(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリグリコール酸を素材とし、その結晶化度が21％以上であり、先端部の軸方向の収縮率が99％以上であるマイクロニードルアレイ。
【請求項２】
圧縮強度測定において、降伏点を有することを特徴とする請求項１に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項３】
マイクロニードルの形状が円錐形もしくは円錐台形もしくはコニーデ型であり、マイクロニードルは1段構造若しくは２段構造をとっており、マイクロニードルの針高さは0.1mmから1.5mmであり、マイクロニードル間の間隙は0.2mmから1.5mmであることを特徴とする請求項１又は２に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項４】
基板の上部に基板台部を有し、及び／又は基板の下部に凹凸を有することを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項５】
基板下部の凹部の深さは0.2mm以上であり、凹部が全基板面積の10％〜90％を占めることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項６】
マイクロニードルの先端部に薬物を保持させたことを特徴とする請求項１から５のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
【請求項７】
ポリグリコール酸を、シリンダー温度230〜280℃、金型温度60〜130℃、射出圧1000〜1500KPaで射出成形することによって、ポリグリコール酸の結晶化度が21％以上であり、先端部の軸方向の収縮率が99％以上であるマイクロニードルアレイを製造する製造方法。
【請求項８】
結晶化度が21％以上であり、先端部の軸方向の収縮率が99％以上であるポリグリコール酸を素材とするマイクロニードルアレイの先端から500μmの間に薬物を保持させた経皮吸収製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】本発明は、射出成形法によるポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）及びそれらの共重合体のマイクロニードル及びその製造に関する。
【背景技術】
【０００２】薬物の経皮的投与法において皮膚角質層は薬物透過のバリアとして働き、単に皮膚表面に薬物を塗布するだけでは薬物は十分に透過しない。これに対し微小な針、すなわちマイクロニードルを用いて角質層を穿孔することにより、塗布法より薬物透過効率を格段に向上させることができる。このマイクロニードルを基板上に多数集積したものがマイクロニードルアレイである。また、マイクロニードルアレイに、マイクロニードルアレイを皮膚に付着させるための粘着テープや使用まで無菌状態を維持するためのカバーシートなどを付加して使用しやすい製品としたものをマイクロニードルパッチという。ここにテープとは、フィルム、もしくは布又は紙に粘着剤を塗布したものをいう。【０００３】マイクロニードルの製造方法は、その素材が金属か樹脂かで大きく異なっているが、これまで色々な製造方法が試みられ報告されている。樹脂製のマイクロニードルは加工が容易であり、色々な形状のマイクロニードルが作製できるため、多くの検討が進められている。例えば、樹脂製の平板を加熱針により溶融して引っぱり成形する方法（特許文献１、２）、水溶性ポリマーの水溶液を鋳型に注入し、乾燥固化させて作製する方法（特許文献３、４）、溶融状態のポリグリコール酸をマイクロニードル型にプレス圧縮し低温で固化して製造する方法（特許文献５）、ポリグリコール酸の射出成形により製造する方法（特許文献６）等が報告されている。【０００４】「射出成形法」は、熱可塑性樹脂等を高温にして熔融させ、低温の金型に高圧注入して固化させる公知の方法である。射出成形に使用する樹脂としては、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂、ポリアミド樹脂、などの汎用樹脂、ポリカーボネート樹脂、変性ポリフェニレンエーテル樹脂、ポリブチレンテレフタレート樹脂、ポリエチレンテレフタレート樹脂等のエンジニアリングプラスチックを挙げることができる。マイクロニードルに好ましい熱可塑性樹脂としては、生体内に万一残留する際にポリブチレンテレフタレート樹脂のように生体内で非分解性であるよりも、例えばポリグリコール酸樹脂、ポリ乳酸及びそれらの共重合体、のような生体内分解性であり安全性が保障された樹脂が好適である。【０００５】射出成形条件を調節し結晶化度を高めれば、ポリグリコール酸の強度を高めることができる（特許文献７）。結晶化度が５％以上であるポリグリコール酸を得るには、樹脂温度２３０〜２７０℃、金型温度８０〜１３０℃という比較的高温条件で射出成形するとよいとされている（特許文献８）。これらのポリグリコール酸成型品は生活産業用途の品物であり、マイクロニードルにおける物性と結晶性との関係を示唆するものではなく、成型時の結晶化によってマイクロニードル物性が全く変わることは予想できない事柄であった。【０００６】また、射出成形法でマイクロニードルを製造するに際し、「皮膚を貫くためには、針１本あたりの圧縮強度が０．０５６Ｎ以上である必要がある」との経験則（非特許文献１）に基づき、成形条件（特に金型温度）とマイクロニードル物性との相関を調べた文献はこれまでみられない。特に、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、及びそれらの共重合体を素材として用い、鋭利な先端部を持つマイクロニードルを射出成形方法で製造するための条件を詳細に調べた報告は存在しない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０９３６７９号公報（再表、メドレックス）
【特許文献２】ＷＯ２０１０／０１６２１８号公報（再表、香川大学）
【特許文献３】特開２００８−１４２１８３号公報（富士フィルム）
【特許文献４】特開２０１０−０８２４０１号公報（コスメディ）
【特許文献５】ＷＯ２０１２−０５７３４５号公報（帝人）
【特許文献６】特開２０１４−０７９５５７号公報（コスメディ、段差）
【特許文献７】特開２００８−２６０９０２号公報（クレハ）
【特許文献８】特開２０１０−０５６４００号公報（東京大学）
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｓ．Ｐ．Ｄａｖｉｓ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２００４年、３７巻、１１５５−１１６３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】本発明が解決しようとする課題は、鋭利な先端部を持つマイクロニードルを射出成形法により製造するため、マイクロニードルの結晶化度と素材の物性や製造方法との関連を検討し、優れた性能を有するマイクロニードルの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題を解決するためになされた本発明に係る射出成形法によるマイクロニードルの製造方法は、ポリグリコール酸、ポリ乳酸若しくは両者の共重合体、又はそれらの混合物を素材とし、射出成形法により、その結晶化度が21％以上であり、先端部の軸方向の収縮率が99％以上であることを特徴とする。
【００１１】ポリグリコール酸を主原料とする熱可塑性樹脂材料からなるペレットを、マイクロニードル射出成形用金型を装着した射出成形機に供給し、シリンダー温度２３０〜２８０℃、金型温度６０〜１３０℃、射出圧１０００〜１５００ＫＰａで射出成形すれば、結晶化度を２０％以上とすることができる。
本発明の特徴は射出圧１０００〜１５００ＫＰａと、金型温度を６０〜１３０℃とすることであり、このような条件で射出し成形することにより結晶化が進行し、経時変化のない優れた物性のマイクロニードルが得られる。【００１２】熱可塑性樹脂材料として、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、若しくはこれらの共重合体を単独あるいは混合物として使用できる。さらに、本発明の目的を阻害しない範囲内において、無機フィラー、他の熱可塑性樹脂、などを配合した組成物を使用できる。【００１３】具体的には、ポリグリコール酸１００重量部に対して、０〜２０重量部の無機フィラー、０〜３０重量部の他の熱可塑性樹脂、などを配合した組成物（コンパウンド）を用いることができる。無機フィラーまたは他の熱可塑性樹脂が２０重量部を超過すると、得られる射出成形物の耐衝撃強度、強靭性が不足し、また、溶融加工性が低下するおそれがある。無機フィラーとしては、シリカ、酸化チタン、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、等が挙げられる。これらは、それぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて使用できる。【００１４】他の熱可塑性樹脂としては、ε−カプロラクトンの単独重合体及び共重合体、ＴＰＸ、等が挙げられる。これらの熱可塑性樹脂は、それぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて使用できる。他の熱可塑性樹脂は、ポリグリコール酸１００重量部に対して、通常０〜３０重量部の割合で使用される。【００１５】
本発明で定めた適切な射出成形条件を用いポリグリコール酸の結晶化度を21％以上とすれば、マイクロニードルをキャビティによくフィットさせて針が長くかつ圧縮応力が強いマイクロニードルが得られる。このマイクロニードルを圧縮すると明瞭な降伏点を示す。それに反し結晶化が不十分な場合は明瞭な降伏点を示さず、ずるずると曲がりヤング率も小さい。マイクロニードル１本あたりの降伏点での圧縮強度は0.070N程度となる。ニートレジンであって、このように高い圧縮強度を有するマイクロニードル射出成形物は、従来の射出成型マイクロニードル中に類を見ないものである。ポリグリコール酸を原料としても射出成形条件が結晶化に不適当であると、実施例・比較例で示すように、射出成形物の針形状は不揃いであり、密度が低くまた圧縮強度も低い。
【００１６】ポリグリコール酸の射出成形条件を最適化し結晶化度を高めることにより、従来品にはないような細く長い針となりまた極めて剛くて粘りのあるマイクロニードルが得られる。結晶化を高め圧縮強度を高めることはマイクロニードルの性質上極めて重要である。【００１７】結晶化度が高いポリグリコール酸マイクロニードルの針１本あたりの圧縮強度は約０．０７Ｎであり、０．０５６Ｎ（非特許文献１）を凌駕しているので確実に皮膚に刺入できる。それに反し結晶化度が低いと明瞭な降伏点がない場合が多い。降伏点が観測される場合であっても針１本あたりの圧縮強度は０．０３〜０．０５Ｎであり、皮膚刺入が危ぶまれる強度である。【００１８】結晶化度を高めたポリグリコール酸マイクロニードルは、形状の経時変化がきわめて小さいとの重要な特徴がある。結晶化度が低いと室温保存中に次第に結晶化が進行し、それに伴い針の高さが減少しまた基盤部も収縮し変形する。それに反し成型時に結晶化させておけばそのような変形が全く生じず、保存により針の変形が起こることがない。これは本発明のマイクロニードルの大きな特徴である。ポリグリコール酸成型物の結晶化度を高めるために非晶状態あるいは低結晶化状態で成形しその後高温にさらして（熱処理）結晶化を促し結果として結晶化された成型品を得る報告もある（特許文献８）。しかしながら本法はマイクロニードル成形には用いることはできない。なぜなら非晶状態で射出成型されたマイクロニードルを熱処理すると針が曲がったり、著しく短くなったりし、使用に耐えなくなるからである。【００１９】実際に射出成形法により結晶化度を高めたマイクロニードルを作成するには金型温度と射出圧力を調整することが重要である。本発明の特徴は射出圧１０００〜１５００ＫＰａとし金型温度を６０〜１３０℃とすることで優れたマイクロニードルを得ることができる。マイクロニードルは成型物としては小型であるので金型温度に直ちに冷却されるので射出成型のサイクル時間は短く１０秒から３０秒で可能である。【００２０】マイクロニードルの形状は途中に段を設けないまっすぐな針であっても、あるいは途中に１段、２段あるいは３段の段を設けてもよい。基板からマイクロニードル先端までの長さを針高さと定義するとき、針高さは０．１ｍｍから１．５ｍｍが適当でありより好ましくは０．２‐０．８ｍｍである。針高さが０．１ｍｍより小さいと皮膚への透過が困難である。また１．５ｍｍより大きいと深く刺入されるため、痛み、出血、などが起こりやすい。マイクロニードル間の間隙は０．２ｍｍ以上１．５ｍｍが適切である。間隙が０．２ｍｍより狭いとマイクロニードルの密度が高すぎて皮膚への挿入が困難となり１．５ｍｍより大きいと密度が疎となりすぎ、マイクロニードルアレイの単位面積あたりの薬剤投与量が小さくなる。【００２１】マイクロニードルは基板の中央部に林立するが、基板の形状は円形、楕円形、正方形など任意である。マイクロニードルの形状は円錐形、円錐台形、四角錐形、三角錐形、コニーデ型、等があり得るが円錐形、円錐台形、コニーデ型が皮膚への挿入抵抗を考慮すると最も適当である。【００２２】マイクロニードルの基板は、平坦な平面でなく凹凸構造を有していて、厚み０．３ｍｍ−１０ｍｍのものがよい。凸凹構造があると機械的強度を高めることができ、また経時変化による変形が少ないという利点を有する。凸凹構造には、穴がある場合を含む。
基板の凸部は約０．２〜１０ｍｍが好ましく凹部は０．２ｍｍ以上が好ましいが基板の凹部の深さは最大で基盤の厚さと同等な深さまで可能である。基板凹部の全基板面積に対する割合は１０％〜９０％が適当である。凹部割合が１０％以下であると凹凸を有するメリットが少ない。また９０％以上であると基板が全体として薄くなりマイクロニードルアレイの機械的強度を弱化させる恐れが生じる。【００２３】マイクロニードルに薬物を保持させて体内に送達させるとき、薬物は先端部のみに保持させるのが好適である。
ここに薬物とは、皮膚に働きかけ、あるいは皮膚を透過し、何らかの有益な作用を生じる化合物をいう。本発明の目的に適した薬物の例としては、例えば、生理活性ペプチド類とその誘導体、核酸、オリゴヌクレオチド、各種の抗原蛋白質、バクテリア、ウイルスの断片等が挙げられる。【００２４】上記生理活性ペプチド類とその誘導体との例としては、カルシトニン、副腎皮質刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ｈＰＴＨ（１→３４）、インスリン、セクレチン、オキシトシン、アンギオテンシン、β−エンドルフィン、グルカゴン、バソプレッシン、ソマトスタチン、ガストリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、エンケファリン、ニューロテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ブラジキニン、サブスタンスＰ、ダイノルフィン、甲状腺刺激ホルモン、プロラクチン、インターフェロン、インターロイキン、Ｇ−ＣＳＦ、グルタチオンパーオキシダーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ、デスモプレシン、ソマトメジン、エンドセリン、及びこれらの塩等が挙げられる。抗原蛋白質としては、インフルエンザ抗原、ＨＢｓ表面抗原、ＨＢｅ抗原等が挙げられる。【００２５】マイクロニードルの先端に薬物の溶液を塗布してマイクロニードル先端に薬物を付着させるに際しては、薬物の付着力を高め刺入に際し剥がれ落ち難くするため、薬物の水溶液中に共存物質を溶解させておき、塗布乾燥後に薬物が共存物質とともにマイクロニードルに付着していることが望ましい。共存物質としては薬物の安定性を損なわない物質であることが必要であり、例えば、ヒアルロン酸、コラーゲンやデキストリン、デキストラン、コンドロイチン、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、等の水溶性高分子物質、グルコース、蔗糖、マルトース、トレハロース、等の低分子糖類、及びその混合物がよい。必要に応じ酸化防止剤、界面活性剤、等をさらに共存させてもよい。
薬物の溶液はマイクロニードルの先端部から５００μｍ程度の範囲に塗布することが好ましい。
【発明の効果】
【００２６】
素材をポリグリコール酸、ポリ乳酸若しくは両者の共重合体、又はそれらの混合物とし、射出成形法により結晶化度を21％以上として製造されたマイクロニードルは、確実に皮膚に刺入できる強度と針の皮膚挿入にあたって曲がることはない。かつ生分解性を有していて折れる等の事故に対し安全である。射出成形法は大量生産が容易であり、本方法により良質なマイクロニードルを安価に提供できる。
【００２７】
ポリグリコール酸を素材とし、金型温度60〜130℃、射出圧1000〜1500KPaで射出成形すれば、できあがったマイクロニードルの結晶化度を21％以上とすることができ、確実に刺入でき、かつ長期間の保存に耐えるマイクロニードルアレイとなる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】マイクロニードルアレイの断面の模式図
【図２】実施例１のマイクロニードルアレイのマイクロニードルの顕微鏡写真
【図３】実施例１のマイクロニードルアレイの表面（右）及び背面（左）の写真
【図４】比較例１のマイクロニードルアレイのマイクロニードルの顕微鏡写真
【図５】６０℃２４時間後の実施例１のマイクロニードルアレイの顕微鏡写真
【図６】６０℃２４時間後の比較例１のマイクロニードルアレイの顕微鏡写真
【図７】実施例１と比較例１のマイクロニードルパッチの圧縮〜ひずみ曲線の図
【図８】実施例１マイクロニードル皮膚投与後の顕微鏡写真
【図９】比較例１マイクロニードル皮膚投与後の顕微鏡写真
【図１０】実施例９のマイクロニードル顕微鏡写真
【図１１】実施例１のマイクロニードルアレイの４０℃において３カ月経過後横方向からの顕微鏡写真
【図１２】実施例９のマイクロニードルアレイの４０℃において３カ月経過後の横方向からの顕微鏡写真
【発明を実施するための形態】
【００２９】以下、本発明の実施の形態を実施例に基づき説明する。しかし、本発明は実施例の内容に限定されるわけではない。
典型的な２段構造のマイクロニードルアレイの断面図を模式的に図１に示す。マイクロニードルは先端部１１と基底部１２とを有する。基板１４は基板台部１３を有し、凹凸を設けている。
【００３０】ポリグリコール酸としては、（ａ）温度（２５０℃）、剪断速度１００／ｓｅｃで測定した溶融粘度η＊が５００〜１０００Ｐａ・ｓ、（ｂ）融点Ｔｍが２２０℃以上、（ｃ）密度が約１．５ｇ／ｃｍ３であるポリグリコール酸が好適に使用できる。例えば、（株）クレハ製のポリグリコール酸樹脂が好適である。
以下の実施例及び比較例では、ポリグリコール酸（高純度Ｋｕｒｅｄｕｘ：（株）クレハ製）を用いた。
【００３１】（１．高結晶化マイクロニードルの射出成形法による製造）
金型を射出成形機（ファナック（株））に取付け、ポリグリコール酸を溶融して射出成形を行なった。シリンダー温度２３５℃、射出圧力１３５０ＫＰａ、金型温度１２０℃、で射出成形し図１に示すような断面形状の乳白色のマイクロニードルアレイを取り出した。得られたマイクロニードルアレイのマイクロニードル部分の顕微鏡写真を図２に、このマイクロニードルアレイの表面及び裏面の写真を図３に示す。アレイにあるマイクロニードルの総数は４５８本であり、円錐台状の形状を示した。このマイクロニードルアレイを実施例１とする。
【００３２】実施例１のマイクロニードルは図１に示すような２段構造をとっている。そのサイズは、基底部直径０．１３ｍｍ、基底部高さ０．１ｍｍ、先端部頂点直径０．０３４ｍｍ、先端部底直径０．０６２ｍｍ、先端部高さ０．３ｍｍであった。マイクロニードル間の距離は０．４ｍｍであった。基板は長径１．４ｍｍ、短径１．２ｍｍ、厚さ１．０ｍｍの楕円形であり、その上部に厚さ１．０ｍｍの基板台部を有する。基板の下部は平坦面でなく凹凸構造を有し、深さ０．５ｍｍの格子状の穴を有する。
なお、基底部高さと先端部高さの合計がマイクロニードルの針高さである。
【００３３】金型温度をいろいろ変化させ、実施例１と同様にして実施例２から実施例８までのマイクロニードルアレイを作成した。結果は表２にまとめる。ただし、実施例８のマイクロニードルは１段構造をとっている。なお１段構造とは、マイクロニードルが基底部を有さず、先端部のみで構成されているものをいう。
【００３４】（２．低結晶化マイクロニードルの射出成形法による製造）
金型温度を４０‐５０℃とし、実施例１とほぼ同様の条件でマイクロニードルアレイを射出成形した。得られたマイクロニードルの顕微鏡写真を図４に示す。得られたマイクロニードルの先端部頂点直径は約０．０３８ｍｍであり、先端部高さが約０．２５ｍｍの円錐台状のマイクロニードルを持つほぼ透明なマイクロニードルアレイが作製できた。このマイクロニードルアレイを比較例１とする。
【００３５】シリンダー温度や金型温度をいろいろ変化させ、同様にして比較例２から比較例４までのマイクロニードルアレイを作成した。結果は表２にまとめる。但し比較例４のマイクロニードルは２段型ではなく１段型である。
【００３６】（３．マイクロニードルの加熱保持安定性）
ポリグリコール酸製マイクロニードルアレイを１，２−ジクロロエタンに入れると底に沈む。１，２−ジクロロエタンに四塩化炭素を加えて混合すると、やがてマイクロニードルアレイは浮上する。マイクロニードルアレイが浮上も沈殿もしない状態の１，２−ジクロロエタンと四塩化炭素の混合液の密度を７本組比重計（（株）相互理化学硝子製作所）で求め、その密度をマイクロニードルアレイの密度とした。
【００３７】ポリグリコール酸製マイクロニードルアレイの密度ρ（ｇ／ｃｍ３）を用いて結晶化度Ｘ（％）を次式により算出した。
Ｘ＝（１／ρａ−１／ρ）／（１／ρａ−１／ρｃ）×１００
式中、ρａは結晶化度０％のポリグリコール酸の密度（＝１．５００ｇ／ｃｍ３）を、ρｃは結晶化度１００％のポリグリコール酸の密度（＝１．７００ｇ／ｃｍ３）を表す。
【００３８】６０℃において２４時間保持した後の密度およびサイズの変化を測定し、マイクロニードルアレイの経時安定性を検討した。
実施例１及び比較例１のマイクロニードルアレイを、６０℃で２４時間放置した後の写真を図５、図６に示す。また、それらの密度及び結晶化度を表１に示す。結晶化度が低い比較例１のものは、放置により結晶化が進み密度が上昇し、それに伴い異常変形していることがわかる。
【００３９】
【表１】
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【００４０】結晶化が進んでいた実施例１は、加熱保持によって密度も結晶化度も変化が極めて少ない。これに対し成型時結晶化度が低い比較例１は、加熱保持による密度と結晶化度の上昇が著しい。顕微鏡写真を比較すれば、実施例１では形状がほとんど変化しないのに反し、比較例１では針の収縮が著しいことが分かる。
【００４１】各実施例及び比較例について、製造後の先端部高さ（Ａ）と、それらを６０℃において２４時間保持した後の先端部高さ（Ｂ）を比較した。結晶化度が大きいものではＡとＢとは殆ど同じ値である（収縮していない）。しかし、結晶化度が小さいものでは、ＢはＡより小さく、先端部は大きく収縮している。結果を表２に示す。
【００４２】（４．マイクロニードルの強度）
マイクロニードルは皮膚に刺入できるに十分な強度を有しなければならない。圧縮強度が大きいものは容易に皮膚に刺入できると考えられるので、マイクロニードルの圧縮強度を小型卓上試験機（（株）島津製作所、ＥＺ  Ｔｅｓｔ）により測定した。試料を２枚のステンレスの板ではさみ１．０ｍｍ／ｍｉｎの速度で圧縮し、降伏点応力を求めた。マイクロニードル１本あたりの降伏点応力を圧縮強度とした（圧縮強度＝降伏点応力／針本数）。結果を図７に示す。ここに２０は実施例１、２１は比較例１のマイクロニードルアレイの結果である。実施例１においては圧縮強度０．０７Ｎを示したのに反し比較例においては明瞭な降伏点を示さない。
【００４３】実施例３と比較例３のマイクロニードルを基板背面に粘着テープを貼り付け、ボランティア上腕の皮膚にアプリケーターを用いて投与した。投与直後のマイクロニードルを回収し、それぞれのマイクロニードルが皮膚投与により曲がるか否かを測定した。１枚のマイクロニードルアレイの針の本数は４５８本であった。曲がった針の割合は実施例３において１．１％であったのに反し比較例３においては８０％の針が曲がっていた。図８（実施例３）、図９（比較例３）に顕微鏡写真を示す。
【００４４】実施例３のマイクロニードルがほぼ確実に皮膚内に投与されたことは、針先端にモデル色素を塗布後ヒト摘出皮膚に刺入し、投与し３０分後に引き抜いたとき、色素がマイクロニードル全面においてほぼ消失していることにより確認した。また、実施例３のマイクロニードルをボランティア上腕の皮膚にアプリケーターを用いて投与し、ＯＣＴによりマイクロニードルが皮膚の深部まで刺入していることを直接確認した。
【００４５】実施例１のマイクロニードルアレイの基板背面は凹凸を有する。凹部の深さは０．３ｍｍであり、凹部は背面の６０％を占める（図３参照）。基板の凹凸の効果を確認するため、実施例１と同様な射出成形条件で、凹部を有しない実施例９のマイクロニードルアレイを作成した。実施例１と実施例９のマイクロニードルアレイを４０℃において３カ月保持し、その後の両アレイの水平方向からの顕微鏡写真を図１１と図１２とに示す。マイクロニードルアレイの背面のそりは実施例１においてはほとんど観察されなかったが実施例９においては最大０．３２ｍｍが観察された（図１２における矢印間の距離＝０．３２ｍｍ）。マイクロニードルアレイの平面性が多少崩れても皮膚挿入性は確保できるが平面であることが望ましい。
【００４６】（５．結語）
以上のように、ポリグリコール酸マイクロニードルの結晶化はマイククロニードル物性に重大な影響を及ぼすことを確認した。結晶化の度合いを最も鋭敏に反映し容易に測定できるのは、マイクロニードルアレイを６０℃で２４時間加熱後の針高さの変化を測定することである。種々の条件下で作成したマイクロニードルアレイの先端部針高さ（Ａ）と６０℃２４時間加熱後の針高さ（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）を収縮率（％）として表２にまとめた。実施例８と比較例４のマイクロニードルアレイは、２段型ではなく１段型であるが、製造条件と収縮率に関しては２段型も１段型も大きな差異がなかった。
【００４７】
表２    各種条件で射出成型したマイクロニードルの収縮率
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【要約】
【課題】鋭利な先端部を持つマイクロニードルを射出成形法により製造するため、マイクロニードルの結晶化度と素材の物性や製造過程との関連を検討し、優れた性能を有するマイクロニードルの製造方法を提供する。
【解決手段】ポリグリコール酸を素材とし、シリンダー温度２３０〜２８０℃、金型温度６０〜１３０℃、射出圧１０００〜１５００ＫＰａで射出成形することによって、マイクロニードルの結晶化度が２０％以上であり、マイクロニードル１本あたりの圧縮強度が０．０５Ｎ以上であるマイクロニードルアレイを製造することができる。このマイクロニードルは、収縮率が９０％以上であることを特徴とする。
【選択図】図１【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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