(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
術後の吐き気及び嘔吐、並びに、癌化学療法による吐き気及び嘔吐からなる群から選択される症状の治療のための、アミスルプリドを含有する医薬。
【請求項２】
前記治療の対象者は催吐薬の投与も受けている、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記対象者は癌に罹患しており、前記催吐薬は化学療法薬である、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
前記催吐薬はシスプラチンである、請求項２又は３に記載の医薬。
【請求項５】
前記催吐薬はアヘン製剤である、請求項２に記載の医薬。
【請求項６】
前記アヘン製剤はモルヒネである、請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
静脈注射によって投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８】
前記治療の対象者はヒトである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項９】
単位用量が５０ｍｇ未満の形態である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１０】
前記単位用量が１〜３５ｍｇである、請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
薬学的に許容し得る塩である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１２】
他の鎮吐薬と組み合わせて使用される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１３】
前記他の鎮吐薬は５−ＨＴ３受容体拮抗薬である、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
前記５−ＨＴ３受容体拮抗薬はオンダンセトロンである、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
前記治療の対象者は急性症状を示している、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、吐き気、嘔吐、レッチングの治療におけるアミスルプリドの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
嘔吐とは吐く行為であり、横隔膜下降及び腹筋の強力な収縮により胃腸内容物が口から強制的に排出されることである。通常、嘔吐の前に吐き気が生じる。レッチング（又は空吐き（dry heaves））の生理学的機序は嘔吐と同一だが、閉じた声門に対して生じる。吐き気とは、嘔吐を引き起こす筋運動を伴わない嘔吐への欲求であると定義することができる。
【０００３】
嘔吐、吐き気、レッチング又はこれらの組み合わせ（以下「前記症状」という）は、麻酔薬、放射線、癌化学療法薬、毒物、セロトニン再取り込み阻害薬等の医薬、モルヒネ等の鎮痛剤、抗生物質、妊娠及び揺れ等の複数の要因によって生じ得る。例えばメニエール病のようにめまいを伴う症状も前記症状の原因となり得る。偏頭痛、頭蓋内の圧力の上昇又は脳血管出血等による頭痛でも前記症状が生じる場合がある。前記症状を伴うその他の疾患としては、胆嚢炎、総胆管結石症、腸閉塞、急性胃腸炎、内臓損傷、消化不良（例えば、胃食道逆流症、消化性潰瘍性疾患、胃不全麻痺、胃腫瘍又は食道腫瘍によって引き起こされるもの）、浸潤性胃障害（例えば、メネトリエ病、クローン病、好酸球性胃腸炎、サルコイドーシス及びアミロイドーシス）、胃感染症、寄生生物、慢性胃軸捻症、慢性腸管虚血、胃運動性変化異常及び／又は食物不耐性又はゾリンジャー・エリソン症候群が挙げられる。周期性嘔吐症等のように病因を特定できない場合もある。
【０００４】
前記症状は、発症期間が１週間未満の場合に急性であると定義することができる。短期的な前記症状の原因は、より慢性的な症状の原因とは区別することができる。前記症状は、発症期間が１週間を超える場合に慢性であると定義でき、症状は継続的又は断続的に数ヶ月間又は数年間持続する場合がある。
【０００５】
特定の臨床的関連性がある２つの領域は、外科的処置によって生じる「術後の吐き気及び嘔吐」（ＰＯＮＶ）及び化学療法薬及び放射線治療によって生じる「化学療法による吐き気及び嘔吐」（ＣＩＮＶ）である。化学療法薬によって生じる症状は非常に重篤となることがあるため、患者に対して更なる治療を行うことができない場合がある。化学療法薬の使用によって生じる嘔吐としては、急性嘔吐、遅発性嘔吐及び予期嘔吐がある。
【０００６】
術後の吐き気及び嘔吐は患者及び医療従事者にとって重大な問題である。術後の吐き気及び嘔吐は痛みの次に患者が最も恐れることであり、著しい不安及び苦痛を生じさせる。嘔吐は、特に上部消化管手術において生じた傷口に悪影響を及ぼす可能性がある。
【０００７】
術後の吐き気及び嘔吐を起こすリスク要因としては、手術の種類、性別（女性は男性と比較して術後の吐き気及び嘔吐を発症しやすい傾向がある）、喫煙歴、術後の吐き気及び嘔吐又は乗り物酔いの前病歴、手術時間、揮発性麻酔薬の使用及びオピオイド鎮痛薬の使用が挙げられる。目及び耳の処置、腹腔鏡胆嚢摘出術、子宮摘出手術、乳房手術、腹部大手術及び婦人科系の手術等は特に術後の吐き気及び嘔吐を伴うように思われる。
【０００８】
術後の吐き気及び嘔吐は、通常はドロペリドール等のドーパミンＤ２受容体拮抗薬で治療する。ドーパミンＤ２受容体拮抗薬には心毒性があり、ＨＥＲＧチャネル阻害及びＱＴ延長を引き起こす傾向があるとしてＦＤＡは２００１年に黒枠警告を指示している。
【０００９】
非定型抗精神病薬のＤ２受容体拮抗薬であるアミスルプリドは、統合失調症の患者に対して有効に作用する。陰性症状が顕著な患者に対しては，一日あたり５０〜３００ｍｇの経口用量が推奨されている。ＵＫＰＡＲの報告（特別警告及び使用上の注意）によれば、アミスルプリドは用量依存的にＱＴ時間の延長を誘発する。
【００１０】
アミスルプリドは、水、塩酸、塩化ナトリウム及びアミスルプリドを含む筋肉内投与用溶液であるソリアンとして市販されている。１アンプルあたりのアミスルプリド含有量は２００ｍｇ／４ｍｌである。
【００１１】
特許文献１は、抗アポモルヒネ及び抗セロトニン作用を有するアミスルプリド及び関連化合物を開示している。アミスルプリドは犬におけるアポモルヒネ誘発嘔吐を抑制することが報告されている。これは、アミスルプリドが機能的なＤ２受容体拮抗薬であることを立証するものである。アミスルプリドは一日あたり５０〜７５０ｍｇ（例えば一日あたり２００ｍｇ）の用量で投与すべきであるとされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第４２９４８２８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、ヒトの吐き気、嘔吐又はレッチングを治療（治療及び予防療法を含む）するためのアミスルプリドの使用に関する。前記症状は乗り物酔い等の様々な原因によって生じ得るが、アミスルプリドは術後の吐き気及び嘔吐の治療や癌化学療法又は放射線治療を受けている患者の治療に特に有用である可能性がある。
【００１４】
本願明細書に示すデータから明らかなように、嘔吐作用が強く、緩和することが困難であるモルヒネ又はシスプラチンが治療対象者に投与されていたとしても、アミスルプリドは鎮吐薬として有効である。また、予期せぬことに、アミスルプリドはこれまで鎮吐薬として提案されている薬剤の用量よりも少ない用量で有効性を示す。そのため、アミスルプリドの副作用は他の鎮吐薬を用いる際に生じる副作用よりも問題ではないが、副作用を最小限に抑えたり、副作用が生じないようにしたりすることができる。
【００１５】
本発明の別の態様は、本願明細書に記載する症状の治療に別々、同時又は連続的に使用する併用薬としてのアミスルプリド及び催吐薬を含む製品に関する。
【００１６】
本発明の更なる態様は、注射に適した緩衝組成物に関する。本発明の更なる他の様態は、５０ｍｇ未満のアミスルプリドを含む単位用量注射用組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
アミスルプリドは、単一のキラル中心及び２つのエナンチオマを有する（（Ｓ−）−アミスルプリド及び（Ｒ＋）−アミスルプリド）。ほぼ純粋なエナンチオマ又は非ラセミ混合物を使用することができるが、ラセミ体又は（Ｓ−）−アミスルプリドを用いることが好ましい。
【００１８】
本発明において、アミスルプリドは心血管系に悪影響を及ぼさない用量で投与することができる。術後の吐き気及び嘔吐の治療では、アミスルプリドは静脈注射、筋肉内注射、皮下注射又は経口投与することが好ましく、化学療法による吐き気及び嘔吐の治療では、舌下投与、直腸投与、経鼻投与、皮膚への局所直接投与、口腔又は肺吸入によって投与することもできる。
【００１９】
例えば、静脈投与する場合のアミスルプリドの通常の用量は１〜４８ｍｇ（例えば最大４０ｍｇ）であり、好ましくは１〜３５ｍｇであり、場合によっては５〜３５ｍｇである。ヒトに投与する場合の用量は２．５〜２０ｍｇとすることができる。特に化学療法による吐き気及び嘔吐の治療では、アミスルプリドを一日あたり１回又は２回以上投与することができる。術後の吐き気及び嘔吐の治療では１回の投与で十分な場合がある。ただし、特定の患者に対する用量は、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、薬剤の組み合わせ及び治療中の症状の重篤度など様々な要因に応じて決定される。
【００２０】
静脈注射する場合には、アミスルプリドは塩、水和物又は溶媒和化合物であってもよい。塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩及び安息香酸塩等の無機又は有機酸由来の酸付加塩等の薬学的に許容し得る塩が挙げられる。
【００２１】
塩は塩基と形成されていてもよい。そのような塩としては、無機又は有機塩基由来の塩、例えばマグネシウム又はカルシウム塩等のアルカリ金属塩、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン又はジエチルアミン塩等の有機アミン塩が挙げられる。
【００２２】
有効成分を含む医薬組成物は任意の適当な形態であることができ、例えば水系又は非水系溶液又は懸濁液、分散性粉末又は粒剤、経皮又は経粘膜パッチ、クリーム、軟膏又は乳濁液であってもよい。
【００２３】
医薬組成物は、水系又は非水系（油性）の無菌注射溶液又は懸濁液であってもよい。無菌注射剤は、無毒且つ非経口投与が可能な希釈剤又は溶媒を使用した無菌注射溶液又は懸濁液（例えば１，３−ブタンジオール溶液）であってもよい。使用可能な許容し得る賦形剤及び溶媒としては、水、リン酸塩緩衝液、リンガー液及び等張食塩水が挙げられる。また、無菌で安定した油も溶媒又は懸濁媒体として従来用いられている。無菌で安定した油（合成モノグリセリド又はジグリセリド等）であればいずれの油も用いることができる。また、オレイン酸等の脂肪酸も注射剤の調製に使用することができる。懸濁液は、上述した適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して公知の方法で調製することができる。
【００２４】
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に適した添加剤との混合物として有効成分を含む。そのような添加剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、タラカントガム、アラビアゴム等の懸濁化剤；例えばレシチン等の天然リン脂質、アルキレンオキシドとポリオキシエチレンステアレート等の脂肪酸の縮合生成物、エチレンオキシドとヘプタデカエチレンオキシセタノール等の長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等））等の分散剤又は湿潤剤が挙げられる。水系懸濁液は、１種以上の防腐剤（例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート）、１種以上の着色剤、１種以上の香料及び１種以上の甘味料（例えばショ糖又はサッカリン）を含んでいてもよい。
【００２５】
非水系（油性）懸濁液は、有効成分を植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油又は流動パラフィン等の鉱油）中に懸濁させることによって調製することができる。油性懸濁液は、例えばみつろう、固形パラフィン又はセチルアルコール等の増粘剤を含んでいてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤を添加した上で保存することができる。
【００２６】
通常、注射用組成物は水系であり、緩衝液（例えばクエン酸緩衝液）を含む。その他の成分は必要ではない場合がある。そのような組成物のｐＨは例えば４〜７（例えば５）とすることができる。
【００２７】
水を添加することによって水系懸濁液を調製するために適した分散性粉末及び粒剤により、有効成分を分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び少なくとも１種の防腐剤との混合物とすることができる。適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は公知である。
【００２８】
本発明の医薬組成物は水中油型乳剤であってもよい。油相は、例えばオリーブ油又は落花生油等の植物油又は流動パラフィン等の鉱油又はこれらの混合物であってもよい。適当な乳化剤としては、アラビアゴム又はタラカントガム等の天然ゴム、大豆又はレシチン等の天然リン脂質、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル（ソルビタンモノオレエート等）、前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等）が挙げられる。
【００２９】
活性薬剤は、直腸投与用の坐薬として投与してもよい。坐薬は、常温では固体であって、直腸の温度で液体となる性質を有し、直腸内で溶けて薬剤を放出する適当な非刺激性添加剤と薬剤を混合することによって製造することができる。そのような材料としては、ココアバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００３０】
局所送達には、経皮及び経粘膜パッチ、クリーム、軟膏、ゼリー剤、溶液又は懸濁液を使用することができる。舌下送達の場合には、速溶解性錠剤や、上述した方法を使用することができる。経口投与する場合には、アミスルプリドは錠剤、カプセル又は液剤として投与することができる。
【００３１】
アミスルプリドは、さらなる効能を付加及び／又は用量を減少させることによって副作用を抑制する他の薬剤と共投与することが有利な場合がある。そのような薬剤としては、例えば、抗ヒスタミン剤、グラニセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン等の５−ＨＴ３受容体拮抗薬、デキサメタゾン、アプレピタント、その他のニューロキニン−１受容体拮抗薬及びナビロン等の薬剤が挙げられる。
【００３２】
また、モルヒネ等のアヘン剤のようにヒトに嘔吐を催させる薬剤とアミスルプリドを共投与することも有利な場合がある。適切な濃度のアミスルプリドは、例えば注入バッグ又は他の適切な投与形態においてモルヒネ等の薬剤と共に製剤化することができる。
【００３３】
例えば、アミスルプリド及び催吐薬は同時又は連続的に患者に投与することができる。例えば、アミスルプリドはモルヒネ又はシスプラチン等の化学療法薬による治療の前に投与する。投与経路は、上述したように症状に応じて決定することができる。
【００３４】
上述したように、嘔吐には様々な原因がある。アミスルプリドを使用して治療することができる症状としては、麻酔薬、放射線、癌化学療法薬、毒物、医薬品（例えばセロトニン再取り込み阻害薬）、モルヒネ等の鎮痛剤、抗生物質、妊娠、乗り物の揺れによる症状、めまいを伴う症状（例えばメニエール病、頭痛（例えば偏頭痛による頭痛）、脳圧亢進又は脳血管出血、胆嚢炎、総胆管結石症、腸閉塞、急性胃腸炎、腹腔内臓器損傷、消化不良（例えば胃食道逆流症、消化性潰瘍性疾患、胃不全麻痺、胃腫瘍又は食道腫瘍による消化不良）、浸潤性胃疾患（例えばメネトリエ病、クローン病、好酸球性胃腸炎、サルコイドーシス及びアミロイドーシス）、胃感染症、寄生虫、慢性胃軸捻症、慢性腸管虚血、胃運動性異常及び／又は食物不耐性及びゾリンジャー・エリソン症候群が挙げられる。
【００３５】
以下の研究は本発明が基づく証拠を示すものである。術後の吐き気及び嘔吐及び化学療法による吐き気及び嘔吐に対する有効性を示す前臨床証拠にはフェレットによる研究が含まれ、吐き気に対する有効性は全身麻酔を施した患者において実証した。
【００３６】
研究１
【００３７】
アミスルプリド（白色粉末）はジメチルスルホキシドに溶解した後、生理食塩水で希釈した。
【００３８】
賦形剤対照群では、皮下投与（アポモルヒネによる実験）に生理食塩水を用い、静脈内投与（モルヒネ及びシスプラチンによる実験）に８．３％ＤＭＳＯを含む生理食塩水を用いた。
【００３９】
ドロペリドールはＤＭＳＯに溶解した後、最終ＤＭＳＯ濃度が７．５％になるように乳酸を含む生理食塩水で希釈した。
【００４０】
アポモルヒネ塩酸塩半水和物（白色粉末）は生理食塩水に溶解した。
【００４１】
モルヒネ塩酸塩（白色粉末）は生理食塩水に溶解した。
【００４２】
ｃｉｓ−白金（ＩＩ）ジアンミンジクロリド（黄色粉末）は０．２％ヒドロキシメチルセルロースを含む生理食塩水に溶解した。
【００４３】
抗嘔吐活性の前臨床試験は、Ｇａｒｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１１６：３１５８〜３１６３、１９９５年）に記載されている方法に準拠してフェレットに対して行った。
【００４４】
試験物質を投与する６０分前に、グリッド床を備えたステンレス鋼ケージ（４０×５０×３４ｃｍ）に複数のフェレットを個別に入れた。次に、フェレットにアポモルヒネ（０．２５ｍｇ／ｋｇ、皮下）、モルヒネ（０．４ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）又はシスプラチン（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を投与し、投与直後から少なくとも２時間観察した。記録したパラメータは、レッチング及び嘔吐を示したフェレットの数、最初のレッチングまでに要した時間、最初の嘔吐までに要した時間、レッチングの回数、嘔吐（嘔吐の回数）、嘔吐期間（emesis periods）の回数及び嘔吐期間の平均継続時間である。レッチングとは閉じた声門に対する律動的な呼吸運動であると定義され、嘔吐(vomiting)とは上部消化管の内容物が強制的に排出されることであると定義される。
【００４５】
アポモルヒネを催吐薬として使用する場合、アミスルプリド（又は賦形剤）を皮下投与した（アポモルヒネを投与する３０分前に投与）。フェレット（１群あたり６匹）には、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ又は１００μｇ／ｋｇの賦形剤又はアミスルプリドを皮下投与した。観察期間はアポモルヒネの投与後２時間とした。
【００４６】
モルヒネを催吐薬として使用する場合、モルヒネを投与する５分前にアミスルプリド（ｎ＝１群あたり６匹）又は賦形剤（ｎ＝６）を静脈内投与した。観察期間はモルヒネ投与後２時間とした。
【００４７】
シスプラチンを催吐薬として使用した場合、シスプラチンを投与する５分前にアミスルプリド（ｎ＝１群あたり６匹）又は賦形剤（ｎ＝６）を静脈内投与した。観察期間は最大で７２時間とし、早期及び終期段階における嘔吐(emesis)への作用を観察した。
【００４８】
賦形剤対照群では、２時間の観察期間中にフェレットはアポモルヒネによって嘔吐(emesis)を示した（レッチング１４．８±４．８、嘔吐１．０±０．５、嘔吐期間（emesis period）３．３±０．９）。レッチングはアポモルヒネの投与後３１９±５３秒で生じ、嘔吐はアポモルヒネの投与後６２１±３０８秒で生じた。アポモルヒネを投与する３０分前にアミスルプリドを１μｇ／ｋｇ投与したところ、賦形剤対照群と比較してアポモルヒネの催嘔吐作用は軽減された（レッチング６．６±２．２、嘔吐０±０、嘔吐期間１．５±０．６）。アミスルプリドを１０μｇ／ｋｇ又は１００μｇ／ｋｇ投与した場合には、アポモルヒネによる嘔吐は全く生じなかった。このことは、予想通り、アミスルプリドがドーパミンＤ２受容体をブロックすることを示している。
【００４９】
賦形剤対照群では、２時間の観察期間中にフェレットはモルヒネによって嘔吐を示した。賦形剤対照群と比較して、アミスルプリドはモルヒネによる催嘔吐作用を用量依存的に軽減した。モルヒネによる嘔吐に対するアミスルプリドのＥＤ５０を算出した。これらのデータはアミスルプリドがモルヒネ誘発嘔吐に有効であることを示し、静脈投与した場合に有効であることを示している。
【００５０】
より具体的には、対照群ではモルヒネはレッチング及び嘔吐を誘発し（レッチング６匹、嘔吐４匹）、平均値（±ｓ．ｅ．ｍ．）はレッチング３３．８±４．７、嘔吐１．８±０．７、嘔吐期間７．５±１．５であった。レッチングは２１３±２４秒後、嘔吐は３７４±６４秒後に生じた。モルヒネを投与する前にアミスルプリドを３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ及び１２ｍｇ／ｋｇ投与した。アミスルプリドを３ｍｇ／ｋｇ投与した場合には、レッチング及び嘔吐期間のわずかな軽減がみられ（レッチング２８．７±７．１、嘔吐期間５．２±１．４）、嘔吐は生じなかった。アミスルプリドを６ｍｇ／ｋｇ投与した場合には、全てのパラメータの減少がみられた（レッチング１７．８±６．８（約５０％減）、嘔吐０．５±０．３（７２％減）、嘔吐期間３．３±１．１（５６％減））。これらのデータは、アミスルプリドの用量が３ｍｇ／ｋｇ又は６ｍｇ／ｋｇの場合に嘔吐が用量に関連して軽減されること示している。アミスルプリドを１２ｍｇ／ｋｇ投与した場合には、レッチングについては効果が得られなかったが（３１．７±１１．２）、嘔吐は０．８±０．４まで減少し、嘔吐期間は５．７±１．５までわずかに減少した。
【００５１】
これらのデータは、アミスルプリドがモルヒネ誘発嘔吐を阻止し、用量が多いと効果が低下することを示している。このことから、被験者がヒトである場合、５０ｍｇ未満の用量が効果的であると推測される。
【００５２】
賦形剤対照群では、シスプラチンは７２時間にわたって嘔吐(emesis)を誘発する。アミスルプリドは、早期段階及び終期段階において賦形剤対照群と比較して用量依存的にシスプラチンによる催嘔吐作用を軽減する。
【００５３】
より具体的には、観察期間をシスプラチンの投与後３時間とした実験からデータを得た。シスプラチンはレッチング及び嘔吐を誘発し、９匹のうち７匹がレッチングを示し、５匹が嘔吐を示した。平均値はレッチングが７９．８±２２．２、嘔吐が３．０±１．１、嘔吐期間が１０．７±２．８であった。アミスルプリドを０．２ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ及び６ｍｇ／ｋｇ投与したところ、レッチングは８５分６秒±７分５３秒後、嘔吐は８６分３９秒±１０分２８秒後に生じた。０．２ｍｇ／ｋｇの用量では、レッチングは２３．３±１０．８（平均値で７１％減）、嘔吐は０．２±０．２（９３％減）、嘔吐期間は３．７±２．０（６５％減）であった。０．６ｍｇ／ｋｇの用量では、レッチングは６２．５±５９．０、嘔吐は１．３±１．１、嘔吐期間は３．７±１．３であった。なお、この群では１匹のフェレットがシスプラチンに対して早期段階で過剰な反応を示した。２．０ｍｇ／ｋｇの用量では、レッチングは３．３±２．５、嘔吐は０．２±０．２、嘔吐期間は０．５±０．３であった。アミスルプリドを０．６ｍｇ／ｋｇ（１匹を除く）又は２ｍｇ／ｋｇ投与することはドロペリドールを３ｍｇ／ｋｇ投与することよりも有効であることは明らかである。６．０ｍｇ／ｋｇの用量では、レッチングは１１．７±３．８、嘔吐は１．２±１．０、嘔吐期間は３．７±１．３であった。
【００５４】
これらのデータは、アミスルプリドがシスプラチン誘発嘔吐を阻止し、用量が多いと効果が低下することを示している。このことからも、被験者がヒトである場合、５０ｍｇ未満の用量が有効であると推測される。
【００５５】
上述したとおり、ドロペリドールは術後の吐き気及び嘔吐の治療薬として知られている。比較実験では、３匹のフェレットに上述した方法を用いてシスプラチンを投与する５分前にドロペリドールを投与したところ、吐き気及び嘔吐の発症率から、アミスルプリドを０．６ｍｇ／ｋｇ（過剰な反応を示した１匹のフェレットを除く）又は２ｍｇ／ｋｇ投与することがドロペリドールを３ｍｇ／ｋｇ投与することよりも有効であることが判明した。
【００５６】
研究２
【００５７】
静脈内投与に適した本発明の製剤として、アミスルプリドの２．５ｍｇ／ｍｌクエン酸緩衝液（nominal ｐＨ５．０）を調製した。組成は以下のとおりである。
【００５８】
【表１】
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【００５９】
術後の吐き気及び嘔吐の予防薬としてのアミスルプリドの一回の用量の効能について、無作為の管理下オープンラベル第ＩＩａ相試験において所定の手術を受けた患者を対象として調べた。主要エンドポイントは術後２４時間において吐き気及び嘔吐が生じた時点とした。アミスルプリドは手術時に投与した。副次エンドポイントは術後０〜２時間、２〜６時間及び６〜２４時間における吐き気及び嘔吐率及び重篤度（個別に測定）とした。また、救命薬の使用及び安全／有害事象を記録した。得られたデータは、アミスルプリドは術後の吐き気、嘔吐及びレッチングに対して有効であることを示している。