(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非経口投与用医薬組成物であって、
約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬのケトロラクまたはその薬学的に許容される塩を含む水溶液と、
薬学的に許容される賦形剤とを含有し、
アルコールを含有しておらず、
６ヶ月の保管後に、少なくとも９０％の量のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存しており、
静注用バッグおよびボトルからなる群から選択された薬学的に許容される容器に収容されていることを特徴とする非経口投与用医薬組成物。
【請求項２】
１年の保管後に、少なくとも９５％の量のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存している請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
２年の保管後に、少なくとも９８％の量のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存している請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
ケトロラクまたはその薬学的に許容される塩の量は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
ｐＨが約４．５〜約８．５である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記薬学的に許容される塩は、ケトロラクトロメタミンである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記賦形剤は、トレハロースを含有する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
オスモル濃度は、約２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内にある請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記容器は、柔軟性のある静注用バッグである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記静注用バッグは、ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン、ポリエステルおよびポリプロピレンからなる群より選択された材料であって、溶液に接触する表面材料で構成されている請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
実質的に糖アルコールを含んでいない請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１２】
少なくとも６０ｋＪ／ｍｏｌの活性化エネルギー（Ｅａ）を有する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
最終滅菌される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
溶存酸素含有量が１５ｍｇ／Ｌ未満である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
非経口投与用医薬組成物であって、
約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬのケトロラクまたはその薬学的に許容される塩を含む水溶液と、
薬学的に許容される賦形剤とを含有し、
アルコールを含有しておらず、
６ヶ月の保管後に、少なくとも９０％の量のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存しており、
約２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内のオスモル濃度を有し、
少なくとも６０ｋＪ／ｍｏｌの活性化エネルギー（Ｅａ）を有し、
静注用バッグおよびボトルからなる群から選択された薬学的に許容される容器に収容されていることを特徴とする非経口投与用医薬組成物。
【請求項１６】
非経口投与用医薬組成物であって、
ケトロラクまたはその薬学的に許容される塩を含む水溶液と、
薬学的に許容される賦形剤とを含有し、
アルコールを含有しておらず、
前記賦形剤は、トレハロースを含有し、
６ヶ月の保管後に、少なくとも９０％の量のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存しており、
静注用バッグおよびボトルからなる群から選択された薬学的に許容される容器に収容されていることを特徴とする非経口投与用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年１０月２１日に出願された米国仮出願第６１／４０５，３８４および２０１１年５月２日に出願された米国仮出願第６１／４８１，６０２に対する優先権を主張し、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ケトロラクまたは５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾピロリジン−１−カルボン酸は、既知の非ステロイド性抗炎症剤であり、鎮痛性および抗炎症性特性を有する。ケトロラクは、米国特許第４，０８９，９６９号に記載されている。
【０００３】
ケトロラクは、他の多くの非ステロイド性抗炎症薬よりもかなり高い鎮痛および抗炎症活性を有する。最も重要なのは、ケトロラクは、モルヒネの周知の副作用なしに、当該モルヒネよりも高い鎮痛活性を有する。例えば、「ケトロラク−薬理的、薬物動態的特性およびその治療応用性についての考察（Ketorolac-A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and its therapeutic potential）」，Drugs 39(1)：86-109, 1990参照。
【０００４】
その薬剤は、現在、ラセミ混合物として経口または注射によって投与され、そのような状態での輸送に適した態様で市販されている。筋肉内および静脈内投与のためのケトロラクトロメタミン塩は、１．５％（１ｍｌ中１５ｍｇ）〜３％（２ｍｌ中６０ｍｇ）の範囲内の濃度で用いられる。一般に、複数回投与治療のための推奨用量は、６時間ごとに薬剤３０ｍｇである。特定の状況においては、薬剤は、負荷用量３０〜６０ｍｇとして投与され、その後、６〜８時間毎に半負荷用量（１５〜３０ｍｇ）が注射される。この薬剤の一日の総量は、６０〜１２０ｍｇの範囲である。注射による複数投与は、使い勝手が悪く、または患者への負担が大きく、薬剤の筋肉内および静脈内ボーラス投与は、何れも高い副作用の発生率をもたらし得る。
【０００５】
ケトロラクは、経口錠剤やスプレー式点鼻薬としても使用することができる。しかしながら、これらの製剤は、例えば術後におけるオピオイドレベルでの鎮痛薬を要する深刻な急性疼痛を適度に制御するのには不十分である。
【０００６】
ケトロラクの持続注入も考えられるが、急性期におけるそのような製剤の調合は、投薬過誤、安全性の問題および無菌かつ安定的な製剤の維持に関する問題がある。
【０００７】
例えば術後急性期にある患者への直接投与に適した、即時使用可能なケトロラク製剤の需要が当該技術分野において存在する。
【０００８】
ここに開示される全ての参考文献は、すべての目的のため、その全体が引用により組み込まれる。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の目的は、ケトロラクまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含み、投与する前に組成物を希釈する必要がないことを特徴とする非経口投与用医薬組成物を提供することにある。
【００１０】
本発明の目的は、ケトロラクで治療可能な疾患のある患者に組成物を投与する段階を備え、非経口製剤は、ケトロラクまたはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される賦形剤とを含み、前記組成物は、投与する前に希釈を必要としないことを特徴とするケトロラクで治療可能な疾患を治療する方法を提供することにある。
【００１１】
本発明の目的は、ケトロラクまたはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される賦形剤とを含む非経口用医薬組成物を提供する段階を備え、前記組成物は、投与する前に希釈を必要としないことを特徴とするケトロラク投与時における投与量の過誤を抑制する方法を提供することにある。
【００１２】
本発明の目的は、バイアル瓶の部分的使用によって導入されたケトロラクの製剤時において、医薬活性物質の消失を抑制する方法であって、ケトロラクまたはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される賦形剤とを含む非経口用医薬組成物を提供する段階を備え、前記組成物は、投与する前に希釈を必要としないことを特徴とする方法を提供することにある。
【００１３】
本発明の目的は、ケトロラクまたはその薬学的に許容される塩を賦形剤に混合して非経口用医薬組成物を調合する段階を備え、前記組成物は、投与する前に希釈を必要とないことを特徴とする医薬組成物を調合する方法を提供することにある。
【００１４】
本発明の目的は、患者に投与されるオピオイドの量を抑制しつつ（すなわち、オピオイド節約（ｓｐａｒｉｎｇ））鎮痛作用を提供する方法を提供することにあり、この方法は、即時使用可能なケトロラク非経口製剤を、それを必要とする患者に持続注入によって投与する段階を備えている。
【００１５】
本発明の目的は、患者に投与される非ステロイド系抗炎症薬の量を抑制しつつ（すなわち、非ステロイド系抗炎症薬節約（ｓｐａｒｉｎｇ））鎮痛作用を提供する方法を提供することにあり、この方法は、即時使用可能なケトロラク非経口製剤を、それを必要とする患者に持続注入によって投与する段階を備えている。
【００１６】
オピオイド節約および非ステロイド系抗炎症薬節約製剤は、呼吸障害の抑制、吐き気や嘔吐の抑制、および／または入院期間の短縮を含む利点を有し得る。
【００１７】
本発明の目的は、早い鎮痛反応を得るためのケトロラクのボーラス投与を実施した後、鎮痛反応を維持するため、即時使用可能なケトロラク非経口製剤の持続注入が実施される段階を備えた鎮痛作用を提供する方法を提供することにある。ここに開示された方法において、ボーラス投与は、例えば、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約３０ｍｇとすることができ、また、持続投与は、時間当たり約０．５ｍｇ〜約５ｍｇ、時間当たり約１ｍｇ〜約４ｍｇ、または時間当たり約２ｍｇ〜約３ｍｇとすることができる。
【００１８】
本発明の目的は、鎮痛作用を提供するため即時使用可能なケトロラク非経口製剤を持続注入により投与する段階を備え、ケトロラクの複数回投与によるピーク値からトラフ値間の血漿中濃度を低減する方法を提供することにある。
【００１９】
本発明の目的は、即時使用可能なケトロラク医薬製剤を、必要とする患者に持続注入することで投与する段階を備えた術後腸閉塞を抑制する方法を提供することにある。
【００２０】
本発明の目的は、ここに開示される即時使用可能なケトロラク医薬製剤を持続注入により投与する段階を備えた鎮痛作用を処理する方法（例えば、最小有効鎮痛濃度“ＭＥＡＣ”を取得）を提供することにある。
【００２１】
本発明の目的は、即時使用可能なケトロラク非経口製剤を持続注入により投与する段階を備え、鎮痛作用を得るのに必要なケトロラクの日用量を低減する方法を提供することにある。実施形態において、有効な鎮痛作用は、約５０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇまたは約７８ｍｇ〜約１０２ｍｇの日用量で得られる。
【００２２】
本発明の目的は、鎮痛作用を提供するため即時使用可能なケトロラク非経口製剤を持続注入により投与する段階を備え、ケトロラクのボーラス投与によるピーク値からトラフ値までの血漿中濃度を低減する方法を提供することにある。
【００２３】
本発明の目的は、鎮痛作用を提供するため即時使用可能なケトロラク非経口製剤を持続注入により投入する段階を備え、ケトロラクに関する副作用を抑制する方法を提供することにある。
【００２４】
上記した発明の目的およびその他の目的は、ある種の実施形態において、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの量からなるケトロラクまたはその薬学的に許容される塩を含む水溶液と、薬学的に許容される賦形剤とを含み、製剤が実質的にアルコールを含有していないことを特徴とする非経口投与用医薬組成物を対象としている。
【００２５】
ある種の実施形態において、発明は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬの量からなるケトロラクまたはその薬学的に許容される塩を含む水溶液と、約０．１％〜約３％のブドウ糖とを含み、組成物が柔軟性を有する静注用バッグに収容され、製剤のｐＨが約６．０〜約７．５であり、６ヶ月の保管後に少なくとも９０％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存することを特徴とする、非経口投与用医薬組成物を対象とする。
【００２６】
ある種の実施形態において、発明は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬの量からなるケトロラクまたはその薬学的に許容される塩を含む水溶液と、トレハロースとを備え、組成物が柔軟性を有する静注用バッグに収容され、製剤のｐＨが約６．０〜約７．５であり、６ヶ月の保管後に少なくとも９０％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存することを特徴とする、非経口投与用医薬組成物を対象とする。
【００２７】
ある種の実施形態において、本発明は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬの量からなるケトロラクまたはその薬学的に許容される塩を含む水溶液と、約０．１％〜約１０％のトレハロースとを含み、組成物が柔軟性を有する静注用バッグに収容され、製剤のｐＨが約６．５〜約７．３であり、６ヶ月の保管後に少なくとも９０％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存することを特徴とする、非経口投与用医薬組成物を対象とする。
【００２８】
ある種の実施形態において、本発明は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬの量からなるケトロラクまたはその薬学的に許容される塩を含む水溶液と、薬学的に許容される賦形剤とを含み、組成物が少なくとも６０ｋＪ／ｍｏｌの活性化エネルギー（Ｅａ）を有し、６ヶ月の保管後に少なくとも９０％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存することを特徴とする、非経口投与用医薬組成物を対象とする。
【００２９】
用語「ケトロラク」は、ケトロラク遊離酸またはその薬学的に許容される塩であって、例えばケトロラクトロメタミンを意味している。また、この用語は、ラセミ化合物や、右旋性および左旋性異性体を包含する意である。
【００３０】
用語「即時使用（ｒｅａｄｙ  ｔｏ  ｕｓｅ）」は、投与時または製剤を投与する直前（例えば、１時間、１２時間、２４時間、１日、３日または７日前）に混合する必要がない製剤を意味している。
【００３１】
ここに開示されるケトロラクの濃度は、遊離酸型の当量として塩の形態に基づいて算出することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】２５℃での製剤７，８および１０の長期安定性予測
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、ケトロラクまたはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを即時使用可能な製剤として含む非経口投与用医薬組成物を対象とする。すなわち、前記組成物は、投与する前に希釈を必要とせず、病院職員が使用時に非経口製剤を希釈および／または調合する必要がない。本発明に用いられる賦形剤としては、例えば、溶解補助剤、抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ、ビタミンＣまたはグルタチオン）、緩衝剤、酸性化剤、錯形成促進剤、生理食塩水、ブドウ糖、凍結乾燥補助剤、充填剤、安定化剤、電解質、他の治療薬、アルカリ化物質、抗菌薬、抗真菌薬またはこれらの組み合わせが含まれる。
【００３４】
本発明は、病院職員が市販の高濃度製品から調合された混合製剤に依存する必要のない、保存安定性の高い即時使用可能なケトロラク製剤という未だ満たされていないニーズを満足する。高濃度製品の混合は、非無菌製品、非安定製品、投薬過誤、職員の安全性の問題といった好ましくない結果をもたらす可能性を有している。
【００３５】
ある種の実施形態において、本発明は、非濃縮型で保存安定性の高いケトロラクの医薬製剤を提供する。これらの製剤は、強化された溶媒−薬剤割合および容器表面：薬剤割合は、濃縮製剤と比較したものであって、薬剤の分解促進をもたらすと予想される−と共にあっても長期間安定している。更に、市販の濃縮製品は、一般的に、患者への投与または柔軟性のあるプラスチック容器内に長期間収容されるのにふさわしくないエタノールを含んでいる。
【００３６】
ある種の実施形態において、本発明の製剤は、６ヶ月の保管後に少なくとも９０％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存し、１年の保管後に少なくとも９０％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存し、または、２年の保管後に少なくとも９０％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存する。
【００３７】
ある種の実施形態において、本発明の製剤は、６ヶ月の保管後に少なくとも９５％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存し、１年の保管後に少なくとも９５％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存し、または、２年の保管後に少なくとも９５％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存する。
【００３８】
ある種の実施形態において、本発明の製剤は、６ヶ月の保管後に少なくとも９８％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存し、１年の保管後に少なくとも９８％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存し、または、２年の保管後に少なくとも９８％のケトロラクまたはその薬学的に許容される塩が残存する。
【００３９】
ある種の実施形態において、ケトロラクまたはその薬学的に許容される塩は、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、または約０．３ｍｇ／ｍＬ、または約０．４ｍｇ／ｍＬ、または約０．５ｍｇ／ｍＬ、または約０．６ｍｇ／ｍＬ、または約０．７ｍｇ／ｍＬ、または約０．８ｍｇ／ｍＬ、または約０．９ｍｇ／ｍＬの量で製剤中に存在する。
【００４０】
ある種の実施形態において、即時使用可能な液剤のｐＨは、約２．５〜約８．５、約３．５〜約７．５、約３．５〜約５．５、約３．５〜約４．５、約４．５〜約８．５、約４．５〜約７．５、約６．８〜約７．６、または約６．９〜約７．５である。
【００４１】
本発明の組成物のｐＨは、酸および塩基からなる群から選択される十分な量のｐＨ調整剤を用いることで調整される。適切なｐＨ調整剤は、一般的に、少なくとも酸もしくはその塩、および／または、塩基もしくはその塩を含んでいる。酸および塩基は、所望のｐＨを得るために必要な場合に添加されることができる。例えば、ｐＨが所望のｐＨよりも大きい場合、そのｐＨを所望のｐＨまで小さくするために酸を用いることができる。予め混合された医薬組成物への使用に適した酸としては、塩酸、リン酸、クエン酸、アスコルビン酸、酢酸、硫酸、炭酸および硝酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、ｐＨを調整するために塩酸が用いられる。他の例としては、ｐＨが所望のｐＨよりも小さい場合、そのｐＨを所望のｐＨまで大きくするために塩基を用いることができる。予め混合された医薬組成物への使用に適した塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および水酸化マグネシウムが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
ここに開示された非経口組成物は、薬学的に許容される緩衝剤も用いることができる。適切な緩衝剤としては、酢酸塩、グルタミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸エステル（塩）、乳酸塩、ヒスチジンまたは他のアミノ酸、グルコン酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、および炭酸塩の、薬学的に許容される塩および酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態において、緩衝剤は、本発明の組成物中において、約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．０００１〜約０．００１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１〜約０．０１ｍｇ／ｍＬ、約０．０１〜０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．１〜１ｍｇ／ｍＬ、約１〜５ｍｇ／ｍＬ、約５〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約１０〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約１５〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約２０〜２５ｍｇ／ｍＬ、約２５〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約５０〜約７５ｍｇ／ｍＬ、または約７５〜約１００ｍｇ／ｍＬの量で含有されることができる。
【００４３】
他の実施形態では、（１）少なくとも酸性基のｐＫａ（ｓ）（酸解離定数）が３．０以上のカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、ジカルボン酸、それらの塩、または前記カルボン酸およびその塩を組み合わせたもの、（２）アルカリ金属もしくは炭酸アンモニウム、アルカリ金属もしくは炭酸水素アンモニウム、またはそれらの組み合わせ、において、緩衝剤は、（１）および（２）の少なくとも１つからなる群より選択された少なくとも１つの要素である。
【００４４】
別の実施形態では、緩衝剤は、例えば、酢酸塩緩衝剤、アミノ酸緩衝剤、ラクトビオン酸緩衝剤、または炭酸緩衝剤であり得る。
【００４５】
本発明に利用し得るアミノ酸は、例えば、アルギニン、グリシン、メチオニンまたはリジンを含む。ある種の実施形態では、アミノ酸は、少なくとも、ｐＫａが５以上、６以上、７以上、８以上または８.５以上である１つの塩基性基、またはこれらの組み合わせ、もしくはこれらの塩、またはアミノ酸および前記塩の組み合わせを有している。アミノ酸は、例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬまたは約５ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬの量で存在し得る。
【００４６】
本発明に利用し得るカルボン酸は、例えば、グルコン酸、グルクロン酸、グルコン酸のエーテル、グルクロン酸のエーテル、アルカリ金属の炭酸塩、炭酸アンモニウムおよびこられの混合物を含む。
【００４７】
本発明の非経口組成物は、低張性、等張性または高張性であり得る。好ましくは、非経口製剤は、約２５０〜約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの張度を有する。
【００４８】
薬学的に許容されるいかなる等張化剤も、本発明の製剤に用いることができる。適切な等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、サッカロース、キシリトール、フルクトース、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、塩化カリウム、マンノース、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび他の無機塩類の無水物または水和物を含むが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
等張化剤は、本発明の製剤において、例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、または約７０ｍｇ／ｍＬ〜約８０ｍｇ／ｍＬの量で用いることができる。
【００５０】
実施形態では、ブドウ糖については、例えば、０．１％〜約１０％、約０．２％〜約５％、約０．３％〜約３％、または約０．５％〜約１．５％の量とすることができる。
【００５１】
本発明の即時使用可能な製剤を得るために、ケトロラク用の共溶媒を用いることができる。共溶媒としては、グリコール（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール）、エタノール、または多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）を含むことができる。共溶媒は、本発明において、例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬの量、約１ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約９０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、または約８５ｍｇ／ｍＬ〜約１２５ｍｇ／ｍＬの量で用いることができる。
【００５２】
好ましくは、本発明の製剤は、エタノールを含有しない。エタノールを含む実施形態では、１０％ｖ／ｖ以下、７．５％ｖ／ｖ以下、５％ｖ／ｖ以下、２％ｖ／ｖ以下、１％ｖ／ｖ以下または０．５％ｖ／ｖ以下の好ましい濃度を有している。
【００５３】
本発明のある種の実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬまたは約７０ｍｇ／ｍＬ〜約８０ｍｇ／ｍＬの量のトレハロースを有している。ある種の実施形態では、トレハロースは、約０．１％〜約１０％、約０．２〜約５％、約０．３％〜約３％、または約０．５％〜約１．５％の量である。
【００５４】
本発明の非経口製剤は、例えば非イオン界面活性剤等の界面活性剤を有することもできる。界面活性剤は、例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬまたは約１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬの量とすることができる。
【００５５】
好適な非イオン界面活性剤としては、ポリソルベート８０等のエトキシ化ポリソルベート、エチレンオキシド／プロピレンオキシド共重合体、ポリオキシエチレンヒマシ油、またはヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
本発明の非経口製剤は、ケトロラクまたはその薬学的に許容される塩の可溶性を向上させるシクロデキストリンを含むことができる。活性薬剤は、例えばα、βまたはγシクロデキストリン等のシクロデキストリンと反応して包接錯体を形成し得る。
【００５７】
ケトロラクまたはその塩のモル比は、例えば、約１：１０〜約１０：１、約１：５〜約５：１または約１：３〜約３：１とすることができる。
【００５８】
ある種の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホブチル化シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンのようなスルホアルキル化βシクロデキストリンである。シクロデキストリンの平均置換度は、例えば約２〜約１０のスルホブチル基または約５〜約８のスルホブチル基とすることができる。他の実施形態では、シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンである。
【００５９】
好ましい実施形態では、本発明のシクロデキストリンは、実質的に純シクロデキストリンである。特定の実施形態においては、シクロデキストリンは、少なくとも次の１つである：（ｉ）１００ｐｐｍ以下のリン酸塩、（ｉｉ）２０ｐｐｍ以下のスルホアルキル化剤、（ｉｉｉ）０．５質量％の非誘導体化シクロデキトリン、（ｉｖ）１質量％以下のアルカリ金属のハロゲン化物（alkali metal halide salt）または（ｖ）０．２５質量％以下の加水分解スルホアルキル化剤。
【００６０】
特定の実施形態において、シクロデキトリンは、５０ｐｐｍ以下のリン酸塩、１０ｐｐｍ以下のスルホアルキル化剤、０．２質量％以下の非誘導体化シクロデキトリン、０．５質量％以下のアルカリ金属のハロゲン化物、および０．１質量％以下の加水分解スルホアルキル化剤を含んでいる。
【００６１】
他の実施形態において、シクロデキトリンは、１０ｐｐｍ以下のリン酸塩、２ｐｐｍ以下のサルファアルキル化剤、０．１質量％以下の非誘導体化シクロデキトリン、０．２質量％のアルカリ金属のハロゲン化物、および０．０８質量％以下の加水分解サルファアルキル化剤を含んでいる。
【００６２】
更なる実施形態では、シクロデキトリンは、５ｐｐｍ以下のリン酸塩、０．１質量％以下のアルカリ金属のハロゲン化物および０．０５質量％の加水分解サルファアルキル化剤を含んでいる。
【００６３】
ある種の実施形態では、製剤のオスモル濃度は、例えば、約２５０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇまたは約２９０〜３１０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
【００６４】
ある種の実施形態では、本発明の医薬組成物は、少なくとも６０ｋＪ／ｍｏｌ、少なくとも７０ｋＪ／ｍｏｌ、少なくとも８０ｋＪ／ｍｏｌ、少なくとも９０ｋＪ／ｍｏｌ、少なくとも１００ｋＪ／ｍｏｌまたは少なくとも１１０ｋＪ／ｍｏｌの活性化エネルギー（Ｅａ）を有している。
【００６５】
ある種の実施形態では、医薬組成物は、例えば最終滅菌によって滅菌されている。
【００６６】
ある種の実施形態では、本発明の医薬組成物は、溶存酸素量が約１５ｍｇ／Ｌ以下、約１２ｍｇ／Ｌ以下または約９ｍｇ／Ｌ以下である。
【００６７】
本発明の医薬組成物は、静注用バッグおよびボトルからなる群から選択された薬学的に許容される容器に収容されている。そのバッグおよびボトルは、ガラスまたは適切なプラスチック、もしくはポリマー材料であり得る。容器の全体または実質的に全体は、例えば、ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリプロピレンまたはこれらの組み合わせからなる群より選択され得る。他の実施形態では、医薬製剤に接する表面生地のみが、これらの材料で構成されている。静注用バッグの非限定的な例として、Ｇａｌａｘｙ（登録商標）、Ｉｎｔｒａｖｉａ（登録商標）、Ｓｏｌｏｍｉｘ（登録商標）、Ｓｔｅｄｉｍ７１（登録商標）、Ｓｔｅｄｉｍ１００（登録商標）、Ｖｉａｆｌｅｘ（登録商標）、Ｅｘｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｓｉｖ（登録商標）、Ｖｉａｆｌｏ（登録商標）、Ａｄｄｅａｓｅ（登録商標）、Ａｄｄｖａｎｔａｇｅ（登録商標）、Ｄｕｐｌｅｘ（登録商標）、Ｆｉｒｓｔ  Ｃｈｏｉｃｅ（登録商標）、Ｐｒｏｐｙｆｌｅｘ（登録商標）、Ｂ．Ｂｒａｕｎ（登録商標）およびＢＦＳ（登録商標）を含むが、これらに限定される訳ではない。他の実施形態では、Ｐｉｓａ社（登録商標）によって製造された容器またはＴｃｈｎｏｆｌｅｘ社（登録商標）によって製造された材料を用いた容器を採用することができる。
【００６８】
バッグは、単一または複数（例えば２つ）の開口部を有する。また、バッグは、ボーラス投与に供される部分と、持続注入に供される他の部分とに分割されていてもよい。更に、分割されたバッグは、ケトロラクおよび他の活性薬剤を別々に収容するために用いることもできる。
【００６９】
ここに開示された製剤は、活性物質を光から保護するための保護膜またはポーチ(pouch)（例えばホイルまたは紙）を有していてもよい。他の実施形態では、組成物は、製剤容器と保護膜またはポーチとの間の空間を窒素雰囲気で満たすことで酸素から保護される。他の実施形態では、容器（例えばガラスまたはプラスチック）が、耐光性を有するように製造される（例えば、琥珀瓶または琥珀バッグ）。
【００７０】
また、本発明の非経口ケトロラク製剤は、所定量のオピオイド鎮痛薬を含んでいてもよい。オピオイド鎮痛薬は、ケトロラクと共に、即時使用可能な態様であり、製品を希釈する必要なくそれを必要とする患者に投与することができる。
【００７１】
オピオイド鎮痛薬は、例えば、アルフェンタニル、アリルプロジン、αプロジン、アニレリジン、アポモルヒネ、アポコデイン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブリフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルフェンタニル、クロニタゼン、コデイン、シクロファン、シプレノルフィン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ロカリン、メタドール、ジメチルチアンブテン、ジオキシアフェンチルブチレート（dioxyaphetyl butyrate）、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロキシメチルモルフィナン（hydroxymethylmorphinan）、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メチルモルフィン、メトポン、ミルフェンタニル、モルフィン、モルヒネ−６‐グルクロニド、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノシセプチン／オルファニンＦＱ（Ｎ／ＯＦＱ）、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オーメフェンタニル、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、フォルコジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン（propheptazine）、プロメドール、プロファドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、タペンタドール、トラマドール、トレフェンタニル、チリジン、ナルブフィン、または、フェナントレン、モルヒナン、ベンゾモルファン、メタドン、フェニルピペリジン、プロピオンアニリド４−アニリドピペリジン、４−アリルピペリジン、および、４−ヘテロアリールピペリジン類に属する、オピオイド受容体に対してアゴニスト活性を有するオピオイド、または、ナルメフェン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、レボルファノール、メプタジノール、ペンタゾシンおよびデゾシンのような同じ５環性の核を有し、オピオイド受容体に対してアゴニスト活性を有するオピオイド、または、フェンタニルのアナログである、オピオイド受容体に対してアゴニスト活性を有する医薬品、およびプロドラッグ、アナログ、誘導体、薬学的に許容されるそれらの塩およびそれらの組み合わせ（ラセミ体または鏡像異性体を含む）、からなる群より選択され得る。
【００７２】
ここに説明されたケトロラク製剤は、例えば、サリチル酸塩、インドメタシン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ピロキシカム、テブフェロン、イブプロフェン、エトドラック、ナブメトン、テニダップ、アルクロフェナク、アンチピリン、アミノピリン、ジピロン、アミノピロン、フェニルブタゾン、クロフェゾン、オキシフェンブタゾン、プレナゾン、アパゾン、ベンジダミン、ブコローム、シンコフェン、クロニキシン、ジトラゾール、エピリゾール、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルフェナム酸、グラフェニン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、フェナセチン、サリジファミド、スリンダク、スプロフェン、トルメチン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの組み合わせ、のような非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を追加的に含んでいてもよい。
【００７３】
非オピオイドおよび非ＮＳＡＩＤ鎮痛薬は、ケトロラクに結合されていてもよい。そのような作用因子としては、アセトアミノフェンおよびフルピルチンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７４】
本発明の理解を助けるために以下の例を挙げるが、当然ながら、ここに記載され、かつ請求された発明を特定的に限定するように解釈されるべきではない。当該分野の当業者の範囲内で現に知られ、または後に開発された全ての均等物を含む発明のバリエーション、および製剤の変更または試験的設計の僅かな変更は、ここに組み入れられた発明の範囲内にあると考慮されるべきである。
【００７５】
実施例
１．原料および方法
表１にリストされた原料は、明示された供給業者から購入された。
【００７６】
【表１】
0006013346.tif 000002
［表１］使用された原料名
【００７７】
全ての製剤の開発、製造、および分析は、表２にリストされた装置を用いて実施された。
【００７８】
【表２】
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［表２］製剤の製造および分析に用いられた装置名
【００７９】
純度分析に用いられたＨＰＬＣ法は、表３に示される。
【００８０】
【表３】
0006013346.tif 000004
［表３］純度分析のためのＨＰＬＣパラメータおよびインテグレーションイベント
【００８１】
分解産物の生成：
参考のため、ケトロラクトロメタミンの分解産物は、ＨＰＬＣクロマトグラムの純度を評価する際に、酸性および塩基条件下で生成される。このことは、分解生成物、不純物、および不純物と分解生成物との両ピーク値の間での識別を可能とする。酸触媒分解のため、４．９２ｍｇのケトロラクトロメタミンをシンチレーションバイアル瓶に加え、次に１０ｍＬの水を加えた。結果として得られた無色の溶液のｐＨを、リン酸でｐＨ１．６０に調整した。一定量の溶液を、琥珀ＨＰＬＣバイアル瓶に入れて蓋を閉め、８５℃のオーブンに上記に示した時間だけ置いた後、表３に示す純度分析法を用いてＨＰＬＣにより分析した。塩基触媒分解のため、４．９２ｍｇのケトロラクトロメタミンをシンチレーションバイアル瓶に加えた後に１０ｍｇの水を加え、結果として得られた無色の溶液のｐＨを、水酸化ナトリウムでｐＨ１２．０９に調整した。一定量の溶液が琥珀ＨＰＬＣバイアル瓶に入れられて蓋が閉められ、８５℃のオーブンに上記に示した時間だけ置いた後、表３で示した純度分析法を用いてＨＰＬＣにより分析した。表６は、上記時間が経過した後に、測定されたケトロラクトロメタミンの純度をまとめたものである。
【００８２】
光安定性の検証：
ケトロラクトロメタミン（４．９７ｍｇ）をシンチレーションバイアル瓶に加え、次に、無色の溶液を生成するため１０ｍＬの水を容量分析的に加えた。透明なシンチレーションバイアル瓶に蓋を閉め、溶液を周辺光および温度にさらすようにシンチレーションバイアル瓶を窓台に設置した。複数のタイミングで一定量（５００μＬ）を取り出し、琥珀ＨＰＬＣバイアル瓶内で等量の水で希釈した。そして、希釈した溶液を、ケトロラクトロメタミンの純度を得るためＨＰＬＣにより分析した。表１１に結果を示す。
【００８３】
ＨＰＬＣバイアル瓶内での安定性の検証Ａ：
安定性の検証Ａは、製剤がＲＴＵ（溶解調整の必要のない）バッグ材料に対する潜在的不適合性を排除するため、琥珀ＨＰＬＣ瓶内で行った。全ての製剤は、２５ｍＬクラスＡの容量フラスコ内で調合した。表４は、各製剤の特定の成分量を示したリストである。
【００８４】
【表４】
0006013346.tif 000005
［表４］製剤１−１２の成分
【００８５】
一旦、全ての成分をフラスコに加え、次いでフラスコ内を水で満たし、完全に溶解するまでマグネチックスターラーバーを用いてかき混ぜた。製剤のｐＨは、１．０Ｎ水酸化ナトリウムまたは１．０Ｎ塩酸を用いて表４に示す値に調整した。各製剤は、窒素で５分間パージした後、０．２μｍシリンジフィルタを介して製剤を濾過した後、１４の琥珀ＨＰＬＣバイアル瓶に１．６ｍＬ定量ずつ移した。７つのバイアル瓶の蓋を閉め、一方、残りの７つのバイアル瓶については、上部空間を窒素でパージした後、直ちに蓋を閉じた。１２のバイアル瓶を、１２１℃のオーブン内に２０分間置き、加圧滅菌状態をシミュレーションした。加圧滅菌状態をシミュレーションした後、安定性の検証を開始するため、４０℃／７５％ＲＨ安定チャンバー内にサンプルを移した。０、１、４、７、１０および１４日目において、サンプルを安定チャンバーから取り出し、２４時間以内にケトロラクトロメタミンの純度をＨＰＬＣによって分析した。全製剤の純度の結果を表７にリストする。
【００８６】
Ｂａｘｔｅｒ  ＩｎｔｒａＶｉａ  Ｂａｇｓでの安定性の検証Ｂ：
安定性製剤は、表５にリストされた材料を用いて、２ＬクラスＡ容積測定フラスコ内で調合された。
【００８７】
【表５】
0006013346.tif 000006
［表５］ＲＴＵバッグ安定性評価での製剤７，８，および１０の組成
【００８８】
一旦、全ての材料を容積測定フラスコに入れて水で満たした。未溶解の材料が存在している場合、フラスコを磁気的にかき回した。必要に応じて、１．０Ｎの水酸化ナトリウムまたは１．０Ｎの塩酸を用いて、製剤のｐＨを表５の最終値まで調整した。そして、バッグへの収容処理を開始する前に、製剤を窒素で５分間パージした。Ｂａｘｔｅｒ  ＩｎｔｒａＶｉａ  Ｂａｇｓには、溶液を各バッグに供給する蠕動ポンプを用いて、一塊（８０ｇ±１ｇ）を充填した。除菌および流れを制限するため、２方向弁を溶液充填ラインにそれぞれ設けた。製剤毎に２４のバッグに充填した。
【００８９】
全てのバッグは、加圧滅菌（またはシミュレーションされた加圧滅菌）状態にさらされずに安定性の検証に用いられた。全てのバッグは、０、４，７，１４，２８および４２日目に１日の時間内で引き出され、サンプリングする前に室内温度と等しくされた。ＨＰＬＣ分析のためのバッグのサンプリングは、医薬注入口を介して、２１ゲージ針を備えた使い捨ての５ｃｃ注射器を用いて行われた。略１．５ｍＬの製剤が琥珀ＨＰＬＣバイアル瓶に移され、サンプリングから１２時間以内に分析された。純度分析の結果を表８に示す。
【００９０】
オスモル濃度の決定：
個々の製剤のオスモル濃度は、米国薬局方＜７８５＞ガイドラインに従って、方程式（１）を用いて決定された。
0006013346.tif 000007
製剤中の個々の成分のオスモル濃度を計算し、これらの値の合計（総オスモル濃度）は、ガラスおよびバッグの安定性を検証するため表４および５にそれぞれ示した値である。
【００９１】
アレニウスの式を用いた安定性予測：
長期の安定性予測は、アレニウスの式（２）に基づき、アジェレ（Ａｇｅｒｅ）の安定性予測アルゴリズムを用いて完了した。
【００９２】
【数１】
0006013346.tif 000008
ここで、κは速度定数、Ａは頻度因子、Ｅａは活性化エネルギー、Ｔは温度（ケルビン温度）およびＲはガス定数（８．３１４４６Ｊ・ｍｏｌ−１・Ｋ−１）である。得られたＨＰＬＣ純度データをプロットしてトレンドライン（a trend line）に合わせ、アレニウスの式のパラメータを所定温度での速度定数を決定するために推定する。この速度定数は、ケトロラクトロメタミンの分解速度を表している。この速度定数を用いることで、製剤の長期安定性を予測し得る。推定されたアレニウスの式のパラメータの値を表１０に示す。
【００９３】
２．結果および考察
酸および塩基性触媒による分解実験が実施された。４０時間後、両条件は、クロマトグラムに特定可能な分解ピークをもたらす著しい分解を示した。Ｇｕ，Ｌ等（International Journal of Pharmaceutics.(1988), 41, 95-104）が報告しているように、ケトロラクトロメタミンには、２つの主要な分解経路が存在する（スキーム１）。
【００９４】
【化１】
0006013346.tif 000009
スキーム１：ケトロラクトロメタミンの主な分解メカニズム
【００９５】
表６は、酸および塩基性触媒による分解実験でＨＰＬＣにより測定されたケトロラクトロメタミンの純度をまとめたものである。塩基性触媒実験で観察された分解ピークの数は多いが、酸性触媒実験での分解ピークは、その高さ（およびその積分値）が大きく、低い純度となっている。
【００９６】
【表６】
0006013346.tif 000010
［表６］酸性および塩基性触媒分解条件下におけるケトロラクトロメタミンのＨＰＬＣ純度
【００９７】
琥珀ＨＰＬＣバイアル瓶中の製剤のＨＰＬＣ純度を表７に示す。上部空間の窒素は、全ての製剤に対し殆ど影響がなく、パラメータとして含めなかった。
【００９８】
【表７】
0006013346.tif 000011
［表７］ステージＩＩ製剤のＨＰＬＣ純度
【００９９】
この実験では、６週間に亘る各時点について、３種類の異なる温度（４０℃，６０℃，および８０℃）での３つの製剤を検証した。安定性の検証Ａでは、安定性の検証Ｂを実施するため理想パラメータについての情報が得られた。２つの検証の主な相違は、分解を示したＢａｘｔｅｒ  ＩｎｔｒａＶｉａ  ｂａｇｓのサンプルをとる必要性の有無である。２つ接続口を有するＩｎｔｒａＶｉａ  ｂａｇｓは、安定しており、４０℃で分解は見られなかったが、６０℃および８０℃では、バッグは、当該バッグが置かれたアルミニウム箔に向けて溶け始めた。接続口は、茶色に変色し始め、サンプリング時には、接続口の外側に塩残留物が観察された。表８は、ＨＰＬＣによって測定された製剤７，８，および１０の純度の詳細を示す。
【０１００】
【表８】
0006013346.tif 000012
［表８］Ｂａｘｔｅｒ  ＩｎｔｒａＶｉａ  ｂａｇｓ中の製剤７，８，および１０のＨＰＬＣ純度
【０１０１】
安定性の検証Ａで確認されたように、全ての製剤は、４０℃で分解が最も少なく、６０℃で僅かに分解した。８０℃では、全ての製剤が高速度で分解を開始した。この観測結果は、（表１０に示す）アレニウスの式から推定される相対的に高い活性化エネルギーによって裏付けられる。この実験で観察されたケトロラクトロメタミンの分解は、相当量のエネルギーを必要とし、これは高温時にのみ達成可能である。１、２年後の純度予測を、表９および図１に示す。
【０１０２】
【表９】
0006013346.tif 000013
［表９］２５℃でのＢａｘｔｅｒ  ＩｎｔｒａＶｉａ  ｂａｇｓ中の製剤の純度予測
【０１０３】
別の分解メカニズムは、高温を必要としないが、ケトロラクトロメタミンを環境光源にさらすことで現れる。環境光安定性実験がもたらす結果を表１１に示す。
【０１０４】
【表１０】
0006013346.tif 000014
［表１０］：アレニウスの式のパラメータにおける推定値
【０１０５】
【表１１】
0006013346.tif 000015
［表１１］：環境光安定性サンプルのＨＰＬＣ純度
【０１０６】
Ｂａｘｔｅｒ  ＩｎｔｒａＶｉａ  ｂａｇｓ中の製剤７，８，および１０を４２日間安定（stability pull）させた後のｐＨを初期値と比較するため測定した。これらの測定結果を表１２に示す。
【０１０７】
【表１２】
0006013346.tif 000016
［表１２］：Ｂａｘｔｅｒ  ＩｎｔｒａＶｉａ  ｂａｇｓ中の製剤のｐＨ変化
【０１０８】
測定された溶液のｐＨに対しては、複数の要素が重大な影響を与え得る。主に、長期かつ高温安定性のサンプルの測定濃度から明らかなように、長期間高温さらすと、バッグに収容されたサンプルが半透過性バッグの生地を介して蒸発して濃縮する。その代わりに、バッグの生地を介して二酸化炭素が吸収され、溶液中で炭酸に変化する。製剤８（酢酸アンモニウムを含む）では、アンモニアガスがバッグの生地に吸収され、溶液中にプロトン化して酢酸を形成する酢酸アニオンが残留する。これら全ての状況が製剤のｐＨを変化させ得るが、測定された全てのｐＨは、注射用溶液として許容される範囲内にある。
【０１０９】
溶存酸素の決定：
手順：
１．サンプルを１００ｍＬ  ＢＯＤボトルに移し、酸素濃度計で溶存酸素を測定した（試験１）。
２．サンプルを１５分間１２１℃で加圧滅菌した後、加圧減菌器から取り出し、直ちにボトルの蓋をした。そして、ボトルを２４℃の水により室内温度まで冷却し、その後、酸素濃度計で溶存酸素を測定した（試験２，３および４）。
【０１１０】
【表１３】
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［表１３］：溶存酸素
【０１１１】
３．結論
ケトロラクトロメタリンは、長期間熱にさらした場合も安定であることが示された。この観察結果は、アレニウスの式からの推定パラメータ、具体的には活性化エネルギーによって裏付けられている。ケトロラク含有製剤の主要なリスクは、光不安定性であるが、これは環境光源から保護するためにポーチを覆うホイルの使用によって緩和し得る。最低でも２年予測される安定性は、例えば、ポーチを覆うホイルが追加されたＢａｘｔｅｒ  ＩｎｔｒａＶｉａ  ｂａｇｓ中の製剤に基づいて予測される。
【図１】
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