(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブドウ糖誘導体とL-プロリンで形成される式I：
【化１】
0005858513.tif 000012
の複合物であって、該複合物は式Aで表される化合物A： 
【化２】
0005858513.tif 000013
とL-プロリンから構成され、化合物AとL-プロリンのモル比率は1：2である、前記複合物。
【請求項２】
請求項１に記載のブドウ糖誘導体とL-プロリンで形成される複合物から晶出する共晶体であって、該共晶体の粉末X線回析は、その回折する角度が2θであり且つCu-Kα1放射下のとき、4.339±0.1、15.294±0.1、16.804±0.1、18.335±0.1、19.274±0.1、19.982±0.1、23.218±0.1及び24.885±0.1の位置に特徴的なピークを示す、共晶体。
【請求項３】
請求項１に記載のブドウブドウ糖誘導体とL-プロリンで形成される複合物から晶出する共晶体であって、該共晶体の粉末X線回析は、その回折する角度が2θであり且つCu-Kα1放射下のとき、4.339±0.1，11.499±0.1，12.835±0.1，13.921±0.1，15.294±0.1，16.212±0.1，16.804±0.1，17.154±0.1，18.335±0.1，19.274±0.1，19.982±0.1，22.710±0.1，23.218±0.1，24.885±0.1，27.940±0.1，29.612±0.1及び30.313±0.1の位置に特徴的なピークを示す、共晶体。
【請求項４】
請求項２又は３に記載の共晶体の製造方法であって、化合物A：
【化３】
0005858513.tif 000014
を含む溶液とL-プロリンを含む溶液を、混合、冷却及び晶析する工程を含み、ここで、前記L-プロリンを含む溶液の溶媒は、95％エタノール水溶液である、前記製造方法。
【請求項５】
化合物Aを含む溶液をミリポアフィルターで更に濾過し、該濾液とL-プロリンを含む溶液を混合することを含み、前記ミリポアフィルターは孔径0.45μmのナイロン膜である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記化合物Aを含む溶液とL-プロリンを含む溶液を、30℃〜80℃の温度で混合する、請求項４に記載の製造方法。
【請求項７】
前記化合物Aを含む溶液とL-プロリンを含む溶液を、55℃〜65℃の温度で混合する、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記化合物Aを含む溶液は、25mg/mL〜400mg/mLの濃度であり、前記95％エタノール水溶液の量は、L-プロリンの体積質量に対して90mg/mL〜120mg/mLである、請求項４に記載の製造方法。
【請求項９】
L-プロリンは化合物Aのモル重量の1〜2倍とし；前記混合はボルテックス混合、マグネティック混合又はタービュランス混合であり；前記混合時間は1〜30分であり；前記温度を室温まで冷却し；室温は10℃〜30℃である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記化合物Aを含む溶液の溶媒は、アセトン、エチルアセテート、エタノール、水及びアセトニトリルからなる群から選択される、請求項４に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記冷却速度は1〜20℃/時間である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記冷却速度は5〜10℃/時間である、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記冷却と晶析は、攪拌条件下で行われる、請求項４に記載の製造方法。
【請求項１４】
ナトリウム依存ブドウ糖輸送体SGLTによる疾患及び／若しくは症状を治療及び／若しくは予防するための薬物、又は代謝障害を治療及び／若しくは予防するための薬物の製造における、請求項２に記載の共晶体の使用。
【請求項１５】
膵β-細胞の退行を予防するための薬物、又は膵β-細胞の機能を改善及び／若しくは回復させるための薬物の製造における、請求項２に記載の共晶体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一種のブドウ糖誘導体とプロリンの複合物、共晶体、その製造方法と使用に関する。具体的には(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-((3-フルオロオキセタン-3-イル)メトキシ)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール及びビス(L -プロリン)の複合物、共晶体、その製造方法と使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ナトリウム依存のブドウ糖輸送体（sodium-dependent glucose co-transporters, SGLTs）はヒトの血漿ブドウ糖の安定性を維持するために重要な役割を果たしている。SGLTsは、腸（SGLT1）と腎（SGLT1とSGLT2）から発見された。腎SGLTは腎濾過液から再びブドウ糖を吸収し、それによりブドウ糖が尿から失われることを防止する。SGLT2により、腎は再びブドウ糖の98％を吸収するが、SGLT1により、残りの2％だけが再吸収される。SGLT2を抑制し、腎臓のブドウ糖に対する再吸収を特異的に抑制することができ、しかも尿にあるブドウ糖の排泄を増やすことで、糖尿病患者にとってその血漿ブドウ糖を正常化させることが可能になる。したがって、SGLTの抑制剤、特にSGLT2抑制剤は、将来性のある候補となる抗糖尿病薬物（Handlon, A.L., Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11):1531-1540：非特許文献１）である。
【０００３】
これまでに、既に多くの製薬会社が相次いで一連のSGLT2抑制剤を開発した。例えば、Handlon, A.L., Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11):1531-1540（非特許文献１）；William N.W., Journal of Medicinal Chemistry, 2009, Vol. 52, No. 7, 1785-1794（非特許文献２）; Chao, E.C.ら，Nature Reviews Drug Discovery, 2010, Vol. 9, No. 7, 551-559（非特許文献３）。アリールグリコシドはSGLT2抑制剤として以下の特許出願によっても公知となっている：WO 01/27128（特許文献１）、WO 02/083066（特許文献２）、WO 03/099836（特許文献３）、US 2003/0114390（特許文献４）、WO 04/063209（特許文献５）、WO 2005/012326（特許文献６）、US 2005/0209166（特許文献７）、US 2006/0122126（特許文献８）、WO 2006/011502（特許文献９）、US 2007/0293690（特許文献１０）、WO 2008/034859（特許文献１１）、WO 2008/122014（特許文献１２）、及びWO 2009/026537（特許文献１３）。
【０００４】
SGLT2抑制剤(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-((3-フルオロオキセタン-3-イル)メトキシ)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(以下、「化合物A」という)は、国際特許出願WO2012/109996（特許文献１４）に記載されており、式Aのの化学構造式を有する。
【０００５】
【化１】
0005858513.tif 000002
【０００６】
上記特許に説明された製造方法により得られた化合物Aはアモルファスであり、吸湿性があり、95%RH下で14.72%重くなる。湿気吸収後の薬物は通常変色しやすく、安定性を失って分解されやすく、製剤プロセスの操作に役立たない。したがって、物理的化学的性質が優れていて、かつ調和剤の製造しやすい化合物Aの共晶形を開発する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第01/27128号パンフレット
【特許文献２】国際公開第02/083066号パンフレット
【特許文献３】国際公開第03/099836号パンフレット
【特許文献４】米国特許第2003/0114390号明細書
【特許文献５】国際公開第04/063209号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2005/012326号パンフレット
【特許文献７】米国特許第2005/0209166号明細書
【特許文献８】米国特許第2006/0122126号明細書
【特許文献９】国際公開第2006/011502号パンフレット
【特許文献１０】米国特許第2007/0293690号明細書
【特許文献１１】国際公開第2008/034859号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第2008/122014号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第2009/026537号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第2012/109996号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Handlon, A.L., Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11):1531-1540
【非特許文献２】William N.W., Journal of Medicinal Chemistry, 2009, Vol. 52, No. 7, 1785-1794
【非特許文献３】Chao, E.C.等，Nature Reviews Drug Discovery, 2010, Vol. 9, No. 7, 551-559
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明で解決しようとする技術的問題は、ブドウ糖誘導体及びプロリンで形成される複合物、結晶体、その製造方法と使用を提供するものである。本発明におけるブドウ糖誘導体（化合物A）とプロリン共晶体は物理的化学的な性質がより良くて、水溶性がより低く、吸湿性が良くて、安定性が高くて、特に各種の薬物製剤を製造することに適する。化合物Aの構造は以下の通りである。
【００１０】
【化２】
0005858513.tif 000003
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、化合物Aの共晶を製造するという研究において、薬学上で一般的に使われているほとんどの有機酸と無機酸を使用しても、ゼリー状、グリース状或いはアモルファスのもの等しか得られず、良好な物理的化学的性質を持っている化合物Aの共晶体を獲得し難いことを見出した。実験を重ね、まとめて改善すると、本発明者らは、L-プロリンを採用するにあたり、特別ないくつかの製造条件を制御すると、驚くべきことに、物理的化学的性質の優れた(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-((3-フルオロオキセタン-3-イル)メトキシ)ベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール及びビス(L-プロリン)の複合物の共晶体（以下「化合物A・Lプロリン共晶結晶体という」）を獲得できることを発見した。前記共晶体の晶形は、その特徴的な粉末X線回析(XRPD)により、同定することができる。
【００１２】
本発明は、ブドウ糖誘導体とL-プロリンで形成された式Iで表される複合物を提供する。前記複合物は、式Aで表される化合物AとL-プロリンから構成され、前記化合物AとL-プロリンのモル比率は1：2である。
【００１３】
【化３】
0005858513.tif 000004
【００１４】
【化４】
0005858513.tif 000005
【００１５】
前記複合物とは、一連の分子（例えば、複雑な有機物、無機化合物）及び単体で形成され、一定の（生理的及び化学的）機能或いは明らかな(物理的化学的)特性を備えた集合体であるものとする。
【００１６】
本発明は、ブドウ糖誘導体とL-プロリンで形成される複合物の共晶体をも提供する。
【００１７】
【化５】
0005858513.tif 000006
【００１８】
前記共晶体の粉末X線回析は、その回折する角度が2θでCu-Kα1放射下で、4.339±0.1、15.294±0.1、16.804±0.1、18.335±0.1、19.274±0.1、19.982±0.1、23.218±0.1及び24.885±0.1の位置に特徴的なピークを示す。
【００１９】
本発明は、ブドウ糖誘導体とL-プロリンで形成される複合物の共晶体をも提供する。
【００２０】
【化６】
0005858513.tif 000007
【００２１】
前記共晶体の粉末X線回析は、その回折する角度が2θでCu-Kα1放射下で、4.339±0.1，11.499±0.1，12.835±0.1，13.921±0.1，15.294±0.1，16.212±0.1，16.804±0.1，17.154±0.1，18.335±0.1，19.274±0.1，19.982±0.1，22.710±0.1，23.218±0.1，24.885±0.1，27.940±0.1，29.612±0.1及び30.313±0.1の位置に特徴的なピークを示す。
【００２２】
本発明は、前記ブドウ糖誘導体とL-プロリンで形成される複合物の共晶体を製造する方法をも提供し、以下のステップを含む：化合物Aを含む溶液とL-プロリンを含む溶液を混合し、冷却、晶析する工程；
【００２３】
【化７】
0005858513.tif 000008
【００２４】
ここで、前記L-プロリンを含む溶液の溶媒は、95％エタノール水溶液である。
【００２５】
前記製造方法は、好ましくは化合物Aを含む溶液をミリポアフィルターで濾過して、続いて濾液とL-プロリンを含む溶液を混合することを更に含む。前記ミリポアフィルターは孔径0.45μmのナイロン膜が好ましい。
【００２６】
前記化合物Aを含む溶液とL-プロリンを含む溶液とを混合する温度は、一般的に30℃〜130℃であり、好ましくは50℃〜110℃であり、より好ましくは70℃〜90℃である。
【００２７】
前記製造方法によれば、前記化合物Aを含む溶液は下記工程で得ることができる：化合物Aと溶媒を混合して、化合物Aを含む溶液を形成する。好ましくは、前記化合物Aと溶媒を加熱条件下で混合する。前記加熱条件の温度は、化合物Aを完全に溶媒に溶かす、環境温度より高い温度が一般的である。一般的に30℃〜130℃であり、好ましくは50℃〜110℃であり、更に好ましくは70℃〜90℃である。
【００２８】
前記製造方法によれば、前記L-プロリンを含む溶液は下記工程により得ることができる：L-プロリンと95％エタノール水溶液を混合して、L-プロリンを含む溶液を形成する。好ましくは、前記95％エタノール水溶液の量は、L-プロリンの体積質量に対して90mg/mL〜120mg/mLである。ここで、パーセント(％)は質量百分率である。
【００２９】
前記化合物Aを含む溶媒は、極性、低毒性、揮発性を有してもよく、95％のエタノール水溶液と容易に混合でき、化合物Aを溶かすのによく、好ましくは、アセトン、エチルアセテート、エタノール、水及びアセトニトリルから選択される。前記化合物Aを含む溶液中、化合物Aを溶かすことができる溶媒の量は、前記化合物Aを含む溶液の濃度を25mg/mL〜400mg/mLの範囲、好ましくは50mg/mL〜300mg/mLの範囲になるように調整される。
【００３０】
前記製造方法において、L-プロリンは好ましくは化合物Aのモル比の1〜2倍とする。
【００３１】
前記混合では本分野における慣例の方法を採用することができ、例えばボルテックス混合、マグネティック混合、タービュランス混合等である。前記混合の時間は一般的に1〜30分であり、好ましくは1〜10分である。
【００３２】
前記冷却は自然冷却を採用しても良く、急速冷却を採用しても良い。前記急速冷却とは、典型的には、氷水浴或いは氷塩浴等のすばやい反応系で温度を下げることである。
【００３３】
化合物A及びL-プロリンの沈殿で形成される複合物の共晶体を晶出させる冷却では、一般的に室温まで冷却する。本発明中、前記室温とは、環境温度のことを指し、一般的に、薬局方に規定される「室温」である、10℃〜30℃とする。
【００３４】
前記冷却速度は、好ましくは1〜20℃/時間であり、更に好ましくは5〜10℃/時間であり、冷却速度が速いと結晶体の粒径の小さな結晶体が形成され、冷却速度が遅いと結晶体の成長に役立ち、完璧な結晶体の格子を形成するのに有利である。
【００３５】
本発明の製造方法において、各工程は、好ましくは攪拌する条件下で行われ、冷却と晶析が攪拌条件下で行われる場合、溶液の上中下部分の溶液の温度を均一にすることができ、結晶体の均質性に有利である。
【００３６】
沈殿後、化合物AとL-プロリンで形成される複合物の共晶体は、一般的に濾過、洗浄及び乾燥を含む本分野における慣例の方法によって、分離を行うことができる。前記濾過は吸引濾過が挙げられる。前記濾過の条件と手順は、本分野における慣例の濾過手法を挙げることができる。前記洗浄で使う溶媒は、好ましくはn-ヘプタンである。前記乾燥は本分野における慣例の方法を採用でき、例えば常圧乾燥或いは減圧乾燥等である。前記乾燥の温度は、好ましくは40℃である。
【００３７】
本発明における薬物活性物質として用いられる共晶体は、好ましくは、実質的に純粋な形であり、すなわち、実質的に化合物AとL-プロリンで形成される結晶体のその他の形を含まない。特に断りがない限り、本発明は、本出願で提供された化合物AとL-プロリンで形成される複合物の１種類以上の他の多晶結晶体との混合物を含む。薬物活性物質が混合された共晶体の場合は、本発明で提供された化合物AとL-プロリンで形成された複合物の共晶体の少なくとも50％が、混合された共晶体に含まれる。ここでのパーセント(％)は質量百分率とする。
【００３８】
また、本発明は、ブドウ糖誘導体とL-プロリンで形成される複合物の共晶結晶形を、ナトリウム依存のブドウ糖輸送体SGLT（特にSGLT2）から引き起こされる疾患及び／又は症状を治療及び／又は予防するために用いる薬物の製造において使用することをも提供する。
【００３９】
更に、本発明は、ブドウ糖誘導体とL-プロリンで形成される複合物の共晶体を、代謝障害の治療及び／又は予防に用いる薬物の製造において使用することをも提供する。
【００４０】
前記代謝疾患は、一般に、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病合併症、代謝性アシドーシス又はケトアシドーシス、反応性低血糖症、高インスリン血症、糖質代謝異常症、インスリン抵抗性、代謝性症候群、原因別の脂質異常症、動脈硬化症及び関連疾患、肥満症、高血圧、慢性心不全、水腫及び高尿酸血症が挙げられる。
【００４１】
また、本発明は、ブドウ糖誘導体とL-プロリンで形成される複合物の共晶体が膵β-細胞の退行を予防するための薬剤、又は膵β-細胞の機能を改善及び／又は回復させるための薬剤の製造における使用をも提供する。
【００４２】
本分野における常識を逸脱しないことを条件に、前記好ましい各条件を適宜組み合わせて、それによって本発明の好ましい態様にすることができる。
【００４３】
本発明に関する原料及び試薬は、市販のものが用いられる。
【００４４】
本発明における有益な効果としては、化合物A及びL-プロリンで形成される複合物を初めて製造することに成功したことである。その共晶体は優れた物理的化学的性質を有し、その水溶性は高く、吸水性が低く、安定性が高く、特に化合物Aを含有する様々な医薬製剤を製造することに適することである。本発明における製造方法はその操作が簡単で便利であり、工業化生産に適する。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１は、実施例１における化合物Ａ及びＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の粉末X線回析の図である。
【図２】図２は、実施例１における化合物Ａの粉末X線回析の図である。
【図３】図３は、実施例２における化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の偏光顕微鏡像の写真である。
【図４】図４は、実施例２における化合物Ａの偏光顕微鏡像の写真である。
【図５】図５は、実施例３における化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の動的水蒸気吸着等温線の図である。
【図６】図６は、実施例３における化合物Ａの動的水蒸気吸着等温線の図である。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明を以下の態様により更に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の実施例において実験条件が特定されないときは、普通の方法と条件に従い、或いは製品取扱説明書に記載されている条件と方法に従う。
【実施例】
【００４７】
下記実施例において、化合物Ａは、例えばWO2012/109996に記載されている現行の方法で製造することができた。
【００４８】
［実施例1  化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の製造について］
化合物Ａ（25.0mg）をアセトン（1 mL）に溶かし、30℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜（ナイロン膜）で濾過し、それから濾過した後の溶液を30℃の加熱台に置き、ゆっくりとマグネティック撹拌しながら、等モル比1mol/LのＬ-プロリンを含む95%エタノール水溶液（53.4 μL）をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、5分経過した後、溶液が濁り、白い固形物が析出し始めた。混合物を、撹拌下で10℃/時間の速度で温度を室温まで冷却し、その間に、多くの白い沈殿物が析出された。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで1回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た。
【００４９】
［実施例2  化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の製造について］
化合物Ａ（25.0mg）をアセトン（1 mL）に溶かし、35℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜（ナイロン膜）で濾過し、それから濾過した後の溶液を35℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのＬ-プロリンを含む95%エタノール水溶液（106.8 μL）をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、10分経過した後、溶液が濁り、白い固形物が析出し始めた。混合物を、撹拌下で15℃/時間の速度で温度を室温まで冷却し、その間に、多くの白い沈殿物が析出された。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタン2回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た。
【００５０】
［実施例3  化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の製造について］
化合物Ａ（25.0mg）をアセトニトリル（1 mL）に溶かし、30℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜（ナイロン膜）で濾過し、それから濾過した後の溶液を30℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、等モル比1mol/LのＬ-プロリンを含む95%エタノール水溶液（53.4 μL）をゆっくり加えた。続けてマグネティック撹拌し、10分経過した後、溶液が濁り、次に、撹拌して10℃/時間の速度で温度を室温まで冷却し、その間に、たくさんの白い沈殿物が析出された。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで1回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た。
【００５１】
［実施例4  化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の製造について］
化合物Ａ（25.0mg）をアセトニトリル（1 mL）に溶かし、45℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜（ナイロン膜）で濾過し、それから濾過した後の溶液を45℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのＬ-プロリンを含む95%エタノール水溶液（106.8 μL）をゆっくり加えた。続けてマグネティック撹拌し、15分経過した後、溶液が濁り、次に、撹拌下で15℃/時間の速度で温度を室温まで冷却し、その間に、多くの白い沈殿物が析出された。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで2回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た。
【００５２】
［実施例5  化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の製造について］
化合物Ａ（25.0mg）を酢酸エチル（1 mL）に溶かし、40℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜（ナイロン膜）で濾過し、それから濾過した後の溶液を35℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、等モル比の1mol/LのＬ-プロリンを含む95%エタノール水溶液（53.4 μL）をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、10分経過した後、溶液が濁り、次に、撹拌下で10℃/時間の速度で温度を室温まで冷却し、その間に、多くの白い沈殿物が析出された。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで1回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た。
【００５３】
［実施例6  化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の製造について］
化合物Ａ（25.0mg）を酢酸エチル（1 mL）に溶かし、45℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜（ナイロン膜）で濾過し、それから濾過した後の溶液を45℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのＬ-プロリンを含む95%エタノール水溶液（106.8 μL）をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、15分経過した後、溶液が濁り、次に、撹拌下で溶液の温度を15℃/時間の速度で室温まで冷却し、その間に、たくさんの白い沈殿物が析出された。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで2回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た。
【００５４】
［実施例7  化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の製造について］
化合物Ａ（100.4 mg）をアセトン（0.5 mL）に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜（ナイロン膜）で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのＬ-プロリンを含む95%エタノール水溶液（429 μL）をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、20分経過した後、溶液が濁り、白い固形物が析出し始めた。マグネティック撹拌し、溶液の温度を5℃/時間の速度で室温まで冷却し、白い沈殿物を析出した。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た（46.9 mg，収率31.3%）。
【００５５】
［実施例8  化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の製造について］
化合物Ａ（250.4 mg）をアセトン（1 mL）に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜（ナイロン膜）で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのＬ-プロリンを含む95%エタノール水溶液（1088 μL）をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、15分経過した後、溶液が濁り、白い固形物が析出し始めた。マグネティック撹拌下で溶液の温度を5℃/時間の速度で室温まで冷却し、白い沈殿物を析出した。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た（331.8 mg，收率88.8%）。
【００５６】
［実施例9  化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の製造について］
化合物Ａ（250.9 mg）をアセトン（1 mL）に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜（ナイロン膜）で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのＬ-プロリンを含む95%エタノール水溶液（1090 μL）をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、25分経過した後、溶液が濁り、白い固形物が析出し始めた。マグネティック撹拌下で溶液の温度を5℃/時間の速度で室温まで冷却し、白い沈殿物を析出した。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た（271.0 mg，収率72.5%）。
【００５７】
［実施例10  化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の製造について］
化合物Ａ（250.9 mg）をアセトン（1 mL）に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜（ナイロン膜）で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのＬ-プロリンを含む95%エタノール水溶液（1090 μL）をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、25分経過した後、溶液が濁り、白い固形物が析出し始めた。マグネティック撹拌下で溶液の温度を5℃/時間の速度で室温まで冷却し、白い沈殿物を析出した。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た（271.0 mg，収率72.5%）。
【００５８】
［実施例11  化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の製造について］
化合物Ａ（100.7 mg）をアセトン（0.5 mL）に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜（ナイロン膜）で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのＬ-プロリンを含む95%エタノール水溶液（433μL）をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、25分経過した後、溶液が濁り、白い固形物が析出し始めた。マグネティック撹拌下で溶液の温度を5℃/時間の速度で室温まで冷却し、白い沈殿物を析出した。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た（93.6 mg，收率64.4%）。
【００５９】
［実施例12  化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の製造について］
化合物Ａ（100.8 mg）をアセトン（0.5 mL）に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜（ナイロン膜）で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのＬ-プロリンを含む95%エタノール水溶液（433μL）をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、25分経過した後、溶液が濁り、白い固形物が析出し始めた。マグネティック撹拌下で溶液の温度を5℃/時間の速度で室温まで冷却し、白い沈殿物を析出した。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た（107.8 mg，收率71.4%）。
【００６０】
［実施例13  化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の製造について］
化合物Ａ（200.4 mg）をアセトン（1.2 mL）に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜（ナイロン膜）で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのＬ-プロリンを含む95%エタノール水溶液（856 μL）をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、25分経過した後、溶液が濁り、白い固形物が析出し始めた。次に、混合物を速やかに氷浴して10分冷却し、白い沈殿物を析出させた。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た。
【００６１】
［実施例14  化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の製造について］
化合物Ａ（272.3 mg）をアセトン（3.6 mL）に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜（ナイロン膜）で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのＬ-プロリンを含む95%エタノール水溶液（1164 μL）をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、10分経過した後、溶液が濁り、白い固形物が析出し始めた。次に、撹拌下で混合物の温度を5℃/時間の速度で室温まで冷却し、白い沈殿物を析出させた。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た（327.3 mg，収率80.6%）。
【００６２】
［実施例15  化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の製造について］
化合物Ａ（400.6 mg）をアセトン（4.8 mL）に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜（ナイロン膜）で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのＬ-プロリンを含む95%エタノール水溶液（1712 μL）をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、10分経過した後、溶液が濁り、更に0.5分後、白い固形物がたくさん析出し、次にマグネティック撹拌下で、溶液の温度を20℃/時間の速度で室温まで冷却した。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た（461 mg，収率77.1%）。
【００６３】
［実施例16  化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の製造について］
化合物Ａ（589 mg）をアセトン（7.068 mL）に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜（ナイロン膜）で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのＬ-プロリンを含む95%エタノール水溶液（2977 μL）をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、1分経過した後、溶液が濁り、白い固形物がたくさん析出し、マグネティック撹拌下で混合物の温度を20℃/時間の速度で室温まで冷却した。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た。
【００６４】
［実施例17  化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の製造について］
化合物Ａ（407.52 mg）をアセトン（4.8 mL）に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜（ナイロン膜）で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのＬ-プロリンを含む95%エタノール水溶液（1742μL）をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、1分経過した後、溶液が濁り、更に1分後、白い固形物がたくさん析出し、マグネティック撹拌下で混合物の温度を10℃/時間の速度で室温まで冷却した。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た（476.75 mg，収率78.4%）。
【００６５】
［実施例18  化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の製造について］
化合物Ａ（410.5 mg）をアセトン（4.8 mL）に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜（ナイロン膜）で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのＬ-プロリンを含む95%エタノール水溶液（1754μL）をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、1分経過した後、溶液が濁り、更に1分後、白い固形物がたくさん析出し、次に、マグネティック撹拌下で混合物の温度を10℃/時間の速度で室温まで冷却した。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た（445.98 mg，収率72.8%）。
【００６６】
［実施例19  化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の製造について］
化合物Ａ（404.52 mg）をアセトン（4.8 mL）に溶かし、55℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜（ナイロン膜）で濾過し、それから濾過した後の溶液を55℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのＬ-プロリンを含む95%エタノール水溶液（1729μL）をゆっくり加えた。引き続きマグネティック撹拌し、1分経過した後、溶液が濁り、白い固形物がたくさん析出し、次に、マグネティック撹拌下で混合物の温度を20℃/時間の速度で室温まで冷却した。懸濁液を吸引濾過して析出された白い固形物を分離し、n−へプタンで3回リンスした。次に、生産物を真空オーブンに入れ、40℃の減圧下で乾燥し、最終製品を得た（437.95 mg，収率72.6%）。
【００６７】
［比較例１  化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の製造について］
化合物Ａ（102.0 mg）をアセトン（0.5 mL）に溶かし、80℃まで加熱し、マグネティック撹拌で十分に溶解させてから、0.45 μm細孔径膜（ナイロン膜）で濾過し、それから濾過した後の溶液を80℃の加熱台に置き、マグネティック撹拌しながら、2倍モル比1mol/LのＬ-プロリンを含む95%エタノール水溶液（436 μL）をゆっくり加えた。１時間のマグネティック撹拌後、溶液は澄んでおり、次に10℃/時間の速度で室温まで冷却した。溶液は濁り、室温で12時間撹拌した後、少量の白い固形物が析出し始めた。しかし、撹拌を止めると混合物は澄み、少量の油が溶液の表面に浮かんでいることが観察された。混合物を4℃で12時間保存した後、固形物は見られなくなった。
【００６８】
上記の比較例１によると、化合物Ａの溶媒にイソプロピルを用いた場合、他の条件について先に述べた本発明の製造方法に厳密に従ったとしても、化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体は得られなかった。化合物Aの溶媒は、本製造方法において重要な要素であることが証明された。溶媒は、化合物Aを溶解するのに良好な溶媒であるだけでなく、95%エタノール水溶液と混和性がある溶媒でなければならない。
【００６９】
＜実施例1  粉末X線回析の同定＞
1．サンプル：実施例1〜19に従って製造された化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体と、化合物Ａ。
【００７０】
2．粉末X線回析のパラメーター：Cu-Kα1源(＝1.54056Å）；オペレーティング電圧：40kV；オペレーティング電流：40mA；検出器：PSD検出器；スキャン角度： 4〜40°（2θ）；ステップ値：0.05°；スキャンスピード：0.5秒/ステップ。
【００７１】
3．試験結果
実施例1〜19に製造された化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の粉末X線回析ダイアグラムを図１に示す。図１から、化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の粉末X線回析の回折ピーク値は、が以下の数値から選択されることがあるとわかった：回折角度2θ=4.339，11.499，12.835，13.921，15.294，16.212，16.804，17.154，18.335，19.274，19.982，22.710，23.218，24.885，27.940，29.612及び30.313。図１中に示される数値に対応するピークを表１に示す。
【００７２】
【表１】
0005858513.tif 000009
【００７３】
開始材料の化合物Aの粉末X線回析ダイアグラムを図２に示す。図２から、開始材料の化合物Aの粉末X線回析の回析ピークははっきりしていないことがわかり、これは、開始材料の化合物Aがアモルファスであることを意味する。
【００７４】
＜実施例2  偏光顕微鏡方法＞
1．サンプル：実施例1〜19に従って製造された化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体と、化合物Ａ。
【００７５】
2. 偏光顕微鏡のパラメーター：接眼レンズ10倍拡大、対物レンズ10倍拡大。
【００７６】
3.試験結果
実施例1〜19に従って製造された化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の偏光顕微鏡像の写真を図３に示す。図３から、共晶体は、明らかに複屈折性を有し、不均一の粒状の晶相を示す。粒径は、10〜50μm範囲内に分布する。
【００７７】
開始材料の化合物Ａの偏光顕微鏡像の写真を図４に示す。化合物Ａは複屈折現象がなく、不均一のガラス状態である。
【００７８】
上記の比較からすると、アモルファスの化合物Ａに比べて、本発明の化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の粒状の共晶体は、安定性が良く、医薬製造工程を順調に進めることができることがわかる。
【００７９】
＜実施例3  動的水蒸気吸着試験＞
１．サンプル：実施例1〜19に従って製造された化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体と、化合物Ａ。
【００８０】
2．動的水蒸気吸着試験のパラメーター：装置：動的水蒸気吸着分析器（DVS Advantage，Surface Measurement System Ltd.）；試験温度：25℃；吸着範囲：相対湿度0-95%;ステップ間隔：相対湿度5％；重量増加の平衡基準：5分間での重量変化が0.01%未満；最長平衡時間：120分。
【００８１】
3．試験結果
実施例1〜19に従って製造された化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体の動的水蒸気吸着等温線を図5に示す。図5では、初期質量10.2006 mg、相対湿度が0〜85%RHに上昇すると、Ｌ-プロリンの複合物の共晶体は、徐々に水分を吸収し、吸収された水分はわずか2.174%で、RHは95%であるが、最終的に重量は約9.967%増加することがわかった。これは、化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体は、通常の条件下で水分に対して敏感ではないことを示唆する。図5において、相対湿度は、空気中の水蒸気圧と飽和水蒸気圧の比と定義される。
【００８２】
化合物Aの動的水蒸気吸着等温線を図6に示す。図6では、初期質量が10.3109 mgで相対湿度が50％の場合、化合物Aの水分吸収速度は明らかに加速し、吸収された水分は約4.8％であり、迅速に水分を吸収し続け、相対湿度が95%RHになると、重量は最終的に14.72%増加することがわかる。従って、化合物Aは水分に対して敏感である。図6において、Y軸は、サンプルの乾燥重量に対してそのサンプルの重量獲得百分率である。図6において、相対湿度は、空気中の水蒸気圧と飽和水蒸気圧の比と定義される。
【００８３】
上記に比較からすると、本発明の化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体は、吸湿性が低く、これは明らかに有利であることを示す。
【００８４】
＜実施例4  溶解度試験＞
１．サンプル：実施例1〜19に従って製造された化合物ＡとＬ-プロリンで形成される複合物の共晶体と、化合物Ａ。
【００８５】
2．溶解度試験方法： 2-3 mgのサンプルを正確に測定し、それぞれ小さいバイアルに入れ、適量の超純水を入れて、目標濃度を2.0 mg/mLになるようにした。それから、25℃の環境で18時間、これ以上溶解度が変わらなくなるまでバイアルを回転させ、HPLCで薬物の濃度を測り、標準曲線を作成することによって薬物の溶解度を計算した。
【００８６】
HPLCの測定条件：装置：Agilent 1200 HPLC；クロマトグラフィーカラム；Zorbax SB-C8 （3.5 μm, 4.6×75 mm），SN: USEB009791；移動相Ａ：10 mmol/Lの酢酸アンモニウム水溶液（0.77g酢酸アンモニウムを1Lの Milli-Q水に入れて均一に混ぜる）、移動相Ｂ：アセトニトリル溶液、移動相Ａ：移動相Ｂ＝65：35（体積比）、カラム温度：２５℃；測定波長220nm；サンプリング体積：10 μL；流速：1 mL/分；測定時間5分；t0 =0.65分，tR =2.7分，K’=3.15（キャパシティ係数、この数値は２を超えること）テーリング係数＝1.1。
【００８７】
3．試験結果
【００８８】
【表２】
0005858513.tif 000010
【００８９】
【表３】
0005858513.tif 000011
【００９０】
上記のＳＧＦはマニュアルモードの胃液、 SIF-Fastedは模擬腸液（食事前）、SIF-Fedは模擬腸液(食事後)という意味である。
【要約】
本発明はブドウ糖誘導体とプロリンの複合物、結晶体、その製造方法及び応用を開示する。前記共晶体の粉末X線回析図は、その回折する角度が2θである場合、その特徴的なピークは4.339，11.499，12.835，13.921，15.294，16.212，16.804，17.154，18.335，19.274，19.982，22.710，23.218，24.885，27.940，29.612及び30.313を含み、2θの誤差範囲は±0.1である。該当製造方法では、化合物A溶液とL-プロリン溶液を混合、冷却及び晶析する。本発明はまた、該当結晶体の薬物製造中における使用を提供する。本発明における共晶体は水溶性が高く、吸湿性が低く、安定性が高く、各種の製剤を製造することに適する。
0005858513.tif 000015
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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