(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
キラル化合物の調製のための方法であって、
（１．１）式（Ｉ）
Ｙ３−ＮＨ２  （Ｉ）
（式中、Ｙ３は、場合によって置換されているアリール基である。）
の化合物またはこの塩を提供するステップ、
（１．２）
式（ＩＩｂ）
【化１】
0006013326.tif 000113
（式中、Ｙ１Ｎ−およびＹ２Ｎ−は同一であるまたは異なる場合によって置換されている窒素複素環部分である。）
のホスゲン誘導体を提供するステップ、
（１．３）式（ＩＩＩ）
【化２】
0006013326.tif 000114
（式中、Ｒ１は、アルキル基であり、−Ｒは−Ｈまたはヒドロキシル保護基である。）
の化合物またはこの塩を提供するステップ、
（２）任意の順序において、溶媒中で式（Ｉ）、（ＩＩｂ）、ならびに（ＩＩＩ）の化合物を混合および反応させることで、式（ＩＶ）および／または式（Ｖ）
【化３】
0006013326.tif 000115
のキラル化合物を含有する反応混合物を得るステップ、
を含む方法。
【請求項２】
ステップ（２）において、
（２．１）式（Ｉ）および（ＩＩｂ）の化合物が、溶媒中で混合および少なくとも部分的に反応させられることで、反応混合物が得られ、
（２．２）式（ＩＩＩ）の化合物が、（２．１）から得られる反応混合物に添加される、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（２）における反応が、ハロゲン化ギ酸のエステルの非存在下で実施される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（２）において、溶媒が、極性非プロトン性溶媒またはこれらの２種以上の混合物である、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
ステップ（２）における反応が、−２０℃から＋４０℃の範囲の温度で実施される、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
ステップ（２）における反応が、酸の存在下で実施され、前記酸が、ステップ（２）で用いられる溶媒中に少なくとも部分的に可溶性である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩｂ）の化合物が、式（ＩＩｃ）
【化４】
0006013326.tif 000116
のカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）の化合物において、
Ｒ１が、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基であり、
−Ｒが、−Ｈ、またはヒドロキシル保護基であり、該ヒドロキシル保護基は、−ＳｉＲａＲｂＲｃ並びに場合によって置換されているアルキル基、アリール基、アルカリール基およびアラルキル基からなる群から選択れ、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは同一でありまたは異なる、場合によって置換されているアルキル基およびアリール基からなる群から選択される、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩａ）
【化５】
0006013326.tif 000117
の化合物であり、ここで、前記化合物の分子の少なくとも９５％が、式（ＩＩＩｂ）
【化６】
0006013326.tif 000118
の化合物として存在する、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（１．３）において、式（ＩＩＩ）の化合物が、
（ａ）式（ｉ）
【化７】
0006013326.tif 000119
（式中、Ｙは、場合によって置換されているアリール部分である。）
のキラル化合物を提供するステップ、
（ｂ）式（ｉ）の化合物とＨ２Ｎ−ＮＨ−ＣＨＯとを、溶媒中で反応させることで、式（ｉｉ）
【化８】
0006013326.tif 000120
の化合物を得るステップ、
（ｃ）（ｂ）から得られる反応混合物から、式（ｉｉ）の化合物を溶媒抽出によって分離させるステップ、
（ｄ）溶媒中で、式（ｉｉ）の化合物と、基−ＳｉＲａａＲｂｂＲｃｃを含むシリル化剤とを場合によって反応させることで、式（ｉｉｉ）
【化９】
0006013326.tif 000121
（式中、基Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは同一でありまたは異なってよい、アルキル基またはアリール基である。）
の化合物を得るステップ、
（ｅ）式（ｉｉ）の化合物または式（ｉｉｉ）の化合物と、求核性基Ｒ１を含む求核性化合物とを、溶媒中で反応させることで、式（ｉｖ）
【化１０】
0006013326.tif 000122
の化合物を得るステップ、
（ｆ）式（ｉｖ）の化合物を還元することで、ＲがＨである式（ＩＩＩ）
【化１１】
0006013326.tif 000123
の化合物を得るステップ、
（ｇ）ＲがＨである式（ＩＩＩ）の化合物を場合によって結晶化するステップ、
（ｈ）ＲがＨである式（ＩＩＩ）の化合物を場合によって再結晶化するステップ、
（ｉ）溶媒中で、ＲがＨである式（ＩＩＩ）の場合によって結晶化される化合物と、基−ＳｉＲａＲｂＲｃを含むシリル化剤とを場合によって反応させることで、ＲがＳｉＲａＲｂＲｃである式（ＩＩＩ）の化合物
【化１２】
0006013326.tif 000124
を得るステップであって、ここで、基Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが同一でありまたは異なってよい、アルキル基またはアリール基であるステップ
を含む方法によって提供される、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ａ）において提供される式（ｉ）のキラル化合物の分子の少なくとも９５％が、式（ｉａ）
【化１３】
0006013326.tif 000125
の化合物として存在する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）
【化１４】
0006013326.tif 000126
の化合物またはこの塩である、請求項１から１１のいずれかの方法。
【請求項１３】
ステップ（１．１）において、式（Ｉ）の化合物が、
（ａａ）式（Ａ）
【化１５】
0006013326.tif 000127
の化合物を、溶媒中において、
ならびに塩基の存在下で、式（Ｂ）
【化１６】
0006013326.tif 000128
の化合物と反応させるステップ
を含む方法によって提供される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
塩基が、水酸化ナトリウムである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
（ｂｂ）式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１回再結晶化するステップ
をさらに含む、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＶ）
【化１７】
0006013326.tif 000129
のキラル化合物を、ステップ（２）から得られる反応混合物から単離することを含む、請求項１から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
（３）ステップ（２）から得られる混合物を、場合によって溶媒交換中および／もしくは溶媒交換後に加熱するか、または式（ＩＶ）の単離キラル化合物と溶媒との混合から得られる混合物を、４０℃から１５０℃の範囲の温度に加熱することのいずれかで、式（Ｖ）
【化１８】
0006013326.tif 000130
の化合物を得るステップ
をさらに含む、請求項１から１５または１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
ステップ（２）から得られる混合物、または式（ＩＶ）の単離キラル化合物と溶媒とを混合することから得られる混合物のいずれかを、６０℃から１４０℃の範囲の温度に加熱する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
加熱する前に、場合によって溶媒交換後に、ステップ（２）から得られる混合物、または式（ＩＶ）の単離キラル化合物と溶媒とを混合することから得られる混合物のいずれかが、シリル化剤と混合される、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
シリル化剤を混合する前に、式（ＩＶ）の化合物に対するイミダゾールのモル比が２：１から１０：１の範囲であるようにイミダゾールが混合される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ステップ（２）から得られる混合物が、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、アセトニトリル（ＡＮ）、エステル、およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ならびにこれらの２種以上の混合物からなる群から選択される溶媒を含有し、およびステップ（２）から得られる混合物を加熱する前に、前記溶媒が、異なる溶媒によって交換されることで、請求項１７に記載の温度条件を可能にする、請求項１７から２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
（４）酸水溶液を抽出剤として使用して、式（Ｖ）の化合物を抽出するステップ
をさらに含む、請求項１７から２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
（５）式（Ｖ）の化合物を溶媒中で結晶化するステップ、
（６）結晶化化合物を溶媒から場合によって分離させるステップ
をさらに含む、請求項１から２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
ステップ（５）における結晶化が、アルコール、エーテル、ケトン、アセトニトリル、およびこれらの２種以上の混合物からなる群から選択される溶媒中または水と混合される該溶媒中で実施される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
（１．１）式（Ｉａ）
【化１９】
0006013326.tif 000131
の化合物を提供するステップ、
（１．２）式（ＩＩｃ）
【化２０】
0006013326.tif 000132
の化合物を提供するステップ、
（１．３）式（ＩＩＩａ）
【化２１】
0006013326.tif 000133
の化合物を提供するステップであって、ここで、前記化合物の分子の少なくとも９９％が、式（ＩＩＩｂ）
【化２２】
0006013326.tif 000134
の化合物として存在するステップ、
（２）任意の順序において、式（Ｉａ）、（ＩＩｃ）および（ＩＩＩａ）の化合物を溶媒中で混合および反応させることで、式（ＩＶｂ）
【化２３】
0006013326.tif 000135
のキラル化合物（前記化合物の分子の少なくとも９９％が、式（ＩＶｄ）
【化２４】
0006013326.tif 000136
の化合物として存在する。）および／または式（Ｖｂ）
【化２５】
0006013326.tif 000137
のキラル化合物（前記化合物の分子の少なくとも９９％が、式（Ｖｄ）
【化２６】
0006013326.tif 000138
の化合物として存在する。）を含有する反応混合物を得るステップであって、
（２．１）式（Ｉａ）および（ＩＩｃ）の化合物が、溶媒中で混合および少なくとも部分的に反応させられることで、反応混合物が得られ、
（２．２）ならびに式（ＩＩＩａ）の化合物を、（２．１）から得られる反応混合物に添加する
ステップ、
（３）場合によって溶媒交換中および／もしくは溶媒交換後に、ステップ（２）から得られる混合物、または式（ＩＶｂ）の単離キラル化合物と溶媒とを混合することから得られる混合物を、４０℃から１５０℃の範囲の温度に加熱することのいずれかで、式（Ｖｂ）の化合物を得るステップ、
（４）塩酸水溶液を抽出剤として使用して、式（Ｖｂ）の化合物を抽出するステップ、
（５）式（Ｖｂ）の化合物を溶媒中で結晶化するステップ、
（６）式（Ｖｂ）の結晶化化合物を溶媒から場合によって分離させるステップ
を含む、ポサコナゾールの調製のための、請求項１から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
ステップ（５）またはステップ（６）から得られる結晶化化合物が後続のクロマトグラフィー精製段階にかけられない、請求項２３から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
ステップ（５）またはステップ（６）から得られる結晶化化合物（前記結晶化化合物の分子の少なくとも９５％が、式（Ｖｄ）
【化２７】
0006013326.tif 000139
の異性体として存在する。）が、再結晶化され、ならびに引き続いて、水およびメタノールの混合物中にて撹拌される、請求項２３から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
請求項１から６のいずれか１項に記載の方法によって、請求項１に記載の式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物を調製するための、
式（ＩＩｃ）
【化２８】
0006013326.tif 000140
の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キラル化合物の調製、好ましくはキラルトリアゾロンの調製、より好ましくは二置換トリアゾロン抗真菌性薬、特にポサコナゾールの調製のための方法に関する。本発明の方法によると、前記調製のために使用される特に好ましい化合物はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）であり、このようにして、本発明は、キラル化合物、特にポサコナゾールの調製のためのＣＤＩの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ポサコナゾール（ＣＡＳ登録番号１７１２２８−４９−２；ＣＡＳ名称：２，５−アンヒドロ−１，３，４−トリデオキシ−２−Ｃ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［［４−［４−［４−［１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２−ヒドロキシプロピル］−１，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］フェニル］−１−ピペラジニル］フェノキシ］メチル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−Ｄ−ｔｈｒｅｏ−ペンチトール）は、構造
【０００３】
【化１】
0006013326.tif 000002
で表されるトリアゾール抗真菌薬である。
【０００４】
ポサコナゾールは、例えば、免疫不全患者、および／または該疾患がアンホテリシンＢ、フルコナゾールまたはイトラコナゾールなどの他の抗真菌剤に難治性である患者、および／またはこれらの抗真菌剤に耐容性を示さない患者において、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）種、Ｍｕｃｏｒ（Ｍｕｃｏｒ）種、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）種、フサリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）種、またはコッシジオイデス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ）種によって引き起こされる侵襲性真菌感染症を予防および／または治療するために使用される。
【０００５】
該調製に関して現在知られている方法は、非常に安定な保護基を必要とする厳しい反応条件を有する２ステップ手順を伴い、トリアゾロン生成物の収率および品質を低減する。
【０００６】
トリアゾロン化合物の調製のための従来技術の方法は、ＷＯ９６／３３１７８に開示されている。この反応において、ポサコナゾール中のトリアゾロン環は、対応するクロロギ酸アミンおよびクロロギ酸フェニル、ならびにＯ−保護ヒドラジドから調製された芳香族カルバメートを、２４−４８時間１００℃超で加熱することによって形成される。トリアゾロン環の縮合中のこうした厳しい反応条件は、脱保護の後に８０％の収率で得られる生成物の黒ずみによって明らかとなる有意な分解を引き起こすと考えられている。テトラヒドロフランアゾール抗真菌剤の合成に適用される場合、Ｏ−保護基、通常ベンジルの切断は、定量的でないと考えられる。したがって、保護されている化合物の痕跡量が、生成物を含有するそれぞれの医薬組成物中に見出される恐れがある。さらに、カルバミン酸フェニルとしての芳香族アミンの活性化は、変異原性化合物クロロギ酸フェニル
【０００７】
【化２】
0006013326.tif 000003
を伴い、実質量の毒性フェノールが生成される。２４時間から４８時間の長期の加熱は、生成物の収率および品質をさらに低減し、有意および過度の量のエネルギーを明らかに要する。
【０００８】
一般に二置換トリアゾロン化合物を調製するための別の方法が、ＷＯ９３／０９１１４に開示されている。文献ＷＯ９５／１７４０７は、ポサコナゾールの調製に特に関する。両文献は、上記した通りに調製される芳香族カルバメートとヒドラジンとの反応、続いてホルムアミドアセテートを用いて加熱することでＮ−置換トリアゾロンを与えることを教示している。前記トリアゾロンは、ポサコナゾールの調製に必要とされるＯ−置換アルキル基を用いるのでなく、脂肪族炭化水素鎖を用いて満足のいくようにアルキル化される。Ｏ−アルキル化剤の使用について、これらの文献によって教示されている方法は大過剰のアルキル化試薬を伴い、このようにして、Ｎ−アルキル化異性体およびＯ−アルキル化異性体の混合物を生じさせる。その結果として、高価であり、時間がかかり、このステップの収率を５０％以下に低減する面倒な精製が必要であり、このようにして、特にポサコナゾールなどこれらのトリアゾロン化合物の調製のための工業規模の方法にとって該方法を大いに不利なものにしている。
【０００９】
また別の方法がＷＯ２００６／００７５４０に記載されている。同様の反応がＨｕａｎｇら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００４、６（２５）４７９５−４７９８によって発表されている。この反応は、ホスゲンを用いる脂肪族アミンの活性化および非置換ホルミルヒドラジンの添加、続いて、ヘキサメチルジシラザンを用いて１４０℃にて３０時間まで加熱することで、Ｎ−非置換トリアゾロン化合物を低収率から中程度の収率で与えることを伴う。この方法は、芳香族アミンとの反応を要するポサコナゾールなどトリアゾロン含有抗真菌化合物の合成のために記載されたことはない。この点において、トリアゾロンの形成に続くＮ−アルキル化ステップは、上記の従来技術文献と関連して記載されているのと同じ困難および制限に明らかに直面すると思われる。
【００１０】
要約すると、Ｙ３−ＮＨ２（式中、Ｙ３は、場合によって置換されているアリール基である。）などの芳香族アミン、特に式
【００１１】
【化３】
0006013326.tif 000004
の芳香族アミンから、トリアゾロン化合物、特にポサコナゾールを合成するための全ての公知方法は、大量の毒性試薬および／または汚染試薬を必要および生成し、高温での長期の反応時間を伴い、ポサコナゾールの調製に関して、ベンジル保護ヒドラジド
【００１２】
【化４】
0006013326.tif 000005
についてのみ具体的に教示されていることが留意される。
【００１３】
非保護または例えばシリル保護のヒドラジドは結果として、少含有量のポサコナゾールとの複合混合物を生じる。抗真菌トリアゾロン化合物の合成のため、これらの方法の制約は、材料および／またはエネルギーのかなりの汚染および消耗を引き起こし、生成物の品質を低下させ、抗真菌剤生成物およびそれぞれの医薬組成物中に痕跡量の保護トリアゾロン化合物、特にベンジル保護トリアゾロン化合物、とりわけ
【００１４】
【化５】
0006013326.tif 000006
を残す。
【００１５】
したがって、従来技術方法の問題の少なくとも１つを克服する新規な方法を提供することが本発明の目的であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第９６／３３１７８号
【特許文献２】国際公開第９３／０９１１４号
【特許文献３】国際公開第９５／１７４０７号
【特許文献４】国際公開第２００６／００７５４０号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｈｕａｎｇら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００４、６（２５）４７９５−４７９８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
（発明の要旨）
驚くべきことに、当技術分野において提案および教示されているよりずっと穏やかな条件下で、こうしたトリアゾロン化合物を調製することが可能であることが見出された。こうした新規的および進歩的方法は、保護基なしで働くという可能性さえ含めた、保護基の幅広い選択肢を有する優れた収率および品質における二置換トリアゾロン化合物の調製をさらに可能にする。好ましい実施形態によると、本発明の新規の方法は、抗真菌剤の合成のための非保護ヒドラジドの使用を可能にする。
【００１９】
特に、本発明によると、カルボニルジイミダゾールが使用されることで、驚くべきことにヒドラジドの化学選択的アシル化のために、芳香族アミン、特にＹ３−ＮＨ２（式中、Ｙ３は、場合によって置換されているアリール基である。）などのアミン、とりわけ式
【００２０】
【化６】
0006013326.tif 000007
の芳香族アミンを穏やかに活性化することができることが、驚くべきことに見出された。この優れた化学選択性により、従来技術と比較して、大幅に低下された反応時間および温度を有する極めて穏やかな条件で、非保護ヒドラジドまたはＯ−シリル保護ヒドラジドを用いることができることが、驚くべきことに見出された。本発明の新規の方法の意義は、有意な量で生成される唯一の副生成物が非毒性イミダゾールであることである。以前は知られていない中間体化合物が、予想外に効率的で不純物のない合成を可能にする適当な溶媒を加熱することによって、単離および／またはトリアゾロン化合物に変換することができる。場合により添加される適当なシリル化剤は、速度および選択性の観点においてトリアゾロン環形成をさらに改善することが、驚くべきことに見出された。
【００２１】
新規の方法の主要な利点は、該方法が特定の保護基に依存性でなく、このようにして、付随する副生成物がないという事実である。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
したがって、本発明は、
（１．１）式（Ｉ）
Ｙ３−ＮＨ２  （Ｉ）
（式中、Ｙ３は、場合によって置換されているアリール基である。）
の化合物またはこの塩を提供するステップ、
（１．２）式（ＩＩａ）
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｙ０  （ＩＩａ）
の化合物または式（ＩＩｂ）
【００２３】
【化７】
0006013326.tif 000008
（式中、Ｙ０は、場合によって置換されているアルキル基またはアリール基であり、ならびに
式中、Ｙ１Ｎ−およびＹ２Ｎ−は、イミダゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群から好ましくは選択される、同一でありまたは異なる場合によって置換されている窒素複素環部分である。）
のホスゲンもしくはホスゲン誘導体を提供するステップ、
（１．３）式（ＩＩＩ）
【００２４】
【化８】
0006013326.tif 000009
（式中、Ｒ１は、１個から６個の炭素原子を好ましくは有するアルキル基であり、
式中、−Ｒは−Ｈであり、または−ＳｉＲａＲｂＲｃおよび場合によって置換されているアルキル基、アリール基、アルカリール基もしくはアラルキル基からなる群から好ましくは選択される適当なヒドロキシル保護基であり、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは同一でありまたは異なり、場合によって適切に置換されているアルキル基およびアリール基からなる群から選択される。）
の化合物またはこの塩を提供するステップ、
（２）任意の順序において、溶媒中で、式（Ｉ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）、ならびに（ＩＩＩ）の化合物を混合および反応させることで、式（ＩＶ）および／または式（Ｖ）
【００２５】
【化９】
0006013326.tif 000010
のキラル化合物を含有する反応混合物を得るステップ
を含むキラル化合物の調製のための方法に関する。
【００２６】
好ましい実施形態によると、本発明は、
（１．１）式（Ｉ）
Ｙ３−ＮＨ２  （Ｉ）
（式中、Ｙ３は、場合によって置換されているアリール基である。）
の化合物またはこの塩を提供するステップ、
（１．２）式（ＩＩａ）
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｙ０  （ＩＩａ）
（式中、Ｙ０は、場合によって置換されているアルキル基またはアリール基である。）
またはホスゲンもしくは式（ＩＩｂ）
【００２７】
【化１０】
0006013326.tif 000011
（式中、Ｙ１Ｎ−およびＹ２Ｎ−は、イミダゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群から好ましくは選択される、同一でありまたは異なる場合によって置換されている窒素複素環部分である。）
のホスゲン誘導体の化合物を提供するステップ、
（１．３）式（ＩＩＩ）
【００２８】
【化１１】
0006013326.tif 000012
（式中、Ｒ１は、１個から６個の炭素原子を好ましくは有するアルキル基であり、
式中、−Ｒは−Ｈであり、または−ＳｉＲａＲｂＲｃおよび場合によって置換されているアルキル基、アリール基、アルカリール基もしくはアラルキル基からなる群から好ましくは選択される適当なヒドロキシル保護基であり、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは同一でありまたは異なり、場合によって適切に置換されているアルキル基およびアリール基からなる群から選択される。）
の化合物またはこの塩を提供するステップ、
（２）任意の順序において、溶媒中で式（Ｉ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）、ならびに（ＩＩＩ）を混合および反応させることで、式（ＩＶ）および／または式（Ｖ）
【００２９】
【化１２】
0006013326.tif 000013
のキラル化合物を含有する反応混合物を得るステップであって、
（２．１）式（Ｉ）ならびに（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）の化合物が溶媒中で混合および少なくとも部分的に反応させられることで、反応混合物が得られ、
（２．２）式（ＩＩＩ）の化合物が、（２．１）から得られる反応混合物に添加される
ステップ、
（３）場合によって溶媒交換中および／もしくは溶媒交換後に、（２）から得られる混合物を加熱すること、または式（ＩＶ）の単離キラル化合物と溶媒とを混合することから得られる混合物を４０℃から１５０℃の範囲の温度に加熱することのいずれか一方で、式（Ｖ）
【００３０】
【化１３】
0006013326.tif 000014
に従った化合物を得るステップ、
（４）抽出剤として適当な酸水溶液、より好ましくは無機酸水溶液、およびより好ましくは塩酸水溶液を好ましくは使用して、式（Ｖ）の化合物を抽出するステップ、
（５）溶媒中で式（Ｖ）の化合物を結晶化するステップ、
（６）溶媒から式（Ｖ）の結晶化化合物を場合によって分離させるステップ
を含む、キラル化合物の調製のための方法に関する。
【００３１】
さらに好ましい実施形態によると、本発明は、
（１．１）式（Ｉａ）
【００３２】
【化１４】
0006013326.tif 000015
の化合物を提供するステップ、
（１．２）式（ＩＩｃ）
【００３３】
【化１５】
0006013326.tif 000016
の化合物を提供するステップ、
（１．３）式（ＩＩＩａ）
【００３４】
【化１６】
0006013326.tif 000017
の化合物を提供するステップであって、ここで、前記化合物の分子の少なくとも９９％が、式（ＩＩＩｂ）
【００３５】
【化１７】
0006013326.tif 000018
の化合物として存在するステップ、
（２）任意の順序において、溶媒中で式（Ｉａ）、（ＩＩｃ）および（ＩＩＩａ）の化合物を混合および反応させることで、式（ＩＶｂ）
【００３６】
【化１８】
0006013326.tif 000019
のキラル化合物（ここで、前記化合物の分子の少なくとも９９％が、式（ＩＶｄ）
【００３７】
【化１９】
0006013326.tif 000020
の化合物として存在する。）および／または式（Ｖｂ）
【００３８】
【化２０】
0006013326.tif 000021
のキラル化合物（ここで、前記化合物の分子の少なくとも９９％が、式（Ｖｄ）
【００３９】
【化２１】
0006013326.tif 000022
の化合物として存在する。）を含有する反応混合物を得るステップであって、
（２．１）式（Ｉａ）および（ＩＩｃ）の化合物が溶媒中で混合および少なくとも部分的に反応させられることで、反応混合物が得られ、
（２．２）式（ＩＩＩａ）の化合物が、（２．１）から得られる反応混合物に添加される
ステップ、
（３）場合によって溶媒交換中および／もしくは溶媒交換後に、ステップ（２）から得られる混合物を加熱すること、または式（ＩＶｂ）の単離キラル化合物と溶媒とを混合することから得られる混合物を４０℃から１５０℃の範囲の温度に加熱することのいずれか一方で、式（Ｖｂ）に従った化合物を得るステップ、
（４）抽出剤として塩酸水溶液を使用して、式（Ｖｂ）の化合物を抽出するステップ、
（５）溶媒中で式（Ｖｂ）の化合物を結晶化するステップ、
（６）溶媒から式（Ｖｂ）の結晶化化合物を場合によって分離させるステップ
を含む、ポサコナゾールの調製のための方法に関する。
【００４０】
さらに、本発明は、式（ＩＶａ）
【００４１】
【化２２】
0006013326.tif 000023
の場合によって結晶質なキラル化合物またはこの塩に関し、式中、Ｒ１は、１個から６個の炭素原子、より好ましくは１個から４個の炭素原子、より好ましくは１個または２個の炭素原子、最も好ましくは２個の炭素原子を好ましくは有するアルキル基であり、Ｒ１は特にエチルであり、
式中、−Ｒは−Ｈであり、または−ＳｉＲａＲｂＲｃおよび場合によって置換されているアルキル基、アリール基、アルカリール基もしくはアラルキル基からなる群から好ましくは選択される適当なヒドロキシル保護基であり、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは同一でありまたは異なり、場合によって適切に置換されているアルキル基およびアリール基からなる群から選択され、−Ｒは好ましくは−Ｈであり、または−Ｓｉ（ＣＨ３）３およびベンジルからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり、−Ｒは特に−Ｈであり、ここで、前記化合物は最も好ましくは式（ＩＶｂ）
【００４２】
【化２３】
0006013326.tif 000024
の化合物である。
【００４３】
その上、本発明は、式（Ｖａ）
【００４４】
【化２４】
0006013326.tif 000025
の好ましくは結晶質キラル化合物またはこの塩を含む組成物に関し、式中、Ｒ１は、１個から６個の炭素原子、より好ましくは１個から４個の炭素原子、より好ましくは１個または２個の炭素原子、最も好ましくは２個の炭素原子を好ましくは有するアルキル基であり、前記組成物は好ましくは、式（Ｖｂ）
【００４５】
【化２５】
0006013326.tif 000026
の化合物を含み、ここで、前記好ましくは結晶質化合物の分子の好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９７％、より好ましくは少なくとも９９％は、式（Ｖｃ）
【００４６】
【化２６】
0006013326.tif 000027
の異性体として、好ましくは式（Ｖｄ）
【００４７】
【化２７】
0006013326.tif 000028
の異性体として存在し、前記組成物は、最大でも７０重量ｐｐｍ、好ましくは最大でも５０重量ｐｐｍ、より好ましくは最大でも３０重量ｐｐｍ、より好ましくは最大でも１０重量ｐｐｍを含有し、前記組成物は特に、式（Ｖｅ）
【００４８】
【化２８】
0006013326.tif 000029
の化合物がなく、好ましくは式（Ｖｆ）
【００４９】
【化２９】
0006013326.tif 000030
の化合物がなく、式中、−Ｒは−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５であり、−Ｒは好ましくは、−ＳｉＲａＲｂＲｃおよび場合によって置換されているアルキル基、アリール基、アルカリール基またはアラルキル基からなる群から選択され、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは同一でありまたは異なり、場合によって適切に置換されているアルキル基およびアリール基からなる群から選択され、−Ｒはより好ましくはヒドロキシル保護基である。
【００５０】
またさらに、本発明は、式（ＩＩｃ）
【００５１】
【化３０】
0006013326.tif 000031
の化合物の使用であって、抗真菌剤の調製、好ましくは、式（Ｖｂ）
【００５２】
【化３１】
0006013326.tif 000032
の好ましくは結晶質キラル化合物の調製、最も好ましくは、式（Ｖｄ）
【００５３】
【化３２】
0006013326.tif 000033
の好ましくは結晶質化合物の調製のための使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】本発明の実施例３に従って得られた通りの式（ＩＩＩａ）の化合物の赤外スペクトル（ＩＲ）を示すグラフである。図１において、％における透過率はｙ軸上に表示されており、一方、波数ｃｍ−１はｘ軸上に表示されている。以下のＩＲピーク：３３４１、３２９８、２９７０、２８８１、１６７４、１４９７、１４４７、１３１９、１１２５、１０７１、９４５、９１０、８７６、７７５および６５０＋／−２ｃｍ−１が特に見ることができる。
【図２】本発明の実施例３に従って得られた通りの式（ＩＩＩａ）の化合物のＸ線回折パターンを示すグラフである。図２において、３００秒当たりのカウント（線形スケール）として測定された強度はｙ軸上に表示されており、一方、度における２シータ値として表される位置はｘ軸上に表示されている。以下のＸＲＤピーク：９．０、１３．９、１７．４、１８．１、２０．０、２０．７、２３．４、２４．６、２７．５および２９．２＋／−０．２°２−シータが特に見ることができる。
【図３】本発明の実施例１（Ｅｘ１．ｈ）に従って得られる通りの式（ＧＧ）の化合物のＨＣｌ塩のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤ）を示すグラフである。シス：トランス比、すなわち式（ＧＧａ）の化合物：式（ＧＧｂ）の化合物の比は９９．２：０．８である。図３において、ｘ軸上に、度における２シータ値として表される位置が示されており、ｙ軸上に、１秒当たりのカウント（線形スケール）として測定された強度が示されている。
【図４】本発明の実施例４に従って得られた通りの式（ＩＶｂ）の化合物の赤外スペクトル（ＩＲ）を示すグラフである。図４において、％における透過率はｙ軸上に表示されており、一方、波数ｃｍ−１はｘ軸上に表示されている。以下のＩＲピーク：３４１６、３１１８、２８７０、１６７１、１６１８、１４９８、１４１５、１３８０、１２２７、１１３５、１０７２、９４７、８２３、７２８および６６３＋／−２ｃｍ−１が特に見ることができる。
【図５】本発明の実施例４に従って得られた通りの式（ＩＶｂ）の化合物のＸ線回折パターンを示すグラフである。図５において、３００秒当たりのカウント（線形スケール）として測定された強度はｙ軸上に表示されており、一方、度における２シータ値として表された位置はｘ軸上に表示されている。以下のＸＲＤピーク：５．１、１０．５、１１．６、１４．１、１６．８、１８．９、１９．８、２１．１、２２．２および２３．８＋／−０．２０°２−シータが特に見ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
上述されている通り、本発明は、
（１．１）式（Ｉ）
Ｙ３−ＮＨ２  （Ｉ）
（式中、Ｙ３は、場合によって置換されているアリール基である。）
の化合物またはこの塩を提供するステップ、
（１．２）式（ＩＩａ）
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｙ０  （ＩＩａ）
（式中、Ｙ０は、場合によって置換されているアルキル基またはアリール基である。）
またはホスゲンもしくは式（ＩＩｂ）
【００５６】
【化３３】
0006013326.tif 000034
（式中、Ｙ１Ｎ−およびＹ２Ｎ−は、イミダゾリルおよびベンゾイミダゾリルからなる群から好ましくは選択される、同一でありまたは異なる場合によって置換されている窒素複素環部分である。）
のホスゲン誘導体の化合物を提供するステップ、
（１．３）式（ＩＩＩ）
【００５７】
【化３４】
0006013326.tif 000035
（式中、Ｒ１は、１個から６個の炭素原子を好ましくは有するアルキル基であり、式中、−Ｒは−Ｈであり、または−ＳｉＲａＲｂＲｃおよび場合によって置換されているアルキル基、アリール基、アルカリール基もしくはアラルキル基からなる群から好ましくは選択される適当なヒドロキシル保護基であり、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは同一でありまたは異なり、場合によって適切に置換されているアルキル基およびアリール基からなる群から選択される。）
の化合物またはこの塩を提供するステップ、
（２）任意の順序において、溶媒中で式（Ｉ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）、ならびに（ＩＩＩ）の化合物を混合および反応させることで、式（ＩＶ）および／または式（Ｖ）
【００５８】
【化３５】
0006013326.tif 000036
のキラル化合物を含有する反応混合物を得るステップ
を含むキラル化合物の調製のための方法に関する。
【００５９】
ステップ（１．１）−式（Ｉ）の化合物の提供
本発明のステップ（１．１）に従って、式（Ｉ）
Ｙ３−ＮＨ２  （Ｉ）
（式中、Ｙ３は、場合によって置換されているアリール基である。）
の化合物および／またはこの適当な塩が提供される。特定の制限は存在しないが、ただし、式（Ｉ）の化合物および／またはこの適当な塩が使用されることで、本発明のステップ（２）に従って適切に混合および反応することができるという条件である。
【００６０】
「場合によって置換されているアリール基」という用語は、本発明との関連で使用される場合、例えば６個まで、または１２個までの炭素原子を有するアリール基を指す。こうしたアリール基が置換アリール基であるならば、炭素原子の数は、対応する非置換アリール基の炭素原子の数を指す。本発明の好ましい実施形態によると、場合によって置換されているアリール基は、抗真菌剤として使用され得る化合物の調製を可能にするために選択される。より好ましくは、Ｙ３は、適切に置換されているアリール基、より好ましくは適切に置換されているフェニル基である。最も好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式
【００６１】
【化３６】
0006013326.tif 000037
のキラル化合物であり、式中、Ｚ１およびＺ２は独立してＦまたはＣｌ、好ましくはＦである。いっそう好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、Ｚ１およびＺ２が独立してＦまたはＣｌ、好ましくはＦである式
【００６２】
【化３７】
0006013326.tif 000038
の化合物であって、ここで、またさらに好ましい実施形態によると、前記化合物の分子の少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９７％、より好ましくは少なくとも９９％が、式
【００６３】
【化３８】
0006013326.tif 000039
の異性体として存在する化合物である。したがって、本発明の好ましい実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は、式
【００６４】
【化３９】
0006013326.tif 000040
の化合物であって、ここで、前記化合物の分子の少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９７％、より好ましくは少なくとも９９％が、式（Ｉａ）
【００６５】
【化４０】
0006013326.tif 000041
の異性体として存在する化合物である。このようにして、本発明は特に、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）の化合物である上記に定義されている方法に関する。
【００６６】
式（Ｉａ）の化合物の調製が関係する限り、特別な制限は存在しない。好ましくは、式（Ｉａ）の化合物は、式（Ａ）
【００６７】
【化４１】
0006013326.tif 000042
の化合物と、式（Ｂ）
【００６８】
【化４２】
0006013326.tif 000043
の化合物とを反応させることによって調製される。
【００６９】
ステップ（１．１）−式（Ａ）の化合物の提供
式（Ａ）の化合物を提供することに関する限り、特別な制限は存在しない。式（Ａ）の化合物の調製のための想定可能な方法は、例えばＭ．ＨｅｐｐｅｒｌｅらＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２、４３、３３５９−３３６３において、ＵＳ６，３５５，８０１  Ｂ１において、またはＥＰ１２３０２３１  Ｂ１において開示されている。
【００７０】
ステップ（１．１）−式（Ｂ）の化合物の提供
式（Ｂ）の化合物を提供することに関する限り、特別な制限は存在しない。式（Ｂ）の化合物の調製のための想定可能な方法は、例えばＵＳ５，４０３，９３７、ＥＰ０７３６０３０  Ａ１において、またはＷＯ９５／１７４０７において開示されている。
【００７１】
本発明の好ましい実施形態によると、式（Ｂ）の化合物は、式（ＧＧａ）
【００７２】
【化４３】
0006013326.tif 000044
の化合物のＨＣｌ塩が式（Ｂ）の化合物に転換される方法によって提供される。
【００７３】
式（ＧＧａ）の化合物のＨＣｌ塩を、式（Ｂ）に従ったそれぞれのトシレートに変換することに関する限り、特別な制限は存在しない。本発明の好ましい実施形態によると、式（ＧＧ）
【００７４】
【化４４】
0006013326.tif 000045
の化合物の少なくとも部分的に結晶質の塩、好ましくは結晶質の塩は、適当な液、最も好ましくはジクロロメタン（ＤＣＭ）中に懸濁されて提供される。この懸濁液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）および／または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）など好ましくは少なくとも１種の適当な有機窒素塩基が添加される。生じた混合物に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）などの化合物を含有する適当なｐ−トルエンスルホニルが、１０℃から４０℃の好ましい温度で添加され、１時間から６時間好ましくは反応させる。式（Ｂ）の化合物を含有する得られる反応混合物は、好ましくは適切に抽出され、得られる有機層から、場合によって適当な濃縮後、式（Ｂ）の化合物が例えば結晶化によって固体として得られ、この固体は、場合によって適切に乾燥させ、好ましくは引き続き、さらなる中間処理をすることなく式（Ａ）の化合物との反応のための出発原料として用いることができる。式（Ｂ）の化合物を得るための結晶化を適用することは、有利には、前記化合物を精製すること、ならびに前記化合物を使用する本明細書に記載される方法を大規模生成へ端的に規模拡大することを可能にする。
【００７５】
式（ＧＧａ）の化合物のＨＣｌ塩の調製に関係する限り、特別な制限は存在しない。本発明の好ましい実施形態によると、このＨＣｌ塩は、式（ＧＧ）の化合物のＨＣｌ塩が得られる方法に従って調製され、式（ＧＧ）の前記化合物は、式（ＧＧａ）のシス異性体および式（ＧＧｂ）のトランス異性体
【００７６】
【化４５】
0006013326.tif 000046
を含有する。
【００７７】
本発明の好ましい実施形態によると、前記好ましくは結晶質のＨＣｌ塩は、式（ＧＧａ）のシス異性体のＨＣｌ塩を少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％およびより好ましくは少なくとも９９％含有し、式（ＧＧｂ）のトランス異性体のＨＣｌ塩を最大でも３％、好ましくは最大でも２％およびより好ましくは最大でも１％含有する。
【００７８】
本発明のまたさらに好ましい実施形態によると、式（ＧＧ）の前記化合物は、
（Ｉ）第１の適当な溶媒中に含まれる式（ＧＧ）の化合物を提供するステップ、
（ＩＩ）第１の適当な溶媒中に含まれる式（ＧＧ）の化合物を、第２の適当な溶媒中に含まれるＨＣｌで処理することで、式（ＧＧ）の化合物のＨＣｌ塩を得るステップ
を含む方法によって得られる。
【００７９】
特に、本発明の好ましい実施形態による式（ＧＧ）の化合物のＨＣｌ塩を提供する方法は、以下の実施形態によるステップおよび示唆されている通りのこれらのそれぞれの組合せを含む。
【００８０】
１．式（ＧＧ）
【００８１】
【化４６】
0006013326.tif 000047
の化合物の塩化水素（ＨＣｌ）塩の調製のための方法であって、式（ＧＧ）の前記化合物が、式（ＧＧａ）のシス異性体および式（ＧＧｂ）のトランス異性体
【００８２】
【化４７】
0006013326.tif 000048
を含有し、該方法が、
（Ｉ）第１の適当な溶媒中の式（ＧＧ）の化合物を提供するステップ、
（ＩＩ）第１の適当な溶媒中に含まれる式（ＧＧ）の化合物を、第２の適当な溶媒中に含まれるＨＣｌで処理することで、式（ＧＧ）の化合物のＨＣｌ塩を得るステップ
を含む方法。
【００８３】
２．（Ｉ）で提供される式（ＧＧ）の化合物が、式（ＧＧａ）のシス異性体を８０％から９５％、好ましくは８５％から９５％含有し、式（ＧＧｂ）のトランス異性体を２０％から５％、好ましくは１５％から５％含有する、実施形態１の方法。
【００８４】
３．（Ｉ）において、式（ＧＧ）の化合物が、
（ｉ．１）式（ＡＡ）
【００８５】
【化４８】
0006013326.tif 000049
（式中、Ｌは、脱離基、好ましくはハロゲン、より好ましくはＣｌである。）
の化合物と、溶媒中で、求核性基ＲａａａＲｂｂｂＲｃｃｃＳｉ−ＣＨ２（式中、Ｒａａａ、ＲｂｂｂおよびＲｃｃｃは同一でありまたは異なり、場合によって適切に置換されているアルキル基およびアリール基からなる群から選択される。）を含む求核性化合物とを反応させることで、式
【００８６】
【化４９】
0006013326.tif 000050
のベータ−ヒドロキシシランを中間体として含有する反応混合物が得られるステップであって、前記反応が、−５０から＋２０℃、より好ましくは−３０から＋１０℃、より好ましくは−１５から＋５℃の範囲の温度で好ましくは行われるステップ、
（ｉ．２）生じる反応混合物を、好ましくは溶媒を変えることなく、脱離反応を促進させる試薬で処理することで、式（ＢＢ）
【００８７】
【化５０】
0006013326.tif 000051
の化合物を含有する反応混合物を得るステップであって、ここで、処理が−２０から＋７０℃の範囲の温度で行われ、前記試薬が好ましくは酸、好ましくは無機酸、より好ましくは硫酸であり、硫酸が使用されるならば、前記処理が行われる温度が好ましくは４０℃から５０℃の範囲であるステップ、
（ｉｉ）式（ＢＢ）の化合物とマロン酸エステルＲ１１ＯＯＣ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ２２とを反応させることで、式（ＣＣ）
【００８８】
【化５１】
0006013326.tif 000052
（式中、Ｒ１１およびＲ２２は独立して、１個から５個の炭素原子を有する場合によって適切に置換されているアルキル基、好ましくはエチルである。）
の化合物を得るステップであって、ここで、（ｉｉ）の後および（ｉｉｉ）の前に、式（ＣＣ）の化合物が、適当な溶媒、好ましくはシクロヘキサン中で抽出により場合によって分離されるステップ、
（ｉｉｉ）式（ＣＣ）の化合物を還元することで、式（ＤＤ）
【００８９】
【化５２】
0006013326.tif 000053
の化合物を得るステップであって、該還元剤が好ましくは、式（ＣＣ）の化合物について最大でも２モル当量の量で使用されるＬｉＢＨ４であり、前記還元が好ましくは、水を好ましくは含む適当な溶媒中で実施され、該溶媒が好ましくは、水、アルコール、ならびに水および少なくとも１種のアルコールの混合物からなる群から、より好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ならびに水および少なくとも１種のこれらのアルコールの混合物からなる群から、より好ましくは水、エタノール、イソプロパノール、ならびに水および少なくとも１種のこれらのアルコールの混合物からなる群から、より好ましくは水、イソプロパノール、ならびに水およびイソプロパノールの混合物からなる群から選択され、該溶媒が最も好ましくは、水およびイソプロパノールの混合物であり、ここで、該溶媒が、１％体積から２０％体積、より好ましくは５％体積から１５％体積の水を好ましくは含むステップ、
（ｉｖ）式（ＤＤ）の化合物をイソ酪酸無水物でアシル化することで、式（ＥＥ）
【００９０】
【化５３】
0006013326.tif 000054
の化合物を得るステップであって、前記アシル化が好ましくは、適当な酵素、好ましくはＮｏｖｏ  ＳＰ  ４３５酵素の存在下にて適当な溶媒、好ましくはアセトニトリルまたはトルエン、より好ましくはトルエン中で実施され、
ここで、（ｉｖ）の後および（ｖ）の前に、式（ＥＥ）の化合物が好ましくは少なくとも部分的に結晶化されているステップ、
（ｖ）式（ＥＥ）の化合物を、Ｃｌ２、Ｂｒ２およびＩ２からなる群から選択され、好ましくはＩ２であるハロゲンＨａｌ２と塩基の存在下にて溶媒中で反応させることで、式（ＦＦ）
【００９１】
【化５４】
0006013326.tif 000055
の化合物を得るステップであって、ここで、化合物（ＦＦ）の分子の好ましくは８０％から９５％、より好ましくは８５％から９５％が、式（ＦＦａ）
【００９２】
【化５５】
0006013326.tif 000056
のシス異性体として存在し、化合物（ＦＦ）の分子の好ましくは２０％から５％、より好ましくは１５％から５％が、式（ＦＦｂ）
【００９３】
【化５６】
0006013326.tif 000057
のトランス異性体として存在し、ここで、該溶媒が好ましくは酢酸エチルであり、該塩基が好ましくは炭酸水素ナトリウムであり、式（ＥＥ）の化合物が反応させられる温度が好ましくは０℃未満、より好ましくは−５℃より高くない、およびいっそう好ましくは−１０℃より高くないステップ、
（ｖｉ．１）式（ＦＦ）の化合物を、好ましくは＋７０℃から＋１００℃、より好ましくは＋８０℃から＋９５℃、より好ましくは＋８５℃から＋９０℃の範囲の温度にて、好ましくはＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）の非存在下で、溶媒、好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）およびＤＭＳＯ、より好ましくはＤＭＳＯ中にて、１，２，４−トリアゾールアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩と共に加熱すること、ならびにアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属重炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩、好ましくはアルカリ金属塩基などエステル部分のケン化を促進するのに適当な塩基であって、該塩基が好ましくは、水性媒体中、および／または適当なアルコールが１個から６個、好ましくは１個から４個、より好ましくは１個から３個、最も好ましくは１個から２個の炭素原子を含有するアルコールであるアルコール媒体中に添加されており、いっそう好ましくは、メタノールの存在下で水溶液として好ましくは用いられる水酸化ナトリウムである塩基で、生じる反応混合物を処理することで、式（ＧＧ）
【００９４】
【化５７】
0006013326.tif 000058
の化合物を得るステップであって、ここで、該分子の好ましくは８０％から９５％、より好ましくは８５％から９５％が、式（ＧＧａ）
【００９５】
【化５８】
0006013326.tif 000059
のシス異性体として存在し、該分子の好ましくは２０％から５％、より好ましくは１５％から５％が、式（ＧＧｂ）
【００９６】
【化５９】
0006013326.tif 000060
のトランス異性体として存在するステップ、
（ｖｉ．２）適当な溶媒中での抽出によって、（ｖｉ．１）から得られる反応混合物から式（ＧＧ）の化合物を分離させるステップであって、該溶媒が、好ましくは極性の水不混和性の溶媒であり、より好ましくは、酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピルなどのエステル、テトラヒドロフランもしくはメチルテトラヒドロフランなどのエーテル、メチルイソブチルケトンなどのケトン、ＤＣＭなどのハロゲン化溶媒、トルエン、またはこれらの溶媒の２種以上の混合物であり、より好ましくはエステルまたはエーテル、より好ましくはエーテル、およびいっそう好ましくはメチルテトラヒドロフランであるステップ
を含む方法によって提供される、実施形態１または２の方法。
【００９７】
４．式（ＧＧ）の化合物が（Ｉ）において提供される方法が、
（ｖｉｉ）（ｖｉ．２）の後に式（ＧＧ）の化合物を少なくとも部分的に結晶化するステップ
をさらに含む、実施形態３の方法。
【００９８】
５．式（ＧＧ）の化合物が含まれる第１の適当な溶媒が、有機溶媒、好ましくはアルコールおよび／もしくはアルコールの前駆体、エーテル、ケトン、エステル、またはこれらの２種以上の混合物である、実施形態１から４のいずれかの方法。
【００９９】
６．式（ＧＧ）の化合物が含まれる第１の適当な溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、ｎ−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、アセトン、２−ブタノンおよびメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）からなる群から選択され、第２の溶媒が、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、酢酸エチル、メタノール、ｎ−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−ブタノール、３−メチル−１−ブタノールおよびトルエンからなる群から選択される、実施形態１から５のいずれかの方法。
【０１００】
７．第１のおよび／または第２の溶媒が、アルコールおよび／またはアルコールの前駆体を含む、実施形態５または６の方法。
【０１０１】
８．第１の溶媒がＭＩＢＫであり、第２の溶媒がＴＨＦであり、または第一および第２の溶媒がともにｎ−ブタノールである、実施形態７の方法。
【０１０２】
９．（ＩＩ）における処理が、２０℃から１００℃、好ましくは４０℃から８０℃、より好ましくは５５℃から６５℃の範囲の温度で実施される、実施形態７または８の方法。
【０１０３】
１０．（ＩＩ）において、第２の溶媒中に含まれるＨＣｌが、式（ＧＧ）の化合物に対してモル比ＨＣｌ：（ＧＧ）において１．０：１から２．０：１、好ましくは１．１：１から１．８：１、より好ましくは１．２：１から１．７：１、より好ましくは１．３：１から１．５：１の範囲で用いられる、実施形態７から９のいずれかの方法。
【０１０４】
１１．（ＩＩ）の後、式（ＧＧ）の化合物のＨＣｌ塩を少なくとも部分的に結晶化することをさらに含む、実施形態７から１０のいずれかの方法。
【０１０５】
１２．式（ＧＧ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化されたＨＣｌ塩が、式（ＧＧａ）のシス異性体のＨＣｌ塩を少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％およびより好ましくは少なくとも９９％含有し、式（ＧＧｂ）のトランス異性体のＨＣｌ塩を最大でも３％、好ましくは最大でも２％およびより好ましくは最大でも１％含有する、実施形態１１の方法。
【０１０６】
１３．
（ＩＩａ）式（ＧＧ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化されたＨＣｌ塩を、好ましくは濾過によって分離させ、場合によって続いて、適当な溶媒、好ましくはＭＩＢＫで洗浄するステップ
をさらに含む、実施形態７から１２のいずれかの方法。
【０１０７】
１４．（ＩＩ）における処理が０℃から１００℃の範囲の温度で実施され、（ＩＩ）において、第２の溶媒に含まれるＨＣｌが式（ＧＧ）の化合物に対して、モル比ＨＣｌ：（ＧＧ）で１．０：１から３．０：１、好ましくは１．５：１から２．５：１、より好ましくは２．０：１から２．２：１の範囲で用いられる、実施形態１から６のいずれかの方法。
【０１０８】
１５．（ＩＩ）の後、式（ＧＧ）の化合物のＨＣｌ塩を少なくとも部分的に結晶化することをさらに含む、実施形態１４の方法。
【０１０９】
１６．少なくとも部分的に結晶化されたＨＣｌ塩が、式（ＧＧａ）のシス異性体のＨＣｌ塩を８０％から９５％、好ましくは８５％から９５％含有し、式（ＧＧｂ）のトランス異性体のＨＣｌ塩を２０％から５％、好ましくは１５％から５％を含有する、実施形態１５の方法。
【０１１０】
１７．（ＩＩｂ）式（ＧＧ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化されたＨＣｌ塩を、好ましくは濾過によって分離させ、場合によって続いて、適当な溶媒、好ましくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、アセトンまたはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、より好ましくはＭＴＢＥで洗浄するステップ
をさらに含む、実施形態１５または１６の方法。
【０１１１】
１８．（ＩＩＩ）式（ＧＧ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化されたＨＣｌ塩を、ＭＩＢＫを好ましくは含む適当な溶媒中で固体抽出にかけることで、式（ＧＧ）の化合物のＨＣｌ塩が得られ、それによって式（ＧＧａ）のシス異性体のＨＣｌ塩に関する含有量を増加させるステップ
をさらに含む、実施形態１７または実施形態１３の方法。
【０１１２】
１９．適当な溶媒がＭＩＢＫ、またはＭＩＢＫおよびアルコールの混合物、好ましくはｎ−ブタノールであり、アルコールに対するＭＩＢＫのモル比が好ましくは、０．５：１から１０：１、より好ましくは０．７５：１から５：１、より好ましくは０．９５：１から１．０５：１の範囲である、実施形態１８の方法。
【０１１３】
２０．固体抽出が２０℃から１００℃、好ましくは４０℃から８０℃、より好ましくは５５℃から６５℃の範囲の温度で実施される、実施形態１８または１９の方法。
【０１１４】
２１．（ＩＩＩ）において、式（ＧＧ）の化合物のＨＣｌ塩の濃度が、０．２５ｍｏｌ／リットル溶媒から０．７５ｍｏｌ／リットル溶媒、好ましくは０．５５ｍｏｌ／リットル溶媒から０．６５ｍｏｌ／リットル溶媒の範囲である、実施形態１８から２０のいずれかの方法。
【０１１５】
２２．（ＩＩＩ）の後に、式（ＧＧ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化されたＨＣｌ塩を単離することをさらに含む、実施形態１８から２１のいずれかの方法。
【０１１６】
２３．（ＩＩＩ）から得られる式（ＧＧ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化されたＨＣｌ塩が、式（ＧＧａ）のシス異性体のＨＣｌ塩を少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％およびより好ましくは少なくとも９９％含有し、式（ＧＧｂ）のトランス異性体のＨＣｌ塩を最大でも３％、好ましくは最大でも２％およびより好ましくは最大でも１％含有する、実施形態１８から２２のいずれかの方法。
【０１１７】
２４．（ＩＩＩａ）式（ＧＧ）の化合物の少なくとも部分的に結晶化されたＨＣｌ塩を、（ＩＩＩ）から得られる混合物から好ましくは濾過によって単離し、場合によって続いて、適当な溶媒、好ましくはジエチルエーテルまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄するステップ
をさらに含む、実施形態１８から２３のいずれかの方法。
【０１１８】
２５．（ＩＩＩａ）から得られるＨＣｌ塩を、実施形態１８から２３のいずれかの方法に従って固体抽出にかけ、好ましくは続いて、このようにして得られたＨＣｌ塩を実施形態２４の方法に従って分離させることをさらに含む、実施形態２４の方法。
【０１１９】
ステップ（１．１）−式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物との反応
式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物の反応に関する限り、特定の制限は存在しないが、ただし、式（Ｉ）の化合物が得られるという条件である。
【０１２０】
好ましくは、本発明のステップ（１．１）に従って、式（Ｉ）の化合物は、
（ａａ）式（Ａ）
【０１２１】
【化６０】
0006013326.tif 000061
の化合物を、適当な溶媒中および適当な塩基の存在下で、式（Ｂ）
【０１２２】
【化６１】
0006013326.tif 000062
の化合物と反応させる
方法によって提供される。
【０１２３】
適当な溶媒について、特定の制限は存在しない一方で、本発明による好ましい溶媒は極性溶媒である。特に、適当な溶媒は極性プロトン性溶媒もしくはこれらの２種以上の混合物、または極性非プロトン性溶媒もしくはこれらの２種以上の混合物である。より好ましくは、適当な溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、スルホラン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソ−プロパノールからなる群から選択され、エタノールまたはＤＭＳＯが特に好ましい。
【０１２４】
場合によって、ステップ（ａａ）において反応させることは、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）など少なくとも１種の適当な酸化防止剤の存在下で行われる。
【０１２５】
適当な塩基について、特定の制限は存在しないが、ただし、式（Ａ）の化合物および式（Ｂ）の化合物が互いに反応させられることで、所望の生成物を与えるという条件である。本発明による好ましい塩基は、無機塩基、より好ましくは炭酸塩、水酸化物および／または炭酸水素塩、ならびにこれらの混合物である。いっそう好ましくは、それぞれのカチオンが、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはこれらの混合物からなる群から選択される。アルカリ金属として、リチウム、ナトリウムまたはカリウムを挙げることができる。アルカリ土類金属として、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムまたはバリウムを挙げることができる。このようにして、好ましい塩基は特に、アルカリ金属および／もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属および／もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、ならびに／またはアルカリ金属および／またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩であり、水酸化ナトリウムおよび炭酸カリウムが特に好ましい。
【０１２６】
好ましい塩基水酸化ナトリウムについて、前記塩基を水溶液として用いるのがとりわけ好ましい。塩基について少なくとも２０重量％、好ましくは少なくとも４５重量％の濃度を有する水溶液を用いることは、とりわけ有利であることが見出され、反応速度の有意な加速、ならびに副生成物の形成を低減することによる前記反応の選択率増加をもたらす。
【０１２７】
式（Ａ）の化合物に対して、式（Ｂ）の化合物を過剰に使用することが好ましい。このようにして、本発明は、ステップ（ａａ）において、式（Ａ）の化合物に対する式（Ｂ）の化合物のモル比が１を超える、上記に定義されている方法に関する。さらに、好ましいモル比は１：１超から１．２：１の範囲である。とりわけ好ましいモル比は１．０５：１から１．１５：１の範囲であり、１．１：１のモル比が特に好ましい。
【０１２８】
式（Ａ）の化合物に対して、過剰に塩基を使用することが好ましい。このようにして、本発明は、ステップ（ａａ）において式（Ａ）の化合物に対する塩基のモル比が１を超える、上記に定義されている方法に関する。さらに、好ましいモル比は１：１超から２．０：１、より好ましくは１：１超から１．８：１、より好ましくは１：１超から１．６：１、より好ましくは１：１超から１．５：１の範囲である。
【０１２９】
（ａａ）における反応が実施される温度は、適切に選択することができる。好ましい温度は２０℃から最大でも３５℃、より好ましくは２５℃から最大でも３２℃の範囲である。
【０１３０】
（ａａ）における反応が実施されるｐＨは、上記に定義されている塩基の添加によって適切に制御される。特に、該反応は、少なくとも１０のｐＨで実施される。
【０１３１】
本発明のステップ（ａａ）から、式（Ｉ）の化合物は、反応混合物中に含有されている結晶化生成物として得られる。好ましい実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は、反応混合物から適切に分離され、場合によって適切に洗浄される。前記場合による洗浄は、洗浄剤として塩基で好ましくは実施され、ここで、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が好ましい。０．１重量％から５重量％の塩基濃度が好ましく、０．５重量％から２重量％が特に好ましい。追加として、式（Ｉ）の化合物は、水で少なくとも１回および／またはイソプロパノールなどの適当なアルコールで少なくとも１回さらに洗浄することができる。
【０１３２】
一般に、このようにして得られた生成物は、さらに処理することなくさらなるステップのために使用することができる一方で、本発明によると、ステップ（ａａ）から得られた生成物を再結晶化することが好ましい。したがって、本発明は、
（ｂｂ）式（Ｉ）の化合物を再結晶化するステップ
をさらに含む、上記に定義されている方法に関する。
【０１３３】
あらゆる適当な再結晶化方法が想定可能である一方で、アセトニトリルおよび／または水から少なくとも１回、式（Ｉ）の化合物を再結晶化することがとりわけ好ましい。水からの単離と比較して、アセトニトリルからの再結晶化から得られる生成物は、ずっと容易に乾燥させることができ、このようにして、アセトニトリルからの再結晶化は、より穏やかな処理後条件を可能にすることが見出された。
【０１３４】
式（Ｉ）のこのようにして再結晶化された化合物の乾燥は、最大でも７５℃、好ましくは最大でも７０℃の温度にて、好ましくは最大でも５００ｍバール、より好ましくは最大でも１００ｍバール、より好ましくは最大でも７５ｍバールの圧力で好ましくは実施される。
【０１３５】
最も好ましくは、再結晶化、または乾燥、または再結晶化および乾燥のいずれかが、窒素雰囲気下などの不活性雰囲気下で実施される。
【０１３６】
場合によって、該生成物は、適当な多孔質材料で処理されることで、残留している不純物を除去することができる。とりわけ、木炭をこうした適当な材料として挙げることができる。
【０１３７】
ステップ（１．２）−式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の提供
本発明の方法のステップ（１．２）に従って、式（ＩＩａ）
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｙ０  （ＩＩａ）
の化合物、または（ＩＩｂ）
【０１３８】
【化６２】
0006013326.tif 000063
の化合物が提供される。
【０１３９】
式（ＩＩａ）の化合物に関係する限り、基Ｙ０は、場合によって置換されているアルキル基またはアリール基である。「場合によって置換されているアリール基」という用語は、本発明との関連で使用される場合、例えば６個まで、または１２個までの炭素原子を有するアリール基を指す。こうしたアリール基が置換アリール基であるならば、炭素原子の数は、対応する非置換アリール基の炭素原子の数を指す。「場合によって置換されているアルキル基」という用語は、本発明との関連で使用される場合、例えば、１個から２０個、好ましくは１個から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を指す。こうしたアルキル基が置換アルキル基であるならば、炭素原子の数は、対応する非置換アルキル基の炭素原子の数を指す。式（ＩＩａ）の好ましい化合物として、フェニルイソシアネートを挙げることができる。
【０１４０】
式（ＩＩｂ）の化合物に関係する限り、基Ｙ１Ｎ−およびＹ２Ｎ−は同一でありまたは異なり、場合によって置換されている窒素複素環部分である。「窒素複素環」という用語は、本発明との関連で使用される場合、少なくとも１個、好ましくは１個、２個または３個、より好ましくは２個の窒素原子を含有する環式基に関する。このような環構造は、合計で５個から１０個の原子、好ましくは合計で５個から９個の原子を好ましくは含有する。とりわけ好ましい基Ｙ１Ｎ−およびＹ２Ｎ−は、イミダゾリルまたはベンゾイミダゾリルである。本発明のとりわけ好ましい実施形態によると、式（ＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＩｃ）
【０１４１】
【化６３】
0006013326.tif 000064
のカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である。
【０１４２】
通常、式（ＩＩｂ）の化合物は、適当な溶媒、または２種以上の適当な溶媒の混合物中に含有されて用いられる。こうした適当な溶媒は、例えばＤＣＭ、ＴＨＦ、Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、酢酸エチルまたは酢酸ブチルのようなエステルであり、ＤＣＭがとりわけ好ましい。
【０１４３】
ステップ（１．３）−式（ＩＩＩ）の化合物の提供
本発明のステップ（１．３）に従って、式（ＩＩＩ）
【０１４４】
【化６４】
0006013326.tif 000065
の化合物またはこの適当な塩が提供される。
【０１４５】
式（ＩＩＩ）に従った化合物において、基Ｒ１は、好ましくは、１個から６個の炭素原子、すなわち１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子、より好ましくは１個から４個の炭素原子、すなわち１個、２個、３個または４個の炭素原子、より好ましくは１個または２個の炭素原子、特に２個の炭素原子を好ましくは有する直鎖または分枝のアルキル基である。
【０１４６】
さらに、式（ＩＩＩ）の化合物において、基−Ｒは、−Ｈまたは適当なヒドロキシル保護基のいずれか一方である。想定可能な保護基は、例えばＧｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）において示されている。好ましくは、適当なヒドロキシル保護基は、ベンジルまたは−ＳｉＲａ，ＲｂＲｃ基であり、ここで、基Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは同一でありまたは異なってよく、好ましくはアルキル基またはアリール基である。「アリール基」という用語は、本発明との関連で使用される場合、フェニルまたはナフチルなどの炭素環式芳香族基に関する。「アルキル基」という用語は、本発明との関連で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子、より好ましくは１個、２個または３個の炭素原子、より好ましくは１個の炭素原子を好ましくは有する直鎖または分枝のアルキル部分に関する。とりわけ好ましくは、基−Ｒは−Ｈであり、または−Ｓｉ（ＣＨ３）３およびベンジルからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり、−Ｒは最も好ましくは−Ｈである。
【０１４７】
いっそう好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物は、特定の量の分子が式
【０１４８】
【化６５】
0006013326.tif 000066
の化合物として存在する結晶質化合物として提供される。
【０１４９】
このようにして、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物が好ましくは結晶質化合物
【０１５０】
【化６６】
0006013326.tif 000067
であり、さらに好ましい実施形態によると、前記結晶質化合物の分子の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％、より好ましくは少なくとも９９％が、式（ＩＩＩｂ）
【０１５１】
【化６７】
0006013326.tif 000068
の化合物として存在する、上記に定義されている方法に関する。
【０１５２】
一般に、式（ＩＩＩ）、特に式（ＩＩＩａ）の化合物の調製に関係する限り特定の制限がない。
【０１５３】
好ましい方法に従って、−Ｒ＝−Ｈまたは基−ＳｉＲａ，ＲｂＲｃである式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のステップを含む方法によって、本発明のステップ（１．３）において提供される。
【０１５４】
（ａ）式（ｉ）
【０１５５】
【化６８】
0006013326.tif 000069
（式中、Ｙは、場合によって置換されているアリール部分、好ましくは場合によって置換されているフェニル部分、より好ましくは非置換フェニルである。）
のキラル化合物を提供するステップであって、（ａ）における前記提供が、溶媒中でプロピオンアルデヒドと、式（ｊ）
Ｏ＝Ｎ−Ｙ  （ｊ）
の化合物、好ましくはニトロソベンゼンとを、少なくとも１種の有機触媒、より好ましくはプロリン（Ｐｒｏ）、より好ましくはＤ−Ｐｒｏを好ましくは含む触媒系の存在下で反応させることを好ましくは含み、前記触媒系が、助触媒、好ましくは尿素誘導体、より好ましくは１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−フェニル尿素を場合によってさらに含み、ここで、（ａ）で提供される式（ｉ）のキラル化合物の分子の好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９７％、より好ましくは少なくとも９９％が、
【０１５６】
【化６９】
0006013326.tif 000070
として存在し、プロピオンアルデヒドと式（ｊ）の化合物との前記反応が好ましくは、−１５℃から＋５℃、好ましくは−１２℃から＋３℃、より好ましくは−１０℃から０℃の範囲の温度で、好ましくは溶媒としてジクロロメタン中にて、および好ましくは触媒的量の酸、好ましくは酢酸またはプロピオン酸の存在下で実施されるステップ、
（ｂ）式（ｉ）の化合物とＨ２Ｎ−ＮＨ−ＣＨＯとを、溶媒、好ましくはジクロロメタン中で反応させることで、式（ｉｉ）
【０１５７】
【化７０】
0006013326.tif 000071
に従った化合物を得るステップであって、ここで、前記反応が、ＤＩＮ６６１３１に従って決定され、０．３ｎｍから０．５ｎｍ（ナノメートル、３オングストロームから５オングストローム）の範囲の孔径を好ましくは有するモレキュラーシーブの存在下で好ましくは実施され、前記反応が、−１０℃から＋２０℃、好ましくは−５℃から＋５℃の範囲の温度で好ましくは実施されるステップ、
（ｃ）溶媒抽出によって（ｂ）から得られる反応混合物から式（ｉｉ）の化合物を分離させるステップであって、ここで、（ｃ）の前に、溶媒交換が好ましくは実施されるステップ、
（ｄ）式（ｉｉ）の化合物を、溶媒中にて好ましくは１５℃から７０℃の範囲の温度で、基−ＳｉＲａａＲｂｂＲｃｃを含むシリル化剤と場合によって反応させることで、式（ｉｉｉ）
【０１５８】
【化７１】
0006013326.tif 000072
（式中、基Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは同一でありまたは異なってよく、好ましくはアルキル基またはアリール基であり、より好ましくは、１個から６個の炭素原子、好ましくは１個から４個の炭素原子、より好ましくは１個または２個の炭素原子を有するアルキル基である。）
の化合物を得るステップであって、ここで、シリル化剤が、好ましくは、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルクロロシラン、ビストリメチルシリルアセトアミド、またはこれらの化合物の２種もしくは３種の混合物であり、より好ましくはビストリメチルシリルアセトアミドであるステップ、
（ｅ）式（ｉｉ）の化合物または式（ｉｉｉ）の化合物と、求核性基Ｒ１を含む求核性化合物、好ましくはグリニャール化合物Ｒ１ＭｇＸ（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から好ましくは選択され、Ｒ１は、好ましくは、１個から６個の炭素原子、より好ましくは１個から４個の炭素原子、より好ましくは１個または２個の炭素原子、最も好ましくは２個の炭素原子を好ましくは有するアルキル基である。）である求核性化合物とをトルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＭＴＢＥ、ならびにＴＨＦおよびＭＴＢＥの混合物からなる群から好ましくは選択される溶媒中で反応させることで、式（ｉｖ）
【０１５９】
【化７２】
0006013326.tif 000073
の化合物を得るステップであって、ここで、求核性化合物が好ましくはＣＨ３ＣＨ２ＭｇＣｌであり、ここで、求核性化合物との反応が−８０℃から０℃、好ましくは−７５℃から−１０℃、より好ましくは−７０℃から−２５℃の範囲の温度で好ましくは実施されるステップ、
（ｆ）式（ｉｖ）の化合物を好ましくは水素化によって還元することでＲ＝Ｈである式（ＩＩＩ）
【０１６０】
【化７３】
0006013326.tif 000074
の化合物を得るステップであって、ここで、好ましくは、１個から４個の炭素原子を含むアルコール、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、最も好ましくはメタノールを含む溶媒混合物が用いられ、ここで、水素化が、１５℃から３５℃、好ましくは２０℃から３０℃の範囲の温度で、０．５バールから５０バール、好ましくは１バールから２０バール、より好ましくは１バールから１０バールの範囲の水素圧にて、貴金属含有触媒、好ましくはパラジウム含有触媒、最も好ましくはＰｄ／Ｃ触媒の存在下で好ましくは実施されるステップ、
（ｇ）Ｒ＝Ｈである式（ＩＩＩ）の化合物を場合によって結晶化するステップであって、ここで、式（ＩＩＩ）の化合物がＭＴＢＥおよびシクロヘキサン（ＣＨＸ）の混合物から好ましくは結晶化されるステップ、
（ｈ）Ｒ＝Ｈである式（ＩＩＩ）の化合物を場合によって再結晶化するステップであって、ここで、Ｒ＝Ｈである式（ＩＩＩ）の化合物が好ましくは酢酸イソプロピルから再結晶されるステップ、
（ｉ）場合によって結晶化されたＲ＝Ｈである式（ＩＩＩ）の化合物を、溶媒中で、基−ＳｉＲａＲｂＲｃを含むシリル化剤と場合によって反応させることで、Ｒ＝ＳｉＲａＲｂＲｃである式（ＩＩＩ）
【０１６１】
【化７４】
0006013326.tif 000075
（式中、基Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、上記で定義されている通りである。）
の化合物を得るステップ。
【０１６２】
ステップ（２）−式（Ｉ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）、ならびに（ＩＩＩ）の化合物の混合および反応
本発明のステップ（２）について、式（Ｉ）、（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）、好ましくは（ＩＩｂ）、ならびに（ＩＩＩ）の化合物は、任意の適当な順序において混合することができ、ここで、前記化合物のそれぞれは、このまま用いることができ、または少なくとも１種の適当な溶媒、もしくは適当な溶媒混合物中に含有することができる。
【０１６３】
本発明の好ましい実施形態によると、第１のステップ（２．１）において、式（Ｉ）ならびに（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）、好ましくは（ＩＩｂ）の化合物は、溶媒中で混合および少なくとも部分的に反応させることで、反応混合物が得られる。
【０１６４】
ステップ（２）および／またはステップ（２．１）における反応が実施される溶媒に関して特別な制限は存在しない。好ましくは、溶媒は、極性非プロトン性溶媒またはこれらの２種以上の混合物である。より好ましくは、少なくとも１種の溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＡＮ）、エステル、好ましくは酢酸ブチル（ＢｕＡｃ）または酢酸エチル（ＥｔＡｃ）、およびこれらの２種以上の混合物からなる群から選択され、好ましくはＤＣＭまたはＴＨＦである。とりわけ好ましくは、溶媒はＤＣＭである。
【０１６５】
上記した通り、ＤＣＭ中に含有されている式（ＩＩａ）および／または（ＩＩｂ）、好ましくは（ＩＩｂ）の化合物を用いることが特に好ましい。式（Ｉ）の化合物について、例えば、式（Ｉ）の化合物が好ましくはアセトニトリルから再結晶化される上に記載されているステップ（ｂｂ）に従って得られる通りの固体化合物として、またはＤＣＭなどの適当な溶媒中に含有されている通りの固体化合物としてのいずれか一方で、それを導入することが想定可能である。本発明の好ましい実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は、ステップ（ｂｂ）から得られる固体化合物として、ＤＣＭが最も好ましい溶媒である式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を含有する溶液中に導入される。
【０１６６】
好ましくは、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物および式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物が過剰に使用されるモル比で用いられる。好ましくは、前記モル比は、１：１超から１．３：１、より好ましくは１：１超から１．２：１、より好ましくは１．１：１などの１．０５：１から１．１５：１の範囲である。
【０１６７】
ステップ（２．１）の後、式（ＩＩＩ）の化合物を、ステップ（２．１）から得られる反応混合物に添加することが好ましい。
【０１６８】
式（ＩＩＩ）の化合物について、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物が、好ましくは酢酸イソプロピルから再結晶される上に記載されているステップ（ｈ）に従って得られる通りの固体化合物として、またはＤＣＭ、ＴＨＦもしくは好ましくはこれらの混合物などの適当な溶媒中に含有されている通りの固体化合物としてのいずれか一方で、それを導入することが想定可能である。本発明の好ましい実施形態によると、式（ＩＩＩ）の化合物は、ステップ（ｈ）から得られる固体化合物として、ステップ（２．１）から得られる反応混合物中に導入される。
【０１６９】
好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物に対して、式（ＩＩＩ）の化合物が過剰に使用されるモル比において用いられる。好ましくは、前記モル比は、１：１超から１．３：１、より好ましくは１：１超から１．２：１、より好ましくは１．１：１．などの１．０５：１から１．１５：１の範囲である。
【０１７０】
ステップ（２）における反応が実施される温度は、好ましくは、−２０℃から＋４０℃の範囲である。より好ましくは、ステップ（２．１）における反応は、−２０℃から＋２０℃、より好ましくは−１５℃から０℃、より好ましくは−１０℃から−５℃の範囲の温度で実施される。本発明のステップ（２．２）に従った反応は、−２０℃から＋４０℃の範囲、より好ましくは第１反応時間中は−２０℃から０℃、より好ましくは−１５℃から０℃、より好ましくは−１５℃から−５℃の範囲、および後続の反応時間中は−５℃から＋４０℃、好ましくは１５℃から４０℃、より好ましくは２５℃から３５℃、最も好ましくは３０℃の範囲の温度で好ましくは実施される。
【０１７１】
一般に、式（ＩＶ）の化合物は、少なくとも１種の適当な溶媒、例えばアセトニトリルから結晶化することができる。好ましくは、本発明によると、式（ＩＶ）の化合物は反応混合物から直接結晶化される。例えば、後続の反応時間中、上に記載されている反応混合物が好ましくは適切に冷却されることで式（ＩＶ）の化合物の結晶化を惹起し、ここで、反応混合物が好ましくは冷却されることで結晶化を惹起し、引き続いて、−１０℃から＋５℃、より好ましくは−５℃から＋５℃の範囲の温度でさらに冷却される。種結晶が添加されることで、結晶化を惹起することもできる。
【０１７２】
したがって、本発明は、（２）から得られる反応混合物から式（ＩＶ）
【０１７３】
【化７５】
0006013326.tif 000076
のキラル化合物を単離することを含む、上記に定義されている方法に関する。
【０１７４】
記載されている通り、前記単離は、結晶化によって好ましくは実施される。さらに、クロマトグラフィーによって式（ＩＶ）の化合物を単離することも想定可能である。
【０１７５】
ステップ（２）における反応から、式（ＩＶ）の適切に単離され、好ましくは結晶化された化合物が得られる。
【０１７６】
その母液から分離した後、式（ＩＶ）の結晶化化合物は、少なくとも１回適切に洗浄し、場合によって乾燥させることができる。
【０１７７】
本発明の好ましい実施形態によると、式（ＩＶｂ）の化合物、特に本明細書に記載されている通りの式（ＩＶｄ）の化合物である式（ＩＶ）の化合物は、イミダゾール、および好ましくはＤＣＭなどの溶媒を好ましくは含有する反応混合物から直接、および上に記載されている反応の時間および条件を適用することによって結晶化される。
【０１７８】
驚くべきことに、式（ＩＶｂ）の化合物、特に式（ＩＶｄ）の化合物が、特にＤＣＭおよびイミダゾールを含有する反応混合物から直接結晶化される場合、式（ＩＶｂ）の化合物、特に式（ＩＶｄ）の化合物は、付加物
式（ＩＶｄ）：イミダゾール：ＤＣＭの化合物
として、例えば１：１：１付加物として結晶化することができ、ここで、前記付加物は少なくとも１種の多形形態で得られることが見出された。
【０１７９】
その母液から分離した後、式（ＩＶｄ）の結晶化化合物は、少なくとも１回適切に洗浄し、場合によって乾燥することができる。該生成物は、ＤＣＭから再結晶させることで、上記したのと同じ１：１：１付加物を与えることができ、またはアセトニトリルから再結晶させることで、イミダゾールとの１：１付加物を与えることができる。
【０１８０】
式（ＩＶｄ）の化合物を付加物として、上記した通りの反応混合物から直接結晶化する手順が改善された方法をもたらしたのは、これが、複雑な技術的要求の適用を回避するからであり、結晶生成物の単離を可能にする結果、単離された生成物における不純物の低量、ならびに前記生成物の高収率となる。
【０１８１】
特定の結晶化条件、および／または反応混合物中に含有されている成分に依存して、他の付加物も想定可能であり、それぞれが少なくとも１種の多形形態で存在するのが可能である。
【０１８２】
このようにして、本発明は、式（ＩＶａ）
【０１８３】
【化７６】
0006013326.tif 000077
の場合によって結晶質なキラル化合物またはこの塩にも関し、式中、Ｒ１は、１個から６個の炭素原子、より好ましくは１個から４個の炭素原子、より好ましくは１個または２個の炭素原子、最も好ましくは２個の炭素原子を好ましくは有するアルキル基であり、Ｒ１は特にエチルであり、
式中、−Ｒは−Ｈであり、または−ＳｉＲａＲｂＲｃおよび場合によって置換されているアルキル基、アリール基、アルカリール基もしくはアラルキル基からなる群から好ましくは選択される適当なヒドロキシル保護基であり、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは同一でありまたは異なり、場合によって適切に置換されているアルキル基およびアリール基からなる群から選択され、−Ｒは好ましくは−Ｈであり、または−Ｓｉ（ＣＨ３）３およびベンジルからなる群から選択されるヒドロキシル保護基であり、−Ｒは特に−Ｈであり、ここで、前記化合物は最も好ましくは、式（ＩＶｂ）
【０１８４】
【化７７】
0006013326.tif 000078
の化合物である。
【０１８５】
またさらに好ましい実施形態によると、式（ＩＶｂ）の前記化合物の分子の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％、より好ましくは少なくとも９９％は、式（ＩＶｃ）
【０１８６】
【化７８】
0006013326.tif 000079
の化合物として存在し、最も好ましくは式（ＩＶｄ）
【０１８７】
【化７９】
0006013326.tif 000080
の化合物として存在する。
【０１８８】
本発明の場合による実施形態によると、ステップ（２）における反応は、化学量論または好ましくは半化学量論量でのいずれか一方で用いられる酸の存在下で実施することができる。通常、使用される酸は、ステップ（２）において用いられる溶媒または溶媒混合物中に少なくとも部分的に可溶性である。最も好ましくは、該酸はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはパラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）であり、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）がとりわけ好ましい。
【０１８９】
しかし、示されている通り、ステップ（２）における反応は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の非存在下、好ましくはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはパラトルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）の非存在下、より好ましくは酸の非存在下で実施することができる。
【０１９０】
上記した通り、本発明の方法は、従来技術の公知方法と比較して、特にポサコナゾールの調製のための公知方法と比較して、これが、式Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＰＨ（クロロギ酸フェニル）の化合物の非存在下、特にハロゲン化ギ酸のエステルの非存在下で実施されることを特徴とする。このようにして、こうした生成物を含有する最終生成物または医薬組成物中に認められることがある変異原性化合物の使用は回避される。
【０１９１】
ステップ（３）−ステップ（２）から得られる混合物の加熱
本発明の第１の好ましい実施形態によると、式（ＩＶ）の化合物を単離せずにステップ（２）から得られる反応混合物は、加熱ステップ（３）にかけられる。
【０１９２】
場合によって、加熱する前に、ステップ（２）から得られる反応混合物中に存在する溶媒は、少なくとも１種のさらなる溶媒によって交換することができる。好ましくは、ステップ（２）から得られる反応混合物は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、アセトニトリル（ＡＮ）、エステル、好ましくは酢酸ブチル（ＢｕＡｃ）または酢酸エチル（ＥｔＡｃ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ならびにこれらの２種以上の混合物からなる群から選択される溶媒、好ましくはＤＣＭまたはＴＨＦであり、特にＤＣＭである溶媒を含有する。溶媒交換が実施されるならば、上に記載されている溶媒は、以降に詳しく記載されているステップ（３）の加熱条件を可能にする溶媒によって交換される。好ましくは、ステップ（３）において加熱するために好ましくは使用されるこうした溶媒は、トルエン、ベンゼン、飽和カルボン酸のエステル、好ましくは酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＡＮ）、メチルテトラヒドロフラン（Ｍｅ−ＴＨＦ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、ジオキサン、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）およびこれらの２種以上の混合物からなる群から選択され、好ましくはトルエンまたは酢酸イソプロピルである。
【０１９３】
第２の好ましい実施形態によると、式（ＩＶ）の化合物は、ステップ（２）の後で、好ましくは結晶化によって適切に単離される。本発明のこの実施形態について、式（ＩＶ）の単離された化合物、好ましくは結晶化された化合物は、ステップ（３）において加熱する前に適当な溶媒と混合され、ここで、該溶媒は、トルエン、ベンゼン、飽和カルボン酸のエステル、好ましくは酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＡＮ）、メチルテトラヒドロフラン（Ｍｅ−ＴＨＦ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、ジオキサン、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）およびこれらの２種以上の混合物からなる群から好ましくは選択され、好ましくはトルエンまたは酢酸イソプロピルである。
【０１９４】
こうした混合物がステップ（３）において加熱される温度は、好ましくは、４０℃から１５０℃、好ましくは６０℃から１４０℃、より好ましくは７０℃から１３０℃の範囲である。通常の温度は、７０℃から８０℃、または８０℃から９０℃、または９０℃から１００℃、または１００℃から１１０℃、または１１０℃から１２０℃、または１２０℃から１３０℃の範囲である。
【０１９５】
本発明の好ましい実施形態によると、ステップ（３）に従って加熱する前に、上記した通りの場合による後続の溶媒交換でステップ（２）から得られる反応混合物中に含有されている通り、または式（ＩＶ）の化合物を適切に単離し、上記した通りの適当な溶媒で単離化合物を混合することから得られる混合物中に含有されている通りのいずれか一方の式（ＩＶ）の化合物は、適当なシリル化剤と混合および反応させる。シリル化剤とのこうした混合は、上記した通りの基−Ｒが−Ｈであるならば、すなわち式（ＩＩＩ）の化合物のそれぞれのヒドロキシル基がこの非保護形態で用いられる場合において、特に好ましくは実施される。
【０１９６】
こうしたシリル化剤について特別な制限は存在しない。想定可能なシリル化剤は、例えば、トリアルキルシリルハライド、より好ましくはトリアルキルシリルクロリドおよび／またはトリアルキルシリルアイオダイド、特にトリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）および／またはトリメチルシリルヨージド（ＴＭＳＩ）である。本発明の好ましい実施形態によると、ビス−トリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）は、シリル化剤として使用される。場合によって、特にＢＳＡが使用されるならば、式（ＩＶ）の化合物とシリル化剤との反応は、適当な酸、好ましくはルイス酸、より好ましくはシリコン含有ルイス酸、特にトリメチルシリルヨージド（ＴＭＳＩ）の存在下で行われる。
【０１９７】
式（ＩＶ）の化合物に対して、シリル化剤は過剰に好ましくは用いられる。シリル化剤対式（ＩＶ）の化合物の好ましいモル比は、１：１超から３：１、より好ましくは１．４５：１超から２．７：１、より好ましくは１．５：１超から２．１：１、より好ましくは１．９：１から２．１：１の範囲であり、最も好ましくは２：１である。
【０１９８】
式（ＩＶ）の化合物に対して、該酸、好ましくはルイス酸は、半化学量論量で好ましくは用いられる。式（ＩＶ）の化合物に対するルイス酸、好ましくはＴＭＳＩの好ましいモル比は、０．０５から１：１未満、好ましくは０．１から０．５、より好ましくは０．１５から０．２５の範囲であり、最も好ましくは０．２である。
【０１９９】
上述されている通り、最も好ましい化合物ＣＤＩが用いられる場合において、溶媒交換の後、または結晶化および溶媒との混合の後に得られる通りの式（ＩＶ）の化合物は、一般に１重量％から１０重量％、好ましくは２重量％から１０重量％、より好ましくは４重量％から１０重量％、より好ましくは６重量％から１０重量％の範囲でイミダゾールを通常含有する。本発明のとりわけ好ましい実施形態によると、イミダゾールは、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に転換するために式（ＩＶ）の化合物に添加される。したがって、ＣＤＩの使用により式（ＩＶ）の化合物中にイミダゾールがすでに含有されているので、より少ない量のイミダゾールしか添加しなくてよい。この段階で、イミダゾールは、式（ＩＶ）の化合物に対してイミダゾールが過剰に存在する量で添加され、ここで、イミダゾール対式（ＩＶ）の化合物の好ましいモル比は、２：１から１０：１、より好ましくは４：１から９．５：１、より好ましくは７：１から８：１の範囲であり、最も好ましくは７．５：１である。
【０２００】
最も好ましくは、イミダゾールは、式（ＩＶ）の化合物と上記した通りのシリル化剤とを混合する前に添加される。
【０２０１】
式（ＩＶ）の化合物から、ステップ（３）において加熱した後、好ましくはイミダゾールの添加後、および場合によってシリル化剤の添加後に、式（Ｖ）の化合物は、トルエン、ベンゼン、飽和カルボン酸のエステル、好ましくは酢酸イソプロピル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＡＮ）、メチルテトラヒドロフラン（Ｍｅ−ＴＨＦ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、ジオキサン、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）およびこれらの２種以上の混合物からなる群から選択される溶媒、好ましくはトルエンまたは酢酸イソプロピルである溶媒中に好ましくは含有されて得られる。
【０２０２】
ステップ（４）−式（Ｖ）の化合物の抽出
本発明のさらに好ましい実施形態によると、上記で述べた溶媒中に含有されている式（Ｖ）の化合物は、適当な溶媒抽出にかけられる。
【０２０３】
溶媒抽出のために、酸水溶液が抽出剤として好ましくは使用され、ここで、前記酸水溶液は、好ましくは無機酸水溶液、およびより好ましくは塩酸水溶液である。無機酸水溶液、好ましくは塩酸水溶液の濃度は、好ましくは５重量％から１５重量％の範囲である。抽出剤が添加される温度は、好ましくは、１０℃から５０℃、好ましくは２０℃から４０℃の範囲である。このようにして得られた層は分離される。
【０２０４】
好ましくは、式（Ｖ）の化合物を含有する酸性水層は、さらなる溶媒抽出にかけられ、ここで、少なくとも１種の適当な有機溶媒、特にＤＣＭが使用される。このようにして得られた水層のｐＨは、適当な量の少なくとも１種の適当な塩基、好ましくは無機塩基、より好ましくは無機水酸化物、より好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を使用して、０．８から１．５、好ましくは１から１．２の範囲の値に好ましくは調節される。このようにして得られた層は分離される。
【０２０５】
好ましくは、式（Ｖ）の化合物を含有するこのようにして得られた有機層は、適当な洗浄処理にかけられる。あらゆる想定可能な洗浄剤または洗浄剤の組合せが使用され得る。本発明の好ましい実施形態によると、有機層は、酸、好ましくは無機酸、より好ましくは塩酸、より好ましくは塩化水素水溶液で洗浄され、塩基、好ましくは無機塩基、より好ましくはアルカリ炭酸水素塩、より好ましくは炭酸水素ナトリウムでさらに洗浄される。好ましくは、有機層は酸で最初に洗浄され、引き続いて塩基で洗浄される。このようにして得られた層は分離される。
【０２０６】
好ましくは、このようにして得られ、式（Ｖ）の化合物を含有する有機層は、１つ、２つまたはそれ以上の個々の濃縮ステップで適切に濃縮され、ここで、２つの後続の濃縮ステップの間に、アセトンまたはメタノール、好ましくはアセトンなど少なくとも１種の溶媒が添加され得る。
【０２０７】
最終的に得られた濃縮有機層は、好ましくは１５℃から４０℃、より好ましくは２０℃から３０℃の範囲である温度で、水と好ましくは混合される。場合によって、このようにして得られた懸濁液は、適当な多孔質材料を用いる処理にかけられることで、残留している不純物を除去することができる。とりわけ、このような適当な材料として木炭を挙げることができる。
【０２０８】
記載されている通りの溶媒抽出ステップおよび好ましい処理後ステップの後で、好ましい生じた懸濁液は、溶液の式（Ｖ）の化合物を含有する。式（Ｖ）の化合物は、上記に挙げられている適当な多孔質材料から例えば濾過を介して、好ましくは適切に分離される。木炭など上記に挙げられている適当な多孔質材料を好ましくは含有するフィルターケーキは、適当な溶媒または溶媒混合物で好ましくは洗浄される。適当な洗浄剤は、例えば、アセトンまたはメタノールと水との混合物である。式（Ｖ）の化合物を含有する濾液および洗浄液は、好ましくは合わせられる。
【０２０９】
好ましい実施形態によると、合わせた濾液および洗浄液中に好ましくは含有されている式（Ｖ）の化合物は、本発明のステップ（５）において適切に結晶化され、本発明のステップ（６）においてこの母液から場合によって分離される。
【０２１０】
ステップ（５）−式（Ｖ）の化合物の結晶化
ステップ（５）に従って、式（Ｖ）の化合物は、溶媒中または２種以上溶媒の混合物中で適切に結晶化される。
【０２１１】
溶媒に関して特別な制限は存在しないが、ただし、式（Ｖ）の化合物が結晶化され得るという条件である。好ましくは、（５）における結晶化は、アルコール、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、エーテル、好ましくはＴＨＦ、ケトン、好ましくはアセトン、アセトニトリル、およびこれらの２種以上の混合物からなる群から選択され、最も好ましくは水と混合される溶媒中で実施され、該溶媒は、最も好ましくは、水と混合されるメタノール、または水と混合されるアセトンである。
【０２１２】
使用される溶媒または溶媒に依存して、結晶化がステップ（５）において実施される温度は、好ましくは、−２０℃から＋９０℃、より好ましくは−１０℃から＋７０℃、より好ましくは０℃から５０℃、より好ましくは１０℃から４０℃の範囲である。
【０２１３】
場合によって、式（Ｖ）の化合物の種結晶が添加され得る。
【０２１４】
本発明の特に好ましい実施形態によると、結晶化は、２つ以上のステップにおいて、好ましくは３つ以上のステップにおいて行われる。とりわけ好ましい第１ステップにおいて、好ましくは上記した通りの合わせた濾液および洗浄液に水が添加される。この第１ステップが実施される温度は、好ましくは、１０℃から５０℃、より好ましくは２０℃から４０℃の範囲である。とりわけ好ましい第２のステップにおいて、式（Ｖ）の化合物の播種結晶（ｓｅｅｄｉｎｇ  ｃｒｙｓｔａｌ）が添加され、生じた混合物は、好ましくは、１０℃から５０℃、より好ましくは２０℃から４０℃の範囲の温度で撹拌される。とりわけ好ましい第３のステップにおいて、水が添加され、生じた混合物は、好ましくは、１０℃から５０℃、より好ましくは２０℃から４０℃の範囲の温度で撹拌される。とりわけ好ましい第４のステップにおいて、撹拌混合物は、２０℃より低い温度、好ましくは、０℃から２０℃未満、より好ましくは１０℃から２０℃未満の範囲の温度に冷却される。
【０２１５】
ステップ（６）−式（Ｖ）の結晶化化合物の分離
このようにして得られた結晶化化合物は、本発明のステップ（６）において溶媒または溶媒混合物から、場合によって適切に分離される。適当な分離は、濾過によって好ましくは実施される。濾過から得られたフィルターケーキ中に好ましくは含有されている式（Ｖ）の分離された結晶化化合物は、適当な溶媒または溶媒混合物で好ましくは洗浄される。適当な洗浄剤は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、エーテル、好ましくはＴＨＦ、ケトン、好ましくはアセトンおよびアセトニトリルと、水との混合物である。洗浄剤の温度は、好ましくは、０℃から１０℃、より好ましくは０℃から５℃の範囲である。
【０２１６】
分離され、好ましくは洗浄された式（Ｖ）の結晶化化合物は、適当な条件で好ましくは乾燥させる。式（Ｖ）の結晶化化合物の乾燥は、最大でも５０℃、好ましくは最大でも４５℃の温度にて、好ましくは最大でも５００ｍバール、より好ましくは最大でも１００ｍバール、より好ましくは最大でも７５ｍバール、より好ましくは最大でも５０ｍバールの圧力で好ましくは実施される。
【０２１７】
本発明によると、一般に、当技術分野において教示されている面倒な方法によって、特にクロマトグラフィーによって式（Ｖ）のこのようにして得られた結晶化化合物をさらに精製する必要がないこと、および式（Ｖ）の前記結晶化化合物は、さらに精製することなく特に抗真菌剤として使用することができることが見出された。したがって、本発明は、（５）または（６）から得られる結晶化化合物が後続のクロマトグラフィー精製段階にかけられない、上記に定義されている方法に関する。
【０２１８】
このようにして、本発明は、本発明のステップ（５）またはステップ（６）の後でとりわけ好ましくは得られるまたは得ることが可能な組成物にも関し、前記組成物は、式（Ｖａ）
【０２１９】
【化８０】
0006013326.tif 000081
の好ましくは結晶質キラル化合物またはこの塩を含み、好ましくは、該化合物またはこの塩から本質的になり、式中、Ｒ１は、１個から６個の炭素原子、より好ましくは１個から４個の炭素原子、より好ましくは１個または２個の炭素原子、最も好ましくは２個の炭素原子を好ましくは有するアルキル基であり、前記組成物は、式（Ｖｂ）
【０２２０】
【化８１】
0006013326.tif 000082
の化合物を好ましくは含み、ここで、前記好ましくは結晶質化合物の分子の好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９７％、より好ましくは少なくとも９９％は、式（Ｖｃ）
【０２２１】
【化８２】
0006013326.tif 000083
の異性体として、好ましくは式（Ｖｄ）
【０２２２】
【化８３】
0006013326.tif 000084
の異性体として存在し、前記組成物は、最大でも７０重量ｐｐｍ、好ましくは最大でも５０重量ｐｐｍ、より好ましくは最大でも３０重量ｐｐｍ、より好ましくは最大でも１０重量ｐｐｍを含有し、前記組成物は特に、式（Ｖｅ）
【０２２３】
【化８４】
0006013326.tif 000085
の化合物、好ましくは式（Ｖｆ）
【０２２４】
【化８５】
0006013326.tif 000086
の化合物がなく、式中、−Ｒは−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５であり、−Ｒは好ましくは、−ＳｉＲａＲｂＲｃ、および場合によって置換されているアルキル基、アリール基、アルカリール基またはアラルキル基からなる群から選択され、ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは同一でありまたは異なり、場合によって適切に置換されているアルキル基およびアリール基からなる群から選択され、−Ｒはより好ましくはヒドロキシル保護基である。「本質的になり」という用語は、本発明との関連で使用される場合、式（Ｖａ）および（Ｖｆ）の化合物に関した総含有量に対して少なくとも９９．９重量％、より好ましくは少なくとも９９．９９重量％が式（Ｖａ）の化合物からなるような組成物に関する。
【０２２５】
したがって、本発明の新規の有利な方法により、式（Ｖ）のベンジル保護化合物がない、上記で定義されている通りの組成物が提供され得る。とりわけ好ましくは、ベンジル保護ポサコナゾールがない結晶化ポサコナゾールを含有する組成物が提供される。
【０２２６】
ポサコナゾールが調製される上記に定義されている方法に従って、たいてい、特定の多形形態または２種以上の多形形態の混合物が得られる。所望であれば、この（粗製）ポサコナゾールは、少なくとも１回再結晶化されることで、これらの多形形態の１種だけを与えることができ、または別の多形形態もしくは２種以上の他の多形形態の混合物を与えることができる。
【０２２７】
好ましくは、本発明によると、上記した通りの粗製ポサコナゾールは、第１ステップにおいて再結晶化される。再結晶化は、アセトンおよび水の混合物またはメタノールから、ＵＳ６９５８３３７の実施例６に記載されている通りにとりわけ好ましくは実施される。
【０２２８】
溶媒媒介固相転換は、ＷＯ２０１０／０００６６８に記載されている通りの多形形態ＩＶのポサコナゾールを与える。好ましい実施形態によると、上記した通りの再結晶化の後に得られる生成物は、メタノールおよび水の混合物中にて、ポサコナゾール形態ＩＶの種結晶の好ましい存在下で、４０℃から４５℃の範囲の温度に、４時間から４８時間の範囲の時間撹拌される。多形形態ＩＶの得られるポサコナゾールは、好ましくは濾過によって適切に分離される。多形形態ＩＶの単離生成物ポサコナゾールは、適当な条件で好ましくは乾燥させる。乾燥は、最大でも４５℃、好ましくは最大でも４０℃の温度にて、好ましくは最大でも５００ｍバール、より好ましくは最大でも１００ｍバール、より好ましくは最大でも７５ｍバール、より好ましくは最大でも５０ｍバール、より好ましくは３０バールから４０ｍバールの範囲の圧力で好ましくは実施される。
【０２２９】
したがって、本発明は、上記で定義されている方法にも関し、ここで、（５）または（６）から得られる結晶化化合物、特に式（Ｖｂ）
【０２３０】
【化８６】
0006013326.tif 000087
の化合物であって、ここで、前記結晶質化合物の分子の好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９７％、より好ましくは少なくとも９９％が、式（Ｖｄ）
【０２３１】
【化８７】
0006013326.tif 000088
の異性体として存在する前記化合物は、好ましくはアセトンおよび水の混合物またはメタノールから再結晶化され、引き続いて、水およびメタノールの混合物中にて好ましくは種結晶の存在下で撹拌され、前記種結晶は、多形体ＩＶの形態における式（Ｖｄ）の結晶質化合物を含む。
【０２３２】
本発明による抗真菌剤、または本発明の方法に従って得ることが可能なまたは得られる抗真菌剤は、特に真菌感染症を治療するための医薬組成物中に適切に含有することができる。こうした医薬組成物は、抗真菌に有効な量の抗真菌剤、好ましくはポサコナゾール、特に多形形態ＩＶのポサコナゾールを通常含む。特に、本発明による医薬組成物は、本発明のステップ（５）またはステップ（６）の後で、または本明細書に記載されている通りの再結晶化および／または固相転換の後でとりわけ好ましくは得られるまたは得ることが可能な上記に定義されている組成物を含有し、前記組成物は、式（Ｖｂ）の好ましくは結晶質キラル化合物を含み、好ましくは本質的に該化合物からなり、最大でも７０重量ｐｐｍ、好ましくは最大でも５０重量ｐｐｍ、より好ましくは最大でも３０重量ｐｐｍ、より好ましくは最大でも１０重量ｐｐｍを含有し、前記組成物は特に式（Ｖｅ）の化合物がない。
【０２３３】
抗真菌に有効な量の抗真菌剤に加えて、本発明の医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を好ましくは含有する。医薬組成物の特性に悪影響を及ぼさない限り、任意の薬学的に許容される添加剤が用いられ得る。通常の薬学的に許容される添加剤の例は、例えばＷＯ２０１０／０００６６８Ａ１、１３頁、１３行目から２３行目に記載されており、それぞれの開示内容を参照により本明細書に組み込む。他の適当な薬学的に許容される添加剤は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１５版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載されている。
【０２３４】
発明の医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１５版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ  （１９９１）に記載されている通り、当技術者にそれ自体知られている様式において生成することができる。
【０２３５】
本発明による医薬組成物は、固体または液体であってよい。これに関連して、ＷＯ２０１０／０００６６８Ａ１、１３頁、２８行目から３６行目が参照され、それぞれの開示内容を参照により本明細書に組み込む。薬学的に許容される添加剤は封入材料であってもよい。これに関連して、ＷＯ２０１０／０００６６８Ａ１、１４頁、１行目から６行目が参照され、それぞれの開示内容を参照により本明細書に組み込む。
【０２３６】
本発明の抗真菌剤を含有する製剤、好ましくは本発明の組成物は、１つまたは複数の無毒性の薬学的に許容される局所担体、またはポサコナゾールのために通常記載されているものなどの他の製剤を通例含有する局所製剤であってよい。これに関連して、ＷＯ２０１０／０００６６８Ａ１、１４頁、８行目から１９行目が参照され、それぞれの開示内容、およびそこに引用されている特許文献の参照により本明細書に組み込む。
【０２３７】
したがって、本発明は、上記で定義されている通りの組成物の抗真菌に有効な量、およびこのための薬学的に許容される担体を含む、真菌感染症を治療するための医薬組成物に関する。
【０２３８】
特に、本発明に従って調製される抗真菌剤がポサコナゾールであるこれらの場合に関し、該薬剤、特に上記に定義されている組成物は、ポサコナゾールによって治療または予防することができる障害のいずれも治療または予防するための医薬として使用することができる。特に、これは、とりわけヒトなどの哺乳動物における真菌感染症を治療または予防するために使用することができる。このようにして、治療有効量の上記に定義されている組成物を、これを必要としている患者に投与することによって真菌感染症を治療または予防する方法、ならびにこうした感染症をこうして治療または予防することを必要としている哺乳動物における真菌感染症を治療または予防する方法における使用のための上記に定義されている組成物も企図される。上記に定義されている組成物は、酵母、皮膚糸状菌およびカビを含めて、病原真菌によって引き起こされる広範囲の感染症を治療または予防するのに適当である。治療することができる通常の真菌感染症は、ＷＯ２０１０／０００６６８Ａ１、１１頁２９行目から１２頁５行目に開示されており、それぞれの開示内容を参照により本明細書に組み込む。
【０２３９】
したがって、本発明は、医薬としての使用のための上記に定義されている組成物の使用に関する。さらに、本発明は、こうした感染症をこうして治療または予防することを必要としている哺乳動物における真菌感染症を治療または予防する医薬の調製のための上記に定義されている組成物の使用に関する。
【０２４０】
上文に示されている通り、本発明は、とりわけ、式（ＩＶ）の化合物、好ましくは式（Ｖ）の化合物、より好ましくはポサコナゾール、いっそう好ましくは式（Ｖｅ）の化合物が本質的にない上記に定義されている組成物中に含有されるポサコナゾールの調製のために式（ＩＩｃ）の化合物が用いられることを特徴とする。この特定の化合物の使用の利点は、上文の本発明の至る所で説明されている。したがって、本発明は、抗真菌剤の調製のための式（ＩＩｃ）
【０２４１】
【化８８】
0006013326.tif 000089
の化合物の使用、好ましくは、式（Ｖｂ）
【０２４２】
【化８９】
0006013326.tif 000090
の好ましくは結晶質キラル化合物の調製のための使用、最も好ましくは、式（Ｖｄ）
【０２４３】
【化９０】
0006013326.tif 000091
の好ましくは結晶質化合物の調製のための使用にも関する。
【０２４４】
その上、本発明は、抗真菌剤の調製、好ましくは、式（Ｖｂ）の好ましくは結晶質キラル化合物の調製、最も好ましくは、式（Ｖｄ）の好ましくは結晶質化合物の調製のための方法に関し、ここで、式（ＩＩｃ）の化合物が用いられる。
【０２４５】
一般に、本発明は、ステップ（１．１）から（２）を含む、またはステップ（１．１）から（３）を含む、またはステップ（１．１）から（４）を含む、またはステップ（１．１）から（５）を含む、またはステップ（１．１）から（６）を含む、好ましくはステップ（１．１）から（２）を含む、またはステップ（１．１）から（５）もしくは（１．１）から（６）を含む本発明の方法に従って得ることが可能なまたは得られるキラル化合物にも関する。
【０２４６】
本発明を以下の実施例によって例示する。
【実施例】
【０２４７】
実施例１
式（Ｂ）の化合物の合成
（Ｅｘ１．ａ）Ｌ＝Ｃｌである式（ＢＢ）の化合物の調製
【０２４８】
【化９１】
0006013326.tif 000092
【０２４９】
ＭＴＢＥ  ２０ｍｌ中に、Ｍｇ  ３．８ｇを懸濁した。懸濁液の温度は５５℃であった。次いで、該系を乾燥させるために前のバッチからのＭＴＢＥ中のグリニャール試薬（ＣＨ３）３Ｓｉ−ＣＨ２ＭｇＣｌ  ０．５ｇを添加し（こうしたグリニャール試薬が第１のバッチに利用可能でないならば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから１．０Ｍ溶液として市販されているジエチルエーテル中の（ＣＨ３）３Ｓｉ−ＣＨ２ＭｇＣｌ（ＣＡＳ登録番号：１３１７０−４３−９）を使用することができる。）、続いてクロロメチルトリメチルシラン（ＣＭ−ＴＭＳ；ＣＡＳ登録番号：２３４４−８０−１；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている。）１．０ｍｌを添加した。次いで、ＣＭ−ＴＭＳ  １４ｍｌのＭＴＢＥ  ４３ｍｌ中溶液を２時間の時間をかけて５５℃の温度でゆっくり添加した。混合物を２時間５５℃で撹拌し、次いで、−１０℃の温度に冷却した。引き続き、ＭＴＢＥ  ３０ｍｌ中のＬ＝Ｃｌである式（ＡＡ）の市販化合物（ＣＡＳ登録番号：５１３３６−９４−８；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている。）１０．０ｇを添加し、温度を０℃から−１０℃の範囲に保持した。反応混合物を、塩化アンモニウムの２０％（ｗ／ｖ）水溶液中でクエンチした。得られた有機層を塩化アンモニウムの２０％（ｗ／ｖ）水溶液で洗浄した。このようにして洗浄された有機層を次いで、水で洗浄した。
【０２５０】
該有機層に、濃硫酸１１．０ｍｌを添加し、温度を２５℃から３０℃に保持した。次いで、反応混合物を４５℃から５０℃の温度で３時間撹拌した。引き続き、反応混合物を２０℃に冷却し、水２５ｍｌを添加し、有機層を分離した。得られた有機層を重炭酸ナトリウムの９％（ｗ／ｖ）水溶液で抽出し、続いて、水で洗浄した。洗浄された有機層の溶媒を減圧下の蒸留によって除去し、標題化合物が油として得られた。収量は９．４ｇであり、理論値の９５％に対応した。
【０２５１】
（Ｅｘ１．ｂ）Ｒ１１＝Ｒ２２＝ＣＨ２ＣＨ３である式（ＣＣ）の化合物の調製
【０２５２】
【化９２】
0006013326.tif 000093
【０２５３】
（Ｅｘ１．ａ）に従って得られた通りの油としての式（ＢＢ）の化合物１０．０ｇを、ＤＭＳＯ  ２０ｍｌ中に撹拌下で溶解した。次いで、ＮａＯＨフレーク３．２ｇおよびマロン酸ジエチル２４．０ｍｌを添加した。生じた懸濁液を５時間２５℃から３０℃で撹拌した。引き続き、水１００ｍｌを添加し、生じた混合物を３０分間撹拌した。このようにして得られた溶液を、シクロヘキサン８０ｍｌを用いて２５℃から３０℃で抽出した。該層の分離後、水層を、シクロヘキサン４０ｍｌを用いて２５℃から３０℃で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＯＨの５％（ｗ／ｖ）水溶液で洗浄し、続いて、水で洗浄した。洗浄後、有機層の溶媒を減圧下の蒸留によって除去し、標題化合物が油として得られた。収量は１５．０ｇであり、理論値の９０．０％に対応した。
【０２５４】
（Ｅｘ１．ｃ）式（ＤＤ）の化合物の調製
【０２５５】
【化９３】
0006013326.tif 000094
【０２５６】
（Ｅｘ１．ｂ）に従って得られた通りの油としての式（ＣＣ）の化合物１０．０ｇを、イソプロピルアルコール１２０ｍｌおよび水１３．０ｍｌ中に、撹拌下にて２５℃から３０℃で溶解した。生じた混合物を０℃から−５℃の温度に冷却した。次いで、塩化リチウム２．３ｇおよび水素化ホウ素ナトリウム２．１ｇを、０℃から−５℃で添加した。生じた懸濁液を２５℃から３０℃で２０時間撹拌した。撹拌混合物のｐＨを１の値に（較正されたｐＨ計を使用することによって測定した。）、４ＮのＨＣｌ水溶液の添加によって調節した。その後、ＮａＯＨの２０％（ｗ／ｖ）水溶液を添加することで、ｐＨを１０の値に調節した（較正されたｐＨ計を使用することによって測定した。）。生じた混合物を１時間撹拌した。次いで、低い方の水層を排出した。分離した有機層から、イソプロピルアルコールを留出し、油が得られた。該油に、トルエン１００ｍｌおよび水１００ｍｌを添加し、生成物をトルエン層に抽出した。生じたトルエン層の溶媒を蒸留によって、減圧下で除去し、標題化合物が油として得られた。収量は６．０ｇであり、理論値の８２．０％に対応した。
【０２５７】
（Ｅｘ１．ｄ）式（ＥＥ）の化合物の調製
【０２５８】
【化９４】
0006013326.tif 000095
【０２５９】
（Ｅｘ１．ｃ）に従って得られた通りの油としての式（ＤＤ）の化合物１０．０ｇを、トルエン８０ｍｌ中に溶解し、−１５℃に冷却した。次いで、重炭酸ナトリウム７．４ｇ、酵素（Ｎｏｖｏ  ＳＰ  ４３５；Ｎｏｖｏ  ＮｏｒｄｉｓｋからのＣａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａ、Ｎｏｖｏｚｙｍ  ４３５）０．５ｇおよびイソ酪酸無水物７．９ｍｌを添加した。生じた混合物を−１５℃で２４時間撹拌した。次いで固体を濾別し、濾液を重炭酸ナトリウムの５％（ｗ／ｖ）水溶液で洗浄し、続いて、水で洗浄した。生じた有機層の溶媒を減圧下の蒸留によって除去することで、所望の生成物を油として得た。この油をｎ−ヘプタン４０ｍｌ中に５０℃から６０℃で溶解した。澄明な液を１０℃の温度に徐々に冷却した。式（ＥＥ）の化合物は無色の結晶として結晶化した。得られた固体を濾過し、湿ったフィルターケーキをｎ−ヘプタン２０ｍｌで洗浄した。フィルターケーキを次いで、４０℃にて真空中で乾燥させ、標題化合物が無色の結晶として得られた。収量は９．２ｇであり、理論値の７０．０％に対応した。
【０２６０】
（Ｅｘ１．ｅ）Ｈａｌ＝Ｉである式（ＦＦ）の化合物の調製
【０２６１】
【化９５】
0006013326.tif 000096
【０２６２】
（Ｅｘ１．ｄ）において得られた結晶１０．０ｇを、酢酸エチル８０ｍｌ中に撹拌下で溶解した。生じた溶液を−１５℃に冷却し、ヨウ素２１．５ｇおよび重炭酸ナトリウム７．０ｇを添加した。得られた懸濁液を−１５℃で５時間撹拌した。反応混合物を亜硫酸ナトリウムの１０％（ｗ／ｖ）水溶液２００ｍｌ中でクエンチした。有機層を亜硫酸ナトリウムの１０％（ｗ／ｖ）水溶液１００ｍｌで洗浄し、続いて、水で洗浄した。このようにして得られ、洗浄された有機層の溶媒を、減圧下の蒸留によって除去することで、標題化合物を油として得た。収量は１３．５ｇであり、理論値の９５．０％に対応した。
【０２６３】
（Ｅｘ１．ｆ）式（ＧＧ）の化合物の調製
（Ｅｘ１．ｅ）に従って得られた通りの油としての式（ＦＦ）の化合物の１０．０ｇを、ＤＭＳＯ  ８０ｍｌ中に撹拌下で溶解した。次いで、１，２，４−トリアゾールのナトリウム塩１０ｇを２５℃から３０℃で添加し、生じた反応混合物を２４時間８５℃から９０℃で撹拌した。混合物を次いで２５℃から３０℃に冷却し、水酸化ナトリウムの５％（ｗ／ｖ）水溶液２５ｍｌを添加した。混合物を次いで３時間２５℃から３０℃で撹拌した。水１００ｍｌを添加し、生成物をメチルテトラヒドロフラン１５０ｍｌ中に抽出した。このようにして得られた有機層を塩化ナトリウムの１０％（ｗ／ｖ）水溶液で洗浄し、引き続いて、生じた分離有機層の溶媒を減圧下の蒸留によって除去することで、式（ＧＧ）
【０２６４】
【化９６】
0006013326.tif 000097
の標題化合物を粗製油として得た。収量は６．０ｇであり、理論値の８６．０％に対応した。
【０２６５】
（Ｅｘ１．ｇ）化合物（ＧＧ）のＨＣｌ塩の調製
（Ｅｘ１．ｆ）において得られた通りの粗製油としての式（ＧＧ）の化合物１０．０ｇを、アセトン２００ｍｌ中に撹拌下にて３０℃から４０℃で溶解した。生じた溶液を２５℃から３０℃に冷却した。次いで、ＭＴＢＥ中のＨＣｌ（１０重量％）を１５分の時間をかけて２５℃から３０℃で添加した。該固体は、混合物を１５分間撹拌した時に結晶化した。次いで、ＭＴＢＥ  ２００ｍｌを３０分の時間をかけてゆっくり添加した。懸濁液を０℃から−５℃に冷却し、２時間撹拌した。生成物を濾過し、ウェットケーキをＭＴＢＥ  ２０ｍｌで洗浄した。７０℃にて真空中で乾燥させた後、化合物（ＧＧ）のＨＣｌ塩が無色の固体として得られた。収量は９．５ｇであり、理論値の８５．０％に対応した。
【０２６６】
式（ＧＧ）の化合物のＨＣｌ塩は、９：１のシス：トランス比を有する、シス異性体とそれぞれのトランス異性体との混合物として得られた。
【０２６７】
（Ｅｘ１．ｈ）ＭＩＢＫおよびｎ−ブタノールを溶媒混合物として使用する固体抽出での式（ＧＧ）の化合物のＨＣｌ塩の調製
（Ｅｘ１．ｇ）において上記した通りに得られた、９：１（６０ｍｍｏｌ）のシス：トランス比で式（ＧＧａ）
【０２６８】
【化９７】
0006013326.tif 000098
のシス異性体のＨＣｌ塩および式（ＧＧｂ）
【０２６９】
【化９８】
0006013326.tif 000099
のトランス異性体のＨＣｌ塩を含有する式（ＧＧ）の化合物の結晶質ＨＣｌ塩２０．０ｇを、ｎ−ブタノール（５０ｍｌ）およびＭＩＢＫ（５０ｍｌ）の混合物中に懸濁した。混合物を６０℃に加熱し、この温度を２時間の時間の間保持した。引き続き、混合物を室温に冷却した。得られた固体を濾別し、少量のジエチルエーテルで洗浄した。
【０２７０】
この固体（１４．５５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール（３６．４ｍｌ）およびＭＩＢＫ（３６．４ｍｌ）の混合物中に再懸濁した。混合物を６０℃に加熱し、この温度を２時間の時間の間保持した。引き続き、混合物を室温に冷却した。得られた固体を濾別し、少量のジエチルエーテルで洗浄した。
【０２７１】
真空下にて４５℃で乾燥させた後、式（ＧＧ）の化合物のＨＣｌ塩が、無色の結晶質固体として、２つのステップにわたって６６％の全収率で得られ、１０．７５ｇに対応する。該結晶は、顕微鏡下で、二重にフリンジする（ｂｉｆｒｉｎｇｉｎｇ）のを示した。
【０２７２】
式（ＧＧ）の化合物のＨＣｌ塩は、シス異性体のＨＣｌ塩およびトランス異性体のＨＣｌ塩を、ＨＰＬＣによって決定された通りの９９．２：０．８のシス：トランス比で含有していた。
【０２７３】
純度およびシス／トランス比の決定のためのＨＰＬＣ法
【０２７４】
【表１】
0006013326.tif 000100
【０２７５】
式（ＧＧ）のこの化合物のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＤ）は、図３に示されている。
Ｘ線回折図形の記録のための方法
環境条件にて回転モードのＺｅｒｏバックグラウンドホルダー上で試料を分析した。２−シータ値の通常の精密度は、約±０．２°２−シータの範囲である。このようにして、８．６°２−シータに現れる回折ピークは、標準条件下でほとんどのＸ線回折計上にて８．４°および８．８°２−シータの間で現れ得る。
【０２７６】
機器パラメータ
ＸＲＤ測定条件
機器                        Ｘ’ＰＥＲＴ  ＰＲＯ  ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ
走査軸                      Ｇｏｎｉｏ
開始位置［°２Ｔｈ．］      ３．０
終了位置［°２Ｔｈ．］      ４０．０
ステップサイズ［°］        ０．０１７０
走査ステップ時間［ｓ］      １００
走査型                      連続
アノード材料                Ｃｕ
発電機設定                  ４５ｋＶ、４０ｍＡ
回転                        する
【０２７７】
入射ビーム光学
ソーラースリット            ０．０２ラジアン
発散スリット型              プログラム制御可能スリット（固定０．５°）
抗散乱スリット              固定スリット（１°）
ビームマスク                １０ｍｍ（ＭＰＤ／ＭＲＤ）
【０２７８】
回折ビーム光学
抗散乱スリット              プログラム制御可能スリット（固定０．５°）
ソーラースリット            ０．０２ラジアン
フィルター                  ニッケル
検出器                      Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ
モード                      回転
活性経路長さ                ２．１２２°
【０２７９】
（Ｅｘ１．ｊ）式（Ｂ）の化合物の合成
上記の（Ｅｘ１．ｈ）に従って得られた式（ＧＧ）の化合物２９２．０ｇ（ＭＷ：３３１．７５ｇ／ｍｏｌ；０．８８ｍｏｌ、ｄ．ｒ．＞９９：１；１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２  ２．９２Ｌ中懸濁液を、１２±３℃のマス温度で調製した。これに、Ｅｔ３Ｎ  １４２．５ｇ（ＭＷ：１０１．１９ｇ／ｍｏｌ、１９５．９ｍＬ、１．４１ｍｏｌ、１．６当量）を、２２±８℃で６０分以内にゆっくり添加した。混合物を１２±３℃のマス温度に冷却し、ＤＭＡＰ  １２９．５ｇ（４−ジメチルアミノ−ピリジン；ＭＷ：１２２．１７ｇ／ｍｏｌ；１．０６ｍｏｌ、１．２当量）を一度に添加した。引き続き、ＴｓＣｌ  １８５．０ｇ（塩化トシル；ＭＷ：１９０．６５ｇ／ｍｏｌ；０．９７ｍｏｌ；１．１当量）を少なくとも５回に分けて２２±８℃のマス温度で６０分以内に添加した。最後の添加によって、マス温度を２５±３℃に調節し、桃色の懸濁液の撹拌をさらに３時間２５±３℃で続けた。反応混合物を、１０％ＨＣｌ水溶液１．４６Ｌを用いて２５±３℃で、続いて９％ＮａＨＣＯ３水溶液１．４６Ｌを用いて２５±３℃で、続いてＨ２Ｏ  １．４６Ｌを用いて抽出した。有機層を、この元の体積のおよそ２０％に２５±３℃にて減圧下で濃縮した。濃縮物に、ヘプタン５．８３Ｌ（２５±３℃）を２５±３℃で６０分以内にゆっくり添加した。生じた懸濁液を２±３℃に冷却し、撹拌を６０分間続けた。固体を濾別し、ヘプタン２×１．４６Ｌ（２５±３℃）で洗浄した。ＤＣＭの≦０．１％の濃度が達成されるまで、生成物を減圧下にて（＜５０ｍバール）４０℃で終夜乾燥させた。
【０２８０】
式（Ｂ）の化合物３７２．８ｇ（０．８３ｍｏｌ、「そのままで」９４％の収率）が得られた。
【０２８１】
該生成物は、式（Ｂ）の化合物、シス異性体
【０２８２】
【化９９】
0006013326.tif 000101
およびトランス異性体
【０２８３】
【化１００】
0006013326.tif 000102
を、９９．２：０．８のシス：トランス比で含有していた。
【０２８４】
実施例２
式（Ｉａ）の化合物の合成
ＢＨＴ  ２９７ｍｇ（ブチルヒドロキシトルエン；Ｍ＝２２０．３５ｇ／ｍｏｌ；１．３５ｍｍｏｌ；５００ｐｐｍ）および式（Ａ）
【０２８５】
【化１０１】
0006013326.tif 000103
の化合物７２７ｇ（ＭＷ：２６９．３５ｇ／ｍｏｌ；２．６９８ｍｏｌ；１．０当量；例えば、ＥＰ１２３０２３１Ｂ１（４頁）の実施例１に従って得ることが可能。）のＤＭＳＯ  ４．７Ｌ中溶液を、３０±２℃のマス温度で調製した。これに、ＮａＯＨ  １６１．９ｇ（ＭＷ：４０．０ｇ／ｍｏｌ、４．０４７ｍｏｌ、１．５当量）の無酸素Ｈ２Ｏ  １６１．９ｇ中溶液（３０±２℃）を、マス温度を≦３２℃に保持した状態で添加した。混合物を１０分間３０±２℃で撹拌した。次いで、上記の実施例１（Ｅｘ１．ｊ）に従って得られた通りの生成物中に含有されている式（Ｂ）
【０２８６】
【化１０２】
0006013326.tif 000104
の化合物１３３５ｇ（１２．９６８ｍｏｌ＝１．１当量、ＭＷ＝４４９．４８ｇ／ｍｏｌ）のＤＭＳＯ  ６．６Ｌ中溶液（３０±２℃）を、≦３２℃のマス温度で１０分以内に添加した。反応混合物のｐＨを６０分の反応時間後にチェックし、少なくとも５時間後および８時間後にもチェックした。６０分間から９０分間３０±２℃で撹拌した後、生成物の結晶化が開始した。暗茶色の希薄な懸濁液を１０−１５時間３０±２℃で撹拌した。最低限のかき混ぜ速度で、Ｈ２Ｏ  ２１．８Ｌの添加を３０±２℃で開始し、反応温度が４５±５℃に同時に上昇する一定速度で実施した。次いで、残留している水を、温度を４５±５℃に保持するための速度で添加した（総添加時間：合計約６０分）。引き続き、懸濁液を２０±２℃に６０分で冷却し、さらに６０分間２０±２℃で撹拌した。生じた固体を濾別し、冷１％無酸素ＮａＯＨ水溶液８．５Ｌ（５−１０℃）、次いで冷無酸素Ｈ２Ｏ  ２×８．５Ｌ（１５−１０℃）、続いてイソプロパノール２×８．５Ｌ（２２±３℃）で洗浄した。
【０２８７】
以下の精製手順の一部である全ての操作は、正の窒素雰囲気下で実施した。
【０２８８】
アセトニトリル７２．７Ｌ中の湿った粗生成物（およそ２．４４ｋｇ）を、還流温度に加熱した。混合物を１０−１５分間還流した。生じた溶液に、木炭（Ｃｅｃａ  Ｅｎｏ）１１６ｇを添加し、懸濁液を１０分間還流温度で撹拌した。木炭を濾別し、フィルターケーキを熱アセトニトリル１１．６Ｌで洗浄した。撹拌下で、黄色い色の濾液を２０±２℃に１時間の間冷却した。結晶化がおよそ６０℃で開始した。撹拌下で、結晶懸濁液を０±２℃に３０分かけて冷却し、この温度で１時間撹拌した。生じた結晶を濾別し、冷アセトニトリル（≦５℃）６Ｌで洗浄した。
【０２８９】
残留水の≦１．４％の濃度が達成されるまで、生成物を≦７５℃（好ましい温度７０±５℃）にて減圧下で（≦５５ｍバール）乾燥させた。式（Ｉａ）
【０２９０】
【化１０３】
0006013326.tif 000105
の化合物１１８０ｇ（ＭＷ：５４６．６３ｇ／ｍｏｌ；２．１８ｍｏｌ、「そのままで」８０．０％の収率）が、白色から黄色の結晶質粉末として得られた。
【０２９１】
実施例３
式（ＩＩＩａ）の化合物の合成
【０２９２】
【化１０４】
0006013326.tif 000106
【０２９３】
実施例３．１
Ｙ＝フェニルである式（ｉｉ）の化合物の合成
ａ）ニトロソベンゼン１．７０ｋｇ（ＭＷ：１０７．１１；１５．９ｍｏｌ；１．０当量）をＤＣＭ  ６．１６Ｌ中に、２０−２５℃にてＮ２雰囲気下で撹拌することによって溶解した。
【０２９４】
ｂ）別の容器中で、２．７６ｋｇのプロピオンアルデヒド（ＭＷ：５８．０８；密度：０．７９８ｇ／ｍＬ；４７．５ｍｏｌ；３．０当量）およびＤＣＭ  ５．２８Ｌを、−６℃から−４℃にＮ２雰囲気下で冷却した。生じた混合物に、氷酢酸０．０５７ｋｇ（ＭＷ：６０．０５；密度：１．０４９ｇ／ｍＬ；０．９５ｍｏｌ；０．０６当量）およびＤ−プロリン０．５５ｋｇ（ＭＷ：１１５．１３；４．７５ｍｏｌ；０．３当量）を添加し、微懸濁液が得られた。
【０２９５】
ｃ）ｂ）のこの懸濁液に、ａ）において得られたニトロソベンゼン溶液０．４Ｌを添加した。反応の開始が、懸濁液の変色および＋３℃までの温度上昇によって１分以内に示唆された。次いで、ａ）において得られたニトロソベンゼン溶液の残留ニトロソベンゼン溶液（約７Ｌ）を、反応温度を−５℃から−３℃の間に保持する速度で添加した。混合物は徐々に暗色に変わり、添加が完了した時に澄明な液になった。撹拌を次いで１０分間続け、完全変換を、ＨＰＬＣを使用して決定した。Ｙ＝フェニルである式（ｉ）の化合物が、エナンチオマー過剰率（ｅｅ）＞９８％として表されたエナンチオマー純度を有する中間体として得られ、すなわちＹ＝フェニルである式（ｉ）のキラル化合物の分子の９９％超が、Ｙ＝フェニルである式（ｉａ）の異性体として存在していた。エナンチオマー純度は、Ｂｒｏｗｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３、１２５（３６）、１０８０８−１０８０９に記載されている方法と類似して、ならびにキラルセルＯＤ−Ｈおよびｎ−ヘプタン／イソプロパノール／ジエチルアミンを溶出液として使用して決定した。
【０２９６】
ｄ）引き続き、ＤＣＭ  ８．８Ｌ、０．４ｎｍの直径を持つ細孔を有するモレキュラーシーブ３．０ｋｇ（４オングストローム；Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている。）、およびホルミルヒドラジン３．１４ｋｇ（ＭＷ：６０．０６；５２ｍｏｌ；３．３当量）を０−５℃で添加し、温度の上昇をもたらした。撹拌を０−５℃にてＮ２雰囲気下で続けた。３時間後、完全変換を、ＨＰＬＣを使用して決定した。
【０２９７】
ｅ）得られた固体を濾過し、ＤＣＭ  ４．４Ｌで洗浄した。溶液をこの元の体積の１／４に、＜１０℃の浴温で濃縮した。次いで、ＭＴＢＥ  ２８Ｌを添加し、生じた溶液をこの元の体積の１／４に、蒸留によって＜１０℃の浴温で低減した。生じた有機層を次いで、ＭＴＢＥ  ７Ｌで希釈し、２０％塩化ナトリウム水溶液２８Ｌで５回抽出した。次いで、水の共沸除去のためにＤＣＭ  ８．８Ｌを添加した。生じた溶液を濃縮することで、Ｙ＝フェニルである式（ｉｉ）の化合物のＭＴＢＥ中溶液１２ｋｇが与えられ、これは、前記化合物２．８６ｋｇ（ＭＷ２０７．２３；８０％の収率）を含有していた。
【０２９８】
ｆ）Ｙ＝フェニルである式（ｉｉ）の化合物を含有するこの溶液を、さらに精製することなく次のステップ（実施例３．２）で使用した。
【０２９９】
実施例３．２
Ｙ＝フェニルであり、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃ＝メチルならびにＲ１＝エチルである式（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の化合物の合成
ａ）Ｈ２Ｏ約２重量％を含有したＭＴＢＥ中溶液（総重量２９０ｇ）として用いられた、実施例３．１に従って得られた通りの式（ｉｉ）の化合物０．８８７ｋｇ（ＭＷ：２０７．２３；４．２８ｍｏｌ；１．０当量）を、０．４ｎｍの孔径を持つ細孔を有するモレキュラーシーブ１．５４ｋｇ（４オングストローム；Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている。）を用いて、２０−２５℃で３０分間乾燥させた。このようにして、水含有量を０．１重量％未満の値に低減した。次いで、モレキュラーシーブを濾過によって除去し、ＭＴＢＥ  １．７Ｌで洗浄した。生じた溶液をＭＴＢＥ  １６Ｌで希釈した。この溶液の水含有量は約０．０５％（０．５ｍｏｌ；０．１２当量）であった。
【０３００】
ｂ）次いで、ＢＳＡ（ビストリメチルシリルアセトアミド）２．８Ｌ（ＭＷ：２０３．４３；密度：０．８３２ｇ／ｍＬ；１１．５ｍｏｌ；２．７当量）を濾液に添加した。生じた溶液を２０−２５℃で撹拌した。１時間後、１Ｈ−ＮＭＲによって検出した通りシリル化が完了した。Ｙ＝フェニルであり、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃ＝メチルである式（ｉｉｉ）の化合物が中間体として得られた。
【０３０１】
ｃ）次いで、溶液を−７０℃から−６０℃に冷却し、エチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ中溶液８．６５Ｌ（２ｍｏｌ／ｌ；ＭＷ：８８．８２；密度：０．９７８ｇ／ｍｌ；１７．３ｍｏｌ；４．０当量）を、反応温度を−７０℃から−６０℃の間に保持する速度で添加した。この混合物を１時間−６０℃で撹拌した。引き続き、温度を−２５℃に上昇させ、撹拌を続けた。３時間後、完全変換がＨＰＬＣによって検出された。反応物を次いで、ＭｅＯＨ５．５ｋｇの滴下による添加によって−２５℃の温度でクエンチした。クエンチ中、混合物を０−１５℃まで温まるままにした。
【０３０２】
ｄ）生じた有機層を次いで２０−２５℃にて、１０％塩化アンモニウム水溶液３０Ｌで２回および２０％塩化ナトリウム水溶液３０Ｌで１回抽出した。有機層（２０ｋｇ）は、Ｙ＝フェニルであり、Ｒ１＝エチルである式（ｉｖ）の化合物およそ０．８９ｋｇ（ＭＷ：２３７．３０；８０％の収率）を含有しており、さらに精製することなく次のステップ（実施例３．３）で使用した。
【０３０３】
実施例３．３
Ｒ＝Ｈであり、Ｒ１＝エチルである式（ＩＩＩ）の化合物、すなわち式（ＩＩＩａ）の化合物の合成
ａ）実施例３．２に従って得られ、ＭＴＢＥ中溶液（総重量２０ｋｇ）として使用される式（ｉｖ）の化合物０．８９ｋｇ（ＭＷ：２３７．３０；３．７６ｍｏｌ；１．０当量）を、ＭｅＯＨ  １Ｌを用いて２０−２５℃で希釈した。
【０３０４】
ｂ）次いで、炭素担持パラジウム０．９ｋｇ（Ｐｄ／Ｃ；５％Ｐｄ；５０％水）を添加し、生じた溶液を２０−２５℃で激しく撹拌した。還元反応をＨ２  １ａｔｍで実施した。容器を脱気し、１ａｔｍのＨ２で３回で通気した。１．５時間にわたるＨ２雰囲気下での撹拌後、完全変換がＨＰＬＣによって検出された。次いで、懸濁液を濾過し、触媒をＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ（１／１ｖ／ｖ）１．８Ｌで洗浄した。合わせた濾液を黄色い油に濃縮することで、式（ＩＩＩａ）の化合物約４０％（約０．５５ｋｇ）を含有する式（ＩＩＩａ）の粗化合物が生じた。
【０３０５】
ｃ）この油を、ＭＴＢＥ  １３．９Ｌを用いて２０−２５℃で希釈し、生じた溶液を播種した。１時間にわたる２０−２５℃での撹拌後、微懸濁液が得られた。次いで、ＣＨＸ（シクロヘキサン）１７Ｌ添加し、混合物を０℃に冷却し、０℃で３時間撹拌した結果、式（ＩＩＩａ）の化合物の濃厚な懸濁液が生じた。このようにして得られた結晶を回収し、ＭＴＢＥおよびＣＨＸ（１／１ｖ／ｖ）の冷（０℃）混合物２．２Ｌで洗浄することで、乾燥後に式（ＩＩＩａ）の化合物０．４４ｋｇを与えた（ＭＷ１４６．１９；８０％の収率；式（ｉｉ）の化合物について６４％の収率）。式（ＩＩＩａ）のキラル化合物の分子の９９％超が、式（ＩＩＩｂ）に従った異性体として得られた。
【０３０６】
この黄色い色の材料１０．４ｇを酢酸イソプロピル５０ｍＬに添加し、溶液が得られるまで、生じた混合物を８５℃から８９℃の温度に加熱した。活性炭０．５ｇを黄色い溶液に添加し、数分間撹拌した後、熱混合物を濾過し、撹拌下で約５℃に冷却するままにした。２時間から３時間撹拌した後、沈殿生成物を濾過し、酢酸イソプロピル５ｍＬで洗浄し、室温にて真空下で終夜乾燥させることで、生成物８．５４ｇをオフホワイト固体として（融点７８℃から８０℃）、すなわち式（ＩＩＩａ）の化合物を与え、ここで、前記化合物の分子の９９％超は、式（ＩＩＩｂ）に従った異性体として得られた。
【０３０７】
このステップｃ）で使用される種結晶の調製
上記のステップｂ）において得られた粗製油１００ｇを、８００ｇのシリカゲル６０（０．０６３−０．２００ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ）を固定相として、およびＤＣＭ／メタノール＝２０／１を移動相として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ、シリカゲル６０  Ｆ２５４、移動相ＣＨＸ／酢酸エチル＝１／１）によって決定された通り純粋な形態における所望の生成物を含有する画分を回収した。溶媒の蒸発後、得られた固体をジエチルエーテルから再結晶させた。生じた結晶を回収し、乾燥（２０℃、＜１００ｍバール）後に種結晶として使用した。
【０３０８】
ｄ）ＩＲスペクトルおよびＸ線回折図形は、図１および２に示されている。
【０３０９】
実験データが以下の通りに得られた。
【０３１０】
ｃ）において得られた通りの式（ＩＩＩａ）の化合物のエナンチオマー純度は、ＨＰＬＣによって以下の通りに測定した。
【０３１１】
クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、５０×４．６ｍｍ（製品番号１８６００３０９０）
系：勾配
溶出液Ａ：緩衝溶液ｐＨ７．０
溶出液Ｂ：緩衝溶液ｐＨ７．０／アセトニトリル＝２／８（ｖ／ｖ）
流量：１．８ｍＬ／ｍｉｎ
炉温度：４０℃
注入体積：１０μＬ（マイクロリットル）
停止時間：２０分
検出：λ（ラムダ）＝２６０ｎｍ
勾配：
【０３１２】
【表２】
0006013326.tif 000107
【０３１３】
緩衝溶液ｐＨ７．０を以下の処方に従って調製：トリエチルアミン７．０ｍＬを水９００ｍＬ中に溶解し、ｐＨを７．０にＨ３ＰＯ４で調節し、１０００ｍＬに水で希釈する。
試薬溶液を以下の処方に従って調製：（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルイソシアネート８０ｍｇから９０ｍｇをアセトニトリルに溶解し、１．０ｍＬにアセトニトリルで希釈する。
【０３１４】
試料調製
ａ）試験原液を以下の処方に従って調製
０．０１ｍｇまで正確に秤量した、試験するための該物質３８ｍｇから４２ｍｇを、アセトニトリル１．０ｍＬ中に溶解する。
ｂ）試験溶液を以下の処方に従って調製
ＨＰＬＣバイアル中で、試験原液１００μＬ（マイクロリットル）および試薬溶液１００μＬ（マイクロリットル）を混合する。室温で（２０℃から２５℃）３０分間保持し、緩衝溶液８００μＬ（マイクロリットル）ｐＨ７．０を添加し、よく振盪する。次いで溶液を氷浴（０℃）上で追加の３０分間冷却し（試薬の沈殿）、試料を０．２μｍ（マイクロメータ）に通して直接別のＨＰＬＣバイアル中に濾過する。
【０３１５】
赤外スペクトル（ＩＲ）データを、環境条件で４ｃｍ−１分解能のＢｒｕｋｅｒ  Ｔｅｎｓｏｒ  ２７  ＦＴＩＲ分光計を用いるＭＫＩＩ  Ｇｏｌｄｅｎ  Ｇａｔｅ（商標）Ｓｉｎｇｌｅ  Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＡＴＲ（減衰全反射）セル上に回収した。スペクトルを回収するため、先端量の試料を、粉末形態におけるダイヤモンドの表面上に塗布した。次いで試料をダイヤモンド上にサファイアアンビルで押し付け、スペクトルを記録した。無傷のダイヤモンドのスペクトルをバックグラウンドスペクトルとして使用した。波数値の通常の精密度は、約±２ｃｍ−１の範囲である。このようにして、１７１６ｃｍ−１で現れる赤外ピークは、標準条件下において最も多くの赤外分光計上にて１７１４ｃｍ−１から１７１８ｃｍ−１の間で現れ得る。
【０３１６】
Ｘ線データ（粉末回折パターンＸＲＰＤ、Ｘ線回折パターンＸＲＤ、Ｘ線回折図形）を、以下の獲得条件を使用して、平行ビーム光学系中にて位置敏感型検出器で、Ｕｎｉｓａｎｔｉｓ  ＸＭＤ  ３００Ｘ線粉末回折装置上に回収した。チューブアノード：Ｃｕ、４０ｋＶ、０．８ｍＡ；３−４３°シータ／２シータ；検出器分解能１０２４を用いて１ステップ当たり１０°の領域の同時検出、１ステップ当たりのカウント時間３００秒。試料を回転試料スピナー上の標準試料ホルダー中にて室温で測定した。２−シータ値の通常の精密度は、±約０．２°２−シータの範囲である。このようにして、５．０°２−シータで現れる回折ピークは、標準条件下において最も多くのＸ線回折計上にて４．８°から５．２°２−シータの間で現れ得る。
【０３１７】
実施例３．１、ｃ）およびｄ）、実施例３．２）、ｃ）ならびに実施例３．３、ｂ）に記述されている通りの変換の完了の決定のためのＨＰＬＣは、以下の通りに行った。
【０３１８】
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、１５０＊４．６ｍｍ、５μｍ（マイクロメータ）。
系：勾配
緩衝液：２．１０ｇのＫＨ２ＰＯ４＋４．２８ｇのＫ２ＨＰＯ４／２．０ＬのＨ２Ｏ、８５％Ｈ３ＰＯ４でｐＨ６．５に調整
移動相Ａ：２０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ６．５／アセトニトリル、８５／１５、ｖ／ｖ
移動相Ｂ：２０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ６．５／アセトニトリル、５０／５０、ｖ／ｖ
溶媒：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝５０／５０  ｖ／ｖ
流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
炉温度：６０℃
注入体積：５−２０μＬ（マイクロリットル）
停止時間：３０分
検出：λ（ラムダ）＝２１０ｎｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００検出器）
オートサンプラー：５℃
勾配：
【０３１９】
【表３】
0006013326.tif 000108
【０３２０】
試料調製
実施例３．１）、ｃ）におけるＨＰＬＣのための試料溶液を以下の処方に従って調製した：反応混合物およそ１００μＬ（マイクロリットル）をイソプロパノール０．２ｍＬ中に溶解し、ＮａＢＨ４およそ５０ｍｇを添加し、１０分間２５℃でかき混ぜる。酢酸エチル０．２ｍＬおよび５％ＫＨ２ＰＯ４緩衝液０．５ｍＬ（ｐＨ７．０）で抽出する。生じた有機層５０μＬ（マイクロリットル）を１０ｍＬ容量フラスコ中で希釈し、溶媒を印まで充填する。試料重量を機器要求事項に従って調節する。
【０３２１】
実施例３．１）、ｄ）、実施例３．２）、ｃ）および実施例３．３）、ｂ）用のＨＰＬＣのための試料溶液を以下の処方に従って調製した：反応混合物およそ１００μＬをアセトニトリル２ｍＬ中に２０ｍＬ容量フラスコ中で溶解し、溶媒を印まで充填する。試料重量を機器要求事項に従って調節する。
【０３２２】
実施例４
式（ＩＶｂ）の化合物の合成
【０３２３】
【化１０５】
0006013326.tif 000109
【０３２４】
３２．６３ｇカルボニルジイミダゾール（式（ＩＩｃ）の化合物、１．１当量、２０１．２ｍｍｏｌ、Ｓｉｎｏｃｈｅｍ  Ｊｉａｎｇｓｕ  ＃０９０５０６）を、窒素雰囲気下で１３００ｍＬのＤＣＭ中に、２．０ＬのＳｃｈｍｉｚｏ反応器内で溶解し、−１０℃に持続的撹拌下で冷却した。
【０３２５】
その後、実施例２に従って得られた式（Ｉａ）の化合物１００．０ｇ（１当量、１８２．９ｍｍｏｌ）を添加し、追加の３００ｍＬのＤＣＭで濯いだ。反応混合物を−１０℃で２時間撹拌した。
【０３２６】
引き続き、実施例３において得られた通りの式（ＩＩＩａ）の化合物３０．７６ｇ（１．１当量、２０１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、３００ｍＬのＤＣＭで濯いだ。反応混合物を３０℃に温め、その後、３時間この温度で撹拌した。
【０３２７】
その後、反応混合物を２５℃に冷却し、混合物をこの温度で４時間撹拌した。結晶化が２．５時間後に生じた。懸濁液を次いで、０℃に冷却し、追加の１５時間この温度で撹拌した。真空濾過（時間：約１５分）を介して固体を単離し、その後、フィルターケーキをそれぞれ氷冷ＤＣＭ  １００ｍＬで２回洗浄した。フィルターケーキを乾燥させ（２０−２５℃、＜５０ｍバール）、その後、式（ＩＶｂ）の化合物１２９．２ｇを、イミダゾールおよびＤＣＭ（ＭＥＤ）との１／１／１結晶物（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｓａｔｅ）として単離した（下に記載されている通りＨＰＬＣによって決定された、イミダゾールを除外する式（ＩＶｂ）の化合物の＞９８．５面積％、収率：８１．５％）。イミダゾールおよびＤＣＭ（ＭＥＤ）に対する式（ＩＶｂ）の化合物の比は、ＮＭＲを介して検出した。
【０３２８】
式（ＩＶｂ）の化合物の分子の少なくとも９９％が、式（ＩＶｄ）
【０３２９】
【化１０６】
0006013326.tif 000110
の異性体として得られた。
【０３３０】
式（ＩＶｂ）の得られた化合物のＩＲスペクトルおよびＸ線回折図形は、図４および５に示されている。
【０３３１】
赤外スペクトル（ＩＲ）データおよびＸ線データ（粉末回折パターンＸＲＰＤ）を、実施例３に記載されている通りの方法に従って決定した。
【０３３２】
実施例４において得られた通りの式（ＩＶｂ）の得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを回収した。以下の結果が得られた。
【０３３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ｍＨｚ）：
デルタ（ｐｐｍ）＝０．９３−１．０２（ｍ、３Ｈ）、１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、８Ｈ）、３．５２−３．８０（ｍ、４Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、ＤＣＭ（ＭＥＤ））、６．７４−６．９３（ｍ、８Ｈ）、７．０９（ｓ、２Ｈ）、７．２９−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｂ、１．５Ｈ）、９．５３（ｂ、０．５Ｈ）の回転異性体。
【０３３４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ｍＨｚ）：
デルタ（ｐｐｍ）＝１０．９、１９．７、２１．５、３７．４、３８．８、４９．９、５０．６、５５．９、６７．２、６８．９、７０．７、８４．０、１０４．６（ｔ）、１１１．４（ｑ）、１１５．０、１１６．９、１１８．３、１２２．０、１２５．４（ｑ）、１２８．５（ｑ）、１３０．５、１３１．１、１４４．５、１４５．８、１４８．８、１４９．０、１５１．０、１５２．８、１５６．４、１５７．４（ｔ）、１６０．７（ｑ）、１６４．３、１６４．５。
【０３３５】
式（ＩＶｂ）の得られた化合物の純度決定のためのＨＰＬＣ法
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＥ−Ｃ１８、Ｒａｐｉｄ  Ｒｅｓ．、４．６×５０ｍｍ、１．８μｍ、
流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
波長：２１０ｎｍ
オートサンプラー：５℃
炉温度：５５℃
溶出液Ａ：２０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ６．５／アセトニトリル８５／１４（ｖ／ｖ）
溶出液Ｂ：２０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ６．５／アセトニトリル２５／７５（ｖ／ｖ）
勾配：０分／２９％Ｂ、１０分／５５％Ｂ、１２分／１００％Ｂ、１５分／１００％Ｂ、１５．１分／２９Ｂ、１７分停止
【０３３６】
試料調製
試料（７−１０ｍｇ）をアセトニトリルおよび水混合物の１／１混合物中に溶解し、ゆっくりとした希釈の場合、超音波浴を使用することで、完全な希釈を獲得した。
【０３３７】
実施例５
式（Ｖｂ）の化合物の合成
【０３３８】
【化１０７】
0006013326.tif 000111
【０３３９】
上記の実施例４に従って得られた通りの式（ＩＶｂ）の化合物５０．０ｇ（１当量、５７．３９ｍｍｏｌ）を、１６００ｍＬの酢酸イソプロピル中に溶解した。懸濁液に、１８．６６ｇのイミダゾール（出発原料中に含有されていたイミダゾールとの合計で５．８当量、３３２．８ｍｍｏｌ）および２０．８３ｇのＢＳＡ（１．７８当量、１０２．４ｍｍｏｌ、２５．０ｍＬ）を添加し、澄明な液が生じるまで混合物を４５分間撹拌した。
【０３４０】
その後、２．５６ｇのＴＭＳＩ（０．２２当量、１２．７８ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ中のＴＭＳＩ溶液４．３０ｇを添加し、反応混合物を加熱還流し（８９℃）、式（ＩＶｂ）の化合物の完全変換が観察されるまで、この温度で１９時間撹拌した。
【０３４１】
反応混合物を滴下により５０−６０℃の間の温度で５００ｍＬの１０％ＨＣｌに添加した。水性相を分離し、７５０ｍＬのＤＣＭを添加した。その後、混合物のｐＨを１．０２に、２０％ＮａＯＨ溶液約２２５ｍＬの添加によって調節した。有機相を分離し、５００ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、続いて、３３０ｍＬの５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その後、有機溶媒を減圧下で除去し（４０℃、６００−２０ｍバール）、式（Ｖｂ）の化合物５０．７１ｇを白色の固体としてもたらした。固体をアセトン中に溶解し、その後、３２５ｍＬの水を添加した。溶液に、１０ｇの木炭（Ｃｅｃａ  Ｅｎｏ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。その後、濾過を介して木炭を除去し、フィルターケーキをアセトン／水（５／１）の混合物３００ｍＬで洗浄し、軽度に黄色い溶液をもたらした。溶液を２７℃に温め、１０００ｍＬの水を添加した。
【０３４２】
引き続いて、４０ｍｇの播種結晶（上記の方法に従って得られ、続いて、クロマトグラフィーにより精製。）を添加し、混合物を６０分間撹拌し、白色のスラリーをもたらした。追加の５００ｍＬの水を添加し、混合物を３０℃で３０分間撹拌し、１５℃に冷却し、この温度で１２０分間撹拌した。その後、濾過（Ｇ３、ｄ＝１２ｃｍ）を介して白色の固体を分離し、フィルターケーキをアセトン／水（１／２）の混合物３７５ｍＬで洗浄した。単離した固体を真空下（＜４５ｍバール）にて４０℃で１６時間乾燥させ、式（Ｖｂ）の化合物３２．５７ｇ（４６．４８ｍｍｏｌ、８１．０％、含有量９８．９％）をもたらした。
【０３４３】
式（Ｖｂ）の化合物の分子の少なくとも９９％が、式（Ｖｄ）
【０３４４】
【化１０８】
0006013326.tif 000112
の異性体として得られた。
【０３４５】
Ｖｄ対Ｖｂの比の決定のためのＨＰＬＣ法
カラム：Ｄａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ、２５０×４．６ｍｍ
系：均一溶媒
溶出液：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝３０／７０／０．２（ｖ／ｖ／ｖ）
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
炉温度：３９℃
注入体積：１５μＬ
停止時間：２０分
検出：λ（ラムダ）＝２６０ｎｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００検出器）
オートサンプラー：３９℃
【０３４６】
溶液を以下の処方に従って調製
０．０１ｍｇまで正確に秤量した、試験するための該物質２４ｍｇから２７ｍｇを、２５−ｍＬの容量フラスコ中の溶媒中に溶解する。標線まで溶媒を充填し、よく振盪する。
【０３４７】
実施例６
式（Ｖｂ）の化合物の多形形態ＩＶの調製
実施例５において得られた生成物を、ＷＯ２０１０／０００６６８において詳細に記載されている多形形態ＩＶに転換した。
【０３４８】
実施例５において得られた通りの式（Ｖｂ）の化合物１０．０ｇを１１０ｍｌのアセトンに添加し、混合物を加熱還流した。水３３ｍｌを熱懸濁液に添加し、澄明な液が直ちに得られた。熱溶液を濾過し、約４５分以内で２０℃に冷却するままにした。冷蔵庫内にて約５℃で１７時間静置した後、沈殿生成物を濾過し、真空下で乾燥させることで、白色の針状晶８．６ｇを与えた。前記生成物を、水１６０ｍｌおよびメタノール４０ｍｌの混合物中に懸濁した。種結晶形態ＩＶ  ０．９ｇを添加した。前記種結晶を、この開示内容、ならびにそこに引用されている特許文献ＵＳ６，９５８，３３７を参照により本明細書に組み込むＷＯ２０１０／０００６６８Ａ１、実施例２、２３頁、１６行目から２５行目に記載されている通りに調製した。懸濁液を４０℃に加熱し、多形形態ＩＶの変換が完了するまで撹拌した。白色の懸濁液を次いで約１０℃に冷却し、固体を濾過によって回収した。水２０ｍｌで洗浄した後、生成物を室温にて真空下で乾燥させることで、式（Ｖｂ）の化合物９ｇ、多形形態ＩＶが、白色の粉末として生じた。
【０３４９】
引用文献の一覧
−ＷＯ９６／３３１７８
−ＷＯ９３／０９１１４
−ＷＯ９５／１７４０７
−ＷＯ２００６／００７５４０
−Ｈｕａｎｇら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００４、６（２５）４７９５−４７９８
−Ｍ．Ｈｅｐｐｅｒｌｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２、４３、３３５９−３３６３
−ＵＳ６，３５５，８０１Ｂ１
−ＥＰ１２３０２３１Ｂ１
−ＵＳ５，４０３，９３７
−ＥＰ０７３６０３０Ａ１
−ＷＯ２０１０／０００６６８
−Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１５版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）
−ＷＯ９６／３８４４３
−ＷＯ０２／８０６７８
−ＷＯ２００５／１１７８３１
−ＷＯ９９／１８０９７
−ＵＳ５，９７２，３８１
−ＵＳ５，８３４，４７２
−ＵＳ４，９５７，７３０
−Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）
−Ｂｒｏｗｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３、１２５（３６）、１０８０８−１０８０９
−ＵＳ６，９５８，３３７
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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