(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005852958.tif 000097
［式中、Ｒが、シクロヘキシルまたはＲ９−メチル基で置換されているピペリジニル基であり、該シクロヘキシルまたは該Ｒ９−メチル基のそれぞれは、フッ素原子、オキソ（＝Ｏ）、メトキシおよび場合によって置換されたメチル基（置換基は、存在する場合、ヒドロキシルまたはメトキシ基である。）から独立に選択される１つもしくは２つの置換基で置換されており、ここで、２つのメトキシ置換基が、同時に存在する場合、一緒になってジオキソラン環を形成してもよく；
Ｒ１が、水素またはフッ素原子であり；
Ｒ９が、
ピペリジニル、フェニル、チアゾリル、ピラゾリルまたはピロリル基（ここで、該ピペリジニル、該フェニル、該チアゾリル、該ピラゾリルおよび該ピロリル基のそれぞれが塩素原子、フッ素原子、臭素原子、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ジメチルアミノ基または置換メチル（ここで、置換基はフッ素原子およびフェニル基から選択される１つまたは複数である。）から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている。）；あるいは
フェニルまたはピロール環と縮合している場合によって置換されたフェニル、ピロリルまたはピリジル基（ここで、置換基はイソプロピル基から選択される１つもしくは複数である。）
である。］
の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項２】
２−［１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−｛１−［シス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−｛１−［トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−｛１−［シス−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−｛１−［トランス−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−｛１−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
３−オキソ−２−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
３−オキソ−２−［１−（キノリン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（２−ブロモベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（３−ブロモベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（４−ブロモベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
３−オキソ−２−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
３−オキソ−２−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
３−オキソ−２−（１−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（３−メチルチオフェン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
３−オキソ−２−［１−（４−プロポキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
３−オキソ−２−｛１−［４−（プロパン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（３−エトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
３−オキソ−２−｛１−［２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（４−エチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
３−オキソ−２−｛１−［４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−｛１−［（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−｛［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−｛［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−｛［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−ピペリジン−４−イル］−６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−ピペリジン−４−イル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
６−フルオロ−３−オキソ−２−［１−（４−オキソシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
５−フルオロ−３−オキソ−２−［１−（４−オキソシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミドおよび
２−［１−（４，４−ジクロロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項３】
以下のステップのシーケンス、すなわち：
シーケンスＡ）：
ステップａ）（ＩＸ）の化合物：
【化２】
0005852958.tif 000098
（式中、Ｒ１は請求項１に記載の通りである。）
をハロゲン化し；
ステップｂ）得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化３】
0005852958.tif 000099
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ１は上記定義の通りである。）
をシアノ脱アミノ化し；
ステップｃ）得られた式（ＶＩＩ）の化合物：
【化４】
0005852958.tif 000100
（式中、ＨａｌおよびＲ１は上記定義の通りである。）
を加水分解し、
ステップｄ）得られた式（ＶＩ）の化合物：
【化５】
0005852958.tif 000101
（式中、ＨａｌおよびＲ１は上記定義の通りである。）
を加水分解して、式（Ｖ）の化合物
【化６】
0005852958.tif 000102
（式中、ＨａｌおよびＲ１は上記定義の通りである。）
を得るステップ；
または
ステップｉ）式（Ｘ）の化合物：
【化７】
0005852958.tif 000103
（式中、Ｒ１は上記定義の通りである。）
をハロゲン化し；
ステップｅ）得られた上記定義の式（Ｖ）の化合物をエステル化し、
ステップｆ）得られた式（ＩＶ）の化合物：
【化８】
0005852958.tif 000104
（式中、ＴはＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールＣ１−Ｃ６アルキル基であり；ＨａｌおよびＲ１は上記定義の通りである。）
を、適切な式Ｒ−ＮＨ２のアミン（ＸＩＩ）（Ｒは請求項１に記載の通りである。）と反応させることによって環化させ、
ステップｇ）得られた式（ＩＩＩ）の化合物：
【化９】
0005852958.tif 000105
（式中、Ｈａｌ、ＲおよびＲ１は上記定義の通りである。）
をシアノ脱ハロゲン化して、式（ＩＩ）の化合物：
【化１０】
0005852958.tif 000106
（式中、ＲおよびＲ１は上記定義の通りである。）
を得、または
ステップｇ’）上記定義の式（ＩＶ）の化合物をシアノ脱ハロゲン化し、
ステップｆ’）得られた式（ＸＩ）の化合物：
【化１１】
0005852958.tif 000107
（式中、ＴおよびＲ１は上記定義の通りである。）
を適切な上記定義の式（ＸＩＩ）のアミンと反応させることによって環化し、
ステップｈ）得られた上記定義の式（ＩＩ）の化合物を加水分解して上記定義の式（Ｉ）の化合物を得るステップのシーケンス；または
シーケンスＢ）：
ステップｌ）式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化１２】
0005852958.tif 000108
（式中、Ｒ１は上記定義の通りである。）
について還元的アミノ化ステップを実施し；
ステップｍ）得られた式（ＸＩＶ）の化合物：
【化１３】
0005852958.tif 000109
（式中、ＲおよびＲ１は上記定義の通りである。）
についてディールスアルダー反応ステップを実施し；
ステップｎ）得られた式（ＸＶ）の化合物：
【化１４】
0005852958.tif 000110
（式中、ＲおよびＲ１は上記定義の通りである。）
を芳香族化し；
ステップｏ）得られた式（ＸＶＩ）の化合物：
【化１５】
0005852958.tif 000111
（式中、ＲおよびＲ１は上記定義の通りである。）
をアミド化して上記定義の式（Ｉ）の化合物を得る、または
ステップｐ）式（ＸＶＩＩ）の化合物：
【化１６】
0005852958.tif 000112
（式中、Ｒ１は上記定義の通りである。）
について還元的アミノ化ステップを実施して上記定義の式（ＸＩＶ）の化合物を得、次いでこれを上記反応シーケンスｍ）、ｎ）およびｏ）にかけて上記定義の式（Ｉ）の化合物を得、必要であるまたは望ましい場合、公知の化学反応によって式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に変換し；および／または望むなら、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されるその塩に変換するまたは塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換するステップ
のシーケンスの１つを含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の治療有効量および少なくとも１つの薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５】
医薬品として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
１つまたは複数の化学療法剤をさらに含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
抗癌治療において同時、別個または逐次的に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項４に記載のその医薬組成物および併用製剤としての１つまたは複数の化学療法剤を含む製品。
【請求項８】
ＰＡＲＰ−１タンパク質によって媒介される疾患を治療するための医薬品の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−２に対してポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−１の活性を選択的に阻害する置換３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド誘導体を提供する。したがって、本発明の化合物は、癌、循環器疾患、中枢神経系傷害および様々な形態の炎症などの疾患を治療するのに有用である。本発明は、これらの化合物を調製するための方法、これらの化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物を含む医薬組成物を用いて疾患を治療する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼは、複製、転写、分化、遺伝子制御、タンパク質分解および紡錘体の維持などの広範な細胞過程に影響を及ぼす、ＤＮＡまたは異なる受容体タンパク質へのＡＤＰ−リボース単位の付加の触媒作用をする１８のメンバーからなるファミリーに属する。ＰＡＲＰの中では、ＤＮＡ損傷によって活性化され、ＤＮＡ修復と関係する酵素はＰＡＲＰ−１とＰＡＲＰ−２だけである。
【０００３】
ＰＡＲＰ−１は３つのドメイン、すなわち：２つの亜鉛フィンガーを含むＮ末端ＤＮＡ結合ドメイン、自己修飾ドメインおよびＣ末端触媒ドメインからなる核タンパク質である。ＰＡＲＰ−１は亜鉛フィンガードメインを介してＤＮＡ一本鎖切断（ＳＳＢ）と結合し、ＮＡＤ＋を切断し、ＡＤＰ−リボース単位をヒストンおよび種々のＤＮＡ修復酵素などの標的タンパク質と結合させる。これによって著しく負に帯電した標的がもたらされ、これは、塩基除去修復経路を介した損傷ＤＮＡの巻き戻しおよび修復をもたらす。ノックアウトマウスモデルにおいて、ＰＡＲＰ−１の欠失はＤＮＡ修復を損なうが、それは胎生致死的ではない。その代わり、ダブルノックアウトＰＡＲＰ−１およびＰＡＲＰ−２マウスは初期胚発生の間に死亡する。これから、２つの酵素が機能を完全には重複していないことを示していると示唆される。ＰＡＲＰ−１発現および／または活性の増進は、悪性リンパ腫、肝細胞癌腫、子宮頸癌腫、結腸直腸癌腫、白血病を含む様々な腫瘍細胞株において示されている。これは、腫瘍細胞が、遺伝毒性ストレスに耐え、ＤＮＡ傷害剤に対するその耐性を増大できるようにする。結果として、小分子を介したＰＡＲＰ−１の阻害は、腫瘍細胞を細胞傷害性療法（例えば、テモゾロミド、白金、トポイソメラーゼ阻害剤および放射線）に感作させることが分かっている。重要なウィンドウは、ＰＡＲＰ阻害剤が治療的有用性を高める能力と望ましくない副作用との間にあるようである。ＤＮＡ傷害剤と組み合わせたＰＡＲＰ阻害剤の治療での使用が新規ではないのに対して、相同的組換えＤＮＡ修復に欠けた腫瘍の特定の遺伝的背景における、これらの薬剤の単剤療法としての使用は新規なアプローチを代表するものである。ＢＲＣＡ−１またはＢＲＣＡ−２の相同的組換え修復遺伝子においてヘテロ接合生殖細胞系変異を有する個体は、乳癌および他の癌を発症する高い生涯リスクを示す。変異保因者において起こる腫瘍は一般に野生型対立遺伝子を失っており、機能性ＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２タンパク質を発現しない。
【０００４】
したがって、これらの２つのタンパク質の喪失は、相同的組換えによる二本鎖切断の修復における腫瘍特異的機能障害をもたらす。ＰＡＲＰ−１が阻害されると、塩基除去修復は減少し、正常な細胞周期の間に発生する一本鎖切断が維持されることが分かっている。未修復切断に遭遇する複製フォークは、相同的組換えによって正常に修復される二本鎖切断を形成できることも立証されている。したがって、ＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２突然変異体などの相同的組換え修復に欠けた腫瘍細胞は、野生型細胞に比べてＰＡＲＰ阻害に対して感受性が高い。これは、２つの経路欠陥は単独では非侵害性であるが、一緒になると致命的であるという合成致死性の概念と一致している。ＰＡＲＰ阻害剤は、正常なヘテロ接合組織に影響を及ぼすことなく、特定のＤＮＡ修復欠陥を伴う腫瘍を有する患者においてより有効であり得る。推定患者集団は、大部分の遺伝性の乳癌および卵巣癌を説明するＢＲＣＡ突然変異体の他に、「ＢＲＣＡｎｅｓｓ」と称される現象である相同的組換え修復に欠陥を有するかなりの割合の散在性癌も含む。例えば、ＢＲＣＡ−１またはＦＡＮＣＦ遺伝子のプロモーターのメチル化およびＥＭＳＹ遺伝子の増幅であり、これは、ＢＲＣＡ−２相互作用タンパク質をコードする。ＰＡＲＰならびにＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２の合成致死性の原理を拡張することにより、二重鎖切断修復において重複性でない任意の遺伝子の欠如は、ＰＡＲＰ阻害に対して感受性があるはずであると言えそうである。例えば、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病および乳癌を有する患者において見られるＡＴＭ欠乏ならびに肉腫、乳癌、卵巣癌および脳腫瘍において特定されているＣＨＫ２生殖細胞系変異は、ＰＡＲＰ欠乏ならびに他の公知のＨＲ経路タンパク質（ＲＡＤ５１、ＤＳＳ１、ＲＡＤ５４、ＲＰＡ１、ＮＢＳ１、ＡＴＲ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＡおよびＦＡＮＣＣを含む）の欠乏と組み合わせて合成致死性であることも分かっている。
【０００５】
ＦＡＮＣＣおよびＦＡＮＣＧの変異は、膵臓癌において示されている。ＦＡＮＣＦプロモーターのメチル化は卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、肺癌の癌腫において見られる。ＢＲＣＡ変異癌はＰＡＲＰ阻害剤単剤療法に対して感受性が高いという最初の臨床的証拠は、経口用の小分子ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＺＤ２２８１の第１相試験のための予備データによるものである。ＢＲＣＡ変異保因者についての強化された第１相集団（ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）では、ＢＲＣＡ−１変異が確認されている１０人の卵巣癌患者のうち４人において部分反応が見られる。ＡＧ０１４６９９、ＢＳＩ−２０１などの他のＰＡＲＰ阻害剤は、どちらもＤＮＡ傷害剤と組み合わせ、ＢＲＣＡ欠乏腫瘍における単剤として第２相臨床試験にあることが現在知られている。早期の示唆内容は、これらの治療法が低毒性を示すことである。いずれにしろ、ＰＡＲＰ−１に対して高い選択性を有する化合物は、慢性治療スケジュールを考慮してさらに低い毒性を示すことが期待される。
【０００６】
ＰＡＲＰ−１は血管形成にも関与している。特にＰＡＲＰ−１阻害は、低酸素への腫瘍細胞適応の重要な制御因子である転写低酸素誘導因子１αの蓄積の減少をもたらすようである。
【０００７】
炎症促進性の刺激は、ペルオキシ亜硝酸およびヒドロキシルラジカルの生成を誘発する炎症促進性メディエータの放出の引き金を引き、結果としてＰＡＲＰ−１の活性化を伴うＤＮＡ一本鎖切断をもたらす。ＰＡＲＰ−１の過剰活性化によりＮＡＤ＋およびエネルギー貯蔵の枯渇がもたらされ、結果的に細胞の機能障害および壊死に至る。この細胞死の機序は、脳梗塞、心筋虚血、糖尿病、糖尿病関連の心臓血管機能障害、ショック、外傷性中枢神経系傷害、関節炎、大腸炎、アレルギー性脳脊髄炎および様々な他の形態の炎症の病理学的機序に関わっている。特に興味のあるのは、炎症性サイトカイン、ケモカインおよび炎症性メディエータの発現において重要な役割を果たす核内因子κＢ媒介転写のＰＡＲＰ−１による増進である。
【０００８】
Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａの名義のＷＯ２００７０４７６４６は、キナーゼ障害を治療するのに有用な置換ジヒドロイソインドロンを記載しており；Ｗｅｎｄｅｒらは、ＵＳ７，２３２，８４２において、キナーゼ阻害剤としてのイソインドロン類似体を特許請求している。Ｇａｎｄｈｉらの米国特許出願公開第２００８／０１０８６５９号はポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤としての３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを記載しており、これは、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、２０１０年、２０、１０２３−１０２６頁にも報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００７０４７６４６号
【特許文献２】米国特許第７，２３２，８４２号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００８／０１０８６５９号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、２０１０年、２０、１０２３−１０２６頁
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−２に対してポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼＰＡＲＰ−１の活性を選択的に阻害する新規な置換３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド誘導体を提供する。したがって、本明細書で説明する化合物は、癌などの増殖性疾患ならびに循環器疾患、神経系傷害および炎症を治療するのに有用である。
【００１２】
本発明は、これらの化合物を調製する方法、これらの化合物を含む医薬組成物およびこれらの化合物を含む医薬組成物を用いて疾患を治療する方法も提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）の化合物：
【００１４】
【化１】
0005852958.tif 000002
（式中、
Ｒは、ＮＲ３Ｒ４、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣＯＮＲａＲｂ基（ＲａおよびＲｂは独立に、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｒ６Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、場合によってさらに置換された直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールを表すまたはＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合によって置換されたヘテロシクリル基を形成している。）；またはそのそれぞれがＲ５Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ５Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ、Ｒ５Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯもしくはＲ９−Ｃ１−Ｃ６アルキル基でさらに置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されている直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基である；または
そのそれぞれがＲ５Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、Ｒ９−Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはヘテロアリール基（そのそれぞれは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ２、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ５、ＳＲ５、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯＲ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８および場合によって置換された直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル基から独立に選択される１つもしくは複数の置換基でさらに置換されており、同時に存在する場合、ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ５、ＳＲ５などの２つの置換基は一緒になって場合によって置換されたヘテロシクリル基を形成していてよい。）でさらに置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１は、水素もしくはハロゲン原子またはシアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ２、ＯＲ５、ＳＲ５、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯＲ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、場合によってさらに置換された直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、水素原子またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ３Ｒ５、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合によってさらに置換された直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素原子またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｒ６Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、場合によってさらに置換された直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである、またはＲ３とＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって場合によって置換されたヘテロシクリル基を形成しており；
Ｒ５は、水素原子またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＣＯＲ３、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｒ６Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、場合によってさらに置換された直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ３は上記定義の通りであり；
Ｒ６およびＲ７は独立に、水素原子またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＣＯＲ２、場合によってさらに置換された直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基である、またはＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって場合によって置換されたヘテロシクリル基を形成しており、Ｒ２は上記定義の通りであり；
Ｒ８は、水素原子またはＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ５、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合によってさらに置換された直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記定義の通りであり；
Ｒ９は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ２、ＯＲ５、ＳＲ５、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯＲ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基から独立に選択される１つもしくは複数の置換基でさらに置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基である；または
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基と縮合している場合によって置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は上記定義の通りである。）；
であって、ただし、化合物１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド，２，３−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−３−オキソを含まない化合物または薬学的に許容されるこの塩を提供することである。
【００１５】
上記に定義した式（Ｉ）の化合物は、効能がありＰＡＲＰ−２に対して選択的なＰＡＲＰ−１阻害剤であり、それゆえ、癌、循環器疾患、神経系傷害および炎症の治療において有用である。
【００１６】
本発明は、標準的な合成変換法からなる方法によって調製される上記に定義した式（Ｉ）の３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド誘導体の合成方法も提供する。
【００１７】
本発明は、ＰＡＲＰ−１タンパク質によって媒介される疾患を治療するための方法も提供する。
【００１８】
本発明の好ましい方法は、癌、循環器疾患、神経系傷害および炎症からなる群から選択される、ＰＡＲＰ−１タンパク質によって媒介される疾患を治療する方法である。
【００１９】
本発明の他の好ましい方法は、これらに限定されないが：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および扁平上皮癌を含む皮膚癌などの癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含む特定の種類の癌を治療する方法である。
【００２０】
本発明の他の好ましい方法は、これらに限定されないが：心筋再かん流傷害、心筋症、糖尿病性心臓血管機能障害を含む特定の種類の循環器疾患を治療する方法である。
【００２１】
本発明の他の好ましい方法は、これらに限定されないが：脳梗塞、脳損傷および神経変性障害を含む特定の種類の中枢神経系傷害を治療する方法である。
【００２２】
本発明はさらに、上記に定義した式（Ｉ）の化合物を、抗癌治療において同時、別個または逐次的に使用するための放射線治療または化学治療レジメンと組み合わせて含む治療方法を提供する。
【００２３】
さらに本発明は、ＰＡＲＰ−１タンパク質活性を選択的に阻害する方法であって、前記タンパク質を上記に定義した式（Ｉ）の化合物の有効量と接触させることを含む方法を提供する。
【００２４】
本発明は、１つまたは複数の上記に定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩および薬学的に許容される添加剤、担体または賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
【００２５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を、公知の細胞増殖抑制剤または細胞毒性薬、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫薬、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管形成薬剤（例えば、血管形成阻害剤）、ファルネシル転移酵素阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル変換経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと一緒に含む医薬組成物も提供する。
【００２６】
さらに本発明は、抗癌治療において同時、別個または逐次的に使用するための併用製剤（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）としての上記に定義した式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるこの塩またはこの医薬組成物および１つもしくは複数の化学療法剤を含む製品またはキットを提供する。
【００２７】
さらに他の態様では、本発明は、医薬品として使用するための上記に定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩を提供する。
【００２８】
さらに本発明は、抗腫瘍活性を有する医薬品の製造における上記に定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩の使用を提供する。
【００２９】
最後に、本発明は、癌を治療するための上記に定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩を提供する。
【００３０】
本発明は、標準的な合成変換法からなる方法によって調製される式（Ｉ）の置換誘導体の合成方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉中心をもっていてよく、したがって個々の光学異性体、ラセミ混合物またはジアステレオ異性体として存在することができる。したがって、式（Ｉ）の化合物の可能なすべての異性体およびその混合物は本発明の範囲内である。上述したように、式（Ｉ）の化合物の塩も本発明の範囲内である。
【００３２】
別段の指定のない限り、式（Ｉ）の化合物それ自体ならびにこの任意の医薬組成物またはそれらを含む任意の治療的処置を参照する場合、本発明は、本発明の化合物の異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、Ｎオキシドおよび薬学的に許容される塩のすべてを含む。
【００３３】
本発明の化合物中にキラル中心または別の形態の異性体中心が存在する場合、鏡像異性体およびジアステレオマーを含むそうした１つまたは複数の異性体のすべての形態は本明細書に包含されるものとする。キラル中心を含む化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に濃縮された混合物として使用することができ、また、ラセミ混合物は周知の技術を用いて分離することができ、個々の鏡像異性体を単独で使用することができる。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）型異性体とトランス（Ｅ）型異性体のどちらも本発明の範囲内である。
【００３４】
化合物がケト−エノール型互変異性体などの互変異性体で存在できる場合、平衡状態で存在していても一方が支配的に存在していても、それぞれの互変異性体は本発明の範囲内であるものとする。
【００３５】
ハロゲン原子という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００３６】
シアノという用語は−ＣＮ残基を意味する。
【００３７】
ニトロという用語は−ＮＯ２基を意味する。
【００３８】
「直鎖状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの基のいずれかを意味する。
【００３９】
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、直鎖状であっても分岐状であってもよい、少なくとも１つ炭素−炭素二重結合を含む脂肪族Ｃ２−Ｃ６炭化水素鎖を意味する。代表的な例には、これらに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−または２−ブテニルなどが含まれる。
【００４０】
「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」という用語は、直鎖状であっても分岐状であってもよい、少なくとも１つ炭素−炭素三重結合を含む脂肪族Ｃ２−Ｃ６炭化水素鎖を意味する。代表的な例には、これらに限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−または２−ブチニルなどが含まれる。
【００４１】
「置換Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ２、ＯＲ５、ＳＲ５、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＮＨＳＯＲ８、ＮＨＳＯ２Ｒ８から独立に選択される少なくとも１つまたは複数の置換基を含む脂肪族Ｃ１−Ｃ６炭化水素直鎖または分岐鎖を意味する。
【００４２】
「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」という用語は、別段の指定のない限り、１つまたは複数の二重結合を含むことができるが完全に共役したπ電子系をもたない３から７員のすべて炭素の単環系を意味する。シクロアルキル基の例は、これらに限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセンおよびシクロヘキサジエンである。
【００４３】
「ヘテロシクリル」という用語は、１つまたは複数の炭素原子が窒素、酸素およびイオウなどのヘテロ原子で置き換えられている３から８員の飽和または部分的に不飽和の炭素環を意味する。ヘテロシクリル基の非限定的な例は、例えばピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどである。
【００４４】
「アリール」という用語は、１から４個の環系を有し、場合によって互いに単結合でさらに縮合または結合しているモノ−、ビ−またはポリ−炭素環式炭化水素を指し、この炭素環の少なくとも１つは「芳香族」であり、この「芳香族」という用語は完全に共役したπ電子結合系を指す。そうしたアリール基の非限定的な例は、フェニル、α−もしくはβ−ナフチルまたはビフェニル基である。
【００４５】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する芳香族複素環、典型的には５から８員の複素環を指し；このヘテロアリール環は、芳香族および非芳香族の炭素環および複素環と場合によってさらに縮合または結合していてよい。そうしたヘテロアリール基の非限定的な例は、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニル−ピロリル、フリル、フェニル−フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル；ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンズオキサジニル、２，３−ジヒドロキノキサリニルなどである。
【００４６】
本発明によれば、別段の指定のない限り、上記基のいずれかが場合によって置換されている場合、それは、その自由位置のいずれかにおいて、１つまたは複数の基、例えば：ハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニル−アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル  アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートおよびアルキルホスホネートから独立に選択される１から６個の基で置換されていてよい。さらに、適切な場合、上記置換基のそれぞれは、上記基の１つまたは複数でさらに置換されていてよい。
【００４７】
ポリフッ素化アルキルまたはポリフッ素化アルコキシという用語は、２個以上のフッ素原子で置換されている上記直鎖状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアルコキシ基のいずれか、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシなどを意味する。
【００４８】
ヒドロキシアルキルという用語は、ヒドロキシル基を担持する上記Ｃ１−Ｃ６アルキルのいずれか、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどを意味する。
【００４９】
上記のすべてから、その名称が、例えばアリールアミノなどの複合名称である任意の基は、それから導出される部分、例えば上記定義の通りであるアリールでさらに置換されたアミノによって慣用的に解釈されるべきであることは当業者に明らかである。
【００５０】
同様に、例えばアルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルなどの用語のいずれも、そのアルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分が上記定義の通りである基を含む。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物の生物学的効果および特性を保持しているそうした塩を指す。したがって、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、無機または有機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、（Ｄ）または（Ｌ）乳酸、シュウ酸、アスコルビン酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、イセチオン酸、コハク酸およびサリチル酸との酸付加塩が含まれる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、無機または有機塩基、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、非環状もしくは環状アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどとの塩も含まれる。
【００５３】
第１の好ましい実施形態では、本発明は、Ｒが、ＮＲ３Ｒ４、またはＲ５Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ５Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ、Ｒ５Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯまたはＲ９−Ｃ１−Ｃ６アルキル基でさらに置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換された直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１が、水素もしくはハロゲン原子またはシアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ２、ＯＲ５、場合によってさらに置換された直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９が上記定義の通りであることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩を提供する。
【００５４】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、Ｒが、そのそれぞれがＲ５Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｒ９−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基（そのそれぞれはハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ２、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ５および置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基から独立に選択される１つもしくは複数の置換基でさらに置換されており、同時に存在する場合、ＮＲ３Ｒ４、ＯＲ５などの２つの置換基は一緒になって場合によって置換されたヘテロシクリル基を形成していてよい。）でさらに置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基であり；Ｒ１が、水素もしくはハロゲン原子またはＯＲ５、場合によってさらに置換された直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ９が上記定義の通りであることを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩を提供する。
【００５５】
さらに好ましい実施形態では、本発明は、Ｒが、ＮＲ３Ｒ４、ＯＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯＮＲａＲｂ基（ＲａおよびＲｂは独立に、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＲ６Ｒ７Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル基を表すまたはＲａとＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって場合によって置換されたヘテロシクリル基を形成しており、その置換基はＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリール基である。）；および置換アリールまたは場合によって置換されたアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル基でさらに置換されているヘテロシクリル基（その置換基はハロゲン原子およびＣ１−Ｃ６アルキル基から独立に選択される１つまたは複数である。）から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換された直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル基である：または
Ｒ５Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＲ９−Ｃ１−Ｃ６アルキル基（そのそれぞれはハロゲン原子、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲ５から独立に選択される１つもしくは複数の置換基でさらに置換されており、同時に存在する場合、ＯＲ５などの２つの置換基は一緒になって場合によって置換されたヘテロシクリル基および場合によって置換された直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル基を形成していてよく、存在する場合、その置換基はヒドロキシまたはＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。）でさらに置換されているヘテロシクリル基であり；
Ｒ１が、水素またはハロゲン原子であり；
Ｒ３およびＲ４が独立に、場合によってさらに置換された直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル基である、またはＲ３とＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって場合によって置換されたヘテロシクリル基を形成しており、そうした置換基はハロゲン原子であり；
Ｒ５が、場合によってさらに置換された直鎖状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ６およびＲ７が独立に、場合によってさらに置換された直鎖状または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ９が、そのそれぞれがハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基でさらに置換されているヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基（その置換基はハロゲン原子およびアリール基から選択される１つまたは複数である。）である；またはアリール基またはヘテロアリール基と縮合している、場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリール基（その置換基は直鎖状もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選択される１つまたは複数である。）であることを特徴とする、上記定義の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩を提供する。
【００５６】
最も好ましくは、本発明は、Ｒが、ＮＲ３Ｒ４、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＲａＲｂ基（ＲａおよびＲｂは独立に、メチルもしくはジメチルアミノエチル基を表すまたはＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合によって置換されたピペラジニルまたはテトラヒドロピリジル基を形成しており、その置換基はメチルまたはフェニル基である。）；および置換フェニルまたは場合によって置換されたベンジル基でさらに置換されているピペリジニル基（その置換基は塩素、フッ素原子およびメチル基から独立に選択される１つまたは複数である。）から独立に選択される１つもしくは複数の置換基で置換されたメチル、エチルまたはプロピル基である；または
メトキシエチル、シクロヘキシルまたはＲ９−メチル基（そのそれぞれは、フッ素原子、オキソ（＝Ｏ）、メトキシから独立に選択される１つもしくは２つの置換基でさらに置換されている、または同時に存在する場合、２つの置換基は一緒になってジオキソラン環および場合によって置換されたメチル基を形成しており、存在する場合、その置換基はヒドロキシルまたはメトキシ基である。）でさらに置換されているピペリジニル基であり；
Ｒ１が、水素またはフッ素原子であり；
Ｒ３およびＲ４が独立に、場合によってさらに置換されたｉ−ブチルもしくはメチル、シクロペンチルまたはフリルメチル基である、またはＲ３とＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって場合によって置換されたピペリジニル基を形成しており、そうした置換基は塩素原子であり；
Ｒ９が、そのそれぞれが塩素、フッ素もしくは臭素原子、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ジメチルアミノ基または置換メチルから独立に選択される１つもしくは複数の置換基でさらに置換されているピペリジニル、フェニル、チアゾリル、ピラゾリルまたはピロリル基（その置換基はフッ素原子およびフェニル基から選択される１つまたは複数である。）である；またはフェニルまたはピロール環と縮合している場合によって置換されたフェニル、ピロリルまたはピリジル基（その置換基はイソプロピル基から選択される１つもしくは複数である。）であることを特徴とする、上記定義の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩を提供する。
【００５７】
具体的な本発明の化合物を以下に挙げる：
１．２−［１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２．２−［１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
３．２−｛１−［シス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
４．２−｛１−［トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
５．２−｛１−［シス−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
６．２−｛１−［トランス−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
７．２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
８．２−［１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
９．２−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
１０．２−｛１−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
１１．２−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
１２．２−［１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
１３．２−［１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
１４．２−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
１５．３−オキソ−２−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
１６．３−オキソ−２−［１−（キノリン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
１７．２−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
１８．２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
１９．２−［１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２０．２−［１−（２−ブロモベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２１．２−［１−（３−ブロモベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２２．２−［１−（４−ブロモベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２３．３−オキソ−２−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２４．３−オキソ−２−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２５．２−［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２６．２−｛１−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２７．２−｛１−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２８．２−［１−（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
２９．２−［１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
３０．２−［１−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
３１．２−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
３２．３−オキソ−２−（１−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
３３．２−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
３４．２−｛１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
３５．２−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
３６．２−｛１−［（３−メチルチオフェン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
３７．３−オキソ−２−［１−（４−プロポキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
３８．３−オキソ−２−｛１−［４−（プロパン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
３９．２−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
４０．２−［１−（３−エトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
４１．３−オキソ−２−｛１−［２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
４２．２−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
４３．２−［１−（４−エチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
４４．３−オキソ−２−｛１−［４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
４５．２−｛１−［（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
４６．２−｛３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
４７．２−｛［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
４８．２−｛３−［ビス（２−メチルプロピル）アミノ］プロピル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
４９．２−｛［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
５０．２−｛３−［シクロペンチル（フラン−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
５１．２−｛［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
５２．２−［１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
５３．２−［１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
５４．２−｛１−［シス−４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
５５．２−｛１−［トランス−４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
５６．３−オキソ−２−｛１−［シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
５７．３−オキソ−２−｛１−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
５８．２−｛１−［シス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
５９．２−｛１−［トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
６０．２−［１−（シス−４−カルバモイルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
６１．２−［１−（トランス−４−カルバモイルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
６２．２−｛１−［シス−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
６３．２−｛１−［トランス−４−（３−クロロフェニル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
６４．２−［１−（シス−４−シアノシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
６５．２−［１−（トランス−４−シアノシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
６６．２−｛４−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
６７．２−｛４−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
６８．２−｛４−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
６９．２−（４−｛［４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
７０．２−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
７１．２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
７２．２−［１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
７３．２−［１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
７４．２−［１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
７５．２−［１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アゼチジン−３−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
７６．２−｛１−［シス−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル］アゼチジン−３−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
７７．２−｛１−［トランス−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル］アゼチジン−３−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
７８．２−｛１−［シス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アゼチジン−３−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
７９．２−｛１−［トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］アゼチジン−３−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
８０．６−フルオロ−２−［１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
８１．６−フルオロ−２−［１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
８２．６−フルオロ−２−［１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
８３．６−フルオロ−２−［１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
８４．６−フルオロ−２−｛１−［シス−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
８５．６−フルオロ−２−｛１−［トランス−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
８６．６−フルオロ−２−｛１−［シス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
８７．６−フルオロ−２−｛１−［トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
８８．２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
８９．２−［１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
９０．６−フルオロ−２−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
９１．６−フルオロ−３−オキソ−２−［１−（キノリン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
９２．６−フルオロ−２−｛１−［（３−メチルチオフェン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
９３．６−フルオロ−２−［１−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
９４．６−フルオロ−２−［１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
９５．６−フルオロ−２−［１−（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
９６．６−フルオロ−３−オキソ−２−（１−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
９７．６−フルオロ−２−｛［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
９８．２−（｛１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
９９．２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
１００．２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−ピペリジン−４−イル］−６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
１０１．２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−ピペリジン−４−イル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
１０２．２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
１０３．６−フルオロ−３−オキソ−２−［１−（４−オキソシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
１０４．５−フルオロ−３−オキソ−２−［１−（４−オキソシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド；
１０５．２−［１−（４，４−ジクロロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミドおよび
１０６．２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミドまたは薬学的に許容されるそれらの塩。
【００５８】
本発明は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物を調製するための方法も提供する。
【００５９】
したがって、本発明のプロセスは、以下のステップのシーケンス、すなわち：
シーケンスＡ）：
ステップａ）（ＩＸ）の化合物：
【００６０】
【化２】
0005852958.tif 000003
（式中、Ｒ１は上記定義の通りである。）
をハロゲン化し；
ステップｂ）得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【００６１】
【化３】
0005852958.tif 000004
（式中、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲンであり、Ｒ１は上記定義の通りである。）
をシアノ脱アミノ化し；
ステップｃ）得られた式（ＶＩＩ）の化合物：
【００６２】
【化４】
0005852958.tif 000005
（式中、ＨａｌおよびＲ１は上記定義の通りである。）
を加水分解し、
ステップｄ）得られた式（ＶＩ）の化合物：
【００６３】
【化５】
0005852958.tif 000006
（式中、ＨａｌおよびＲ１は上記定義の通りである。）
を加水分解して、式（Ｖ）の化合物
【００６４】
【化６】
0005852958.tif 000007
（式中、ＨａｌおよびＲ１は上記定義の通りである。）
を得るステップ；
または
ステップｉ）式（Ｘ）の化合物：
【００６５】
【化７】
0005852958.tif 000008
（式中、Ｒ１は上記定義の通りである。）
をハロゲン化し；
ステップｅ）得られた上記定義の式（Ｖ）の化合物をエステル化し、
ステップｆ）得られた式（ＩＶ）の化合物：
【００６６】
【化８】
0005852958.tif 000009
（式中、ＴはＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリールＣ１−Ｃ６アルキル基であり；ＨａｌおよびＲ１は上記定義の通りである。）
を、適切な式（ＸＩＩ）のアミンＲ−ＮＨ２（Ｒは上記定義の通りである。）と反応させることによって環化させ、
ステップｇ）得られた式（ＩＩＩ）の化合物：
【００６７】
【化９】
0005852958.tif 000010
（式中、Ｈａｌ、ＲおよびＲ１は上記定義の通りである。）
をシアノ脱ハロゲン化して、式（ＩＩ）の化合物：
【００６８】
【化１０】
0005852958.tif 000011
（式中、ＲおよびＲ１は上記定義の通りである。）
を得、または
ステップｇ’）上記定義の式（ＩＶ）の化合物をシアノ脱ハロゲン化し、
ステップｆ’）得られた式（ＸＩ）の化合物：
【００６９】
【化１１】
0005852958.tif 000012
（式中、ＴおよびＲ１は上記定義の通りである。）
を適切な上記定義の式（ＸＩＩ）のアミンと反応させることによって環化し、
ステップｈ）得られた上記定義の式（ＩＩ）の化合物を加水分解して上記定義の式（Ｉ）の化合物を得るステップのシーケンス；または
シーケンスＢ）：
ステップｌ）式（ＸＩＩＩ）の化合物：
【００７０】
【化１２】
0005852958.tif 000013
（式中、Ｒ１は上記定義の通りである。）
について還元的アミノ化ステップを実施し；
ステップｍ）得られた式（ＸＩＶ）の化合物：
【００７１】
【化１３】
0005852958.tif 000014
（式中、ＲおよびＲ１は上記定義の通りである。）
についてディールスアルダー反応ステップを実施し；
ステップｎ）得られた式（ＸＶ）の化合物：
【００７２】
【化１４】
0005852958.tif 000015
（式中、ＲおよびＲ１は上記定義の通りである。）
を芳香族化し；
ステップｏ）得られた式（ＸＶＩ）の化合物：
【００７３】
【化１５】
0005852958.tif 000016
（式中、ＲおよびＲ１は上記定義の通りである。）
をアミド化して上記定義の式（Ｉ）の化合物を得るかまたは
ステップｐ）式（ＸＶＩＩ）の化合物：
【００７４】
【化１６】
0005852958.tif 000017
（式中、Ｒ１は上記定義の通りである。）
について還元的アミノ化ステップを実施して上記定義の式（ＸＩＶ）の化合物を得、次いでこれを上記反応シーケンスｍ）、ｎ）およびｏ）にかけて上記定義の式（Ｉ）の化合物を得るステップ
のシーケンスの１つを含む。
【００７５】
必要であるまたは望ましい場合、上記した方法は、公知の化学反応によって式（Ｉ）の化合物を異なる式（Ｉ）の化合物に変換し；および／または望むなら、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されるその塩に変換するもしくは塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換するステップを含む。所望の式（Ｉ）の化合物の上記中間体またはそれに近似した前駆体のいずれかを、式（Ｉ）の化合物の異なる中間体またはそれに近似した前駆体に変換することができる。例えば、本明細書で定義する式（ＸＶＩ）の中間体を、公知の化学反応によって異なる式（ＸＶＩ）の化合物に変換することができる。
【００７６】
異なる化合物への化合物の変換を可能にするためのそうした公知の化学反応は、例えば：
１Ｃｖ）化合物の保護；
２Ｃｖ）化合物の脱保護；
３Ｃｖ）還元的アミノ化
である。
【００７７】
上記した方法はすべて、周知の方法に従って当業界で公知の適切な条件下で実施できる類似の方法である。
【００７８】
上記した合成方法による式（Ｉ）の化合物の合成は段階的な仕方で実施し、それによって中間体を単離し、例えばカラムクロマトグラフィーのような標準的な精製技術により精製し、次いで後続の反応を実施することができる。別法として、２つ以上の合成シーケンスを、当業界で公知であるいわゆる「ワンポット」の手順で実施し、それによって２つ以上のステップから得られる化合物だけを単離し精製することができる。
【００７９】
以下のスキーム１−２は、上記定義の式（Ｉ）の化合物の調製を示す。
【００８０】
【化１７】
0005852958.tif 000018
ステップａ）によれば、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、当業界で公知の様々な仕方および実験条件で（ＩＸ）の化合物をハロゲン化することによって得ることができる。好ましくは、この反応は、アセトニトリル、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、酢酸、水などの適切な溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、臭素、ヨウ素、臭化水素酸／過酸化水素の存在下、おおよそ室温から還流までの温度で約１時間から約９６時間までの時間実施する。
【００８１】
ステップｂ）によれば、式（ＶＩＩ）の化合物は、当業界で公知の様々な仕方および実験条件で式（ＶＩＩＩ）の化合物から２段反応シーケンスによって得ることができる。第１ステップは好ましくは、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、酢酸、水などの適切な溶媒中、亜硝酸ナトリウム／塩酸または亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルの存在下、約−２０℃から室温の温度で１０分間から約２４時間までの時間実施する。第２ステップは好ましくは、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、酢酸、トルエン、水などの適切な溶媒中、シアン化ナトリウム、シアン化銅またはシアン化カリウムの存在下、しばしば塩化銅または塩化カリウムなどの添加剤の存在下、約−２０℃から還流までの温度で約１０分間から約９６時間までの時間実施する。ステップｃ）によれば、式（ＶＩＩ）の化合物の式（ＶＩ）の化合物への加水分解は、シアノ基をアミドへ変換させるための慣用的な方法によって様々な仕方で実施することができる。好ましくは、この方法は、例えばメタノール、エタノール、ブタノール、１，４−ジオキサン、水またはそれらの混合物などの適切な溶媒中、例えば硫酸、塩酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの適切な酸もしくは塩基または過酸化水素もしくは過ホウ酸ナトリウムなどの適切な試薬の存在下で実施することができる。一般に、この反応は、室温から還流までの温度で約１時間から約９６時間までの時間実施する。
【００８２】
ステップｄ）によれば、式（ＶＩ）の化合物は、慣用的な方法によって式（Ｖ）の化合物に変換させることができる。好ましくは、反応は、例えばメタノール、エタノールなどの適切な溶媒中、水の存在下で、室温から還流までの温度で約３０分間から約９６時間までの時間、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基で処理することによって実施する。別法として、この反応を、亜硝酸ナトリウム／酢酸、硫酸、リン酸の存在下、室温から還流までの温度で約１時間から約９６時間までの時間実施することができる。
【００８３】
ステップｅ）によれば、式（Ｖ）の化合物は、慣用的な方法によって式（ＩＶ）の化合物に変換させることができる。好ましくは、反応は、塩酸、硫酸、酢酸の存在下、溶媒としてメタノール、エタノール、水またはそれらの混合物を用い、室温から還流までの温度で約１時間から約９６時間までの時間実施する。別法として、この反応は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムなどの適切な塩基の存在下で、ヨウ化アルキルまたは臭化アルキルを用いて室温から還流までの温度で約１時間から約９６時間までの時間実施することができる。
【００８４】
ステップｆ）によれば、式（ＩＩＩ）の化合物は、（ＸＩＩ）の化合物の存在下、当業界で公知の様々な仕方および実験条件で、式（ＩＶ）の化合物から２段反応シーケンスによって得ることができる。第１ステップは、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタンまたはピバル酸メチルなどの適切な溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミドの存在下、過酸化ベンゾイルまたはアゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を用いて、おおよそ室温から還流までの温度で１０分間から約２４時間までの時間実施する。第２ステップは、塩基性または酸性のどちらかの条件下で、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエンなどの適切な溶媒中、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン、Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは酢酸、塩酸の存在下、室温から還流までの温度で１時間から約９６時間までの時間実施することができる。
【００８５】
ステップｇ）によれば、式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への変換は、シアン化反応のための慣用的な方法によって様々な仕方で実施することができる。好ましくは、この反応は、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたはそれらの混合物などの適切な溶媒中、シアノ源としてのシアン化銅（Ｉ）またはヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウムの存在下、室温から還流までの温度で約１時間から約９６時間までの時間実施する。触媒が必要である場合、それは、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはフッ化セシウムなどの適切な塩基の存在下での通常金属、ほとんどの場合例えば塩化パラジウム（ＩＩ）または酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム誘導体である。
【００８６】
ステップｈ）によれば、式（ＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換は、様々な仕方および実験条件で実施することができる。これは、ステップｃ）について報告したのと同様の仕方で実施することが好ましい。
【００８７】
ステップｉ）によれば、式（Ｘ）の化合物の式（Ｖ）の化合物へのハロゲン化は、ハロゲン化反応のための慣用的な方法によって様々な仕方で実施することができる。好ましくは、この反応は、例えばΝ，Ν−ジメチルホルムアミドまたはジクロロエタンなどの適切な溶媒中、ハロゲン源としてのフェニルヨウ素（ＩＩＩ）ビス（トリフルオロアセテート）またはフェニルヨード（ＩＩＩ）ジアセテートの存在下、テトラブチルアンモニウムブロミドおよび／またはヨウ素を用いて、室温から還流までの温度で約１時間から約４８時間までの時間実施する。触媒は、通常金属、ほとんどの場合例えば塩化パラジウム（ＩＩ）または酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム誘導体である。
【００８８】
ステップｇ’）によれば、式（ＸＩ）の化合物を得るための式（ＩＶ）の化合物のシアン化は、様々な仕方および実験条件で実施することができる。これは、ステップｇ）について報告したのと同様の仕方で実施することが好ましい。
【００８９】
ステップｆ’）によれば、（ＸＩＩ）の化合物の存在下での（ＩＸ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への変換は、様々な仕方および実験条件で実施することができる。これは、ステップｆ）について報告したのと同様の仕方で実施することが好ましい。
【００９０】
ステップｌ）によれば、式（ＸＩＩ）の適切なアミンとの反応による式（ＸＩＶ）の化合物を得るための式（ＸＩＩＩ）の化合物の還元的アミノ化は、還元的アミノ化を行うための慣用的な方法によって様々な仕方で実施することができる。好ましくは、この反応は、例えばメタノール、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンまたはそれらの混合物などの適切な溶媒中、例えばナトリウムボロヒドリド、テトラアルキルアンモニウムボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドなどの適切な還元剤の存在下、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化スズ（ＩＶ）、塩化チタン（ＩＶ）、三フッ化ホウ素またはトリエチルアミン、Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの酸性または塩基性触媒の存在下、約０℃から還流までの温度で約１時間から約９６時間までの時間実施する。
【００９１】
ステップｍ）によれば、式（ＸＶ）の化合物を得るための式（ＸＩＶ）の化合物のディールスアルダー反応は、これらの反応を行うための慣用的な方法によって様々な仕方で実施することができる。好ましくは、この反応は、無水マレイン酸の存在下、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレンなどの適切な溶媒中、おおよそ室温から還流までの温度で約１時間から約９６時間までの時間実施する。
【００９２】
ステップｎ）によれば、式（ＸＶ）の化合物の式（ＸＶＩ）の化合物への変換は、慣用的な方法によって様々な仕方で実施することができる。好ましくは、この反応は、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、水などの適切な溶媒中、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸の存在下、おおよそ室温から還流までの温度で約１時間から約２４時間までの時間実施する。
【００９３】
ステップｏ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物を、縮合反応の技術分野で広く知られている様々な仕方および実験条件で反応させることによって得ることができる。好ましくは、式（ＸＶＩ）の化合物を、カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩などの活性化剤の存在下、場合によって、ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、アンモニウム塩などのアンモニアまたはアンモニア源と反応させる。好ましくは、この反応は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ν，Μ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミンなどのプロトン捕捉剤の存在下、室温から還流までの温度で約３０分間から約９６時間までの時間実施する。
【００９４】
ステップｐ）によれば、式（ＸＶＩＩ）の化合物の式（ＸＩＶ）の化合物への変換は、様々な仕方および実験条件で実施することができる。これは、ステップｌ）について報告したのと同様の方法で実施することが好ましい。
【００９５】
変換１（１Ｃｖ）によれば、式（ＸＶＩ）の化合物を得るための式（ＸＶＩ）の化合物の保護は、様々な仕方および実験条件で実施することができる。好ましくは、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合、反応は、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどの様々な溶媒中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの存在下でピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、室温から還流までの温度で約１時間から約９６時間までの時間実施することができる。
【００９６】
変換２（２Ｃｖ）によれば、式（Ｉ）の化合物または中間体もしくは前駆体の脱保護は、様々な仕方および実験条件で実施することができる。好ましくは、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合、反応は、塩酸、トリフルオロ酢酸の存在下、ジオキサン、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、室温から還流までの温度で約１時間から約２４時間までの時間実施することができる。
【００９７】
さらに好ましくは、保護基がベンジルである場合、反応は出発原料を、メタノール、エタノール、ジオキサンなどの適切な溶媒中、例えば活性炭担持パラジウム、水酸化パラジウム、パラジウム黒、ラネーニッケルなどの水素化触媒の存在下、室温から還流までの温度で分子水素、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウムなどの適切な還元剤と反応させることによって実施することができる。別法として、この変換は、場合によって、メタノール、エタノールなどの適切な溶媒中、塩酸、酢酸などのプロトン酸の存在下、室温から還流までの温度で約１時間から約２４時間までの時間スズ、鉄、亜鉛などの金属を用いて実施することができる。
【００９８】
変換３（Ｃｖ３）によれば、式（Ｉ）の化合物の還元的アミノ化は、様々な仕方および実験条件で実施することができる。これは、ステップｌ）について報告したのと同様の方法で実施することが好ましい。
【００９９】
置換イソインドリノン誘導体は、例えばＳｍｉｔｈ、Ｍｉｃｈａｅｌ−Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．  Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ）、２００７年で報告されているような有機合成における標準的な手順を用いて調製することができる。化学官能基を他の基へ変換する場合、望ましくない副反応を避けるために、この官能基を含む化合物中の１つまたは複数の反応中心を保護することが必要となることがあることは当業者に公知である。そうした反応中心の保護および合成変換法の最後での後続の脱保護は、例えば：Ｇｒｅｅｎ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ）、１９９９年に記されている標準的な手順に従って実行することができる。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物が１つまたは複数の不斉中心を含む場合、前記化合物は、当業者に公知の手順によって単一の異性体に分離することができる。そうした手順は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー含む標準的なクロマトグラフ法または結晶化を含む。１つまたは複数の不斉中心を含む化合物の分離のための一般的方法は、例えばＪａｃｑｕｅｓ、Ｊｅａｎ；Ｃｏｌｌｅｔ、Ａｎｄｒｅ；Ｗｉｌｅｎ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．、−Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ、ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ）、１９８１年に報告されている。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の標準的な手順によって薬学的に許容される塩に変換させることもできる。別法として、塩として得られた式（Ｉ）の化合物を、当業者に公知の標準的な手順によって遊離塩基または遊離酸に変換させることができる。
【０１０２】
本発明の方法の出発物、すなわち式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物は市販されているまたは周知の方法を用いて調製することができる。
【０１０３】
例えば、式（ＸＶＩＩ）の化合物は、当業界で広く知られている還元的アミノ化反応のための慣用的な手順（例えば、Ｌｅｈｍａｎｎ、Ｆ．；Ｓｃｏｂｉｅ、Ｍ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００８年、１６７９−１６８１頁を参照されたい）に従って容易に得ることができる。
【０１０４】
生化学的アッセイ
試験化合物の親和性の評価および対象の様々なＰＡＲＰイソフォームに対するその選択性を置換アッセイで評価した。
【０１０５】
複数のＰＡＲＰタンパク質と結合できる化合物の特定を以下のステップ、すなわち、
ａ）検討対象のＰＡＲＰタンパク質イソフォーム、
式（ＩＰ）の化合物：
【０１０６】
【化１８】
0005852958.tif 000019
（式中、Ｒ１０は水素またはメチルであり、Ｂは（ＣＨ２）ｎＮＨ基であり、ｎは２から６であり；ｍは０または１であり、Ｘ−は対イオンである。）
および試験化合物の連続希釈液
を含む反応混合物を提供するステップと、
ｂ）試験化合物の非存在下で発生した偏光シグナルと様々な濃度の試験化合物の存在下で発生した偏光シグナルを比較するステップと、
ｃ）蛍光偏光レベルの低下によって示される、上記定義の式（ＩＰ）の化合物を置換する試験化合物の能力を評価するステップと
を含むスクリーニング法によって実施する。
【０１０７】
上記したスクリーニング法のため、ＰＡＲＰタンパク質と式（ＩＰ）の５Ｈ−フェナントリジン−６−オン−誘導プローブをプレミックスするまたはＰＡＲＰタンパク質と試験化合物をプレミックスすることが好ましい。他の好ましいスクリーニング法では、ＰＡＲＰタンパク質はＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２およびＰＡＲＰ−３である。「ＰＡＲＰタンパク質」という用語は、完全長天然タンパク質ならびにこのフラグメントを包含する。
【０１０８】
より好ましくは、Ｒ１０は水素またはメチルであり、ｍは０または１であり；ｍが１である場合、ｎは３または６であり、Ｘ−はトリフルオロアセテートである。
【０１０９】
上記した式（ＩＰ）の５Ｈ−フェナントリジン−６−オン誘導プローブは、完全長天然タンパク質とこのフラグメントの両方を含むＰＡＲＰタンパク質へのその結合能力で選択した。
【０１１０】
偏光シグナルは、例えばＳａｐｈｉｒｅ２（Ｔｅｃａｎ）などのプレートリーダーで測定することができる。試験化合物の置換能力は、酵素のＮＡＤポケットに対する化合物親和性と相関関係にある。試験化合物の親和性結合定数（ＫＤ）およびＤＣ５０は、実施例の部で説明するようにして決定することができる。
【０１１１】
本発明のアッセイは、蛍光シグナルを提供する部分と化学的に接合した公知のＰＡＲＰ阻害剤を用いることに基づいている。本発明で使用する具体的な化合物は：
Ｐ１．  ９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−（３−｛メチル−［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−プロピル）−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロアセテート；
Ｐ２．  ９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−［３−（３−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−プロピルカルバモイル）−プロピル］−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロアセテート；
Ｐ３．  ９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−［３−（６−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−ヘキシルカルバモイル）−プロピル］−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロアセテート
である。
【０１１２】
上記式（ＩＰ）の化合物の調製は：
ステップｉ０）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：
【０１１３】
【化１９】
0005852958.tif 000020
（式中、Ｌｇは離脱基、好ましくは塩素原子である。）
を式（ＸＩＸ）の化合物：Ｒ１０−ＮＨ２（Ｒ１０は上記定義の通りである。）と反応させて式（ＸＸ）の化合物：
【０１１４】
【化２０】
0005852958.tif 000021
（式中、Ｒ１０は上記定義の通りであり、ｍは０である。）
を得るまたは
ステップｉａ）上記定義の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を式ＸＩＸａの化合物：
【０１１５】
【化２１】
0005852958.tif 000022
（式中、Ｒ１０およびＢは上記定義の通りであり、ｍは１であり、Ｒ１１は水素原子、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなどである。）
と反応させ、
ステップｉｂ）必要なら、得られた式（ＸＸａ）の化合物：
【０１１６】
【化２２】
0005852958.tif 000023
（式中、Ｒ１０およびＢは上記定義の通りであり、ｍは１であり、Ｒ１１はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル基などである。）
を上記定義の式（ＸＸ）の化合物に変換するステップと；
ステップｉｉ）得られた上記定義の式（ＸＸ）の化合物を式（ＸＸＩ）の化合物：
【０１１７】
【化２３】
0005852958.tif 000024
（式中、Ｘ−は上記定義の通りである。）
とカップリングさせて最終の上記定義の式（ＩＰ）の化合物を得；必要であるまたは望ましい場合、式（ＩＰ）の化合物を別の式（ＩＰ）の化合物（Ｘ−は異なっている。）に変換するステップ
を含む方法で実施することができる。
【０１１８】
式（ＸＶＩＩＩ）の出発化合物は、例えばＷＯ２００１０４２２１９に広範に記載されているようにして調製することができる。式（ＸＸＩ）の化合物はＣｈａ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５年、４８、７５１３−７５１６頁に記載されており、そのＮＨＳエステルとして活性化されているＡＴＴＯ６１０蛍光部分は市販されている（ナフト［２，３−ｇ］キノリニウム、９−（ジメチルアミノ）−１−［４−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−４−オキソブチル］−２，３，４，１１−テトラヒドロ−１１，１１−ジメチル−パークロレート（１：１）、ＡＴＴＯ−ＴＥＣ  ＧｍｂＨ、Ｓｉｅｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。
【０１１９】
以下のスキーム３は式（ＩＰ）の化合物の調製を示す。ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｂおよびｍは上記に定義された意味を有する。
【０１２０】
【化２４】
0005852958.tif 000025
上記方法のステップｉ０およびｉａによれば、上記定義の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、アセトニトリル、ジオキサン、メタノール、エタノールまたはΝ，Ν−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、例えばナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、０℃から還流までの温度で上記定義の式（ＸＩＸ）または（ＸＩＸａ）の化合物と反応させて、上記定義の化合物（ＸＩＸ）から出発して上記定義の式（ＸＸ）の化合物を得るまたは上記定義の化合物（ＸＩＸａ）から出発して上記定義の式（ＸＸａ）の化合物を得る。
【０１２１】
上記方法のステップｉｂによれは、式（ＸＸａ）の化合物（ｍ＝１であり、Ｒ１１はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル基などである。）を、対応する窒素保護基を取り外すことによって上記定義の式（ＸＸ）の化合物に変換する。具体的には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの保護基は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジオキサン、低級アルコール、例えばメタノールもしくはエタノールなどの適切な溶媒中、酸性条件下、好ましくは塩酸、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸などの無機または有機酸の存在下、室温から還流までの温度で取り外すことができる。ベンジルオキシカルボニルなどの保護基は、分子水素、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウムなどの適切な還元剤で、メタノール、エタノール、ジオキサンなどの適切な溶媒中、例えば活性炭担持パラジウム、水酸化パラジウム、パラジウム黒、ラネーニッケルなどの水素化触媒の存在下、室温から還流までの温度で取り外すことができる。メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなどの保護基は、メタノール、エタノール、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ν，Ν−ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、ヒドラジン、ピペリジンまたはモルホリンなどの塩基性条件下、室温から還流までの温度で取り外すことができる。
【０１２２】
上記方法のステップｉｉによれば、上記定義の式（ＸＸ）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ν，Ν−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、トリエチルアミン、Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの適切な塩基の存在下、０℃から室温の温度で式（ＸＸＩ）の化合物と反応させて所望の式（ＩＰ）の化合物を得る。
【０１２３】
このアッセイは、ＮＡＤ結合ポケットと結合する式（ＩＰ）のプローブを使用することに基づいており、プローブのＰＡＲＰ−１、−２および−３との結合によって観察される偏光シグナルの有意な変化を利用するものである。
【０１２４】
式（ＩＰ）のプローブを、滴定実験で、それがＦＬ  ＰＡＲＰ−１、−２および−３と結合する能力について試験した。次いでアッセイ性能を評価し（Ｚ’ファクター）、またその足場および市販の公知のＰＡＲＰ阻害剤によるプローブの置換を評価した。すべての実験において、偏光シグナルはＳａｐｈｉｒｅ２プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）を用いて測定した。データ解析はＤｙｎａｆｉｔソフトウェアを用いて実施した。具体的には、滴定データを以下の平衡：酵素＋プローブ＜＝＝＞複合酵素−プローブに当てはめ、置換データを以下の平衡：酵素＋プローブ＜＝＝＞複合酵素−プローブ、酵素＋化合物＜＝＝＞複合酵素−化合物に当てはめた。そのため、酵素におけるプローブと化合物の結合は相互排他的である（純粋な競合機序）。置換データはまた、Ｅｘｃｅｌｌスプレッドシート（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｉｎｃ．Ｓｅａｔｔｌｅ、ＵＳＡ）も用いて４パラメーターロジスティックモデル（４ＰＬ）またはヒル勾配（Ｈｉｌｌ−Ｓｌｏｐｅ）モデルにも当てはめてＤＣ５０（ＤＣ５０値は、その濃度で偏光シグナルが、未処置対照群と比較して５０％減少する化合物濃度を表す。）を算出した。
【０１２５】
滴定実験は以下のようにして実施した：５０ｎＭプローブ（化合物Ｐ１）、ＦＬ  ＰＡＲＰ−１、−２および−３（５０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ、ｐＨ７．８、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭ塩化マグネシウム、０．００１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００、１％ＤＭＳＯ（緩衝液１）中に１：１．５の希釈ステップで５μΜから０までの濃度で）。同様の手順を化合物Ｐ３滴定でも用いた。
【０１２６】
得られた結果を以下の表１に示す。これは、プローブ（化合物Ｐ１）が試験したＰＡＲＰのイソフォームすべてに結合できることを示している。化合物Ｐ３についてはＰＡＲＰ−１ＫＤだけが報告されている。Ｚ’ファクター（Ｚ’＝１−（３＊（ＳＤプローブ＋タンパク質＋ＳＤプローブ）／（平均プローブ＋タンパク質−平均プローブ））は以下のようにして決定した：５０ｎＭプローブ（化合物Ｐ１）、２５０ｎＭのＰＡＲＰ−１および−２、２００ｎＭのＰＡＲＰ−３。化合物Ｐ３をプローブとして使用する場合、ＰＡＲＰ−１濃度は１００ｎＭに等しくした。すべての場合、Ｚ’は０．７より高かった。これはアッセイが確かであることを示している（表１）。
【０１２７】
【表１】
0005852958.tif 000026
【０１２８】
アッセイを、置換アッセイで３−アミノベンズアミド（３−ＡＢ）およびＰＪ−３４（Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−Ν，Ν−ジメチルアセトアミド）を用いて以下のようにして実施した：１％の最終ＤＭＳＯ濃度を得るために、最初に試験化合物の連続希釈液を１００％ＤＭＳＯで調製し、さらにアッセイ緩衝液１に希釈した。３−ＡＢを最高濃度１００μΜで試験した。ＰＪ−３４最高濃度は１０μΜであった。酵素はＰＡＲＰ−１（プローブとして化合物Ｐ３を用いた場合１００ｎＭ）およびＰＡＲＰ−２について２５０ｎＭの最終濃度で提供し、ＰＡＲＰ−３については２００ｎＭで使用した。プローブ（化合物Ｐ１または化合物Ｐ３）最終濃度は５０ｎＭであった。酵素とプローブ（化合物Ｐ１または化合物Ｐ３）の混合物を、予め希釈した化合物に加えた。結果（表２）は、プローブ（化合物Ｐ１または化合物Ｐ３）が、試験したＰＡＲＰイソフォームのすべてから、３−ＡＢおよびＰＪ−３４によって完全に置換されることを示しており、これはプローブ（化合物Ｐ１または化合物Ｐ３）結合が特異的であることを示している。したがって（Ｉｎ  ａｇｒｅｅｍｅｎｔ）、親和性結合定数（ＫＤ）を、純粋な競合機序で当てはめることによって決定した。ＫＤ値は独立した３つの実験の平均値である。
【０１２９】
予測されたように３−ＡＢはＰＡＲＰイソフォームの中では選択的ではなく、ＰＪ−３４に対して低い親和力を示した。
【０１３０】
【表２】
0005852958.tif 000027
【０１３１】
まとめると、これらの結果は、置換アッセイが特異的であることを示している。さらに、これは試験した標準的なＰＡＲＰ阻害剤の定量的効力評価を可能にし、したがって、アッセイの中での選択性評価を可能にする。
【０１３２】
プローブＰ１またはＰ３を用いることによって、同じアッセイを用いて、表３に報告する式（Ｉ）の化合物を評価した。
【０１３３】
【表３】
0005852958.tif 000028
0005852958.tif 000029
＊アッセイを、プローブとして化合物Ｐ３を用いて実施した。他のすべての場合、化合物Ｐ１をプローブとして使用した。
【０１３４】
上記データから、本発明の式（Ｉ）の化合物はＰＡＲＰ−１阻害剤として極めて強力であり、ＰＡＲＰ−２およびＰＡＲＰ−３に対して極めて選択的である（上記表３のＰＡＲＰ−１Ｋｄ、ＰＡＲＰ−２  ＤＣ５０およびＰＡＲＰ−３  ＤＣ５０値を比較する）ことは明らかである。
【０１３５】
薬効薬理
化合物効力を、ＰＡＲＰ−１阻害のためのマーカーとして、ポリ（ＡＤＰ−リボース）（ＰＡＲ）鎖形成の阻害を測定することによって評価した。
【０１３６】
ＰＡＲＰ−１は、ニコチンアミドとＡＤＰ−リボースへのＮＡＤ＋の切断の触媒作用をし、次いで後者を用いてポリマーのポリ（ＡＤＰ−リボース）のような分岐した核酸を合成するのに用いられるＤＮＡ損傷誘発ポリメラーゼである。インビボで、最も豊富にあるポリ（ＡＤＰリボシル化）タンパク質はＰＡＲＰ−１自体であり、続いてヒストンである。ＰＡＲＰ−１はこのＤＮＡ損傷誘発活性の９０％に関係しているが、残りの１０％はＰＡＲＰ−２に起因している。
【０１３７】
細胞アッセイ
ＰＡＲＰ−１阻害剤の細胞活性を、ＨｅＬａ細胞（ＥＣＡＣＣ）における、過酸化水素誘発によるＰＡＲ形成の阻害を測定することによって評価した。細胞ＰＡＲレベルを免疫細胞化学的に測定し、ＡｒｒａｙＳｃａｎ  ｖＴｉ装置（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて定量化した。
【０１３８】
試験を以下のようにして行った：６０００細胞／ウェルをＭＥＭ／１０％ＦＣＳ中で９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に播種し、５％二酸化炭素、３７℃で２４時間インキュベートした。次いで、試験化合物を所要濃度で、３０分間（３０’）で加えた。次いでＤＮＡ損傷を、０．１ｍＭの濃度で１５分間過酸化水素を加えて誘発させた。濃度曲線をＤＭＳＯ中の化合物ストック液からＭＥＭ／１０％ＦＣＳで作製した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．００２％（ｖ／ｖ）であった。各濃度点について二通りのウェルを、典型的な最高２０μΜの化合物濃度および連続希釈１：３で調製した。プレートを乾燥し、冷メタノール−アセトン（７０：３０）溶液を室温で１５分間にわたって加えて固定し、固定液をアスパイヤーし、ウェルを５分間空気乾燥し、次いでＰＢＳ中で脱水した。非特異的結合部位を、５％（ｗ／ｖ）ＦＢＳ  ０．０５％ｔｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳ中でウェルを３０分間インキュベートしてブロックした。次いでウェルを、ブロッキング溶液に１：２００で希釈した抗ＰＡＲマウス・モノクローナル抗体（Ａｎｔｉ−ＰＡＲ、Ｍｏｕｓｅ  ｍＡｂ  １０Ｈ、Ｔｕｌｉｐカタログ番号１０２０）を含むＰＢＳ中、室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳで３回洗浄した後、ウェルを、２μｇ／ｍＬのＣｙ２抱合型ヤギ抗マウス二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  カタログ番号ＰＡ４２００２）（吸収  最大４８９ｎｍ蛍光  最大５０６ｎｍ）および１μｇ／ｍＬのＤＡＰＩ（最大吸収３５９ｎｍ、最大蛍光４６１ｎｍ）（４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドールジラクテート）（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｄ９５６４）、核酸染色用の高感度染料を含むＰＢＳ（ｗ／ｖ）５％ＦＢＳ  ０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０中でインキュベートした。ＰＢＳでさらに３回洗浄した後、細胞のＰＡＲ免疫活性を、Ｚｅｉｓｓ１０×０．５Ｎ．Ａ．対物レンズを備えたＡｒｒａｙＳｃａｎ  ｖＴｉ装置を用い、ＸＦ１００フィルターを備えたＣｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．Ｖ３アルゴリズム（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ／Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）にかけて評価した。少なくとも９００個の細胞に対応する少なくとも１０個所を各ウェルについて読み取った。ＩＣ５０値は、その濃度で細胞ＰＡＲシグナルが、未処置対照群と比較して５０％減少する化合物濃度を表す。
【０１３９】
以下の式を用いる：
ＩＣ５０＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０  ＃記号１＃  （（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）））；Ｘは濃度の対数である。ＩＣ５０は応答である；ＩＣ５０はボトムでスタートしＳ字形でトップへ進む。
【０１４０】
上記アッセイから考えると、本発明の式（Ｉ）の化合物は、上記表３の右端の欄に示すように、１０μΜより小さいＩＣ５０値でＰＡＲ形成を阻害している。
【０１４１】
薬物動態
化合物の薬物動態プロファイルおよび経口的生物学的利用能を、アドホック薬物動態試験によりマウス（Ｂａｌｂ、Ｎｕ／Ｎｕ、Ｈａｒｌａｎ、Ｉｔａｌｙ）で検討した。化合物を、静脈内ボーラス投与用に１０％ｔｗｅｅｎ８０／デキストロースで処方し、他方、経口投与は０．５％メチルセルロースで処方した化合物を用いて実施した。１０ｍｇ／ｋｇの用量での単回投与を施し、各経路について３匹の雄性マウスを用いた。すべての血液試料を、伏在静脈から、静脈内投与後５分、３０分、１時間、６時間、２４時間で採取し、経口投与後１５分、３０分、１時間、６時間、２４時間で採取した。血漿試料を、血漿タンパク質沈澱法により、９６ウェルプレート中の１０μＬの血漿に２００μＬのメタノールを加えて調製した。キャップをして渦流混合（ｖｏｒｔｅｘ  ｍｉｘｉｎｇ）した後、プレートを６℃、３７００ｒｐｍで１５分間遠心分離にかけた。上澄みを最終抽出物と見なし、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳシステム（ＨＰＬＣシステム：Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ１１００シリーズ、Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  Ｓｉｌｉｃａ  ５０＊２．１ｍｍ  ５．０μｍ分析カラムを使用；ＭＳ装置：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ２０００、イオン化はターボイオンスプレー（Ｔｕｒｂｏ  Ｉｏｎ  Ｓｐｒａｙ）を用いて正イオンモードで実施）に注入した。定量化の下限値は５．０ｎｇ／ｍＬであり、定量化の上限値は１００００ｎｇ／ｍＬである。分析はＷａｔｓｏｎパッケージ（バージョン６．４．０．０４）およびＥｘｃｅｌスプレッドシート（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｉｎｃ．Ｓｅａｔｔｌｅ、ＵＳＡ）を用いて実施した。非区分法（自然対数変換した血漿濃度対時間データの線型台形公式および線形回帰分析）を用いた。静脈内投与後、Ｃ０をＣ０．００８３に設定した。絶対生物学的利用能（Ｆ）を、経口とＩＶ（静脈内）での平均の用量−正規化血漿ＡＵＣ（曲線下面積）値比から算出した。
【０１４２】
平均値として表４に示したように、いくつかの代表的な式（Ｉ）の化合物をその薬物動態パラメーターについて評価した。
【０１４３】
【表４】
0005852958.tif 000030
上記表から、当業者には、式（Ｉ）の化合物が、良好ないし極めて優れた薬物動態プロファイルおよび経口生物学的利用能を有することが明らかである。
【０１４４】
インビボでの効能試験
Ｈａｒｌａｎ（Ｉｔａｌｙ）からのＢａｌｂ無胸腺Ｎｕ／Ｎｕ雄性マウスを、実験的または他の科学的目的に用いられる動物保護に関する欧州共同体評議会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ  Ｃｏｕｎｃｉｌ）指令番号８６／６０９／ＥＥＣに従って、ペーパーフィルターカバー、餌、殺菌した寝床（ｂｅｄｄｉｎｇ）および酸性化水を備えたケージ中に保持した。Ｃａｐａｎ−１ヒト膵臓癌腫瘍のフラグメントを皮下に埋め込んだ。触知可能な腫瘍（１００−２００ｍｍ３）を有するマウスを選択し、対照群と処置群にランダム化した。各群には７匹のマウスを含めた。ランダム化の１日後に処置を開始した。式（Ｉ）の化合物を、経口経路で指定の容量および時間にｍｅｔｈｏｃｅｌ懸濁液として投与した。実験の間、腫瘍の寸法を定期的にカリパスで測定し、腫瘍量をＳｉｍｅｏｎｉ  Ｍ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６４、１０９４−１１０１頁（２００４年）に記載されているようにして算出した。腫瘍成長阻害率（ＴＧＩ、％）を次式に従って算出した：ＴＧＩ％＝１００−（処理群の平均腫瘍重量／対照群の平均腫瘍重量）＊１００。
【０１４５】
いくつかの代表的な式（Ｉ）の化合物を、Ｃａｐａｎ−１  ＢＲＣＡ−２変異マウスモデルで単剤としてその抗腫瘍活性について評価した。結果を表５に報告する。毒性は体重減少をもとにして評価した（７匹の処置マウスのどれも体重減少は認められなかった）。
【０１４６】
【表５】
0005852958.tif 000031
したがって、本発明は、治療において有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１４７】
哺乳動物、例えばヒトへの投与に適した本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路で投与することができ、投薬量レベルは患者の年齢、体重、状態および投与経路に依存する。
【０１４８】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に用いられる適切な投薬量は、日に１から５回、用量当たり約１から約１０００ｍｇの範囲であってよい。本発明の化合物は様々な剤形、例えば経口では錠剤、カプセル剤、糖衣錠もしくはフィルムコート錠、液剤もしくは懸濁剤の形態で；経直腸では坐剤の形態で；非経口、例えば筋肉内または静脈内および／または髄腔内および／または脊髄内では注射剤または注入剤で投与することができる。
【０１４９】
上記したように、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるこの塩を、担体または賦形剤であってよい薬学的に許容される添加剤と一緒に含む医薬組成物も提供する。
【０１５０】
本発明の化合物を含む医薬組成物は通常慣用的な方法に従って調製され、適切な薬剤形態で投与される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と一緒に、賦形剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチまたはバレイショデンプン；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム；発泡性混合物；染料；甘味剤；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸；および通常製剤処方で使用される非毒性で薬理学的に不活性な物質を含むことができる。これらの医薬製剤は、公知の方法、例えば混合、造粒、錠剤化、糖コーティングまたは膜コーティングにより製造することができる。
【０１５１】
経口投与用の液体分散剤は、例えばシロップ剤、乳剤および懸濁剤であってよい。例として、シロップ剤は、担体としてサッカロースまたはグリセリンを含むサッカロースおよび／またはマンニトールおよびソルビトールを含むことができる。
【０１５２】
懸濁剤および乳剤は、担体の例として、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含むことができる。筋肉内注射用の懸濁剤または液剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール例えばプロピレングリコール、望むなら、適当量の塩酸リドカインを含むことができる。
【０１５３】
静脈内注射または注入用の液剤は、担体として滅菌水を含むか、好ましくは、それらは滅菌した水性の等張性生理食塩水の形態であるまたはそれらは担体としてプロピレングリコールを含むことができる。
【０１５４】
坐剤は活性化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含むことができる。
【０１５５】
実験の部
場合によって、薬学的に許容される塩の形態の本発明の特定の任意の式（Ｉ）の化合物を参照するためには、実験の部および特許請求の範囲を見られたい。以下の実施例を参照して、本発明の化合物を、本明細書で説明するまたは当業界で周知の他の方法を用いて合成した。
【０１５６】
本明細書で使用される短縮形および略語は以下の意味を有する：
μΜ（マイクロモル）
μＬ（マイクロリットル）
μｍ（マイクロメータ）
ｍｏｌ（モル）
ｍＭ（ミリモル）
ｍｍｏｌ（ミリモル）
ｇ（グラム）
ｍｇ（ミリグラム）
ＤＣ５０（半数置換濃度）
ＩＣ５０（半数阻害濃度）
ＳＴＤ（標準偏差）
ＰＡＲ（ポリ（ＡＤＰ−リボース））
ＭＥＭ（最小必須培地）
ＦＣＳ（ウシ胎仔血清（ｆｅｔａｌ  ｃａｌｆ  ｓｅｒｕｍ））
ＦＢＳ（ウシ胎仔血清（ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ））
ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）
ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）
ＡＵＣ（最終検出可能濃度までの血漿濃度対時間曲線下面積）
Ｃｌ（血漿クリアランス）
Ｃｍａｘ（最大血漿濃度）
Ｔ１／２（終末半減期）
Ｖｄｓｓ（定常状態での分配量）
ＴＧＩ（腫瘍成長阻害）
ＭＨｚ（メガヘルツ）
Ｈｚ（ヘルツ）
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）
【０１５７】
本発明をより良く説明するために、それに何ら限定をもたらすことなく、ここで以下の実施例を示す。
【０１５８】
本明細書で用いるように、そのプロセス、スキームおよび実施例で用いる記号および慣例は、現代の科学文献、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｒ  ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されているものと一致するものである。
【０１５９】
別段の言及のない限り、すべての材料は市場の供給業者から得た最高級品であり、これらをさらに精製することなく使用した。Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびトルエンなどの無水溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。空気または水分に敏感な化合物を含む反応は、すべて窒素またはアルゴン雰囲気下で実施した。
【０１６０】
一般的な精製および分析方法
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋグレード９３９５、６０Ａ）で実施した。ＨＰＬＣは、９９６Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ２７９０ＨＰＬＣシステムを用いたＷａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８（４，６ｘ５０ｍｍ、３．５μｍ）カラムおよびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱシングル四重極型質量分析計で実施した。移動相Ａは酢酸アンモニウム５ｍＭ緩衝液（酢酸−アセトニトリル９５：５でｐＨ５．５）であり、移動相Ｂは水−アセトニトリル（５：９５）であった。８分間で１０から９０％Ｂの勾配、２分間９０％Ｂで保持。２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでＵＶ検出。流量１ｍＬ／分。注入量１０μＬ。フルスキャン、１００から８００ａｍｕの質量範囲。キャピラリー電圧は２．５ＫＶであった；ソース温度は１２０℃であった；コーンは１０Ｖであった。保持時間（ＨＰＬＣ  ｒ．ｔ．）は２２０ｎｍまたは２５４ｎｍで、分間で示した。質量はｍ／ｚ比として示す。
【０１６１】
必要な場合、ＵＶ−ＶＩＳ検出器Ｗａｔｅｒｓ２９９６ＰＤＡを備えたＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＬＣおよびエレクトロスプレー（ＥＳＩ＋／−）イオン源を備えたＭＳ検出器Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ（商標）（シングル四重極型）を用いて分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製した。カラムはＷａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８（３０×１５０ｍｍ、５μｍ、１９Ｘ１００ｍｍ）であった。移動相Ａは水−０．０１％トリフルオロ酢酸であり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。８分間で１０から９０％Ｂの勾配、２分間９０％Ｂで保持。流量２０ｍＬ／分。別法として、移動相Ａは０．０５％水酸化アンモニウムｐＨ１０／アセトニトリル９５／５であり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。勾配：２０分間で０％から５０％Ｂへ、次いで０．１分間で１００％Ｂへ。流量２０ｍＬ／分。質量はｍ／ｚ比として示す。フルスキャン、１００から１２００ａｍｕの質量範囲。キャピラリー電圧は３．２５ｋＶ（ＥＳ＋）および２．７５ｋＶ（ＥＳ−）であった。ソース温度は１２０℃であった。コーン電圧は１８Ｖ（ＥＳ＋）および１８Ｖ（ＥＳ−）であった。
【０１６２】
１Ｈ−ＮＭＲ分光分析を、５ｍｍ二重共鳴プローブ［１Ｈ（１５Ｎ−３１Ｐ）ＩＤ＿ＰＦＧ  Ｖａｒｉａｎ］を備えた、４００．４５ＭＨｚで動作するＭｅｒｃｕｒｙ  ＶＸ４００で実施した。
【実施例】
【０１６３】
［実施例１］
（ステップｌ）
４−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
フラン−２−カルバルデヒド（２５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）と４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）中の等モル溶液に、ジクロロメタン（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）中の１Ｍ塩化チタン（ＩＶ）およびトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で２日間撹拌した。撹拌しながらメタノール（７ｍＬ）中のナトリウムシアノボロヒドリド（４９３ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を室温で終夜撹拌した。３５％水酸化ナトリウムを加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９５：５）で精製して標題化合物を赤色油状物（４０６ｍｇ、５６％）として得た。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８１（ＭＨ＋）。
同様の方法であるが、適切に置換された出発原料を用いて操作して以下の化合物を得た：
フラン−２−イルメチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  １５６（ＭＨ＋）。
｛３−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−フラン−２−イルメチル−アミン
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４（ＭＨ＋）。
４−｛［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９５（ＭＨ＋）。
｛３−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５５（ＭＨ＋）。
エチルＮ−（フラン−２−イルメチル）グリシネート
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  １８４（ＭＨ＋）。
【０１６４】
（ステップｍ）
３−（１−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−４−オキソ−１０−オキサ−３−アザトリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸
４−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中溶液に無水マレイン酸（２．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間還流させ、室温で終夜撹拌した。得られた沈澱固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して所望の化合物（６．５ｇ、８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４０（ｓ、９Ｈ）１．５７−１．６７（ｍ、１Ｈ）２．４５（ｄ、Ｊ＝９．２８Ｈｚ、１Ｈ）２．７６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．７６（ｄ、Ｊ＝９．２８Ｈｚ、１Ｈ）３．５９（ｄ、Ｊ＝１１．４７Ｈｚ、１Ｈ）３．９０（ｔｔ、Ｊ＝７．６０、４．３０Ｈｚ、０Ｈ）３．８８（ｄ、Ｊ＝１１．６０Ｈｚ、１Ｈ）４．０１（ｄ、Ｊ＝１２．３３Ｈｚ、２Ｈ）４．９５（ｄ、Ｊ＝１．５９Ｈｚ、１Ｈ）６．４２（ｄｄ、Ｊ＝５．６１、１．７１Ｈｚ、１Ｈ）６．５５（ｄ、Ｊ＝５．７４Ｈｚ、１Ｈ）１２．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１６５】
同様の方法であるが、適切に置換された出発原料を用いて操作して以下の化合物を得た：
３−（２−メトキシ−エチル）−４−オキソ−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５４（ＭＨ＋）。
３−｛３−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−４−オキソ−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３２（ＭＨ＋）。
３−（１−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−４−オキソ−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３（ＭＨ＋）。
３−（３−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−４−オキソ−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５３（ＭＨ＋）。
２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１−オキソ−１，２，３，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ，６−エポキシイソインドール−７−カルボン酸
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８２（ＭＨ＋）。
【０１６６】
（ステップｎ）
３−オキソ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸
３−（１−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−４−オキソ−１０−オキサ−３−アザ−トリシクロ［５．２．１．０＊１，５＊］デカ−８−エン−６−カルボン酸（６．３５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を３７％塩酸（８０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を３時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノールで希釈し、デカントして所望生成物を白色固体（４．０６ｇ、８２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．９５−２．１２（ｍ、４Ｈ）３．０１−３．１８（ｍ、２Ｈ）３．４１（ｄ、Ｊ＝１２．５７Ｈｚ、２Ｈ）４．４２（ｄｔ、Ｊ＝１５．６２、８．０６Ｈｚ、１Ｈ）４．７２（ｓ、２Ｈ）７．８５（ｔ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．６３、０．７９Ｈｚ、１Ｈ）８．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．７５、０．７９Ｈｚ、１Ｈ）８．３８−８．６６（ｍ、１Ｈ）８．７９（ｄ、Ｊ＝１０．３８Ｈｚ、１Ｈ）１５．８６（ｓ、１Ｈ）。
【０１６７】
同様の方法であるが、適切に置換された出発原料を用いて操作して以下の化合物を得た：
２−（２−メトキシ−エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３６（ＭＨ＋）。
２−｛３−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１４（ＭＨ＋）。
３−オキソ−２−ピペリジン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７５（ＭＨ＋）。
２−（３−アミノ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３５（ＭＨ＋）。
２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６４（ＭＨ＋）。
【０１６８】
（変換１）
２−（１−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸
３−オキソ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（３．９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）中溶液に炭酸カリウム（３．６ｇ、２６．５ｍｏｌ）およびメタノール（４０ｍＬ）を逐次加えた。次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．１６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、ＨＰＬＣ分析によって出発原料の消失が示されるまで反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解した。溶液を５％硫酸水素カリウムで２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。得られた粗製物をジエチルエーテルで希釈し、デカントして標題化合物（３．７ｇ、７８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４２（ｓ、９Ｈ）１．６９（ｑｄ、Ｊ＝１２．３５、４．５８Ｈｚ、２Ｈ）１．８５（ｄｑ、Ｊ＝１２．７７、２．４０Ｈｚ、２Ｈ）２．８９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）４．０８（ｄ、Ｊ＝１２．６９Ｈｚ、２Ｈ）４．２８（ｔｔ、Ｊ＝１１．８６、３．９５Ｈｚ、１Ｈ）４．７３（ｓ、２Ｈ）７．７９−７．８６（ｍ、１Ｈ）７．８８−７．９３（ｍ、１Ｈ）８．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．６９、０．８５Ｈｚ、１Ｈ）１６．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１６９】
同様の方法であるが、適切に置換された出発原料を用いて操作して以下の化合物を得た：
２−（１−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５（ＭＨ＋）。
２−（３−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３５（ＭＨ＋）。
【０１７０】
（ステップｏ）
４−（７−カルバモイル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸（３．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中溶液にヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウム塩（３．１５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（３．３４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．３ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９７：３）で精製して標題化合物（２．７４ｇ、７４％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６０（ＭＨ＋）。
【０１７１】
同様の方法であるが、適切に置換された出発原料を用いて操作して以下の化合物を得た：
２−（２−メトキシ−エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド、ｃｐｄ９
【０１７２】
【化２５】
0005852958.tif 000032
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ３．２８（ｓ、３Ｈ）３．６０（ｔ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、２Ｈ）３．７５（ｔ、Ｊ＝５．３０Ｈｚ、２Ｈ）４．６１（ｓ、２Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７２（ｔ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．５６、１．３０Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．５６、１．３４Ｈｚ、１Ｈ）１０．６８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−｛３−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド、ｃｐｄ４６
【０１７４】
【化２６】
0005852958.tif 000033
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．０９（ｔｔ、Ｊ＝７．７０、７．００Ｈｚ、２Ｈ）３．６８（ｔ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ、２Ｈ）４．６０（ｓ、２Ｈ）６．８７（ｄｄ、Ｊ＝７．８１、１．３４Ｈｚ、１Ｈ）６．９６（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．０５（ｔ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｔ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、１Ｈ）７．６８（ｄ、Ｊ＝１．２２Ｈｚ、１Ｈ）７．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７５（ｔ、Ｊ＝７．５７Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．４５、１．１０Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．６３、１．１６Ｈｚ、１Ｈ）９．０５（ｓ、１Ｈ）１０．５９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
４−（７−カルバモイル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７４（ＭＨ＋）。
３−（７−カルバモイル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３４（ＭＨ＋）。
エチル（７−カルバモイル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）アセテート
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６３（ＭＨ＋）。
【０１７６】
（変換２）
３−オキソ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−カルバモイル−１−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１８ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩酸中溶液を、ＨＰＬＣ分析によって出発原料の消失が示されるまで５０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をジエチルエーテルに溶解し、濾過して標題化合物（２．０９ｇ、９５％）をその塩酸塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．９３−２．０９（ｍ、４Ｈ）３．０３−３．１７（ｍ、２Ｈ）３．４３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）４．３２−４．４５（ｍ、１Ｈ）４．５６（ｓ、２Ｈ）７．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７５（ｔ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．８０−７．８３（ｍ、１Ｈ）８．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．６２、１．１６Ｈｚ、１Ｈ）８．５２−８．６８（ｍ、１Ｈ）８．８２（ｄ、Ｊ＝９．５１Ｈｚ、１Ｈ）１０．５８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１７７】
同様の方法であるが、適切に置換された出発原料を用いて操作して以下の化合物を得た：
３−オキソ−２−ピペリジン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７４（ＭＨ＋）。
２−（３−アミノ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３４（ＭＨ＋）。
【０１７８】
（変換３）
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド、ｃｐｄ７
【０１７９】
【化２７】
0005852958.tif 000034
【０１８０】
３−オキソ−２−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中懸濁液に、４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（３７．５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次いでナトリウムシアノボロヒドリドを加え、混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で２回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５：５）で精製して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．２２−２．３６（ｍ、２Ｈ）２．４６−２．５４（ｍ、１Ｈ）２．９４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）４．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．５５（ｓ、２Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．６９−７．７４（ｍ、１Ｈ）７．７４−７．７８（ｍ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．４５、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）１０．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１８１】
［実施例２］
上記実施例で説明したのと同様の方法であるが、適切に置換された出発原料を用いて操作して以下の化合物を得た：
２−［１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ１
【０１８２】
【化２８】
0005852958.tif 000035
【０１８３】
シス−立体異性体を、ＵＶ−ＶＩＳ検出器Ｗａｔｅｒｓ２９９６ＰＤＡを備えたＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＬＣおよびエレクトロスプレー（ＥＳＩ＋／−）イオン源を備えたＭＳ検出器Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ（商標）（シングル四重極型）を用いた分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより、カラムシステムとしてＷａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ１８、５μｍ、１９×２５０ｍｍを用い、移動相Ａとして０．０５％水酸化アンモニウムｐＨ１０／アセトニトリル９５／５、移動相Ｂとしてアセトニトリルを用いて得た。ＬＣ条件：２０分間で０から５０％Ｂの勾配、次いで０．１分間で１００％Ｂへ。流量２０ｍＬ／分。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２９−１．４２（ｍ、１９４Ｈ）１．８１−１．９９（ｍ、１９３Ｈ）２．１５−２．４３（ｍ、３３Ｈ）２．７８−３．０１（ｍ、１９０Ｈ）３．１６−３．２３（ｍ、３Ｈ）４．００（ｔ、Ｊ＝５．４３Ｈｚ、９５Ｈ）４．５５（ｓ、１８８Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．、７９Ｈ）７．６８−７．７４（ｍ、１１３Ｈ）７．７４−７．７８（ｍ、９４Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．４５、１．４６Ｈｚ、９６Ｈ）１０．７４（ｂｒ．ｓ．、９２Ｈ）。
２−［１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ２
【０１８５】
【化２９】
0005852958.tif 000036
【０１８６】
トランス−立体異性体を、ＵＶ−ＶＩＳ検出器Ｗａｔｅｒｓ２９９６ＰＤＡを備えたＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＬＣおよびエレクトロスプレー（ＥＳＩ＋／−）イオン源を備えたＭＳ検出器ＷａｔｅｒｓＺＱ（商標）（シングル四重極型）を用いた分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより、カラムシステムとしてＷａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ１８、５μｍ、１９×２５０ｍｍ、移動相Ａとして０．０５％水酸化アンモニウムｐＨ１０／アセトニトリル９５／５、移動相Ｂとしてアセトニトリルを用いて得た。ＬＣ条件：２０分間で０から５０％Ｂの勾配、次いで０．１分間で１００％Ｂへ。流量２０ｍＬ／分。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．０１−１．１８（ｍ、２Ｈ）１．８９−２．１２（ｍ、２Ｈ）２．１７−２．４２（ｍ、３Ｈ）２．８２−２．９８（ｍ、２Ｈ）２．９８−３．１２（ｍ、１Ｈ）３．２２（ｓ、３Ｈ）３．８５−４．１３（ｍ、１Ｈ）４．５４（ｓ、２Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．６８−７．７４（ｍ、１Ｈ）７．７４−７．７８（ｍ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．５１、１．４０Ｈｚ、１Ｈ）１０．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−｛１−［シス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ３
【０１８８】
【化３０】
0005852958.tif 000037
【０１８９】
化合物３を、ｃｐｄ１と同様の方法で操作して得た。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２（ＭＨ＋）。
２−｛１−［トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ４
【０１９０】
【化３１】
0005852958.tif 000038
【０１９１】
化合物４を、ｃｐｄ２と同様の方法で操作して得た。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７２（ＭＨ＋）。
２−｛１−［シス−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ５
【０１９２】
【化３２】
0005852958.tif 000039
【０１９３】
化合物５を、ｃｐｄ１と同様の方法で操作して得た。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６（ＭＨ＋）。
２−｛１−［トランス−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ６
【０１９４】
【化３３】
0005852958.tif 000040
【０１９５】
化合物６を、ｃｐｄ２と同様の方法で操作して得た。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８６（ＭＨ＋）。
２−［１−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカ−８−イル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ８
【０１９６】
【化３４】
0005852958.tif 000041
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．９３（ｄ、Ｊ＝１１．４７Ｈｚ、２Ｈ）３．９３−４．０８（ｍ、１Ｈ）４．５５（ｓ、２Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７１（ｔ、Ｊ＝７．５１Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．５１、１．２０Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．４５、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）１０．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−｛１−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ１０
【０１９８】
【化３５】
0005852958.tif 000042
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７７（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）２．０２（ｔ、Ｊ＝１１．０４Ｈｚ、２Ｈ）２．８２（ｓ、６Ｈ）２．９１（ｄ、Ｊ＝１２．４０Ｈｚ、２Ｈ）３．３６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）４．０４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．５５（ｓ、２Ｈ）６．６９（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）７．１１（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、２Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７１（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．５６、１．２０Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．５０、１．４０Ｈｚ、１Ｈ）１０．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ１１
【０２００】
【化３６】
0005852958.tif 000043
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６８−１．８９（ｍ、４Ｈ）２．０９（ｔ、Ｊ＝１１．１６Ｈｚ、２Ｈ）２．９１（ｄ、Ｊ＝１０．４９Ｈｚ、２Ｈ）３．４９（ｓ、２Ｈ）４．０６（ｂｒ．ｓ．、Ｊ＝１１．００、１１．００、４．５０、４．５０Ｈｚ、１Ｈ）４．５６（ｓ、２Ｈ）７．１５（ｔ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．８０、５．９８Ｈｚ、２Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７１（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．５６、１．３０Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．４４、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）１０．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−［１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ１２
【０２０２】
【化３７】
0005852958.tif 000044
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７７（ｄ、Ｊ＝１１．８０Ｈｚ、２Ｈ）１．８２（ｑｄ、Ｊ＝１１．８０、３．２０Ｈｚ、２Ｈ）２．１５（ｔｄ、Ｊ＝１１．２５、２．７４Ｈｚ、２Ｈ）２．９５（ｄ、Ｊ＝１１．３４Ｈｚ、２Ｈ）３．５８（ｓ、２Ｈ）４．０５（ｔｔ、Ｊ＝１１．５０、４．５０Ｈｚ、１Ｈ）４．５７（ｓ、２Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）７．２０（ｔ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｑｄ、Ｊ＝７．００、１．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｔｄ、Ｊ＝７．５０、１．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７２（ｔ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．５６、１．２２Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．４４、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）１０．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−［１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ１３
【０２０４】
【化３８】
0005852958.tif 000045
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７６（ｄ、Ｊ＝１１．８０Ｈｚ、２Ｈ）１．８４（ｑｄ、Ｊ＝１１．８０、３．３０Ｈｚ、２Ｈ）２．１２（ｔｄ、Ｊ＝１１．７１、２．６８Ｈｚ、２Ｈ）２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．３４Ｈｚ、２Ｈ）３．５４（ｓ、２Ｈ）４．０６（ｔｔ、Ｊ＝１１．７０、４．００Ｈｚ、１Ｈ）４．５７（ｓ、２Ｈ）７．０８（ｔｄ、Ｊ＝８．５７、２．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．１５（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．３８（ｑ、Ｊ＝７．３０Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７２（ｔ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．５６、１．３０Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．５０、１．４０Ｈｚ、１Ｈ）１０．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ１４
【０２０６】
【化３９】
0005852958.tif 000046
【０２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６６−１．８５（ｍ、４Ｈ）２．０２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．９４（ｄ、Ｊ＝１１．１０Ｈｚ、２Ｈ）３．４１（ｓ、２Ｈ）３．６１（ｓ、３Ｈ）４．０５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）４．５５（ｓ、２Ｈ）５．８８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）６．６６（ｔ、Ｊ＝２．０７Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７１（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．５０、１．２２Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．３２、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）１０．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
３−オキソ−２−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ１５
【０２０８】
【化４０】
0005852958.tif 000047
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７１−１．８４（ｍ、２Ｈ）１．８４（ｑｄ、Ｊ＝１２．１０、３．１０Ｈｚ、２Ｈ）２．１４（ｔｄ、Ｊ＝１１．７７、２．８０Ｈｚ、２Ｈ）２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．４６Ｈｚ、２Ｈ）３．４０−３．４０（ｍ、１Ｈ）３．６１（ｓ、２Ｈ）４．０７（ｔｔ、Ｊ＝１１．６０、４．５０Ｈｚ、１Ｈ）４．５７（ｓ、２Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、２Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、２Ｈ）７．７２（ｔ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、２Ｈ）７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．５６、１．２２Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．４４、１．３４Ｈｚ、１Ｈ）１０．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
３−オキソ−２−［１−（キノリン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ１６
【０２１０】
【化４１】
0005852958.tif 000048
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７８（ｄ、Ｊ＝１１．７０Ｈｚ、２Ｈ）１．８８（ｑｄ、Ｊ＝１１．７０、３．３０Ｈｚ、２Ｈ）２．２６（ｔ、Ｊ＝１１．３４Ｈｚ、２Ｈ）２．９７（ｄ、Ｊ＝１１．５８Ｈｚ、２Ｈ）３．８２（ｓ、２Ｈ）４．０９（ｔｔ、Ｊ＝１１．７０、４．３０Ｈｚ、１Ｈ）４．５８（ｓ、２Ｈ）７．５８（ｔ、Ｊ＝７．４４Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７２（ｔ、Ｊ＝７．６０Ｈｚ、１Ｈ）７．７４（ｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．６０、１．３０Ｈｚ、１Ｈ）７．９６（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．４４、１．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．３５（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）１０．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−［１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ１７
【０２１２】
【化４２】
0005852958.tif 000049
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７６（ｄ、Ｊ＝１１．５０Ｈｚ、２Ｈ）１．８１（ｑｄ、Ｊ＝１１．５０、３．７０Ｈｚ、２Ｈ）２．１４（ｔｄ、Ｊ＝１１．３４、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．５８Ｈｚ、２Ｈ）３．５４（ｓ、２Ｈ）４．０４（ｔｔ、Ｊ＝１１．５０、４．５０Ｈｚ、１Ｈ）４．５５（ｓ、２Ｈ）７．０８（ｔｄ、Ｊ＝８．５７、２．７４Ｈｚ、１Ｈ）７．２０（ｔｄ、Ｊ＝９．９４、２．４４Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｑ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７１（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．５６、１．３０Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．３８、１．４０Ｈｚ、１Ｈ）１０．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−［１−（３，４−ジメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ１８
【０２１４】
【化４３】
0005852958.tif 000050
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７４（ｄ、Ｊ＝１１．５０Ｈｚ、２Ｈ）１．８０（ｑｄ、Ｊ＝１１．５０、３．５０Ｈｚ、２Ｈ）２．０５（ｔｄ、Ｊ＝１１．８０、３．３５Ｈｚ、２Ｈ）２．１９（ｓ、３Ｈ）２．２１（ｓ、３Ｈ）２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．２２Ｈｚ、２Ｈ）３．４２（ｓ、２Ｈ）４．０４（ｔｔ、Ｊ＝１１．５０、４．５０Ｈｚ、１Ｈ）４．５６（ｓ、２Ｈ）７．０１（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．０７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７１（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．５６、１．３０Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．４４、１．３４Ｈｚ、１Ｈ）１０．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−［１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ１９
【０２１６】
【化４４】
0005852958.tif 000051
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７０−１．８８（ｍ、４Ｈ）２．０９−２．２１（ｍ、２Ｈ）２．３５（ｓ、３Ｈ）２．８７−２．９７（ｍ、２Ｈ）３．４７（ｓ、２Ｈ）４．０２−４．１４（ｍ、１Ｈ）４．５７（ｓ、２Ｈ）７．１２−７．２８（ｍ、４Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７０−７．７５（ｍ、１Ｈ）７．７５−７．７８（ｍ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．３２、１．５９Ｈｚ、１Ｈ）１０．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−［１−（２−ブロモベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ２０
【０２１８】
【化４５】
0005852958.tif 000052
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７５−１．９２（ｍ、４Ｈ）２．１８−２．２９（ｍ、２Ｈ）２．９４−２．９９（ｍ、２Ｈ）３．６０（ｓ、２Ｈ）４．０５−４．１６（ｍ、１Ｈ）４．５８（ｓ、２Ｈ）７．１９−７．２５（ｍ、１Ｈ）７．４０（ｔｄ、Ｊ＝７．４７、１．０４Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．６８、１．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．９９、０．９１Ｈｚ、１Ｈ）７．６８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．７６−７．７８（ｍ、１Ｈ）８．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．５０、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）１０．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−［１−（３−ブロモベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ２１
【０２２０】
【化４６】
0005852958.tif 000053
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７４−１．９１（ｍ、４Ｈ）２．０８−２．１７（ｍ、２Ｈ）２．８７−２．９７（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、２Ｈ）４．０１−４．１２（ｍ、１Ｈ）４．５８（ｓ、２Ｈ）７．２７−７．３８（ｍ、２Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝７．４４Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｓ、１Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．７５−７．７８（ｍ、１Ｈ）８．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．３２、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）１０．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−［１−（４−ブロモベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ２２
【０２２２】
【化４７】
0005852958.tif 000054
【０２２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６９−１．９０（ｍ、４Ｈ）２．０７−２．１６（ｍ、２Ｈ）２．８６−２．９６（ｍ、２Ｈ）３．４９（ｓ、２Ｈ）４．０２−４．１０（ｍ、１Ｈ）４．５７（ｓ、２Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１７Ｈｚ、２Ｈ）７．５３（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７２（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．７５−７．７８（ｍ、１Ｈ）８．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．４４、１．３４Ｈｚ、１Ｈ）１０．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
３−オキソ−２−｛１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ２３
【０２２４】
【化４８】
0005852958.tif 000055
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７０−１．９４（ｍ、４Ｈ）２．１０−２．２１（ｍ、２Ｈ）２．８７−２．９８（ｍ、２Ｈ）３．６３（ｓ、２Ｈ）３．９９−４．１３（ｍ、１Ｈ）４．５９（ｓ、２Ｈ）７．５６−７．６９（ｍ、５Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．７５−７．７８（ｍ、１Ｈ）８．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．４４、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）１０．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
３−オキソ−２−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ２４
【０２２６】
【化４９】
0005852958.tif 000056
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７５−１．９２（ｍ、４Ｈ）２．１５−２．２５（ｍ、２Ｈ）２．８８−２．９５（ｍ、２Ｈ）３．６８（ｓ、２Ｈ）４．０６−４．１６（ｍ、１Ｈ）４．５９（ｓ、２Ｈ）７．４５−７．５１（ｍ、１Ｈ）７．６５−７．７１（ｍ、３Ｈ）７．７３（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．７６−７．８０（ｍ、１Ｈ）７．８３（ｄ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．５０、１．４０Ｈｚ、１Ｈ）１０．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ２５
【０２２８】
【化５０】
0005852958.tif 000057
【０２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７１−１．９１（ｍ、４Ｈ）２．０３−２．１３（ｍ、２Ｈ）２．３２（ｓ、３Ｈ）２．８７−２．９９（ｍ、２Ｈ）３．４７（ｓ、２Ｈ）３．９９−４．１３（ｍ、１Ｈ）４．５８（ｓ、２Ｈ）７．０５−７．１６（ｍ、３Ｈ）７．２２（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７２（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．７５−７．７９（ｍ、１Ｈ）８．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．５０、１．４０Ｈｚ、１Ｈ）１０．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−｛１−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ２６
【０２３０】
【化５１】
0005852958.tif 000058
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７１−１．８８（ｍ、４Ｈ）２．１１−２．２２（ｍ、２Ｈ）２．３６（ｓ、３Ｈ）２．９１−２．９９（ｍ、２Ｈ）３．６９（ｓ、２Ｈ）４．００−４．１４（ｍ、１Ｈ）４．５７（ｓ、２Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７２（ｔ、Ｊ＝７．４４Ｈｚ、１Ｈ）７．７５−７．７８（ｍ、１Ｈ）８．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．４４、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）８．９１（ｓ、１Ｈ）１０．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−｛１−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ２７
【０２３２】
【化５２】
0005852958.tif 000059
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．００−１．２０（ｍ、２Ｈ）２．１６（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、２Ｈ）２．７９（ｄ、Ｊ＝１０．２４Ｈｚ、２Ｈ）２．９４（ｄ、Ｊ＝１１．２２Ｈｚ、２Ｈ）３．４４（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）４．０４（ｄｔ、Ｊ＝１０．８２、５．５０Ｈｚ、１Ｈ）４．５６（ｓ、２Ｈ）７．２０−７．３６（ｍ、５Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７２（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．７５−７．７８（ｍ、１Ｈ）８．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．４４、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）１０．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−［１−（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ２８
【０２３４】
【化５３】
0005852958.tif 000060
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．１４（ｔｄ、Ｊ＝１０．８５、１．８３Ｈｚ、２Ｈ）３．００（ｄ、Ｊ＝１１．３４Ｈｚ、２Ｈ）３．７５（ｓ、２Ｈ）３．９０−４．２２（ｍ、１Ｈ）４．５７（ｓ、２Ｈ）６．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．９７（ｄ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、１Ｈ）７．０５（ｔ、Ｊ＝７．４４Ｈｚ、１Ｈ）７．２５−７．３５（ｍ、２Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７２（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．７５（ｄ、Ｊ＝１．２２Ｈｚ、２Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．４４、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）１０．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１１．０６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−［１−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ２９
【０２３６】
【化５４】
0005852958.tif 000061
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６８−１．８９（ｍ、４Ｈ）２．０１−２．１７（ｍ、２Ｈ）２．９１−３．０１（ｍ、２Ｈ）３．５６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．９９−４．１３（ｍ、１Ｈ）４．５７（ｓ、２Ｈ）６．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．０７（ｄ、Ｊ＝８．１７Ｈｚ、１Ｈ）７．２８−７．３３（ｍ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１７Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｓ、１Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７２（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．７５−７．７８（ｍ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．４４、１．３４Ｈｚ、１Ｈ）１０．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１１．０１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−［１−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ３０
【０２３８】
【化５５】
0005852958.tif 000062
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７１−１．９０（ｍ、４Ｈ）２．０３−２．１４（ｍ、２Ｈ）２．９１−３．０３（ｍ、２Ｈ）３．５８（ｓ、２Ｈ）３．９６−４．１７（ｍ、１Ｈ）４．５７（ｓ、２Ｈ）６．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝２．９３、１．９５、０．８５Ｈｚ、１Ｈ）６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．１７、１．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｄｄ、Ｊ＝３．０５、２．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｓ、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７２（ｔ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．７５−７．７９（ｍ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．４４、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）１０．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１０．９８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ３１
【０２４０】
【化５６】
0005852958.tif 000063
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６７−１．９０（ｍ、４Ｈ）２．００−２．１５（ｍ、２Ｈ）２．３０（ｓ、３Ｈ）２．８７−２．９９（ｍ、２Ｈ）３．４６（ｓ、２Ｈ）４．０６（ｄｔ、Ｊ＝１１．７１、５．８５Ｈｚ、１Ｈ）４．５７（ｓ、２Ｈ）７．１０−７．１７（ｍ、２Ｈ）７．１７−７．２５（ｍ、２Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７０−７．７５（ｍ、１Ｈ）７．７６（ｄｄ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．３８、１．４０Ｈｚ、１Ｈ）１０．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
３−オキソ−２−（１−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ３２
【０２４２】
【化５７】
0005852958.tif 000064
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４６（ｄ、Ｊ＝６．５８Ｈｚ、６Ｈ）１．７１−１．８５（ｍ、４Ｈ）２．０１−２．１３（ｍ、２Ｈ）２．９９−３．０６（ｍ、２Ｈ）３．６７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．９９−４．０９（ｍ、１Ｈ）４．５５（ｓ、２Ｈ）４．６８−４．７９（ｍ、１Ｈ）７．０３（ｔ、Ｊ＝７．３８Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｔ、Ｊ＝７．４４Ｈｚ、１Ｈ）７．３９（ｓ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１７Ｈｚ、１Ｈ）７．６４−７．６８（ｍ、２Ｈ）７．７１（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．７４−７．７８（ｍ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．３２、１．３４Ｈｚ、１Ｈ）１０．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ３３
【０２４４】
【化５８】
0005852958.tif 000065
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６５−１．８８（ｍ、４Ｈ）１．９２−２．０７（ｍ、２Ｈ）２．８７−３．０６（ｍ、２Ｈ）３．３７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．８１（ｓ、３Ｈ）３．９４−４．１２（ｍ、１Ｈ）４．５５（ｓ、２Ｈ）７．３１（ｓ、１Ｈ）７．５６−７．５９（ｍ、１Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７２（ｔ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．７５−７．７８（ｍ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．５０、１．４０Ｈｚ、１Ｈ）１０．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−｛１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ３４
【０２４６】
【化５９】
0005852958.tif 000066
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６７−１．８７（ｍ、４Ｈ）１．９３−２．０６（ｍ、１Ｈ）２．２１（ｓ、３Ｈ）２．８５−３．０１（ｍ、２Ｈ）３．７１（ｓ、３Ｈ）３．９１−４．１５（ｍ、１Ｈ）４．５５（ｓ、２Ｈ）７．２２（ｓ、１Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７２（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．７５−７．７８（ｍ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．４４、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）１０．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ３５
【０２４８】
【化６０】
0005852958.tif 000067
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７１−１．８９（ｍ、４Ｈ）２．０４−２．１４（ｍ、２Ｈ）２．８９−２．９８（ｍ、２Ｈ）３．４９（ｓ、２Ｈ）３．７６（ｓ、３Ｈ）４．０１−４．１１（ｍ、１Ｈ）４．５８（ｓ、２Ｈ）６．８１−６．８５（ｍ、１Ｈ）６．９２（ｓ、１Ｈ）６．９０（ｄ、Ｊ＝１．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．２５（ｔ、Ｊ＝７．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７２（ｔ、Ｊ＝７．５１Ｈｚ、１Ｈ）７．７５−７．７９（ｍ、１Ｈ）８．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．４５、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）１０．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−｛１−［（３−メチルチオフェン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ３６
【０２５０】
【化６１】
0005852958.tif 000068
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７３−１．８９（ｍ、４Ｈ）２．０８−２．１６（ｍ、２Ｈ）２．１７−２．１８（ｍ、３Ｈ）２．９６−３．０３（ｍ、２Ｈ）３．６２（ｓ、２Ｈ）４．０７（ｄｔ、Ｊ＝１０．６８、５．４０Ｈｚ、１Ｈ）４．５８（ｓ、２Ｈ）６．８４（ｄ、Ｊ＝５．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝５．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７０−７．７５（ｍ、１Ｈ）７．７５−７．７８（ｍ、１Ｈ）８．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．３８、１．４０Ｈｚ、１Ｈ）１０．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
３−オキソ−２−［１−（４−プロポキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ３７
【０２５２】
【化６２】
0005852958.tif 000069
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３８Ｈｚ、３Ｈ）１．６８−１．８５（ｍ、６Ｈ）２．００−２．１０（ｍ、２Ｈ）２．８７−２．９６（ｍ、２Ｈ）３．４３（ｓ、２Ｈ）３．９１（ｔ、Ｊ＝６．５３Ｈｚ、２Ｈ）３．９９−４．１０（ｍ、１Ｈ）４．５７（ｓ、２Ｈ）６．８９（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、２Ｈ）７．２２（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．６９−７．７５（ｍ、１Ｈ）７．７５−７．７８（ｍ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．４５、１．３４Ｈｚ、１Ｈ）１０．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
３−オキソ−２−｛１−［４−（プロパン−２−イル）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ３８
【０２５４】
【化６３】
0005852958.tif 000070
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２１（ｄ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、６Ｈ）１．６７−１．９０（ｍ、４Ｈ）１．９９−２．１５（ｍ、２Ｈ）２．８３−２．８９（ｍ、１Ｈ）２．８８−２．９６（ｍ、２Ｈ）３．４７（ｓ、２Ｈ）４．００−４．１２（ｍ、１Ｈ）４．５７（ｓ、２Ｈ）７．１６−７．２９（ｍ、４Ｈ）７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７２（ｔ、Ｊ＝７．５１Ｈｚ、１Ｈ）７．７５−７．７９（ｍ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．５１、１．４０Ｈｚ、１Ｈ）１０．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ３９
【０２５６】
【化６４】
0005852958.tif 000071
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６７−１．８７（ｍ、４Ｈ）２．０５（ｔｄ、Ｊ＝１１．３２、２．３８Ｈｚ、２Ｈ）２．９１（ｄ、Ｊ＝１１．４７Ｈｚ、１Ｈ）３．４３（ｓ、２Ｈ）３．７４（ｓ、３Ｈ）３．９６−４．１２（ｍ、１Ｈ）４．５６（ｓ、２Ｈ）６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ、２Ｈ）７．２３（ｄ、Ｊ＝８．３０Ｈｚ、２Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７１（ｔ、Ｊ＝７．５１Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．５１、１．２０Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．４５、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）１０．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−［１−（３−エトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ４０
【０２５８】
【化６５】
0005852958.tif 000072
【０２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．３３（ｔ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、３Ｈ）１．７５（ｄｄ、Ｊ＝１１．８４、４．００Ｈｚ、２Ｈ）１．８２（ｑｄ、Ｊ＝１１．８４、３．６６Ｈｚ、２Ｈ）２．０８（ｔｄ、Ｊ＝１１．５７、２．６２Ｈｚ、２Ｈ）２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．７２Ｈｚ、２Ｈ）３．４７（ｓ、２Ｈ）４．０１（ｑ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、２Ｈ）４．０５（ｔｔ、Ｊ＝１１．８４、４．５０Ｈｚ、２Ｈ）４．５７（ｓ、２Ｈ）６．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．３２、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）６．８７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝７．００Ｈｚ、１Ｈ）７．２２（ｔ、Ｊ＝８．０６Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７１（ｔ、Ｊ＝７．５１Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．５１、１．３０Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．４５、１．３４Ｈｚ、１Ｈ）１０．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
３−オキソ−２−｛１−［２−（プロパン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ４１
【０２６０】
【化６６】
0005852958.tif 000073
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２８（ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、６Ｈ）１．７５（ｄｄ、Ｊ＝１１．７８、４．００Ｈｚ、２Ｈ）１．８２（ｑｄ、Ｊ＝１１．７８、３．４８Ｈｚ、２Ｈ）２．１３（ｔｄ、Ｊ＝１１．５０、２．３８Ｈｚ、２Ｈ）２．９５（ｄ、Ｊ＝１１．６０Ｈｚ、２Ｈ）３．４９（ｓ、２Ｈ）４．０５（ｔｔ、Ｊ＝１１．４７、４．７０Ｈｚ、１Ｈ）４．６０（ｓｐｔ、Ｊ＝６．００Ｈｚ、１Ｈ）４．５６（ｓ、２Ｈ）６．９０（ｔｄ、Ｊ＝７．３８、０．９８Ｈｚ、１Ｈ）６．９８（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３９、７．０５、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．５１、１．６５Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７１（ｔ、Ｊ＝７．５７Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．５７、１．３０Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．５７、１．３４Ｈｚ、１Ｈ）１０．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−［１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ４２
【０２６２】
【化６７】
0005852958.tif 000074
【０２６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６８−１．８７（ｍ、４Ｈ）２．０９（ｔｄ、Ｊ＝１１．５０、２．３８Ｈｚ、２Ｈ）２．８９（ｄ、Ｊ＝１１．６０Ｈｚ、２Ｈ）３．５０（ｓ、２Ｈ）３．９１−４．１６（ｍ、１Ｈ）４．５５（ｓ、２Ｈ）７．２４−７．３１（ｍ、２Ｈ）７．３０−７．３５（ｍ、１Ｈ）７．３５−７．３７（ｍ、１Ｈ）７．６４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．６９（ｔ、Ｊ＝７．５１Ｈｚ、１Ｈ）７．７２−７．７６（ｍ、１Ｈ）８．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．４５、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）１０．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）
２−［１−（４−エチルベンジル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ４３
【０２６４】
【化６８】
0005852958.tif 000075
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．１８（ｔ、Ｊ＝７．５７Ｈｚ、３Ｈ）１．６５−１．８７（ｍ、４Ｈ）２．００−２．１１（ｍ、２Ｈ）２．５９（ｑ、Ｊ＝７．６５Ｈｚ、２Ｈ）２．８５−３．００（ｍ、２Ｈ）３．４６（ｓ、２Ｈ）４．０５（ｑ、Ｊ＝１０．９９Ｈｚ、０Ｈ）４．５６（ｓ、２Ｈ）７．１４−７．１８（ｍ、２Ｈ）７．１９−７．２６（ｍ、２Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７１（ｔ、Ｊ＝７．５１Ｈｚ、１Ｈ）７．７４−７．７８（ｍ、１Ｈ）８．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．４５、１．３４Ｈｚ、１Ｈ）１０．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
３−オキソ−２−｛１−［４−（プロパン−２−イルオキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ４４
【０２６６】
【化６９】
0005852958.tif 000076
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２５（ｄ、Ｊ＝５．９８Ｈｚ、５Ｈ）１．６３−１．８８（ｍ、４Ｈ）１．９９−２．１３（ｍ、２Ｈ）２．８５−２．９８（ｍ、２Ｈ）３．４２（ｓ、２Ｈ）３．９４−４．１６（ｍ、１Ｈ）４．４６−４．６７（ｍ、３Ｈ）６．７８−６．９３（ｍ、２Ｈ）７．２０（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７１（ｔ、Ｊ＝７．５１Ｈｚ、１Ｈ）７．７４−７．７７（ｍ、１Ｈ）８．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．４５、１．３４Ｈｚ、１Ｈ）１０．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−｛１−［（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ４５
【０２６８】
【化７０】
0005852958.tif 000077
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．７１−１．８６（ｍ、４Ｈ）２．０９（ｔｄ、Ｊ＝１０．７１、３．９７Ｈｚ、２Ｈ）２．４０（ｄ、Ｊ＝０．６１Ｈｚ、２Ｈ）２．９１−３．０３（ｍ、２Ｈ）３．６２（ｓ、２Ｈ）４．０４（ｍ、Ｊ＝１０．４５、１０．４５、５．６１、５．３４Ｈｚ、１Ｈ）４．５６（ｓ、２Ｈ）６．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．３０、１．１０Ｈｚ、１Ｈ）６．７４（ｄ、Ｊ＝３．３０Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７１（ｔ、Ｊ＝７．５１Ｈｚ、１Ｈ）７．７４−７．７９（ｍ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．５１、１．４０Ｈｚ、１Ｈ）１０．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−｛［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ４７
【０２７０】
【化７１】
0005852958.tif 000078
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２３（ｑ、Ｊ＝１１．０６Ｈｚ、２Ｈ）１．５８（ｄ、Ｊ＝１２．４４Ｈｚ、２Ｈ）１．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１．８９（ｔ、Ｊ＝１１．９５Ｈｚ、２Ｈ）２．２７（ｓ、３Ｈ）２．７７（ｄ、Ｊ＝９．５１Ｈｚ、２Ｈ）３．３９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．４６（ｄ、Ｊ＝７．１９Ｈｚ、２Ｈ）４．５７（ｓ、２Ｈ）７．１１（ｄ、Ｊ＝７．００Ｈｚ、２Ｈ）７．１６（ｄ、Ｊ＝７．００Ｈｚ、２Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７１（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．４５、１．５０Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．３８、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）１０．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−（３−イソブチルアミノ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド、ｃｐｄ１０７
【０２７２】
【化７２】
0005852958.tif 000079
【０２７３】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０（ＭＨ＋）。
２−｛３−［ビス（２−メチルプロピル）アミノ］プロピル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ４８
【０２７４】
【化７３】
0005852958.tif 000080
【０２７５】
Ｃｐｄ４８を、出発原料として２−（３−イソブチルアミノ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミドを用いて、変換３、実施例１と同様の方法で操作して得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ０．８６（ｄ、Ｊ＝６．４７Ｈｚ、１２Ｈ）１．６６（ｓｐｔ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、２Ｈ）１．７５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７０Ｈｚ、２Ｈ）２．０６（ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、４Ｈ）２．３７（ｔ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ、２Ｈ）３．６０（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、２Ｈ）４．５７（ｓ、２Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７１（ｔ、Ｊ＝７．５７Ｈｚ、１Ｈ）７．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．５０、１．１０Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．５７、１．２２Ｈｚ、１Ｈ）１０．７６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−｛［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ４９
【０２７６】
【化７４】
0005852958.tif 000081
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２３（ｑｄ、Ｊ＝１１．９６、３．７８Ｈｚ、２Ｈ）１．５８（ｄｄ、Ｊ＝１３．１８、３．３０Ｈｚ、１Ｈ）１．７６（ｍ、Ｊ＝１１．１８、１１．１８、７．４７、７．４７、３．７５、３．７５Ｈｚ、１Ｈ）１．９０（ｔｄ、Ｊ＝１１．５７、２．０１Ｈｚ、２Ｈ）２．２８（ｓ、３Ｈ）２．７７（ｄｔ、Ｊ＝１１．４７、３．３６Ｈｚ、２Ｈ）３．３９（ｓ、２Ｈ）３．４６（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）４．５７（ｓ、２Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝７．６９Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、１Ｈ）７．０４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．１８（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７１（ｔ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、１Ｈ）７．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．５０、１．５０Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．３８、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）１０．７２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−（３−シクロペンチルアミノ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミド、ｃｐｄ１０８
【０２７８】
【化７５】
0005852958.tif 000082
【０２７９】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０２（ＭＨ＋）。
２−｛３−［シクロペンチル（フラン−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ５０
【０２８０】
【化７６】
0005852958.tif 000083
【０２８１】
Ｃｐｄ５０を、出発原料として２−（３−シクロペンチルアミノ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸アミドを用いて、変換３と同様の方法で操作して得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）１．７１（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）２．０７（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）３．０２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．５３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．６３（ｔ、Ｊ＝６．４７Ｈｚ、２Ｈ）４．３２−４．５５（ｍ、２Ｈ）４．５９（ｓ、２Ｈ）６．４２（ｄｄ、Ｊ＝３．０５、１．９５Ｈｚ、１Ｈ）６．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝１．０４Ｈｚ、１Ｈ）７．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７６（ｔ、Ｊ＝７．５７Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．５０、１．００Ｈｚ、１Ｈ）８．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．６３、１．０４Ｈｚ、１Ｈ）９．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１０．５６（ｄ、Ｊ＝０．４９Ｈｚ、１Ｈ）。
２−｛［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ５１
【０２８２】
【化７７】
0005852958.tif 000084
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．２３（ｑ、Ｊ＝１１．３８Ｈｚ、２Ｈ）１．５９（ｄ、Ｊ＝１２．１９Ｈｚ、２Ｈ）１．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１．９１（ｔ、Ｊ＝１１．４０Ｈｚ、２Ｈ）２．７７（ｄ、Ｊ＝９．２７Ｈｚ、２Ｈ）３．４３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．４６（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）４．５７（ｓ、２Ｈ）７．１２（ｔ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、２Ｈ）７．３１（ｔ、Ｊ＝６．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７１（ｔ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、１Ｈ）７．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．４０、１．５０Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．３２、１．５９Ｈｚ、１Ｈ）１０．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ１０６
【０２８４】
【化７８】
0005852958.tif 000085
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝１．２８、７．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．２０、７．５７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．５７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｔｔ、Ｊ＝５．００、１１．１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝５．８０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１１．７２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｔｄ、Ｊ＝２．９３、１１．７２Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｑｄ、Ｊ＝３．６６、１２．０８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−１．８０（ｍ、２Ｈ）
【０２８６】
４，４−ジクロロシクロヘキサノンの調製
粉末モレキュラーシーブ（１ｇ）の無水メタノール（１０ｍＬ）中スラリーに、ヒドラジン水和物（２．９２ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で１５分間撹拌した。次いで１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（０．４７ｇ、３ｍｍｏｌ）の無水メタノール（６ｍＬ）中溶液をスラリーに加え、反応混合物を２時間撹拌した。次いで懸濁液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）充填物で濾過し、メタノールで洗浄した。浴温度を６０℃に保持して揮発成分を高真空下で除去した。その間に、塩化銅（ＩＩ）（２．８２ｇ、２１ｍｍｏｌ）の窒素雰囲気下での無水メタノール（１０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を室温で徐々に加え、得られた溶液を３０分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、撹拌しながらさらに２時間保持した。次いでこの溶液に、温度を０℃に保ちながら、無水メタノール（８ｍＬ）に溶解した調製済みの粗製ヒドラゾンを３０分間かけて滴下した。次いで反応混合物を室温で１時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、水で希釈し、銅塩が完全に溶解するまで２Ｎ塩酸水溶液で処理した。水相をジエチルエーテルで２回抽出し、一緒にした有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで乾燥するまで蒸発させた。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル９５：５）で精製して所望の８，８−ジクロロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを白色固体（０．３１ｇ、５０％収率）として得た。
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．６９−１．８１（ｍ、４Ｈ）、２．３７−２．４５（ｍ、４Ｈ）、３．８９（ｓ、４Ｈ）
８，８−ジクロロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（０．２７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のアセトン（３．５ｍＬ）中溶液に２Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し、水で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出した。一緒にした有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥するまで蒸発させた。白色固体として得た粗製４，４−ジクロロシクロヘキサノンを、さらに精製せずに次のステップで使用した（０．１７ｇ、７８％収率）。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．４４−２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．７０−２．７７（ｍ、４Ｈ）
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−ピペリジン−４−イルアミンの調製
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ、１０ｍｍｏｌ）および４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（１．６１ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の室温に保持した撹拌溶液に、酢酸（３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）およびテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（５．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで水（１５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を廃棄した。水相をアンモニアで塩基性にし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥するまで蒸発させ、残留物を、移動相としてジクロロメタン／エタノール／濃厚アンモニア水：９７．５／２．５／０．２５を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。Ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−ピペリジン−４−イル］−カルバメートをかなり良好な収率で白色固体（２．５ｇ、７８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ６．７１（ｄ、Ｊ＝９．６４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．９３−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．７６（ｍ、５Ｈ）、１．４２−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．２６−１．３４（ｍ、２Ｈ）
【０２８９】
同様の方法であるが、４，４−ジフルオロシクロヘキサノンを４，４−ジクロロシクロヘキサノンで置き換えて操作して以下の化合物を得た：
Ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４，４−ジクロロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］カルバメート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ６．６１−６．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７０−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．２１−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０２９０】
［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の室温に保持した撹拌溶液に、ジオキサン（２０ｍＬ、７８．６ｍｍｏｌ）中の４Ｎ酸クロリドを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水で希釈し、濃厚アンモニア水で塩基性にし、ジクロロメタン（５×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で乾燥するまで蒸発させた。標題化合物を、定量的収率（１．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）で高粘度油状物として得た。これは冷蔵庫で保持すると白色の潮解性固体となった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．６９−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．４４（ｍ、Ｊ＝３．４２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．０５（ｍ、Ｊ＝１４．１６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．７５（ｍ、５Ｈ）、１．４１−１．５７（ｍ、Ｊ＝１２．３３Ｈｚ、２Ｈ）、１．０９−１．２４（ｍ、２Ｈ）
【０２９１】
同様の方法であるが、適切に置換された出発原料を用いて操作して以下の化合物を得た：
１−（４，４−ジクロロシクロヘキシル）ピペリジン−４−アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．６９−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．７８（ｍ、７Ｈ）、１．１１−１．２３（ｍ、２Ｈ）。
【０２９２】
［実施例３］
（ステップｉ＋ステップｅ）
メチル４−クロロ−２−ヨード−６−メチルベンゾエート
４−クロロ−２−メチル安息香酸（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（６．４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）および元素ヨウ素（５．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび２Ｍ塩酸で希釈し、メタ重亜硫酸ナトリウムの１０％水溶液で洗浄した。有機相を２Ｍ水酸化ナトリウムで抽出し、得られた塩基性水相を濃塩酸で酸性化し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで再抽出した。溶媒を減圧下で除去し、さらに精製することなく４−クロロ−２−ヨード−６−メチル安息香酸（２．８ｇ、９４％収率）を得た。得られたヨウ素化安息香酸（２．８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチル（１．２５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、水、１Ｍ水酸化ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル１００：２）で精製して標題化合物（２．２ｇ、７５％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．２５（ｓ、３Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）７．４６（ｄｄ、Ｊ＝２．０１、０．６７Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｄｄ、Ｊ＝１．９５、０．４９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２９３】
同様の方法であるが、適切に置換された出発原料を用いて操作して以下の化合物を得た：
メチル４−フルオロ−２−ヨード−６−メチルベンゾエート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．２７（ｓ、３Ｈ）３．８６（ｓ、３Ｈ）７．２１−７．２７（ｍ、１Ｈ）７．６３（ｍ、Ｊ＝８．１８、２．４４、０．４０、０．４０、０．４０Ｈｚ、１Ｈ）。
メチル３−フルオロ−６−ヨード−２−メチルベンゾエート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．１６（ｄ、Ｊ＝２．３２Ｈｚ、３Ｈ）３．８９−３．９０（ｍ、３Ｈ）７．０５−７．１４（ｍ、１Ｈ）７．７５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６７、５．００、０．６１Ｈｚ、１Ｈ）
メチル５−フルオロ−６−ヨード−２−メチルベンゾエート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．３０−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）
【０２９４】
（ステップｆ）
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−５−クロロ−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
メチル４−クロロ−２−ヨード−６−メチルベンゾエート（１７５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のピバル酸メチル（１ｍＬ）中溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、８５℃で３時間撹拌した。追加のＮ−ブロモスクシンイミド（６０ｍｇ）および過酸化ベンゾイル（７ｍｇ）を加え、撹拌を１時間続行した。粗製物をグーチ（Ｇｏｏｃｈ）で濾過し、トルエンで洗浄した。揮発成分を蒸発させ、残留物をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）および１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−ピペリジン−４−イルアミン（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。粗製物をジクロロメタンで希釈し、１５％水酸化アンモニウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール：９７／３）により標題化合物（１１６ｍｇ、４５％収率）を得た。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９５（ＭＨ＋）。
【０２９５】
同様の方法であるが、適切に置換された出発原料を用いて操作して以下の化合物を得た：
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．１９−２．３３（ｍ、２Ｈ）２．９３（ｄ、Ｊ＝１０．６２Ｈｚ、２Ｈ）３．８７−４．０１（ｍ、１Ｈ）４．３７（ｓ、２Ｈ）７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、２．２６Ｈｚ、１Ｈ）７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．９１、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）。
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−４−フルオロ−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．２７（ｍ、Ｊ＝２．８１Ｈｚ、２Ｈ）２．９４（ｍ、Ｊ＝１１．７２Ｈｚ、２Ｈ）３．８８−４．０４（ｍ、１Ｈ）４．４７（ｓ、２Ｈ）７．２４（ｔ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、４．５２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２９６】
（ステップｇ）
６−クロロ−２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−５−クロロ−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下で３時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンで希釈し、１５％水酸化アンモニウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール：９５／５）により標題化合物（４６ｍｇ、７２％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４６−２．１０（ｍ、１２Ｈ）２．２３−２．３３（ｍ、２Ｈ）２．９４（ｄ、Ｊ＝１１．３５Ｈｚ、２Ｈ）３．９０−４．０４（ｍ、１Ｈ）４．５１−４．５３（ｍ、２Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）８．１５（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２９７】
同様の方法であるが、適切に置換された出発原料を用いて操作して以下の化合物を得た：
６−フルオロ−２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．２２−２．３６（ｍ、２Ｈ）２．９４（ｄ、Ｊ＝１１．４７Ｈｚ、２Ｈ）３．８９−４．０１（ｍ、１Ｈ）４．５１−４．５４（ｍ、２Ｈ）７．８１−７．８８（ｍ、１Ｈ）７．９６−８．０１（ｍ、１Ｈ）
７−フルオロ−２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７８（ＭＨ＋）。
【０２９８】
（ステップｈ）
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ９９
【０２９９】
【化７９】
0005852958.tif 000086
【０３００】
［２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル（１．４４ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の酢酸（１１ｍＬ）中撹拌溶液に、濃硫酸（５．８ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。次いで反応物を８０℃で９時間加温し、室温に冷却し、冷水（２０ｍＬ）に注加した。次いで濃厚アンモニア水を加えて水相を塩基性にし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×１２ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で乾燥するまで蒸発させた。移動相としてジクロロメタン／エタノール：９５／５を用いたカラムクロマトグラフィーで精製した後、標題化合物を白色固体（１ｇ、６７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝２．５６、１０．８６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．６２、７．７５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．８８−４．０９（ｍ、１Ｈ）、２．８６−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．３４（ｍ、２Ｈ）。
【０３０１】
以下の化合物を副生物として単離した：
６−フルオロ−３−オキソ−２−［１−（４−オキソシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ１０３
【０３０２】
【化８０】
0005852958.tif 000087
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １０．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６４−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．５０、７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．７９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
【０３０４】
同様の方法であるが、適切に置換された出発原料を用いて操作して以下の化合物を得た
：２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−ピペリジン−４−イル］−６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ１００
【０３０５】
【化８１】
0005852958.tif 000088
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．５４（ｍ、Ｊ＝９．１５Ｈｚ、２Ｈ）１．７５（ｍ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、６Ｈ）２．０４（ｍ、Ｊ＝１８．５５Ｈｚ、２Ｈ）２．２８（ｍ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、２Ｈ）２．９４（ｍ、Ｊ＝１１．２３Ｈｚ、２Ｈ）４．００（ｍ、Ｊ＝４．６４Ｈｚ、１Ｈ）４．５６（ｓ、２Ｈ）７．８６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝２．０７Ｈｚ、１Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝２．０８Ｈｚ、１Ｈ）１０．６８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−ピペリジン−４−イル］−７−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ１０１
【０３０７】
【化８２】
0005852958.tif 000089
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．２３−２．３３（ｍ、２Ｈ）２．８９−３．００（ｍ、２Ｈ）４．０１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．６３（ｓ、２Ｈ）７．５７（ｔ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．７１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．７３、５．１９Ｈｚ、１Ｈ）１０．５５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−カルボキサミド、ｃｐｄ１０２
【０３０９】
【化８３】
0005852958.tif 000090
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝４．５８、８．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．３６、９．７０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．８８−３．９９（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１１．７２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
【０３１１】
以下の化合物を副生物として単離した：
５−フルオロ−３−オキソ−２−［１−（４−オキソシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミド、ｃｐｄ１０４
【０３１２】
【化８４】
0005852958.tif 000091
【０３１３】
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７４（ＭＨ＋）。
【０３１４】
［実施例４］
（ステップｇ’）
メチル２−シアノ−３−フルオロ−６−メチルベンゾエート
メチル３−フルオロ−２−ヨード−６−メチルベンゾエート（４４０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（２００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下で３時間還流させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンで希釈し、１５％水酸化アンモニウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル：７／３）により標題化合物（２１０ｍｇ、７３％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．７６（ｄｄ、Ｊ＝５．５６、８．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）
【０３１５】
同様の方法であるが、適切に置換された出発原料を用いて操作して以下の化合物を得た：
メチル２−シアノ−４−フルオロ−６−メチルベンゾエート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．７９−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄｄ、Ｊ＝０．６７、２．６２、９．６４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
【０３１６】
（ステップｆ’’）
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−５−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−カルボニトリル
メチル２−シアノ−３−フルオロ−６−メチルベンゾエート（２０８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のピバル酸メチル（２ｍＬ）中溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３１０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、８５℃で３時間撹拌した。粗製物をグーチで濾過し、トルエンで洗浄した。揮発成分を蒸発させ、残留物をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）および１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−ピペリジン−４−イルアミン（２８０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。粗製物をジクロロメタンで希釈し、１５％水酸化アンモニウムで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール：９５／５）により標題化合物（２２２ｍｇ、６０％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．９８（ｄｄ、Ｊ＝４．６４、８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、９．７６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．９０−４．０４（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．３３（ｍ、２Ｈ）
【０３１７】
同様の方法であるが、適切に置換された出発原料を用いて操作して以下の化合物を得た：
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．９６−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．８８（ｍ、１Ｈ）、４．５１−４．５４（ｍ、２Ｈ）、３．８９−４．０１（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１１．４７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２−２．３６（ｍ、２Ｈ）。
２−［１−（４，４−ジクロロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．２６、９．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．１４、８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．９２−４．０１（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝９．２８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．２９（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、１．６１−１．８２（ｍ、８Ｈ）。
【０３１８】
［実施例５］
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−カルボキサミド、ｃｐｄ９９
【０３１９】
【化８５】
0005852958.tif 000092
【０３２０】
２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル（２．８１ｇ；７．４４ｍｍｏｌ）のトルエン（２８ｍＬ）中溶液にアセトアルドキシム（４．４ｇ；７４．４ｍｍｏｌ）および塩化インジウム（ＩＩＩ）（８２ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を還流下で１時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水、イソプロパノールおよびジクロロメタンに取った。有機層を分離し、最後に減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、エタノールから結晶化させ乾燥して１．８２ｇの２−［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボキサミドを白色固体（６２％収率）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝２．５６、１０．８６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．６２、７．７５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．８８−４．０９（ｍ、１Ｈ）、２．８６−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．３４（ｍ、２Ｈ）。
【０３２１】
同様の方法であるが、適切に置換された出発原料を用いて操作して以下の化合物を得た：
２−［１−（４，４−ジクロロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−カルボキサミド、ｃｐｄ１０５
【０３２２】
【化８６】
0005852958.tif 000093
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝２．５０、１０．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４−４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８５−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．３６（ｍ、３Ｈ）、１．９７−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．８４（ｍ、６Ｈ）。
【０３２４】
（プローブの実験的調製）
（ステップｉ０）
２−メチルアミノ−Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−アセトアミド
２−クロロ−Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−アセトアミド（ＸＶＩＩＩ、Ｌｇ＝Ｃｌ、１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、メチルアミンのエタノール中３３％溶液を加えた（９ｍＬ、７２ｍＭ）。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いでエタノールを減圧下で蒸発させ、混合物をジエチルエーテルで希釈し濾過した。次いで淡黄色固体を集め、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで冷水で洗浄し乾燥した。標題化合物を中程度の収率で得た（１００ｍｇ、６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、７．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、７．２、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。
【０３２５】
（ステップｉａ）
（３−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロ−Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−アセトアミド（ＸＶＩＩＩ、Ｌｇ＝Ｃｌ）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、（３−アミノ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、乾燥するまで蒸発させ、次いでＷａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ  １８（１９×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムを用いた分取ＨＰＬＣで精製した。移動相Ａは０．０５％水酸化アンモニウム／アセトニトリル：９５／５であり、移動相Ｂはアセトニトリル／水：９５／５であった。１５分間で１０から７５％Ｂの勾配。所望化合物を含む画分を乾燥して３２ｍｇ（４４％収率）の標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６５（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、７．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、７．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．０２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
（６−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロ−Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−アセトアミド（ＸＶＩＩＩ、Ｌｇ＝Ｃｌ、６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、（６−アミノ−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１７５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、得られた溶液を水で洗浄し次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥するまで蒸発させた。粗製物を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ  １８（１９×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムを用いて分取ＨＰＬＣで精製した。移動相Ａは０．０５％水酸化アンモニウム／アセトニトリル：９５／５であり、移動相Ｂはアセトニトリル／水：９５／５であった。１５分間で１０から７５％Ｂの勾配。所望化合物を含む画分を乾燥して５０ｍｇ（４７％収率）の標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．９０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、７．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７−２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．１７−１．５１（ｍ、８Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
【０３２６】
（ステップｉｂ）
２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−アセトアミド塩酸塩
（３−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ塩酸を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで蒸発させて３２ｍｇ（９７％収率）の標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．７２（ｓ、１Ｈ）、１０．９０（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、７．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、７．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、７．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．９２（ｓｘｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）。
２−（６−アミノ−ヘキシルアミノ）−Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−アセトアミドトリフルオロアセテート
（６−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−ヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、蒸発させ、ジエチルエーテルに取り、濾過し、集めた固体を真空下で乾燥して３０ｍｇ（６５％収率）の標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．７２（ｓ、１Ｈ）、１０．６７（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄｔ、Ｊ＝１０．７、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、７．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、７．２、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｄｔ、Ｊ＝６．９、３．４Ｈｚ、４Ｈ）。
【０３２７】
（ステップｉｉ）
９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−（３−｛メチル−［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−カルバモイル｝−プロピル）−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロアセテート（ｃｐｄＰ１）
【０３２８】
【化８７】
0005852958.tif 000094
【０３２９】
２−メチルアミノ−Ｎ−（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イル）−アセトアミド（３．６５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００６７ｍＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＡＴＴＯ６１０ＮＨＳエステル（ＸＸＩ）を窒素雰囲気下で加え、反応物を室温で３時間撹拌した。次いで混合物を蒸発させ、得られた粗製物を、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムを用いた分取ＨＰＬＣで精製した。移動相Ａは０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル：９５／５であり、移動相Ｂはアセトニトリル／水：９５／５であった。２０分間で０から７０％Ｂの勾配。所望化合物を含む画分を乾燥して１．６ｍｇの標題化合物を得た。
【０３３０】
ＭＳの計算値：６５４．３４４４；ＭＳの実測値：６５４．３４４７；ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ６５４（Ｍ＋）。
【０３３１】
この同じ方法に従い、適切な出発原料を用いて以下の化合物も調製した：
９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−［３−（３−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−プロピルカルバモイル）−プロピル］−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロアセテート（ｃｐｄＰ２）
【０３３２】
【化８８】
0005852958.tif 000095
【０３３３】
ＭＳの計算値：６９７．３８６６；ＭＳの実測値：６９７．３８６４
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ６９７（Ｍ＋）。
９−ジメチルアミノ−１１，１１−ジメチル−１−［３−（６−｛［（６−オキソ−５，６−ジヒドロ−フェナントリジン−２−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−ヘキシルカルバモイル）−プロピル］−２，３，４，１１−テトラヒドロ−ナフト［２，３−ｇ］キノリニウムトリフルオロアセテート（ｃｐｄＰ３）
【０３３４】
【化８９】
0005852958.tif 000096
【０３３５】
ＭＳの計算値：７３９．４３３７；ＭＳの実測値：７３９．４３３３
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ  ７３９（Ｍ＋）。