(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールまたはその酸付加塩を製造する方法であって、
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランと、４−メチレンピペリジン臭化水素酸塩、４−メチレンピペリジンヨウ化水素酸塩、４−メチレンピペリジン塩酸塩、４−メチレンピペリジン硝酸塩および４−メチレンピペリジントリフルオロ酢酸塩からなる群から選択される４−メチレンピペリジン酸付加塩とを、反応溶媒中、リチウム、ナトリウム、カルシウムおよびストロンチウムからなる群から選択されるアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物またはその水和物の存在下、反応させることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物が水酸化リチウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
４−メチレンピペリジン酸付加塩が、４−メチレンピペリジン臭化水素酸塩または４−メチレンピペリジンヨウ化水素酸塩である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
４−メチレンピペリジン酸付加塩が、４−メチレンピペリジン臭化水素酸塩である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
反応溶媒が、アセトニトリル、1,2−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、イソプロパノール、1-ブタノールまたは4-メチル-2-ペンタノンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
反応溶媒が、アセトニトリルまたはシクロペンチルメチルエーテルである、請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人および動物の真菌疾患に対して有効であることが知られている式１で示される化合物（特許文献１の実施例1に記載の化合物）である、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（一般名（INN）：エフィナコナゾール（Efinaconazole））、以下、「ＫＰ−１０３」と略することもある）又はその塩の製造法に関するものである。【０００２】
【化１】
0005852573.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
エポキシドへのアミンの開環付加反応によってアミノアルコールを得る方法では、一般的に、大過剰のアミンを用いて、高温で長時間おこなわれている。従来の方法では、大過剰のアミンを用いるために、副生成物が多く、アミンの回収工程を必要とし、アミンが高価な場合は生産コストの点においても、工業的な製造法として望ましいものではない。上記反応の反応性を高めるために、ルイス酸を用いた反応が提案されているが、使用するルイス酸が高価あるいは不安定であり工業的に使用し難く、また、過塩素酸塩等は、毒性・危険性が高く安全性の低いものであり、使用に際して注意を要する等の問題があった（非特許文献１、２）。また、臭化リチウムの使用により、無溶媒条件下室温で反応性を高めることができたとの報告がある（非特許文献３）。この文献で報告された方法は、使用しているアミン及びエポキシドが常温で液体であるので、無溶媒条件下出発物質を高濃度で反応させることにより達成できたと考えられる。したがって、常温で固体である、特に高融点のアミン及びエポキシドには適用できない。【０００４】
一方、式１化合物は、特許文献１に記載されているように、エポキシドへのアミンの開環付加反応により製造される。この製造法では、エポキシドとして（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（以下、「エポキシトリアゾール」と略することもある）を用い、アミンとして４−メチレンピペリジン(以下、「4-MP」と略することもある)を用いる。この製造法では、開環付加反応で大過剰の4-MP水溶液を使用し長時間加熱還流するため、反応段階で副生成物が多く生成し、これらを除去する必要があるという欠点を有する。さらに、４−メチレンピペリジンは、特許文献２に記載されている方法により製造されるが、水溶液の状態で取得されるため純度が低く、反応性に影響を及ぼし、また、蒸留単離の際に熱による不純物が生成する問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第94/26734号パンフレット
【特許文献２】国際公開第97/11939号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Synthesis, 2004, No.10, pp 1563-1565
【非特許文献２】J. Org. Chem., 2007, vol. 72, pp 3713-3722
【非特許文献３】Eur. J. Org. Chem., 2004, No.17, pp 3597-3600
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランへの４−メチレンピペリジンの開環付加反応で大過剰の４−メチレンピペリジンを使用せず、温和な条件で式１の化合物を収率良く、副生成物の生成を低減した製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意検討した結果、４−メチレンピペリジンを酸付加塩にすれば、４−メチレンピペリジンの取得段階で混入する不純物が除去されており、純度が高い固体として単離することができ、したがって、エポキシトリアゾールへのアミンの開環付加反応において出発原料の４−メチレンピペリジンの純度をあげることが可能となること、また、上記エポキシトリアゾールへのアミンの開環付加反応を、反応溶媒中、特定のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物の存在下でおこなうと、４−メチレンピペリジンを過剰量用いる必要がなく、温和な条件で式１の化合物を収率良く、且つ副生成物を低減して製造する事ができることを発見し、本発明を完成した。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下に本発明の方法を詳細に説明する。
本発明は、下記反応式によって示されるように、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランと４−メチレンピペリジン酸付加塩とを、反応溶媒中、リチウム、ナトリウム、カルシウムおよびストロンチウムからなる群から選択されるアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物またはその水和物の存在下、反応させることを含む、式（１）化合物の製造方法に関する。
【００１０】
【化２】
0005852573.tif 000003
（式中HXは酸付加塩の酸を表す）
【００１１】
本発明の方法の出発原料
本発明の方法は、グラムレベルからトンレベルの範囲のいかなる量の出発化合物を用いても実施する事ができ、用いる出発化合物の量に応じて溶媒の量は決定すればよい。
【００１２】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランは、特開平２−１９１２６２号公報に記載されている方法により得ることができる。
４−メチレンピペリジン酸付加塩は、下式で表される：
【００１３】
【化３】
0005852573.tif 000004
【００１４】
式中、HXとは酸付加塩の酸であり、４−メチレンピペリジン酸付加塩を形成する酸としては、基本的にアミンと塩を形成する酸であればよく、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸、塩素酸、炭酸、等の無機酸；蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸等が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。酸の好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、トリフルオロ酢酸があげられ、より好ましくは、臭化水素酸またはヨウ化水素酸である。
【００１５】
４−メチレンピペリジン酸付加塩は、４−メチレンピペリジンと酸付加塩に対応する酸とを常法により反応させることにより得ることができる。
【００１６】
ここで、４−メチレンピペリジンは、工業規模での製造の点で好ましくは、国際公開第97/11939号パンフレットに記載されている方法により製造することができる。ここで製造される４−メチレンピペリジンは、水溶液の状態で取得され、また、蒸留単離の際の熱により生成する不純物が含まれているが、下記の製造方法によれば、４−メチレンピペリジン酸付加塩は、上記不純物が除去されており、純度が高い固体として単離できる。
【００１７】
すなわち、４−メチレンピペリジン酸付加塩の好ましい製造方法は、下記の工程： 
（１）４−メチレンピペリジンの溶液を、酸付加塩に対応する酸と反応させる工程、及び
（２）必要に応じて溶媒を留去し、得られた生成物を結晶化または懸濁洗浄し、精製する工程を含む方法である。
【００１８】
ここで、（１）工程の４−メチレンピペリジンの溶液とは、水溶液、アルコール溶液（メタノール等）、あるいは水及びアルコール等の混合溶媒の溶液があげられる。酸付加塩に対応する酸の４−メチレンピペリジンに対する使用量は０．９〜１．０当量が好ましい。（１）の反応条件は、０℃から室温付近で実施され、反応時間は１５分から数時間である。
（１）の工程後、溶媒留去は必要に応じて、常法により、例えば、減圧下、温度は室温から加熱によりおこなわれる。反応系の水分含量を減少させる場合には、例えば、乾燥剤の使用あるいはトルエンによる共沸があげられる。
（２）の工程における結晶化または懸濁洗浄し精製する方法は、溶媒に溶解した後に再結晶させるか、溶媒の留去または濾取して得られた結晶を溶媒中に懸濁し洗浄する方法があげられる。
【００１９】
酸付加塩によって、製造方法の条件は異なるが、例えば、臭化水素酸塩および塩酸塩の場合は、（１）工程の反応後、溶媒を留去し、その後、得られた結晶をアセトンで懸濁洗浄した後、濾取する。ｐ-トルエンスルホン酸塩の場合は、（１）工程の反応後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル/イソプロパノール混液（10:1）に溶解した後、再結晶化する。ヨウ化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩および硝酸塩の場合は、（１）工程の反応後、溶媒を留去して乾固し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて懸濁洗浄する。
【００２０】
本発明の方法の反応条件
４−メチレンピペリジン酸付加塩の使用量は、エポキシトリアゾールに対して、通常１〜５当量であり、好ましくは１〜１．５当量である。
【００２１】
本発明の反応におけるアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化ストロンチウムまたはそれらの水和物があげられる。より好ましくは、水酸化リチウム、水酸化カルシウムまたはそれらの水和物であり、さらに好ましくは、水酸化リチウムまたはその水和物である。
【００２２】
上記アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物の使用量は、用いる化合物の種類及び塩基性度によっても異なるが、４−メチレンピペリジン酸付加塩に対して、通常１〜５当量であり、好ましくは１〜１．５当量である。
【００２３】
反応溶媒の例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよび1-ブタノール等のアルコール系溶媒、非プロトン性極性溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよびN−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンおよびシクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、4-メチル-2-ペンタノン等の溶媒）、2種以上の前記溶媒の混合物ならびに少なくとも1種の前記溶媒と水との混合溶媒があげられる。好ましい反応溶媒は、アセトニトリル、1,2−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、イソプロパノール、1-ブタノール、4-メチル-2-ペンタノンであり、より好ましくは、アセトニトリル、1,2−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、イソプロパノールであり、さらに好ましくは、アセトニトリル、シクロペンチルメチルエーテルである。
【００２４】
反応は冷却下、室温または必要な場合は加熱下にて０℃〜１５０℃で行われる。反応時間は、反応温度、用いる溶媒等によって異なるが、通常、１〜２４時間である。また反応はいかなる圧力下でも行いうるが、通常常圧で行われる。
【００２５】
反応で得られた化合物は、再結晶またはクロマトグラフィーなどの常法に従い精製しても良い。
【００２６】
さらに、得られた式１の化合物は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸または臭化水素酸などとの無機酸塩、フマル酸、マレイン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などとの有機酸塩とすることができる。
【００２７】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００２８】
製造例１
４-メチレンピペリジン臭化水素酸塩(4-MP・HBr)の製造
国際公開第97/11939号パンフレットに記載されている方法により得られた４-メチレンピペリジン(4-MP)のメタノール／水混合溶液0.8M 500mL (0.4mol)を氷浴下で攪拌して冷却した。その後、上記溶液に、48%臭化水素酸61.3g (0.36mol)を数回に分けて加え、氷浴下で１時間攪拌した。その後、減圧下加熱により溶媒を留去して白色結晶を析出させた。続いて、トルエン50mLを加えて減圧下加熱により溶媒を留去して水分を共沸させる操作を２度実施し、アセトン192mLを加えて、氷浴下２時間攪拌した。その後、結晶を濾過、アセトン(氷浴で冷却)60mLで結晶を洗浄し、室温にて自然乾燥後、40℃で12時間減圧乾燥して無色結晶の4-MP・HBr58g(収率90%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ: 2.62 (4H, t, J=6.09 Hz), 3.26 (4H, t, J=6.09 Hz), 4.90 (2H, s), 9.18 (1H, br).
融点(DSC)：147〜147.9℃【００２９】
製造例２
4-メチレンピペリジンｐ−トルエンスルホン酸塩（4-MP・PTSA）の製造
国際公開第97/11939号パンフレットに記載されている方法により得られた４-メチレンピペリジン(4-MP)に水分除去操作を施し、得られた4-MP（9.7g、0.1mol）のイソプロパノール(IPA)（50mL）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(PTSA・H2O)(18.1g、0.095mol)/IPA(80mL)を加え、室温で30分攪拌した(弱い発熱)後、IPAを減圧留去し、残渣を酢酸エチル/IPA混液=10：１(250mL)で加熱溶解した。室温まで冷却し、０〜５℃で20時間静置した後、析出結晶を濾過洗浄、乾燥して白色結晶の4-MP・PTSA 23.34g(収率91.2%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ: 2.29 (3H, s), 2.35 (4H, t, J=6.4 Hz), 3.08 (4H,t, J=6.4 Hz), 4.85 (2H, s),7.13 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.49 (2H,d, J=8.2 Hz), 8.58 (2H, brs).【００３０】
製造例３
4-メチレンピペリジン塩酸塩（4-MP・HCl）の製造
国際公開第97/11939号パンフレットに記載されている方法により得られた4-メチレンピペリジン（4-MP）に水分除去操作を施し、得られた4-MP  400g（4.12mol）を氷浴下で攪拌して冷却した。その後、上記溶液に、濃塩酸350mL（4.08mmol）を加え、氷浴下で撹拌した。減圧濃縮した後、トルエン300mLを加えて減圧濃縮して水分を共沸させる操作を3度実施した。アセトン300mLを加えて氷冷下懸濁洗浄した。結晶を濾過、アセトンで結晶を洗浄し、室温で減圧乾燥して4-メチレンピペリジン塩酸塩（4-MP・HCl）336.8g（収率46%）を得た。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）
δ：2.58 (4H, t, J=6.1Hz), 3.22 (4H,t, J=6.1Hz), 4.89 (2H, s), 9.70 (1H, br s).【００３１】
製造例４
4-メチレンピペリジンヨウ化水素酸塩（4-MP・HI）の製造
国際公開第97/11939号パンフレットに記載されている方法により得られた4-メチレンピペリジン（4-MP）のメタノール／水混合溶液0.66M  20mL（13.19mmol）を氷浴下で攪拌して冷却した。その後、上記溶液に、57%ヨウ化水素酸2.66g（11.84mmol）を加え、氷浴下で15分間撹拌した。減圧濃縮した後、トルエン1.6mLを加えて減圧濃縮して水分を共沸させる操作を2度実施して白色固体を析出させた。ジイソプロピルエーテル6mLを加えて室温にて1時間懸濁洗浄した。その後、結晶を濾過、ジイソプロピルエーテルで結晶を洗浄し、室温で減圧乾燥して4-メチレンピペリジンヨウ化水素酸塩（4-MP・HI）2.66g（収率90%）を得た。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）
δ：2.66 (4H, t, J=6.1Hz), 3.31-3.33 (4H, m), 4.91 (2H, s), 8.34 (1H, br s).【００３２】
製造例５
4-メチレンピペリジントリフルオロ酢酸塩（4-MP・TFA）の製造
57%ヨウ化水素酸の代わりにトリフルオロ酢酸（TFA）1.35g（11.87mmol）を用いて上記方法と同様に反応を行い、4-メチレンピペリジントリフルオロ酢酸塩（4-MP・TFA）2.55g（収率92%）を得た。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）
δ：2.50 (4H, t, J=6.1Hz), 3.16 (4H,t, J=6.1Hz), 4.89 (2H, s), 9.52 (1H, br s).【００３３】
製造例６
4-メチレンピペリジン硝酸塩（4-MP・HNO3）の製造
57%ヨウ化水素酸の代わりに69%硝酸1.08g（11.87mmol）を用いて上記方法と同様に反応を行い、4-メチレンピペリジン硝酸塩（4-MP・HNO3）1.87g（収率89%）を得た。
1H-NMR（500MHz, CDCl3）
δ：2.53 (4H, t, J=6.1Hz), 3.28 (4H,t, J=6.1Hz), 4.89 (2H, s), 8.85 (1H, br s).【００３４】
実施例１
(2R,3R)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(4-メチレンピペリジン-1-イル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン-2-オール(KP-103)の製造【００３５】
製造例１で得られた4-メチレンピペリジン臭化水素酸塩(4-MP・HBr)21.26g(119.4mmol)及び 水酸化リチウム2.859g (119.4mmol) を、アセトニトリル80mLに加えて暫く攪拌した。その後、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン20g(79.6mmol)を加え、オイルバス(外温100℃)にて14時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液にエタノール及び蒸留水を加えて結晶を析出させた。その後、結晶を濾過し、エタノール/水混液40mLで洗浄し、室温にて自然乾燥後、40℃で12時間減圧乾燥して、薄黄色のKP-103 24.2g(収率87.3%、HPLC純度95.3%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ: 0.96 (3H, dd, J=2.68, 7.08 Hz), 2.13-2.26 (4H, m), 2.35 (2H, br), 2.70 (2H, br),2.90-2.94 (1H, q, J=7.08 Hz), 4.64 (2H, s), 4.82 (1H, dd, J=0.73, 14.39 Hz), 4.87 (1H, dd, J=0.73, 14.39 Hz), 5.45 (1H, s), 6.72-6.81 (2H, m), 7.51 (1H, dt, J=6.59, 9.03 Hz), 7.78 (1H, s), 
8.02 (1H, s).
FAB-MS m/z: 349 [M+H]+
融点：86−89℃
旋光度：[α]D25 -87 〜 -91°(C=1.0, methanol)【００３６】
実施例２  
エポキシトリアゾール0.50g（1.99mmol）、4−メチレンピペリジン臭化水素酸塩（4-MP・HBr）0.53g（2.98mmol）及び水酸化リチウム0.07g（2.96mmol）をアセトニトリル2mLに加え、オイルバス（外温100℃）にて14時間加熱還流した。得られた反応液の溶媒を減圧留去した後、残渣に水及び酢酸エチルを加えて分液した。有機層を減圧濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル溶媒（１：１）にてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、KP-103  0.59g（収率86%）を得た。【００３７】
実施例３
水酸化リチウムの代わりに水酸化カルシウム0.22g（2.97mmol）を用いて実施例２の方法と同様に反応を行い、KP-103  0.57g（収率82%）を得た。【００３８】
実施例４
水酸化リチウムの代わりに水酸化ストロンチウム0.36g（2.98mmol）を用いて実施例２の方法と同様に反応を19時間行い、KP-103  0.47g（収率68%）を得た。【００３９】
実施例５
エポキシトリアゾール0.50g（1.99mmol）、4−メチレンピペリジン臭化水素酸塩（4-MP・HBr）0.53g（2.98mmol）及び水酸化リチウム一水和物0.13g（2.96mmol）をアセトニトリル2mLに加え、オイルバス（外温100℃）にて14時間加熱還流した。反応液をサンプリングしてHPLC測定により反応率（KP-103の相対面積百分率）を求めたところ、反応率 81%でKP-103の生成を確認した。【００４０】
実施例６
アセトニトリルの代わりにシクロペンチルメチルエーテル（CPME）2mLを用いて実施例２の方法と同様に反応を行い、KP-103  0.63g（収率91%）を得た。【００４１】
実施例７
アセトニトリルの代わりに1,2-ジメトキシエタン（DME）2mLを用いて実施例２の方法と同様に反応を行い、KP-103  0.55g（収率79%）を得た。【００４２】
実施例８
アセトニトリルの代わりに１−ブタノール2mLを用いて実施例２の方法と同様に反応を行い、KP-103  0.59g（収率72%）を得た。【００４３】
実施例９
アセトニトリルの代わりにイソプロパノール2mLを用いて実施例２の方法と同様に反応を行い、KP-103  0.50g（収率86%）を得た。【００４４】
実施例１０
アセトニトリルの代わりに4-メチル-2-ペンタノン（MIBK）2mLを用いて実施例２の方法と同様に反応を行い、KP-103  0.61g（収率88%）を得た。【００４５】
実施例１１
4−メチレンピペリジン臭化水素酸塩（4-MP・HBr）の代わりに製造例3で得られた4−メチレンピペリジン塩酸塩（4-MP・HCl）0.40g（2.99mmol）を用いて実施例２の方法と同様に反応を行い、KP-103  0.47g（収率67%）を得た。【００４６】
実施例１２
4−メチレンピペリジン臭化水素酸塩（4-MP・HBr）の代わりに製造例4で得られた4−メチレンピペリジンヨウ化水素酸塩（4-MP・HI）0.67g（2.99mmol）を用いて実施例２の方法と同様に反応を行い、KP-103  0.62g（収率90%）を得た。【００４７】
実施例１３
4−メチレンピペリジン臭化水素酸塩（4-MP・HBr）の代わりに製造例5で得られた4−メチレンピペリジントリフルオロ酢酸塩（4-MP・TFA）0.63g（2.98mmol）を用いて実施例２の方法と同様に反応を行い、KP-103  0.54g（収率78%）を得た。【００４８】
実施例１４
4−メチレンピペリジン臭化水素酸塩（4-MP・HBr）の代わりに製造例6で得られた4−メチレンピペリジン硝酸塩（4-MP・HNO3）0.48g（3.00mmol）を用いて実施例２の方法と同様に反応を行い、KP-103  0.49g（収率71%）を得た。【００４９】
実施例１５
水酸化リチウムの代わりに水酸化ナトリウム0.12g（2.98mmol）、4−メチレンピペリジン臭化水素酸塩（4-MP・HBr）の代わりに製造例4で得られた4−メチレンピペリジンヨウ化水素酸塩（4-MP・HI）0.67g（2.99mmol）を用いて実施例２の方法と同様に反応を18時間行い、KP-103  0.51g（収率73%）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
従来、式１化合物の製造方法に関して、出発原料の４−メチレンピペリジンの取得段階における不純物混入、及び式１化合物の製造時に生成する副生成物が問題であった。本発明の方法では、式１化合物の製造方法の出発原料として、４−メチレンピペリジンを酸付加塩にすることにより、４−メチレンピペリジンの取得段階で混入する不純物が除去されており、純度が高い固体を用いることが可能となる。また、本発明の方法では、エポキシトリアゾールへのアミンの開環付加が促進されるため、４−メチレンピペリジンを過剰量用いる必要がなく、温和な条件で式１の化合物を収率良く、副生成物を低減して製造する事ができる。したがって、本発明の方法により、式１化合物を工業規模に製造することが可能になった。