(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
複合生体材料であって、
生体適合性を有し、骨小腔を充填するための、または骨組織の破損部分を代用するための、またはさまざまな種類の人工器官を修繕するための、または疾病により弱めた骨を強化させるための、薬物輸送システムまたはスペーサまたは骨代替物として使用することができ、
多孔性構造母体成分と可溶性成分とを含み、
ここにおいて前記多孔性構造母体成分は、ポリメタクリル酸メチルを含み、
前記生体材料により占められた体積の全体に機械支持特性、骨誘導特性および骨伝導特性を与えるため、
前記可溶性成分は、１〜５０重量％の粉末状のリン酸三カルシウムおよび顆粒状のリン酸三カルシウムを含み、
粉末状の前記可溶性成分は、１００ミクロンより小さい粒径を有し、
粉末状の前記可溶性成分は、溶解することにより、１００ミクロンより小さい直径を有するミクロ空洞により形成された気孔を構成する空きスペースの形状を定め、
顆粒状の前記可溶性成分は、２００〜５００ミクロンの粒径を有し、
顆粒状の前記可溶性成分は、溶解することにより、２００〜５００ミクロンの直径を有するマクロ空洞により形成された気孔を構成する空きスペースの形状を定める、生体材料。
【請求項２】
前記多孔性構造母体成分は、純金属成分および／または合金成分および／またはセラミック成分を含む群から選択される１つ以上の成分を含み、
前記可溶性成分は、硫酸カルシウム（ＣＳ）および／または炭酸カルシウム（ＣＣ）をさらに含む、請求項１に記載の生体材料。
【請求項３】
前記可溶性成分は、塩化ナトリウム、塩化カリウムまたはマグネシウム塩およびアルミニウム塩をさらに含む、請求項１または２に記載の生体材料。
【請求項４】
前記可溶性成分は、可溶性有機物を含み、可溶性有機物が多糖類および炭水化物のうちの少なくともいずれかである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の生体材料。
【請求項５】
前記可溶性有機物は、乳糖およびアミドのうちの少なくともいずれかである、請求項４に記載の生体材料。
【請求項６】
前記マクロ空洞は球状を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の生体材料。
【請求項７】
前記生体材料は放射線不透過性材料を含む、請求項１〜６のいずれかに１項に記載の生体材料。
【請求項８】
前記放射線不透過性材料は、硫酸バリウムおよび他の既知の放射線不透過性材料のうちの少なくともいずれかである、請求項７に記載の生体材料。
【請求項９】
前記多孔性構造母体成分は、液体形態または固体形態である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の生体材料。
【請求項１０】
前記多孔性構造母体成分を液体形態として含む前記生体材料は、注入可能である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の生体材料。
【請求項１１】
前記多孔性構造母体成分を固体形態として含む前記生体材料は、予め成形された形状を有する成分である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の生体材料。
【請求項１２】
骨小腔を充填するための、または骨組織の破損部分を代用するための、またはさまざまな種類の人工器官を修繕するための、または疾病により弱めた骨を強化するための、薬物輸送システムまたはスペーサまたは骨代替物として使用することができる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の生体適合性複合生体材料を得る方法であって、
多孔性構造母体成分を準備するステップであって、ここにおいて前記多孔性構造母体成分はポリメタクリル酸メチルを含む、ステップと、
１〜５０重量％の粉末状のリン酸三カルシウムおよび顆粒状のリン酸三カルシウムを含む可溶性成分を準備するステップとを含み、
前記可溶性成分を準備するステップは、１００ミクロンより小さい粒径を有する粉末状材料を準備することにより達成され、
前記多孔性構造母体成分と前記可溶性成分とを混合するステップと、
前記生体材料を熱重合または固形化または熱焼結させるステップをさらに含み、
前記可溶性成分を準備する前記ステップは、２００〜５００ミクロンの粒径を有する顆粒状の材料を準備することにより達成され、
得られた生体適合性生体材料は、粉末状の前記可溶性成分を溶解することにより、１００ミクロンより小さい直径を有するミクロ空洞により形成された気孔を構成する空きスペースの形状を定め、前記生体材料により占められた体積の全体に機械支持特性、骨誘導特性および骨伝導特性を与えるため、顆粒状の前記可溶性成分を溶解することにより、２００〜５００ミクロンの直径を有するマクロ空洞により形成された気孔を構成する空きスペースの形状を定めるように用いられる、方法。
【請求項１３】
前記多孔性構造母体成分を準備する前記ステップは、純金属成分および／または合金成分および／またはセラミック成分を含む群から選択される１つ以上の成分を準備することにより達成される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
粉末状または顆粒状の前記可溶性成分を準備する前記ステップは、硫酸カルシウム（ＣＳ）および／または炭酸カルシウム（ＣＣ）および／または塩化ナトリウム、塩化カリウムまたはマグネシウム塩およびアルミニウム塩および／または多糖類および／または炭水化物を含む前記可溶性成分を準備することにより達成される、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
放射線不透過性材料を前記生体材料に添加するステップを含む、請求項１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
薬物効用を有する化学有効成分を前記生体材料に添加するステップを含む、請求項１２または１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記添加するステップは、前記有効成分を固体粉末状で導入することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記添加するステップは、前記有効成分を水溶液形態で導入することを含む、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、医療分野に使用することができ、生体系と接合して高度に一体化する特性、生体誘導特性および生体伝導特性を有する生体材料に関する。
【０００２】
本発明はまた、生体系と接合して高度に一体化する特性、生体誘導特性および生体伝導特性を有する生体材料を得る方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
先行技術
現在、人工器官を修繕するためにまたは骨代替物として実質的に使用されるセラミックおよび／またはポリマー生体材料は、生体材料分野において最も一般的に使用され、特に整形外科および外科手術分野でさまざまな起源および種類の空洞または小腔を充填するのに使用することができる生体材料分野において最も一般的に使用されている。
【０００４】
このようなポリマー生体材料は、たとえば、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）とメタクリル酸メチル（ＭＭＡ）とから作ることが可能なアクリル系骨セメント、および吸収性セメントを含む。後者は、必要とされる支持機能が時間とともに徐々に制限される場合に使用される。吸収性セメントの例は、ＵＳ５０８５８６１およびＥＰ１８９１９８４に記載されている。ＵＳ５０８５８６１は、微粒子の生体適合性リン酸カルシウムセラミックと生物分解可能な架橋ポリエステル母体に分散された吸収性カルシウム塩とを含む複合材料を開示している。ＥＰ１８９１９８４は、ポリエステルポリマーと無機リン酸カルシウム成分とを含む粉末状セメントを開示している。
【０００５】
セラミック生体材料は、通常、強結合により順番に結合された一連の成分により構成された多結晶凝集体である。このようなセラミック生体材料は、生物活性、すなわち、生物組織において生体材料と生物組織との界面に起きる化学物理過程に対する応答を誘発する性質を有してもよい。
【０００６】
活性セラミック生体材料は、たとえば、リン酸カルシウム塩（ＣＰＣ）を含み、その中では、高い生体適合性および理想的な生体伝導性を有するヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、α−リン酸カルシウム（α−ＴＣＰ）およびβ−リン酸カルシウム（β−ＴＣＰ）は、最もよく使用される。ＵＳ２００７／０５９２８１は、カルシウム成分を含み、骨移植代替物として有用な微粒子組成物を開示している。
【０００７】
しかしながら、これらの材料は、いくつかの欠点を有する。
アクリル系セメントは最適機械性能を有するため、機能性移植物を２０年間持たせることができる。しかしながら、アクリル系セメントは骨組織と化学結合を形成しないため、その機械抵抗が基本的に人工器官と骨との界面における摩擦に依存する。さらに、アクリル系セメントは吸収されることができない。
【０００８】
その代わりに、リン酸カルシウムセメントは、生体適合性を有しかつ少なくとも部分的に吸収されることができるが、機械抵抗が弱い。
【０００９】
予め設計および測定された所定の気孔率を有する生体適合性のあるポリマー／セラミック複合材料を製造する方法も、たとえばＷＯ０２／０５６９２８により知られている。
【００１０】
この製法は、水の中でセラミック生体材料の懸濁液を準備する第１ステップと、懸濁液から所望の量の水を含むセラミック生体材料の成形体を得る第２ステップと、この成形体をポリマー材料および／または液体モノマーと混合する第３ステップとを備える。
【００１１】
上記の特許出願で説明された製法から得られた複合生体材料、およびポリマー母体と製造工程の次の工程で溶解することができる粒子たとえばリン酸カルシウムとに基づく他の生体材料は、たとえばリン酸カルシウムの生体適合性および吸収性を有するとともに、ポリマーセメントの機械抵抗を有する。
【００１２】
しかしながら、このような材料を得る方法は極めて複雑かつ困難であり、最新の市販製品をもたらすことはまだない。さらに、ポリマー／セラミック材料は、骨誘導性および骨伝導性を潜在的に有するが、骨の最外側および表面側の領域のみで骨に定着することができるため、完全な徹底した骨定着を得ることができない。ＷＯ２００８／０３７９９１は、重合または架橋することにより固体ポリマー母体を形成することができる液体製剤と、ポリマー母体に吸収された水と反応することにより複合材料の全体に分散する固体充填材を形成する水消耗反応性充填材とを開示している。この固体充填材の粒径は、２００ミクロン以下である。
【００１３】
適切な気孔率を有する生体材料が生体の骨組織に設置されるときに、生体材料における空洞が１００ミクロンより大きい直径を有する場合に限り、生体材料が骨組織に浸潤されることは、知られている。
【００１４】
逆に、非多孔性生体材料が骨組織に設置されるときに、繊維鞘と呼ばれる繊維組織カバーが生体材料と骨組織との間の界面に形成される。
【００１５】
このように形成された繊維鞘は、生体材料を骨から隔離し、骨との一体化および骨の再生を阻害するため、有害である。さらに、このような繊維鞘は、骨とセメントとの間に妨害物または不連続物を構成するため、重い機械的荷重に耐える可能性を阻害する。
【００１６】
このような繊維鞘の発生を防ぐために、最も一般的な手法は、新生骨組織を受入れるように構成された表面空洞を有する生体材料を使用することである。新しく生成された骨組織は気孔に移植され、よって生体材料と骨組織との間の接着を向上させる。
【００１７】
しかしながら、図１において見られるように、分散している気孔が１００ミクロンより大きい空洞を有しないため、上記および現行の解決策は、予期した組織の再生および埋植を得られなかった。
【００１８】
たとえば、セラミック材料のような材料は、大きく分散された気孔が２００〜５００ミクロンの直径を有する大きな連続空洞により構成されたため、材料の内部で組織の再生ができるが、機械抵抗を失う。したがって、このような生体材料の使用は、直接荷重を受けない骨充填材に限られる。事実上、頭部などの人工器官として使用されたこのような材料は、衝撃または荷重を与えると、人体器官に要求された適切な抵抗特性を保証せず折れてしまう。
【００１９】
前述の生体材料は、組織を支持しかつその成長を加速するのに適するすべての要件を満たしていない。
【００２０】
したがって、整形外科および歯科などの分野において使用するために、十分な機械抵抗を有しながら、接合される組織の再生を可能にする生体材料を提供する必要がある。前述の組織は、特に骨組織を指す。
【００２１】
事実上、組織の再生は、適切な支持を必要とする。前述のように、この支持を構成する生体材料は、再生される組織に対して伝導特性および誘導特性を有する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
発明の目的
したがって、本発明の目的は、先行技術を向上させることである。
【００２３】
この技術課題を解決するために、本発明は、器官組織または全身に副作用を引起さず、器官組織と接合するように構成された生体材料を提供することを目的とする。
【００２４】
本発明の他の目的は、生体誘導性および生体伝導性、特に骨誘導性および骨伝導性を有する生体材料を提供することである。
【００２５】
本発明のさらなる目的は、十分な機械抵抗特性を保証するとともに、接触する器官組織を生体材料の内部で定着させることができるように構成された生体材料を提供することである。
【００２６】
この技術分野の中で、本発明の目的は、器官組織または全身に副作用を引起さず、器官組織と接合するように構成された生体材料を得る方法を提供することである。
【００２７】
本発明の他の目的は、生体誘導性および生体伝導性、特に骨誘導性および骨伝導性を有する生体材料を得る方法を提供することである。
【００２８】
本発明の他の目的は、十分な機械抵抗特性を保証するとともに、接触する器官組織を生体材料の内部で定着させることができるように構成された生体材料を得る方法を提供することである。
【００２９】
本発明の他の目的は、臨床医および助手が市場で現在入手可能な材料を用いて簡単に得られる方法を提供することである。
【００３０】
さらに、本発明の他の目的は、安価な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
これらおよびその他の目的はすべて、添付の請求項１〜１３のうち１つ以上の請求項に記載の生体材料により達成される。
【００３２】
これらのおよびその他の目的は、添付の請求項１４〜２４のうち１つ以上の請求項に記載の生体材料を得る方法により達成される。
【発明の効果】
【００３３】
本発明に係る生体材料によって得られる重要な利点は、生体材料が少なくとも２つの種類、すなわち、先行技術に係る一般的な整形外科設備を用いて予成形可能およびサイズ変更可能な固形と、既存の注射器を用いて注射可能またはブレード手段または同様のものを用いて予め決められた部位に塗布可能なペースト状流体との２種類で存在し得ることである。
【００３４】
本発明のさらなる利点は、本発明に係る生体材料を先行技術の方法および訓練された臨床医によく知られている方法を用いて応用することができ、よってこのような生体材料を使用および応用するために人員を再訓練する必要を無くすことである。
【００３５】
本発明の他の利点は、当業者にとって、よく使用される材料と通常入手できる機械および付属品とを用いて本発明に係る生体材料を得ることができることである。
【００３６】
本発明に係る生体材料を得る方法によってもたらされるさらなる利点は、当業者が入手でき、知られている材料に応用できることである。
【００３７】
本発明に係る生体材料を得る方法によってもたらされるさらなる利点は、通常めったに使用されることが無く、低コストの材料を用いても組織の再生に必要とされる性質を与えることができることである。
【００３８】
本発明の上記および他の利点は、下記において限定されない例として挙げられる説明および添付図面から当業者にとってはより明白になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】骨組織および先行技術のポリマー・セラミック生体材料の断面を示す図であり、新生骨組織が外側の多孔性部分のみで成長している。
【図２】骨組織および本発明に係る生体材料の断面を示す図であり、新生骨組織が生体材料の自由体積の全体で成長している。
【図３】本発明に係る生体材料の詳細を拡大して示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
発明の実施形態
本開示において、「生体材料」という用語は、任意の器官組織または身体機能を増加、治療または代用する目的で、生体系と接合することができる任意種類または任意起源の材料を指す。「生体誘導性」という用語は、生体材料が接合される組織の新生を引起す性質を指す。「生体伝導性」という用語は、生体材料が適切な支持を与え、材料が接合される組織の前駆細胞を定着することを可能にするように構成され、生存および増殖を保証することができる性質を指す。
【００４１】
本発明に係る生体材料は、生体適合性のある複合材料であって、多孔性構造母体を形成するように構成された成分を含む。
【００４２】
多孔性構造母体を形成するように構成された成分は、生体適合性が有れば、ポリマー成分、純金属成分または合金成分、および／またはセラミック成分を含む。
【００４３】
本発明に係る生体材料を構成する多孔性構造母体を形成するように構成された成分は、生体材料の構造支持を定め、生体材料にセラミック材料より高く、伝統的アクリル系セメントに相当する十分な機械的特性を与え、したがって、たとえば椎体形成術と呼ばれる周知の外科技術において、椎体を生体材料で充填する場合に直接荷重でさえも掛けることができる。よって、このような生体材料は脆弱なものではない。
【００４４】
本発明に係る生体材料は、さらに可溶性成分を含む。
前述の可溶性成分は、たとえばリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、硫酸カルシウム（ＣＳ）および炭酸カルシウム（ＣＣ）のような、カルシウムバイオセラミック無機材料から構成されることができる。
【００４５】
前述の可溶性成分は、たとえば塩化ナトリウム、塩化カリウムまたはマグネシウム塩およびアルミニウム塩のような、溶解性および生体適合性を有する他の無機塩から構成されることもできる。たとえば乳糖のような多糖類およびたとえばアミドのような炭水化物のような、可溶性有機物を前述の可溶性成分として用いてもよい。前述の可溶性成分は、粉末状および顆粒状または他の類似凝集物状である。
【００４６】
粉末状の可溶性成分は、実質的に１００ミクロンより小さい粒径を有する。顆粒状または他の類似凝集物状の可溶性成分は、実質的に１００ミクロンより大きい粒径を有し、好ましくは２００〜５００ミクロンの粒径を有する。
【００４７】
本発明に係る生体材料を形成する可溶性成分は、水および／またはさまざまな種類の液体および／または生体液体と接触すると溶解するおよび／または可溶化する性質を有する。よって、生体材料から除去され、対応する空きスペースを残し、互いに連通する開放のミクロ空洞およびマクロ空洞の形にした気孔を形成する。よって、生体材料に存在するすべての空洞は連続することになる。
【００４８】
粉末状の可溶性成分を溶解することにより生じたミクロ空洞は、「小管」と合計される。これらの小管は、前から構造母体に存在し、１００ミクロンに収束する直径を有し、ミクロ空洞と連結または接続するとともに、マクロ空洞と連結または接続している。
【００４９】
ミクロ空洞および小管は、直径が小さいため、生体材料の機械劣化を最小限に抑え、骨成長の促進に必要とされる、周囲骨組織に存在する生体液体による毛細血管浸潤および付随する成長因子または骨形成因子の移動を可能にする。これらの因子は最終的に、顆粒状または他の類似凝集物状の可溶性成分から由来し、１００ミクロンより大きい直径を有するマクロ空洞に達する。
【００５０】
マクロ空洞は、実質的に球状であってもよい。好ましくは、これらのマクロ空洞は、２００〜５００ミクロンの粒径を有する。
【００５１】
マクロ空洞とミクロ空洞は、可溶性成分により形成されるため、実質的に可溶性成分の形状を有する。
【００５２】
本発明に係る生体材料は、多孔性および毛細管現象により液体を吸上げる性質を有するため、活性成分を包含して投与する目的、さらには活性成分を配置するのではなく薬物とする目的で、薬物輸送システムとして有利に利用することができる。
【００５３】
可溶性成分は、生体材料の中で均一的に分布する。同様に、ミクロ空洞とマクロ空洞の形にした気孔は、生体材料の全体に亘って均一的に存在する。
【００５４】
本発明に係る生体材料は、湿気を含有してもよい。湿気の百分率は、変化してもよい。湿気は、水または水溶液の形態であってもよい。この湿気は、構造母体において前述の「小管」の形成を定めるのに用いられる。
【００５５】
「小管」は可溶性成分を部分的に収容してもよい。
本発明に係る生体材料は、骨小腔または骨部位の構造的連続性を回復させるために、骨小腔または骨部位を充填するように設置できる。生体材料の内部における新生骨組織の増殖により、構造的連続性は得られる。
【００５６】
事実上、本発明に係る生体材料は、生体材料のような合成材料と生体組織とを連続して結合させることができる。事実上、このような生体材料は、骨組織に「融合」して連続的および分離不可能な部分になり、類似製品の典型的な不連続性を解消する。
【００５７】
出願人により行われた実験的試験は、固体生体材料の内部での骨成長が、必要に応じて、促進または阻止されることができることを示した。具体的には、骨再生を促進するために、生体材料は、少なくとも次の３つの条件を満たすべきである。１）生体材料は、開放のミクロ空洞で覆われるべきである。これらのミクロ空洞が互いに連通することにより、生体材料に存在するすべての空洞を連通するようにする。通常１００ミクロンより小さい平均直径を有するミクロ空洞が、毛細管力により液体で充満されることを可能にするのに十分小さい大きさであるべきである。２）生体材料はまた、１００ミクロンより大きい直径を有し、実質的に球状のマクロ空洞を備えるべきである。３）生体材料は、生きている骨組織に囲まれるべきである。逆に、前述の要件のうち１つでさえ満たさなければ、多孔性生体材料の内部での骨成長が阻止される。
【００５８】
本発明に係る生体材料は、以下の要件を満たしている。事実上、生体材料は、適切な大きさの気孔を有する。これらの気孔は、内部での骨再生をもたらしかつ促進することができるほかに、毛細管現象によりさまざまな種類の液体、気体物質、および／または水または他の生体液体、および／または薬物および医薬品を吸上げることができる。また、このような生体材料は、これらの物質を再び材料の外側に運び、これらの物質を利用できる状態にすることができる。さらに、顆粒状または他の類似凝集物状の可溶性成分およびその後に形成されたマクロ空洞と粉末状の可溶性成分およびその後に形成されたミクロ空洞とを交互にすることにより、生体材料に必要とされる機械的特性を満たすことができ、よって生体材料は直接荷重を受けることができる。
【００５９】
現在知られている材料において、マクロ空洞は材料の表面区域のみに存在する。その代わりに、材料の内部はミクロ空洞のみを有する。それによって、図１から観察できるように、骨２の組織浸潤１が使用された材料の周囲部分のみに存在し、その内部には新生組織が定着していない。
【００６０】
その代わりに、本発明に係る生体材料３は、前述のしたように粉末状および顆粒状または他の類似凝集物状の可溶性成分が均一的に分布しているため、互いに連通するおよびミクロ空洞と連通するマクロ空洞４が生体材料の表面と内部との両方に存在する。したがって、図２から観察できるに、新生骨１は、生体材料のすべての自由区域に定着し、骨２と完全に一体化し、生体材料の中央部まで定着する。
【００６１】
図３は、「小管」５が観察される生体材料３の拡大図である。「小管」５の内部には、可溶性成分６の一部が存在する。
【００６２】
科学試験により示されたのは、本発明に係る生体材料に定着した骨組織の細胞が最初は骨組織の前駆細胞または骨芽細胞であって、時間とともに骨細胞に、すなわち、事実上固形化および石灰化した骨組織に形質転換されることである。よって、骨組織は、生体材料の内部で成長して成熟し、したがって徹底的に定着した細胞の成長および栄養を正しくすることを可能にする。
【００６３】
さらに、これまでの信念に反して、内部に増殖を引起すマクロ空洞がより多く存在する場合、骨組織が１００ミクロンより小さい直径を有する空洞においても成長することは、証明された。
【００６４】
したがって、本発明に係る生体材料は、生体適合性のある生体材料であって、生体材料により占められた自由体積の全体での骨再生を可能にする骨誘導特性および骨伝導特性を有する。したがって、マクロ空洞は、骨様の骨組織を「呼戻す」役目を果たす。骨組織がマクロ空洞に達すると、ミクロ空洞を通して移動する。また、マクロ空洞が存在する場合に限って、ミクロ空洞は、新生骨様組織で充満される。すなわち、マクロ空洞が存在しない場合、骨様組織はミクロ空洞に進入しない。よって、連続マクロ空洞とともに存在するミクロ空洞は、骨誘導特性および骨伝導特性を有する本発明の生体材料を得るための必須条件である。
【００６５】
さらに、この種のミクロ空洞およびマクロ空洞が存在すれば、以前の非活性材料に前述のした生物活性を与えることもできる。
【００６６】
このような生体材料を、人間および／または動物のため、骨折した骨または骨粗鬆症のような疾病により弱めた骨に挿入するため、または（たとえば腫瘍のために）骨組織が治療手術で部分的に切除されたことにより生じた骨小腔の中に設置するため、骨組織を強化し、さらに弱めることを阻止または低減する目的のために、使用することができる。事実上、本発明に係る生体材料は、近隣領域に新生骨が生成されるように、骨形成を刺激する。このような骨新生は、生体材料を完全に浸潤するまで継続する。したがって、生体材料は、前から存在している骨に堅く固定された状態が維持され、骨構造の一部となり、器官にかかわる機械的応力に耐えることができる。さらなる実施形態において、たとえば硫酸バリウムのような放射線不透過性材料および／または他の既知の放射線不透過性材料を前述のした生体材料に添加してもよい。
【００６７】
本発明に係る生体材料は、予成形した固形で利用することができ、または既知材料用の現行標準手段により注入することができる液状ペーストで利用することができる。
【００６８】
生体材料が上記２つの形態で存在できる理由は、多孔性構造母体を形成するように構成された成分が液体形態であってもよく予め固形化した形態であってもよい性質を有するからである。
【００６９】
多孔性構造母体を形成するように構成された成分は、液体形態である場合、所定の期間で固形化する性質を有する。
【００７０】
したがって、液状ペーストの場合、生体材料は、押出し注射器または類似の押出し手段に挿入されることができ、たとえば経皮方法により椎骨に置くことができる。
【００７１】
予成形した固体の場合、たとえば予め固形化した液体から得られるまたは前述の物を焼結することにより得られる２０×２０×２０ｍｍの平行６面体形状の固体または他の任意大きさまたは形状の塊の場合、生体材料は、通常の整形外科設備を用いて大きさを簡単に変更することができる。得られた断片は、骨小腔に有用に設置されることができる。生体材料は、短期間において新生骨組織に定着される。
【００７２】
したがって、本発明に係る生体材料をいくつかの治療に応用することができる。
表１は、本発明に係る生体材料の実施形態を記載し、さまざまな材料の機械特性を比較している。
【００７３】
【表１】
0005886313.tif 000002
【００７４】
たとえば骨小腔を充填するための、または骨組織の破損部分を代用するための、またはさまざまな種類の人工器官を修繕するための、または骨粗鬆症などの疾病により弱めた骨を強化させるための、骨代替物として使用することができる、本発明に係る生体適合性複合生体材料を得る方法は、多孔性構造母体を形成するように構成された成分を得るステップと、粉末状および顆粒状または他の類似凝集物状の可溶性成分を得るステップとを含む。
【００７５】
多孔性構造母体を形成するように構成された前述の成分を得るステップは、ポリマー成分および／または純金属成分および／または合金成分および／またはセラミック成分を含む群から選択される１つ以上の成分を準備することにより達成される。
【００７６】
前述の可溶性成分を得る上記ステップは、１００ミクロンより小さい粒径を有する粉末状材料と、１００ミクロンより大きい粒径を有する顆粒状材料または他の類似凝集物状材料、好ましくは２００〜５００ミクロンの粒径を有する顆粒状材料または他の類似凝集物状材料とを準備することにより達成される。
【００７７】
本発明に係る方法は、多孔性構造母体を形成するように構成された前述の成分と前述の可溶性成分とを混合するステップを含む。本発明に係る方法は、生体材料を熱重合または固形化または熱焼結させるステップを含む。
【００７８】
一実施形態において、予め成形された構造母体を形成するように構成された前述の成分を得るステップは、ポリマー成分および／または金属成分および／またはセラミック成分を提供するステップと前述の物を熱焼結するステップにより達成される。
【００７９】
一例として、このような実施形態は、構造母体を形成するように構成された前述の成分を適切な粒径を有するポリマーおよび／またはセラミックおよび／または金属の粉末として提供するステップと、構造母体を形成するように構成された前述の成分の中に、粉末状および顆粒状の可溶性セラミックのような可溶性塩を可溶性成分として、および、場合によっては付属物質たとえば発泡材料を発泡剤として添加するステップとを備える。
【００８０】
本発明の方法はさらに、上記の混合物をすべて加熱室に移送するステップと、加熱室を閉め加圧するステップと、高温および高圧下、少なくとも界面で構造母体を形成するように構成された前述の成分の材料の粒子を溶融させるステップと、発泡材料を発泡させるステップと、構造母体を形成するように構成された前述の成分内に薄い連続小管のウェフト／メッシュ（ｗｅｆｔ／ｍｅｓｈ）を作るステップとを含む。
【００８１】
本発明の方法はさらに、構造母体を形成するように構成された前述の成分内に粉末状および顆粒状の可溶性セラミックの粒子単体を混入するステップと、発泡材料を発泡させることにより作れた小管のウェフト／メッシュを用いて、これらの粒子単体を連結するステップとを含む。
【００８２】
さらなる実施形態において、液体の生体材料は、患者に使用する直前に臨床医により準備されるべきである。
【００８３】
一例として、このような実施形態は、別に密閉保管された液体成分を粉末状の固体成分に加えるステップを備える。
【００８４】
前述の粉末状の成分（たとえば１００ｇ）は、多孔性構造母体を形成するように構成された成分、たとえばアクリルポリマーを１００％の重量パーセント濃度で、および粉末状および顆粒状の可溶性成分、たとえばβ-ＴＣＰを１〜５０％の間で変動する重量パーセント濃度で含む。
【００８５】
前述の粉末状の成分は、１〜５０％の間に変動する重量パーセントの湿度で保管されるべきである。
【００８６】
前述の液体成分（たとえば５０ｇ）は、メタクリル酸メチルのようなアクリルポリマーを９７〜９９％の重量パーセント濃度で、およびＮ，Ｎ-ジメチルｐ-トルイジンのような促進剤を１〜３％の間に変動する重量パーセント濃度で含む。
【００８７】
粉末および液体の二成分は、手術中に、よく混合され、得られた液体ペーストが応用されるべきである。数分後に、ペーストは固体になる。
【００８８】
この場合、可溶性成分は、手術中に生体液体と接触すると溶解される。
本発明の方法はさらに、可溶性成分を準備するステップと、生体液体および／または水と接触するように生体材料を配置するステップと、可溶性成分を溶解するおよび／または可溶化するステップと、溶解された可溶性成分を除去してミクロ空洞とマクロ空洞とを形成する空きスペースを準備するステップとによって、気孔を準備するステップを備える。
【００８９】
可溶性成分の溶解は、水またはさまざまな種類の液体、または生体液体により決められる。
【００９０】
本発明の方法はさらに、本発明に係る生体材料に、たとえば硫酸バリウムのような放射線不透過性材料および／または他の既知の放射線不透過性材料を添加するステップを含む。
【００９１】
一実施形態において、本発明の方法は、化学有効成分、または薬物効用を有する化学有効成分を生体材料に添加するステップを含む。
【００９２】
一実施形態のステップにおいて、液体の生体材料を提供するために、上記添加ステップは、粉末状の成分に添加される有効成分を液体成分と混合する前に、固体粉末状で導入するステップを含む。
【００９３】
さらなる実施形態のステップにおいて、上記添加するステップは、生体材料の多孔性および毛細管現象により液体を吸上げる性質により、予成形された生体材料に混合される前述の有効成分を水溶液形態で導入するステップを含む。
【００９４】
一実施形態において、本発明に係る生体材料を得る方法は、たとえば注射器のような、既知種類の押出し手段により生体材料を押出し、その後構造母体の特性に所望の支持性質を与えることが可能な方法で生体材料を固形化するステップを含む。
【００９５】
代替的な実施形態において、本発明に係る方法は、予成形した形状を有するコンパクトな生体適合性のある複合材料を得るために、生体材料を熱固形化するまたは熱焼結することにより予成形品を得るステップを含む。
【００９６】
前述の予成形した形状は、損傷した骨組織を取換えるまたは骨小腔に導入することのできる立方体、プレートまたはその他の任意形状であってもよい。
【００９７】
本発明の方法はさらに、整形外科に用いられる通常の機器により予成形した形状を有する生体材料の大きさを変更するステップを含む。
【００９８】
これらのステップは、上述した順序と異なる順序で行われてもよく、上記のさまざまな実施形態に対して、偶発的に、全体的にまたは部分的に行われてもよい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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