(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくともオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を２：１の重量比（オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩：ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩）で含む経口即時放出医薬組成物。
【請求項２】
前記オキシコドンの薬学的に許容される塩およびナロキソンの薬学的に許容される塩が、オキシコドンおよびナロキソンの塩酸塩から選択される、請求項１に記載の経口即時放出医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物が、唯一の薬学的に活性な薬剤としてオキシコドン塩酸塩およびナロキソン塩酸塩を含む、請求項２に記載の経口即時放出医薬組成物。
【請求項４】
前記製剤が、１ｍｇ〜１６０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩および０．５ｍｇ〜８０ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の経口即時放出医薬組成物。
【請求項５】
前記製剤が、２．５ｍｇ〜４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩および１．２５ｍｇ〜２０ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項４に記載の経口即時放出医薬組成物。
【請求項６】
前記製剤が、２．５ｍｇ〜２０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩および１．２５ｍｇ〜１０ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５に記載の経口即時放出医薬組成物。
【請求項７】
前記製剤が、２．５ｍｇ〜２０ｍｇのオキシコドン塩酸塩および１．２５ｍｇ〜１０ｍｇのナロキソン塩酸塩を含む、請求項６に記載の経口即時放出医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物が、唯一の薬学的に活性な薬剤としてオキシコドン塩酸塩およびナロキソン塩酸塩を含む、請求項７に記載の経口即時放出医薬組成物。
【請求項９】
前記製剤が、欧州薬局方のパドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸中、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、４５分の時点でオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の７５重量％以上を、およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の７５重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する、請求項１から８のいずれか一項に記載の経口即時放出医薬組成物。
【請求項１０】
前記製剤が、欧州薬局方のパドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸中、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、４５分の時点でオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の８０重量％以上を、およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の８０重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する、請求項９に記載の経口即時放出医薬組成物。
【請求項１１】
前記製剤が、欧州薬局方のパドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸中、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、１５分の時点でオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の８０重量％以上を、およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の８０重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する、請求項９または１０に記載の経口即時放出医薬組成物。
【請求項１２】
前記製剤が、欧州薬局方のパドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸中、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、１５分の時点でオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の９０重量％以上を、およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の９０重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する、請求項１１に記載の経口即時放出医薬組成物。
【請求項１３】
前記製剤が、欧州薬局方のパドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸中、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、１５分の時点でオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の９５重量％以上を、およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の９５重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する、請求項１２に記載の経口即時放出医薬組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、錠剤、カプセル剤、多粒子剤、ペレット剤または液剤の形態である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の経口即時放出医薬組成物。
【請求項１５】
前記製剤が、薬学的に許容される添加剤として少なくとも賦形剤および任意選択で崩壊剤を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の経口即時放出医薬組成物。
【請求項１６】
前記製剤が、薬学的に許容される添加剤として少なくとも崩壊剤および任意選択で賦形剤を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の経口即時放出医薬組成物。
【請求項１７】
前記製剤が、２．５ｍｇ〜２０ｍｇのオキシコドン塩酸塩および１．２５ｍｇ〜１０ｍｇのナロキソン塩酸塩を２：１の重量比（オキシコドン塩酸塩：ナロキソン塩酸塩）で含み；前記組成物が、唯一の薬学的に活性な薬剤としてオキシコドン塩酸塩およびナロキソン塩酸塩を含み；前記組成物が、固体形態で、任意選択で錠剤の形態であり；前記製剤が、薬学的に許容される添加剤として少なくとも崩壊剤および任意選択で賦形剤を含み；かつ前記製剤が、欧州薬局方のパドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸中、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、４５分の時点でオキシコドン塩酸塩の８０重量％以上を、およびナロキソン塩酸塩の８０重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の経口即時放出医薬組成物。
【請求項１８】
前記製剤が、欧州薬局方のパドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸中、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、１５分の時点でオキシコドン塩酸塩の９５重量％以上を、およびナロキソン塩酸塩の９５重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する、請求項１７に記載の経口即時放出医薬組成物。
【請求項１９】
疼痛に苦しむ患者の用量設定するのに使用するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の経口即時放出医薬組成物。
【請求項２０】
疼痛に苦しむ患者の突出痛を治療するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の経口即時放出医薬組成物。
【請求項２１】
疼痛に苦しむ患者の用量設定するための薬剤の製造における、請求項１から１８のいずれか一項に記載の経口即時放出医薬組成物の使用。
【請求項２２】
疼痛に苦しむ患者の突出痛を治療する薬剤の製造における、請求項１から１８のいずれか一項に記載の経口即時放出医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛に苦しむ患者を治療するのに適した医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛に苦しむ患者を適切に治療することの重要性は、過去数十年にわたって、ますます認識されつつある。
【０００３】
がん患者において起こるような慢性の中等度から高度のおよびさらには重度の疼痛の治療のために、オピオイド系鎮痛剤が、最近の数十年にわたってますます普及しつつある。この発展に寄与している要因の中には、以前に利用可能であったそれらの薬剤の即時放出製剤に比較して、患者が、低減された頻度で服用することができる、モルフィン、ヒドロモルホンおよびオキシコドンなどのオピオイドの制御放出製剤の導入があった。
【０００４】
活性薬剤としてオキシコドン塩酸塩を含む製品Ｏｘｙｇｅｓｉｃ（登録商標）錠剤、およびオキシコドン塩酸塩とオピオイド拮抗薬ナロキソン塩酸塩との組合せを含むＴａｒｇｉｎ（登録商標）錠剤などのオピオイドオキシコドン制御放出製剤は、商業的展望から、ならびに患者および医師による受容性の観点でどちらも成功した。
【０００５】
しかし、オピオイドの制御放出製剤は、疼痛に苦しむ患者を治療する場合に、必ずしも第１選択の薬剤であるとは限らない可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の１つの目的は、疼痛を治療するのに、とりわけ慢性の中等度〜高度のおよびさらには重度の疼痛を治療するのに適し、標準的な疼痛療法中に発生する可能性のあるような望ましくない副作用を同時に回避しながら、疼痛に苦しむ患者の用量設定するのにおよび／または疼痛に苦しむ患者における突出痛を治療するのに使用することができる医薬組成物を提供することである。
【０００７】
後に続く説明から明らかになるようなこれらのおよびその他の目的は、独立請求項の主題によって達成される。その後に示される従属請求項は、本発明の好ましい実施形態の一部を示す。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、一実施形態において、少なくともオキシコドンまたはその薬学上許容される塩およびナロキソンまたはその薬学上許容される塩を約２：１の重量比（オキシコドンまたはその薬学上許容される塩：ナロキソンまたはその薬学上許容される塩）で含む経口即時放出医薬組成物に関する。
【０００９】
一般に、本発明による経口即時放出医薬組成物は、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩に加えて、その他の薬学的に活性な薬剤を含むことができる。しかし、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩が、本発明による医薬組成物の唯一の薬学的に活性な薬剤であることが本発明の好ましい実施形態である場合もある。
【００１０】
一般に、本発明による即時放出医薬組成物は、オキシコドンをその遊離塩基またはその塩の形態で、およびナロキソンをその遊離塩基またはその塩の形態で含むことができる。しかし、本発明による経口即時放出医薬組成物が、オキシコドンをオキシコドン塩酸塩の形態で、およびナロキソンをナロキソン塩酸塩の形態で含むことが好ましい場合もある。オキシコドン塩酸塩およびナロキソン塩酸塩が、医薬組成物の唯一の薬学的に活性な薬剤を構成することがさらにより好ましい可能性もある。
【００１１】
第１態様において、本発明による経口即時放出医薬組成物は、約１ｍｇ〜約１６０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約０．５ｍｇ〜約８０ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む。１つの好ましい実施形態において、本発明による経口即時放出医薬組成物は、約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約１．２５ｍｇ〜約１０ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含むことができる。これらの医薬組成物は、該薬学的に活性な薬剤を約２:１の重量比で含むことができる。
【００１２】
この第１態様の好ましい実施形態は、唯一の薬学的に活性な薬剤としてオキシコドン塩酸塩およびナロキソン塩酸塩を約２：１の比率（オキシコドン塩酸塩：ナロキソン塩酸塩）で含み、オキシコドン塩酸塩が約２．５ｍｇ〜約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩の量で存在し、ナロキソン塩酸塩が約１．２５ｍｇ〜約２０ｍｇのナロキソン塩酸塩の量で存在する、経口即時放出医薬組成物に関し得る。
【００１３】
この第１態様のさらにより好ましい実施形態は、唯一の薬学的に活性な薬剤としてオキシコドン塩酸塩およびナロキソン塩酸塩を約２：１の比率（オキシコドン塩酸塩：ナロキソン塩酸塩）で含み、オキシコドン塩酸塩が約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇのオキシコドン塩酸塩の量で存在し、ナロキソン塩酸塩が約１．２５ｍｇ〜約１０ｍｇのナロキソン塩酸塩の量で存在する、経口即時放出医薬組成物に関し得る。
【００１４】
本発明の第２態様は、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を約２：１の重量比（オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩：ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩）で含み、かつここで、該製剤が、欧州薬局方パドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸中、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、４５分の時点でオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の７５重量％以上を、およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の７５重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する、経口即時放出医薬組成物に関する。
【００１５】
この第２態様の好ましい実施形態は、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を約２：１の重量比（オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩：ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩）で含み、ここで、該製剤が、欧州薬局方パドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸中、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、１５分の時点でオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の８０重量％以上を、およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の８０重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する、経口即時放出医薬組成物に関し得る。
【００１６】
この第２態様のより好ましい実施形態は、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を約２：１の重量比（オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩：ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩）で含み、ここで、該製剤が、欧州薬局方パドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸中、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、１５分の時点でオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の９０重量％以上を、およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の９０重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する、経口即時放出医薬組成物に関し得る。
【００１７】
この第２態様のさらにより好ましい実施形態は、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を約２：１の重量比（オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩：ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩）で含み、ここで、該製剤が、欧州薬局方パドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸中、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、１５分の時点でオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の９５重量％以上を、およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の９５重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する、経口即時放出医薬組成物に関し得る。
【００１８】
第２態様のすべての実施形態において、経口即時放出医薬組成物は、約１ｍｇ〜約１６０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約０．５ｍｇ〜約８０ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含むことができる。
【００１９】
約１ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩および約０．５ｍｇ〜約４０ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩、約１ｍｇ〜約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩および約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩、あるいは約１ｍｇ〜約２０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩および約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩が、さらにより好ましい可能性がある。
【００２０】
本発明の第３態様において、経口即時放出医薬組成物は、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含むことができ、ここで、該組成物は、固体形態であり、かつ該製剤は、欧州薬局方パドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸中、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、１５分の時点でオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の７５重量％以上を、およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の７５重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する。
【００２１】
この第３態様の好ましい実施形態は、該製剤が、欧州薬局方パドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸中、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、１５分の時点でオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の８０重量％以上を、およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の８０重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する経口即時放出医薬組成物に関し得る。
【００２２】
この第３態様のより好ましい実施形態は、該製剤が、欧州薬局方パドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸中、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、１５分の時点でオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の９０重量％以上を、およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の９０重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する経口即時放出医薬組成物に関し得る。
【００２３】
この第３態様のさらにより好ましい実施形態は、該製剤が、欧州薬局方パドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸中、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、１５分の時点でオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の９５重量％以上を、およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の９５重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する経口即時放出医薬組成物に関し得る。
【００２４】
第３態様のすべての実施形態において、経口即時放出医薬組成物は、約１ｍｇ〜約１６０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩および約０．５ｍｇ〜約８０ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含むことができる。
【００２５】
約１ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩および約０．５ｍｇ〜約４０ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩、約１ｍｇ〜約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩および約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩、あるいは約１ｍｇ〜約２０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩および約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩が、さらにより好ましい可能性がある。
【００２６】
第３態様のすべての実施形態において、医薬組成物は、崩壊剤、および任意選択で充填剤、および任意選択でその他の薬学的に許容される添加剤を含むことができる。好ましくは、崩壊剤として、例えば、デンプンと乳糖の組合せを使用することができる。乳糖は、単独で、同時に充填剤として機能することができる。とりわけ好ましい実施形態は、崩壊剤および充填剤の双方として機能することができる、乳糖８５％とデンプン１５％との組合せである製品Ｓｔａｒｌａｃ（登録商標）に依拠する。異なる種類の崩壊剤、充填剤またはその他の種類の薬学的に許容される添加剤を後に示す。組み合わせた充填剤／崩壊剤は、医薬組成物内に、該組成物の重量を基準にて約４０重量％〜約９０重量％の量で、好ましくは約５０重量％〜約８５重量％の量で、さらにより好ましくは約６０重量％〜約８０重量％の量で含むことができる。ＳｔａｒＬａｃ（登録商標）のように崩壊剤および充填剤の双方として二重の機能を有する添加剤を使用する場合、これらの数字がとりわけ適用される。
【００２７】
第３態様のすべての実施形態において、医薬組成物は、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を約２：１の重量比（オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩：ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩）で含むことができる。
【００２８】
本発明の第３態様のすべての実施形態において、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、多粒子剤などの形態で提供することができる。錠剤は、とりわけ好ましい可能性がある。
【００２９】
約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩および約１．２５ｍｇ〜約１０ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を約２：１の重量比で含む本発明の経口即時放出医薬組成物の中で、ヒト健常志願者での単回投与治験で投与された場合に、約１５ｎｇ．ｈ／ｍＬ〜約５００ｎｇ．ｈ／ｍＬの範囲の、好ましくは約２０ｎｇ．ｈ／ｍＬ〜約４００ｎｇ．ｈ／ｍＬの範囲の、より好ましくは約２５ｎｇ．ｈ／ｍＬ〜約３００ｎｇ．ｈ／ｍＬの範囲の、さらにより好ましくは約３０ｎｇ．ｈ／ｍＬ〜約２５０ｎｇ．ｈ／ｍＬの範囲のオキシコドンのＡＵＣｔを提供するものが好ましい可能性がある。このような経口即時放出医薬組成物は、好ましくは、オキシコドンおよびナロキソンの塩酸塩を含むことができる。
【００３０】
約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩および約１．２５ｍｇ〜約１０ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を約２：１の重量比で含む本発明の経口即時放出医薬組成物の中で、ヒト健常志願者での単回投与治験で投与された場合に、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬの範囲の、好ましくは約２ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬの範囲の、より好ましくは約３ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬの範囲の、さらにより好ましくは約４ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬの範囲の、最も好ましくは約６ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬの範囲のオキシコドンのＣｍａｘを提供するものが好ましい可能性がある。このような経口即時放出医薬組成物は、好ましくは、オキシコドンおよびナロキソンの塩酸塩を含むことができる。
【００３１】
本発明による経口即時放出医薬組成物は、限定はされないが、錠剤、カプセル剤、多粒子剤（例えば、顆粒、長球またはビーズ）、および液剤（例えば溶液、懸濁液または乳液）の形態であり得る。
【００３２】
本発明による経口即時放出医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤として、少なくとも賦形剤および任意選択で崩壊剤を含むことができる。さらに、それらの組成物は、滑沢剤、充填剤、着色剤、着香剤、ｐＨ調整剤、可塑剤、抗粘着剤、結合剤などのその他の薬学的に許容される添加剤を含むことができる。本発明による経口即時放出医薬組成物は、また、薬学的に許容される添加剤として、少なくとも崩壊剤および任意選択で賦形剤を含むことができる。さらに、それらの組成物は、滑沢剤、充填剤、着色剤、着香剤、ｐＨ調整剤、可塑剤、抗粘着剤、結合剤などのその他の薬学的に許容される添加剤を含むことができる。Ｓｔａｒｌａｃ（登録商標）製品などの崩壊剤および賦形剤の双方としての二重機能を有する添加剤を好ましくは使用することができることを理解されたい。
【００３３】
本発明のとりわけ好ましい実施形態において、経口即時放出医薬組成物は、約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇのオキシコドン塩酸塩および約１．２５ｍｇ〜約１０ｍｇのナロキソン塩酸塩を約２：１（オキシコドン塩酸塩：ナロキソン塩酸塩）の重量比含み、ここで、該組成物は、唯一の薬学的に許容される活性な薬剤としてオキシコドン塩酸塩およびナロキソン塩酸塩を含み、組成物は錠剤の形態であり、製剤は、薬学的に許容される添加剤として少なくとも賦形剤および任意選択で崩壊剤を含み、かつ製剤は、欧州薬局方パドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸中、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、４５分の時点でオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の８０重量％以上を、およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の８０重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する。本発明のこれらのとりわけ好ましい実施形態のさらなる好ましい態様において、該医薬組成物は、欧州薬局方パドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸中、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、１５分の時点でオキシコドン塩酸塩の９５重量％以上を、およびナロキソン塩酸塩の９５重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する。
【００３４】
本発明のこれらのとりわけ好ましい実施形態の別の態様は、ヒト健常志願者での単回投与研究で投与された場合に、約２５ｎｇ．ｈ／ｍＬ〜約３００ｎｇ．ｈ／ｍＬの範囲の、より好ましくは約３０ｎｇ．ｈ／ｍＬ〜約２５０ｎｇ．ｈ／ｍＬの範囲のオキシコドンのＡＵＣｔを提供する医薬組成物に関する。このような経口即時放出医薬組成物は、オキシコドンおよびナロキソンの塩酸塩を好ましくは含むことができる。
【００３５】
本発明のこれらのとりわけ好ましい実施形態の別の態様は、ヒト健常志願者での単回投与研究で投与された場合に、約４ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬの範囲の、より好ましくは約６ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬの範囲のオキシコドンのＣｍａｘを提供する医薬組成物に関する。このような経口即時放出医薬組成物は、オキシコドンおよびナロキソンの塩酸塩を好ましくは含むことができる。加えて先の段落のＡＵＣ値を提供する医薬組成物が、とりわけ好ましい。
【００３６】
本発明による経口即時放出医薬組成物は、疼痛に苦しむ患者、とりわけ慢性の中等度から高度のおよびさらには重度の疼痛に苦しむ患者の用量設定するのに使用することができる。
【００３７】
本発明による経口即時放出医薬組成物は、疼痛に苦しむ患者、とりわけ慢性の中等度から高度のおよびさらには重度の疼痛に苦しむ患者における突出痛を治療するのに使用することができる。
【００３８】
本発明による経口即時放出医薬組成物は、疼痛に苦しむ患者における、疼痛、とりわけ慢性の中等度から高度のおよびさらには重度の疼痛を治療するのに使用することができる。
【００３９】
本発明は、また、前記のような経口即時放出医薬組成物の使用、および、疼痛に苦しむ患者、とりわけ慢性の中等度から高度のおよびさらには重度の疼痛に苦しむ患者の用量設定するための薬剤の製造に関する。
【００４０】
さらに、本発明は、前記のような経口即時放出医薬組成物の使用、および疼痛に苦しむ患者、とりわけ慢性の中等度から高度のおよびさらには重度の疼痛に苦しむ患者における突出痛を治療するための薬剤の製造に関する。
【００４１】
さらに、本発明は、前記のような経口即時放出医薬組成物の使用、および疼痛に苦しむ患者、とりわけ慢性の中等度から高度のおよびさらには重度の疼痛に苦しむ患者における疼痛を治療するための薬剤の製造に関する。
【００４２】
本発明は、別の態様において、疼痛に苦しむ患者、とりわけ慢性の中等度から高度のおよびさらには重度の疼痛に苦しむ患者を、前記のような経口即時放出医薬組成物を投与することによって患者の用量設定する方法に関する。
【００４３】
本発明のさらに別の態様は、疼痛に苦しむ患者、とりわけ慢性の中等度から高度のおよびさらには重度の疼痛に苦しむ患者における突出痛を、前記のような経口即時放出医薬組成物を投与することによって治療する方法に関する。
【００４４】
本発明のさらに別の態様は、疼痛に苦しむ患者における、疼痛、とりわけ慢性の中等度から高度のおよびさらには重度の疼痛を、前記のような経口即時放出医薬組成物を投与することによって治療する方法に関する。
【００４５】
さらに、本発明は、前記のような経口即時放出医薬組成物の製造方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】本発明の医薬組成物の製造方法に関する流れ図を描いた図である。
【図２】実験２に記載の臨床試験に関する治療スケジュールを描いた図である。
【図３】対象が２１名の実験２において、ＩＲ  ＯＸＮ２．５／１．２５、ＩＲ  ＯＸＮ５／２．５、ＩＲ  ＯＸＮ１０／５、およびＩＲ  ＯＸＮ２０／１０に関して測定した場合の、オキシコドンの平均血漿中濃度を描いた図である。
【図４】対象が２１名の実験２において、ＩＲ  ＯＸＮ２．５／１．２５、ＩＲ  ＯＸＮ５／２．５、ＩＲ  ＯＸＮ１０／５、およびＩＲ  ＯＸＮ２０／１０に関して測定した場合の、ナロキソンの平均血漿中濃度を描いた図である。
【図５】対象が２１名の実験２において、ＩＲ  ＯＸＮ２．５／１．２５、ＩＲ  ＯＸＮ５／２．５、ＩＲ  ＯＸＮ１０／５、およびＩＲ  ＯＸＮ２０／１０に関して測定した場合の、ナロキソン−３−グルクロニドの平均血漿中濃度を描いた図である。
【図６】実験３に記載の臨床試験に関する治療スケジュールを描いた図である。
【図７】対象が２１名の実験３において、ＩＲ  ＯＸＮ２０／１０、ＩＲオキシコドン２０ｍｇ、およびＰＲオキシコドン２０／１０（Ｔａｒｇｉｎ（登録商標））に関して測定した場合の、オキシコドンの平均血漿中濃度を描いた図である。
【図８】対象が２１名の実験３において、ＩＲ  ＯＸＮ２０／１０、ＩＲオキシコドン２０ｍｇ、およびＰＲオキシコドン２０／１０（Ｔａｒｇｉｎ（登録商標））に関して測定した場合の、ナロキソンの平均血漿中濃度を描いた図である。
【図９】対象が２１名の実験３において、ＩＲ  ＯＸＮ２０／１０、ＩＲオキシコドン２０ｍｇ、およびＰＲオキシコドン２０／１０（Ｔａｒｇｉｎ（登録商標））に関して測定した場合の、ナロキソン−３−グルクロニドの平均血漿中濃度を描いた図である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
以下で例示的に説明するような本発明は、本明細書中で具体的に開示されない任意の要素または要素群、限定または限定群の不在下で適切に実施される可能性がある。
【００４８】
本発明は、特定の実施形態に関して、かついくつかの図を参照して説明されるが、本発明はそれらに限定されるものではなく、特許請求の範囲によってのみ限定される。記載の図面は、単なる略図であって、それに限定するものではない。以下で示される用語は、そうでないことを指摘しない限り、一般にはそれらの通常的な意味で解釈されるものとする。
【００４９】
用語「含む」が本明細書および特許請求の範囲中で使用される場合、該用語は、その他の要素を排除するものではない。本発明の目的に関して、用語「〜からなる」は、用語「〜から成り立つ」のある好ましい実施形態であると考えられる。以下で、ある群が、少なくともある数の実施形態を含むと定義される場合、このことは、また、好ましくは、これらの実施形態からのみなる群を開示していると解釈されるものとする。
【００５０】
不定冠詞または定冠詞、例えば「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」が単数名詞を指す際に使用される場合、これは、特記しない限り、その名詞の複数形を含む。本発明の文脈中の用語「約」または「ほぼ」は、当業者が当該特徴の技術的効果をなお保証すると解釈する、正確さの隔たりを意味する。該用語は、典型的には、指摘した数値からの±１０％、好ましくは±５％の偏差の存在を示す。
【００５１】
以下でオキシコドンまたはナロキソンについて言及する場合、用語「オキシコドン」または「ナロキソン」が遊離塩基のみを指すのが当然であることを具体的に指摘しない限り、その言及は、常に、オキシコドン遊離塩基の薬学的に許容される塩またはナロキソン遊離塩基の薬学的に許容される塩あるいはそれらの誘導体についての言及をも含む。
【００５２】
用語「即時放出」は、活性成分、すなわち、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩が医薬組成物から放出される放出速度に関連している。一般的理解との関連で、用語「即時放出」は、特殊な製剤設計および／または製造方法によって故意に変更されていない、活性物質（群）の放出を示す医薬組成物に関連している。
【００５３】
用語「即時放出」は、とりわけ、本発明による医薬組成物が、欧州薬局方パドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸中、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、４５分の時点でオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の７５重量％以上を、およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の７５重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する特性を指す。
【００５４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度は、欧州薬局方２．９．３（第６版）中に記載の通りの欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）パドル法により測定される。パドル速度は、模擬胃液（ペプシン不含ＵＳＰ（米国薬局方））溶出媒質中で１００ｒｐｍに設定される。溶出媒質のアリコートを、１５分および４５分の時点で抜き取り、６０℃で維持された逆相Ｍｅｒｃｋ  ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ  ６０ＲＰ  Ｓｅｌｅｃｔ  Ｂカラムを使用するＨＰＬＣで分析する。移動相は、８５：１５ｖ／ｖ、ｐＨ２．０の塩化カリウム：メタノールからなる。紫外検出は２３０ｎｍで行われる。オキシコドンおよびナロキソンは、外部標準アッセイによって定量される。
【００５５】
経口即時放出医薬剤形が、５ｍｇまでの量のオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩および２．５ｍｇまでの量のナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む場合、欧州薬局方パドル試験は、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中で実施される。
【００５６】
経口即時放出医薬剤形が、５ｍｇを超える量のオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩および２．５ｍｇを超える量のナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む場合、欧州薬局方パドル試験は、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中で実施される。
【００５７】
以下で言及されるような用語「用量設定（titration）」およびその文法上の変形体は、医師が、疼痛、とりわけ慢性の中等度から高度およびさらには重度の疼痛に苦しむ患者のために、オキシコドン塩酸塩などの具体的なオピオイドについて適切な投与量を確認する過程を指す。疼痛に苦しむ患者は、彼らの異なる代謝特性のため、投与すべきオピオイド系鎮痛剤の量に関して異なる要求を有するので、典型的には、医師は、許容される疼痛コントロールを提供するため、先ず、オピオイド製剤の即時放出製剤の投与量を増大させることを試み、患者が無疼痛であるか、あるいは少なくとも有意な疼痛低減を有するのに十分であるオピオイドの投与量を確認する。
【００５８】
投与量が、これらの患者によって経験される（慢性）疼痛を永続的にコントロールするのに適している場合、患者は、典型的には、薬剤を低減された頻度で時刻を決めた規則正しいレジメンで、例えば１２時間毎または１日１回のみで摂取できるような対応投与量を含む制御放出製剤に変更される。疼痛治療なしで慢性疼痛感覚に苦しむような患者は、典型的には、制御された背景痛（background pain）を伴う患者と呼ばれる。
【００５９】
本発明の文脈で、用語「突出痛」およびその文法上の変形体は、オピオイドの時刻を決めた規則正しいレジメンで治療されている患者によって経験される持続痛または背景痛を超える疼痛の一時的増大を指す。
【００６０】
用語「持続痛」は、以下で使用する場合、典型的には、疼痛治療用のオピオイドレジメンを受けている患者が例えば１２時間以上の間の平均疼痛強度の体験と報告する疼痛である。
【００６１】
持続痛の疼痛強度は、典型的には、数値アナログ尺度試験（ＮＡＳ）などの通常の方法を使用して測定される。突出痛発作および持続痛の測定は、例えば、Ｐｏｒｔｅｎｏｙら（１９９９）Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  ７（８）：５８３〜５９１頁；およびＰｏｒｔｅｎｏｙら（１９９９）Ｐａｉｎ  ８１：１２９〜１３４頁に記載されている。これらの刊行物中で与えられているような突出痛および制御された持続痛の定義は、参照により本明細書に組み込まれる。したがって、制御された持続痛の名称は、２つの判断基準が合致することを典型的には要求する。第１に、患者は、質問［あなたの疼痛は、最近、あなたが「一定」または「ほとんど一定」と評する、あるいは肯定的返答の中で受けている治療のためではないにしても「一定またはほとんど一定である」要素を持っていますか］に返答しなければならない。第２に、患者は、比較的良好な疼痛コントロールと矛盾しないオピオイドレジメンによって治療されることを要求されなければならない。当業者は、２つの参考文献中で提供される情報に基づいて制御された持続痛を測定する方法を承知しているであろう。
【００６２】
突出痛は、次いで、制御された持続痛のレベルを超える患者によって経験される疼痛の再燃として確認される。疼痛強度は、例えば、項目「なし」、「軽度」、「中等度」、「重度」および「極度に痛い」を有する５点分類尺度を使用して評価することができる。この発作が患者によって重度または極度に痛いと評価された場合、患者は、典型的には、突出痛発作を経験する。
【００６３】
以下で言及するような用語「生物学的同等性」およびその文法上の変形体は、それらの通常の意味で使用される。とりわけ、試験医薬組成物の血漿中レベルの曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣｔまたはＡＵＣｉｎｆ）に関する平均値の９０％信頼区間が、参照医薬組成物の対応する平均値の８０％〜１２５％の範囲内にあり、かつ試験医薬組成物の血漿中レベルの最大濃度（Ｃｍａｘ）に関する平均値の９０％信頼区間が、参照医薬組成物の対応する平均値の８０％〜１２５％の範囲内にある場合、医薬組成物は、参照医薬組成物に対して生物学的に同等であると言われる。
【００６４】
Ｃｍａｘ値は、活性薬剤、すなわち、オキシコドンおよび／またはナロキソン（または塩酸塩などのそれらの塩）の最大血漿中濃度を示す。
【００６５】
ｔｍａｘ値は、Ｃｍａｘ値に到達する時点を示す。換言すれば、ｔｍａｘは、最大血漿中濃度が観察される時点である。
【００６６】
ＡＵＣ（曲線下面積）値は、濃度曲線の面積に相当する。ＡＵＣ値は、血液循環中に吸収された活性薬剤、すなわち、オキシコドンおよびナロキソン（または塩酸塩などのそれらの塩）の全体量に比例し、それゆえバイオアベイラビリティーの尺度である。
【００６７】
ＡＵＣｔ値は、投与時点から測定可能最終濃度までの血漿中濃度−時間曲線下の面積に関する値である。ＡＵＣｔ値は、通常、台形法を使用して計算される。可能な場合、終末相速度定数であるλＺを、終末対数−線形相中にあると判定されるそれらの箇所を使用して推定する。見かけの終末相半減期であるｔ１／２Ｚは、通常的には、Ｌｎ２のλＺに対する比率から決定される。最終測定点と無限大との間の血漿中濃度−時間曲線下面積は、観察される最終血漿中濃度（Ｃｌａｓｔ）のλＺに対する比率から計算することができる。次いで、これをＡＵＣｔに加算して、投与時から無限大までの血漿中濃度−曲線下面積であるＡＵＣｉｎｆを得る。
【００６８】
用語「バイオアベイラビリティー」は、本発明の目的の場合、オキシコドンおよびナロキソン（または塩酸塩などのそれらの塩）などの活性薬剤が、該医薬組成物の経口投与後に吸収される度合いと定義される。
【００６９】
用語「定常状態」は、次のように説明することができる：最初の用量が投与される時点、ｔ＝０で、濃度Ｃ＝０である。次いで、濃度は、最初の極大点を通り、次いで、最初の極小点まで降下する。濃度が０まで降下する前に、別の用量が、投与され、その結果、第２の濃度増加は０から始まるのではない。
この最初の濃度極小値上に積み上げると、二回目の用量を投与した後に、曲線は、最初の極大値を超える二番目の極大値を通過し、かつ最初の最小値を超える二番目の極小値まで降下する。したがって、反復投与および付随する活性薬剤の段階的な蓄積のため、血漿中濃度は、それが、吸収および排出が平衡状態にある点まで安定化するまで、上昇する。吸収および排出が平衡状態にあり、濃度が、規定された極小値と規定された極大値との間を絶えず振動する状態は、定常状態と呼ばれる。
【００７０】
用語「維持療法」および「長期療法」は、本発明の目的の場合、患者が、オピオイド鎮痛剤を用いて上で定義したような定常状態に用量設定された後に患者に投与される薬物療法と定義される。前述の持続痛は、維持／長期療法中の疼痛感覚を指す。
【００７１】
血漿中曲線を記述するパラメーターは、臨床試験中に、先ず、ある数の被験者にオキシコドンおよびナロキソン（またはそれらの塩酸塩などの塩）などの活性薬剤を１回だけ投与することによって得ることができる。個々の被験者の血漿中値は、次いで平均化され、例えば、平均のＡＵＣ、Ｃｍａｘおよびｔｍａｘ値が得られる。
【００７２】
本発明の文脈で、ＡＵＣ、Ｃｍａｘおよびｔｍａｘなどの薬物動態パラメーターは、そうでないことを指摘しない限り、平均値を指す。さらに、本発明の文脈で、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘまたは鎮痛効力に関する値などのｉｎ  ｖｉｖｏパラメーターは、投与後に定常状態で得られる、あるいはヒト患者および／または健常ヒト対象への単回投与のパラメーターまたは値を指す。
【００７３】
平均ｔｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣなどの薬物動態パラメーターが、健常ヒト対象について測定される場合、それらのパラメーターは、典型的には、ほぼ１６〜２４名の健常ヒト対象からなる試験集団中で長時間にわたって血漿中値の進展を測定することによって得られる。
欧州医薬品審査庁（ＥＭＥＡ）または米国食品医薬品庁（ＦＤＡ）などの規制組織は、通常、例えば２０または２４名の被験者から得られたデータを受理する。しかし、５名の被験者などのより少ない参加者を含む初期試験も受理される可能性がある。
【００７４】
この文脈における用語「健常」ヒト対象は、通常的には、身長、体重、および血圧などの生理学的パラメーターに関して平均的な値を有する血統が白色人種の典型的な男性または女性を指す。本発明の目的のための健常ヒト対象は、臨床試験の調和に関する国際会議（ＩＣＨ）の推奨に基づき、かつそれと一致した組入れおよび除外基準により選択される。本発明の目的の場合、健常対象は、実施例２および実施例３中で説明されるような組入および除外基準により識別することができる。
【００７５】
したがって、組入れ基準は、例えば１８歳以上６０歳以下の年齢、例えば１９〜２９ｋｇ／ｍ２の範囲内のＢＭＩ、および例えば、男性では６０〜１００ｋｇ、女性では５５〜９０ｋｇの範囲内の体重を含み；女性は、非授乳、非妊娠であり、かつ治験薬剤を受入れる前の２４時間以内に陰性の尿β−ｈＣＧ妊娠検査；病歴、身体的検査、臨床検査、バイタルサイン、およびＥＣＧなどに関して有意に異常な所見の欠如によって証明される一般的に良好な健康状態を示す必要がある。
【００７６】
除外基準は、例えば、治験薬剤の初回投与の３ヶ月以内での任意の治験物またはプラセボへの暴露；治験薬剤の初回投与前３０日以内での任意の重大な疾患；病歴、身体的検査または試験室での分析に関する治験前スクリーニングの時点で確認された臨床的に重大な任意の異常；治験薬剤の初回投与前の２１日間における任意の処方薬剤（閉経女性に対するＨＲＴおよび避妊薬剤を除く）または治験薬剤の初回最初前の７日間における制酸剤、ビタミン、生薬および／またはミネラル栄養補助食品を含むＯＴＣ薬の使用；消化管薬物吸収（例えば、胃内容物排出遅延、吸収不良症候群）、分布（例えば、肥満）、代謝もしくは排泄（例えば、肝炎、糸球体腎炎）を妨害することが知られている並存的な医学的状態；治験責任医師の意見の中で、対象が治験を安全に完了する能力を危うくする並存的な医学的状態の既往歴；対象が薬理学的治療を必要とした発作性疾患の既往歴；１日に５本を超える現在の喫煙歴；ＤＳＭ−ＩＶ基準による薬物もしくはアルコール乱用の活動歴もしくは既往歴の証拠を有する対象；１日に２本以上のアルコール飲料の規則的消費を報告した、またはスクリーニング時点で０．５％以上の血中アルコールレベルを有する対象；治験薬剤の初回投与前の３ヶ月間における５００ｍＬを超える血液もしくは血液産物の献血またはその他の重大な血液喪失；治験前スクリーニングにおいてスクリーニング時点で採集した尿検体中のエタノール、アヘン剤、バルビツール剤、アンフェタミン剤、コカイン代謝産物、メタドン、プロポキシフェン、フェニルシクリジン、ベンゾジアゼピン、およびカンナビノイドに関する任意の陽性結果；オキシコドン、ナロキソン、または関連化合物などに対する既知の敏感性などを含む。
【００７７】
平均のｔｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣなどの薬物動態パラメーターを患者で得る場合、該患者群は、典型的には、１０〜２００名の患者から構成される。妥当な患者数は、例えば、１０、２０、３０、４０、５０、７５、１００、１２５または１５０である。患者は、治療予定の状態の症状により選択される。患者は、例えば、１８歳以上でよく、腫瘍および非腫瘍起源の中等度から高度およびさらには重度の慢性痛に苦しみ、ＷＨＯステップＩＩまたはＩＩＩの鎮痛剤などで不十分な効力および／または忍容性を示す。患者は、最近のアルコールもしくは薬物乱用の、最近の重度の心血管および呼吸器疾患の、重度の肝および腎不全などの徴候が存在する場合、例えば、薬物動態パラメーターの測定について考慮に入れない可能性がある。
【００７８】
前におよび後に示すような薬物動態パラメーターの値は、実施例２および３で得られたデータに基づいて導き出され、そのすべては、健常ヒト対象での単回投与治験に関連することを理解されたい。しかし、類似の結果が、健常ヒト対象における定常状態での投与で、またはヒト患者における単回および定常状態投与で得られると想定される。当業者は、もちろん、定常状態のＣｍａｘが単回投与後のＣｍａｘよりも高いことを承知している。
【００７９】
薬物動態パラメーターの計算は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．１を用いて実施することができる。
【００８０】
前に言及したように、本発明は、少なくともオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を、約２：１の重量比（オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩：ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩）で含む経口即時放出医薬組成物に関する。
【００８１】
以下で示すように、少なくともオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を、約２：１の重量比（オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩：ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩）で含むこのような経口即時放出医薬組成物は、オキシコドン塩酸塩およびナロキソン塩酸塩を２：１の重量比で（オキシコドン塩酸塩：ナロキソン塩酸塩）含む参照の制御放出医薬組成物と対照して試験した場合、生物学的に同等である。オキシコドン塩酸塩およびナロキソン塩酸塩を２:１の重量比で含む実施例３で使用される制御放出参照医薬組成物は、Ｔａｒｇｉｎ（登録商標）錠の名称下にドイツ市場で入手可能である。Ｔａｒｇｉｎ（登録商標）錠について、この制御放出製剤は、例えば高度〜重度の疼痛に苦しむ患者において優れた疼痛コントロールを提供するだけでなく、極めて優れた副作用プロファイルを提供することが示されている。Ｔａｒｇｉｎ（登録商標）錠の使用による副作用の改善は、腸機能の改善として、オピオイド誘発性便秘の低減として、オピオイド誘発性尿滞留の低減として、かつ疼痛に苦しむ患者による薬物に対する忍容性および好みの増大として評価することができる（例えば、Ｖｏｎｄｒａｃｋｏｖａら、Ｊ．Ｐａｉｎ（２００８），９（１２）：１１４４〜１１５４頁；Ｎａｄｓｔａｗｅｋら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．（２００８），６２（８）：１１５９〜１１６７頁；およびＭｅｉｓｓｎｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ（２００８）（印刷中の論文）を参照されたい）。
【００８２】
さらに、実験２から明らかになるように、本発明の経口即時放出医薬組成物は、とりわけ、それらが、約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩および約１．２５ｍｇ〜約１０ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を約２：１の重量比で含む場合に、用量比例性である。
【００８３】
この場合、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を約２：１の重量比で含む即時放出医薬組成物の制御放出製剤Ｔａｒｇｉｎ（登録商標）錠に対する送達程度の同等性である生物学的同等性を考慮すれば（特に予想外のバイオアベイラビリティーの程度、およびナロキソンの初回通過効果が即時放出製剤についても維持されるという事実を考慮すれば）、本発明による即時放出医薬組成物が、疼痛、とりわけ慢性の中等度から高度およびさらには重度の疼痛に苦しむ患者における疼痛緩和を十分に提供するのに有効であるのみならず、これらの組成物で治療された患者は、とりわけオピオイド作用薬であるオキシコドン塩酸塩のみを含む先行技術から公知の経口即時放出製剤と比較して、Ｔａｒｇｉｎ（登録商標）錠について観察される副作用プロファイルに関して同一ではないが類似の改善を経験することを想定することは正当化されると思われる。
【００８４】
したがって、本発明による経口即時放出医薬組成物は、疼痛治療において有効であり、かつ、オピオイド作用薬であるオキシコドン塩酸塩のみを含む先行技術の即時放出医薬組成物と比較した場合の、オピオイド誘発性便秘の低減、オピオイド誘発性尿滞留の低減などの副作用に関する改善、ならびに患者による薬剤に対する忍容性および好みの改善を示すことが想定される。
【００８５】
本発明の経口即時放出医薬組成物の用量比例性と組み合わせたこれらの特性は、過去において、制御放出製剤の改善された副作用プロファイルを考慮して、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む制御放出医薬組成物が、オピオイド作用薬であるオキシコドンのみを含む即時放出製剤に優先して選択されたであろう状況において、医師が本発明による医薬組成物を使用することを可能にする。
【００８６】
本発明の経口即時放出医薬組成物は、疼痛に苦しむ患者の用量設定に、および／または疼痛に苦しむ患者における突出痛の治療にとりわけ適している。
【００８７】
とりわけ、本発明の経口即時放出医薬組成物は、疼痛、とりわけ高度〜重度（慢性）疼痛に苦しむ患者の用量設定するのに使用することができ、過去における、オキシコドンおよびナロキソンの制御放出製剤を用いる患者のための用量設定は、受容できない疼痛の経験ではないにせよ、制御放出製剤の遅延された作用による不快な経験を意味した。さらに、本発明による経口即時放出製剤は、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の制御放出製剤で既に治療されているが、それにもかかわらず突然の疼痛発作を経験し、それゆえオピオイドであるオキシコドン塩酸塩のみを含む即時放出製剤を必要とした患者における、例えば突出痛の発作を治療するのに使用することができる。
【００８８】
言及したように、本発明の医薬剤形は、また、少なくともオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口即時放出医薬組成物に関し、ここで、該組成物は、錠剤の形態で提供され、かつ該組成物は、例えば、１５分後に活性物の９０％超またはさらには９５％超が放出されるような急速なｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出プロファイルを提供する。これらの組み合わされた特性は、組成物を、固体形態で、例えば、嚥下可能な錠剤として投与することができる利点を有する。同時に、嚥下に伴う問題を有する可能性のある子供または高齢者などの患者群は、投与に先立って錠剤を最初に液体中に急速に溶解することによって投与することでき、あるいは唾液中での急速溶解のために口中に直接的に入れることができる。これは、疼痛発作が突然に発生し、その結果、迅速な疼痛緩和が要求される場合に、重要な利便性である可能性がある。
【００８９】
既に言及したように、本発明は、本質的には、少なくともオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を、好ましくは約２：１の重量比（オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩：ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩）で含む経口即時放出医薬組成物に関する。
【００９０】
原則として、経口即時放出医薬組成物は、オキシコドンおよびナロキソンに加えて薬学的に許容される活性薬剤を含むことができる。しかし、本発明のすべての態様の好ましい実施形態において、本発明による経口即時放出医薬組成物は、唯一の薬学的に活性な薬剤としてオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００９１】
オキシコドンおよびナロキソンは、本発明の経口即時放出医薬剤形中に遊離塩基として存在することができる。
【００９２】
しかし、オキシコドンまたはナロキソンは、また、それらの薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。このような塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、重亜硫酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、バルビツール酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩などが挙げられる。
【００９３】
以下で言及するようなオキシコドンおよびナロキソンは、また、リチウム、ナトリウムおよびカリウムを含むアルカリ金属の金属塩などの塩基付加塩として存在することができる。それらは、また、遊離塩基の誘導体の形態で存在することができる。このような誘導体としては、例えばエステルが挙げられる。
【００９４】
好ましい実施形態において、本発明は、オキシコドン塩酸塩およびナロキソン塩酸塩を使用する。本発明のさらに好ましい実施形態において、経口即時放出医薬組成物は、唯一の薬学的に活性な薬剤として、オキシコドン塩酸塩およびナロキソン塩酸塩を好ましくは約２：１の重量比で含む。
【００９５】
本発明の経口即時放出医薬組成物は、患者における疼痛、とりわけ高度〜重度（慢性）の疼痛を治療するのに十分である量のオキシコドンを含む。典型的には、本発明の医薬組成物は、約１ｍｇ〜約１６０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００９６】
本発明の医薬組成物中のナロキソンの量は、投与されるナロキソンの量が、オキシコドンで仲介される疼痛緩和に実質上マイナスに影響しないように選択される。典型的には、本発明の医薬組成物は、約０．５ｍｇ〜約８０ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００９７】
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の量は、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩：ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の比率が、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の重量を基準にして、重量で約２：１であるように選択することができる。
【００９８】
したがって、本発明の医薬組成物は、典型的には、約１ｍｇ〜約１６０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な、約１ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な、約１ｍｇ〜約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な、約１ｍｇ〜約２０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な、約１ｍｇ〜約１０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な、約１ｍｇ〜約５ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な、および約１ｍｇ〜約２．５ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【００９９】
さらに、本発明の医薬組成物は、典型的には、約０．５ｍｇ〜約８０ｍｇのナロキソンに等価な、約０．５ｍｇ〜約４０ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な、約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な、約０．５ｍｇ〜約５ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な、約０．５ｍｇ〜約２．５ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な、および約０．５ｍｇ〜約１．２５ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１００】
本発明の好ましい実施形態は、約２．５ｍｇ〜約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩、好ましくは約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約１．２５ｍｇ〜約２０ｍｇのナロキソン塩酸塩、好ましくは約１．２５ｍｇ〜約１０ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。これらの組成物は、とりわけ、オキシコドンおよびナロキソンの塩酸塩を使用することができる。
【０１０１】
本発明によるとりわけ好ましい投与強度の経口即時放出医薬組成物は、約２．５ｍに等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩および約１．２５ｍｇに等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩、約５ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩および約２．５ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩、約１０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩および約５ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩、ならびに約２０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩および約１０ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む。これらの組成物は、とりわけ、オキシコドンおよびナロキソンの塩酸塩を使用することができる。
【０１０２】
本発明のとりわけ好ましい実施形態は、２．５ｍｇのオキシコドン塩酸塩および１．２５ｍｇのナロキソン塩酸塩、５ｍｇのオキシコドン塩酸塩および２．５ｍｇのナロキソン塩酸塩、１０ｍｇのオキシコドン塩酸塩および５ｍｇのナロキソン塩酸塩、ならびに２０ｍｇのオキシコドン塩酸塩および１０ｍｇのナロキソン塩酸塩を含む経口即時放出医薬組成物に関する。
【０１０３】
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を約２：１の重量比で含む本発明による経口即時放出医薬組成物は、欧州薬局方パドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸中、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、典型的には、４５分の時点でオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の７５重量％以上を、およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の７５重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する。より好ましくは、本発明による医薬組成物は、欧州薬局方パドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸中、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、４５分の時点でオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の８０重量％以上を、およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の８０重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する。
【０１０４】
さらにより好ましくは、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を約２：１の重量比で含む本発明による医薬組成物は、欧州薬局方パドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、１５分の時点でオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の８０％以上、好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上を、およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の８０％以上、好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する。
【０１０５】
本発明による経口即時放出医薬組成物は、即時放出製剤にとって一般的な剤形で提供することができる。したがって、本発明による経口即時放出医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、多粒子剤（例えば、顆粒、長円またはビーズ）などの固体形態で、あるいは液剤（例えば、溶液、懸濁液または乳液）で存在することができる。本発明の経口即時放出医薬組成物にとって好ましい剤形は錠剤である。
【０１０６】
本発明による経口即時放出医薬組成物を製造する場合、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩に加えて、製剤技術の分野で一般的である薬学的に許容される添加剤を使用することができる。典型的な薬学的に許容される添加剤は、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤、流動促進剤、抗粘着剤、可塑剤、着色剤、着香剤、結合剤、ｐＨ調整剤などである。これらの添加剤（崩壊剤を除いて）は、それらが、前に記載したような即時放出のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を実質上変更しないように選択すべきである。
【０１０７】
とりわけ本発明の医薬組成物を錠剤として提供する場合、本発明の医薬組成物が、薬学的に許容される添加剤として少なくとも賦形剤および任意選択で崩壊剤を含むことが好ましい場合がある。また、とりわけ本発明の医薬組成物を錠剤として提供する場合、本発明の医薬組成物が、薬学的に許容される添加剤として少なくとも崩壊剤および任意選択で賦形剤を含むことが好ましい場合がある。さらに、崩壊剤および賦形剤の双方として機能を発揮する添加剤を使用することが好ましい場合がある。
【０１０８】
崩壊剤は、例えば、投与後の錠剤が急速に崩壊し、その結果、活性成分であるオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩が吸収のために容易に利用可能になることを確実にする。
【０１０９】
賦形剤は、限定はされないが、乳糖（乳糖一水和物、無水乳糖など）、デンプン（トウモロコシデンプン、α化デンプンなど）、微結晶セルロース、ブドウ糖、マンニトール、マルチトール、ＳｔａｒＬａｃ（登録商標）（噴霧乾燥乳糖８５％、トウモロコシデンプン１５％）、ショ糖、カルシウム塩（リン酸水素カルシウムなど）、またはこれらの任意の組合せから選択することができる。
【０１１０】
崩壊剤は、限定はされないが、とりわけ、ＳｔａｒＬａｃ（登録商標）（噴霧乾燥乳糖８５％、トウモロコシデンプン１５％）、クロスカルメロース（クロスカルメロースナトリウムなど）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、または低置換ヒドロキシプロピルセルロースから選択することができる。
【０１１１】
ＳｔａｒＬａｃ（登録商標）製品のような乳糖とデンプンとの組合せは、それが充填剤および崩壊剤の特性を兼ね備えているのでとりわけ好ましい可能性がある。
【０１１２】
流動促進剤および滑沢剤は、限定はされないが、とりわけ、高分散性シリカ、タルク、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどから選択することができる。
【０１１３】
流動化剤および滑沢剤は、とりわけ、高分散性シリカ、タルク、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどを含む。
【０１１４】
本発明の医薬組成物を錠剤として提供する場合、それらの錠剤を、区別の目的で、化粧コーティングを用いて被覆することができる。このようなコーティングは、本発明による医薬組成物の即時放出特性に実質的な影響を有さない。
【０１１５】
好ましい実施形態において、本発明は、約２．５ｍｇ〜約１６０ｍｇのオキシコドン塩酸塩および約１．２５ｍｇ〜約８０ｍｇのナロキソン塩酸塩を約２：１の重量比（オキシコドン塩酸塩：ナロキソン塩酸塩）で含む経口即時放出医薬組成物に関し、ここで、該製剤は、欧州薬局方パドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸中、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、１５分の時点でオキシコドン塩酸塩の９０重量％以上、好ましくは９５重量％以上を、およびナロキソン塩酸塩の９０重量％以上、好ましくは９５重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する。好ましくは、このような組成物は、崩壊剤を含み、かつ錠剤などの固体形態をとる。
【０１１６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、約２．５ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシコドン塩酸塩および約１．２５ｍｇ〜約４０ｍｇのナロキソン塩酸塩を２：１の重量比（オキシコドン塩酸塩：ナロキソン塩酸塩）で含む経口即時放出医薬組成物に関し、ここで、該製剤は、欧州薬局方パドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸中、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、１５分の時点でオキシコドン塩酸塩の９０重量％以上、好ましくは９５重量％以上を、およびナロキソン塩酸塩の９０重量％以上、好ましくは９５重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する。好ましくは、このような組成物は、崩壊剤を含み、かつ錠剤などの固体形態をとる。
【０１１７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、約２．５ｍｇ〜約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩および約１．２５ｍｇ〜約２０ｍｇのナロキソン塩酸塩を約２：１の重量比（オキシコドン塩酸塩：ナロキソン塩酸塩）で含む経口即時放出医薬組成物に関し、ここで、該製剤は、欧州薬局方パドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸中、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、１５分の時点でオキシコドン塩酸塩の９０重量％以上、好ましくは９５重量％以上を、およびナロキソン塩酸塩の９０重量％以上、好ましくは９５重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する。好ましくは、このような組成物は、崩壊剤を含み、かつ錠剤などの固体形態をとる。
【０１１８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇのオキシコドン塩酸塩および約１．２５ｍｇ〜約１０ｍｇのナロキソン塩酸塩を約２：１の重量比（オキシコドン塩酸塩：ナロキソン塩酸塩）で含む経口即時放出医薬組成物に関し、ここで、該製剤は、欧州薬局方パドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸中、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、１５分の時点でオキシコドン塩酸塩の９０重量％以上、好ましくは９５重量％以上を、およびナロキソン塩酸塩の９０重量％以上、好ましくは９５重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する。好ましくは、このような組成物は、崩壊剤を含み、かつ錠剤などの固体形態をとる。
【０１１９】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明は、約２．５ｍｇ〜約１０ｍｇのオキシコドン塩酸塩および約１．２５ｍｇ〜約５ｍｇのナロキソン塩酸塩を約２：１の重量比（オキシコドン塩酸塩：ナロキソン塩酸塩）で含む経口即時放出医薬組成物に関し、ここで、該製剤は、欧州薬局方パドル法を３７℃の０．１Ｎ塩酸中、１００ｒｐｍで使用し、かつ２３０ｎｍのＵＶ検出を使用して測定された場合に、１５分の時点でオキシコドン塩酸塩の９０重量％以上、好ましくは９５重量％以上を、およびナロキソン塩酸塩の９０重量％以上、好ましくは９５重量％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出する。好ましくは、このような組成物は、崩壊剤を含み、かつ錠剤などの固体形態をとる。
【０１２０】
約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩および約１．２５ｍｇ〜約１０ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を約２：１の重量比で含む本発明の経口即時放出医薬組成物の中で、健常ヒト志願者において単回投与で投与された場合に、約１５ｎｇ．ｈ／ｍＬ〜約５００ｎｇ．ｈ／ｍＬの範囲の、好ましくは約２０ｎｇ．ｈ／ｍＬ〜約４００ｎｇ．ｈ／ｍＬの範囲の、より好ましくは約２５ｎｇ．ｈ／ｍＬ〜約３００ｎｇ．ｈ／ｍＬの範囲の、さらにより好ましくは約３０ｎｇ．ｈ／ｍＬ〜約２５０ｎｇ．ｈ／ｍＬの範囲のオキシコドンのＡＵＣｔを提供するものが好ましい可能性がある。このような経口即時放出医薬組成物は、好ましくは、オキシコドンおよびナロキソンの塩酸塩を含むことができる。
【０１２１】
約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇのオキシコドン塩酸塩に等価な量のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩および約１．２５ｍｇ〜約１０ｍｇのナロキソン塩酸塩に等価な量のナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を約２：１の重量比で含む本発明の経口即時放出医薬組成物の中で、健常ヒト志願者において単回投与治験で投与された場合に、約１ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬの範囲の、好ましくは約２ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬの範囲の、より好ましくは約３ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬの範囲の、さらにより好ましくは約４ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬの範囲の、最も好ましくは約６ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬの範囲のオキシコドンのＣｍａｘを提供するものが好ましい可能性がある。このような経口即時放出医薬組成物は、好ましくは、オキシコドンおよびナロキソンの塩酸塩を含むことができる。
【０１２２】
本発明の実施形態は、また、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口即時放出医薬組成物であって、ストレス条件下で貯蔵した後の該医薬組成物が、薬学的に活性な薬剤を、該医薬組成物をストレス条件にさらす前と実質的に同じ放出速度で放出する経口即時放出医薬組成物に関する。
【０１２３】
本発明の他の実施形態は、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩を含む経口即時放出医薬組成物であって、ストレス条件下で貯蔵した後の該医薬組成物が、オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩に関連するおよび／またはナロキソンまたはその薬学的に許容される塩に関連する全部で３．０％未満の物質を有する経口即時放出医薬組成物に関する。
【０１２４】
本発明の文脈中のストレス条件下での貯蔵は、医薬組成物を、高められた温度および／または相対湿度（ＲＨ）に長時間さらすことを意味する。例えば、典型的なストレス条件は、２５℃および６０％ＲＨでの少なくとも１、２、３、４、５、６、９または１２ヶ月間にわたる貯蔵を指す。別のストレス条件は、４０℃および７５％ＲＨでの少なくとも１、２、３、４、または５ヶ月間にわたる貯蔵を指す。
【０１２５】
このようなストレス貯蔵条件は、医薬組成物が、その安全性および有効性に対するマイナスの影響なしに患者の家庭内で一般的である条件下で長期間十分な貯蔵寿命を有するかどうかを判定するために使用される。このようなマイナスの影響としては、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出速度が、長い間に変化し、その結果、投与後に異なる量の活性物が放出されるので、組成物の有効性が影響を受けることが挙げられる。同様に、マイナスの影響は、また、機能を果たす薬学的に活性な薬剤の全体量を減少させるか、または毒性副生物の形成につながる可能性のある、薬学的に活性な薬剤の分解に由来する可能性がある。
【０１２６】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルにおける、または医薬組成物中の活性薬剤（群）の量に関する変化がストレス条件下での貯蔵後に観察される場合、このことは、安定性の問題を暗示している可能性がある。このような変化が観察されない場合、このことは、逆に、医薬組成物が、貯蔵上安定であることを意味する。
【０１２７】
用語「実質上同じ放出速度」は、ストレス条件にさらされた医薬組成物についてのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度が、参照組成物と同等である状況を指す。参照組成物は、全く同じ医薬組成物ではあるが、ストレス条件にさらされていない。ストレス条件にさらされた組成物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルが、参照組成物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルから、約２０％超、好ましくは約１５％以下、より好ましくは約１０％以下、さらにより好ましくは約５％以下の逸脱をしない場合、そのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度は、実質的に同一であると見なされる。
【０１２８】
用語「すべてのオキシコドンおよびナロキソン類縁物質」は、これらの薬学的に活性な薬剤の化学反応から生じる物質を指す。これらには、例えば、ナロキソンｎ−オキシドなどが含まれる。
【０１２９】
安定性を評価するために、医薬組成物を前述のようなストレス条件にさらし、オキシコドンおよび／またはナロキソン類縁物質の量を測定することができる。次いで、ストレス条件にさらされなかった全く同一の医薬組成物についてオキシコドンおよび／またはナロキソン類縁物質の量を測定する。この組成物は、参照組成物であると見なされる。「オキシコドン類縁物質」および「ナロキソン類縁物質」の検出は、典型的には、ＨＰＬＣ分析で実施される。物質の同定は、既知の純粋な参照物質を用いて同様の分析を行うことによって判定することができる。
【０１３０】
医薬組成物は、それをストレス条件にさらした後に、それが、組成物内に存在するヒドロモルホンまたはナロキソンの量と比較して、約３％以下の、好ましくは約２％以下の、より好ましくは約１％以下の、さらにより好ましくは０．５％以下のオキシコドンおよび／またはナロキソン類縁物質を有する場合、安定であると見なされる。
【０１３１】
ストレス条件下での貯蔵後に実質上同一の放出速度を有する、および／またはストレス条件下での貯蔵後に３％未満のオキシコドンおよびナロキソン類縁物質を有する組成物の特性は、とりわけ組成物が錠剤などの固体形態をとる場合、２：１の重量比を有する組成物、前述の量を有する組成物および／または前述のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを有する組成物などの、前に述べた実施形態にも関係すると理解されたい。
【０１３２】
固体形態で、例えば錠剤の形態で提供される本発明による医薬組成物は、例えば、次のステップ：
ａ）双方とも適切な粒径のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩、賦形剤、および任意選択で崩壊剤をブレンドするステップ、
ｂ）任意選択で、前記ブレンド物を滑沢化するステップ、
ｃ）前記ブレンド物を直接的に圧縮して錠剤を得るステップ、
を含む方法によって製造することができる。
【０１３３】
固体形態で、例えば錠剤の形態で提供される本発明による医薬組成物は、例えば、次のステップ：
ａ）双方とも適切な粒径のオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩、崩壊剤、および任意選択で賦形剤をブレンドするステップ、
ｂ）任意選択で、前記ブレンド物を滑沢化するステップ、
ｃ）前記ブレンド物を直接的に圧縮して錠剤を得るステップ、
を含む方法によって製造することができる。
【０１３４】
必要と考えられる場合、上記方法は、均一なブレンド化のため塊のない成分を確保にするために、種々の機会での篩い分けステップを含むことができる。
【０１３５】
また、好ましくは、すべての添加剤および任意選択で活性成分は、同一の大きさの範囲内にある。典型的な大きさの範囲は、約１００μｍ〜約３００μｍである。
【０１３６】
このような手順によって得られる錠剤は、急速に崩壊し、前に概略を述べたような欧州薬局方パドル法で測定した場合、１５分の時点でオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩の９０％以上、好ましくは９５％以上を、およびナロキソンまたはその薬学的に許容される塩の９０％以上、好ましくは９５％以上をｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出することが見出された。実施例４から理解できるように、このような手順により製造された錠剤は、貯蔵安定性があり、それらは、ストレス条件下での長期貯蔵後にｉｎ  ｖｉｔｒｏでのそれらの放出挙動を実質的に変化させないことを意味する。
【０１３７】
前記のようなおよび前に製造されたような即時放出医薬組成物は、疼痛、とりわけ中等度から重度（慢性）疼痛に苦しむ患者の用量設定するのに使用することができる。このような製剤は、また、疼痛、とりわけ中等度から重度（慢性）疼痛に苦しむ患者における突出痛を治療するのに使用することができる。
【０１３８】
患者の用量設定のための、および患者における突出痛を治療するための経口即時放出医薬組成物の使用は、便秘および尿滞留などの典型的なオピオイド誘発性副作用に苦しむことなく、即時放出特性の結果として患者における迅速な疼痛緩和を確実にする。
【０１３９】
本発明を、一部の具体的実施例に関して以下で説明する。しかし、これらの実施例を限定と解釈すべきでない。
（実施例）
【実施例１】
【０１４０】
オキシコドン塩酸塩およびナロキソン塩酸塩を含む即時放出医薬組成物の調製
オキシコドン塩酸塩２０ｍｇ／ナロキソン塩酸塩１０ｍｇ（ＩＲ−ＯＸＮ２０／１０）、オキシコドン塩酸塩１０ｍｇ／ナロキソン塩酸塩５ｍｇ（ＩＲ−ＯＸＮ１０／５）、オキシコドン塩酸塩５ｍｇ／ナロキソン塩酸塩２．５ｍｇ（ＩＲ−ＯＸＮ５／２．５）、およびオキシコドン塩酸塩２．５ｍｇ／ナロキソン塩酸塩１．２５ｍｇ（ＩＲ−ＯＸ２．５／１．２５）を含む即時放出医薬組成物を、下記の通り製造した。それらの組成を表１に詳述する。
【０１４１】
【表１】
0005886632.tif 000002
【０１４２】
【表２】
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【０１４３】
【表３】
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【０１４４】
【表４】
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【０１４５】
【表５】
0005886632.tif 000006
【０１４６】
表１〜５の成分を、図１の流れ図に記載のように処理した。
【０１４７】
詳細には、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、および活性成分を、５００μｍの篩いを通して篩い分けて任意の凝集物を除去し、ＳｔａｒＬａｃ（登録商標）と共にブレンダーに仕込み、均一なブレンドが達成されるまでブレンドした。ＳｔａｒＬａｃ（登録商標）は自由流動性であるので、その篩い分けは必要なかった。滑沢剤であるフマル酸ステアリルナトリウムを、５００μｍの篩いを通して篩い分け、ブレンド物に添加し、さらにブレンドした。次いで、ブレンド物を、直接圧縮によって圧縮して錠剤とした。許容されるブレンド物の均一性を確保するために、粉砕級のナロキソン塩酸塩を利用してオキシコドン塩酸塩およびその他の添加剤と類似の粒径範囲を得た。
【０１４８】
異なる強度の製品間の区別を提供するために、着色された化粧フィルムコートを塗布した。フィルムコーティングの条件は、適切な審美的品質の被覆錠剤を一貫して生じるように最適化した。
【０１４９】
次いで、ＩＲ−ＯＸＮ２０／１０、ＩＲ−ＯＸＮ１０／５、ＩＲ−ＯＸＮ５／２．５、およびＩＲ−ＯＸＮ２．５／１．２５錠剤を、欧州薬局方のパドル試験によって試験した。
【０１５０】
すべての場合において、１５分の時点でオキシコドン塩酸塩およびナロキソン塩酸塩の９５％超が放出された。
【実施例２】
【０１５１】
健常対象におけるＩＲ−ＯＸＮ２０／１０、ＩＲ−ＯＸＮ１０／５、ＩＲ−ＯＸＮ５／２．５、およびＩＲ−ＯＸＮ２．５／１．２５錠剤の用量比例性を比較するための単回投与治験
１．目的
目的は、２．５／１．２５ｍｇ、５／２．５ｍｇ、１０／５ｍｇ、および２０／１０ｍｇの強度のＩＲ−ＯＸＮ錠剤から、オキシコドンおよびナロキソン（または、代用物であるナロキソン−３−グルクロニド）の用量比例性を評価することとした。
【０１５２】
２．試験集団
１８名の対象が治験を完了し、有効な薬物動態データを提供することを目標に、治験薬剤を投与される全部で２１名の健常成人、男性および女性対象を無作為化するように計画した。全部で２１名の対象を、実際に登録し、無作為化し、２０名の対象が治験を完了した。
【０１５３】
＜組入れ基準＞
治験に組み入れ予定の対象は、次の基準のすべてに合致する者とした：
１．年齢が１８〜５５歳（両端を含む）の男性または女性対象。
２．治験中に性的に活発であった、または性的に活発になった女性対象は、治験中を通して高度に有効な避妊法を進んで使用したにちがいない者。高度に有効な受胎調節法は、不妊手術、インプラント、注射剤、併用経口避妊薬、一部の子宮内デバイス、または配偶者の精管切除などの、一貫してかつ正しく使用された場合に低い失敗率（すなわち、１年に１％未満）をもたらすものと定義した。
３．閉経１年未満の女性対象は、血清妊娠検査で陰性であり、かつ非授乳であったにちがいない者。
４．閉経後１年間を超え、かつ高めたれた血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を有するか、またはホルモン補充療法（ＨＲＴ）で治療された女性対象。
５．男性対象は、彼らの配偶者との避妊を治験中および治験完了後の３０日間進んで使用したにちがいなく、かつ彼らの配偶者がこの期間に妊娠した場合治験責任医師に伝えることに同意した者。
６．５５〜１００ｋｇの範囲の体重、および１８以上かつ２９以下の体型指数（ＢＭＩ）。
７．健康で、かつ病歴、身体的検査、バイタルサイン、臨床検査、および心電図（ＥＣＧ）によって判定されるような有意な異常所見がない。
８．治験中に供給されるすべての食物を進んで食すること。
９．対象のプライマリーケア医師が、事前の１２ヶ月以内に、対象の病歴中に彼らの臨床試験への登録の除外となるものが存在しないことを確認した者。
【０１５４】
＜除外基準＞
治験から除外すべき対象は、次の基準のいずれかに合致する者とした：
１．薬物またはアルコール乱用の任意の既往歴。
２．薬物の吸収、分布、代謝または排泄を妨害する可能性のある状態の任意の既往歴。
３．事前の３０日間でのオピオイドまたはオピオイド拮抗薬を含有する薬剤の使用。
４．病因にかかわらず、頻回の悪心または嘔吐の任意の既往歴。
５．発作または症候性頭部外傷の任意の既往歴。
６．この治験の初回投与に先立つ９０日間中の臨床薬物治験への参加。
７．この治験への登録に先立つ４週間中の任意の重大な疾患。
８．初回投与に先立つ７日間中、またはこの治験過程中のビタミン、生薬および／またはミネラル補助食品を含む任意の薬剤の使用（ＨＲＴおよび避妊薬の連続的使用を除いて）。
９．治験薬物の投与に先立つ８時間中、または投与に続く４時間中に食物を控えること、および各拘束期間中完全にカフェインまたはキサンチン含有飲料を控えることの拒絶。
１０．女性では１４単位／週、男性では２１単位／週の等価量を超える毎週のアルコール摂取。
１１．治験薬物投与前４８時間以内のアルコール飲料の消費、および治験薬物投与後の少なくとも４８時間アルコールを控えることの拒絶。
１２．治験薬物投与の４５日以内の喫煙暦、および治験中の禁煙の拒絶。
１３．プロトコールによって要求された場合を除く、治験薬物投与に先立つ３０日以内のまたは治験中のいずれかに時点での血液または血液産物の提供。
１４．尿中薬物スクリーニング、アルコール検査、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎抗体、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）検査の陽性結果。
１５．オキシコドン、ナロキソン、ナルトレキソンまたは関連化合物に対する既知の感受性。
１６．対象のプライマリーケア医師に報告することを承認することへの拒絶。
【０１５５】
対象集団の人口統計学的データを表６に示す。治験集団は、男性１４名および女性７名の平均年齢が３１歳（範囲：２１〜５３歳）の対象から構成した。２０名の対象は白人であり、１名の対象は黒人であった。
【０１５６】
【表６】
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【０１５７】
３．治験デザイン
治験は、単一治験センターで実施される健常な男性および女性対象における、オープンラベル、単回投与、４治療薬、４期間、無作為化クロスオーバー治験とした。各対象は、２．５／１．２５ｍｇ、５／２．５ｍｇ、１０／５ｍｇ、および２０／１０ｍｇの強度のＩＲ−ＯＸＮ錠剤の単回投与を受けた。対象は、無作為割付スケジュール（ＲＡＳ）により、各投与の間に少なくとも７日間のウォッシュアウト期間を伴う４治療薬のそれぞれを投与された。
【０１５８】
対象は、治験期間１の初回投与日の２１日以内にスクリーニングのために来院した。次いで、適格対象は、各治験期間における投与の前日に治験施設にチェックインした。翌朝、対象に、絶食状態で適切な治験薬物を投与した。
【０１５９】
薬物動態用血液検体を、各治験期間における治験薬物投与後の３６時間の間に採取し、３６時間の時点の血液検体採取後に対象を退院させた。
【０１６０】
各治験期間中、バイタルサイン（脈拍、血圧、および呼吸数）を、投与前、次いで投与後の１、２、４、６、８、１２、２４および３６時間の時点で測定した。口腔温を、投与前、ならびに投与後の２４および３６時間の時点で測定した。治験中、有害事象を記録した。対象は、治験の完了／中止の場合、彼らの治験薬剤の最終投与の７〜１０日後に治験後来院した。
【０１６１】
治験デザインを図２に示す。図２中の略語は次の通りである：
Ｒ＝無作為化
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４＝それぞれ、ＲＡＳによる治験薬物の単回投与、それに続く血液サンプリング、および投与後３６時間までの安全性評価からなる期間１〜４。各治験期間の間には、治験薬物の投与の間に少なくとも７日間のウォッシュアウトを存在させた。
ＰＳ  ｍｅｄ＝治験の完了／中止の場合における、治験薬物の最終投与の７〜１０日後の治験後健診
Ｖ１〜Ｖ６＝来院
【０１６２】
４．薬物動態用検体の採集
１、８、１５および２２日目に開始して、一連の血液採集物（それぞれ６ｍＬ）を次の時点で得た：
投与前、投与後０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、８、１０、１２、１６、２４、２８、３２および３６時間（１つの投与期間につき２２の血液検体）。
指定の血液サンプリング時間からの許容される時間枠は±５分とした。
薬物動態測定のため、ほぼ５２８ｍＬの血液（６ｍＬの検体２２個を４件）を各対象から採取した。
【０１６３】
５．投与治療薬
治療薬は、絶食状態において次の通り経口投与した：
Ａ：ＩＲ  ＯＸＮ２．５／１．２５ｍｇ錠剤を１錠
Ｂ：ＩＲ  ＯＸＮ５／２．５ｍｇ錠剤を１錠
Ｃ：ＩＲ  ＯＸＮ１０／５ｍｇ錠剤を１錠
Ｄ：ＩＲ  ＯＸＮ２０／１０ｍｇ錠剤を１錠。
【０１６４】
オピオイド関連有害事象を低減するため、ナルトレキソンＨＣｌを、すべての治療薬（Ａ〜Ｄ）と共に経口投与した。ナルトレキソンＨＣｌ５０ｍｇ錠剤（Ｎａｌｏｒｅｘ（登録商標）錠、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ）。各治験期間において、治験薬物投与の−１３時間、−１時間、および＋１１時間の時点で１錠のナルトレキソン錠剤を投与した。
【０１６５】
６．薬物動態パラメーター
次の薬物動態パラメーターを、オキシコドン、ノルオキシコドン、オキシモルホン、ノルオキシモルホン、ナロキソン、６β−ナロキソール、ナロキソン−３−グルクロニド、および６β−ナロキソール−３−グルクロニドの血漿中濃度から計算した：
・投与時から測定可能な最終濃度まで測定された血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｔ）
・投与時から測定され無限大まで外挿された血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）
・観察される最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）
・観察される最大血漿中濃度到達時間（ｔｍａｘ）
・終末相速度定数（λＺ）
・終末相半減期（ｔ１／２Ｚ）。
【０１６６】
オキシコドン、ノルオキシコドン、オキシモルホン、ノルオキシモルホン、およびナロキソン−３−グルクロニドに関するＡＵＣ値はｎｇ．ｈ／ｍＬで、Ｃｍａｘ値はｎｇ／ｍＬで報告した。ナロキソン、６β−ナロキソール、および６β−ナロキソール−３−グルクロニドに関して、ＡＵＣ値はｐｇ．ｈ／ｍＬで、Ｃｍａｘ値はｐｇ／ｍＬで報告した。
【０１６７】
ＡＵＣｔ値は、線形台形法を使用して計算した。可能な場合、λＺを、終末対数−線形相にあると判定されるそれらの箇所を使用して推定した。ｔ１／２Ｚは、Ｉｎ２のλＺに対する比率から決定した。最終測定点と無限大との間の血漿中濃度−時間曲線下面積は、観察される最終血漿中濃度（Ｃｌａｓｔ）のλＺに対する比率から計算した。次いで、これをＡＵＣｔに加算してＡＵＣＩＮＦを得た。
【０１６８】
すべての薬物動態計算は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．１を用いて実施した。
【０１６９】
とりわけ低用量で、ナロキソンの血漿中濃度は極度に低く、薬物動態の完全な特徴づけはできなかった。後の結果および考察の部では、その主要代謝産物であるナロキソン−３−グルクロニドにより大きな強調が置かれる。
【０１７０】
治験の主要目的は、２．１／１．２５ｍｇ、５／２．５ｍｇ、１０／５ｍｇおよび２０／１０ｍｇの強度のＩＲ  ＯＸＮ錠剤からオキシコドンおよびナロキソン（または代用物ナロキソン−３−グルクロニド）の用量比例性を判定することとした。
【０１７１】
用量調整された相対的な全身性バイオアベイラビリティーを、ＡＵＣｔ、および可能な場合ＡＵＣＩＮＦの比率から計算した。オキシコドン、ナロキソンおよびそれらの代謝産物に関する重要な比較は、
・ＯＸＮ  ＩＲ５／２．５ｍｇ錠剤対ＯＸＮ  ＩＲ２．５／１．２５ｍｇ錠剤
・ＯＸＮ  ＩＲ１０／５ｍｇ錠剤対ＯＸＮ  ＩＲ２．５／１．２５ｍｇ錠剤
・ＯＸＮ  ＩＲ２０／１０ｍｇ錠剤対ＯＸＮ  ＩＲ２．５／１．２５ｍｇ錠剤、とした。
【０１７２】
観察される最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）およびＣｍａｘが生じる時刻（ｔｍａｘ）は、報告された血漿中濃度−時間データから直接に得られた。用量調整されたＣｍａｘ比を、上に概略を示した比較を行って計算した。
【０１７３】
７．結果
オキシコドン、ナロキソンおよびナロキソン−３−グルクロニドの薬物動態パラメーターに関する結果をそれぞれ図３〜５に、解析された２１名の対象について示す。
【０１７４】
＜オキシコドン＞
オキシコドンに関する要約統計量を表７に示す。
【０１７５】
【表７】
0005886632.tif 000008
【０１７６】
すべてのＩＲ  ＯＸＮ錠剤強度で、ｔｍａｘおよびｔ１／２Ｚパラメーターについて類似の値が記録された。
【０１７７】
ＩＲ  ＯＸＮ錠剤強度のそれぞれは、ＡＵＣｔ、ＡＵＣＩＮＦおよびＣｍａｘに関して、オキシコドンのＩＲ  ＯＸＮ２．５／１．２５ｍｇ錠剤に対して同等の用量調整バイオアベイラビリティーを提供し、比較比率のそれぞれに関する９０％信頼区間は、生物学的同等性に対する８０〜１２５％の許容性限界内に含まれた。オキシコドンの薬物動態パラメーターに関する統計解析の結果を表８に示す。
【０１７８】
【表８】
0005886632.tif 000009
【０１７９】
＜ナロキソン−３−グルクロニド＞
ナロキソン−３−グルクロニドの薬物動態パラメーターを、ナロキソンの代用物として分析した。
【０１８０】
ナロキソン−３−グルクロニドに関する要約統計量を表９に示す。
【０１８１】
【表９】
0005886632.tif 000010
【０１８２】
すべてのＩＲ  ＯＸＮ錠剤強度で、ｔｍａｘについては類似の値が記録された。平均のｔ１／２Ｚ値は、ＩＲ  ＯＸＮ５／２．５ｍｇ錠剤強度の８．８８時間からＩＲ  ＯＸＮ２０／１０ｍｇ錠剤強度の１５．６８時間までの範囲にわたった。
【０１８３】
ＩＲ  ＯＸＮ錠剤強度のそれぞれは、ＡＵＣｔ、ＡＵＣＩＮＦおよびＣｍａｘに関してナロキソン−３−グルクロニドのＩＲ  ＯＸＮ２．５／１．２５ｍｇ錠剤に対して同等の用量調整バイオアベイラビリティーを提供し、比較比率のそれぞれに関する９０％信頼区間は、１３１．９％であるＩＲ  ＯＸＮ５／２．５ｍｇ対ＩＲ  ＯＸＮ２．５／１．２５ｍｇに関するＣｍａｘ比率に関する上側９０％信頼区間を除いて、生物学的同等性に対する８０〜１２５％の許容性限界内に含まれた。ナロキソン−３−グルクロニドの薬物動態パラメーターに関する統計解析の結果を表１０に示す。
【０１８４】
【表１０】
0005886632.tif 000011
【０１８５】
８．結論
用量調整した生物学的同等性が、オキシコドンおよびナロキソン−３−グルクロニドの主要分析対象物に関して、ＩＲＯＸＮ２．５／１．２５ｍｇ錠剤に対してそれぞれのＯＸＮ  ＩＲ錠剤強度について達成された。用量比例性は、２．５／１．２５ｍｇ〜２０／１０ｍｇの範囲の強度のＩＲ  ＯＸＮ錠剤強度について確認された。ナロキソンの血漿中濃度は、とりわけ低用量で極度に低く、前の治験結果を追認し、代用物ナロキソン−３−グルクロニドの分析を支持した。
【実施例３】
【０１８６】
ＩＲ−ＯＸＮ２０／１０錠剤のバイオアベイラビリティーをオキシコドン／ナロキソン２０／１０ｍｇ長期放出錠剤（Ｔａｒｇｉｎ（登録商標）と比較するための、健常対象における単回投与治験
１．目的
この治験の目的は、絶食状態で健常対象に投与した場合の、ＯＸＮ  ＩＲ２０／１０ｍｇ錠剤、ＯＸＮ  ＰＲ２０／１０ｍｇ錠剤、およびオキシコドンＩＲ２０ｍｇカプセル剤の薬物動態、バイオアベイラビリティー、および安全性を評価することとした。
【０１８７】
２．試験集団
１８名の対象が治験を完了し、有効な薬物動態データを提供することを目標に、治験薬剤を投与される全部で２１名の健常成人、男性および女性対象を無作為化するように計画した。全部で２２名の対象を、実際に登録し、無作為化し、２１名の対象が治験を完了した。１名の対象は、治験薬剤（すなわち、ＯＸＮまたはオキシコドン）の投与前に取りやめた。
【０１８８】
＜組入れ基準＞
治験に組み入れ予定の対象は、次の基準のすべてに合致する者とした：
１．年齢が１８〜５５歳（両端を含む）の男性または女性対象。
２．治験中に性的に活発であった、または性的に活発になった女性対象は、治験中を通して高度に有効な避妊法を進んで使用したにちがいない者。高度に有効な受胎調節法は、不妊手術、インプラント、注射剤、併用経口避妊薬、一部の子宮内デバイス、または配偶者の精管切除などの、一貫してかつ正しく使用された場合に低い失敗率（すなわち、１年に１％未満）をもたらすものと定義した。
３．閉経１年未満の女性対象は、血清妊娠検査で陰性であり、かつ非授乳であったにちがいない者。
４．閉経後１年間を超え、かつ高めたれた血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を有するか、またはホルモン補充療法（ＨＲＴ）で治療された女性対象。
５．５５〜１００ｋｇの範囲の体重、および１８以上かつ２９以下の体型指数（ＢＭＩ）。
６．健康で、かつ病歴、身体的検査、バイタルサイン、臨床検査、および心電図（ＥＣＧ）によって判定されるような有意な異常所見がない。
７．治験中に供給されるすべての食物を進んで食すること。
８．対象のプライマリーケア医師が、事前の１２ヶ月以内に、対象が臨床試験へ参加するのに適していることを確認した者。
【０１８９】
＜除外基準＞
治験から除外すべき対象は、次の基準のいずれかに合致する者とした：
１．薬物またはアルコール乱用の任意の既往歴。
２．薬物の吸収、分布、代謝または排泄を妨害する可能性のある状態の任意の既往歴。
３．事前の３０日間でのオピオイドまたはオピオイド拮抗薬を含有する薬剤の使用。
４．病因にかかわらず、頻回の悪心または嘔吐の任意の既往歴。
５．発作または症候性頭部外傷の任意の既往歴。
６．この治験の初回投与に先立つ９０日間中の臨床薬物治験への参加。
７．この治験への登録に先立つ４週間中の任意の重大な疾患。
８．初回投与に先立つ７日間中、またはこの治験過程中のビタミン、生薬および／またはミネラル補助食品を含む任意の薬剤の使用（ＨＲＴおよび避妊薬の連続的使用を除いて）。
９．治験薬物の投与に先立つ８時間中、または投与に続く４時間中に食物を控えること、および各拘束期間中完全にカフェインまたはキサンチン含有飲料を控えることの拒絶。
１０．女性では１４単位／週、男性では２１単位／週の等価量を超える毎週のアルコール摂取。
１１．治験薬物投与前４８時間以内のアルコール飲料の消費、および治験薬物投与後の少なくとも４８時間アルコールを控えることの拒絶。
１２．治験薬物投与の４５日以内の喫煙暦、および治験中の禁煙の拒絶。
１３．プロトコールによって要求された場合を除く、治験薬物投与に先立つ３０日以内または治験中の任意いずれかの時点での血液または血液産物の提供。
１４．尿中薬物スクリーニング、アルコール検査、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎抗体、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）検査の陽性結果。
１５．オキシコドン、ナロキソン、ナルトレキソンまたは関連化合物に対する既知の感受性。
１６．対象のプライマリーケア医師に報告することを承認することへの拒絶。
【０１９０】
対象集団の人口統計学的データを表１１に示す。治験集団は、男性１１名および女性１０名の平均年齢が３３歳（範囲：２０〜５２歳）の対象から構成した。すべての対象が白人であった。
【０１９１】
【表１１】
0005886632.tif 000012
【０１９２】
３．治験デザイン
治験は、オープンラベル、単回投与、３治療薬、３期間、無作為化クロスオーバーとした。各対象は、ＩＲＯＸＮ２０／１０ｍｇ錠剤、オキシコＩＲ２０ｍｇカプセル剤、およびＯＸＮ  ＰＲ２０／１０ｍｇ（Ｔａｒｇｉｎ（登録商標））の単回投与を受けた。対象は、無作為割付スケジュール（ＲＡＳ）により、各投与の間に少なくとも７日間のウォッシュアウト期間を伴う３治療薬のそれぞれを投与された。
【０１９３】
対象は、治療期間１の初回投与日の２１日間以内にスクリーニングのために来院した。次いで、適格対象は、各治験期間における投与の前日に治験施設にチェックインした。翌朝、対象に絶食状態で適切な治験薬物を投与した。
【０１９４】
薬物動態用血液検体を、各治験期間における治験薬物投与後の３６時間の間に採取し、３６時間の時点の血液検体採取後に対象を退院させた。
【０１９５】
各治験期間中、バイタルサイン（脈拍、血圧、および呼吸数）を、投与前、次いで投与後の１、２、４、６、８、１２、２４および３６時間の時点で測定した。口腔温を、投与前、ならびに投与後の２４および３６時間の時点で測定した。治験中、有害事象を通して記録した。
【０１９６】
対象は、治験の完了／中止の場合、彼らの治験薬剤の最終投与の４〜７日後に治験後来院した。
【０１９７】
治験デザインを６に示す。図６中の略語は次の通りである：
Ｒ＝無作為化
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３＝それぞれ、治験薬物の単回投与、それに続く血液サンプリング、および３６時間までの安全性評価からなる期間１〜３。各治験期間の治験薬物投与の間に少なくとも７日間のウォッシュアウトを存在させた。
ＰＳ  ｍｅｄ＝治験の完了／中止の場合、最終治験薬物投与の７〜１０日後の治験後健診。治験中止以前だけナルトレキソンを投与された対象は、施設からの退院に先立って治験後健診を受けた。
Ｖ１〜Ｖ５＝来院
【０１９８】
４．薬物動態用検体の採集
１、８および１５日目に開始して、次の時点での一連の血液採集物（それぞれ６ｍＬ）を得た：
治療薬ＡおよびＢ：
投与前、投与後０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、８、１０、１２、１６、２４、２８、３２および３６時間（１投与期間につき２２個の血液検体）。
治療薬Ｃ：
投与前、投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、８、１０、１２、１６、２４、２８、３２および３６時間（１投与期間につき１９個の血液検体）。
対象が、ＯＸＮ  ＰＲ２０／１０ｍｇ錠剤の投与後１２時間以内に、あるいはＯＸＮ  ＩＲ２０／１０ｍｇまたはオキシコドンＩＲ２０ｍｇカプセル剤の投与後６時間以内に嘔吐を経験した場合、その対象の残りの治験期間について、さらなる薬学動態用血液検体を採取しなかった。
指定の血液サンプリング時間からの許容される時間枠は±５分とした。
薬物動態測定のため、ほぼ３７８ｍＬの血液（６ｍＬの検体２２個を２件および６ｍＬの検体１９個を１件）を各対象から採取した。
【０１９９】
５．投与治療薬
この治験で投与される治療薬を以下に示す：
試験治療薬：
ＩＲ  ＯＸＮ２０／１０ｍｇ錠剤。該治療薬は、絶食状態において次の通り経口投与した：
治療薬Ａ：ＯＸＮ  ＩＲ２０／１０ｍｇ錠剤  １錠。
参照治療薬：
ＩＲオキシコドン２０ｍｇカプセル剤（ＯｘｙＮｏｒｍ（登録商標）Ｎａｐｐ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ、英国）。該治療薬は、絶食状態において次の通り経口投与した：
治療薬Ｂ：オキシコドンＩＲ２０ｍｇカプセル剤  １カプセル
ＯＸＮ  ＰＲ２０／１０ｍｇ錠剤（Ｔａｒｇｉｎ（登録商標））。英国Ｂａｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ製造。該治療薬は、絶食状態において次の通り経口投与した：
治療薬Ｃ：ＯＸＮ  ＰＲ２０／１０ｍｇ錠剤  １錠。
【０２００】
治験薬物の投与は、各治験期間においてオピオイド関連有害事象の危険を低減するために、ナルトレキソンでの援護下に行われた。ナルトレキソン塩酸塩５０ｍｇ錠剤（Ｎａｌｏｒｅｘ（登録商標）錠、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ）を次の通り経口投与した：
ナルトレキソン５０ｍｇ錠剤を１錠、治験薬物投与の１３時間前（−１、７、１４日目）、１時間前および１１時間後（１、８および１５日目）の時点で、すべて１００ｍＬの水で嚥下した（全部で３回投与）。
【０２０１】
６．薬物動態パラメーター
血漿中濃度データおよび薬物動態パラメーターを、登録された集団中の対象について列挙した。
【０２０２】
各分析対象物についての血漿中濃度データを、登録された集団中の対象について時点および治療薬によって記述的に要約した。また、各分析対象物についての個別および平均の血漿中濃度を、各治療薬について時間とともにプロットした。
【０２０３】
各分析対象物についての薬物動態パラメーター（ＡＵＣｔ、ＡＵＣＩＮＦ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、λＺ、およびｔ１／２Ｚ）を、薬物動態パラメーターのための完全分析集団中のすべての対象について治療薬によって記述的に要約した。有効な薬物動態パラメーターを得るために、対象は、ＯＸＮ  ＰＲ２０／１０錠剤の投与後１２時間以内の、またはＯＸＮ  ＩＲ２０／１０錠剤もしくはオキシコドンＩＲ２０ｍｇカプセル剤の投与後６時間以内の嘔吐を経験してはならない。
【０２０４】
分析対象物オキシコドン、ノルオキシコドン、オキシモルホン、ノルオキシモルホン、ナロキソン、６β−ナロキソール、ナロキソン−３−グルクロニド、および６β−ナロキソール−３−グルクロニドに関する対数変換データ、ならびに薬物動態パラメーターＡＵＣｔ、ＡＵＣＩＮＦ、およびＣｍａｘを、治療薬および期間については固定項、対象については無作為効果で、混合効果線形モデル１８を使用して解析した。
【０２０５】
治療薬の比率／差異およびそれらに付随する９０％信頼区間を、最小二乗平均から計算した。
【０２０６】
比較予定の治療薬は次の通りである：
・ＩＲ  ＯＸＮ２０／１０ｍｇ対オキシコドンＩＲ２０ｍｇ
・ＩＲ  ＯＸN２０／１０ｍｇ対ＯＸＮ  ＰＲ２０／１０ｍｇ
【０２０７】
代謝産物：親薬物の比率は、ＡＵＣｔ値、および可能な場合ＡＵＣＩＮＦ値を使用して各治療薬に関して計算した。
【０２０８】
すべての薬物動態の計算は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．１．を使用して行った。
【０２０９】
７．結果：
オキシコドン、ナロキソン、およびナロキソン−３−グルクロニドの薬物動態パラメーターに関する結果を、それぞれ図７〜９に分析された対象について示す。
【０２１０】
＜オキシコドン＞
オキシコドンに関する要約統計量を表１２に示す。
【０２１１】
【表１２】
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【０２１２】
ＯＸＮ  ＰＲ２０／１０ｍｇ錠剤と比較して、ＩＲ  ＯＸＮ  ＩＲ２０／１０ｍｇ錠剤は、９０％信頼区間で、生物学的同等性の基準に合致する９６．３％のオキシコドンの平均経口アベイラビリティーを有した。即時放出および長期放出製剤を比較すると、ＯＸＮ  ＩＲ２０／１０ｍｇ錠剤のＣｍａｘは、ＯＸＮ  ＰＲ２０／１０ｍｇ錠剤に比べて有意により高かった。
【０２１３】
オキシコドンＩＲカプセル剤と比較して、ＩＲ  ＯＸＮ２０／１０は、９９．２％のオキシコドンの平均経口アベイラビリティー、および１００％の平均Ｃｍａｘ比率を有した。これらの比較に関する生物学的同等性の評価は、すべて、生物学的同等性に関する判定基準に合致した９０％信頼区間を有した。
【０２１４】
オキシコドンに関する平均半減期の値は、すべての治療薬にわたって類似し、４．２〜４．３時間の範囲にあった。
【０２１５】
ＩＲ  ＯＸＮ２０／１０およびオキシコドンＩＲ２０ｍｇカプセル剤は、類似のｔｍａｘ中央値を有した。ＯＸＮ  ＰＲ２０／１０は、他の治療薬に比べてより遅いｔｍａｘを有した。
【０２１６】
オキシコドンの薬物動態パラメーターの統計解析結果を表１３に示す。
【０２１７】
【表１３】
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【０２１８】
＜ナロキソン−３−グルクロニド＞
ナロキソン−３−グルクロニドに関する要約統計量を表１４に示す。
【０２１９】
【表１４】
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【０２２０】
ＯＸＮ  ＰＲ２０／１０錠剤と比較して、ＩＲ  ＯＸＮ２０／１０は、９０％信頼区間で、生物学的同等性の基準に合致する９０．４％のナロキソン−３−グルクロニドの平均経口アベイラビリティーを有した。即時放出および長期放出製剤を比較すると、ＩＲ  ＯＸＮ２０／１０に関するＣｍａｘは、ＯＸＮ  ＰＲ２０／１０錠剤に比べて有意により高かった。
【０２２１】
平均半減期の値は、ＩＲ  ＯＸＮ（８．７時間）およびＯＸＮ  ＰＲ（９．１時間）錠剤の間で類似していた。
【０２２２】
ＯＸＮ  ＰＲ２０／１０錠剤に関するｔｍａｘ値は、ＩＲ  ＯＸN２０／１０に比べてより遅かった。
【０２２３】
ナロキソン−３−グルクロニドの薬物動態パラメーターに関する統計解析結果を表１５に示す。
【０２２４】
【表１５】
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【０２２５】
８．結論：
薬物動態パラメーターに関する結果は、ＩＲ  ＯＸＮ２０／１０ｍｇおよびＯＸＮ  ＰＲ２０／１０ｍｇ錠剤から、オキシコドンおよびナロキソン（または代用物ナロキソン−３−グルクロニド）の十分に同等なバイオアベイラビリティーを、かつオキシコドンに関するＩＲ  ＯＸＮ２０／１０ｍｇおよびオキシコドンＩＲ２０ｍｇカプセル剤の生物学的同等性を示した。ナロキソンは、予想したように、極めて低いバイオアベイラビリティーを有し、以前の治験結果を確証し、代用物ナロキソン−３−グルクロニドの分析を支持していた。
実験４
【０２２６】
ＩＲ−ＯＸＮ２０／１０、ＩＲ−ＯＸＮ１０／５、ＩＲ−ＯＸＮ５／２．５およびＩＲ−ＯＸＮ２．５／１．２５錠剤の貯蔵安定性
ＩＲ−ＯＸＮ２０／１０、ＩＲ−ＯＸＮ１０／５、ＩＲ−ＯＸＮ５／２．５およびＩＲ−ＯＸＮ２．５／１．２５錠剤を、ＰＶＣ／ＰＶｄＣアルミニウムホイルのブリスターパック中に２５℃／６０％ＲＴおよび４０℃／７５％ＲＨで貯蔵した。
【０２２７】
安定性データは、２５℃／６０％ＲＴおよび４０℃／７５％ＲＨで３ヶ月間貯蔵した後のＩＲ−ＯＸＮ２０／１０、ＩＲ−ＯＸＮ１０／５、ＩＲ−ＯＸＮ５／２．５およびＩＲ−ＯＸＮ２．５／１．２５錠剤に関して準備する。
【０２２８】
下記に示すデータは、物理的特性および溶出に関するオキシコドン塩酸塩／ナロキソン塩酸塩の即時放出錠剤の安定性を確認する。
【０２２９】
【表１６】
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【０２３０】
【表１７】
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【０２３１】
【表１８】
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【０２３２】
初回貯蔵後の全類縁物質は、約０．３％であった。これは、１２ヶ月間の貯蔵後に最大で約０．５％まで変化した。
【０２３３】
【表１９】
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【０２３４】
初回貯蔵後の全類縁物質は、約０．３％であった。これは、６ヶ月間の貯蔵後に最大で約２．３％まで変化した。
【０２３５】
【表２０】
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【０２３６】
初回貯蔵後の全類縁物質は、約０．３％であった。これは、１２ヶ月の貯蔵期間にわたって一定のままであった。
【０２３７】
【表２１】
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【０２３８】
初回貯蔵後の全類縁物質は、約０．３％であった。これは、６ヶ月間の貯蔵後に最大で１．７％まで変化した。
【０２３９】
【表２２】
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【０２４０】
初回貯蔵後の全類縁物質は、約０．３％であった。これは、１２ヶ間の貯蔵後に最大で０．４％まで変化した。
【０２４１】
【表２３】
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【０２４２】
初回貯蔵後の全類縁物質は、約０．３％であった。これは、６ヶ月間の貯蔵後に最大で０．７％まで変化した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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