(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
セチリジン塩酸塩、トラネキサム酸、並びに塩基性医薬品添加物及び／又は含水二酸化ケイ素を含有する、医薬組成物であって、塩基性医薬品添加物が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、及びケイ酸カルシウムから選ばれる１種以上である、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セチリジン塩酸塩を含有する安定性に優れた医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
セチリジン塩酸塩は、ａ）ヒスタミンＨ１受容体拮抗作用、ｂ）好酸球遊走抑制作用、ｃ）メディエータ遊離抑制作用を有し、本邦では、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚掻痒症の効能・効果が認められている（例えば、非特許文献１参照）。
本邦では、上記のヒスタミンＨ１受容体拮抗作用を有する薬物は、一般用医薬品の感冒薬（かぜ薬）や鼻炎用内服薬の有効成分として、他の薬効を有する成分と配合されて市販されており、セチリジン塩酸塩に関しても、有効成分の一つとして期待されている。
【０００３】
トラネキサム酸は、抗プラスミン作用を有し、止血剤として広く用いられているほか、抗アレルギー作用及び抗炎症作用を有し、湿疹及びその類症、蕁麻疹、薬疹・中毒疹における紅斑・腫脹・そう痒等の症状；扁桃炎、咽喉頭炎における咽頭痛・発赤・充血・腫脹等の症状；口内炎における口内痛及び口内粘膜アフターに用いられている（例えば、非特許文献２参照）。
【０００４】
これまでに、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬や抗アレルギー薬と、トラネキサム酸との併用に関する報告は多数あるが（例えば、特許文献１、２参照）、セチリジン塩酸塩にトラネキサム酸を配合することによる製剤の安定性についての報告はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１０−１２０９３２号公報
【特許文献２】特開２００５−３４３８４６号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ＪＡＰＩＣ  医療用医薬品集２００９  ｐ１６５９〜ｐ１６６０
【非特許文献２】ＪＡＰＩＣ  医療用医薬品集２００９  ｐ１２６６〜ｐ１２６８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、セチリジン塩酸塩とトラネキサム酸を混合、保存した際、経時的な変色や性状変化が発生することを見出した。それらの変化を避けるためには、一般的には、セチリジン塩酸塩とトラネキサム酸を接触（混合）させないこと、例えば、セチリジン塩酸塩とトラネキサム酸を、各々別顆粒に配合すればよいが、かかる方法では、製剤の製造工程が多くなり、製造コストが増加する。
本発明の課題は、かかるセチリジン塩酸塩とトラネキサム酸の配合変化を、より簡便に防止する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、かかる配合変化を防止するために鋭意研究を進めたところ、セチリジン塩酸塩及びトラネキサム酸に、さらに、塩基性医薬品添加物及び／又は含水二酸化ケイ素を配合することにより、セチリジン塩酸塩とトラネキサム酸を配合した際の変色、性状変化を防止できることを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
すなわち、本発明は以下の（１）〜（４）を提供するものである。
（１）セチリジン塩酸塩、トラネキサム酸、並びに塩基性医薬品添加物及び／又は含水二酸化ケイ素を含有する医薬組成物。
（２）塩基性医薬品添加物が、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、烏賊骨、石決明、ボレイ、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩、及び水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウム共沈生成物から選ばれる１種以上である、（１）に記載の医薬組成物。
（３）塩基性医薬品添加物が、メタケイ酸アルミン酸マグネシム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、及びケイ酸カルシウムから選ばれる１種以上である、（１）に記載の医薬組成物。
（４）剤形が固形製剤である、（１）〜（３）のいずれか１に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、セチリジン塩酸塩及びトラネキサム酸を含有する、安定した医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の医薬組成物は、セチリジン塩酸塩とトラネキサム酸とを含有する医薬組成物に、安定剤として塩基性医薬品添加物及び／又は含水二酸化ケイ素を添加することにより、セチリジン塩酸塩とトラネキサム酸とが互いに境界膜等を有さずに混合して存在しても変色せずに安定に存在することを特徴とする。
【００１２】
本発明に用いられる「セチリジン塩酸塩」、「トラネキサム酸」は第１５改正日本薬局方に収載されている。
【００１３】
本発明に用いられる「塩基性医薬品添加物」とは、５％懸濁液のｐＨが７以上のケイ酸類、もしくは一般用医薬品製造（輸入）承認基準（２０００年度版）のかぜ薬、解熱鎮痛薬、及び鎮咳去痰薬の一般用医薬品製造（輸入）承認基準に収載されている胃粘膜保護成分（胃粘膜保護成分とは第１５改正日本薬局方に収載されている制酸力試験法で制酸力を示す）添加物で、具体的には、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、烏賊骨、石決明、ボレイ、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩、及び水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウム共沈生成物等であり、一般用医薬品製造（輸入）承認基準（２０００年度版）、２００７医薬品添加物事典、及び２００７医薬品添加物ハンドブックに収載されている。本発明における塩基性医薬品添加物としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、及びケイ酸カルシウムから選ばれる１種以上であることが好ましい。
【００１４】
本発明における「含水二酸化ケイ素」としては、２００７医薬品添加物事典に収載されているものを使用すればよいが、特に多孔性で給油能がすぐれていることが特徴とされているグレードのものが望ましく、例えば、アドソリダー（登録商標）１０２（フロイント産業）、カープレックス（登録商標）♯６７（ＤＳＬ．ジャパン）、カープレックス（登録商標）♯８０（ＤＳＬ．ジャパン）、含水二酸化ケイ素（東ソー・シリカ）等が挙げられる。
【００１５】
本発明の医薬組成物の剤形は、本発明の効果が奏される限り特に限定されないが、固形製剤または液剤が好ましく、固形製剤であることがより好ましい。本発明における固形製剤とは、例えば、第１５改正日本薬局方に記載されている顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤、または丸剤等を挙げることができ、好適には、顆粒剤、散剤、カプセル剤又は錠剤である。また、本発明における液剤とは、例えば、第１５改正日本薬局方に記載されている液剤、エアゾール剤、点眼剤等を挙げることができる。
また、本発明の剤形が顆粒剤又は錠剤の場合、その態様として、水溶性の高分子などで製剤をコーティングしたものや、糖で錠剤をコーティングしたものも好適である。すなわち、フィルムコーティング顆粒、フィルムコーティング錠、糖衣錠等が挙げられる。
くわえて、本発明の剤形が錠剤の場合、組成の異なる粉末又は顆粒を２層又は３層以上に積み重ねて圧縮成型した多層錠も好ましい態様として挙げられる。
本発明の医薬組成物における、セチリジン塩酸塩とトラネキサム酸、塩基性医薬品添加物及び／又は含水二酸化ケイ素の含有比は、セチリジン塩酸塩１重量部あたり、それぞれ、１０〜１５０重量部、１〜５００重量部であり、好ましくは、１０〜１００重量部、１〜４００重量部である。
【００１６】
本発明の医薬組成物における製剤の製造方法としては、セチリジン塩酸塩、トラネキサム酸、並びに塩基性医薬品添加物及び／又は含水二酸化ケイ素が均一に混合する工程が含まれていれば、特に制限はない。ここで、「均一に混合する」とは、セチリジン塩酸塩、トラネキサム酸、及び塩基性医薬品添加物を、通常使用される混合機、例えば攪拌型混合機等により混合すればよい。
【００１７】
本発明の医薬組成物の剤形が固形製剤の場合、かかる固形製剤の製造方法としては、セチリジン塩酸塩、トラネキサム酸、並びに塩基性医薬品添加物及び／又は含水二酸化ケイ素を含む組成物を造粒するのが好ましい。かかる造粒としては、乾式造粒や湿式造粒が挙げられるが、本発明においては、湿式造粒が好ましい。本発明にかかる固形製剤を製造する際の湿式造粒としては、攪拌造粒、噴霧造粒、転動造粒、流動層造粒、押し出し造粒等の通常に医薬品等の分野で使用されている湿式造粒法であれば、特に限定されない。
さらに本発明においては、前記造粒によって得られた造粒物を圧縮成型し、錠剤とするのが好ましい。
【００１８】
本発明における固形製剤の調製する際には、必要により他の薬効成分を配合し、さらに必要に応じて、前記に挙げられた塩基性医薬品添加物及び／又は含水二酸化ケイ素以外の製剤添加剤を添加して、調製してもよい。本発明にかかる固形製剤の製剤化に使用される製剤添加剤としては、薬学的に許容される担体、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊補助剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、発砲剤、防湿剤、界面活性剤、安定化剤、乳化剤、抗酸化剤、充填剤、防腐剤、保存剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、香料、芳香剤、着色剤、基剤、コーティング剤、糖衣剤、可塑剤、分散剤、消泡剤等が挙げられ、従来公知の固形製剤に使用しうる製剤添加剤を上記の目的で使用し得る。
【実施例】
【００１９】
本発明をより詳細に説明するため、以下に実施例及び比較例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２０】
試験例：安定化剤の比較試験
（比較例１) 
セチリジン塩酸塩（パーマケム・アジア）１．０ｇとトラネキサム酸（第一三共プロファーマ）１０．０ｇをポリ袋にて混合した後に、混合末を篩（２０号）にて篩過し物理混合物を得た。
【００２１】
（比較例２) 
セチリジン塩酸塩１．０ｇ、トラネキサム酸１０．０ｇ、及びｄｌ−リンゴ酸（扶桑化学工業）１．０ｇをポリ袋にて混合した後に、混合末を篩（２０号）にて篩過し物理混合物を得た。
【００２２】
（実施例１）
セチリジン塩酸塩３．０ｇ、トラネキサム酸３０．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業）３．０ｇ、結晶セルロース適量をポリ袋に投入・混合し物理混合物を調製した。その後、物理混合物にステアリン酸マグネシウム０．５ｇを混合・打錠して裸錠を調製した。
【００２３】
（実施例２）
セチリジン塩酸塩３．０ｇ、トラネキサム酸３０．０ｇ、酸化マグネシウム（協和化学工業）３．０ｇ、結晶セルロース適量をポリ袋に投入・混合し物理混合物を調製した。その後、物理混合物にステアリン酸マグネシウム０．５ｇを混合・打錠して裸錠を調製した。
【００２４】
（実施例３）
セチリジン塩酸塩３．０ｇ、トラネキサム酸３０．０ｇ、合成ヒドロタルサイト（協和化学工業）３．０ｇ、結晶セルロース適量をポリ袋に投入・混合し物理混合物を調製した。その後、物理混合物にステアリン酸マグネシウム０．５ｇを混合・打錠して裸錠を調製した。
【００２５】
（実施例４）
セチリジン塩酸塩２．５ｇ、トラネキサム酸２００．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２００．０ｇ、結晶セルロース適量を流動層造粒機（フローコーター（型式ＦＬＯ１）：フロイント産業化式会社製）に投入・流動化後に、ヒドロキシプロピルセルロースを噴霧し造粒物を調製した。調製した造粒物４９．５ｇにステアリン酸マグネシウム０．５ｇを混合・打錠して裸錠を調製した。
【００２６】
（実施例５）
セチリジン塩酸塩２．５ｇ、トラネキサム酸２００．０ｇ、ケイ酸カルシウム（エーザイフード・ケミカル）５０．０ｇ、結晶セルロース適量を流動層造粒機に投入・流動化後に、ヒドロキシプロピルセルロースを噴霧し造粒物を調製した。調製した造粒物４９．５ｇにステアリン酸マグネシウム０．５ｇを混合・打錠して裸錠を調製した。
【００２７】
１．試験方法
比較例１の物理混合物及び実施例１−３の錠剤をガラス瓶（４ｋ規格瓶）に充填し４０℃７５％開放、及び５０℃開放の条件で２ヶ月間放置した。保管後に冷蔵庫保存品を対照として色調変化、性状変化を確認した。また、変色の度合いに関しては色差計（分光式色差計（型式ＳＥ２０００）：日本電色工業製）にて各サンプルのＬ＊、ａ＊、ｂ＊の値を測定し、保管前と保管後のサンプル間のΔＥ（Ｌ＊ａ＊ｂ＊表色系での座標間距離で定義される値）を算出した。色差計にて測定した。
【００２８】
色調変化の評価は、Ａ：変色なし、Ｂ：わずかな変色、Ｃ：変色あり、Ｄ：著しい変色、の４段階である。
性状変化の評価は、Ａ：変化なし、Ｂ：わずかな変化、Ｃ：変化あり、Ｄ：著しい変化、の４段階である。
【００２９】
２．試験結果
表２及び表３の結果より、セチリジン塩酸塩、トラネキサム酸が均一に存在してなる組成物に、塩基性医薬品添加物又は含水二酸化ケイ素を添加した場合には、色調変化、性状変化が著しく抑制できる固形製剤を製造できることがわかった。
【００３０】
【表１】
0005886147.tif 000002
【００３１】
【表２】
0005886147.tif 000003
【００３２】
【表３】
0005886147.tif 000004
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明により、セチリジン塩酸塩とトラネキサム酸を含有する医薬組成物を、簡便かつ低コストに製造することができる。かかる医薬組成物は、感冒や鼻炎等の治療に利用できるので、有用である。