(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３５】
0005886282.tif 000037
［式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジルもしくはピリダジニルであるか、又は、
ここでピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル及びピリダジニルが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ及びヒドロキシハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているか、又は、
ここでアミノ及びアミノアルキルが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立に選択される１〜２個の置換基により窒素原子上で置換されており；
Ｒ２は、ハロアルキル及びハロアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルであり；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
ｎは、０、１又は２である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ピラゾリル、フェニルもしくはピリジニルであるか、又は、
ピラゾリル、フェニル及びピリジニルが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ及びヒドロキシハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルもしくはフェニルであるか、又は、
ピラゾリル、フェニル及びピリジニルが、アルキル、ハロゲン及びハロアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、アルキル、１個のアルキルで置換されているピラゾリル又は１個のハロゲンで置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素、アルキル又はハロアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、水素又はアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、−（ＣＨ２）ｎ−である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが、１である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
以下：
（５ＳＲ，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−シクロプロパンスルホニル−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−８−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−２−［４−（（rac）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−８−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−２−［４−（（rac）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−６−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＳＲ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−６−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；及び
（５ＲＳ，６ＳＲ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
から選択される請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
以下：
（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−８−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；及び
（５ＲＳ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−８−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−２−［４−（（rac）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
ａ）式（ＶＩ）で示される化合物の存在下での、式（Ｖ）で示される化合物の反応；
【化３６】
0005886282.tif 000038
ｂ）式（ＶＩＩ）で示される化合物の存在下での、式（Ｖ）で示される化合物の反応；
【化３７】
0005886282.tif 000039
又は
ｃ）式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の存在下での、式（Ｖ）で示される化合物の反応；
【化３８】
0005886282.tif 000040
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは、請求項１で定義したとおりであり；工程ｂ）において、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから選択される１個の置換基により窒素原子上で置換されているアミノ又はアミノアルキルであり、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＲ４は、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり；工程ｃ）において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−である］を含む、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の調製方法。
【請求項１４】
治療的活性物質としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物と治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
糖尿病、代謝症候群、異常脂血症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
糖尿病、代謝症候群、異常脂血症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
糖尿病、代謝症候群、異常脂血症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における治療又は予防に有用な有機化合物、特に、糖尿病、代謝症候群及び肥満症の処置のためのホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）の阻害剤に関するものである。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
0005886282.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジルもしくはピリダジニルであるか、又は、
ここでピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル及びピリダジニルが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ及びヒドロキシハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているか、又は、
ここでアミノ及びアミノアルキルが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立に選択される１〜２個の置換基により窒素原子上で置換されており；
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジルもしくはピリダジニルであるか、又は、
ここでフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル及びピリダジニルが、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ及びヒドロキシハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルであり；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
ｎは、０、１又は２である］で示される新規な化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００４】
白色脂肪組織（ＷＡＴ）の主要な生理的役割は、他の組織が必要とするときにエネルギーを供給することである。哺乳動物では、白色脂肪組織は、エネルギー過剰時にトリアシルグリセロール（ＴＡＧ）の形で予備燃料を蓄積する、主要なエネルギー貯蔵所である。ＴＡＧからの遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の放出は、カテコールアミン類により刺激され、そしてインスリン、グルカゴン及びエピネフリンのようなホルモンにより調節される。トリグリセリドのホルモン調節性加水分解を担うと考えられる、ＷＡＴにおける最も重要な酵素は、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）である。
【０００５】
血中非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の上昇を引き起こす脂肪細胞の脂肪分解の調節不全は、肥満症及び２型糖尿病の発症を包含する併存疾患を伴う。肥満又はインスリン抵抗性の患者は、内臓脂肪組織貯蔵が増加している。これらの貯蔵は、高レベルのＨＳＬタンパク質を含有し、そしてこれらは、脂肪分解のインスリン介在性抑制に対して抵抗性であるため、脂肪分解活性の亢進を示す。このため、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の血漿レベルが上昇し、これが、肝臓、膵臓及び筋肉のようなＷＡＴ以外の組織におけるトリグリセリドの蓄積に起因して、インスリン抵抗性を更に悪化させる。即ち、ＨＳＬ活性増大に起因するＦＦＡの血漿レベルの上昇は、肥満症及び２型糖尿病の個体におけるインスリン抵抗性の一因となり、これを悪化させる。ＨＳＬの阻害により過剰な血漿ＦＦＡ及びトリグリセリドレベルを回復させると、肝臓、筋肉及び膵臓のようなＷＡＴ以外の組織におけるトリグリセリドの蓄積が減少し、このため、肝臓でのグルコース産生が低下し、筋肉の脂肪酸酸化が増大し、そしてβ細胞機能が改善するだろう。
【０００６】
ＦＦＡの上昇は、アテローム動脈硬化症及び心筋機能不全を含む、心臓血管系疾患リスクの上昇をも伴う。さらに、高い脂肪分解活性及びＦＦＡの上昇は、高血圧ラットにおけるインスリン抵抗性の上昇及び高血圧を招く。ＦＦＡは、肝臓に集まり、そしてＴＡＧの産生を増大させ、そしてこれが超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）に内包されて分泌される。したがって、ＨＳＬの活性を減少させることは、ＦＦＡの血中への放出を低下させ、ひいてはＴＡＧ合成のための肝臓へのＦＦＡの供給を制限するだろう。即ち、ＨＳＬ阻害剤は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置法として有益な効果を有するかもしれない。
【０００７】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物、そして前述のこれらの塩及びエステル；並びに治療活性物質としてのこれらの使用；該化合物、中間体、医薬組成物、該化合物、これらの薬学的に許容しうる塩又はエステルを含有する医薬の製造方法；病気の治療又は予防のための該化合物、塩及びエステルの使用（特に、糖尿病、代謝症候群、異常脂血症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防における使用）；並びに、糖尿病、代謝症候群、異常脂血症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の製造のための該化合物、塩又はエステルの使用である。
【０００８】
用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせて、１〜８個の炭素原子を有する、特には１〜６個の炭素原子を有する、そしてさらに特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキルを意味する。例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、メチルブチル、ジメチルプロピル、エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、メチルペンチル、ジメチルブチル、トリメチルプロピル及びエチルメチルプロピルである。特定の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びジメチルプロピルである。
【０００９】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わせて、３〜８個の炭素原子を有する、そして特には３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。特定の例は、シクロプロピルである。
【００１０】
用語「アルキルシクロアルキル」は、単独で又は組み合わせて、１つ以上の水素原子が、アルキルで置き換えられているシクロアルキルを意味する。例は、メチル−シクロプロピル、ジメチル−シクロプロピル、メチル−シクロブチル、ジメチル−シクロブチル、メチル−シクロペンチル、ジメチル−シクロペンチル、メチル−シクロヘキシル及びジメチル−シクロヘキシルである。特定の例は、メチル−シクロプロピル及びジメチル−シクロプロピルである。
【００１１】
用語「シクロアルキルアルキル」は、単独で又は組み合わせて、１つ以上の水素原子が、シクロアルキルで置き換えられているアルキルを意味する。例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル、シクロオクチルメチル及びシクロオクチルエチルである。特定の例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル及びシクロブチルエチルである。
【００１２】
用語「アルキルシクロアルキルアルキル」は、単独で又は組み合わせて、一つ以上の水素原子がアルキルシクロアルキルで置き換えられているアルキルを意味する。例は、メチル−シクロプロピルメチル、ジメチル−シクロプロピルメチル、メチル−シクロプロピルエチル、ジメチル−シクロプロピルエチル、メチル−シクロブチルメチル、ジメチル−シクロブチルメチル、メチル−シクロブチルエチル、ジメチル−シクロブチルエチル、メチル−シクロペンチルメチル、ジメチル−シクロペンチルメチル、メチル−シクロペンチルエチル、ジメチル−シクロペンチルエチル、メチル−シクロヘキシルメチル、ジメチル−シクロヘキシルメチル、メチル−シクロヘキシルエチル、ジメチル−シクロヘキシルエチル、メチル−シクロヘプチルメチル、ジメチル−シクロヘプチルメチル、メチル−シクロヘプチルエチル、ジメチル−シクロヘプチルエチル、メチル−シクロオクチルメチル、ジメチル−シクロオクチルメチル、メチル−シクロオクチルエチル及びジメチル−シクロオクチルエチルである。
【００１３】
用語「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わせて、−ＯＨ基を意味する。
【００１４】
用語「ヒドロキシアルキル」は、単独で又は組み合わせて、１つ以上の水素原子が、ヒドロキシで置き換えられている、先に定義したアルキルを意味する。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル及びジヒドロキシプロピルである。特定の例は、ヒドロキシエチル及びヒドロキシメチルプロピルである。
【００１５】
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わせて、式−Ｏ−アルキルの基（ここで用語アルキルは、先に示された意味を有する）を意味する。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert-ブトキシである。
【００１６】
用語「アルコキシアルキル」は、単独で又は組み合わせて、１つ以上の水素原子が、アルコキシで置き換えられている、先に定義したアルキルを意味する。例は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピル及びエトキシプロピルである。
【００１７】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、単独で又は組み合わせて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。特定の例は、フッ素又は塩素である。
【００１８】
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わせて、１つ以上の水素原子が、ハロゲンで置き換えられている、先に定義したアルキルを意味する。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル又はペンタフルオロエチルである。特定の例は、トリフルオロエチルである。
【００１９】
用語「ハロアルコキシ」は、単独で又は組み合わせて、１つ以上の水素原子が、ハロゲンで置き換えられている、先に定義したアルコキシを意味する。ハロアルコキシの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ又はペンタフルオロエトキシである。特定の例は、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルエトキシである。
【００２０】
用語「ヒドロキシハロアルキル」は、単独で又は組み合わせて、アルキルの１つ以上の水素原子が、ヒドロキシで置き換えられており、かつアルキルの１つ以上の水素原子が、ハロゲンで置き換えられている（ここで用語ヒドロキシ及びハロゲンは、先に示した意味を有する）、先に定義したアルキルを意味する。ヒドロキシハロアルキルの例は、ヒドロキシトリフルオロエチル、ヒドロキシトリフルオロプロピル、ヒドロキシヘキサフルオロプロピルである。
【００２１】
用語「アミノ」は、単独で、−ＮＨ２基を意味する。
【００２２】
用語「アミノアルキル」は、単独で又は組み合わせて、１つ以上の水素原子が、アミノで置き換えられている、先に定義したアルキルを意味する。アミノアルキルの例は、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル及びアミノメチルプロピルである。特定の例は、アミノエチル及びアミノプロピルである。
【００２３】
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わせて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００２４】
用語「スルホニル」は、単独で又は組み合わせて、−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
【００２５】
用語「保護基」は、アミノ基又はヒドロキシ基のような官能基の反応性を阻止するために用いられる基を指す。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）又はベンジル（Ｂｎ）である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００２６】
保護基の開裂は、水素化、あるいは酸（例えばＨＣｌ又はＴＦＡ）又は塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下でのような当業者に公知の標準方法を用いて行うことができる。
【００２７】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩であって、生物学的にも他の意味でも不適切でない塩を指す。この塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、特には塩酸と、また酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸と形成される。更にこれらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に付加することにより調製できる。無機塩基から生成される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基から生成される塩は、特に限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などのような、第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩を包含する。式（Ｉ）で示される化合物の特定の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００２８】
式（Ｉ）で示される化合物は、また、溶媒和、例えば、水和させることができる。溶媒和は、製造過程において実施することができるか、又は例えば、最初は無水である式（Ｉ）で示される化合物の吸湿性の結果として生じうる（水和）。薬学的に許容しうる塩という用語はまた、生理学的に許容しうる溶媒和物を包含する。
【００２９】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）で示される化合物が、インビボで親化合物に変換し戻すことができる誘導体を生じるように、官能基で誘導体化されていてもよいことを意味する。このような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルのような、生理学的に許容しえ、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を包含する。更に、インビボで一般式（Ｉ）で示される親化合物を生成することができる、代謝的に不安定なエステルと類似の、一般式（Ｉ）で示される化合物のあらゆる生理学的に許容しうる均等物は、本発明の範囲に含まれる。
【００３０】
式（Ｉ）で示される化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００３１】
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
【００３２】
さらに、本発明の実施態様は、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物及びその薬学的に許容しうる塩又はエステル、特には上記のとおりの式（Ｉ）による化合物及びその薬学的に許容しうる塩、さらに特には、上記の式（Ｉ）による化合物である。
【００３３】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ピラゾリル、フェニルもしくはピリジニルであるか、又は、
ここでピラゾリル、フェニル及びピリジニルが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ及びヒドロキシハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
【００３４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ピラゾリル、フェニルもしくはピリジニルであるか、又は、
ここでピラゾリル、フェニル及びピリジニルは、アルキル、ハロゲン及びハロアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
【００３５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルもしくはフェニルであるか、又は、
ここでピラゾリル、フェニル及びピリジニルが、アルキル、ハロゲン及びハロアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
【００３６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、フェニル、置換されているピラゾリル、置換されているフェニル又は置換されているピリジニルであり、ここで、置換されているピラゾリル、置換されているフェニル及び置換されているピリジニルが、アルキル、ハロゲン及びハロアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
【００３７】
さらに、本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、アルキル、１個のアルキルで置換されているピラゾリル、１個のハロゲンで置換されているフェニルである、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
【００３８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、２，２−ジメチルプロピル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル又はクロロフェニルである、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
【００３９】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ２が、フェニルもしくはピリジニルであるか、又は、ここでフェニル及びピリジニルが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ及びヒドロキシハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
【００４０】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、ハロアルキル及びハロアルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、フェニルである、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
【００４１】
本発明は、Ｒ２が、２，２，２−トリフルオロエチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル又は１，１，１−トリフルオロ−２−メチルエトキシである、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物にも関する。
【００４２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３が、水素、アルキル又はハロアルキルである、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
【００４３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３が、水素又はアルキルである、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
【００４４】
本発明の更なる実施態様は、Ｒ３が、水素又はメチルである、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
【００４５】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、−Ｃ（Ｏ）−である、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
【００４６】
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ａが、−Ｓ（Ｏ）２−である、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
【００４７】
本発明の別の実施態様は、Ａが、−（ＣＨ２）ｎ−である、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
【００４８】
本発明は、ｎが、１である、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物にも関する。
【００４９】
さらに、本発明の別の実施態様は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で示される、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物及びそれらの混合物である。
【００５０】
【化２】
0005886282.tif 000003
【００５１】
本発明のさらなる特定の実施態様は、式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）で示される、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物及びそれらの混合物である。
【００５２】
【化３】
0005886282.tif 000004
【００５３】
上記のとおりの式（Ｉ）で示される化合物の特定の例は、以下：
（５ＳＲ，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−シクロプロパンスルホニル−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−８−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−２−［４−（（rac）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−８−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−２−［４−（（rac）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−６−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＳＲ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−６−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；及び
（５ＲＳ，６ＳＲ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
から選択される。
【００５４】
上記のとおりの式（Ｉ）で示される化合物のさらなるの特定の例は、以下：
（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−８−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；及び
（５ＲＳ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−８−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−２−［４−（（rac）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
から選択される。
【００５５】
上記のとおりの式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は、本発明の目的である。
【００５６】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の合成を、以下の一般スキームに示す。反応の実施及び得られた生成物の精製に必要な技術は、当業者にとって公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が、反応の間に生成された場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本願明細書に記載又は当業者にとって公知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化など）によって、分離することができる。方法の以下の記載において用いられる置換基および指数は、本願明細書において示される意味を有する。
【００５７】
スキーム１は、本願明細書に記載される反応に用いられる中間体の合成を説明する。
【００５８】
【化４】
0005886282.tif 000005
【００５９】
市販されている１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルのような出発原料を、ＤＭＦのような適切な溶媒中で、カリウムtert−ブトキシドのような適切な塩基で処理し、続いて１−ブロモ−２−メトキシエタンを加えて、一般式（ＩＩ）で示される化合物を得る。その一般式（ＩＩ）で示される化合物を、次に、メタノール中で、ＮａＢＨ４のような適切な還元剤を用いて、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物［式中、Ｒ３は、水素である］に還元するか、または適切な炭素求核基、例えば、式Ｒ３ＭｇＸで示されるグリニャール試薬、式Ｒ３Ｌｉで示されるリチウム誘導体又は亜鉛試薬と反応させて、式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル又はハロアルキルである］で示される化合物を得ることができる。反応は、当業者にとって公知の条件下、適切な溶媒中で実施される。
【００６０】
【化５】
0005886282.tif 000006
【００６１】
次の２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン主鎖（backbone）の形成は、スキーム２に概略を記したように、トルエンのような溶媒中、還流温度で、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を、一般式（ＩＸ）で示される化合物及び塩化ジメチルアルミニウムで処理することにより、一般式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）で示される化合物又はそれらの混合物を得ることによって達成できる。あるいは、ジオキサンを溶媒として、そしてトリメチルアルミニウムを有機金属試薬として使用できる。標準水素化条件による脱保護により、一般式（Ｖａ）、（Ｖｂ）で示される化合物又はそれらの混合物を得る。次の、ＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＦ又は類似物のような適切な溶媒中での、水素化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン又はＤＭＡＰのような塩基の存在下での、一般式（ＶＩ）で示される化合物との反応により、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）で示される化合物又はそれらの混合物を得る。一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）［式中、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１は、アミノ又はアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから選択される１個の置換基により窒素原子上で置換されているアミノである］で示される化合物又はそれらの混合物は、一般式（Ｖａ）、（Ｖｂ）で示される化合物又はそれらの混合物から、そして、一般式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルである］で示される化合物から調製できる。一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、ＥＤＣ、ＢＯＰなどのような適切な縮合試薬と一緒に、ＴＨＦ、アセトニトリルのような溶媒、及び塩基、例えば、ヒューニッヒ塩基又はトリエチルアミン又はＤＭＡＰ中の反応に用いて、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）［式中、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−である］で示される化合物又はそれらの混合物を得ることができる。
【００６２】
一般式（Ｉ）で示される化合物を調製する別の手順の概略を、スキーム３に記す。一般式（Ｉ）で示される化合物［式中、Ｒ３は、Ｈである］は、適切な条件下で、様々な酸化剤、例えば、塩化オキサリル／ＤＭＳＯ／アミン塩基、ＴＥＭＰＯ／ＮａＯＣｌ又は多くのその他の酸化剤で酸化させて、一般式（Ｘ）で示される化合物を得ることができる。一般式（Ｘ）で示される化合物の一般式（Ｉ）で示される化合物への次の変換は、上記と同様に達成することができる。
【００６３】
【化６】
0005886282.tif 000007
【００６４】
さらに、本発明の実施態様は、先に定義したとおりの式（Ｉ）：
【００６５】
【化７】
0005886282.tif 000008
で示される化合物の調製方法であって、
ａ）式（ＶＩ）で示される化合物の存在下での、式（Ｖ）で示される化合物の反応：
【００６６】
【化８】
0005886282.tif 000009
【００６７】
特に、塩基［特にＡが−（ＣＨ２）ｎ−である場合は、水素化ナトリウムであり、そしてＡが−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である場合は、ピリジンである］の存在下、溶媒［特にＡが−（ＣＨ２）ｎ−である場合は、ＴＨＦであり、そしてＡが−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である場合は、ピリジンである］中、−７８℃〜室温からなる温度で、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡが先に定義したとおりであり、そしてＸがハロゲン［特にＡが−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である場合は、塩素であり、そしてＡが−（ＣＨ２）ｎ−である場合は、ヨウ素又は臭素である］である反応；
ｂ）式（ＶＩＩ）で示される化合物の存在下での、式（Ｖ）で示される化合物の反応：
【００６８】
【化９】
0005886282.tif 000010
【００６９】
特に、塩基（特にヒューニッヒ塩基又はトリエチルアミン）の存在下、溶媒（特にＴＨＦ又はＤＭＦ）中、室温〜１６０℃からなる温度で、式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が先に定義のとおりであり、そしてＲ１が、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから選択される１個の置換基により窒素原子上で置換されている、アミノ又はアミノアルキルであって、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である反応；
あるいは
ｃ）式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の存在下での、式（Ｖ）で示される化合物の反応：
【００７０】
【化１０】
0005886282.tif 000011
【００７１】
特に、縮合試薬（特にＥＤＣ又はＢＯＰ）及び塩基（特にＤＭＡＰ又はトリエチルアミン）の存在下、溶媒（特にＴＨＦ又はアセトニトリル）中で、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３並びにＡが上記のとおりであり、そしてＡが−Ｃ（Ｏ）−である反応、を含む。
【００７２】
特定の中間体は、以下：
１−ベンジル−４−（２−メトキシ−エチル）−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
（５ＳＲ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＳＲ，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＳＲ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＳＲ，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−［−４−（（rac）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
（５ＳＲ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２−［４−（（rac）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；及び
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−エチル）−３−トリフルオロメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
から選択される。
【００７３】
本発明のさらなる目的は、上記方法のいずれか１つの方法で製造された場合の、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物を含む。
【００７４】
さらに、本発明の目的は、治療的活性物質としての使用のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
【００７５】
同様に、本発明の目的は、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物及び治療的に不活性な担体を含む医薬組成物である。
【００７６】
さらに、本発明の目的は、例えば、酵素ホルモン感受性リパーゼに関連する障害に起因する病気の治療又は予防のための医薬の調製のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
【００７７】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病、代謝症候群、異常脂血症、アテローム動脈硬化症もしくは肥満症の治療又は予防のための医薬の調製のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
【００７８】
さらに、本発明の特定の実施態様は、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
【００７９】
本発明のさらなる特定の実施態様は、糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
【００８０】
また、さらなる本発明の特定の実施態様は、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物である。
【００８１】
本発明は、また、糖尿病、代謝症候群、異常脂血症、アテローム動脈硬化症もしくは肥満症の治療又は予防のための医薬の調製のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物の使用にも関する。
【００８２】
また、本発明の実施態様は、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物の使用に関する。
【００８３】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物の使用である。
【００８４】
本発明のさらなる特定の実施態様は、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための医薬の調製のための、上記のとおりの式（Ｉ）による化合物の使用である。
【００８５】
さらに、本発明の目的は、糖尿病、代謝症候群、異常脂血症、アテローム動脈硬化症もしくは肥満症の治療又は予防のための方法であって、本方法は、有効量の上記のとおりの式（Ｉ）による化合物を投与することを含む。
【００８６】
また、本発明の実施態様は、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患もしくは非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法であって、本方法は、有効量の上記のとおりの式（Ｉ）による化合物を投与することを含む。
【００８７】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病の治療又は予防のための方法であって、本方法は、有効量の上記のとおりの式（Ｉ）による化合物を投与することを含む。
【００８８】
さらなる本発明の特定の実施態様は、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための方法であって、本方法は、有効量の上記のとおりの式（Ｉ）による化合物を投与することを含む。
【００８９】
アッセイ手順
ヒト完全長ホルモン感受性リパーゼ−Ｈｉｓ６の産生：
１）クローン化：市販のヒト脳ポリＡ＋ＲＮＡからｃＤＮＡを調製して、重複ＰＣＲ法において鋳型として使用することにより、３’−Ｈｉｓ６タグを持つ完全長ヒトＨＳＬＯＲＦを作成した。この完全長インサートを、ｐＦａｓｔ−ＢＡＣベクター中にクローニングして、幾つかの単一クローンのＤＮＡ配列を検証した。３’Ｈｉｓ６タグを持つ正しい完全長クローンからのＤＮＡを使用することにより、大腸菌（E.coli）株ＤＨ１０ＢＡＣを形質転換した。生じたバクミドＤＮＡを使用することにより、タンパク質作成のための力価測定したバキュロウイルスストックを作成した。コードされたＨＳＬの配列は、Ｃ末端Ｈｉｓ６タグが追加されたSwissprotエントリーＱ０５４６９に一致する。
【００９０】
２）タンパク質精製：培養：５．５Ｌ、ヒト完全長ＨＳＬ−Ｈｉｓ６を高発現する５種の細胞、４８時間、２５μＭＥ−６４を含有する。細胞数：１．７８×１０１０細胞／ml、９０％生存。
【００９１】
細胞を解凍した。氷上で、細胞を、１０％グリセロール、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、１０mMイミダゾール、１０mM ２−メルカプトエタノール、２μgペプスタチン/ml、２μgロイペプチン/ml、２μgアンチパイン/mlを含有する基底緩衝液（ｐＨ８．０、４℃）に３．７５×１０７細胞/mlを含む４７５mlの最終容量で懸濁した。３×３０秒間サニテーションを行い、Lubrol PXを加えて０．２％の最終濃度とし、次に４℃で１５分間撹拌し、２５ｋ×ｇで６０分間４℃で遠心分離した。可溶性タンパク質は、前もって洗浄して、平衡化したＮｉ−ＮＴＡアガロース（Qiagen 30210）６０mlと混合して、次に４℃で４５分間垂直回転させ、１０００rpmで５分間遠心分離して、樹脂を５分間沈降させた。上清を除去し、０．２％ Lubrol PXを含有する基底緩衝液５容量を用いて樹脂を遠心管内で洗浄した。再び遠心分離を行い、次に上清を廃棄した。樹脂を、ディスポーザブルフィルターユニット（Nalge 450-0080）中の０．８μm膜上に注ぎ、０．２％ Lubrol PXを含有する基底緩衝液５容量で洗浄した。次にこれを６０mMイミダゾールを含有する基底緩衝液（ｐＨ７．５、４℃）３０容量で洗浄した。タンパク質は、樹脂を緩衝液で４℃で３０分間垂直回転させることにより、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、２００mMイミダゾール、１０mM ２−メルカプトエタノール（ｐＨ７．５、４℃）５容量で溶出した。樹脂を０．２μm膜ディスポーザブルフィルターユニット（Millipore SCGP U02 RE）上に捕捉して、溶出液をリザーバーに集めた。溶出液は、３０ｋ ＭＷＣＯ遠心分離フィルター装置（Sartorius Vivascience Vivacell 100, VC1022）を用いて２０mlに濃縮した。次にこれを４℃で一晩、１０％グリセロール、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、０．２mM ＥＤＴＡ、０．２mM ＤＴＴ（ｐＨ７．５、４℃）２Ｌに対して２回透析した。０．２２μmディスポーザブルフィルターユニット（Millipore SCGP00525）を用いてタンパク質を濾過した。タンパク質濃度は、２８０nmの吸光度から、２８０＝０．６７cm−１mg−１を用いて算出した。収量は全部で２３５mgであった。タンパク質を−８０℃で貯蔵した。
【００９２】
ヒトホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）酵素阻害アッセイ：
ＨＳＬ酵素活性は、三酪酸２，３−ジメルカプト−１−プロパノール（Aldrich, St. Louis, MO）を基質として用いる比色分析法により測定した。典型的には、１００mM ＭＯＰＳ中の１．５mM三酪酸２，３−ジメルカプト−１−プロパノール（ＤＭＰＴ）（ｐＨ７．２）、０．２mg/ml脂肪酸不含ＢＳＡを４℃で超音波処理により調製して均質な懸濁液にした。試験化合物（ＤＭＳＯ中の２mM原液）をＤＭＳＯで３倍に段階希釈した。化合物溶液を１．５mM ＤＭＰＴ含有溶液に２４倍希釈して、１８μl/ウェルで３８４ウェルマイクロプレート（Corning Costar）に加えた。ヒトＨＳＬ（１５μg/ml）を１２μl/ウェルで加えて、この反応混合物を３７℃で２０分間インキュベートした。ＤＭＳＯ＋１．２％ ＳＤＳ及び０．６％ Triton X-100中の１２mMジチオ−ビス−（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）６μlを加えて、この混合物を室温で１５分間インキュベートした。生成物の産生量は、４０５nmの吸光度をEnvision Reader（PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Shelton, CT）で読みとることによってモニターした。
【００９３】
細胞アッセイ：
以下のアッセイを利用して、無傷細胞（脂肪細胞）における脂肪分解を阻害する化合物の効果を測定した。
【００９４】
３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞を、２００μl増殖培地（ＤＭＥＭ／１０％ウシ血清／１×抗生物質−抗真菌剤）中で２０，０００細胞/ウェルの密度で９６ウェルプレートに蒔いてコンフルエントになるまで培養した。４８時間後にコンフルエントに達し、培地を除去して、細胞は分化培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ／１×抗生物質−抗真菌剤 ＋ １μM ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）（ホスホジエステラーゼの阻害薬）、１μMデキサメタゾン、１μMロシグリタゾン、１０μg/mlインスリン）で脂肪細胞へと分化させた。細胞は該培地で３日間インキュベートし、次に培地を分化後培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ ＋ １０μg/mlインスリン）に交換して、細胞を更に３日間インキュベートした。次いで培地を維持培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ）に交換した。細胞には、使用時まで３日毎に維持培地を供給した。脂肪分解アッセイは、分化の開始から９〜１４日目に９６ウェルプレート中で実施することができる。
【００９５】
脂肪分解アッセイは、以下の通り実施した。脂肪細胞は、Krebs Ringer重炭酸塩ヘペス緩衝液（ＫＲＢＨ）／３％ ＢＳＡ２００μlで２回洗浄した。試験化合物は、ＤＭＳＯ中に１０mMとし、最初にＤＭＳＯ中に５mMに希釈した。次にこれらをＤＭＳＯで５倍に段階希釈した（５mM〜３２０pM）。次に各化合物は、ＫＲＢＨ／３％ ＢＳＡ中に２００倍希釈した（最終濃度０．５％ ＤＭＳＯ）。得られる溶液は、最終濃度２５μM〜１．６pMの範囲である。希釈化合物１５０μlを各ウェルに加え（三連）て、細胞を３７℃で３０分間プレインキュベートした。ホルスコリン（最終濃度５０μM）をウェルに加えて、細胞を３７℃で１２０分間インキュベートした。グリセロール分析のために新しい９６ウェルプレートに１００μlを採取した。生成したグリセロールの量は、グリセロール測定キット（Sigma）を用いて測定した。
【００９６】
【表１】
0005886282.tif 000012
【００９７】
上記のとおりの式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩又はそのエステルは、０．０００１μM〜１０００μMの間のＩＣ５０値を有し、特定の本化合物は、０．００１μM〜５００μMの間のＩＣ５０値を有し、さらに特定の本化合物は、０．００１μM〜５μMの間のＩＣ５０値を有する。これらの結果は、前記ＨＳＬ酵素阻害アッセイを用いて得られた（μMは、マイクロモルを意味する）。
【００９８】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬として（例えば、製剤の形で）使用することができる。この製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、内服することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内のように、非経口的に（例えば、注射剤の剤形で）達成することができる。
【００９９】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
【０１００】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
【０１０１】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
【０１０２】
注射剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１０３】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【０１０４】
更には、本医薬製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
【０１０５】
本発明により、式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の予防又は治療のために使用することができる。用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせることができる。一般に、経口投与の場合には、好ましくは１〜３回の個々の用量（例えば、同量からなってよい）に分割した、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜４mgの１日用量（例えば、一人あたり約３００mg）が、適切であろう。しかし上記の上限値は、必要が示されれば、これを超えられることは明らかであろう。
【０１０６】
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
【０１０７】
調製例がエナンチオマーの混合物として得られた場合、本願明細書において記載されている方法によって、または、当業者に公知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィ又は結晶化など）によって、純粋なエナンチオマーを分離することができる。
【０１０８】
実施例
実施例１：（５ＳＲ，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化１１】
0005886282.tif 000013
【０１０９】
工程Ａ：１−ベンジル−４−（２−メトキシ−エチル）−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化１２】
0005886282.tif 000014
【０１１０】
ジメチルホルムアミド（５０mL）中の１−ベンジル−３−ピペリドン−４−カルボン酸ベンジルエステル（４．７ｇ、１８．９mmol）の溶液に、０℃で、カリウムtert−ブトキシド（４．２３ｇ、３７．８mmol）を加え、そして混合物を、室温に温め、そして３０分間撹拌を続けた。ジメチルホルムアミド（１０mL）中の１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（３．４mL、３６．０mmol）溶液を加え、続いてヨウ化ナトリウム（１．３５ｇ、９．０mmol）を添加した。得られた混合物を、８０℃で２時間加熱し、続いて５０℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を、ジエチルエーテル（５０mL）で希釈し、水（３×５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗残留物を得て、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）で精製して、標記化合物を、明褐色の油状物（２．１７ｇ、３８％）として得た。MS(ESI）: 320.1(MH+）。
【０１１１】
工程Ｂ：１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化１３】
0005886282.tif 000015
【０１１２】
ＭｅＯＨ（５mL）中の１−ベンジル−４−（２−メトキシ−エチル）−３−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７７４mg、２．４２mmol）の溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１１０mg、２．９１mmol）を注意深く加え、そして反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、そして、さらに１Ｎ ＮａＯＨ及び酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、粗残留物を得て、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（６１０mg、７８％）を白色の固体として得た。MS(ESI）: 322.3(MH+）。
【０１１３】
次に、ジアステレオマーラセミ体を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで分離して、（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２９８mg、３８％）（MS(ESI):322.3(MH+)）及び（３ＳＲ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１５０mg、２０％）（MS(ESI):322.3(MH+)）を得た。
【０１１４】
工程Ｃ：（５ＳＲ，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化１４】
0005886282.tif 000016
【０１１５】
トルエン（５ml）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（６１８mg、１．９２mmol）及び４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（５１６μL、３．８５mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、塩化ジメチルアルミニウム（ヘプタン中０．９M溶液、４．２７ml、３．８５mmol）を加え、そして混合物を４時間還流した。反応混合物を、室温に冷まし、そして飽和Ｎａ２ＳＯ４（水）溶液でクエンチして、さらに混合物を、セライト（登録商標）に通して濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）で精製して、（５ＳＲ，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（６２０mg、７７％）を、白色の固体として得た。MS(ESI）: 405.4(MH+）。
【０１１６】
実施例２：（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
工程Ａ：（５ＳＲ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化１５】
0005886282.tif 000017
【０１１７】
ＭｅＯＨ（２０ml）中の（５ＳＲ，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２９３mg、０．７０mmol）、酢酸（１ml）及びパールマン触媒（Pearlman's catalyst）（１９５mg）の混合物を、室温で、水素気圧下、４時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、そして濾液を蒸発させて、粗残留物を水に溶解し、そして溶液を、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、（５ＳＲ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンを、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI）: 331.2(MH+）。
【０１１８】
工程Ｂ：（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化１６】
0005886282.tif 000018
【０１１９】
（５ＳＲ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（３３mg、０．１０mmol）を、室温で、ピリジン（１mL）に溶解し、そして、塩化１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル（２２mg、０．１０mmol）を加え、そして混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮し、そして得られた残留物を、ＡｃＯＥｔに溶解し、そして０．１M ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗残留物を得て、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）で精製して、（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンを、無色の固体（３６mg、７１％）として得た。MS(ESI）: 505.1(MH+）
【０１２０】
実施例３：（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化１７】
0005886282.tif 000019
【０１２１】
標記化合物を、（５ＳＲ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２工程Ａに記載）と塩化２−クロロ−ピリジン−３−スルホニルとの混合物から、実施例２工程Ｂと同様に調製した。無色の固体。MS(ESI）: 506.0(MH+）
【０１２２】
実施例４：（５ＲＳ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−８−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化１８】
0005886282.tif 000020
【０１２３】
標記化合物を、（５ＳＲ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２工程Ａに記載）と塩化２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルとの混合物から、実施例２工程Ｂと同様に調製した。無色の固体。MS(ESI）: 555.2(MH+）
【０１２４】
実施例５：（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−シクロプロパンスルホニル−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化１９】
0005886282.tif 000021
【０１２５】
標記化合物を、（５ＳＲ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２工程Ａに記載）と塩化シクロプロパンスルホニルとの混合物から、実施例２工程Ｂと同様に調製した。無色の固体。MS(ESI）: 435.3(MH+）
【０１２６】
実施例６：（５ＲＳ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化２０】
0005886282.tif 000022
【０１２７】
標記化合物を、（５ＳＲ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例２工程Ａに記載）と塩化プロパン−２−スルホニルとの混合物から、実施例２工程Ｂと同様に調製した。白色の固体。MS(ESI）: 451.2(MH+）
【０１２８】
実施例７：（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化２１】
0005886282.tif 000023
【０１２９】
工程Ａ：（５ＳＲ，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化２２】
0005886282.tif 000024
【０１３０】
標記化合物を、（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルと４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニルアミン）との混合物から、実施例１工程Ｃと同様に調製した。明黄色の固体。MS(ESI）: 419.3(MH+）
【０１３１】
工程Ｂ：（５ＳＲ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化２３】
0005886282.tif 000025
【０１３２】
標記化合物を、（５ＳＲ，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンとパールマン触媒との混合物から、水素雰囲気下で、実施例２工程Ａと同様に調製した。白色の固体。MS(ESI）: 329.2(MH+）
【０１３３】
工程Ｃ：（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化２４】
0005886282.tif 000026
【０１３４】
標記化合物を、（５ＳＲ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例７工程Ｂに記載）と塩化２−クロロ−ベンゼンスルホニルとの混合物から、実施例２工程Ｂと同様に調製した。無色の固体。MS(ESI）: 503.0(MH+）
【０１３５】
実施例８：（５ＲＳ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−８−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化２５】
0005886282.tif 000027
【０１３６】
標記化合物を、（５ＳＲ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例７工程Ｂに記載）と塩化２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルとの混合物から、実施例２工程Ｂと同様に調製した。明黄色の固体。MS(ESI）: 473.2(MH+）
【０１３７】
実施例９：（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニル）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化２６】
0005886282.tif 000028
【０１３８】
標記化合物を、（５ＳＲ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例７工程Ｂに記載）と塩化２，２−ジメチル−プロパン−１−スルホニルとの混合物から、実施例２工程Ｂと同様に調製した。明黄色の固体。MS(ESI）: 463.2(MH+）
【０１３９】
実施例１０：（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−２−［４−（（rac）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化２７】
0005886282.tif 000029
【０１４０】
工程Ａ：（５ＳＲ，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−［４−（（rac）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化２８】
0005886282.tif 000030
【０１４１】
標記化合物を、（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルと（rac）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミンとの混合物から、実施例１工程Ｃと同様に調製した。明黄色の固体。MS(ESI）: 449.2(MH+）。
【０１４２】
出発原料、（rac）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミンの調製：
ｉ）アセトニトリル（５０ml）中の１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（４．２４ｇ）及び（rac）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（４．５６３ｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．０４ｇ）を加え、そして混合物を１０時間還流した。これを次にＨＣＬ １０希釈水溶液で酸性化し、そして、ＡｃＯＥｔと水とに分配した。層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして次に溶媒を蒸発除去し、（rac）−１−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ）−ベンゼンを、褐色の油状物（６．７４ｇ）として得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０１４３】
ｉｉ）メタノール（８０ml）中の（rac）−１−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼン（６．７４ｇ）を、室温で、水素雰囲気（大気圧）下で１２時間、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５００mg）で水素化した。触媒を濾去し、そして濾液を真空下で濃縮して、所望の（rac）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニルアミン（５．８ｇ）を、明黄色の油状物として得た。MS(ESI）: 206.1(MH+）。
【０１４４】
工程Ｂ：（５ＳＲ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２−［４−（（rac）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化２９】
0005886282.tif 000031
【０１４５】
標記化合物を、水素雰囲気下で、（５ＳＲ，６ＲＳ）−８−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−［４−（（rac）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンとパールマン触媒との混合物から、実施例２工程Ａと同様に調製した。明褐色の固体。MS(ESI）: 359.1(MH+）
【０１４６】
工程Ｃ：（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−２−［４−（（rac）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化３０】
0005886282.tif 000032
【０１４７】
標記化合物を、（５ＳＲ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２−［４−（（rac）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンと塩化２−クロロ−ベンゼンスルホニルとの混合物から、実施例２工程Ｂと同様に調製した。明黄色の固体。MS(ESI）: 533.1(MH+）
【０１４８】
実施例１１：（５ＲＳ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−８−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−２−［４−（（rac）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化３１】
0005886282.tif 000033
標記化合物を、（５ＳＲ，６ＲＳ）−６−ヒドロキシ−２−［４−（（rac）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例１０工程Ｂに記載）と塩化２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルとの混合物から、実施例２工程Ｂと同様に調製した。明黄色の固体。MS(ESI）: 503.1(MH+）
【０１４９】
実施例１２：rac−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，６−ジオン
【化３２】
0005886282.tif 000034
【０１５０】
１０mL丸底フラスコ中で、塩化オキサリル（４６．１mg、３１．８μl、３５６μmol）を、ＤＣＭ（５mL）と合わせて、無色の溶液を得た。ＤＭＳＯ（２７．８mg、２５．３μl、３５６μmol）を−７８℃で滴下した。反応物を１５分間撹拌した。ＤＣＭ（１mL）中の８−（２−クロロフェニルスルホニル）−６−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１２４mg、２４６μmol）の溶液を加えた。反応混合物を−４０℃で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（７４．６mg、１０３μl、７３７μmol）を滴下し、そして反応混合物を室温に加熱し、そして３時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ １５mLに注ぎ、そしてＨ２Ｏ（２×１０mL）で洗浄した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中、０〜１００％ＡｃＯＥｔ）で精製して、標記化合物を、オフホワイトの固体（７３mg、５９％）として得た。MS(ESI）: 503.1(MH+）。
【０１５１】
実施例１３：（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−６−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び実施例１４：（５ＲＳ，６ＳＲ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−６−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化３３】
0005886282.tif 000035
【０１５２】
１０mL丸底フラスコ中、アルゴン下で、塩化セリウム（ＩＩＩ）無水物（３２．３mg、１３１μmol）を、ＴＨＦ（２ml）と合わせて、白色の懸濁液を得た。懸濁液を、氷浴中で０℃に冷却し、そして４０分間撹拌した。ＴＨＦ中のrac−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，６−ジオン（３６．６mg、７２．８μmol）の溶液を、滴下した。撹拌を、３５分間続け、続いてヨウ化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３M溶液、４３．７μl、１３１μmol）を滴下した。反応混合物を０℃〜室温に一晩撹拌した。反応混合物を、氷／Ｈ２Ｏに注いで、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、そしてＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。有機層を合わせ、そして飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、さらに真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ ９３：５：２）で精製して、（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−６−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（９．６mg、２５％）を明黄色の固体（MS(ESI):519.2(MH+)）として、そして（５ＲＳ，６ＳＲ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−６−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（７．４mg、２０％）を、明黄色の固体（MS(ESI):519.2(MH+)）として得た。
【０１５３】
実施例１５（５ＲＳ，６ＳＲ）−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化３４】
0005886282.tif 000036
【０１５４】
メタノール中のrac−８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，６−ジオン（３４mg、６７．６μmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．８１mg、７４．４μmol）を加えた。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、そしてさらに１Ｎ ＮａＯＨ及び酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、粗残留物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を、オフホワイトの固体（５mg、１５％）として得た。MS(ESI）: 505.1(MH+）。
【０１５５】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                    ２００mg
微晶質セルロース                            １５５mg
トウモロコシデンプン                          ２５mg
タルク                                        ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            ２０mg
４２５mg
【０１５６】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成のカプセルを製造するための活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                                １００．０mg
トウモロコシデンプン                      ２０．０mg
乳糖                                      ９５．０mg
タルク                                      ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                    ０．５mg
２２０．０mg