(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
難水溶性薬物と，ポリエチレングリコール又はその誘導体である親水性セグメント及びポリアスパラギン酸誘導体又はポリグルタミン酸誘導体である疎水性セグメントが結合してなるブロックコポリマーとを１種又は２種以上の非水性溶媒中で混合し，２５℃以上に加温して得られる混合液を該ブロックコポリマーの融点以下に維持した気流雰囲気中に噴霧乾燥することを特徴とする薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法。
【請求項２】
前記難水溶性薬物と前記ブロックコポリマーとを含む前記混合液を３５℃以上に加温することを特徴とする請求項１に記載の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法。
【請求項３】
噴霧乾燥する際の前記気流雰囲気が４０℃以下であることを特徴とする請求項１に記載の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法。
【請求項４】
噴霧乾燥する際の前記気流雰囲気が２０℃以下であることを特徴とする請求項１に記載の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法。
【請求項５】
前記難水溶性薬物と前記ブロックコポリマーとを含む前記混合液中の前記非水性溶媒以外の成分の割合が，前記混合液の総質量に対して１０質量％以上である請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法。
【請求項６】
前記難水溶性薬物が難水溶性の抗がん剤，抗生物質，抗リュウマチ剤又は抗菌剤であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法。
【請求項７】
前記難水溶性薬物が難水溶性の抗がん剤であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法。
【請求項８】
前記非水性溶媒が８５℃以下の沸点を持つ有機溶媒であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法。
【請求項９】
前記有機溶媒がエタノール，メタノール，酢酸エチル，イソプロパノール，ヘキサン，クロロホルム，ジクロロメタン，アセトン，アセトニトリル，テトラヒドロフランからなる群から選ばれる１種又は２種以上の溶媒であることを特徴とする請求項８に記載の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法。
【請求項１０】
前記難水溶性薬物と前記ブロックコポリマーとを含む前記混合液が，更に，糖類，糖アルコール類，無機塩類，界面活性剤からなる群から選ばれる１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法。
【請求項１１】
前記界面活性剤がポリエチレングリコール，ポリソルベート若しくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油，又はそれらの混合物であることを特徴とする請求項１０に記載の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，難水溶性薬物と，親水性セグメント及び疎水性セグメントが結合してなるブロックコポリマーとを非水性溶媒に溶解及び／又は分散し，該溶液及び／又は該分散液を噴霧乾燥する事により得られる難水溶性薬物とブロックコポリマーの複合体の製造方法に関する。また本発明は、該複合体を含有する医薬製剤の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
親水性セグメントと疎水セグメントからなるブロックコポリマーを薬物担体として用い，非水溶性薬物を封入したポリマーミセルを形成する組成物及びその製造方法が知られている。特に，親水性セグメントとしてポリエチレングリコール誘導体を有し，疎水性セグメントとしてポリアミノ酸若しくはその誘導体を使用したブロックコポリマーは水中で比較的容易に自己会合ミセルを形成することからドラッグデリバリーシステムの担体として用いられている（特許文献１）。【０００３】
又，そのようなブロックコポリマーと難水溶性薬物を有機溶媒中に溶解し，溶媒を留去した後に，水中に分散させる方法が特許文献２，特許文献３等に示されている。【０００４】
水溶性医薬品を噴霧乾燥により粉末化する方法が特許文献４に示されている。更に，溶融性高分子を噴霧冷却により粉末化する方法が特許文献５に示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第２７７７５３０号公報
【特許文献２】特許第３６１５７２１号公報
【特許文献３】特開２００３−３４２１６８号公報
【特許文献４】特開平１１−１１４０２７号公報
【特許文献５】特公平７−４１１５４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
難水溶性薬物をブロックコポリマーに内包させて得られる高分子ミセル溶液を調製するにあたり，難水溶性薬物を均一に水中分散させることは困難であるため，一般的には揮発性の良溶媒中に溶解した後，水中に混合し，透析法，液中乾燥法等を用いて有機溶媒を除去する方法が取られている。しかしながらこれらの方法では，残留する有機溶媒を完全に除去することが困難で，医薬品組成物としてその残留量を管理する必要性から，大きな問題となっていた。【０００７】
又，難水溶性薬物とブロックコポリマーを揮発性の良溶媒に溶解した後，溶媒を乾燥除去することで，難水溶性薬物とブロックコポリマーの複合体を得，乾燥物として水中分散する方法も開示されている。しかしながら，得られる複合体の性状によっては水中分散するために大きな機械力を要したり，両成分の溶媒に対する溶解度が異なることから乾燥工程中にそれぞれの成分に濃度勾配を生じ，均一な複合体を得ることが困難であった。【０００８】
噴霧乾燥法の１つであるスプレードライ法により乾燥固形物を得る方法は，食品製造等において広く行われている方法であるが，通常は使用する溶媒の沸点近傍の雰囲気下で乾燥を行う。そのため，熱に弱い医薬品成分では，短時間とはいえ高温雰囲気下に曝すことで不純物量の増大を招き適用が困難である。比較的温度の低い雰囲気下で噴霧して乾燥する限定的な方法が知られているが，融点が低い高分子成分を含む場合，高分子成分の熱可塑性により乾燥固形物を得るのは困難であった。【０００９】
ある種の高分子化合物においては，その熱溶融物を噴霧冷却することによるスプレークーリングにより微小固形物を得る方法が公開されている。しかしながら，スプレーに適した粘度を有する溶融物を得るためには高温加熱が必要であり，医薬品成分を含む製剤にこれを適用することは困難である。又，溶融物の粘度が高いものは噴霧することに適さず，高分子化合物の固有の物性により急速に低温雰囲気下に曝しても充分固化されずに綿飴状に糸を引くような状態になり適用できない場合もある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は，前記の問題を解決すべく鋭意検討した結果，難水溶性薬物とブロックコポリマーとを揮発性の非水性溶媒に溶解し，必要により許容範囲内まで加温した後に，低温雰囲気下に噴霧することで，混合物中の非水性溶媒が充分に乾燥除去され，更に，ブロックコポリマーの低温固化が溶媒の気化熱により促進されることで，通常のスプレードライ条件では溶媒の乾燥が難しい低温雰囲気下での噴霧乾燥方法を見出し，加えて，難水溶性薬物とブロックコポリマーが複合化し，均一に分散した水分散性の高い粉末を得ることに成功した。【００１１】
即ち，本発明は次の（１）〜（１５）に関する。【００１２】
（１）難水溶性薬物と，親水性セグメント及び疎水性セグメントが結合してなるブロックコポリマーとを１種又は２種以上の非水性溶媒中で混合し，必要により加温して得られる混合液を噴霧乾燥することを特徴とする薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法。【００１３】
（２）前記難水溶性薬物と前記ブロックコポリマーとを含む前記混合液を加温し，該ブロックコポリマーの融点以下に維持した気流雰囲気中に噴霧乾燥することを特徴とする前記（１）に記載の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法。【００１４】
（３）前記難水溶性薬物と前記ブロックコポリマーとを含む前記混合液を２５℃以上に加温することを特徴とする前記（１）又は（２）に記載の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法。【００１５】
（４）前記難水溶性薬物と前記ブロックコポリマーとを含む前記混合液を３５℃以上に加温することを特徴とする前記（１）又は（２）に記載の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法。【００１６】
（５）噴霧乾燥する際の前記気流雰囲気が４０℃以下であることを特徴とする前記（２）に記載の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法。【００１７】
（６）噴霧乾燥する際の前記気流雰囲気が２０℃以下であることを特徴とする前記（２）に記載の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法。【００１８】
（７）前記難水溶性薬物と前記ブロックコポリマーとを含む前記混合液中の前記非水性溶媒以外の成分の割合が前記混合液の総質量に対して１０質量％以上である前記（１）〜（６）のいずれか一項に記載の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法。【００１９】
（８）前記難水溶性薬物が難水溶性の抗がん剤，抗生物質，抗リュウマチ剤又は抗菌剤であることを特徴とする前記（１）〜（７）のいずれか一項に記載の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法。【００２０】
（９）前記難水溶性薬物が難水溶性の抗がん剤であることを特徴とする前記（１）〜（８）のいずれか一項に記載の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法。【００２１】
（１０）前記ブロックコポリマーの前記親水性セグメントがポリエチレングリコール又はその誘導体であり，かつ前記疎水性セグメントがポリアスパラギン酸誘導体又はポリグルタミン酸誘導体であることを特徴とする前記（１）〜（９）のいずれか一項に記載の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法。【００２２】
（１１）前記非水性溶媒が８５℃以下の沸点を持つ有機溶媒であることを特徴とする前記（１）〜（１０）のいずれか一項に記載の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法。【００２３】
（１２）前記有機溶媒がエタノール，メタノール，酢酸エチル，イソプロパノール，ヘキサン，クロロホルム，ジクロロメタン，アセトン，アセトニトリル，テトラヒドロフランからなる群から選ばれる１種又は２種以上の溶媒であることを特徴とする前記（１１）に記載の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法。【００２４】
（１３）前記難水溶性薬物と前記ブロックコポリマーとを含む前記混合液が，更に，糖類，糖アルコール類，無機塩類，界面活性剤からなる群から選ばれる１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする前記（１）〜（１２）のいずれか一項に記載の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法。【００２５】
（１４）前記界面活性剤がポリエチレングリコール，ポリソルベート若しくはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油，又はそれらの混合物であることを特徴とする前記（１３）に記載の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法。【００２６】
（１５）前記（１）〜（１４）のいずれか一項に記載の製造方法により得られる薬物−ブロックコポリマー複合体を含有する医薬製剤。
【発明の効果】
【００２７】
本発明により，難水溶性薬物と，親水性セグメント及び疎水性セグメントが結合してなるブロックコポリマーとの混合物を，水分散性が高く均一な薬物−ブロックコポリマー複合体として連続的に得ることが可能となり，又，一旦，溶媒を乾燥除去して複合体を得ることから残留溶媒量の管理が容易となる。本発明の製造方法を用いて，該複合体を無菌的に粉末固形分として製造することも可能であり，そのまま充填すれば用時溶解して用いる無菌注射製剤とすることができる。又，該複合体は中間工程の原材料としても用いることができ，再溶解後に注射用液剤とすることも凍結乾燥製剤とすることもできる。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法は，難水溶性薬物と，親水性セグメントと疎水性セグメントが結合してなるブロックコポリマーとを１種又は２種以上の非水性溶媒中で混合し，必要により加温して得られる混合液を噴霧乾燥することを特徴とする。
【００２９】
本発明において乾燥とは，非水性溶媒を蒸散除去することも含めた意味を示す。
【００３０】
本発明の製造方法に用いる気流中への噴霧乾燥は，非水性溶媒に前記ブロックコポリマーと難水溶性薬物とを溶解及び／又は分散した混合液にて行う。該混合液は加温して溶液とすることが好ましく，該ブロックコポリマーの融点以下の気流中に噴霧することが好ましい。
【００３１】
該混合物を加温する温度は，含有するブロックコポリマーの融点等の物性や用いる非水性溶媒の沸点にもよるが，２５℃以上で９５℃以下が好ましく，３５℃以上で８０℃以下が更に好ましいが，その範囲外の温度条件であっても良い。
【００３２】
該混合液を噴霧する気流の温度は，含有するブロックコポリマーの融点にもよるが，０℃以上で４０℃以下が好ましく，０℃以上で２０℃以下が更に好ましいが，その範囲外の温度条件で噴霧してもよい。
【００３３】
該混合液中に含まれる非水性溶媒以外の成分の含有量は特に規定されるものではないが，１質量％以上で８０質量％以下が好ましく，１０質量％以上７０質量％以下が更に好ましい。
【００３４】
噴霧乾燥は該混合物を微小な液滴として気流中に暴露する方法であれば特に規定されるものではないが，例えば，二流体スプレーノズル方式，ロータリーアトマイザ方式，滴下方式等が挙げられる。
【００３５】
本発明の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法に用いる難水溶性薬物とは，常温（１５〜２５℃）において，水１ｍＬに対する溶解度が１ｍｇ以下である医薬であり，抗がん剤，抗生物質，抗リュウマチ剤，抗菌剤等の医薬品群が挙げられ，代表的には例えば，パクリタキセル，ドセタキセル，シスプラチン，ドキソルビシン，ダウノルビシン，カンプトテシン，トポテカン，ロキシスロマイシン，メトトレキサート，エトポシド，硫酸ビンクリスチン，アンホテリシンＢ，ポリエン系抗生物質，ナイスタチン，プロスタグランジン類等があるが，特に限定されるものではない。
【００３６】
本発明の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法に用いる非水性溶媒とは，常温で液体である非水溶媒が好ましく，９５℃以下の沸点を持つものが特に好ましく，８５℃以下が更に好ましく，例えば，エタノール，メタノール，酢酸エチル，イソプロパノール，ヘキサン，クロロホルム，ジクロロメタン，アセトン，アセトニトリル，テトラヒドロフラン等の有機溶媒が挙げられ，このうちの１種を用いても２種類以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３７】
本発明の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法に用いられるブロックコポリマーとしては，親水性セグメントと疎水性セグメントを結合してなり，ＡＢ型のブロックコポリマーが好ましい。そうしたブロックコポリマーは，水性溶媒中においては難水溶性薬物を注射剤として適用可能な状態に保持しうる高分子ミセルを形成する高分子物質でありえる。親水性セグメントとしては，例えば，ポリエチレングリコール又はその誘導体が，疎水性セグメントとしては，例えば，ポリアスパラギン酸若しくはその誘導体，ポリグルタミン酸若しくはその誘導体が挙げられるが，これらに限定はされない。
【００３８】
該ブロックコポリマーの一例示としては
【化１】
0005886749.tif 000002
［式中，Ｒ１はメチル基又はエチル基を示し，Ｒ２はエチレン基又はトリメチレン基を示し，Ｒ３はメチレン基を示し，Ｒ４はホルミル基，アセチル基又はプロピオニル基を示し，Ｒ５はベンジルオキシ基，フェニルエトキシ基，フェニルプロポキシ基，フェニルブトキシ基，フェニルペンチルオキシ基及び−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−ＮＨＲ７からなる置換基群から選ばれる１又は２の置換基を示し，ここでＲ６，Ｒ７は同一でも異なっていてもよく，エチル基，イソプロピル基，シクロヘキシル基又はジメチルアミノプロピル基を示し，ｎは２０〜５００，ｍは１０〜１００，ｘは０〜１００，ｙは０〜１００を示す，ただし，ｘとｙの和は１以上で且つｍより大きくないものとし，Ｒ５のうちベンジルオキシ基，フェニルエトキシ基，フェニルプロポキシ基，フェニルブトキシ基又はフェニルペンチルオキシ基である数が平均で０．１５ｍ以上０．７０ｍ以下である］
で表される化合物が挙げられる。こうしたブロックコポリマーは例えば，前記の特許文献１，特開平６−２０６８１５号公報や国際公開２００６／０３３２９６号パンフレット等に記載の製造方法，又はそれを応用した方法で製造されるが，それらの製造方法に限定されない。
【００３９】
こうして得られるブロックコポリマーの融点は凡そ３０℃〜７０℃である。
【００４０】
本発明の薬物−ブロックコポリマー複合体の製造方法に用いられる該混合液には，前記のブロックコポリマーと難水溶性薬物の他に，例えば，糖類，糖アルコール類，無機塩類，界面活性剤等から選ばれる１成分以上を含有してもよい。糖類としては，例えば，ブドウ糖，ショ糖，乳糖，白糖，トレハロース，麦芽糖，果糖等が挙げられ，糖アルコール類としては，例えば，マンニトール，キシリトール，ソルビトール等が挙げられ，無機塩類には塩酸塩，炭酸塩，リン酸塩等があり，界面活性剤としては，例えば，ポリエチレングリコール，ポリソルベート，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【００４１】
本発明の製造方法で得られる薬物−ブロックコポリマー複合体は，難水溶性薬物がブロックコポリマーに溶解していることが好ましく，水中で自己会合ミセルを形成してもよい。ミセルを形成する場合，その粒径が動的光散乱法を用いた測定で凡そ３０ｎｍ〜１５０ｎｍであることが好ましい。
【００４２】
本発明の製造方法で得られる薬物−ブロックコポリマー複合体を含有する医薬製剤も本発明に含まれる。又，該薬物−ブロックコポリマー複合体は医薬調製工程の中間生産物として使用することもでき，再度，溶解，滅菌，凍結乾燥等の工程を経ても良く，更に，無菌雰囲気下に無菌の溶液及び／又は分散液として噴霧乾燥することで，得られる無菌の乾燥粉末をそのまま注射用製剤とすることもできる。
【実施例】
【００４３】
以下，実施例により本発明を更に詳細に説明する。本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【００４４】
ＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）観察は日本電子（株）製走査型電子顕微鏡ＪＳＭ−６０６０を用いて行った。【００４５】
実施例１
難水溶性薬物であるパクリタキセル３０重量部と，国際公開２００６／０３３２９６号パンフレットに記載の方法で得られたポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸誘導体が結合してなるブロックコポリマー（融点；５０〜５７℃）１００重量部とを含量が２０質量％になるようにエタノール（沸点；７８．３℃）に溶解し，液温を４５℃に調整した。この液をスプレードライ実験機（日本ビュッヒ：Ｂ−２９０）により，入口温度１５℃の気流雰囲気下に噴霧乾燥した。得られた乾燥物はＳＥＭ観察で粒径１０μｍ程度であった。【００４６】
実施例２
難水溶性薬物であるパクリタキセル３０重量部と実施例１記載のポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸誘導体を用いたブロックコポリマー１００重量部とを固形分含量が３０質量％になるようにエタノールに溶解し，液温を４５℃に調整した。この液をスプレードライ実験機（日本ビュッヒ：Ｂ−２９０）により，入口温度１５℃の気流雰囲気下に噴霧乾燥した。得られた乾燥物はＳＥＭ観察で粒径１０μｍ程度であった。【００４７】
実施例３
難水溶性薬物であるパクリタキセル３０重量部と実施例１記載のポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸誘導体を用いたブロックコポリマー１００重量部とを含量が２０質量％になるようにエタノールに溶解し，液温を４０℃に調整した。この液をスプレードライ実験機（日本ビュッヒ：Ｂ−２９０）により，入口温度１０℃の気流雰囲気下に噴霧乾燥した。得られた乾燥物はＳＥＭ観察で粒径１０μｍ程度であった。【００４８】
実施例４
難水溶性薬物であるパクリタキセル３０重量部と実施例１記載のポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸誘導体を用いたブロックコポリマー１００重量部とに，更にＰＥＧ（ポリエチレングリコール４０００）を２００重量部加え，含量が３０質量％になるようにエタノールに溶解し，液温を４５℃に調整した。この液をスプレードライ実験機（日本ビュッヒ：Ｂ−２９０）により，入口温度２０℃の気流雰囲気下に噴霧乾燥した。得られた乾燥物はＳＥＭ観察で粒径１０μｍ程度であった。【００４９】
実施例５
難水溶性薬物であるドセタキセル３０重量部と実施例１記載のポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸誘導体を用いたブロックコポリマー１００重量部とを含量が２０質量％になるようにエタノールに溶解し，液温を４０℃に調整した。この液をスプレードライ実験機（日本ビュッヒ：Ｂ−２９０）により，入口温度１５℃の気流雰囲気下に噴霧乾燥した。得られた乾燥物はＳＥＭ観察で粒径１０μｍ程度であった。【００５０】
比較例１
難水溶性薬物であるパクリタキセル３０重量部と実施例１記載のポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸誘導体を用いたブロックコポリマー１００重量部とを乳鉢上で粉砕混合した。【００５１】
比較例２
難水溶性薬物であるパクリタキセル３０重量部をエタノールに溶解し，液温１５℃にて実施例１記載のポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸誘導体を用いたブロックコポリマー１００重量部と混合した。この液を１５℃に維持したまま真空乾燥を行い，白色〜微黄色の粉末を得た。【００５２】
試験例  高分子ミセル粒径測定
実施例１〜５で得られた複合体，比較例１〜２で得られた組成物を注射用水中に分散しウルトラターラックスミキサで攪拌した時の分散性能を観察し，得られた高分子ミセル溶液の平均粒子径を，動的光散乱法を用いた粒径測定装置（大塚電子工業：ＥＬＳ−Ｚ２）で測定した。結果を表１に示す。【００５３】
【表１】
0005886749.tif 000003
【００５４】
実施例１〜５の薬物−ブロックコポリマー複合体は分散性能が良好で，この結果からも明らかなようにミセルとしての平均粒径も好適な範囲になっている。一方，比較例１の組成物は薬剤が分散せず医薬製剤として使用するのは困難である。比較例２の組成物は，薬剤は分散したものの，その分散性は注射剤として適したものとは言えず，又，平均粒径も大きかった。