(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フコイダンまたはフコイダン含有素材を含む、５−フルオロウラシルを用いる大腸癌の薬物療法の副作用抑制剤であって、副作用が中等症（ＮＣＩ−ＣＴＣ基準の２点）以上のものであり、フコイダンがもずく由来のものであるか、フコイダン含有素材がもずくであり、フコイダンの分子量が３０万であり、該副作用が消化器系副作用および／または疲労感である副作用抑制剤（食品の態様を除く）。
【請求項２】
フコイダンまたはフコイダン含有素材を含む、５−フルオロウラシルを用いる大腸癌の薬物療法の予後改善剤であって、フコイダンがもずく由来のものであるか、フコイダン含有素材がもずくであり、フコイダンの分子量が３０万である予後改善剤（食品の態様を除く）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フコイダンまたはフコイダン含有素材を含む、大腸癌の薬物療法の副作用抑制剤に関する。詳細には、薬物療法は、ＦＯＬＦＯＸまたはＦＯＬＦＩＲＩのごとき５−フルオロウラシルを用いるものであり、副作用は悪心、嘔吐、疲労感などである。本発明は、日本国特許出願第２００９−２２２５５３号に対して優先権を主張するものであり、参照により該日本国特許出願の全内容を本願に取り入れる。
【背景技術】
【０００２】
大腸癌に対する薬物療法しては、現在、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、オキサリプラチン、ＣＰＴ−１１、アバスチンなどの抗癌剤が種々の組合せで使用されている。これらの抗癌剤がその効果を発揮するには、一定の期間の継続使用が不可欠である。しかし、これらの抗癌剤使用時には、悪心、嘔吐、下痢等の消化器症状の他、疲労感、白血球減少、神経毒性などの多彩な副作用が発現する。そのため、抗癌剤の継続を断念せざるを得ない症例も多い。副作用のため抗癌剤の継続使用ができない症例では、抗癌剤の持つ効果が発揮できず、患者にとって大きな不利益となっている。すなわち、癌治療においては、抗癌剤の副作用対策は緊急の課題と認識されている。
【０００３】
フコイダンは、もずくやメカブ（ワカメの胞子葉）などの海藻に多く存在するフコースを主鎖とする含硫多糖の総称で、食品として流通している。最近、フコイダンが、胃がん培養細胞の増殖を抑制し、抗癌剤である５−ＦＵの正常細胞に対する毒性を軽減することが証明されている（特開２００４−７５５９５号公報参照）。しかしながら、臨床において実際にフコイダンが抗癌剤の毒性を軽減することができるか否かは、未だ報告がない。
【特許文献１】特開２００４−７５５９５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
フコイダンが実際に臨床において大腸癌の薬物療法の副作用を抑制できるかどうかを検証し、フコイダンをかかる目的に使用することが、本発明の解決しようとする課題であった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決せんと鋭意研究を重ね、フコイダンが、５−ＦＵを用いる大腸癌の薬物療法における悪心、嘔吐、疲労感などの副作用を抑制することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は以下のものを提供する。
（１）フコイダンまたはフコイダン含有素材を含む、５−フルオロウラシルを用いる大腸癌の薬物療法の副作用抑制剤；
（２）該薬物療法がＦＯＬＦＯＸおよび／またはＦＯＬＦＩＲＩである（１）
記載の副作用抑制剤；
（３）該副作用が消化器系副作用および／または疲労感である（１）または（２）記載の副作用抑制剤；
（４）フコイダンがもずく由来のものであるか、フコイダン含有素材がもずくである、（１）〜（３）のいずれかに記載の副作用抑制剤；
（５）フコイダンまたはフコイダン含有素材を大腸癌患者に投与することを特徴とする、５−フルオロウラシルを用いる大腸癌の薬物療法の副作用抑制方法；
（６）該薬物療法がＦＯＬＦＯＸおよび／またはＦＯＬＦＩＲＩである（５）記載の方法；
（７）該副作用が消化器系副作用および／または疲労感である（５）または（６）記載の方法；
（８）フコイダンがもずく由来のものであるか、フコイダン含有素材がもずくである、（５）〜（７）のいずれかに記載の方法；
（９）５−フルオロウラシルを用いる大腸癌の薬物療法の副作用抑制剤の製造のための、フコイダンまたはフコイダン含有素材の使用；
（１０）該薬物療法がＦＯＬＦＯＸおよび／またはＦＯＬＦＩＲＩである（９）記載の使用；
（１１）該副作用が消化器系副作用および／または疲労感である（９）または（１０）記載の使用；
（１２）該副作用抑制剤によって成人１日あたり約３〜約５ｇ（乾燥重量）のフコイダンが投与される、（９）〜（１１）のいずれかに記載の使用；
（１３）フコイダンの分子量が約３０万である、（９）〜（１２）のいずれかに記載の使用；
（１４）フコイダンがもずく由来のものであるか、フコイダン含有素材がもずくである、（９）〜（１３）のいずれか１項記載の使用；
（１５）該薬物療法がＦＯＬＦＯＸおよび／またはＦＯＬＦＩＲＩであり、該副作用が疲労感、食欲の低下、悪心および嘔吐からなる群より選択される１つ以上のものであり、該副作用抑制剤によって成人１日あたり約０．５〜約５ｇ（乾燥重量）のフコイダンが投与され、フコイダンの分子量が約３０万であり、フコイダンがもずく由来のものであるか、フコイダン含有素材がもずくである、請求項９〜１４のいずれか１項記載の使用。
さらに本発明は以下のものを提供する。
（１６）フコイダンまたはフコイダン含有素材を含む、５−フルオロウラシルを用いる大腸癌の薬物療法の予後改善剤；
（１７）フコイダンまたはフコイダン含有素材を大腸癌患者に投与することを特徴とする、５−フルオロウラシルを用いる大腸癌の薬物療法の予後改善方法；
（１８）５−フルオロウラシルを用いる大腸癌の薬物療法の予後改善剤の製造のための、フコイダンまたはフコイダン含有素材の使用。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、大腸癌の薬物療法による副作用を抑制することができ、患者に対する治療効果が増大し、患者のＱＯＬも高められる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、実施例１にて行ったｍＦＯＬＦＯＸ６療法を説明するスキームである。
【図２】図２は、フコイダン投与群と非投与群において投与クールを比較したグラフである。
【図３】図３は、フコイダン投与群（実線）と非投与群（破線）の生存率を比較したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、フコイダンまたはフコイダン含有素材を含む癌の薬物療法の副作用抑制剤を提供する。フコイダンは天然界に見出される含硫多糖で、もずく、メカブなどの海藻類に多く含まれている。本発明の剤中の有効成分たるフコイダンは精製品であってもよく、粗精製品、例えばもずくなどの海藻からの抽出物であってもよい。
【００１０】
本発明の剤中の有効成分たるフコイダン含有素材は、フコイダンを含有しヒトに対して無毒のものであればいずれの素材であってもよい。本発明に好ましいフコイダン含有素材としては、海藻類、とくに褐藻類が挙げられる。フコイダン含有褐藻類しては、もずく（沖縄もずく、糸もずく、太もずく、石もずくなど）、メカブ（ワカメの胞子葉）、ワカメ、アラメ、ガゴメ、マコンブ、クロメ、カジメ、ミツイシコンブ、ヨレモク、ヒジキ、ホンダワラ、ヤツマタモク、アカモク、ヒバマタ、ウミトラノオなどが例示されるが、これらに限定されない。なお、本明細書において「もずく」という場合にはあらゆる種類のもずくを包含するが、特に沖縄もずくおよび糸もずくの両方を包含するものとする。
【００１１】
本発明の剤を適用することができる大腸癌の薬物療法は５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を用いるものであれば、いかなる薬物療法であってもよい。薬物療法は５−ＦＵ単独による薬物療法であってもよく、５−ＦＵと他の薬剤と組み合わせた薬物療法であってもよい。現在多く行われている大腸癌の薬物療法のうち、５−ＦＵと他の薬剤の組合せの例としては、ＦＯＬＦＯＸおよびＦＯＬＦＩＲＩ、ならびにそれらの変法が挙げられ、いずれも本発明の剤の適用対象である。ＦＯＬＦＯＸは、５−ＦＵ、フォリン酸、オキサリプラチンを併用する薬物療法である。ＦＯＬＦＯＸにはＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＯＸ６、ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ＦＯＬＦＯＸ６（ｍＦＯＬＦＯＸ６）、ＦＯＬＦＯＸ７などが含まれる。ＦＯＬＦＩＲＩは５−ＦＵ、フォリン酸、イリノテカンを併用する薬物療法である。ＦＯＬＦＯＸとＦＯＬＦＩＲＩは単独で用いられても、組み合わせて用いられてもよい。本発明の剤の適用対象である。本発明の剤を適用することができる大腸癌の薬物療法はＦＯＬＦＯＸやＦＯＬＦＯＲＩなどの薬物療法にアバスチンなどの他の薬物療法を併用するものであってもよい。本明細書においては、カペシタビンなどの５−ＦＵのプロドラッグを用いる大腸癌の薬物療法も５−ＦＵを用いる薬物療法に包含されるものとする。
【００１２】
本発明において大腸癌はいずれの種類であってもよく、盲腸癌、横行結腸癌、上行結腸癌、下行結腸癌、Ｓ状結腸癌、直腸癌などを包含する。また、本発明において、大腸癌は進行性、再発性などその性質を問わない。
【００１３】
本発明の剤は大腸癌の薬物療法と併用される。本発明の剤を大腸癌の薬物療法の開始時から終了時まで、継続的に投与してもよく、断続的に投与してもよい。本発明の剤を大腸癌の薬物療法の開始前、例えば数日前、２週間前、３週間前、１ヶ月前から投与してもよい。また、本発明の剤を大腸癌の薬物療法の終了後に投与し、残存する副作用を軽減してもよい。本発明の剤を毎日投与してもよく、１ないし数日間隔で投与してもよい。本発明の剤を１日に１回〜数回、例えば１〜３回投与してもよい。通常は、成人の場合、１日あたり数１０ｍｇ〜数ｇのフコイダン（フコイダン含有素材の場合にはフコイダン乾燥重量に換算）を投与することができる。例えば、成人の場合、１日あたり約１０ｍｇ〜約１０ｇのフコイダン（乾燥重量）を投与することができ、例えば、約１０ｍｇ〜約０．５ｇ、約０．５ｇ〜約５ｇ、約１ｇ〜約５ｇ、約１ｇ〜約３ｇ、約３ｇ〜約５ｇ、約５ｇ〜約７ｇ、約７ｇ〜約１０ｇのフコイダン（乾燥重量）を投与することができる。本発明の剤の投与時期、投与間隔、投与経路、投与量、剤形などの諸条件は上記のものに限定されず、医師が患者の状態および副作用の程度を見ながら決定または変更することができる。
【００１４】
本発明の剤の投与経路は経口投与が一般的である。経口投与の場合には、本発明の剤は粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤などの固形剤形であってもよく、溶液、懸濁液、抽出液などの液体剤形であってもよい。また、本発明の剤を飲食物に混ぜて投与してもよい。本発明の剤はもずく加工食品の形態であってもよい。本発明の剤はフコイダンまたはフコイダン含有素材のほかに賦形剤または担体、あるいは酢、砂糖、醤油、香料などの風味調節剤などを含んでいてもよい。
【００１５】
本発明の剤により抑制される大腸癌の薬物療法の副作用の種類は特に限定されないが、本発明の剤は、とりわけ、悪心、嘔吐などの消化器系副作用、および全身倦怠感などの疲労感からなる群より選択される１つまたはそれ以上の副作用に対して効果がある。
【００１６】
本発明は、さらなる態様において、大腸癌の薬物療法の副作用を軽減する方法であって、制癌剤とともにフコイダンまたはフコイダン含有素材を患者に投与することを特徴とする方法を提供する。好ましくは、薬物療法はＦＯＬＦＯＸおよび／またはＦＯＬＦＩＲＩである。好ましくは、副作用は疲労感、食欲の低下、悪心および嘔吐からなる群より選択される１つ以上のものである。好ましくは、フコイダンはもずく由来のものであるか、フコイダン含有素材はもずくである。
【００１７】
本発明は、さらなる態様において、大腸癌の薬物療法の副作用抑制剤の製造のためのフコイダンまたはフコイダン含有素材の使用を提供する。好ましくは、薬物療法はＦＯＬＦＯＸおよび／またはＦＯＬＦＩＲＩである。好ましくは、副作用は疲労感、食欲の低下、悪心および嘔吐からなる群より選択される１つ以上のものである。好ましくは、フコイダンはもずく由来のものであるか、フコイダン含有素材はもずくである。
【００１８】
大腸癌の薬物療法における副作用を軽減することは、薬物療法のクール数を増加させ、治療効果を増大させ、患者の生存率やＱＯＬを向上させることにつながる。ＦＯＬＦＯＸあるいはＦＯＬＦＩＲＩを用いた大腸癌の制癌剤投与回数（クール数）は１０以上であることが目標とされている。本発明により１０以上のクール数を達成できたことは、本発明の格別顕著な効果を示すものである。
【００１９】
本発明は、さらなる態様において、フコイダンまたはフコイダン含有素材を含む、５−フルオロウラシルを用いる大腸癌の薬物療法の予後改善剤；フコイダンまたはフコイダン含有素材を大腸癌患者に投与することを特徴とする、５−フルオロウラシルを用いる大腸癌の薬物療法の予後改善方法；ならびに５−フルオロウラシルを用いる大腸癌の薬物療法の予後改善剤の製造のための、フコイダンまたはフコイダン含有素材の使用を提供する。
【００２０】
以下に実施例を示して本発明をさらに詳細かつ具体的に説明するが、実施例は本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００２１】
鳥取大学医学部病態制御外科に入院または外来で通院中の進行・再発大腸癌患者で、制癌剤治療（ｍＦＯＬＦＯＸ６）が予定されている者（成人）、またはｍＦＯＬＦＯＸ６＋アバスチンの治療が予定されている者（成人）を、無作為にフコイダン投与群（Ｎ＝１０）と非投与群（Ｎ＝１０）の２群に分ける無作為群間比較試験を行った。試験前にこれらの患者に本試験の概要を説明し、文書による同意取得を行った。
【００２２】
ｍＦＯＬＦＯＸ６療法のスキームは以下のとおりであった（図１も参照のこと）。２週を１コースとして下記の投薬方法、投薬量で行った。
１）プレメディケーションとして５−ＨＴ３拮抗薬ならびにステロイドを投与する。
２）Ｌ−ＯＨＰ（オキサリプラチン）８５ｍｇ／ｍ２を２５０ｍＬの５％ブドウ糖液に溶解する。
３）１−ＬＶ（レボホリナート）２００ｍｇ／ｍ２を２５０ｍＬの５％ブドウ糖液に溶解する。
４）２）と３）を別々のバッグに入れてＹラインを使用し、同時に２時間かけて静注する。
５）５−ＦＵ  ４００ｍｇ／ｍ２を１５分以内で急速静注する。
６）５−ＦＵ  ２４００ｍｇ／ｍ２を４６時間かけて持続静注する。
７）治療期間２日目より３日間経口ステロイド剤を投与する。
【００２３】
フコイダン投与群には海藻食品フコイダン（もずく抽出物、(株)海産物のきむらや製）が入ったパック（１パックはフコイダンを乾燥重量で１３５０ｍｇ含有、もずく１２０ｇに相当）を１回に１パックで１日３回摂取させた。投与期間は、制癌剤治療開始時より６ヶ月間とした。上記海藻食品フコイダンは以下のように調製されたものである。もずくとして沖縄もずく（Ｃｌａｄｏｓｉｐｈｏｎ  ｏｋａｍｕｒａｎｕｓ）を用い、もずくの湿潤重量の１〜５倍の水に懸濁させ、酸性に調製した。次に５０℃以上に加熱しフコイダンを溶出させた後、遠心分離を行って沈殿物を除いた。上清から低分子成分を分画または透析することで濃縮、脱塩し、フコイダン（もずく抽出物）を得た。低分子画分（分子量約５０００未満の画分）は捨てた。得られたフコイダンの重量平均分子量（Ｍｗ）は、プルラン分子量を標準とした換算分子量で約３０万（ゲル濾過法にて測定：株式会社島津製作所製の高速液体クロマトグラフＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅおよび昭和電工株式会社製の糖分析用カラムＫＳ−８０５を使用）、硫酸基含有量はフコイダンの乾燥重量に対して１３％であった。また、沖縄もずく湿潤重量１００ｋｇからのフコイダンの収量は乾燥重量で１．１２５ｋｇであった。
【００２４】
以下の項目：
１．食欲の低下、２．悪心、嘔吐、３．下痢、４．口内炎、５．神経症状、６．疲労感、７．血球減少
について、ＮＣＩ−ＣＴＣ基準に照らして評点をつけた。評価は投与期間中、３ヶ月ごとに行った。上記試験において解析可能であった患者数は、フコイダン投与群では９名、フコイダン非投与群では８名であった。
【００２５】
ＮＣＩ−ＣＴＣ基準に照らした総得点を、フコイダン投与群とフコイダン非投与群とで比較した結果を表１に示す。
【表１】
0005875660.tif 000002
【００２６】
フコイダン投与群において疲労感の軽減が顕著であった。フコイダン投与群において悪心、嘔吐の軽減も確認された。
【００２７】
中等症（ＮＣＩ−ＣＴＣ基準の２点）以上の症例数を表２にまとめた。
【表２】
0005875660.tif 000003
【００２８】
フコイダン投与は中等症以上の疲労感、および食欲の低下、悪心、嘔吐の軽減にも効果的であることが確認された。
【００２９】
上記試験条件で治療を継続し、制癌剤投与回数（投与クール）をフコイダン投与群と非投与群で比較した（図２）。フコイダン非投与群では平均クール数が７．９（ＳＥ  ２．７）であったのに対し、フコイダン投与群では平均クール数が１３．８（ＳＥ  ０．３）であり、フコイダン投与により大幅なクール数の増加が可能となった。
【００３０】
さらに、上記試験条件における生存率についても調べた（図３）。Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法にて生存率の検定をｌｏｇ−ｒａｎｋ  ｔｅｓｔで行った。フコイダン投与群では、フコイダン非投与群に比べて生存率の向上が確認された。
【００３１】
以上の結果より、フコイダンは大腸癌症例におけるＦＯＬＦＯＸやＦＯＬＦＩＲＩなどの５−ＦＵを含む薬物療法に伴う、悪心、嘔吐などの消化器系副作用や疲労感などの副作用の軽減に有効であり、その結果、治療クール数を増やすことができ、予後も良好であることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００３２】
本発明は、製薬業、食品製造業などにおいて利用可能である。
【図１】
0005875660.tif 000004
【図２】
0005875660.tif 000005
【図３】
0005875660.tif 000006