(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0005860427.tif 000208
を有する化合物であって、式中、Ｒが、式：
【化２】
0005860427.tif 000209
を有する、置換または非置換のチアゾリルであり、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から独立して選択されるか、または、
Ｒ４およびＲ５が、一緒になって５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成し、
該置換が、１つ以上のＣ１〜Ｃ６の直鎖状、分岐鎖状または環状のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、またはシアノから独立して選択され、
Ｒ６が、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；および
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から選択され、
Ｒ２が、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；または
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ
から選択される、
化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ２が、ｔｅｒｔ−ブトキシである、
化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ２が、ｔｅｒｔ−ブチルである、
化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒが、式：
【化３】
0005860427.tif 000210
を有する、
化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、
Ｒ４が、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキルである、
化合物。
【請求項６】
請求項４または５に記載の化合物であって、
Ｒ４が、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびヒドロキシメチルから選択される、
化合物。
【請求項７】
請求項４に記載の化合物であって、
Ｒ４が、置換または非置換のフェニルである、
化合物。
【請求項８】
請求項４または７に記載の化合物であって、
Ｒ４が、フェニルである、
化合物。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒが、式：
【化４】
0005860427.tif 000211
を有する、
化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、
Ｒ６が、フェニルである、
化合物。
【請求項１１】
［１−（Ｓ）−（フェニルチアゾール−２−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−４−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−プロピルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（５−フェニルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；および
（Ｓ）−４−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸
から選択される化合物。
【請求項１２】
骨格筋および心筋虚血、脳卒中、冠動脈疾患、および末梢血管疾患から選択される病気を治療するための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
ヒトにおける血管新生を調節するための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
ヒトにおける虚血組織に血管新生させるための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
皮膚移植片置換物の増殖を促進するための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
誘導組織再生（ＧＴＲ）法による組織修復を促進するための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
医薬組成物であって、
Ａ）式：
【化５】
0005860427.tif 000212
を有する化合物であって、式中、Ｒが、式：
【化６】
0005860427.tif 000213
を有する、置換または非置換のチアゾリルであり、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から独立して選択されるか、または、
Ｒ４およびＲ５が、一緒になって５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成し、
該置換が、１つ以上のＣ１〜Ｃ６の直鎖状、分岐鎖状または環状のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、またはシアノから独立して選択され、
Ｒ６が、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；および
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から選択され、
Ｒ２が、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；または
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ
から選択される、
化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩；および
Ｂ）１つ以上の賦形剤または担体
を含む、
医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の組成物であって、
骨格筋および心筋虚血、脳卒中、冠動脈疾患、および末梢血管疾患から選択される病気または疾患の治療において使用するためのものである、
組成物。
【請求項１９】
請求項１７に記載の組成物であって、
ヒトにおける血管新生の調節において使用するためのものである、
組成物。
【請求項２０】
請求項１７に記載の組成物であって、
ヒトにおける虚血組織に血管新生させるために使用するためのものである、
組成物。
【請求項２１】
請求項１７に記載の組成物であって、
皮膚移植片置換物の増殖の促進において使用するためのものである、
組成物。
【請求項２２】
請求項１７に記載の組成物であって、
誘導組織再生（ＧＴＲ）法による組織修復の促進において使用するためのものである、
組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、それによって血管新生を制御するヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤として有効な化合物に関する。本開示は、さらに、該ヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤を含む組成物、および血管新生を制御する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管新生、すなわち既存の脈管構造からの新たな血管の出芽は、広範な生理学的および病理学的なプロセスにおいて重要な役割を果たしている（Ｎｇｕｙｅｎ，Ｌ．Ｌ．ら、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌ．，２０４，１−４８，（２００１））。血管形成は、血管を裏打ちしている血管内皮細胞とそれらの周囲の環境との間の連結によって媒介される複雑なプロセスである。血管新生の初期には、組織または腫瘍細胞が、低酸素などの環境刺激に応答して血管新生促進因子を産生および分泌する。これらの因子が近接した内皮細胞に拡散し、周囲にある細胞外基質を分解するプロテアーゼを産生および分泌させる受容体を刺激する。活性化した内皮細胞は、周囲にある組織内に移動して増殖し、これらの促進因子の源に向かう（Ｂｕｓｓｏｌｉｎｏ，Ｆ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２２，２５１−２５６，（１９９７））。その後、内皮細胞は増殖を停止して、管状構造に分化するが、これが、安定かつ成熟した血管を形成する第１工程である。続いて、周皮細胞および平滑筋細胞などの内皮周囲細胞（ｐｅｒｉｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ）が、血管成熟への更なる工程において、新しく形成された血管へ補充される。
【０００３】
血管新生は、天然の血管新生促進因子および血管新生抑制因子のバランスによって制御される。血管内皮増殖因子、線維芽細胞増殖因子、およびアンジオポエチンは、多くの潜在的血管新生促進因子のうちの代表的なものである。これらのリガンドは、それぞれの受容体チロシンキナーゼに内皮細胞表面で結合し、細胞の遊走および増殖を促進する信号を伝達する。多くの制御因子が同定されている一方で、このプロセスの分子機構はいまだに十分には理解されていない。
【０００４】
持続的に制御されていないか、不適切に制御された血管新生によってもたらされる多くの病態が存在する。そのような病態においては、無制御であるか、または不適切に制御された血管新生が特定の病気を引き起こすか、現在の病状を悪化させている可能性がある。例えば、眼の血管新生は失明の最も一般的な原因と関係があるとされ、約２０種の眼病の病理の根底にある。関節炎などの一定の既存の症状では、新たに形成された毛細血管が関節に侵入して軟骨を破壊する。糖尿病では、網膜内に形成された新たな毛細血管が硝子体液内に侵入して、出血および失明を引き起こす。固形腫瘍の増殖および転移も血管新生に依存する（Ｆｏｌｋｍａｎら、“Ｔｕｍｏｒ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，”Ｃｈａｐｔｅｒ  １０，２０６−３２，ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎら、ｅｄｓ．，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，（１９９５））。直径２ｍｍ以上に拡大する腫瘍では、それ自体が血液の供給を受ける必要があるため、新たな毛細血管の増殖を誘導することで血液の供給を受けることが分かっている。これらの新たな血管は、腫瘍に埋め込まれると、腫瘍増殖に必須の栄養分および増殖因子を提供するとともに、腫瘍細胞が循環血液中に侵入して、肝臓、肺、または骨など遠位部位に転移するための手段を提供する（Ｗｅｉｄｎｅｒ、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２４，１，１−８（１９９１））。担癌動物において薬として使用されると、天然の血管新生阻害剤は、小腫瘍の増殖を抑えることができる（非特許文献１）。いくつかのプロトコルでは、このような阻害剤を適用すると、治療の休止後でも腫瘍の退縮および休眠が生じる（非特許文献２）。さらに、一定の腫瘍に血管新生阻害剤を供給すると、他の治療内容に対する応答を増強することができる（非特許文献３）。
【０００５】
多くの病態が、持続的に制御されていないか、不適切に制御された血管新生によってもたらされるが、血管新生の増加によって治療されうる病態もある。組織の増殖および修復は、細胞増殖および血管新生が起きる生物学的事象である。すなわち、創傷修復の重要な一態様は、血管新生による損傷組織の血管再生である。
【０００６】
高齢者集団においては、慢性の非治癒性の創傷が病的状態を長引かせる主な原因となっている。これは、特に、重度の非治癒性皮膚潰瘍を発症している寝たきり患者または糖尿病患者に当てはまる。これらの症例の多くで、このような回復の遅れは、持続圧力または血管閉塞のいずれかの結果として、不十分な血液供給が起きるせいである。小動脈のアテローム性動脈硬化症または静脈鬱血に起因する毛細血管循環不良が、損傷組織の修復ができないことの一因となっている。このような組織は、病原生物を効果的に除去するためには十分に血管新生した組織を必要とする身体の先天的防御系による攻撃を受けることなく増殖する微生物にしばしば感染している。その結果、最も治療的な介入は、虚血部位への血流を回復させ、それによって栄養分および免疫因子が創傷部位に進入できるようにすることに重点を置いている。
【０００７】
大血管における動脈硬化性病変は、患部組織までの血管の成長を調節することによって寛解されうる組織虚血を引き起こす可能性がある。例えば、冠状動脈における動脈硬化性病変は、側副動脈の成長を刺激することによって血流を回復させることができれば予防しうる狭心症および心筋梗塞の原因となる可能性がある。同様に、両脚に供給する大動脈における動脈硬化性病変は、移動性を制限し、場合によっては切断を必要とする、骨格筋における虚血を引き起こす可能性があるが、これも血管新生療法で血流を改善することによって予防することができる。
【０００８】
糖尿病および高血圧などその他の病気は、細動脈および毛細血管などの小血管の数および密度の減少を特徴とする。これらの小血管は、酸素および栄養分の送達に重要である。これらの血管の数および密度の減少は、跛行、虚血性潰瘍、加速性高血圧、および腎不全など、高血圧および糖尿病による有害事象の原因となる。これらの一般的な疾患、および他のあまり一般的ではない病気、例えば、ビュルガー病など、血管新生療法を用いて微小血管の数および密度を増大させることによって改善することができるであろう。
【０００９】
血管新生を制御する１つの手段が、ヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤で患者を治療することである（Ｋｒｕｅｇａｒら、ＥＭＢＯ  Ｊ．，９，（１９９０））と示唆されたため、この必要を満たすために、本開示の化合物が調製された。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｃｅｌｌ（１９９４）７９，３１５−２８
【非特許文献２】Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｃｅｌｌ（１９９７）８８，２７７−８５
【非特許文献３】Ｔｅｉｓｃｈｅｒら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（１９９４）５１，９２０−２５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本開示の化合物は、ヒトにおいて血管新生を制御することができる新規のクラスの化合物である。
【００１２】
本開示は、さらに、薬学的組成物およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびに／または
ａ）有効量の本開示記載の１つ以上の化合物；および
ｂ）賦形剤
を含む、その薬学的組成物に関する。
【００１３】
また、本開示は、血管新生を調節し、それによって血管新生の影響を受ける病気の治療を提供する方法であって、有効量の本開示記載の化合物をヒトに投与することを含む方法に関する。
本発明は、さらに以下を提供する。
（項目１）
式：
【化１４３】
0005860427.tif 000002
を有する化合物であって、式中、Ｒが、式：
【化１４４】
0005860427.tif 000003
を有する、置換または非置換のチアゾリル単位であり、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から独立して選択されるか、または、
Ｒ４およびＲ５が、一緒になって５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、
該置換が、１つ以上のＣ１〜Ｃ６の直鎖状、分岐鎖状または環状のアルキル単位、ハロゲン単位、ヒドロキシル単位、またはシアノ単位から独立して選択され、
Ｒ６が、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；および
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から選択される単位であり、
Ｒ１が、
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；または
ｉｖ）置換または非置換のベンジル
から選択され、
Ｒ２が、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；または
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ
から選択され、
Ｒ３が、水素またはＣ１〜Ｃ６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルである、化合物。
（項目２）
Ｒが、式：
【化１４５】
0005860427.tif 000004
を有する、項目１記載の化合物。
（項目３）
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である、項目２記載の化合物。
（項目４）
Ｒ５が水素であり、Ｒ４が置換または非置換のＣ１〜Ｃ６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキルである、項目２記載の化合物。
（項目５）
Ｒ４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、シクロプロピル、ｎ−ヘキシル、およびシクロヘキシルから選択される、項目４記載の化合物。
（項目６）
Ｒ４が、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）から選択される、項目４記載の化合物。
（項目７）
Ｒ４が、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２−メトキシシクロヘキシル、または４−クロロシクロヘキシルである、項目４記載の化合物。
（項目８）
Ｒ５が水素であり、Ｒ４が置換または非置換のフェニルである、項目２記載の化合物。（項目９）
Ｒ４が、フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メトキシフェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、および３，４−ジクロロフェニルから選択される、項目８記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ５が水素であり、Ｒ４が置換または非置換のヘテロアリールである、項目２記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ４が、置換または非置換のヘテロアリール単位であって、該ヘテロアリール単位が、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、および［１，３，４］チアジアゾール−２−イルから選択される、項目１０記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ４が、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、および５−メチルチオフェン−２−イルから選択される、項目１１記載の化合物。
（項目１３）
Ｒが、Ｒ４およびＲ５が一緒になって５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成する単位である、項目１記載の化合物。
（項目１４）
Ｒが、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル、または４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルである、項目１３記載の化合物。
（項目１５）
Ｒが式：
【化１４６】
0005860427.tif 000005
を有する、項目１記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ６が水素である、項目１５記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ６が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、項目１５記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ６が置換または非置換のフェニルである、項目１５記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ６が、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、および４−メトキシフェニルから選択される、項目１８記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ６が、置換または非置換のヘテロアリール単位であって、該ヘテロアリール単位が、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、および［１，３，４］チアジアゾール−２−イルから選択される、項目１５記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ６が、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２，５−ジメチルチアゾール−４−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、４−エチルチアゾ−ル−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、および３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルから選択される、項目２０記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ６が式：
【化１４７】
0005860427.tif 000006
を有する、項目１記載の化合物であって、式中、Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ４の置換または非置換のアルキル、および置換または非置換のフェニルである化合物。
（項目２３）
Ｒ６が４−クロロベンゼンスルホニルメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチルである、項目２２記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ１が水素である、項目１記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ１が、置換または非置換のフェニルまたはベンジルである、項目１記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ１がベンジルである、項目２５記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルキルである、項目１記載の化合物。（項目２７）
Ｒ１がｉｓｏ−プロピルである、項目２６記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ２が、式：
【化１４８】
0005860427.tif 000007
を有する、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ単位であり、式中、Ｒ８が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルから選択される、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル単位である、項目１記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ８が、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、項目２８記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル単位である、項目１記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ３が水素またはメチルである、項目１記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ３が水素である、項目３１記載の化合物。
（項目３３）
式：
【化１４９】
0005860427.tif 000008
を有する化合物であって、式中、Ｒ２が、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；または
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ
から選択され、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から独立して選択されるか、または、
Ｒ４およびＲ５が、一緒になって５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができる、化合物。
（項目３４）
式：
【化１５０】
0005860427.tif 000009
を有する化合物であって、式中、Ｒ２が、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；または
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ
から選択され、
Ｒ６が、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；および
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から選択される、化合物。
（項目３５）
式：
【化１５１】
0005860427.tif 000010
を有する化合物であって、式中、Ｒ２が、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；または
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ
から選択され、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から独立して選択されるか、または、
Ｒ４およびＲ５が、一緒になって５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができる、化合物。
（項目３６）
式：
【化１５２】
0005860427.tif 000011
を有する化合物であって、式中、Ｒ２が、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；または
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ
から選択され、
Ｒ６が、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；および
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から選択される、化合物。
（項目３７）
式：
【化１５３】
0005860427.tif 000012
を有する化合物であって、式中、Ｒ２が、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；または
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ
から選択され、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から独立して選択されるか、または、
Ｒ４およびＲ５が、一緒になって５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができる、化合物。
（項目３８）
式：
【化１５４】
0005860427.tif 000013
を有する化合物であって、式中、Ｒ２が、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；または
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ
から選択され、
Ｒ６が、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；および
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から選択される化合物。
（項目３９）
以下：
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
｛１−［１−（５−エチルチアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルカルバモイル］−（Ｓ）−２−フェニルエチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛（Ｓ）−２−フェニル−１−［１−（２−フェニルチアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルカルバモイル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（チアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−プロピルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニル−プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチル−５−メチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニル−プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド）−２−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）チアゾール−２−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［４−（メトキシ−メチル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（５−フェニルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチル−５−フェニルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロピオン−アミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；４−｛（Ｓ）−２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシ−カルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−｛２−［（４−クロロフェニルスルホニル）メチル］チアゾール−４−イル｝−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）チアゾール−４−イル｝−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［２−（３−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛［（Ｓ）−２−［２−（フラン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（２−メチルチアゾール−４−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−ピラジン−２−イル）チアゾール−４−イル｝フェニルスルファミン酸；および
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸
から選択される化合物。
（項目４０）
以下：
４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−［４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセトアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（メトキシカルボニル）アセトアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−メチルブタンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルペンタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−４−メチルペンタンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［２−（メトキシカルボニル）アセトアミド］−３−フェニルプロパンアミド｝エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルペンタンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−４−メチルペンタンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；および
（Ｓ）−４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセトアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸
から選択される化合物。
（項目４１）
式：
【化１５５】
0005860427.tif 000014
を有する化合物であって、式中、Ｒが、式：
【化１５６】
0005860427.tif 000015
を有する、置換または非置換のチアゾリル単位であり、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から独立して選択されるか、または、
Ｒ４およびＲ５が、一緒になって５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、
該置換が、１つ以上のＣ１〜Ｃ６の直鎖状、分岐鎖状または環状のアルキル単位、ハロゲン単位、ヒドロキシル単位、またはシアノ単位から独立して選択され、
Ｒ６が、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；および
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から選択される単位であり、
Ｒ１が、
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；または
ｉｖ）置換または非置換のベンジル
から選択され、
Ｒ２が、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；または
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ
から選択され、
Ｒ３が、水素またはＣ１〜Ｃ４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルである化合物。
（項目４２）
以下：
［１−（Ｓ）−（フェニルチアゾール−２−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−４−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エトキシカルボニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル）ピバルアミド；
４−（（Ｓ）−２−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−ベンジルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−ピバルアミド−２−（４−（チオフェン−２−イルメチル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−（３−メトキシベンジル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−（４−（ビフェニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−プロピルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（メトキシメチル）チアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ニトロフェニル）−１−（４−トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−エチルカルバメート；
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（２−ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチルアミノ）−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２−ピバルアミドチアゾール−４−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（５−フェニルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（５−フェニルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−｛４−［２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−フェニル）−２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ，Ｓ）−２−（２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−スルホアミノ−フェニル）−エチル］−チアゾール−４−イル｝アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル；
（Ｓ）−［１−｛１−オキソ−４−［２−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−スルホニルエチル］−１Ｈ−１λ４−チアゾール−２−イル｝−２−（４−スルフアミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル）フェニルスルファミン酸；および
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−フェニルスルファミン酸
から選択される化合物。
（項目４３）
以下：
Ａ）１つ以上の項目１記載の化合物；および
Ｂ）１つ以上の賦形剤または担体
を含む薬学的組成物。
（項目４４）
項目１記載の化合物をヒトに投与することを含む、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、癌、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩、シュタルガルト病、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー処理後の合併症、ルベオーシス関連疾患、ならびに増殖性硝子体網膜症から選択される障害から選択される疾患を治療する方法。
（項目４５）
項目１記載の化合物をヒトに投与することを含む、クローン病および潰瘍性大腸炎、乾癬、サルコイドーシス、関節リウマチ、血管腫、オスラー−ウェーバー−ランジュ病、または遺伝性出血性毛細管拡張症、固形腫瘍もしくは血液媒介性腫瘍、ならびに後天性免疫不全症候群から選択される障害から選択される疾患を治療する方法。
（項目４６）
項目１記載の化合物をヒトに投与することを含む、骨格筋および心筋虚血、脳卒中、冠動脈疾患、末梢血管疾患、冠動脈疾患から選択される障害から選択される疾患を治療する方法。
（項目４７）
項目１記載の化合物をヒトに投与することを含む、ヒトにおける血管新生を制御する方法。
（項目４８）
項目１記載の化合物をヒトに投与することを含む、ヒトにおける虚血組織に血管新生させる方法。
（項目４９）
項目１記載の化合物をヒトに投与することを含む、皮膚移植片置換物の増殖を促進する方法。
（項目５０）
項目１記載の化合物をヒトに投与することを含む、誘導組織再生（ＧＴＲ）法による組織修復を促進する方法。
（項目５１）
式：
【化１５７】
0005860427.tif 000016
を有する化合物であって、式中、Ｒが、式：
【化１５８】
0005860427.tif 000017
を有する、置換または非置換のチアゾリル単位であり、
式中、Ｒ２が、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；または
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ
から選択され、
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から独立して選択されるか、または、
Ｒ４およびＲ５が、一緒になって５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができる化合物。
（項目５２）
以下：
Ａ）項目３３〜３８および５１のいずれか一項記載の１つ以上の化合物；および
Ｂ）１つ以上の賦形剤または担体
を含む薬学的組成物。
（項目５３）
項目３３〜３８および５１のいずれか一項記載の化合物をヒトに投与することを含む、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、癌、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩、シュタルガルト病、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー処理後の合併症、ルベオーシス関連疾患、ならびに増殖性硝子体網膜症から選択される障害から選択される疾患を治療する方法。
（項目５４）
項目３３〜３８および５１のいずれか一項記載の化合物をヒトに投与することを含む、クローン病および潰瘍性大腸炎、乾癬、サルコイドーシス、関節リウマチ、血管腫、オスラー−ウェーバー−ランジュ病、または遺伝性出血性毛細管拡張症、固形腫瘍もしくは血液媒介性腫瘍、ならびに後天性免疫不全症候群から選択される障害から選択される疾患を治療する方法。
（項目５５）
項目３３〜３８および５１のいずれか一項記載の化合物をヒトに投与することを含む、骨格筋および心筋虚血、脳卒中、冠動脈疾患、末梢血管疾患、冠動脈疾患から選択される障害から選択される疾患を治療する方法。
（項目５６）
項目３３〜３８および５１のいずれか一項記載の化合物をヒトに投与することを含む、ヒトにおける血管新生を制御する方法。
（項目５７）
項目３３〜３８および５１のいずれか一項記載の化合物をヒトに投与することを含む、ヒトにおける虚血組織に血管新生させる方法。
（項目５８）
項目３３〜３８および５１のいずれか一項記載の化合物をヒトに投与することを含む、皮膚移植片置換物の増殖を促進する方法。
（項目５９）
項目３３〜３８および５１のいずれか一項記載の化合物をヒトに投与することを含む、誘導組織再生（ＧＴＲ）法による組織修復を促進する方法。
（項目６０）
前記化合物が、塩基性基または酸性基のいずれかの薬学的に許容されるものである、項目３３〜３８および５１のいずれか一項記載の化合物。
（項目６１）
前記化合物が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、およびクエン酸塩から選択されるアニオンを含む塩である、項目６０記載の化合物。
（項目６２）
前記化合物が、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびビスマスから選択されるカチオンを含む塩である、項目６０記載の化合物。
【００１４】
これらおよびその他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明および添付された請求の範囲の記載から、当業者に明らかとなろう。本明細書において、全てのパーセンテージ、比率、および割合は、特段の記載がない限り、重量に基づいている。全ての温度は、特段の記載がない限り、摂氏（℃）で表されている。引用されている全ての刊行物は、その関係箇所において参照により本明細書に組み込まれる；いかなる刊行物の引用も、本開示に関して先行技術であることを認めるものと解してはならない。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書中およびそれに続く請求の範囲において、いくつかの用語に言及されているが、それらは、以下の意味を有すると定義される。
【００１６】
「薬学的に許容される」とは、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではない物質を意味する。すなわち、この物質は、関連する活性化合物とともに個体に投与しても、臨床的に許容されない生物学的作用を引き起こしたり、それが含まれている薬学的組成物の他の成分のいずれとも有害な様式で相互作用したりしないということである。
【００１７】
本明細書の説明および請求項の全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、およびこの単語の別の形態、例えば、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、例えば、他の添加物、成分、整数、または工程などを含むが、それらに限定されず、また、それらを除外しない。
【００１８】
説明および添付の請求の範囲において、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明確に別段の指示がない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「組成物」と言う場合には、そのような組成物の２つ以上の混合物を含む。
【００１９】
「任意の」または「任意に」とは、その次に記載された事象もしくは状況が起きても起きなくてもよいことを意味し、説明が、この事象もしくは状況が起きた場合と起きない場合とを含むことを意味する。
【００２０】
本明細書において、範囲は「約」１つの特定の値から、および／または「約」別の特定の値までとして示すことができる。このような範囲が示されると、別の態様はその１つの特定の値からおよび／またはその別の特定の値までを含む。同様に、値が前述の「約」を使って近似値として示される場合、その特定の値が別の態様をなすと理解されるであろう。各範囲の端点は、他方の端点との関連においても、また、他方の端点とは独立しても意味があることがさらに理解されるであろう。いくつかの値が本明細書に開示されており、それぞれの値が、その値そのものに加えて、それに「約」をつけても開示されているものとも理解される。例えば、「１０」という値が開示されているときには、「約１０」も開示されている。また、ある値が開示されていれば、当業者によって適切に理解されるとおり、この値「以下」、「この値以上」、および２つの値の間の範囲も開示されていると理解される。例えば、「１０」という値が開示されていれば、「１０以下」も「１０以上」も同様に開示されている。また、出願全体を通じて、データは、いくつかの異なる形式で提供されており、このデータが、終点、開始点、およびこれらのデータポイントの任意を組み合わせた範囲を表していると理解される。例えば、「１０」という特定のデータポイント、および「１５」という特定のデータポイントが開示されていれば、１０および１５より大きい、それ以上、それより小さい、それ以下、それに等しいものが、１０と１５との間と同様に開示されているものと見なされると理解される。また、２個の特定の単位（ｕｎｉｔ）の間の各単位も開示されていると理解される。例えば、１０および１５が開示されていれば、１１、１２、１３、および１４も開示されている。
【００２１】
本明細書に記載されている「有機単位」という用語は、１つ以上の炭素原子を含み、かつ化合物またはその薬学的に許容される塩のうちの１つの部分を形成する基または成分を意味する。例えば、本明細書の他の箇所で言及されている置換基単位の多くが有機単位である。本明細書に開示されている化合物および／または塩にそれが存在するということで有効に機能するためには、有機単位は、しばしば、さまざまな範囲の限定されたサイズおよび／または分子量をもち、標的酵素への所望の結合、可溶性、生体吸収という特性を提供する必要がある。例えば、有機単位は、例えば、１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有することができる。有機単位は、有機単位の炭素原子のうちの少なくともいくつかに結合した水素をもち、任意には、置換型有機化合物中に見出される一般的なヘテロ原子、例えば、酸素、窒素、硫黄など、またはハロゲン、リンなどの無機原子を任意に含むことができる。無機原子を含まない有機基の一例が５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル遊離基である。いくつかの実施形態において、有機遊離基は、それに結合しているか、その中に、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リンなどの１〜１０個の無機へテロ原子を含むことができる。有機遊離基の例には、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、一置換アミノ基、二置換アミノ基、アシルオキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、アルキルカルボキサミド基、置換アルキルカルボキサミド基、ジアルキルカルボキサミド基、置換ジアルキルカルボキサミド基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、チオアルキル基、チオハロアルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、または置換複素環基が含まれるが、これらに限定されず、これらの用語は、本明細書の他の箇所で定義される。ヘテロ原子を含む有機遊離基のいくつかの例には、アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセトキシ基、ジメチルアミノ基などが含まれる。
【００２２】
置換型および非置換型の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル単位には、以下の非限定例が含まれる：メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、ｉｓｏ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）など；一方、置換型の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル単位の非限定例には、ヒドロキシメチル（Ｃ１）、クロロメチル（Ｃ１）、トリフルオロメチル（Ｃ１）、アミノメチル（Ｃ１）、１−クロロエチル（Ｃ２）、２−ヒドロキシエチル（Ｃ２）、１，２−ジフルオロエチル（Ｃ２）、２，２，２−トリフルオロエチル（Ｃ３）、３−カルボキシプロピル（Ｃ３）、２，３−ジヒドロキシシクロブチル（Ｃ４）などが含まれる。
【００２３】
置換型および非置換型の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルケニルには、エテニル（Ｃ２）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルも）（Ｃ３）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルも）（Ｃ３）、ブテン−４−イル（Ｃ４）などがあり；置換型の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルケニルの非限定例には、２−クロロエテニル（２−クロロビニルも）（Ｃ２）、４−ヒドロキシブテン−１−イル（Ｃ４）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクト−４−エン−２−イル（Ｃ９）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクト−３，５−ジエン−２−イル（Ｃ９）などが含まれる。
【００２４】
置換型および非置換型の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキニルには、エチニル（Ｃ２）、プロプ−２−イニル（プロパルギルも）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、および２−メチル−ヘキス−４−イン−１−イル（Ｃ７）などがあり：置換型の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキニルの非限定例には、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキス−３−イニル（Ｃ７）、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−３−イン−２−イル（Ｃ８）、５−ヒドロキシ−５−エチルヘプト−３−イニル（Ｃ９）などが含まれる。
【００２５】
本明細書において、置換型および非置換型の「アルコキシ」は、Ｒ１００が上記で定義されているようなアルキル単位、アルキレニル単位、またはアルキニル単位である、一般式−ＯＲ１００をもつ単位、例えば、メトキシ、メトキシメチル、メトキシメチルを意味する。
【００２６】
本明細書において、置換型および非置換型の「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子によって置換された水素原子を有するアルキル単位、例えば、トリフルオロメチル、１，２−ジクロロエチル、および３，３，３−トリフルオロプロピルを意味する。
【００２７】
本明細書において「アリール」という用語は、共役した芳香族６員環を有する、少なくとも１つのベンゼン環を含む環状有機単位を意味し、その非限定例には、フェニル（Ｃ６）、ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、ナフチレン−２−イル（Ｃ１０）などが含まれる。アリール環は、別の有機遊離基または無機遊離基で置換されている１つ以上の水素原子を有することができる。置換アリール環の非限定例は：４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−ヒドロキシフェニル（Ｃ６）、３−メチルフェニル（Ｃ６）、２−アミノ−４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル（Ｃ６）、２−シアノフェニル（Ｃ６）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（Ｃ６）、３−メトキシフェニル（Ｃ６）、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、および６−シアノナフチレン−１−イル（Ｃ１０）などである。
【００２８】
「ヘテロアリール」という用語は、環原子のうちの少なくとも１つが、窒素、酸素、または硫黄から選択されたヘテロ原子である、５員もしくは６員の共役芳香環を含む有機単位を示す。ヘテロアリール環は、単一の環、例えば、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素、または硫黄に限定されないヘテロ原子である、５個または６個の原子をもつ環、例えば、ピリジン環、フラン環、またはチオフラン環を含むことができる。また、「ヘテロアリール」は、環のうちの少なくとも１つが芳香環であり、かつ芳香環の少なくとも１つの原子が窒素、酸素、または硫黄などヘテロ原子である、縮合多環芳香族複素環系であってもよい。
【００２９】
以下は、本開示記載のヘテロアリール環の非限定例である：
【００３０】
【化１】
0005860427.tif 000018
「複素環」という用語は、環原子のうちの少なくとも１つが窒素、酸素、または硫黄に限定されないヘテロ原子である、３〜１０個の原子を有する環系を意味する。この環は、単環、縮合環、または二環式環であってもよい。複素環の非限定例は以下である：
【００３１】
【化２】
0005860427.tif 000019
前記のヘテロアリール環および複素環はすべて、本明細書においてさらに説明されているように、任意に、１つ以上の水素に対する置換基で置換することができる。
【００３２】
本開示の説明全体を通して、「ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｙｌ（チオフェン−２−イル）およびｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−３−ｙｌ（チオフェン−３−イル）」と綴る用語は、それぞれ、以下の式を有するヘテロアリール単位を説明するために使用されている：
【００３３】
【化３】
0005860427.tif 000020
ただし、本開示の化合物を命名するにあたって、これらの部分に対する化学命名法では、一般的には、それぞれ「ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ（チオフェン−２−イル）およびｔｈｉｏｐｈｅｎ−３−ｙｌ（チオフェン−３−イル）」と綴られる。本明細書においては「ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｙｌ（チオフェン−２−イル）およびｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−３−ｙｌ（チオフェン−３−イル）という用語は、これらの環を、本開示の化合物を構成する単位または部分として記載する場合に、本明細書においてどの環を意味するのかを当業者に対して明確にするためだけに使用されている。
【００３４】
「置換」という用語は本明細書全体を通して使用されている。「置換」という用語は、本明細書においては、「ヒドロカルビル部分であって、非環状または環状を問わず、下記に定義されている１つの置換基またはいくつかの置換基によって置換された１つ以上の水素原子を有する部分」と定義される。この単位は、水素原子を置換する場合には、ヒドロカルビル部分の１つの水素原子、２つの水素原子、または３つの水素原子を同時に置換することができる。さらに、これらの置換基は、隣接ずる２つの炭素上の２つの水素原子を置換して、該置換基、新たな部分、もしくは単位を形成することができる。例えば、単一の水素原子の置換を必要とする置換単位にはハロゲン、ヒドロキシルなどがある。２つの水素原子が置換されるものにはカルボニル、オキシイミノなどがある。隣接する炭素原子からの２つの水素原子の置換にはエポキシなどがある。３つの水素原子が置換されるものにはシアノなどがある。置換という用語は、本明細書全体を通して、ヒドロカルビル部分、とりわけ、芳香環、アルキル鎖が；置換基によって置換された、１つ以上の水素原子を有しうることを示すために使用されている。ある部分が「置換」されていると説明されている場合には、いくつの水素原子が置換されていてもよい。例えば、４−ヒドロキシフェニルは「置換芳香族炭素環」であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは「置換Ｃ８アルキル単位」であり、３−グアニジノプロピルは「置換Ｃ３アルキル単位」であり、２−カルボキシピリジニルは「置換へテロアリール単位」である。
【００３５】
以下は、ヒドロカルビルまたは他の単位上で水素原子を置換することができる単位の非限定例である：
ｉ）Ｃ１〜Ｃ１２の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル；例えば、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）、エチニル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、ｉｓｏ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルも）（Ｃ３）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルも）（Ｃ３）、プロプ−２−イニル（プロパルギルも）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）；
ｉｉ）置換または非置換のＣ６アリールまたはＣ１０アリール；例えば、フェニル、ナフチル（本明細書においてはナフチレン１−１イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−イル（Ｃ１０）とも呼ばれている）；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロ環；本明細書に記載されている；
ｉｖ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ９ヘテロアリール環；後述されている；
ｖ）−（ＣＲ１３ａＲ１３ｂ）ｚＯＲ１２；例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉ）−（ＣＲＩ３ａＲ１３ｂ）ｚＣ（Ｏ）Ｒ１２；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ１３ａＲ１３ｂ）ｚＣ（Ｏ）ＯＲ１２；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ１３ａＲ１３ｂ）ｚＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｉｘ）−（ＣＲ１３ａＲ１３ｂ）ｚＮ（Ｒ１２）２；例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）；
ｘ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｘｉ）−（ＣＲＩ３ａＲ１３ｂ）ｚＣＮ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ１３ａＲ１３ｂ）ｚＮＯ２；
ｘｉｉｉ）−ＣＨｊＸｋ；ただし、Ｘはハロゲン、ｊは０から２、ｊ＋ｋ＝３；例えば−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、また−ＣＢｒ３；
ｘｉｖ）−（ＣＲ１３ａＲ１３ｂ）ｚＳＲ１２；−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５、およびＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖ）−（ＣＲ１３ａＲ１３ｂ）ｚＳＯ２Ｒ１２；−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；ならびに
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ１３ａＲ１３ｂ）ｚＳＯ３Ｒ１２；例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５；
ただし、式中、各Ｃ１２は、独立して水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル、フェニル、ベンジルであるか；または２つのＣ１２単位が一緒になって３〜７個の原子を含む環を形成することができる；Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、それぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ４の直鎖状または分岐鎖状のアルキルである；指数ｐは０〜４である。
【００３６】
本開示の目的では、「化合物」、「類縁体」、および「組成物」という用語は同等に、全ての鏡像異性型、ジアステレオマー型、塩など、本明細書に記載されている開示化学物質を意味し、「化合物」、「類縁体」、および「組成物」という用語は本明細書全体を通して互換的に使用されている。
【００３７】
本開示は、いくつかの未達成の医学的ニーズ、とりわけ以下のことに取り組んでいる；１）ヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤として有効な組成物を提供し；それによって、血管新生が亢進する障害、病気、疾患、または症状における血管新生を制御する方法を提供すること；
２）ヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤として有効な組成物を提供し；それによって、障害、病気、疾患、または症状における血管新生を制御する方法を提供すること；および
３）ヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤として有効な組成物を提供し；それによって、血管新生が減退する障害、病気、疾患、または症状における血管新生を制御する方法を提供すること。
【００３８】
これらの未達成の医学的ニーズおよび他の未達成の医学的ニーズが、血管新生を制御することができ、それによってヒトにおける血管新生の亢進または減退を治療する方法として、またはヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）の不十分な調節によって引き起こされる病気を治療する際に役立つ、本開示のヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤によって解決される。
【００３９】
本明細書に開示された化合物は、全ての薬学的に許容される塩の形態、例えば、塩基性基の塩、とりわけ、アミン、ならびに酸性基の塩、とりわけ、スルファミン酸およびカルボン酸を含む。以下は、塩基性基と塩を形成することができるアニオンの非限定例である：塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、炭酸、重炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸など。以下は、酸性基の塩を形成することができるカチオンの非限定例である：ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ビスマスなど。
【００４０】
本開示の化合物は式（Ｉ）を有する：
【００４１】
【化４】
0005860427.tif 000021
式中、アミノ単位を有する炭素原子は、化学式に示されているように（Ｓ）型立体化学を有する。
【００４２】
Ｒは、以下の式を有する置換または非置換のチアゾリル単位である：
【００４３】
【化５】
0005860427.tif 000022
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は多様な無機（水素、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲンなど）または有機の置換基単位、例えば、アルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールなどから独立して選択することができる置換基であるが、ただし、このような置換基単位は、任意で、１〜１２個の炭素原子、または１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の一例である、Ｒ単位は、次の式を有するチアゾール−２−イル単位に関する：
【００４５】
【化６】
0005860427.tif 000023
式中、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して以下から選択される：
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール；または、
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって５〜７個の炭素原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の一例は、次の式を有するＲ単位を含む：
【００４７】
【化７】
0005860427.tif 000024
式中、Ｒ５は水素であり、かつＲ４は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、１−メチルブチル（Ｃ５）、２−メチルブチル（Ｃ５）、３−メチルブチル（Ｃ５）、シクロプロピル（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）、４−メチルペンチル（Ｃ６）、およびシクロヘキシル（Ｃ６）から選択される単位である。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の別例であるＲ単位は、Ｒ４がメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位であり；かつＲ５がメチル（Ｃ１）またはエチル（Ｃ２）から選択され単位である単位を含む。Ｒのこの態様の非限定例は、４，５−ジメチルチアゾール−２−イル、４−エチル−５−メチルチアゾール−２−イル、４−メチル−５−エチルチアゾール−２−イル、および４，５−ジエチルチアゾール−２−イルなどである。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物の更なる例であるＲ単位は、Ｒ５が水素であり、Ｒ４が置換アルキル単位であり、該置換が、
ｉ）ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｉｉ）−Ｎ（Ｒ１１）２；および
ｉｉｉ）−ＯＲ１１から選択され、
式中、各Ｒ１１が独立して水素またはＣ１〜Ｃ４の直鎖状または分岐鎖状のアルキルである単位を含む。
【００５０】
Ｒ単位上の水素を置換することができる単位の非限定例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）などがある。
【００５１】
Ｒ単位を含む単位の他の非限定例には、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２−メトキシシクロヘキシル、および４−クロロシクロヘキシルなどがある。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物のさらに別の例であるＲ単位は、Ｒ５が水素であり、かつＲ４がフェニルまたは置換フェニルである単位を含み、ここで、Ｒ４単位の非限定例は、フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メトキシフェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、および３，４−ジクロロフェニルを含み、Ｒの定義に組み込まれる場合には、以下のＲ単位、４−フェニルチアゾール−２−イル、３，４−ジメチルフェニルチアゾール−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチアゾール−２−イル、４−クロロプロピルフェニルチアゾール−２−イル、４−ジエチルアミノフェニルチアゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）フェニルチアゾール−２−イル、４−メトキシフェニルチアゾール−２−イル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニルチアゾール−２−イル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルチアゾール−２−イル、３−クロロフェニ（ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙ）、４−クロロフェニルチアゾール−２−イル、および３，４−ジクロロフェニルチアゾール−２−イルが提供される。
【００５３】
式（Ｉ）化合物のさらに他の例は、Ｒ４が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｉｓｏ−プロピルから選択され、かつＲ５がフェニルまたは置換フェニルであるＲ単位を含む。Ｒ単位の第１のカテゴリーの第５の態様に記載されたＲ単位の非限定例には、４−メチル−５−フェニルチアゾール−２−イルおよび４−エチル−５−フェニルチアゾール−２−イルなどがある。
【００５４】
式（Ｉ）化合物の別の更なる例は、Ｒ５が水素であり、かつＲ４が、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、および［１，３，４］チアジアゾール−２−イルから選択される置換または非置換のヘテロアリール単位であるＲ単位を含む。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物の更なる非限定例は、Ｒ４が置換または非置換のチオフェン−２−イル、例えば、チオフェン−２−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、および５−メチルチオフェン−２−イルであるＲ単位を含む。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物のさらに別の例は、Ｒ４が置換または非置換のチオフェン−３−イル、例えば、チオフェン−３−イル、５−クロロチオフェン−３−イル、および５−メチルチオフェン−３−イルであるＲ単位を含む。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の別の例は、Ｒ４およびＲ５が一緒になって、５〜７個の原子をもつ飽和または不飽和の環を形成するＲ単位を含む。Ｒ単位の第１のカテゴリーの第６の態様の非限定例には、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イルおよび４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルなどがある。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の更なる例は、次の式を有するチアゾール−４−イル単位であるＲ単位を含む：
【００５９】
【化８】
0005860427.tif 000025
式中、Ｒ６は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ１〜Ｃ６の直鎖状、分岐鎖状または環状のアルキル；
ｉｉｉ）５〜１０個の環原子を有する、置換または非置換のフェニル環；または
ｉｖ）５〜１０個の環原子を有する、置換または非置換のヘテロアリール
から選択される単位である。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物の例は、Ｒ６が水素であるＲ単位を含む。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物の更なる例は、Ｒ６がメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択された単位であるＲ単位を含む。この態様のＲの非限定例には、２−メチルチアゾール−４−イル、２−エチルチアゾール−４−イル、２−（ｎ−プロピル）チアゾール−４−イル、および２−（ｉｓｏ−プロピル）チアゾール−４−イルなどがある。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物のさらに別の例は、Ｒ６が置換または非置換のフェニルであるＲ単位であって、その非限定例がフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、および４−メトキシフェニルなどであるＲ単位を含む。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物のさらに別の例は、Ｒ６が置換または非置換のヘテロアリールであるＲ単位であって、その非限定例がチオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２，５−ジメチルチアゾール−４−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、４−エチルチアゾ−ル−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、および３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルなどであるＲ単位を含む。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物の更なる例は、Ｒ６が次の式を有する単位であるＲ単位を含む：
【００６５】
【化９】
0005860427.tif 000026
式中、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ４の置換型もしくは非置換型のアルキル、または置換型もしくは非置換型のフェニルであり、Ｒ６の非限定例は、４−クロロベンゼンスルホニルメチルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチルなどである。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の更なる例は、Ｒ６が、置換または非置換のピリジニル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択される単位であり、その非限定例がピラジン−２−イルおよび（２−メチル）ピリジン−５−イルである単位であるＲ単位を含む。
【００６７】
Ｒ１単位
Ｒ１単位の一例は、Ｒ１が水素である化合物を含む。Ｒ１が水素と同等のものである本開示の化合物は次の式：
【００６８】
【化１０】
0005860427.tif 000027
を有する。したがって、本カテゴリーの化合物は、第２のキラル中心を含まない。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の別の例は、第２のキラル中心を有するＲ１単位であって、例えば、次の式：
【００７０】
【化１１】
0005860427.tif 000028
および表示された立体化学を有するＲ１単位を含む。開示された化合物は、単一のジアステレオマーまたはその混合物であってもよく、また、配合者によって以下のいずれかの方法で得ることができる：
ｉ）（Ｓ），（Ｓ）ジアステレオマーおよび（Ｓ），（Ｒ）ジアステレオマーの混合物として得ることができ、かつ血管新生を制御するための混合物として使用することができ；ｉｉ）血管新生を制御するために使用される前に単一のジアステレオマーに分離される、（Ｓ），（Ｓ）ジアステレオマーおよび（Ｓ），（Ｒ）ジアステレオマーの混合物として得ることができ；または
ｉｉｉ）個別の（Ｓ），（Ｓ）ジアステレオマーまたは（Ｓ），（Ｒ）ジアステレオマーとして直接調製される、下記でさらに説明される方法で得ることができる。
【００７１】
式（Ｉ）に記載された化合物の例は、ベンジルであるＲ１単位であって、その非限定例が４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸、４−｛（Ｓ）−２−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）｝フェニルスルファミン酸、４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸、および４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパン−アミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸、および下記に記載するその他の化合物などであるＲ１単位を含む。
【００７２】
式（Ｉ）に記載された化合物の別の例は、置換ベンジルであるＲ１単位であって、その非限定例が４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；４−｛（Ｓ）−２−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロフェニル）プロパンアミド−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）｝フェニルスルファミン酸、および４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−（４−メチルフェニル）プロパンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸などであるＲ１単位を含む。
【００７３】
式（Ｉ）に記載された化合物の更なる例は、フェニルであるＲ１単位であって、その非限定例が４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルエタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸、４−｛（Ｓ）−２−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルエタンアミド−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）｝フェニルスルファミン酸、および４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルエタンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸などであるＲ１単位を含む。
【００７４】
式（Ｉ）に記載された化合物のさらに別の例は、Ｃ１〜Ｃ４の直鎖状または分岐鎖状のアルキルであるＲ１単位であって、その非限定例が４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−メチルブタンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルペンタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸、および４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−４−メチルペンタン−アミド］エチル｝フェニルスルファミン酸、ならびに下記に記載された他の化合物などであるＲ１単位を含む。
【００７５】
Ｒ２は、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；または
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ
から選択される単位である。
【００７６】
Ｒ２の一例は、以下の式を有するＣ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ単位を含む：
【００７７】
【化１２】
0005860427.tif 000029
式中、Ｒ８は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、またはｎ−ヘキシル（Ｃ６）から選択されるＣ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル単位である。
【００７８】
式（ｉ）に記載された化合物の別の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、またはｎ−ヘキシル（Ｃ６）から選択されるＣ１〜Ｃ６の直鎖状または分岐鎖状のアルキルであるＲ２単位を含む。
【００７９】
Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ４の直鎖状または分岐鎖状のアルキルである。
【００８０】
Ｒ３の一例は、Ｒ３が水素である化合物を含む。
【００８１】
Ｒ３の別の例は、Ｒ３がメチルである化合物を含む。
【００８２】
Ｒ３の更なる例は、Ｒ３がエチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される化合物を含む。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書に明確に例示されていない、式（Ｉ）の範囲に含まれる下部分類の化合物を調製するための合成法の別法を説明するという厳密に非限定的な目的で、いくつかのカテゴリーにまとめることができる。このようなカテゴリーへの精神的なまとめ方は、本明細書に記載された物質の化合物または組成物のいずれについても生物学的効果の上昇や低下に関して何ら意味するものはない。
【００８４】
本開示のカテゴリーＩの第１の態様は、次の式を有する化合物に関する：
【００８５】
【化１３】
0005860427.tif 000030
式中、Ｒは置換または非置換のチアゾール−２−イル単位であり、ＲおよびＲ１の非限定例、ならびにＲ１における立体化学は、表Ｉにさらに記載されている。
【００８６】
【表１】
0005860427.tif 000031
本開示のカテゴリーＩの第１の態様の範囲内に含まれる化合物は、スキームＩに概要が示され、本明細書で後述される実施例１に記載された手順によって調製することができる。
【００８７】
スキームＩ
【００８８】
【化１４】
0005860427.tif 000032
試薬および条件：（ａ）（ｉ）（ｉｓｏ−ブチル）ＯＣＯＣｌ、ＮＭＭ、ＤＭＦ；０℃、２０分間。
（ｉｉ）ＮＨ３；０℃で３０分間。
【００８９】
【化１５】
0005860427.tif 000033
試薬および条件：（ｂ）ラヴェッソン試薬、ＴＨＦ；室温、３時間。
【００９０】
【化１６】
0005860427.tif 000034
試薬および条件：（ｃ）ＣＨ３ＣＮ；還流、３時間。
【００９１】
【化１７】
0005860427.tif 000035
試薬および条件：（ｄ）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【００９２】
【化１８】
0005860427.tif 000036
試薬および条件：（ｅ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、２時間。
【実施例】
【００９３】
（実施例１）
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（５）
［１−（Ｓ）−カルバモイル−２−（４−ニトロフェニル）エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）の調製：２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸およびＮ−メチルモルホリンのＤＭＦ（１０ｍＬ）中における０℃溶液（１．１ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）にｉｓｏ−ブチルクロロギ酸エステル（１．２５ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加える。混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後、ＮＨ３を０℃にて３０分間、反応混合物に通す。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、５％クエン酸、５％ＮａＨＣＯ３、水、および塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、ろ過し、真空下で濃縮して、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの混合物で研和された残留物とすると、２．２ｇ（７４％）の所望の生成物が白色の固体として提供される。
【００９４】
［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−チオカルバモイルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）の調製：［１−（Ｓ）−カルバモイル−２−（４−ニトロフェニル）エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液（０．４００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）にラヴェッソン試薬（０．２６２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を３時間撹拌し、シリカで精製された残留物に濃縮すると、０．３５０ｇ（８３％）の所望の生成物が得られる。
【００９５】
【化１９】
0005860427.tif 000037
１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン（３）の調製：ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−チオカルバモイルエチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）（０．２４５ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ブタノン（０．１２５ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流する。反応混合物を室温まで冷却して、ジエチルエーテルを溶液に加え、生じた沈殿物をろ過によって取り出す。固体を真空下で乾燥させると、０．２４２ｇ（収率９０％）の所望の生成物が得られる。ＥＳＩ＋ＭＳ２７８（Ｍ＋１）。
【００９６】
｛１−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）の調製：０℃の、１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸（０．３９３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（０．２２０ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．１２７ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．１５９ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）を加え、その後、ジイソプロピルアミン（０．２０４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で３０分間、その後室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈してから、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、水、および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空下で除去すると、それ以上の精製を行うことなく使用できる０．３４５ｇの所望の生成物が提供される。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ＋５２５（Ｍ＋１）。
【００９７】
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（５）の調製：｛１−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）（０．３４５ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素環境下で２時間撹拌する。反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ（商標））床でろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解して、ＳＯ３−ピリジン（０．３１４ｇ）で処理する。反応物を室温にて５分間撹拌し、その後、ＮＨ４ＯＨの７％溶液（５０ｍＬ）を加える。そして、混合物を濃縮し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィにより精製すると、０．２２２ｇの所望の生成物がアンモニウム塩として提供される。
【００９８】
【化２０】
0005860427.tif 000038
本開示の最終化合物は、遊離酸として単離することもできる。この手順の非限定例が、下記の実施例４に記載されている。
【００９９】
以下は、本開示のカテゴリーＩの第１の態様に包含される化合物の非限定例である。
【０１００】
【化２１】
0005860427.tif 000039
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１０１】
【化２２】
0005860427.tif 000040
｛１−［１−（５−エチルチアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルカルバモイル］−（Ｓ）−２−フェニルエチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０１０２】
【化２３】
0005860427.tif 000041
｛１−［１−（５−フェニルチアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルカルバモイル］−（Ｓ）−２−フェニルエチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０１０３】
【化２４】
0005860427.tif 000042
本開示のカテゴリーＩの第２の態様は、以下の式を有する化合物に関する：
【０１０４】
【化２５】
0005860427.tif 000043
式中、Ｒは、置換または非置換のチアゾール−４−イル単位であり、ＲおよびＲ１の非限定例ならびにＲ１における立体化学が、表ＩＩにさらに詳しく記載されている。
【０１０５】
【表２】
0005860427.tif 000044
本開示のカテゴリーＩの第２の態様の範囲内に含まれる化合物は、スキームＩＩに概要が示され、本明細書で後述される実施例２に記載された手順によって調製することができる。
【０１０６】
スキームＩＩ
【０１０７】
【化２６】
0005860427.tif 000045
試薬および条件：（ａ）（ｉ）（ｉｓｏ−ブチル）ＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；０℃、２０分間。
（ｉｉ）ＣＨ２Ｎ３；室温で３０時間。
【０１０８】
【化２７】
0005860427.tif 000046
試薬および条件：（ｂ）４８％ＨＢｒ、ＴＨＦ；０℃、１．５時間。
【０１０９】
【化２８】
0005860427.tif 000047
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）チオベンズアミド、ＣＨ３ＣＮ；還流、２時間。
（ｉｉ）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【０１１０】
【化２９】
0005860427.tif 000048
試薬および条件：（ｄ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、１２時間。
【０１１１】
（実施例２）
４−｛（Ｓ）−２−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）｝フェニルスルファミン酸（９）
（Ｓ）−［３−ジアゾ−１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６）の調製：２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸（１．２０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、その後ｉｓｏ−ブチルクロロギ酸エステル（０．５７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０℃で２０分間撹拌してからろ過する。ろ液を、ジアゾメタン（約１６ｍｍｏｌ）のエーテル溶液で０℃にて処理する。反応混合物を室温で３時間撹拌してから、真空下で濃縮する。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水および塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮する。残留物をシリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）で精製すると、１．１ｇ（収率８２％）の所望の生成物が淡黄色の固体として得られる。
【０１１２】
【化３０】
0005860427.tif 000049
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバミン酸塩（７）の調製：（Ｓ）−［３−ジアゾ−１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６）（０．３５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、４８％ａｑ．ＨＢｒ（０．１４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加える。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌してから、飽和Ｎａ２ＣＯ３で反応をクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、複合有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、それ以上の精製を行うことなく次の工程で使用される０．４００ｇの生成物が得られる。
【０１１３】
【化３１】
0005860427.tif 000050
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸塩（８）の調製：チオベンズアミド（０．１１７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバミン酸塩（７）（０．３００ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）とのＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の混合物を２時間還流する。反応混合物を室温に冷却してからジエチルエーテルを加えて、ろ過によって臭化水素酸塩として単離される中間生成物２−（ニトロフェニル）−（Ｓ）−１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチルアミンを沈殿させる。臭化水素酸塩を、ジイソプロイルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．４２ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（０．２１２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させる。混合物を０℃で３０分間、その後室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈してから、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、水、および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。溶媒を真空下で除去すると、それ以上の精製を行うことなく使用できる０．３９５ｇ（収率９０％）の所望の生成物が提供される。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ＋５７３（Ｍ＋１）。
【０１１４】
４−｛（Ｓ）−２−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）｝フェニルスルファミン酸（９）の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸塩（８）（０．３６０ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１２時間撹拌する。反応混合物を、セライト（商標）床でろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解して、ＳＯ３−ピリジン（０．２９６ｇ）で処理する。反応物を室温にて５分間撹拌し、その後、ＮＨ４ＯＨの７％溶液（１０ｍＬ）を加える。そして、混合物を濃縮し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィにより精製すると、０．０５０ｇの所望の生成物がアンモニウム塩として提供される。
【０１１５】
【化３２】
0005860427.tif 000051
本開示のカテゴリーＩＩの第１の態様は、以下の式を有する化合物に関する：
【０１１６】
【化３３】
0005860427.tif 000052
式中、Ｒは、置換または非置換のチアゾール−２−イル単位であり、ＲおよびＲ１の非限定例ならびにＲ１における立体化学が、表ＩＩＩにさらに詳しく記載されている。
【０１１７】
【表３】
0005860427.tif 000053
本開示のカテゴリーＩＩの第１の態様の範囲内に含まれる化合物は、スキームＩＩＩに概要が示され、本明細書で後述される実施例３に記載された手順によって調製することができる。
【０１１８】
スキームＩＩＩ
【０１１９】
【化３４】
0005860427.tif 000054
試薬および条件：（ａ）（ｉ）４Ｍ  ＨＣｌ、ジオキサン、；室温、１時間；
（ｉｉ）クロロギ酸メチル、ピリジン、ＣＨＣｌ３；０℃から室温、４８時間。
【０１２０】
【化３５】
0005860427.tif 000055
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、４時間。
【０１２１】
（実施例３）
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸（１１）
メチル−（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル−アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸塩（１０）の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸塩（８）（０．４６０ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中４Ｍの塩化水素溶液に溶解させる。反応混合物を１時間撹拌してから、減圧下で溶媒を除去する。得られた粗製アミンをＣＨＣｌ３（８ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１ｍＬ）を加える。温度を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（０．０８３ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加える。反応混合物を室温になるまで温めてから、２日間撹拌する。水を加え、溶液を１５分間撹拌してから、ＣＨＣｌ３で何度か抽出する。複合有機層を１ＮのＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３、および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過する。真空下で溶媒を除去すると、０．２９７ｇの所望の生成物がもたらされる。
【０１２２】
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸（１１）の調製：メチル−（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル−アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸塩（１０）（０．２９７ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させる。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素環境下で４時間撹拌する。反応混合物を、セライト（商標）床でろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解して、ＳＯ３−ピリジン（０．１９６ｇ）で処理する。反応物を室温にて５分間撹拌し、その後、ＮＨ４ＯＨの７％溶液（２５ｍＬ）を加える。そして、混合物を濃縮し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィのシリカにより精製すると、０．１７２ｇの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。
【０１２３】
【化３６】
0005860427.tif 000056
以下は、本開示のカテゴリーＩＩの第１の態様の非限定例である。
【０１２４】
【化３７】
0005860427.tif 000057
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（チアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１２５】
【化３８】
0005860427.tif 000058
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１２６】
【化３９】
0005860427.tif 000059
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−プロピルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１２７】
【化４０−１】
0005860427.tif 000060
【化４０−２】
0005860427.tif 000061
４−｛（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１２８】
【化４１】
0005860427.tif 000062
４−｛（Ｓ）−２−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１２９】
【化４２−１】
0005860427.tif 000063
【化４２−２】
0005860427.tif 000064
４−｛（Ｓ）−２−（４−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１３０】
【化４３】
0005860427.tif 000065
４−｛（Ｓ）−２−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１３１】
【化４４−１】
0005860427.tif 000066
【化４４−２】
0005860427.tif 000067
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチル−５−メチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１３２】
【化４５】
0005860427.tif 000068
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１３３】
【化４６−１】
0005860427.tif 000069
【化４６−２】
0005860427.tif 000070
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド）−２−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１３４】
【化４７】
0005860427.tif 000071
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）チアゾール−２−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１３５】
【化４８−１】
0005860427.tif 000072
【化４８−２】
0005860427.tif 000073
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［４−（メトキシ−メチル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１３６】
【化４９】
0005860427.tif 000074
４−｛（Ｓ）−２−（４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１３７】
【化５０−１】
0005860427.tif 000075
【化５０−２】
0005860427.tif 000076
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（５−フェニルチアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１３８】
【化５１】
0005860427.tif 000077
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチル−５−フェニルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１３９】
【化５２−１】
0005860427.tif 000078
【化５２−２】
0005860427.tif 000079
４−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１４０】
【化５３】
0005860427.tif 000080
４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１４１】
【化５４−１】
0005860427.tif 000081
【化５４−２】
0005860427.tif 000082
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１４２】
【化５５】
0005860427.tif 000083
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１４３】
【化５６−１】
0005860427.tif 000084
【化５６−２】
0005860427.tif 000085
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［４−チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１４４】
【化５７】
0005860427.tif 000086
【０１４５】
【化５８】
0005860427.tif 000087
４−｛（Ｓ）−２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシ−カルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１４６】
【化５９−１】
0005860427.tif 000088
【化５９−２】
0005860427.tif 000089
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１４７】
【化６０】
0005860427.tif 000090
４−｛（Ｓ）−２−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１４８】
【化６１】
0005860427.tif 000091
カテゴリーＩＩの第１の態様のさらに繰り返しは、Ｒ２が−ＯＣＨ２ＣＨ３（エトキシ）を含む化合物に関係し、以下は、その非限定例である。
【０１４９】
【化６２】
0005860427.tif 000092
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（エトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１５０】
【化６３】
0005860427.tif 000093
本開示のカテゴリーＩＩの第２の態様は、以下の式を有する化合物に関する：
【０１５１】
【化６４】
0005860427.tif 000094
式中、Ｒは、置換または非置換のチアゾール−４イル単位であり、ＲおよびＲ１の非限定例ならびにＲ１における立体化学が、表ＩＶにさらに詳しく記載されている。
【０１５２】
【表４】
0005860427.tif 000095
本開示のカテゴリーＩＩの第２の態様の範囲内に含まれる化合物は、スキームＩＶに概要が示され、本明細書で後述される実施例４に記載された手順によって調製することができる。
【０１５３】
スキームＩＶ
【０１５４】
【化６５】
0005860427.tif 000096
試薬および条件：（ａ）（ｉ）プロパンチオアミド、ＣＨ３ＣＮ；還流、２時間。
（ｉｉ）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【０１５５】
【化６６】
0005860427.tif 000097
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
【０１５６】
（実施例４）
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェ二ルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（１３）
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）−エチル］アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸塩（１２）の調製：ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中のプロパンチオアミド（６９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバミン酸塩（７）（０．３００ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）との混合物を２時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、ジメチルエーテルを加えて、ろ過によって臭化水素酸塩として単離される中間生成物の２−（ニトロフェニル）−（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチルアミンを沈殿させる。臭化水素酸塩を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−（２−メトキシカルボニル−アミノ）−３−フェニルプロピオン酸（１７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、水、および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空下で除去すると、それ以上の精製を行うことなく使用できる０．３００ｇ（収率８１％）の所望の生成物が提供される。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ＋ＭＳ４８３（Ｍ＋１）。
【０１５７】
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェ二ルプロパンアミド）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸アンモニウム塩（１３）の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸塩（１２）（０．３００ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させる。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物を、セライト（商標）床でろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解して、ＳＯ３−ピリジン（２２３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を室温にて５分間撹拌し、その後、ＮＨ４ＯＨの７％溶液（１２ｍＬ）を加える。そして、混合物を濃縮し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィにより精製すると、２５ｍｇの所望の生成物がアンモニウム塩として提供される。
【０１５８】
【化６７】
0005860427.tif 000098
本開示の方法の再度の繰り返しは、以下に説明する手順を採用することにより、化合物１３、および本開示物を含む別の類縁体を遊離酸として単離することができる。
【０１５９】
【化６８】
0005860427.tif 000099
試薬および条件：（ａ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；室温、４０時間
【０１６０】
【化６９】
0005860427.tif 000100
試薬および条件：（ｂ）ＳＯ３−ピリジン、ＣＨ３ＣＮ；加熱、４５分間。
【０１６１】
（実施例４ａ）
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェ二ルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸［遊離酸型］（１３）
｛１−［２−（Ｓ）−（４−（Ｓ）−アミノフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル−カルバモイル］−２−フェニルエチル｝−カルバミン酸メチルエステル（１２ａ）の調製：パー（Ｐａｒｒ）水素添加用容器に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸塩（１２）（１８．０５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＰｄ／Ｃ（パラジウム炭素１０％、５０％湿潤、デグッサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）タイプのＥ１０１  ＮＥ／Ｗ、２．６８ｇ、１５ｗｔ％）を固体のまま充填した。ＭｅＯＨ（２７０ｍＬ、１５ｍＬ／ｇ）を加えて懸濁液にする。容器をパー水素添加装置に置き、Ｎ２（３×２０ｐｓｉ）による充填／真空排気処理を行って不活性化し、その後Ｈ２（３×４０ｐｓｉ）によって同じ処理を行う。容器にＨ２を充填し、４０ｐｓｉのＨ２下で約４０時間振とうする。この容器を排気して、Ｎ２（５×２０ｐｓｉ）で雰囲気をパージする。等量液をろ過し、ＨＰＬＣによって解析して完全に転換したことを確認する。懸濁液をセライトパッドでろ過して触媒を除去し、均一な黄色のろ液を回転蒸発によって濃縮すると、１６．０６ｇ（収率９５％）の所望の生成物が固体として得られ、それ以上の精製を行うことなく使用される。
【０１６２】
４−（（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェ二ルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（１３）の調製：１００ｍＬのＲＢＦに、上記の工程で調製した｛１−［２−（Ｓ）−（４−（Ｓ）−アミノフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル−カルバモイル］−２−フェニルエチル｝−カルバミン酸メチルエステル（１２ａ）（１０．３６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を充填する。アセトニトリル（５０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）を加え、黄色の懸濁液を室温で撹拌する。別の５００ｍＬの三つ首ＲＢＦに、ＳＯ３・ｐｙｒ（５．１３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）を充填して、白色の懸濁液を室温にて撹拌する。どちらの懸濁液も、｛１−［２−（Ｓ）−（４−（Ｓ）−アミノフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル−カルバモイル］−２−フェニルエチル｝−カルバミン酸メチルエステルを含む反応溶液が赤橙色になるまでゆっくりと加熱する（本例では、通常約４４℃）。基質含有溶液の一部を、３５℃で撹拌中のＳＯ３・ｐｙｒの懸濁液中に注ぎ込む。得られた不透明な混合物（３９℃）は、ゆっくりと室温に冷却する間激しく撹拌する。４５分間撹拌した後、ＨＰＬＣによって反応が完了したことを判定する。橙色の懸濁液にＨ２Ｏ（２００ｍＬ、２０ｍＬ／ｇ）を加えて、ｐＨが約２．４の橙黄色の均一溶液を得る。濃縮されたＨ３ＰＯ４をゆっくりと１２分間かけて加え、ｐＨを約１．４に下げる。このｐＨ調整の過程で、オフホワイトの沈殿が形成されるので、溶液を室温にて１時間撹拌する。懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをろ液で洗浄する。ろ過ケーキをろ紙上で一晩風乾すると、１０．８９ｇ（収率８９％）の所望の生成物が黄褐色の固体として得られる。
【０１６３】
以下は、本開示のカテゴリーＩＩの第２の態様の更なる非限定例である。
【０１６４】
【化７０】
0005860427.tif 000101
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１６５】
【化７１】
0005860427.tif 000102
４−｛（Ｓ）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１６６】
【化７２−１】
0005860427.tif 000103
【化７２−２】
0005860427.tif 000104
４−｛（Ｓ）−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１６７】
【化７３】
0005860427.tif 000105
４−｛（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１６８】
【化７４−１】
0005860427.tif 000106
【化７４−２】
0005860427.tif 000107
４−｛（Ｓ）−２−｛２−［（４−クロロフェニルスルホニル）メチル］チアゾール−４−イル｝−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１６９】
【化７５】
0005860427.tif 000108
４−｛（Ｓ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）チアゾール−４−イル｝−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１７０】
【化７６−１】
0005860427.tif 000109
【化７６−２】
0005860427.tif 000110
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１７１】
【化７７】
0005860427.tif 000111
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１７２】
【化７８−１】
0005860427.tif 000112
【化７８−２】
0005860427.tif 000113
４−｛（Ｓ）−２−［２−（３−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１７３】
【化７９】
0005860427.tif 000114
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１７４】
【化８０−１】
0005860427.tif 000115
【化８０−２】
0005860427.tif 000116
４−｛［（Ｓ）−２−［２−（フラン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１７５】
【化８１】
0005860427.tif 000117
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（２−メチルチアゾール−４−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１７６】
【化８２−１】
0005860427.tif 000118
【化８２−２】
0005860427.tif 000119
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−ピラジン−２−イル）チアゾール−４−イル｝フェニルスルファミン酸：
【０１７７】
【化８３】
0005860427.tif 000120
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１７８】
【化８４】
0005860427.tif 000121
本開示のカテゴリーＩＩＩは、以下の式を有する化合物に関する：
【０１７９】
【化８５】
0005860427.tif 000122
式中、Ｒは、置換または非置換のチアゾール−２−イル単位であり、ＲおよびＲ１の非限定例ならびにＲ１における立体化学が、表Ｖにさらに詳しく記載されている。
【０１８０】
【表５】
0005860427.tif 000123
本開示のカテゴリーＩＩＩの範囲内に含まれる化合物は、スキームＶに概要が示され、本明細書で後述される実施例５に記載された手順によって調製することができる。
【０１８１】
スキームＶ
【０１８２】
【化８６】
0005860427.tif 000124
試薬および条件：Ａｃ−Ｐｈｅ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【０１８３】
【化８７】
0005860427.tif 000125
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
【０１８４】
（実施例５）
４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸（１５）
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−フェニルプロパンアミド（１４）の調製：１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸（３）（０．３４３ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン（０．２１８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．１６１ｇ）、およびジイソプロピル−エチルアミン（０．２６ｇ）の０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．２０１ｇ）を加える。混合物を０℃で３０分間、その後室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、水、および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空下で除去すると、更なる精製を行うことなく使用できる０．３１３ｇ（収率７０％）の所望の生成物が提供される。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ＋４６７（Ｍ＋１）。
【０１８５】
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（１５）の調製：（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−フェニルプロパンアミド（１４）（０．３１３ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌する。反応混合物を、セライト（商標）床でろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解して、ＳＯ３−ピリジン（０．３２０ｇ）で処理する。反応物を室温にて５分間撹拌し、その後、ＮＨ４ＯＨの７％溶液（３０ｍＬ）を加える。そして、混合物を濃縮し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィにより精製すると、０．２１５ｇの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。
【０１８６】
【化８８】
0005860427.tif 000126
以下は、本開示のカテゴリーＩＩＩに包含される化合物の非限定例である。
【０１８７】
【化８９】
0005860427.tif 000127
４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：
【０１８８】
【化９０】
0005860427.tif 000128
４−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−［４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１８９】
【化９１】
0005860427.tif 000129
本開示のカテゴリーＩＶの第１の態様は、以下の式を有する化合物に関する：
【０１９０】
【化９２】
0005860427.tif 000130
式中、Ｒは、置換または非置換のチオフェン−２−イル単位であり、ＲおよびＲ１の非限定例ならびにＲ１における立体化学が、表ＶＩにさらに詳しく記載されている。
【０１９１】
【表６】
0005860427.tif 000131
本開示のカテゴリーＩＶの範囲内に含まれる化合物は、スキームＶＩに概要が示され、本明細書で後述される実施例６に記載された手順によって調製することができる。
【０１９２】
スキームＶＩ
【０１９３】
【化９３】
0005860427.tif 000132
試薬および条件：Ｂｏｃ−Ｖａｌ；ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【０１９４】
【化９４】
0005860427.tif 000133
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ、室温、２時間。
【０１９５】
（実施例６）
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸（１７）
｛１−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６）の調製：１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸（３）（０．２００ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル酪酸（０．１３３ｇ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．０９４ｇ）の０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．１１８ｇ）を加え、その後、ジイソプロピルアミン（０．１５１ｇ）を加える。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、水、および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空下で除去すると、更なる精製を行うことなく使用できる０．２１９ｇ（収率８２％）の所望の生成物が提供される。ＬＣ／ＭＳ  ＥＳＩ＋４７７（Ｍ＋１）。
【０１９６】
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（１７）の調製：｛１−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６）（０．２１９ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素環境下で２時間撹拌する。反応混合物を、セライト（商標）床でろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解して、ＳＯ３−ピリジン（０．１４６ｇ）で処理する。反応物を室温にて５分間撹拌し、その後、ＮＨ４ＯＨの７％溶液（３０ｍＬ）を加える。そして、混合物を濃縮し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィにより精製すると、０．１４８ｇの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。
【０１９７】
【化９５】
0005860427.tif 000134
以下は、本開示のカテゴリーＩＶの第１の態様の更なる非限定例である。
【０１９８】
【化９６】
0005860427.tif 000135
（Ｓ−４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０１９９】
【化９７】
0005860427.tif 000136
【化９９】
0005860427.tif 000137
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０２００】
【化１００】
0005860427.tif 000138
【化１０２】
0005860427.tif 000139
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０２０１】
【化１０３−１】
0005860427.tif 000140
以下は、本開示のカテゴリーＩＶの第２の態様の更なる非限定例である。
【化１０３−２】
0005860427.tif 000141
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（メトキシカルボニルアミノ）アセトアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０２０２】
【化１０４−１】
0005860427.tif 000142
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０２０３】
【化１０４−２】
0005860427.tif 000143
【化１０４−３】
0005860427.tif 000144
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタンアミド］−２−［４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル］フェニルスルファミン酸：
【０２０４】
【化１０５−１】
0005860427.tif 000145
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０２０５】
【化１０５−２】
0005860427.tif 000146
４−（（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［２−（メトキシカルボニルアミノ）アセトアミド］−３−フェニルプロパンアミド｝エチル｝フェニルスルファミン酸：
【０２０６】
【化１０５−３】
0005860427.tif 000147
本開示のカテゴリーＶは、以下の式を有する化合物に関する：
【０２０７】
【化１０６】
0005860427.tif 000148
式中、Ｒは、置換または非置換のチオフェン−２−イル単位またはチオフェン−４−イル単位であり、Ｒ２の非限定例が表ＶＩＩにさらに記載されている。
【０２０８】
【表７−１】
0005860427.tif 000149
【０２０９】
【表７−２】
0005860427.tif 000150
【０２１０】
【表７−３】
0005860427.tif 000151
【０２１１】
【表７−４】
0005860427.tif 000152
本開示のカテゴリーＶの範囲内に含まれる化合物は、スキームＶＩに概要が示され、本明細書で後述される実施例７に記載された手順によって調製することができる。
【０２１２】
スキームＶＩ
【０２１３】
【化１０７】
0005860427.tif 000153
試薬および条件：（ａ）（ｉ）ＣＨ３ＣＮ；還流、１．５時間。
（ｉｉ）Ｂｏｃ２Ｏ、ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２；室温、２時間。
【０２１４】
【化１０８】
0005860427.tif 000154
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；還流
（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、１２時間。
【０２１５】
（実施例７）
［１−（Ｓ）−（フェニルチアゾール−２−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）
［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８）の調製：ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−チオカルバモイルエチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）（０．３４３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−アセトフェノン（０．２３１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間還流する。溶媒を減圧下で除去して、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解した後、ピリジン（０．２４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（０．２４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を２時間撹拌し、溶液にジエチルエーテルを加え、生じた沈殿物をろ過によって除去する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、シリカ上で精製される残留物に濃縮すると、０．１７６ｇ（３９％）の所望の生成物ＥＳＩ＋ＭＳ  ４２６（Ｍ＋１）が得られる。
【０２１６】
［１−（Ｓ）−（フェニルチアゾール−２−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）の調製：［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８）（０．１７６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素環境下で１２時間撹拌する。反応混合物を、セライト（商標）床でろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解して、ＳＯ３−ピリジン（０．１９５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を室温にて５分間撹拌し、その後、ＮＨ４ＯＨの７％溶液（１０ｍＬ）を加える。そして、混合物を濃縮し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィにより精製すると、０．０８０ｇの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。
【０２１７】
【化１０９】
0005860427.tif 000155
以下は、本開示のカテゴリーＶの態様の更なる非限定例である。
【０２１８】
【化１１０】
0005860427.tif 000156
（Ｓ）−４−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：
【０２１９】
【化１１１】
0005860427.tif 000157
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：
【０２２０】
【化１１２】
0005860427.tif 000158
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：
【０２２１】
【化１１３】
0005860427.tif 000159
（Ｓ）−４−（２−（４−エトキシカルボニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：
【０２２２】
【化１１４】
0005860427.tif 000160
（Ｓ）−４−（２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：
【０２２３】
【化１１５】
0005860427.tif 000161
４−（（Ｓ）−２−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：
【０２２４】
【化１１６】
0005860427.tif 000162
４−（（Ｓ）−２−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：
【０２２５】
【化１１７】
0005860427.tif 000163
４−（（Ｓ）−２−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：
【０２２６】
【化１１８】
0005860427.tif 000164
（Ｓ）−４−（２−（４−ベンジルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：
【０２２７】
【化１１９】
0005860427.tif 000165
（Ｓ）−４−（２−ピバルアミド−２−（４−（チオフェン−２−イルメチル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【０２２８】
【化１２０】
0005860427.tif 000166
（Ｓ）−４−（２−（４−（３−メトキシベンジル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：
【０２２９】
【化１２１】
0005860427.tif 000167
４−（（Ｓ）−２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：
【０２３０】
【化１２２】
0005860427.tif 000168
（Ｓ）−４−（２−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：
【０２３１】
【化１２３】
0005860427.tif 000169
（Ｓ）−４−（２−（４−（ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：
【０２３２】
【化１２４】
0005860427.tif 000170
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル−フェニルスルファミン酸：
【０２３３】
【化１２５】
0005860427.tif 000171
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−プロピルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：
【０２３４】
【化１２６】
0005860427.tif 000172
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：
【０２３５】
【化１２７】
0005860427.tif 000173
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（メトキシメチル）チアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：
【０２３６】
【化１２８】
0005860427.tif 000174
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（２−ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：
【０２３７】
【化１２９】
0005860427.tif 000175
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：
【０２３８】
【化１３０】
0005860427.tif 000176
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：
【０２３９】
【化１３１】
0005860427.tif 000177
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−ピバロイルオキシ）チアゾール−４−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸：
【０２４０】
【化１３２】
0005860427.tif 000178
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（５−フェニルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：
【０２４１】
【化１３３】
0005860427.tif 000179
４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：
【０２４２】
【化１３４】
0005860427.tif 000180
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ）−２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：
【０２４３】
【化１３５】
0005860427.tif 000181
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【０２４４】
【化１３６】
0005860427.tif 000182
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミド）−２−（４−フェニル）−２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：
【０２４５】
【化１３７】
0005860427.tif 000183
（Ｓ，Ｓ）−２−（２−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−スルホアミノフェニル）エチル］チアゾール−４−イル｝アセチルアミド）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル：
【０２４６】
【化１３８】
0005860427.tif 000184
（Ｓ）−［１−｛１−オキソ−４−［２−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−スルホニル）エチル］−１Ｈ−１λ４−チアゾール−２−イル｝−２−（４−スルフアミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０２４７】
【化１３９】
0005860427.tif 000185
４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【０２４８】
【化１４０】
0005860427.tif 000186
（Ｓ）−４−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸：
【０２４９】
【化１４１】
0005860427.tif 000187
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−フェニルスルファミン酸：
【０２５０】
【化１４２】
0005860427.tif 000188
ＨＰＴＰ−βの制御は、アンジオポエチン受容体型チロシンキナーゼＴｉｅ−２の活性を調節する手段をもたらし、それによって、血管新生が人体によって不適切に制御される病状を調節する。本開示の化合物は、血管新生の制御をもたらす手段として役立つ。そのため、本開示はいくつかの未達成の医療ニーズ、とりわけ；
１）ヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤として有効な組成物を提供し；それによって、血管新生が増加する障害において血管新生を制御する手段を提供すること；
２）ヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤として有効な組成物を提供し；それによって、障害において血管新生を制御する方法を提供すること；および
３）ヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤として有効な組成物を提供し；それによって、血管新生が低下する障害において血管新生を制御する手段を提供すること
に取り組んでいる。
【０２５１】
本開示の目的では、「制御する」という用語は、辞書で採択されている意味と同様に定義される。したがって、「制御する」という用語の意味には、さまざまな手段によって上方制御または下方制御する、固定する、秩序もしくは均一性をもたらす、管理する、または指示する、などがあるが、これらに限定されない。一態様では、抗体を、「血管新生増加障害」または「血管新生低下障害」を治療する方法において使用することができる。本明細書において、「血管新生増加障害」とは、病気、障害、および／または症状の生物学的兆候において；障害をもたらす生物学的カスケードにおいて；または障害の症状として、不要であるか増加した血管新生を伴う障害である。同様に、「血管新生低下障害」とは、生物学的兆候において、不要であるか低下した血管新生を伴う障害である。血管新生増加／低下障害において、このような血管新生を「伴う」ということには以下のものが含まれるが、それらに限定されない：
１．血管新生量が、遺伝的に、感染によって、自己免疫、外傷、生化学的原因、生活様式、またはその他の何らかの原因によって増加するか、または低下する、障害または生物学的兆候の「原因」としての血管新生。
２．病気または疾患の観察可能な兆候の一部としての血管新生。すなわち、病気もしくは疾患が、血管新生の増加または低下について測定可能である。臨床的見地からは、血管新生は病気を示すが、ただし、血管新生が、病気または障害の「顕著な特徴」である必要はない。
３．血管新生が、病気もしくは障害を引き起こす生化学カスケードまたは細胞カスケードの一部である。この点について、血管新生を制御することによってカスケードを妨げる場合があり、病気を調節する場合がある。本開示によって治療することができる血管新生制御型障害の非限定例は本明細書において後述される。
【０２５２】
製剤
本開示は、本開示に記載されたＫｖ１．５カリウムチャネル阻害剤を含む組成物または製剤にも関する。一般的に、本開示の組成物は：
ａ）ヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤をして有効な、本開示に記載された１つ以上の有効量のフェニルスルファミン酸およびその塩；ならびに
ｂ）１つ以上の賦形剤
を含む。
【０２５３】
本開示の目的では、「賦形剤」および「担体」という用語は、本開示の説明全体を通じて互換的に使用されており、該用語は、本開示では「安全かつ有効な薬学的組成物の処方を実施するのに利用される成分」と定義される。
【０２５４】
処方者は、賦形剤が、主として、安全で安定的かつ機能性の薬剤を送達するのに役立つように利用されるが、送達用の媒体全体の一部として役立つだけではなく、活性成分の服用者による有効な吸収をもたらす手段としても役立つことを理解できるはずである。賦形剤は、単純かつ直接的に不活性充填剤としての役割を果たすだけでもよいし、本明細書で使用されるような賦形剤は、成分が安全に胃まで送達されるのを保証するｐＨ安定化システムまたはコーティングの一部であってもよい。また、処方者は、本開示の化合物が、改善された細胞作用（ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｏｔｅｎｃｙ）、薬物動態学的特性、および改善された経口生体利用能を有するという事実を活用することもできる。
【０２５５】
本開示に記載された組成物の非限定例は以下を含む：
ａ）約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの本開示による１種以上のフェニルスルファミン酸；および
ｂ）１つ以上の賦形剤。
【０２５６】
本開示による別の実施形態は、以下の組成物に関する：
ａ）約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの本開示による１種以上のフェニルスルファミン酸；および
ｂ）１つ以上の賦形剤。
【０２５７】
本開示による更なる実施形態は、以下の組成物に関する：
ａ）約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの本開示による１種以上のフェニルスルファミン酸；および
ｂ）１つ以上の賦形剤。
【０２５８】
本明細書における「有効量」という用語は、「所望の結果または治療結果を達成するのに必要な投薬量および期間において有効な、１種類以上のフェニルスルファミン酸の量」を意味する。有効量は、当技術分野で既知の因子、例えば、治療対象のヒトまたは動物の病状、年齢、性別、および体重などに応じて変動してよい。特定の投与レジメンが本明細書の実施例に記載されうるが、当業者は、最適な治療応答を与えるために投与レジメンを変えることができることを理解する。したがって、正確な「有効量」を特定することは不可能である。例えば、数回分に分割した用量を毎日投与することもできるし、あるいは、治療状況の危急度によって指示されるように投薬量を比例的に減らすこともできる。さらに、本開示の組成物は、治療量を達成するのに必要な頻度で投与することも可能である。
【０２５９】
使用法
本開示は、開示された１つ以上の化合物をヒトに投与することを含む、ヒトにおいて血管新生を制御する方法に関する。
【０２６０】
開示された方法の一例には、被験体の血管新生制御型障害を治療する方法であって、血管新生制御型障害が血管新生増加障害であり、かつ該障害が糖尿病性網膜症、黄斑変性症、癌、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩（ｏｐｔｉｃ  ｐｉｔ）、シュタルガルト病、毛様体扁平部炎（ｐａｒｓ  ｐｌａｎｉｔｉｓ）、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー処理後の合併症、ルベオーシス関連疾患、ならびに増殖性硝子体網膜症から選択される方法が含まれる。
【０２６１】
開示された方法の別の例には、被験体における血管新生制御型障害を治療する方法であって、血管新生制御型障害が血管新生増加障害であり、かつ該障害が、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、乾癬、サルコイドーシス、関節リウマチ、血管腫、オスラー−ウェーバー−ランジュ病、または遺伝性出血性毛細管拡張症、固形腫瘍もしくは血液媒介性腫瘍、ならびに後天性免疫不全症候群から選択される方法が含まれる。
【０２６２】
開示された方法の更なる例には、被験体における血管新生制御型障害を治療する方法であって、血管新生制御型障害が血管新生低下障害であり、骨格筋および心筋虚血、脳卒中、冠動脈疾患、末梢血管疾患、冠動脈疾患から選択される方法が含まれる。
【０２６３】
開示された方法のさらに別の例には、虚血組織に血管を形成させる方法がある。本明細書において「虚血組織」は、十分な血流を与えられない組織を意味する。虚血組織の例には、心筋梗塞および大脳梗塞、腸間膜虚血、もしくは肢虚血の結果、または血管閉塞もしくは血管狭窄の結果十分な血液供給を受けられない組織が含まれるが、これらに限定されない。一例では、酸素を豊富に含んだ血液の供給の中断は、血管閉塞によってもたらされる場合がある。このような血管閉塞は、動脈硬化症、外傷、外科手術、病気、および／または他の病因によってもたらされる場合がある。また、本開示の治療法の範囲には、骨格筋および心筋の虚血、脳卒中、冠動脈疾患、末梢血管疾患、冠状動脈疾患も含まれる。
【０２６４】
開示された方法のさらに別の例には、組織を修復する方法が含まれる。本明細書において「組織を修復する」とは、創傷修復または組織工学など、組織の修復、再生、増殖、および／または維持を促進することを意味する。当業者は、新たな血管形成が組織修復に必要なことを理解している。すなわち、組織は、関節炎、骨粗鬆症、および他の骨障害を含む外傷性の障害もしくは症状、ならびに火傷などによって損傷を受ける場合がある。また、組織は外科手術、照射、裂傷、有毒な化学物質、ウイルス感染もしくは細菌感染、または火傷によって損傷を受ける場合もある。修復を必要とする組織には、非治癒性創傷も含まれる。非治癒性創傷の例には、糖尿病性病変に起因する非治癒性皮膚潰瘍；または容易には治癒しない骨折などが含まれる。
【０２６５】
開示された化合物は、誘導組織再生（ＧＴＲ）法に関連して組織修復をもたらす際に利用するのにも適している。このような方法は、現在、侵襲性外科手術の後の創傷治癒を促進するために当業者によって利用されている。
【０２６６】
開示された方法のさらに別の例には、組織工学の過程で組織増殖を増強することを特徴とする、組織修復を促進する方法が含まれる。本明細書において、「組織工学」は、身体の組織または器官を増強または置換するために、合成材料または天然材料と組み合わせて、生物学的な人工器官を創出、設計、および製造することと定義される。したがって、本方法を利用して、患部組織を修復または置換する上で後に移植するために、体外においてヒト組織を設計および増殖することができる。例えば、抗体は、火傷治療における治療法として利用される皮膚移植片の増殖を促進するのに有用である場合がある。
【０２６７】
開示された方法の組織工学例の他の例には、再生を必要とする部位に移植されると機能的なヒト組織の再生を誘導する細胞含有型装置または細胞非含有型装置が含まれる。本明細書で考察されているように、生体材料誘導組織再生を利用して、例えば歯周病において骨の再生を促進することができる。したがって、抗体を利用して、そのような修復を必要とする創傷部位または他の組織において、三次元構造体にまとめられた再構成組織の増殖を促進することができる。
【０２６８】
開示された方法の組織工学例のさらに別の例は、本明細書に開示されている化合物を、患部の内部組織の機能の代わりをするように設計されたヒト組織を含む外部装置または内部装置に含ませることができる。このような方法は、身体から細胞を単離し、それらを構造マトリクスとともに配置すること、および新たなシステムを体内に移植することか、または体外でこのシステムを使用することを含む。例えば、細胞でライニングされた血管移植片に抗体を含ませて、移植片に含まれた細胞の増殖を促進することができる。本開示の方法を用いて、軟骨および骨、中枢神経系組織、筋肉、肝臓、および膵島（インスリン産生）細胞などの製品における組織の修復、再生、および設計を増強しうることが想定されている。
【０２６９】
また、本開示は、皮膚移植片置換物の増殖を促進するための薬物の製造に、開示されたフェニルスルファミン酸を使用することにも関する。
【０２７０】
また、本開示は、誘導組織再生（ＧＴＲ）法に関連して組織修復をもたらす際に使用するための薬物の製造に、本開示のフェニルスルファミン酸を本開示に従って使用することにも関する。
【０２７１】
開示された化合物は、１つ以上の薬物の製造に利用することができ、それらの薬物の非限定例には以下がある：
被験体における血管新生制御型障害を治療する薬物であって、血管新生制御型障害が血管新生増加障害である薬物。
【０２７２】
被験体における血管新生制御型障害を治療する薬物であって、血管新生制御型障害が、クローン病および潰瘍性大腸炎、乾癬、サルコイドーシス、関節リウマチ、血管腫、オスラー−ウェーバー−ランジュ病、または遺伝性出血性毛細管拡張症、固形腫瘍もしくは血液媒介性腫瘍、ならびに後天性免疫不全症候群から選択される血管新生増加障害である薬物。
【０２７３】
組織工学の目的で有用であり、それによって組織増殖の促進が誘発される薬物。
【０２７４】
被験体における血管新生制御型障害を治療する薬物であって、血管新生制御型障害が血管新生低下障害である薬物。
【０２７５】
手順
血管新生のインビトロモデルおよびインビボモデルを使用するスクリーニングアッセイ
本開示の抗体を、当技術分野において既知の血管新生アッセイでスクリーニングすることができる。このようなアッセイには、培養細胞での血管増殖の代替物または組織外植片からの血管構造物の形成を測定するインビトロアッセイ、ならびに直接的または間接的に血管増殖を測定するインビボアッセイなどがある（Ａｕｅｒｂａｃｈ，Ｒ．，ら、（２００３）．Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  ４９，３２−４０，Ｖａｉｌｈｅ，Ｂ．，ら、（２００１）．Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  ８１，４３９−４５２）。
【０２７６】
１．血管新生のインビトロモデル
本開示において使用するのに適しているインビトロモデルは、培養された内皮細胞または内皮組織外植片を使用し、「血管新生」細胞応答または毛細血管様構造物の形成に対する薬剤の作用を測定する。インビトロ血管新生アッセイ法の非限定例には、内皮細胞の遊走および増殖、毛細管形成、内皮細胞の出芽、大動脈輪外植アッセイ法、ならびにニワトリ大動脈弓アッセイが含まれるが、これらに限定されない。
【０２７７】
２．血管新生のインビボモデル
本開示で使用するのに適しているインビボ用薬剤または抗体は、増殖因子（すなわち、ＶＥＧＦまたはアンジオポエチン１）の存在下または不在下で、局所的または全身的に投与され、新たな血管の増殖を直接に観察するか、またはヘモグロビン含有量もしくは蛍光指標などの代替マーカーを測定することによって測定する。インビトロ血管新生アッセイの非限定例には、鶏胚漿尿膜アッセイ、角膜血管新生アッセイ、およびマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）（登録商標）プラグアッセイがあるが、これらに限定されない。
【０２７８】
３．虚血組織の血管新生を測定する手順
組織が望ましくない血管閉塞から虚血性損傷を受ける危険があるか否かを判定するために、標準的な常用手法を利用することができる。例えば、心筋症では、これらの方法はさまざまな画像化手法（例えば、放射性トレーサー法、ｘ−線、およびＭＲＩ）および生理学的試験を含む。その結果、血管閉塞に冒されているか、その危険にある組織において虚血を予防したり減弱させたりするのに有効な手段としての細胞新生誘導を容易に判定することができる。
【０２７９】
標準的な手法を用いる当業者は、組織の血管新生を測定することができる。被験体における血管新生を測定する非限定例には、治療の前後における組織への血流を測定することによる、ＳＰＥＣＴ法（単光子放射型コンピューター断層撮影法）；ＰＥＴ法（陽電子放出型断層撮影法）；ＭＲＩ法（磁気共鳴画像法）；およびこれらの併用などがある。血管造影法を、巨視的血管分布の評価として利用することができる。組織学的評価を用いて、小血管レベルで血管分布を定量化することができる。これらおよび他の手法がＳｉｍｏｎｓら、”Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２，７３−８６（２０００）で考察されている。
【０２８０】
以下はＨＰＴＰβ（ＩＣ５０μＭ）の非限定例であり、ＰＴＰ１Ｂ（ＩＣ５０μＭ）活性が下記の表ＶＩＩＩに列挙されている。
【０２８１】
【表８−１】
0005860427.tif 000189
【０２８２】
【表８−２】
0005860427.tif 000190
【０２８３】
【表８−３】
0005860427.tif 000191
【０２８４】
【表８−４】
0005860427.tif 000192
【０２８５】
【表８−５】
0005860427.tif 000193
【０２８６】
【表８−６】
0005860427.tif 000194
【０２８７】
【表８−７】
0005860427.tif 000195
【０２８８】
【表８−８】
0005860427.tif 000196
【０２８９】
【表８−９】
0005860427.tif 000197
【０２９０】
【表８−１０】
0005860427.tif 000198
【０２９１】
【表８−１１】
0005860427.tif 000199
【０２９２】
【表８−１２】
0005860427.tif 000200
【０２９３】
【表８−１３】
0005860427.tif 000201
【０２９４】
【表８−１４】
0005860427.tif 000202
【０２９５】
【表８−１５】
0005860427.tif 000203
【０２９６】
【表８−１６】
0005860427.tif 000204
【０２９７】
【表８−１７】
0005860427.tif 000205
ラット後肢モデルを用いて、新規のＨＰＴＰｂ阻害剤の血管新生特性を評価する。特に、虚血後、動物が運動困難な状態にあるときに、肢の側副依存的な領域への血流が促進されるか否かを判定する。この実施例において評価された具体的な化合物は（４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸である。
【０２９８】
側副路発達のラット後肢モデル
動物の選択
トレッドミル走行の実施に影響を及ぼす変数を調整するために、手術前の１週間、ラットをトレッドミル（ｔｍｉｌｌ）で運動することに慣れさせる。これは、ラットが、２０〜２５ｍ／秒の速度および仰角７度で１日に合計５分間、間欠的にｔｍｉｌｌで走ることからなる。以前の経験から、訓練期間にうまく走らなかった動物はその後の血流測定の過程でも走るのが下手で、側副血流測定値を変えうることが明らかになっていた。この経験に基づいて、この研究では、訓練期間にうまく走らなかったラットを除外した。
【０２９９】
外科的処置
最初の手術は、細かな変更はあるが、本質的には既述したように、後肢に虚血を作出し、浸透圧ポンプを埋め込むために行われる。要するに、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重３４０〜３９０グラム）を、まず１Ｌ／分のＯ２流量で、イソフラン（ＩＳＯ）が２．５％の導入チャンバに入れ、チャンバの下にある加温パッドによって体温を維持する。誘導の後に、動物を手術用マットに移し、非再呼吸回路によって麻酔を継続する。ラットの上に加温ランプを設置し、直腸体温計を入れて、動物の体温をモニタリングする。両側の鼠径部を剪毛し、ベタジン洗浄液およびアルコール洗浄液で交互に（３回）前処理を施し、ラットを無菌ドレープで覆う。皮膚を切開して左側の大腿動脈を露出させ、続いて、鼠径靱帯より遠位で大腿回旋動脈より近位にある、１ｃｍ離れた２つの位置で結紮する。スキンステープルまたはベトボンド（Ｖｅｔｂｏｎｄ）を使用して皮膚を閉じる。右側にも同じ処置を繰り返す。持続注入群の動物には、背中の皮下（ＳｕｂＱ）空間に挿入されたＡｌｚｅｔ  ２ＭＬ２ポンプ（呼び水処理済み）を装着した。このポンプは、投与群に応じて、１５ｍｇ／ｋｇ／日または５ｍｇ／ｋｇ／日の４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸、または媒体を送達した。ＶＥＧＦ処理群の動物には、その頸部に浸透圧ポンプ（Ａｌｅｒｔ（商標）モデル♯２００４）を設置するための追加処置を施した。埋め込みの前に、浸透圧ポンプを１５μｇ／ｋｇ／日の投与量のＶＥＧＦ１６５溶液で満たし、水槽（３７℃）に入れた無菌生理食塩水ビーカー内部で一晩呼び水する。ＰＰＧ（ポリプロピレングリコール）でコーティングされた延伸型ＰＥ５０カテーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ♯２０−２３５−５）を、製造業者の指示に従い、手術の前日の午後に無菌操作を用いて取り付ける。ポンプを設置するには、切開を行って右の頸静脈を露出させ、一領域に頸部右側から背中まで皮下にトンネルを通し、生じた皮下空間にポンプを設置する。血管を４−０シルク縫合糸で結紮し、結び糸のわずかに遠位で切開し、浸透圧ポンプからのカテーテルを下流に（約２ｃｍ）通し別の結び糸でポンプを固定する。皮膚を上記したようにして閉じる。
【０３００】
血流試験
カテーテル設置
血管結紮手術の２週間後に、ラットに第２の緊急手術を施して、マイクロスフェア測定用の留置カテーテルを設置した。上記のようにラットに麻酔を施した。この動物を剪毛して術前準備をし、各挿入部位にＥＭＬＡクリームを塗布する。まず、１０番メスブレードを使用して、尾の腹側基部を縦に切開する。テーパー状のＰＥ５０カテーテルを腹側の尾動脈に約３ｃｍ挿入し、そこに固着させる。次に、カテーテルの末端を尾の回りに巻き付け、背中に皮下を通るトンネルを通し、肩甲骨の間に出るようにする。尾動脈挿管の後、頸部正中線切開を行って、閉塞カニューレ挿入のために左頸動脈露出させる。テーパー状のＰＥ５０カテーテルを頸動脈に３ｃｍ挿入し、スキンステープルまたはベトボンドで閉じてＥＭＬＡクリームを塗布する。カテーテル周辺の出口部位を巾着縫合糸で閉じる。カテーテルの両端を焼灼して閉じ、ラットを少なくとも４時間麻酔から覚ます。
【０３０１】
トレッドミルプロトコールおよびマイクロスフェア測定
血流測定するために、ラットをトレッドミルに乗せ、カテーテルを２２ゲージのオス−オスコネクタを介して延長管と接続する。マイクロスフェアの取り出しおよび血圧測定のため、尾動脈カテーテルを（ツイーン（ｔｗｅｅｎ）およびヘパリンでコーティングした）注射器と接続するが、この注射器は、吸い出しポンプに対して「Ｔ」の字になり、および圧力トランスデューサとなる。マイクロスフェアを注入するためには頸動脈カテーテルを使用する。ラットは、２０ｍ／分の速さおよび仰角７度で走り始めた。走り始めて１分後に、０．５ｍｌ／分のペースでポンプを動かし始め、１０秒後に、０．５ｍｌ（１×１０６個スフェア／ｍＬ）の蛍光マイクロスフェアを頸動脈に注入し、その後３０秒間０．５ｍｌのフラッシングを行う。ポンプは、９０秒で停止するように設定する。ｔｍｉｌｌを停止させ、延長ラインを取り替え、動物のラインをフラッシングし、動物を休ませる。注射器およびラインをポンプから取り除き、参照用血液サンプルを、処理するためにラベル付き試験管に入れる。吸引用注射器および延長ラインを２％ツイーンで３回フラッシングし、参照用血液チューブの廃液を洗い流す。新しい注射器およびラインをポンプに設置し、動物の走行速度を速め（２５ｍ／分）、かつ異なった色のマイクロスフェアを注入して処理を繰り返す。２回目の走行を終わったところで、動物を０．３ｍｌのブタナシア（Ｂｕｔｈａｎｅａｓｉａ）で安楽死させる。
【０３０２】
組織の回収および解析
安死術の後に、組織を切り取り、切り整え、秤量し、記録し、処理するために印を付けた試験管に入れる。サンプルは左右両側について以下の通りである；ヒラメ筋、足底筋（Ｐｌａｎｔａｒｉｓ）、腓腹筋（Ｇａｓｔｒｏｃ）、赤色四頭筋（Ｒｅｄ  Ｑｕａｄｓ）、および腎臓。血液サンプルを０．７５ｍｌの１６Ｎ  ＫＯＨで一晩分解する。組織を５ｍｌの４Ｎ  ＫＯＨで一晩分解する。次に、サンプルを８ミクロンのポリカーボネートフィルターを用いて真空ろ過し、ろ紙を１ｍｌの２−エトキシエチルアセテート（２ＥＦＡ）が入ったラベル付きバイアル内に入れる。一晩分解させた後、波長を４９５〜５０６および５３４〜５５２に設定した蛍光光度計にて黒色ポリプロピレンプレートを使用してサンプルを読み取る。正確に２７０ｍｌのサンプルをピペットで各ウェルに注入する。希釈物をさらに希釈する必要がある場合には動物のデータシートに記入し、生データの蛍光を補正する。式（｛（組織蛍光／組織重量ｇ）／（参照用血液蛍光／血液回収速度ｍＬ／分）｝×１００ｇ）によって、生データを、組織のｍｌ／分／１００ｇ当たりの血流に変換する。腎臓間で均一な分布が示される場合に、各動物について、左右の下肢組織の流量値をまとめて平均値をとり１つの値にする。
【０３０３】
本研究において、ＶＥＧＦ処理群は、媒体対照群に対して、予想通りにＧＰＳ血流の顕著な改善を示した。血液動態データについて、群間における唯一の有意な差は、処理群の血圧で見られる。これらの圧力は実際に、ＶＥＧＦ群および／または媒体群よりも低く、これはＧＰＳに対する灌流圧もわずかに低いことを示唆している。このことは、血流において測定された如何なる変化も、単なる計算上の人為的結果ではなく現実のものであることを意味している。皮下持続注入による血流は、化合物の両方の用量（５ｍｇ／ｋｇ／日および１５ｍｇ／ｋｇ／日）について、溶媒と比較して、下腿血流の顕著な改善を示した。また、このデータは、低い方の用量（５ｍｇ／ｋｇ／日）が最大のＶＥＧＦ反応を誘発しないことも示し、この化合物に用量依存性がある可能性を示唆している。
【０３０４】
本実験の結果を以下に要約する。
【０３０５】
【表９】
0005860427.tif 000206
データは、平均値±ＳＥとして表示されている。テューキー検定を用いた分散分析。＊媒体と有意に異なるもの。†ＶＥＧＦに対しｐ＜０．０５で有意差がある。
【０３０６】
【表１０】
0005860427.tif 000207
データは、平均値±ＳＥとして表示されている。テューキー検定を用いた分散分析。＊媒体と有意に異なるもの。†ＶＥＧＦに対しｐ＜０．０５で有意差がある。
【０３０７】
本明細書に開示されている寸法および値は、引用された正確な数値に厳格に限定されていると理解されるべきではない。むしろ、特段の記載がない限り、そのような寸法はそれぞれ、引用された値、およびその値の付近の機能的に同等な範囲を意味するものである。例えば、「４０ｍｍ」と開示された寸法は「約４０ｍｍ」を意味するよう意図されている。
【０３０８】
発明の詳細な説明で引用されている全ての刊行物は、その関連部分が参照されることにより本明細書に組み込まれるが、いずれの刊行物の引用も、それが本発明に関する先行技術であると認めていると解釈されるべきではない。本文書中の用語の意味または定義が、参照されて組み込まれている刊行物中の同じ用語の意味または定義と抵触する限りにおいて、本文書においてその用語に与えられた意味または定義が優先されるものとする。
【０３０９】
本開示の具体的な実施形態が例示かつ説明されているが、本開示の精神および範囲を逸脱することなく他のさまざまな変更および修正を施すことができることは、当業者には明らかであろう。したがって、本開示の範囲内にあるこのような変更および修正は全て、添付の請求の範囲に含まれるものとする。