(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006013375.tif 000097
（式中、
ｎ及びｍは、各々独立して１または２であり；
Ｒ１は、ハロゲン、または直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル及びヘテロシクリルから選択される、場合により置換されている基であり；または、Ｒ１は、ＮＲ７Ｒ８であり、ここで
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、水素、または直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルから選択される、場合により置換されている基であり；または、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｒ７及びＲ８は、場合によりＳ、Ｏ、Ｎ及びＮＨから選択される１個の追加ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有している、場合により置換されている３〜８員ヘテロシクリルを形成し得；或いは
Ｒ７は水素であり、Ｒ８はＣＯＲ１０であり、ここで
Ｒ１０は、直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及びアリールから選択される、場合により置換されている基であり、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素、ハロゲン、または直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル及び（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルから選択される、場合により置換されている基であり；または、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、ＮＲ１７Ｒ１８であり、ここで
Ｒ１７及びＲ１８は、独立して、水素、または直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される、場合により置換されている基であり；または、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｒ１７及びＲ１８は、場合によりＳ、Ｏ、Ｎ及びＮＨから選択される１つの追加ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有している、場合により置換されている３〜８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；或いは
Ｒ１７は水素であり、Ｒ１８はＣＯＲ２２であり、ここで
Ｒ２２は、ＯＲ２３、ＮＲ２４Ｒ２５、または直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される、場合により置換されている基であり、ここで
Ｒ２３は、直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される、場合により置換されている基であり；
Ｒ２４及びＲ２５は、各々独立して、水素、または直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される、場合により置換されている基であり；または、これらが結合している窒素原子と一緒に、Ｒ２４及びＲ２５は、Ｓ、Ｏ、Ｎ及びＮＨから選択される１個の追加ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有している、場合により置換されている３〜８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒｘは、水素、場合により置換されている直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アシル基、または場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ６は、２，５−ジフルオロ置換フェニル基である）
の化合物またはその医薬として許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１は、ＮＲ７Ｒ８または場合により置換されているヘテロシクリルであり、ここでＲ７及びＲ８が請求項１で定義されている通りである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、水素またはＮＲ１７Ｒ１８基であり、ここでＲ１７及びＲ１８が請求項１で定義されている通りである、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、ＮＲ１７Ｒ１８基であり、ここでＲ１７が水素であり、Ｒ１８がＣＯＲ２２であり、Ｒ２２が請求項１で定義されている通りである、請求項１〜３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ３は水素であり、及びＲ４はハロゲンである、請求項１〜４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒｘは水素である、請求項１〜５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［２−（メチルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（ジエチルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−｛２−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル｝フェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル｝フェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛２−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル｝−２，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［２−（ピペリジン−１−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル｝−２，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［２−（４−オキソピペリジン−１−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［２−（モルホリン−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（ジエチルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（ピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛３−［２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２，６−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］アセトアミド、
Ｎ−（３−｛２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾル−４−イル｝−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［５−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
［（２Ｓ）−１−（｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバミン酸メチル、
Ｎ−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
Ｎ−｛３−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
［（２Ｓ）−１−（｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバミン酸メチル、
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
［（２Ｓ）−１−（｛４−［２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバミン酸メチル、
Ｎ−｛３−［２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾル−４−イル｝−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、及び
［（２Ｓ）−１−（｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバミン酸メチル
からなる群から選択される、請求項１〜６に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容され得る塩。
【請求項８】
受容体を請求項１に記載の化合物の有効量と接触させることを含む、Ｒａｆファミリー活性を阻害するためのインビトロ方法。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容され得る塩の治療有効量及び少なくとも１つの医薬として許容され得る賦形剤、担体及び／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
更に、１つ以上の化学療法剤を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
抗癌治療において同時、別々また逐次使用するための配合剤としての請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容され得る塩、または請求項９に記載のその医薬組成物、及び１つ以上の化学療法剤を含む製品またはキット。
【請求項１２】
医薬品として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容され得る塩。
【請求項１３】
抗癌活性を有する医薬品の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容され得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質キナーゼの活性を調節する特定の置換チアゾリルフェニル−ベンゼンスルホンアミド化合物に関する。従って、本発明の化合物は調節解除されているタンパク質キナーゼ活性に起因する疾患の治療において有用である。本発明はまた、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、及びこれらの化合物を含む医薬組成物を用いる疾患の治療方法をも提供する。
【背景技術】
【０００２】
古典Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ／細胞外シグナル調節キナーゼキナーゼ）、ＥＲＫ（細胞外シグナル調節キナーゼ）経路は細胞増殖、分化、生存、不死化及び血管新生を含めた細胞状況に依存する各種の細胞機能の調節において中心的役割を発揮する（Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ  ａｎｄ  Ｅｙｃｈｅｎｅ，Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，２００１，９３，３−６２において論評されている）。この経路において、Ｒａｆファミリーメンバーはグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）負荷Ｒａｓに結合すると血漿膜に補充され、Ｒａｆタンパク質のリン酸化及び活性化が生ずる。活性化されたＲａｆはＭＥＫをリン酸化及び活性化し、活性化されたＭＥＫはＥＲＫをリン酸化及び活性化する。活性化すると、ＥＲＫは細胞質から核に転位し、Ｅｌｋ−ＩやＭｙｃのような転写因子のリン酸化及び活性の調節が生ずる。Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、不死化、増殖因子非依存性増殖、増殖抑制シグナルに対する非感受性、侵入し、転移する能力を誘導することにより、血管新生を刺激することにより、アポトーシスを抑制することにより腫瘍原性表現型に寄与すると報告されている（Ｋｏｌｃｈら，Ｅｘｐ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２００２，２５  Ａｐｒｉｌ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｘｐｅｒｔｒｅｖｉｅｗｓ．ｏｒｇ／０２００４３８６ｈ．ｈｔｍにおいて論評されている）。実際、ＥＲＫリン酸化はすべてのヒト腫瘍の約３０％で強化されている（Ｈｏｓｈｉｎｏら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８，８１３−８２２）。これは、経路の主要メンバーの過剰発現及び／または変異の結果であり得る。
【０００３】
３つのＲａｆセリン／スレオニンタンパク質キナーゼアイソフォーム、すなわちＲａｆ−１／Ｃ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ及びＡ−Ｒａｆが報告されており（Ｍｅｒｃｅｒ  ａｎｄ  Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２００３，１６５３，２５−４０において論評されている）、これらの遺伝子は遺伝子重複から生ずると考えられている。３つＲａｆ遺伝子のすべては差があるものの多くの組織で発現する。Ｃ−Ｒａｆは偏在的に高レベルで発現し、Ｂ−Ｒａｆの高レベル発現は神経組織で見られ、Ａ−Ｒａｆの高レベル発現は尿生殖器組織で見られる。高度に相同性のＲａｆファミリーメンバーは重複しているが、異なる生化学活性及び生物学的機能を有している（Ｈａｇｅｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｒａｐｐ，Ｅｘｐｔ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，１９９９，２５３，３４−４６）。正常マウス発生のためにはこれら３つすべてのＲａｆ遺伝子の発現が必要であるが、Ｃ−Ｒａｆ及びＢ−Ｒａｆは妊娠を完了させるために必要である。Ｂ−Ｒａｆ−／−マウスは内皮細胞の高いアポトーシスに起因する血管出血のためにＥ１２．５で死んだ（Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．，１９９７，１６，２９３−２９７）。報告によれば、Ｂ−Ｒａｆは細胞増殖及び発癌性Ｒａｓの主要標的に関与する重要なアイソフォームである。体細胞ミスセンス変異の活性化は専らＢ−Ｒａｆについて確認され、悪性皮膚メラノーマでは６６％の頻度で生じており（Ｄａｖｉｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１７，９４９−９５４）、広範囲のヒト癌にも存在する。これらの癌には、甲状腺乳頭癌（Ｃｏｈｅｎら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，２００３，９５，６２５−６２７）、胆管癌（Ｔａｎｎａｐｆｅｌら，Ｇｕｔ，２００３，５２，７０６−７１２）、結腸及び卵巣癌（Ｄａｖｉｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１７，９４９−９５４）が含まれるが、これらに限定されない。Ｂ−Ｒａｆの最も高頻度（８０％）の変異は６００位のバリンに代わるグルタミン酸である。これらの変異によりＢ−Ｒａｆの基礎キナーゼ活性が増加し、Ｒａｓを含めた上流増殖ドライブからのＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル及びＥＲＫの構成的活性化をもたらす増殖因子受容体活性化を脱共役すると考えられている。変異したＢ−Ｒａｆタンパク質はＮＩＨ３Ｔ３細胞（Ｄａｖｉｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，１５  ４１７，９４９−９５４）及びメラノサイト（Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００４，６４，２３３８−２３４２）において形質転換しており、メラノーマ細胞生存性及び形質転換のために必須であることも判明している（Ｈｉｎｇｏｒａｎｉら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００３，６３，５１９８−５２０２）。Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナルカスケードの重要なドライバーとして、Ｂ−Ｒａｆはこの経路に依存する腫瘍中のありそうな介在点に相当する。
【０００４】
癌のようなタンパク質キナーゼ媒介疾患の治療のための置換チアゾール誘導体は、ＳＫＢ  ＆  Ｃｏの名義のＷＯ２００９／１３７３９１、Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ  ＬＬＣの名義のＷＯ２０１１／０５９６１０、及びＮｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧの名義のＷＯ２０１１／１６１２１６に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００９／１３７３９１号
【特許文献２】国際公開第２０１１／０５９６１０号
【特許文献３】国際公開第２０１１／１６１２１６号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｐｅｙｓｓｏｎｎａｕｘ  ａｎｄ  Ｅｙｃｈｅｎｅ，Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，２００１，９３，３−６２
【非特許文献２】Ｋｏｌｃｈら，Ｅｘｐ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２００２，２５  Ａｐｒｉｌ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｘｐｅｒｔｒｅｖｉｅｗｓ．ｏｒｇ／０２００４３８６ｈ．ｈｔｍ
【非特許文献３】Ｈｏｓｈｉｎｏら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８，８１３−８２２
【非特許文献４】Ｍｅｒｃｅｒ  ａｎｄ  Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２００３，１６５３，２５−４０
【非特許文献５】Ｈａｇｅｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｒａｐｐ，Ｅｘｐｔ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，１９９９，２５３，３４−４６
【非特許文献６】Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．，１９９７，１６，２９３−２９７
【非特許文献７】Ｄａｖｉｅｓら，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１７，９４９−９５４
【非特許文献８】Ｃｏｈｅｎら，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，２００３，９５，６２５−６２７
【非特許文献９】Ｔａｎｎａｐｆｅｌら，Ｇｕｔ，２００３，５２，７０６−７１２
【非特許文献１０】Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００４，６４，２３３８−２３４2
【非特許文献１１】Ｈｉｎｇｏｒａｎｉら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００３，６３，５１９８−５２０２
【発明の概要】
【０００７】
本発明者らは、今回、下記する式（Ｉ）の化合物がキナーゼ阻害剤であり、よって抗腫瘍剤として治療において有用であることを知見した。
【０００８】
従って、本発明の第１の主題は、
【０００９】
【化１】
0006013375.tif 000002
（式中、
ｎ及びｍは各々独立して１または２であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、または直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８  ）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；またはＲ１はＮＲ７Ｒ８またはＣＯＲ９であり、ここで
Ｒ７及びＲ８は各々独立して、水素、または直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；またはこれらが結合している窒素原子と一緒に、Ｒ７及びＲ８は場合によりＳ、Ｏ、Ｎ及びＮＨから選択される１個の追加ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有している場合により置換されている３〜８員ヘテロシクリルを形成し得；或いは
Ｒ７は水素であり、Ｒ８はＣＯＲ１０であり、ここで
Ｒ１０はＯＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、または直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり、ここで
Ｒ１１は直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ１２及びＲ１３は各々独立して、水素、または直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；またはこれらが結合している窒素原子と一緒に、Ｒ１２及びＲ１３はＳ、Ｏ、Ｎ及びＮＨから選択される１個の追加ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有している場合により置換されている３〜８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；
Ｒ９はＯＲ１４またはＮＲ１５Ｒ１６であり、ここで
Ｒ１４は水素、または直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ１５及びＲ１６は各々独立して、水素、または直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；またはこれらが結合している窒素原子と一緒に、Ｒ１５及びＲ１６は場合によりＳ、Ｏ、Ｎ及びＮＨから選択される１個の追加ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有している場合により置換されている３〜８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；
Ｒ２及びＲ３は各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、または直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；またはＲ２及びＲ３は各々独立して、ＮＲ１７Ｒ１８、ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、ＯＲ２１、ＳＲ２１またはＳＯ２Ｒ２１であり、ここで
Ｒ１７及びＲ１８は独立して、水素、または直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；またはこれらが結合している窒素原子と一緒に、Ｒ１７及びＲ１８は場合によりＳ、Ｏ、Ｎ及びＮＨから選択される１個の追加ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有している場合により置換されている３〜８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；或いは
Ｒ１７は水素であり、Ｒ１８はＣＯＲ２２であり、ここで
Ｒ２２はＯＲ２３、ＮＲ２４Ｒ２５、または直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり、ここで
Ｒ２３は直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ２４及びＲ２５は各々独立して、水素、または直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；またはこれらが結合している窒素原子と一緒に、Ｒ２４及びＲ２５はＳ、Ｏ、Ｎ及びＮＨから選択される１個の追加ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有している場合により置換されている３〜８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；
Ｒ１９及びＲ２０は各々独立して、水素、または直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；またはこれらが結合している窒素原子と一緒に、Ｒ１９及びＲ２０は場合によりＳ、Ｏ、Ｎ及びＮＨから選択される１個の追加ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有している場合により置換されている３〜８員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得；
Ｒ２１は水素、または直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；或いは
ｍが１であり、Ｒ３がピリジン核の３位にあるときには、Ｒ２及びＲ３は一緒にヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールの一部であり得；
Ｒ４及びＲ５は各々独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、シアノ、ＯＲ２６、または直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される場合により置換されている基であり、ここで
Ｒ２６は水素、または直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒｘは水素、場合により置換されている直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アシル基、または場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシカルボニル基であり；
Ｒ６は直鎖または分岐状（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基である）
で表される置換チアゾリルフェニル−ベンゼンスルホンアミド化合物またはその医薬として許容され得る塩を提供することである。
【００１０】
本発明は、標準の合成変換からなる方法により製造される式（Ｉ）で表される置換チアゾリルフェニル−ベンゼンスルホンアミド化合物の製造方法をも提供する。
【００１１】
本発明は、その必要がある哺乳動物に対して有効量の上に規定されている式（Ｉ）で表される置換チアゾリルフェニル−ベンゼンスルホンアミド化合物を投与することを含む調節解除されたタンパク質キナーゼ活性、特にＲａｆファミリー、ＡＢＬ、ＡＣＫ１、ＡＫＴ１、ＡＬＫ、ＡＵＲ１、ＡＵＲ２、ＢＲＫ、ＢＵＢ１、ＣＤＣ７／ＤＢＦ４、ＣＤＫ２／ＣＹＣＡ、ＣＨＫ１、ＣＫ２、ＥＥＦ２Ｋ、ＥＧＦＲ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ４、ＥＲＫ２、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ１、ＦＬＴ３、ＧＳＫ３ｂｅｔａ、Ｈａｓｐｉｎ、ＩＧＦＲ１、ＩＫＫ２、ＩＲ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＥＬＫ、ＭＥＴ、ＭＮＫ２、ＭＰＳ１、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＮＩＭ１、Ｐ３８ａｌｐｈａ、ＰＡＫ４、ＰＤＧＦＲ、ＰＤＫ１、ＰＥＲＫ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＫＡａｌｐｈａ、ＰＫＣｂｅｔａ、ＰＬＫ１、ＲＥＴ、ＲＯＳ１、ＳＵＬＵ１、Ｓｙｋ、ＴＬＫ２、ＴＲＫＡ、ＴＹＫ、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＺＡＰ７０、より特にＲａｆファミリーに起因する及び／または関連する疾患の治療方法も提供する。
【００１２】
本発明の好ましい方法は、癌、細胞増殖性障害、ウイルス感染、自己免疫及び神経変性障害からなる群から選択される調節解除されたタンパク質キナーゼ活性に起因する及び／または関連する疾患を治療することである。
【００１３】
本発明の別の好ましい方法は、特定タイプの癌を治療することであり、これらの癌には、癌腫、例えば膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含めた肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平上皮癌を含めた皮膚癌；リンパ系の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫及びバーキットリンパ腫；骨髄系の造血器腫瘍、例えば急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病；間葉起源の腫瘍、例えば線維肉腫及び横紋筋肉腫；中枢及び末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーマ及び神経鞘腫；他の腫瘍、例えばメラノーマ、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺濾胞癌及びカポジ肉腫が含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
本発明の別の好ましい方法は、例えば前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、並びに術後狭窄及び再狭窄のような特定の細胞増殖性障害を治療することである。
【００１５】
本発明の別の好ましい方法は、ウイルス感染を治療すること、特にＨＩＶに感染している個人におけるＡＩＤＳ発症を予防することである。
【００１６】
本発明の別の好ましい方法は、炎症性及び自己免疫疾患のような免疫細胞関連疾患及び障害、例えば多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、過敏性腸症候群、膵炎、潰瘍性大腸炎、憩室症、重症筋無力症、血管炎、乾癬、強皮症、喘息、アレルギー、全身性硬化症、白斑、骨関節症のような関節炎、若年性リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎を治療することである。
【００１７】
本発明の別の好ましい方法は、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病のような神経変性障害を治療することである。
【００１８】
加えて、本発明の方法は、腫瘍血管新生及び転移の抑制、並びに臓器移植拒絶及び移植片対宿主病の治療をも提供する。
【００１９】
更に好ましい実施形態において、本発明の方法は更に、その必要がある哺乳動物に対して少なくとも１つの細胞増殖抑制または細胞毒性剤と一緒に放射線療法または化学療法レジメンを施すことを含む。
【００２０】
更に、本発明は、Ｒａｆファミリータンパク質を有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含むＲａｆファミリータンパク質活性を阻害するためのインビトロ方法を提供する。
【００２１】
本発明は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容され得る塩、及び医薬として許容され得る賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物をも提供する。
【００２２】
本発明は、更に式（Ｉ）の化合物を細胞増殖抑制または細胞毒性剤、抗生物質、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロンタイプ物質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＲＡＳ−ＲＡＦシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のＣｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤等と一緒に放射線療法または化学療法レジメンのような公知の抗癌治療と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。加えて、本発明は、抗癌治療において同時、別々また逐次使用するための配合剤として上に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容され得る塩、またはその医薬組成物、及び１つ以上の化学療法剤を含む製品またはキットを提供する。
【００２３】
さらに別の態様で、本発明は、医薬品として使用するための上に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容され得る塩を提供する。
【００２４】
更に、本発明は、抗腫瘍活性を有する医薬品の製造における上に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容され得る塩の使用を提供する。
【００２５】
最後に、本発明は、癌の治療方法において使用するための上に規定されている式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容され得る塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
別段の定めがない限り、式（Ｉ）の化合物そのもの、並びにその医薬組成物または前記組成物を含む任意の治療を言及するとき、本発明は本発明の化合物の異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、複合体、代謝物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシド及び医薬として許容され得る塩のすべてを包含する。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の代謝物は、インビボで、例えばその必要がある哺乳動物に投与すると式（Ｉ）の同一化合物が変換される化合物である。典型的には、限定例に限ったことではないが、式（Ｉ）の化合物を投与すると、この同一誘導体は例えば容易に排泄されるヒドロキシル化誘導体のようなより可溶性の誘導体を含めた各種化合物に変換され得る。よって、こうして存在する代謝経路に応じて、これらのヒドロキシル化誘導体は式（Ｉ）の化合物の代謝物と見なすことができる。
【００２８】
プロドラッグは、共有結合されている化合物であるが、インビボで式（Ｉ）に従う活性な親薬物を放出する。
【００２９】
Ｎ−オキシドは、窒素及び酸素が配位結合を介して連結されている式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
キラル中心または別の形の異性体中心が本発明の化合物中に存在する場合、エナンチオマーやジアステレオマーを含めたすべての形態の異性体が本発明に包含されると意図される。キラル中心を含む化合物はラセミ混合物、エナンチオマー富化された混合物として使用され得、またはラセミ混合物を公知の技術を用いて分離し、個々のエナンチオマーを単独で使用してもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有している場合、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内である。
【００３１】
化合物が互変異性体形態で存在し得る場合、平衡で存在していても主に１つの形態で存在していても各形態が本発明の範囲に含まれると考えられる。
【００３２】
化合物が他の互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体の形態で存在し得る場合、平衡で存在していても主に１つの形態で存在していても各互変異性体が本発明の範囲に含まれると考えられる。
【００３３】
ｍが１であり、Ｒ３がピリジン核の３位にある場合、Ｒ２及びＲ３は一緒にヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールの一部であり得、そのような場合我々は以下に描く基を意図している。
【００３４】
【化２】
0006013375.tif 000003
前記基の非限定例は、
【００３５】
【化３】
0006013375.tif 000004
である。
【００３６】
用語「直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル」に関して、我々はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等のような基を意図している。
【００３７】
用語「直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」に関して、我々はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のような基を意図している。
【００３８】
用語「直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」に関して、我々はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような基を意図している。
【００３９】
用語「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」に関して、我々は、別段の記載がない限り１つ以上の二重結合を含み得るが、完全共役のπ−電子系を持たない３〜８員のすべて炭素の単環式環を意図している。シクロアルキル基の非限定例はシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン及びシクロヘキサジエンである。
【００４０】
用語「ヘテロシクリル」に関して、我々は１個以上の炭素原子がヘテロ原子（例えば、窒素、酸素及び硫黄）で置換されている３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環を意図している。前記ヘテロシクリル基の非限定例は、例えばピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等である。
【００４１】
用語「（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル」に関して、我々は少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有している直鎖または分岐状であり得る脂肪族（Ｃ２−Ｃ８）炭化水素鎖を意図している。代表例には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−または２−ブテニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
用語「（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル」に関して、我々は少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有している直鎖または分岐状であり得る脂肪族（Ｃ２−Ｃ８）炭化水素鎖を意図している。代表例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−または２−ブチニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
用語「アリール」は、場合により更に相互に縮合または単結合により連結されている１〜４環系を有し、炭素環式環の少なくとも１つが「芳香族」である単−、二−または多−炭素環式炭化水素を指し、用語「芳香族」は完全共役π−電子結合系を指す。前記アリール基の非限定例はフェニル、α−またはβ−ナフチル、またはビフェニル基である。
【００４４】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族ヘテロ環式環、典型的にはＮ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有している５〜８員ヘテロ環を指す。ヘテロアリール環は場合により更に芳香族及び非芳香族炭素環式及びヘテロ環式環に縮合または連結していてもよい。前記ヘテロアリール基の非限定例は、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニル−ピロリル、フリル、フェニル−フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３−ジヒドロキノキサリニル等である。
【００４５】
本発明によれば、別段の記載がない限り、上のＲｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６基が場合によりその自由位置でハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルアルキルオキシカルボニルアミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニルアルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネート及びアルキルホスホネートから独立して選択される１個以上の基、例えば１〜６個の基で置換されていてもよい。適切ならば、上記した置換基の各々が更に１個以上の上記基で置換されていてもよい。
【００４６】
用語「ハロゲン」に関して、我々はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意図している。
【００４７】
用語「シアノ」に関して、我々は−ＣＮ残基を意図している。
【００４８】
用語「ニトロ」に関して、我々は−ＮＯ２基を意図している。
【００４９】
用語「ポリフッ素化アルキル」または「ポリフッ素化アルコキシ」に関して、我々は２個以上のフッ素原子で置換されている上の直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはアルコキシ基、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシ等を意図している。
【００５０】
用語「ヒドロキシアルキル」に関して、我々はヒドロキシル基を有している上の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル等を意図している。
【００５１】
上記のすべてから、名前がアリールアミノのような複合名である基はその由来部分、例えば上に規定されている通りであるアリールにより更に置換されているアミノ基により慣用的に解釈されると意図されなければならないことは当業者に明白である。
【００５２】
同様に、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニル等のような用語には、アルキル、アルコキシ、アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル及びヘテロシクリル部分が上に規定されている通りである基が含まれる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容され得る塩には、無機酸または有機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸及びサリチル酸との酸付加塩が含まれる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容され得る塩には、無機塩基または有機塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウムの水酸化、炭酸塩または炭酸水素塩、非環状アミンまたは環状アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン等との塩も含まれる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒ１がＮＲ７Ｒ８または場合により置換されているヘテロシクリルであり、ここでＲ７及びＲ８は上に規定されている通りである化合物である。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物のより好ましいクラスは、Ｒ２が水素またはＮＲ１７Ｒ１８基であり、ここでＲ１７及びＲ１８は上に規定されている通りである化合物である。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物のさらにより好ましいクラスは、Ｒ２がＮＲ１７Ｒ１８基であり、ここでＲ１７は水素であり、Ｒ１８はＣＯＲ２２であり、Ｒ２２が上に規定されている通りである化合物である。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の最も好ましいクラスは、Ｒ３が水素であり、Ｒ４がハロゲンであり、Ｒ５が水素またはハロゲンである化合物である。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物の更に最も好ましいクラスは、Ｒｘが水素であり、Ｒ６が場合により置換されているフェニル基である化合物である。
【００６０】
式（Ｉ）の好ましい具体的化合物（ｃｍｐｄ．）またはその医薬として許容され得る塩は以下にリストする化合物である。
１）  Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
２）  Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［２−（メチルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
３）  Ｎ−｛３−［２−（ジエチルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
４）  Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−｛２−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル｝フェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
５）  Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル｝フェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
６）  Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
７）  Ｎ−（３−｛２−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル｝−２，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
８）  Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
９）  Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［２−（ピペリジン−１−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
１０）  Ｎ−（３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル｝−２，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
１１）  Ｎ−｛３−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
１２）  Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［２−（４−オキソピペリジン−１−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
１３）  Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
１４）  Ｎ−｛３−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
１５）  Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［２−（モルホリン−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
１６）  Ｎ−｛３−［２−（ジエチルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
１７）  Ｎ−｛３−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
１８）  Ｎ−｛３−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
１９）  ２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド、
２０）  ２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（ピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド、
２１）  Ｎ−｛３−［２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
２２）  Ｎ−｛３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
２３）  Ｎ−｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
２４）  Ｎ−｛３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
２５）  ２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド、
２６）  ２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド、
２７）  ２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド、
２８）  ２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド、
２９）  Ｎ−｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド、
３０）  Ｎ−｛４−［２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
３１）  Ｎ−｛３−［２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
３２）  Ｎ−｛３−［２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
３３）  Ｎ−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２，６−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド、
３４）  ２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド、
３５）  Ｎ−｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
３６）  Ｎ−［２−（｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］アセトアミド、
３７）  Ｎ−（３−｛２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾル−４−イル｝−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
３８）  ２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド、
３９）  Ｎ−｛３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
４０）  Ｎ−｛３−［５−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
４１）  ［（２Ｓ）−１−（｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバミン酸メチル、
４２）  Ｎ−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
４３）  Ｎ−｛３−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
４４）  Ｎ−｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
４５）  ［（２Ｓ）−１−（｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバミン酸メチル、
４６）  ２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド、
４７）  Ｎ−｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド、
４８）  ［（２Ｓ）−１−（｛４−［２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバミン酸メチル、
４９）  Ｎ−｛３−［２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
５０）  Ｎ−｛３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
５１）  Ｎ−（３−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾル−４−イル｝−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、及び
５２  ［（２Ｓ）−１−（｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバミン酸メチル。
【００６１】
本発明は、下記する反応ルート及び合成スキームを用いて、当業界で利用し得る技術及び容易に入手し得る出発物質を使用することにより上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物を製造するための方法をも提供する。本発明の特定実施形態の製造を以下の実施例に記載するが、当業者は記載されている製造が本発明の他の実施形態を製造するために容易に改変し得ることを認識している。例えば、本発明に従う例示されていない化合物の合成は当業者に自明の修飾により、例えば妨害基を適切に保護することにより、当業界で公知の他の適当な試薬に変更することにより、または反応条件をルーチンに修飾することにより実施され得る。或いは、本明細書に言及されているまたは当業界で公知の他の反応は本発明の他の化合物を製造するために適応し得ると認識されている。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦに以下に記載する一般的合成方法に従って製造され得る。
【００６３】
すべての当業者は、前記方法に従って実施される変換は標準の修飾、例えば妨害する基の保護、当業界で公知の他の適当な試薬への変更、または反応条件のルーチンの修飾を必要とすることがあると認識している。
【００６４】
一般的合成方法において、式（Ｉ）Ａ、（Ｉ）Ｂ、（Ｉ）Ｕ１または（Ｉ）Ｖ１の化合物は以下に示す方法Ａに従って製造される。
【００６５】
【化４】
0006013375.tif 000005
上記スキーム中、ｍ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲｘは上に規定されている通りであり、Ｒｘ’は水素を除きＲｘと同じであり、Ｒ１’はＮＨ２を除きＲ１と同じであり、ＰＧ’は保護基（例えば、アセチル、ベンゾイルまたはジメチルアミノイミノ基）であり、Ｈａｌはハロゲン（例えば、ヨウ素または臭素）であり、ＭはＬｉ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＡｌｋ）２、Ｓｎ（Ａｌｋ）３、Ａｌ（Ａｌｋ）２、ＺｎＨａｌ、ＭｇＨａｌまたはＺｒＣｐ２Ｈａｌであり、ここでＡｌｋはアルキル基を表し、Ｃｐはシクロペンタジエニドを表す。
【００６６】
方法Ａに記載されている式（Ｉ）Ａ、（Ｉ）Ｂ、（Ｉ）Ａ１及び（Ｉ）Ｂ１の化合物を製造するための一般的合成方法では、段階“ａ”において、式１の化合物を式２の化合物と反応させると、式３のスルホンアミドが生ずる。段階“ｂ”において、場合により基をスルホンアミド部分に導入すると、式４の化合物が生ずる。段階“ｃ”において、式６のメチルケトンはヘック型反応後酸加水分解することを含む２段階手順で製造される。段階“ｃ１”において、式５のメチルケトンは式３の化合物からヘック型反応後酸加水分解することを含む２段階手順で製造される。段階“ｂ１”において、場合により基を式５の化合物のスルホンアミド部分に導入すると、式６の化合物が生ずる。段階“ｄ”及び“ｄ１”において、それぞれ式５または６のケトンを適当な臭素化方法により式７の対応するα−ブロモケトンに変換させる。段階“ｅ”において、チアゾール系の生成は、式９の化合物を生じさせるべく式８のチオ尿素またはチオアミド誘導体と縮合させることにより実行される。段階“ｆ”において、チアゾール環をハロゲン化すると、式１０の化合物が生ずる。段階“ｇ”において、Ｒ１がＮＨ２である式１０の化合物のアミノ基を保護すると、式１１の化合物が生ずる。段階“ｈ”において、Ｒ１がＮＨ２とは異なる式１０の化合物を炭素−炭素結合を形成するのに適したクロスカップリング反応にかけると、式（Ｉ）Ａの化合物が生ずる。段階“ｈ１”において、式１１の化合物を上記したクロスカップリング反応にかけると、式１３の化合物が生ずる。当業界で公知の前記反応は、一般式１２の適当な有機金属試薬、例えば有機ホウ素、有機スズ、有機亜鉛、有機アルミニウムまたは有機ジルコニウム化合物等とカップリングさせることを含む。段階“ｉ”において、式１３の化合物を適当な加水分解剤と反応させると、式（Ｉ）Ｕ１の化合物が生ずる。段階“ｊ”において、Ｒｘが水素を除き上に規定されている通りである式（Ｉ）Ａの化合物を式（Ｉ）Ｂの対応する化合物に変換させる。段階“ｊ１”において、Ｒｘが水素を除き上に規定されている通りである式（Ｉ）Ｕ１の化合物を式（Ｉ）Ｖ１の対応する化合物に変換させる。
【００６７】
方法Ａの段階“ａ”によれば、式１の化合物を適切な溶媒（例えば、ピリジン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはＴＨＦ）中、適当な塩基（例えば、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ））の存在下で式２のスルホニルクロリドと約０℃〜還流の範囲の温度で約１〜８時間反応させる。
【００６８】
方法Ａの段階“ｂ”によれば、式３の化合物を場合により適切な溶媒（例えば、ＤＣＭ、アセトニトリル、ピリジンまたはＴＨＦ）中、場合により適当な塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ）の存在下で適当な反応物質、例えば無水ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルクロリド、アルコキシアルキルクロリド（例えば、メトキシメチルクロリド）、アシルクロリド（例えば、アセチルクロリド）、アルコキシカルボニルクロリド（例えば、エチルクロロホルメート）等と０℃〜室温の範囲の温度で１〜約６時間反応させる。
【００６９】
方法Ａの段階“ｂ１”によれば、式５の化合物の式６の化合物への任意の変換は方法Ａの段階“ｂ”に記載されているように実行される。
【００７０】
方法Ａの段階“ｃ”によれば、式４の化合物を密閉ボトルを用いて窒素雰囲気下適切な溶媒（例えば、エチレングリコール）中、塩基（例えば、ＴＥＡ）、ホスフィンリガンド（例えば、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ））の存在下、及び適当な触媒（例えば、酢酸パラジウム）の存在下でビニルｎ−アルキル、好ましくはビニルｎ−ブチルエーテルと８０〜１５０℃の範囲の温度で１〜約１２時間反応させる。こうして製造した中間体を酸性条件下で、例えば適切な溶媒（例えば、ジオキサンまたはＴＨＦ）中、塩酸水溶液（ＨＣｌ）を用いて室温で１〜約６時間加水分解すると、式６の化合物が形成される。
【００７１】
方法Ａの段階“ｃ１”によれば、式３の化合物の式５の化合物への変換は方法Ａの段階“ｃ”に記載されているように実行される。
【００７２】
方法Ａの段階“ｄ”によれば、式５の化合物を適切な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＣＭ）中、適当な臭化剤（例えば、過臭化臭化ピリジニウムまたは過臭化テトラブチルアンモニウム）とマイクロ波装置においてまたは古典的熱的条件で６０〜１００℃の範囲の温度で１５分〜３時間反応させる。或いは、式５の化合物の臭素化は、まず化合物５を適切な溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＴＨＦ）中、塩基（例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ）の存在下でトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートと−１０〜０℃の範囲の温度で１０〜３０分反応させることを含む２段階手順で達成される。次いで、生じたトリメチルシリルエノールエーテルを適切な溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＴＨＦ）中、−１０〜０℃の範囲の温度で３０分〜１時間Ｎ−ブロモスクシンイミドで処理する。
【００７３】
方法Ａの段階“ｄ１”によれば、式６の化合物の式７の化合物への変換は方法Ａの段階“ｄ”に記載されているように実行される。
【００７４】
方法Ａの段階“ｅ”によれば、式７の化合物を適切な溶媒（例えば、エタノールまたはメタノール（ＭｅＯＨ））中、式８のチオ尿素またはチオアミド誘導体とマイクロ波装置においてまたは古典的な熱的条件で６０℃〜還流の範囲の温度で１５分〜３時間反応させる。
【００７５】
方法Ａの段階“ｆ”によれば、式９の化合物を適切な溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＴＨＦ）中適当な臭素化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）、または適切な溶媒（例えば、酢酸）中、場合によりＫＯＡｃの存在下でＢｒ２と室温で１〜約６時間反応させる。
【００７６】
方法Ａの段階“ｇ”によれば、Ｒ１がＮＨ２である式１０の化合物を適当な保護剤と反応させる。適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと室温で１〜１６時間反応させることが好ましい。
【００７７】
方法Ａの段階“ｈ”によれば、Ｒ１がＮＨ２とは異なる式１０の化合物を一般式１２の適当な有機金属化合物、例えば有機ホウ素化合物（鈴木反応）、有機スズ化合物（スティル反応）、有機亜鉛、有機アルミニウムまたは有機ジルコニウム化合物（根岸反応）等とクロスカップリングさせると、式（Ｉ）Ａの化合物が生ずる。前記反応は当業者に公知である。好ましい反応は、適切なボロネート誘導体をパラジウムベースの触媒（例えば、ＤＣＭとのパラジウムジクロリドジフェニルホスフィノフェロセン複合体）及び適当な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｒｂ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＣｓＦ等）の存在下で使用する鈴木反応である。前記反応は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、水、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等、及びその混合物）中、マイクロ波装置においてまたは古典的熱的条件で１００〜１２０℃の範囲の温度で１〜１６時間実施され得る。
【００７８】
方法Ａの段階“ｈ１”によれば、式１１の化合物の式１３の化合物への変換は方法Ａの段階“ｈ”に記載されているように実行される。
【００７９】
方法Ａの段階“ｉ”によれば、式１３の化合物を保護基ＰＧ’の種類に応じて適当な加水分解剤と反応させると、式（Ｉ）Ｕ１の化合物が生ずる。例えば前記保護基がジメチルアミノイミノ基を示す場合、脱保護は、ＭｅＯＨ中７Ｎ  アンモニア、エタノール中エチレンジアミン、水／ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはエタノールの混合物中リチウム水和物またはナトリウム水和物を用いて室温〜還流の範囲の温度で８〜９６時間用いると達成される。
【００８０】
方法Ａの段階“ｊ”によれば、ＲｘがＲｘ’である式（Ｉ）Ａの化合物を基Ｒｘ’の種類に応じた条件を用いて式（Ｉ）Ｂの化合物に変換する。例えば、前記基がメトキシメチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等を示す場合、脱離は強酸（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはＨＣｌ）を用いて実行され得る。前記反応は、場合により適当な補助溶媒（例えば、水、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン）の存在下で室温〜９０℃の範囲の温度で１〜約８時間実施され得る。前記基が例えばアセチル、エトキシカルボニル基等を示す場合、脱離は塩基（例えば、ＭｅＯＨまたはエタノール中ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ）または無機塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたはカリウム、水酸化ナトリウムまたはカリウム等）の水溶液を用いて実行され得る。前記反応は０℃〜還流の範囲の温度で３０分〜約４８時間実施され得る。
【００８１】
方法Ａの段階“ｊ１”によれば、式（Ｉ）Ｕ１の化合物を上の段階“ｊ”に記載されているように式（Ｉ）Ｖ１の化合物に変換する。
【００８２】
上記した方法Ａに従って製造した式（Ｉ）の化合物は当業者に公知の手順に従って式（Ｉ）の別の化合物に更に変換され得る。
【００８３】
例えば、Ｒ１がＮＨ２基を示す（式（Ｉ）Ｕ１の化合物）場合、前記化合物は更に以下に示す方法Ｂに従って式（Ｉ）Ｃ、（Ｉ）Ｄ、（Ｉ）Ｅ、（Ｉ）Ｆ、（Ｉ）Ｇ、（Ｉ）Ｈ、（Ｉ）Ｉ、（Ｉ）Ｊ、（Ｉ）Ｋ、（Ｉ）Ｌ、（Ｉ）Ｍ、（Ｉ）Ｎ、（Ｉ）Ｏ、（Ｉ）Ｐ、（Ｉ）Ｕまたは（Ｉ）Ｖの別の化合物に変換され得る。
【００８４】
【化５】
0006013375.tif 000006
上記スキーム中、ｍ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒｘ及びＨａｌは上記した通りであり、Ｒ１”は場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００８５】
方法Ｂに記載されている式（Ｉ）Ｃ、（Ｉ）Ｄ、（Ｉ）Ｅ、（Ｉ）Ｆ、（Ｉ）Ｇ、（Ｉ）Ｈ、（Ｉ）Ｉ、（Ｉ）Ｊ、（Ｉ）Ｋ、（Ｉ）Ｌ、（Ｉ）Ｍ、（Ｉ）Ｎ、（Ｉ）Ｏ、（Ｉ）Ｐ、（Ｉ）Ｕまたは（Ｉ）Ｖの化合物を製造するための合成方法では、段階“ａ”において、方法Ａに記載されているように製造した式（Ｉ）Ｕ１の化合物をサンドマイヤー型反応にかけた後、中間体ジアゾニウム塩を還元すると、一般式（Ｉ）Ｄの化合物が生ずる。段階“ｂ”において、Ｒｘが水素を除き上に規定されている通りである式（Ｉ）Ｄの化合物を式（Ｉ）Ｅの対応する化合物に変換させる。段階“ｃ”において、式（Ｉ）Ｕ１の化合物をサンドマイヤー型反応にかけた後、適当なハロゲン化剤と反応させると、式（Ｉ）Ｆのハロ誘導体が生ずる。段階“ｂ１”において、Ｒｘが水素を除き上に規定されている通りである式（Ｉ）Ｆの化合物を式（Ｉ）Ｇの対応する化合物に変換させる。段階“ｄ”において、式（Ｉ）Ｆの化合物を炭素−炭素結合を形成するのに適した任意のクロスカップリング反応を利用して式（Ｉ）Ｈの化合物に変換させる。当業界で公知の前記反応は、式２２の適当な有機金属試薬、例えば有機ホウ素、有機スズ、有機亜鉛、有機アルミニウムまたは有機ジルコニウム化合物等とのカップリングを含む。段階“ｂ２”において、Ｒｘが水素を除き上に規定されている通りである式（Ｉ）Ｈの化合物を式（Ｉ）Ｉの対応する化合物に変換させる。段階“ｅ”において、式（Ｉ）Ｆの化合物を式１４のアミンと反応させることにより式（Ｉ）Ｕの化合物に変換させる。段階“ｂ３”において、Ｒｘが水素を除き上に規定されている通りである式（Ｉ）Ｕの化合物を式（Ｉ）Ｖの対応する化合物に変換させる。段階“ｆ”において、式（Ｉ）Ｕ１の化合物を式１５のイソシアネートと縮合させると、式（Ｉ）Ｊの尿素誘導体が生ずる。段階“ｂ４”において、Ｒｘが水素を除き上に規定されている通りである式（Ｉ）Ｊの化合物を式（Ｉ）Ｋの対応する化合物に変換させる。段階“ｇ”において、式（Ｉ）Ｕ１の化合物を式１６または１７の化合物と縮合させると式１８のイミド誘導体が生じ、または直接式（Ｉ）Ｌの化合物を生じさせる。後者は段階“ｈ”において式１８の化合物から塩基性条件下で達成され得るアシル基の１つを選択的に加水分解することにより得られ得る。段階“ｂ５”において、Ｒｘが水素を除き上に規定されている通りである式（Ｉ）Ｌの化合物を式（Ｉ）Ｍの対応する化合物に変換させる。段階“ｉ”において、式（Ｉ）Ｕ１の化合物を式１９の適当なクロロホルメートと反応させると、式（Ｉ）Ｎのカルバメート誘導体が生ずる。段階“ｊ”において、後者を式２０のアミンと反応させることにより式（Ｉ）Ｏの尿素誘導体に変換させる。段階“ｂ６”において、Ｒｘが水素を除き上に規定されている通りである式（Ｉ）Ｏの化合物を式（Ｉ）Ｐの対応する化合物に変換させる。段階“ｂ７”において、Ｒｘが水素を除き上に規定されている通りである式（Ｉ）Ｎの化合物を式（Ｉ）Ｃの対応する化合物に変換させる。
【００８６】
方法Ｂの段階“ａ”によれば、式（Ｉ）Ｕ１の化合物からの式（Ｉ）Ｄの化合物の合成はジアゾニウム塩を製造することにより実行される。これは、アルコール（例えば、エタノール）または適当な還元剤（例えば、次亜リン酸）を用いて前記塩を還元した後、水または水性溶媒中、無機酸（例えば、ＨＣｌ、硫酸等）の存在下で亜硝酸ナトリウムを用いてなされ得る。或いは、ジアゾニウム塩は適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＥ、ＴＨＦ等）中、０℃〜還流の範囲の温度で３０分〜約２４時間亜硝酸イソアミルを用いて得ることができる。
【００８７】
方法Ｂの段階“ｂ”によれば、式（Ｉ）Ｄの化合物の式（Ｉ）Ｅの対応する化合物への変換は方法Ａの段階“ｊ”に記載されているように実行される。
【００８８】
方法Ｂの段階“ｃ”によれば、式（Ｉ）Ｕ１の化合物の式（Ｉ）Ｆの化合物への変換はサンドマイヤープロトコルにより実行される。これはジアゾニウム塩を製造することにより実行される。これはハライド塩で処理した後、水または水性溶媒中、無機酸（例えば、ＨＣｌ、硫酸等）の存在下で亜硝酸ナトリウムを用いてなされ得る。臭素化が好ましく、従って好ましいハライド塩はＣｕＢｒである。或いは、ヨウ素化を実施してもよく、これは場合によりヨウ素の存在下でＫＩ、ＮａＩ、ＣｓＩ、ＣｕＩを用いて達成される。或いは、ジアゾニウム塩は適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、ＤＣＭ、ＤＭＥ、ＴＨＦ等）中、０℃〜還流の範囲の温度で３０分〜約３日間亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて得ることができる。方法Ｂの段階“ｂ１”によれば、式（Ｉ）Ｆの化合物の式（Ｉ）Ｇの対応する化合物への変換は方法Ａの段階“ｊ”に記載されているように実行される。
【００８９】
方法Ｂの段階“ｄ”によれば、式（Ｉ）Ｆの化合物を一般式２２の適当な有機金属化合物、例えば有機ホウ素化合物（鈴木反応）、有機スズ化合物（スティル反応）、有機亜鉛、有機アルミニウムまたは有機ジルコニウム化合物（根岸反応）等にクロスカップリングさせる。前記反応は当業者に公知である。好ましい反応は、適切なボロン酸アリールまたはヘテロアリールをパラジウムベースの触媒（例えば、パラジウム−テトラキス（トリフェニルホスフィン）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４））及び適当な塩基（例えばＣＳ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｒｂ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＣｓＦ等）の存在下で使用する鈴木反応である。前記反応は、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、水、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等及びその混合物）中、２０℃〜還流の範囲の温度で３０分〜約２４時間実施され得る。方法Ｂの段階“ｂ２”によれば、式（Ｉ）Ｈの化合物の式（Ｉ）Ｉの対応する化合物への変換は方法Ａの段階“ｊ”に記載されているように実行される。
【００９０】
方法Ｂの段階“ｅ”によれば、式（Ｉ）Ｆの化合物の式１４の化合物との反応は、適切な溶媒（例えば、ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ、アセトニトリル等）中、場合により適当な塩基（例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ）の存在下で実行され得る。この反応は、マイクロ波装置においてまたは古典的な熱的条件で８０〜１２０℃の範囲の温度で１時間〜２日間実施され得る。方法Ｂの段階“ｂ３”によれば、式（Ｉ）Ｕの化合物の式（Ｉ）Ｖの対応する化合物への変換は方法Ａの段階“ｊ”に記載されているように実行される。
【００９１】
方法Ｂの段階“ｆ”によれば、式（Ｉ）Ｕ１の化合物の式１５の化合物との反応は、適切な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥ）中、室温から還流の範囲の温度で５時間〜２日間実行され得る。方法Ｂの段階“ｂ４”によれば、式（Ｉ）Ｊの化合物の式（Ｉ）Ｋの対応する化合物への変換は方法Ａの段階“ｊ”に記載されているように実行される。
【００９２】
方法Ｂの段階“ｇ”によれば、式（Ｉ）Ｕ１の化合物の式１６または１７の化合物との反応は、適切な溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはアセトニトリル）中、適当な塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはピリジン）の存在下、室温で１〜約８時間実行され得る。
【００９３】
方法Ｂの段階“ｈ”によれば、式１８の化合物の式（Ｉ）Ｌの化合物への変換は、塩基性加水分解条件、例えばＭｅＯＨ中のＴＥＡ、またはＮａＯＨの希水溶液、または適切な溶媒（例えば、エタノール、ＭｅＯＨまたはＴＨＦ）中のＬｉＯＨを用いる選択的加水分解により室温で１〜約６時間実行される。方法Ｂの段階“ｂ５”によれば、式（Ｉ）Ｌの化合物の式（Ｉ）Ｍの対応する化合物への変換は方法Ａの段階“ｊ”に記載されているように実行される。
【００９４】
方法Ｂの段階“ｉ”によれば、式（Ｉ）Ｕ１の化合物の式（Ｉ）Ｎの化合物への変換は、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、クロロホルム、アセトニトリル、トルエンまたはその混合物）中で式１９のクロロホルメートと約−１０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約９６時間反応させることにより達成される。この反応は通常適切なプロトンスカベンジャー（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡまたはピリジン）の存在下で実施される。
【００９５】
方法Ｂの段階“ｂ７”によれば、式（Ｉ）Ｎの化合物の式（Ｉ）Ｃの対応する化合物への変換は方法Ａの段階“ｊ”に記載されているように実行される。
【００９６】
方法Ｂの段階“ｊ”によれば、式（Ｉ）Ｏの化合物は、式（Ｉ）Ｎの化合物から式２０の適切なアミンと反応させることにより得られる。前記反応は、典型的には適切な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、トルエンまたはその混合物）中、場合により追加の塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ジアザビシクロウンデセン、または有機金属試薬（例えば、グリニャール試薬またはトリメチルアルミニウム））の存在下、約−１０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約９６時間実施される。方法Ｂの段階“ｂ６”によれば、式（Ｉ）Ｏの化合物の式（Ｉ）Ｐの対応する化合物への変換は方法Ａの段階“ｊ”に記載されているように実行される。
【００９７】
以下に示す方法Ｃに記載されている別の一般的合成方法では、Ｒ１がヘテロシクリル基である式（Ｉ）の化合物の合成が記載されている。特に、式（Ｉ）Ｈ１の化合物を製造し、更に式（Ｉ）Ｑ、（Ｉ）Ｒ、（Ｉ）Ｒ１または（Ｉ）Ｒ２の化合物に加工する。
【００９８】
【化６】
0006013375.tif 000007
上記スキーム中、ｍ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｘ及びＨａｌは上に規定されている通りであり；
Ｒ２”はＲ２またはＮＲ１８ＣＯＲ２２と同じであり、ここでＲ１８及びＲ２２は上に規定されている通りであり；
ＸはＳ、Ｏ、ＮＨまたはＮＲ’であり、ここでＲ’は直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはＰＧ”基であり、ここでＰＧ”は適当な窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルまたはベンジルオキシカルボニル）であり；
Ｒ”は直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
ＹはＳ、Ｏ、ＮＨまたはＮＲ”’基であり、ここでＲ”’は直鎖または分岐状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００９９】
方法Ｃに記載されている式（Ｉ）Ｈ１、（Ｉ）Ｑ、（Ｉ）Ｒ、（Ｉ）Ｒ１及び（Ｉ）Ｒ２の化合物を製造するための合成方法では、段階“ａ”において、式（Ｉ）Ｆの化合物を鈴木プロトコルに従って式２３の化合物と反応させると、式（Ｉ）Ｈ１の化合物が生ずる。段階“ｂ”において、式（Ｉ）Ｈ１の化合物を触媒水素化にかけると、式（Ｉ）Ｑの化合物が生ずる。段階“ｃ”において、ＸがＳ、Ｏ、ＮＨまたはＮＲ’の場合式（Ｉ）Ｒの化合物が得られる。段階“ｄ”において、ＸがＮＰＧ”基の場合ＰＧ”基を温和に選択的脱離することにより式４７の化合物が得られる。段階“ｅ”において、式４７の化合物を還元的アミノ化を行うと、式４８の化合物が生ずる。段階“ｃ１”または“ｃ２”において、それぞれ式（Ｉ）Ｒ１または（Ｉ）Ｒ２の化合物が得られる。
【０１００】
方法Ｃの段階“ａ”によれば、式２３のヘテロシクロアルケニル誘導体を鈴木反応プロトコルに従って式（Ｉ）Ｆの化合物にカップリングさせる。前記反応は、溶媒系としてＤＭＥ／水または１，４−ジオキサン／水の混合物を用いて適当な塩基（例えば、炭酸セシウム、或いは炭酸またはリン酸カリウム）の存在下及び適当な触媒（例えば、ＤＣＭとのパラジウムジクロリドジフェニルホスフィノフェロセン複合体）の存在下で実施され得る。この反応は適切な溶媒（例えば、ＤＭＥ／水または１，４−ジオキサン／水の混合物）を用いてマイクロ波装置においてまたは古典的な熱的条件で９０〜１２０℃の範囲の温度で１〜約１６時間実行される。
【０１０１】
方法Ｃの段階“ｂ”によれば、式（Ｉ）Ｑの化合物を得るための式（Ｉ）Ｈ１の化合物の還元は炭素−炭素二重結合を還元するための当業界で公知の方法を用いて、例えば適当な溶媒（例えば、ＭｅＯＨまたはエタノール）中、触媒（例えば、炭素担持１０％  パラジウムまたは炭素担持１０％  炭酸パラジウム）の存在下でギ酸アンモニウムを用いて還流温度で４〜約１６時間実行される。或いは、還元は、圧力装置において触媒（例えば、炭素担持５または１０％  パラジウム）の存在下、２０〜５０ｐｓｉの範囲の圧力下室温で２〜約６時間水素化することにより実施され得る。
【０１０２】
方法Ｃの段階“ｃ”によれば、式（Ｉ）Ｑの化合物の式（Ｉ）Ｒの対応する化合物への変換は方法Ａの段階“ｊ”に記載されているように実行される。
【０１０３】
方法Ｃの段階“ｄ”によれば、式４７の化合物を得るための式（Ｉ）Ｑの化合物からのＰＧ”基の選択的脱離は酸性または還元条件を用いて実行され得る。例えば、この反応は強酸（例えば、ＴＦＡ）を用いて、場合により適当な補助溶媒（例えば、ＤＣＭ）の存在下、２０℃〜還流の範囲の温度で３０分〜約４８時間実施される。或いは、ＰＧ”がベンジルまたはベンジルオキシ基の場合、前記反応は還元条件を用いて、例えば適当な水素化触媒の存在下でＨ２を用いて実施される。水素化触媒は通常、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、酢酸エチルまたはその混合物）中の金属、最も一般的にはパラジウムであり、これをそのまままたは炭素に担持させて使用し得る。
【０１０４】
方法Ｃの段階“ｃ１”によれば、式４７の化合物の式（Ｉ）Ｒ１の対応する化合物への変換は方法Ａの段階“ｊ”に記載されているように実行される。
【０１０５】
方法Ｃの段階“ｅ”によれば、式４８の化合物を生じさせるための式４７の化合物の還元的アミノ化は、適当なカルボニル誘導体（アルデヒド、ケトンまたはその対応するアセタール誘導体）との反応により実行される。この反応は、適切な溶媒（例えば、ＭｅＯＨまたは酢酸−ＭｅＯＨの混合物）中、適当な還元剤（例えば、シアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウム）の存在下、室温〜還流の範囲の温度で１〜約２４時間実施される。
【０１０６】
方法Ｃの段階“ｃ２”によれば、式４８の化合物の式（Ｉ）Ｒ２の対応する化合物への変換は方法Ａの段階“ｊ”に記載されているように実行される。
【０１０７】
別の一般的合成方法では、一般式（Ｉ）Ｓまたは（Ｉ）Ｔの化合物は以下に示す方法Ｄに従って製造される。
【０１０８】
【化７】
0006013375.tif 000008
上記スキーム中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｘ及びＨａｌは上記した通りである；Ｊはハロゲン（例えば、塩素または臭素）、Ｏ−アルキル基または−Ｎ（ＣＨ３）Ｏ−アルキル基であり、ここでアルキルは上に規定されている通りである；Ｅは水素またはアルコキシカルボニル基である。
【０１０９】
方法Ｄに記載されている式（Ｉ）Ｓ及び（Ｉ）Ｔの化合物を製造するための合成方法では、段階“ａ”において、Ｒｘが水素のときにはスキームＡに記載されている式３の化合物に相当し、ＲｘがＲｘ’のときには式４の化合物に相当する式３６の化合物をトリメチルシリルアセチレンとの園頭型反応にかけると、式２４の中間体が形成される。段階“ｂ”において、後者を脱シリル化すると式２５の別の中間体が生ずる。段階“ｃ”において、式２６の化合物との第２園頭型カップリングにかけると、式２７のアセチレン誘導体が生ずる。段階“ｄ”において、後者を水和すると、式２８の主要なケトン中間体が形成される。或いは、段階“ｅ”において、式３６の化合物を例えばイソプロピルマグネシウムクロリドまたはブチルリチウムを用いて金属化し、式Ｈａｌ−ＣＯ−Ｊの適当な試薬でクエンチすることにより式２９の化合物に変換させる。或いは、ＣＯ２でクエンチした後、カルボン酸活性化またはパラジウム触媒カルボキシル化すると、式２９の同一化合物が生じ得る。段階“ｆ”において、後者を式３０の化合物と反応させ、この化合物をまず通常対応する金属アニオンに変換させると、式２８の主要中間体が生ずる。或いは、段階“ｇ”において、式３６の化合物を直接式３１の適当なアルデヒドを用いるパラジウム触媒クロスカップリングにより式２８の化合物に変換させる。或いは、段階“ｈ”において、式３６の化合物を式３７の化合物に変換し、段階“ｉ”において後者を式２６の適当な化合物とのヘック型反応にかけると、主要中間体２８が生ずる。或いは、段階“ｊ”において、式３６の化合物を式３２の有機金属誘導体、例えば有機リチウム、有機ホウ素または有機マグネシウム化合物に変換し、段階“ｋ”において後者を式３３の適当な求電子試薬と反応させると、式２８の化合物が形成される。これらの変換は、当業者が容易に認識され得るようにＭ及びＪの種類に応じて多様の方法に従って実施され得る。段階“ｌ”において、中間体２８をハロゲン化すると式３４の化合物が生じ、段階“ｍ”において、後者を式８の適当なチオ尿素またはチオアミド誘導体と反応させると式（Ｉ）Ｓのチアゾール化合物が生ずる。段階“ｎ”において、後者を式（Ｉ）Ｔの対応する化合物に変換させる。
【０１１０】
方法Ｄの段階“ａ”によれば、式３６の化合物を適当なパラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等）及び適当な銅触媒（例えば、ＣｕＩ）の存在下でトリメチルシリルアセチレンと反応させる。前記反応は、適当な塩基（例えば、ＴＥＡ、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン等）の存在下、場合によりホスフィンリガンド（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下で実施する。この反応は通常−２０℃〜還流の範囲の温度で３０分〜約４８時間実施する。方法Ｄの段階“ｂ”によれば、トリメチルシリル基は溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、エタノール等）中塩基（例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３）を用いて、または溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ等）中適当なフッ化物塩（例えば、ＫＦ、ｎ−Ｂｕ４ＮＦ）を用いて脱離される。方法Ｄの段階“ｃ”によれば、式２５の化合物を方法Ｄの段階“ａ”に記載されている条件に従って式２６の適当な芳香族ハライドと反応させることにより式２７の化合物に変換させる。方法Ｄの段階“ｄ”によれば、式２８の化合物を得るための式２７のアルキンの水和は、適当な水性溶媒（例えば、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、アセトン、エタノール等）中、例えば酢酸、ＴＦＡ、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、Ｈｇ（ＯＴｆ）２、ＨｇＳＯ４、ＮａＨＳＯ３等を用いて０℃〜還流の範囲の温度で１時間〜７２時間実行される。
【０１１１】
方法Ｄの段階“ｅ”によれば、式３６の化合物の式２９の化合物への変換は複数の方法で実行し得る。前記した１つの方法は、適当な有機金属化合物、例えばブチルリチウムまたはイソプロピルマグネシウムクロリドを用いて金属化後、式Ｈａｌ−ＣＯ−Ｊの試薬でクエンチすることを含む。前記反応は通常、不活性雰囲気中適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ等）を用いて−８０℃〜室温の範囲の温度で実施する。或いは、クエンチングはドライアイスを用いて実行され得、生じたカルボン酸を当業界で公知の方法に従って活性化して、式２９の化合物を形成し得る。方法Ｄの段階“ｆ”によれば、式２９の化合物と縮合後、式３０の化合物を強塩基（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、グリニャール試薬等）と反応させる。前記反応は典型的には各種溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ等）を用いて０℃〜還流の範囲の温度で３０分〜約２４時間行う。
【０１１２】
方法Ｄの段階“ｇ”によれば、式３６の化合物の式２８の化合物への変換は式３１の適当なアルデヒドとの反応により実行される。前記反応は、通常適当な触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｂａ）２またはＰｄ（ＯＡｃ）２）及び塩基（例えば、ピロリジン）の存在下、場合により追加のリガンド（例えば、ＤＰＰＰ）及びモレキュラーシーブの存在下で実施される。前記反応は通常溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、８０℃〜還流の範囲の温度で１時間〜１０時間実施される。
【０１１３】
方法Ｄの段階“ｈ”によれば、式３６の化合物の式３７の化合物への変換は、密閉ボトル中窒素雰囲気下、適切な溶媒（例えば、エチレングリコール）中、塩基（例えば、ＴＥＡ）、ホスフィンリガンド（例えば、ＤＰＰＰ）の存在下、適当な触媒（例えば、酢酸パラジウム）の存在下でビニルｎ−アルキルエーテル、好ましくはビニルｎ−ブチルエーテルと８０〜１２０℃の範囲の温度で１〜約６時間反応させることにより実行され得る。
【０１１４】
方法Ｄの段階“ｉ”によれば、式３７の化合物の式２８の化合物への変換は、オレフィン誘導体３７をパラジウムベースの触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）及び適当な塩基（例えば、ＴＥＡ等）の存在下で式２６のアリールハライドと反応させるミゾロキ・ヘックプロトコルを用いて実行され得る。前記反応は通常溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ等）中、０℃〜還流の範囲の温度で３０分〜約２４時間実施される。
【０１１５】
方法Ｄの段階“ｊ”によれば、式３６の化合物を式３２の有機金属誘導体、例えば、有機リチウム、有機ホウ素、有機マグネシウム等に変換させる。前記化合物は有機金属そのものの種類に応じて各種方法で得られ得る。例えば、有機リチウム化合物は、式３６の化合物をブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムと反応させることにより得られ得る。有機ホウ素化合物は、式３６の化合物を溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等）中、適当なパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）［（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）］）及び適当な塩基（例えば、ＫＯＡｃ、ＴＥＡ等）の存在下、適当なホウ素化合物（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン、ピナコルボラン等）と２０℃〜還流の範囲の温度で３０分〜約２４時間反応させることにより得られ得る。有機マグネシウム化合物は、式３６の化合物を溶媒（例えば、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等）中、適当なマグネシウム誘導体（例えば、イソプロピルマグネシウムクロリドまたは金属マグネシウム）と−７８℃〜還流の範囲の温度で３０分〜約２４時間反応させることにより得られ得る。
【０１１６】
方法Ｄの段階“ｋ”によれば、式３２の化合物は式３３の適当な試薬とカップリングさせることにより式２８の化合物に変換される。前記カップリングの条件は有機金属化合物３２及び式３３の試薬の種類に依存する。例えば、式３２の化合物が有機ホウ素化合物の場合、カップリングは式３３の化合物を用いて達成され得る。前記反応は通常、溶媒（例えば、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等）中、パラジウムベースの触媒（例えば、ＰｄＣｌ２またはＰｄ（ＯＡｃ）２）及び適当な塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｒｂ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＣｓＦ等）の存在下、２０℃〜還流の範囲の温度で３０分〜約２４時間行う。３２が有機マグネシウム化合物の場合、カップリングは有利にはエステルまたは式３３のワインレブアミドを用いて達成され得る。前記反応は通常溶媒（例えば、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等）中、−２０℃〜還流の範囲の温度で３０分〜約２４時間行われる。
【０１１７】
方法Ｄの段階“ｌ”によれば、式２８の化合物を適切な溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＣＭ）中、適当な臭化剤（例えば、Ｂｒ２、Ｎ−ブロモスクシンイミド、過臭化臭化ピリジニウムまたは過臭化テトラブチルアンモニウム）とマイクロ波装置においてまたは古典的な熱的条件で６０〜１００℃の範囲の温度で１５分〜３時間反応させる。或いは、式２８の化合物の臭素化は、まず式２８の化合物を適切な溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＴＨＦ）中、塩基（例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ）の存在下でトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートと−１０〜０℃の範囲の温度で１０〜３０分間反応させることを含む２段階手順で達成される。次いで、生じたトリメチルシリルエノールエーテルをＮ−ブロモスクシンイミドを用いて適切な溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＴＨＦ）中、−１０〜０℃の範囲の温度で３０分〜１時間で処理する。
【０１１８】
方法Ｄの段階“ｍ”によれば、式３４の化合物を適切な溶媒（例えば、エタノールまたはＭｅＯＨ）中、式８の化合物とマイクロ波装置においてまたは古典的な熱的条件下で６０℃〜還流の範囲の温度で１５分〜３時間反応させる。方法Ｄの段階“ｎ”によれば、式（Ｉ）Ｓの化合物の式（Ｉ）Ｔの対応する化合物への変換は方法Ａの段階“ｊ”に記載されているように実施される。
【０１１９】
別の一般的合成方法では、一般式（Ｉ）Ｔの化合物は以下に示す方法Ｅに従って製造される。
【０１２０】
【化８】
0006013375.tif 000009
上記スキーム中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｍ及びＨａｌは上記した通りである。
【０１２１】
方法Ｅに記載されている式（Ｉ）Ｔの化合物を製造するための合成方法では、段階“ａ”において、式３８の化合物を適当な臭素化方法により式３９の対応するα−ブロモケトンに変換させる。段階“ｂ”において、チアゾール系の生成は式４０の化合物を生じさせるべく式８のチオ尿素またはチオアミド誘導体と縮合させることにより実行する。段階“ｃ”において、チアゾール環をハロゲン化すると、式４１の化合物が生ずる。段階“ｄ”において、式４１の化合物を炭素−炭素結合を形成するのに適したクロスカップリング反応にかけると、式４２の化合物が生ずる。当業界で公知の前記反応は、一般式１２の適当な有機金属試薬、例えば有機ホウ素、有機スズ、有機亜鉛、有機アルミニウムまたは有機ジルコニウム化合物等とのカップリングを含む。段階“ｅ”において、式４２の化合物を適当な還元剤で処理すると、式４３のアミノ誘導体が生ずる。段階“ｆ”において、後者を式２の化合物と反応させると、式（Ｉ）Ｔの化合物が生ずる。
【０１２２】
方法Ｅの段階“ａ”によれば、一般式３８の化合物からの一般式３９の化合物の合成は方法Ａの段階“ｄ”に記載されているように実行する。
【０１２３】
方法Ｅの段階“ｂ”によれば、一般式３９の化合物からの一般式４０のチアゾール誘導体の合成は方法Ａの段階“ｅ”に記載されているように実行する。
【０１２４】
方法Ｅの段階“ｃ”によれば、一般式４１の化合物を生じさせるための一般式４０のチアゾール誘導体のハロゲン化は方法Ａの段階“ｆ”に記載されているように実行する。
【０１２５】
方法Ｅの段階“ｄ”によれば、一般式４２の化合物を生じさせるための一般式４１の誘導体と一般式１２の有機金属化合物間のクロスカップリング反応は方法Ａの段階“ｈ”に記載されているように実行する。
【０１２６】
方法Ｅの段階“ｅ”によれば、式４２の化合物のニトロ基をアミノ基に還元すると、式４３の化合物が生ずる。この反応はニトロをアミノ基に還元するための当業界で広く公知の各種の方法及び操作条件で実施され得る。好ましくは、この反応は適当な溶媒（例えば、水、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、酢酸エチルまたはその混合物）中適当な還元剤（例えば、水素及び水素化触媒）の存在下で、またはシクロヘキセンまたはシクロヘキサジエン及び水素化触媒で処理するか、または塩化錫（ＩＩ）で処理するか、または亜鉛または塩化亜鉛（ＩＩ）及びＨＣｌ水溶液、酢酸または塩化アンモニウムで処理することにより０℃〜還流の範囲の温度で約１時間〜約９６時間実施される。水素化触媒は通常金属、最も多くの場合パラジウムであり、これをそのまままたは炭素に担持させて使用され得る。
【０１２７】
方法Ｅの段階“ｆ”によれば、一般式４３の化合物からの一般式（Ｉ）Ｔの化合物の合成は方法Ａの段階“ａ”に記載されているように実行する。
【０１２８】
上の方法Ａ、方法Ｂ、方法Ｃ、方法Ｄ及び方法Ｅに従って製造した式（Ｉ）の化合物は更に当業者に公知の手順に従って式（Ｉ）の別の化合物に変換され得る。
【０１２９】
例えば、Ｒ２が水素を示す（式（Ｉ）Ｗの化合物）場合、またはＲ２がハロゲンを示す（式（Ｉ）Ｙの化合物）場合には、前記化合物は更に式（Ｉ）Ｘ、（Ｉ）Ｚ、（Ｉ）Ｚ１及び（Ｉ）Ｚ２の他の化合物に変換され得る。加えて、式（Ｉ）Ｙの化合物は更に方法Ｆに従って式（Ｉ）ＡＢ及び（Ｉ）ＡＣの別の化合物に変換され得る。
【０１３０】
【化９】
0006013375.tif 000010
上記スキーム中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒｘ及びＨａｌは上記した通りである；Ｒ２’はアルキル基である；Ｒ１７’はＲ１７またはＣＯＲ２２と同じであり、ここでＲ２２は上に規定されている通りである。
【０１３１】
方法Ｆに記載されている式（Ｉ）Ｘ、（Ｉ）Ｚ、（Ｉ）Ｚ１、（Ｉ）Ｚ２、（Ｉ）ＡＢ及び（Ｉ）ＡＣの化合物を製造するための合成方法では、段階“ａ”において、式４４のＮ−オキシド誘導体を形成するために式（Ｉ）Ｗの化合物のピリジン窒素を酸化する。段階“ｂ”及び“ｂ１”において、後者を適当な求核試薬（例えば、一般式ＮＨＲ１７’Ｒ１８（４５）の化合物または一般式ＮＨ２Ｒ１８（４６）の一級アミン）の存在下でまたは求核試薬で処理した後適当な求電子物質（例えば、無水トシル）と反応させると、それぞれ式４９または（Ｉ）Ｘの化合物が生ずる。段階“ｄ”及び“ｄ１”において、Ｒｘが水素を除き上に規定されている通りである後者の化合物をそれぞれ式（Ｉ）Ｚまたは（Ｉ）Ｚ１の対応する化合物に変換させる。場合により段階“ｅ”において、Ｒ１７’がｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等を示す式４９の化合物を、酸を用いてまたは還元条件下で処理して前記基を脱離すると、式（Ｉ）Ｘの化合物が生ずる。同様に、段階“ｅ１”において、Ｒ１８がｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等を示す式（Ｉ）Ｘの化合物を、酸を用いてまたは還元条件下で処理して前記基を脱離すると、式（Ｉ）Ｚ２の化合物が生ずる。段階“ｆ”において、式（Ｉ）Ｘの化合物を場合により一般式Ｒ１７’Ｈａｌの求電子試薬で処理すると、式４９の化合物が形成される。段階“ｃ”及び“ｄ”において、それぞれ一般式４９及び（Ｉ）Ｘの化合物は一般式（Ｉ）Ｙの化合物からそれぞれ一般式ＮＨＲ１７’Ｒ１８（４５）またはＮＨ２Ｒ１８（４６）の適当な化合物とパラジウム触媒クロスカップリング反応にかけることにより得られ得る。
【０１３２】
段階“ｇ”において、式（Ｉ）Ｙの化合物を適当な有機金属誘導体、例えば有機アルミニウム化合物とのパラジウム触媒クロスカップリング反応により一般式（Ｉ）ＡＢの化合物に変換させる。段階“ｄ２”において、Ｒｘが水素を除き上に規定されている通りである後者を式（Ｉ）ＡＣの対応する化合物に変換させる。
【０１３３】
方法Ｆの段階“ａ”によれば、ピリジン窒素の酸化を当業者に公知の酸化剤、例えば溶媒（例えば、酢酸）中過酸化水素、または溶媒（例えば、ＤＣＭ、アセトン、ＴＨＦ等）中ｍ−クロロ過安息香酸を用いて０℃〜還流の範囲の温度で３０分〜約４８時間実施し得る。
【０１３４】
方法Ｆの段階“ｂ”によれば、式４４の化合物の式４９の化合物への変換は、ピリジンＮ−オキシドを活性化し、一般式ＮＨＲ１７’Ｒ１８（４５）の化合物と反応させることにより実行される。活性化は、通常溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、トリフルオロメチルベンゼン等）中、塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、２，６−ルチジン等）の存在下で適当な求電子試薬（例えば、オキサリルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トシルクロリド、ベンゾイルクロリド、無水酢酸、無水トシル、ＰｙＢｒｏＰ（ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＢｒｏＰ（ブロモ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート）等を用いて実施される。ＤＣＭ中でＰｙＢｒｏＰ及びＤＩＰＥＡを使用することが好ましい。この反応は通常第２級アミンの存在下で実施され、２０℃〜還流の範囲の温度で３０分〜約４８時間実施され得る。
【０１３５】
方法Ｆの段階“ｂ１”によれば、式４４の化合物の一般式（Ｉ）Ｘの化合物への変換は方法Ｆの段階“ｂ”に記載されているように実行され、ただし一般式４６の適当な第１級アミンを用いる。
【０１３６】
方法Ｆの段階“ｃ”によれば、式（Ｉ）Ｙの化合物を一般式４５の適当なアミン、アミドまたはカルバモイル化合物とクロスカップリンズする（ブッフバルト・ハートウィッグ反応）。前記反応は当業者に公知である。適当な塩基（例えば、ナトリウムｔ−ブトキシド、ＣＳ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＬｉＨＭＤＳ等）の存在下で、場合によりホスフィンベースのリガンド（例えば、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、ＤＰＰＰ、ＤＰＰＦ、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、キサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）またはモノホスフィノビフェニルリガンド）の存在下でパラジウムベースの触媒（例えば、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等）を用いて実施する。前記反応は溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、水、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等、及びその混合物）中、２０℃〜還流の範囲の温度で３０分〜約２４時間実施され得る。
【０１３７】
方法Ｆの段階“ｃ１”によれば、式（Ｉ）Ｙの化合物の一般式（Ｉ）Ｘの化合物への変換は方法Ｆの段階“ｃ”に記載されているように実行され、ただし一般式４６の適当なアミン、アミドまたはカルバモイル化合物を用いる。
【０１３８】
方法Ｆの段階“ｄ”によれば、式４９の化合物の式（Ｉ）Ｚの対応する化合物への変換は方法Ａの段階“ｊ”に記載されているように実行される。
【０１３９】
方法Ｆの段階“ｄ１”によれば、式（Ｉ）Ｘの化合物の式（Ｉ）Ｚ１の対応する化合物への変換は方法Ａの段階“ｊ”に記載されているように実行される。
【０１４０】
方法Ｆの段階“ｅ”によれば、Ｒ１７’基がｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のような基を示す式４９の化合物から前記Ｒ１７’基を脱離すると、一般式（Ｉ）Ｘの化合物が生じ得る。この反応は通常、場合により適当な補助溶媒（例えば、ＤＣＭまたは水）の存在下、強酸（例えば、ＴＦＡ）を用いて２０℃〜還流の範囲の温度で３０分〜約４８時間実施される。或いは、前記反応は還元条件下、例えば適当な水素化触媒の存在下でＨ２を用いて実施される。水素化触媒は通常適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、酢酸エチルまたはその混合物）中の金属、最も一般的にはパラジウムであり、これをそのまままたは炭素に担持して使用され得る。
【０１４１】
方法Ｆの段階“ｅ１”によれば、式（Ｉ）Ｘの化合物の式（Ｉ）Ｚ２の化合物への変換は方法Ｆの段階“ｅ”に記載されているように実行される。
【０１４２】
方法Ｆの段階“ｆ”によれば、式（Ｉ）Ｘの化合物は、一般式Ｒ１７’Ｈａｌの適当な求電子試薬と反応させることにより式４９の別の化合物に変換され得る。この反応がアミン、カルボキサミドまたはカルバメートを製造するための当業界で広く公知の各種方法及び操作条件で実行され得ることは当業者に明白である。前記反応は適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエンまたはＤＭＦ）中、適当な塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ等）の存在下、約−１０℃〜還流の範囲の温度で適当な時間、例えば約３０分〜約９６時間実施され得る。
【０１４３】
方法Ｆの段階“ｇ”によれば、式（Ｉ）Ｙの化合物はＲ２’がアルキル基である式（Ｉ）ＡＢの化合物に変換され得る。この反応は、通常溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＮ−メチルピロリドン等）中、配位剤（例えば、Ｆｅ（ａｃａｃ）３、ＮｉＢｒ２、ＣｕＢｒ、ＺｎＢｒ２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２等）の存在下で有機金属試薬、例えば、Ｒ２’ＭｇＢｒ、Ｒ２’ＺｎＣｌ、Ｒ２’２ＣｕＭｇＢｒまたはＲ２’３Ａｌ等を用いて０℃〜還流の範囲の温度で実施される。或いは、有機金属試薬の基質とのカップリングは溶媒（例えば、ジオキサンまたはトルエン）中、室温〜還流の範囲の温度でパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等）により媒介され得る。ジオキサン中でＲ２’３Ａｌ及びＰｄ（ＰＰｈ３）４と反応させることが好ましい。
【０１４４】
方法Ｆの段階“ｄ２”によれば、式（Ｉ）ＡＢの化合物の式（Ｉ）ＡＣの対応する化合物への変換は方法Ａの段階“ｊ”に記載されているように実行される。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物をいずれも本発明の範囲内であると意図される方法の変形に従って製造する場合、望ましくない副反応を生ずるおそれがある出発物質、試薬またはその中間体内の任意の官能基は慣用の技術に従って適切に保護されなければならない。
【０１４６】
考えられる変形を包括する本発明の方法の出発物質及びその反応物質は公知化合物であり、それ自体市販されていないならば公知方法に従って製造され得る。
【０１４７】
薬理
アッセイ
インビトロ細胞増殖アッセイ
対数増殖しているヒトメラノーマ細胞Ａ３７５（変異Ｂ−Ｒａｆを有する）及びヒトメラノーマ細胞Ｍｅｗｏ（野生型Ｂ−Ｒａｆを有する）を接種し、湿潤化５％  ＣＯ２雰囲気中３７℃でインキュベートした。２４時間後、スカラー用量の化合物を培地に添加し、細胞を７２時間インキュベートした。処理後、細胞を洗浄し、カウントした。細胞数を細胞アデノシントリホスフェートモニタリングシステムにより調べた。細胞増殖を対照細胞と比較し、細胞増殖を５０％抑制する濃度を計算した。
【０１４８】
ｐ−ＭＡＰＫ（Ｔ２０２／Ｙ２０４）ＡｒｒａｙＳｃａｎアッセイ
変異Ｂ−Ｒａｆを有するＡ３７５ヒトメラノーマ細胞を３８４ウェルのポリリシン被覆プレート（Ｍａｔｒｉｘ）において１０％  ＦＣＳを補充した適切な培地を用いて１０００細胞／ウェルの密度で接種し、１６〜２４時間インキュベートした。化合物の用量を漸増させながら（出発用量１０μＭ，２．５の希釈係数）、細胞を１．５または２時間処理した。処理後、細胞を３．７％  ｐ−ホルムアルデヒドで１５〜３０分間固定した後、Ｄ−ＰＢＳ（８０μＬ／ウェル）で２回洗浄し、０．１％  トリトンＸ−１００及び１％  ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有しているＤ−ＰＢＳ（染色液）を用いて室温で１５分間透過処理した。１：１００希釈した抗ホスホ−ＭＡＰＫ（Ｔ２０２／Ｙ２０４）モノクローナル抗体Ｅ１０（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，カタログ＃９１０６）を染色液に添加し、３７℃で１時間インキュベートした。一次抗体溶液を除去した後、２μｇ／ｍＬ  ＤＡＰＩを含有している染色液で１：５００希釈した抗マウスＣｙ（商標）２複合（緑色）二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を添加した。プレートを３７℃で１時間インキュベートし、２回洗浄した後、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ’ＡｒｒａｙＳｃａｎ  ＶＴＩ（４フィールド／ウェル，ＣｙｔｏＮｕｃＴｒａｎｓアルゴリズム）で測定した。
【０１４９】
ｐ−ＭＡＰＫ染色に関係する平均細胞質蛍光強度を測定するパラメーター“ＭＥＡＮ＿ＲｉｎｇＡｖｇｌｎｔｅｎＣｈ２”を最終結果として報告する。
【０１５０】
キナーゼを構成的に活性化するＢ−Ｒａｆ変異が大多数のメラノーマ、並びに大腸癌及び甲状腺乳頭癌の大部分で確認された。活性化Ｂ−Ｒａｆを有する細胞の増殖はＢ−Ｒａｆ活性に厳密に依存している。上記アッセイを考慮すると、式（Ｉ）の化合物は細胞増殖の抑制において０．２μＭ以下のＩＣ５０値で著しい活性を有する結果になり、下表に報告されているように野生型Ｂ−Ｒａｆを有する細胞株（Ｍｅｗｏ）よりも変異Ｂ−Ｒａｆを有する細胞株（Ａ３７５）に対してより強力であった。
【０１５１】
同一表中、ＡｒｒａｙＳｃａｎアッセイで式（Ｉ）の化合物を用いて得たデータをも報告し、式（Ｉ）の化合物が変異Ｂ−Ｒａｆを有するＡ３７５細胞株においてＢ−Ｒａｆ活性化によりコントロールされるシグナル伝達経路を抑制し得ることを立証している。ＩＣ５０値は常に０．２μＭ以下であり、同一細胞株に対する増殖アッセイで得たＣ５０値と一致しており、化合物の抗増殖活性がＢ−Ｒａｆ活性の阻害のためであると確認される。
【０１５２】
【表１】
0006013375.tif 000011
0006013375.tif 000012
0006013375.tif 000013
【０１５３】
ヒトメラノーマの異種移植片モデルに対する抗腫瘍効果
ハーラン（イタリー）からのＢａｌｂ  Ｎｕ／Ｎｕ雄マウスをペーパーフィルターカバー、滅菌した餌及び寝わら、及び酸性化した水を含むケージにおいて維持した。（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションからの）３×１０６個のＡ３７５ヒトメラノーマ細胞を皮下注射した。化合物を１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口ルートにより連続１０日間投与した。腫瘍増殖及び体重を３日毎に測定した。腫瘍増殖はカリパスにより評価した。腫瘍量は以下のように計算した：腫瘍組織の密度をｄ＝１ｍｇ／ｍｍ３と仮定して、腫瘍重量（ｍｇ）＝長さ（ｍｍ）・幅２（ｍｍ２）／２・ｄ（ｍｇ／ｍｍ３）。腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ）は、式％  ＴＧＩ＝１００−（処理群の平均腫瘍重量／対照群の平均腫瘍重量）×１００に従って調べた。毒性は体重減少に基づいて評価した。
【０１５４】
上記アッセイに基づいて、本発明の選択した化合物は体重減少することなく９０％より高いＴＧＩを示した。
【０１５５】
生物学的利用能
インビトロ方法に加え、薬物動態研究のようなインビボ方法が広範囲の動物で実施され得る。本発明の式（Ｉ）の化合物は、動物（例えば、マウス）に対して異なる用量で異なる投与ルート、好ましくは経口により投与され得る。血液サンプルを一連の時点で集め、サンプルを式（Ｉ）の化合物の存在についてアッセイし得る。
【０１５６】
薬物動態研究では、０．５％  Ｍｅｔｏｃｅｌ（登録商標）中に処方した本発明の式（Ｉ）の化合物（１０〜１００ｍｇ／Ｋｇ）をマウスに経口投与し、血液中のその濃度を投与から１５及び３０分後、１、６及び２４時間後にＨＰＬＣ／ＭＳ分析によりモニターした。血液サンプルはすべて伏在静脈から採取した。
【０１５７】
経口生物学的利用能（Ｆｏｓ）は、化合物用量正規化後、化合物の平均ＩＶ  ＡＵＣ値に対する化合物の平均経口ＡＵＣ値のパーセント比として計算した。
【０１５８】
上のアッセイに基づいて、本発明の選択した化合物は２０％より高い経口生物学的利用能を示した。
【０１５９】
上のすべてから、本発明の式（Ｉ）の新規化合物は調節解除されているタンパク質キナーゼ活性に起因する疾患（例えば、癌）の治療において特に有利であるようである。
【０１６０】
本発明の化合物は、単剤として、または例えば抗ホルモン剤（例えば、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤）、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管を標的とする物質、白金をベースする物質、アルキル化剤、ＤＮＡダメージングまたはインターカレート剤、抗悪性腫瘍剤、代謝拮抗物質、他のキナーゼ阻害剤、他の抗血管新生剤、キネシンの阻害剤、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲの阻害剤、ヒストン脱アセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤及び低酸素応答の阻害剤と一緒に放射線療法または化学療法レジメンのような公知の抗癌治療と組み合わせて投与され得る。
【０１６１】
固定用量として製剤化するならば、前記配合製品は下記する用量範囲内の本発明の化合物及び認可されている用量範囲内の他の医薬活性物質を使用する。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物は、配合製剤が不適切の場合には公知の抗癌剤と逐次使用され得る。
【０１６３】
哺乳動物（例えば、ヒト）に対して投与するのに適した本発明の式（Ｉ）の化合物は一般的ルートにより投与され得、用量レベルは患者の年齢、体重及び状態、並びに投与ルートに依存する。
【０１６４】
例えば、式（Ｉ）の化合物を経口投与するのに適した用量は約１０ｍｇ〜約２ｇ／投与、１日１〜５回の範囲であり得る。本発明の化合物は各種剤形で、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣錠またはフィルムコーティング錠、溶液剤または懸濁液剤の形態で経口的に；座剤の形態で経腸的に；非経口的に、例えば筋肉内に、或いは静脈内及び／または鞘内及び／または髄腔内注射または注入により投与され得る。
【０１６５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容され得る塩を担体または希釈剤であり得る医薬として許容され得る賦形剤と一緒に含む医薬組成物をも包含する。
【０１６６】
本発明の化合物を含有している医薬組成物は、通常慣用の方法に従って製造され、適当な医薬形態で投与される。
【０１６７】
例えば、固体経口形態は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシ澱粉またはジャガイモ澱粉；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム及び／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば澱粉、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば澱粉、アルギン酸、アルギネートまたはグリコール酸澱粉ナトリウム；発泡剤；染料；甘味料；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；並びに通常医薬製剤中に使用されている非毒性の医薬不活性物質を含有し得る。これらの医薬製剤は公知の方法で、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖衣コーティングまたはフィルムコーティング方法により製造され得る。
【０１６８】
経口投与用分散液剤は、例えばシロップ剤、エマルジョン剤及び懸濁液剤であり得る。
【０１６９】
例えば、シロップ剤は、担体としてサッカロース、サッカロースとグリセリン及び／またはマンニトール及びソルビトールを含有し得る。
【０１７０】
懸濁液剤及びエマルジョン剤は、担体の例として天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有し得る。
【０１７１】
筋肉内注射用懸濁液剤または溶液剤は、活性化合物と一緒に、医薬として許容され得る担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、及び所望ならば適当な量の塩酸リドカインを含有し得る。
【０１７２】
静脈内注射または注入用溶液剤は、担体として滅菌水を含有し得る。好ましくは、滅菌性のある水溶液で等張性食塩液の形態であり、または担体としてプロピレングリコールを含有し得る。
【０１７３】
座剤は、活性化合物と一緒に、医薬として許容され得る担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤、またはレシチンを含有得る。
【実施例】
【０１７４】
場合により医薬として許容され得る塩の形態の本発明の式（Ｉ）の具体的化合物を参照するために、実施例の欄及び特許請求の範囲を参照されたい。以下の実施例を参照して、本発明の化合物は本明細書中に記載されている方法または当業界で公知の他の方法を用いて合成した。
【０１７５】
本明細書で使用されている短縮形及び略語は以下の意味を有する：
ｇ（グラム）
ｍｇ（ミリグラム）
ｍＬ（ミリリットル）
μＬ（マイクロリットル）
ｍＭ（ミリモル）
ｍｍｏｌ（ミリモル）
μＭ（マイクロモル）
Ｒｔ（保持時間）
ｈ（時）
ＭＨｚ（メガヘルツ）
ｍｍ（ミリメートル）
Ｈｚ（ヘルツ）
Ｍ（モル）
ｍｉｎ（分）
ｍｏｌ（モル）
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
ｒ．ｔ．（室温）
ＴＥＡ（トリエチルアミン）
ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）
ＤＭＥ（ジメトキシエタン）
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン）
ＤＣＭ（ジクロロメタン）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
Ｈｅｘ（ヘキサン）
ＭｅＯＨ（メタノール）
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
ＤＰＰＰ（１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）
ａｃａｃ（アセチルアセトネート）
Ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）。
【０１７６】
いかなる限定を加えることなく本発明をより良く説明する目的で、ここで下記実施例を提示する。
【０１７７】
本明細書中、方法、スキーム及び実施例で使用されている記号及び規約は現代の科学文献、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＳｏｃｉｅｔｙまたはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて使用されているものと一致している。
【０１７８】
別段の記載がない限り、物質はすべて市販業者から入手し、最良のグレードのもので、更に精製することなく使用した。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ及びトルエンのような無水溶媒はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。空気または湿度に影響を受けやすい化合物が関与する反応はすべて窒素またはアルゴン雰囲気下で実施した。
【０１７９】
一般的精製及び分析方法
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（Ｍｅｒｃｋグレード９３９５，６０Ａ）で実施した。
【０１８０】
ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ  １８（４．６×５０ｍｍ，３．５μｍ）カラムで、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０  ＨＰＬＣシステム及びエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱシングル四重極質量分析計を用いて実施した。移動相Ａは５ｍＭ  酢酸アンモニウムバッファー（酢酸−アセトニトリル  ９５：５でｐＨ５．５）であり、移動相Ｂは水−アセトニトリル（５：９５）であった。勾配は８分で１０から９０％  Ｂであり、９０％  Ｂを２分間保持した。２２０ｎｍ及び２５４ｎｍでＵＶ検出。流速は１ｍＬ／分。注入容量は１０μＬ。フルスキャン質量範囲は１００〜８００ａｍｕ。キャピラリー電圧は２．５ＫＶであった。ソース温度は１２０℃であった。コーンは１０Ｖであった。保持時間（ＨＰＬＣ  Ｒｔ）は２２０ｎｍまたは２５４ｎｍで分（ｍｉｎ）を示す。質量はｍ／ｚ比で示す。
【０１８１】
必要ならば、化合物をＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（１９×５０ｍｍ，５μｍ）カラムまたはＷａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  ＲＰ  １８（３０×１５０ｍｍ，５μｍ）カラムで、９９６  Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣ  ６００及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＭＤシングル四重極質量分析計、電子スプレーイオン化、ポジティブモードを用いて分取ＨＰＬＣにより精製した。移動相Ａは水−０．０１％  ＴＦＡであり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。勾配は８分で１０から９０％  Ｂであり、９０％  Ｂを２分間保持した。流速は２０ｍＬ／分。或いは、移動相Ａは水−０．１％  ＮＨ３であり、移動相Ｂはアセトニトリルであった。勾配は８分で１０から１００％  Ｂであり、１００％  Ｂを２分間保持した。流速は２０ｍＬ／分。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは２８℃の一定温度で、４００．５０ＭＨｚで操作する５ｍｍ  ｚ軸ＰＦＧ間接検出プローブ（１Ｈ｛１５Ｎ−３１Ｐ｝）を備えたＶａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ４００質量分析計で記録した。
【０１８２】
化学シフトは、残留溶媒シグナル（別段特定されていないならば、ＤＭＳＯ−ｄ６の１Ｈ）を２．５０ｐｐｍとする。データは次の通り：化学シフト（δ）、多重性（ｓ＝一重項，ｄ＝二重項，ｔ＝三重項，ｑ＝四重項，ｂｒ．ｓ＝広幅一重項、ｔｄ＝三重の二重項，ｄｄ＝二重の二重項，ｄｄｄ＝二重の二重の二重項，ｍ＝多重項，ｓｐｔ＝七重項）、カップリング定数（Ｊ，Ｈｚ）及びプロトン数。
【０１８３】
前に報告されているように（Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｆ．Ｒ．Ｓｉｒｔｏｒｉ，Ｖ．Ｒｉｚｚｏ，Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ，２００４，１８（４），５１１−５１７）、ＥＳＩ（＋）高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）はＡｇｉｌｅｎｔ  １１００マイクロ−ＨＰＬＣシステム（米国パロアルト）に直接接続したＱ−Ｔｏｆ  Ｕｌｔｉｍａ（Ｗａｔｅｒｓ，英国マンチェスター）質量分析計で得た。
【０１８４】
Ｎ−（３−アセチル−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式６［ｎ＝１；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ’＝メトキシメチル］の化合物の製造（製造１，方法Ａ）
Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式３［ｎ＝１；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］の化合物
方法Ａ、段階ａ
３−ブロモ−２−フルオロアニリン（１０ｇ，５２．６３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解した。脱水ピリジン（６ｍＬ，７３．６８ｍｍｏｌ）を添加した後、２，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（７．０８ｍＬ，５２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＤＣＭで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３×８０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。固体をジエチルエーテルに取り、３０分間撹拌した。次いで、濾過し、減圧下４０℃で乾燥して、１７．８ｇ（９２％）のＮ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミドを薄黄色固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．２８ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．８６（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝１．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８５】
Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式４［ｎ＝１；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ’＝メトキシメチル］の化合物
方法Ａ、段階ｂ
Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１７．８ｇ，４８．６１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１６０ｍＬ）中に含む溶液に０℃でＤＩＰＥＡ（１２．５ｍＬ，７３ｍｍｏｌ）を添加した後、メトキシメチルクロリド（５．７ｍＬ，７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、室温まで加温した。２時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。残渣をＨｅｘで処理し、３０分間撹拌した。固体を濾過し、乾燥して、１８．５２ｇ（９３％）の標記化合物を白色粉末として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．８８ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，６．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝４．３，９．６，１Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＦ３ＮＯ３ＳＮａ）［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４３１．９４８７，実測値  ４３１．９４８７。
【０１８６】
Ｎ−（３−アセチル−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式６［ｎ＝１；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ’＝メトキシメチル］の化合物
方法Ａ、段階ｃ
そこを介して窒素を針によりフラックスさせるゴムセプタムを備えているフラスコにおいてＮ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（６．１５ｇ，１５ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（３５ｍＬ）中に含む溶液に酢酸パラジウム（３７．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（１２９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．４ｍＬ，３７．５ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチルビニルエーテル（５．９ｍＬ，４５ｍｍｏｌ）を逐次添加した。混合物を撹拌しながら１２０℃で６時間加熱した後、ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させると、Ｎ−［３−（１−ブトキシエテニル）−２−フルオロフェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミドが褐色油状物として生じた。後者を更に精製することなく１，４−ジオキサン（６５ｍＬ）中に溶解し、生じた溶液に１Ｎ  ＨＣｌ（１１ｍＬ）を添加した。撹拌しながら室温で１時間後、反応が完了した。次いで、溶媒を除去し、残渣をＤＣＭに再溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。ジエチルエーテルと摩砕した後、４．８２ｇ（８６％）の標記化合物を濾過により集めた。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．２８ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８１−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．７３（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．１０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３８（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．４９（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３ＮＯ４ＳＮａ）［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３９６．０４８８，実測値  ３９６．０４８８。
【０１８７】
３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド，式２９［ｎ＝１；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝Ｈ；Ｒｘ＝メトキシメチル；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｊ＝ＮＭｅ（ＯＭｅ）］の化合物の製造（製造２，方法Ｄ）
３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロ安息香酸
Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（製造１に記載されているように製造した，１０．９２ｇ，２６．６２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５３ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中２Ｎ）（１３．３ｍＬ，２６．６２ｍｍｏｌ，１当量）を１滴ずつ添加した。添加終了後、反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。次いで、黄色溶液を０℃に逆冷却し、溶液にガス状無水炭酸（固体無水炭酸から発生させ、濃硫酸を用いて乾燥させた）を２０分間通気した。次いで、０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をジイソプロピルエーテル（３×１３０ｍＬ）で抽出した。次いで、所望生成物を有機相から１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、激しく撹拌しながら、２Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を添加した。沈殿を濾過により集め、水及びＨｅｘで洗浄し、オーブンにおいて乾燥して、９．０７ｇ（９１％）の標記化合物を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：３．６７ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝４．１，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ１５Ｈ１２ＮＯ５Ｆ３ＳＮａ）［Ｍ＋Ｎａ］＋  ３９８．０２８０，実測値  ３９８．０２８０。
【０１８８】
３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド，式２９［ｎ＝１；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝Ｈ；Ｒｘ＝メトキシメチル；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｊ＝ＮＭｅ（ＯＭｅ）］の化合物
３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロ安息香酸（８．８６ｇ，２３．６１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＤＣＭ（７３ｍＬ）中に溶解した。脱水ＤＭＦ（１４ｍＬ）を添加した後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（３．７２ｇ，３８．１３ｍｍｏｌ，１．６当量）、Ｎ−メチルモルホリン（４．１ｍＬ，３７．３ｍｍｏｌ，１．６当量）及びＤＭＡＰ（２９３ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、ＥＤＣ塩酸塩（５．３８ｇ，２８．０６ｍｍｏｌ，１．２当量）を少しずつ添加した。混合物を室温まで加温し、４時間撹拌した。次いで、０℃に冷却し、冷１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）を添加した。混合物をジイソプロピルエーテルで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２）により精製して、８．９７ｇ（９１％）の標記化合物を非晶質無色固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．２５ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．７０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝３．９，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｆ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１９．０８８３，実測値  ４１９．０８９３。
【０１８９】
４−カルバモチオイルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル，式８［Ｒ１＝１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル］（製造３，方法Ａ，Ｄ及びＥ）の化合物の製造
４−カルバモイルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ピペリジン−４−カルボキサミド（２ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中に含む溶液にｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．４ｇ，２０．２ｍｍｏｌ，１．３当量）及びＤＭＡＰ（１９０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、減圧下で濃縮し、ＤＣＭに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブライン及び水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルと摩砕し、白色固体を濾過し、乾燥して、２．６５ｇ（７４％）の標記生成物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：４．２３ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０６−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２３（ｔｔ，Ｊ＝３．８，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０１９０】
４−カルバモチオイルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル，式８［Ｒ１＝１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル］の化合物
４−カルバモイルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６５ｇ，１１．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ／ＤＣＭ  ２：１混合物（７８ｍＬ）中に含む溶液にローソン試薬（２．３５ｇ，５．８１ｍｍｏｌ，０．５当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに取り、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させた。残渣をジエチルエーテルと摩砕し、乾燥して、２．６５ｇ（９２％）の標記化合物を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．０６ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．６１（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）。
【０１９１】
４−カルバモチオイルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル，式８［Ｒ１＝１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル］の化合物の製造（製造４，方法Ａ、Ｄ及びＥ）
４−カルバモイルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ｐＨを６〜８に維持しながら、ピペリジン−４−カルボキサミド（５ｇ，３９ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（５．５４ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）とアセトン（４０ｍＬ）の混合物中に含む溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ（３９ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、アセトンを蒸発させ、生じた沈殿を濾過し、減圧下７０℃で乾燥して、７．７５ｇ（７６％）の４−カルバモイルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：４．５４ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．４１−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．０６−３．８１（ｍ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９２−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｔｔ，Ｊ＝３．７，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｄｑ，Ｊ＝４．３，１２．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値（Ｃ１４Ｈ１８Ｏ３Ｎ２）  ２６３．１３９０，実測値  ２６３．１３９０。
【０１９２】
４−カルバモチオイルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル，式８［Ｒ１＝１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル］の化合物
４−カルバモイルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（７．５ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）中に溶解し、ローソン試薬（６．９ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製して、１．８ｇ（２３％）の標記化合物を得、ＭｅＯＨから結晶化した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．２８ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４２−７．２４（ｍ，５Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔｔ，Ｊ＝３．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値（Ｃ１４Ｈ１８Ｏ２Ｎ２Ｓ）  ２７９．１１６２，実測値  ２７９．１１６３。
【０１９３】
１−メチルピペリジン−４−カルボチオアミド，式８［Ｒ１＝１−メチルピペリジン−４−イル］の化合物の製造（製造５，方法Ａ、Ｄ及びＥ）
４−カルバモチオイルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造３に記載されているように製造した，２．６５ｇ，１０．８６ｍｍｏｌ）を脱水ジオキサン（４０ｍＬ）中に含む懸濁液にジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ溶液（１６ｍＬ，６４ｍｍｏｌ，５．９当量）を添加し、混合物を室温で撹拌した。１時間後、更にＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、もう２時間撹拌し続けた。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をトルエンに取り、２回蒸発乾固させた。
【０１９４】
残渣をＭｅＯＨ（６４ｍＬ）中に溶解し、ホルムアルデヒド水溶液（２ｍＬ，２６．８６ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した後、酢酸（２．２４ｍＬ，３９．１７ｍｍｏｌ，３．６当量）及びシアノホウ水素化ナトリウム（２．０８ｇ，２８．２４ｍｍｏｌ，２．６当量）を順次添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させて、２．２ｇの標記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４４−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ７Ｈ１５Ｎ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋  １５９．０９５１，実測値  １５９．０９４４。
【０１９５】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボチオアミド，式８［Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル］の化合物の製造（製造６，方法Ａ、Ｄ及びＥ）
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（７ｇ，４８．６ｍｍｏｌ）と３０％  アンモニア（２０ｍＬ）水溶液の混合物を密閉ボトルにおいて室温で１８時間撹拌した。過剰アンモニアを減圧下で除去し、残渣をエタノールから結晶化して、５．６ｇ（８９％）のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．４７（ｍ，４Ｈ）。
【０１９６】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボチオアミド，式８［Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル］の化合物
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（２ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁し、ローソン試薬（３．１３ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）を添加した。４時間還流した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、次いでジエチルエーテル（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させて、１．２ｇ（５４％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：２．７９ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄｑ，Ｊ＝４．５，１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ１６Ｈ１１ＮＯＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  １４６．０６３４，実測値  １４６．０６３４。
【０１９７】
１−シクロプロピルピペリジン−４−カルボチオアミド，式８［Ｒ１＝１−シクロプロピルピペリジン−４−イル］の化合物の製造（製造７，方法Ａ、Ｄ及びＥ）
ピペリジン−４−カルボキサミド（１ｇ，７．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中に含む溶液に１−エトキシ−１−トリメチルシリルオキシシクロプロピン（２．３５ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した後、酢酸（１．３４ｍＬ，２３．４ｍｍｏｌ，３当量）及びシアノホウ水素化ナトリウム（９２３ｍｇ，１２．４８ｍｍｏｌ，１．６当量）を添加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３  ９０：９：１）により精製して、１．６ｇの１−シクロプロピルピペリジン−４−カルボキサミドを得た。
【０１９８】
１−シクロプロピルピペリジン−４−カルボキサミドを脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁し、ローソン試薬（２．７ｇ，６．６７ｍｍｏｌ）を添加した。６時間還流した後、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ＭｅＯＨ混合物中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出し、蒸発乾固させた。粗な生成物をエタノールで処理し、濾過した。白色固体を高真空下で乾燥して、２．７ｇの標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５４−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．３８（ｍ，５Ｈ），０．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），０．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ９Ｈ１７Ｎ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋  １８５．１１０７，実測値  １８５．１１０４。
【０１９９】
メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル，式４５［Ｒ１７’＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；Ｒ１８＝メチル］の化合物の製造（製造８，方法Ｆ）
脱水ＤＣＭ（２５ｍＬ）にＴＨＦ中２Ｍ  メチルアミン（１５ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．３５ｍＬ）を添加し、撹拌しながら−２０℃に冷却した。−２０〜−１０℃の温度を維持しながら、反応混合物にジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．２ｇ，３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に含む溶液を滴下した。次いで、温度を一晩で室温まで上昇させた。次いで、混合物をブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させて、２．８３ｇ（６６％）の標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．４９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０２００】
［実施例１］
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ａ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒｘ＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１’＝４−メチルピペラジン−１−イル］の化合物（化合物８）の合成
【０２０１】
【化１０】
0006013375.tif 000014
Ｎ−［３−（２−ブロモ−アセチル）−２，４−ジフルオロフェニル］−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式７［ｎ＝１；Ｒｘ＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］の化合物
方法Ａ、段階ｄ
Ｎ−（３−アセチル−２，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（７．６ｇ，２１．８８ｍｍｏｌ，ＷＯ  ２０１０／１０１５４に記載されているように製造した）を酢酸（３０ｍＬ）中に溶解した。次いで、臭素（１．１２ｍＬ，２６．２５ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）中に含む溶液を３回に分けて添加した。次いで、酢酸（１ｍＬ）中に溶解した４８％  臭化水素酸水溶液（０．２４８ｍＬ，２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２１時間撹拌した。５％  ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を１滴ずつ添加し、混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。粗な生成物を酢酸エチル／トルエン／シクロヘキサンの混合物から再結晶して、５．７９ｇ（６１％）の標記化合物を明褐色固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．１０ｍｉｎ。
１Ｈ−ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６８−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ）。
【０２０２】
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−チアゾル−４−イル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式９［ｎ＝１；Ｒｘ＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１＝４−メチルピペラジン−１−イル］の化合物
方法Ａ、段階ｅ
４−メチルピペラジン−１−カルボチオアミド（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８９，２９，１６０１に記載されているように製造した，５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）中に溶解し、生じた溶液にＮ−［３−（ブロモアセチル）−２，４−ジフルオロフェニル］−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１３４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波オーブンにおいて６０℃で２０分間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテルと摩砕して、１４０ｍｇ（９７％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．５１ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．５０（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ＝５．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔｄ，Ｊ＝１．５，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２０Ｈ１９Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８７．０８８０，実測値  ４８７．０８５７。
【０２０３】
同様に、次の中間体を得た：
Ｎ−［３−（２−アミノ−１，３−チアゾル−４−イル）−２，４−ジフルオロフェニル］−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式９［ｎ＝１；Ｒｘ＝Ｈ；Ｒ１＝ＮＨ２；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］の化合物
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．５０ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６０（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｔｄ，Ｊ＝５．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔｄ，Ｊ＝１．６，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．６９（ｓ，７Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ１５Ｈ１０Ｆ４Ｎ３Ｏ２Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０４．０１４５，実測値  ４０４．０１４２。
【０２０４】
Ｎ−｛３−［５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−チアゾル−４−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式１０［ｎ＝１；Ｒｘ＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１＝４−メチルピペラジン−１−イル；Ｈａｌ＝Ｂｒ］の化合物
方法Ａ、段階ｆ
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−チアゾル−４−イル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に懸濁し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間維持した後、同一溶媒で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残渣を石油エーテルと摩砕し、濾過して、１２８ｍｇ（７３％）のＮ−｛３−［５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミドを得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．３３ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２０Ｈ１８ＢｒＦ４Ｎ４Ｏ２Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６４．９９８５，実測値  ５６４．９９８２。
【０２０５】
同様に、次の中間体を得た：
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−ブロモ−１，３−チアゾル−４−イル）−２，４−ジフルオロフェニル］−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式１０［ｎ＝１；Ｒｘ＝Ｈ；Ｒ１＝ＮＨ２；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｈａｌ＝Ｂｒ］の化合物
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．９１ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６７（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１７（ｔｄ，Ｊ＝１．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ１５Ｈ９ＢｒＦ４Ｎ３Ｏ２Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８１．９２５０，実測値  ４８１．９２３２。
【０２０６】
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ａ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒｘ＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１’＝４−メチルピペラジン−１−イル］の化合物（化合物８）
方法Ａ、段階ｈ
Ｎ−｛３−［５−ブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−チアゾル−４−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（９ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に溶解した。混合物にＣＳ２ＣＯ３（１７０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、４−ピリジル−ボロピナコレート（１１６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（４２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１時間マイクロ波照射にかけた。粗な生成物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をＤＣＭに取り、１５％  ＮＨ４ＯＨで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。最後に、生成物をシリカゲル予被覆カラムでＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９５／５で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３０ｍｇ（３０％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．４４ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３８−８．４４（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝１．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．９６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．１５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．７３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２５Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ２Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２３．０５１６，実測値  ５２３．０５０８。
【０２０７】
同様に、次の化合物を得た：
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［２−（メチルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ａ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒｘ＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１’＝メチルアミノ］の化合物（化合物２）
【０２０８】
【化１１】
0006013375.tif 000015
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．５５ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２９−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．９１（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２１Ｈ１４Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９５．０５６７，実測値  ４９５．０５４８。
【０２０９】
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｕ１［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒｘ＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］の化合物（化合物１）
【０２１０】
【化１２】
0006013375.tif 000016
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．１５ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２０Ｈ１２Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８１．０４１１，実測値  ４８１．０３９４。
【０２１１】
［実施例２］
Ｎ−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２，６−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］アセトアミド，式（Ｉ）Ｍ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１０＝メチル］の化合物（化合物３３）の合成
方法Ｂ、段階ｇ及びｂ５
【０２１２】
【化１３】
0006013375.tif 000017
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５ｍＬ）中に溶解し、溶液を室温で３日間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ、ＤＣＭで数回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗な生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、ＴＥＡ（２ｍＬ）を添加した。溶液を室温で３日間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をＤＣＭに取り、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させると、３０ｍｇ（５８％）の標記化合物が生じ、ジイソプロピルエーテル−石油エーテルと摩砕した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．２３ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．４８（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．４８（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２２Ｈ１４Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２３．０５１６，実測値  ５２３．０４９７。
【０２１３】
［実施例３］
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｒ２［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ，Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ”＝メチル］の化合物（化合物１９）の合成
【０２１４】
【化１４】
0006013375.tif 000018
Ｎ−［３−（ブロモアセチル）−２−フルオロフェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式７［ｎ＝１；Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル］の化合物
方法Ａ、段階ｄ１
条件１：
Ｎ−（３−アセチル−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、過臭化臭化ピリジニウム（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液をマイクロ波装置において８０℃で１５分間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに取り、０．５Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、標記化合物を油状物として得た。
【０２１５】
条件２：
Ｎ−（３−アセチル−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で脱水ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＴＥＡ（９４μＬ，０．６５ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１０６μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を同一温度で１５分間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、ブラインで迅速に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させると、２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛１−［（トリメチルシリル）オキシ］エテニル｝フェニル）−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミドが透明油状物として生じた。後者を窒素雰囲気下で脱水ＤＣＭ（４ｍＬ）中に再溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分後、反応が完了した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、標記化合物を得た。これを更に精製することなく使用した。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．７７ｍｉｎ。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：４６９−４７１［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０２１６】
Ｎ−［３−（２−アミノ−１，３−チアゾル−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式９［ｎ＝１；Ｒ１＝ＮＨ２；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル］の化合物
方法Ａ、段階ｅ
Ｎ−［３−（ブロモアセチル）−２−フルオロフェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（１２２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中に含む溶液にチオ尿素（２１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波装置において６０℃で２０分間加熱した。次いで、溶媒を除去し、残渣をＤＣＭに取り、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗な生成物をＤＣＭ−ＣＨ３ＯＨ  ９５／５で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、９２ｍｇ（８０％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．２６ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９７（ｔｄ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．０５０５，実測値  ４３０．０４９３。
【０２１７】
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−ブロモ−１，３−チアゾル−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式１０［ｎ＝１；Ｒ１＝ＮＨ２；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル；Ｈａｌ＝Ｂｒ］の化合物
方法Ａ、段階ｆ
Ｎ−［３−（２−アミノ−１，３−チアゾル−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（１．２６ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（３０ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５２３ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を室温で３０分間撹拌した。混合物を同一溶媒で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルと摩砕し、濾過して、１．４ｇ（９３％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．５２ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．２１（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．３９（ｍ，３Ｈ）。
【０２１８】
Ｎ−［３−（５−ブロモ−２−｛［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−１，３−チアゾル−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式１１［ｎ＝１；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル；ＰＧ’＝ジメチルアミノメチレン；Ｈａｌ＝Ｂｒ］の化合物
方法Ａ、段階ｇ
Ｎ−［３−（２−アミノ−５−ブロモ−１，３−チアゾル−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（１．４ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、混合物にジメチルホルムアミドジメチルアセテート（４４８μＬ，２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに取り、ブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。最後に、粗な生成物をシクロヘキサン−エタノール  ９／１で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．８ｇ（５２％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．１８ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６３．００２９，実測値  ５６３．００４９。
【０２１９】
同様に、ただし適当なアミノチアゾール誘導体から出発して、次の化合物を得た：
Ｎ−［３−（５−ブロモ−２−｛［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−１，３−チアゾル−４−イル）−２，４−ジフルオロフェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式１１［ｎ＝１；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル；ＰＧ’＝ジメチルアミノメチレン；Ｈａｌ＝Ｂｒ］の化合物
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．００ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２０Ｈ１８ＢｒＦ４Ｎ４Ｏ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８０．９９３５，実測値  ５８０．９９２１。
【０２２０】
Ｎ−［３−（５−ブロモ−２−｛［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−１，３−チアゾル−４−イル）−２，４−ジフルオロフェニル］−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式１１［ｎ＝１；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝Ｈ；ＰＧ’＝ジメチルアミノメチレン；Ｈａｌ＝Ｂｒ］の化合物
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．４７ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．７０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝５．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＦ４Ｎ４Ｏ２Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３６．９６７２，実測値  ５３６．９６４６。
【０２２１】
Ｎ−｛３−［２−｛［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式１３［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル；ＰＧ’＝ジメチルアミノメチレン］の化合物
方法Ａ、段階ｈ１
Ｎ−［３−（５−ブロモ−２−｛［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−１，３−チアゾル−４−イル）−２−フルオロフェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（３４２ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１２ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物中に含む溶液にＣｓ２ＣＯ３（５９６ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及び４−ピリジル−ボロピナコレート（２４４ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を逐次添加した。混合物をマイクロ波オーブンにおいて１１０℃で１時間加熱した後、セライトパッドを介して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗な生成物をＤＣＭに取り、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９８／２で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２４０ｍｇ（７０％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．３０ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．３７（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６２．１１８９，実測値  ５６２．１１８３。
【０２２２】
同様に、ただし適当なブロモチアゾール誘導体から出発して、次の化合物を得た：
Ｎ−｛３−［２−｛［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式１３［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル；ＰＧ’＝ジメチルアミノメチレン］の化合物
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．２０ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４０−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ），５．０１−５．０４（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２５Ｈ２２Ｆ４Ｎ５Ｏ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８０．１０９５，実測値  ５８０．１０７２。
【０２２３】
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｕ１［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル］の化合物
方法Ａ、段階ｉ
【０２２４】
【化１５】
0006013375.tif 000019
Ｎ−｛３−［２−｛［（Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（５５０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）中に懸濁し、エチレンジアミン（４６０μＬ，６．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で維持すると、透明な溶液が生じた。８時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ中に再溶解し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発させた。粗な生成物をジエチルエーテルと摩砕し、濾過後、４５０ｍｇ（９０％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．６８ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１５−８．３５（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０７．０７６７，実測値  ５０７．０７６９。
【０２２５】
同様に、ただし適当なイミノ誘導体から出発して、次の化合物を得た：
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｕ１［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル］の化合物
【０２２６】
【化１６】
0006013375.tif 000020
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．６２ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３４−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２２Ｈ１７Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２５．０６７３，実測値  ５２５．０６５９。
【０２２７】
Ｎ−｛３−［２−ブロモ−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｆ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル；Ｈａｌ＝Ｂｒ］の化合物
方法Ｂ、段階ｃ
【０２２８】
【化１７】
0006013375.tif 000021
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（４５０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を脱水アセトニトリル（４５ｍＬ）中に懸濁し、ＣｕＢｒ２（２９８ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で８時間撹拌した。この後、反応物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をＤＣＭに取り、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗な生成物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９８／２で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３５０ｍｇ（６９％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．１４ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２２Ｈ１６ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６９．９７６３，実測値  ５６９．９７８９ｍｉｎ。
【０２２９】
同様に、ただし対応するアミノチアゾール誘導体から出発して、次の化合物を得た：
Ｎ−｛３−［２−ブロモ−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｆ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル；Ｈａｌ＝Ｂｒ］の化合物
【０２３０】
【化１８】
0006013375.tif 000022
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．９５ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５３−８．５９（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２２Ｈ１５ＢｒＦ４Ｎ３Ｏ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８７．９６６９，実測値  ５８７．９６４５。
【０２３１】
４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル，式（Ｉ）Ｈ１［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル；Ｘ＝ＮＣＯＯｔ−Ｂｕ］の化合物
方法Ｃ、段階ａ
【０２３２】
【化１９】
0006013375.tif 000023
Ｎ−｛３−［２−ブロモ−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（７．８ｍＬ）と水（１．２ｍＬ）の混合物中に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（３４４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１６ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（９６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物をマイクロ波オーブンにおいて１００℃で１時間加熱した。反応物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を蒸発させた。次いで、残渣をＤＣＭに取り、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。最後に、粗な生成物をシクロヘキサン−酢酸エチル−エタノール  ４／１／０．５で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテルと摩砕し、濾過した後、２２５ｍｇ（８５％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．９１ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２８−８．６５（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，５．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．９６−４．０８（ｍ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｂｒ．ｓ．．２Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｑｄ，Ｊ＝４．３，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ３２Ｈ３２Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓ２２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ６７３．１７６１，実測値  ６７３．１７７１。
【０２３３】
同様に、ただし適当なボロピナコレート誘導体を用いて、次の化合物を得た：
Ｎ−｛３−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｈ１［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル；Ｘ＝Ｏ］の化合物
【０２３４】
【化２０】
0006013375.tif 000024
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．１２ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７４．１０７７，実測値  ５７４．１０８６。
【０２３５】
４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル，式（Ｉ）Ｑ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル；Ｘ＝ＮＣＯＯｔ−Ｂｕ］の化合物
方法Ｃ、段階ｂ
【０２３６】
【化２１】
0006013375.tif 000025
４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に懸濁し、ギ酸アンモニウム（８８０ｍｇ，１４ｍｍｏｌ）及び１０％  Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。反応物を還流下で２日間撹拌した。この後、混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を蒸発させた。粗な生成物をＤＣＭに取り、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。次いで、粗な生成物をジエチルエーテル−石油エーテルと摩砕し、濾過により集めて、２００ｍｇ（９１％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．７２ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２８−８．６５（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，５．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．９６−４．０８（ｍ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．９２（ｂｒ．ｓ．．２Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｑｄ，Ｊ＝４．３，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ３２Ｈ３４Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ６７５．１９１７，実測値  ６７５．１９３８。
【０２３７】
同様に、適当な不飽和誘導体から次の化合物を得た：
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（ピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｑ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル；Ｘ＝Ｏ］の化合物
【０２３８】
【化２２】
0006013375.tif 000026
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．８３ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４６−８．５０（ｍ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１７（ｍ，３Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８４（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７６．１２３３，実測値  ５７６．１２５２。
【０２３９】
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝４−ピペリジニル；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル］の化合物に対応する式４７［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２”，Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル］の化合物
方法Ｃ、段階ｄ
【０２４０】
【化２３】
0006013375.tif 000027
４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。室温で３時間後、溶媒を３０℃で除去した。残渣をＤＣＭに取り、１５％  ＮＨ４ＯＨで洗浄し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９／１の混合物で数回抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルと摩砕し、濾過した後、１５５ｍｇ（９１％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：４．８２ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．６９（ｍ，５Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔｔ，Ｊ＝３．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−３．０８（ｍ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．６９（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０６（ｍ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｑｄ，Ｊ＝３．８，１２．１Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７５．１３９３，実測値  ５７５．１４１８。
【０２４１】
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝１−メチル−４−ピペリジニル；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル］の化合物に対応する式４８［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２”，Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル；Ｒ”＝メチル］の化合物
方法Ｃ、段階ｅ
【０２４２】
【化２４】
0006013375.tif 000028
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［２−（ピペリジン−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、氷酢酸（４５μＬ，０．７８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（２６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及び３７％  ホルムアルデヒド（２０μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに取り、１５％  ＮＨ４ＯＨで洗浄し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９／１の混合物で数回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、１４５ｍｇ（９４％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：４．９１ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．７１（ｍ，５Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔｔ，Ｊ＝３．６，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．９１（ｍ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９０−２．１２（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８７（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８９．１５４９，実測値  ５８９．１５５１。
【０２４３】
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｒ２［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ”＝メチル］の化合物（化合物１９）
方法Ｃ，段階ｃ２
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（９ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に含む溶液を撹拌しながら８０℃で１．５時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ中に再溶解し、１５％  ＮＨ４ＯＨで洗浄し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９／１の混合物で数回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。最後に、生成物を０．０５％  ＮＨ４ＯＨ−ＣＨ３ＣＮ  ９５／５で溶離させる分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、ジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルと摩砕後、７０ｍｇ（５４％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：４．５７ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９５（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，４Ｈ），２．１０−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．９６（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４５．１２８７，実測値  ５４５．１２９８。
【０２４４】
同様に、ただし適当なスルホンアミド保護誘導体から出発して、次の化合物を得た：
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（ピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｒ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］の化合物（化合物２０）
方法Ｃ、段階ｃ
【０２４５】
【化２５】
0006013375.tif 000029
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．３８ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄｔ，Ｊ＝２．３，９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔｄ，Ｊ＝１．９，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，Ｊ＝１．９，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｑｄ，Ｊ＝４．２，１２．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２５Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３２．０９７１，実測値  ５３２．０９９１。
【０２４６】
［実施例４］
Ｎ−｛３−［２−ブロモ−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｇ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｈａｌ＝Ｂｒ］の化合物
方法Ｂ、段階ｂ１
【０２４７】
【化２６】
0006013375.tif 000030
Ｎ−｛３−［２−ブロモ−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例３に記載されているように製造した，１７４ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（６ｍＬ）中に溶解した。水（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。粗な生成物を石油エーテルで処理し、濾過し、高真空下で脱水して、１３０ｍｇ（８０％）の標記化合物を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．８１ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．７１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．７２（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２０Ｈ１１ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２５．９５０１，実測値  ５２５．９５０８。
【０２４８】
［実施例５］
Ｎ−｛３−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｕ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５，Ｒｘ＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ７−Ｒ８＝−（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＦ２］の化合物（化合物１８）の合成
方法Ｂ、段階ｅ
【０２４９】
【化２７】
0006013375.tif 000031
Ｎ−｛３−［２−ブロモ−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（４７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（３ｍＬ）中に溶解し、混合物にＴＥＡ（１００μＬ，１．３９ｍｍｏｌ）及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をマイクロ波オーブンにおいて１２０℃で３時間加熱した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに取り、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。次いで、粗な生成物を０．０５％  ＮＨ４ＯＨ−ＣＨ３ＣＮ  ９５／５で溶離させる分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、３０ｍｇ（５９％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．１ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３９−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．９６（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．７３（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．１９（ｍ，４Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２５Ｈ１９Ｆ５Ｎ４Ｏ２Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６７．０９４３，実測値  ５６７．０９６３。
【０２５０】
同様に、ただし適切な市販のアミノ誘導体を用いて、次の化合物を得た：
Ｎ−｛３−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｕ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５，Ｒｘ＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ７−Ｒ８＝−（ＣＨ２ＣＨ２）２Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ］の化合物（化合物１７）
【０２５１】
【化２８】
0006013375.tif 000032
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．７６ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８−８．４０（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝１．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．９０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，４Ｈ），３．５４−３．６０（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，４Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８９．１１８６，実測値  ５８９．１１９３。
【０２５２】
Ｎ−｛３−［２−（ジエチルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル｝−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｕ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５，Ｒｘ＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ７，Ｒ８＝エチル］の化合物（化合物１６）
【０２５３】
【化２９】
0006013375.tif 000033
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．１７ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８７（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．１４−１．２３（ｍ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１９．１１３１，実測値  ５１９．１１３４。
【０２５４】
［実施例６］
Ｎ−｛３−［２−（シクロヘキシルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｖ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ７＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ８＝シクロヘキシル］の化合物の合成
方法Ｂ、段階ｅ及びｂ３
【０２５５】
【化３０】
0006013375.tif 000034
Ｎ−｛３−［２−ブロモ−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例３に記載されているように製造した，５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（３ｍＬ）中に溶解し、シクロヘキシルアミン（７４μＬ，０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭに取り、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させると、Ｎ−｛３−［２−（シクロヘキシルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミドが生じた。後者を更に精製することなくＴＦＡ（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で処理し、７５℃で８時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をＤＣＭに取り、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗な生成物をシクロヘキサン−エタノール  ９／１で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２０ｍｇ（４２％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．０８ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔｄ，Ｊ＝４．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８３（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５２（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，Ｊ＝３．１，９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．７８（ｍ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４８−１．６０（ｍ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０９−１．３７（ｍ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２６Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６３．１１９３，実測値  ５６３．１１９４。
【０２５６】
同様に、次の化合物を得た：
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル｝フェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｖ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ７＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ８＝２−メトキシエチル］の化合物（化合物５）
【０２５７】
【化３１】
0006013375.tif 000035
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．０１ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１８−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２３Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３９．０８２９，実測値  ５３９．０８４５。
【０２５８】
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−｛５−（ピリジン−４−イル）−２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，３−チアゾル−４−イル｝フェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｖ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ７＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ８＝３−ピリジルメチル］の化合物
【０２５９】
【化３２】
0006013375.tif 000036
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．１１ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．５４（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２６Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ２Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７２．０８３３，実測値  ５７２．０８２９。
【０２６０】
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−｛２−［（２−メチルプロピル）アミノ］−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル｝フェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｖ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ７＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ８＝イソブチル］の化合物（化合物４）
【０２６１】
【化３３】
0006013375.tif 000037
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．７５ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７８−６．８５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．９４（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．９４（ｍ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２４Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３７．１０３７，実測値  ５３７．１０４３。
【０２６２】
Ｎ−（３−｛２−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル｝−２，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｖ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ，Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ７＝メチル；Ｒ８＝シクロヘキシル］の化合物（化合物７）
【０２６３】
【化３４】
0006013375.tif 000038
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．６４ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．８７（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．５７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．０６−１．２３（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２７Ｈ２４Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７７．１３５，実測値  ５７７．１３５８。
【０２６４】
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［２−（４−オキソピペリジン−１−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｖ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ７−Ｒ８＝−（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＯ］の化合物（化合物１２）
【０２６５】
【化３５】
0006013375.tif 000039
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．１４ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２５−８．４４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，４Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２５Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６３．０８２９，実測値  ５６３．０８３。
【０２６６】
Ｎ−｛３−［２−（ジエチルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｖ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ７，Ｒ８＝エチル］の化合物（化合物３）
【０２６７】
【化３６】
0006013375.tif 000040
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．９９ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．８７（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２４Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３７．１０３７，実測値  ５３７．１０２５。
【０２６８】
Ｎ−（３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル｝−２，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩，式（Ｉ）Ｖ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ７−Ｒ８＝−（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨＮ（Ｍｅ２）］の化合物（化合物１０）
【０２６９】
【化３７】
0006013375.tif 000041
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：４．８８ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３５−８．４４（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７８（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２７Ｈ２５Ｆ４Ｎ５Ｏ２Ｓ２・Ｃ２ＨＦ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９２．１４５９，実測値  ５９２．１４８３。
【０２７０】
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［２−（ピペリジン−１−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｖ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ７−Ｒ８＝−（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨ２］の化合物（化合物９）
【０２７１】
【化３８】
0006013375.tif 000042
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．８４ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３３−８．４５（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．９１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．６１（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２５Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４９．１０３７，実測値  ５４９．１０４６。
【０２７２】
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［２−（モルホリン−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｖ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ７−Ｒ８＝−（ＣＨ２ＣＨ２）２０］の化合物（化合物１５）
【０２７３】
【化３９】
0006013375.tif 000043
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．９５ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３４−８．４７（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−７．００（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，４Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２４Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５１．０８２９，実測値  ５５１．０８５５。
【０２７４】
１−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２，６−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド，式（Ｉ）Ｖ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ７−Ｒ８＝−（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨＣＯＮＨ２］の化合物
【０２７５】
【化４０】
0006013375.tif 000044
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．２５ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３２−８．４１（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．６３（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４９−１．６９（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２６Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９２．１０９５，実測値  ５９２．１１。
【０２７６】
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｖ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ７−Ｒ８＝−（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＨＯＨ］の化合物（化合物１３）
【０２７７】
【化４１】
0006013375.tif 000045
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．５ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．８５（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．９１（ｍ，Ｊ＝４．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３９−１．５６（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２５Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６５．０９８６，実測値  ５６５．０９９３。
【０２７８】
Ｎ−｛３−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｖ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ７−Ｒ８＝−（ＣＨ２ＣＨ２）２ＣＦ２］の化合物（化合物１４）
【０２７９】
【化４２】
0006013375.tif 000046
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．６４ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９５（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６９（ｍ，４Ｈ），２．００−２．２２（ｍ，４Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２５Ｈ１８Ｆ６Ｎ４Ｏ２Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８５．０８４８，実測値  ５８５．０８５８。
【０２８０】
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［２−｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｖ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ７＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ８＝２−（モルホリン−４−イル）エチル］の化合物
【０２８１】
【化４３】
0006013375.tif 000047
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．２ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．７０（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．３８（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２６Ｈ２３Ｆ４Ｎ５Ｏ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９４．１２５１，実測値  ５９４．１２７。
【０２８２】
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル｝フェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｖ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ７＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ８＝１−メチルピペリジン−４−イル］の化合物
【０２８３】
【化４４】
0006013375.tif 000048
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：４．６５ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２８−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４９（ｍ，４Ｈ），６．９１−７．００（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．０１−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６６（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２６Ｈ２３Ｆ４Ｎ５Ｏ２Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７８．１３０２，実測値  ５７８．１３０１。
【０２８４】
［実施例７］
Ｎ−（３−｛２−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル｝−２，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｋ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１２＝エチル］の化合物の合成
方法Ｂ、段階ｆ及びｂ４
【０２８５】
【化４５】
0006013375.tif 000049
Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例３に記載されているように製造した，５０ｍｇ，０．１ｍｍｏＩ）を脱水１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解し、全部で３２０μＬ（４ｍｍｏｌ）のイソチアン酸エチルを反応が完了するまで少しずつ添加した。溶液を撹拌しながら８０℃で１８時間加熱した。次いで、溶媒を除去し、残渣をＤＣＭに取り、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させると、Ｎ−（３−｛２−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル｝−２，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミドが生じた。後者を更に精製することなくＴＦＡ（９ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に溶解し、生じた混合物を撹拌しながら６０℃で８時間維持した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに取り、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、再び蒸発させた。生成物をシリカゲル予被覆したカラムでＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９５／５で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルと摩砕後、１７ｍｇ（３１％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．５９ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．８２（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１１−３．２３（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．１１（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２３Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５２．０７８２，実測値  ５５２．０７８。
【０２８６】
［実施例８］
Ｎ−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２，６−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド，式（Ｉ）Ｍ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１０＝シクロヘキシル］の化合物の合成
方法Ｂ、段階ｇ，ｈ及びｂ５
【０２８７】
【化４６】
0006013375.tif 000050
シクロヘキサンカルボン酸（５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、混合物にＴＥＡ（５６μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、塩化オキサリル（３３μＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に含む溶液を室温で１滴ずつ添加した。３時間後、溶媒を減圧下で除去し、トルエンを数回添加し、再び再蒸発させた。残渣を脱水ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−｛３−［２−アミノ−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２，４−ジフルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（５６μＬ）を含有している同一溶媒（３ｍＬ）中に含む溶液に滴下した。反応物を撹拌しながら室温で一晩維持した。次いで、溶液をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させると、Ｎ−（シクロヘキシルカルボニル）−Ｎ−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−（メトキシメチル）アミノ｝−２，６−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミドが油状物として生じた。後者をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に取り、生じた溶液にＴＥＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で一晩維持した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭに再溶解し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、再び蒸発させると、Ｎ−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）−アミノ｝−２，６−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミドが生じた。最後に、後者をＴＦＡ（９ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、７５℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに再溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。最後に、粗な生成物をシリカゲル予被覆カラムでＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ９８／２で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３５ｍｇ（全体６３％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．７５ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．４３（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３４−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２７Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］  ５９１．１１４２，実測値  ５９１．１１２４。
【０２８８】
同様に、次の化合物を得た：
Ｎ−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２，６−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−２−メチルプロパンアミド，式（Ｉ）Ｍ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１０＝イソプロピル］の化合物
【０２８９】
【化４７】
0006013375.tif 000051
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．１１ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．４８（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４３−８．４７（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２４Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５１．０８２９，実測値  ５５１．０８０９。
【０２９０】
Ｎ−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２，６−ジフルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］ベンズアミド，式（Ｉ）Ｍ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝４−Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１０＝フェニル］の化合物
方法Ｂ、段階ｇ及びｂ５
【０２９１】
【化４８】
0006013375.tif 000052
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．４６ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．０７（ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．５０（ｍ，２Ｈ），８．０７−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．１２（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２７Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８５．０６７３，実測値  ５８５．０６７９。
【０２９２】
［実施例９］
Ｎ−｛３−［５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｔ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］の化合物の合成
【０２９３】
【化４９】
0006013375.tif 000053
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［（２−クロロピリジン−４−イル）アセチル］フェニル｝−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式２８［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒｘ＝メトキシメチル；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］の化合物
方法Ｄ，段階ｆ
脱水ジイソプロピルアミン（１．２ｍＬ，８．６０４ｍｍｏｌ，１．２当量）をアルゴン雰囲気下で脱水ＴＨＦ（１６ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。次いで、ヘキサン中２．５Ｍ  ブチルリチウム（３．４４ｍＬ，８．６０４ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、次いで５分後２−Ｃｌ−４−メチルピリジン（０．６２８ｍＬ，７．１７ｍｍｏｌ，１当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）−スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（製造２に記載されているように製造した，３．０ｇ，７．１７ｍｍｏｌ，１当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に含む溶液を１滴ずつ添加した。−７８℃で１０分後、濃黄色混合物を０℃に加温し、１時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／酢酸エチル  １：１）により精製して、２．３７ｇ（６８％）の標記化合物を黄色油状物として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．０４ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，５．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．１，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２１Ｈ１７Ｎ２Ｏ４Ｆ３ＳＣｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．０５４４，実測値  ４８５．０５３９。
【０２９４】
同様に操作して、ただし適切なピリジン誘導体を用いて、次の中間体も得た：
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アセチル］フェニル｝−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式２８［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２＝Ｆ；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒｘ＝メトキシメチル；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］の化合物
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．９７ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２１Ｈ１７Ｎ２Ｏ４Ｆ４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６９．０８４０，実測値  ４６９．０８２８。
【０２９５】
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［（ピリジン−４−イル）アセチル］フェニル｝−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式２８［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒｘ＝メトキシメチル；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］の化合物
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．３１ｍｉｎ。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｆ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５１．０９３４，実測値  ４５１．０９２２。
【０２９６】
｛４−［２−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル，式２８［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒｘ＝メトキシメチル；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］の化合物
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．４９ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｆ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６６．１５６７，実測値  ５６６．１５７９。
【０２９７】
Ｎ−｛３−［５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル」−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｓ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒｘ＝メトキシメチル；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］の化合物
方法Ｄ、段階Ｉ及びｍ
【０２９８】
【化５０】
0006013375.tif 000054
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［（２−クロロピリジン−４−イル）アセチル］フェニル｝−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（９３７ｍｇ，１．９３２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で脱水ＤＭＦ（１７ｍＬ）中に溶解した。過臭化臭化ピリジニウム（５５６ｍｇ，１．７３９ｍｍｏｌ，０．９当量）を添加し、混合物を室温で撹拌した。５０分後、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボチオアミド（製造５に記載されているように製造した，３０５ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ，１．０９当量）を添加し、反応混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２）により精製して、９９６ｍｇ（７２％）の標記生成物を油状物として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．１４ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝０．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝３．９，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝０．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．０１（ｍ，Ｊ＝２．９，１３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２７Ｈ２４Ｎ３Ｏ４Ｆ３Ｓ２Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１０．０８４４，実測値  ６１０．０８６０。
【０２９９】
同様に操作して、ただし適当なチオアミドを用いて、次の中間体も得た：
Ｎ−｛３−［５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｓ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝１−シクロプロピルピペリジン−４−イル；Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒｘ＝メトキシメチル；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］の化合物
方法Ｄ、段階ｌ及びｍ
【０３００】
【化５１】
0006013375.tif 000055
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．７４ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｔ，Ｊ＝４．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，５．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．１４−２．９４（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．５６（ｍ，３Ｈ），０．５０−０．３５（ｍ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），０．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ３０Ｈ２９Ｎ４Ｏ３Ｆ３Ｓ２Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ６４９．１３１６，実測値  ６４９．１３１３。
【０３０１】
Ｎ−｛３−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−クロロピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｓ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝ｔｅｒｔ−ブチル；Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒｘ＝メトキシメチル；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］の化合物
方法Ｄ、段階ｌ及びｍ
【０３０２】
【化５２】
0006013375.tif 000056
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．２９ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝４．０，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．４３（ｍ，９Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２６Ｈ２４Ｎ３Ｏ３Ｆ３Ｓ２Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８２．０８９４，実測値  ５８２．０９１３。
【０３０３】
４−［５−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル，式（Ｉ）Ｓ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル；Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒｘ＝メトキシメチル；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］の化合物
方法Ｄ、段階Ｉ及びｍ
【０３０４】
【化５３】
0006013375.tif 000057
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．９３ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝４．１，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．１５−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄｑ，Ｊ＝４．２，１２．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ３５Ｈ３１Ｎ４Ｏ５Ｆ３Ｓ２Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ７４３．１３７１，実測値  ７４３．１３７９。
【０３０５】
Ｎ−｛３−［５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｔ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ２＝Ｃｌ；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］の化合物
方法Ｄ、段階ｎ
Ｎ−｛３−［５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／水  ９：１（１ｍＬ）中に溶解し、６０℃で５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル  ６：４）により精製すると、３８ｍｇ（８２％）の生成物が生じた。この生成物をジエチルエーテル／酢酸エチルと摩砕し、濾過し、高真空下で乾燥した。３４ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．９４ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄｔ，Ｊ＝１．９，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．５７（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２５Ｈ２０Ｎ３Ｏ３Ｆ３Ｓ２Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６６．０５８１，実測値  ５６６．０５８８。
【０３０６】
同様に操作して、ただし適切な出発物質及びチオアミドを用いて、次の化合物も得た：
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｔ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝１−メチルピペリジン−４−イル；Ｒ２＝Ｆ；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］の化合物（化合物２７）
方法Ｄ、段階ｎ
【０３０７】
【化５４】
0006013375.tif 000058
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：４．１９ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１５−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２６Ｈ２３Ｎ４Ｏ２Ｆ４Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６３．１１９３，実測値  ５６３．１２０２。
【０３０８】
Ｎ−｛３−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｔ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝ｔｅｒｔ−ブチル；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］の化合物（化合物４３）
方法Ｄ、段階ｎ
【０３０９】
【化５５】
0006013375.tif 000059
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．１６ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４９−８．４０（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２−６．９０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０４．１０２２，実測値  ５０４．１０３１。
【０３１０】
Ｎ−｛３−［２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｔ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝１−シクロプロピルピペリジン−４−イル；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］の化合物（化合物２１）
方法Ｄ、段階ｎ
【０３１１】
【化５６】
0006013375.tif 000060
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：４．７０ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４７−８．４４（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，５．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），０．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７１．１４４４，実測値  ５７１．１４６３。
【０３１２】
［実施例１０］
Ｎ−｛３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｔ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝１−シクロプロピルピペリジン−４−イル；Ｒ２＝ＮＨ２；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］の化合物（化合物２２）
方法Ｄ、段階Ｉ，ｍ，ｎ
【０３１３】
【化５７】
0006013375.tif 000061
｛４−［２−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９に記載されているように製造した，３７４ｍｇ，０．６６２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。過臭化臭化ピリジニウム（１９０ｍｇ，０．５９６ｍｍｏｌ，０．９当量）を添加し、反応混合物を室温で５０分間撹拌した。次いで、１−シクロプロピルピペリジン−４−カルボチオアミド（１４６ｍｇ，０．７９４ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、混合物を７０℃に加熱した。１時間後、反応物を一晩で室温まで冷却した。溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２）により精製して、２９０ｍｇ（６０％）の｛４−［２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを非晶質固体として得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７３０［Ｍ＋Ｈ］＋，７２８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１４】
この中間体を９：１  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ混合物（４ｍＬ）中に溶解し、７０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９５：５）により精製し、ｉ−プロピルエーテル／酢酸エチル混合物で処理し、濾過し、高真空下で乾燥して、７０ｍｇ（３０％）の標記化合物を明橙色固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．４９ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９９−１０．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５４（ｍ，３Ｈ），０．５０−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．２９（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８６．１５５３，実測値  ５８６．１５５６。
【０３１５】
［実施例１１］
Ｎ−｛４−［２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド，式（Ｉ）Ｔ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝１−シクロプロピルピペリジン−４−イル；Ｒ２＝アセチルアミノ；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］の化合物（化合物３０）の合成
【０３１６】
【化５８】
0006013375.tif 000062
Ｎ−｛３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（実施例１０に記載されているように製造した，６６ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（１ｍＬ）中に含む溶液にＴＥＡ（０．０６３ｍＬ，０．４５２ｍｍｏｌ，４当量）及び塩化アセチル（０．０２４ｍＬ，０．３３８ｍｍｏｌ，３当量）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させると、ジアセチル化及びトリアセチル化生成物の１：１混合物が生じた。
【０３１７】
この混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に含む溶液に１Ｎ  水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９５：５）により精製して、４７ｍｇ（６６％）の標記化合物を白色固体を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．５７ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．５６（ｍ，３Ｈ），０．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），０．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ３０Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２８．１６５９，実測値  ６２８．１６５９。
【０３１８】
［実施例１２］
Ｎ−｛３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｚ２［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］の化合物（化合物２４）の合成
【０３１９】
【化５９】
0006013375.tif 000063
｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル，式（Ｉ）Ｘ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１８＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］の化合物
方法Ｆ、段階ｃ１
【０３２０】
【化６０】
0006013375.tif 000064
マイクロ波チューブにおいて、Ｎ−｛３−［５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例９に記載されているように製造した，２００ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ，１当量）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、アルゴンを５分間通気することにより溶液を脱気した。次いで、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５２ｍｇ，１．３１１ｍｍｏｌ，４当量）を添加した後、炭酸セシウム（２１２ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ，２当量）、酢酸パラジウム（８ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ，０．１当量）及びキサントホス（４０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、混合物にマイクロ波オーブンにおいて１２０℃で３０分間照射した。混合物をセライトパッドを用いて濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／Ｈｅｘ  ６：４）により精製して、１６０ｍｇの標記化合物を薄黄色固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．５７ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔｄ，Ｊ＝１．９，９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄｔ，Ｊ＝１．８，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ３２Ｈ３４Ｎ４Ｏ６Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ６９１．１８６７，実測値  ６９１．１８６６。
【０３２１】
同様に操作して、ただし適切な出発物質を用いて、次の中間体も得た：
４−［５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル，式（Ｉ）Ｘ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１８＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］の化合物
方法Ｆ、段階ｃ１
【０３２２】
【化６１】
0006013375.tif 000065
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：８．２２ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値（Ｃ４０Ｈ４０Ｏ７Ｎ５Ｓ２Ｆ３）  ８２４．２３９４，実測値  ８２４．２３８６。
【０３２３】
Ｎ−｛３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｚ２［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］の化合物（化合物２４）
方法Ｆ、段階ｅ１
｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を９：１  ＴＦＡ／水混合物中に溶解し、７０℃で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（純粋な酢酸エチル）により精製すると、３２ｍｇ（７０％）の生成物が生じた。この生成物をジエチルエーテルと摩砕し、濾過し、高真空下で乾燥して、３０ｍｇの標記化合物を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．８６ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，Ｊ＝４．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄｔ，Ｊ＝１．８，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４７．１０８０，実測値  ５４７．１０９２。
【０３２４】
同様に操作して、ただし適当な出発物質を用いて、次の化合物を得た：
Ｎ−｛３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｚ２［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］の化合物
方法Ｆ、段階ｅ１
【０３２５】
【化６２】
0006013375.tif 000066
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：４．４６ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（選択シグナル）δ  ｐｐｍ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値（Ｃ２５Ｈ２２Ｏ２Ｎ５Ｓ２Ｆ３）  ５４６．１２４０，実測値  ５４６．１２５１。
【０３２６】
［実施例１３］
Ｎ−｛３−［５−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｒ２［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２＝ＮＨ２；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ”＝メチル］の化合物（化合物３９）の合成
方法Ｃ、段階ｄ、ｅ及びｃ２
【０３２７】
【化６３】
0006013375.tif 000067
４−［５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１０に記載されているように製造した，１１０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水エタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。次いで、ギ酸アンモニウム（４４０ｍｇ，７ｍｍｏｌ）及び炭素担持５％  パラジウム（１５０ｍｇずつ）を添加した。混合物を２日間還流した後、セライトパッドを用いて濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭに取り、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させると、７５ｍｇ（８４％）の｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：６９０［Ｍ＋Ｈ］＋，６８８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２８】
この中間体（７５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９ｍＬ）と氷酢酸（２８μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解した。３７％  ホルムアルデヒド水溶液（１２μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）及びシアノホウ水素化ナトリウム（１６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに取り、希アンモニア水溶液で洗浄した。最後に、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（不純物を溶離させるためにシクロヘキサン−酢酸エチル−エタノール  ４／２／１、次いで生成物を溶離させるためにＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ  ２０／５／０．５）により精製して、５５ｍｇ（７１％）の｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７０４［Ｍ＋Ｈ］＋，７０２［Ｍ−Ｈ］−。
【０３２９】
後者の中間体（５５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ−Ｈ２Ｏ  ９／１混合物（１０ｍＬ）中に溶解し、７０℃で２時間撹拌したし、溶媒を除去し、残渣をＤＣＭに取り、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。次いで、生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（不純物を溶離させるためにＤＣＭ−ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３、次いで生成物を遊離させるためにＤＣＭ−ＭｅＯＨ−３０％  ＮＨ４ＯＨ  ２０−５−０．５）により精製し、ジエチルエーテルと摩砕して、３０ｍｇ（６７％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：３．６５ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），３．１８−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．７６（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値（Ｃ２６Ｈ２４Ｏ２Ｎ５Ｓ２Ｆ３）  ５６０．１３９６，実測値  ５６０．１４０３。
【０３３０】
［実施例１４］
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｚ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５，Ｒ１８＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１７＝メチル］の化合物（化合物２５）の合成
方法Ｆ、段階ｆ及びｄ
【０３３１】
【化６４】
0006013375.tif 000068
｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１２に記載されているように製造した，９７ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で脱水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．０２ｍＬ，０．３２１ｍｍｏｌ，２．３当量）を添加した後、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（２０ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。２つの相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。残渣を９：１  ＴＦＡ／水混合物（２ｍＬ）で処理し、７０℃で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／Ｈｅｘ  ３：１）により精製して、５９ｍｇの生成物を得た。この生成物をジエチルエーテルと摩砕し、濾過し、高真空下で乾燥した。３６ｍｇ（４６％）の標記化合物を白色固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．２４ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄｔ，Ｊ＝１．９，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６１．１２３７，実測値  ５６１．１２２３。
【０３３２】
同様に操作して、ただし適当な出発物質を用いて、次の化合物も得た：
Ｎ−（３−｛２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾル−４−イル｝−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｚ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝１−シクロプロピルピペリジン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５，Ｒ１８＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１７＝メチル］の化合物（化合物３７）
方法Ｆ、段階ｆ及びｄ
【０３３３】
【化６５】
0006013375.tif 000069
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．９４ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６０（ｍ，３Ｈ），０．４９−０．４２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），０．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ６００．１７０９，実測値  ６００．１７１０。
【０３３４】
［実施例１５］
Ｎ−｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド，式（Ｉ）Ｚ１［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１８＝アセチル］の化合物（化合物３５）
【０３３５】
【化６６】
0006013375.tif 000070
Ｎ−｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド，式（Ｉ）Ｘ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１８＝アセチル；Ｒｘ＝メトキシメチル］の化合物
方法Ｆ、段階ｃ１
【０３３６】
【化６７】
0006013375.tif 000071
Ｎ−｛３−［５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例９に記載されているように製造した，１００ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、アルゴンを５分間通気することにより溶液を脱気した。次いで、アセトアミド（２０ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ，２．１当量）を添加した後、炭酸セシウム（１０７ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ，２当量）、酢酸パラジウム（２ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ，０．０５当量）及びキサントホス（１０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、混合物にマイクロ波オーブンにおいて１００℃で３０分間照射した。混合物をセライトパッドを用いて濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９８：２）により精製して、５０ｍｇの標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ６３３，［Ｍ−Ｈ］−  ６３１。
【０３３７】
同様に操作して、ただし適当な出発物質を用いて、次の中間体も得た：
Ｎ−｛４−［２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド，式（Ｉ）Ｘ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝１−シクロプロピルピペリジン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルエフェニル；Ｒ１８＝アセチル；Ｒｘ＝メトキシメチル］の化合物
方法Ｆ、段階ｃ１
【０３３８】
【化６８】
0006013375.tif 000072
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．０１ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．５２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１１−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，Ｊ＝１．７，４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．５５（ｍ，３Ｈ），０．４９−０．３８（ｍ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），０．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ３２Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ６７２．１９２１，実測値  ６７２．１９２６。
【０３３９】
Ｎ−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド，式（Ｉ）Ｘ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝ｔｅｒｔ−ブチル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１８＝アセチル；Ｒｘ＝メトキシメチル］の化合物
方法Ｆ、段階ｃ１
【０３４０】
【化６９】
0006013375.tif 000073
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．２３ｍｉｎ。
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０５，［Ｍ−Ｈ］−  ６０３。
【０３４１】
４−｛５−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾル−２−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル，式（Ｉ）Ｘ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１８＝アセチル；Ｒｘ＝メトキシメチル］の化合物
方法Ｆ、段階ｃ１
【０３４２】
【化７０】
0006013375.tif 000074
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．２３ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．５２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔｄ，Ｊ＝３．９，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．５６（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値（Ｃ３７Ｈ３４Ｏ６Ｎ５Ｓ２Ｆ３）  ７６６．１９７６，実測値  ７６６．１９９５。
【０３４３】
Ｎ−｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド，式（Ｉ）Ｚ１［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１８＝アセチル］の化合物（化合物３５）
方法Ｆ、段階ｄ１
粗なＮ−｛４−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（５０ｍｇ）を９：１  ＴＦＡ／水混合物（１ｍＬ）で処理し、７０℃で１．５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製すると、３５ｍｇの生成物が生じた。この生成物をエチルエーテルと摩砕し、濾過し、高真空下で乾燥した。２８ｍｇ（６０％）の標記化合物をオフホワイト色固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．８４ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６３（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔｄ，Ｊ＝２．２，９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８９．１１８６，実測値  ５８９．１１８７。
【０３４４】
同様に操作して、ただし適当な出発物質を用いて、次の化合物も得た：
Ｎ−｛４−［２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド，式（Ｉ）Ｚ１［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝１−シクロプロピルピペリジン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１８＝アセチル］の化合物（化合物３０）
方法Ｆ、段階ｄ１
【０３４５】
【化７１】
0006013375.tif 000075
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．５７ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．５６（ｍ，３Ｈ），０．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），０．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ３０Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ６２８．１６５９，実測値  ６２８．１６５９。
【０３４６】
Ｎ−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド，式（Ｉ）Ｚ１［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝ｔｅｒｔ−ブチル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１８＝アセチル］の化合物（化合物４２）
方法Ｆ、段階ｄ１
【０３４７】
【化７２】
0006013375.tif 000076
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．１１ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６３（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，４．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝３．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６１．１２３７，実測値  ５６１．１２５７。
【０３４８】
Ｎ−｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド；式（Ｉ）Ｚ１［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１８＝アセチル］の化合物（化合物４４）
方法Ｆ、段階ｄ１
【０３４９】
【化７３】
0006013375.tif 000077
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：４．７０ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（選択シグナル）δ  ｐｐｍ  １０．５６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７２−６．６７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｔ，Ｊ＝２．９，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，Ｊ＝２．８，１４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値（Ｃ２７Ｈ２４Ｏ３Ｎ５Ｓ２Ｆ３）  ５８８．１３４６，実測値  ５８８．１３４９。
【０３５０】
［実施例１６］
Ｎ−｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド，式（Ｉ）Ｚ１［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝１−メチルピペリジン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１８＝アセチル］の化合物（化合物２３）の合成
方法Ｆ（方法Ｃ、段階ｅと同様に）
【０３５１】
【化７４】
0006013375.tif 000078
Ｎ−｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（実施例１５に記載されているように製造した，５０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び氷酢酸（１５μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）中に溶解した。次いで、混合物に３７％  ホルムアルデヒド水溶液（６．５μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）及びシアノホウ水素化ナトリウム（８．５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルとＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ  ４／１）により精製し、石油エーテルと摩砕後、３０ｍｇ（５９％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：３．７２ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（選択シグナル）δ  ｐｐｍ  １０．５５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値（Ｃ２８Ｈ２６Ｏ３Ｎ５Ｓ２Ｆ３）  ６０２．１５０２，実測値  ６０２．１５０３。
【０３５２】
［実施例１７］
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｚ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝１−メチルピペリジン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５，Ｒ１７＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１８＝メチル］の化合物（化合物３８）の合成
【０３５３】
【化７５】
0006013375.tif 000079
４−［５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル，式４９［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１７’＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；Ｒ１８＝メチル；Ｒｘ＝メトキシメチル］の化合物
方法Ｆ、段階ｃ
４−［５−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（実施例９に記載されているように製造した，１００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解し、ＣＳ２ＣＯ３（９０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製造８に記載されているように製造した，７４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＡｃＯ）２（１２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を逐次添加した。混合物を密閉バイアルにおいて１２０℃で２時間のマイクロ波照射に３回かけた。次いで、懸濁液をセライトパッドを介して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、懸濁液をセライトパッドを介して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、粗な生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル−エタノール  ４／０．５／０．５）により精製して、７３ｍｇ（６２％）の４−［５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．６６ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝３．９，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，５．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．０６（ｍ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値（Ｃ４１Ｈ４２Ｏ７Ｎ５Ｓ２Ｆ３）  ８３８．２５５１，実測値  ８３８．２５７３。
【０３５４】
｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル，式４７［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２”＝Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル］の化合物
方法Ｃ、段階ｄ
４−［５−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１７７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水エタノール（７ｍＬ）中に溶解した。次いで、ギ酸アンモニウム（５３ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）及び炭素担持５％  パラジウム（１５０ｍｇずつ）を添加した。混合物を２日間還流した後、セライトパッドを用いて濾過し、蒸発乾固させた。次いで、残渣をＤＣＭに取り、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。次いで、粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（不純物を溶離させるためにＤＣＭ−ＭｅＯＨ、次いで生成物を溶離させるためにＤＣＭ−ＭｅＯＨ−３０％  ＮＨ４ＯＨ  ２０−５−０．５）により精製して、６５ｍｇ（４４％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．６０ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値（Ｃ３３Ｈ３６Ｏ５Ｎ５Ｓ２Ｆ３）  ７０４．２１８３，実測値  ７０４．２１９１。
【０３５５】
｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル，式４８［ｍ，ｎ＝１；Ｒ”＝メチル；Ｒ２”＝Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミン；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル］の化合物
方法Ｃ、段階ｅ
｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び氷酢酸（１５μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）中に溶解した。次いで、混合物に３７％  ホルムアルデヒド水溶液（６．５μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）及びシアノホウ水素化ナトリウム（８．５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと１５％  アンモニア水溶液に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させて、３４ｍｇの｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、これを更に精製することなく次段階のために使用した。
ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：７１８［Ｍ＋Ｈ］＋，７１６［Ｍ−Ｈ］−。
【０３５６】
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｚ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝１−メチルピペリジン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５，Ｒ１７＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１８＝メチル］の化合物（化合物３８）
方法Ｆ、段階ｄ
｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を９／１  ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ混合物（５ｍＬ）中に溶解し、７０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭと１５％  ＮＨ４ＯＨ水溶液に分配した。水相を更に酢酸エチルで２回抽出し、溶媒を蒸発乾固させた。粗な生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相Ａ：水中０．０５％  ＮＨ３／アセトニトリル（９５：５），移動相Ｂ：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（９５：５）；１５分で０から６０％  Ｂに勾配、次いで０．１分で１００％  Ｂに勾配）により精製して、１５ｍｇ（３７％）の標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：３．８５ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値（Ｃ２７Ｈ２６Ｏ２Ｎ５Ｓ２Ｆ３）  ５７４．１５５３，実測値  ５７４．１５６４。
【０３５７】
同様に操作して、ただし還元的アミノ化段階において適当なアルデヒドを用いて、次の化合物も得た：
Ｎ−（３−｛２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−［２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾル−４−イル｝−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｚ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝１−エチルピペリジン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５，Ｒ１７＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１８＝メチル］の化合物
方法Ｆ、段階ｄ
【０３５８】
【化７６】
0006013375.tif 000080
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：４．９０ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２２（ｍ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋  計算値（Ｃ２８Ｈ２８Ｏ２Ｎ５Ｓ２Ｆ３）  ５８８．１７０９，実測値  ５８８．１７２９。
【０３５９】
［実施例１８］
Ｎ−｛３−［２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）ＡＣ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝１−シクロプロピルピペリジン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ２’＝メチル］の化合物（化合物３１）の合成
方法Ｆ、段階ｇ及びｄ２
【０３６０】
【化７７】
0006013375.tif 000081
Ｎ−｛３−［５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例９に記載されているように製造した，１００ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）を脱水ジオキサン（１ｍＬ）中に溶解した。アルゴンを溶液に５分間通気し、Ｈｅｘ中２Ｍ  ＡｌＭｅ３溶液（０．１５４ｍＬ，０．３０８ｍｍｏｌ，２当量）を添加した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ，０．０２当量）を添加した。混合物を密閉チューブにおいて１０５℃に２時間加熱した。次いで、酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。２つの相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗なＮ−｛３−［２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミドを７０℃で９：１  ＴＦＡ／水混合物で１．５時間処理した。混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、７２ｍｇ（８０％）の標記化合物を薄黄色固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．００ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｔ，Ｊ＝４．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−３．００（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．６０（ｍ，３Ｈ），０．４５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），０．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２９Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８５．１６０１，実測値  ５８５．１５９９。
【０３６１】
同様に操作して、ただし適切な出発物質を用いて、次の化合物を得た：
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）ＡＣ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ２’＝メチル］の化合物（化合物２８）
方法Ｆ、段階ｇ及びｄ２
【０３６２】
【化７８】
0006013375.tif 000082
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．２３ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（選択シグナル）δ  ｐｐｍ  １０．６７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝３．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔｄ，Ｊ＝２．１，９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６３（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２６Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４６．１１２８，実測値  ５４６．１１２７。
【０３６３】
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）ＡＣ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝ピペリジン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ２’＝メチル］の化合物
方法Ｆ、段階ｇ及びｄ２
【０３６４】
【化７９】
0006013375.tif 000083
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：４．７９ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４９−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｄｔ，Ｊ＝２．４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４５．１２８８，実測値  ５４５．１３０４。
【０３６５】
［実施例１９］
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）ＡＣ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝１−メチルピペリジン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ２’＝メチル］の化合物（化合物２６）の合成
方法Ｆ（方法Ｃ、段階ｅと同様に）
【０３６６】
【化８０】
0006013375.tif 000084
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド（実施例１８に記載されているように得た，１００ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解した。ホルムアルデヒド水溶液（３７％，０．０２１ｍＬ，０．２７６ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した後、酢酸（０．０３２ｍＬ，０．５５２ｍｍｏｌ，３当量）及びシアノホウ水素化ナトリウム（２２ｇ，０．２９４ｍｍｏｌ，１．６当量）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３  ９０：９：１）により精製し、ジエチルエーテルで処理し、濾過し、高真空下で乾燥して、６８ｍｇ（６６％）の標記化合物を薄黄色固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：４．８７ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｔ，Ｊ＝４．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８２（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２７（ｍ，５Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５９．１４４４，実測値  ５５９．１４６４。
【０３６７】
同様に操作して、ただし適当なアルデヒドを用いて、次の化合物も得た：
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［２−（１−エチルピペリジン−４−イル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）ＡＣ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝１−エチルピペリジン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ２’＝メチル］の化合物
方法Ｆ（方法Ｃ、段階ｅと同様に）
【０３６８】
【化８１】
0006013375.tif 000085
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．００ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．３０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．０４−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．２８（ｍ，５Ｈ），２．２７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７３．１６０１，実測値  ５７３．１６００。
【０３６９】
［実施例２０］
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｂ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝３−Ｆ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１’＝テトラヒドロピラン−４−イル］の化合物（化合物３４）の合成
【０３７０】
【化８２】
0006013375.tif 000086
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式９［ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝Ｈ，Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル］の化合物
方法Ａ、段階ｄ１及びｅ
Ｎ−（３−アセチル−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（製造１に記載されているように製造した，２．５５ｇ，６．８３０ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（３４ｍＬ）中に含む溶液に過臭化臭化ピリジニウム（２．１８ｇ，６．８３ｍｍｏｌ，１当量）を添加し、混合物を１時間還流した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、０．２５Ｍ  ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させると、４．１ｇの粗なＮ−［３−（ブロモアセチル）−２−フルオロフェニル］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミドが生じた。
【０３７１】
この物質の半分（３．４０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３４ｍＬ）中に溶解した。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボチオアミド（製造６に記載されているように製造した，５９５ｍｇ，１．２当量）を添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／酢酸エチル  ６：４）により精製して、１．５ｇ（８８％）の標記化合物を非晶質固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．０７ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１７−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝４．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，Ｊ＝２．１，２．１，９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄｔ，Ｊ＝１．９，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，Ｊ＝１．８，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．６６（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９９．０９６８，実測値  ４９９．０９７４。
【０３７２】
同様に操作して、ただし適当なチオアミドを用いて、次の中間体も得た：
４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル，式９［ｎ＝１；Ｒ１＝１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル］の化合物
方法Ａ、段階ｄ１及びｅ
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．９０ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１５−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄｑ，Ｊ＝４．２，１２．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ３０Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ６３２．１４９５，実測値  ６３２．１５０１。
【０３７３】
Ｎ−｛３−［５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式１０［ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル；Ｈａｌ＝Ｂｒ］の化合物
方法Ａ、段階ｆ
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（１．４ｇ，２．８０８ｍｍｏｌ）を酢酸（２８ｍＬ）中に溶解し、酢酸ナトリウム（４６１ｍｇ，５．６１６ｍｍｏｌ，２当量）を添加し、完全に溶解するまで混合物を撹拌した。次いで、臭素（０．２ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ，１．４当量）を４５分間かけて１滴ずつ添加し、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水酸化ナトリウムの冷１Ｎ  溶液（３００ｍＬ）に１滴ずつ添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を０．５Ｎ  水酸化ナトリウム、５％  ＮａＨＳＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させて、１．２６ｇ（７８％）の標記生成物を無色油状物として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．２４ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｄｔ，Ｊ＝１．９，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２２Ｈ２１Ｎ２Ｏ４Ｆ３Ｓ２Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７７．００７３，実測値  ５７７．００７５。
【０３７４】
同様に操作して、次の中間体も得た：
４−［５−ブロモ−４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル，式１０［ｎ＝１；Ｒ１＝１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル；Ｈａｌ＝Ｂｒ］の化合物
方法Ａ、段階ｆ
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：８．０３ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ３０Ｈ２８Ｎ３Ｏ５Ｆ３Ｓ２Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ７１０．０６０１，実測値  ７１０．０６１８。
【０３７５】
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド，（Ｉ）Ｂ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ３＝３−Ｆ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１’＝テトラヒドロピラン−４−イル］の化合物（化合物３４）
方法Ａ、段階ｈ及びｊ
Ｎ−｛３−［５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（１０５ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）をマイクロ波チューブにおいて９：１  ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物（２．２ｍＬ）中に溶解し、アルゴンを溶液中に５分間通気した。炭酸セシウム（１４８ｍｇ，０．４５４ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した後、３−Ｆ−４−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（８２ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ，２当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１５ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、混合物にマイクロ波オーブンにおいて１００℃で３０分間照射した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１５ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、混合物を第２のマイクロ波サイクルにかけた。混合物をセライトパッドを介して濾過し、セライトを酢酸エチルで十分洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ダイマー副生成物が混入している２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（３−フルオロピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（７６ｍｇ）  を得た。この生成物を９：１  ＴＦＡ／水混合物（１ｍＬ）で処理し、６０℃で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／アセトン  ６５：３５）により精製して、２４ｍｇの標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．２７ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（選択シグナル）δ  ｐｐｍ  １０．６４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．７１（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２５Ｈ２０Ｎ３Ｏ３Ｆ４Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５０．０８７７，実測値  ５５０．０８９４。
【０３７６】
［実施例２１］
Ｎ−［２−（｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］アセトアミド，式（Ｉ）Ｚ１［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１８＝２−アセチルアミノエチル］の化合物（化合物３６）の合成
【０３７７】
【化８３】
0006013375.tif 000087
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（ピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ａ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１’＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒｘ＝メトキシメチル］の化合物（方法Ｆの式（Ｉ）Ｗ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル］の化合物に対応）
方法Ａ、段階ｈ
【０３７８】
【化８４】
0006013375.tif 000088
Ｎ−｛３−［５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（１．２６ｇ，２．１８２ｍｍｏｌ）を９：１  ジオキサン／Ｈ２Ｏ混合物（２２ｍＬ）中に溶解し、アルゴンを溶液中に５分間通気した。炭酸セシウム（１．７８ｍｇ，５．４５５ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した後、４−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（８９５ｍｇ，４．３６４ｍｍｏｌ，２当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１７８ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。混合物をセライトパッドを介して濾過し、セライトを酢酸エチルで十分洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた、粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７：３）により精製して、１．０９ｇ（８７％）の標記化合物を非晶質固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．８３ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４６−８．５０（ｍ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１７（ｍ，３Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８４（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７６．１２３３，実測値  ５７６．１２５２。
【０３７９】
同様に操作して、次の化合物も得た：
４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル，式（Ｉ）Ａ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１’＝１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル；Ｒｘ＝メトキシメチル］の化合物
方法Ａ、段階ｈ
【０３８０】
【化８５】
0006013375.tif 000089
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．３７ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５４−８．４３（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝４．０，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｄｑ，Ｊ＝４．２，１２．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ３５Ｈ３１Ｎ４Ｏ５Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ７０９．１７６１，実測値  ７０９．１７６３。
【０３８１】
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（１−オキシドピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド，式４４［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル］の化合物
方法Ｆ、段階ａ
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（ピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ，０．８６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９ｍＬ）中に溶解し、７０％  ｍ−クロロ過安息香酸（２１５ｍｇ，０．８６９ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。１時間撹拌した後、ｍ−クロロ過安息香酸（２１５ｍｇ，０．８６９ｍｍｏｌ，１当量）を添加し、次いでもう１時間後に１９０ｍｇを添加した。全部で５時間後、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、４２０ｍｇ（８２％）の標記化合物を非晶質固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．４０ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．２０−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．９８−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５９２．１１８２，実測値  ５９２．１１８８。
【０３８２】
同様に操作して、次の中間体も得た：
４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−５−（１−オキシドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル，式４４［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル］の化合物
方法Ｆ、段階ａ
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．５２ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１６−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．１５−３．９７（ｍ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．０８−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，Ｊ＝３．６，１２．２Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ３５Ｈ３２Ｎ４Ｏ６Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ７２５．１７１０，実測値  ７２５．１７１０。
【０３８３】
Ｎ−［２−（｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］アセトアミド，式（Ｉ）Ｘ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒｘ＝メトキシメチル；Ｒ１８＝２−アセチルアミノエチル］の化合物
方法Ｆ、段階ｂ
【０３８４】
【化８６】
0006013375.tif 000090
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（１−オキシドピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝−Ｎ−（メトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（１０４ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．１１２ｍＬ，０．６５６ｍｍｏｌ，３．７５当量）を添加した後、ＰｙＢｒｏＰ（１０６ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ，１．３当量）及びＮ−アセチルエチレンジアミン（０．０２１ｍＬ，０．２１９ｍｍｏｌ，１．２５当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。更にアセチルエチレンジアミン（０．０１ｍＬ）及びＰｙＢｒｏＰ（２０ｍｇ）を添加し、もう２時間撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９６：４）により精製して、１１０ｍｇ（９３％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．７８ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，１．９，９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．２１（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ３１Ｈ３３Ｎ５Ｏ５Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ６７６．１８７０，実測値  ６７６．１８８０。
【０３８５】
Ｎ−［２−（｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］アセトアミド，式（Ｉ）Ｚ１［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１８＝２−アセチルアミノエチル］の化合物（化合物３６）
方法Ｆ、段階ｄ１
Ｎ−［２−（｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］（メトキシメチル）アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エチル］アセトアミド（１９７ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）を９：１  ＴＦＡ／水混合物（２ｍＬ）で処理し、６０℃で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、５５ｍｇの標記化合物をオフホワイト色固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．４７ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９３（ｔｄ，Ｊ＝２．１，９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｄｔ，Ｊ＝１．８，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，Ｊ＝１．９，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ６３２．１６０８，実測値  ６３２．１６２５。
【０３８６】
次の副生成物も単離された：
Ｎ−（３−｛５−［２−（３−アセチルイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル｝−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｚ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ１７−Ｒ１８＝３−アセチル−イミダゾリジン−１−イル］の化合物
方法Ｆ、段階ｄ１
【０３８７】
【化８７】
0006013375.tif 000091
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．７４ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８及び４．６６（ｓ，２Ｈ，２つの回転異性体），３．９８−３．８７（ｍ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．７４（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ３０Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ６４４．１６０８，実測値  ６４４．１６２３。
【０３８８】
同様に操作して、ただし適切なアミンを用いて、次の化合物も得た：
Ｎ−｛３−［５−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｚ１［ｍ，ｎ＝１；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ１８＝２−ジメチルアミノエチル］の化合物（化合物４０）
方法Ｆ、段階ｄ１
【０３８９】
【化８８】
0006013375.tif 000092
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．３３ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，５．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝４．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔｄ，Ｊ＝２．０，９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝１．８，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５６（ｓ，６Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，Ｊ＝２．０，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１８．１８１５，実測値  ６１８．１８２２。
【０３９０】
［（２Ｓ）−１−（｛４−［４−（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）プロパン−２−イル］カルバミン酸メチル，式（Ｉ）Ｚ１［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１８＝２−メトキシカルボニル−２−メチルアミノエチル］の化合物（化合物４１）
方法Ｆ、段階ｄ１
【０３９１】
【化８９】
0006013375.tif 000093
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．１１ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔｄ，Ｊ＝２．０，９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝１．９，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ３０Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ６６２．１７１３，実測値  ６６２．１７１４。
【０３９２】
次の副生成物も単離された：
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−｛２−［（４Ｓ）−３−（メトキシメチル）−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］ピリジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｚ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ３，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ４＝Ｆ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル；Ｒ１７−Ｒ１８＝３−メトキシメチル−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］の化合物
方法Ｆ、段階ｄ１
【０３９３】
【化９０】
0006013375.tif 000094
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．６６ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．６７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝３．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝２．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，Ｊ＝１．９，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ３１Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｆ３Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ６７４．１７１３，実測値  ６７４．１７２６。
【０３９４】
［実施例２２］
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（ピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｔ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］の化合物の合成
【０３９５】
【化９１】
0006013375.tif 000095
４−（３−ニトロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール，式４０［ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ４，Ｒ５＝Ｈ］の化合物
方法Ｅ、段階ｂ
２−ブロモ−１−（３−ニトロフェニル）エタノン（２４５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボチオアミド（１４４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の混合物を無水エタノール（２０ｍＬ）中に懸濁し、２時間還流加熱する。次いで、溶液を冷却し、蒸発乾固させる。粗な生成物をＤＣＭ中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムの溶液で２回、水で１回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固させて、２８５ｍｇ（９８％）の標記化合物を得る。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．６６ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７５（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｔ，Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｔ，Ｊ＝１．８，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝１．８，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９１．０７９８，実測値  ２９１．０７９８。
【０３９６】
５−ブロモ−４−（３−ニトロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール，式４１［ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ４，Ｒ５＝Ｈ；Ｈａｌ＝Ｂｒ］の化合物
方法Ｅ、段階ｃ
４−（３−ニトロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール（１１３ｍｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）を酢酸（１０．５ｍＬ）中に含む溶液に酢酸ナトリウム（７１ｍｇ，０．８６６ｍｍｏｌ，２．２当量）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。こうして得た溶液に臭素を１滴ずつ添加し、完了するまで反応をＨＰＬＣにより追跡した（全臭素：４４μＬ，１３７ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ，２．２当量）。溶液を１Ｍ  水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、５−ブロモ−４−（３−ニトロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール（１４１ｍｇ，１００％）を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．２９ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｔ，Ｊ＝２．１，２．１，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝２．１，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ３ＳＢｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６８．９９０３，実測値  ３６８．９８９４。
【０３９７】
４−［４−（３−ニトロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジン，式４２［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５＝Ｈ］の化合物
方法Ｅ、段階ｄ
５−ブロモ−４−（３−ニトロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾール（１４０ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）を脱気したジオキサン（８ｍＬ）と水（１．６ｍＬ）の混合物中に溶解した。溶液に２−（４−ピリジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７８ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ，１当量）、炭酸セシウム（３７０ｍｇ，１．１３７ｍｍｏｌ，３当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２（３１ｍｇ，０．０３７９ｍｍｏｌ，０．１当量）を順次添加した。こうして得た混合物を撹拌し、アルゴン雰囲気下で５時間還流加熱した。冷却後、懸濁液をセライトパッドを介して濾過し、蒸発乾固させた。粗な生成物を酢酸エチル中に再溶解し、ブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させた。次いで、こうして得た固体物質を酢酸エチル／Ｈｅｘ（６／４）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９８ｍｇ，７０％）を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．０１ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６５−８．５１（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔｄ，Ｊ＝１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝１．８，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，Ｊ＝２．６，１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，Ｊ＝４．３，１３．１Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ３Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６８．１０６４，実測値  ３６８．１０６２。
【０３９８】
３−［５−（ピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］アニリン，式４３［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５＝Ｈ］の化合物
方法Ｅ、段階ｅ
４−［４−（３−ニトロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−５−イル］ピリジンを無水エタノール（５ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）中に含む溶液に亜鉛（３００ｍｇ）を添加した。混合物を撹拌し、３時間還流加熱した。混合物を乾燥し、少量の１Ｎ  ＨＣｌで処理した。１時間撹拌した後、溶液を水酸化ナトリウムを用いてｐＨ１４とし、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させた。こうして得た固体物質を酢酸エチル／ｈｅｘ／水酸化アンモニウム  ８／２／０．１で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５２ｍｇ，５９％）を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：４．９７ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．７０−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．３１（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄｔ，Ｊ＝２．１，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄｔ，Ｊ＝２．１，１１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．７１（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ１９Ｈ２０Ｎ３ＯＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３８．１３２２，実測値  ３３８．１３３１。
【０３９９】
２，５−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（ピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｔ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝２，５−ジフルオロフェニル］の化合物
方法Ｅ、段階ｆ
３−［５−（ピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］アニリン（２８ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で脱水ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解した。脱水ピリジン（１０ｕＬ）を添加した後、２，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（２０ｕＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させた。粗な生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム  １００／２／０．２で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２３ｍｇ，５３％）を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．１１ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７５−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔｄ，Ｊ＝２．１，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６７（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２５Ｈ２２Ｎ３Ｏ３Ｆ２Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１４．１０６５，実測値  ５１４．１０７５。
【０４００】
同様に操作して、ただし適切なスルホニルクロリドを用いて、次の化合物を得た：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（ピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド，式（Ｉ）Ｔ［ｍ，ｎ＝１；Ｒ１＝テトラヒドロピラン−４−イル；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５＝Ｈ；Ｒ６＝２，６−ジフルオロフェニル］の化合物
【０４０１】
【化９２】
0006013375.tif 000096
ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．８９ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．９６（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，Ｊ＝２．０，２．０，９．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄｔ，Ｊ＝１．９，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，Ｊ＝２．０，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．７０（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  計算値（Ｃ２５Ｈ２２Ｎ３Ｏ３Ｆ２Ｓ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１４．１０６５，実測値  ５１４．１０７４。