(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセナピン・マレイン酸塩の安定な微粉化された単斜晶系体の製造方法であって、該アセナピン・マレイン酸塩が５重量％以下の斜方晶系体または何らかの他の結晶形を含み、該アセナピン・マレイン酸塩が４０μｍまたはそれ以下のｄ９０によって特徴づけられる粒子径分布を持ち、かつ３か月の貯蔵後も多形的に安定なままであり、
適用する微粉化圧が７bar以下であり、微粉化温度が１０℃以下である単斜晶系アセナピン・マレイン酸塩の微粉化を含んで成る該製造方法。
【請求項２】
適用する微粉化圧が３bar以下であり、微粉化温度が１０℃以下である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
適用する微粉化圧が５bar以下であり、微粉化温度が−１０℃以下である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
適用する微粉化圧が３bar以下であり、微粉化温度が−１０℃以下である請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
微粉化に使用する単斜晶系アセナピン・マレイン酸塩が、アセナピン・マレイン酸塩と界面活性剤をエタノール中にリフラックス温度で溶解し；次いで得られた溶液をコントロールした冷却条件下で０℃に冷却し；任意に溶液をアセナピン・マレイン酸塩単斜晶系結晶で種付けし；そして最終的にそのようにして得られた結晶を収集することから成る方法によって得られる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
微粉化に使用する単斜晶系アセナピン・マレイン酸塩が、アセナピン・マレイン酸塩をエタノールに溶解し、得られたアセナピン・マレイン酸塩の溶液をリフラックスし、溶液を強制冷却の条件下で１５−３０℃に冷却し、任意に溶液をアセナピン・マレイン酸塩単斜晶系結晶で種付けし、次いでそのようにして得られた結晶を収集することから成る方法によって得られる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
安定な微粉化されたアセナピン・マレイン酸塩が、アセナピン・マレイン酸塩の２重量％以下の斜方晶系体または何らかの他の結晶形を含む、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
安定な微粉化されたアセナピン・マレイン酸塩が、３０μｍ以下のｄ９０によって特徴づけられる粒子径分布を持つ、請求項６または請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
安定な微粉化されたアセナピン・マレイン酸塩が、１０μｍ以下のｄ９０によって特徴づけられる粒子径分布を持つ、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
安定な微粉化されたアセナピン・マレイン酸塩が、アセナピン・マレイン酸塩の１重量％以下の何らかの他の結晶形を含む、請求項６に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化合物の多形体に関する。特に、アセナピン・マレイン酸塩の新規で安定な微粉化した単斜晶系体、その調製法および該安定な微粉化した結晶形を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アセナピンまたはtrans-5-クロロ-2-メチル-2,3,3a,12b-テトラヒドロ-1H-ジベンズ[2,3:6,7]オキセピノ[4,5-c]ピロールは、van der Burgにより特許文献１（米国特許第４，１４５，４３４号）で初めて開示されたが、式１の構造式で表される。
【化１】
0006014656.tif 000002
【０００３】
アセナピンは広域型の効力の高いセロトニン、ノルアドレナリンおよびドーパミン拮抗薬であり、潜在的な抗精神病活性を示す。アセナピンは、商標SAPHRISの下、舌下錠の形で双極Ｉ型傷害に付随する統合失調症および躁病エピソードの治療用にマレイン酸塩として市販されている。
【０００４】
舌下または口腔投与用のアセナピン・マレイン酸塩を含有する医薬組成物は特許文献２（EP 0 746 317 B1）で初めて開示された。これらの舌下錠は凍結乾燥法により製造された。この方法は水ベースの薬剤溶液を凍結させ、次いで真空下、氷を昇華させるという工業生産には好ましくない工程を含んでいる。
【０００５】
非特許文献１（Funke et al.,
Arzneim.-Forsch./Drug Res., 40:536-539 (1990)）に記載されているように、アセナピン・マレイン酸塩（Ｈ型）は初めて知られた多形体であった。Ｈ型は１４１℃〜１４５℃の範囲の融点を持つ単斜晶系結晶である。特許文献３（EP 1 710 245 B1）および特許文献４（EP 1 917 267 B1）はアセナピン・マレイン酸塩の新しい型（Ｌ型）の発見を開示したが、これは１３８℃〜１４２℃の範囲の融点を持つ斜方晶系結晶である。特許文献３（EP 1 710 245 B1）および特許文献４（EP 1 917 267 B1）は、アセナピン・マレイン酸塩は口内で溶解する舌下錠として商品化されるため、アセナピン・マレイン酸塩の粒子サイズの重要性について述べている。従って、約１００μｍ以下、より好ましくは約５０μｍ以下、最も好ましくは約３０μｍ以下のｄ９５を特徴とする粒子径分布を持つアセナピン・マレイン酸塩が舌下用製剤に望ましい。特許文献３（EP 1 710 245 B1）および特許文献４（EP 1 917 267 B1）によれば、アセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶を微粉化に供した場合、そこで用いられたアセナピン・マレイン酸塩の結晶の粒子径を減少させるのに必要な微粉化工程の結果は予測ができないと思われた。原料の公知である単斜晶系に加え、斜方晶系結晶が存在することも判かった。本発明者らも特許文献１（米国特許第４，１４５，４３４号）の開示に従って調製したアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶の微粉化では両方の結晶形（即ち、アセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系と斜方晶系）の混合物が生成し、最終的に斜方晶系の結晶形になることを観察した。この現象は、特許文献３（EP 1 710 245 B1）および特許文献４（EP 1 917 267 B1）に記載されているように、アセナピン・マレイン酸塩の斜方晶系形を微粉化する場合は起こらないようである。しかしながら、工業的に斜方晶系形を使用することは、特許文献３（EP 1 710 245 B1）および特許文献４（EP 1 917 267 B1）に記載されているように、その合成過程が非常に長い結晶化工程（４２-７２時間）を含んでいるため実行できない。結果として、アセナピン・マレイン酸塩の微粉化した斜方晶系結晶形の製造は工業的規模の製造には望ましくない方法である。より好ましくは、アセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶形の製造では、たった３時間ほどの結晶化工程が含まれる。
【０００６】
米国および他の国の法的要件、例えばＦＤＡの医薬品製造品質管理基準（“ＧＭＰ”）の要件に従って、哺乳類へ投与するための活性成分を含有する医薬組成物を製造する場合、出来るだけピュアで安定な結晶体または多形体を製造する必要がある。活性成分の多形体の融点、化学反応性、取扱い特性、見かけの溶解度などの化学的および物理的特性の違いは、活性成分やその医薬組成物の処理および／または製造能にも、またその安定性、溶解速度および製品組成物のバイオアベイラビリティにも直接影響を及ぼす。結果として、不安定な多形体を供給する製造過程は望ましくない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第４，１４５，４３４号
【特許文献２】EP 0 746 317 B1
【特許文献３】EP 1 710 245 B1
【特許文献４】EP 1 917 267 B1
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Funke et al.,Arzneim.-Forsch./Drug Res., 40:536-539 (1990)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
それ故、舌下用の医薬組成物の製造に適していて、なおアセナピン・マレイン酸塩の多形の安定性が長期間維持されるような、アセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系体のサイズを減少させる製造方法を開発することが大いに望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、単斜晶系アセナピン・マレイン酸塩の安定な微粉化体に関する。
本発明の第二の態様は、アセナピン・マレイン酸塩の安定な微粉化した単斜晶系体の製造方法を提供することであり、該方法は温度と圧力の一定条件下でアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系体の微粉化を含んで成る。
本発明の第三の態様は、精神疾患の治療に対する単斜晶系アセナピン・マレイン酸塩の安定な微粉化体の使用に関する。
本発明の第四の態様は、任意に界面活性剤の存在下、アセナピン・マレイン酸塩の結晶化により、高い多形純度を持つアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系体を得る方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例１の方法で得られたアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系体の粉末X線ディフラクトグラムを示す。
【００１２】
定義
本明細書において用語「微粉化」は、固体物質粒子の平均粒子径を減少させる過程をいう。通常、用語微粉化は、生成した粒子が数マイクロメートルの粒子径である場合にのみ用いられる。従来の微粉化技術は摩擦の利用に基づいて粒子径を減少させる。そのような方法には臼で引くことや磨り潰すことが含まれる。粒子径の減少はまた衝突や衝撃の結果として起こってもよい。
【００１３】
本明細書において用語「ｄｘ」は、組成物中の粒子のｘ％（容量に基づいて）が一定のｄ値以下の径を持つことを意味する。従って、１００μｍのｄ９０は、容積で粒子の９０％が１００μｍ以下の粒子径を持つことを意味する。粒子径を測定するための基準としてｄ９０を用いるとともに、ｄ９５も時々そのような目的に用いられる。それ故、１００μｍのｄ９５は、容積で粒子の９５％が１００μｍ以下の粒子径を持つことを意味する。
【００１４】
本明細書において用語「微粉化された」は、本発明のアセナピン・マレイン酸塩の安定な単斜晶系体をいう場合、４０μｍまたはそれ以下（例、４０μｍ以下）、好ましくは３０μｍまたはそれ以下（例、３０μｍ以下）のｄ９０により特徴づけられる粒子径分布を持ったアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系体をいう。
【００１５】
本明細書において用語「ジェットミル」は、微粉化用ガスの膨張によって作り出された高速の粒子加速により粒子間の摩擦、衝突および衝撃に導いて粒子径を減少させるミルをいう。
【００１６】
本明細書において用語「コンテナ」は、本発明のアセナピン・マレイン酸塩の安定な単斜晶系体を収納し、取扱い、貯蔵し、および／または輸送するために用いる物をいう。コンテナはアセナピン・マレイン酸塩またはアセナピン・マレイン酸塩を含有する医薬組成物と直接接触してもよい。コンテナは、収納されたアセナピン・マレイン酸塩または医薬組成物の意図する用途に適した方法で取り出せるようにデザインされている。本発明の明細書に記載され、その実施例で用いられているコンテナに使用される物質は、透明であっても不透明の物質であってもよく、この物質は当局（例、ＵＳＰや欧州薬局方）の規定により許容された範囲を超えてアセナピン・マレイン酸塩または医薬組成物の品質を変えるように内容物と物理的または化学的に相互作用をすることはない。コンテナの内容物は、常圧下におかれても、真空条件（即ち、大気圧以下）にしてもよい。
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明者らは、意外にも、アセナピン・マレイン酸塩の新規で多形的に安定な単斜晶系体が得られる特定の微粉化条件を考案したが、これはその工業的規模での操作に対しても高い安定性と多形純度および適当な物理的機械的性質を示した。
【００１８】
アセナピン・マレイン酸塩の新規で安定な単斜晶系体は非常に小さな粒子径と、４０μｍまたはそれ以下（例、４０μｍ以下）、好ましくは３０μｍまたはそれ以下（例、３０μｍ以下）、さらに好ましくは１０μｍまたはそれ以下（例、１０μｍ以下）のｄ９０により特徴づけられる粒子径分布を有することを特徴とし、これにより舌下用医薬組成物の製造に使用することができる。粒子径分布はレーザー回折分光法（ＬＤＳ）により測定した。好ましい実施態様において、本発明のアセナピン・マレイン酸塩は４０μｍまたはそれ以下（例、４０μｍ以下）、好ましくは３０μｍまたはそれ以下（例、３０μｍ以下）、さらに好ましくは１０μｍまたはそれ以下（例、１０μｍ以下）のｄ９５により特徴づけられる粒子径分布を有する。
【００１９】
特定の微粉化条件を用いて得られた本発明のアセナピン・マレイン酸塩の新規で安定な単斜晶系体はまた、長期間にわたり高い多形純度と安定性を有し、他の多形体にならないことも特徴である。得られた単斜晶系アセナピン・マレイン酸塩の多形的に純粋な形態は、貯蔵１か月後、好ましくは２か月後、さらに好ましくは３か月後、単斜晶系体の９５重量％以上を有しているような（本明細書で「多形的に安定」という）高い多形安定性を示す。１，２または３か月の貯蔵期間中、２５℃の温度と６０％の相対湿度、または４０℃の温度と７５％の相対湿度が用いられる。そのような試験で、サンプルは透明のまたは不透明の真空容器のいずれかまたは両方に入れてもよい。好ましい実施態様では、単斜晶系体の９８重量％以上が存在している。最も好ましくは、単斜晶系体の９９重量％以上が存在する。従って、本発明のアセナピン・マレイン酸塩の新規で安定な単斜晶系体は５重量％以下の何らかの他の結晶形、好ましくは２重量％以下の何らかの他の結晶形、最も好ましくは１重量％以下の何らかの他の結晶形を含有する。アセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系と斜方晶系の結晶形は、特許文献３（EP 1 710 245）に記載されているようにアセナピン・マレイン酸塩の粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）により特徴づけられ、識別される。アセナピン・マレイン酸塩の微粉化した単斜晶系体の解析を行ったが、表１に見られるように、長期間にわたり多形純度に大きな変化が起こらないことを示している。
【００２０】
安定性試験は、低温低圧で行った微粉化過程は小さな粒子サイズのアセナピン・マレイン酸塩の多形的に純粋な単斜晶系結晶を生じ、他の多形体は検出されないことを示した。試料は３か月後も多形的に安定であった。同じ結果が透明および不透明の真空容器を用いて得られた。試料は安定なままで、６か月および１２か月後も９５重量％以上の単斜晶系体が存在することも証明された。本発明の単斜晶系アセナピン・マレイン酸塩の安定な微粉化体の異なる貯蔵条件における長期にわたる安定特性は、工業規模に適用する場合の重要な利点である。
【００２１】
本発明の第二の態様は、アセナピン・マレイン酸塩の新規で安定な微粉化した単斜晶系体の製造法を提供し、該方法は特定条件下でのアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶の微粉化を含んでなる。本発明の微粉化過程の特定の条件は圧力と温度に関する。本発明の工程で用いる微粉化圧は、７bar以下、好ましくは５barまたはそれ以下、さらに好ましくは３barまたはそれ以下である。本発明の工程で用いる微粉化温度は、１０℃またはそれ以下、好ましくは０℃またはそれ以下、さらに好ましくは−１０℃またはそれ以下である。
【００２２】
本発明の方法に従って製造されたアセナピン・マレイン酸塩は、好ましくは本発明のアセナピン・マレイン酸の安定な単斜晶系体の特徴を有する。
【００２３】
本発明の範囲内において、微粉化工程で用いるキャリアガスは、例えば空気、除湿した空気、オイルフリーの乾燥空気、希ガス、窒素、またはそれらの混合物である。空気が好ましく、オイルフリーの乾燥空気が最も好ましい。
【００２４】
微粉化工程における好ましいスクリーニングホイールの速度は、１分あたり２００回転またはそれ以下である。
【００２５】
本発明の方法で好ましく用いられるガスジェットミルは、微粉化される粒子が粉末の流動床において細かく砕かれることを特徴とする。微粉化室内で生成する粉末のこの床は、先行技術においては流動化床または流動床とも呼ばれる。
【００２６】
本発明の微粉化過程にかけられるアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶は特許文献３（EP 1 710 245 B1）および特許文献４（EP 1 917 267 B1）の実施例１に記載されているのと同様の方法に従って、アセナピン・マレイン酸塩の結晶化により製造できる。このアセナピン・マレイン酸塩の結晶化方法は、一般論として、アセナピン・マレイン酸塩を含むエタノール溶液の冷却、および任意のアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶での種付け、次いで得られた結晶の収集から成る。本発明で開示された結晶化方法は、上記従来技術により製造されたものより高い多形純度を持つアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶へと導く。そのようにして製造されたアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶は、１重量％より有意に少ない割合の斜方晶系体を含んでいてもよい。本発明の結晶化方法は、また典型的に上記従来技術におけるより小さなｄ９０値を持つ結晶に導く。本発明の結晶化方法により製造された単斜晶系アセナピン・マレイン酸塩の多形的に純粋な形態はまた、下記の微粉化例に対し、高い多形安定性を示す。例えば、本発明の結晶化過程で得られ、４０ミクロン以下のｄ９０の粒子径を持つ多くのサンプルは環境条件下（大気圧および１５−２８℃）で１ヶ月貯蔵し、安定であることが判った。本明細書で用いる用語「収集」は、ろ過、洗浄および乾燥の工程を含む。
【００２７】
本発明の微粉化工程に供せられるアセナピン・マレイン酸塩の挿入する単斜晶系結晶の粒子径分布は、本発明による方法の実現可能性にとって基本的には第二次的に重要である。通常、１０００〜２０μｍ以下、１０００〜４０μｍ以下、５００〜４０μｍ以下、または２００〜４０μｍ以下のｄ９０で特徴づけられる粒子径分布を有するアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶は、本発明の方法に用いられる。また、上記の微粉化工程に供されるアセナピン・マレイン酸塩の挿入する単斜晶系結晶は、高い多形純度、好ましくはアセナピン・マレイン酸塩の９５重量％以上の単斜晶系体、より好ましくは９８重量％以上の単斜晶系体、最も好ましくは９９重量％以上の単斜晶系体を有することを特徴とする。
【００２８】
本発明はまた、本発明の微粉化方法によって得られたまたは得ることができるアセナピン・マレイン酸塩の安定な、微粉化した単斜晶系体を提供する。
【００２９】
他の態様において、本発明は高い多形純度を有するアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶を得る方法を提供し、該方法はｉ）任意に界面活性剤の存在下、アセナピン・マレイン酸塩をエタノールに溶解し、得られたアセナピン・マレイン酸塩の溶液をリフラックスして、ii）強制またはコントロール冷却の条件下、溶液を１０−３０℃に冷却し、iii）任意にアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶で溶液に種付けし、および／または任意に界面活性剤を添加し、iv）任意に、強制またはコントロール冷却の条件下、混合液を工程（ii）で達した温度から−１０〜１０℃（−５〜５℃など、例えば０〜５℃）に冷却し、そしてｖ）そのようにして得られた結晶を収集する工程を含む。本発明はまた、この方法により得られたまたは得られる単斜晶系のアセナピン・マレイン酸塩を提供する。
【００３０】
工程（iv）で混合液が冷却される好ましい温度範囲は、０〜５℃である。
【００３１】
工程（iii）の任意の単斜晶系結晶による種付けおよび／または任意の界面活性剤の添加は工程（ii）の冷却中に行ってもよい。従って、工程（ii）は２以上の段階に分け、これらの任意の物質を一定の冷却段階の最後に添加し、さらにその後、工程（ii）の冷却を行ってもよい。
【００３２】
特定の実施態様において、この態様の方法はアセナピン・マレイン酸塩をエタノールに溶解し、得られたアセナピン・マレイン酸塩の溶液をリフラックスし、強制冷却の条件下、溶液を１５−３０℃に冷却し、任意にアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶で溶液に種付けし、次いでそのようにして得られた結晶を収集する工程から成る。
【００３３】
このような実施態様に従って、溶液は、好ましくは３０℃付近に、好ましくは約１５分の時間をかけて冷却される。強制冷却の工程中の冷却速度は、好ましくは１分あたり約２−４℃（例、３−４℃）である。用語「強制冷却」とは、アセナピン・マレイン酸塩の溶液をリフラックス工程に用いた熱源の除去に続く環境条件下で起こるよりも速い速度で温度を降下させる条件に供することを意味する。例えば、溶液を包含している容器の周りに冷水の循環を伴う冷却ジャケットを用いてもよい。好ましい実施態様においては、リフラックス工程は約１５分間行われる。
【００３４】
工程（iv）の冷却は、毎分０．５〜２℃の間の速度で、例えば毎分約１℃で行ってもよい。
【００３５】
本発明の結晶化工程に従って得られた単斜晶系アセナピン・マレイン酸塩は、先行技術の方法で得られたものより高い多形純度を有していて、１重量％より有意に少ない割合で斜方晶系体を含んでいる。この工程はまた、得られた結晶の粒子径が小さくなる傾向があり、好ましくは４５μｍまたはそれ以下、より好ましくは４５μｍと３２μｍの間のｄ９０値を有している。該単斜晶系アセナピン・マレイン酸塩の多形的に純粋な形態はまた、高い多形安定性を、例えば微粉化に対して有している。
【００３６】
特定の実施態様において、本発明の結晶化工程は１以上の界面活性剤の存在下でのアセナピン・マレイン酸塩の結晶化から成る。この工程で用いられる界面活性剤はアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶の生成前または生成後（即ち、それぞれ工程（i）または工程（ii）において）に添加してもよい。好ましい実施態様において、界面活性剤はアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶の生成前に（即ち、工程（i）で）添加する。この方法によるアセナピン・マレイン酸塩の結晶化は、好ましくは：還流温度でアセナピン・マレイン酸塩と界面活性剤の混合物をエタノールに溶解し、次いで得られた溶液をコントロール冷却の条件下、約０℃（例、−５〜５℃等の−１０〜１０℃、より好ましくは−５〜０℃または０〜５℃）に冷却し；任意に溶液をアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶で種付けし；最後にそのようにして得られた結晶を収集する工程から成る。溶液をアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶で種付けする場合、この種付けは該溶液を約３０℃の温度に冷却して行うのが好ましい。
【００３７】
これらの実施態様で用いられる「コントロール冷却」とは、アセナピン・マレイン酸塩と界面活性剤の溶液を、エタノールの還流温度をコントロールされた速度で下げる条件下に置くことを意味する。コントロールされた速度は、約１０℃の温度に達するまで、例えば、毎分１〜５℃、例えば毎分約３℃であり；次いで略０℃の温度に達するまで、例えば、毎分約０．５〜２℃、例えば毎分約１℃の第２のコントロールされた速度である。
【００３８】
該方法で製造した本発明のアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶は、長期間にわたる高い多形純度と安定性、および小さな粒子径を持っている。
【００３９】
本発明の結晶化工程で得られたアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶はまた、本発明の微粉化工程にかけられる。
【００４０】
本明細書において、用語「界面活性剤」とは、何らかの表面または界面活性を示す物質をいう。適切な界面活性剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性、両性界面活性剤またはそれらの混合物から選ばれる。好ましくは、界面活性剤は非イオン性界面活性剤またはそれらの混合物である。非イオン性界面活性剤としては、これらに限定されないが、構造式ＣＨ３（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ（式中、ｍは６〜１８の範囲である）を持つ飽和および／または不飽和脂肪酸類（ステアリン酸、ラウリン酸、カプリン酸、ミリスチン酸、カプリル酸、オレイン酸など）およびそれらの誘導体の脂肪族アルコール類（ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、カプリルアルコール、セチルステアリルアルコール、ラウリルミリスチルアルコール、オレイルアルコールなど）、モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを含むグリセリルエステル類（モノステアリン酸グリセリン、モノラウリン酸グリセリンなど）、脂肪族アルコール類の脂肪酸エステル類および／またはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ソルビタン、ショ糖およびコレステロールを含む他のアルコール類の脂肪酸エステル類（ＰＥＧモノラウレート、ＰＥＧモノステアレート、ソルビタンモノラウレート（スパン２０とも呼ばれる）、ソルビタンモノパルミテート（スパン４０とも呼ばれる）、ソルビタンモノオレアート（スパン８０とも呼ばれる）、ソルビタンモノステアレート（スパン６０とも呼ばれる）、ソルビタントリステアレート（スパン６５とも呼ばれる）、ソルビタントリオレアート（スパン８５とも呼ばれる）など）；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート（ポリソルベート８０またはツィーン８０とも呼ばれる）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０またはツィーン６０とも呼ばれる）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（ポリソルベート４０またはツィーン４０とも呼ばれる）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０またはツィーン２０とも呼ばれる）など）；ポリオキシエチレングリセリルエステル類（ポリオキシエチレングリセリルモノステアレート、ポリオキシエチレングリセリルモノオレアートなど）；ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体類（ポリオキシ４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ
ＲＨ ４０とも呼ばれる）、ポリオキシ３５硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬとも呼ばれる）、ポリオキシ６０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ６０とも呼ばれる）など）；ポリオキシエチレンステロイドエステル類；ポリオキシプロピレングリセリルエステル類；ポリオキシプロピレンステロイドエステル類；ポリオキシエチレンエーテル類；ポリグルコールエーテル類；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体（ポロクサマーまたはプルロニックとも呼ばれる）が挙げられる。
【００４１】
本結晶化工程で使用できる好ましい界面活性剤としては、モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを含むグリセリルエステル類（モノステアリン酸グリセリン、モノラウリン酸グリセリンなど）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体類またはそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、界面活性剤はモノステアリン酸グリセリン、ツィーン８０およびツィーン６０などのツィーン物質、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ
ＲＨ ４０などのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ物質またはそれらの混合物である。
【００４２】
好ましい実施態様においては、界面活性剤はアセナピン・マレイン酸塩の重量に対して０．１〜５重量％の量で、好ましくはアセナピン・マレイン酸塩の重量に対して１重量％〜４重量％の量、より好ましくは２重量％〜３重量％そして最も好ましくはアセナピン・マレイン酸塩の重量に対して２．５重量％の量である。
【００４３】
界面活性剤を用い、上記方法記載の本発明の結晶化方法の特定の実施態様に従って得られた単斜晶系アセナピン・マレイン酸塩は、従来技術の方法により得られたものより高い多形純度を有しており、１重量％より有意に少ない割合で斜方晶系体を含んでいる。これらの方法では、得られた結晶の粒子径が小さくなる傾向があり、好ましくは１００μｍまたはそれ以下、好ましくは５５μｍまたはそれ以下（例、５３μｍ以下）、より好ましくは４０μｍまたはそれ以下（例、３７μｍ以下）のｄ９０値を有している。該単斜晶系アセナピン・マレイン酸塩の多形的に純粋な形態はまた、高い多形安定性を、特に微粉化に対して有している。
【００４４】
本発明のさらなる態様は、医薬組成物の形態において、１以上の薬学的に許容される賦形剤または添加剤と組み合わせた、本発明の小さな粒子径の単斜晶系アセナピン・マレイン酸塩の安定で多形的に純粋な形態に関する。そのような医薬組成物は、錠剤、カプセル剤または坐剤などの投薬単位の形態をとってもよい。好ましい医薬組成物は錠剤である。最も好ましくは、医薬組成物は舌下錠である。
【００４５】
アセナピン・マレイン酸塩を含有し、双極性障害、精神障害、または統合失調症などの精神疾患の治療または予防に適した本発明の投薬量単位は、本発明の単斜晶系アセナピン・マレイン酸塩の安定で多形的に純粋な形態を約０．０００５〜５００ｍｇ含有してもよい。好ましい投薬量単位は、本発明の単斜晶系アセナピン・マレイン酸塩の安定で多形的に純粋な形態を１〜２０ｍｇ含有してもよい。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、および水性の懸濁剤および溶液を含む何らかの経口投与できる剤形で経口投与される。これらの剤形は医薬製剤の技術分野で良く知られた技術に従って製造できる。経口使用の錠剤の場合、一般に使われる担体としては、乳糖、コーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、一般的に添加される。カプセルの形態での経口投与のため、有用な希釈剤として乳糖および乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁剤を経口投与する場合、活性成分は乳化および懸濁剤と結びついている。必要に応じ、一定の甘味剤および／または芳香剤および／または着色剤を添加してもよい。
【００４７】
本発明の医薬組成物はまた、直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は本発明の化合物を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、そのため直腸で溶けて活性化合物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混ぜ合わせることによって製造できる。そのような物質としては、これらに限定されないが、カカオバター、ミツロウおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００４８】
本発明の医薬組成物は、本発明のアセナピン・マレイン酸塩に加え、本明細書で示した状態の治療または予防に、またはこれらの状態の併存症の治療に有効であることが知られている、１以上のさらなる活性な医薬成分を含めてもよい。
【００４９】
本発明はまた、治療における使用のため、上記で定義したアセナピン・マレイン酸塩の安定な微粉化した単斜晶系体または上記で定義した医薬組成物を提供する。
【００５０】
また、双極性障害、精神障害、または統合失調症などの精神疾患の治療または予防における使用のため、上記で定義したアセナピン・マレイン酸塩の安定な微粉化した単斜晶系体または上記で定義した医薬組成物も提供する。
【００５１】
また、本発明は、双極性障害、精神障害、または統合失調症などの精神疾患の治療または予防の方法を提供し、該方法は、そのような治療や予防を必要とする対象に、上記で定義したアセナピン・マレイン酸塩の安定な微粉化した単斜晶系体または上記で定義した医薬組成物を投与することから成る。
【００５２】
他の態様において、本発明は、双極性障害、精神障害、または統合失調症などの精神疾患の治療または予防用の医薬の製造のため、本発明のアセナピン・マレイン酸塩の安定な微粉化した単斜晶系体の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本発明は下記により、図を参照しながら、さらに詳述するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
【実施例】
【００５４】
一般的方法
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンは、透過ジオメトリーにおいてCuKα放射線を用い、D8 Advance Series 2Theta/Theta粉末回析システムで得た。システムはV?NTEC-1 単一光子計測PSD、ゲルマニウムモノクロメーター、９０試料の自動交換試料ステージ、一定の発散スリットおよびラジアルソーラ（radial soller）を備えている。使用プログラム：DIFFRAC plus
XRD Commander V.2.5.1でデータ収集そしてEVA V.12.0で評価。試料を調製して、ポリアセテートの２枚のホイルを用いて標準サンプルホルダーに置いた。２θで８°〜２０°の範囲で５時間のスキャンを行った。
【００５５】
レーザー回折分光法（ＬＤＳ）は粒子径分布（ＰＳＤ）の測定に用いた。試料はアセナピン・マレイン酸塩１００ｍｇを０．２％のSpan-20を含有するヘプタン５ｍｌと混合して調製した。試料の超音波処理を５分間行い、ＰＳＤを粒子径分析器Malvern Mastersizer 2000を用いて分析した。
【実施例１】
【００５６】
アセナピン・マレイン酸塩単斜晶系体の再結晶
４６．３ｇのアセナピン・マレイン酸塩（１１５ｍｍｏｌ）を１３９ｍｌの無水エタノールと１５分間、リフラックスした。サンプルは１５分間で３０℃に冷却し、アセナピン・マレイン酸塩単斜晶系多形体で種付けして１５−２０℃で２時間、さらに０−５℃でもう２時間撹拌した。懸濁液をろ過し、２５ｍｌの冷エタノールで洗浄して、４５℃で１２時間乾燥した。４１．６ｇのアセナピン・マレイン酸塩単斜晶系多形体が白色固体として得られた。得られた白色固体のＰＸＲＤは純粋な単斜晶系多形体に相当し、または１重量％より有意に少ない割合の斜方晶系体を含んでいた（図１）。この方法で得られたサンプルの粒子径分布（ＰＳＤ）は下記実施例２−５で記載した通りである。
1H NMR (MeOD, 400 MHz): 3.16 (s, 3H),
3.77-3.84 (m, 2H), 3.88-4.00 (m, 2H), 4.03 -4.11 (0, 2H), 6.25 (s, 2H)
7.18-7.33 (m, 7H)
【実施例２】
【００５７】
（比較例）５．７μｍのｄ９０で特徴づけられるＰＳＤを有するアセナピン・マレイン酸塩単斜晶系体の調製
実施例１の記載に従って得られた３２μｍのｄ９０（４２μｍのｄ９５）で特徴づけられるＰＳＤを有するアセナピン・マレイン酸塩の純粋な単斜晶系体は、Micro-Macinazione Minimicro MC50ステンレススチールジェットミル中でキャリアガスとしてオイルフリーの空気と６バールの微粉化圧を用いて室温（２０−２５℃）で微粉化した。微粉化された単斜晶系アセナピン・マレイン酸塩は、ＰＸＲＤで測定すると、５．７μｍのｄ９０および６．６μｍのｄ９５の粒子径を持ち、約５重量％の斜方晶系体を含んでいた。
【００５８】
結晶アセナピン・マレイン酸塩の微粉化プロセスは、微粉化器中に生成物の一部を保持して行う。従って、サンプルの量と収率は、微粉化器のタイプに依存し、それ故重要な考慮すべき事項ではない。
【実施例３】
【００５９】
（比較例）７．７μｍのｄ９０で特徴づけられるＰＳＤを有するアセナピン・マレイン酸塩単斜晶系体の調製
実施例１の記載に従って得られた３２μｍのｄ９０（４２μｍのｄ９５）で特徴づけられるＰＳＤを有するアセナピン・マレイン酸塩の純粋な単斜晶系体は、Micro-Macinazione Minimicro MC50ステンレススチールジェットミル中でキャリアガスとしてのオイルフリーの空気と３バールの微粉化圧を用いて室温（２０−２５℃）で微粉化した。微粉化された生成物（７．７μｍのｄ９０、９．１μｍのｄ９５）は、ＰＸＲＤで測定すると、単斜晶系多形体に相当し、約３重量％の斜方晶系体を含んでいた。
【実施例４】
【００６０】
９．６μｍのｄ９０で特徴づけられるＰＳＤを有するアセナピン・マレイン酸塩単斜晶系体の調製
実施例１の記載に従って得られた４５μｍのｄ９０（６２μｍのｄ９５）で特徴づけられるＰＳＤを有するアセナピン・マレイン酸塩の純粋な単斜晶系体は、Micro-Macinazione Minimicro MC50ステンレススチールジェットミル中でキャリアガスとしてのオイルフリーの空気と３バールの微粉化圧を用い、６．２℃と８．５℃の間の温度で微粉化した。得られた微粉化された生成物は、ＰＸＲＤで測定すると、９．６μｍのｄ９０と１１．６μｍのｄ９５を有し、高い多形純度（＞９９重量％の単斜晶系体）を示して、１重量％以下の斜方晶系体を含んでいた。
【実施例５】
【００６１】
７．３μｍのｄ９０で特徴づけられるＰＳＤを有するアセナピン・マレイン酸塩単斜晶系体の調製
実施例１の記載に従って得られた４５μｍのｄ９０（６２μｍのｄ９５）で特徴づけられるＰＳＤを有するアセナピン・マレイン酸塩の純粋な単斜晶系体は、Micro-Macinazione Minimicro MC50ステンレススチールジェットミル中でキャリアガスとしてのオイルフリーの空気と３バールの微粉化圧を用い、−３０℃と−４０℃の間の温度で微粉化した。微粉化された生成物（７．３μｍのｄ９０、８．８μｍのｄ９５）は、ＰＸＲＤで測定すると、高い多形純度（＞９９重量％の単斜晶系体）を示して、１重量％以下の斜方晶系体を含んでいた。
【実施例６】
【００６２】
９．５μｍのｄ９０で特徴づけられるＰＳＤを有するアセナピン・マレイン酸塩単斜晶系体の調製
実施例１の記載に従って得られた４５μｍのｄ９０（６２μｍのｄ９５）で特徴づけられるＰＳＤを有するアセナピン・マレイン酸塩の純粋な単斜晶系体は、Micro-Macinazione Minimicro MC50ステンレススチールジェットミル中でキャリアガスとしてのオイルフリーの空気と３バールの微粉化圧を用い、６．２℃と８．５℃の間の温度で微粉化した。得られた微粉化された生成物は、ＰＸＲＤで測定すると、９．５μｍのｄ９０と１１．６μｍのｄ９５を有し、高い多形純度（＞９９重量％の単斜晶系体）を示して、１重量％以下の斜方晶系体を含んでいた。
【実施例７】
【００６３】
Cremophor RH40の存在下での結晶化によるアセナピン・マレイン酸塩単斜晶系体の調製
７．２ｇのアセナピン・マレイン酸塩（１７．９ｍｍｏｌ）および２．５％（ｗ/ｗ）のCremophor RH40を３６ｍＬの無水エタノールに溶媒の還流温度で溶解した。得られた溶液はこの温度で１５分間撹拌（オーバーヘッドのＵ型攪拌機を用いて１５０ｒｐｍ）し、次いで３℃／分の冷却速度で１０℃に冷却した。冷却行程中、３０℃の温度に達した時、溶液はアセナピン・マレイン酸塩単斜晶系体（０．５％（ｗ/ｗ））で種付けした。１０℃に冷却した後、溶液は１℃／分の冷却速度で０℃にさらに冷却し、この温度で１時間撹拌した。得られた懸濁液は、ろ過し、冷無水エタノール（５ｍＬ）で洗浄し、真空（２mbar）下に４５℃で４時間乾燥し、単斜晶系体に相当するＰＸＲＤパターンを持つ固形物６．１２ｇ（収率：８５％）を得た。ＰＳＤは４６μｍのｄ９０および５６μｍのｄ９５を特徴としている。
【実施例８】
【００６４】
ツィーン８０の存在下での結晶化によるアセナピン・マレイン酸塩単斜晶系体の調製
１４．４ｇのアセナピン・マレイン酸塩（３５．８ｍｍｏｌ）および２．５％（ｗ/ｗ）のツィーン８０を３６ｍＬの無水エタノールに溶媒の還流温度で溶解した。得られた溶液はこの温度で１５分間撹拌（オーバーヘッドのＵ型攪拌機を用いて１５０ｒｐｍ）し、次いで３℃／分の冷却速度で１０℃に冷却した。冷却行程中、３０℃の温度に達した時、溶液はアセナピン・マレイン酸塩単斜晶系体（０．５％（ｗ/ｗ））で種付けした。１０℃に冷却した後、溶液は１℃／分の冷却速度で０℃にさらに冷却し、この温度で１時間撹拌した。得られた懸濁液は、ろ過し、冷無水エタノール（５ｍＬ）で洗浄し、真空（２mbar）下に４５℃で４時間乾燥し、単斜晶系体に相当するＰＸＲＤパターンを持つ固形物１２．９６ｇ（収率：９０％）を得た。ＰＳＤは３７μｍのｄ９０および４９μｍのｄ９５を特徴としている。
【実施例９】
【００６５】
モノステアリン酸グリセリンの存在下での結晶化によるアセナピン・マレイン酸塩単斜晶系体の調製
７．２ｇのアセナピン・マレイン酸塩（１７．９ｍｍｏｌ）および２．５％（ｗ/ｗ）のモノステアリン酸グリセリンを３６ｍＬの無水エタノールに溶媒の還流温度で溶解した。得られた溶液はこの温度で１５分間撹拌（オーバーヘッドのＵ型攪拌機を用いて１５０ｒｐｍ）し、次いで３℃／分の冷却速度で１０℃に冷却した。冷却行程中、３０℃の温度に達した時、溶液はアセナピン・マレイン酸塩単斜晶系体（０．５％（ｗ/ｗ））で種付けした。１０℃に冷却した後、溶液は１℃／分の冷却速度で０℃にさらに冷却し、この温度で１時間撹拌した。得られた懸濁液は、ろ過し、冷無水エタノール（５ｍＬ）で洗浄し、真空（２mbar）下に４５℃で４時間乾燥し、単斜晶系体に相当するＰＸＲＤパターンを持つ固形物６．２６ｇ（収率：８７％）を得た。ＰＳＤは５３μｍのｄ９０を特徴としている。
【００６６】
微粉化サンプルの安定性試験
上記で得られたアセナピン・マレイン酸塩の新規で安定な単斜晶系体の安定性試験を１，２および３か月後に行った。サンプルは２つの異なるタイプのコンテナ、透明と不透明の真空コンテナに入れた。安定性試験は２つの異なる貯蔵条件、２５℃と６０％相対湿度（ＲＨ）、および４０℃と７５％ＲＨで行った。結果を表１に示す。同じ結果が透明と不透明の真空コンテナを用いて得られた。本発明物質のアセナピン・マレイン酸塩は、６か月および１２か月後も多形的に安定であり、９５重量％以上の単斜晶系体であることが明らかになった。
【００６７】
本発明の結果からわかるように、本発明の方法を用いて単斜晶系アセナピン・マレイン酸塩の安定型が得られる。逆に、微粉化が本発明の方法で必要な温度より高い温度で行われると、得られたアセナピン・マレイン酸塩は安定ではなく、単斜晶系体の斜方晶系体への転移が有意な程度に起こる。
【００６８】
【表１】
0006014656.tif 000003
【図１】
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