(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005886790.tif 000085
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、ＣｙｃＡ、又はＡｒｙＡであり；
ＣｙｃＡは、Ｃ３−８シクロアルキルであり；ここで、シクロアルキルは１個ないし４個の置換基により置換されていてもよく、当該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又はＯ−Ｃ１−６ハロアルキルであり；
ＡｒｙＡは、合計１個ないし６個の置換基により置換されていてもよいアリールであり；ここで、
（ｉ）０個ないし６個の置換基が、それぞれ独立して：
（１）Ｃ１−６アルキル；
（２）Ｃ１−６ハロアルキル；
（３）１個ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル（ここで、該置換基のそれぞれが独立して、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである）；
（４）Ｃ２−６アルケニル；
（５）１個ないし３個の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル（ここで、該置換基のそれぞれが独立して、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである）；
（６）Ｃ２−６アルキニル；
（７）１個ないし３個の置換基で置換されたＣ２−６アルキニル（ここで、該置換基のそれぞれが独立して、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである）；
（８）Ｏ−Ｃ１−６アルキル；
（９）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル：
（１０）ＯＨ；
（１１）ハロゲン；
（１２）ＣＮ；
（１３）ＮＯ２；
（１４）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１６）Ｃ（Ｏ）ＲＡ；
（１７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル；
（１８）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ；
（１９）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（２０）ＳＲＡ；
（２１）Ｓ（Ｏ）ＲＡ；
（２２）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ；
（２３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ；
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（２６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ；
（２７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（２８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；又は
（２９）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり；及び
（ｉｉ）０個ないし２個の置換基が、それぞれ独立して：
（１）ＣｙｃＱ；
（２）ＡｒｙＱ；
（３）ＨｅｔＱ；
（４）ＨｅｔＲ；
（５）Ｊ−ＣｙｃＱ；
（６）Ｊ−ＡｒｙＱ；
（７）Ｊ−ＨｅｔＱ；
（８）Ｊ−ＨｅｔＲ；
（９）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱ、又はＪ−ＨｅｔＲにより置換されたＣ１−６アルキル；
（１０）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱ、又はＪ−ＨｅｔＲにより置換されたＣ２−６アルケニル；又は
（１１）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱ、又はＪ−ＨｅｔＲにより置換されたＣ２−６アルキニルであり；
各ＣｙｃＱは独立して、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−８シクロアルケニルであり、ここで、シクロアルキル又はシクロアルケニルは１個ないし４個の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又はＯ−Ｃ１−６ハロアルキルであり；
各ＡｒｙＱは独立して、フェニル又はナフチルであり、ここで、フェニル又はナフチルは１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢであり；
各ＨｅｔＱは独立して、１個ないし４個の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールであり、該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はＮ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり；
各ＨｅｔＲは独立して、少なくとも１個の炭素原子及びＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含む４員ないし７員の飽和若しくは不飽和の非芳香族複素環であり、その場合の各ＳはＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく、ここで、飽和若しくは不飽和の複素環は１個ないし４個の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、又はＳＯ２ＲＡであり；
各Ｊは独立して：
（ｉ）Ｏ；
（ｉｉ）Ｓ；
（ｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）；
（ｉｖ）Ｓ（Ｏ）２；
（ｖ）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン；
（ｖｉ）Ｓ−Ｃ１−６アルキレン；
（ｖｉｉ）Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン；
（ｖｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキレン；
（ｉｘ）Ｎ（ＲＡ）；又は
（ｘ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレンであり；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して：
（１）Ｈ；
（２）Ｃ１−６アルキル；
（３）Ｃ１−６ハロアルキル；
（４）１個ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル（ここで、該置換基のそれぞれが独立して、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである）；
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルがＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、又はＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢにより置換されていてもよい）；
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル；
（７）ハロゲン；
（８）ＣＮ；
（９）ＮＯ２；
（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ；
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル；
（１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ；
（１５）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ；
（１６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１７）ＳＲＡ；
（１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ；
（１９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ；
（２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ；
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ；
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（２６）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ；
（２７）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（２８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（２９）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（３１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（３２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（３３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（３４）Ｃ３−８シクロアルキル；
（３５）Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル；
（３６）ＡｒｙＸ；又は
（３７）ＨｅｔＸ；
（ここで、ＡｒｙＸは、独立して、ＡｒｙＱと同じ定義であり、またＨｅｔＸは、独立して、ＨｅｔＱと同じ定義である）であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＡｒｙＺ、ＨｅｔＺ、ハロゲン、ＣＮ、又はＣ１−６フルオロアルキルであり；
ＡｒｙＺは、独立して、ＡｒｙＱと同じ定義であり；
ＨｅｔＺは、独立して、ＨｅｔＱと同じ定義であり；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
各アリールは、独立して、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である９員若しくは１０員の二環式縮合炭素環系、又は（ｉｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である１１員ないし１４員の三環式縮合炭素環系であり；
各ヘテロアリールは、独立して、（ｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個ないし４個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員の芳香族複素環（式中、各Ｎはオキシドの形状であってもよい）又は（ｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個ないし６個のヘテロ原子を含む９員若しくは１０員の二環式縮合複素環系（式中、該環の一方又は双方が１個以上のヘテロ原子を含み、少なくとも１個の環が芳香性であり、各Ｎはオキシドの形状であってもよく、また芳香性ではない環内の各Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよい）であり；
各ＲＡは、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
各ＲＢは、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；そして、
ＲＣ及びＲＤの各対は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、ＲＣ及びＲＤが結合するＮに加えてさらに１個のヘテロ原子を含んでいてもよい４員ないし７員の飽和若しくは不飽和の非芳香環（ここで、さらなるヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、
該環は１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はＳ（Ｏ）２ＲＡであり；また、該環中の選択肢としてのＳは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２の形状であってもよい）である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩［但し、前記化合物は、下記：
【化Ａ】
0005886790.tif 000086
ではない］。
【請求項２】
ＡｒｙＡが、フェニル又はナフチルであり、その場合のフェニル又はナフチルが１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、該置換基がそれぞれ独立して：
（１）Ｃ１−４アルキル；
（２）Ｃ１−４ハロアルキル；
（３）Ｃ２−４アルケニル；
（４）ＣＮで置換されたＣ２−４アルケニル；
（５）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（６）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル；
（７）ＯＨ；
（８）ハロゲン；
（９）ＣＮ；
（１０）ＮＯ２；
（１１）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ；
（１４）ＣＯ２ＲＡ；
（１５）ＳＲＡ；
（１６）Ｓ（Ｏ）ＲＡ；
（１７）ＳＯ２ＲＡ；
（１８）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１９）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ；又は
（２０）ＣｙｃＱ（ただし、置換基ＣｙｃＱは２個を超えないものとする）（式中、各ＣｙｃＱはＣ３−７シクロアルキルであり、その場合のシクロアルキルは１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、該置換基のそれぞれは独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、又はＯ−Ｃ１−４ハロアルキルであり；また、ＡｒｙＡの一部であるＲＡ又はＲＢのいずれかは、Ｈ又はＣ１−４アルキルである）；
である請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＡｒｙＡが、フェニルであり；その場合のフェニルが１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、該置換基がそれぞれ独立して、
（１）Ｃ１−４アルキル；
（２）Ｃ１−４ハロアルキル；
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（４）ハロゲン；
（５）ＣＮ；
（６）Ｓ−Ｃ１−４アルキル；又は
（７）ＣｙｃＱ（ただし、置換基ＣｙｃＱは１個を超えないものとし、またその場合のＣｙｃＱはＣ３−７シクロアルキルである）
である請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
該フェニルが１個ないし２個の置換基により置換されていてもよく、該置換基がそれぞれ独立して、
（１）ＣＨ３；
（２）ＣＦ３；
（３）ＣＨＦ２；
（４）ＣＨ２ＣＦ３；
（５）ＯＣＨ３；
（６）Ｃｌ；
（７）Ｂｒ；
（８）Ｆ；
（９）ＣＮ；
（１０）ＳＣＨ３；又は
（１１）シクロプロピル（ただし、この場合一置換基のみがシクロプロピルである）
である請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
該フェニルが３，５−ジ−置換フェニルである請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
該３，５−ジ−置換フェニルが３−クロロ−５−シアノフェニルである請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２及びＲ３がそれぞれ独立して、
（１）Ｈ；
（２）Ｃ１−４アルキル；
（３）Ｃ１−４ハロアルキル；
（４）ＣＨ２ＯＨ；
（５）ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（６）ＣＨ２ＣＮ；
（７）ＣＨ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（８）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＡ；
（１０）ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ；
（１１）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＲＡ；
（１２）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（１３）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル；
（１４）ハロゲン；
（１５）ＣＮ；
（１６）ＮＯ２；
（１７）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１９）Ｃ（Ｏ）ＲＡ；
（２０）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４ハロアルキル；
（２１）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ；
（２２）ＳＲＡ；
（２３）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ；
（２４）
【化２】
0005886790.tif 000087
（２５）
【化３】
0005886790.tif 000088
（２６）
【化４】
0005886790.tif 000089
（２７）
【化５】
0005886790.tif 000090
（２８）
【化６】
0005886790.tif 000091
（２９）
【化７】
0005886790.tif 000092
（３０）
【化８】
0005886790.tif 000093
（３１）
【化９】
0005886790.tif 000094
（３２）
【化１０】
0005886790.tif 000095
（３３）
【化１１】
0005886790.tif 000096
（３４）
【化１２】
0005886790.tif 000097
（３５）
【化１３】
0005886790.tif 000098
（３６）Ｃ３−７シクロアルキル；
（Ｖは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、又はＳ（Ｏ）２ＣＨ３であり；Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、又はＣ１−４フルオロアルキルである）
である請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２が、
（１）Ｃ１−４アルキル；
（２）Ｃ１−４ハロアルキル：
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（４）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル；
（５）ハロゲン；
（６）Ｓ−Ｃ１−４アルキル；又は
（７）Ｃ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３が、
（１）Ｈ，
（２）Ｃ１−４アルキル；
（３）Ｃ１−４ハロアルキル；
（４）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（５）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル；
（６）ハロゲン；
（７）Ｓ−Ｃ１−４アルキル；又は
（８）Ｃ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ４が、Ｈである
請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２が：
（１）Ｃ１−４アルキル；
（２）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル；
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（４）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル；
（５）Ｃｌ；
（６）Ｂｒ；
（７）Ｆ；
（８）Ｓ−Ｃ１−４アルキル；又は
（９）Ｃ３−９シクロアルキルであり；そして
Ｒ３が：
（１）Ｃ１−４アルキル；
（２）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル；
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（４）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル；
（５）Ｃｌ；
（６）Ｂｒ；
（７）Ｆ；
（８）Ｓ−Ｃ１−４アルキル；又は
（９）Ｃ３−９シクロアルキルである
請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２が：
（１）ＣＨ３；
（２）ＣＦ３；
（３）ＣＦ２ＣＨ３；
（４）ＣＨ２ＣＦ３；
（５）ＯＣＨ３；
（６）ＯＣＦ３；
（７）Ｃｌ；
（８）Ｂｒ；
（９）Ｆ；
（１０）ＳＣＨ３；又は
（１１）シクロプロピルであり、そして
Ｒ３が：
（１）Ｈ；
（２）ＣＨ３；
（３）ＣＦ３；
（４）ＣＦ２ＣＨ３；
（５）ＣＨ２ＣＦ３；
（６）ＯＣＨ３；
（７）ＯＣＦ３；
（８）Ｃｌ；
（９）Ｂｒ；
（１０）Ｆ；
（１１）ＳＣＨ３；又は
（１２）シクロプロピルである
請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＦである請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、
（１）ＣＦ３；
（３）Ｃｌ；又は
（５）Ｂｒである
請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ５が、Ｈ又はＣ１−４アルキルである請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ５が、Ｈ又はＣ１−３アルキルである請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ５が、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３である請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
式（ＩＩ）：
【化１４】
0005886790.tif 000099
［式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して：
（１）Ｈ；
（２）Ｃ１−４アルキル；
（３）Ｃ１−４ハロアルキル；
（４）Ｃ２−４アルケニル；
（５）ＣＮで置換されたＣ２−４アルケニル；
（６）ＯＨ；
（７）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（８）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル；
（９）ハロゲン；
（１０）ＣＮ；
（１１）ＮＯ２；
（１２）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１４）Ｃ（Ｏ）ＲＡ；
（１５）ＣＯ２ＲＡ；
（１６）ＳＲＡ：
（１７）Ｓ（Ｏ）ＲＡ；，
（１８）ＳＯ２ＲＡ；
（１９）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（２０）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ；又は
（２１）ＣｙｃＱ（ここで、各ＣｙｃＱは、Ｃ３−７シクロアルキルであり、その場合のシクロアルキルは１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、該置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、又はＯ−Ｃ１−４ハロアルキルである）であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して：
（１）Ｈ；
（２）Ｃ１−４アルキル；
（３）Ｃ１−４ハロアルキル；
（４）ＣＨ２ＯＨ；
（５）ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（６）ＣＨ２ＣＮ；
（７）ＣＨ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（８）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＡ；
（１０）ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ；
（１１）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＲＡ；
（１２）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（１３）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル；
（１４）ハロゲン；
（１５）ＣＮ；
（１６）ＮＯ２；
（１７）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１９）Ｃ（Ｏ）ＲＡ；
（２０）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４ハロアルキル；
（２１）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ；
（２２）ＳＲＡ；
（２３）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ；
（２４）
【化１５】
0005886790.tif 000100
（２５）
【化１６】
0005886790.tif 000101
（２６）
【化１７】
0005886790.tif 000102
（２７）
【化１８】
0005886790.tif 000103
（２８）
【化１９】
0005886790.tif 000104
（２９）
【化２０】
0005886790.tif 000105
（３０）
【化２１】
0005886790.tif 000106
（３１）
【化２２】
0005886790.tif 000107
（３２）
【化２３】
0005886790.tif 000108
（３３）
【化２４】
0005886790.tif 000109
（３４）
【化２５】
0005886790.tif 000110
（３５）
【化２６】
0005886790.tif 000111
（３６）Ｃ３−７シクロアルキルであり；
各Ｖは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、又はＳ（Ｏ）２ＣＨ３であり；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
各ＲＡは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；また、
各ＲＢは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルである］
の化合物である請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｘ１及びＸ２が、それぞれ独立して：
（１）Ｃ１−４アルキル；
（２）Ｃ１−４フルオロアルキル；
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（４）ハロゲン；
（５）ＣＮ；
（６）Ｓ−Ｃ１−４アルキル又は
（７）ＣｙｃＱ
（ただし、
（ｉ）置換基ＣｙｃＱは１個を超えず、またＣｙｃＱはＣ３−７シクロアルキルであり；
（ｉｉ）Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方はＨ以外である）であり；
Ｒ２が：
（１）Ｃ１−４アルキル；
（２）Ｃ１−４フルオロアルキル；
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（４）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル；
（５）ハロゲン；
（６）Ｓ−Ｃ１−４アルキル；又は
（７）Ｃ３−７シクロアルキル；であり；
Ｒ３が：
（１）Ｈ；
（２）Ｃ１−４アルキル；
（３）Ｃ１−４ハロアルキル；
（４）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（５）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル；
（６）ハロゲン；
（７）Ｓ−Ｃ１−４アルキル；又は
（８）Ｃ３−７シクロアルキルであり；また、
Ｒ５が、Ｈ又はＣ１−３アルキルである
請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｘ１及びＸ２が、それぞれ独立して：
（１）Ｃｌ；
（２）Ｂｒ；
（３）Ｆ；
（４）ＣＮ；
（５）ＣＨ３；
（６）ＣＨＦ２；
（７）ＣＦ３；
（８）ＯＣＨ３；
（９）ＳＣＨ３又は
（１０）シクロプロピル（ただし、この場合一置換基のみがシクロプロピルである）であり；
Ｒ２が：
（１）ＣＨ３；
（２）ＣＦ３；
（３）ＣＦ２ＣＨ３；
（４）ＣＨ２ＣＦ３；
（５）ＯＣＨ３；
（６）ＯＣＦ３；
（７）Ｃｌ；
（８）Ｂｒ；
（９）Ｆ；
（１０）ＳＣＨ３；又は
（１１）シクロプロピルであり；
Ｒ３が：
（１）Ｈ；
（２）ＣＨ３；
（３）ＣＦ３；
（４）ＣＦ２ＣＨ３；
（５）ＣＨ２ＣＦ３；
（６）ＯＣＨ３；
（７）ＯＣＦ３；
（８）Ｃｌ；
（９）Ｂｒ；
（１０）Ｆ；
（１１）ＳＣＨ３；又は
（１２）シクロプロピルであり；また
Ｒ５が、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３である
請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
該化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化２７】
0005886790.tif 000112
で示される化合物である請求項１８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＦである請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ５が、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３である請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ３がＨである請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
該化合物が、
【化２８】
0005886790.tif 000113
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
請求項１ないし２３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量、及び薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１ないし２３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むＨＩＶ感染を予防若しくは治療するための、又はＡＩＤＳの発症を予防、治療、又は遅延させるための医薬組成物。
【請求項２６】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、及びＨＩＶ侵入阻害剤からなる群より選択される第二のＨＩＶ抗ウイルス剤が更に投与されることを特徴とする、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ＨＩＶによる感染の予防又は治療のための、又はそれの必要な患者のＡＩＤＳの発症を予防、治療、若しくは遅延させるための医薬の調製に使用するための請求項１ないし２３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の３−（置換若しくは未置換の芳香族及び脂肪族ヒドロカルビルオキ
シ）−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
イル）メチル］−ピリジン−２（１Ｈ）−オン化合物、並びにＨＩＶ逆転写酵素の阻害、
ＨＩＶ感染とＨＩＶ複製の予防、ＨＩＶ感染とＨＩＶ複製の治療、ＡＩＤＳの予防、ＡＩ
ＤＳの治療、及びＡＩＤＳの発症及び／又は進行の遅延のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼称されるレトロウイルス、取り分けＨＩＶ１型（
ＨＩＶ−１）及び２型（ＨＩＶ−２）として知られる株は、病因学的に、後天性免疫不全
症候群（ＡＩＤＳ＝エイズ）として知られる免疫抑制性疾患に関連付けられてきた。ＨＩ
Ｖ血清反応陽性の個々人は、当初は無症候であるが、典型的にはＡＩＤＳ関連複合体（Ａ
ＣＲ）を生じ、引き続きＡＩＤＳを発症する。罹患した個々人は重篤な免疫抑制を示し、
それが患者を著しく衰弱させ、最終的には致命的な日和見感染に感染し易くする。宿主細
胞によるＨＩＶの複製には、宿主細胞のＤＮＡにウイルスゲノムを組み込ませることが必
要である。ＨＩＶはレトロウイルスであるため、ＨＩＶ複製のサイクルには、逆転写酵素
（ＲＴ）として知られる酵素を介して、ウイルスのＲＮＡゲノムをＤＮＡに転写する必要
がある。
【０００３】
逆転写酵素は３種の既知の酵素機能を有する：該酵素は、ＲＮＡ−依存性ＤＮＡポリメ
ラーゼとして、リボヌクレアーゼとして、及びＤＮＡ−依存性ＤＮＡポリメラーゼとして
作用する。ＲＮＡ−依存性ＤＮＡポリメラーゼとしてのその役割において、ＲＴはウイル
スＲＮＡの一本鎖ＤＮＡコピーを転写する。リボヌクレアゼとしてのＲＴは、原ウイルス
ＲＮＡを破壊し、生産されたばかりのＤＮＡを原ＲＮＡから解放する。また、ＤＮＡ−依
存性ＤＮＡポリメラーゼとしてのＲＴは、第一のＤＮＡ鎖を鋳型として用いて、第二の相
補性ＤＮＡ鎖を作製する。この二本の鎖は二本鎖ＤＮＡを形成し、このＤＮＡがインテグ
ラーゼ酵素により宿主細胞のゲノムに組み込まれる。
【０００４】
ＨＩＶ  ＲＴの酵素機能を阻害する化合物は、感染された細胞においてＨＩＶを阻害す
ることが知られている。これらの化合物は、ヒトのＨＩＶ感染の予防又は治療に有用であ
る。ＨＩＶ感染とＡＩＤＳの治療に使用認可されている化合物のうち、ＲＴ阻害剤は、３
’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄ
ｄＩ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、ｄ４Ｔ、３ＴＣ、ネビラピン、デ
ラビルジン、エファビレンツ、アバカビル、エムトリシタビン、及びテノホビルである。
【０００５】
前記薬物のそれぞれがＨＩＶ感染とＡＩＤＳの治療に有効であるが、さらなるＲＴ阻害
剤を含め、さらにＨＩＶ抗ウイルス薬を開発する必要性が残されている。取り分け問題と
なるのは、既知の阻害剤に耐性である突然変異ＨＩＶ株の出現である。ＡＩＤＳを治療す
るためにＲＴ阻害剤を使用すると、当該阻害剤に感受性の劣るウイルスに導いてしまう。
この耐性は一般にｐｏｌ遺伝子の逆転写酵素セグメントに生じる突然変異の結果である。
ＨＩＶ感染を予防するために抗ウイルス化合物を連用すると、必然的に、ＨＩＶの新しい
耐性株が発生することとなる。従って、突然変異ＨＩＶ株に対して有効な新しいＲＴ阻害
剤について、取り分け必要性がある。
【０００６】
以下の参照文献は、当該背景技術として対象となるものである：
クレモら（Ｃｌｅｍｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５４，ｐｐ．２６
９３−２７０２）は、４−オキソ−３−（２−ピリジル）ピリドコリン系のある種の誘導
体を開示しており、取り分け、６−メチル−６’−フェノキシ−２，２’−メチレンジピ
リジンを開示している。
【０００７】
スゥイーニイら（Ｓｗｅｅｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ
ｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００８，ｖｏｌ．１８，ｐｐ．４３４８−
４３５１）は、ＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤であることが判明した一連のト
リアゾリノン類を開示している。
【０００８】
国際特許出願ＷＯ２００１／０３４５７８は、抗ヘリコバクター・ピロリ菌活性を有す
るある種の置換アゾール類（例えば、ある種のイミダゾール類及びベンゾイミダゾール類
など）を開示している。取り分け、ＷＯ’５７８は、１−［（３−メチル−４−フェノキ
シ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（４０ページの化合物９１参
照）を開示している。
【０００９】
ＷＯ２００４／０８５４０６及び対応する米国特許ＵＳ７１８９７１８は、逆転写酵素
阻害剤としてある種のベンジルピリダジノン類を開示している。
【００１０】
ＷＯ２００５／１０２９８９及び対応するＵＳ７１６６７３８は、非ヌクレオシド逆転
写酵素阻害剤であるある種のＮ−フェニル  ２−フェニルアセトアミド類を開示している。
【００１１】
ＷＯ２００６／０６７５８７は、逆転写酵素のモジュレーターであるある種のビアリー
ルエーテル誘導体を開示している。
【００１２】
ＷＯ２００７／０４５５７２及びＷＯ２００７／０４５５７３は、非ヌクレオシド逆転
写酵素阻害剤であるある種の２−（２−フェノキシフェニル）  Ｎ−フェニルアセトアミ
ド類を開示している。
【００１３】
ＷＯ２００８／０７６２２５は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤としてある種のインダゾール
類、ベンゾトリアゾール類、及び関連する二環式化合物を開示している。
【００１４】
ＷＯ２００９／０６７１６６は、ある種のアリールオキシ−、シクロアルキルオキシ−
、及びヘテロシクリルオキシ−ピリジン類、並びに関連化合物を開示している。該化合物
は、例えば、ＨＩＶによる感染の治療に適するＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である。開示され
た化合物としては、ある種の３−（３，５−ジ置換フェノキシ）−１−（１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−（置換）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
がある。
【００１５】
ＵＳ２００４／０１９２７０４は、ある種の３−（フェノキシ）ベンジル置換５員のト
リアゾロン類、オキサジアゾロン類、及びチアジアゾロン類を開示している。該化合物は
、ＨＩＶが仲介する疾患の治療又は予防に有用な非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である
と記載されている。
【００１６】
ＵＳ２００７／００２１４４２及びＷＯ２００７／０１５８１２は、ある種の置換芳香
族を開示している。該化合物は、例えば、ＨＩＶによる感染の治療に適するＨＩＶ逆転写
酵素の阻害剤である。
【発明の概要】
【００１７】
発明の要旨
本発明は、ある種の３−（置換若しくは未置換のフェノキシ）−１−［（５−オキソ−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−ピリジン−
２（１Ｈ）−オン化合物、並びにＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶによる感染の予防、Ｈ
ＩＶによる感染の治療、ＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの発症若しくは進行の予防、治療、及
び遅延におけるそれらの使用に関する。より詳しくは、本発明は式（Ｉ）：
【００１８】
【化１】
0005886790.tif 000002
【００１９】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、ＣｙｃＡ、又はＡｒｙＡであり；
ＣｙｃＡは、Ｃ３−８シクロアルキルであり；ここで、シクロアルキルは１個ないし４
個の置換基により置換されていてもよく、当該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ
１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又はＯ−Ｃ１−
６ハロアルキルであり；
【００２０】
ＡｒｙＡは、合計１個ないし６個の置換基により置換されていてもよいアリールであり
；ここで、
（ｉ）０個ないし６個の置換基が、それぞれ独立して：
（１）Ｃ１−６アルキル；
（２）Ｃ１−６ハロアルキル；
（３）１個ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル（ここで、該置換基のそれ
ぞれが独立して、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ
２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ
（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ
（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ
、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はＮ（ＲＡ）Ｃ（
Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである）；
（４）Ｃ２−６アルケニル；
（５）１個ないし３個の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル（ここで、該置換基のそ
れぞれが独立して、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ
Ｏ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、
Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）Ｒ
Ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はＮ（ＲＡ）Ｃ
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである）；
（６）Ｃ２−６アルキニル；
（７）１個ないし３個の置換基で置換されたＣ２−６アルキニル（ここで、該置換基のそ
れぞれが独立して、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ
Ｏ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、
Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）Ｒ
Ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は（ＲＡ）Ｃ（
Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである）；
（８）Ｏ−Ｃ１−６アルキル；
（９）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル：
（１０）ＯＨ；
（１１）ハロゲン；
（１２）ＣＮ；
（１３）ＮＯ２；
（１４）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１６）Ｃ（Ｏ）ＲＡ；
（１７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル；
（１８）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ；
（１９）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（２０）ＳＲＡ；
（２１）Ｓ（Ｏ）ＲＡ；
（２２）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ；
（２３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ；
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（２６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ；
（２７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（２８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；又は
（２９）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、及び
【００２１】
（ｉｉ）０個ないし２個の置換基が、それぞれ独立して：
（１）ＣｙｃＱ；
（２）ＡｒｙＱ；
（３）ＨｅｔＱ；
（４）ＨｅｔＲ；
（５）Ｊ−ＣｙｃＱ；
（６）Ｊ−ＡｒｙＱ；
（７）Ｊ−ＨｅｔＱ；
（８）Ｊ−ＨｅｔＲ；
（９）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−Ｈ
ｅｔＱ、又はＪ−ＨｅｔＲにより置換されたＣ１−６アルキル；
（１０）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−
ＨｅｔＱ、又はＪ−ＨｅｔＲにより置換されたＣ２−６アルケニル；又は
（１１）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−
ＨｅｔＱ、又はＪ−ＨｅｔＲにより置換されたＣ２−６アルキニルであり；
【００２２】
各ＣｙｃＱは独立して、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−８シクロアルケニルであり
、ここで、シクロアルキル又はシクロアルケニルは１個ないし４個の置換基により置換さ
れていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ
−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、又はＯ−Ｃ１−６ハロアルキルであり；
【００２３】
各ＡｒｙＱは独立して、フェニル又はナフチルであり、ここで、フェニル又はナフチル
は１個ないし５個の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、
ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−
６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ
（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢであり；
【００２４】
各ＨｅｔＱは独立して、１個ないし４個の置換基により置換されていてもよいヘテロア
リールであり、該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハ
ロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ
、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ
）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はＮ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり；
【００２５】
各ＨｅｔＲは独立して、少なくとも１個の炭素原子及びＮ、Ｏ、及びＳから独立して選
択される１個ないし４個のヘテロ原子を含む４員ないし７員の飽和若しくは不飽和の非芳
香族複素環（例えば、モノ不飽和複素環）であり、ここで、各ＳはＳ（Ｏ）若しくはＳ（
Ｏ）２に酸化されていてもよく、ここで、飽和若しくは不飽和の複素環は１個ないし４個
の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、
Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−
Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、又はＳＯ
２ＲＡであり；
【００２６】
各Ｊは独立して；
（ｉ）Ｏ；
（ｉｉ）Ｓ；
（ｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）；
（ｉｖ）Ｓ（Ｏ）２；
（ｖ）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン；
（ｖｉ）Ｓ−Ｃ１−６アルキレン；
（ｖｉｉ）Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン；
（ｖｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキレン；
（ｉｘ）Ｎ（ＲＡ）；又は
（ｘ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレンであり；
【００２７】
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して；
（１）Ｈ；
（２）Ｃ１−６アルキル；
（３）Ｃ１−６ハロアルキル；
（４）１個ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル（ここで、該置換基のそれ
ぞれが独立して、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ
２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ
（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ
（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ
、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はＮ（ＲＡ）Ｃ（
Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである）；
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルがＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−
Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ
、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、又はＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ
により置換されていてもよい）；
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル；
（７）ハロゲン；
（８）ＣＮ；
（９）ＮＯ２；
（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ；
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル；
（１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ；
（１５）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ；
（１６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１７）ＳＲＡ；
（１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ；
（１９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ；
（２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ；
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ；
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（２６）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ；
（２７）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（２８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（２９）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（３１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（３２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（３３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；
（３４）Ｃ３−８シクロアルキル；
（３５）Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル；
（３６）ＡｒｙＸ；又は
（３７）ＨｅｔＸ；
（ここで、ＡｒｙＸは、独立して、ＡｒｙＱと同じ定義であり、またＨｅｔＸは、独立し
て、ＨｅｔＱと同じ定義である）であり；
【００２８】
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＡｒｙＺ、ＨｅｔＺ、ハロゲン、ＣＮ、又はＣ１−６
フルオロアルキルであり；
ＡｒｙＺは、独立して、ＡｒｙＱと同じ定義であり；
ＨｅｔＺは、独立して、ＨｅｔＱと同じ定義であり；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
【００２９】
各アリールは、独立して、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族であ
る９員若しくは１０員の二環式縮合炭素環系、又は（ｉｉｉ）少なくとも１個の環が芳香
族である１１員ないし１４員の三環式縮合炭素環系であり；
【００３０】
各ヘテロアリールは、独立して、（ｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個な
いし４個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員の芳香族複素環（ここで、各Ｎはオキシド
の形状であってもよい）又は（ｉｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個ないし
６個のヘテロ原子を含む９員若しくは１０員の二環式縮合複素環系（式中、該環の一方又
は双方が１個以上のヘテロ原子を含み、少なくとも１個の環が芳香性であり、各Ｎはオキ
シドの形状であってもよく、また芳香性ではない環内の各Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２
であってもよい）であり；
【００３１】
各ＲＡは、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
各ＲＢは、独立して、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；そして
ＲＣ及びＲＤの各対は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、ＲＣ及びＲＤが結
合するＮに加えてさらに１個のヘテロ原子を含んでいてもよい４員ないし７員の飽和若し
くは不飽和の非芳香環（例えば、モノ不飽和環）（ここで、さらなるヘテロ原子は、Ｎ、
Ｏ、及びＳから選択され、該環は１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよく、該
置換基はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ
）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はＳ（Ｏ）２ＲＡであり；また、該環中の選択肢としてのＳは、Ｓ
（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２の形状であってもよい）である］の化合物及びその薬学的に許容さ
れる塩を包含する。
【００３２】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医
薬組成物をも包含する。さらに、本発明は、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症若しくは進
行の遅延、ＡＩＤＳの予防、ＨＩＶによる感染の予防、及びＨＩＶによる感染の治療のた
めに、式（Ｉ）で示される化合物を使用する方法を包含する。
【００３３】
本発明のその他の実施態様、態様、分類、下位分類、及び特徴は、以下の記述、実施例
、及び添付の請求項にさらに記載されているか、又はそれらから明瞭であろう。
【００３４】
発明の詳細な記載
上記の式（Ｉ）で示される化合物、及びその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶ逆転写酵
素阻害剤である。該化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害に、またＨＩＶ複製の阻害に、イ
ンビトロ及びインビボで有用である。さらに詳しくは、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｈ
ＩＶ逆転写酵素のポリメラーゼ機能を阻害する。下記実施例９に記載するアッセイ法で本
発明の代表的な化合物について試験すると、式（Ｉ）で示される化合物は、ＨＩＶ−１逆
転写酵素のＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ活性を阻害することが分かる。本発明の代表
的な化合物（例えば、実施例１ないし８の化合物参照）はまた、薬物耐性型のＨＩＶ（例
えば、ＨＩＶ−１の突然変異株で、その逆転写酵素はリジン１０３→アスパラギン（Ｋ１
０３Ｎ）及び／又はチロシン１８１→システイン（Ｙ１８１Ｃ）に突然変異を有する）に
対して活性を示し、従って、現在承認されている抗ウイルス療法に対して、交差耐性の低
下を示し得る。
【００３５】
本発明の第一の実施態様（或いは、本明細書においては“実施態様Ｅ１”という）は、
式（Ｉ）で示される化合物（或いは、またより簡潔に、“化合物Ｉ”という）、又はその
薬学的に許容される塩である；式中、各ＣｙｃＱは、独立して、Ｃ３−８シクロアルキル
であり、その場合のシクロアルキルは１個ないし４個の置換基により置換されていてもよ
く、該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４ア
ルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、又はＯ−Ｃ１−４ハロアルキルである；また式（Ｉ）に
おける他のすべての変数は、当初に定義したとおりである（すなわち、発明の概要にて定
義）。
【００３６】
本発明の第二の実施態様（実施態様Ｅ２）は、式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬
学的に許容される塩であり；式中、各ＣｙｃＱは、独立して、Ｃ３−７シクロアルキルで
ある；その場合のシクロアルキルは１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
、該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アル
キル、Ｃ１−４ハロアルキル、又はＯ−Ｃ１−４ハロアルキルである；また他のすべての
変数は、当初に定義したとおりである。
【００３７】
本発明の第三の実施態様（実施態様Ｅ３）は、式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬
学的に許容される塩であり；式中、各ＣｙｃＱは、独立して、Ｃ３−７シクロアルキルで
ある；その場合のシクロアルキルは１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
、該置換基はそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、又
はＯＣＦ３である；また他のすべての変数は、当初に定義したとおりである。
【００３８】
本発明の第四の実施態様（実施態様Ｅ４）は、式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬
学的に許容される塩であり；式中、ＡｒｙＱは、フェニル又はナフチルである；その場合
のフェニル又はナフチルは１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、該置換
基はそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアル
キル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（
Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、
ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢである；また他のすべての変
数は、当初に定義したとおりであるか、又は実施態様Ｅ１ないしＥ３のいずれか１項に定
義したとおりである。本実施態様の一態様において、ＡｒｙＱの一部であるＲＡ又はＲＢ
は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである。下記に示すように、式（Ｉ）中の変数が一度ならず
出現する場合、各出現におけるその定義は、他の出現での定義から独立している；従って
、この態様におけるＡｒｙＱについてのＲＡ及びＲＢの定義は、式（Ｉ）において他の場
所で出現するＲＡ及びＲＢの定義からは独立しており、その定義には当てはまらない。
【００３９】
本発明の第五の実施態様（実施態様Ｅ５）は、式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬
学的に許容される塩であり；式中、ＡｒｙＱは、フェニルである；その場合のフェニルは
１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ
Ｈ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３
）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又はＳＯ２
ＮＨ２である；また他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は実施態様
Ｅ１ないしＥ３のいずれか１項に定義したとおりである。
【００４０】
本発明の第六の実施態様（実施態様Ｅ６）は、式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬
学的に許容される塩であり；式中、ＡｒｙＱは、フェニルである；その場合のフェニルは
１個又は２個の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、又はＯＣＦ３である；また他のす
べての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は実施態様Ｅ１ないしＥ３のいずれか
１項に定義したとおりである。
【００４１】
本発明の第七の実施態様（実施態様Ｅ７）は、式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬
学的に許容される塩であり；式中、ＨｅｔＱは、それぞれがＮ、Ｏ、及びＳから独立して
選択される総計１個ないし４個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員の芳香族複素環であ
る；ここで、芳香族複素環は１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、該置
換基はそれぞれ独立して、
（１）Ｃ１−４アルキル；
（２）Ｃ１−４フルオロアルキル；
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（４）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル；
（５）ＯＨ；
（６）Ｃ（Ｏ）ＲＡ；
（７）ＣＯ２ＲＡ；又は
（８）ＳＯ２ＲＡである；
また他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は実施態様Ｅ１ないしＥ６
のいずれか１項に定義したとおりである。実施態様Ｅ７の一態様において、該芳香族複素
環は、１個ないし４個のＮ原子、ゼロ若しくは１個のＯ原子、及びゼロ個若しくは１個の
Ｓ原子から独立して選択される総計１個ないし４個のヘテロ原子を含む。本実施態様の別
の態様においては、ＨｅｔＱの一部であるＲＡ又はＲＢのいずれかが、Ｈ又はＣ１−４ア
ルキルである。本実施態様のさらに別の態様においては、該芳香族複素環が１個ないし４
個のＮ原子、ゼロ若しくは１個のゼロ原子、及びゼロ個若しくは１個のＳ原子から独立し
て選択される総計１個ないし４個のヘテロ原子を含む；またＨｅｔＱの一部であるＲＡ又
はＲＢのいずれかは、Ｈ又はＣ１−４アルキルである。
【００４２】
本発明の第八の実施態様（実施態様Ｅ８）は、式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬
学的に許容される塩であり；式中、ＨｅｔＱは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル
、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルからなる群より選択される芳
香族複素環である；この場合の芳香族複素環は、１個ないし２個の置換基により置換され
ていてもよく、該置換基のそれぞれは独立して、Ｃ１−４アルキルである；また、他のす
べての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は実施態様Ｅ１ないしＥ６のいずれか
１項に定義したとおりである。
【００４３】
本発明の第九の実施態様（実施態様Ｅ９）は、式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬
学的に許容される塩であり；式中、ＨｅｔＲは、Ｎ原子を含み、さらにＮ、Ｏ、及びＳか
ら選択される１個のヘテロ原子を含み得る４員ないし７員の飽和複素環である；式中、（
ｉ）該複素環は１個のＮ原子を介して該化合物の残りの部分に結合しており；（ｉｉ）選
択肢としてのＳ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく；そして（ｉｉ
ｉ）該複素環は、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれ
ぞれ独立して：
（１）Ｃ１−４アルキル；
（２）Ｃ１−４フルオロアルキル；
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（４）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル；
（５）オキソ；
（６）Ｃ（Ｏ）ＲＡ；
（７）ＣＯ２ＲＡ；又は
（８）ＳＯ２ＲＡである；
また他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は実施態様Ｅ１ないしＥ８
のいずれか１項に定義したとおりである。
【００４４】
本発明の第十の実施態様（実施態様Ｅ１０）は、式（Ｉ）で示される化合物、又はその
薬学的に許容される塩であり；式中、ＨｅｔＲは、
【００４５】
【化２】
0005886790.tif 000003
【００４６】
（Ｖは、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−Ｃ１−３アルキル、又はＳ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキルであり；また他のすべての変数
は、当初に定義したとおりであるか、又は実施態様Ｅ１ないしＥ８のいずれか１項に定義
したとおりである）
からなる群より選択される飽和の複素環である。本実施態様の一態様において、Ｖは独立
して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、又はＳ（Ｏ）２ＣＨ３である。
本実施態様の別の態様において、Ｖは、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、又
はＳ（Ｏ）２ＣＨ３である。本実施態様のさらに別の態様において、ＶはＣＨ３である。
【００４７】
本発明の第十一の実施態様（実施態様Ｅ１１）は、式（Ｉ）で示される化合物、又はそ
の薬学的に許容される塩であり；ここで、各Ｊは、独立して：
（ｉ）Ｏ；
（ｉｉ）Ｓ；
（ｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）；
（ｉｖ）Ｓ（Ｏ）２；
（ｖ）Ｏ−（ＣＨ２）１−４；
（ｖｉ）Ｓ−（ＣＨ２）１−４；
（ｖｉｉ）Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−４；
（ｖｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）１−４；
（ｉｘ）Ｎ（ＲＡ）；又は
（ｘ）Ｎ（ＲＡ）−（ＣＨ２）１−４
であり；また他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は実施態様Ｅ１な
いしＥ１０のいずれか１項に定義したとおりである。
【００４８】
本発明の第十二の実施態様（実施態様Ｅ１２）は、式（Ｉ）で示される化合物、又はそ
の薬学的に許容される塩であり；式中、各Ｊは、独立して：
（ｉ）Ｏ；
（ｉｉ）Ｓ，
（ｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）；
（ｉｖ）Ｓ（Ｏ）２；
（ｖ）ＯＣＨ２；
（ｖｉ）ＳＣＨ２；
（ｖｉｉ）Ｓ（Ｏ）ＣＨ２；
（ｖｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２；
（ｉｘ）Ｎ（ＲＡ）；又は
（ｘ）Ｎ（ＲＡ）ＣＨ２
であり；また他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は実施態様Ｅ１な
いしＥ１０のいずれか１項に定義したとおりである。
【００４９】
本発明の第十三の実施態様（実施態様Ｅ１３）は、式（Ｉ）で示される化合物、又はそ
の薬学的に許容される塩であり；式中、ＡｒｙＡは、フェニル又はナフチルである；その
場合のフェニル又はナフチルは１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、該
置換基はそれぞれ独立して、
（１）Ｃ１−４アルキル；
（２）Ｃ１−４ハロアルキル；
（３）Ｃ２−４アルケニル；
（４）ＣＮで置換されたＣ２−４アルケニル；
（５）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（６）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル；
（７）ＯＨ；
（８）ハロゲン；
（９）ＣＮ；
（１０）ＮＯ２；
（１１）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ；
（１４）ＣＯ２ＲＡ；
（１５）ＳＲＡ；
（１６）Ｓ（Ｏ）ＲＡ；
（１７）ＳＯ２ＲＡ；
（１８）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１９）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ；又は
（２０）ＣｙｃＱ（ただし、置換基ＣｙｃＱは２個を超えないものとする）（式中、各Ｃ
ｙｃＱはＣ３−７シクロアルキルであり、その場合のシクロアルキルは１個ないし３個の
置換基により置換されていてもよく、該置換基のそれぞれは独立して、ハロゲン、Ｃ１−
４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、又はＯ−Ｃ１−４ハ
ロアルキルである；また式（Ｉ）における他のすべての変数は、当初に定義したとおりで
ある）
である。本実施態様の一態様においては、ＡｒｙＡの一部であるＲＡ又はＲＢのいずれか
が、Ｈ又はＣ１−４アルキルである。
【００５０】
本発明の第十四の実施態様（実施態様Ｅ１４）は、式（Ｉ）で示される化合物、又はそ
の薬学的に許容される塩であり；式中、ＡｒｙＡは、フェニルである；その場合のフェニ
ルは１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、
（１）Ｃ１−４アルキル；
（２）Ｃ１−４ハロアルキル；
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（４）ハロゲン；
（５）ＣＮ；
（６）Ｓ−Ｃ１−４アルキル；又は
（７）ＣｙｃＱ（ただし、置換基ＣｙｃＱは１個を超えないものとし、またその場合のＣ
ｙｃＱはＣ３−７シクロアルキルである）
であり；また他のすべての変数は、当初に定義したとおりである。実施態様Ｅ１４の一態
様において、Ｃ１−４ハロアルキル置換基は、Ｃ１−４フルオロアルキルである；すなわ
ち、１個ないし３個の置換基は、それぞれ独立して、（１）Ｃ１−４アルキル、（２）Ｃ
１−４フルオロアルキル、（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（４）ハロゲン、（５）ＣＮ、
（６）Ｓ−Ｃ１−４アルキル、又は（７）ＣｙｃＱ（ただし、置換基ＣｙｃＱは１個を超
えないものとし、またその場合のＣｙｃＱはＣ３−７シクロアルキルである）である。
【００５１】
本発明の第十五の実施態様（実施態様Ｅ１５）は、式（Ｉ）で示される化合物、又はそ
の薬学的に許容される塩であり；式中、ＡｒｙＡは、フェニルである；その場合のフェニ
ルは１個ないし２個の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、
（１）ＣＨ３；
（２）ＣＦ３；
（３）ＣＨＦ２；
（４）ＣＨ２ＣＦ３；
（５）ＯＣＨ３；
（６）Ｃｌ；
（７）Ｂｒ；
（８）Ｆ；
（９）ＣＮ；
（１０）ＳＣＨ３；又は
（１１）シクロプロピル（ただし、置換基シクロプロピルは１個を超えないものとする）
であり；また他のすべての変数は、当初に定義したとおりである。
【００５２】
本発明の第十六の実施態様（実施態様Ｅ１６）は、式（Ｉ）で示される化合物、又はそ
の薬学的に許容される塩であり；式中、ＡｒｙＡは、２個の置換基を有するフェニルであ
る；該置換基の一方はフェニル環の３位に位置し、他方はフェニル環の５位に位置する；
また他のすべての変数は、当初に定義したとおりである。実施態様Ｅ１６の一態様におい
て、ＡｒｙＡのフェニル環上の２個の置換基は、実施態様Ｅ１３の置換基リストから独立
して選択される。本実施態様の別の態様において、ＡｒｙＡのフェニル環上の２個の置換
基は、実施態様Ｅ１４の置換基リストから独立して選択される。本実施態様のさらに別の
態様において、ＡｒｙＡのフェニル環上の２個の置換基は、実施態様Ｅ１５の置換基リス
トから独立して選択される。
【００５３】
本発明の第十七の実施態様（実施態様Ｅ１７）は、式（Ｉ）で示される化合物、又はそ
の薬学的に許容される塩であり；式中、ＡｒｙＡは、
【００５４】
【化３】
0005886790.tif 000004
【００５５】
（式中、Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して、
（１）Ｈ；
（２）Ｃ１−４アルキル；
（３）Ｃ１−４ハロアルキル；
（４）Ｃ２−４アルケニル；
（５）ＣＮで置換されたＣ２−４アルケニル；
（６）ＯＨ；
（７）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（８）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル；
（９）ハロゲン；
（１０）ＣＮ；
（１１）ＮＯ２；
（１２）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１４）Ｃ（Ｏ）ＲＡ；
（１５）ＣＯ２ＲＡ；
（１６）ＳＲＡ；
（１７）Ｓ（Ｏ）ＲＡ；
（１８）ＳＯ２ＲＡ；
（１９）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（２０）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ；又は
（２１）ＣｙｃＱ（式中、各ＣｙｃＱはＣ３−７シクロアルキルであり、その場合のシク
ロアルキルは１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ
独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロア
ルキル、又はＯ−Ｃ１−４ハロアルキルである）
であり；また他のすべての変数は、当初に定義したとおりである。
【００５６】
本発明の第十八の実施態様（実施態様Ｅ１８）は、式（Ｉ）で示される化合物、又はそ
の薬学的に許容される塩であり；式中、ＡｒｙＡは、３−クロロ−５−シアノフェニルで
ある；また他のすべての変数は、当初に定義したとおりである。
【００５７】
本発明の第十九の実施態様（実施態様Ｅ１９）は、式（Ｉ）で示される化合物、又はそ
の薬学的に許容される塩であり；式中、ＡｒｙＸは独立して、実施態様Ｅ４にて示したＡ
ｒｙＱと同じ定義を有する；また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか
、又は前記実施態様のいずれか１項に定義したとおりである。
【００５８】
本発明の第二十の実施態様（実施態様Ｅ２０）は、式（Ｉ）で示される化合物、又はそ
の薬学的に許容される塩であり；式中、ＡｒｙＸは独立して、実施態様Ｅ５にて示したＡ
ｒｙＱと同じ定義を有する；また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか
、又は前記実施態様のいずれか１項に定義したとおりである。
【００５９】
本発明の第二十一の実施態様（実施態様Ｅ２１）は、式（Ｉ）で示される化合物、又は
その薬学的に許容される塩であり；式中、ＡｒｙＸは独立して、実施態様Ｅ６にて示した
ＡｒｙＱと同じ定義を有する；また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりである
か、又は前記実施態様のいずれか１項に定義したとおりである。
【００６０】
本発明の第二十二の実施態様（実施態様Ｅ２２）は、式（Ｉ）で示される化合物、又は
その薬学的に許容される塩であり；式中、ＨｅｔＸは独立して、実施態様Ｅ７にて示した
ＨｅｔＱと同じ定義を有する；また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりである
か、又は前記実施態様のいずれか１項に定義したとおりである。
【００６１】
本発明の第二十三の実施態様（実施態様Ｅ２３）は、式（Ｉ）で示される化合物、又は
その薬学的に許容される塩であり；式中、ＨｅｔＸは独立して、実施態様Ｅ８にて示した
ＨｅｔＱと同じ定義を有する；また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりである
か、又は前記実施態様のいずれか１項に定義したとおりである。
【００６２】
本発明の第二十四の実施態様（実施態様Ｅ２４）は、式（Ｉ）で示される化合物、又は
その薬学的に許容される塩であり；式中、ＡｒｙＺは独立して、実施態様Ｅ４にて示した
ＡｒｙＱと同じ定義を有する；また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりである
か、又は前記実施態様のいずれか１項に定義したとおりである。
【００６３】
本発明の第二十五の実施態様（実施態様Ｅ２５）は、式（Ｉ）で示される化合物、又は
その薬学的に許容される塩であり；式中、ＡｒｙＺは独立して、実施態様Ｅ５にて示した
ＡｒｙＱと同じ定義を有する；また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりである
か、又は前記実施態様のいずれか１項に定義したとおりである。
【００６４】
本発明の第二十六の実施態様（実施態様Ｅ２６）は、式（Ｉ）で示される化合物、又は
その薬学的に許容される塩であり；式中、ＡｒｙＺは独立して、実施態様Ｅ６にて示した
ＡｒｙＱと同じ定義を有する；また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりである
か、又は前記実施態様のいずれか１項に定義したとおりである。
【００６５】
本発明の第二十七の実施態様（実施態様Ｅ２７）は、式（Ｉ）で示される化合物、又は
その薬学的に許容される塩であり；式中、ＨｅｔＺは独立して、実施態様Ｅ７にて示した
ＨｅｔＱと同じ定義を有する；また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりである
か、又は前記実施態様のいずれか１項に定義したとおりである。
【００６６】
本発明の第二十八の実施態様（実施態様Ｅ２８）は、式（Ｉ）で示される化合物、又は
その薬学的に許容される塩であり；式中、ＨｅｔＺは独立して、実施態様Ｅ８にて示した
ＨｅｔＱと同じ定義を有する；また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりである
か、又は前記実施態様のいずれか１項に定義したとおりである。
【００６７】
本発明の第二十九の実施態様（実施態様Ｅ２９）は、式（Ｉ）で示される化合物、又は
薬学的に許容されるその塩であり；式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、
（１）Ｈ；
（２）Ｃ１−４アルキル；
（３）Ｃ１−４ハロアルキル；
（４）ＣＨ２ＯＨ；
（５）ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（６）ＣＨ２ＣＮ；
（７）ＣＨ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（８）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＡ；
（１０）ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ；
（１１）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＲＡ；
（１２）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（１３）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル；
（１４）ハロゲン；
（１５）ＣＮ；
（１６）ＮＯ２；
（１７）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１９）Ｃ（Ｏ）ＲＡ；
（２０）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４ハロアルキル；
（２１）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ；
（２２）ＳＲＡ；
（２３）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ；
（２４）
【００６８】
【化４】
0005886790.tif 000005
【００６９】
（２５）
【００７０】
【化５】
0005886790.tif 000006
【００７１】
（２６）
【００７２】
【化６】
0005886790.tif 000007
【００７３】
（２７）
【００７４】
【化７】
0005886790.tif 000008
【００７５】
（２８）
【００７６】
【化８】
0005886790.tif 000009
【００７７】
（２９）
【００７８】
【化９】
0005886790.tif 000010
【００７９】
（３０）
【００８０】
【化１０】
0005886790.tif 000011
【００８１】
（３１）
【００８２】
【化１１】
0005886790.tif 000012
【００８３】
（３２）
【００８４】
【化１２】
0005886790.tif 000013
【００８５】
（３３）
【００８６】
【化１３】
0005886790.tif 000014
【００８７】
（３４）
【００８８】
【化１４】
0005886790.tif 000015
【００８９】
（３５）
【００９０】
【化１５】
0005886790.tif 000016
【００９１】
（３６）Ｃ３−７シクロアルキル
（Ｖは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、又はＳ（Ｏ）２ＣＨ３であり；Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、又はＣ１−４フルオロアルキルである）
である；また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は実施態様Ｅ１
ないしＥ１８のいずれか１項に定義したとおりである。
【００９２】
本発明の第三十の実施態様（実施態様Ｅ３０）は、式（Ｉ）で示される化合物、又はそ
の薬学的に許容される塩であり；式中、Ｒ２は、
（１）Ｃ１−４アルキル；
（２）Ｃ１−４ハロアルキル：
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（４）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル；
（５）ハロゲン；
（６）Ｓ−Ｃ１−４アルキル；又は
（７）Ｃ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３は、
（１）Ｈ，
（２）Ｃ１−４アルキル；
（３）Ｃ１−４ハロアルキル；
（４）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（５）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル；
（６）ハロゲン；
（７）Ｓ−Ｃ１−４アルキル；又は
（８）Ｃ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈである；また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は実
施態様Ｅ１ないしＥ１８のいずれか１項に定義したとおりである。
【００９３】
本発明の第三十一の実施態様（実施態様Ｅ３１）は、式（Ｉ）で示される化合物、又は
その薬学的に許容される塩であり；式中、Ｒ２は：
（１）Ｃ１−４アルキル；
（２）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル；
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（４）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル；
（５）Ｃｌ；
（６）Ｂｒ；
（７）Ｆ；
（８）Ｓ−Ｃ１−４アルキル；又は
（９）Ｃ３−６シクロアルキルであり；そして
Ｒ３は：
（１）Ｃ１−４アルキル；
（２）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル；
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（４）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル；
（５）Ｃｌ；
（６）Ｂｒ；
（７）Ｆ；
（８）Ｓ−Ｃ１−４アルキル；又は
（９）Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈである；また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は実
施態様Ｅ１ないしＥ１８のいずれか１項に定義したとおりである。
【００９４】
本発明の第三十二の実施態様（実施態様Ｅ３２）は、式（Ｉ）で示される化合物、又は
その薬学的に許容される塩であり；式中、Ｒ２は：
（１）ＣＨ３；
（２）ＣＦ３；
（３）ＣＦ２ＣＨ３；
（４）ＣＨ２ＣＦ３；
（５）ＯＣＨ３；
（６）ＯＣＦ３；
（７）Ｃｌ；
（８）Ｂｒ；
（９）Ｆ；
（１０）ＳＣＨ３；又は
（１１）シクロプロピルであり、そして
Ｒ３は：
（１）Ｈ；
（２）ＣＨ３；
（３）ＣＦ３；
（４）ＣＦ２ＣＨ３；
（５）ＣＨ２ＣＦ３；
（６）ＯＣＨ３；
（７）ＯＣＦ３；
（８）Ｃｌ；
（９）Ｂｒ；
（１０）Ｆ；
（１１）ＳＣＨ３；又は
（１２）シクロプロピルであり、
Ｒ４は、Ｈである；また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は実
施態様Ｅ１ないしＥ１８のいずれか１項に定義したとおりである。
【００９５】
本発明の第三十三の実施態様（実施態様Ｅ３３）は、式（Ｉ）で示される化合物、又は
その薬学的に許容される塩であり；式中、Ｒ２は：
（１）ＣＨ３；
（２）ＣＦ３；
（３）ＣＦ２ＣＨ３；
（４）ＣＨ２ＣＦ３；
（５）ＯＣＨ３；
（６）ＯＣＦ３；
（７）Ｃｌ；
（８）Ｂｒ；
（９）Ｆ；
（１０）ＳＣＨ３；又は
（１１）シクロプロピルであり、また
Ｒ３は：
（１）Ｈ；
（２）Ｃｌ；
（３）Ｂｒ；又は
（４）Ｆであり、
Ｒ４は、Ｈである；また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は実
施態様Ｅ１ないしＥ１８のいずれか１項に定義したとおりである。実施態様Ｅ３３の一態
様において、Ｒ３はＨである。
【００９６】
本発明の第三十四の実施態様（実施態様Ｅ３４）は、式（Ｉ）で示される化合物、又は
その薬学的に許容される塩であり；式中、Ｒ２は、ＣＦ３、Ｃｌ、又はＢｒであり；Ｒ３
は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＦであり；Ｒ４は、Ｈである；また、他のすべての変数は、当
初に定義したとおりであるか、又は実施態様Ｅ１ないしＥ１８のいずれか１項に定義した
とおりである。実施態様Ｅ３４の一態様において、Ｒ３はＨである。
【００９７】
本発明の第三十五の実施態様（実施態様Ｅ３５）は、式（Ｉ）で示される化合物、又は
その薬学的に許容される塩であり；式中、Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−４アルキルである；また
、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は前記の実施態様のいずれか
１項に定義したとおりである。
【００９８】
本発明の第三十六の実施態様（実施態様Ｅ３６）は、式（Ｉ）で示される化合物、又は
その薬学的に許容される塩であり；式中、Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−３アルキルである；また
、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は前記の実施態様のいずれか
１項に定義したとおりである。
【００９９】
本発明の第三十七の実施態様（実施態様Ｅ３７）は、式（Ｉ）で示される化合物、又は
その薬学的に許容される塩であり；式中、Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３である
；また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は前記の実施態様のい
ずれか１項に定義したとおりである。
【０１００】
本発明の第三十八の実施態様（実施態様Ｅ３８）は、式（Ｉ）で示される化合物、又は
その薬学的に許容される塩であり；式中、ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ
１−４アルキルである；また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又
は前記の実施態様のいずれか１項に定義したとおりである。
【０１０１】
本発明の第三十九の実施態様（実施態様Ｅ３９）は、式（Ｉ）で示される化合物、又は
その薬学的に許容される塩であり；式中、ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ
１−３アルキルである；また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又
は前記の実施態様のいずれか１項に定義したとおりである。
【０１０２】
本発明の第四十の実施態様（実施態様Ｅ４０）は、式（Ｉ）で示される化合物、又は薬
学的に許容されるその塩であり；式中、ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣＨ
３である；また、他のすべての変数は、当初に定義したとおりであるか、又は前記の実施
態様のいずれか１項に定義したとおりである。
【０１０３】
本発明の第一分類の化合物（あるいは、本明細書では“分類Ｃ１”という）は、式（Ｉ
Ｉ）：
【０１０４】
【化１６】
0005886790.tif 000017
【０１０５】
［式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して：
（１）Ｈ；
（２）Ｃ１−４アルキル；
（３）Ｃ１−４ハロアルキル；
（４）Ｃ２−４アルケニル；
（５）ＣＮで置換されたＣ２−４アルケニル；
（６）ＯＨ；
（７）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（８）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル；
（９）ハロゲン；
（１０）ＣＮ；
（１１）ＮＯ２；
（１２）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１４）Ｃ（Ｏ）ＲＡ；
（１５）ＣＯ２ＲＡ；
（１６）ＳＲＡ：
（１７）Ｓ（Ｏ）ＲＡ；，
（１８）ＳＯ２ＲＡ；
（１９）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（２０）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ；又は
（２１）ＣｙｃＱ；であり（ここで、
各ＣｙｃＱは、Ｃ３−７シクロアルキルであり、その場合のシクロアルキルは１個ない
し３個の置換基により置換されていてもよく、該置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、又はＯ−Ｃ１
−４ハロアルキルである）であり；
【０１０６】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、：
（１）Ｈ；
（２）Ｃ１−４アルキル；
（３）Ｃ１−４ハロアルキル；
（４）ＣＨ２ＯＨ；
（５）ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（６）ＣＨ２ＣＮ；
（７）ＣＨ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（８）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＡ；
（１０）ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ；
（１１）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＲＡ；
（１２）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（１３）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル；
（１４）ハロゲン；
（１５）ＣＮ；
（１６）ＮＯ２；
（１７）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；
（１９）Ｃ（Ｏ）ＲＡ；
（２０）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４ハロアルキル；
（２１）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ；
（２２）ＳＲＡ；
（２３）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ；
【０１０７】
（２４）
【０１０８】
【化１７】
0005886790.tif 000018
【０１０９】
（２５）
【０１１０】
【化１８】
0005886790.tif 000019
【０１１１】
（２６）
【０１１２】
【化１９】
0005886790.tif 000020
【０１１３】
（２７）
【０１１４】
【化２０】
0005886790.tif 000021
【０１１５】
（２８）
【０１１６】
【化２１】
0005886790.tif 000022
【０１１７】
（２９）
【０１１８】
【化２２】
0005886790.tif 000023
【０１１９】
（３０）
【０１２０】
【化２３】
0005886790.tif 000024
【０１２１】
（３１）
【０１２２】
【化２４】
0005886790.tif 000025
【０１２３】
（３２）
【０１２４】
【化２５】
0005886790.tif 000026
【０１２５】
（３３）
【０１２６】
【化２６】
0005886790.tif 000027
【０１２７】
（３４）
【０１２８】
【化２７】
0005886790.tif 000028
【０１２９】
（３５）
【０１３０】
【化２８】
0005886790.tif 000029
【０１３１】
（３６）Ｃ３−７シクロアルキルであり；
各Ｖは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、又はＳ（Ｏ）２Ｃ
Ｈ３であり；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
各ＲＡは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；また、
各ＲＢは、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルである］で示される化合物及びその薬学的
に許容される塩を包含する。
【０１３２】
第一分類の第一下位分類（あるいは、本明細書では“下位分類Ｃ１−Ｓ１”という）は
、式（ＩＩ）で示される化合物及びその薬学的に許容される塩を包含する；式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して：
（１）Ｃ１−４アルキル；
（２）Ｃ１−４ハロアルキル；
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（４）ハロゲン；
（５）ＣＮ；
（６）Ｓ−Ｃ１−４アルキル；又は
（７）ＣｙｃＱであり；
（ただし、
（ｉ）置換基ＣｙｃＱは１個を超えず、またＣｙｃＱはＣ３−７シクロアルキルであ
り；
（ｉｉ）Ｘ１及びＸ２の少なくとも一方はＨ以外である）であり；
【０１３３】
Ｒ２は：
（１）Ｃ１−４アルキル；
（２）Ｃ１−４ハロアルキル；
（３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（４）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル；
（５）ハロゲン；
（６）Ｓ−Ｃ１−４アルキル；又は
（７）Ｃ３−７シクロアルキルである；
【０１３４】
Ｒ３は：
（１）Ｈ；
（２）Ｃ１−４アルキル；
（３）Ｃ１−４ハロアルキル；
（４）Ｏ−Ｃ１−４アルキル；
（５）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル；
（６）ハロゲン；
（７）Ｓ−Ｃ１−４アルキル；又は
（８）Ｃ３−７シクロアルキルであり；また
【０１３５】
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−３アルキルである。下位分類Ｃ１−Ｓ１の特徴として、Ｃ１−４
ハロアルキルの存在する場合、すべてがＣ１−４フルオロアルキルと置き換えられる；Ｏ
−Ｃ１−４ハロアルキルが存在する場合、すべてがＯ−Ｃ１−４フルオロアルキルと置き
換えられる；また、他のすべての変数は、下位分類Ｃ１−Ｓ１に初めに定義したとおりで
ある。
【０１３６】
第一分類の第二下位分類（下位分類Ｃ１−Ｓ２）は、式（ＩＩ）で示される化合物及び
その薬学的に許容される塩を包含する；式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して：
（１）Ｃｌ；
（２）Ｂｒ；
（３）Ｆ；
（４）ＣＮ；
（５）ＣＨ３；
（６）ＣＨＦ２；
（７）ＣＦ３；
（８）ＯＣＨ３；
（９）ＳＣＨ３又は
（１０）シクロプロピル（ただし、置換基シクロプロピルは１個を超えず）である；
【０１３７】
Ｒ２は：
（１）ＣＨ３；
（２）ＣＦ３；
（３）ＣＦ２ＣＨ３；
（４）ＣＨ２ＣＦ３；
（５）ＯＣＨ３；
（６）ＯＣＦ３；
（７）Ｃｌ；
（８）Ｂｒ；
（９）Ｆ；
（１０）ＳＣＨ３；又は
（１１）シクロプロピルであり；
【０１３８】
Ｒ３は：
（１）Ｈ；
（２）ＣＨ３；
（３）ＣＦ３；
（４）ＣＦ２ＣＨ３；
（５）ＣＨ２ＣＦ３；
（６）ＯＣＨ３；
（７）ＯＣＦ３；
（８）Ｃｌ；
（９）Ｂｒ；
（１０）Ｆ；
（１１）ＳＣＨ３；又は
（１２）シクロプロピルである；また
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３である。
【０１３９】
本発明の第二分類の化合物（分類Ｃ２）は、式（ＩＩＩ）：
【０１４０】
【化２９】
0005886790.tif 000030
【０１４１】
［式中、変数は分類Ｃ１にて定義したとおりである］で示される化合物及びその薬学的に
許容される塩を包含する。
【０１４２】
第二分類の第一下位分類（下位分類Ｃ２−Ｓ１）は、式（ＩＩＩ）で示される化合物及
びその薬学的に許容される塩を包含する（式中、変数は下位分類Ｃ１−Ｓ１にて定義した
とおりである）。
【０１４３】
第二分類の第二下位分類（下位分類Ｃ２−Ｓ２）は、式（ＩＩＩ）で示される化合物及
びその薬学的に許容される塩を包含する（式中、変数は下位分類Ｃ１−Ｓ２にて定義した
とおりである）。
【０１４４】
第二分類の第三下位分類（下位分類Ｃ２−Ｓ３）は、式（ＩＩＩ）で示される化合物及
びその薬学的に許容される塩を包含する（式中、Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＦであり
；他の変数は分類Ｃ２に定義したとおりである）。この下位分類の特徴として、Ｒ３はＨ
である。この下位分類の別の特徴として、Ｒ５はＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３である。この下
位分類のさらに別の特徴として、Ｒ３はＨであり、Ｒ５はＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３である
。
【０１４５】
第二分類の第四下位分類（下位分類Ｃ２−Ｓ４）は、式（ＩＩＩ）で示される化合物及
びその薬学的に許容される塩を包含する（式中、Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＦであり
；他の変数は分類Ｃ２−Ｓ１に定義したとおりである）。この下位分類の特徴として、Ｒ
３はＨである。この下位分類の別の特徴として、Ｒ５はＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３である。
この下位分類のさらに別の特徴として、Ｒ３はＨであり、Ｒ５はＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３
である。
【０１４６】
第二分類の第五下位分類（下位分類Ｃ２−Ｓ５）は、式（ＩＩＩ）で示される化合物及
びその薬学的に許容される塩を包含する（式中、Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＦであり
；他の変数は分類Ｃ２−Ｓ２に定義したとおりである）。この下位分類の特徴として、Ｒ
３はＨである。この下位分類の別の特徴として、Ｒ５はＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３である。
この下位分類のさらに別の特徴として、Ｒ３はＨであり、Ｒ５はＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３
である。
【０１４７】
本発明の第四十一の実施態様（実施態様Ｅ４１）は、式（Ｉ）で示される化合物又はそ
の薬学的に許容される塩であり、その場合の化合物は、実施例１ないし８に示す標題化合
物からなる群より選択される。
【０１４８】
本発明の第四十二の実施態様（実施態様Ｅ４２）は、式（Ｉ）で示される化合物又はそ
の薬学的に許容される塩であり、当初定義したとおりのもの、又は前記の実施態様、態様
、分類、下位分類、若しくは特徴のいずれかに定義したとおりのものであって、その場合
の化合物又はその塩は実質的に純粋な形状である。本明細書にて使用する場合、“実質的
に純粋”とは、式（Ｉ）で示される化合物又はその塩を含有する産物（例えば、該化合物
又は塩を生成する反応混合物から単離される産物）が、適切には、少なくとも約６０重量
％の該化合物又は塩から成り立つこと、典型的には、少なくとも約７０重量％、好ましく
は、少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも約９０重量％（例えば、約９０
重量％ないし９９重量％）、さらにより好ましくは、少なくとも約９５重量％（例えば、
約９５重量％ないし９９重量％、又は約９８重量％ないし１００重量％）、及び最も好ま
しくは、少なくとも約９９重量％（例えば、１００重量％）の該化合物又は塩から成り立
つことを意味する。該化合物又は塩の純度レベルは、標準的な分析法、例えば、薄層クロ
マトグラフィー、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー、及び／又は質量分析法な
どにより決定し得る。１種を超える分析法を採用し、その方法で決定された純度レベルに
実験的有意差を生じるならば、最高の純度レベルを示す方法が基準となる。純度１００％
の化合物又は塩は、標準的分析方法で定量した場合に、検出可能な不純物を含まないもの
である。１つ以上の不斉中心を有し、立体異性体の混合物として存在し得る本発明化合物
については、実質的に純粋な化合物が、立体異性体の実質的に純粋な混合物であるか、あ
るいは実質的に純粋な個々のジアステレオマー若しくはエナンチオマーであり得る。
【０１４９】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグをも包含する。“プロドラッ
グ”という用語は、式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩の誘導体
をいい、インビボにて化合物（Ｉ）に変換されるものである。式（Ｉ）で示される化合物
のプロドラッグは、該化合物自体に比較して、溶解性、吸収性、及び／又は親油性が増強
され、その結果、生物学的利用能及び有効性を高めることができる。プロドラッグのイン
ビボ変換は、酵素触媒化学反応、代謝性化学反応、及び／又は自然発生的化学反応（例え
ば、加溶媒分解）の結果であり得る。例えば、化合物がヒドロキシ基をもつ場合、プロド
ラッグは、エステル（−Ｏ（ＣＯ）Ｒ）、炭酸エステル（−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ）、リン酸エ
ステル（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、又はエーテル（−ＯＲ）などのヒドロキシ基の
誘導体であり得る。他の例は以下のとおりである：式（Ｉ）で示される化合物がカルボン
酸基を含む場合、プロドラッグはエステル又はアミドであってよく、また式（Ｉ）で示さ
れる化合物が一級アミノ基又は誘導化し得る別の適切な窒素を含む場合、プロドラッグは
、アミド、カルバメート、尿素、イミン、又はマンニッヒ塩基であり得る。化合物（Ｉ）
中の１個以上の官能基は、そのプロドラッグを調製するために誘導化し得る。適切なプロ
ドラッグ誘導体の選択及び調製のための常套の手法については、例えば、「プロドラッグ
の設計」（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄ
ｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｊ．Ｊ．Ｈａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，ｖｏｌ．４３，ｐｐ．１２３４−１２４１；Ｃ．Ｓ．Ｌａｒｓ
ｅｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ）；“プロドラッグの設計と応用”（”Ｄｅｓ
ｉｇｎ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｉｎ：Ｔｅｘｔｂ
ｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，３ｒｄ  ｅｄｉ
ｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｃ．Ｓ．Ｌａｒｓｅｎ，２００２，ｐｐ．４１０−４５
８）；及び「最新薬物代謝」（Ｂｅａｕｍｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒ
ｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２００３，ｖｏｌ．４，ｐｐ．４６１−４５８）；これら
の文献はそれぞれその全文を参照により本明細書の一部とする。
【０１５０】
本発明のその他の実施態様は以下のとおりである：
（ａ）式（Ｉ）で示される上記定義の化合物、又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に
許容される塩の有効量、及び薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【０１５１】
（ｂ）式（Ｉ）で示される上記定義の化合物、又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に
許容される塩の有効量、及び薬学的に許容される担体を組み合わせること（例えば、混合
すること）により調製される生成物を含有してなる医薬組成物。
【０１５２】
（ｃ）さらに、ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗感染症剤からなる群より選択
される抗ＨＩＶ剤の有効量を含有してなる（ａ）又は（ｂ）の医薬組成物。
【０１５３】
（ｄ）該抗ＨＩＶ剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻
害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融
合阻害剤、及びＨＩＶ侵入阻害剤からなる群より選択される抗ウイルス剤である（ｃ）の
医薬組成物。
【０１５４】
（ｅ）（ｉ）上記定義の式（Ｉ）で示される化合物、又はそのプロドラッグ若しくは薬
学的に許容される塩、及び（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗感染症剤か
らなる群より選択される抗ＨＩＶ剤の組み合わせであって、化合物（Ｉ）及び抗ＨＩＶ剤
が、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害に、ＨＩＶによる感染の治療若しくは予防に、又はＡＩＤＳ
の治療、予防、若しくはその発症若しくは進行の遅延に有効な組み合わせとする量でそれ
ぞれ使用される組み合わせ。
【０１５５】
（ｆ）該抗ＨＩＶ剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻
害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融
合阻害剤、及びＨＩＶ侵入阻害剤からなる群より選択される抗ウイルス剤である（ｅ）の
組み合わせ。
【０１５６】
（ｇ）それを必要とする患者に、式（Ｉ）で示される化合物、又はそのプロドラッグ若
しくは薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む患者のＨＩＶ逆転写酵素を阻
害する方法。
【０１５７】
（ｈ）それを必要とする患者に、式（Ｉ）で示される化合物、又はそのプロドラッグ若
しくは薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする患者のＨＩＶ（例えば
、ＨＩＶ−１）による感染を予防又は治療する方法。
【０１５８】
（ｉ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩ
Ｖ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、及びＨ
ＩＶ侵入阻害剤からなる群より選択される少なくとも１種の他の抗ウイルス剤の有効量と
組み合わせて式（Ｉ）の化合物を投与する（ｈ）の方法。
【０１５９】
（ｊ）式（Ｉ）で示される化合物、又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される
塩の有効量を患者に投与することを特徴とするそれを必要とする患者のＡＩＤＳの予防、
治療、又は発症若しくは進行を遅延する方法。
【０１６０】
（ｋ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩ
Ｖ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、及びＨ
ＩＶ侵入阻害剤からなる群より選択される少なくとも１種の他の抗ウイルス剤の有効量と
組み合わせて該化合物を投与する（ｊ）の方法。
【０１６１】
（ｌ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、若しくは（ｄ）の医薬組成物又は（ｅ）若しくは（ｆ
）の組み合わせを必要な患者に投与することを含む患者におけるＨＩＶ逆転写酵素の阻害
方法。
【０１６２】
（ｍ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、若しくは（ｄ）の医薬組成物又は（ｅ）若しくは（ｆ
）の組み合わせを必要な患者に投与することを含む患者におけるＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ
−１）による感染の予防又は治療方法。
【０１６３】
（ｎ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、若しくは（ｄ）の医薬組成物又は（ｅ）若しくは（ｆ
）の組み合わせを必要な患者に投与することを含む患者におけるＡＩＤＳの予防、治療、
又は発症若しくは進行の遅延方法。
【０１６４】
本発明はまた、（ａ）治療法（例えば、ヒトの身体の）、（ｂ）医薬、（ｃ）ＨＩＶ逆
転写酵素の阻害、（ｄ）ＨＩＶによる感染の治療若しくは予防、又は（ｅ）ＡＩＤＳの治
療、予防、又はその発症若しくは進行の遅延；における（ｉ）使用、（ｉｉ）そのための
医薬としての使用、又は（ｉｉｉ）そのための医薬の調製における使用；のための式（Ｉ
）で示される化合物、又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩をも包含する
。これらの用途において、本発明化合物は、選択肢として、ＨＩＶ抗ウイルス剤、抗感染
症剤、及び免疫調節剤から選択される１種以上の抗ＨＩＶ剤と組み合わせて使用すること
ができる。
【０１６５】
本発明のさらなる実施態様は、上記（ａ）〜（ｎ）に示した医薬組成物、組み合わせ、
及び方法、並びに前段で示した（ｉ）（ａ）〜（ｅ）ないし（ｉｉｉ）（ａ）〜（ｅ）の
用途を包含し、その場合にそこで使用される本発明化合物は、上記の実施態様、態様、分
類、下位分類、又は特徴の一つである化合物である。これらの実施態様などのすべてにお
いて、該化合物は、選択肢として、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩の形状で使用
し得る。
【０１６６】
本発明のさらなる実施態様は、前段に示した医薬組成物、組み合わせ、方法、及び用途
のそれぞれを包含し、その場合のそこで使用される本発明化合物又はその塩は、実質的に
純粋である。式（Ｉ）で示される化合物又はそのプロドラッグ若しくは塩、及び薬学的に
許容される担体、及び選択肢として１種以上の賦形剤を含んでなる医薬組成物に関して、
“実質的に純粋”という用語は、式（Ｉ）で示される化合物又はそのプロドラッグ若しく
は塩それ自体に関するものであると理解される。
【０１６７】
本発明のなおさらなる実施態様は、上記（ａ）〜（ｎ）に示した医薬組成物、組み合わ
せ、及び方法、並びに上記で示した（ｉ）（ａ）〜（ｅ）ないし（ｉｉｉ）（ａ）〜（ｅ
）の用途を包含し、その場合の対象となるＨＩＶはＨＩＶ−１である。従って、例えば、
医薬組成物（ｄ）において、式（Ｉ）で示される化合物はＨＩＶ−１に対して有効な量で
使用し、抗ＨＩＶ剤はＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤、Ｈ
ＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ−１融合阻害剤、及びＨＩＶ−１侵入阻害剤から
なる群より選択されるＨＩＶ−１抗ウイルス剤である。
【０１６８】
本明細書にて使用する場合、“アルキル”という用語は、特定範囲の炭素原子数を有す
る一価の直鎖若しくは分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基をいう。従って、例えば、“Ｃ１−
６アルキル”（又は“Ｃ１−Ｃ６アルキル”とは、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキ
ル異性体のいずれか、並びにｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びｉｓｏ
−プロピル、エチル、及びメチルをいう。別の例として、“Ｃ１−４アルキル”は、ｎ−
、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル、及びメチルをい
う。
【０１６９】
“アルケニル”という用語は、１個の炭素−炭素二重結合を含み、特定範囲の炭素原子
数を有する一価の直鎖若しくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基をいう。従って、例えば、“Ｃ
２−６アルケニル（又は“Ｃ２−Ｃ６アルケニル”）は、ヘキセニル及びペンテニル異性
体のすべて、並びに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プ
ロペニル、２−プロペニル、及びエテニル（又はビニル）をいう。本発明に関わる対象の
アルケニルの一分類は、式―ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）１−３ＣＨ３のアルケニルである。
【０１７０】
“アルキニル”という用語は、１個の炭素−炭素三重結合を含み、特定範囲の炭素原子
数を有する一価の直鎖若しくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基をいう。従って、例えば、“Ｃ
２−６アルキニル（又は“Ｃ２−Ｃ６アルキニル”）は、ヘキシニル及びペンチニル異性
体のすべて、並びに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−
プロピニル、及びエチニルをいう。
【０１７１】
“アルキレン”という用語は、特定範囲の炭素原子数を有する二価の直鎖若しくは分枝
鎖の脂肪族炭化水素基をいう。従って、例えば、“−Ｃ１−６アルキレン−”とは、Ｃ１
ないしＣ６の直鎖若しくは分枝アルキレンのいずれかをいい、また“−Ｃ１−４アルキレ
ン−”とは、Ｃ１ないしＣ４の直鎖若しくは分枝アルキレンのいずれかをいう。本発明に
関わる対象のアルキレンの一分類は、−（ＣＨ２）１−６−であり、また特定対象の下位
分類は、−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）２−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（Ｃ
Ｈ２）２−３−、−（ＣＨ２）１−２−、及び−ＣＨ２−である。対象となる別の下位分
類は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、及び−Ｃ（ＣＨ３）２−からなる群より選択さ
れるアルキレンである。
【０１７２】
“シクロアルキル”という用語は、特定範囲の炭素原子数を有するアルカンの単環式環
をいう。従って、例えば、“Ｃ３−８シクロアルキル”（又は“Ｃ３−Ｃ８シクロアルキ
ル”）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、及びシクロオクチルをいう。
【０１７３】
“シクロアルケニル”という用語は、特定範囲の炭素原子数を有するアルケンの単環式
環をいう。従って、例えば、“Ｃ５−８シクロアルケニル”（又は“Ｃ５−Ｃ８シクロア
ルケニル”）は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロ
オクテニルである。
【０１７４】
“ハロゲン”（又は“ハロ”）という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素をいう
（あるいは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードという）。
【０１７５】
“ハロアルキル”という用語は、１個以上の水素原子がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ及び／又はＩ）と置き換わっている上記定義のアルキル基をいう。従って、例えば
、“Ｃ１−６ハロアルキル”（又は“Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）は、１個以上のハロゲン
置換基を有する上記定義のＣ１ないしＣ６の直鎖又は分枝のアルキル基をいう。“フルオ
ロアルキル”という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されること以外、同様の意
味を有する。適切なフルオロアルキルは、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、ト
リフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−
プロピルなど）を包含する。特定対象のフルオロアルキルはＣＦ３である。
【０１７６】
用語“Ｃ（Ｏ）”は、カルボニルをいう。用語“Ｓ（Ｏ）２”及び“ＳＯ２”は、それ
ぞれスルホニルをいう。用語“Ｓ（Ｏ）”はスルフィニルをいう。
【０１７７】
化学基中の開結合の末端のアスタリスク（“＊”）は、該化合物の残余の部分への基の
結合点を意味する。
【０１７８】
“アリール”という用語は、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）９員若しくは１０員の二環式縮
合炭素環系であって、少なくともその１個の環が芳香族である環系、及び（ｉｉｉ）１１
員ないし１４員の三環式縮合炭素環系であって、少なくともその１個の環が芳香族である
環系をいう。適切なアリールとは、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル
（テトラリニル）、インデニル、アントラセニル、及びフルオレニルである。本発明に関
する対象となるアリールの分類は、フェニル及びナフチルである。特定対象のアリールは
フェニルである。
【０１７９】
“ヘテロアリール”という用語は、（ｉ）Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個
ないし４個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員の芳香族複素環（式中、各Ｎは選択肢と
してオキシドの形状であってもよい）；（ｉｉ）９員若しくは１０員の二環式縮合環系（
縮合環系（ｉｉ）は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１個ないし６個のヘテロ原
子を含み、その場合の縮合環系の各環はゼロ若しくは１個以上のヘテロ原子を含み、少な
くとも１個の環が芳香性であり、各Ｎが選択肢としてオキシドの形状であってもよく、ま
た芳香性ではない環の各Ｓは選択肢としてＳ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）２であってもよい）
をいう。適当な５員及び６員の芳香族複素環は、例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、
フラニル、 イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（すなわち、１，２，３−トリア
ゾリル又は１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、オキサジアゾリル（すなわち、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−（フラザ
ニル）、又は１，３，４−異性体）、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル
、及びチアジアゾリルである。適当な９員及び１０員の二環式縮合複素環系は、例えば、
ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベ
ンゾピペリジニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリ
ニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラ
ヒドロイソキノリニル、イソインドリル、ベンゾジオキソリル（例えば、ベンゾ−１，３
−ジオキソリル：
【０１８０】
【化３０】
0005886790.tif 000031
【０１８１】
）
【０１８２】
ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、イソ
クロマニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベ
ンゾトリアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、イン
ドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾ
フラニル、及び２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
【０１８３】
【化３１】
0005886790.tif 000032
【０１８４】
）
【０１８５】
である。
本発明の範囲内の４員ないし７員の飽和複素環の例（例えば、ＨｅｔＲの定義を参照）
は、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリ
ジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル
、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピ
ラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、
ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、及びジオキサニルで
ある。本発明の範囲内の４員ないし７員の不飽和非芳香族複素環の例は、前文にリストア
ップした飽和複素環に相当するモノ不飽和複素環であって、その単結合が二重結合と置き
換わった環式環である（例えば、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合と置き換わって
いる）。
【０１８６】
本発明での使用に適する特定の環及び環系が、前段にリストアップしたものに限定され
るものではないことは理解される。これらの環及び環系は単に代表例であるにすぎない。
【０１８７】
特定の文脈において、特に別意の定義がない限り、本明細書に記載した種々の環式環及
び環系は、いずれもが該化合物の残余部に対して、任意の環原子（すなわち任意の炭素原
子又は任意のヘテロ原子）で結合し得るが、ただし、その結合は化学的に可能なものであ
り、安定な化合物が得られる場合である。
【０１８８】
特に別意の定義がない限り、本明細書にて引用される範囲はすべて包括的である。例え
ば、“１個ないし４個のヘテロ原子”を含むと記載された芳香族複素環は、該環が１個、
２個、３個又は４個のヘテロ原子を含み得ることを意味する。また、本明細書に引用され
る範囲は、その範囲内に、その範囲内のすべての下位範囲を包含することも理解すべきで
ある。従って、例えば、“１個ないし４個のヘテロ原子”を含むと記載された複素環は、
その態様として、２個ないし４個のヘテロ原子、３個若しくは４個のヘテロ原子、１個な
いし３個のヘテロ原子、２個若しくは３個のヘテロ原子、１個若しくは２個のヘテロ原子
、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子、３個のヘテロ原子、及び４個のヘテロ原子を含
む複素環を包含するものとする。別の例として、“１個ないし６個の置換基”により置換
されていてもよいと記載されたアリール又はヘテロアリールは、その態様として、１個な
いし６個の置換基、２個ないし６個置換基、３個ないし６個の置換基、４個ないし６個の
置換基、５個ないし６個の置換基、６個の置換基、１個ないし５個の置換基、２個ないし
５個の置換基、３個ないし５個の置換基、４個ないし５個の置換基、５個の置換基、１個
ないし４個の置換基、２個ないし４個の置換基、３個ないし４個の置換基、４個の置換基
、１個ないし３個の置換基、２個ないし３個の置換基、３個の置換基、１個ないし２個の
置換基、２個の置換基、及び１個の置換基により置換されたアリール又はヘテロアリール
を包含するものとする。
【０１８９】
何らかの構成要件において、又は式（Ｉ）において、又は本発明化合物を描出及び記載
する何らかの他の式において、ある変数（例えば、ＲＡ又はＲＢ）が１度なら出現する場
合、出現ごとのその定義は、すべての他の出現でのその定義からは独立したものである。
また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を生じる
場合にのみ許容される。
【０１９０】
特に別意の定義がない限り、命名された置換基による置換は、環（例えば、シクロアル
キル、アリール、又はヘテロアリール）中のいずれの原子上でも可能である；ただし、か
かる環上の置換が化学的に可能であり、また安定な化合物を生じるものとする。
【０１９１】
当業者も認めるように、本発明化合物の一部のものは、互変異性体として存在し得る。
これらの化合物の互変異性体はすべて、個々に単離されて、あるいは混合物としてのいず
れであって、本発明の範囲内のものである。例えば、オキソ（＝Ｏ）置換基が芳香族複素
環上で可能であり、ケト−エノール互変異性が可能となる場合、該置換基は実際上、その
全部又は一部が、ここに例示するように、ヒドロキシの形状で存在し得ることが理解され
る：
【０１９２】
【化３２】
0005886790.tif 000033
【０１９３】
“安定な”化合物とは、調製し、単離し得る化合物であり、その構造と性質が、本明細
書に記載した目的（例えば、患者への治療若しくは予防のための投与）に該化合物の使用
を可能とするに十分な期間中、未変化であるか、又は実質的に未変化のままとさせ得る化
合物である。本発明化合物は、式（Ｉ）により包含される安定な化合物に限定される。
【０１９４】
置換基及び置換基パターンの選択の結果として、本発明の特定化合物は不斉中心を持ち
得、立体異性体の混合物として、又は個々のジアステレオマー若しくはエナンチオマーと
して存在し得る。これら化合物の異性体形状はすべて、個々にであれ、又は混合物であれ
、本発明の範囲内のものである。
【０１９５】
式（Ｉ）で示される化合物の原子は、それらの自然の同位体存在量を示すか、又はその
原子の１種以上は、同じ原子番号を有しはするが、自然界に優先的に見出される原子質量
若しくは質量数と異なる原子質量若しくは質量数を有する特定の同位体として人工的に濃
縮し得る。本発明は一般式（Ｉ）で示される化合物の適切な同位体変化量すべてを包含す
るものとする。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型は、プロチウム（１Ｈ）及びジュウ
テリウム（２Ｈ）である。プロチウムは自然界に見出される主要な水素同位体である。ジ
ュウテリウムの濃縮は、ある種の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の増大、又は
用量要件の減少などをもたらすか、又は生物学的サンプルの特性化のための標準品として
有用な化合物を提供し得る。一般式（Ｉ）内の同位体濃縮化合物は、当業者周知の常套の
技法により、又は本明細書のスキーム及び実施例に記載の方法と同様の方法により、適切
な同位体濃縮剤及び／又は中間体を用いて、不当な実験を実施することなしに調製可能で
ある。
【０１９６】
本発明方法は、ＨＩＶ逆転写酵素（例えば、野生型ＨＩＶ−１及び／又はその突然変異
株）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防又は治療、及びＡＩＤＳなどの
結果として生じる病的症状の予防、治療又は発症若しくは進行の遅延における本発明化合
物の使用を含む。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症若しくは進行の遅延
、又はＨＩＶによる感染の治療若しくは予防は、限定されるものではないが、ＨＩＶ感染
の広範囲の状態（ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合体）、共に症候性及び無症状、及
びＨＩＶに対する事実上の接触若しくは潜在的な接触）の治療を含むと定義される：例え
ば、本発明は、輸血、体液交換、咬傷、事故による穿刺、又は外科手術に際しての患者血
液への接触などにより、過去にＨＩＶに接触したことが疑われた後に、ＨＩＶ感染を処置
するために使用し得る。別の例示として、本発明は、ＨＩＶに感染した妊婦から未出生児
にＨＩＶが伝染するのを防止するために、又は子供に授乳（すなわち、乳房からの授乳）
するＨＩＶ感染女性から子供に伝染するのを防止すために、有効量の化合物（Ｉ）又はそ
のプロドラッグ又は薬学的に許容される塩を投与することでも使用し得る。
【０１９７】
該化合物は薬学的に許容される塩の形状で投与することができる。“薬学的に許容され
る塩”という用語は、親化合物の有効性を有し、生物学的に若しくはその他の点で不所望
な点を有しない（例えば、その受容者に毒性又はその他の有害作用を示さない）塩をいう
。適切な塩には、例えば、本発明化合物の溶液と、薬学的に許容される酸（例えば、塩酸
、硫酸、酢酸、又は安息香酸）の溶液とを混合することにより形成し得る酸付加塩がある
。本発明にて採用される化合物が酸性部分（例えば、−ＣＯＯＨ又はフェノール性基）を
担持する場合、適切なその薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウ
ム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）、
及び四級アンモニウム塩などの適当な有機リガンドとで形成される塩であってもよい。ま
た、酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、薬学的に許容されるエステルを
使用して、該化合物の溶解性又は加水分解特性を修飾することもできる。
【０１９８】
式（Ｉ）で示される化合物に関しての“投与”という用語及びその変化形（例えば、化
合物を“投与する”）は、治療又は予防の必要な個体に、該化合物又は該化合物のプロド
ラッグを提供することを意味する。化合物又はそのプロドラッグが一種以上の他の活性剤
（例えば、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療又は予防に有用な抗ウイルス剤）と組み合わせ
て提供する場合、“投与”及びその変化形は、それぞれ、該化合物又はプロドラッグ及び
他の薬剤を同時に、又は異なる時間に提供することを含むと理解される。組み合わせ薬剤
を同時に投与する場合、それらを単一の組成物として一緒に投与するか、又は別々に投与
してもよい。
【０１９９】
本明細書にて使用する場合、“組成物”という用語は、特定の成分を含有してなる生成
物、並びに直接的、間接的に特定の成分を組み合わせて生じる生成物をも包含するものと
する。
【０２００】
医薬組成物への包接に適する成分は、薬学的に許容される成分であり、該成分が互いに
適合性であって、その受容者に悪影響を及ぼしてはならないことを意味する。
【０２０１】
本明細書にて使用する場合、“患者”という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も
好ましくはヒトをいい、治療、観察又は実験の対象である。
【０２０２】
本明細書にて使用する場合、“有効量”という用語は、研究者、獣医師、医師、又はそ
の他の臨床医が探究する組織、全身、動物又はヒトにおいて生物学的若しくは医学的応答
を引き出す活性化合物又は医薬製剤の量を意味する。一実施態様において、有効量とは、
治療を受けた疾患又は症状の症候を寛解する“治療的に有効な量”である。別の実施態様
において、有効量とは、予防すべき疾患又は症状の症候を予防する“予防的に有効な量”
である。この用語はまた、本明細書においては、ＨＩＶ逆転写酵素（野生型及び／又はそ
の突然変異株）を阻害し、それによって求める応答を惹起するために充分な活性化合物の
量（すなわち、“阻害有効量”）でもある。活性化合物（すなわち、有効成分）を塩とし
て投与する場合、有効成分の量への言及は該化合物の遊離の形状（すなわち、非塩形状）
についてのものである。
【０２０３】
本発明方法（すなわち、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、又
はＡＩＤＳの治療若しくは予防、又はＡＩＤＳの発症若しくは進行の遅延）において、式
（Ｉ）で示される化合物は、塩又はプロドラッグの形状であってもよく、活性薬剤と該薬
剤の作用点との接触を生じる何らかの手段により投与し得る。それらは個々の治療剤とし
て、又は治療剤の組み合わせとして、薬剤同士を結合して使用するために利用可能な任意
の常套手段によって投与することができる。それらは単独でも投与し得るが、一般的には
選択した投与経路及び標準的薬剤学の慣習に基づいて選択される医薬担体と共に投与する
。本発明化合物は、例えば、該化合物の有効量及び常套の非毒性の薬学的に許容される担
体、佐剤及び媒体を含有する医薬組成物の単位投与形状で、経口的に、非経口的に（皮下
注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、又は点滴法を包含する）、吸入スプレーにより、又
は直腸経由で投与し得る。経口投与に適する液状製剤（例えば、懸濁液、シロップ、エリ
キシルなど）は、当該技術分野で既知の技法に従って調製可能であり、水、グリコール、
油類、アルコールなどの通常の媒体のいずれかを使用し得る。経口投与に適する固形製剤
（例えば、粉末、ピル、カプセル、及び錠剤）は、当該技術分野で既知の技法に従って調
製可能であり、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固形添加剤を
使用することができる。非経口組成物は当該技術分野で既知の技法に従って調製可能であ
り、一般的に、担体としての無菌水、及び選択肢として、可溶化助剤などの他の成分を使
用することができる。注射用溶液は当該技術分野で既知の方法に従って調製可能であるが
、その場合の担体は、食塩水、グルコース溶液、又は食塩とグルコースの混合物を含む溶
液を含んでなる。さらに、本発明にて使用する医薬組成物の調製での使用に適する方法、
及び当該組成物での使用に適する成分についての記載は、レミントンの薬剤学（Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｉ
ｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇ  Ｃｏ．，１９９０）及びレミントンの薬剤学の科学と実際（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−
Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓ
ｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，
２００５）に提供されている。
【０２０４】
式（Ｉ）で示される化合物は、１日につき哺乳動物（例：ヒト）体重１ｋｇあたり、０
．００１ないし１０００ｍｇ／ｋｇの用量範囲で、単回投与又は分割投与で経口投与する
ことができる。好適な投与範囲の一例は、１日につき体重１ｋｇあたり、０．０１ないし
５００ｍｇ／ｋｇの経口単回投与若しくは分割投与である。別の好適な投与範囲は、１日
につき体重１ｋｇあたり、０．１ないし１００ｍｇ／ｋｇの経口単回投与若しくは分割投
与である。経口投与の場合、組成物は有効成分１．０ないし５００ミリグラムを含有する
錠剤又はカプセル剤の形状で提供し得るが、特に、治療すべき患者の症候に応じて投与量
を調節するために、有効成分を１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、
１５０、２００、２５０、３００、４００、及び５００ミリグラムとする。特定患者に対
する特定の投与レベルと投与頻度は変更し得るものであり、様々な因子、例えば、使用す
る特定化合物の活性、当該化合物の代謝安定性と作用の継続性、年齢、体重、一般的体調
、性別、食餌、投与方式と時間、排泄速度、薬物併用、特定症状の重篤度、及び治療を受
ける宿主などにより左右される。
【０２０５】
上記に示したように、本発明は式（Ｉ）で示される化合物を１種以上の抗ＨＩＶ剤と共
に使用することに関する。抗ＨＩＶ剤は、ＨＩＶ逆転写酵素若しくはＨＩＶ複製若しくは
感染に必要な別の酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、及び／又はＡＩＤＳの治
療、予防又は発症若しくは進行の遅延に直接又は間接的に有効な薬剤である。抗ＨＩＶ剤
はＨＩＶ感染若しくはＡＩＤＳ及び／又はそれに起因するか若しくはそれと関連する疾患
若しくは症状の治療、予防、若しくは発症若しくは進行の遅延に有効であることが理解さ
れる。例えば、本発明化合物は、ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染症剤、又はＨ
ＩＶ感染若しくはＡＩＤＳの治療に有用なワクチンから選択される１種以上の抗ＨＩＶ剤
の有効量と組み合わせて、接触前及び／又は接触後の時期に関わらず、有効に投与し得る
。本発明化合物と組み合わせての使用に適するＨＩＶ抗ウイルス剤としては、例えば、以
下の表Ａに掲載したものがある：
【０２０６】
【表Ａ−１】
0005886790.tif 000034
【０２０７】
【表Ａ−２】
0005886790.tif 000035
【０２０８】
本発明化合物と抗ＨＩＶ剤との組み合わせの範囲は、表Ａに掲載したＨＩＶ抗ウイルス
剤に限定されるものではないが、原則として、ＡＩＤＳの治療又は予防に有用な医薬組成
物との組み合わせも含むということが理解される。ＨＩＶ抗ウイルス剤と他の薬剤は、一
般に、当該技術分野にて報告されているように、それらの常套の投与範囲と投与計画で、
それらを組み合わせて使用する；例えば、投与量は医師用机上手引書各版（Ｐｈｙｓｉｃ
ｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、例えば第６３版（２００９）及びそれ以前の
版）に記載されている。これらの組み合わせにおける本発明化合物の投与量範囲は、上記
の範囲と同じであってよい。
【０２０９】
本発明化合物はまた、抗ウイルス性化合物のスクリーニングアッセイ法の設定及び実施
にも有用である。例えば、本発明化合物は酵素突然変異体を単離するために有用であり、
より強力な抗ウイルス性化合物をスクリーニングするための優れた手段である。さらに、
本発明化合物は、例えば、競合阻害により、ＨＩＶ逆転写酵素に対する他の抗ウイルス剤
の結合部位を確立又は決定する上で有用である。従って、本発明化合物はこれらを目的と
して販売すべき商業製品である。
【０２１０】
本明細書にて使用される略号は以下のとおりである：
【０２１１】
【化３３−１】
0005886790.tif 000036
【０２１２】
【化３３−２】
0005886790.tif 000037
【０２１３】
本発明化合物は、以下の反応スキーム及び実施例、又はその変法に従い、容易に入手し
得る出発原料、試薬及び常套の合成手法を用いて、容易に調製し得る。これらの反応にお
いては、それ自体当業者周知の変法を使用することも可能であるが、その詳細については
言及しない。さらに、本発明化合物の他の調製方法についても、以下の反応スキーム及び
実施例に照らして、当業者にとっては容易に明らかであろう。特にそれ以外の指示がない
限り、変数はすべて上記定義のとおりである。
【０２１４】
スキームＩは、式（Ｉ）で示される化合物の調製方法を示すものであり、式中では、ヒ
ドロキシピリジン（Ｉ−１）をクロロトリアゾリノン（Ｉ−２）でアルキル化して（Ｉ−
３）とし、これをハロゲン化アルキル（例：ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）で選択的
にアルキル化して、所望の（Ｉ−４）を得る。
【０２１５】
【化３４】
0005886790.tif 000038
【０２１６】
スキームＩＩは、本発明化合物への別途ルートを示し、式中では、フルオロヒドロキシ
ピリジン（ＩＩ−１）をクロロトリアゾリノン（ＩＩ−２）でアルキル化してアルキル化
生成物（ＩＩ−３）とし、これについて適当なヒドキシアレン（ＩＩ−４）を用いる求核
芳香族置換（ＳＮＡｒ）により所望の（ＩＩ−５）に変換することができる。
【０２１７】
【化３５】
0005886790.tif 000039
【０２１８】
式（Ｉ−１）で示されるヒドロキシピリジン（スキームＩ）は、スキームＩＩＩに従っ
て調製し得るが、式中、ピリジン（ＩＩＩ−１）（商品として入手し得る２−クロロ−３
−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンなど）及びヒドロキシアレン（ＩＩ−
４）間のＳＮＡｒ反応は、クロロピリジン（ＩＩＩ−２）を生じ得るが、このものは塩基
性条件下で加水分解を受け、ヒドロキシピリジン（Ｉ−１）を得る。
【０２１９】
【化３６】
0005886790.tif 000040
【０２２０】
式（Ｉ−１）で示されるヒドロキシピリジンの別の調製法をスキームＩＶに例示するが
、式中、商品として入手し得る２−クロロ−３−フルオロ−４−ニトロピリドン−Ｎ−オ
キシド（ＩＶ−１）と適切なヒドロキシアレン（ＩＩ−４）とのＳＮＡｒカップリング反
応は、Ｎ−オキシド（ＩＶ−２）を生じ、これが先ずジハロゲン化物（ＩＶ−３）に変換
され、次いで加水分解されてヒドロキシピリジン（ＩＶ−４）を与える。さらに、ヒドロ
キシピリジン（ＩＶ−４）の誘導化が、ＰｄＬｎ触媒（ここで、Ｌはトリフェニルホスフ
ィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン又はキサントフォスなどのリガンドである）を
用いるスチレ（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング又はボロン酸カップリングなど、遷移金属触
媒カップリング法を介して、可能であり、ヒドロキシピリジン（ＩＶ−５）を形成するか
、又はアミノ化化学によりヒドロキシピリジン（ＩＶ−６）（式中、Ｒ２はＮ（ＲＡ）Ｒ
Ｂである）を形成する。
【０２２１】
【化３７】
0005886790.tif 000041
【０２２２】
スキームＶは、ヒドロキシピリジンの５位におけるブロム化反応と、引き続くＰｄＬｎ
（ここで、ＬはスキームＩＶに定義）によるスチレ若しくはボロン酸カップリングなどの
遷移金属触媒化学を経由して置換基を導入し、ヒドロキシピリジン（Ｖ−３）を形成する
か、あるいはアミノ化化学を経由して置換基を導入し、ヒドロキシピリジン（Ｖ−４）を
形成する工程を描出する（式中、Ｒ３はＮ（ＲＡ）ＲＢである）。
【０２２３】
【化３８】
0005886790.tif 000042
【０２２４】
スキーム（ＩＶ）に示すように、フルオロヒドロキシピリジン（ＩＩ−１）（スキーム
ＩＩ）は、商品として入手し得る３−フルオロピリジン（ＶＩ−１）から、Ｎ−オキシド
の形成と河野ら（Ｋｏｎｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８６，ｖ
ｏｌ．２４，ｐ．２１６９）記載の転移反応を経由して入手し得る。
【０２２５】
【化３９】
0005886790.tif 000043
【０２２６】
以下の実施例は本発明とその実施を説明するためのみのものである。本実施例は本発明
の範囲又はその趣旨を限定しようとするものではない。
実施例中の “室温”という用語は、一般に約２０℃ないし約２６℃の範囲にある雰囲
気温度をいう。
【実施例１】
【０２２７】
３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）
−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（１−１）
【０２２８】
【化４０】
0005886790.tif 000044
【０２２９】
工程１（ａ）：３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−２−クロロ−４−（トリフ
ルオロメチル）ピリジン（１−２）
【０２３０】
【化４１】
0005886790.tif 000045
【０２３１】
ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の、３−ブロモ−５−クロロフェノール（３．７４ｇ；１８．０
ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（３．０
０ｇ；１５．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．４９ｇ；１８．０ｍｍｏｌ）の混合物を
１２０℃で１時間加熱し、次いで、室温に冷却した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（
２５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ：食塩水（１：１、３×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽
出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯコンビフラッシュ（１２０
ｇカラム；トルエンでロード；ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１００：０ないし０：１００）
、４０分間）により精製して、標題化合物（１−２）を白色固体として得た。混合フラク
ションを再精製し、追加の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
）：δ８．５５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）
；７．３０（ｓ，１Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；６．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０２３２】
工程１（ｂ）：３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル
）ピリジン−２−オール（１−３）
【０２３３】
【化４２】
0005886790.tif 000046
【０２３４】
ｔ−ＢｕＯＨ（３６ｍＬ）中の３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−２−クロ
ロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１−２；３．４８ｇ；８．９９ｍｍｏｌ）の
懸濁液に、ＫＯＨ（１．５１ｇ；２７．０ｍｍｏｌ）
を加え、その混合物を７５℃で一夜加熱した；その時点で、黄色の油状固体が溶液から析
出し、ＬＣＭＳ分析では変換が完結していることを示した。この混合物を室温に冷却し、
約５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して中和した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で
希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。併合した有機抽出液を乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯコンビフラッシュ（１２０ｇカラム；
ドライロード；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：０ないし９０：１０）、４０分間）に
より精製して、標題化合物（１−３）を綿毛状白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．６９（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１
Ｈ）；７．４３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）
；７．１３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３５】
工程１（ｃ）：３−クロロ−５−｛［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリ
ジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（１−４）
【０２３６】
【化４３】
0005886790.tif 000047
【０２３７】
ＮＭＰ（２９ｍＬ）中の３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−（トリフル
オロメチル）ピリジン−２−オール（１−３；３．２５ｇ；８．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液
に、ＣｕＣＮ（７．９０ｇ；８８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１７５℃に５時間加熱
し、次いで室温まで徐々に冷却した。換気装置の換気を強くして、氷酢酸（１００ｍＬ）
を加え、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、その混合物をセライトで濾過した（
ＥｔＯＡｃですすぎ）。濾液をＨ２Ｏ：食塩水（１：１、３×２００ｍＬ）で洗い、次い
で、有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯコンビフラッシ
ュ（１２０ｇカラム；ドライロード；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：０ないし９０：
１０）、４０分間）により精製し、次いで、誘導した固体をＥｔ２Ｏ中で粉砕して（生成
物と共に溶出された残余のＮＭＰを除去するため）、標題化合物（１−４）を得た。  １
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．７１（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１
Ｈ）；７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；６．４９（ｄ，Ｊ＝６
．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３８】
工程１（ｄ）：５−（クロロメチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−３−オン（１−５）
【０２３９】
【化４４】
0005886790.tif 000048
【０２４０】
標題化合物は文献｛Ｃｏｗｄｅｎ，Ｃ．Ｊ．；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｒ．Ｄ．；Ｂｉｓｈｏｐ
，Ｂ．Ｃ．；Ｃｏｔｔｒｅｌｌ，Ｉ．Ｆ．；Ｄａｖｉｅｓ，Ａ．Ｊ．；Ｄｏｌｌｉｎｇ，
Ｕ．−Ｈ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４１，８６６１｝の記載に従
って調製した。
【０２４１】
工程１（ｅ）：３−クロロ−５−（｛２−オキソ−１−［（５−オキソ−４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル
）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（１−６）
【０２４２】
【化４５】
0005886790.tif 000049
【０２４３】
ＤＭＦ（３２ｍＬ）中の、３−クロロ−５−｛［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロ
メチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（１−４；２．００ｇ；６．３６
ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−３−オン（１−５；０．８４９ｇ；６．３６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８７８
ｇ；６．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で２時間撹拌した；その時点で、ＬＣＭＳ分析は
、変換が完結していることを示した。この混合物をＭｅ−ＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈し
、Ｈ２Ｏ：食塩水：飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１：１：１、１５０ｍＬ）で洗い、次いでさ
らに、Ｈ２Ｏ：食塩水（１：１、２×１５０ｍＬ）で洗浄した。水性フラクションをさら
にＭｅ−ＴＨＦ（１５０ｍＬ）で抽出し、次いで、併合した有機抽出液を乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯコンビフラッシュ（８０ｇカラム；ドライロード
；ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１００：０ないし９０：１０）、２５分間）により精製し、標
題化合物（１−６）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：
δ１１．４６（ｓ，１Ｈ）；１１．３９（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
１Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；６．６
７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．０２（ｓ，２Ｈ）。
【０２４４】
工程１（ｆ）：３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフ
ルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（１−
１）
ＤＭＦ（５８ｍＬ）中の、３−クロロ−５−（｛２−オキソ−１−［（５−オキソ−４
，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−４−（トリフ
ルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（１−
６；２．３７ｇ；５．７６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．７９６ｇ；５．７６ｍｍｏｌ
）の溶液を０℃に冷却し、次いで、ヨウ化メチル（０．３６０ｍＬ；５．７６ｍｍｏｌ）
を加えた。この混合物を室温に戻し、９０分間撹拌した；その時点で、ＬＣＭＳ分析は、
変換が＞９５％であることを示し、所望生成物のＬＣＡＰ純度が約７５％であって、残余
は未反応の出発原料とビス−メチル化産物であった。この混合物をＭｅ−ＴＨＦ（２００
ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ：食塩水（１：１、３×２００ｍＬ）で洗った。水性フラクショ
ンをさらにＭｅ−ＴＨＦ（２００ｍＬ）で抽出し、次いで、併合した有機抽出液をを乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。得られる白色固体を先にＥｔＯＡｃ（１００ｍ
ｌ）中、次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中で粉砕し、（乾燥後に）標題化合物（１−１）を
＞９５％ＬＣＡＰで得た。ＬＣＡＰで＞９９％の純度が、プレップＬＣＭＳ（Ｍａｘ−Ｒ
Ｐ、１００×３０ｍｍカラム；３０〜６０％ＣＨ３ＣＮ／０．６％水性ＨＣＯＯＨ、８．
３分間；２５ｍＬ／分）を用いて可能である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
：δ１１．６９（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，
１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；６．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
，１Ｈ）；５．１７（ｓ，２Ｈ）；３．１１（ｓ，３Ｈ）。
［実施例１Ａ］
【０２４５】
３−クロロ−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）
−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（１−１）
【０２４６】
【化４６】
0005886790.tif 000050
【０２４７】
工程１Ａ：２−クロロ−３−（３−クロロ−５−ヨードフェノキシ）−４−（トリフルオ
ロメチル）ピリジン（１Ａ−２）
【０２４８】
【化４７】
0005886790.tif 000051
【０２４９】
ＮＭＰ（１．５Ｌ）中の、３−クロロ−１−ヨードフェノール（２０８ｇ；８１６．０
ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１５５
ｇ；７７７．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１６１ｇ；１１６５．０ｍｍｏｌ）の混合物
を２．５時間、６０℃で保持し、次いで、２日間室温に放置した。次いで、混合物を６０
℃に３時間再加熱し、次いで、室温に冷却した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で
希釈し、水（２Ｌ）＋食塩水（１Ｌ）で洗浄した。併合した有機物を半食塩水（５００ｍ
Ｌ）で２回、次いで、食塩水（５００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生
成物（１Ａ−２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６７（ｄ，Ｊ
＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６２（
ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）
。
【０２５０】
工程１Ａ（ｂ）：２−クロロ−３−（３−クロロ−５−ヨードフェノキシ）−４−（トリ
フルオロメチル）ピリジン（１Ａ−３）
【０２５１】
【化４８】
0005886790.tif 000052
【０２５２】
ｔ−ＢｕＯＨ（１Ｌ）中の３−（３−クロロ−５−ヨードフェノキシ）−２−クロロ−
４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１Ａ−２；４２１ｇ、９７０ｍｍｏｌ）の懸濁液
に、ＫＯＨ（２７２ｇ、４８５０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を７５℃で１時間加熱し
た；その時点で、ＨＰＬＣ分析は、変換が＞９５％であることを示た。ｔ−ＢｕＯＨを蒸
発させ、混合物を水（７ｍＬ／ｇ、２．４Ｌ）で希釈し、次いで、０℃まで冷却し、その
後、ｐＨ５となるまで１２Ｎ−ＨＣｌ（約２４０ｍＬ）を加えた。この混合物を次いでＥ
ｔＯＡｃ（２０ｍＬ／ｇ，６．５Ｌ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ（１×５ｍＬ／ｇ，１．５Ｌ
）で逆抽出し、水／食塩水（１：１、１０ｍＬ／ｇ、３．２Ｌ）１回、食塩水（１０ｍＬ
／ｇ、３．２Ｌ）で１回洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を得た。こ
の粗生成物をＭＴＢＥ（２．２５Ｌ、７ｍＬ／ｇ）に懸濁し、懸濁液にヘキサン（１Ｌ、
３ｍＬ／ｇ）を１０分間で加え、その混合物を室温で３０分間熟成させた。生成物をブフ
ナーで濾過し、ＭＴＢＥ／ヘキサン（１：２、２ｍＬ／ｇ＝６４０ｍＬ）、次いでヘキサ
ン（６４０ｍｌ）ですすぎ、フリットで乾燥して（１Ａ−３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１１．５２（ｓ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝７．０
１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ）；７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ）；
７．０９−７．０７（ｍ，１Ｈ）；６．４８（ｄ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５３】
工程１Ａ（ｃ）：３−クロロ−５−｛［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（１−４）
【０２５４】
【化４９】
0005886790.tif 000053
【０２５５】
ＤＭＦ（９１４ｍＬ）中の３−（３−クロロ−５−ヨードフェノキシ）−４−（トリフ
ルオロメチル）ピリジン−２−オール（１Ａ−３；１９０ｇ；４５７ｍｍｏｌ）の溶液に
、Ｎ２を２０分間吹き込むことにより脱気し、その後にＣｕＣＮ（７３．７ｇ；８２３ｍ
ｍｏｌ）を加えて、その混合物をさらに５分間脱気した。次いで、この混合物を１２０℃
で１７時間加熱し、次いで、室温まで冷却して、ＭｅＴＨＦ（６Ｌ）とアンモニウム緩衝
液（ＮＨ４Ｃｌ飽和／水／３０％ＮＨ４ＯＨ＝４：３：１）に分配した。有機層を２Ｌの
緩衝液、１Ｌの緩衝液、及び１Ｌの食塩水で洗い、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮
した。粗固形物を次いで還流ＭｅＣＮ（２．２Ｌ）中で４５分間撹拌し、次いで、浴中で
１時間を要して室温に冷却し、３０分間熟成させ、次いで、濾過し、冷却したＭｅＣＮ（
２×４００ｍＬ）ですすいだ。固形物をＮ２雰囲気下、フリットで６０時間乾燥し、標題
化合物（１−４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．７１（ｓ
，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．５４（ｓ，１
Ｈ）；６．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５６】
工程１Ａ（ｄ）及び１Ａ（ｅ）
標題化合物（１−１）は、次いで、実施例１で述べた工程１（ｄ）及び１（ｅ）に記載
した方法と同様の方法で、化合物（１−４）から調製した。
【実施例２】
【０２５７】
３−クロロ−５−（｛１−［（４−エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）
−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（２−１）
【０２５８】
【化５０】
0005886790.tif 000054
【０２５９】
標題化合物は、実施例に記載した手法を用いて調製したが、その場合、工程１（ｆ）に
て使用したヨードメタンはヨードエタンと置き換えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ）：δ１１．６８（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７
６（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｓ，１Ｈ）；６．６９（ｄ，Ｊ＝７
．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；３．６５−３．５６（ｍ，２Ｈ）；１．１１
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例３】
【０２６０】
３−クロロ−５−（｛４−クロロ−１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（３−１）
【０２６１】
【化５１】
0005886790.tif 000055
【０２６２】
工程３（ａ）：３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−２−クロロ−４−ニトロピ
リジン  １−オキシド（３−２）
【０２６３】
【化５２】
0005886790.tif 000056
【０２６４】
ＴＨＦ／ＤＭＦ（３：１、２３ｍＬ）中の、３−ブロモ−５−クロロフェノール（１．
３２ｇ；６．３５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−フルオロ−４−ニトロピリドン−Ｎ−オ
キシド（１．１１ｇ；５．７８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．７９８ｇ；５．７８ｍｍ
ｏｌ）の懸濁液を室温で５時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、次いで、混合物を飽
和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。併合した有機抽出液を食塩
水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。得られる残差をＥｔ２Ｏ中で粉砕
し、そのままの使用に十分な純度の褐色固体として、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．２６（ｓ，１Ｈ）；７．１６（ｓ
，１Ｈ）。
【０２６５】
工程３（ｂ）：３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−２，４−ジクロロピリジン
（３−３）
【０２６６】
【化５３】
0005886790.tif 000057
【０２６７】
ＡｃＯＨ（３７ｍＬ）中の３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−２−クロロ−
４−ニトロピリジン  １−オキシド（３−２；１．４１ｇ；３．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液
を６０℃に加熱し、次いで、塩化アセチル（２．６４ｍＬ；３７．１ｍｍｏｌ）を加えた
。６０℃で６０分後、混合物を室温に冷却し、減圧下でＡｃＯＨを除去した。残差を飽和
ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。併合した有機抽出液を食塩水
で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。得られる橙色油をＣＨＣｌ３（３７
ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、次いで、ＰＣｌ３（４．８７ｍＬ；５５．７ｍｍｏｌ）
を加えた。この混合物を一夜６０℃に加熱し、次いで室温に冷却し、水層がアルカリ性と
なるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水を注意深く添加して反応停止させた。この混合物をＣＨ２
Ｃｌ２で３回抽出し、次いで、併合した抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し
、減圧下で濃縮して、そのままでの使用に充分な純度の白色固体として標題化合物を得た
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．３２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）
；７．６８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｓ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ
）；６．９５−６．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０２６８】
工程３（ｃ）：３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−クロロピリジン−２−
オール（３−４）
【０２６９】
【化５４】
0005886790.tif 000058
【０２７０】
ｔ−ＢｕＯＨ（１．０ｍＬ）中の３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−２，４
−ジクロロピリジン（３−３；８１ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（３９ｍ
ｇ；０．６９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一夜、７５℃に加熱した。室温に冷却した
後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯコンビフラッシュ（４ｇカラム；ドライロード；
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００：０ないし２０：８０））により精製して、標題化合物を
得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．８６（ｓ，１Ｈ）；７．２
７−７．２３（ｍ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；６．９１（ｓ，１Ｈ）；６．４５（
ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７１】
工程３（ｄ）：３−クロロ−５−［（４−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）
オキシ］ベンゾニトリル（３−５）
【０２７２】
【化５５】
0005886790.tif 000059
【０２７３】
ＤＭＦ中の３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−クロロピリジン−２−オ
ール（３−４；２０５ｍｇ；０．６１２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で５分間脱気し、次いで
、Ｚｎ（ＣＮ）２（７１．９ｍｇ；０．６１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０
６ｍｇ；０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃に２時間で加熱し、次いで
、室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、所望の化合物の沈殿を得て、これ
を濾取した。さらに、水、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２、及びＭｅＯＨで洗浄し、標題化合
物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ７．５２（ｓ，
１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｓ，１Ｈ）；７．２７（ｓ
，１Ｈ）；６．５８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７４】
工程３（ｅ）及び（ｆ）：３−クロロ−５−（｛４−クロロ−１−［（４−メチル−５−
オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２
−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（３−１）
標題化合物は、工程１（ｅ）及び（ｆ）を改変したものを用い、工程１（ｅ）の３−ク
ロロ−５−｛［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキ
シ｝ベンゾニトリル（１−４）を３−クロロ−５−［（４−クロロ−２−ヒドロキシピリ
ジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル（３−５）と置き換えて調製した。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１１．６６（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｔ，Ｊ＝３．５
Ｈｚ，２Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．４４（ｓ，１Ｈ）；６．６２（ｄ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；３．１１（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４】
【０２７５】
３−（｛４−ブロモ−１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
３−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（４−１）
【０２７６】
【化５６】
0005886790.tif 000060
【０２７７】
工程４（ａ）：３−クロロ−５−ヨード−フェノール（４−２）
【０２７８】
【化５７】
0005886790.tif 000061
【０２７９】
ヘキサン（７０ｍＬ）中の１−クロロ−３−ヨードベンゼン（５．００ｇ；２１．０ｍ
ｍｏｌ）の溶液にＮ２を５分間吹き込んだ。ビス−（ピナコラト）ボラン（６．３９ｇ；
２５．２ｍｍｏｌ）、ジ−μ−メトキソ−ビス−（１，５−シクロオクタジエン）ジイリ
ジウム（Ｉ）（０．２０８ｇ；０．３１５ｍｍｏｌ）及び４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
−２，２−ジピリジル（０．１６９ｇ；０．６２９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一夜室温
で撹拌した。減圧下でヘキサンを除去し、次いで、残渣をアセトン（７０ｍＬ）で再希釈
し、水（７０ｍＬ）中のオクソン（Ｏｘｏｎｅ；登録商標；すなわち、ペルオキシ一硫酸
カリウム）（１２．９ｇ；２１．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、５％Ｎａ
２ＳＯ３水溶液を加えて反応を停止させ、生成物をＥｔ２Ｏで３回抽出した。併合した有
機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯコンビフラッシュ（ヘキ
サン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０ないし７０：３０）により精製して、標題化合物を褐色油
として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２９（ｓ，１Ｈ）；７
．１３（ｓ，１Ｈ）；６．８９−６．８０（ｍ，１Ｈ）；５．９１（ｓ，１Ｈ）。
【０２８０】
工程４（ｂ）：２−クロロ−３−（３−クロロ−５−ヨードフェノキシ）−４−ニトロピ
リジン  １−オキシド（４−３）
【０２８１】
【化５８】
0005886790.tif 000062
【０２８２】
ＴＨＦ（７９ｍＬ）中の、３−クロロ−５−ヨード−フェノール（４−２；５．００ｇ
；１９．７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−フルオロ−４−ニトロピリドン−Ｎ−オキシド
（３．６７ｇ；１９．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．７２ｇ；１９．７ｍｍｏｌ）の
懸濁液を室温で一夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶
液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃
縮した。得られた残渣をＥｔ２Ｏ中で粉砕し、そのままの使用に充分な純度の黄色固体と
して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４０（ｄ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ
）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；６．８８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８３】
工程４（ｃ）：２，４−ジブロモ−３−（３−クロロ−５−ヨードフェノキシ）ピリジン
（４−４）
【０２８４】
【化５９】
0005886790.tif 000063
【０２８５】
ＡｃＯＨ（２３ｍＬ）中の２−クロロ−３−（３−クロロ−５−ヨードフェノキシ）−
４−ニトロピリジン  １−オキシド（４−３；３．００ｇ；７．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液
を８０℃に加熱し、次いで、臭化アセチル（５．１９ｍＬ；７０．３ｍｍｏｌ）を加えた
。６０℃で４時間維持した後、混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＨを減圧下で除去した。残
渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。併合した有機抽出
液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＣＨＣｌ３（２３ｍＬ）
で希釈し、次いで、ＰＢｒ３（９．９４ｍＬ；１０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一夜
８０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、氷上に注入し、１Ｍ−ＮａＯＨ（ａｑ）をゆっ
くりと加えて中和した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、濁りのある有機層を得た。
減圧下で溶媒を除去（乾燥ではない）し、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２中で粉砕した。濾
液を減圧下で濃縮し、ＩＳＣＯコンビフラッシュ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０な
いし８０：２０）により精製して追加の固体を得た；これを粉砕した物質と併合して標題
化合物とした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２７（ｄ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；７．
０９（ｓ，１Ｈ）；６．８１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２８６】
工程４（ｄ）：４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−ヨードフェノキシ）ピリジン−２−
オール（４−５）
【０２８７】
【化６０】
0005886790.tif 000064
【０２８８】
ｔ−ＢｕＯＨ（２３ｍＬ）中の二臭化物（２．７５ｇ；５．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＫＯＨ（０．９４６ｇ；１６．９ｍｍｏｌ）を加えて、その混合物を一夜７５℃に加熱し
た；混合物は所望の生成物とその２−ブロモ−４−ヒドロキシ異性体の混合物であること
を示した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。
併合した有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。得られた固体をＭｅＯ
Ｈ中で粉砕し、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯ
Ｄ）：δ７．４８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ
）；７．２０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；
６．７０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８９】
工程４（ｅ）：３−［（４−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）オキシ］−５
−クロロベンゾニトリル（４−６）
【０２９０】
【化６１】
0005886790.tif 000065
【０２９１】
ＤＭＦ中の４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−ヨードフェノキシ）ピリジン−２−オ
ール（４−５；１．７２ｇ；４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２を５分間吹き込んだ。シ
アン化亜鉛（ＩＩ）（０．２８４ｇ；２．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．
４６６ｇ；０．４０３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一夜４０℃に加熱した。室温に冷
却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。併
合した有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。得られた固体を水中、Ｍ
ｅＯＨ中、Ｅｔ２Ｏ中で順次粉砕し、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．３３（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．５
１（ｓ，１Ｈ）；７．４４（ｓ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．
５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９２】
工程４（ｆ）及び（ｇ）：３−（｛４−ブロモ−１−［（４−メチル−５−オキソ−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−１
，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（４−１）
標題化合物は、工程１（ｅ）及び（ｆ）を改変したものを用い、工程１（ｅ）の３−ク
ロロ−５−｛［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキ
シ｝ベンゾニトリル（１−４）を３−［（４−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン−３−イ
ル）オキシ］−５−クロロベンゾニトリル（４−６）と置き換えて調製した。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１１．６６（ｓ，１Ｈ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）；７
．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；
６．７３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；３．１１（ｓ，３Ｈ）
。
【実施例５】
【０２９３】
３−クロロ−５−（｛４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−［（４−メチル−５−オ
キソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−
オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（５−１）
【０２９４】
【化６２】
0005886790.tif 000066
【０２９５】
工程５（ａ）：３−クロロ−５−｛［４−（１−エトキシエテニル）−２−ヒドロキシピ
リジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（５−２）
【０２９６】
【化６３】
0005886790.tif 000067
【０２９７】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、３−［（４−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）オ
キシ］−５−クロロベンゾニトリル（４−６；３００ｍｇ；０．９２２ｍｍｏｌ）及びト
リブチル（１−エトキシビニル）スズ（８３２ｍｇ；２．３０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で
５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５３ｍｇ；０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、その混
合物を一夜８０℃に加熱した。室温に冷却した後、水性ＫＦ（２．３Ｍ、５ｍＬ）を加え
、得られた沈殿を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗った。相分離した後、水相をさらにＥｔＯＡｃ
で抽出し、次いで併合した有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。ＩＳ
ＣＯコンビフラッシュ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０ないし０：１００）により精
製して、残余のトリフェニルホスフィンオキシドの混入した標題化合物を得た；このもの
はさらに精製することなくそのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）
：δ７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｓ，１
Ｈ）；７．１７（ｓ，１Ｈ）；６．５８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．６６（ｄ，
Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．７８（ｄｄ，Ｊ
＝１４．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ）；１．１７−１．０９（ｍ，３Ｈ）。
【０２９８】
工程５（ｂ）：３−［（４−アセチル−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）オキシ］−
５−クロロベンゾニトリル（５−３）
【０２９９】
【化６４】
0005886790.tif 000068
【０３００】
アセトン（２．５ｍＬ）中の３−クロロ−５−｛［４−（１−エトキシエテニル）−２
−ヒドロキシピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（５−２；１５７ｍｇ；Ｏ＝
ＰＰｈ３含有）の溶液に、１．０ｍＬの１０％ＨＣｌ水を加え、その混合物を２日間撹拌
した。減圧下でアセトンを除去し、次いで、その混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３
回抽出した。併合した有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。Ｅｔ２Ｏ
中で粉砕して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯ
Ｄ）：δ７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｓ
，１Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；６．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．５１（
ｓ，３Ｈ）。
【０３０１】
工程５（ｃ）：３−クロロ−５−｛［４−（１，１−ジフルオロエチル）−２−ヒドロキ
シピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（５−４）
【０３０２】
【化６５】
0005886790.tif 000069
【０３０３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｍＬ）中の３−［（４−アセチル−２−ヒドロキシピリジン−３
−イル）オキシ］−５−クロロベンゾニトリル（５−３；１０２ｍｇ；０．３５３ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（２３３μＬ；１．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で撹拌
した。４時間目、２４時間目、及び３２時間目にさらに等量のＤＡＳＴを加え、４８時間
撹拌を続けた；この時点で、ＬＣＭＳ分析は変換が完結していることを示した。飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液を注意深く加えて反応を停止させ、次いで、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で３回
抽出した。併合した有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、標題化合物
を得た；これをさらに精製することなくそのまま使用した。
【０３０４】
工程５（ｄ）及び（ｅ）： ３−クロロ−５−（｛４−（１，１−ジフルオロエチル）−
１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−３−イル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベ
ンゾニトリル（５−１）
標題化合物は、工程１（ｅ）及び（ｆ）を改変したものを用い、工程１（ｅ）の３−ク
ロロ−５−｛［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキ
シ｝ベンゾニトリル（１−４）を３−クロロ−５−｛［４−（１，１−ジフルオロエチル
）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（５−４）と置き換え
て調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１１．６８（ｓ，１Ｈ）；７
．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５
１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；
６．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；３．１２（ｓ，３Ｈ）
；１．９５（ｔ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例６】
【０３０５】
３−（｛５−ブロモ−４−クロロ−１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ
−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロピリジン−３−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（６−１）
【０３０６】
【化６６】
0005886790.tif 000070
【０３０７】
工程６（ａ）：３−［（５−ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）
オキシ］−５−クロロベンゾニトリル（６−２）
【０３０８】
【化６７】
0005886790.tif 000071
【０３０９】
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−［（４−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン−３−
イル）オキシ］−５−クロロベンゾニトリル（４−６；１．５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の
懸濁液に、ＮＢＳ（１．５ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２〜３
時間、ＬＣＭＳ分析が変換の完結を示すまで撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、固形物を
集め、水、ＭｅＯＨ及びＥｔ２Ｏで順次洗い、そのままでの使用に充分な純度の淡黄色固
体として臭化物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．６７（ｓ，
１Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；７．５
７（ｓ，１Ｈ）。
【０３１０】
工程６（ｂ）及び（ｃ）３：３−（｛５−ブロモ−４−クロロ−１−［（４−メチル−５
−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリ
ル（６−１）
標題化合物は、工程１（ｅ）及び（ｆ）を改変したものを用い、工程１（ｅ）の３−ク
ロロ−５−｛［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキ
シ｝ベンゾニトリル（１−４）を３−［（５−ブロモ−４−クロロ−２−ヒドロキシピリ
ジン−３−イル）オキシ］−５−クロロベンゾニトリル（６−２）と置き換えて調製した
。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１１．７０（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｓ
，１Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；３．１３（ｓ，３Ｈ）。
【実施例７】
【０３１１】
３−（｛５−ブロモ−１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）
−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（７−１
）
【０３１２】
【化６８】
0005886790.tif 000072
【０３１３】
工程７（ａ）：３−｛［５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリ
ジン−３−イル］オキシ｝−５−クロロベンゾニトリル（７−２）
【０３１４】
【化６９】
0005886790.tif 000073
【０３１５】
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−［（４−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン−３−
イル）オキシ］−５−クロロベンゾニトリル（４−６；１．３０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）
の懸濁液に、ＮＢＳ（０．８００ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２〜
３時間、ＬＣＭＳ分析が変換の完結を示すまで撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、固形物
を集め、水、ＭｅＯＨ及びＥｔ２Ｏで順次洗い、そのままでの使用に充分な純度の淡黄色
固体として臭化物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．９４（ｓ
，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．
６３（ｓ，１Ｈ）。
【０３１６】
工程７（ｂ）及び（ｃ）：３−（｛５−ブロモ−１−［（４−メチル−５−オキソ−４，
５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４
−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）−５−クロ
ロベンゾニトリル（７−１）
標題化合物は、工程１（ｅ）及び（ｆ）を改変したものを用い、工程１（ｅ）の３−ク
ロロ−５−｛［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］オキ
シ｝ベンゾニトリル（１−４）を３−｛［５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−（トリフル
オロメチル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−クロロベンゾニトリル（７−２）と置
き換えて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１１．７３（ｓ，１Ｈ
）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１−７．６
９（ｍ，１Ｈ）；７．６６−７．６４（ｍ，１Ｈ）；５．１４（ｓ，２Ｈ）；３．１１（
ｓ，３Ｈ）。
【実施例８】
【０３１７】
３−（ジフルオロメチル）−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフ
ルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（８−
１）
【０３１８】
【化７０】
0005886790.tif 000074
【０３１９】
工程８（ａ）：５−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（８−２）
【０３２０】
【化７１】
0005886790.tif 000075
【０３２１】
ＴＨＦ中のＮ−メチルヒドラジンカルボキサミド（３．１３ｇ；３５．１ｍｍｏｌ；Ｃ
ａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９５１，２９，４７８）の溶液に、塩化ベンジルオキシアセチル
（５．４５ｍＬ；３５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いで、５Ｍ−
ＮａＯＨ（ａｑ）（７．３８ｍＬ；３６．９ｍｍｏｌ）を加えて、その混合物を２時間撹
拌した。減圧下で濃縮した後、未精製の２−［（ベンジルオキシ）アセチル］−Ｎ−メチ
ルヒドラジンカルボキサミドを２Ｍ−ＮａＯＨ（ａｑ）（６０ｍＬ）に溶かし、この混合
物を一夜９５℃に加熱した。室温に冷却した後、６Ｍ−ＨＣｌ水を滴下添加することによ
り混合物を中和した。水で希釈した後、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。併合した有機
抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯコンビフラッシュ（ヘキ
サン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０ないし０：１００）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．０３（ｓ，１Ｈ）；７．４３−７
．３４（ｍ，５Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；４．４７（ｓ，２Ｈ）；３．３５（ｓ，３
Ｈ）。
【０３２２】
工程８（ｂ）：５−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−オン（８−３）
【０３２３】
【化７２】
0005886790.tif 000076
【０３２４】
ＥｔＯＨ（８４ｍＬ）中の５−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−メチル−２，４−
ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（８−２；４．２０ｇ；１９．２
ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０ｗｔ％；２．０２ｇ；２．８７ｍｍｏｌ）
を加え、その混合物を室温で一夜撹拌した。ソルカ・フロック（Ｓｏｌｋａ  Ｆｌｏｃ）
で濾過、減圧濃縮して、そのままの使用に充分な純度の標題化合物２．３３ｇ（１８．１
ｍｍｏｌ；９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１１．５３（
ｓ，１Ｈ）；５．５１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，
２Ｈ）；３．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０３２５】
工程８（ｃ）：５−（クロロメチル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−３−オン（８−４）
【０３２６】
【化７３】
0005886790.tif 000077
【０３２７】
ＣＨ３ＣＮ（４７ｍＬ）中の５−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２，４−ジヒド
ロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（８−３；２．３３ｇ；１８．０ｍｍｏ
ｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（１．５２ｍＬ；２０．７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物
を室温で５時間撹拌した。減圧下で濃縮後、得られた残渣をヘキサン中で粉砕し、標題化
合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１１．８７（
ｓ，１Ｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０３２８】
工程８（ｄ）；３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（８−
５）
【０３２９】
【化７４】
0005886790.tif 000078
【０３３０】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（
５．００ｇ；３０．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで、メチルトリオキソレニ
ウム（ＶＩＩ）（０．０６２ｇ；０．２４９ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（３０％；６．２
ｍＬ；６１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温に加温した。２時間撹拌した後、ＭｎＯ
２（５ｍｇ）を加えて反応を停止させ、さらに３０分間撹拌した。さらにＣＨ２Ｃｌ２を
加えて希釈した後、混合物をソルカ・フロックで濾過し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下
で濃縮して、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン  １−オキシドをその
ままでの使用に充分な純度で得た。このＮ−オキシド（３．７０ｇ；２０．４ｍｍｏｌ）
を水素化ボンベ中の無水トリフルオロ酢酸（２１．６ｍＬ；１５３ｍｍｏｌ）に溶かし、
８５℃に１５時間で加熱した。０℃に冷却した後、水を加え、次いで、ｐＨ９となるまで
固形Ｋ２ＣＯ３を加えた。水性フラクションをＥｔＯＡｃとＭｅ−ＴＨＦで抽出し、併合
した有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯコンビフラッシュ
（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０ないし０：１００）により精製して、標題化合物を
ピンク固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン）：δ１１．４８（ｓ，
１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．３９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ
）。
【０３３１】
工程８（ｅ）：３−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル（８−６）
【０３３２】
【化７５】
0005886790.tif 000079
【０３３３】
ＣＨ２Ｃｌ２（３８ｍＬ）中の３−シアノベンズアルデヒド（１．００ｇ；７．６３ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．０１ｍＬ；７．６３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を
室温で１時間撹拌した。１Ｎ−ＨＣｌ水で反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した
。併合した有機抽出液を乾燥し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯコンビフラッシュにより精
製して、標題化合物を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ
８．０９（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝７
．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０−７．７１（ｍ，１Ｈ）；７．１２（ｔ，Ｊ＝５５．４Ｈｚ
，１Ｈ）。
【０３３４】
工程８（ｅ）：３−（ジフルオロメチル）−５−ヒドロキシベンゾニトリル（８−７）
【０３３５】
【化７６】
0005886790.tif 000080
【０３３６】
標題化合物は、工程４（ａ）を改変したものを用い、１−クロロ−３−ヨードベンゼン
を３−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル（８−９）に置き換え、溶媒としてのヘキサ
ンをＭＴＢＥに置き換えて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０
．６９（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｓ，１Ｈ）；７．２６（ｓ，１
Ｈ）；７．０２（ｔ，Ｊ＝５５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３７】
工程８（ｆ）：３−フルオロ−１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピリ
ジン−２（１Ｈ）−オン（８−８）
【０３３８】
【化７７】
0005886790.tif 000081
【０３３９】
ジオキサン（１．７ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−
２−オール（８−５；５０ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５１ｍｇ；
０．３７３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５分間撹拌した。次いで、５−（クロロメチ
ル）−４−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（８
−４；６８ｍｇ；０．３７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物
を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で
濃縮した。ＩＳＣＯコンビフラッシュにより精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．１４（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝５．２
Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）；５．４０（ｓ，２Ｈ）；３．４
１（ｓ，３Ｈ）。
【０３４０】
工程８（ｇ）：３−（ジフルオロメチル）−５−（｛１−［（４−メチル−５−オキソ−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ
−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾ
ニトリル（８−１）
３−フルオロ−１−［（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−３−イル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１
Ｈ）−オン（８−８；３０ｍｇ；０．１０３ｍｍｏｌ）、３−（ジフルオロメチル）−５
−ヒドロキシベンゾニトリル（８−７；３４．７ｍｇ；０．２０５ｍｍｏｌ）及びＫ２Ｃ
Ｏ３（２８．４ｍｇ；０．２０５ｍｍｏｌ）からなる混合物を７５℃に加熱し、一夜撹拌
した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併合した有機
抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。質量分析指向ＨＰＬＣにより精製し
、標題化合物２．１ｍｇ（０．００４８ｍｍｏｌ；４．６％）を白色固体として得た。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１１．７０（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）
；７．０５（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．６９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；
５．１７（ｓ，２Ｈ）；３．１０（ｓ，３Ｈ）。
【実施例９】
【０３４１】
ＨＩＶ逆転写酵素阻害についてのＥＣＬアッセイ
ＨＩＶ逆転写酵素のインビトロ阻害を本発明化合物により定量するアッセイは、以下の
ように実施した：ＨＩＶ−１  ＲＴ酵素（０．１ｎＭ）をアッセイバッファー（５０ｍＭ
トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．８、１ｍＭジチオトレイトール、６ｍＭ−ＭｇＣｌ２、８０ｍ
Ｍ−ＫＣｌ、０．０２５％ＣＨＡＰＳ、０．１ｍＭ−ＥＧＴＡ）中の阻害剤又はＤＭＳＯ
（１０％）と併合し、その混合物をマイクロタイタープレート（コーニング・コースター
＃３３６５）中、室温で３０分間プレインキュベートした。反応混合物（５０μＬ）をプ
ライマー−鋳型基質（５ｎＭ最終濃度）及びｄＮＴＰ（０．６μＭ−ｄＮＴＰ、２０ｎＭ
−ルテニウム−ｄＵＴＰ）の組み合わせで反応開始させた。ヘテロ二量体核酸基質は、Ｄ
ＮＡプライマービオチニル化−ｐＤ５００（インテグレイテッドＤＮＡテクノロジーズか
ら入手）をｔ５００（インビトロ転写により創出された５００ヌクレオチドのＲＮＡ鋳型
；参照文献  Ｓｈａｗ−Ｒｅｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：
２７７７−２７８０）にアニールすることにより生成させた。３７℃で９０分間インキュ
ベートした後、ＰＢＳ中の、０．０５Ｍ−ＥＤＴＡ、０．７％ＢＳＡ、０．０７％トゥイ
ーン−２０及び０．０１７％アジ化ナトリウムを含有するクエンチングバッファー（６０
μＬ）により反応停止させた。１０分間のインキュベーションの後、停止した反応液を、
予め５％ブロッカーＡ（ＭＳＤから）で１時間ブロックしたメソスケールディスカバリー
（ＭＳＤ）アビジン標準プレートに移した。次いで、プレートを室温に１時間放置し、そ
の後、１ウエルあたり２００μＬのＰＢＳで３回洗浄する。１×読み取りバッファーＴ（
ＭＳＤ）１５０μＬを加え、セクター・イメージャー６０００（ＭＳＤ）でプレートを読
み取る。本発明の代表的化合物は、本アッセイ法において、逆転写酵素の酵素阻害を示す
。例えば、上記実施例１〜８に示した標題化合物について本アッセイ法にて試験した結果
、１００ｎＭで、下記表Ｂに示すパーセント阻害値を有することが判明した。
【０３４２】
【表Ｂ−１】
0005886790.tif 000082
【０３４３】
【表Ｂ−２】
0005886790.tif 000083
【実施例１０】
【０３４４】
ＨＩＶ複製阻害についてのアッセイ
Ｔ−リンパ系細胞の急性ＨＩＶ−１感染阻害についてのアッセイ（あるいは、本明細書
では“塗沫アッセイ”という）は、文献（Ｖａｃｃａ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ
．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９４，９１：４０９６）記載の方法に従っ
て実施した。本発明の代表的化合物は、野生型ＨＩＶ−１を用いるアッセイにおいて、Ｈ
ＩＶ複製の阻害を示す。例えば、実施例１ないし８に示した化合物は、表Ｃに示すＣＩＣ
９５値を有することが判明した。該化合物については、Ｋ１０３Ｎ及びＹ１８１Ｃ突然変
異体を含むＨＩＶ株を用い、該アッセイ法の変法を用いても試験したが、すべての事例に
おいて、野生型に対し２０倍未満シフトすることが判明した。
【０３４５】
【表Ｃ】
0005886790.tif 000084
【実施例１１】
【０３４６】
細胞毒性
細胞毒性は、塗沫アッセイ法において各ウエルにおける細胞の顕微鏡下検査により判定
したが、その場合、熟練した分析者が、各培養物について以下の形態学的変化を対照の培
養物と比較して観察した：ｐＨ不均衡、細胞の異常性、細胞分裂停止性、細胞壊死性、又
は結晶化（すなわち、該化合物がウエル中で不溶であるか、又は結晶を形成する）。本発
明の代表的化合物は、塗沫アッセイ法におけるＣＩＣ９５値又はそれ以上の濃度で、これ
らのアッセイで検討した最高用量まで細胞毒性を示すことはなかった。例えば、実施例１
ないし８の標題化合物は、１２５ｎＭまで細胞毒性を示さなかった。
【０３４７】
上述の明細事項は、本発明の原理原則を教示するものであるが、以下の特許請求の範囲
内に入る通常の変更、改造、及び／又は修飾は、その説明を目的とする例示と共に、すべ
て本発明の実施に包含される。本明細書にて引用されたすべての文献、特許、及び特許出
願は、その全文が、本開示に援用される。