(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化９４】
0005860960.tif 000151
［式中、
Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖Ｃ１−６−アルキルであり、
ここで、Ｒ１は、３、４、５、６又は７員シクロアルキル；Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５、６又は７員飽和複素環；及び、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員ヘテロアリールからなる群より選択されるＲ３によって置換されており；
ここで、Ｒ３は、オキソ、ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−ＮＨ２、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＮ及び−ＣＮからなる群より各々独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基によって場合により置換されえ、
そして、
Ｒ２は、ハロゲン、フェニル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員単環式ヘテロアリール；Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、二環式９、１０又は１１員の芳香族又は非芳香族のいずれかであるが、完全には飽和していない複素環からなる群より選択され；
ここで、Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−５−ハロアルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−３−アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ３−６−シクロアルキル、直鎖又は分岐鎖−Ｃ１−５−アルキル、Ｎ、Ｓ、−ＳＯ２及びＯの群より各々互いに独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、４、５又は６員飽和複素環；−Ｃ１−３−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｒ５、−ＣＯ−Ｒ５、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル及び
【化９５】
0005860960.tif 000152
からなる群より互いに独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基Ｒ４によって場合により置換されえ、
ここで、Ｒ４は、１又は２個の置換基Ｒ５によって場合により置換されえ、
ここで、
各Ｒ５は、直鎖又は分岐鎖−Ｃ１−４−アルキル、オキソ、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−２−アルキレン−Ｃ１−３−ハロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環、３、４、５、６又は７員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より各々独立に選択される、１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールからなる群より互いに独立に選択され、
ここで、Ｒ５は、オキソ、−Ｃ１−３−アルキル及び−Ｃ１−３−ハロアルキルからなる基によって場合により置換されうる］
で示される化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、３、４、５、６又は７員シクロアルキル；Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５、６又は７員飽和複素環；及び、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールからなる群より選択されるＲ３によって置換されている、−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＣＨ３からなる群より選択され；
ここで、Ｒ３が、オキソ、ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−ＮＨ２、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＮ及び−ＣＮからなる群より各々独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基によって場合により置換されうる、請求項１記載の式１で示される化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環からなる群より選択されるＲ３によって置換されており、
ここで、Ｒ３が、オキソ、ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−ＮＨ２、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＮ及び−ＣＮからなる群より各々独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基によって場合により置換されうる、請求項１又は２記載の式１で示される化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員ヘテロアリールからなる群より選択されるＲ３によって置換されており、
ここで、Ｒ３が、オキソ、ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−ＮＨ２、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＮ及び−ＣＮからなる群より各々独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基によって場合により置換されうる、請求項１又は２記載の式１で示される化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１が、３、４、５又は６員シクロアルキル；Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環；及び、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員ヘテロアリールからなる群より選択されるＲ３によって置換されており；
ここで、Ｒ３が、オキソ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、メチル及び−ＣＨ２−ＣＮからなる群より各々独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基によって場合により置換されうる、請求項１〜４のいずれか一項記載の式１で示される化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｒ１が、−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＣＨ３からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１が、１個の窒素原子を含む５員飽和複素環であるＲ３によって置換されており、
ここで、Ｒ３が、１個のオキソ基によって置換されている、請求項１〜５のいずれか一項記載の式１で示される化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ１が、基：
【化９６】
0005860960.tif 000153
である、請求項１〜５のいずれか一項記載の式１で示される化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｒ１が、−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＣＨ３からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１が、１個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであるＲ３によって置換されており、
ここで、Ｒ３が、−ＣＯ−ＮＨ２によって置換されている、請求項１〜５のいずれか一項記載の式１で示される化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩。
【請求項９】
Ｒ１が、基：
【化９７】
0005860960.tif 000154
である、請求項１〜５のいずれか一項記載の式１で示される化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、フェニル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員単環式ヘテロアリール；Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、二環式９又は１０員の芳香族又は非芳香族のいずれかであるが完全には飽和していない複素環からなる群より選択され；
ここで、Ｒ２が、直鎖又は分岐鎖−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、オキソ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２及びＯの群より各々独立に選択される、１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｒ５、−ＣＯ−Ｒ５、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル及び
【化９８】
0005860960.tif 000155
からなる群より互いに独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基Ｒ４によって場合により置換されえ、
ここで、Ｒ４が、１又は２個の置換基Ｒ５によって場合により置換されえ、
ここで、
各Ｒ５が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、オキソ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−２−アルキレン−Ｃ１−３−ハロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環、３、４、５、６又は７員シクロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員ヘテロアリールからなる群より互いに独立に選択され、
ここで、Ｒ５が、オキソ、メチル、エチル、−ＣＦ３からなる基によって場合により置換されうる、請求項１〜９のいずれか一項記載の式１で示される化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、フェニルであり、
ここで、Ｒ２が、直鎖又は分岐鎖−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、オキソ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される、１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｒ５、−ＣＯ−Ｒ５、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル及び
【化９９】
0005860960.tif 000156
からなる群より互いに独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基Ｒ４によって場合により置換されえ、
ここで、Ｒ４が、１又は２個の置換基Ｒ５によって場合により置換されえ、
ここで、
各Ｒ５が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、オキソ、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−２−アルキレン−Ｃ１−３−ハロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環、３、４、５、６又は７員シクロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールからなる群より独立に選択され、
ここで、Ｒ５が、オキソ、メチルからなる基によって場合により置換されうる、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式１で示される化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、フェニルであり、
そしてここで、Ｒ２が、−ＯＣＨ３、オキソ、−ＯＨ、−Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、プロピル、イソプロピル；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｒ５、−ＣＯ−Ｒ５、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル及び
【化１００】
0005860960.tif 000157
からなる群より互いに独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基Ｒ４によって場合により置換されえ、
ここで、Ｒ４が、１又は２個の置換基Ｒ５によって場合により置換されえ、
ここで、
各Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−２−アルキレン−Ｃ１−３−ハロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々互いに独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環、３、４、５、６又は７員シクロアルキルからなる群より独立に選択され、
ここで、Ｒ５が、オキソ、メチルからなる基によって場合により置換されうる、
請求項１１記載の式１で示される化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員単環式ヘテロアリールであり；
ここで、Ｒ２が、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、オキソ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される、１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｒ５、−ＣＯ−Ｒ５、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル及び
【化１０１】
0005860960.tif 000158
からなる群より互いに独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基Ｒ４によって場合により置換されえ、
ここで、Ｒ４が、１又は２個の置換基Ｒ５によって場合により置換されえ、
ここで、
各Ｒ５が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−２−アルキレン−Ｃ１−３−ハロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環、３、４、５、６又は７員シクロアルキルからなる群より独立に選択され、
ここで、Ｒ５が、オキソ、メチル及び−ＣＦ３からなる基によって場合により置換されうる、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式１で示される化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員単環式ヘテロアリールであり；
ここで、Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ３、オキソ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々互いに独立に選択される、１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｒ５、−ＣＯ−Ｒ５からなる群より互いに独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基Ｒ４によって場合により置換されえ、
ここで、Ｒ４が、１又は２個の置換基Ｒ５によって場合により置換されえ、
ここで、
各Ｒ５が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＯＨ、ハロゲン、−エチレン−ＣＦ３、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々互いに独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環、３、４、５、６又は７員シクロアルキルからなる群より独立に選択され、
ここで、Ｒ５が、オキソ、メチル及び−ＣＦ３からなる基によって場合により置換されうる、請求項１３記載の式１で示される化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
Ｒ２が、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロアリールであり；
それにより、この５員単環式ヘテロアリールが、炭素原子を介してキノリンコア構造に結合しており、
そしてここで、この５員単環式ヘテロアリールが、場合により、請求項１４において特定されたようにさらに置換されうる、請求項１４記載の式１で示される化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、少なくとも１個の窒素原子及び場合によりＮ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１又は２個のさらなるヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロアリールであり；
それにより、この５員単環式ヘテロアリールは、窒素原子を介してキノリンコア構造に結合しており、
そしてここで、この５員単環式ヘテロアリールは、場合により、請求項１４において特定されたようにさらに置換されうる、請求項１４記載の式１で示される化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
Ｒ２が、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む二環式９又は１０員の芳香族又は非芳香族のいずれかであるが、完全には飽和していない複素環であり；
ここで、Ｒ２が、直鎖又は分岐鎖−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、オキソ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々互いに独立に選択される、１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｒ５、−ＣＯ−Ｒ５、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル及び
【化１０２】
0005860960.tif 000159
からなる群より互いに独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基Ｒ４によって場合により置換されえ、
ここで、Ｒ４が、１又は２個の置換基Ｒ５によって場合により置換されえ、
ここで、
各Ｒ５が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−２−アルキレン−Ｃ１−３−ハロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々互いに独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環、３、４、５、６又は７員シクロアルキルからなる群より独立に選択され、
ここで、Ｒ５が、オキソ、メチル及び−ＣＦ３からなる基によって場合により置換されうる、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式１で示される化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
Ｒ２が、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、二環式９又は１０員の芳香族又は非芳香族のいずれかであるが、完全には飽和していない複素環であり；
ここで、Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、オキソ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルからなる群より互いに独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基Ｒ４によって場合により置換されうる、請求項１７記載の式１で示される化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
Ｒ２が、ピリジンであり、
ここで、Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ３、オキソ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される、１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｒ５、−ＣＯ−Ｒ５からなる群より互いに独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基Ｒ４によって場合により置換されえ、
ここで、Ｒ４が、１又は２個の置換基Ｒ５によって場合により置換されえ、
ここで、
各Ｒ５が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−２−アルキレン−ＣＦ３、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々互いに独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環、３、４、５、６又は７員シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択され、
ここで、Ｒ５が、オキソ、メチル及び−ＣＦ３からなる基によって場合により置換されうる、請求項１３又は１４記載の式１で示される化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩。
【請求項２０】
Ｒ２が、ピリジンであり、
ここで、Ｒ２が、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、プロピル、イソプロピル及び−Ｏ−Ｒ５からなる群より互いに独立に選択される、１又は２個のＲ４によって置換されており、
ここで、
Ｒ５が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ３からなる群より選択される、請求項１９記載の式１で示される化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、以下：
【化１０３】
0005860960.tif 000160
からなる群より選択され、
そしてここで、
Ｒ２が、以下：
【化１０４】
0005860960.tif 000161
0005860960.tif 000162
0005860960.tif 000163
からなる群より選択される、請求項１記載の式１で示される化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩。
【請求項２２】
以下：
【化１０５】
0005860960.tif 000164
0005860960.tif 000165
0005860960.tif 000166
0005860960.tif 000167
0005860960.tif 000168
0005860960.tif 000169
0005860960.tif 000170
からなる群より選択される、請求項１記載の式１で示される化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩。
【請求項２３】
医薬としての使用のための請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩。
【請求項２４】
ＳＹＫ酵素の阻害によって処置され得る疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２５】
アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺高血圧症、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚炎及び接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、関節リウマチ、抗リン脂質症候群、ベルジェ病、エバンス症候群、潰瘍性大腸炎，抗体に基づくアレルギー性糸球体腎炎、顆粒球減少症、グッドパスチャー症候群、肝炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎、免疫溶血性貧血、自己免疫溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、川崎症候群、アレルギー性結膜炎、紅斑性狼瘡、外套細胞リンパ腫、好中球減少症、非家族性側索硬化症、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、骨粗鬆症、溶骨性疾患、骨減少症、乾癬、シェーグレン症候群、強皮症、Ｔ細胞リンパ腫、蕁麻疹／血管性浮腫、ヴェーゲナー肉芽腫症、動脈硬化症及びセリアック病からなる群より選択される疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２６】
疾患が、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、動脈硬化症及びアレルギー性鼻炎結膜炎からなる群より選択される、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
疾患が、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎及び関節リウマチからなる群より選択される、請求項２５又は２６に記載の使用。
【請求項２８】
請求項１〜２２のうちの少なくとも一項に記載の式１で示される１個以上の化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩を含有することを特徴とする、医薬製剤。
【請求項２９】
請求項１〜２２のうちの少なくとも一項記載の式１で示される１個以上の化合物又は前記化合物の薬理学的に許容しうる塩を、抗コリン作用薬、ベータミメティック、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＣＣＲ３阻害剤、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ２阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及びメトトレキサートなどの葉酸アンタゴニストからなる群より選択される活性物質と組み合わせて含有することを特徴とする、医薬製剤。
【請求項３０】
式Ｂ：
【化１０９】
0005860960.tif 000171
及び式Ｃ：
【化１１０】
0005860960.tif 000172
から選択される化合物［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１〜２０のいずれか一項のように定義される］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式１：
【化１】
0005860960.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖Ｃ１−６−アルキルであり、
ここで、Ｒ１は、３、４、５、６又は７員シクロアルキル；Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５、６又は７員飽和複素環；及び、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員ヘテロアリールからなる群より選択されるＲ３によって場合により置換されえ；
ここで、Ｒ３は、オキソ、ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−ＮＨ２、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＮ及び−ＣＮからなる群より各々互いに独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基によって場合により置換されえ、
そして、ここで
Ｒ２は、ハロゲン、フェニル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員単環式ヘテロアリール；Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、二環式９、１０又は１１員の芳香族又は非芳香族のいずれかであるが、完全には飽和していない複素環からなる群より選択され、
ここで、Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−５−ハロアルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−３−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ１−３−アルキル）、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ３−６−シクロアルキル、直鎖又は分岐鎖−Ｃ１−５−アルキル、Ｎ、Ｓ、−ＳＯ２及びＯの群より各々互いに独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環；−Ｃ１−３−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｒ５、−ＣＯ−Ｒ５、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル及び
【化２】
0005860960.tif 000003
からなる群より互いに独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基Ｒ４によって場合により置換されえ、
ここで、Ｒ４は、１又は２個の置換基Ｒ５によって場合により置換されえ、
ここで、
各Ｒ５は、直鎖又は分岐鎖−Ｃ１−４−アルキル、オキソ；−Ｃ１−３−ハロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−２−アルキレン−Ｃ１−３−ハロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環；３、４、５、６又は７員シクロアルキル；Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員ヘテロアリールからなる群より互いに独立に選択され、
ここで、Ｒ５は、オキソ、Ｃ１−３−アルキル及び−Ｃ１−３−ハロアルキルからなる基によって場合により置換されうる］で示される新規な置換キノリン類及び前記化合物の薬理学的に許容しうる塩に関する。
【０００２】
１．発明の背景
１．１  ＳＹＫ阻害剤
本発明は、プロテインキナーゼＳｙｋ（spleen tyrosine kinase：脾臓チロシンキナーゼ）を阻害する新規な置換キノリン類、その調製及び処方ならびに医薬を調製するためのそれらの使用を説明するものである。
【０００３】
Ｓｙｋは、Ｂ細胞、マスト細胞、単球、マクロファージ、好中球、Ｔ細胞、樹状細胞及び上皮細胞における異なる受容体のシグナル伝達において、重要なメディエーター機能を有する細胞内チロシンキナーゼである。Ｓｙｋがシグナル伝達において重要な機能を実施する受容体は、例えば、マスト細胞及びＢ細胞上のＩｇＥ（ＦｃεＲＩ）及びＩｇＧ（ＦｃγＲ１）の受容体、Ｂ及びＴ細胞上のＢ細胞受容体（ＢＣＲ）及びＴ細胞受容体（ＴＣＲ）、気道の上皮細胞上のＩＣＡＭ１受容体（ＩＣＡＭ１Ｒ）、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞及び破骨細胞上のＤＡＰ１２受容体、ヘルパーＴ細胞の亜集団（Ｔｈ−１７細胞）上のデクチン１受容体、ならびに好中球、単球及びマクロファージ上のβ１−、β２−及びβ３−インテグリンのインテグリン受容体を含む（Wong et al.; Expert Opin.  Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762; Ulanova et al.; Expert Opion.  Ther.  Target (2005) 9(5); 901-921; Wang et al.; J.  Immunol. (2006) 177, 6859-6870; Leib und Gut-Landmann et al.; Nature Immunology (2007) 8, 630-638; Slack et al., European J. Immunol. (2007) 37, 1600-1612）。分子過程は、ＦｃεＲＩのシグナル伝達に関して最もよく説明される。マスト細胞において、ＩｇＥのＦｃεＲＩへの結合は、ＩｇＥ受容体の架橋結合ならびにＬｙｎ（Ｓｒｃファミリーからのチロシンキナーゼ）の漸増及び活性化を引き起こす。活性Ｌｙｎは、上記で列挙した受容体の多くに存在する、いわゆるＩＴＡＭモチーフをリン酸化し、そしてそれによりＳｙｋのＳＨ２−ドメインのための結合部位を生成する。ＩＴＡＭモチーフへの結合の結果として、Ｓｙｋは活性化され、そして次に、たとえば、ヒスタミン及びβ−ヘキソサミニダーゼ（β-hexosamidase）（βＨＡ）などのアレルギー性及び炎症性メディエーターの放出、ならびに例えば、プロスタグランジン及びロイコトリエンなどの脂質メディエーターの合成のために必要とされる様々な基質をリン酸化する。
【０００４】
異なるシグナル伝達経路におけるその中心的機能を考慮して、Ｓｙｋは、例えば、アレルギー性鼻炎、喘息、自己免疫疾患、関節リウマチ、骨減少症、骨粗鬆症、ＣＯＰＤならびに様々な白血病及びリンパ腫などの異なる疾患のための治療標的として議論されている（Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762; Ulanova et al.; Expert Opion.  Ther.  Target (2005) 9(5); 901-921; Sigh and Masuda.  Annual Reports in Medicinal Chemistry (2007) Vol 42; 379-391; Bajpai et al.; Expert Opin.  Investig. Drugs (2008) Vol 15 (5); 641-659; Masuda and Schmitz; PPT (2008) Vol 21; 461-467; Riccaboni et al., Drug Discovery Today (2010) Vol 00 (0); 517-530; Efremov and Luarenti, Expert Opin Investig Drugs. (2011) 20(5):623-36）。
【０００５】
アレルギー性鼻炎及び喘息は、アレルギー反応及び炎症過程に関連し、そして例えば、マスト細胞、好酸球、Ｔ細胞及び樹状細胞などの異なる細胞型が関わる疾患である。アレルゲンへの曝露が起こった後、ＩｇＥ（ＦｃεＲＩ）及びＩｇＧ（ＦｃγＲ１）の高親和性免疫グロブリン受容体は、活性化され、そして炎症促進性メディエーター及び気管支収縮剤の放出を誘発する。したがって、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、これらのステップを阻害することができるはずである。
【０００６】
関節リウマチ（ＲＡ）は、関節を取り囲む骨及び靱帯構造が進行的に破壊される自己免疫疾患である。ＲＡの病態生理において、Ｂ細胞は、例えば、リツキシマブ、Ｂ細胞を枯渇させる抗体の治療的使用によって証明されているように、重大な役割を担う。ＢＣＲ（これは、刺激された後、炎症促進性メディエーターの放出も誘発する）のシグナル伝達におけるＳｙｋの機能に加えて、Ｓｙｋは、また、Ｂ細胞の成熟及び増殖において重要な部分を担う（Cheng et al. Nature (1995) 378, 303-306, Cornall et al., PNAS (2000) 97(4), 1713-1718）。したがって、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、ＲＡなどの自己免疫疾患及び例えば、Ｂ細胞リンパ腫などのＢ細胞の増殖の増加を伴う疾患の処置のための治療選択肢を提供することもできる。
【０００７】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、肺機能における継時的悪化及び気道の慢性炎症によって特徴付けられ、それは、あらゆる種類の有害物質によって惹起及び引き起こされ、そして疾患の経過の維持の一因となる。細胞レベルで、ＣＯＰＤにおいて、特にＴリンパ球、好中球、顆粒球及びマクロファージの増殖がある。特に、ＣＤ８陽性リンパ球の数において増加があり、それは、肺機能の障害に直接つながる。ＣＯＰＤの別の特徴は、ウイルス（例えば、ライノウイルス（Rhinovirus））又は細菌（例えば、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）及びカタル球菌（Moraxella catarrhali））感染によって特徴付けられる、肺機能における急性悪化（増悪）である。
【０００８】
先に記載したようなマクロファージ、Ｔ細胞及び好中球におけるＳｙｋの炎症促進性機能を考慮して（参照： Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762；及びそこで引用されている参考文献）、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、ＣＯＰＤの根底にある炎症過程の処置に対する新規な治療アプローチであり得る。気道の上皮細胞におけるＳｙｋが、ＩＣＡＭ１Ｒ介在取込み及びその後のライノウイルスの複製に関わること、及びＳｙｋに対するｓｉ−ＲＮＡが、これらの過程を阻止することも示されている（Wang et al.; J.  Immunol. (2006) 177, 6859-6870; Lau et al.; J. Immunol. (2008) 180, 870-880）。したがって、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤はまた、ライノウイルスによって引き起こされる増悪において治療的に使用され得る。
【０００９】
様々な研究が、Ｓｙｋは、リンパ球の悪性形質転換に関与するということを示唆している（以下に要約されている：Sigh and Masuda, Annual Reports in Medicinal Chemistry (2007) Vol 42; 379-391）。構成的Ｓｙｋ活性を有するＴＥＬ−Ｓｙｋ融合タンパク質は、骨髄異形成症候群の患者のＢ細胞を形質転換し、構成的活性型ＩＴＫ−Ｓｙｋ融合タンパク質は、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の患者から単離された。さらに、構成的活性型Ｓｙｋは、患者のＢ細胞リンパ腫細胞において、特に、Ｂ系統急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫及びＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）において、ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）において、見出された。これらのデータに基づいて、Ｓｙｋは、造血細胞内のプロトオンコジーンであり、そしてある特定の白血病及びリンパ腫の処置のための潜在的標的を表すと思われる。
【００１０】
特発性血小板減少性紫斑病（Idiophathic thrombocytoenic purpura）（ＩＴＰ）は、血小板上に存在する抗原に対するＩｇＧ自己抗体が、血小板に結合し、かつ血小板を破壊する、自己免疫疾患である。ＩＴＰの患者は、脾臓及び肝臓におけるマクロファージを介するＩｇＧ被覆した血小板の循環の上昇したクリアランスを有する。マクロファージにおけるＳｙｋの炎症促進性ＦｃγＲ介在機能を考慮して、Ｓｙｋの阻害剤は、ＩＴＰのようなＦｃγＲ介在血球減少症において治療的利益を有すると考えられる。実際に、Ｓｙｋ阻害剤Ｒ７８８（Ｒ４０６）は、ＩＴＰの患者に対する単一施設での非盲検研究（oben label study）において血小板数を改善した（Podolanczuk et al; Blood (2009) 113, 3154-3169）。
【００１１】
水疱性類天疱瘡（Ujiie et al. Journal of Dermatology 2010; 37: 194-204）は、まれに粘膜を巻き込む、慢性で自己免疫性の表皮下水疱皮膚疾患である。水疱性類天疱瘡は、半接着斑水疱性類天疱瘡抗原ＢＰ２３０（ＢＰＡｇ１）及びＢＰ１８０（ＢＰＡｇ２）に対して特異的な免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）自己抗体の存在によって特徴付けられる。尋常性天疱瘡（Venugopal et al. Dermatol. Clin. 2011;29:373-80）は、まれにそう痒性であるが、しばしば有痛性である皮膚病変を伴う、慢性水疱形成皮膚疾患である。尋常性天疱瘡は、表皮中のケラチン生成細胞間の粘着の喪失をもたらす、デスモグレイン１及びデスモグレイン３の両方に向けられるＩｇＧ自己抗体によって引き起こされる自己免疫疾患である。これは、広範囲の弛緩性水疱及び粘膜皮膚びらんによって特徴付けられる。両疾患において、ＩｇＧ自己抗体は、Ｆｃ受容体γ（ＦｃＲｇ）に結合し、そしてＳｙｋキナーゼを介してＦｃＲｇ及び下流シグナル伝達を活性化する。したがって、ＦｃＲｇの下流シグナル伝達を阻止するＳｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、水疱性類天疱瘡及び尋常性天疱瘡の患者を処置するために治療的に使用され得る。
【００１２】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、基本的に体のあらゆる器官に影響を及ぼし得る、慢性自己免疫疾患である。これは、微小血管の多系統性炎症及び自己抗体の存在によって特徴付けられる。ＦｃγＲ欠損マウスは、疾患関連前臨床モデルにおいてＳＬＥの幾つかの側面から保護され、これは、Ｓｙｋの阻害剤が、種々の細胞においてＳｙｋの炎症促進性ＦｃγＲ介在機能の点から見て、ＳＬＥにおいて治療的有益性を有することができるということを示唆する。
【００１３】
１．２  従来技術
米国特許第３，９２８，３６７号、同第４，０１７，５００号、同第４，１１５，３９５号及び同第４，２６０，７５９号は、抗真菌及び抗菌活性を有する５−アミノ−１，６−ナフチリジン類を記載している。国際公開第９９１８０７７号は、セロトニンアンタゴニストとして５−ピペラジニル−１，６−ナフチリジン類を記載している。米国特許第７，３２１，０４１号は、ＳＹＫ阻害剤として置換１，６−ナフチリジン類を記載しているが、しかしながら、これらの１，６−ナフチリジン類は、本発明による化合物とは全く異なる置換パターンを有する。ＰＣＴ／ＥＰ１０１１０５０８７１号は、５及び７位で置換されている１，６−ナフチリジン類を開示している。それと対照的に、本発明は、ナフチリジン類の代わりに５−、７−二置換キノリン類に関する。
【００１４】
国際公開第２００６０３８０４１号は、５及び７位で置換されているキノリン化合物類を開示するが、しかしながら、置換パターン、特に、７位における置換パターンは、本発明の式１のキノリン類の置換パターンとは全く異なる。
【００１５】
驚いたことに、今、式１のキノリン類は、呼吸器系の病気、アレルギー疾患、骨粗鬆症、胃腸疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患及び末梢又は中枢神経系の疾患の処置、特に、喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、アレルギー性皮膚炎及びＣＯＰＤの処置にとりわけ適するということが見出された。
【００１６】
２．  発明の記述
したがって、本発明は、式１：
【化３】
0005860960.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、直鎖又は分岐鎖Ｃ１−６−アルキルであり、
ここで、Ｒ１は、３、４、５、６又は７員シクロアルキル；Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５、６又は７員飽和複素環；及び、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員ヘテロアリールからなる群より選択されるＲ３によって場合により置換されていてよく；
ここで、Ｒ３は、オキソ、ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−ＮＨ２、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＮ及び−ＣＮからなる群より各々独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基によって場合により置換されえ、
そして、ここで
Ｒ２は、ハロゲン、フェニル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員単環式ヘテロアリール；Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、二環式９、１０又は１１員の芳香族又は非芳香族のいずれかであるが、完全には飽和していない複素環からなる群より選択され；
ここで、Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖−Ｏ−Ｃ１−５−アルキル、−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−５−ハロアルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ１−３−アルキレン−ＳＯ２−Ｃ１−３−アルキル、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ３−６−シクロアルキル、直鎖又は分岐鎖−Ｃ１−５−アルキル、Ｎ、Ｓ、−ＳＯ２及びＯの群より各々互いに独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、４、５又は６員飽和複素環；−Ｃ１−３−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｒ５、−ＣＯ−Ｒ５、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル及び
【化４】
0005860960.tif 000005
からなる群より互いに独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基Ｒ４によって場合により置換されえ、
ここで、Ｒ４は、１又は２個の置換基Ｒ５によって場合により置換されえ、
ここで、
各Ｒ５は、直鎖又は分岐鎖−Ｃ１−４−アルキル、オキソ、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−２−アルキレン−Ｃ１−３−ハロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環、３、４、５、６又は７員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より各々独立に選択される、１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員ヘテロアリールからなる群より互いに独立に選択され、
ここで、Ｒ５は、オキソ、−Ｃ１−３−アルキル及び−Ｃ１−３−ハロアルキルからなる基によって場合により置換されうる］で示される化合物及び前記化合物の薬理学的に許容しうる塩に関する。
【００１７】
別の実施態様では、本発明は、式１［式中、
Ｒ１は、３、４、５、６又は７員シクロアルキル；Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５、６又は７員飽和複素環；及び、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員ヘテロアリールからなる群より選択されるＲ３によって場合により置換されうる−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＣＨ３からなる群より選択され；
ここで、Ｒ３は、オキソ、ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−ＮＨ２、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＮ及び−ＣＮからなる群より各々独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基によって場合により置換されうる］で示される上述の化合物及び前記化合物の薬理学的に許容しうる塩に関する。
【００１８】
さらなる態様では、本発明は、式１［式中、Ｒ１は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環からなる群より選択されるＲ３によって置換されており、
ここで、Ｒ３は、オキソ、ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−ＮＨ２、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＮ及び−ＣＮからなる群より各々独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基によって場合により置換されうる］で示される上記化合物及び前記化合物の薬理学的に許容しうる塩に関する。
【００１９】
さらに、本発明は、式１［式中、Ｒ１は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員ヘテロアリールからなる群より選択されるＲ３によって置換されており、
ここで、Ｒ３は、オキソ、ＯＨ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−５−アルキル、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−ＮＨ２、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−３−アルキレン−ＣＮ及び−ＣＮからなる群より各々独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基によって場合により置換されうる］で示される上記化合物及び前記化合物の薬理学的に許容しうる塩に言及する。
【００２０】
別の実施態様では、本発明は、式１［式中、
Ｒ１は、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１は、３、４、５又は６員シクロアルキル；Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環；及び、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員ヘテロアリールからなる群より選択されるＲ３によって場合により置換されえ；
ここで、Ｒ３は、オキソ、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、メチル及び−ＣＨ２−ＣＮからなる群より各々独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基によって場合により置換されうる］で示される上述の化合物及び前記化合物の薬理学的に許容しうる塩に関する。
【００２１】
好ましい実施態様では、本発明は、式１［式中、
Ｒ１は、−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＣＨ３からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１は、１個の窒素原子を含む５員飽和複素環であるＲ３によって置換されており、
ここで、Ｒ３は、１個のオキソ基によって置換されている］で示される化合物及び前記化合物の薬理学的に許容しうる塩に言及する。
【００２２】
さらに特に好ましい実施態様では、本発明は、式１［式中、
Ｒ１は、基：
【化５】
0005860960.tif 000006
である］で示される上記化合物及び前記化合物の薬理学的に許容しうる塩に関する。
【００２３】
さらなる好ましい実施態様では、本発明は、式１［式中、
Ｒ１は、−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＣＨ３からなる群より選択され、
ここで、Ｒ１は、１個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであるＲ３によって置換されており、
ここで、Ｒ３は、−ＣＯ−ＮＨ２によって置換されている］で示される上記化合物及び前記化合物の薬理学的に許容しうる塩に言及する。
【００２４】
さらに特に好ましい実施態様では、本発明は、式１［式中、
Ｒ１は、基：
【化６】
0005860960.tif 000007
である］で示される化合物及び前記化合物の薬理学的に許容しうる塩に関する。
【００２５】
さらなる実施態様では、本発明は、式１［式中、
Ｒ２は、フェニル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員単環式ヘテロアリール；Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、二環式９又は１０員の芳香族又は非芳香族のいずれかであるが、完全には飽和していない複素環からなる群より選択され；
ここで、Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、オキソ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２及びＯの群より各々独立に選択される、１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｒ５、−ＣＯ−Ｒ５、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル及び
【化７】
0005860960.tif 000008
からなる群より互いに独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基Ｒ４によって場合により置換されえ、
ここで、Ｒ４は、１又は２個の置換基Ｒ５によって場合により置換されえ、
ここで、
各Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、オキソ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−２−アルキレン−Ｃ１−３−ハロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環、３、４、５、６又は７員シクロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員ヘテロアリールからなる群より互いに独立に選択され、
ここで、Ｒ５は、オキソ、メチル、エチル、−ＣＦ３からなる基によって場合により置換されうる］で示される上記化合物及び前記化合物の薬理学的に許容しうる塩に関する。
【００２６】
本発明は、さらに、式１［式中、
Ｒ２は、フェニルであり、
ここで、Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、オキソ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される、１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｒ５、−ＣＯ−Ｒ５、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル及び
【化８】
0005860960.tif 000009
からなる群より互いに独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基Ｒ４によって場合により置換されえ、
ここで、Ｒ４は、１又は２個の置換基Ｒ５によって場合により置換されえ、
ここで、
各Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、オキソ、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−２−アルキレン−Ｃ１−３−ハロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環、３、４、５、６又は７員シクロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員ヘテロアリールからなる群より独立に選択され、
ここで、Ｒ５は、オキソ、メチルからなる基によって場合により置換されうる］で示される上記化合物及び前記化合物の薬理学的に許容しうる塩に関する。
【００２７】
別の実施態様では、本発明は、式１［式中、
Ｒ２は、フェニルであり、
そしてここで、Ｒ２は、−ＯＣＨ３、オキソ、−ＯＨ、−Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、プロピル、イソプロピル；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｒ５、−ＣＯ−Ｒ５、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル及び
【化９】
0005860960.tif 000010
からなる群より互いに独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基Ｒ４によって場合により置換されえ、
ここで、Ｒ４は、１又は２個の置換基Ｒ５によって場合により置換されえ、
ここで、
各Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−２−アルキレン−Ｃ１−３−ハロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々互いに独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環、３、４、５、６又は７員シクロアルキルからなる群より独立に選択され、
ここで、Ｒ５は、オキソ、メチルからなる基によって場合により置換されうる］で示される上記化合物及び前記化合物の薬理学的に許容しうる塩に言及する。
【００２８】
本発明は、さらに、式１［式中、
Ｒ２は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員単環式ヘテロアリールであり；
ここで、Ｒ２は、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、オキソ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される、１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｒ５、−ＣＯ−Ｒ５、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル及び
【化１０】
0005860960.tif 000011
からなる群より互いに独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基Ｒ４によって場合により置換されえ、
ここで、Ｒ４は、１又は２個の置換基Ｒ５によって場合により置換されえ、
ここで、
各Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−２−アルキレン−Ｃ１−３−ハロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環、３、４、５、６又は７員シクロアルキルからなる群より独立に選択され、
ここで、Ｒ５は、オキソ、メチル及び−ＣＦ３からなる基によって場合により置換されうる］で示される上記化合物及び前記化合物の薬理学的に許容しうる塩に関する。
【００２９】
本発明は、別の実施態様では、式１［式中、
Ｒ２は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員単環式ヘテロアリールであり；
ここで、Ｒ２は、−Ｏ−ＣＨ３、オキソ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々互いに独立に選択される、１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｒ５、−ＣＯ−Ｒ５からなる群より互いに独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基Ｒ４によって場合により置換されえ、
ここで、Ｒ４は、１又は２個の置換基Ｒ５によって場合により置換されえ、
ここで、
各Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＯＨ、ハロゲン、−エチレン−ＣＦ３、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々互いに独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環、３、４、５、６又は７員シクロアルキルからなる群より独立に選択され、
ここで、Ｒ５は、オキソ、メチル及び−ＣＦ３からなる基によって場合により置換されうる］で示される上記化合物及び前記化合物の薬理学的に許容しうる塩に関する。
【００３０】
本発明は、さらに、式１［式中、
Ｒ２は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロアリールであり；
それにより、この５員単環式ヘテロアリールは、炭素原子を介してキノリン−コア構造に結合しており、
そしてここで、この５員単環式ヘテロアリールは、場合により、上記（請求項１４）において特定したようにさらに置換されうる］で示される上記化合物及び前記化合物の薬理学的に許容しうる塩に関する。
【００３１】
本発明は、また、式１［式中、
Ｒ２は、少なくとも１個の窒素原子及び場合によりＮ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１又は２個のさらなるヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロアリールであり；
それにより、この５員単環式ヘテロアリールは、窒素原子を介してキノリン−コア構造に結合しており、
そしてここで、この５員単環式ヘテロアリールは、場合により、上記（請求項１４）において特定したようにさらに置換されうる］で示される化合物及び前記化合物の薬理学的に許容しうる塩に関する。
【００３２】
別の実施態様では、本発明は、式１［式中、
Ｒ２は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、二環式９又は１０員の芳香族又は非芳香族のいずれかであるが、完全には飽和していない複素環であり；
ここで、Ｒ２は、直鎖又は分岐鎖−Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、オキソ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々互いに独立に選択される、１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｒ５、−ＣＯ−Ｒ５、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル及び
【化１１】
0005860960.tif 000012
からなる群より互いに独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基Ｒ４によって場合により置換されえ、
ここで、Ｒ４は、１又は２個の置換基Ｒ５によって場合により置換されえ、
ここで、
各Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−Ｃ１−３−ハロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−２−アルキレン−Ｃ１−３−ハロアルキル、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々互いに独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環、３、４、５、６又は７員シクロアルキルからなる群より独立に選択され、
ここで、Ｒ５は、オキソ、メチル及び−ＣＦ３からなる基によって場合により置換されうる］で示される上記化合物及び前記化合物の薬理学的に許容しうる塩に関する。
【００３３】
本発明は、さらに、式１［式中、
Ｒ２は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群より各々独立に選択される、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む、二環式９又は１０員の芳香族又は非芳香族のいずれかであるが、完全には飽和していない複素環であり；
ここで、Ｒ２は、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、オキソ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルからなる群より互いに独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基Ｒ４によって場合により置換されうる］で示される上記化合物及び前記化合物の薬理学的に許容しうる塩に関する。
【００３４】
好ましい実施態様では、本発明は、式１［式中、
Ｒ２は、ピリジンであり、
ここで、Ｒ２は、−Ｏ−ＣＨ３、オキソ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々独立に選択される、１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３、−Ｃ１−３−アルキレン−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）−ＣＯ−Ｃ１−３−アルキル、−ＣＯ−ＮＨ（ＣＨ３）、−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｒ５、−ＣＯ−Ｒ５からなる群より互いに独立に選択される、１、２、３又は４個の置換基Ｒ４によって場合により置換されえ、
ここで、Ｒ４は、１又は２個の置換基Ｒ５によって場合により置換されえ、
ここで、
各Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１−２−アルキレン−ＣＦ３、Ｎ、Ｓ及びＯの群より各々互いに独立に選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６員飽和複素環、３、４、５、６又は７員シクロアルキルからなる群より互いに独立に選択され、
ここで、Ｒ５は、オキソ、メチル及び−ＣＦ３からなる基によって場合により置換されうる］で示される上記化合物及び前記化合物の薬理学的に許容しうる塩に言及する。
【００３５】
さらなる好ましい実施態様では、本発明は、式１［式中、
Ｒ２は、ピリジンであり、
ここで、Ｒ２は、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、プロピル、イソプロピル及び−Ｏ−Ｒ５からなる群より互いに独立に選択される、１又は２個のＲ４によって置換されており、
ここで、
Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ３からなる群より選択される］で示される上記化合物及び前記化合物の薬理学的に許容しうる塩に関する。
【００３６】
特に好ましい実施態様では、本発明は、式１［式中、
Ｒ１は、以下：
【化１２】
0005860960.tif 000013
からなる群より選択され、
そしてここで、
Ｒ２は、以下：
【化１３】
0005860960.tif 000014
0005860960.tif 000015
0005860960.tif 000016
からなる群より選択される］の上記化合物及び前記化合物の薬理学的に許容しうる塩に関する。
【００３７】
特に好ましい別の実施態様では、本発明は、以下：
【化１４】
0005860960.tif 000017
0005860960.tif 000018
0005860960.tif 000019
0005860960.tif 000020
0005860960.tif 000021
0005860960.tif 000022
0005860960.tif 000023
からなる群より選択される式１の上記化合物及び前記化合物の薬理学的に許容しうる塩に関する。
【００３８】
本発明は、さらに、医薬としての使用のための式１で示される上述の化合物に関する。
【００３９】
さらなる実施態様では、本発明は、ＳＹＫ酵素の阻害によって処置され得る疾患の処置のための医薬の製造のための、式１の上記化合物の使用に関する。
【００４０】
さらなる実施態様では、本発明は、ＳＹＫ酵素の阻害によって処置され得る疾患の処置のための、式１の上記化合物に関する。
【００４１】
好ましい実施態様では、本発明は、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚炎及び接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、関節リウマチ、抗リン脂質症候群、ベルジェ病、エバンス症候群、潰瘍性大腸炎、抗体に基づくアレルギー性糸球体腎炎、顆粒球減少症、グッドパスチャー症候群、肝炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎、免疫溶血性貧血（immunohaemolytic anaemia）、自己免疫溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、川崎症候群、アレルギー性結膜炎、紅斑性狼瘡、外套細胞リンパ腫、好中球減少症、非家族性側索硬化症、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、骨粗鬆症、溶骨性疾患、骨減少症、乾癬、シェーグレン症候群、強皮症（sclerodermy）、Ｔ細胞リンパ腫、蕁麻疹／血管性浮腫、ヴェーゲナー肉芽腫症及びセリアック病からなる群より選択される疾患の処置のための医薬の製造のための、式１で示される上記化合物の使用に関する。
【００４２】
好ましい実施態様では、本発明は、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚炎及び接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、関節リウマチ、抗リン脂質症候群、ベルジェ病、エバンス症候群、潰瘍性大腸炎、抗体に基づくアレルギー性糸球体腎炎、顆粒球減少症、動脈硬化症、肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、肝炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎、免疫溶血性貧血、自己免疫溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、川崎症候群、アレルギー性結膜炎、紅斑性狼瘡、外套細胞リンパ腫、好中球減少症、非家族性側索硬化症、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、骨粗鬆症、溶骨性疾患、骨減少症、乾癬、シェーグレン症候群、強皮症、Ｔ細胞リンパ腫、蕁麻疹／血管性浮腫、ヴェーゲナー肉芽腫症及びセリアック病からなる群より選択される疾患の処置のための式１の上記化合物に関する。
【００４３】
さらなる好ましい実施態様では、本発明は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人呼吸窮迫症候群（adult espiratory distress syndrome）、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ及びアレルギー性鼻炎結膜炎からなる群より選択される疾患の処置のための医薬の製造のための、式１で示される上記化合物の使用に関する。
【００４４】
さらに好ましい実施態様では、本発明は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ及びアレルギー性鼻炎結膜炎からなる群より選択される疾患の処置のための、式１で示される上記化合物に関する。
【００４５】
特に好ましい実施態様では、本発明は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎及び関節リウマチからなる群より選択される疾患の処置のための医薬の製造のための、式１で示される上記化合物の使用に関する。
【００４６】
特に好ましい実施態様では、本発明は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎及び関節リウマチからなる群より選択される疾患の処置のための式１で示される上記化合物に関する。
【００４７】
さらに、本発明は、式１で示される１個以上の化合物を含有することを特徴とする医薬製剤に関する。
【００４８】
さらなる実施態様では、本発明は、抗コリン作用薬、ベータミメティック（betamimetics）、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＣＣＲ３阻害剤、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ２阻害剤（Coxibe）、ｉＮＯＳ阻害剤及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、及びメトトレキサートなどの葉酸アンタゴニストからなる群より選択される活性物質と組み合わせて、式１で示される１個以上の化合物を含有することを特徴とする医薬製剤に関する。
【００４９】
別の実施態様では、本発明は、式６：
【化１５】
0005860960.tif 000024
式７：
【化１６】
0005860960.tif 000025
式Ａ：
【化１７】
0005860960.tif 000026
式Ｂ：
【化１８】
0005860960.tif 000027
及び式Ｃ：
【化１９】
0005860960.tif 000028
から選択される化合物［式中、Ｒ１及びＲ２は、先に述べたように定義される］に関する。
【００５０】
３．  使用される用語及び定義
特に断りない限り、全ての置換基は、互いに独立している。例えば、多くのＣ１−６−アルキル基が、ある基において可能な置換基とすると、３個の置換基の場合、例えば、Ｃ１−６−アルキルは、互いに独立に、メチル、ｎ−プロピル及びtert−ブチルを表し得る。
【００５１】
本願の範囲内で、可能な置換基の定義において、これらは、構造式の形態で提示されうる。置換基の構造式中のアスタリスク（＊）は、分子の残部への結合点であるとして理解されるべきである。さらに、結合点に続く置換基の原子は、位置番号１における原子であるとして理解される。したがって、例えば、基Ｎ−ピペリジニル（Ｉ）、４−ピペリジニル（ＩＩ）、２−トリル（ＩＩＩ）、３−トリル（ＩＶ）及び４−トリル（Ｖ）は、以下のように表される：
【化２０】
0005860960.tif 000029
【００５２】
置換基の構造式内にアスタリスク（＊）がない場合、各水素原子は、置換基において除かれている場合があり、そしてこのように解放された原子価は、分子の残部への結合部位として働きうる。したがって、例えば、ＶＩ：
【化２１】
0005860960.tif 000030
は、２−トリル、３−トリル、４−トリル及びベンジルを表しうる。
【００５３】
本願の範囲内の＊に対する代替として、Ｘ１がまた、式１の構造に対する基Ｒ１の結合点であるとして、そしてＸ２が、式１の構造に対する基Ｒ２の結合点であるとして理解される。
【００５４】
用語「Ｃ１−６−アルキル」（他の基の一部であるものを含む）によって、１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキル基を意味し、そして用語「Ｃ１−３−アルキル」によって、１〜３個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキル基を意味する。したがって、「Ｃ１−４−アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキル基を示す。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。これらの例は、以下を含む：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、neo-ペンチル又はヘキシル。略語Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ等も場合により、上述の基について使用されることがある。特に断りない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルは、問題となっている基の全ての可能な異性体型を含む。したがって、例えば、プロピルは、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含み、ブチルは、イソブチル、sec-ブチル及びtert−ブチル等を含む。
【００５５】
用語「Ｃ１−６−アルキレン」（他の基の一部であるものを含む）によって、１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキレンを意味し、そして用語「Ｃ１−４−アルキレン」によって、１〜４個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキレン基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。これらの例は、以下を含む：メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１、３−ジメチルプロピレン又はヘキシレン。特に断りない限り、定義プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンは、同数の炭素を有する、問題となっている基の全ての可能な異性体型を含む。したがって、例えば、プロピルは、１−メチルエチレンも含み、そしてブチレンは、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレンを含む。
【００５６】
炭素鎖が、アルキレン鎖の１又は２個の炭素原子と一緒に、３、５又は６個の炭素原子を有する炭素環を形成する基によって置換されている場合、これは、とりわけ、以下の環の例を含む：
【化２２】
0005860960.tif 000031
【００５７】
用語「Ｃ２−６−アルケニル」（他の基の一部であるものを含む）によって、２〜６個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルケニル基を意味し、そして用語「Ｃ２−４−アルケニル」によって、２〜４個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルケニル基を意味する（ただし、それらが少なくとも１つの二重結合を有するならば）。２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。例は、以下を含む：エテニルもしくはビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニル。特に断りない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルは、問題となっている基の全ての可能な異性体型を含む。したがって、例えば、プロペニルは、１−プロペニル及び２−プロペニルを含み、ブテニルは、１−、２−及び３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル等を含む。
【００５８】
用語「Ｃ２−６−アルケニレン」（他の基の一部であるものを含む）によって、２〜６個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルケニレン基を意味し、そして用語「Ｃ２−４−アルケニレン」によって、２〜４個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキレン基を意味する。２〜４個の炭素原子を有するアルケニレン基が好ましい。これらの例は、以下を含む：エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１、２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１、２−ジメチルプロペニレン、１、３−ジメチルプロペニレン又はヘキセニレン。特に断りない限り、定義プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンは、同数の炭素を有する、問題となっている基の全ての可能な異性体型を含む。したがって、例えば、プロペニルは、１−メチルエテニレンも含み、そしてブテニレンは、１−メチルプロペニレン、１、１−ジメチルエテニレン、１、２−ジメチルエテニレンを含む。
【００５９】
用語「Ｃ２−６−アルキニル」（他の基の一部であるものを含む）によって、２〜６個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキニル基を意味し、そして用語「Ｃ２−４−アルキニル」によって、２〜４個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキニル基を意味する（ただし、それらが少なくとも１個の三重結合を有するならば）。２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。例は、以下を含む：エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニル。特に断りない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルは、問題となっている基の全ての可能な異性体型を含む。したがって、例えば、プロピニルは、１−プロピニル及び２−プロピニルを含み、ブチニルは、１、２−及び３−ブチニル、１−メチル−１−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル等を含む。
【００６０】
用語「Ｃ２−６−アルキニレン」（他の基の一部であるものを含む）によって、２〜６個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキニレン基を意味し、そして用語「Ｃ２−４−アルキニレン」によって、２〜４個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキレン基を意味する。好ましいのは、２〜４個の炭素原子を有するアルキニレン基である。例は、以下を含む：エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン又はヘキシニレン。特に断りない限り、定義プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンは、同数の炭素を有する、問題となっている基の全ての可能な異性体型を含む。したがって、例えば、プロピニルは、１−メチルエチニレンも含み、そしてブチニレンは、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１、２−ジメチルエチニレンを含む。
【００６１】
用語「アリール」（他の基の一部であるものを含む）によって、６又は１０個の炭素原子を有する芳香族環系を意味する。例は、以下を含む：フェニル又はナフチル、好ましいアリール基はフェニルである。特に断りない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される１個以上の基によって置換されていてよい。
【００６２】
用語「アリール−Ｃ１−６−アルキレン」（他の基の一部であるものを含む）によって、６又は１０個の炭素原子を有する芳香族環系によって置換されている、１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキレン基を意味する。例は、以下を含む：ベンジル、１−もしくは２−フェニルエチル又は１−もしくは２−ナフチルエチル。特に断りない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される１個以上の基によって置換されていてよい。
【００６３】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキレン」（他の基の一部であるものを含む）によって―これらは、すでに「アリール−Ｃ１−６−アルキレン」のもとに含まれているが―、ヘテロアリールによって置換されている、１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキレン基を意味する。
【００６４】
この種のヘテロアリールは、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、かつ芳香族系が形成されるほど多くの共役二重結合を含有することができる、５もしくは６員複素環芳香族基又は５〜１０員二環式ヘテロアリール環を含む。以下は、５又は６員複素環芳香族基又は二環式ヘテロアリール環の例である：
【化２３】
0005860960.tif 000032
【００６５】
特に断りない限り、これらのヘテロアリールは、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される１個以上の基によって置換されていてよい。
【００６６】
以下は、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキレンの例である：
【化２４】
0005860960.tif 000033
【００６７】
用語「Ｃ１−６−ハロアルキル」（他の基の一部であるものを含む）によって、１個以上のハロゲン原子によって置換されている、１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキル基を意味する。用語「Ｃ１−４−アルキル」によって、１個以上のハロゲン原子によって置換されている、１〜４個の炭素原子を有する分岐鎖及び非分岐鎖アルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例は、以下を含む：ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３。
【００６８】
用語「Ｃ３−７−シクロアルキル」（他の基の一部であるものを含む）によって、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例は、以下を含む：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル。特に断りない限り、環状アルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される１個以上の基によって置換されていてよい。
【００６９】
用語「Ｃ３−１０−シクロアルキル」によって、３〜７個の炭素原子を有する単環式アルキル基を意味し、そして７〜１０個の炭素原子を有する二環式アルキル基、又は少なくとも１個のＣ１−３炭素橋によって架橋されている単環式アルキル基も意味する。
【００７０】
用語「複素環（heterocyclic rings）」又は「複素環（heterocycle）」によって、特に断りない限り、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有してよい、５、６又は７員飽和、部分的飽和又は不飽和複素環を意味するが、この環は、炭素原子を介するか又はもし存在する場合は窒素原子を介して分子に結合していてよい。用語「複素環」又は「複素環」に含まれるが、用語「飽和複素環」は、５、６又は７員飽和環に言及する。例は、以下を含む：
【化２５】
0005860960.tif 000034
【００７１】
用語「複素環」又は「複素環式基」に含まれるが、用語「部分的飽和複素環式基」は、芳香族系が形成されるほど多くの二重結合が生成されることなく、１又は２個の二重結合を含有する５、６又は７員部分的飽和環に言及する。例は、以下を含む：
【化２６】
0005860960.tif 000035
【００７２】
用語「複素環」又は「複素環」に含まれるが、用語「複素環式芳香族環」、「不飽和複素環式基」又は「ヘテロアリール」は、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、かつ芳香族系が形成されるほど多くの共役二重結合を含有してよい、５もしくは６員複素環式芳香族基又は５〜１０員二環式ヘテロアリール環に言及する。５又は６員複素環式芳香族基の例は、以下を含む：
【化２７】
0005860960.tif 000036
【００７３】
特に述べていない限り、複素環（又は複素環）には、ケト基が提供されていてよい。例は、以下を含む：
【化２８】
0005860960.tif 000037
【００７４】
用語「シクロアルキル」に包含されるが、用語「二環式シクロアルキル」は、一般に、８−、９又は１０員二環式炭素環を示す。例は、以下を含む：
【化２９】
0005860960.tif 000038
【００７５】
すでに用語「複素環」に含まれているが、用語「二環式複素環」は、一般に、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１個以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、さらにより好ましくは１〜２個、特に１個のヘテロ原子を含有してよい、８、９又は１０員二環式環を示す。この環は、環の炭素原子を介するか又はもし存在する場合は環の窒素原子を介して分子に結合していてよい。例は、以下を含む：
【化３０】
0005860960.tif 000039
【００７６】
すでに用語「アリール」に含まれているが、用語「二環式アリール」は、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有する５〜１０員二環式アリール環を示す。二環式アリールの一例は、ナフチルである。
【００７７】
すでに「ヘテロアリール」のもとに含まれているが、用語「二環式ヘテロアリール」は、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、かつ芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有しうる、５〜１０員二環式ヘテロアリール環を示す。
【００７８】
用語「二環式シクロアルキル」又は「二環式アリール」に含まれるが、用語「縮合シクロアルキル」又は「縮合アリール」は、環を分ける橋が直接単結合を示す、二環式環を示す。以下は、縮合二環式シクロアルキルの例である：
【化３１】
0005860960.tif 000040
【００７９】
用語「二環式複素環」又は「二環式ヘテロアリール」に含まれるが、用語「縮合二環式複素環」又は「縮合二環式ヘテロアリール」は、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する二環式５〜１０員複素環を示し、ここで、環を分ける橋は、直接単結合を示す。「縮合二環式ヘテロアリール」はさらに、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有する。例は、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、
【化３２】
0005860960.tif 000041
を含む。
【００８０】
用語「スピロ基」（スピロ）によって、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を場合により含有しうる５〜１０員スピロ環式環を意味するが、この環は、炭素原子を介するか又は利用可能な場合は窒素原子を介して分子に結合していてよい。特に述べていない限り、スピロ環式環には、オキソ、メチル又はエチル基が提供されていてよい。この例は、以下を含む：
【化３３】
0005860960.tif 000042
【００８１】
本発明の範囲内の「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。断りない限り、フッ素、塩素及び臭素が、好ましいハロゲンとして見なされる。
【００８２】
一般式１で示される化合物は、酸性基、主にカルボキシル基、及び／又は塩基性基、例えばアミノ官能基などを有してよい。したがって、一般式１で示される化合物は、とりわけ、分子内塩としてか、薬学的に有用な無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸など）もしくは有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸など）との塩としてか、又は薬学的に有用な塩基（アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物又は炭酸塩、水酸化亜鉛又はアンモニウム、又は有機アミン（例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンなど）など）との塩として、存在してよい。
【００８３】
先に述べたように、式１で示される化合物は、その塩に変換されてよく、特に、薬学的使用のためにその生理学的及び薬理学的に許容しうる塩に変換されてよい。これらの塩は、一方では、無機又は有機酸との、式１で示される化合物の生理学的及び薬理学的に許容しうる酸付加塩として存在してよい。他方では、式１で示される化合物は、Ｒが水素である場合、無機塩基との反応によって、対イオンとしてアルカリ又はアルカリ土類金属カチオンを有する生理学的及び薬理学的に許容しうる塩に変換されてよい。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を使用して調製されてよい。上述の酸の混合物を使用することも可能である。式１（式中、Ｒは、水素を示す）で示される化合物のアルカリ及びアルカリ土類金属塩を調製するために、アルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物及び水素化物を使用することが好ましく、その中で、アルカリ金属、特に、ナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましいが、水酸化ナトリウム及びカリウムが、特に好ましい。
【００８４】
一般式１で示される化合物は、場合により、その塩に変換されてよく、特に、薬学的使用のために無機又は有機酸との薬理学的に許容しうる酸付加塩に変換されてよい。この目的のために適する酸の例は、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸又はクエン酸を含む。上述の酸の混合物を使用することも可能である。
【００８５】
本発明は、場合により、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態、ならびに遊離塩基又は薬理学的に許容しうる酸との対応する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）もしくは有機酸（例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸又はメタンスルホン酸など）との酸付加塩などの形態である、当該化合物に関する。
【００８６】
本発明による化合物は、場合により、ラセミ体として存在してよいが、純粋なエナンチオマーとして、すなわち（Ｒ）又は（Ｓ）形態で得られてもよい。
【００８７】
本発明は、場合により、個々の光学異性体、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態、ならびに遊離塩基又は薬理学的に許容しうる酸との対応する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）又は有機酸（例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸又はメタンスルホン酸など）との酸付加塩などの形態である、当該化合物に関する。
【００８８】
本発明は、その薬理学的に許容しうる塩の形態である、式１で示されるそれぞれの化合物に関する。式１で示される化合物のこれらの薬理学的に許容しうる塩は、それらそれぞれの水和物（例えば、一水和物、二水和物等）の形態ならびにそれらそれぞれの溶媒和物の形態で存在してもよい。
【００８９】
式１の化合物の水和物によって、本発明の目的のために、結晶水を含有する式１の化合物の結晶塩を意味する。
【００９０】
式１の化合物の溶媒和物によって、本発明の目的のために、結晶格子内に溶媒分子（例えば、エタノール、メタノール等）を含有する式１の化合物の結晶塩を意味する。
【００９１】
当業者は、水和物及び溶媒和物を得る標準方法に精通しているだろう（例えば、対応する溶媒から又は水からの再結晶）。
【００９２】
４．  調製の方法
本発明による実施例を、スキーム１、２又は３に示すようにして調製した。
【化３４】
0005860960.tif 000043
Ｙは、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏトリフラート、−Ｏトシラート、−Ｏメシラートであり、
ＰＧは、保護基（例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、１−（４−メトキシフェニル）エチル）であり、
そして、Ｒ１及びＲ２は、本明細書において先に定義したとおりである。
【００９３】
【化３５】
0005860960.tif 000044
ここで、
Ｘは、−Ｂ（ＯＨ）２、−ボロン酸ピナコールエステル、−トリフルオロボラート、−ＳｎＢｕ３であり；
Ｙは、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏトリフラート、−Ｏトシラート、−Ｏメシラートであり、
Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、
ＰＧは、保護基（例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、１−（４−メトキシフェニル）エチル）である。
【００９４】
【化３６】
0005860960.tif 000045
ここで、
Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである。
【００９５】
４．１．  出発物質及び式２、３及び４の中間体
４．１．１．  スキーム１からのアリールアルキン２の合成
実施例２、３、４、５、９、１８、２３、３８のための５−エチニル−１，２，３−トリメトキシベンゼン（２．１）の合成
５−エチニル−１，２，３−トリメトキシベンゼンの合成を、Rasolofonjatovo, Evelia; Provot, Olivier; Hamze, Abdallah; Brion, Jean-Daniel; Alami, Mouad; Bignon, Jerome; Thoret, Sylviane European Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 45,  3617 - 3626の方法に従って実施した。
【化３７】
0005860960.tif 000046
【００９６】
工程１：５−ブロモ−１，２，３−トリメトキシベンゼン １ｇ、トリメチルシリルアセチレン １．１４mL、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ） １．４mL及び塩化トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ） ２９０mg及びヨウ化Ｃｕ（Ｉ） ３９mgを、アルゴン下、乾燥させたフラスコ内に入れた。混合物を、８０℃で１時間撹拌し、冷却した後、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で希釈し、そしてシリカのプラグを通して濾過した。濾液を、アンモニア水、飽和ブラインで抽出し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１）を介して精製して、トリメチル（（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチニル）シランを得た。
収量：９７０mg（油状物）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）Ｒｔ＝１．５５分間；M+H = 265.
【００９７】
工程２：トリメチル（（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチニル）シラン ２３０mg、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１mol／Ｌ） ０．９mLを、ＴＨＦ ３mLに溶解し、そして２５℃で１時間撹拌した。溶液を、ＤＣＭで希釈し、そして水で抽出した。有機相の溶媒を留去し、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ ＳｉＯ２；シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル  ７：３）を介して精製した。
収量：１３５mg（理論値の９０％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ：１．１５分間  M+H = 193
【００９８】
実施例１４、１５、１７のための５−エチニル−１，３−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼン（２．２）の合成
【化３８】
0005860960.tif 000047
アセトニトリル ２０mL中の５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼン ２ｇ、エチニル−トリメチル−シラン １．７６ｇ、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ） ６２９mg、ジイソプロピルエチルアミン ３．１mL及びヨウ化銅 ８５mgの混合物を脱ガスし、次に８０℃で２時間加熱した。混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そしてシリカのプラグを通して濾過し、希アンモニア及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカでの精製により、（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン １．７１ｇを得た。
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 0.24 (9 H, s), 4.02 (3 H, t, J=1.29 Hz), 6.91 - 7.09 (2 H, m). 
【００９９】
ＴＨＦ中１N フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を、（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン １．７１ｇに加え、そして混合物を、２５℃で一晩攪拌した。溶媒を、真空下で除去し、そして残留物を、２０：１ ヘプタン：酢酸エチルで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７２％収率で５−エチニル−１，３−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゼン ８６６mgを得た。
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 3.08 (1 H, s), 4.02 (3 H, d, J=1.22 Hz), 6.89 - 7.15 (2 H, m), 
【０１００】
４−エチニル−１−イソプロポキシ−２−メトキシ−ベンゼン（２．３）（実施例１０、１１、１３、１６、１９のため）
４−エチニル−１−イソプロポキシ−２−メトキシ−ベンゼン２．３を、２．２と同様にして４−ブロモ−１−イソプロポキシ−２−メトキシ−ベンゼンから２工程で合成した。
【化３９】
0005860960.tif 000048
1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (6 H, d, J=6.09Hz), 3.01 (1 H, s), 3.85 (3 H, s), 4.56 (1 H, m), 6.82 (1 H, d, J=8.22Hz), 7.00(1 H, d, J=1.83Hz), 7.07 (1 H, dd, J=8.30,1.90Hz).
【０１０１】
実施例３４のための２−エチニル−キノリン（２．４）
実施例３４のための２−エチニル−キノリン２．４を、２．２と同様にして２−ブロモ−キノリンから２工程で合成した。
【化４０】
0005860960.tif 000049
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２５（方法Ｍ）、M+H = 154.
【０１０２】
実施例２０、２１のための５−エチニル−２−メトキシピリジン（２．５）
実施例２０、２１のための５−エチニル−２−メトキシピリジンを、２．２と同様にして５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジンから２工程で合成した。
【化４１】
0005860960.tif 000050
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.11 (1 H, s), 3.92 - 3.98 (3 H, m), 6.70 (1 H, dd, J=8.62, 0.53 Hz), 7.64 (1 H, dd, J=8.54, 2.29 Hz), 8.32 (1 H, d, J=2.14 Hz)
【０１０３】
以下のアリールアルキンは市販されていた：
実施例７、８、１２のための４−エチニル−１，２−ジメトキシベンゼン（２．６）
実施例１のための１−エチニル−ベンゼン（２．７）
実施例６のための２−エチニルピリジン（２．８）
【０１０４】
４．１．２．  スキーム２からの５−ヒドロキシ−７−ブロモ−キノリンの合成
標記化合物を、中華人民共和国のShanghai Haoyuan Chemexpress株式会社により購入することができるか、あるいは既知の３−ブロモ−５−メトキシアニリン（Liedholm, Brita. Acta Chemica Scandinavica, Series B: Organic Chemistry and Biochemistry (1984), B38(10), 877-84 or Hodgson, H. H.; Wignall, J. SJournal of the Chemical Society (1926)）を介して２工程で合成することができる。
【化４２】
0005860960.tif 000051
【０１０５】
工程１：３−ブロモ−５−メトキシ−アニリン ４．０ｇ（０．０２mol）、グリセリン ４．６ｇ（０．０５mol）、ニトロベンゼン ２．４６ｇ（０．０２mol）及び７５％ 硫酸 １２mLを、１５０℃で３時間撹拌した。この後、暗色の溶液を、砕氷 １００ｇ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） １００mL、及びＮａＯＨの３０％溶液 ３０mLに注いだ。１時間後、褐色の固体を濾別し、そして有機層を分離した。ＳｉＯ２を通して濾過し、そして溶媒を蒸発させた後、７−ブロモ−５−メトキシ−キノリン及び５−ブロモ−７−メトキシ−キノリンを、約６０：４０の混合物として分離した（合計３．５ｇ、７４％）。この混合物を、溶離剤としてベンゼン−ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで、個々の７−ブロモ−５−メトキシ−キノリン及び５−ブロモ−７−メトキシ−キノリンに分離した。純粋な７−ブロモ−５−メトキシ−キノリンの収量は、９５０mgであった（混合物から２７％）。
【０１０６】
工程２：７−ブロモ−５−メトキシ−キノリン １．５ｇ（０．００６４mol）を、４８％ ＨＢｒ（３０mL）を用いて２０時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を、水 １００mLに注ぎ、そして飽和アンモニア溶液で塩基性化した。生成物を濾別し、水で洗浄し、そして真空下、５０℃で乾燥させた。７−ブロモ−５−ヒドロキシ−キノリンの収量は、６００mgであった（４１％）。
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11.1 (1H, s(ブロード)), 8.88 (1H, s), 8.49 (1H, d), 7.68 (1H,s), 7.48 (1H,m), 7.18 (1H,s) ppm.
【０１０７】
４．１．３．  スキーム１及び２からのアルコール３の合成
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（３．１）及び（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン（３．２）の合成（実施例１、２、６、８、１４のため）
工程１：
【化４３】
0005860960.tif 000052
（１’Ｒ，３Ｒ）−１−（１’−フェニルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸 ２０ｇ及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、０℃でジメチルホルムアミド １００mLに溶解した。ヒドロキシベンゾトリアゾール １３．９ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ） １９．８ｇ及びＮ−メチルモルホリン ２０mLを加え、そして混合物を、０℃で２時間、そして周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして有機相を、１０％ クエン酸溶液、５％ 重炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、そして濃縮した。
収量：２３．８ｇ（理論値の９５％）
分析（方法Ｅ）：Ｒｔ：１．１２分間、(M+H)+: 277 
【０１０８】
工程２：
【化４４】
0005860960.tif 000053
反応を、窒素雰囲気下で実施した。
【０１０９】
（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−５−オキソ−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボキサミド １１．９５ｇを、テトラヒドロフラン １００mLに−１０℃で入れた。臭化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液 ３０mLを、１５分以内に加え（白色の懸濁液、温度＋１０℃で）、そして混合物を、−１０℃で２時間撹拌し、そして次に周囲温度に温めた。混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして１N 塩酸、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、そして濃縮した。
収量：９．４５ｇ（理論値の９５％）
【０１１０】
工程３：
【化４５】
0005860960.tif 000054
反応を、アルゴン雰囲気下、実施した。
【０１１１】
（Ｒ）−４−アセチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン ８．５ｇ（２６．８mmol）を、ジクロロメタン ４０mLに−５０℃で入れ、そしてテトラヒドロフラン中の水素化９−ＢＢＮリチウム ４０．５mL（４０．５mmol）を滴下した。添加の間、温度は−３０℃に上昇した。次に、混合物を、−４５℃で１時間撹拌した。この後、リン酸緩衝液を加え、そして混合物を、周囲温度に温め、ジクロロメタンで希釈し、そして水で抽出した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（X-bridge C18）を介して精製した。
収量：３．１を２．６０ｇ（理論値の３０％）
分析（方法Ｅ）：Ｒｔ：１．０８分間、(M+H)+: 234
収量：３．２を２．６０ｇ（理論値の３０％）
分析（方法Ｅ）：Ｒｔ：１．１２分間、(M+H)+: 234
【０１１２】
５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オン（３．３）（実施例５のため）
【化４６】
0005860960.tif 000055
５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オン（３．３）を、以下の文献に従って合成することができる：
Lerchner, Andreas; Carreira, Erick M. Chemistry A European Journal (2006), 12(32), 8208-8219。
【０１１３】
実施例２１、２７、２９〜３１、３３、３４、３７、４１〜４３、４７〜４９、５１、５３、５５、５６、６１、６３、６５、６６〜６９、７２、７３、７６、７８、８１、８３、８５〜９１、９３〜９５、９９〜１０２、１０４、１０５、１０７、１０９、１１１、１１２、１１４〜１１６、１１８〜１２０のための（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン（３．４）の合成
工程１：（１’Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−１−（１’−（４−メトキシフェニルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸（ジアステレオ異性体の混合物）の合成
【化４７】
0005860960.tif 000056
１−メチル−２−ピロリジノン ０．５Ｌ中の（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン １００ｇ及びイタコン酸 ９５ｇの懸濁液を、８０℃に１時間加熱した。溶液を、１２０℃でさらに４時間撹拌した。反応混合物を、２５℃に冷却し、そして脱塩水 １．５Ｌに注いだ。沈殿物を濾過し、脱塩水で洗浄し、そして５０℃で乾燥させた。
収量：ジアステレオ異性体の混合物としての固体 １９５ｇ（定量的収率）
分析（方法Ｇ）：Ｒｔ：２．６分間及び２．７分間、(M+H)+: 264
【０１１４】
同様にして、
（１’Ｓ，３Ｒ／Ｓ）−１−（１’−（４−メトキシフェニルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸をジアステレオ異性体の混合物として調製した。
分析（方法Ｇ）：Ｒｔ：２．６分間及び２．７分間、(M+H)+: 264
【０１１５】
工程２：ジアステレオ異性体の混合物としての（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−メトキシ−５−オキソ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−３−カルボキサミドの合成
【化４８】
0005860960.tif 000057
１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ） ２６０ｇを、２−メチルテトラヒドロフラン １．４Ｌ中の（１’Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−１−（１’−（４−メトキシフェニルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸（ジアステレオ異性体の混合物） ２８５ｇの溶液に２０℃で加えた。懸濁液を、２０℃で８０分間撹拌した。エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ） ２３５mL及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 １３０ｇを加えた。懸濁液を、２０℃で３時間撹拌した。冷却下、４N 塩酸 ８５０mLを加えた。有機相を分離し、そして１N 塩酸 ５００mLで２回洗浄した。水相を、酢酸エチル ５００mLで２回再抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を、減圧下で蒸発させた。
収量：油状物としての（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−メトキシ−５−オキソ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−３−カルボキサミド（ジアステレオ異性体の混合物） ２７１ｇ（理論値の８２％）。
分析（方法Ｈ）：Ｒｔ：１１．１分間（４１面積％）及び１３．８分間（５９面積％）、(M+H)+: 307
【０１１６】
工程３：ジアステレオ異性体の混合物としての（Ｒ／Ｓ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オンの合成
【化４９】
0005860960.tif 000058
ジエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウムの３M溶液 ５３０mLを、２−メチルテトラヒドロフラン １．４Ｌ中の（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−メトキシ−５−オキソ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−３−カルボキサミド（ジアステレオ異性体の混合物） ２７１ｇの冷却溶液に、温度が０℃未満にとどまるようにゆっくりと加えた。添加が完了した後、温度を、７５分間０℃に保ち、そして次に、２０℃に温めた。懸濁液を、２０℃で１６時間攪拌した。冷却下、４M 塩酸 ６５０mLを加えた。有機相を分離し、そして飽和炭酸ナトリウム溶液 ５００mL及び飽和ブライン ５００mLで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量：油状物としての（Ｒ／Ｓ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン（ジアステレオ異性体の混合物） １８８ｇ（理論値の８１％）。
分析（方法Ｈ）：Ｒｔ：７．４分間及び９．６分間、(M+H)+: 262
【０１１７】
工程４：塩基誘導エピマー化条件下での（Ｒ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オンの結晶化
【化５０】
0005860960.tif 000059
ジアステレオ異性体（Ｒ／Ｓ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オンの混合物 １０３ｇを、１−ブタノール １５５mLに２５℃で溶解した。水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（メタノール中４０％溶液） １８mLを加えた。溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。溶液を、０℃に冷却した。析出が始まった。懸濁液を、０℃で１５分間撹拌した。ｎ−ヘプタン １００mLをゆっくりと加え、そして懸濁液を、０℃で３０分間撹拌した。ｎ−ヘプタン １００mL部分の添加を、４回繰り返し、その後、懸濁液を０℃で３０分間攪拌した。沈殿物を単離し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、そして５０℃で乾燥させた。
収量：約９５：５のジアステレオ異性体純度でベージュ色の固体 ７７．１ｇ（理論値の７５％）（方法Ｈ）。
【０１１８】
さらなる精製のために、粗生成物を、２−メチル−２−ブタノール ３１０mLに４０℃（温度＜５０℃）で溶解した。溶液を、０℃にゆっくりと冷却した。析出が始まった。０℃で、ｎ−ヘプタン ３８５mLを加え、そして懸濁液を、１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、そして５０℃で乾燥させた。
収量：＞９９：１のジアステレオ異性体純度で無色の固体 ６８．７ｇ（理論値の６７％）。
分析（方法Ｈ）：Ｒｔ：６．８分間、(M+H)+:  262
【０１１９】
工程５：（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オンの合成
【化５１】
0005860960.tif 000060
ジクロロ−（ペンタメチルシクロペンタジエニル）−ロジウム−（ＩＩＩ）−二量体 ２．４ｇ及び（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］ ２．８ｇを、アセトニトリル中の（Ｒ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン ５０ｇの溶液に２５℃で加えた。溶液を、−１５℃に冷却した。この温度で、ギ酸 ２２mL及びトリエチルアミン １３５mLの混合物を加えた。反応混合物を、−１５℃で２２時間撹拌し、そして次に、２０℃に温めた。４モル濃度の塩酸 ２３０mLを、冷却下で加えた。水相を、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を、希釈及び濃縮したブラインで洗浄し、そして活性炭で処理した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を、減圧下で蒸発させて、約９７：３のジアステレオマー純度でベージュ色の固体 ５７．１ｇを得た。
【０１２０】
さらなる精製のため、粗生成物を、酢酸イソプロピルから結晶化した。
収量：＞９９：１のジアステレオ異性体純度でベージュ色の固体 ３７．８ｇ（理論値の７５％）。
分析（方法Ｉ）：Ｒｔ：１２．９分間、(M+H)+:  264
移動水素化反応を、２−プロパノール中、２０℃で実施することもできる。
【０１２１】
（Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オンの合成（実施例７、９、１７、１９のため）
【化５２】
0005860960.tif 000061
（１’Ｒ，３Ｒ）−１−（１’フェニルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸 ５ｇを、テトラヒドロフラン ５０mLに溶解し、次に溶液を、０℃に冷却した。ボランジメチルスルフィド（テトラヒドロフラン中２M） １６．５mLを、３０分間かけて滴下し、そして反応溶液を、ゆっくりと２５℃に温め、そして２５℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、そして重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相を、ジクロロメタンで抽出し（×２）、そして合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮した。
収量：５．５ｇ（含有量８０％、理論値の９４％）
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝１．２０分間  (M+H)+= 220
【０１２２】
（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３−［（Ｒ）−α−メチルベンジル−２−オキサゾリジノン（３．５）（実施例１２、１３、１５、１６、１８、２０のため）
【化５３】
0005860960.tif 000062
Sigma-Aldrichから市販されている。
【０１２３】
実施例２２、２４〜２６、３２、３５、３６、３９、４０、４４〜４６、５０、５２、５４、５７〜６０、６２、６４、７０、７１、７４〜７５、７７、７９、８０、８２、８４、９２、９６〜９８、１０３、１０６、１０８、１１０、１１３、１１７のための２−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド
【化５４】
0005860960.tif 000063
２−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミドは、以下の文献に従って合成することもできる：
Goto, Takehiko; Saito, Minoru; Sato, Ryu Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1987, 60,  4178 - 4180 
【０１２４】
実施例２３のための１−クロロメチル−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
【化５５】
0005860960.tif 000064
塩化チオニル ０．６９mLを、ＤＣＭ ５mL中の１−ヒドロキシメチル−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン ５００mgの溶液に０℃で３０分間加え、次に２５℃で１６時間攪拌したままにした。混合物を蒸発乾固させ、そして粗生成物を実施例２３の合成に使用した。
【０１２５】
４．１．４．  スキーム２におけるボロン酸、ボロン酸エステル及びスタンナン４の合成
４．１．４．１．  Ｒ２−Ｈａｌの合成
実施例３５のための４−ブロモ−２−メチル−１−（メチルスルホニル）ベンゼン
【化５６】
0005860960.tif 000065
亜硫酸ナトリウム ２３５mg及びＮａＨＣＯ３ ４７０mgを、水 １．７５mLに溶解し、そして７５℃に加熱した。４−ブロモ−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド ５００mgを、１０分以内に数回に分けて加え（ガス発生）、そして混合物を、７５℃で１時間撹拌した。ブロモ酢酸 ３８７mg及び水 １５０μLを、少量ずつ加え、そして混合物を、１０５℃で一晩撹拌した。２５℃に冷却した後、混合物を、４N ＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化した。得られた沈殿物を回収し、そして水で洗浄して、固体 ２０５mgを得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７３（方法Ｘ００１＿００２）  M+H = 249/251
【０１２６】
実施例３６のための１−ブロモ−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン
【化５７】
0005860960.tif 000066
１−ブロモ−４−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼンは以下に記載されている：Mongin, Olivier; Porres, Laurent; Charlot, Marina; Katan, Claudine; Blanchard-Desce, Mireille Chemistry-A European Journal, 2007, 13, p. 1481 - 1498。
【０１２７】
実施例５０、６８のためのＮ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【化５８】
0005860960.tif 000067
Ｎ−エチルアセトアミド ０．５６８mLを、ＴＨＦ ２０mLに溶解した。カリウムtert−ブトキシド ０．６７ｇを加え、そして混合物を、５０℃で２０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ ５mLに溶解した４−ブロモベンジルブロミド １ｇを加え、そして懸濁液を、５０℃で２時間撹拌した。冷却した後、酢酸エチル及び水を加え、そして有機相を、水で抽出し（１ｘ）、乾燥させ、そして溶媒を留去した。生成物を、ＦＣＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル：９０／１０→５０／５０）を介して精製して、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−エチルアセトアミド ８３０mgを油状物として得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．６７分間（方法Ｃ）、M+H = 256
【０１２８】
実施例５１、５８のためのＮ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化５９】
0005860960.tif 000068
Ｎ−メチルアセトアミド １．３１６ｇを、ＴＨＦ ６０mLに溶解した。カリウムtert−ブトキシド ２．０２ｇを加え、そして混合物を、５０℃で２０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ １０mLに溶解した４−ブロモベンジルブロミド ３ｇを加え、そして混合物を、５０℃で２時間撹拌した。冷却した後、酢酸エチル及び水を加え、そして有機相を、水で抽出し（１ｘ）、乾燥させ、そして溶媒を留去して、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミド ２．８ｇを油状物として得た。分析：MS: M+H = 242.
【０１２９】
実施例８７のための４−ブロモ−１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化６０】
0005860960.tif 000069
は、国際公開公報第２００８／９５９４４号に記載されているとおりにして得た。
【０１３０】
実施例９１、９２のための７−ブロモ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【化６１】
0005860960.tif 000070
７−ブロモキナゾリン−４（３Ｈ）−オンは、国際公開公報第２０１０／１４６１７３号に記載されているようにして得ることができる。
【０１３１】
７−ブロモキナゾリン−４（３Ｈ）−オン ４００mgを、ＤＭＦに溶解し、そしてＣｓＣＯ３ ７２０mg及びヨウ化メチル １３０μLを加え、そして混合物を、２５℃で３時間撹拌した。追加のヨウ化メチル ５０μLを加え、そして２５℃で一晩撹拌した。混合物を濾別し、そして母液を、ＤＣＭで希釈し、そして水で抽出した。溶媒を除去して、７−ブロモ−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン ４９０mgを固体として得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６６分間（方法Ｘ００１＿００４）  M+H = 239/241
【０１３２】
実施例１０３のための７−ブロモ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンは、以下に記載されているようにして得ることができる：Shah, Unmesh; Lankin, Claire M.; Boyle, Craig D.; Chackalamannil, Samuel; Greenlee, William J.; Neustadt, Bernard R.; Cohen-Williams, Mary E.; Higgins, Guy A.; Ng, Kwokei; Varty, Geoffrey B.; Zhang, Hongtao; Lachowicz, Jean E. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 4204 - 4209。
【化６２】
0005860960.tif 000071
【０１３３】
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン ２．４３ｇを、ギ酸 ４．０５５ｇに溶解し、そしてホルムアルデヒド溶液 ３．２mLを加えた。混合物を、７０℃で３．５時間撹拌し、そして２５℃で一晩続けた。混合物を濃縮し、水及び１０N ＮａＯＨで希釈して、塩基性ｐＨに調整した。次に、混合物を、tertブチルメチルエーテルで抽出し（３ｘ）、そして有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、７−ブロモ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン ２．４８ｇを油状物として得た。
分析：MS: M+H = 240 /242 
【０１３４】
実施例１０７のための６−ブロモ−２，４−ジメチルキナゾリン
【化６３】
0005860960.tif 000072
Ｎ−（２−アセチル−４−ブロモフェニル）アセトアミドは、以下に記載されているようにして得ることができる： Woods, Keith W.; Fischer, John P.; Claiborne, Akiyo; Li, Tongmei; Thomas, Sheela A.; Zhu, Gui-Dong; Diebold, Robert B.; Liu, Xuesong; Shi, Yan; Klinghofer, Vered; Han, Edward K.; et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006 , 14, p. 6832 - 6846
【０１３５】
Ｎ−（２−アセチル−４−ブロモフェニル）アセトアミド ４１５mg及び酢酸アンモニウム ０．６２４ｇを、氷酢酸 ５mLに溶解し、そして１００℃で２日間加熱した。溶媒を除去し、そして残留物を、水に懸濁させ、そしてＤＣＭで抽出した。有機相を濃縮し、そしてＦＣＣ（２５ｇ ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １００：０→７０：３０）を介して精製して、６−ブロモ−２，４−ジメチルキナゾリン ９０mgを油状物として得た。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２６分間（方法Ｖ００３＿００３）、M+H =237 / 239.
【０１３６】
実施例１２０のための５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン
【化６４】
0005860960.tif 000073
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド １ｇを、ＤＣＭ ５０mLに溶解した。溶液を、−７０℃に冷却し、次にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド １．５５mLを、２０分間かけて滴下した。懸濁液を、室温で３０分間撹拌し、次に水 １０mLを０℃で加え、続いて飽和ＮａＨＣＯ３ ２０mLをゆっくりと加えた（ガス発生）。相を分離し、そしてジオキサン中４N ＨＣｌ ２mLを、有機相に加え、それを真空下で濃縮して、生成物 １．０６ｇを黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７２分間（方法Ｘ００１＿００４）、M+H =208 / 210.
【０１３７】
４．１．４．２．  式４（Ｒ２−Ｘ）で示される化合物の合成（スキーム２）
実施例３３、７５のための２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンの合成
【化６５】
0005860960.tif 000074
６−ブロモキナルジン １００mg、ビス−（ピナコラト）−ジボロン １３３mg、Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２（ＰＰｈ３）２ １６mg及び酢酸カリウム ８６mgを、ジオキサン １mLに懸濁させ、そして混合物を、マイクロ波中、１００℃で１時間加熱した。混合物を、冷却後、ＤＣＭで希釈し、そして水で抽出した（２ｘ）。有機相を濃縮して、２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン ２００mg（９４％、含有量５５％）を油状物として得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ（方法Ｘ００１＿００２）Ｒｔ＝０．４８分間、M+H = 188
【０１３８】
以下のボロン酸エステルを、同様にして合成し、そして更に精製しないで使用した：
・実施例３５のための４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン。反応条件：１時間、１００℃。収率：７４％（含有量５０％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４２分間（方法Ｘ００１＿００３）、M+H=215（ボロン酸）
・実施例３６のための４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン。
反応条件：１時間、１００℃。収率：９３％（含有量４５％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７２分間（方法Ｘ００１＿００３）
・実施例５０、６８のためのＮ−エチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）アセトアミド。反応条件：２時間、１００℃。収率：９３％（含有量５５％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８７分間（方法Ｘ００１＿００２）、M+H=304
・実施例５１、５８のためのＮ−メチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）アセトアミド。反応条件：２時間、１００℃。収率：９４％（含有量４５％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８３分間（方法Ｘ００１＿００２）、M+H=290
・実施例５２、５３のための６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。反応条件：１時間、１００℃。収率：８７％（含有量３５％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８１分間（方法Ｘ００１＿００２）、M+H=274
・実施例５４、５５のための１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−２−オン。反応条件：１時間、１００℃。収率：９２％（含有量４５％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８７分間（方法Ｘ００１＿００３）、M+H=316
・実施例６０、６１のための２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。反応条件：６時間、１００℃。収率：９８％（含有量５０％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４０分間（方法Ｘ００１＿００４）、M+H=177（ボロン酸）
・実施例６２、８６のための１−（２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンアミン。反応条件：１時間、１００℃。収率：８５％（含有量４０％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６７分間（方法Ｘ００１＿００４）、M+H=294及び０．２４分間  M+H=212（ボロン酸）。
・実施例６３、６４のための６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン。反応条件：１時間、１００℃。収率：８７％（含有量５０％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６７分間（方法Ｘ００１＿００４）、M+H=276
【０１３９】
以下の例を、記載した例と同様であるがマイクロ波を使用せずに合成した：
・実施例８３のための６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン。反応条件：１時間、１００℃。収率：９４％（含有量４５％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４９分間（方法Ｘ００１＿００４）、M+H=231（ボロン酸）
・実施例８７のための４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール。反応条件：３．５時間、１００℃。収率：９８％（含有量５５％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．６６分間（方法Ｖ００３＿００２）、M+H=263
・実施例９０のための２−シクロブチルオキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン。反応条件：１時間、１００℃。収率：９０％（含有量４０％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．５０分間（方法Ｘ００１＿００４）、M+H=194（ボロン酸）
・実施例９１、９２のための３−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン。反応条件：１時間、１００℃。収率９８％（含有量５０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．３４分間（方法Ｘ００１＿００４）。
・実施例９３のための５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール。反応条件：１１時間、１００℃。収率：９７％（含有量６０％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７０分間（方法Ｘ００１＿００４）、M+H=313
・実施例９４、９８のための１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール。反応条件：１時間、１００℃。収率：９６％（含有量５０％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．５８分間（方法Ｘ００１＿００４）、M+H=259
・実施例９５、９６のための２−（メチルスルホニルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン。反応条件：１時間、１００℃。収率：９８％（含有量４５％）。分析：ＭＳ：M+H=298
・実施例１０２のための２−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン。反応条件：７時間、１００℃。収率：８８％（含有量５５％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９０分間（方法Ｘ００１＿００４）、M+H=303
・実施例１０３のための３−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン。反応条件（１時間、１００℃）。収量：８８％（含有量５０％）ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６１分間（方法Ｘ００１＿００４）、M+H=288
・実施例１０４のための２−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
・実施例１０５、１０６のための１，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール。反応条件（２時間、１００℃）収量：９１％（含有量５０％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．５７分間（方法Ｘ００１＿００４）、M+H=273。
・実施例１０７のための２，４−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン。反応条件（７時間、１００℃）。収量：９５％（含有量４０％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．２９分間（方法Ｘ００１＿００４）
・実施例１２０のための２−（ジフルオロメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン。
反応条件（１時間、１００℃）。収量：９７％（含有量３８％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．２７分間（方法Ｘ００１＿００４）
【０１４０】
以下のボロン酸、トリフルオロボラート又はボロン酸エステルは市販されていた：
・実施例２４のための４−（メタンスルホニル）ベンゼンボロン酸
・実施例２５のための３，４−ジメトキシフェニルボロン酸
・実施例２６、３０のためのＮ−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド
・実施例２９のためのキノリン−６−ボロン酸
・実施例３１のための２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イルボロン酸
・実施例３２のための３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸
・実施例３９、４１のための１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル
・実施例４０、４３のための４−（４−モルホリニルメチル）フェニルボロン酸
・実施例４２、４４のための１−メチルインダゾール−６−ボロン酸
・実施例４５、４８のための４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］モルホリン
・実施例４６、４７のための１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル−１Ｈピラゾール
・実施例５６、５９のための６−（Ｎ−メチルアミドカルボニル）ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル
・実施例５７のための２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸
・実施例６５のための５−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸
・実施例６６のための２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
・実施例６７のための３−フルオロ−２−エトキシピリジン−５−ボロン酸
・実施例６９のための２−エトキシ−５−ピリジンボロン酸
・実施例７０、７２のための２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
・実施例７１、７３のための２−メトキシピリジン−４−ボロン酸
・実施例７４のためのフェニルボロン酸
・実施例７６、８０のための（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノン
・実施例７７、７８のための１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル
・実施例７９のための３−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
・実施例８１、８２のための１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−ボロン酸
・実施例８４、８５のための２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルボロン酸ピナコールエステル
・実施例８８、９７のためのカリウム５−メトキシピリジン−２−トリフルオロボラート
・実施例８９のための２−tert−ブトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキシボロラン−２−イル）ピリジン
・実施例１０８、１０９のための２−メチル−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル
・実施例１１０、１１１のための６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル
・実施例１１２のための１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル
・実施例１１３、１１５のための１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル
・実施例１１４、１１７のための１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル
・実施例１１６のための１−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−４−ボロン酸
・実施例９９のための２，３−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン
・実施例１００のための６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン
・実施例１０１のための（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
・実施例１１８、１１９のための酢酸２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エチルエステル
【０１４１】
４．２．式６を有する化合物の合成：スキーム１の反応１、２、４及び５
第１工程を、以下の文献に従って行った： M. Tiano, P. Belmont J. Organic Chem. 2008, 73, 4101-4109。第２工程を、N. Nishiwaki, S. Minakata, M. Komatsu, Y. Ohshiro, Synlett 1990, 5, 273-275に従って実施した。
【０１４２】
実施例１のための７−フェニルキノリン−５−オール（６．１）の合成
【化６６】
0005860960.tif 000075
工程１（＝反応１）：３−アセチル−２−ブロモピリジン ６６mg、フェニルアセチレン ５６μL、ＤＩＰＥＡ １７０μL、トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）クロリド ２２．５mg、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ ３mgを、アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ １mLに懸濁させ、そして２５℃で１６時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、そして希釈ＮＨ３水溶液及びブラインで抽出した。有機相を濃縮し、そして混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ ＳｉＯ２、シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル  ７０：３０）を介して分離して、１−（２−（フェニルエチニル）ピリジン−３−イル）エタノン ４０mgを固体として得た。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２１分間（方法Ｅ）、M+H = 222.
【０１４３】
工程２（＝反応２）：１−（２−（フェニルエチニル）ピリジン−３−イル）エタノン ３０mgを、１N 硫酸 ３５０μL及び塩化第二水銀２．１４７mgに懸濁させ、そして６０℃で３０分間撹拌した。次に、ＮａＯＨ １mLを加え、そして混合物を、２５℃でさらに１時間撹拌した。水を加え、そしてＮａＨＣＯ３溶液を用いて中性のｐＨに調整した。沈殿物を濾別し、そして水で洗浄し、そして乾燥させて、７−フェニルキノリン−５−オール（６．１）３０mgを固体として得た。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１８分間（方法Ｄ）、M+H = 240.
【０１４４】
実施例２、３、４、５、９、１８、２３のための７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キノリン−５−オール（６．２）の合成
【化６７】
0005860960.tif 000076
工程１（＝反応１）：３−アセチル−２−ブロモピリジン １００mg、５−エチニル−１，２，３−トリメトキシベンゼン（２．１）１４０mg、トリエチルアミン １０１μL、トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）クロリド １７mg、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ １mgを、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ ４mLに懸濁させ、そして２５℃で１時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、そして希釈ＮＨ３水溶液及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で抽出した。有機相を濃縮し、そして混合物を、ＦＣＣ（１０ｇ ＳｉＯ２、シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル  ７０：３０）を介して分離して、１−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチニル）ピリジン−３−イル）エタノン ９０mgを固体として得た。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２１分間（方法Ｅ）  M+H = 312.
【０１４５】
工程２（＝反応２）：１−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチニル）ピリジン−３−イル）エタノン ９０mgを、１N 硫酸 ７５０μL及び塩化第二水銀 ４mgに懸濁させ、そして６０℃で１時間４５分撹拌した。次に、ＮａＯＨ ２mLを加え、そして混合物を、２５℃でさらに１時間撹拌した。水を加え、そしてＫＨＳＯ４溶液を用いて中性のｐＨに調整した。沈殿物を濾別し、そして水で洗浄し、そして乾燥させて、７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キノリン−５−オール（６．２）８０mgを固体として得た。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１８分間（方法Ｄ）、M+H = 330.
【０１４６】
実施例６のための７−（ピリジン−２−イル）キノリン−５−オール（６．３）
実施例６のための７−（ピリジン−２−イル）キノリン−５−オール（６．３）を、６．２と同様にして合成した。
収量：固体として４％（２工程で）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７８分間（方法Ｅ）、M+H = 223.
【化６８】
0005860960.tif 000077
【０１４７】
代替的に、６．３は、以下に記載されているようにして合成することができる：Godet, Thomas; Belmont, Philippe Synlett, 2008 ,16, 2513 - 2517
【化６９】
0005860960.tif 000078
【０１４８】
工程１（＝反応１）：３−アセチル−２−ブロモピリジン ７５０mg、２−エチニル−ピリジン ５５０μL、トリエチルアミン ７６５μL、トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）クロリド ２５５mg、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ １７mgを、アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ １０mLに懸濁し、そして２５℃で２時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、そして希釈ＮＨ３水溶液及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で抽出した。有機相を濃縮し、そして混合物を、ＦＣＣ（１００ｇ ＳｉＯ２、シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル  ３５：６５）を介して分離して、１−（２−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジン−３−イル）エタノン ４５５mgを固体として得た。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８８分間（方法Ｅ）  M+H = 223.
【０１４９】
工程２（＝反応４）：１−（２−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジン−３−イル）エタノン ４５５mgを、ＤＣＭ １０mLに溶解し、ＤＩＰＥＡ １．０６９mLを加え、溶液を、０℃に冷却し、そしてtert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート １．４２mLをゆっくりと加えた。混合物を、０℃で３０分間撹拌し、２５℃に温め、そしてシリカのプラグ（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１＋少量のＴＥＡ）で濾過して、３−（１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ビニル）−２−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジン １．０２５ｇを油状物として得た。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．５９分間（方法Ｅ）  M+H = 337.
【０１５０】
工程３（＝反応５）：３−（１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ビニル）−２−（ピリジン−２−イルエチニル）ピリジン １．０２５ｇを、ジメトキシエタン １００mLに溶解し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸銀塩 １２６mgを加え、そして７０℃で７時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した（３ｘ）。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮した。残留混合物を、ＴＨＦ １０mLに溶解し、ＴＨＦ中のフッ化tertブチルアンモニウム（１N） １．２mLを加え、そして混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、そして水で抽出し（１ｘ）、そして有機相を、真空下で濃縮し、そしてＦＣＣ（１００ｇ ＳｉＯ２、ＤＣＭ→ＤＣＭ  ９３：７）を介して精製して、７−（ピリジン−２−イル）キノリン−５−オール（６．３）１６５mgを固体として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７８分間（方法Ｅ）、M+H = 223.
【０１５１】
実施例７、８、１２のための７−（３，４−ジメトキシフェニル）キノリン−５−オール（６．４）の合成
実施例７、８、１２のための７−（３，４−ジメトキシフェニル）キノリン−５−オール（６．４）を、６．２と同様にして合成した。収量：固体として７６％（２工程で）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９６分間（方法Ｅ）、M+H = 300. 
【化７０】
0005860960.tif 000079
【０１５２】
実施例１４、１５、１７及び３８のための７−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−キノリン−５−オール（６．５）の合成
実施例１４、１５、１７及び３８のための７−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−キノリン−５−オール（６．５）を、６．３と同様にして合成した。収量：褐色の固体として１９％（２工程で）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１３（方法Ｍ）、M+H = 288.
【化７１】
0005860960.tif 000080
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 4.03 (3 H, s), 7.13 (1 H, d, J=1.68 Hz), 7.36 - 7.43 (2 H, m), 7.48 (1 H, dd, J=8.39, 4.43 Hz), 7.68 (1 H, s), 8.64 -8.67 (1 H, m), 8.83 (1 H, dd, J=4.42, 1.68 Hz)
【０１５３】
実施例１０、１１、１３及び１６のための７−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−キノリン−５−オール（６．６）
実施例１０、１１、１３及び１６のための７−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−キノリン−５−オール（６．６）を、（６．３）と同様にして合成した。収量：褐色の固体として２７％（２工程で）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．５４分間（方法Ｂ）、M+H = 310.
【化７２】
0005860960.tif 000081
【０１５４】
実施例２０、２１のための７−（６−メトキシピリジン−３−イル）キノリン−５−オール（６．７）
実施例２０、２１のための７−（６−メトキシピリジン−３−イル）キノリン−５−オールを、６．２と同様にして合成した。収量：固体として７３％（２工程で）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９８分間（方法Ｍ）、M+H = 253.
【化７３】
0005860960.tif 000082
【０１５５】
実施例３４のための［２，７’］ビキノリニル−５’−オール（６．８）
実施例３４のための［２，７’］ビキノリニル−５’−オール（６．８）を、Godet, Thomas; Belmont, Philippe Synlett, 2008 ,16, 2513 - 2517の方法を使用して６．３と同様にして合成した。
収量：褐色の固体として４３％（３工程で）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．０２分間（方法Ｍ）、M+H = 272.
【化７４】
0005860960.tif 000083
【０１５６】
４．３．  式７及び式１の特許実施例の合成
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（７−フェニルキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン（実施例１）の合成
【化７５】
0005860960.tif 000084
７−フェニルキノリン−５−オール ３０mg、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン ３２．５mg及びトリフェニルホスフィン １５０mgを、ＤＣＭ ３mLに溶解した。ジ−tertブチル−アゾジカルボキシラート（ＤＢＡＤ） １２５．５mgを加え、そして混合物を、室温で２１時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、そして１N ＮａＯＨ及び水で抽出した。有機相を、真空下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）（２０ ＳｉＯ２；シクロヘキサン→シクロヘキサン：酢酸エチル：ＭｅＯＨ  ５８：４０：２）を介して精製した。生成物含有画分を濃縮し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ） ２mLに溶解し、そしてマイクロ波中、１５０℃で４５分間加熱した。混合物を、ｒｐＨＰＬＣ（XbridgeC18、ＭｅＯＨ／水、ＴＦＡ）で精製して、凍結乾燥後、実施例１ ８mgを固体として得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２１分間（方法Ｄ）、M+H = 333.
【０１５７】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キノリン−５−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン（実施例２）の合成
【化７６】
0005860960.tif 000085
７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キノリン−５−オール ８０mg、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−２−オン ６２mg及びトリフェニルホスフィン １４２mgを、ＤＣＭ ５mLに溶解した。ＤＢＡＤ １２５．５mgを加え、そして混合物を、室温で６時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、そして１N ＮａＯＨ及び水で抽出した。有機相を、真空下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１０ ＳｉＯ２；シクロヘキサン→シクロヘキサン：酢酸エチル：ＭｅＯＨ  ５８：４０：２）を介して精製した。生成物含有画分を濃縮し、ＴＦＡ １．５mLに溶解し、そしてマイクロ波中、１５０℃で７５分間加熱した。混合物を、ＨＰＬＣ（XbridgeC18、ＭｅＯＨ／水、ＴＦＡ）で精製して、凍結乾燥後、実施例２ ２１mgを固体として得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２０分間（方法Ｄ）、M+H = 423.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (1H,d), 8.75 (1H,d), 7.88 (1H,s), 7.68 (1H,dd), 7.60 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.10 (2H,s), 5.05 (1H, m), 3.95 (6H, s), 3.77 (3H,s), 3.40 (1H, t), 3.25-3.05 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.45-2.22 (2H,m), 1.35 (3H,d) ppm.
【０１５８】
以下の実施例を、実施例１及び２と同様の方法で合成した。
【０１５９】
【表１】
0005860960.tif 000086
【０１６０】
５−メトキシ−７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キノリン（実施例３）の合成
【化７７】
0005860960.tif 000087
７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キノリン−５−オール １００mg、ＭｅＯＨ ４２μL及びトリフェニルホスフィン ４８０mgを、ＤＣＭ ５mLに溶解した。ＤＢＡＤ ４３５mgを加え、そして混合物を、室温で３日間撹拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、そして１N ＮａＯＨ及び水で抽出した。有機相を、真空下で濃縮し、そしてＨＰＬＣ（XbridgeC18、ＭｅＯＨ／水、ＴＦＡ）で精製して、凍結乾燥後、実施例３ １２mgを固体として得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１分間（方法Ｅ）、M+H = 326.
【０１６１】
以下の実施例を、実施例３と同様の方法で合成した。
【０１６２】
【表２】
0005860960.tif 000088
【０１６３】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（７−（ピリジン−２−イル）キノリン−５−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン（実施例６）の合成
【化７８】
0005860960.tif 000089
７−（ピリジン−２−イル）キノリン−５−オール ２０mg、（（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン ３０mg及びトリフェニルホスフィン ５０mgを、ＤＣＭ ２mLに溶解した。ＤＢＡＤ ４５mgを加え、そして混合物を、室温で１４時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、そして１N ＮａＯＨ及び水で抽出した。有機相を、真空下で濃縮し、そしてＴＦＡ ０．５mLに溶解し、そしてマイクロ波中、９０℃で３０分間加熱した。混合物を、ＨＰＬＣ（XbridgeC18、ＭｅＯＨ／水、ＴＦＡ）で精製して、凍結乾燥後、実施例６ ２１mgを固体として得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．９分間（方法Ｅ）、M+H = 334.
【０１６４】
以下の実施例を、実施例６と同様の方法で合成した。
【０１６５】
【表３】
0005860960.tif 000090
【０１６６】
（Ｒ）−５−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−キノリン−５−イルオキシメチル］−オキサゾリジン−２−オン（実施例１３）の合成
【化７９】
0005860960.tif 000091
ＴＨＦ（２mL）中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ） ０．０８５mLの溶液を、ＴＨＦ（１５mL）中の７−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−キノリン−５−オール １５０mg、（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−オキサゾリジン−２−オン １２８mg及びＰＳ−トリフェニルホスフィン １６１mgの混合物に加え、そして室温で１４時間撹拌した。さらなるＰＳ−トリフェニルホスフィン １６１mg及びＤＩＡＤ ０．０８５mLを加え、そして撹拌を、さらに４時間続けた。混合物を濾過し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で抽出した。有機相を、真空下で濃縮し、そしてＴＦＡ １mLに溶解し、そしてマイクロ波中、１５０℃で３０分間加熱した。混合物を、１〜１０％ ７N ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２で精製して、実施例１３ １７mgを固体として得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．６１（方法Ａ）、M+H = 367
【０１６７】
以下の実施例を、実施例１３と同様の方法で合成した。
【０１６８】
【表４】
0005860960.tif 000092
【０１６９】
（Ｒ）−５−（（７−（４−イソプロポキシ−３−メトキシフェニル）キノリン−５−イルオキシ）メチル）オキサゾリジン−２−オン（実施例１６）の合成
【化８０】
0005860960.tif 000093
ＤＭＦ（１０mL）中の（Ｒ）−５−［７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−キノリン−５−イルオキシメチル］−オキサゾリジン−２−オン（実施例１３） ５９mg、２−ヨードプロパン １９．３μL及び炭酸カリウム ４４mgの混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃに注ぎ、そして水、次にブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。１００：０〜９５：５のＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨで溶離するＳｉＯ２のＦＣＣによる精製によって、（Ｒ）−５−［７−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−キノリン−５−イルオキシメチル］−オキサゾリジン−２−オン（実施例１６） ５６mg（８５％）を油状残留物として得た。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．０９分間（方法Ｍ）、M+H = 409.
【０１７０】
（Ｒ）−４−｛（Ｒ）−１−［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キノリン−５−イルオキシ］−エチル｝−ピロリジン−２−オン（実施例２１）の合成
【化８１】
0005860960.tif 000094
７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キノリン−５−オール（６．７） １０２０mg、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−エチル）−１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン（３．４） １１７１mg及びトリフェニルホスフィン １５９０mgを、ＴＨＦ ２０mLに溶解した。ＤＩＡＤ １．１９mLを加え、そして混合物を、室温で２４時間撹拌した。混合物を、真空下で濃縮し、そしてＳｉＯ２（１〜５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、（１Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−｛（Ｒ）−１−［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−キノリン−５−イルオキシ］−エチル｝−ピロリジン−２−オン １３００mgを得た。この生成物 ７２７mgを、アセトニトリル（７mL）に０℃で溶解し、そして水（７mL）中の硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ） ２３３９mgの溶液を加えた。混合物を、６時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３（１５０mL）に注ぎ、水で希釈し、次にＤＣＭで抽出した。１〜３％ ２N ＭｅＯＨ／ＮＨ３：ＤＣＭを使用するシリカのプラグでの精製により、必要な生成物 １３７mgを淡褐色の泡状物として収率２６％で得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．９４分間（方法Ａ）、M+H=364
【０１７１】
２−（（７−ブロモキノリン−５−イルオキシ）メチル）ニコチンアミド（実施例２２）の合成
【化８２】
0005860960.tif 000095
７−ブロモ−キノリン−５−オール １００mg、２−（ヒドロキシメチル）ニコチンアミド３．７ ７７．５mg、トリフェニルホスフィン ２３３．５mg及びジ−tertブチル−アゾジカルボキシラート（ＤＢＡＤ） ２０５mgを、アルゴン下、室温でＤＣＭ ２．５mL及びＴＨＦ ７．５mLに溶解した。１４時間後、沈殿物を集め、そして乾燥させた。母液を濃縮し、そして形成した沈殿物を再度集めて、実施例２２ ７２mgを得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４８分間（方法Ｘ００１＿００２）、M+H = 358/360.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.91 (1H,d), 8.65 (1H,d), 8.48 (1H,d), 8.05 (1H, s), 7.95 (1H, d), 7.80 (1H, s), 6.65-7.50 (3H, m), 7.31 (1H,s), 5.58 (2H,s) ppm.
【０１７２】
５，５−ジメチル−１−［７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノリン−５−イルオキシメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン（実施例２３）の合成
【化８３】
0005860960.tif 000096
７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノリン−４−オール（６．２） １５０mg、１−クロロメチル−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（３．７） ６５mg及び炭酸カリウム ５１mgを、ＤＭＦ １．５mLに溶解して、そして７０℃で２時間加熱した。水を加え、そして混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。
ＨＰＬＣによる精製によって、５，５−ジメチル−１−［７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノリン−５−イルオキシメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン ３３mgを収率２１％で得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．４６分間（方法Ａ）、M+H = 452.
【０１７３】
スキーム２に従う２−（（７−（４−（メチルスルホニル）フェニル）キノリン−５−イルオキシ）メチル）ニコチンアミド（実施例２４）の合成
【化８４】
0005860960.tif 000097
実施例２２ ５０mg、４−メタンスルホニル）ベンゼンボロン酸 ３３．５mg、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０） １７．５mg、２N 炭酸ナトリウム水溶液 １４０μL及びジオキサン ０．５mLを、マイクロ波（ＭＷ）中、１４０℃で１５分間加熱した。混合物を、ＨＰＬＣ（XbridgeC18、ＭｅＯＨ／水、ＴＦＡ）で精製し、そして所望の画分を凍結乾燥して、実施例２４ ６０mg（７５％）を黄色の固体として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４９分間（方法Ｘ００１＿００２）、M+H = 434.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (1H,d), 8.70-8.64 (2H,m), 8.15 (2H,d), 8.10-8.02 (3H, m), 8.0-7.9 (2H, m), 7.65-7.55 (3H, m), 7.52 (1H, dd), 5.7 (2H, s), 3.30 (3H, s) ppm.
【０１７４】
以下の実施例を、実施例２４と同様の方法で合成した。
【０１７５】
【表５】
0005860960.tif 000098
0005860960.tif 000099
0005860960.tif 000100
0005860960.tif 000101
0005860960.tif 000102
0005860960.tif 000103
0005860960.tif 000104
【０１７６】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（７−ブロモキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン（実施例２７）の合成
【化８５】
0005860960.tif 000105
７−ブロモ−キノリン−５−オール １００mg、トリフェニルホスフィン ２３４mg及び（Ｒ）−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）ピロリジン−２−オン １３３mgを、ＤＣＭ ２．５mL及びＴＨＦ ７．５mLに溶解した。ＤＢＡＤ ２０５mgを加え（僅かな発熱）、そして混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、追加のトリフェニルホスフィン ２３４mg及びＤＢＡＤ ２０５mgを加え、そして混合物を、週末にかけて撹拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、そして１N ＮａＯＨ及び水で抽出し、そして有機相を、真空下で濃縮した。
【０１７７】
残留物質を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ） ２mLで処理し、そしてマイクロ波中、９０℃で２時間１５分加熱した。混合物を濃縮し、そしてＨＰＬＣ（XbridgeC18、ＭｅＯＨ／水、ＴＦＡ）で精製して、黄色の固体 １６５mgを得、これを、シリカ（２０ｇ ＳｉＯ２；ＤＣＭ→ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９０：１０）のＦＣＣにより精製して、固体 ９０mgを実施例２７として得た。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．５６分間（方法Ｘ００１＿００２）、M+H = 335/337.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.95 (1H,d), 8.50 (1H,d), 7.80 (1H,s), 7.57 (2H, m), 7.30 (1H, s), 4.85 (1H, m), 3.40 (1H, t), 3.15-3.10 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.40-2.22 (2H,m), 1.32 (3H,d) ppm.
【０１７８】
２−（１−（（７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）キノリン−５−イルオキシ）メチル）シクロプロピル）アセトアミド（実施例２８）の合成
【化８６】
0005860960.tif 000106
ＮａＯＨ（１M、０．３７mL）を、ＥｔＯＨ（２mL）中の｛１−［７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノリン−５−イルオキシメチル］−シクロプロピル｝−アセトニトリル（実施例３８） １２５mgの溶液に、大気下、０℃で加え、続いて過酸化水素（３０％水溶液、約５０mg）を加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌し、次に室温に温め、そしてその温度で４８時間撹拌した。反応を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び水の添加によってクエンチし、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ）。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。
ＨＰＬＣによる精製によって、２−｛１−［７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−キノリン−５−イルオキシメチル］−シクロプロピル｝−アセトアミド ８．２mgを無色の固体として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．０５分間（方法Ａ）、M+H = 423.
【０１７９】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（６，７’−ビキノリン−５’−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン（実施例２９）の合成
【化８７】
0005860960.tif 000107
実施例２７ ４０mg、キノリン−６−ボロン酸３１mg、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０） １４mg、２N 炭酸ナトリウム水溶液 １２０μL及びジオキサン ０．５mLを、マイクロ波（ＭＷ）中、１４０℃で１５分間加熱した。混合物を、ＨＰＬＣ（XbridgeC18、ＭｅＯＨ／水、ＴＦＡ）で精製して、そして所望の画分を凍結乾燥して、実施例２９ ３０mg（７５％）を黄色の固体として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．５４分（方法Ｘ００１＿００２）、M+H = 384. 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (2H,d), 8.72 (2H,dd), 7.60 (1H,s), 8.40 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.05 (1H, s), 7.75 (1H, dd), 7.7-7.62 (2H, m), 7.6 (1H, s), 5.08 (1H,m), 3.48 (1H, t), 3.20 (1H, dd), 2.90 (1H, m), 2.45-2.3 (2H, m), 1.4 (3H, d) ppm.
【０１８０】
以下の実施例を、実施例２９と同様の方法で合成した。
【０１８１】
【表６】
0005860960.tif 000108
0005860960.tif 000109
0005860960.tif 000110
0005860960.tif 000111
0005860960.tif 000112
0005860960.tif 000113
0005860960.tif 000114
0005860960.tif 000115
0005860960.tif 000116
0005860960.tif 000117
【０１８２】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（７−ヨードキノリン−５−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン（実施例３７）の合成
【化８８】
0005860960.tif 000118
実施例２７ ５０mg及びヨウ化銅（Ｉ） ９mgを、アルゴン下、ジオキサン ３００μLに懸濁させた。Ｎ，Ｎ’ジメチルエチレンジアミン ９．６μL及びヨウ化ナトリウム ４５mgを加え、そして混合物を、週末にかけて１１０℃に加熱した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、そしてアンモニア水及び水で抽出し、その後、有機相を、真空下で濃縮し、そして残留物を、ＨＰＬＣ（XbridgeC18；ＭｅＯＨ／水、ＴＦＡ）で精製して、黄色の固体 １５mgを実施例３７として得た。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２５分（方法Ｖ００３＿００３）、M+H = 383.
【０１８３】
（Ｒ）−４−｛（Ｒ）−１−［７−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キノリン−５−イルオキシ］−エチル｝−ピロリジン−２−オン（実施例４９）の合成
【化８９】
0005860960.tif 000119
工程１（＝反応９）：（Ｒ）−４−［（Ｒ）−１−（７−ブロモ−キノリン−５−イル−オキシ）−エチル］−ピロリジン−２−オン（実施例２７） １ｇ、ビス（ピナコラト）ジボロン ８３３mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド １０５mg及び酢酸カリウム ８７８mgを、ジオキサン １０mLに懸濁させ、そして８０℃で２時間加熱した。混合物を放冷し、次にＤＣＭと水で分液した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製し、生成物を、２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離して、（Ｒ）−４−｛（Ｒ）−１−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン−５−イルオキシ］−エチル｝−ピロリジン−２−オン ９７６mgを黄褐色の油状物として得た。
分析ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．０５分間（方法Ｂ）、M+H = 301.
【０１８４】
工程２：（Ｒ）−４−｛（Ｒ）−１−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン−５−イルオキシ］−エチル｝−ピロリジン−２−オン ５００mg、２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン ３２５mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド ４６mg、２N 炭酸ナトリウム水溶液 １．９６mL及びＤＭＦ １０mLを、８０℃で１８時間加熱した。反応物を、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で分液して、次に、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配を使用するＭＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−４−｛（Ｒ）−１−［７−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−キノリン−５−イルオキシ］−エチル｝−ピロリジン−２−オン ３２６mgを黄色の固体として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝３．５５分間（方法Ａ）、M+H = 402.
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.55 (3 H, d, J=6.15 Hz), 2.57 (1 H, dd, J=17.18, 6.62 Hz), 2.69 (1 H, dd, J=17.18, 9.46 Hz), 3.01 - 3.13 (1 H, m), 3.40 (1 H, dd, J=10.17, 5.75 Hz), 3.63 - 3.74 (1 H, m), 5.17 (1 H, quin, J=5.95 Hz), 8.07 (1 H, t, J=6.94 Hz), 8.14 - 8.21 (1 H, m), 8.33 - 8.40 (1 H, m),8.40 - 8.47 (1 H, m), 8.50 (1 H, s), 9.08 - 9.19 (1 H, m), 9.21 - 9.28 (1 H, m), 9.33 - 9.40 (1 H, m).
【０１８５】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）キノリン−５−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン（実施例１０１）の合成
【化９０】
0005860960.tif 000120
実施例２７ １５０mg、７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル ２４１mg、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド １５mg、２N 炭酸ナトリウム水溶液 ６７１μL及びＤＭＦ ２mLを、９０℃で２時間加熱した。混合物を、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で分液し、そして有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中２５％ ＴＦＡ １０mLに溶解し、そして２５℃で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮した。０〜２５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、実施例１０１ （Ｒ）−４−｛（Ｒ）−１−［７−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−キノリン−５−イルオキシ］−エチル｝−ピロリジン−２−オン ７５mg（４３％）を黄色の固体として得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．２８分間（方法Ａ）、M+H = 388.
【０１８６】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−１−（７−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−５−イルオキシ）エチル）ピロリジン−２−オン（実施例１１８）の合成
【化９１】
0005860960.tif 000121
純粋な酢酸２−（４−｛５−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−オキソ−ピロリジン−３−イル）−エトキシ］−キノリン−７−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エチルエステル（実施例１１９） ２１mg及び実施例１１９と実施例１１８との１：１混合物 ２６mgを、ＭｅＣＮ ３mL及び１N ＮａＯＨ（水溶液） １mLに溶解した。混合物を、２５℃で一晩撹拌し、次にＤＣＭとＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で分液し、そして有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。逆相ＬＣによる精製によって、結晶質固体 ２６mg（７１％）を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．３７分間（方法Ａ）、M+H = 367.
【０１８７】
４．５  クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ−ＭＳ法）
前述の合成スキームに従って調製した実施例化合物を、以下のクロマトグラフィー法によって特徴付け、それらが実施された場合、表６に個別に特定している。
【０１８８】
方法Ａ：
Waters ZQ又はWaters QTof micro、Agilent G1312A HPLC ポンプ、Waters 2996 PDA 検出器、Waters 2420補助的検出器
溶離液Ａ：水（０．１％ ギ酸）
溶離液Ｂ：アセトニトリル（０．１％ ギ酸）
【０１８９】
時間［分］      ％Ａ    ％Ｂ      流速［mL／分］
０．００        ９５    ５        ０．６０
５．００        ０      １００    ０．６０
５．４０        ０      １００    ０．６０
５．４２        ９５    ５        ０．６０
７．００        ９５    ５        ０．６０
【０１９０】
使用した固定相は、Waters Atlantis dC18 2.1 mm x 100 mm, 3 μm、注入量 3μL（カラム温度：４０℃で一定）であった。
検出器  波長範囲 ２１５nm（名目）。
【０１９１】
方法Ｂ：
Shimadzu LCMS2010EV、Shimadzu LC-20ABポンプ、SPD-M20A PDA検出器、PL2100付属品
溶離液Ａ：水（０．１％ ギ酸）
溶離液Ｂ：アセトニトリル（０．１％ ギ酸）
【０１９２】
時間［分］      ％Ａ    ％Ｂ      流速［mL／分］
０．００        ９５    ５        １．００
２．５０        ０      １００    １．００
２．７０        ０      １００    １．００
２．７１        ９５    ５        １．００
３．５０        ９５    ５        １．００
【０１９３】
使用した固定相は、Waters Atlantis dC18 2.1 mm x 50 mm, 3 μm、注入量 3μL（カラム温度：４０℃で一定）であった。
検出器  波長範囲 ２１５nm（名目）。
【０１９４】
方法Ｃ：
Waters ZQ2000; Waters 1515ポンプ、Waters PDA 996検出器、Waters 2747注入器（Injecor）
移動相：Ａ  Wasser＋０，１％ ギ酸
Ｂ  アセトニトリル＋０，１％ ギ酸
勾配：
時間（分）      ％Ａ        ％Ｂ        流速（mL／分）
０．００        ９５．０    ５．０        １．００
０．１０        ９５．０    ５．０        １．００
３．１０        ２．００    ９８．００    １．００
４．５０        ２．００    ９８．００    １．００
５．００        ９５．０    ５．０        １．００
【０１９５】
固定相：相：X-terra（商標） MS C18 2.5 μm 4.6 mm x 30 mm
カラム温度  およそ２５℃
ダイオードアレイ検出は、波長範囲 ２１０〜４００nmで行った。
【０１９６】
方法Ｄ
Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC, Waters 996/2996ダイオードアレイ検出器
使用した移動相は以下であった：
Ａ：０．１０％ ＴＦＡを含む水
Ｂ：０．１０％ ＴＦＡを含むアセトニトリル
【０１９７】
時間（分）      ％Ａ      ％Ｂ      流速（mL／分）
０．００        ９５      ５        ２．８０
０．３０        ９５      ５        ２．８０
１．６０        ２        ９８      ２．８０
１．９０        ２        ９８      ２．８０
２．００        ９５      ５        ２．５０
【０１９８】
使用した固定相は、Merck Chromolith（商標）フラッシュ  ＲＰ−１８ｅカラム, 3 mm x 100mm（カラム温度：２５℃で一定）であった。
ダイオードアレイ検出は、波長の範囲２１０〜４００nmで行った。
【０１９９】
方法Ｅ
Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC,  Waters 996/2996ダイオードアレイ検出器
使用した移動相は以下であった：
Ａ：０．１０％ ＴＦＡを含む水
Ｄ：０．１０％ ＴＦＡを含むメタノール
【０２００】
時間（分）    ％Ａ      ％Ｄ      流速（mL／分）
０．００      ９５      ５        ４．００
０．２０      ９５      ５        ４．００
１．６０      ０        １００    ４．００
２．１０      ０        １００    ４．００
【０２０１】
使用した固定相は、Waters Xbridge（商標） C18 3.5 μM, 4.6x20 mm IS（商標）（カラム温度：４０℃で一定）であった。
ダイオードアレイ検出は、波長の範囲２１０〜４００nmで行った。
【０２０２】
方法Ｇ：
溶離液Ａ：水／０．２％ ＫＨ２ＰＯ４  ｐＨ＝３
溶離液Ｂ：アセトニトリル
【０２０３】
時間［分］        ％Ａ      ％Ｂ      流速［mL／分］
０．００          ８０      ２０      １．５０
５．００          ２０      ８０      １．５０
８．００          ２０      ８０      １．５０
【０２０４】
使用した固定相は、Inertsil C8-3（GL Sciences）, 5 μm；寸法：100 x 4.0mm、（カラム温度：３０℃で一定）であった。
検出  ＵＶ ２２０nm。
【０２０５】
方法Ｈ：
溶離液Ａ：ヘキサン
溶離液Ｂ：２−プロパノール
【０２０６】
時間［分］        ％Ａ      ％Ｂ      流速［mL／分］
００．００        ９０      １０      １．０
２０．００        ９０      １０      １．０
【０２０７】
使用した固定相は、Chiralpak AD-H（Daicel）, 5 μm；寸法： 150 x 4.6 mm（カラム温度：１０℃で一定）であった。
検出  ＤＡＤ ２２５nm。
【０２０８】
方法Ｉ：
溶離液Ａ：ヘキサン
溶離液Ｂ：２−プロパノール
【０２０９】
時間［分］        ％Ａ      ％Ｂ      流速［mL／分］
００．００        ９０      １０      １．０
２５．００        ９０      １０      １．０
【０２１０】
使用した固定相は、Chiralpak AD-H （Daicel）, 5 μm；寸法：150 x 4.6mm（カラム温度：１０℃で一定）であった。
検出  ＤＡＤ ２２５nm。
【０２１１】
方法Ｍ：
Shimadzu LCMS2010EV、Shimadzu LC-20ABポンプ、SPD-M20A PDA検出器、PL2100付属品
溶離液Ａ：水（０．１％ ギ酸）
溶離液Ｂ：アセトニトリル（０．１％ ギ酸）
【０２１２】
時間［分］      ％Ａ        ％Ｂ      流速［mL／分］
０．００        ９５        ５        １．００
１．５０        ０          １００    １．００
１．６          ０          １００    １．００
１．６１        ９５        ５        １．００
２．００        ９５        ５        １．００
【０２１３】
使用した固定相は、Waters Atlantis dC18 2.1 mm x 50 mm, 3 μm, 注入量 3μL（カラム温度：４０℃で一定）であった。
検出器  波長範囲２１５nm（名目）。
【０２１４】
方法ＸＢＭ：
Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC, Waters 996/2996 ダイオードアレイ検出器
使用した移動相は以下であった：
Ｃ：０．１０％ ＮＨ３を含む水
Ｄ：メタノール
【０２１５】
時間（分）      ％Ｃ      ％Ｄ      流速（mL／分）
０．００        ９５      ５        ４．００
０．２０        ９５      ５        ４．００
１．６０        ２        １００    ４．００
１．９０        ２        １００    ４．００
【０２１６】
使用した固定相は、Waters XBridge（商標） C18 3.5μm, 4.6x20mm IS（商標）（カラム温度：４０℃で一定）であった。
ダイオードアレイ検出は、波長の範囲２１０〜４００nmで行った。
【０２１７】
【表７】
0005860960.tif 000122
ダイオードアレイ検出は、波長の範囲２１０〜４００nmで行った。
【０２１８】
【表８】
0005860960.tif 000123
ダイオードアレイ検出は、波長の範囲２１０〜４００nmで行った。
【０２１９】
【表９】
0005860960.tif 000124
ダイオードアレイ検出は、波長の範囲２１０〜４００nmで行った。
【０２２０】
【表１０】
0005860960.tif 000125
ダイオードアレイ検出は、波長の範囲２１０〜４００nmで行った。
【０２２１】
【表１１】
0005860960.tif 000126
ダイオードアレイ検出は、波長の範囲２１０〜４００nmで行った。
【０２２２】
４．６  ＮＭＲ法
Bruker DRX 500 MHz NMRの機器構成：
高性能デジタルＮＭＲ分光計、２−チャネルマイクロベイコンソール（2-channel microbay console）、及びTopspinバージョン１．３を実行するWindows XPホストワークステーション（Windows XP host workstation）。
以下を備える：
・Oxford instrumentsマグネット １１．７４テスラ（５００MHzプロトン共鳴周波数）
・B-VT 3000温度制御装置
・２Ｄパルスシーケンスの高速取得のためのGRASP IIグラジエント分光測定付属装置
・グラジエントシミングのための重水素ロックスイッチ
・自動チューニング及びマッチングを備えた５mm広帯域インバース幾何学二重共鳴プローブ（5mm Broad Band Inverse geometry double resonance probe with automated tuning and matching）（ＢＢＩ  ＡＴＭＡ）。２Ｈロック及び遮蔽ｚグラジエントコイルを用いる周波数帯域における核１５Ｎ及び３１Ｐのパルシング／デカップリングで１Ｈ観察を可能にする。
【０２２３】
Bruker DPX 250MHz NMRの機器構成
高性能one bay Bruker 250 MHz デジタル２チャネルＮＭＲ分光計コンソール、及びXwinNMRバージョン３．５を実行するWindows XPホストワークステーション。
以下を備える：
・Oxford instrumentsマグネット ５．８７テスラ（２５０MHzプロトン共振周波数）
・B-VT 3300可変温度制御ユニット
・２Ｈロックを用いる１Ｈ、１３Ｃ、１９Ｆ及び３１Ｐの観察のための４核（ＱＮＰ）切替可能プローブ
【０２２４】
Bruker DPX 400MHz NMRの機器構成
Topspin 1.3pl8を実行するWindows XPワークステーションによって制御される高性能デジタルＮＭＲ分光計
以下を備える：
・Bruker UltraShield Plusマグネット ９．４０テスラ（４００MHzプロトン共振周波数）
・B-VT 3300温度制御装置
・２Ｄパルスシーケンスの高速取得のためのGRASP IIグラジエント分光測定付属装置
・グラジエントシミングのための重水素ロックスイッチ
・５mm選択的インバースプローブ（ＳＥＩ）。２Ｈロック及び遮蔽ｚグラジエントコイルを用いた１３Ｃのパルシング／デカップリングで１Ｈ観察を可能にする。
【０２２５】
５．  実施例
以下の実施例を、上記に記載した合成の方法と同様にして調製した。これらの化合物は、ＳＹＫ阻害剤として適しており、そして１μmol以下のＩＣ５０値を有する。個々の実施例物質のＩＣ５０値は、以下の表１に示されており、そして以下のように実験的に決定した：
【０２２６】
Ｓｙｋキナーゼ試験
組み換えヒトＳｙｋ（３４２〜６３５アミノ酸）を、Ｎ末端ＧＳＴタグを有する融合タンパク質として発現させ、親和性精製し、そして使用まで−８０℃で、試験緩衝液（２５mM ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５；２５mM ＭｇＣｌ２；５mM ＭｎＣｌ２；５０mM ＫＣｌ；０．２％ ＢＳＡ又は０．２％ ＨＡＳのいずれか；０．０１％ ＣＨＡＰＳ；１００μM Ｎａ３ＶＯ４；０．５mM ＤＴＴ）及び１０％ グリセリン中、約５０〜１００μMの濃度で冷凍保存した。
【０２２７】
ＧＳＴ−Ｓｙｋキナーゼ融合タンパク質の触媒活性を、Kinase Glo（登録商標）ルミネセンスキナーゼ試験（Promega；V6712）を使用して測定した。この均一試験において、キナーゼ反応後に残存するＡＴＰの量を、ルシフェリン−ルシフェラーゼ反応によって発光を使用して定量化する。得られる発光シグナルは、依然として存在するＡＴＰの量と相関し、そしてしたがって、プロテインキナーゼの活性と逆相関する。
【０２２８】
方法
試験化合物を、１０mMの濃度で１００％ ＤＭＳＯに溶解し、そしてＤＭＳＯで１mMの濃度に希釈した。物質のさらなる希釈の全ては、最終試験濃度の７．５倍を超える濃度が達成されるまで、試験緩衝液中７．５％ ＤＭＳＯを用いて実施した（化合物の最終濃度：３０μM〜１nM）。これらの希釈物の２μLアリコートを、３８４ウェル Optiplate（Perkin Elmer, #6007290）に移した。ＧＳＴ−Ｓｙｋを、試験緩衝液中６．０nMに希釈し、そしてこの希釈物の１０μLを、キナーゼ試験に使用した（Ｓｙｋの最終濃度＝総容量１５μL中４nM）。室温で１５分間のインキュベーション後、試験緩衝液中の７５０nM ＡＴＰ及び１００μg／mL ポリ（Ｌ−グルタミン酸  Ｌ−チロシン  ４：１）, Fluka # 81357）の混合物 ３μLを、各ウェルに加え、そしてインキュベーションを、室温でさらに６０分間続けた。
【０２２９】
陽性対照は、試験物質を含有しない反応混合物であり；陰性対照（ブランク）は、キナーゼを含有しない反応混合物である。
【０２３０】
６０分後、Kinase-Glo（登録商標）溶液（Promega, Cat. # V6712） １０μL（室温に加熱した）を、各ウェルに加え、そしてインキュベーションを、さらに１５分間続けた。そのプレートを、マイクロプレートシンチレーション及び発光計数器（Microplate Scintillation and Luminescence Counter）（Canberra Packard GmbH）で読み取った。
【０２３１】
データ評価及び計算：
「計数器」の出力ファイルは、ウェル番号及び測定した数値を２列で含むテキストファイルである。データ評価及び計算のために、陰性対照の測定を、１００％阻害として設定し、そして陽性対照の測定を、０％阻害として設定した。この値に基づいて、各物質濃度の測定についての％固有値を、「MS-Excel-VB macro」を使用して計算した。通常、計算される％阻害値は、１００％阻害値から０％阻害値の間であるが、個々の場合においてこの範囲外に生じる場合もある。ＩＣ５０値を、「GraphPadPrism」ソフトウェア（バージョン５）（GraphPad Software Inc.）を使用して、％阻害値から計算した。
【０２３２】
以下の特性を有する式１：
【化９２】
0005860960.tif 000127
で示される以下の実施例を、上記に記載した合成方法に従って調製し、ここで、＊は、基Ｒ１及びＲ２の各々が、式１で示される分子の残部に結合する場所を示す：
【０２３３】
【表１２】
0005860960.tif 000128
0005860960.tif 000129
0005860960.tif 000130
0005860960.tif 000131
0005860960.tif 000132
0005860960.tif 000133
0005860960.tif 000134
0005860960.tif 000135
0005860960.tif 000136
0005860960.tif 000137
0005860960.tif 000138
0005860960.tif 000139
0005860960.tif 000140
0005860960.tif 000141
0005860960.tif 000142
0005860960.tif 000143
0005860960.tif 000144
0005860960.tif 000145
0005860960.tif 000146
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0005860960.tif 000148
0005860960.tif 000149
【０２３４】
６．  適応症
見出されたように、式１で示される化合物は、治療的分野におけるそれらの適用範囲によって特徴付けられる。本発明による式１で示される化合物が、それらの薬学的活性に基づいてＳＹＫ阻害剤として好ましく使用される適用について特に言及すべきである。例は、呼吸器系の病気、アレルギー疾患、骨粗鬆症、胃腸の疾患又は病気、免疫又は自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、例えば、関節、皮膚及び眼の炎症性疾患ならびに末梢又は中枢神経系の疾患を含む。
【０２３５】
粘液産生増加、炎症及び／又は気道の閉塞性疾患を伴う気道及び肺疾患の予防及び治療について特に言及すべきである。これらの例は、喘息、小児喘息、ＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）、急性、アレルギー性又は慢性気管支炎、自己免疫溶血性貧血、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）（ライノウイルス誘発増悪の処置を含む）、咳、アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、慢性鼻炎又は副鼻腔炎、肺胞炎、農夫肺、過反応性気道（hyperreactive airways）、感染性気管支炎又は肺臓炎、気管支拡張症、肺線維症、気管支浮腫（bronchial oedema）、肺水腫、誤嚥、有毒ガスの吸入又は気管支炎などの様々な原因によって誘発される肺炎又は間質性肺炎、心不全、放射線療法、化学療法、嚢胞性線維症又は膵臓線維症によって誘発される肺炎又は間質性肺炎、α１アンチトリプシン欠損症、動脈硬化症及び肺高血圧症を含む。
【０２３６】
本発明による化合物は、好ましくは、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻炎結膜炎、アレルギー性結膜炎及び接触皮膚炎、蕁麻疹／血管性浮腫及びアレルギー性皮膚炎などのアレルギー疾患の処置にも適する。
【０２３７】
好ましくは、胃腸管の炎症性疾患の処置についても言及すべきである。これらの例は、クローン病及び潰瘍性大腸炎である。
【０２３８】
本発明による化合物は、好ましくは、関節の炎症性疾患又は皮膚及び眼の炎症性疾患の処置にも適する。これらの例は、関節リウマチ、抗体に基づく糸球体腎炎、乾癬、川崎症候群、セリアック病（スプルー）、動脈硬化症（以下を参照：Hilgendorf et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011, vol. 31; pp.1991-1999）及びヴェーゲナー肉芽腫症である。
【０２３９】
本発明による化合物は、好ましくは、自己免疫疾患の処置にも適する。これらの例は、肝炎（自己免疫に基づく）、紅斑性狼瘡、抗リン脂質症候群、ベルジェ病、エバンス症候群、免疫溶血性貧血、ＩＴＰ（特発性血小板減少性紫斑病；成人、新生児及び小児）、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、水疱性類天疱瘡及び尋常性天疱瘡である。
【０２４０】
本発明による化合物は、好ましくは、慢性リンパ性白血病及び非ホジキンリンパ腫のようなＢ細胞リンパ腫、又はＴ細胞リンパ腫の処置にも適する。
【０２４１】
好ましくは、末梢又は中枢神経系の疾患の予防及び治療についても言及することができる。これらの例は、急性及び慢性多発性硬化症又は非家族性側索硬化症である。
【０２４２】
好ましくは、例えば、疾患関連骨減少症、骨粗鬆症及び溶骨性疾患などの骨粗鬆症疾患の予防及び治療について言及することもできる。
【０２４３】
本発明は、特に好ましくは、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、ＩＴＰ、関節リウマチ及びアレルギー性鼻炎結膜炎の中から選択される疾患の処置のための医薬組成物を調製するための式１で示される化合物の使用に関する。
【０２４４】
最も好ましくは、式１で示される化合物は、喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、アレルギー性皮膚炎、肺高血圧症及びＣＯＰＤの中から選択される疾患の処置のために使用されてよい。
【０２４５】
７．  組み合わせ
式１で示される化合物は、それら自体で、又は本発明による式１で示される他の活性物質と組み合わせて、使用されうる。式１で示される化合物は、また、場合により他の薬理活性物質と組み合わせて使用されうる。好ましくは、ここで使用される活性物質は、例えば、ベータミメティック、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ２阻害剤（Coxibe）、葉酸アンタゴニスト（又はジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤）、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤、ドーパミンアゴニスト、Ｈ１−抗ヒスタミン剤、ＰＡＦアンタゴニスト、ｉＮｏｓ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤、ＣＣＲ３アンタゴニスト、ＣＣＲ２アンタゴニスト、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＩＫＫ２阻害剤、Ａ２ａアゴニスト、α−４−インテグリン阻害剤、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト、ヒスタミン１、組み合わせＨ１／Ｈ３アンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、メチルキサンチン、ＥＮａＣ阻害剤、ＣＸＣＲ１アンタゴニスト、ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫ阻害剤）、ヤヌスキナーゼ阻害剤（ＪＡＫ阻害剤）、ＩＡホスホイノシチド−３−キナーゼδ阻害剤（ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤）、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＩＣＥ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニスト、５−ＬＯアンタゴニスト、ＦＬＡＰアンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト；クロモグリシン（cromoglycine）、解離グルココルチコイドミメティック、抗ＴＮＦ抗体、ＴＮＦ受容体Ｆｃ、ペグ化抗ＴＮＦ−Ｆａｂ、抗ＩＬ６受容体抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、抗ＣＤ４６抗体、抗ＩＬ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−４／ＩＬ−１３抗体、又はこれらの２種もしくは３種の組み合わせ（例えば、以下：
・式１で示されるＳＹＫ阻害剤、コルチコステロイド、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＣＯＸ２阻害剤（Coxibe）及びメトトレキサートなどの葉酸アンタゴニスト
・式１で示されるＳＹＫ阻害剤、コルチコステロイド、ベータミメティック、ＣＣＲ３アンタゴニスト及びＣＲＴＨ２アンタゴニスト
・式１で示されるＳＹＫ阻害剤、ベータミメティック、コルチコステロイド、ＥＧＦＲ阻害剤及びＰＤＥ４アンタゴニスト、
・式１で示されるＳＹＫ阻害剤、抗コリン作用薬、ベータミメティック、コルチコステロイド、ＥＧＦＲ阻害剤及びＰＤＥ４アンタゴニスト、
・式１で示されるＳＹＫ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイド及びＥＧＦＲ阻害剤、
・式１で示されるＳＹＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤及びＰＤＥ４阻害剤、
・式１で示されるＳＹＫ阻害剤及びＥＧＦＲ阻害剤、
・式１で示されるＳＹＫ阻害剤、ベータミメティック及び抗コリン作用薬
・式１で示されるＳＹＫ阻害剤、抗コリン作用薬、ベータミメティック、コルチコステロイド及びＰＤＥ４阻害剤、
・式１で示されるＳＹＫ阻害剤、抗コリン作用薬、ベータミメティック、コルチコステロイド、ｉＮＯＳ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
の中から選択される１、２又は３つの化合物の組み合わせなど）の中から選択されてよい。
【０２４６】
各々、化合物の上述のカテゴリーのうちの１つから選んだ３つの活性物質の組み合わせも、本発明の目的である。
【０２４７】
使用される適するベータミメティックは、好ましくは、以下：アルフォルモテロール（arformoterol）、カルモテロール（carmoterol）、ホルモテロール（formoterol）、インダカテロール（indacaterol）、サルメテロール（salmeterol）、アルブテロール（albuterole）、バンブテロール（bambuterol）、ビトルテロール（bitolterol）、ブロキサテロール（broxaterol）、カルブテロール（carbuterol）、クレンブテロール（clenbuterol）、フェノテロール（fenoterol）、ヘキソプレナリン（hexoprenalin）、イブテロール（ibuterol）、イソエタリン（isoetharin）、イソプレナリン（isoprenalin）、レボサルブタモール（levosalbutamol）、マブテロール（mabuterol）、メルアドリン（meluadrin）、メタプロテレノール（metaproterenol）、ミルベテロール（milveterol）、オルシプレナリン（orciprenalin）、ピルブテロール（pirbuterol）、プロカテロール（procaterol）、レプロテロール（reproterol）、リミテロール（rimiterol）、リトドリン（ritodrin）、サルメファモール（salmefamol）、ソテレノール（soterenol）、サルホンテロール（sulphonterol）、テルブタリン（terbutalin）、チアラミド（tiaramide）、トルブテロール（tolubuterol）、ジンテロール（zinterol）、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−６−フルオロ−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−６−メトキシ−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−４，４−ジプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−フェニル］−ホルムアミド；８−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（６−フェネチルアミノ−ヘキシルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；５−［（１Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；［３−（４−｛６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−５−メチル−フェニル］−ウレア；４−（（１Ｒ）−２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール；３−（４−｛６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド；３−（３−｛７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘプチルオキシ｝−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド；４−（（１Ｒ）−２−｛６−［４−（３−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−ブトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール、４−（２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール；ビランテロール（Vilanterol）；Ｎ−１−アダマンタニル−２−｛３−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝アセトアミド；２−（３−｛２��［２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ビニル−ペンタ−２，４−ジエニル］−アセトアミド；（１Ｒ）−５−｛２−［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−ヘキシルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［４，４−ジフルオロ−６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（４，４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；（Ｒ，Ｓ）−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルフェニル）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；４−（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（１−ヒドロキシ−２−｛［４，４，５，５−テトラフルオロ−６−（３−フェニルプロポキシ）ヘキシル］アミノ｝エチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−［５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；（Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）フェニル］−ウレア；３−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；（Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；５−（（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−（（１Ｒ）−２−｛［４，４−ジフルオロ−６−（４−��ェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−４，４−ジフルオロヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（(R,S)-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)-4,4-difluorohexyl]amino}-1-hydroxyethyI)-2-(hydroxymethyl)phenol）；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−プロピオンアミド；Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−プロピオンアミド；７−［２−（２−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピルスルファニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（場合によりラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態、そして場合によりそれらの薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態である）の中から選択される化合物である。
【０２４８】
本発明によれば、ベータミメティックの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩（hydrophosphate）、メタンスルホン酸塩（hydromethanesulphonate）、硝酸塩（hydronitrate）、マレイン酸塩（hydromaleate）、酢酸塩（hydroacetate）、クエン酸塩（hydrocitrate）、フマル酸塩（hydrofumarate）、酒石酸塩（hydrotartrate）、シュウ酸塩（hydrooxalate）、コハク酸塩（hydrosuccinate）、安息香酸塩（hydrobenzoate）及びｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択され、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩である。上述の酸付加塩のうち、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が、本発明によれば、特に好ましい。
【０２４９】
使用される抗コリン作用薬は、好ましくは、以下：チオトロピウム塩、特に臭化物塩、オキシトロピウム塩、特に臭化物塩、フルトロピウム塩、特に臭化物塩、イプラトロピウム塩、特に臭化物塩、アクリジニウム塩、特に臭化物塩、グリコピロニウム塩、特に臭化物塩、トロスピウム塩、特に塩化物塩、トルテロジン、（３Ｒ）−１−フェネチル−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−塩；２，２−ジフェニルプロピオン酸トロペノールエステル−メトブロミド；２，２−ジフェニルプロピオン酸スコピンエステル−メトブロミド；２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸スコピンエステル−メトブロミド；２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド；３，３’−ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’−ジフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−フルオロ−フルオレン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−フルオロ−フルオレン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；ベンジル酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；２，２−ジフェニルプロピオン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸メチルエステルシクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−エチル−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；
３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−プロピオンアミド；
７−［２−（２−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピルスルファニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン及びダロトロピウム（Darotropium）；
の中から選択される化合物である（場合によりその溶媒和物又は水和物の形態である）。
【０２５０】
上述の塩において、カチオンであるチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム、アクリジニウム及びトロスピウムは、薬理学的有効成分である。アニオンとして、上述の塩は、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩を含有してよいが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩が、対イオンとして好ましい。全ての塩のうち、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が、特に好ましい。
【０２５１】
特に重要なのは、臭化チオトロピウムである。臭化チオトロピウムの場合、本発明による医薬の組み合わせは、好ましくは、それを結晶質の臭化チオトロピウム一水和物の形態で含有し、これは国際公開公報第０２／３０９２８号から公知である。臭化チオトロピウムが、本発明による医薬の組み合わせにおいて無水の形態で使用される場合、無水結晶質の臭化チオトロピウムを使用することが好ましく、これは、国際公開公報第０３／０００２６５号から公知である。
【０２５２】
ここで使用されるコルチコステロイドは、好ましくは、以下：ベクロメタゾン（beclomethasone）、ベタメタゾン（betamethasone）、ブデソニド（budesonide）、ブチキソコルト（butixocort）、シクレソニド（ciclesonide）、デフラザコート（deflazacort）、デキサメタゾン（dexamethasone）、エチプレドノール（etiprednole)、フルニソリド(flunisolide）、フルチカゾン（fluticasone）、ロテプレドノール（loteprednole）、モメタゾン（mometasone）、プレドニゾロン（prednisolone）、プレドニゾン（prednisone）、ロフレポニド（rofleponide）、トリアムシノロン（triamcinolone）、チプレダン（tipredane）；プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−［（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）］−２１−［［４−［（ニトロオキシ）メチル］ベンゾイル］オキシ］−、（６−α，１１−β，１６−α）−（９ＣＩ）；１６，１７−ブチリデンジオキシ−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン−３−オン；６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオ酸（Ｓ）−フルオロメチルエステル（6,9-Difluor-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbothione acid (S)-fluoromethylester）；（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオナート（(S)-fluoromethyl 6,9-difluoro-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1,4-diene-17-carbothionate）；６−α，９−α−ジフルオロ−１１−β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸シアノメチルエステルの中から選択される化合物である（各々、場合によりそれらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であり、そして場合によりそれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態である）。
【０２５３】
特に好ましくは、ステロイドは、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及び（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオナートの中から選択される（場合によりそれらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であり、そして場合によりその塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態である）。
【０２５４】
ステロイドへの任意の言及は、存在し得るその任意の塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物への言及を含む。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例は：そのアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩など、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフランカルボン酸塩であり得る。
【０２５５】
使用され得るＰＤＥ４阻害剤は、好ましくは、以下：エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、ariflo（シロミラスト）、トフィミラスト（tofimilast）、プマフェントリン（pumafentrin）、リリミラスト（lirimilast）、アプレミラスト（apremilast）、アロフィリン（arofyllin）、アチゾラム（atizoram）、オグレミラスト（oglemilast）、テトミラスト（tetomilast）；５−［（Ｎ−（２，５−ジクロロ−３−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−キノリン（Ｄ−４４１８）；５−［Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−キノリン（Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１））；Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−インドール−３−イル］グリオキシル酸アミド（ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０））；９−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（ＮＣＳ−６１３）；４−［（２Ｒ）−２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエチル］−ピリジン（ＣＤＰ−８４０）；Ｎ−［（３Ｒ）−３，４，６，７−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−ピリジンカルボキサミド（ＰＤ−１６８７８７）；４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−１−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｔ−４４０）；２−［４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−２−ピリジニル］−４−（３−ピリジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（Ｔ−２５８５）；（３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチルアミノ−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン（Ｖ−１１２９４Ａ）；β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド（ＣＤＣ−８０１）；イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、９−エチル−２−メトキシ−７−メチル−５−プロピル−（Ｄ−２２８８８）；５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−［（３−メチルフェニル）メチル］−（３Ｓ，５Ｓ）−２−ピペリジノン（ＨＴ−０７１２）；４−［１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−メチル−１−オキシド−４−ピリジニル）エチル］−α，α−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼンメタノール（Ｌ−８２６１４１）；Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンズアミド；（−）ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン（(R)-(+)-1-(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon）；３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ’−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン；cis［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］；２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン；cis［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］；（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセタート；（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセタート；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（tert−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択される化合物である（場合により、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であり、そして場合によりその薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態である）。
【０２５６】
上述のＰＤＥ４阻害剤が形成する可能性がある薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩によって、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩を意味する。
【０２５７】
使用され得るＣＲＴＨ２アンタゴニストは、好ましくは、ラマトロバン、セチピプラント（Setipiprant）、ラロピプラント及びＯＤＣ−９１０１（２−（１−エチル−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル−メチル）−キノリン；www.chemietek.com/products.aspx?pid=132を参照のこと）の中から選択される化合物である（場合により、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であり、そして場合により、その薬理学的に許容しうる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態である）。
【０２５８】
使用され得るＣＣＲ３アンタゴニストは、好ましくは、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters  (2008),  18(2),  576-585に開示されているような、１−（４−アセチル−ベンジル）−３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−モルホリン−２−イルメチル］−ウレア（ＧＷ７６６９９４）
【化９３】
0005860960.tif 000150
（ＢＭＳ ６３９６２３）、ＡＺＤ １７４４、ＡＺＤ ３７７８及びＹＭ−３４４０３１の中から選択される化合物である。
【０２５９】
使用され得るＮＳＡＩＤＳは、好ましくは、以下：アセクロフェナク（Aceclofenac）、アセメタシン（Acemetacin）、アセチルサリチル酸（Acetylsalicylsaure）、アルクロフェナク（Alclofenac）、アルミノプロフェン（Alminoprofen）、アンフェナク（Amfenac）、アンピロキシカム（Ampiroxicam）、アントルメチングアシル（Antolmetinguacil）、アニロラク（Anirolac）、アントラフェニン（Antrafenin）、アザプロパゾン（Azapropazon）、ベノリラート（Benorilat）、ベルモプロフェン（Bermoprofen）、ビンダリット（Bindarit）、プロンフェナク（Bromfenac）、ブクロクス酸（Bucloxinsaure）、ブコローム（Bucolom）、ブフェキサマク（Bufexamac）、ブマジゾン（Bumadizon）、ブチブフェン（Butibufen）、ブチキシラート（Butixirat）、カルバサラートカルシウム（Carbasalatcalcium）、カルプロフェン（Carprofen）、トリサリチル酸コリンマグネシウム（Cholin Magnesium Trisalicylat）、セレコキシブ（Celecoxib）、シンメタシン（Cinmetacin）、シンノキシカム（Cinnoxicam）、クリダナック（Clidanac）、クロブザリット（Clobuzarit）、デボキサメト（Deboxamet）、デクスイブプロフェン（Dexibuprofen）、デクスケトプロフェン（Dexketoprofen）、ジクロフェナク（Diclofenac）、ジフルニサル（Diflunisal）、ドロキシカム（Droxicam）、エルテナク（Eltenac）、エンフェナム酸（Enfenaminsaure）、エテルサラート（Etersalat）、エトドラク（Etodolac）、エトフェナマート（Etofenamat）、エトリコキシブ（Etoricoxib）、フェクロブゾン（Feclobuzon）、フェルビナク（Felbinac）、フェンブフェン（Fenbufen）、フェンクロフェナク（Fenclofenac）、フェノプロフェン（Fenoprofen）、フェンチアザク（Fentiazac）、フェプラジノール（Fepradinol）、フェプラゾン（Feprazon）、フロブフェン（Flobufen）、フロクタフェニン（Floctafenin）、フルフェナム酸（Flufenaminsaure)、フルフェニサール（Flufenisal）、フルノキサプロフェン（Flunoxaprofen）、フルルビプロフェン（Flurbiprofen）、フルルビプロフェンアキセチル（Flurbiprofenaxetil）、フロフェナク（Furofenac）、フルプロフェン（Furprofen）、グルカメタシン（Glucametacin）、イブフェナク（Ibufenac）、イブプロフェン（Ibuprofen）、インドブフェン（Indobufen）、インドメタシン（Indometacin）、インドメタシンファルネシル（Indometacinfarnesil）、インドプロフェン（Indoprofen）、イソキセパク（Isoxepac）、イソキシカム（Isoxicam）、ケトプロフェン（Ketoprofen）、ケトロラク（Ketorolac）、ロベンザリット（Lobenzarit）、ロナゾラック（Lonazolac）、ロルノキシカム（Lornoxicam）、ロキソプロフェン（Loxoprofen）、ルミラコキシブ（Lumiracoxib）、メクロフェナム酸（Meclofenaminsaure）、メクロフェン（Meclofen）、メフェナム酸（Mefenaminsaure）、メロキシカム（Meloxicam）、メサラジン（Mesalazin）、ミロプロフェン（Miroprofen）、モフェゾラク（Mofezolac）、ナブメトン（Nabumeton）、ナプロキセン（Naproxen）、ニフルム酸（Nifluminsaure）、オルサラジン（Olsalazin）、オキサプロジン（Oxaprozin）、オキシピナク（Oxipinac）、オキシフェンブタゾン（Oxyphenbutazon）、パレコキシブ（Parecoxib）、フェニルブタゾン（Phenylbutazon）、ペルビプロフェン（Pelubiprofen）、ピメプロフェン（Pimeprofen）、ピラゾラク（Pirazolac）、ピロキシカム（Priroxicam）、ピルプロフェン（Pirprofen）、プラノプロフェン（Pranoprofen）、プリフェロン（Prifelon）、プリノモド（Prinomod）、プログルメ��シン（Proglumetacin）、プロクァゾン（Proquazon）、プロチジン酸（Protizininsaure）、ロフェコキシブ（Rofecoxib）、ロマザリット（Romazarit）、サリチルアミド（Salicylamid）、サリチル酸（Salicylsaure）、サルミステイン（Salmistein）、サルナセジン（Salnacedin）、サルサラート（Salsalat）、スリンダク（Sulindac）、スドキシカム（Sudoxicam）、スプロフェン（Suprofen）、タルニフルマート（Talniflumat）、テニダプ（Tenidap）、テノサール（Tenosal）、テノキシカム（Tenoxicam）、テポキサリン（Tepoxalin）、チアプロフェン酸（Tiaprofensaure）、タラミド（Taramid）、チルノプロフェナルバメル（Tilnoprofenarbamel）、チメガジン（Timegadin）、チノリジン（Tinoridin）、チオピナク（Tiopinac)、トルフェナム酸（Tolfenaminsaure）、トルメチン（Tolmetin）、ウフェナマート（Ufenamat）、バルデコキシブ（Valdecoxib）、キシモプロフェン（Ximoprofen）、ザルトプロフェン（Zaltoprofen）及びゾリプロフェン（Zoliprofen）の中から選択される化合物である。
【０２６０】
使用され得るＣＯＸ２阻害剤（Coxibe）は、好ましくは、セレコキシブ、メロキシカム、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ及びバルデコキシブの中から選択される化合物である。
【０２６１】
使用され得る葉酸アンタゴニスト（又はジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤）は、好ましくは、メトトレキサート、トリメトプリム、ブロジモプリム、ペメトレキセド及びイクラプリムの中から選択される化合物である。
【０２６２】
式１で示されるＳＹＫ阻害剤と組み合わせて使用され得るＣＣＲ１アンタゴニストは、好ましくは、ＣＣＸ３５４（ＧＳＫ）及びＢＭＳ−８１７３９９（ＢＭＳ）の中から選択される化合物である。
【０２６３】
式Ｉで示されるＳＹＫ阻害剤と組み合され得るブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫ阻害剤）は、好ましくは、ＰＣＩ−３２７６５（Pharmacyclic、Honigberg et al, PNAS, (2010), vol. 107, No. 29, pp. 13075-13080を参照のこと）、ＡＶＬ−２９２（Avila）及び６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（＝ＲＮ４８６）（Roche）（Hu Daigen et al.JPET 341: 90-103, 2012を参照のこと）の中から選択される。
【０２６４】
式Ｉで示されるＳＹＫ阻害剤と組み合され得るヤヌスキナーゼ阻害剤（ＪＡＫ阻害剤）は、好ましくは、ＧＬＰＧ−０６３４（Abbott/Galapagos）、Baricitinib（Lilly）、ＶＸ−５０９（Vertex）及びTofacitinib（Pfizer）の中から選択される。
【０２６５】
式Ｉで示されるＳＹＫ阻害剤と組み合され得るＩＡホスホイノシチド−３−キナーゼ−δ阻害剤（ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤）は、好ましくは、Ｃａｌ−１０１（Calistoga）及びＧＳ−１１０１の中から選択される。
【０２６６】
式Ｉで示されるＳＹＫ阻害剤と組み合され得るジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は、好ましくは、Leflunomid（Aventis）である。
【０２６７】
さらに、式Ｉで示されるＳＹＫ阻害剤は、ヒドロキシクロロキン、スルファサリジン（Sulfasalizine）又はアバタセプト（ＣＴＬＡ−４ Ｉｇ）のいずれかと組み合され得る。
【０２６８】
式Ｉで示されるＳＹＫ阻害剤と組み合され得る抗ＴＮＦ抗体は、好ましくは、アダリムマブ及びゴリムマブの中から選択される。
【０２６９】
式Ｉで示されるＳＹＫ阻害剤と組み合され得るＴＮＦ受容体Ｆｃは、好ましくは、エタネルセプトである。
【０２７０】
式Ｉで示されるＳＹＫ阻害剤と組み合され得るペグ化抗ＴＮＦ−Ｆａｂは、好ましくは、セルトリズマブペゴルである。
【０２７１】
式Ｉで示されるＳＹＫ阻害剤と組み合され得る抗ＩＬ６受容体抗体は、好ましくは、アクテムラ及びRoactemraの中から選択される。
【０２７２】
式Ｉで示されるＳＹＫ阻害剤と組み合され得る抗ＣＤ２０抗体は、好ましくは、リツキシマブである。
【０２７３】
使用され得るＬＴＤ４アンタゴニストは、好ましくは、以下：モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト；（Ｅ）−８−［２−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］フェニル］エテニル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＭＥＮ−９１５０７）；４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］−酪酸（ＭＮ−００１）；１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸；１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸；［２−［［２−（４−tert−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸の中から選択される化合物である（場合により、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であり、場合により薬理学的に許容しうる酸付加塩の形態であり、そして場合により、その塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態である）。
【０２７４】
ＬＴＤ４アンタゴニストが形成でき得る薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩によって、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、ヒコハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩を意味する。ＬＴＤ４アンタゴニストが形成でき得る塩又は誘導体によって、例えば：アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフランカルボン酸塩を意味する。
【０２７５】
使用されるＥＧＦＲ阻害剤は、好ましくは、以下：４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６．７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５．５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ���−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−エチル｝−６−メチル−モルホリン−２−オン、４−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−１−メチル−ピペラジン−２−オン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１
−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛cis−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛cis−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（cis−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［trans−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カ���ボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、［４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（ホモモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ（＝ＡＢＸ−ＥＧＦ）、Ｍａｂ ＩＣＲ−６２、ゲフィチニブ、ペリチニブ（pelitinib）、カネルチニブ及びエルロチニブの中から選択される化合物である（場合により、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であり、場合によりそれらの薬理学的に許容しうる酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態である）。
【０２７６】
ＥＧＦＲ阻害剤が形成でき得る薬理学的に許容しうる塩との酸付加塩によって、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩を意味する。
【０２７７】
使用され得るドーパミンアゴニストの例は、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール（roxindol）、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザン（viozan）の中から選択される化合物を含む。本発明の範囲内の上述のドーパミンアゴニストへの任意の言及は、任意の薬理学的に許容しうる酸付加塩及び場合により、存在し得るその水和物への言及を含む。上述のドーパミンアゴニストによって形成され得る生理学的に許容しうる酸付加塩によって、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩より選択される薬学的に許容しうる塩を意味する。
【０２７８】
Ｈ１−抗ヒスタミン剤の例は、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン（cexchlorpheniramine）、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン（chlorophenoxamine）、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、オロパタジン、デスロラタジン（desloratidine）及びメクロジンの中から選択される化合物を含む。本発明の範囲内の上述のＨ１−抗ヒスタミン剤への任意の言及は、存在し得る任意の薬理学的に許容しうる酸付加塩への言及を含む。
【０２７９】
ＰＡＦアンタゴニストの例は、好ましくは、レキシパファント、４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３−（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル］−６Ｈ−チエノ−［３，２−ｆ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−［（４−モルホリニル）カルボニル］−４Ｈ，７Ｈ−シクロ−ペンタ−［４，５］チエノ−［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンの中から選択される化合物を含む。上述のＰＡＦアンタゴニストへの任意の言及は、本発明の範囲内で、存在し得る任意のその薬理学的に許容しうる酸付加塩への言及を含む。
【０２８０】
使用されるＭＲＰ４阻害剤は、好ましくは、以下：Ｎ−アセチル−ジニトロフェニル−システイン、ｃＧＭＰ、コール酸塩、ジクロフェナク、デヒドロエピアンドロステロン３−グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン３−スルファート、ジラゼプ、ジニトロフェニル−ｓ−グルタチオン、エストラジオール１７−β−グルクロニド、エストラジオール３，１７−ジスルファート、エストラジオール３−グルクロニド、エストラジオール３−スルファート、エストロン３−スルファート、フルルビプロフェン、葉酸塩、Ｎ５−ホルミル−テトラヒドロ葉酸、グリココール酸塩、グリコリトコール酸硫酸塩、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコール酸硫酸塩、メトトレキサート、（（Ｅ）−３−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−［（３−ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］チオ］メチル］チオ］−プロパン酸）、α−ナフチル−β−Ｄ−グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド、シルデナフィル、スルフィンピラゾン、タウロケノデオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、タウロリソコール酸塩（taurolithocholate）、タウロリトコール酸硫酸塩、トポテカン、トレキンシン及びザプリナスト、ジピリダモールの中から選択される化合物である（場合により、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩及び水和物の形態である）。
【０２８１】
本発明は、より好ましくは、本発明による式１で示されるＳＹＫ阻害剤及びＭＲＰ４阻害剤を含有する呼吸器系の病気を処置するための医薬組成物を調製するための、ＭＲＰ４阻害剤の使用に関し、ＭＲＰ４阻害剤は、好ましくは、デヒドロエピアンドロステロン３−スルファート、エストラジオール３，１７−ジスルファート、フルルビプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、タウロコール酸塩の中から選択される（場合により、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩及び水和物の形態である）。ラセミ体からのエナンチオマーの分離は、当技術分野から公知の方法を使用して実施することができる（例えば、キラル相クロマトグラフィー等）。
【０２８２】
薬理学的に許容しうる酸との酸付加塩によって、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩の中から選択される塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩を意味する。
【０２８３】
本発明は、さらに、本発明による式１で示されるＳＹＫ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤及び別の活性物質、例えば、抗コリン作用薬、ＰＤＥ４阻害剤、ステロイド、ＬＴＤ４アンタゴニスト又はベータミメティックなどの３種の組み合わせを含有する医薬製剤、及びその調製及び呼吸器系の病気を処置するためのその使用に関する。
【０２８４】
ｉＮＯＳ阻害剤として使用され得る化合物は、以下：Ｓ−（２−アミノエチル）イソチオ尿素、アミノグアニジン、２−アミノメチルピリジン、５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（＝ＡＭＴ）、Ｌ−カナバニン、２−イミノピペリジン、Ｓ−イソプロピルイソチオ尿素、Ｓ−メチルイソチオ尿素、Ｓ−エチルイソチオ尿素、Ｓ−メチルチオシトルリン、Ｓ−エチルチオシトルリン、Ｌ−ＮＡ（Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル）、Ｌ−ＮＭＭＡ（ＮＧ−モノメチル−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＩＯ（Ｎω−イミノエチル−Ｌ−オルニチン）、Ｌ−ＮＩＬ（Ｎω−イミノエチル−リジン）、（Ｓ）−６−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−ヘキサン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド（ＳＣ−５１）（J.  Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689）、Ｎ−［［３−（アミノメチル）フェニル］メチル］−エタンイミドアミド（＝１４００Ｗ）、（Ｓ）−４−（２−アセトイミドイルアミノ−エチルスルファニル）−２−アミノ−酪酸（ＧＷ２７４１５０）（Bioorg.  Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600）、２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＢＹＫ１９１０２３）（Mol.  Pharmacol. 2006, 69, 328-337）、２−（（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニル−プロポキシ）−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（国際公開公報第０１／６２７０４号）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（国際公開公報第２００４／０４１７９４号）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−４−クロロ−ベンゾニトリル（国際公開公報第２００４／０４１７９４号）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ベンゾニトリル（国際公開公報第２００４／０４１７９４号）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−４−チアゾール−５−イル−ブタン−１−オール（国際公開公報第２００４／０４１７９４号）、２−（（１Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ニコチノニトリル（国際公開公報第２００４／０４１７９４号）、４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−ブチルスルファニル）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（国際公開公報第０２／０９０３３２号）、置換３−フェニル−３，４−ジヒドロ−１−イソキノリンアミン、例えば、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−７−クロロ−５−メチル−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−２−エン−３−イルアミン（ＯＮＯ−１７１４）（Biochem.  Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667）、（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン（Bioorg.  Med. Chem. 2004, 12, 4101）、（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−セレナゾリジン−２−イリデンアミン（Bioorg.  Med. Chem. Lett.2005, 15, 1361）、４−アミノテトラ���ドロビオプテリン（Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121）、（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−｛２−オキソ−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−２−ピリジン−２−イル−エチル）−アクリルアミド（ＦＲ２６０３３０）（Eur. J.  Pharmacol. 2005, 509, 71-76）、３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−エトキシ］−２−フェニル−ピリジン（ＰＰＡ２５０）（J.  Pharmacol.  Exp.  Ther. 2002, 303, 52-57）、３−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−４−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラート（ＢＢＳ−１）（Drugs Future 2004, 29, 45-52）、（Ｒ）−１−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−アミド（ＢＢＳ−２）（Drugs Future 2004, 29, 45-52）及びその薬学的塩、プロドラッグ又は溶媒和物の中から選択される化合物である。
【０２８５】
本発明の範囲内のｉＮＯＳ阻害剤の例は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ｉＮＯＳコード化核酸に結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むこともできる。例えば、国際公開公報第０１／５２９０２号は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ｉＮＯＳの発現を調整するためにｉＮＯＳコード化核酸を結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドを記載している。したがって、特に、国際公開公報第０１／５２９０２号に記載されているようなｉＮＯＳ−アンチセンスオリゴヌクレオチドも、それらのｉＮＯＳ阻害剤と同様の効果のため、本発明のＰＤＥ４阻害剤と組み合され得る。
【０２８６】
好ましくは、式１で示される化合物との２種又は３種の組み合わせで使用され得る、適切なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチンとも呼ばれる）は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン（Flurvastatin）、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンの中から選択される（場合により、それらの薬学的に利用可能な酸付加塩、プロドラッグ、その溶媒和物又は水和物の形態である）。
【０２８７】
８．  製剤
投与のための適切な形態は、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、エマルジョン剤又は吸入可能粉末剤もしくはエアロゾル剤である。各場合において、薬学的に有効な化合物の含量は、組成物全体の０．１〜９０wt.％、好ましくは０．５〜５０wt.％の範囲内、すなわち、以下に明記する用量範囲を達成するために十分な量であるべきである。
【０２８８】
製剤は、錠剤の形態で、粉末剤として、カプセル中の粉末剤として（例えば、硬ゼラチンカプセル剤）、液剤又は懸濁剤として、経口投与されてよい。吸入によって投与される場合、活性物質の組み合わせは、粉末剤として、水性又は水・エタノール液剤として、あるいは噴霧ガス処方を使用して与えられてよい。
【０２８９】
したがって、好ましくは、医薬製剤は、上記の好ましい実施態様により、式１で示される１個以上の化合物の含量によって特徴付けられる。
【０２９０】
式１で示される化合物が経口投与される場合が特に好ましく、そして、それらが、１日１又は２回投与される場合も特に好ましい。適切な錠剤は、例えば、活性物質を、既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又は乳糖など）、崩壊剤（トウモロコシデンプン又はアルギン酸など）、結合剤（デンプン又はゼラチンなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム又はタルクなど）及び／又は放出を遅らせるための薬剤（カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルなど）と混合することによって得ることができる。錠剤は、幾つかの層を含んでもよい。
【０２９１】
コーティング錠剤は、錠剤と同様にして製造したコアを、錠剤コーティングのために通常使用される物質（例えば、コリドン（collidone）又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖類）でコーティングすることにより、しかるべく調製されてよい。遅延放出を達成するためか、又は配合禁忌を防ぐために、コアは、多くの層からなっていてもよい。同様に、錠剤コーティングは、恐らく錠剤用の上記で述べた賦形剤を使用して、遅延放出を達成するために多くの層からなっていてもよい。
【０２９２】
本発明による活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤は、さらに、サッカリン、チクロ、グリセリン又は糖類などの甘味料、及び香味増強剤、例えば、バニリン又はオレンジエキスなどの香味料を含有してよい。これらはまた、懸濁補助剤又はカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの増粘剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物などの湿潤剤、又はｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの保存料を含有してもよい。
【０２９３】
１種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を乳糖又はソルビトールなどの不活性担体と混合し、そしてそれらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてよい。適切な坐剤は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体などの、この目的のために提供される担体と混合することによって、作製されてよい。
【０２９４】
使用され得る賦形剤は、例えば、水、薬学的に許容しうる有機溶媒（パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、ラッカセイ油又はゴマ油）、単官能又は多官能アルコール（例えば、エタノール又はグリセリン）など）、担体（例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高分散性ケイ酸及びケイ酸塩）、糖類（例えば、甘蔗糖、乳糖及びグルコース）など）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）を含む。
【０２９５】
経口投与のために、錠剤は、当然ながら、上述した担体とは別に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び第二リン酸カルシウムなどの添加剤を、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等などの様々な添加剤と共に含有してよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの滑沢剤は、錠剤化プロセスで同時に使用されてよい。水性懸濁剤の場合には、活性物質は、上述の賦形剤に加えて、様々の香味増強剤又は着色料と組み合わされてよい。
【０２９６】
また、式１で示される化合物が、吸入によって投与される場合、特に好ましくは、それらが１日に１又は２回投与される場合が好ましい。この目的のために、式１で示される化合物は、吸入に適する形態で利用可能なようにする必要がある。吸入可能製剤は、吸入可能粉末剤、噴霧剤含有定量噴霧エアロゾル又は噴霧剤を含まない吸入可能液剤を含み、これらは、場合により、従来の生理学的に許容しうる賦形剤との混合物で存在する。
【０２９７】
本発明の範囲内で、噴霧剤を含まない吸入可能液剤という用語は、濃縮物又は無菌の使用準備済の吸入可能液剤も含む。本発明により使用され得る製剤は、本明細書の次の部分でより詳細に説明される。
【０２９８】
吸入可能粉末剤
式１で示される活性物質が、生理学的に許容しうる賦形剤との混合物で存在する場合、以下の生理学的に許容しうる賦形剤を、本発明による吸入可能粉末剤を調製するために使用されてよい：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、乳糖、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれら賦形剤同士の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用され、さらに乳糖又はグルコースの使用が好ましく、特に、しかし排他的ではなく、それらの水和物の形態が好ましい。本発明の目的のために、乳糖は、特に好ましい賦形剤であるが、乳糖一水和物が、最も特に好ましい。本発明による吸入可能粉末剤を粉砕及び微粉化し、そして最終的に成分を一緒に混合することによって調製する方法は、従来技術から既知である。
【０２９９】
噴霧剤含有吸入可能エアロゾル
本発明により使用され得る噴霧剤含有吸入可能エアロゾルは、噴霧剤ガスに溶解した又は分散形態である、式１で示される化合物を含有してよい。本発明による吸入エアロゾルを調製するために使用され得る噴霧剤ガスは、従来技術から既知である。適する噴霧剤ガスは、炭化水素（ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタンなど）及びハロ炭化水素（好ましくは、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体など）の中から選択される。上述した噴霧剤ガスは、それら自体か又はそれらの混合物で使用されてよい。特に好ましい噴霧剤ガスは、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）及びそれらの混合物より選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明による使用の範囲内で使用される噴霧剤駆動式吸入エアロゾルは、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤及びｐＨ調整剤などの他の成分を含有してもよい。これらすべての成分は、当技術分野において既知である。
【０３００】
噴霧剤を含まない吸入可能液剤
本発明による式１で示される化合物は、好ましくは、噴霧剤を含まない吸入可能液剤及び吸入可能懸濁剤を調製するために使用される。この目的のために使用される溶媒は、水性又はアルコール性、好ましくはエタノール性溶液を含む。溶媒は、水、それ自体か、又は水とエタノールの混合物であってよい。液剤又は懸濁剤は、適切な酸を使用して、２〜７、好ましくは２〜５のｐＨに調整される。ｐＨは、無機又は有機酸より選択される酸を使用して調整されてよい。特に適する無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸を含む。特に適する有機酸の例は、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等を含む。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である。活性物質の１つと酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸の中でアスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望な場合、上記の酸の混合物も、特に、酸性化の性質に加えて他の特性、例えば、香味料、抗酸化剤又は錯化剤としての特性を有する酸の場合（例えば、クエン酸又はアスコルビン酸など）、使用されてよい。本発明によれば、ｐＨを調整するために塩酸を使用することが特に好ましい。
【０３０１】
共溶媒及び／又は他の賦形剤が、本発明による目的のために使用される噴霧剤を含まない吸入可能液剤に加えられてよい。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含有するもの、例えば、アルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセリン、ポリオキシエチレンアルコール類及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル類である。この文脈において賦形剤及び添加剤という用語は、活性物質製剤の定性的特性を改善するために、活性物質ではないが、薬理学的に適切な溶媒中、１つ又は複数の活性物質と共に処方され得る、任意の薬理学的に許容しうる物質を示す。好ましくは、これらの物質は、薬理学的効果を有しないか、あるいは所望の治療に関連して、感知され得るほど又は少なくとも不所望の、薬理学的効果を有しない。賦形剤及び添加剤は、例えば、界面活性剤（大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなど）、他の安定剤、錯化剤、最終医薬製剤の貯蔵寿命を保証するか又は延ばす抗酸化剤及び／又は保存料、香味料、ビタミン類、及び／又は当技術分野において既知の他の添加剤を含む。添加剤はまた、等張剤としての塩化ナトリウムなどの薬理学的に許容しうる塩を含む。好ましい賦形剤は、アスコルビン酸、例えば、ｐＨを調整するためにすでに使用されていないという条件で、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び同様のビタミン又は人体内で生じるプロビタミンなどの抗酸化剤を含む。保存料は、病原体での汚染から製剤を保護するために使用されてよい。適切な保存料は、従来技術から既知の濃度での、当技術分野において既知であるもの、特に、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウムなどの安息香酸塩である。
【０３０２】
上記に記載した処置形態について、呼吸器系の病気の処置のための医薬の使用準備済パックが、例えば、呼吸器疾患、ＣＯＰＤ又は喘息という単語を式１のナフチリジン及び上記に記載したものより選択される１以上の組み合わせパートナーと共に含む同封の説明書を含んで提供されている。