(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【化１】
0005860459.tif 000454
式Ｉ
（式中、
環Ｂは、フェニル、または環内に窒素原子を１もしくは２個含む６員ヘテロアリール環であり；
ｎは、０〜３から選択される整数であり；
各ＪＢは、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＢまたはＣ３〜８脂環基から選択され；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族および各前記Ｃ３〜８脂環基は、場合により、そして独立してＲ３の最大３例で置換されており；
各ＲＢは、独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜８脂環式から選択され；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族および各前記Ｃ３〜８脂環式環は、場合により、そして独立してＲ３の最大３例で置換されており；
各Ｒ３は、独立してハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から選択され；
Ｘは、Ｎ、Ｃ−ＪＤまたはＣ−Ｈから選択され；
ｏは、０〜３から選択される整数であり；
各ＪＤは、独立してハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＲＤ、−ＳＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８脂環式環、６〜１０員アリール環、４〜８員複素環または５〜１０員ヘテロアリール環から選択され；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５〜１０員ヘテロアリール環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記６〜１０員アリール環、各前記４〜８員複素環および各前記５〜１０員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
各ＲＤは、独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環式環、４〜８員複素環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５〜６員ヘテロアリール環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４〜８員複素環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
各Ｒｄは、独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環式環、４〜８員複素環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され；ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４〜８員複素環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
各Ｒｆは、独立してＣ３〜８脂環式環、４〜８員複素環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され；ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４〜８員複素環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
代わりにＪＤの同じ窒素原子に結合したＲＤの２例は、ＪＤの前記窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含み、ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されているか；または
代わりにＪＤの炭素、酸素もしくは硫黄原子に結合したＲＤの１例および同じＪＤの窒素原子に結合したＲＤの１例は、同じＪＤの前記炭素、酸素もしくは硫黄および前記窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含み、ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
各Ｒ５は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、フェニル、またはオキソ基から選択され；ここで各前記フェニル基は、場合により、そして独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の最大３例で置換されており；ここで各前記Ｃ７〜１２アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大３例で置換されており；
各Ｒ６は、独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、Ｃ７〜１２アラルキルまたはＣ３〜８シクロアルキル環から選択され；ここで各前記Ｃ１〜４アルキル、各前記Ｃ２〜４アルケニル、各前記フェニル、各前記Ｃ７〜１２アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大３例で置換されており；
代わりにＲ５の同じ窒素原子に結合したＲ６の２例は、Ｒ５の前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記５〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含むか；または
代わりにＲ５の窒素原子に結合したＲ６の１例および同じＲ５の炭素もしくは硫黄原子に結合したＲ６の１例は、同じＲ５の前記窒素および前記炭素もしくは硫黄原子と一緒になって、５〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記５〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含むか；
または代わりに２個のビシナル環Ｄ原子に付着した２個のＪＤ基が、前記２個のビシナル環Ｄ原子と一緒になって、５〜７員複素環を形成して縮合環Ｄとなり、前記５〜７員複素環は、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで前記５〜７員複素環は、場合により、そして独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、オキソもしくはフェニルの最大３例で置換されており、ここで前記フェニルは、場合により、そして独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１−４ハロアルキル）の最大３例で置換されており；
ＲＣは、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルまたは環Ｃから選択され；
環Ｃは、フェニル環、単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員脂環式環、または単環式４〜１０員複素環であり；ここで前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、前記二環式８〜１０員ヘテロアリール環、または前記単環式４〜１０員複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜４個含み；ここで前記単環式５もしくは６員複素環は、１，３，５−トリアジニル環ではなく、ここで前記フェニル、単環式５〜６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、または単環式４〜１０員複素環は、場合により、そして独立してＪＣの最大３例で置換されており；
各ＪＣは、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＨ、−ＳＲＨ、−Ｎ（ＲＨ）２、Ｃ３〜８脂環式環もしくは４〜８員複素環から選択され；ここで前記４〜８員複素環は、独立してＯ、ＮもしくはＳから選択されるヘテロ原子を１もしくは２個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環および各前記４〜８員複素環は、場合により、そして独立してＲ７の最大３例で置換されているか、または代わりに２個のビシナル環Ｃ原子に付着した２個のＪＣ基が、前記２個のビシナル環Ｃ原子と一緒になって、５〜７員複素環を形成して縮合環Ｃとなり；前記５〜７員複素環は、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子を１〜２個含み；
各ＲＨは、独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜８脂環式環または４〜８員複素環から選択され；ここで各前記４〜８員複素環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４〜８員複素環は、場合により、そして独立してＲ７の最大３例で置換されており；
代わりにＪＣの同じ窒素原子に結合したＲＨの２例は、ＪＣの前記窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含み；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ７の最大３例で置換されているか；または
各Ｒ７は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、もしくはオキソ基から選択され；ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大３例で置換されており；
各Ｒ８は、独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜８シクロアルキル環から選択され；ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大３例で置換されており；
代わりにＲ７の同じ窒素原子に結合したＲ８の２例は、Ｒ７の前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環または５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記５〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯまたはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含み；
ＲＡは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルから選択されるが、
但し、
環Ｂが非置換のフェニルで、環Ｄが非置換のピリミジニル（ＸはＮであり、ｏはゼロである）である場合、ＲCは、メチルまたはエチルでないこと、および、式Ｉの化合物は、２，６−ビス（１−ベンジル−５−ブチルピラゾル−３−イル）ピリジンでないこと、ならびに、環Ｂが非置換フェニルで、環Ｄが非置換ピリジニル（ＸはＣであり、ｏはゼロである）で、ＲＡが水素である場合、ＲCはメチルでないことを条件とする）。
【請求項２】
環Ｂが、フェニルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
ｎが、１〜３から選択される整数であり、各ＪＢが、独立してハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族または−ＯＲＢから選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
各ＪＢが、独立してハロゲン原子から選択される、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
各ＪＢが、独立してフルオロまたはクロロから選択される、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
各ＪＢが、フルオロである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
各ＪＢが、Ｃ１〜６脂肪族である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
各ＪＢが、メチルまたはエチルである、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
ｎが、１である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
ＪＢが、ハロゲン原子から選択される、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
ＪＢが、フルオロまたはクロロから選択される、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
ＪＢが、フルオロである、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
少なくとも１つのＪＢが、環Ｂとピラゾリル環の間のメチレンリンカーの付着点に対してオルトにある、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
各ＪＢが、独立してハロゲン原子から選択される、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
各ＪＢが、独立してフルオロまたはクロロから選択される、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
各ＪＢが、フルオロである、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
ｎが、１であり、環Ｂとピラゾリル環の間のメチレンリンカーの付着点に対してオルトにあるＪＢが、フルオロである、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
環Ｂが、６員ヘテロアリール環である、請求項１もしくは３〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
環Ｂが、ピリジル環である、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
環Ｂが、ピリミジニル環である、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
環ＤにおけるＸが、Ｃ−ＪＤまたはＣ−Ｈである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
環ＤにおけるＸが、Ｎである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２３】
ｏが、０である、請求項２１もしくは２２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２４】
ｏが、１〜３から選択される整数であり、各ＪＤが、独立してハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、−ＳＲＤ、−ＯＲＤまたは場合により置換されているＣ３〜８脂環式環から選択される、請求項２１もしくは２２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２５】
各ＪＤが、独立してハロゲン原子から選択される、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２６】
各ＪＤが、独立してクロロまたはフルオロから選択される、請求項２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２７】
各ＪＤが、独立してＣ１〜６脂肪族またはＣ３〜８脂環式環から選択される、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２８】
各ＪＤが、独立してメチル、エチル、プロピル、シクロブチル、シクロプロピルまたはイソプロピルである、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２９】
各ＪＤが、独立してメチル、エチルまたはシクロプロピルである、請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３０】
各ＪＤが、独立して−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤまたは−ＯＲＤから選択される、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３１】
各Ｒｄが、独立してＣ１〜４アルキルまたは水素から選択され、各ＲＤが、独立して水素またはＣ１〜４アルキルから選択される、請求項３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３２】
各Ｒｄが、独立して水素またはメチルから選択され、各ＲＤが、独立して水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される、請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３３】
各Ｒｄおよび各ＲＤが、独立して水素またはメチルから選択される、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３４】
ｏが、１、２または３であり、各ＪＤが、独立してメチル、フルオロ、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２または−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ（式中、各Ｒｄおよび各ＲＤは、独立して水素またはメチルから選択される）から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３５】
ＲＣが、−ＣＮである、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３６】
ＲＣが、Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３７】
ＲＣが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルから選択される、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３８】
ＲＣが、環Ｃである、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３９】
環Ｃが、フェニル、単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員脂環式環または単環式４〜１０員複素環であり、前記フェニル、単環式５もしくは６員ヘテロアリール環または単環式４〜１０員複素環のそれぞれが、場合により、そして独立してＪＣの最大３例で置換されている、請求項３８に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４０】
環Ｃが、フェニル、単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、単環式３〜６員脂環式環または単環式４〜６員複素環であり、前記フェニル、単環式５もしくは６員ヘテロアリール環または単環式４〜６員複素環のそれぞれが、場合により、そして独立してＪＣの最大３例で置換されている、請求項３９に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４１】
環Ｃが、単環式３〜６員脂環式環である、請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４２】
環Ｃが、シクロプロピルである、請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４３】
環Ｃが、シクロブチルである、請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４４】
環Ｃが、シクロペンチルである、請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４５】
環Ｃが、シクロヘキシルである、請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４６】
環Ｃが、場合により、そして独立してＪＣの最大３例で置換されているフェニルである、請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４７】
環Ｃが、フェニルであり、それが、非置換である、請求項４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４８】
環Ｃが、ＪＣの１〜３例により置換されており、各ＪＣが、独立してハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、−ＮＨ２、−ＣＮまたは−Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）から選択される、請求項４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４９】
各ＪＣが、独立してハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＮまたは−ＮＨ２から選択される、請求項４８に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５０】
環Ｃが、ＪＣの１〜２例により置換されているフェニルである、請求項４９に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５１】
各ＪＣが、独立してフルオロ、メチル、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３から選択される、請求項４９もしくは５０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５２】
環Ｃが、ＪＣの最大３例で場合により置換されている５〜６員ヘテロアリール環である、請求項３９に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５３】
環Ｃが、５〜６員ヘテロアリール環であり、それが、非置換である、請求項３９に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５４】
前記５〜６員ヘテロアリール環が、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択される、請求項５２もしくは５３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５５】
前記５〜６員ヘテロアリール環が、フラニル、チエニル、チアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジン−３−イルから選択される、請求項５４に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５６】
前記５〜６員ヘテロアリール環が、チエニル、チアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルまたはピリジニルから選択される、請求項５５に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５７】
５〜６員ヘテロアリール環が、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チエン−３−イル、チエン−２−イル、チアゾル−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イルまたはピリミジン−４−イルから選択され、ＪＣの最大２例で場合により置換されている、請求項５５に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５８】
各ＪＣが、独立してハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＮ、−ＮＨ２または−Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）から選択される、請求項５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５９】
環Ｃが、ＪＣの１〜３例により置換されているチエニルまたはピリジニルであり、各ＪＣが、独立してハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、−ＮＨ２または−Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）から選択される、請求項５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６０】
各ＪＣが、独立してＣ１〜６脂肪族から選択される、請求項５９に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６１】
各ＪＣが、独立してメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される、請求項６０に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６２】
各ＪＣが、独立してハロゲン原子、メチル、−ＮＨ２または−ＯＣＨ３から選択される、請求項５９に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６３】
環Ｃが、二環式８〜１０員ヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６４】
環Ｃが、ベンゾフラン−２−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチエニルまたはインドリルである、請求項６３に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６５】
環Ｃが、ベンゾフラン−２−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはベンゾチエニルである、請求項６４に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６６】
ＪＤが、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤもしくは−Ｎ（ＲＤ）２であるか、または２個のビシナル環Ｄ原子に付着された２個のＪＤ基が、前記２個のビシナル環Ｄ原子と一緒になって、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含む５員複素環を形成して縮合環Ｄとなり、ここで前記５員複素環が、場合により、そして独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）もしくはオキソの最大３例で置換され、式ＩＩ：
【化２】
0005860459.tif 000455
式ＩＩ
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６７】
式ＩＩＩまたはＩＶ：
【化３】
0005860459.tif 000456
式ＩＩＩ                    式ＩＶ
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６８】
式ＶＡ、ＶＣ、ＶＤおよびＶＦ：
【化４】
0005860459.tif 000457
（式中、円で囲まれた文字Ｃの記号は、環Ｃを表す）の１つを有する、請求項６７に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６９】
ＲＣが、場合により、そして独立してＪＣの最大３例で置換されているオキサゾリルである、請求項６７に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７０】
ＪＤが、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤもしくは−Ｎ（ＲＤ）２から選択される、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
ＪＤが、−Ｎ（ＲＤ）２である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
式ＩＶを有し、ＲＣが、場合により、そして独立してＪＣの最大３例で置換されているオキサゾリルである、請求項１もしくは６９〜７１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７３】
下記表１Ａ、１Ｂ、１Ｃもしくは１Ｄから選択される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【表１Ａ−１】
0005860459.tif 000458
【表１Ａ−２】
0005860459.tif 000459
【表１Ａ−３】
0005860459.tif 000460
【表１Ａ−４】
0005860459.tif 000461
【表１Ａ−５】
0005860459.tif 000462
【表１Ａ−６】
0005860459.tif 000463
【表１Ａ−７】
0005860459.tif 000464
【表１Ａ−８】
0005860459.tif 000465
【表１Ａ−９】
0005860459.tif 000466
【表１Ａ−１０】
0005860459.tif 000467
【表１Ａ−１１】
0005860459.tif 000468
【表１Ａ−１２】
0005860459.tif 000469
【表１Ａ−１３】
0005860459.tif 000470
【表１Ａ−１４】
0005860459.tif 000471
【表１Ａ−１５】
0005860459.tif 000472
【表１Ａ−１６】
0005860459.tif 000473
【表１Ｂ−１】
0005860459.tif 000474
【表１Ｂ−２】
0005860459.tif 000475
【表１Ｂ−３】
0005860459.tif 000476
【表１Ｂ−４】
0005860459.tif 000477
【表１Ｂ−５】
0005860459.tif 000478
【表１Ｂ−６】
0005860459.tif 000479
【表１Ｂ−７】
0005860459.tif 000480
【表１Ｂ−８】
0005860459.tif 000481
【表１Ｂ−９】
0005860459.tif 000482
【表１Ｂ−１０】
0005860459.tif 000483
【表１Ｂ−１１】
0005860459.tif 000484
【表１Ｂ−１２】
0005860459.tif 000485
【表１Ｂ−１３】
0005860459.tif 000486
【表１Ｂ−１４】
0005860459.tif 000487
【表１Ｂ−１５】
0005860459.tif 000488
【表１Ｂ−１６】
0005860459.tif 000489
【表１Ｂ−１７】
0005860459.tif 000490
【表１Ｂ−１８】
0005860459.tif 000491
【表１Ｂ−１９】
0005860459.tif 000492
【表１Ｂ−２０】
0005860459.tif 000493
【表１Ｂ−２１】
0005860459.tif 000494
【表１Ｂ−２２】
0005860459.tif 000495
【表１Ｂ−２３】
0005860459.tif 000496
【表１Ｃ】
0005860459.tif 000497
【表１Ｄ−１】
0005860459.tif 000498
【表１Ｄ−２】
0005860459.tif 000499
【表１Ｄ−３】
0005860459.tif 000500
【表１Ｄ−４】
0005860459.tif 000501
【表１Ｄ−５】
0005860459.tif 000502
【請求項７４】
請求項１または７３に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および少なくとも１種の薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、開示が参照により本明細書に組み入れられている、２０１０年６月３０日出願の米国特許仮出願第６１／３６０，２３６号、２０１０年１０月２６日出願の同第６１／４０６，８４５号、および２０１１年４月１２日出願の同第６１／４７４，５６３号の利益を主張するものである。
【０００２】
発明の分野
本開示は、一酸化窒素（ＮＯ）の濃度上昇が望ましい場合がある様々な疾患を処置および／または予防するための、単独または１種以上の追加的薬剤と併用される、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激薬、その医薬配合剤、およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）は、インビボでは一酸化窒素（ＮＯ）の一次受容体である。ｓＧＣは、ＮＯ依存性およびＮＯ非依存性メカニズムの両方を介して活性化させることができる。この活性化に応答して、ｓＧＣは、ＧＴＰをセカンドメッセンジャーサイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）に変換する。一方でｃＧＭＰのレベル上昇は、プロテインキナーゼ、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、およびイオンチャネルをはじめとする下流のエフェクターの活性をモジュレートする。
【０００４】
体内において、ＮＯは、様々な一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）酵素により、そして無機硝酸塩の逐次還元により、アルギニンおよび酸素から合成される。ＮＯＳの３種の異なるアイソフォーム：活性化マクロファージ細胞内で見出された誘導型ＮＯＳ（ｉＮＯＳまたはＮＯＳII）；神経伝達および長期増強作用に関与する構造型の神経型ＮＯＳ（ｎＮＯＳまたはＮＯＳＩ）；ならびに平滑筋弛緩および血圧を調節する構成型の内皮型ＮＯＳ（ｅＮＯＳまたはＮＯＳIII）、が同定された。
【０００５】
実験的および臨床的証拠から、内因的に産生されたＮＯへの生物学的利用率および／または応答性の低下が、心臓血管、内皮、腎臓および肝臓疾患、ならびに勃起機能不全の発症に寄与することが示されている。特にＮＯシグナル伝達経路は、例えば全身および肺の高血圧、心不全、卒中、血栓およびアテローム性硬化症をはじめとする心臓血管疾患において変化する。
【０００６】
肺高血圧（ＰＨ）は、肺の脈管構造（肺動脈、肺静脈および肺毛細管）における血圧の持続的上昇により、右心肥大を生じ、最終的に右心不全および死亡に至らしめることを特徴とする疾患である。ＰＨにおいて、ＮＯおよびプロスタサイクリンなどの他の血管拡張剤の生物活性は低下するが、エンドセリンなどの内因性血管収縮物質の産生は増加して、過剰の肺血管収縮をきたす。ｓＧＣ刺激薬は、平滑筋弛緩を促進して血管拡張をもたらすため、ＰＨの処置に用いられてきた。
【０００７】
ＮＯ非依存性ｓＧＣ刺激薬での処置は、健常なウサギ、ラットおよびヒトの海綿体においても平滑筋弛緩を促進し、陰茎勃起を誘発したことから、ｓＧＣ刺激薬が勃起機能不全を処置するのに有用であることが示される。
【０００８】
本明細書に開示されたようなＮＯ非依存性ヘム依存性ｓＧＣ刺激薬は、活性のための還元ヘム補欠分子部分の存在への極度の依存性、ＮＯと組み合わせた場合の強い相乗的酵素活性化、およびＮＯと独立したｓＧＣの直接刺激によるｃＧＭＰ合成の刺激など、複数の重要な識別特性を有する。ベンジルインダゾール化合物のＹＣ−１は、同定された最初のｓＧＣ刺激薬であった。それ以来、効能およびｓＧＣへの特異性が改善された更なるｓＧＣ刺激薬が、開発された。これらの化合物は、抗凝集、抗増殖および血管拡張作用を生じることが示された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ｓＧＣをＮＯ非依存的手法で刺激する化合物は、他の現行の代替的治療を超える著しい利益を提示するため、新規なｓＧＣ刺激薬を開発することが求められている。それは、肺高血圧、動脈高血圧、心不全、アテローム性硬化症、炎症、血栓、腎線維症および不全、肝硬変、勃起機能不全ならびに他の心臓血管障害などの障害の予防、管理および処置において有用となろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概要
本発明は、式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を対象とする。
【００１１】
【化１】
0005860459.tif 000002
式Ｉ
【００１２】
（式中、
環Ｂは、フェニル、または環内に窒素原子を１もしくは２個含む６員ヘテロアリール環であり；
ｎは、０〜３から選択される整数であり；
各ＪＢは、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＢまたはＣ３〜８脂環基から選択され；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族および各前記Ｃ３〜８脂環基は、場合により、そして独立してＲ３の最大３例で置換されており；
各ＲＢは、独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜８脂環式から選択され；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族および各前記Ｃ３〜８脂環式環は、場合により、そして独立してＲ３の最大３例で置換されており；
各Ｒ３は、独立してハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から選択され；
Ｘは、Ｎ、Ｃ−ＪＤまたはＣ−Ｈから選択され；
ｏは、０〜３から選択される整数であり；
各ＪＤは、独立してハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＲＤ、−ＳＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８脂環式環、６〜１０員アリール環、４〜８員複素環または５〜１０員ヘテロアリール環から選択され；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５〜１０員ヘテロアリール環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記６〜１０員アリール環、各前記４〜８員複素環および各前記５〜１０員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
各ＲＤは、独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環式環、４〜８員複素環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５〜６員ヘテロアリール環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４〜８員複素環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
各Ｒｄは、独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環式環、４〜８員複素環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され；ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４〜８員複素環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
各Ｒｆは、独立してＣ３〜８脂環式環、４〜８員複素環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され；ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４〜８員複素環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており； 
代わりにＪＤの同じ窒素原子に結合したＲＤの２例は、ＪＤの前記窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含み；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されているか；または
代わりにＪＤの炭素、酸素もしくは硫黄原子に結合したＲＤの１例および同じＪＤの窒素原子に結合したＲｄの１例は、同じＪＤの前記炭素、酸素もしくは硫黄および前記窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含み；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
各Ｒ５は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、フェニル、またはオキソ基から選択され；ここで各前記フェニル基は、場合により、そして独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の最大３例で置換されており；ここで各前記Ｃ７〜１２アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大３例で置換されており；
各Ｒ６は、独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、Ｃ７〜１２アラルキルまたはＣ３〜８シクロアルキル環から選択され；ここで各前記Ｃ１〜４アルキル、各前記Ｃ２〜４アルケニル、各前記フェニル、各前記Ｃ７〜１２アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大３例で置換されており；
代わりにＲ５の同じ窒素原子に結合したＲ６の２例は、Ｒ５の前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記５〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含むか；または
代わりにＲ５の窒素原子に結合したＲ６の１例および同じＲ５の炭素もしくは硫黄原子に結合したＲ６の１例は、同じＲ５の前記窒素および前記炭素もしくは硫黄原子と一緒になって、５〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記５〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含むか；
または代わりに２個のビシナル環Ｄ原子に付着した２個のＪＤ基が、前記２個のビシナル環Ｄ原子と一緒になって、５〜７員複素環を形成して縮合環Ｄとなり、前記５〜７員複素環は、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで前記５〜７員複素環は、場合により、そして独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、オキソもしくはフェニルの最大３例で置換されており；ここで前記フェニルは、場合により、そして独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）もしくは−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の最大３例で置換されており；
Ｒｃは、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルまたは環Ｃから選択され；
環Ｃは、フェニル環、単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員脂環式環、または単環式４〜１０員複素環であり；ここで前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、前記二環式８〜１０員ヘテロアリール環、または前記単環式４〜１０員複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜４個含み；ここで前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環は、１，３，５−トリアジニル環ではなく、ここで前記フェニル、単環式５〜６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、または単環式４〜１０員複素環は、場合により、そして独立してＪＣの最大３例で置換されており；
各ＪＣは、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＨ、−ＳＲＨ、−Ｎ（ＲＨ）２、Ｃ３〜８脂環式環もしくは４〜８員複素環から選択され；ここで前記４〜８員複素環は、独立してＯ、ＮもしくはＳから選択されるヘテロ原子を１もしくは２個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環および各前記４〜８員複素環は、場合により、そして独立してＲ７の最大３例で置換されているか、または代わりに２個のビシナル環Ｃ原子に付着した２個のＪＣ基が、前記２個のビシナル環Ｃ原子と一緒になって、５〜７員複素環を形成して縮合環Ｃとなり；前記５〜７員複素環は、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子を１〜２個含み；
各ＲＨは、独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜８脂環式環または４〜８員複素環から選択され；ここで各前記４〜８員複素環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４〜８員複素環は、場合により、そして独立してＲ７の最大３例で置換されており；
代わりにＪＣの同じ窒素原子に結合したＲＨの２例は、ＪＣの前記窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含み；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ７の最大３例で置換されているか；または
各Ｒ７は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、もしくはオキソ基から選択され；ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大３例で置換されており；
各Ｒ８は、独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜８シクロアルキル環から選択され；ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大３例で置換されており；
代わりにＲ７の同じ窒素原子に結合したＲ８の２例は、Ｒ７の前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環または５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記５〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯまたはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含み；
ＲＡは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルから選択されるが、
但し、環Ｂが非置換のフェニルで、環Ｄが非置換のピリミジニル（ＸはＮであり、０はゼロである）である場合、ＲＣは、メチルまたはエチルでないことを条件とする）。
【００１３】
本発明は、必要とする対象における疾患、健康状態または障害を処置または予防する方法であって、治療的または予防的有効量の式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、単独または併用療法で前記対象に投与することを含み、前記疾患、健康状態または障害が、末梢もしくは心臓血管障害／状態であるか、またはｓＧＣ刺激から利益を得る可能性のある泌尿生殖系障害である、方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
ここに、本発明の特定の実施形態をより詳細に参照するが、その実施例は、随伴する構造および式に示されている。本発明は、列挙された実施形態と併せて記載されるが、それらが本発明をその実施形態に限定する意図がないことは理解されよう。むしろ本発明は、特許請求の範囲により定義された本発明の範囲に含まれ得る全ての代替、修正および均等物を含むものとする。本発明は、本明細書に記載された方法および材料に限定されず、本発明の実践において用いられ得る本明細書に記載されたものと類似または均等の任意の方法および材料を含む。限定はされないが、定義された用語、用語の使用法、記載された技術などを含む、組み入れられた参照文献、特許または類似の材料の１つ以上が、本願と異なる、または矛盾する場合には、本願が支配する。
【００１５】
定義および一般的用語
本開示の目的では、化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS versionおよびHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994に従って同定される。追加として、有機化学の一般原理は、全体が参照により本明細書に組み入れられた、"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999、および"March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Smith, M. B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されている。
【００１６】
本明細書に記載される通り、式Ｉで示される化合物は、以下に概ね示される、または本発明の特定の分類、下位分類および種により例示されるような置換基１個以上で場合により置換されていてもよい。語句「場合により置換されている」は、語句「置換または非置換の」と互換的に用いられる。一般に用語「置換されている」は、所定の構造内の水素ラジカル１個以上を特定の置換基のラジカルで交換することを指す。他に示されない限り、場合により置換されている基が、その基の各置換可能な位置に置換基を有していてもよい。所定の構造内の１つを超える位置が、特定の基から選択される１個を超える置換基で置換され得る場合、その置換基は、各位置で同一または異なっていてもよい。置換基ラジカルまたは構造が、「場合により置換されている」として同定または定義されていない場合、その置換基ラジカルまたは構造は、置換されていない。当業者には明白であろうが、−Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＯＣＦ３などの基は、置換可能な基ではない。
【００１７】
本明細書で用いられる語句「最大」は、ゼロ、またはその語句の後の数値以下の任意整数を指す。例えば「最大３」は、０、１、２、または３のうちの任意の１つを意味する。本明細書に記載された通り、原子の具体的数値範囲は、本明細書の任意の整数を含む。例えば原子１〜４個を有する基は、原子を１、２、３または４個有し得る。任意の変数が任意の位置で１回を超えて生じる場合には、各出現でのその定義は、他の各出現とは独立している。
【００１８】
本開示により想起される置換基の選択および組み合わせは、安定した、または化学的に実行可能な化合物の形成をもたらすもののみである。そのような選択および組み合わせは、当業者に明白であり、過度の実験を行わずに決定し得る。本明細書で用いられる用語「安定した」は、本明細書に開示された目的の１つ以上での生成、検出、そして幾つかの実施形態において回収、精製および使用を可能にする条件に供された時に、実質的に変化しない化合物を指す。幾つかの実施形態において、安定した化合物および化学的に実行可能な化合物は、水分または他の化学的反応条件の非存在下で、２５℃以下の温度に少なくとも１週間保持された時に、実質的に変化しないものである。
【００１９】
式Ｉで示される化合物または本明細書に開示された他の化合物などの化合物は、遊離形態（例えば、非晶質形態、または結晶形態もしくは多形）で存在していてもよい。特定の条件下で、化合物は、塩を形成していてもよい。本明細書で用いられる用語「共形態」は、用語「多成分結晶形態」と同義である。共形態の成分の１つが、明らかにプロトンを他の成分に移動させた場合、得られた共形態は、「塩」と呼ばれる。塩の形成は、混合物を形成するパートナー間に存在するｐＫａの差の大きさによって決定される。
【００２０】
本明細書に示された構造は、異性体が１つだけ具体的に図示または命名されている場合を除き、その構造の立体異性（例えば、鏡像異性、ジアステレオマー、アトロプ異性およびｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性）形態、例えば各不斉中心に関してＲおよびＳ配置、各不斉軸に関してＲａおよびＳａ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合配置、ならびにｃｉｓおよびｔｒａｎｓコンホメーション異性体、の全てを含むことも意味する。それゆえ、本発明の化合物の単独の立体化学的異性体だけでなく、ラセミ体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマーおよびｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体（二重結合またはコンホメーション）の混合物もまた本開示の範囲内である。他に断りがなければ、本開示の化合物の互変異性形態の全てが、本開示の範囲内である。
【００２１】
本開示は、１つ以上の原子が、天然において通常見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって交換されている、という事柄以外が本明細書に引用されたものと同一である同位体標識化合物も包含する。明記された特定の任意原子または元素の全ての同位体が、本発明の化合物およびその使用の範囲内で企図される。本発明の化合物に取り込まれ得る例示的同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）が、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用となる。トリチウム（即ち、３Ｈ）および炭素１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、調製の容易さおよび検出可能性から有用である。更に、重水素（即ち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性からもたらされる特定の治療利益を与える可能性があり（例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少）、このため幾つかの状況において好ましくなる可能性がある。陽電子放出同位体、例えば１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１８Ｆは、基質受容体占有度を検査する陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることにより、本明細書の以下のスキームおよび／または実施例に開示されるものと類似の手順に従って調製することができる。
【００２２】
本明細書で用いられる用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、完全に飽和されているか、または不飽和を１単位以上含む直鎖（即ち、非分枝鎖）または分枝鎖、置換または非置換の炭化水素鎖を意味する。他に明記されていなければ、脂肪族基は、脂肪族炭素原子を１〜２０個含む。幾つかの実施形態において、脂肪族基は、脂肪族炭素原子を１〜１０個含む。別の実施形態において、脂肪族基は、脂肪族炭素原子を１〜８個含む。更に別の実施形態において、脂肪族基は、脂肪族炭素原子を１〜６個含む。別の実施形態において、脂肪族基は、脂肪族炭素原子を１〜４個含み、更に別の実施形態において、脂肪族基は、脂肪族炭素原子を１〜３個含む。適切な脂肪族基としては、限定はされないが、直鎖または分枝鎖の置換または非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が挙げられる。脂肪族基の特定の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブテニル、プロパルギル、アセチレンなどが挙げられる。
【００２３】
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。他に明記されていなければ、アルキル基は、炭素原子を１〜２０個（例えば、炭素原子を１〜２０個、炭素原子を１〜１０個、炭素原子を１〜８個、炭素原子を１〜６個、炭素原子を１〜４個または炭素原子を１〜３個）含む。アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。
【００２４】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、即ち炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、アルケニルラジカルは、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」配置、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配置を有するラジカルを含む。他に明記されていなければ、アルケニル基は、炭素原子を２〜２０個（例えば、炭素原子を２〜２０個、炭素原子を２〜１０個、炭素原子を２〜８個、炭素原子を２〜６個、炭素原子を２〜４個または炭素原子を２〜３個）含む。例としては、限定はされないが、ビニル、アリルなどが挙げられる。
【００２５】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、即ち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する直鎖状または分枝状一価炭化水素ラジカルを指す。他に明記されていなければ、アルキニル基は、炭素原子を２〜２０個（例えば、炭素原子を２〜２０個、炭素原子を２〜１０個、炭素原子を２〜８個、炭素原子を２〜６個、炭素原子を２〜４個または炭素原子を２〜３個）含む。例としては、限定はされないが、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。
【００２６】
用語「炭素環式」は、炭素および水素原子のみによって形成された環系を指す。他に明記されていなければ、本開示全体を通して、炭素環は、「非芳香族炭素環」または「脂環式」の同義語として用いられる。幾つかの例において、その用語は、語句「芳香族炭素環」において用いることができ、この場合それは、以下に定義される「アリール基」を指す。
【００２７】
用語「脂環式」（または「非芳香族炭素環」、「非芳香族カルボシクリル」、「非芳香族炭素環式」）は、完全に飽和されているか、または不飽和を１単位以上含むが芳香族ではなく分子の残り部分への付着点を１つ有する、環状炭化水素を指す。他に明記されていなければ、脂環基は、単環式、二環式、三環式、縮合、スピロ環式または架橋であってもよい。一実施形態において、用語「脂環式」は、単環式Ｃ３〜Ｃ１２炭化水素または二環式Ｃ７〜Ｃ１２炭化水素を指す。幾つかの実施形態において、二環式または三環式環系の個々の任意環は、環員を３〜７個有する。適切な脂環基としては、限定はされないが、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルが挙げられる。脂肪族基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。
【００２８】
用語「脂環式」は、そのラジカルまたは付着点が非芳香族炭素環上にある限り、非芳香族炭素環が１つ以上の芳香族もしくは非芳香族炭素環もしくは複素環、またはそれらの組み合わせに「縮合」され得る、多環式環系も包含する。
【００２９】
本明細書で用いられる「複素環」（または「ヘテロシクリル」または「複素環式」）は、完全に飽和されているか、または不飽和を１単位以上含むが芳香族ではなく分子の残り部分への付着点を１つ有する、環員の１つ以上が独立して選択されたヘテロ原子である環系を指す。他に明記されていなければ、本開示全体を通して、複素環は、「非芳香族複素環」の同義語として用いられる。幾つかの例において、その用語は、語句「芳香族複素環」において用いることができ、この場合それは、以下に定義される「ヘテロアリール基」を指す。用語「複素環」は、縮合、スピロ環式、または架橋の複素環系も包含する。他に明記されていなければ、複素環は、単環式、二環式または三環式であってもよい。幾つかの実施形態において、複素環は、環員を３〜１８個有し、環員の１個以上が独立して酸素、硫黄または窒素から選択されるヘテロ原子であり、その系の各環が、環員を３〜７個含む。別の実施形態において、複素環は、環員を３〜７個（炭素原子２〜６個およびヘテロ原子１〜４個）有する単環または環員を７〜１０個（炭素原子４〜９個およびヘテロ原子１〜６個）有する二環であってもよい。二環式複素環系の例としては、限定はされないが、アダマンタニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。
【００３０】
本明細書で用いられる用語「複素環」は、ラジカルまたは付着点が複素環上にある限り、複素環が１つ以上の芳香族もしくは非芳香族炭素環もしくは複素環、またはその組み合わせと縮合されている、多環式環系も包含する。
【００３１】
複素環の例としては、限定はされないが、以下の単環：２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル；ならびに以下の二環：３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられる。
【００３２】
本明細書で用いられ、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、「アリールオキシアルキル」のようにより大きな部分の一部として用いられる用語「アリール」（「アリール環」または「アリール基」と同様）は、その系の少なくとも１つの環が芳香族であり、分子の残り部分への付着点を１つ有する、炭素環系を指す。他に明記されていなければ、アリール基は、単環式、二環式または三環式であってもよく、環員を６〜１８個を含んでいてもよい。この用語は、ラジカルまたは付着点がアリール環内にある限り、アリール環が１つ以上の芳香族もしくは非芳香族炭素環もしくは複素環、またはその組み合わせと縮合されている、多環式環系も包含する。アリール環の例としては、限定はされないが、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラリン、フルオレニル、およびアントラセニルが挙げられる。
【００３３】
用語「アラルキル」は、アルキレン基のオープンエンドがアラルキルラジカルを式Ｉで示される化合物の別の部分に結合させている、アルキレン基で置換されているアリール環を有するラジカルを指す。アルキレン基は、二価直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基である。本明細書で用いられる用語「Ｃ７〜１２アラルキル」は、アリール環およびアルキレン基内の炭素原子の総数が７〜１２個である、アラルキルラジカルを意味する。「アラルキル」の例としては、限定はされないが、Ｃ１〜６アルキレン基により置換されているフェニル環、例えばベンジルおよびフェニルエチル、ならびにＣ１〜２アルキレン基により置換されているナフチル基が挙げられる。
【００３４】
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」のようにより大きな部分の一部として用いられる用語「ヘテロアリール」（または「ヘテロ芳香族の」または「ヘテロアリール基」または「芳香族複素環」）は、その系の少なくとも１つの環が芳香族であり、ヘテロ原子を１個以上含み、その系の各環が環員を３〜７個含み、分子の残り部分への付着点を１つ有する、環系を指す。他に明記されていなければ、ヘテロアリール環系は、単環式、二環式または三環式であってもよく、環員を総数で５〜１４個有していてもよい。一実施形態において、ヘテロアリール系における環は全て、芳香族である。同じく、この定義に含まれるのは、ラジカルまたは付着点がヘテロアリール環内にある限り、ヘテロアリール環が１個以上の芳香族もしくは非芳香族炭素環もしくは複素環、またはそれらの組み合わせと縮合されている、ヘテロアリールラジカルである。例えば本明細書で用いられる二環式６，５ヘテロ芳香族系は、ラジカルまたは付着点が６員環上にある第二の５員環に縮合された６員ヘテロ芳香族環である。
【００３５】
ヘテロアリール環としては、限定はされないが、以下の単環：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、ならびに以下の二環：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラノニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が挙げられる。
【００３６】
本明細書で用いられる「シクロ」（または「環状」または「環状部分」）は、脂環式、複素環式、アリール、またはヘテロアリールをはじめとする単環、二環および三環系を包含し、そのそれぞれは先に定義された通りである。
【００３７】
「縮合」二環式環系は、２個の隣りの環原子を共有する２個の環を含む。
【００３８】
「架橋」二環式環系は、３または４個の隣接する環原子を共有する２個の環を含む。本明細書で用いられる用語「架橋」は、分子の異なる２つの部分を連結させる原子または原子鎖を指す。架橋を通して連結された２個の原子（常にではないが通常は２個の第三級炭素原子）は、「橋頭」と呼ばれる。架橋に加えて、その２個の橋頭は、個々の原子または原子鎖の少なくとも２個により連結されている。架橋二環式環系の例としては、限定はされないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。「スピロ」二環系は、２個の環の間に唯一の環原子（通常は第四級炭素原子）を共有している。
【００３９】
用語「環原子」は、芳香族基、脂環基またはヘテロアリール環のうちの環の一部であるＣ、Ｎ、ＯまたはＳなどの原子を指す。「置換可能な環原子」は、少なくとも１個の水素原子に結合した環炭素または窒素原子である。水素は、適切な置換基で場合により交換されていてもよい。つまり、用語「置換可能な環原子」は、２個の環が縮合される場合に共有される窒素または炭素環原子を含まない。加えて、水素以外の部分の１つ以上に炭素または窒素環原子が既に付着していて、どの水素も置換に利用できないことをその構造が示す場合には、「置換可能な環原子」は、炭素または窒素環原子を含まない。
【００４０】
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の第四級化形態、または複素環もしくはヘテロアリール環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル内など）、ＮＨ（ピロリジニル内など）またはＮＲ＋（Ｎ−置換されているピロリジニル内など）をはじめとする酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素のうちの１つ以上を指す。
【００４１】
幾つかの実施形態において、変数の２つの独立した出現が、各変数が結合している原子と一緒になって、５〜８員の複素環、アリールもしくはヘテロアリール環、または３〜８員シクロアルキル環を形成していてもよい。置換基の２つの独立した出現が、各変数が結合している原子と一緒になっている場合に形成される例示的環としては、限定はされないが、以下のものが挙げられる：ａ）同じ原子に結合していてその原子と一緒になって環を形成している、置換基の２つの独立した出現であって、それらの出現の両方が、結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル環、ヘテロアリール環、炭素環またはアリール環を形成していて、その基が単一付着点によって分子の残り部分に付着しているもの；およびｂ）異なる原子に結合していてそれらの原子の両方と一緒になってヘテロシクリル環、ヘテロアリール環、炭素環、またはアリール環を形成している、置換基の２つの独立した出現であって、形成された環が分子の残り部分と２つの付着点を有するもの。例えばフェニル基が、式Ｄ１：
【００４２】
【化２】
0005860459.tif 000003
のようにＲ０の２つの出現により置換されている場合には、式Ｄ２：
【００４３】
【化３】
0005860459.tif 000004
のように、Ｒ０のこれらの２つの出現がその結合する酸素原子と一緒になって、縮合６員酸素含有環を形成している。
【００４４】
置換基の２つの独立した出現が、各置換基が結合する原子と一緒になっている場合には、様々な他の環が形成され得ること、および先に詳述された例が限定を意図しないことは理解されよう。
【００４５】
幾つかの実施形態において、アルキルまたは脂肪族鎖が、別の原子または基で場合により中断されていてもよい。これは、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位が、前記他の原子または基で場合により交換され得ることを意味する。他に明記されていなければ、場合による交換は、化学的に安定した化合物を形成する。場合による中断は、鎖内および／または鎖のいずれかの末端の両方で、即ち、分子の残り部分への付着点および／または末端の両方で生じる可能性がある。２つの場合による交換は、化学的に安定した化合物を生成する限り、鎖内で互いに隣接していてもよい。他に明記されていなければ、置換または中断が鎖の末端に生じる場合には、置換原子は、その末端でＨに結合されている。例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が、−Ｏ−で場合により中断されている場合、得られた化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであってもよい。別の実施例において、二価リンカー−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が、−Ｏ−で場合により中断されている場合、得られた化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−であってもよい。場合による交換が、鎖内の炭素原子全てを完全に交換することもできる。例えばＣ３脂肪族は、−Ｎ（Ｒ’）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｎ（Ｒ’）−により交換されていて、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−（尿素）を形成することができる。
【００４６】
一般に用語「ビシナル」は、２個以上の炭素原子を含む基にあり、隣接する炭素原子に付着している置換基の交換を指す。
【００４７】
一般に用語「ジェミナル」は、２個以上の炭素原子を含む基にあり、同一炭素原子に付着している置換基の配置を指す。
【００４８】
用語「末端で」および「内部で」は、置換基内の基の位置を指す。基が、化学構造の残り部分に更に結合していない置換基の末端に存在する場合に、その基は末端にある。カルボキシアルキル、即ち、ＲｘＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端で用いられたカルボキシ基の例である。基が、化学構造の残り部分に結合している置換基の末端の置換基の中央に存在する場合、その基は内部にある。アルキルカルボキシ（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えば、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールまたはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）が、内部で用いられたカルボキシ基の例である。
【００４９】
本明細書において記載された、多環系内の１つの環の置換基から中心まで引かれた結合（以下に図示）は、多環系内の任意の環の中の任意の置換可能な位置にある置換基の置換を表す。例えば式Ｄ３は、式Ｄ４に示された任意の位置における可能な置換を表す。
【００５０】
【化４】
0005860459.tif 000005
【００５１】
これは、場合による環系（点線により表される）に縮合された多環系にも適用される。例えば式Ｄ５において、Ｘは、環Ａおよび環Ｂの両方の場合による置換基である。
【００５２】
【化５】
0005860459.tif 000006
【００５３】
しかし、多環系内の２つの環がそれぞれ、各環の中心から引かれた異なる置換基を有する場合、他に明記されていなければ、各置換基は、それが付着する環のみの置換を表す。例えば式Ｄ６において、Ｙは、環Ａのみの場合による置換基であり、Ｘは、環Ｂのみの場合による置換基である。
【００５４】
【化６】
0005860459.tif 000007
【００５５】
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」または「アルキルチオ」は、酸素（「アルコキシ」、即ち−Ｏ−アルキル）または硫黄（「アルキルチオ」、即ち−Ｓ−アルキル）原子を通して分子または他の鎖もしくは環に付着されている、先に定義されたアルキル基を指す。
【００５６】
用語Ｃｎ〜ｍ「アルコキシアルキル」、Ｃｎ〜ｍ「アルコキシアルケニル」、Ｃｎ〜ｍ「アルコキシ脂肪族」、およびＣｎ〜ｍ「アルコキシアルコキシ」は、状況に応じて１個以上のアルコキシ基で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味し、状況に応じて、そのアルキル基とアルコキシ基、アルケニル基とアルコキシ基、脂肪族とアルコキシ基、またはアルコキシ基とアルコキシ基、の組み合わせの合計炭素数は、ｎ〜ｍの間の値である。例えば、Ｃ４〜６アルコキシアルキルは、アルキル部分とアルコキシ部分に分かれる炭素を合計で４〜６個有し、例えばそれは、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であってもよい。
【００５７】
先の段落において記載された部分が、場合により置換されている場合、それらは、酸素または硫黄のいずれかの側のその部分の一方または両方が置換されている可能性がある。例えば場合により置換されているＣ４アルコキシアルキルは、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２（Ｍｅ）ＣＨ３または−ＣＨ２（ＯＨ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であってもよく；Ｃ５アルコキシアルケニルは、例えば−ＣＨ＝ＣＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であってもよい。
【００５８】
用語アリールオキシ、アリールチオ、ベンジルオキシまたはベンジルチオは、酸素（「アリールオキシ」、「ベンジルオキシ」、例えば−Ｏ−Ｐｈ、−ＯＣＨ２Ｐｈ）または硫黄（「アリールチオ」、例えば−Ｓ−Ｐｈ、−Ｓ−ＣＨ２Ｐｈ）原子を通して分子または別の鎖もしくは環に付着されているアリールまたはベンジル基を指す。更に用語「アリールオキシアルキル」、「ベンジルオキシアルキル」、「アリールオキシアルケニル」および「アリールオキシ脂肪族」は、状況に応じて１個以上のアリールオキシまたはベンジルオキシ基で置換されているアルキル、アルケニルまたは脂肪族を意味する。この場合、各アリール、アリールオキシ、アルキル、アルケニルまたは脂肪族の原子数は、別個に示される。つまり５〜６員アリールオキシ（Ｃ１〜４アルキル）は、酸素原子を介してＣ１〜４アルキル鎖に付着されている５〜６員アリール環であり、その一方でＣ１〜４アルキル鎖は、Ｃ１〜４アルキル鎖の末端炭素を介して分子の残り部分に付着されている。
【００５９】
本明細書で用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００６０】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、および「ハロアルコキシ」は、状況に応じて１個以上のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えばＣ１〜３ハロアルキルは、−ＣＦＨＣＨ２ＣＨＦ２であってもよく、Ｃ１〜２ハロアルコキシは、−ＯＣ（Ｂｒ）ＨＣＨＦ２であってもよい。この用語は、−ＣＦ３および−ＣＦ３ＣＦ３などの過フッ素化アルキル基を包含する。
【００６１】
本明細書で用いられる用語「シアノ」は、−ＣＮまたは−Ｃ≡Ｎを指す。
【００６２】
用語「シアノアルキル」、「シアノアルケニル」、「シアノ脂肪族」、および「シアノアルコキシ」は、状況に応じて１個以上のシアノ基で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えばＣ１〜３シアノアルキルは、−Ｃ（ＣＮ）２ＣＨ２ＣＨ３であってもよく、Ｃ１〜２シアノアルケニルは、＝ＣＨＣ（ＣＮ）Ｈ２であってもよい。
【００６３】
本明細書で用いられる「アミノ」基は、−ＮＨ２を指す。
【００６４】
用語「アミノアルキル」、「アミノアルケニル」、「アミノ脂肪族」、および「アミノアルコキシ」は、状況に応じて１個以上のアミノ基で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えばＣ１〜３アミノアルキルは、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であってもよく、Ｃ１〜２アミノアルコキシは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であってもよい。
【００６５】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−ＯＨを指す。
【００６６】
用語「ヒドロキシアルキル」、「ヒドロキシアルケニル」、「ヒドロキシ脂肪族」、および「ヒドロキシアルコキシ」は、状況に応じて１個以上の−ＯＨ基で置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えばＣ１〜３ヒドロキシアルキルは、−ＣＨ２（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ３であってもよく、Ｃ４ヒドロキシアルコキシは、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）ＣＨ３であってもよい。
【００６７】
本明細書において、単独、または他の基と結合させて用いられる「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｈを指す。例えば本明細書で用いられる「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）などの基を指す。
【００６８】
本明細書で用いられる「オキソ」は、＝Ｏを指し、常にではないが通常、炭素原子に付着されている（例えば、それは硫黄原子に付着されている可能性もある）。脂肪族鎖は、カルボニル基によって場合により中断されていてもよく、またはオキソ基によって場合により置換されていてもよく、両方の表現が、同一物、例えば−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ)−ＣＨ３を指す。
【００６９】
樹脂化学に関連して（例えば、固体樹脂または可溶性樹脂もしくはビーズを用いて）本明細書で用いられる用語「リンカー」は、化合物を固体支持体または可溶性支持体に付着させる二官能基性化学的部分を指す。
【００７０】
全ての他の状況において、本明細書で用いられる「リンカー」は、２つの自由原子価が異なる原子（例えば、炭素またはヘテロ原子）上にあるか、または同一原子上にあるが２つの異なる置換基により置換されていてもよい、二価基を指す。例えばメチレン基は、自由原子価のそれぞれに１つずつある２つの異なる基により置換され得るＣ１アルキルリンカー（−ＣＨ２−）であってもよい（例えば、Ｐｈ−ＣＨ２−Ｐｈなどであり、その場合メチレンは２つのフェニル環の間リンカーとして作用する）。エチレンは、２つの自由原子価が異なる原子上にあるＣ２アルキルリンカー（−ＣＨ２ＣＨ２−）であってもよい。例えばアミド基は、鎖の内部位置に存在する場合、リンカーとして作用することができる（例えば−ＣＯＮＨ−）。リンカーは、脂肪族鎖を特定の官能基により中断した結果であってもよく、または前記鎖上のメチレン単位を前記官能基により交換した結果であってもよい。例えばリンカーは、最大２個のメチレン単位が−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−により置換されているＣ１〜６脂肪族鎖であってもよい（−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−など）。同じ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−基を定義する代替的手段は、最大２個の−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−部分によって場合により中断されているＣ３アルキル鎖と同様である。環状基が、リンカーを形成していてもよく、例えば１，６−シクロヘキサンジイルが、
【００７１】
【化７】
0005860459.tif 000008
のように、２個のＲ基の間のリンカーであってもよい。追加としてリンカーは、任意の部分または位置で場合により置換されていてもよい。
【００７２】
両方の自由原子価が同一原子内にあり同一置換基に付着されているＲ−ＣＨ＝またはＲ２Ｃ＝タイプの二価基も、可能である。この場合それらは、ＩＵＰＡＣに承認された名称によって呼称されることになる。例えばアルキリデン（例えば、メチリデン（＝ＣＨ２）またはエチリデン（＝ＣＨ−ＣＨ３）など）は、本開示におけるリンカーの定義に包含されない。
【００７３】
本明細書で用いられる用語「保護基」は、多官能基化合物の所望の反応部位１つ以上を一時的に遮断するために用いられる物質を指す。特定の実施形態において、保護基は、以下の特徴の１つ以上または好ましくは全てを有する：ａ）良好な収率で選択的に反応して保護された基質を与え、それが他の反応部位の１つ以上で起こる反応に対して安定していること、およびｂ）再生された官能基を攻撃しない試薬により、良好な収率で選択的に除去可能であること。例示的な保護基は、その全体的内容が参照により本明細書に組み入れられた、Greene, T. W. et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999に詳述されている。本明細書で用いられる用語「窒素保護基」は、多官能基化合物の所望の窒素反応性部位１つ以上を一時的に遮断するために用いられる物質を指す。好ましい窒素保護基も、先に例示された特徴を有しており、特定の例示的窒素保護基は、その全体的内容が参照により本明細書に組み入れられた、Greene, T. W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999内のChapter 7に詳述されている。
【００７４】
本明細書で用いられる用語「交換可能な部分」または「脱離基」は、本明細書において定義された脂肪族または芳香族基と会合していて、求核試薬での求核攻撃により交換に供される基を指す。
【００７５】
本明細書で用いられる「アミドカップリング剤」または「アミドカップリング試薬」は、カルボキシ部分のヒドロキシル部分と反応し、それにより求核攻撃を受け易くされた化合物を意味する。例示的アミドカップリング剤としては、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、ｐｙＢＯＰ（（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート）などが挙げられる。
化合物の実施形態
本発明は、式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を対象とする。
【００７６】
【化８】
0005860459.tif 000009
式Ｉ
【００７７】
（式中、
環Ｂは、フェニル、または環内に窒素原子を１もしくは２個含む６員ヘテロアリール環であり；
ｎは、０〜３から選択される整数であり；
各ＪＢは、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＢまたはＣ３〜８脂環基から選択され；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族および各前記Ｃ３〜８脂環基は、場合により、そして独立してＲ３の最大３例で置換されており；
各ＲＢは、独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜８脂環式から選択され；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族および各前記Ｃ３〜８脂環式環は、場合により、そして独立してＲ３の最大３例で置換されており；
各Ｒ３は、独立してハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から選択され；
Ｘは、Ｎ、Ｃ−ＪＤまたはＣ−Ｈから選択され；
ｏは、０〜３から選択される整数であり；
各ＪＤは、独立してハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＲＤ、−ＳＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８脂環式環、６〜１０員アリール環、４〜８員複素環または５〜１０員ヘテロアリール環から選択され；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５〜１０員ヘテロアリール環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記６〜１０員アリール環、各前記４〜８員複素環および各前記５〜１０員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
各ＲＤは、独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環式環、４〜８員複素環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５〜６員ヘテロアリール環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４〜８員複素環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
各Ｒｄは、独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環式環、４〜８員複素環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され；ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４〜８員複素環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
各Ｒｆは、独立してＣ３〜８脂環式環、４〜８員複素環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され；ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４〜８員複素環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており； 
代わりにＪＤの同じ窒素原子に結合したＲＤの２例は、ＪＤの前記窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含み、ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されているか；または
代わりにＪＤの炭素、酸素もしくは硫黄原子に結合したＲＤの１例および同じＪＤの窒素原子に結合したＲｄの１例は、同じＪＤの前記炭素、酸素もしくは硫黄および前記窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含み、ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
各Ｒ５は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ７−１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、フェニル、またはオキソ基から選択され；ここで各前記フェニル基は、場合により、そして独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の最大３例で置換されており；ここで各前記Ｃ７〜１２アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大３例で置換されており；
各Ｒ６は、独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、Ｃ７〜１２アラルキルまたはＣ３〜８シクロアルキル環から選択され；ここで各前記Ｃ１〜４アルキル、各前記Ｃ２〜４アルケニル、各前記フェニル、各前記Ｃ７〜１２アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大３例で置換されており；
代わりにＲ５の同じ窒素原子に結合したＲ６の２例は、Ｒ５の前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記５〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含むか；または
代わりにＲ５の窒素原子に結合したＲ６の１例および同じＲ５の炭素もしくは硫黄原子に結合したＲ６の１例は、同じＲ５の前記窒素および前記炭素もしくは硫黄原子と一緒になって、５〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記５〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含むか；
または代わりに２個のビシナル環Ｄ原子に付着した２個のＪＤ基が、前記２個のビシナル環Ｄ原子と一緒になって、５〜７員複素環を形成して縮合環Ｄとなり、前記５〜７員複素環は、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで前記５〜７員複素環は、場合により、そして独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、オキソもしくはフェニルの最大３例で置換されており；ここで前記フェニルは、場合により、そして独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）もしくは−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の最大３例で置換されており；
Ｒｃは、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルまたは環Ｃから選択され；
環Ｃは、フェニル環、単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員脂環式環、または単環式４〜１０員複素環であり；ここで前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、前記二環式８〜１０員ヘテロアリール環、または前記単環式４〜１０員複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜４個含み；ここで前記単環式５もしくは６員複素環は、１，３，５−トリアジニル環ではなく、ここで前記フェニル、単環式５〜６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、または単環式４〜１０員複素環は、場合により、そして独立してＪＣの最大３例で置換されており；
各ＪＣは、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＨ、−ＳＲＨ、−Ｎ（ＲＨ）２、Ｃ３〜８脂環式環もしくは４〜８員複素環から選択され；ここで前記４〜８員複素環は、独立してＯ、ＮもしくはＳから選択されるヘテロ原子を１もしくは２個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環および各前記４〜８員複素環は、場合により、そして独立してＲ７の最大３例で置換されているか、または代わりに２個のビシナル環Ｃ原子に付着した２個のＪＣ基が、前記２個のビシナル環Ｃ原子と一緒になって、５〜７員複素環を形成して縮合環Ｃとなり；前記５〜７員複素環は、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子を１〜２個含み；
各ＲＨは、独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜８脂環式環または４〜８員複素環から選択され；ここで各前記４〜８員複素環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４〜８員複素環は、場合により、そして独立してＲ７の最大３例で置換されており；
代わりにＪＣの同じ窒素原子に結合したＲＨの２例は、ＪＣの前記窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含み；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ７の最大３例で置換されているか；または
各Ｒ７は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、もしくはオキソ基から選択され；ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大３例で置換されており；
各Ｒ８は、独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜８シクロアルキル環から選択され；ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大３例で置換されており；
代わりにＲ７の同じ窒素原子に結合したＲ８の２例は、Ｒ７の前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環または５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記５〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯまたはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含み；
ＲＡは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルから選択されるが、
但し、環Ｂが非置換のフェニルで、環Ｄが非置換のピリミジニル（ＸはＮであり、ｏはゼロである）である場合、ＲＣは、メチルまたはエチルでないことを条件とする）。
【００７８】
別の態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を対象とする。
【００７９】
【化９】
0005860459.tif 000010
式Ｉ
【００８０】
（式中、
環Ｂは、フェニル、または環内に窒素原子を１もしくは２個含む６員ヘテロアリール環であり；
ｎは、０〜３から選択される整数であり；
各ＪＢは、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＢまたはＣ３〜８脂環基から選択され；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族および各前記Ｃ３〜８脂環基は、場合により、そして独立してＲ３の最大３例で置換されており；
各ＲＢは、独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜８脂環式から選択され；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族および各前記Ｃ３〜８脂環式環は、場合により、そして独立してＲ３の最大３例で置換されており；
各Ｒ３は、独立してハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から選択され；
Ｘは、Ｎ、Ｃ−ＪＤまたはＣ−Ｈから選択され；
ｏは、０〜３から選択される整数であり；
各ＪＤは、独立してハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＲＤ、−ＳＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８脂環式環、６〜１０員アリール環、４〜８員複素環または５〜１０員ヘテロアリール環から選択され；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５〜１０員ヘテロアリール環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記６〜１０員アリール環、各前記４〜８員複素環および各前記５〜１０員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
各ＲＤは、独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環式環、４〜８員複素環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５〜６員ヘテロアリール環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４〜８員複素環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
各Ｒｄは、独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環式環、４〜８員複素環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され；ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４〜８員複素環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
各Ｒｆは、独立してＣ３〜８脂環式環、４〜８員複素環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され；ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４〜８員複素環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
代わりにＪＤの同じ窒素原子に結合したＲＤの２例は、ＪＤの前記窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含み、ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されているか；または
代わりにＪＤの炭素、酸素もしくは硫黄原子に結合したＲＤの１例および同じＪＤの窒素原子に結合したＲｄの１例は、同じＪＤの前記炭素、酸素もしくは硫黄および前記窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含み、ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
各Ｒ５は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、フェニル、またはオキソ基から選択され；ここで各前記フェニル基は、場合により、そして独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の最大３例で置換されており；ここで各前記Ｃ７−１２アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大３例で置換されており；
各Ｒ６は、独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、Ｃ７〜１２アラルキルまたはＣ３〜８シクロアルキル環から選択され；ここで各前記Ｃ１〜４アルキル、各前記Ｃ２〜４アルケニル、各前記フェニル、各前記Ｃ７〜１２アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大３例で置換されており；
代わりにＲ５の同じ窒素原子に結合したＲ６の２例は、Ｒ５の前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記５〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含むか；または
代わりにＲ５の窒素原子に結合したＲ６の１例および同じＲ５の炭素もしくは硫黄原子に結合したＲ６の１例は、同じＲ５の前記窒素および前記炭素もしくは硫黄原子と一緒になって、５〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記５〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含むか；
または代わりに２個のビシナル環Ｄ原子に付着した２個のＪＤ基が、前記２個のビシナル環Ｄ原子と一緒になって、５〜７員複素環を形成して縮合環Ｄとなり、前記５〜７員複素環は、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで前記５〜７員複素環は、場合により、そして独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）もしくはオキソの最大３例で置換されており；
Ｒｃは、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルまたは環Ｃから選択され；
環Ｃは、フェニル環、単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員脂環式環、または単環式４〜１０員複素環であり；ここで前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、前記二環式８〜１０員ヘテロアリール環、または前記単環式４〜１０員複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜４個含み；ここで前記フェニル、単環式５〜６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、または単環式４〜１０員複素環は、場合により、そして独立してＪＣの最大３例で置換されており；
各ＪＣは、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＨ、−ＳＲＨ、−Ｎ（ＲＨ）２、Ｃ３〜８脂環式環もしくは４〜８員複素環から選択され；ここで前記４〜８員複素環は、独立してＯ、ＮもしくはＳから選択されるヘテロ原子を１もしくは２個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環および各前記４〜８員複素環は、場合により、そして独立してＲ７の最大３例で置換されているか；または代わりに２個のビシナル環Ｃ原子に付着した２個のＪＣ基が、前記２個のビシナル環Ｃ原子と一緒になって、５〜７員複素環を形成して縮合環Ｃとなり；前記５〜７員複素環は、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子を１〜２個含み；
各ＲＨは、独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜８脂環式環または４〜８員複素環から選択され；ここで各前記４〜８員複素環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み、ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４〜８員複素環は、場合により、そして独立してＲ７の最大３例で置換されており；
代わりにＪＣの同じ窒素原子に結合したＲＨの２例は、ＪＣの前記窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含み、ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ７の最大３例で置換されているか；または
各Ｒ７は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、もしくはオキソ基から選択され；ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大３例で置換されており；
各Ｒ８は、独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜８シクロアルキル環から選択され；ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大３例で置換されており；
代わりにＲ７の同じ窒素原子に結合したＲ８の２例は、Ｒ７の前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環または５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記５〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯまたはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含み；
ＲＡは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルから選択されるが、
但し、環Ｂが非置換のフェニルで、環Ｄが非置換のピリミジニル（ＸはＮであり、ｏはゼロである）である場合、ＲＣは、メチルまたはエチルでないことを条件とする）。
【００８１】
別の態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を対象とする。
【００８２】
【化１０】
0005860459.tif 000011
式Ｉ
【００８３】
（式中、
環Ｂは、フェニル、または環内に窒素原子を１もしくは２個含む６員ヘテロアリール環であり；
ｎは、０〜３から選択される整数であり；
各ＪＢは、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＢまたはＣ３〜８脂環基から選択され；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族および各前記Ｃ３〜８脂環基は、場合により、そして独立してＲ３の最大３例で置換されており；
各ＲＢは、独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜８脂環式から選択され；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族および各前記Ｃ３〜８脂環式環は、場合により、そして独立してＲ３の最大３例で置換されており；
各Ｒ３は、独立してハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から選択され；
Ｘは、Ｎ、Ｃ−ＪＤまたはＣ−Ｈから選択され；
ｏは、０〜３から選択される整数であり；
各ＪＤは、独立してハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＲＤ、−ＳＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８脂環式環、６〜１０員アリール環、４〜８員複素環または５〜１０員ヘテロアリール環から選択され；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５〜１０員ヘテロアリール環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記６〜１０員アリール環、各前記４〜８員複素環および各前記５〜１０員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
各ＲＤは、独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環式環、４〜８員複素環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５〜６員ヘテロアリール環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４〜８員複素環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
各Ｒｄは、独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環式環、４〜８員複素環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され；ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４〜８員複素環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
各Ｒｆは、独立してＣ３〜８脂環式環、４〜８員複素環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され；ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４〜８員複素環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
代わりにＪＤの同じ窒素原子に結合したＲＤの２例は、ＪＤの前記窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含み、ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されているか；または
代わりにＪＤの炭素、酸素もしくは硫黄原子に結合したＲＤの１例および同じＪＤの窒素原子に結合したＲｄの１例は、同じＪＤの前記炭素、酸素もしくは硫黄および前記窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含み、ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
各Ｒ５は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、フェニル、またはオキソ基から選択され；ここで各前記フェニル基は、場合により、そして独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の最大３例で置換されており；ここで各前記Ｃ７〜１２アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大３例で置換されており；
各Ｒ６は、独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、Ｃ７〜１２アラルキルまたはＣ３〜８シクロアルキル環から選択され；ここで各前記Ｃ１〜４アルキル、各前記Ｃ２〜４アルケニル、各前記フェニル、各前記Ｃ７〜１２アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大３例で置換されており；
代わりにＲ５の同じ窒素原子に結合したＲ６の２例は、Ｒ５の前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記５〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含むか；または
代わりにＲ５の窒素原子に結合したＲ６の１例および同じＲ５の炭素もしくは硫黄原子に結合したＲ６の１例は、同じＲ５の前記窒素および前記炭素もしくは硫黄原子と一緒になって、５〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記５〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含むか；
または代わりに２個のビシナル環Ｄ原子に付着した２個のＪＤ基が、前記２個のビシナル環Ｄ原子と一緒になって、５〜７員複素環を形成して縮合環Ｄとなり、前記５〜７員複素環は、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで前記５〜７員複素環は、場合により、そして独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）もしくはオキソの最大３例で置換されており；
Ｒｃは、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルまたは環Ｃから選択され；
環Ｃは、フェニル環、単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員脂環式環、または単環式４〜１０員複素環であり；ここで前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、前記二環式８〜１０員ヘテロアリール環、または前記単環式４〜１０員複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜４個含み；ここで前記単環式５もしくは６員複素環は、１，３，５−トリアジニル環ではなく、ここで前記フェニル、単環式５〜６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、または単環式４〜１０員複素環は、場合により、そして独立してＪＣの最大３例で置換されており；
各ＪＣは、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＨ、−ＳＲＨ、−Ｎ（ＲＨ）２、Ｃ３〜８脂環式環もしくは４〜８員複素環から選択され；ここで前記４〜８員複素環は、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子を１もしくは２個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環および各前記４〜８員複素環は、場合により、そして独立してＲ７の最大３例で置換されているか、または代わりに２個のビシナル環Ｃ原子に付着した２個のＪＣ基が、前記２個のビシナル環Ｃ原子と一緒になって、５〜７員複素環を形成して縮合環Ｃとなり；前記５〜７員複素環は、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子を１〜２個含み；
各ＲＨは、独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜８脂環式環または４〜８員複素環から選択され；ここで各前記４〜８員複素環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４〜８員複素環は、場合により、そして独立してＲ７の最大３例で置換されており；
代わりにＪＣの同じ窒素原子に結合したＲＨの２例は、ＪＣの前記窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含み；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ７の最大３例で置換されているか；または
各Ｒ７は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、もしくはオキソ基から選択され；ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大３例で置換されており；
各Ｒ８は、独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜８シクロアルキル環から選択され；ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大３例で置換されており；
代わりにＲ７の同じ窒素原子に結合したＲ８の２例は、Ｒ７の前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環または５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記５〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯまたはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含み；
ＲＡは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルから選択されるが、
但し、環Ｂが非置換のフェニルで、環Ｄが非置換のピリミジニル（ＸはＮであり、ｏはゼロである）である場合、ＲＣは、メチルまたはエチルでないことを条件とする）。
【００８４】
別の態様において、本発明は、式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を対象とする。
【００８５】
【化１１】
0005860459.tif 000012
式Ｉ
【００８６】
（式中、
環Ｂは、フェニル、または環内に窒素原子を１もしくは２個含む６員ヘテロアリール環であり；
ｎは、０〜３から選択される整数であり；
各ＪＢは、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＢまたはＣ３〜８脂環基から選択され；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族および各前記Ｃ３〜８脂環基は、場合により、そして独立してＲ３の最大３例で置換されており；
各ＲＢは、独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族またはＣ３〜８脂環式から選択され；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族および各前記Ｃ３〜８脂環式環は、場合により、そして独立してＲ３の最大３例で置換されており；
各Ｒ３は、独立してハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）から選択され；
Ｘは、Ｎ、Ｃ−ＪＤまたはＣ−Ｈから選択され；
ｏは、０〜３から選択される整数であり；
各ＪＤは、独立してハロゲン、−ＮＯ２、−ＯＲＤ、−ＳＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、−ＣＮ、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−ＲＤ、Ｃ３〜８脂環式環、６〜１０員アリール環、４〜８員複素環または５〜１０員ヘテロアリール環から選択され；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５〜１０員ヘテロアリール環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記６〜１０員アリール環、各前記４〜８員複素環および各前記５〜１０員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
各ＲＤは、独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環式環、４〜８員複素環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５〜６員ヘテロアリール環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４〜８員複素環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
各Ｒｄは、独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族、−（Ｃ１〜６脂肪族）−Ｒｆ、Ｃ３〜８脂環式環、４〜８員複素環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され；ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４〜８員複素環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
各Ｒｆは、独立してＣ３〜８脂環式環、４〜８員複素環、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリール環から選択され；ここで各前記複素環および各前記ヘテロアリール環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４〜８員複素環、各前記フェニルおよび各前記５〜６員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており； 
代わりにＪＤの同じ窒素原子に結合したＲＤの２例は、ＪＤの前記窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含み、ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されているか；または
代わりにＪＤの炭素、酸素もしくは硫黄原子に結合したＲＤの１例および同じＪＤの窒素原子に結合したＲｄの１例は、同じＪＤの前記炭素、酸素もしくは硫黄、および前記窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含み、ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ５の最大３例で置換されており；
各Ｒ５は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ７〜１２アラルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｒ６、フェニル、またはオキソ基から選択され；ここで各前記フェニル基は、場合により、そして独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の最大３例で置換されており、ここで各前記Ｃ７〜１２アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大３例で置換されており；
各Ｒ６は、独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フェニル、Ｃ７〜１２アラルキルまたはＣ３〜８シクロアルキル環から選択され；ここで各前記Ｃ１〜４アルキル、各前記Ｃ２〜４アルケニル、各前記フェニル、各前記Ｃ７〜１２アラルキルおよび各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大３例で置換されており；
代わりにＲ５の同じ窒素原子に結合したＲ６の２例は、Ｒ５の前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記５〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含むか；または
代わりにＲ５の窒素原子に結合したＲ６の１例および同じＲ５の炭素もしくは硫黄原子に結合したＲ６の１例は、同じＲ５の前記窒素および前記炭素もしくは硫黄原子と一緒になって、５〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記５〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含むか；
または代わりに２個のビシナル環Ｄ原子に付着した２個のＪＤ基が、前記２個のビシナル環Ｄ原子と一緒になって、５〜７員複素環を形成して縮合環Ｄとなり、前記５〜７員複素環は、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで前記５〜７員複素環は、場合により、そして独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）、オキソもしくはフェニルの最大３例で置換されており；ここで前記フェニルは、場合により、そして独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）もしくは−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）の最大３例で置換されており；
Ｒｃは、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルまたは環Ｃから選択され；
環Ｃは、フェニル環、単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員脂環式環、または単環式４〜１０員複素環であり；ここで前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環、前記二環式８〜１０員ヘテロアリール環、または前記単環式４〜１０員複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜４個含み；ここで前記単環式５もしくは６員ヘテロアリール環は、１，３，５−トリアジニル環ではなく、ここで前記フェニル、単環式５〜６員ヘテロアリール環、二環式８〜１０員ヘテロアリール環、または単環式４〜１０員複素環は、場合により、そして独立してＪＣの最大３例で置換されており；
各ＪＣは、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＲＨ、−ＳＲＨ、−Ｎ（ＲＨ）２、Ｃ３〜８脂環式環もしくは４〜８員複素環から選択され；ここで前記４〜８員複素環は、独立してＯ、ＮもしくはＳから選択されるヘテロ原子を１もしくは２個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環および各前記４〜８員複素環は、場合により、そして独立してＲ７の最大３例で置換されているか、または代わりに２個のビシナル環Ｃ原子に付着した２個のＪＣ基が、前記２個のビシナル環Ｃ原子と一緒になって、５〜７員複素環を形成して縮合環Ｃとなり；前記５〜７員複素環は、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子を１〜２個含み；
各ＲＨは、独立して水素、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜８脂環式環または４〜８員複素環から選択され；ここで各前記４〜８員複素環は、独立してＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含み；ここで各前記Ｃ１〜６脂肪族、各前記Ｃ３〜８脂環式環、各前記４〜８員複素環は、場合により、そして独立してＲ７の最大３例で置換されており；
代わりにＪＣの同じ窒素原子に結合したＲＨの２例は、ＪＣの前記窒素原子と一緒になって、４〜８員複素環もしくは５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含み；ここで各前記４〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、そして独立してＲ７の最大３例で置換されているか；または
各Ｒ７は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル環、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、もしくはオキソ基から選択され；ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大３例で置換されており；
各Ｒ８は、独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜８シクロアルキル環から選択され；ここで各前記シクロアルキル基は、場合により、そして独立してハロゲンの最大３例で置換されており；
代わりにＲ７の同じ窒素原子に結合したＲ８の２例は、Ｒ７の前記窒素原子と一緒になって、５〜８員複素環または５員ヘテロアリール環を形成しており；ここで各前記５〜８員複素環および各前記５員ヘテロアリール環は、場合により、独立してＮ、ＯまたはＳから選択される追加のヘテロ原子を最大２個含み；
ＲＡは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルから選択されるが、
但し、環Ｂが非置換のフェニルで、環Ｄが非置換のピリミジニル（ＸはＮであり、ｏはゼロである）である場合、ＲＣは、メチルまたはエチルでないことを条件とする）。
【００８７】
式Ｉの幾つかの実施形態において、環Ｂは、フェニルである。幾つかの実施形態において、前記フェニル環は、非置換であり、ｎ＝０である。別の実施形態において、環Ｂは、置換されているフェニルであり、ｎは、１〜３から選択される整数である。
【００８８】
環Ｂが置換されているフェニルである、式Ｉの幾つかの実施形態において、各ＪＢは、独立してハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族または−ＯＲＢから選択される。幾つかの実施形態において、各ＪＢは、独立してハロゲン原子から選択される。幾つかの実施形態において、ＪＢが、独立してハロゲン原子から選択される場合、各ＪＢは、独立してフルオロもしくはクロロから選択することができ、またはＪＢは、フルオロである。別の実施形態において、各ＪＢは、独立してＣ１〜６脂肪族から選択される。幾つかの実施形態において、各ＪＢは、メチルまたはエチルである。別の実施形態において、各ＪＢは、メチルである。環Ｂが置換されているフェニルである、式Ｉの更に別の実施形態において、各ＪＢは、独立して−ＯＲＢ（式中、各ＲＢは、水素またはＣ１〜６アルキルである）から選択される。幾つかの実施形態において、各ＲＢは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【００８９】
環Ｂが置換されているフェニルである、先の実施形態の幾つかにおいて、ｎは、１または２であり、各ＪＢは、独立してフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシから選択される。式Ｉの別の実施形態において、環Ｂは、６員ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、ｎ＝０であり、６員ヘテロアリール環は、非置換である。別の実施形態において、環Ｂは、置換されているピリジル環であり、ｎは、１〜３から選択される整数である。別の実施形態において、環Ｂは、置換されているピリミジニル環であり、ｎは、１〜３から選択される。環Ｂが置換されているピリジンまたはピリミジンである、先の実施形態の幾つかにおいて、ｎは、１または２であり、各ＪＢは、独立してフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシから選択される。
【００９０】
式Ｉの幾つかの実施形態において、少なくとも１つのＪＢは、環Ｂとピラゾリル環の間のメチレンリンカーの付着点に対してオルトにある。幾つかの実施形態において、前記オルトＪＢは、独立してハロゲン原子から選択される。別の実施形態において、前記オルトＪＢは、フルオロまたはクロロから選択される。更なる実施形態において、前記オルトＪＢは、フルオロである。
【００９１】
式Ｉの幾つかの実施形態において、環ＤにおけるＸは、Ｃ−ＪＤまたはＣ−Ｈである。別の実施形態において、環ＤにおけるＸは、Ｎである。
【００９２】
式Ｉの幾つかの実施形態において、環Ｄは、非置換であり、ｏは、０である。式Ｉの別の実施形態において、ｏは、１〜３から選択される整数である。
【００９３】
環Ｄが置換されている、式Ｉのそれらの実施形態において、各ＪＤは、独立してハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、−ＳＲＤ、−ＯＲＤまたは場合により置換されているＣ３〜８脂環式環から選択される。別の実施形態において、各ＪＤは、独立してハロゲン原子から選択される。更に別の実施形態において、各ＪＤは、クロロまたはフルオロから選択される。幾つかの実施形態において、各ＪＤは、独立してＣ１〜６脂肪族またはＣ３〜８脂環式環から選択される。別の実施形態において、各ＪＤは、メチル、エチル、プロピル、シクロブチル、シクロプロピルまたはイソプロピルから選択される。更なる実施形態において、各ＪＤは、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。式Ｉの別の実施形態において、各ＪＤは、独立して−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤまたは−ＯＲＤから選択される。幾つかの実施形態において、各Ｒｄは、独立してＣ１〜４アルキルまたは水素から選択され、各ＲＤは、独立して水素またはＣ１〜４アルキルから選択される。別の実施形態において、各Ｒｄは、独立して水素またはメチルから選択され、各ＲＤは、独立して水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される。更に別の実施形態において、各Ｒｄおよび各ＲＤは、独立して水素またはメチルから選択される。環Ｄが置換されている、先の実施形態の幾つかにおいて、ｏは、１である。別の実施形態において、ｏは、２である。別の実施形態において、ｏは、３である。
【００９４】
環Ｄが置換されている、式Ｉの幾つかの実施形態において、ｏは、１、２または３であり、各ＪＤは、独立してメチル、フルオロ、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２または−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ（式中、各Ｒｄおよび各ＲＤは、独立して水素またはメチルから選択される）から選択される。
【００９５】
式Ｉの幾つかの実施形態において、ＲＣは、−ＣＮである。
【００９６】
式Ｉの別の実施形態において、ＲＣは、Ｃ１〜６アルキルである。幾つかの実施形態において、ＲＣは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルから選択される。
【００９７】
式Ｉの更に別の実施形態において、ＲＣは、環Ｃである。
【００９８】
式の幾つかの実施形態において、ＲＣは、フェニル環、単環式５〜６員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員脂環式環または単環式４〜１０員複素環であり、それらのそれぞれは、場合により、そして独立してＪＣの最大６例で置換されている。式Ｉの別の実施形態において、環Ｃは、フェニル環、単環式５〜６員ヘテロアリール環、単環式３〜６員脂環式環または単環式４〜６員複素環であり、それらのそれぞれは、場合により、そして独立してＪＣの最大３例で置換されている。
【００９９】
式Ｉの幾つかの実施形態において、ＲＣは、場合により、そして独立してＪＣの最大２例で置換されている単環式３〜６員脂環式環である。別の実施形態において、環Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。式Ｉの別の実施形態において、ＲＣは、環Ｃであり、それはＪＣの１〜３例により置換されている４員脂環式環、ＪＣの１〜４例により置換されている５員脂環式環またはＪＣの１〜５例により置換されている６員脂環式環であり、各ＪＣは、独立してハロゲンまたはＣ１〜６脂肪族から選択される。
【０１００】
式Ｉの別の実施形態において、ＲＣは、場合により、そして独立してＪＣの最大５例で置換されているフェニルである。幾つかの実施形態において、環Ｃは、フェニルであり、それは、非置換である。別の実施形態において、それは、ＪＣの１〜３例により置換されており、各ＪＣは、独立してハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、−ＮＨ２、−ＣＮまたは−Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）から選択される。別の実施形態において、各ＪＣは、独立してハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される。更に別の実施形態において、環Ｃは、ＪＣの１〜２例により置換されているフェニルであり、各ＪＣは、フルオロ、クロロ、メチル、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３から選択される。
【０１０１】
式Ｉの更に別の実施形態において、ＲＣは、場合により、そして独立してＪＣの最大５例で置換されている５〜６員ヘテロアリール環である。幾つかの実施形態において、前記５〜６員ヘテロアリール環は、非置換である。別の実施形態において、それは、ＪＣの１〜３例により置換されている。これらの実施形態の幾つかにおいて、５〜６員ヘテロアリール環は、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択することができる。別の実施形態において、ヘテロアリール環Ｃは、フラニル、チエニル、チアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジン−３−イルから選択される。更に別の実施形態において、ヘテロアリール環Ｃは、チエニル、チアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルまたはピリジニルから選択される。更なる実施形態において、前記５〜６員ヘテロアリール環は、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チエン−３−イル、チエン−２−イル、チアゾル−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イルまたはピリミジン−４−イルから選択され、ＪＣの最大２例で場合により置換されている。
【０１０２】
式Ｉの幾つかの実施形態において、環Ｃは、５〜６員ヘテロアリール環であり、それは、ＪＣの１〜５例により置換されており、ここで各ＪＣは、独立してハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＮ、−ＮＨ２または−Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）から選択される。別の実施形態において、環Ｃは、ＪＣの１〜３例により置換されているチエニルまたはピリジニルであり、各ＪＣは、独立してハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、−ＮＨ２または−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される。更に別の実施形態において、環Ｃは、ＪＣの１〜３例により置換されており、各ＪＣは、独立してＣ１〜６脂肪族から選択される。更なる実施形態において、前記Ｃ１〜６脂肪族は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される。更に別の実施形態において、環Ｃは、ＪＣの１〜３例により置換されており、各ＪＣは、独立してハロゲン原子、−ＮＨ２、メチルまたは−ＯＣＨ３から選択される。別の実施形態において、環Ｃは、５〜６員ヘテロアリールであり、それは、ＪＣの１〜２例により置換されており、各ＪＣは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、−ＣＮ、−ＮＨ２または−ＯＣＨ３から選択される。
【０１０３】
式Ｉの幾つかの実施形態において、環Ｃは、二環式７〜１０員ヘテロアリール環である。別の実施形態において、環Ｃは、ベンゾフラン−２−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチエニルまたはインドリルである。更に別の実施形態において、環Ｃは、ベンゾフラン−２−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはベンゾチエニルである。
【０１０４】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、構造式II：
【０１０５】
【化１２】
0005860459.tif 000013
式II
により表される。
【０１０６】
式IIの幾つかの実施形態において、環ＤにおけるＸは、Ｃ−Ｈである。別の実施形態において、環ＤにおけるＸは、Ｎである。
【０１０７】
式IIの幾つかの実施形態において、環Ｄは、非置換であり、ｏは、０である。式IIの別の実施形態において、ｏは、１〜３の整数である。
【０１０８】
環Ｄが置換されている、式IIのそれらの実施形態において、各ＪＤは、独立してハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、−ＳＲＤ、−ＯＲＤまたは場合により置換されているＣ３〜８脂環式環から選択される。別の実施形態において、各ＪＤは、独立してハロゲン原子から選択される。更に別の実施形態において、各ＪＤは、クロロまたはフルオロから選択される。幾つかの実施形態において、各ＪＤは、独立してＣ１〜６脂肪族またはＣ３〜８脂環式環から選択される。別の実施形態において、各ＪＤは、メチル、エチル、プロピル、シクロブチル、シクロプロピルまたはイソプロピルから選択される。更なる実施形態において、各ＪＤは、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。式IIの別の実施形態において、各ＪＤは、独立して−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤまたは−ＯＲＤから選択される。幾つかの実施形態において、各Ｒｄは、独立してＣ１〜４アルキルまたは水素から選択され、各ＲＤは、独立して水素またはＣ１〜４アルキルから選択される。別の実施形態において、各Ｒｄは、独立して水素またはメチルから選択され、各ＲＤは、独立して水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される。更に別の実施形態において、各Ｒｄおよび各ＲＤは、独立して水素またはメチルから選択される。環Ｄが置換されている、先の実施形態の幾つかにおいて、ｏは、１である。別の実施形態において、ｏは、２である。別の実施形態において、ｏは、３である。
【０１０９】
環Ｄが置換されている、式IIの幾つかの実施形態において、ｏは、１、２または３であり、各ＪＤは、独立してメチル、フルオロ、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２または−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ（式中、各Ｒｄおよび各ＲＤは、独立して水素またはメチルから選択される）から選択される。
【０１１０】
式IIの幾つかの実施形態において、ＲＣは、−ＣＮである。
【０１１１】
式IIの別の実施形態において、ＲＣは、Ｃ１〜６アルキルである。幾つかの実施形態において、ＲＣは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルから選択される。式IIの更に別の実施形態において、ＲＣは、環Ｃである。
【０１１２】
式IIの幾つかの実施形態において、ＲＣは、フェニル環、単環式５〜６員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員脂環式環または単環式４〜１０員複素環であり、それらのそれぞれは、場合により、そして独立してＪＣの最大６例で置換されている。式IIの別の実施形態において、環Ｃは、フェニル環、単環式５〜６員ヘテロアリール環、単環式３〜６員脂環式環または単環式４〜６員複素環であり、それらのそれぞれは、場合により、そして独立してＪＣの最大３例で置換されている。
【０１１３】
式IIの幾つかの実施形態において、ＲＣは、場合により、そして独立してＪＣの最大２例で置換されている、単環式３〜６員脂環式環である。別の実施形態において、環Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。式IIの別の実施形態において、ＲＣは、環Ｃであり、それはＪＣの１〜３例により置換されている４員脂環式環、ＪＣの１〜４例により置換されている５員脂環式環またはＪＣの１〜５例により置換されている６員脂環式環であり、各ＪＣは、独立してハロゲンまたはＣ１〜６脂肪族から選択される。
【０１１４】
式IIの別の実施形態において、ＲＣは、場合により、そして独立してＪＣの最大５例で置換されているフェニルである。幾つかの実施形態において、環Ｃは、フェニルであり、それは、非置換である。別の実施形態において、それは、ＪＣの１〜３例により置換されており、各ＪＣは、独立してハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、−ＮＨ２、−ＣＮまたは−Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）から選択される。別の実施形態において、各ＪＣは、独立してハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される。更に別の実施形態において、環Ｃは、ＪＣの１〜２例により置換されているフェニルであり、各ＪＣは、フルオロ、クロロ、メチル、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３から選択される。
【０１１５】
式IIの更に別の実施形態において、ＲＣは、５〜６員ヘテロアリール環であり、場合により、そして独立してＪＣの最大５例で置換されている。幾つかの実施形態において、前記５〜６員ヘテロアリール環は、非置換である。別の実施形態において、それは、ＪＣの１〜３例により置換されている。これらの実施形態の幾つかにおいて、５〜６員ヘテロアリール環は、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択することができる。別の実施形態において、ヘテロアリール環Ｃは、フラニル、チエニル、チアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジン−３−イルから選択される。更に別の実施形態において、ヘテロアリール環Ｃは、チエニル、チアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルまたはピリジニルから選択される。更なる実施形態において、前記５〜６員ヘテロアリール環は、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チエン−３−イル、チエン−２−イル、チアゾル−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イルまたはピリミジン−４−イルから選択され、ＪＣの最大２例で場合により置換されている。
【０１１６】
式IIの幾つかの実施形態において、環Ｃは、５〜６員ヘテロアリール環であり、それは、ＪＣの１〜５例により置換されており、各ＪＣは、独立してハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＮ、−ＮＨ２または−Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）から選択される。別の実施形態において、環Ｃは、ＪＣの１〜３例により置換されているチエニルまたはピリジニルであり、各ＪＣは、独立してハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族−ＮＨ２または−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される。更に別の実施形態において、環Ｃは、ＪＣの１〜３例により置換されており、各ＪＣは、独立してＣ１〜６脂肪族から選択される。更なる実施形態において、前記Ｃ１〜６脂肪族は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される。更に別の実施形態において、環Ｃは、ＪＣの１〜３例により置換されており、各ＪＣは、独立してハロゲン原子、−ＮＨ２、メチルまたは−ＯＣＨ３から選択される。別の実施形態において、環Ｃは、５〜６員ヘテロアリールであり、それは、ＪＣの１〜２例により置換されており、各ＪＣは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、−ＣＮ、−ＮＨ２または−ＯＣＨ３から選択される。
【０１１７】
式IIの幾つかの実施形態において、環Ｃは、二環式７〜１０員ヘテロアリール環である。別の実施形態において、環Ｃは、ベンゾフラン−２−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチエニルまたはインドリルである。更に別の実施形態において、環Ｃは、ベンゾフラン−２−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはベンゾチエニルである。
【０１１８】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、構造式IIIまたはIV：
【０１１９】
【化１３】
0005860459.tif 000014
式III                        式IV
により表される。
【０１２０】
式IIIおよび式IVの幾つかの実施形態において、ｏは、０であり、ＪＤは、存在しない。式IIIおよび式IVの別の実施形態において、ｏは、１〜３の整数である。
【０１２１】
環Ｄが置換されている、式IIIおよび式IVのそれらの実施形態において、各ＪＤは、独立してハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、−ＳＲＤ、−ＯＲＤまたは場合により置換されているＣ３〜８脂環式環から選択される。別の実施形態において、各ＪＤは、独立してハロゲン原子から選択される。更に別の実施形態において、各ＪＤは、クロロまたはフルオロから選択される。幾つかの実施形態において、各ＪＤは、独立してＣ１〜６脂肪族またはＣ３〜８脂環式環から選択される。別の実施形態において、各ＪＤは、メチル、エチル、プロピル、シクロブチル、シクロプロピルまたはイソプロピルから選択される。更なる実施形態において、各ＪＤは、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。式IIIおよび式IVの別の実施形態において、各ＪＤは、独立して−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤまたは−ＯＲＤから選択される。幾つかの実施形態において、各Ｒｄは、独立してＣ１〜４アルキルまたは水素から選択され、各ＲＤは、独立して水素またはＣ１〜４アルキルから選択される。別の実施形態において、各Ｒｄは、独立して水素またはメチルから選択され、各ＲＤは、独立して水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される。更に別の実施形態において、各Ｒｄおよび各ＲＤは、独立して水素またはメチルから選択される。環Ｄが置換されている、先の実施形態の幾つかにおいて、ｏは、１である。別の実施形態において、ｏは、２または３である。
【０１２２】
環Ｄが置換されている、式IIIおよび式IVの幾つかの実施形態において、ｏは、１、２または３であり、各ＪＤは、独立してメチル、フルオロ、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２または−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ（式中、各Ｒｄおよび各ＲＤは、独立して水素またはメチルから選択される）から選択される。
【０１２３】
式IIIおよび式IVの幾つかの実施形態において、ＲＣは、−ＣＮである。
【０１２４】
式IIIおよび式IVの別の実施形態において、ＲＣは、Ｃ１〜６アルキルである。幾つかの実施形態において、ＲＣは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルから選択される。式IIIおよび式IVの更に別の実施形態において、ＲＣは、環Ｃである。
【０１２５】
式IIIおよび式IVの幾つかの実施形態において、ＲＣは、フェニル環、単環式５〜６員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員脂環式環または単環式４〜１０員複素環であり、それらのそれぞれは、場合により、そして独立してＪＣの最大６例で置換されている。式IIの別の実施形態において、環Ｃは、フェニル環、単環式５〜６員ヘテロアリール環、単環式３〜６員脂環式環または単環式４〜６員複素環であり、それらのそれぞれは、場合により、そして独立してＪＣの最大３例で置換されている。
【０１２６】
式IIIおよび式IVの幾つかの実施形態において、ＲＣは、場合により、そして独立してＪＣの最大２例で置換されている、単環式３〜６員脂環式環である。別の実施形態において、環Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。式IIIおよび式IVの別の実施形態において、ＲＣは、環Ｃであり、それはＪＣの１〜３例により置換されている４員脂環式環、ＪＣの１〜４例により置換されている５員脂環式環またはＪＣの１〜５例により置換されている６員脂環式環であり、ここで各ＪＣは、独立してハロゲンまたはＣ１〜６脂肪族から選択される。
【０１２７】
式IIIおよび式IVの別の実施形態において、ＲＣは、場合により、そして独立してＪＣの最大５例で置換されているフェニルである。幾つかの実施形態において、環Ｃは、フェニルであり、それは、非置換である。別の実施形態において、それは、ＪＣの１〜３例により置換されており、各ＪＣは、独立してハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、−ＮＨ２、−ＣＮまたは−Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）から選択される。別の実施形態において、各ＪＣは、独立してハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される。更に別の実施形態において、環Ｃは、ＪＣの１〜２例により置換されているフェニルであり、各ＪＣは、フルオロ、クロロ、メチル、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３から選択される。
【０１２８】
式IIIおよび式IVの更に別の実施形態において、ＲＣは、５〜６員ヘテロアリール環であり、場合により、そして独立してＪＣの最大５例で置換されている。幾つかの実施形態において、前記５〜６員ヘテロアリール環は、非置換である。別の実施形態において、それは、ＪＣの１〜３例により置換されている。これらの実施形態の幾つかにおいて、５〜６員ヘテロアリール環は、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択することができる。式IIIおよび式IVの別の実施形態において、ＲＣは、場合により、そして独立してＪＣの最大５例で置換されているオキサゾリルである。別の実施形態において、ヘテロアリール環Ｃは、フラニル、チエニル、チアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジン−３−イルから選択される。更に別の実施形態において、ヘテロアリール環Ｃは、チエニル、チアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルまたはピリジニルから選択される。更なる実施形態において、前記５〜６員ヘテロアリール環は、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チエン−３−イル、チエン−２−イル、チアゾル−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イルまたはピリミジン−４−イルから選択され、ＪＣの最大２例で場合により置換されている。
【０１２９】
式IVの別の実施形態において、ＲＣは、場合により、そして独立してＪＣの最大５例で置換されているオキサゾリルである。これらの実施形態において、ＪＤは、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤまたは−Ｎ（ＲＤ）２であってもよい。
【０１３０】
式IIIおよび式IVの幾つかの実施形態において、環Ｃは、５〜６員ヘテロアリール環であり、それは、ＪＣの１〜５例により置換されており、各ＪＣは、独立してハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＮ、−ＮＨ２または−Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）から選択される。別の実施形態において、環Ｃは、ＪＣの１〜３例により置換されているチエニルまたはピリジニルであり、各ＪＣは、独立してハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族−ＮＨ２または−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される。更に別の実施形態において、環Ｃは、ＪＣの１〜３例により置換されており、各ＪＣは、独立してＣ１〜６脂肪族から選択される。更なる実施形態において、前記Ｃ１〜６脂肪族は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される。更に別の実施形態において、環Ｃは、ＪＣの１〜３例により置換されており、各ＪＣは、独立してハロゲン原子、−ＮＨ２、メチルまたは−ＯＣＨ３から選択される。別の実施形態において、環Ｃは、５〜６員ヘテロアリールであり、それは、ＪＣの１または２例により置換されており、各ＪＣは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、−ＣＮ、−ＮＨ２または−ＯＣＨ３から選択される。
【０１３１】
式IIIおよび式IVの幾つかの実施形態において、環Ｃは、二環式７〜１０員ヘテロアリール環である。別の実施形態において、環Ｃは、ベンゾフラン−２−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチエニルまたはインドリルである。更に別の実施形態において、環Ｃは、ベンゾフラン−２−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはベンゾチエニルである。
【０１３２】
式IIIおよび式IVの幾つかの実施形態において、ＪＤは、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤもしくは−Ｎ（ＲＤ）２であるか、または２個のビシナル環Ｄ原子に付着された２個のＪＤ基は、前記２個のビシナル環Ｄ原子と一緒になって、独立してＮ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子を１〜３個含む５員複素環を形成して縮合環Ｄとなり、ここで前記５員複素環は、場合により、そして独立してハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４ハロアルキル）もしくはオキソの最大３例で置換されている。
【０１３３】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、構造式ＶＡ〜ＶＦ：
【０１３４】
【化１４】
0005860459.tif 000015
【０１３５】
（式中、円で囲まれた文字Ｃの記号は、環Ｃを表し、Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルキル基であり、環Ｃは、フェニル、ピリジン、チオフラニル、フラニル、チアゾリル、４〜６員脂環式環または４〜６員複素環である）の１つにより表される。
【０１３６】
式ＶＡ〜ＶＦの幾つかの実施形態において、各ＪＤは、独立してハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ、−ＳＲＤ、−ＯＲＤまたは場合により置換されているＣ３〜８脂環式環から選択される。別の実施形態において、各ＪＤは、独立してハロゲン原子から選択される。更に別の実施形態において、各ＪＤは、クロロまたはフルオロから選択される。幾つかの実施形態において、各ＪＤは、独立してＣ１〜６脂肪族またはＣ３〜８脂環式環から選択される。別の実施形態において、各ＪＤは、メチル、エチル、プロピル、シクロブチル、シクロプロピルまたはイソプロピルから選択される。更なる実施形態において、各ＪＤは、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。式ＶＡ〜ＶＦの別の実施形態において、各ＪＤは、独立して−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤまたは−ＯＲＤから選択される。幾つかの実施形態において、各Ｒｄは、独立してＣ１〜４アルキルまたは水素から選択され、各ＲＤは、独立して水素またはＣ１〜４アルキルから選択される。別の実施形態において、各Ｒｄは、独立して水素またはメチルから選択され、各ＲＤは、独立して水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される。更に別の実施形態において、各Ｒｄおよび各ＲＤは、独立して水素またはメチルから選択される。環Ｄが置換されている、先の実施形態の幾つかにおいて、ｏは、１である。別の実施形態において、ｏは、２である。別の実施形態において、ｏは、３である。
【０１３７】
式ＶＡ〜ＶＦの幾つかの実施形態において、ｏは、１、２または３であり、各ＪＤは、独立してメチル、フルオロ、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、−ＳＯ２ＲＤ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＤ）２または−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２ＲＤ（式中、各Ｒｄおよび各ＲＤは、独立して水素またはメチルから選択される）から選択される。
【０１３８】
式ＶＣおよびＶＦで示される化合物に関して、環ＲＣは、フェニル環、単環式５〜６員ヘテロアリール環、単環式３〜１０員脂環式環または単環式４〜１０員複素環であり、それらのそれぞれは、場合により、そして独立してＪＣの最大２例で置換されている。式ＶＣおよびＶＦの幾つかの実施形態において、環Ｃは、フェニル環、単環式５〜６員ヘテロアリール環、単環式３〜６員脂環式環または単環式４〜６員複素環であり、それらのそれぞれは、場合により、そして独立してＪＣの最大２例で置換されている。
【０１３９】
式ＶＣおよび式ＶＦの幾つかの実施形態において、ＲＣは、場合により、そして独立してＪＣの最大２例で置換されている、単環式３〜６員脂環式環である。別の実施形態において、環Ｃは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。式ＶＣおよびＶＦの別の実施形態において、環Ｃは、ＪＣの０〜２例により置換されている４員脂環式環、ＪＣの０〜２例により置換されている５員脂環式環またはＪＣの０〜２例により置換されている６員脂環式環であり、各ＪＣは、独立してハロゲンまたはＣ１〜６脂肪族から選択される。
【０１４０】
式ＶＣおよび式ＶＦの別の実施形態において、環Ｃは、場合により、そして独立してＪＣの最大２例で置換されているフェニルである。幾つかの実施形態において、環Ｃは、フェニルであり、それは、非置換である。別の実施形態において、それは、ＪＣの１〜２例により置換されており、ここで各ＪＣは、独立してハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、−ＮＨ２、−ＣＮまたは−Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）から選択される。別の実施形態において、各ＪＣは、独立してハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される。更に別の実施形態において、環Ｃは、ＪＣの１〜２例により置換されているフェニルであり、各ＪＣは、フルオロ、クロロ、メチル、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３から選択される。
【０１４１】
式ＶＣおよび式ＶＦの更に別の実施形態において、環Ｃは、５〜６員ヘテロアリール環であり、場合により、そして独立してＪＣの最大２例で置換されている。幾つかの実施形態において、前記５〜６員ヘテロアリール環は、非置換である。別の実施形態において、それは、ＪＣの１または２例により置換されている。これらの実施形態の幾つかにおいて、５〜６員ヘテロアリール環は、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、ピロリル、トリアゾリル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルから選択することができる。別の実施形態において、ヘテロアリール環Ｃは、フラニル、チエニル、チアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジン−３−イルから選択される。更に別の実施形態において、ヘテロアリール環Ｃは、チエニル、チアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルまたはピリジニルから選択される。更なる実施形態において、前記５〜６員ヘテロアリール環は、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チエン−３−イル、チエン−２−イル、チアゾル−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イルまたはピリミジン−４−イルから選択され、ＪＣの最大２例で場合により置換されている。
【０１４２】
式ＶＣおよび式ＶＦの幾つかの実施形態において、環Ｃは、５〜６員ヘテロアリール環であり、それは、ＪＣの０〜２例により置換されており、各ＪＣは、独立してハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＮ、−ＮＨ２または−Ｏ（Ｃ１〜６脂肪族）から選択される。別の実施形態において、環Ｃは、ＪＣの０〜２例により置換されているチエニルまたはピリジニルであり、各ＪＣは、独立してハロゲン、Ｃ１〜６脂肪族−ＮＨ２または−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される。更に別の実施形態において、環Ｃは、ＪＣの１〜３例により置換されており、各ＪＣは、独立してＣ１〜６脂肪族から選択される。更なる実施形態において、前記Ｃ１〜６脂肪族は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される。更に別の実施形態において、環Ｃは、ＪＣの１または２例により置換されており、各ＪＣは、独立してハロゲン原子、−ＮＨ２、メチルまたは−ＯＣＨ３から選択される。別の実施形態において、環Ｃは、５〜６員ヘテロアリールであり、それは、ＪＣの１または２例により置換されており、各ＪＣは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、−ＣＮ、−ＮＨ２または−ＯＣＨ３から選択される。
【０１４３】
式ＶＣおよび式ＶＦの幾つかの実施形態において、環Ｃは、二環式７〜１０員ヘテロアリール環である。別の実施形態において、環Ｃは、ベンゾフラン−２−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチエニルまたはインドリルである。更に別の実施形態において、環Ｃは、ベンゾフラン−２−イル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニルまたはベンゾチエニルである。
【０１４４】
本発明の化合物は、化学構造および／または化学名により本明細書において定義される。化合物が化学構造および化学名の両方により呼称され、化学構造および化学名が、矛盾する場合、化学構造を化合物の同一性の決定因子とする。
【０１４５】
幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物は、本明細書の表１Ａ、１Ｂ、１Ｃおよび１Ｄにおいて列挙されたものから選択される。
【０１４６】
【表１Ａ−１】
0005860459.tif 000016
【０１４７】
【表１Ａ−２】
0005860459.tif 000017
【０１４８】
【表１Ａ−３】
0005860459.tif 000018
【０１４９】
【表１Ａ−４】
0005860459.tif 000019
【０１５０】
【表１Ａ−５】
0005860459.tif 000020
【０１５１】
【表１Ａ−６】
0005860459.tif 000021
【０１５２】
【表１Ａ−７】
0005860459.tif 000022
【０１５３】
【表１Ａ−８】
0005860459.tif 000023
【０１５４】
【表１Ａ−９】
0005860459.tif 000024
【０１５５】
【表１Ａ−１０】
0005860459.tif 000025
【０１５６】
【表１Ａ−１１】
0005860459.tif 000026
【０１５７】
【表１Ａ−１２】
0005860459.tif 000027
【０１５８】
【表１Ａ−１３】
0005860459.tif 000028
【０１５９】
【表１Ａ−１４】
0005860459.tif 000029
【０１６０】
【表１Ａ−１５】
0005860459.tif 000030
【０１６１】
【表１Ａ−１６】
0005860459.tif 000031
【０１６２】
【表１Ｂ−１】
0005860459.tif 000032
【０１６３】
【表１Ｂ−２】
0005860459.tif 000033
【０１６４】
【表１Ｂ−３】
0005860459.tif 000034
【０１６５】
【表１Ｂ−４】
0005860459.tif 000035
【０１６６】
【表１Ｂ−５】
0005860459.tif 000036
【０１６７】
【表１Ｂ−６】
0005860459.tif 000037
【０１６８】
【表１Ｂ−７】
0005860459.tif 000038
【０１６９】
【表１Ｂ−８】
0005860459.tif 000039
【０１７０】
【表１Ｂ−９】
0005860459.tif 000040
【０１７１】
【表１Ｂ−１０】
0005860459.tif 000041
【０１７２】
【表１Ｂ−１１】
0005860459.tif 000042
【０１７３】
【表１Ｂ−１２】
0005860459.tif 000043
【０１７４】
【表１Ｂ−１３】
0005860459.tif 000044
【０１７５】
【表１Ｂ−１４】
0005860459.tif 000045
【０１７６】
【表１Ｂ−１５】
0005860459.tif 000046
【０１７７】
【表１Ｂ−１６】
0005860459.tif 000047
【０１７８】
【表１Ｂ−１７】
0005860459.tif 000048
【０１７９】
【表１Ｂ−１８】
0005860459.tif 000049
【０１８０】
【表１Ｂ−１９】
0005860459.tif 000050
【０１８１】
【表１Ｂ−２０】
0005860459.tif 000051
【０１８２】
【表１Ｂ−２１】
0005860459.tif 000052
【０１８３】
【表１Ｂ−２２】
0005860459.tif 000053
【０１８４】
【表１Ｂ−２３】
0005860459.tif 000054
【０１８５】
【表１Ｃ】
0005860459.tif 000055
【０１８６】
【表１Ｄ−１】
0005860459.tif 000056
【０１８７】
【表１Ｄ−２】
0005860459.tif 000057
【０１８８】
【表１Ｄ−３】
0005860459.tif 000058
【０１８９】
【表１Ｄ−４】
0005860459.tif 000059
【０１９０】
【表１Ｄ−５】
0005860459.tif 000060
【０１９１】
化合物を調製する方法
式Ｉで示される化合物は、以下に図示および記載されるスキームおよび実施例により調製されてもよい。他に明記されていなければ、出発原料および様々な中間体は、商業的供給業者から得られてもよく、市販の化合物から調製されてもよく、または周知の合成方法を用いて調製されてもよい。本発明の別の態様は、本明細書に開示された式Ｉで示される化合物を調製する方法である。
【０１９２】
本発明の化合物の一般的合成手順が、以下に記載される。合成スキームは、実施例として表されており、本発明の範囲を限定するものでは全くない。
Ｉ．一般的手順Ａ
【０１９３】
【化１５】
0005860459.tif 000061
【０１９４】
ステップ１：ジオンエノラートの形成：ＴＨＦ中のケトンＡの冷却溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（例えば、１．０５〜１．１当量、トルエン中に１．０Ｍ）を添加する。反応物を室温まで昇温させ、その後、エステルＢ（１．０当量）を充填する。この時点で反応物を冷却して、完了と判断されるまで（例えば、ＴＬＣまたはＬＣ／ＭＳ分析のいずれかを用いて）、その温度で撹拌する。反応が完了したら（反応時間は、典型的には１〜３時間であった）、生成物のジオンエノラートＣを過剰のジエチルエーテルを用いて沈殿させ、その後、ろ過して乾燥させる。この固体を、更なる精製を行わずに、ステップ２、即ち環化ステップにおいて用いることができる。
【０１９５】
ステップ２：ピラゾールの形成：ジオンエノラートＣをメタノールで希釈して、ＡｃＯＨ（例えば、１〜３当量）およびヒドラジン水和物（例えば、１．０当量）を逐次充填する。環化が完了したと思われるまで（例えば、ＬＣ／ＭＳ分析による）、反応混合物を加熱および撹拌する。完了したら（反応時間は、典型的には１０分間未満であった）、反応混合物を濃縮すれば、得られたピラゾールＤを更なる精製を行わずに、ステップ３、即ちアルキル化ステップにおいて用いることができる。場合により、冷却時にピラゾールＤを溶液から分離して破砕し、ろ過により回収して乾燥させる。場合により、ピラゾールをヘキサン中のＥｔＯＡｃの適切な勾配を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製する。
【０１９６】
ステップ３：アルキル化：ピラゾールＤをＤＭＥに溶解して、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（または代わりの塩基）および適宜置換されている臭化ベンジル（例えば、１〜３当量）を逐次充填する。この時点で反応物を加熱還流して（または反応ベッセルとして密封バイアルを用いる場合にはそれよりも高温にして）、ＬＣ／ＭＳ分析によりモニタリングすることができる。完了したら、反応溶液を放冷して、固体をろ別する。その後、ろ液を濃縮して、得られた粗油状物を、適切な溶媒勾配（例えば、酢酸エチル／ヘキサンまたはＤＣＭ／メタノール）を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーを利用して精製し、化合物Ｅを与えることができる。アルキル化により２種の位置異性体が得られるが、それらは標準のクロマトグラフィー法により即座に分離可能である。
II．一般的手順Ｂ
【０１９７】
【化１６】
0005860459.tif 000062
【０１９８】
ステップ１：第一級アミドの形成：エチルエステルＦ（これは、一般的手順Ａにより生成される場合には、Ｅと同様である）を、メタノール中のアンモニア溶液（例えば、メタノール中に７．０Ｎ）の過剰量および触媒として添加されたＮａＣＮ（例えば、０．２５ｍｏｌ％）と混合する。その後、反応が完了するまで（例えば、ＬＣ／ＭＳまたはＴＬＣによる分析に基づく）、反応混合物を加熱して撹拌する。完了したと思われたら、反応混合物を濃縮して、得られた材料をＤＣＭで希釈してろ別する。ろ液を濃縮して、典型的には白色泡状物として得られる、アミドＧを与える。
【０１９９】
ステップ２：ニトリルの形成：アミドＧをピリジン（例えば、０．２５Ｍ）に溶解して冷却する（例えば、０℃に）。その後、無水トリフルオロ酢酸を添加する。反応が完了したら（例えば、ＬＣ／ＭＳまたはＴＬＣによるモニタリングをして）、反応混合物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄する。水性部分をＤＣＭで逆抽出して、有機部分をひとまとめにし、乾燥させ（例えば、Ｎａ２ＳＯ４にて）、ろ過して真空濃縮する。粗油状物をＳｉＯ２クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーおよび適切な溶媒勾配（例えば、酢酸エチル／ヘキサンまたはＤＣＭ／メタノール）を用いて精製して、典型的には白色泡状物として得られる、ニトリルＨを与える。
【０２００】
ステップ３：カルボキシイミダミドの形成：ニトリルＨをメタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（例えば、メタノール中の９５重量％）に添加して、反応混合物を加熱し（例えば、３５℃で）、例えば３〜２４時間、撹拌する。その後、酢酸および塩化アンモニウムを添加して、混合物を還流下で、例えば１２〜１６時間、撹拌する。この時点で、反応混合物を濃縮して、残留する粗材料をＥｔＯＡｃで希釈して、例えば炭酸ナトリウムの飽和溶液の添加により、塩基性化させる。不均質な反応混合物を２層に分離させる。その後、水性部分をＤＣＭで抽出して、有機部分をひとまとめにし、乾燥させ（例えば、Ｎａ２ＳＯ４にて）、ろ過して濃縮する。粗カルボキシイミダミドＩを、ステップ４、即ち環化反応において用いて、目的のピリミジンを生成させる。
【０２０１】
ステップ４：ピリミジンの形成：カルボキシイミダミドＩを適切な溶媒（例えば、キシレン、トルエン、またはピリジン）に溶解し、ビニルニトリルＫを充填する。反応混合物を、例えばＬＣ／ＭＳ分析による決定で、９０％を超えて完了するまで加熱還流する。その後、反応混合物を濃縮してＤＣＭを添加し、混合物を水で抽出する。その後、水性部分をＤＣＭで抽出して、有機部分をひとまとめにして乾燥させ（例えば、Ｎａ２ＳＯ４にて）、ろ過して濃縮する。粗油状物を分取ＨＰＬＣにより精製して、以下に示される通りピリミジンＪを、固体または液体として与える。
III．一般的手順Ｃ−Ｉ
【０２０２】
【化１７】
0005860459.tif 000063
【０２０３】
ステップ１：ピリミジンの形成：カルボキシイミダミドＸ１をＤＭＦ（またはエタノール）に溶解して、ＮａＯＭｅ（１〜２当量）を充填した。２−（フェニルジアゼニル）マロノニトリル（１．１当量）を添加し、その後、反応ベッセルに蓋をして、ＬＣ／ＭＳ分析により９０％を超えて完了するまで１１０℃で加熱した。その後、反応混合物をＤＣＭで希釈して、ＮＨ４Ｃｌ（濃縮、水性）で抽出した。その後、水性部分をＤＣＭで更に２回抽出した。その後、有機部分をひとまとめにして、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。粗固体を、適切なメタノール／ＤＣＭ勾配を用いた沈殿または順相のいずれかのクロマトグラフィーにより精製して、所望のピリミジンＸ２を与えた。
【０２０４】
ステップ２：ヒドラジン分解：ＥｔＯＨ中のピリミジンＸ２の溶液に、ヒドラジン水和物（＞５０当量）を添加した。その後、反応混合物を加熱還流して、１４〜４８時間、またはＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したと判断されるまで、撹拌した。その後、反応物を直接濃縮して、粗材料を、適切なメタノール／ＤＣＭ勾配を用いた沈殿、逆相分取ＨＰＬＣまたは順相クロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望のピリミジンＸ３を与えた。
【０２０５】
ステップ３：アシル化：トリアミノピリミジンＸ３をピリジンに溶解して、０℃に冷却し、その時に、アシル化試薬（塩化アシル、クロロホルマートなど、１．０当量）を添加した。反応物を、ＬＣ／ＭＳ分析により完了と判断されるまで（典型的には＜２時間）、０℃で撹拌した。その後、粗反応物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した（２回）。その後、有機部分を乾燥させ、ろ過して濃縮した。その後、粗材料を、適切なメタノール／ＤＣＭ勾配を用いた沈殿、逆相分取ＨＰＬＣまたは順相クロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望のピリミジンＸ４を与えた。
【０２０６】
ステップ４：アルキル化：ピリミジンＸ４を溶媒（最も典型的にはＤＭＦ）に溶解して、０℃に冷却した。塩基（典型的には水素化ナトリウム）（１．２当量）と、その後、求電子試薬（分子内変種は外部求電子試薬を必要としない）を添加して、得られた反応をＬＣ／ＭＳ分析により細密にモニタリングした。完了したら、反応物を水でクエンチして、ＤＣＭで抽出した（３回）。その後、有機部分をひとまとめにして乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。粗油状物を、沈殿、逆相分取ＨＰＬＣまたは順相クロマトグラフィーのいずれかおよびメタノール／ＤＣＭ勾配により精製して、所望のピリミジンＸ５を与えた。
IV．一般的手順Ｃ−II
【０２０７】
【化１８】
0005860459.tif 000064
【０２０８】
ステップＩ、ピリミジンの形成：カルボキシイミダミドＸ１（一般的手順Ｂにより調製）をＤＭＦ（またはエタノール）に溶解して、ＮａＯＭｅ（１〜２当量）を充填した。２−（フェニルジアゼニル）マロノニトリル（１．１当量）を添加し、その後、反応ベッセルに蓋をして、ＬＣ／ＭＳ分析により９０％を超えて完了するまで１１０℃で加熱した。その後、反応混合物をＤＣＭで希釈して、ＮＨ４Ｃｌ（濃縮、水性）で抽出した。その後、水性部分をＤＣＭで更に２回抽出した。その後、有機部分をひとまとめにして、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。粗固体を、適切なメタノール／ＤＣＭ勾配を用いた沈殿または順相のいずれかのクロマトグラフィーにより精製して、所望のピリミジンＸ２を与えた。
【０２０９】
ステップ２、ヒドラジン分解：ＥｔＯＨ中のピリミジンＸ２の溶液に、ヒドラジン水和物（＞５０当量）を添加した。その後、反応混合物を加熱還流して、１４〜４８時間、またはＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したと判断されるまで、撹拌した。その後、反応物を直接濃縮して、粗材料を、適切なメタノール／ＤＣＭ勾配を用いた沈殿、逆相分取ＨＰＬＣまたは順相クロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望のピリミジンＸ３を与えた。
【０２１０】
ステップ２の別の手順：ＤＭＦ中のピリミジンＸ２の溶液に、水酸化ナトリウム（２．０Ｎ溶液として３当量）およびナトリウムジチオナイト（５当量）を添加した。その後、反応ベッセル（典型的にはシンチレーションバイアル）を、ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したと判断されるまで１５０℃に設定されたホットプレートに移動させた。その後、反応物をＤＣＭで希釈して、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた粗材料を、０〜４０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、所望のＸ３を生成させた。
【０２１１】
ステップ３、アシル化：トリアミノピリミジンＸ３をピリジンに溶解して、０℃に冷却し、その時に、アシル化試薬（塩化アシル、クロロホルマートなど、１．０当量）を添加した。反応物を、ＬＣ／ＭＳ分析により完了と判断されるまで（典型的には＜２時間）、０℃で撹拌した。その後、粗反応物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した（２回）。その後、有機部分を乾燥させ、ろ過して濃縮した。その後、粗材料を、適切なメタノール／ＤＣＭ勾配を用いた沈殿、逆相分取ＨＰＬＣまたは順相クロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望のピリミジンＸ４を与えた。
【０２１２】
ステップ４、アルキル化：ピリミジンＸ４を溶媒（最も典型的にはＤＭＦ）に溶解して、０℃に冷却した。塩基（典型的には水素化ナトリウム）（１．２当量）と、その後、求電子試薬（分子内変種は外部求電子試薬を必要としない）を添加して、得られた反応をＬＣ／ＭＳ分析により細密にモニタリングした。完了したら、反応物を水でクエンチして、ＤＣＭで抽出した（３回）。その後、有機部分をひとまとめにして乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。粗油状物を、沈殿、逆相分取ＨＰＬＣまたは順相クロマトグラフィーのいずれかおよびメタノール／ＤＣＭ勾配により精製して、所望のピリミジンＸ５を与えた。
Ｖ．一般的手順Ｄ
【０２１３】
【化１９】
0005860459.tif 000065
【０２１４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のピラゾールＭの溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、またはＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（１．５当量）を添加した。その溶液を、ＬＣ／ＭＳ分析により完了と決定されるまで、２３℃（ＮＢＳおよびＮＣＳの場合）または１００℃（ＮＩＳの場合）で３〜１７時間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルで希釈した後、層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。有機物をひとまとめにして、水（２回）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を真空除去した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物Ｎを得た。
Ｖ．一般的手順Ｅ
【０２１５】
【化２０】
0005860459.tif 000066
【０２１６】
ＤＭＳＯ中の５−ブロモ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（ピリジン−２イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリジン、ヨウ化銅（Ｉ）（３．０当量）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（３．０当量）の懸濁液を１３０℃に加温して、完了するまで（ＬＣ／ＭＳ分析による）その温度で撹拌した。完了したら（反応時間は典型的には３〜６時間であった）、反応溶液を室温に冷却して、ＮＨ４ＣｌおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２：１比）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーおよび適切な勾配（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジンを白色固体として与えた（収率６１％）。
VI．一般的手順Ｆ
【０２１７】
【化２１】
0005860459.tif 000067
【０２１８】
ステップ１、第一級アミドの形成：エステルＤ１を、メタノール中の過剰のアンモニア（７．０Ｎ、典型的には１０当量を超える）およびＮａＣＮ（０．１０〜０．２５ｍｏｌ％）と共に充填した。その後、反応混合物（サイズに応じて、密封されたバイアルまたはＰａｒｒ反応器のいずれかにて）を、１１０〜１２５℃に設定された加熱ブロックまたはオイルバスに移動させて、反応が完了するまで撹拌した。この時点で、反応混合物を直接濃縮し、得られた材料をＤＣＭで希釈してろ過した。ろ液を再度濃縮して、アミドＤ２を与え、それを典型的には更なる精製を行わずにニトリル形成ステップへと進めた。
【０２１９】
ステップ２、ニトリルの形成：ピリジン中のアミドＤ２（０．２５Ｍ）の冷却（０℃）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（２当量、煙霧）を添加した。反応混合物をこの温度で約２時間（または完了するまで）撹拌し、この時点でＤＣＭで希釈して塩化アンモニウム（飽和水溶液）で抽出した。その後、水性部分を更なるＤＣＭで逆抽出した。その後、有機部分をひとまとめにし、乾燥させて（例えば、Ｎａ２ＳＯ４にて）、ろ過して濃縮した。その後、粗油状物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）および適切な勾配（例えば、酢酸エチル／ヘキサンまたはＤＣＭ／メタノール）を用いて精製して、ニトリルＤ３を与えた。
【０２２０】
ステップ３、カルボキシイミダミドの形成：ニトリルＤ３（１当量）をメタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（３当量）に添加した。反応混合物を加熱し（典型的には約６５℃）、２〜４時間撹拌した。この時、酢酸（１当量）および塩化アンモニウム（５当量）を添加して、完了するまで反応物を還流した。完了したら、反応混合物を濃縮して、炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。その後、有機部分をひとまとめにし、乾燥させ（例えば、Ｎａ２ＳＯ４にて）、ろ過して濃縮した。粗カルボキシイミダミドＤ４を、更なる精製を行わずに、環化反応へと進めた。
【０２２１】
ステップ４、ピリミジンの形成：カルボキシイミダミドＤ４を適切な溶媒（例えば、キシレン、トルエン、またはピリジン）に溶解し、適切なビニルニトリルを充填した（場合により、ＤＢＵ  １当量を添加して環化を促進した）。反応混合物を、変換が完了するまで高温で（典型的には１１０℃であるが、溶媒によって異なる）加熱した。完了したら、所望の化合物を複数の方法で単離した：（１）濃縮、その後ジエチルエーテルから沈殿；（２）ＤＣＭでの希釈、水での洗浄、その後、濃縮された有機部分を逆相ＨＰＬＣもしくはＳｉＯ２クロマトグラフィーにて精製；または（３）沈殿した所望の化合物を反応混合物から直接ろ別。
VII．一般的手順Ｇ
【０２２２】
【化２２】
0005860459.tif 000068
【０２２３】
トルエン中の必要な１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミダミド（１当量）および適切なβ−ケトエステル（１当量）の溶液を、出発原料の消費が完了するまで１１０℃に加熱した。真空での溶媒の蒸発と、その後の適切な溶媒を用いたシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、所望のピリミジンＸ１を与えた。トルエン中のＸ１の溶液に、塩化ホスホリル（２．４当量）と、その後に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。その溶液を、出発原料の完全な消費が観察されるまで、９０℃に加熱した。得られた懸濁液を水と酢酸エチルとに分配させた。この層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物をひとまとめにし、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を真空除去して、粗残渣を与えた。適切な溶媒系を用いたシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、中間体の塩化アリールＸ２を生成させた。塩化物Ｘ２をメタノール中の７Ｎアンモニア（１００〜１５０当量）で処置して、その溶液を１１０℃まで４時間加熱することにより、所望のアミノピリミジンＸ３への変換が達成された。溶媒を真空除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中のメタノール）で精製して、所望のアミノピリミジンＸ３を提供した。
VIII．一般的手順Ｈ
以下に記載される一般的手順Ｈを利用して、化合物Ｉ−１９５などの様々な化合物を合成してもよい。
化合物I-１９５
【０２２４】
【化２３】
0005860459.tif 000069
【０２２５】
アセトニトリル（２ｍＬ）中の３−（３−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）イソオキサゾール（中間体８、７３．９ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８１ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（０．０５９ｍＬ、０．４８５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を６０℃まで１時間加熱し、その時点で溶液はほのかな黄色に変化した。ＬＣＭＳ分析で、出発原料が存在しないことが示された。不均質溶液をろ過して濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０〜１００％）により精製した。先の化合物は、中心のピラゾールのアルキル化のより極性の異性体である。生成物は、無色固体であった（２３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.02 (td, 1H), 6.96 (td, 1H), 6.84 (td, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.03 (s, 2H)。
XIX．一般的手順Ｋ
【０２２６】
【化２４】
0005860459.tif 000070
【０２２７】
ステップ１：トルエン中の必要な１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミダミド（１当量）および適切なβ−ケトエステル（１当量）の溶液を、出発原料の消費が完了するまで１１０℃に加熱した。真空での溶媒の蒸発と、その後の適切な溶媒を用いたシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、所望のピリミジンＸ１を与えた。
【０２２８】
ステップ２：トルエン中のＸ１の溶液に、塩化ホスホリル（２．４当量）と、その後に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。その溶液を、出発原料の完全な消費が観察されるまで、９０℃に加熱した。得られた懸濁液を水と酢酸エチルとに分配させた。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物をひとまとめにし、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を真空除去して、粗残渣を与えた。適切な溶媒系を用いたシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、中間体の塩化アリールＸ２を生成させた。
【０２２９】
ステップ３：塩化物Ｘ２をメタノール中の７Ｎアンモニア（１００〜１５０当量）で処理して、その溶液を１１０℃まで４時間加熱することにより、所望のアミノピリミジンＸ３への変換が達成された。溶媒を真空除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中のメタノール）で精製して、所望のアミノピリミジンＸ３を提供した。
XX．一般的手順Ｍ（アミノ化）
以下の化合物を、以下のアミノ化条件を用いて生成した。
【０２３０】
【化２５】
0005860459.tif 000071
【０２３１】
化合物Ｉ−２８６
ジオキサン中のＡ（２−（５−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリジン（１当量）の撹拌溶液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１当量）、リン酸カリウム（２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）およびＲ１、１Ｈ−ピラゾール（１当量）を添加した。反応物を、１１０℃で１６時間撹拌した。濃縮の後、両方のシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を固体として与えた（７．６６％）。
【０２３２】
【化２６】
0005860459.tif 000072
【０２３３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.56 - 8.57 (m, 1H), 7.93 - 7.95 (m, 1H), 7.69 - 7.70 (m, 1H), 7.65 - 7.69 (m, 1H), 7.54 - 7.55 (m, 1H), 7.11 - 7.17 (m, 2H), 6.92 - 6.96 (m, 3H), 6.91 - (s, 1H), 6.36 - 6.37 (m, 1H), 5.55 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２８７
ジオキサン中のＡ（２−（５−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリジン（１当量））の撹拌溶液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１当量）、リン酸カリウム（２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）およびＲ１、アゼチジン（１当量）を添加した。反応物を、１１０℃で１６時間撹拌した。濃縮の後、両方のシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を固体として与えた（６．６５％）。
【０２３４】
【化２７】
0005860459.tif 000073
【０２３５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.62 - 8.63 (m, 1H), 7.93 - 7.95 (m, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.29 - 7.32 (m, 1H), 7.16 - 7.20 (m, 2H), 7.07 - 7.12 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 2.36 - 2.41 (m, 2H)。
化合物Ｉ−２８８
ジオキサン中のＡ（２−（５−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリジン（１当量））の撹拌溶液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１当量）、リン酸カリウム（２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）およびＲ１、ピロリジン（１当量）を添加した。反応物を、１１０℃で１６時間撹拌した。濃縮の後、両方のシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を固体として与えた（１６．８２％）。
【０２３６】
【化２８】
0005860459.tif 000074
【０２３７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.61 (ddd, 1H), 7.95 (ddd, 1H), 7.68 (ddd, 1H), 7.16 -7.25 (m, 2H), 7.01 - 7.07 (m, 2H), 6.93 - 6.97 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.09 - 3.13 (m, 4H), 1.87 - 1.90 (m, 4H)。
化合物Ｉ−２８９
ジオキサン中のＡ（２−（５−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリジン（１当量））の撹拌溶液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１当量）、リン酸カリウム（２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）およびＲ１、１，２，４−ピラゾール（１当量）を添加した。反応物を、１１０℃で１６時間撹拌した。濃縮の後、両方のシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を固体として与えた（２．６８％）。
【０２３８】
【化２９】
0005860459.tif 000075
【０２３９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.63 (ddd, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (ddd, 1H), 7.75 (ddd, 1H), 7.09 - 7.28 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 - 7.06 (m, 1H), 6.97 - 7.02 (m, 3H), 5.54 (s, 2H)。
XXI．一般的手順Ｏ
以下の化合物を、以下の手順を用いて生成した。
【０２４０】
【化３０】
0005860459.tif 000076
【０２４１】
化合物Ｉ−２９０
ＤＣＭ中で撹拌しているＢ、１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１当量）の溶液に、塩化オキサリル（１．１当量）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。この反応物は気体を発生し、それを２時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して減圧乾燥させ、次にベンゼンおよびトリエチルアミンの５：１溶液とＲ２−ＮＨ２、２−ブロモエタンアミン臭化水素酸塩（２当量）との撹拌溶液に添加した。温度を９０℃に上昇させて１６時間撹拌し、Ｒ２が閉環したオキサゾリンであるＣを与えた。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体を与えた（１０．１６％）。
【０２４２】
【化３１】
0005860459.tif 000077
【０２４３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.81 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.16 - 7.18 (m, 1H), 6.96 - 7.04 (m, 2H), 6.79 - 6.83 (m, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.35 (t, 2H), 4.03 (t, 2H)。
化合物Ｉ−２９１
ＤＣＭ中で撹拌しているＢ、１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１当量）の溶液に、塩化オキサリル（１．１当量）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。この反応物は気体を発生し、それを２時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して減圧乾燥させ、次にベンゼンおよびトリエチルアミンの５：１溶液とＲ２−ＮＨ２、（Ｓ）−メチル２−アミノプロパノアート塩酸塩（２当量）との撹拌溶液に添加して、Ｒ２が（Ｓ）−メチル２−アミノプロパンであるＣを与えた。この反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して濃縮し、その後、続いてトリフェニルホスフィン（２当量）、ヨウ素（２当量）およびトリエチルアミン（４当量）で処理した。周囲条件下で１６時間撹拌した後、反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ４がメチルであるＤを、所望の固体として与えた（３８．２％）。
【０２４４】
【化３２】
0005860459.tif 000078
【０２４５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.82 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.20 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 7.19 (m, 1H), 6.94 - 7.04 (m, 2H), 6.85 - 6.89 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。
化合物Ｉ−２９２
ＤＣＭ中で撹拌しているＢ、１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１当量）の溶液に、塩化オキサリル（１．１当量）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。この反応物は気体を発生し、それを２時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して減圧乾燥させ、次にベンゼンおよびトリエチルアミンの５：１溶液とＲ２−ＮＨ２、２−アミノ酢酸エチル（２当量）との撹拌溶液に添加して、Ｒ２が酢酸エチルであるＣを与えた。この反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して濃縮し、その後、続いてトリフェニルホスフィン（２当量）、ヨウ素（２当量）およびトリエチルアミン（４当量）で処理した。周囲条件下で１６時間撹拌した後、反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ３がエトキシであり、Ｒ４が水素であるＤを、所望の固体として与えた（６３．０％）。
【０２４６】
【化３３】
0005860459.tif 000079
【０２４７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.82 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.01 - 7.05 (m, 1H), 6.96 (dt, 1H), 6.83 (dt, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 1.43 (t, 3H)。
【０２４８】
本発明の薬学的に許容し得る塩
本明細書で用いられる語句「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容し得る有機または無機塩を指す。薬品中で使用される場合、式Ｉで示される化合物の塩は、薬学的に許容し得る塩であろう。しかし他の塩が、式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の調製に有用となる可能性がある。薬学的に許容し得る塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の包含を含んでいてもよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定させる任意の有機または無機部分であってもよい。更に薬学的に許容し得る塩は、構造内に１つを超える帯電した原子を有していてもよい。複数の帯電した原子が薬学的に許容し得る塩の一部である例は、複数の対イオンを有する可能性がある。つまり薬学的に許容し得る塩は、１個以上の帯電した原子および／または１個以上の対イオンを有する可能性がある。
【０２４９】
本明細書に記載された化合物の薬学的に許容し得る塩は、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されたものを含む。幾つかの実施形態において、その塩は、該化合物の最終的な単離および精製の間にその場で調製することができる。別の実施形態において、塩は、別の合成ステップにおいて該化合物の遊離形態から調製することができる。
【０２５０】
式Ｉで示される化合物が、酸性であるか、または十分に酸性のバイオイソスターを含有する場合、適切な「薬学的に許容し得る塩」は、無機塩基および有機塩基をはじめとする薬学的に許容し得る非毒性塩基から調製された塩を指す。無機塩基から誘導された塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特定の実施形態としては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が挙げられる。薬学的に許容し得る有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然由来置換アミンをはじめとする置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン、樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、などの塩が挙げられる。
【０２５１】
式Ｉで示される化合物が、塩基性であるか、または十分に塩基性のバイオイソスターを含有する場合、塩は、無機酸および有機酸をはじめとする薬学的に許容し得る非毒性酸から調製してもよい。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸塩、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特定の実施形態としては、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が挙げられる。他の例示的塩としては、限定はされないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩(即ち、１,１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート))が挙げられる。
【０２５２】
先に記載された薬学的に許容し得る塩および他の典型的な薬学的に許容し得る塩の調製は、全体が参照により本明細書に組み入れられた、Berg et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19により、より完全に記載されている。
【０２５３】
本明細書に記載された化合物に加えて、その薬学的に許容し得る塩は、本明細書において同定された障害を処置または予防するために、組成物中で用いられてもよい。
【０２５４】
医薬組成物および投与方法
本明細書に開示された化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩は、医薬組成物または「配合剤」として配合されてもよい。
【０２５５】
典型的な配合剤は、式Ｉで示される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および担体、希釈剤または賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤および賦形剤は、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および/または膨張性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、式Ｉで示される化合物が配合される方法および目的に依存するであろう。溶媒は、一般に、当業者によりホ乳類への投与が安全であると認識された（ＧＲＡＳ−一般に安全と認められた）溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水などの非毒性水性溶媒、および水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００)など、およびそれらの混合物が挙げられる。配合剤は、薬物(即ち、式Ｉで示される化合物またはその医薬組成物)の巧妙な発現を提供するため、または医薬品(即ち医薬)の製造を補助するために、他のタイプの賦形剤、例えば１種以上の緩衝剤、安定化剤、付着防止剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、収着剤、コーティング（例えば、腸溶性または徐放性）防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、および別の公知の添加剤を含んでいてもよい。
【０２５６】
配合剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製されてもよい。例えば、原薬(即ち、式Ｉで示される化合物、その薬学的に許容し得る塩、または該化合物の安定化形態、例えば、シクロデキストリン誘導体または別の公知の複合体化剤との複合体)を、１種以上の上記賦形剤の存在下で、適切な溶媒に溶解させる。所望の純度を有する化合物を、場合により、凍結乾燥形態、摩砕粉末、または水溶液の形態の薬学的に許容し得る希釈剤、担体、賦形剤または安定化剤と混合する。配合は、生理学的に許容し得る担体と、適切なｐＨおよび所望の純度で、周囲温度で混合することにより実施されてもよい。配合剤のｐＨは、主に特定の使用および化合物濃度に依存するが、約３〜約８の範囲内であってもよい。本明細書に記載された薬剤が、溶媒処理により形成された固体非晶質分散物である場合、混合物を形成させる際に、後に噴霧乾燥させることができるように添加剤をスラリーとして噴霧乾燥溶液に溶解または懸濁させるなど、添加剤を噴霧乾燥溶液に直接添加してもよい。あるいは噴霧乾燥工程に従って、最終的な配合生成物の形成を補助する添加剤を添加してもよい。
【０２５７】
式Ｉで示される化合物または薬学的に許容し得るその塩は、典型的には、容易に制御可能な薬物投与量を提供し、そして患者に処方レジメンが遵守されるように、医薬投与形態に配合される。式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の医薬配合剤は、様々な投与経路および投与タイプに向けて調製されてもよい。異なる医療条件により異なる投与経路が是認される場合があるため、様々な投与形態が同じ化合物用に存在してもよい。
【０２５８】
単一投与剤型を生成するための担体材料と併用され得る有効成分の量は、処置される対象および特定の投与様式に応じて変動するであろう。例えば、ヒトへの経口投与が予定される長期放出配合剤は、全組成物の約５〜９５％（重量：重量）で変動し得る適切で簡便な量の担体材料と調合された活性材料およそ１〜１０００ｍｇを含有してもよい。該医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈輸注が予定される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度での適切な容量の輸注が実行され得るように、有効成分を溶液のミリリットルあたり約３〜５００μｇ含有してもよい。一般的提案として、投与される該阻害剤の初回の薬学的に許容し得る量は、投与あたり約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、即ち１日あたり約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲内であり、用いられる化合物の典型的初回範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日であろう。
【０２５９】
本明細書で用いられる用語「治療的有効量」は、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床家が探索している組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する活性化合物または医薬剤の量を意味する。投与される化合物の治療的または薬学的有効量は、そのような判断により左右され、疾患もしくは障害、またはその１つ以上の症状を寛解、治癒または処置するための必要最小量である。
【０２６０】
式Ｉの医薬組成物は、良質の医療実践と一致する様式、即ち、量、濃度、スケジュール、クール、ビヒクル、および投与経路で、配合、用量調製、および投与される。この状況で考慮される因子としては、処置される特定の障害、処置される特定のホ乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与法、投与のスケジュール、および医療実施者に公知の他の因子、例えば年齢、体重および個々の患者の反応が挙げられる。
【０２６１】
用語「予防的有効量」は、疾患もしくは障害を得る機会を予防もしくは実質的に減少させること、または疾患もしくは障害を得る前にそれらの重症度を低減すること、または症状を発症する前にその症状の１つ以上の重症度を低減することに対して有効な量を指す。概して、予防的方法は、一次予防（疾患の発症を予防すること）および二次予防（疾患が既に発症して、患者がこのプロセスの増悪を予防されること）に分類される。
【０２６２】
許容し得る希釈剤、担体、賦形剤、および安定化剤は、用いられる投与量および濃度でレシピエントにとって非毒性のものであり、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸およびメチオニンをはじめとする酸化防止剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール；ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンをはじめとする単糖類、二糖類、および他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート化剤；スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；および／またはTWEEN（商標）、PLURONICS（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。活性医薬成分は、例えば、コロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルジョンにおいて、それぞれコアセルベーション技術または界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ（メタクリル酸メチル）マイクロカプセルに封入されていてもよい。そのような技術は、Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, University of the Sciences in Philadelphia, Eds., 2005 (以後、「Remington's」)に開示されている。
【０２６３】
「制御薬物送達システム」は、薬物および処置される状態に適合するよう、正確に制御された手法で、薬物を身体へ供給する。主たる目的は、所望の期間に作用部位で治療的薬物濃度を達成することである。用語「制御放出」は、多くの場合、投与形態からの薬物の放出を改良する様々な方法を指すのに用いられる。この用語は、「長期放出」、「遅延放出」、「調整放出」または「持続放出」と分類された調製物を含む。一般に、浸蝕性および非浸蝕性マトリクス、浸透制御デバイス、様々な貯蔵デバイス、腸溶性コーティングおよび多粒子制御デバイスをはじめとする非常に多様なポリマー担体および制御放出システムの使用により、本明細書に記載された薬剤の制御放出を提供することができる。
【０２６４】
「持続放出調製物」は、制御放出の最も一般的な適用例である。持続放出調製物の適切な例としては、成型品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である、該化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクスが挙げられる。持続放出マトリクスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ(２−ヒドロキシエチル−メタクリラート)またはポリ(ビニルアルコール)）、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ-グルタミン酸とガンマ-エチル-Ｌ-グルタマートとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０２６５】
即時放出調製物が調製されてもよい。これらの配合剤の目的は、薬物を血流および作用部位に可能な限り急速に取り込ませることである。例えば急速な溶解については、ほとんどの錠剤が、細粒ヘの急速な崩壊と、続く微粒子への脱凝集を受けるように設計されている。これにより、溶解媒体へ暴露される、より大きな表面積が提供されて、より急速な溶解速度が得られる。
【０２６６】
本明細書に記載された薬剤は、浸蝕性または非浸蝕性ポリマーマトリクスの制御放出デバイスに組み入れることができる。浸蝕性マトリクスは、純水に浸蝕性もしくは膨張性もしくは溶解性のいずれかである、またはポリマーマトリクスを浸蝕もしくは溶解させるのに十分イオン化させるためには酸もしくは塩基の存在が必要となる、という意味の水浸蝕性または水膨潤性または水溶性を意味する。水性の使用環境と接触すると、浸蝕性ポリマーマトリクスが、水を吸収して水で膨潤したゲルまたはマトリクスを形成して本明細書に記載された薬物を封入する。水で膨潤したマトリクスは、使用環境において徐々に浸蝕、膨張、崩壊または溶解し、それにより本明細書に記載された化合物の使用環境への放出を制御する。この水で膨潤したマトリクスの一成分が、水膨潤性、浸蝕性、または溶解性ポリマーであり、それは一般にオスモポリマー、ヒドロゲルまたは水膨潤性ポリマーとして記載される場合がある。そのようなポリマーは、直鎖状、分枝状または架橋であってもよい。該ポリマーは、ホモポリマーまたはコポリマーであってもよい。特定の実施形態において、それらは、ビニル、アクリラート、メタクリラート、ウレタン、エステルおよびオキシドモノマーから誘導される合成ポリマーであってもよい。別の実施形態において、それらは、天然由来ポリマーの誘導体、例えば多糖（例えば、キチン、キトサン、デキストランおよびプルラン；アガーゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンゴム、トラガカントゴム、カラギーナン、ガティゴム、グアーゴム、キサンタンゴムおよびスクレオグルカン）、デンプン（例えば、デキストリンおよびマルトデキストリン）、親水性コロイド（例えば、ペクチン）、ホスファチド（例えば、レシチン）、アルギナート（例えば、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、プロピレングリコールアルギナート）、ゼラチン、コラーゲン、およびセルロシックであってもよい。セルロシックは、糖反復単位上のヒドロキシル基の少なくとも一部を化合物と反応させて、エステル結合またはエーテル結合置換基を形成することにより修飾されたセルロースポリマーである。例えば、セルロシックエチルセルロースは、糖反復単位に付着したエーテル結合のエチル置換基を有し、セルロシックセルロースアセタートは、エステル結合のアセタート置換基を有する。特定の実施形態において、浸蝕性マトリクスのためのセルロシックは、水溶性および水浸蝕性のセルロシックを含み、それは、例えばエチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースアセタート（ＣＡ）、セルロースプロピオナート（ＣＰ）、セルロースブチラート（ＣＢ）、セルロースアセタートブチラート（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートトリメリタート（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）を含んでいてもよい。特定の実施形態において、セルロシックは、種々の等級の低粘度（ＭＷ５０，０００ダルトン以下、例えばDow Methocel（商標）シリーズＥ５、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ５０ＬＶおよびＫ１００ＬＹ）および高粘度（ＭＷ５０，０００ダルトン超、例えば、Ｅ４ＭＣＲ、Ｅ１０ＭＣＲ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５ＭおよびＫ１００Ｍ、ならびにMethocel（商標）Ｋシリーズ）のＨＰＭＣを含む。他の市販タイプのＨＰＭＣとしては、信越メトローズ（Shin Etsu Metolose）９０ＳＨシリーズが挙げられる。
【０２６７】
浸蝕性マトリクス材料として有用な他の材料としては、限定はされないが、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ポリビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（EUDRAGIT（登録商標）、Rohm America, Inc., Piscataway, New Jersey）、および他のアクリル酸誘導体、例えばブチルメタクリラート、メチルメタクリラート、エチルメタクリラート、エチルアクリラート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリラート、および（トリメチルアミノエチル）メタクリラートクロリドのホモポリマーおよびコポリマーが挙げられる。
【０２６８】
あるいは本発明の薬剤は、非浸蝕性マトリクスデバイスにより投与されても、またはそのデバイスに組み込まれていてもよい。そのようなデバイスにおいて、本明細書に記載された薬剤は、不活性マトリクス中に分配される。該薬剤は、不活性マトリクスを通した拡散により放出される。不活性マトリクスに適した材料の例としては、不溶性プラスチック（例えば、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマー、ポリ塩化ビニルおよびポリエチレン）、親水性ポリマー（例えば、エチルセルロース、セルロースアセタートおよび架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドンとしても公知））、および脂肪化合物（例えば、カルナウバワックス、微結晶ワックスおよびトリグリセリド）が挙げられる。そのようなデバイスは、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition (2000)に更に記載されている。
【０２６９】
先に言及された通り、本明細書に記載された薬剤は、浸透制御デバイスに組み込まれていてもよい。そのようなデバイスは一般に、本明細書に記載された薬剤を１種以上含有するコアと、コアを取り囲む水浸透性、非溶解性および非浸蝕性のコーティングとを含むことで、水性使用環境からコアへの水の流入を制御して、コアの一部または全てを使用環境へ押し出すことにより薬物を放出させる。特定の実施形態において、コーティングは、ポリマー性で水透過性であり、少なくとも１つの送達口を有する。浸透デバイスのコアは、場合により、そのような半透過性膜により周囲環境から水を吸収する作用のある浸透剤を含む。このデバイスのコアに含まれる浸透剤は、水膨潤性親水性ポリマーであってもよく、またはそれはオスモゲン（オスマゲントとしても公知）であってもよい。開口部（静水圧頭部になるのを予防し、その一方で溶質の拡散を最小限に抑えるよう設計されたサイズの）を通して薬剤をデバイスから押し出す圧力を、デバイス内で発生させる。浸透制御デバイスの非限定的例は、米国特許出願第０９／４９５，０６１号に開示されている。
【０２７０】
コア中に存在する水膨潤性親水性ポリマーの量は、約５〜約８０重量％（１０〜５０重量％など）の範囲内であってもよい。コア材料の非限定的例としては、親水性ビニルおよびアクリル系ポリマー、多糖、例えばアルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリラート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）および架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、および疎水性モノマー、例えばメチルメタクリラート、ビニルアセタートなどとのＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大型ＰＥＯブロックを含有する親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンゴムおよびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。他の材料としては、付加または縮合重合により形成され得るポリマーの相互貫通網目構造を含むヒドロゲルが挙げられ、その構成成分は、親水性および疎水性モノマー、例えば直前に挙げたものを含んでいてもよい。水膨潤性親水性ポリマーとしてとしては、限定はされないが、ＰＥＯ、ＰＥＧ、ＰＶＰ、クロスカルメロースナトリウム、ＨＰＭＣ、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリアクリル酸、およびその架橋体または混合物が挙げられる。
【０２７１】
コアは、オスモゲン（またはオスマゲント）を含んでいてもよい。コア中に存在するオスモゲンの量は、約２〜約７０重量％（例えば、１０〜５０重量％など）の範囲内であってもよい。適切なオスモゲンの典型的な分類は、水を吸収し、それにより周囲コーティングのバリアを通る浸透圧勾配をもたらす水溶性有機酸、塩および糖である。典型的で有用なオスモゲンとしては、限定はされないが、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、キシリトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、フルクトース、ラクトース、クエン酸、コハク酸、酒石酸およびそれらの混合物が挙げられる。特定の実施形態において、オスモゲンは、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、キシリトール、塩化ナトリウム、ならびにそれらの組み合わせである。
【０２７２】
薬物送達の速度は、コーティングの透過性および厚さ、薬物含有層の浸透圧、ヒドロゲル層の親水性の度合い、ならびにデバイスの表面積などの因子により制御される。コーティングの厚さが増大すれば放出速度が低下するが、以下の事柄：コーティングの透過性増大；ヒドロゲル層の親水性増大；薬物含有層の浸透圧増大；またはデバイスの表面積増大、のいずれかにより放出速度が増大することは、当業者には理解されよう。
【０２７３】
特定の実施形態において、そのような浸透デバイスの操作時に液体を押し出す際、本明細書に記載された薬剤の粒子を飛沫同伴することが望ましい。粒子が十分に飛沫同伴されるためには、粒子が錠剤コア中に沈積する機会を持つ前に、薬物形態を流体中に十分に分散させる。これを実行する一手段は、圧縮コアをその粒子状成分に破壊する働きのある崩壊剤を添加することによる。標準の崩壊剤の非限定的例としては、デンプングリコール酸ナトリウム（例えばExplotab（商標）ＣＬＶ）、微結晶セルロース（例えばAvicel（商標））、微結晶ケイ化セルロース（例えばProSoIv（商標））、クロスカルメロースナトリウム（例えばAc-Di-Sol（商標））および当業者に公知の他の崩壊剤などの材料が挙げられる。特定の配合剤に応じて、他の崩壊剤よりも良好に働く崩壊剤もある。幾つかの崩壊剤は、水で膨潤するとゲルを形成し、こうしてデバイスからの薬物送達を妨害する傾向がある。非ゲル化非膨潤化崩壊剤は、水がコアに浸入すると、コア中で薬物粒子をより迅速に分散させる。特定の実施形態において、非ゲル化非膨潤化崩壊剤は、樹脂、例えばイオン交換樹脂である。一実施形態において、樹脂は、Amberlite（商標）IRP88（Rohm and Haas, Philadelphia, PAから入手可能）である。崩壊剤は、用いられる場合に、コア剤の約１〜２５％の範囲内の量で存在する。
【０２７４】
浸透デバイスの別の例は、浸透カプセルである。カプセル殻またはカプセル殻の一部は、半透過性であってもよい。カプセルは、本明細書に記載された薬剤、水を吸収して浸透能を提供する賦形剤、および／または水膨潤性ポリマー、または場合により可溶性賦形剤からなる粉末または液体のいずれかを充填することができる。カプセルコアが先に記載された二重層もしくは二重層と類似の多層剤、三重層または同心円形状を有するように、カプセルコアを製造することもできる。
【０２７５】
本発明に有用な浸透デバイス別の分類は、例えばＥＰ３７８４０４号に記載されたコーティングされた膨潤性錠剤を含む。コーティングされた膨潤性錠剤は、本明細書に記載された薬剤および膨潤材料、好ましくは親水性ポリマーを含む錠剤コアを含み、それは、穴または孔を含有する膜でコーティングされ、水性使用環境中では、その穴または孔を通して、親水性ポリマーが薬剤を押出し、運搬することができる。あるいは膜は、ポリマー性または低分子量の水溶性ポロシゲンを含有していてもよい。ポロシゲンは、水性使用環境中に溶解して、親水性ポリマーおよび薬剤が押出され得る孔を提供する。ポロシゲンの例は、水溶性ポリマー、例えばＨＰＭＣ、ＰＥＧ、および低分子量化合物、例えばグリセロール、スクロース、グルコースおよび塩化ナトリウムである。加えて、レーザーまたは他の機械的手段を用いてコーティングに穴を開けることにより、コーティング中に孔を形成してもよい。この分類の浸透デバイスでは、膜材料は、水透過性または不透性のポリマーをはじめとする任意の皮膜形成ポリマーを含んでいてもよいが、但し、錠剤コア上に付着された膜は、多孔性であるか、または水溶性ポロシゲンを含有するか、または水進入および薬剤放出のための肉眼的穴を有することが条件である。この分類の持続放出デバイスの実施形態は、例えばＥＰ３７８４０４号に記載されたとおり、多層化されていてもよい。
【０２７６】
本明細書に記載された薬剤が、例えばＷＯ０５／０１１６３４号に記載されたとおり、液体または油、例えば脂質ビヒクル配合剤である場合、浸透性制御放出デバイスは、複合壁と共に形成され、液体配合剤を含むソフトゲルまたはゼラチンカプセルを含んでいてもよいが、この場合、壁はカプセルの外表面に形成されるバリヤー層と、バリヤー層の上に形成される膨張性層と、膨張性層の上に形成される半透過性層とを含む。送達口が、液体配合剤を水性使用環境と連結させる。そのようなデバイスは、ＵＳ６４１９９５２号、同６３４２２４９号、同５３２４２８０号、同４６７２８５０号、同４６２７８５０号、同４２０３４４０号および同３９９５６３１号に記載されている。
【０２７７】
先に更に言及されたとおり、本明細書に記載された薬剤は、一般に約１０μｍ〜約２ｍｍ（例えば、径約１００μｍ〜１ｍｍなど）のサイズの範囲で、微粒子の形態で提供されてもよい。そのようなマルチパーティキュレートは、例えばゼラチンカプセル、またはＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣもしくはデンプンなどの水溶性ポリマーから形成されたカプセルなどのカプセル中に包装されていても；懸濁液または液体中のスラリーとして投与されてもよく：あるいはそれらは、圧縮または当技術分野で公知の他の製法により錠剤、カプレットまたはピルに成形されてもよい。そのようなマルチパーティキュレートは、いずれかの公知工程、例えば湿式および乾式造粒法、押出し／球状化、ローラー圧縮、溶融−凝固、またはシードコアの噴霧コーティングにより製造してもよい。例えば湿式および乾式造粒法において、本明細書に記載された薬剤および任意の賦形剤を造粒して、所望サイズのマルチパーティキュレートを形成させてもよい。
【０２７８】
該薬剤は、マイクロエマルジョンに組み込むことができ、それは、一般に界面活性剤分子の界面膜によって安定化された、２種類の非混和性液体、例えば油および水の、熱力学的に安定で等方的に透明な分散液である（Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, New York: Marcel Dekker,1992, volume 9）。マイクロエマルジョン、界面活性剤（乳化剤）、共界面活性剤（共乳化剤）の調製には、油相および水相が必要である。適切な界面活性剤としては、エマルジョン、例えば典型的にはクリームの調製に用いられる乳化剤の調製に有用な任意の界面活性剤が挙げられる。共界面活性剤（または共乳化剤）は、一般にポリグリセロール誘導体、グリセロール誘導体、および脂肪アルコールの群から選択される。好ましい乳化剤／共乳化剤の組み合わせは、必ずではないが、一般にモノステアリン酸グリセリルとステアリン酸ポリオキシエチレン；ポリエチレングリコールとパルミトステアリン酸エチレングリコール；ならびにカプリル酸トリグリセリドとカプリン酸トリグリセリドとオレイルマクロゴールグリセリドからなる群から選択される。水相は、水だけでなく、典型的には緩衝剤、グルコース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、好ましくは低分子量ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００）、および／またはグリセロールなどを含み、油相は、一般に、例えば脂肪酸エステル、変性植物油、シリコーン油、モノグリセリドとジグリセリドとトリグリセリドとの混合物、ＰＥＧのモノ−およびジ−エステル（例えば、オレイルマクロゴールグリセリド）を含む。
【０２７９】
本明細書に記載された化合物は、薬学的に許容し得るナノ粒子、ナノスフェア、およびナノカプセル配合剤に組み込むことができる（Delie and Blanco-Prieto, 2005, Molecule 10:65-80）。ナノカプセルは、一般に、安定で再生可能な方法で化合物を封入することができる。細胞内にポリマーを過剰添加することによる副作用を回避するために、超微粒子（粒度約０．１μｍ）を、インビボで分解可能なポリマーを用いて設計してもよい（例えば、生分解性ポリアルキル−シアノアクリラートナノ粒子）。そのような粒子は、先行技術に記載されている。
【０２８０】
本発明の化合物でコーティングされた移植可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。該化合物を、ビーズなどの移植可能な医療デバイス上にコーティングさせるか、またはポリマーもしくは他の分子と共配合させて、「デポ剤」を提供してもよく、これにより薬物水溶液の投与よりも薬物を長期にわたり放出させることができる。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能なデバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載されている。該コーティングは、典型的には、生体適合性ポリマー材料、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物である。コーティングは、組成物において制御放出特性を付与するために、場合により、フルオロシリコーン、多糖、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはこれらの組み合わせの適切なトップコートにより更にコーティングされていてもよい。
【０２８１】
該配合剤は、本明細書に詳述された投与経路に適したものを含む。該配合剤は、簡便に単位投与剤型で存在してもよく、調剤の技術分野で周知の方法のいずれかにより調製されてもよい。技術および配合は一般に、Remington'sにおいて見出される。そのような方法は、有効成分を、１種以上の補助的成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に配合物は、有効成分を液体担体または微粒子固体担体またはそれらの両方と均一かつ細密に会合させ、その後、必要に応じて生成物を成形することにより調製される。
【０２８２】
本発明の化合物、組成物または配合剤に関連する用語「投与する」、「投与すること」または「投与」は、処置を必要とする動物の系に該化合物を導入することを意味する。本発明の化合物が、１種以上の他の活性剤と組み合わせて提供される場合、「投与」およびその変形例が、それぞれ該化合物および他の活性剤の同時および／または連続導入を含むことは理解されよう。
【０２８３】
本明細書に記載された組成物は、処置される疾患の重症度およびタイプに応じて、全身または局所に、例えば、経口的（例えば、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、錠剤、舌下錠などを用いて）、耳内（例えば、点耳液を用いて）、吸入的（例えば、エアロゾル、ガス、吸入剤、ネブライザーなどを用いて）、局所的（例えば、クリーム、ゲル、リニメント、ローション、軟膏、ペースト、経皮貼付薬を用いて）、眼科的（例えば、点眼薬、眼科用ゲル、眼科用軟膏を用いて）、経直腸的（例えば、浣腸または坐剤）、経鼻的、口腔的、経膣的（例えば、灌水器、子宮内デバイス、膣用坐剤、膣用リングまたは錠剤などを用いて）に、移植リザーバーなどにより、または非経口的に投与してもよい。本明細書で用いられる用語「非経口」としては、限定はされないが、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または輸注技術が挙げられる。好ましくは組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。
【０２８４】
本明細書に記載された医薬組成物は、限定はされないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液をはじめとする任意の経口的に許容し得る投与剤型で経口投与されてもよい。経口投与用の液体投与剤型としては、限定はされないが、薬学的に許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。液体投与剤型は、活性化合物に加えて、当該技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含んでいてもよい。該経口組成物は、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、着香剤ならびに芳香剤などの佐剤を含むこともできる。
【０２８５】
経口投与用の固体投与剤型としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末および細粒が挙げられる。そのような固体投与剤型において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種類の不活性で薬学的に許容し得る賦形剤もしくは担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの滑剤と混合する。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、またはマイクロカプセル化をはじめとする公知技術によりコーティングされて、好ましくない風味を覆い隠すか、もしくは胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期にわたり持続的作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料が、単独でまたはワックスと共に用いられてもよい。ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性矯味剤が、用いられてもよい。
【０２８６】
経口投与に適している式Ｉで示される化合物の配合剤は、別個の単位、例えば錠剤、ピル、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは細粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、例えばゼラチンカプセル、シロップまたはエリキシルとして調製されてもよい。経口使用が予定される化合物の配合剤は、医薬組成物の製造のために当該治術分野で公知の任意の方法により調製されてもよい。
【０２８７】
圧縮錠は、適切な機械で、自由流動形態、例えば粉末または細粒の形態の有効成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合して、圧縮することにより調製されてもよい。成形された錠剤は、適切な機械内で、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末有効成分の混合物を成形することにより、製造されてもよい。
【０２８８】
経口使用のための配合剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルとして、または有効成分が水溶性担体、例えばポリエチレングリコールもしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとして存在してもよい。
【０２８９】
活性化合物は、先に言及された１種以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であってもよい。
【０２９０】
水性懸濁液が、経口使用に必要となる場合、有効成分は、乳化および懸濁剤と混和される。所望なら、特定の甘味および／または着香剤を添加してもよい。シロップおよびエリキシルが、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に配合されていてもよい。そのような配合剤は、粘滑剤、防腐剤、着香剤、着色剤および酸化防止剤を含有していてもよい。
【０２９１】
本明細書に記載された組成物の滅菌注射可能形態（例えば、非経口投与用）は、水性または油性の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の技術により配合されてもよい。滅菌注射可能調製物は、非毒性で非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。中でも、用いられてもよい許容し得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌不揮発性油が、従来通り溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的で、合成のモノ−またはジ−グリセリドをはじめとする、刺激の少ない任意の不揮発性油を用いてもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は注射剤の調製に有用であり、またオリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容し得る油、特にそれらのポリオキシエチル化された型のものも、同じく有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、エマルジョンおよび懸濁液をはじめとする薬学的に許容し得る投与剤型の配合において一般に用いられる長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤を含んでもよい。薬学的に許容し得る固体、液体または他の投与剤型の製造において一般に用いられる、Tween、Spanおよび他の乳化剤などの一般に用いられる別の界面活性剤、または生物学的利用率増強剤も、注射可能配合の目的で用いられてもよい。
【０２９２】
油性懸濁液は、式Ｉで示される化合物を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または鉱物油、例えば液状パラフィンに懸濁させることにより配合させてもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えばビーズワックス、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有していてもよい。先に示されたような甘味剤、および着香剤を添加して、味の良い経口調製物を提供してもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールの添加により保存されてもよい。
【０２９３】
式Ｉで示される化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混和された活性材料を含有する。そのような賦形剤としては、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、ならびに分散または湿潤剤、例えば天然由来ホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁液が、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなどの１種以上の防腐剤、１種以上の着色剤、１種以上の着香剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの１種以上の甘味剤を含有していてもよい。
【０２９４】
注射可能配合剤は、例えば、細菌保持フィルター（bacterial-retaining filter）でのろ過により、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射可能媒体に溶解もしくは分散させ得る滅菌固体組成物の形態で滅菌薬を組み込むことにより、滅菌することができる。
【０２９５】
本明細書に記載された化合物の効果を持続させるためには、多くの場合、皮下または筋肉注射による化合物の吸収を緩徐にすることが望ましい。これは、極低水溶性の結晶または非晶質材料の液体懸濁物の使用によって果たしてもよい。その場合、該化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、一方で溶解速度は、結晶のサイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の吸収遅延は、油性ビヒクルに該化合物を溶解または懸濁することによって果たされる。注射可能デポ形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中に該化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成させることにより生成される。ポリマーに対する化合物の比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。デポ注射可能配合剤は、該化合物を、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョン中に封入することによっても調製される。
【０２９６】
注射可能溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により、患者の血流へ導入されてもよい。あるいは、本発明の化合物の一定循環濃度を保持するように、溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利となる場合がある。そのような一定濃度を保持するため、連続静脈内送達デバイスを用いてもよい。そのようなデバイスの一例が、Deltec CADD-PLUS（商標）モデル5400静脈内ポンプである。
【０２９７】
経直腸または経膣投与用組成物は、好ましくは、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、それゆえ直腸または膣腔内で融解して活性化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオバター、ビーズワックス、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと本明細書に記載された化合物を混合することにより調製され得る坐剤である。経膣投与に適した他の配合剤が、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提示されてもよい。
【０２９８】
本明細書に記載された医薬組成物は、特に目、耳、皮膚、または下部腸管の疾患など、処置の標的が局所適用により容易に接近し得る領域または臓器を含む場合、局所的に投与されてもよい。適切な局所配合剤は、これらの領域または臓器のそれぞれに向けて容易に調製される。
【０２９９】
本明細書に記載された化合物の局所または経皮投与用の投与剤型としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤または貼付薬が挙げられる。活性成分は、薬学的に許容し得る担体、および求められた場合には任意の必要な防腐剤または緩衝剤と、滅菌状態で混和される。眼科用配合剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内であることが企図される。加えて本発明は、化合物の身体への制御送達を提供することにおいて追加的利点を有する経皮貼付薬の使用を企図する。そのような投与剤型は、適切な媒体に該化合物を溶解または懸濁させることにより生成させることができる。吸収促進剤を使用して、該化合物の皮膚への流入を増加させることもできる。その速度は、速度を制御する膜を提供すること、または該化合物をポリマーマトリクスもしくはゲルに分散させることにより制御することができる。下部腸管への局所適用は、経直腸坐剤配合剤（上記参照）または適切な浣腸配合剤中で実行することができる。局所的経皮貼付薬を使用してもよい。
【０３００】
局所適用の場合、医薬組成物は、１種以上の担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏中に配合されていてもよい。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、限定はされないが、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられる。あるいは医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容し得る担体に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切なローションまたはクリーム中に配合させることができる。適切な担体としては、限定はされないが、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【０３０１】
眼科使用の場合、医薬組成物は、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を含むまたは含まない、等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁物として、または好ましくは等張性ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として、配合されてもよい。あるいは眼科使用の場合、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏中に配合されてもよい。目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置の場合、該配合剤は、有効成分を、例えば０．０７５〜２０重量％の量で含有する局所軟膏またはクリームとして適用されてもよい。軟膏中に配合される場合、有効成分は、油性のパラフィン性または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いられてもよい。
【０３０２】
あるいは有効成分は、水中油クリーム基剤と共にクリーム中に配合されていてもよい。所望なら、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、即ちヒドロキシル基を２個以上有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００など）ならびにそれらの混合物などを含んでもよい。局所配合剤は、皮膚または他の患部を通して有効成分の吸収または浸透を増強する化合物を含み得ることが望ましい。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連の類似物が挙げられる。
【０３０３】
式Ｉで示される化合物を用いて調製されたエマルジョンの油相は、公知の手法で公知の成分から構成されていてもよい。その相は単に乳化剤（他に、エマルジェントとしても公知）を含んでいてもよいが、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油との、または脂肪および油の両方との混合物を含むのが望ましい。親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれていてもよい。幾つかの実施形態において、乳化剤は、油と脂肪の両方を含む。まとめると、乳化剤（単数または複数）は、安定化剤（単数または複数）と共に、または安定化剤（単数または複数）を含まずに、いわゆる乳化ワックスを生成し、そのワックスは油および脂肪と一緒になって、いわゆる乳化軟膏基剤を生成し、これがクリーム配合剤の油性分散相を形成する。式Ｉで示される化合物の配合剤中での使用に適したエマルジェントおよびエマルジョン安定化剤としては、Tween（商標）-60、Span（商標）-80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０３０４】
該医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与されてもよい。そのような組成物は、医薬配合剤の技術分野で周知の技術により調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用率を高める吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製されてもよい。肺内または経鼻投与に適した配合剤は、例えば０．１〜５００マイクロの範囲内の粒径（０．５、１、３０、３５ミクロンなどの増分で０．１〜５００ミクロンの範囲内の粒子など）を有し、肺胞嚢に到達するよう、鼻内通路を通る急速な吸入または口を通る吸入により投与される。
【０３０５】
使用される医薬組成物（または配合剤）は、薬物を投与するために用いられる方法に応じて、様々な方法で包装されていてもよい。一般に流通用の物品は、内部に適切な形態の医薬配合剤が保存された容器を含む。適切な容器は、当業者に周知であり、瓶（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチック製袋、金属製の円筒状容器などの材料を含む。その容器は、包装の内容物への無分別な接近を防止するために、不正開封防止アセンブリッジも含んでいてもよい。加えてその容器は、容器の内容物を記載するラベルが付着している。このラベルは、適切な注意事項を含んでいてもよい。
【０３０６】
配合剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアル中に包装されていてもよく、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵され、使用の直前に注射用の滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするものであってもよい。即時注射溶液および懸濁液は、これまでに記載された種類の滅菌粉末、細粒、および錠剤から調製される。好ましい単位投与剤型は、有効成分の、本明細書の先に引用された日用量もしくは単位分割日用量、またはその適切な画分を含有するものである。
【０３０７】
別の態様において、式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、獣医学的担体を含む獣医学的組成物中に配合されていてもよい。獣医学的担体は、組成物を投与する目的に有用な材料であり、その他の点では獣医学的技術分野で不活性または許容でき、有効成分と適合性のある固体、液体または気体材料であってもよい。これらの獣医学的組成物は、非経口、経口または他の所望の任意の経路により投与されてもよい。
【０３０８】
治療法
本開示は、ＮＯの濃度上昇が望ましくなり得る様々な疾患、例えば肺高血圧、動脈高血圧、心不全、アテローム性硬化症、炎症、血栓、腎線維症および腎不全、肝硬変、勃起機能不全ならびに他の関連する心臓血管障害を処置および／または予防するための、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激薬、それを単独で、または１種以上の追加的薬剤と組み合わせた医薬配合剤およびその使用に関する。
【０３０９】
一実施形態において、本明細書に開示された化合物は、ｃＧＭＰ濃度を上昇させることが望ましいと判断される状態、疾患または障害を予防および／または処置するのに用いられ得るＮＯ非依存性ヘム依存性ｓＧＣ刺激薬である。ｃＧＭＰ濃度の上昇は、血管拡張、血小板凝集および付着の阻害、抗高血圧効果、抗リモデリング効果、抗アポトーシス効果、抗炎症効果および神経シグナル伝達効果を誘導する。つまりｓＧＣ刺激薬を用いて、限定はされないが、心臓血管、内皮、肺、腎臓、肝臓および性機能疾患および障害をはじめとする一定範囲の疾患および障害を処置および／または予防してもよい。
【０３１０】
別の実施形態において、本明細書に開示された化合物は、不適当なＮＯの生物学的利用率低下および／またはＮＯへの感受性低下、例えば酸化ストレスまたはニトロソ化ストレスの状態に関連するものの予防および／または処置に有用となり得るｓＧＣ刺激薬である。
【０３１１】
ｓＧＣ刺激薬を投与することにより処置および／または予防され得る障害の具体的疾患としては、限定はされないが、動脈高血圧、肺高血圧、心不全、卒中、敗血症性ショック、アテローム性硬化症、血栓、腎線維症、虚血性腎疾患および腎不全、肝硬変、勃起機能不全、男性および女性の性機能不全、鎌状赤血球性貧血、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および神経炎症性疾患または障害が挙げられる。
【０３１２】
肺高血圧（ＰＨ）は、肺の脈管構造（肺動脈、肺静脈および肺毛細管）における血圧の持続的上昇により、右心肥大を生じ、最終的に右心不全および死亡に至ることを特徴とする疾患である。ＰＨの一般的症状としては、呼吸の短縮、めまい、および失神が挙げられ、それらは全て身体運動により増悪する。処置を施さなければ、診断後の平均寿命は、２．８年である。ＰＨは、多くの異なる形態で存在し、それらは病因にしたがって分類される。分類は、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）、左心疾患を伴うＰＨ、肺疾患および／または低酸素血症に付随するＰＨ、慢性血栓および／または塞栓性疾患によるＰＨ、ならびにその他のＰＨを含む。ＰＡＨは、一般集団においてはまれであるが、罹患率は、特定の共通する状態、例えばＨＩＶ感染、強皮症および鎌状赤血球病に関連して増加する。ＰＨの他の形態は、ＰＡＨよりも概ね一般的であるが、例えばＰＨと慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）との関連性が特に懸念される。肺高血圧の現行の処置は、疾患のステージおよびメカニズムに依存する。
【０３１３】
ｓＧＣ刺激薬としての本発明の式Ｉで示される化合物およびその薬学的に許容し得る塩は、ｓＧＣ刺激から利益を得る可能性がある以下のタイプの疾患、状態および障害の予防および／または処置に有用である：
（１）末梢または心臓血管障害／状態：
・肺高血圧、肺動脈高血圧、および関連の肺血管リモデリング（例えば、局所血栓および右心肥大）；肺高血圧症；原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管性肺高血圧、特発性肺高血圧、血栓性肺動脈症(thrombotic pulmonary arteriopathy);多因性肺動脈症;左心室機能不全、低酸素症、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、異常肺静脈排出、肺静脈閉塞症、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、無呼吸、肺胞低換気障害、長期高地暴露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球病、他の凝血障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓（腫瘍、寄生虫または外来物質による）、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫病、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管腫に関連または関係する肺高血圧；ヒスチオサイトーシスＸ、リンパ管腫および肺血管の圧迫（アデノパシー、腫瘍または線維性縦隔炎によるものなど）；
・高血圧および冠動脈血流低下に関係する障害、例えば急性および慢性冠動脈血圧上昇、心臓および腎臓の合併症による動脈高血圧および血管障害（例えば、心疾患、卒中、脳虚血、腎不全）；うっ血性心不全；血栓塞栓障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、一過性虚血発作；安定または不安定狭心症；不整脈；拡張機能障害；冠動脈不全；
・アテローム性硬化症（例えば、内皮損傷、血小板および単球の接着および凝集、平滑筋増殖および遊走に関連するもの）；再狭窄（例えば、血栓溶解治療、経皮的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパスの後に発症するもの）；炎症；
・慢性肝疾患、肝線維症、肝星細胞活性化、肝線維性コラーゲンおよび総コラーゲン蓄積に関連する肝硬変；壊死性炎症性および／または免疫性の原因による肝疾患；ならびに
（２）慢性腎疾患または腎不全（例えば、蓄積／付着および組織損傷、進行性の硬化、糸球体腎炎による）から生じる腎線維症および腎不全症；前立腺肥大；勃起機能不全；女性性機能不全および失禁などの泌尿生殖器系障害。
【０３１４】
本発明の幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物およびその薬学的に許容し得る塩は、ｓＧＣ刺激から利益を得る可能性がある以下のタイプの疾患、状態および障害の予防および／または処置にも有用である：
（ａ）肺高血圧、肺動脈高血圧、および関連の肺血管リモデリング、局所肺血栓、右心肥大、肺高血圧症、原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管性肺高血圧、特発性肺高血圧、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症から選択される末梢もしくは心臓血管障害もしくは健康状態;左心室機能不全、低酸素症、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈弁狭窄、心筋症、縦隔線維症、肺線維症、異常肺静脈排出、肺静脈閉塞症、肺血管炎、膠原血管病、先天性心疾患、肺静脈高血圧、間質性肺疾患、睡眠時呼吸障害、無呼吸、肺胞低換気障害、長期高地暴露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球病、他の凝血障害、慢性血栓塞栓症、肺塞栓症、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫病、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患、気腫、慢性気管支炎、肺毛細血管腫に関連または関係する肺高血圧；ヒスチオサイトーシスＸ、リンパ管腫または肺血管の圧迫；
（ｂ）肝硬変、あるいは（ｃ）慢性腎疾患もしくは腎不全、勃起機能不全、または女性性機能不全から選択される泌尿生殖器系障害。
【０３１５】
本発明の別の実施形態において、式Ｉで示される化合物およびその薬学的に許容し得る塩は、ｓＧＣ刺激から利益を得る可能性がある以下のタイプの疾患、状態および障害の予防および／または処置に有用である：
肺高血圧、肺動脈高血圧、および関連の肺血管リモデリング、局所肺血栓、右心肥大、肺高血圧症、原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管性肺高血圧、特発性肺高血圧、血栓性肺動脈症、多因性肺動脈症、もしくは慢性閉塞性肺疾患、肝硬変、腎線維症、慢性腎疾患および腎不全から生じる腎不全症、勃起機能不全、または女性性機能不全。
【０３１６】
本発明の更に別の実施形態において、式Ｉで示される化合物およびその薬学的に許容し得る塩は、ｓＧＣ刺激から利益を得る可能性がある以下のタイプの疾患、状態および障害の予防および／または処置に有用である：
肺高血圧、肺動脈高血圧、および関連の肺血管リモデリング、肺高血圧症、原発性肺高血圧、続発性肺高血圧、家族性肺高血圧、散発性肺高血圧、前毛細血管性肺高血圧または特発性肺高血圧。
【０３１７】
用語「疾患」、「障害」および「状態」は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯを介した医療的または病理学的状態を指すのに、本明細書では互換的に用いられてもよい。
【０３１８】
本明細書で用いられる用語「対象」および「患者」は、互換的に用いられる。用語「対象」および「患者」は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウなどのトリ、またはホ乳類）、特に、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、およびマウス）および霊長類（例えば、サル、チンパンジおよびヒト）をはじめとする「ホ乳類」、より特別にヒトを指す。幾つかの実施形態において、対象は、畜産動物（例えば、ウマ、ウシ、ブタ、またはヒツジ）、またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモットまたはウサギ）などの非ヒト動物である。幾つかの実施形態において、対象は、ヒトである。
【０３１９】
本発明は、処置を必要とする対象において、治療的有効量の式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を投与することを含む、対象におけるこれらの疾患、状態および障害の１つを処置する方法も提供する。あるいは本発明は、処置を必要とする対象でのこれらの疾患、状態および障害の１つの処置における、式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。本発明は更に、式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を使用することを含む、これらの疾患、状態および障害の１つを処置するのに有用な医薬を製造する方法を提供する。
【０３２０】
本明細書で用いられる用語「生物学的試料」は、インビトロまたはエクスビボ試料を指し、限定はされないが、細胞培養物またはその抽出物；ホ乳類から得られた生検材料またはその抽出物；血液、唾液、尿、便、精液、涙液、リンパ液、眼内液、硝子体液もしくは他の体液、またはそれらの抽出物が挙げられる。
【０３２１】
障害または疾患に関する「処置する」、「処置すること」または「処置」は、障害または疾患の原因および／または影響を軽減または抑止することを指す。本明細書で用いられる用語「処置する」、「処置」および「処置すること」は、１種以上の治療（例えば、１種以上の治療剤、例えば本発明の化合物または組成物）の投与からもたらされる、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／もしくはＮＯを介した状態の進行、重症度および／もしくは期間の低減もしくは改善、または前記状態の１つ以上の症状（好ましくは、１つ以上の識別可能な症状）の改善（即ち、状態を「治癒」せずに「管理」すること）を指す。特別な実施形態において、用語「処置する」、「処置」および「処置すること」は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯを介した状態の少なくとも１種の測定可能な物理的パラメータの改善を指す。別の実施形態において、用語「処置する」、「処置」および「処置すること」は、例えば識別可能な症状の安定化により物理的に、または例えば物理学的パラメータの安定化により生理学的に、またはそれらの両方により、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯを介した状態の進行を阻害することを指す。
【０３２２】
本明細書で用いられる用語「予防すること」は、医薬を投与して、疾患または障害の１つ以上の症状の出現を事前に回避することまたは未然に防ぐことを指すのに本明細書で用いられる。医療の技術分野の当業者は、用語「予防する」が、絶対的用語でないことを認識している。医療の技術分野において、それが、状態、または状態の症状の確率または重症度を実質的に減じるための薬物の予防的投与を指すこと、およびこれが本開示において意図される意味であることは理解されよう。当該分野における標準的教書、The Physician's Desk Referenceでは、用語「予防する」が何百回も使用されている。そこで用いられる、障害または疾患に関する用語「予防する」、「予防すること」および「予防」は、疾患または障害が完全に症状発現する前に疾患または障害の原因、影響、症状または進行を回避することを指す。
【０３２３】
一実施形態において、本発明の方法は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯに関係する疾患、障害または症状を発症する素因（例えば、遺伝的素因）を有する患者、特にヒトへの予防的または「先制的」手段である。
【０３２４】
別の実施形態において、本発明の方法は、ＧＣ、ｃＧＭＰまたはＮＯに関係する疾患、障害または症状を発症するリスクのある疾患、障害または状態に罹患した患者、特にヒトへの予防的または「先制的」手段である。
【０３２５】
本明細書に記載された化合物および医薬組成物は、ｓＧＣ、ｃＧＭＰおよび／またはＮＯにより媒介、調節または影響された疾患または障害の処置または予防に、単独または併用療法で用いることができる。
【０３２６】
本明細書に開示された化合物および組成物は、限定はされないが、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、アレチネズミ、モルモット、ウサギ、ウマ、ブタおよびウシをはじめとするコンパニオンアニマル、エキゾチックアニマルおよび畜産動物の獣医学的処置にも有用である。
【０３２７】
別の実施形態において、本発明は、生物学的試料におけるｓＧＣ活性を刺激する方法であって、前記生物学的試料を本発明の化合物または組成物と接触させることを含む、方法を提供する。生物学的試料におけるｓＧＣ刺激薬の使用は、当業者に公知の様々な目的に有用である。そのような目的の例としては、限定はされないが、生物学的アッセイおよび生物学的標本の貯蔵が挙げられる。
【０３２８】
併用療法
本明細書に記載された化合物および医薬組成物は、１種以上の追加的な治療薬との併用療法において用いることができる。別個の投与剤型中に存在する、１種を超える活性剤を用いる併用療法では、活性剤は、別個に、または一体として投与されてもよい。加えて、１つの要素の投与が、他の薬剤の投与の前に、それと同時に、またはそれに続いていてもよい。
【０３２９】
他の薬剤との共投与の場合、例えば別の疼痛薬との共投与の場合、第二の薬剤の「有効量」は、用いられる薬物のタイプに依存するであろう。適切な投与量は、認可された薬剤ごとに公知であり、対象の状態、処置される状態のタイプ、および用いられる本明細書に記載された化合物の量に従って当業者により調整することができる。量が明確に言及されていない場合、有効量は推定しなければならない。例えば、本明細書に記載された化合物は、対象へ、約０．０１〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約３０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量範囲で投与することができる。
【０３３０】
「併用療法」が用いられる場合、有効量は、第一の量の式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および第二の量の追加の適切な治療薬を用いて達成することができる。
【０３３１】
本発明の一実施形態において、式Ｉで示される化合物および追加の治療薬は、それぞれ有効量で（即ち、それぞれ単独で投与されると治療的に有効となる量で）投与される。別の実施形態において、構造式Ｉで示される化合物および追加の治療薬は、それぞれ単独では治療効果を提供しない量（治療的用量以下）で投与される。更に別の実施形態において、構造式Ｉで示される化合物は、有効量で投与することができ、一方で追加の治療薬は、治療的用量以下で投与される。更に別の実施形態において、構造式Ｉで示される化合物は、治療的用量以下で投与することができ、一方で追加の治療薬、例えば適切な癌治療薬は、有効量で投与される。
【０３３２】
本明細書で用いられる用語「併用」または「共投与」は、１種を超える治療（例えば、１つ以上の予防薬および／または治療薬）の使用を指すのに互換的に用いることができる。その用語の使用は、治療薬（例えば、予防薬および／または治療薬）が対象に投与される順序を制限しない。
【０３３３】
共投与は、第一の量および第二の量の該化合物を、単一医薬組成物、例えば第一の量と第二の量との固定比を有するカプセルもしくは錠剤など、またはそれぞれが複数の別個のカプセルもしくは錠剤など、本質的に同時的手法で投与することを包含する。加えてそのような共投与は、各化合物をいずれかの順序で連続的手法で使用することも包含する。共投与が、第一の量の構造式Ｉで示される化合物および第二の量の追加の適切な治療薬の別個の投与を含む場合、該化合物は、所望の治療効果を有するために十分接近した時間に投与される。例えば、所望の治療効果を得ることができる各投与の時間間隔は、数分から数時間の範囲内でもよく、各化合物の特性、例えば効能、溶解度、生物学的利用率、血漿半減期および反応速度プロファイルを考慮して決定することができる。例えば式Ｉで示される化合物および第二の治療薬を、任意の順序で、互いから約２４時間以内に、互いから約１６時間以内に、互いから約８時間以内に、互いから約４時間以内に、互いから約１時間以内に、または互いから約３０分間以内に投与することができる。
【０３３４】
より具体的には、第一の治療薬（例えば、本明細書に記載された化合物などの予防薬または治療薬）を、第二の治療薬（例えば、抗癌剤などの予防薬または治療薬）の投与の前に（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前または１２週間前）、同時に、または後に（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後または１２週間後）、対象に投与することができる。
【０３３５】
別々に、または同じ医薬組成物中で投与される、本開示の化合物と併用され得る他の治療薬の例としては、限定はされないが、
（１）内皮由来弛緩因子（endothelium-derived releasing factor）（ＥＤＲＦ）；
（２）ＮＯ供与体、例えばニトロソチオール、亜硝酸塩、シドノンイミン、ＮＯＮＯアート、Ｎ−ニトロソアミン、Ｎ−ヒドロキシルニトロソアミン、ニトロシミン(nitrosimine)、ニトロチロシン、二酸化ジアゼチン、オキサトリアゾール５−イミン、オキシム、ヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシグアニジン、ヒドロキシ尿素またはフロキサン。これらのタイプの化合物の幾つかの例としては、グリセロールの硝酸エステルである三硝酸グリセリル（ＧＮＴ、ニトログリセリン、およびトリニトログリセリンとしても公知）；一酸化窒素の分子が鉄金属と配位して四方両錐形錯体を形成しているニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）；モルホリンおよびシドノンイオンの混和により形成される両性イオン性化合物である３−モルホリノシドノンイミン（ＳＩＮ−１）；ニトロソチオール官能基を有するＮ−アセチル化アミノ酸誘導体であるＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）；ジエチレントリアミンに共有結合した一酸化窒素の化合物であるジエチレントリアミン／ＮＯ（ＤＥＴＡ／ＮＯ）；ならびにアセチルサリチル酸のｍ−ニトロキシメチルフェニルエステルであるＮＣＸ４０１６が挙げられる。ＮＯ供与体のこれらの分類の幾つかのより具体的な例としては、古典的なニトロ血管拡張剤、例えばニトログリセリン、亜硝酸アミル、二硝酸イソソルビド、５−一硝酸イソソルビド、およびニコランジルをはじめとする有機硝酸塩および亜硝酸エステル；イソソルビド（Dilatrate（登録商標）-SR、Imdur（登録商標）、Ismo（登録商標）、Isordil（登録商標）、Titradose（登録商標）、Monoket（登録商標））、FK 409 (NOR-3)；FR 144420 (NOR-4)；３−モルホリノシドノンイミン；リンシドミン・クロロハイドレート（Linsidomine chlorohydrate）（ＳＩＮ−１）；Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）；ＡＺＤ３５８２（ＣＩＮＯＤリード化合物）、ＮＣＸ４０１６、ＮＣＸ７０１、ＮＣＸ１０２２、ＨＣＴ１０２６、ＮＣＸ１０１５、ＮＣＸ９５０、ＮＣＸ１０００、ＮＣＸ１０２０、ＡＺＤ４７１７、ＮＣＸ１５１０／ＮＣＸ１５１２、ＮＣＸ２２１６、およびＮＣＸ４０４０（全てNicOx S.A.から入手可能）、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）、Ｓ−ニトロソグルタチオンモノエチルエステル（ＧＳＮＯ−エステル）、６−（２−ヒドロキシ−１−メチルニトロソヒドラジノ）−Ｎ−メチル−１−ヘキサンアミン（ＮＯＣ−９）またはジエチルアミンＮＯＮＯアートが挙げられる。一酸化窒素供与体は、米国特許第５，１５５，１３７号、同第５，３６６，９９７号、同第５，４０５，９１９号、同第５，６５０，４４２号、同第５，７００，８３０号、同第５，６３２，９８１号、同第６，２９０，９８１号、同第５，６９１，４２３号、同第５，７２１，３６５号、同第５，７１４，５１１号、同第６，５１１，９１１号、および同第５，８１４，６６６号、Chrysselis et al. (2002) J Med Chem. 45:5406-9（ＮＯ供与体１４および１７など）、およびNitric Oxide Donors for Pharmaceutical and Biological Research, Eds: Peng George Wang, Tingwei Bill Cai, Naoyuki Taniguchi, Wiley, 2005にも開示されている；
（３）ｃＧＭＰ濃度を高める他の物質、例えばプロトポルフィリンIX、アラキドン酸およびフェニルヒドラジン誘導体；
（４）一酸化窒素合成酵素基質、例えば、Ｎ［Ｇ］−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン（ＮＯＨＡ）、１−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシグアニジン、およびＰＲ５（１−（３，４−ジメトキシ−２−クロロベンジリデンアミノ）−３−ヒドロキシグアニジン）などのｎ−ヒドロキシグアニジンに基づく類似体；Ｌ−アルギニン誘導体（ホモ−Ａｒｇ、ホモ−ＮＯＨＡ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−およびＮ−（３−メチル−２−ブテニル）オキシ−Ｌ−アルギニン、カナバニン、イプシロングアニジン−カプロン酸、アグマチン、ヒドロキシルアグマチン、ならびにＬ−チロシル−Ｌ−アルギニンなど）；Ｎ−アルキル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンおよびＮ−ブチル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンなど）；Ｎ−アリール−Ｎ’−ヒドロキシグアニジン（Ｎ−フェニル−Ｎ’−ヒドロキシグアニジンおよびそれぞれ−Ｆ、−Ｃｌ−メチル、−ＯＨ置換基を携えたそのパラ置換誘導体など）；グアニジン誘導体、例えば３−（トリフルオロメチル）プロピルグアニジン；およびCali et al. (2005, Current Topics in Medicinal Chemistry 5:721-736)にレビューされ、本明細書に引用された参考文献に開示された他の物質；
（５）ｅＮＯＳ転写を高める化合物、例えばＷＯ第０２／０６４１４６号、同第０２／０６４５４５号、同第０２／０６４５４６号および同第０２／０６４５６５号、ならびに対応する特許文書、例えばＵＳ第２００３／０００８９１５号、同第２００３／００２２９３５号、同第２００３／００２２９３９号および同第２００３／００５５０９３号に記載されたもの。ＵＳ第２００５０１０１５９９号に記載されたものをはじめとする他のｅＮＯＳ転写促進剤（例えば、２，２−ジフルオロベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸インダン−２−イルアミド、および４−フルオロ−Ｎ−（インダン−２−イル）ベンゾアミド）、およびSanofi-Aventisの化合物AVE3085およびAVE9488（ＣＡ登録番号９１６５１４−７０−０；Schafer et al., Journal of Thrombosis and Homeostasis 2005; Volume 3, Supplement 1: abstract number P1487）；
（６）ＮＯ非依存性ヘム非依存性ｓＧＣ活性化物質、例えば、限定はされないが
ＢＡＹ５８−２６６７(特許公開ＤＥ第１９９４３６３５号参照)
【０３３６】
【化３４】
0005860459.tif 000080
；
ＨＭＲ−１７６６(アタシグアトナトリウム、特許公開ＷＯ２０００００２８５１号参照)
【０３３７】
【化３５】
0005860459.tif 000081
；
Ｓ３４４８ （２−（４−クロロ−フェニルスルホニルアミノ）−４，５−ジメトキシ−Ｎ−（４−（チオモルホリン−４−スルホニル）−フェニル）ベンゾアミド（特許公開ＤＥ１９８３０４３０号およびＷＯ第２０００００２８５１号参照)；
【０３３８】
【化３６】
0005860459.tif 000082
；および
ＨＭＲ−１０６９（Sanofi-Aventis）、
（７）ヘム依存性ｓＧＣ刺激薬、例えば限定はされないが：
ＹＣ−１（特許公開ＥＰ第６６７３４５号およびＤＥ第１９７４４０２６号参照）
【０３３９】
【化３７】
0005860459.tif 000083
；
ＢＡＹ４１−２２７２（特許公開ＤＥ第１９８３４０４７号およびＤＥ第１９９４２８０９号参照）
【０３４０】
【化３８】
0005860459.tif 000084
；
ＢＡＹ４１−８５４３（特許公開ＤＥ第１９８３４０４４号参照)
【０３４１】
【化３９】
0005860459.tif 000085
；
ＢＡＹ６３−２５２１（特許公開ＤＥ第１９８３４０４４号参照）
ＣＦＭ−１５７１（特許公開ＷＯ第２００００２７３９４号参照）
【０３４２】
【化４０】
0005860459.tif 000086
；
Ａ３５０−６１９
【０３４３】
【化４１】
0005860459.tif 000087
；
【０３４４】
【化４２】
0005860459.tif 000088
Ａ−３４４９０５；
【０３４５】
【化４３】
0005860459.tif 000089
Ａ−７７８９３５；
およびTetrahedron Letters (2003), 44(48): 8661-8663に開示された他の化合物、
【０３４６】
（８）ｃＧＭＰの分解を阻害する化合物、例えば：
ＰＤＥ５阻害剤、例えばシルデナフィル（Viagra（登録商標））および他の関係する薬剤、例えばアバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル（Cialis（登録商標））、バルデナフィル（Levitra（登録商標））およびウデナフィル；アルプロスタジル；ならびにジピリダモール；
（９）カルシウムチャネルブロッカー、例えば：
ジヒドロピリジンカルシウムチャネルブロッカー：アムロジピン（Norvasc)、アラニジピン（Sapresta）、アゼルニジピン（Calblock）、バルニジピン（HypoCa）、ベニジピン（Coniel）、シルニジピン（Atelec、Cinalong、Siscard）、クレビジピン（Cleviprex）、エフォニジピン（Landel）、フェロジピン（Plendil）、ラシジピン（モテンス、Lacipil）、レルカニジピン（Zanidip）、マニジピン（Calslot、Madipine）、ニカルジピン（Cardene、Carden SR）、ニフェジピン（Procardia、Adalat）、ニルバジピン（Nivadil）、ニモジピン（Nimotop）、ニソルジピン（Baymycard、Sular、Syscor）、ニトレンジピン（Cardif、Nitrepin、Baylotensin）、プラニジピン（Acalas）；
フェニルアルキルアミンカルシウムチャネルブロッカー：ベラパミル（Calan、Isoptin）
【０３４７】
【化４４】
0005860459.tif 000090
；
ガロパミル（Procorum、D600）；
ベンゾチアゼピン：ジルチアゼム（Cardizem）；
【０３４８】
【化４５】
0005860459.tif 000091
；
非選択的カルシウムチャネル阻害薬、例えばミベフラジル、ベプリジルおよびフルスピリレン、フェンジリン；
【０３４９】
（１０）エンドセリン受容体アンタゴニスト（ＥＲＡ）：例えばデュアル（ＥＴＡおよびＥＴＢ）エンドセリン受容体アンタゴニストのボセンタン（Tracleer（登録商標）として販売）；Thelin（登録商標）の名称で販売されるシタキセンタン；米国においてLetairis（登録商標）として販売されるアンブリセンタン；２００８年に臨床試験を開始したデュアル／非選択的エンドセリンアンタゴニストのActelin-1；
（１１）プロスタサイクリン誘導体：例えばプロスタサイクリン（プロスタグランジンＩ２）、エポプロステノール（合成プロスタサイクリン、Flolan（登録商標）として販売）；トレプロスチニル（Remodulin（登録商標））、イロプロスト（Ilomedin（登録商標））イロプロスト（Ventavis（登録商標）として販売）；開発下にあるRemodulin（登録商標）の経口および吸入形態；日本および韓国において入手可能な経口プロスタノイドのベラプロスト；
（１２）抗高脂血症薬、例えばコレスチラミン、コレスチポール、およびコレセベラム；スタチン類、例えばアトルバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびスタチン類の組み合わせ、ナイアシン、腸管コレステロール吸収阻害補助剤（エゼチミブなど、およびかなり低い度合いであるがフィブラート）、
（１３）抗凝固剤、例えば以下のタイプ：
・クマリン（ビタミンＫアンタゴニスト）：米国および英国内で大部分が使用されるWarfarin（登録商標）（クマジン）；他の国々で主に使用されるAcenocoumarol（登録商標）およびPhenprocoumon（登録商標）；Phenindione（登録商標）；
・ヘパリンおよび誘導物質、例えばヘパリン、低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクスおよびイドラパリナックス；
・直接トロンビン阻害剤、例えばアルガトロバン、レピルジン、ビバリルジン、およびダビガトラン；米国では認可されていないキシメラガトラン（Exanta（登録商標））；
・血栓を溶解して動脈を開通するのに用いられる組織プラスミノーゲン活性化剤、例えばアルテプラーゼ；
（１４）抗血小板薬：例えばロピドグレルおよびチクロピジンなどのチエノピリジン類；ジピリダモール；アスピリン；
（１５）ＡＣＥ阻害薬、例えば以下のタイプ：
・スルフヒドリル含有薬、例えば最初のＡＣＥ阻害剤であるカプトプリル（商品名Capoten（登録商標））、およびゾフェノプリル；
・ジカルボキシラート含有薬、例えばエナラプリル（Vasotec／Renitec（登録商標））；ラミプリル（Altace／Tritace／Ramace／Ramiwin（登録商標））；キナプリル（Accupril（登録商標））；ペリンドプリル（Coversyl／Aceon（登録商標））；リシノプリル（Lisodur／Lopril／Novatec／Prinivil／Zestril（登録商標））およびベナゼプリル（Lotensin（登録商標））；
・ホスホナート含有薬、例えばフォシノプリル；
・天然由来ＡＣＥ阻害薬、例えば乳製品、特に発酵乳の摂取後に自然に生成されるカゼインおよびホエイの分解生成物であるカソキニンおよびラクトキニン；プロバイオティックであるラクトバチルス・ヘルベティカスにより産生される、またはＡＣＥ阻害および抗高血圧機能も有するカゼイン由来のＶａｌ−Ｐｒｏ−ＰｒｏおよびＩｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ；
（１６）酸素補充療法；
（１７）ベータブロッカー、例えば以下のタイプ：
・非選択的薬剤：Alprenolol（登録商標）、Bucindolol（登録商標）、Carteolol（登録商標）、Carvedilol（登録商標）(追加的α−阻害活性を有する)、Labetalol（登録商標） (追加的α−阻害活性を有する)、Nadolol（登録商標）、Penbutolol（登録商標）(内因性交感神経刺激活性を有する)、Pindolol（登録商標）(内因性交感神経刺激活性を有する)、Propranolol（登録商標）およびTimolol（登録商標）；
・β１−選択的薬剤：Acebutolol（登録商標）(内因性交感神経刺激活性を有する)、Atenolol（登録商標）、Betaxolol（登録商標）、Bisoprolol（登録商標）、Celiprolol（登録商標）、Esmolol（登録商標）、Metoprolol（登録商標）およびNebivolol（登録商標）（登録商標）；
・β２−選択的薬剤：Butaxamine（登録商標）（弱いα−アドレナリン作動性アゴニスト活性）；
（１８）抗不整脈薬、例えば以下のタイプ：
・タイプＩ（ナトリウムチャネルブロッカー）：キニジン、リドカイン、フェニトイン、プロパフェノン、
・タイプIII（カリウムチャネルブロッカー）：アミオダロン、ドフェチリド、ソタロール、
・タイプＶ：アデノシン、ジゴキシン、
（１９）利尿薬、例えばクロロチアジド、クロルタリドンおよびヒドロクロロチアジドなどのチアジド系利尿剤；例えばフロセミドなどのループ利尿薬；例えばアミロリド、スピロノラクトン、およびトリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬、ならびにこれらの薬剤の組み合わせ；
（２０）外因性血管拡張剤、例えば：
・主として抗不整脈薬として用いられるアデノシンアゴニストのAdenocard（登録商標）；
・アルファーブロッカー（アドレナリンの血管収縮作用を遮断する）；
・心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）；
・エタノール；
・肥満細胞および好塩基性顆粒球からのヒスタミン放出を惹起することによりタンパク質Ｃ３ａ、Ｃ４ａおよびＣ５ａの作用を補足するヒスタミン誘導物質；
・わずかな血管拡張作用を有するインド大麻中の主たる活性化学物質のテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）；
・アヘンケシの中に見出されるアルカロイドのパパベリン；
（２１）気管支拡張剤：以下に例示される２種の主な気管支拡張剤、β２アゴニストおよび抗コリン作動薬：
・β２アゴニスト：Salbutamol（登録商標）またはアルブテロール（一般商品名：Ventolin）およびTerbutaline（登録商標）は、ＣＯＰＤの症状を急速に緩和する短期作用性β２アゴニストである。Salmeterol（登録商標）およびFormoterol（登録商標）などの長期作用性β２アゴニスト（ＬＡＢＡ）；
・抗コリン作動薬：Ipratropium（登録商標）は、最も広範に処方される短期作用性抗コリン作動薬である。Tiotropium（登録商標）は、ＣＯＰＤにおいて最も一般的に処方される長期作用性抗コリン作動薬である；
・気管支拡張剤およびホスホジエステラーゼ阻害剤のTheophylline（登録商標）；
（２２）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、フルニソリドおよびヒドロコルチゾン、ならびにブデソニドなどのコルチコステロイド類似体；
（２３）栄養補助食品、例えばオメガ−３オイル；葉酸、ナイアシン、亜鉛、銅、朝鮮人参、イチョウ、マツ樹皮、トリブルス・テレストリス、アルギニン、アベナ・サティバ、ホーニーゴートウィード、マカ根、ムイラプアマ、ノコギリヤシ、およびスウェーデン花粉、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫ２、テストステロン補助物質、Zoraxel、ナルトレキソン、ブレメラノチド（以前はＰＴ−１４１)、Melanotan II、hMaxi-K;Prelox：プロプリエタリーミックス／天然由来成分のアスパラギン酸Ｌ−アルギニンとPycnogenolとの組み合わせ；
（２４）限定はされないが、米国特許公開出願ＵＳ第２００２００２２２１８号、同第２００１００５１６２４号、および同第２００３００５５０７７号、ＰＣＴ公開出願ＷＯ第０９７００８５３号、同第０９８２５９１９号、同第０３０６６０４６号、同第０３０６６０４７号、同第０３１０１９６１号、同第０３１０１９８１号、同第０４００７４５１号、同第０１７８６９７号、同第０４０３２８４８号、同第０３０９７０４２号、同第０３０９７５９８号、同第０３０２２８１４号、同第０３０２２８１３号および同第０４０５８１６４号、欧州特許出願ＥＰ第９４５４５０号および同第９４４６１４号、ならびにTorisu et al. 2004 Bioorg Med Chem Lett 14:4557、Torisu et al. 2004 Bioorg Med Chem Lett 2004 14:4891、およびTorisu et al. 2004 Bioorg & Med Chem 2004 12:4685に列挙されたような、ＰＧＤ２拮抗活性を有することが記載された化合物をはじめとするＰＧＤ２受容体アンタゴニスト；
（２５）免疫抑制剤、例えばシクロスポリン（シクロスポリンＡ、Sandimmune（登録商標）、Neoral（登録商標））、タクロリムス（ＦＫ−５０６、Prograf（登録商標））、ラパマイシン（シロリムス、Rapamune（登録商標））、および他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤、ならびにミコフェノレート、例えばミコフェノレートモフェチル（CellCept（登録商標））；
（２６）非ステロイド系抗喘息薬、例えばβ２−アゴニスト（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、サルメテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール）とβ２−アゴニスト−コルチコステロイドとの併用（例えば、サルメテロール−フルチカゾン（Advair（登録商標）））、フォルモテロール−ブデソニド（Symbicort（登録商標））、テオフィリン、クロモリン、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アトロピン、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジロートン、ＢＡＹ１００５）；
（２７）非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばプロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサルおよびフルフェニサール）、オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチラート（例えば、アセチルサリチル酸およびスルファサラジン）およびピラゾロン（例えば、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン）；
（２８）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えばセレコキシブ（Celebrex（登録商標））、ロフェコキシブ（Vioxx（登録商標））、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブおよびルミラコキシブ；
（オピオイド類似体、例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィンおよびペンタゾシン）；ならびに
（２９）抗糖尿病薬、例えばインスリンおよびインスリン模倣物質、スルホニル尿素（例えば、グリブリド、メグリナチド）、ビグアニド、例えばメトホルミン（Glucophage（登録商標））、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、チアゾリジノン化合物、例えばロシグリタゾン（Avandia（登録商標））、トログリタゾン（Rezulin（登録商標））、シグリタゾン、ピオグリタゾン（Actos（登録商標））およびエングリタゾン、
が挙げられる。
【０３５０】
キット
本明細書に記載された化合物および医薬配合剤は、キットに含まれていてもよい。キットは、それぞれが個別に包装もしくは配合されている、単一もしくは複数用量の薬剤を２種以上含んでいてもよく、または単一もしくは複数用量の薬剤２種以上が、ひとまとめに包装もしくは配合されていてもよい。つまり１種以上の薬剤が、第一の容器内に存在することができ、そのキットは、場合により第二の容器内に１種以上の薬剤を含むことができる。１個または複数の容器が、包装内に入れられており、包装は、場合により投与または投薬使用説明書を含むことができる。キットは、追加の成分、例えば薬剤および希釈剤を投与するためのシリンジもしくは他の手段、または配合のための他の手段を含むことができる。つまりキットは、ａ）本明細書に記載された化合物および薬学的に許容し得る担体、ビヒクルまたは希釈剤と、ｂ）容器または包装と、を含むことができる。キットは、場合により、本明細書に記載された方法（例えば、本明細書に記載された疾患および障害の１つ以上を予防または処置すること）の１つ以上で該医薬組成物を使用する方法を記載した使用説明書を含んでいてもよい。キットは、場合により、併用療法での使用のための本明細書に記載された１種以上の追加的薬剤、薬学的に許容し得る担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む第二の医薬組成物を含んでいてもよい。キットに含まれる本明細書に記載された化合物を含む医薬組成物および第二の医薬組成物は、場合により、同じ医薬組成物中で混和されていてもよい。
【０３５１】
キットは、医薬組成物を収容するための容器または包装を含み、分割された容器、例えば分割された瓶または分割されたホイルパケットを含んでいてもよい。容器は、例えば紙もしくは厚紙の箱、ガラスもしくはプラスチックの瓶もしくはジャー、再密封可能な袋（例えば、異なる容器へ入れ替えるための錠剤の「レフィル」を保持するため）、または治療計画に従って押し出される個別の用量を入れたブリスターパックであってもよい。単一の投与剤型を販売するのに、１つの包装内で１個を超える容器を一緒に用いることが、実行可能である。例えば錠剤が１つの瓶に含まれていて、その瓶も箱に含まれていてもよい。
【０３５２】
キットの一例が、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界で周知であり、薬剤の単位投与剤型(錠剤、カプセルなど）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明のプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬質の材料のシートからなる。包装工程の間に、プラスチックホイルに凹部が形成される。その凹部は、包装される個々の錠剤もしくはカプセルのサイズおよび形状を有するか、または包装される複数の錠剤および／もしくはカプセルを収容するサイズおよび形状を有していてもよい。次に、錠剤またはカプセルが、適宜にこの凹部に入れられ、凹部が形成された方向とは逆側のプラスチックホイルの表面に、比較的硬質の材料のシートがホイルに向き合って密封される。その結果、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートの間の凹部に個別に密封され、または所望なら集合的に密封される。好ましくは、シートの強度は、凹部に手で圧力を加え、それによりその凹部の箇所のシートに開口部を形成して錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り出すことができるような強度になっている。その結果、錠剤またはカプセルを、前記開口部から取り出すことができる。
【０３５３】
キットは、投薬が行われる時期に関する医師、薬剤師または対象のための情報および／または使用説明を含む記載された記憶補助手段を提供することが望ましい場合がある。「日用量」は、所定の日に摂取すべき１つの錠剤もしくはカプセルまたは複数の錠剤もしくはカプセルであってもよい。キットが別個の組成物を含む場合、キットの１つ以上の組成物の日用量が、１つの錠剤またはカプセルからなってもよく、その一方でキットの別の１つ以上の組成物の日用量が、複数の錠剤またはカプセルからなってもよい。キットは、日用量を予定の使用順序で一度に一回分配するように設計されたディスペンサーの形態であってもよい。ディスペンサーは、レジメンの服薬遵守を更に促進するように、記憶補助手段を具備していてもよい。そのような記憶補助手段の一例が、分配された日用量の数を示す計数器である。そのような記憶補助手段の別の例が、液晶読み取り機に連結された電池式マイクロチップメモリ、または例えば最後の日用量が摂取された日付を読み取り、そして／もしくは次の用量が摂取されるべき日付を思い出させる、可聴式リマインダーシグナルである。
【０３５４】
実施例
実施例において示された参考資料は全て、参照により本明細書に組み入れられる。本明細書で用いられるすべての略語、記号および慣例は、現在の科学文献において用いられたものと一致している。例えば、参照により全体が本明細書に組み入れられた、Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington,  D.C.: American Chemical Society, 1997を参照されたい。
実施例１：一般的手順Ａ
【０３５５】
【化４６】
0005860459.tif 000092
【０３５６】
ステップ１、ジオンエノラートの形成：ＴＨＦ中のケトンＡの冷却（−７８℃）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．０５〜１．１当量、トルエン中に１．０Ｍ）を添加した。反応物を室温まで昇温させ、その後、エステルＢ（１．０当量）を充填した。この時点で反応物を−９０℃に冷却して、完了と判断されるまで（ＴＬＣまたはＬＣ／ＭＳ分析のいずれかを用いて）、その温度で撹拌した。完了したら（反応時間は、典型的には１〜３時間であった）、生成物のジオンエノラートＣを過剰のジエチルエーテルを用いて沈殿させ、その後、ろ過して乾燥させた。この固体を、任意の更なる精製を行わずに、環化ステップに進めた。
ステップ２、ピラゾールの形成：ジオンエノラートＣをメタノールで希釈して、ＡｃＯＨ（１〜３当量）およびヒドラジン水和物（１．０当量）を逐次充填した。環化が完了したと思われるまで（ＬＣ／ＭＳ分析による）、反応混合物を６０〜８０℃に加熱して撹拌した。完了したら（反応時間は、典型的には１０分間未満であった）、反応混合物を直接濃縮し、得られたピラゾールＤを任意の更なる精製を行わずに、アルキル化ステップに進めた。場合により、冷却時にピラゾールＤを溶液から分離して破砕し、ろ過により回収して乾燥させた。その他では場合により、ピラゾールをヘキサン中のＥｔＯＡｃの適切な勾配を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。
ステップ３、アルキル化：ピラゾールＤをＤＭＥに溶解して、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（または指示があれば代わりの塩基）および適宜置換されている臭化ベンジル（１〜３当量）を逐次充填した。この時点で反応物を加熱還流して（または反応ベッセルとして密封バイアルを用いる場合にはそれよりも高温にして）、ＬＣ／ＭＳ分析によりモニタリングした。完了したら、反応溶液を放冷して、固体をろ別した。その後、ろ液を濃縮して、得られた粗油状物を、適切な溶媒勾配（酢酸エチル／ヘキサンまたはＤＣＭ／メタノール）を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーを利用して精製し、化合物Ｅを与えた（色および物理的状態は以下の通り）。
【０３５７】
このアルキル化工程が２種の位置異性体を生じることに留意することが、重要である。全ての例でこれらの異性体は、標準のクロマトグラフィー法により即分離可能であった。構造決定および位置異性体組内での識別は、核内オーバーハウザー効果（ｎＯｅ）および相関分光法（ＣＯＳＹ）をはじめとするＮＭＲ分光法によって実施した。更に標準の一次元１Ｈ  ＮＭＲ実験で発生したスペクトルの特異的および診断的化学シフトの傾向を、類似の結合パターンを有する分子内で観察した。それゆえこれらの傾向は、構造解析の目的でも活用した。１つの分子、特にＩ−３の構造を、１つの結晶Ｘ線回折により明確に割りつけた（結晶化は塩化メチレンとヘプタンとの混合物から実行した）。
【０３５８】
構造決定工程の例示として、化合物Ｉ−１０内のプロトンを、最初、ＣＯＳＹにより割りつけた。次の５．４８ｐｐｍでのベンジルプロトンの照射は、３−ピリジル基内のＣ−２（８．６４ｐｐｍ、１．１％）プロトンおよびＣ−４（７．６５ｐｐｍ、１．３％）プロトンのｎＯｅを生じ、こうして分子結合性を提供した。意外ではないが、他の位置異性体内の対応するベンジルプロトンの照射は、無視できる程度のｎＯｅシグナルを生じた。
【０３５９】
以下の化合物は、一般的手順Ａに従って合成した：
中間体１
【０３６０】
【化４７】
0005860459.tif 000093
【０３６１】
式Ｉで示される化合物の幾つかの合成に中間体として用いられ得るこの化合物は、ステップ１において先に記載された試薬の代わりに試薬Ｂとしてシュウ酸化ジエチル、塩基としてＮａＯＥｔおよび溶媒としてＥｔＯＨを用い、そしてステップ３において塩基として水素化ナトリウム、求電子試薬として適切なメシル酸ベンジルおよび溶媒としてＴＨＦを用い、一般的手順Ａに従って淡黄色固体として合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.62-8.57 (m, 1H), 7.71 (td, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.45 (q, 2H), 1.42 (t, 3H) ppm。
中間体２
【０３６２】
【化４８】
0005860459.tif 000094
【０３６３】
式Ｉで示される化合物の幾つかの合成に中間体として用いられ得るこの化合物は、ステップ１において試薬Ｂとしてシュウ酸化ジエチル、塩基としてＮａＯＥｔおよび溶媒としてＥｔＯＨを用い、そしてステップ３において塩基として水素化ナトリウム、求電子試薬として適切なメシル酸ベンジルおよび溶媒としてＴＨＦを用い、一般的手順Ａに従って淡黄色固体として合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.67-8.61 (m, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.28-7.20 (s, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.31 (q, 2H), 1.33 (d, 3H) ppm。
中間体３
【０３６４】
【化４９】
0005860459.tif 000095
【０３６５】
エタノール（１．２ｍｌ）中の中間体２（２００ｍｇ）とヒドラジン水和物（１．２ｍｌ）の混合物を、９０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却して、真空濃縮した。得られた固体を最小量のクロロホルムですすいで、中間体３を白色固体として収率４２％で与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.63-8.58 (m, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.73 (td, 1H), 7.30 (bs, 1H), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.10-6.94 (m, 3H), 5.92 (s, 2H), 4.06-3.99 (m, 2H)  ppm。
中間体５
【０３６６】
【化５０】
0005860459.tif 000096
【０３６７】
式Ｉで示される化合物の幾つかの合成に中間体として用いられ得るこの化合物は、ステップ１のジオン形成において、先に記載された試薬の代わりに試薬Ｂとしてシュウ酸化ジエチル、塩基としてＮａＯＥｔおよび溶媒としてＥｔＯＨを用い、そしてステップ３のアルキル化において塩基として水素化ナトリウム、求電子試薬として適切なメシル酸ベンジルおよび溶媒としてのＴＨＦを用い、一般的手順Ａに従って淡黄色油状物として合成した（３つのステップ全体で収率４２．２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.42-7.36 (m, 3H), 7.32-7.19 (m, 3H), 7.08-6.95 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.90-6.85 (m, 1H), 5.49 (m, 2H), 4.44 (q, 2H), 1.42 (t, 3H) ppm。
中間体７
【０３６８】
【化５１】
0005860459.tif 000097
【０３６９】
式Ｉで示される化合物の幾つかの合成に中間体として用いられ得るこの化合物は、試薬Ａとして３−アセチルイソオキサゾールを用いて出発して、ステップ１において先に記載された試薬の代わりに試薬Ｂとしてシュウ酸化ジエチル、塩基としてＮａＯＥｔおよび溶媒としてＥｔＯＨを用い、そしてステップ３において塩基として水素化ナトリウム、求電子試薬として適切なメシル酸ベンジルおよび溶媒としてのＴＨＦを用い、一般的手順Ａに従って淡黄橙色固体として合成した（収率２７〜４１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.45 (dd, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.79 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.42 (q, 2H), 1.40 (t, 3H); MS m/z: 316.0 (M + 1)。
化合物Ｉ−１
【０３７０】
【化５２】
0005860459.tif 000098
【０３７１】
この化合物は、ステップ１において２−アセチルピリジンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って白色固体として合成した（３つのステップ全体で収率１２％）。ステップ３において用いられた塩基および溶媒は、それぞれＫ２ＣＯ３（３当量）およびアセトニトリルであった。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.64-8.62 (m, 1H), 8.58-8.55 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.72-7.61 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.21-7.11 (m, 3H), 7.00-6.86 (m, 3H), 6.13 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−２
【０３７２】
【化５３】
0005860459.tif 000099
【０３７３】
この化合物は、ステップ１においてアセトフェノンおよびピリミジン−２−カルボン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従ってオフホワイト色固体として合成した（３つのステップ全体で収率１９．２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.83 (d, 2H), 7.40-7.33 (m, 5H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04-6.94 (m, 3H), 5.57 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−４
【０３７４】
【化５４】
0005860459.tif 000100
【０３７５】
この化合物は、ステップ１において２−アセチルチオフェンおよびピリミジン−２−カルボン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って白色固体として合成した（３つのステップ全体で収率１２．６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.82 (d, 2H), 7.36- 7.38 (m, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 4H), 7.12 (dd, 1H), 7.00 - 7.07 (m, 2H), 6.88 - 6.92 (m, 1H), 5.63 (s, 2H)。
化合物Ｉ−５
【０３７６】
【化５５】
0005860459.tif 000101
【０３７７】
この化合物は、ステップ１においてアセトフェノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って黄橙色固体として合成した（３つのステップ全体で収率５６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.66-8.64 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.73 (ddd, 1H), 7.42-7.35 (m, 5H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.06-6.94 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 5.50 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−６およびＩ−１５
【０３７８】
【化５６】
0005860459.tif 000102
Ｉ−６          Ｉ−１５
【０３７９】
この化合物は、ステップ１において１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エタノンおよびピリミジン−２−カルボン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って白色固体（３つのステップ全体で収率４４％）およびオフホワイト色固体（３つのステップ全体で収率８．２％）として合成した。
I-6:1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.81 (dd, 2H), 7.58 (ddd, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.19 (ddd, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.68 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.61 (s, 3 H) ppm。
I-15:1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.74 (d, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.94 (ddd, 1H), 6.84 (ddd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.40 (s, 3H) ppm。
化合物Ｉ−７
【０３８０】
【化５７】
0005860459.tif 000103
【０３８１】
この化合物は、ステップ１において２−フルオロアセトフェノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って淡黄色固体として合成した（３つのステップ全体で収率１８．８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.66-8.63 (m, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.28-7.14 (m, 4H), 7.16 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.02-6.91 (m, 3H), 5.42 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−８
【０３８２】
【化５８】
0005860459.tif 000104
【０３８３】
この化合物は、ステップ１において１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）エタノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って黄橙色固体として合成した（３つのステップ全体で収率４１．４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.65-8.63 (m, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) ppm。
化合物Ｉ−９
【０３８４】
【化５９】
0005860459.tif 000105
【０３８５】
この化合物は、ステップ１において３−フルオロアセトフェノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従ってオフホワイト色固体として合成した（３つのステップ全体で収率１０．６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.66-8.64 (m, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.73 (ddd, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.15-6.94 (m, 7H), 5.49 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−１０
【０３８６】
【化６０】
0005860459.tif 000106
【０３８７】
この化合物は、ステップ１において３−アセチルピリジンおよびピリミジン−２−カルボン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従ってオフホワイト色固体として合成した（３つのステップ全体で収率１１．５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.84 (dd, 2H), 8.64-8.61 (m, 2H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.33 (ddd, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.05-6.95 (m, 3H), 5.56 (s, 2H) ppm
化合物Ｉ−１１
【０３８８】
【化６１】
0005860459.tif 000107
【０３８９】
この化合物は、ステップ１において２−アセチルピリジンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って白色固体として合成した（３つのステップ全体で収率２．６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.66-8.65 (m, 2H), 8.01 (ddd, 1H), 7.74 (ddd, 1H), 7.29-7.23 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 5.54 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−１２
【０３９０】
【化６２】
0005860459.tif 000108
【０３９１】
この化合物は、ステップ１において４−フルオロアセトフェノおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って淡黄色固体として合成した（３つのステップ全体で収率２３．６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.65 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.23 (ddd, 1H), 7.34-7.21 (m, 4H), 7.11-6.94 (m, 6H), 5.46 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−１３
【０３９２】
【化６３】
0005860459.tif 000109
【０３９３】
この化合物は、ステップ１において２−アセチルピリジンおよびピリミジン−２−カルボン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って白色固体として合成した（３つのステップ全体で収率２．６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.78 (d, 2H), 8.66 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.21-7.19 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.22 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−１４
【０３９４】
【化６４】
0005860459.tif 000110
【０３９５】
この化合物は、ステップ１において１−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）エタノンおよびピリミジン−２−カルボン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従ってオフホワイト色固体として合成した（３つのステップ全体で収率１８．２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.81 (d, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.01-6.87 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) ppm。
化合物Ｉ−１６
【０３９６】
【化６５】
0005860459.tif 000111
【０３９７】
この化合物は、ステップ１において３−シアノアセトフェノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って淡橙色固体として合成した（３つのステップ全体で収率２６．２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.66-8.64 (m, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.62-7.50 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 5.46 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−１７
【０３９８】
【化６６】
0005860459.tif 000112
【０３９９】
この化合物は、ステップ１において４−シアノアセトフェノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従ってオフホワイト色固体として合成した（３つのステップ全体で収率２６．３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.66-8.64 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.74 (ddd, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.08-6.97 (m, 3H), 5.49 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−１８
【０４００】
【化６７】
0005860459.tif 000113
【０４０１】
この化合物は、ステップ１において１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って淡黄色固体として合成した（３つのステップ全体で収率３８．５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.68-8.66 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 5.46 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−１９
【０４０２】
【化６８】
0005860459.tif 000114
【０４０３】
この化合物は、ステップ１において４−アセチルピリジンおよびピリミジン−２−カルボン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って黄褐色固体として合成した（３つのステップ全体で収率１３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.85 (d, 2H), 8.65 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.29-7.20 (m, 4H), 7.06-6.95 (m, 3H), 5.62 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] = 332。
化合物Ｉ−２０
【０４０４】
【化６９】
0005860459.tif 000115
【０４０５】
この化合物は、ステップ１において３−アセチルピリジンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って黄褐色固体として合成した（３つのステップ全体で収率１８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.65 (m, 3H), 8.01 (d, 1H), 7.75 (app. td, 1H), 7.66 (app. dt, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 5.48 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] = 331。
化合物Ｉ−２１
【０４０６】
【化７０】
0005860459.tif 000116
【０４０７】
この化合物は、ステップ１において２−アセチルピリジンおよびピリミジン−４−カルボン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って白色固体として合成した（３つのステップ全体で収率１９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.18 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.76 (app. td, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.96 (app. t, 1H), 6.87 (app. t, 1H), 6.20 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] = 332。
化合物Ｉ−２２
【０４０８】
【化７１】
0005860459.tif 000117
【０４０９】
この化合物は、ステップ１において３−メチルアセトフェノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って淡黄色固体として合成した（３つのステップ全体で収率６２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.65 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.73 (app. td, 1H), 7.30-7.13 (m, 6H), 7.07-6.95 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.34 (s, 3H) ppm. MS: [M+H] = 344。
化合物Ｉ−２３
【０４１０】
【化７２】
0005860459.tif 000118
【０４１１】
この化合物は、ステップ１において４−メチルアセトフェノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従ってオフホワイト色固体として合成した（３つのステップ全体で収率６２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.65 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.72 (app. td, 1H), 7.27-7.19 (m, 6H), 7.03 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (app. t, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.38 (s, 3H) ppm. MS: [M+H] = 344。
化合物Ｉ−２４
【０４１２】
【化７３】
0005860459.tif 000119
【０４１３】
この化合物は、ステップ１において２−メチルアセトフェノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従ってオフホワイト色固体として合成した（３つのステップ全体で収率６６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.65 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.72 (app. td, 1H), 7.32 (app. td, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.23-7.11 (m, 4H), 7.01 (app. t, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.12 (s, 3H) ppm. MS: [M+H] = 344。
化合物Ｉ−２５およびＩ−７８
【０４１４】
【化７４】
0005860459.tif 000120
Ｉ−２５            Ｉ−７８
【０４１５】
この化合物は、ステップ１において１−（ピリジン−２−イル）エタノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って、それぞれ淡黄色固体（３つのステップ全体で収率２４．２％）および白色固体として合成した。
I-25:1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.67-8.61 (m, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 6.65-6.62 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 3.63 (s, 3H) ppm。
I-78: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.62-8.58 (m, 1H), 7.74-7.64 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.11 (s, 2H), 4.04 (s, 3H) ppm。
化合物Ｉ−２６
【０４１６】
【化７５】
0005860459.tif 000121
【０４１７】
この化合物は、ステップ１において１−（チオフェン−３−イル）エタノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って黄色固体として合成した（３つのステップ全体で収率９．７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.66-8.64 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.27-7.17 (m, 3H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.93-6.86 (m, 1H), 5.57 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−２７
【０４１８】
【化７６】
0005860459.tif 000122
【０４１９】
この化合物は、ステップ１において１−（チアゾイル−２−イル）エタノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って淡黄色固体として合成した（３つのステップ全体で収率８．４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.67-8.62 (m, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.12 (s, 1H) ppm。
化合物Ｉ−３２
【０４２０】
【化７７】
0005860459.tif 000123
【０４２１】
この化合物は、ステップ１において１−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノンおよびピリミジン−２−カルボン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って粘性油状物として合成した（３つのステップ全体で収率１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.85 (d, 2H), 8.56 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.70 (q, 1H), 7.23 - 7.25 (m, 3H), 7.03 - 7.05 (m, 3H), 6.95 - 7.00 (m, 1H), 5.59 (s, 2H)。
化合物Ｉ−３３
【０４２２】
【化７８】
0005860459.tif 000124
【０４２３】
この化合物は、ステップ１において２−アセチル−チアゾールおよびピリミジン−２−カルボン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って褐色固体として合成した（３つのステップ全体で収率２．５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.84 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.16 - 7.19 (m, 1H), 7.07 - 7.13 (m, 1H), 6.86 - 6.96 (m, 2H), 6.78 - 6.81 (m, 1H), 6.11 (s, 2H)。
化合物Ｉ−３４
【０４２４】
【化７９】
0005860459.tif 000125
【０４２５】
この化合物は、ステップ１において２−アセチル−ピリジンおよびピラジン−２−カルボン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って白色固体として合成した（３つのステップ全体で収率１．４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.96 (d, 1H), 8.66-8.67 (m, 1H), 8.54-8.55 (m, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.05 (dt, 1H), 7.75 (dt, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 6.94-7.02 (m, 2H), 6.06-6.08 (s, 2H)。
化合物Ｉ−３５
【０４２６】
【化８０】
0005860459.tif 000126
【０４２７】
この化合物は、ステップ１において２−アセチル−チオフェンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って白色固体として合成した（３つのステップ全体で収率１１．７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.65 (td, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.72 (dt, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.02 - 7.08 (m, 4H), 6.86 (dt, 1H), 5.62 (s, 2H)。
化合物Ｉ−３６
【０４２８】
【化８１】
0005860459.tif 000127
【０４２９】
この化合物は、ステップ１において１−（２−メトキシフェニル）エタノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って白色固体として合成した（３つのステップ全体で収率１１．５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.60 (dq, 1H), 8.04 (dt, 1H), 7.70 (tq, 1H), 7.63 (td, 1H), 7.31 (tq, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.13 - 7.20 (m, 3H), 6.91 - 7.05 (m, 4H), 6.09 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)。
化合物Ｉ−３７
【０４３０】
【化８２】
0005860459.tif 000128
【０４３１】
この化合物は、ステップ１において１−（２−メトキシフェニル）エタノンおよびピリミジン−２−カルボン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って白色固体として合成した（３つのステップ全体で収率６３．４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.82 (d, 2H), 7.36 - 7.40 (m, 1H), 7.11 - 7.20 (m, 3H), 7.08 (s,1H), 7.85 - 7.99 (m, 5H), 5.43 (s, 2H), 3.66 (s, 3H)。
化合物Ｉ−３８
【０４３２】
【化８３】
0005860459.tif 000129
【０４３３】
この化合物は、ステップ１において１−（３−メトキシフェニル）エタノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って白色固体として合成した（３つのステップ全体で収率２１．８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.57 - 8.59 (m, 1H), 7.92 - 7.94 (d, 1H), 7.66 (dt, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.14 - 7.19 (m, 2H), 6.95 - 7.00 (m, 3H), 6.85 - 6.93 (m, 3H), 6.81 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.64 (s, 3H)。
化合物Ｉ−４０
【０４３４】
【化８４】
0005860459.tif 000130
【０４３５】
この化合物は、ステップ１において１−（４−メトキシフェニル）エタノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って白色固体として合成した（３つのステップ全体で収率１６．３６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.64 - 8.65 (m, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.69 - 7.73 (m, 1H), 7.25 - 7.30 (m, 2H), 7.19 - 7.23 (m, 3H), 6.90 - 7.05 (m, 5H), 5.47 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。
化合物Ｉ−４２
【０４３６】
【化８５】
0005860459.tif 000131
【０４３７】
この化合物は、ステップ１においてシクロブチルメチルケトンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従ってオフホワイト色固体として合成した（３つのステップ全体で収率３８．７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.64-8.62 (m, 1H), 7.95 (d, 1 H), 7.69 (ddd, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.45-3.36 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 2H) ppm。
化合物Ｉ−４５
【０４３８】
【化８６】
0005860459.tif 000132
【０４３９】
中間体３（１１０ｍｇ）と、オルトギ酸トリメチル（１．２ｍｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３ｍｇ）との混合物を、１８時間加熱還流した。混合物を室温に冷却して、真空濃縮した。得られた固体をＳｉＯ２クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、Ｉ−４５をオフホワイト色固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.67-8.64 (m, 1H), 8.50-7.47 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.10-6.94 (m, 3H), 6.10 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−４７
【０４４０】
【化８７】
0005860459.tif 000133
【０４４１】
この化合物は、ステップ１において３−メチル−２−ブタノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って白色固体として合成した（３つのステップ全体で収率４６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.63 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.70 (app. td, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.02 (app. t, 1H), 6.84 (app. t, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.90 (hept, 1H), 1.22 (d, 6H) ppm. MS: [M+H] = 296。
化合物Ｉ−４８
【０４４２】
【化８８】
0005860459.tif 000134
【０４４３】
この化合物は、ステップ１において１−シクロヘキシルエタノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って白色固体として合成した（３つのステップ全体で収率２２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.62 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.03 (app. t, 1H), 6.87 (app. t, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.53 (m, 1H), 1.84-1.66 (m, 5H), 1.46-1.17 (m, 5H) ppm. MS: [M+H] = 336。
化合物Ｉ−４９
【０４４４】
【化８９】
0005860459.tif 000135
【０４４５】
この化合物は、一般的手順Ａに従い、必要なエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート出発単位までの過程で３−チオフェニル誘導化ケトンを用いて、白色固体として合成した（４つのステップ全体で収率３．０％で、環化反応は６％であった）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.33 (d, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.12-7.11 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.84 (ddd, 1H), 6.35 (dd, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.05 (bs, 2H) ppm。
化合物Ｉ−５１およびＩ−５２
これらの２種の化合物は、ステップ１において１−（ピリジン−２−イル）エタノンおよび５−ブロモピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従ってそれぞれ白色固体（３つのステップ全体で収率２１％）およびオフホワイト色固体（３つのステップ全体で収率１７％）として合成した。
【０４４６】
【化９０】
0005860459.tif 000136
Ｉ−５１                Ｉ−５２
【０４４７】
I-51: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.65 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.74 (app. td, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.95 (app. t, 1H), 6.87 (app. t, 1H), 6.08 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] = 409 and 411。
I-52: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.68 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.73 (app. td, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.89 (app. t, 1H), 6.11 (s, 2H) ppm. MS: [M+H] = 409 and 411。
化合物Ｉ−５５
【０４４８】
【化９１】
0005860459.tif 000137
【０４４９】
０℃およびアルゴン下のＴＨＦ（６．０ｍｌ）中の中間体２（３８５ｍｇ）の低温溶液に、水素化アルミニウムリチウム（８８０μｌ、ＴＨＦ中の２．０Ｍ）の溶液を添加した。混合物をアイスバスから取り出して、室温で２時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を０℃に冷却し、水（７０μｌ）、水中（１３０μＬ）の１５％水酸化ナトリウム溶液、および水（７０μｌ）で逐次処理した。得られた沈殿物を、ろ過により除去した。ろ液を真空濃縮して、（１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メタノールを白色固体として与えた。別のフラスコにおいて、（１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）メタノール（１１３ｍｇ）、塩化リチウム（３３．８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）、およびＴＨＦを混和して（２．０ｍｌ）、０℃に冷却した。この混合物に、塩化メタンスルホニル（１２０μｌ）を添加した。混合物を１６時間かけて周囲温度まで徐々に昇温させた。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈して、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、ろ過して蒸発させ、２−（５−（クロロメチル）−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリジンを黄色の粗固体として与えた。この粗固体（１１５ｍｇ）を、撹拌棒およびアルゴンを充填されたバルーンを具備した別のフラスコ中でＴＨＦ（１．９ｍｌ）に溶解した。混合物を０℃に冷却した。この混合物に、Superhidride（１．１ｍｌ、ＴＨＦ中に１．０Ｍ）の溶液を滴加した。混合物をアイスバスから取り出して、室温で２４時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を０℃に冷却して、水（１２０μｌ）、水中の１５％水酸化ナトリウム溶液（２４０μＬ）および水（１２０μｌ）で逐次処理した。得られた混合物をクロロホルム（１００ｍｌ）で希釈して、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させてろ過し、蒸発させて粗固体を与えた。その粗固体をＳｉＯ２クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、Ｉ−５５をオフホワイト色の固体として与えた（３つのステップ全体で収率４４．６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.63-8.59 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.68 (td, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.27 (s, 3H)  ppm。
化合物Ｉ−５６およびＩ−５７
【０４５０】
【化９２】
0005860459.tif 000138
Ｉ−５６            Ｉ−５７
【０４５１】
これらの２種の化合物は、ステップ１において１−（５−メチルピリジン−２−イル）エタノン塩酸およびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って無色固体として合成した（両者とも３つのステップ全体で単離の収率１％未満）。（注記  ＬｉＨＭＤＳ  ２．１当量をステップ１において用いた）。
I-56:  1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.70 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.10  (d, 1H), 7.81 (app. td, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.88 (app. t, 1H), 6.12 (s, 2H), 2.34 (s, 3H) ppm. MS: [M+H] = 345。
I-57: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.60 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.03  (d, 1H), 7.73 (app. td, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.89 (app. t, 1H), 6.13 (s, 2H), 2.41 (s, 3H) ppm. MS: [M+H] = 345。
化合物Ｉ−５９
【０４５２】
【化９３】
0005860459.tif 000139
【０４５３】
この化合物は、ステップ１において２−フルオロアセトフェノンおよびピリミジン−２−カルボン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って白色固体として合成した（３つのステップ全体で収率５９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.83 (d, 2H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 3H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 5.51 (s, 2H)。
化合物Ｉ−６０
【０４５４】
【化９４】
0005860459.tif 000140
【０４５５】
この化合物は、ステップ１において４−メトキシアセトフェノンを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って、静置により固化する粘性油状物として合成した（３つのステップ全体で収率６０．７％）。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.81(d, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H)), 7.16-7.20(m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.91-7.02(m, 3H), 6.88-6.90 (m, 2H), 5.53(s, 2H), 3.80(s, 3H)。
化合物Ｉ−６１
【０４５６】
【化９５】
0005860459.tif 000141
【０４５７】
この化合物は、ステップ１において２−アセチルフランを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って固体として合成した（３つのステップ全体で収率５８．８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  8.64 - 8.66 (m, 1H), 7.98 (dq, 1H), 7.70 - 7.75 (m, 1H), 7.45 - 7.46 (m, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 3H), 6.98 - 7.08 (m, 2H), 6.85 - 6.89 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.43 - 6.45 (m, 1H), 5.73 (s, 2H)。
化合物Ｉ−６５
【０４５８】
【化９６】
0005860459.tif 000142
【０４５９】
この化合物は、ステップ１において４−メチルアセトフェノンおよびピリミジン−２−カルボン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って白色固体として合成した（３つのステップ全体で収率３５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.83 (d, 2H), 7.26-7.18 (m, 6H), 7.14 (s, 1H), 7.04-6.93 (m, 3H), 5.56 (s, 2H), 2.38 (s, 3H)。
化合物Ｉ−６６
【０４６０】
【化９７】
0005860459.tif 000143
【０４６１】
この化合物は、ステップ１において２−アセチルチオフェンを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って固体として合成した（３つのステップ全体で収率２８．６％）。（注記  ステップ３において用いられた塩基および溶媒は、それぞれ水素化ナトリウム（１当量）およびＤＭＦであった）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ8.83 (dd, 2H), 7.36 - 7.38 (m, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 4H), 7.00 - 7.07 (m, 3H), 6.85 - 6.89 (m, 1H), 5.69 (s, 2H)。
化合物Ｉ−６８
【０４６２】
【化９８】
0005860459.tif 000144
【０４６３】
この化合物は、ステップ１において２−アセチルベンゾフランを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って固体として合成した（３つのステップ全体で収率８．１１％）。（注記  ステップ３において用いられた塩基および溶媒は、それぞれ水素化ナトリウム（１当量）およびＤＭＦであった）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ8.83 (dd, 2H), 7.53 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 3H), 7.03 - 7.17 (m, 1H), 6.95 - 6.97 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.93 (s, 2H)。
化合物Ｉ−７０およびＩ−８１
【０４６４】
【化９９】
0005860459.tif 000145
Ｉ−７０          Ｉ−８１
【０４６５】
これらの２種の化合物は、ステップ１において１−（６−メチルピリジン−２−イル）エタノンを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って固体として合成した（主要な異性体  Ｉ−７０の場合、３つのステップ全体で収率２１．１％）。
I-70:  1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.82 - 8.84 (m, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 2H), 7.21 - 7.22 (m, 1H), 7.10 - 7.12 (m, 1H), 6.86 - 7.03 (m, 4H), 6.20 (s, 2H), 2.47 (s, 3H)である２−（１−（２−フルルオロベンジル）−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリミジン（固体）。
I-81:1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.72 (dd, 2H), 7.77 - 7.80 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 3H), 6.98 - 7.03 (m, 1H), 6.89 - 6.93 (m, 1H), 6.78 - 6.82 (m, 1H), 6.24 (s, 2H), 2.63 (s, 3H)である２−（１−（２−フルルオロベンジル）−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリミジン（固体）。
化合物Ｉ−７５およびＩ−８０
【０４６６】
【化１００】
0005860459.tif 000146
Ｉ−７５          Ｉ−８０
【０４６７】
これらの２種の化合物は、ステップ１のジオン形成において１−（ピリジン−２−イル）エタノンおよびピリミジン−２−カルボン酸メチルを、そしてステップ３のアルキル化において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従ってオフホワイト色固体として合成した（それぞれ３つのステップ全体で収率２８％および３つのステップ全体で収率３９％）。
I-75: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.84 (d, 2H), 8.59 (br. d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64 (app. td, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.20 (ddd, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.98-6.85 (m, 3H), 6.20 (s, 1H) ppm.  MS: [M+H] = 332。
I-80: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.73 (d, 2H), 8.68 (br. d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (app. td, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.93 (app. t, 1H), 6.85 (app. t, 1H), 6.24 (s, 1H) ppm.  MS: [M+H] = 332。
化合物Ｉ−７７
【０４６８】
【化１０１】
0005860459.tif 000147
【０４６９】
ステップ１、ジオンの形成：ケトンＡ、１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタノン（０．２０７ｇ、１．３６９ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．１当量、トルエン中に１．０Ｍ）を添加した。反応物を室温まで昇温させて、１５分間撹拌した。この時点でエステルＢ、ピリミジン−２カルボン酸メチル（０．１８９ｇ、１．３６９ｍｍｏｌ）を添加して、完了するまで（ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳ分析のいずれかを用いて）、反応物を９０℃で撹拌した。完了したら、反応物をエチルエーテルの溶液に注ぎ、真空ろ過しながら回収した淡黄褐色沈殿物を破砕して、任意の更なる精製を行わずに次のステップに進めた。
ステップ２、ピラゾールの形成：ジオンＣを等しい部のＭｅＯＨ（０．０５〜０．１Ｍ）および酢酸で希釈して、ヒドラジン水和物（１〜３当量）で処理した。環化が完了するまで（ＬＣ／ＭＳ分析による）、反応物を６０℃に加熱して撹拌した。完了したら、反応物を直接濃縮し、任意の更なる精製を行わずに次のステップに進めた。
ステップ３、アルキル化：ピラゾールＤ、２−（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリミジンを、アセトニトリルに溶解した。炭酸カリウム（１．４１２ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）を、次に求電子試薬１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（０．１４８ｍｌ、１．２２６ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ／ＭＳ分析により完了するまで、反応物を８０℃に加熱して撹拌した。反応混合物を濃縮して粗油状物を提供し、その後、ＳｉＯ２クロマトグラフィーおよび適切な勾配（酢酸エチル／ヘキサンまたはＤＣＭ／メタノール）を用いて精製して、一組の位置異性体を与えたが、所望の異性体は化合物Ｅ、２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリミジンであった。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.82 (d, 2H), 7.21 - 7.23 (2H), 7.15 (s, 1H), 6.92 - 7.13 (m, 6H) 5.53 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)。
化合物Ｉ−７９
【０４７０】
【化１０２】
0005860459.tif 000148
【０４７１】
密封されたフラスコ中の２−（１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−６−メトキシピリジン（化合物Ｉ−２５；８５．６ｍｇ）および臭化水素酸（１．２ｍｌ、酢酸中に３３重量％）を、１００℃まで１８時間加熱した。混合物を氷に注ぎ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機部分をひとまとめにして乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４にて）、ろ過して真空濃縮し、粗油状物を与えた。粗油状物を酢酸エチル／メタノールを勾配として用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーを利用して精製して、６−（１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン−２−オール（化合物Ｉ−７９、７０％）をオフホワイト色固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ11.54 (bs, 1H), 8.67-8.62 (m, 1H), 8.00-7.94 (m, 1H), 7.74 (td, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.28-7.15 (m, 3H), 7.05-6.93 (m, 3H), 6.56 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.61 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−８５
【０４７２】
【化１０３】
0005860459.tif 000149
【０４７３】
この化合物は、ステップ１のジオン形成において４−アセチルチアゾールおよびピリミジン−２−カルボン酸メチルを、そしてステップ３のアルキル化において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って白色固体として合成した（３つのステップ全体で収率４．３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.82-8.00 (m, 3H), 7.51 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.99-6.91 (m, 2H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.03 (s, 2H)。
化合物Ｉ−９０
【０４７４】
【化１０４】
0005860459.tif 000150
【０４７５】
この化合物は、ステップ１のジオン形成においてシクロプロピルメチルケトンおよびピリミジン−２−カルボン酸メチルを、そしてステップ３のアルキル化において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って透明の粘性油状物として合成した（３つのステップ全体で収率４１．６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.78 (d, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.08-6.98 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 1.69-1.62 (m, 1H), 0.90 (ddd, 2H), 0.66 (ddd, 2H) ppm。
化合物Ｉ−９１
【０４７６】
【化１０５】
0005860459.tif 000151
【０４７７】
この化合物は、ステップ１のジオン形成において１−（５−クロロチオフェン−２−イル）エタノンおよびピリミジン−２−カルボン酸メチルを、そしてステップ３のアルキル化において臭化２−フルオロベンジルを用いて、一般的手順Ａに従って白色固体として合成した（３つのステップ全体で収率１２．６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.83 (dd, 2H), 7.26-7.22 (m, 3H), 7.08-7.01 (m, 2 H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H), 5.66 (s, 2H) ppm。
実施２：一般的手順Ｂ
【０４７８】
【化１０６】
0005860459.tif 000152
【０４７９】
ステップ１、第一級アミドの形成：エチルエステルＦ（これは、一般的手順Ａにより生成される場合には、Ｅと同様である）を、メタノール中のアンモニア溶液（メタノール中に７．０Ｎ）の過剰量および触媒として添加されたＮａＣＮ（０．２５ｍｏｌ％）と混合した。その後、反応が完了するまで（ＬＣ／ＭＳまたはＴＬＣによる）、反応混合物をParr反応器において加熱して撹拌した。完了したと思われたら、反応混合物を濃縮して、得られた材料をＤＣＭで希釈してろ別した。ろ液を濃縮して、典型的には白色泡状物として得られる、アミドＧを与えた。
【０４８０】
ステップ２、ニトリルの形成：アミドＧをピリジン（０．２５Ｍ）に溶解して、０℃に冷却した。その後、無水トリフルオロ酢酸を添加した。反応が完了したら（ＬＣ／ＭＳまたはＴＬＣによるモニタリングとして）、反応混合物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した。水性部分をＤＣＭで逆抽出して、有機部分をひとまとめにし、乾燥させ（例えば、Ｎａ２ＳＯ４にて）、ろ過して真空濃縮した。粗油状物をＳｉＯ２クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーおよび適切な溶媒勾配（例えば、酢酸エチル／ヘキサンまたはＤＣＭ／メタノール）を用いて精製して、典型的には白色泡状物として得られる、ニトリルＨを与えた。
【０４８１】
ステップ３、カルボキシイミダミドの形成：ニトリルＨをメタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（メタノール中の９５重量％）に添加して、反応混合物を３５℃で加熱し、例えば３〜２４時間、撹拌した。その後、酢酸および塩化アンモニウムを添加して、混合物を還流下で、例えば１２〜１６時間、撹拌した。この時点で反応混合物を濃縮して、残留する粗材料をＥｔＯＡｃで希釈して、例えば炭酸ナトリウムの飽和溶液の添加により、塩基性化した。不均質な反応混合物を２層に分離させた。その後、水性部分をＤＣＭで抽出して、有機部分をひとまとめにし、乾燥させ（例えば、Ｎａ２ＳＯ４にて）、ろ過して濃縮した。粗カルボキシイミダミドＩを、環化反応（ステップ４）に進めて、目的のピリミジンを生成させた。
【０４８２】
ステップ４、ピリミジンの形成：カルボキシイミダミドＩを適切な溶媒（例えば、キシレン、トルエン、またはピリジン）に溶解し、ビニルニトリルＫを充填した。反応混合物を、例えばＬＣ／ＭＳ分析による決定で、９０％を超えて完了するまで加熱還流した。その後、反応混合物を濃縮してＤＣＭを添加し、混合物を水で抽出した。その後、水性部分をＤＣＭで抽出して、有機部分をひとまとめにして乾燥させ（例えば、Ｎａ２ＳＯ４にて）、ろ過して濃縮した。粗油状物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ピリミジンＪを以下に示される通り、固体または液体として与えた。
【０４８３】
以下の化合物は、一般的手順Ｂに従って合成した。
化合物Ｉ−３
【０４８４】
【化１０７】
0005860459.tif 000153
【０４８５】
この化合物は、中間体２を試薬Ｆとして用いて、一般的手順Ｂのステップ１および２のみに従って黄褐色固体として合成した（２つのステップ全体で収率２４．２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.67-8.61 (m, 1H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37-7.31 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 1H), 5.61 (s, 2H) ppm。
中間体４
【０４８６】
【化１０８】
0005860459.tif 000154
【０４８７】
式Ｉで示される化合物の幾つかの合成の中間体として用いられ得るこの化合物は、中間体１を試薬Ｆとして用いて、一般的手順Ｂのステップ１および２のみに従って黄褐色固体として合成した（２つのステップ全体で収率１６．５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.68-8.63 (m, 1H), 7.84-7.74 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.26-7.18 (s, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.05 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−３１
【０４８８】
【化１０９】
0005860459.tif 000155
【０４８９】
この化合物は、中間体４を試薬Ｈとして用いて、一般的手順Ｂに従って黄褐色固体として合成した（２つのステップ全体で収率４．８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.61-8.56 (m, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26-7.22 (s, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.68-6.60 (m, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.87 (bs, 2H) ppm。
化合物Ｉ−４１
【０４９０】
【化１１０】
0005860459.tif 000156
【０４９１】
この化合物は、化合物Ｉ−３を試薬Ｈとして用いて、一般的手順Ｂに従って黄褐色固体として合成した（２つのステップ全体で収率２．６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.63-8.60 (m, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.18-7.13 (s, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.99-6.91 (m, 2H), 6.91-6.79 (m, 2H), 6.13 (s, 2H), 4.79 (bs, 2H) ppm。
化合物Ｉ−４３
【０４９２】
【化１１１】
0005860459.tif 000157
【０４９３】
水：イソプロパノールの１：１混合物（２ｍｌ）中の化合物Ｉ−３（１８４ｍｇ）、アジ化ナトリウム（４５ｍｇ）、臭化亜鉛（II）（７４ｍｇ）の混合物を、１３０℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、フィルターディスクに通して固体を除去した。ろ液を真空濃縮して、Ｉ−４３を白色固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.61-8.52 (m, 1H), 8.01-7.88 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.70 (bs, 1H), 5.98 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−４６
【０４９４】
【化１１２】
0005860459.tif 000158
【０４９５】
ピリジン（１．９ｍｌ）中の化合物Ｉ−４３（１２４ｍｇ）および無水酢酸（１０９μｌ）の混合物を、１２０℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却して、真空濃縮した。得られた固体をＳｉＯ２クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、Ｉ−４６をオフホワイト色固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.66-8.63 (m, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.74 (td, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 2H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.07 (s, 2H), 2.62 (s, 3H) ppm。
実施例３：一般的手順Ｃ−Ｉ
【０４９６】
【化１１３】
0005860459.tif 000159
【０４９７】
ステップ１、ピリミジンの形成：カルボキシイミダミドＸ１をＤＭＦ（またはエタノール）に溶解して、ＮａＯＭｅ（１〜２当量）を充填した。２−（フェニルジアゼニル）マロノニトリル（１．１当量）を添加し、その後、反応ベッセルに蓋をして、ＬＣ／ＭＳ分析により９０％を超えて完了するまで、１１０℃で加熱した。その後、反応混合物をＤＣＭで希釈して、ＮＨ４Ｃｌ（濃縮、水性）で抽出した。その後、水性部分をＤＣＭで更に２回抽出した。その後、有機部分をひとまとめにして、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。粗固体を、適切なメタノール／ＤＣＭ勾配を用いた沈殿または順相のいずれかのクロマトグラフィーにより精製して、所望のピリミジンＸ２を与えた。
【０４９８】
ステップ２、ヒドラジン分解：ＥｔＯＨ中のピリミジンＸ２の溶液に、ヒドラジン水和物（＞５０当量）を添加した。その後、反応混合物を加熱還流して、１４〜４８時間、またはＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したと判断されるまで、撹拌した。その後、反応物を直接濃縮して、粗材料を、適切なメタノール／ＤＣＭ勾配を用いた沈殿、逆相分取ＨＰＬＣまたは順相クロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望のピリミジンＸ３を与えた。
【０４９９】
ステップ３、アシル化：トリアミノピリミジンＸ３をピリジンに溶解して、０℃に冷却し、その時に、アシル化試薬（塩化アシル、クロロホルマートなど、１．０当量）を添加した。反応物を、ＬＣ／ＭＳ分析により完了と判断されるまで（典型的には＜２時間）、０℃で撹拌した。その後、粗反応物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した（２回）。その後、有機部分を乾燥させ、ろ過して濃縮した。その後、粗材料を、適切なメタノール／ＤＣＭ勾配を用いた沈殿、逆相分取ＨＰＬＣまたは順相クロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望のピリミジンＸ４を与えた。
【０５００】
ステップ４、アルキル化：ピリミジンＸ４を溶媒（最も典型的にはＤＭＦ）に溶解して、０℃に冷却した。塩基（典型的には水素化ナトリウム）（１．２当量）と、その後、求電子試薬（分子内変種は外部求電子試薬を必要としない）を添加して、得られた反応をＬＣ／ＭＳ分析により細密にモニタリングした。完了したら、反応物を水でクエンチして、ＤＣＭで抽出した（３回）。その後、有機部分をひとまとめにして乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。粗油状物を、沈殿、逆相分取ＨＰＬＣまたは順相クロマトグラフィーのいずれかおよびメタノール／ＤＣＭ勾配により精製して、所望のピリミジンＸ５を与えた。
化合物Ｉ−７１
【０５０１】
【化１１４】
0005860459.tif 000160
【０５０２】
この化合物は、ステップ１における重要な出発単位として３−チオフェニル誘導化カルボキシイミダミドを、そしてアシル化ステップにおける求電子試薬としてクロロギ酸メチルを用いて、一般的手順Ｃ−Ｉに従って橙色固体として合成した（３つのステップ全体で収率２２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.34 (dd, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.11-6.97 (m, 4H), 6.76 (ddd, 1H), 6.47 (bs, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.16 (bs, 4H), 3.74 (s, 3H) ppm。
化合物Ｉ−７２
【０５０３】
【化１１５】
0005860459.tif 000161
【０５０４】
この化合物は、一般的手順Ｃ−Ｉに従い、最終ステップにおける塩基として水素化ナトリウム（分散油状物中の６０％）および溶媒としてＤＭＦを用いて、淡黄色固体として合成した（デスメチル化合物から収率４３％）。1H NMR (400 MHz, D6-DMSO)δ7.70-7.69 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.78-6.72 (m, 1H), 5.52 (s, 2H) ppm, 3.62 and 3.50 (s, 3H, rotomeric), 2.96 (s, 3H)。
実施例４：一般的手順Ｄ
【０５０５】
【化１１６】
0005860459.tif 000162
【０５０６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のピラゾールＭの溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、またはＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（１．５当量）を添加した。その溶液を、ＬＣ／ＭＳ分析により完了と決定されるまで、２３℃（ＮＢＳおよびＮＣＳの場合）または１００℃（ＮＩＳの場合）で３〜１７時間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルで希釈した後、層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。有機物をひとまとめにして、水（２回）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を真空除去した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物Ｎを得た。
【０５０７】
以下の化合物を、一般的手順Ｄに従って合成した。
化合物Ｉ−５３
【０５０８】
【化１１７】
0005860459.tif 000163
【０５０９】
この化合物は、Ｎ−ヨードスクシンイミドを用いた一般的手順Ｄに従って、透明油状物として合成した（出発ピラゾールから収率７３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.76-8.73（m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 1H), 5.76 (s, 2H)。
化合物Ｉ−５４
【０５１０】
【化１１８】
0005860459.tif 000164
【０５１１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４ｍＬ）中の２，２’−（４−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイル）ジピリジン（２００ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シアン化銅（Ｉ）（２５３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１５０℃で２時間撹拌し、その時点でＬＣ／ＭＳが反応の完了を示した。溶液を２３℃に冷却して、水５ｍＬ、水酸化アンモニウム５ｍＬおよび酢酸エチル５ｍＬを添加した。青色の不均質混合物を４０分間、急速に撹拌し、その後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で更に希釈した。層を分離させて、水層を酢酸エチルで抽出した（７５ｍＬで２回）。有機物をひとまとめにし、水（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を真空除去して粗生成物を油状物として与えた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−フルオロベンジル）−３，５−ジ（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１６１ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.77-8.73(m, 2H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.87 (dt, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.07-6.94 (m, 3H), 5.97 (s, 2H)。
化合物Ｉ−５８
【０５１２】
【化１１９】
0005860459.tif 000165
【０５１３】
この化合物は、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いた一般的手順Ｄに従って、白色固体として合成した（出発ピラゾールから収率９６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.90（d, 2H), 7.29-7.18 (m, 6H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 2.41 (s, 3H) ppm。
化合物Ｉ−６２
【０５１４】
【化１２０】
0005860459.tif 000166
【０５１５】
この化合物は、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いた一般的手順Ｄに従って、微黄色固体として合成した（出発ピラゾールから収率９６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.76(d,1H), 8.73(d,1H), 8.01-7.99(m, 1H), 7.77 (dt, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.83 (s, 2H).。
化合物Ｉ−６３
【０５１６】
【化１２１】
0005860459.tif 000167
【０５１７】
この化合物は、Ｎ−クロロスクシンイミドを用いた一般的手順Ｄに従って、白色固体として合成した（出発ピラゾールから収率９１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.76-8.70(m, 2H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.99-6.87 (m, 3H), 5.87 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−６４
【０５１８】
【化１２２】
0005860459.tif 000168
【０５１９】
この化合物は、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いた一般的手順Ｄに従って、透明油状物として合成した（出発ピラゾールから収率９１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.73(d, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.74 (dt, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.83-6.79 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.57 (quint, 1H), 2.69 (d of quint, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H), 2.02-1.85 (m, 2H)。
化合物Ｉ−６７
【０５２０】
【化１２３】
0005860459.tif 000169
【０５２１】
この化合物は、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いた一般的手順Ｄに従って、白色固体として合成した（出発ピラゾールから収率８７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.76-8.77(m, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.77 (dt, 1H), 7.30-7.19 (m, 6H), 7.06-7.02 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 2.41 (s, 3H)。
化合物Ｉ−６９
【０５２２】
【化１２４】
0005860459.tif 000170
【０５２３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（４−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリミジン（１４５ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シアン化銅（Ｉ）（１７８ｍｇ、１．８８４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２３℃に冷却して、水５ｍＬ、水酸化アンモニウム５ｍＬおよび酢酸エチル５ｍＬを添加した。青色の不均質混合物を４５分間、急速に撹拌し、その後、酢酸エチル（７５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で更に希釈した。層を分離させて、水相を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機物をひとまとめにし、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を真空除去して粗生成物を油状物として与えた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−２−イル）−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１１４ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.92(d, 2H), 7.34-7.23 (m, 6H), 7.09-6.98 (m, 3H), 5.52 (s, 2H), 2.42 (s, 3H)。
実施例５：一般的手順Ｅ
化合物Ｉ−５０
【０５２４】
【化１２５】
0005860459.tif 000171
【０５２５】
ＤＭＳＯ中の５−ブロモ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（ピリジン−２イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリジン、ヨウ化銅（Ｉ）（３．０当量）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（３．０当量）の懸濁液を１３０℃に加温して、完了するまで（ＬＣ／ＭＳ分析による）その温度で撹拌した。完了したら（反応時間は典型的には３〜６時間であった）、反応溶液を室温に冷却して、ＮＨ４ＣｌおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２：１比）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーおよび適切な勾配（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジンを白色固体として与えた（収率６１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.14 (br. s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.23 (m, 2H), 7.75 (app. td, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.13 (s, 2H), 3.13 (s, 3H) ppm. MS: [M+H] = 409。
以下の化合物を、上記手順Ｅに従って合成した。
化合物Ｉ−７３
【０５２６】
【化１２６】
0005860459.tif 000172
【０５２７】
この化合物は、５−ブロモ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジンから白色固体として合成した（収率５３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.09 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 (app. td, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.96 (app. t, 1H), 6.89 (app. t, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.12 (s, 3H) ppm. MS: [M+H] = 409。
実施例６：一般的手順Ｃ−II
【０５２８】
【化１２７】
0005860459.tif 000173
【０５２９】
ステップＩ、ピリミジンの形成：カルボキシイミダミドＸ１（一般的手順Ｂにより調製）をＤＭＦ（またはエタノール）に溶解して、ＮａＯＭｅ（１〜２当量）を充填した。２−（フェニルジアゼニル）マロノニトリル（１．１当量）を添加し、その後、反応ベッセルに蓋をして、ＬＣ／ＭＳ分析により９０％を超えて完了するまで１１０℃で加熱した。その後、反応混合物をＤＣＭで希釈して、ＮＨ４Ｃｌ（濃縮、水性）で抽出した。その後、水性部分をＤＣＭで更に２回抽出した。その後、有機部分をひとまとめにして、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。粗固体を、適切なメタノール／ＤＣＭ勾配を用いた沈殿または順相のいずれかのクロマトグラフィーにより精製して、所望のピリミジンＸ２を与えた。
【０５３０】
ステップ２：ヒドラジン分解：ＥｔＯＨ中のピリミジンＸ２の溶液に、ヒドラジン水和物（＞５０当量）を添加した。その後、反応混合物を加熱還流して、１４〜４８時間、またはＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したと判断されるまで、撹拌した。その後、反応物を直接濃縮して、粗材料を、適切なメタノール／ＤＣＭ勾配を用いた沈殿、逆相分取ＨＰＬＣまたは順相クロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望のピリミジンＸ３を与えた。
【０５３１】
ステップ２の別の手順：ＤＭＦ中のピリミジンＸ２の溶液に、水酸化ナトリウム（２．０Ｎ溶液として３当量）およびナトリウムジチオナイト（５当量）を添加した。その後、反応ベッセル（典型的にはシンチレーションバイアル）を、ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したと判断されるまで、１５０℃に設定されたホットプレートに移動させた。その後、反応物をＤＣＭで希釈して、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた粗材料を、０〜４０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製して、所望のＸ３を生成させた。
【０５３２】
ステップ３、アシル化：トリアミノピリミジンＸ３をピリジンに溶解して、０℃に冷却し、その時点でアシル化試薬（塩化アシル、クロロホルマートなど、１．０当量）を添加した。反応物を、ＬＣ／ＭＳ分析により完了と判断されるまで（典型的には＜２時間）、０℃で撹拌した。その後、粗反応物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄した（２回）。その後、有機部分を乾燥させ、ろ過して濃縮した。その後、粗材料を、適切なメタノール／ＤＣＭ勾配を用いた沈殿、逆相分取ＨＰＬＣまたは順相クロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望のピリミジンＸ４を与えた。
【０５３３】
ステップ４、アルキル化：ピリミジンＸ４を溶媒（最も典型的にはＤＭＦ）に溶解して、０℃に冷却した。塩基（典型的には水素化ナトリウム）（１．２当量）と、その後、求電子試薬（分子内変種は外部求電子試薬を必要としない）を添加して、得られた反応をＬＣ／ＭＳ分析により細密にモニタリングした。完了したら、反応物を水でクエンチして、ＤＣＭで抽出した（３回）。その後、有機部分をひとまとめにして乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。粗油状物を、沈殿、逆相分取ＨＰＬＣまたは順相クロマトグラフィーのいずれかおよびメタノール／ＤＣＭ勾配により精製して、所望のピリミジンＸ５を与えた。
【０５３４】
以下の化合物を、手順Ｃ−IIに従って調製した。
化合物Ｉ−８３
【０５３５】
【化１２８】
0005860459.tif 000174
【０５３６】
この化合物は、一般的手順ＦおよびＣ−IIに従い、必要なエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート出発単位までの過程でアセトフェノンを用いて、黄色固体として合成した（４つのステップ全体で収率２．５％、環化反応は１００％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.42-7.20 (m, 5H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.05-6.90 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.84-6.76 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.45 (bs, 1H), 5.04 (bs, 4H), 3.77 (s, 3H) ppm。
化合物Ｉ−８４
【０５３７】
【化１２９】
0005860459.tif 000175
【０５３８】
この化合物は、一般的手順Ｃ−IIに従って橙色固体として合成した（デスメチル化合物から収率２１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.37-7.27 (m, 5H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.91 (bs, 4H), 3.68 (bs, 3H), 3.15 (s, 3H) ppm。
化合物Ｉ−８８
【０５３９】
【化１３０】
0005860459.tif 000176
【０５４０】
この化合物は、一般的手順Ｃ−IIに従い、最終ステップにおいて塩基として水素化ナトリウム（分散油状物中の６０％）および溶媒としてＤＭＦを用いて、橙色固体として合成した（対応するデスメチル化合物から収率２１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (d, 1H), 7.68 (ddd, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.85 (bs, 4H), 3.69 (bs, 3H), 3.17 (s, 3H) ppm。
化合物Ｉ−８９
【０５４１】
【化１３１】
0005860459.tif 000177
【０５４２】
この化合物は、一般的手順ＦおよびＣ−IIに従い、必要なエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート出発単位までの過程で１−（ピリジン−２−イル）エタノンを用いて、橙色固体として合成した（対応するカルボキシイミダミドから、３ステップ全体で収率８．０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.55 (d, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.68 (ddd, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.95-6.86 (m, 2H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.00 (bs, 4H), 3.77 (s, 3H) ppm。
化合物Ｉ−９３
【０５４３】
【化１３２】
0005860459.tif 000178
【０５４４】
この化合物は、一般的手順ＦおよびＣ−IIに従い、必要なエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（２−チアゾリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート出発単位までの過程で１−（チアゾル−２−イル）エタノンを用いて、橙色固体として合成した（対応するカルボキシイミダミドから、３ステップ全体で収率２５．７％）。環化ステップ（ステップ１）では、ピリジン５当量と共に溶媒としてＥｔＯＨを用いた。ステップ２（Ｎ＝Ｎの切断）では、水酸化ナトリウム（２Ｎ溶液の２当量）の存在下でナトリウムヒドロスルフィットを活用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ7.95 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.78 (s, 3H) ppm。
化合物Ｉ−９４
【０５４５】
【化１３３】
0005860459.tif 000179
【０５４６】
この化合物は、一般的手順Ｃ−IIに従い、中間体ジアゾ化合物（Ｎ＝Ｎ）の、酢酸中Ｚｎ末での処置（９０℃、一晩）により、褐色固体として合成した（８１％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ7.95 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.96 (ddd, 1H), 6.15 (s, 2H), 2.19 (s, 3H) ppm。
化合物Ｉ−９５
【０５４７】
【化１３４】
0005860459.tif 000180
【０５４８】
この化合物は、Ｉ−９４をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３：１：１）溶液中のＬｉＯＨ（１０当量）で９０℃で一晩処理することにより、赤色固体として合成した（１５％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ7.94 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.16 (s, 2H), 2.63 (s, 3H) ppm。
化合物Ｉ−９６
【０５４９】
【化１３５】
0005860459.tif 000181
【０５５０】
この化合物は、Ｉ−９３をＮａＨ（大過剰）およびＭｅＩ（１．0当量）で処理することにより、白色固体として合成した（１３％）。1H NMR (400 MHz, D6-DMSO):δ11.59 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.02 (s, 2H), 3.46 (s, 3H) ppm。
化合物Ｉ−９９
【０５５１】
【化１３６】
0005860459.tif 000182
【０５５２】
この化合物は、一般的手順ＦおよびＣ−IIに従い、必要なエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（２−オキサゾリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート出発単位までの過程で１−（オキサゾル−２−イル）エタノンを用いて、黄褐色固体として合成した（対応するカルボキシイミダミドから、３ステップ全体で収率３１％）。ステップ２（Ｎ＝Ｎの切断）では、水酸化ナトリウム（２Ｎ溶液の２当量）の存在下でナトリウムヒドロスルフィットを活用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.67 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.95-6.91 (t, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.76 (br s, 1H), 4.96 (s, 4H), 3.78 (s, 3H)。
化合物Ｉ−１００
【０５５３】
【化１３７】
0005860459.tif 000183
【０５５４】
この化合物は、一般的手順Ｃ−IIに従い、Ｉ−９９から黄褐色固体として合成した（収率７９％、用いられたＤＭＦ中のＮａＨおよびＭｅＩ  １．１当量）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.67 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.74-6.71 (m, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.83 (s, 4H), 3.70 (br s, 3H), 3.17 (s, 3H)。
化合物Ｉ−１０１
【０５５５】
【化１３８】
0005860459.tif 000184
【０５５６】
０℃のＤＭＦ（３．７ｍＬ）中のメチル４，６−ジアミノ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（オキサゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリミジン−５−イル（メチル）カルバマート（８２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をただちに周囲温度まで昇温させて、４５分間撹拌した。水（３ｍＬ）を添加して、５分間撹拌した後、粗反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で希釈して、層を分離させた。水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機物をひとまとめにして、水（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過した。溶媒を真空除去して、粗生成物を橙色固体として与えた。粗材料をエーテル（１０ｍＬ）中に仕込み、橙色固体をろ別した。その手順を繰り返して、６−アミノ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（オキサゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−７−メチル−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率６７％）を桃色固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO):δ11.57 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 3.45 (s, 3H)。
実施例７：一般的手順Ｆ
【０５５７】
【化１３９】
0005860459.tif 000185
【０５５８】
ステップ１、第一級アミドの形成：エステルＤ１を、メタノール中の過剰のアンモニア（７．０Ｎ、典型的には１０当量を超える）およびＮａＣＮ（０．１０〜０．２５ｍｏｌ％）と共に充填した。その後、反応混合物（サイズに応じて、密封されたバイアルまたはＰａｒｒ反応器のいずれかにて）を、１１０〜１２５℃に設定された加熱ブロックまたはオイルバスに移動させて、反応が完了するまで撹拌した。この時間に、反応混合物を直接濃縮し、得られた材料をＤＣＭで希釈してろ過した。ろ液を再度濃縮して、アミドＤ２を与え、それを典型的には任意の更なる精製を行わずにニトリル形成ステップに進めた。
【０５５９】
ステップ２、ニトリルの形成：ピリジン中のアミドＤ２（０．２５Ｍ）の冷却（０℃）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（２当量、煙霧）を添加した。反応混合物をこの温度で約２時間（または完了するまで）撹拌し、この時点でＤＣＭで希釈して塩化アンモニウム（飽和水溶液）で抽出した。その後、水性部分を更なるＤＣＭで逆抽出した。その後、有機部分をひとまとめにし、乾燥させて（例えば、Ｎａ２ＳＯ４にて）、ろ過して濃縮した。その後、粗油状物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）および適切な勾配（例えば、酢酸エチル／ヘキサンまたはＤＣＭ／メタノール）を用いて精製して、ニトリルＤ３を与えた。
【０５６０】
ステップ３：カルボキシイミダミドの形成：ニトリルＤ３（１当量）をメタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（３当量）に添加した。反応混合物を加熱し（典型的には約６５℃）、２〜４時間撹拌した。この時、酢酸（１当量）および塩化アンモニウム（５当量）を添加して、完了するまで反応物を還流した。完了したら、反応混合物を濃縮して、炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。その後、有機部分をひとまとめにし、乾燥させ（例えば、Ｎａ２ＳＯ４にて）、ろ過して濃縮した。粗カルボキシイミダミドＤ４を、更なる精製を行わずに、環化反応に進めた。
【０５６１】
ステップ４、ピリミジンの形成：カルボキシイミダミドＤ４を適切な溶媒（例えば、キシレン、トルエン、またはピリジン）に溶解し、適切なビニルニトリルを充填した（場合により、ＤＢＵ  １当量を添加して環化を促進した）。反応混合物を、変換が完了するまで高温で（典型的には１１０℃であったが、溶媒次第である）加熱した。反応が完了したら、所望の化合物を多ステップ法で単離した：（１）濃縮、その後ジエチルエーテルから沈殿；（２）ＤＣＭでの希釈、水での洗浄、その後、濃縮された有機部分を逆相ＨＰＬＣもしくはＳｉＯ２クロマトグラフィーにて精製；または（３）沈殿した所望の化合物を直接、反応混合物からろ別。
【０５６２】
以下の化合物は、一般的スキームＦに従って調製した。
中間体６
【０５６３】
【化１４０】
0005860459.tif 000186
【０５６４】
式Ｉで示される化合物の幾つかの合成での中間体として用いられ得るこの化合物は、一般的手順Ｆのステップ１および２のみに従って、白色固体として合成した（２つのステップ全体で収率５４．８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.50-7.41 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.13-6.93 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 5.41 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−３１
【０５６５】
【化１４１】
0005860459.tif 000187
【０５６６】
この化合物は、一般的手順Ｆに従って、黄褐色固体として合成した（２つのステップ全体で収率４．８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.61-8.56 (m, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26-7.22 (s, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.68-6.60 (m, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.87 (bs, 2H) ppm。
化合物Ｉ−８２
【０５６７】
【化１４２】
0005860459.tif 000188
【０５６８】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、必要なエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート出発単位までの過程でアセトフェノンを用いて、白色固体として合成した（対応するニトリル誘導体から２つのステップ全体で収率１１％）。ＥｔＯＨを、環化反応における溶媒として用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.32 (d, 1H), 7.42-7.30 (m, 5H), 7.24-7.15 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05-6.93 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.10 (bs, 2H) ppm。
化合物Ｉ−８６
【０５６９】
【化１４３】
0005860459.tif 000189
【０５７０】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、必要なエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（チアゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート出発単位までの過程で１−（チアゾル−２−イル）エタノンを用いて、黄褐色固体として合成した（４つのステップ全体で収率７％）。ピリジンを、環化反応における溶媒として用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.34 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.17 (s, 2H), 5.09 (bs, 2H) ppm。
化合物Ｉ−８７
【０５７１】
【化１４４】
0005860459.tif 000190
【０５７２】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、必要なエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（オキサゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート出発単位までの過程で２−アセチルオキサゾールを用いて、桃色固体として合成した（４つのステップ全体で収率１０％）。ピリジンを、環化反応における溶媒として用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.33 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.80-6.77 (m, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.07 (br s, 2H)。
化合物Ｉ−９２
【０５７３】
【化１４５】
0005860459.tif 000191
【０５７４】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、必要なエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（チアゾル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート出発化合物までの過程で１−（チアゾル−４−イル）エタノンを用いて、黄褐色固体として合成した（４つのステップ全体で収率２１％）。１当量のＤＢＵと共に溶媒としてのピリジン溶媒を、環化反応において用いた。1H NMR (400 MHz, D6-DMSO):δ9.26 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.92 (bs, 2h), 6.85 (t, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.95 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−９７
【０５７５】
【化１４６】
0005860459.tif 000192
【０５７６】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（中間体７）から、黄褐色固体として合成した（４つのステップ全体で収率３１％）。環化反応（ステップ４）は、ＤＢＵ  １当量と共に、溶媒としてのピリジン中で実施した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.43 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.08 (br s, 2H)。
化合物Ｉ−９８
【０５７７】
【化１４７】
0005860459.tif 000193
【０５７８】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、必要なエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（オキサゾル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート出発単位までの過程で５−アセチルオキサゾールを用いて、褐色固体として合成した（４つのステップ全体で収率１８％）。環化反応（ステップ４）は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）  １当量と共に、溶媒としてのピリジン中で実施した。1H NMR (CDCl3/400 MHz):δ8.29 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.95 (td, 1H), 6.79 (td, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.20 (br s, 2H); MS m/z: 337.3 (M + 1)。
化合物Ｉ−１０２
【０５７９】
【化１４８】
0005860459.tif 000194
【０５８０】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（オキサゾル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを出発化合物として用いて、紫色固体として合成した（４つのステップ全体で収率９．４％）。環化反応（ステップ４）は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン  １当量の存在下、ピリジン中で実施した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.75 (d, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 3H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.32 (br s, 2H)。
化合物Ｉ−１０４
【０５８１】
【化１４９】
0005860459.tif 000195
【０５８２】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（中間体７）を出発化合物として用いて、褐色固体として合成した（４つのステップ全体で収率１４％）。環化反応（ステップ４）は、溶媒の非存在下で実施した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.42 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.01 (s, 2H), 6.46 (br s, 2H), 1.60-1.53 (m, 1H), 0.97-0.92 (m, 2H), 0.65-0.61 (m, 2H)。
化合物Ｉ−１３９
【０５８３】
【化１５０】
0005860459.tif 000196
【０５８４】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（中間体７）を出発化合物として用いて、桃色固体として合成した（４つのステップ全体で収率１７％）。環化反応（ステップ４）は、溶媒の非存在下で実施した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.41 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.39 (br s, 2H), 3.83-3.81 (m, 4H), 2.98-2.96 (m, 4H)。
化合物Ｉ−１０５
【０５８５】
【化１５１】
0005860459.tif 000197
【０５８６】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（中間体７）を出発化合物として用いて、黄褐色固体として合成した（４つのステップ全体で収率６．０％）。環化反応（ステップ４）は、溶媒の非存在下で実施した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.42 (s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.32 (br s, 2H), 3.67 (br s, 3H), 3.21 (s, 3H)。
化合物Ｉ−１０６
【０５８７】
【化１５２】
0005860459.tif 000198
【０５８８】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（中間体７）を出発化合物として用いて、褐色固体として合成した（４つのステップ全体で収率７．６％）。環化反応（ステップ４）は、溶媒の非存在下で実施した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.41 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.59 (br s, 2H), 1.44 (s, 9H)。
化合物Ｉ−１０８
【０５８９】
【化１５３】
0005860459.tif 000199
【０５９０】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（中間体７）を出発化合物として用いて、橙色固体として合成した（４つのステップ全体で収率３．６％）。環化反応（ステップ４）は、溶媒の非存在下で実施した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.82 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.03 (br s, 2H)。
化合物Ｉ−１０９
【０５９１】
【化１５４】
0005860459.tif 000200
【０５９２】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（中間体７）を出発化合物として用いて、白色固体として合成した（４つのステップ全体で収率８．０％）。環化反応（ステップ４）は、溶媒の非存在下で実施した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.09 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.11 (t, 1H), 6.87 (t, 1H), 5.88 (s, 2H)。
化合物Ｉ−１１３
【０５９３】
【化１５５】
0005860459.tif 000201
【０５９４】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（中間体７）を出発化合物として用いて、微黄色固体として合成した（４つのステップ全体で収率１．３％）。環化反応（ステップ４）は、溶媒の非存在下で実施した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.57 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.64 (br s, 2H)。
化合物Ｉ−１１４
【０５９５】
【化１５６】
0005860459.tif 000202
【０５９６】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（中間体７）を出発化合物として用いて、白色固体として合成した（４つのステップ全体で収率２６％）。環化反応（ステップ４）は、溶媒の非存在下で実施した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.40 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.38 (br s, 2H), 1.38 (s, 9H)。
化合物Ｉ−１１５
【０５９７】
【化１５７】
0005860459.tif 000203
【０５９８】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、中間体７を出発化合物として用いて、黄色固体として合成した（４つのステップ全体で収率１４％）。環化反応（ステップ４）は、溶媒の非存在下で実施した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.43 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.26 (br s, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
化合物Ｉ−１２３
【０５９９】
【化１５８】
0005860459.tif 000204
【０６００】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、中間体７から出発して、橙色ガラス状固体として合成した（４つのステップ全体で収率１５％）。環化反応（ステップ４）は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン  ２当量と共にピリジン中で実施した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.39 (d, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 5H), 7.19-7.12 (m, 3H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.53 (br s, 2H)。
化合物Ｉ−１０７
【０６０１】
【化１５９】
0005860459.tif 000205
【０６０２】
テトラヒドフラン（５．０ｍＬ）中のＮ５−（ジフェニルメチレン）−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン（化合物Ｉ−１２３）（０．２６３ｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水性３Ｎ塩酸（１．０ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させて、残留する材料をジエチルエーテルとヘキサンとの５：１混合物で洗浄して、化合物Ｉ−１０７を淡褐色固体として提供した（１８７ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、収率９５％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.82 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.98 (s, 2H)。
化合物Ｉ−１２４
【０６０３】
【化１６０】
0005860459.tif 000206
【０６０４】
この化合物は、ＤＣＭ／ピリジン（２：１）の溶液中の化合物Ｉ−１０７（１当量）と３，３−ジメチルブタノイルクロリド（３当量）との縮合により、淡黄褐色固体として合成した（７７％）。精製は、ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌを基にしたワークアップの後、０−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーを利用して実施した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.76-8.73 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 7.11-7.00 (m, 2H), 6.86-6.80 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.11 (s, 9H) ppm。
化合物Ｉ−１２６
【０６０５】
【化１６１】
0005860459.tif 000207
【０６０６】
この化合物は、ＤＣＭ／ピリジン（２：１）の溶液中での化合物Ｉ−１０７（１当量）と塩化ベンゾイル（５当量）との縮合によりビス−ベンゾイル化中間体を与えて、それを直ちにメタノール中の水酸化ナトリウム（３Ｎ、２５当量）で加水分解することにより、白色固体として合成した（３５％）。精製は、ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌを基にしたワークアップの後、０−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーを利用して実施した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.73 (bs, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.33 (bs, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.96-6.84 (m, 2H), 6.78-6.72 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.84 (s, 2h), 5.80 (bs, 2H) ppm。
化合物Ｉ−１２５
【０６０７】
【化１６２】
0005860459.tif 000208
【０６０８】
この化合物は、ＤＣＭ／ピリジン（２：１）の溶液中での化合物Ｉ−１０７（１当量）とクロロギ酸ベンジル（９当量）との縮合により、淡黄褐色固体として合成した（５８％）。精製は、ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌを基にしたワークアップの後、０−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーを利用して実施した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.76-8.74 (m, 1H), 8.38 (bs, 1H), 7.46-7.21 (m, 7H), 7.12-7.00 (m, 2H), 6.87-6.80 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 5.20 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−１１２
【０６０９】
【化１６３】
0005860459.tif 000209
【０６１０】
酢酸（２ｍＬ）中の２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン塩酸（Ｉ−１０７）（３０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和水性炭酸ナトリウムとに分配させた。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機物をＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を真空除去して粗生成物を黄褐色残渣として与えた。ジクロロメタン（３ｍＬ）およびジエチルエーテル（５ｍＬ）を添加して、得られた白色固体をろ過し、追加のジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−（４−アミノ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリミジン−５−イル）アセトアミドを白色固体として与えた（２４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率７９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.42 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.01-6.96 (s, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.57 (br s, 2H), 2.12 (s, 3H)。
化合物Ｉ−１１８
【０６１１】
【化１６４】
0005860459.tif 000210
【０６１２】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、中間体７から出発して、微緑色固体として合成した（４つのステップ全体で収率１３％）。環化反応（ステップ４）は、無水エタノール中で実施した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.42 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.84-5.75 (m, 1H), 5.20-5.09 (m, 2H), 3.86-3.84 (m, 2H), 1.21-1.17 (m, 2H), 0.96-0.93 (m, 2H)。
化合物Ｉ−１１９
【０６１３】
【化１６５】
0005860459.tif 000211
【０６１４】
酢酸（０．６ｍＬ）中の５−（１−（アリルオキシ）シクロプロピル）−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｉ−１１８）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および塩化パラジウム（II）（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）と、次にベンゼンスルフィン酸ナトリウム（４８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。不均質混合物を、アルゴン下、５０℃で１．７５時間撹拌した。酢酸エチル（３ｍＬ）を添加して、得られた懸濁液をろ過した。溶媒を真空除去し、粗有機固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中のメタノール）により精製して、１−（４−アミノ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリミジン−５−イル）シクロプロパノールを黄褐色固体として与えた（２８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率６２％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.76 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.42 (s, 1H) 7.29-7.23 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.87-6.82 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 1.10-1.07 (m, 2H), 0.94-0.91 (m, 2H)。
化合物Ｉ−１１０
【０６１５】
【化１６６】
0005860459.tif 000212
【０６１６】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、中間体７を出発化合物として用いて、黄色固体として合成した（４つのステップ全体で収率６％）。１００℃で実施した環化反応（ステップ４）において、エチル（エトキシメチレン）−シアノアセタート  １当量およびＤＢＵ  １当量と共に、エタノールを溶媒として用いた。1H NMR (400 MHz, d-DMSO)δ9.04 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 5.87 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−１３０
【０６１７】
【化１６７】
0005860459.tif 000213
【０６１８】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、中間体７を出発化合物として用いて、黄色固体として合成した（４つのステップ全体で収率４４％）。室温で実施した環化反応（ステップ４）において、２−（エトキシメチレン）マロノニトリル  １当量およびヒューニッヒ塩基  １当量と共に、エタノールを溶媒として用いた。1H NMR (400 MHz, d-DMSO)δ9.01 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.16-7.10 (m, 1 H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.81-6.75 (m, 1H), 5.83 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−１３１
【０６１９】
【化１６８】
0005860459.tif 000214
【０６２０】
エタノール（４．２ｍｌ）中の化合物Ｉ−１３０（１５０ｍｇ）およびＨＣｌ（１０．０９ｍｌ、ジオキサン中の４．０Ｍ）の混合物を、１００℃まで２４時間加熱した。混合物を室温に冷却して濃縮し、白色固体を与えた。粗固体をＳｉＯ２クロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン）を用いて精製して、Ｉ−１３１を白色固体として与えた（３４％）。1H NMR (400 MHz, d-DMSO)δ9.07 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.30 (q, 2H), 1.30 (t, 3H) ppm。
化合物Ｉ−１３２
【０６２１】
【化１６９】
0005860459.tif 000215
【０６２２】
密封したバイアルにおいて、化合物Ｉ−１３０（１３０ｍｇ）と、酢酸（１．０ｍｌ）と、硫酸（１ｍｌ）と、水（０．４ｍｌ）との混合物を、８５℃まで２日間加熱した。混合物を室温に冷却して、沈殿物を過剰量の重炭酸ナトリウムで処理した。混合物のｐＨをｐＨ＝３に酸性化して、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ、ろ過して濃縮し、Ｉ−１３２を黄色固体として与えた（７２％）。1H NMR (400 MHz, d-DMSO)δ9.23 (s, 1H), 8.66-8.63 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.09-6.98 (m, 1H), 6.05 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−１３６
【０６２３】
【化１７０】
0005860459.tif 000216
【０６２４】
ＤＭＦ（４．２ｍｌ）中の化合物Ｉ−１３２（８０ｍｇ）と、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸（１０１ｍｇ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８１ｍｇ）と、ヒューニッヒ塩基（１４７μｌ）と、２−メチルプロパン−２−アミン（３３．２μｌ、０．３１６ｍｍｏｌ）との混合物を、２５℃で２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍｌで２回）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌで２回）および最後にブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過して濃縮し、白色固体を与えた。粗固体をＳｉＯ２クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、Ｉ−１３６を白色固体として与えた（３９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.53 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.41 (s, 1H),  7.21-7.13 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.97 (s, 2H), 1.48 (s, 9H) ppm。
化合物Ｉ−１３８
【０６２５】
【化１７１】
0005860459.tif 000217
【０６２６】
これは、一般的手順Ｆに従い、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（中間体７）を出発化合物として用いて、白色固体として合成した（４つのステップ全体で収率２８％）。７０℃で実施した環化反応（ステップ４）において、ジエチルエトキシメチレンマロナート  １当量と共に、エタノールを溶媒として用いた。1H NMR (400 MHz, d-DMSO)δ13.13(s,1H), 9.13 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.29-7.19 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 1 H), 7.07-6.97 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 1.29 (s, 3H) ppm。
化合物Ｉ−１３３
【０６２７】
【化１７２】
0005860459.tif 000218
【０６２８】
アルゴン下、−２０℃のＴＨＦ（１８ｍｌ）中のＩ−１３８（７４．３ｍｇ）の低温懸濁液に、臭化メチルマグネシウム（０．２４ｍｌ、ジエチルエーテル中の３．０Ｍ）を非常に緩やかに添加した。混合物をドライアイス−アセトンバスから取り出して、室温まで昇温させて、この温度で更に３０分間撹拌した。次に、混合物が緑色に変化した。混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）に注いで、塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過して蒸発させ、黄色固体を与えた。それを真空乾燥させて、最小量のメタノールで処理した。メタノールをデカンテーションして、残留する沈殿を回収して、Ｉ−１３３をオフホワイト色固体として与えた（収率３８％）。1H NMR (400 MHz, d-DMSO)δ12.46(s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 1.47 (s, 6H) ppm。
化合物Ｉ−１４０
【０６２９】
【化１７３】
0005860459.tif 000219
【０６３０】
トルエン（１５ｍｌ）中にＩ−１３８（３００ｍｇ）、オキシ塩化リン（Ｖ）（０．１６ｍｌ）およびＤＭＦ（１０μｌ）を含有する不均質混合物を、９５℃まで１８時間加熱した。それを室温に冷却して真空濃縮し、化合物Ｉ−１４０を白色固体として与えた（収率１００％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.19 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.23-7.10 (m, 1H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.88-6.80 (m, 1H), 6.60-6.59 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.43 (q, 2H), 1.40 (t, 3H) ppm。
化合物Ｉ−１３４
【０６３１】
【化１７４】
0005860459.tif 000220
【０６３２】
ＴＨＦ（２．２ｍｌ）中のＩ−１４０（３７５ｍｇ）の溶液に、ＴＨＦ（２．２ｍｌ）中のヒューニッヒ塩基（０．６ｍｌ）および４−メトキシベンジルアミン（０．１４ｍｌ）の溶液を添加した。混合物を、２５℃で２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、次に塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍｌ）、続いてブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過して濃縮し、白色固体を与えた。粗固体をＳｉＯ２クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、Ｉ−１３４を白色固体として与えた（５４％）。1H NMR (400 MHz, d-DMSO)δ9.12 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.67 (t, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.16-7.11 (s, 1H), 6.96-6.90 (s, 1H), 6.85-6.81 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 4.73 (d, 2H), 4.32 (q, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.32 (t, 3H) ppm。
化合物Ｉ−１３５
【０６３３】
【化１７５】
0005860459.tif 000221
【０６３４】
アルゴン下、−２０℃のＴＨＦ（３．０ｍｌ）中のＩ−１３４（１６５ｍｇ）の低温で透明の溶液に、臭化メチルマグネシウム（１．０ｍｌ、ジエチルエーテル中の３．０Ｍ）を滴下した。混合物が黄色に変化した。温度を−２０℃で４時間保持した。この低温混合物に、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機層をひとまとめにし、乾燥させてろ過し、粗固体を与えた。粗固体をＳｉＯ２クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、Ｉ−１３５をオフホワイト色固体として与えた。（収率４８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.43 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.70 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.60 (s, 6H) ppm。
化合物Ｉ−１３７
【０６３５】
【化１７６】
0005860459.tif 000222
【０６３６】
アセトニトリル（０．７１ｍｌ）および酢酸（０．７１ｍｌ）中の化合物Ｉ−１３５（５５ｍｇ）の混合物に、硝酸アンモニウムセリウム（IV）（２９３ｍｇ）を、次に水（０．７１ｍｌ）を添加した。混合物を２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈して、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過して濃縮し、粗生成物を与えた。粗固体をＳｉＯ２クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、Ｉ−１３７を淡黄色固体として与えた。（収率２８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.53 (s, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 8.27 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.23-7.14 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 3H), 6.87-6.79 (m, 1H), 6.62-6.60 (m, 1H), 6.04 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.81 (s, 6H) ppm。
化合物Ｉ−１２７
【０６３７】
【化１７７】
0005860459.tif 000223
【０６３８】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、中間体７を出発化合物として用いて、淡黄色固体として合成した（４つのステップ全体で収率３％）。溶媒または添加剤は、環化反応（ステップ４）において用いなかった。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.72 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.21 (br s, 2H)。
化合物Ｉ−１２８
【０６３９】
【化１７８】
0005860459.tif 000224
【０６４０】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、中間体７を出発化合物として用いて、淡橙色固体として合成した（４つのステップ全体で収率２６％）。溶媒または添加剤は、環化反応（ステップ４）において用いなかった。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.82 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.26- 7.22 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.02 (s, 2H)。
化合物Ｉ−１２９
【０６４１】
【化１７９】
0005860459.tif 000225
【０６４２】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、中間体７を出発化合物として用いて、褐色固体として合成した（４つのステップ全体で収率６％）。溶媒または添加剤は、環化反応（ステップ４）において用いなかった。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.40 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.18 (br s, 2H), 3.14-3.06 (br m, 4H), 1.98-1.90 (br m, 4H); MS m/z: 406.1 (M + 1)。
化合物Ｉ−１２０
【０６４３】
【化１８０】
0005860459.tif 000226
【０６４４】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、中間体７を出発化合物として用いて、白色固体として合成した（４つのステップ全体で収率２０％）。環化条件（ステップ４）は、１１０℃のピリジン中で３−（ジメチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）アクリロニトリル（３当量）、ＤＢＵ（１当量）、およびアミジン（１当量）を撹拌することからなった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.11 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.11 (ddd, 1H), 6.86 (ddd, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.28 (s, 3h) ppm。
化合物Ｉ−１２１
【０６４５】
【化１８１】
0005860459.tif 000227
【０６４６】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、中間体７を出発化合物として用いて、オフホワイト色固体として合成した（４つのステップ全体で収率１％）。環化条件（ステップ４）は、１１０℃の３−（ジメチルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）アクリロニトリル（３当量）およびアミジン（１当量）を水を含まずに撹拌することからなった。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.44 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.02 (ddd, 1H), 6.96 (ddd, 1H), 6.78 (ddd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.58 (bs, 2H) ppm。
化合物Ｉ−１２２
【０６４７】
【化１８２】
0005860459.tif 000228
【０６４８】
この化合物は、一般的手順Ｆに従い、中間体７を出発化合物として用いて、白色固体として合成した（４つのステップ全体で収率８．５％）。環化条件（ステップ４）は、１１０℃のピリジン中で３−（ジメチルアミノ）−２−フェニルアクリロニトリル（３当量）、ＤＢＵ（１当量）、およびアミジン（１当量）を撹拌することからなった。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.40 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48-7.38 (m, 5H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.00-6.87 (m, 2H), 6.79-6.70 (m, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.30 (bs, 1H) ppm。
実施例８：一般的手順Ｇ
【０６４９】
【化１８３】
0005860459.tif 000229
【０６５０】
トルエン中の必要な１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミダミド（１当量）および適切なβ−ケトエステル（１当量）の溶液を、出発原料の消費が完了するまで１１０℃に加熱した。真空での溶媒の蒸発と、その後の適切な溶媒を用いたシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、所望のピリミジンＸ１を与えた。トルエン中のＸ１の溶液に、塩化ホスホリル（２．４当量）と、その後に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。その溶液を、出発原料の完全な消費が観察されるまで、９０℃に加熱した。得られた懸濁液を水と酢酸エチルとに分配させた。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物をひとまとめにし、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を真空除去して、粗残渣を与えた。適切な溶媒系を用いたシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、中間体の塩化アリールＸ２を生成させた。塩化物Ｘ２をメタノール中７Ｎアンモニア（１００〜１５０当量）で処置して、その溶液を１１０℃まで４時間加熱することにより、所望のアミノピリミジンＸ３への変換が達成された。溶媒を真空除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中のメタノール）で精製して、所望のアミノピリミジンＸ３を提供した。
【０６５１】
以下の化合物は、一般的手順Ｇに従って合成した。
化合物Ｉ−１１１
【０６５２】
【化１８４】
0005860459.tif 000230
【０６５３】
この化合物は、一般的手順Ｇに従い、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを出発化合物として用いて、白色固体として合成した（３つのステップ全体で収率１８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.40 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.74-6.71 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.13 (br s, 2H), 2.40 (s, 3H)。
化合物Ｉ−１１６
【０６５４】
【化１８５】
0005860459.tif 000231
【０６５５】
この化合物は、一般的手順Ｇに従い、必要なエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを出発化合物として用いて、白色固体として合成した（３つのステップ全体で収率９．２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.29 (br s, 1H), 8.72-8.70 (m, 1H), 8.48 (dt, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.71 (br s, 2H)。
化合物Ｉ−１１７
【０６５６】
【化１８６】
0005860459.tif 000232
【０６５７】
この化合物は、一般的手順Ｇに従い、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを出発化合物として用いて、白色固体として合成した（３つのステップ全体で収率１３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.44 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.01 (s, 2H)。
実施例９：１，３−ジアミン化合物Ｉ−１０３の調製
化合物Ｉ−１０３
【０６５８】
【化１８７】
0005860459.tif 000233
【０６５９】
エタノール（２ｍＬ）中の１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミダミド（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、マロノニトリル（３５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１１０℃まで６時間加熱した後、溶媒を真空除去して、粗生成物を赤色油状物として与えた。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０−１０％メタノール）での精製により、２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリミジン−４，６−ジアミンを桃色固体として与えた（Ｉ−１０３、２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率３２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.74-6.71 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.03 (br s, 4H)。
実施例１０
以下の化合物は、先に開示された手順で合成した。
【０６６１】
化合物Ｉ−１５４
【０６６２】
【化１８９】
0005860459.tif 000234
【０６６３】
化合物Ｉ−１５４は、一般的手順Ｆに従い、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（中間体７）を出発化合物として用いて、オフホワイト色固体として合成した（４つのステップ全体で収率８％）。９０℃で実施した環化反応（ステップ４）において、シアノ酢酸エチル  １当量およびナトリウムエトキシド  ４当量と共に、エタノールを溶媒として用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.14-7.03 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.97-6.80 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.31 (s, 1H)。
化合物Ｉ−１４６
【０６６４】
【化１９０】
0005860459.tif 000235
【０６６５】
化合物Ｉ−１４６は、本明細書に記載された工程で合成した。Ｄ４（実施例７より、一般的手順Ｆ）（式中Ｒｃ＝２−オキサゾリル、（ＪＢ）ｎ＝２−フルオロ）（１５０ｍｇ、１当量）、（Ｚ）−２−（エトキシメチレン）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンニトリル（３００ｍｇ、２当量）およびＤＢＵ（１４７μＬ、１当量）の溶液を、エタノール中、９０℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５０％アセトン）で精製して、所望の化合物１５．０ｍｇ（３％）を白色固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDOD3) 8.07 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.14-7.00 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.11 (s, 2H), 1.61 (s, 6H)。
化合物Ｉ−１７３
【０６６６】
【化１９１】
0005860459.tif 000236
【０６６７】
化合物Ｉ−１７３は、一般的手順Ｆに従い、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（中間体７）を出発原料として用いて、白色固体として合成した（４つのステップ全体で収率５％）。環化反応（ステップ４）は、３−（ジメチルアミノ）−２−メトキシアクリロニトリル３当量および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン  １当量の存在下、エタノール中で実施した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.84 (t, 1H), 6.97-6.69 (bs, 2H), 5.87 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)。
化合物Ｉ−１８０
【０６６８】
【化１９２】
0005860459.tif 000237
【０６６９】
化合物Ｉ−１８０は、ＤＣＭ／ピリジン（２：１）溶液中での化合物Ｉ−１０７（１当量）とオキサゾール−４−カルボニルクロリド（１．５当量）との縮合により、淡褐色固体として合成した（４２％）。（精製は、ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌを基にしたワークアップの後、０−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーを利用して実施した）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.70 (s, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.78-8.76 (m, 1H), 8.60-8.58 (m, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.93 (bs, 2H), 6.87-6.81 (m, 1H), 5.88 (s, 2H)。
化合物Ｉ−１７５
【０６７０】
【化１９３】
0005860459.tif 000238
【０６７１】
化合物Ｉ−１７５は、ＤＣＭ／ピリジン（２：１）溶液中での化合物Ｉ−１０７（１当量）とイソオキサゾール−３−カルボニルクロリド（１．３当量）との縮合により、淡桃色固体として合成した（３５％）。（精製は、ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌを基にしたワークアップの後、０−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーを利用して実施した）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.53 (s, 2H), 8.44 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (q, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.68 (bs, 2H)。
化合物Ｉ−１８９
【０６７２】
【化１９４】
0005860459.tif 000239
【０６７３】
化合物Ｉ−１８９は、ＤＣＭ／ピリジン（２：１）溶液中での化合物Ｉ−１０７（１当量）とチアゾール−２−カルボニルクロリド（０．８当量）との縮合により、白色固体として合成した（２７％）。（精製は、ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌを基にしたワークアップの後、０−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーを利用して実施した）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.25 (bs, 1H) 9.07 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (q, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H),  7.08 (bs, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 5.89 (s, 2H)。
化合物Ｉ−１８８
【０６７４】
【化１９５】
0005860459.tif 000240
【０６７５】
化合物Ｉ−１８８は、ＤＣＭ／ピリジン（２：１）溶液中での化合物Ｉ−１０７（１当量）とオキサゾール−３−カルボニルクロリド（２．２当量）との縮合により、黄褐色固体として合成した（５５％）。（精製は、ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌを基にしたワークアップの後、０−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーを利用して実施した）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.93 (bs, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 7.09 (bs, 2H), 6.90-6.83 (m, 1H), 5.90 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２６３
【０６７６】
【化１９６】
0005860459.tif 000241
【０６７７】
化合物Ｉ−２６３は、本明細書に記載された工程で合成した。酢酸−ｄ４（３．１ｍＬ）中の化合物Ｉ−１０７（４０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃まで２４時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和水性炭酸ナトリウムとに分配させた。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機物をＭｇＳＯ４で脱水してろ過し、溶媒を真空除去して粗生成物を黄褐色残渣として与えた。ジクロロメタン（３ｍＬ）およびジエチルエーテル（５ｍＬ）を添加して、得られた黄褐色固体をろ過し、追加のジエチルエーテルで洗浄して、所望の化合物を黄褐色固体として与えた（２４ｍｇ、収率５８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (bs, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.92 (bs, 2H), 6.88-6.82 (m, 1H), 5.89 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２０３
【０６７８】
【化１９７】
0005860459.tif 000242
【０６７９】
化合物Ｉ−２０３は、一般的手順Ｆに従い、エチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（中間体７）を出発化合物として用いて、白色固体として合成した（４つのステップ全体で収率１１％）。環化反応（ステップ４）において、エチル２−フルオロ−３−オキソブタノアート  ３当量およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン  ２当量と共に、エタノールを溶媒として用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.97-6.80 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.26 (d, 3H)。
化合物Ｉ−１９６
【０６８０】
【化１９８】
0005860459.tif 000243
【０６８１】
Ｄ４（実施例７より、一般的手順Ｆ）（式中Ｒｃ＝３−イソオキサゾリル、（ＪＢ）ｎ＝２−フルオロ）（８５ｍｇ、１当量）およびエチル３−（ジメチルアミノ）−２−（メチルスルホニル）アクリラート（６５．９ｍｇ、１当量）の溶液を、エタノール中、９０℃で１４時間撹拌した。溶媒を真空除去した。粗沈殿物をメタノールに懸濁させて、ろ過により回収し、最小量のジエチルエーテルおよびメタノールですすいで真空乾燥させ、所望の化合物５８．０ｍｇ（４７．１％）を白色固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.05 (d, 1H), 8.42 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.85-6,79 (m, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.13 (s, 3H)。
化合物Ｉ−２１７
【０６８２】
【化１９９】
0005860459.tif 000244
【０６８３】
化合物Ｉ−１２７は、本明細書に記載された工程で合成した。Ｄ４（実施例７より、一般的手順Ｆ）（式中Ｒｃ＝３−イソオキサゾリル、（ＪＢ）ｎ＝２−フルオロ）（８５ｍｇ、１当量）、エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（フェニルスルホニル）アクリラート（７４．９ｍｇ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６μＬ、１当量）の溶液を、エタノール中、１００℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空除去した。粗沈殿物をメタノールに懸濁させて、ろ過により回収し、最小量のジエチルエーテルおよびメタノールですすいで真空乾燥させ、所望の化合物５８．０ｍｇ（４６％）を白色固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.03 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.43 (bs, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 5.86 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２５４
【０６８４】
【化２００】
0005860459.tif 000245
【０６８５】
化合物Ｉ−２５４は、本明細書に記載された通り合成した。Ｄ４（実施例７より、一般的手順Ｆ）（式中Ｒｃ＝３−イソオキサゾリル、（ＪＢ）ｎ＝２−フルオロ）（８５ｍｇ、１当量）、エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（ピリジン−２−イルスルホニル）アクリラート（７５ｍｇ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６μＬ、１当量）の溶液を、エタノール中、１００℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空除去した。粗沈殿物をメタノールに懸濁させて、ろ過により回収し、最小量のジエチルエーテルおよびメタノールですすいで真空乾燥させ、所望の化合物５３ｍｇ（４３％）をオフホワイト色固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.13 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.24-8.15 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.94 (bs, 1H), 5.97 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２４１
【０６８６】
【化２０１】
0005860459.tif 000246
【０６８７】
化合物Ｉ−２４１は、本明細書に記載された通り合成した。Ｄ４（実施例７より、一般的手順Ｆ）（式中Ｒｃ＝３−イソオキサゾリル、（ＪＢ）ｎ＝２−フルオロ）（８６．７ｍｇ、１当量）、エチル３−（ジメチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニルスルホニル）アクリラート（８１．０ｍｇ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７μＬ、１当量）の溶液を、エタノール中、１００℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空除去して、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ヘキサン中の酢酸エチル）で精製して、所望の化合物１４ｍｇ（１１％）を白色固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.78 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.18-8.12 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.00 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２５３
【０６８８】
【化２０２】
0005860459.tif 000247
【０６８９】
化合物Ｉ−２５３は、本明細書に記載された通り合成した。Ｄ４（実施例７より、一般的手順Ｆ）（式中Ｒｃ＝３−イソオキサゾリル、（ＪＢ）ｎ＝２−フルオロ）（８６．９ｍｇ、１当量）、エチル２−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリラート（８６ｍｇ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７μＬ、１当量）の溶液を、エタノール中、１００℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空除去した。粗沈殿物をメタノールに懸濁させて、ろ過により回収し、最小量のジエチルエーテルおよびメタノールですすいで真空乾燥させ、所望の化合物５３．９ｍｇ（４２．６％）をオフホワイト色固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.13 (s, 1H), 8.74 (bs, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.38-7.17 (m, 3H), 7.11 (t, 1H), 6.93 (bs, 1H), 5.97 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２４２
【０６９０】
【化２０３】
0005860459.tif 000248
【０６９１】
化合物Ｉ−２４２は、本明細書に記載された通り合成した。Ｄ４（実施例７より、一般的手順Ｆ）（式中Ｒｃ＝３−イソオキサゾリル、（ＪＢ）ｎ＝２−フルオロ）（８５．０ｍｇ、１当量）、エチル２−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（ジメチルアミノ）アクリラート（９３ｍｇ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６μＬ、１当量）の溶液を、エタノール中、１００℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空除去した。粗沈殿物をメタノールに懸濁させて、ろ過により回収し、最小量のジエチルエーテルおよびメタノールですすいで真空乾燥させ、所望の化合物４９．４ｍｇ（３４％）を白色固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.04 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (bs, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.22-7.16 (m 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 5.86 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２１０
【０６９２】
【化２０４】
0005860459.tif 000249
【０６９３】
化合物Ｉ−２１０は、本明細書に記載された通り合成した。Ｄ４（実施例７より、一般的手順Ｆ）（式中Ｒｃ＝３−イソオキサゾリル、（ＪＢ）ｎ＝２−フルオロ）（５０ｍｇ、１当量）およびナトリウム（Ｅ）−（２−オキソジヒドロフラン−３（２Ｈ）−イリデン）メタノラート（２１ｍｇ、１当量）の溶液を、エタノール中、１００℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空除去して、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ジクロロメタン中のメタノール）で精製し、所望の化合物１５ｍｇ（２０％）を白色固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (d, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36-7.23 (m, 2H), 7.14-7.00 (m, 3H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.77 (t, 2H), 2.69 (t, 2H)。
化合物Ｉ−１５８
【０６９４】
【化２０５】
0005860459.tif 000250
【０６９５】
化合物Ｉ−１５８は、本明細書に記載された通り合成した。
【０６９６】
ステップ１、（Ｚ）−４−（エトキシメチレン）−２−フェニルオキサゾル−５（４Ｈ）−オンの合成：２−ベンゾアミド酢酸（２．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（０．０１７ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）と、トリエトキシメタン（２．３ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）との混合物に、無水酢酸（２．６ｍｌ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃まで３０分間加熱した。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％ヘキサン中の酢酸エチル）での精製により、（Ｚ）−４−（エトキシメチレン）−２−フェニルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン  １．４ｇ（４７％）を橙色固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.09-8.04 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.43 (q, 2H), 1.49 (t, 3H)。
【０６９７】
ステップ２、化合物Ｉ−１５８の合成：Ｄ４（実施例７より、一般的手順Ｆ）（式中Ｒｃ＝３−イソオキサゾリル、（ＪＢ）ｎ＝２−フルオロ）（１５０ｍｇ、１当量）、（Ｚ）−４−（エトキシメチレン）−２−フェニルオキサゾール−５（４Ｈ）−オン（１１４ｍｇ、１当量）およびトリエチルアミン（１４７μＬ、２当量）の溶液を、エタノール中、９０℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空除去して、シリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ジクロロメタン中のメタノール）での精製により、所望の化合物２４ｍｇ（１０％）を白色固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.40 (bs, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.81 (bs, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.49-7.7.31 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.00 (bs, 1H), 5.97 (s, 2H)。
化合物Ｉ−１７０
【０６９８】
【化２０６】
0005860459.tif 000251
化合物Ｉ−１７０は、本明細書に記載された通り合成した。
【０６９９】
０℃の酢酸（１０２μｌ、６当量）中の２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリミジン−４−オール化合物Ｉ−１６０（１００ｍｇ、１当量）の低温混合物に、硝酸（７９μｌ、６当量）を添加した。混合物を８０℃まで１時間加熱した。反応物を氷に注ぎ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５０ｍｌ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ、ろ過して蒸発させ、白色固体を与えた。固体をメタノールに懸濁させてろ過により回収し、最小量のメタノールですすいで、所望の生成物４８ｍｇ（４２％）を白色固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.15 (d, 1H), 8.31-8.25 (m, 1H), 8.02 (bs, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.34 (bs, 1H), 6.01 (s, 2H)。
化合物Ｉ−１９２
【０７００】
【化２０７】
0005860459.tif 000252
化合物Ｉ−１９２は、以下に記載される通り合成した。
【０７０１】
０℃の酢酸（４ｍｌ）中の２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリミジン−４−オール化合物Ｉ−１６０（２７６ｍｇ、１当量）の溶液に、臭素（５９μｌ、１．４当量）を添加した。混合物をアイスバスから取り出して、２５で３時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。得られた残渣を最小量のメタノールおよびアセトンですすいだ。沈殿物をろ過により回収し、出発原料と所望の２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリジミン−４−オールとの混合物を与えた。これを繰り返し、固体を臭素化条件下に供して、所望の生成物２０２ｍｇ（５９％）を白色固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.10 (d, 1H), 8.40 (bs, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.90 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２１６
【０７０２】
【化２０８】
0005860459.tif 000253
化合物Ｉ−２１６を、以下に記載される通り合成した。
【０７０３】
ステップ１、２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オンの合成：Ｄ４（実施例７より、一般的手順Ｆ）（式中Ｒｃ＝３−イソオキサゾリル、（ＪＢ）ｎ＝２−フルオロ）（５００ｍｇ、１当量）と、２−（トリフルオロメチル）アクリル酸（２１８ｍｇ、１当量）と、無水酢酸（２．９ｍＬ、２０当量）との混合物を、１００℃まで１時間加熱した。混合物を真空濃縮して、粘性油状物を与えた。油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン３７２ｍｇ（５９％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.87 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04-6.92 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.12-3.99 (m, 2H), 3.29-3.25 (m, 1H)。
【０７０４】
ステップ２、化合物Ｉ−２１６の合成：酢酸（６．４ｍｌ）中の２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１３１ｍｇ、１当量）と臭素（１７ｍｌ、１当量）との混合物を、１００℃まで２時間加熱した。混合物を真空濃縮して、油状物を与えた。それを、ジエチルエーテルで処理した。形成された沈殿物をろ過して乾燥させ、最小量の加温されたメタノールですすいで真空乾燥させて、所望の生成物４２．９ｍｇ（３３％）を白色固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.81 (d, 1H), 8.38 (bs, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.99 -6.93 (m, 1H), 6.93-6.92 (m, 1H), 6.03 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２２４
【０７０５】
【化２０９】
0005860459.tif 000254
化合物Ｉ−２２４は、以下に記載される通り合成した。
【０７０６】
密封したバイアル中の２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリミジン−４−オール化合物Ｉ−１６０（５６ｍｇ、１当量）およびスルフロ塩酸（sulfurochloric acid）（５５２μｌ）の溶液を、１００℃まで３０分間加熱した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈して、水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過して蒸発させ、粗２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−ヒドロキシピリミジン−５−スルホニルクロリド７９ｍｇを白色固体として与えた。その固体をモルホリン（４７．４μｌ、３．３当量）と混和して、２５℃で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈して、水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過して蒸発させ、粗油状物を与えた。カラムクロマトグラフィー（０−１０％ジクロロメタン中のメタノール）により精製して、所望の生成物４０ｍｇ（４５％）を白色固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.11 (d, 1H), 8.01 (bs, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H) 7.22 (s, 1H), 6.33 (bs, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.52-3.46 (m, 4H), 2.67-2.59 (m, 4H)。
化合物Ｉ−１４７
化合物Ｉ−１４７は、本明細書に記載された通り合成した。
【０７０７】
Ｄ４（実施例７より、一般的手順Ｆ、式中Ｒｃ＝２−オキサゾリル、（ＪＢ）ｎ＝２−フルオロ）（１当量）および３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロアクリロニトリル（３当量）の溶液を、水を加えずに１１０℃で１４時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％  ジクロロメタン中の７：１アセトニトリル：メタノール）により精製して、所望の化合物を固体として生成させた（７％）。
【０７０８】
【化２１０】
0005860459.tif 000255
【０７０９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.29 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 (br. s, 2H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.20 (dt, 1H), 7.10 (tt, 1H), 6.91 (dt, 1H), 6.0 (s, 2H)。
化合物Ｉ−１４８
Ｄ４（実施例７より、一般的手順Ｆ、式中Ｒｃ＝２−イソオキサゾリル、（ＪＢ）ｎ＝２−フルオロ）（１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル１−シアノ−２−（ジメチルアミノ）ビニルカルバマートの溶液を、水を加えずに１１０℃で１４時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％  ジクロロメタン中の７：１アセトニトリル：メタノール）により精製して、所望の化合物Ｉ−１４８を固体として生成させた（１５．１％）。
【０７１０】
【化２１１】
0005860459.tif 000256
【０７１１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.31 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.77 (dt, 1H), 6.69 - 6.72 (m, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.61(br. s, 2H), 1.44 (s, 9H)。
化合物Ｉ−２６９
Ｄ４（実施例７より、一般的手順Ｆ、式中Ｒｃ＝２−オキサゾリル、（ＪＢ）ｎ＝２−フルオロ）（１当量）および３−（ジメチルアミノ）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）アクリロニトリルの溶液を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（２当量）およびピリジン中で撹拌した。反応物を濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物Ｉ−２６９を固体として与えた（２６．９％）。
【０７１２】
【化２１２】
0005860459.tif 000257
【０７１３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.76 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 2H), 7.36 - 7.42 (m, 2H), 7.31 - 7.35 (m, 4H), 7.11 - 7.18 (m, 4H), 6.96 (dt, 1H), 6.91 (dt, 1H), 6.74 (dt, 1H), 6.09 (s, 2H)。
化合物Ｉ−１４９
化合物Ｉ−１４８（１当量）および４Ｎ  ＨＣｌ（５０当量）の溶液を、周囲条件下で２時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、エチルエーテルで研和して、所望の化合物Ｉ−１４９を固体として与えた（８８％）。
【０７１４】
【化２１３】
0005860459.tif 000258
【０７１５】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.06 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 1H), 7.05 - 7.13 (m, 2H), 6.98 - 7.01 (tt, 1H), 6.14 (s, 2H)。
化合物Ｉ−１５１
【０７１６】
【化２１４】
0005860459.tif 000259
【０７１７】
酢酸（５００当量）を化合物Ｉ−１４９に添加して、その溶液を１１０℃で１４時間撹拌した。反応物を飽和炭酸ナトリウムでクエンチして、酢酸エチルで抽出した。濃縮した後、粗混合物をエチルエーテルで研和して、所望の化合物Ｉ−１５１を固体として与えた（５２．２％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 - 7.27 (m, 1H), 7.01 - 7.11 (m, 2H), 6.84 - 6.88 (m, 1H), 6.10 (s, 2H), 2.18 (s, 3H)。
化合物Ｉ−１５５
Ｄ４（実施例７より、一般的手順Ｆ、式中Ｒｃ＝２−オキサゾリル、（ＪＢ）ｎ＝２−フルオロ）（１当量）およびエチル２−シアノ−３−エトキシアクリラートの溶液を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３当量）およびエタノール中で、１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の化合物Ｉ−１５５を固体として与えた（８．４％）。
【０７１８】
【化２１５】
0005860459.tif 000260
【０７１９】
1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) 8.66 (br. s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 - 7.34 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.03 - 7.04 (m, 1H), 6.06 (s, 2H)。
化合物Ｉ−１８６
化合物Ｉ−１４９（１当量）および塩化ベンゾイル（２．５当量）の溶液を、ジクロロメタンとピリジンの２：１混合物中で撹拌した。反応物をブラインでクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。粗反応混合物をエチルエーテルで研和して、所望の化合物を固体として与えた（３８．１％）。
【０７２０】
【化２１６】
0005860459.tif 000261
【０７２１】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.37 (s, 1H), 8.01 - 8.05 (m, 3H), 7.60 - 7.64 (m, 2H), 7.52 - 7.56 (m, 2H), 7.34 (s, 1H),7.27 - 7.30 (m, 1H), 7.04 - 7.13 (m, 2H), 6.91 - 6.95 (m, 1H), 6.14 (s, 2H)。
化合物Ｉ−１９０
化合物Ｉ−１９０は、ジクロロメタンおよびピリジンの２：１溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）およびチアゾール−４−カルボニルクロリド（２．５当量）を縮合することにより、固体として合成した（２３．１％）。反応物を水でクエンチして、灰色の固体を与え、その後、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで研和して、所望の化合物Ｉ−１９０を固体として与えた。
【０７２２】
【化２１７】
0005860459.tif 000262
【０７２３】
1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) 9.89 (s, 1H), 9.24 (d, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 - 7.32 (m, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.95 (br. s, 2H), 6.82 - 6.86 (m, 1H), 5.89 (s, 2H)。
化合物Ｉ−１９１
化合物Ｉ−１９１は、ジクロロメタンおよびピリジンの２：１溶液中で化合物Ｉ−１４９（１当量）および塩化ピラゾイル（２．５当量）を縮合することにより、固体として合成した（５２．６％）。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出して、真空濃縮した。ジクロロメタン／エチルエーテルを共溶媒として用いて粗混合物を結晶化することにより、所望の生成物を得た。
【０７２４】
【化２１８】
0005860459.tif 000263
【０７２５】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 - 7.28 (m, 1H), 7.02 - 7.11 (m, 2H), 6.85 - 6.89 (m, 1H), 6.10 (s, 2H), 1.33 (s, 9H)。
化合物Ｉ−１９７
Ｄ４（実施例７より、一般的手順Ｆ、式中Ｒｃ＝２−オキサゾリル、（ＪＢ）ｎ＝２−フルオロ）（１当量）およびエチル３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロアクリラート（３当量）の溶液を、水を加えずに９０℃で１４時間撹拌した。精製をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％  ヘキサン中の酢酸エチル）により実現して、所望の化合物Ｉ−１９７を固体として与えた（５．８５％）。
【０７２６】
【化２１９】
0005860459.tif 000264
【０７２７】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.03 (t, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27 - 7.31 (m, 1H), 7.05 - 7.12 (m, 2H), 6.96 (dt, 1H), 6.13 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２１４
化合物Ｉ−２１４は、ジクロロメタンおよびピリジンの２：１溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）および３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド（５当量）を触媒量のジメチルアミノピリジンを用いて縮合することにより、固体として合成した（２５％）。反応混合物をエチルエーテルで沈殿させて、−２０℃で冷却した。所望の化合物を真空ろ過した。
【０７２８】
【化２２０】
0005860459.tif 000265
【０７２９】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.76 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.54 (td, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 1H), 7.02 - 7.12 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 5.97 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２１５
化合物Ｉ−２１５は、ジクロロメタンおよびピリジンの２：１混合物中で化合物Ｉ−１０７（１当量）および３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリドを触媒量のジメチルアミノピリジンを用いて縮合することにより、固体として合成した（６９．４％）。ブラインおよび酢酸エチルでのワークアップの後、粗反応混合物をエチルエーテルで研和することにより、精製を実施した。
【０７３０】
【化２２１】
0005860459.tif 000266
【０７３１】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.76 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.25 - 7.30 (m, 1H), 7.02 - 7.12 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.84 - 6.86 (m, 1H), 5.97 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２２０
化合物Ｉ−２２０は、ジクロロメタンおよびピリジンの２：１溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）および２，６−ジメチルベンゾイルクロリド（１．５当量）を触媒量のジメチルアミノピリジンを用いて縮合することにより、固体として合成した（３９．７％）。反応混合物を水およびエチルエーテルで研和することにより、精製を実施した。
【０７３２】
【化２２２】
0005860459.tif 000267
【０７３３】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.77 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 2H), 7.03 - 7.14 (m, 4H), 6.86 - 6.89 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 2.42 (s, 6H)。
化合物Ｉ−２３５
アセトニトリル中の化合物Ｉ−１０７（１当量）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸（２当量）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２当量）、トリエチルアミン（５当量）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液を、７５℃まで１４時間加熱した。水性ワークアップに続いてシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％  ジクロロメタン中の７：１アセトニトリル：メタノール）により、精製を実現した（３６．３％）。化合物Ｉ−２３５を、おそらくノルボルネン出発原料中で見出される本来の異性体比により指図される、endo-およびexo-混合物として与えた。
【０７３４】
【化２２３】
0005860459.tif 000268
【０７３５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.42 (d, 1H), 8.29 (s, 0.5H), 8.16 (s, 0.5H), 7.80 (br. s, 0.5H), 7.50 (s, 0.5H), 7.34 (d, 1H), 7.15 (q, 1H), 6.90 - 7.00 (m, 2H), 6.73 (q, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.31 (q, 0.5H), 6.21 (q, 0.25H), 6.15 (q, 0.5H), 6.05 (br. s, 1H), 5.98 - 6.00 (m, 0.5H), 5.94 (s, 2H), 5.65 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.06 - 3.10 (m, 0.5H), 2.94 - 3.01 (m, 2H), 2.20 - 2.23 (m, 0.5H), 1.89 - 2.01 (m, 2H), 1.67 - 1.72 (m, 1H), 1.42 - 1.49 (m, 2H),  1.28 - 1.37 (m, 3H), 1.08 - 1.17 (m, 1H)。
化合物Ｉ−２２２
化合物Ｉ−２２２は、アセトニトリル中の化合物Ｉ−１０７（１当量）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２当量）、２−（ジメチルアミノ）安息香酸（２当量）およびヒューニッヒ塩基（２当量）を、触媒量のジメチルアミノピリジンを用いてカップリングすることにより、固体として合成した（３７．７％）。エチルエーテルおよび水の１：１溶液からの沈殿により、精製を実現した。
【０７３６】
【化２２４】
0005860459.tif 000269
【０７３７】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.76 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.52 (dt, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 2H), 7.02 - 7.12 (m, 2H), 6.84 - 6.88 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 2.84 (s, 6H)。
化合物Ｉ−２７１
Ｄ４（実施例７より、一般的手順Ｆ：式中Ｒｃ＝２−オキサゾリル、（ＪＢ）ｎ＝２−フルオロ）（１当量）およびエチル３−（ジメチルアミノ）−２−（フェニルスルホニル）アクリラート（１．２当量）およびヒューニッヒ塩基（２当量）の溶液を、エタノール中、１００℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ヘキサン中の酢酸エチル）により精製して、所望の化合物Ｉ−２７１を固体として与えた（４８．１％）。
【０７３８】
【化２２５】
0005860459.tif 000270
【０７３９】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.72 (s, 1H), 8.04 (dd, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.59 (tt, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (t, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 6.99 - 7.07 (m, 2H), 6.85 (dt, 1H), 6.07 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２７２
ジクロロメタン中の１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（１０当量）の溶液に、塩化オキサリル（９当量）および触媒のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、出発原料の完全な消費がＬＳ／ＭＳにより観察されるまで、この粗反応混合物をジクロロメタン／ピリジン（１：１）中の化合物Ｉ−１４９（１当量）の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ジクロロメタン中のメタノール）により精製して、所望の化合物Ｉ−２７２を白色固体として提供した（２０．１％）。
【０７４０】
【化２２６】
0005860459.tif 000271
【０７４１】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.09 - 8.12 (m, 1H), 7.98 - 7.99 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 7.00 - 7.09 (m, 2H), 6.85 (dt, 1H), 6.08 (s, 2H), 1.52 - 1.53 (m, 2H), 1.38 (q, 2H)。
化合物Ｉ−２７５
ジクロロメタン中の１−メチルシクロプロパンカルボン酸（１０当量）の溶液に、塩化オキサリル（９当量）および触媒のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、出発原料の完全な消費がＬＳ／ＭＳにより観察されるまで、この粗反応混合物をジクロロメタン／ピリジン（１：１）中の化合物Ｉ−１４９（１当量）の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ジクロロメタン中のメタノール）により精製して、所望の化合物Ｉ−２７５を白色固体として提供した（２０．２％）。
【０７４２】
【化２２７】
0005860459.tif 000272
【０７４３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.21 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (br. s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13 - 7.16 (m, 1H), 6.97 - 7.02 (m, 1H), 6.92 - 6.97 (m, 1H), 6.73 - 6.76 (m, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.33 (q, 2H), 0.74 (q, 2H)。
化合物Ｉ−２７６
ジクロロメタン中の２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロパンカルボン酸（１０当量）の溶液に、塩化オキサリル（９当量）および触媒のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、出発原料の完全な消費がＬＳ／ＭＳにより観察されるまで、この粗反応混合物をジクロロメタン／ピリジン（１：１）中の化合物Ｉ−１４９（１当量）の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ジクロロメタン中のメタノール）により精製して、所望の化合物Ｉ−２７６を白色固体として提供した（３９．３％）。
【０７４４】
【化２２８】
0005860459.tif 000273
【０７４５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.23 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 (br. s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 6.99 (dt, 1H), 6.93 (dt, 1H), 6.75 (dt, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 2.27 - 2.34 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.37 -1.43 (m, 1H)。
化合物Ｉ−２１９
【０７４６】
【化２２９】
0005860459.tif 000274
【０７４７】
化合物Ｉ−２１９は、ジクロロメタン／ピリジン（１：１）溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）および（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピロリジン−２−カルボニルクロリド（２当量、ジクロロメタン中の０．１Ｍ溶液として添加）を縮合することにより、オフホワイト色の固体として合成した（９５％）。ＤＣＭおよびＮＨ４Ｃｌを基にしたワークアップの後、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を利用したＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて、精製を実施した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) (アミド結合の周りの回転が制限されるため、ピークは全て幅広の一重線であった) 8.64-8.50 (bs, 1H), 8.46-8.42 (bs, 1H), 7.35-7.30 (bs, 1H), 7.20-7.12 (bs, 1H), 7.00-6.88 (bs, 2H), 6.62-6.58 (bs, 1H), 5.94-5.86 (bs, 2H), 4.92-4.82 (bs, 1H), 3.88-3.76 (bs, 2H), 2.46-2.02 (bs, 4H) ppm。
化合物Ｉ−２２５
【０７４８】
【化２３０】
0005860459.tif 000275
【０７４９】
化合物Ｉ−２２５は、メタノール中で化合物Ｉ−２１９（１当量）を炭酸カリウム（１当量）で加水分解することにより、淡黄色固体として合成した（９５％）。ＬＣ／ＭＳ分析によれば、１０分後に反応物が完了した。反応混合物を最初の容量の約１／５に濃縮し、塩化アンモニウムを充填し、その後、ＤＣＭで抽出した。有機部分を乾燥させてろ過し、濃縮した。固体材料（所望の化合物Ｉ−２２５）は、更に精製しなかった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.00 (bs, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.85 (t, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.15 (dd, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 2H) ppm。
化合物Ｉ−２２７
【０７５０】
【化２３１】
0005860459.tif 000276
【０７５１】
化合物Ｉ−２２７は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を（Ｅ）−２−メチルブタ−２−エノイルクロリド（１．５当量）で縮合することにより、白色の固体として合成した（７８％）。ジエチルエーテルおよび水の１：１混合物中で所望の化合物を直接沈殿させた後、ろ過することにより、精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.76 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.85 (d, 3H) ppm。
化合物Ｉ−２２９
【０７５２】
【化２３２】
0005860459.tif 000277
【０７５３】
化合物Ｉ−２２９は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイルクロリド（２当量）で縮合することにより、白色の固体として合成した（７７％）。ジエチルエーテルおよび水を基にしたワークアップの後、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を利用したＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて、精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.76 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.61 (s, 3H) ppm。
化合物Ｉ−２３２
【０７５４】
【化２３３】
0005860459.tif 000278
【０７５５】
ジクロロメタン中の２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボニルクロリド（１６当量）の溶液に、塩化オキサリル（８０当量）および触媒のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、この溶媒を真空除去した。粗酸塩化物をジクロロメタンに再溶解して、出発原料の非存在がＬＳ／ＭＳにより観察されるまで、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）中の化合物Ｉ−１０７（１当量）の懸濁液に少しずつ添加した。ＤＣＭおよびＮＨ４Ｃｌを基にしたワークアップの後、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を利用したＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物Ｉ−２３２をオフホワイト色固体として提供した（７１％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.76 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.86-6.23 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.11-4.00 (m, 2H), 2.43-2.36 (m, 1H) 2.08-1.90 (m, 3H), 1.51 (s, 3H) ppm。
化合物Ｉ−２３８
【０７５６】
【化２３４】
0005860459.tif 000279
【０７５７】
ジクロロメタン中の１−シアノシクロプロパンカルボン酸（１０当量）の溶液に、塩化オキサリル（９当量）および触媒のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、出発原料の完全な消費がＬＳ／ＭＳにより観察されるまで、この粗反応混合物をジクロロメタン／ピリジン（１：１）中の化合物Ｉ−１０７（１当量）の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、ジエチルエーテルで残留固体を洗浄することにより精製して、所望の化合物を黄色固体として提供した（２７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.41 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.03 (bs, 1H), 6.86 (t, 1H), 5.90 (s, 2H), 1.72-1.64 (m, 4H) ppm。
化合物Ｉ−２３９
【０７５８】
【化２３５】
0005860459.tif 000280
【０７５９】
化合物Ｉ−２３９は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を塩化シナモイル（１．５当量）で縮合することにより、白色の固体として合成した（５６％）。ジエチルエーテルおよび水の１：１混合物中で所望の化合物Ｉ−２３９を直接沈殿させた後、ろ過することにより、精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.51 (bs, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.58-8.55 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.10 (t, 2H), 6.87-6.81 (m, 2H), 5.89 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−２５２
【０７６０】
【化２３６】
0005860459.tif 000281
【０７６１】
ジクロロメタン中の２，２−ジフルオロペンタン酸（１０当量）の溶液に、塩化オキサリル（９当量）および触媒のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、出発原料の完全な消費がＬＳ／ＭＳにより観察されるまで、この粗反応混合物をジクロロメタン／ピリジン（１：１）中の化合物Ｉ−１０７（１当量）の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、ジエチルエーテルで残留固体を洗浄することにより精製して、所望の化合物Ｉ−２５２を黄褐色固体として提供した（２６％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.76 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.84 (t, 1H), 5.96 (s, 2H), 2.24-2.11 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.04 (t, 3H) ppm。
化合物Ｉ−２６６
【０７６２】
【化２３７】
0005860459.tif 000282
【０７６３】
化合物Ｉ−２６６は、７０℃のＤＭＦ中で化合物Ｉ−１６０（１当量）をＮ−クロロスクシンイミド（１当量）で処理することにより、オフホワイト色固体として合成した（４４％）。酢酸エチルおよび水を基にしたワークアップの後、０−１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配を利用したＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて、精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 10.32 (bs, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 4H), 6.60 (d, 1H), 5.89 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−２６８
【０７６４】
【化２３８】
0005860459.tif 000283
【０７６５】
化合物Ｉ−２６８は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を３−クロロ−２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（１．５当量）を縮合することにより、白色の固体として合成した（４５％）。ジエチルエーテルおよび水の１：１混合物中で所望の化合物を直接沈殿させた後、ろ過することにより、精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.00 (d, 1H), 9.04 (bs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.29 (s 6H) ppm。
化合物Ｉ−１４１
【０７６６】
【化２３９】
0005860459.tif 000284
【０７６７】
化合物Ｉ−１４１は、化合物Ｉ−９４と類似の様式で、褐色固体として合成した（３４％、２ステップ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.09 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.11 (s, 4H), 5.92 (s, 2H), 2.02 (s, 3H) ppm。
化合物Ｉ−１５２
【０７６８】
【化２４０】
0005860459.tif 000285
【０７６９】
化合物Ｉ−１５２は、ジクロロメタン／ピリジン（１：１）溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を２−クロロエチルカルボノクロリダート（１．１当量）で縮合することにより、オフホワイト色の固体として合成した（９５％）。酢酸エチルおよびＮＨ４Ｃｌを基にしたワークアップの後に所望の化合物を直接沈殿させることにより、精製を実施した（有機物を濃縮してほぼ乾燥させ、その後、ジエチルエーテルを充填した）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.76-8.75 (m, 1H), 8.37 (bs, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.87-6.86 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.41 (t, 2H), 3.80 (t, 2H) ppm。
化合物Ｉ−１５３
【０７７０】
【化２４１】
0005860459.tif 000286
【０７７１】
化合物Ｉ−１５３は、ＴＨＦ中で化合物Ｉ−１５２（１当量）を水素化ナトリウム（２当量、分散油状物中の６０％）で処理することにより、白色固体として合成した（０．９％）。ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌを基にしたワークアップの後、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を利用したＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて、精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.76 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.58 (t, 2H), 3.95 (t, 2H) ppm。
化合物Ｉ−１５６
【０７７２】
【化２４２】
0005860459.tif 000287
【０７７３】
化合物Ｉ−１５６は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を４−メトキシベンゾイルクロリド（１．２５当量）で縮合することにより、白色の固体として合成した（５５％）。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌを基にしたワークアップの後に０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を利用したＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて、精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.77-8.75 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.12-6.96 (m, 4H), 6.89-6.83 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 3.88 (s, 3H) ppm。
化合物Ｉ−１５７
【０７７４】
【化２４３】
0005860459.tif 000288
【０７７５】
化合物Ｉ−１５７は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）をシクロヘキサンカルボニルクロリド（１．６当量）で縮合することにより、白色の固体として合成した（７２％）。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌを基にしたワークアップの後に０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を利用したＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて、精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.76 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 2.49-2.41 (m, 1H), 1.97-1.30 (m, 10 H) ppm。
化合物Ｉ−１６２
【０７７６】
【化２４４】
0005860459.tif 000289
【０７７７】
化合物Ｉ−１６２は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を塩化ピコリノイル（２．５当量）で縮合することにより、灰色固体として合成した（８０％）。所望の化合物をジエチルエーテルとヘキサンとの混合物（２０：１）および水から直接沈殿させ、ろ過することにより、精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.77 (d, 1H), 8.74 -8.72 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 5.97 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−１７７
【０７７８】
【化２４５】
0005860459.tif 000290
【０７７９】
化合物Ｉ−１７７は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を２−メトキシアセチルクロリド（１．１当量）で縮合することにより、黄褐色固体として合成した（６３％）。ＤＣＭおよびＮＨ４Ｃｌを基にしたワークアップの後に０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を利用したＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて、精製を実施した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.76 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.08 (ddd, 1H), 7.03 (ddd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.51 (s, 3H) ppm。
化合物Ｉ−１７９
【０７８０】
【化２４６】
0005860459.tif 000291
【０７８１】
化合物Ｉ−１７９は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を塩化ニコチノイル（２．０当量）で縮合することにより、淡黄褐色固体として合成した（３０％）。ＤＣＭおよびＮＨ４Ｃｌを基にしたワークアップの後に０−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を利用したＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて、精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.77 (d, 1H), 8.76-8.73 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 5.97 (s, 2H) ppm
化合物Ｉ−１７６
【０７８２】
【化２４７】
0005860459.tif 000292
【０７８３】
化合物Ｉ−１７６は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を塩化イソニコチノイル（２．０当量）で縮合することにより、黄褐色固体として合成した（５１％）。ＤＣＭおよびＮＨ４Ｃｌを基にしたワークアップの後に０−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を利用したＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて、精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.85 (d, 1H), 8.82-8.79 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.04 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−１９３
【０７８４】
【化２４８】
0005860459.tif 000293
【０７８５】
化合物Ｉ−１９３は、４５℃のアセトニトリル中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を６−ヒドロキシピコリン酸（３．０当量）、ＨＡＴＵ（２．５当量）およびヒューニッヒ塩基（５当量）で縮合することにより、黄色固体として合成した（３３％）。ＤＣＭおよび重炭酸ナトリウムを基にしたワークアップの後に０−４０％（７：１アセトニトリル／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ勾配を利用したＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて、精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.85 (d, 1H), 8.82-8.79 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.04 (s, 2H) ppm.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.81 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.77-7.40 (bs, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.01 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−２１１
【０７８６】
【化２４９】
0005860459.tif 000294
【０７８７】
化合物Ｉ−２１１は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を２（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド（６．２５当量）で縮合することにより、白色の固体として合成した（５１％）。所望の化合物をジエチルエーテルと水との１：１混合物に直接沈殿させた後、ろ過することにより、精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.77 (d, 1H), 8.45 (s, 1H) 7.86 (dd, 1H), 7.66 (ddd, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.09 (ddd, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 5.97 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−２１２
【０７８８】
【化２５０】
0005860459.tif 000295
【０７８９】
化合物Ｉ−２１２は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）アセチルクロリド（１．２５当量）で縮合することにより、オフホワイト色の固体として合成した（８５％）。ＤＣＭおよびＮＨ４Ｃｌを基にしたワークアップの後に０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を利用したＳｉＯ２クロマトグラフィーを用いて、精製を実施した。Ｃ２７Ｈ１９ＦＮ８Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋に関して計算されたＬＲＭＳは、５３９．１５、観察された値は５３９であった。
化合物Ｉ−２１３
【０７９０】
【化２５１】
0005860459.tif 000296
【０７９１】
化合物Ｉ−２１３は、４５℃のエタノール中で化合物Ｉ−２１１（１当量）をヒドラジン水和物（５当量）で処理することにより、白色固体として合成した（３３％）。粗反応物を蒸発乾固した後、残留する材料を９：１エーテル／水混合物で洗浄して、固体を真空ろ過で回収することにより、精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.09 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.91 (bs, 2H), 6.86 (t, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.12 (bs, 2H), 3.34 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−１６１
【０７９２】
【化２５２】
0005860459.tif 000297
【０７９３】
Ｄ４（実施例７より、一般的手順Ｆ）（１当量）およびエチル３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロアクリラート（３当量）の溶液を、エタノール中、８５℃で１４時間撹拌した。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％ジクロロメタン中の７：１アセトニトリル：メタノール）により精製して、所望の化合物を白色固体として生成させた（４７．６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.28 (bs, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.16 (bs, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.92 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−１６０
【０７９４】
【化２５３】
0005860459.tif 000298
【０７９５】
Ｄ４（実施例７より、一般的手順Ｆ）（１当量）およびメチル３−メトキシアクリラート（３当量）の混合物を、９０℃で６時間撹拌した。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−７％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、所望の化合物を無色固体として生成させた（４１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.46 (br s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 3H), 6.60 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.89 (s, 2H)。
化合物Ｉ−１６８
【０７９６】
【化２５４】
0005860459.tif 000299
【０７９７】
化合物Ｉ−１６８は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を４−フルオロベンゾイルクロリド（２当量）でアシル化することにより、微黄褐色固体として合成した（５９％）。所望の化合物をジエチルエーテルおよび水の１：１混合物に直接沈殿させた後、ろ過することにより、精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (dd, 2H), 7.84 (br s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.21-7.16 (m, 3H), 7.01 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.49 (br s, 2H)。
化合物Ｉ−１７１
【０７９８】
【化２５５】
0005860459.tif 000300
【０７９９】
化合物Ｉ−１７１は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を３−フルオロベンゾイルクロリド（２当量）でアシル化することにより、微黄褐色固体として合成した（７５％）。所望の化合物をジエチルエーテルおよび水の１：１混合物に直接沈殿させた後、ろ過することにより、精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.34-7.15 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.50 (br s, 2H)。
化合物Ｉ−１７２
【０８００】
【化２５６】
0005860459.tif 000301
【０８０１】
化合物Ｉ−１７２は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を２−フルオロベンゾイルクロリド（３当量）でアシル化することにより、微黄褐色の固体として合成した（７５％）。所望の化合物をジエチルエーテルおよび水の１：１混合物に直接沈殿させた後、ろ過することにより、精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.45 (s, 2H)。
化合物Ｉ−１８１
【０８０２】
【化２５７】
0005860459.tif 000302
【０８０３】
化合物Ｉ−１８１は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を４−メチルベンゾイルクロリド（２．６当量）でアシル化することにより、微黄褐色固体として合成した（８１％）。所望の化合物をジエチルエーテルおよび水の１：１混合物に直接沈殿させた後、ろ過することにより、精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.73 (br s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.78 (t, 1H),  6.59 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.54 (br s, 2H), 2.45 (s, 3H)。
化合物Ｉ−１８２
【０８０４】
【化２５８】
0005860459.tif 000303
【０８０５】
化合物Ｉ−１８２は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を４−クロロベンゾイルクロリド（２．５当量）でアシル化することにより、微黄褐色の固体として合成した（７５％）。所望の化合物をジエチルエーテルおよび水の１：１混合物に直接沈殿させた後、ろ過することにより、精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.50 (br s, 2H)。
化合物Ｉ−１８３
【０８０６】
【化２５９】
0005860459.tif 000304
【０８０７】
化合物Ｉ−１８３は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を３−メチルベンゾイルクロリド（２．２当量）でアシル化することにより、微黄褐色固体として合成した（８２％）。少量のメタノールでクエンチし、水で希釈して、ＤＣＭで抽出し（３回）、ひとまとめにした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、窒素気流の下で濃縮することにより、精製を実施した。得られた固体をジエチルエーテルで研和して、ろ過した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.71 (br s, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.51 (br s, 2H), 2.45 (s, 3H)。
化合物Ｉ−１８７
【０８０８】
【化２６０】
0005860459.tif 000305
【０８０９】
化合物Ｉ−１８７は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を３−クロロベンゾイルクロリド（２．５当量）でアシル化することにより、微黄褐色固体として合成した（８２％）。少量のメタノールでクエンチし、水で希釈して、ＤＣＭで抽出し（３回）、ひとまとめにした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、窒素気流の下で濃縮することにより、精製を実施した。得られた固体をジエチルエーテルで研和して、ろ過した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 5.97 (s, 2H)。
化合物Ｉ−１８４
【０８１０】
【化２６１】
0005860459.tif 000306
【０８１１】
化合物Ｉ−１８４は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を２−メチルベンゾイルクロリド（２．５当量）でアシル化することにより、微黄褐色固体として合成した（６６％）。所望の化合物をジエチルエーテルおよび水の１：１混合物に直接沈殿させた後、ろ過することにより、精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.57 (br s, 2H), 2.56 (s, 3H)。
化合物Ｉ−１８５
【０８１２】
【化２６２】
0005860459.tif 000307
【０８１３】
化合物Ｉ−１８５は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を２−クロロベンゾイルクロリド（２．７当量）でアシル化することにより、微黄褐色固体として合成した（７９％）。所望の化合物をジエチルエーテルおよび水の１：１混合物に直接沈殿させた後、ろ過することにより、精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.50 (td, 2H), 7.48-7.40 (m 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.51 (br s, 2H)。
中間体８
【０８１４】
【化２６３】
0005860459.tif 000308
【０８１５】
この化合物は、以下の手順により合成した：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（イソオキサゾル−３−イル）エタノン（２．０１ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）の−７８℃の冷却溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（１５．５ｍＬ、１５．５０ｍｍｏｌ）（トルエン中の１Ｍ溶液）を緩やかに添加した。反応混合物が、黄橙色になった。反応混合物を、この温度で１０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで３０分間昇温させた。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のメチルピリミジン−２−カルボキシラート（２．４９９ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）を緩やかに添加して、この温度で１５分間撹拌を続けた。反応混合物を、室温で１．８３時間撹拌した。ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（６ｍＬ）、およびヒドラジン水和物（１．０１４ｍＬ、２０．８１ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を６５℃で２．２５時間加熱した。真空濃縮した。反応混合物を水およびエーテルで希釈し、その後、ろ過して水およびエーテルで洗浄した。エーテルは、所望の生成物を若干含有していた。ＮＭＲは、生成物と一致していた。生成物は、微黄褐色固体であった（３９％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (d, 2H), 8.73 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 6.92 (d, 1H)。
化合物Ｉ−２２３
【０８１６】
【化２６４】
0005860459.tif 000309
【０８１７】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン塩酸（２６．９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ベンゾアルデヒド（７．０１μｌ、０．０６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３９ｍｌ、０．２７７ｍｍｏｌ）、粉末分子ふるいおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８．８ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、イミンまたは環状誘導体で停止したようであった。追加の還元剤を添加して、反応混合物を３．５時間還流し、ろ過して濃縮し、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭでのクロマトグラフィーに供した。生成物は、無色固体であった（１８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 6H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.10 (br s, 2H), 4.32 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２２８
【０８１８】
【化２６５】
0005860459.tif 000310
【０８１９】
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびピリジン（１．００ｍＬ）中の２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−Ｎ５−メチルピリミジン−４，５−ジアミン塩酸（５０．２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化ベンゾイル（３９．１μｌ、０．３３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は、しばらくして完全に溶解し、それを室温で約４０分間撹拌した。その後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムで希釈した。混合物をＤＣＭで３回抽出して、窒素気流下で濃縮した。固体をエーテルおよび水で研和してろ過し、無色固体を生成物として得た（８１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.34-7.15 (m, 5H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.34 (br s, 2H), 3.36 (s, 3H)。
化合物Ｉ−２３４
【０８２０】
【化２６６】
0005860459.tif 000311
【０８２１】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−Ｎ５−メチルピリミジン−４，５−ジアミン塩酸（４４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１５３μｌ、１．０９６ｍｍｏｌ）を、その後、塩化ピバロイル（６７．４μｌ、０．５４８ｍｍｏｌ）を添加した。３時間２０分間撹拌した。微量のＭｅＯＨを添加した。混合物を濃縮し、その後シリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％［ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ−１／７］／ＤＣＭ）での精製により、無色固体を生成物として得た（８６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.79 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.42 (br s, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.15 (s, 9H)。
化合物Ｉ−２３３
【０８２２】
【化２６７】
0005860459.tif 000312
【０８２３】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン塩酸（４２．５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）および（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−カルボニルクロリド（６３．１ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１５３μｌ、１．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌した。微量のＭｅＯＨを添加した。反応混合物を水およびＤＣＭで抽出して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、反応混合物をエーテルで研和して、ろ過した。生成物は、無色固体であった（８１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.81 (t, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.10 (br s, 2H), 5.99 (s, 1H), 2.13 (br s, 3H), 2.07-2.04 (br m, 6H), 1.80-1.76 (br m, 6H)。
化合物Ｉ−２３７
【０８２４】
【化２６８】
0005860459.tif 000313
【０８２５】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（０．１８０ｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＭＦ溶液（ＤＣＭ  １ｍＬ中にＤＭＦ  ２滴）を１滴添加した。塩化オキサリル（０．０８８ｍＬ、１．００３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温にした。撹拌を１時間継続した。最初に発泡が室温で生じ、その後１時間以内に発泡が若干鎮まった。その後、この溶液の７０％（酸塩化物が約７当量）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＰｙ（１ｍＬ）中の２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン塩酸（０．０４０１ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の撹拌している懸濁液に緩やかに添加した。溶液を添加した後、発泡した（おそらく塩化オキサリルが残留したが、添加時にピリジンにより消失した）。最終的にＳＭが溶液になり、反応混合物を約３０分間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウムを添加することにより反応混合物をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、抽出物を濃縮して、エーテルと共に研和した。ろ過により、生成物として微黄褐色固体を得た（６９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.26 (br s, 2H), 1.56 (br s, 2H), 1.41 (dd, 2H)。
化合物Ｉ−２４０
【０８２６】
【化２６９】
0005860459.tif 000314
【０８２７】
ジクロロメタン／ピリジン（２：１）の溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を３−メチルブタ−２−エノイルクロリド（３当量）でアシル化することにより、この化合物を合成した（７９％）。少量のメタノールでクエンチし、水で希釈してＤＣＭで抽出し（３回）、ひとまとめにした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、窒素気流下で濃縮することにより、精製を実施した。得られた固体をジエチルエーテルで研和して、ろ過した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.97-6.90 (m, 2H), 6.77 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.79 (br s, 1H), 5.54 (br s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.94 (s, 3H)。
化合物Ｉ−２４６
【０８２８】
【化２７０】
0005860459.tif 000315
【０８２９】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２，２−ジメチルブタ−３−エン酸（１３５ｍｇ、１．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ溶液（ＤＣＭ  １ｍＬ中にＤＭＦ  ２滴）を１滴添加した。塩化オキサリル（０．０８８ｍＬ、１．００３ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温にした。撹拌を１．６６時間継続した。最初に発泡が室温で生じ、その後１時間以内に発泡が若干鎮まった。この溶液の６０％（酸塩化物が約５．５当量）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＰｙ（１ｍＬ）中の２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン塩酸（０．０４０１ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の撹拌している懸濁液に緩やかに添加した。溶液を添加した後、発泡した（おそらく塩化オキサリルが残留したが、添加時にピリジンにより消失した）。最終的にＳＭを溶液に加え、混合物を約３０分間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウムを添加することにより反応混合物をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濃縮して、エーテルと共に研和して、固体をろ過した。生成物は、微黄褐色固体であった（７０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.17 (dd, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.44 (d, 1H), 5.41 (d, 1H), 5.34 (br s, 2H), 1.56 (s, 6H)。
化合物Ｉ−２６０
【０８３０】
【化２７１】
0005860459.tif 000316
【０８３１】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロパンカルボン酸（１９２ｍｇ、１．１３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ溶液（ＤＣＭ  １ｍＬ中にＤＭＦ  ２滴）を１滴添加した。塩化オキサリル（０．０８８ｍＬ、１．００３ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温にした。撹拌を２時間継続した。最初に発泡が室温で生じ、その後１時間以内に発泡が若干鎮まった。この溶液の５５％を、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＰｙ（１ｍＬ）中の２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン塩酸（０．０４０１ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の撹拌している懸濁液に緩やかに添加した。溶液を添加した後、発泡した（おそらく塩化オキサリルが残留したが、添加時にピリジンにより消失した）。最終的にＳＭを溶液に加えた。混合物を約３０分間撹拌して、飽和塩化アンモニウムを添加することにより反応混合物をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮し、エーテルと共に研和した。混合物をろ過して、無色固体を生成物として得た（７７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.00 (td, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.75 (td, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.34 (br s, 2H), 2.36 (d, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.51 (d, 1H)・
化合物Ｉ−２６７
【０８３２】
【化２７２】
0005860459.tif 000317
【０８３３】
ピリジン（１．５ｍＬ）中の５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリミジン−４−オール（３１．４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、五硫化リン（２５．５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃で３０分間撹拌しながら加熱した。反応混合物を２時間加熱還流し、Ｐ２Ｓ５を更に添加して、１時間加熱還流した。混合物を氷に注ぎ、ＤＣＭ／ＩＰＡで希釈して、４回抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。生成物は、黄色固体であった（８８％）。ＮＭＲから、ピリミジノンの密接に関係する不純物、または可能性として他の互変異性体を含有するようである。ＮＭＲは、先に示された第二および第三の化合物などの複数の異性体の混合物と思われる。
1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9.13 (d, 1H), 8.76-8.73 (m, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.13 (td, 1H), 7.00 (td, 1H), 5.94 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２７０
【０８３４】
【化２７３】
0005860459.tif 000318
【０８３５】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパノン酸塩酸（１９８ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）および二塩化オキサリル（８１μｌ、０．９２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ溶液（ＤＣＭ  １ｍＬ中にＤＭＦ  ２滴）を２滴添加した。その後、発泡した。反応物を室温で約３時間撹拌した。ＳＭが溶解して、再度析出したかのように、沈殿が残留した。この懸濁液の約３／４を、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＰｙ（１ｍＬ）中の２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリミジン−４，５−ジアミン塩酸（４０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の撹拌している懸濁液に緩やかに添加した。出発原料は、溶解しなかった。沈殿が残留した。トリエチルアミン（約１ｍＬ）を添加した。更なる反応は、観察されなかった。酸塩化物の懸濁液の残りを添加した。更なる生成物が、形成された（約１／１）。混合物を水およびＤＣＭで希釈して抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮した。残りのジアミンを分離するために、塩化ベンゾイルでのアシル化を実施した。先に示した他のベンゾイル化と同じワークアップを、適用した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％［ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ−１／７］／ＤＣＭ）での精製により、微黄褐色固体を生成物として得た（２８％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.06 (td, 1H), 7.00 (td, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.80 (td, 1H), 5.94 (s, 2H), 1.95 (s, 6H)。
化合物Ｉ−１４２
化合物Ｉ−１４２は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）の溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）をクロロギ酸メチル（３当量）で縮合することにより、黄褐色固体として合成した（３４％）。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後得られた粗固体を３：１ジエチルエーテル／ジクロロメタンで洗浄することにより、精製を実施した。
【０８３６】
【化２７４】
0005860459.tif 000319
【０８３７】
生成物は、1H-NMR.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.24-7.09 (m, 7H), 6.93 (br s, 1H), 6.96-6.83 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.67 (s, 3H)により、回転異性体混合物として存在する。
化合物Ｉ−２７７
化合物Ｉ−２７７は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）の溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を塩化ピバロイル（５当量）で縮合することにより、淡褐色固体として合成した（６９％）。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％  ジクロロメタン中のメタノール）を用いることにより、精製を実施した。
【０８３８】
【化２７５】
0005860459.tif 000320
【０８３９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ 8.42 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.01-6.90 (m, 2H), 6.76-6.72 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.63 (br s, 2H), 1.35 (s, 9H)。
化合物Ｉ−１４４
化合物Ｉ−１４４は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）の溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）をシクロプロパンカルボニルクロリド（１．３当量）で縮合することにより、黄褐色固体として合成した（３１％）。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後得られた粗固体をジエチルエーテルで洗浄することにより、精製を実施した。
【０８４０】
【化２７６】
0005860459.tif 000321
【０８４１】
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.76(s, 1H),  8.34 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.87-6.82 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.10-0.96 (m, 2H), 0.94-0.89 (m, 2H)。
化合物Ｉ−１４５
この化合物は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）の溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を塩化メタンスルホニル（１．３当量）で縮合することにより、白色固体として合成した（４５％）。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％  ジクロロメタン中のメタノール）を用いることにより、精製を実施した。
【０８４２】
【化２７７】
0005860459.tif 000322
【０８４３】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 3.07 (s, 3H)。
化合物Ｉ−１５０
化合物Ｉ−１５０は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）の溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）をクロロギ酸イソブチル（１．９当量）で縮合することにより、淡褐色固体として合成した（５３％）。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー（０−５％  ジクロロメタン中のメタノール）を用いることにより、精製を実施した。
【０８４４】
【化２７８】
0005860459.tif 000323
【０８４５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ 8.42 (m, 1H), 8.35 (br s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.80 (br s, 2H), 3.85 (d, 2H), 1.85 (sept, 1H), 0.84 (d, 6H)。
化合物Ｉ−１６５
この化合物は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）の溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を塩化イソブチリル（２．８当量）で縮合することにより、白色固体として合成した（８１％）。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％  ジクロロメタン中のメタノール）を用いることにより、精製を実施した。
【０８４６】
【化２７９】
0005860459.tif 000324
【０８４７】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 2.71 (quint, 1H), 1.24 (d, 6H)。
化合物Ｉ−１６６
化合物Ｉ−１６６は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）の溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を２−メトキシベンゾイルクロリド（２．０当量）で縮合することにより、白色固体として合成した（５９％）。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、カラムクロマトグラフィー（０−１０％  ジクロロメタン中のメタノール）を行った後、得られた不純物をジエチルエーテルで洗浄して、所望の化合物を提供した。
【０８４８】
【化２８０】
0005860459.tif 000325
【０８４９】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.04 (s, 3H)。
化合物Ｉ−１６７
化合物Ｉ−１６７は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）の溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を４−クロロブタノイルクロリド（２．２当量）で縮合することにより、桃色固体として合成した（定量的収率）。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％  ジクロロメタン中のメタノール）を用いることにより、精製を実施した。
【０８５０】
【化２８１】
0005860459.tif 000326
【０８５１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (br s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 2H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.12 (br s, 2H), 5.87 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.05 (quint, 2H)。
化合物Ｉ−１７４
化合物Ｉ−１７４は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）の溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を３−メトキシベンゾイルクロリド（１．８当量）で縮合することにより、黄褐色固体として合成した（５２％）。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー（３０−９５％  ヘキサン中の酢酸エチル）を用いることにより、精製を実施した。
【０８５２】
【化２８２】
0005860459.tif 000327
【０８５３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.86-6.78 (m, 2H), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.83 (br s, 2H), 5.70 (s, 2H), 3.62 (s, 3H)。
化合物Ｉ−２０５
化合物Ｉ−２０５は、アセトニトリル中、ＨＡＴＵ（２．５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５当量）の存在下、化合物Ｉ−１０７（１当量）を２−フルオロ−２−メチルプロパン酸（２．７５当量）で縮合することにより、固体として合成した（３５％）。水性１Ｎ水酸化ナトリウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％  ジクロロメタン中のメタノール）を用いることにより、精製を実施した。
【０８５４】
【化２８３】
0005860459.tif 000328
【０８５５】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.87-6.82 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 1.66 (d, 6H)。
化合物Ｉ−２０６
化合物Ｉ−２０６は、アセトニトリル中、ＨＡＴＵ（２．５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５当量）の存在下、化合物Ｉ−１０７（１当量）を１−メチルシクロプロパンカルボン酸（３．０当量）で縮合することにより、橙色固体として合成した（６５％）。水性１Ｎ水酸化ナトリウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％  ジクロロメタン中のメタノール）を用いることにより、精製を実施した。
【０８５６】
【化２８４】
0005860459.tif 000329
【０８５７】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.85-6.81 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.25-1.23 (m, 2H), 0.75-0.72 (m, 2H)。
化合物Ｉ−２７８
化合物Ｉ−２７８は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）の溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を２−アセトキシイソブチリルクロリド（３当量）で縮合することにより、黄褐色固体として合成した（９４％）。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％  ジクロロメタン中のメタノール）を用いることにより、精製を実施した。
【０８５８】
【化２８５】
0005860459.tif 000330
【０８５９】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.85-6.81 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.65 (s, 6H)。
化合物Ｉ−２１８
化合物Ｉ−２１８は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）の溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を１−フェニルシクロブタンカルボニルクロリド（２当量）で縮合することにより、白色固体として合成した（９４％）。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル）を用いることにより、精製を実施した。
【０８６０】
【化２８６】
0005860459.tif 000331
【０８６１】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.85-6.80 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H)。
化合物Ｉ−２２６
化合物Ｉ−２２６は、ジクロロメタン中、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３当量）、トリエチルアミン（３当量）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．２５当量）の存在下、化合物Ｉ−１０７（１当量）を２，２−ジフルオロプロパン酸（３当量）で縮合することにより、白色固体として合成した（５９％）。粗反応混合物をセライトでろ過した後、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％  ジクロロメタン中のメタノール）を用いることにより、精製を実施した。
【０８６２】
【化２８７】
0005860459.tif 000332
【０８６３】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 1.90 (t, 3H)。
化合物Ｉ−２３１
化合物Ｉ−２３１は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）の溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を１−メチルシクロヘキサンカルボニルクロリド（４．５当量）で縮合することにより、橙色固体として合成した（８６％）。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル）を用いることにより、精製を実施した。
【０８６４】
【化２８８】
0005860459.tif 000333
【０８６５】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.85-6.81 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.63-1.39 (m, 8H), 1.29 (s, 3H)。
化合物Ｉ−２３６
ジクロロメタン中の２−メチル−２−フェニルプロパン酸（１１当量）の溶液に、塩化オキサリル（３３当量）および触媒のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、この溶媒を真空除去した。粗酸塩化物をジクロロメタンに再溶解して、出発原料の非存在がＬＣ／ＭＳにより観察されるまで、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）中の化合物Ｉ−１０７（１当量）の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ジクロロメタン中のメタノール）により精製すると、十分に純粋な材料が提供されなかった。ヘキサン中の酢酸エチルを溶離液として用いて再精製して、所望の化合物を白色固体として提供した（５７％）。
【０８６６】
【化２８９】
0005860459.tif 000334
【０８６７】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 1.67 (s, 6H)。
化合物Ｉ−２４３
ジクロロメタン中の１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸（１８当量）の溶液に、塩化オキサリル（１６当量）および触媒のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、この粗反応混合物を、出発原料の完全な消費がＬＣ／ＭＳにより観察されるまで、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）中の化合物Ｉ−１０７（１当量）の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ジクロロメタン中のメタノール）により精製して、所望の化合物を白色固体として提供した（７４％）。
【０８６８】
【化２９０】
0005860459.tif 000335
【０８６９】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.87-6.81 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.14-1.97 (m, 2H)。
化合物Ｉ−２４４
化合物Ｉ−２４４は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）の溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセチルクロリド（１０当量）で縮合することにより、黄色固体として合成した（５５％）。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、カラムクロマトグラフィー（０−１０％ジクロロメタン中のメタノール）を行い、その後、得られた不純物をジエチルエーテルで洗浄して、所望の化合物を提供した。
【０８７０】
【化２９１】
0005860459.tif 000336
【０８７１】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.86-6.82 (m, 2H), 5.95 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２５７
ジクロロメタン中の３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸（１８当量）の溶液に、塩化オキサリル（１６当量）および触媒のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、この粗反応混合物を、出発原料の完全な消費がＬＳ／ＭＳにより観察されるまで、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）中の化合物Ｉ−１０７（１当量）の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、カラムクロマトグラフィー（０−１０％ジクロロメタン中のメタノール）を行った後、得られた不純物をジエチルエーテルで洗浄して、所望の化合物を白色固体として提供した（３４％）。
【０８７２】
【化２９２】
0005860459.tif 000337
【０８７３】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 1.57 (s, 6H)。
化合物Ｉ−２８０
ジクロロメタン中の３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（１９当量）の溶液に、塩化オキサリル（１４当量）および触媒のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、この粗反応混合物を、出発原料の完全な消費がＬＳ／ＭＳにより観察されるまで、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）中の化合物Ｉ−１０７（１当量）の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、カラムクロマトグラフィー（５０−１００％ヘキサン中の酢酸エチル）により、所望の生成物を黄色薄膜として提供した（１８％）。
【０８７４】
【化２９３】
0005860459.tif 000338
【０８７５】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 7.01 (dt, 1H), 6.86-6.80 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.34 (s, 6H)。
化合物Ｉ−２６５
テトラヒドロフラン、メタノール、および水（３：１：１）中の化合物Ｉ−２８０（１当量）の溶液に、水酸化リチウム（２当量）を添加した。３０分後に、溶液を飽和水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンで希釈した。層を分離させて、水層をジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を真空除去した。粗固体にジエチルエーテルを添加して、ろ過により所望の生成物を白色固体として提供した（８４％）。
【０８７６】
【化２９４】
0005860459.tif 000339
【０８７７】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ  8.74 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.86-6.81 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.26 (s, 6H)。
化合物Ｉ−１４３
ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリミジン−５−イル）（メチル）カルバマートおよび塩酸（ジオキサン中４Ｎ溶液、５５当量）を、１５分間撹拌した。窒素気流下で溶媒を除去して、所望の生成物を固体として提供した（定量的収量）。
【０８７８】
【化２９５】
0005860459.tif 000340
【０８７９】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 2.91 (s, 3H)。
化合物Ｉ−２８１
ジクロロメタン／ピリジン（２：１）中の化合物１０７（１当量）の懸濁液に、クロロギ酸フェニル（１０当量）を添加した。２５分後に、溶液を酢酸エチルおよび水性飽和塩化アンモニウムで希釈した。層を分離させて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物をひとまとめにして硫酸マグネシウムで脱水てろ過し、溶媒を真空除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ジクロロメタン中のメタノール）により精製して、四環化された生成物を生成させた。この化合物は、メタノール性１Ｎ  ＮａＯＨで処理した。２０分間撹拌した後、メタノールを真空除去し、粗残渣を酢酸エチルと水とに分配させた。層を分離させて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物をひとまとめにして硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して溶媒を真空除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ジクロロメタン中のメタノール）により精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１６％、２ステップ）。
【０８８０】
【化２９６】
0005860459.tif 000341
【０８８１】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.91 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 5.90 (s, 2H)。
化合物Ｉ−１６３
Ｄ４（実施例７より、一般的手順Ｆ）（１当量）およびメチル３−（ジメチルアミノ）−２−（ピリジン−４−イル）アクリラート（３当量）の溶液を、エタノール中、９０℃で２３時間撹拌した。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％  ジクロロメタン中７：１アセトニトリル：メタノール）により精製して、不純物を生成させた。ジエチルエーテルおよびジクロロメタンで逐次洗浄して、所望の生成物を黄色薄膜として提供した（０．３％）。
【０８８２】
【化２９７】
0005860459.tif 000342
【０８８３】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.82 (m, 1H), 8.77 (d, 2H), 8.69 (br s, 1H), 8.51 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.05 (s, 2H)。
化合物Ｉ−１６４
Ｄ４（実施例７より、一般的手順Ｆ）（１当量）およびメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ジメチルアミノ）アクリラート（３当量）の溶液を、エタノール中、９０℃で２３時間撹拌した。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％  ヘキサン中の酢酸エチル）により精製すると、不純物が生成された。得られた材料をジエチルエーテル洗浄して、所望の生成物を白色固体として提供した（８％）。
【０８８４】
【化２９８】
0005860459.tif 000343
【０８８５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.18 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.32 -7.26 (m, 3H), 7.10-7.04 (m, 3H), 6.62 (d, 1H), 5.90 (s, 2H), 1.52 (s, 9H)。
化合物Ｉ−１６９
テトラヒドロフラン中の化合物Ｉ−１６７（１当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１当量）を添加した。１５分間撹拌した後、溶液を水に注ぎ、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を真空除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ジクロロメタン中のメタノール）により精製して、所望の生成物を白色固体として与えた（６６％）。
【０８８６】
【化２９９】
0005860459.tif 000344
【０８８７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.65 (br s, 2H), 3.88 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.29 (quint, 2H)。
化合物Ｉ−２０９
テトラヒドロフラン、メタノール、および水（３：１：１）中の１−（（４−アミノ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリミジン−５−イル）アミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルアセタートの溶液に、水酸化リチウム（１当量）を添加した。３０分間撹拌した後に、溶液をジクロロメタンと飽和水性塩化アンモニウムとに分配した。層を分離させて、水層をジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を除去して、所望の生成物を白色固体として与えた（９４％）。
【０８８８】
【化３００】
0005860459.tif 000345
【０８８９】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.86 -6.82 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 1.49 (s, 6H)。
化合物Ｉ−２５９
【０８９０】
【化３０１】
0005860459.tif 000346
【０８９１】
ジクロロメタン中の粗２−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１４．５当量）とＰＰｈ３Ｃｌ２（１５．１当量）との水を含まない混合物を１８０℃で４時間加熱することにより調製）の溶液を、粗材料の半量を添加して溶液が均質になるまで、ジクロロメタンおよびピリジン（２：１）中の化合物Ｉ−１０７の懸濁液に、少しずつ添加した。溶液を飽和水性塩化アンモニウムとジクロロメタンとに分配させた。層を分離させて、水層をジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ジクロロメタン中のメタノール）での精製により、中間体Ｘ−２５９を黄色薄膜として提供した（１２％）。塩化ベンジル中間体を、ジクロロメタン中で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（２８当量）と共に１．５時間撹拌した。溶液を飽和水性塩化アンモニウムとジクロロメタンとに分配させた。層を分離して、水層をジクロロメタンで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を真空除去して、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を白色固体として提供した（５２％）。
C25H19FN7O2[M+H]+に関して計算されたＬＲＭＳは４６８．１６であり、観察された値は４６８．１であった。
化合物Ｉ−１７８
【０８９２】
【化３０２】
0005860459.tif 000347
【０８９３】
ベンゾイルイソチオシアナート（１．３当量）を、アセトン中の化合物Ｉ−１０７（１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）の溶液に添加した。１５分間撹拌した後、溶液を水と酢酸エチルに分配させた。層を分離させて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物をひとまとめにして硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して溶媒を真空除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル）により精製して、中間体Ｘ−１７８−１を褐色固体として提供した。中間体のメタノールおよび水（２：１）溶液に、炭酸カリウム（３当量）を添加した。１．２５時間後に、溶液を水および酢酸エチルに分配させた。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して溶媒を真空除去して、粗生成物中間体Ｘ−１７８−２を薄膜として与えた。この中間体を、６０℃の２−クロロ−１，１−ジメトキシエタン（１０９０当量）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．３当量）で１．２５時間処理し、その時点で反応混合物を飽和水性炭酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して溶媒を真空除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ジクロロメタン中のメタノール）により精製して、所望の生成物Ｉ−１７８を提供した（１０％、３ステップ）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (br s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 3H), 5.98 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２４５
ジクロロメタン中の２，２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロパンカルボン酸（１３５ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）（１０当量）の溶液に、塩化オキサリル（９当量）および触媒のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、出発原料の完全な消費がＬＳ／ＭＳにより観察されるまで、この粗反応混合物をジクロロメタン／ピリジン（２：１）中の化合物Ｉ−１０７（１当量）の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、ジエチルエーテルからの沈殿により精製して、所望の化合物をオフホワイト色固体として提供した（７６％）。
【０８９４】
【化３０３】
0005860459.tif 000348
【０８９５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.42 (br. s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.15-7.30 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.01 (s, 2H),  5.31 (br. s, 2H), 2.29-2.36 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.39-1.46 (m, 1H)。
化合物Ｉ−２４７
この化合物は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）の溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を２，２−ジメチルブタノイルクロリド（３当量）で縮合することにより、オフホワイト色固体として合成した（５７％）。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％  ジクロロメタン中の７：１アセトニトリル／メタノール混合物）により、精製を実施した。
【０８９６】
【化３０４】
0005860459.tif 000349
Ｉ  
【０８９７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16-7.21 (m, 2H), 6.93-7.04 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.01 (s, 2H),  5.39 (br. s, 2H), 1.70 (q, 2H), 1.33 (s, 6H), 0.97 (t, 3H)。
化合物Ｉ−２５０およびＩ−２５１
化合物Ｉ−２５０およびＩ−２５１は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）の溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を２−メチルプロパン−２−スルフィン酸クロリド（６当量）で縮合することにより合成した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー（３％−８％  ジクロロメタン中の７：１アセトニトリル／メタノール混合物で４０分にわたる）により、精製を実施した。化合物Ｉ−２５０はオフホワイト色固体として単離され（１９％）、化合物Ｉ−２５１は、淡黄褐色固体として単離された（１２％）。
【０８９８】
【化３０５】
0005860459.tif 000350
【０８９９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.98 (s, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.31 (s, 9H)。
【０９００】
【化３０６】
0005860459.tif 000351
【０９０１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.26 (s, 1H, CDCl3と等時性), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.99 (s, 2H),  5.80 (br. s, 2H),  1.49 (s, 9H)
化合物Ｉ−２５８
この化合物は、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミドの（１：１）溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を２−ブロモ−２−メチルプロパノイルブロミド（１０当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５当量）で、マイクロ波を介した縮合を１００℃で実施することにより、黄色固体として合成した（１３％）。水およびジクロロメタンでのワークアップの後得られた粗固体のフラッシュクロマトグラフィー（０−５％ジクロロメタン中のメタノール）により、精製を実施した。
【０９０２】
【化３０７】
0005860459.tif 000352
【０９０３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.51-7.59 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.49 (br s, 2H), 2.08 (s, 3H)。
化合物Ｉ−２３０
ジクロロメタン中の２−メチル−２−フェノキシプロパン酸（４．５当量）の溶液に、塩化オキサリル（６．８当量）および触媒のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、この溶媒を真空除去した。出発原料の非存在がＬＳ／ＭＳにより観察されるまで、この粗酸塩化物をジクロロメタンに再溶解して、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）中の化合物Ｉ−１０７（１当量）の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ヘキサン中の酢酸エチル）により精製して、所望の化合物を白色固体として提供した（７１％）。
【０９０４】
【化３０８】
0005860459.tif 000353
【０９０５】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (app. t, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.12-7.01 (m, 5H), 6.87 (d, 1H), 6.84 (app. t, 1H), 5.96 (s, 2H), 1.65 (s, 6H)。
化合物Ｉ−２５６
ジクロロメタン中の１−メチルシクロペンタンカルボン酸（６．８当量）の溶液に、塩化オキサリル（６．１当量）および触媒のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了したら、出発原料の非存在がＬＣ／ＭＳにより観察されるまで、この粗反応混合物をジクロロメタン／ピリジン（１：１）中の化合物Ｉ−１０７（１当量）の懸濁液に少しずつ添加した。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー（５０−７０％ヘキサン中の酢酸エチル）により精製して、所望の化合物をオフホワイト色固体として提供した（６０％）。
【０９０６】
【化３０９】
0005860459.tif 000354
【０９０７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.95 (app. t, 1H), 6.76 (app. t, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.40 (s, 3H)。
化合物Ｉ−２４９
１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−3−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミダミドＤ４（実施例７より、一般的手順Ｆ）（１当量）およびＮ−（３−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレンアミノ）アリリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムペルクロラート（１．５当量）の溶液を、ピリジン中、６０℃で４時間撹拌した。水を添加して、生成物をろ過により黄褐色固体として回収した（８０％）。
【０９０８】
【化３１０】
0005860459.tif 000355
【０９０９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (br s, 2H), 8.44 (d, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.02 (app. t, 1H), 6.96 (app. t, 1H), 6.85 (app. t, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.14 (s, 6H)。
化合物Ｉ−１４４
化合物Ｉ−１４４は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）の溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）をシクロプロパンカルボニルクロリド（１．３当量）で縮合することにより、黄褐色固体として合成した（３１％）。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、得られた粗固体をジエチルエーテルで洗浄することにより、精製を実施した。
【０９１０】
【化３１１】
0005860459.tif 000356
【０９１１】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.76(s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.87-6.82 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.10-0.96 (m, 2H), 0.94-0.89 (m, 2H)。
化合物Ｉ−１６５
化合物Ｉ−１６５は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）の溶液中で化合物Ｉ−１０７（１当量）を塩化イソブチリル（２．８当量）で縮合することにより、白色固体として合成した（８１％）。水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルでのワークアップの後、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ジクロロメタン中のメタノール）を用いて、精製を実施した。
【０９１２】
【化３１２】
0005860459.tif 000357
【０９１３】
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.76(d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 2.71 (quint, 1H), 1.24 (d, 6H)。
化合物Ｉ−２８４
【０９１４】
【化３１３】
0005860459.tif 000358
【０９１５】
Ｄ４（実施例７より、一般的手順Ｆ）（式中Ｒｃ＝２−フリル、（ＪＢ）ｎ＝２−フルオロ）（８１１ｍｇ、１当量）、３−エトキシアクリロニトリル（１．３９ｇ、５当量）およびＤＢＵ（４３０μＬ、１当量）の溶液を、トルエン中、９０℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％ジクロロメタン中の７：１アセトニトリル：メタノール）により精製して、所望の化合物１６７ｍｇ（１７％）をオフホワイト色固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDOD) 8.30 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 6.47-6.40 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.20 (bs, 2H)。
化合物Ｉ−１４６
【０９１６】
【化３１４】
0005860459.tif 000359
【０９１７】
Ｄ４（実施例７より、一般的手順Ｆ）（式中Ｒｃ＝２−オキサゾリル、（ＪＢ）ｎ＝２−フルオロ）（１５０ｍｇ、１当量）、（Ｚ）−２−（エトキシメチレン）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンニトリル（３００ｍｇ、２当量）およびＤＢＵ（１４７□Ｌ、１当量）の溶液を、エタノール中、９０℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％ヘキサン中のアセトン）により精製して、所望の化合物１５．０ｍｇ（３％）を白色固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDOD3) 8.07 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.14-7.00 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.11 (s, 2H), 1.61 (s, 6H)。
化合物Ｉ−３０３
【０９１８】
【化３１５】
0005860459.tif 000360
【０９１９】
Ｄ４（実施例７より、一般的手順Ｆ）（式中Ｒｃ＝５−オキサゾリル、（ＪＢ）ｎ＝２−フルオロ）（１当量）およびエチル３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロアクリラート（３当量）の溶液を、エタノール中、８５℃で５時間撹拌した。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％ジクロロメタン中の７：１アセトニトリル：メタノール）により精製して、所望の化合物を黄色固体として生成させた（５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (bs, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.12 (dt, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 5.66 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−３０２
【０９２０】
【化３１６】
0005860459.tif 000361
【０９２１】
実施例７：一般的手順ＦによるＤ４（式中Ｒｃ＝３−チオフェニル、（ＪＢ）ｎ＝２−フルオロ）（１当量）およびエチル３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロアクリラート（３当量）の溶液を、エタノール中、８５℃で３時間撹拌した。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ジクロロメタン中の酢酸エチル）により精製して、所望の化合物をオフホワイト色固体として生成させた（１３％）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ  8.01 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 5.60 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−２９６
【０９２２】
【化３１７】
0005860459.tif 000362
【０９２３】
この化合物は、一般的手順Ｄに従い、必要なエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（オキサゾル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート出発単位までの過程で５−アセチルオキサゾールを用いて、桃色固体として合成した（４ステップ全体で収率５８％）。ピリジンを、環化反応における溶媒として用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.12 (bs, 2H) ppm。
化合物Ｉ−２９７
【０９２４】
【化３１８】
0005860459.tif 000363
【０９２５】
この化合物は、一般的手順Ｄに従い、必要なエチル１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート出発単位までの過程で３−アセチルイソオキサゾールを用いて、オフホワイト色固体として合成した（４ステップ全体で収率２％）。３−ブロモ−２−メチルアクリロニトリル（３当量）での環化を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン  １当量を用いて１２０℃のトルエン中で実施した。
C27H19FN8O4[M+H]+に関して計算されたＬＲＭＳは３５１．１３であり、観察された値は３５１．１であった。
化合物Ｉ−３０９
これは、一般的手順Ａに従い、ステップ１において２−アセチルオキサゾールおよびメチルピリミジン−２−カルボキシラートを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、固体として合成した（３ステップ全体で収率１．３％）。
【０９２６】
【化３１９】
0005860459.tif 000364
【０９２７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.82 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.26-7.15 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.15 (s, 2H)。
化合物Ｉ−３０７
これは、一般的手順Ａに従い、ステップ１において１−シクロブチルエタノンおよびメチルピリミジン−２−カルボキシラートを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、黄色油状物として合成した（３ステップ全体で収率４４％）。
【０９２８】
【化３２０】
0005860459.tif 000365
【０９２９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ 8.80 (d, 2H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 3H), 6.89-6.86 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.44-3.36 (quint, 1H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 2H), 2.03-1.84 (m, 2H)。
化合物Ｉ−３０５
この化合物は、一般的手順Ａに従い、ステップ１において５−アセチルイソオキサゾールおよびメチルピリミジン−２−カルボキシラートを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、黄色固体として合成した（３ステップ全体で収率１．３％）。ステップ３で用いた塩基および溶媒は、それぞれ水素化ナトリウム（１．１当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであった。
【０９３０】
【化３２１】
0005860459.tif 000366
【０９３１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ 8.84 (d, 2H), 8.28 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.86 (s, 2H)・
化合物Ｉ−３１３およびＩ−３０８
２−ブロモ−６−（１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ピリジン  
Ｉ−３１３および２−ブロモ−６−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリジン（Ｉ−３０８）は、一般的手順Ａに従い、ステップ１において１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノンおよびピコリン酸メチルを、そしてステップ３において臭化２−フルオロベンジルを用いて、それぞれオフホワイト色の固体（３ステップ全体で収率１２％）、および黄色固体（３ステップ全体で収率１２％）として合成した。
【０９３２】
【化３２２】
0005860459.tif 000367
【０９３３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.64 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.56 (app. t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.96 (app. t, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.08 (s, 2H) ppm。
MS: [M+H] = 409 and 411。
【０９３４】
【化３２３】
0005860459.tif 000368
【０９３５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.60 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.57 (app. t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.86 (app. t, 1H), 6.12 (s, 2H) ppm。
【０９３６】
以下の化合物は、ｐ５３の一般的手順Ａにより生成した。構造およびＮＭＲデータのみを含む。
化合物Ｉ−３１０
【０９３７】
【化３２４】
0005860459.tif 000369
【０９３８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.63 (ddd, 1H), 8.01 (ddd, 1H), 7.74 (ddd, 1H), 7.22 -7.25 (m, 2H), 7.16 - 7.21 (m, 2H), 7.03 - 7.05 (m, 1H), 6.98 - 7.01 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90 - 6.94 (m, 1H), 6.83 - 6.86 (m, 2H), 5.45 (s, 2H)。
化合物Ｉ−３１１
【０９３９】
【化３２５】
0005860459.tif 000370
【０９４０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.84 (s, 1H), 8.64 - 8.66 (m, 1H), 7.99 - 8.01 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (ddd, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.02 - 7.09 (m, 2H), 6.85 - 6.89 (m, 1H), 5.58 (s, 2H)。
化合物Ｉ−３０６
【０９４１】
【化３２６】
0005860459.tif 000371
【０９４２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.82 (d, 2H), 7.45 - 7.46 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.17 - 7.19 (m, 2H), 7.02 - 7.07 (m, 1H), 6.96 - 6.99 (m, 1H), 6.85 - 6.89 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.42 - 6.44 (m, 1H), 5.00 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２８５
【０９４３】
【化３２７】
0005860459.tif 000372
【０９４４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.59 - 8.60 (m, 1H), 7.92 - 7.94 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.69 - 7.73 (m, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 3H), 7.13 (br. s, 1H), 6.95 - 7.03 (m, 2H), 6.86 - 6.88 (m, 1H), 5.63 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２９４
【０９４５】
【化３２８】
0005860459.tif 000373
【０９４６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.83 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 6.87 - 7.02 (m, 3H), 6.15 (s, 2H), 2.43 (d, 3H)。
実施例１１：一般的手順Ｈ
以下に記載されたこの一般的手順を用いて、化合物Ｉ−１９５などの様々な化合物を合成してもよい。
化合物Ｉ−１９５
【０９４７】
【化３２９】
0005860459.tif 000374
【０９４８】
アセトニトリル（２ｍＬ）中の３−（３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）イソオキサゾール（中間体８、７３．９ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８１ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（０．０５９ｍＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を６０℃まで１時間加熱し、その時点で溶液はほのかな黄色になった。ＬＣＭＳ分析で、出発原料が存在しないことが示された。不均質溶液をろ過して濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１０〜１００％）により精製した。先の化合物は、中心ピラゾールのアルキル化のより極性の異性体である。生成物は、無色固体であった（２３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, 2H), 8.45 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.02 (td, 1H), 6.96 (td, 1H), 6.84 (td, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.03 (s, 2H)。
【０９４９】
以下の化合物は、一般的手順Ｈに従って合成した。
化合物Ｉ−１９８
【０９５０】
【化３３０】
0005860459.tif 000375
【０９５１】
化合物Ｉ−１９８は、一般的手順Ｈを用いて合成した。アルキル化を、１−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロベンゼンを用いて実施した。先の化合物は、中心のピラゾールのアルキル化のより極性の高い異性体である。生成物は、無色固体であった（１９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, 2H), 8.47 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.65-6.59 (m, 2H), 6.06 (s, 2H)。
化合物Ｉ−１９９
【０９５２】
【化３３１】
0005860459.tif 000376
【０９５３】
化合物Ｉ−１９９は、一般的手順Ｈを用いて合成した。アルキル化を、２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンを用いて実施した。先の化合物は、中心のピラゾールのアルキル化のより極性の高い異性体である。生成物は、無色固体であった（２０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, 2H), 8.50 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.85-6.78 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.07 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２００
【０９５４】
【化３３２】
0005860459.tif 000377
【０９５５】
化合物Ｉ−２００は、一般的手順Ｈを用いて合成した。アルキル化を、１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンを用いて実施した。先の化合物は、中心のピラゾールのアルキル化のより極性の高い異性体である。生成物は、無色固体であった（２１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (dd, 2H), 8.45 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.36 (dt, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.60-6.55 (m, 2H), 6.05 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２０１
【０９５６】
【化３３３】
0005860459.tif 000378
【０９５７】
化合物Ｉ−２０１は、一般的手順Ｈを用いて合成した。アルキル化を、１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて実施した。先の化合物は、中心のピラゾールのアルキル化のより極性の高い異性体である。生成物は、無色固体であった（１７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, 2H), 8.44 (d, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 3H), 6.59 (d, 1H), 6.55-6.52 (m, 1H), 6.21 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２０２
【０９５８】
【化３３４】
0005860459.tif 000379
【０９５９】
化合物Ｉ−２０２は、一般的手順Ｈを用いて合成した。アルキル化を、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンを用いて実施した。先の化合物は、中心のピラゾールのアルキル化のより極性の高い異性体である。生成物は、無色固体であった（２０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, 2H), 8.46 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H), 6.96 (dt, 1H), 6.90 (td, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.96 (d, 2H)。
化合物Ｉ−２０４
【０９６０】
【化３３５】
0005860459.tif 000380
【０９６１】
化合物Ｉ−２０４は、一般的手順Ｈを用いて合成した。アルキル化を、４−（クロロメチル）チアゾールを用いて実施した。先の化合物は、中心のピラゾールのアルキル化のより極性の高い異性体である。生成物は、黄色固体であった（２３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, 2H), 8.75 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.13 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２０８
【０９６２】
【化３３６】
0005860459.tif 000381
【０９６３】
化合物Ｉ−２０８は、一般的手順Ｈを用いて合成した。アルキル化を、５−（クロロメチル）ピリミジンを用いて実施した。先の化合物は、中心のピラゾールのアルキル化のより極性の高い異性体である。生成物は、無色固体であった（５．６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 8.85 (d, 2H), 8.80 (s, 2H), 8.50 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.02 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２２１
【０９６４】
【化３３７】
0005860459.tif 000382
【０９６５】
化合物Ｉ−２２１は、一般的手順Ｈを用いて合成した。アルキル化を、２−（クロロメチル）ピラジンを用いて実施した。先の化合物は、中心のピラゾールのアルキル化のより極性の高い異性体である。生成物は、黄褐色固体であった（６３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, 2H), 8.47 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.15 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２０７
ステップ１：保護されたアルコールの合成
【０９６６】
【化３３８】
0005860459.tif 000383
【０９６７】
一般的手順Ｈを用いて、２−（（５−（イソオキサゾル−３−イル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）フェニルアセタートを合成した。アルキル化を、２−（クロロメチル）フェニルアセタートを用いて実施した。先の化合物は、中心のピラゾールのアルキル化のより極性の高い異性体である。生成物は、無色固体であった（５６％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, 2H), 8.39 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 3H), 6.49 (d, 1H), 5.91 (s, 2H), 2.33 (s, 3H)。
ステップ２：加水分解
ＴＨＦ／メタノール／水（３：１：１）の溶液中で２−（（５−（イソオキサゾル−３−イル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）フェニルアセタート（１当量）を水酸化リチウム一水和物（２．０当量）で加水分解することにより、化合物Ｉ−２０７を白い個体（６０％）として合成した。精製は、（ｉ）粗反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化すること；（ii）ほぼ乾燥するまで真空濃縮すること；および（iii）所望の化合物をジエチルエーテルと水との３：１混合物に沈殿させた後、ろ過すること、により実施した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.77 (bs, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.87 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.07 (ddd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.66 (ddd, 1H), 6.48 (dd, 1H), 5.78 (s, 2H) ppm。
化合物Ｉ−２６１
化合物Ｉ−２６１は、１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミダミド（１当量）とマロン酸ジエチル（１５当量）とで１５０℃で実施されたマイクロ波を介した縮合により、白色固体として合成した（４２％）。最初、反応混合物をジクロロメタン／メタノール（１：１）混合物で希釈し、その後、粗固体を（１：１）ジクロロメタン／メタノール混合物で洗浄することにより、精製を実施した。
【０９６８】
【化３３９】
0005860459.tif 000384
【０９６９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.13(d,1H), 7.60(s,1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.12 (dt, 1H), 6.99 (dt, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.34 (s, 1H)。
化合物Ｉ−２８３
化合物Ｉ−２８３は、化合物Ｉ−２７０から出発した２ステップ工程で、白色固体として合成した（１７％）。第一のステップにおいて、化合物Ｉ−２７０（１当量）を塩化ホスホリル（２５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）と反応させて、中間体２，４−クロロ−３−ニトロピリミジン化合物を与えた。水性重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、この粗固体を単離した。第二のステップは、粗中間体を５０℃のメタノール中の７Ｎアンモニア（２０当量）で処理することにより実施した。ろ過して残渣をメタノールで洗浄することにより、固体を得た。
【０９７０】
【化３４０】
0005860459.tif 000385
【０９７１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.11(d,1H), 8.65(br s,3H), 7.42(s, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (dt, 1H), 6.84 (dt, 1H), 5.89 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２９３
【０９７２】
【化３４１】
0005860459.tif 000386
【０９７３】
１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、中間体８（１００ｍｇ、１当量）、トリエチルアミン（５１μＬ、１．１当量）、塩化アンモニウム（２７ｍｇ、１．５当量）および無水プロピルホスホン酸［酢酸エチル中の５０重量％］（１．０ｍＬ、５．０Ｍ）の溶液を、６５℃まで３日間加熱した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に注ぎ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した（５０ｍｌで２回）。有機層を乾燥させ、ろ過して蒸発させ、油状物を与えた。カラムクロマトグラフィー（０〜８０％ヘキサン中の酢酸エチル）による精製で、所望の生成物を黄色固体として与えた（１９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 5.70 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２９５
【０９７４】
【化３４２】
0005860459.tif 000387
【０９７５】
ステップ１：１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
クロロホルム（２．２ｍｌ）中の１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、中間体９（１３３ｍｇ、１当量）および塩化オキサリル（６０μｌ、１．５当量）の混合物に、ＤＭＦ（３μＬ、０．１当量）を添加した。発泡が停止するまで、混合物を室温で撹拌した。その後、この混合物にジオキサン中０．５Ｍアンモニアの溶液（２．７ｍｌ、３．０当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。それを真空濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル（２００ｍｌ）に懸濁させて、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した（５０ｍｌで２回）。有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄して乾燥させ、ろ過して蒸発させ、１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（９１％）１２０ｍｇを橙色固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.39-7.21 (m, 3H), 7.19-7.26 (m, 2H), 5.69 (s, 2H)。
ステップ２：１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルイソシアナートの合成
１，２−ジクロロエタン（２．０ｍｌ）中の１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１２０ｍｇ、１当量）および塩化オキサリル（１０６μｌ、３当量）の混合物を、２４時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、カラムクロマトグラフィー（０−１００％ヘキサン中の酢酸エチル）により精製して、１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルイソシアナート６８ｍｇを褐色固体として与えた（収率５２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (bs, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.39-7.21 (m, 3H), 7.12-6.71 (m, 2H), 5.82 (s, 2H)。
ステップ３：化合物Ｉ−２９５の合成
アセトニトリル（１．０ｍｌ）中の１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルイソシアナート（６８ｍｇ、１当量）の溶液に、ジエチルエーテル（１２６μｌ、１．２当量）中のＴＭＳ−ジアゾメタンの２．０Ｍ溶液を添加した。発熱工程が観察された。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。それをカラムクロマトグラフィー（０−１００％ヘキサン中の酢酸エチル）により精製して、表題の化合物２４ｍｇを褐色固体として与えた（収率３３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.09-6.98 (m, 2H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.05 (s, 2H)・
化合物Ｉ−２７４
【０９７６】
【化３４３】
0005860459.tif 000388
【０９７７】
この化合物は、Ｉ−２５５（１当量）とジメチルカルバミン酸クロリド（１当量）とを水素化ナトリウム（１．７５当量、分散油状物中の６０％）を介して縮合することにより、オフホワイト色固体として合成した（７２％）。水性塩化アンモニウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、残渣の固体をジエチルエーテルで洗浄すること（次に有機物を濃縮すること）により、精製を実施した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.09 (dt, 1H), 6.90 (dt, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.92 (s, 3H) ppm。
化合物Ｉ−３０４
【０９７８】
【化３４４】
0005860459.tif 000389
【０９７９】
エタノール（４３８μＬ）中のＩ−３（６．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸（４．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃まで４時間加熱し、その後、室温に冷却して、酢酸エチルで希釈して、固体をろ過により除去した。溶媒を真空除去して中間体Ｘを与え、それをオルトギ酸トリメチル（２００μｌ、１．８ｍｍｏｌ）に懸濁させて、触媒のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを１００℃まで１．５時間加熱した。溶媒を真空除去し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ヘキサン中の酢酸エチル）により精製して、Ｉ−３０４を白色固体として生成させた（２ステップ全体で収率３５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ 8.76 (s, 1H), 8.68-6.66 (m, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.75 (dt, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.02 (s, 2H)。
実施例１２：一般的手順Ｋ
【０９８０】
【化３４５】
0005860459.tif 000390
【０９８１】
ステップ１：トルエン中の必要な１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミダミド（１当量）および適切なβ−ケトエステル（１当量）の溶液を、出発原料の消費が完了するまで１１０℃に加熱した。真空での溶媒の蒸発と、その後の適切な溶媒を用いたシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、所望のピリミジンＸ１を与えた。
【０９８２】
ステップ２：トルエン中のＸ１の溶液に、塩化ホスホリル（２．４当量）と、その後に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。その溶液を、出発原料の完全な消費が観察されるまで、９０℃に加熱した。得られた懸濁液を水と酢酸エチルとに分配させた。層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物をひとまとめにし、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、溶媒を真空除去して、粗残渣を与えた。適切な溶媒系を用いたシリカゲルクロマトグラフィーでの精製により、中間体の塩化アリールＸ２を生成させた。
【０９８３】
ステップ３：塩化物Ｘ２をメタノール中７Ｎアンモニア（１００〜１５０当量）で処置して、その溶液を１１０℃まで４時間加熱することにより、所望のアミノピリミジンＸ３への変換が達成された。溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中のメタノール）での粗残渣の精製により所望のアミノピリミジンＸ３を提供した。
【０９８４】
以下の化合物を、一般的手順Ｋに従って調製した。
化合物Ｉ−２９８
化合物Ｉ−２９８を、アセト酢酸メチルを用いて、一般的手順Ｋの第一ステップに従って調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０−１００％ヘキサン中の酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を白色固体として提供した（収率４９％）。
【０９８５】
【化３４６】
0005860459.tif 000391
【０９８６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (br s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 3H), 6.61 (d, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 2.33 (s, 3H)。
化合物Ｉ−３００
この化合物は、メチル３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパノアート  １．２５当量を用いて、一般的手順Ｋの第一ステップに従って調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−５％ジクロロメタン中のメタノール）により精製して、所望の生成物を白色固体として提供した（収率５２％）。
【０９８７】
【化３４７】
0005860459.tif 000392
【０９８８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (br s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.74-8.72 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.92 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２７３
化合物Ｉ−２７３は、一般的手順Ｋの第二ステップに従って調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（２−３０％ヘキサン中の酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を白色固体として提供した（収率６７％）。
【０９８９】
【化３４８】
0005860459.tif 000393
【０９９０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.46 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.04 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２９９
化合物Ｉ−２９９は、一般的手順Ｋの第二ステップに従って調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０−７０％ヘキサン中の酢酸エチル）により精製して、所望の生成物を白色固体として提供した（収率８２％）。
【０９９１】
【化３４９】
0005860459.tif 000394
【０９９２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.41 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 2.56 (s, 3H)。
化合物Ｉ−３０１
この化合物は、一般的手順Ｋの第二ステップに従って調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチルの後、１０％ジクロロメタン中のメタノール）により精製して、所望の生成物を白色固体として提供した（収率４３％）。
【０９９３】
【化３５０】
0005860459.tif 000395
【０９９４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.36 (d, 1H), 8.77 (dd, 1H), 8.51-8.47 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.04 (s, 2H)。
実施例１３：一般的手順Ｍ（アミノ化）
以下の化合物は、以下のアミノ化条件を用いて生成した。
【０９９５】
【化３５１】
0005860459.tif 000396
【０９９６】
化合物Ｉ−２８６
ジオキサン中のＡ、（２−（５−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリジン（１当量）の撹拌溶液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１当量）、リン酸カリウム（２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）およびＲ１、１Ｈ−ピラゾール（１当量）を添加した。反応物を、１１０℃で１６時間撹拌した。濃縮の後、両方のシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を固体として与えた（７．６６％）。
【０９９７】
【化３５２】
0005860459.tif 000397
【０９９８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.56 - 8.57 (m, 1H), 7.93 - 7.95 (m, 1H), 7.69 - 7.70 (m, 1H), 7.65 - 7.69 (m, 1H), 7.54 - 7.55 (m, 1H), 7.11 - 7.17 (m, 2H), 6.92 - 6.96 (m, 3H), 6.91 - (s, 1H), 6.36 - 6.37 (m, 1H), 5.55 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２８７
ジオキサン中のＡ、（２−（５−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリジン（１当量）の撹拌溶液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１当量）、リン酸カリウム（２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）およびＲ１、アゼチジン（１当量）を添加した。反応物を、１１０℃で１６時間撹拌した。濃縮の後、両方のシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を固体として与えた（６．６５％）。
【０９９９】
【化３５３】
0005860459.tif 000398
【１０００】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.62 - 8.63 (m, 1H), 7.93 - 7.95 (m, 1H), 7.70 (ddd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.29 - 7.32 (m, 1H), 7.16 - 7.20 (m, 2H), 7.07 - 7.12 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 2.36 -2.41 (m, 2H)。
化合物Ｉ−２８８
ジオキサン中のＡ、（２−（５−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリジン（１当量）の撹拌溶液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１当量）、リン酸カリウム（２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）およびＲ１、ピロリジン（１当量）を添加した。反応物を、１１０℃で１６時間撹拌した。濃縮の後、両方のシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を固体として与えた（１６．８２％）。
【１００１】
【化３５４】
0005860459.tif 000399
【１００２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.61 (ddd, 1H), 7.95 (ddd, 1H), 7.68 (ddd, 1H), 7.16 -7.25 (m, 2H), 7.01 - 7.07 (m, 2H), 6.93 - 6.97 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.09 - 3.13 (m, 4H), 1.87 - 1.90 (m, 4H)。
化合物Ｉ−２８９
ジオキサン中のＡ、（２−（５−ブロモ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリジン（１当量）の撹拌溶液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１当量）、リン酸カリウム（２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）およびＲ１、１，２，４−ピラゾール（１当量）を添加した。反応物を、１１０℃で１６時間撹拌した。濃縮の後、両方のシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を固体として与えた（２．６８％）。
【１００３】
【化３５５】
0005860459.tif 000400
【１００４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.63 (ddd, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (ddd, 1H), 7.75 (ddd, 1H), 7.09 - 7.28 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 - 7.06 (m, 1H), 6.97 - 7.02 (m, 3H), 5.54 (s, 2H)。
実施例１４：一般的手順Ｏ
以下の化合物は、以下の手順を用いて生成した。
【１００５】
【化３５６】
0005860459.tif 000401
【１００６】
化合物Ｉ−２９０
ＤＣＭ中で撹拌しているＢ、１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１当量）の溶液に、塩化オキサリル（１．１当量）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。この反応物は気体を発生し、それを２時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して減圧乾燥させ、次にベンゼンおよびトリエチルアミンの５：１溶液とＲ２−ＮＨ２、２−ブロモエタンアミン臭化水素酸塩（２当量）との撹拌溶液に添加した。温度を９０℃に上昇させて１６時間撹拌し、Ｒ２が閉環されたオキサゾリンであるＣを与えた。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、固体を与えた（１０．１６％）。
【１００７】
【化３５７】
0005860459.tif 000402
【１００８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.81 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.16 - 7.18 (m, 1H), 6.96 - 7.04 (m, 2H), 6.79 - 6.83 (m, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.35 (t, 2H), 4.03 (t, 2H)。
化合物Ｉ−２９１
ＤＣＭ中で撹拌しているＢ、１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１当量）の溶液に、塩化オキサリル（１．１当量）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。この反応物は気体を発生し、それを２時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して減圧乾燥させ、次にベンゼンおよびトリエチルアミンの５：１溶液とＲ２−ＮＨ２、２−アミノプロピオン酸（Ｓ）−メチル塩酸塩（２当量）との撹拌溶液に添加して、Ｒ２が（Ｓ）−メチル２−アミノプロパンであるＣを与えた。この反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して濃縮し、続いてトリフェニルホスフィン（２当量）、ヨウ素（２当量）およびトリエチルアミン（４当量）で処理した。周囲条件下で１６時間撹拌した後、反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ４がメチルであるＤを、所望の固体として与えた（３８．２％）。
【１００９】
【化３５８】
0005860459.tif 000403
【１０１０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.82 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.20 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 7.19 (m, 1H), 6.94 - 7.04 (m, 2H), 6.85 - 6.89 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。
化合物Ｉ−２９２
ＤＣＭ中で撹拌しているＢ、１−（２−フルオロベンジル）−３−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１当量）の溶液に、塩化オキサリル（１．１当量）および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。この反応物は気体を発生し、それを２時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して減圧乾燥させ、次に５：１のベンゼンおよびトリエチルアミンの溶液とＲ２−ＮＨ２、エチル２−アミノ酢酸エチル（２当量）との撹拌溶液に添加して、Ｒ２が酢酸エチルであるＣを与えた。この反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して濃縮し、その後、続いてトリフェニルホスフィン（２当量）、ヨウ素（２当量）およびトリエチルアミン（４当量）で処理した。周囲条件下で１６時間撹拌した後、反応物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ３がエトキシであり、Ｒ４が水素であるＤを、所望の固体として与えた（６３．０％）。
【１０１１】
【化３５９】
0005860459.tif 000404
【１０１２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.82 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.01 - 7.05 (m, 1H), 6.96 (dt, 1H), 6.83 (dt, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 1.43 (t, 3H)。
実施例１５：他の合成法により調製された化合物
化合物Ｉ−２４８
この化合物は、ジメチルホルムアミド中で１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミダミド（１当量）とマロン酸ジエチル（６当量）とで２２０℃で実施されたマイクロ波を介した縮合により、黄色固体として合成した（６４％）。最初、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、その後、ろ過して粗固体をジクロロメタンで洗浄することにより、単離および精製を実施した。
【１０１３】
【化３６０】
0005860459.tif 000405
【１０１４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.08(δ,1H), 7.60 (s, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.85 (dt, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.93 (s, 1H)。
化合物Ｉ−２６１
この化合物は、１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミダミド（１当量）とマロン酸ジエチル（１５当量）とで１５０℃で実施されたマイクロ波を介した縮合により、白色固体として合成した（４２％）。最初、反応混合物をジクロロメタン／メタノール（１：１）混合物で希釈し、その後、ろ過して粗固体をジクロロメタン／メタノール（１：１）混合物で洗浄することにより、精製を実施した。
【１０１５】
【化３６１】
0005860459.tif 000406
【１０１６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.13(d,1H), 7.60(s,1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.12 (dt, 1H), 6.99 (dt, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.34 (s, 1H)。
化合物Ｉ−２８２
化合物Ｉ−２８２は、０℃に保持されたトリフルオロ酢酸溶液中で化合物Ｉ−２６１を発煙性で赤色の硝酸（１．１当量）と反応させることにより、紫色固体として合成した（６３％）。反応混合物を１：１水／メタノール混合物で希釈し、ろ過した後、粗固体を（１：１）メタノール／ジクロロメタン混合物で洗浄することにより、精製を実施した。
【１０１７】
【化３６２】
0005860459.tif 000407
【１０１８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.17(d,1H), 7.73(s,1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.13 (dt, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.07 (dt, 1H), 5.90 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２８３
この化合物は、化合物Ｉ−２８２から２ステップ工程で白色固体として合成した（１７％）。第一のステップにおいて、化合物Ｉ−２８２（１当量）をホスホリルクロリド（２５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）と反応させて、中間体２，４−クロロ−３−ニトロピリミジン化合物を与えた。この粗固体を、水性重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンでのワークアップの後、単離した。
【１０１９】
第二のステップは、５０℃のメタノール（２０当量）中で粗中間体を７Ｎアンモニアで処理することにより実施した。ろ過して、残渣をメタノールで洗浄することにより、固体を得た。
【１０２０】
【化３６３】
0005860459.tif 000408
【１０２１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.11(d,1H),8.65(br s,3H),7.42(s, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (dt, 1H), 6.84 (dt, 1H), 5.89 (s, 2H)。
化合物Ｉ−２６２
メタノール−酢酸（１６：１）中のＮ’−（２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミダミド化合物Ｉ−２４９（１当量）を、ヒドラジン水和物（１０当量）で処理して、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。粗材料をジクロロメタン／イソプロパノール（４：１）に再溶解して、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。かなりの量の不溶性材料を、ろ過により除去した。有機層を回収して、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して溶媒を真空除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（５０−１００％  ヘキサン中の酢酸エチル）により精製して、所望の化合物をオフホワイト色固体として提供した（１３％）。
【１０２２】
【化３６４】
0005860459.tif 000409
【１０２３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.95 (app. t, 1H), 6.82 (app. t, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.81 (br s, 2H)。
化合物Ｉ−２６４
この化合物は、ジクロロメタン／ピリジン（２：１）の溶液中で化合物Ｉ−２６２（１当量）を塩化ピバロイル（１．５当量）で縮合することにより、白色固体として合成した（３２％）。飽和塩化アンモニウム溶液を、反応の終了時に添加した。粗生成物をろ過により回収し、水およびエーテルで洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー（６０％ヘキサン中の酢酸エチル）を用いることにより、精製を実施した。
【１０２４】
【化３６５】
0005860459.tif 000410
【１０２５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 2H), 8.46 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.96 (app. t, 1H), 6.83 (app. t, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.02 (s, 2H), 1.37 (s, 9H)。
化合物Ｉ−２５５
エタノールおよび２Ｎ水性ＨＣｌ溶液（１：１）中のＮ’−（２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ピリミジン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミダミド化合物Ｉ−２４９（１当量）の懸濁液を、８０℃で８時間加熱した。反応混合物を水で希釈して、２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液で中和した。生成物をろ過により黄褐色固体として回収した（８５％）。
【１０２６】
【化３６６】
0005860459.tif 000411
【１０２７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.6 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.11 (app. t, 1H), 6.91 (app. t, 1H), 5.89 (s, 2H)。
実施例１６：ｓＧＣ−ＨＥＫ−ｃＧＭＰアッセイによる生物学的活性の測定
Ａ）ＳＮＰの非存在下でのアッセイ実施
可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）を内因性発現するヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）を用いて、被験化合物の活性を評価した。ｓＧＣ受容体を刺激する化合物は、ｃＧＭＰの細胞内濃度の上昇を誘発するはずである。ＨＥＫ２９３細胞を、ポリ−Ｄ−リシンをコーティングした９６ウェル平底プレートに、ウシ胎仔血清（最終濃度１０％）およびＬ−グルタミン（最終濃度２ｍＭ）を補足したダルベッコ改変イーグル培地中で１×１０５細胞／ウェルの密度で２００μＬ容量、播種し、３７℃で一晩生育させた。培地を吸引して、細胞をハンクス緩衝生理食塩溶液（２００μＬ）で洗浄した。その後、細胞を０．５ｍＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（２００μL）と共に、３７℃で１５分間インキュベートした。その後、被験物質をアッセイ混合物（２μＬ）に添加して、３７℃で１０分間インキュベートした。１０分間インキュベートした後、アッセイ混合物を吸引して、０．１Ｍ  ＨＣｌ（２００μＬ）を細胞に添加した。０．１ＭＨＣｌ中でプレートを４℃で３０分間インキュベートし、反応を停止させて細胞を溶解した。その後、プレートを室温で１，２００ｇで５分間遠心分離した。上清を回収して、分析用の新しい平底９６ウェルプレートに移した。ビヒクル対照を、ＤＭＳＯ（１％）を用いて実施した。公知のｓＧＣ刺激薬ＢＡＹ４１−２２７２を、陽性対照として用いた。試料を同容量の１Ｍ酢酸アンモニウム（ｐＨ７）で希釈して、より良好なクロマトグラフィーのために試料を中和した。２×ｃＧＭＰ標準曲線を０．１Ｍ  ＨＣｌ中で作成し、その後、同容量の１Ｍ酢酸アンモニウムで希釈し、ｎＭで以下の最終濃度にした：１０２４、５１２、２５６、１２８、６４、３２、１６、８、４、２、１。ｃＧＭＰ濃度を、ＬＣ／ＭＳ条件（以下の表２）を利用して各試料から決定し、標準曲線を計算した。ＥＣ５０値は、GraphPad Prism Softwareを用いて作成された濃度反応曲線から計算した。
【１０２８】
ｓＧＣ−ＨＥＫアッセイを用いて決定された、式Ｉで示された化合物の幾つかの生物学的活性を、以下の表３Ａ、３Ｂおよび３Ｃに要約する。
【１０２９】
【表２】
0005860459.tif 000412
【１０３０】
Ｂ）ＳＮＰとのインキュベーションを含むアッセイの実施
可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）を内因性発現するヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）を用いて、被験化合物の活性を評価した。ｓＧＣ受容体を刺激する化合物は、ｃＧＭＰの細胞内濃度の上昇を誘発するはずである。ＨＥＫ２９３細胞を、ポリ−Ｄ−リシンをコーティングした９６ウェル平底プレートに、ウシ胎仔血清（最終濃度１０％）およびＬ−グルタミン（最終濃度２ｍＭ）を補足したダルベッコ改変イーグル培地中で１×１０５細胞／ウェルの密度で２００μＬ容量、播種し、３７℃で一晩生育させた。培地を吸引して、細胞をハンクス緩衝生理食塩溶液（２００μＬ）で洗浄した。その後、細胞を０．５ｍＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（２００μL）と共に、３７℃で１５分間インキュベートした。その後、被験物質およびニトロプルシドナトリウムをアッセイ混合物（それぞれ２μＬ）に添加して、３７℃で１０分間インキュベートした。１０分間インキュベートした後、アッセイ混合物を吸引して、０．１Ｍ  ＨＣｌ（２００μＬ）を細胞に添加した。０．１ＭＨＣｌ中でプレートを４℃で３０分間インキュベートし、反応を停止させて細胞を溶解した。その後、プレートを室温で１，２００ｇで５分間遠心分離した。上清を回収して、分析用の新しい平底９６ウェルプレートに移した。ビヒクル対照を、ＤＭＳＯ（１％）を用いて実施した。公知のｓＧＣ刺激薬ＢＡＹ４１−２２７２を、陽性対照として用いた。試料を同容量の１Ｍ酢酸アンモニウム（ｐＨ７）で希釈して、より良好なクロマトグラフィーのために試料を中和した。２×ｃＧＭＰ標準曲線を０．１Ｍ  ＨＣｌ中で作成し、その後、同容量の１Ｍ酢酸アンモニウムで希釈し、ｎＭで以下の最終濃度となった：１０２４、５１２、２５６、１２８、６４、３２、１６、８、４、２、１。ｃＧＭＰ濃度を、ＬＣ／ＭＳ条件（以下の表２）を利用して各試料から決定し、標準曲線を計算した。ＥＣ５０値は、GraphPad Prism Softwareを用いて作成された濃度反応曲線から計算した。
【１０３１】
ＳＮＰインキュベーションを含むｓＧＣ−ＨＥＫアッセイを用いて決定された、式Ｉで示された化合物のうち幾つかのものの生物学的活性を、以下の表３Ａ、３Ｂ、４Ａ、４Ｂ、および５に要約する。
【１０３２】
【表３Ａ−１】
0005860459.tif 000413
【１０３３】
【表３Ａ−２】
0005860459.tif 000414
【１０３４】
【表３Ａ−３】
0005860459.tif 000415
【１０３５】
【表３Ａ−４】
0005860459.tif 000416
【１０３６】
*該化合物を、１０または３０μＭの濃度で検査した。得られたｓＧＣ受容体活性増加の記号は：
Ａ＝増加なし〜１倍未満の増加
Ｂ＝１〜２倍未満の増加
Ｃ＝２〜５倍未満の増加
Ｄ＝５〜１０倍未満の増加
Ｅ＝１０倍以上の増加
**得られたＳＮＰ  １０μＭの存在下で％Ｅｍａｘ（ここでＥｍａｘ＝１００％は、１０μＭ  ＳＮＰの存在下で陽性対照ＢＡＹ４１−２２７２で得られたＨＥＫアッセイでの活性であった）として表されたｓＧＣ受容体活性の記号は：
Ａ＝０〜１０％未満
Ｂ＝１０〜２０％未満
Ｃ＝２０〜４０％未満
Ｄ＝４０〜６０％未満
Ｅ＝６０または８０％未満
Ｆ＝８０〜１００％未満
Ｇ＝１００〜１２０％未満
【１０３７】
【表３Ｂ】
0005860459.tif 000417
【１０３８】
*得られたＥＣ５０値に関する記号は：
Ａ＝０〜２０μＭ未満
Ｂ＝２０〜４０μＭ未満
Ｃ＝４０〜６０μＭ未満
Ｄ＝６０〜１００μＭ未満
Ｅ＝１００〜３００μＭ未満
【１０３９】
【表３Ｃ−１】
0005860459.tif 000418
【１０４０】
【表３Ｃ−２】
0005860459.tif 000419
【１０４１】
【表３Ｃ−３】
0005860459.tif 000420
【１０４２】
【表３Ｃ−４】
0005860459.tif 000421
【１０４３】
【表３Ｃ−５】
0005860459.tif 000422
【１０４４】
*該化合物を、１０μＭ  ＳＮＰの非存在下または存在下で、３０μＭの化合物濃度で検査した。得られたｓＧＣ受容体活性増加の記号は：
Ａ＝増加なし〜１倍未満の増加
Ｂ＝１〜２倍未満の増加
Ｃ＝２〜５倍未満の増加
Ｄ＝５〜１０倍未満の増加
Ｅ＝１０〜２０倍未満の増加
Ｆ＝２０〜３０倍未満の増加
Ｇ＝３０〜４０倍未満の増加
**化合物Ｉ−３１０も、ＳＮＰの非存在下で１０μＭで検査し、倍率増加の記号は、Ｂであった。
【１０４５】
【表４Ａ−１】
0005860459.tif 000423
【１０４６】
【表４Ａ−２】
0005860459.tif 000424
【１０４７】
【表４Ａ−３】
0005860459.tif 000425
【１０４８】
【表４Ａ−４】
0005860459.tif 000426
【１０４９】
*化合物を、１０または３０μＭの濃度で検査した。得られたＳＮＰ  １０μＭの存在下で％Ｅｍａｘ（ここでＥｍａｘ＝１００％は、１０μＭ  ＳＮＰの存在下で陽性対照ＢＡＹ４１−２２７２で得られたＨＥＫアッセイでの活性であった）として表されたｓＧＣ受容体活性の記号は：
Ａ＝０〜１０％未満
Ｂ＝１０〜２０％未満
Ｃ＝２０〜４０％未満
Ｄ＝４０〜６０％未満
Ｅ＝６０〜８０％未満
Ｆ＝８０〜１００％未満
Ｇ＝１００〜１２０％未満
Ｈ＝１２０％を超える
ＮまたはＮＤ＝測定せず
【１０５０】
【表４Ｂ−１】
0005860459.tif 000427
【１０５１】
【表４Ｂ−２】
0005860459.tif 000428
【１０５２】
【表４Ｂ−３】
0005860459.tif 000429
【１０５３】
【表４Ｂ−４】
0005860459.tif 000430
【１０５４】
【表４Ｂ−５】
0005860459.tif 000431
【１０５５】
【表４Ｂ−６】
0005860459.tif 000432
【１０５６】
*該化合物を、１、１０または３０μＭの濃度で検査した。得られた１０μＭ  ＳＮＰの存在下で％Ｅｍａｘ（ここでＥｍａｘ＝１００％は、１０μＭ  ＳＮＰの存在下で陽性対照ＢＡＹ４１−２２７２で得られたＨＥＫアッセイでの活性であった）として表されたｓＧＣ受容体活性の記号は：
Ａ＝０〜１０％未満
Ｂ＝１０〜２０％未満
Ｃ＝２０〜４０％未満
Ｄ＝４０〜６０％未満
Ｅ＝６０〜８０％未満
Ｆ＝８０〜１００％未満
Ｇ＝１００〜１２０％未満
Ｈ＝１２０％を超える
未記入＝検査せず
【１０５７】
【表５Ａ−１】
0005860459.tif 000433
【１０５８】
【表５Ａ−２】
0005860459.tif 000434
【１０５９】
【表５Ａ−３】
0005860459.tif 000435
【１０６０】
*得られた１０μＭ  ＳＮＰの存在下でのＥＣ５０値の記号は：
Ａ＝０〜２０μＭ未満
Ｂ＝２０〜４０μＭ未満
Ｃ＝４０〜６０μＭ未満
Ｄ＝６０〜１００μＭ未満
Ｅ＝１００〜３００μＭ未満
【１０６１】
【表５Ｂ−１】
0005860459.tif 000436
【１０６２】
【表５Ｂ−２】
0005860459.tif 000437
【１０６３】
【表５Ｂ−３】
0005860459.tif 000438
【１０６４】
【表５Ｂ−４】
0005860459.tif 000439
【１０６５】
【表５Ｂ−５】
0005860459.tif 000440
【１０６６】
*得られた１０μＭ  ＳＮＰの存在下でのＥＣ５０値の記号は：
Ａ＝０〜２０μＭ未満
Ｂ＝２０〜４０μＭ未満
Ｃ＝４０〜６０μＭ未満
Ｄ＝６０〜１００μＭ未満
Ｅ＝１００〜３００μＭ未満
Ｆ＝３００〜６００μＭ未満
Ｇ＝６００〜９００μＭ未満
Ｈ＝９００〜１，２００μＭ未満
【１０６７】
実施例１７：精製されたヒトｓＧＣ酵素活性アッセイによる生物学的活性の測定
Enzo Inc（P/N ALX-201-177）から得られたヒト可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素（ｈｓＧＣ）を用いて、被験化合物の活性を評価した。アッセイ反応物には、０．１Ｍ  Tris（ｐＨ８．０）、０．５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ（ｐＨ８．０）、２ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３００μＭ  ＧＴＰ、１ｍＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）および５ｎｇ  ヒト可溶性グアニル酸シクラーゼ酵素が含まれた。その後、ＤＭＳＯ中の被験化合物を添加して（２μＬ、最終濃度１０または３０μＭ）、３７℃で３０分間インキュベートした（２００μＬ、９６ウェルプレートフォーマット）。対照は、２μＬ  ＤＭＳＯを用いて実施した。３０分間インキュベートした後、低温メタノール２００μＬの添加により、反応を停止させた。その後、プレートを室温で３，２００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清（２００μＬ）を回収して、分析用の新たな９６ウェルプレートに移した。
【１０６８】
８点ｃＧＭＰ（Sigma-Aldrich P/N: G6129）標準曲線を、０．１５６〜２０μＭの範囲内のアッセイ緩衝液中で作成した。その後、ｃＧＭＰ標準曲線用の試料を、同容量のメタノールで希釈して、最終的なｃＧＭＰ濃度を０．０７８〜１０μＭにした。
【１０６９】
全ての試料中のｃＧＭＰ濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を利用し、以下の表６に列挙された条件を用いて決定した。ｃＧＭＰ標準曲線を、GraphPad Prism Softwareを用いて作成した。
【１０７０】
計算：特異的活性は、１分あたり、ｓＧＣ（ｍｇ）あたりに形成されたｃＧＭＰ量（ナノモル）により決定した。酵素の「倍率変化」は、被験化合物の特異的活性をＤＭＳＯ対照の特異的活性で除算することにより、計算した。
【１０７１】
【表６】
0005860459.tif 000441
【１０７２】
実施例１８：一酸化窒素供与体であるニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）の存在下で実施された精製ヒトｓＧＣ酵素相乗作用による生物学的測定
酵素アッセイを、１μＭニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）の存在下で実施したこと以外は先に記載された通り実施した。特異的活性を、ＳＮＰおよび被験化合物の両方の存在下で、選択された被験化合物について報告し、ＳＮＰ単独および化合物単独の特異的活性と比較する。
【１０７３】
【表７−１】
0005860459.tif 000442
【１０７４】
【表７−２】
0005860459.tif 000443
【１０７５】
【表７−３】
0005860459.tif 000444
【１０７６】
【表７−４】
0005860459.tif 000445
【１０７７】
*該化合物を、１０または３０μＭの濃度で検査した。酵素活性の倍率増加に関する記号は：
Ａ＝増加なし〜２倍未満の増加
Ｂ＝２〜５倍未満の増加
Ｃ＝５〜１０倍未満の増加
Ｄ＝１０倍以上の増加
**該化合物を、１０または３０μＭの濃度で検査した。特異的活性（１分あたり、ｓＧＣのｍｇあたりに形成されたｃＧＭＰのナノモル数）に関する記号は：
Ａ＝０〜５０未満
Ｂ＝５０〜１００未満
Ｃ＝１００〜２００未満
Ｄ＝２００〜５００未満
Ｅ＝５００〜１０００未満
***Ｉ−３およびＩ−１１のそれぞれに関して、２つの記号に含まれる２つの結果が得られた。
【１０７８】
【表８−１】
0005860459.tif 000446
【１０７９】
【表８−２】
0005860459.tif 000447
【１０８０】
【表８−３】
0005860459.tif 000448
【１０８１】
【表８−４】
0005860459.tif 000449
【１０８２】
*該化合物を、１０または３０μＭの濃度で検査した。ＳＮＰを添加せずに得られた酵素活性の倍率増加の記号は：
Ａ＝増加せず〜２倍未満の増加
Ｂ＝２〜５倍未満の増加
Ｃ＝５〜１０倍未満の増加
Ｅ＝１０〜３０倍未満の増加
Ｎ＝測定せず
**該化合物を、１０または３０μＭの濃度で検査した。ＳＮＰを添加して得られた酵素活性の倍率増加の記号は：
Ａ＝増加せず〜２倍未満の増加
Ｂ＝２〜５倍未満の増加
Ｃ＝５〜１０倍未満の増加
Ｅ＝１０〜３０倍未満の増加
Ｎ＝測定せず
【１０８３】
実施例１９ａ：胸部大動脈リングアッセイによる生物学的活性の測定
胸部大動脈リングを、麻酔（イソフルラン）をかけた体重２７５〜２９９ｇの雄スプラグードーリラットから摘出した。直ちに、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２を３０分間通気した氷冷クレイブスヘンゼライト液に、組織を入れた。結合組織を除去した後、大動脈区分を４つのリング（それぞれ約２ｍｍ）に切断して、２本のＬ字型フックに掛けた（一方のフックは組織浴（Schuler Organ Bath, Harvard Apparatus）の底で固定させ、もう一方はフォーストランスジューサ（F30 Force Transducer, Harvard Apparatus）に連結させた）。クレイブスヘンゼライト液（１０ｍＬ）を含む組織浴を３７℃に加熱し、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２を通気した。リングを初期張力０．３〜０．５ｇにして、６０分間かけて徐々に静止張力１．０ｇに上昇させた。安定したベースラインが得られるまで、リングをクレイブスヘンゼライト液（３７℃に加熱して９５％Ｏ２および５％ＣＯ２を通気）で１５分間隔ですすいだ。リングは、静止張力１．０ｇが保持された後（およそ１０分間）、安定していて、調整の必要がないと判断された。その後、１０μｇ／ｍＬフェニレフリン原液を１００μＬ添加することにより、リングを１００ｎｇ／ｍＬフェニレフリンで収縮させた。その後、安定した収縮に達した組織を、累積的な用量依存的手法で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に調製された被験化合物で処理した。場合により、組織をクレイブスヘンゼライト液（３７℃に加熱して９５％Ｏ２および５％ＣＯ２を通気）で５分間かけて３回すすぎ、ベースラインで安定化させ、その後、他の被験物質またはＤＭＳＯの影響の特徴づけに用いた。データは全て、Harvard Apparatusにより提供されたHSE-ACADソフトウェアを用いて回収した。１００ｎｇ／ｍＬフェニレフリン処理の記録された張力値を０％阻害として用い、そして１００μＭ  ３−イソブチル−１−メチルキサンチンでの処理を１００％阻害として用いて、弛緩作用の割合をMicrosoft Excelで計算した。ＥＣ５０値を、GraphPad Prism Softwareで作成された濃度反応曲線から計算した。
【１０８４】
実施例１９ｂ：胸部大動脈リングアッセイによる生物学的活性の測定
他の胸部大動脈リングアッセイでは、０％阻害としての１００ｎｇ／ｍＬフェニレフリン処理の記録された張力値を用いて弛緩作用の割合をMicrosoft Excelで計算し、組織を緩衝液で洗浄した後、組織の元々の静止張力を１００％阻害として用いたこと以外では実施例１１ａの手順を用いた。
【１０８５】
胸部大動脈リングアッセイにより測定された、式Ｉで示される化合物のうち幾つかの生物学的データを、参照化合物としての公知化合物ＢＡＹ４１−２２７２と比較して、以下の表９に示す。
【１０８６】
【表９】
0005860459.tif 000450
【１０８７】
*該化合物を、実施例１３ａに記載された方法を利用して１０μＭの濃度で検査して、データを得た。
【１０８８】
他の化合物での大動脈リングアッセイデータを、表１０Ａおよび１０Ｂに示す。
【１０８９】
【表１０Ａ】
0005860459.tif 000451
【１０９０】
*該化合物を、実施例１３ｂに記載された方法を用いて１、３または１０μＭの濃度で検査して、データを得た。大動脈リングの弛緩率の記号は：
Ａ＝０〜１０％未満
Ｂ＝１０〜２０％未満
Ｃ＝２０〜４０％未満
Ｄ＝４０〜６０％未満
Ｅ＝６０〜８０％未満
Ｆ＝８０〜１００％未満
Ｇ＝１００〜１２０％未満
Ｈ＝１２０％を超える
Ｎ＝測定せず
**得られたＥＣ５０値の記号は：
Ａ＝０〜２μＭ未満
Ｂ＝２〜４μＭ未満
Ｃ＝４〜８μＭ未満
Ｄ＝８〜１２μＭ未満
【１０９１】
【表１０Ｂ−１】
0005860459.tif 000452
【１０９２】
【表１０Ｂ−２】
0005860459.tif 000453
【１０９３】
*該化合物を、実施例１３ｂに記載された方法を用いて１、３または１０μＭの濃度で検査して、データを得た。大動脈リングの弛緩率の記号は：
Ａ＝０〜１０％未満
Ｂ＝１０〜２０％未満
Ｃ＝２０〜４０％未満
Ｄ＝４０〜６０％未満
Ｅ＝６０〜８０％未満
Ｆ＝８０〜１００％未満
Ｇ＝１００〜１２０％未満
Ｈ＝１２０％を超える
空白＝検査せず
**得られたＥＣ５０値の記号は：
Ａ＝０〜２μＭ未満
Ｂ＝２〜４μＭ未満
Ｃ＝４〜８μＭ未満
Ｄ＝８〜１２μＭ未満
【１０９４】
複数の実施形態を記載した。しかし、本発明の趣旨および範囲を逸脱せずに様々な改良を施し得ることは、理解されよう。