(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化５３】
0005860197.tif 000055
［式中、
Ａは、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、Ａの任意のアリールまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−は、１、２、３、４または５個のＺ１基により必要に応じて置換されており、
Ｂは、単環式または二環式のヘテロアリールであり、Ｂの前記ヘテロアリールは、２〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有し、そして１、２、３、４または５個のＺ２基により必要に応じて置換されており、ＱおよびＷは、Ｂの隣接する環原子に結合されており、
Ｃは、フェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、Ｃの任意のフェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールは、１、２、３、または４個のＺ３基により必要に応じて置換されており、Ｃの前記５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールは、１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、そして単環式であり、ＱおよびＹは、Ｃの隣接する環原子に結合されており、またはＱおよびＹは、Ｃの３個の連続する環原子の第１の原子および第３の原子に結合されており、
各Ｑは、独立に、−Ｃ（Ｒ２ａ）２−、−Ｏ−、−ＮＲ１ａ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、または２つの隣接するＱ基は、一緒になって、−ＣＲ２ｂ＝ＣＲ２ｂ−になることができ、
Ｗは、−ＣＨ２−であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、−ＣＨ２−であり、
ｎは、１、２、３、４または５であり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、および（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ１ａは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、各Ｒ２ｂは、独立に、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、または１つのＲ２ａは、隣接するＱ基と一緒になって、３員の炭素環を形成し、
各Ｚ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＳＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１から選択され、Ｚ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ１ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＳＲｎ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｎ２ＣＯＲｐ２、−ＮＲｎ２ＣＯ２Ｒｐ２、−ＮＲｎ２ＣＯＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ２Ｒｒ２、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２から選択され、
各Ｚ１ｂは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、
各Ｒｎ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、Ｒｎ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒｐ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、Ｒｐ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基により必要に応じて置換されており、
Ｒｑ１およびＲｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、Ｒｑ１またはＲｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６または７員の複素環を形成し、前記５、６または７員の複素環は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、そして１、２、３、４もしくは５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒｎ２は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、および（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
各Ｒｐ２は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、および（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
Ｒｑ２およびＲｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、および（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、またはＲｑ２およびＲｒ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成し、前記５、６もしくは７員の複素環は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、
各Ｚ２は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３、−ＳＲｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ３Ｒｒ３、−ＮＲｑ３Ｒｒ３、−ＮＲｎ３ＣＯＲｐ３、−ＮＲｎ３ＣＯ２Ｒｐ３、−ＮＲｎ３ＣＯＮＲｑ３Ｒｒ３、−ＮＲｎ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ３、−ＮＲｎ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ３、−ＮＲｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ３Ｒｒ３、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３から選択され、Ｚ２の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ２ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４から選択され、
各Ｚ２ｂは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、
各Ｒｎ３は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、Ｒｎ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒｐ３は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、Ｒｐ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、
Ｒｑ３およびＲｒ３は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、Ｒｑ３またはＲｒ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲｑ３およびＲｒ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６または７員の複素環を形成し、前記５、６または７員の複素環は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、そして１、２、３、４もしくは５個のＺ２ａまたはＺ２ｂ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒｎ４は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、および（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
各Ｒｐ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、および（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
Ｒｑ４およびＲｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、および（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、またはＲｑ４およびＲｒ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成し、前記５、６もしくは７員の複素環は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、
各Ｚ３は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ５、−ＮＲｎ５ＣＯＲｐ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ５、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５から選択され、
各Ｒｎ５は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
各Ｒｐ５は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、および（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
Ｒｑ５およびＲｒ５は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、および（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、またはＲｑ５およびＲｒ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成し、前記５、６もしくは７員の複素環は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される選択される１〜３個のヘテロ原子を有する］
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
各Ｑが、独立に、−ＣＨ２−、−Ｓ−および−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、または２つの隣接するＱ基が、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−になる、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ｎが、２、３または４である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｑｎが、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｓ−，−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＳＣＨ２−または−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｃが、フェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、Ｃの任意のフェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールが、１、２、３、または４個のＺ３基により必要に応じて置換されており、ＱおよびＹが、Ｃの隣接する環原子に結合されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式Ｉｃの化合物
【化５４】
0005860197.tif 000056
［式中、フェニルＣは、１、２、３、または４個のＺ３基により必要に応じて置換されている］
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
各Ｚ３が、フルオロである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
各Ｚ１が、独立に、ハロゲンおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ａが、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニルまたはベンジルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｂが、二環式ヘテロアリールであり、前記二環式ヘテロアリールが、２〜１０個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、そして１、２、３、４もしくは５個のＺ２基により必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
各Ｚ２が、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが、１、２、３、４もしくは５個のハロゲンにより必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｂが、
【化５５】
0005860197.tif 000057
から選択され、波線が、Ｂと、式Ｉの化合物のＷおよびＱとの結合点を示す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
【化５６】
0005860197.tif 000058
【化５７】
0005860197.tif 000059
【化５８】
0005860197.tif 000060
【化５９】
0005860197.tif 000061
【化６０】
0005860197.tif 000062
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、哺乳動物のＨＩＶ感染症を処置するための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１３年１月９日に出願された米国仮特許出願第６１／７５０，７５９号の利益および優先権を主張し、この米国仮特許出願の開示内容は、その全体が本明細書に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅファミリーを含むプラス一本鎖ＲＮＡウイルスには、サブファミリーであるＯｒｔｈｏｒｅｔｒｏｖｉｒｉｎａｅ、ならびにＡｌｐｈａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｂｅｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｇａｍａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｄｅｌｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｅｐｓｉｌｏｎｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ属およびＳｐｕｍａｖｉｒｕｓ属のプラス一本鎖ＲＮＡウイルスが含まれ、これらは、ヒトおよび動物の多くの疾患を引き起こす。Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓの中でも、ヒトのＨＩＶ−１感染症は、ヘルパーＴ細胞の枯渇および免疫機能障害をもたらし、免疫不全および日和見感染症に対する脆弱性を生じる。高活性抗レトロウイルス治療（ＨＡＡＲＴ）によるＨＩＶ−１感染症の処置は、ウイルス負荷を低減し、疾患の進行を著しく遅延させるのに有効であることが証明されている（Ｈａｍｍｅｒ，  Ｓ．Ｍ．ら；ＪＡＭＡ  ２００８年、３００巻：５５５〜５７０頁）。しかし、これらの処置は、現在の治療に耐性であるＨＩＶ株を実際に出現させる（Ｔａｉｗｏ，  Ｂ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ２００９年、１３巻：５５２〜５５９頁；Ｓｍｉｔｈ，  Ｒ．  Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１０年、３２７巻：６９７〜７０１頁）。したがって、出現する薬物耐性ＨＩＶ変異体に対して活性な、新しい抗レトロウイルス剤を発見する差し迫った必要性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｔａｉｗｏ，  Ｂ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ２００９年、１３巻：５５２〜５５９頁
【非特許文献２】Ｓｍｉｔｈ，  Ｒ．  Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１０年、３２７巻：６９７〜７０１頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
要旨
本明細書では、ウイルス感染症を処置するための化合物および方法が提供される。一実施形態は、式Ｉの化合物
【化１】
0005860197.tif 000002
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−またはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、Ａの任意のアリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−またはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１基により必要に応じて置換されており、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｂの任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２基により必要に応じて置換されており、ＱおよびＷは、Ｂの隣接する環原子に結合されており、
Ｃは、フェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、Ｃの任意のフェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、または４つ）のＺ３基により必要に応じて置換されており、ＱおよびＹは、Ｃの隣接する環原子に結合されており、またはＱおよびＹは、Ｃの３個の連続する環原子の第１の原子および第３の原子に結合されており、
各Ｑは、独立に、−Ｃ（Ｒ２ａ）２−、−Ｏ−、−ＮＲ１ａ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、または２つの隣接するＱ基は、一緒になって、−ＣＲ２ｂ＝ＣＲ２ｂ−になることができ、
Ｗは、−ＣＨ２−であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、−ＣＨ２−であり、
ｎは、１、２、３、４または５であり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−およびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択され、
Ｒ１ａは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、各Ｒ２ｂは、独立に、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、または１つのＲ２ａは、隣接するＱ基と一緒になって、３員の炭素環を形成し、
各Ｚ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＳＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１から選択され、Ｚ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ１ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＳＲｎ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｎ２ＣＯＲｐ２、−ＮＲｎ２ＣＯ２Ｒｐ２、−ＮＲｎ２ＣＯＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ２Ｒｒ２、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２から選択され、
各Ｚ１ｂは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、
各Ｒｎ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、Ｒｎ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒｐ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、Ｒｐ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ａ基により必要に応じて置換されており、
Ｒｑ１およびＲｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、Ｒｑ１またはＲｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ａ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６または７員の複素環を形成し、５、６または７員の複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒｎ２は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒｐ２は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
Ｒｑ２およびＲｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、またはＲｑ２およびＲｒ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成し、
各Ｚ２は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３、−ＳＲｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ３Ｒｒ３、−ＮＲｑ３Ｒｒ３、−ＮＲｎ３ＣＯＲｐ３、−ＮＲｎ３ＣＯ２Ｒｐ３、−ＮＲｎ３ＣＯＮＲｑ３Ｒｒ３、−ＮＲｎ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ３、−ＮＲｎ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ３、−ＮＲｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ３Ｒｒ３、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３から選択され、Ｚ２の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ２ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４から選択され、
各Ｚ２ｂは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、
各Ｒｎ３は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、Ｒｎ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒｐ３は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、Ｒｐ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、
Ｒｑ３およびＲｒ３は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、Ｒｑ３またはＲｒ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲｑ３およびＲｒ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６または７員の複素環を形成し、５、６または７員の複素環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ａまたはＺ２ｂ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒｎ４は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環（ｈａｌｏｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒｐ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
Ｒｑ４およびＲｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、またはＲｑ４およびＲｒ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成し、
各Ｚ３は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ５、−ＮＲｎ５ＣＯＲｐ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ５、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５から選択され、
各Ｒｎ５は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒｐ５は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
Ｒｑ５およびＲｒ５は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、またはＲｑ５およびＲｒ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成する］
またはその塩を提供する。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
【０００５】
一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。
一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）を処置する方法を提供する。
【０００６】
一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨＩＶウイルスの増殖を阻害し、ＡＩＤＳを処置し、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延させる方法を提供する。
【０００７】
一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨＩＶ感染症を処置する方法を提供する。
【０００８】
一実施形態は、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染症の処置を必要としている哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨＩＶ感染症を処置する方法を提供する。
【０００９】
一実施形態は、医学的治療に使用するための（例えば、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）またはＨＩＶウイルスもしくはＡＩＤＳの増殖の処置、あるいは哺乳動物（例えば、ヒト）のＡＩＤＳまたはＡＲＣ症状の発症の遅延に使用するための）、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１０】
一実施形態は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）またはＨＩＶウイルスもしくはＡＩＤＳの増殖を処置し、あるいは哺乳動物（例えば、ヒト）のＡＩＤＳまたはＡＲＣ症状の発症を遅延する医薬の製造に使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１１】
一実施形態は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス、ＨＩＶウイルスもしくはＡＩＤＳの増殖の予防上もしくは治療上の処置に使用するため、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延する治療上の処置に使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１２】
一実施形態は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）の予防上または治療上の処置に使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１３】
一実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）のＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００１４】
一実施形態は、式Ｉの化合物またはその塩を調製するのに有用な、本明細書に開示のプロセスおよび中間体を提供する。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
【００１５】
他の実施形態、目的、特色および利点は、以下の実施形態の詳細な説明に記載されており、その説明から部分的に明らかになり、または特許請求される本発明を実施することによって知ることができる。これらの目的および利点は、記載の説明および本発明の特許請求の範囲において特に示されるプロセスおよび組成物によって実現され、達成されよう。上の概要は、本明細書に開示の実施形態のいくつかをまとめたものおよびそれらの全般的な要約とみなされるべきであるという了解の下で記載されたものであり、読者の利益および利便性のためだけに提供され、添付の特許請求の範囲が適法に権利を得られる範囲または等価物の範囲を、いかなる方式でも制限するものではない。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物
【化４５】
0005860197.tif 000003
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−またはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、Ａの任意のアリール、ヘテロアリール、複素環、アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−またはヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−は、１つまたは複数のＺ１基により必要に応じて置換されており、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｂの任意のアリールまたはヘテロアリールは、１つまたは複数のＺ２基により必要に応じて置換されており、ＱおよびＷは、Ｂの隣接する環原子に結合されており、
Ｃは、フェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、Ｃの任意のフェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールは、１つまたは複数のＺ３基により必要に応じて置換されており、ＱおよびＹは、Ｃの隣接する環原子に結合されており、またはＱおよびＹは、Ｃの３個の連続する環原子の第１の原子および第３の原子に結合されており、
各Ｑは、独立に、−Ｃ（Ｒ２ａ）２−、−Ｏ−、−ＮＲ１ａ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、または２つの隣接するＱ基は、一緒になって、−ＣＲ２ｂ＝ＣＲ２ｂ−になることができ、
Ｗは、−ＣＨ２−であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、−ＣＨ２−であり、
ｎは、１、２、３、４または５であり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−およびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択され、
Ｒ１ａは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、各Ｒ２ａは、独立に、Ｈ、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、各Ｒ２ｂは、独立に、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、または１つのＲ２ａは、隣接するＱ基と一緒になって、３員の炭素環を形成し、
各Ｚ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＳＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１から選択され、Ｚ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ１ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ１ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＳＲｎ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｎ２ＣＯＲｐ２、−ＮＲｎ２ＣＯ２Ｒｐ２、−ＮＲｎ２ＣＯＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ２Ｒｒ２、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２から選択され、
各Ｚ１ｂは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、
各Ｒｎ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、Ｒｎ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ１ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒｐ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、Ｒｐ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ１ａ基により必要に応じて置換されており、
Ｒｑ１およびＲｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、Ｒｑ１またはＲｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ１ａ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６または７員の複素環を形成し、前記５、６または７員の複素環は、１つまたは複数のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒｎ２は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒｐ２は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
Ｒｑ２およびＲｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、またはＲｑ２およびＲｒ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成し、
各Ｚ２は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３、−ＳＲｎ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ３Ｒｒ３、−ＮＲｑ３Ｒｒ３、−ＮＲｎ３ＣＯＲｐ３、−ＮＲｎ３ＣＯ２Ｒｐ３、−ＮＲｎ３ＣＯＮＲｑ３Ｒｒ３、−ＮＲｎ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ３、−ＮＲｎ３Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ３、−ＮＲｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ３Ｒｒ３、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３から選択され、Ｚ２の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ２ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４から選択され、
各Ｚ２ｂは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、
各Ｒｎ３は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、Ｒｎ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒｐ３は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、Ｒｐ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、
Ｒｑ３およびＲｒ３は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、Ｒｑ３またはＲｒ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１つまたは複数のＺ２ａ基により必要に応じて置換されており、あるいはＲｑ３およびＲｒ３は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６または７員の複素環を形成し、前記５、６または７員の複素環は、１つまたは複数のＺ２ａまたはＺ２ｂ基により必要に応じて置換されており、
各Ｒｎ４は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒｐ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
Ｒｑ４およびＲｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、複素環、ヘテロアリール、アリール、ハロアリール、ハロヘテロアリール、ハロ複素環、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、またはＲｑ４およびＲｒ４は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成し、
各Ｚ３は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ５、−ＮＲｎ５ＣＯＲｐ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ５、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５から選択され、
各Ｒｎ５は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒｐ５は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
Ｒｑ５およびＲｒ５は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、またはＲｑ５およびＲｒ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成する］
またはその塩。
（項目２）
各Ｒ１ａが、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、各Ｒ２ａが、Ｈであり、各Ｒ２ｂが、Ｈである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
各Ｑが、独立に、−ＣＨ２−、−Ｓ−および−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、または２つの隣接するＱ基が、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−になる、項目１に記載の化合物。
（項目４）
ｎが、２、３または４である、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｑｎが、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｓ−，−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＳＣＨ２−または−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２−である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｘが、ＣＨである、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｃが、フェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、Ｃの任意のフェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ３基により必要に応じて置換されており、ＱおよびＹが、Ｃの隣接する環原子に結合されている、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｃが、フェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、Ｃの任意のフェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ３基により必要に応じて置換されており、ＱおよびＹが、Ｃの３個の連続する環原子の第１の原子および第３の原子に結合されている、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
式Ｉｃの化合物
【化４６】
0005860197.tif 000004
［式中、フェニルＣは、１つまたは複数のＺ３基により必要に応じて置換されている］
である、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目１０）
各Ｚ３が、ハロゲンである、項目１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
各Ｚ３が、フルオロである、項目１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１が、メチルである、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ａが、アリールまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、Ａの任意のアリールまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−が、１つまたは複数のＺ１基により必要に応じて置換されている、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ａが、アリールまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、アリールまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−の前記アリールが、アリール環中に６〜１２個の炭素原子を有しており、Ａの任意のアリールまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−が、１つまたは複数のＺ１基により必要に応じて置換されている、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ａが、フェニルまたはベンジルであり、Ａの任意のフェニルまたはベンジルが、１つまたは複数のＺ１基により必要に応じて置換されている、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ａが、アリールであり、アリールが、１つまたは複数のＺ１基により必要に応じて置換されている、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ａが、アリールであり、アリールが、アリール環中に６〜１２個の炭素原子を有しており、アリールが、１つまたは複数のＺ１基により必要に応じて置換されている、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ａが、１つまたは複数のＺ１基により必要に応じて置換されているフェニルである、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
各Ｚ１が、独立に、ハロゲンおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
各Ｚ１が、独立に、クロロおよび−ＯＭｅから選択される、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ａが、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニルまたはベンジルである、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｂが、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ２基により必要に応じて置換されている、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｂが、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、ヘテロアリール環系中に２〜１０個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ２基により必要に応じて置換されている、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｂが、二環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ２基により必要に応じて置換されている、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｂが、二環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールが、二環式ヘテロアリール環系中に４〜１０個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、二環式ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ２基により必要に応じて置換されている、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｂが、インドリル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはピラゾリルであり、Ｂの任意のインドリル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはピラゾリルが、１つまたは複数のＺ２基により必要に応じて置換されている、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
各Ｚ２が、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲンおよび−ＯＲｎ３から選択され、Ｚ２の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが、１つまたは複数のＺ２ａ基により必要に応じて置換されている、項目１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
各Ｒｎ３が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｎ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが、１つまたは複数のＺ２ａ基により必要に応じて置換されている、項目１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
各Ｒｎ３が、Ｈまたはメチルである、項目１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
各Ｚ２が、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが、１個または複数のハロゲンにより必要に応じて置換されている、項目１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
各Ｚ２が、独立に、トリフルオロメチル、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシから選択される、項目１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｂが、
【化４７】
0005860197.tif 000005
から選択され、波線が、Ｂと、式Ｉの化合物のＷおよびＱとの結合点を示す、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
【化４８】
0005860197.tif 000006
【化４９】
0005860197.tif 000007
【化５０】
0005860197.tif 000008
【化５１】
0005860197.tif 000009
【化５２】
0005860197.tif 000010
から選択される、項目１に記載の化合物およびその塩。
（項目３５）
項目１〜３４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
（項目３６）
治療有効量の項目１〜３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の処置を必要としている哺乳動物に投与するステップを含む、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症を処置する方法。
（項目３７）
前記ウイルス感染症が、ＨＩＶ感染症である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
項目１〜３４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、哺乳動物に投与するステップを含む、前記哺乳動物のＨＩＶ感染症を処置する方法。
（項目３９）
医学的治療に使用するための、項目１〜３４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４０）
Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の予防上または治療上の処置に使用するための、項目１〜３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４１）
前記ウイルス感染症が、ＨＩＶ感染症である、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
哺乳動物におけるＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症を処置する医薬を製造するための、項目１〜３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
（項目４３）
前記ウイルス感染症が、ＨＩＶ感染症である、項目４２に記載の使用。
（項目４４）
本明細書に記載の化合物または方法。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
詳細な説明
本発明は、様々な形態で具体化され得るが、いくつかの実施形態の以下の説明は、本開示が特許請求される主題の一例とみなされるべきであるという了解の下で記載され、添付の特許請求の範囲を、例示の具体的な実施形態に限定するものではない。本開示を通して使用される見出しは、単に便宜上、提示されたものであり、いかなる方式でも特許請求の範囲を制限すると解釈されるべきではない。任意の見出しの下に例示した実施形態は、任意の他の見出しの下に例示した実施形態と組み合わせることができる。
【００１７】
定義
別段記載されない限り、以下の用語および句は、本明細書で使用される場合、以下の意味を有するものとする。
【００１８】
商標が本明細書で使用されている場合、出願人らは、商標製品およびその商標製品の活性な医薬品成分（複数可）を独立に含むことを企図している。
【００１９】
「アルキル」は、直鎖または分岐の飽和炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜８個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）または１〜６個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または１〜４個の炭素原子を有することができる。適切なアルキル基の例として、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、例えば、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例として、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルキン）または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有することができる。適切なアルキニル基の例として、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００２３】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１個または複数の水素原子が、ハロ置換基によってそれぞれ置き換えられている、本明細書で定義のアルキルを指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルは、水素原子の１個または複数が、ハロ置換基によって置き換えられた（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。このような範囲は、アルキル基のハロゲン化を完了するために、１つのハロ置換基をアルキル基上に含む。
【００２４】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用される場合、アルキルの炭素原子の１個または複数が、Ｏ、ＳまたはＮＲｑ（各Ｒｑは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）によって置き換えられている（または置き換えられる炭素原子が、ＯＨ、ＳＨもしくはＮＲｑ２を有する末端炭素である場合）、本明細書で定義のアルキルを指す。
【００２５】
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、環の少なくとも１つが芳香族である、すべて炭素の単一芳香族環またはすべて炭素の複数縮合環系を指す。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有することができる。アリールは、フェニルラジカルを含む。またアリールは、少なくとも１つの環が芳香族であり、他の環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい（すなわち、炭素環）、約９〜２０個の炭素原子を有する複数縮合環系（例えば、２、３または４つの環を含む環系）を含む。このような複数縮合環系は、複数縮合環系の任意の炭素環構成部分上において、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）のオキソ基により必要に応じて置換されていてもよい。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに結合され得る。上に定義した複数縮合環系の結合点は、環の芳香族または炭素環構成部分を含めた環系の任意の位置に存在し得ることを理解されたい。典型的なアリール基として、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
「アリールアルキル」は、炭素原子に結合した水素原子の１個が、本明細書に記載のアリールラジカル（すなわち、アリール−アルキル部分）で置き換えられている、本明細書で定義のアルキルラジカルを指す。「アリールアルキル」のアルキル基は、典型的に、１〜６個の炭素原子（すなわちアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）である。アリールアルキル基として、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、１−フェニルプロパン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、環中に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一芳香族環を指し、その原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される。またこの用語は、少なくとも１つのこのような芳香族環を有する複数縮合環系を含み、複数縮合環系は、以下にさらに記載される。したがってこの用語は、環中、約１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子を有する単一芳香族環を含む。硫黄および窒素原子はまた、環が芳香族であるならば、酸化形態で存在することができる。このような環として、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリルが挙げられるが、これらに限定されない。またこの用語は、上に定義のヘテロアリール基が、ヘテロアリール（例えばナフチリジニル、例えば１，８−ナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニル、例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）およびアリール（例えばインダゾリルを形成する）から選択される１つまたは複数の環と縮合して、複数縮合環系を形成することができる、複数縮合環系（例えば、２、３または４つの環を含む環系）を含む。したがって、ヘテロアリール（単一芳香族環または複数縮合環系）は、ヘテロアリール環中に約１〜２０個の炭素原子および約１〜６個のヘテロ原子を有する。このような複数縮合環系は、縮合環の炭素環または複素環構成部分上において、１つまたは複数（例えば、１、２、３または４つ）のオキソ基により必要に応じて置換されていてもよい。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに結合され得る。複数縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で結合され得ることを理解されたい。複数縮合環系（ヘテロアリールについて上に定義されている通り）の結合点は、複数縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリールまたは炭素環構成部分を含めた複数縮合環系の任意の位置、ならびに炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含めた複数縮合環系の任意の適切な原子に存在し得ることも理解されたい。例示的なヘテロアリールとして、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル  ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルおよびチアナフテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、本明細書で使用される場合、環中に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一の飽和または部分的に不飽和の環を指し、その原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される。またこの用語は、少なくとも１つのこのような飽和または部分的に不飽和の環を有する複数縮合環系を含み、複数縮合環系は、以下にさらに記載される。したがってこの用語は、環中、約１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約１〜３個のヘテロ原子を有する単一の飽和または部分的に不飽和の環（例えば、３員、４員、５員、６員または７員環）を含む。環は、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）のオキソ基で置換されていてもよく、硫黄および窒素原子は、それらの酸化形態で存在することもできる。このような環として、アゼチジニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。また、用語「複素環」は、単一の複素環（上に定義の通り）が、複素環（例えばデカヒドロナフチリジニル（ｄｅｃａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）を形成する）、炭素環（例えばデカヒドロキノリルを形成する）およびアリールから選択される１つまたは複数の基と縮合して、複数縮合環系を形成することができる、複数縮合環系（例えば、２、３または４つの環を含む環系）を含む。したがって、複素環（単一の飽和もしくは単一の部分的に不飽和の環、または複数縮合環系）は、複素環中に約２〜２０個の炭素原子および１〜６個のヘテロ原子を有する。このような複数縮合環系は、複数縮合環の炭素環または複素環構成部分上において、１つまたは複数（例えば、１、２、３または４つ）のオキソ基により必要に応じて置換されていてもよい。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに結合され得る。複数縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で結合され得ることを理解されたい。複数縮合環系（複素環について上に定義されている通り）の結合点は、環の複素環、アリールおよび炭素環構成部分を含めた複数縮合環系の任意の位置に存在し得ることも理解されたい。複素環または複素環の複数縮合環系の結合点は、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含めた複素環または複素環の複数縮合環系の任意の適切な原子に存在し得ることも理解されたい。例示的な複素環として、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、および１，４−ベンゾジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子に結合した水素原子の１個が、本明細書に記載のヘテロアリールラジカル（すなわち、ヘテロアリール−アルキル部分）で置き換えられている、本明細書で定義のアルキルラジカルを指す。「ヘテロアリールアルキル」のアルキル基は、典型的に、１〜６個の炭素原子（すなわちヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）である。ヘテロアリールアルキル基として、ヘテロアリール−ＣＨ２−、ヘテロアリール−ＣＨ（ＣＨ３）−、ヘテロアリール−ＣＨ２ＣＨ２−、２−（ヘテロアリール）エタン−１−イル等が挙げられるが、これらに限定されず、「ヘテロアリール」構成部分は、上記のヘテロアリール基のいずれかを含む。また当業者は、得られる基が化学的に安定であるならば、ヘテロアリール基が、ヘテロアリールアルキルのアルキル構成部分に、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって結合し得ることを理解されよう。ヘテロアリールアルキルの例として、例えば、５員の硫黄、酸素および／または窒素含有ヘテロアリール、例えばチアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチル等、６員の硫黄、酸素および／または窒素含有ヘテロアリール、例えばピリジニルメチル、ピリジジルメチル（ｐｙｒｉｄｉｚｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ピリミジルメチル、ピラジニルメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「ヘテロシクリルアルキル」は、炭素原子に結合した水素原子の１個が、本明細書に記載のヘテロシクリルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルキル部分）で置き換えられている、本明細書で定義のアルキルラジカルを指す。「ヘテロシクリルアルキル」のアルキル基は、典型的に、１〜６個の炭素原子（すなわちヘテロシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）である。典型的なヘテロシクリルアルキル基として、ヘテロシクリル−ＣＨ２−、ヘテロシクリル−ＣＨ（ＣＨ３）−、ヘテロシクリル−ＣＨ２ＣＨ２−、２−（ヘテロシクリル）エタン−１−イル等が挙げられるが、これらに限定されず、「ヘテロシクリル」構成部分は、上記のヘテロシクリル基のいずれかを含む。また当業者は、得られる基が化学的に安定であるならば、ヘテロシクリル基が、ヘテロシクリルアルキルのアルキル構成部分に、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって結合し得ることを理解されよう。ヘテロシクリルアルキルの例として、例えば、５員の硫黄、酸素および／または窒素含有複素環、例えばテトラヒドロフラニルメチルおよびピロリジニルメチル（ｐｙｒｒｏｌｄｉｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）等、ならびに６員の硫黄、酸素および／または窒素含有複素環、例えばピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、３〜７個の炭素原子を有する、単一の飽和（すなわち、シクロアルキル）または単一の部分的に不飽和（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等）のすべて炭素の環（すなわち（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環）を指す。また、用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、複数の縮合、飽和および部分的に不飽和のすべて炭素の環系（例えば、２、３または４つの炭素環式環を含む環系）を含む。したがって、炭素環は、多環式炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｌｅ）、例えば二環式炭素環（例えば、約６〜１２個の炭素原子を有する二環式炭素環、例えばビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびビシクロ［２．１．１］ヘキサン）、および多環式炭素環（例えば、約２０個までの炭素原子を有する三環式および四環式炭素環）を含む。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに結合され得る。例えば、多環式炭素環は、単一の炭素原子を介して互いに結合して、スピロ結合を形成し（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デカン等）、２個の隣接する炭素原子を介して互いに結合して、縮合結合を形成し（例えば、炭素環、例えばデカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカラン）、または２個の隣接していない炭素原子を介して互いに結合して、架橋結合を形成することができる（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等）。また、「炭素環」または「カルボシクリル」は、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）のオキソ基により必要に応じて置換されていてもよい。単環式炭素環の非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニルおよび１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。
【００３２】
「カルボシクリルアルキル」は、炭素原子に結合した水素原子の１個が、本明細書に記載のカルボシクリルラジカル（すなわち、カルボシクリル−アルキル部分）で置き換えられている、本明細書で定義のアルキルラジカルを指す。「カルボシクリルアルキル」のアルキル基は、典型的に、１〜６個の炭素原子（すなわちカルボシクリル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）である。典型的なカルボシクリルアルキル基として、カルボシクリル−ＣＨ２−、カルボシクリル−ＣＨ（ＣＨ３）−、カルボシクリル−ＣＨ２ＣＨ２−、２−（カルボシクリル）エタン−１−イル等が挙げられるが、これらに限定されず、「カルボシクリル」構成部分は、上記のカルボシクリル基のいずれかを含む。
【００３３】
用語「ハロアリール」は、本明細書で使用される場合、アリールの１個または複数の水素原子が、ハロ置換基によってそれぞれ独立に置き換えられている、本明細書で定義のアリールを指す。このような範囲は、アリール基のハロゲン化を完了するために、１つのハロ置換基をアリール基上に含む。
【００３４】
用語「ハロヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリールの１個または複数の水素原子が、ハロ置換基によってそれぞれ独立に置き換えられている、本明細書で定義のヘテロアリールを指す。このような範囲は、ヘテロアリール基のハロゲン化を完了するために、１つのハロ置換基をヘテロアリール基上に含む。
【００３５】
用語「ハロ複素環」は、本明細書で使用される場合、複素環の１個または複数の水素原子が、ハロ置換基によってそれぞれ独立に置き換えられている、本明細書で定義の複素環を指す。このような範囲は、複素環基のハロゲン化を完了するために、１つのハロ置換基を複素環基上に含む。
【００３６】
当業者は、容認できるほど安定な医薬組成物に製剤化され得る薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定な化合物を提供するために、式Ｉの化合物の置換基および他の部分を選択すべきであることを認識されよう。このような安定性を有する式Ｉの化合物は、本発明の範囲に含まれることが企図される。
【００３７】
量に関連して使用される修飾語「約」は、記述されている値の全てを含み、文脈によって定められた意味を有する（例えば、特定量の測定に関連する誤差の程度を含む）。用語「約」は、化学測定の文脈では、「〜」によって記号により表すこともできる（例えば、〜５０ｍｇまたはｐＨ〜７）。
【００３８】
用語「処置」または「処置する」は、疾患または状態に関する程度において、疾患もしくは状態の発生の防止、疾患もしくは状態の阻害、疾患もしくは状態の排除、ならびに／または疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の軽減を含む。
【００３９】
立体異性体
本明細書で使用される立体化学の定義および慣習は、一般に、Ｓ．  Ｐ．  Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４年）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，  Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。
【００４０】
用語「キラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、用語「アキラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子を指す。
【００４１】
用語「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なっている化合物を指す。
【００４２】
「ジアステレオマー」は、分子が互いに鏡像ではない、キラリティーの２個以上の中心または軸を有する立体異性体を指す。ジアステレオマーは、典型的に、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法およびクロマトグラフィーなどの高分解能の分析手順下で分離することができる。
【００４３】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００４４】
本明細書に開示の化合物は、キラル中心、例えばキラル炭素原子を有することができる。したがって、このような化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含めたすべての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本明細書に開示の化合物は、任意のまたはすべての不斉キラル原子において富化または分割された光学異性体を含む。このような組成物はまた、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含めたすべての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本明細書に開示の組成物は、任意のまたはすべての不斉キラル原子において富化または分割された光学異性体を含む。換言すれば、描写から明らかなキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに鏡像異性のパートナーまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まない単離または合成された個々の光学異性体は、すべて本発明の範囲に含まれる。ラセミ混合物は、例えば、形成されたジアステレオマー塩を、光学的に活性な補助剤、例えば酸または塩基を用いて分離した後、光学的に活性な物質に変換して戻すなどの周知の技術によって、それらの実質的に光学的に純粋な個々の異性体に分離することができる。また、所望の光学異性体は、所望の出発材料の適切な立体異性体で始めて、立体特異的反応により合成することができる。
【００４５】
本明細書に開示の化合物について、結合が非立体化学的な方式（例えば平坦）で図示されている場合、該結合が添えられている原子は、すべての立体化学的に可能性のあるものを含むことを理解されたい。また、結合が立体化学的な方式（例えば太字、太字のくさび形、破線または破線のくさび形）で図示されている場合、立体化学的な結合が添えられている原子は、別段示されない限り、示されている立体化学を有することを理解されたい。したがって、一実施形態では、本明細書に開示の化合物は、５０％超が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも８０％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９０％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９８％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９９％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、５０％超が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも８０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９８％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９９％が単一のジアステレオマーである。
【００４６】
したがって、一実施形態では、本明細書に開示の組成物は、５０％超が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも８０％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９０％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９８％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９９％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、５０％超が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも８０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９８％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９９％が単一のジアステレオマーである。
【００４７】
互変異性体
本明細書に開示の化合物は、ある特定の場合には互変異性の異性体として存在することもできる。わずか１つの非局在化共鳴構造が図示され得るが、すべてのこのような形態が、本発明の範囲に含まれることが企図される。例えば、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール系では、エン−アミン互変異性体が存在することができ、それらの可能なすべての互変異性体の形態は、本発明の範囲に含まれる。
【００４８】
保護基
「保護基」は、官能基の特性または化合物の特性を全体的にマスクするまたは変更する化合物の部分を指す。保護／脱保護のための化学的保護基および戦略は、当技術分野で周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年参照。保護基は、ある特定の官能基の反応性をマスクして、所望の化学反応の効率を補助し、例えば規則正しくかつ計画された様式で化学結合を生成し、破壊するためにしばしば利用される。化合物の官能基の保護により、保護された官能基の反応性に加えて、他の物理的特性、例えば極性、親油性（疎水性）、および一般的な分析ツールによって測定できる他の特性が変わる。化学的に保護された中間体は、それら自体が生物学的に活性または不活性になり得る。
【００４９】
塩および水和物
本明細書に開示の化合物の薬学的に許容される塩の例として、適切な塩基、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）から導出された塩が挙げられる。窒素原子またはアミノ基の薬学的に許容される塩として、例えば有機カルボン酸、例えば酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸；有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸；ならびに無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が挙げられる。化合物のヒドロキシ基の薬学的に許容される塩として、適切なカチオン、例えばＮａ＋およびＮＸ４＋（各Ｘは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される）と組み合わされる前記化合物のアニオンが挙げられる。
【００５０】
薬学的に許容される塩は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する（または有する形態に変換し得る）、化合物の塩を指し得る。本明細書に開示の化合物の「薬学的に許容される塩」の例として、適切な塩基、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）から導出された塩が挙げられる。窒素原子またはアミノ基の薬学的に許容される塩として、例えば有機カルボン酸、例えば酢酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、マンデル酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、コハク酸、２−ナフタレンスルホン酸（２−ｎａｐｔｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸およびトリメチル酢酸；有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸；ならびに無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が挙げられる。化合物のヒドロキシ基の薬学的に許容される塩として、適切なカチオン、例えばＮａ＋およびＮＸ４＋（Ｘは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される）と組み合わされる前記化合物のアニオンが挙げられる。また、薬学的に許容される塩として、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンのいずれかによって置き換えられるか、または有機塩基、例えばジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等と配位結合する場合に形成される塩が挙げられる。また、この定義には、アンモニウム、および置換または四級化されたアンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的な一覧は、Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉ．、６６巻（１号）、１〜１９頁（１９７７年）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｒ．  Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ編、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、（２００５年）、７３２頁、表３８−５に見出すことができ、両方の文献は、本明細書において参照によって本明細書に組み込まれる。
【００５１】
治療上の使用のために、本明細書に開示の化合物の活性成分の塩は、典型的に、薬学的に許容され、すなわち生理学的に許容される酸または塩基から導出された塩である。しかし例えば、式Ｉの化合物または本明細書に開示の別の化合物の調製または精製では、薬学的に許容されない酸または塩基の塩を使用することもできる。生理学的に許容される酸または塩基から導出されたか否かに関わらず、あらゆる塩が本発明の範囲に含まれる。
【００５２】
金属塩は、典型的に、金属水酸化物と本明細書に開示の化合物を反応させることによって調製される。このようにして調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋を含有する塩である。可溶性の低い金属塩は、適切な金属化合物を添加することによって、可溶性がより高い塩の溶液から沈殿させることができる。
【００５３】
さらに塩は、ある特定の有機および無機酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸を、塩基の中心、例えばアミンに酸付加することによって形成され得る。最後に、本明細書の組成物は、本明細書に開示の化合物を、それらの非イオン化形態、ならびに双性イオン形態、および水和物でのように化学量論量の水との組合せで含むことを理解されたい。
【００５４】
しばしば、結晶化によって、本発明の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の１つまたは複数の分子と、溶媒の１つまたは複数の分子とを含む凝集体を指す。溶媒は、水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等を含めた水和物として、ならびに対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物は、真の溶媒和物であってもよく、一方、他の場合には、本発明の化合物は、単に偶発的な（ａｄｖｅｎｔｉｔｉｏｕｓ）水を保持することができ、または水および偶発的ないくらかの溶媒との混合物であってもよい。
【００５５】
同位体
本発明はまた、任意のまたはすべての原子において、天然に存在する同位体比を超えて１つまたは複数の同位体、例えば限定されるものではないが重水素（２ＨまたはＤ）が富化され得る、特許請求される任意の化合物を含むことが、当業者には理解される。非限定的な例として、−ＣＨ３基は、−ＣＤ３で置換され得る。
【００５６】
本発明の実施形態のラジカル、置換基および範囲に関して以下に列挙する具体的な値は、単に例示的なものであり、ラジカルおよび置換基について定義された他の値、またはラジカルおよび置換基について定義された範囲に含まれる他の値は排除されない。
【００５７】
式Ｉの化合物
式Ｉの化合物の具体的な群は、式Ｉａの化合物
【化２】
0005860197.tif 000011
またはその塩である。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
【００５８】
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式Ｉｂの化合物
【化３】
0005860197.tif 000012
またはその塩である。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
【００５９】
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式Ｉｃの化合物
【化４】
0005860197.tif 000013
［式中、フェニルＣは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されている］またはその塩である。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
【００６０】
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式Ｉｄの化合物
【化５】
0005860197.tif 000014
［式中、フェニルＣは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されている］またはその塩である。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
【００６１】
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式Ｉｅの化合物
【化６】
0005860197.tif 000015
［式中、フェニルＣは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されている］またはその塩である。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
【００６２】
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式Ｉｆの化合物
【化７】
0005860197.tif 000016
［式中、フェニルＣは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されている］またはその塩である。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
【００６３】
以下に列挙した具体的な値は、式Ｉの化合物、ならびに式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅおよびＩｆの化合物に関する値である。
【００６４】
式Ｉの化合物の具体的な群は、各Ｒ１ａが、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、各Ｒ２ａが、Ｈであり、各Ｒ２ｂが、Ｈである化合物である。
【００６５】
Ｒ１ａの具体的な値は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００６６】
Ｒ２ａの具体的な値は、Ｈである。
【００６７】
Ｒ２ｂの具体的な値は、Ｈである。
【００６８】
ｎの具体的な値は、２、３または４である。
【００６９】
ｎの別の具体的な値は、１、２、３または４である。
【００７０】
式Ｉの化合物の具体的な群は、各Ｑが、独立に、−ＣＨ２−、−Ｓ−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、または２つの隣接するＱ基が、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−になる化合物である。
【００７１】
式Ｉの化合物の具体的な群は、各Ｑが、独立に、−ＣＨ２−、−Ｓ−または−Ｓ（＝Ｏ）２−である化合物である。
【００７２】
Ｑｎの具体的な値は、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＳＣＨ２−または−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２−である。
【００７３】
式Ｉの化合物の具体的な群は、各Ｑが、独立に、−Ｃ（Ｒ２ａ）２−、−Ｏ−、−ＮＲ１−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）２−から選択され、または２つの隣接するＱ基が、一緒になって、−ＣＲ２ｂ＝ＣＲ２ｂ−になることができ、ただし、−Ｏ−、−ＮＲ１−および−Ｓ−から選択される２つの基が、互いに隣接していない化合物である。
【００７４】
一実施形態では、−Ｏ−、−ＮＲ１−および−Ｓ−から選択される２つのＱ基は、互いに隣接することができない。
【００７５】
Ｘの具体的な値は、ＣＨである。
【００７６】
Ｃの具体的な値は、フェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、Ｃの任意のフェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されている。
【００７７】
Ｃの具体的な値は、フェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、Ｃの任意のフェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されており、ＱおよびＹは、Ｃの隣接する環原子に結合されている。
【００７８】
Ｃの具体的な値は、フェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、Ｃの任意のフェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されており、ＱおよびＹは、Ｃの３個の連続する環原子の第１の原子および第３の原子に結合されている。
【００７９】
Ｃの具体的な値は、フェニルであり、Ｃの任意のフェニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されている。
【００８０】
Ｃの具体的な値は、フェニルであり、Ｃの任意のフェニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されており、ＱおよびＹは、Ｃの隣接する環原子に結合されている。
【００８１】
Ｃの具体的な値は、フェニルであり、Ｃの任意のフェニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されており、ＱおよびＹは、Ｃの３個の連続する環原子の第１の原子および第３の原子に結合されている。
【００８２】
Ｚ３の具体的な値は、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００８３】
Ｚ３の具体的な値は、ハロゲンである。
【００８４】
Ｚ３の具体的な値は、フルオロである。
【００８５】
Ｒ１の具体的な値は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００８６】
Ｒ１の具体的な値は、メチルである。
【００８７】
Ａの具体的な値は、アリールまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、Ａの任意のアリールまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１基により必要に応じて置換されている。
【００８８】
Ａの具体的な値は、アリールまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、アリールまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−のアリールは、アリール環中に６〜１２個の炭素原子を有しており、Ａの任意のアリールまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１基により必要に応じて置換されている。
【００８９】
Ａの具体的な値は、フェニルまたはベンジルであり、Ａの任意のフェニルまたはベンジルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１基により必要に応じて置換されている。
【００９０】
Ａの具体的な値は、アリールであり、アリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１基により必要に応じて置換されている。
【００９１】
Ａの具体的な値は、アリールであり、アリールは、アリール環中に６〜１２個の炭素原子を有しており、アリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１基により必要に応じて置換されている。
【００９２】
Ａの具体的な値は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１基により必要に応じて置換されているフェニルである。
【００９３】
各Ｚ１の具体的な値は、独立に、ハロゲンおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。
【００９４】
各Ｚ１の具体的な値は、独立に、クロロおよび−ＯＭｅから選択される。
【００９５】
各Ｚ１の具体的な値は、独立に、クロロおよび−ＯＭｅから選択される。
【００９６】
Ａの具体的な値は、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニルまたはベンジルである。
【００９７】
Ｚ１の具体的な値は、ハロゲンまたは−ＯＲｎ１である。
【００９８】
Ｒｎ１の具体的な値は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【００９９】
Ｂの具体的な値は、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２基により必要に応じて置換されている。
【０１００】
Ｂの具体的な値は、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ヘテロアリール環系中に２〜１０個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子（ｈｅｔｅｒａｔｏｍ）を有しており、ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２基により必要に応じて置換されている。
【０１０１】
Ｂの具体的な値は、二環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２基により必要に応じて置換されている。
【０１０２】
Ｂの具体的な値は、二環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールは、二環式ヘテロアリール環系中に４〜１０個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、二環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２基により必要に応じて置換されている。
【０１０３】
Ｂの具体的な値は、インドリル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはピラゾリルであり、Ｂの任意のインドリル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはピラゾリルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２基により必要に応じて置換されている。
【０１０４】
各Ｚ２の具体的な値は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲンおよび−ＯＲｎ３から選択され、Ｚ２の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ａ基により必要に応じて置換されている。
【０１０５】
各Ｒｎ３の具体的な値は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒｎ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ２ａ基により必要に応じて置換されている。
【０１０６】
各Ｒｎ３の具体的な値は、Ｈまたはメチルである。
【０１０７】
各Ｚ２の具体的な値は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のハロゲンにより必要に応じて置換されている。
【０１０８】
各Ｚ２の具体的な値は、独立に、トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈｙｌ）、フルオロ、ヒドロキシおよびメトキシから選択される。
【０１０９】
Ｂの具体的な値は、
【化８】
0005860197.tif 000017
から選択され、波線は、Ｂと、式Ｉの化合物のＷおよびＱの結合点を示す。
【０１１０】
Ａの具体的な値は、本明細書で以下に記載した例のいずれかまたはすべてに図示されているＡに関する値である。
【０１１１】
Ｂの具体的な値は、本明細書で以下に記載した例のいずれかまたはすべてに図示されているＢに関する値である。
【０１１２】
Ｃの具体的な値は、本明細書で以下に記載した例のいずれかまたはすべてに図示されているＣに関する値である。
【０１１３】
Ｑの具体的な値は、本明細書で以下に記載した例のいずれかまたはすべてに図示されているＱに関する値である。
【０１１４】
Ｘの具体的な値は、本明細書で以下に記載した例のいずれかまたはすべてに図示されているＸに関する値である。
【０１１５】
Ｒ１の具体的な値は、本明細書で以下に記載した例のいずれかまたはすべてに図示されているＲ１に関する値である。
【０１１６】
一実施形態は、本明細書で以下に記載した例のいずれかまたはすべてに記載の式Ｉの化合物を提供する。
【０１１７】
一実施形態は、本明細書で以下に記載した例のいずれかまたはすべてに記載の式Ｉの化合物の異性体（例えば、立体異性体、例えば鏡像異性体またはジアステレオマー）を提供する。
【０１１８】
一実施形態は、本明細書で以下に記載した例のいずれかまたはすべてに記載の式Ｉの化合物のラセミ混合物を提供する。
【０１１９】
一実施形態では、ヘテロアリールは、１、２、３または４つの環を有する環系である。
【０１２０】
一実施形態では、ヘテロアリールは、１、２または３つの環を有する環系である。
【０１２１】
一実施形態では、ヘテロアリールは、１または２つの環を有する環系である。
【０１２２】
一実施形態では、複素環は、２、３または４つの環を有する環系である。
【０１２３】
一実施形態では、複素環は、１、２、３または４つの環を有する環系である。
【０１２４】
一実施形態では、複素環は、１、２または３つの環を有する環系である。
【０１２５】
一実施形態では、複素環は、１または２つの環を有する環系である。
【０１２６】
一実施形態では、複素環は、２、３または４つの環を有する環系である。
【０１２７】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化９】
0005860197.tif 000018
【化１０】
0005860197.tif 000019
【化１１】
0005860197.tif 000020
【化１２】
0005860197.tif 000021
【化１３】
0005860197.tif 000022
およびその塩から選択される。
【０１２８】
組合せ治療
一実施形態では、本発明は、治療有効量の本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶ感染症を処置するのに適した治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染症の処置を必要としている患者に投与するステップを含む、ＨＩＶ感染症を処置する方法を提供する。
【０１２９】
一実施形態では、治療有効量の本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせてヒトに投与するステップを含む、感染症を有しているまたは感染症を有する危険性があるヒトのＨＩＶ感染症を処置または防止する方法が提供される。
【０１３０】
一実施形態では、本発明は、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１つの追加の治療剤、および薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて含む医薬組成物を提供する。例えば、本明細書に開示の化合物と組み合わせて使用される治療剤は、いかなる抗ＨＩＶ剤であってもよい。
【０１３１】
一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて含む、組合せの医薬品が提供される。
【０１３２】
一実施形態は、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１つの追加の治療剤、および薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、追加の治療剤は、抗ＨＩＶ剤であり得る。例えば、一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤）、ＨＩＶの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤（例えば、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤（すなわち、縮合阻害剤）およびＣＤ４付着阻害剤）、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、カプシド重合阻害剤またはカプシド撹乱化合物、例えばＵＳ２０１３／０１６５４８９（ペンシルベニア大学）およびＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）に開示のもの、薬物動態増進剤、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１３３】
さらなる実施形態では、追加の治療剤は、
（１）アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５およびＡＧ１８５９からなる群から選択されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；
（２）カプラビリン、エミビリン、デラビリジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｅｎｅ）、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、レルシビリン（ＵＫ−４５３０６１）、ＲＤＥＡ８０６、ＫＭ０２３およびＭＫ−１４３９からなる群から選択される逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤；
（３）ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、±−ＦＴＣ、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ホジブジンチドキシル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、ＧＳ−９１３１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびホサルブジンチドキシル（以前はＨＤＰ９９．０００３）からなる群から選択されるＨＩＶのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；
（４）テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、テノホビルアラフェナミド（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳ−７３４０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳ−９１４８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ＣＭＸ−００１（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）またはＣＭＸ−１５７（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）からなる群から選択されるＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；
（５）クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ＡＲ−１７７、Ｌ−８７０８１２およびＬ−８７０８１０、ラルテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ０１１、エルビテグラビル、ドルテグラビルおよびＧＳＫ−７４４からなる群から選択されるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤；
（６）限定されるものではないが、ＢＩ−２２４４３６、ＣＸ０５１６、ＣＸ０５０４５、ＣＸ１４４４２、それぞれその全体が参照によって本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示されている化合物を含めた、ＨＩＶ非触媒部位またはアロステリックインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）；
（７）エンフビルチド、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、アルブビルチド（ａｌｂｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４からなる群から選択されるｇｐ４１阻害剤；
（８）ＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ−０７０；
（９）侵入阻害剤ＳＰ０１Ａ；
（１０）ｇｐ１２０阻害剤ＢＭＳ−４８８０４３；
（１１）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤イムニチン（ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ）；
（１２）アプラビロク、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロク、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群から選択されるＣＣＲ５阻害剤；
（１３）イバリズマブ（ＴＭＢ−３５５）およびＢＭＳ−０６８（ＢＭＳ−６６３０６８）からなる群から選択されるＣＤ４付着阻害剤；
（１４）コビシスタットおよびＳＰＩ−４５２からなる群から選択される薬物動態増進剤；ならびに
（１５）ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ））、ＨＲＧ２１４、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群から選択される、ＨＩＶを処置するための他の薬物
の１つまたは複数から選択される。
【０１３４】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、２種、３種、４種もしくはそれより多くの追加の治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、２種の追加の治療剤と組み合わされる。他の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、３種の追加の治療剤と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、４種の追加の治療剤と組み合わされる。２種、３種、４種もしくはそれより多くの追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択された異なる治療剤であってよく、または異なるクラスの治療剤から選択され得る。具体的な一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤と組み合わされる。別の具体的な実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、および薬物動態増進剤と組み合わされる。
【０１３５】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物の１つまたは複数は、患者に同時または逐次投与するための単位剤形で、１種または複数の他の活性な治療剤と組み合わされる。組合せ治療は、同時または逐次的レジメンとして投与され得る。逐次投与される場合、組合せは、２回以上の投与で投与され得る。
【０１３６】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物の１つまたは複数は、１種または複数の他の活性な治療剤と共投与される。本明細書に開示の化合物と１種または複数の他の活性な治療剤との共投与とは、一般に、本明細書に開示の治療有効量および１種または複数の他の活性な治療剤の両方が、患者体内に存在するように、本明細書に開示の化合物および１種または複数の他の活性な治療剤を同時または逐次投与することを指す。
【０１３７】
さらに別の実施形態では、本願は、治療有効量の本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、上に開示したものなどの治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染症の処置を必要としている患者に投与するステップを含む、ＨＩＶ感染症を処置する方法を提供する。
【０１３８】
医薬製剤
本明細書に開示の化合物は、通常の実務に従って選択される従来のキャリア（例えば、不活性成分または添加剤材料）を用いて製剤化される。錠剤は、流動促進剤、充填剤、結合剤等を含めた添加剤を含有する。水性製剤は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達を企図される場合には、一般に等張である。あらゆる製剤が、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６年）に記載のものなどの添加剤を、必要に応じて含有する。添加剤として、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えばＥＤＴＡ、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等が挙げられる。一実施形態は、製剤を、固体経口剤形を含めた固体剤形として提供する。製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、普通は約７〜１０である。
【０１３９】
活性成分は、単独で投与することが可能であるが、医薬製剤（組成物）として存在することが好ましい場合がある。動物およびヒトの両方に使用するための本発明の製剤は、上に定義の少なくとも１つの活性成分を、１種または複数の許容されるキャリア、および必要に応じて他の治療成分と一緒に含む。キャリア（複数可）は、製剤の他の成分と適合性があり、製剤のレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０１４０】
製剤には、上述の投与経路に適したものが含まれる。製剤は、好都合には、単位剤形で存在することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルベニア州、イーストン）に見出される。このような方法は、活性成分を、１種または複数の補助成分を構成する不活性成分（例えば、キャリア、医薬添加剤等）と会合させるステップを含む。一般に製剤は、活性成分を、液体キャリアまたは微紛化固体キャリアまたはその両方と、均一かつ十分に会合させ、次に、必要な場合、生成物を成形することによって調製される。
【０１４１】
経口投与に適した本発明の製剤は、限定されるものではないが、所定量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤を含めた別個の単位として提供され得る。
【０１４２】
本発明による医薬製剤は、本明細書に開示の１つまたは複数の化合物を、１種または複数の薬学的に許容されるキャリアまたは添加剤、および必要に応じて他の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する医薬製剤は、企図された投与方法に適した任意の形態であり得る。経口使用のために使用される場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤が調製され得る。経口使用を企図された組成物は、医薬組成物の製造分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、美味な調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含めた１種または複数の剤を含有し得る。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される添加剤との混和物中に活性成分を含有する錠剤は、許容される。これらの添加剤は、例えば、不活性賦形剤、例えば炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えばセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管内での崩壊および吸着を遅延させ、それによって長期間にわたって持続作用をもたらすためのマイクロカプセル化を含めた公知の技術によってコーティングすることができる。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルを単独で用いることができ、またはワックスと共に用いることができる。
【０１４３】
剤形を生成するために不活性成分と組み合わされる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変わる。例えば、一部の実施形態では、ヒトに経口投与するための剤形は、適切な好都合な量のキャリア材料（例えば、不活性成分または添加剤材料）を用いて製剤化される、およそ１〜１０００ｍｇの活性材料を含有する。ある特定の実施形態では、キャリア材料は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わる。
【０１４４】
本発明の製剤は、特に上に述べた成分に加えて、問題の製剤のタイプを考慮して、当技術分野で通常の他の薬剤を含むことができ、例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含み得ることを理解されたい。
【０１４５】
本発明はさらに、上に定義の少なくとも１つの活性成分を、動物用のキャリアと一緒に含む、動物用の組成物を提供する。
【０１４６】
動物用のキャリアは、組成物を投与する目的に有用な材料であり、獣医学分野において別段不活性であるかまたは許容され、活性成分と適合性がある、固体、液体または気体の材料であり得る。これらの動物用の組成物は、経口、非経口または任意の他の望ましい経路によって投与され得る。
【０１４７】
活性成分の有効用量は、少なくとも、処置を受ける状態の性質、毒性、化合物が予防のために（より低用量で）使用されるかどうか、送達方法、および医薬製剤に応じて決まり、慣習的な用量漸増研究を使用して臨床医によって決定される。
【０１４８】
投与経路
本明細書に開示の１つまたは複数の化合物（本明細書では活性成分と呼ばれる）は、処置される状態に適した任意の経路によって投与される。適切な経路として、経口、直腸、鼻、局所（頬側および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）等が挙げられる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態と共に変わり得ることを理解されよう。本明細書に開示の化合物の利点は、経口で生体利用可能であり、経口投与できるということである。
【０１４９】
本発明の化合物の抗ウイルス特性は、下記の試験Ａを使用して決定することができる。
【０１５０】
試験Ａ：ＭＴ４細胞における抗ウイルスアッセイ
抗ウイルスアッセイでは、１０％ＦＢＳを含む培養培地中、１×試験濃度の３倍連続希釈化合物４０μＬを、４通りで３８４−ウェルプレートの各ウェルに添加した（１０種類の濃度）。次に、ＭＴ−４細胞をｍ．ｏ．ｉ０．００３でＨＩＶ−ＩＩＩｂと１時間混合し、その直後、ウイルス／細胞混合物３５μＬ（２０００個の細胞）を、希釈化合物４０μＬを含有する各ウェルに添加した。次に、プレートを３７℃で５日間インキュベートした。５日間インキュベートした後、２倍濃縮ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬（カタログ番号Ｇ７５７１、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ウイスコンシン州、マディソン）２５μｌを、ＭＴ−４細胞を含有する各ウェルに添加した。細胞の溶解を、室温で１０分間インキュベートすることによって実施し、次に化学発光を読み取った。ＥＣ５０値は、ＨＩＶ−１複製の尺度である発光シグナルの５０％低下を引き起こした化合物濃度として定義した。
【０１５１】
試験Ｂ：細胞傷害性アッセイ
化合物の細胞傷害性および対応するＣＣ５０値を、非感染細胞を使用したことを除き、抗ウイルスアッセイ（試験Ａ）に記載したものと同じプロトコルを使用して決定した。
【０１５２】
本明細書に開示の化合物により、以下の表に示されている通りの抗ウイルス活性が実証される（試験Ａ）。したがって、本明細書に開示の化合物は、ＨＩＶウイルス感染症を処置し、ＡＩＤＳを処置し、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延するのに有用となり得る。表には、２ｕＭの試験化合物の存在下でのウイルス誘発性の細胞死滅の阻害百分率および化合物の細胞傷害性に対応する値（ＣＣ５０）が示されている。
【表１】
0005860197.tif 000023
【０１５３】
一実施形態では、化合物により、２μＭで＞１０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、２μＭで＞３０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、２μＭで＞５０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、２μＭで＞７０％の阻害が実証される。本明細書に開示の化合物は、上記の通り、それらの阻害％に従って分類できることを理解されたい。
【０１５４】
観測される具体的な薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物、または医薬キャリアが存在するかどうか、ならびに用いられる製剤のタイプおよび投与様式に従って、かつ、それらに応じて変わり得、結果におけるこのような予期される変動または差異は、本発明の実施により想定される。
【０１５５】
本明細書に提供される実施例では、本明細書に開示の化合物、ならびに化合物を調製するために使用される中間体の合成を記載する。本明細書に記載の個々のステップは、組み合わせられ得ることを理解されたい。また、化合物の別個のバッチは、組み合わされ、次に、次の合成ステップに持ち越され得ることを理解されたい。
【実施例】
【０１５６】
（実施例１〜４）化合物１〜４の調製
【化１４】
0005860197.tif 000024
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヨードフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの合成
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−ヨードフェニル）プロパン酸（３．８ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、４．４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．５ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（１．５９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、終夜室温で激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。油性の粗製生成物を、シリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１５〜３８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（４．６３ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）、９４％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アリルフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヨードフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（２．６５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６ｍｌ、０．４Ｍ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のトルエン７８ｍｌ懸濁液を、６時間加熱還流させ、冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（１．７５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、７９％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）プロパ−１−エニル）−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アリルフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２９７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（４３５ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ４ｍｌ懸濁液を、１２５℃に終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、次にセライトで濾過した。濾液を濃縮し、粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（Ｈｅｘａｎｓ））によって精製して、所望の生成物（１７８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４７％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５９】
（Ｓ）−２−（２−（３−（３−（２−アミノ−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸の合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）プロパ−１−エニル）−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１３４ｍｇ、１０％）のエタノール２．５ｍｌおよびＥｔＯＡｃ２．５ｍｌ懸濁液を、窒素で脱気した。反応物を、Ｈ２の雰囲気下で１気圧において、室温で３時間撹拌した。懸濁液を窒素でパージし、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、粗製生成物をさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７２８［Ｍ＋Ｈ］＋。粗製生成物を、テトラヒドロフラン１ｍｌに再溶解させ、その溶液に、メタノール１ｍｌおよび２Ｎ（水溶液）水酸化リチウム２ｍｌを添加した。溶液を６０℃で２時間加熱した。溶液を氷浴中で冷却し、１Ｎ（水溶液）ＨＣｌで酸性にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＴＦＡ（２ｍｌ）を粗製生成物に添加した。２０分後、溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させた。粗製生成物を、さらなる精製なしに使用した。粗製生成物の収量は、（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）であった。ＭＳ（ｍ／ｚ）５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
（４Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（１）の合成
（Ｓ）−２−（２−（３−（３−（２−アミノ−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６５ｍｌ）溶液に、ＤＭＦ２ｍｌに入れたジフェニルホスホリルアジド（２７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を終夜室温で撹拌した。酢酸１ｍｌおよびメタノール５ｍｌを、その混合物に添加して、反応をクエンチした。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。精製した生成物のＤＭＦ溶液を濾過し、ＲＰ  ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８５％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製して（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）、所望の生成物を得た。収量は、ＴＦＡ塩２３ｍｇであった。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
また、（４Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（１）を調製するために使用した手順を使用して、実施例２、３および４の化合物２、３および４を調製した。実施例２のベンジル保護基を、オレフィン中間体の水素化分解中に同時に除去した。
【化１５】
0005860197.tif 000025
【０１６２】
中間体Ｉ−１Ａ
【化１６】
0005860197.tif 000026
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ブタ−３−エニル）フェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヨードフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（５１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｏｌ％）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ブタ−３−エニルマグネシウムブロミド（８ｍｌ、４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加した。次いで、溶液を終夜加熱還流させた。溶液を冷却し、塩化アンモニア（水溶液）でクエンチし、セライトで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（２７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、６２％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体Ｉ−１Ａを、実施例４の合成で使用した。
【０１６３】
中間体Ｉ−１Ｂ
【化１７】
0005860197.tif 000027
中間体Ｉ−１Ｂの合成は、実施例１の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アリルフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの合成に類似していた。収率＝９９％、ＭＳ（ｍ／ｚ）４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体Ｉ−１Ｂを、実施例３の合成で使用した。
【０１６４】
中間体Ｉ−２ＡおよびＩ−２Ｂ
【化１８】
0005860197.tif 000028
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２Ａ）の合成
エチル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ２５ｍｌ溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．３８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で添加した。混合物を室温に温め、６時間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート（１０．７４ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８．６ｍｌ、４９．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒）を、その混合物に添加した。反応物を終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ（０．５Ｎ、２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、シリカによるカラムクロマトグラフィー（５〜２０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物６．３ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
また、エチルｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｉ−２Ａ）を合成する手順を使用して、中間体Ｉ−２Ｂを調製した。
【化１９】
0005860197.tif 000029
【０１６６】
（実施例５〜１４）化合物５〜１４の調製
【化２０】
0005860197.tif 000030
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソ−３−（３−ビニルフェニル）プロパン−２−イルカルバメートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（６．３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４ｍｌ、０．４Ｍ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ５０ｍｌ懸濁液を、終夜加熱還流させた。懸濁液を冷却し、セライトで濾過した。濾液をブラインで洗浄し、セライトで濾過した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１５〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（５．４７ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）、９４％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
（Ｓ）−Ｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェネチルエタンチオエートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソ−３−（３−ビニルフェニル）プロパン−２−イルカルバメート（２．９ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（５ｍｌ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液に、アゾビスイソブチロニトリル（３．２ｍｌ、トルエン中０．２Ｍ）を滴下添加した。溶液を、窒素でパージすることによって３０分間脱気した。パージが完了した後、反応物を１００℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈した。有機物を重炭酸ナトリウム（３×）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（２．８ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、８１．４％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
（Ｓ）−エチル２−（２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェネチルチオ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテートの合成
（Ｓ）−Ｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェネチルエタンチオエート（２．８ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（０．６４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、その溶液に、エチル２−（１−アセチル−２−（ブロモメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（２．２ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を１Ｎ（水溶液）ＨＣｌで中和し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（３〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物（２．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、５２．３％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
（Ｓ）−２−（２−（（３−（２−アミノ−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェネチルチオ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸の合成
（Ｓ）−エチル２−（２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェネチルチオ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（２．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３ｍｌおよびメタノール３ｍｌ溶液に、２Ｎ水酸化リチウム６ｍｌを添加した。反応物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を１Ｎ（水溶液）ＨＣｌで酸性にし、次にＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＴＦＡ（５ｍｌ）を粗製生成物に添加した。２０分後、溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させた。粗製生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ  ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８５％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製して（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）、所望の生成物（３８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
（１１Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１３−オキソ−３，４，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−１Ｈ−９，５−（メテノ）［１，７］チアザシクロヘキサデシノ［３，４−ｂ］インドール−１１−カルボキサミドの合成
（Ｓ）−２−（２−（（３−（２−アミノ−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェネチルチオ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（３８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２３ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２３６ｍｌ）溶液に、ＤＭＦ５ｍｌに入れたジフェニルホスホリルアジド（９７６ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を終夜室温で撹拌し、次に酢酸１ｍｌおよびメタノール５ｍｌを添加して、反応をクエンチした。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。精製した生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ  ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８５％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。収量は、ＴＦＡ塩２４０ｍｇであった。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
（１１Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１３−オキソ−３，４，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−１Ｈ−９，５−（メテノ）［１，７］チアザシクロヘキサデシノ［３，４−ｂ］インドール−１１−カルボキサミド２，２−ジオキシドの合成
（１１Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１３−オキソ−３，４，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−１Ｈ−９，５−（メテノ）［１，７］チアザシクロヘキサデシノ［３，４−ｂ］インドール−１１−カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（２１０ｍｇ、７７％、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、次にＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。収量は２５０ｍｇであった。ＭＳ（ｍ／ｚ）５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
Ｅ異性体：（４Ｓ，１２Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１４−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミドおよびＺ異性体（４Ｓ，１２Ｚ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１４−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミドの合成
微粉化ＫＯＨ（４４８ｍｇ、８ｍｍｏｌ、２０当量）を、ＣＣｌ４／ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（５／５／１、４ｍＬ／４ｍＬ／０．８ｍＬ）に入れた（１１Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１３−オキソ−３，４，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−１Ｈ−９，５−（メテノ）［１，７］チアザシクロヘキサデシノ［３，４−ｂ］インドール−１１−カルボキサミド２，２−ジオキシドの一部（２１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で一度に添加した。得られたスラリーを、８０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。次に、有機層を水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ  ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８５％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。収量は、ＺおよびＥ異性体の混合物としてのＴＦＡ塩９ｍｇであった。再精製することによって、純粋なＥ異性体２ｍｇおよび純粋なＺ異性体３．６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
また、（１１Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１３−オキソ−３，４，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−１Ｈ−９，５−（メテノ）［１，７］チアザシクロヘキサデシノ［３，４−ｂ］インドール−１１−カルボキサミド（実施例５）を調製するために使用した手順を使用して、対応する中間体Ｉ−４ＢおよびＩ−４Ｃを使用して実施例６および７の化合物を調製した。
【化２１】
0005860197.tif 000031
【０１７４】
また、（１１Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１３−オキソ−３，４，１０，１１，１２，１３，１４，１９−オクタヒドロ−１Ｈ−９，５−（メテノ）［１，７］チアザシクロヘキサデシノ［３，４−ｂ］インドール−１１−カルボキサミド２，２−ジオキシドを調製するために使用した手順を使用して、実施例９および１０の化合物を調製した。
【化２２】
0005860197.tif 000032
【０１７５】
また、（４Ｓ，１２Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１４−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミドおよび（４Ｓ，１２Ｚ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１４−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド（１１）を調製するために使用した手順を使用して、実施例１２、１３および１４の化合物を調製した。
【化２３】
0005860197.tif 000033
【０１７６】
中間体Ｉ−３ＡおよびＩ−３Ｂ
【化２４】
0005860197.tif 000034
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの合成：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−ブロモフェニル）プロパン酸（６６０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、８０３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４３ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（３１６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を終夜激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。油性の粗製生成物を、シリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１５〜３８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（７７０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、８６．５％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
また、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−３Ａ）を合成するために使用した手順を使用して、中間体Ｉ−３Ｂを調製した。
【化２５】
0005860197.tif 000035
【０１７８】
中間体Ｉ−４Ａ、Ｉ−４ＢおよびＩ−４Ｃ
【化２６】
0005860197.tif 000036
エチル２−（１−アセチル−２−（ブロモメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテートの合成
エチル２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の無水酢酸３０ｍｌ溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（触媒）を添加した。反応物を８０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、無水酢酸を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解し、重炭酸ナトリウム（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（２０〜４０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３ｇ（１１．５４ｍｍｏｌ）の生成物を得た。生成物を四塩化炭素（２４ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．０５ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）を、その溶液に添加した。反応物を３０分間加熱還流させた。溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（３０〜５０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３ｇ（８．８８ｍｍｏｌ）の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
また、エチル２−（１−アセチル−２−（ブロモメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（Ｉ−４Ａ）を合成するために使用した手順を使用して、中間体Ｉ−４ＢおよびＩ−４Ｃを調製した。
【化２７】
0005860197.tif 000037
【０１８０】
（実施例１５〜１７）化合物１５〜１７の調製
【化２８】
0005860197.tif 000038
エチル２−（１−アセチル−２−（アセチルチオメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテートの合成
エチル２−（１−アセチル−２−（ブロモメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（Ｉ−４Ａ、６４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液に、カリウムエタンチオエート（１．３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間加熱還流させた。溶液を冷却し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１０〜３０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５３３ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ、８４％）の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
（Ｓ）−エチル２−（２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ベンジルチオ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテートの合成
２−（１−アセチル−２−（アセチルチオメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（３９２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（０．１３ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（クロロメチル）フェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（５０７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、その溶液に添加した。反応物を２時間撹拌し、次に１Ｎ（水溶液）ＨＣｌで中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（３〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物（６５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、８５％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
（Ｓ）−２−（２−（（３−（２−アミノ−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ベンジルチオ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸の合成
（Ｓ）−エチル２−（２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ベンジルチオ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（６５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液に、メタノール１ｍｌおよび２Ｎ（水溶液）ＬｉＯＨ２ｍｌを添加した。反応物を６０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次に１Ｎ（水溶液）ＨＣｌで酸性にした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＴＦＡ（５ｍｌ）を粗製生成物に添加した。２０分後、溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させた。粗製生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ  ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８５％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製して（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）、所望の生成物（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
（１０Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１２−オキソ−９，１０，１１，１２，１３，１８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−８，４−（メテノ）［１，７］チアザシクロペンタデシノ［３，４−ｂ］インドール−１０（３Ｈ）−カルボキサミドの合成
（Ｓ）−２−（２−（（３−（２−アミノ−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ベンジルチオ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５４ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に、ＤＭＦ３ｍｌに入れたジフェニルホスホリルアジド（４１０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を終夜室温で撹拌し、次に酢酸１ｍｌおよびメタノール５ｍｌを添加して、反応をクエンチした。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ  ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８０％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。収量は、ＴＦＡ塩７６ｍｇであった。ＭＳ（ｍ／ｚ）５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
（１０Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１２−オキソ−９，１０，１１，１２，１３，１８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−８，４−（メテノ）［１，７］チアザシクロペンタデシノ［３，４−ｂ］インドール−１０（３Ｈ）−カルボキサミド２，２−ジオキシドの合成
（１０Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１２−オキソ−９，１０，１１，１２，１３，１８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−８，４−（メテノ）［１，７］チアザシクロペンタデシノ［３，４−ｂ］インドール−１０（３Ｈ）−カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（２２ｍｇ、７７％、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次にＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈した。溶液を、ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ  ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８０％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。収量は、ＴＦＡ塩１７ｍｇであった。ＭＳ（ｍ／ｚ）５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
（４Ｓ，１１Ｚ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，５，１３−ヘキサヒドロ−６，１０−（メテノ）アザシクロテトラデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミドの合成
微粉化ＫＯＨ（１４０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、２２当量）を、ＣＣｌ４／ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏの混合物（５／５／１、１ｍＬ／１ｍＬ／０．２ｍＬ）に入れた（１０Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１２−オキソ−９，１０，１１，１２，１３，１８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−８，４−（メテノ）［１，７］チアザシクロペンタデシノ［３，４−ｂ］インドール−１０（３Ｈ）−カルボキサミド２，２−ジオキシドの一部（６０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で一度に添加した。次に、得られたスラリーを８０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ  ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８０％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。収量は、ＺおよびＥ異性体混合物としてのＴＦＡ塩４ｍｇであった。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２９】
0005860197.tif 000039
【０１８６】
中間体Ｉ−５
【化３０】
0005860197.tif 000040
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ホルミルフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−シアノフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（２．７ｇ、６．６０ｍｍｏｌｅ）を、ピリジン（１８．６ｍｌ）および酢酸（９．３ｍｌ）に溶解した。ラネーニッケル（Ｈ２Ｏ中スラリー２．７ｇ）を添加し、得られた懸濁液を４６℃で終夜撹拌した。反応が完了したことを、逆相ＨＰＬＣ／ＭＳによって確認した。反応物を室温に冷却し、次にセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次にＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を、Ｈ２Ｏ（２×）およびブライン（２×）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、高真空下で終夜乾燥させ、さらなる精製なしに使用した。収量は、２．７０ｇであった。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ホルミルフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（２．７１ｇ、６．５８ｍｍｏｌｅ）を、メタノール（６６ｍｌ）に溶解した。溶液を氷浴中で０℃に冷却した。その冷却溶液にＮａＢＨ４を添加し、得られた反応混合物を３０分間撹拌した。反応が完了したことを、ｔｌｃおよびＨＰＬＣ／ＭＳによって確認した。反応物を減圧下で濃縮し、次にＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物を、Ｈ２Ｏ（２×）およびブライン（２×）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュカラムによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製した。収量＝１．３ｇ。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（クロロメチル）フェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１．．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌｅ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（６６６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌｅ）を添加した後、Ｎ−クロロスクシンイミド（３５５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌｅ）を添加した。激しい反応が弱まった後、ＴＬＣによって、約１０％の未反応の出発材料が残っていたことが示された。３００ｍｇのさらなるＮ−クロロスクシンイミドを添加した。ＴＬＣによって、反応が完了したことが示された。反応混合物を、後処理なしにフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。収量＝１．０ｇ。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
（実施例１８〜１９）化合物１８〜１９の調製
【化３１】
0005860197.tif 000041
（Ｓ）−Ｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニルエタンチオエートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（４６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、カリウムエタンチオエート（１７１．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）溶液を、マイクロ波反応器内で１５０℃において２０分間加熱した。混合物をセライトで濾過し、セライトをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（２０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、６５％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
（Ｓ）−エチル２−（２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニルチオ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテートの合成
（Ｓ）−Ｓ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニルエタンチオエート（３３５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（８２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、エチル２−（１−アセチル−２−（ブロモメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（Ｉ−４Ａ、２７２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、次に１Ｎ（水溶液）ＨＣｌで中和し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物（３４７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、７５．３％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
（Ｓ）−２−（２−（（３−（２−アミノ−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニルチオ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸の合成
（Ｓ）−エチル２−（２−（（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニルチオ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（３４７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌ溶液に、２ＮのＬｉＯＨ４ｍｌを添加した。反応物を６０℃で２時間加熱し、次に室温に冷却し、１Ｎ（水溶液）ＨＣｌで酸性にした。ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＴＦＡ（５ｍｌ）を、粗製生成物に添加した。２０分後、溶媒を除去し、残渣を高真空で乾燥させた。粗製生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ  ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８０％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製して（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）、所望の生成物（１１１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
（９Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１１−オキソ−８，９，１０，１１，１２，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−７，３−（メテノ）［１，７］チアザシクロテトラデシノ［３，４−ｂ］インドール−９−カルボキサミドの合成
（Ｓ）−２−（２−（（３−（２−アミノ−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニルチオ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１１１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３８ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍｌ）溶液に、ＤＭＦ３ｍｌに入れたジフェニルホスホリルアジド（２９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を終夜室温で撹拌し、次に酢酸１ｍｌおよびメタノール５ｍｌを添加して、反応をクエンチした。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ  ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８０％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。収量は、ＴＦＡ塩７０ｍｇであった。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
（９Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１１−オキソ−８，９，１０，１１，１２，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−７，３−（メテノ）［１，７］チアザシクロテトラデシノ［３，４−ｂ］インドール−９−カルボキサミド２，２−ジオキシドの合成
（９Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１１−オキソ−８，９，１０，１１，１２，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−７，３−（メテノ）［１，７］チアザシクロテトラデシノ［３，４−ｂ］インドール−９−カルボキサミド（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（２７．５ｍｇ、７７％、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次にＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈した。溶液を、ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ  ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８０％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。収量は、ＴＦＡ塩２２ｍｇであった。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３２】
0005860197.tif 000042
【０１９４】
（実施例２０〜２１）化合物２０〜２１の調製
【化３３】
0005860197.tif 000043
エチル２−（２−（アセチルチオ）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、カリウムエタンチオエート（２００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、キサントホス（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）溶液を、マイクロ波反応器内で１５０℃で２０分間加熱した。ＴＦＡ（５ｍｌ）をその混合物に添加し、Ｂｏｃ脱保護が完了するまで１時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（１９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、５２．８％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
（Ｓ）−エチル２−（２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ベンジルチオ）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテートの合成
エチル２−（２−（アセチルチオ）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（３８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（クロロメチル）フェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−５、６０５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、その溶液に添加した。反応物を２時間撹拌し、次に１Ｎ（水溶液）ＨＣｌで中和し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物（７９６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、９０％を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
（Ｓ）−２−（２−（３−（２−アミノ−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ベンジルチオ）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸の合成
（Ｓ）−エチル２−（２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ベンジルチオ）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（７９６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌ溶液に、２ＮのＬｉＯＨの４ｍｌを添加した。反応物を６０℃で２時間加熱した。冷却した反応物を１Ｎ（水溶液）ＨＣｌで酸性にし、次にＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＴＦＡ（５ｍｌ）を粗製生成物に添加した。２０分後、溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させた。粗製生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ  ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８０％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製して（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）、所望の生成物（６００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
（９Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１１−オキソ−８，９，１０，１１，１２，１７−ヘキサヒドロ−７，３−（メテノ）［１，６］チアザシクロテトラデシノ［２，３−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
（Ｓ）−２−（２−（３−（２−アミノ−３−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）ベンジルチオ）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（６００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．９ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３９０ｍｌ）溶液に、ＤＭＦ７ｍｌに入れたジフェニルホスホリルアジド（１．５８ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を終夜撹拌し、次に酢酸２ｍｌおよびメタノール１０ｍｌを添加して、反応をクエンチした。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解した。溶液をブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ  ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８０％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。収量は、ＴＦＡ塩３８０ｍｇであった。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
（９Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１１−オキソ−８，９，１０，１１，１２，１７−ヘキサヒドロ−７，３−（メテノ）［１，６］チアザシクロテトラデシノ［２，３−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−カルボキサミド１，１−ジオキシドの合成
（９Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１１−オキソ−８，９，１０，１１，１２，１７−ヘキサヒドロ−７，３−（メテノ）［１，６］チアザシクロテトラデシノ［２，３−ｂ］インドール−９（２Ｈ）−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（７４ｍｇ、７７％、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、次にＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈した。有機層を、ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ  ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８０％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。収量は、ＴＦＡ塩４０ｍｇであった。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化３４】
0005860197.tif 000044
【０１９９】
（実施例２２）化合物２２の調製
【化３５】
0005860197.tif 000045
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−３−（２−（３−（３−ヨードフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヨードフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（５５６ｍｇ、１．０９ｍｍｌ）のＴＦＡ（３ｍｌ）溶液を、１０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。２−（２−アリル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（３４３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３８ｍｌ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、４１４．４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解した。１０分後、溶液をＴＦＡ塩に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。油性の粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（６２０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
（４Ｓ，１１Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１３，１４−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミドの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−３−（２−（３−（３−ヨードフェニル）−１−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６２０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３のＴＥＡ（６ｍｌ）およびＡＣＮ（４２ｍｌ）溶液を、終夜加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、粗製生成物をシリカゲル搭載カラムに導入し、カラムクロマトグラフィー（２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（３１３ｍｇ）を得た。生成物をＴＦＡ（２ｍｌ）に溶解した。１０分間撹拌した後、溶媒を除去した。粗製生成物をＤＭＦに溶解し、溶液を濾過し、ＲＰ  ＨＰＬＣによってＣ１８カラムおよび２０％Ｂ〜８０％Ｂの勾配を使用して、２５分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。収量は、ＴＦＡ塩６１ｍｇであった。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
（実施例２３）化合物２３の調製
【化３６】
0005860197.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの調製
エチル２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセテート（１５ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７５０ｍＬ）に溶解した。周囲温度で、ＮＢＳ（１３．１５ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）を、およそ２分間隔てて５回で反応混合物に添加した。ＮＢＳの最後の添加の後、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２８ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり添加し、５分間撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（３３．８ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＭＡＰ（９００ｍｇ）を添加した。１６時間撹拌した後、反応物をＤＣＭとＨ２Ｏの間で分配した。有機物を１ＮのＨＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１６．３ｇ、５８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの調製
アルゴンを、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３．６８ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液中に１時間吹き込んだ。アリルトリブチルスズ（３ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１ｇ、１０ｍｏｌ％）を添加した。反応物を８０℃で６時間加熱し、次にＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。全溶液をセライトで濾過し、その溶質に２０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液を添加した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２．５２ｇ、７６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
２−（２−アリル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．９４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１７０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を添加した。溶液を２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと２０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液の間で分配した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、２−（２−アリル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（９００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジンの調製
ＴＨＦ（９０ｍＬ）に入れた（Ｒ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジン（２ｍＬ、１１．０３ｍｍｏｌ）に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、７．５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れた１−ブロモ−３−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゼン（２．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加した。温度を−７８℃で３０分間維持し、次に周囲温度に温めた。１６時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加した後、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。ＴＨＦを真空中で除去し、残りの有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン（３．１７ｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロパノエート塩酸塩の調製
撹拌した（２Ｓ，５Ｒ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン（１．２１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を、０．３ＮのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で処理した。反応物を２時間撹拌し、次に１ＮのＮａＯＨ水溶液を添加して中和した。アセトニトリルを真空中で除去し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で除去して、（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロパノエート塩酸塩（７２０ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−３−（２−（３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの調製
２−（２−アリル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（８５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロパノエート塩酸塩（７２０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１３ｍＬ）中で合わせ、ＨＡＴＵ（１．４９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１．１３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間撹拌した後、反応物をＤＣＭとＨ２Ｏの間で分配した。有機物を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−３−（２−（３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．９８ｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
２３Ｇ、２３Ｈ、２３Ｉの調製
アルゴンを、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−３−（２−（３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートのアセトニトリル（３５０ｍＬ）およびＴＥＡ（５０ｍＬ）溶液中で３０分間吹き込んだ。Ｘ−Ｐｈｏｓ（８２ｍｇ、１５ｍｏｌ％）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、５ｍｏｌ％）を添加し、反応混合物を３時間加熱還流させた。進行に欠けるので、反応物を周囲温度に冷却し、セライトで濾過し、アルゴンを、得られた溶質中で吹き込んだ。Ｘ−Ｐｈｏｓ（４１ｍｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ）を反応物に添加し、再度、３時間加熱還流させた。周囲温度に冷却した後、反応物をセライトで濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた粗製物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。有機物を分離し、０．５ＮのＨＣＬ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オレフィン異性体の２つの混合物を得た。混合物Ａは、１４−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（４Ｓ，１１Ｚ）−８−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４，５，１３−ヘキサヒドロ−１４Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４，１４−ジカルボキシレート（２３Ｇ）および１４−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル（４Ｓ，１２Ｅ）−８−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４，５，１１−ヘキサヒドロ−１４Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４，１４−ジカルボキシレート（２３Ｈ）（４５ｍｇ、約５：１の比）を含有していた；ＭＳ（ｍ／ｚ）４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。混合物Ｂは、オレフィン異性体の複雑な混合物（３７５ｍｇ）を含有していた；ＭＳ（ｍ／ｚ）４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
（４Ｓ）−１４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−フルオロ−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボン酸の調製
先のステップから得た混合物Ｂ（３７５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）で処理した。反応物をＨ２の雰囲気下に置き、６時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ＴＨＦ（４．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（４４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）溶液で処理した。周囲温度で３時間撹拌した後、反応物を２０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、（４Ｓ）−１４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−フルオロ−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボン酸を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
（４Ｓ）−８−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミドの調製
（４Ｓ）−１４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−フルオロ−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボン酸（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０１６ｍＬ）を添加した。周囲温度で１６時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３０分後、溶媒を真空中で除去し、粗製生成物をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製して、（４Ｓ）−８−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  ＣＤ３ＯＤ  δ  ７．４８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ（ｍ／ｚ）５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
（実施例２４）化合物２４の調製
【化３７】
0005860197.tif 000047
化合物２４を、実施例２３の合成の最終ステップで提示した方法に従って、４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリンの代わりに４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンを使用して調製して、（４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  ＣＤ３ＯＤ  δ  ７．４４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ（ｍ／ｚ）５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
（実施例２５）化合物２５の調製
【化３８】
0005860197.tif 000048
化合物２５を、実施例２３の合成の最終ステップで提示した方法に従って、４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリンの代わりにＮ−ベンジルメチルアミンを使用して調製して、（４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−８−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１２，１３，１４−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミドを得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
（実施例２６〜２７）化合物２６〜２７の調製
【化３９】
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実施例２６および実施例２７を、実施例２３の合成について提示した方法に従って、２３Ｇおよび２３Ｈの混合物Ａを利用し、Ｐｄ／Ｃを省いて調製した。最終ステップの精製によって、２種の生成物を得た。
【０２１３】
化合物２６：（４Ｓ，１１Ｚ）−８−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１３，１４−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ：  ＣＤ３ＯＤ  δ  ７．３３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｍ，  ｘＨ），  ６．９４  （ｍ，  ｘＨ），  ６．８７  （ｍ，  ｘＨ），  ６．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ（ｍ／ｚ）４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
化合物２７：（４Ｓ，１２Ｅ）−８−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，１１，１４−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）アザシクロペンタデシノ［５，４−ｂ］インドール−４−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ：  ＣＤ３ＯＤ  δ  ７．４２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｍ，  １Ｈ，  溶媒により不明確），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ（ｍ／ｚ）４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
（実施例２８）化合物２８の調製
【化４０】
0005860197.tif 000050
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−１−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの調製
Ｂｏｃ−Ｌ−３−ブロモＰｈｅ（５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍＬに溶解し、それに４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（２．１ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．６ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、それにＨＡＴＵ（６．６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌し、次に酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、５％ＬｉＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。次に、混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−１−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート５．６ｇを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間４．３９分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。
【０２１６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートの調製
エチル２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテート（１．０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、氷水浴で０℃に冷却した。ＮＢＳ（７６０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を１時間かけて少量ずつ添加した。反応混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。次に、反応混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８６ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１．８６ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。さらなる塩化メチレンを添加し、水および半（ｈａｌｆ）ブラインで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって（トルエンで搭載し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）、次にＲＰ  ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水で溶出して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート４５５ｍｇおよび副生成物１３１ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間４．６８分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。
【０２１７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−５−メトキシ−２−ビニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（２０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリブチルビニルスズ（１７５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１０ｍＬ中で合わせ、混合物を８５℃に終夜加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、５％ＬｉＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをＲＰ  ＨＰＬＣによってアセトニトリルおよび水で溶出して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−５−メトキシ−２−ビニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート１２０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間４．６９分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。
【０２１８】
（Ｓ）−エチル２−（２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）スチリル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートの調製
窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−５−メトキシ−２−ビニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモフェニル）−１−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（２２．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６８μＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を、マイクロ波容器内で混合し、それを封止し、Ｎ２でパージした。バイアルを１２０℃に終夜加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、５％ＬｉＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチルおよびヘキサンで溶出して精製して、（Ｓ）−エチル２−（２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）スチリル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテート１７０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間４．３８分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。
【０２１９】
（Ｓ）−２−（２−（３−（２−アミノ−３−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェネチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸の調製
（Ｓ）−エチル２−（２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）スチリル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテート（１７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル５０ｍＬに溶解し、窒素でパージした。ロジウム（アルミナ粉末担持５重量％、６０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素でパージし、水素バルーンの下で終夜周囲温度において撹拌した。反応の完了後、混合物を濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮して、（Ｓ）−エチル２−（２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェネチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセテートを得、それをＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／２／１）５ｍＬに溶解し、それにＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５５ｍｇ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次にＲＰ  ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、（Ｓ）−２−（２−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェネチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸を得た。化合物を、１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬに溶解し、周囲温度で２時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ピリジン０．３ｍＬでクエンチした。溶媒を除去し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣによってアセトニトリルおよび水で溶出して精製して、（Ｓ）−２−（２−（３−（２−アミノ−３−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェネチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸１０６ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間２．０５分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。
【０２２０】
（１４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−１６−オキソ−５，６，７，１３，１４，１５，１６，１７−オクタヒドロ−１２，８−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロテトラデシン−１４−カルボキサミドの調製
（Ｓ）−２−（２−（３−（２−アミノ−３−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェネチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸（１０６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１００ｍＬに溶解し、それにジフェニルホスホリルアジド（１１２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１日撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣによってアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、（１４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−１６−オキソ−５，６，７，１３，１４，１５，１６，１７−オクタヒドロ−１２，８−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロテトラデシン−１４−カルボキサミド１９ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ）  δ  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０５−６．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  （  ｍ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  Ｊ＝１６．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８１−２．６１  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間２．７３分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。
【０２２１】
（実施例２９）化合物２９の調製
【化４１】
0005860197.tif 000051
（１４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２，１６−ジオキソ−１，２，５，６，７，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１２，８−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロテトラデシン−１４−カルボキサミドの調製
（１４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−１６−オキソ−５，６，７，１３，１４，１５，１６，１７−オクタヒドロ−１２，８−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロテトラデシン−１４−カルボキサミド（１９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、酢酸１ｍＬに溶解し、それにＫＩ（２４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、次に周囲温度に冷却した。溶媒を除去し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣによってアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、（１４Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２，１６−ジオキソ−１，２，５，６，７，１３，１４，１５，１６，１７−デカヒドロ−１２，８−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロテトラデシン−１４−カルボキサミド１．３ｍｇを得、出発材料３．２ｍｇを回収した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ）  δ  ７．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６５  （  ｍ，  １Ｈ），  ６．３６  （ｄ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｄ，  Ｊ＝１５．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２−２．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５７  （ｔ，  Ｊ＝１１．９Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間２．８１分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。
【０２２２】
（実施例３０）化合物３０の調製
【化４２】
0005860197.tif 000052
（Ｓ）−メチル３−（３−アリルフェニル）−２−アミノプロパノエート塩酸塩の調製
Ｂｏｃ−Ｌ−３−ブロモＰｈｅ（５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、それにメタノール（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．３ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、それにＨＡＴＵを少しずつ添加した（６．６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌し、次に酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、５％ＬｉＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。次に、それをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製して、Ｂｏｃ−Ｌ−３−ブロモＰｈｅ−ＯＭｅ４．９ｇを得た。
【０２２３】
先のＢｏｃ−Ｌ−３−ブロモＰｈｅ−ＯＭｅ（５．５８ｍｍｏｌ）２ｇを、ＤＭＦ６０ｍＬに溶解した。この系を脱気し、窒素でパージした。アリルトリブチルスタンナン（２．６ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で１日撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエチルエーテルに溶解し、それに水（１５０μＬ、８．３７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．２５ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、得られた沈殿物を濾別した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製して、Ｂｏｃ−Ｌ−３−アリルＰｈｅ−ＯＭｅ９０６ｍｇを得た。
【０２２４】
Ｂｏｃ−Ｌ−３−アリルＰｈｅ−ＯＭｅ（７７０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、メタノール５ｍＬに溶解し、それに１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２．４ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を除去して、（Ｓ）−メチル３−（３−アリルフェニル）−２−アミノプロパノエート塩酸塩を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間１．７２分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。
【０２２５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（３−アリルフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／２／１）１２ｍＬに溶解し、それにＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次にＲＰ  ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水で溶出して精製して、２−（２−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸２２０ｍｇを得た。先の酸（０．７ｍｍｏｌ）２００ｍｇおよび（Ｓ）−メチル３−（３−アリルフェニル）−２−アミノプロパノエート塩酸塩（１９７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍＬに溶解し、それにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６６μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、それにＨＡＴＵ（３１９ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、次に周囲温度で２０分間撹拌した。反応混合物を、ＲＰ  ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、（Ｓ）−メチル３−（３−アリルフェニル）−２−（２−（２−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド）プロパノエート２１０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を得、それをＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。それにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（１１３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５分間撹拌し、次に酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固させた。それを、シリカゲルクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（３−アリルフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート２３０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間４．８６分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。
【０２２６】
メチル（６Ｅ，１５Ｓ）−２−メトキシ−１７−オキソ−８，１４，１５，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１３，９−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロペンタデシン−１５−カルボキシレートの調製
窒素雰囲気下で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（３−アリルフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−２−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８．３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（２５．２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０９μＬ、２．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５０ｍＬ）を混合し、Ｎ２でパージした。反応混合物を１２０℃に５時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、次に溶媒のほとんどを除去した。次に酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、５％ＬｉＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをＲＰ  ＨＰＬＣによってアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、メチル（６Ｅ，１５Ｓ）−２−メトキシ−１７−オキソ−８，１４，１５，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１３，９−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロペンタデシン−１５−カルボキシレート５０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間２．３９分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。
【０２２７】
（６Ｅ，１５Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−１７−オキソ−８，１４，１５，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１３，９−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロペンタデシン−１５−カルボキサミドの調製
メチル（６Ｅ，１５Ｓ）−２−メトキシ−１７−オキソ−８，１４，１５，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１３，９−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロペンタデシン−１５−カルボキシレート（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／２／１）２ｍＬに溶解し、それにＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌し、次にＲＰ  ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、酸（０．０６ｍｍｏｌ）２４ｍｇを得た。それをＤＭＦ１ｍＬに溶解し、それに４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（８．２μＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、それにＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。それを周囲温度で終夜撹拌し、次にＲＰ  ＨＰＬＣによってアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、（６Ｅ，１５Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−１７−オキソ−８，１４，１５，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１３，９−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロペンタデシン−１５−カルボキサミド２２ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間３．０２分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。
【０２２８】
（１５Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２，１７−ジオキソ−１，５，６，７，８，１４，１５，１６，１７，１８−デカヒドロ−２Ｈ−１３，９−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロペンタデシン−１５−カルボキサミドの調製
（６Ｅ，１５Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−１７−オキソ−８，１４，１５，１６，１７，１８−ヘキサヒドロ−５Ｈ−１３，９−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロペンタデシン−１５−カルボキサミド（２０ｍｇ）を、酢酸エチル１０ｍＬに溶解し、窒素でパージした。ロジウム（アルミナ粉末担持５重量％、１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素でパージし、水素バルーンの下で周囲温度において終夜撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、ＲＰ  ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、生成物１０ｍｇを得、それを酢酸１ｍＬに溶解し、それにＫＩ（１２ｍｇ）を添加した。反応混合物を１００℃にまで２時間加熱し、次に周囲温度に冷却した。溶媒を除去し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣによってアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、（１５Ｓ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２，１７−ジオキソ−１，５，６，７，８，１４，１５，１６，１７，１８−デカヒドロ−２Ｈ−１３，９−（メテノ）ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［３，２−ｄ］アザシクロペンタデシン−１５−カルボキサミド２．３ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ，  ｐｐｍ）  δ  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝１０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｄ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄ，  Ｊ＝９．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間２．８９分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。
【０２２９】
（実施例３１）化合物３１の調製
【化４３】
0005860197.tif 000053
１−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルヒドラジンカルボキサミド塩酸塩の調製
トリホスゲン（５９３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン１３ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。それに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）ヒドラジンカルボキシレート（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１３ｍＬ溶液を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、それに４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（７２６μＬ、６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４ｍＬ溶液を添加した。得られた混合物を周囲温度で３日間撹拌した。それを塩化メチレンで希釈し、１ＮのＨＣｌ、半飽和ＮａＨＣＯ３および半ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチルおよびヘキサンで溶出して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−２−（（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）ヒドラジンカルボキシレート（０．７４ｍｍｏｌ）３５９ｍｇを得た。次に、それをメタノール２ｍＬに溶解し、それに１，４−ジオキサンに入れた４ＮのＨＣｌ（０．９ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を除去して、１−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルヒドラジンカルボキサミド塩酸塩を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間３．８８分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。
【０２３０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−３−（２−（２−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−２−（（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／２／１）６ｍＬに溶解し、それにＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ（水溶液）ＨＣｌで酸性にした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮して、２−（２−アリル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸２６０ｍｇを得た。先のステップから得た酸（２６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４ｍＬに溶解し、それに１−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルヒドラジンカルボキサミド塩酸塩（０．７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２７μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（３４３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、５％ＬｉＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−３−（２−（２−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−２−（（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート４１８ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間５．１４分（５〜９９％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。
【０２３１】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，１１，１２，１３，１４−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）［１，２］ジアザシクロペンタデシノ［６，５−ｂ］インドール−４（５Ｈ）−カルボキサミドの調製
窒素雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチル２−アリル−３−（２−（２−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−２−（（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル）ヒドラジニル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（５ｍｇ）、トリエチルアミン（１３ｍＬ）およびアセトニトリル（９０ｍＬ）を、圧力反応容器内で混合し、１１０℃に１時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、０．５ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄した。次に、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをＲＰ  ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１１Ｚ）−４−［（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル］−８−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４，５，１３−ヘキサヒドロ−１４Ｈ−６，１０−（メテノ）［１，２］ジアザシクロペンタデシノ［６，５−ｂ］インドール−１４−カルボキシレート４５．５ｍｇを得た。
【０２３２】
ｔｅｒｔ−ブチル（１１Ｚ）−４−［（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル］−８−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４，５，１３−ヘキサヒドロ−１４Ｈ−６，１０−（メテノ）［１，２］ジアザシクロペンタデシノ［６，５−ｂ］インドール−１４−カルボキシレート２０ｍｇを、ＥｔＯＡｃ１０ｍＬに溶解し、窒素でパージした。ロジウム（アルミナ粉末担持５重量％、１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素でパージし、水素バルーンの下で周囲温度において終夜撹拌した。反応の完了後、混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、生成物を１０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬに溶解し、精製し、周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、Ｎ−（４−クロロフェニル）−８−フルオロ−Ｎ−メチル−２−オキソ−２，３，１１，１２，１３，１４−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１０−（メテノ）［１，２］ジアザシクロペンタデシノ［６，５−ｂ］インドール−４（５Ｈ）−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  ｐｐｍ）  δ  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０−６．９４  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．７０  （ｔ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．７３−１．９６  （ｍ，  ６Ｈ）．  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間４．０１分（２〜９８％アセトニトリル：０．０５％ギ酸を含む水）。
【０２３３】
（実施例３２）化合物３２の調製
【化４４】
0005860197.tif 000054
メチル２−（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテートの合成
２−（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテートの調製
５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、メチル２−ブロモアセテート（８６５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによってジクロロメタン／ヘキサンで溶出して精製して、メチル２−（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（４２０ｍｇ、３２％）を透明油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間２．９３分（２〜９８％アセトニトリル：０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水）。
【０２３４】
メチル２−（５−アリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテートの調製
メチル２−（５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（４２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルアリルスズ（７２９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液をアルゴンで１０分間脱気し、次に１２０℃で終夜加熱した。溶液を室温に冷却した後、揮発物を真空下で除去した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（トルエンで搭載し、ジクロロメタン／ヘキサンで溶出）によって精製して、メチル２−（５−アリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（１４０ｍｇ、３８％）を透明油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間３．５１分（２〜９８％アセトニトリル：０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水）。
【０２３５】
２−（５−アリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸の調製
メチル２−（５−アリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に、水（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）に入れた水酸化リチウム一水和物（７０ｍｇ）を添加した。得られた溶液を、終夜室温で撹拌した。反応が完了したら、生成物を、逆相ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、２−（５−アリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（１１０ｍｇ、９９％）を油として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間３．０３分（２〜９８％アセトニトリル：０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水）。
【０２３６】
（Ｓ）−２−（２−（５−アリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド）の調製
メチル２−（５−アリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（１９４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了したら、生成物を、逆相ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、（Ｓ）−２−（２−（５−アリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（６８ｍｇ、２４％）を固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間４．５２分（２〜９８％アセトニトリル：０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水）。
【０２３７】
ピラゾールマクロ環（ｍａｃｒｏｃｙｃｌｅ）の調製
窒素雰囲気下で、（Ｓ）−２−（２−（５−アリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−３−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（４５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（５．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８５μＬ）およびＤＭＦ（２７ｍＬ）を、マイクロ波容器内で混合し、それを封止し、Ｎ２でパージした。バイアルを１２０℃に終夜加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、生成物を、逆相ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して立体異性体の混合物として精製して、それを次のステップで使用した。最終ステップから得た生成物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＲｄ／Ａｌ（１０ｍｇ）を添加し、反応物を１気圧のＨ２下で室温において撹拌した。反応が完了したら、揮発物を真空中で除去し、生成物を逆相ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出して精製して、ピラゾールマクロ環（５．９ｍｇ、２つのステップで１５％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄ，  Ｊ＝１６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｄ，  Ｊ＝１６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｄ，  Ｊ＝１１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間４．２１分（２〜９８％アセトニトリル：０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水）。
【０２３８】
（実施例３３）
以下は、ヒトにおける治療上または予防上の使用のための、式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）を含有する代表的な医薬剤形を示す。
（ｉ）錠剤１ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝                    １００．０
ラクトース                      ７７．５
ポビドン                        １５．０
クロスカルメロースナトリウム    １２．０
微結晶性セルロース              ９２．５
ステアリン酸マグネシウム          ３．０
３００．０
（ｉｉ）錠剤２ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝                      ２０．０
微結晶性セルロース            ４１０．０
デンプン                        ５０．０
デンプングリコール酸ナトリウム  １５．０
ステアリン酸マグネシウム          ５．０
５００．０
（ｉｉｉ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル
化合物Ｘ＝                      １０．０
コロイド状二酸化ケイ素            １．５
ラクトース                    ４６５．５
アルファ化デンプン            １２０．０
ステアリン酸マグネシウム          ３．０
６００．０
（ｉｖ）注射１（１ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態）                                  １．０
二塩基性リン酸ナトリウム                                １２．０
一塩基性リン酸ナトリウム                                  ０．７
塩化ナトリウム                                            ４．５
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ７．０〜７．５に調整）    適量
注射用水                                        １ｍＬまでの適量
（ｖ）注射２（１０ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態）                                １０．０
一塩基性リン酸ナトリウム                                  ０．３
二塩基性リン酸ナトリウム                                  １．１
ポリエチレングリコール４００                          ２００．０
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ７．０〜７．５に調整）    適量
注射用水                                        １ｍＬまでの適量
（ｖｉ）エアロゾル剤 ｍｇ／缶
化合物Ｘ＝                              ２０．０
オレイン酸                              １０．０
トリクロロモノフルオロメタン      ５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン        １０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン      ５，０００．０
【０２３９】
上の製剤を、医薬分野で周知の従来の手順によって得ることができる。
【０２４０】
刊行物、特許および特許書類を含めたあらゆる参考文献は、あたかも参照によって個々に組み込まれるように、参照によって本明細書に組み込まれる。様々な具体的な好ましい実施形態および技術を参照することによって、本発明を記載してきた。しかし、本発明の精神および範囲に含まれる多くの変形および改変が加えられ得ることを理解されたい。
【０２４１】
本開示の文脈（特に以下の特許請求の範囲の文脈）における用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」ならびに類似の参照用語の使用は、本明細書で別段指定されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書に記載のあらゆる方法は、本明細書で別段指定されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書に提供される任意のおよびすべての例、または例示的な用語（例えば、好ましい、好ましくはなど）の使用は、単に、本開示の内容をさらに例示するためのものであり、特許請求の範囲を制限しない。本明細書の用語は、特許請求されていない任意の要素が、本開示の実施に必須であることを示すものと解釈されるべきでない。
【０２４２】
本明細書には、特許請求される本発明を実施するのに本発明者らに公知の最良の様式を含めた、特許請求される本開示の代替の実施形態が記載されている。これらの中でも、上記の開示を読むことにより、当業者には、開示の実施形態の変形形態が明らかになろう。本発明者らは、当業者がこのような変形形態を適宜用いる（例えば、特色または実施形態を変えるまたは組み合わせる）ことを予期しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されているもの以外の方法で本発明が実施されることを企図する。
【０２４３】
したがって本発明は、適用される法令によって許される、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載の主題のあらゆる改変物および等価物を含む。さらに、そのあらゆる可能な変形形態における上記の要素の任意の組合せは、本明細書で別段指定されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明によって網羅される。
【０２４４】
個々の数値の使用は、あたかもその値に用語「約」または「およそ」が先行しているかのように、近似として記述されている。同様に、本願で特定される様々な範囲における数値は、別段明確に示されない限り、あたかも、記述されている範囲内の最小値および最大値の両方に用語「約」または「およそ」が先行しているかのように、近似として記述されている。このようにして、記述されている範囲を超える変動およびその範囲未満の変動は、範囲内の値と実質的に同じ結果を達成するために使用され得る。本明細書で使用される場合、用語「約」および「およそ」は、数値に言及する場合、開示の主題が最も密接に関係する分野、または問題となっている範囲もしくは要素に関連する分野の当業者にとって明らかな、通常の意味を有するものとする。厳密な数値境界からの広がりの量は、多くの因子に応じて決まる。例えば、考慮され得る因子の一部として、要素の重要度（ｃｒｉｔｉｃａｌｉｔｙ）および／または効果が挙げられ、所与の量の変動は、特許請求される主題の性能、ならびに当業者に公知の他の考察にかかっている。本明細書で使用される場合、異なる数値に関する異なる量の有効桁の使用は、用語「約」または「およそ」の使用が、特定の数値または範囲をどのような方法で広げるように働くかを制限することを意味しない。したがって一般的な事柄として、「約」または「およそ」により、数値が広げられる。また、範囲の開示は、最小値と最大値の間の全値を含む連続的な範囲と、用語「約」または「およそ」の使用によって付与される範囲の広がりとして企図される。したがって、本明細書の値の範囲の列挙は、単に、本明細書では別段指定されない限り、その範囲内に含まれるそれぞれ別個の値に個々に言及する略記法として働くことを企図し、それぞれ別個の値は、あたかも本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。
【０２４５】
本明細書に開示のデータのいずれかによって形成され得るまたはそれらから導出され得る任意の範囲、比および比の範囲は、本開示のさらなる実施形態を表し、あたかもそれらが明確に記載されているかのように本開示の一部として含まれることを理解されたい。このことには、有限の上限および／または下限の境界を含みまたは含まずに形成され得る範囲が含まれる。したがって、特定の範囲、比または比の範囲の最も密接に関係する分野の当業者は、このような値が、本明細書に提示のデータから一義的に導出できることを理解されよう。
【要約】
式Ｉの化合物
0005860197.tif 000063
またはその塩が開示される。また、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、式Ｉの化合物を調製するプロセス、式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体、およびＨＩＶウイルスによって引き起こされる感染症を含めたＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症を処置するための治療方法が開示される。一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨＩＶウイルスの増殖を阻害し、ＡＩＤＳを処置し、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延させる方法を提供する。