(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの皮膚の不均一な色素沈着の外観を減少させるための化粧料組成物であって、当該組成物が、
（ｉ）０．０１乃至０．１ｗｔ／ｗｔ％の濃度の、クロロフィリンの銅錯体、又はクロロフィリンの銅錯体のナトリウム塩及びカリウム塩のリポソーム分散液であって、７．２乃至７．６のｐＨを有するリポソーム分散液と、
（ｉｉ）０．５乃至２ｗｔ／ｗｔ％の濃度のアスコルビン酸塩と、
（ｉｉｉ）０．１２５乃至１．０ｗｔ／ｗｔ％の濃度のレチノールと、
から成る色素沈着を均一化する３つの成分から成ることを特徴とする化粧料組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の化粧料組成物において、前記アスコルビン酸塩は、アスコルビン酸テトラヘキシルデシルであることを特徴とする組成物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化粧料組成物において、
前記クロロフィリンの銅錯体、又はクロロフィリンの銅錯体のナトリウム塩及びカリウム塩が、リン脂質シェルを有するリポソーム分散液に含有／カプセル化され、前記リポソーム分散液が、７．２乃至７．６のｐＨを有することを特徴とする化粧料組成物。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化粧料組成物において、
（ｉ）前記クロロフィリンの銅錯体、及びそれらのナトリウム塩及びカリウム塩と、（ｉｉ）リン脂質シェルとの比が、１対２であることを特徴とする化粧料組成物。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化粧料組成物において、
（ａ）小じわ、大じわ、ひだ、マリオネットライン、ほうれい線の数を減らし、（ｂ）毛孔のサイズを減らし、（ｃ）油性感を減らし、（ｄ）目の隈又は発赤の外観を減らすことを特徴とする化粧料組成物。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか一項に記載の化粧料組成物において、
前記化粧料組成物が、単一のデュアルチャンバ容器から分配され、
皮膚に分配する前に、前記リン脂質シェルを有するリポソーム分散液中のクロロフィリンの銅錯体のナトリウム塩及びカリウム塩が、前記単一のデュアルチャンバ容器の第１のチャンバに貯蔵され、
前記アスコルビン酸塩及び前記レチノールが、前記単一のデュアルチャンバ容器の第２のチャンバに貯蔵されることを特徴とする化粧料組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の化粧料組成物において、
前記アスコルビン酸塩及び前記レチノールを含む組成物が、酸性ｐＨを有することを特徴とする化粧料組成物。
【請求項８】
請求項６に記載の化粧料組成物において、
前記２つのチャンバのそれぞれが、別々のアクチュエータ及びポンプを有しており、それから２つの組成物が分配されることを特徴とする組成物。
【請求項９】
請求項６に記載の化粧料組成物において、
前記デュアルチャンバ容器が、２つのポンプ及び１つのアクチュエータを有しており、それから２つの組成物が分配されることを特徴とする組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
クロロフィリン、クロリンｅ４、クロリンｅ６、ならびにそれらの塩は、創傷治癒に使用されてきた。しかし、本出願人らは、驚くべきことに、また意外なことに、これらの化合物を局所投与すると１型コラーゲンが減少することを見出した。
【０００２】
米国特許第５，９９８，３９５号明細書は、コルチコステロイドとレチノイドの併用投与により炎症性皮膚疾患を治療する方法を開示している。コルチコステロイド−レチノイド併用療法の１日１回または２回の投与の方が、どちらか一方の有効成分単独で治療するより効果が高いことが教示されている。
【０００３】
光損傷を受けた皮膚（即ち、小じわ、しわ、不均一な色素沈着を示す）をレチノールとビタミンＣ（またはその誘導体）を併用して治療することが文献に報告されている。例えば、Ｓｅｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｋｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．２，ｐｐ．８１−８７（Ｍａｒ−Ａｐｒ  ２００５）を参照されたい。しかし、また、レチノールを用いて治療すると皮膚の刺激作用が生じることがあることも知られている。
【０００４】
目の隈および目の下の浮腫は、毛細血管漏出や膠原線維束の解離（ｆｒａｙｉｎｇ）と関連付けられてきた。米国特許第５，６４３，５８７号明細書および同第６，６０７，７３５号明細書は、眼の下の腫脹またはたるみの考えられる原因および機構について検討している。（関連する範囲で、本明細書に引用される米国登録特許および米国特許出願公開はその内容全体が本明細書に援用される。）目の下の皮膚は人体の中で最も薄いため、レチノイドを用いた治療により刺激作用を特に受けやすい。
【０００５】
ジヒドロキシテストステロン（「ＤＨＴ」）は、抜け毛に関連付けられた男性ホルモンである。５−α−レダクターゼはＤＨＴの産生を触媒する。本発明の一態様は、クロロフィリン、アスコルビン酸塩またはエステル（または他のビタミンＣ誘導体）、レチノールおよび少なくとも１種類のアンドロゲン受容体阻害剤、特に、ＤＨＴを得るために競合するまたは他にＤＨＴ受容体へのＤＨＴの結合を阻害するスピロノラクトンなどの薬剤を含む局所組成物に関する。ＪＲ  Ｍａｔｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，Ｖｏｌ．９１，Ｎｏ．５，ｐｐ．４２９−４３３（１９８８）を参照されたい。また、Ｂｅｒａｒｄｅｓｃａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｌ  Ｊ．Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．２，ｐｐ．１１５−１１９（１９８８）；Ａｋａｍａｔｓｕｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，Ｖｏｌ．１００，６６０−６６２（１９９３）も参照されたい。
【０００６】
ＰＣＡ亜鉛、即ち、Ｌ−ピロリドンカルボン酸の亜鉛塩は、５−α−レダクターゼ活性を阻害し、それによって皮脂腺の活性を調節し、皮脂を減少させることが報告された。
【０００７】
米国特許第７，０２５，９５５号明細書は、パンテノール、ＰＣＡ亜鉛、緑茶抽出物、およびレチノールを含むヘアケア組成物を開示している。
【０００８】
米国特許第６，１２６，９４０号明細書は、プロアントシアニジンと抗炎症剤（グリチルレチノイン酸二カリウムを含む）および抗酸化剤（没食子酸およびその没食子酸プロピルエステルを含む）との組み合わせを含む組成物を頭皮に塗布することにより発毛を促進することを教示している。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の第１の態様は、顔の小じわやしわおよび不均一な色素沈着（黒子を含む）として現れる光損傷を治療および予防する局所併用療法に関し、本局所併用療法において、（ｉ）クロロフィリン、クロリンｅ４、クロリンｅ６、またはクロリンｅ４もしくはクロリンｅ６のエチルエステル（クロリンまたはクロリンエチルエステルは、好ましくはそれらの銅錯体および亜鉛錯体のナトリウム塩またはカリウム塩の形態である）を（ｉｉ）ビタミンＣまたはビタミンＣ誘導体、好ましくはアスコルビン酸塩またはエステル、より好ましくはアスコルビン酸テトラヘキシルデシル、および（ｉｉｉ）任意選択によりレチノイドと共に投与する。
【００１０】
本発明の第２の態様は、（ｉ）クロロフィリン、クロリンｅ４、クロリンｅ６、またはクロリンｅ４もしくはクロリンｅ６のエチルエステル（クロリンまたはクロリンエチルエステルは、好ましくはそれらの銅錯体および亜鉛錯体のナトリウム塩またはカリウム塩の形態である）を（ｉｉ）ビタミンＣまたはビタミンＣ誘導体、好ましくはアスコルビン酸塩またはエステル、より好ましくはアスコルビン酸テトラヘキシルデシル、および（ｉｉｉ）任意選択によりレチノイドと共に投与する局所投与を含む、目の下の隈を局所治療する方法および製剤に関する。
【００１１】
本発明の第３の態様は、（ｉ）クロロフィリン、クロリンｅ４、クロリンｅ６、またはクロリンｅ４もしくはクロリンｅ６のエチルエステル（クロリンまたはクロリンエチルエステルは、好ましくはそれらの銅錯体および亜鉛錯体のナトリウム塩またはカリウム塩の形態である）を（ｉｉ）ビタミンＣまたはビタミンＣ誘導体、好ましくはアスコルビン酸塩またはエステル、より好ましくはアスコルビン酸テトラヘキシルデシル、および（ｉｉｉ）任意選択によりレチノイド、好ましくはレチノールと共に投与する局所投与を含む、座瘡を局所治療する方法および製剤に関する。
【００１２】
本発明の第４の態様は、（ｉ）クロロフィリン、クロリンｅ４、クロリンｅ６、またはクロリンｅ４もしくはクロリンｅ６のエチルエステル（クロリンまたはクロリンエチルエステルは、好ましくはそれらの銅錯体および亜鉛錯体のナトリウム塩またはカリウム塩の形態である）を（ｉｉ）ビタミンＣまたはビタミンＣ誘導体、好ましくはアスコルビン酸塩またはエステル、より好ましくはアスコルビン酸テトラヘキシルデシル、および（ｉｉｉ）任意選択によりレチノイド、好ましくはレチノールと共に投与する局所投与を含む、炎症性皮膚症状（酒さを含む）を局所治療する方法および製剤に関する。
【００１３】
本発明の第５の態様は、（ｉ）クロロフィリン、クロリンｅ４、クロリンｅ６、またはクロリンｅ４もしくはクロリンｅ６のエチルエステル（クロリンまたはクロリンエチルエステルは、好ましくはそれらの銅錯体および亜鉛錯体のナトリウム塩またはカリウム塩の形態である）を（ｉｉ）ビタミンＣまたはビタミンＣ誘導体、好ましくはアスコルビン酸塩またはエステル、より好ましくはアスコルビン酸テトラヘキシルデシル、および（ｉｉｉ）任意選択によりレチノイド、好ましくはレチノールおよび／または５−α−レダクターゼ阻害剤と共に投与する局所投与を含む、薄毛または脱毛症を局所治療する方法および製剤に関する。
【００１４】
本発明の第６の態様は、ＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋタイプＩＩＩ〜ＶＩ（３〜６）として分類される顔の皮膚を治療、明色化もしくは淡色化する、または白斑の症状を有する色素沈着過度の顔もしくは身体の皮膚を治療する局所併用療法に関し、本局所併用療法において（ｉ）クロロフィリン、クロリンｅ４、クロリンｅ６、またはクロリンｅ４もしくはクロリンｅ６のエチルエステル（クロリンまたはクロリンエステルは、好ましくはそれらの銅錯体および亜鉛錯体のナトリウム塩またはカリウム塩の形態である）を（ｉｉ）ビタミンＣまたはビタミンＣ誘導体、アスコルビン酸塩またはエステル、より好ましくはアスコルビン酸テトラヘキシルデシル、および（ｉｉｉ）任意選択によりレチノイドと共に投与する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、本発明のクロロフィリン錯体の存在下における、ヒト皮膚線維芽細胞培養中のコラーゲン産生試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本願で使用する場合、「安全且つ有効な量」という句は、治療される症状の臨床的に望ましい変化（臨床観察、臨床測定、および／または自己報告に基づく）を誘起するのに十分で、顕著な副作用（例えば、顕著な皮膚の刺激作用または感作）を引き起こさない化合物または組成物の量を意味する。当業者には分かるように、化合物または組成物の安全且つ有効な量は、患者により、とりわけ患者の皮膚タイプ、年齢および健康状態、ならびに症状の重症度および治療期間に基づき異なってくる。
【００１７】
ヒト皮膚線維芽細胞馴化培地中におけるＩ型コラーゲンの減少
成人の皮膚線維芽細胞（４８歳白人女性の顔面の細胞、Ｃｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）製、カタログ番号１０６−０５Ａ、ロット１３３９）を７２時間、Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｓｅｒｕｍ（Ｃｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、カタログ番号１１６−５００）中でインキュベートした。４種類の試験製剤（各製剤を２．５％、０．５％および０．０５％の３種類の最終試験試料希釈度で使用）を、インキュベートした細胞に添加した。特記しない限り、濃度は全て重量／重量で表す：
（ｉ）試験製剤＃１、ＣＨＬ−０１−０５７（「１」と表示）、対照として使用、精製水９０％およびブチレングリコール１０％含有；
（ｉｉ）試験製剤＃２，ＣＨＬ−０１−０５３（「２」と表示）、ブチレングリコール１０％および精製水８９．８％中に、銅クロリンＥ４  １−二ナトリウム（１−Ｄｉｓｏｄｉｕｍ  Ｃｏｐｐｅｒ  Ｃｈｌｏｒｉｎ  Ｅ４）０．２％含有；
（ｉｉｉ）試験製剤＃３、（＃３と表示）ＣＨＬ−０１−０５１、ブチレングリコール１０％および精製水８９．８％中に、銅クロロフィリンナトリウム錯体（ＵＳＰ）０．２％含有；
（ｉｖ）試験製剤＃４、ＣＨＬ−０１−０５５（「４」と表示）、ブチレングリコール１０％および精製水８９．８％中に、亜鉛クロロフィリンナトリウム０．２％含有。
【００１８】
最終希釈度に基づいて、細胞培養に添加したクロリン、クロロフィリン、または対照化合物の量は、５０ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、および１ｐｐｍ（ｐｐｍ＝重量で１００万分の１）であった。
【００１９】
上記製剤はそれぞれ、ブチレングリコールを水に添加し、グリコールが完全に溶解するまでマグネチックスターラーを用いて加熱プレート上で混合することにより調製された。次いで、試験製剤＃２〜＃４の有効成分を添加し、溶解するまで混合した。
【００２０】
陽性対照として、同じヒト皮膚線維芽細胞をリン酸アスコルビルマグネシウム（１００ｕｇ／ｍｌ、「ＭＡＰ」）およびアスコルビン酸（１０ｕｇ／ｍｌ、「Ｖｉｔ．Ｃ」）中でもインキュベートした。陰性対照として滅菌水を使用した。
【００２１】
試験結果を図１に示す。驚くべきことに、また意外なことに、クロロフィリンおよびクロリン物質を含有する試験製剤は、１型コラーゲンの産生を促進しなかった。反対に、これらの製剤で処理された細胞は、コラーゲン活性の用量依存的な低下を示した。陽性対照（ビタミンＣおよびリン酸アスコルビルマグネシウム）と共に培養された細胞は、高い促進活性を示し、試験デザインの妥当性が確認された。
【００２２】
本発明の第１の実施形態は、小じわ、大じわ（皺）およびひだ、マリオネットライン、ほうれい線、毛孔のサイズ、油性感、目の隈、不均一な色素沈着（特に、色素沈着過度）、発赤（紅斑）からなる群から選択される１つ以上の美容的皮膚科学的パラメータを減少させることに関して皮膚の美容的外観を改善する方法を提供し、本方法は、１種類以上の特定のポルフィリンを投与するステップを含む。好ましいポルフィリンとしては、クロロフィリン、クロリンｅ４、クロリンｅ６、クロリンｅ４またはクロリンｅ６のエチルエステル（集合的に「クロリン」）が挙げられ、クロリンまたはクロリンエチルエステルは、好ましくはそれらの銅錯体または亜鉛錯体のナトリウム塩またはカリウム塩の形態である。
【００２３】
銅クロロフィリン錯体および亜鉛クロロフィリン錯体およびこれらのナトリウム塩（一般に、クロロフィリン（ｃｈｌｏｒｐｈｙｌｌｉｎｓ）と称される）、ならびに局所製剤におけるそれらの使用が、米国特許出願公開第２００８／０３１７８３６号明細書に記載されている。本出願人らが知る限り、ポルフィリン、クロリンｅ４およびクロリンｅ６、それらのエチルエステルおよび／または塩（Ｃｕ錯体またはＺｎ錯体の形態であるか、否かにかかわらず）は、皮膚科学において、必ず何らかの種類の補助療法と共に使用されてきた。
【００２４】
本発明の好ましい実施形態では、銅クロロフィリンナトリウム錯体、亜鉛クロロフィリンナトリウム錯体、またはこれらの混合物は、リポソームの分散液（「リポソーム分散液」）に含有される。好ましくは、リポソームはリン脂質シェルを有し、より好ましくはリン脂質はレシチンに由来する。 特に好ましい実施形態では、レシチンは大豆または卵に由来する。さらにより好ましい実施形態では、リン脂質シェルは、ホスファチジルコリンをリン脂質シェルの総重量に基づいて少なくとも約８５％の濃度で含有する。リポソーム分散液の形成に適した追加の材料は、米国特許出願公開第２００８／０３１７８３６号明細書に記載されている。
【００２５】
好ましい実施形態では、（ｉ）銅クロロフィリン錯体、亜鉛クロロフィリン錯体、クロリンｅ４もしくはクロリンｅ６、クロリンｅ４もしくはクロリンｅ６のエチルエステル、およびそれらの塩、またはこれらの混合物、対（ｉｉ）リン脂質の比は、約１対２である。
【００２６】
好ましくは、銅クロロフィリン錯体、亜鉛クロロフィリン錯体、クロリンｅ４もしくはクロリンｅ６、クロリンｅ４もしくはクロリンｅ６のエチルエステルおよびそれらの塩、またはこれらの混合物を含むリポソーム分散液のｐＨは、約７．０〜８．０、より好ましくは７．２〜７．６である。
【００２７】
銅クロロフィリン錯体、亜鉛クロロフィリン錯体、クロリンｅ４、クロリンｅ６、クロリンｅ４エチルエステル、またはクロリンｅ６エチルエステル、および／またはそれらの塩（またはこれらの混合物）が最終製剤中に存在する濃度は、クロロフィリンおよび／またはクロリンがリポソーム分散液から送達されるかどうか、およびその製剤が第２の製剤と併用投与される（例えば、後述のようなデュアルチャンバ容器から）かどうかに依存することになる。
【００２８】
１つの好ましい実施形態では、ビタミンＣ誘導体、好ましくはアスコルビン酸テトラヘキシルデシルが同時に投与され、好ましくは約０．５％〜約２％の濃度で投与される。別の好ましい実施形態では、ビタミンＣ誘導体はリン酸アスコルビルナトリウムであり、好ましくは約１％〜約３％の濃度のリン酸アスコルビルナトリウムである。
【００２９】
本発明で使用する場合、「レチノイド」とは、ビタミンＡの天然および合成の類似体、ならびに、これらの化合物の幾何異性体および立体異性体、またはビタミンＡに類似の構造および活性を示す化合物を意味する。本発明に使用するのに適したレチノイドは、レチノール、レチナール、レチノールエステル（パルミチン酸レチニル、酢酸レチニル、プロピオン酸レチニルを含む、レチノールのＣ２−Ｃ２２アルキルエステル）、レチノイン酸（オールトランスレチノイン酸および／または１３−シス−レチノイン酸を含む）、レチノイン酸トコフェリル［レチノイン酸（トランス−またはシス−）のトコフェロールエステル、アダパレン｛６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸｝、タザロテン（ニコチン酸エチル６−［２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）−エチニル］、ならびに米国特許第４，６７７，１２０号明細書；同第４，８８５，３１１号明細書；同第５，０４９，５８４号明細書；および同第５，１２４，３５６号明細書に記載のレチノイドからなる群から選択される。
【００３０】
レチノイドがレチノイン酸である本発明の実施形態では、レチノイドは、約０．０５％〜約０．１％、好ましくは約０．０１〜約０．１％の濃度で投与される。
【００３１】
レチノイドがレチノールである本発明の実施形態では、レチノイドは、約０．１２５％〜約１．０％、好ましくは約０．２５〜約１．０％の濃度で投与される。
【００３２】
特に好ましい実施形態では、レチノイドは、平均直径約１ミクロン〜約１００ミクロンで、粒子の外部に開口している非圧潰性の連続的な気孔網状組織を有する球状固体粒子内に放出可能に閉じ込められる。このタイプの粒子は、米国特許第５，９５５，１０９号明細書に記載されている。
【００３３】
とりわけ好ましい実施形態では、小じわ、大じわ（皺）およびひだ、マリオネットライン、ほうれい線、毛孔のサイズ、油性感、目の隈、不均一な色素沈着（特に、色素沈着過度）、発赤（紅斑）からなる群から選択される１つ以上の美容的皮膚科学的パラメータを有する外観を減少させる方法は、レチノイドとアスコルビン酸塩またはエステル（または他のビタミンＣ誘導体）の両方を含有する単一の製剤の投与を含む。これらのとりわけ好ましい実施形態では、製剤のｐＨは約４〜約５である。
【００３４】
レチノイドをクロロフィリンまたはクロリン化合物と共に投与する幾つかの好ましい実施形態では、２種類の組成物を投与し、第１の組成物はレチノイドとアスコルビン酸塩またはエステル（または他のビタミンＣ誘導体）を含み、第２の組成物はクロロフィリン錯体および／またはクロリン化合物を含有する。これらの好ましい実施形態では、２種類の組成物は、分配前に２種類の製剤が別々に貯蔵されている単一の容器（「デュアルチャンバ容器」）から分配されてもよい。デュアルチャンバ容器は２つの別々のアクチュエータ／ポンプを有し、そのそれぞれが２種類の製剤のうちの１つを分配するためのオリフィスを有してもよい。あるいは、デュアルチャンバ容器は２つのポンプと１つのアクチュエータを収容し、それから２種類の製剤が２つのオリフィス（例えば、並列の）を通して、または単一の共通オリフィスから分配されるようになっていてもよい。本発明のこの実施形態に使用するのに適したデュアルチャンバ容器の非限定的な例は、米国特許第６，４６２，０２５号明細書に記載されている。
【実施例】
【００３５】
本発明の第１の実施形態を下記の実施例１で説明する。本発明のこの態様の他の目的および利点はこの試験から明らかに、明白になるが、この試験は単に本発明を説明するに過ぎない。
【００３６】
実施例１−臨床試験
【００３７】
0005967657.tif 000002
【００３８】
まずカルボマーとキサンタンガムを混合することによって、相Ａを作製する。プロペラミキサーで混合しながら、この混合物を相Ａの残りにゆっくり添加する。相Ａを５５℃に加熱する。相Ｂの成分を混合し、５５℃に加熱する。相Ｃと相Ｄを別々に作製する。相Ａを相Ｂにゆっくり添加し、直ぐに標準型のヘッドを有するＳｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌ４ＲＴホモジナイザーを用いて７，０００ｒｐｍで５〜１０分間混合し始める。相ＣをＡ／Ｂに室温（２０〜２５℃）で添加し、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎホモジナイザーを用いて３，０００ｒｐｍで約２分間または均一になるまで混合する。相ＤをＡ／Ｂ／Ｃに室温で添加し、均一になるまで混合する。
【００３９】
0005967657.tif 000003
【００４０】
４種類の成分（それぞれ分散液のｗｔ／ｗｔ％として表す）を混合することにより、相Ａ、即ち、カルボマーの２％分散液を調製する：
0005967657.tif 000004
【００４１】
フェノキシエタノールをブチレングリコールに添加し、透明で均一になるまで混合する。ブチレングリコール／フェノキシエタノール混合物を室温で水に添加し、５分間混合する。カルボマー（Ａｃｒｉｔａｍｅｒ  ９４０；ＲＩＴＡ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、粉末をゆっくり添加することにより分散させ、ライトニング（ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ）タイプのミキサーを用いて６００〜２，０００ｒｐｍで６０〜９０分間、または分散液が滑らかで均一になるまで混合する。
【００４２】
プロペラを用いて相Ｂの成分を透明で均一になるまで一緒に混合することにより、相Ｂを調製する。十分に分散し、均一になるまでプロペラミキサーで混合しながら相Ｂを相Ａ（中和されていないカルボマーの２％分散液）に添加する。相ＣをＡ／Ｂに添加し、均一になるまでプロペラミキサーで混合する。相Ｄの成分をＡ／Ｂ／Ｃに添加し、５分間混合する。混合しながらＮａＯＨ溶液を水にゆっくり添加することにより相Ｅを調製する。十分に分散するまで相ＥをＡ／Ｂ／Ｃ／Ｄに添加する。Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄ／ＥのｐＨを測定し、ｐＨが約７．２〜７．６であることを確認する。
【００４３】
相Ｆ、即ち、銅クロロフィリンナトリウムリポソーム分散液は次のように調製する。（リポソーム分散液の構成成分は、分散液のそれぞれのｗｔ／ｗｔパーセンテージに基づいて記載する。）
0005967657.tif 000005
【００４４】
３０％シメチコンエマルションＵＳＰ、即ち、３０重量％のシメチコンと非イオン性乳化剤を含有する水希釈可能な脱泡剤／消泡剤は、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ７−９２４５の商標名で入手可能である。
【００４５】
レシチン画分は、好ましくは大豆に由来し、以下の成分（レシチン画分の総重量に基づく）：少なくとも約８５．０％ｗｔ／ｗｔの濃度のホスファチジルコリン、約５％〜約７％ｗｔ／ｗｔの濃度のホスファチジン酸、および約３．０％ｗｔ／ｗｔ以下の濃度のリゾホスファチジルコリンから構成される。上記の基準を満たすレシチン画分は、Ｐｈｏｓｏｐｈｏｌｉｐｏｎ（登録商標）８５Ｇ（Ｌｉｐｏｉｄ，Ｉｎｃ．）として市販されている。
【００４６】
相Ｆ（リポソーム分散液）をＡ／Ｂ／Ｃ／Ｄ／Ｅに添加し、十分に分散し均一になるまで混合する。（空洞化や空気の閉じ込めが回避される混合速度に設定する。）
【００４７】
試験参加者は、２種類の試験製剤、即ち、レチノールローション（０．２５％または０．５％）およびクロロフィリン漿液を１日２回、８週間塗布した。試験の前に、各参加者のベースラインデジタル写真を撮った。メラニンおよびヘモグロビンを含む、画像化された皮膚領域内の１種類以上の発色団の濃度および分布の皮内分光光度分析（ＳＩＡ）を使用した。ＳＩＡを使用してメラニン含有量の変化を評価することは、米国特許出願公開第２００７／０１６１９１０号明細書に記載されている。米国特許出願公開第２００９／００８０７２７号明細書は、ＳＩＡを使用して、画像化された皮膚領域内の血管の分布を測定することを記載している。米国特許出願公開第２００９／００８０７２６号明細書（コラーゲンの厚さの測定）ならびに同第２００９／００４３３６３号明細書および同第２００８／０３１９２８３号明細書（共に皮膚の肌理の測定に関する）に記載のＳＩＡを使用して、皮膚の肌理およびコラーゲンの厚さの変化を評価することもできる。下記に要約するように、発赤（「ａ＋」と表記する）および色素レベル（「ｂ／Ｌ」と表記する）をＳＩＡで測定した。
【００４８】
さらに、自己投与患者のアンケート調査は（患者が）２週間毎に記入し、製品の特性（塗布し易さ）と皮膚に対する効果（発赤、毛孔のサイズ、油性感、滑らかさ、輝き、小じわ）の両方を評価した。患者は漿液を１日２回塗布した（午前と午後）。試験中は、皮膚の若返りを目的とする他の製品または角層剥離用の製品を使用してはいけなかった。
【００４９】
臨床評価
【００５０】
臨床評価の訓練を受けた観察者が、次のパラメータ：皮膚の色調の均一性；毛孔のサイズおよび視認可能な油性感；目の隈およびちりめんじわ（ｃｒｅｐｉｎｅｓｓ）；ひだおよび大きい皺；ほうれい線およびマリオネットライン；小じわ；地肌（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）の紅斑；地肌の色；黒子の色；皮膚のたるみ（特に、顎のラインの明瞭さに関する皮膚のたるみ）に従って試験参加者の皮膚状態の変化を評価した。目視検査の他に、デジタル写真を撮り、４週間間隔で（即ち、ベースライン時と試験開始から４週間後および８週間後を）比較した。
【００５１】
臨床目視評価を客観的測定で補足した。Ｓｅｂｕｔａｐｅを使用して油性感を測定した。Ｓｅｂｕｔａｐｅ測定は、額の右側と左側ならびに鼻および顎で行った。これらの４つの測定を合計し、ベースライン（試験開始）時ならびに４週間後および８週間後における比較をしたが、それらを下記の表に、評価した患者の数、対、改善を示す患者の数、例えば、１１／１５（評価した１５人の患者のうち１１人が改善を示す）として要約する：
【００５２】
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【００５３】
0005967657.tif 000007
【００５４】
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【００５５】
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【００５６】
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【００５７】
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【００５８】
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【００５９】
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【００６０】
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【００６１】
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【００６２】
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【００６３】
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【００６４】
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【００６５】
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【００６６】
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【００６７】
本発明の別の実施形態は、銅クロロフィリン／ビタミンＣ誘導体／レチノイド併用療法を投与するステップを含む、尋常性座瘡に関連する視認可能な開放面皰（「黒にきび」）または閉鎖面皰（「白にきび」）の抑制、形成の予防および／または治療方法に関する。併用療法は、デュアルチャンバ容器を使用して投与してもよい。
【００６８】
本発明の別の実施形態は、炎症性座瘡、紅斑性毛細血管拡張性酒さ（ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃｒｏｓａｃｅａ）、丘疹膿疱性酒さ、円形脱毛症、および持続性漏脂性皮膚炎からなる群から選択される炎症性皮膚疾患の治療方法に関する。本方法は、炎症性皮膚疾患にかかっている皮膚領域に、以下を含む組成物を局所投与するステップを含み、（ｉ）クロロフィリン、クロリンｅ４、クロリンｅ６、またはクロリンｅ４もしくはクロリンｅ６のエチルエステル（クロリンまたはクロリンエチルエステルは、好ましくはそれらの銅錯体および亜鉛錯体のナトリウム塩またはカリウム塩の形態である）を（ｉｉ）ビタミンＣまたはビタミンＣ誘導体、好ましくはアスコルビン酸塩またはエステル、より好ましくはアスコルビン酸テトラヘキシルデシルと共に投与する。
【００６９】
本願で使用する場合、「炎症性座瘡」とは、複数の炎症性病変ならびに数個〜多数の面皰および丘疹／膿疱が存在する皮膚症状を表し；小さい結節性嚢胞性（ｎｏｄｕｌｏ−ｃｙｓｔｉｃ）病変があっても、またはなくてもよい。
【００７０】
本願で使用する場合、炎症性皮膚疾患「紅斑性毛細血管拡張性酒さ」とは、潮紅や顔面中央部の持続的紅斑を特徴とする酒さのサブタイプを意味する。毛細血管拡症はこのサブタイプによく見られる。
【００７１】
酒さを段階評価することができ、好ましくは、Ｊｏｎａｔｈａｎ  Ｗｉｌｋｉｎ，ＭＤ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，５０（６），９０７−１２（２００４）に開示されている標準的な段階評価システムで段階評価する。
【００７２】
座瘡を段階評価することができ、好ましくは、Ｃ．Ｈ．Ｃｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，５７１−５７５（１９７９）に提案されている段階評価スケールで段階評価する。
【００７３】
本願で使用する場合、「丘疹膿疱性酒さ」とは、一過性の丘疹、膿疱、またはその両方が顔面中央部に分布した顔面中央部の持続的紅斑を特徴とする炎症性皮膚疾患である。酒さの紅斑性毛細血管拡張性サブタイプおよび丘疹膿疱性サブタイプの説明は、Ｗｉｌｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，ｐｐ．９０７−９１２（Ｊｕｎｅ  ２００４）に記載されている。
【００７４】
本発明の別の実施形態は、不均一な色素沈着を特徴とする皮膚症状の治療方法を提供する。この皮膚症状は、銅クロロフィリン錯体およびビタミンＣ誘導体（リン酸アスコルビルナトリウム）を含有する単一の製剤で治療される。本発明のこの態様の他の目的および利点は以下の実施例から明らかに、明白になるが、以下の実施例は単に本発明を説明するに過ぎない。
【００７５】
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【００７６】
相Ａ（２％Ｎａｔｒｏｓｏｌ  ＨＨＲ溶液）は、ヒドロキシエチルセルロース２％ｗｔ／ｗｔをブチレングリコール９８％と混合することによって形成された。混合は、マグネチックスターラーを用いて室温で行った。相Ｂの成分を、プロペラミキサーを使用して約５００〜８００ｒｐｍで約５分間または透明で均一になるまで混合する。相Ａを相Ｂに添加し、プロペラミキサーを用いて約５００〜８００ｒｐｍで約５分間または透明で均一な溶液が得られるまで混合する。別に相Ｃを混合する。プロペラミキサーを用いて混合しながら、ＮａＯＨ溶液（相Ｃ）をＡ／Ｂにゆっくり添加する。Ａ／Ｂ／ＣのｐＨが約７．２〜約７．６であることを確認する。相Ｄ（実施例１と同様に形成されたリポソーム分散液）を添加し、プロペラミキサーを用いて５分間、１，０００ｒｐｍで混合する。最終生成物は粘性で暗緑色のゲル／漿液である。
【００７７】
0005967657.tif 000022
【００７８】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をクロロフィリンと混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を合わせ、均一になるまで混合する。十分に分散して均一なゲルが形成するまで、水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加する。クロロフィリンを添加する。
【００７９】
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【００８０】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をクロロフィリンと混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。十分に分散して均一なゲルが形成するまで、水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加する。次いで、クロロフィリン溶液を混合する。
【００８１】
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【００８２】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してゆっくりカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をクロロフィリンと混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、クロロフィリンを添加する。
【００８３】
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【００８４】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をクロロフィリンと混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分をゆっくり添加し、均一になるまで混合する。十分に分散して均一なゲルが形成するまで、水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加する。次いで、クロロフィリン溶液を添加する。
【００８５】
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【００８６】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をクロロフィリンと混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、クロロフィリン溶液を添加する。
【００８７】
0005967657.tif 000027
【００８８】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をクロロフィリンと混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分をゆっくり添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、クロロフィリン溶液を添加する。
【００８９】
0005967657.tif 000028
【００９０】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリン（Ｃｕクロリンｅ４Ｎａ）と混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。十分に分散して均一なゲルが形成するまで、水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加する。次いで、ポルフィリン溶液を添加する。
【００９１】
0005967657.tif 000029
【００９２】
水の９０を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリン（Ｃｕクロリンｅ４Ｎａ）と混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を添加する。
【００９３】
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【００９４】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリン（Ｃｕクロリンｅ４Ｎａ）と混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を混合する。
【００９５】
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【００９６】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリン（Ｃｕクロリンｅ４Ｎａ）と混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を添加する。
【００９７】
0005967657.tif 000032
【００９８】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリン（Ｃｕクロリンｅ４Ｎａ）と混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分をゆっくり添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を添加する。
【００９９】
0005967657.tif 000033
【０１００】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリン（Ｃｕクロリンｅ４Ｎａ）と混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を添加する。
【０１０１】
0005967657.tif 000034
【０１０２】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリン（Ｃｕクロリンｅ６Ｎａ）と混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を添加する。
【０１０３】
0005967657.tif 000035
【０１０４】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリン（Ｃｕクロリンｅ６Ｎａ）と混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を添加する。
【０１０５】
0005967657.tif 000036
【０１０６】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリン（Ｃｕクロリンｅ６Ｎａ）と混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を添加する。
【０１０７】
0005967657.tif 000037
【０１０８】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリン（Ｃｕクロリンｅ６Ｎａ）と混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。ゆっくり水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を添加する。
【０１０９】
0005967657.tif 000038
【０１１０】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーを添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリン（Ｃｕクロリンｅ６Ｎａ）と混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。十分に分散して均一なゲルが形成するまで、水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加する。次いで、ポルフィリン溶液を添加する。
【０１１１】
0005967657.tif 000039
【０１１２】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリン（Ｃｕクロリンｅ６Ｎａ）と混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を添加する。
【０１１３】
0005967657.tif 000040
【０１１４】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリン（Ｃｕクロリンｅ４エチルエステルＮａ）と混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を混合する。
【０１１５】
0005967657.tif 000041
【０１１６】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリン（Ｃｕクロリンｅ４エチルエステルＮａ）と混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を混合する。
【０１１７】
0005967657.tif 000042
【０１１８】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリン（Ｃｕクロリンｅ４Ｎａ）と混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を混合する。
【０１１９】
0005967657.tif 000043
【０１２０】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリンと混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を混合する。
【０１２１】
0005967657.tif 000044
【０１２２】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリンと混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を混合する。
【０１２３】
0005967657.tif 000045
【０１２４】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリン（Ｃｕクロリンｅ４エチルエステルＮａ）と混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を混合する。
【０１２５】
0005967657.tif 000046
【０１２６】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリン（Ｃｕクロリンｅ６エチルエステルＮａ）と混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を混合する。
【０１２７】
0005967657.tif 000047
【０１２８】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリンと混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分をゆっくり添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を混合する。
【０１２９】
0005967657.tif 000048
【０１３０】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリンと混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を混合する。
【０１３１】
0005967657.tif 000049
【０１３２】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリンと混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分をゆっくり添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を混合する。
【０１３３】
0005967657.tif 000050
【０１３４】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリン（Ｃｕクロリンｅ６エチルエステルＮａ）と混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を混合する。
【０１３５】
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【０１３６】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリンと混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を混合する。
【０１３７】
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【０１３８】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をクロロフィリン（ＣｕクロロフィリンＫ）と混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、銅クロロフィリンカリウムの溶液を混合する。
【０１３９】
0005967657.tif 000053
【０１４０】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリン（Ｃｕクロリンｅ４Ｋ）と混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を混合する。
【０１４１】
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【０１４２】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリン（Ｃｕクロリンｅ６エチルエステルＫ）と混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分をゆっくり添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を混合する。
【０１４３】
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【０１４４】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をクロロフィリンと混合し、５％を水酸化ナトリウム（ｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）と混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、クロロフィリン溶液を混合する。
【０１４５】
0005967657.tif 000056
【０１４６】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリン（Ｚｎクロリンｅ４Ｋ）と混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を混合する。
【０１４７】
0005967657.tif 000057
【０１４８】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリン（Ｚｎクロリンｅ６エチルエステルＫ）と混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を混合する。
【０１４９】
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【０１５０】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をクロロフィリンと混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、クロロフィリン溶液を混合する。
【０１５１】
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【０１５２】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリン（Ｚｎクロリンｅ４Ｎａ）と混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を混合する。
【０１５３】
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【０１５４】
水の９０％を５５℃に加熱する。ミキサーを使用してカルボマーをゆっくり添加し、均一に分散するまで混合する。水の５％をポルフィリン（Ｚｎクロリンｅ６エチルエステルＮａ）と混合し、５％を水酸化ナトリウムと混合して放置する。連続的に混合しながら残りの各成分を添加し、均一になるまで混合する。水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、十分に分散して均一なゲルが形成するまで混合する。次いで、ポルフィリン溶液を混合する。
【０１５５】
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【０１５６】
クロロフィリンリポソームは、レシチンを処方中の水の２０％に１時間水和させることにより調製される。別に、クロロフィリンを水の他の２０％にゆっくり添加し、プロペラミキサーで混合しながら６５℃にゆっくり加熱する。十分に分散したとき、混合物をホモジナイザーに移して５０００ＲＰＭで均質化させ、均質化中に水和レシチン混合物をゆっくり添加する。７０００ＲＰＭで１０分間均質化を継続する。
【０１５７】
別の調製として、５５℃に加熱しながら残りの水にカルボマーをゆっくり添加する。プロペラミキサーを使用して渦流を生じさせ、カルボマー粉末を渦流にゆっくり導入する。溶液が増粘するにつれ、撹拌機速度を徐々に高める。カルボマーが十分に水和して分散するまで、約１時間混合し続ける。水酸化ナトリウムを除く残りの成分をこの分散液に導入し、均一になるまで混合する。混合しながら水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、透明で均一なゲルを生成する。調製されたリポソームを慎重に添加し、十分に分散するまで混合する。
【０１５８】
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【０１５９】
ポルフィリン（Ｚｎクロリンｅ６エチルエステル）リポソームは、レシチンを処方中の水の２０％に１時間水和させることにより生成される。別に、ポルフィリンを水の他の２０％にゆっくり添加し、プロペラミキサーで混合しながら６５Ｃにゆっくり加熱する。 十分に分散したとき、混合物をホモジナイザーに移して５０００ＲＰＭで均質化させ、均質化中に水和レシチン混合物をゆっくり添加する。７０００ＲＰＭで１０分間均質化を継続する。
【０１６０】
別の調製として、５５Ｃに加熱しながら残りの水にカルボマーをゆっくり添加する。プロペラミキサーを用いて渦流を生じさせ、カルボマー粉末を渦流にゆっくり導入し、溶液が増粘するにつれ、プロペラミキサーの速度を徐々に高める。カルボマーが十分に水和して分散するまで、混合物を約１時間混合する。水酸化ナトリウム溶液を除く残りの成分をこの分散液に添加し、均一になるまで混合する。混合しながら水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、透明で均一なゲルを得る。調製されたリポソーム分散液を添加し、十分に分散するまで混合する。
【０１６１】
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【０１６２】
ポルフィリン（クロリンｅ６エチルエステル塩）リポソームは、レシチンを処方の水の２０％に１時間水和させることにより調製される。別に、ポルフィリンを水の他の２０％にゆっくり添加し、プロペラミキサーで混合しながら６５℃にゆっくり加熱する。 十分に分散したとき、このようにして得られた混合物を、ホモジナイザーを備えた容器に移して５０００ＲＰＭで均質化させ、均質化中に水和レシチン混合物をホモジナイザーにゆっくり導入する。次いで、７０００ＲＰＭで１０分間均質化を継続する。
【０１６３】
別の調製として、５５℃に加熱しながら残りの水にカルボマーをゆっくり添加する。プロペラミキサーを用いて混合物中に渦流を生じさせ、カルボマー粉末をゆっくり渦流にゆっくり添加し、溶液が増粘するにつれ、速度を高める。カルボマーが十分に水和して分散するまで、この混合物を約１時間混合する。水酸化ナトリウム溶液を除く残りの成分をこの分散液に添加し、均一になるまで混合する。均一に撹拌しながら混合物に水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加し、透明で均一なゲルを得る。次いで、リポソームが十分に分散するまで、調製されたリポソーム分散液を混合物と混合する。
【０１６４】
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【０１６５】
まずカルボマーとキサンタンガムを混合することによって、相Ａを作製する。プロペラミキサーで混合しながら、この混合物を相Ａの残りにゆっくり添加する。相Ａを５５℃に加熱する。相Ｂの成分を混合し、５５℃に加熱する。相Ｃと相Ｄを別々に作製する。相Ａを相Ｂにゆっくり添加し、直ぐに標準型のヘッドを有するＳｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌ４ＲＴホモジナイザーを用いて７，０００ｒｐｍで５〜１０分間均質化する。相ＣをＡ／Ｂに室温（２０〜２５℃）で添加し、得られる混合物を、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎホモジナイザーを用いて３，０００ｒｐｍで約２分間または均一になるまで均質化する。このようにして混合した相Ａ／Ｂ／Ｃに相Ｄを室温で添加し、得られる最終混合物を均一になるまで混合する。
【０１６６】
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【０１６７】
相Ａの成分を混合し、５５℃に加熱する。均一な分散液が形成するまで、水とカルボマーを混合する。相Ｂの成分の残りを混合し、混合物を５５℃に加熱する。相Ｃの成分を混合する。Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎホモジナイザーで均質化しなから、相Ｂを相Ａに混入し、約５０００ＲＰＭで混合する。相Ｃをゆっくり添加する。得られる混合物を９０００ＲＰＭで混合し、均一なローションを得る。
【０１６８】
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【０１６９】
相Ａの成分を混合し、５５℃に加熱する。水とカルボマーを合わせ、均一な分散液が形成するまで混合し、その分散液に相Ｂの成分の残りを添加し、得られる混合物を５５℃に加熱する。相Ｃの成分を混合する。Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎホモジナイザーで均質化しながら、相Ｂを相Ａに混入し、約５０００ＲＰＭで混合する。得られる混合物に相Ｃをゆっくり添加し、均一なローションが得られるまで、９０００ＲＰＭで混合し続ける。
【０１７０】
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【０１７１】
相Ａの成分を混合し、５５℃に加熱する。均一な分散液が形成するまで、水とカルボマーを混合し、その分散液に相Ｂの成分の残りを添加し、得られる混合物を５５℃に加熱する。相Ｃの成分を混合する。Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎホモジナイザーで均質化しながら、相Ｂを相Ａに混入し、約５０００ＲＰＭで混合する。得られる混合物に相Ｃをゆっくり添加する。均一なローションが得られるまで、９０００ＲＰＭで混合し続ける。
【０１７２】
実施例５０−座瘡の治療における有効性
【０１７３】
炎症性病変（ＩＬ）２０〜５０個および非炎症性病変（ＮＩＬ）３０〜１００個の顔面座瘡を有する２０人の患者が、８週間の臨床試験に参加する。炎症性病変という用語は、丘疹、膿疱および結節を意味する。非炎症性病変という用語は、開放面皰および閉鎖面皰を意味する。
【０１７４】
本発明の組成物を用いた治療の有効性は、ベースライン時、ならびに試験開始から２週間、４週間および８週間の間隔をあけて測定される。より詳細には、治療の成功は、以下の基準：皮膚科医の評価（即ち、臨床段階評価）に基づき「きれいな」または「ほぼきれいな」外観を呈する皮膚；ＩＬ、ＮＩＬおよび総病変数の減少；および座瘡改善の患者の自己評価に基づいて測定される。臨床段階評価は、顔面の毛孔の拡大、油性感および斑点の多さ（ｂｌｏｔｃｈｉｎｅｓｓ）の程度を評価する。さらに、油性感はＳｅｂｕｔａｐｅを使用して測定される。
【０１７５】
対象の大部分（８／１０）は、油性感の低減、毛孔の視認性の低下、ならびに色および肌理の均一性の改善に関する自身の皮膚状態の改善を報告している。ＶＩＳＩＡ（登録商標）臨床段階評価システムを使用するデジタル写真分析は、毛孔のサイズの著しい減少と全体的な皮膚の均一性の改善を示す。
【図１】
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