(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
0005886433.tif 000101
〔式中、
ＡはＮまたはＣＲ４ａであり；
Ｘは
【化２】
0005886433.tif 000102
であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、およびハロゲンから選択され；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり；
Ｒ４はＨ、ＯＨ、またはＮＨ２であり；
Ｒ４ａはＨであり；
Ｒ５はＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、またはフェニルであり；または
Ｒ３およびＲ４は一体となってオキソ基(Ｃ＝Ｏ)を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが
【化３】
0005886433.tif 000103
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＣＦ３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
次のものから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：２−(５−(３−アミノ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(ラセミ体)；
(Ｒ)−２−(５−(３−アミノ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
(Ｓ)−２−(５−(３−アミノ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
３−(５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−５−ブロモ−６−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−アミン；
(５−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)(フェニル)メタノン；
２−(５−(３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
２−(５−(３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(ラセミ体)；
(Ｒ)−２−(５−(３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
(Ｓ)−２−(５−(３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
２−(５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−アミン；
２−(５−ベンジル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル−アミン；
６−ブロモ−２−[５−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン；
２−(５−(３−アミノ−６−シクロプロピル−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
２−(５−(３−アミノ−６−メチル−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
２−(５−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
２−(５−(３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
(２−(５−(３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(ラセミ体)；
(Ｒ)−２−(５−(３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
(Ｓ)−２−(５−(３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
２−(５−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−
１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)プロパン−２−オール；
(Ｒ)−２−(５−(アミノ(フェニル)メチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−アミン；
２−(５−(３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール。
【請求項５】
医薬として使用するための、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置または粘膜の水和(mucosal hydration)に使用するための、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置または粘膜の水和用医薬の製造における、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を含む第一剤および浸透物質、ＥＮａＣブロッカー、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質およびＤＮａｓｅ医薬物質から選択される第二活性剤を含み、ここで、第一および第二活性剤は同一または異なる医薬組成物に存在し得る、医薬組み合わせ剤。
【請求項１０】
ＣＦＴＲ仲介状態または疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される添加物を含む、ＣＦＴＲ仲介状態または疾患の処置用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ピリジン−オキサジアゾール／チアジアゾール誘導体、その製造および医薬としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
嚢胞性線維症(ＣＦ)は、肺を含む多数の臓器における塩および体液輸送に関与するタンパク質キナーゼＡ(ＰＫＡ)活性化上皮性アニオンチャネルであるＣＦ膜貫通コンダクタンス制御因子(ＣＦＴＲ)をコードする遺伝子の変異を原因とする致命的遺伝子疾患である。ＣＦ変異のほとんどは細胞表面でＣＦＴＲチャネル数を減らすか(例えば、合成または加工変異)またはチャネル機能を障害するか(例えば、ゲーティングまたはコンダクタンス変異)またはその両者である。ＣＦＴＲを直接標的とする承認された治療薬は現在ない。本発明は、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌、口内乾燥および乾性角結膜炎(keratoconjunctivitis sire)または便秘(ＩＢＳ、ＩＢＤ、オピオイド誘発)を処置するための変異型および／または野生型ＣＦＴＲの機能を回復するまたは亢進する化合物を開示する。
【発明の概要】
【０００３】
発明の記載
第一の面において、本発明は、式(Ｉ)
【化１】
0005886433.tif 000002
〔式中、
ＡはＮまたはＣＲ４ａであり；
Ｘは
【化２】
0005886433.tif 000003
であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０、Ｓ−Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｓ−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する)、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＣＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＣＮ、フッ素、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する)または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−ＣＯ２Ｒ１５であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール基および−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−ＣＯ２Ｒ１５および−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８から選択され、ここで、該−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール基および−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ５はＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、フッ素、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８、−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ４、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する)または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−ＣＯ２Ｒ１５であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール基および−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ３およびＲ４は一体となってオキソ基(Ｃ＝Ｏ)を形成するか；または
Ｒ３およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一体となって３〜８員シクロアルキルを形成するか；または
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一体となって５〜８員シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロシクリルを形成し、ここで、該環系は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
【０００４】
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１７は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールまたは−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する)であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ８およびＲ９、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４およびＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい４〜１４員ヘテロシクリルを形成してよく；
Ｚは独立してＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ベンジル、Ｏ−ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のＯＨ基またはＮＨ２基で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてよい)、ＮＲ３０(ＳＯ２)Ｒ３２、(ＳＯ２)ＮＲ３１Ｒ３２、(ＳＯ２)Ｒ３２、ＮＲ３０Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３０Ｃ(Ｏ)ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ３１、Ｃ(Ｏ)Ｒ３１、ＳＲ３１、ＯＲ３１、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲンまたは３〜１４員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する)であり；
Ｒ３０はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３１およびＲ３２は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい)、(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)、(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい)および(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)であり、ここで、該アルキル基は、場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２で置換されていてよく；または
Ｒ３１およびＲ３２はそれらが結合している窒素原子と一体となって５〜１０員へテロしくリルを形成し、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクリルは場合によりＯＨ、ハロゲン、アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロシクリル、Ｓ(Ｏ)２−アリール、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてよい)およびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール置換基およびヘテロ環式置換基は、それ自体場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００５】
本発明の種々の態様をここに記載する。各態様において特定した特性を他で特定した特性と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ることは当然である。
【０００６】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、ＡはＣＲ４ａであり、Ｒ４ａはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニルおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールから選択され、ここで、該−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールは場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい。
【０００７】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、ＡはＣＲ４ａであり、Ｒ４ａはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニルおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールから選択される。
【０００８】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、ＡはＣＲ４ａであり、Ｒ４ａは塩素、エチル、イソプロピル、イソプロペニルおよびフェニルから選択され、ここで、該フェニルは場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい。
【０００９】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、Ｘは
【化３】
0005886433.tif 000004
である。
【００１０】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)およびＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい。
【００１１】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)およびハロゲンから選択される。
【００１２】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)およびハロゲンから選択される。
【００１３】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、
Ｒ１はＨ、メトキシ、トリフルオロメチル、臭素、シクロプロピルおよびメチルから選択される。
【００１４】
本明細書の何れかの場所に記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ１はアリールであり、ここで、該アリールは場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよいフェニルである。
【００１５】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、
Ｒ２はＣＦ３である。
【００１６】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、
Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)から選択される。
【００１７】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８およびＯＨから選択され、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である。
【００１８】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する)から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロシクリル基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい。
【００１９】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、３〜６員シクロアルキルを形成する。
【００２０】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって５〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、該ヘテロシクリルは場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい。
【００２１】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、
Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)から選択され；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８およびＯＨから選択され；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する)から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロシクリル基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、３〜６員シクロアルキルを形成するか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって５〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、該ヘテロシクリルは場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である。
【００２２】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、
ＡはＣＲ４ａであり；
Ｘは
【化４】
0005886433.tif 000005
であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)およびＣ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)から選択され；
Ｒ２はＣＦ３であり；
Ｒ３はＨ、ＣＨ３またはＣＦ３であり；
Ｒ４はＨまたはＭｅであり；
Ｒ５はフェニル、−ＮＲ１７Ｒ１８またはＯＨであり；
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である。
【００２３】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、
ＡはＣＲ４ａであり；
Ｘは
【化５】
0005886433.tif 000006
であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)およびＣ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)から選択され；
Ｒ２はＣＦ３であり；
Ｒ３はＨ、ＣＨ３またはＣＦ３であり；
Ｒ４はＨまたはＭｅであり；
Ｒ５は−ＮＲ１７Ｒ１８またはＯＨであり；
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である。
【００２４】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、式(Ｉ)の化合物は式(II)
【化６】
0005886433.tif 000007
〔式中、
Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ａは態様１〜１６に定義したとおりであり；
Ｒ１０１は
【化７】
0005886433.tif 000008
から選択される。〕
またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００２５】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、ＡはＣＲ４ａであり、Ｒ４ａはＨである。
【００２６】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、ＡはＣＲ４ａであり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり；
Ｒ１０１は
【化８】
0005886433.tif 000009
である。
【００２７】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、Ｒ１０１は
【化９】
0005886433.tif 000010
である。
【００２８】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、ＡはＮである。
【００２９】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、ＡはＣＲ４ａであり、Ｒ４ａはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である。
【００３０】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、ＡはＣＲ４ａであり、Ｒ４ａはＨ、メチルまたはエチルである。
【００３１】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、ＡはＣＲ４ａであり、Ｒ４ａはＨである。
【００３２】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、Ｘは
【化１０】
0005886433.tif 000011
である。
【００３３】
本明細書の何れかの場所に記載される本発明の一つの態様において、Ｘは
【化１１】
0005886433.tif 000012
【００３４】
上に定義した本発明の一つの態様は、
ＡはＣＲ４ａであり；
Ｘは
【化１２】
0005886433.tif 000013
であり；
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)またはＣ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ３はＨまたはＭｅであり；
Ｒ４ａはＨであり；
Ｒ４は−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８、−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ３またはＯＨであり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８、−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ４または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、ここで、該−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１０アリールは場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一体となってＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である、
式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３５】
上に定義した本発明の一つの態様は、
ＡはＣＲ４ａであり；
Ｘは
【化１３】
0005886433.tif 000014
であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)；
Ｒ４ａはＨであり；
Ｒ４は−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８、−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ３またはＯＨであり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８、−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ４またはＣ６−Ｃ１０アリールであり、ここで、該Ｃ６−Ｃ１０アリールは場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一体となってＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である
式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３６】
上に定義した本発明の一つの態様は、
ＡはＣＲ４ａであり；
Ｘは
【化１４】
0005886433.tif 000015
であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり；
Ｒ４ａはＨであり；
Ｒ４は−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８、−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ３またはＯＨであり；
は０、１または２であり；
Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)または−Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、ここで、該Ｃ６−Ｃ１０アリールは場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一体となってＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロ環式環系を形成し、ここで、該環系は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である
式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３７】
上に定義した本発明の一つの態様は、
ＡはＣＲ４ａであり；
Ｘは
【化１５】
0005886433.tif 000016
であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４ａはＨであり；
Ｒ４は−ＮＲ１７Ｒ１８またはＯＨであり；
Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)またはフェニルであり、ここで、該フェニルは場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である
式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３８】
上に定義した本発明の一つの態様は、
ＡはＣＲ４ａであり；
Ｘは
【化１６】
0005886433.tif 000017
であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４ａはＨであり；
Ｒ４は−ＮＲ１７Ｒ１８またはＯＨであり；
Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)またはフェニルであり、ここで、該フェニルは場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である
式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３９】
上に定義した本発明の一つの態様は、
ＡはＣＲ４ａであり；
Ｘは
【化１７】
0005886433.tif 000018
であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ３はＨ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４ａはＨであり；
Ｒ４は−ＮＲ１７Ｒ１８またはＯＨであり；
Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり；
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である
式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００４０】
上に定義した本発明の他の態様は、Ｒ配置を有する実質的に純粋なエナンチオマーの化合物を提供する。
【００４１】
上に定義した本発明の他の態様は、Ｓ配置を有する実質的に純粋なエナンチオマーの化合物を提供する。
【００４２】
式(Ｉ)のある化合物は、式(II)
【化１８】
0005886433.tif 000019
〔式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ａは式(Ｉ)の定義を有し；
Ｒ１０１は
【化１９】
0005886433.tif 000020
から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４３】
ここに提供する本発明の式(II)のさらなる態様において、ＡはＣＲ４ａであり、Ｒ４ａはＨである。
【００４４】
ここに提供する本発明の式(II)のさらなる態様において、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する)およびＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロシクリルは各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい。
【００４５】
本発明の式(II)のさらなる態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ハロゲン、Ｃ６アリールまたは６員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する)であり、ここで、該アリールおよびヘテロシクリルは各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい。
【００４６】
本発明の式(II)のさらなる態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)またはハロゲンである。
【００４７】
ここに提供する本発明の式(II)のさらなる態様において、Ｒ３はＨまたはメチルである。
【００４８】
ここに提供する本発明の式(II)のさらなる態様において、Ｒ４ａはＨである。
【００４９】
本明細書の何れかの場所に記載される式(II)の一つの態様において、Ｘは
【化２０】
0005886433.tif 000021
である。
【００５０】
本明細書の何れかの場所に記載される式(II)の一つの態様において、Ｘは
【化２１】
0005886433.tif 000022
である。
【００５１】
本明細書の何れかの場所に記載される式(II)の一つの態様において、Ｘは
【化２２】
0005886433.tif 000023
である。
【００５２】
上に定義した本発明の一つの態様は、
ＡはＣＲ４ａであり；
Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ４ａはＨであり；
Ｒ１０１は
【化２３】
0005886433.tif 000024
である、
式(II)の化合物を提供する。
【００５３】
上に定義した本発明の一つの態様は、
ＡはＣＲ４ａであり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり；
Ｒ４ａはＨであり；
Ｒ１０１は
【化２４】
0005886433.tif 000025
式(II)の化合物を提供する。
【００５４】
上に定義した本発明の一つの態様は、
ＣＲ４ａ；
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり；
Ｒ４ａはＨであり；
Ｒ１０１は
【化２５】
0005886433.tif 000026
式(II)の化合物を提供する。
【００５５】
上に定義した本発明の一つの態様は、
ＡはＣＲ４ａであり；
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)またはＣ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり；
Ｒ４ａはＨであり；
Ｒ１０１は
【化２６】
0005886433.tif 000027
である、
式(II)の化合物を提供する。
【００５６】
上に定義した本発明の一つの態様は、
ＡはＣＲ４ａであり；
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)またはＣ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり；
Ｒ４ａはＨであり；
Ｒ１０１は
【化２７】
0005886433.tif 000028
である、
式(II)の化合物を提供する。
【００５７】
上に定義した本発明の一つの態様は、
ＡはＣＲ４ａであり；
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)またはＣ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり；
Ｒ４ａはＨであり；
Ｒ１０１は
【化２８】
0005886433.tif 000029
である、
式(II)の化合物を提供する。
【００５８】
上に定義した本発明の他の態様は、次のものにより表される、式(Ｉ)および式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する：
２−(５−(３−アミノ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(ラセミ体)；
(Ｒ)−２−(５−(３−アミノ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
(Ｓ)−２−(５−(３−アミノ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
３−(５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−５−ブロモ−６−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−アミン；
(５−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)(フェニル)メタノン；
２−(５−(３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
２−(５−(３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(ラセミ体)；
(Ｒ)−２−(５−(３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
(Ｓ)−２−(５−(３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
２−(５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−アミン；
２−(５−ベンジル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル−アミン；
２−[５−(４−フルオロ−ベンジル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル−アミン；
６−ブロモ−２−[５−(４−フルオロ−ベンジル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン；
６−ブロモ−２−[５−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン；
２−(５−(３−アミノ−６−シクロプロピル−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
２−(５−(３−アミノ−６−メチル−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
２−(５−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
２−(５−(３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
(２−(５−(３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(ラセミ体)；
(Ｒ)−２−(５−(３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
(Ｓ)−２−(５−(３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
２−(５−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)プロパン−２−オール；
(Ｒ)−２−(５−(アミノ(フェニル)メチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−アミン；
２−(５−(３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
(Ｒ)−２−[５−(３−アミノ−４−クロロ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−１,１,１−トリフルオロ−プロパン−２−オール；
(Ｓ)−２−(５−(３−アミノ−４−クロロ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
(Ｓ)−２−[５−(３−アミノ−４−エチル−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−１,１,１−トリフルオロ−プロパン−２−オール；
(Ｓ)−２−[５−(３−アミノ−４−イソプロペニル−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−１,１,１−トリフルオロ−プロパン−２−オール；
(Ｓ)−２−[５−(３−アミノ−４−イソプロピル−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−１,１,１−トリフルオロ−プロパン−２−オール；および
(Ｓ)−２−[５−(３−アミノ−６−メトキシ−４−フェニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−１,１,１−トリフルオロ−プロパン−２−オール。
【００５９】
本発明のあらゆる態様の何れかを他の何れかの態様と組み合わせて、本発明のさらなる態様を説明し得ることが理解される。さらに、一つの態様のある要素を何れかの態様のあらゆる態様の何れかの要素と組み合わせて、さらなる態様を説明することが意図される。不可能な置換基の組み合わせが本発明の一面ではないことは当業者には明らかである。
【００６０】
特に好ましい特定の式(Ｉ)または式(II)の化合物を下の実施例に記載する。
【００６１】
定義
本明細書で使用する用語は次の意味を有する。
“場合により置換されていてよい”は、記載されている基がそれに関連して挙げられている基の何れか１個または複数個の任意の組み合わせで１箇所または複数箇所で置換されうることを意味する。
【００６２】
“場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい”は、関連する基が、各々独立してＺの定義に含まれる群から選択される１個以上の置換基を含んでよいことを意味する。そして、２個以上のＺ置換基が存在するとき、これらは同一でも異なっていてもよい。
【００６３】
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
【００６４】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。Ｃ６またはＣ３のような異なる炭素数が特定されているならば、本定義をそれに応じて修正し、例えば“Ｃ１−Ｃ４−アルキル”はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００６５】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。Ｃ６またはＣ３のような異なる炭素数が特定されているならば、本定義をそれに応じて修正し、例えば“Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ”はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００６６】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル”は、少なくとも１個の水素がハロゲンで置換された、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。Ｃ２またはＣ３のような異なる炭素数が特定されているならば、本定義をそれに応じて修正し、例えば“Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル”は、少なくとも１個の水素がハロゲンで置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり、例えば、ハロゲンがフッ素であるとき(ＣＦ３)２ＣＨ−、ＣＨ３−ＣＦ２−、ＣＦ３ＣＦ２−、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ−、ＣＦ３ＣＦ２ＣＨＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２−である。
【００６７】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−ヒドロキシアルキル”は、少なくとも１個の水素がヒドロキシ基で置換されている、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルである。Ｃ６またはＣ３のような異なる炭素数が特定されているならば、本定義をそれに応じて修正し、例えば“Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル”は、少なくとも１個の水素がヒドロキシ基で置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００６８】
ここで使用する用語‘Ｃ２−８アルケニル’は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、２〜８個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素基を意味する。このような基の例はエテニル、プロペニル、ブテニルおよびペンテニルを含む。特定の構造が明記されていない限り、用語ブテニルおよびペンテニルなどは全ての可能なＥおよびＺ異性体を含む。
【００６９】
ここで使用する用語‘Ｃ３−８シクロアルキル’は、３〜６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環基を意味する。このような基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００７０】
用語“アルキレン”は、１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和炭化水素鎖を意味する。Ｃ６またはＣ３のような異なる炭素数が特定されているならば、本定義をそれに応じて修正する。
【００７１】
“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”および“アミノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、窒素原子によりＣ１−Ｃ８−アルキルに結合したアミノ、例えば、ＮＨ２−(Ｃ１−Ｃ８)−またはＣ１−Ｃ８−アルコキシに結合したアミノ、例えば、ＮＨ２−(Ｃ１−Ｃ８)−Ｏ−を意味する。Ｃ６またはＣ３のような異なる炭素数が特定されているならば、本定義をそれに応じて修正する。
【００７２】
“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ”は、炭素原子によりアミノ基に結合している上に定義したＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ中のＣ１−Ｃ８−アルキル基は同一でも異なってもよい。Ｃ６またはＣ３のような異なる炭素数が特定されているならば、本定義をそれに応じて修正する。
【００７３】
“アミノ−(ヒドロキシ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、窒素原子によりＣ１−Ｃ８−アルキルに結合しているアミノおよび酸素原子により同じＣ１−Ｃ８−アルキルに結合しているヒドロキシを意味する。Ｃ６またはＣ３のような異なる炭素数が特定されているならば、本定義をそれに応じて修正する。
【００７４】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル”および“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、それぞれ、炭素原子によりカルボニル基に結合している、上に定義したＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。Ｃ６またはＣ３のような異なる炭素数が特定されているならば、本定義をそれに応じて修正する。
【００７５】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル”は、炭素原子によりカルボニル基に結合している、上に定義したＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを意味する。Ｃ６またはＣ３のような異なる炭素数が特定されているならば、本定義をそれに応じて修正する。
【００７６】
ここで使用する“Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル”は、ここに定義するＣ６−Ｃ１０−芳香族炭素環式基で置換されている、上に定義したアルキル、例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを意味する。Ｃ２またはＣ３のような異なる炭素数が特定されているならば、本定義をそれに応じて修正する。
【００７７】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ１５−シクロアルキル”は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルのような、飽和または一部飽和である３〜１５個の環炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。Ｃ３−Ｃ１５−シクロアルキル類の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルまたはビシクロオクチル、インダニルおよびインデニルを含むビシクロノニルおよびビシクロデシルのような二環式基を含むが、これらに限定されない。Ｃ６のような異なる炭素数が特定されているならば、本定義をそれに応じて修正する。
【００７８】
ここで使用する“アリール”または“Ｃ６−Ｃ１５−芳香族炭素環式基”は、６〜１５個の環炭素原子を有する芳香族基を意味する。Ｃ６−Ｃ１５−芳香族炭素環式基の例は、フェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、ナフチル、ナフチレン、ナフタレントリイルまたはアントリレンを含むが、これらに限定されない。Ｃ１０のような異なる炭素数が特定されているならば、本定義をそれに応じて修正する。
【００７９】
“４〜８員ヘテロシクリル”、“５〜６員ヘテロシクリル”、“３〜１０員ヘテロシクリル”、“３〜１４員ヘテロシクリル”、“４〜１４員ヘテロシクリル”および“５〜１４員ヘテロシクリル”は、それぞれ、飽和、一部飽和または不飽和(芳香族)であり得る、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、４〜８員、５〜６員、３〜１０員、３〜１４員、４〜１４員および５〜１４員ヘテロ環式環を意味する。ヘテロシクリルは、単環基、縮合環基および架橋基を含む。このようなヘテロシクリル類の例は、フラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジオキサン、１,４−オキサチアン、インダゾール、キノリン、インダゾール、インドール、８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンまたはチアゾールを含むが、これらに限定されない。
【００８０】
本発明の第二の面は、医薬として使用するための、ここのあらゆる場所で定義した式(Ｉ)または(II)の化合物を提供する。
【００８１】
本発明のさらなる面は、炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置または粘膜の水和(mucosal hydration)において使用するための式(Ｉ)または(II)の化合物を提供する。このような状態は、例えば、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌、口内乾燥および乾性角結膜炎または便秘(ＩＢＳ、ＩＢＤ、オピオイド誘発)を含む。
【００８２】
本発明のさらに別の面は、炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置または粘膜の水和のための医薬の製造のための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の上に記載する態様のいずれかで定義した式(Ｉ)または(II)の化合物の使用を提供する。
【００８３】
本発明の一つの態様は、嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌、口内乾燥および乾性角結膜炎または便秘(ＩＢＳ、ＩＢＤ、オピオイド誘発)から選択される炎症性またはアレルギー性状態の処置用医薬の製造のための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の上に記載する態様のいずれかで定義した式(Ｉ)または(II)の化合物の使用を提供する。
【００８４】
本発明の一つの態様は、嚢胞性線維症である炎症性またはアレルギー性状態の処置用医薬の製造のための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の上に記載する態様のいずれかで定義した式(Ｉ)または(II)の化合物の使用を提供する。
【００８５】
本発明の一つの態様は、処置を必要とする対象に少なくとも１個のここに記載する化合物の有効量を投与することを含む、ＣＦＴＲ仲介状態または疾患の予防または処置方法を提供する。このようなＣＦＴＲ仲介状態または疾患は嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、呼吸器感染症、肺癌、口内乾燥および乾性角結膜炎または便秘(ＩＢＳ、ＩＢＤ、オピオイド誘発)から選択される。
【００８６】
本明細書および添付する特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り用語“含む”または“含み”または“含んで”のようなその変形は、記載されている整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を包含することを意図するが、他のあらゆる整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しないと理解すべきである。
【００８７】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を維持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩類を言う。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはこれらに類する基の存在により酸および／または塩基塩類を形成できる。
【００８８】
薬学的に許容される酸付加塩類は無機酸類および有機酸類から形成でき、例えば、酢酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベシル酸、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００８９】
塩類を誘導できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
【００９０】
塩類を誘導できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびスルホサリチル酸を含む。
【００９１】
薬学的に許容される塩基付加塩類を無機および有機塩基類と形成できる。
【００９２】
塩類を誘導できる無機塩基類は、例えば、アンモニウム塩類および周期律表のＩ〜XII欄の金属を含む。ある態様において、塩類はナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅由来であり、特に適切な塩類はアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
【００９３】
塩類を誘導できる有機塩基類は、例えば、１級、２級および３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある有機アミン類はイソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【００９４】
本発明の薬学的に許容される塩類は、親化合物から、その塩基性または酸性基から、慣用の化学法により製造できる。一般的に、このような塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)の反応によりまたは遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸の反応により製造できる。このような反応は典型的に水中または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実用的であるとき望ましい。さらなる適切な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985);および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【００９５】
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形態で得ることもできまたはその結晶化に使用した他の溶媒を含む。
【００９６】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成し得る。これらの共結晶は式(Ｉ)の化合物から、既知の共結晶形成法により製造し得る。このような方法は、式(Ｉ)の化合物と共結晶形成剤を、粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中で結晶化条件下に接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。それ故に、本発明は、さらに式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。
【００９７】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、別の化合物を言う。また、ここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、本発明のある種の化合物に存在でき、幾何異性体を含む多様な立体異性配置のいずれかを言う。置換基は、キラル中心の炭素原子に結合し得ると理解される。それ故に、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマー対の１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適当なときラセミ混合物を言うために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓ順位則に従い特性できる。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳに特定し得る。絶対配置が未知である分離された化合物は、ナトリウムＤ線波長での平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により、(＋)または(−)と割り当て得る。ある種のここに記載する化合物は１箇所以上の不斉中心または軸を含み、故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、全てのこのような可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、慣用法を使用してキラルシントンまたはキラル反応材を使用して製造できる。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥ配置またはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−配置またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性形態も包含すべきであると意図する。
【００９８】
本発明の化合物のあらゆる不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミまたはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在できる。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置において少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰である。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在し得る。
【００９９】
従って、ここで使用する本発明の化合物は可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体の一つまたはそれらの混合物の形、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形であり得る。
【０１００】
あらゆる得られる異性体の混合物は、構成要素の物理化学的差異を利用して、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分割できる。
【０１０１】
最終生成物または中間体のあらゆる得られるラセミ体を、知られた方法により、例えば、光学活性酸または塩基を用いて得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離することにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、本発明の化合物をその光学アンチポードに、例えば光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により分割し得る。ラセミ生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分離できる。
【０１０２】
本発明の化合物は医薬組成物での使用が意図されるため、これらは各々好ましくは実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％純粋、より適切には少なくとも７５％純粋および好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋(％は重量対重量基準である)で提供させるのが好ましいことは容易に理解される。本化合物の不純な調製物を使用して、医薬組成物に使用するより純粋な形態を製造してよく、これらのあまり純粋ではない本化合物の調製物は少なくとも１％、より適切には少なくとも５％および好ましくは１０〜５９％の本発明の化合物を含むべきである。
【０１０３】
本発明の化合物は遊離形態またはその塩として得られる。
塩基性基および酸基のいずれもが同じ分子に存在するとき、本発明の化合物はまた分子内塩類、例えば、双性イオン分子を形成し得る。
【０１０４】
ここに示すあらゆる式は、本化合物の非標識形態ならびに同位体標識された形態を含むことを意図する。同位体標識された化合物は、１個以上の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている以外、ここに記載する式により表される構造を有する。Ｅ本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素の同位体、炭素の同位体、窒素の同位体、酸素の同位体、リンの同位体、フッ素の同位体および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、種々の同位体標識されたここに定義する化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃのような放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識された化合物は、代謝試験(１４Ｃで)、反応速度研究(例えば２Ｈまたは３Ｈで)、薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)のような検出または造影技術または患者の放射線処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましいことがある。同位体標識した本発明の化合物は、標識していない反応材を容易に入手可能な同位体標識した反応材に代えて、一般的に下記スキームまたは実施例および製造に開示した方法を実施することにより製造できる。
【０１０５】
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少または治療指数改善を提供し得る。この状況での重水素は、式(Ｉ)または(II)の化合物の置換基とみなす。このような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義し得る。用語“同位体濃縮係数”は、特定同位体の同位体存在度と天然存在度の比である。本発明の化合物における置換基が重水素であると記されているならば、このような化合物は、各指定された重水素原子について少なくとも３５００(各指定された重水素原子で５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体濃縮係数を有する。
【０１０６】
同位体標識した式(Ｉ)または(II)の化合物は、一般的に当業者に知られた慣用法によりまたは添付する実施例および製造に記載したものに準じる方法により、先に用いた標識していない反応材に代えて適当な同位体標識した反応材を使用して製造できる。
【０１０７】
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されていてよい、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
【０１０８】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)または式(II)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成し得る。これらの共結晶は式(Ｉ)または式(II)の化合物から、既知の共結晶形成法により製造し得る。このような方法は、式(Ｉ)または式(II)の化合物と共結晶形成剤を、粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中で結晶化条件下に接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。それ故に、本発明は、さらに式(Ｉ)または式(II)の化合物を含む共結晶を提供する。
【０１０９】
合成
一般的に、式(Ｉ)または(II)の化合物はスキーム１〜１８および実施例に記載する方法に従い製造できる。
【０１１０】
ＡがＣＲ４ａであり、Ｒ４ａがアルキル、アリールまたはヘテロアリールであるとき、化合物は一般的スキーム１に従い合成し得る。
【化２９】
0005886433.tif 000030
【０１１１】
Ｒ１がアルキルまたはアリールであり、ＡがＮまたはＣＨであるとき、化合物はスキーム２に従い合成し得る。Ｂ(ＯＲｘ)２はボロン酸またはボロン酸エステルカップリング剤を言う。
【化３０】
0005886433.tif 000031
【０１１２】
Ｒ１がアルキルアミノであり、ＡがＮまたはＣＨであるとき、化合物はスキーム３に従い合成し得る。
【化３１】
0005886433.tif 000032
ブッフバルト条件が金属触媒アミノ化に適切であり、当業者に知られている。
【０１１３】
Ｒ１がカルボキサミドであり、ＡがＣＨであるとき、化合物はスキーム４に従い合成し得る。
【化３２】
0005886433.tif 000033
Ｍｏ(ＣＯ)９のような一酸化炭素ガスの代替剤も働き得る。
【０１１４】
スキーム１〜４において、[１,１’−ビス(ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のような適切なパラジウム触媒を使用し得る。当業者には当然であるが、他のパラジウム触媒も働き得る。
【０１１５】
Ｘがオキサジアゾールであるとき、化合物は下記に一般的スキーム５従い合成し得る。
【化３３】
0005886433.tif 000034
適切な脱水化試薬はバージェス試薬またはトリフェニルホスフィン／ヘキサクロロエタンである。当業者には当然であるが、他の脱水化試薬も働き得る。
【０１１６】
Ｘがチアジアゾールであるとき、化合物は下記一般的スキーム６に従い合成し得る。
【化３４】
0005886433.tif 000035
【０１１７】
中間体Ｉはスキーム７またはスキーム８に示す方法により合成し得る。
【化３５】
0005886433.tif 000036
あるいは
【化３６】
0005886433.tif 000037
カルボン酸である中間体Ｖは市販されているかまたは合成が公開されている。
【０１１８】
中間体IIIは一般的スキーム９に従い合成できる。
【化３７】
0005886433.tif 000038
カルボン酸エステルは、当業者に知られた方法を使用する中間体Ｖのエステル化により得る。
【０１１９】
Ｒ１がハロゲンであり、ＡがＣＨであるとき、中間体IIは一般的スキーム１０に従い合成できる。
【化３８】
0005886433.tif 000039
【０１２０】
Ｒ１がハロゲンであり、ＡがＣＲ４ａであり、Ｒ４ａがハロゲンであるとき、中間体IIはスキーム１１に従い合成できる。
【化３９】
0005886433.tif 000040
【０１２１】
Ｒ１がメトキシであり、ＡがＣＨであるとき、中間体IIは一般的スキーム１２に従い合成できる。
【化４０】
0005886433.tif 000041
【０１２２】
Ｒ１がアルキルオキシであり、ＡがＣＨであるとき、中間体IIは一般的スキーム１３に従い合成できる。
【化４１】
0005886433.tif 000042
【０１２３】
Ｒ１がアルコキシであり、ＡがＣＲ４ａであり、Ｒ４ａがハロゲンであるとき、中間体IIは一般的スキーム１４に従い合成できる。
【化４２】
0005886433.tif 000043
【０１２４】
Ｒ１がアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ＡがＣＨであるとき、中間体IIは一般的スキーム１５に従い合成できる。
【化４３】
0005886433.tif 000044
使用に適切なパラジウム触媒は[１,１’−ビス(ジ−ｔｅｒｔブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)である。当業者には当然であるが、他のパラジウム触媒も働き得る。
【０１２５】
Ｒ１がハロゲンであり、Ａが窒素であるとき、中間体IIは一般的スキーム１６に従い合成できる。
【化４４】
0005886433.tif 000045
【０１２６】
中間体IVは一般的スキーム１７またはスキーム１８に従い合成できる。
【化４５】
0005886433.tif 000046
あるいは
【化４６】
0005886433.tif 000047
【０１２７】
当業者は、上に詳述した一般的合成経路が出発物質を必要に応じて変換する一般的反応を示すものであることを理解する。特定の反応条件は記載していないが、これらは当業者に周知であり、適当な条件は当業者の一般的知識の範囲内である。
【０１２８】
出発物質は市販化合物であるかまたは知られた化合物であり、有機化学文献に記載の方法により製造できる。
【０１２９】
遊離形態の式(Ｉ)または(II)の化合物を、当業者により理解される慣用法により塩形態に変換でき、そして逆も可能である。遊離形態または塩形態の化合物は、結晶化に使用した溶媒を含む水和物または溶媒和物の形で得ることができる。式(Ｉ)または(II)の化合物は、慣用法で反応混合物から回収し、精製できる。立体異性体のような異性体を慣用法で、例えば、分別結晶または対応して不斉に置換された、例えば、光学活性の出発物質からの不斉合成により得ることができる。
【０１３０】
式(Ｉ)または(II)の化合物を、例えば、下におよび実施例に記載する反応および技術を使用して製造できる。反応は、用いる反応材および物質に適当なおよび行う変換に適切な溶媒中で行い得る。分子上に存在する官能基は提唱する変換と適合しなければならないことは、有機合成の当業者には理解される。これは、所望の本発明の化合物を得るための合成工程の順番を修飾するまたは一つの特定の工程スキームを他のものから選択する判断を必要とすることがある。
【０１３１】
上の反応スキームに示す合成中間体および最終生成物上の種々の置換基は、十分完成された形態で、当業者により理解されるとおり必要なとき適切な保護基とともにまたはその後当業者に周知の方法によりその最終形態に変換できる前駆体形態で存在できる。置換基はまた一連の合成の種々の段階でまたは一連の合成完了後にも導入できる。多くの場合、一般的に用いられる官能基操作を使用して、一つの中間体を他の中間体にまたは一つの式(Ｉ)または(II)の化合物を他の式(Ｉ)または(II)の化合物に変換できる。このような操作の例は、エステルまたはケトンからアルコールへの変換；エステルからケトンへの変換；エステル類、酸類およびアミド類の相互変換；アルコール類およびアミン類のアルキル化、アシル化およびスルホニル化；および多くのその他の変換である。置換基はまたアルキル化、アシル化、ハロゲン化または酸化のような一般的反応を使用しても導入できる。このような操作は当分野で周知であり、多くの参考文献がこのような操作のための工程および方法を記載している。多くの官能基操作ならびに有機合成の分野で一般に使用される他の変換についての有機合成の主要文献の例および参考となるいくつかの参考書は、March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995); and Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)である。この分野での何らかの合成経路の計画についての他の主要な考慮すべき事項は、本明細書に記載する化合物に存在する反応性官能基の保護に使用するための保護基の賢明な選択であることも理解される。同じ分子内の複数の保護基は、所望の結果によって、これらの保護基が同じ分子内の他の保護基を除去することなく除去され得るかまたは数個の保護基を同じ反応工程を使用して除去できるように選択できる。熟練した技術者のために多くの代替手段を記載する信頼できる文献は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999)である。
【０１３２】
薬理活性
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物は、以後便宜的に“本発明の薬剤”と称することもあるが、そのＣＦＴＲ活性の調節を考慮して、ＣＦＴＲ活性の調節に応答する状態、特に粘膜の水和により利益を得る状態、例えば嚢胞性線維症の処置に有用である。
【０１３３】
ＣＦＴＲ活性の調節が介在する疾患は、上皮膜を通過する体液体積の制御と関連する疾患である。例えば、気道表面液体の体積は、粘膜毛様体クリアランスおよび健全な肺機能維持の重要な調節因子である。ＣＦＴＲ活性調節は気道上皮の粘膜側への体液貯留を促進し、それにより粘液クリアランスを促進し、呼吸器組織(肺気道を含む)への粘液および痰の蓄積を阻止する。このような疾患は、呼吸器疾患、例えば嚢胞性線維症、原発性線毛機能不全、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、喘息、呼吸器感染症(急性および慢性；ウィルスおよび細菌)および肺癌を含む。ＣＦＴＲ活性の調節が介在する疾患はまた、上皮の表面保護の体液の生理的異常が関与する、上皮を通過する体液制御異常と関連する呼吸器疾患以外の疾患、例えば、シェーグレン症候群、口内乾燥(口渇)または乾性角結膜炎(ドライアイ)をも含む。さらに、腎臓におけるＣＦＴＲ活性調節は、利尿の促進に利用でき、それにより血圧低下作用をもたらす。
【０１３４】
本発明による処置は対症的であっても予防的であってもよい。
【０１３５】
喘息は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両者、軽度喘息、中度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む。喘息の処置は、例えば、４歳または５歳未満の、喘鳴症状を示し、主要な医学的懸念が確立された患者群であり、現在、しばしば初発または初期相喘息として定義され、“喘鳴乳児”と診断され、または診断可能な対象の処置も包含する (便宜上、この特定の喘息状態を“喘鳴乳児症候群”と称する。)。
【０１３６】
喘息の処置における予防的効果は症候発作、例えば、急性喘息性または気管支収縮性発作の頻度または重症度の減少、肺機能改善または気道過敏性改善により証明される。さらに他の、対症療法、すなわち、症候性発作が起こったときにそれを抑制するまたは停止させることを意図する治療、例えば、抗炎症剤(例えば、コルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の削減により証明され得る。喘息における予防的効果は、特に、“朝発作”の傾向のある対象で明らかであり得る。“朝発作”は認知されている喘息症状の一つであり、喘息患者に相当な頻度で共通しており、例えば、大凡午前４〜６時の時間、すなわち、通常、対症的喘息治療剤の前の投与から相当の時間が経過した後の喘息発作として特徴付けられる。
【０１３７】
慢性閉塞性肺疾患はそれに付随する慢性気管支炎または呼吸困難、気腫、ならびに他の薬物治療、特に、他の吸入剤治療の結果としての気道過敏性の増悪を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、いかなるタイプまたは起源であれ、気管支炎の処置にも適用される。
【０１３８】
ドライアイ疾患は、涙液(tear aqueous)産生減少および異常涙膜脂質、タンパク質およびムチンプロファイルにより特徴付けられる。ドライアイには多くの原因があり、そのいくつかは加齢、レーザー眼手術、関節炎、投薬、化学物質、熱による熱傷、アレルギーおよび嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群のような疾患を含む。ＣＦＴＲを介するアニオン分泌増加が角膜内皮細胞および眼を囲む分泌腺からの体液輸送を亢進して、角膜水和(corneal hydration)を増加させる。これが、ドライアイ疾患と関連する症状の軽減を助ける。
【０１３９】
シェーグレン症候群は、免疫系が眼、口、皮膚、呼吸器組織、肝臓、膣および腸を含む全身の水分産生腺(moisture-producing glands)を攻撃する、自己免疫性疾患である。症状は、ドライアイ、口渇および乾燥性膣、ならびに肺疾患を含む。本疾患はまたリウマチ性関節炎、全身性狼瘡、全身性硬化症および多発性筋炎(polymypositis)／皮膚筋炎と関連する。タンパク質輸送障害が本疾患の原因であると考えられ、それに対する処置選択肢は限られている。ＣＦＴＲ活性のモジュレーターは本疾患の影響を受けた種々の臓器を水和し、関連症状の軽減に役立ち得る。
【０１４０】
粘膜水和により利益を受ける疾患の処置としてのＣＦＴＲ活性モジュレーターの適合性は、適当な細胞ベースのアッセイにおけるクロライドイオンの移動の測定より試験し得る。例えば、ＣＦＴＲを内因性に発現するか過剰発現するように操作した細胞またはコンフルエントな上皮を使用して、電気生理学的技術またはイオン流束試験を使用してチャネル機能を評価できる。Hirsh et al., J Pharm Exp Ther (2004); Moody et al., Am J Physiol Cell Physiol (2005)に記載された方法参照。
【０１４１】
式(Ｉ)の化合物を含むＣＦＴＲ活性モジュレーターは、特に嚢胞性線維症または閉塞性もしくは炎症性気道疾患、例えば上に記載のものの処置において、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤医薬物質のような他の医薬物質と組み合わせて、例えば、このような医薬の治療活性増強剤としてあるいはこのような薬剤の必要投与量を削減しまたは可能性のある副作用を軽減する手段としても、また有用である。
【０１４２】
式(Ｉ)または(II)の化合物を、他の医薬物質と、固定医薬組成物中に混合してよくまたは他の医薬物質と別々に、前に、同時にまたは後に投与してよい。
【０１４３】
従って、本発明は、さらなる局面として、ＣＦＴＲ活性モジュレーターと浸透物質(高張食塩水、デキストラン、マンニトール、キシリトール)、ＥＮａＣブロッカー、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質および／またはＤＮａｓｅ医薬物質との組合せを含み、ここで、ＣＦＴＲ活性モジュレーターおよびさらなる医薬物質は同じ医薬組成物中に含まれていても、異なる医薬組成物中に含まれていてもよい。
【０１４４】
適当な抗生物質はマクロライド抗生物質、例えば、トブラマイシン(ＴＯＢＩＴＭ)を含む。
【０１４５】
適当なＤＮａｓｅ医薬物質は、ＤＮＡを選択的に開裂する組み換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ(ｒｈＤＮａｓｅ)の高度精製溶液であるドルナーゼアルファ(PulmozymeＴＭ)を含む。ドルナーゼアルファは嚢胞性線維症の処置に使用される。
【０１４６】
ＣＦＴＲ活性モジュレーターと抗炎症剤の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ；武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチル−フェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)；およびＵＳＰ６,１６６,０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載されたＣＣＲ−５アンタゴニストとの組合せを含む。
【０１４７】
適当な抗炎症剤は、ステロイド類、特に、グルココルチコステロイド、例えばブデソニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン(beclamethasone)、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンまたはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のステロイド類；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５およびＷＯ０４／２６２４８に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；アデノシンＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロールおよび特に、フォルモテロール、カルモテロールまたはそれらの薬学的に許容される塩類およびＷＯ００７５１１４の式(Ｉ)の化合物(遊離または塩または溶媒和物形態)(本文献を引用により本明細書に包含させる)、好ましくはその実施例化合物、特にインダカテロールに対応する式
【化４７】
0005886433.tif 000048
の化合物またはその薬学的に許容される塩類ならびにＷＯ０４／１６６０１の式(Ｉ)の化合物(遊離または塩または溶媒和物形)およびまたＥＰ１４４０９６６、ＪＰ０５０２５０４５、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＵＳＰ２００２／００５５６５１、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／１０８７６５およびＷＯ０４／１０８６７６の化合物を含む。
【０１４８】
適当な気管支拡張剤は、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩類およびＣＨＦ  ４２２６(Chiesi)およびグリコピロレートおよびまたＥＰ４２４０２１、ＵＳＰ３,７１４,３５７、ＵＳＰ５,１７１,７４４、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２およびＷＯ０４／０５２８５に記載のものを含む。
【０１４９】
適当なデュアル抗炎症性および気管支拡張性剤はデュアルベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えばＵＳＰ２００４／０１６７１６７、ＷＯ０４／７４２４６およびＷＯ０４／７４８１２に開示のものを含む。
【０１５０】
適当な抗ヒスタミン剤は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(desloratidine)、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)、ならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に開示のものを含む。
【０１５１】
本発明は、さらなる面として、ＣＦＴＲ活性モジュレーターとＣＦＴＲコレクターの組み合わせを含み、ここで、ＣＦＴＲ活性モジュレーターおよびＣＦＴＲコレクターは同一または異なる医薬組成物中に存在し得る。適切なＣＦＴＲコレクターはＶＸ−８０９
【化４８】
0005886433.tif 000049
およびＶＸ−６６１
【化４９】
0005886433.tif 000050
を含む。
【０１５２】
前記によって、本発明はまた、さらなる局面として、ＣＦＴＲ活性の調節に応答する状態、例えば、上皮膜を通過する体液量の制御と関連する疾患、特に閉塞性気道疾患の処置方法であって、それを必要とする対象、特にヒト対象に、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)または(II)の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１５３】
他の局面において、本発明は、ＣＦＴＲ活性の調節に応答する状態、特に閉塞性気道疾患、例えば、嚢胞性線維症およびＣＯＰＤの処置用医薬の製造における、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)または(II)の化合物の使用を提供する。
【０１５４】
本発明の薬剤を任意の適当な経路で、例えば経口的に、例えば、錠剤またはカプセル剤の形で；非経腸的に、例えば、静脈内に；例えば、閉塞性気道疾患の処置において吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置において鼻腔内に；皮膚に局所的に；または直腸に投与してよい。さらなる局面において、本発明はまた遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物を、場合により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物も提供する。組成物は上に記載したとおり、併用剤、例えば、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤を含んでよい。かかる組成物は慣用の希釈剤または添加物およびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造できる。故に、経口投与形態は錠剤およびカプセル剤を含み得る。局所投与用製剤はクリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えば、パッチの形を取り得る。吸入用組成物はエアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【０１５５】
組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはそれらの混合物を含み、１種以上の当分野で既知の共溶媒、例えばエタノール(最大２０重量％)および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸または三オレイン酸ソルビタンおよび／または１種以上の増量剤、例えばラクトースを含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒子径を有する式Ｉ、IIまたはIIIの化合物を、場合により、所望の粒子径分布の希釈剤または担体、例えばラクトースおよび湿気による製品性能劣化に対する保護に役立つ化合物、例えば、ステアリン酸マグネシウムと共に含む。組成物が霧状製剤を構成するとき、好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールを含む媒体に溶解または懸濁した式(Ｉ)または(II)の化合物および界面活性剤であり得る安定化剤を含む。
【０１５６】
本発明のさらなる局面は：
(ａ)吸入可能形態、例えばエアロゾルまたは他の噴霧可能組成物または吸入可能粒子、たとえば微粉化された形態の式(Ｉ)または(II)の化合物；
(ｂ)吸入可能形態の式(Ｉ)または(II)の化合物を含む、吸入可能薬物；
(ｃ)吸入可能形態の式(Ｉ)の化合物を吸入デバイスと組み合わせて含む、医薬品；および
(ｄ)吸入可能形態の式(Ｉ)または(II)の化合物を含む、吸入デバイス
を含む。
【０１５７】
本発明の実施に際して用いる式(Ｉ)または(II)の化合物の投与量は、例えば、処置する特定の状態、所望の効果および投与方式によって当然変わる。一般に、吸入により投与する適当な１日量は０.００５〜１０mg程度であり、経口投与に適当な１日量は０.０５〜１００mg程度である。
【０１５８】
医薬活性およびアッセイ
式(Ｉ)または(II)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類(以下、“本発明の薬剤”と略称する)は医薬として有用である。特に、本化合物は、適当なＣＦＴＲ活性モジュレーターであり、次のアッセイで試験し得る。
【０１５９】
膜電位アッセイ
ＣＦＴＲ活性を、膜電位差を測定することにより定量化できる。生物学的系における膜電位差を測定する手段は、電気生理学的および光学蛍光ベースの膜電位アッセイを含む多くの方法を使用できる。
【０１６０】
光学膜電位アッセイは、負に荷電した電位差色素、例えばＦＬＩＰＲ膜電位色素(ＦＭＰ)(Baxter DF, Kirk M, Garcia AF, Raimondi A, Holmqvist MH, Flint KK, Bojanic D, Distefano PS, Curtis R, Xie Y. ‘A novel membrane potential-sensitive fluorescent dye improves cell-based assays for ion channels.’ J Biomol Screen. 2002 Feb;7(1):79-85参照)を使用し、これは、細胞外で消光物質に結合している。細胞脱分極により、負に荷電した色素が細胞内区画に再分散し、膜不透過性消光剤から離れ、蛍光の増強が生じる。蛍光のこの変化は、ＣＦＴＲ活性に由来し得る膜電位差の変化に比例する。蛍光の変化は適当に装備された蛍光ディテクター、例えば９６または３８４ウェルマイクロタイタープレートでのＦＬＩＰＲ(蛍光定量的イメージングプレート読取装置)により実時間でモニターできる。
【０１６１】
細胞培養：
安定にΔＦ５０８−ＣＦＴＲチャネルを発現するチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞を膜電位試験に使用した。細胞を８％ｖ／ｖ  ウシ胎児血清、１００μg／ml  メトトレキサートおよび１００Ｕ／ml  ペニシリン／ストレプトマイシン添加改変イーグル培地(ＭＥＭ)中、３７℃で、５％ｖ／ｖ  ＣＯ２の１００％湿度で維持した。細胞を２２５cm２組織培養フラスコで増殖させた。膜電位アッセイのために、細胞を９６ウェルプレートに４０,０００細胞／ウェルで播種し、接着させ、２６℃で４８時間維持して、チャネル挿入を促進した。
【０１６２】
ポテンシエーターアッセイ：
膜電位スクリーニングアッセイは、二倍添加プロトコール(double addition protocol)と組み合わせた低クロライドイオン含有細胞外溶液(〜５mM)を使用した。最初の添加は、化合物含有または非含有緩衝液の添加であり、５分後、フォルスコリン(１−２０μM)を添加した  −  このプロトコールは、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応答した最大クロライド流出を支持する。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ仲介クロライドイオン流出は膜脱分極をもたらし、これを光学的にＦＭＰ色素でモニターする。
【０１６３】
溶液：
低クロライド細胞外(mM)：１２０  グルコン酸Ｎａ、１.２  ＣａＣｌ２、３.３  ＫＨ２ＰＯ４、０.８  Ｋ２ＨＰＯ４、１.２  ＭｇＣｌ２、１０.０  Ｄ−グルコース、２０.０  ＨＥＰＥＳ、ＮａＯＨでｐＨ７.４
ＦＭＰ色素：上に詳細に記載した低クロライド細胞外溶液中、製造者の指示に従い、最終濃度の１０倍で製造し、１mLずつ−２０℃で貯蔵した。
【０１６４】
IonWorks Quattroアッセイ：
ＣＦＴＲ活性を、ホールセル配置のパッチクランプ法を使用して、電気生理学的にも定量化できる(Hamill et al Pflugers Acrhive 1981)。このアッセイは、直接ＣＦＴＲチャネルを通るクロライド流に関連する電流を、経膜電位を維持または調節しながら測定する。このアッセイは、未処置または組み換え細胞系からのＣＦＴＲ活性を測定するために、単一ガラスマイクロピペットまたは平面パラレルアレイを含む。平面パラレルアレイを使用して測定した電流を、適切に整備された装置、例えばIonWorks Quattro(Molecular Devices)またはQpatch(Sophion)を使用して定量化できる。Quattro系は、単一細胞／記録ウェル(ＨＴ配置)またはあるいは６４細胞／ウェルの集団(Population Patch Clamp PPC)からのＣＦＴＲ電流を測定できる(Finkel A, Wittel A, Yang N, Handran S, Hughes J, Costantin J. ‘Population patch clamp improves data consistency and success rates in the measurement of ionic currents.’ J Biomol Screen. 2006 Aug;11(5):488-96)。
【０１６５】
細胞培養：
安定にΔＦ５０８−ＣＦＴＲチャネルを発現するチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞をIonWorks Quattro試験に使用した。細胞を１０％(ｖ／ｖ)  ＦＣＳ、１００Ｕ／mL  ペニシリン／ストレプトマイシン、１％(ｖ／ｖ)  ＮＥＡＡ、１mg／ml  ゼオシンおよび５００μg／mlハイグロマイシンＢ添加Ｄ−ＭＥＭ中、３７℃で、５％ｖ／ｖ  ＣＯ２で１００％湿度で維持した。試験細胞を２２５cm２組織培養フラスコで、ほぼコンフルエンスになるまで培養し、その後２６℃で４８〜７２時間培養して、チャネル挿入を促進した。細胞をフラスコから除き、直ぐ試験するならば細胞外記録溶液に再懸濁しまたは後日使用するならば１０％ｖ／ｖ  ＤＭＳＯ添加増殖培地に再懸濁し、−８０℃で１〜２mL量で凍結させた。
【０１６６】
ポテンシエーターアッセイ：
細胞を、１,５００,０００〜３,０００,０００／mL密度で、Quattro系に入れ、平面パッチアレイに添加し、５〜１０分間確立させた。シール抵抗(一般に＞５０MΩ)評価後、１００μg／mL  アンホテリシンＢでの穿孔によりホールセルアクセスを得た。ベースライン電流を、−１００〜＋１００mVの電位勾配の適用により化合物前走査を得た。その後、緩衝液または２０μM  フォルスコリン添加細胞外溶液で希釈した試験化合物を平面パッチアレイの３８４ウェルの各々に添加した。インキュベーション工程(５〜２０分間)後、化合物後電流を、再び、−１００〜＋１００mVの電位勾配の適用により測定した。化合物前および化合物後走査の電流差が、ＣＦＴＲ増強の効果を規定した。
【０１６７】
溶液：
細胞外溶液(ＥＣＳ)：１４５mM  ＮａＣｌ、４mM  ＣｓＣｌ、５mM  Ｄ−グルコース、１０mM  ＴＥＳ、１mM  ＣａＣｌ２、１mM  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７.４  ＮａＯＨ
細胞内緩衝液(ＩＣＳ)：１１３mM  Ｌ−アスパラギン酸、１１３mM  ＣｓＯＨ、２７mM  ＣｓＣｌ、１mM  ＮａＣｌ、１mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＥＧＴＡ、１０mM  ＴＥＳ。ＣｓＯＨでｐＨ７.２。使用前にフィルター滅菌。
【０１６８】
イオン輸送アッセイ：
ＣＦＴＲ機能測定のための他の方法は、Ussingsチャンバー短絡電流測定である。走査したまたは未処置の上皮性細胞を、半透性フィルター上でコンフルエント単層まで増殖させ、２個のパースペクスブロック間にサンドイッチする。上皮の一方から他方へのＣＦＴＲを介するクロライドイオンの流れを、経上皮電位を０mVに維持しながら測定することにより定量化できる。これは、細胞単相を固定することおよび電流の流れを測定することの両方にＫＣｌ充填寒天ベース電極を使用して達成される。
【０１６９】
細胞培養：
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するＦＲＴ細胞を、増殖培地として、３２mM  ＮａＨＣＯ３、１０％ｖ／ｖ  ウシ胎児血清、２mM  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／mL  ペニシリン、１００μg／mL  ストレプトマイシンおよび３０μg／mLハイグロマイシンＢ添加Coon改変Ｆ−１２培地中のプラスチック上で培養した。Ussingチャンバー実験のために、細胞をSnapwell透過性支持体インサート(増殖培地中、５０００００細胞／インサート)上の分極上皮として増殖させ、７〜９日間培養した。インサートに新鮮Coon改変Ｆ−１２増殖培地を、Ussingチャンバー実験４８時間および２４時間前に与えた。細胞表面でのΔＦ５０８−ＣＦＴＲタンパク質発現を増加させるために、Ussingチャンバー実験実施前にプレートを２７℃で４８時間インキュベートした。
【０１７０】
ポテンシエーターアッセイ：
ヒトΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定に発現するフィッシャーラット甲状腺(ＦＲＴ)上皮性細胞を透過性支持体上の単層培養として使用した。Ｃｌ−電流を、短絡電流法を使用して、Ussingチャンバー内の負荷された基底面から頂端Ｃｌ−勾配の下に測定した。安定Ｃｌ−電流を測定するために、ＦＲＴ細胞を４８時間、２７℃で培養して、原形質膜へのΔＦ５０８−ＣＦＴＲの挿入を促進した。Ussingチャンバー試験を同様に２７℃で行った。これらの条件下、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ電流に対する試験化合物の累積添加の影響を効力エンドポイントおよび有効性エンドポイントの両方で定量化できた。化合物を頂端側および基底側の両方に添加し、１０μM  フォルスコリンを添加した。化合物の有効性を、既知ポテンシエーター、例えばゲニステイン(gensitein)と比較した。
【０１７１】
溶液：
基底リンゲル溶液溶液(mM)：１２６  ＮａＣｌ、２４  ＮａＨＣＯ３、０.３８  ＫＨ２ＰＯ４、２.１３  Ｋ２ＨＰＯ４、１  ＭｇＳＯ４、１  ＣａＣｌ２および１０  グルコース。
頂端リンゲル溶液(mM)：１４０  グルコン酸Ｎａ、１  ＭｇＳＯ４、２  ＣａＣｌ２、１  ＨＣｌ、１０  グルコースおよび２４  ＮａＨＣＯ３。
【０１７２】
また上記アッセイを使用して、化合物がΔＦ５０８−ＣＦＴＲの細胞膜への挿入を促進する能力についても試験できる。これらのアッセイについて、プロトコールは、細胞を低温(２６℃または２７℃)で培養せず、その代わりにこれらの化合物とアッセイ前１２〜２４時間インキュベートする以外、同一である。
【０１７３】
以下の実施例化合物は、一般的に上に記載の試験で、１０μM未満のＥＣ５０値を有する。表１は、代表的化合物とそのＥＣ５０値を示す。
【表１】
0005886433.tif 000051
【０１７４】
本発明を次の実施例により説明する。
【実施例】
【０１７５】
一般的条件：
マススペクトルを、エレクトロスプレーイオン化を使用してＬＣ−ＭＳ系で実施した。これらは、Agilent 1100 HPLC／Micromass Platform質量分光計組合せまたはWaters Acquity UPLCとSQD質量分光計であった。[Ｍ＋Ｈ]＋は、単一同位元素分子量を示す。
ＮＭＲスペクトルを、ICON-NMRを使用して、オープンアクセスBruker AVANCE 400 NMR分光計で行った。スペクトルを２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを標準として決定した。
【０１７６】
次の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定するものと解釈してはならない。温度は摂氏で示す。特に記載しない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約１５mmHg〜１００mmHg(＝２０〜１３３mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造を、標準分析法、例えば、微量分析および分光特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用する略語は当分野で慣用のものである。特に定義しないとき、その用語は、一般的に受け入れられている意味を有する。
【０１７７】
略語
【表２】
0005886433.tif 000052
【０１７８】
次の実施例について、好ましい態様の化合物をここに記載の方法または当分野で既知の他の方法を使用して合成した。
【０１７９】
好ましい態様の種々の出発物質、中間体および化合物を、適切であるとき、慣用の技術、例えば沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留およびクロマトグラフィーを使用して単離および精製してよい。特記しない限り、全ての出発物質は市販品であり、これを精製せずに使用する。塩類を化合物から既知塩形態成法により製造してよい。
【０１８０】
好ましい態様の有機化合物が互変異性の現象を示し得ることは理解すべきである。本明細書内の化学構造は一つの可能な互変異性形態しか示していないが、好ましい態様は記載の構造の全ての互変異性形態を包含すると理解すべきである。
【０１８１】
特記しない限り、分析的ＨＰＬＣ条件は次の通りである：
【表３】
0005886433.tif 000053
【０１８２】
【表４】
0005886433.tif 000054
【０１８３】
【表５】
0005886433.tif 000055
【０１８４】
【表６】
0005886433.tif 000056
【０１８５】
【表７】
0005886433.tif 000057
【０１８６】
本発明の実施例化合物は次のものを含む：
最終化合物の製造
実施例１.０
２−(５−(３−アミノ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール
【化５０】
0005886433.tif 000058
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−(２−(２−(ベンジルオキシ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロパノイル)ヒドラジンカルボニル)−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イルカルバメート
２−(ベンジルオキシ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸(中間体Ｄ)(０.７０９ｇ、２.８５mmol)のＤＭＦ(１５ml)溶液に、ＨＡＴＵ(１.３０３ｇ、３.４３mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.５９８ml、３.４３mmol)を添加した。３０分間後、ｔｅｒｔ−ブチル２−(ヒドラジンカルボニル)−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イルカルバメート(中間体Ｃ)(１ｇ、２.８５mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。混合物を水に注加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分を１Ｍ  ＨＣｌ、塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮した。０％〜５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
【０１８７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−(５−(２−(ベンジルオキシ)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イルカルバメート
撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル２−(２−(２−(ベンジルオキシ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロパノイル)ヒドラジンカルボニル)−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イルカルバメート(工程１)(１ｇ、１.７２３mmol)の乾燥ＴＨＦ(２０ml)懸濁液をバージェス試薬(３当量)で処理し、１時間４５分間、Ｎ２下で加熱還流した。ＲＭを減圧下で約５mlの体積まで濃縮し、ＥｔＯＡｃ(１５０ml)で希釈した。混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ、０.５Ｍ  ＨＣｌ、水、塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をＭｅＯＨで摩砕して、表題化合物を得た。LC-MS Rt = 1.59 min [M+H]+ 563.5 方法High pH_v003
【０１８８】
工程３：２−(５−(２−(ベンジルオキシ)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−アミン
撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル２−(５−(２−(ベンジルオキシ)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イルカルバメート(７０７mg、１.２５７mmol)のＤＣＭ(１０ml)溶液に、ＴＦＡ(３ml)を添加し、撹拌を４５分間続けた。得られた混合物を２Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、有機相を相分離器を使用して分離した。溶媒を減圧下に除去して、表題生成物をＴＦＡ塩として得た。LC-MS Rt = 1.42 min [M+H]+ 463.2 方法High pH_v003
【０１８９】
工程４：２−(５−(３−アミノ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール
撹拌中の２−(５−(２−(ベンジルオキシ)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−アミントリフルオロアセテート(工程３)(４５０mg、０.９７３mmol)のＥｔＯＨ(２５ml)溶液に、水酸化パラジウム／炭素(４５.１mg、０.３２１mmol)、ギ酸アンモニウム(６１４mg、９.７３mmol)を添加した。混合物を１時間加熱還流し、セライト(登録商標)で濾過し、ＥｔＯＨ、続いて水で洗い流した。エタノールを減圧下で除去し、得られた水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮して、表題生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (1H, s), 7.74 (1H, s), 6.74 (2H, s), 3.94 (3H, s), 1.86 (3H, s). LC-MS Rt = 1.17 min [M+H]+ 373.1 方法2minLC_v003
【０１９０】
実施例２および３
超臨界流体クロマトグラフィーを使用する２−(５−(３−アミノ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(実施例１)のキラル分割により、エナンチオマー１および２を得た：
【表８】
0005886433.tif 000059
【０１９１】
実施例２：最初に溶出したピーク。エナンチオマー１：(Ｒ)−２−(５−(３−アミノ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール
【化５１】
0005886433.tif 000060
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (1H, s), 7.75 (1H, s), 6.74 (2H, s), 3.94 (3H, s), 1.86 (3H, s). LC-MS Rt = 4.04 min [M+H]+373.4 (方法10min_v003)。この化合物の立体化学を３Ｄ  Ｘ線 結晶学的データにより確認した。
【０１９２】
実施例３：二番目に溶出したピーク。エナンチオマー：(Ｓ)−２−(５−(３−アミノ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール
【化５２】
0005886433.tif 000061
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (1H, s), 7.75 (1H, s), 6.74 (2H, s), 3.94 (3H, s), 1.86 (3H, s). LC-MS Rt = 4.04 min [M+H]+373.4 方法10min_v003
【０１９３】
実施例４
３−(５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−５−ブロモ−６−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−アミン
【化５３】
0005886433.tif 000062
工程１：３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボヒドラジド
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル(中間体Ｆ１)(１.００ｇ、３.１８mmol)の乾燥ＥｔＯＨ(２５ml)溶液に、ヒドラジン一水和物(３０９μl、６.３７mmol)を添加し、混合物を還流温度で撹拌した(約９０℃)。３時間４５分間後反応混合物を氷浴で冷却し、水に注加した。得られた黄色沈殿物を減圧下に濾過し、減圧下オーブンで一夜乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (1H, s), 8.00 (2H, s), 4.65 (2H, s)
【０１９４】
工程２：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−(２−フェニルアセチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボヒドラジド
撹拌中のフェニル酢酸(９５.０mg、０.６９８mmol)のＮＭＰ(６ml)溶液に、３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボヒドラジド(工程１)(２５０mg、０.８３７mmol)のＮＭＰ(６ml)溶液、ＤＩＰＥＡ(６０９μl、３.４９mmol)を添加した。得られた混合物を少量ずつのＨＡＴＵ(３９８mg、１.０４７mmol)で処理し、ＲＴで９０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)に添加し、０.１Ｍ  ＮａＯＨ(５０ml)で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ(５０ml)で逆抽出した。併せた有機部分を水(５０ml)、塩水(５０ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を１：１  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (1H, s), 10.29 (1H, s), 8.02 (2H, s), 7.30 (5H, m), 3.52 (2H, s). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -66 (s, CF3)
【０１９５】
工程３：３−(５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−５−ブロモ−６−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−アミン
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−(２−フェニルアセチル)−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボヒドラジド(工程１)(９２mg、０.２２０mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液に、ＴｓＣｌ(５０mg、１.２００mmol)のＴＨＦ(０.５ml)溶液を添加した。得られた溶液をＰＳ−ＢＥＭＰ(３８４mg、１.１００mmol)に添加し、混合物をマイクロ波照射を使用して１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物をＴＨＦで予め湿らせたIsolute(登録商標PE-AX/SCX-2)カートリッジ(１０ｇ、Solid Phase Extraction)に充填した。カートリッジをＴＨＦ(４０ml)で溶出し、有機部分を減圧下で濃縮した。粗製の生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製し、続いて分取ＨＰＬＣでさらに精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (5H), 4.49 (2H, s). LC-MS Rt = 5.76 min [M+H]+400.1 方法10minLC_v002
【０１９６】
実施例５
(５−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)(フェニル)メタノン
【化５４】
0005886433.tif 000063
表題化合物を実施例４に準じて、フェニル酢酸(工程２)をフェニルグリオキシル酸に置き換えて製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (2H, d), 7.82 (1H, t), 7.70 (2H, t). LC-MS Rt = 5.82 min [M+H]+416.1 方法10minLC_v002
【０１９７】
実施例６
２−(５−(３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール
【化５５】
0005886433.tif 000064
工程１：３−アミノ−Ｎ’−(２−(ベンジルオキシ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロパノイル)−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボヒドラジド
撹拌中の３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボヒドラジド(中間体Ｇ)(４３１mg、１.４９１mmol)の乾燥ＮＭＰ(３ml)溶液を２−(ベンジルオキシ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸(中間体Ｄ)(３７０mg、１.４９１mmol)で処理し、ＲＴで５分間撹拌した。得られた黄色溶液を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ(５６７mg、１.４９１mmol)で処理し、トリエチルアミン(０.２０８ml、１.４９１mmol)を添加した。橙色／赤色懸濁液を０℃で１５分間撹拌し、約２時間撹拌してＲＴに温めた。混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)および１Ｍ  ＮａＯＨ(５０ml)に分配し、振盪し、分離させた。有機部分を塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮して、橙色油状物を得た。粗製の生成物をＭｅＣＮ／水／０.１％ＴＦＡで溶出する質量指向ＬＣ−ＭＳで精製した。綺麗なフラクションをＥｔＯＡｃ(５０ml)に注加し、飽和ＮａＨＣＯ３(５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色結晶固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (1H, br s), 10.4 (1H, br s), 8.72 (1H, broad hump), 8.4 (1H, broad hump), 7.5 (2H, d), 7.3 - 7.42 (3H, m), 4.79 (2H, m), 1.7 (3H, s)(痕跡量のＥｔＯＡｃが存在するが、高純度であり意図する構造と一致する)
19F NMR (400MHz, DMSO-d6)：−６１ppmにピーク１、−６４.５ppmにピーク２、−７６ppmにピーク３
【０１９８】
工程２：３−(５−(２−(ベンジルオキシ)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−アミン
撹拌中の３−アミノ−Ｎ’−(２−(ベンジルオキシ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロパノイル)−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボヒドラジド(工程１)(５１０mg、０.９８２mmol)のＤＣＭ(２０ml)溶液をトリエチルアミン(０.４１１ml、２.９５mmol)で処理し、ＲＴで撹拌した。塩化トシル(５６２mg、２.９５mmol)を添加し、撹拌を３０分間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)および１Ｍ  ＨＣｌ(５０ml)に分配し、振盪し、分離させた。有機部分を塩水(３０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。粗製の生成物をＭｅＣＮ／水／０.１％ＴＦＡで溶出する質量指向ＬＣ−ＭＳで精製した。綺麗なフラクションをＥｔＯＡｃ(５０ml)に注加し飽和ＮａＨＣＯ３(５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色結晶固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (1H, broad hump), 8.1 (1H, broad hump), 7.46 (2H, m), 7.3 - 7.4 (3H, m), 4.72 (1H, d), 4.52 (1H, d), 2.1 (3H, s). LC-MS Rt = 1.40 min [M+H]+502.2 方法2minLC_v003. 
【０１９９】
工程３：２−(５−(３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール
３−(５−(２−(ベンジルオキシ)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−アミン(工程２)(５０mg、０.１００mmol)のＥｔＯＨ(３ml)溶液に、Ｎ２下、Ｐｄ／Ｃ(１.０６１mg、９.９７μmol)を満たし、Ｈ２(０.３５バール)の陽圧下にＲＴで一夜置いた。反応混合物をセライト(登録商標)(Filter Material)で濾過し、エタノール(３０ml)、ＤＣＭ(１０ml)で洗い流した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗製の生成物をＭｅＣＮ／水／０.１％ＴＦＡで溶出するＵＶ指向ＬＣ−ＭＳで精製した。綺麗なフラクションをＥｔＯＡｃ(５０ml)に注加し、飽和ＮａＨＣＯ３(５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (1H, broad hump), 8.1 (1H, broad hump), 7.92 (1H, s), 1.4 (3H, s). 19F NMR (400MHz, DMSO-d6)  −６１ppmにピーク１、−６４ppmにピーク２、−７９.４ppmにピーク３
【０２００】
実施例７および８
これらの化合物、すなわち
(Ｒ)−２−(５−(３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オールおよび(Ｓ)−２−(５−(３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オールを、次のＨＰＬＣ条件下を使用する２−(５−(３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(実施例６)のキラル分割により製造した：
【表９】
0005886433.tif 000065
実施例７および８はエナンチオマーである。化合物をカラム分割により同定した。
【０２０１】
実施例７：最初に溶出したピーク。２−(５−(３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オールのエナンチオマー１
【化５６】
0005886433.tif 000066
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.18 - 9.3 (1H, br s), 8.02 - 8.18 (1H, br s), 7.92 (1H, s), 1.89 (3H, s). 19F NMR (400MHz, DMSO-d6)  −６１.６ppmにピーク１、−６４.４ppmにピーク２、−７９.４ppmにピーク３
【０２０２】
実施例８：二番目に溶出したピーク：２−(５−(３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オールのエナンチオマー２
【化５７】
0005886433.tif 000067
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 9.18 - 9.3 (1H, br s), 8.02 - 8.16 (1H, br s), 7.92 (1H, s), 1.88 (3H, s). 19F NMR (400MHz, DMSO-d6)  −６１.６ppmにピーク１、−６４.４ppmにピーク２、−７９.４ppmにピーク３。
【０２０３】
実施例９
２−(５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−アミン
【化５８】
0005886433.tif 000068
工程１：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−(２−フェニルアセチル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド
撹拌中の３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド(中間体Ｈ)(１５０mg、０.５０２mmol)のＮＭＰ(４ml)溶液に、フェニル酢酸(５７mg、０.４１９mmol)、ＤＩＰＥＡ(３６６μl、２.０９３mmol)を添加した。この溶液にＨＡＴＵ(２３９mg、０.６２８mmｍｏｌ)を少量ずつ添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。
反応混合物をＥｔＯＡｃ(２５ml)に添加し、有機部分を分離し、０.１Ｍ  ＨＣｌ(２×１５ml)、水(２５ml)、０.１Ｍ  ＮａＯＨ(２×１５ml)、水(２５ml)、塩水(２５ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を１：１  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (1H, s), 10.20 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.38 (4H, m), 7.25 (3H, m), 3.55 (2H, s). LC-MS Rt = 1.43 min [M+H]+417.1 方法2minLC_v002
【０２０４】
工程２：２−(５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−アミン
撹拌中の３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−(２−フェニルアセチル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド(１０６mg、０.２５４mmol)のＣＨＣｌ３(２ml)懸濁液に、ＴＥＡ(１４２μl、１.０１６mmol)、ＴｓＣｌ(１４５mg、０.７６２mmol)を添加した。混合物を６５℃で３時間加熱した。
溶媒を減圧下で除去し、得られた褐色残渣をＥｔＯＡｃ(１０ml)に懸濁した。混合物を塩水(１０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を８５％イソヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (1H, s), 7.39 (4H, m), 7.30 (3H, m), 4.45 (2H, s). LC-MS Rt = 5.84 min [M+H]+401.0 方法10minLC_v002
【０２０５】
次の表に示す実施例化合物(表２)を、実施例９の方法に準じる方法で、３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド(中間体Ｈ)または３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド(中間体Ｉ)および適当な酸から製造した。
【表１０】
0005886433.tif 000069
【０２０６】
実施例１０
２−(５−(３−アミノ−６−シクロプロピル−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール
【化５９】
0005886433.tif 000070
工程１：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド
冷却中の(０℃)３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド(中間体Ｈ)(１５ｇ、５０.２mmol)の乾燥ＮＭＰ(５０ml)溶液を、３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸(８.７２ｇ、５５.２mmol)、ＨＡＴＵ(２０.９８ｇ、５５.２mmol)で処理し、ＴＥＡ(１５.３８ml、１１０mmol)を１０分間かけて滴下した。橙色溶液を０℃で撹拌し、ＲＴに温め、３日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２００mL)および１Ｍ  ＮａＯＨ(２００mL)に分配し、振盪し、分離させた。有機部分を塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮して、橙色油状物を得た。油状物をメタノール(５０mL)に溶解し、水(３００mL)で摩砕して、表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (1H, br s), 10.08 (1H, br s), 7.72 (1H, s), 7.24 (2H, br s), 7.16 (1H, br s), 1.54 (3H, s). LC-MS Rt = 1.04 min [M+H]+439.0/441.1 方法2minLC_v003. 19F NMR (400MHz, DMSO-d6)  −６２.６ppmにピーク１、−７８ppmにピーク２
【０２０７】
工程２：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−(３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−２−(トリイソプロピルシリルオキシ)プロパノイル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド
３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド(工程１)(４ｇ、９.１１mmol)のＤＣＭ(６０ml)懸濁液に、トリエチルアミン(１.２７０ml、９.１１mmol)を添加して黄色溶液とした。溶液を０℃(氷浴)に冷却し、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート(４.９４ml、１８.２２mmol)で処理した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＲＴに温め、３日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(１００ml)および水(１００ml)に分配し、振盪し、分離させた。有機部分を塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮した。得られた油状物を０〜３０％ＤＣＭのイソへキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。LC-MS Rt = 1.58 min [M+H]+595/597 方法2minLC_v003
【０２０８】
工程３：６−ブロモ−２−(５−(１,１,１−トリフルオロ−２−(トリイソプロピルシリルオキシ)プロパン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−アミン
冷却中(０℃)の３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ’−(３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−２−(トリイソプロピルシリルオキシ)プロパノイル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド(５.４２ｇ、９.１０mmol)のＤＣＭ(５０ml)溶液に、ＴＥＡ(３.８１ml、２７.３mmol)を添加した。得られた溶液を０℃で５分間撹拌し、塩化トシル(５.２１ｇ、２７.３mmol)で処理した。混合物をＲＴに温め、４８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(１００ml)および水(１００ml)に分配し、二相を振盪し、分離させた。有機部分を１Ｍ  ＮａＯＨ(１００ml)、１Ｍ  ＨＣｌ(１００ml)、水(１００ml)、塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)(〜１０ｇ)、減圧下で濃縮して、橙色油状物を得た。油状物を０〜１５％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。LC-MS Rt = 7.41 min [M+H]+577/579 方法10minLC_v003
【０２０９】
工程４：６−シクロプロピル−２−(５−(１,１,１−トリフルオロ−２−(トリイソプロピルシリルオキシ)プロパン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−アミン
撹拌中の６−ブロモ−２−(５−(１,１,１−トリフルオロ−２−(トリイソプロピルシリルオキシ)プロパン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−アミン(工程３)(２００mg、０.３４６mmol)の乾燥１,４−ジオキサン(１０ml)溶液に、Ｎ２下、ＲＴでＫ２ＣＯ３(１４４mg、１.０３９mmol)、シクロプロピルボロン酸(８９mg、１.０３９mmol)およびパラジウムテトラキス(４０.０mg、０.０３５mmol)を添加した。得られた懸濁液を撹拌し、４日間、夜通し加熱還流した(１２０℃)。混合物をセライト(登録商標)(濾材)で濾過し、水(３０ml)およびＥｔＯＡｃ(５０ml)で洗い流した。濾液を分離し、有機部分を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得て、さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS Rt = 7.75 min [M+H]+539.6 方法10minLC_v003
【０２１０】
工程５：２−(５−(３−アミノ−６−シクロプロピル−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール
６−シクロプロピル−２−(５−(１,１,１−トリフルオロ−２−(トリイソプロピルシリルオキシ)プロパン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−アミン(工程４)(２００mg、０.３７１mmol)の乾燥ＴＨＦ(１０ml)溶液を、シリカ支持テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド(５００mg、０.７５０mmol)で処理した。得られた赤色懸濁液をＲＴで５分間撹拌し、セライト(登録商標)(濾材)で濾過した。混合物をＴＨＦ(１０ml)で洗い流し、濾液を減圧下で濃縮して、橙色油状物を得た。油状物を０〜４０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (1H, s), 7.73 (1H, s), 6.92 (2H, s), 2.16 (1H, m), 1.86 (3H, s), 1.01 (2H, m), 0.98 (2H, m). 19F NMR (400MHz, DMSO-d6)  −６０.２ppmにピーク１、−７９.６ppmにピーク２. LC-MS Rt = 1.23 min [M+H]+383.2 方法2minLC_v003
【０２１１】
実施例１０.１
２−(５−(３−アミノ−６−メチル−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール
表題化合物を実施例１０に準じて、シクロプロピルボロン酸(工程４)を２,４,６−トリメチル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリボリナンに代えて製造した。
粗製のラセミ体物質の1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.0 (2H, s), 2.53 (3H, s), 1.89 (3H, s). LC-MS Rt = 3.75 min [M+H]+357.2 方法10minLC_v003。粗製のラセミ体物質の119F NMR(400MHz, DMSO-d6)  −６１.９ppmにピーク１、−７９.６ppmにピーク２
【０２１２】
実施例１０.２
２−(５−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール
表題化合物を実施例１０に準じて、６−シクロプロピル−２−(５−(１,１,１−トリフルオロ−２−(トリイソプロピルシリルオキシ)プロパン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−アミン(工程５)を６−ブロモ−２−(５−(１,１,１−トリフルオロ−２−(トリイソプロピルシリルオキシ)プロパン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−アミン(工程３)に代えて製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.34 (2H, s), 1.86 (3H, s). LC-MS Rt = 4.42 min [M+H]+423 方法10minLC_v003
【０２１３】
実施例１０.３
２−(５−(３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール
【化６０】
0005886433.tif 000071
工程１：２−(５−(１,１,１−トリフルオロ−２−(トリイソプロピルシリルオキシ)プロパン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−アミン
表題化合物を６−ブロモ−２−(５−(１,１,１−トリフルオロ−２−(トリイソプロピルシリルオキシ)プロパン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−アミン(実施例１０、工程３)に準じて、３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド(中間体Ｈ)(工程１)を３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド(中間体Ｉ)に代えて製造した。
LCMS:Rt =1.66 min;[M+H]+499.3 方法2minLC_v003
【０２１４】
工程２：２−(５−(３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール
表題化合物を２−(５−(１,１,１−トリフルオロ−２−(トリイソプロピルシリルオキシ)プロパン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−アミン(工程１)から、２−(５−(３−アミノ−６−シクロプロピル−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(実施例１０工程５)に準じて製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.21 (2H, s), 1.86 (3H, s). LCMS:Rt =1.07 min;[M+H]+343.1 方法2minLC_v003
【０２１５】
実施例１０.４および１０.５
次の化合物を、下記条件下の超臨界流体クロマトグラフィーを使用する２−(５−(３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(実施例１０.３)のキラル分割により製造した：
【表１１】
0005886433.tif 000072
【０２１６】
実施例１０.４：最初に溶出したピーク。２−(５−(３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オールのエナンチオマー１
【化６１】
0005886433.tif 000073
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.21 (2H, s), 1.86 (3H, s). LC-MS Rt = 3.36 min [M+H]+343.4 方法10minLC_v003
【０２１７】
実施例１０.５：二番目に溶出したピーク。２−(５−(３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オールのエナンチオマー２
【化６２】
0005886433.tif 000074
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.21 (2H, s), 1.86 (3H, s). LC-MS Rt = 3.35 min [M+H]+343.4 方法10minLC_v003
【０２１８】
実施例１０.６
２−(５−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)プロパン−２−オール
表題化合物を３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド(中間体Ｈ)および２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸から、実施例１０(工程４除外)に準じて製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.9 (1H, s), 7.3 (2H, s), 6.0 (1H, s), 1.6 (6H, s)
LC-MS Rt = 1.07 min [M+H]+367.1 方法2minLC_v003
【０２１９】
実施例１１
(Ｒ)−２−(５−(アミノ(フェニル)メチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−アミン
【化６３】
0005886433.tif 000075
工程１：(Ｒ)−ベンジル２−(２−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピコリノイル)ヒドラジニル)−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバメート
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(中間体Ａ)(２００mg、０.７０２mmol)のＮＭＰ(６ml)懸濁液を(Ｒ)−ベンジル２−ヒドラジニル−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバメート(中間体ＪＲ)(２３１mg、０.７７２mg)で処理し、ＨＡＴＵ(２９３mg、０.７７２mmol)を少量ずつ添加した。ＲＴで４５分間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)に添加し、０.１Ｍ  ＮａＯＨ(５０ml)で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ(２５ml)で逆抽出した。併せた有機部分を水(７５ml)、塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をＭｅＯＨ中で予め湿らせた(ＭｅＯＨ)Isolute(登録商標)PE-AX(アニオン交換)カートリッジに充填した。カートリッジをＭｅＯＨ(７０ml)で溶出し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体を得て、これを高度減圧下に静置して、表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (2H, broad), 8.04 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.52 (2H, d), 7.35 (8H), 7.21 (2H, s), 5.45 (1H, d), 5.06 (2H)。幾分かのＮＭＰおよび酢酸が存在。LC-MS Rt = 1.55 min [M+H]+568.1 方法2minLC_v002
【０２２０】
工程２：(Ｒ)−ベンジル(５−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)(フェニル)メチルカルバメート
(Ｒ)−ベンジル２−(２−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピコリノイル)ヒドラジニル)−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバメート(工程１)(３６０mg、０.６３６mmol)のＣＨＣｌ３(６ml)溶液に、トリエチルアミン(３５４μl、２.５４mmol)、塩化トシル(２４２mg、１.２７１mmol)を添加した。得られた混合物を６５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ(２０ml)に溶解し、塩水(２０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下に蒸発させた。粗製の生成物を７５％イソヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (1H, d), 7.85 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.45-7.30 (10H), 6.32 (1H, d), 5.10 (2H, s). LC-MS Rt = 1.64 min [M+H]+550 方法2minLC_v002
【０２２１】
工程３：(Ｒ)−２−(５−(アミノ(フェニル)メチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−アミン
撹拌中の(Ｒ)−ベンジル(５−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)(フェニル)メチルカルバメート(工程２)(５５mg、０.１００mmol)の乾燥ＤＣＭ(６ml)溶液に、ヨードトリメチルシラン(５５μl、０.４０１mmol)を窒素下に添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。ＭｅＯＨ、続いて３.５ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液(５ml)で溶出するＳＰＥカートリッジ(Isolute(登録商標)SCX-2)を使用して精製を行い、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.49 (2H, t), 7.31 (5H), 5.49 (1H, s). LC-MS Rt = 1.39 min [M+H]+416.1 方法2minLC_v002
【０２２２】
実施例１２.０
２−(５−(３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール
【化６４】
0005886433.tif 000076
工程１：３−アミノ−Ｎ’−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド
３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸(３２４mg、２.０４９mmol)のＮＭＰ(５ml)に、ＨＡＴＵ(９３５mg、２.４５８mmol)およびＤＩＰＥＡ(１.０７３ml、６.１５mmol)を添加した。５分間撹拌後、３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド(中間体Ｉ)(４５１mg、２.０４９mmol)を添加し、撹拌をＲＴで１時間続けた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物を１Ｍ  ＨＣｌ(１００ml)、水(２×１００ml)、塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。０〜３０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。１H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ 10.3 (1H, s), 10.0 (1H, s), 8.0 (1H, s), 7.5 (1H, s), 7.1 (3H, s, overlap), 1.5 (3H, s). LC-MS Rt = 0.98 min [M+H]+361.2 方法2minLC_v003
【０２２３】
工程２：２−(５−(３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール
３−アミノ−Ｎ’−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル)−５−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド(１８４mg、０.５１１mmol)をトルエン(５.１０８ml)中に含む混合物を、ローソン試薬(３１０mg、０.７６６mmol)で処理し、１時間加熱還流した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ(相分離器)、減圧下で濃縮した。０〜３０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、橙色ガム状物を得た。さらに３０〜７０％ＭｅＣＮの水(０.１％ＴＦＡ)溶液で溶出する分取逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.2 (1H, s), 8.0 (1H, s), 7.6 (1H, s), 7.4 (2H, s), 1.9 (3H, s). LC-MS Rt = 4.03 min [M+H]+359.4 方法10minLC_v003
【０２２４】
実施例１３.０
(Ｒ)−２−[５−(３−アミノ−４−クロロ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−１,１,１−トリフルオロ−プロパン−２−オール
【化６５】
0005886433.tif 000077
(Ｒ)−２−(５−(３−アミノ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(実施例２)(１５０mg、０.４０３mmol)のアセトニトリル(１ml)溶液に、トリクロロイソシアヌル酸(３７.５mg、０.１６１mmol)を添加し、得られた混合物をマイクロ波照射を使用して１００℃で３０分間、続いて１２５℃で１０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機部分を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を０〜３０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
LC-MS Rt = 4.40 min [M+H]+407.1 方法10minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (1H, s), 6.90 (2H, s), 3.95 (3H, s), 1.87 (3H, s)
【０２２５】
実施例１３.１
(Ｓ)−２−(５−(３−アミノ−４−クロロ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール
【化６６】
0005886433.tif 000078
表題化合物を実施例１３.０に準じて、(Ｒ)−２−(５−(３−アミノ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(実施例２)を(Ｓ)−２−(５−(３−アミノ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(実施例３)に代えて製造した。
LC-MS Rt = 1.25 min [M+H]+407.1 方法2minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (1H, s), 6.90 (2H, s), 3.96 (3H, s), 1.88, (3H, s)
【０２２６】
実施例１４.０
(Ｓ)−２−[５−(３−アミノ−４−エチル−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−１,１,１−トリフルオロ−プロパン−２−オール
【化６７】
0005886433.tif 000079
工程１：(Ｓ)−２−(５−(３−アミノ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)−４−ビニルピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール
(Ｓ)−２−(５−(３−アミノ−４−クロロ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(実施例１３.１)(１６０mg、０.３９３mmol)のＭｅＣＮ(１ml)溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(Aldrich)(８３mg、０.１１８mmol)、４,４,５,５−テトラメチル−２−ビニル−１,３,２−ジオキサボロラン(Sigma  Aldrich)(０.０８７ml、０.５１１mmol)を添加した。２Ｍ  炭酸ナトリウム(０.８８５ml、１.７７０mmol)を添加し、得られた混合物をマイクロ波照射を使用して１３０℃で３０分間加熱した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をさらにＥｔＯＡｃ(５０ml)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。Isolute Si-TMT(２,４,６−トリメルカプトトリアジンシリカ、パラジウムスカベンジャー)を添加し、混合物を３０分間撹拌し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
LC-MS Rt = 1.25 min [M+H]+399.3 方法2minLC_v003
【０２２７】
工程２：(Ｓ)−２−[５−(３−アミノ−４−エチル−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−１,１,１−トリフルオロ−プロパン−２−オール
撹拌中の(Ｓ)−２−(５−(３−アミノ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)−４−ビニルピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(工程１)(１５３mg、０.３８４mmol)のＥｔＯＨ(１０ml)溶液に、水酸化パラジウム／炭素(４３.２mg、０.３０７mmol)、ギ酸アンモニウム(９６９mg、１５.３７mmol)を添加した。反応混合物を３０分間加熱還流した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈した。希釈濾液を飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。Isolute Si-TMT(２,４,６−トリメルカプトトリアジンシリカ、パラジウムスカベンジャー)を添加し、混合物を３０分間撹拌し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物を０〜３０％ＥｔＯＡｃのイソへキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
LC-MS Rt = 4.49 min [M+H]+401.2 方法10minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (1H, s), 6.72 (2H, s), 3.91 (3H, s), 2.85 (2H, m), 1.87 (3H, s), 1.17 (3H, t)
【０２２８】
実施例１４.１
(Ｓ)−２−[５−(３−アミノ−４−イソプロペニル−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−１,１,１−トリフルオロ−プロパン−２−オール
【化６８】
0005886433.tif 000080
表題化合物を、(Ｓ)−２−(５−(３−アミノ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)−４−ビニルピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(実施例１４.０工程１)に準じて、４,４,５,５−テトラメチル−２−ビニル−１,３,２−ジオキサボロランを４,４,５,５−テトラメチル−２−(プロプ−１−エン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロランに代えて製造した；
LC-MS Rt = 4.80 min [M+H]+413.2 方法10minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (1H, s), 6.33 (2H, s), 5.48 (1H, s), 5.00 (1H, s), 3.94 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.87 (3H, s)
【０２２９】
実施例１４.２
(Ｓ)−２−[５−(３−アミノ−４−イソプロピル−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−１,１,１−トリフルオロ−プロパン−２−オール
【化６９】
0005886433.tif 000081
表題化合物を、(Ｓ)−２−[５−(３−アミノ−４−イソプロペニル−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−１,１,１−トリフルオロ−プロパン−２−オール(実施例１４.１)から、(Ｓ)−２−[５−(３−アミノ−４−エチル−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−１,１,１−トリフルオロ−プロパン−２−オール(実施例１４.０工程２)に準じて製造した。
LC-MS Rt = 4.95 min [M+H]+415.2 方法10minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (1H, s), 6.51 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.60 (1H, m), 1.87 (3H, s), 1.41 (6H, d)
【０２３０】
実施例１４.３
(Ｓ)−２−[５−(３−アミノ−６−メトキシ−４−フェニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−１,１,１−トリフルオロ−プロパン−２−オール
【化７０】
0005886433.tif 000082
表題化合物を、(Ｓ)−２−(５−(３−アミノ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)−４−ビニルピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(実施例１４.０工程１)に準じて、４,４,５,５−テトラメチル−２−ビニル−１,３,２−ジオキサボロランを４,４,５,５−テトラメチル−２−フェニル−１,３,２−ジオキサボロランに代えて製造した。
LC-MS Rt = 4.98 min [M+H]+449.3 方法10minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (1H, s), 7.56 (3H, m), 7.30 (2H, m), 5.80 (2H, s), 3.99 (3H, s), 1.88 (3H, s)
【０２３１】
中間体の製造
中間体Ａ
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
【化７１】
0005886433.tif 000083
中間体Ａ１：２−ブロモ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン
３−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−オール(３１.００ｇ、１４９mmol)をアセトニトリル(２５０ml)に溶解し、暗褐色溶液を得た。オキシ臭化リン(Ｖ)(８５ｇ、２９８mmol)を添加し、混合物を４時間加熱還流し、ＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を激しく撹拌している炭酸水素ナトリウム(１１０ｇ)含有水(６００ml)に注加することにより反応停止させた。暗褐色混合物をＤＣＭ(３×２００ml)で抽出し、有機相を水(２００ml)および塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮して、表題生成物を褐色油状物として得た。1H-NMR:[400MHz, CDCl3, δ 8.87 (1H, d, J = 1.4Hz, ArH), 8.39 (1H, d, J = 1.9Hz, ArH)
【０２３２】
中間体Ａ２：３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル
２−ブロモ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン(１０.００ｇ、３６.８７mmol)を撹拌しながらトルエン(２５０ml)に溶解し、淡黄色溶液を得た。テトラブチルアンモニウムブロマイド(１１.９０ｇ、３６.９mmol)、シアン化銅(Ｉ)(９.９２ｇ、１１１mmol)を添加し、混合物を９時間加熱還流した。ＲＴに冷却後、反応混合物を水(７５０ml)およびＥｔＯＡｃ(７５０ml)に分配した。有機画分を併せ、水(２×２５０ml)および塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮して、表題生成物を得た。1H-NMR:[400MHz, DMSO-d6] δ 9.55 (1H, m, ArH), 9.24 (1H, m, ArH)
【０２３３】
中間体Ａ３：３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニトリル(６.５ｇ、２９.９mmol)をＥｔＯＡｃ(１５０ml)に溶解して、淡黄色溶液を得た。１０％パラジウム／活性化炭素(３.１９ｇ、２.９９mmol)を添加し、反応混合物を、水素雰囲気下、１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を濃ＨＣｌ(４５ml)に溶解し、２４時間加熱還流した。反応混合物をＲＴに冷却し、減圧下で濃縮した。固体をＭｅＯＨ(２００ml)に溶解し、硫酸(８ml)を添加した。得られた溶液を８４時間加熱還流した。反応物をＲＴに冷却し、１０％ＮａＨＣＯ３(水性)(６００ml)の添加により中和した。生成物をＤＣＭ(３×２００mL)で抽出し、併せた有機相を水(２００ml)、塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮した。得られた固体をシリカクロマトグラフィー：溶離剤勾配：イソヘキサン(５００ml)、１０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液(１０００mL)、２０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液(１５００mL)で精製して、化合物を淡黄色固体として得た。1H-NMR:[400MHz, DMSO-d6] δ 8.13 (1H, d, J = 1.7Hz, ArH), 7.60 (1H, d, J = 1.3Hz, ArH), 7.01 (2H, br, NH2), 3.85 (3H, s, ArOCH3), m/z 221.1 [M+H]+
【０２３４】
中間体Ａ４：３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(９.４９ｇ、４３.１６mmol)を水(３００mL)に溶解した。硫酸(４.６０mL、８６mmol)を添加し、臭素(２.２２２mL、４３.１mmol)の酢酸(２９.６mL、５１７mmol)溶液を３０分間かけて滴下した。反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。さらに１００mlの水を添加し、さらに０.２５当量の臭素／ＡｃＯＨ混合物(７.４mL  ＡｃＯＨ中５５０μL  臭素)を添加し、反応混合物をＲＴでさらに９０分間撹拌した。反応混合物を水(５００mL)で希釈し、固形ＮａＨＣＯ３(〜８５ｇ)の添加により中和した。懸濁液をＤＣＭ(３×３００mL)で抽出し、併せた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(２５０mL)、水(２５０mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮した。粗製の物質を沸騰ＭｅＯＨ(〜３００mL)から再結晶して、表題生成物を淡橙色固体として得た。m/z 301.0 [M+H]+1H-NMR:[400MHz, DMSO-d6] δ 7.77 (1H, s, ArH), 7.17 (2H, s, NH2), 3.86 (3H, s, ArCO2CH3)
【０２３５】
中間体Ａ：３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１.４０ｇ、４.６８mmol)をＭｅＯＨ(１５mL)に懸濁し、水酸化ナトリウム(２.０Ｍ水溶液)(１４.０４mL、２８.１mmol)を添加し、懸濁液をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水(１００mL)に溶解し、５.０Ｍ  ＨＣｌ(水性)の添加により酸性化した。生成物を酢酸エチル(２×７５mL)で抽出し、併せた有機抽出物を水(５０mL)、塩水(２５mL)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮して、表題生成物を黄色固体として得た。1H-NMR:[400MHz, DMSO-d6] δ 13.24 (1H, br s, CO2H), 7.74 (1H, s, ArH), 7.17 92H, br s ArNH2). m/z 285.1, 287.1 [M+H]+
【０２３６】
中間体Ｂ
３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
【化７２】
0005886433.tif 000084
中間体Ｂ１：６−ブロモ−３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化７３】
0005886433.tif 000085
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(中間体Ａ４)(２ｇ、６.６９mmol)をトルエン(８ml)に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸(ＴｓＯＨ)(０.１１５ｇ、０.６６９mmol)およびアセトニルアセトン(０.９４１ml、８.０３mmol)を添加した。反応混合物を２時間加熱還流し、ＲＴで一夜冷却した。得られた暗赤色／黒色溶液を減圧下で濃縮してトルエンを除去し、粗製の残渣をＥｔＯＡｃ(２００ml)で希釈し、ＮａＨＣＯ３(５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。LC-MS Rt = 5.58 min [M+H]+377/379 (方法10minLC_v002)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (1H, s), 7.77 (2H, s), 5.83 (3H, s), 1.90 (6H, s);19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -62.26 (CF3, s)
【０２３７】
中間体Ｂ２：３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
【化７４】
0005886433.tif 000086
６−ブロモ−３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(２ｇ、５.３０mmol)をＭｅＯＨ(４０ml)に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ(２０ml)で処理して懸濁液を得て、これをＲＴで１時間撹拌して、透明溶液を得た。溶媒を減圧下で除去し、残渣を５Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ(２００ml)で抽出し、有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮して、表題化合物を暗褐色固体として得て、さらに精製することなく次工程で使用した。LC_MS Rt=1.50 min [M+H]+315.2.1/316.2 (方法2minLC_v002);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ14.42-12.61 (COOH, b hump), 8.25 (1H, s), 5.84 (2H, s), 4.13 (3H, s), 1.97 (6H, s);19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -62.43 (CF3, s). 
【０２３８】
中間体Ｂ：３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
３−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(８３３mg、２.６５mmol)をＥｔＯＨ(４５ml)および水(２３ml)に溶解した。この混合物にＴＥＡ(１.１０２ml、７.９５mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１８４２mg、２６.５mmol)を添加した。得られた混合物を一夜加熱還流した。ＲＴに冷却後、混合物を２０ｇ  Isolute(登録商標)PE-AX(酸性化合物の単離に使用する化学的に結合した４級アミン官能基を有するシリカ含有吸着剤)と３０分間撹拌し、ＭｅＯＨ(１００ml)、１Ｍ  ＨＣｌ：ＭｅＣＮ  ２：８(２００ml)で洗浄した。有機部分を除去し、混合物を濾過した。濾液を２Ｍ  ＨＣｌ(５０ml)で酸性化し、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。水性部分をＤＣＭ(２００ml)で抽出し、有機抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題生成物を黄色固体として得た。LC-MS Rt = 2.90 min [M+H]+237 (方法10minLC_v002)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62-7.79 (NH2, b hump), 7.70 (1H, s), 3.89 (3H, s);19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -62.92 (CF3, s)
【０２３９】
中間体Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル２−(ヒドラジンカルボニル)−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イルカルバメート
【化７５】
0005886433.tif 000087
中間体Ｃ１：メチル３−アミノ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピコリナート
３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸(中間体Ｂ)５.５ｇ、２３.２９mmol)をＭｅＯＨ(９０ml)に溶解した。Ｈ２ＳＯ４(６.２１ml、１１６mmol)を滴下し、溶液を４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に約１５mlまで濃縮し、水(１５ml)を添加した。固形ＮａＨＣＯ３の注意深い添加によりｐＨを９に調節した。水(１００ml)を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。併せた有機抽出物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
【０２４０】
中間体Ｃ２：メチル３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピコリナート
撹拌中のメチル３−アミノ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピコリナート(工程１)(４.９８９ｇ、１９.９４mmol)のＤＣＭ(１００ml)溶液に、ＤＩＰＥＡ(２.８４ｇ、２１.９４mmol)、ｂｏｃ無水物(４.７９ｇ、２１.９４mmol)、続いてＤＭＡＰ(２.４３６ｇ、１９.９４mmol)を添加した。３時間撹拌後、反応混合物を水(３回)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を０％〜１０％イソヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
【０２４１】
中間体Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−(ヒドラジンカルボニル)−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イルカルバメート
メチル３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピコリナート(工程２)(３.１ｇ、８.８５mmol)の乾燥ＭｅＯＨ(２０ml)懸濁液をヒドラジン一水和物(１.１０８ｇ、２２.１２mmol)で処理し、懸濁液を一夜加熱還流した。混合物を水で希釈し、得られた沈殿を濾過により回収し、減圧下オーブンで乾燥して、表題化合物を明褐色固体として得た(３.０１ｇ)。LC-MS Rt = 1.27 min [M+H]+251 [-minus Boc基] (方法HighpH_v003)
【０２４２】
中間体Ｄ
２−(ベンジルオキシ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸
【化７６】
0005886433.tif 000088
中間体Ｄ１：ベンジル３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノエート
３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸(０.６ｇ、３.８０mmol)をＭｅＣＮ(５ml)に溶解した。ＤＩＰＥＡ(０.６６３ml、３.８０mmol)を添加し、５分間撹拌した。臭化ベンジル(５４１mg、３.１６mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで１６時間、続いて７０℃で１６時間撹拌した。ＲＴに冷却後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＤＣＭに溶解した。混合物を水で洗浄し、有機部分を相分離器により分離した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
【０２４３】
中間体Ｄ２：ベンジル２−(ベンジルオキシ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロパノエート
冷却中の(０℃)ベンジル３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノエート(中間体Ｄ１)(１００mg、０.４０３mmol)のＤＭＦ(４ml)溶液を水素化ナトリウム(１６.１１mg、０.４０３mmol)、臭化ベンジル(０.０４８ml、０.４０３mmol)で処理し、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、撹拌をさらに３時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび０.１Ｍ  ＨＣｌ溶液に分配した。有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を油状物として得た。
【０２４４】
中間体Ｄ３：２−(ベンジルオキシ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸
ベンジル２−(ベンジルオキシ)−３,３,３−トリフルオロ−２−メチルプロパノエート(中間体Ｄ３)(１７０mg、０.５０２mmol)のＭｅＯＨ(５ml)溶液を２Ｍ  水酸化ナトリウム(０.５０２ml、１.００５mmol)で処理し、ＲＴで２時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性相を５Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物を飽和塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題生成物を無色残渣として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.08 (1H, br s), 7.35 (5H, m), 4.62 (2H,dd), 1.64 (3H, s)
【０２４５】
中間体Ｅ
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
中間体Ｅ１：カルバムイミドイル−ニトロソ−酢酸エチルエステル
２ＭアンモニアのＥｔＯＨ溶液(１５２ml、０.３０４mmol)に、０℃〜５℃で、エチルエトキシカルボニルアセトイミデートＨＣｌ(２５ｇ、０.１２７mmol)を３０分間かけて添加した。反応物をこの温度で３時間激しく撹拌し、ナトリウムニトリルの水溶液(９.６３ｇ、０.１３９mmol)を一度に添加した。５Ｎ  ＨＣｌの添加により混合物のｐＨを６に調節した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。形成した黄色沈殿を減圧下に濾過し、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.1 (2H, br s), 7.6 (2H, br s), 4.3 (2H, q), 1.3 (3H, t)
【０２４６】
中間体Ｅ２：アミノ−カルバムイミドイル−酢酸エチルエステル
カルバムイミドイル−ニトロソ−酢酸エチルエステル(５.５ｇ、３１.４mmol)のエタノール／５Ｍ  ＨＣｌ(１：１比、２５０ml)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(１.３ｇ)。反応混合物を低圧で２夜水素化(Ｈ２(ガス))した。Ｐｄ／Ｃをセライト(登録商標)(濾材)で濾過し、濾液  を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。これを粗製のまま次工程で使用した。
【０２４７】
中間体Ｅ：３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
アミノ−カルバムイミドイル−酢酸エチルエステル(２ｇ、９.２２mmol)および水(５０ml)の混合物に、トリフルオロピルビンアルデヒド２０％水溶液(２.３２ｇ、１８.４３mmol)を添加した。この混合物に、酢酸ナトリウム(５.２９ｇ、６４.５２mmol)を添加した(反応混合物のｐＨはｐＨ５)。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。得られた沈殿を減圧下下に濾過し、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ(０〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (1H, s), 7.8 (2H, br s), 4.4 (2H, q), 1.4 (3H, t)
【０２４８】
中間体Ｆ
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸
中間体Ｆ１：３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル(中間体Ｅ)(３０mg、０.１３mmol)の酢酸(５ml)溶液に、炭酸ナトリウム(１５mg、０.１４mmol)を添加した。この混合物に、臭素(７μL、０.１３mmol)の酢酸(５ml)の半分を添加し、炭酸ナトリウム((１５mg、０.１４mmol)を添加した。残りの臭素の酢酸を添加し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、得られた黄色沈殿を減圧下で濾過して、表題化合物を得た。
【０２４９】
中間体Ｆ：３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸
撹拌中の３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル(１０ｇ、３１.８mmol)のエタノール(２０ml)溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ(２０ml、３１.８mmol)を添加した。得られた溶液をＲＴで５分間撹拌し、水(５０ml)に注加した。１Ｍ  ＨＣｌの添加によりｐＨを６に調節した。得られた懸濁液を減圧下に濾過し、水(２０ml)で洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (2H, s)
【０２５０】
中間体Ｇ
３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボヒドラジド
【化７７】
0005886433.tif 000089
中間体Ｇ１：エチル３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキシレート
アミノ−カルバムイミドイル−酢酸エチルエステル(中間体Ｅ２)(１.２５ｇ、８.６１mmol)のＤＭＦ(５ml)溶液に、１,１,１,４,４,４−ヘキサフルオロブタン−２,３−ジオン(５ｇ、２５.８mmol)を添加し、混合物をＲＴで２５日間撹拌した。黄色懸濁液をＥｔＯＡｃ(５０ml)および水(５０ml)に分配し、有機部分を塩水(３０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をＭｅＣＮ／水／０.１％ＴＦＡで溶出する質量指向ＬＣ−ＭＳで精製した。綺麗なフラクションをＥｔＯＡｃ(５０ml)に注加し、飽和ＮａＨＣＯ３(５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。19F NMR (400MHz, DMSO-d6):−６２ppmにピーク１、−６４.６ppmにピーク２
【０２５１】
中間体Ｇ：３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボヒドラジド
エチル３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−カルボキシレート(中間体Ｇ１)(４５５mg、１.５０１mmol)のＭｅＯＨ(１０ml)懸濁液をヒドラジン一水和物(０.１４７ml、３.００mmol)で処理し、ＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を水(５０ml)で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌを使用してｐＨを４〜５に調節した。黄色沈殿が形成し、これを減圧下に濾過し、水で洗浄し、空気乾燥して、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
LC-MS Rt = 0.9 min [M+H]+290.1 方法2minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ 10 (1H, s), 8.54 (2H, br hump), 4.69 (2H, s)
【０２５２】
中間体Ｈ
３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド
３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(中間体Ａ４)(１.００ｇ、３.３４mmol)の乾燥ＭｅＯＨ(２０ml)懸濁液を還流温度(８５℃)で３０分間撹拌し、ヒドラジン一水和物(３２４μl、６.６９mmol)で処理した。混合物を５時間３０分間再び加熱還流し、ＲＴに冷却した。水を添加し、得られた沈殿を濾過により回収し、減圧下オーブンで乾燥して、表題化合物をベージュ色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.19 (2H, s), 4.55 (2H)
LCMS:Rt =1.15 min;[M+H]+299 方法2minLC_v002
【０２５３】
中間体Ｉ
３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド
【化７８】
0005886433.tif 000090
表題化合物を、中間体Ｈに準じて、３−アミノ−６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(中間体Ａ４)を３−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(中間体Ａ３)に代えて製造した。
LC-MS Rt = 0.93 min [M+H]+221.1 (方法2minLC_v002)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.10 (2H, s), 4.50 (2H, s)
【０２５４】
中間体ＪＲおよびＪＳ
(Ｒ)−ベンジル２−ヒドラジニル−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバメート(中間体ＪＲ)および(Ｓ)−ベンジル２−ヒドラジニル−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバメート(中間体ＪＳ)
(Ｒ)−エチル２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−２−フェニルアセテート(２.５ｇ、７.９８mmol)のＥｔＯＨ(２０ml)溶液をヒドラジン一水和物(１.９５６ml、３９.９mmol)で処理し、ＲＴで６日間撹拌した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮して、白色固体を得た。次の条件下でのキラル分割を使用して精製を実施して、表題化合物を得た：
【表１２】
0005886433.tif 000091
【０２５５】
中間体ＪＲ：(Ｒ)−ベンジル２−ヒドラジニル−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバメート
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.42 (NH, s), 7.94 (NH, d), 7.43 (2H, d), 7.35-7.25 (8H, m), 5.21 (1H, d), 5.03 (2H, t), 4.28 (NH2, b s)
中間体ＪＳ：(Ｓ)−ベンジル２−ヒドラジニル−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバメート
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.42 (NH, s), 7.94 (NH, d), 7.43 (2H, d), 7.35-7.25 (8H, m), 5.21 (1H, d), 5.07 (2H, q), 4.28 (NH2, b s)
【０２５６】
前記から、特定の本発明の態様が説明の目的でここに記載されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の修飾をなし得ることは認識される。従って、本発明は添付する特許請求の範囲以外に限定されない。
【０２５７】
態様：
態様１. 式(Ｉ)
【化７９】
0005886433.tif 000092
〔式中、
ＡはＮまたはＣＲ４ａであり；
Ｘは
【化８０】
0005886433.tif 000093
であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ハロゲン、ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ１０、Ｓ−Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｓ−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する)、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５、ＮＲ１３Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＣＯ２Ｒ１５から選択され、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく、
Ｒ２はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＣＮ、フッ素、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８、、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する)または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−ＣＯ２Ｒ１５であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール基および−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−ＣＯ２Ｒ１５および−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１７Ｒ１８から選択され、ここで、該−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール基および−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ５はＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、フッ素、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８、−(ＣＨ２)ｍ−ＯＲ４、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する)または−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−ＣＯ２Ｒ１５であり、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリール基および−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル基は各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ３およびＲ４は一体となってオキソ基(Ｃ＝Ｏ)を形成するか；または
Ｒ３およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一体となって３〜８員シクロアルキルを形成するか；または
Ｒ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一体となって５〜８員シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８員ヘテロシクリルを形成し、ここで、該環系は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
ｍは０、１、２または３であり；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１７は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールまたは−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する)、ここで、該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロシクリル基は場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；または
Ｒ８およびＲ９、Ｒ１１およびＲ１２、Ｒ１３およびＲ１４およびＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって、場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい４〜１４員ヘテロシクリルを形成してよく；
Ｚは独立してＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ベンジル、Ｏ−ベンジル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のＯＨ基またはＮＨ２基で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてよい)、ＮＲ３０(ＳＯ２)Ｒ３２、(ＳＯ２)ＮＲ３１Ｒ３２、(ＳＯ２)Ｒ３２、ＮＲ３０Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３０Ｃ(Ｏ)ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３０Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ(Ｏ)ＯＲ３１、Ｃ(Ｏ)Ｒ３１、ＳＲ３１、ＯＲ３１、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲンまたは３〜１４員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する)であり；
Ｒ３０はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３１およびＲ３２は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい)、(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)、(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリール(場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい)および(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい)であり、ここで、該アルキル基は、場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２で置換されていてよく；または
Ｒ３１およびＲ３２はそれらが結合している窒素原子と一体となって５〜１０員へテロしくリルを形成し、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクリルは場合によりＯＨ、ハロゲン、アリール、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロシクリル、Ｓ(Ｏ)２−アリール、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ(場合により１個以上のＯＨ基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてよい)およびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、該アリール置換基およびヘテロ環式置換基は、それ自体場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０２５８】
態様１.１：ＡがＣＲ４ａであり、Ｒ４ａがハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニルおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールから選択され、ここで、該−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールが場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい、態様１に記載の化合物。
【０２５９】
態様１.２：ＡがＣＲ４ａであり、Ｒ４ａがハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ２−Ｃ８アルケニルおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールから選択される、態様１または１.１に記載の化合物。
【０２６０】
態様１.３：ＡがＣＲ４ａであり、Ｒ４ａが塩素、エチル、イソプロピル、イソプロペニルおよびフェニルから選択され、ここで、該フェニルが場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい、態様１、１.１または１.２に記載の化合物。
【０２６１】
態様２. Ｘが
【化８１】
0005886433.tif 000094
である、態様１、１.１、１.２または１.３に記載の化合物。
【０２６２】
態様３. Ｒ１がＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルがＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む)およびＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロシクリルが、各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい、
態様１〜態様２のいずれかに記載の化合物。
【０２６３】
態様４. Ｒ１がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)およびハロゲンから選択される、
態様１〜３のいずれかに記載の化合物。
【０２６４】
態様５. Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)およびハロゲンから選択される、
態様１〜４に記載の化合物。
【０２６５】
態様６：Ｒ１がＨ、メトキシ、トリフルオロメチル、臭素、シクロプロピルおよびメチルから選択される、
態様１〜４のいずれかに記載の化合物。
【０２６６】
態様７. Ｒ１がアリールであり、ここで、該アリールが場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよいフェニルである、
態様１〜３のいずれかに記載の化合物。
【０２６７】
態様８. Ｒ２がＣＦ３である、
態様１〜７のいずれかに記載の化合物。
【０２６８】
態様９：Ｒ３がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)から選択される、
態様１〜８のいずれかに記載の化合物。
【０２６９】
態様１０：Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８およびＯＨから選択され、Ｒ１７およびＲ１８が各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である、態様１〜９のいずれかに記載の化合物。
【０２７０】
態様１１：Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルがＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する)から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロシクリル基が各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい、態様１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【０２７１】
態様１２：Ｒ３およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、３〜６員シクロアルキルを形成する、態様１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【０２７２】
態様１３：Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって５〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、該ヘテロシクリルが場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい、態様１〜１２に記載のいずれかの化合物。
【０２７３】
態様１４：Ｒ３がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)から選択され；
Ｒ４がＨ；Ｃ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ１７Ｒ１８およびＯＨから選択され；
Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｃ６−Ｃ１４アリールおよび−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルがＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する)から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロシクリル基が各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよくまたは
Ｒ３およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、３〜６員シクロアルキルを形成するか；または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって５〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、該ヘテロシクリルが場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立してＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である、
態様１〜８のいずれかに記載の化合物。
【０２７４】
態様１５：ＡがＣＲ４ａであり；
Ｘが
【化８２】
0005886433.tif 000095
であり；
Ｒ１がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)およびＣ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)から選択され；
Ｒ２がＣＦ３であり；
Ｒ３がＨ、ＣＨ３またはＣＦ３であり；
Ｒ４がＨまたはＭｅであり；
Ｒ５がフェニル、−ＮＲ１７Ｒ１８またはＯＨであり；
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である、
態様１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【０２７５】
態様１６. ＡがＣＲ４ａであり；
Ｘが
【化８３】
0005886433.tif 000096
であり；
Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)およびＣ１−Ｃ４アルコキシ(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)から選択され；
Ｒ２がＣＦ３であり；
Ｒ３がＨ、ＣＨ３またはＣＦ３であり；
Ｒ４がＨまたはＭｅであり；
Ｒ５が−ＮＲ１７Ｒ１８またはＯＨであり；
Ｒ１７およびＲ１８が各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)である、
態様１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【０２７６】
態様１７：式(Ｉ)の化合物が式(II)
【化８４】
0005886433.tif 000097
〔式中、
Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ａは態様１〜１６に定義したとおりであり；
Ｒ１０１は
【化８５】
0005886433.tif 000098
から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩に記載の化合物を含む、態様１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【０２７７】
態様１８：ＡがＣＲ４ａであり、Ｒ４ａがＨである、態様１７に記載の化合物。
【０２７８】
態様１９：ＡがＣＲ４ａであり；
Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキル(場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよい)であり；
Ｒ１０１が
【化８６】
0005886433.tif 000099
である、態様１７または１８に記載の化合物。
【０２７９】
態様２０：Ｒ１０１が
【化８７】
0005886433.tif 000100
である、態様１７に記載の化合物。
【０２８０】
態様２１. 次のものから選択される、態様１の化合物またはその薬学的に許容される塩類：
２−(５−(３−アミノ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(ラセミ体)；
(Ｒ)−２−(５−(３−アミノ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
(Ｓ)−２−(５−(３−アミノ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
３−(５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−５−ブロモ−６−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−アミン；
(５−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)(フェニル)メタノン；
２−(５−(３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
２−(５−(３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(ラセミ体)；
(Ｒ)−２−(５−(３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
(Ｓ)−２−(５−(３−アミノ−５,６−ビス(トリフルオロメチル)ピラジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
２−(５−ベンジル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−アミン；
２−(５−ベンジル−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル)−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル−アミン；
２−[５−(４−フルオロ−ベンジル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル−アミン；
６−ブロモ−２−[５−(４−フルオロ−ベンジル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン；
６−ブロモ−２−[５−(２,２,２−トリフルオロ−エチル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミン；
２−(５−(３−アミノ−６−シクロプロピル−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
２−(５−(３−アミノ−６−メチル−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
２−(５−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
２−(５−(３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
(２−(５−(３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(ラセミ体)；
(Ｒ)−２−(５−(３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
(Ｓ)−２−(５−(３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
２−(５−(３−アミノ−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)プロパン−２−オール；
(Ｒ)−２−(５−(アミノ(フェニル)メチル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−６−ブロモ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−アミン；
２−(５−(３−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
(Ｒ)−２−[５−(３−アミノ−４−クロロ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−１,１,１−トリフルオロ−プロパン−２−オール；
(Ｓ)−２−(５−(３−アミノ−４−クロロ−６−メトキシ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール；
(Ｓ)−２−[５−(３−アミノ−４−エチル−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−１,１,１−トリフルオロ−プロパン−２−オール；
(Ｓ)−２−[５−(３−アミノ−４−イソプロペニル−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−１,１,１−トリフルオロ−プロパン−２−オール；
(Ｓ)−２−[５−(３−アミノ−４−イソプロピル−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−１,１,１−トリフルオロ−プロパン−２−オール；および
(Ｓ)−２−[５−(３−アミノ−６−メトキシ−４−フェニル−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル)−[１,３,４]オキサジアゾール−２−イル]−１,１,１−トリフルオロ−プロパン−２−オール。
【０２８１】
態様２２：医薬として使用するための、態様１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【０２８２】
態様２３：炎症性または閉塞性気道疾患の処置または粘膜の水和に使用するための、態様１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【０２８３】
態様２４：炎症性または閉塞性気道疾患の処置または粘膜の水和用医薬の製造における、態様１〜１７のいずれかに記載の化合物の使用。
【０２８４】
態様２５：態様１〜１７のいずれかに記載の化合物および
１種以上の薬学的に許容される添加物
を含む、医薬組成物。
【０２８５】
態様２６：態様１〜１７のいずれかに記載の化合物を含む第一活性剤および浸透圧剤、ＥＮａＣブロッカー、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗生物質およびＤＮａｓｅ医薬物質から選択される第二活性剤を含み、ここで、第一および第二活性剤は同一または異なる医薬組成物に存在し得る、
医薬組み合わせ剤。
【０２８６】
態様２７：ＣＦＴＲ仲介状態または疾患の予防または処置方法であって、少なくとも１種の態様１〜１７のいずれかに記載の化合物の有効量を処置を必要とする対象に投与することを含む、方法。