(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005860045.tif 000053
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｚは、（ａ）２個の窒素原子と１個の硫黄原子を含む「Ｃ連結」５員環のヘテロアリール基、または（ｂ）２個の窒素原子を含む「Ｃ連結」６員環のヘテロアリール基のいずれか一方であり、該ヘテロアリールは、環炭素原子上でＦまたはＣｌで任意に置換されており、
Ｙ１は、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＲ４であり、
Ｙ２は、ＨまたはＦであり、
Ｘは、ＣＨ２またはＳであり、
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈ、Ｃｌ、ＦまたはＲ５であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｒ５またはＨｅｔ１であり、
Ｒ４は、１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ５は、１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシであり、
Ｈｅｔ１は、１個もしくは２個の窒素原子を含む「Ｃ連結」５員環もしくは６員環のヘテロアリール基であり、ＡまたはＢから選択された１〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ａは、Ｈｅｔ１環炭素に結合しており、Ｈｅｔ２、ＮＨ２およびＲ４から選択され、
Ｂは、Ｈｅｔ１環窒素に結合しており、「Ｃ連結」Ｈｅｔ２およびＲ４から選択され、
Ｈｅｔ２は、１個もしくは２個の環窒素原子または（ｂ）１個の酸素原子と１個もしくは２個の窒素原子を含む「Ｃ連結」３〜８員環の飽和複素環基であり、該複素環基はＲ４で任意に置換されている）。
【請求項２】
ＸがＳである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＸがＣＨ２である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｚが「Ｃ連結」チアジアゾリルまたは「Ｃ連結」ピリミジニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｙ１がＣｌであり、かつＹ２がＦである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｙ１がＣＮであり、かつＹ２がＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が独立にＨ、Ｆ、ＣＦ３またはＯＣＨ３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、１〜３個のハロ原子で任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシ、または１個もしくは２個の窒素原子を含み、炭素原子上でＮＨ２で任意に置換された「Ｃ連結」６員環のヘテロアリール基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
１種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に、請求項１〜８のいずれか一項に定義されている式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１０】
１種以上のさらなる治療薬を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる障害の治療に使用される、請求項９または１０に定義されている医薬組成物。
【請求項１２】
Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる該障害が、疼痛である、請求項１１に定義されている医薬組成物。
【請求項１３】
Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる該障害が、神経因性疼痛、侵害受容疼痛または炎症性疼痛である、請求項１１に定義されている医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホンアミド誘導体、医薬品におけるその使用、それを含有する組成物、その調製方法、およびそのような方法で使用される中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位開口型ナトリウムチャネルは、筋肉の筋細胞や中枢および末梢神経系の神経細胞を含む全ての興奮細胞に存在する。神経細胞では、ナトリウムチャネルは、主に活動電位の急速な立ち上がりを引き起こすのに関与している。このように、ナトリウムチャネルは、神経系での電気信号の開始および伝播に不可欠である。従って、神経細胞の正常な機能には、ナトリウムチャネルの適切かつ適当な機能が必要である。そのため、異常なナトリウムチャネル機能は、てんかん(Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004))、不整脈(Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002))、筋緊張症(Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000))、および疼痛(Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004))を含む様々な医学的障害の基礎となると考えられている（遺伝的イオンチャネル障害の一般的概説については、Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(20): 2435-45 (2002)を参照）。
【０００３】
現在のところ、電位開口型ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）αサブユニットファミリーの少なくとも９種類の公知のメンバーが存在する。このファミリーの名称としては、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘおよびＮａｖｘ．ｘが挙げられる。ＶＧＳＣファミリーは、系統的に２つのサブファミリー、すなわちＮａｖ１．ｘ（ＳＣＮ６Ａ以外の全て）とＮａｖ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）に分けられている。Ｎａｖ１．ｘサブファミリーは機能的に２つの群、すなわちテトロドトキシンによる遮断に対して感受性があるもの（ＴＴＸ感受性すなわちＴＴＸ−ｓ）と、テトロドトキシンによる遮断に対して抵抗性があるもの（ＴＴＸ抵抗性すなわちＴＴＸ−ｒ）に細分することができる。
【０００４】
Ｎａｖ１．７（ＰＮ１、ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣは、テトロドトキシンによる遮断に対して感受性があり、末梢交感神経細胞および感覚神経細胞で優先的に発現される。ＳＣＮ９Ａ遺伝子は、ヒト、ラットおよびウサギなどの複数の生物種からクローン化されており、ヒト遺伝子とラット遺伝子との間に約９０％のアミノ酸同一性を示している(Toledo-Aral et al.、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、94(4): 1527-1532 (1997))。
【０００５】
増え続ける多くの証拠から、Ｎａｖ１．７が、急性、炎症性および／または神経因性疼痛などの様々な疼痛状態において重要な役割を担っているかもしれないことが示唆されている。マウスの侵害受容神経細胞でＳＣＮ９Ａ遺伝子が欠失すると、機械的および熱的疼痛閾値が低下し、炎症性疼痛反応が減少または消滅した(Nassar et al., Proc Natl Acad Sci USA, 101(34): 12706-11 (2004))。ヒトでは、Ｎａｖ１．７タンパク質は、神経腫、特に疼痛性神経腫に蓄積することが分かっている(Kretschmer et al., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 803-10 (2002))。家族性および散発性両方のＮａｖ１．７の機能獲得型変異は、四肢の焼灼痛や炎症を特徴とする疾患である第一級肢端紅痛症(Yang et al., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (2004))および発作性の激しい疼痛性障害(Waxman, SG Neurology. 7;69(6): 505-7 (2007))に関連している。非選択的ナトリウムチャネル遮断薬のリドカインおよびメキシレチンは、家族性肢端紅痛症(Legroux-Crepel et al., Ann. Dermatol Venereol., 130: 429-433)の場合に症状緩和を与えることができ、カルバマゼピンはＰＥＰＤ(Fertleman et al, Neuron.;52(5):767-74 (2006))での発作の数および重症度を減少させるのに有効であるという報告は、この観察に合致している。疼痛におけるＮａｖ１．７の役割のさらなる証拠は、ＳＣＮ９Ａ遺伝子の機能喪失変異の表現型に見られる。Ｃｏｘとその同僚(Nature, 444(7121):894-8 (2006))は、ＳＮＣ９Ａの機能喪失変異と、疼痛性刺激に対する完全な無感覚を特徴とする珍しい常染色体劣性疾患である先天性無痛症（ＣＩＰ）との関連性を最初に報告した。その後の調査から、ＳＣＮ９Ａ遺伝子の機能喪失とＣＩＰ表現型を引き起こす複数の異なる変異が明らかとなっている(Goldberg et al, Clin Genet.;71(4): 311-9 (2007), Ahmad et al, Hum Mol Genet. 1;16(17): 2114-21 (2007))。
【０００６】
従って、Ｎａｖ１．７阻害剤は、広範囲の障害、特に疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、侵害受容性疼痛（術後疼痛など）や、内臓、消化管、頭蓋組織、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心血管系およびＣＮＳに関わる混合疼痛型（癌性疼痛、背痛および口腔顔面痛など）の治療で潜在的に有用である。
【０００７】
疼痛の治療で有用な電位開口型ナトリウムチャネルの特定の阻害剤が知られている。従って、国際公開第２００５／０１３９１４号は、ヘテロアリールアミノスルホニルフェニル誘導体を開示しており、国際公開第２００８／１１８７５８号は、アリールスルホンアミドを開示しており、国際公開第２００９／０１２２４２号は、Ｎ−チアゾリルベンゼンスルホンアミドを開示している。
【０００８】
しかし、良好な薬物候補である新規なＮａｖ１．７阻害剤の提供が現在も求められている。
好ましくは、化合物は、選択的Ｎａｖ１．７チャネル阻害剤である。すなわち、好ましい化合物は、他のＮａｖチャネルよりも高いＮａｖ１．７チャネルに対する親和性を示す。特に、それらは、Ｎａｖ１．５チャネルに対するそれらの親和性よりも高いＮａｖ１．７チャネルに対する親和性を示すものでなければならない。化合物は、Ｎａｖ１．５チャネルに対して親和性を僅かに示すか全く示さないものであると有利である。
【０００９】
Ｎａｖ１．５よりも高いＮａｖ１．７チャネルに対する選択性は、副作用プロファイルの１つ以上を改善する可能性がある。理論に縛られたくはないが、そのような選択性は、Ｎａｖ１．５チャネルに対する親和性に関連し得るあらゆる心血管系副作用を減少させると考えられている。化合物は、Ｎａｖ１．７チャネルに対する良好な効力を維持しながら、Ｎａｖ１．５チャネルに対するそれらの選択性と比較した場合に、Ｎａｖ１．７チャネルに対して１０倍、より好ましくは３０倍、最も好ましくは１００倍の選択性を示すことが好ましい。
【００１０】
さらに、好ましい化合物は、消化管で十分に吸収される、代謝的に安定である、特に、形成されたあらゆる代謝産物の毒性またはアレルゲン性に対して良好な代謝プロファイルを有する、またはＮａｖ１．７チャネル阻害剤としてそれらの活性特性をなお保持しながら好ましい薬物動態学的特性を有する、という特性のうちの１つ以上を有するものでなければならない。それらは、毒性がなく、副作用をほとんど示さないものでなければならない。理想的な薬物候補は、安定で、吸湿性を持たず、かつ容易に製剤化される物理的形態で存在するものでなければらならない。
【００１１】
本発明者らは、新規なスルホンアミドＮａｖ１．７阻害剤を見い出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００５／０１３９１４号
【特許文献２】国際公開第２００８／１１８７５８号
【特許文献３】国際公開第２００９／０１２２４２号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004)
【非特許文献２】Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002)
【非特許文献３】Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000)
【非特許文献４】Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004)
【非特許文献５】Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(20): 2435-45 (2002)
【非特許文献６】Toledo-Aral et al.、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、94(4): 1527-1532 (1997)
【非特許文献７】Nassar et al., Proc Natl Acad Sci USA, 101(34): 12706-11 (2004)
【非特許文献８】Kretschmer et al., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 803-10 (2002)
【非特許文献９】Yang et al., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (2004)
【非特許文献１０】Waxman, SG Neurology. 7;69(6): 505-7 (2007)
【非特許文献１１】Legroux-Crepel et al., Ann. Dermatol Venereol., 130: 429-433
【非特許文献１２】Fertleman et al, Neuron.;52(5):767-74 (2006)
【非特許文献１３】Ｃｏｘとその同僚(Nature, 444(7121):894-8 (2006)
【非特許文献１４】Goldberg et al, Clin Genet.;71(4): 311-9 (2007)
【非特許文献１５】Ahmad et al, Hum Mol Genet. 1;16(17): 2114-21 (2007)
【発明の概要】
【００１４】
本発明の第１の側面によれば、式（Ｉ）の化合物：
【００１５】
【化１】
0005860045.tif 000002
【００１６】
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｚは、（ａ）１個もしくは２個の窒素原子を含むか、５員環である場合、（ｂ）１個もしくは２個の窒素原子と１個の硫黄原子を含む「Ｃ連結」５員環もしくは６員環のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、環炭素原子上でＦまたはＣｌで任意に置換されており、
Ｙ１は、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＲ４であり、
Ｙ２は、ＨまたはＦであり、
Ｘは、ＣＨ２またはＳであり、
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｒ５、ＡｒまたはＨｅｔ１であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｒ５、ＡｒまたはＨｅｔ１であり、
Ｒ４は、１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ５は、１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは１〜３個のＦで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシであり、
Ａｒは、Ｃｌ、ＦまたはＲ５から選択された１〜３個の原子または基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ１は、１個もしくは２個の窒素原子を含む「Ｃ連結」５員環もしくは６員環のヘテロアリール基であり、ＡまたはＢから選択された１〜３個の置換基で任意に置換されており、
Ａは、Ｈｅｔ１環炭素に結合しており、Ｈｅｔ２、ＮＨ２およびＲ４から選択され、
Ｂは、Ｈｅｔ１環窒素に結合しており、「Ｃ連結」Ｈｅｔ２およびＲ４から選択され、
Ｈｅｔ２は、１個もしくは２個の環窒素原子または（ｂ）１個の酸素原子と１個もしくは２個の窒素原子を含む「Ｃ連結」３〜８員環の飽和複素環基であり、該複素環基はＲ４で任意に置換されている。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の第１の側面の複数の態様（Ｅ）について以下に記載するが、ここでは、便宜上、Ｅ１は第１の側面と同じである。
Ｅ１：上に定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００１８】
Ｅ２：ＸがＳである、Ｅ１に係る化合物。
Ｅ３：ＸがＣＨ２である、Ｅ１に係る化合物。
Ｅ４：Ｚが（ａ）２個の窒素原子と１個の硫黄原子を含む「Ｃ連結」５員環のヘテロアリール基、または（ｂ）２個の窒素原子を含む「Ｃ連結」６員環のヘテロアリール基のいずれか一方である、Ｅ１〜Ｅ３のいずれかに係る化合物。
【００１９】
Ｅ５：Ｚが「Ｃ連結」チアジアゾリルまたは「Ｃ連結」ピリミジニルである、Ｅ１〜Ｅ４のいずれかに係る化合物。
Ｅ６：Ｚが「Ｃ連結」１，３，４−チアジアゾリルなどの「Ｃ連結」チアジアゾリルである、Ｅ１〜Ｅ５のいずれかに係る化合物。
【００２０】
Ｅ７：Ｙ１がＣｌであり、かつＹ２がＦである、Ｅ１〜Ｅ６のいずれかに係る化合物。
Ｅ８：Ｙ１がＣＮであり、かつＹ２がＨである、Ｅ１〜Ｅ７のいずれかに係る化合物。
Ｅ９：Ｒ１およびＲ２が独立にＨ、Ｆ、ＣｌまたはＲ５である、Ｅ１〜Ｅ８のいずれかに係る化合物。
【００２１】
Ｅ１０：Ｒ１およびＲ２が独立にＨ、Ｆ、ＣＦ３またはＯＣＨ３である、Ｅ１〜Ｅ９のいずれかに係る化合物。
Ｅ１１：Ｒ１がＨ、Ｆ、ＣＦ３またはＯＣＨ３であり、かつＲ２がＨである、Ｅ１〜Ｅ９のいずれかに係る化合物。
【００２２】
Ｅ１２：Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｒ５またはＨｅｔ１である、Ｅ１〜Ｅ１１のいずれかに係る化合物。
Ｅ１３：Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、１〜３個のハロで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、メトキシなどの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシ、または１個もしくは２個の窒素原子を含み、１個の炭素原子上で任意にＮＨ２で置換された「Ｃ連結」６員環のヘテロアリール基である、Ｅ１〜Ｅ１２のいずれかに係る化合物。
【００２３】
Ｅ１４：Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、１〜３個のハロで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、メトキシなどの（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルオキシ、または１個もしくは２個の窒素原子を含む「Ｃ連結」６員環のヘテロアリール基である、Ｅ１〜Ｅ１３のいずれかに係る化合物。
【００２４】
Ｅ１５：以下から選択される、Ｅ１に係る化合物：
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−メトキシフェニル）チオ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−４−［（３−メトキシフェニル）チオ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（３−メトキシフェニル）チオ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル−４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（３−フルオロフェニル）チオ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（２−フルオロフェニル）チオ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（２−メトキシフェニル）チオ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）チオ］−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝ベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−４−［（４−メトキシフェニル）チオ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−４−［（２−メトキシフェニル）チオ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝ベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝ベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−４−［（２−フルオロフェニル）チオ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝ベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）チオ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−４−｛［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド、
４−｛［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド塩酸塩、
３−シアノ−４−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−４−［（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド、および
４−｛［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホンアミド、
またはその薬学的に許容される塩。
【００２５】
必要な数の炭素原子を含むアルキルおよびアルコキシ基は、非分岐鎖であっても分岐鎖であってもよい。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２６】
シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００２７】
式（Ｉ）の定義で使用されている「Ｃ連結」という用語は、当該基が環炭素原子によって連結されていることを意味する。式（Ｉ）の定義で使用されている「Ｎ連結」という用語は、当該基が環窒素によって連結されていることを意味する。
【００２８】
式（Ｉ）の定義で使用されている５員環もしくは６員環のヘテロアリールの具体例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。
【００２９】
Ｈｅｔ２は、環窒素原子（複素環が炭素原子に連結している場合）または環炭素原子（全ての場合）によって連結されていてもよい。置換されている場合、および原子価が許す範囲で、置換基は、環窒素原子または環炭素原子に位置していてもよい。Ｈｅｔ１の具体例としては、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニルおよびジアゼピニルが挙げられる。
【００３０】
以下、本発明の化合物について述べる場合は全て、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多成分複合体、あるいは以下により詳細に述べるような式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物もしくは多成分複合体を含む。
【００３１】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成されている。例えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩が挙げられる。
【００３２】
好適な塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成されている。例えば、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が挙げられる。
【００３３】
また、酸と塩基の半塩は、例えば、半硫酸塩と半カルシウム塩から形成されていてもよい。
当業者であれば、上記塩は、対イオンが光学活性を持つ（例えばｄ−乳酸塩またはｌ−リジン）か、あるいはラセミ体（例えばｄｌ−酒石酸塩またはｄｌ−アルギニン）も含んでいることが分かっている。
【００３４】
好適な塩に関する概説は、「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use（医薬塩のハンドブック：特性、選択および使用）」 by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照されたい。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を、以下の３つの方法のうちの１つ以上によって調製してもよい：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸もしくは塩基と反応させる、
（ｉｉ）所望の酸もしくは塩基を用いて式（Ｉ）の化合物の好適な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、あるいは
（ｉｉｉ）適当な酸もしくは塩基との反応または好適なイオン交換カラムを用いて、式（Ｉ）の化合物のある塩を別の塩に転換する。
【００３６】
通常は３つの反応全てを溶液中で行う。得られた塩を析出させて濾過で回収してもよく、あるいは溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化度は、完全にイオン化されたものから、ほとんどイオン化されていないものまで様々であってもよい。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在していてもよい。「溶媒和物」という用語は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と１種以上の薬学的に許容される溶媒分子（例えばエタノール）とを含む分子複合体を表すために本明細書で使用されている。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。本発明に係る薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてもよく、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトンおよびｄ６−ＤＭＳＯが挙げられる。
【００３８】
有機水和物の現在認められている分類体系は、単離部位、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義しているものであり、「Polymorphism in Pharmaceutical Solids（医薬用固体における多形性）」 by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)を参照されたく、この内容は参照により本明細書に組み込まれる。単離部位水和物は、有機分子の介在により水分子が互いとの直接接触から単離されているものである。チャネル水和物では、水分子が格子チャネル中にあり、その中で水分子は互いに隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合されている。
【００３９】
溶媒または水が強く結合されている場合、複合体は湿度に無関係な明確に定義された化学量論を有することになる。しかし、溶媒または水が弱く結合される場合、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物と同様に、水／溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存することになる。そのような場合、非化学量論が標準となる。
【００４０】
本発明の化合物は、完全に非晶質な状態から完全に結晶性な状態までの一連の固体状態で存在していてもよい。「非晶質」という用語は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて固体または液体の物性を呈し得る状態を指す。典型的には、そのような材料は、特徴的なＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を呈しながらも、より形式的には液体として表される。加熱すると固体から液体特性への変化が生じ、これは、状態の変化、典型的には二次相転移（「ガラス転移」）を特徴とする。「結晶性」という用語は、材料が分子レベルで規則的な内部構造を有し、明確なピークを有する特徴的なＸ線回折パターンを与える固相を指す。そのような材料は、十分に加熱されると液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次相転移（「融点」）を特徴とする。
【００４１】
当該薬物と少なくとも１種の他の成分が化学量論量または非化学量論量で存在する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の多成分複合体（塩および溶媒和物以外）も本発明の範囲に含まれる。この種の複合体としては、包接体（薬物とホストとの包接錯体）および共結晶が挙げられる。後者は典型的に、非共有相互作用によって互いに結合された中性分子成分の結晶性複合体として定義されているが、中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶を、溶融結晶化、溶媒からの再結晶、または成分を物理的に一緒に粉砕することによって調製してもよく、Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004)を参照されたく、この内容は参照により本明細書に組み込まれる。多成分複合体の一般的概説は、J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975)を参照されたく、この内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００４２】
また、本発明の化合物は、好適な条件に曝した場合に、ネマティックとスメクティックの中間状態（中間相または液晶）で存在していてもよい。ネマティックとスメクティックの中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融解物または溶液のいずれか）との中間である。温度変化により生じる液晶性は、「サーモトロピック」と称され、水または別の溶媒などの第２の成分の添加により生じる液晶性は、「リオトロピック」と称される。リオトロピック中間相を形成することができる化合物は、「両親媒性」と称され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）極性頭部基を有する分子で構成されている。さらなる情報は、Crystals and the Polarizing Microscope（結晶および偏光顕微鏡） by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970)を参照されたく、この内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００４３】
本発明の化合物をプロドラッグとして投与していてもよい。従って、それ自体が薬理活性を僅かに有し得るかほとんど有し得ない式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体を、体の中または表面に投与した場合に、例えば、加水開裂によって所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に転換することができる。そのような誘導体は「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems（新規な送達システムとしてのプロドラッグ）, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)および「Bioreversible Carriers in Drug Design（薬物設計における生体可逆性担体）」, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)に記載されている。
【００４４】
例えば、「Design of Prodrugs（プロドラッグの設計）」 by H Bundgaard (Elsevier, 1985)に記載されているように、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適当な官能基を「プロ部分」などの当業者に知られている特定の部分で置き換えることによって、プロドラッグを製造することができる。
【００４５】
プロドラッグの例としては、リン酸二水素もしくはリン酸ジアルキル（例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）プロドラッグなどのホスファートプロドラッグが挙げられる。上記例および他のプロドラッグ型の例に係る置換基のさらなる例は、上記参考文献に記載されている。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与時に生体内で形成される化合物も本発明の範囲に含まれる。本発明に係る代謝産物のいくつかの例としては、式（Ｉ）の化合物がフェニル（Ｐｈ）部分を含む場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ＞−ＰｈＯＨ）が挙げられる。
【００４７】
１つ以上の不斉炭素原子を含む本発明の化合物は、２種以上の立体異性体として存在することができる。本発明の化合物の全ての立体異性体およびそれらの１種以上の混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００４８】
個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（または塩または誘導体のラセミ体）の分解が挙げられる。
【００４９】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学活性化合物（例えばアルコール）と反応させてもよく、あるいは、式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含む場合、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離してもよく、ジアステレオマーの一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な１種以上の鏡像異性体に転換してもよい。
【００５０】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を、０〜５０体積％、典型的には２体積％〜２０体積％の２−プロパノールと、０〜５体積％のアルキルアミン、典型的には０．１体積％のジエチルアミンとを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用い、不斉樹脂を充填したクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、鏡像異性的に濃縮された形態で得てもよい。溶離液の濃度により、濃縮された混合物が得られる。
【００５１】
当業者に知られている従来技術によって、立体異性体の混合物を分離してもよく、例えば、「Stereochemistry of Organic Compounds（有機化合物の立体化学）」by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994)を参照されたい。
【００５２】
本発明の範囲は、ラセミ体およびそのラセミ混合物（集合体）などの本発明の化合物の全ての結晶形を含む。また、本明細書に記載されている上記従来技術によって、立体異性の集合体を分離してもよい。
【００５３】
本発明の範囲は、１つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが自然界に多く存在する原子質量すなわち質量数とは異なる原子質量すなわち質量数を有する原子で置換されている、同位体標識された薬学的に許容される全ての本発明の化合物を含む。
【００５４】
本発明の化合物に含めるのに適した同位体しては、例えば、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリンならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。
【００５５】
特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体三重水素（すなわち３Ｈ）と炭素１４（すなわち１４Ｃ）は、それらの取り込みの容易さおよび素早い検出手段の点から、この目的にとって特に有用である。重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体で置換すると、例えば生体内での半減期の増加または必要な用量の減少などの、より大きな代謝的安定性から得られる特定の治療上の利点が得られ、従って状況によっては好ましい場合がある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究で有用になり得る。
【００５６】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は一般に、当業者に知られている従来技術または以前から用いられている非標識試薬の代わりに適当な同位体標識された試薬を用いた添付の実施例および調製例に記載されている方法に類似した方法で調製することができる。
【００５７】
以下に定義されている中間体化合物、その全ての塩、溶媒和物および複合体、ならびに式（Ｉ）の化合物について以下に定義されているその塩の全ての溶媒和物および複合体も本発明の範囲内である。本発明は、上記化学種の全ての多形およびその晶癖を含む。
【００５８】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物を調製する場合、当業者は、この目的のために最良な特徴の組み合わせを提供する中間体の形態をいつもどおりに選択してもよい。そのような特徴としては、融点、溶解性、製造可能性および中間体形態の収率ならびにその結果、生成物を単離によって容易に精製し得ることが挙げられる。
【００５９】
本発明の化合物を、類似した構造の化合物の調製のための当該技術分野で知られている任意の方法によって調製してもよい。特に、本発明の化合物を、以下のスキームを参照しながら記載されている手順、実施例に記載されている具体的な方法、またはそれらのいずれか一方と同様の方法によって調製することができる。
【００６０】
当業者であれば、以下のスキームに記載されている実験条件が、図示されている転換を行うのに適した条件の例示であり、式（Ｉ）の化合物の調製に用いられる詳細な条件を変更することが必要または望ましい場合があることが分かるであろう。所望の本発明の化合物を得るために、当該転換をスキームに記載されているものとは異なる順序で行うことまたは当該転換のうちの１つ以上を修正することが必要または望ましい場合があることがさらに分かるであろう。
【００６１】
さらに、当業者であれば、望ましくない副反応を防止するために、本発明の化合物の合成の任意の段階で、１つ以上の感応基を保護することが必要または望ましい場合があることが分かるであろう。特に、アミノ基を保護することが必要または望ましい場合がある。従来の方式で、本発明の化合物の調製で使用される保護基を使用してもよい。例えば、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成におけるＧｒｅｅｎｅの保護基）」 by Theodora W Greene and Peter G M Wuts, fourth edition, (John Wiley and Sons, 2006)に記載されている内容、特に７章（「Protection for the Amino Group（アミノ基の保護）」）を参照されたく、この内容は参照により本明細書に組み込まれ、そこには、そのような基を除く方法についても記載されている。
【００６２】
以下の一般的な方法では、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、特に明記しない限り、式（Ｉ）の化合物について先に定義されているとおりである。Ｒｐｇは、ジメトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシメチルまたはエトキシエチルなどの好適なアミノ保護基である。Ｒは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（例えばメチル）などのアルキルであるか、−Ｂ（ＯＲ）２部分の一部である場合にはＨであってもよく、各Ｒは、それが結合しているＯ原子と共に、以下のような環状ボロン酸エステル部分を形成している。
【００６３】
【化２】
0005860045.tif 000003
【００６４】
第１の方法によれば、ＸがＳである式（Ｉ）の化合物を、スキーム１に図示されている方法によって式（ＶＩ）の化合物から調製してもよい。
【００６５】
【化３】
0005860045.tif 000004
【００６６】
反応工程（ｖ）に従い、酸の存在下での脱保護によって、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物から調製することができる。好適な酸としては、ＨＣｌ、ギ酸またはトリフルオロ酢酸が挙げられる。好ましい方法には、室温〜５５℃の、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液またはそのままのトリフルオロ酢酸が含まれる。
【００６７】
あるいは、保護基がジメトキシベンジルであれば、重炭酸ナトリウムの８０℃のエタノール／水溶液などの塩基性条件で、あるいは、７０℃を超える温度でエタノールまたはトルエンなどの適当な溶媒中で加熱することによって、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物から調製することができる。
【００６８】
さらなる変形方法では、製造工程（ｉｖ）に従い、塩基性反応条件で式（ＩＩＩ）のチオフェノールによる芳香族求核置換反応によって、式（Ｉ）の化合物を式（Ｖ）の化合物から調製することができる。好適な条件としては、炭酸カリウムのＤＭＡもしくはＤＭＦ溶液、または水素化ナトリウムのＮＭＰもしくはＤＭＦ溶液が挙げられる。好ましい条件には、２当量の炭酸カリウムの９０℃のＤＭＦ溶液が含まれる。
【００６９】
上記のとおり反応工程（ｉｖ）に従い、式（ＩＩＩ）のチオフェノールによる芳香族求核置換反応によって、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物から調製することができる。
【００７０】
反応工程（ｉｉｉ）に従い、塩基性反応条件で塩化スルホニルをＨＮＲｐｇＺで置換して、式（ＩＶ）の化合物を式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物から調製することができる。典型的な条件には、リチウムヘキサメチルジシラザンの−７８℃〜周囲温度のＴＨＦ溶液が含まれる。
【００７１】
あるいは、反応工程（ｉｉ）に従い、好適なアミノ保護基Ｒｐｇを導入して、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物から調製することができる。これは、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルおよびトリエチルアミンのＴＨＦ溶液、クロロメチルジメチルエーテルおよびジイソプロピルエチルアミンの塩化メチレン溶液、またはクロロメチルエチルエーテルおよびジイソプロピルエチルアミンの塩化メチレン溶液などの塩基性反応条件で、あるいはジメトキシベンジルアルコール、アゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびトリフェニルホスフィンのＴＨＦ溶液などの光延反応条件で達成することができる。
【００７２】
反応工程（ｉ）に従い、リチウムヘキサメチルジシラザン、ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン、トリエチルアミン、ＮａＯＨまたはピリジンなどの塩基の存在下で塩化スルホニルを置換して、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物から調製することができる。好ましい条件には、室温の、ＮａＯＨの１，４−ジオキサン溶液またはピリジンのジクロロメタン溶液が含まれる。
【００７３】
反応工程（ｖｉ）に従い、ジフェニルホスホリルアジドを用いたアシルアジドの生成によるクルチウス転位によって、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。好ましい条件には、ジフェニルホスホリルアジド、トリエチルアミンおよびｔｅｒｔ−ブタノールの９０℃のトルエン溶液が含まれる。
【００７４】
あるいは、反応工程（ｖｉｉ）に従い、反応工程（ｉｉ）について概説されている方法またはアルデヒドによる還元的アミノ化により好適なアミノ保護基Ｒｐｇを導入して、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物から調製してもよい。典型的な反応条件には、ジメトキシベンズアルデヒドの１１０℃のトルエン溶液と、その後の水素化ホウ素ナトリウムによる還元が含まれる。
【００７５】
別の方法によれば、スキーム２に図示されている方法によって、ＸがＣＨ２である式（Ｉ）の化合物を式（Ｘ）の化合物から調製してもよい。
反応工程（ｖｉ）に従い、上記スキーム１の工程（ｖ）に記載されている好適な脱保護方法によって、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物から調製することができる。
【００７６】
製造工程（ｖ）、すなわち好適な触媒系（例えばパラジウム）および塩基の存在下での式（ＸＩＶ）の化合物とのクロスカップリング反応によって、式（ＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物から調製することができる。好ましくは、上記反応を鈴木反応条件で行う。好ましい鈴木条件には、１．１当量のボロン酸、３当量のＫ２ＣＯ３および０．１当量のＰｄ（ＰＰｈ３）４の６５℃のＴＨＦ／水溶液が含まれる。
【００７７】
製造工程（ｉｉｉ）、すなわち好適な触媒系（例えばパラジウム）および塩基の存在下でのビス（ピナコラト）ジボロンまたはビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンなどの式（ＸＶ）のボロン酸エステルとのクロスカップリング反応によって、式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）の化合物から調製することができる。好ましくは、上記反応を、鈴木反応条件で行う。好ましい「鈴木」条件には、１．０５当量のボロン酸エステル、３当量の酢酸カリウムおよび０．０５当量の塩化ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン複合体の６８℃のＴＨＦ溶液が含まれる。
【００７８】
【化４】
0005860045.tif 000005
【００７９】
反応工程（ｉｉｉ）に従い、上記スキーム１の工程（ｉｉｉ）に記載されている条件で、式（ＸＩＩ）の化合物を式（Ｘ）および（ＶＩＩ）の化合物から調製することができる。
【００８０】
あるいは、反応工程（ｉｉ）に従い、上記スキーム１の工程（ｉｉ）に記載されている条件で、式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物から調製することができる。
反応工程（ｉ）に従い、上記スキーム１の工程（ｉ）に記載されている条件で、式（ＸＩ）の化合物を式（Ｘ）の化合物から調製することができる。
【００８１】
反応工程（ｖｉ）または（ｖｉｉ）に従い、それぞれ上記スキーム１の工程（ｖｉ）または（ｖｉｉ）に記載されている条件で、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。
【００８２】
（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物は、市販されているもの、文献で知られているもの、または当業者によく知られている方法で容易に調製されたものであるか、あるいは本明細書に記載されている調製例に従って調製することができる。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物およびそのような方法で用いられる対応する新規な中間体の全ての新規な合成方法は、本発明のさらなる側面を形成している。
医薬用途を目的とした本発明の化合物を、結晶性もしくは非晶質製品として投与してもよく、あるいは完全に非晶質な状態から完全に結晶性な状態までの一連の固体状態で存在していてもよい。それらを、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体塊、粉末またはフィルムとして得てもよい。この目的のために、マイクロ波もしくは高周波乾燥を使用してもよい。
【００８４】
本化合物を、単独または１種以上の本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１種以上の他の薬物と組み合わせて（またはそれらの任意の組み合わせとして）投与してもよい。一般に、本化合物は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒にした製剤として投与される。「賦形剤」という用語は、１種以上の本発明の化合物以外の任意の成分を記述するために本明細書で使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解性および安定性に対する賦形剤の効果ならびに剤形の性質などの因子に大きく依存する。
【００８５】
別の側面では、本発明は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者には自明である。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences（レミントンの製薬科学）」, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)に記載されている。
【００８６】
好適な投与様式としては、経口、非経口、局所、吸入／鼻腔内、直腸内／膣内、および眼／耳投与が挙げられる。
上記投与様式に適した製剤を、即時および／または調節放出されるように製剤化してもよい。調節放出製剤としては、遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出が挙げられる。
【００８７】
本発明の化合物を経口投与してもよい。経口投与は、本化合物が消化管に入るように嚥下を伴ってもよく、本化合物が口から直接血流に入る口腔内もしくは舌下投与を用いてもよい。経口投与に適した製剤としては、錠剤、微粒子、液体もしくは粉末を含むカプセル、トローチ剤（液体入りを含む）、咀嚼錠(chew)、多粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、小卵状剤(ovule)、スプレー、液体製剤ならびに口腔内／粘膜付着性パッチなどの固体製剤が挙げられる。
【００８８】
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。そのような製剤は、軟もしくは硬カプセル中の充填剤として用いてもよく、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは好適な油と、１種以上の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。また、液体製剤を、例えば小袋から固体を再構成して調製してもよい。
【００８９】
また、本発明の化合物を、「Expert Opinion in Therapeutic Patents（治療に関する特許における専門家の見解）」, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001)に記載されているような速溶性、速崩壊性剤形に使用してもよい。
【００９０】
錠剤の剤形については、当該薬物は、用量に応じて、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を構成していてもよい。当該薬物に加えて、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、澱粉グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、α化澱粉およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を構成している。
【００９１】
結合剤は一般に、錠剤製剤に結合性を与えるために使用される。好適な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、α化澱粉、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。また、錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥された一水和物および無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、澱粉および二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有していてもよい。
【００９２】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤と、二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤とを任意に含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を構成していてもよく、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を構成していてもよい。
【００９３】
錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を構成している。他の可能な成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤、防腐剤および矯味剤が挙げられる。
【００９４】
例示的な錠剤は、最大約８０％の薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。錠剤混合物を直接またはローラーで圧縮して錠剤を形成してもよい。あるいは、錠剤にする前に、錠剤混合物または混合物の一部を、湿式、乾式もしくは溶融造粒、溶融凝結または押し出ししてもよい。最終製剤は１つ以上の層を含んでいてもよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよく、さらにカプセル化されていてもよい。錠剤製剤については、「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets（医薬剤形：錠剤）」, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)に説明されている。
【００９５】
本発明の目的に適した調節放出製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散などの他の好適な放出技術や浸透圧性粒子およびコーティングされた粒子の詳細は、「Pharmaceutical Technology On-line（製薬技術オンライン）」, 25(2), 1-14, by Verma et al (2001)に記載されている。制御放出を達成するためのチューインガムの使用が、国際公開第００／３５２９８号に記載されている。
【００９６】
また、本発明の化合物を、血流、筋肉または内臓に直接投与してもよい。非経口投与に適した手段としては、静脈内、動脈内、腹膜内、クモ膜下腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が挙げられる。非経口投与に適した装置としては、針（極微針を含む）のある注射器、針のない注射器および注入技術が挙げられる。
【００９７】
非経口製剤は典型的に、塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９）などの賦形剤を含有し得る水溶液であるが、いくつかの用途では、無菌の非水溶液として、あるいは無菌の発熱性物質除去蒸留水などの好適な媒体と共に使用される乾燥形態として製剤化するのがより好ましい。
【００９８】
当業者によく知られている標準的な医薬技術を用いて、例えば凍結乾燥による無菌条件における非経口製剤の調製を容易に達成してもよい。
溶解性促進剤を取り入れるなどの適当な製剤技術を使用して、非経口溶液の調製で使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性を高めてもよい。非経口投与用製剤が即時および／または調節放出されるように製剤化してもよい。調節放出製剤としては、遅延、持続、パルス、制御、標的およびプログラム放出が挙げられる。従って、活性化合物の調節放出を与える埋め込み型持続性剤として投与するための固体、半固体または揺変性液体として、本発明の化合物を製剤化してもよい。そのような製剤の例としては、薬物塗布ステントおよびポリ（ｄｌ−乳酸−共グリコール酸）（ＰＧＬＡ）微小球体が挙げられる。
【００９９】
また、本発明の化合物を、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち経皮的に投与してもよい。本目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、泡、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、埋め込み物、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが挙げられる。また、リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤が組み込まれていてよく、例えば、J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)を参照されたい。
【０１００】
局所投与の他の手段としては、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法および極微針もしくは針のない（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が挙げられる。
【０１０１】
本発明の化合物を、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態で（単独で、例えばラクトースとの乾燥混合物である混合物として、あるいは、例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として）、あるいは、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの好適な噴射剤を使用しているか使用していない加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは細かい霧を生成する電気流体力学を用いた噴霧器）または吸入器からのエアゾールスプレーとして、鼻腔内投与または吸入投与することもできる。鼻腔内用途では、当該粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてもよい。
【０１０２】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器または吸入器は、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性薬剤を分散、可溶化または持続放出するための好適な他の薬剤と、溶媒としての１種以上の噴射剤と、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの任意の界面活性剤とを含む１種以上の本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１０３】
乾燥粉末もしくは懸濁液製剤への使用前に、当該薬物製品を吸入による送達に適した大きさ（典型的には５ミクロン未満）に微粒子化する。これを、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥などの任意の適当な粉砕方法によって達成してもよい。
【０１０４】
カプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースで作られている）、吸入器または吹き入れ器で使用されるブリスターおよびカートリッジを、本発明の化合物と、ラクトースまたは澱粉などの好適な粉末基剤と、ｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤との粉末混合物を含有するように製剤化してもよい。ラクトースは、無水物であっても一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の好適な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フラクトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。
【０１０５】
細かい霧を生成するために電気流体力学を用いる噴霧器で使用される好適な溶液製剤は、１回の作動につき１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有していてもよく、作動体積は１μｌ〜１００μｌの範囲であってもよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでいてもよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる他の溶媒としては、グリセリンおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０６】
メントールおよびレボメントールなどの好適な着香剤あるいはサッカリンまたはサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入／鼻腔内投与を目的とした本発明の製剤に添加してもよい。
【０１０７】
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの場合、用量単位は、定量を送達するための弁によって測定される。本発明に係る単位は典型的に、１μｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する定量または「一吹き（ｐｕｆｆ）」を投与するように構成されている。総１日用量は典型的に１μｇ〜２００ｍｇの範囲であり、それを、単回用量または、より通常には１日を通して分割された用量として投与してもよい。
【０１０８】
本発明の化合物を、例えば、坐薬、膣坐薬、殺菌剤、膣リングまたは浣腸の形態で、直腸内または膣内投与してもよい。カカオ脂は伝統的な座薬基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用してもよい。
【０１０９】
また、本発明の化合物を、典型的には等張性のｐＨ調整された無菌生理食塩水に入れた微粒子化懸濁液もしくは溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与してもよい。眼および耳投与に適した他の製剤としては、軟膏、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）埋め込み物、ウェーハ、レンズおよび微粒子系またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が挙げられる。架橋されたポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系高分子化合物、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロース、あるいはヘテロ多糖高分子化合物、例えばジェランガムなどの高分子化合物が、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に組み込まれていてもよい。また、そのような製剤をイオン導入法によって送達してもよい。
【０１１０】
上記投与様式のいずれかで使用するために、それらの溶解性、溶解速度、矯味性、生物学的利用能および／または安定性を改善するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその好適な誘導体またはポリエチレングリコール含有高分子化合物などの可溶性高分子実体と組み合わせてもよい。
【０１１１】
薬物とシクロデキストリンとの複合体は、例えば、大部分の剤形および投与経路にとって一般に有用であることが分かっている。包接錯体および非包接錯体の両方を使用することができる。当該薬物との直接錯体化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤として、すなわち担体、希釈液または可溶化剤として使用してもよい。これらの目的のために、α−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用されており、それらの例は、国際公開第９１／１１１７２号、第９４／０２５１８号および第９８／５５１４８号に記載されている。
【０１１２】
ヒトの患者に投与するために、本発明の化合物の総１日用量は典型的に、当然ながら投与様式および有効性に応じて、１ｍｇ〜１０ｇ、例えば１０ｍｇ〜１ｇ、例えば２５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、５０ｍｇ〜１００ｍｇの総１日用量を必要としてもよい。総１日用量を、単回用量または分割用量で投与してもよく、医師の裁量で本明細書に示されている典型的な範囲外であってもよい。これら用量は、体重が約６０ｋｇ〜７０ｋｇの平均的なヒトの対象に基づいている。医師であれば、幼児および高齢者などのこの範囲外の体重である対象のために用量を容易に決定することができるであろう。
【０１１３】
上記のとおり、本発明の化合物は、動物における薬理活性すなわちＮａｖ１．７チャネル阻害を呈するため、有用である。より詳細には、本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる障害の治療に有用である。好ましくは、当該動物は、哺乳類、より好ましくはヒトである。
【０１１４】
本発明のさらなる側面では、薬として使用される本発明の化合物が提供される。
本発明のさらなる側面では、Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる障害の治療のために、本発明の化合物が提供される。
【０１１５】
本発明のさらなる側面では、Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる障害の治療薬の調製のために、本発明の化合物の使用が提供される。
本発明のさらなる側面では、動物（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる前記動物における障害の治療方法が提供される。
【０１１６】
Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる障害としては、疼痛、特に神経因性、侵害受容性および炎症性疼痛が挙げられる。
生理的疼痛は、外環境からの有害となり得る刺激からの危険を警告するように設計された重要な防御機構である。上記系は、特定の集まりの一次感覚神経細胞によって作動し、末梢の変換機構を介して侵害刺激によって活性化される（概説は、Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164を参照）。これらの感覚線維は侵害受容器として知られており、遅い伝導速度を有する小さな直径の軸索を特徴とする。侵害受容器は、脊髄（すなわち刺激位置）に対するそれらの局所解剖学的に組織化された投射によって、侵害刺激の強度、持続時間および質をコードする。侵害受容器は侵害受容神経線維に存在し、それには主要な２つの型、Ａδ線維（有髄）およびＣ繊維（無髄）がある。侵害受容器入力によって生成された活性は、後角での複雑な処理後に、直接または脳幹中継核を介して視床腹側基底(ventrobasal thalamus)に伝達され、次いで疼痛感覚が生成される皮質に伝達される。
【０１１７】
疼痛は一般に、急性または慢性的なものに分類することができる。急性疼痛は突然始まり、短期間（通常は１２週間以下）である。急性疼痛は通常、特定の損傷などの特定の原因に関連し、激しくかつ深刻であることが多い。急性疼痛は、外科手術、歯の処置、挫傷または捻挫から生じる特定の損傷後に発生し得る疼痛型である。急性疼痛では一般に、どのような持続的な心理的反応も生じない。対照的に、慢性疼痛は長期間の疼痛であり、典型的には３ヶ月を超えて持続し、重大な心理的および感情的問題が生じる。慢性疼痛の一般的な例は、神経因性疼痛（例えば、疼痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節痛および慢性術後疼痛である。
【０１１８】
疾患または外傷によって大きな損傷が身体組織に生じると、侵害受容器活性化の特性は変化し、末梢すなわち損傷の周りで局所的に、かつ侵害受容器が終了する中枢で、感作が生じる。これらの作用は、疼痛感覚の増大を引き起こす。急性疼痛では、これらの機構は防御行動を促進するのに有用となり得、それにより修復プロセスをより良好に開始させることができる。通常は、損傷が治癒すれば感受性が正常に戻ることが期待される。しかし、多くの慢性疼痛状態では、過敏症が治癒プロセスをさらに長引かせ、多くの場合、それは神経系損傷に起因している。この損傷は、適応不全および異常活性を伴う感覚神経線維での異常を引き起こすことが多い(Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768)。
【０１１９】
不快感および異常感受性が患者の症状の中で大きな位置を占める場合、臨床的疼痛が存在する。患者は非常に異質である傾向があり、様々な疼痛症状を示し得る。そのような症状としては、１）例えば、鈍い、ヒリヒリした、または突き刺すような自発痛、２）侵害刺激に対する過剰な疼痛反応（痛覚過敏）、および３）通常は無害な刺激によって生じる疼痛が挙げられる(allodynia - Meyer et al., 1994, Textbook of Pain（疼痛の教科書）, 13-44)。急性および慢性疼痛の様々な形態に罹患している患者が同様の症状を有することもあるが、基本的な機構は恐らく異なり、従って、異なる治療戦略を必要とする可能性がある。従って、疼痛は異なる病態生理学に従って、侵害受容性、炎症性および神経因性疼痛を含む複数の異なる亜型に分けることができる。
【０１２０】
侵害受容性疼痛は、組織損傷によって、あるいは、損傷を引き起こす可能性のある強い刺激によって誘発される。疼痛求心性神経は、損傷部位での侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、それらの終了段階で脊髄中の神経細胞を活性化させる。次いで、刺激は、脊髄路を経て、疼痛が認識される脳まで伝達される(Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44)。侵害受容器の活性化は、２種類の求心性神経線維を活性化する。有髄Ａδ線維は、素早く伝達し、激しい痛みおよび突き刺すような痛みの感覚に関与しているが、無髄Ｃ線維は、より遅い速度で伝達し、鈍いまたはうずくような痛みを伝達する。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、火傷、心筋梗塞および急性膵炎、術後痛（任意の種類の外科的処置後の疼痛）、外傷後疼痛、腎仙痛、癌性疼痛および背痛による痛みを顕著な特徴とする。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）などの慢性疼痛であっても、癌治療に関連する疼痛（例えば、化学療法後症候群(postchemotherapy syndrome)、慢性術後痛症候群または放射線照射後症候群(post radiation syndrome)）であってもよい。癌性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して生じることもある。背痛は、脱出もしくは破裂した椎間板あるいは腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋肉または後縦靱帯の異常に起因している場合がある。背痛は自然に治まることもあるが、患者によっては、背痛が１２週間を超えて持続し、特に衰弱させ得る慢性病になることもある。
【０１２１】
神経因性疼痛は現在のところ、一次病巣または神経系の機能不全によって開始または引き起こされる疼痛として定義されている。神経損傷は、外傷および疾患によって引き起こされ得るため、「神経因性疼痛」という用語は、様々な原因を有する多くの障害を包含する。そのような障害としては、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛ならびに慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏症に関連する疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。神経因性疼痛は防御的役割がないため病理的である。神経因性疼は、最初の原因が消失した後にも依然として存在する場合が多く、一般に長年にわたって持続し、患者の生活の質を著しく低下させる(Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964)。同じ疾患に罹患している患者間であっても症状が異質であることが多いため、神経因性疼痛の症状の治療は難しい(Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964)。神経因性疼痛としては、連続的になり得る自発痛ならびに痛覚過敏（侵害刺激に対する感受性の増加）および異痛症（通常は無害な刺激に対する感受性）などの発作性もしくは異常誘発性疼痛が挙げられる。
【０１２２】
炎症プロセスは、複雑な一連の生化学的および細胞的事象であり、組織損傷または異物の存在に応答して活性化され、それにより腫脹および疼痛が引き起こされる(Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56)。関節痛は最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ様疾患は、先進国で最も一般的な慢性炎症性疾患のうちの１つであり、関節リウマチは、身体障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な原因は不明であるが、現在の仮説は遺伝的および微生物学的要因の両方が有力であり得ることを示唆している(Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407)。ほぼ１６００万人のアメリカ人が症候性骨関節炎（ＯＡ）または変形性関節症に罹患していると推定されており、そのうちのほとんどが６０歳を超えており、その集団の年齢が上がるにつれて、この数は４０００万人にまで増加すると予測されており、これは、莫大な大きさの公衆衛生問題となる(Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395)。大部分の骨関節炎患者は、関連する疼痛のために治療を求めている。関節炎は、心理社会的および身体的な機能に対して大きな影響を有し、晩年における身体障害の主要な原因であることが知られている。強直性脊椎炎は、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患でもある。それは、生涯にわたって生じる背痛の断続的な発症から、脊椎、末梢関節および他の人体器官を攻撃する深刻な慢性疾患まで様々である。
【０１２３】
別の種類の炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する疼痛を含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔の器官を包含する内臓に関連する疼痛である。これらの器官としては、性器、脾臓および消化器系の一部が挙げられる。内臓に関連する疼痛は、消化性内臓痛および非消化性内臓痛に分けることができる。疼痛を引き起こす一般に経験する胃腸（ＧＩ）障害としては、機能性腸疾患（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が挙げられる。これらのＧＩ障害としては、現在のところ多少抑制されている広範囲の病状、例えば、ＦＢＤに関しては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群(IBS:irritable bowel syndrome)および機能性腹痛症候群(FAPS:functional abdominal pain syndrome)が挙げられ、ＩＢＤに関しては、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎が挙げられ、これらの全てが定期的に内臓痛を引き起こす。他の種類の内臓痛としては、月経困難症、膀胱炎および膵炎ならびに骨盤痛に関連する疼痛が挙げられる。
【０１２４】
いくつかの種類の疼痛は複数の原因を有し、従って、２つ以上の領域に分類することができ、例えば、背痛および癌性疼痛は侵害受容性要素と神経因性要素の両方を有することも注意すべきである。
【０１２５】
他の種類の疼痛としては以下のものが挙げられる：
・筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清反応陰性（非リウマチ様）関節症、関節外リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含む骨格筋障害により生じる疼痛、
・狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛を含む心臓および血管痛、
・片頭痛（前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を含む）、群発性頭痛、緊張型頭痛、混合性頭痛、および血管障害に関連する頭痛などの頭痛、
・肢端紅痛症、
・歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群、および側頭下顎骨の筋筋膜痛を含む口腔顔面痛。
【０１２６】
特に疼痛の治療において、Ｎａｖ１．７阻害剤を、別の薬理活性化合物または２種以上の他の薬理活性化合物と組み合わせると有用である。そのような組み合わせにより、患者の服薬遵守、投与の容易性および相乗活性を含む顕著な利点の可能性が得られる。
【０１２７】
以下の組み合わせでは、本発明の化合物を、１種以上の他の治療薬と同時、順次または別々に投与してもよい。
上に定義した式（Ｉ）のＮａｖ１．７阻害剤またはその薬学的に許容される塩を、以下から選択される１種以上の薬剤と組み合わせて投与してもよい。
・本発明の別の化合物または国際公開第２００９／０１２２４２号に開示されている化合物などの他のＮａｖ１．７チャネル調節剤、
・Ｎａｖ１．３調節剤（例えば、国際公開第２００８／１１８７５８号に開示されているようなもの）またはＮａｖ１．８調節剤（例えば、国際公開第２００８／１３５８２６号に開示されているようなもの、より詳細には、Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）などの他のナトリウムチャネル調節剤、
・ＮＧＦに結合してＮＧＦ生物活性および／またはＮＧＦシグナル伝達によって媒介される１つ以上の下流の経路を阻害する薬剤（例えば、タネズマブ）、ＴｒｋＡ拮抗薬またはｐ７５拮抗薬などの神経増殖因子シグナル伝達阻害剤、
・脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）阻害活性を有する化合物、特に、国際公開第２００８／０４７２２９号に開示されているもの（例えば、Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド）などの内在性カンナビノイドの濃度を上昇させる化合物、
・モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシンなどのオピオイド鎮痛薬、
・アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラクなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、
・アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラールまたはチオペンタールなどのバルビツール系鎮静薬、
・クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラムなどの鎮静作用を有するベンゾジアゼピン系薬、
・ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジンなどの鎮静作用を有するＨ１拮抗薬、
・グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラルフェナゾンなどの鎮静薬、
・バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフェナドリンなどの骨格筋弛緩剤、
・デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキノン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネとデキストロメトルファンの組み合わせ製剤）、トピラマート、ネラメキサンまたはペルジンホテル（イフェンプロジル、トラキソプロジルまたは（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン）などのＮＲ２Ｂ拮抗薬を含む）などのＮＭＤＡ受容体拮抗薬、
・ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グァンファシン、デクスメデトミジン、モダフィニルまたは４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンなどのα−アドレナリン作動薬、
・デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリンなどの三環系抗鬱薬、
・カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラマートまたはバルプロ酸などの抗痙攣薬、
・（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）などのタキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２もしくはＮＫ−１拮抗薬、
・オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウムなどのムスカリン拮抗薬、
・例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブまたはルミラコキシブなどのＣＯＸ−２選択的阻害剤、
・コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール、
・ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルピリド、バラペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバン、メクリネルタント（ｍｅｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）、ミラキシオン（Ｍｉｒａｘｉｏｎ：登録商標）またはサリゾタンなどの神経遮断薬、
・バニロイド受容体作動薬（例えば、レシニフェラトキシン）もしくは拮抗薬（例えば、カプサゼピン）、
・プロプラノロールなどのβ−アドレナリン作動薬、
・メキシレチンなどの局所麻酔薬、
・デキサメタゾンなどのコルチコステロイド、
・５−ＨＴ受容体作動薬もしくは拮抗薬、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、
・Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などの５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、
・オンダンセトロンなどの５−ＨＴ３拮抗薬
・イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチンなどのコリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬、
・トラマドール（登録商標）、
・５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル），２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのＰＤＥＶ阻害剤、
・ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンタイン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸などのα−２−δリガンド、
・代謝型グルタミン酸亜受容体１型（ｍＧｌｕＲ１）拮抗薬、
・セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害剤、
・マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））などのノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、特に、レボキセチン（特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン）などの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、
・ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどのセロトニン・ノルアドレナリン二重再取り込み阻害剤、
・Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸，２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジンまたはグアニジノエチルジスルフィドなどの誘導性一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤、
・ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、
・Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸などのプロスタグランジンＥ２４型（ＥＰ４）拮抗薬、
・ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素１型（ｍＰＧＥＳ−１）阻害剤、
・１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０などのロイコトリエンＢ４拮抗薬、および
・５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジロートン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）。
【０１２８】
本発明の化合物の代謝速度を低下させ、それにより患者への曝露を増加させる本発明の化合物と１種以上のさらなる治療薬との組み合わせも本発明の範囲に含まれる。そのように曝露の増加は、「補助薬による増強（ｂｏｏｓｔｉｎｇ）」として知られている。これは、本発明の化合物の有効性を増加させる、あるいは補助薬によって増強されていない用量と同じ有効性を達成するのに必要な用量を減少させるという利点を有する。本発明の化合物の代謝は、Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素、特にＣＹＰ３Ａ４によって行われる酸化プロセスとＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼおよび硫化酵素による抱合とを含む。従って、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１つのイソ型の阻害剤として作用することができるものは、患者の曝露を増加させるために本発明の化合物に使用することができる薬剤のうちの１つである。有益に阻害することができるＣＹＰ４５０のイソ型としては、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＹＰ３Ａ４を阻害するために使用することができる好適な薬剤としては、リトナビル、サキナビル、ケトコナゾール、Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−｛［（４−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミドおよびＮ−（１−（２−（５−（４−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミドが挙げられる。
【０１２９】
その少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、好都合に本組成物の同時投与に適したキットの形態で一緒にすることは本発明の範囲内である。従って、本発明のキットは、その少なくとも１種が本発明の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物と、容器、分割された瓶または分割された箔包みなどの前記組成物を別々に保持する手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤およびカプセルなどを包装するために使用されるよく知られているブリスター包装である。本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口剤形と非経口剤形）を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、あるいは別個の組成物を互いに対して用量設定するのに特に適している。服薬遵守を支援するために、本キットは典型的に投与に関する指示書を含み、いわゆる記憶補助と共に提供されてもよい。
【０１３０】
別の側面では、本発明は、Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる障害の治療において同時、別々または順次に使用するための組み合わせ製剤として、１種以上のさらなる治療活性薬剤と共に本発明の化合物を含む医薬製品（キットの形態など）を提供する。
【０１３１】
本明細書で治療という場合は全て、治癒的治療、緩和的治療および予防的治療を含むことを理解されたい。
本明細書の後半に記載されている非限定的な実施例および調製例ならびに上記スキームでは、以下の略語、定義および分析手順は、以下のとおりである：
ＡｃＯＨは、酢酸であり、
Ｃｓ２ＣＯ３は、炭酸セシウムであり、
Ｃｕ（ａｃａｃ）２は、銅（ＩＩ）アセチルアセトナートであり、
ＣｕＩは、ヨウ化銅（Ｉ）であり、
Ｃｕ（ＯＡｃ）２は、酢酸銅（ＩＩ）であり、
ＤＡＤは、ダイオードアレイ検出器であり、
ＤＣＭは、ジクロロメタン、塩化メチレンであり、
ＤＩＰＥＡは、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり、
ＤＭＡは、ジメチルアセトアミドであり、
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、
ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸であり、
ＥＬＳＤは、蒸発光散乱検出であり、
Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルであり、
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり、
ＥｔＯＨは、エタノールであり、
ＨＣｌは、塩酸であり、
ＩＰＡは、イソプロピルアルコールであり、
Ｉｒ２（ＯＭｅ）２ＣＯＤ２は、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）であり、
Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムであり、
ＫＨＳＯ４は、硫酸水素カリウムであり、
ＫＯＡｃは、酢酸カリウムであり、
ＫＯＨは、水酸化カリウムであり、
Ｋ３ＰＯ４は、三塩基性リン酸カリウムであり、
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析（Ｒｔ＝保持時間）であり、
ＬｉＯＨは、水酸化リチウムであり、
ＭｅＯＨは、メタノールであり、
ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムであり、
ＮａＨは、水素化ナトリウムであり、
ＮａＨＣＯ３は、炭酸水素ナトリウムであり、
Ｎａ２ＣＯ３は、炭酸ナトリウムであり、
ＮａＨＳＯ３は、重硫酸ナトリウムであり、
ＮａＨＳＯ４は、硫酸水素ナトリウムであり、
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムであり、
Ｎａ２ＳＯ４は、硫酸ナトリウムであり、
ＮＨ４Ｃｌは、塩化アンモニウムであり、
ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリドンであり、
Ｐｄ／Ｃは、パラジウム炭素であり、
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は、パラジウムテトラキスであり、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体であり、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、
ＴＨＰは、テトラヒドロピランであり、
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり、
ＷＳＣＤＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩である。
【０１３２】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、全ての場合において、提案されている構造に一致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークを表すための従来の省略形（例えば、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線、ｂｒ：幅広い）を用いて、テトラメチルシランから低磁場側にｐｐｍ（１００万分の１）で示す。一般的な溶媒に対して、以下の省略形：ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム、ｄ６−ＤＭＳＯ：重水素化ジメチルスルホキシド、およびＣＤ３ＯＤ：重水素化メタノールを使用した。
【０１３３】
質量スペクトルすなわちＭＳ（ｍ／ｚ）を、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれか一方を用いて記録した。関連し、かつ特に明記しない限り、提供されているｍ／ｚデータは、同位体１９Ｆ、３５Ｃｌおよび７９Ｂｒに関するものである。
【０１３４】
自動分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
自動分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、実施例および調製例の特定の化合物を精製した。逆相ＨＰＬＣ条件は、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステムまたはＴｒｉｌｕｔｉｏｎシステムのいずれか一方であった。
【０１３５】
Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムの場合、試料を１ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。本化合物の性質および事前分析の結果に応じて、酸性（「Ａ−ＨＰＬＣ」）もしくは塩基性（「Ｂ−ＨＰＬＣ」）条件および周囲温度で精製を行った。Sunfire Prep C18 OBDカラム（１９×１００ｍｍ、５μｍ）でＡ−ＨＰＬＣを行い、Xterra Prep MS C18（１９×１００ｍｍ、５μｍ）でＢ−ＨＰＬＣを行った。どちらもＷａｔｅｒｓ社製であった。移動相Ａ：水＋０．１％改質剤（ｖ／ｖ）およびＢ：アセトニトリル＋０．１％改質剤（ｖ／ｖ）を、１８ｍＬ／分の流速で用いた。酸性の実験では、改質剤はギ酸であり、塩基性の実験では、改質剤はジエチルアミンであった。Waters 2525二成分系ＬＣポンプにより、５％Ｂの組成の移動相を１分間供給し、次いで５％〜９８％Ｂを６分間行い、９８％Ｂで２分間維持した。
【０１３６】
２２５ｎｍに設定したWaters 2487二波長吸光度検出器を用い、次いで連続的に、Polymer Labs PL-ELS 2100検出器とWaters ZQ 2000 4 way MUX質量分析計を同時に用いて、検出を達成した。PL 2100 ELSDを、３０℃、１．６Ｌ／分の窒素供給に設定した。Waters ZQ MSを、以下のパラメータを有するように調節した。
ＥＳ＋コーン電圧：３０ｖ    キャピラリー：３．２０ｋｖ
ＥＳ−コーン電圧：−３０ｖ  キャピラリー：−３．００ｋｖ
脱溶媒和ガス：６００Ｌ／時間
イオン源温度：１２０℃
走査範囲：１５０〜９００Ｄａ
画分回収を、ＭＳおよびＥＬＳＤの両方によって始動した。
【０１３７】
ＬＣＭＳ法を用いて品質管理（ＱＣ）分析を行った。酸性の実験をSunfire C18（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）で行い、塩基性の実験をXterra C18（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）で行った。どちらもＷａｔｅｒｓ社製であった。移動相Ａ：水＋０．１％改質剤（ｖ／ｖ）およびＢ：アセトニトリル＋０．１％改質剤（ｖ／ｖ）を、１．５ｍＬ／分の流速で用いた。酸性の実験では、改質剤はギ酸であり、塩基性の実験では、改質剤はアンモニアであった。Waters 1525二成分系ＬＣポンプにより、５％〜９５％Ｂの勾配溶離を３分間行い、次いで、９５％Ｂで１分間維持した。２２５ｎｍに設定したWaters MUX UV 2488検出器を用い、次いで連続的に、Polymer Labs PL-ELS 2100検出器とWaters ZQ 2000 4 way MUX質量分析計を同時に用いて、検出を達成した。PL 2100 ELSDを、３０℃、１．６Ｌ／分の窒素供給に設定した。Waters ZQ MSを、以下のパラメータを有するように調節した。
ＥＳ＋コーン電圧：２５ｖ    キャピラリー：３．３０ｋｖ
ＥＳ−コーン電圧：−３０ｖ  キャピラリー：−２．５０ｋｖ
脱溶媒和ガス：８００Ｌ／時間
イオン源温度：１５０℃
走査範囲：１６０〜９００Ｄａ
逆相Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎシステム（Ｔ−ＨＰＬＣ）を使用した場合、条件は以下のとおりであった：
移動相Ａ：０．１％ギ酸の水溶液
移動相Ｂ：０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液
カラム：Phenomenex C18 Luna（２１．５ｍｍ×１５ｃｍ、粒径：５ミクロン）
勾配：９５〜５％Ａを１５分間、１５分の維持、１５ｍＬ／分の流速
ＵＶ：２００ｎｍ〜４００ｎｍ
温度：室温
液体クロマトグラフィー質量分析
上記のＡｕｔｏ−ＨＰＬＣ（Ａ−ＨＰＬＣまたはＢ−ＨＰＬＣ条件）を行わない場合は、以下に示す条件（溶媒の比が与えられている場合、その比は体積に基づく）のうちの１つに従って、ＬＣＭＳ測定を行った。
酸性の２分間ＬＣＭＳ
移動相Ａ：０．１％ギ酸の水溶液
移動相Ｂ：０．１％ギ酸の７０％メタノール溶液／３０％２−プロパノール 
カラム：Ｃ１８相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（２０×４．０ｍｍ、粒径：３ミクロン）
勾配：９８〜１０％Ａを１．５分間、０．３分間の維持、０．２の再平衡、２ｍＬ／分間の流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍのＤＡＤ
温度：７５℃
あるいは
移動相Ａ：０．１％ギ酸の水溶液
移動相Ｂ：０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液
カラム:Ｃ１８相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（２０×４．０ｍｍ、粒径：３ミクロン）
勾配：７０〜２％Ａを１．５分間、０．３分間の維持、０．２分間の再平衡、１．８ｍＬ／分の流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍのＤＡＤ
温度：７５℃
酸性の４．５分間ＬＣＭＳ
移動相Ａ：０．０５％ギ酸の水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム：Phenomenex Gemini C18（４５×４５ｍｍ、粒径：５ミクロン）
勾配：８０〜５０％Ａを０．５分間、５０〜２％Ａを３分間、１分間の保持、０．２分間の再平衡、２．０ｍＬ／分の流速
ＵＶ：２２０ｎｍ〜２５４ｎｍのＤＡＤ
温度：４０℃
酸性の８分間ＬＣＭＳ
移動相Ａ：０．０５％ギ酸の水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム：Phenomenex Gemini C18（４５×４５ｍｍ、粒径：５ミクロン）
勾配：８０〜５０％Ａを０．５分間、５０〜２％Ａを３分間、４．５分間の維持、０．２分間の再平衡、２．０ｍＬ／分の流速
ＵＶ：２２０ｎｍ〜２５４ｎｍのＤＡＤ
温度：４０℃
酸性の６分間ＬＣＭＳ
移動相Ａ：０．１％ギ酸の水溶液
移動相Ｂ：０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液
カラム：Ｃ１８相Waters Sunfire（５０×４．６ｍｍ、粒径：５ミクロン）
勾配：９５〜５％Ａを３分間、１分間の維持、２分間の再平衡、１．５ｍＬ／分の流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍのＤＡＤ
温度：５０℃
塩基性の６分間ＬＣＭＳ
移動相Ａ：０．１％水酸化アンモニウムの水溶液
移動相Ｂ：０．１％水酸化アンモニウムのアセトニトリル溶液
カラム：Ｃ１８相Ｆｏｒｔｉｓ（５０×４．６ｍｍ、粒径：５ミクロン）
勾配：９５〜５％Ａを３分間、１分間の維持、２分間の再平衡、１ｍＬ／分の流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍのＤＡＤ
温度：５０℃
酸性の３０分間ＬＣＭＳ
移動相Ａ：０．１％ギ酸の水溶液
移動相Ｂ：０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｃ１８相Ｇｅｍｉｎｉ（１５０×４．６ｍｍ、粒径：５ミクロン）
勾配：９８〜２％Ａを１８分間、２分間の維持、１ｍＬ／分の流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍのＤＡＤ
温度：５０℃
塩基性の３０分間ＬＣＭＳ
移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムの水溶液
移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムのメタノール溶液
カラム：Phenomenex Phenyl Hexyl（１５０×４．６ｍｍ、粒径：５ミクロン）
勾配：９８〜２％Ａを１８分間、２分間の維持、１ｍＬ／分の流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍのＤＡＤ
温度：５０℃
以下の表形式の実験の詳細では、実施例および調製例の化合物を、対応する参照方法（すなわち、方法Ａ、方法Ｂおよび調製例２８など）に従って調製した。当業者であれば、あらゆる具体的な実施例または調製例の化合物の合成において、参照方法の反応条件（例えば、溶媒および温度などに関して）を僅かに変更することが望ましい場合があることが分かっているであろう。
【実施例】
【０１３８】
方法Ａ（スキーム１の工程（ｖ）に従った方法）
実施例１
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝ベンゼンスルホンアミド
【０１３９】
【化５】
0005860045.tif 000006
【０１４０】
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝ベンゼンスルホンアミド（調製例３、０．２１５ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）に、４Ｍ塩化水素の１，４−ジオキサン（５．０４ｍＬ）溶液を添加した。反応系を周囲温度で５時間撹拌した後、真空濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に可溶化し、Ｂ−ＨＰＬＣ法で精製して、表題化合物を得た。
LCMS Rt = 3.84分, MS m/z 469.9 [MH]+
方法Ｂ（スキーム１の工程（ｖ）に従った方法）。
【０１４１】
実施例２
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（４−メトキシフェニル）チオ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０１４２】
【化６】
0005860045.tif 000007
【０１４３】
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−［（４−メトキシフェニル）チオ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（調製例４、０．２２４ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）を添加した。反応系を窒素雰囲気中、周囲温度で一晩撹拌した後、真空濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色の固体を得た。この固体を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎシステム）でさらに精製して、表題化合物を固体として得た（０．１１５ｇ、６９％）。
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.80 (s, 3H), 6.38 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.57 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.80 (s, 1H).
LCMS Rt = 3.65分, MS m/z 431.78/433.73 [MH]+
方法Ｃ（スキーム１の工程（ｖ）に従った方法）。
【０１４４】
実施例３
３−シアノ−４−［（３−メトキシフェニル）チオ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０１４５】
【化７】
0005860045.tif 000008
【０１４６】
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−［（３−メトキシフェニル）チオ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（調製例１７、０．２０４ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）に、４Ｍ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液を添加した。反応系を周囲温度で一晩撹拌した。反応系をメタノールで失活させ、アーボセル（Ａｒｂｏｃｅｌ）（商標）プラグに通して、淡黄色の溶液を得た。この溶液を真空濃縮して、黄色の固体を得た。この固体をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体を得た（０．１４１ｇ、９５％）。
1HNMR (CD3OD): δ 3.79 (s, 3H), 7.00-7.10 (m, 4H), 7.34-7.43 (m, 1H), 7.85-7.97 (m, 2H), 8.12 (s, 1H).
LCMS Rt = 6.80分, MS m/z 404.9 [MH]+, 402.8 [MH]-
方法ＡもしくはＢによって、式（ＩＩ）の適当な２，４−ジメトキシベンジル前駆体から以下の化合物を調製した。
【０１４７】
【表１】
0005860045.tif 000009
【０１４８】
方法ＡもしくはＣによって、式（ＩＩ）の適当な２，４−ジメトキシベンジル前駆体から以下の化合物を調製した。
【０１４９】
【表２】
0005860045.tif 000010
【０１５０】
実施例１５
３−シアノ−４−［（２−フルオロフェニル）チオ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０１５１】
【化８】
0005860045.tif 000011
【０１５２】
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−［（２−フルオロフェニル）チオ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（調製例１３、０．３２０ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）に、４Ｍ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応系を周囲温度で一晩撹拌した後、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノールで溶離）、次いで逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た（０．０５５ｇ、２４％）。
1HNMR (d6-アセトン): δ 7.18 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.7 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.4 (s, 1H)。
【０１５３】
実施例１６
３−シアノ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−４−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝ベンゼンスルホンアミド
【０１５４】
【化９】
0005860045.tif 000012
【０１５５】
２−トリフルオロメチルチオフェノール（０．０６１５ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１００ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）中で撹拌した。５分後、３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（調製例１、０．１５０ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、次いで塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。次いで、残留物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、残留物を得た。残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に可溶化し、Ｂ−ＨＰＬＣ法で精製して、表題化合物を得た。
LCMS Rt = 2.37分（塩基性のＱＣ方法）, MS m/z 442.98 [MH]+。
【０１５６】
実施例１７
３−シアノ−４−［（３，４−ジフルオロフェニル）チオ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０１５７】
【化１０】
0005860045.tif 000013
【０１５８】
３，４−ジフルオロチオフェノール（０．１０１ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）中で撹拌した。５分後、３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（調製例１、０．３００ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、次いで塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、白色の固体を得た。次いで、この固体を１，４−ジオキサンに溶解し、４Ｍ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮して残留物を得た。残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に可溶化し、Ｂ−ＨＰＬＣ法で精製して、表題化合物を得た。
LCMS Rt = 4.23分（酸性のＱＣ方法）, MS m/z 411 [MH]+。
【０１５９】
実施例１８
３−シアノ−４−｛［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０１６０】
【化１１】
0005860045.tif 000014
【０１６１】
方法Ａに従い、３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−｛［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（調製例２２、９５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を用いて調製した。表題化合物をＢ−ＨＰＬＣ法で精製した。
LCMS Rt = 3.82分（酸性のＱＣ方法）, MS m/z 521.0 [MH]+。
【０１６２】
実施例１９
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０１６３】
【化１２】
0005860045.tif 000015
【０１６４】
方法Ａに従い、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−｛［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（調製例２３、９５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を用いて調製した。表題化合物をＢ−ＨＰＬＣ法で精製した。
LCMS Rt= 2.62分（塩基性のＱＣ方法）, MS m/z 548.0 [MH]+。
【０１６５】
実施例２０
４−｛［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０１６６】
【化１３】
0005860045.tif 000016
【０１６７】
４−｛［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（調製例２６、０．１５３ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、混合物を窒素中、室温で３時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した後、塩酸水溶液（１０ｍＬ、２．０Ｍ）で洗浄した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。表題化合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびジクロロメタン（２：１）の混合物で粉砕して精製して、表題化合物を白色の固体として得た（０．０２１ｇ、１５％）。
1HNMR (d6-DMSO): δ 6.88 (dd, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.71-7.91 (br s, 2H), 8.82 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.05分, MS m/z 561.9 [MH]+。
【０１６８】
実施例２１
３−シアノ−４−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０１６９】
【化１４】
0005860045.tif 000017
【０１７０】
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（調製例３０、３３．８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（２２μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を室温までゆっくり温めながら３時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をメタノール（約５ｍＬ）に再溶解した。もう一度、溶媒を真空除去した。この物質をメタノール（５ｍＬ）に懸濁し、セライト（商標）で濾過した。反応混合物を真空濃縮し、Ｂ−ＨＰＬＣ法で精製して、表題化合物を得た。
LCMS Rt = 4.07分（酸性のＱＣ方法）, MS m/z 453 [MH]-, 455 [MH+]
実施例２２
３−シアノ−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０１７１】
【化１５】
0005860045.tif 000018
【０１７２】
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（調製例３４、５４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．７５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（３２μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．２５ｍＬ）溶液として添加し、反応系をゆっくりと室温まで温めながら２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をメタノールに再溶解した。もう一度、溶媒を真空除去した。この物質をメタノールに懸濁し、セライト（商標）で濾過した。反応混合物を真空濃縮し、塩基性の分取ＨＰＬＣ法で精製して、表題化合物を得た。
LCMS Rt = 2.31分（塩基性のＱＣ方法）, MS m/z 501 [MH]-, 503 [MH]+。
【０１７３】
実施例２３
３−シアノ−４−［（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０１７４】
【化１６】
0005860045.tif 000019
【０１７５】
方法Ｂに従い、３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−［（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（調製例３５、４８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を用いて調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／酢酸エチル）で精製して、表題化合物を無色の油として得た（２７ｍｇ、７７％）。
1HNMR (CD3OD): δ 3.82 (s, 3H), 7.18 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.17 (s, 1H).
LCMS Rt = 7.74分, MS m/z 471 [MH]+。
【０１７６】
実施例２４
４−｛［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０１７７】
【化１７】
0005860045.tif 000020
【０１７８】
方法Ｂに従い、４−｛［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホンアミド（調製例３６、２９８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用いて調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％〜１５％メタノール／ジクロロメタンの勾配溶離）、次いで第２のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％メタノール／酢酸エチルの勾配溶離）で精製して、表題化合物を得た（６０ｍｇ、２５％）。
1HNMR (d6-DMSO): δ 6.22 (br s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.45 (m, 2H).
LCMS Rt = 1.51分, MS m/z 556 [MH]+。
【０１７９】
調製例１
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０１８０】
【化１８】
0005860045.tif 000021
【０１８１】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（調製例１８、４２．８ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気中−７８℃で撹拌した。温度を−６５℃〜−７０℃に維持しながら、１ＭのＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（２３８ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で５分間維持した後、放置して１．５時間かけて−１０℃まで温めた。−１０℃に達したら、茶色の反応混合物を−７８℃まで再度冷却し、温度を−６５℃〜−７０℃に維持しながら、塩化３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホニル（４８．６ｇ、２２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下した。茶色の溶液を放置して周囲温度まで徐々に温め、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、さらなる酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、茶色の残留物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜３０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配溶離）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た（５２．３ｇ、７１％）。
1HNMR (CDCl3): δ 3.60 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.32-6.48 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.92-7.99 (m, 1H), 8.22 (s, 1H)。
【０１８２】
調製例２
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０１８３】
【化１９】
0005860045.tif 000022
【０１８４】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（調製例１９、２０３．４ｇ、０．８０９ｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１．６３Ｌ）に溶解し、黄色の懸濁液を−３８℃〜−４５℃まで冷却した。温度を−３８℃〜−４５℃に維持しながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（８９０ｍＬの１Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．８９０ｍｏｌ）を１５分かけてゆっくりと添加して、橙色の懸濁液を得た。この橙色の懸濁液を−３８℃〜−４５℃で４５分間撹拌した後、温度を−３８℃〜−４５℃に維持しながら、塩化５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル（２００ｇ、０．８０９ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（４０７ｍＬ）溶液を２０分かけてゆっくりと添加した。混合物を１時間かけて１５℃まで温めた。反応系を、塩化アンモニウム（２０３．４ｇ、３．８０ｍｏｌ）の水（１．０２Ｌ）溶液で失活させ、５分間激しく撹拌した。層を分離し、有機層を水（８１３．６ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮して、橙色の固体を得、これを酢酸イソプロピル（１．２２Ｌ）で粉砕して、表題化合物を黄橙色の固体として得た（２１８．６ｇ、５８％）。
1HNMR (CDCl3): δ 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.35 (m, 2H), 6.26 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.87 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.76分, MS m/z 484 [MNa]+
方法Ｄ（スキーム１の工程（ｉｖ）に従った方法）。
【０１８５】
調製例３
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル−４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝ベンゼンスルホンアミド
【０１８６】
【化２０】
0005860045.tif 000023
【０１８７】
３−（トリフルオロメチル）チオフェノール（０．１１６ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．２５４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、次いで５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（調製例２、０．２５０ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を、ジクロロメタンと水との間で分配し、層を相分離カートリッジで分離した。有機層を真空濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％〜２０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配溶離）で精製して、表題化合物を固体として得た（０．２１５ｇ、６４％）。
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.60 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.40 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.90-8.00 (m, 3H), 9.30 (m, 1H).
LCMS Rt = 4.01分, MS m/z 質量イオンは観察されなかった
方法Ｅ（スキーム１の工程（ｉｖ）に従った方法）。
【０１８８】
調製例４
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−［（４−メトキシフェニル）チオ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０１８９】
【化２１】
0005860045.tif 000024
【０１９０】
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（調製例２、０．２００ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１８０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中で撹拌した。４−メトキシチオフェノール（０．０５７６ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下し、周囲温度で１時間撹拌した。反応系を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で失活させると、沈殿物が生成した。沈殿物を濾過によって回収して、表題化合物（０．２２４ｇ、８９％）を得、これを精製することなく次の工程で使用した。
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.60 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.28 (m, 1H), 6.40 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 9.27 (s, 1H)
LCMS Rt = 4.62分
方法ＤもしくはＥに従い、式（ＩＩＩ）の適当なチオールおよび式（ＩＶ）の２，４−ジメトキシベンジル誘導体を用いて、以下の調製を行った。
【０１９１】
【表３−１】
0005860045.tif 000025
【０１９２】
【表３−２】
0005860045.tif 000026
【０１９３】
方法Ｆ（スキーム１の工程（ｉｖ）に従った方法）。
調製例１２
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−［（２−メトキシフェニル）チオ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０１９４】
【化２２】
0005860045.tif 000027
【０１９５】
２−メトキシチオフェノール（０．０３２２ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１５８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で撹拌した。３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（調製例１、０．２４８ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を反応混合物に数回に分けて添加し、混合物を窒素雰囲気中、周囲温度で２時間撹拌した。反応系を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色の油を得た。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離）で精製して、表題化合物（０．２９５ｇ、９３％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１９６】
方法ＤもしくはＦに従い、式（ＩＩＩ）の適当なチオールおよび式（ＩＶ）の２，４−ジメトキシベンジル誘導体を用いて、以下の調製を行った。
【０１９７】
【表４】
0005860045.tif 000028
【０１９８】
調製例１６
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−［（４−メトキシフェニル）チオ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０１９９】
【化２３】
0005860045.tif 000029
【０２００】
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（調製例１、０．１００ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０６６８ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）中で撹拌した。４−メトキシチオフェノール（０．０３２２ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、窒素雰囲気中、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、次いで塩水（×３）で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を固体として得（０．１３ｇ、１００％）、これを精製することなく使用した。
【０２０１】
調製例１７
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−［（３−メトキシフェニル）チオ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０２０２】
【化２４】
0005860045.tif 000030
【０２０３】
３−メトキシチオフェノール（０．０８０１ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１５８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド中で撹拌した。３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（調製例１、０．２４８ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を混合物に添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、白色の固体を得た。この固体を酢酸エチルで粉砕し、濾過して、表題化合物を得た（０．２０４ｇ、６４％）。
1HNMR (CD3OD): δ 3.59 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.37-6.42 (m, 2H), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 3H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.86-7.90 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.38 (s, 1H)。
【０２０４】
調製例１８
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル−アミン／Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン
【０２０５】
【化２５】
0005860045.tif 000031
【０２０６】
５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール（１ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１．８１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）混合物を、ディーン・スターク条件で２時間還流した。反応混合物を蒸発させ、残留物をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（６００ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を少しずつ慎重に添加し（各添加後に激しい泡立ち）、反応系を周囲温度で一晩撹拌し続けた。ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）、次いでＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。メタノールの大部分を蒸発させて、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（商標）カラム１２０ｇ、２５％〜６０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配溶離）で精製して、半固体の残留物を得、これをヘプタンから再蒸発させた。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２〜３ｍＬ）、次いでヘプタン（２〜３ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過によって回収し、ヘプタンで洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た（１．２２ｇ、４９％）。
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.73 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.36 (d, 2 H), 6.47 (dd, 2.34 Hz, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.65 (br s, 1 H)。
【０２０７】
調製例１９
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【０２０８】
【化２６】
0005860045.tif 000032
【０２０９】
２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（３．０５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（４．５５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）溶液に、クロロトリイソプロポキシチタン（１６ｍＬ、６７．０ｍｍｏｌ）を５分にわたって数回に分けて添加した。１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１．７２ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、２４時間撹拌した。反応系を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で失活させ、水酸化ナトリウム水溶液（６Ｎ溶液）でｐＨ９に調整し、ジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／ジクロロメタンの勾配溶離）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た（０．５９０ｇ、８６％）。
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.37 (d, 2H), 6.49 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.59 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.36分, MS m/z 252 [MNa]+。
【０２１０】
調製例２０
臭化水素酸４−ブロモピリダジン
【０２１１】
【化２７】
0005860045.tif 000033
【０２１２】
３−ブロモフラン（５．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（９．２ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に懸濁した。臭素（１．７５ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液にヒドラジン水和物（５ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を滴下した後、これを室温で２時間撹拌した。反応系を、酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和食塩水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を回収し、もう一度、飽和食塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にした後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、臭化水素酸の酢酸（５ｍＬ）溶液を滴下した。得られた茶色の固体を濾過した後、アセトン（２５ｍＬ）に懸濁し、超音波処理浴に入れ、最後に再度濾過した。表題化合物を茶色の固体として単離した（５．９５ｇ、７３％の収率）。
1HNMR (d6-DMSO): δ 8.10 (m, 1H), 7.80-8.80 (br s, 1H), 9.10 (d, 1H), 9.45 (s, 1H)
LCMS Rt = 0.75分, MS m/z 159 [MH]+。
【０２１３】
調製例２１
４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン
【０２１４】
【化２８】
0005860045.tif 000034
【０２１５】
［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（０．４１０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）および臭化水素酸４−ブロモピリダジン（調製例２０、０．３５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。混合物を窒素中で８０℃まで加熱した後、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０８５ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を３時間撹拌した後、それを放置して室温まで冷却した。次いで、混合物をアーボセル（登録商標）で濾過した後、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水溶液（１５ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（商標）、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配溶離、１２ｇのＳｉＯ２）で精製して、表題化合物を緑色の固体として得た（０．２３ｇ、６１％）。
1HNMR (d6-DMSO): δ 7.90 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 9.35 (d, 1H), 9.41 (s, 1H)
LCMS Rt = 1.47分, MS m/z 259.2 [MH]+。
【０２１６】
調製例２２
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−｛［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０２１７】
【化２９】
0005860045.tif 000035
【０２１８】
４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン（調製例２１、０．０５０ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシランチオール（０．０９０ｇ、４７２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０５５ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を、Ｒｅａｃｔｉｖｉａｌ（登録商標）中のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１３０℃まで１時間１５分加熱した。次いで、反応系を室温まで冷却し、３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（調製例１、０．０８５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水溶液（１５ｍＬ）で２回洗浄した。水層を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（商標）、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配溶離、１２ｇのＳｉＯ２）で精製して、表題化合物を黄色の泡として得た（０．０９５ｇ、７３％）。
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.55 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.85-7.90 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 9.30 (s, 1H)
LCMS Rt = 1.78分, MS m/z 671.1 [MH]+。
【０２１９】
調製例２３
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−｛［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０２２０】
【化３０】
0005860045.tif 000036
【０２２１】
調製例２２に従い、４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン（調製例２１、５０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）および５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（調製例２、９５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を用いて調製した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（商標）、０〜７０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配溶離、１２ｇのＳｉＯ２）で精製して、表題化合物を灰色がかった白色の固体として得た（０．０９５ｇ、７１％）。
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.60 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.35-6.40 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 9.30 (m, 2H), 9.35 (s, 1H)
LCMS Rt = 1.76分, MS m/z 698.1 [MH]+。
【０２２２】
調製例２４
［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２２３】
【化３１】
0005860045.tif 000037
【０２２４】
（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４９４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．５３５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（８ｍＬ）中で撹拌した。混合物を窒素で１０分間洗い流した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１５０ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加し、この系をさらに窒素で５分間洗い流した後、反応混合物を窒素中８５℃まで１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、塩酸塩水溶液（１０ｍＬ、０．２Ｍ）で洗浄した。生成物の一部は水層の中に移動し、一部は有機層の中に留まった。約６のｐＨが達成されるまで、水層を飽和炭酸ナトリウム水溶液で慎重に処理した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た（０．４４ｇ、７６％）。
1HNMR (d6-DMSO): δ 1.29 (s, 12H), 1.45 (s, 9H), 7.15-7.17 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.24-8.25 (d, 1H), 9.77 (s, 1H)
LCMS Rt = 0.68分, MS m/z 183.1 [MH]+。
【０２２５】
調製例２５
｛４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２２６】
【化３２】
0005860045.tif 000038
【０２２７】
調製例２１に従い、１−フルオロ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンおよび［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２４、４３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて調製した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（商標）、０〜３０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配溶離、２×１２ｇのＳｉＯ２）で精製して、表題化合物を緑色の固体として得た（０．１０５ｇ、４１％）。
1HNMR (d6-DMSO): δ 7.90 1.45 (s, 9H), 7.25 (m, 1H), 7.59-7.64 (t, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.96 (s, 1H)
LCMS Rt = 1.80分, MS m/z 357.1 [MH]+。
【０２２８】
調製例２６
４−｛［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０２２９】
【化３３】
0005860045.tif 000039
【０２３０】
調製例２２に従い、｛４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２５、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（調製例２、１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて調製した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（商標）、０〜４０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配溶離、１２ｇのＳｉＯ２）で精製して、表題化合物を黄色の油として得た（０．１５３ｇ、９０％）。
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.60 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.07 (s, 2H), 6.34 (m ,1H), 6.37-6.39 (m, 2H), 6.46 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 9.29 (s, 1H).
LCMS Rt = 2.01分, MS m/z 712.1 [MH]+。
【０２３１】
調製例２７
塩化４−ブロモ−３−シアノベンゼンスルホニル
【０２３２】
【化３４】
0005860045.tif 000040
【０２３３】
５−アミノ−２−ブロモベンゾニトリル（１０．０ｇ、５０．７５ｍｍｏｌ）の濃塩酸（２５ｍＬ）および酢酸（２５ｍＬ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（３．８５ｇ、５５．８２ｍｍｏｌ）の水（１２．５ｍＬ）溶液を添加した。反応系を０℃で１５分間撹拌した。別個のフラスコで、二酸化硫黄の飽和酢酸溶液（２５ｍＬ）を０℃で調製した。この飽和溶液に塩化カルシウム二水和物（３．４６ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ）を添加した後、５−アミノ−２−ブロモベンゾニトリルを含有する溶液を滴下した。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた白色の沈殿物を濾過によって回収した。この固体をジクロロメタンに溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘプタンで溶離）で精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、真空濃縮して、表題化合物を無色の固体として得た。
1HNMR (CDCl3): δ 7.98-8.00 (d, 1H), 8.06-8.09 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H)
LCMS Rt = 1.78分, MS m/z 343 [MH(-C9H10O2)]-。
【０２３４】
調製例２８
４−ブロモ−３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０２３５】
【化３５】
0005860045.tif 000041
【０２３６】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（調製例１８、４４８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）窒素置換溶液に、リチウムヘキサメチルジシラザン（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．９６ｍＬ）を−７８℃で添加した。反応系を１５分間撹拌した後、塩化４−ブロモ−３−シアノベンゼンスルホニル（調製例２７、５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（３×１０ｍＬ）との間で分配した。一緒にした有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色の固体を得た。この物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（商標）ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、４０ｇカラム、０〜３０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配溶離）で精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、真空濃縮して、表題化合物を無色の固体として得た（８８３ｍｇ、７３％）。
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.62 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.97-8.02 (m, 1H), 8.03-8.08 (m,1H), 8.16-8.18 (m,1H), 8.45 (s,1H).
LCMS Rt = 1.78分, MS m/z 343 [MH(-C9H10O2)]-。
【０２３７】
調製例２９
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０２３８】
【化３６】
0005860045.tif 000042
【０２３９】
４−ブロモ−３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（調製例２８、５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（２３９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）および塩化ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン複合体（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流加熱し、６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間で分配した。有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を茶色の泡として得（５７２ｍｇ）、これをさらに精製することなく使用した。
1HNMR (CDCl3): δ 1.05 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.84 (s, 4H), 5.30 (s, 2H), 6.22-6.23 (dd, 1H), 6.33-6.35 (dd, 1H), 7.07-7.09 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.86-7.92 (m, 2H), 8.21 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.58分, MS m/z 459 [MH (-C5H8)]-。
【０２４０】
調製例３０
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０２４１】
【化３７】
0005860045.tif 000043
【０２４２】
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（調製例２９、４５．５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１１６μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）および臭化２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、窒素を吹き込んで撹拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．２ｍｇ、０．０００８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で６時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、１Ｎクエン酸水溶液（２ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色の油を得た。この物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（商標）ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、１２ｇカラム、０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配溶離）で精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、真空濃縮して、表題化合物を黄色の油として得、これをさらに精製することなく使用した。
1HNMR (CDCl3): δ 3.55 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.14-6.15 (d, 1H), 6.33-6.35 (dd, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 3H), 7.73-7.74 (m, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H), 8.20 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.98分, MS m/z 603 [MH]-。
【０２４３】
調製例３１
２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル
【０２４４】
【化３８】
0005860045.tif 000044
【０２４５】
２−ヨード−４−トリフルオロメチル安息香酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（２１４ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１７６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、窒素を吹き込んで撹拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（２２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素を吹き込んで撹拌した後、４５℃で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト（商標）で濾過した。フッ化カリウム水溶液を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。有機層を分離し、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。この物質を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ、６０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離）で精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、真空濃縮して、表題化合物を固体として得た（１４０ｍｇ）。
1HNMR (CDCl3): δ 1.09 (t, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.26 (s, 1H).
LCMS Rt = 3.25分, MS m/z 297 [MH]+。
【０２４６】
調製例３２
［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
【０２４７】
【化３９】
0005860045.tif 000045
【０２４８】
２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（調製例３１、５１０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の０℃まで冷却したテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．８６ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を０℃で１時間撹拌した後、室温まで温め、さらに２時間撹拌した。反応系を０℃まで再冷却した後、水（６５μＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１３０μＬ）およびさらなる水（１９５μＬ）を添加して、過剰な水素化アルミニウムリチウムを失活させた。粒状固体の形成を助けるために、ジエチルエーテルおよび無水硫酸マグネシウムを添加し、粒状固体を濾過した。有機物を真空濃縮し、ジクロロメタン（５ｍＬ）に再溶解した。有機物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（商標）ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、４０ｇカラム、１００％ヘプタン〜１００％酢酸エチル〜５％メタノール／酢酸エチルで溶離）で精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、真空濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た（１９７ｍｇ、４５％）。
1HNMR (CDCl3): δ 4.67 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 9.31 (s, 2H).
LCMS Rt = 1.25分, MS m/z 255 [MH]+。
【０２４９】
調製例３３
４−［２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン
【０２５０】
【化４０】
0005860045.tif 000046
【０２５１】
［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（調製例３２、４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。三臭化リン（１．０Ｍジクロロメタン溶液、１９９μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を３０分間撹拌した。水（２ｍＬ）を反応系に０℃で滴下した後、有機物を分離し、相分離カートリッジを用いて乾燥した。有機物を真空濃縮して、表題化合物を残留物として得、これをＴＨＦ（１ｍＬ）に再溶解し、さらに精製することなく使用した。
LCMS Rt = 1.49分, MS m/z 319 [M81BrH]+。
【０２５２】
調製例３４
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−［２−ピリダジン−４−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０２５３】
【化４１】
0005860045.tif 000047
【０２５４】
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（調製例２９、１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（２７０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）および４−［２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン（調製例３３、５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、窒素を吹き込んで撹拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で６時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍＬ）と酢酸エチル（２×１０ｍＬ）との間で分配した。分離を助けるために、飽和塩化ナトリウム水溶液を添加した。一緒にした有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、茶色の油を得た。この物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（商標）ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、１２ｇカラム、０〜３０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配溶離）で精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、真空濃縮して、表題化合物を泡として得た。
LCMS Rt = 1.80分, MS m/z 653 [MH]+, 651 [MH]-。
【０２５５】
調製例３５
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−［（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０２５６】
【化４２】
0005860045.tif 000048
【０２５７】
調製例２２に従い、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）アニソール（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）および３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（調製例１、８８０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を用いて調製した。この物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た（４８ｍｇ、６％）。
1HNMR (CDCl3): δ 3.61 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 8.19 (s, 1H).
LCMS Rt = 4.36分, MS m/z 622 [MH]+。
【０２５８】
調製例３６
４−｛［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０２５９】
【化４３】
0005860045.tif 000049
【０２６０】
調製例２２に従い、｛４−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製例２５、５１５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−ピリミジン−２−イル−ベンゼンスルホンアミド（調製例３７、６５５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を用いて調製した。この物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜１５％メタノール／ジクロロメタンの勾配溶離）、次いで第２のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／酢酸エチルの勾配溶離）で精製して、表題化合物を得た（２９８ｍｇ、２６％）。
1HNMR (CD3OD): δ 3.66 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.38 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.51-6.56 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 7.03-7.09 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.77-7.83 (m, 3H), 8.43 (d, 2H).
LCMS Rt = 2.71分, MS m/z 706 [MH]+。
【０２６１】
調製例３７
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−ピリミジン−２−イル−ベンゼンスルホンアミド
【０２６２】
【化４４】
0005860045.tif 000050
【０２６３】
（２，４−ジメトキシベンジル）−ピリミジン−２−イル−アミン（調製例３８、７３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、−７８℃まで冷却した後、リチウム（ヘキサメチルジシラザン）（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、３．３０ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を放置して０℃まで３０分間温めた後、−７８℃まで再度冷却した。得られた溶液を、塩化３−クロロ−４，６−ジフルオロベンゼンスルホニル（８９０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で添加した。この温度で３０分後、反応系を室温まで温め、２４時間撹拌した。反応系を、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ジクロロメタン／ヘプタンの勾配溶離）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２６０ｍｇ、１９％）。
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.73 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.47 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.57 (m, 2H).
LCMS Rt = 1.77分, MS m/z 456 [MH]+。
【０２６４】
調製例３８
（２，４−ジメトキシベンジル）−ピリミジン−２−イル−アミン
【０２６５】
【化４５】
0005860045.tif 000051
【０２６６】
２−クロロピリミジン（１．３７ｇ、１２ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（２．６１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）混合物を、マイクロ波装置中で、１２０℃で１５分間加熱した。水を反応混合物に添加し、混合物をジクロロメタン（×３）で抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配溶離）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２．１４ｇ、７２％）。
1HNMR (CD3OD): δ 3.76 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 8.24 (m, 2H)。
【０２６７】
式（Ｉ）の化合物がＮａｖ１．７（またはＳＣＮ９Ａ）チャネルを遮断する能力を、以下に記載するアッセイを用いて測定した。
細胞株の構築および維持
標準的な技術を用い、リポフェクタミン試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて、ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞にｈＳＣＮ９Ａ構築物を形質移入した。Ｇ−４１８（４００μｇ／ｍｌ）に対する耐性によって、ｈＳＣＮ９Ａ構築物を安定に発現している細胞を同定した。クローンを、全細胞電位固定法を用いて、発現についてスクリーニングした。
【０２６８】
細胞培養
ｈＳＣＮ９Ａを安定に形質移入されたＨＥＫ細胞を、１０％ＣＯ２の加湿雰囲気の３７℃のインキュベータ内で、１０％の加熱不活性化したウシ胎児血清および４００μｇ／ｍｌのＧ−４１８を添加したＤＭＥＭ培地に維持した。ＨＴＳのために、トリプシン処理によって細胞をフラスコから回収し、平板培養から２４時間以内に集密状態になるように、適当なマルチウェルプレート（典型的には９６もしくは３８４ウェル／プレート）に再度平板培養した。電気生理学的調査のために、短時間のトリプシン処理によって細胞を培養フラスコから除去し、カバーガラスに低密度で再度平板培養した。典型的には、平板培養後２４〜７２時間以内の細胞を電気生理学実験のために使用した。
【０２６９】
電気生理学的な記録
ｈＳＣＮ９Ａを発現しているＨＥＫ細胞を含むカバーガラスを、倒立顕微鏡のステージ上のバスに入れ、以下の組成：１３８ｍＭのＮａＣＩ、２ｍＭのＣａＣＩ２、５．４ｍＭのＫＣＩ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコースおよび１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）の細胞外溶液で灌流した（約１ｍｌ／分）。ピペットに、以下の組成：１３５ｍＭのＣｓＦ、５ｍＭのＣｓＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨ７．３に調整）の細胞内溶液を充填した。これは、１〜２メガオームの抵抗を有していた。細胞外および細胞内溶液のモル浸透圧濃度はそれぞれ、３００ｍＯｓｍ／ｋｇおよび２９５ｍＯｓｍ／ｋｇであった。全ての記録を、AXOPATCH 200B増幅器およびＰＣＬＡＭＰソフトウェア（Axon Instruments社、カリフォルニア州バーリンゲーム）を用いて室温（２２〜２４℃）で行った。
【０２７０】
パッチクランプ法(Hamill et al., 1981)の全細胞構成を用いて、ＨＥＫ細胞内のｈＳＣＮ９Ａ電流を測定した。補償されていない直列抵抗は典型的に２〜５メガオームであり、８５％を超える直列抵抗補償が通常どおりに達成された。その結果、電圧誤差はごく僅かであり、補正は加えなかった。２０〜５０ｋＨｚで電流の記録を得て、５〜１０ｋＨｚでフィルターをかけた。
【０２７１】
ｈＳＣＮ９Ａを安定して形質移入されたＨＥＫ細胞を、Ｈｏｆｆｍａｎコントラスト光学系(Hoffman contrast optics)で観察し、対照または化合物のいずれか一方を含有する細胞外溶液を放出する流出管のアレイの前に置いた。全ての化合物をジメチルスルホキシドに溶解して、１０ｍＭの原液を調製し、次いで、これを細胞外溶液中に希釈して、所望の最終濃度を達成した。ジメチルスルホキシドの最終濃度（０．３％未満のジメチルスルホキシド）は、ｈＳＣＮ９Ａナトリウム電流に有意な影響は及ぼしていないことが分かった。負の保持電位からの一連の脱分極前パルス（長さ８秒、増分１０ｍＶ）を印加することによって、不活性化の電圧依存性を測定した。次いで、電圧をすぐに０ｍＶにステップし、ナトリウム電流の大きさを評価した。０ｍＶで誘発された電流を前パルス電位の関数としてプロットして、チャネルの５０％が不活性化される電圧（不活性化の中間点すなわちＶ１／２）を推定できるようにした。０ｍＶまでの２０ミリ秒の電圧ステップ、次いで、実験に基づいて決定されたＶ１／２までの８秒の調節用前パルス(conditioning prepulse)によりチャネルを活性化することによって、ｈＳＣＮ９Ａナトリウムチャネルを阻害する能力について化合物を試験した。試験化合物の添加前後の電流振幅の差によって、化合物の効果（阻害率（％））を測定した。比較を容易にするために、次式（試験濃度、ｕＭ）×（１００−阻害率（％）／阻害率（％））によって、単一の電気生理学データ点から「推定ＩＣ−５０」（ＥＩＣ５０）値を計算した。２０％未満および８０％超の阻害値は、計算から除外した。
【０２７２】
ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ７０００ハードウェアおよび関連のソフトウェア（Molecular Devices社）を用いて、電気生理学的アッセイを行った。全てのアッセイ緩衝液および溶液は、上に記載した従来の全細胞電位固定実験で使用されるものと同じであった。ｈＳＣＮ９Ａ細胞を、上記のとおり５０％〜８０％の集密になるまで増殖させ、トリプシン処理によって回収した。トリプシン処理した細胞を洗浄し、１×１０６細胞／ｍｌの濃度で細胞外緩衝液に再懸濁した。細胞を分注し、かつ試験化合物を加えるために、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓに実装された液体処理機能を用いた。不活性化の電圧中間点の測定は、従来の全細胞記録について説明されているとおりであった。次いで、実験に基づいて決定されたＶ１／２に細胞を電位固定し、０ｍＶまでの２０ミリ秒の電圧ステップによって電流を活性化した。
【０２７３】
また、Ionworks Quattro自動化電気生理学的測定装置（Molecular Devices社）を用いて、電気生理学的アッセイを行ってもよい。細胞内および細胞外溶液は、１００μｇ／ｍｌのアンホテリシンを細胞内溶液に添加して、膜を穿孔し、かつ細胞への電気的接近を可能にしたこと以外は、上述したとおりであった。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓについても同様に、ｈＳＣＮ９Ａ細胞を増殖させ、回収し、細胞を３〜４×１０６細胞／ｍｌの濃度で細胞外溶液に再懸濁した。細胞を分注し、かつ試験化合物を加えるために、Ionworks Quattroに実装された液体処理機能を用いた。次いで、ナトリウムチャネルを完全に不活性化するための電圧ステップ、続いて、遮断されていないナトリウムチャネルのために不活性化からの部分的な回復を可能にする短時間の過分極回復期間、続いて、試験化合物による阻害の大きさを評価するための試験用脱分極電圧ステップからなる電圧手順を適用した。化合物添加前走査と化合物添加後走査との電流振幅差に基づいて、化合物の効果を測定した。
【０２７４】
実施例の化合物を、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ測定装置を用いて上記アッセイで試験し、以下の表に明示されているＮａｖ１．７のＥＩＣ５０（ｕＭ）値を有することが分かった。
【０２７５】
【表５】
0005860045.tif 000052
【０２７６】
上に記載したものに類似しているが、ＳＣＮ９Ａ遺伝子をＳＣＮ５Ａ遺伝子で置き換えたアッセイを用いて、式（Ｉ）の化合物のＮａｖ１．５（またはＳＣＮ５Ａ）チャネルを遮断する能力を測定することもできる。全ての他の条件は、同じ細胞株および細胞増殖条件を含み、同じである。推定ＩＣ５０は、Ｎａｖ１．５に対する半不活性化で測定する。これらの結果を、Ｎａｖ１．７チャネルにおけるＥＩＣ５０値と比較して、Ｎａｖ１．７対Ｎａｖ１．５に対する所与の化合物の選択性を決定することができる。