(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式ＩＩＩ又はＩＶを有する化合物：
【化１】
0006021880.tif 000441
及び／又は薬学的に許容されるその付加塩及び／又はその立体異性体及び／又はその溶媒和物
（式中、
Ｒ１２は一般式Ｖ：
【化２】
0006021880.tif 000442
で表され、式中、
【化３】
0006021880.tif 000443
は概略的に、複素環中に少なくとも２個の窒素原子を有し、前記複素環中に合計５〜７個の原子を有し、且つ、任意選択で前記複素環中に１個又は複数の他のヘテロ原子を有する、或いは前記複素環の１つ又は複数の炭素原子と結合している飽和又は部分的に不飽和の複素環を表し、前記複素環中の前記少なくとも２個の窒素原子の１つはプリン環の炭素原子６と結合しており；
−  複素環の各置換基Ｒ１３は、
ハロゲン、
ニトロ、
Ｃ１〜７アルキル
（任意選択で、
ハロゲン、
カルボニル、
チオカルボニル、
ヒドロキシル、
スルフヒドリル、
Ｃ１〜７アルコキシ、
チオＣ１〜７アルキル、
チオＣ３〜１０シクロアルキル、
アセタール、
チオアセタール、
イミノ、
オキシイミノ、
アルキルオキシイミノ、
アミノ酸、
シアノ、
（チオ）カルボン酸、
（チオ）カルボン酸エステル又はアミド、
ニトロ、
アミノ、
Ｃ１〜７アルキルアミノ、
シクロアルキルアミノ、
アルケニルアミノ、
シクロアルケニル−アミノ、
アルキニルアミノ、
アリールアミノ、
アリールアルキルアミノ、
ヒドロキシアルキルアミノ、
メルカプト−アルキルアミノ、
複素環−置換アルキルアミノ、
複素環アミノ、
複素環−置換アリールアミノ、
ヒドラジノ、
アルキルヒドラジノ、
フェニルヒドラジノ及び
スルホンアミド
からなる群から選択される１つ又は複数の官能基又は基を含む）、
Ｃ３〜７アルケニル、
Ｃ２〜７アルキニル、
ハロＣ１〜７アルキル、
Ｃ３〜１０シクロアルキル、
アリール、
アリールアルキル、
アルキルアリール、
アルキルアシル、
アリールアシル、
ヒドロキシル、
スルフヒドリル、
アミノ、
Ｃ１〜７アルキルアミノ、
シクロアルキルアミノ、
アルケニルアミノ、
シクロアルケニルアミノ、
アルキニルアミノ、
アリールアミノ、
アリールアルキル−アミノ、
ヒドロキシアルキルアミノ、
メルカプトアルキルアミノ、
複素環−置換アルキルアミノ、
複素環アミノ、
複素環−置換アリールアミノ、
ヒドラジノ、
アルキルヒドラジノ、
フェニルヒドラジノ、
Ｃ１〜７アルコキシ、
Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、
アリールオキシ、
アリールアルキルオキシ、
チオＣ１〜７アルキル、
チオＣ３〜１０シクロアルキル、
チオアリール、
チオ複素環、
アリールアルキルチオ、
複素環−置換アルキルチオ、
ホルミル、
ヒドロキシルアミノ、
シアノ、
（チオ）カルボン酸又はそのチオエステル、
アミド若しくは
チオアミド
からなる群から独立に選択される基であり；
−  ｎは０〜６の整数であり；
−  Ｒ１０は、
ホルミル、
アシル、
チオアシル、
アミド、
チオアミド、
チオカルボキシレート、
アミノ−置換アシル、
アルコキシアルキル、
Ｃ３〜１０シクロアルキル−アルキル、
Ｃ３〜１０シクロアルキル、
ジアルキルアミノアルキル、
複素環−置換アルキル、
アシル−置換アルキル、
チオアシル−置換アルキル、
アミド−置換アルキル、
チオアミド−置換アルキル、
カルボキシラト−置換アルキル、
チオカルボキシラト−置換アルキル、
（アミノ−置換アシル）アルキル、
複素環、
ω−シアノアルキル、
ω−カルボン酸エステル−アルキル、
ハロＣ１〜７アルキル、
Ｃ２〜７アルケニル、
Ｃ２〜７アルキニル、
アリールアルケニル、
アリールオキシアルキル、
アリールアルキル及び
アリール
からなる群から選択され、
前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリール基のそれぞれのアリール部分は、
ハロゲン、
Ｃ１〜７アルキル、
Ｃ２〜７アルケニル、
Ｃ２〜７アルキニル、
ハロＣ１〜７アルキル、
ニトロ、
ヒドロキシル、
スルフヒドリル、
アミノ、
Ｃ１〜７アルコキシ、
Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、
アリールオキシ、
アリールアルキルオキシ、
チオＣ１〜７アルキル、
チオＣ３〜１０シクロアルキル、
チオアリール、
チオ−複素環、
アリールアルキルチオ、
複素環−置換アルキルチオ、
ホルミル、
カルバモイル、
チオカルバモイル、
ウレイド、
チオウレイド、
スルホンアミド、
ヒドロキシルアミノ、
アルコキシ−アミノ、
メルカプトアミノ、
チオアルキルアミノ、
アシルアミノ、
チオアシルアミノ、
シアノ、
カルボン酸又はそのチオエステル、
ハライド若しくはアミド、
チオカルボン酸又はそのチオエステル、
ハライド若しくはアミド、
アルキルアミノ、
シクロアルキルアミノ、
アルケニルアミノ、
シクロ−アルケニルアミノ、
アルキニルアミノ、
アリールアミノ、
アリールアルキルアミノ、
ヒドロキシアルキルアミノ、
メルカプトアルキルアミノ、
複素環アミノ、
ヒドラジノ、
アルキルヒドラジノ及び
フェニルヒドラジノ
からなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；
−  Ｒ１１は、アミノであり；
−  Ｒ８は、
ヘテロアリール及びアリール基、
Ｃ１〜７アルキル、
ハロＣ１〜７アルキル、
Ｃ１〜７アルコキシ、
Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、
アリールオキシ、
アリールアルキルオキシ、
チオＣ１〜７アルキル、
チオＣ３〜１０シクロアルキル、
チオアリール、
チオ複素環、
アリールアルキルチオ、
複素環−置換アルキルチオ
からなる群から選択され、
前記ヘテロアリール又はアリール基は、
ハロゲン、
Ｃ１〜７アルキル、
ハロＣ１〜７アルキル、
ニトロ、
ヒドロキシル、
スルフヒドリル、
アミノ、
Ｃ１〜７アルコキシ、
Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、
チオＣ１〜７アルキル
からなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；
−  Ｒ７及びＲ９は、
水素、
Ｃ３〜７アルケニル、
Ｃ２〜７アルキニル、
ハロＣ１〜７アルキル、
Ｃ３〜１０シクロアルキル、
アリール、
アリールアルキル、
アルキルアリール、
アシルスルホニル及び
Ｃ１〜７アルキル
からなる群から選択され、
前記Ｃ１〜７アルキルは、
ハロゲン、
カルボニル、
チオカルボニル、
ヒドロキシル、
スルフヒドリル、
Ｃ１〜７アルコキシ、
チオＣ１〜７アルキル、
チオＣ３〜１０シクロアルキル、
アセタール、
チオアセタール、
イミノ、
オキシイミノ、
アルキルオキシイミノ、
アミノ酸、
シアノ、
（チオ）カルボン酸、
（チオ）カルボン酸エステル又はアミド、
ニトロ、
アミノ、
Ｃ１〜７アルキルアミノ、
シクロアルキルアミノ、
アルケニルアミノ、
シクロアルケニル−アミノ、
アルキニルアミノ、
アリールアミノ、
アリールアルキルアミノ、
ヒドロキシアルキルアミノ、
メルカプト−アルキルアミノ、
複素環−置換アルキルアミノ、
複素環アミノ、
複素環−置換アリールアミノ、
ヒドラジノ、
アルキルヒドラジノ、
フェニルヒドラジノ及び
スルホンアミド
からなる群から選択される１つ又は複数の官能基又は基を任意選択で含み、
アシル基は、
Ｃ１〜７アルキル、
Ｃ３〜１０シクロアルキル、
アリール、
アリールアルキル若しくは複素環基と隣接したカルボニル基を指すか、
又は、
アルカノイル、
シクロアルカノイル、
シクロアルキル−アルカノイル、
アルケノイル、
アルキルチオアルカノイル、
アルカンスルホニル、
アルコキシカルボニル、
アルキルカルバモイル、
アルキルカルバミドイル、
アルコキサリル、
アロイル、
アラルカノイル、
アラルケノイル、
アリールオキシアルカノイル、
アリールチオアルカノイル、
アリールアミノアルカノイル、
アリールオキシカルボニル、
アラルコキシカルボニル、
アリールカルバモイル、
アリールグリオキシロイル、
アリールチオカルバモイル、
アリールカルバミドイル、
複素環−カルボニル、
複素環−アルカノイル
を含む基から選択され、
前記複素環基は、前記環中に
窒素、
酸素及び
イオウ
からなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子を有する芳香族又は非芳香族５〜７員複素環である）。
【請求項２】
ｎが０であり、
Ｒ１０が、
ホルミル、
アシル、
チオアシル、
アミド、
チオアミド、
チオカルボキシレート、
アミノ−置換アシル、
アルコキシアルキル、
Ｃ３〜１０シクロアルキル−アルキル、
Ｃ３〜１０シクロアルキル、
ジアルキルアミノアルキル、
複素環−置換アルキル、
アシル−置換アルキル、
チオアシル−置換アルキル、
アミド−置換アルキル、
チオアミド−置換アルキル、
カルボキシラト−置換アルキル、
チオカルボキシラト−置換アルキル、
（アミノ−置換アシル）アルキル、
複素環、
ω−カルボン酸エステル−アルキル、
アリールオキシアルキル、
アリールアルキル及びアリールからなる群から選択され、
前記アリールオキシアルキル、
アリールアルキル及びアリール基のそれぞれのアリール部分が、
ハロゲン、
Ｃ１〜７アルキル、
ハロＣ１〜７アルキル、
ニトロ、
ヒドロキシル、
スルフヒドリル、
アミノ、
Ｃ１〜７アルコキシ、
Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、
アリールオキシ、
アリールアルキルオキシ、
ホルミル、
カルバモイル、
チオカルバモイル、
スルホンアミド、
ヒドロキシルアミノ、
アルコキシ−アミノ、
メルカプトアミノ、
チオアルキルアミノ、
シアノ、
アルキルアミノ、
シクロアルキルアミノ
からなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
１−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；
１−（４−（２−アミノ−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；
１−（４−（２−アミノ−８−（４−ブロモフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；
１−（４−（２−アミノ−８−（４−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；
１−（４−（２−アミノ−８−（３−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；
１−（４−（２−アミノ−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；
１−（４−（２−アミノ−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；
１−（４−（２−アミノ−８−ｐ−トリル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；
１−（４−（２−アミノ−８−プロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；
１−（４−（２−アミノ−８−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；
１−（４−（２−アミノ−８−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；
１−（４−（２−アミノ−８−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；
１−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−フェノキシエタノン；
１−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン；
１−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（チオフェン−２−イル）エタノン；
（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メタノン；
６−（４−（ベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）（ナフタレン−１−イル）メタノン；
１−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
８−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
２−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン；
２−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−１−モルホリノエタノン；
２−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド；
６−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
２−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド；
６−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
８−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
１−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；
４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−Ｎ−ｍ−トリル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド；
１−（４−（２−アミノ−８−チオキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；
１−（４−（２−アミノ−８−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；
１−（４−（２−アミノ−８−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；
１−（４−（２−アミノ−８−（ベンジルチオ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；
１−（４−（２−アミノ−８−（フェネチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；
１−（４−（２−アミノ−９−メチル−８−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；
１−（４−（２−アミノ−８−（シクロペンチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；
１−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；
１−（４−（２−アミノ−９−ベンジル−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；
２−アミノ−６−（ピペラジン−１−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン；
１−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロパン−１−オンからなる群から選択される化合物。
【請求項４】
治療有効量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項５】
動物における免疫障害を予防又は治療するための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記免疫障害が臓器又は細胞移植の結果としての自己免疫障害又は免疫障害である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記哺乳動物がヒトである、請求項５又は６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
免疫抑制剤及び／又は免疫修飾薬物及び新生物治療薬からなる群から選択される１つ又は複数の生物学的に活性な薬物をさらに含む、請求項４〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及びプリン誘導体の部類、並びにその調製方法に関し、また、前記チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及びプリン誘導体の１つ又は複数、並びに薬学的に許容される添加剤の１つ又は複数を含む医薬組成物にも関する。本発明はさらに、生物学的に活性な成分として、より具体的には、これらに限定されないが、免疫障害及び自己免疫障害、臓器及び細胞移植による拒絶反応などの障害及び病態の治療のための医薬品としての前記新規なチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及びプリン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン及びオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンは、そのイミダゾール部分が１，３−チアゾール又は１，３−オキサゾール環系で置き換えられたプリンの構造類似体と考えることができる。プリン化学は文献に広範に記載されているが、オキサゾロピリミジン及びチアゾロピリミジンの合成及び生物学的評価を記載した医薬品化学の研究論文の数は限られている。明らかに、オキサゾロピリミジン及びチアゾロピリミジン骨格は、薬物発見プログラムにおいてそれほど頻繁に用いられているわけではない。
【０００３】
しかし、特定のチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン及びオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの生物学的活性は報告されている。２，５−ジアミノチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、８−アミノ−グアニンのチオ−アイソスターが、プリンヌクレオシドホスホリラーゼの弱い阻害剤であることは見出されている（Ｊ．Ｃ．Ｓｉｒｃａｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６、２９、１８０４−１８０６）。チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンは、カスパーゼの活性化因子及びアポトーシスの誘導因子（ＷＯ２００８／０５７４０２）、血管新生阻害剤（ＷＯ２００４／０１３１４）、成長因子受容体阻害剤（欧州特許第１７３１５２３号）、熱ショックタンパク質９０阻害剤（ＷＯ２００８／０５９３６８）及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤（ＷＯ２００７／００４６８８）としていくつかの特許出願に包含されている。ＷＯ２００８／１５２３９０は、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン及びホスファチジルイノシトール−３キナーゼの阻害剤としての使用を開示している。ＷＯ２００８／００５３０３は、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン類似体を調節するバニロイド受容体１（ＴＲＰＶ１）、及び疼痛、関節炎、そう痒、咳、喘息又は炎症性腸疾患などの疾患の治療のためのその使用を開示している。
【０００４】
２−アリールオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンは、アデノシンキナーゼ阻害剤として記載されている（Ｍ．Ｂａｕｓｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００４、１４、１９９７−２０００）。７−アミノ−５−フェニルエチルアミノ−２−フリル−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンは、脳内Ａ２Ａアデノシン受容体（Ａ２ＡＡＲ）アンタゴニストとして作用する（Ｍ．Ｈ．Ｈｏｌｓｃｈｂａｃｈら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６、４１、７−１５）。７−（置換シクロペンチル）アミノオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンは、腫瘍増殖阻害活性を有することが報告されている（ＷＯ／２００８／０１９１２４）。しかし、これらの文献はいずれも、本発明で開示する置換パターンを有するチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン又はオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン誘導体を教示又は提案していない。
【０００５】
非常に多くのチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンが当技術分野ではすでに公知である。ＷＯ２００７／１０２６７９は、様々な免疫性及び炎症性疾患の誘発に関係する転写因子、ＮＦ−κＢの活性化に関与するＩＫＢキナーゼ−β（ＩＫＫ−β）を大幅に阻害し、それによってその化合物を含む組成物が炎症性疾患、特に関節炎及び癌に対する有用な治療薬である、４位にピロール−２，５−ジオン置換基を有するチエノピリミジンを開示している。ＷＯ２００７／０８４８１５は、抗腫瘍細胞増殖活性を有し、したがってＥＧＦＲ、ＨＥＲ−２、ｃ−Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、ｃ−Ａｂｌ、オーロラＡ又はＶＥＧＦキナーゼ受容体媒介、血管形成媒介又は過剰増殖性の障害を治療又は改善するのに有用である、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ−２、ｃ−Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、ｃ−Ａｂｌ、オーロラＡ又はＶＥＧＦキナーゼタンパク質などの１つ又は複数の２−カルボキサミド置換チエノ（２，３−ｄ）ピリミジン阻害剤を開示している。
【０００６】
ＷＯ２００６／０７１９８８は、ＰＤＥ１０酵素の阻害に有用であり、したがって精神病、強迫性障害及び／又はパーキンソン病などの精神医学的症候群又は神経学的症候群を治療するのに有用である特定の４，５−二置換チエノピリミジン誘導体を開示している。ＷＯ２００４／１１１０５７は、心房性細動などの心房における心不整脈を治療するための公知の標的であるカリウムチャンネルＫｖＩ．５を阻害するのに特に有用な化合物を開示している。しかし、これらの文献はいずれも、本発明で開示する置換パターンを有するチエノ（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体を教示又は提案していない。
【０００７】
プリンをベースとした骨格を有する市販薬物は知られている。例としては、テオフィリン（喘息の治療のための薬物）及びアザチオプリン（移植による拒絶反応の治療のための薬物）が含まれる。プリン骨格を有する抗癌剤には、６−メルカプトグアニン及びチオグアニンが含まれる。プリンはまた、アシクロビル（ヘルペスウイルス感染症の治療のために使用される）及びガンシクロビル（サイトメガロウイルス感染症の治療のために使用される薬物）などの抗ウイルス性ヌクレオシドの重要な構成要素でもある。アバカビルとジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）はどちらも逆転写酵素阻害剤として作用するプリンヌクレオシドであり、どちらの化合物も抗ＨＩＶ薬として許諾されている。
【０００８】
プリンは広範な生物学的活性を示し、結果として数多くのプリン類似体が当技術分野ですでに公知である。ＷＯ２００９／００５６８７は、プリン誘導体、及びトール様受容体７の調節因子としてのその使用を開示している。トール様受容体７を選択的に活性化する化合物及び医薬組成物は、患者のウイルス感染症を治療するのに有用である。ＷＯ２００８／１３５２３２は、オーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣ、ＣＨＫ２、ＪＮＫ１α１、ＪＮＫ３及びａｂｌキナーゼの阻害剤としての置換プリン及びプリン誘導体に関するものである。これらの化合物は、抗増殖性を有しており、癌、白血病、乾癬などの増殖性障害の治療において有用である。ＷＯ２００８／０９４７３７は、カルシウム依存性タンパク質キナーゼ１（ＰｆＣＤＰＫＩ）の阻害剤としてのプリン誘導体を開示している。これらのプリンはマラリアの治療に有用である。ＷＯ２００８／０９０１８１は、ヤヌスキナーゼの阻害剤としての新規なシリーズのプリン誘導体に関する。ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤は、移植による拒絶反応の予防、並びに乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、１型糖尿病及び糖尿病による合併症、アレルギー反応、及び白血病などの免疫性、自己免疫性、炎症性及び増殖性疾患の予防又は治療に有用な新規な部類の効果的免疫抑制剤として認められている。ＷＯ２００８／０６０３０１も、自己免疫疾患、炎症性疾患、マスト細胞媒介疾患、血液学的悪性腫瘍及び臓器移植による拒絶反応の治療に有用な免疫抑制薬としての７−置換プリン誘導体を開示している。しかし、これらの文献のいずれも、本発明で開示する置換パターンを有するプリン誘導体を教示又は提案していない。
【０００９】
しかし、これらに限定されないが、免疫性及び自己免疫性障害、臓器及び細胞移植による拒絶反応を治療するための薬物などの特異的であり且つ治療上非常に活性な化合物が当技術分野において依然として必要である。特に、当技術分野では、相当な副作用を有する既存の薬物を置き換え、治療費を低減するのに少量で活性な免疫抑制化合物を提供する必要性がある。
【００１０】
現在使用されている免疫抑制薬には、メトトレキサート（米国特許第２，５１２，５７２号に開示されている２，４−ジアミノピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体）、アザチオプリン及びシクロホスファミドなどの抗増殖剤が含まれる。これらの薬物は有糸分裂及び細胞分裂に影響を及ぼすので、それらは、骨髄細胞及び胃腸管の内壁などの高い回転率を有する正常な細胞に対して強い毒性作用を有する。したがって、骨髄抑制及び肝臓障害は、これらの抗増殖剤によく見られる副作用である。
【００１１】
免疫抑制を誘発するのに用いられる抗炎症性化合物には、デキサメタゾンやプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイドが含まれる。これらの化合物を使用すると見られる一般的な副作用は、頻発する感染症、異常代謝、高血圧症及び糖尿病である。
【００１２】
リンパ球活性化及びそれに続く増殖を阻害するために現在用いられている他の免疫抑制化合物には、シクロスポリン、タクロリムス及びラパマイシンが含まれる。最も一般的に使用される免疫抑制剤にはシクロスポリン及びその類縁体がある。シクロスポリンは一般に、腎臓、肝臓、心臓、膵臓、骨髄及び心肺移植における臓器拒絶反応を予防又は治療するため、また、クローン病、再生不良性貧血、多発性硬化症、重症筋無力症、ブドウ膜炎、胆汁性肝硬変等の自己免疫及び炎症性疾患の治療のために使用される。しかし、シクロスポリンには、小さい治療用量ウィンドウ、並びに腎臓毒性、肝毒性、高血圧症、多毛症、癌及び神経毒性を含む強い毒性作用の問題がある。
【００１３】
さらに、ＯＫＴ３などの免疫抑制特性を有するモノクローナル抗体は、移植片拒絶反応を予防及び／又は治療するのに使用されている。そうしたモノクローナル抗体の患者への導入は、多くの生物学的物質と同様に、呼吸困難などのいくつかの副作用を誘発する。多くの生死にかかわる病気という脈絡の中で、臓器移植は標準的な治療法と考えられており、多くの場合、死に代わる唯一の代替手段である。主要組織適合性複合体（以下ＭＨＣと称する）によってコードされた移植片上にあり、すべての細胞上に存在する異質細胞表面抗原に対する免疫応答は一般に、移植用組織が適合するドナーからもたらされ、正常な免疫応答が抑制されない限り、組織及び臓器の首尾よい移植は不可能である。一卵性双生児以外は、最良の適合性、したがって移植の長期率（ｌｏｎｇ  ｔｅｒｍ  ｒａｔｅ）は、ＭＨＣ一致同胞ドナー又はＭＨＣ一致非血縁死体ドナーを用いて達成される。しかし、そうした理想的な適合は達成するのが困難である。さらに、ドナー臓器の必要性が増大するにしたがって、移植される器官の不足が進んでいる。したがって、異種移植が集中的な研究領域として浮かび上がってきているが、レシピエント生命体内での拒否反応に関して多くの障害に直面している。
【００１４】
臓器同種移植に対する宿主反応は、Ｔリンパ球及びＢリンパ球、並びに異種抗原を認識しそれによって活性化されるマクロファージ又は樹枝状細胞の間の一連の複雑な細胞間相互作用を伴う。共刺激因子、主にサイトカイン及びマクロファージ又は樹枝状細胞などの活性化されたアクセサリー細胞によって提供される特異的な細胞間相互作用はＴ細胞増殖に必須のものである。これらのマクロファージ及び樹枝状細胞は、特異的接着タンパク質を介してＴ細胞に直接付着するか、又は、ＩＬ−１２及びＩＬ−１５などのＴ細胞を刺激するサイトカインを分泌する。アクセサリー細胞誘導による共刺激性シグナルは、Ｔ細胞におけるインターロイキン−２（ＩＬ−２）遺伝子転写の活性化及び高親和性ＩＬ−２受容体の発現を刺激する。ＩＬ−２は、抗原刺激の際にＴリンパ球によって分泌される。これは正常な免疫反応に必要なことである。ＩＬ−２は、リンパ球様細胞を刺激して、ＩＬ−２特異的細胞表面受容体（ＩＬ−２Ｒ）と結合することにより増殖し分化する。ＩＬ−２はまた、細胞傷害性Ｔ細胞のヘルパーＴ細胞活性化を開始させ、インターフェロンγの分泌を刺激し、次いでマクロファージの細胞破壊特性を活性化させる。さらに、ＩＦＮ−γ及びＩＬ−４はまた、移植臓器におけるＭＨＣクラスＩＩ発現の重要な活性化因子でもあり、それによって移植臓器の免疫原性の増進により拒否カスケードはさらに拡大される。Ｔ細胞媒介応答の現行モデルは、Ｔ細胞が、二次リンパ器官のＴ細胞領域において、主に樹枝状細胞によって刺激されることを示唆している。初期相互作用は、抗原提示細胞（以下ＡＰＣと称する）上の抗原ロードＭＨＣ分子とＴ細胞上のＴ細胞受容体／ＣＤ３複合体との間の細胞間の接触を必要とする。ＴＣＲ／ＣＤ３複合体の会合は、主としてＣＤ４Ｔ細胞上でＣＤ１５４発現を誘発し、次いでＣＤ４０会合を介してＡＰＣを活性化し、抗原提示の改善をもたらす。これは、部分的にはＡＰＣ上でのＣＤ８０及びＣＤ８６発現の上方調節によって引き起こされ、その両方とも、Ｔ細胞上の重要なＣＤ２８共刺激分子のためのリガンドである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
しかし、ＣＤ４０の会合はまた、ＭＨＣ−抗原複合体の持続的表面発現、４−１ＢＢ及びＯＸ−４０（活性化されたＴ細胞上で発現される強力な共刺激分子）についてのリガンドの発現ももたらす。さらに、ＣＤ４０会合は、様々なサイトカイン（例えば、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８）及びケモカインの分泌をもたらし、そのすべてが、ＡＰＣとＴ細胞両方の活性化及び成熟に対して重要な影響を及ぼす。同様の機序は１型糖尿病などの自己免疫疾患の発症に関与している。ヒト及び非肥満性糖尿病マウスにおいて、インスリン依存性真性糖尿病は、年齢とともに強まるインスリン産生膵臓ベータ細胞の自発的なＴ細胞依存性自己免破壊によってもたらされる。この過程では、主にＴリンパ球でできている単核細胞での膵島の浸潤（膵島炎）が先行する。自己攻撃性Ｔ細胞とサプレッサー型免疫現象との間の微妙なバランスが、自己免疫の発現が膵島炎に限定されるかどうかを決定する。Ｔ細胞を標的とする治療戦略は、自己免疫疾患のさらなる進行を防止するのに成功している。これらの戦略は、新生児胸腺摘出、シクロスポリンの投与及び抗パンＴ細胞、抗ＣＤ４又は抗ＣＤ２５（ＩＬ−２Ｒ）モノクローナル抗体の注入を含む。すべての拒否反応予防及び自己免疫逆転戦略の目的は、最少の疾病率及び死亡率で、抗原性組織及び薬剤への患者の免疫反応性を抑制することである。したがって、いくつかの薬物が現在、その免疫抑制特性のため使用されているか又はそれについて研究されている。上記で論じたように、最も一般的に使用される免疫抑制剤はシクロスポリンである。しかし、これは多くの副作用をもたらす。したがって、低い毒性プロファイルを有し、副作用が管理可能である免疫抑制に有効な薬剤に対する比較的少ない選択肢を考慮すれば、代替の免疫抑制剤の特定とカルシニューリン阻害を補うように作用する薬剤が当技術分野において依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及びプリン環系の異なる位置での置換基の従来技術で提起されていない特定の組合せが、上記した医療的必要性の１つ又は複数に適合でき、且つ予想外の生物学的特性を示すことができる、特に著しい免疫抑制活性を有することができるという予想外の発見に基づくものである。
【００１７】
本発明は、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物：
【化１】
0006021880.tif 000002
及び／又は薬学的に許容されるその付加塩及び／又はその立体異性体及び／又はその溶媒和物に関する。
（式中、
−  ＸはＳ又はＯであり；
−  Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カーボネート、カルバメート、アリール、アミノ、アセトアミド、Ｎ−保護アミノ、（モノ−又はジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノ−又はジ）アリールアミノ、（モノ−又はジ）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、（モノ−又はジ）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ、（モノ−又はジ）Ｃ１〜４アルキル−アリールアミノ、メルカプトＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキルオキシからなる群から選択され；
−  Ｒ３は、（モノ−又はジ−）Ｃ１〜１２アルキルアミノ；モノアリールアミノ；ジアリールアミノ；（モノ−又はジ−）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ；（モノ−又はジ−）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ；（モノ−又はジ−）Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ；（モノ−又はジ−）アリールＣ１〜４アルキルアミノ；モルホリニル；メルカプトＣ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルコキシ、アラルキルチオ、ピペリジニル、ピロリジニル、ホモピペラジニル及びピペラジニルからなる群から選択され、前記ピペリジニル、ピロリジニル、ホモピペラジニル又はピペラジニルは、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ−置換アシル、アルコキシアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環−置換アルキル、アシル−置換アルキル、チオアシル−置換アルキル、アミド−置換アルキル、チオアミド−置換アルキル、カルボキシラト−置換アルキル、チオカルボキシラト−置換アルキル、（アミノ−置換アシル）アルキル、複素環、カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロＣ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選択される置換基Ｒ２０で任意選択でＮ−置換されており、前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリール基のそれぞれのアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；
−  Ｒ２は、ヘテロアリール及びアリール基；ハロゲン；Ｃ１〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；ハロＣ１〜７アルキル；Ｃ３〜１０シクロアルキル；カルボキシＣ１〜７アルキル；カルボキシアリール；Ｃ１〜７アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシ複素環；複素環−置換アルキルオキシ；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；チオアリール；チオ複素環；アリールアルキルチオ；複素環−置換アルキルチオ；ヒドロキシルアミノ；チオ−アシルアミノ；アルコキシアミノ；チオアルキル−アミノ；アセタール；チオ−アセタール；カルボン酸；カルボン酸エステル、チオカルボン酸；チオカルボン酸エステル、チオエステル、ハライド、無水物、アミド及びチオアミド；ヒドロキシル；スルフヒドリル；ニトロ；シアノ；カルバモイル；チオカルバモイル；ウレイド；チオウレイド；アミノ；アルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；アルケニルアミノ；シクロ−アルケニルアミノ；アルキニルアミノ；アリールアミノ；アリールアルキルアミノ；ヒドロキシアルキルアミノ；メルカプトアルキル−アミノ；複素環アミノ；複素環置換アリールアミノ；複素環−置換アルキル−アミノ；オキシイミノ；アルキルオキシイミノ；ヒドラジノ；アルキルヒドラジノ；フェニルヒドラジノ；そのエステル、チオエステル、ハライド、無水物、アミド及びチオアミド；チアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン又はオキサゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン環と芳香族又は複素環置換基との間の脂肪族スペーサーで置換された芳香族又は複素環置換基からなる群から選択され、前記ヘテロアリール又はアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；前記脂肪族スペーサーは、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、チオール、エーテル、チオ−エーテル、アセタール、チオ−アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカル���モイル、ウレイド、チオ−ウレイド、カルボン酸エステル又はハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキル−アミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキル−アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル及びスルホンアミドからなる群から独立に選択される１つ又は複数の官能基、原子又は基を任意選択で含む１〜７個の炭素原子の分岐状又は直鎖状、飽和又は不飽和の脂肪族鎖であり；
−  Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カーボネート、カルバメート、アリール、アミノ、アセトアミド、Ｎ−保護アミノ、（モノ−又はジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノ−又はジ）アリールアミノ、（モノ−又はジ）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、（モノ−又はジ）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ、（モノ−又はジ）Ｃ１〜４アルキル−アリールアミノ、メルカプトＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキルオキシからなる群から選択され；
−  Ｒ６は、（モノ−又はジ−）Ｃ１〜１２アルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、（モノ−又はジ−）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、（モノ−又はジ−）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ、（モノ−又はジ−）Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ、（モノ−又はジ−）アリールＣ１〜４アルキルアミノ、モルホリニル、メルカプトＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ホモピペラジニル及びピペラジニルからなる群から選択され、前記ホモピペラジニル又はピペラジニルは、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ−置換アシル、アルコキシアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環−置換アルキル、アシル−置換アルキル、チオアシル−置換アルキル、アミド−置換アルキル、チオアミド−置換アルキル、カルボキシラト−置換アルキル、チオカルボキシラト−置換アルキル、（アミノ−置換アシル）アルキル、複素環、カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロＣ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選択される置換基Ｒ２１で任意選択でＮ−置換されており；前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリール基のそれぞれのアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；
−  Ｒ５は、ヘテロアリール及びアリール基からなる群から選択され、前記ヘテロアリール又はアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；Ｒ１２は一般式Ｖ：
【化２】
0006021880.tif 000003
で表され、式中、
【化３】
0006021880.tif 000004
は概略的に、その複素環中に少なくとも２個の窒素原子を有し、その複素環中に合計５〜７個の原子を有し、且つ、任意選択でその複素環中に１個又は複数の他のヘテロ原子を有する、或いはその複素環の１個又は複数の炭素原子と結合している飽和又は部分的に不飽和の複素環を表し、複素環中の前記少なくとも２個の窒素原子の１個はプリン環の炭素原子６と結合しており；
−  複素環の各置換基Ｒ１３は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル（任意選択で、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜７アルコキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、アセタール、チオアセタール、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、（チオ）カルボン酸、（チオ）カルボン酸エステル又はアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニル−アミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプト−アルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル及びスルホンアミドからなる群から選択される１つ又は複数の官能基又は基を含む）、Ｃ３〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアシル、アリールアシル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキル−アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、（チオ）カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、アミド若しくはチオアミドからなる群から独立に選択される基であり；
−ｎは０〜６の整数であり；例えば、ｎは０、１、３、４又は５から選択される整数であり、好ましくはｎは０、１、２又は３であり、より好ましくはｎは０又は１であり、さらに好ましくはｎは０であり；
−  Ｒ１０は、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ−置換アシル、アルコキシアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環−置換アルキル、アシル−置換アルキル、チオアシル−置換アルキル、アミド−置換アルキル、チオアミド−置換アルキル、カルボキシラト−置換アルキル、チオカルボキシラト−置換アルキル、（アミノ−置換アシル）アルキル、複素環、カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロＣ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選択され；前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリール基のそれぞれのアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；
−  Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カーボネート、カルバメート、Ｃ１〜７アルキル、アリール、アミノ、アセトアミド、Ｎ−保護アミノ、（モノ−又はジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノ−又はジ）アリールアミノ、（モノ−又はジ）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、（モノ−又はジ）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ、（モノ−又はジ）Ｃ１〜４アルキル−アリールアミノ、メルカプトＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキルオキシからなる群から選択され；
−  Ｒ８は、ヘテロアリール及びアリール基；ハロゲン；Ｃ１〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；ハロＣ１〜７アルキル；カルボキシＣ１〜７アルキル；カルボキシアリール；Ｃ１〜７アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシ複素環；複素環−置換アルキルオキシ；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；チオアリール；チオ複素環；アリールアルキルチオ；複素環−置換アルキルチオ；ヒドロキシルアミノ；アシルアミノ；チオ−アシルアミノ；アルコキシアミノ；チオアルキル−アミノ；アセタール；チオ−アセタール；カルボン酸；カルボン酸エステル、チオエステル、ハライド、無水物、アミド及びチオアミド；チオカルボン酸；チオカルボン酸エステル、チオエステル、ハライド、無水物、アミド及びチオアミド；ヒドロキシル；スルフヒドリル；ニトロ；シアノ；カルバモイル；チオカルバモイル；ウレイド；チオウレイド；アミノ；アルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；アルケニルアミノ；シクロ−アルケニルアミノ；アルキニルアミノ；アリールアミノ；アリールアルキルアミノ；ヒドロキシアルキルアミノ；メルカプトアルキル−アミノ；複素環アミノ；複素環置換アリールアミノ；複素環−置換アルキル−アミノ；オキシイミノ；アルキルオキシイミノ；ヒドラジノ；アルキルヒドラジノ；フェニルヒドラジノ；そのエステル、チオエステル、ハライド、無水物、アミド及びチオアミド；プリン環と芳香族又は複素環置換基との間の脂肪族スペーサーで置換された芳香族又は複素環置換基からなる群から選択され；前記ヘテロアリール又はアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；前記脂肪族スペーサーは、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、チオール、エーテル、チオ−エーテル、アセタール、チオ−アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チ���−ウレイド、カルボン酸エステル又はハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキル−アミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキル−アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル及びスルホンアミドからなる群から独立に選択される１つ又は複数の官能基、原子又は基を任意選択で含む１〜７個の炭素原子の分岐状又は直鎖状、飽和又は不飽和の脂肪族鎖であり；
−  Ｒ７及びＲ９は、水素、Ｃ３〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アシルスルホニル及びＣ１〜７アルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜７アルキルは、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜７アルコキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、アセタール、チオアセタール、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、（チオ）カルボン酸、（チオ）カルボン酸エステル又はアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニル−アミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプト−アルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル及びスルホンアミドからなる群から選択される１つ又は複数の官能基又は基を任意選択で含み、
アシル基は、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル若しくは複素環基と隣接したカルボニル基を指すか、又は、アルカノイル、シクロアルカノイル、シクロアルキル−アルカノイル、アルケノイル、アルキルチオアルカノイル、アルカンスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルバモイル、アルキルカルバミドイル、アルコキサリル、アロイル、アラルカノイル、アラルケノイル、アリールオキシアルカノイル、アリールチオアルカノイル、アリールアミノアルカノイル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリールカルバモイル、アリールグリオキシロイル、アリールチオカルバモイル、アリールカルバミドイル、複素環−カルボニル、複素環−アルカノイルを含む基から選択され、前記複素環基は、その環中に窒素、酸素及びイオウからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子を有する芳香族又は非芳香族５〜７員複素環である）
【００１８】
本発明は、医薬として使用するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶを有する化合物にも関する。
【００１９】
本発明は、動物、好ましくは哺乳動物における免疫障害を予防又は治療する医薬として使用するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶを有する化合物にも関する。一実施形態では、前記免疫障害は、臓器又は細胞移植の結果としての自己免疫障害又は免疫障害である。一実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。
【００２０】
本発明は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶを有する化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物にも関する。前記組成物は、免疫抑制剤及び／又は免疫修飾薬物（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｄｒｕｇ）及び新生物治療薬からなる群から選択される１つ又は複数の生物学的に活性な薬物をさらに含むことができる。
【００２１】
本発明は、動物における免疫障害を予防又は治療する方法であって、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶを有する化合物を、任意選択で１つ又は複数の薬学的に許容される添加剤と組合せ投与することを含む方法にも関する。
【００２２】
本発明は、Ｘ＝Ｓである式Ｉのチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン誘導体を調製する方法であって：（ａ）２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンをアシル化するステップと；（ｂ）チオ化試薬で処理するステップと；（ｃ）ヨードメタンで処理するステップと；（ｄ）酸化剤を加えて酸化反応をさせるステップと；（ｅ）芳香族求核置換反応をさせるステップとを含む方法にも関する。一実施形態では、ステップ（ａ）において、前記アシル化を、カルボン酸（Ｒ２ＣＯＯＨ）又は酸クロリド（Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）を用いて実施する。一実施形態では、ステップ（ａ）はカップリング試薬の添加をさらに含む。一実施形態では、前記カップリング試薬はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）である。他の実施形態では、ステップ（ａ）は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などの添加物の添加をさらに含む。一実施形態では、ステップ（ｂ）において、前記チオ化試薬は五硫化リン又はローソン試薬である。一実施形態では、ステップ（ｂ）において、チオ化試薬を用いた前記処理は、ピリジン、トルエン又はキシレンなどの高沸点溶媒中で実施する。一実施形態では、ステップ（ｃ）はアルカリ条件下で実施する。一実施形態では、ステップ（ｄ）において、前記酸化剤はｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸又は過酸化水素である。一実施形態では、ステップ（ｅ）において、ピペラジンを７位に導入する。一実施形態では、式Ｉのチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン誘導体はＲ２置換５−アミノ−７−Ｎ−ピペラジノチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン誘導体である。
【００２３】
ここで本発明をさらに説明することとする。以下の節において、本発明の異なる態様をより詳細に規定する。規定される態様は、明らかにそれと反するように示されていない限り、他の任意の態様（単数又は複数）と組み合わせることができる。具体的には、好ましい又は有利であると示されている任意の特徴は、好ましい又は有利であると示されている他の任意の特徴（単数又は複数）と組み合わせることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の一実施形態は、Ｒ３及びＲ２が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ１が、アリール、アミノ、アセトアミド、Ｎ−保護アミノ、（モノ−又はジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノ−又はジ）アリールアミノ、（モノ−又はジ）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、（モノ−又はジ）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ、（モノ−又はジ）Ｃ１〜４アルキル−アリールアミノを含む基から選択され；好ましくは、前記Ｒ１が、アミノ、Ｎ−保護アミノ、（モノ−又はジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノ−又はジ）アリールアミノ、（モノ−又はジ）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、（モノ−又はジ）Ｃ１〜４アルキル−アリールアミノを含む基から選択され；好ましくは、前記Ｒ１が、アミノ、（モノ−又はジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノ−又はジ）アリールアミノを含む基から選択され；好ましくは、前記Ｒ１が、アミノ及び（モノ−又はジ）Ｃ１〜７アルキルアミノを含む基から選択され；より好ましくはＲ１がアミノである本発明による化合物に関する。
【００２５】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１、Ｒ４及びＲ１１がそれぞれ、アミノ、アセトアミド、Ｎ−保護アミノ、（モノ−又はジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノ−又はジ）アリールアミノ、（モノ−又はジ）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、（モノ−又はジ）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ、（モノ−又はジ）Ｃ１〜４アルキル−アリールアミノからなる群から独立に選択される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物、薬学的に許容されるその付加塩及び／又はその立体異性体及び／又はその溶媒和物に関する。
【００２６】
本発明の一実施形態は、ＸがＳである本発明による化合物に関する。本発明の他の実施形態は、ＸがＯである本発明による化合物に関する。
【００２７】
本発明の一実施形態は、Ｒ１及びＲ２が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ３がモノアリールアミノ；ジアリールアミノ；（モノ−又はジ−）アリールＣ１〜４アルキルアミノ；モルホリニル；Ｃ１〜７アルコキシ、アラルキルチオ、ピペリジニル、ピロリジニル、ホモピペラジニル及びピペラジニルからなる群から選択され、前記ピペリジニル、ピロリジニル、ホモピペラジニル又はピペラジニルが置換基Ｒ２０で任意選択でＮ−置換されており、Ｒ２０が本明細書で定義するのと同じ意味を有する本発明による化合物に関する。
【００２８】
本発明の一実施形態は、Ｒ４及びＲ５が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ６が、（モノ−又はジ−）Ｃ１〜１２アルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、（モノ−又はジ−）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、（モノ−又はジ−）アリールＣ１〜４アルキルアミノ、モルホリニル、Ｃ１〜７アルコキシ、ホモピペラジニル及びピペラジニルからなる群から選択され、前記ホモピペラジニル又はピペラジニルが任意選択で置換基Ｒ２１でＮ−置換されており、Ｒ２１が本明細書で定義するのと同じ意味を有する本発明による化合物に関する。
【００２９】
本発明の一実施形態は、Ｒ１１、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が本明細書で説明する値のいずれかを有し、ｎが０であり、Ｒ１０が、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ−置換アシル、アルコキシアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環−置換アルキル、アシル−置換アルキル、チオアシル−置換アルキル、アミド−置換アルキル、チオアミド−置換アルキル、カルボキシラト−置換アルキル、チオカルボキシラト−置換アルキル、（アミノ−置換アシル）アルキル、複素環、カルボン酸エステル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選択され；前記アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリール基のそれぞれのアリール部分が、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、シアノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている本発明による化合物に関する。
【００３０】
本発明の一実施形態は、Ｒ１及びＲ３が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ２が、ヘテロアリール及びアリール基；Ｃ１〜７アルキル；Ｃ３〜１０シクロアルキル；ハロＣ１〜７アルキル；カルボキシＣ１〜７アルキル；カルボキシアリール；Ｃ１〜７アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；複素環−置換アルキルオキシ；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；チオアリール；チオ複素環；アリールアルキルチオ；複素環−置換アルキルチオ；ヒドロキシルアミノ；アシルアミノ；チオ−アシルアミノ；アルコキシアミノ；カルバモイル；チオカルバモイル；チアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン又はオキサゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン環と芳香族又は複素環置換基との間の脂肪族スペーサーで置換された芳香族又は複素環置換基からなる群から選択され、前記ヘテロアリール又はアリール基が、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、カルバモイル、チオカルバモイル、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており、前記脂肪族スペーサーが、ハロゲン、チオール、エーテル、チオ−エーテル、アミノ、シアノ、アシルアミノ、ニトロ、チオＣ１〜７アルキルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の官能基、原子又は基を任意選択で含む１〜７個の炭素原子の直鎖状又は分岐状、飽和又は不飽和脂肪族鎖である本発明による化合物に関する。
【００３１】
本発明の一実施形態は、Ｒ４及びＲ６が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ５がアリール基であり、前記アリール基が、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜７アルコキシ、チオＣ１〜７アルキル、シアノからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている本発明による化合物に関する。
【００３２】
本発明の一実施形態は、Ｒ１１、Ｒ７、Ｒ１２及びＲ９が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ８が、ヘテロアリール及びアリール基；Ｃ１〜７アルキル；ハロＣ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；チオアリール；チオ複素環；アリールアルキルチオ；複素環−置換アルキルチオ；プリン環と芳香族又は複素環置換基との間の脂肪族スペーサーで置換された芳香族又は複素環置換基からなる群から選択され；前記ヘテロアリール又はアリール基が、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、チオＣ１〜７アルキルからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており、前記脂肪族スペーサーが、ハロゲン、カルボニル、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキルからなる群から独立に選択される１つ又は複数の官能基、原子又は基を任意選択で含む１〜７個の炭素原子の直鎖状又は分岐状、飽和又は不飽和脂肪族鎖である本発明による化合物に関する。
【００３３】
本発明の一実施形態は、Ｒ３、Ｒ６がそれぞれ独立にホモピペラジニル又はピペラジニルであり、前記ホモピペラジニル又はピペラジニルがそれぞれ任意選択で置換基Ｒ２０、Ｒ２１でＮ−置換されており、Ｒ２０及びＲ２１が本明細書で定義するのと同じ意味を有する本発明による化合物に関する。
【００３４】
本発明の一実施形態は、Ｒ１、Ｒ４及びＲ１１がそれぞれ独立にアミノである本発明による化合物に関する。
【００３５】
本発明の一実施形態は、Ｒ１及びＲ３が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ２がフェニル；ピリジン−３−イル；ピリジン−２−イル；ピリジン−４−イル；４−フルオロフェネチル；４−フルオロフェニル；４−ブロモフェネチル；ペンチル；トリル；（４−フルオロフェニル）ブチル；（４−フルオロフェニル）プロピル；４−クロロフェニル；４−メチルフェネチル；３，４−ジメトキシフェネチル；３−メトキシフェネチル；フラン−２−イル；２−フェニルエチル；シクロヘキシル；メトキシルメチル；シクロプロピル；２−チオフェン−２−イルエチル；シクロペンチル−（４−フルオロフェニル）メチル；１−（４−フルオロフェニル）プロピル；４−フルオロフェニルアミノ；メチルスルフィニル；１−（４−クロロフェニル）エチル；３−メトキシフェニル；４−クロロフェニル；４−クロロフェニルメチル；Ｎ−オキソピリジン−３−イル；１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル；３，４−ジクロロフェニル；メチルチオ；１−フェニルシクロプロピル；１−（４−フルオロフェニル）エチル；１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル；２−（４−フルオロフェノキシ）エチル；モルホリノ；好ましくは４−フルオロフェニル、４−フルオロベンジル、４−フルオロフェネチル、２−（４−フルオロフェノキシ）エチル、１−（４−フルオロフェニル）エチル、１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル、３−ピリジル、３−メトキシフェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、３，４−ジクロロフェニル、１−フェニルシクロプロピル、１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル、２−チオフェン−２−イルエチル、ペンチル、及び２−フェニルエチルからなる群から選択される本発明による化合物に関する。
【００３６】
本発明の一実施形態は、Ｒ４及びＲ６が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ５がフェニル又は４−フルオロフェニルである本発明による化合物に関する。
【００３７】
本発明の一実施形態は、Ｒ１及びＲ２が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ３がｐ−トリルピペラジニル−１−カルボキシレート；Ｎ−メチル−Ｎ−ｐ−トリルピペラジニル−１−カルボキサミド；Ｎ−ｐ−トリルピペラジニル−１−カルボチオアミド；−Ｎ−ヘキシルピペラジニル−１−カルボキサミド；４−（Ｎ−４−フルオロフェニルカルボキサミド）ピペラジン−１−イル；Ｎ−シクロヘキシルピペラジニル−１−カルボキサミド；Ｎ−フェニルピペラジニル−１−カルボキサミド；Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジニル−１−カルボキサミド、ピペラジン−１−イル−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；ピペラジン−１−イル−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノン；ベンジルスルホニルピペラジン−１−イル；Ｎ−（４−シアノフェニル）ピペラジニル−１−カルボキサミド；Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピペラジニル−１−カルボキサミド；Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペラジニル−１−カルボキサミド；Ｎ−ｍ−トリルピペラジニル−１−カルボキサミド；ピペラジン−１−イル−２−（ｍ−トリルオキシ）エタノン；ピペラジン−１−イル−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパン−１−オン；ピペラジン−１−イル−２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エタノン；ピペラジン−１−イル−２−（４−フルオロフェノキシ）エタノン；ピペラジン−１−イル−２−（４−ブロモフェノキシ）エタノン；ピペラジン−１−イル−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン；ピペラジン−１−イル−２−（３−クロロフェノキシ）エタノン；４−アセチルフェノキシ−ピペラジン−１−イル−エタノン；ピペラジン−１−イル−２−オキソエトキシ）ベンゾエート；ピペラジン−１−イル−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エタノン；ピペラジン−１−イル−３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オン；Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル−カルボキサミド；Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピペラジニル−カルボキサミド；Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジニル−カルボキサミド；ピペラジン−１−イル−２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）エタノン；ピペラジン−１−イル−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エタノン；（メチルフェニル−カルバモイル）メチル］ピペラジン−１−イル；フェノキシエチル）ピペラジン−１−イル；（４−クロロフェニル）アセチル］−ピペラジン−１−イル；（４−クロロフェニル）アセチル］−ピペラジン−１−イル；［２−（３−ニトロフェノキシ）アセチル］−ピペラジン−１−イル；４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル；４−アセチルピペラジン−１−イル；４−イソブチルピペラジン−１−イル；３−クロロ−４−フルオロフェニル−アミノ；４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン−１−イル；４−ベンゾイルピペリジン−１−イル；４−クロロフェノキシアセチル）ピロリジン−３−（Ｓ）−イルアミノ；１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−（Ｓ）−イルアミノ；１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イルアミノ；３−（Ｒ）−（４−クロロベンゾイルアミノ）−ピロリジン−１−イル；３−（Ｒ）−［２−（４−クロロフェノキシ）−アセチルアミノ］ピロリジン−１−イル；３−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ；４−（フェネチルカルバモイル−メチル）ピペラジン−１−イル；４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル；４−［（メチルフェニルカルバモイル）−メチル］ピペラジン−１−イル；４−クロロフェノキシ）アセチル］ホモピペラジン−１−イル；４−フェニルメタンスルホニルピペラジン−１−イル；４−（３−フェニルプロピオニル）ピペラジン−１−イル；４−［２−フェノキシアセチル］ピペラジン−１−イル；４−［２−（４−クロロフェニル）アセチル］ピペラジン−１−イル；４−［２−（３−ニトロフェノキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル；４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル；ピリミジン−７−イル−ピペラジニル−１−カルボキシレート；４−ベンジルピペラジン−１−イル；ピペラジン−１−イル−１−モルホリノエタノン；４−ペンチルピペラジン−１−イル；４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル；４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル；３−メトキシプロピルアミノ；エトキシ；２−メトキシエトキシ；ベンジルチオ；ベンジルアミノ；好ましくはメチルチオ、ピペラジン−１−イル、エトキシ、モルホリノ、４−ｍ−トリルカルバモイル−ピペラジン−１−イル、４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（４−ブロモフェノキシ）アセチル］−ピペラジン−１−イル、４−［２−（３−ニトロフェノキシ）アセチル］−ピペラジン−１−イル、及び４−（２−フェノキシアセチル）−ピペラジン−１−イルからなる群から選択される本発明による化合物に関する。
【００３８】
本発明の一実施形態は、Ｒ２が４−フルオロフェニル、４−フルオロベンジル、４−フルオロフェネチル、２−（４−フルオロフェノキシ）エチル、１−（４−フルオロフェニル）エチル、１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル、３−ピリジル、３−メトキシフェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、３，４−ジクロロフェニル、１−フェニルシクロプロピル、１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル、２−チオフェン−２−イルエチル、ペンチル、及び２−フェニルエチルからなる群から選択され、Ｒ１がアミノであり、Ｒ３が、メチルチオ、ピペラジン−１−イル、エトキシ、モルホリノ、４−ｍ−トリルカルバモイル−ピペラジン−１−イル、４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（４−ブロモフェノキシ）アセチル］−ピペラジン−１−イル、４−［２−（３−ニトロフェノキシ）アセチル］−ピペラジン−１−イル、及び４−（２−フェノキシアセチル）−ピペラジン−１−イルからなる群から選択される本発明による化合物に関する。
【００３９】
本発明の一実施形態は、Ｒ４及びＲ６が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ５がフェニル又は４−フルオロフェニルである本発明による化合物に関する。
【００４０】
本発明の一実施形態は、Ｒ４及びＲ５が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ６が４（ｍ−トリルカルバモイル）ピペラジン−１−イル又は４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イルである本発明による化合物に関する。
【００４１】
本発明の一実施形態は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１１が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ１２が４−（４−クロロフェノキシ）アセチルピペラジン−１−イル又は４−（フェノキシアセチル）ピペラジン−１−イルである本発明による化合物に関する。
【００４２】
本発明の一実施形態は、Ｒ５がフェニル又は４−フルオロフェニルであり；Ｒ４がアミノであり；Ｒ６が（４（ｍ−トリルカルバモイル）ピペラジン−１−イル又は（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）である本発明による化合物に関する。
【００４３】
本発明の一実施形態は、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ９及びＲ１１が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ８が４−フルオロフェニル又はメチルチオである本発明による化合物に関する。
【００４４】
本発明の一実施形態は、Ｒ１２、Ｒ８及びＲ１１が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ９が水素又はメチルである本発明による化合物に関する。
【００４５】
本発明の一実施形態は、Ｒ８、Ｒ１２及びＲ１１が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ７が水素又はメチルである本発明による化合物に関する。
【００４６】
本発明の一実施形態は、Ｒ１１がアミノであり、Ｒ１２が４−（４−クロロフェノキシ）アセチルピペラジン−１−イル又は（４−フェノキシアセチル）ピペラジン−１−イルであり、Ｒ８が４−フルオロフェニル又はメチルチオであり、Ｒ９が水素又はメチルである本発明による化合物に関する。
【００４７】
本発明の一実施形態は、Ｒ１１がアミノであり、Ｒ１２が４−（４−クロロフェノキシ）アセチルピペラジン−１−イル又は４−（フェノキシアセチル）ピペラジン−１−イルであり、Ｒ８が４−フルオロフェニル又はメチルチオであり、Ｒ７が水素又はメチルである本発明による化合物に関する。
【００４８】
一実施形態では、本発明は：
−  ＸがＳ又はＯであり；
−  Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カーボネート、カルバメート、Ｃ１〜７アルキル、アリール、アミノ、アセトアミド、Ｎ−保護アミノ、（モノ−又はジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノ−又はジ）アリールアミノ、（モノ−又はジ）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、（モノ−又はジ）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ、（モノ−又はジ）Ｃ１〜４アルキル−アリールアミノ、メルカプトＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキルオキシからなる群から選択され；
−  Ｒ３が、（モノ−又はジ−）Ｃ１〜１２アルキルアミノ；モノアリールアミノ；ジアリールアミノ；（モノ−又はジ−）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ；（モノ−又はジ−）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ；（モノ−又はジ−）Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ；（モノ−又はジ−）アリールＣ１〜４アルキルアミノ；モルホリニル；メルカプトＣ１〜７アルキル；Ｃ１〜７アルコキシ、ホモピペラジニル及びピペラジニルからなる群から選択され、
前記ホモピペラジニル又はピペラジニルは、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ−置換アシル、アルコキシアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環−置換アルキル、アシル−置換アルキル、チオアシル−置換アルキル、アミド−置換アルキル、チオアミド−置換アルキル、カルボキシラト−置換アルキル、チオカルボキシラト−置換アルキル、（アミノ−置換アシル）アルキル、複素環、カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロＣ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選択される置換基Ｒ２０で任意選択でＮ−置換されており、
前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリール基のそれぞれのアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；
−  Ｒ２が、ヘテロアリール及びアリール基；水素；ハロゲン；Ｃ１〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；ハロＣ１〜７アルキル；カルボキシＣ１〜７アルキル；カルボキシアリール；Ｃ１〜７アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシ複素環；複素環−置換アルキルオキシ；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；チオアリール；チオ複素環；アリールアルキルチオ；複素環−置換アルキルチオ；ヒドロキシルアミノ；アシルアミノ；チオ−アシルアミノ；アルコキシアミノ；チオアルキル−アミノ；アセタール；チオ−アセタール；カルボン酸；カルボン酸エステル、チオエステル、ハライド、無水物、アミド及びチオアミド；チオカルボン酸；チオカルボン酸エステル、チオエステル、ハライド、無水物、アミド及びチオアミド；ヒドロキシル；スルフヒドリル；ニトロ；シアノ；カルバモイル；チオカルバモイル；ウレイド；チオウレイド；アミノ；アルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；アルケニルアミノ；シクロ−アルケニルアミノ；アルキニルアミノ；アリールアミノ；アリールアルキルアミノ；ヒドロキシアルキルアミノ；メルカプトアルキルアミノ；複素環アミノ；複素環置換アリールアミノ；複素環−置換アルキル−アミノ；オキシイミノ；アルキルオキシイミノ；ヒドラジノ；アルキルヒドラジノ；フェニルヒドラジノ；そのエステル、チオエステル、ハライド、無水物、アミド及びチオアミド；チアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン又はオキサゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン環と芳香族又は複素環置換基との間の脂肪族スペーサーで置換された芳香族又は複素環置換基からなる群から選択され、
−  前記ヘテロアリール又はアリール基が、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；
−  前記脂肪族スペーサーが、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、チオール、エーテル、チオ−エーテル、アセタール、チオ−アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、カルボン酸エステル又はハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキル−アミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル及びスルホンアミドからなる群から独立に選択される１つ又は複数の官能基、原子又は基を任意選択で含む１〜７個の炭素原子の分岐状又は直鎖状、飽和又は不飽和の脂肪族鎖である；
一般式Ｉを有するチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン又はオキサゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン誘導体及び／又は薬学的に許容されるその付加塩及び／又はその立体異性体及び／又はその溶媒和物を包含する。
【００４９】
本発明の一実施形態は、Ｒ２及びＲ３が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ１が、アミノ、アセトアミド、Ｎ−保護アミノ、（モノ−又はジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノ−又はジ）アリールアミノ、（モノ−又はジ）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、（モノ−又はジ）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ、（モノ−又はジ）Ｃ１〜４アルキル−アリールアミノからなる群から選択される式Ｉのチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン又はオキサゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体に関する。
【００５０】
本発明の一実施形態は、Ｒ２及びＲ１が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ３がホモピペラジニル又はピペラジニルである式Ｉのチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン又はオキサゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体に関する。
【００５１】
本発明の一実施形態は、Ｒ１及びＲ３が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ２が４−フルオロフェニル、４−フルオロベンジル、４−フルオロフェネチル、２−（４−フルオロフェノキシ）エチル、１−（４−フルオロフェニル）エチル、１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル、３−ピリジル、３−メトキシフェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、３，４−ジクロロフェニル、１−フェニルシクロプロピル、１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル、２−チオフェン−２−イルエチル、ペンチル、及び２−フェニルエチルからなる群から選択される式Ｉのチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン又はオキサゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体に関する。
【００５２】
本発明の一実施形態は、Ｒ２及びＲ３が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ１がアミノ、メチル及び水素からなる群から選択される式Ｉのチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン又はオキサゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体に関する。
【００５３】
本発明の一実施形態は、Ｒ２及びＲ１が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ３が、メチルチオ、ピペラジン−１−イル、エトキシ、モルホリノ、４−ｍ−トリルカルバモイル−ピペラジン−１−イル、４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（４−ブロモフェノキシ）アセチル］−ピペラジン−１−イル、４−［２−（３−ニトロフェノキシ）アセチル］−ピペラジン−１−イル、及び４−（２−フェノキシアセチル）−ピペラジン−１−イルからなる群から選択される式Ｉのチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン又はオキサゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体に関する。
【００５４】
本発明の一実施形態は、Ｒ２が、４−フルオロフェニル、４−フルオロベンジル、４−フルオロフェネチル、２−（４−フルオロフェノキシ）エチル、１−（４−フルオロフェニル）エチル、１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル、３−ピリジル、３−メトキシフェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、３，４−ジクロロフェニル、１−フェニルシクロプロピル、１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル、２−チオフェン−２−イルエチル、ペンチル、及び２−フェニルエチルからなる群から選択され、Ｒ５が、アミノ、メチル、及び水素からなる群から選択され、Ｒ７が、メチルチオ、ピペラジン−１−イル、エトキシ、モルホリノ、４−ｍ−トリルカルバモイル−ピペラジン−１−イル、４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（４−ブロモフェノキシ）アセチル］−ピペラジン−１−イル、４−［２−（３−ニトロフェノキシ）アセチル］−ピペラジン−１−イル、及び４−（２−フェノキシアセチル）−ピペラジン−１−イルからなる群から選択される式Ｉのチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン又はオキサゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体に関する。
【００５５】
本発明の一実施形態は、ＸがＳである式Ｉのチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン又はオキサゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体に関する。本発明の一実施形態は、ＸがＯである式Ｉのチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン又はオキサゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体に関する。
【００５６】
本発明の一実施形態は、２−（４−フルオロフェニル）−７−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン；２−（４−フルオロベンジル）−７−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン；２−（４−フルオロフェネチル）−７−メチルチオ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン；２−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）−７−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン；２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−７−メチルチオ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；２−（４−フルオロフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン；２−（４−フルオロベンジル）−７−（ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン；２−（４−フルオロフェネチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン；７−（ベンジルチオ）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン；２−（４−フルオロフェニル）−７−（２−メトキシエトキシ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン；７−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン；７−エトキシ−２−（４−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン；２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−７−（３−メトキシプロピル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；２−（４−フルオロフェニル）−７−モルホリノ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン；２−（４−フルオロベンジル）−７−モルホリノ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン；２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン；２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン；２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ペンチルピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン；２−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−１−モルホリノエタノン；７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン；ベンジル−４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン；４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ｐ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド；４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド；４−（５−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；２−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−（２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；１−（４−（５−アミノ−２−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノン；１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）エタノン；１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−ブロモフェノキシ）エタノン；１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（ｍ−トリルオキシ）エタノン；１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エタノン；１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェノキシ）プロパン−１−オン；２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−７−メチルチオ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン；２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−７−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン；１−（４−（５−アミノ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；１−（４−（５−アミノ−２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；４−（５−アミノ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド；２−（４−フルオロフェニル）−５，７−ビス（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５，７−ビス（ブチルチオ）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５，７−ビス（ベンジルチオ）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；７−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−５−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−シクロプロピル−７−メチルチオ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−（２−フェニルエチル）−７−メチルチオチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−シクロヘキシル−７−メチルチオチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−（３−ピリジニル）−７−メチルチオチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−（４−クロロベンジル）−７−メチルチオチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチオチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−７−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−シクロプロピル−７−メトキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−シクロプロピル−７−Ｎ−ピペラジノ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（Ｎ−ピペラジノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−（１−フェニルシクロプロピル）−７−（Ｎ−ピペラジノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−７−（Ｎ−ピペラジノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−７−Ｎ−ピペラジノ−２−メチルチオ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルチオ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−フェニルエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−シクロプロピル−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−シクロヘキシルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（Ｎ−オキソピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロフェニルメチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（３−メトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（１−（４−クロロフェニル）エチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−［２−（４−ブロモフェノキシ）アセチル］−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−［２−（３−ニトロフェノキシ）アセチル］−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−（２−フェノキシアセチル）−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［２−（３−ニトロフェノキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［２−（４−クロロフェニル）アセチル］ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−ｍ−トリルカルバモイルピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［２−フェノキシアセチル］ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−［４−（３−フェニルプロピオニル）ピペラジン−１−イル］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２
−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−［４−フェニルメタンスルホニルピペラジン−１−イル］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］ホモピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［（メチルフェニルカルバモイル）−メチル］ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−（フェネチルカルバモイル−メチル）ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（（３−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（３−（Ｒ）−［２−（４−クロロフェノキシ）−アセチルアミノ］ピロリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（３−（Ｒ）−（４−クロロベンゾイルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−（Ｓ）−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（１−（４−クロロフェノキシアセチル）ピロリジン−３−（Ｓ）−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）プロピル］−７−（４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−［シクロペンチル−（４−フルオロフェニル）メチル］−７−（４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミン−７−ピペラジン−１−イル−２−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−（２−チオフェン−２−イルエチル）−７−（４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−（２−チオフェン−２−イルエチル）−７−（４−［２−（４−クロロ−フェニル）アセチル］ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−（２−チオフェン−２−イルエチル）−７−（４−（４−クロロ−ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−（２−チオフェン−２−イルエチル）−７−（４−ｍ−トリルカルバモイルピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；２−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；２−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−（２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；２−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−（２−（４−フルオロベンジル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；２−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−（２−（４−フルオロベンジル）−５−メチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン；Ｎ−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；５−アミノ−２−シクロプロピル−７−Ｎ−ピペラジノ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−メトキシメチル−７−Ｎ−ピペラジノ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−シクロヘキシル−７−Ｎ−ピペラジノ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−ペンチル−７−Ｎ−ピペラジノ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−（２−フェニルエチル）−７−Ｎ−ピペラジノ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−シクロプロピル−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシルメチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−シクロヘキシル−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−ペンチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−（２−フェニルエチル）−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−［２−（３−ニトロフェノキシ）アセチル］−ピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［２−（４−クロロフェニル）アセチル］−ピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［４−クロロベンゾイル］ピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−ｍ−トリルカルバモイルピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；及び５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［（メチルフェニル−カルバモイル）メチル］ピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンからなる群から選択される式Ｉのチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン又はオキサゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体に関する。
【００５７】
本発明は、医薬として使用するための式Ｉのチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン又はオキサゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体にも関する。
【００５８】
本発明は、動物における免疫障害を予防又は治療する医薬として使用するための式Ｉのチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン又はオキサゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体にも関する。
【００５９】
本発明は、動物における免疫障害を予防又は治療する医薬品の製造のため式Ｉのチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン又はオキサゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体の使用にも関する。一実施形態では、前記免疫障害は、臓器又は細胞移植の結果としての自己免疫障害又は免疫障害である。一実施形態では、前記動物は哺乳動物であり、好ましくは前記哺乳動物はヒトである。一実施形態では、前記免疫障害は、臓器又は細胞移植の結果としての自己免疫障害又は免疫障害である。
【００６０】
本発明は、治療有効量の式Ｉのチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン又はオキサゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体及び１つ又は複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物にも関する。一実施形態では、前記医薬組成物は、免疫抑制剤及び／又は免疫修飾薬物及び新生物治療薬からなる群から選択される１つ又は複数の生物学的に活性な薬物をさらに含む。
【００６１】
本発明は、動物における免疫障害を予防又は治療する方法であって、治療有効量の式Ｉのチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン又はオキサゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン誘導体を、任意選択で１つ又は複数の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて投与することを含む方法にも関する。一実施形態では、前記免疫障害は、臓器又は細胞移植の結果としての自己免疫障害又は免疫障害である。一実施形態では、前記動物は哺乳動物であり、好ましくは前記哺乳動物はヒトである。
【００６２】
本発明は、Ｘ＝Ｓである式Ｉのチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン誘導体を調製する方法であって：（ａ）２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンをアシル化するステップと；（ｂ）チオ化試薬で処理するステップと；（ｃ）ヨードメタンで処理するステップと；（ｄ）酸化剤を加えて酸化反応をさせるステップと；（ｅ）芳香族求核置換反応をさせるステップとを含む方法にも関する。一実施形態では、ステップ（ａ）において、前記アシル化は、カルボン酸（Ｒ２ＣＯＯＨ）又は酸クロリド（Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）を用いて実施する。一実施形態では、ステップ（ａ）はカップリング試薬の添加をさらに含む。一実施形態では、前記カップリング試薬はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）である。他の実施形態では、ステップ（ａ）は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などの添加物の添加をさらに含む。一実施形態では、ステップ（ｂ）において、前記チオ化試薬は五硫化リン又はローソン試薬である。一実施形態では、ステップ（ｂ）において、チオ化試薬を用いた前記処理は、ピリジン、トルエン又はキシレンなどの高沸点溶媒中で実施する。一実施形態では、ステップ（ｃ）はアルカリ条件下で実施する。一実施形態では、ステップ（ｄ）において、前記酸化剤はｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸又は過酸化水素である。一実施形態では、ステップ（ｅ）において、ピペラジンを７位に導入する。一実施形態では、式Ｉのチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン誘導体はＲ２置換５−アミノ−７−Ｎ−ピペラジノチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン誘導体である。
【００６３】
一実施形態では、本発明は：
−  Ｒ４が、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カーボネート、カルバメート、Ｃ１〜７アルキル、アリール、アミノ、アセトアミド、Ｎ−保護アミノ、（モノ−又はジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノ−又はジ）アリールアミノ、（モノ−又はジ）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、（モノ−又はジ）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ、（モノ−又はジ）Ｃ１〜４アルキル−アリールアミノ、メルカプトＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキルオキシからなる群から選択され；
−  Ｒ６が、（モノ−又はジ−）Ｃ１〜１２アルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、（モノ−又はジ−）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、（モノ−又はジ−）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ、（モノ−又はジ−）Ｃ１〜４アルキルアリールアミノ、（モノ−又はジ−）アリールＣ１〜４アルキルアミノ、モルホリニル、メルカプトＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ホモピペラジニル及びピペラジニルからなる群から選択され、
前記ホモピペラジニル又はピペラジニルは、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ−置換アシル、アルコキシアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環−置換アルキル、アシル−置換アルキル、チオアシル−置換アルキル、アミド−置換アルキル、チオアミド−置換アルキル、カルボキシラト−置換アルキル、チオカルボキシラト−置換アルキル、（アミノ−置換アシル）アルキル、複素環、カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロＣ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選択される置換基Ｒ２１で任意選択でＮ−置換されており、
前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリール基のそれぞれのアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；
−  Ｒ５が、ヘテロアリール及びアリール基からなる群から選択され、前記ヘテロアリール又はアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されている、一般式ＩＩを有するチエノ（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体又はその薬学的に許容される付加塩又はその立体異性体又はその溶媒和物を包含する。
【００６４】
本発明の一実施形態は、Ｒ５及びＲ６が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ４が、アミノ、アセトアミド、Ｎ−保護アミノ、（モノ−又はジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノ−又はジ）アリールアミノ、（モノ−又はジ）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、（モノ−又はジ）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ、（モノ−又はジ）Ｃ１〜４アルキル−アリールアミノからなる群から選択される式ＩＩのチエノ（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体に関する。
【００６５】
本発明の一実施形態は、Ｒ４及びＲ５が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ６がホモピペラジニル又はピペラジニルである式ＩＩのチエノ（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体に関する。
【００６６】
本発明の一実施形態は、Ｒ４及びＲ６が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ５がフェニル又は４−フルオロフェニルである式ＩＩのチエノ（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体に関する。
【００６７】
本発明の一実施形態は、Ｒ５及びＲ６が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ４がブチル、メチル又はアミノである式ＩＩのチエノ（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体に関する。
【００６８】
本発明の一実施形態は、Ｒ４及びＲ５が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ６が４（ｍ−トリルカルバモイル）ピペラジン−１−イル又は４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イルである式ＩＩのチエノ（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体に関する。
【００６９】
本発明の一実施形態は、Ｒ５がフェニル又は４−フルオロフェニルであり；Ｒ４がブチル、メチル又はアミノであり；Ｒ６が（４（ｍ−トリルカルバモイル）ピペラジン−１−イル又は（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）である式ＩＩのチエノ（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体に関する。
【００７０】
本発明の一実施形態は、１−（４−（２−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；２−ブチル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；２−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−（６−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；１−（４−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン；２−アミノ−４−Ｎ−ベンジルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−Ｎ−ピペラジニル−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−（４−ｍ−トリルカルバモイルピペラジン−１−イル）−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−（４−ｍ−トリルカルバモイルピペラジン−１−イル）−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−（４−ｐ−クロロフェニルカルバモイルピペラジン−１−イル）−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−４−［２−フェノキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル）−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−Ｎ−ホモピペラジニル−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−（４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］ホモピペラジン−１−イル）−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−（４−［４−クロロベンゾイル］ホモピペラジン−１−イル）−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−（４−［（メチルフェニル−カルバモイル）メチル］ピペラジン−１−イル）−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−（４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン−１−イル）−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−（３−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−（３−（Ｒ）−アミノ）ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−（３−（Ｒ）−［２−（４−クロロフェノキシ）−アセチルアミノ］ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−（３−（Ｒ）−（４−クロロベンゾイルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−Ｎ−ピペラジニル−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−［Ｎ−（ヒドロシンナモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−［４−フェニルメタンスルホニルピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−［Ｎ−（シクロヘキサノイル）−ピペラジニル］−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−［Ｎ−（イソニコチノイル）−ピペラジニル］−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−［Ｎ−（ジイソプロピルカルバモイル）−ピペラジニル−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−Ｎ−ピペラジノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−（４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン；２−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−（６−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；４−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート；エチル２−（４−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセテート；４−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；４−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；４−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸；２−（４−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド；４−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド；４−（６−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド；エチル６−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ｍ−トリルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート；６−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ｍ−トリルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；４−エトキシ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；６−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；及び４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレートからなる群から選択される式ＩＩのチエノ（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体に関する。
【００７１】
本発明は、医薬として使用するための式ＩＩのチエノ（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体にも関する。
【００７２】
本発明は、動物における免疫障害を予防又は治療する医薬として使用するための式ＩＩのチエノ（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体にも関する。
【００７３】
本発明は、動物における免疫障害を予防又は治療する医薬品の製造のための式ＩＩのチエノ（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体の使用にも関する。一実施形態では、前記免疫障害は臓器又は細胞移植の結果としての自己免疫障害又は免疫障害である。一実施形態では、前記動物は哺乳動物であり、好ましくは、前記哺乳動物はヒトである。一実施形態では、前記免疫障害は臓器又は細胞移植の結果としての自己免疫障害又は免疫障害である。
【００７４】
本発明は、治療有効量の式ＩＩのチエノ（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体及び１つ又は複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物にも関する。一実施形態では、前記医薬組成物は、免疫抑制剤及び／又は免疫修飾薬物及び新生物治療薬からなる群から選択される１つ又は複数の生物学的に活性な薬物をさらに含む。
【００７５】
本発明は、哺乳動物における免疫障害を予防又は治療する方法であって、治療有効量の式ＩＩのチエノ（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体を、任意選択で１つ又は複数の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて投与することを含む方法にも関する。一実施形態では、前記免疫障害は臓器又は細胞移植の結果としての自己免疫障害又は免疫障害である。一実施形態では、前記動物は哺乳動物であり、好ましくは前記哺乳動物はヒトである。
【００７６】
一実施形態では、本発明は、式ＩＩのチエノ（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体を調製するための方法であって：メチル２−アミノチオフェン−３−カルボキシレートで閉環反応するステップと；ハロゲン化によりカルボニル基を活性化するステップと；芳香族求核置換反応するステップと；５位にハロゲンを導入するステップと；パラジウムを触媒とするクロスカップリング反応によりＲ５を導入するステップとを含む方法にも関する。
【００７７】
他の実施形態では、本発明は、式ＩＩのチエノ（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体を調製するための方法であって、メチル２−アミノチオフェン−３−カルボキシレートで閉環反応するステップと；チオ化試薬で処理するステップと；アルキル化反応をするステップと；酸化によりチオメチル基をスルホンに転換させるステップと；ピペラジンを導入するステップと；５位にハロゲンを導入するステップと；パラジウムを触媒とするクロスカップリング反応によりＲ５を導入するステップとを含む方法にも関する。
【００７８】
他の実施形態では、本発明は、式ＩＩのチエノ（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体を調製するための方法であって：メチル２−アミノチオフェン−３−カルボキシレートで閉環反応するステップと；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、塩基及びピペラジンで処理して２−アミノ−４−Ｎ−ピペラジニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの形成をもたらすステップと；５位にハロゲンを導入するステップと；パラジウムを触媒とするクロスカップリング反応によりＲ５を導入するステップとを含む方法にも関する。
【００７９】
他の特定の実施形態では、前記閉環反応は、クロロホルムアミジン塩酸塩で処理することによって実施する。他の特定の実施形態では、５位でのハロゲンの前記導入は、ｎ−ＢｕＬｉ及びハロゲン供給源としての四ハロゲン化炭素で処理することによって実施する。好ましくは前記ハロゲンはブロミドである。他の特定の実施形態では、５位でのハロゲンの前記導入は、ＣＣｌ４中でＮ−ハロスクシンイミド（ＮｈＳ）と反応させることによって実施する。他の特定の実施形態では、前記ハロゲンはブロミドであり、前記Ｎ−ハロスクシンイミド（ＮｈＳ）はＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。好ましくは、前記パラジウムを触媒とするクロスカップリング反応は、アリールボロン酸又はアリールボロン酸ピナコールエステルとの反応を含む鈴木カップリング；末端アルケンとの反応を含むヘック反応；末端アルキンとの反応を含む薗頭反応及びアリールアミンとの反応を含むブッフバルト・ハートウィッグ反応；様々なハライドを用いた有機亜鉛化合物のニッケル又はパラジウムを触媒とするカップリングを含む根岸反応；或いはグリニャール試薬のアリールハライドとのカップリングを含む熊田カップリングである。一実施形態では、ハロゲン化によるカルボニル基の前記活性化は酸性条件下で実施する。好ましくは、ハロゲン化によるカルボニル基の前記活性化は、オキシ塩化リン又は塩化チオニルを用いて実施する。他の特定の実施形態では、前記芳香族求核置換反応は、４位にピペラジン部分を導入する。他の特定の実施形態では、チオ化試薬を用いた前記処理は、ピリジン又はトルエン中で五硫化リン又はローソン試薬と加熱することによって実施する。他の特定の実施形態では、前記アルキル化反応は、水、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの極性溶媒中、ＮａＯＨ又はトリエチルアミン条件などのアルカリ条件下で、ヨウ化メチル又は臭化ベンジルなどのアルキルハライドで処理することによって実施する。他の特定の実施形態では、前記酸化は、ｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸又は過酸化水素で処理することによって実施する。他の特定の実施形態では、ピペラジンの前記導入は芳香族求核置換反応によって実施する。他の特定の実施形態では、前記塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＤＢＵである。他の特定の実施形態では、そのチエノ（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体はＲ５置換２−アミノ−４−Ｎ−ピペラジノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体である。
【００８０】
一実施形態では、本発明は、一般式ＩＩＩ又はＩＶを有するプリン誘導体或いは薬学的に許容されるその付加塩、その立体異性体又はその溶媒和物を包含する：ここで、置換基Ｒ１２は一般式Ｖ：
【化４】
0006021880.tif 000005
で表され、式中、
【化５】
0006021880.tif 000006
は概略的に、その複素環中に少なくとも２個の窒素原子を有し、その複素環中に合計５〜７個の原子を有し、且つ、任意選択でその複素環中に１個又は複数の他のヘテロ原子を有する、又はその複素環の１個又は複数の炭素原子と結合（例えば、カルボニル又はチオカルボニル基の形態で）している飽和又は部分的に不飽和の複素環を表し、複素環中の前記少なくとも２個の窒素原子の１個はプリン環の炭素原子６と結合しており；
−  複素環の各置換基Ｒ１３は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル（任意選択で、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜７アルコキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、アセタール、チオアセタール、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、（チオ）カルボン酸、（チオ）カルボン酸エステル若しくはアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニル−アミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプト−アルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル及びスルホンアミドからなる群から選択される１つ又は複数の官能基又は基を含む）、Ｃ３〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアシル、アリールアシル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキル−アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、（チオ）カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、アミド若しくはチオアミドからなる群から独立に選択される基であり；
−  ｎは０〜６の整数であり；
−  Ｒ１０は、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ−置換アシル、アルコキシアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環−置換アルキル、アシル−置換アルキル、チオアシル−置換アルキル、アミド−置換アルキル、チオアミド−置換アルキル、カルボキシラト−置換アルキル、チオカルボキシラト−置換アルキル、（アミノ−置換アシル）アルキル、複素環、カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロＣ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリールからなる群から選択され、
前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル及びアリール基のそれぞれのアリール部分は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ及びフェニルヒドラジノからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；
−  Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カーボネート、カルバメート、Ｃ１〜７アルキル、アリール、アミノ、アセトアミド、Ｎ−保護アミノ、（モノ−又はジ）Ｃ１〜７アルキルアミノ、（モノ−又はジ）アリールアミノ、（モノ−又はジ）Ｃ３〜１０シクロアルキルアミノ、（モノ−又はジ）ヒドロキシＣ１〜７アルキルアミノ、（モノ−又はジ）Ｃ１〜４アルキル−アリールアミノ、メルカプトＣ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルキルオキシからなる群から選択され；
−  Ｒ８は、ヘテロアリール及びアリール基；ハロゲン；Ｃ１〜７アルキル；Ｃ２〜７アルケニル；Ｃ２〜７アルキニル；ハロＣ１〜７アルキル；カルボキシＣ１〜７アルキル；カルボキシアリール；Ｃ１〜７アルコキシ；Ｃ３〜１０シクロアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシ複素環；複素環−置換アルキルオキシ；チオＣ１〜７アルキル；チオＣ３〜１０シクロアルキル；チオアリール；チオ複素環；アリールアルキルチオ；複素環−置換アルキルチオ；ヒドロキシルアミノ；アシルアミノ；チオ−アシルアミノ；アルコキシアミノ；チオアルキル−アミノ；アセタール；チオ−アセタール；カルボン酸；カルボン酸エステル、チオエステル、ハライド、無水物、アミド及びチオアミド；チオカルボン酸；チオカルボン酸エステル、チオエステル、ハライド、無水物、アミド及びチオアミド；ヒドロキシル；スルフヒドリル；ニトロ；シアノ；カルバモイル；チオカルバモイル；ウレイド；チオウレイド；アミノ；アルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；アルケニルアミノ；シクロ−アルケニルアミノ；アルキニルアミノ；アリールアミノ；アリールアルキルアミノ；ヒドロキシアルキルアミノ；メルカプトアルキルアミノ；複素環アミノ；複素環−置換アリールアミノ；複素環−置換アルキル−アミノ；オキシイミノ；アルキルオキシイミノ；ヒドラジノ；アルキルヒドラジノ；フェニルヒドラジノ；そのエステル、チオエステル、ハライド、無水物、アミド及びチオアミド；プリン環と芳香族又は複素環置換基との間の脂肪族スペーサーで置換された芳香族又は複素環置換基からなる群から選択され、
−  前記ヘテロアリール又はアリール基は、ハロゲン、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はそのエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており；
−  前記脂肪族スペーサーは、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、チオール、エーテル、チオ−エーテル、アセタール、チオ−アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオ−ウレイド、カルボン酸エステル又はハライド、無水物若しくはアミド、チオカルボン酸又はエステル、チオエステル、ハライド、無水物若しくはアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、ヒドロキシルアミノ、メルカプトアミノ、アルキル−アミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルフィニル及びスルホンアミドからなる群から独立に選択される１つ又は複数の官能基、原子又は基を任意選択で含む１〜７個の炭素原子の直鎖状又は分岐状、飽和又は不飽和の脂肪族鎖であり；
−  Ｒ７及びＲ９は、水素、Ｃ１〜７アルキル（任意選択で、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜７アルコキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、アセタール、チオアセタール、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、（チオ）カルボン酸、（チオ）カルボン酸エステル又はアミド、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニル−アミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプト−アルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル及びスルホンアミドからなる群から選択される１つ又は複数の官能基又は基を含む）、Ｃ３〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アシル及びスルホニルからなる群から選択される。
【００８１】
本発明の一実施形態は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ１１がアミノである式ＩＩＩ又はＩＶのプリン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体に関する。
【００８２】
本発明の一実施形態は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ１２が４−（４−クロロフェノキシ）アセチルピペラジン−１−イル又は４−（フェノキシアセチル）ピペラジン−１−イルである式ＩＩＩ又はＩＶのプリン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体に関する。
【００８３】
本発明の一実施形態は、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ９、Ｒ１２が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ８が４−フルオロフェニル又はメチルチオである式ＩＩＩ又はＩＶのプリン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体に関する。
【００８４】
本発明の一実施形態は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ９が水素又はメチルである式ＩＩＩ又はＩＶのプリン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体に関する。
【００８５】
本発明の一実施形態は、Ｒ１１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２が本明細書で説明する値のいずれかを有し、Ｒ７が水素又はメチルである式ＩＩＩ又はＩＶのプリン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体に関する。
【００８６】
本発明の一実施形態は、Ｒ１１がアミノであり、Ｒ１２が４−（４−クロロフェノキシ）アセチルピペラジン−１−イル又は（４−フェノキシアセチル）ピペラジン−１−イルであり、Ｒ８が４−フルオロフェニル又はメチルチオであり、Ｒ９が水素又はメチルである式ＩＩＩ又はＩＶのプリン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体に関する。
【００８７】
本発明の一実施形態は、Ｒ１１がアミノであり、Ｒ１２が４−（４−クロロフェノキシ）アセチルピペラジン−１−イル又は４−（フェノキシアセチル）ピペラジン−１−イルであり、Ｒ８が４−フルオロフェニル又はメチルチオであり、Ｒ７が水素又はメチルである式ＩＩＩ又はＩＶのプリン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体に関する。
【００８８】
本発明の一実施形態は、２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−（４−ブロモフェニル）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−（４−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−（３−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−（４−メチルフェニル）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−プロピル−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−（シクロプロピル）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−（ｔ−ブチル）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−メチル−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（フェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（３−メトキシ−ベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（２−チオフェン−アセチル）ピペラジン−１−イル］−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［（４−α−トルエンスルホニル）ピペラジン−１−イル］−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（１−ナフトイル）ピペラジン−１−イル］−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−アセチルピペラジン−１−イル］−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン；２−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン；２−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−１−モルホリノ−エタノン；２−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−���ピリジン−３−イル）アセトアミド；２−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド；２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン；２−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド；２−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド；２−アミノ−６−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（４−ピリジニル）ピペラジン−１−イル］−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−（ホモピペラジン−１−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ホモピペラジン−１−イル］−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（Ｎ−３−トリルカルバモイル）−ホモピペラジン−１−イル］−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−メチルチオ−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−プロピルチオ−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−ベンジルチオ−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−（２−フェニルエチルチオ）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−９−メチル−８−メチルチオ−プリン；２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−（シクロペンチルチオ）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−（４−フルオロフェニル）−９−メチルプリン；２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−（４−フルオロフェニル）−９−ベンジルプリン；２−アミノ−６−（ピペラジン−１−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン；２−アミノ−６−［４−（ヒドロシンナモイル）−ピペラジン−１−イル］−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリンからなる群から選択される式ＩＩＩ又はＩＶのプリン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体に関する。
【００８９】
本発明は、医薬として使用するための式ＩＩＩ又はＩＶのプリン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体にも関する。
【００９０】
本発明は、動物における免疫障害を予防又は治療する医薬として使用するための式ＩＩＩ又はＩＶのプリン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体にも関する。一実施形態では、前記免疫障害は臓器又は細胞移植の結果としての自己免疫障害又は免疫障害である。一実施形態では、前記動物は哺乳動物である。一実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。
【００９１】
本発明は、動物における免疫障害を予防又は治療する医薬品の製造のための式ＩＩＩ又はＩＶのプリン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体の使用にも関する。一実施形態では、前記免疫障害は、臓器又は細胞移植の結果としての自己免疫障害又は免疫障害である。一実施形態では、前記動物は哺乳動物である。一実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。
【００９２】
本発明は、治療有効量の式ＩＩＩ又はＩＶのプリン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体及び１つ又は複数の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物にも関する。一実施形態では、前記医薬組成物は、免疫抑制剤及び／又は免疫修飾薬物及び新生物治療薬からなる群から選択される１つ又は複数の生物学的に活性な薬物をさらに含む。
【００９３】
本発明は、哺乳動物における免疫障害を予防又は治療する方法であって、治療有効量の式ＩＩＩ又はＩＶのプリン誘導体、その任意のサブグループ若しくはその立体異性体を、任意選択で１つ又は複数の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて投与することを含む方法にも関する。一実施形態では、前記免疫障害は臓器又は細胞移植の結果としての自己免疫障害又は免疫障害である。一実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。
【００９４】
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の化合物及びそのサブグループの調製方法も包含する。説明する反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ又はカルボキシ基を保護して（最終生成物においてそれらが望ましい場合）、反応におけるその望ましくない関与を回避することが必要となる可能性がある。慣用的な保護基は標準的な手法にしたがって用いることができる。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９を参照されたい。
【００９５】
式（Ｉ）（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の化合物及びそのサブグループは本明細書で説明する一連のステップによって調製することができる。これらは一般に、市販されているか又は当業者に明らかな標準的手段で調製される出発原料から調製される。本発明の化合物は、有機化学分野の技術者によって通常用いられる標準的合成プロセスを用いて調製することもできる。
【００９６】
いくつかの典型的な例の一般的調製法を以下に示す：
式Ｉａの２，５，７−三置換チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン誘導体は、以下のスキーム１に示すようにして調製することができる。
【化６】
0006021880.tif 000007
【００９７】
合成は、市販のジエチルアミノマロネート塩酸塩又はジメチルアミノマロネート塩酸塩（スキーム１には示されていない）から出発する。ステップ（ａ）における対応するアミドへの転換は、一般式Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（例えば、これらに限定されないが、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、フェノキシアセチルクロリドなど）をもつ市販の酸クロリドを用いたアシル化により達成することができる。アミノ基は、標準的ペプチドカップリング手順を用い、一般式Ｒ２Ｃ（Ｏ）ＯＨをもつカルボン酸、及びジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などのカップリング試薬を用いて、市販のカルボン酸でカップリングすることもできる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などの添加物を加えて反応速度を増進させることができる。ピリミジン骨格を構築するために、ステップ（ａ）で形成したジアルキルアシルアミノマロネートを、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液中、グアニジン、アセトアミジン又はチオ尿素で処理してステップ（ｂ）の２−Ｒ１置換ピリミジンを得ることができる。カルボン酸（又は酸クロリド）及びカップリング相手を賢明に選択することによって、様々な置換基をチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン骨格の２位及び５位に導入することができる。その化合物を、ピリジン、トルエン又はキシレンなどの高沸点溶媒中で、例えば五硫化リン又はローソン試薬などのチオ化試薬と加熱することによって、ステップ（ｃ）において、５−アシルアミノピリミジン−４，６−ジオールのラクタム官能基のチオラクタム基への転換反応と、同時発生の閉環反応が行われて、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン骨格を得ることができる。７位に高度の分子多様性を導入するために、ステップ（ｄ）においてチオ基の対応するチオエーテルへのアルキル化を実施する。したがって、７−チオ化合物を、適切な極性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又は水など）中、塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮａＯＨなど）の存在下で、アルキルハライド（好ましくは、スキーム１に示すようなヨードメタン）で処理して対応するアルキルスルファニル類似体を得る。ステップ（ｅ）では、チオメチル基を、一般式Ｒ７Ｈをもつ求核試薬と交換することができる。求核試薬は、第１若しくは第２アミン（例えば、これらに限定されないが、イソプロピルアミン、モルホリン及びピペラジンなど）又はアルコキシドであってよい。反応性のより低い求核試薬の場合、ジクロロメタン中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）で対応するスルホンへ酸化させる（ステップ（ｆ））ことによって、チオエーテル基の反応性を増進させることも必要である。ある範囲の第１及び第２アミンとのスルホン誘導体の反応によって２−Ｒ２，５−Ｒ１，７−Ｒ３三置換チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンが得られる。ピペラジン置換基を骨格の７位に導入する場合（Ｒ３＝Ｎ−ピペラジニル；スキーム１では構造を示していない）、第２窒素を、クロロホーメート、イソシアネート、酸クロリド（又はカルボン酸）及びスルホニルクロリドと反応させることによってさらに誘導化して、カルバメート、尿素、アミド及びスルホンアミドをそれぞれ得ることができる。
【００９８】
７−チオ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン誘導体から出発してアミンを７位に導入するための一段階での手順は、トルエン、キシレン又はピリジンなどの高沸点溶媒中、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）を用いると可能である（ステップ（ｇ））。
【００９９】
式Ｉａの２，５，７−三置換チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン誘導体は、以下のスキーム２に示すようにして調製することもできる。
【化７】
0006021880.tif 000008
【０１００】
スキーム２は、市販の２−Ｒ１−置換−５−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン類似体から出発し、そこから、上記した方法を用いて、アミノ基を、ステップ（ａ）でアミド類似体に転換させて２−Ｒ１−置換−５−アシルアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン誘導体を得る、２，５，７−三置換チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成のための代替スキームを示す。或いは、このジヒドロキシピリミジン類似体を、塩素化剤（例えば、塩化チオニル又はオキシ塩化リンなど）を用いて、ステップ（ｂ）で、そのジクロロ類似体に転換させることもできる。ステップ（ｃ）では、一般式Ｒ３Ｈをもつ適切な１当量の求核試薬を用いた芳香族求核置換により、２−Ｒ１，４−Ｒ３，５−アミノ−６−クロロ−ピリミジン類似体を得る。ステップ（ｄ）において、硫化ナトリウムとの反応によるスルフヒドリル基の導入によって２−Ｒ１，４−Ｒ３−５−アミノ−６−スルフヒドリル−ピリミジン類似体が得られる。ステップ（ｅ）において、一般式Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌ又はＲ２ＣＨＯをもつ市販の酸クロリド又はアルデヒドを用いた閉環反応によって２−Ｒ２−５−Ｒ１−７−Ｒ３三置換チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンが得られる。
【０１０１】
式Ｉｂの２，５，７−三置換オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンは、スキーム３に示すようにして調製することができる。
【化８】
0006021880.tif 000009
【０１０２】
合成は、スキーム１及び２で説明した合成スキームを用いて生成した中間体から出発する。ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）で、塩素化剤（例えば、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、ＰＣｌ５など）を用いた４，６−ジヒドロキシ−ピリミジン類似体の処理によって、反応時間に応じて７−ヒドロキシ−（ステップａ）又は７−クロロ誘導体（ステップｂ）が得られる。ステップ（ｃ）において、塩素を、一般式Ｒ３Ｈをもつ様々な酸素、窒素又はイオウ含有求核試薬と交換することができる。ステップ（ｄ）において、ラクタムを、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなど）及び窒素又は酸素求核試薬を用いて処理することによって、対応する７置換オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン類似体の形成ももたらされる。
【０１０３】
式Ｉｃの２−Ｒ２置換５−アミノ−７−Ｎ−ピペラジノチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン誘導体は、以下のスキーム４に示すようにして調製することもできる。
【化９】
0006021880.tif 000010
【０１０４】
式Ｉｃの２−Ｒ２置換５−アミノ−７−Ｎ−ピペラジノチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジンの合成は、市販の２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン塩酸塩から出発することができる。アミド誘導体を得る、アミノ基の１つのアシル化は、ステップ（ａ）において、適切な酸クロリド（一般式Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌをもつ）又は適切な酸（一般式Ｒ２ＣＯＯＨをもつ）及び、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などのカップリング試薬と反応させることによって達成される。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などの添加物を加えることができる。ステップ（ｂ）において、チアゾール部分を構築するため、アシルアミノピリミジン類似体を、ピリジン、トルエン又はキシレンなどの高沸点溶媒中、例えば五硫化リン又はローソン試薬などのチオ化試薬と加熱する。次いで、ステップ（ｃ）において、アルカリ条件下、ヨードメタンで処理することによって、チオ基をそのチオメチル誘導体に転換させる。
【０１０５】
酸化剤（例えば、ｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸又は過酸化水素）を用いてチオメチル基をさらに酸化してスルホキシド又はスルホン誘導体を得る。最終ステップ（ｅ）において、芳香族求核置換によってピペラジンをその骨格の７位に導入する。
【０１０６】
式ＩＩの２，４，６−三置換チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンは以下のスキーム５に示すようにして調製することができる。
【化１０】
0006021880.tif 000011
【０１０７】
スキーム５は、市販のメチル２−アミノチオフェン−３−カルボキシレート又はエチル２−アミノチオフェン−３−カルボキシレート（構造は示していない）から出発する、式ＩＩの２，４，６−三置換チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成を概略的に示す。チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン骨格を構築するため、ステップ（ａ）において、閉環反応を、ホルムアミド（２位に水素をもたらす）を用いるか又はクロロホルムアミジン塩酸塩（２位にアミノ基をもたらす）を用いて実施することができる。骨格の２位にアルキル及びアリール基を構築するために、酸性条件下で市販のニトリル（例えば、これらに限定されないが、アセトニトリル及びベンゾニトリルなど）と反応させて２置換チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン類似体へのアクセスがもたらされる。そういう仕方で導入できる置換基の例は、メチル（アセトニトリルとの反応により）及びフェニル（ベンゾニトリルとの反応により）である。或いは、ステップ（ｂ）において、メチルエステル又はエチルエステルを、塩基性水溶液中（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを用いて）で加水分解して遊離カルボン酸を得ることができる。ステップ（ｃ）において、標準的ペプチドカップリング手順を用いることによって、対応するカルボキサミドが得られる。これは、カルボン酸を塩化チオニル又はオキサリルクロリドで処理して酸クロリドを得、これをアンモニアで処理することによってアミドに容易に転換させることによっても達成することができる。ステップ（ｄ）において、２−アミノ−３−カルボキシアミド−チオフェンを広範なオルトエステル（例えば、トリエチルオルトホーメート及びトリエチルオルトアセテート）と反応させて２−置換−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン類似体を得る。或いは、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン骨格を構築するため、２−アミノ−３−カルボキシアミド−チオフェンを、ステップ（ｄ）で広範な市販の酸クロリドと反応させることもできる。ステップ（ａ）又はステップ（ｄ）において、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン骨格が形成されると様々な位置に異なる置換基を導入することができる。４位に多様性をもたせるために、ラクタム官能基のオキソ基を、ハロゲンなどの好都合な離脱基に転換させて塩化アリールを得ることができる。ステップ（ｅ）における、このハロゲン化によるカルボニル基のこの活性化は、オキシ塩化リン又は塩化チオニルを用いて、厳しい酸性条件下で通常実施する。ハロゲン化の前に、不安定な官能基を保護する追加のステップを必要とすることもある。ステップ（ｆ）において、４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン類似体を、芳香族求核置換反応（ＳＮＡｒ）によるか又はパラジウムを触媒とするクロスカップリング反応によってさらに誘導化することができる。代替方法として、ステップ（ｇ）においてラクタム基を、例えば、ピリジン又はトルエン中、五硫化リン又はローソン試薬と加熱することなどのチオ化試薬との反応によってチオラクタム基に転換させることができる。次いで、ステップ（ｈ）において、チオ基を、極性溶媒（水、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなど）中、アルカリ（例えば、ＮａＯＨ、トリエチルアミン）条件下でアルキルハライド（例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジルなど）で処理することによってアルキル化する。次いで、ステップ（ｉ）において、チオメチル基を、一般式Ｒ６Ｈ（アミン又はアルコキシド）をもつ適切な求核試薬で置き換えて４置換チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン類似体を得ることができる。より反応性の低い求核試薬（例えば、アニリンなど）の場合、ステップ（ｊ）において、ｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸又は過酸化水素で処理することによって、まずチオメチル基を酸化してその対応するスルホキシド又はスルホンにする必要がある。最近、複素環アミドの誘導化のためのホスホニウム媒介ＳＮＡｒ反応が報告されている（Ｚ．Ｋ．Ｗａｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７、７２、１０１９４−１０２１０；Ｚ．Ｋ．Ｗａｎら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６、２４２５−２４２８）。ステップ（ｋ）において、ラクタムを、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなど）及び窒素又は酸素求核試薬を用いて処理することによって対応する４置換チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの形成がもたらされる。骨格の６位に構造的多様性を導入するため、ステップ（Ｉ）において、ハロゲンを導入する。６位での臭素の位置選択的導入は、低温（−７８℃）で、ｎ−ＢｕＬｉ及び臭素供給源としての四臭化炭素を用いて実施することができる。或いは、ＣＣｌ４中でのＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）との反応も可能である。６−ブロモ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンは、例えば鈴木カップリング（アリールボロン酸又はアリールボロン酸ピナコールエステルとの反応）、ヘック反応（末端アルケンとの反応）、薗頭（末端アルキンとの反応）及びブッフバルト・ハートウィッグ反応（アリールアミンとの反応）、根岸反応（有機亜鉛化合物のニッケル又はパラジウムを触媒とする、様々なハライドとのカップリング）、熊田カップリング（アリールハライドとのグリニャール試薬のカップリング）などのパラジウムを触媒とするクロスカップリング反応による６位でのさらなる誘導化（ステップ（ｍ））のための理想的な出発原料である。
【化１１】
0006021880.tif 000012
【０１０８】
スキーム６に、２，４，６−三置換チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン類似体の代替合成法を示す。ここでは、５置換エチル２−アミノチオフェン−３−カルボキシレートを出発原料として使用する。この化合物は、ステップ（ａ）において、多成分ゲヴァルト反応を用いて容易に生成させることができる。ここで、アルデヒド（一般式Ｒ５ＣＨ２ＣＨＯを有する）を、塩基（例えば、トリエチルアミン、モルホリン）及びイオウ元素の存在下で、エチルシアノアセテートと縮合させる。出発アルデヒドの置換基Ｒ５の特性に応じて、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン骨格の６位に広範な構造的多様性を導入することができる。この方法で得られる化合物はスキーム５の出発原料と非常に類似しており、したがって、スキーム５においてすでに説明したのと同様の一連の反応を続けることができる。
【０１０９】
式ＩＩａの２−アミノ−４−Ｎ−ピペラジノ−６置換チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンは、以下のスキーム７に示すようにして調製することもできる。
【化１２】
0006021880.tif 000013
【０１１０】
式ＩＩａの２−アミノ−４−Ｎ−ピペラジノ−６置換チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成は、市販のメチル２−アミノチオフェン−３−カルボキシレートから出発する。ステップ（ａ）において、閉環反応を、クロロホルムアミジン塩酸塩で処理することによって実施する。ラクタム官能基のオキソ基を、ハロゲンなどの好都合な離脱基に転換させて塩化アリールを得ることができる。ステップ（ｂ）における、ハロゲン化によるカルボニル基のこの活性化は、オキシ塩化リン又は塩化チオニルを用いた厳しい酸性条件下で通常実施する。ハロゲン化の前に、アミノ基を保護する追加のステップが必要である。この骨格の４位でのピペラジン部分の導入は、ステップ（ｃ）において、芳香族求核置換反応によって行われる。代替方法として、ステップ（ｄ）においてラクタム基を、例えば、ピリジン又はトルエン中、五硫化リン又はローソン試薬と加熱することなどのチオ化試薬との反応によってチオラクタム基に転換させることができる。次いで、ステップ（ｅ）において、チオ基を、極性溶媒（水、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなど）中、アルカリ（例えば、ＮａＯＨ、トリエチルアミン）条件下でアルキルハライド（例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジルなど）で処理することによってアルキル化する。ステップ（ｆ）において、ｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸又は過酸化水素で処理することによって、チオメチル基を酸化してその対応するスルホンにすることができる。次いで、ステップ（ｇ）においてピペラジンを導入する。
【０１１１】
或いは、ステップ（ｈ）において、ラクタムを、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなど）及び求核試薬としてのピペラジンを用いて処理することによって対応する２−アミノ−４−Ｎ−ピペラジニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン類似体の形成がもたらされる。
【０１１２】
ステップ（ｉ）において、５位にハロゲンを導入する。５位での臭素の位置選択的導入は、低温（−７８℃）で、ｎ−ＢｕＬｉ及び臭素供給源としての四臭化炭素を用いて実施することができる。或いは、ＣＣｌ４中でのＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）との反応も可能である。５−ブロモ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンは、パラジウムを触媒とするクロスカップリング反応（ステップ（Ｊ）において）、例えば、鈴木カップリング（アリールボロン酸又はアリールボロン酸ピナコールエステルとの反応）、ヘック反応（末端アルケンとの反応）、薗頭（末端アルキンとの反応）及びブッフバルト・ハートウィッグ反応（アリールアミンとの反応）、根岸反応（有機亜鉛化合物のニッケル又はパラジウムを触媒とする、様々なハライドとのカップリング）、熊田カップリング（アリールハライドとのグリニャール試薬のカップリング）による５位でのさらなる誘導化のための理想的な出発原料である。
【０１１３】
式ＩＩＩａの６，８−三置換プリン類似体は、以下のスキーム８に示すようにして調製することができる。
【化１３】
0006021880.tif 000014
【０１１４】
第１のステップ（ａ）において、市販の２，６−ジ−アミノ−４−クロロ−ピリミジンを、例えばピペラジンなどの求核試薬で処理する（スキーム８に示すようにして）。しかし、この反応はピペラジンに限定されず、これらに限定されないが、モルホリン、ピロリジン、メトキシエチルアミン及びピペリジンなどの他のタイプの窒素含有求核試薬に拡張することができる。ナトリウムエトキシド及びナトリウムイソプロポキシドなどの酸素含有求核試薬も導入することができる。第２のステップ（ｂ）において、ピリミジン環の４位でのピペラジン部分をさらに誘導化する。これは、適切な酸クロリドとのカップリングによって（アミド誘導体をもたらす）、スルホニルクロリドとのカップリングによって（スルホンアミドをもたらす）、イソシアネートとの反応によって（尿素をもたらす）、イソチオシアネートとの反応によって（チオ尿素をもたらす）、及びクロロホーメートとの反応によって（カルバメートをもたらす）達成することができる。ステップ（ｃ）において、水の中で酸性条件下（酢酸又は塩酸を使用して）、亜硝酸ナトリウムと反応させることによって、ニトロソ置換基をピリミジン骨格の５位に導入する。ステップ（ｄ）において、６位の環外アミノ基を、ＴＨＦ中、例えば炭酸カリウム又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下でアシル化する。ステップ（ｅ）において、プリン骨格を構築するための還元的環化を、アシルアミノ中間体を、溶媒としてのトルエン又はキシレン中、トリフェニルホスフィンで処理することによって実施する。或いは、ステップ（ｆ）において、ニトロソ基を還元して対応するアミノ基にすることができる。これは、例えば水の中の亜ジチオン酸ナトリウムで実施するか、又は触媒的に（水素ガスとラネーニッケルなどの触媒を用いて）実施することができる。ステップ（ｇ）において、プリン骨格を構築するために、次いで、５，６−ジ−アミノ−ピリミジン中間体を閉環することができる。これは、カルボン酸（一般式Ｒ８ＣＯＯＨを有する）と反応させることによって実施することができる。ここで、最初に５−アシルアミノピリミジンが形成し、続いて酸触媒による閉環が行われる。或いは、アルデヒド（一般式Ｒ８ＣＨＯを有する）をカップリング相手として用いることができる。ここでは、５−アミノ−部分とアルデヒドとの間で最初にシッフ塩基が形成され、続いて、塩化第二鉄又は酢酸銅の存在下での酸化的環化が行われる。
【０１１５】
式ＩＩＩａの２，６，８−三置換プリン類似体は、出発原料として２，６−ジアミノ−４−メルカプトピリミジンを用いて、スキーム９に示すようにして調製することができる。
【化１４】
0006021880.tif 000015
【０１１６】
第１のステップ（ａ）において、アルカリ条件下で（塩基として、例えば炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムを用いて）、適切なアルキルハライドで処理することによって、チオール基を選択的にアルキル化する（例えば、スキーム９に示すようにしてメチル化する）。ステップ（ｂ）において、スキーム８で説明したのと同様の反応環境を用いて、ニトロソ基をピリミジン骨格の５位に導入する。次いで、ステップ（ｃ）において、スキーム８ですでに言及したようにして（ニトロソ中間体から直接か又はアミノ中間体を介して）、この５−ニトロソピリミジン誘導体を、プリン骨格を構築するために用いて２−アミノ−６−チオメチル−８−置換プリン類似体を得ることができる。ステップ（ｄ）において、チオメチル基を、適切な求核試薬（スキーム９に示すようなピペラジンなど）で直接置換することができる。或いは、ステップ（ｅ）において、ｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸などの酸化剤を用いてチオメチル基を酸化して、対応するスルホン誘導体を得、ステップ（ｆ）において、これを適切な求核試薬（これらに限定されないが、スキーム９に示すようなピペラジンなど）で置換することができる。ステップ（ｇ）において、ピペラジン部分を、スキーム８からのステップ（ｂ）で説明したようにして、さらに誘導化することができる。
【０１１７】
式ＩＩＩｂの２，６，８−三置換プリン類似体は、出発原料として２−メルカプト−４−ヒドロキシ−６−アミノ−ピリミジンを用いて、スキーム１０に示すようにして調製することができる。
【化１５】
0006021880.tif 000016
【０１１８】
この方法によって、プリン骨格の２位に構造的多様性を導入することができる。第１のステップ（ａ）では、アルカリ条件下（例えば、塩基として炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムを用いて）で適切なアルキルハライドを用いて処理することによって、チオール基を選択的にアルキル化する（例えば、スキーム１０に示すようにしてメチル化する）。ステップ（ｂ）において、スキーム８で説明したのと同様の反応環境を用いて、ニトロソ基をピリミジン骨格の５位に導入する。次いで、ステップ（ｃ）において、スキーム６ですでに言及したようにして（ニトロソ誘導体から直接か又は５，６−ジ−アミノ類似体を介して）、このニトロソ中間体を、プリン骨格を構築するために用いて２−チオメチル−６−ヒドロキシ−８置換プリン類似体を得ることができる。ステップ（ｄ）において、対応する６−（１，２，４−トリアゾリル）−プリン誘導体又は６−クロロ−プリン誘導体を調製することによって、後続する求核置換反応のためのプリン骨格の６位での互変異性型ヒドロキシル基の活性化を行う。６−トリアゾリル誘導体は、６−オキソ−プリン誘導体を、これらに限定されないが、ピリジン又はアセトニトリルなどの適切な溶媒中、ＰＯＣｌ３又は４−クロロフェニルホスホロジクロリデート及び１，２，４−トリアゾールで処理することによって得ることができる。４−クロロ誘導体は、６−オキソ−プリン誘導体を、塩化チオニル又はＰＯＣｌ３で処理することによって得ることができる。塩素原子又はチアゾリル基は、スキーム１０においてＬと表示している。ステップ（ｅ）において、トリアゾリル基又は塩素原子の求核置換は、スキーム１０に示すように、これらに限定されないが、ピペラジンなどの適切な求核試薬と反応させることによって行われる。最近、複素環アミドの誘導化のためのホスホニウム媒介ＳＮＡγ反応が報告されている（Ｚ．Ｋ．Ｗａｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７、７２、１０１９４−１０２１０；Ｚ．Ｋ．Ｗａｎら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６、２４２５−２４２８）。ステップ（ｆ）において、ラクタムを、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなど）及び求核試薬（これに限定されないが、ピペラジンなど）を用いて処理すると、対応する６−Ｎ−ピペラジノ置換プリン類似体の形成がもたらされる。スキーム８のステップ（ｂ）において先に説明したように、ステップ（ｇ）において、ピペラジン部分をさらに誘導化することができる。ステップ（ｈ）において、チオメチル基を、適切な窒素、酸素又はイオウ含有求核試薬で直接置き換えることができる。或いは、ステップ（ｉ）において、過酸化水素又はｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸を用いて、チオメチル基を酸化してその対応するスルホキシドにすることが必要となることがある。最後のステップ（ｊ）において、スルホキシド基を、適切な求核試薬と交換して所望の２，６，８−三置換プリン類似体を得ることができる。
【０１１９】
ＩＩＩ及び／又はＩＶの２，６，８，９−四置換又は２，６，７，８−四置換プリン類似体は、スキーム１１に示すようにして調製することができる。
【化１６】
0006021880.tif 000017
【０１２０】
ステップ（ａ）において、プリン類似体（スキーム８〜１０で説明した合成経路の１つにしたがって合成）を、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦなど）中、一般式ＲＸを有する適切なアルキルハライド（例えば、ヨードメタン、臭化エチル、臭化ベンジルなど）及び塩基（例えば、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムなど）でアルキル化する。この反応は、アルキル化の部位に応じて２つの位置異性体をもたらすことができる。両方の化合物は、フラッシュクロマトグラフィーやＨＰＬＣなどの当業者に公知の技術によって分離することができる。
【０１２１】
特定の実施形態では、本発明は、
−  ２−（４−フルオロフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−  ２−（４−フルオロベンジル）−７−（ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−  ２−（４−フルオロフェネチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−  ２−（４−フルオロフェニル）−７−（２−メトキシエトキシ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−  ７−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−  ７−エトキシ−２−（４−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−  ２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−７−（３−メトキシプロピル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン
−  ２−（４−フルオロフェニル）−７−モルホリノ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−  ２−（４−フルオロベンジル）−７−モルホリノ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−  ２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−  ２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−  ２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ペンチルピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−  ２−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−１−モルホリノエタノン
−  ７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−  ベンジル−４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
−  ２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−  ４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ｐ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド
−  ４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド
−  ４−（５−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  ２−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−（２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−ブロモフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（ｍ−トリルオキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェノキシ）プロパン−１−オン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  ４−（５−アミノ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド
−  ５−アミノ−２−シクロプロピル−７−メトキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−シクロプロピル−７−Ｎ−ピペラジノ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（Ｎ−ピペラジノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−（１−フェニルシクロプロピル）−７−（Ｎ−ピペラジノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−７−（Ｎ−ピペラジノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−７−Ｎ−ピペラジノ−２−メチルチオ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルチオ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−フェニルエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−シクロプロピル−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−シクロヘキシルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（Ｎ−オキソピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロフェニルメチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（３−メトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（１−（４−クロロフェニル）エチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−［２−（４−ブロモフェノキシ）アセチル］−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−［２−（３−ニトロフェノキシ）アセチル］−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−（２−フェノキシアセチル）−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［２−（３−ニトロフェノキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［２−（４−クロロフェニル）アセチル］ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−ｍ−トリルカルバモイルピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［２−フェノキシアセチル］ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−［４−（３−フェニルプロピオニル）ピペラジン−１−イル］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−［４−フェニルメタンスルホニルピペラジン−１−イル］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］ホモピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［（メチルフェニルカルバモイル）−メチル］ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−（フェネチルカルバモイル−メチル）ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（（３−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（３−（Ｒ）−［２−（４−クロロフェノキシ）−アセチルアミノ］ピロリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（３−（Ｒ）−（４−クロロベンゾイルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−（Ｓ）−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（１−（４−クロロフェノキシアセチル）ピロリジン−３−（Ｓ）−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）プロピル］−７−（４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［シクロペンチル−（４−フルオロフェニル）メチル］−７−（４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−７−ピペラジン−１−イル−２−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−（２−チオフェン−２−イルエチル）−７−（４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−（２−チオフェン−２−イルエチル）−７−（４−［２−（４−クロロ−フェニル）アセチル］ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−（２−チオフェン−２−イルエチル）−７−（４−（４−クロロ−ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−（２−チオフェン−２−イルエチル）−７−（４−ｍ−トリルカルバモイルピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ２−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
−  ２−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−（２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  ２−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−（２−（４−フルオロベンジル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
−  ２−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−（２−（４−フルオロベンジル）−５−メチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミン
−  Ｎ−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン
−  ５−アミノ−２−シクロプロピル−７−Ｎ−ピペラジノ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−メトキシメチル−７−Ｎ−ピペラジノ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−シクロヘキシル−７−Ｎ−ピペラジノ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−ペンチル−７−Ｎ−ピペラジノ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−（２−フェニルエチル）−７−Ｎ−ピペラジノ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−シクロプロピル−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシメチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−シクロヘキシル−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−ペンチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−（２−フェニルエチル）−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−［２−（３−ニトロフェノキシ）アセチル］−ピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［２−（４−クロロフェニル）アセチル］−ピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［４−クロロベンゾイル］ピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−ｍ−トリルカルバモイルピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［（メチルフェニル−カルバモイル）メチル］ピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−フェニル−７−Ｎ−ピペラジニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−（２−フリル）−７−Ｎ−ピペラジニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ５−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−７−Ｎ−ピペラジニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  １−（４−（５−アミノ−２−フェニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（ｍ−トリルオキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（ｍ−トリルオキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（３−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−フェニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  ４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
−  ４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
−  ４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
−  ４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
−  ４−（５−アミノ−２−フェニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド
−  ５−アミノ−７−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ｐ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エタノン
−  メチル４−（２−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）ベンゾエート
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）エタノン
−  ２−（４−アセチルフェノキシ）−１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（３−クロロフェノキシ）エタノン
−  ４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−ブロモフェノキシ）エタノン
−  ４−（５−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−ブロモフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパン−１−オン
−  ２−（３−メトキシフェネチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−  ２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−  ２−（４−メチルフェネチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（３−メトキシフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（３−メトキシフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−ブロモフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（３−メトキシフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（３，４−ジメトキシフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−ブロモフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（３，４−ジメトキシフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−メチルフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−ブロモフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−メチルフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−メチルフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  ７−（ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−  ７−（ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−  ７−（ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−  ２−（４−クロロフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパン−１−オン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（ｍ−トリルオキシ）エタノン
−  ４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド
−  ４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
−  ４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド
−  ４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（ピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  ２−（４−フルオロフェネチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ２−（４−フルオロフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ２−（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−  ２−（４−（４−フルオロフェニル）ブチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−  ２−（４−ブロモフェネチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−  ２−ペンチル−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−  ７−（ピペラジン−１−イル）−２−ｐ−トリルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−（４−フルオロフェニル）ブチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−（４−フルオロフェニル）ブチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−ｐ−トリルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−ｐ−トリルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−ペンチルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−ペンチルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−ブロモフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（５−アミノ−２−（４−ブロモフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  ２−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−（６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
−  １−（４−（２−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
−  ２−ブチル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
−  ２−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−（６−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
−  １−（４−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  ２−アミノ−４−Ｎ−ベンジルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−  ２−アミノ−４−Ｎ−ピペラジニル−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−  １−（４−（２−アミノ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  ４−（２−アミノ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド
−  ４−（２−アミノ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
−  １−（４−（２−アミノ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−フェノキシエタノン
−  ２−アミノ−４−Ｎ−ホモピペラジニル−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−  １−（４−（２−アミノ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−アミノ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）（４−クロロフェニル）メタノン
−  ２−（４−（２−アミノ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
−  ４−（４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン−１−イル）−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
−  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート
−  （Ｒ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
−  （Ｒ）−Ｎ−（１−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミド
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロベンズアミド
−  ２−アミノ−４−Ｎ−ピペラジニル−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−  １−（４−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン
−  ４−（４−（ベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
−  （４−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロヘキシル）メタノン
−  ４−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノン
−  ４−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド
−  （１−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（フェニル）メタノン
−  ２−アミノ−４−Ｎ−ピペラジノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−  １−（４−（２−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  ２−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−（６−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
−  エチル４−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート
−  エチル２−（４−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセテート
−  ４−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
−  ４−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
−  ４−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸
−  ２−（４−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド
−  ４−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド
−  ４−（６−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド
−  エチル６−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ｍ−トリルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート
−  ６−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ｍ−トリルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド
−  ４−エトキシ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
−  ６−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
−  Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
−  エチル４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート
−  １−（４−（２−アミノ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−アミノ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−アミノ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（ｍ−トリルオキシ）エタノン
−  １−（４−（２−アミノ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−ブロモフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−アミノ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパン−１−オン
−１−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−アミノ−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−アミノ−８−（４−ブロモフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−アミノ−８−（４−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−アミノ−８−（３−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−アミノ−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−アミノ−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−アミノ−８−ｐ−トリル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−１−（４−（２−アミノ−８−プロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−アミノ−８−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−アミノ−８−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−アミノ−８−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−フェノキシエタノン
−  １−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン
−  １−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（チオフェン−２−イル）エタノン
−  （４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メタノン
−  ６−（４−（ベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
−  （４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）（ナフタレン−１−イル）メタノン
−  １−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
−  ８−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
−  ２−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン
−  ２−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−１−モルホリノエタノン
−  ２−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド
−  ２−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
−  ６−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
−  ８−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
−  ２−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
−  ２−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド
−  ６−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
−  ８−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
−  ６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
−  １−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  ４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−Ｎ−ｍ−トリル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミド
−  １−（４−（２−アミノ−８−チオキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−アミノ−８−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−アミノ−８−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−アミノ−８−（ベンジルチオ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−アミノ−８−（フェネチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−アミノ−９−メチル−８−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−アミノ−８−（シクロペンチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  １−（４−（２−アミノ−９−ベンジル−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
−  ２−アミノ−６−（ピペラジン−１−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン
−  １−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン
−  ４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド
−  ４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド
−  ４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボキサミド
−  ５−アミノ−７−［４−（Ｎ−４−フルオロフェニルカルボキサミド）ピペラジン−１−イル］−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
−  ４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ヘキシルピペラジン−１−カルボキサミド
−  ４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ｐ−トリルピペラジン−１−カルボチオアミド
−  ４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｐ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド
−  ｐ−トリル４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
からなる群から選択される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶのチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン、オキサゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及びプリン誘導体にも関する。
【０１２２】
他の特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶのチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及びプリン誘導体、並びに上記した構造の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで表され、薬学的に許容される塩の形態であるそうしたチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及びプリン誘導体を有効成分として含む医薬組成物に関する。後者は、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで表されるその化合物を塩形成薬剤で形成させることができる治療上活性な任意の非毒性付加塩を含む。そうした付加塩は、本発明のチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及びプリン誘導体を、適切な塩を形成する酸又は塩基で処理することによって好都合に得ることができる。例えば、塩基性の特性を有するチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及びプリン誘導体は、慣用的な手順にしたがって、遊離塩基形態を適切な量の適切な酸で処理することによって、対応する治療上活性な非毒性酸付加塩形態に転換させることができる。そうした適切な塩を形成する酸の例には、例えば、これらに限定されないが、水素ハロゲン化物（例えば、塩酸塩及び臭化水素酸塩）、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの塩の形成をもたらす無機酸；及び、例えば、酢酸塩、プロパン酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、２−ヒドロキシプロパン酸塩、２−オキソプロパン酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、安息香酸塩、２−ヒドロキシ安息香酸塩、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、パモン酸塩、酸性酒石酸塩、カンファースルホン酸塩、エデト酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メチル硫酸塩、パントテン酸塩、ステアリン酸塩、並びにエタン二酸、プロパンジオール、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）２−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸及びシクロヘキサンスルファミン酸などから誘導される塩などの塩の形成をもたらす有機モノカルボン酸又はジカルボン酸が含まれる。酸性の特性を有する構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで表されるものを含む本発明のチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及びプリン誘導体は、同様の仕方で対応する治療上活性な非毒性塩基付加塩の形態に転換させることができる。適切な塩形成塩基の例には、例えば、これらに限定されないが、対応する金属塩をもたらすカルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムのようなアルカリ金属及びアルカリ土類金属又は亜鉛の水酸化物などの金属水酸化物のような無機塩基；有機塩基、例えば、これらに限定されないが、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、ヒドラバミン、アルギニン、リシン、Ｎ１Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカインなどが含まれる。
【０１２３】
構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで表されるものを含む本発明のチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン又はプリン誘導体を適切な塩を形成する酸又は塩基で処理するための反応条件は、同じ酸又は塩基であるが、塩基性又は酸性の特性をそれぞれ有する異なる有機化合物を含む標準的条件と同様である。医薬組成物、又は特定の疾患を治療するための医薬品の製造におけるその使用を考慮して、薬学的に許容される塩を設計する、即ち、本発明のチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン又はオキサゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン誘導体に、より高い水溶性、より低い毒性、より高い安定性及び／又はより遅い溶解速度を付与するように塩を形成する酸又は塩基を選択することが好ましい。
【０１２４】
本発明の他の態様は、本発明のチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン誘導体を調製する方法であって：（ａ）２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジンをアシル化するステップと；（ｂ）チオ化試薬で処理するステップと；（ｃ）ヨードメタンで処理するステップと；（ｄ）酸化剤を加えて酸化反応をさせるステップと；（ｅ）芳香族求核置換反応をさせるステップとを含む方法に関する。
【０１２５】
特定の実施形態では、ステップ（ａ）において、前記アシル化を、カルボン酸（Ｒ２ＣＯＯＨ）又は酸クロリド（Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）を用いて実施し、且つ／又はステップ（ａ）はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などのカップリング試薬の添加をさらに含み、任意選択でステップ（ａ）は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などの添加物の添加をさらに含む。特定の実施形態では、ステップ（ｂ）において、前記チオ化試薬は五硫化リン又はローソン試薬であり、チオ化試薬を用いた前記処理はピリジン、トルエン又はキシレンなどの高沸点溶媒中で実施する。特定の実施形態では、ステップ（ｃ）はアルカリ条件下で実施する。特定の実施形態では、ステップ（ｄ）において、前記酸化剤はｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸又は過酸化水素である。特定の実施形態では、ステップ（ｅ）において、ピペラジンを７位に導入する。他の特定の実施形態では、本発明は、本発明のチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン誘導体を調製する方法であって、前記チアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン誘導体がＲ２置換５−アミノ−７−Ｎ−ピペラジノチアゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン誘導体であり、Ｒ２が本明細書で説明する値のいずれかを有する方法に関する。
【０１２６】
本発明の他の態様は、医薬として使用するための式Ｉのチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ（５，４−ｄ）ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及びプリン誘導体を含む、本発明のチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及びプリン誘導体に関し、また、医薬としての前記チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン又はプリン誘導体の使用、より具体的には、動物における免疫障害を治療又は予防する、さらに具体的には動物、特にヒトなどの哺乳動物における自己免疫障害、並びに特定の臓器及び細胞移植による拒絶反応を治療又は予防するための前記チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン又はプリン誘導体の使用に関する。
【０１２７】
本発明の他の態様は、医薬として使用するための本発明の医薬組成物に関し、また、医薬としての前記医薬組成物の使用、さらに具体的には動物における免疫障害の免疫障害を治療又は予防する、さらに具体的には動物、特にヒトなどの哺乳動物における自己免疫障害、並びに特定の臓器及び細胞移植による拒絶反応を治療又は予防するための前記医薬組成物の使用に関する。
【０１２８】
本発明は、生物学的に活性な成分、即ち有効成分として、特に医薬又は診断薬としての、或いは医薬品又は診断用キットの製造のための構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで表されるものを含む本発明のチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及びプリン誘導体又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用をさらに提供する。特定の実施形態では、前記医薬品は、免疫障害、特に臓器及び細胞移植による拒絶反応、並びに自己免疫障害の予防又は治療ためであってよい。
【０１２９】
本発明は、生物学的に活性な成分、即ち有効成分、特に医薬として、或いは免疫障害を治療する又は移植による拒絶反応を予防する医薬品の製造のための構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで表されるものを含む本発明のチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及びプリン誘導体又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の使用をさらに提供する。
【０１３０】
前記使用及び対応する予防又は治療方法が関係する病態及び障害を以下に詳述する。本発明に関連して言及した使用のいずれも、非医学的使用（例えば、化粧品組成物における）、非治療的使用、非診断的使用、ヒト以外への使用（例えば、獣医用組成物における）に限定することができ、また、もっぱらインビトロでの使用又は動物から離れた細胞での使用に限定することができる。本発明はさらに：（ａ）構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで表されるものを含む１つ又は複数の本発明のチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び／又はプリン誘導体及び（ｂ）１つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０１３１】
他の実施形態では、本発明は、１つ又は複数の本発明のチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び／又はプリン誘導体と、免疫抑制剤及び／又は免疫修飾薬物からなる群から好ましくは選択される１つ又は複数の生物学的に活性な薬物の組合せ、好ましくは相乗的組合せを提供する。当技術分野で慣用的であるように、薬物併用における相乗効果の評価は、Ｃｈｏｕら、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇ．（１９８４）２２：２７に記載されている半有効原理（ｍｅｄｉａｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）を用いて、個別薬物間の相互作用の定量化分析によって行うことができる。簡単に述べると、この原理は、２つの薬物間の相互作用（相乗作用、加算作用、拮抗作用）は、以下の式で定義される組合せ指数（以下Ｃｌと称する）を用いて定量化することができるということである：ここで、ＥＤｘは、所望の効果をもたらすのに必要なそれぞれの第１若しくは第２の薬物の単独（１ａ、２ａ）での用量、又はそれぞれの第２若しくは第１の薬物（１ｃ、２ｃ）を併用した用量である。前記第１及び第２の薬物は、それぞれＣｌ＜１、Ｃｌ＝１又はＣｌ＞１に応じて相乗効果、加算効果、拮抗効果を有する。本明細書で以下により詳細に説明するように、この原理はいくつかの望ましい効果、これらに限定されないが、移植による拒絶反応に対する活性、免疫抑制又は免疫調節に対する活性に適用することができる。例えば、本発明は、自己免疫障害及び／又は移植による拒絶反応の治療又は予防における同時、別個又は逐次使用のための、免疫抑制又は免疫調節に対する相乗効果を有し、且つ、（ａ）１つ又は複数の免疫抑制剤及び／又は免疫修飾薬物、（ｂ）構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで表されるものを含む少なくとも１つの本発明のチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び／又はプリン誘導体、並びに（ｃ）任意選択の１つ又は複数の薬剤用添加剤又は薬学的に許容される担体を含む医薬組成物又は組合せ製剤（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）に関する。
【０１３２】
本発明の相乗性組成物又は組合せ製剤に含めるのに適した免疫抑制剤は、周知の薬効分類に属している。それらは好ましくは、シクロスポリンＡ、置換キサンチン（例えば、ペントキシフィリンなどのメチルキサンチン）、ダルトロバン、シロリムス、タクロリムス、ラパマイシン（及び以下に定義するものなどのその誘導体）、レフルノミド（又はマロノニトリルアミドと称されるその主要活性代謝物Ａ７７１７２６、若しくはその類似体）、ミコフェノール酸及びその塩（Ｍｏｆｅｔｉｌ（登録商標）という商品名で市販されているナトリウム塩を含む）、副腎皮質ステロイド、アザチオプリン、ブレキナル、グスペリムス、６−メルカプトプリン、ミゾリビン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、並びに免疫抑制特性を有するモノクローナル抗体（例えば、エタネルセプト、インフリキシマブ又はｋｉｎｅｒｅｔ）からなる群から選択される。本発明の意味の範囲の副腎皮質ステロイドには主に、グルココルチコイド、例えばこれらに限定されないが、シプロシノニド、デゾキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、フルモキソニド、ヒドロコルチゾン、ナフロコート、プロシノニド、チモベソン、チプレダン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン及び薬学的に許容されるその塩が含まれる。本明細書で参照するラパマイシン誘導体には、Ｏ−アルキル化誘導体、特に９−デオキソラパマイシン、２６−ジヒドロラパマイシン、４０−Ｏ−置換ラパマイシン及び２８，４０−Ｏ，Ｏ−二置換ラパマイシン（米国特許第５，６６５，７７２号に開示されているような）、例えば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシン（ＳＤＺ−ＲＡＤとしても公知）、ペグ化ラパマイシン（米国特許第５，７８０，４６２号に開示されているような）、７−デスメチルラパマイシンのエーテル（米国特許第６，４４０，９９１号に開示されているような）及びＳＤＺ−ＲＡＤのポリエチレングリコールエステル（米国特許第６，３３１，５４７号に開示されているような）が含まれる。
【０１３３】
本発明の相乗的免疫抑制用の医薬組成物又は組合せ製剤に含めるのに適した免疫修飾薬物は、好ましくは、アセマンナン、アミプリロース（ａｍｉｐｒｉｌｏｓｅ）、ブシラミン、ジメプラノール、ジチオカルブナトリウム、イミキモド、イノシンプラノベクス、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、レンチナン、レバミゾール、リソフィリン、ピドチモド、ロムルチド、プラトニン、プロコダゾール、プロパゲルマニウム、チモモジュリン、チモペンチン及びウベニメクスからなる群から選択される。
【０１３４】
本発明の医薬組成物又は組合せ製剤の免疫抑制又は免疫調節に対する相乗活性は、１つ又は複数のリンパ球活性化試験で容易に判定することができる。通常、活性化はリンパ球増殖によって測定する。したがって、増殖の阻害は常に、適用される実験条件下での免疫抑制を意味する。リンパ球を活性化させるためには種々の刺激が存在する。具体的には以下のものがある：ａ）いわゆる混合リンパ球培養試験における異なる種のリンパ球の共培養（混合リンパ球反応、以下ＭＬＲと称する）：ＨＬＡ−ＤＲ型（＝アロ抗原）の異なるマイナー抗原及び主抗原を発現するリンパ球は互いに非特異的に活性化する；ｂ）外から加えられた抗体（ＯＫＴ３）を介したＴリンパ球の活性化があるＣＤ３アッセイ。この抗体は、共刺激機能を有するリンパ球膜上に位置するＣＤ３分子に対して反応する。ＯＫＴ３とＣＤ３との間の相互作用は、Ｃａ２＋／カルモジュリン／カルシニューリン系によって進むＴ細胞活性化をもたらし、これは、シクロスポリンＡ（以下ＣｙＡと称する）によって阻害することができる。；及び、ｃ）Ｔリンパ球の特異的活性化が、やはりリンパ球膜上に位置しており強い共刺激シグナルを送る、ＣＤ２８分子に対して外から加えられた抗体を介して進行するＣＤ２８アッセイ。この活性化はＣａ２＋非依存性であり、したがってＣｙＡで阻害することはできない。本発明のチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン又はプリン誘導体、並びにそれらを含む相乗的組合せの免疫抑制又は免疫調節活性の判定は、より好ましくは上記したＭＬＲ試験、ＣＤ３アッセイ及びＣＤ２８アッセイの少なくとも１つを含む、１つ又は複数、好ましくは少なくとも３つのリンパ球活性化インビトロ試験の判定をもとにすることが好ましい。用いられるリンパ球活性化インビトロ試験は、好ましくはそうしたクラスターの同じ一般型に属し、より好ましくはＩ型膜貫通タンパク質に属する異なる分化クラスターのための少なくとも２つのアッセイを含むことが好ましい。任意選択で、免疫抑制又は免疫調節活性の判定は、ＴＮＦ−αアッセイ、ＩＬ−１アッセイ、ＩＬ−６アッセイ、ＩＬ−１０アッセイ、ＩＬ−１２アッセイ、或いは例えばそうしたクラスターの他の一般型に属し、より好ましくは、これらに限定されないが、ＣＤ６９、ＣＤ７１又はＣＤ１３４などのＩＩ型膜貫通タンパク質に属する分化クラスターのためのアッセイを実施することによって、他のリンパ球活性化インビトロ試験をもとにして実施することができる。
【０１３５】
相乗効果は、上記した半有効分析法によって評価することができる。そうした試験は、例えば、当技術分野における標準的手法にしたがって、分析の最後にいくつかの細胞サブカテゴリーを分離してソーティングし、続いて精製したこれらのバッチをさらに分析することができるフローサイトメーターなどの装置の使用を含むことができる。
【０１３６】
移植による拒絶反応の予防又は治療における本発明の医薬組成物の相乗活性は、例えばＬｉｎらのＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（１９９７）６３：１７３４−１７３８に記載されている全血アッセイ（以下ＷＢＡと称する）で実施される１つ又は複数の白血球活性化試験によって容易に判定することができる。本明細書で用いるＷＢＡは、本発明のチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン又はプリン誘導体及び任意選択の他の免疫抑制剤薬物をインビボで予め与えられた動物から採取した全血中に存在するリンパ球を用いてインビトロで実施するリンパ増殖アッセイである。したがって、このアッセイは、インビトロでの読み出しアッセイによって評価されるような、物質のインビボでの効果を反映する。相乗効果は、本明細書で上記に説明した半有効分析法で評価することができる。動物での種々の臓器移植モデルもインビボで利用することができ、これらは、ドナー及びレシピエントの種に応じ、また移植臓器の特性に応じた様々な免疫原性によって強く影響を受ける。したがって、移植臓器の生着期間を、免疫応答の抑制を測るのに用いることができる。
【０１３７】
免疫抑制又は免疫調節に対する相乗活性を有する本発明による医薬組成物又は組合せ製剤は、その製剤の考慮されている用途及び期待効果に応じて幅広い含有範囲にわたって、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで表されるものを含む本発明のチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び／又はプリン誘導体を含むことができる。一般に、組合せ製剤中のチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び／又はプリン誘導体の含量は、０．１〜９９．９重量％、好ましくは１〜９９重量％、より好ましくは約５〜９５重量％の範囲である。
【０１３８】
本発明の医薬組成物又は組合せ製剤で予防又は治療される自己免疫障害には：
−これらに限定されないが、紅斑性狼瘡、乾癬、血管炎、多発性筋炎、強皮症、多発性硬化症、強直性脊椎関節炎、関節リウマチ及びシェーグレン症候群；甲状腺炎などの自己免疫内分泌障害などの全身性自己免疫疾患と；
−これらに限定されないが、アジソン病、溶血性又は悪性貧血、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、特発性血小板減少性紫斑病、インスリン依存性真性糖尿病、若年性糖尿病、ブドウ膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、天疱瘡、アトピー性皮膚炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肺炎、自己免疫性心臓炎、重症筋無力症、糸球体腎炎及び特発性不妊症などの臓器特異的自己免疫疾患の両方が含まれる。
【０１３９】
本発明の医薬組成物又は組合せ製剤で予防又は治療される移植による拒絶反応には、移植された臓器又は細胞（同種移植と異種移植の両方）の拒絶反応、例えばこれに限定されないが、宿主対移植片反応疾患が含まれる。本明細書で用いる「臓器」という用語は、哺乳動物、特にヒトのすべての臓器又は臓器の一部、例えば、これらに限定されないが、腎臓、肺、骨髄、毛、角膜、眼（ガラス質の）、心臓、心臓弁、肝臓、膵臓、血管、皮膚、筋肉、骨、腸又は胃を意味する。本明細書で用いる「拒絶反応」という用語は、最終的に移植臓器における細胞又は組織の死をもたらすか、或いは移植臓器又はレシピエントの機能的能力及び生存能力に悪影響を及ぼす、レシピエントの身体又は移植臓器のすべての反応を意味する。特に、これは急性及び慢性の拒絶反応を意味する。細胞移植及び異種移植の拒絶反応を予防又は治療することも本発明に包含される。異種移植に対する主なハードルは、同種移植の拒絶反応に関与するＴリンパ球が活性化される前であっても、先天性免疫系、特にＴ非依存性Ｂリンパ球及びマクロファージが活性化されることである。これは、超急性拒絶及び血管拒絶とそれぞれ称される２つのタイプの深刻で早期の急性拒絶を引き起こす。本発明は、異種移植においてシクロスポリンＡのような従来の免疫抑制剤が効果がないという問題に対処する。Ｔ非依存性異種抗体産生、並びにマクロファージ活性化を抑制する本発明の化合物の能力は、異種ハムスター心臓移植を受けた無胸腺Ｔ欠損マウスにおける異種移植片拒絶反応を防止する能力で評価することができる。
【０１４０】
医薬組成物及び組合せ製剤の関連で、本明細書で用いる「薬学的に許容される担体又は添加剤」という用語は、例えば、前記組成物を溶解、分散又は拡散させることによって治療される部位へのその施用又は散布を容易にするため、且つ／又は、その有効性を損なうことなく貯蔵、輸送又は取扱いを容易にするために、それと一緒に、有効成分、即ち構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで表されるものを含む本発明のチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及びプリン誘導体、及び任意選択の免疫抑制剤又は免疫調節因子を処方することができる任意の材料又は物質を意味する。薬学的に許容される担体は、固体であっても液体であっても、また圧縮して液体にしたガスであってもよい。即ち、本発明の組成物は、濃縮剤、乳剤、液剤、顆粒剤、粉末剤、噴霧剤、エアゾール剤、ペレット剤又は粉剤として適切に使用することができる。前記医薬組成物及びその処方物で使用するのに適した薬剤用担体は当業者に周知である。本発明の範囲内でのその選択に特に制限はないが、本発明のチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及びプリン誘導体の水溶性が通常低いか又は非常に低いため、期待される持続放出プロファイルの点でそれらを適切に処方する助けとなる適切な担体の組合せの選択に特別な注意が払われることになる。適切な薬剤用担体には、湿潤剤、分散剤、固着剤、接着剤、乳化剤又は表面活性化剤、増粘剤、錯化剤、ゲル化剤、溶媒、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤（例えば、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノール）、等張剤（糖類又は塩化ナトリウムなど）などの添加物が含まれる。但しこれらは、薬剤実務と一致する、即ち、哺乳動物に永続的な損傷をもたらさない担体及び添加物であるものとする。
【０１４１】
本発明の医薬組成物は、例えば、活性成分を一段階又は複数段階の手順で、選択された担体材料と一緒に均一に混合する、溶解する、噴霧乾燥する、コーティングする、且つ／又は粉砕することによって、公知の任意の方法で調製することができ、適切な場合、例えば、一般に約１〜１０μｍの直径を有するミクロスフェアの形態でそれらを得るという観点から、即ち、生物学的に活性な成分（単数又は複数）の制御放出又は持続放出用のマイクロカプセルを製造するため、表面活性化剤などの他の添加物も微粉化によって調製することができる。
【０１４２】
本発明の医薬組成物で使用するのに適した表面活性化剤は、良好な乳化、分散及び／又は湿潤特性を有する非イオン性、カチオン性及び／又はアニオン性界面活性剤である。適切なアニオン性界面活性剤は、水溶性せっけんと水溶性の合成表面活性化剤の両方を含む。適切なせっけんは、高級脂肪酸（Ｃ１０〜Ｃ２２）のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、非置換又は置換アンモニウム塩、例えば、オレイン酸若しくはステアリン酸又はココナツオイル若しくは獣脂油から得られる天然脂肪酸混合物のナトリウム若しくはカリウム塩である。合成界面活性剤には、ポリアクリル酸のナトリウム又はカルシウム塩；脂肪族のスルホン酸塩及び硫酸塩；スルホン化ベンズイミダゾール誘導体及びアルキルアリールスルホン酸塩が含まれる。脂肪族のスルホン酸塩又は硫酸塩は通常、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属塩、非置換アンモニウム塩又は８〜２２個の炭素原子を有するアルキル若しくはアシル基で置換されたアンモニウム塩、例えば、リグノスルホン酸若しくはドデシルスルホン酸のナトリウム若しくはカルシウム塩、又は天然脂肪酸から得られる脂肪アルコールスルホン酸塩の混合物、硫酸又はスルホン酸エステル及び脂肪アルコール／エチレンオキシド付加体のスルホン酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩（ラウリル硫酸ナトリウムなど）の形態である。適切なスルホン化ベンズイミダゾール誘導体は好ましくは８〜２２個の炭素原子を含む。アルキルアリールスルホン酸塩の例は、ドデシルベンゼンスルホン酸、ジブチル−ナフタレンスルホン酸又はナフタレン−スルホン酸／ホルムアルデヒド縮合生成物のナトリウム、カルシウム又はアルカノールアミン塩である。また、対応するリン酸塩、例えばリン酸エステル及びエチレン及び／又はプロピレンオキシドとのｐ−ノニルフェノールの付加体又はリン脂質の塩も適している。この目的に適したリン脂質は、セファリン又はレシチン型の天然（動物又は植物細胞に由来）又は合成リン脂質、例えばホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセリン、リゾレシチン、カルジオリピン、ジオクタニル−ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン及びその混合物である。
【０１４３】
適切な非イオン性界面活性剤には、分子中に少なくとも１２個の炭素原子を含むアルキルフェノール、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪族アミン又はアミドのポリエトキシ化及びポリプロポキシ化された誘導体、アルキルアレーンスルホネート及びジアルキルスルホスクシネート、例えば、脂肪族及びシクロ脂肪族；アルコール、飽和及び不飽和脂肪酸、並びにアルキルフェノールのポリグリコールエーテル誘導体が含まれ、前記誘導体は、（脂肪族）炭化水素部分に３〜１０個のグリコールエーテル基及び８〜２０個の炭素原子を含み、アルキルフェノールのアルキル部分に６〜１８個の炭素原子を含むことが好ましい。他の適切な非イオン性界面活性剤は、ポリエチレンオキシドと、アルキル鎖中に１〜１０個の炭素原子を含むポリプロピレングリコール、エチレンジアミノ−ポリプロピレングリコールの水溶性付加体である。この付加体は、２０〜２５０個のエチレングリコールエーテル基及び／又は１０〜１００個のプロピレングリコールエーテル基を含む。そうした化合物は、通常プロピレングリコール単位当たり１〜５個のエチレングリコール単位を含む。非イオン性界面活性剤の代表例は、ノニルフェノール−ポリエトキシエタノール、キャスターオイルポリグリコールエーテル、ポリプロピレン／ポリエチレンオキシド付加体、トリブチルフェノキシポリエトキシエタノール、ポリエチレングリコール及びオクチルフェノキシポリエトキシエタノールである。ポリエチレンソルビタン（ポリオキシエチレンソルビタントリオレエートなど）、グリセロール、ソルビタン、スクロース及びペンタエリスリトールの脂肪酸エステルも適切な非イオン性界面活性剤である。
【０１４４】
適切なカチオン性界面活性剤には、ハロ、フェニル、置換フェニル又はヒドロキシで任意選択で置換された４つの炭化水素基を有する四級アンモニウム塩、好ましくはハライド；例えば、Ｎ−置換基として少なくとも１つのＣ８〜Ｃ２２アルキル基（例えば、セチル、ラウリル、パルミチル、ミリスチル、オレイルなど）を含み、別の置換基として非置換又はハロゲン化低級アルキル、ベンジル及び／又はヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル基を含む四級アンモニウム塩が含まれる。この目的に適した表面活性化剤のより詳細な説明は、例えば、「ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ  Ａｎｎｕａｌ」（ＭＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｒｏｐ．、Ｒｉｄｇｅｗｏｏｄ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、１９８１）、「Ｔｅｎｓｉｄ−Ｔａｓｃｈｅｎｂｕｃｈ」、２ｎｄ  ｅｄ．（Ｈａｎｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｖｉｅｎｎａ、１９８１）及び「Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ  ｏｆ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ」（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１）に見ることができる。構造形成剤、増粘剤又はゲル形成剤を、本発明の医薬組成物及び組合せ製剤中に含めることができる。そうした適切な薬剤は、具体的には、Ａｅｒｏｓｉｌという商品名で市販されている製品などの高度に分散されたケイ酸；ベントナイト；モンモリロナイトのテトラアルキルアンモニウム塩（例えば、Ｂｅｎｔｏｎｅという商品名で市販されている製品）（そのアルキル基のそれぞれは１〜２０個の炭素原子を含んでよい）；セトステアリルアルコール及び改質キャスターオイル製品（例えば、Ａｎｔｉｓｅｔｔｌｅという商品名で市販されている製品）である。
【０１４５】
本発明の医薬組成物及び組合せ製剤に含めることができるゲル化剤には、これらに限定されないが、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸セルロースなど；天然ゴム、例えばアラビアゴム、キサンタンゴム、トラガントゴム、グァーガムなど；ゼラチン；二酸化ケイ素；合成ポリマー、例えばカルボマーなど及びその混合物が含まれる。ゼラチン及び改質セルロースはゲル化剤の好ましい部類を代表するものである。
【０１４６】
本発明の医薬組成物及び組合せ製剤に含めることができる任意選択の他の添加剤には、添加物、例えば酸化マグネシウム；アゾ染料；有機及び無機顔料、例えば二酸化チタン；紫外線吸収剤；安定剤；臭気マスキング剤；粘度増進剤；酸化防止剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム等及びその混合物；防腐剤、例えばソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、没食子酸プロピル、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベンなど；金属イオン封鎖剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；香味剤、例えば天然バニリン；緩衝剤、例えばクエン酸及び酢酸；増量剤又は充てん剤、例えばケイ酸塩、珪藻土、酸化マグネシウム又は酸化アルミニウム；緻密化剤、例えばマグネシウム塩、並びにその混合物が含まれる。本発明の組成物及び組合せ製剤中の生物学的に活性な成分の作用期間を制御するために追加の成分を含めることができる。したがって制御放出組成物は、適切なポリマー担体、例えばポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミンなどを選択することによって得ることができる。薬物の放出速度及びその作用期間は、活性成分を、ヒドロゲル、ポリ乳酸、ヒドロキシメチル−セルロース、ポリメチルメタクリレート及び上記した他のポリマーなどのポリマー物質の粒子、例えばマイクロカプセル中に取り込むことによって制御することもできる。そうした方法には、これらに限定されないが、リポソーム、ミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、ナノカプセル等々を含むコロイド状薬物送達系が含まれる。投与経路によっては、本発明の医薬組成物又は組合せ製剤は、保護コーティングを必要とすることがある。
【０１４７】
注射用途に適した薬剤形態には、滅菌水性液剤又はその即時製剤のための分散剤及び滅菌粉剤が含まれる。したがってこの目的のための典型的な担体には、生体適合性の水性緩衝液、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、錯化剤、例えばシクロデキストリン等及びその混合物が含まれる。
【０１４８】
局所薬物投与の他のモデルを用いることもできる。例えば、選択された活性薬剤は、陰茎海綿体注射で投与するか、或いは軟膏、ゲル剤などで局所に、又は、慣用的な経皮薬物送達系を用いて経陰嚢（ｔｒａｎｓｓｃｒｏｔａｌｌｙ）を含む経皮的に投与することができる。陰茎海綿体注射は、注射器又は他の適切な任意の装置を用いて実施することができる。本明細書で有用な皮下注射器の例は、米国特許第４，１２７，１１８号に記載されている。その注射は、各背部静脈の側部に注射針を入れ、それを体の奥深くに挿入することによって、陰茎の背面で実施する。
【０１４９】
本発明のチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及びプリン誘導体及び免疫抑制剤又は免疫調節因子を含む組合せ製剤の場合、治療を受ける患者において、両方の成分が同時にその相乗的治療効果を発揮する必要はないので、前記組合せ製剤は、隣接してはいるが別個の形で２つの成分を含む医療用キット又はパッケージの形態であってよい。したがって、後者の関連で、各成分を、他の成分のそれとは異なる投与経路に適した仕方で処方することができる。例えば、それらの１つは経口又は非経口処方物の形態であり、他方は静脈注射用のアンプル又はエアゾールの形態であってよい。
【０１５０】
本発明はさらに、患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトの免疫障害及び自己免疫障害、移植による拒絶反応からなる群から選択される疾患を予防又は治療するための方法に関する。本発明の方法は、それを必要とする患者に、有効量の構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで表されるものを含む本発明のチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び／又はプリン誘導体を、任意選択で有効量の他の免疫抑制剤若しくは免疫調節因子、新生物治療薬、抗ウイルス剤又はホスホジエステラーゼ−４阻害剤、或いは上記で非常に詳細に開示したものなどを含む医薬組成物と一緒に投与することからなる。その有効量は通常、ヒトの体重ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜２０ｍｇ／日、好ましくは約０．１ｍｇ〜５ｍｇ／日の範囲である。治療を受ける病態及び患者の状態に応じて、前記有効量を１日当たり複数のサブユニットに分割するか、又は２日以上の間隔で投与することができる。治療を受ける患者は、前記病態に苦しむ任意の温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトであってよい。
【０１５１】
本発明の好ましい化合物は非鎮静性のものである。言い換えれば、痛みの軽減を判定するための動物モデルにおいて無痛覚状態を提供するのに十分な最少投与量の２倍であるそうした化合物の用量は、鎮静の動物モデルアッセイにおいて、一時的にしかそれを引き起こさないか（即ち、痛みの軽減が続く時間の半分しか持続しない）、又は、好ましくは、統計的に有意な鎮静作用を引き起こさない用量である（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄら、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ（１９８８）４９：４３３−９に記載されている方法を用いて）。無痛覚状態を提供するのに十分な最少投与量の５倍の用量でも、統計的に有意な鎮静作用をもたらさないことが好ましい。本明細書で提供する化合物は、１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ未満の静脈内投与又は１日当たり３０ｍｇ／ｋｇ未満の経口投与で鎮静作用をもたらさないことがより好ましい。望むなら、本明細書で提供する化合物を、毒性（好ましい化合物は、免疫抑制量また又は細胞抗増殖量で対象に投与した場合に非毒性のものである）及び／又は副作用（好ましい化合物は、治療有効量の化合物を対象に投与した場合にプラセボと同程度の副作用しかもたらさないのもの）について評価することができる。毒性及び副作用は、標準的な任意の方法を用いて評価することができる。一般に、本明細書で用いる「非毒性」という用語は、確立された基準に沿って、哺乳動物、好ましくはヒトへの投与についての米国連邦食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）の承認を受けている任意の物質を指すことを理解すべきである。毒性は、エイムス試験などの微生物復帰突然変異アッセイ、並びに標準的催奇形性及び腫瘍原性アッセイなどのアッセイを用いて評価することもできる。上記開示の治療用量範囲内での本明細書で提供する化合物の投与は、心臓のＱＴ間隔の延長をもたらさない（例えば、テンジクネズミ、ミニブタ又はイヌにおける心電図記録で判定して）ことが好ましい。毎日投与した場合、そうした用量はまた、実験用齧歯動物（例えば、マウス又はラット）において、対応対照に対して５０％を超える肝臓と体重の比の増大をもたらす肝腫大も引き起こさない。そうした用量はまた、イヌ又は非齧歯動物系哺乳動物において、対応未処置対照に対して１０％を超える肝臓と体重の比の増大をもたらす肝腫大も引き起こさないことが好ましい。本発明の好ましい化合物は、インビボでの肝細胞からの肝臓酵素の実質的な放出も促進しない、即ち、実験用齧歯動物においてインビボで、その治療用量は、対応未処置対照に対してそうした酵素の血清濃度を５０％を超えて上昇させない。
【０１５２】
本発明の他の実施形態は、本発明の化合物の種々の前駆体又は「プロドラッグ」の形態を含む。それ自体それほど生物学的に活性ではないが、ヒト又は高等哺乳動物の体内へ送達したとき、身体の正常機能、とりわけ胃又は血清中に存在する酵素によって触媒作用される、本明細書で定義する化合物を放出する効果を有する化学反応を受ける化学種の形態で本発明の化合物を処方することが望ましい。したがって、「プロドラッグ」又は「プロ−ドラッグ」という用語は、インビボで活性な薬剤成分に転換されるこれらの種に関する。
【０１５３】
本発明のプロ−ドラッグは、処方者に適した任意の形態であってよく、例えばエステルは、非限定的な一般的なプロ−ドラッグの形態である。しかし、本発明の場合、プロ−ドラッグは必然的に、共有結合が標的部位に存在する酵素の作用によって切断される形態で存在する。例えば、Ｃ−Ｃ共有結合は、前記標的部位で１つ又は複数の酵素によって選択的に切断することができる、したがって、容易に加水分解される前駆体以外の形態、とりわけ、エステル、アミドなどの形態のプロ−ドラッグを用いることができる。
【０１５４】
本発明のために、「治療に適したプロ−ドラッグ」という用語は本明細書では、単一か又は複数の生物学的転換の仕方で、それにプロドラッグが投与されたヒト又は哺乳動物の組織と接触したとき過度の毒性、刺激作用又はアレルギー反応を伴うことなく、目的とする治療結果を達成する、インビボで治療上活性な形態転換されるような形で改変される化合物と定義される。本発明を、特定のより具体的な実施形態及び実施例を参照してさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。以下の例を単なる例示として示す。
【０１５５】
定義
本発明の化合物を説明する場合、別段の文脈による表示のない限り、使用する用語は以下の定義にしたがって解釈されるものとする。
【０１５６】
置換基に関して本明細書で用いられる「Ｃ１〜７アルキル」という用語は、別段の言及のない限り、１〜７個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖の飽和非環式炭化水素一価基、例えばメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルエチル（イソプロピル）、２−メチルプロピル（イソブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒ−ブチル）、２−メチルブチル、ｎ−ペンチル、ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、ｎ−ヘプチルなどを意味する。同様に、「Ｃ１〜１２アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を有する、即ち最大でドデシルまでを含むそうした基を指す。
【０１５７】
置換基に関して本明細書で用いられる「アシル」という用語は、別段の言及のない限り、有機モノカルボン酸、炭酸、カルバミン酸（カルバモイル置換基をもたらす）又は前記酸に対応するチオ酸若しくはイミド酸（カルバミドイル置換基をもたらす）などから誘導される置換基を広範に指し、「スルホニル」という用語は、有機スルホン酸から誘導される置換基を指し、ここで、前記酸はその分子中に脂肪族、芳香族又は複素環基を含む。本発明のより具体的な実施形態では、前記アシル基は、上記定義の範囲内で、それらのすべてが本明細書で定義する通りであるＣ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又は複素環基に隣接するカルボニル（オキソ）基を指す。アシル基の適切な例は以下に示すものである。本発明のより具体的な実施形態では、前記「スルホニル」基は、上記定義の範囲内で、それらのすべてが本明細書で定義する通りであるＣ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又は複素環基に隣接するスルホニル基を指す。
【０１５８】
脂肪族若しくは脂環式モノカルボン酸又はスルホン酸に由来するアシル及びスルホニル基は、本明細書で脂肪族又は脂環式アシル及びスルホニル基と表示され、これらに限定されないが、以下のもの、即ち：
−  アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイルなど）；
−  シクロアルカノイル（例えば、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、１−アダマンタンカルボニルなど）；
−  シクロアルキル−アルカノイル（例えば、シクロヘキシルアセチル、シクロペンチルアセチルなど）；
−  アルケノイル（例えば、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイルなど）；
−  アルキルチオアルカノイル（例えば、メチルチオアセチル、エチルチオアセチルなど）；
−  アルカンスルホニル（例えば、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルなど）；
−  アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルなど）；
−  アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイルなど）；
−  （Ｎ−アルキル）−チオカルバモイル（例えば、（Ｎ−メチル）−チオカルバモイルなど）；
−  アルキルカルバミドイル（例えば、メチルカルバミドイルなど）；及び
−  アルコキサリル（例えば、メトキサリル、エトキサリル、プロポキサリルなど）
が含まれる；
アシル及びスルホニル基は、芳香族モノカルボン酸から由来することもでき、それらには、これらに限定されないが、以下のもの、即ち：
−  アロイル（例えば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）；
−  アラルカノイル（例えば、フェニルアセチルなど）；
−  アラルケノイル（例えば、シンナモイルなど）；
−  アリールオキシアルカノイル（例えば、フェノキシアセチルなど）；
−  アリールチオアルカノイル（例えば、フェニルチオアセチルなど）；
−  アリールアミノアルカノイル（例えば、Ｎ−フェニルグリシルなど）；
−  アリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、ナフタレンスルホニルなど）；
−  アリールオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど）；
−  アラルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）；
−  アリールカルバモイル（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなど；
−  アリールグリオキシロイル（例えば、フェニルグリオキシロイルなど）；
−  アリールチオカルバモイル（例えば、フェニルチオカルバモイルなど）；及び
−  アリールカルバミドイル（例えば、フェニルカルバミドイルなど）
が含まれる。
【０１５９】
アシル基は複素環モノカルボン酸から由来することもでき、それらには、これらに限定されないが、以下のものが含まれる：
−  その複素環基が本明細書で定義する通りである複素環−カルボニル。好ましくは前記環に窒素、酸素及びイオウからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子を有する芳香族又は非芳香族５〜７員複素環（例えば、チオフェノイル、フロイル、ピロールカルボニル、ニコチノイルなど）；及び
−  複素環基が本明細書で定義する通りである複素環−アルカノイル。好ましくは前記環に窒素、酸素及びイオウからなる群から選択される１個又は複数のヘテロ原子を有する芳香族又は非芳香族５〜７員複素環（例えば、チオフェンアセチル、フリルアセチル、イミダゾリルプロピオニル、テトラゾリルアセチル、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチルなど）。
【０１６０】
置換基に関して本明細書で用いられる「チオアシル」という用語は、別段の言及のない限り、カルボニル（オキソ）部分の酸素原子がイオウ原子で置き換えられている上記定義のアシル基を指す。
【０１６１】
置換基に関して本明細書で用いられる「Ｃ１〜７アルキレン」という用語は、別段の言及のない限り、上記定義のＣ１〜７アルキルに対応する二価炭化水素基、例えばメチレン、ビス（メチレン）、トリス（メチレン）、テトラメチレン、ヘキサメチレンなどを意味する。
【０１６２】
置換基に関して本明細書で用いられる「Ｃ３〜１０シクロアルキル」という用語は、別段の言及のない限り、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの３〜１０個の炭素原子を有する単環式若しくは多環式の飽和炭化水素一価基、又は、例えばノルボルニル、フェンキル、トリメチルトリシクロヘプチル若しくはアダマンチルなどの７〜１０個の炭素原子を有するＣ７〜１０多環式飽和炭化水素一価基を意味する。
【０１６３】
置換基に関して本明細書で用いられる「Ｃ３〜１０シクロアルキル−アルキル」という用語は、別段の言及のない限り、それにＣ３〜１０シクロアルキル（上記に定義したものなど）がすでに結合している脂肪族飽和炭化水素一価基（好ましくは上記に定義したものなどのＣ１〜７アルキル）、例えば、これらに限定されないが、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルなどを指す。
【０１６４】
置換基に関して本明細書で用いられる「Ｃ３〜１０シクロアルキレン」という用語は、別段の言及のない限り、上記定義のＣ３〜１０シクロアルキルに対応する二価炭化水素基を意味する。
【０１６５】
置換基に関して本明細書で用いられる「アリール」という用語は、別段の言及のない限り、６個から最大で３０個の炭素原子を有する任意の単環式又は多環式芳香族一価炭化水素基、例えばこれらに限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラシル、フルオランテニル、クリセニル、ピレニル、ビフェニリル、テルフェニル、ピセニル、インデニル、ビフェニル、インダセニル、ベンゾシクロブテニル、ベンゾシクロオクテニルなどを表し、それらは縮合ベンゾ−Ｃ４βシクロアルキル基（後者は上記に定義されている通りである）、例えばインダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルなどを含み、前記基のすべてはハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、スルフヒドリル及びニトロからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており、それらには、例えば、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−シアノフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニルなどが含まれる。
【０１６６】
例えば、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン又はプリン環の特定の位置における置換基の、前記環の同じ位置の炭素原子と一緒にした組合せなどの置換基に関して、本明細書で用いられる「単素環式」という用語は、別段の言及のない限り、その環中に４個から最大で１５個の炭素原子をもつが、ヘテロ原子を含まない単環式又は多環式の飽和、モノ不飽和又はポリ不飽和炭化水素基を意味し；例えば、置換基の前記組合せは、Ｃ２〜６アルキレン基、例えばテトラメチレンを形成することができ、これはチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン又はプリン環の特定の位置の炭素原子と環化する。
【０１６７】
置換基（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン又はプリン環の特定の位置における置換基の、前記環の同じ位置の炭素原子と一緒にした組合せを含む）に関して本明細書で用いられる「複素環」という用語は、別段の言及のない限り、１つ又は複数の複素環中に１個又は複数のヘテロ原子を含む２個から最大で１５個の炭素原子を有する単環式又は多環式、飽和、モノ不飽和又はポリ不飽和一価炭化水素基であって、前記環のそれぞれが３〜１０個の原子を有し（前記環の１個又は複数の炭素原子と、例えばカルボニル、チオカルボニル又はセレノカルボニル基の形態で、且つ／又は、前記環の１個又は複数のヘテロ原子と、例えばスルホン、スルホキシド、Ｎ−オキシド、ホスフェート、ホスホネート又は酸化セレン基の形態で結合した１個又は複数のヘテロ原子を任意選択でさらに含む）、前記ヘテロ原子のそれぞれが窒素、酸素、イオウ、セレン及びリンからなる群から独立に選択される基を意味し、これらにはまた、複素環が、例えばベンゾ縮合型、ジベンゾ縮合型及びナフト縮合型複素環基の形態で１つ又は複数の芳香族炭化水素環と縮合している基も含まれ；これらの定義内にあるものには、複素環基、例えば、これらに限定されないが、ジアゼピニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、トリアゾロニル、ジアゼピノニル、トリアゼピニル、トリアゼピノニル、テトラアゼピノニル、ベンゾキノリニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、ベンズオキサ−チイニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジチイニル、ベンズオキサゼピニル、ベンゾチアゼピニル、ベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジチエピニル、ベンズオキサゾシニル、ベンゾ−チアゾシニル、ベンゾジアゾシニル、ベンズオキサチオシニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾトリオキセピニル、ベンズオキサチアゼピニル、ベンズオキサジアゼピニル、ベンゾチア−ジアゼピニル、ベンゾトリアゼピニル、ベンズオキサチエピニル、ベンゾトリアジノニル、ベンズオキサゾリノニル、アゼチジノニル、アザスピロウンデシル、ジチアスピロデシル、セレナジニル、セレナゾリル、セレノフェニル、ヒポキサンチニル、アザヒポ−キサンチニル、ビピラジニル、ビピリジニル、オキサゾリジニル、ジセレノピリミジニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾピレニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフェナジニル、ベンゾキノリジニル、ジベンゾ−カルバゾリル、ジベンゾアクリジニル、ジベンゾフェナジニル、ジベンゾチエピニル、ジベンズオキセピニル、ジベンゾピラノニル、ジベンゾキノキサリニル、ジベンゾチアゼピニル、ジベンズイソキノリニル、テトラアザアダマンチル、チアテトラアザアダマンチル、オキサウラシル、オキサジニル、ジベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、オキサゾリニル、オキサゾロニル、アザインドリル、アゾロニル、チアゾリニル、チアゾロニル、チアゾリジニル、チアザニル、ピリミドニル、チオピリミドニル、チアモルホリニル、アズラクトニル、ナフトインダゾリル、ナフトインドリル、ナフトチアゾリル、ナフトチオキソリル、ナフトキシインドリル、ナフト−トリアゾリル、ナフトピラニル、オキサビシクロヘプチル、アザベンズイミダゾリル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチル、アザシクロノニル、アザビシクロノニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−ピロニル、テトラヒドロキノレイニル、テトラヒドロチエニル及びそのジオキシド、ジヒドロチエニルジオキシド，ジオキシインドリル（ｄｉｏｘｉｎｄｏｌｙｌ）、ジオキシニル、ジオキセニル、ジオキサジニル、チオキサニル、チオキソリル、チオウラゾリル、チオトリアゾリル、チオピラニル、チオピロニル、クマリニル、キノレイニル、オキシキノレイニル、キヌクリジニル、キサンチニル、ジヒドロピラニル、ベンゾジヒドロフリル、ベンゾチオピロニル、ベンゾチオピラニル、ベンズオキサジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フェノチオキシニル、フェノチアゾリル、フェノチエニル（ベンゾチオフラニル）、フェノピロニル、フェノキサゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジゾリル、ピロリル、フリル、ジヒドロフチル、フロイル、ヒダントイニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、ジチアニル、ジチエニル、ジチイニル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフチル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、プリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアントレニル、ピラニル、ピロニル、ベンゾピロニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、キノリジニル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、プテリジニル、カルボリニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ウリジニル、チミジニル、シチジニル、アジリニル、アジリジニル、ジアジリニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、チイラニル、アゼチル、ジヒドロアゼチル、アゼチジニル、オキセチル、オキセタニル、オキセタノニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、チエチル、チエタニチル、ジアザビシクロオクチル、ジアゼチル、ジアジリジノニル、ジアジリジンチオニル、クロマニル、クロマノニル、チオクロマニル、チオクロマノニル、チオクロメニル、ベンゾフラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾカルバゾリル、ベンゾクロモニル、ベンズイソアロキサジニル、ベンゾクマリニル、チオクマリニル、フェノ−メトキサジニル、フェノパロキサジニル、フェントリアジニル、チオジアジニル、チオジゾリル、インドキシル、チオインドキシル、ベンゾジアジニル（例えば、フタラジニル）、フタリジル、フタリミジニル、フタラゾニル、アロキサジニル、ジベンゾピロニル（即ち、キサントニル）、キサンチオニル、イサチル、イソピラゾリル、イソピラゾロニル、ウラゾリル、ウラジニル、ウレチニル、ウレチジニル、スクシニル、スクシンイミド、ベンジルスルチミル、ベンジルスルタミルなど（これらのその可能なすべての異性体を含む）が含まれ、前記複素環の各炭素原子は、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜７アルキル（任意選択で、カルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル（アルコキシ）、アセタール、アミノ、イミノ、オキシイミノ、アルキルオキシイミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸エステル又はアミド、ニトロ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキル−アミノ、ヒドロキシルアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホンアミド及びハロゲンからなる群から選択される１つ又は複数の官能基又は基を含む）、Ｃ３〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、ハロＣ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアシル、アリールアシル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルフヒドリル、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ３〜１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１〜７アルキル、チオＣ３〜１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、カルボン酸又はそのエステル、チオエステル若しくはアミド、トリカルボン酸又はそのエステル、チオエステル若しくはアミドからなる群から選択される置換基で独立にさらに置換されていてよく；３〜１０個の原子環中の不飽和の数に応じて、複素環基は、複素芳香族（又は「ヘテロアリール」）基及び非芳香族複素環基にさらに分割されていてよく；前記非芳香族複素環基のヘテロ原子が窒素である場合、後者は、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル及びアルキルアリールからなる群から選択される置換基で置換されていてよい。
【０１６８】
置換基に関して本明細書で用いられる「Ｃ１〜７アルコキシ」、「Ｃ３〜１０シクロアルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールアルキルオキシ」、「オキシ複素環」、「チオＣ１〜７アルキル」、「チオＣ３〜１０シクロアルキル」、「アリールチオ」、「アリールアルキルチオ」及び「チオ複素環」という用語は、別段の言及のない限り、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又は複素環基（そのそれぞれは本明細書で定義されるものなど）のそれぞれの炭素原子が、単結合を介して酸素原子又は二価イオウ原子と結合している置換基、例えば、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、チオメチル、チオエチル、チオプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオシクロプロピル、チオシクロブチル、チオシクロペンチル、チオフェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、メルカプトベンジル、クレソキシなどを指す。
【０１６９】
置換原子に関して本明細書で用いられる「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、別段の言及のない限り、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択される任意の原子を意味する。
【０１７０】
置換基に関して本明細書で用いられる「ハロＣ１〜７アルキル」という用語は、別段の言及のない限り、１個又は複数の水素原子が、１個又は複数のハロゲン（好ましくはフッ素、塩素又は臭素）で独立に置き換えられているＣ１〜７アルキル基（上記に定義したものなど）、例えばこれらに限定されないが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、オクタフルオロペンチル、デカフルオロヘプチル、ジクロロメチルなどを意味する。
【０１７１】
置換基に関して本明細書で用いられる「Ｃ２〜７アルケニル」という用語は、別段の言及のない限り、その可能なすべての異性体を含む、１つ又は複数のエチレン不飽和を有し、２〜７個の炭素原子を有する直鎖状及び分岐状非環式炭化水素一価基、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニル、２−ヘキセニル、２−ヘプテニル、１，３−ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニルなどを表す。
【０１７２】
置換基に関して本明細書で用いられる「Ｃ３〜１０シクロアルケニル」という用語は、別段の言及のない限り、３〜８個の炭素原子を有する単環式モノ又はポリ不飽和炭化水素一価基、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタ−ジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニルなど、又は７〜１０個の炭素原子を有するＣ７〜１０多環式モノ若しくはポリ不飽和炭化水素一価基、例えば、ジシクロペンタジエニル、フェンケニル（α−ピノレニルなどのそのすべての異性体を含む）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル、シクロ−フェンケニルなどを意味する。
【０１７３】
置換基に関して本明細書で用いられる「Ｃ２〜７アルキニル」という用語は、別段の言及のない限り、１つ又は複数の三重結合を含み、任意選択で少なくとも１つの二重結合を有し、２〜７個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖炭化水素基、例えばアセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、１−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニル、２−ヘキシニル、１−ペンテン−４−イニル、３−ペンテン−１−イニル、１，３−ヘキサジエン−１−イニルなどを定義する。
【０１７４】
置換基に関して本明細書で用いられる「アリールアルキル」、「アリールアルケニル」及び「複素環−置換アルキル」という用語は、別段の言及のない限り、アリール又は複素環基（上記に定義したものなど）が炭素原子を介してすでにそれに結合している脂肪族飽和又はエチレン不飽和炭化水素一価基（好ましくは、上記に定義したものなどのＣ１〜７アルキル又はＣ２〜７アルケニル基）であって、前記脂肪族基及び／又は前記アリール又は複素環基が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、トリフルオロメチル及びニトロからなる群から独立に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択で置換されていてよい炭化水素一価基、例えばこれらに限定されないが、ベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２−フルオロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、４−ｔｅｒ−ブチルベンジル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、フェニルエチル、１−アミノ−２−フェニルエチル、１−アミノ−２−［４−ヒドロキシ−フェニル］エチル、１−アミノ−２−［インドール−２−イル］エチル、スチリル、ピリジルメチル（その異性体全てを含む）、ピリジルエチル、２−（２−ピリジル）イソプロピル、オキサゾリルブチル、２−チエニルメチル、ピロリルエチル、モルホリニルエチル、イミダゾール−１−イル−エチル、ベンゾジオキソリルメチル及び２−フリルメチルを指す。
【０１７５】
置換基に関して本明細書で用いられる「アルキルアリール」及び「アルキル−置換複素環」という用語は、別段の言及のない限り、それに、上記に定義したような１つ又は複数の脂肪族飽和又は不飽和炭化水素一価基、好ましくは１つ又は複数のＣ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル又はＣ３〜１０シクロアルキル基が結合している、それぞれアリール又は複素環基（上記に定義したものなど）、例えば、これらに限定されないが、ｏ−トルイル、ｍ−トルイル、ｐ−トルイル、２，３−キシリル、２，４−キシリル、３，４−キシリル、ｏ−クメニル、ｍ−クメニル、ｐ−クメニル、ｏ−シメニル、ｍ−シメニル、ｐ−シメニル、メシチル、ｔｅｒ−ブチルフェニル、ルチジニル（即ちジメチルピリジル）、２−メチルアジリジニル、メチル−ベンゾイミダゾリル、メチルベンゾフラニル、メチルベンゾチアゾリル、メチルベンゾトリアゾリル、メチルベンゾオキサゾリル及びメチルベンズセレナゾリルを指す。
【０１７６】
置換基に関して本明細書で用いられる「アルコキシアリール」という用語は、別段の言及のない限り、それに、上記に定義したような１つ又は複数のＣ１〜７アルコキシ基、好ましくは１つ又は複数のメトキシ基が結合しているアリール基（上記に定義したものなど）、例えば、これらに限定されないが、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、メトキシナフチルなどを指す。
【０１７７】
置換基に関して本明細書で用いられる「アルキルアミノ」、「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「シクロ−アルケニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「複素環−置換アルキルアミノ」、「複素環−置換アリールアミノ」、「複素環アミノ」、「ヒドロキシ−アルキルアミノ」、「メルカプトアルキルアミノ」及び「アルキニルアミノ」という用語は、別段の言及のない限り、それぞれ１つ（したがって一置換アミノ）又は２つ（したがって二置換アミノ）のＣ１〜７アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、複素環−置換アルキル、複素環−置換アリール、複素環（但し、この場合、その窒素原子は複素環の炭素原子と結合している）、モノ又はポリヒドロキシＣ１〜７アルキル、モノ又はポリメルカプトＣ１〜７アルキル又はＣ２〜７アルキニル基（単数又は複数）（そのそれぞれは、それぞれ本明細書で定義する通りであり、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、トリフルオロメチル及びニトロからなる群から独立に選択される任意選択の置換基の存在を含む）が、単結合を介して窒素原子と結合している、例えば、これらに限定されないが、アニリノ、２−ブロモアニリノ、４−ブロモアニリノ、２−クロロアニリノ、３−クロロアニリノ、４−クロロアニリノ、３−クロロ−４−メトキシアニリノ、５−クロロ−２−メトキシアニリノ、２，３−ジメチルアニリノ、２，４−ジメチルアニリノ、２，５−ジメチルアニリノ、２，６−ジメチルアニリノ、３，４−ジメチルアニリノ、２−フルオロアニリノ、３−フルオロアニリノ、４−フルオロアニリノ、３−フルオロ−２−メトキシアニリノ、３−フルオロ−４−メトキシアニリノ、２−フルオロ−４−メチルアニリノ、２−フルオロ−５−メチルアニリノ、３−フルオロ−２−メチルアニリノ、３−フルオロ−４−メチルアニリノ、４−フルオロ−２−メチルアニリノ、５−フルオロ−２−メチルアニリノ、２−ヨードアニリノ、３−ヨードアニリノ、４−ヨードアニリノ、２−メトキシ−５−メチルアニリノ、４−メトキシ−２−メチルアニリノ、５−メトキシ−２−メチルアニリノ、２−エトキシアニリノ、３−エトキシ−アニリノ、４−エトキシアニリノ、ベンジルアミノ、２−メトキシベンジルアミノ、３−メトキシベンジルアミノ、４−メトキシベンジルアミノ、２−フルオロベンジルアミノ、３−フルオロベンジルアミノ、４−フルオロ−ベンジルアミノ、２−クロロベンジルアミノ、３−クロロベンジルアミノ、４−クロロベンジルアミノ、２−アミノベンジルアミノ、ジフェニルメチルアミノ、α−ナフチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、プロペニルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒ−ブチルアミノ、ジブチルアミノ、１，２−ジアミノプロピル、１，３−ジアミノプロピル、１，４−ジアミノブチル、１，５−ジアミノペンチル、１，６−ジアミノヘキシル、モルホリノメチルアミノ、４−モルホリノアニリノ、ヒドロキシメチルアミノ、β−ヒドロキシエチルアミノ及びエチニルアミノを意��し、この定義は、その窒素原子が、基の２つの異なるサブセットに属する２つのそうした基、例えばアルキル基及びアルケニル基と結合しているか、又は基の同じサブセット中で２つの異なる基と結合している混合二置換アミノ基、例えばメチルエチルアミノも含み；二置換アミノ基の中で、対称的に置換したアミノ基はより簡単にアクセス可能であり、したがって調製しやすいという点で一般に好ましい。
【０１７８】
置換基に関して本明細書で用いられる「（チオ）カルボン酸−エステル」、「（チオ）カルボン酸チオエステル」及び「（チオ）カルボン酸アミド」という用語は、別段の言及のない限り、そのカルボキシル又はチオカルボキシ基が、アルコール、チオール、ポリオール、フェノール、チオフェノール、第１若しくは第２アミン、ポリアミン、アミノ−アルコール又はアンモニアのヒドロカルボニル残基と結合している基を指し、前記ヒドロカルボニル残基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプト−アルキルアミノ又はアルキニルアミノ（それぞれ、上記に定義したものなど）からなる群から選択される。置換基に関して本明細書で用いられる「アミノ酸」という用語は、別段の言及のない限り、化学式Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ−ＣＯＯＨ１（Ｒはアミノ酸型を特徴とする原子の側基である）を有する分子から誘導される基を指し；前記分子は、２０個の天然由来のアミノ酸又は類似した任意の非天然由来のアミノ酸の１つであってよい。
【０１７９】
本明細書で用いる「立体異性体」という用語は、別段の言及のない限り、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物がもつことができる可能なすべての異なる異性体、並びに配座形態、特に、その基本分子構造の可能なすべての立体化学的及び立体配座的な異性体、すべてのジアステレオマー、鏡像異性体及び／又は配座異性体を指す。本発明のいくつかの化合物は様々な互変異性型で存在してよく、後者のすべてが本発明の範囲内に包含される。
【０１８０】
本明細書で用いる「鏡像異性体」という用語は、別段の言及のない限り、少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％の１つの鏡像異性体と最大で１０％の他の鏡像異性体）、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９８％の光学純度又は鏡像体過剰率（当技術分野で標準的な方法で判定して）を有する本発明の化合物の個々の光学活性形態を意味する。
【０１８１】
本明細書で用いる「溶媒和物」という用語は、別段の言及のない限り、本発明のチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン又はプリン誘導体と、適切な無機溶媒（例えば、水和物）又はこれらに限定されないが、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ニトリルなど有機溶媒とで形成される任意の組合せを含む。
【０１８２】
以下の例により本発明を例示する。
【実施例】
【０１８３】
概要
すべての反応において分析用グレードの溶媒を使用した。水分に敏感な反応はすべてオーブン乾燥した（１３５℃）ガラス製品中で実施した。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルでは内部標準として、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルについてはテトラメチルシランを用い、１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルについてはＤＭＳＯ−ｄ６（３９．５ｐｐｍ）又はＣＤＣｌ３（７７．２ｐｐｍ）を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ３００（１Ｈ  ＮＭＲ：３００ＭＨｚ、１３Ｃ  ＮＭＲ：７５ＭＨｚ）で記録した。使用した略語は：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ  ｓ＝広幅シグナルである。結合定数はヘルツで表す。マススペクトルは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ、ＵＳＡのＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｍａｘ（イオントラップ）質量分光光度計で求める。正確な質量測定は、標準的エレクトロスプレーオン化（ＥＳＩ）インターフェースを備えた四重極飛行時間型質量分析計（Ｑ−ｔｏｆ−２、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ、ＵＫ）で実施する。試料をｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）中、３μｌ／分で注入した。融点はＢａｒｎｓｔｅａｄ  ＩＡ９２００装置で測定し、補正は加えていない。ＴＬＣ用にはプレコートしたアルミニウムシート（Ｆｌｕｋａシリカゲル／ＴＬＣカード、２５４ｎｍ）を使用した。カラムクロマトグラフィーはＩＣＮシリカゲル６３−２００、６０Åで実施した。
【０１８４】
（例１）
ジエチル２−（４−フルオロベンズアミド）マロネートの合成
ピリジン（７．６４ｍｌ、９４．５ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）の中のジエチルアミノマロネート塩酸塩（５．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−フルオロベンゾイルクロリド（４．１９ｍｌ、３５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をジクロロメタンに再溶解し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去した後、粗製残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ３０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（４．９ｇ、７０％）として得た。
【化１７】
0006021880.tif 000018
【０１８５】
（例２）
ジエチル２−（２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド）マロネートの合成
ジクロロメタン（１４０ｍｌ）中の４−フルオロフェニル酢酸（４．５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．３５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（６．６５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を０℃に冷却し、ピリジン（４．５ｍｌ、２９．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）の中のジエチルアミノマロネート塩酸塩（６．２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。温度を周囲温度に上昇させた。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと５％ＮａＨＣＯ３溶液に分配させた。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去した後、粗製残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（８．５ｇ、９３％）として得た。
【化１８】
0006021880.tif 000019
【０１８６】
（例３）
ジメチル２−（３−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド）マロネートの合成
この化合物を、４−フルオロフェニルプロピオン酸を用いて例２の調製手順にしたがってジメチルアミノマロネートから合成した。粗製残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（５３％）として得た。
【化１９】
0006021880.tif 000020
【０１８７】
（例４）
ジメチル２−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロパンアミド）マロネートの合成
この化合物を、３−（４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸を用いて例２の調製手順にしたがって、ジメチルアミノマロネートから合成した。粗製残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（８０％）として得た。
【化２０】
0006021880.tif 000021
【０１８８】
（例５）
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）−４−フルオロベンズアミドの合成
グアニジン塩酸塩（１．３５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）及びジエチル２−（４−フルオロベンズアミド）マロネート（例１、３．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍｌ）中のナトリウム（０．４６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を３時間還流させた。反応物を室温に冷却した。固体生成物をろ別し、エタノールで洗浄した。生成物を最少体積の水に溶解し、５Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥して表題化合物を白色固体（１．４１ｇ、５３％）として得た。
【化２１】
0006021880.tif 000022
【０１８９】
（例６）
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミドの合成
この化合物を、例５の調製方法と同様の手順を用いて、例２から合成した（７７％の収率）。
【化２２】
0006021880.tif 000023
【０１９０】
（例７）
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパンアミドの合成
この化合物を、例５の合成手順にしたがって、例３から７６％の収率で調製した。
【化２３】
0006021880.tif 000024
【０１９１】
（例８）
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）−３−（４−フルオロフェノキシ）プロパンアミドの合成
この化合物を、例５の合成手順にしたがって、例４から３４％の収率で調製した。
【化２４】
0006021880.tif 000025
【０１９２】
（例９）
Ｎ−（４，６−ジヒドロキシ−２−メチルピリミジン−５−イル）−４−フルオロベンズアミドの合成
アセトアミジン塩酸塩（１．０５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びジメチル２−（４−フルオロベンズアミド）マロネート（１．０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を、エタノール（３７ｍｌ）中のナトリウム（０．２６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を３時間還流させた。次いで冷却した後、固体生成物を集め、エタノールで洗浄した。生成物を最少体積の水に溶解し、５Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥して表題化合物を白色固体（０．７７ｇ、７９％）として得た。
【化２５】
0006021880.tif 000026
【０１９３】
（例１０）
Ｎ−（４，６−ジヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン−５−イル）−４−フルオロベンズアミドの合成
チオ尿素（０．７２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びジエチル２−（４−フルオロベンズアミド）マロネート（例１、２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍｌ）中のナトリウム（０．１６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を３時間還流させ、次いで室温に冷却した。沈殿物をろ別し、エタノールで洗浄した。生成物を最少体積の水に溶解し、５Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物を白色固体（０．７８ｇ、４１％）として得た。
【化２６】
0006021880.tif 000027
【０１９４】
（例１１）
５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールの合成
無水ピリジン（２５ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）−４−フルオロベンズアミド（例５、１．３ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）及び五硫化リン（２．１９ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の溶液を６時間還流させた。溶媒を真空下で蒸発させた。粗製残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ３０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を黄色固体（１．２８ｇ、９３％）として得た。
【化２７】
0006021880.tif 000028
【０１９５】
（例１２）
５−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールの合成
この化合物を、例１１の合成手順にしたがって、例６から７６％の収率で調製した。
【化２８】
0006021880.tif 000029
【０１９６】
（例１３）
５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールの合成
この化合物を、例１１の合成手順にしたがって、例７から７６％の収率で調製した。
【化２９】
0006021880.tif 000030
【０１９７】
（例１４）
２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールの合成
この化合物を、例１１の合成手順にしたがって、例９から７３％の収率で調製した。
【化３０】
0006021880.tif 000031
【０１９８】
（例１５）
２−（４−フルオロフェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジチオールの合成
この化合物を、例１１の合成手順にしたがって、例１０から５７％の収率で調製した。
【化３１】
0006021880.tif 000032
【０１９９】
（例１６）
２−（４−フルオロフェニル）−７−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中の５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオール（１．２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５０ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（０．５４ｍｌ、８．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を淡黄色固体（０．７６ｇ、６０％）として得た。
【化３２】
0006021880.tif 000033
【０２００】
（例１７）
２−（４−フルオロベンジル）−７−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、例１６の合成手順にしたがって、例１２から８７％の収率で調製した。
【化３３】
0006021880.tif 000034
【０２０１】
（例１８）
２−（４−フルオロフェネチル）−７−メチルチオ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、例１６の合成手順にしたがって、例１３から６１％の収率で調製した。
【化３４】
0006021880.tif 000035
【０２０２】
（例１９）
２−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）−７−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
無水ピリジン（４０ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）−３−（４−フルオロフェノキシ）プロパンアミド（２．５ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）及び五硫化リン（３．６０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液を６時間還流させた。室温に冷却した後、沈殿物をろ別し、酢酸エチルで洗浄し乾燥した。粗製５−アミノ−２−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオール（２．０ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍｌ）に再溶解した。トリエチルアミン（０．８５ｍｌ、６．１２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．３１ｍｌ、４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：１）を用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を淡黄色固体（０．４５ｇ、２段階にわたって１５％）として得た。
【化３５】
0006021880.tif 000036
【０２０３】
（例２０）
２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−７−メチルチオ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、例１６の合成手順にしたがって、例１４から９５％の収率で調製した。
【化３６】
0006021880.tif 000037
【０２０４】
（例２１）
２−（４−フルオロフェニル）−７−メチルスルホニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチオ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン（０．３０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７０％、０．４４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を３時間撹拌し、それによって反応温度は０℃から室温に徐々に上昇した。反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（０．３１ｇ、９３％）として得た。
【化３７】
0006021880.tif 000038
【０２０５】
（例２２）
２−（４−フルオロベンジル）−７−メチルスルホニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、例２１の合成手順にしたがって、例１７から７１％の収率で調製した。
【化３８】
0006021880.tif 000039
【０２０６】
（例２３）
２−（４−フルオロフェネチル）−７−メチルスルホニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、例２１の合成手順にしたがって、例１８から３５％の収率で調製した。
【化３９】
0006021880.tif 000040
【０２０７】
（例２４）
２−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）−７−メチルスルホニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、例２１の合成手順にしたがって、例１９から２８％の収率で調製した。
【化４０】
0006021880.tif 000041
【０２０８】
（例２５）
２−（４−フルオロフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
ジオキサン（６ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）−７−メチルスルホニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン（０．４０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍｌ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペラジン（０．１６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で５時間加熱した。冷却した後、揮発分を減圧下で除去した。粗製残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １５：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を淡黄色固体（０．２７ｇ、６７％）として得た。
【化４１】
0006021880.tif 000042
【０２０９】
（例２６）
２−（４−フルオロベンジル）−７−（ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、例２５の合成手順にしたがって、例２２から５０％の収率で調製した。
【化４２】
0006021880.tif 000043
【０２１０】
（例２７）
２−（４−フルオロフェネチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、例２５の合成手順にしたがって、例２３から７６％の収率で調製した。
【化４３】
0006021880.tif 000044
【０２１１】
（例２８）
７−（ベンジルチオ）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオール（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６３μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（４３μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で３時間撹拌した。混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を淡黄色固体（４０ｍｇ、６０％）として得た。
【化４４】
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【０２１２】
（例２９）
２−（４−フルオロフェニル）−７−（２−メトキシエトキシ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
２−メトキシエタノール（１ｍｌ）中のＮａ（２．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−フルオロフェニル）−７−メチルチオ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２０時間加熱した。冷却した後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物を酢酸エチル、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（３５ｍｇ、８０％）として得た。
【化４５】
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【０２１３】
（例３０）
７−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、エタノールを用いて例２９の合成手順にしたがって合成した。粗製残留物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘプタン１：１０）を用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（６７％）として得た。
【化４６】
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【０２１４】
（例３１）
７−エトキシ−２−（４−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、例２９の合成手順にしたがって、例１７から３６％の収率で合成した。
【化４７】
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【０２１５】
（例３２）
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−７−（３−メトキシプロピル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミンの合成
ジオキサン（１ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）−７−メチルスルホニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３２μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メトキシプロピルアミン（２１μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で５時間加熱した。冷却した後、揮発分を減圧下で除去した。粗製残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ７０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（３２ｍｇ、６２％）として得た。
【化４８】
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【０２１６】
（例３３）
２−（４−フルオロフェニル）−７−モルホリノ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、例３２の合成手順にしたがって、モルホリンを用いて例２１から合成した。粗製残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を淡黄色固体（７７％）として得た。
【化４９】
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【０２１７】
（例３４）
２−（４−フルオロベンジル）−７−モルホリノ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、例３２の合成手順にしたがって、例２２から６７％の収率でから合成した。
【化５０】
0006021880.tif 000051
【０２１８】
（例３５）
２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、１−ｍ−トリルピペラジンを用いて例３２の調製手順にしたがって合成した。粗製残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ４０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（６０％）として得た。
【化５１】
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【０２１９】
（例３６）
２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、１−（チアゾール−２−イル）ピペラジンを用いて例３２の手順にしたがって合成した。粗製残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を白色固体（４３％）として得た。
【化５２】
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【０２２０】
（例３７）
２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−ペンチルピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、１−ペンチルピペラジンを用い、例３２の調製方法と同様の手順を用いて合成した。粗製残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（４０％）として得た。
【化５３】
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【０２２１】
（例３８）
２−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−１−モルホリノエタノンの合成
この化合物を、１−モルホリノ−２−（ピペラジン−１−イル）エタノンを用い、例３２の合成手順にしたがって合成した。粗製残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ６０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を淡黄色固体（４８％）として得た。
【化５４】
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【０２２２】
（例３９）
７−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、１−ベンジルピペラジンを用いて例３２の調製手順にしたがって合成した。粗製残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ６０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（８１％）として得た。
【化５５】
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【０２２３】
（例４０）
ベンジル−４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１８μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルクロロホーメート（２４μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去した後、粗製残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（５４ｍｇ、７７％）として得た。
【化５６】
0006021880.tif 000057
【０２２４】
（例４１）
２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１８μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（２１μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去した後、粗製残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（３２ｍｇ、４５％）として得た。
【化５７】
0006021880.tif 000058
【０２２５】
（例４２）
４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ｐ−トリルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．３ｍｌ）中のｐ−トリルイソシアネート（２１μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。真空下で溶媒を除去した後、粗製残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（３１ｍｇ、４４％）として得た。
【化５８】
0006021880.tif 000059
【０２２６】
（例４３）
４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
この化合物を、ｍ−トリルイソシアネートを用いて、例４２の合成手順にしたがって５７％の収率で調製した。
【化５９】
0006021880.tif 000060
【０２２７】
（例４４）
４−（５−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
この化合物を、例４２の合成手順にしたがって、例２６から７２％の収率で調製した。
【化６０】
0006021880.tif 000061
【０２２８】
（例４５）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１５μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロフェノキシアセチルクロリド（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去した後、粗製残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（３２ｍｇ、５３％）として得た。
【化６１】
0006021880.tif 000062
【０２２９】
（例４６）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例４５の合成手順にしたがって、例２６から３１％の収率で調製した。
【化６２】
0006021880.tif 000063
【０２３０】
（例４７）
２−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−（２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
ジオキサン（１ｍｌ）中の７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２μｌ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−クロロフェノキシ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間加熱した。冷却した後、揮発分を減圧下で除去した。粗製残留物を、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ７０：１）を用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（４０ｍｇ、７５％）として得た。
【化６３】
0006021880.tif 000064
【０２３１】
（例４８）
１−（４−（５−アミノ−２−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例４７の合成手順にしたがって、例２４から７２％の収率で調製した。
【化６４】
0006021880.tif 000065
【０２３２】
（例４９）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
ジオキサン（１ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェネチル）−７−（メチルスルホニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−クロロフェノキシ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間加熱した。冷却した後、揮発分を減圧下で除去した。粗製残留物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ７０：１）を用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を淡黄色固体（６４ｍｇ、８５％）として得た。
【化６５】
0006021880.tif 000066
【０２３３】
（例５０）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノンの合成
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェネチル）−７−（メチルスルホニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェノキシ酢酸（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート、５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（２９μｌ、０．１７ｍｍｏｌを加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、粗製残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ４０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（４０ｍｇ、６９％）として得た。
【化６６】
0006021880.tif 000067
【０２３４】
（例５１）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、４−フルオロフェノキシ酢酸を用いて、例５０の合成手順にしたがって例２７から５６％の収率で調製した。
【化６７】
0006021880.tif 000068
【０２３５】
（例５２）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−ブロモフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、４−ブロモフェノキシ酢酸を用いて、例５０の合成手順にしたがって例２７から４７％の収率で調製した。
【化６８】
0006021880.tif 000069
【０２３６】
（例５３）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（ｍ−トリルオキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、３−メチルフェノキシ酢酸を用いて、例２７から４４％の収率で調製した。
【化６９】
0006021880.tif 000070
【０２３７】
（例５４）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、２，４−ジクロロフェノキシ酢酸を用いて、例２７から４３％の収率で調製した。
【化７０】
0006021880.tif 000071
【０２３８】
（例５５）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェノキシ）プロパン−１−オンの合成
この化合物を、３−（４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸を用いて、例５０の合成手順にしたがって例２７から４３％の収率で調製した。
【化７１】
0006021880.tif 000072
【０２３９】
（例５６）
２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンの合成
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）−７−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７０％、０．３２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応温度を０℃から室温に徐々に上昇させ、反応物をさらに３時間撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５０：１）を用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（０．１０ｇ、７５％）として得た。
【化７２】
0006021880.tif 000073
【０２４０】
（例５７）
７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ＰＯＣｌ３中の２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（０．４０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で３．５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水に注加し、水相をジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１）を用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（４２．８ｍｇ、４０％）として得た。
【化７３】
0006021880.tif 000074
【０２４１】
（例５８）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ジクロロメタン（８ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３４ｍｌ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−クロロフェノキシアセチルクロリド（０．３６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去した後、粗製残留物を、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８０：１）を用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（０．５７ｇ、１００％）として得た。
【化７４】
0006021880.tif 000075
【０２４２】
（例５９）
エチル４−（ｍ−トリルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のエチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−トリルイソシアネート（０．９０ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去した後、残留物を、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５０：１）を用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（１．６ｇ、８７％）として得た。
【化７５】
0006021880.tif 000076
【０２４３】
（例６０）
２−（４−クロロフェノキシ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
ジクロロメタン（８ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（例５８、０．５８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、固体が完全に溶解するまで、ＴＦＡを室温で滴下して処理した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。乾燥するまで揮発分を蒸発させ、水で希釈し、固体をろ取した。固体を水で洗浄し、乾燥して表題化合物を白色固体（０．３０ｇ、７２％）として得た。
【化７６】
0006021880.tif 000077
【０２４４】
（例６１）
Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のエチル４−（ｍ−トリルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（例５９、１．５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ヨードトリメチルシラン（１．６ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）を室温で滴下して処理した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。乾燥するまで揮発分を蒸発させ、メタノールで希釈し、固体をろ別した。固体をメタノール及びジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物を黄色固体（１．１ｇ、１００％）として得た。
【化７７】
0006021880.tif 000078
【０２４５】
（例６２）
２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−７−メチルチオ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
ＤＭＳＯ（７ｍｌ）中の２−（４−フルオロベンジル）−７−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン（０．４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び２Ｎ  ＮａＯＨ（０．６５ｍｌ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（８１μｌ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水に注加し、酢酸エチル、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）を用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（０．２９ｇ、６９％）として得た。
【化７８】
0006021880.tif 000079
【０２４６】
（例６３）
２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−７−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、臭化ベンジルを用いて例６２の調製手順にしたがって合成した。粗製残留物を、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（６７％）として得た。
【化７９】
0006021880.tif 000080
【０２４７】
（例６４）
２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−７−（メチルスルホニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、例６２から、例２１の調製手順にしたがって合成した。粗製残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（７７％）として得た。
【化８０】
0006021880.tif 000081
【０２４８】
（例６５）
２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）−７−（メチルスルホニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、例２１の調製手順にしたがって例６３から合成した。粗製残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（８５％）として得た。
【化８１】
0006021880.tif 000082
【０２４９】
（例６６）
１−（４−（５−アミノ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
ジオキサン（１ｍｌ）中の２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−７−（メチルスルホニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−クロロフェノキシ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、揮発分を減圧下で除去した。粗製残留物を、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ７０：１）を用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（５０ｍｇ、６７％）として得た。
【化８２】
0006021880.tif 000083
【０２５０】
（例６７）
１−（４−（５−アミノ−２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例６５から、例６６の調製手順にしたがって合成した。粗製残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ７０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（６０ｍｇ、８３％）として得た。
【化８３】
0006021880.tif 000084
【０２５１】
（例６８）
４−（５−アミノ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
この化合物を、Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミドを用いて、例６６の調製手順にしたがって合成した。粗製残留物を、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（７６％）として得た。
【化８４】
0006021880.tif 000085
【０２５２】
（例６９）
２−（４−フルオロフェニル）−５，７−ビス（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジチオール（０．２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３３ｍｌ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（０．１３ｍｌ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物を、シリカ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １：４０）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を淡黄色固体（０．１９ｇ、８７％）として得た。
【化８５】
0006021880.tif 000086
【０２５３】
（例７０）
５，７−ビス（ブチルチオ）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、臭化ｎ−ブチルを用いて、例６９の調製手順にしたがって合成した。粗製残留物を、シリカ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １：１００）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（５３％）として得た。
【化８６】
0006021880.tif 000087
【０２５４】
（例７１）
５，７−ビス（ベンジルチオ）−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、臭化ベンジルを用いて例６９の調製手順にしたがって合成した。粗製残留物を、シリカ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １：１００）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（９７％）として得た。
【化８７】
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【０２５５】
（例７２）
７−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−５−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
エタノール（１ｍｌ）中のＮａ（２．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−フルオロフェニル）−５，７−ビス（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。冷却した後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和し、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物を酢酸エチルに再溶解し、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。真空下で溶媒を除去した後、残留物を、シリカ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １：５０）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（３０ｍｇ、６０％）として得た。
【化８８】
0006021880.tif 000089
【０２５６】
（例７３）
７−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルスルホニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、例２１の調製手順にしたがって合成した。粗製残留物を、シリカ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １：３０）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（６１％）として得た。
【化８９】
0006021880.tif 000090
【０２５７】
（例７４〜７６）
ジエチル２−（アシルアミノ）マロネート類似体の合成
基本手順
ピリジン（５０ｍｌ）中のジエチル２−アミノマロネート塩酸塩（４．２３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、酸クロリド（２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を集め、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で脱水して表題化合物を得た。
【０２５８】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した。
（例７４）
ジエチル２−（シクロプロパンカルボキシアミド）マロネートの合成
この化合物を、シクロプロパンカルボニルクロリドを用いて９１％の収率で合成した。
【化９０】
0006021880.tif 000091
【０２５９】
（例７５）
ジエチル２−（２−メトキシアセトアミド）マロネートの合成
この化合物を、２−メトキシアセチルクロリドから９７％の収率で合成した。
【化９１】
0006021880.tif 000092
【０２６０】
（例７６）
ジエチル２−ヘキサンアミドマロネートの合成
この化合物を、ヘキサノイルクロリドから９５％の収率で合成した。
【化９２】
0006021880.tif 000093
【０２６１】
（例７７〜７９）
２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−（アシルアミノ）ピリミジン類似体の合成
基本手順
ナトリウム（０．５８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５０ｍｌ）に加えた。ナトリウムが完全に溶解したら、ジエチル２−（アシルアミノ）マロネート（２．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びグアニジン塩酸塩（１．２０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下で１．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。沈殿物をろ取し、エタノールで洗浄した。次いで沈殿物を少量の水に溶解し、酢酸でｐＨ＝３〜４に中和した。沈殿物を集め、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で脱水して表題化合物を得た。
【０２６２】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した。
（例７７）
２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−（シクロプロパンアミド）ピリミジンの合成
この化合物を、ジエチル２−（シクロプロパンカルボキシアミド）マロネートから９１％の収率で合成した。
【化９３】
0006021880.tif 000094
【０２６３】
（例７８）
２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−（２−メトキシアセトアミド）ピリミジンの合成
この化合物を、ジエチル２−（２−メトキシアセトアミド）マロネートから６５％の収率で合成した。
【化９４】
0006021880.tif 000095
【０２６４】
（例７９）
２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−ヘキサンアミドピリミジンの合成
この化合物を、ジエチル２−ヘキサンアミドマロネート（２．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）から８３％の収率で合成した。
【化９５】
0006021880.tif 000096
【０２６５】
（例８０〜８６）
２−アミノ−５−アシルアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン類似体の合成
基本手順
１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍｌ）中の２，５−ジアミノピリミジン−４，６−ジオール（１．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、適切な酸クロリド（１０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を撹拌し、１時間かけて室温に加温した。反応混合物をＨＣｌでｐＨ５に中和した。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で脱水して表題化合物を得た。
【０２６６】
以下の化合物をこの基本手順にしたがって合成した：
（例８０）
２−アミノ−５−シクロヘキサンカルボキシアミド−４，６−ジヒドロキシピリミジンの合成
この化合物を、シクロヘキサンカルボニルクロリドから８７％の収率で合成した。
【化９６】
0006021880.tif 000097
【０２６７】
（例８１）
２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−ニコチンアミドピリミジンの合成
この化合物を、ニコチノイルクロリド塩酸塩から８１％の収率で合成した。
【化９７】
0006021880.tif 000098
【０２６８】
（例８２）
２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−（３−フェニルプロパンアミド）ピリミジンの合成
この化合物を、３−フェニルプロパノイルクロリドから９６％の収率で合成した。
【化９８】
0006021880.tif 000099
【０２６９】
（例８３）
２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−（４−クロロフェニルアセトアミド）ピリミジンの合成
この化合物を、４−クロロフェニルアセチルクロリドから合成して９５％の収率で表題化合物を得た。
【化９９】
0006021880.tif 000100
【０２７０】
（例８４）
２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−（３，４−ジクロロベンズアミド）ピリミジンの合成
この化合物を、３，４−ジクロロベンゾイルクロリドから合成して８９％の収率で表題化合物を得た。
【化１００】
0006021880.tif 000101
【０２７１】
（例８５）
２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−（３−メトキシベンズアミド）ピリミジンの合成
この化合物を、３−メトキシベンゾイルクロリドから合成して９４％の収率で表題化合物を得た。
【化１０１】
0006021880.tif 000102
【０２７２】
（例８６）
エチル２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イルカルバメートの合成
この化合物を、エチルクロロホーメートから合成して８９％の収率で表題化合物を得た。
【０２７３】
（例８７〜８８）
２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−（アシルアミノ）ピリミジン類似体の合成
基本手順
ＳＯＣｌ２（５ｍｌ）中の１−フェニルシクロプロパンカルボン酸（９７３ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流下で１時間加熱した。減圧下で濃縮した後、残留物をジオキサン（５ｍｌ）に再溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）中の２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン（８９３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に加えた。混合物を撹拌し、１時間かけて室温に加温した。１Ｎ塩酸塩でｐＨ＝５に中和した後、沈殿物をろ別し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で脱水して表題化合物を得た。
【０２７４】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した。
（例８７）
２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−（１−フェニルシクロプロパンカルボキシアミド）ピリミジンの合成
この化合物を、１−フェニルシクロプロパンカルボン酸を用いて合成して８７％の収率で表題化合物を得た。
【化１０２】
0006021880.tif 000103
【０２７５】
（例８８）
２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボキシアミド）ピリミジンの合成
この化合物を、１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸から合成して８４％の収率で表題化合物を得た。
【化１０３】
0006021880.tif 000104
【０２７６】
（例８９〜９８）
５−アミノ−２−置換−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオール類似体の合成
基本手順
ピリジン（１５ｍｌ）中の適切な２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−（アシルアミノ）ピリミジン類似体（６３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＰ２Ｓ５（１．３３ｇ、６ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流下で６時間加熱した。減圧下で濃縮した後、残留物を２０ｍｌの水に懸濁させた。炭酸ナトリウム（１．２７ｇ、９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物をろ取し、水で洗浄して粗製表題化合物（４５０ｍｇ、６７％）を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０２７７】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した：
（例８９）
５−アミノ−２−シクロプロピルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールの合成
この化合物を、２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−（アシルアミノ）ピリミジンから６７％の収率で合成した。
【化１０４】
0006021880.tif 000105
【０２７８】
（例９０）
５−アミノ−２−（２−フェニルエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールの合成
この化合物を、２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−（３−フェニルプロパンアミド）ピリミジン（５５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から合成して表題化合物（５３０ｍｇ、９２％）を得た。
【化１０５】
0006021880.tif 000106
【０２７９】
（例９１）
５−アミノ−２−（３−ピリジニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールの合成
この化合物を、２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−（３−ニコチンアミド）ピリミジン（４９４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から合成して表題化合物（２６０ｍｇ、５０％）を得た。
【化１０６】
0006021880.tif 000107
【０２８０】
（例９２）
５−アミノ−２−（シクロヘキシル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールの合成
この化合物を、２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−シクロヘキサンカルボキシアミドピリミジン（５０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から合成して表題化合物（４００ｍｇ、７５％）を得た。
【化１０７】
0006021880.tif 000108
【０２８１】
（例９３）
５−アミノ−２−（４−クロロベンジル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールの合成
この化合物を、２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−（４−クロロフェニルアセトアミド）ピリミジン（５８９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から合成して表題化合物（５００ｍｇ、８１％）を得た。
【化１０８】
0006021880.tif 000109
【０２８２】
（例９４）
５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールの合成
この化合物を、２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５（４−クロロベンズアミド）ピリミジン（５６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から合成して表題化合物（４５０ｍｇ、７６％）を得た。
【化１０９】
0006021880.tif 000110
【０２８３】
（例９５）
５−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールの合成
この化合物を、２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５（４−メトキシベンズアミド）ピリミジン（１．１０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）から合成して表題化合物（１．０ｇ、８６％）を得た。
【化１１０】
0006021880.tif 000111
【０２８４】
（例９６）
５−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールの合成
この化合物を、２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−（３，４−ジクロロベンズアミド）ピリミジン（１．２６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）から合成して表題化合物（１．１ｇ、８３％）を得た。
【化１１１】
0006021880.tif 000112
【０２８５】
（例９７）
５−アミノ−２−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールの合成
この化合物を、２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−（１−フェニルシクロプロパンカルボキシアミド）ピリミジン（１．１５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）から合成して表題化合物（１．１ｇ、９２％）を得た。
【化１１２】
0006021880.tif 000113
【０２８６】
（例９８）
５−アミノ−２−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールの合成
この化合物を、２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−（１−フェニルシクロプロパンカルボキシアミド）ピリミジン（１．２８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）から合成して表題化合物（１．１ｇ、８２％）を得た。
【化１１３】
0006021880.tif 000114
【０２８７】
（例９９〜１０５）
５−アミノ−２−置換−７−メチルチオ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン類似体の合成
基本手順
１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）中の適切な５−アミノ−２−置換−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオール（３４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＭｅＩ（１１２μｌ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１／５０の比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。
【０２８８】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した：
（例９９）
５−アミノ−２−シクロプロピル−７−メチルチオ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−シクロプロピル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールから９２％の収率で合成した。
【化１１４】
0006021880.tif 000115
【０２８９】
（例１００）
５−アミノ−２−（２−フェニルエチル）−７−メチルチオチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−（２−フェニルエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオール（２８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から合成して純粋な表題化合物（１９０ｍｇ、６３％）を得た。
【化１１５】
0006021880.tif 000116
【０２９０】
（例１０１）
５−アミノ−２−シクロヘキシル−７−メチルチオチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−シクロヘキシルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオール（１３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から合成して純粋な表題化合物（８０ｍｇ、５７％）を得た。
【化１１６】
0006021880.tif 000117
【０２９１】
（例１０２）
５−アミノ−２−（３−ピリジニル）−７−メチルチオチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−（３−ピリジニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオール（２６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から合成して純粋な表題化合物（１５０ｍｇ、５４％）を得た。
【化１１７】
0006021880.tif 000118
【０２９２】
（例１０３）
５−アミノ−２−（４−クロロベンジル）−７−メチルチオチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−（４−クロロベンジル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオール（３０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から合成して純粋な表題化合物（１００ｍｇ、３１％）を得た。
【化１１８】
0006021880.tif 000119
【０２９３】
（例１０４）
５−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチオチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオール（２９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から合成して純粋な表題化合物（２５０ｍｇ、８２％）を得た。
【化１１９】
0006021880.tif 000120
【０２９４】
（例１０５）
５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−７−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオール（４４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から合成して純粋な表題化合物（３８０ｍｇ、８２％）を得た。
【化１２０】
0006021880.tif 000121
【０２９５】
（例１０６）
５−アミノ−２−シクロプロピル−７−メチルスルホニルチオ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の５−アミノ−２−シクロプロピル−７−メチルチオチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液にｍＣＰＢＡ（１２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を真空下で蒸発させ、移動相がアセトンとジクロロメタンの混合物（１／３０の比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（８１ｍｇ、６０％）を得た。
【化１２１】
0006021880.tif 000122
【０２９６】
（例１０７）
５−アミノ−２−シクロプロピル−７−メトキシチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ジオキサン（１０ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）の中の５−アミノ−２−シクロプロピル−７−（メチルスルホニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１／６０の比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（４０ｍｇ、９０％）を得た。
【化１２２】
0006021880.tif 000123
【０２９７】
（例１０８）
５−アミノ−２−シクロプロピル−７−Ｎ−ピペラジノ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ジオキサン（５ｍｌ）中の５−アミノ−２−シクロプロピル−７−（メチルスルホニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペラジン（８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１／５の比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（５０ｍｇ、９１％）を得た。
【化１２３】
0006021880.tif 000124
【０２９８】
（例１０９〜１１１）
５−アミノ−２−置換−７−（Ｎ−ピペラジノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン類似体の合成
基本手順
１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、５ｍｌ）及びピリジン（２０ｍｌ）の中の５−アミノ−２置換チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオール類似体（４．０ｍｍｏｌ）とピペラジン（１．７２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１２時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１／５の比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。
【０２９９】
以下の化合物をこの手順にしたがって作製した：
（例１０９）
５−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（Ｎ−ピペラジノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−（３，４−クロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールから５１％の収率で合成した。
【化１２４】
0006021880.tif 000125
【０３００】
（例１１０）
５−アミノ−２−（１−フェニルシクロプロピル）−７−（Ｎ−ピペラジノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオール（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から合成して純粋な表題化合物（４５０ｍｇ、６４％）を得た。
【化１２５】
0006021880.tif 000126
【０３０１】
（例１１１）
５−アミノ−２−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−７−（Ｎ−ピペラジノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオール（１．３４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）から合成して純粋な表題化合物（１．１ｇ、７１％）を得た。
【化１２６】
0006021880.tif 000127
【０３０２】
（例１１２）
５−アミノ−２−メチルチオ−７−オキソ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ピリジン（２０ｍｌ）中のエチル２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イルカルバメート（０．４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＰ２Ｓ５（１．３３ｇ、６ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流下で６時間加熱した。減圧下で濃縮した後、残留物を水（２０ｍｌ）に懸濁させた。炭酸ナトリウム（１．２７ｇ、９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をｐＨ＝５〜６に中和し、沈殿物をろ別し、水で洗浄した。粗生成物を１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、ＭｅＩ（１２０μｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機層を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１／５０の比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（２１０ｍｇ、４９％）を得た。
【化１２７】
0006021880.tif 000128
【０３０３】
（例１１３）
５−アミノ−７−Ｎ−ピペラジノ−２−メチルチオ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−アミノ−７−オキソ−２−チオメチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ピペラジン（２１５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、２９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、１２０μｌ、０．７９ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。得られた反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１／８の比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（１３０ｍｇ、８２％）を得た。
【化１２８】
0006021880.tif 000129
【０３０４】
（例１１４〜１１７）
５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−置換チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン類似体の合成
基本手順
ジオキサン（１０ｍｌ）中の５−アミノ−２−置換−７−Ｎ−ピペラジノ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン類似体（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３３０μｌ、２．０ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェノキシアセチルクロリド（２４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１／４０の比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した：
【０３０５】
（例１１４）
５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（１−フェニルシクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−（１−フェニルシクロプロピル）−７−（Ｎ−ピペラジノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から合成して純粋な表題化合物（４９ｍｇ、９２％）を得た。
【化１２９】
0006021880.tif 000130
【０３０６】
（例１１５）
５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルチオ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−７−（Ｎ−ピペラジノ）−２−メチルチオ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１１３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から合成して純粋な表題化合物（１２０ｍｇ、７５％）を得た。
【化１３０】
0006021880.tif 000131
【０３０７】
（例１１６）
５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−（Ｎ−ピペラジノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から合成して純粋な表題化合物（１５０ｍｇ、５５％）を得た。
【化１３１】
0006021880.tif 000132
【０３０８】
（例１１７）
５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−７−（Ｎ−ピペラジノ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から合成して純粋な表題化合物（５０ｍｇ、８９％）を得た。
【化１３２】
0006021880.tif 000133
【０３０９】
（例１１８〜１２４）
５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−置換−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン類似体の合成
基本手順
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の５−アミノ−７−メチルチオ−２−置換−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン類似体（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、ジオキサン（１０ｍｌ）中のピペラジン（２１５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を真空下で蒸発させ、残留物をジオキサン（５ｍｌ）に溶解した。次いで、ジオキサン（２ｍｌ）中の４−クロロフェノキシアセチルクロリドの溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１／５０の比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。
以下の化合物をこの手順にしたがって作製した：
【０３１０】
（例１１８）
５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（２−フェニルエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−７−メチルチオ−２−（２−フェニルエチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンから７１％の収率で作製した。
【化１３３】
0006021880.tif 000134
【０３１１】
（例１１９）
５−アミノ−２−シクロプロピル−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−シクロプロピル−７−Ｎ−ピペラジノ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から作製して純粋な表題化合物（２０ｍｇ、８３％）を得た。
【化１３４】
0006021880.tif 000135
【０３１２】
（例１２０）
５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−シクロヘキシルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−シクロヘキシル−７−メチルチオチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から作製して純粋な表題化合物（６０ｍｇ、６２％）を得た。
【化１３５】
0006021880.tif 000136
【０３１３】
（例１２１）
５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン及び５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（Ｎ−オキソピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
これらの化合物を、５−アミノ−７−（メチルチオ）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（６９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製して例１２１ａ及び１２１ｂを得た。
（例１２１ａ）
５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、４１％）
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：４８２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）
及び
（例１２１ｂ）
５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（Ｎ−オキソピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ、１７％）。
【化１３６】
0006021880.tif 000137
【０３１４】
（例１２２）
５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロフェニルメチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−（４−クロロフェニルメチル）−７−メチルチオチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から作製して純粋な表題化合物（１４０ｍｇ、８５％）を得た。
【化１３７】
0006021880.tif 000138
【０３１５】
（例１２３）
５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−７−メチルチオチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から作製して純粋な表題化合物（１９０ｍｇ、７４％）を得た。
【化１３８】
0006021880.tif 000139
【０３１６】
（例１２４）
５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（３−メトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）−７−メチルチオチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から作製して純粋な表題化合物（１２０ｍｇ、４７％）を得た。
【化１３９】
0006021880.tif 000140
【０３１７】
（例１２５）
５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（１−（４−クロロフェニル）エチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（４−クロロフェニルメチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に１Ｎ  ＮａＯＨ（１５０μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（７μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１／８０の比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（４０ｍｇ、７４％）を得た。
【化１４０】
0006021880.tif 000141
【０３１８】
（例１２６）
５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルスルフィニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルチオ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液にｍＣＰＢＡ（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１／８０の比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（６５ｍｇ、７０％）を得た。
【化１４１】
0006021880.tif 000142
【０３１９】
（例１２７）
５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ジオキサン（５ｍｌ）中の５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルスルフィニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と４−フルオロアニリン（９５μｌ、１ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１２時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１／８０の比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（４５ｍｇ、８８％）を得た。
【化１４２】
0006021880.tif 000143
【０３２０】
（例１２８〜１２９）
５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−（２−アリールオキシアセチル）−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン類似体の合成
基本手順
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−ピペラジン−１−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２−アリールオキシ酢酸誘導体（０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（０．２３ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍｍｏｌ、３７μＬ）を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中１％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。これは、以下に示すようなそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【０３２１】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した：
（例１２８）
５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−［２−（４−ブロモフェノキシ）アセチル］−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を２−（４−ブロモフェノキシ）酢酸から得た（４３ｍｇ）。
【化１４３】
0006021880.tif 000144
【０３２２】
（例１２９）
５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−［２−（３−ニトロフェノキシ）アセチル］−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を２−（３−ニトロフェノキシ）酢酸から得た（４９ｍｇ）。
【化１４４】
0006021880.tif 000145
【０３２３】
（例１３０）
５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−（２−フェノキシアセチル）−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−ピペラジン−１−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍｍｏｌ、５５μＬ）を加え、続いてフェノキシアセチルクロリド（０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中０．５％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（３０ｍｇ）を得た。これは、そのマススペクトルによって特徴づけられた。
【化１４５】
0006021880.tif 000146
【０３２４】
（例１３１）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［２−（３−ニトロフェノキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−ピペラジン−１−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び３−ニトロフェノキシ酢酸（０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（０．２１ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍｍｏｌ、３５μＬ）を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中０．５％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（４１ｍｇ）を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【化１４６】
0006021880.tif 000147
【０３２５】
（例１３２）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［２−（４−クロロフェニル）アセチル］ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−ピペラジン−１−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェニル酢酸（０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（０．２１ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍｍｏｌ、３５μＬ）を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中１％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（４４ｍｇ）を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【化１４７】
0006021880.tif 000148
【０３２６】
（例１３３）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−ｍ−トリルカルバモイルピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−ピペラジン−１−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチルフェニルイソシアネート（０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中２％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（２８ｍｇ）を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた：
【化１４８】
0006021880.tif 000149
【０３２７】
（例１３４）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［２−フェノキシアセチル］ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−ピペラジン−１−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍｍｏｌ、５５μＬ）を加え、続いてフェノキシアセチルクロリド（０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中２％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（３４ｍｇ）を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【化１４９】
0006021880.tif 000150
【０３２８】
（例１３５）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−ピペラジン−１−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍｍｏｌ、５５μＬ）及び４−クロロベンゾイルクロリド（０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中１％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（３１ｍｇ）を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【化１５０】
0006021880.tif 000151
【０３２９】
（例１３６）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−［４−（３−フェニルプロピオニル）ピペラジン−１−イル］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−ピペラジン−１−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍｍｏｌ、８１μＬ）及び３−フェニルプロピオニルクロリド（０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中１％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（４３ｍｇ）を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【化１５１】
0006021880.tif 000152
【０３３０】
（例１３７）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−［４−フェニルメタンスルホニルピペラジン−１−イル］−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中の５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−ピペラジン−１−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍｍｏｌ、８１μＬ）及びフェニルメタンスルホニルクロリド（０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中１％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（１３ｍｇ）を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【化１５２】
0006021880.tif 000153
【０３３１】
（例１３８）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］ホモピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−メタンスルホニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ホモピペラジン（１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、次いで溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍｍｏｌ、４７μＬ）を加え、続いて４−クロロフェノキシアセチルクロリド（０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中１％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（３８ｍｇ）を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【化１５３】
0006021880.tif 000154
【０３３２】
（例１３９〜１４１）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［アルキル（アリール）メチルフェニルカルバモイル）メチル］ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン類似体の合成
基本手順
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−メタンスルホニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｍｍｏｌ、９８μＬ）及びピペラジン誘導体（０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中１％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。これは、以下に示すようなそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【０３３３】
以下の化合物をこの手順にしたがって作製した：
（例１３９）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［（メチルフェニルカルバモイル）−メチル］ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物をＮ−メチル−Ｎ−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミドから得た（６２ｍｇ）。
【化１５４】
0006021880.tif 000155
【０３３４】
（例１４０）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を４−チアゾール−２−イル−ピペラジンから得た（６５ｍｇ）。
【化１５５】
0006021880.tif 000156
【０３３５】
（例１４１）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−（フェネチルカルバモイル−メチル）ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を４−（フェネチルカルバモイル−メチル）ピペラジンから得た（８４ｍｇ）。
【化１５６】
0006021880.tif 000157
【０３３６】
（例１４２）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（（３−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−メタンスルホニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｍｍｏｌ、１５５μＬ）及び３−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、有機相を集め、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中１％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（１６８ｍｇ）を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【化１５７】
0006021880.tif 000158
【０３３７】
（例１４３〜１４４）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（３−（Ｒ）−アシルアミノピロリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン類似体の合成
基本手順
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（（３−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ、２５２μＬ）及び塩化アシル（０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中１．５％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。これは、以下に示すようなそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【０３３８】
以下の化合物をこの手順にしたがって作製した：
（例１４３）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（３−（Ｒ）−［２−（４−クロロフェノキシ）−アセチルアミノ］ピロリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を４−クロロフェノキシアセチルクロリドから得た（４３ｍｇ）。
【化１５８】
0006021880.tif 000159
【０３３９】
（例１４４）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（３−（Ｒ）−（４−クロロベンゾイルアミノ）−ピロリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を４−クロロベンゾイルクロリドから得た（４４ｍｇ）。
【化１５９】
0006021880.tif 000160
【０３４０】
（例１４５）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−メタンスルホニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．４２ｍｍｏｌ）及びベンジル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートハイドロジェンクロリド（０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中１％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（５９ｍｇ）を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【化１６０】
0006021880.tif 000161
【０３４１】
（例１４６）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−（Ｓ）−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−メタンスルホニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍｍｏｌ、４９２μＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（Ｓ）−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０時間還流させ、次いで混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中１％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（８１ｍｇ）を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【化１６１】
0006021880.tif 000162
【０３４２】
（例１４７）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（１−（４−クロロフェノキシアセチル）ピロリジン−３−（Ｓ）−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−（Ｓ）−イルアミノ）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ、２５２μＬ）及び４−クロロフェノキシアセチルクロリド（０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中１．５％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（３７ｍｇ）を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【化１６２】
0006021880.tif 000163
【０３４３】
（例１４８）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
アセトニトリル（５ｍｌ）中の５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−メタンスルホニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍｍｏｌ、７４μＬ）及び４−ベンゾイルピペリジンハイドロジェンクロリド（０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中１％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（５９ｍｇ）を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【化１６３】
0006021880.tif 000164
【０３４４】
（例１４９）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン−１−イル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−６Ｈ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オン（１３３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（０．６９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（０．５９ｍｍｏｌ）及び１−（２−フェノキシエチル）ピペラジン（１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中２％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（５６ｍｇ）を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【化１６４】
0006021880.tif 000165
【０３４５】
（例１５０）
５−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）プロピル］−７−（４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の５−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）−７−メチルスルファニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｎ、１７１μＬ）及びヨウ化エチル（０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで混合物を酢酸エチル及びブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発させて濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７時間撹拌した。混合物をまず飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、次いでブラインで抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで脱水した。真空下で溶媒を蒸発させた後、残留物をジクロロメタン（３ｍｌ）に再度溶解し、ピペラジン（３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで混合物をブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発させた。粗製残留物を、ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍｍｏｌ、１１９μＬ）の存在下、室温で１６時間４−クロロフェノキシアセチルクロリド（０．３５ｍｍｏｌ）と反応させた。真空下で溶媒を除去した後、粗製混合物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中１．５％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（３０ｍｇ）を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【化１６５】
0006021880.tif 000166
【０３４６】
（例１５１）
５−アミノ−２−［シクロペンチル−（４−フルオロフェニル）メチル］−７−（４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中の５−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）−７−メチルスルファニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｎ、１７１μＬ）及びシクロペンチルアイオダイド（０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで混合物を酢酸エチル及びブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発させて濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７時間撹拌した。混合物をまず飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出し、次いでブラインで抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウムで脱水した。真空下で溶媒を蒸発させた後、残留物をジクロロメタン（３ｍｌ）に再溶解し、ピペラジン（３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで混合物をブラインで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発させた。粗製残留物を、ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍｍｏｌ、１１９μＬ）の存在下、室温で１６時間４−クロロフェノキシアセチルクロリド（０．３５ｍｍｏｌ）と反応させた。真空下で溶媒を除去した後、粗製混合物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中１．５％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（４７ｍｇ）を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【化１６６】
0006021880.tif 000167
【０３４７】
（例１５２）
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）−３−チオフェン−２−イル−プロピオンアミドの合成
水酸化ナトリウム（１７．８ｍｍｏｌ）溶液（２５ｍｌのＨ２Ｏ）中の２，５−ジアミノピリミジン−４，６−ジオールハイドロジェンクロリド（１．０４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−チオフェン−２−イルプロピオニルクロリド（６．４ｍｍｏｌ）を加えた。後者を、塩化チオニル（５００μＬ）中で３−チオフェン−２−イルプロピオン酸（６．４ｍｍｏｌ）を１時間還流させ、次いで過剰の塩化チオニルを真空下で蒸発させて除去して調製した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。懸濁液のｐＨを約６に調節し、固体をろ別した。表題化合物（１．２５ｇ）はそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【化１６７】
0006021880.tif 000168
【０３４８】
（例１５３）
５−アミン−７−ピペラジン−１−イル−２−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ｏ−キシレン（２５ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）−３−チオフェン−２−イル−プロピオンアミド（例１５３、１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に五硫化リン（５．３ｍｍｏｌ、Ｐ４Ｓ１０）を加えた。反応混合物を、すべての出発原料が消費されるまで（ＴＬＣモニタリングにより）還流させ、次いで混合物を室温に冷却した。反応物を、炭酸カリウム（３２ｍｍｏｌ）を加えてクエンチし、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。沈殿物をろ別し、固体を水で十分に洗浄し、続いて乾燥させた。次いで、固体をピリジン（２０ｍｌ）に溶解し、ピペラジン（１７．８ｍｍｏｌ）、硫酸アンモニウム（３６ｍｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（３６ｍｇ）及び１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（３．６ｍｌ）を加えた。反応混合物を２４時間還流させ、次いで溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中５％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（６５６ｍｇ）を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【化１６８】
0006021880.tif 000169
【０３４９】
（例１５４〜１５６）
５−アミノ−２−（２−チオフェン−２−イルエチル）−７−（４−アシルピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
基本手順
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の５−アミン−７−ピペラジン−１−イル−２−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（例１５４、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３５ｍｍｏｌ）及び塩化アシル（０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中１％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。これは、以下に示すようなそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【０３５０】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した：
（例１５４）
５−アミノ−２−（２−チオフェン−２−イルエチル）−７−（４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を４−クロロフェノキシアセチルクロリドから得た（３１ｍｇ）。
【化１６９】
0006021880.tif 000170
【０３５１】
（例１５５）
５−アミノ−２−（２−チオフェン−２−イルエチル）−７−（４−［２−（４−クロロ−フェニル）アセチル］ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を４−クロロフェニル酢酸クロリドから得た（２３ｍｇ）。
【化１７０】
0006021880.tif 000171
【０３５２】
（例１５６）
５−アミノ−２−（２−チオフェン−２−イルエチル）−７−（４−（４−クロロ−ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を４−クロロベンゾイルクロリドから得た（２９ｍｇ）。
【化１７１】
0006021880.tif 000172
【０３５３】
（例１５７）
５−アミノ−２−（２−チオフェン−２−イルエチル）−７−（４−ｍ−トリルカルバモイルピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の５−アミン−７−ピペラジン−１−イル−２−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチルフェニルイソシアネート（０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中０．５％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（３３ｍｇ）を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【化１７２】
0006021880.tif 000173
【０３５４】
（例１５８）
Ｎ−（４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）−４−フルオロベンズアミドの合成
酢酸ホルムアミジン（０．４６ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及びジメチル２−（４−フルオロベンズアミド）マロネート（１．０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を、エタノール（３７ｍｌ）中のナトリウム（０．１７ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を３時間還流させた。冷却した後、沈殿物をろ別し、エタノールで洗浄した。生成物を最少体積の水に溶解し、５Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化した。沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥して表題化合物を白色固体（０．６０ｇ、６４％）として得た。
【化１７３】
0006021880.tif 000174
【０３５５】
（例１５９）
Ｎ−（４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミドの合成
この化合物を、例１５８の合成手順にしたがって、例２から２４％の収率で調製した。
【化１７４】
0006021880.tif 000175
【０３５６】
（例１６０）
Ｎ−（４，６−ジヒドロキシ−２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミドの合成
この化合物を、例９の合成手順にしたがって、例２から２９％の収率で調製した。
【化１７５】
0006021880.tif 000176
【０３５７】
（例１６１）
７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ＰＯＣｌ３（６ｍｌ）中のＮ−（４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）−４−フルオロベンズアミド（０．３０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍｌ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、揮発分を乾燥するまで蒸発させた。残留物を水で希釈し、水相をジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：１）を用いたクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（０．１３ｇ、３０％）として得た。
【化１７６】
0006021880.tif 000177
【０３５８】
（例１６２）
７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、例１６１の合成手順にしたがって、例９から４０％の収率で調製した。
【化１７７】
0006021880.tif 000178
【０３５９】
（例１６３）
７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、例１６１の合成手順にしたがって、例５から２８％の収率で調製した。
【化１７８】
0006021880.tif 000179
【０３６０】
（例１６４）
７−クロロ−２−（４−フルオロベンジル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、例１６０の合成手順にしたがって、例１５９から７３％の収率で調製した。
【化１７９】
0006021880.tif 000180
【０３６１】
（例１６５）
７−クロロ−２−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、例１６１の合成手順にしたがって、例１５９から４０％の収率で調製した。
【化１８０】
0006021880.tif 000181
【０３６２】
（例１６６）
７−クロロ−２−（４−フルオロフェネチル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、例１６１の合成手順にしたがって、例７から３４％の収率で調製した。
【化１８１】
0006021880.tif 000182
【０３６３】
（例１６７）
２−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
この化合物を、例４７の合成手順にしたがって、例１６１から６０％の収率で調製した。
【化１８２】
0006021880.tif 000183
【０３６４】
（例１６８）
２−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−（２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
この化合物を、例４７の合成手順にしたがって、例１６２から９３％の収率で調製した。
【化１８３】
0006021880.tif 000184
【０３６５】
（例１６９）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例４７の合成手順にしたがって、例１６３から５５％の収率で調製した。
【化１８４】
0006021880.tif 000185
【０３６６】
（例１７０）
２−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−（２−（４−フルオロベンジル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
この化合物を、例４７の合成手順にしたがって、例１６４から５８％の収率で調製した。
【化１８５】
0006021880.tif 000186
【０３６７】
（例１７１）
２−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−（２−（４−フルオロベンジル）−５−メチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
この化合物を、例４７の合成手順にしたがって、例１６５から６８％の収率で調製した。
【化１８６】
0006021880.tif 000187
【０３６８】
（例１７２）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例４７の合成手順にしたがって、例１６６から３４％の収率で調製した。
【化１８７】
0006021880.tif 000188
【０３６９】
（例１７３）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−アミンの合成
１，２−ジクロロエタン／ｔ−ＢｕＯＨ（１：１、２ｍｌ）中の７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロアニリン（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１日間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５０：１）で精製して表題化合物を白色固体（０．１ｇ、８２％）として得た。
【化１８８】
0006021880.tif 000189
【０３７０】
（例１７４）
Ｎ−７−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミンの合成
この化合物を、例１７３の合成手順にしたがって、例１６３から３２％の収率で調製した。
【化１８９】
0006021880.tif 000190
【０３７１】
（例１７５〜１７９）
５−アミノ−７−クロロ−２−置換−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン類似体の合成
基本手順
トルエン（２０ｍｌ）中の２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−置換ピリミジン類似体（３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．１９ｍｌ、９ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（８３０μｌ、９ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。得られた混合物を９５℃で２時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、移動相がアセトンとジクロロメタンの混合物（１／５０の比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。
【０３７２】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した：
（例１７５）
５−アミノ−７−クロロ−２−シクロプロピルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−（シクロプロパンアミド）ピリミジン（６３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）から純粋な表題化合物（５５０ｍｇ、８７％）を得た。
【化１９０】
0006021880.tif 000191
【０３７３】
（例１７６）
５−アミノ−７−クロロ−２−メトキシメチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−メトキシアセトアミドピリミジン（６４２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）から、純粋な表題化合物（４３０ｍｇ、６７％）を得た。
【化１９１】
0006021880.tif 000192
【０３７４】
（例１７７）
５−アミノ−７−クロロ−２−シクロヘキシルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−シクロヘキサンカルボキシアミドピリミジン（７６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）から、純粋な表題化合物（３９０ｍｇ、５１％）を得た。
【化１９２】
0006021880.tif 000193
【０３７５】
（例１７８）
５−アミノ−７−クロロ−２−ペンチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−ヘキサンアミドピリミジン（７２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）から、純粋な表題化合物（４８０ｍｇ、６７％）を得た。
【化１９３】
0006021880.tif 000194
【０３７６】
（例１７９）
５−アミノ−７−クロロ−２−（２−フェニルエチル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−フェニルプロパンアミドピリミジン（６８６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）から、純粋な表題化合物（３２０ｍｇ、４６％）を得た。
【化１９４】
0006021880.tif 000195
【０３７７】
（例１８０〜１８４）
５−アミノ−７−Ｎ−ピペラジノ−２−置換オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン類似体の合成
基本手順
ジオキサン（１０ｍｌ）中の５−アミノ−７−クロロ−２−置換オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（４２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペラジン（８６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１／６の比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。
【０３７８】
以下の化合物をこの基本手順にしたがって合成した：
（例１８０）
５−アミノ−２−シクロプロピル−７−Ｎ−ピペラジノ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−７−クロロ−２−シクロプロピル−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンから９２％の収率で得た。
【化１９５】
0006021880.tif 000196
【０３７９】
（例１８１）
５−アミノ−２−メトキシメチル−７−Ｎ−ピペラジノ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−７−クロロ−２−メトキシメチル−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンから５７％の収率で得た。
【化１９６】
0006021880.tif 000197
【０３８０】
（例１８２）
５−アミノ−２−シクロヘキシル−７−Ｎ−ピペラジノ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−７−クロロ−２−シクロヘキシルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンから９７％の収率で得た。
【化１９７】
0006021880.tif 000198
【０３８１】
（例１８３）
５−アミノ−２−ペンチル−７−Ｎ−ピペラジノ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−７−クロロ−２−ペンチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンから８６％の収率で得た。
【化１９８】
0006021880.tif 000199
【０３８２】
（例１８４）
５−アミノ−２−（２−フェニルエチル）−７−Ｎ−ピペラジノ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−７−クロロ−２−（２−フェニルエチル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンから９９％の収率で得た。
【化１９９】
0006021880.tif 000200
【０３８３】
（例１８５〜１８９）
５−アミノ−２−置換−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン類似体の合成
基本手順
ジオキサン（１０ｍｌ）中の５−アミノ−２−置換−７−Ｎ−ピペラジノ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン類似体（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３３０μｌ、２．０ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェノキシアセチルクロリド（２４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１／４０の比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。
【０３８４】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した：
（例１８５）
５−アミノ−２−シクロプロピル−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−シクロプロピル−７−Ｎ−ピペラジノ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンから９３％の収率で合成した。
【化２００】
0006021880.tif 000201
【０３８５】
（例１８６）
５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−メトキシメチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−メトキシメチル−７−Ｎ−ピペラジノ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンから６０％の収率で合成した。
【化２０１】
0006021880.tif 000202
【０３８６】
（例１８７）
５−アミノ−２−シクロヘキシル−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−シクロヘキシル−７−Ｎ−ピペラジノ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンから７３％の収率で合成した。
【化２０２】
0006021880.tif 000203
【０３８７】
（例１８８）
５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−ペンチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−ペンチル−７−Ｎ−ピペラジノ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンから７１％の収率で合成した。
【化２０３】
0006021880.tif 000204
【０３８８】
（例１８９）
５−アミノ−２−（２−フェニルエチル）−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−ペンチル−７−Ｎ−ピペラジノ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンから８５％の収率で合成した。
【化２０４】
0006021880.tif 000205
【０３８９】
（例１９０〜１９２）
５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−ピペラジン−１−イル−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン類似体の合成
基本手順
ジオキサン（５ｍｌ）中の５−アミノ−７−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンＸ（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍｍｏｌ、４７μＬ）及びピペラジン誘導体（０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で６時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中２％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。これは、以下に示すようなそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【０３９０】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した：
（例１９０）
５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を１−イソブチル−ピペラジンから得た（３２ｍｇ）。
【化２０５】
0006021880.tif 000206
【０３９１】
（例１９１）
５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を１−アセチルピペラジンから得た（２７ｍｇ）。
【化２０６】
0006021880.tif 000207
【０３９２】
（例１９２）
５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を１−（２−メトキシエチル）ピペラジンから得た（３０ｍｇ）。
【化２０７】
0006021880.tif 000208
【０３９３】
（例１９３）
５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−（４−［２−（３−ニトロフェノキシ）アセチル］−ピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−ピペラジン−１−イル−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２−（３−ニトロフェノキシ）酢酸（０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（０．２２ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍｍｏｌ、３６μＬ）を加えた。反応物を室温で２４時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中１％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【化２０８】
0006021880.tif 000209
【０３９４】
（例１９４〜１９５）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［２−アルキルアセチル］ピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
基本手順
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−７−ピペラジン−１−イル−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍｍｏｌ、５３μＬ）を加え、続いて塩化アシル（０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中１％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。これは、以下に示すようなそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【０３９５】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した：
（例１９４）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［２−（４−クロロフェニル）アセチル］−ピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を４−クロロフェニルアセチルクロリドから得た（５７ｍｇ）。
【化２０９】
0006021880.tif 000210
【０３９６】
（例１９５）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［４−クロロベンゾイル］ピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を４−クロロベンゾイルクロリドから得た（６２ｍｇ）。
【化２１０】
0006021880.tif 000211
【０３９７】
（例１９６）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−ｍ−トリルカルバモイルピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ジクロロメタン（４ｍｌ）中の５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−ピペラジン−１−イル−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチルフェニルイソシアネート（０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中２％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（３０ｍｇ）を得た。これはそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【化２１１】
0006021880.tif 000212
【０３９８】
（例１９７〜１９８）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−アルキルピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン類似体の合成
基本手順
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−６Ｈ−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（０．２７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（０．２３ｍｍｏｌ）及びピペラジン誘導体（０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中２％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。これは、以下に示すようなそのマススペクトルによって特徴づけられた。
【０３９９】
以下の化合物をこの基本手順にしたがって作製した：
（例１９７）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を１−（２−フェノキシエチル）−ピペラジンから得た（５７ｍｇ）。
【化２１２】
0006021880.tif 000213
【０４００】
（例１９８）
５−アミノ−２−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−７−（４−［（メチルフェニル−カルバモイル）メチル］ピペラジン−１−イル）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物をＮ−メチル−Ｎ−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミドから得た（２７ｍｇ）。
【化２１３】
0006021880.tif 000214
【０４０１】
（例１９９〜２０１）
２−アミノ−５−アシルアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン類似体の合成
基本手順
水（１５ｍｌ）の中の２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１７ｍｍｏｌ、６７２ｍｇ）及び適切な酸クロリド（６．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をｐＨ＝５まで酸性化させた。薄いピンク色の沈殿物が生成した。これをろ別し、純粋な表題化合物を８５〜９５％の範囲の収率で得た。
【０４０２】
以下の化合物をこの手順にしたがって作製した：
（例１９９）
２−アミノ−５−ベンズアミド−４，６−ジヒドロキシピリミジンの合成
この化合物を、塩化ベンゾイルを用いて基本手順にしたがって合成した。
【化２１４】
0006021880.tif 000215
【０４０３】
（例２００）
２−アミノ−５−（２−フランカルボキシアミド）−４，６−ジヒドロキシピリミジンの合成
この化合物を、２−フロイルクロリドを用いて基本手順にしたがって合成した。
【化２１５】
0006021880.tif 000216
【０４０４】
（例２０１）
２−アミノ−５−（４−フルオロベンズアミド）−４，６−ジヒドロキシピリミジンの合成
この化合物を、４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて基本手順にしたがって合成した。
【０４０５】
（例２０２〜２０４）
５−アミノ−２−置換−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオール類似体の合成
基本手順
ピリジン（２０ｍｌ）中の適切な２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−（アシルアミノ）ピリミジン類似体（４．２４ｍｍｏｌ）及びＰ２Ｓ５（８．４７ｍｍｏｌ、３．７７ｇ）の懸濁液を還流下で１２時間加熱した。減圧下で濃縮した後、残留物を水（１５ｍｌ）に再懸濁させた。炭酸カリウム（１．７６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物をろ取し、水で洗浄して粗製表題化合物を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０４０６】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した：
（例２０２）
５−アミノ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールの合成
この化合物を、２−アミノ−５−ベンズアミド−４，６−ジヒドロキシピリミジンから合成した。
【０４０７】
（例２０３）
５−アミノ−２−（２−フリル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールの合成
この化合物を、２−アミノ−５−（２−フランカルボキシアミド）−４，６−ジヒドロキシピリミジンから合成した。
【０４０８】
（例２０４）
５−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールの合成
この化合物を、２−アミノ−５−（４−フルオロベンズアミド）−４，６−ジヒドロキシピリミジンから合成した。
【０４０９】
（例２０５〜２０７）
５−アミノ−７−Ｎ−ピペラジニル−２−置換−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン類似体の合成
基本手順
ピリジン（２０ｍｌ）中の５−アミノ−２−置換−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオール類似体（３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、６．１ｍｌ）及びピペラジン（３３．７ｍｍｏｌ、２．９ｇ）を加えた。反応混合物を終夜還流させた。室温に冷却した後、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をシリカに吸着させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（ジクロロメタン中で８％メタノールから９％メタノールへと徐々に勾配を上げて）である、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を黄色粉末として、４０〜５０％の範囲の収率で得た。
【０４１０】
以下の化合物をこの手順にしたがって作製した：
（例２０５）
５−アミノ−２−フェニル−７−Ｎ−ピペラジニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−フェニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールから合成した。
【０４１１】
（例２０６）
５−アミノ−２−（２−フリル）−７−Ｎ−ピペラジニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−（２−フリル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールから合成した。
【０４１２】
（例２０７）
５−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−７−Ｎ−ピペラジニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールから合成した。
【０４１３】
（例２０８〜２１４）
５−アミノ−７−Ｎ−（アシルピペラジニル）−２−置換−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン類似体の合成
基本手順
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−アミノ−７−Ｎ−ピペラジニル−２−置換−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン類似体（０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（１．３ｍｍｏｌ、２１５μｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、０．７８ｍｍｏｌ、２５１ｍｇ）及び適切なカルボン酸（０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。抽出（水／ジクロロメタン）を実施した後、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（ジクロロメタン中、１％メタノールから徐々に１．５％メタノールへと上がる比で）である、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な最終生成物を７０〜８０％の範囲の収率で得た。
【０４１４】
以下の化合物をこの手順にしたがって作製した：
（例２０８）
１−（４−（５−アミノ−２−フェニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を５−アミノ−２−フェニル−７−Ｎ−ピペラジニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン及び４−メトキシ−フェノキシ酢酸から得た。
【化２１６】
0006021880.tif 000217
【０４１５】
（例２０９）
１−（４−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を５−アミノ−２−（２−フリル）−７−Ｎ−ピペラジニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン及び４−フルオロフェノキシ酢酸から得た。
【化２１７】
0006021880.tif 000218
【０４１６】
（例２１０）
１−（４−（５−アミノ−２−（フラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（ｍ−トリルオキシ）エタノンの合成
この化合物を５−アミノ−２−（２−フリル）−７−Ｎ−ピペラジニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン及び３−メチル−フェノキシ酢酸から得た。
【化２１８】
0006021880.tif 000219
【０４１７】
（例２１１）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（ｍ−トリルオキシ）エタノンの合成
この化合物を５−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−７−Ｎ−ピペラジニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン及び３−メチル−フェノキシ酢酸から得た。
【化２１９】
0006021880.tif 000220
【０４１８】
（例２１２）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を５−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−７−Ｎ−ピペラジニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン及び２，４−ジクロロ−フェノキシ酢酸から得た。
【化２２０】
0006021880.tif 000221
【０４１９】
（例２１３）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を５−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−７−Ｎ−ピペラジニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン及び４−クロロ−ｏ−トリル−オキシ酢酸から得た。
【化２２１】
0006021880.tif 000222
【０４２０】
（例２１４）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（３−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を５−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−７−Ｎ−ピペラジニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン及び３−クロロ−フェノキシ酢酸から得た。
【化２２２】
0006021880.tif 000223
【０４２１】
（例２１５）
１−（４−（５−アミノ−２−フェニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
ジオキサン（５ｍｌ）中の５−アミノ−２−フェニル−７−Ｎ−ピペラジニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．８６ｍｍｏｌ、１２０μｌ）及び４−クロロフェノキシアセチルクロリド（０．３５ｍｍｏｌ、７１ｍｇ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（ジクロロメタン中、１％メタノールから徐々に２％メタノールへと上がる比で）である、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。
【化２２３】
0006021880.tif 000224
【０４２２】
（例２１６〜２２０）
５−アミノ−７−Ｎ−（カルバモイルピペラジニル）−２−置換−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン類似体の合成
基本手順
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−アミノ−７−Ｎ−ピペラジニル−２−置換−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン類似体（０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（１．２ｍｍｏｌ、２００μｌ）及び適切なイソシアネート（０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（ジクロロメタン中、１％メタノールから徐々に１．５％メタノールへと上がる比で）である、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な最終生成物を７０〜８０％の範囲の収率で得た。
【０４２３】
以下の化合物をこの手順にしたがって作製した：
（例２１６）
４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
この化合物を５−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−７−Ｎ−ピペラジニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン及び４−シアノフェニルイソシアネートから得た。
【化２２４】
0006021880.tif 000225
【０４２４】
（例２１７）
４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
この化合物を５−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−７−Ｎ−ピペラジニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン及び２，４−ジフルオロ−フェニルイソシアネートから得た。
【化２２５】
0006021880.tif 000226
【０４２５】
（例２１８）
４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
この化合物を５−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−７−Ｎ−ピペラジニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン及び４−ブロモ−フェニルイソシアネートから得た。
【化２２６】
0006021880.tif 000227
【０４２６】
（例２１９）
４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
この化合物を５−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−７−Ｎ−ピペラジニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン及び２−メトキシ−フェニルイソシアネートから得た。
【０４２７】
（例２２０）
４−（５−アミノ−２−フェニルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
この化合物を５−アミノ−２−フェニル−７−Ｎ−ピペラジニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン及び３−メチル−フェニルイソシアネートから得た。
【化２２７】
0006021880.tif 000228
【０４２８】
（例２２１）
５−アミノ−７−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ピリジン（４０ｍｌ）中の５−アミノ−７−チオール−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１．３１ｇ、５ｍｍｏｌ）、ピペラジン（２．１５ｇ、２５ｍｍｏｌ）及び１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、５ｍｌ）の混合物をマイクロ波オーブン（ＣＥＭ  ｄｉｓｃｏｖｅｒ、１５０℃  １５０Ｗ）中で３０分間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１／３の比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を黄色みがかった固体（０．９５ｇ、６０％）として得た。
【化２２８】
0006021880.tif 000229
【０４２９】
（例２２２）
４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ｐ−トリルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
ジオキサン（１０ｍｌ）中の５−アミノ−７−（ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に４−トリルイソシアネート（６３μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１／２５の比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を黄色みがかった固体（１７０ｍｇ、７９％）として得た。
【化２２９】
0006021880.tif 000230
【０４３０】
（例２２３）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸を用いて例２７から７１％の収率で調製した。
【化２３０】
0006021880.tif 000231
【０４３１】
（例２２４）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−ヒドロキシフェノキシ酢酸を用いて例２７から１２％の収率で調製した。
【化２３１】
0006021880.tif 000232
【０４３２】
（例２２５）
メチル４−（２−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）ベンゾエートの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−メトキシカルボニルフェノキシ酢酸を用いて例２７から４１％の収率で調製した。
【化２３２】
0006021880.tif 000233
【０４３３】
（例２２６）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸を用いて例２７から５４％の収率で調製した。
【化２３３】
0006021880.tif 000234
【０４３４】
（例２２７）
２−（４−アセチルフェノキシ）−１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−アセチルフェノキシ酢酸を用いて例２７から６７％の収率で調製した。
【化２３４】
0006021880.tif 000235
【０４３５】
（例２２８）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（３−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、３−クロロフェノキシ酢酸を用いて例２７から５１％の収率で調製した。
【化２３５】
0006021880.tif 000236
【０４３６】
（例２２９）
４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
この化合物を、例４２の合成手順にしたがって、４−シアノフェニルイソシアネートを用いて例２７から６４％の収率で調製した。
【化２３６】
0006021880.tif 000237
【０４３７】
（例２３０）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−メトキシフェノキシ酢酸を用いて例２６から５９％の収率で調製した。
【化２３７】
0006021880.tif 000238
【０４３８】
（例２３１）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−ブロモフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−ブロモフェノキシ酢酸を用いて例２６から８０％の収率で調製した。
【化２３８】
0006021880.tif 000239
【０４３９】
（例２３２）
４−（５−アミノ−２−（４−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
この化合物を、例４２の合成手順にしたがって、４−シアノフェニルイソシアネートを用いて例２６から５８％の収率で調製した。
【化２３９】
0006021880.tif 000240
【０４４０】
（例２３３）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−フルオロフェノキシ酢酸を用いて例２５から５８％の収率で調製した。
【化２４０】
0006021880.tif 000241
【０４４１】
（例２３４）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−メトキシフェノキシ酢酸を用いて例２５から９５％の収率で調製した。
【化２４１】
0006021880.tif 000242
【０４４２】
（例２３５）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−ブロモフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって４−ブロモフェノキシ酢酸を用いて例２５から４７％の収率で調製した。
【化２４２】
0006021880.tif 000243
【０４４３】
（例２３６）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸を用いて例２５から６２％の収率で調製した。
【化２４３】
0006021880.tif 000244
【０４４４】
（例２３７）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパン−１−オンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸を用いて例２５から５８％の収率で調製した。
【化２４４】
0006021880.tif 000245
【０４４５】
（例２３８〜２４０）
２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−（アシルアミノ）ピリミジン類似体の合成
基本手順
ＳＯＣｌ２（５ｍｌ）中のカルボン酸（６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流下で１時間加熱した。減圧下で濃縮した後、残留物をジオキサン（５ｍｌ）に再溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）中の２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン塩酸塩（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の０℃での撹拌溶液に加えた。混合物を撹拌し、１時間かけて室温に加温した。１Ｎ塩酸でｐＨ＝５に中和した後、沈殿物をろ別し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で脱水して表題化合物を得た。
【０４４６】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した。：
（例２３８）
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）−３−（３−メトキシフェニル）プロパンアミドの合成
この化合物を、３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸を用いて合成して８７％の収率で表題化合物を得た。
【０４４７】
（例２３９）
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミドの合成
この化合物を、３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸を用いて合成して４６％の収率で表題化合物を得た。
【０４４８】
（例２４０）
Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）−３−ｐ−トリルプロパンアミドの合成
この化合物を、３−（４−トリル）プロピオン酸を用いて合成して６７％の収率で表題化合物を得た。
【０４４９】
（例２４１〜２４３）
５−アミノ−２−置換−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオール類似体の合成
基本手順
ピリジン（１５ｍｌ）中の２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−５−Ｎ−アシルアミノ−ピリミジン類似体（３．３ｍｍｏｌ）及びＰ２Ｓ５（１．６８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流下で６時間加熱した。減圧下で濃縮した後、残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ３０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を黄色固体として得た。
【０４５０】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した：
（例２４１）
５−アミノ−２−（３−メトキシフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールの合成
この化合物を、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）−３−（３−メトキシフェニル）プロパンアミドから合成して８２％の収率で表題化合物を得た。
【０４５１】
（例２４２）
５−アミノ−２−（３，４−ジメトキシフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールの合成
この化合物を、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパンアミドから合成して４８％の収率で表題化合物を得た。
【化２４５】
0006021880.tif 000246
【０４５２】
（例２４３）
５−アミノ−２−（４−メチルフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールの合成
この化合物を、Ｎ−（２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）−３−ｐ−トリルプロパンアミドから合成して７６％の収率で表題化合物を得た。
【０４５３】
（例２４４〜２４６）
５−アミノ−２−置換−７−メチルチオ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン類似体の合成
基本手順
ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の５−アミノ−２−置換−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオール（２．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８３ｍｌ、５．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（０．２９ｍｌ、４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を淡黄色固体として得た。
【０４５４】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した：
（例２４４）
２−（３−メトキシフェネチル）−７−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−（３−メトキシフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールから合成して７３％の収率で表題化合物を得た。
【０４５５】
（例２４５）
２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−７−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−（３，４−ジメトキシフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールから合成して９６％の収率で表題化合物を得た。
【０４５６】
（例２４６）
２−（４−メチルフェネチル）−７−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、５−アミノ−２−（４−メチルフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−チオールから合成して５５％の収率で表題化合物を得た。
【０４５７】
（例２４７〜２４９）
５−アミノ−２−置換−７−メチルスルホニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン類似体の合成
基本手順
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２−置換−７−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン類似体（０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７０％、０．３９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を３時間撹拌し、それによって反応温度は０℃から室温に徐々に上昇した。反応混合物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
【０４５８】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した：
（例２４７）
２−（３−メトキシフェネチル）−７−（メチルスルホニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、２−（３−メトキシフェネチル）−７−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから合成して８５％の収率で表題化合物を得た。
【０４５９】
（例２４８）
２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−７−（メチルスルホニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−７−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから合成して６９％の収率で表題化合物を得た。
【０４６０】
（例２４９）
２−（４−メチルフェネチル）−７−（メチルスルホニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、２−（４−メチルフェネチル）−７−（メチルチオ）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから合成して５１％の収率で表題化合物を得た。
【０４６１】
（例２５０〜２５２）
５−アミノ−２−置換−７−ピペラジニル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン類似体の合成
基本手順
ジオキサン（４ｍｌ）中の２−置換−７−（メチルスルホニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン類似体（０．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペラジン（７１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で５時間加熱した。冷却した後、揮発分を減圧下で除去した。粗製残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １５：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
【０４６２】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した：
（例２５０）
２−（３−メトキシフェネチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、２−（３−メトキシフェネチル）−７−（メチルスルホニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから合成して９８％の収率で表題化合物を得た。
【０４６３】
（例２５１）
２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−７−（メチルスルホニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから合成して８９％の収率で表題化合物を得た。
【０４６４】
（例２５２）
２−（４−メチルフェネチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、２−（４−メチルフェネチル）−７−（メチルスルホニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから合成して７９％の収率で表題化合物を得た。
【０４６５】
（例２５３）
１−（４−（５−アミノ−２−（３−メトキシフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−メトキシフェノキシ酢酸を用いて２−（３−メトキシフェネチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから６６％の収率で調製した。
【化２４６】
0006021880.tif 000247
【０４６６】
（例２５４）
１−（４−（５−アミノ−２−（３−メトキシフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−ブロモフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−ブロモフェノキシ酢酸を用いて２−（３−メトキシフェネチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから６５％の収率で調製した。
【化２４７】
0006021880.tif 000248
【０４６７】
（例２５５）
１−（４−（５−アミノ−２−（３−メトキシフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−クロロフェノキシ酢酸を用いて２−（３−メトキシフェネチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから４８％の収率で調製した。
【化２４８】
0006021880.tif 000249
【０４６８】
（例２５６）
１−（４−（５−アミノ−２−（３，４−ジメトキシフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−ブロモフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−ブロモフェノキシ酢酸を用いて２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから７４％の収率で調製した。
【化２４９】
0006021880.tif 000250
【０４６９】
（例２５７）
１−（４−（５−アミノ−２−（３，４−ジメトキシフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−メトキシフェノキシ酢酸を用いて２−（３，４−ジメトキシフェネチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから７１％の収率で調製した。
【化２５０】
0006021880.tif 000251
【０４７０】
（例２５８）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−メチルフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−ブロモフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−ブロモフェノキシ酢酸を用いて２−（４−メチルフェネチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから４７％の収率で調製した。
【化２５１】
0006021880.tif 000252
【０４７１】
（例２５９）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−メチルフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−メトキシフェノキシ酢酸を用いて２−（４−メチルフェネチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから６８％の収率で調製した。
【化２５２】
0006021880.tif 000253
【０４７２】
（例２６０）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−メチルフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−クロロフェノキシ酢酸を用いて２−（４−メチルフェネチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから５１％の収率で調製した。
【化２５３】
0006021880.tif 000254
【０４７３】
（例２６１）
４，６−ジクロロピリミジン−２，５−ジアミンの合成
オキシ塩化リン（８０ｍｌ）中の２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン塩酸塩（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）及びテトラエチルアンモニウムクロリド（２７．８ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の懸濁液を１０５℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、過剰のオキシ塩化リンを真空下で留去させた。反応混合物を氷水に注加し、ｐＨを４に調節し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。ｐＨを７に調節し、生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３．２１ｇ、６４％）を得た。
【０４７４】
（例２６２〜２６３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−２−置換−６−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート類似体の合成
基本手順
ジオキサン（４０ｍｌ）中の４，６−ジクロロピリミジン類似体（１１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．９ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３．１２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で終夜加熱した。冷却した後、揮発分を減圧下で除去した。粗製残留物をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。
【０４７５】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した：
（例２６２）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジアミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
この化合物を、２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンから合成して９４％の収率で表題化合物を得た。
【０４７６】
（例２６３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
この化合物を、５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンから合成して９１％の収率で表題化合物を得た。
【０４７７】
（例２６４〜２６５）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−２−置換−６−メルカプトピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート類似体の合成
基本手順
ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジアミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート類似体（６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、硫化ナトリウム九水和物（２．９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、水（１５ｍｌ）を加え、溶液を減圧下で蒸発させた。粗製残留物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌで中和した。沈殿物をろ取し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で脱水して表題化合物を得た。
【０４７８】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した：
（例２６４）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジアミノ−６−メルカプトピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化２５４】
0006021880.tif 000255
この化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジアミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートから合成して６１％の収率で表題化合物を得た。
【０４７９】
（例２６５）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−６−メルカプトピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【化２５５】
0006021880.tif 000256
この化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートから合成して８０％の収率で表題化合物を得た。
【０４８０】
（例２６６〜２６９）
７−（ピペラジン−１−イル）−２−置換−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン類似体の合成
基本手順
ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−メルカプトピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート類似体（６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、適切なアルデヒド（２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をジクロロメタン（５ｍｌ）で希釈し、ＴＦＡ（１．６ｍｌ、２１．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発分を減圧下で蒸発させ、残留物を水で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで中和した。沈殿物をろ取し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で脱水して表題化合物を得た。
【０４８１】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した：
（例２６６）
７−（ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、ニコチンアルデヒドを用いて合成して５６％の収率で表題化合物を得た。
【０４８２】
（例２６７）
７−（ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、ピコリンアルデヒドを用いて合成して４４％の収率で表題化合物を得た。
【０４８３】
（例２６８）
７−（ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、イソニコチンアルデヒドを用いて合成して４６％の収率で表題化合物を得た。
【０４８４】
（例２６９）
２−（４−クロロフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、４−クロロベンズアルデヒドを用いて合成して６０％の収率で表題化合物を得た。
【０４８５】
（例２７０）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−メトキシフェノキシ酢酸を用いて２−（４−クロロフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから６３％の収率で調製した。
【化２５６】
0006021880.tif 000257
【０４８６】
（例２７１）
１−（４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−メトキシフェノキシ酢酸を用いて７−（ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから５２％の収率で調製した。
【化２５７】
0006021880.tif 000258
【０４８７】
（例２７２）
１−（４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−フルオロフェノキシ酢酸を用いて７−（ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから６７％の収率で調製した。
【化２５８】
0006021880.tif 000259
【０４８８】
（例２７３）
１−（４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−トリフルオロメトキシフェノキシ酢酸を用いて７−（ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから４５％の収率で調製した。
【化２５９】
0006021880.tif 000260
【０４８９】
（例２７４）
１−（４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパン−１−オンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸を用いて７−（ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから４５％の収率で調製した。
【化２６０】
0006021880.tif 000261
【０４９０】
（例２７５）
１−（４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（ｍ−トリルオキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、３−トリルオキシ酢酸を用いて７−（ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから４５％の収率で調製した。
【化２６１】
0006021880.tif 000262
【０４９１】
（例２７６）
４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
この化合物を、例４２の合成手順にしたがって、３−トリルイソシアネートを用いて７−（ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから４２％の収率で調製した。
【化２６２】
0006021880.tif 000263
【０４９２】
（例２７７）
４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
この化合物を、例４２の合成手順にしたがって、４−クロロフェニルイソシアネートを用いて７−（ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから３８％の収率で調製した。
【化２６３】
0006021880.tif 000264
【０４９３】
（例２７８）
４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
この化合物を、例４２の合成手順にしたがって、４−メトキシベンジルイソシアネートを用いて７−（ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから４０％の収率で調製した。
【化２６４】
0006021880.tif 000265
【０４９４】
（例２７９）
４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
この化合物を、例４２の合成手順にしたがって、４−シアノフェニルイソシアネートを用いて７−（ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから５３％の収率で調製した。
【化２６５】
0006021880.tif 000266
【０４９５】
（例２８０）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−クロロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例４１の合成手順にしたがって、フェニルメタンスルホニルクロリドを用いて７−（ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから４０％の収率で調製した。
【化２６６】
0006021880.tif 000267
【０４９６】
（例２８１）
１−（４−（５−アミノ−２−（ピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−クロロフェノキシ酢酸を用いて７−（ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから４３％の収率で調製した。
【化２６７】
0006021880.tif 000268
【０４９７】
（例２８２）
１−（４−（５−アミノ−２−（ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−クロロフェノキシ酢酸を用いて７−（ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから５７％の収率で調製した。
【化２６８】
0006021880.tif 000269
【０４９８】
（例２８３〜２８７）
７−（ピペラジン−１−イル）−２−置換−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン類似体の合成
基本手順
ＳＯＣｌ２（１ｍｌ）中の適切なカルボン酸（０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流下で１時間加熱した。減圧下で濃縮した後、残留物をジオキサン（１ｍｌ）に再溶解し、ＤＭＦ（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−６−メルカプトピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２２ｍｌ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、粗製混合物をジオキサン（５ｍｌ）で希釈し、ジオキサン（１ｍｌ）中の３Ｍ  ＨＣｌを加え、混合物を６０℃で５時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで中和した。沈殿物をろ取し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で脱水して表題化合物を得た。
【０４９９】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した：
（例２８３）
２−（４−フルオロフェネチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸を用いてｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−６−メルカプトピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートから合成して８０％の収率で表題化合物を得た。
【０５００】
（例２８４）
２−（４−フルオロフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、４−フルオロ安息香酸を用いてｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−６−メルカプトピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートから合成して７４％の収率で表題化合物を得た。
【０５０１】
（例２８５）
２−（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、４−（４−フルオロフェニル）ブタン酸を用いてｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジアミノ−６−メルカプトピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートから合成して４８％の収率で表題化合物を得た。
【０５０２】
（例２８６）
２−（４−（４−フルオロフェニル）ブチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、４−（４−フルオロフェニル）ブタン酸を用いてｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジアミノ−６−メルカプトピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートから合成して５８％の収率で表題化合物を得た。
【０５０３】
（例２８７）
２−（４−ブロモフェネチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸を用いてｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジアミノ−６−メルカプトピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートから合成して７０％の収率で表題化合物を得た。
【０５０４】
（例２８８〜２８９）
７−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−２−置換−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン類似体の合成
基本手順
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジアミノ−６−メルカプトピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びピリジン（３７μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、適切な酸クロリド（０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、粗製混合物をジオキサン（５ｍｌ）で希釈し、ジオキサン（１ｍｌ）中の３Ｍ  ＨＣｌを加え、混合物を６０℃で５時間加熱した。冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで中和した。沈殿物をろ取し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で脱水して表題化合物を得た。
【０５０５】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した：
（例２８８）
２−ペンチル−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、ヘキサノイルクロリドを用いてｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジアミノ−６−メルカプトピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートから合成して６７％の収率で表題化合物を得た。
【０５０６】
（例２８９）
７−（ピペラジン−１−イル）−２−ｐ−トリルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンの合成
この化合物を、ｐ−トルオイルクロリドを用いてｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジアミノ−６−メルカプトピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートから合成して８０％の収率で表題化合物を得た。
【０５０７】
（例２９０）
１−（４−（５−アミノ−２−（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−クロロフェノキシ酢酸を用いて２−（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから３３％の収率で調製した。
【化２６９】
0006021880.tif 000270
【０５０８】
（例２９１）
１−（４−（５−アミノ−２−（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−メトキシフェノキシ酢酸を用いて２−（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから３０％の収率で調製した。
【化２７０】
0006021880.tif 000271
【０５０９】
（例２９２）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−（４−フルオロフェニル）ブチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−クロロフェノキシ酢酸を用いて２−（４−（４−フルオロフェニル）ブチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから２３％の収率で調製した。
【化２７１】
0006021880.tif 000272
【０５１０】
（例２９３）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−（４−フルオロフェニル）ブチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−メトキシフェノキシ酢酸を用いて２−（４−（４−フルオロフェニル）ブチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから３５％の収率で調製した。
【化２７２】
0006021880.tif 000273
【０５１１】
（例２９４）
１−（４−（５−アミノ−２−ｐ−トリルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−メトキシフェノキシ酢酸を用いて７−（ピペラジン−１−イル）−２−ｐ−トリルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから４１％の収率で調製した。
【化２７３】
0006021880.tif 000274
【０５１２】
（例２９５）
１−（４−（５−アミノ−２−ｐ−トリルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−クロロフェノキシ酢酸を用いて７−（ピペラジン−１−イル）−２−ｐ−トリルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから３２％の収率で調製した。
【化２７４】
0006021880.tif 000275
【０５１３】
（例２９６）
１−（４−（５−アミノ−２−ペンチルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−メトキシフェノキシ酢酸を用いて２−ペンチル−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから３４％の収率で調製した。
【化２７５】
0006021880.tif 000276
【０５１４】
（例２９７）
１−（４−（５−アミノ−２−ペンチルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−クロロフェノキシ酢酸を用いて２−ペンチル−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから３０％の収率で調製した。
【化２７６】
0006021880.tif 000277
【０５１５】
（例２９８）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−ブロモフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−メトキシフェノキシ酢酸を用いて２−（４−ブロモフェネチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから４０％の収率で調製した。
【化２７７】
0006021880.tif 000278
【０５１６】
（例２９９）
１−（４−（５−アミノ−２−（４−ブロモフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−クロロフェノキシ酢酸を用いて２−（４−ブロモフェネチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミンから２９％の収率で調製した。
【化２７８】
0006021880.tif 000279
【０５１７】
（例３００）
１−（４−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−メトキシフェノキシ酢酸を用いて２−（４−フルオロフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンから５１％の収率で調製した。
【化２７９】
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【０５１８】
（例３０１）
１−（４−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−クロロフェノキシ酢酸を用いて２−（４−フルオロフェニル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンから４８％の収率で調製した。
【化２８０】
0006021880.tif 000281
【０５１９】
（例３０２）
１−（４−（２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−メトキシフェノキシ酢酸を用いて２−（４−フルオロフェネチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンから３９％の収率で調製した。
【化２８１】
0006021880.tif 000282
【０５２０】
（例３０３）
１−（４−（２−（４−フルオロフェネチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例５０の合成手順にしたがって、４−クロロフェノキシ酢酸を用いて２−（４−フルオロフェネチル）−７−（ピペラジン−１−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンから４８％の収率で調製した。
【化２８２】
0006021880.tif 000283
【０５２１】
（例３０４）
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
ホルムアミド（９５ｍｌ）中のメチル２−アミノチオフェン−３−カルボキシレート（３．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液を１９０℃で４時間加熱した。冷却した混合物を水に注加した。沈殿物をろ別し、水で洗浄し乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５０：１）で精製して表題化合物を白色固体（１．９３ｇ、６６％）として得た。
【化２８３】
0006021880.tif 000284
【０５２２】
（例３０５）
２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
ジオキサン（３ｍｌ）中のエチル２−アミノチオフェン−３−カルボキシレート（０．１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５０μｌ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（３ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液でアルカリ性にした。沈殿物をろ別し、水で洗浄し乾燥した。粗製残留物を、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（４２ｍｇ、４０％）として得た。
【化２８４】
0006021880.tif 000285
【０５２３】
（例３０６）
２−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
エチル２−アミノチオフェン−３−カルボキシレート（０．５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、クロロホルムアミジン塩酸塩（０．９１ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホン（１．５０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の混合物を１２０〜１３０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、水（１０ｍｌ）を加え、水酸化アンモニウムを用いて懸濁液を中和した。固体をろ別し、水で洗浄し乾燥した。粗製残留物を、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（０．２４ｇ、４５％）として得た。
【化２８５】
0006021880.tif 000286
【０５２４】
（例３０７）
４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＤＭＦ（１．５３ｍｌ、１９．７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、塩化オキサリル（２．５ｍｌ、２９．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えると白色のゲル状物が形成された。チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．５ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間還流させた。混合物を室温に冷却し、水に注加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１５：１）で精製して表題化合物を白色固体（１．６１ｇ、９６％）として得た。
【化２８６】
0006021880.tif 000287
【０５２５】
（例３０８及び３０９）
６−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び６−ブロモ−２−ブチル−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
ＴＨＦ（８ｍｌ）中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に１．６Ｍ、１．９ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却した。４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、これを反応混合物に５分間かけてゆっくり加えた。２０分後、ＴＨＦ（３ｍｌ）中のＣＢｒ４（０．７３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり加えた。温度を−７８℃で２０分間保持し、次いで２時間室温に加温した。混合物を水に注加し、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４０：１）で精製して２つの純粋な白色固体の化合物（例２０３：０．１３ｇ、２５％及び例２０４：０．１６ｇ、２６％）を得た。
（例３０８）
【化２８７】
0006021880.tif 000288
（例３０９）
【化２８８】
0006021880.tif 000289
【０５２６】
（例３１０）
４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１、３ｍｌ）中の６−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（６７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２６６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４の溶液をＮ２雰囲気下で２時間還流させた。室温に冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えて混合物をｐＨ＝７〜８に中和した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３０：１）で精製して表題化合物を淡黄色固体（６０ｍｇ、４７％）として得た。
【化２８９】
0006021880.tif 000290
【０５２７】
（例３１１）
２−ブチル−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、例３１０の合成手順にしたがって、例３０９から５７％の収率で調製した。
【化２９０】
0006021880.tif 000291
【０５２８】
（例３１２）
２−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−（６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
ジオキサン（１ｍｌ）中の４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４２μｌ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−クロロフェノキシ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５０：１）で精製して表題化合物を白色固体（２７ｍｇ、７５％）として得た。
【化２９１】
0006021880.tif 000292
【０５２９】
（例３１３）
１−（４−（２−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例３１２の合成手順にしたがって、例３１１から５７％の収率で調製した。
【化２９２】
0006021880.tif 000293
【０５３０】
（例３１４）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
１，２−ジクロロエタン／ｔ−ＢｕＯＨ（１：１、１ｍｌ）中の４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロアニリン（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２日間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：１）で精製して表題化合物を白色固体（２８ｍｇ、５０％）として得た。
【化２９３】
0006021880.tif 000294
【０５３１】
（例３１５）
２−ブチル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
この化合物を、例３１４の合成手順にしたがって、例３１１から４７％の収率で調製した。
【化２９４】
0006021880.tif 000295
【０５３２】
（例３１６）
２−（４−フルオロフェニル）アセトアルデヒドの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中のピリジニウムクロロクロメート（６．９ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）エタノール（３．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌し、次いでエーテルで希釈した。得られた懸濁液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッドを通してろ過し、エーテルで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して粗製表題化合物を緑色の油状物（２．６ｇ、８６％）として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
【化２９５】
0006021880.tif 000296
【０５３３】
（例３１７）
エチル２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシレートの合成
トリエチルアミン（０．９８ｍｌ、７．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７０ｍｌ）中のエチルシアノアセテート（２．７９ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）及びイオウ（０．４４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−（４−フルオロフェニル）アセトアルデヒド（例３１６、１．９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を５０℃に保持しながら、５０分間かけて滴下した。溶液を室温に冷却し、終夜撹拌した。反応物を水に注加し、水相をジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を蒸発させ、粗製残留物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１５）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（１．３ｇ、３８％）として得た。
【化２９６】
0006021880.tif 000297
【０５３４】
（例３１８）
エチル２−アミノ−５−フェニル−チオフェン−３−カルボキシレートの合成
この化合物を、フェニルアセトアルデヒドを用い、例３１７で説明した手順を用いて合成した。
【０５３５】
（例３１９）
６−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
ジオキサン（４ｍｌ）中のエチル２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート（０．３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（０．５６ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（４ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液でアルカリ性にした。沈殿物をろ別し、水で洗浄し乾燥した。粗製残留物を、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ６０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（０．２９ｇ、８１％）として得た。
【化２９７】
0006021880.tif 000298
【０５３６】
（例３２０）
２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
エチル２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート（０．３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、クロロホルムアミジン塩酸塩（０．３３ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホン（０．５３ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０〜１３０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、水（１０ｍｌ）を加え、水酸化アンモニウムを用いて懸濁液を中和した。固体をろ別し、水で洗浄し乾燥した。粗製残留物を、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（０．２８ｇ、９５％）として得た。
【化２９８】
0006021880.tif 000299
【０５３７】
（例３２１）
２−アミノ−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
この化合物を、例３２０の合成で言及した手順にしたがって、例３１８から合成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ（％）：２４４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）
【０５３８】
（例３２２）
６−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
ジオキサン（４ｍｌ）中のエチル２−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシレート（０．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びベンゾニトリル（０．２３ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（４ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し乾燥した。固体をＤＭＦに再溶解し、混合物を１００℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、固体をろ別し、水で洗浄し乾燥した。粗製残留物を、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ６０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（０．２０ｇ、８２％）として得た。
【化２９９】
0006021880.tif 000300
【０５３９】
（例３２３）
エチル６−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレートの合成
この化合物を、例３２２の合成手順にしたがって、エチルシアノホーメートを用いて例３１７から９６％の収率で調製した。
【化３００】
0006021880.tif 000301
【０５４０】
（例３２４）
エチル２−（６−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセテートの合成
この化合物を、例３２２の合成手順にしたがって、エチルシアノアセテートを用いて例３１７から９３％の収率で調製した。
【化３０１】
0006021880.tif 000302
【０５４１】
（例３２５）
２−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−（６−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
ＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）中の６−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（８８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（３４μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、２−（４−クロロフェノキシ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（５９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで６０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗製残留物を、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（６６ｍｇ、８６％）として得た。
【化３０２】
0006021880.tif 000303
【０５４２】
（例３２６）
１−（４−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例３２５の合成手順にしたがって、例３２０から５５％の収率で調製した。
【化３０３】
0006021880.tif 000304
【０５４３】
（例３２７）
２−アミノ−４−Ｎ−ベンジルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、０．５８ｍｍｏｌ、８６μｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、０．７７ｍｍｏｌ、８４μｌ）及びベンジルアミン（０．７７ｍｍｏｌ、８４μｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水及びジクロロメタンで希釈した。有機層を水で洗浄した。一緒にした有機層を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再溶解した。この溶液をブライン（３×）で抽出した。一緒にした有機層を再度蒸発させ、粗製残留物を、メタノールとジクロロメタンの混合物（１：９９から徐々に３：９７となる比で）を移動相として用いて、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物（８６ｍｇ、６３％）を得た。
【化３０４】
0006021880.tif 000305
【０５４４】
（例３２８）
２−アミノ−４−Ｎ−ピペラジニル−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、例３２７の手順にしたがって、ピペラジンを用いて例３２１から７１％の収率で合成した。
【化３０５】
0006021880.tif 000306
【０５４５】
（例３２９）
１−（４−（２−アミノ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
ジオキサン（１０ｍｌ）中の２−アミノ−４−Ｎ−ピペラジノ−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍｍｏｌ、９６μｌ）及び４−クロロフェノキシアセチルクロリド（０．３５ｍｍｏｌ、７１ｍｇ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで抽出した。有機相を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中２％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（１１５ｍｇ、８３％）を得た。
【化３０６】
0006021880.tif 000307
【０５４６】
（例３３０）
４−（２−アミノ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
ジオキサン（１０ｍｌ）中の２−アミノ−４−Ｎ−ピペラジノ−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−トリルイソシアネート（０．２７ｍｍｏｌ、３５μｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで抽出した。有機相を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から、徐々にＣＨ２Ｃｌ２中２％ＣＨ３ＯＨとなる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（５９ｍｇ、５８％）を得た。
【化３０７】
0006021880.tif 000308
【０５４７】
（例３３１）
４−（２−アミノ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
この化合物を、例３３０の合成手順にしたがって、４−クロロ−フェニルイソシアネートを用いて例３２８から７６％の収率で合成した。
【化３０８】
0006021880.tif 000309
【０５４８】
（例３３２）
１−（４−（２−アミノ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−フェノキシエタノンの合成
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の２−アミノ−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１５μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、フェノキシアセチルクロリド（０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を除去した後、粗製残留物を、シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（３９ｍｇ、５８％）として得た。
【化３０９】
0006021880.tif 000310
【０５４９】
（例３３３）
２−アミノ−４−Ｎ−ホモピペラジニル−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、例３２８の手順にしたがって、ホモピペラジンを用いて例３２１から５３％の収率で合成した。
【化３１０】
0006021880.tif 000311
【０５５０】
（例３３４）
１−（４−（２−アミノ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、例３３２の合成で説明した手順にしたがって、４−クロロ−フェノキシアセチルクロリドを用いて例３３３から６９％の収率で合成した。
【化３１１】
0006021880.tif 000312
【０５５１】
（例３３５）
（４−（２−アミノ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）（４−クロロフェニル）メタノンの合成
この化合物を、例３３２の合成手順にしたがって、４−クロロベンゾイルクロリドを用いて例３３３から合成した。
【化３１２】
0006021880.tif 000313
【０５５２】
（例３３６）
２−（４−（２−アミノ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドの合成
この化合物を、例３２７の手順にしたがって、２−（ピペラジン−１−イル）−酢酸Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アミドを用いて５２％の収率で合成した。
【化３１３】
0006021880.tif 000314
【０５５３】
（例３３７）
４−（４−（２−フェノキシエチル）ピペラジン−１−イル）−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの合成
この化合物を、例３２７の手順にしたがって、１−（２−フェノキシエチル）−ピペラジンを用いて４９％の収率で合成した。
【化３１４】
0006021880.tif 000315
【０５５４】
（例３３８）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イルカルバメートの合成
この化合物を、例３２７の手順にしたがって、（Ｒ）−３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピロリジンを用いて６１％の収率で合成した。
【化３１５】
0006021880.tif 000316
【０５５５】
（例３３９）
（Ｒ）−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの合成
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の例３３８の化合物（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、トルエンと共蒸発させた。残留物を、さらに精製することなく次の反応で直接使用した。
【化３１６】
0006021880.tif 000317
【０５５６】
（例３４０）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミドの合成
この化合物を、例３３２の手順にしたがって、４−クロロフェノキシアセチルクロリドを用いて例３３９から７８％の収率で合成した。
【化３１７】
0006021880.tif 000318
【０５５７】
（例３４１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−４−クロロベンズアミドの合成
この化合物を、例３３２の手順にしたがって、４−クロロベンゾイルクロリドを用いて例３３９から６５％の収率で合成した。
【化３１８】
0006021880.tif 000319
【０５５８】
（例３４２）
２−アミノ−４−Ｎ−ピペラジニル−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、例３２７の手順にしたがって、ピペラジンを用いて５４％の収率で合成した。
【化３１９】
0006021880.tif 000320
【０５５９】
（例３４３）
１−（４−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロパン−１−オンの合成
この化合物を、例３２９の合成手順にしたがって、ヒドロシンナモイルクロリドを用いて２−アミノ−４−Ｎ−ピペラジノ−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンから５５％の収率で合成した。
【化３２０】
0006021880.tif 000321
【０５６０】
（例３４４）
４−（４−（ベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの合成
この化合物を、例３２９の合成手順にしたがって、α−トルエンスルホニルクロリドを用いて２−アミノ−４−Ｎ−ピペラジノ−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンから５１％の収率で合成した。
【化３２１】
0006021880.tif 000322
【０５６１】
（例３４５）
（４−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（シクロヘキシル）メタノンの合成
この化合物を、例３２９の合成手順にしたがって、シクロヘキサンカルボン酸クロリドを用いて２−アミノ−４−Ｎ−ピペラジノ−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンから６６％の収率で合成した。
【化３２２】
0006021880.tif 000323
【０５６２】
（例３４６）
（４−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）（ピリジン−３−イル）メタノンの合成
この化合物を、例３２９の合成手順にしたがって、ニコチノイルクロリドを用いて２−アミノ−４−Ｎ−ピペラジノ−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンから４９％の収率で合成した。
【化３２３】
0006021880.tif 000324
【０５６３】
（例３４７）
４−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎジイソプロピルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
この化合物を、例３２９の合成手順にしたがって、ジイソプロピルカルバモイルクロリドを用いて２−アミノ−４−Ｎ−ピペラジノ−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンから６１％の収率で合成した。
【化３２４】
0006021880.tif 000325
【０５６４】
（例３４８）
（１−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）（フェニル）メタノンの合成
この化合物を、例３２７の合成手順にしたがって、４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩を用いて２−アミノ−４−Ｎ−ピペラジノ−６−（４−フルオロフェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンから４４％の収率で合成した。
【化３２５】
0006021880.tif 000326
【０５６５】
（例３４９）
２−アミノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オンの合成
エチル２−アミノ−チオフェン−３−カルボキシレート（０．４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、クロロホルムアミジン塩酸塩（０．６７ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホン（０．５３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を１３０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、水（１０ｍｌ）を加え、水酸化アンモニウムを用いて懸濁液をｐＨ＝８まで中和した。固体をろ別し、水で洗浄し、乾燥して粗製表題化合物（７１％、２７７ｍｇ）を得た。粗製残留物をそのまま次の反応で使用した。
【化３２６】
0006021880.tif 000327
【０５６６】
（例３５０）
２−アミノ−４−Ｎ−ピペラジノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の２−アミノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、２．２４ｍｍｏｌ、３３５μｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、８６２ｍｇ）及びピペラジン（３ｍｍｏｌ、２５８ｍｇ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで７０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製残留物を、移動相がメタノール、ジクロロメタン及び３３％ＮＨ３水溶液の混合物（３：９６．５：０．５から徐々に５：９４．５：０．５となる比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物（４８％、１６９ｍｇ）を得た。
【化３２７】
0006021880.tif 000328
【０５６７】
（例３５１）
１−（４−（２−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
ジオキサン（１５ｍｌ）中の２−アミノ−４−Ｎ−ピペラジノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．８５ｍｍｏｌ、１４１μｌ）及び４−クロロフェノキシアセチルクロリド（０．４３ｍｍｏｌ、８８ｍｇ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに再溶解し、ブライン（３×）で抽出した。一緒にした有機層を真空下で蒸させ、粗製残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１：９９から徐々に２：９８となる比で）からなるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（１２１ｍｇ、７０％）を得た。
【化３２８】
0006021880.tif 000329
【０５６８】
（例３５２）
２−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−（６−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンの合成
この化合物を、例３２５の合成手順にしたがって、例３２２から７７％の収率で調製した。
【化３２９】
0006021880.tif 000330
【０５６９】
（例３５３）
エチル４−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレートの合成
この化合物を、例３２５の合成手順にしたがって、例３２３から８９％の収率で調製した。
【化３３０】
0006021880.tif 000331
【０５７０】
（例３５４）
エチル２−（４−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセテートの合成
この化合物を、例３２５の合成手順にしたがって、例３２４から５８％の収率で調製した。
【化３３１】
0006021880.tif 000332
【０５７１】
（例３５５）
４−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドの合成
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の７Ｎ  ＮＨ３へのエチル４−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製残留物を、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ４０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（２５ｍｇ、６６％）として得た。
【化３３２】
0006021880.tif 000333
【０５７２】
（例３５６）
４−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドの合成
ＭｅＯＨ（７ｍｌ）中のエチル４−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−メトキシエチルアミン（０．７ｍｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製残留物を、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（２９ｍｇ、９２％）として得た。
【化３３３】
0006021880.tif 000334
【０５７３】
（例３５７）
４−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボン酸の合成
メタノール／２Ｍ  ＮａＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５：５：１、５ｍｌ）中のエチル４−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌し、次いでこれをジオキサン中の２Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和した。溶媒を減圧下で除去し、粗製残留物を、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ８：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を淡黄色固体（５０ｍｇ、４４％）として得た。
【化３３４】
0006021880.tif 000335
【０５７４】
（例３５８）
２−（４−（４−（２−（４−クロロフェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミドの合成
この化合物を、例３５５の合成手順にしたがって、例３５４から３４％の収率で調製した。
【化３３５】
0006021880.tif 000336
【０５７５】
（例３５９）
４−（２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
この化合物を、例３２５の合成手順にしたがって、Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミドを用いて例３２０から４６％の収率で調製した。
【化３３６】
0006021880.tif 000337
【０５７６】
（例３６０）
４−（６−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
この化合物を、例３２５の合成手順にしたがって、Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミドを用いて例３２２から６９％の収率で調製した。
【化３３７】
0006021880.tif 000338
【０５７７】
（例３６１）
エチル６−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ｍ−トリルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレートの合成
この化合物を、例３２５の合成手順にしたがって、Ｎ−ｍ−トリルピペラジン−１−カルボキサミドを用いて例３２３から６１％の収率で調製した。
【化３３８】
0006021880.tif 000339
【０５７８】
（例３６２）
６−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ｍ−トリルカルバモイル）ピペラジン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミドの合成
この化合物を、例３５５の合成手順にしたがって例３６１から６６％の収率で調製した。
【化３３９】
0006021880.tif 000340
【０５７９】
（例３６３）
４−エトキシ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの合成
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（４３μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、ナトリウムエトキシド（２６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を再度６０℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗製残留物を、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ６０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を白色固体（３０ｍｇ、５４％）として得た。
ｍｐ  １４２℃
【化３４０】
0006021880.tif 000341
【０５８０】
（例３６４）
６−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの合成
この化合物を、例３２７の合成手順にしたがって、モルホリンを用いて例３２０から５８％の収率で調製した。
【化３４１】
0006021880.tif 000342
【０５８１】
（例３６５）
４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
ＰＯＣｌ３（４ｍｌ）中の６−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍｌ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下、９０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷浴に注加した。水相をジエチルエーテルで抽出した。一緒にした有機層を半飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ５０：１）で精製して表題化合物を白色固体（１４ｍｇ、６％）として得た。
【化３４２】
0006021880.tif 000343
【０５８２】
（例３６６）
エチル４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレートの合成
この化合物を、例３６５の合成手順にしたがって、例３２３から９９％の収率で調製した。
【化３４３】
0006021880.tif 000344
【０５８３】
（例３６７）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
１，２−ジクロロエタン／ｔ−ＢｕＯＨ（１：１、２ｍｌ）中の４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロアニリン（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２日間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：１）で精製して表題化合物を白色固体（１１ｍｇ、５３％）として得た。
【化３４４】
0006021880.tif 000345
【０５８４】
（例３６８）
エチル４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボキシレートの合成
この化合物を、例３６７の合成手順にしたがって、例３６６から３８％の収率で調製した。
【化３４５】
0006021880.tif 000346
【０５８５】
（例３６９〜３７３）
２−アミノ−４−（Ｎ−アシルピペラジニル）−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン類似体の合成
基本手順
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−アミノ−４−（Ｎ−ピペラジニル）−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍｍｏｌ、２１５μｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、０．７８ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）及び適切なカルボン酸（０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。一緒にした有機層を真空下で蒸発させ、得られた残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１％メタノールから徐々に２％メタノールへと上がる比で）である、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を６２％〜７５％の範囲の収率で得た。
【０５８６】
以下の化合物をこの手順にしたがって作製した
（例３６９）
１−（４−（２−アミノ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を２−アミノ−４−（Ｎ−ピペラジニル）−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び４−メトキシ−フェノキシ酢酸から得た。
【化３４６】
0006021880.tif 000347
【０５８７】
（例３７０）
１−（４−（２−アミノ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を２−アミノ−４−（Ｎ−ピペラジニル）−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び４−フルオロ−フェノキシ酢酸から得た。
【化３４７】
0006021880.tif 000348
【０５８８】
（例３７１）
１−（４−（２−アミノ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（ｍ−トリルオキシ）エタノンの合成
この化合物を２−アミノ−４−（Ｎ−ピペラジニル）−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び３−メチル−フェノキシ酢酸から得た。
【０５８９】
（例３７２）
１−（４−（２−アミノ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−ブロモフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を２−アミノ−４−（Ｎ−ピペラジニル）−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び４−ブロモ−フェノキシ酢酸から得た。
【化３４８】
0006021880.tif 000349
【０５９０】
（例３７３）
１−（４−（２−アミノ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパン−１−オンの合成
この化合物を２−アミノ−４−（Ｎ−ピペラジニル）−６−フェニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸から得た。
【化３４９】
0006021880.tif 000350
【０５９１】
（例３７４）
２，６−ジアミノ−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）ピリミジンの合成
水（５０ｍｌ）の中の４−クロロ−２，６−ジアミノピリミジン（４．３４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（２．５８ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で３時間加熱した。室温に冷却した後、沈殿物をろ別した。ろ液を減圧下で濃縮して粗製の表記生成物を得た。これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。
【化３５０】
0006021880.tif 000351
【０５９２】
（例３７５〜３８１）
２，６−ジアミノ−４−（Ｎ−アシル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン類似体の合成
基本手順
ジオキサン／メタノール（１：１；１００ｍｌ）中の２，６−ジアミノ−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）ピリミジン（粗製残留物、＋／−３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．２８ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２０ｍｌ）中の適切な酸クロリド（３６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残留物を水（５０ｍｌ）に再懸濁させた。固体をろ別し、水で洗浄した。沈殿物をＰ２Ｏ５で脱水して表題化合物を２段階にわたって７０〜９０％の範囲で得た。
【０５９３】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した：
（例３７５）
２，６−ジアミノ−４−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン
この化合物を、４−クロロフェノキシアセチルクロリドを用いて合成した。
【化３５１】
0006021880.tif 000352
【０５９４】
（例３７６）
２，６−ジアミノ−４−［（４−フェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン
この化合物を、フェノキシアセチルクロリドを用いて合成した。
【化３５２】
0006021880.tif 000353
【０５９５】
（例３７７）
２，６−ジアミノ−４−（［３−メトキシ−ベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン
この化合物を、３−メトキシベンゾイルクロリドを用いて合成した。
【化３５３】
0006021880.tif 000354
【０５９６】
（例３７８）
２，６−ジアミノ−４−［（２−チオフェン−アセチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン
この化合物を、２−チオフェン−アセチルクロリドを用いて合成した。
【化３５４】
0006021880.tif 000355
【０５９７】
（例３７９）
２，６−ジアミノ−４−［（４−クロロ−ベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン
この化合物を、４−クロロ−ベンゾイルクロリドを用いて合成した。
【化３５５】
0006021880.tif 000356
【０５９８】
（例３８０）
２，６−ジアミノ−４−［（４−α−トルエンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン
この化合物を、α−トルエンスルホニルクロリドを用いて合成した。
【化３５６】
0006021880.tif 000357
【０５９９】
（例３８１）
２，６−ジアミノ−４−［（１−ナフトイル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン
この化合物を、１−ナフトイルクロリドを用いて合成した。
【化３５７】
0006021880.tif 000358
【０６００】
（例３８２〜３８８）
２，５，６−トリアミノ−４−［（４−Ｎ−アシル−）ピペラジン−１−イル］ピリミジン類似体の合成
基本手順
水／ジオキサン／メタノール（４／２／１；７０ｍｌ）の混合液中の２，６−ジアミノ−４−［４−アシル−ピペラジン−１−イル］ピリミジン（１０ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ナトリウム（０．８６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に酢酸（１．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。ピンク色の沈殿物が生成した。これはニトロソ中間体が形成したことを示している。この紫色の懸濁液に、水（７５ｍｍｏｌ）の中の３０％アンモニア溶液及び亜ジチオン酸ナトリウム（２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、紫色が完全に消えるまで５０℃で撹拌した（約２時間）。減圧下で濃縮した後、残留物を水（５０ｍｌ）に懸濁させた。固体をろ別し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で脱水して表題化合物を６０〜９０％の範囲の収率で白色固体として得た。
【０６０１】
以下の化合物をこの手順にしたがって作製した：
（例３８２）
２，５，６−トリアミノ−４−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン
【化３５８】
0006021880.tif 000359
（例３８３）
２，５，６−トリアミノ−４−［（４−フェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン
【化３５９】
0006021880.tif 000360
（例３８４）
２，５，６−トリアミノ−４−［（３−メトキシ−ベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン
【化３６０】
0006021880.tif 000361
（例３８５）
２，５，６−トリアミノ−４−［（２−チオフェン−アセチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン
【化３６１】
0006021880.tif 000362
（例３８６）
２，５，６−トリアミノ−４−［（４−クロロ−ベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン
【化３６２】
0006021880.tif 000363
（例３８７）
２，５，６−トリアミノ−４−［（４−α−トルエンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン
【化３６３】
0006021880.tif 000364
（例３８８）
２，５，６−トリアミノ−４−［（１−ナフトイル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン
【化３６４】
0006021880.tif 000365
【０６０２】
（例３８９〜４０７）
２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−置換−９Ｈ−プリン類似体の合成
基本手順
メタノール（１０ｍｌ）中の２，５，６−トリアミノ−４−［４−アシル−ピペラジン−１−イル］ピリミジン類似体（０．５ｍｍｏｌ）、適切なアルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）及び１滴の酢酸の懸濁液を室温で１時間撹拌すると、シッフ塩基中間体が形成した。次いで、ＦｅＣｌ３（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１：２５の比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。
【０６０３】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した：
（例３８９）
１−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
この化合物を、２，５，６−トリアミノ−４−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン及び４−フルオロベンズアルデヒドから合成して純粋な表題化合物を８３％の収率で得た。
【化３６５】
0006021880.tif 000366
【０６０４】
（例３９０）
１−（４−（２−アミノ−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、２，５，６−トリアミノ−４−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン及び３，４−ジメトキシベンズアルデヒドから合成して純粋な表題化合物を５７％の収率で得た。
【化３６６】
0006021880.tif 000367
【０６０５】
（例３９１）
１−（４−（２−アミノ−８−（４−ブロモフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
この化合物を、２，５，６−トリアミノ−４−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン及び４−ブロモベンズアルデヒドから７４％の収率で合成した。
【化３６７】
0006021880.tif 000368
【０６０６】
（例３９２）
１−（４−（２−アミノ−８−（４−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
この化合物を、２，５，６−トリアミノ−４−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン及び４−クロロベンズアルデヒドから６０％の収率で得た。
【化３６８】
0006021880.tif 000369
【０６０７】
（例３９３）
１−（４−（２−アミノ−８−（３−クロロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
この化合物を、２，５，６−トリアミノ−４−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン及び３−クロロベンズアルデヒドから６７％の収率で得た。
【化３６９】
0006021880.tif 000370
【０６０８】
（例３９４）
１−（４−（２−アミノ−８−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノン
この化合物を、２，５，６−トリアミノ−４−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン及びｐ−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから６３％の収率で得た。
【化３７０】
0006021880.tif 000371
【０６０９】
（例３９５）
１−（４−（２−アミノ−８−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、２，５，６−トリアミノ−４−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン及びｐ−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドから６１％の収率で得た。
【化３７１】
0006021880.tif 000372
【０６１０】
（例３９６）
１−（４−（２−アミノ−８−ｐ−トリル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、２，５，６−トリアミノ−４−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン及びｐ−メチルベンズアルデヒドから５６％の収率で得た。
【化３７２】
0006021880.tif 000373
【０６１１】
（例３９７）
１−（４−（２−アミノ−８−プロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、２，５，６−トリアミノ−４−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン及びブチルアルデヒドから４７％の収率で得た。
【化３７３】
0006021880.tif 000374
【０６１２】
（例３９８）
１−（４−（２−アミノ−８−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、２，５，６−トリアミノ−４−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン及びシクロプロパンカルボキシアルデヒドから７８％の収率で得た。
【化３７４】
0006021880.tif 000375
【０６１３】
（例３９９）
１−（４−（２−アミノ−８−ｔｅｒｔ−ブチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、２，５，６−トリアミノ−４−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン及びトリメチルアセトアルデヒドから４５％の収率で得た。
【化３７５】
0006021880.tif 000376
【０６１４】
（例４００）
１−（４−（２−アミノ−８−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、２，５，６−トリアミノ−４−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン及びアセトアルデヒドから３０％の収率で得た。
【化３７６】
0006021880.tif 000377
【０６１５】
（例４０１）
１−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−フェノキシエタノンの合成
この化合物を、２，５，６−トリアミノ−４−［（４−フェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン及び４−フルオロベンズアルデヒドから３７％の収率で得た。
【化３７７】
0006021880.tif 000378
【０６１６】
（例４０２）
（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）（３−メトキシフェニル）メタノンの合成
この化合物を、２，５，６−トリアミノ−４−［（３−メトキシ−ベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン及び４−フルオロベンズアルデヒドから４１％の収率で得た。
【化３７８】
0006021880.tif 000379
【０６１７】
（例４０３）
１−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（チオフェン−２−イル）エタノンの合成
この化合物を、２，５，６−トリアミノ−４−［（２−チオフェン−アセチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン及び４−フルオロベンズアルデヒドから２８％の収率で得た。
【化３７９】
0006021880.tif 000380
【０６１８】
（例４０４）
（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メタノンの合成
この化合物を、２，５，６−トリアミノ−４−［（４−クロロ−ベンゾイル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン及び４−フルオロベンズアルデヒドから３１％の収率で得た。
【化３８０】
0006021880.tif 000381
【０６１９】
（例４０５）
６−（４−（ベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミンの合成
この化合物を、２，５，６−トリアミノ−４−［４−α−トルエンスルホニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン及び４−フルオロベンズアルデヒドから２１％の収率で得た。
【化３８１】
0006021880.tif 000382
【０６２０】
（例４０６）
（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）（ナフタレン−１−イル）メタノンの合成
この化合物を、２，５，６−トリアミノ−４−［（１−ナフトイル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン及び４−フルオロベンズアルデヒドから４１％の収率で得た。
【化３８２】
0006021880.tif 000383
【０６２１】
（例４０７）
２−アミノ−６−ヒドロキシ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン
この化合物を、市販の２，５，６−トリアミノ−４−ヒドロキシピリミジン（４０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンズアルデヒド（４０ｍｍｏｌ）から合成して表題化合物を６０％の収率で得た。
【化３８３】
0006021880.tif 000384
【０６２２】
（例４０８〜４２０）
２−アミノ−６−置換−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン類似体の合成
基本手順
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−アミノ−６−ヒドロキシ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン（０．４ｍｍｏｌ）、窒素求核試薬（０．６ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、ＴＬＣですべての出発原料が消失するまで（４〜８時間）室温で撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。粗製残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１：３０の比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を得た。
【０６２３】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した：
（例４０８）
１−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
この化合物を、１−アセチルピペラジンから６３％の収率で得た。
【化３８４】
0006021880.tif 000385
【０６２４】
（例４０９）
８−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
この化合物を、１−（チアゾール−２−イル）ピペラジンから６３％の収率で得た。
【化３８５】
0006021880.tif 000386
【０６２５】
（例４１０）
２−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン
この化合物を、１−（ピペラジン−１−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エタノンから４５％の収率で合成した。
【化３８６】
0006021880.tif 000387
【０６２６】
（例４１１）
２−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−１−モルホリノエタノン
この化合物を、１−モルホリノ−２−（ピペラジン−１−イル）エタノンから４５％の収率で合成した。
【化３８７】
0006021880.tif 000388
【０６２７】
（例４１２）
２−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミド
この化合物を、２−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）アセトアミドから１６％の収率で得た。
【化３８８】
0006021880.tif 000389
【０６２８】
（例４１３）
２−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
この化合物を、２−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミドから４３％の収率で得た。
【化３８９】
0006021880.tif 000390
【０６２９】
（例４１４）
６−（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
この化合物を、１−（４−クロロフェニル）ピペラジンから５８％の収率で得た。
【化３９０】
0006021880.tif 000391
【０６３０】
（例４１５）
８−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
この化合物を、４−フルオロフェニルピペラジンから５５％の収率で得た。
【化３９１】
0006021880.tif 000392
【０６３１】
（例４１６）
２−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
この化合物を、２−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミドから３７％の収率で得た。
【化３９２】
0006021880.tif 000393
【０６３２】
（例４１７）
２−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミド
この化合物を、２−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）アセトアミドから３７％の収率で得た。
【化３９３】
0006021880.tif 000394
【０６３３】
（例４１８）
６−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
この化合物を、４−フルオロベンジルピペラジンから純粋な表題化合物を３６％の収率で得た。
【化３９４】
0006021880.tif 000395
【０６３４】
（例４１９）
８−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
この化合物を、１−（ピリジン−４−イル）ピペラジンから表題化合物を７０％の収率で得た。
【化３９５】
0006021880.tif 000396
【０６３５】
（例４２０）
６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−２−アミン
この化合物を、ホモピペラジンから表題化合物を９２％の収率で得た。
【化３９６】
0006021880.tif 000397
【０６３６】
（例４２１）
１−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
ジオキサン／メタノール（１：１；５ｍｌ）中の２−アミノ−６−（ホモピペラジン−１−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン（０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１ｍｌ）中の４−クロロフェノキシアセチルクロリド（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残留物を、シリカ（メタノール／ジクロロメタン１：４０）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（６０ｍｇ、６０％）を得た。
【化３９７】
0006021880.tif 000398
【０６３７】
（例４２２）
４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）−Ｎ−ｍ−トリル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキサミドの合成
ジオキサン／メタノール（１：１；５ｍｌ）中の２−アミノ−６−（Ｎ−ホモピペラジン−１−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン（０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−トリルイソシアネート（０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残留物を、シリカ（メタノール／ジクロロメタン１：４０）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（６０ｍｇ、６５％）を得た。
【化３９８】
0006021880.tif 000399
【０６３８】
（例４２３）
１−（４−（２−アミノ−８−チオキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
エタノール／水（１：２；３０ｍｌ）中の２，５，６−トリアミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−ピリミジン（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び二硫化炭素（２．５ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物のｐＨを５〜６に調節した。沈殿物をろ別し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で脱水して表題化合物（１．０ｇ、７０％）を得た。
【化３９９】
0006021880.tif 000400
【０６３９】
（例４２４〜４２９）
２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−アルキルチオ−９Ｈ−プリン類似体の合成
基本手順
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−チオール−プリン（０．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、適切なアルキルハライド（０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残留物を、シリカ（メタノール／ジクロロメタン１：４０）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を白色固体として得た。
【０６４０】
以下の化合物をこの手順にしたがって合成した：
（例４２４）
１−（４−（２−アミノ−８−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、ヨウ化メチルを用いて６７％の収率で合成した
【化４００】
0006021880.tif 000401
【０６４１】
（例４２５）
１−（４−（２−アミノ−８−（プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、ヨウ化プロピルを用いて合成して６５％の収率で表題化合物を得た。
【化４０１】
0006021880.tif 000402
【０６４２】
（例４２６）
１−（４−（２−アミノ−８−（ベンジルチオ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、臭化ベンジルを用いて合成して６３％の収率で表題化合物を得た。
【化４０２】
0006021880.tif 000403
【０６４３】
（例４２７）
１−（４−（２−アミノ−８−（フェネチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、臭化フェネチルを用いて合成して６７％の収率で表題化合物を得た。
【化４０３】
0006021880.tif 000404
【０６４４】
（例４２８）
１−（４−（２−アミノ−９−メチル−８−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、ヨウ化メチルを用いて２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−メチルチオ−９Ｈ−プリンから合成して９７％の収率で表題化合物を得た。
【化４０４】
0006021880.tif 000405
【０６４５】
（例４２９）
１−（４−（２−アミノ−８−（シクロペンチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−チオール−９Ｈ−プリン及びヨウ化シクロペンチルから調製して７２％の収率で表題化合物を得た。
【化４０５】
0006021880.tif 000406
【０６４６】
（例４３０）
１−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の２−アミノ−６−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（６μｌ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、粗製残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１：５０の比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（４０ｍｇ、８０％）を得た。
【化４０６】
0006021880.tif 000407
【０６４７】
（例４３１）
１−（４−（２−アミノ−９−ベンジル−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−クロロフェノキシ）エタノンの合成
この化合物を、ヨードメタンの代わりに臭化ベンジルを用いて例４３０に記載した手順にしたがって合成して純粋な表題化合物を６８％の収率で得た。
【化４０７】
0006021880.tif 000408
【０６４８】
（例４３２）
２，６−ジアミノ−４−チオメチル−ピリミジンの合成
水（２０ｍｌ）の中の２，６−ジアミノ−４−メルカプトピリミジン硫酸塩（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（２１ｍｍｏｌ、１．１７ｇ）及びヨードメタン（１６ｍｍｏｌ、９７７μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌すると黄色沈殿物は形成した。沈殿物をろ別し、水で洗浄し乾燥した。生成物を、さらに精製することなく次の反応で使用した。
【化４０８】
0006021880.tif 000409
【０６４９】
（例４３３）
２，６−ジアミノ−５−ニトロソ−４−チオメチル−ピリミジンの合成
水（１７ｍｌ）中の２，６−ジアミノ−４−チオメチル−ピリミジン（１．２１ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に酢酸（１５ｍｍｏｌ、８８８μｌ）及び亜硝酸ナトリウム（９．３ｍｍｏｌ、６４１ｍｇ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌するとピンク色の沈殿物が形成した。反応混合物を冷蔵庫に数時間入れておき、沈殿物をろ別して表題化合物を得た。
【０６５０】
（例４３４）
２−アミノ−６−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−５−ニトロソ−４−チオメチル−ピリミジンの合成
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２，６−ジアミノ−５−ニトロソ−４−チオメチル−ピリミジン（１４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．９８ｍｍｏｌ、１３６μｌ）及び４−フルオロベンゾイルクロリド（０．８３ｍｍｏｌ、９８μｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製残留物を、さらに精製することなく次の反応で使用した。
【０６５１】
（例４３５）
２−アミノ−６−チオメチル−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリンの合成
例６１で得られた粗製残留物をｏ−キシレン（１０ｍｌ）に再溶解し、トリフェニルホスフィン（１．５ｍｍｏｌ、３９３ｍｇ）を加えた。反応混合物を１４０℃で終夜加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（０．５％メタノールから徐々に２％メタノールへと上がる比で）である、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
【化４０９】
0006021880.tif 000410
【０６５２】
（例４３６）
２−アミノ−６−メチルスルホキシド−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリンと２−アミノ−６−メチルスルホン−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリンの混合物の合成
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−アミノ−６−チオメチル−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ、０．６６ｍｍｏｌ、１１３ｍｇ）を０℃で加えた。反応温度を３時間かけて徐々に室温に上昇させた。溶媒を真空下で蒸発させて対応するスルホキシドとスルホン誘導体の混合物を得た。これを、そのまま以下の反応で使用した。
【０６５３】
（例４３７）
２−アミノ−６−（ピペラジン−１−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリンの合成
ジオキサン（１０ｍｌ）中の粗製残留物（例６３で得たもの）の溶液に、ピペラジン（１．１ｍｍｏｌ、９４ｍｇ）を加えた。反応物を１００℃で終夜加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製残留物を、移動相としてメタノールとジクロロメタン（常に０．５％アンモニア水溶液で、５％メタノールから徐々に６％メタノールとなる比で）を用いて、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
【化４１０】
0006021880.tif 000411
【０６５４】
（例４３８）
１−（４−（２−アミノ−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロパン−１−オンの合成
ジオキサン（１０ｍｌ）中の２−アミノ−６−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−８−（４−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン（３０ｍｇ、０．０９５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍｍｏｌ、４０μｌ）及びヒドロシンナモイルクロリド（０．１２ｍｍｏｌ、１７μｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１％メタノールから徐々に３％メタノールへと上がる比で）である、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物（７０％、２８ｍｇ）を得た。
【化４１１】
0006021880.tif 000412
【０６５５】
（例４３９）
４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
ジオキサン（１０ｍｌ）中の７−（ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に４−トリフルオロトリルイソシアネート（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１：２５の比で）である、フラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を黄色みがかった固体（５０ｍｇ、６３％）として得た。
【化４１２】
0006021880.tif 000413
【０６５６】
（例４４０）
４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
この化合物を、フェニルイソシアネートを用いて例４３９の手順にしたがって合成して、表題化合物を６７％の収率で得た。
【化４１３】
0006021880.tif 000414
【０６５７】
（例４４１）
４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
この化合物を、シクロヘキシルイソシアネートを用いて例４３９の手順にしたがって合成して、表題化合物を６３％の収率で得た。
【化４１４】
0006021880.tif 000415
【０６５８】
（例４４２）
５−アミノ−７−［４−（Ｎ−４−フルオロフェニルカルボキサミド）ピペラジン−１−イル］−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、４−フルオロフェニルイソシアネートを用いて例４３９の手順にしたがって合成して、表題化合物を７２％の収率で得た。
【化４１５】
0006021880.tif 000416
【０６５９】
（例４４３）
４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ヘキシルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
この化合物を、ヘキシルイソシアネートを用いて例４３９の手順にしたがって合成して、表題化合物を７２％の収率で得た。
【化４１６】
0006021880.tif 000417
【０６６０】
（例４４４）
４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ｐ−トリルピペラジン−１−カルボチオアミドの合成
この化合物を、４−トリルイソチオシアネートを用いて例４３９の手順にしたがって合成して、表題化合物を７１％の収率で得た。
【化４１７】
0006021880.tif 000418
【０６６１】
（例４４５）
４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｐ−トリルピペラジン−１−カルボキサミドの合成
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ｐ−トリルピペラジン−１−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮａＨ（６０％、１２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。室温で３０分間撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、粗製残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１／３０の比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を黄色みがかった固体（４０ｍｇ、４３％）として得た。
【化４１８】
0006021880.tif 000419
【０６６２】
（例４４６）
ｐ−トリル４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
ジオキサン（１０ｍｌ）中の７−（ピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５−アミン（６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（３３μｌ、０．２ｍｍｏｌ）及びｐ−トリルクロロホーメート（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、粗製残留物を、移動相がメタノールとジクロロメタンの混合物（１／３０の比で）である、シリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な表題化合物を黄色みがかった固体（６０ｍｇ、６７％）として得た。
【化４１９】
0006021880.tif 000420
【０６６３】
チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン及びオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【表１−１】
0006021880.tif 000421
【表１−２】
0006021880.tif 000422
【表１−３】
0006021880.tif 000423
【表１−４】
0006021880.tif 000424
【表１−５】
0006021880.tif 000425
【表１−６】
0006021880.tif 000426
【表１−７】
0006021880.tif 000427
【表１−８】
0006021880.tif 000428
【表１−９】
0006021880.tif 000429
【０６６４】
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【表２−１】
0006021880.tif 000430
【表２−２】
0006021880.tif 000431
【表２−３】
0006021880.tif 000432
【０６６５】
プリン
【表３−１】
0006021880.tif 000433
【表３−２】
0006021880.tif 000434
【表３−３】
0006021880.tif 000435
【０６６６】
（例４４７）
混合リンパ球反応（ＭＬＲ）試験
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｆｉｃｏｌｌ（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ  ＰｏＣ  ＡＳ、Ｏｓｌｏ、Ｎｏｒｗａｙ）密度勾配遠心分離法により、健常な供血者から得られたバフィーコートから単離した。Ｆｉｃｏｌｌ−血漿境界面にあるこれらの細胞を３回洗浄し、「キラー」細胞として使用した。ＲＰＭＩ  １７８８（ＡＴＣＣ、Ｎ°  ＣＣＬ−１５６）細胞をマイトマイシンＣ（Ｋｙｏｗａ、Ｎｙｃｏｍｅｄ、Ｂｒｕｓｓｅｌ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）で処理して「刺激」細胞として使用した。キラー細胞（０．１２×１０６）、刺激細胞（０．０４５×１０６）及び化合物（異なる濃度で）を、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌジェネテシン（Ｇｉｂｃｏ、ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＵＫ）を補足したＲＰＭＩ  １６４０培地（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ、Ｌｏｎｚａ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）中で６日間培養した。細胞を、平底９６ウェルマイクロタイター組織培養プレート（ＴＴＰ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で３通り培養した。５日後、細胞に、１μＣｉのメチル−３Ｈチミジン（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）でパルスを与え、１８時間後にガラス製ろ紙上で収穫し、カウントした。増殖値を１分当たりカウント数（ｃｐｍ）で表し、これをブランクＭＬＲ試験（同一物であるが、化合物は加えられていない）に対する阻害率％に転換する。ＩＣ５０を、それぞれが２つの実験の平均値から得られた少なくとも４点を用いたグラフから決定した。ＩＣ５０値は、ＭＬＲの５０％阻害率をもたらすチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン又はプリン誘導体（μＭで表す）の最小濃度を表す。結果を、いくつかの化合物について以下の記号を用いて表１に示す：
【表４−１】
0006021880.tif 000436
【表４−２】
0006021880.tif 000437
【表４−３】
0006021880.tif 000438
【０６６７】
（例４４８）
５−アミノ−７−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンのインビボでの有効性
移植片の生着
例１２１ａの化合物のインビボでの有効性を、心臓同種移植のマウスモデルで試験した。薬物媒体（ｎ＝６）又は化合物１２１ａ（ｎ＝４）を、移植の前日から始めて移植後３０日目まで強制経口投与により与えた。臓器移植で使用される主要免疫抑制薬であるシクロスポリンＡを標準品として用い、これも強制経口投与（ｎ＝４）により投与した。媒体単独で処理した動物は、移植後６〜９日以内でその同種移植に対して拒絶反応を示した。与えた用量でのＣｓＡは、治療が続行されている限り、４つすべての移植片が生着を達成した。しかし、治療停止後２週間以内に４つすべての移植片が拒絶反応を示した。化合物１２１ａの経口投与（４０ｍｇ／ｋｇの用量で）により、４つの移植片のうちの３つにおいて、持続的な移植片の生着がもたらされた。治療の中止（最大で６０日間）後でも移植片は拍動し続けた。これは、ある種の移植免疫寛容の誘発を示している。データを表２に示す。これらのデータは、化合物１２１ａが、インビボでの強い同種免疫反応を抑制できることを示している。
【表５】
0006021880.tif 000439
【０６６８】
材料及び方法
近親交配させたＣ５７ＢＬ／６  Ｈ−２ｂ及びＢａｌｂ／ｃ  Ｈ−２ｄ雌マウス、８〜１０週齢、２０〜２５ｇをそれぞれドナー及びレシピエントとして使用した。通常の超微小手術手法を用いて、異所性心臓移植を、ドナー心臓をレシピエントの頸部に埋め込むことによって実施した。移植片の拍動を、視察及び触診により毎日チェックした。拍動の停止は移植片拒絶反応を示しており、これは組織学的検査によって確認された。ハウジング及びすべての実験動物手順は、ＫＵ  Ｌｅｕｖｅｎの学内動物飼育及び研究諮問委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｄｖｉｓｏｒｙ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって承認されたものである。
【０６６９】
動物を無作為に３つのグループ、すなわち：（ｉ）媒体グループ：強制投与により、媒体（（３０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）だけ、ｎ＝６；（ｉｉ）標準薬物グループ：強制投与により、ＣｓＡ４０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝４；（ｉｉｉ）化合物１２１ａグループ：強制投与により、４０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝４に分けた。治療は、移植の前日（−１日）から始めて移植後３０日目まで移植まで行った。
【０６７０】
（例４４９）
４−（５−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−ｐ−トリルピペラジン−１−カルボキサミドのインビボでの有効性
例２２２の化合物のインビボでの有効性を、例４４８で説明したようにして心臓同種移植のマウスモデルで試験した。媒体で処理した動物は、移植後６〜８日以内でその同種移植に対して拒絶反応を示した。１日当たり４０ｍｇ／ｋｇでＣｓＡは、４つの移植片のうちの３つにおいて、治療が続行されている限り拒絶反応を阻止した。しかし、移植後３０日目に治療を停止した後、２０日以内にすべての移植片が拒絶反応を示した。１日当たり２０ｍｇ／ｋｇの用量での２２２は、移植片の生着を最大で１３日間まで若干延長した。１日当たり４０ｍｇ／ｋｇでの２２２は４／６の移植片において持続的移植片の生着をもたらした。移植片（３／４のケース）は３０日目に治療を停止した後も持続的に機能した。これは、ある種の免疫寛容を示唆している。結果を表３に示す。これらの結果は、例２２２の化合物が、用量依存的な仕方で同種移植片拒絶反応を効果的に抑制することを支持している。
【表６】
0006021880.tif 000440
【０６７１】
材料及び方法は例４４８で説明したものと同じである。