(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）ピペラシリン全量の5〜20％（Ｗ／Ｗ）に相当する量のピペラシリンを水に懸濁し、ピペラシリン含有懸濁液を製造する工程、
（２）上記の懸濁液に、（１）で使用されるピペラシリンに対して0.5〜1.5倍当量の炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸ナトリウムを添加し、ピペラシリンナトリウムの水溶液を製造する工程、
（３）上記の水溶液に、残りのピペラシリンを一度に添加し、ピペラシリン含有懸濁液を製造する工程、
を含む、ピペラシリンナトリウムを含有するピペラシリン含有懸濁液の製造法。
【請求項２】
（１）で使用されるピペラシリンの量が、ピペラシリン全量に対して10〜20％（Ｗ／Ｗ）に相当する量である請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
（２）の炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸ナトリウムの量が、（１）で使用されるピペラシリンに対して0.8〜1.2倍当量である請求項１または２に記載の製造法。
【請求項４】
さらに、タゾバクタムを含有するピペラシリン含有懸濁液の請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（２Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチルアミノ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸（以下、ピペラシリンと称する。）のナトリウム塩（以下、ピペラシリンナトリウムと称する。）（単独またはタゾバクタムのナトリウム塩との混合）の凍結乾燥製剤の製造に使用されるピペラシリン含有懸濁液の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピペラシリンまたはその塩は、広い菌種、特にグラム陰性微生物、シュードモナスアルギノーサ、尋常変形菌、セラチア種、腸バクテリアおよびその他の臨床上重要な嫌気性菌に対し、抗菌活性を有することが知られている。例えば、肺炎、化膿性髄膜炎および敗血症等の治療にピペラシリンナトリウムが効果的に使用されている。
一般に薬物の注射剤としては、水などの液体に溶解、乳化または分散させて使用する液体注射剤、および、使用時に液体に溶解、乳化または分散させて使用する用時溶解型の粉末注射剤が知られている。
しかし、ピペラシリンナトリウムは、溶液中で不安定であるため、液体注射剤を製造することは難しい。そのため、ピペラシリンナトリウム（単独またはタゾバクタムのナトリウム塩との混合）の凍結乾燥製剤が使用されている。
【０００３】
ピペラシリンナトリウム（単独またはタゾバクタムのナトリウム塩との混合）の凍結乾燥製剤は、例えば、反応容器に水を仕込み、攪拌下にピペラシリン（単独またはタゾバクタムとの混合）の粉末を添加し、ピペラシリン含有懸濁液を製造した後、炭酸水素ナトリウムなどの塩基と反応させてピペラシリンナトリウム（単独またはタゾバクタムのナトリウム塩との混合）の水溶液を製造した後、凍結乾燥することによって製造される。
ここで、炭酸水素ナトリウムなどの塩基は、ピペラシリン（単独またはタゾバクタムとの混合）との反応による激しい発泡を避けるために徐々に添加する必要がある。発泡を避けるために、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基を用いることは、ピペラシリンの分解が起こるために好ましくない。
ピペラシリンの粉末としては、例えば、ピペラシリン水和物（第十五改正日本薬局方第一追補）が用いられる。
ピペラシリン（単独またはタゾバクタムとの混合）と炭酸水素ナトリウムなどの塩基との反応を円滑に行わせるためには、予め、ピペラシリン（単独またはタゾバクタムとの混合）を水中に分散させることが重要である。
【０００４】
一方、ピペラシリンの粉末は、水に極めて溶けにくく、撥水性を有する。このため、水中に大量のピペラシリンの粉末を懸濁させるためには、強い攪拌が必要である。しかし、装置の仕様により、攪拌能力が不足し、懸濁が不十分な状態が生じる場合がある。そのような場合は、大量のピペラシリンの粉末が水面を覆った状態となる。続いて炭酸水素ナトリウムなどの塩基を添加しても、塩基の粉末が水面のピペラシリンの粉末の上に重なり、ピペラシリンと塩基が十分に混合しない。そのため、中和反応が円滑に進行しない。このような状態で、更に塩基を添加した場合、ある時点で塩基の粉末が一気に水中に落下する。その結果、急激に発泡が起き、内容物が反応容器から溢れ出る場合がある。
【０００５】
また、攪拌を過度に強くすると、容易に消失しない泡の層が形成される。この泡は、ピペラシリンと塩基の中和反応により生ずる泡とは異なり、一旦生成すると容易に消えない。特に工業スケールの製造においては、泡の層が厚くなり、このような状態で塩基を添加した場合、反応は円滑に進行しない。このため、過度の攪拌は、避けなければならない。
【０００６】
これらの状況は、反応容器の幾何学的形状、攪拌能力、ピペラシリンの粉末の粒度および薬液濃度など複数の因子により影響を受ける。
【０００７】
例えば、多量の水にピペラシリン（単独またはタゾバクタムとの混合）の粉末を添加することによって、ピペラシリン含有懸濁液を製造することができる。しかし、この場合、より大きな反応容器が必要であること、凍結乾燥工程の時間が大幅に増加することなどの問題が生じる。
また、懸濁性を解決する手段として、例えば、界面活性剤などを添加することによって、撥水性物質の表面を改質して親水性を付与する方法が考えられる。しかし、薬物以外の物質を添加することは、好ましくない。
【０００８】
ピペラシリンナトリウム（単独またはタゾバクタムのナトリウム塩との混合）水溶液を製造するためには、ピペラシリン（単独またはタゾバクタムとの混合）が水中に十分に分散しているピペラシリン含有懸濁液を製造することが重要である。
一方、ピペラシリン含有懸濁液に炭酸水素ナトリウムなどの塩基を添加する方法は、ピペラシリンナトリウム（単独またはタゾバクタムのナトリウム塩との混合）水溶液の好ましい製造法であるが、溶解が完全でない、泡の形成が避けられない、などの問題があることが報告されている（特許文献１）。
ピペラシリン含有懸濁液の簡便な製造法は、知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特表２００９−５１８３５５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、ピペラシリンナトリウム（単独またはタゾバクタムのナトリウム塩との混合）の凍結乾燥製剤の製造に使用されるピペラシリン含有懸濁液の製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、上記問題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに、ピペラシリンと塩基の反応によって生ずるピペラシリンナトリウムに、ピペラシリンの懸濁性を改善する効果があることを見出した。そして、予め、少量のピペラシリンと塩基を先行で反応させ、ピペラシリンナトリウムを生成させた後、残りのピペラシリン（単独またはタゾバクタムとの混合）を添加することによって、ピペラシリンを容易に懸濁できることを見出した。さらに、先行添加に用いるピペラシリンの量が、全量の数％程度であっても、十分な懸濁性改善効果を発揮することを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の製造法は、簡便なピペラシリン含有懸濁液の製造法として有用である。
本発明の製造法によって製造されたピペラシリン含有懸濁液に、炭酸水素ナトリウムなどの塩基を添加することにより、ピペラシリンと塩基の反応が円滑に進行し、急激な発泡を回避でき、内容物が反応容器から溢れ出る危険を回避し、ピペラシリンナトリウム（単独またはタゾバクタムのナトリウム塩との混合）水溶液を工業的に製造することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
塩基とは、炭酸水素ナトリウムおよび／または炭酸ナトリウムを意味する。
％とは、重量％を意味する。
懸濁とは、固体粒子が液体中に分散した状態を意味する。
【００１４】
次に、本発明の製造法について説明する。
【００１５】
［第一工程］ピペラシリンナトリウム水溶液の製造
反応容器に水を加えた後、先行反応分のピペラシリンおよび塩基を加えることによって、ピペラシリンナトリウム水溶液を製造することができる。
この工程で使用されるピペラシリンとしては、ピペラシリン水和物が挙げられる。
先行反応に用いるピペラシリンの量は、ピペラシリンの総量に対して、3〜40％（Ｗ／Ｗ）であればよく、5〜20％（Ｗ／Ｗ）が好ましく、10〜20％（Ｗ／Ｗ）がより好ましい。
この工程で使用される水の量は、ピペラシリンの総量に対して、1〜20倍量（Ｗ／Ｗ）であればよく、1〜4倍量（Ｗ／Ｗ）が好ましい。
この工程で使用される塩基としては、炭酸水素ナトリウムが好ましい。
塩基の量は、特に限定されないが、この工程で使用されるピペラシリンに対して、0.5〜1.5倍当量であればよく、0.8〜1.2倍当量が好ましい。
【００１６】
この工程においては、ピペラシリンおよび塩基の添加の順序は、特に規定されない。
さらに、タゾバクタム（全量または一部）を添加してもよい。
この工程は、0〜20℃で行えばよい。
このようにして得られたピペラシリンナトリウム水溶液においては、添加したピペラシリンの大部分は、溶解する。不溶のピペラシリンが存在しても、次の工程に進むことができる。
【００１７】
また、ピペラシリンおよび塩基の代わりに、予め製造されたピペラシリンナトリウムを用いてもよい。ピペラシリンナトリウムは、固体および／または水溶液として用いることができる。
【００１８】
［第二工程］ピペラシリン含有懸濁液の製造
第一工程で得られたピペラシリンナトリウム水溶液に、攪拌下、残りのピペラシリン（単独またはタゾバクタムとの混合）を加えることによって、ピペラシリン含有懸濁液を製造することができる。
この工程で使用されるピペラシリンとしては、ピペラシリン水和物が挙げられる。
この工程は、0〜20℃で行えばよい。
【００１９】
ピペラシリンおよびタゾバクタムが混合された凍結乾燥製剤を製造する場合、ピペラシリン含有懸濁液中のピペラシリンのタゾバクタムに対する割合は、２０：１〜１：１の範囲内であればよく、８：１〜４：１の範囲内が好ましい。
【００２０】
本発明の製造法によって、ピペラシリン含有懸濁液を簡便に製造することができる。
本発明の製造法は、薬液濃度ならびに反応容器の大きさ、形状および攪拌能力などに対し、優れた適応性を持つ。さらに、ピペラシリンおよびタゾバクタム以外の添加物を必要としない優れた方法である。
本発明の製造法は、ピペラシリンおよびタゾバクタムを含有する懸濁液の製造法として有用であり、ピペラシリン単独の懸濁液の製造法として、より有用である。
【００２１】
また、本発明の製造法によれば、高濃度での懸濁も可能であることから、例えば、第二工程までを高濃度で行い、その後、所望の濃度または薬液量になるように水を添加することも可能である。
さらに、従来の方法では、中和反応時に発生する厚い発泡層のために、大きな反応容器を用いる必要があったが、この方法により、反応容器を小型化することが可能である。
【００２２】
次に本発明の有用性を以下の試験例で説明する。
ピペラシリンとして、ピペラシリン水和物（第十五改正日本薬局方第一追補に適合）を用いた。
【００２３】
試験例１  
水を入れた反応容器に、総量の5〜20％（Ｗ／Ｗ）のピペラシリンを加えた後、炭酸水素ナトリウムを加え、10〜15分間攪拌した。次いで、残りのピペラシリンを加え、10〜15分間攪拌した（実施例１〜１２）。
水を入れた反応容器に、全量のピペラシリンを加え、10〜15分間攪拌した（比較例１〜３）。
実施例および比較例の液の状態を観察した。結果を表１に、実施例８および比較例２の写真を図１〜１０に示す。なお、液の状態を判定しやすくするために、色素（食用赤色105号、三栄源エフ・エフ・アイ）を添加した。
【００２４】
【表１】
0005852316.tif 000002
【００２５】
ピペラシリン添加前の写真（側面および上方）を図１および２に示す。液は、透明であり、色素の色が認められた。
実施例８の写真（側面および上方）を図３および４に示す。反応容器の壁面に少量の泡が付着していたが、中央部分に泡は認められなかった。また、色素の色が、容器全体に認められた。このことは、ピペラシリンが反応容器全体に懸濁していることを示している。
比較例２の写真（側面および上方）を図５および６に示す。側面からの写真で明らかなように、ピペラシリンの泡が水面の上方に高く形成された。また、上方からの写真で明らかなように、色素の色は、ほぼ認められず、ピペラシリンの泡が水面全体を覆っていた。
【００２６】
実施例８のサンプルを激しく攪拌後、1時間静置した後の写真（側面および上方）を図７および８に示す。反応容器の壁面に少量の泡が付着していたが、ピペラシリンの粉末は反応容器に沈積し、反応容器の上部に色素の色が認められた。このことは、ピペラシリンが反応容器全体に懸濁していたことを示している。
比較例２のサンプルを激しく攪拌後、1時間静置した後の写真（側面および上方）を図９および１０に示す。側面からの写真で明らかなように、ピペラシリンの泡が水面の上方に高く形成された。また、上方からの写真で明らかなように、色素の色は、ほぼ認められず、ピペラシリンの泡が水面全体を覆っていた。このことは、ピペラシリンの泡は、一旦形成されると容易に消失しないことを示している。
実施例の製造法によって、ピペラシリン含有懸濁液を簡便に製造することが可能になった。
【００２７】
次に、本発明を実施例および比較例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。
【００２８】
実施例１
ガラス瓶（直径：35mm）に水5.1mLおよびテフロン回転子（長さ2cm）を入れ、先行添加分のピペラシリン水和物（富山化学）0.25gおよび先行添加分の炭酸水素ナトリウム0.04g（東ソー）を添加した後、スターラー（Yamato、MAG-MIXER M-41）を用いて15分間攪拌した（回転数：400〜600rpm）。次いで、残りのピペラシリン水和物（富山化学）4.75gを添加し、15分間攪拌した。
ピペラシリン水和物の懸濁状態を観察した。
【００２９】
実施例２〜１２
水、先行添加分のピペラシリン水和物（富山化学）、炭酸水素ナトリウム（東ソー）および残りのピペラシリン水和物（富山化学）の量を変化させ（表１参照）、実施例１と同様な手順で、懸濁状態を観察した。
【００３０】
比較例1
ガラス瓶（直径：35mm）に水5.1mLおよびテフロン回転子（長さ2cm）を入れ、ピペラシリン水和物（富山化学）5.00gを添加した後、スターラー（Yamato、MAG-MIXER M-41）を用いて15分間攪拌した（回転数：400〜600rpm）。
ピペラシリン水和物の懸濁状態を観察した。
【００３１】
比較例２、３
水の量を変化させ（表１参照）、比較例１と同様な手順で、懸濁状態を観察した。
【００３２】
製造例１
ガラス瓶（直径：35mm）に水10.2mLおよびテフロン回転子（長さ2cm）を入れ、氷冷下、先行添加分のピペラシリン水和物（富山化学）0.75gおよび先行添加分の炭酸水素ナトリウム0.12g（東ソー）を添加した後、スターラー（Yamato、MAG-MIXER M-41）を用いて15分間攪拌した（回転数：400〜600rpm）。次いで、氷冷下、残りのピペラシリン水和物（富山化学）4.25gを添加し、15分間攪拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム（東ソー）0.66gを分割添加した。
速やかに反応は進行し、ピペラシリンナトリウム水溶液を得た。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】試験開始前の反応容器の側面からの写真である。
【図２】試験開始前の反応容器の上方からの写真である。
【図３】実施例８の攪拌終了後の反応容器の側面からの写真である。
【図４】実施例８の攪拌終了後の反応容器の上方からの写真である。
【図５】比較例２の攪拌終了後の反応容器の側面からの写真である。
【図６】比較例２の攪拌終了後の反応容器の上方からの写真である。
【図７】実施例８の1時間静置後の反応容器の側面からの写真である。
【図８】実施例８の1時間静置後の反応容器の上方からの写真である。
【図９】比較例２の1時間静置後の反応容器の側面からの写真である。
【図１０】比較例２の1時間静置後の反応容器の上方からの写真である。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明の製造法は、ピペラシリンナトリウム（単独またはタゾバクタムのナトリウム塩との混合）の凍結乾燥製剤に使用されるピペラシリン含有懸濁液を簡便に製造できる方法として有用である。
【図１】
0005852316.tif 000003
【図２】
0005852316.tif 000004
【図３】
0005852316.tif 000005
【図４】
0005852316.tif 000006
【図５】
0005852316.tif 000007
【図６】
0005852316.tif 000008
【図７】
0005852316.tif 000009
【図８】
0005852316.tif 000010
【図９】
0005852316.tif 000011
【図１０】
0005852316.tif 000012