(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺がん、非小細胞肺癌、結腸直腸がん、メラノーマ、膵臓がん、または肝細胞癌の処置または予防用の組合せ品であって、
構成要素Ａ：２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド：
またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；
および、
構成要素Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；
および、所望により、
構成要素Ｃ：１以上のさらなる医薬品の、組合せ品。
【請求項２】
肺がん、非小細胞肺癌、結腸直腸がん、メラノーマ、膵臓がん、または肝細胞癌の処置または予防用の医薬の製造のための、請求項１に記載の組合せ品の使用。
【請求項３】
請求項１に記載の組合せ品を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、
−  構成要素Ａ：一般式（Ａ１）または（Ａ２）の１以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；
構成要素Ｂ：一般式（Ｂ）の１以上のＮ−（２−アリールアミノ）アリールスルホンアミド化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；および、所望により、
構成要素Ｃ：１以上のさらなる医薬品の組合せ品；
−  構成要素Ａ：一般式（Ａ１）または（Ａ２）の１以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；
構成要素Ｂ：Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［（２−メチル−スルホニルエチルアミノ）メチル］−２−フリル］キナゾリン−４−アミン（以下、ラパチニブとも称する）；および、所望により、
構成要素Ｃ：１以上のさらなる医薬品の組合せ品；
−  構成要素Ａ：一般式（Ａ１）または（Ａ２）の１以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；
構成要素Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンを有する５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−アセタート１３−エステル（以下、パクリタキセルとも称する）；および、所望により、
構成要素Ｃ：１以上のさらなる医薬品の組合せ品
であって、ここで、いずれかの上記組合せ品の構成要素ＡおよびＢの一方または両方は、同時、並行、別個または逐次的にすぐに投与される医薬製剤の形態である、組合せ品に関する。構成要素は、経口、静脈内、局所、局所装置、腹膜内または経鼻経路により互いに独立して投与することができる。
【０００２】
本発明の他の態様は、がん、特に肺がん、具体的に非小細胞肺癌（以下、“ＮＳＣＬＣ”と略し記載する）、結腸直腸がん（以下、“ＣＲＣ”と略し記載する）、メラノーマ、膵臓がん、肝細胞癌、膵臓がん、肝細胞癌または乳がんの処置または予防用の医薬の調製のための上記組合せ品の使用に関する。
【０００３】
さらに、本発明は、以下を含むキットに関する：
−  構成要素Ａ：一般式（Ａ１）または（Ａ２）の１以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；
構成要素Ｂ：一般式（Ｂ）の１以上のＮ−（２−アリールアミノ）アリールスルホンアミド化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；および、所望により、
構成要素Ｃ：１以上のさらなる医薬品の組合せ品；
−  構成要素Ａ：一般式（Ａ１）または（Ａ２）の１以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；
構成要素Ｂ：ラパチニブ；および、所望により、
構成要素Ｃ：１以上のさらなる医薬品の組合せ品；
−  構成要素Ａ：一般式（Ａ１）または（Ａ２）の１以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；
構成要素Ｂ：パクリタキセル；および、所望により、
構成要素Ｃ：１以上のさらなる医薬品の組合せ品；
ここで、所望により、いずれかの上記組合せ品の構成要素ＡおよびＢの一方または両方は、同時、並行、別個または逐次的にすぐに投与される医薬製剤の形態である。構成要素は、経口、静脈内、局所、局所装置、腹膜内または経鼻経路により互いに独立して投与することができる。
【背景技術】
【０００４】
（背景）
ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤の組合せ：
プロテインキナーゼ、例えば上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の脱制御された活性化と下流のシグナル伝達キナーゼ（ＰＩ３ＫおよびＭＡＰＫ経路）は、ヒトのがんと関連する。そのような活性化キナーゼの阻害剤が個人において治療上有用であることが証明されたにもかかわらず、一部の患者ではこれらの薬剤に対して内因性の耐性または獲得性の耐性を呈する。したがって、新しい薬剤または新規な併用療法を開発することは、この内因性および獲得性の薬剤耐性に打ち勝つ長年にわたる切実な必要性をはっきりと示す。
【０００５】
ＣＲＣおよびＮＳＣＬＣの分子論的病原に対する最近の洞察は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に対するキナーゼ阻害剤およびモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含む特異的な標的指向型の治療を生じさせた。ＫＲＡＳおよびＢＲＡＦ遺伝子の活性化突然変異は腫瘍形成の遺伝的事象であり、これらの突然変異は抗ＥＧＦＲ薬に対する反応を決定する際の陰性の予測因子と関係する。さらなるデータは、ＥＧＦＲ抗体抵抗性の機序を考慮する場合、ＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ／ＡＫＴのなどの他のＥＧＦＲ下流分子も重要であることを示唆する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
予想外なことに、これは本発明の基礎を成すのだが、
−  構成要素Ａ：本明細書で記載および規定される一般式（Ａ１）または（Ａ２）の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；および
−  構成要素Ｂ：本明細書で記載および規定される一般式（Ｂ）のＮ−（２−アリールアミノ）アリールスルホンアミド化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；または
−  Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［（２−メチル−スルホニルエチルアミノ）メチル］−２−フリル］キナゾリン−４−アミン：
【化１】
0005886271.tif 000002
（本明細書中でラパチニブとも称する）；または
−  （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−アセタート１３−エステル（本明細書中でパクリタキセルとも称する）の組合せ品をＣＲＣ、ＮＳＣＬＣ、膵臓がん、肝細胞癌および乳がんの治療に関して評価した場合、それぞれの単独療法と比較して、相乗的に増大された抗腫瘍活性がこれらの組合せ品による実際に示された。これは、ＰＩ３Ｋ阻害剤−ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤−ラパチニブまたはＰＩ３Ｋ阻害剤−パクリタキセルを用いた臨床併用療法に対する基本的な正当性を提供する。
【０００７】
同じ機序および正当性は、ＲＴＫｓ、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫおよびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ／ＡＫＴ経路の分子における遺伝的改変による、または他の機構を通じたＲＴＫｓ、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫおよびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ／ＡＫＴ経路の分子の活性化による他のがんの徴候にも適用できる。
【０００８】
本出願人の認識に対し、先行技術には、
構成要素Ａ：一般式（Ａ１）または（Ａ２）の１以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；
構成要素Ｂ：一般式（Ｂ）の１以上のＮ−（２−アリールアミノ）アリールスルホンアミド化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；および、所望により、
構成要素Ｃ：１以上のさらなる医薬品の組合せ品；
または
構成要素Ａ：一般式（Ａ１）または（Ａ２）の１以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；
構成要素Ｂ：ラパチニブ；および、所望により、
構成要素Ｃ：１以上のさらなる医薬品の組合せ品；
または
構成要素Ａ：一般式（Ａ１）または（Ａ２）の１以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；
構成要素Ｂ：パクリタキセル；および、所望により、
構成要素Ｃ：１以上のさらなる医薬品
（所望により、上記の組合せ品のいずれかの構成要素ＡおよびＢの一方または両方が、同時、並行、別個または逐次的にすぐに投与される医薬製剤の形態であってよい）
のいずれもが、がん、特にＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、メラノーマ、膵臓がん、肝細胞癌または乳がんの処置または予防に有効であり得るとの一般的もしくは具体的開示または示唆は知られていない。
【０００９】
本発明に記載の試験化合物の作用に基づけば、本明細書で記載および規定される本発明の組合せ品は、がん、特にＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、メラノーマ、膵臓がん、肝細胞癌または乳がんの処置に有益な効果を示す。
【００１０】
したがって、第一の態様に関して、本発明は、
構成要素Ａ：一般式（Ａ１）または（Ａ２）の１以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；
構成要素Ｂ：一般式（Ｂ）の１以上のＮ−（２−アリールアミノ）アリールスルホンアミド化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；および、所望により、
構成要素Ｃ：１以上のさらなる医薬品の組合せ品；
構成要素Ａ：一般式（Ａ１）または（Ａ２）の１以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；
構成要素Ｂ：ラパチニブ；および、所望により、
構成要素Ｃ：１以上のさらなる医薬品の組合せ品；
および
構成要素Ａ：一般式（Ａ１）または（Ａ２）の１以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；
構成要素Ｂ：パクリタキセル；および、所望により、
構成要素Ｃ：１以上のさらなる医薬品の組合せ品（所望により、上記の組合せ品のいずれかの構成要素ＡおよびＢの一方または両方が、同時、並行、別個または逐次的にすぐに投与される医薬製剤の形態であってよい）に関する。構成要素は、互いに独立して、経口、静脈内、局所、局所装置、腹膜内または経鼻経路により投与されてよい。
【００１１】
第二の態様に関して、本発明は、がん、特にＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、メラノーマ、膵臓がん、肝細胞癌または乳がんの処置または予防のための医薬の製造のための上記の組合せ品のいずれかの使用に関する。
【００１２】
さらに、第三の態様に関して、本発明は、
構成要素Ａ：一般式（Ａ１）または（Ａ２）の１以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；
構成要素Ｂ：一般式（Ｂ）の１以上のＮ−（２−アリールアミノ）アリールスルホンアミド化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；および、所望により、
構成要素Ｃ：１以上のさらなる医薬品の組合せ品；
または
構成要素Ａ：一般式（Ａ１）または（Ａ２）の１以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；
構成要素Ｂ：ラパチニブ；および、所望により、
構成要素Ｃ：１以上のさらなる医薬品の組合せ品；
または
構成要素Ａ：一般式（Ａ１）または（Ａ２）の１以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体；
構成要素Ｂ：パクリタキセル；および、所望により、
構成要素Ｃ：１以上のさらなる医薬品の組合せ品
（所望により、上記の組合せ品のいずれかの構成要素ＡおよびＢの一方または両方が、同時、並行、別個または逐次的にすぐに投与される医薬製剤の形態であってよい）
を含むキットに関する。構成要素は、互いに独立して、経口、静脈内、局所、局所装置、腹膜内または経鼻経路により投与されてよい。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ＣＲＣ  ＳＷ６２０腫瘍細胞系における増殖に対するｃＡ＊およびｃＢの組合せにおけるアイソボログラム／組合せインデックス分析。
【図２】ｃＡ＊およびｃＢの併用治療によるカスパーゼ３／７の活性化。
【図３】Ｃｏ５８４１初代ヒト異種移植片ＣＲＣモデルにおける用量依存的腫瘍成長阻害。
【図４】Ｌｕ７１８７初代ヒト異種移植片ＮＳＣＬＣモデルにおける用量依存的腫瘍成長阻害。
【図５】Ｌｕ７３４３初代ヒト異種移植片ＮＳＣＬＣモデルにおける用量依存的腫瘍成長阻害。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（本発明の詳細な記載）
本発明の上記態様に関する実施形態に関して、該組合せ品は、
構成要素Ａ：一般式（Ａ１）の１以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物：
【化２】
0005886271.tif 000003
（Ａ１）
［式中、
Ｘは、ＣＲ５Ｒ６またはＮＨを表し；
Ｙ１は、ＣＲ３またはＮを表し；
Ｙ２−−−−−−Ｙ３間の化学結合は、単結合または二重結合であり、
但し、Ｙ２−−−−−−Ｙ３が二重結合を表す場合、Ｙ２およびＹ３は独立してＣＲ４またはＮを表し、ならびにＹ２−−−−−−Ｙ３が単結合を表す場合、Ｙ２およびＹ３は独立してＣＲ３Ｒ４またはＮＲ４を表し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は独立してＣＨ、ＣＲ２またはＮを表し；
Ｒ１は、Ｒ１１から選択される１〜３の置換基を所望により有するアリール、
Ｒ１１から選択される１〜３の置換基を所望により有するＣ３−８シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたは１以上のハロゲンで所望により置換されたＣ１−６アルキル、
カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたは１以上のハロゲンで所望により置換されたＣ１−６アルコキシ、
または
飽和もしくは不飽和３〜１５員の単環式もしくは二環式複素環であり、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より選択される１〜３のヘテロ原子を含み、Ｒ１１から選択される１〜３の置換基を所望により有し、
ここで、
Ｒ１１は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、Ｎ−（ホルミル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルカンスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノメチレン］アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）メチレン］アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルケニル］アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
Ｎ−アリールアミノ（ここで、該アリール部分は、Ｒ１０１から選択される１〜３の置換基を所望により有する）、Ｎ−（アリールＣ１−６アルキル）アミノ（ここで、該アリール部分は、Ｒ１０１から選択される１〜３の置換基を所望により有する）、アリールＣ１−６アルコキシカルボニル（ここで、該アリール部分は、Ｒ１０１から選択される１〜３の置換基を所望により有する）、
モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノもしくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノで所望により置換されたＣ１−６アルキル、
モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルホンアミド、もしくはＮ−（アリール）スルホンアミドで所望により置換されたＣ１−６アルコキシ、
または
Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和もしくは不飽和環であり、Ｒ１０１から選択される１〜３の置換基を所望により有する該環を表し、
（ここで、Ｒ１０１は、
ハロゲン、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ピリジル、
モノ−  ジ−もしくはトリ−ハロゲンで所望により置換されたＣ１−６アルキル、
または
シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルもしくはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンで所望により置換されたＣ１−６アルコキシを表す）；
Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、アミノＣ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、アリール、
Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和もしくは不飽和複素環であり、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルボニルアミノ、フェニル、フェニルＣ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、もしくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノで所望により置換され、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０
（ここで、
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、またはＯ、ＳおよびＮからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する５−７員の飽和もしくは不飽和複素環を表し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、フェニル、もしくはベンジルで所望により置換される。）
Ｒ２１で所望により置換されたＣ１−６アルキル
または
Ｒ２１で所望により置換されたＣ１−６アルコキシを表し、
（ここで、
Ｒ２１は、シアノ、モノ−、ジもしくはトリ−ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ハロフェニルＣ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ２−６アルキレニル（alkylenyl）、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０１、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ２０１、Ｃ３−８シクロアルキル、イソインドリノ、フタルイミジル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、アリールまたはＯ、ＳおよびＮからなる群より選択される１〜４のヘテロ原子を有する５もしくは６員の飽和もしくは不飽和複素環であって、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、もしくはベンジルで所望により置換された該飽和もしくは不飽和複素環を表し、
ここで、
Ｒ２０１は、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ハロフェニルＣ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ２−６アルキレニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される１〜４のヘテロ原子を有する５もしくは６員の飽和もしくは不飽和複素環であって、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノもしくはベンジルで所望により置換された該飽和もしくは不飽和複素環を表す）;
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アミノカルボニル、またはアリールＣ１−６アルコキシもしくはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンで所望により置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素 もしくはＣ１−６ アルキルを表し；および
Ｒ６は、ハロゲン、水素もしくはＣ１−６アルキルを表す。］
またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体を有し、前記化合物は、２００４年４月８日に国際公開第０４／０２９０５５号として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０３７７（引用により本明細書に完全に組み込まれる）において一般式Ｉ、Ｉ−ａおよびＩ−ｂの化合物として公開されている。国際公開第０４／０２９０５５号において、一般式Ｉ、Ｉ−ａおよびＩ−ｂの化合物は、６頁（以下参照）に記載され、それらは該文献の２６頁（以下参照）で示される方法に従って合成することができ、該文献の４７頁〜１０６頁の具体的な化合物の実施例１−１から１−２１０、１０７頁〜２０４頁の具体的な化合物の実施例２−１から２−３６８、２０５頁〜２０７頁の具体的な化合物の実施例３−１から３−２、および２０８頁〜２１０頁の具体的な化合物の実施例４−１から４−２として例示されている。
【００１５】
該構成要素Ａは、同時、並行、別個または逐次的にすぐに投与される医薬製剤の形態であってよい。構成要素は、互いに独立して、経口、静脈内、局所、局所装置、腹膜内または経鼻経路により投与されてよい。
【００１６】
本発明の上記態様の他の実施形態に関して、該組合せ品は、
構成要素Ａ：上記一般式（Ａ１）の１以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物であって、
２００４年４月８日に国際公開第０４／０２９０５５号として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０３７７（引用により本明細書に完全に組み込まれる）において、４７頁〜１０６頁の具体的な化合物の実施例１−１から１−２１０、１０７頁〜２０４頁の具体的な化合物の実施例２−１から２−３６８、２０５頁〜２０７頁の具体的な化合物の実施例３−１から３−２、および２０８頁〜２１０頁の具体的な化合物の実施例４−１から４−２からなるリストより選択される化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体を含む。
【００１７】
構成要素Ａは、同時、並行、別個または逐次的にすぐに投与される医薬製剤の形態であってよい。該構成要素は、互いに独立して、経口、静脈内、局所、局所装置、腹膜内または経鼻経路により投与されてよい。
【００１８】
上記のように、該具体的な化合物の実施例は、国際公開第０４／０２９０５５号の２６頁（以下参照）で示される方法に従って合成することができる。
【００１９】
本発明の上記態様の他の実施形態に関して、該組合せ品は、
構成要素Ａ：一般式（Ａ２）の１以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物：
【化３】
0005886271.tif 000004
(A2)
［式中、
Ｘは、ＣＲ５Ｒ６またはＮＨを表し；
Ｙ１は、ＣＲ３またはＮを表し；
Ｙ２−−−−−−Ｙ３間の化学結合は、単結合または二重結合であり、
但し、Ｙ２−−−−−−Ｙ３が二重結合を表す場合、Ｙ２およびＹ３は独立してＣＲ４またはＮを表し、ならびにＹ２−−−−−−Ｙ３が単結合を表す場合、Ｙ２およびＹ３は独立してＣＲ３Ｒ４またはＮＲ４を表し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は独立してＣＨ、ＣＲ２またはＮを表し；
Ｒ１は、Ｒ１１から選択される１〜３の置換基を所望により有するアリール、
Ｒ１１から選択される１〜３の置換基を所望により有するＣ３−８シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたは１以上のハロゲンで所望により置換されたＣ１−６アルキル、
カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたは１以上のハロゲンで所望により置換されたＣ１−６アルコキシ、
または
飽和もしくは不飽和３〜１５員の単環式もしくは二環式複素環であり、Ｒ１１から選択される１〜３の置換基を所望により有し、Ｎ、ＯおよびＳから成る群より選択される１〜３のヘテロ原子を含み、
ここで、
Ｒ１１は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、Ｎ−（ホルミル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルカンスルホニル）アミノ、Ｎ−（カルボキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルコキシカルボニル）アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノメチレン］アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６アルキル）メチレン］アミノ、Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ２−６アルケニル］アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
Ｎ−アリールアミノ（ここで、該アリール部分は、Ｒ１０１から選択される１〜３の置換基を所望により有する）、Ｎ−（アリールＣ１−６アルキル）アミノ（ここで、該アリール部分は、Ｒ１０１から選択される１〜３の置換基を所望により有する）、アリールＣ１−６アルコキシカルボニル（ここで、該アリール部分は、Ｒ１０１から選択される１〜３の置換基を所望により有する）、
モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノもしくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノで所望により置換されたＣ１−６アルキル、
モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルホンアミド、もしくはＮ−（アリール）スルホンアミドで所望により置換されたＣ１−６アルコキシ、
または
Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和もしくは不飽和環であり、Ｒ１０１から選択される１〜３の置換基を所望により有する該環を表し、
（ここで、Ｒ１０１は、
ハロゲン、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、ピリジル、
モノ−  ジ−もしくはトリ−ハロゲンで所望により置換されたＣ１−６アルキル、
および
シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルもしくはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンで所望により置換されたＣ１−６アルコキシを表す）；
Ｒ２は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アシルオキシ、アミノＣ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、アリール、
Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和もしくは不飽和複素環であり、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルボニルアミノ、フェニル、フェニルＣ１−６アルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、もしくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノで所望により置換され、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０
（ここで、
Ｒ２０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、またはＯ、ＳおよびＮからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子を有する５−７員の飽和もしくは不飽和複素環を表し、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、フェニル、もしくはベンジルで所望により置換される。）
Ｒ２１で所望により置換されたＣ１−６アルキル
または
Ｒ２１で所望により置換されたＣ１−６アルコキシを表し、
（ここで、
Ｒ２１は、シアノ、モノ−、ジもしくはトリ−ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ハロフェニルＣ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ２−６アルキレニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２０１、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ２０１、Ｃ３−８シクロアルキル、イソインドリノ、フタルイミジル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、アリールまたはＯ、ＳおよびＮからなる群より選択される１〜４のヘテロ原子を有する５もしくは６員の飽和もしくは不飽和複素環であって、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノＣ１−６アルキル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノ、もしくはベンジルで所望により置換された該飽和もしくは不飽和複素環を表し、
ここで、
Ｒ２０１は、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（ハロフェニルＣ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ２−６アルキレニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｏ、ＳおよびＮからなる群より選択される１〜４のヘテロ原子を有する５もしくは６員の飽和もしくは不飽和複素環であって、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アシル）アミノもしくはベンジルで所望により置換された該飽和もしくは不飽和複素環を表す）;
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アミノカルボニル、またはアリールＣ１−６アルコキシもしくはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンで所望により置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ５は、水素 もしくはＣ１−６ アルキルを表し；および
Ｒ６は、ハロゲン、水素もしくはＣ１−６アルキルを表す。］
またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体を有し、該化合物は、２００８年６月１２日に国際公開第２００８／０７０１５０号で公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４９８５（引用により本明細書に完全に組み込まれる）において一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅの化合物として公開されている。国際公開第２００８／０７０１５０号において、一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、ＩｄおよびＩｅの化合物は９頁（以下参照）に記載され、それらは該文献の４２頁（以下参照）に示された方法に従って構成することができ、該文献の６５頁〜１０１頁にて具体的な化合物の実施例１〜１０３として例示されている。該化合物のいくつかについての生物学的試験データは該文献の１０１頁〜１０７頁に示されている。
【００２０】
構成要素Ａは、同時、並行、別個または逐次的にすぐに投与される医薬製剤の形態であってよい。該構成要素は、互いに独立して、経口、静脈内、局所、局所装置、腹膜内または経鼻経路により投与されてよい。
【００２１】
本発明の上記態様の他の実施形態に関して、該組合せ品は、
構成要素Ａ：上記の一般式（Ａ２）の１以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物であって、
実施例１：Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例２：Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド
実施例３：Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
実施例４：２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド．
実施例５：２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］イソニコチンアミド
実施例６：２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
実施例７：２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−プロピルピリミジン−５−カルボキサミド
実施例８：Ｎ−｛８−［２−（４−エチルモルホリン−２−イル）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド
実施例９：Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド
実施例１０：Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド
実施例１１：Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド
実施例１２：Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド  １−オキシド
実施例１３：２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド．
実施例１４：Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチンアミド．
実施例１５：６−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド
１
【表１】
0005886271.tif 000005
【表２】
0005886271.tif 000006
【表３】
0005886271.tif 000007
【表４】
0005886271.tif 000008
【表５】
0005886271.tif 000009
【表６】
0005886271.tif 000010
【表７】
0005886271.tif 000011
【表８】
0005886271.tif 000012
【表９】
0005886271.tif 000013
【表１０】
0005886271.tif 000014
【表１１】
0005886271.tif 000015
【表１２】
0005886271.tif 000016
【表１３】
0005886271.tif 000017
【表１４】
0005886271.tif 000018
【表１５】
0005886271.tif 000019
【表１６】
0005886271.tif 000020
【表１７】
0005886271.tif 000021
【表１８】
0005886271.tif 000022
から成るリストより選択される化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体を有し、該化合物は、２００８年６月１２日に国際公開第２００８／０７０１５０号として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４９８５（引用により本明細書に完全に組み込まれる）において具体的な化合物の実施例１〜１０３として公開されている。国際公開第２００８／０７０１５０号において、該具体的な実施例化合物は、実施例に従って、合成することができる。該化合物のいくつかについての生物学的試験データは該文献の１０１頁〜１０７頁に示されている。
【００２２】
構成要素Ａは、同時、並行、別個または逐次的にすぐに投与される医薬製剤の形態であってよい。該構成要素は、互いに独立して、経口、静脈内、局所、局所装置、腹膜内または経鼻経路により投与されてよい。
【００２３】
本発明の上記態様の実施形態に関して、該組合せ品は、
構成要素Ｂ：一般式（Ｂ）の１以上のＮ−（２−アリールアミノ）アリールスルホンアミド化合物：
【化４】
0005886271.tif 000023
（Ｂ）
［式中、
Ｇは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２またはＡｒ３であり；Ｒｏは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、該アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１−３の置換基で所望により置換され、ならびに該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ基も、ＯＣＨ３もしくはＯＣＨ２ＣＨ３で所望により置換され；Ｘは、Ｆ、Ｃｌもしくはメチルであり；Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ＯＭｅ、ＯＥｔもしくはＳＭｅであり（ここで、ＸおよびＹのメチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびシクロプロピル基はすべてＯＨで所望により置換され、Ｙのフェニル、ピリジル、ピラゾリル基はすべて、ハロゲン、アセチル、メチルおよびトリフルオロメチルで所望により置換され、ならびに、ＸおよびＹのメチル基はすべて１、２もしくは３のＦ原子で所望により置換され；ならびに、ＺはＨもしくはＦである）、
ここで、Ｒ１ａはメチルであり、１〜３のフッ素原子もしくは１〜３の塩素原子、またはＯＨ、シクロプロポキシもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシで所望により置換されてよく（ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基のＣ１−Ｃ４アルキル部分は、１つのヒドロキシ基もしくはメトキシ基で所望により置換され、および該Ｃ１−Ｃ４アルコキシ内のＣ２−Ｃ４アルキル基はすべて所望により第二のＯＨ基でさらに置換される）；
Ｒ１ｂは、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、該メチル、アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣＮから独立して選択される１−３の置換基で所望により置換されており；
Ｒ１ｃは、（ＣＨ２）ｎＯｍＲ’であり、ここで、ｍは０もしくは１であり；ここで、ｍが１の場合、ｎは２もしくは３であり、およびｍが０の場合、ｎは１もしくは２であり；およびＲ’は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１−３の置換基で所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）（Ａ’）（Ｂ）−であり、ここで、Ｂ、ＡおよびＡ’は、独立して、Ｈ、または１もしくは２のＯＨ基もしくはハロゲン原子で所望により置換されたＣ１−４アルキルであるか、またはＡおよびＡ’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和環を形成し、該環はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１もしくは２のヘテロ原子を所望により含有し、メチル、エチルおよびハロから独立して選択される１もしくは２の基で所望により置換され；
Ｒ１ｅはベンジルもしくは２−フェニルエチルであり、該フェニル基は、基：
【化５】
0005886271.tif 000024
［式中、
ｑは１もしくは２であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチル、もしくはメチルスルホニルであり、およびＲ４は、ニトロ、アセトアミド、アミジニル（amidinyl）、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルホリニルカルボニルアミノ、Ｎ−モルホリニルスルホニル、もしくはＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであってよく；Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、もしくはメチルである］
で所望により置換され；
Ａｒ１は、基：
【化６】
0005886271.tif 000025
［式中、
ＵおよびＶは、独立して、Ｎ、ＣＲ２もしくはＣＲ３であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチル、もしくはメチルスルホニルであり、ならびに、Ｒ４は、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（oxadiazol）、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルホリニルカルボニルアミノ、Ｎ−モルホリニルスルホニルもしくはＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであってよく；Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌもしくはメチルである］
であり；
Ａｒ２は、基：
【化７】
0005886271.tif 000026
Ａｒ２
［式中、
破線は、形式上、ＶとＵおよびＶの間の炭素との間、またはＵとＵおよびＶの間の炭素との間のいずれかに位置し得る二重結合を表し；ここに、Ｕは−Ｓ−、−Ｏ−もしくは−Ｎ＝であり、ここに、Ｕが−Ｏ−もしくは−Ｓ−の場合、Ｖは−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝もしくは−Ｎ＝であり；およびＵが−Ｎ＝である場合、ＶはＣＨ＝もしくは−ＮＣＨ３−であり；Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、もしくはハロゲンである。］
であり、
Ａｒ３は、基：
【化８】
0005886271.tif 000027
Ａｒ３
［式中、
Ｕは−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−もしくは−Ｏ−であり；および、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌもしくはメチルである］］
またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体を有し、該化合物は、２００６年７月２１日に国際公開第２００７／０１４０１１号として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２８３２６（引用により本明細書に完全に組み込まれる）において一般式Ｉ、ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＢ−１、ＩＢ−２、ＩＣ−１、ＩＣ−２、ＩＤ−１、ＩＤ−２、ＩＥ−１、ＩＥ−２、ＩＩＡ−１、ＩＩＡ−２、ＩＩＡ−３、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−ＡおよびＩＩＩ−Ｂの化合物として公開されている。国際公開第２００７／０１４０１１号において、一般式Ｉ、ＩＡ−１、ＩＡ−２、ＩＢ−１、ＩＢ−２、ＩＣ−１、ＩＣ−２、ＩＤ−１、ＩＤ−２、ＩＥ−１、ＩＥ−２、ＩＩＡ−１、ＩＩＡ−２、ＩＩＡ−３、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−ＡおよびＩＩＩ−Ｂの化合物は、４頁（以下参照）および１９頁（以下参照）に記載されており、それらは、該文献の３９頁（以下参照）に示された方法にしたがって合成することができ、該文献の４１頁〜１０３頁の具体的な化合物の実施例１〜７１として例示されている。該化合物のいくつかに関する生物学的試験データは、１０４頁〜１１１頁に示されている。
【００２４】
構成要素Ｂは、同時、並行、別個または逐次的にすぐに投与される医薬製剤の形態であってよい。該構成要素は、互いに独立して、経口、静脈内、局所、局所装置、腹膜内または経鼻経路により投与されてよい。
【００２５】
本発明の上記態様の他の実施形態に関して、該組合せ品は、
構成要素Ｂ：上記の一般式（Ｂ）の１以上の２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物であって、
実施例１：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−メタンスルホンアミド：
実施例２：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
実施例３：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）プロパン−２−スルホンアミド：
実施例４：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）ブタン−１−スルホンアミド：
実施例５：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド：
実施例６：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）ブタン−２−スルホンアミド：
実施例７：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−Ｎ−メチルシクロプロパンスルホンアミド：
実施例８：１−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド：
実施例９：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド：
実施例１０：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロペンタンスルホンアミド：
実施例１１：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロヘキサンスルホンアミド：
実施例１２：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド：
実施例１３：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
実施例１４：（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
実施例１５：（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
実施例１６：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
実施例１７：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパン−１−スルホンアミド：
実施例１８：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フラン−３−スルホンアミド：
実施例１９：Ｎ−（５−（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）スルファモイル）−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド：
実施例２０：５−（５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド：
実施例２１：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−３，５ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド：
実施例２２：５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド：
実施例２３：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２，５−ジメチルフラン−３−スルホンアミド：
実施例２４：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド：
実施例２５：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミド：
実施例２６：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド：
実施例２７：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−３−スルホンアミド：
実施例２８：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）フラン−２−スルホンアミド：
実施例２９：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド：
実施例３０：５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド：
実施例３１：５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド：
実施例３２：４−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−３−スルホンアミド：
実施例３３：４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド：
実施例３４：３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−２−スルホンアミド：
実施例３５：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２，５−ジメチルチオフェン−３−スルホンアミド：
実施例３６：２，５−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）チオフェン−３−スルホンアミド：
実施例３７：メチル３−（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）スルファモイル）チオフェン−２−カルボキシレート：
実施例３８：メチル５−（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート：
実施例３９：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド：
実施例４０：３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド：
実施例４１：Ｎ−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
実施例４２：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
実施例４３：Ｎ−（２−（４−tert−ブチル−２−クロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
実施例４４：Ｎ−（２−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
実施例４５：３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル）フェニルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド：
実施例４６：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル）フェニルアミノ）メタンスルホンアミド：
実施例４７：３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル）フェニルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド：
実施例４８：３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル）フェニルアミノ）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド：
実施例４９：シクロプロパンスルホン酸（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル）−アミド：
実施例５０：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−ヨードフェニルアミノ）−６−エトキシフェニル）シクロプロパンスルホンアミド：
実施例５１：メチルスルホン酸（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メトキシ−フェニル）−アミド：
実施例５２：１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−シクロプロパンスルホン酸［３，４，６−トリフルオロ−２−（４−フルオロ−２−ヨード−フェニルアミノ）−フェニル］−アミド：
実施例５３：（Ｓ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
実施例５４：（Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
実施例５５：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
実施例５６：（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
実施例５７：（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
実施例５８：１−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３，４，６−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
実施例５９：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
実施例６０：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
実施例６１：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）シクロブタンスルホンアミド：
実施例６２：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチルフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
実施例６３：１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（６−エチル−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
実施例６４：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド：
実施例６５：２，４−ジクロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
実施例６６：２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド：
実施例６７：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド：
実施例６８：４−（Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）スルファモイル）安息香酸：
実施例６９：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）ベンゼンスルホンアミド：
実施例７０：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）フェニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド：
実施例７１：Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニルアミノ）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド
から成るリストより選択される化合物、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または立体異性体を有する。
【００２６】
本発明の上記態様の実施形態に関して、該組合せ品は、ラパチニブである構成要素Ｂを有する。
【００２７】
本発明の上記態様の実施形態に関して、該組合せ品は、パクリタキセルである構成要素Ｂを有する。
【００２８】
本発明の上記組合せ品の実施形態に関して、該組合せ品は、
構成要素Ａ：２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；および
構成要素Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミド
を有する。
【００２９】
本発明の上記態様の実施形態に関して、該組合せ品は、
構成要素Ａ：２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；および
構成要素Ｂ：ラパチニブ
を有する。
【００３０】
本発明の上記態様の実施形態に関して、該組合せ品は、
構成要素Ａ：２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；および
構成要素Ｂ：パクリタキセル
を有する。
【００３１】
構成要素Ｂは、同時、並行、別個または逐次的にすぐに投与される医薬製剤の形態であってよい。該構成要素は、互いに独立して、経口、静脈内、局所、局所装置、腹膜内または経鼻経路により投与されてよい。
【００３２】
実施形態に関し、本発明は、本明細書に記載の構成要素Ａのいずれかと本明細書に記載の構成要素Ｂのいずれか、所望により本明細書に記載の構成要素Ｃのいずれかとの組合せ品に関する。
【００３３】
具体的な実施形態において、本発明は、本明細書の実施例の項で記載されるように、構成要素Ａと構成要素Ｂ、所望により構成要素Ｃとの組合せ品に関する。
【００３４】
本発明の組合せ品の構成要素ＡおよびＢの有用な形態
上記のように、本発明の組合せ品のいずれかの構成要素ＡおよびＢの一方または両方は、有用な形態、例えば実施例のすべての化合物の薬学上許容される塩、共沈物、代謝産物、水和物、溶媒和物およびプロドラッグであってよい。用語「薬学上許容される塩」は、本発明化合物の比較的無毒な無機酸または有機酸付加塩を意味する。例えば、S. M. Bergeら、“Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照のこと。薬学上許容される塩には、塩基として機能する主化合物を、無機酸または有機酸と反応させ、塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸の塩を形成させることによって得られる塩を含む。薬学上許容される塩は、主化合物が酸として機能する塩も含み、適当な塩基と反応させ、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、および塩素塩を形成させる。当業者は、さらに特許請求する化合物の酸付加塩が、多くの公知の方法のいずれかにより、化合物を適当な無機酸または有機酸と反応させることによって調製され得ることを認識するであろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、様々な公知の方法により、本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。
【００３５】
本発明の化合物の代表的な塩は、例えば当該分野で周知の方法により無機酸もしくは有機酸または塩基から形成される一般的な無毒な塩および四級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホナート、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ケイ皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸エステル、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、クロライド、ブロマイド、ヨウ化物、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチネート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカノアートを含む。
【００３６】
塩基性塩は、アルカリ金属塩、例えばカリウムおよびナトリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、ならびに有機塩基とのアンモニウム塩、例えばジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンを含む。加えて、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピルもしくはブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えばジメチル、ジエチル、ジブチル硫酸塩、または硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物、アラルキルハロゲン化物、例えばベンジルおよびフェネチル臭化物およびその他のものを用いて四級化されてよい。
【００３７】
本発明の目的に関して溶媒和物は、固体状態での溶媒と本発明の化合物の複合体である。例示的な溶媒和物は、限定するものではないが、本発明の化合物とエタノールまたはメタノールとの複合体を含み得る。水和物は、特定の溶媒和物の形態であり、その溶媒は水である。
【００３８】
本発明の組合せ品の構成要素ＡおよびＢの医薬製剤
上記のように、構成要素ＡおよびＢは、互いに独立して、同時、並行、別個または逐次的にすぐに投与される医薬製剤の形態であってよい。該構成要素は、互いに独立して、経口、静脈内、局所、局所装置、腹膜内または経鼻経路により投与されてよい。
【００３９】
該組成物は、その必要のある患者への投与により所望の薬理学的効果を達成するために利用することができる。患者は、本発明の目的に関して、特定の状態または疾患についての処置を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。したがって、本発明は、構成要素ＡおよびＢが互いに独立して、薬学上許容される担体および薬学上有効量の該化合物から成る医薬製剤組成物である組合せ品を含む。薬学上許容される担体は、好ましくは、担体に起因するいずれかの副作用が化合物および／または組合せ品の有益な効果を損なわないように、活性成分の有効な活性と整合する濃度で患者に対して比較的無毒で特に害のない担体である。組合せ品の薬学上の有効量は、好ましくは、処置される特定の状態に対する結果をもたらす量または影響を及ぼす量である。本発明の組合せ品は、当該分野で周知の薬学上許容される担体と共に、いずれかの有効な従来の投薬形態、例えば、即時放出、徐放および持続放出型調合剤を、経口、非経口、局所、経鼻、眼、目、舌下、直腸、経膣などの経路で投与することができる。
【００４０】
本発明の組合せ品は、当分野で周知の薬学上許容される担体を、いずれかの慣用の投薬形態、例えば、即時放出、徐放および持続放出型調合剤にて、経口、非経口、局所、経鼻、眼、目、舌下、直腸、経膣などの経路で投与することができる。
【００４１】
経口投与に関して、本組合せ品は、固体製剤または液体製剤、例えば、カプセル剤、ピル、錠剤、トローチ、ロゼンジ、メルト、粉剤、液剤、懸濁剤またはエマルジョンに製剤化することができ、医薬組成物製造の分野で公知の方法により調製することができる。固体単位剤形は、例えば界面活性剤、潤滑剤、およびラクトース、スクロース、リン酸カルシウムやコーンスターチなどの不活性充填材を含む、通常のハードまたはソフト・シェル・ゼラチン型であるカプセル剤であってよい。
【００４２】
他の実施形態において、本発明の組合せ品は、慣用の錠剤のベース、例えばラクトース、スクロースおよびコーンスターチを、結合剤、例えばアカシア、コーンスターチまたはゼラチン、投与後に錠剤の崩壊や分解を補助することを目的とする崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアールガム、トラガカントガム、アカシア、錠剤の顆粒の流れを改善すること及び錠剤ダイスやパンチ表面への錠剤物質の付着を防ぐことを目的とする潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、染料、着色料および香辛料、例えばペパーミント、ウィンターグリーン油、または錠剤の美的品質を高めること及び錠剤を患者により受け入れやすくさせることを目的とするチェリー着香料と組合せて、錠剤化することができる。経口用の液体剤形での使用に好適な賦形剤は、リン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコールやポリエチレンアルコールを含み、薬学上許容される界面活性剤、懸濁剤または乳化剤の添加を含んでいても含まなくてもよい。さまざまな他の物質が、コーティングとして、あるいは投薬形態の物理的な形状を改善するために存在してもよい。例えば、錠剤、ピルまたはカプセル剤は、シェラック、糖またはその両方でコートされてよい。
【００４３】
分散可能な粉剤および顆粒剤は、水性懸濁剤の調合に好適である。それらは、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１以上の防腐剤と共に、混合剤にて活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記したものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば、上記の甘味料、香辛料および着色料も存在させてよい。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、水中油乳剤の剤形であってもよい。油相は、植物油、例えば流動パラフィンまたは植物油の混合物であってよい。適切な乳化剤は、（１）天然のゴム、例えばアラビアゴムおよびトラガカントゴム、（２）天然のホスファチド、例えば大豆およびレシチン、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部分エステルは、例えばソルビタンオレイン酸モノエステル、（４）前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸モノエステルであってよい。エマルジョンは、甘味料および着香料を含んでいてもよい。
【００４５】
油性懸濁剤は、活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナツ油中に、または鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することによって製剤化し得る。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ロウ、固形パラフィンまたはｎ−ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル；１以上の着色料；１以上の着香料；および１以上の甘味料、例えばスクロースもしくはサッカリンを含んでいてもよい。
【００４６】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に製剤化されてよい。そのような製剤は、粘滑剤および防腐剤、例えばメチルおよびプロピルパラベンおよび調味料および着色料を含んでいてもよい。
【００４７】
本発明の組合せ品は、好ましくは生理学的に許容される希釈剤中、水、食塩水、水性デキストロースおよび関連の糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、あるいは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドなどの滅菌液または混合液であってよい薬学上の担体と共に、薬学上許容される界面活性剤、例えばソープまたは洗剤、懸濁剤、例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースまたは乳化剤および他の薬学上のアジュバントの添加を含んでいても含まなくてもよい、注射可能な化合物の調剤として、非経口投与、すなわち皮下、静脈内、眼内、滑液胞内、筋肉内または腹腔内投与されてよい。
【００４８】
本発明の非経口製剤に用いることができる油の例示は、鉱油、動物油、植物油または合成油のもの、例えば落花生油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱物油のものがある。適切な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸を含む。適切な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルを含む。適切なソープは、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩類を含み、そして、適切な洗剤は、カチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物およびアルキルアミン酢酸塩；アニオン性洗剤、例えばアルキル、アリールおよびオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテルおよび硫酸モノグリセリド、ならびにスルホサクシネート；非イオン性洗剤、例えば脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシド共重合体；ならびに、両性洗剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオナート、および２−アルキルイミダゾリン第四アンモニウム塩、ならびに混合物を含む。
【００４９】
本発明の非経口組成物は、概して、液中の活性成分の重量あたり約０．５％〜約２５％までを含む。防腐剤および緩衝剤を好都合に用いてもよい。注射部位での刺激を最小化するか又は排除するために、当該組成物は、好ましくは約１２〜約１７の親水性−新油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含んでいてもよい。このような製剤における界面活性剤の量は、好ましくは約５％〜約１５％重量の範囲である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一成分であってもよいし、又は所望のＨＬＢを有する２以上の成分の混合物であってもよい。
【００５０】
非経口製剤に用いられる界面活性剤の例示としては、プロピレンオキサイドのプロピレングリコールとの縮合により形成される、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えばソルビタンオレイン酸モノエステルおよびエチレンオキシドの疎水性塩基との高分子量付加生成物がある。
【００５１】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性懸濁液の剤形であってよい。そのような懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；天然のホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドの脂肪酸との縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドの長連鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカ−エチレンオキシド、脂肪酸とヘキシトール由来の部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレート、または脂肪酸とヘキシトール無水物由来の部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸モノエステルを用いる公知の方法にしたがって製剤化されてよい。
【００５２】
無菌の注射可能な調製物は、無毒な非経口で許容される希釈剤または溶媒での無菌の注射可能な溶液または懸濁液であってよい。使用し得る希釈剤および溶媒は、例えば水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液および等張グルコース溶液である。加えて、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられる。この目的に関して、刺激の強くないいずれかの固定油、例えば合成モノ−またはジ−グリセリドを用いてもよい。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸を、注射可能な調製物に用いてもよい。
【００５３】
本発明の組成物は、薬物の直腸投与のための坐剤の剤形で投与することができる。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って、直腸で溶けて薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【００５４】
本発明の方法に用いられる他の製剤は、経皮性のデリバリー装置（「パッチ」）を使用する。そのような経皮パッチは、制御された量で本発明化合物の連続または非連続的注入を提供するために用いることができる。医薬品デリバリーのための経皮パッチの構築および使用は、当分野で周知である（例えば、引用により本明細書に組み込まれる、１９９１年６月１１日に発行された米国特許第５，０２３，２５２を参照のこと）。そのようなパッチは、医薬品の連続、パルスもしくはオンデマンド・デリバリーのために構築され得る。
【００５５】
非経口投与のための放出制御製剤は、当分野で公知のリポソーム、高分子ミクロスフェアおよび高分子ゲル製剤を含む。
【００５６】
機械式デリバリー装置を介して、患者に医薬組成物を導入することが望ましい又は必要であり得る。医薬品デリバリーのための機械式デリバリー装置の構築および使用は、当分野で周知である。直接的な手技、例えば薬物を脳に直接投与するための手技は、通常、血液脳関門を迂回するために患者の脳室系に薬物デリバリーカテーテルの設置を含む。そのような埋め込み可能なデリバー系の１つ、身体の特定の解剖学的領域への薬物の運搬に用いられるものは、１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。
【００５７】
本発明の組成物は、他の慣用の薬学上許容される配合剤、一般に担体または希釈剤とも称されるものを、必要もしくは要求に応じて、含んでもよい。適切な剤形での当該組成物を調製するための従前の手法を利用することができる。そのような成分および手法は、以下の文献に記載されるものがあり、それらの文献は各々、引用により本明細書の一部とされる：Powell, M.F. et al,  「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」 PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G 「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1」 PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1999, 53(6), 324-349；およびNema, S. et al, 「Excipients and Their Use in Injectable Products」 PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1997, 51(4), 166-171。
【００５８】
その意図される投与経路のための組成物を製剤化するために必要に応じて用いることができ、一般に用いられる医薬成分は以下を含む：
酸性化剤（例としては、限定するものではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含む）；
アルカリ化剤（alkalinizing agent）（例としては、限定するものではないが、アンモニア水、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンを含む）；
吸着剤（例としては、限定するものではないが粉末セルロースおよび活性炭を含む）；
エアゾール噴射剤（例としては、限定するものではないが、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３を含む）；
空気置換薬剤（air displacement agent）（例としては、限定するものではないが、窒素およびアルゴンを含む）；
抗真菌性防腐剤（例としては、限定するものではないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを含む）；
抗菌防腐剤（例としては、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールを含む）；
抗酸化物質（例としては、限定するものではないが、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む）；
【００５９】
結合材料（例としては、限定するものではないが、ブロック重合体、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびブタジエンスチレン共重合体を含む）；
緩衝剤（例としては、限定するものではないが、メタリン酸カリウム、二カリウム・リン酸塩、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物を含む）；
キャリーエージェント（carrying agent）（例としては、限定するものではないが、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、桜シロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、落花生油、ゴマ油、静菌生食注射液および静菌注射用蒸留水を含む）；
キレート剤（例としては、限定するものではないが、エデト酸塩二ナトリウムおよびエデト酸を含む）；
着色料（例としては、限定するものではないが、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．３、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．２０、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．２、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．５、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．５、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．８、キャラメルおよび弁柄を含む）；
清澄剤（例としては、限定するものではないが、ベントナイトを含む）;
乳化剤（例としては、限定するものではないが、アカシア、セトマクロゴール 、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン５０を含む）；
カプセル化剤（例としては、限定するものではないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースを含む）；
フレーバー剤（例としては、限定するものではないが、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンを含む）;
湿潤剤（例としては、限定するものではないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールを含む）;
【００６０】
研和剤（例としては、限定するものではないが、鉱油およびグリセリンを含む）;
油（例としては、限定するものではないが、落花生油、鉱油、オリーブ油、落花生油、ゴマ油および植物油を含む）；
軟膏基剤（例としては、限定するものではないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズ水軟膏を含む）；
透過促進剤（経皮性デリバリー）（例としては、限定するものではないが、モノヒドロキシもしくは多価アルコール類（モノ−もしくは多価アルコール類、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、ケファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素）を含む）；
可塑剤（例としては、限定するものではないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールを含む）;
溶媒（例としては、限定するものではないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、落花生油、純水、注射用の水、注射用滅菌水および還注用滅菌水を含む）；
硬化剤（例としては、限定するものではないが、セチルアルコール、セチルエステル・ワックス、微結晶ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白ロウおよび黄ロウを含む）；
【００６１】
坐剤の基剤（例としては、限定するものではないが、カカオバターおよびポリエチレングリコール類（混合物）を含む）;
界面活性剤（例としては、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクシトキシノール（oxtoxynol）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンを含む）；
懸濁剤（例としては、限定するものではないが、アガー、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびＶｅｅｇｕｍを含む）；
甘味料（例としては、限定するものではないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースを含む）；
タブレット・アンチアドヘレント（tablet anti-adherent）（例としては、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを含む）;
錠剤バインダー（例としては、限定するものではないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖（compressible sugar）、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファデンプンを含む）；
【００６２】
錠剤およびカプセル剤の希釈剤（例としては、限定するものではないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンを含む）；
錠剤コーティング剤（例としては、限定するものではないが、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックを含む）;
錠剤直打賦形剤（例としては、限定するものではないが、第二リン酸カルシウムを含む）;
錠剤崩壊剤（例としては、限定するものではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリン（polacrillin）カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、スターチグリコール酸ナトリウムおよびデンプンを含む）；
錠剤粉砕剤（tablet glidants）（例としては、限定するものではないが、コロイダルシリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクを含む）；
錠剤潤滑油（例としては、限定するものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛を含む）；
錠剤/カプセル・オペーク（例としては、限定するものではないが、二酸化チタンを含む）;
錠剤研磨剤（例としては、限定するものではないが、カルナバ（carnuba）ロウおよび白ロウを含む）；
【００６３】
増ちょう剤（例としては、限定するものではないが、蜜ロウ、セチルアルコールおよびパラフィンを含む）；
等張化剤（例としては、限定するものではないが、デキストロースおよび塩化ナトリウムを含む）;
増粘剤（例としては、限定するものではないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントを含む）；および
湿潤剤（例としては、限定するものではないが、ヘプタデカエチレン・オキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレン・ソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンを含む）。
【００６４】
本発明にかかる医薬組成物は以下に例示することができる：
無菌ＩＶ溶液：本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、無菌の注射用の水を用いて作製され、そのｐＨは必要に応じて調整される。この溶液は、注射のために、５％デキストロースで１〜２ｍｇ／ｍＬに希釈して、約６０分にわたってＩＶ静注として投与される。
【００６５】
ＩＶ投与用の凍結乾燥粉剤：無菌調剤は、（ｉ）凍結乾燥粉剤としての本発明の所望の化合物１００〜１０００ｍｇ、（ｉｉ）クエン酸ナトリウム３２〜３２７ｍｇ／ｍＬ、（ｉｉｉ）デキストラン４０  ３００〜３０００ｍｇを用いて調製することができる。製剤は、無菌の注射可能な食塩水またはデキストロース５％を用いて１０〜２０ｍｇ／ｍＬの濃度として再構成し、それをさらに食塩水またはデキストロース５％を用いて０．２〜０．４ｍｇ／ｍＬに希釈して、ＩＶボーラスまたはＩＶ注入のいずれかで１５〜６０分にわたって投与される。
【００６６】
筋肉内懸濁液：以下の溶液または懸濁液を筋肉内注射のために調製し得る：
５０ｍｇ／ｍＬの本発明の所望の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬのナトリウムカルボキシメチルセルロース
４ｍｇ／ｍＬのＴＷＥＥＮ８０
９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬのベンジルアルコール。
【００６７】
ハードシェルカプセル剤：多数の単位カプセル剤は、標準的な２ピース・ハードゼラチンカプセル剤のそれぞれに１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することによって調製される。
【００６８】
ソフトゼラチン・カプセル剤：ダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの消化可能な油中の活性成分の混合物を調製し、容積式ポンプ（positive displacement pump）により溶解したゼラチンに注入し、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトゼラチン・カプセル剤を形成する。カプセル剤を洗浄し乾燥させる。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解させ、水混和性の医薬を調製する。
【００６９】
錠剤：多数の錠剤は、その用量単位が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロース、１１ｍｇのスターチおよび９８．８ｍｇのラクトースとなるように、慣用の手順により調製される。適当な水性および非水性コーティングは、食味を増大させるか、エレガンスおよび安定性を改善するか、又は吸収性を遅らせるために適用されてよい。
【００７０】
即時放出型錠剤/カプセル剤：これらは、慣用および新規プロセスにより作製される固形の経口剤形である。これらのユニットは、薬物の即時の溶解およびデリバリーのために水を必要とせずに経口摂取される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料などの成分を含有する液体中に混合される。これらの液体は、凍結乾燥法および固体状態抽出技術（solid state extraction technique）により固形の錠剤またはカプセル剤に凝固される。水を必要としない即時放出を目的とする多孔性マトリックスを生成するために、薬化合物は、粘弾性および熱弾性糖およびポリマーまたは発泡性成分と共に圧縮される。
【００７１】
がんを処置する方法
本発明の文脈の範囲内で、用語「がん」は、限定するものではないが、乳房、肺、脳、生殖器、消化管、尿路、肝臓、眼、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがん及びそれらの遠隔転移を含む。これらの疾患は、骨髄腫、リンパ腫、肉腫および白血病を含む。
【００７２】
乳がんの例としては、限定するものではないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌および非浸潤性（上皮内）小葉癌を含む。
【００７３】
気道のがんの例としては、限定するものではないが、小細胞性および非小細胞性の肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫を含む。
【００７４】
脳のがんの例としては、限定するものではないが、脳幹および視床下部グリオーマ、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、神経外胚葉および松果腫瘍を含む。
【００７５】
男性生殖器の腫瘍は、限定するものではないが、前立腺がんおよび精巣がんを含む。女性繁殖器官の腫瘍は、限定するものではないが、子宮内膜、頸部、卵巣、膣および外陰部のがん、ならびに子宮の肉腫を含む。
【００７６】
消化管の腫瘍は、限定するものではないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺のがんを含む。
【００７７】
尿路の腫瘍は、限定するものではないが、膀胱、ペニス、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎のがんを含む。
【００７８】
眼のがんは、限定するものではないが、眼内メラノーマおよび網膜芽細胞腫を含む。
【００７９】
肝臓がんの例としては、限定するものではないが、肝細胞癌（線維層板型バリアント（fibrolamellar variant）の有無に拠らない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および肝細胞癌・胆管細胞癌の混合型を含む。
【００８０】
皮膚がんは、限定するものではないが、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がん及び非メラノーマ皮膚がんを含む。
【００８１】
頭頸部がんは、限定するものではないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、口腔咽頭のがん、口唇がん及び口腔がん、および扁平上皮細胞を含む。
【００８２】
リンパ腫は、限定するものではないが、ＡＩＤＳ関連のリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫を含む。
【００８３】
肉腫は、限定するものではないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を含む。
【００８４】
白血病は、限定するものではないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリーセル白血病を含む。
【００８５】
本発明は、下記するようにがん、特に哺乳類のＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、メラノーマ、膵臓がん、肝細胞または乳がんを処置するために、本発明の組合せ品を使用する方法に関する。組合せ品は、がん、特にＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、メラノーマ、膵臓がん、肝細胞癌または乳がんの処置または予防において、細胞増殖および／または細胞分裂を抑制、阻止、低下、減少等させるために、および／またはアポトーシスを生成させるために利用することができる。本方法は、その必要のある哺乳動物、例えばヒトに、本発明の組合せ品、その薬学上許容される塩、異性体、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物またはエステルを、がん、特にＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、メラノーマ、膵臓がん、肝細胞癌または乳がんの処置または予防に有効な量で投与することを含む。
【００８６】
本明細書を通じて用いられる用語「処置する」または「処置」は慣例的に用いられ、例えば、疾患または障害、例えば癌の状態に打ち勝つこと、緩和すること、低減させること、和らげること、改善することを目的とした被検体の管理またはケアである。
【００８７】
投薬および投与
がん、特にＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、メラノーマ、膵臓がん、肝細胞癌または乳がんの処置または予防に有用な化合物を評価するための公知の標準的な実験技術に基づいて、標準的な毒性試験により、および哺乳動物における上記の状態の処置の決定のための標準的な薬理試験により、およびこれらの状態を処置するために用いられる公知の医薬の結果とこれらの結果とを比較することにより、その徴候の処置のために本発明の組合せ品の有効な投薬量を容易に決定することができる。状態の処置に投与されるべき活性成分の量は、具体的な組合せ品および使用される投薬量単位、投与方法、処置期間、処置される患者の年齢および性別、ならびに処置される状態の性質および期間などの考慮すべき事項に応じて、幅広く変動し得る。
【００８８】
投与される活性成分の総量は、概して、１日あたり体重１ｋｇにつき約０．００１ｍｇから約２００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇから約２０ｍｇの範囲であろう。臨床上有用な投薬スケジュールは、１日１回〜３回から４週に１回の投薬範囲であろう。加えて、患者が一定期間薬を服用しない「休薬期間」は、薬理学効果と許容度との間の全体的なバランスに対して有益であろう。単位投薬量は、活性成分約０．５ｍｇから約１，５００ｍｇを含んでいてよく、１日につき１回以上または１日１回未満で投与されてよい。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与および注入技術の使用に関する平均の１日投与量は、総体重ｋｇあたり０．０１から２００ｍｇまでが好ましいであろう。平均の１日直腸投与計画は、総体重ｋｇあたり０．０１から２００ｍｇまでが好ましいであろう。平均の１日膣投与計画は、総体重ｋｇあたり０．０１から２００ｍｇ／ｋｇが好ましいであろう。平均の１日局所投与計画は、１日１回から４回の間で投与される０．１から２００ｍｇまでが好ましいであろう。経皮濃度は、好ましくは１ｋｇあたり０．０１から２００ｍｇまでの１日服用量を維持することが要求されるであろう。平均の１日吸入投与計画は、総体重ｋｇあたり０．０１から１００ｍｇまでが好ましいであろう。
【００８９】
もちろん、個々の患者にあわせた具体的な初期投薬計画および継続投薬計画は、主治医の診断により決定される状態の性質および重篤度、用いられる具体的な組合せ品の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排出率、薬物の組合せなどに応じて、変更し得る。本発明の組合せ品、その薬学上許容される塩もしくはエステルまたは組成の投薬処置および数に関する望ましい方法は、一般的な処置試験を用いて、当業者により確定され得る。
【００９０】
上記の構成要素Ａ、上記の構成要素Ｂ、および構成要素Ｃ：１以上のさらなる医薬品の組合せ品を用いる治療
本発明の構成要素Ａおよび構成要素Ｂの組合せ品は、単独医薬品として、または１以上のさらなる医薬品と組み合わせとして投与することができ、ここで、結果的に得られる構成要素Ａ、ＢおよびＣの組合せ品は、容認できない副作用を引き起こさない。例えば、本発明の構成要素ＡおよびＢの組合せ品は、構成要素Ｃ、即ち１以上のさらなる医薬品、例えば抗血管形成剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈薬、抗−高コレステロール血症薬、抗脂質異常症薬、抗糖尿病薬、または抗ウイルス剤などの公知の医薬品ならびにそれらの混合剤および組合せと組合せることができる。
【００９１】
構成成分Ｃは、１以上の医薬品であってよく、例えばアルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファーフェロン（alfaferone）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（aloprim）、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンゼメット（anzmet）、アラネスプ（aranesp）、アルグラビン（arglabin）、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、カフェソン（cefesone）、セルモロイキン、セルビジン（cerubidine）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン（delestrogen）、デニロイキンジフチトクス（denileukin diftitox）、デポ・メドロール（depo-medrol）、デスロレリン、デキサメタゾン、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード（eligard）、エリテック（elitek）、エレンス（ellence）、エマンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポジェン（epogen）、エプタプラチン（eptaplatin）、エルロチニブ（構成要素Ｂ自体エルロチニブでない場合）、エルガミゾール（ergamisol）、エストレース（estrace）、エストラジオール、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール（ethyol）、エチドロン酸、エトポフォス（etopophos）、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン（farston）、フィルグラスティム、フィナステリド、 フィルグラスチム、フロキシウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン・モノホスフェート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、フォステアビン（fosteabine）、フォテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンＨＣｌ、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリトロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ２、インターフェロンアルファ−２Ａ、インターフェロンアルファ−２Ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、ラパチニブ（構成要素Ｂ自体がラパチニブでない場合）、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レナリドマイド、レバミゾール、レボホリン酸カルシウム塩、レボトロイド（levothroid）、レボキシル（levoxyl）、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、��コバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトヴィックス（metvix）、ミルテフォシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（Modrenal）、マイオセット（Myocet）、ネダプラチン、ニューラスタ（neulasta）、ニューメガ（neumega）、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣｌ、オラプレッド（orapred）、オキサリプラチン、パクリタキセル（構成要素Ｂ自体がパクリタキセルでない場合）、ペディアプレッド（pediapred）、ペグアスパラガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンＨＣｌ、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマー・ナトリウム、プレドニマスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ（rebif）、レニウム−１８６エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロン（roferon）−Ａ、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチン、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル・メドロール、スパルホス酸、幹細胞治療、ストレプトゾシン、ストロンチウム−８９クロライド、スニチニブ、シンチロイド（synthroid）、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン（tastolactone）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロマイド、テニポシド、テストステロンプロピオネート、テストレッド（testred）、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン（thyrotropin）、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレクサール（trexall）、トリメチルメラミン、トリメトレキセート、トリプトレリン・アセテート、トリプトレリン・パモエート、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン（virulizin）、ジネカルド（zinecard）、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン（zofran）、ＡＢＩ−００７、アコルビフェン（acolbifene）、アクティミューン、アフィニタック（affinitak）、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ＢＡＹ  ４３−９００６（ソラフェニブ）、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール（crisnatol）、シプロテロンアセタート、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステライド、エドテカリン、エフロルチニン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩化水素化物、ヒストレリンヒドロゲル・インプラント、ホルミウム−１６６  ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシニアン（keyhole limpet hemocyanin）、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ（libra）、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン（nemorubicin）、ネオバスタット（neovastat）、ノラトレキシド、���ブリメルセン、オンコＴＣＳ、オシデム（osidem）、パクリタキセルポリグルタメート、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−シス−レチン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タクサオプレキシン（taxoprexin）、サリドマイド、サイモシン・アルファ１、チアゾフリン（tiazofurine）、チピファルニブ、チラパザミン（tirapazamine）、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダル（valspodar）、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸またはその組合せであってよい。
【００９２】
あるいは、当該構成要素Ｃは、ゲムシタビン、パクリタキセル（構成要素Ｂ自体がパクリタキセルでない場合）、シスプラチン、カルボプラチン、酪酸ナトリウム、５−ＦＵ、ドキソルビシン（doxirubicin）、タモキシフェン、エトポシド、トラスツズマブ（trastumazab）、ゲフィチニブ、イントロンＡ、ラパマイシン、１７−ＡＡＧ、Ｕ０１２６、インスリン、インスリン誘導体、ＰＰＡＲリガンド、スルホニルウレア薬、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、１１−ベータ−ＨＳＤ阻害剤、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１誘導体、ＧＩＰ、ＧＩＰ誘導体、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ誘導体、セクレチンまたはセクレチン誘導体から選択される１以上のさらなる医薬品であってよい。
【００９３】
本発明の構成要素ＡおよびＢの組合せに対して構成要素Ｃとして添加し得る任意の抗過剰増殖剤は、限定するものではないが、引用により本明細書に組み込まれるMerck Index, (1996)の第１１版にがん化学療法剤レジメンに列挙された化合物、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ（colaspase）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン（adriamycine））、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ（mesna）、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン（raloxifen）、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンを含む。
【００９４】
本発明の構成要素ＡおよびＢの組合せと共に構成要素Ｃとして使用するのに適切な他の抗過剰増殖剤は、限定するものではないが、引用により本明細書に組み込まれるGoodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), 編集者Molinoff et al., McGraw-Hill出版, 1225-1287頁, (1996)において、腫瘍性疾患の処置に用いられることが認められている化合物、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン・クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン・モノホスフェート、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル（構成要素Ｂ自体がパクリタキセルでない場合）、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、テストステロンプロピオン酸、チオテパ、トリメチル−メラミン、ウリジンおよびビノレルビンを含む。
【００９５】
本発明の構成要素ＡおよびＢの組合せ品と共に構成要素Ｃとして使用するのに適した他の抗過剰増殖剤は、限定するものではないが、他の抗がん剤、例えばエポチロンおよびその誘導体、イリノテカンおよびトポテカンを含む。
【００９６】
概して、本発明の構成要素ＡおよびＢの組合せと組合せる構成要素Ｃとしての細胞毒性薬および／または静細胞薬の使用は、以下を提供し得る：
（１）  いずれかの薬剤の単独投与と比べて、腫瘍の成長を低下させるよりよい効果または腫瘍を排除さえするよりよい効果をもたらす、
（２）  投与される化学療法剤のより少ない量の投与を提供する、
（３）  単一薬剤化学療法および特定の他の併用療法で観察されるよりも少ない有害な薬理学的合併症を有する患者に、より認容される化学療法治療を提供する、
（４）  哺乳動物、特にヒトにおけるより幅広い種々のがんタイプ・スペクトルを処置することを提供する、
（５）  処置患者間のより高い応答率を提供する、
（６）  標準的な化学療法治療と比較して、処置患者間でより長い生存期間をもたらす、
（７）  腫瘍進行に関してより長期の時間をもたらす、および／または
（８）  他の抗がん剤の組合せがアンタゴニスト効果を与える公知例と比較して、単独で使用される薬剤の効能および認容性の結果と同程度良好な結果をもたらす。
【００９７】
実施例
以下の略語を実施例で用いる。
「ｃＡ」は、本明細書で示される国際公開第２００８／０７０１５０号の実施例１３の化合物を意味する（それは、本明細書において記載および規定されるように構成要素Ａの実施例である）。
「ｃＢ」は、国際公開第２００７／０１４０１１号の実施例５６の化合物、即ち、構造
【化９】
0005886271.tif 000028
（これは、本明細書で記載および規定されるように、構成要素Ｂの例である。）
を有する（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン−１−スルホンアミドを意味する。
「ＢＢ」は、ｃＢ、ラパチニブまたはパクリタキセル（構成要素Ｂの例として）を意味する。
【００９８】
本発明の組合せ品の効果は、インビトロでの評価のための組合せインデックス・アイソボログラム分析（combination index isobologram analysis）を用いて評価した。有効性評価基準は、７２時間の細胞増殖試験または４８時間のカスパーゼ３／７活性化試験における効果であった。簡単には、細胞を、３８４穴プレートで２５μＬ培地に撒いた。２４時間後に、ｃＡ単独、またはＢＢ（例えばｃＢ、ラパチニブ、パクリタキセル（構成要素Ｂの例）単独など）、またはｃＡ（構成要素Ａとして）とｃＢまたはラパチニブまたはパクリタキセル（構成要素Ｂとして）のいずれかとの組合せを種々の割合（０．８×ｃＡ＋０．２×ＢＢ、０．６×ｃＡ＋０．４×ＢＢ、０．４×ｃＡ＋０．６×ＢＢ、０．２×ｃＡ＋０．８×ＢＢ、０．１×ｃＡ＋０．９×ＢＢ）で含有する５μＬの実験培地を用いて３倍希釈系列を作製し、７点の濃度での応答曲線を作成した。
【００９９】
実験は、３重に実施した。マッピングＥＣ５０／ＩＣ５０およびＥＣ９０／ＩＣ９０値は、アナライズ５コンピュータープログラムを用いて計算した。Ｅ（Ｉ）Ｃ５０／Ｅ（Ｉ）Ｃ９０でのｃＡおよびＢＢ（ｃＢまたはラパチニブまたはパクリタキセル（構成要素Ｂとして））の対応する成分濃度を計算し、アイソボログラムをプロットするために用いた。効果は、Ｃｈｏｕ（Pharmacology Reviews 2006）に記載されたように分析し、組合せインデックスを式：
組合せインデックス ＝ ［ｃＡｘ］／ｃＡ’＋［ＢＢｘ］／ＢＢ’
を用いて計算した。
［ｃＡｘ］および［ＢＢｘ］は、組合せにおける、ＥＣ５０／ＩＣ５０またはＥＣ９０／ＩＣ９０での、ｃＡおよびＢＢ（ｃＢまたはラパチニブまたはパクリタキセル（構成要素Ｂとしての））濃度をそれぞれ意味する。ｃＡ’およびＢＢ’は、単剤としての、ｃＡおよびＢＢのＥＣ５０／ＩＣ５０またはＥＣ９０／ＩＣ９０値をそれぞれ意味する。組合せインデックス０−０．３、０．３−０．６、および０．６−０．９はそれぞれ、非常に強い相乗作用、強い相乗作用、および相乗作用を示すものとして規定する。
【０１００】
インビトロでの組合せ効果を、樹立されたヒト腫瘍細胞系または患者由来の原発腫瘍モデルをＭＴＤおよびサブＭＴＤ投薬量で用いたヌードマウスにおける腫瘍異種移植片モデルにおいて評価した。
【０１０１】
本発明は、いかようにも本発明を限定することを意味しない以下の実施例において実証される。
【０１０２】
実施例１
ＰＩ１３Ｋ阻害剤をＭＥＫ阻害剤および／または確立された治療と組合せた場合に相乗効果または相加効果の結果をもたらし得るか、および／またはがん（限定するものではないが、ＮＳＣＬＣ、メラノーマ、膵臓がん、肝細胞癌、乳がん、またはＣＲＣを含む）処置における化学療法に対する耐性に打ち勝つことができるかを調べるために、我々は、組合せ試験を実施し、インビボおよびインビトロでの単剤対併用療法の抗腫瘍活性を評価した。
【０１０３】
２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物との潜在的なコンビナビリティ（combinability）および相乗効果を有する薬剤は上記したものであり、特に、限定するものではないが、デキサメタゾン、サリドマイド、ボルテゾミブ、メルファラン、ラパログ（テムシロリムス、エベロリムスおよびＡＰ２３５７３）、ＭＡＰＫ経路、Ｓｔａｔ１−５経路、ＩＫＫ−ＮＦカッパＢ経路、ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路、インテグリン経路、抗血管新生薬などである。
【０１０４】
２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物との組合せもまた、１超の化合物を含んでいてもよく：それは、２以上の化合物を含み得る。
【０１０５】
テーブル１は、ＣＲＣ、肺癌および乳癌細胞系におけるｃＡ（構成要素Ａとしての）とｃＢ、エルロチニブ、ラパチニブおよびパクリタキセルとの組合せインデックスをそれぞれ示す。細胞系が２つのＥＧＦＲ突然変異およびエルロチニブ耐性を有するＮＣＩ−Ｈ１９７５におけるｃＡ（構成要素Ａとしての）とエルロチニブ（構成要素Ｂとしての）との組合せが中程度の相乗作用（ＣＩ＝０．６０−０．６５）を示したことを除いて、非常に強い（組合せインデックス＜０．３）から強い相乗作用（組合せインデックス  ０．3＜ＣＩ＜０．６）が、全ての腫瘍細胞系およびテーブル１で列挙された併用剤で実証された。重要なことに、ほとんどの場合、ＩＣ９０でより強い相乗作用が観察された。これは、これらの組合せが、単剤療法と比較して、最大腫瘍成長阻害をより強く増強したことを示す。
【０１０６】
テーブル１：増殖試験におけるｃＡ（構成要素Ａとしての）とｃＢ、エルロチニブ、ラパチニブまたはパクリタキセル（構成要素Ｂとしての）との組合せ効果の概要
【表１９】
0005886271.tif 000029
【０１０７】
例えば、ｃＡ（構成要素Ａとして）をｃＢ（構成要素Ｂとして）と組合せることは、試験した全ての濃度範囲にわたって、ＩＣ５０に関して強い相乗作用（組合せインデックス  ０．２１−０．９０）を示すだけでなく、劇的に低下したＩＣ９０を０．０２−０．１８の組合せインデックスと共に示した。結果的に、ｃＡもｃＢも単剤として５μＭで９０％まで増殖を阻害でき、例えば２８５ｎＭのｃＡ（構成要素Ａとして）および３８０ｎＭのｃＢ（構成要素Ｂ）を組合せた場合にＩＣ９０が到達された（図１を参照のこと）。
【０１０８】
図１：ＣＲＣ  ＳＷ６２０腫瘍細胞系における増殖に対するｃＡ＊およびｃＢの組合せにおけるアイソボログラム／組合せインデックス分析
＊Ａ  ７２時間の増殖試験を、Cell Titer Glo（Promega）を用いて実施した。ｃＡ＊およびｃＢのトップ濃度はそれぞれ５μＭおよび１０μＭであった。ＭＡＰＰＩＮＧ  ＩＣ５０およびＩＣ９０は、ｃＡ＊またはｃＢ単独のいずれか、または表に示した割合でのｃＡ＊およびｃＢの用量応答曲線から得られたＩＣ５０およびＩＣ９０を示し、そのトップ相対濃度は１と規定される。
【０１０９】
ＮＣＩ−Ｈ１９７５（ＮＳＣＬＣ）、ＮＣＩ−Ｈ１６５０（ＮＳＣＬＣ）、ＨＣＴ１１６（ＣＲＣ）、Ｃｏｌｏ２０５（ＣＲＣ）、およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８（乳がん）細胞系におけるアポトーシス誘導のマーカーとしてカスパーゼ３／７の活性化を試験した場合に、同様の結果が得られた（テーブル２）。例えば、単剤としての１０μＭのｃＢも５μＭのｃＡもアポトーシスを誘導できなかったが、一方で、２つの薬物の組合せは、全濃度にわたって０．０９−０．１８の組合せインデックスを示すカスパーゼ３／７の活性化をもたらした。
【０１１０】
テーブル２：カスパーゼ３／７アッセイにおけるｃＡ＊およびｃＢの組合せ効果の概要
【表２０】
0005886271.tif 000030
【０１１１】
図２：ｃＡ＊およびｃＢの併用治療によるカスパーゼ３／７の活性化
カスパーゼ３／７アッセイを、化合物をＨＣＴ１１６（Ａ）に暴露した４８時間後に、及び化合物をＣｏｌｏ２０５（Ｂ）に暴露した２４時間後に実施した。化合物の組合せおよび希釈方法は３．３．１．２．１に記載した。ｃＡ＊およびｃＢのトップ濃度はそれぞれ５μＭおよび１０μＭであった。ｃＡ＊またはｃＢ単独のいずれか、または割合でｃＡ＊（構成要素Ａとして）およびｃＢ（構成要素Ｂとして）の用量応答曲線は図に示し、そのトップ濃度は１と規定する。
【０１１２】
実施例２．インビボでのｃＡ＊（構成要素Ａとして）のｃＢおよびパクリタキセルとの相乗的な組合せ
インビトロ研究で実証された相乗作用を確認するために、ｃＡのｃＢおよびパクリタキセルとの組合せを、ヌードマウスにおいて患者由来の初代ＮＳＣＬＣおよびＣＲＣ異種移植片で試験した。
【０１１３】
この最初のモデルは、Ｃｏ５８４１（セツキシマブ耐性）であった。ｃＢは、６日から２３日まで毎日１２．５（半ＭＴＤ）および２５ｍｇ／ｋｇ（ＭＴＤ）で投薬した。ｃＡは、Ｑ２Ｄスケジュール（６日から２２日）で毎週（６日、１３日および２０日）１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ（ＭＴＤ）および１４ｍｇ／ｋｇで投薬した。腫瘍サイズは週に２回観察した。単剤としてのｃＢは、ｃＡ＊（毎週およびＱ２Ｄ投薬スケジュールに関してＴ／Ｃ＝０．４９および０．３９）よりもそれぞれ効果的なようであった（１２．５ｍｇ／ｋｇグループに関してＴ／Ｃ＝０．３５；２５ｍｇ／ｋｇグループに関してＴ／Ｃ＝０．２０）（図３）。
【０１１４】
明確な相乗効果が組合せで観察された。ｃＢ  ２５ｍｇ／ｋｇの組合せグループは、最もよい効果を示した（毎週およびＱ２Ｄ投薬ｃＡにつきそれぞれＴ／Ｃ＝０．１３および１０）。より重要なことに、これらの２つの組合せグループは、各々の単一療法と比較して疾患制御の割合を有意に改善した。このように、わずか０％および２０％の動物が、２５ｍｇ／ｋｇのｃＢおよび１４ｍｇ／ｋｇの（Ｑ２Ｄ）または１０ｍｇ／ｋｇ（毎週ＢＩＤ）のｃＡのグループでそれぞれ疾患進行（ＤＰ）を示した。対応する単一療法グループでは、２５ｍｇ／ｋｇのｃＢで処置された７０％の動物、ならびに１４ｍｇ／ｋｇ（Ｑ２Ｄ）または１０ｍｇ／ｋｇ（毎週ＢＩＤ）のｃＡ＊で処置した１００％および９０％の動物がＤＰを示した。
【０１１５】
図３：Ｃｏ５８４１初代ヒト異種移植片ＣＲＣモデルにおける用量依存的腫瘍成長阻害。
Ｃｏ５８４１初代ヒト腫瘍は、ＣＲＣの患者に由来し、ヌードマウスに異種移植した。腫瘍は、インビボで増殖し、あるインビボ継代由来の腫瘍組織を雄のヌードマウスの鼠径部のｓ．ｃ．移植に用いた。腫瘍が約０．１ｃｍ３の大きさになった時に処置を開始した。処置は、腫瘍が進行するまで継続した。腫瘍の直径および体重を毎週観察した。ｃＡ＊を、１４ｍｇ／ｋｇの６日から２２日のＱ２Ｄｘ７（グループＣ、ＨおよびＩ）で又は１０ｍｇ／ｋｇの６日、１３日および２０日の毎週ＢＩＤｘ１で投薬した。ｃＢを、１２．５ｍｇ／ｋｇ（グループＤ、ＦおよびＨ）のＱＤまたは２５ｍｇ／ｋｇ（グループＥ、ＧおよびＩ）のＱＤのいずれかで投薬した。
【０１１６】
相乗的な組合せｃＡ＊およびｃＢも、患者由来のＮＳＣＬＣ異種移植片モデル−Ｌｕ７１８７で確認した。このＮＳＣＬＣモデルは、エルロチニブ、パクリタキセルおよびエトポシドに耐性であるが、一方で、セツキシマブおよびカルボプラチンは中程度に有効である（Ｔ／Ｃ＝０．２１−０．３５）。ｃＢを毎日１２．５（半ＭＴＤ）および２５ｍｇ／ｋｇ（ＭＴＤ）で７日から３５日投薬した。ｃＡ（ＭＴＤ）を毎週（７日、１４日、２１日および２８日）に１０ｍｇ／ｋｇのＢＩＤ（ＭＴＤ）を投薬した。
【０１１７】
上記のＣＲＣモデルと同様に、単一薬剤としてのｃＢは、ｃＡ＊（Ｔ／Ｃ＝０．８８；図４を参照のこと）よりもより効果的であった（１２．５ｍｇ／ｋｇ：Ｔ／Ｃ＝０．４６；２５ｍｇ／ｋｇ：Ｔ／Ｃ＝０．３１）。明確な相乗効果が組合せで観察され（Ｔ／Ｃ＝０．０８）、結果的に、このモデルでの腫瘍成長の効果的な抑制をもたらした。２５ｍｇ／ｋｇのｃＢとの組合せにおけるｃＡは結果的に３  ＰＲおよび３  ＳＤであったが、各々の単一療法グループで１００％の動物が疾患進行を示した。毎週のｃＡ＊投薬は、Ｑ２Ｄ投薬スケジュールと同様の効能を示したが、より少ない体重減少を示した。
【０１１８】
明確な相乗効果が組合せで観察され（Ｔ／Ｃ＝０．０８）、結果的に、このモデルにおける腫瘍成長の効果的な抑制をもたらした。２５ｍｇ／ｋｇのｃＢとの組合せにおけるｃＡは、結果的に３  ＰＲおよび３  ＳＤであったが、各々の単一療法グループで１００％の動物が疾患進行を示した。毎週のｃＡ＊投薬が、Ｑ２Ｄ投薬スケジュールと同様の効能を示したが、より少ない体重減少を示した。
【０１１９】
図４：Ｌｕ７１８７初代ヒト異種移植片ＮＳＣＬＣモデルにおける用量依存的腫瘍成長阻害。
Ｌｕ７１８７初代ヒト腫瘍は、ＮＳＣＬＣの患者に由来し、ヌードマウスに異種移植した。腫瘍は、インビボで増殖し、あるインビボ継代由来の腫瘍組織を雄のヌードマウスの鼠径部のｓ．ｃ．移植に用いた。腫瘍が約０．１ｃｍ３の大きさになった時に処置を開始した。処置は、腫瘍が進行するまで継続した。腫瘍の直径および体重を毎週観察した。ｃＡ＊を、１４ｍｇ／ｋｇの７日から２５日のＱ２Ｄｘ１０（グループＣ、ＨおよびＩ）で又は１０ｍｇ／ｋｇの７日、１４日および２１日の毎週ＢＩＤｘ１で投薬した。ｃＢを、１２．５ｍｇ／ｋｇ（グループＤ、ＦおよびＨ）のＱＤまたは２５ｍｇ／ｋｇ（グループＥ、ＧおよびＩ）の７日から３５日のＱＤのいずれかで投薬した。
【０１２０】
ｃＡ＊およびパクリタキセルの相乗的な組合せも、患者由来のＮＳＣＬＣ異種移植片モデル−Ｌｕ７１８７で確認した。このＮＳＣＬＣモデルは、エトポシド、セツキシマブおよびエルロチニブに耐性である（Ｔ／Ｃ＞０．５）。単一薬物としてのパクリタキセルは、２５ｍｇ／ｋｇ（ＭＴＤ）で非常に効果的であった。しかしながら、６０％のマウスは、処置を停止した後に疾患進行を示した。対照的に、対応する組合せグループ（２５ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルおよび１０ｍｇ／ｋｇのｃＡ＊）は完全な１００％疾患制御の割合（３０％の完全な腫瘍退縮および７０％の部分的な退縮）を実際に示し、これはパクリタキセルと組合せてｃＡを用いたことによる明確な相乗効果を示す。
【０１２１】
図５：Ｌｕ７３４３初代ヒト異種移植片ＮＳＣＬＣモデルにおける用量依存的腫瘍成長阻害。
Ｌｕ７３４３初代ヒト腫瘍は、ＮＳＣＬＣの患者に由来し、ヌードマウスに異種移植した。腫瘍は、インビボで増殖し、あるインビボ継代由来の腫瘍組織を雄のヌードマウスの鼠径部のｓ．ｃ．移植に用いた。腫瘍が約０．１ｃｍ３の大きさになった時に処置を開始した。処置は、腫瘍が進行するまで継続した。腫瘍の直径および体重を毎週観察した。ｃＡ＊を、１０ｍｇ／ｋｇの１５日、２２日および２９日の毎週ＢＩＤｘ１で投薬した。パクリタキセルは、１５ｍｇ／ｋｇまた２５ｍｇ／ｋｇのいずれかで、１４日、２１日および２８日に週に１回投薬した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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