(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
油成分及び水成分を含むエマルションであって、
該油成分が該油成分の質量に基いて６０％乃至９０％の量の魚油トリグリセリド、及び少なくとも１種の中鎖トリグリセリド油を含み、
該魚油トリグリセリドは該魚油トリグリセリドの脂肪酸の全質量に基いて、少なくとも６０％の量の、トリグリセリドとして表されるオメガ−３脂肪酸を含み、
該魚油トリグリセリドは該魚油トリグリセリドの脂肪酸の全質量に基いて、少なくとも４５％の、トリグリセリドとして表されるＥＰＡ及びＤＨＡの全量を含み、及び
該少なくとも１種の中鎖トリグリセリド油の全量が該油成分の質量に基いて１０％乃至４０％である、    
ところのエマルション。
【請求項２】
前記魚油トリグリセリドは前記エマルションの油成分の質量に基いて７０％乃至９０％の量で存在する、請求項１に記載のエマルション。
【請求項３】
前記魚油トリグリセリドは前記エマルションの油成分の質量に基いて８０％乃至９０％の量で存在する、請求項１に記載のエマルション。
【請求項４】
前記少なくとも１種の中鎖トリグリセリド油の全量は前記エマルションの油成分の質量に基いて１０％乃至３０％である、請求項１に記載のエマルション。
【請求項５】
前記少なくとも１種の中鎖トリグリセリド油の全量は前記エマルションの油成分の質量に基いて１０％乃至２０％である、請求項１に記載のエマルション。
【請求項６】
植物油を含み、魚油トリグリセリド及び中鎖トリグリセリド油は、合計で、油成分の全質量に基いて１００質量％未満である、請求項４又は請求項５に記載のエマルション。
【請求項７】
前記植物油が前記エマルションの油成分の質量に基いて１０％までの量で存在する、請求項６に記載のエマルション。
【請求項８】
前記植物油は大豆油、紅花油及び／又はそれらの混合物を含む、請求項６に記載のエマルション。
【請求項９】
前記エマルション中の油成分の量が５ｇ／１００ｍＬ乃至１７．５ｇ／１００ｍＬであるか、又は該エマルション中の油成分の量が２２．５ｇ／１００ｍＬ乃至３０ｇ／１００ｍＬである、請求項１に記載のエマルション。
【請求項１０】
卵リン脂質を含む、請求項１に記載のエマルション。
【請求項１１】
α−トコフェロールを含む、請求項１に記載のエマルション。
【請求項１２】
オメガ６脂肪酸含有トリグリセリドを含む、請求項１に記載のエマルション。
【請求項１３】
全身性炎症反応症候群、呼吸窮迫症候群、栄養及び／又は食事に関する原因の肝疾患、医原性の原因の肝疾患、病理学的原因の肝疾患、免疫変調、頭部外傷、術後手術ストレス、心筋梗塞、嚢胞性線維症及びそれらの組み合わせからなる群から選択される状態を治療するために、人体に非経口投与するための、請求項１に記載のエマルション。
【請求項１４】
水中油型エマルションの油成分として使用するのに好適な油組成物であって、
該組成物の質量に基いて６０％乃至９０％の量の魚油トリグリセリド、及び少なくとも１種の中鎖トリグリセリド油を含み、
該魚油トリグリセリドは該魚油トリグリセリドの脂肪酸の全質量に基いて、少なくとも６０％の量の、トリグリセリドとして表されるオメガ−３脂肪酸を含み、
該魚油トリグリセリドは該魚油トリグリセリドの脂肪酸の全質量に基いて、少なくとも４５％の、トリグリセリドとして表されるＥＰＡ及びＤＨＡの全量を含み、及び
該少なくとも１種の中鎖トリグリセリド油の全量は該組成物の質量に基いて１０％乃至４０％である、
ところの油組成物。
【請求項１５】
ａ）脂肪酸とエステル化したグリセロールからなる魚油トリグリセリドであって、
該脂肪酸は該脂肪酸の少なくとも４５質量％の量でＥＰＡ及びＤＨＡを含み、オメガ−３脂肪酸の全量は前記脂肪酸の少なくとも６０質量％であるところの魚油トリグリセリド、及び
ｂ）少なくとも１種の中鎖トリグリセリド油
を含む水中油型エマルションであって、
該魚油トリグリセリドは油成分の全質量に基いて少なくとも６０質量％の量で存在し、及び該中鎖トリグリセリドは油成分の全質量に基いて１０質量％乃至４０質量％の量で存在する、
ところの水中油型エマルション。
【請求項１６】
前記魚油トリグリセリドは油成分の全質量に基いて６０質量％乃至９０質量％の範囲の量で存在する、請求項１５に記載の水中油型エマルション。
【請求項１７】
前記エマルションの全質量に基いて、５質量％乃至３０質量％の量の油成分を含む、請求項１５乃至請求項１６のいずれか１項に記載の水中油型エマルション。
【請求項１８】
卵又は大豆に由来するリン脂質からなる群から選択された少なくとも１種のリン脂質を更に含む、１５乃至請求項１７のいずれか１項に記載の水中油型エマルション。
【請求項１９】
前記リン脂質はホスファチジルコリンである、請求項１８に記載の水中油型エマルショ
ン。
【請求項２０】
前記リン脂質は、前記トリグリセリドに対する前記リン脂質の質量比が０．０５乃至０．０７の範囲で存在している、請求項１８又は請求項１９に記載の水中油型エマルション。
【請求項２１】
２０乃至２５ｇ／Ｌの濃度範囲で等張剤をさらに含む、請求項１５乃至請求項２０のいずれか１項に記載の水中油型エマルション。
【請求項２２】
等張剤として、グリセロールを含む請求項２１に記載の水中油型エマルション。
【請求項２３】
ｐＨ調節剤を含む、請求項１５乃至請求項２２のいずれか１項に記載の水中油型エマルション。
【請求項２４】
前記ｐＨ調節剤としてオレイン酸ナトリウムを含む、請求項２３に記載の水中油型エマルション。
【請求項２５】
前記ｐＨ調節剤は３ｇ／Ｌまでの濃度で存在する、請求項２３又は請求項２４に記載の水中油型エマルション。
【請求項２６】
前記エマルションのｐＨ値が６乃至９の範囲である、請求項１５乃至請求項２５のいずれか１項に記載の水中油型エマルション。
【請求項２７】
１ｇ／Ｌまでの濃度で存在している抗酸化剤を更に含む、請求項１５乃至請求項２６のいずれか１項に記載の水中油型エマルション。
【請求項２８】
前記抗酸化剤がα−トコフェロールである、請求項２７に記載の水中油型エマルション。
【請求項２９】
前記エマルションが非経口で適用できる、請求項１５乃至請求項２８のいずれか１項に記載の水中油型エマルション。
【請求項３０】
オイル液滴の平均液滴直径が２０℃で、２５０ｎｍ未満である、請求項１５乃至請求項２９のいずれか１項に記載の水中油型エマルション。
【請求項３１】
請求項１５乃至請求項３０のいずれか１項に記載の水中油型エマルションを含む又はからなる、医薬組成物。
【請求項３２】
全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、呼吸窮迫症候群（ＲＤＳ）、栄養及び／又は食事に関する原因の肝疾患、医原性の原因の肝疾患、病理学的原因の肝疾患、免疫変調、頭部外傷、術後手術ストレス、心筋梗塞及び嚢胞性線維症からなる疾病群の予防又は治療に使用するための、請求項３１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願との相互参照
この出願は優先権の利益を主張し、及び２００９年３月１１日に提出した米国出願番号１２／３８２，１９６の一部継続出願であり、その全ての内容はここで参照されることによって包含される。
【０００２】
本開示は、少なくともオメガ−３酸トリグリセリド及び中鎖トリグリセリドを含有するエマルション及び組成物に関する。このエマルションは水中油型エマルションであり得る。このエマルション及び組成物は、例えば、非経口投与に使用できる。
【背景技術】
【０００３】
水中油型非経口エマルションは栄養の及び医療の目的のために臨床的に使用されている。使用された油の様々な種類について、歴史的に大豆油がほぼ５０年前に初めて導入され、従って最も多くの臨床経験を有している。
【０００４】
非経口エマルションは国際公開第９７／１９６８３号パンフレット、米国特許第５，８７４，４７０号明細書及び米国特許出願公開第２００４／０２４７６９３号明細書に記載されている。
【０００５】
米国特許出願公開第２００４／０２４７６９３号明細書には、エマルション中の脂質の全量、但しエマルションは植物油を含まない場合、に基いて、（ｉ）約６０乃至約９５質量％の中鎖トリグリセリド、及び（ｉｉ）約５乃至４０質量％の魚油を含有する等張脂質エマルションが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第９７／１９６８３号パンフレット
【特許文献２】米国特許第５，８７４，４７０号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／０２４７６９３号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１つの例となる態様によると、油成分及び水成分を含むエマルションであって：
該油成分は該油成分の質量に基いて約６０％乃至約９０％の量の魚油トリグリセリド、及び少なくとも１種の中鎖トリグリセリド油を含み、
該魚油トリグリセリドは該魚油トリグリセリドの脂肪酸の全質量に基いて、少なくとも６０％の量の、トリグリセリドとして表されるオメガ−３脂肪酸を含み、
該魚油トリグリセリドは該魚油トリグリセリドの脂肪酸の全質量に基いて、少なくとも４５％の、トリグリセリドとして表されるＥＰＡ及びＤＨＡの全量を含み、
該少なくとも１種の中鎖トリグリセリド油の全量は該油成分の質量に基いて約１０％乃至約４０％であるところのエマルションが提供される。
【０００８】
別の例示的な態様によると、水中油型エマルションの油成分としての使用に適した油組成物であって、
該油組成物は、該組成物の質量に基いて約６０％乃至約９０％の量の魚油トリグリセリド、及び少なくとも１種の中鎖トリグリセリド油を含み、
該魚油トリグリセリドは該魚油トリグリセリドの脂肪酸の全質量に基いて、少なくとも
６０％の量の、トリグリセリドとして表される、オメガ−３脂肪酸を含み、
該魚油トリグリセリドは該魚油トリグリセリドの脂肪酸の全質量に基いて、少なくとも４５％の、トリグリセリドとして表される、ＥＰＡ及びＤＨＡの全量を含み、
該少なくとも１種の中鎖トリグリセリド油の全量は該組成物の質量に基いて約１０％乃至約４０％であるところの油組成物が提供される。
【０００９】
別の例示的な態様によると、油成分及び水成分を含むエマルションであって、
該油組成分は、エマルションの油成分の質量に基いて５０％より多く乃至約９０％の量の魚油トリグリセリド、及び中鎖トリグリセリド油を含み、
該魚油トリグリセリドは該魚油トリグリセリドの脂肪酸の全質量に基いて、少なくとも６０％の量の、トリグリセリドとして表される、オメガ−３脂肪酸を含み、
該魚油トリグリセリドは該魚油トリグリセリドの脂肪酸の全質量に基いて、少なくとも４５％の、トリグリセリドとして表される、ＥＰＡ及びＤＨＡの全量を含むところのエマルションが提供される。
【００１０】
別の例示的な態様によると、油成分及び水成分を含むエマルションであって、
該油成分は、該エマルションの油成分の質量に基いて、約３１％乃至約９０％の量の、魚油トリグリセリド、及び中鎖トリグリセリドを含み、
該魚油トリグリセリドは該魚油トリグリセリドの脂肪酸の全質量に基いて、少なくとも６０％の量の、トリグリセリドとして表される、オメガ−３脂肪酸を含み、
該魚油トリグリセリドは該魚油トリグリセリドの脂肪酸の全質量に基いて、少なくとも４５％の、トリグリセリドとして表される、ＥＰＡ及びＤＨＡの全量を含み、
該エマルションは水中油型エマルションであり、該エマルション中の油成分の濃度は５ｇ／１００ｍＬ以上乃至２０ｇ／１００ｍＬ未満であるか、又はエマルション中の油成分の濃度は２０ｇ／１００ｍＬより大きく乃至３０ｇ／１００ｍＬであるところのエマルションが提供される。
【００１１】
別の例示的な態様によると、油成分及び水成分を含むエマルションであって、
該油成分は、該エマルションの油成分の質量に基いて約３１％乃至約９０％の量で存在する該魚油トリグリセリド、中鎖トリグリセリド油、及び植物油を含み、
該魚油トリグリセリドは該魚油トリグリセリドの脂肪酸の全質量に基いて、少なくとも６０％の量の、トリグリセリドとして表されるオメガ−３脂肪酸を含み、
該魚油トリグリセリドは該魚油トリグリセリドの脂肪酸の全質量に基いて、少なくとも４５％の、トリグリセリドとして表されるＥＰＡ及びＤＨＡの全量を含むところのエマルションが提供される。
【００１２】
別の例示的な態様によると、油成分及び水成分を含むエマルションであって、
該油成分が該エマルションの油成分の質量に基いて約３１％乃至約９０％の量で存在する魚油トリグリセリド、及び中鎖トリグリセリドを含み、
該魚油トリグリセリドは該魚油トリグリセリドの脂肪酸の全質量に基いて、少なくとも６０％の量の、トリグリセリドとして表されるオメガ−３脂肪酸を含み、
該魚油トリグリセリドは該魚油トリグリセリドの脂肪酸の全質量に基いて、少なくとも４５％の、トリグリセリドとして表されるＥＰＡ及びＤＨＡの全量を含み、
該エマルションは水中油型エマルションであり、該エマルション中の油成分の濃度は５ｇ／１００ｍＬ乃至１７．５ｇ／１００ｍＬであるか、又は該エマルション中の油成分の濃度は２２．５ｇ／１００ｍＬ乃至３０ｇ／１００ｍＬであるところのエマルションが提供される。
【００１３】
別の例示的な態様によると、
ａ）脂肪酸でエステル化されたグリセロールよりなる魚油トリグリセリドであって、
該脂肪酸が該脂肪酸の少なくとも４５質量％の量のＥＰＡ及びＤＨＡを含み及びオメガ−３脂肪酸の全量は該脂肪酸の少なくとも６０質量％であるところの魚油トリグリセリド、及び
ｂ）少なくとも１種の中鎖トリグリセリド油
を含む水中油型エマルションであって、
該魚油トリグリセリドは油成分の全質量に基いて少なくとも５１質量％の量で存在し、及び該中鎖トリグリセリドは油成分の全質量に基いて１０乃至４９質量％の量で存在するところの水中油型エマルションが提供される。
【００１４】
別の例示的な態様によると、魚油トリグリセリドは油成分の全質量に基いて５１乃至９０質量％の量で存在する。
【００１５】
別の例示的な態様によると、油成分はさらに植物油を含む。
【００１６】
別の例示的な態様によると、植物油は水中油型エマルションの油成分の全質量に基いて、１０質量％までの量で、好ましくは２乃至８質量％の量で存在する。
【００１７】
別の例示的な態様によると、植物油は大豆油及び紅花油並びにそれらの混合物からなる群から選択される。
【００１８】
別の例示的な態様によると、水中油型エマルションは該エマルションの５乃至３０ｇ／１００ｍＬの範囲の量の、好ましくは１５乃至２５ｇ／１００ｍＬの範囲の量の、例えば、２０ｇ／１００ｍＬの量の油成分を含む。
【００１９】
別の例示的な態様によると、水中油型エマルションは、好ましくは卵又は大豆由来のリン脂質の群から選択される、少なくとも１種のリン脂質乳化剤成分を更に含む。
【００２０】
別の例示的な態様によると、リン脂質乳化剤成分はホスファチジルコリンである。
【００２１】
別の例示的な態様によると、リン脂質乳化剤成分は、０．０５乃至０．０７、好ましくは０．０６の範囲であるトリグリセリドに対するリン脂質の質量比で存在する。
【００２２】
別の例示的な態様によると、水中油型エマルションは好ましくは２０乃至２５ｇ／Ｌの濃度範囲の等張剤を更に含む。
【００２３】
別の例示的な態様によると、水中油型エマルションは等張剤としてグリセロールを含む。
【００２４】
別の例示的な態様によると、水中油型エマルションはｐＨ調節剤を含む。
【００２５】
別の例示的な態様によると、水中油型エマルションはｐＨ調節剤としてオレイン酸ナトリウムを含む。
【００２６】
別の例示的な態様によると、ｐＨ調節剤は３ｇ／Ｌまでの濃度で存在する。
【００２７】
別の例示的な態様によると、エマルションのｐＨ値は、６乃至９、好ましくは６乃至８．５、より好ましくは７．５乃至８．５の範囲である。
【００２８】
別の例示的な態様によると、水中油型エマルションは好ましくは１ｇ／Ｌまでの濃度で存在する抗酸化剤を更に含む。
【００２９】
別の例示的な態様によると、抗酸化剤はα−トコフェロールである。
【００３０】
別の例示的な態様によると、エマルションは非経口で適用できる。
【００３１】
別の例示的な態様によると、加重平均液滴径は、２０℃で２５０ｎｍ未満、好ましくは２４０ｎｍ未満である。
【００３２】
別の例示的な態様によると、水中油型エマルションを含む又はからなる医薬組成物が提供される。
【００３３】
別の例示的な態様によると、医薬組成物は全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、呼吸窮迫症候群（ＲＤＳ）、栄養及び／又は食事に関する原因の肝疾患、医原性の原因の肝疾患、病理学的原因の肝疾患、免疫調節、頭部外傷、術後手術ストレス、心筋梗塞及び嚢胞性線維症からなる疾病群の予防又は治療の使用に提供される。
【００３４】
別の例示的な態様によると、天然源と比較して高い割合の生体活性オメガ−３脂肪酸を含む、栄養価を高められた“加工された油”であるヨーロッパ薬局方１３５２仕様書による強化された魚油含有組成物が提供される。
【００３５】
別の例示的な態様によると、オメガ−６ＥＦＡは炎症促進性の脂肪酸メディエーターの過剰摂取から負の臨床的影響を最小限にする量で存在する、オメガ−３必須脂肪酸（ＥＦＡ）及び魚油のオメガー６ＥＦＡを含む組成物が提供される。
【００３６】
別の例示的な態様によると、最終の水中油型エマルション濃度が約５ｇ／１００ｍＬ乃至約３０ｇ／１００ｍＬ、例えば、約２０ｇ／１００ｍＬの濃度であるところのエマルションが提供される。
【００３７】
別の例示的な態様によると、中鎖脂肪酸が魚油の代謝クリアランスを促進するのに有効な量で存在するところの、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油の中鎖脂肪酸（ＦＡ）を含む組成物が提供される。例えば、ＭＣＴは長鎖トリグリセリドの代謝クリアランスを促進するのに有効である量で存在できる。
【００３８】
別の例示的な態様によると、患者の炎症過程の代謝の影響なしに、ＭＣＴは、長鎖トリグリセリドへのその窒素節約特性と少なくとも等しいか又は同程度である適したエネルギー源として役割をはたす。
【００３９】
別の例示的な態様によると、エマルションの安定性を維持するために有効な量のＭＣＴを含有する組成物が提供される。
【００４０】
別の例示的な態様によると、炎症、耐糖能障害及び／又はインスリン耐性のような不都合な臨床的効果の減少をもたらし得るエマルションの油源中の飽和長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）の濃度の減少がある。
【００４１】
別の例示的な態様によると、エマルションの油相の組成物は、静脈栄養補助への対応を最適に調整され得る。
【００４２】
別の例示的な態様によると、所望の薬理学的作用、例えば、有害な炎症反応に効く又は重要な臓器機能を保つ作用を与えるために有効である量のｎ３−ＦＡを含み得る、エマルションの油相の組成物が提供される。
【００４３】
別の例示的な態様によると、従来の水中油型エマルションの非経口投与から生じ得る毒性を減少させる又は除外するためにトリグリセリドの所望のバランスを含み得る組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
例となる実施態様は、長鎖オメガ−３（ｎ−３）脂肪酸（ｎ３−ＦＡ）で高度に強化された比較的高濃度の魚油トリグリセリド由来の油の、比較的低濃度の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）由来の中鎖脂肪酸、及び所望により長鎖オメガ−６（ｎ−６）脂肪酸（ｎ６−ＦＡ）を含む新規な非経口脂質エマルション組成物に向けられる。
【００４５】
ここで使用される、用語“魚油（ｆｉｓｈ  Ｏｉｌ）”及び“魚油ら（ｆｉｓｈ  ｏｉｌｓ）”は、例えば魚油中に存在するトリグリセリドなどの成分、及び例えば魚油由来の誘導体又は魚油から得られる生成物であるトリグリセリドなどの成分に関連する。例となる実施態様において、ここで記載されている魚油トリグリセリドは魚油から誘導した又は合成したトリグリセリドを含む。例えば、魚油トリグリセリドは再エステル化された魚油から誘導されたオメガ−３脂肪酸を含む合成的に誘導された油を含有し得る。例えば、合成的に誘導された油は、例えば、特定の望ましくない脂肪酸（例えば、飽和長鎖ＦＡ）から望ましい脂肪酸（例えば、オメガ−３脂肪酸、例えばＥＰＡ及びＤＨＡ）を分離するために有効である濃縮プロセスに従って魚油から誘導され得る。このような濃縮プロセスの例は、分子蒸留及び／又は分子ろ過による分離である。１つの実施態様において、合成的に誘導された油は、後述されるヨーロッパ薬局方１３５２と一致する方法で誘導できる。
【００４６】
魚油に由来する油は、自然源に生じるよりも高い濃度でｎ３−ＦＡを含み得る。中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）からの中鎖脂肪酸は飽和中鎖脂肪酸であり得る。ｎ６−ＦＡは、例えば、ＥＦＡの要件を満たすために、植物油から与えられる。１つの実施態様において、例えばエマルションなどの組成物は安定であり得、及び、自然代謝クリアランスを有し、及び／又は患者によって許容性がある。例えば、エマルションは水中油型（ｏ／ｗ）エマルションであり得る。
【００４７】
典型的な油は魚に由来し、並びに多価不飽和及び生物活性のオメガ−３脂肪酸に富み得る。エマルションの油成分は魚油トリグリセリド、例えば、オメガ−３酸トリグリセリドを豊富に含み得る。魚油トリグリセリドは、エマルションの油成分の全質量に基いて、約３１％乃至約９０％、もしくは約４１％乃至約９０％、もしくは約４５％乃至約９０％、もしくは５０％より多く約９０％以下、もしくは約５１％乃至約９０％、もしくは約５５％乃至約９０％、もしくは約６０％乃至約９０％、もしくは約６１％乃至約９０％、もしくは約７０％乃至約９０％、もしくは約７１％乃至約９０％、もしくは約８０％乃至約９０％、もしくは約４０％乃至約８０％、もしくは約５０％乃至約７０％、もしくは約６０％乃至約６５％で存在し得る。例えば、魚油トリグリセリドの典型的な範囲を使用することによって、人体に運ばれるエステル化オメガ−３脂肪酸の量が増加され得る。例えば、出願人は、オメガ−３脂肪酸の無制限の摂取の臨床的有意性を認め、及び、オメガ−３脂肪酸の無制限の摂取は、例えば魚油トリグリセリドの典型的な範囲を使用することによって増加できる。例えば、出願人は、少なくとも幾つかの投与、例えば心臓血管の健康の兆候において、オメガ−３脂肪酸の無制限な摂取が、オメガ−６脂肪酸に対するオメガ−３脂肪酸の比よりも一般的な有効性のより正確な指標になり得る。例えば、２００７年のスタンリーらのを参照する。
【００４８】
魚油トリグリセリドは２０乃至２２炭素化合物であり得及び長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）分子のメチル基末端から３番目の位置に３以上の二重結合を含有し得る。様々な脂肪酸（ＦＡ）のための標準的な表記は、１）炭素原子数、続いて、２）二重結合の数、及び最後に
３）メチル基に対する二重結合の位置（又は魚油からのＬＣＦＡの場合に“ｎ３”）を含む。特に、海産油は２つの主要なｎ３−ＦＡ、即ちエイコサペンタエン酸或いはＥＰＡ（２０：５ｎ３）、及びドコサヘキサエン酸或いはＤＨＡ（２２：５ｎ３）で高く強化できる。海産油はドコサペンタエン酸或いはＤＰＡ（２２：６ｎ３）のような他のｎ３−ＦＡのより少量を含み得る。水中油型非経口脂質エマルションの魚油は、以下の種類：カタクチイワシ科（例えば、カタクチイワシ）、鯵科（例えば、鯖）、ニシン科（例えば、ニシン）、キュウリウオ科（例えば、スメルト）、サケ科（例えば、サケ）及びサバ科（例えば、マグロ）からのような、魚の群の混合物からの油を表し得る。
【００４９】
ヨーロッパ薬局方（ＥＰ）において、魚油に関する２つの論文（即ち、表題「オメガ−３酸トリグリセリド」ヨーロッパ薬局方１３５２、及び表題「オメガ−３酸に富む、魚油」、ヨーロッパ薬局方１９１２）がある（ヨーロッパ薬局方１３５２、ヨーロッパ薬局方１９１２、２００８年）。ヨーロッパ薬局方１３５２の論文は、ヨーロッパ薬局方１３５２のｎ３−ＦＡの生物活性の組成及び要件がヨーロッパ薬局方１９１２よりも高い点で、ヨーロッパ薬局方１９１２とは実質的に異なっている（ヨーロッパ薬局方１３５２：ＥＰＡ＋ＤＨＡ(４５％、全量ｎ３−ＦＡ(６０％、に対してヨーロッパ薬局方１９１２：ＥＰＡ(１３％；ＤＨＡ(９％；全量ｎ３−ＦＡ(２８％）。ヨーロッパ薬局方１９１２におけ
るｎ３−ＦＡの水準は自然界に見出されるこれらと一致する。ヨーロッパ薬局方１３５２と比べると、ｎ３−ＦＡ濃度は実質的には高くなっており、存在する所望でないＬＣＦＡ、例えば、ミリスチン酸、パルミチン酸及びステアリン酸などを取り除くところの分子蒸留のなどの強化方法によって得ることができる。その際、存在する全てのＦＡ、及び特にｎ３−ＦＡの濃度は比例して高くなる（ドリスコル、２００８ａ）。
【００５０】
例となる実施態様において、魚油トリグリセリドの脂肪酸の全質量に基いて、少なくとも６０％の量で、トリグリセリドとして表されるオメガ−３脂肪酸を含有できる。例となる実施態様において、魚油トリグリセリドは魚油トリグリセリドの脂肪酸の全質量に基いて、少なくとも４５％のトリグリセリドとして表されるＥＰＡ及びＤＨＡの全量を含有し得る。例となる実施態様において、魚油トリグリセリドは魚油トリグリセリドの脂肪酸の全質量に基いて、少なくとも４５％のトリグリセリドとして表されるＥＰＡ及びＤＨＡの全量を含有し得る。例えば、トリグリセリドとして表される脂肪酸はエステル型脂肪酸として言及できる。例えば、ここで説明する脂肪酸及びオメガ−３脂肪酸（例えば、ＥＰＡ及びＤＨＡのような）は、ヨーロッパ薬局方１３５２に従って、魚油トリグリセリド中の酸等の構成成分に言及する。例えば、脂肪酸及びオメガ−３脂肪酸（例えばＥＰＡ及びＤＨＡのような）は、上記の魚油トリグリセリド中に存在するとき、それらのエステル形態であり得る。
【００５１】
魚油トリグリセリドは少なくとも１種のｎ６−ＦＡ、例えば複数のｎ６−ＦＡを含有できる。少なくとも１種のｎ６−ＦＡは、例えば、アラキドン酸或いはＡＡ（２０：４ｎ６）及びリノール酸或いはＬＡ（１８：２ｎ６）を含み得る。さらに又は代わりに、ｎ３−ＦＡ、アルファリノレン酸或いはＡＬＡ（１８：３ｎ３）が存在し得る。例えば、少なくとも１種のｎ６−ＦＡの全量は、前記エマルションの油成分の質量に基いて約０．１％乃至約１．０％、もしくは約０．２％乃至約０．９％、もしくは約０．３％乃至約０．８％、もしくは約０．４％乃至約０．７％、もしくは約０．５％乃至約０．６％であり得る。
【００５２】
エマルションの油成分の典型的な第２成分は、少なくとも１種の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油、例えば、複数の典型的なＭＣＴ濃度を含み得る。例えば、少なくとも１種のＭＣＴ油は、エマルションの油成分の全質量に基いて約１０％乃至約６９％、もしくは約１０％乃至約４０％、もしくは約１０％乃至約３０％、もしくは約１０％乃至約２０％、もしくは約１０％乃至約１５％、もしくは約２０％乃至約６０％、もしくは約３０％乃至約５０％、もしくは約４０％乃至約４５％で存在し得る。例えば、ＭＣＴ濃度の典型的な
範囲を採用することによって、人体に運ばれるエステル化したオメガ−３脂肪酸の量は増加し得る。例えば、典型的なＭＣＴ濃度を採用することによって、エマルションの有益な代謝クリアランス及び物理化学的安定特性をまだ達成しているとき、人体に運ばれるエステル化したオメガ−３脂肪酸の量は比較的少量のＭＣＴの利用と共に増加する。
【００５３】
例えば、少なくとも１種のＭＣＴ油は飽和中鎖脂肪酸、例えば、複数の飽和中鎖脂肪酸を含み得る。例となる実施態様において、ＭＣＴは６乃至１２個の炭素原子を有する脂肪酸の混合物を含み得る。ＭＣＴ油は果実もしくは野菜等の植物、例えば複数の植物から誘導され得る。ＭＣＴ油はカプリル酸（例えば、ＭＣＴ油の約５０％乃至約８０質量％の量）、炭素原子数８の飽和ＦＡ（８：０）を含み得る。ＭＣＴ油はカプリン酸（例えば、ＭＣＴ油の約２０％乃至約５０質量％の量）、炭素原子数１０の飽和ＦＡ（１０：０）を含み得る。例えば、中鎖トリグリセリドはＭＣＴ油の少なくとも９０質量％の量のカプリル酸及びカプリン酸を含み得る。本公開で用いるＭＣＴ油の種類は、ヨーロッパ薬局方論文０８６８、表題“トリグリセリド、中鎖”（トリグリセリド（Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄａ）飽和媒体）（ヨーロッパ薬局方０８６８、２００８年）の要件を満たす。
【００５４】
油成分は所望の植物油を含み得る。植物油は、例えば大豆油、紅花油又はそれらの組合せを含み得る。植物油は、例えば、ｎ６−ＦＡ、ＬＡが豊富であり、及び／又はより少量のｎ３−ＦＡ、ＡＬＡを含み得る。
【００５５】
エマルションは所望により少なくとも１種の付加成分として補助薬を含有し得る。少なくとも１種の付加成分としては、例えば、卵リン脂質、オレイン酸ナトリウム、グリセロール、アルファ−トコフェロール及び水酸化ナトリウム及び／又は滅菌水を含有し得る。このような成分としては、例えばエマルションの安定化及び薬局方収載の仕様書に従う静脈内投与のためのその使用を適切にする。
【００５６】
水中油型非経口エマルションは栄養の及び医療の目的のために臨床的に使用できる。各種の油の使用について、歴史的に見て大豆油が、ほぼ５０年前から臨床の場で第１の成功裏に導入され、それ故に最も多くの臨床経験を持つが、しかしより近年の調剤ではＭＣＴ油、魚油及びオリーブ油のような他の油が増加してきた。栄養補助食品としては、水中油型非経口エマルションは、例えば、“短腸症候群”として知られる疾患を引き起こす、重度の小腸切除を要求される腸膜間動脈血栓症に由来する機能障害を起こした消化管を有する患者に使用するためのものである。その結果として、そのような患者は不十分な腸を有し、及びそれ故、十分な栄養素（蛋白質、炭水化物及び脂肪）及び微量栄養素（電解質、ビタミン及びミネラル）を吸収することができない。また生涯にわたって静脈栄養が必要であり得る、静脈栄養のための他の臨床的適応（例えば、放射線腸炎、腸閉塞症、高出力回腸造痩術など）がある。他の臨床例において、静脈栄養は一時的な治療手技として、例えば、負傷や感染への体の代謝応答を補助するための重病患者に使用される。経口摂取がない場合には、これら異化作用の疾患は、生命維持に必要な体の蛋白質及び広範囲のエネルギー不足の大規模な日々の損失を生じ得る。もし、長期の又は既存の栄養失調を伴う場合には、栄養学的介入がないことには、重大な臨床上の罹患率や死亡率の危険性を増加し得る（ドリスコル、２００８ｂ）。
【００５７】
魚油を含有する水中油型非経口エマルションにおいて、これらエマルションは、体内で合成できない、ｎ−３ＦＡ、ＥＰＡ、ＤＨＡ及びｎ−６ＦＡ、ＡＡのいずれの必須脂肪酸（ＥＦＡ）を提供できる。大豆油を含む非経口水中油型エマルションの場合、これらエマルションはｎ３−ＦＡのためのＡＬＡ及びｎ６−ＦＡのためのＬＡの形でこれらＥＦＡに前駆体を提供できる。さらに、歴史的に、大豆油の導入は、ＥＦＡ不足を防ぐための、ＡＬＡの十分な濃度（７乃至１１％）及びとても多量のＬＡ（５０乃至５５％）を供給することに基いていた。大豆油系非経口エマルションで必要なＥＦＡを十分に満たすために、
日々、最低カロリーの１乃至４％が必須である。（ビストリアン、２００３）。従って、ＥＦＡ必要量を満たすためには、例えば、２０００ｋｃａｌの成人の食生活で、カロリー摂取の１％（ＬＡ又は大豆油の〜５０％として）は約４０ｋｃａｌに、又は１日当たり最低限３．５ｇの大豆油（２０％脂質エマルションの１７５ｍＬに等しい）に置き換えれるだろうし；１００ｋｃａｌの新生児の食生活にとって、カロリー摂取の１％は２ｋｃａｌ（一日当たり約０．２ｇ、又は大豆油エマルションの０．１ｍＬ）に置き換えれるだろう。
【００５８】
ＥＦＡを生み出すものであることに加えて、非経口脂質エマルションは日々のエネルギー又はカロリーを生み出すものとして処方され、しばしば、炭水化物（水和デキストロース又はグルコース）として提供されるカロリーの一部の代わりとして、静脈内投与される。エネルギー源（又は“混合栄養系”）としてグルコース及び脂質の両方を処方する診療は、大量のブドウ糖の静脈注射に関係する重大な代謝性合併症を避けるために行うことができる。これらは高血糖及び感染リスクの増加、肝臓におけるグルコースから脂肪への代謝返還に由来する肝障害、肝機能障害の患者における肝臓の脂肪合成に関連して生産された過剰の二酸化炭素に由来する呼吸器疾患の増加、及び他の副作用を含む。毎日のカロリー源として、非経口脂質エマルションからの脂質摂取は、一般的に全カロリー摂取の２０乃至４０％の範囲の量で処方される。それ故、例えば、２０００ｋｃａｌの成人の規定食において、これは２０％の水中油型エマルションの１日当たり約２２０乃至４４０ｍＬに相当する、１日当たり４００乃至８００ｋｃａｌ又は約４４ｇ乃至８８ｇで表される。１日当たり１００ｋｃａｌの新生児の規定食にとって、これは２０乃至４０ｋｃａｌ又は１日当たり約２．２乃至４．４ｇに等しく、１日当たり約１０乃至２０ｍＬの同じ２０％脂質エマルションに等しい。
【００５９】
大豆油ベースの非経口エマルションは１９６１年に第一に採用された安全な静脈注射の水中油型分散液であり、及びそれ故、世界中で最も幅広く使用される処方であるけれども、大豆油は臨床の場で使用される最適な脂質ではない。植物由来の長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）として、この油から摂取できる最も豊富な“オメガ”脂肪酸は、ポリ不飽和の必須の（前駆体）ｎ６−ＦＡ、ＬＡ（５０−５５％）、続いて、単不飽和の非必須のｎ９−ＦＡ、オレイン酸（１８：１ｎ９）（２４−２６％）、続いて、多価不飽和の必須（前駆体）ｎ３−ＦＡ、ＡＬＡ（７乃至１１％）である。ｎ６−ＦＡ、ＬＡの主要な存在のため、そして炎症促進の役割及びプロスタグランジン及びトロンボキサンを含む高い血管作動性の“２組の”エイコサノイド、同様に強力な免疫調節の“４組の”ロイコトリエンへの前駆体という事実を考慮すれば、大豆油は全身炎症反応を逆に強める可能性が有り、及び／又は重要臓器の特定機能の低下を悪化させる可能性がある。全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）と同時に起こる重症疾患の間に、例えば、大豆油系非経口エマルションの点滴から生じる“２組の”エイコサノイドは、患者に呼吸窮迫症候群をともなう肺機能を悪化させ得る。成人の場合、例えば大豆油系脂質エマルションの点滴は、点滴の頻度依存性を示す、肺に２つの異なる不都合な効果を生じさせる。ある場合には、１０時間にわたる、２０％大豆油系非経口エマルションの１００ｇの点滴（即ち５００ｍＬ）は、おそらくプロスタグランジン媒介性の肺血管拡張を経て点滴前の水準からシャント率の著しい増加と関連する。この作用は、低酸素性肺血管収縮反応として知られている呼吸困難の間、肺の具合の悪い酸素を供給する部分に比例して血流が減少するとき、正常な生理反応に反する。これは、肺における正常な安定した換気及びかん流間の非生理的な不一致をもたらし、身体は今や肺の不十分な換気領域にかん流させる無益な試みをする。対照的に、同じ点滴、しかし今は５時間のみの点滴が、低酸素性肺血管収縮反応を増強させ、潜在的に病的割合（例えば肺高血圧症）によって呼吸機能もまた悪化し得、平均肺動脈圧の著しい増加によって明らかになった反対の影響、即ち血管収縮を生じることを示す。同様の不都合な肺反応は、乳児にｎ６−ＦＡの豊富な非経口脂質エマルションの点滴と関連する。
【００６０】
潜在的な悪影響を実証するその他の臨床例として、肝臓毒性に含まれる炎症促進ｎ６−ＦＡが豊富である慣用の大豆油系非経口エマルションの投与と関係がある。例えば、ＳＩＲＳによる急性疾患の幼児において、大豆油系非経口エマルションの長期にわたる点滴は、非経口の栄養関連の肝疾患又はＰＮＡＬＤとして知られる病的状態を誘導する。ＰＮＡＬＤ疾患はしばしば幼児に長期間にわたる非経口栄養摂取を使用することで生じ、並びに肝不全及び肝移植の必要性の原因となり得る。血液成分の異常な上昇を含むＰＮＡＬＤに関連した臨床所見は、最終的に臓器不全に至る、肝臓の脂肪蓄積のおかげで、血清トランスアミナーゼ、ビリルビン及びアルカリホスファターゼのような肝機能試験によって観測される（グーラら、２００６年）。肝臓損傷の機構は完全にわかっていないが、“ツーヒット”理論（“ｔｗｏ−ｈｉｔ”  ｔｈｅｏｒｙ）によって生じると提案されている。最初の“ヒット”が肝臓において脂肪の蓄積又は肝脂肪変性の間に起こる。最終的に肝組織の損傷を引き起こす、酸化的ストレスを引き起こす活性酸素種又は過酸化生成物の生産に続いて、炎症及び細胞変性を発端に一連の連続ステップにおいて、続いて第二の“ヒット”が起こる（パクォート（Ｐａｑｕｏｔ）ら、２００５年）。ＰＮＡＬＤが生じている幼児において、診断の一年以内の死亡率は１００％に達している（ウェールズら、２００５年）。大豆油非経口エマルションの慢性暴露から肝臓への副作用は、成人になってから長期間にわたる非経口栄養摂取の必要性を有する（リングら、２００１年）。
【００６１】
それ故、明らかに、例となる実施態様において、ｎ６−ＦＡに富んだ多量のトリグリセリドを含む非経口脂質エマルションは最適ではなく、及び静脈栄養を必要とする患者における重大な有害事象と関係がある。それ故、ｎ−ＦＡの濃度及び付随の炎症促進効果を減らす代替の脂質源の開発はすばらしい臨床的有益性をもたらし得る。炎症促進性を減少させる単不飽和の脂肪酸のようなオリーブ油中に見出されたｎ９−ＦＡの使用は重大な利益をもたらし得る。しかしながら、“３族”のエイコサノイドを生産する多価不飽和脂肪酸のようなｎ３−ＦＡの使用は、最大の臨床的有益性であり得る。実際には、大きな期待を示し及び最小の炎症促進である、後者の重要なオメガ族の脂肪酸由来のｎ３−ＦＡは、重要臓器に好ましい効果を有することを示し、及び重要な免疫調節効果を生み出す（ワンテン（Ｗａｎｔｅｎ）、２００７年）。従って、理想的な非経口の脂質エマルションは、特に急性疾患の間、安定で、ＥＦＡの十分な供給を与え、濃厚なエネルギー又はカロリー源を与え、炎症促進ＦＡからの副作用を最小にし、需要臓器の機能を強化し、及び特に治療に有益な免疫調節効果を所有しているものである。
【００６２】
ここで開示される例示的な実施形態は、新規な多種の飽和中鎖脂肪酸（例えば炭素原子数８乃至１０のＭＣＦＡ）及び、生物学的に重要なｎ３及びｎ６族由来の必須のＦＡ由来の主となる飽和長鎖脂肪酸（例えば、炭素原子数１８乃至２２のＬＣＦＡ）とともに、例えばＭＣＴ及びＬＣＴ由来の油を含有する物質の新規組成物を採用する。非経口の水中油型脂質エマルションの最終油組成物において、結果として生じる油相は、所望の油の単なる“物理的な”混合又はブレンドとして製造され得る。かわりに、“構造化”トリグリセリドの特注製造混合物は異なる油のグリセロール骨格由来のＦＡの加水分解、続いて所望の及び類似のトリグリセリドの組み合わせを作り出すランダムエステル交換を経て製造され得る。または、“構造化”トリグリセリドは、化学的に規定された構造のトリグリセリドの純粋な形を産出する、例えばｓｎ−１及びｓｎ−３位、並びＦＡ−特有の領域特異的である選択されたリパーゼによって酵素合成を経て製造され得る。それらが調合された方法に関係なく、結果としてエマルションは、様々なトリグリセリド及び主として魚油及びＭＣＴ油由来の脂肪酸の混合物からなり、並びに固有の割合で混合される。いずれにせよ、表１の範囲及び仕様内であれば、この配合は１）濃厚なカロリー源として役にたち、２）重要な脂質源として高濃縮の魚油、３）最小の、しかし十分な量のオメガー６脂肪酸、４）静脈内点滴に対してその代謝クリアランスを促進するために十分な量のＭＣＴ油、５）エマルションの安定性を容易にするために十分な量のＭＣＴ油、及び／又は６）所望により、要求されるオメガ−６の代わりに必須の脂肪酸のさらなる源としてのほんの僅かの
大豆油、を含む新規な決定的な脂質混合物を生じさせることができる。
【００６３】
例となる実施態様において、エマルション中の油の濃度は任意の適した濃度であり得る。例えば、配合中の油の最終濃度は１００ｍＬのエマルションあたり２０％水中油又は２０ｇであり得る。より一般的には、例えば、水中油型エマルション中の油成分の量は５ｇ／１００ｍＬ乃至３０ｇ／１００ｍＬであり得る。例となる実施態様において、水中油型エマルション中の油成分の量は５ｇ／１００ｍＬ乃至１７．５ｇ／１００ｍＬであり得、または該エマルション中の油成分の量は２２．５ｇ／１００ｍＬ乃至３０ｇ／１００ｍＬであり得る。
【００６４】
最終的な配合物の組成は、多様な臨床的又は調剤的問題に対処するために全ての含有物の割合を最適化するために特注製造できる。加えて、得られた配合物はまた、１種以上の特定の内科的疾患に対処するための目的及び／又は調剤的目的に対処する目的のために、望ましくは特定の成分、又は特定の成分の組合せを含んでも良く、それ故に、それぞれ異なる配合物を製造するために、組成物中の特定の変化を所持し得る。例えば、全身性炎症反応症候群で重病の患者の治療において、比較的の多量のオメガ−３酸トリグリセリドを与えることが、例えば過度の炎症の有害な影響を無効にし得る。同様に、薬効は高濃度の生体活性のｎ３−ＦＡを含んでいる魚油由来であり得、例えば、腎臓毒性のような重要な末端臓器に作用する薬の効果を無効にするための薬剤担体媒体として使用した場合、その結果、“２族”由来の有害な虚血効果に対して“３族”由来のプロスタグランジンの対抗する効果によって、腎臓の血流が維持できる。魚油及びＭＣＴ油濃度の例となる範囲は表１に記述している。エマルション成分の特定の濃度は所望の治療に依存し得る。
【００６５】
表２は、互いのトリグリセリドの質量パーセントとして表される、様々な油の組合せの試料を与える。例となる実施態様において、現在の適用において、ヨーロッパ薬局方文献１３５２（ヨーロッパ薬局方１３５２、２００８年）に従う高濃縮の魚油のみは、全脂質分画（例えば、１００Ｌのエマルションあたり２０ｇのオイル）を含むための、ヨーロッパ薬局方文献０８６８（ヨーロッパ薬局方０８６８、２００８年）に従う一定量のＭＣＴ油と同様に魚油源であり得る。例となる実施態様において、飽和ＬＣＦＡの低減された濃度は、重病に関心を引くひとつの臨床的問題となり得る、インスリン耐性のような潜在的な合併症を避けるために採用され得る（リーら、２００６年）。
【００６６】
例となる実施態様において、エマルションの油成分は植物油を含み得る。植物油は、例えば大豆油、紅花油及び／又はそれらの組合せを含み得る。植物油は、エマルションの油成分の質量に基いて１０％までの量で、又は約１％乃至約１０％、又は約２％乃至約９％、又は約３％乃至約８％、又は約４％乃至約７％、又は約５％乃至約６％で存在し得る。例えば大豆油のような植物油の２ｇは、１００ｍＬのエマルションあたりの全油の２０ｇにつき存在し得る。
【００６７】
万一その使用が、与えられた配合物中におけるオメガ−６ＦＡの投与量の増加のために、臨床的に有利又は必要とみなされるなら、大豆油のような植物油は使用される。例えば、大豆油のような植物油の使用は、さらに栄養補給を与えるために有利であり得る。例えば、大豆油のような植物油は、生涯にわたる静脈栄養補給を必要としている患者の治療に使用でき、例えば魚油−ＭＣＴ混合物中の魚油によってのみこれら患者のｎ６−ＦＡの要求に対処することは、特に、全ての栄養成分が静脈注射の経路の投与によってのみ与えられている場合に、欠乏状態を避けるのに十分ではないかもしれない。
【００６８】
現在の配合物において、、エマルションの油成分の植物油の濃度は典型的には２０乃至１００質量％に変化するのに対して、例となる実施態様において、（例えば、大豆油及び／又は紅花油のような）植物油の量は、全油成分のわずか約１０質量％を超えない量しか
含まれないように減らし得る。例えば、植物油はエマルションの油成分の全質量に基いて、約０％乃至１０％、又は約１％乃至約９％、又は約２％乃至約８％、又は約３％乃至約７％、又は約４％乃至約６％で存在し得る。本組成物由来であり得る多くの組合せ及び順列がある。それ故に、表２に表されたこれら特定の組合せは、単に代表的な組合せを説明することを目的としており、及び全てを含んでいる又は何らかの制限することを意味しないことは理解できるであろう。従って、更なる変化の可能性は当業者にとって明らかであろう。
【００６９】
例えば、本出願に表される魚油エマルションは血液中の脂質並びに細胞膜の構造及び機能を変化させることによって、幅広い範囲の潜在的に臨床的な有益を最も実現でき、生体活性に重要なｎ３−ＦＡのできるだけ高濃度又は最高濃度で含むものであり得る。例えば、心臓血管の健康の改善のためにｎ３−ＦＡの無制限の摂取を増加することは、例えば、従来考えられていたｎ６：ｎ３比率の治療（スタンリー  ジェイシーら、２００７年）に基づいてより臨床的に有益であり得、及び他の炎症状態において同様に臨床的な有益を達成するのに有効であり得る。ｎ６−ＦＡの摂取に関して多量のｎ３−ＦＡを与えることは、ＥＰＡによって、並びに高い血管作動性及び炎症促進の“２族”のエイコサノイドを止めて、より少ない血管作動性の“３族”のおかげで、細胞膜中のＡＡの転移を生じ得る。これらの作用は、損傷及び感染、特に様々な急性病患者治療の状況（例えば、多重臓器不全、頭部外傷、敗血症、やけど及び炎症性大腸炎）の様々な状況において、好ましい代謝変調及び免疫反応を導く。それ故に、この出願に表される魚油の源（及び続く投与量）は実質的に及び臨床的に有益な効果を有し得る。魚油トリグリセリドは魚油トリグリセリドの脂肪酸の全質量に基いて少なくとも６０％の量のトリグリセリドとして表されるオメガ−３脂肪酸を含むことができる。魚油トリグリセリドは魚油トリグリセリド脂肪酸の全質量に基いて、少なくとも４５％のトリグリセリドとして表されるＥＰＡ及びＤＨＡの全量を含み得る。例となる実施態様において、魚油トリグリセリドは魚油トリグリセリド脂肪酸の全質量に基いて、少なくとも４５％の、トリグリセリドとして表されるＥＰＡ及びＤＨＡの全量を含み得る。例えば、特定された最小濃度は、ｎ３−ＦＡ分布の４５％以上（(４５％）の、トリグリセリドとして表されるＥＰＡ及びＤＨＡの合計量及び選択された
魚油源から６０質量％以上（(６０質量％）の全ｎ３−ＦＡ内容物（例えば、ＥＰＡ＋Ｄ
ＨＡ＋ＤＰＡ）と等しくすることができる。この明細書は、ヨーロッパ薬局方文献１３５２（ヨーロッパ薬局方１３５２、２００８年）の要件と一致する。３種の現行の魚油を含んでいる市販製品ついて、２つはヨーロッパ薬局方文献１９１２（ヨーロッパ薬局方１９１２、２００８年）に関係がある下限値（即ち、ＥＰＡ(１３％；ＤＨＡ(９％；全ｎ３−ＦＡ(２８％）に適合する。ヨーロッパ薬局方１３５２に対応した、唯一現在市販されて
いる配合物における魚油の濃度はエマルションの油成分の１０質量％だけであるのに対して、本願、例えば特定の高濃縮の魚油源に含まれるエマルションの油成分の最小の質量パーセントは３１％であり得る。本開示に記載された魚油中の生活活性のｎ３−ＦＡの量は、２つの異なるヨーロッパ薬局方文献に基づく油の質量によって特定された、臨床用途にとってより一般的に見出されているものより２倍以上の量であり得る（例えば、ヨーロッパ薬局方１３５２、全ｎ３−ＦＡ：６０％以上（(６０％）；に対して、ヨーロッパ薬局
方１９１２、全ｎ３−ＦＡ：２０％以上（(２８％））。
【００７０】
典型的な配合物の一態様は、例えば、重病の患者に特徴的に見出される、全身性炎症反応症候群或いはＳＩＲＳのような様々な臨床症状においてｎ３−ＦＡの臨床的有益性を最大限にするために、例えば、高い基準又は最高薬局方基準に対応した入手可能な最高濃度を有する高い濃度に濃縮した魚油トリグリセリドを実現させる。実際、Ｃ反応性タンパクの、ＳＩＲＳのバイオマーカーの血中濃度はｎ６−ＦＡとして脂質を受け入れているこれら患者と比べると、ｎ３−ＦＡを受け入れている膵炎の重病の患者において著しく減少していることが見出される（ワン、２００８年）。急性代謝ストレスの全種類に伴う炎症として、高濃度ｎ３−ＦＡの放出が、炎症を減少し得、及び多くの内科的疾患の治療の結果
を好転し得る。更にその上、過剰輸液はまた、集中治療室において深刻な問題であるので、高濃度のｎ３−ＦＡの使用は多くの負担、重病の患者の看護において重要な臨床的な問題を減らしただろう（ローエルら、１９９０年）。加えて、与えられた脂質の総量は、ヨーロッパ薬局方１３５２のより高い水準の仕様に対応した、この出願に記載されているような魚油源を使用することに対して、ヨーロッパ薬局方１９１２に従う現在のエマルションに関してこれに開示による量のわずか半分であり、従って、例えば、過剰量の脂質摂取（与えられた脂肪酸の量及び質のいずれも）を減らすこと又は避けることは代謝クリアランスに影響を与える。
【００７１】
この公開に説明された例となる配合例は、
１）ｎ３族、即ち、ＥＰＡ（２０：５ｎ３）、ＤＨＡ（２２：６ｎ３）及び少量のその前駆体、リノレン酸（１８：３ｎ３）；及び
２）オメガー６族、又はｎ６族、アラキドン酸（２０：４ｎ６）、又はＡＡ、同様にその少量の前駆体、リノール酸（１８：２ｎ６）
に関連する（又はから得られる）十分な量の必須ＦＡ含むように計画されている。必須ｎ３−ＦＡ要求の対応に関しては、ヨーロッパ薬局方１３５２の詳述どおり、この目標は、処方中の魚油の望ましい濃度、同様にｎ３−ＦＡの高濃縮源由来のいずれによっても、容易に対応できる。使用された必須ｎ６−ＦＡの量は、特に例となる配合物中に最小となるように計画できるが、しかし少量であっても、ＥＦＡ欠乏症を防ぐためにまだ十分に多い。例えば、魚油中に含まれているＡＡの平均量は約０．５％であるという事実により、ｎ−６ＦＡ要求に対応することは魚油−ＭＣＴ混合物の使用によって達成できる。それゆえ、もし、その前駆体を通して供給されれれば、ＡＡとして必要なＦＡの量は要求された量の約１０分の１であるので、ＬＡ、ＥＦＡ要求はこのように充足される。例えば、非経口投与を用いたＬＡ供給によるＥＦＡ欠乏症を防ぐために、１日の総カロリー摂取の少なくとも１％は与えられるべきだ（ビストリアン（Ｂｉｓｔｒｉａｎ）、２００３年）。前述のように、１日の食事あたり２０００ｋｃａｌのうち、ＬＡの最小限の摂取は、１日あたり２．２ｇ、又はおおよそ３．５ｇの大豆油（〜５５％ＬＡ）であり、ＡＡの観点から、同じ食事条件は、１日あたりおよそ０．２ｇであり；１日の食事あたり１５００ｋｃａｌのうち、１日あたりＬＡの１．６ｇ、又はＡＡの〜０．１６ｇが必要であり；１日の食事あたり１０００ｋｃａｌのうち、１日あたりＬＡの１．１ｇ、又はＡＡの〜０．１１ｇが必要であり；１日の食事あたり５００ｋｃａｌのうち、１日あたりＬＡの０．５５ｇ、又はＡＡの〜０．０５ｇが必要であり；及び最終的に１日の食事あたり１００ｋｃａｌのうち、１日あたりＬＡの０．１１ｇ、又はＡＡの〜０．０１ｇが必要であるだろう。魚油−ＭＣＴ混合物のみの試料組成物を与える表３に示すように、魚油中のＡＡから生じるｎ６−ＦＡのＥＦＡ要求は、提示される８０％魚油−２０％ＭＣＴ油混合物において対応されるだろう。これは、魚油中に一般的に存在するＬＡから生じるｎ６−ＦＡの更なる源を含まない。また、例えば、この記載から導き出される製品の特定の組成又は処方は、例えばＥＦＡ欠乏症の影響を受け易い患者よりはむしろ、重症疾患中に短期間のあいだの非経口投与を対象とすることができるものと認められる。他の事例では、ＥＦＡ補充の臨床的問題である場合、代わりの配合物は全油相のとても少量の大豆油（例えば、１０％まで）を含有するものを与えることができる。表４は、１乃至５％の範囲で、大豆油の分画の増加を伴う、ＭＣＴ油に対する魚油の比を６０：４０で固定して使用した配合例を提示する。表４中に示された“固定された”魚油−ＭＣＴ比は単に実例となるものであり、この公開に基いて可能な、様々な油比について何らかの排他又は制限することを意味するものではない。
【００７２】
例となる配合物中の油の例となる最終濃度は、２０％水中油型エマルション（１００ｍＬエマルションあたり２０ｇの油混合物）である。この全油濃度は、臨床的に使用され、投与された脂質エマルション中の油濃度と一致させることができ、及び非経口脂質エマルションに関する最適なリン脂質−トリグリセリド（ＰＬ：ＴＧ）比率は約０．０６（１．
２ｇＰＬ：２０ｇＴＧ）で表されるような、“１０％”の配合物と比較して、良い血漿クリアランスと関係があり得る（ディスコールら、２００１）。それにもかからわず、０．０６のＰＬ：ＴＧ比を維持する限りにおいて、例となる実施態様に与えられ得る混合物中の油の最終濃度に多様な変化がある。可能な配合物のサンプルは表５に示されている。
【００７３】
多様に可能な配合物中のＭＣＴ油の濃度は、他の混合物に生じる事が示されている魚油中の長鎖トリグリセリド（炭素原子数２０のＥＰＡ及び炭素原子数２２のＤＨＡ）のクリアランスを促進にするのに十分である。本出願において、例となるＭＣＴのオメガ−３ＬＣＴに対する（質量）比は、これらオイルの両方を含んでいる他の非経口脂質エマルション混合物中に含まれているものと異なることができる。従って、この出願に記載された例となる量は特有であり、及び結果として生じる配合物はＭＣＴの存在中のＬＣＴｓの血漿クリアランスへの有益な影響を確認するための評価によって利益を得ることができる。加えて又は代えて、これら配合物のクリアランスは、その一般的な代謝クリアランスに従って、所望の点滴速度の最適化によって促進できる。
【００７４】
様々に可能な配合物中のＭＣＴ油の濃度は、他の混合物中に生じる事が示されている魚油中の長鎖トリグリセリド（炭素原子数２０のＥＰＡ及び炭素原子数２２のＤＨＡ）の物理化学的安定性を促進するのに十分であり得る（ドリスコルら、２００２年）。本出願に記載されたＭＣＴのオメガ−３ＬＣＴに対する例となる（質量）比はこれら油の両方を含有する他の非経口脂質エマルション混合物と異なることもできる。従って、本出願で使用されるそれぞれの種類のオイルの相対量及び絶対量は特有であり、及び結果として生じる配合物はＭＣＴの存在下でＬＣＴのエマルションの安定性に対する好ましい効果を確かめるための評価によって利益を受けることができる。
【００７５】
例となる実施態様において、エマルション中の飽和ＬＣＦＡの量が、例えば天然源中に存在するものからその濃度が低くなるように改質できる。例えば、パルミチン酸（１６：０）のような、ＬＣＦＡの濃度の特異的減少は、急性疾患の患者に特に関係するインスリン耐性の危険性を減らすことを助けることができる（Ｌｅｅら、２００６年）。加えて、例えばヨーロッパ薬局方１３５２に準拠したＥＰＡ（２０：５ｎ３）及びＤＨＡ（２２：６ｎ３）のような高濃縮された多価不飽和（ｐｏｌｙｎｓａｔｕｒａｔｅｄ）のｎ３−ＦＡの比率の効果的な増加によって及び記載されているようにエマルションの油成分中の高濃縮された魚油トリグリセリドの比率の増加によって、潜在的に有害な副作用を生じ得る飽和ＬＣＦＡの濃度を減少できる。
【００７６】
例えば、非経口脂質エマルションは魚油中に既に存在する量に加えて、ｎ６−ＦＡの添加源として植物油を所望により含むことができる。例えば、大豆油はとても少しの部分（エマルションの油成分の質量で）として存在することができる。大豆油は、例えば、必須脂肪酸の欠乏が生涯にわたる、非経口栄養管理をうけている患者のような、重要な臨床的危険性をもたらしていると考えられる場合に使用される。このような患者集団において、例えば、もし経口摂取を経て栄養の消化管吸収を殆どできないのならば、栄養不足が発症する可能性がある。この場合は、非経口脂質エマルションによるｎ６−ＦＡの高摂取は望ましいであろう。表４は、大豆油含有量がエマルションの油成分の５質量％の濃度まで徐々に増加している、可能性のある配合物の例となる試料が提示されている。加えて、様々な可能性のある配合物中の高い３−ＦＡ比率（９０％まで）の使用は、例えば、６−ＦＡ摂取を増加できる。
【００７７】
ここで記載の製造した例となる配合物は、例えば、慣用の又は現行の非経口脂質エマルションなどと同様に窒素不足である唯一の、しかし濃い、カロリー源を予定している。最終の非経口脂質配合物は、可能であれば小容量で提供できる、理想的な等張エネルギー源である可能性がある。このことは、例えば、血圧、腎機能及び静脈内投与の蘇生又は維持
に関するような、医療目的の多数の静脈内輸血を受けている結果としてその人体に負担をかける量かもしれない急性疾患の患者の場合に特に有利であろう。
【００７８】
１つの例となる態様によると、脂質源として強化された魚油トリグリセリドを含む組成物が提供される。
【００７９】
別の例示的な態様によると、組成物は、組成物の全質量に基いて、トリグリセリドとして表される少なくとも４５質量％のＥＰＡ及びＤＨＡ、並びにトリグリセリドとして表される少なくとも６０質量％のｎ３−ＦＡを含む。
【００８０】
別の例示的な態様によると、組成物はエマルションの油成分の約３１質量％乃至約９０質量％の強化された魚油由来の油を有する水中油型エマルションである。
【００８１】
別の例示的な態様によると、（例えばエマルションのような）組成物を投与する方法は人体へ組成物を投与することからなることを提供するものであって、エマルションの油成分は有効な投与量を提供するための十分な濃度のｎ３−ＦＡを含む。
【００８２】
他の例示的な態様によると、ｎ３−ＦＡの投薬量は全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の安全な治療ができ；この量は呼吸窮迫症候群（ＲＤＳ）の安全な治療ができ；この量は栄養摂取の／食事の原因の肝疾患の安全な治療ができ；この量は医源性の原因の肝疾患又は腎疾患の安全な治療ができ；この量は医源性の病理学的原因の肝疾患又は腎疾患の安全な治療ができ；この量は免疫調節の安全な治療ができ；この量は頭部外傷の安全な治療ができ；この量は術後手術ストレスの安全な治療ができ；この量は心筋梗塞の安全な治療ができ；及び／またはこの量は嚢胞性線維症の安全な治療ができる。
【００８３】
別の例示的な態様によると、組成物は魚油のオメガ−３必須脂肪酸及びオメガ−６必須脂肪酸を含むものを提供でき、必須脂肪酸は過剰量の炎症促進脂肪酸の与える影響を最小限にするために有効な量で存在している。
【００８４】
別の例示的な態様によると、組成物の投与方法は組成物を人体に投与することからなることを提供する。
【００８５】
別の例示的な態様によると、オメガ−６必須脂肪酸の量は、魚油の範囲が大豆油非存在のエマルションの油成分の３１質量％乃至９０質量％である場合は、必須脂肪酸の欠乏を軽減する又は防ぐために安全な治療ができる。
【００８６】
別の例示的な態様によると、オメガ−６必須脂肪酸の量は、魚油トリグリセリドの濃度の範囲が、大豆油のないエマルションの油相の約３１質量％乃至約９０質量％である場合、必須脂肪酸の欠乏の軽減又は防止のための安全な治療ができる。さらに必須脂肪酸の欠乏を軽減又は防止するためには、魚油のその範囲が３１％乃至９０％である場合、追加の大豆油の濃度をエマルションの油成分の１乃至１０質量％にできる。
【００８７】
別の例示的な態様によると、オメガ−６必須脂肪酸の量はエイコサノイド代謝に関する臨床的に有意な副作用なしに、内科的疾患の安全な治療をすることができる。
【００８８】
別の例示的な態様によると、オメガ−６必須脂肪酸の量は存在するｎ３−ＦＡの量に妨げられない又は無効にされない。
【００８９】
別の例示的な態様によると、組成物はＭＣＴ油の中鎖脂肪酸を含むことを提供し、中鎖脂肪酸は魚油の代謝クリアランスを促進するために有効な量で存在する。
【００９０】
別の例示的な態様によると、ＭＣＴ油はエマルションの油成分の約１０質量％乃至約６９質量％の量で存在し、及びＭＣＴ油の量は魚油の安全な血漿クリアランスをを可能にさせる。
【００９１】
他の例示的な態様によると、点滴された脂質の投与量は細胞膜に組み入れられ；点滴された脂質の投与量は３族のエイコサノイドを生じ；及び／または点滴された脂質の投与量は臨床的に重要な高トリグリセリド血症を生み出さない。
【００９２】
別の例示的な態様によると、油の中鎖トリグリセリドを含む組成物が提供され、中鎖トリグリセリドは安定性を容易にするために効果的な量で存在する。
【００９３】
別の例示的な態様によると、ＭＣＴ油濃度はエマルションの油成分の約１０質量％乃至約６９質量％であり、及び魚油濃度はエマルションの油成分の約３１質量％乃至約９０質量％であって、並びにその濃度は約１８乃至約２４ヶ月の間、組成物の物理化学的安定性を可能にさせるところの組成物が提供される。
【００９４】
別の例示的な態様によると、ＭＣＴ油の濃度はエマルションの油成分の約１０質量％乃至約６９質量％であり、魚油の濃度はエマルションの油成分の約３１質量％乃至約９０質量％であり、及び大豆油の濃度はエマルションの油成分の約１０質量％までであり、並びにその濃度は約１８乃至２４ヶ月の間、その新たな容器中の組成物の物理化学的安定性を可能にさせる。
【００９５】
別の例示的な態様によると、ＭＣＴ油の濃度はエマルションの油成分の約１０質量％乃至約６９質量％であり、及び魚油の濃度はエマルションの油成分の約３１質量％乃至約９０質量％であり、並びにその濃度は４０℃までの温度で、１２時間まで即席で調合されたシリンジ中で使われる組成物の物理化学的安定性を可能にさせる。
【００９６】
別の例示的な態様によると、ＭＣＴ油の濃度はエマルションの油成分の約１０質量％乃至約６９質量％であり、及び魚油の濃度はエマルションの油成分の約３１乃至約９０質量％であり、及び大豆油の濃度はエマルションの油成分の約１０質量％まで、例えば５質量％までであり、その濃度は４０℃までの温度で１２時間までの間、即席で調合されたシリンジ中で使われる組成物の物理化学的安定性を可能にさせる。
【００９７】
別の例示的な態様によると、ＭＣＴ油の濃度はエマルションの油成分の約１０質量％乃至約６９質量％であり、及び魚油の濃度はエマルションの油成分の約３１質量％乃至約９０質量％であり、及びその濃度は４０℃までの温度で２４時間までの間、即席のＴＰＮ混合剤としての組成物の物理化学的安定性を可能にさせる。
【００９８】
別の例示的な態様によると、ＭＣＴ油の濃度はエマルションの油成分の約１０質量％乃至約６９質量％であり、及び魚油の濃度はエマルションの油成分の約３１質量％乃至約９０質量％であり、及び大豆油の濃度はエマルションの油成分の約１０質量％までであり、並びにその濃度は４０℃までの温度で２４時間までの間、即席で調合されたＴＰＮ混合剤として使われる組成物の物理化学的安定性を可能にさせる。
【００９９】
別の例示的な態様によると、組成物は大豆非経口水中油型エマルションとして均等に窒素の不足したカロリー源を提供する。
【０１００】
別の例示的な態様によると、組成物はエマルションを安定させるために、トリグリセリド油相に比例して十分な量の卵リン脂質を提供する。
【０１０１】
別の例示的な態様によると、組成物は、点滴した脂質液滴のクリアランス又は分解を妨げないために、トリグリセリド油相に比例して十分な量の卵リン脂質を提供する。
【０１０２】
別の例示的な態様によると、組成物は高い多価不飽和ｎ−３脂肪酸の存在を保護するために抗酸化剤として十分な量のα−トコフェロールを提供する。
【０１０３】
別の例示的な態様によると、組成物は魚油及び中鎖トリグリセリドの脂肪酸を含むことを提供し得、その組成物は油相及び水相を含む水中油型エマルションである。
【０１０４】
別の例示的な態様によると、強化された魚油はエマルションの油成分の約３１質量％乃至約９０質量％の量で存在する。
【０１０５】
別の例示的な態様によると、中鎖トリグリセリドはエマルションの油成分の約１０質量％乃至約６９質量％の量で存在する。
【０１０６】
別の例示的な態様によると、組成物の非経口投与の方法は人体に組成物を非経口で投与することを含むことを提供する。
【０１０７】
ここで記載されている例は、包括的であることを意味するものでないが、代わりに本公開の例示的な実施態様を形成するために役立たせたものである。当然のことながら、例えば、特定の濃度範囲の中でそれぞれの含有物の特定の組成及び割合を含む、全含有物の特定の濃度の操作は、特定の所望の効果を達成するために有利な可能性がある。本公開において、例示的な態様は特定の医療目的に適している特有の非経口脂質エマルションを生じさせる。
【０１０８】
すでにここに記載されているように、例示的なエマルションはエマルションの出願書類の詳述に応じて様々な最終的な組成又は特徴を有することができる。例示される実施態様において、エマルションは、米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）（ＵＳＰ）の第７２９章、表題“液体注入可能なエマルション中の小球寸法分布”（米国薬局方、２００９年）に記載された仕様に従うことができ、これに含まれる内容は参照することによって包含される。二つの典型的な粒子寸法制限は、
１）動的な又は静的な光散乱方法によって得られた５００ナノメーターより小さい強度の加重平均液滴径；及び
２）単一粒子光学的検出方法を使用した光減衰によって得られる０．０５％より小さい５マクロメーターを超える脂肪の体積加重パーセント或いはＰＦＡＴ５、
を含む。
【０１０９】
エマルションは、液滴径、及びｐＨ、遊離脂肪酸などのような、任意の適した物理的及び化学的特性を有し得る。例えば、エマルションは非経口投与の適用にその使用を容易にする物理的特性を有し得る。例となる実施態様において、エマルションは、例えば５００ｎｍよりも小さい、又は２５０ｎｍよりも小さい、又は２４０ｎｍよりも小さい、又は２３０乃至２４０ｎｍの平均液滴径を有し得る。例となる実施態様において、エマルションは０．０５％よりも少ない数値のＰＦＡＴ5を有し得る。
【０１１０】
例示的な物理的及び化学的実施態様は、例えばＵＳＰの＜７２９＞章に記載の仕様及び例示的な製造仕様書の仕様に適合する実施態様のようなもので、確認するための処理及び試験である。例えば、油相の約１０質量％乃至約４０質量％の比較的低量のＭＣＴに加えて、例えば、油成分の約６０質量％乃至約９０質量％の比較的多量のオメガ−３酸トリグリセリドを含む例示的なエマルションの例示的な調剤の可能性を実証するために、それぞ
れ、９０：１０、及び７０：３０のオメガ３脂肪酸トリグリセリド対ＭＣＹの比を有する、製造され及び試験された例示的な脂質エマルション１及び２は、現在入手可能なエマルション３、４及び５と比較された。様々な物理的及び化学的特性は測定され及び比較され、並びにその結果は表６に記載した。
【０１１１】
結果から理解できたこととして、現在入手できるエマルションのような例示的なエマルションは米国薬局方（ＵＳＰ）第＜７２９＞章、表題“液体注入可能なエマルション中の小球寸法分布”（米国薬局方、２００９年）の平均径及びＰＦＡＴ5に従っている。加え
て、例示的なエマルションは例示的な製造仕様書（例えばｐＨ、過酸化物価、遊離脂肪酸、ホスファチジルコリン及びグリセロール）に従っていた。このようなデータは、例示的なエマルションが様々な仕様の順守できることの出願人の従来の理解を確認する。
【０１１２】
ここで述べた表を以下に記載する：
【０１１３】
【表１】
0005860704.tif 000002
【０１１４】
【表２】
0005860704.tif 000003
【０１１５】
【表３】
0005860704.tif 000004
【０１１６】
【表４】
0005860704.tif 000005
【０１１７】
【表５】
0005860704.tif 000006
【０１１８】
【表６】
0005860704.tif 000007
【０１１９】
【表７】
0005860704.tif 000008
【０１２０】
【表８】
0005860704.tif 000009
【０１２１】
様々な実施態様がここに記載されているとはいえ、形態及び詳細の変化、改質及び他の
変更は本公開の精神と範囲から逸脱することなくなされ得ることは十分理解できるであろう。このような変化及び改質は、添付の特許請求の範囲によって定義される開示の権原及び範囲と認められるものである。
【０１２２】
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【０１２３】
全ての参考文献は、個々の参考文献がその全体を参照することによりここに組み込まれて具体的および個々に示されているのと同程度に、参照されることによってここに組み込まれる。