(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シグマリガンドを含んでなる、２型糖尿病に関連する疼痛の治療および／または予防に用いられる医薬組成物であって、前記シグマリガンドが、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、医薬組成物。
【請求項２】
２型糖尿病に関連する疼痛が、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、糖尿病性筋萎縮、胃不全麻痺、糖尿病性下痢、シャルコー関節、膀胱ニューロパチー、糖尿病性腎症、および／または糖尿病性足部障害から生じるものである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記シグマリガンドが、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
２型糖尿病に関連する疼痛の治療および／または予防用医薬を製造するための請求項１〜３のいずれか一項において定義されたシグマリガンドの使用。
【請求項５】
２型糖尿病に関連する疼痛の治療および／または予防に用いられる、少なくとも１つの請求項１〜３のいずれか一項において定義されたシグマリガンドと、少なくとも１つのさらなる活性物質との組み合わせ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２型糖尿病に関連する疼痛および疼痛に関連する症状の予防および／または治療用医薬を製造するための、シグマ受容体に結合する化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、遺伝的、環境的、免疫学的な因子、更にはライフスタイルに関する因子の相互作用によって引き起こされる代謝性障害である。世界保健機関は、２０３０年までに、世界中で３億６６００万人が糖尿病を患うだろうと概算している［Ｗｉｌｄ  Ｓ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２００４、２７、１０４７−１０５３］。
【０００３】
米国糖尿病学会（ＡＤＡ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｉａｂｅｔｅｓ．ｏｒｇ／ｈｏｍｅ．ｊｓｐ）によれば、以下のものを含む４種類の主要なカテゴリーの糖尿病が特定されている。
−１型糖尿病：体がインスリンを産生することができない。
−２型糖尿病：インスリン抵抗性と相対的インスリン欠乏が合わさった結果。
−妊娠糖尿病：妊娠中に起こる。
−耐糖能障害（すなわち、糖尿病前症）：ヒトの血糖値が通常より高いが、２型糖尿病に十分なほどは高くない場合。
【０００４】
糖尿病性ニューロパチー(糖尿病性神経障害)は、末梢神経に影響を及ぼす多くの状態を含む。糖尿病性ニューロパチーは、最も一般的な長期間にわたる糖尿病性合併症である。実際に、糖尿病性ニューロパチーは、現在、先進国で最も一般的なニューロパチーであり、世界中でも最も一般的なものであるかもしれない。感覚性ニューロパチーの症状（特に疼痛）の有病率は、糖尿病患者の約３０％である。さらに、糖尿病性ニューロパチーの有病率は、２０〜２９歳の患者の約５％から、７０〜７９歳の患者の約４４％まで年齢が上がるとともに上昇し、また、疾患の継続とともに、特に２０年を超えると上昇している。有病率は、血糖をうまく制御できない患者でも高い。糖尿病性ニューロパチーの最も顕著な徴候は、疼痛と栄養障害性潰瘍（例えば、糖尿病性足部潰瘍）であり、両者とも、重大な病的状態および身体障害と関係がある［Ｓａｉｄ  Ｇ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００１、１（１１）、４５７−４５９］。
【０００５】
末梢性ニューロパチーによって、神経障害性潰瘍を引き起こす可能性がある感覚消失を生じる場合があり、これは切断術の主な原因である［Ｐｏｎｃｅｌｅｔ  Ａ．Ｎ．、Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ．  ２００３、５８（６）、１６−８、２４−５、３０；Ｖｉｌｅｉｋｙｔｅ  Ｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２００４、２０  Ｓｕｐｐｌ  １、Ｓ１３−１８］。
【０００６】
糖尿病性末梢性ニューロパチー（ＤＰＮ、遠位性対称性ニューロパチーまたは感覚運動性ニューロパチーまたは糖尿病性多発ニューロパチーとも呼ばれる）は、１型糖尿病および２型糖尿病の両方の中で最も一般的な合併症のひとつである。集団ベースの研究［Ａｂｂｏｔｔ  Ｃ．Ａ．ら、Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．２００２、１９：３７７−３８４］では、糖尿病コホートの２２％が、中程度または重度のいずれかにランク付けされる末梢性ニューロパチーを有していた。末梢性ニューロパチーに関連する長期にわたる末梢神経の疼痛が、糖尿病被験者の６人に１人で起こっている［Ｄａｏｕｓｉ  Ｃ．ら、Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．２００４、２１、９７６−９８２］。
【０００７】
ＤＰＮの治療選択肢を評価するほとんどの前臨床試験は、ストレプトゾトシンによって誘発される１型糖尿病と似た糖尿病を発症している状態としたげっ歯類にて行われてきた。しかし、１型糖尿病と２型糖尿病とで、糖尿病性ニューロパチーの病因および病理学が異なる可能性があるという証拠がある［Ｓｉｍａ  Ａ．Ａ．、Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．２００８、１３、４８０９−４８１６］。
【０００８】
２型糖尿病の動物モデルを用いた研究も行われているが、１型糖尿病ほど多くはない［Ｓｉｍａ  Ａ．Ａ．ら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ２０００、４３、７８６−７９３；Ｌｉ  Ｆ．ら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．２００６、２２、６６９−６７６；Ｏｌｔｍａｎ  Ｃ．Ｌ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌ．２００５、２８９、Ｅ１１３−Ｅ１２２］。
【０００９】
ズッカー糖尿病肥満（ＺＤＦ）ラットは、Ｓｈａｗら［Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１９８３、１７３（１）、６８−７５］およびＦｒｉｅｄｍａｎら［Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９１、２６１（６  Ｐｔ  １）、Ｅ７８２−Ｅ７８８］によって最初に報告された。雄の肥満ＺＤＦ（ｆａ／ｆａまたはＺＤＦ７Ｄｒｔ−ｆａ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）は、非機能性のレプチン受容体（ｆａ／ｆａ）を生じるミスセンス突然変異のホモ接合体である。ＺＤＦラットは、肥満、初期の高インスリン血症（インスリン抵抗性）を発症し、次いで、８〜１０週齢で明らかな糖尿病を発症する［Ｃｈｅｎｇ  Ｄ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｏｂｅｓ．Ｍｅｔａｂ．２００５、７、３０７−３１７］。いくつかの論文には、感覚試験における伝導速度の低下および変化を含め、神経学的異常が記載されている［特に、Ｌｉ  Ｆ．ら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．２００６、２２、６６９−６７６；Ｏｌｔｍａｎ  Ｃ．Ｌ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｏｂｅｓ．Ｍｅｔａｂ．２００８、１０、６４−７４］。
【００１０】
２型糖尿病の病理学的な進行において、末梢血管疾患、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性足部障害、糖尿病性網膜症および糖尿病性腎症のようなさらなる合併症が生じることが多いであろう。これらの合併症の少なくともいくつかは、この疾患を患う多くの患者にとって大きな問題となる軽度、中程度または重度の疼痛を引き起こす可能性がある。
【００１１】
２型糖尿病を患う患者の約半分が、末梢性多発ニューロパチー（ＤＰＮ）であるとの証拠がある。この慢性疾患は、良性ではなく、２型糖尿病患者は、罹患率および死亡率の原因となる多くの微小血管合併症および大血管合併症を患っている。
【００１２】
感覚性ニューロパチーの結果としては、痛覚過敏および異痛から痛覚鈍麻に及ぶ疼痛に関連する症状を含む、熱、触覚、振動による刺激の認知の変化が挙げられる［Ｖｉｎｉｋ  Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２００６、２、２−１３］。
【００１３】
要約すると、ＤＰＮは、生活の質（ＱＯＬ）、罹患率、公衆衛生という観点からの費用に重大な影響がある、末梢神経に対するびまん性かつ対称性で、長さ依存性のある傷害を意味する［Ｂｏｕｌｔｏｎ  Ａ．Ｊ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２００５、２８、９５６−９６２；Ｇｏｒｄｏｉｓ  Ａ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２００３、２６、１７９０−１７９５］。ＤＰＮは、糖尿病患者の１６％に影響を及ぼし、その多くは報告されず（１２．５％）、そのより多くは、治療されていないか、または十分に治療されていない（３９％）［Ｄａｏｕｓｉ  Ｃ．ら、Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．２００４、２１、９７６−９８２］。ＤＰＮは、患者、介護者、医師にとって現在進行中の管理の問題を提示している。したがって、２型糖尿病に関連する疼痛を治療するための新しい方法を見出すことが必要である。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、２型糖尿病に関連する疼痛および２型糖尿病に関連する疼痛に関連する症状、好ましくは、２型糖尿病に関連する神経障害性の疼痛の予防および／または治療用医薬を製造するためのシグマ受容体に結合する化合物の新しい使用に関するため、上述の必要性を解決する。
【００１５】
したがって、本発明の一つの態様は、２型糖尿病に関連する疼痛および関連する症状の治療および／または予防に用いられるシグマリガンドに関する。好ましくは、２型糖尿病に関連する疼痛は、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、糖尿病性筋萎縮、胃不全麻痺、糖尿病性下痢、シャルコー関節、膀胱ニューロパチー、糖尿病性腎症、および／または糖尿病性足部障害から生じる。
【００１６】
好ましい実施形態では、シグマリガンドは、一般式（Ｉ）を有するか、
【化１】
0006029190.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換の芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択されるものであり；
Ｒ２は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択されるものであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択されるものであるか、あるいは、これらが一緒になって、場合により置換されていてもよい縮合環系を形成してなるものであり；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９およびハロゲンからなる群から選択されるものであるか、あるいは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル基を形成してなるものであり；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７および８から選択され；
ｔは、１，２または３であり；
Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシおよびハロゲンから選択されるものである。）
またはその医薬的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物を有する。
【００１７】
本発明の別の態様は、２型糖尿病に関連する疼痛および関連する症状の治療および／または予防用医薬を製造するためのシグマリガンド、好ましくは、式（Ｉ）のシグマリガンド、またはその医薬的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用を指す。
【００１８】
本発明の別の態様は、２型糖尿病に関連する疼痛および関連する症状の治療および／または予防方法であって、このような治療または予防を必要とする患者に、治療に有効な量のシグマリガンド、好ましくは、式（Ｉ）のシグマリガンド、またはその医薬的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与する工程を含む方法である。
【００１９】
本発明の別の態様は、２型糖尿病に関連する疼痛および関連する症状の治療および／または予防に用いられる、少なくとも１つのシグマリガンドと少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬または医薬組成物を指す。
【００２０】
本発明の別の態様は、２型糖尿病に関連する兆候および症状（疼痛を含む）の治療および／または予防に用いられる、少なくとも１つのシグマリガンドと少なくとも１つのさらなる活性物質との組み合わせを指す。
【００２１】
これらの態様およびその好ましい実施形態を、特許請求の範囲でもさらに定義する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１ａ】熱痛覚過敏に対する、実施例１を用いた急性治療の効果。棒グラフは、熱潜時（足底試験）を平均％±ＳＥＭに修正したものを示す。
【図１ｂ】機械的異痛に対する、実施例１を用いた急性治療の効果。棒グラフは、機械刺激（Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験）に対する反応閾値を平均％±ＳＥＭに修正したものを示す。
【図１ｃ】自発運動活性に対する、実施例１を用いた急性治療の効果。棒グラフは、横切った合計数（自発運動）を平均％±ＳＥＭに修正したものを示す。
【図２ａ】熱痛覚過敏に対する、実施例１を用いた長期治療の効果。棒グラフは、熱潜時（足底試験）を平均％±ＳＥＭに修正したものを示す。
【図２ｂ】機械的異痛に対する、実施例１を用いた長期治療の効果。棒グラフは、機械刺激（Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験）に対する反応閾値を平均％±ＳＥＭに修正したものを示す。
【図２ｃ】自発運動活性に対する、実施例１を用いた長期治療の効果。棒グラフは、横切った合計数（自発運動）を平均％±ＳＥＭに修正したものを示す。
【図３ａ】力を大きくしていく機械刺激（電気機械的な閾値；傾斜）に対する、実施例１を用いた長期治療の効果。
【図３ｂ】無害な力を適用する繰り返し刺激（段階的）を用いた機械刺激（一定の閾上圧力；段階的）に対する、実施例１を用いた長期治療の効果。
【図３ｃ】有害な力を適用する繰り返し刺激（段階的）を用いた機械刺激（一定の最大上圧力；有害で、段階的）に対する、実施例１を用いた長期治療の効果。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明に関し、以下の用語は、以下に詳細に示す意味を有する。
【００２４】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子からなり、不飽和部を含まず、単結合によって分子の残りの部分に接続する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどである。アルキル基は、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどのような１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。好ましいアルキル基は、炭素原子を１〜６個含む。アリールによって置換されている場合、アルキルは、「アリールアルキル」基、例えば、ベンジルまたはフェネチルに対応する。ヘテロシクリルで置換されている場合、アルキルは、「ヘテロシクリルアルキル」基に対応する。
【００２５】
「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子からなり、少なくとも１つの不飽和部を含み、単結合によって分子の残りの部分に接続する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を指す。アルケニル基は、アリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプト、アルキルチオなどのような１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。好ましいアルケニル基は、炭素原子を２〜６個含む。
【００２６】
「シクロアルキル」は、飽和または部分的に飽和であり、炭素原子および水素原子のみからなる安定な３〜１０員環単環基または二環基を指し、例えば、シクロヘキシルまたはアダマンチルである。本明細書に特に具体的に示されていない限り、「シクロアルキル」との用語は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルなどのような１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよいシクロアルキル基を含むことを意味する。
【００２７】
「アリール」は、１個または複数個の芳香族環の基を指し、別個のアリール基および／または縮合したアリール基を含む複数環基を含む。典型的なアリール基は、１〜３個の別個のまたは縮合した環と、６〜１８個の炭素環原子を含み、例えば、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、フェナントリル基またはアントラシル基である。アリール基は、ヒドロキシ、メルカプト、ハロ、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシル、アルコキシカルボニルなどのような１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい。
【００２８】
「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１５員環基、好ましくは、１個以上のヘテロ原子を含む４〜８員環、さらに好ましくは、１個以上のヘテロ原子を含む５員環または６員環を指す。ヘテロシクリルは、芳香族であってもよく、非芳香族であってもよい。本発明の目的のために、ヘテロ環は、単環系、二環系または三環系であってもよく、縮合環系を含んでいてもよく、ヘテロシクリル基中の窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、窒素原子は、場合により四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は、部分的もしくは完全に飽和であってもよく、または芳香族であってもよい。このようなヘテロ環の例としては、アゼピン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフラン、クマリン、モルホリン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａの基を指し、Ｒａは、１個又はそれ以上の（例えば、１、２、３または４個の）酸素結合と、１〜約１２個の炭素原子または好ましくは１〜約６個の炭素原子とを含む、上に定義したようなアルキル基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどである。
【００３０】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリールの基を指し、ここで、アリールは、すでに定義したとおりのものである。アリールオキシ化合物のいくつかの例は、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ｐ−トリル、−Ｏ−ｍ−トリル、−Ｏ−ｏ−トリルまたは−Ｏ−ナフチルである。
【００３１】
「アミノ」は、式−ＮＨ２、−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲｂの基を指し、場合により四級化されていてもよく、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノなどである。
【００３２】
「ハロゲン」、「ハロ（ｈａｌｏ）」または「ハロ（ｈａｌ）」は、ブロモ、クロロ、ヨードまたはフルオロを指す。
【００３３】
本明細書での本発明の化合物中の置換基に対する言及は、１個又はそれ以上の適切な基、例えば、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アシル、例えば、アシル（例えば、アルカノイル、例えば、Ｃ１〜６アルカノイル基など）；カルボキサミド；炭素原子を１〜約１２個含む基、または炭素原子を１〜約６個含む基、さらに好ましくは、炭素原子を１〜３個含む基を含むアルキル基；１個又はそれ以上（例えば、１、２、３または４個）の不飽和結合と、炭素２〜約１２個、または炭素原子２〜約６個を含む基を含む、アルケニル基およびアルキニル基；１個又はそれ以上（例えば、１、２、３または４個）の酸素結合と、炭素原子１〜約１２個、または１〜約６個を含む、アルコキシ基；アリールオキシ、例えば、フェノキシ；１個又はそれ以上（例えば、１、２、３または４個）のチオエーテル結合と、炭素原子１〜約１２個、または炭素原子１〜約６個を含む部分を含む、アルキルチオ基；１個又はそれ以上（例えば、１、２、３または４個）のスルフィニル結合と、炭素原子１〜約１２個、または炭素原子１〜約６個を含む部分を含む、アルキルスルフィニル基；１個又はそれ以上（例えば、１、２、３または４個）のスルホニル結合と、炭素原子１〜約１２個、または炭素原子１〜約６個を含む部分を含む、アルキルスルホニル基；１個又はそれ以上（例えば、１、２、３または４個）のＮ原子と、炭素原子１〜約１２個、または炭素原子１〜約６個を含む基のようなアミノアルキル基；６個以上の炭素を含む炭素環アリール、特に、フェニルまたはナフチル、およびアラルキル（例えば、ベンジル）、によって１個又はそれ以上（例えば、１、２、３または４個）の利用可能な位置で置換されていてもよい特定の部分を指す。他に明記しない限り、場合により置換されていてもよい基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有していてもよく、それぞれの置換は、他の置換とは独立している。
【００３４】
本発明の化合物は、好ましくは、中性の形態、塩基または酸の形態、塩（好ましくは、生理学的に許容される塩）の形態、溶媒和物または多形の形態、および／またはそのラセミ体、純粋な立体異性体、特に、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態、または立体異性体の混合物、特に、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態、および／または任意の混合比での混合物である。
【００３５】
「塩」との用語は、イオン形態であるか、または帯電し、対イオン（カチオンまたはアニオン）と結合しているか、または溶液状態であるとみなされる本発明の活性化合物の任意の形態を意味すると理解すべきである。また、この定義には、活性分子と他の分子およびイオンとの錯体、特に、イオン性相互作用によって錯化する錯体が含まれることも理解されるべきである。この定義は、特に、生理学的に許容される塩を含み、この用語は、「薬理学的に許容される塩」または「医薬的に許容される塩」と等しいと理解されなければならない。
【００３６】
「生理学的に許容される塩」または「医薬的に許容される塩」との用語は、本発明の観点では、生理学的に認められる酸を用いて形成される塩（つまり、特に、ヒトおよび／または哺乳動物で使用する場合、生理学的に認められる無機酸または有機酸と特定の活性化合物の塩）、または、特に、ヒトおよび／または哺乳動物で使用する場合、少なくとも１つの、生理学的に耐えられる、好ましくは無機の、カチオンを用いて形成される塩（上に定義したとおり）のいずれかであると理解される。特定の酸の生理学的に認められる塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、臭化水素酸塩、一臭化水素酸塩、一塩酸塩または塩酸塩、メチオジド、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、馬尿酸、ピクリン酸、および／またはアスパラギン酸の塩である。特定の塩基の生理学的に耐えられる塩の例は、アルカリ金属の塩およびアルカリ土類金属の塩、そしてＮＨ４との塩である。
【００３７】
本発明の「溶媒和物」との用語は、本発明の活性化合物が非共有結合によって別の分子（通常は極性溶媒）と結合した、本発明の活性化合物の任意の形態を意味すると理解すべきであり、特に、水和物およびアルコラート（例えば、メタノラート）を含む。
【００３８】
シグマリガンドのプロドラッグである任意の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも、本発明の範囲内にある。「プロドラッグ」との用語は、一番広い意味で使用され、本発明の化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで変換される本発明の化合物の誘導体を包含する。プロドラッグの例としては、生体内で加水分解可能な部分（例えば、生体内で加水分解可能なアミド、生体内で加水分解可能なエステル、生体内で加水分解可能なカルバメート、生体内で加水分解可能なカーボネート、生体内で加水分解可能なウレイド、および生体内で加水分解可能なホスフェート類似体）を含む式Ｉの化合物の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、簡便には、分子に存在する任意のカルボン酸部分をエステル化することによって作られる。プロドラッグは、典型的には、周知の方法、例えば、Ｂｕｒｇｅｒ「Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  第６版（Ｄｏｎａｌｄ  Ｊ．Ａｂｒａｈａｍ編集、２００１、Ｗｉｌｅｙ）、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、１９８５、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）およびＫｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、「Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」、Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ（２００２年４月）によって記載される方法を用いて調製することができる。
【００３９】
上述の式（Ｉ）によってあらわされる本発明の化合物は、キラル中心の存在に依存するエナンチオマー、または多重結合（例えば、Ｚ、Ｅ）の存在に依存する異性体を含んでいてもよい。単一異性体、エナンチオマーまたはジアステエロマー、およびこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００４０】
さらに、本明細書で指し示す任意の化合物は、互変異性体として存在していてもよい。具体的には、互変異性体との用語は、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態へと容易に変換される化合物が有する２つ以上の構造異性体の１つを指す。一般的な互変異性体対は、アミン−イミン、アミド−イミド酸、ケト−エノール、ラクタム−ラクチムなどである。
【００４１】
特に明記しない限り、本発明の化合物は、同位体標識された形態、すなわち、１個以上の同位体を豊富に含む原子が存在するという点によってのみ異なる化合物を含むことも意味している。例えば、本発明の構造を有し、少なくとも１個の水素原子が二重水素または三重水素と置き換わっているか、あるいは少なくとも１個の炭素が、１３Ｃまたは１４Ｃを豊富に含む炭素と置き換わっているか、あるいは少なくとも１個の窒素が、１５Ｎを豊富に含む窒素と置き換わっている化合物は、本発明の範囲内である。
【００４２】
シグマリガンド（特に、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物）は、好ましくは、医薬的に許容される形態または実質的に純粋な形態である。医薬的に許容される形態とは、特に、通常の医薬添加剤（例えば、希釈剤および担体）を除き、医薬的に許容されるレベルの純度を有し、通常の投薬レベルで毒性であると考えられる物質を含まないことを意味する。この薬物基質の純度レベルは、好ましくは５０％より大きく、さらに好ましくは、７０％より大きく、最も好ましくは、９０％より大きい。好ましい実施形態では、この薬物基質の純度レベルは、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの９５％よりも大きい。
【００４３】
すでに示したように、「医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ」との用語は、受容者に投与すると、本明細書に記載の化合物を（直接的または間接的に）与えることが可能な任意の塩、溶媒和物、または任意の他の化合物を指す。しかし、医薬的に許容されない塩、溶媒和物およびプロドラッグも、医薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグの調製において有用な場合もあるため、本発明の範囲内に入ることが理解されるだろう。塩、溶媒和物およびプロドラッグの調製は、当該技術分野で既知の方法によって行うことができる。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「治療する」、「治療すること」および「治療」との用語には、一般的に、２型糖尿病に関連する疼痛および疼痛に関連する症状の根絶、除去、回復、軽減、改良または制御が含まれる。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防すること」、「予防の」、「予防する」、および予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）は、所与の物質が、２型糖尿病に関連する疼痛および疼痛に関連する症状の発症または進行を発症前に妨げるか、最小限に抑えるか、または困難にする能力を指す。
【００４６】
疼痛は、国際疼痛学会（ＩＡＳＰ）によって、「実際に組織損傷が起こったとき、または組織損傷が起こりそうなとき、またはこのような損傷の際に表現されるような、不快な感覚体験および情動体験」であると定義されている［ＩＡＳＰ、Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２）、２１０］。疼痛が常に主観的なものであったとしても、その原因または症状を分類することができる。
【００４７】
「疼痛」との用語は、本発明で使用する場合、２型糖尿病に関連する疼痛を指す。
【００４８】
「２型糖尿病に関連する疼痛」は、本発明で定義されるように、好ましくは、２型糖尿病に関連するあらゆる形態および種類の疼痛／疼痛の症状を含む。好ましくは、２型糖尿病に関連する疼痛は、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、糖尿病性筋萎縮、胃不全麻痺、糖尿病性下痢、シャルコー関節、膀胱ニューロパチー、糖尿病性腎症、および／または、場合により、糖尿病性足部障害から生じる。
【００４９】
「〜から生じる」との用語は、本発明で定義されるように、「〜によって引き起こされる」および／または「〜に関連する」という用語と同じ意味であり、したがって、疼痛を引き起こす糖尿病の病的なプロセス／複数のプロセスの結果を示す。
【００５０】
本発明の好ましい実施形態では、糖尿病性ニューロパチーは、好ましくは、自律神経ニューロパチー、感覚運動性ニューロパチー、遠位性対称性の感覚運動性ニューロパチー、限局性および多病巣性のニューロパチー、および／または感覚運動性多発ニューロパチーを含む。
【００５１】
ＩＡＳＰによれば、「異痛」は、「通常では疼痛を引き起こさない刺激による疼痛」と定義されている［ＩＡＳＰ、Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２）、２１０］。異痛は、通常は、神経障害性の疼痛の症状と認識されているが、常に必ずしもそうというわけではなく、神経障害性の疼痛と関係がない異痛が起こることもあり、この異痛は神経障害性の疼痛よりも広い範囲で起こる。
【００５２】
ＩＡＳＰは、「異痛」、「痛覚過敏」、「痛感過敏」の間の以下の違いを示している［ＩＡＳＰ、Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ  （２００２）、２１２］：
【表１】
0006029190.tif 000003
【００５３】
本発明の好ましい実施形態では、２型糖尿病に関連する疼痛は、異痛である。もう一つの具体的な実施形態によれば、異痛は、機械的異痛である。別のさらなる具体的な実施形態によれば、異痛は、熱異痛である。
【００５４】
本発明の別の好ましい実施形態では、２型糖尿病に関連する疼痛は、痛覚過敏である。もう一つの具体的な実施形態によれば、痛覚過敏は、機械痛覚過敏である。別のさらなる具体的な実施形態によれば、痛覚過敏は、熱痛覚過敏である。
【００５５】
本発明の別の好ましい実施形態では、２型糖尿病に関連する疼痛は、痛感過敏である。
【００５６】
ＩＡＳＰによれば、「ニューロパチー」は、「神経系の原発巣または機能不全」であると定義される［ＩＡＳＰ、Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２）、２１１］。神経障害性の疼痛は、中枢由来であってもよく、末梢由来であってもよい。
【００５７】
本発明の好ましい実施形態では、２型糖尿病に関連する疼痛は、ニューロパチーから生じる。もう一つの具体的な実施形態によれば、２型糖尿病に関連する疼痛は、末梢性ニューロパチーから生じる。別のさらなる具体的な実施形態によれば、２型糖尿病に関連する疼痛は、中枢性ニューロパチーから生じる。
【００５８】
ＩＡＳＰによれば、「神経炎」は、「１つの神経または複数の神経の炎症」であると定義される［ＩＡＳＰ、Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２）、２１２］。
【００５９】
本発明の好ましい実施形態では、２型糖尿病に関連する疼痛は、神経炎から生じる。
【００６０】
ＩＡＳＰによれば、「神経痛」は、「１つの神経または複数の神経の分布における疼痛」であると定義される［ＩＡＳＰ、Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２）、２１２］。
【００６１】
本発明の好ましい実施形態では、２型糖尿病に関連する疼痛は、神経痛であると特定される。
【００６２】
ＩＡＳＰによれば、「灼熱痛」は、「持続する灼けつくような疼痛、異痛および痛感過敏の症候群であり、血管運動および発汗刺激の機能不全、そして後には栄養変化を併発することが多い症候群」であると定義される［ＩＡＳＰ、Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２）、２１０］。
【００６３】
本発明の好ましい態様では、２型糖尿病に関連する疼痛は、灼熱痛であると特定される。
【００６４】
本明細書で使用する場合、「シグマリガンド」または「シグマ受容体リガンド」との用語は、シグマ受容体に結合する任意の化合物を指す。
【００６５】
本明細書に定義されるようなシグマ受容体に結合する化合物は、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、アゴニスト、部分アンタゴニスト、および／または部分アゴニストであってもよい。
【００６６】
本発明のシグマリガンドは、好ましくは、（ニュートラル）アンタゴニスト、インバースアゴニスト、または部分アンタゴニストの形態のシグマ受容体アンタゴニストである。
【００６７】
本発明の非常に好ましい実施形態では、前記化合物は、シグマ−１受容体に結合する。
【００６８】
本発明の可能な実施形態では、本明細書に定義されるようなシグマ受容体に結合する化合物は、アゴニスト／アンタゴニスト混合型としてシグマ受容体で作用する。
【００６９】
本発明の別の実施形態では、本明細書に定義されるようなシグマ受容体に結合する化合物は、アンタゴニストとしてシグマ受容体で作用する。
【００７０】
本発明の別の実施形態では、本明細書に定義されるようなシグマ受容体に結合する化合物は、アンタゴニストとしてシグマ受容体−１で作用する。
【００７１】
本発明の別の実施形態では、本明細書に定義されるようなシグマ受容体に結合する化合物は、インバースアゴニストとしてシグマ受容体で作用する。
【００７２】
本発明の別の実施形態では、本明細書に定義されるようなシグマ受容体に結合する化合物は、部分アンタゴニストとしてシグマ受容体で作用する。
【００７３】
本発明の別の可能な実施形態では、本明細書に定義されるようなシグマ受容体に結合する化合物は、アゴニストとしてシグマ受容体で作用する。
【００７４】
「アゴニスト」は、受容体に結合し、固有の効果を有し、そのため、受容体と接触すると、受容体の定常活性を高める化合物であると定義される。
【００７５】
「部分アゴニスト」は、受容体への親和性を有するが、完全アゴニストとは異なり、受容体の大部分がこの化合物によって占有されている場合であっても、関与する受容体の性質に特有の薬理学的応答が少ししか発揮されない化合物であると定義される。
【００７６】
「アンタゴニスト」は、受容体に結合しようとするアゴニストまたはインバースアゴニストと競争し、それによって、受容体のアゴニストまたはインバースアゴニストの作用を遮断する化合物であると定義される。しかし、アンタゴニスト（「ニュートラル」アンタゴニストとしても知られる）は、構成的な受容体活性になんら影響を与えない。アンタゴニストは、受容体の活性部位またはアロステリック部位に結合することによってその効果を介在させ、または、受容体の活性の生物学的調節に通常は関与しない固有の結合部位と相互作用してもよい。アンタゴニスト活性は、アンタゴニスト−受容体複合体の寿命に依存して、可逆性または不可逆性であってもよく、これは、ひいては、アンタゴニスト受容体の結合性に依存する。
【００７７】
「部分アンタゴニスト」は、受容体に結合し、アンタゴニスト応答を生じる化合物であると定義されるが、部分アンタゴニストは、完全なアンタゴニスト応答を生じない。部分アンタゴニストは、弱いアンタゴニストであり、それによって、受容体のアゴニストまたはインバースアゴニストの作用を部分的に遮断する。
【００７８】
「インバースアゴニスト」は、同じ受容体を占有することによってアゴニストの効果と逆の効果を生じ、受容体の定常活性（すなわち、受容体によって介在されるシグナル伝達）を低下させる化合物であると定義される。このような化合物は、ネガティブアンタゴニストとしても知られている。インバースアゴニストは、リガンドが存在しない状態で起こる定常状態と比較して、受容体を不活性状態に適合させる受容体のリガンドである。したがって、アンタゴニストは、アゴニストの活性を阻害することができるのに対し、インバースアゴニストは、アゴニストが存在しない状態で、受容体の立体構造を変えることができるリガンドである。
【００７９】
「シグマ受容体」は、本明細書で使用される場合、よく知られており、以下の引用を用いて定義される。「この結合部位は、オピオイド、ＮＭＤＡ、ドーパミン作動性、および他の既知の神経伝達物質またはホルモン受容体ファミリーとは異なる典型的なタンパク質をあらわす」（Ｇ．Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅら、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．２００１、７３、１４９９−１５０９）。リガンド結合試験、解剖学的分布および生化学的特徴に基づく薬理学的データは、シグマ（σ）受容体の少なくとも２つのサブタイプを区別している（Ｒ．Ｑｕｉｒｏｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９２、１３、８５−８６；Ｍ．Ｌ．Ｌｅｉｔｎｅｒ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４、２５９、６５−６９；Ｓ．Ｂ．ＨｅｌｌｅｗｅｌｌおよびＷ．Ｄ．Ｂｏｗｅｎ；Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９０、５２７、２４４−２５３；Ｇ．Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅら、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．２００１、７３、１４９９−１５０９）。シグマ１（σ１）受容体のタンパク質配列は、当該技術分野で既知である（例えば、Ｐｒａｓａｄ、Ｐ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９９８、７０（２）、４４３−４５１）。シグマ受容体は、種々の鎮痛薬（例えば、ペンタゾシン）と非常に高い親和性を示す。
【００８０】
「シグマ受容体に結合する化合物」または「シグマリガンド」は、本明細書で使用する場合、シグマ受容体に対し、ＩＣ５０値≦５０００ｎＭ、さらに好ましくは、≦１０００ｎＭ、さらに好ましくは、≦５００ｎＭの化合物であると定義される。さらに好ましくは、ＩＣ５０値は、≦２５０ｎＭである。さらに好ましくは、ＩＣ５０値は、≦１００ｎＭである。最も好ましくは、ＩＣ５０値は≦５０ｎＭである。半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、生物学的機能または生化学的機能の阻害における化合物の有効性の指標である。ＩＣ５０は、放射性リガンドの特異的結合の５０％を置き換える競争リガンドの濃度である。さらに、「シグマ受容体に結合する化合物」との語句は、本明細書で使用する場合、シグマ受容体に特異的な１０ｎＭの放射性リガンド（例えば、好ましくは、［３Ｈ］−（＋）ペンタゾシン）を用い、少なくとも５０％以上が置き換わるものと定義され、シグマ受容体は、任意のシグマ受容体サブタイプであってもよい。好ましくは、この化合物は、シグマ−１受容体サブタイプに結合する。
【００８１】
シグマ受容体に結合する化合物は、一般的に、シグマリガンドとも呼ばれ、当該技術分野でよく知られている。これらの多くは、上の「シグマ受容体に結合する化合物」の定義に包含される。シグマリガンドには多くの既知の用途、例えば、抗精神病薬、抗不安薬、抗鬱薬、発作治療、抗てんかん薬ならびに抗片頭痛および抗全身痛を含む多くの他の適応症が存在するが、これらの化合物が、２型糖尿病に関連する疼痛を治療するのに有用であるという記述は当該技術分野で存在しない。
【００８２】
所与の活性化合物のプロドラッグを製造する十分に知られている方法の例は、当業者ならば知っている（例えば、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ（２００２年４月））。
【００８３】
好ましい実施形態では、シグマリガンドは、本発明に関し、上に示すような一般式（Ｉ）を有する。
【００８４】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＲ１は、Ｈ、−ＣＯＲ８および置換または非置換のアルキルから選択される。さらに好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、メチルおよびアセチルから選択される。さらに好ましい実施形態は、Ｒ１がＨのときである。
【００８５】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＲ２は、Ｈまたはアルキルをあらわし、さらに好ましくは、メチルをあらわす。
【００８６】
本発明のさらに別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＲ３およびＲ４は、フェニル基のメタ位およびパラ位に位置しており、好ましくは、これらは、各々独立して、ハロゲンおよび置換または非置換のアルキルから選択される。
【００８７】
本発明の特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３とＲ４とがフェニル基と一緒になって、場合により置換されていてもよい縮合環系（例えば、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換の芳香族または非芳香族のヘテロシクリル基は、フェニル基に縮合していてもよい）、さらに好ましくは、ナフチル環系を形成する。
【００８８】
また、式（Ｉ）の化合物において、本発明に関し、ｎが２、３、４から選択される実施形態が好ましく、さらに好ましくは、ｎが２である。
【００８９】
最後に、別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、Ｃ１〜６アルキルであるか、または、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換のヘテロシクリル基を形成し、特に、モルホリニル基、ピペリジニル基およびピロリジニル基から選択される基が好ましい。さらに好ましくは、Ｒ５とＲ６が一緒になって、モルホリン−４−イル基を形成する。
【００９０】
さらに好ましい実施形態では、異なる置換基について上に述べた好ましい例を組み合わせる。本発明は、さらに、上の式（Ｉ）におけるこのような好ましい置換の組み合わせに関する。
【００９１】
本発明の好ましい変形例では、式（Ｉ）のシグマリガンドは、下記から選択される。
［１］４−｛２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ  ピラゾール−３−イルオキシ）エチル｝モルホリン、
［２］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［５］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［６］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［７］３−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
［８］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−４−メチルピペラジン、
［９］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジンカルボン酸エチル、
［１０］１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
［１１］４−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［１２］１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１３］１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１４］１−［２−（１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン、
［１５］１−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［１６］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［１７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１８］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１９］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［２０］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［２１］２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［２２］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
［２３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［２４］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
［２５］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−メチルピペラジン、
［２６］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［２７］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
［２８］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−フェニルピペリジン、
［２９］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４（５Ｈ）−オン、
［３０］２−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［３１］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［３２］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［３４］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［３５］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［３６］２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［３７］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［３８］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３９］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４０］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［４１］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４２］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジン、
［４３］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミン、
［４４］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［４５］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［４６］１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４８］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［４９］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
［５０］（２Ｓ，６Ｒ）−４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−２，６−ジメチルモルホリン、
［５１］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
［５２］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［５３］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
［５４］Ｎ−ベンジル−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
［５５］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
［５６］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝チオモルホリン、
［５７］１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン、
［５８］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［５９］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６０］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６１］４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［６２］Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エタンアミン、
［６３］１−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［６４］５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
またはこれらの医薬的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【００９２】
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）のシグマリガンドは、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンである。この特定の化合物は、本発明の実施例で化合物番号６１と命名されている。
【００９３】
さらに好ましい実施形態では、式（Ｉ）のシグマリガンドは、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン塩酸塩である。この特定の化合物は、本発明の実施例で実施例番号１と命名されている。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物およびその塩または溶媒和物は、先述の出願第ＷＯ２００６／０２１４６２号に開示されているように調製することができる。
【００９５】
すでに述べられているように、本発明の一つの態様は、２型糖尿病に関連する疼痛の治療および／または予防用医薬を製造するための上に定義したようなシグマリガンドの使用を指す。
【００９６】
本発明のさらなる態様は、２型糖尿病に関連する疼痛の治療および／または予防に用いられる、少なくとも１つのシグマ受容体に結合する化合物（好ましくは、式（Ｉ）の化合物）と、場合により、少なくとも１つのさらなる活性物質と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、様々な医薬形態での医薬または組成物に関する。
【００９７】
好ましくは、医薬は、経口投与または非経口投与に適するものであり、さらに好ましくは、経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、くも膜下、直腸、経皮、経粘膜または経鼻投与に適するものである。
【００９８】
経口投与用の医薬は、好ましくは、錠剤、糖衣錠、カプセル、粉末、液滴、ゲル、ジュース、シロップ、溶液、懸濁物からなる群から選択される。
【００９９】
本発明の経口投与用の医薬は、場合により、錠剤に圧縮され、カプセルに充填されるか、または適切な液体に懸濁させたマルチパーティクル、好ましくは、ミクロ粒子、ミクロ錠剤、ペレットまたは顆粒の形態であってもよい。適切な液体は、当業者に知られている。
【０１００】
それぞれの医薬は、投与経路に依存して、当業者に既知の１種又はそれ以上の賦形剤をさらに含有していてもよい。本発明の医薬は、当業者に既知の標準的な手順にしたがって製造されてもよい。
【０１０１】
「賦形剤」との用語は、活性成分以外の薬物化合物の構成要素（欧州医薬品庁（ＥＭＡ）から得た定義）を指す。賦形剤は、好ましくは、「担体、アジュバントおよび／またはビヒクル」を含む。担体は、薬物が組み込まれ、薬物の送達および有効性を向上させる形態である。薬物担体は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物の作用を延長し、薬物の代謝を低下させ、薬物の毒性を低減するための制御放出技術のような薬物送達系で用いられる。担体は、薬理作用の標的部位に対する薬物送達の有効性を高めるような設計でも用いられる（Ｕ．Ｓ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）。アジュバントは、活性成分の作用に予測可能な方法で影響を与えるように薬物製品製剤に加えられる物質である。ビヒクルは、好ましくは、治療作用がなく、医薬を投与するためのバルクを与える媒体として用いられる賦形剤または物質である（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｐｅｌｌｃｈｅｃｋｅｒ（Ｃ）２００６  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ）。このような医薬担体、アジュバントまたはビヒクルは、例えば、水および油（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ごま油などの、石油由来、動物由来、植物由来または合成由来の油を含む）、賦形剤、崩壊剤、湿潤剤または希釈剤のような滅菌液体であってもよい。適切な医薬担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。これらの賦形剤の選択および使用する量は、医薬組成物の適用形態によって変わる。
【０１０２】
ヒトおよび動物への１日投薬量は、それぞれの種における基準を有する因子、または他の因子、例えば、年齢、性別、体重または疾患の程度などによって変わるであろう。ヒトへの１日投薬量は、好ましくは、１日あたり、１回または数回に分けて投与される活性物質１〜２０００ｍｇ、好ましくは１〜１５００ｍｇ、さらに好ましくは１〜１０００ｍｇであってもよい。
【０１０３】
本発明は、さらに、２型糖尿病に関連する兆候および症状（疼痛を含む）の治療および／または予防に用いられる、上に定義するような少なくとも１つのシグマリガンドと少なくとも１つのさらなる活性物質との組み合わせを提供する。
【０１０４】
「さらなる活性物質」との用語は、シグマリガンド以外の任意の活性物質または活性医薬成分（ＡＰＩ）を指す。好ましい実施形態によれば、「さらなる活性物質」は、以下のものから選択される：
−  オピオイド：さらに好ましくは、オキシコドン、トラマドール、タペンタドール、モルフィネ、ヒドロコドン、コデイン、ブプレノルフィン、フェンタニル、レミフェンタニルまたはスフェンタニル；よりさらに好ましくは、オキシコドン、トラマドール、タペンタドール、モルフィネまたはヒドロコドン；
−  抗てんかん剤：さらに好ましくは、プレガバリン、ガバペンチンまたはレチガビン；
−  抗鬱剤：さらに好ましくは、デュロキセチン、アミトリプチリンまたはベンラファクシン；
−  従来の鎮痛剤：さらに好ましくは、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、アスピリン、デクスケトプロフェンまたはケトプロフェン；
−  選択的ＣＯＸ−２阻害剤：さらに好ましくは、セレコキシブ；
−  α２−アドレナリン作動薬：さらに好ましくは、クロニジン；および／または
−  ＮＭＤＡ阻害剤：さらに好ましくは、ケタミンまたはメマンチン。
【０１０５】
本発明の別の態様は、２型糖尿病に関連する疼痛を患う患者（特に、ヒト）、または２型糖尿病の結果として疼痛を患うと思われる患者を治療する方法であって、このような治療または予防を必要とする患者に、上に定義したような治療に有効な量のシグマリガンドを投与する工程を含む方法である。
【０１０６】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を単に説明するものであり、決して本発明を制限するものと考えることはできない。
【実施例】
【０１０７】
１．材料および方法
１．１．薬物
実施例１を生理食塩水（０．９％）に溶解し、ＮａＯＨを用いてｐＨを５に調整した。この化合物を腹腔内（ｉ．ｐ．）経路によって投与した。この試験で使用した薬物の投薬量は、急性投与のときは６４ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）であり、１４日間の長期治療のときは２５ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）を１日に２回（ＢＩＤ）であった。この化合物とｐＨ５に調整した食塩水（ビヒクル）とを０．５ｍｌの容積で投与した。
【０１０８】
１．２．動物
実験動物の管理と使用に関するＥＣ規則（８６／６０９／ＥＥＣ）に厳格にしたがって、全ての実験プロトコルを行った。Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒｓ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｍｏｄｅｌｓ  Ｉｎｃ．から得た雄ＺＤＦ（ズッカー糖尿病肥満）ラット（ＺＤＦ／Ｇｍｉ、ｆａ／ｆａ）を用い、試験を行った。６週齢のラットを、１２時間の明暗サイクルで標準的な透明カゴに２群に分けて飼育し、動物を、自由に摂取可能なＰｕｒｉｎａ  ５００８（１６．７ｋｃａｌ％脂肪）食および滅菌水道水で維持した。非空腹時の血糖値および体重を定期的に観察した。
【０１０９】
２．治療
２．１．急性治療
急性実施例１：動物は、行動実験の３０分前に、実施例１（６４ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の注射（０．５ｍｌ）を１回受けた（ｎ＝８）。
【０１１０】
コントロール：動物は、行動実験の３０分前に、ビヒクル注射（０．５ｍｌ）（生理食塩水で希釈した０．００１％酢酸水溶液）を１回受けた（ｎ＝８）。
【０１１１】
２．２．長期治療
長期実施例１：動物は、実施例１の注射（０．５ｍｌ）を１回受けた（２５ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤ、１４日間）（ｎ＝８）。治療中、週に一度行動試験を行い、最後の投与から１週間後に、動物を殺処分し、電気生理学的実験および心臓血管の実験を行った。
【０１１２】
長期ビヒクル：動物は、ビヒクルの注射を受ける（０．５ｍｌ、ｉ．ｐ．、ＢＩＤ、１４日間）（ｎ＝８）。治療中、週に一度行動試験を行い、最後のｉｎ  ｖｉｖｏでの決定から１週間後に、動物を殺処分し、電気生理学的実験および心臓血管の実験を行った。
【０１１３】
３．手順
３．１．行動試験
足底試験：３７３７０足底試験装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、Ｃｏｍｅｒｉｏ  ＶＡ、イタリア）を用い、熱（加熱）による痛覚過敏（熱痛覚）を試験した。後足の足底中央表面に適用した放射熱の集束ビームからの逃避反応の潜時を記録した。実験開始時に、コントロールの平均ベースライン潜時が約８秒であり、カットオフ潜時３０秒が与えられるように、光の強度を調節した。それぞれの足の逃避反応の潜時を測定し、データ分析にはその平均値を用いた。治療の抗痛覚過敏効果は、コントロールのベースライン潜時に対する逃避反応の潜時の増加として実証された。
【０１１４】
Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験：電子Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ装置（ＥＶＦ３、Ｂｉｏｓｅｂ、ＢＰ８９、Ｃｈａｖｉｌｌｅ  Ｃｅｄｅｚ、フランス）を用い、機械的異痛を評価した。隆起した鉄製メッシュ床の上にラットを個別に置き、透明のプラスチックかごで覆い、少なくとも１５分間試験環境に適応させた。それぞれの後足の足底表面に対し、メッシュ床を介してｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを適用することによって試験を行った。
【０１１５】
それぞれの試行の間に約３分間の休憩を取りつつ、この試験を３回行った。３回の試行の平均をデータ分析に使用した。機械的異痛は、機械的に刺激を与えられた後足の逃避を引き起こす圧力閾値の有意な減少と定義された。上方カットオフ限界は５０ｇであった。
【０１１６】
自発運動活性：個々の光電池活性チャンバー（Ｃｉｂｅｒｔｅｃ、スペイン）を用いて評価した。薬物を投与した後、ラットを記録チャンバー（５５×４０ｃｍ、ビーム間の空間３ｃｍ）に５０分間置き、３０分間で光電池のビームが遮られた回数を記録した。
【０１１７】
３．２  皮膚−神経の調製および電気生理学的な記録
疼痛または不快感を最小限に抑えるために、頸椎脱臼によって動物を殺処分した。伏在神経および後足の有毛皮膚にある伏在神経の分布領域を皮下切開し、切除した。皮膚をピンで止め、オーガンバス中、真皮の側を上にして、合成間質液（ＳＩＦ）［（単位ｍＭ）：１０８、ＮａＣｌ；３．５、ＫＣｌ；０．７、ＭｇＳＯ４；２６、ＮａＨＣＯ３；１．７、ＮａＨ２ＰＯ４；１．５、ＣａＣｌ２；９．６、グルコン酸ナトリウム；５．５、グルコース；７．６、スクロース）］を用いて灌流し（１６ｍｌ／ｍｉｎ）、カルボゲン（９５％  Ｏ２−５％  ＣＯ２）で飽和状態にし、温度３２±０．５℃、ｐＨ７．３８に維持した。記録チャンバーの穴から伏在神経を抜き取り、小さな鏡の上に置き、パラフィン油の層で覆った。金線の電極を用い、ニューロンの活動を記録した。先の尖った鉗子を用い、単一ユニットの活性が記録されるまで、神経の小さなフィラメントを繰り返し分けた。誘発活動電位を増幅し、フィルタリングし、オシロスコープおよびオーディオモニターに導き、アナログ−デジタル変換器を介してＰＣに送り、データ獲得システム（Ｍｉｃｒｏｓｔａｒ  ＤＡＰ  ３０００ａボードおよびＳＰＩＫＥ／ＳＰＩＤＩソフトウエアパッケージ（Ｃ．Ｆｏｒｓｔｅｒ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｅｒｌａｎｇｅｎ−Ｎｕｒｎｂｅｒｇ、ドイツ））によってオンラインでサンプリングした。後で、ＳＰＩＤＩソフトウエアを用い、オフラインでスパイクを分析した。
【０１１８】
まず、受容野（ＲＦ）を検索するために、５００ｍＮを超える圧力を働かせる先端の丸いガラス棒を用い、皮膚を手動で探査することによって、ユニットを特定した。次いで、この刺激に反応するユニットのみを詳細に調べた。ユニットを特性決定するために、本発明者らは、テフロン（登録商標）コーティングされた鋼鉄製マイクロニューログラフィ電極（シャフト直径１ｍｍ、裸の先端の直径５〜１０μｍ、インピーダンス１〜５ＭΩ）を用い、不関電極をオーガンバスの近くに置き、最大を超える方形パルス（パルス幅、０．５ｍｓ；トレーン周波数、０．２Ｈｚ；変動する強度）を用いてＲＦを電気的に刺激することによって、ユニットの伝導速度（ＣＶ）を評価した。受容野に置かれた記録電極と刺激電極との間の距離と伝導遅延を用い、ユニットのＣＶを概算した。
【０１１９】
単一ユニットを特定したら、自発活動を記録するために１分間のコントロール期間放置し、これを放電率≧１スパイク／分と定義し、次いで、そのユニットの皮膚のＲＦのうち、最も感受性の高い点に、マイクロマニピュレーターを用いて垂直に配置したプラスチック製の円柱形プローブを有する刺激器具（平らな先端；直径：１ｍｍ、Ｃｉｂｅｒｔｅｃ（登録商標））を用いて機械刺激を加えた。刺激器具のプローブが皮膚に触れるが、圧力を伝達しないように、それぞれの刺激を適応時間３秒で開始した。
【０１２０】
刺激をオフセットした後、プローブを組織から持ち上げ、線維の損傷（脱感作）を防ぐために、プロトコルに沿って、２つの連続した刺激間の間隔は５分であった。刺激プロトコルは以下のとおりであった。
【０１２１】
まず、ユニットの電気機械的な閾値は、第１のスパイクを生じ、その後、次の８ｍＮ増加中に別のスパイクを生じる圧力であると定義され（Ｓｕｚｕｋｉら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．２００２、４３、１７１−１７８から改変）、傾斜した圧力刺激を適用することによって、この閾値を決定した（速度８ｍＮ／ｓで０から２００ｍＮまで一定に刺激を増加させていく［Ｓｃｈｌｅｇｅｌ  Ｔ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２００４、３６１、１６３−１６７］）。傾斜した力刺激の発生前３０秒間に自発放電を示したユニットについて、その３０秒間の平均放電率を計算し（定常活性、インパルス／秒（ｉｍｐ／ｓ））、スパイクの瞬時周波数が平均定常活性＋ＳＤを連続して超える最低力として閾値を決定した。
【０１２２】
第２に、８回の一定の閾上圧力（ほぼ閾値＋４０ｍＮ、段階的な圧力刺激）による刺激を５秒間与えた。
【０１２３】
最後に、そのユニットの熱感度を調べるために、機械刺激プロトコルが終わったら、自己密閉する金属リング（直径１ｃｍ）によって分離し、リングの中にある浴溶液をシリンジで取り出した受容野に、氷冷却および加熱温度で１ｍｌのＳＩＦ溶液をボーラス適用することによって、冷状態（約１１℃）および有害な熱（約５２℃）に対する反応を調べた。リングの中で到達した温度を、皮膚の内側に、ほぼ触れる状態で穏やかに配置した熱電対で測定した。そのユニットが、適用中に少なくとも３つの活動電位で放電し、３２℃での液のコントロール適用では放電が起こらなかったときに、冷状態および加熱状態での真の放電をランク付けした。冷状態および加熱状態での刺激に対する反応を単に定性的に記録する。冷状態および加熱状態での適用の間隔は５分間であった。
【０１２４】
この試験は、機械感受性の求心性神経ユニットのうち、どのＣＶが有髄Ａδ−線維範囲にあるかに注目したものである。ラットでの他の試験と一致して、２．５〜２４．０ｍ／ｓで伝導するユニットは、Ａδであると考えられた。どの線維もＣＶ＞１３．５ｍ／ｓを示さず、この値が、Ａδ−線維とＡβ−線維とを区別する限界であると考えられた。
【０１２５】
段階的な圧力刺激に対する機械的反応を分析するため、また、圧力の変動を避けるために、最初および最後の瞬間の各刺激によって誘発されるスパイクは、スパイク全体の計測には含めなかった。
【０１２６】
４．データおよび統計学的分析
足底試験の結果を、両後足から得た熱潜時の平均の割合としてあらわす。
【０１２７】
Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験の結果を、両後足から得た機械閾値の平均の割合としてあらわす。
【０１２８】
自発運動活性を、３０分間に光電池ビームを横切った平均数の割合としてあらわす。
【０１２９】
データを平均＋標準誤差（ＳＥＭ）としてあらわす。複数の群の間の有意な差について、分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって薬物の効果の統計学的分析を行なった後、適切な場合、ポストホックＮｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ検定またはＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ検定を行った。Ｐ＜０．０５は、統計学的に有意であると考えられた。
【０１３０】
実施例１．  ４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン（化合物６１）およびその塩酸塩の合成
【化２】
0006029190.tif 000004
化合物６１は、先述した出願ＷＯ２００６／０２１４６２号に開示されるようにを調製することができる。その塩酸塩は、以下の手順にしたがって得ることができる。
【０１３１】
化合物６１（６．３９ｇ）を、ＨＣｌで飽和状態にしたエタノールに溶解し、次いで、この混合物を数分間攪拌し、蒸発させて、乾燥させた。残渣をイソプロパノールから結晶化させた。最初の結晶化から得た母液から、濃縮によって第２の結晶化を行った。両方の結晶化を合わせ、５．２４ｇ（６３％）の対応する塩酸塩を得た（ｍ．ｐ．＝１９７〜１９９℃）。
【０１３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１０．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，４Ｈ），７．７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），５．９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４（ｍ，４Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１３３】
ＨＰＬＣ純度：９９．８％。
【０１３４】
実施例２．  侵害受容および運動性に対する実施例１を用いた急性治療の効果（図１）
７週齢のＺＤＦラット（ニューロパチー前）、１３週齢（ニューロパチーを発症した後）の侵害受容および運動性と、実施例１（６４ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを１回ｉ．ｐ．投与した後に誘発される効果を図１ａ〜１ｃに示す。比較を単純化するために、コントロール値を正規化する（コントロール群＝１００）。Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  Ｔｅｓｔポスト２元配置ＡＮＯＶＡを用い、統計学的な差を計算し、以下のようにラベル付けした。＊  対７週の対応する群；＃  対１３週の対応する群；＋  対ビヒクル（１３週）。
【０１３５】
ＺＤＦラットは、実施例１を用いた治療を受けると割り当てられたラット群で、７週目で平均血糖濃度（ｍｇ／ｄＬ）が９１．８±８．６であり、ビヒクルを用いて治療されると割り当てられたラット群では８４．４±７であることが示された。６週後（１３週）、血糖値は、両方の群でそれぞれ４１４．３±４６．２％および４１２．９±１８．９％であり、すでに有意に高かった。
【０１３６】
ＺＤＦラットは、１３週までに有意な熱痛覚過敏（図１ａ）および機械的異痛（図１ｂ）を発症し、６４ｍｇ／ｋｇの実施例１を用いて急性ｉ．ｐ．治療すると、７週目に観察されるベースライン値に回復した（２型糖尿病を発症する前、したがって、２型糖尿病性ニューロパチーおよび疼痛を発症する前）。
【０１３７】
ＺＤＦラットに試験３０分前に６４ｍｇ／ｋｇの投薬量で実施例１をｉ．ｐ．投与すると、熱刺激に対する反応について、後足を逃避するまでの潜時が有意に増加した（すなわち、熱痛覚過敏が回復した）：ビヒクルで治療した動物では１２．６±６．９％であったのに対し、実施例１で治療した動物では２５．５±９．１％であった（図１ａ）。
【０１３８】
機械的異痛に関し、逃避反応が起こる圧力閾値は、７週齢のラットで記録した値と比較すると、１３週齢のＺＤＦラットで減少した（ビヒクルを用いて治療すると割り当てられた群で２９．２±３．１％の減少、実施例１を用いて治療すると割り当てられた群で２６．１±４．５％の減少）。実施例１の化合物を用いた治療によって、閾値は有意に増加し（すなわち、機械的異痛が回復した）、７週目までに観察される基底値に回復した（図１ｂ）。
【０１３９】
自発運動活性は、分析した群はいずれも有意な差がなかった（図１ｃ）。
【０１４０】
実施例３．  侵害受容および運動性に対する実施例１を用いた長期治療の影響（図２）
７週齢のＺＤＦラット（ニューロパチー前）、１３週齢のＺＤＦラット（ニューロパチーを発症した後）の侵害受容および運動性と、実施例１（２５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを１４日間（１３週から１５週）、１日に２回、ｉ．ｐ．投与した後に誘発される効果を図２ａ〜２ｃに示す。比較を単純化するために、コントロール値を正規化する（コントロール群＝１００）。Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  Ｔｅｓｔポスト２元配置ＡＮＯＶＡを用い、統計学的な差を計算し、以下のようにラベル付けした。＊  対７週の対応する群；＃  対１３週の対応する群；＋  対ビヒクル（１３週）。
【０１４１】
実施例１の化合物（２５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、ＢＩＤ）を１４日間投与し、侵害受容および自発運動に対するこの治療の効果は、最初の注射の１４日後であった。治療を１３週目に始め、そのとき、ニューロパチーはすでに発症していた。
【０１４２】
実施例１を投与して１４日後、熱痛覚過敏（図２ａ）および機械的異痛（図２ｂ）は完全に回復し、記録した値は、ニューロパチーを発症する（７週齢）前に得られた値と同様であった。
【０１４３】
治療前の値と、実施例１またはビヒクルで治療した群で記録した値との間で、自発運動活性に差はなかった（図２ｃ）。
【０１４４】
実施例４．  末梢の電気生理学的な記録に対する実施例１を用いた長期治療の効果（図３）
侵害受容の電気生理学的な反応に対する実施例１を用いた長期治療の効果を図３ａ〜３ｃに示す。実施例１（２５ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを、ＢＩＤで１４日間ｉ．ｐ．投与した後に、Ｗｉｓｔａｒラット（非糖尿病ラット）およびＺＤＦラットから組織を得た。Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  Ｔｅｓｔポスト２元配置ＡＮＯＶＡを用い、統計学的な差を計算し、ビヒクルに対する実施例１として＋としてラベル付けした。
【０１４５】
ビヒクルで治療したＺＤＦラット群において、コントロールＷｉｓｔａｒ（非糖尿病性）ラットで記録した反応と比較したとき、全ての刺激プロトコルでみられるように、機械刺激に対する末梢の電気生理学的な反応が有意に増加した（図３ａ〜３ｃ）。
【０１４６】
ＺＤＦラットに対し、実施例１を２５ｍｇ／ｋｇで、ｉ．ｐ．で、ＢＩＤで１４日間投与すると、ビヒクルで治療したＺＤＦラットと比較して、機械刺激への反応の閾値が低下し、機械刺激によって引き起こされる電気生理学的な反応は増加した（合計スパイク数）（図３ａ〜３ｃ）。
【０１４７】
以上の実験データから、以下のように結論づけることができる。
（ａ）ＺＤＦラットは、機械的異痛および熱痛覚過敏を発症し、これらの変化は、末梢性ニューロパチーの信頼できる兆候であると考えられる。
（ｂ）実施例１を単回投与（６４ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）すると、機械的異痛および熱痛覚過敏の閾値の変化が回復した。実施例１を投与した後で記録した値は、ニューロパチーを発症する前に得られた値と同様であった。
（ｃ）２５ｍｇ／ｋｇの投薬量で１４日間、１日に２回長期治療した後に、実施例１の化合物によって発揮される抗異痛効果および抗痛覚過敏効果に対する耐性は起こらなかった。
（ｄ）実施例１によって発揮される機械的異痛および熱痛覚過敏に対する阻害効果は、自発運動に対する非特異的な効果によって抑えられなかった。
（ｅ）行動試験における機械的異痛は、機械刺激に反応してＡδ−線維で記録した電気生理学的な過敏性と相関関係にある。したがって、行動試験における機械的異痛に対する実施例１の化合物の阻害効果は、電気生理学的な記録において観察される機械刺激に反応する過敏性の低下と相関関係にある。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図２ｃ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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