(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｏ少なくともデンプンアセテートを含有するポリマー組成物と
ｏ多くとも０．２の置換度を呈し、アミロース含有率が少なくとも６０％であるヒドロキシプロピル化デンプン、不消化性デキストリンまたは不消化性マルトデキストリンから選択される不消化性ポリサッカリドと
の高分子混合物でコーティングされた活性成分を含む、活性成分を制御放出するための結腸ターゲッティング送達製剤。
【請求項２】
前記デンプンアセテートが、５５％未満のアミロース含有率を有し、このパーセントが、前記ポリマー組成物中に存在するデンプンの乾燥重量を基準にした乾燥重量により表される、請求項１に記載の結腸ターゲッティング送達製剤。
【請求項３】
前記ポリマー組成物が、水不溶性ポリマーをさらに含有する、請求項１に記載の結腸ターゲッティング送達製剤。
【請求項４】
前記水不溶性ポリマーが、エチルセルロース、セルロース誘導体、アクリル酸および／またはメタクリル酸エステルポリマー、アクリレートまたはメタクリレートのポリマーまたはコポリマー、ポリビニルエステル、デンプン誘導体、ポリビニルアセテート、ポリアクリル酸エステル、ブタジエンスチレンコポリマー、メタクリレートエステルコポリマー、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ゼインからなる群から選択される、請求項３に記載の結腸ターゲッティング送達製剤。
【請求項５】
前記デンプンアセテートと前記水不溶性ポリマーとの重量比が１：２〜１：８である、請求項３または４に記載の結腸ターゲッティング送達製剤。
【請求項６】
前記デンプンアセテートが１．６〜３の置換度を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結腸ターゲッティング送達製剤。
【請求項７】
前記不消化性ポリサッカリドが、１５〜５０％の１→６グルコシド結合、２０％未満の還元糖含有率、５％未満の多分子指数、および多くとも４５００ｇ／ｍｏｌに等しい数平均分子質量Ｍｎを有する不消化性マルトデキストリンまたは不消化性デキストリンである、請求項１に記載の結腸ターゲッティング送達製剤。
【請求項８】
前記不消化性ポリサッカリドが、マメ科植物デンプンまたは穀物デンプンから選択されるデンプンである、請求項１に記載の結腸ターゲッティング送達製剤。
【請求項９】
前記不消化性ポリサッカリド：前記ポリマー組成物の重量比が１：２〜１：８である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の結腸ターゲッティング送達製剤。
【請求項１０】
前記高分子混合物が可塑剤を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の結腸ターゲッティング送達製剤。
【請求項１１】
前記可塑剤の含有率が、前記ポリマー組成物の含有率を基準にして１５％〜５０％ｗ／ｗである、請求項１０に記載の結腸ターゲッティング送達製剤。
【請求項１２】
前記結腸ターゲッティング送達製剤が経口製剤でありかつ胃耐性を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の結腸ターゲッティング送達製剤。
【請求項１３】
前記結腸ターゲッティング送達製剤が固体形態である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の結腸ターゲッティング送達製剤。
【請求項１４】
結腸内微生物叢の不均衡を有する患者の結腸内または健常被験者の結腸内で活性成分を制御放出するための結腸ターゲッティング送達製剤の調製方法であって、
ｏ以下の物質、すなわち、
・少なくともデンプンアセテートを含有するポリマー組成物と
・多くとも０．２の置換度を呈し、アミロース含有率が少なくとも６０％であるヒドロキシプロピル化デンプン、不消化性デキストリンまたは不消化性マルトデキストリンから選択される不消化性ポリサッカリドと
の高分子混合物を形成するステップと、
ｏ前記活性成分を前記高分子混合物でコーティングするステップと、
を含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分（複数可）の制御送達用製剤のためのデンプンアセテートを含有する結腸ターゲッティング用コーティングに関する。本発明はまた、その使用および製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
クローン病（ＣＤ）や潰瘍性結腸炎（ＵＣ）のような炎症性腸疾患の治療をはじめとする結腸または直腸の疾患または障害の治療では、罹患部位への薬理活性剤の投与が必要とされることがある。しかしながら、経口投与可能な医薬組成物は、結腸または直腸に到達する前に消化管内で薬理活性剤が吸収される結果として、この点に関して有効でないことが判明することが多かった。
【０００３】
局所作用性薬剤を従来の医薬製剤により経口投与した場合、後者は、胃の内容物中に急速に溶解され、薬剤は、放出されておそらく血流中に吸収される。これにより全身の薬剤濃度が上昇するので、望ましくない副作用の危険性が高くなると同時に結腸内の作用部位での薬剤濃度が低下し、結果的に治療効率が悪くなる。これらの制約は、薬剤放出が胃内および小腸内では抑制され、かつ結腸内では時間制御されるのであれば、克服可能である。結腸へのこのタイプの部位特異的薬剤送達はまた、タンパク質およびペプチドの薬剤が経口投与により体循環血流中に吸収される興味深い機会を与える可能性もある。
【０００４】
結腸ターゲッティングを可能にするために、たとえば、薬剤を高分子マトリックス形成材中に包埋することが可能であるか、または薬剤担持型の錠剤もしくはペレット剤（たとえば、直径約０．５〜１ｍｍの球状ビーズ剤）を高分子フィルムでコーティングすることが可能である。上部胃腸管（ＧＩＴ）内では、薬剤に対する高分子網状構造の透過性は、低くなければならないが、巨大分子障壁は、結腸に達した時点で透過性にならなければならない。作用部位での高分子網状構造の薬剤透過性のこの増大は、（ｉ）ＧＩＴの内容物のｐＨ変化、（ｉｉ）ＧＩＴに沿った酵素の質および／もしくは量の変化、または（ｉｉｉ）所定の遅延時間後に生じる製剤内の有意な構造変化（たとえば、脈動的薬剤放出パターンを提供する低透過性フィルムコーティングの亀裂形成）により誘導可能である。他の選択肢として、薬剤放出は、薬剤が結腸に到達した時点で依然として製剤内にあることを保証するのに十分な程度に低速度で、すでに胃内で開始されてＧＩＴ全体にわたり持続されるようにしてもよい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、活性成分、たとえば、限定されるものではないが、活性医薬成分、生物学的活性成分、化学的活性成分、栄養医薬活性成分、農学的活性成分、または栄養学的活性成分の送達の速度および程度を制御する送達製剤を提供することである。
【０００６】
本発明の他の目的は、結腸への部位特異的薬剤ターゲティングを可能しかつ健常結腸を有する患者だけでなく炎症性腸疾患に罹患している患者にも使用可能である新しい高分子フィルムコーティングを提供することである。
【０００７】
本発明のさらなる目的は、上部ＧＩＴ内で受ける剪断応力（胃腸の運動に起因する）に耐えるのに十分な、かつ水性培地との接触時に系内への水透過に起因して製剤内で発生する可能性のある有意な静水圧に耐えるのに十分な、機械的安定性を有する新しい高分子フィルムコーティングを提供することである。実際に、公知のポリマーコーティングでは、偶発的な亀裂形成の問題は、水で満たされたチャネルを介する早期の薬剤放出を招く可能性がある。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、特定のタイプの薬剤治療の特定のニーズ、たとえば、薬剤の浸透活性および投与量に合わせて調整可能な新しい高分子フィルムコーティングを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
新しい結腸ターゲッティング用コーティング組成物は、最近、報告された。そのコーティング組成物は、主に、水不溶性フィルモゲンポリマーとしてエチルセルロースを含有する。エチルセルロースは、コーティング用として良品質を有する周知のコーティングポリマーである。エチルセルロースは、通常、水性サスペンジョンまたは粉末の形態で使用される。新しい高分子フィルムコーティングは、本発明によれば、エチルセルロースのような通常の水不溶性コーティングポリマーの一部または全部を置き換えて、デンプン誘導体、好ましくはデンプンアセテートを含有する。本発明に係る結腸ターゲッティング用コーティングでは、デンプンアセテートは、少なくとも不消化性ポリサッカリド、好ましくは少なくとも不消化性非デンプン型ポリサッカリドと組み合わせて使用される。
【００１０】
本発明は、
ｏ  少なくともデンプンアセテートを含有する水不溶性ポリマー組成物と
ｏ  不消化性ポリサッカリド組成物と
の高分子混合物によりコーティングされた活性成分を含む、活性成分を制御放出するための結腸ターゲッティング送達製剤を提供する。
【００１１】
典型的には、デンプンアセテートは、０，０１〜３、好ましくは１．６〜３、特定的には１．７〜２．９、より好ましくは２〜２．８、さらにより好ましくは２．３〜２．８、非常に好ましくは２．５〜２．７５の置換度を有する。
【００１２】
本発明の第１の変形形態によれば、デンプンアセテートは、５５％未満、好ましくは１５〜４５％、より好ましくは２０〜４４％、さらに最も好ましくは２４〜４０％のアミロース含有率を有し、このパーセントは、前記組成物中に存在するデンプンの乾燥重量を基準にした乾燥重量で表される。
【００１３】
典型的には、デンプンアセテートは、１０３と１０８ｇ／ｍｏｌ、好ましくは５．１０３と１０７ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１０４と１０６ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。
【００１４】
の第２の変形形態によれば、水不溶性ポリマー組成物は、他の水不溶性ポリマーまたは可塑剤をさらに含有する。本発明の第２の変形形態によれば、好ましくは、前記アセチル化デンプンは、９０％未満、より好ましくは１５〜８５％、特定的には２０〜８０％、より特定的には２４〜７０％、最も好ましくは３０〜６０％、さらに非常に好ましくは３５〜５５％のアミロース含有率を有し、このパーセントは、前記組成物中に存在するデンプンの乾燥重量を基準にした乾燥重量で表される。
【００１５】
好ましくは、結腸ターゲッティング送達製剤は、経口製剤でありかつ胃耐性を有する。好ましい実施形態では、結腸ターゲッティング送達製剤は、固体形態である。本発明によれば、高分子混合物は、不消化性ポリサッカリド組成物中に含有される、デンプンアセテートと少なくとも不消化性ポリサッカリドとの均質混合物である。
【００１６】
本発明の一実施形態では、結腸ターゲッティング送達製剤の高分子混合物は、コーティング混合物であり、結腸ターゲッティング送達製剤は、コアを含み、活性成分は、コア中および／またはコーティング混合物中に分散または溶解される。
【００１７】
本発明のさらなる実施形態では、制御放出性送達製剤の不消化性ポリサッカリド組成物：水不溶性ポリマー組成物重量比は、１：２〜１：８、好ましくは１：３〜１：６、より好ましくは１：４〜１：５である。
【００１８】
典型的には、デンプンアセテートは、走査型電子顕微鏡法により観測される基本粒子サイズが１０ｙｍ〜０．０５ｙｍ、好ましくは５〜３μｍ、より好ましくは１〜０．１μｍの粉末である。
【００１９】
本発明のさらなる実施形態では、デンプンアセテートは、オオムギ、オートムギ、コムギ、ジャガイモ、マメ科植物、およびトウモロコシのデンプンである。
【００２０】
典型的には、オオムギ、エンドウ、およびオートムギに由来するデンプンは、比較的低いアミロース含有率を有し、それは、約２０〜４５％（ｗ／ｗ）、より厳密には２２〜４０％（ｗ／ｗ）、最も特定的には約２５〜３５％（ｗ／ｗ）である。
【００２１】
本発明に係るデンプンアセテートは、エステル化もしくはたとえばヒドロキシプロピル化のようなエーテル化、架橋、カチオン化、アニオン化、スクシニル化、シリル化、または（ｏｕ）テロマー化により、あるいは酸化、リン酸化などにより変性されたデンプンのような変性デンプンから調製可能である。
【００２２】
本発明に係るデンプンアセテートはまた、流動化、エステル化もしくはたとえばヒドロキシプロピル化のようなエーテル化、架橋、カチオン化、アニオン化、スクシニル化、シリル化、または（ｏｕ）テロマー化により、あるいは酸化リン酸化などによりさらに変性可能である。
【００２３】
水不溶性ポリマー組成物は、好ましくは、アセチル化デンプンの混合物を含有する。
【００２４】
本発明の第２の選択肢によれば、水不溶性ポリマー組成物は、デンプンアセテートと、他の水不溶性ポリマー、典型的には非デンプンアセテート型水不溶性ポリマーと、を含有する。好ましくは、水不溶性ポリマーは、エチルセルロース、セルロース誘導体、アクリル酸および／またはメタクリル酸エステルポリマー、アクリレートまたはメタクリレートのポリマーまたはコポリマー、ポリビニルエステル、デンプン誘導体、ポリビニルアセテート、ポリアクリル酸エステル、ブタジエンスチレンコポリマー、メタクリレートエステルコポリマー、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ゼインからなる群から選択される。
【００２５】
本発明のさらなる実施形態では、デンプンアセテートと他の水不溶性ポリマーとの重量比は、１：２〜１：８、好ましくは１：３〜１：６、より好ましくは１：４〜１：５である。
【００２６】
本発明のさらなる実施形態では、不消化性ポリサッカリド組成物は、デンプン、キシロオリゴサッカリド、イヌリン、オリゴフルクトース、フルクトオリゴサッカリド（ＦＯＳ）、ラクツロース、ガラクトマンナンおよびその好適な加水分解物、不消化性ポリデキストロース、不消化性デキストリンおよびその部分加水分解物、ｔｒａｎｓ−ガラクトオリゴサッカリド（ＧＯＳ）、キシロオリゴサッカリド（ＸＯＳ）、アセマンナン、レンチナンまたはβ−グルカンおよびそれらの部分加水分解物、ポリサッカリド−Ｋ（ＰＳＫ）、ならびに不消化性マルトデキストリンおよびその部分加水分解物、好ましくは不消化性デキストリンまたは不消化性マルトデキストリンからなる群から選択される少なくとも１種の不消化性ポリサッカリドを含む。
【００２７】
本発明によれば、不消化性マルトデキストリンまたは不消化性デキストリンは、１５〜５０％、好ましくは２０〜４０％、より好ましくは２５〜３５％の１→６グルコシド結合、２０％未満、好ましくは２〜２０％、より好ましくは２．５〜１５％、より好ましくは３．５〜１０％の還元糖含有率、５未満、好ましくは１〜４％、より好ましくは１．５〜３％の多分子指数、および多くとも４５００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは５００〜３０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは７００〜２８００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１０００〜２６００ｇ／ｍｏｌに等しい数平均分子質量Ｍｎを有する。
【００２８】
一変形形態によれば、前記不消化性マルトデキストリンの全部または一部は、水素化されている。
【００２９】
本発明のさらなる変形形態によれば、前記不消化性ポリサッカリドは、マメ科植物デンプンまたは穀物デンプンから選択されるデンプンである。
【００３０】
典型的には、マメ科植物デンプンは、エンドウデンプン、インゲンデンプン、ソラマメ（ｂｒｏａｄ  ｂｅａｎ  ａｎｄ  ｈｏｒｓｅ  ｂｅａｎ）デンプンからなる群から選択される。
【００３１】
他の有利な選択肢の形態によれば、マメ科植物は、少なくとも２５重量％、好ましくは少なくとも４０重量％のデンプン（乾量／乾量）を含む種子を与える植物、たとえば、さまざまなエンドウまたはソラマメである。好ましくは、マメ科植物デンプンは、顆粒状マメ科植物デンプンである。
【００３２】
有利には、マメ科植物はエンドウである。エンドウデンプン顆粒は、２つの特質を有する。第１の特質は、顆粒の表面領域の改善ひいては結腸内での水および微生物叢酵素との接触の改善をもたらす大きい顆粒直径（たとえば、トウモロコシデンプン顆粒よりも大きい）である。それに加えて、エンドウデンプン顆粒は、その表面領域の改善、ひいては顆粒顆粒消化率の改善、さらにはその結果として結腸内での活性成分放出の改善をもたらす高い膨張能を有する。
【００３３】
他の有利な選択肢によれば、マメ科植物デンプンは、天然マメ科植物デンプンである。
【００３４】
有利には、不消化性ポリサッカリド組成物のこのデンプン含有率は、９０％超（乾量／乾量）である。特定的には９５％超、好ましくは９８％超でありうる。
【００３５】
本発明によれば、不消化性ポリサッカリド組成物のデンプンは、変性デンプン、好ましくは安定化デンプンである。実際に、本発明の好ましい実施形態によれば、フィルム形成性組成物の調製にとくに好適な化学処理は、「安定化」処理である。通常の安定化変性は、デンプン鎖に沿ってヒドロキシル基の一部をエステル化またはエーテル化することにより達成可能である。好ましくは、前記変性デンプンは、ヒドロキシプロピル化および／またはアセチル化されたものであり、場合により、化学加水分解処理または酵素加水分解処理である流動化処理をこれらの処理に追加することが可能である。好ましくは、不消化性ポリサッカリド組成物の前記変性デンプンは、たとえば酸処理により、流動化処理されたものである。したがって、本発明に係るデンプン組成物は、有利には、少なくとも１種の安定化デンプン、好ましくは、多くとも０．２の置換度（ＤＳ）を呈するヒドロキシプロピル化デンプンを含む。「ＤＳ」という用語は、本発明では、１０個の無水グルコース単位あたりのヒドロキシプロピル基の平均数を意味するものとみなされる。この平均数は、当業者に周知の標準的分析法により決定される。
【００３６】
一変形形態によれば、コアは、５％〜３０％、好ましくは１０％〜２０％、さらにより好ましくは１３％〜１７％のコーティングレベルを有する。
【００３７】
さらなる実施形態では、高分子混合物は、可塑剤を含む。好ましくは、可塑剤含有率は、水不溶性ポリマー組成物含有率を基準にして１５％〜５０％ｗ／ｗ、好ましくは２０〜４５％ｗ／ｗ、より好ましくは２２〜４０％ｗ／ｗ、さらにより好ましくは２５〜３５％ｗ／ｗ、非常に好ましくは２７〜３２％ｗ／ｗ、最も好ましくは２８〜３０％ｗ／ｗである。
【００３８】
可塑剤は、特定的には、グリセロール、ポリグリセロール、イソソルビド、ソルビタン、ソルビトール、マンニトール、および水素化グルコースシロップのようなジオール、トリオール、およびポリオールのエステルおよびエーテル、有機酸のエステル、尿素、またはこれらの製品の任意の混合物の中から選択可能である。
【００３９】
可塑剤は、特定的には、メチルエステルもしくはエチルエステル、有機脂肪酸のエステル、または無機酸のエステル、たとえば、乳酸、クエン酸、コハク酸、アジピン酸、セバシン酸、フタル酸、グルタル酸、もしくはリン酸、または酢酸のエステル、あるいはモノアルコール、ジオール、トリオール、またはポリオールの脂肪酸エステル、たとえば、エタノール、ジエチレングリコール、グリセロール、またはソルビトールの脂肪酸エステルから選択可能である。たとえば、特定的には、グリセロールジアセテート（ジアセチン）、グリセロールトリアセテート（トリアセチン）、トリエチルシトレートまたはそのジアセテート、イソソルビドジオクタノエート、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジオレエート、イソソルビドジラウレート、ジカルボン酸または二塩基酸エステル（「二塩基酸エステル」または「ＤＢＥ」）のイソソルビドエステル、およびこれらの製品の任意の混合物が挙げられうる。可塑剤はまた、エポキシ化植物油、エチレングリコールのポリエステルのようなグリコール誘導体でありうる。
【００４０】
可塑剤はまた、エピクロロヒドリンやイソシアネートのようなカップリング剤により結合一体化された以上の製品からも選択しうる。
【００４１】
他の実施形態では、可塑剤は、その溶解度パラメーター（いわゆるＨＩＬＤＥＢＲＡＮＤパラメーター）（これは、基本的には分子間（たとえば、ポリマーおよびその可塑剤間）に存在する引力を表す）、特定的には可塑剤の凝集エネルギー密度（すなわち、その気化に必要とされるエネルギー）の変化により特徴付けられる。溶解度パラメーターの単位は、２５℃において（Ｊ．ｃｍ−３）０．５または（ＭＰａ）１／２で表される（ただし、１（Ｊ．ｃｍ−３）０．５＝１（ＭＰａ）１／２）。
【００４２】
本発明で使用される可塑剤は、１５〜２８（Ｊ．ｃｍ−３）０．５、好ましくは１７〜２５（Ｊ．ｃｍ−３）０．５、より好ましくは１８〜２２（Ｊ．ｃｍ−３）０．５の溶解度パラメーターを呈しうる。それは、たとえば、その気化潜熱（８５．７４ｋＪ／ｍｏｌ）またはその沸騰温度（２５９℃）から計算される２１（Ｊ．ｃｍ−３）０．５のＨＩＬＤＥＢＡＮＤパラメーターを呈するグリセロールトリアセテート（トリアセチン）でありうる。
【００４３】
他の実施形態では、可塑剤は、有利には１５００ｇ／ｍｏｌ未満、特定的には５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を呈しうる。可塑剤は、好ましくは１８ｇ／ｍｏｌ超の分子量を有する。理想的には、可塑剤は、１５０〜４５０ｇ／ｍｏｌの分子量を呈する。
【００４４】
可塑剤は、とくにトリアセチン（２１８ｇ／ｍｏｌのモル質量および２１（Ｊ．ｃｍ−３）０．５のＨＩＬＤＥＢＲＡＮＤパラメーター）の場合のように、１５０〜４５０ｇ／ｍｏｌの分子量および１８〜２２（Ｊ．ｃｍ−３）０．５のＨＩＬＤＥＢＲＡＮＤパラメーターを同時に呈しうる。
【００４５】
好ましい実施形態では、結腸ターゲッティング送達製剤は、多微粒子状製剤である。
【００４６】
本発明はまた、制御放出性送達製剤、好ましくは結腸内微生物叢の不均衡を有する患者の結腸内または健常被験者の結腸内で活性成分を制御放出するための結腸ターゲッティング送達製剤の調製方法を提供する。ただし、前記方法は、
ｏ  以下の物質、すなわち、
・  デンプンアセテートを含有する少なくとも水不溶性ポリマー組成物（ただし、前記デンプンアセテートは、好ましくは５５％未満、より好ましくは１５〜４５％、最も好ましくは２０〜４４％、さらに非常に好ましくは２４〜４０％のアミロース含有率を有し、このパーセントは、前記組成物中に存在するデンプンの乾燥重量を基準にした乾燥重量で表されるものとする）と
・  不消化性ポリサッカリド組成物と
の高分子混合物を形成するステップと、
ｏ  前記活性成分を前記高分子混合物でコーティングするステップと、
を含む。
【００４７】
さらなる実施形態では、活性成分をコーティングするステップは、活性成分をコア中に分散もしくは溶解させた状態でコアをコーティングするステップであり、かつ／または活性成分をコーティングするステップは、高分子混合物中に活性成分を分散もしくは溶解させるステップである。
【００４８】
炎症性腸疾患（たとえばクローン病および潰瘍性結腸炎）に罹患している患者の胃腸管内の状態は、健常被験者のものと有意に異なる可能性がある。個体内および個体間の変動は、ＧＩＴ内容物のｐＨ、酵素分泌性細菌のタイプおよび濃度、さらには種々のＧＩＴセグメント内の通過時間に関してかなり大きい可能性がある。たとえば、一般的には、健常被験者の結腸内にはかなりの量のビフィズス菌が存在し、複数の細胞外グリコシダーゼにより複合ポリサッカリドを分解することが可能である。しかしながら、疾患状態では、それらの濃度は、有意に低減される可能性がある。たとえば、糞便のグリコシダーゼ活性（特定的にはβ−Ｄ−ガラクトシダーゼ活性）は、クローン病に罹患している患者では低減され、結腸内微生物叢の代謝活性は、活動性疾患状態で強く撹乱されることが示された。したがって、病態生理の影響は、重大である可能性があり、薬剤治療の失敗をまねく可能性がある。
【００４９】
炎症性腸疾患に罹患している患者への治療失敗を回避するために、部位特異的薬剤送達系は、患者の結腸の所与の状態に適合化されなければならない。たとえば、クローン病患者および潰瘍性大腸炎患者の糞便中に十分量で存在する酵素により分解される高分子フィルムコーティングを使用してもよい。しかしながら、依然として、どのタイプのポリマーがこれらの前提条件を満たすかは不明である。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】（ａ）０．１Ｍ  ＨＣｌおよび（ｂ）リン酸緩衝液ｐＨ６．８への暴露時のさまざまなタイプのポリマーブレンド（ＭＳ６  ＨＰ−ＰＧ：エチルセルロース比１：４および１：３、ＭＳ６  Ａ−ＰＧ：エチルセルロース比１：４および１：３、エチルセルロース、ＡＳ）で構成される薄いフィルムの乾燥質量。
【図２】（ａ）０．１Ｍ  ＨＣｌおよび（ｂ）リン酸緩衝液ｐＨ６．８への暴露時のさまざまなタイプのポリマーブレンド（ＭＳ７  Ａ−ＰＧ：エチルセルロース比１：４および１：３、ＭＳ６  Ａ−ＰＧ：エチルセルロース比１：４および１：３、エチルセルロース）で構成される薄いフィルムの乾燥質量。
【図３】（ａ）０．１Ｍ  ＨＣｌおよび（ｂ）リン酸緩衝液ｐＨ６．８への暴露時の、薄いＭＳ  ６  ＨＰ−ＰＧ：ＡＳフィルムの乾燥質量損失速度。ポリマー：ポリマーブレンド比（ｗ：ｗ）は、図に示されている。可塑化エチルセルロースのみおよびＭＳ６  ＨＰ−ＰＧ：エチルセルロースの可塑化ブレンドのみで構成されるフィルムは、比較のために示されている。
【図４】潰瘍性結腸炎（ＵＣ）患者の糞便が接種された培養培地への暴露時の、薄いＭＳ６  ＨＰ−ＰＧ：ＡＳフィルム（１：３）の水含有率。ＭＳ６  ＨＰ−ＰＧ：エチルセルロースの可塑化ブレンのみで構成されるフィルムは、比較のために示されている。
【図５】潰瘍性結腸炎（ＵＣ）患者の糞便が接種された培養培地への暴露時の、薄いＭＳ６  ＨＰ−ＰＧ：ＡＳフィルム（１：３）の乾燥質量。ＭＳ６  ＨＰ−ＰＧ：エチルセルロースの可塑化ブレンのみで構成されるフィルムは、比較のために示されている。
【図６】上部胃腸管を介する通過をシミュレートした条件下での、すなわち、０．１Ｍ  ＨＣｌへの２時間暴露時の、２５％または３０％のＴＥＣ（これらのパーセントは、図に示されており、エチルセルロース／ＡＳ質量を基準にする）で可塑化された薄い（ＡＳ／エチルセルロース：  １：１）：ＢＭＤ  ４：１フィルムの水取込み速度。２５％または３０％のＴＥＣで可塑化されたエチルセルロース：ＢＭＤ  ４：１のみで構成されるフィルムは、比較のために示されている。
【図７】上部胃腸管を介する通過をシミュレートした条件下での、すなわち、０．１Ｍ  ＨＣｌへの２時間暴露時の、２５％または３０％のＴＥＣ（これらのパーセントは、図に示されており、エチルセルロース／ＡＳ質量を基準にする）で可塑化された薄い（ＡＳ／エチルセルロース：  １：１）：ＢＭＤ  ４：１フィルムの乾燥質量損失速度。２５％または３０％のＴＥＣで可塑化されたエチルセルロース：ＢＭＤ  ４：１のみで構成されるフィルムは、比較のために示されている。
【図８】模擬腸液中のリン酸緩衝剤ｐＨ６．８への８時間暴露時の、２５％および３０％のＴＥＣ（これらのパーセントは、図に示されており、エチルセルロース／ＡＳ質量を基準にする）で可塑化された薄い（ＡＳ／エチルセルロース：  １：１）：ＢＭＤ  ４：１フィルムの水取込み速度。２５％または３０％のＴＥＣで可塑化されたエチルセルロース：ＢＭＤ  ４：１のみで構成されるフィルムは、比較のために示されている。
【図９】模擬腸液中のリン酸緩衝剤ｐＨ６．８への８時間暴露時の、２５％および３０％のＴＥＣ（これらのパーセントは、図に示されており、エチルセルロース／ＡＳ質量を基準にする）で可塑化された薄い（ＡＳ／エチルセルロース：  １：１）：ＢＭＤ  ４：１フィルムの乾燥質量損失速度。２５％または３０％のＴＥＣで可塑化されたエチルセルロース：ＢＭＤ  ４：１のみで構成されるフィルムは、比較のために示されている。
【図１０】上部ＧＩＴを介する通過をシミュレートした条件下での、エチルセルロース：ＢＭＤまたは（ＡＳ／エチルセルロース）：ＢＭＤ  ４：１でコーティングされていないかまたはでコーティングされたペレット剤からの５−ＡＳＡのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出。コーティングレベルは２０％であった。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
本発明の説明および特許請求では、本明細書に明記された定義に従って以下の用語を使用する。
【００５２】
本明細書で用いられる場合、「活性成分」、「薬剤」、もしくは「薬理活性成分」という用語または任意の他の類似の用語は、（１）生物に対する予防効果を有しかつ望ましくない生物学的作用を予防すること、たとえば、感染を予防すること、（２）疾患により引き起こされる病態を緩和すること、たとえば、疾患の結果として引き起こされる疼痛もしくは炎症を緩和すること、および／または（３）生物に由来する疾患の緩和、低減、もしくは完全排除のいずれかを行うこと（ただし、これらに限定されるものではない）を包含しうる所望の生物学的または薬理学的な効果を誘導する、当技術分野ですでに公知の方法によるおよび／または本発明で教示された方法による投与に好適な任意の化学的または生物学的な材料または化合物を意味する。効果は、局部麻酔効果を提供するような局所的なものであってもよいし、全身的なものであってもよい。
【００５３】
本明細書で用いられる場合、腸内毒素症または腸内細菌異常増殖症とも呼ばれる「結腸内微生物叢の不均衡」という表現、本発明では、胃腸管内の質的または量的な微生物の不均衡を意味するものとする。この現象は、結腸内に存在する酵素の質および量に反映される。特定的には、この変化した微生物叢は、クローン病（ＣＤ）や潰瘍性結腸炎（ＵＣ）のような炎症性腸疾患に罹患している患者の結腸で観測される。
【００５４】
本明細書で用いられる場合、「制御放出性送達」または「制御放出」という用語は、製剤からの活性成分の放出が時間に関して、または送達部位に関して、制御されることを意味する。
【００５５】
本明細書で用いられる場合、「結腸ターゲッティング送達」という表現は、製剤からの活性成分の放出が時間に関して、またはとくに結腸内の送達部位に関して、制御されることを意味する。
【００５６】
「変性デンプン」という表現は、広義に解釈されるべきでものであり、この表現は、たとえば、網状デンプンもしくはアセチル化デンプンもしくはヒドロキシプロピル化デンプンまたはより一般的にはエステル化デンプンもしくはエーテル化デンプンを意味する。
【００５７】
「アセチル化デンプン」または「デンプンアセテート」という表現は、アセチル化により変性されたデンプンを意味する。
【００５８】
デンプンアセテートは、食品、繊維、フィラメント、プラスチック、および他の製品の開発のための望ましいおよび生分解性の反応剤であることが知られている。
【００５９】
アセチル化デンプンは、低い（≦１）または高い（約２〜３）置換度（ＤＳ）のいずれかを有しうる。
【００６０】
ＤＳは、デンプンのアミロース単位上およびアミロペンチン単位上の遊離ヒドロキシルの数により決定される。好ましくは、ＤＳは、ＩＳＯ規格ＮＦ  ＥＮ  ＩＳＯ１１２１３により推奨される方法により決定される。
【００６１】
デンプンアセテートの種々の製造方法は、酢酸または無水酢酸を単独で用いて、または酢酸、ピリジン、硫酸、もしくは水性アルカリ性溶液のような触媒の存在下で用いて、顆粒状デンプンを処理するステップを含む。
【００６２】
低ＤＳデンプンアセテートポリマーでは、この方法は、通常、７〜１１の高ｐＨかつ室温で利用される。
【００６３】
高ＤＳデンプンアセテートは、より長い反応時間を用いるが同様に調製される。たとえば、Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，３ｒｄ  ｅｄｉｔ，Ｖｏｌ．２１，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８）ｐｐ．５０４−５０５、およびＦｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｄ  ｅｄｉｔ．，Ｏｗｅｎ  Ｒ．Ｆｅｎｎｅｍａ，ｅｄ．，（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５）ｐｐ．１１８−１２０を参照されたい。
【００６４】
デンプンのアセチル化は、かなり実証されている。たとえば、米国特許第３７９５６７０号明細書、欧州特許第６０３，８３７号明細書、米国特許第５６６７８０３号明細書、国際公開第９７／０３１２０号パンフレット、国際公開第９８／２９４５５号パンフレット、国際公開第９８／９８／２９４５６号パンフレット、および米国特許出願公開第２００８／０１４６７９２号明細書を参照されたい。
【００６５】
分子質量の決定は、サイズ排除クロマトグラフィーおよびそれに続く示差屈折率測定検出の技術を用いて行われる。検量は、ポリスチレン標準を用いて行われる。
【００６６】
ＨＰＳＥＣクロマトグラフィーは、次の条件、すなわち、カラム：ＰＬｇｅｌ  ＭＩＸＥＤ−Ｂ  ｅｔ  ＰＬｇｅｌ５０Ａ−Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、注入容積：１００μｌ、流量：０，８ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度：８０℃、溶出溶媒：ＤＭＡｃ＋０．０５Ｍ  ＮａＮＯ３、分析時間：６０分で行われる。
【００６７】
「コーティングする」という用語は、本明細書では、固体担体に対するコーティングのほかに流体および／または固体を取り囲むカプセルをも包含するように用いられ、また、「コーティング付き」という用語も同様に用いられる。
【００６８】
「水不溶性ポリマー」という表現は、広義に解釈されるべきでものであり、この表現は、水に完全には溶解しないポリマー、たとえば、エチルセルロース、特定のデンプン誘導体、典型的にはアセチル化（ａｃｅｔａｔｙｌａｔｅｄ）デンプン、またはアクリル酸／メタクリル酸誘導体などを意味する。
【００６９】
本発明で用いられる「不消化性ポリサッカリド」という用語は、ヒト上部消化管（小腸および胃）内に存在する酸または消化酵素の作用により腸内で消化されないかまたは部分的に消化されるにすぎないが、ヒト腸内微生物叢により少なくとも部分的に発酵されるサッカリドを意味する。本発明の好ましい実施形態で利用可能な不消化性水溶性ポリサッカリドは、キシロオリゴサッカリド、イヌリン、オリゴフルクトース、フルクトオリゴサッカリド（ＦＯＳ）、ラクツロース、ガラクトマンナンおよびその好適な加水分解物、不消化性ポリデキストロース、不消化性デキストリンおよびその部分加水分解物、ｔｒａｎｓ−ガラクトオリゴサッカリド（ＧＯＳ）、キシロオリゴサッカリド（ＸＯＳ）、アセマンナン、レンチナンまたはβ−グルカンおよびそれらの部分加水分解物、ポリサッカリド−Ｋ（ＰＳＫ）、ならびに不消化性マルトデキストリンおよびその部分加水分解物である。
【００７０】
ポリサッカリド−Ｋはまた、日本ではポリサッカリド−クレスチン（ＰＳＫ）としておよび中国ではポリサッカリド−ペプチド（ＰＳ−Ｐ）として知られる。両方とも、同一の化学特性および構造特性を有する。ＰＳＫは、多孔菌類のカワラタケ（Ｔｒａｍｅｔｅｓ  ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）中に見いだされるプロテオグリカンであり、約３５％の炭水化物（９１％のβ−グルカン）、３５％のタンパク質を含有し、残りの部分は、糖、アミノ酸、および湿分のような遊離残分である。ＰＳＫは、種々のペプチドに共有結合されたポリサッカリドの混合物であり、１００キロダルトンの平均分子量を有する。ポリサッカリド成分は、グルコピラノース単位で構成されたβ−グルカン類に属する。構造解析の結果、ＰＳＫは、１〜４個の結合の数個の残基あたり１個の分岐の頻度で３位および６位に分岐を有する１，４−グルカン配置を主グルコシド部分として有することが示された。
【００７１】
本明細書で用いられる場合、「穀物」という用語は、本発明では、イネ科（Ｇｒａｍｉｎｅａｅ）に属する任意の植物、好ましくは、コムギ、イネ、ライムギ、オートムギ、オオムギ、トウモロコシ、モロコシ、および雑穀物を意味するものとする。
【００７２】
「マメ科植物」という用語は、本発明では、ジャケツイバラ科（Ｃａｅｓａｌｐｉｎａｃｅａｅ）、ネムノキ科（Ｍｉｍｏｓａｃｅａｅ）、またはチョウケイカ科（Ｐａｐｉｌｉｏｎａｃｅａｅ）に属する任意の植物、特定的には、チョウケイカ科（Ｐａｐｉｌｉｏｎａｃｅａｅ）に属する任意の植物、たとえば、エンドウ、インゲン、ソラマメ（ｂｒｏａｄ  ｂｅａｎ，ｈｏｒｓｅ  ｂｅａｎ）、ヒラマメ、アルファルファ、クローバー、またはルピナスなどを意味するものとする。
【００７３】
「デンプン誘導体」という表現は、酵素処理または化学処理されたデンプンを意味する。
【００７４】
「コーティングレベル」とは、パーセント単位の重量増加である、コーティング無しコアとコーティング付きコアとの間の重量差を意味する。
【００７５】
この定義は、特定的には、「マメ科植物デンプンの組成、構造、機能、および化学変性：総説」というタイトルのＲ．Ｈｏｏｖｅｒらの論文に存在する表のいずれか１つに記載の植物をすべて包含する。
【００７６】
「エンドウ」という用語は、その最広義の意味であるとみなされ、特定的には、
・  スムースエンドウのすべての野生種、ならびに
・  スムースエンドウおよびシワエンドウのすべての突然変異種（ただし、これは、一般に意図される前記品種の用途（ヒト用食物、動物栄養用食物、および／または他の用途）のいかんを問わない）
を包含する。
【００７７】
前記突然変異種は、特定的には、「新規エンドウデンプンの開発」というタイトルのＣ−Ｌ  Ｈｅｙｄｌｅｙらの論文（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９６，ｐｐ．７７−８７）に記載されるような「突然変異体ｒ」、「突然変異体ｒｂ」、「突然変異体ｒｕｇ３」、「突然変異体ｒｕｇ４」、「突然変異体ｒｕｇ５」、および「突然変異体ｌａｍ」として参照されるものである。
【００７８】
「マメ科植物デンプン」という用語は、以上に定義されたマメ科植物から抽出され（ただし、これは方法のいかんを問わない）かつ４０％超、好ましくは５０％超、さらにより好ましくは７５％超のデンプン含有率（ただし、これらのパーセントは、前記組成物の乾燥重量を基準にした乾燥重量で表される）を有する任意の組成物を意味するものとみなされる。
【００７９】
さらに、本発明に従って選択された範囲内のアミロース含有率を天然で呈するデンプンを使用することが可能である。特定的には、マメ科植物に由来するデンプンは、好適である可能性がある。本発明によれば、このマメ科植物デンプンは、４５％未満、より特定的には２０  ２０〜４５％、好ましくは２５〜４４％、さらにより好ましくは３２〜４０％のアミロース含有率を呈する。
【００８０】
本発明の目的では、「不消化性（ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅ）マルトデキストリン」という用語は、マルトデキストリンに「分岐状マルトデキストリン」のような食物繊維と同等な追加の性質を付与する不消化性グルコシド結合を含有するマルトデキストリンを意味する。本明細書で用いられる場合、「分岐状マルトデキストリン」という用語は、欧州特許第１００６１２８号明細書（その出願会社は所有権者である）に記載の不消化性（ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅ）マルトデキストリンを意味するものとする。
【００８１】
分岐状マルトデキストリンは、ＡＯＡＣ法Ｎｏ．２００１−０３（２００１）に従って決定した場合、乾量基準で５０％以上の全繊維含有率を有する。
【００８２】
本発明は、炎症性腸疾患に罹患している患者の疾患状態に適合化された結腸ターゲッティング用の新規な高分子フィルムコーティングを提供する。
【００８３】
本発明に係る新規な高分子フィルムは、健常患者でも炎症性腸疾患に罹患している患者でも結腸内細菌に対する基質として機能し、おそらく患者のＧＩＴの生態系に有益な効果を呈するであろう。高分子フィルムは、疾患状態においても標的部位の状態に特異的に適合化され、薬理活性成分を特定的に結腸に送達可能である。
【００８４】
以下では、以下の実施例さらには図面を利用して本発明を例示する。
【実施例】
【００８５】
実施例１：
Ａ．  材料および方法
Ａ．１．  材料
ＭＳ  ６  ＨＰ−ＰＧ（ヒドロキシプロピル化およびアルファ化高アミロースメイズデンプン（６０％アミロース）  ＤＳ：０．０５（ＥＵＲＹＬＯＮ（著作権）  ６  ＨＰ−ＰＧ  Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ，Ｌｅｓｔｒｅｍ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＭＳ  ６  Ａ−ＰＧ（アセチル化およびアルファ化高アミロースメイズデンプン（６０％アミロース）  ＤＳ：０．０５（ＥＵＲＹＬＯＮ（登録商標）  ６  Ａ−ＰＧ  Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ，Ｌｅｓｔｒｅｍ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＭＳ  ７  Ａ−ＰＧ（アセチル化およびアルファ化高アミロースメイズデンプン）（７０％アミロース）  ＤＳ：０．０５（ＥＵＲＹＬＯＮ（著作権）  ７  Ａ−ＰＧ  Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ，Ｌｅｓｔｒｅｍ，Ｆｒａｎｃｅ）、およびアセチル化ジャガイモデンプン  ＤＳ：２，７（ＡＳ）  ２０％アミロース、水性エチルセルロース分散体（Ａｑｕａｃｏａｔ（著作権）ＥＣＤ３０、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＵＳＡ）、トリエチルシトレート（ＴＥＣ、Ｍｏｒｆｌｅｘ，Ｇｒｅｅｎｓｂｏｒｏ，ＵＳＡ）、Ｃｏｌｕｍｂｉａ血液寒天、肉牛および酵母からの抽出物、さらにはトリプトン（＝カゼインの膵液消化物）（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＵＳＡ）、Ｌ−システイン塩酸塩水和物（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｇｅｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、ＭｃＣｏｎｋｅｙ寒天（ＢｉｏＭｅｒｉｅｕｘ，Ｂａｌｍｅ−ｌｅｓ−Ｇｒｏｔｔｅｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、システイン加リンゲル液（Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。
【００８６】
Ａ．２．  フィルムの作製
分散体ＭＳ  ６  Ａ−ＰＧ、ＭＳ  ７  Ａ−ＰＧ、ＭＳ  ６  ＨＰ−ＰＧのいずれの分散体からも、フィルムは得られなかった。しかしながら、ＭＳ  ６  ＨＰ−ＰＧと水性エチルセルロースとのブレンド（２５％ＴＥＣで可塑化）、ＭＳ  ６  Ａ−ＰＧと水性エチルセルロースとのブレンド（２５％ＴＥＣで可塑化）、ＭＳ  ７  Ａ−ＰＧと水性エチルセルロースとのブレンド（２５％ＴＥＣで可塑化）をキャストすることにより、薄いフリーフィルムを作製した。ＭＳ  ６  ＨＰ−ＰＧ、ＭＳ  ６  Ａ−ＰＧ、またはＭＳ  ７  Ａ−ＰＧを６５〜７５℃の精製水中に分散した（５％ｗ／ｗ）。水性ＡＳ分散体（固形分含有率１５％ｗ／ｗ）および水性エチルセルロース分散体（固形分含有率３０％ｗ／ｗ）を２５％ＴＥＣ（ｗ／ｗ、分散体の固形分含有率を基準にする）で２４時間可塑化した。ＭＳ  ６  ＨＰ−ＰＧ：エチルセルロースおよびＭＳ  ６  Ａ−ＰＧ：エチルセルロース、ＭＳ  ７  Ａ−ＰＧ：エチルセルロース分散体を、次の比、すなわち、１：３および１：４（ポリマー：ポリマー、ｗ：ｗ）で室温でブレンドした。混合物を６時間攪拌してからキャストした。
【００８７】
Ａ．３．  フィルムの特性解析
厚さゲージ（Ｍｉｎｉｔｅｓｔ６００、Ｅｒｉｃｈｓｅｎ，Ｈｅｍｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いてフィルムの厚さを測定した。フィルムの平均厚さはすべて、３００〜３４０μｍの範囲内であった。水取込み速度および乾燥質量損失速度を、
（ｉ）模擬胃液（０．１Ｍ  ＨＣｌ）
（ｉｉ）模擬腸液［リン酸緩衝液ｐＨ６．８（ＵＳＰ３０）］
（ｉｉｉ）炎症性腸疾患患者からの糞便が接種された培養培地
への暴露時、重量測定法により測定した。
【００８８】
１．５ｇの肉牛抽出物、３ｇの酵母抽出物、５ｇのトリプトン、２．５ｇのＮａＣｌ、および０．３ｇのＬ−システイン塩酸塩水和物を１Ｌの蒸留水（ｐＨ７．０±０．２）に溶解させ、続いてオートクレーブ中で滅菌することにより、培養培地を調製した。潰瘍性結腸炎患者の糞便をシステイン加リンゲル液で１：２００に希釈し、この懸濁液２．５ｍＬを培養培地で１００ｍＬに希釈した。１００ｍＬの予備加熱された培地が充填された１２０ｍＬガラス容器に１．５  ５ｃｍのフィルム片を入れ、続いて３７℃で水平振盪させた（ＧＦＬ３０３３、Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｆｕｅｒ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ，Ｂｕｒｇｗｅｄｅｌ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。嫌気的条件下（５％ＣＯ２、１０％Ｈ２、８５％Ｎ２）で糞便サンプルと共にインキュベーションを行った。所定の時間点でサンプルを抜き取り、過剰の水を除去し、フィルムを正確に秤量し（湿潤質量）、そして一定重量になるまで６０℃で乾燥させた（乾燥質量）。時間ｔにおける乾燥フィルム質量（％）を以下のように計算した。
【数１】
0005875196.tif 000002
【００８９】
Ｂ．  結果および考察  上部ＧＩＴ内でのフィルムの性質
薬剤に対する高分子系の透過性は、巨大分子の密度および移動性を決定するその水含有率および乾燥質量に強く依存する。たとえば、乾燥ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）系マトリックス錠剤では、薬剤の見掛けの拡散係数はゼロに近づき、一方、完全水和ＨＰＭＣゲルでは、水性溶液の場合と同程度の大きさの拡散率を達成可能である。水含有率の増加に伴って、巨大分子の移動性ひいては拡散に利用可能な自由体積は、有意に増大する。いくつかの系では、ポリマーは、臨界水含有率に到達し次第、ガラス相からゴム相への転移を起こす。これは、ポリマーおよび薬剤の移動性の有意な段階的増大を引き起こす。したがって、高分子フィルムコーティングの水含有率から巨大分子の移動性ひいては薬剤の透過性についての重要な見識を得ることが可能である。理想的なフィルムは、わずかな量の乾燥質量を低速度で失うにすぎず（またはまったく質量を失わず）、これらの条件下で組込み薬剤に対して透過性の低い緻密高分子網状構造を確保する。薄い高分子フィルムの乾燥質量損失挙動は、コーティングの薬剤に対する透過性ひいては上部ＧＩＴ内で早期放出を抑制する可能性に対する指標として機能する。フィルムが放出培地への暴露時に有意量の乾燥質量を失う場合、コーティングは、多くの薬剤とくに５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ、１５３．１Ｄａ）のような低分子量のものに対して透過性になることが予想されうる。図１ａおよび１ｂは、それぞれ、０．１Ｎ  ＨＣｌ中およびリン酸緩衝液ｐＨ６．８中での種々のタイプの変性デンプンとエチルセルロースとのブレンドで構成される薄いフィルムの実験的に決定された乾燥質量の損失を示している。高アミロースデンプン（ＭＳ  ６  Ａ−ＰＧ、ＭＳ６  ＨＰ−ＰＧ、およびＭＳ  ７  Ａ−ＰＧ）を含有するフィルムでは、すべてのフィルム中のエチルセルロースの存在は、薄いフィルムの形成を可能にし、そのフィルムは、乾燥質量損失を制限する。それとは逆に、ＡＳ混合物は、エチルセルロースを添加することなく良好に形成された薄いフィルムを与える。したがって、この最後のアセチル化デンプンは、上部ＧＩＴ耐性フィルムで単独使用して、早期溶解を回避することが可能である。したがって、ＡＳはまた、乾燥質量損失を制限するので（図１）、上部ＧＩＴ耐性フィルムでエチルセルロースに代わる良好な候補になりうる。
【００９０】
実施例２：
Ａ．  材料および方法
Ａ．１．  材料
ＭＳ６  ＨＰ−ＰＧ（ヒドロキシプロピル化およびアルファ化高アミロースメイズデンプン（６０％アミロース  ）  ＤＳ：０．０５（ＥＵＲＹＬＯＮ（登録商標）  ６  ＨＰ−ＰＧ  Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ，Ｌｅｓｔｒｅｍ，Ｆｒａｎｃｅ）、アセチル化ジャガイモデンプン  ＤＳ：２，７  ２０％アミロース（ＡＳ）、および分岐状マルトデキストリン（ＢＭＤ）［非消化性グリコシド結合：α−１，２およびα−１，３を有する分岐状マルトデキストリン、ＮＵＴＲＩＯＳＥ（登録商標）ＦＢ  ０６  Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ］、水性エチルセルロース分散体（Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ３０、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＵＳＡ）、トリエチルシトレート（ＴＥＣ、Ｍｏｒｆｌｅｘ，Ｇｒｅｅｎｓｂｏｒｏ，ＵＳＡ）、Ｃｏｌｕｍｂｉａ血液寒天、肉牛および酵母からの抽出物、さらにはトリプトン（＝カゼインの膵液消化物）（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＵＳＡ）、Ｌ−システイン塩酸塩水和物（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｇｅｅｌ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、ＭｃＣｏｎｋｅｙ寒天（ＢｉｏＭｅｒｉｅｕｘ，Ｂａｌｍｅ−ｌｅｓ−Ｇｒｏｔｔｅｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、システイン加リンゲル液（Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。
【００９１】
Ａ．２．  フィルムの作製
Ｅｕｒｙｌｏｎ  ６  ＨＰ−ＰＧと水性ＡＳとのブレンド（２５％ＴＥＣで可塑化）またはＢＭＤと水性エチルセルロース分散体とのブレンド（２５％ＴＥＣで可塑化）をテフロン（登録商標）成形型中にキャストし、続いて制御乾燥（６０℃で１日間）させることにより、薄いフリーフィルムを作製した。Ｅｕｒｙｌｏｎ  ６  ＨＰ−ＰＧを６５〜７５℃で精製水中に分散させた（５％ｗ／ｗ）。ＢＭＤを精製水中に溶解させた（５％ｗ／ｗ）。水性ＡＳ分散体（固形分含有率１５％ｗ／ｗ）および水性エチルセルロース分散体（固形分含有率３０％ｗ／ｗ）を２５％ＴＥＣ（ｗ／ｗ、分散体の固形分含有率を基準にする）で２４時間可塑化した。Ｅｕｒｙｌｏｎ  ６  ＨＰ−ＰＧとＡＳとの分散体さらにはＢＭＤ：水性エチルセルロース分散体を、次の比、すなわち、０：１、１：２、１：３、１：４、および１：５（ポリマー：ポリマー、ｗ：ｗ）で室温でブレンドした。混合物を６時間攪拌してからキャストした。
【００９２】
Ａ．３．  フィルムの特性解析
厚さゲージ（Ｍｉｎｉｔｅｓｔ６００、Ｅｒｉｃｈｓｅｎ，Ｈｅｍｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いてフィルムの厚さを測定した。フィルムの平均厚さはすべて、３００〜３４０μｍの範囲内であった。水取込み速度および乾燥質量損失速度を、
（ｉ）模擬胃液（０．１Ｍ  ＨＣｌ）
（ｉｉ）模擬腸液［リン酸緩衝液ｐＨ６．８（ＵＳＰ３０）］
（ｉｉｉ）炎症性腸疾患患者からの糞便が接種された培養培地
への暴露時、重量測定法により測定した。
【００９３】
１．５ｇの肉牛抽出物、３ｇの酵母抽出物、５ｇのトリプトン、２．５ｇのＮａＣｌ、および０．３ｇのＬ−システイン塩酸塩水和物を１Ｌの蒸留水（ｐＨ７．０±０．２）に溶解させ、続いてオートクレーブ中で滅菌することにより、培養培地を調製した。潰瘍性結腸炎患者の糞便をシステイン加リンゲル液で１：２００に希釈し、この懸濁液２．５ｍＬを培養培地で１００ｍＬに希釈した。１００ｍＬの予備加熱された培地が充填された１２０ｍＬガラス容器に１．５×５ｃｍのフィルム片を入れ、続いて３７℃で水平振盪させた（ＧＦＬ３０３３、Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｆｕｅｒ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ，Ｂｕｒｇｗｅｄｅｌ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。嫌気的条件下（５％ＣＯ２、１０％Ｈ２、８５％Ｎ２）で糞便サンプルと共にインキュベーションを行った。所定の時間点でサンプルを抜き取り、過剰の水を除去し、フィルムを正確に秤量し（湿潤質量）、そして一定重量になるまで６０℃で乾燥させた（乾燥質量）。時間ｔにおける水含有率（％）および乾燥フィルム質量（％）を以下のように計算した。
【数２】
0005875196.tif 000003
【００９４】
Ｂ．  結果および考察
Ｂ．１．  ＭＳ６  ＨＰ−ＰＧ：エチルセルロースブレンドと比較したＭＳ６  ＨＰ−ＰＧ：ＡＳ
ＭＳ６  ＨＰ−  ＰＧは、ヒドロキシプロピル化およびアルファ化高アミロースメイズデンプン（６０％のアミロース）（ＥＵＲＹＬＯＮ（著作権）  ６  ＨＰ−ＰＧ  Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ，Ｌｅｓｔｒｅｍ，Ｆｒａｎｃｅ）である。ＭＳ６  ＨＰ−  ＰＧ：ＡＳブレンドで構成される薄いフィルムの乾燥質量損失は、０．１Ｍ  ＨＣｌおよびリン酸緩衝液ｐＨ６．８への暴露時、ＭＳ６  ＨＰ−ＰＧ：エチルセルロースのものよりも顕著であった（図３）。しかしながら、乾燥質量損失は、結腸ターゲッティングにおいてエチルセルロースの有望な代替品としてＡＳを使用しうることを確認するのに十分な程度に低い。検討したすべてのポリマーブレンド比に対して、類似した乾燥質量損失速度および程度が観測された。したがって、ＭＳ６  ＨＰ−  ＰＧ：エチルセルロースおよびＭＳ６  ＨＰ−ＰＧ：ＡＳでは、上部ＧＩＴ内での易水溶性低分子量薬剤の早期放出を抑制するために、おそらく高いコーティングレベルが必要になるであろう。
【００９５】
したがって、ＭＳ６  ＨＰ−  ＰＧ：エチルセルロースおよびＭＳ６  ＨＰ−ＰＧ：ＡＳでは、上部ＧＩＴ内での易水溶性低分子量薬剤の早期放出を抑制するために、おそらく高いコーティングレベルが必要になるであろう。結腸への部位特異的薬剤送達を提供する興味深い可能性を示す（かつ炎症性腸疾患患者の病態生理に適合化される）ポリサッカリド：水不溶性ポリマーブレンドで構成される薄い高分子フィルムの主要な性質は、ポリマーのブレンド比およびポリサッカリドのタイプを変化させることにより効果的に調整可能である。これは、上部ＧＩＴの内容物をシミュレートした水性培地への暴露前および暴露時の水取込み速度および乾燥質量損失速度さらにはフィルムの機械的性質を含む。したがって、広範囲のフィルムコーティングの性質を容易に提供することが可能であるので、それぞれの薬剤治療のニーズ（たとえば、コア配合物の浸透活性および投与量）に適合化させることが可能である。
【００９６】
Ｂ．２．  結腸内でのフィルムの性質
結腸に達した時点で、高分子フィルムコーティングは、薬剤に対して透過性にならなければならない。これは、たとえば、（部分的）酵素分解により誘導可能である。重要なこととして、特定の酵素の濃度は、上部ＧＩＴ内よりも結腸内のほうがかなり多い。これは、結腸（ＧＩＴのこの部分は胃および小腸よりもかなり多くの細菌を含有する）の天然微生物叢により生成される酵素を含む。しかしながら、炎症性腸疾患に罹患している患者の微生物叢は健常被験者の微生物叢と有意に異なる可能性があるので、このタイプの結腸ターゲッティング手法を使用する場合、多くの注意を払わなければならない。したがって、薬剤送達系は、患者の疾患状態に適合化されなければならない。表１は、たとえば、この試験に組み込まれた健常被験者さらにはクローン病患者および潰瘍性大腸炎患者の糞便サンプルで決定された細菌の濃度を示している。重要なこととして、とくにビフィズス菌（複数の細胞外グリコシダーゼにより複合ポリサッカリドを分解可能である）および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）の濃度に関して有意差が存在し、これらの細菌は、炎症性腸疾患患者の糞便と比較して健常被験者の糞便ではかなり高濃度で存在していた。これとは対照的に、クローン病患者および潰瘍性大腸炎患者の糞便サンプルは、健常被験者では検出されなかったラクトース陰性の大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）、シトロバクター・フロインディー（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、およびエンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）を含有していた。したがって、微生物叢の質および量に関して基本的な差が存在し、これらを考慮に入れなければならない。すなわち、健常ボランティアにおいて生理学的条件下で結腸ターゲッティングを可能にする高分子フィルムコーティングは、患者の疾患状態では病態生理学的条件下でうまく機能しない可能性がある。ほとんどの場合無視されるこの非常に重大な問題点に対処するために、クローン病患者および潰瘍性大腸炎患者からの糞便サンプルへの暴露時、ＭＳ６  ＨＰ−ＰＧ：ＡＳで構成される薄いフィルムの水取込みおよび乾燥質量損失を調べた。この得られた結果をＭＳ６  ＨＰ−ＰＧ：エチルセルロースブレンドの分析結果とさらに比較した（図４および５）。適切なフィルムは、結腸内の炎症部位で薬剤放出を誘導するために、患者の糞便への暴露時にかなりの量の水を取り込みかつ有意な乾燥質量損失を示すものでなければならない。図４および５に見られるように、ＡＳを含有するフィルムは、非常に有望である。
【００９７】
結腸ターゲッティング用として確認された新規な高分子フィルムコーティングは、ＡＳである水不溶性ポリマーと不消化性ポリサッカリドとを含む。この新規な高分子フィルムコーティングは、患者の疾患状態にも同様に適合化される。
【００９８】
実施例３：
Ａ．  材料および方法
Ａ．１．  材料
分岐状マルトデキストリン（ＢＭＤ）（コムギデンプンから得られた高繊維含有率の水溶性分岐状デキストリン、Ｎｕｔｒｉｏｓｅ（登録商標）ＦＢ  ０６、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ，Ｌｅｓｔｒｅｍ，Ｆｒａｎｃｅ）、アセチル化ジャガイモデンプン  ＤＳ：２，７（ＡＳ）  ２０％アミロース含有率（ＡＳ）（アセチル化デンプン）（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ，Ｌｅｓｔｒｅｍ，Ｆｒａｎｃｅ）、水性エチルセルロース分散体（Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ３０、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＵＳＡ）、トリエチルシトレート（ＴＥＣ、Ｍｏｒｆｌｅｘ，Ｇｒｅｅｎｓｂｏｒｏ，ＵＳＡ）。５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｓｌｅ  ｄ’Ａｂｅａｕ  Ｃｈｅｓｎｅｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１、ＦＭＣ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ，Ｂｒｕｓｓｅｌｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、ベントナイトおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ３０）（Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｑｕｅ  Ｆｒａｎｃａｉｓｅ，Ｍｅｌｕｎ，Ｆｒａｎｃｅ）。
【００９９】
Ａ．２．  薄い高分子フィルムの作製
Ｅｕｒｙｌｏｎ  ６  ＨＰ−ＰＧと水性ＡＳとのブレンド（２５％ＴＥＣで可塑化）またはＢＭＤと水性エチルセルロース分散体とのブレンド（２５％または３０％のＴＥＣで可塑化）をテフロン（登録商標）成形型中にキャストし、続いて制御乾燥（６０℃で１日間）させることにより、薄いフリーフィルムを作製した。ＢＭＤを精製水中に溶解させた（５％ｗ／ｗ）。水性ＡＳ分散体（固形分含有率１５％ｗ／ｗ）をエチルセルロースの水性分散体と１：１の比でブレンドし、２５％または３０％のＴＥＣ（ｗ／ｗ、分散体の固形分含有率を基準にする）で２４時間可塑化した。ＢＭＤおよびＡＳ／エチルセルロースの溶液／分散体を１：４（ｗ：ｗ）の比で室温でブレンドした。混合物を６時間攪拌してからキャストした。比較のために、ＢＭＤを可塑化（２５％または３０％のＴＥＣ）水性エチルセルロース分散体のみとブレンドした。
【０１００】
Ａ．３．  フィルムの特性解析
厚さゲージ（Ｍｉｎｉｔｅｓｔ６００、Ｅｒｉｃｈｓｅｎ，Ｈｅｍｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いてフィルムの厚さを測定した。フィルムの平均厚さはすべて、３００〜３４０μｍの範囲内であった。水取込み速度および乾燥質量損失速度を、
（ｉ）模擬胃液（０．１Ｍ  ＨＣｌ）
（ｉｉ）模擬腸液［リン酸緩衝液ｐＨ６．８（ＵＳＰ３０）］
への暴露時、重量測定法により測定した。
【０１０１】
所定の時間点でサンプルを抜き取り、過剰の水を除去し、フィルムを正確に秤量し（湿潤質量）、そして一定重量になるまで６０℃で乾燥させた（乾燥質量）。時間ｔにおける水含有率（％）および乾燥フィルム質量（％）を以下のように計算した。
【数３】
0005875196.tif 000004
【０１０２】
Ａ．４．  薬剤担持ペレット剤コアの作製
押出しおよび球状化により薬剤担持ペレット剤コア（直径：７１０〜１０００μｍ、６０％５−ＡＳＡ、３２％微結晶性セルロース、４％ベントナイト、４％ＰＶＰ）を製した。粉末を高速グラニュレーター（Ｇｒａｌ１０、Ｃｏｌｌｅｔｔｅ，Ａｎｔｗｅｒｐ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）でブレンドし、均一塊が得られるまで精製水を添加した。湿潤粉末混合物をシリンダー押出し機（ＳＫ  Ｍ／Ｒ、Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ，Ｒｅｍｓｃｈｅｉｄ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に通した。続いて、押出し物を５２０ｒｐｍで球状化し（Ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ  Ｍｏｄｅｌ１５、Ｃａｌｖｅｖａ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ）、流動床（ＳＴ１５、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ，Ｍｕｔｔｅｎｚ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて４０℃で３０分間乾燥させた。
【０１０３】
Ａ．５．  コーティング付きペレット剤の作製
ＢＭＤを精製水中に溶解させた（５％ｗ／ｗ）。水性ＡＳ分散体（固形分含有率１５％ｗ／ｗ）をエチルセルロースの水性分散体と１：１の比でブレンドし、３０％（ｗ／ｗ、分散体の固形分含有率を基準にする）で２４時間可塑化した。ＢＤＭおよびＡＳ／エチルセルロースの溶液／分散体を１：４（ｗ：ｗ）の比で室温でブレンドした。混合物を６時間攪拌してからコーティングした。比較のために、ＢＭＤを可塑化エチルセルロース（２５％ＴＥＣ）と１：４（ｗ／ｗ）の比で室温でブレンドした。Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを備えた流動床コーター（Ｓｔｒｅａ１、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄｅｒ，Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて、２０％（ｗ／ｗ）の重量増加が達成されるまで薬剤担持ペレット剤コアにコーティングを施した。プロセスパラメーターは次のとおりであった。入口温度＝３９±２℃、生成物温度＝４０±２℃、スプレー速度＝１．５〜３ｇ／分、アトマイゼーション圧力＝１．２ｂａｒ、ノズル直径＝１．２ｍｍ。コーティング後、ビーズをさらに１０分間流動化させ、続いて、６０℃のオーブン中で２４時間硬化させた。
【０１０４】
Ａ．６．  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬剤放出
最初の２時間の間、１００ｍＬ溶解培地すなわち０．１Ｍ  ＨＣｌが充填された１２０ｍＬプラスチック容器にペレット剤を入れ、次いで、リン酸緩衝液ｐＨ６．８（ＵＳＰ３０）への完全培地変換を行った。水平振盪機（８０ｒｐｍ、ＧＦＬ３０３３、Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  ｆｕｅｒ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ，Ｂｕｒｇｗｅｄｅｌ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いてフラスコを撹拌した。所定の時間点で３ｍＬのサンプルを抜き取ってＵＶ分光光度法により分析した（０．１Ｍ  ＨＣｌ中ではλ＝３０２．６ｎｍ、リン酸緩衝液ｐＨ６．８中ではλ＝３３０．６ｎｍ）（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＵＶ−１６５０、Ｃｈａｍｐｓ  ｓｕｒ  Ｍａｒｎｅ，Ｆｒａｎｃｅ）。各実験を三重反復方式で行った。
【０１０５】
Ｂ．  結果および考察
Ｂ．１．  上部ＧＩＴ内でのフィルムの性質
可塑剤含有率が高分子フィルムの機械的性質に有意な影響を及ぼす可能性があることは、周知である。低減された含有率のエチルセルロースを含有する研究対象のコーティング混合物すなわち（ＡＳ／エチルセルロース）：ＢＭＤブレンドでのこの現象の重要性を評価するために、組み込まれるＴＥＣのパーセントを（エチルセルロース含有率を基準にして）２５％ｗ／ｗから３０％ｗ／ｗに増加させた。エチルセルロースフィルムでのＴＥＣの作用は、十分に調べられてきた。しかしながら、この作用は、デンプン／エチルセルロースフィルムでは異なる可能性がある。実際に、エチルセルロースフィルムでは、２５％ｗ／ｗ未満のＴＥＣ含有率は、フィルム形成時のエチルセルロースナノ粒子の融合を困難にするであろうから、ポリマー鎖の移動性は、この過程にきわめて重要である。３０％ｗ／ｗ超のＴＥＣ含有率は、コーティング時および硬化時に固着傾向を有意に増加させるので、回避されなければならない。
【０１０６】
しかしながら、高分子フィルム中の水溶性可塑剤ＴＥＣのパーセントを増加させた場合、水性培地への暴露時、系の水取込みおよび乾燥質量損失の速度および度合いもまた、増加することが予想されうる。これは、潜在的に、高分子フィルムの薬剤透過性の有意な増大を引き起こす可能性があり、結果として、上部ＧＩＴ内で早期薬剤放出を生じる可能性がある。これらの現象の重要性を推定するために、０．１Ｎ  ＨＣｌへの２時間暴露時（図６および７）およびリン酸緩衝液ｐＨ６．８への８時間暴露時（図８および９）、研究対象のフィルムの水取込み速度および乾燥質量損失速度をモニターした。重要なこととして、初期ＴＥＣ含有率を２５％から３０％に増加させた場合、水不溶性ポリマー混合物に関係なく、水取込み速度および乾燥質量損失速度の得られた変化は、副次的なものにすぎなかった。したがって、上部ＧＩＴ内で薬剤放出を制限する系の能力を損なうことなく、可塑剤レベルを増加させることにより、（ＡＳ／エチルセルロース）：ＢＭＤフィルムの機械的安定性を効率的に改良することが可能である。
【０１０７】
Ｂ．２．  上部胃腸管内での薬剤放出
理想的には、薬剤は、胃内および小腸内で製剤からまったく放出されないかまたはごくわずかに放出されるものでなければならない。図１０の曲線は、０％および２０％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルでの（４：１）の比を有するエチルセルロース：ＢＭＤブレンドと比較して、１：１のＡＳ：エチルセルロース比を有しかつ水不溶性ポリマー組成物：不消化性ポリサッカリドの比が４：１である２０％（ＡＳ／エチルセルロース）：ＢＭＤ（（１：１）４：１））でコーティングされたペレット剤から、３７℃での０．１Ｍ  ＨＣｌ（２時間）中へのそれに続くリン酸緩衝液ｐＨ６．８（９時間）中への、実験的に決定された薬剤放出速度を示している。見てのとおり、５−アミノサリチル酸は、コーティング無しペレット剤から迅速に放出された。ＡＳ／エチルセルロース混合物を含有するフィルムは、薬剤放出を遅らせることが可能である。しかしながら、エチルセルロースフィルムと比較して、部分的エチルセルロース置換えにより得られたフィルムは、５−ＡＳＡに対してある程度の透過性を呈する。この活性成分は小分子である点に留意しなければならない。
【０１０８】
【表１】
0005875196.tif 000005
【図１】
0005875196.tif 000006
【図２】
0005875196.tif 000007
【図３】
0005875196.tif 000008
【図４】
0005875196.tif 000009
【図５】
0005875196.tif 000010
【図６】
0005875196.tif 000011
【図７】
0005875196.tif 000012
【図８】
0005875196.tif 000013
【図９】
0005875196.tif 000014
【図１０】
0005875196.tif 000015