(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の、１）ディアセレイン、２）レイン、３）モノアセチルレイン、および４）それらの医薬的に許容される塩からなる群から選ばれる化合物を含む、患者の高尿酸血症または急性痛風、慢性痛風、痛風関節炎、痛風発赤、尿酸腎結石症、および痛風性腎症からなる群から選ばれる高尿酸血症関連代謝障害を治療および／または予防するための医薬組成物であって、血中尿酸レベルを低下させる医薬組成物であり、メロキシカムを含まない医薬組成物。
【請求項２】
該治療有効量の該化合物がディアセレイン塩基１０〜２００ｍｇ／日と等価である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
該化合物がモノアセチルレインまたはレインである、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
さらに該患者の高尿酸血症により誘導される痛風関節炎および痛風発赤の炎症作用を減少させ、および／または腎臓結石を溶解し、および／または高尿酸血症誘発性急性炎症性関節炎の再発率を減少させ、および／または再発性高尿酸血症を予防し、および／または尿酸腎症の進行を遅くする、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
メロキシカム以外の抗炎症薬および尿酸下降薬からなる群から選ばれる少なくとも１つの付加的治療薬との同時投与または連続投与用に製剤化されている、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
該尿酸下降薬が、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、尿酸排泄薬、尿酸オキシダーゼ、尿アルカリ化剤、およびフェノフィブラートからなる群から選ばれる、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
メロキシカム以外の該抗炎症薬が、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド、コルヒチン、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項５または６記載の医薬組成物。
【請求項８】
該患者が抗炎症薬および尿酸下降薬から選ばれる治療薬に対して低い耐容性を示す、請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
高尿酸血症は、男性で6.8〜7.0 mg/dL以上、女性で6 mg/dL以上の血中尿酸値で定義される。高尿酸血症および高尿酸血症関連代謝障害、例えば痛風は、米国の3〜5百万人の個体が罹患している。米国において、アフリカ系アメリカ人の痛風は、白人のアメリカ人のほぼ２倍である。さらに、痛風および高尿酸血症は、中国、日本、ポリネシア、およびサハラ以南のアフリカの都市で一般的になってきており、痛風の割合は、1990年から2010年の間にほぼ２倍になっている。該疾患の発生率のこの上昇は、平均余命が伸びたこと、食生活の変化、アルコール消費、および痛風関連疾患、例えば代謝症候群、腎不全、および高血圧の増加によると考えられる。年齢、人種、および四季を含む多くの因子が痛風の割合に影響を及ぼすことがわかってきた。30歳以上の男性と50歳以上の女性の痛風の罹患率は約2％である。
【背景技術】
【０００２】
高尿酸血症関連代謝障害には、痛風、ならびに尿酸結晶による急性単関節（monarticular）炎症性関節炎の有痛発作、尿酸結晶の関節への沈着、尿酸結晶の腎実質への沈着、尿結石症、腎結石症、および痛風性腎症が含まれる。長期腎結石症および痛風性腎症は、腎損傷および腎不全のリスクを増加させることが知られている。
【０００３】
痛風は、通常、急性炎症性関節炎の再発性発作を特徴とする医学的病状である。足の親指の基部の中足骨−指関節が最も普通に（症例の約50％で）罹患する。しかしながら、痛風は、痛風結節、腎臓結石、または尿酸腎症として現れることもある。痛風は、血中尿酸濃度の上昇により、尿酸が結晶し、関節、腱、および周辺組織に沈着することにより生じると考えられている。
【０００４】
高尿酸血症および痛風の最新の治療法には、尿酸下降薬、例えば、1)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノールおよびフェブキソスタット、2)尿酸排泄薬、例えばスルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、およびプロベネシド、3)尿酸オキシダーゼ、例えばペグロチカーゼ、プリカーゼ、ラスブリカーゼ、およびペグ化ウリカーゼ、および4)フェノフィブラートによる血中尿酸濃度の低下が含まれる。さらに、急性痛風の症状は、抗炎症剤、例えば1)非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、例えばインドメタシンおよびイブプロフェン、2)コルチコステロイド、および3)コルヒチンによりコントロールすることができる。血中尿酸レベルを正常範囲に戻すと、再発性急性痛風の発生率を低下させ、他の高尿酸血症関連代謝障害を予防することができる。
【０００５】
しかしながら、痛風または高尿酸血症に対する多くの現在利用可能な治療法は、種々の副作用を伴う。例えば、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノールは、過敏性血管炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、剥脱性皮膚炎、再生不良性貧血、および肝不全と関連がある。尿酸排泄薬、例えばプロベネシド、ブコローム、およびベンズブロマロンは、胃腸障害、尿路結石、および特異体質の患者の劇症肝不全などの副作用がある。さらに、プロベネシドは、カプトプリル、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナプロキセン、セファロスポリン、キノロン、ペニシリン、メトトレキサート、ジドブジン、ガンシクロビル、およびアシクロビルなどの薬剤の排泄に影響を及ぼしうる。NSAIDの長期使用は、潰瘍性穿孔および上部消化管出血を含む副作用をもたらしうる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、今もなお、痛風および高尿酸血症を治療するための新規薬剤を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要約）
本発明は、高尿酸血症および高尿酸血症関連代謝障害、例えば、痛風、痛風関節炎、痛風発赤、尿酸腎結石症、および痛風性腎症を治療および/または予防するための治療的方法を提供する。該方法は、治療的コントロールが不適切であるか、または現在利用可能な尿酸下降および抗炎症性療法に耐容性がない高尿酸血症患者に特に適している。
【０００８】
詳細には、高尿酸血症および高尿酸血症関連代謝障害を治療および/または予防するための治療的有効量のディアセレイン、レイン、またはそれらの医薬的に許容される塩、類似体、プロドラッグ、または活性代謝物を用いる方法は、現在利用可能な医薬品を用いる場合に比べて血中尿酸レベルの低下に予期しない利点をもたらす。
【０００９】
ディアセレイン、[4,5-ビス(アセチルオキシ)-9,10-ジオキソ-2-アントラセンカルボン酸]は、高度に精製されたアントラキノン誘導体である。ディアセレインは種々の国々において骨関節炎の症状に対する遅効性薬(SYSADOA)として承認されている。レインは、ディアセレインの主要な活性代謝物である。ディアセレインは、炎症誘発性サイトカイン、例えば、インターロイキン-1 (IL-1)、TNF-α、およびインターロイキン-6 (IL-6)の合成および活性を阻害することが証明されている。
【００１０】
本発明によれば、ディアセレインは、高尿酸血症および高尿酸血症関連代謝障害の患者の治療期間中、血中尿酸レベルを正常範囲内に低下および維持することができる。さらに、ディアセレインは、単独活性薬(すなわち、ディアセレイン単独療法)としてかまたは他の尿酸下降剤および/または抗炎症剤と組み合わせて使用することにより、急性痛風関節炎および痛風発赤の再発を予防することもできる。
【００１１】
したがって、ある態様において、本発明は、高尿酸血症または高尿酸血症関連代謝障害の治療および/または予防方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の、1)ディアセレイン、2)レイン、および3)それらの医薬的に許容される塩、類似体、プロドラッグ、または活性代謝物からなる群から選ばれる化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
別の態様において、高尿酸血症または高尿酸血症関連代謝障害の治療および/または予防方法は、さらに、該患者に、抗炎症剤および尿酸下降薬からなる群から選ばれる少なくとも１のさらなる治療薬を投与することも含み得る。
【００１３】
別の態様において、本発明は、痛風、高尿酸血症または高尿酸血症関連代謝障害の患者における血中尿酸レベルのコントロールを改善する方法であって、該患者に、治療的有効量の、1)ディアセレイン、2)レイン、および3)それらの医薬的に許容される塩、類似体、プロドラッグ、または活性代謝物からなる群から選ばれる化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、尿酸下降薬または抗炎症薬を摂取している患者の高尿酸血症または高尿酸血症関連代謝障害を治療および/または予防する方法であって、該患者に、治療的有効量の、1)ディアセレイン、2)レイン、および3)それらの医薬的に許容される塩、類似体、プロドラッグ、または活性代謝物からなる群から選ばれる化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００１５】
さらなる別の態様において、本発明は、抗炎症剤および尿酸下降薬からなる群から選ばれる治療薬に対する耐容性に乏しい患者の高尿酸血症または高尿酸血症関連代謝障害を治療する方法であって、該患者に、治療的有効量の、1)ディアセレイン、2)レイン、および3)それらの医薬的に許容される塩、類似体、プロドラッグ、または活性代謝物からなる群から選ばれる化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ディアセレインまたはプラセボで処置した男性患者の血中尿酸レベルを示すグラフである。
【００１７】
【図２】ディアセレインまたはプラセボで処置した女性患者の血中尿酸レベルを示すグラフである。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本発明によれば、ディアセレイン、レイン、またはそれらの医薬的に許容される塩、類似体、プロドラッグ、または活性代謝物は、高尿酸血症および高尿酸血症関連代謝障害、例えば、痛風、痛風関節炎、痛風発赤、尿酸腎結石症、および痛風性腎症を治療および/または予防するために用いることができる。
【００１９】
高尿酸血症の治療は、血中尿酸レベルを正常範囲まで低下させることを目的とする。ヒトにおいて、血中尿酸レベルの正常範囲の上端は、女性が約6mg/dL、男性が約7.0mg/dLである。これらの範囲は、最新の臨床ガイドラインに応じて変化する。痛風の治療は、急性発作の痛みおよび炎症を軽減し、再発性発作の発生率を低下させることを目的とする。
【００２０】
高尿酸血症および高尿酸血症関連代謝障害、例えば痛風を治療および/または予防するためのディアセレイン、レイン、およびその医薬的に許容される塩、アナログ、プロドラッグ、または活性代謝物の使用は、従来の治療法を用いる場合に比べて予期しない利点をもたらす。これらの利点には、血中尿酸レベルを低下させ、痛風症状の再発を予防する能力が含まれる。さらに、本発明のある態様において、本発明の方法は、該薬剤の経口投与を可能にし、注射部位の有害反応を避けることができる。
【００２１】
本発明で用いるディアセレイン (4,5-ビス(アセチルオキシ)-9,10-ジオキソ-2-アントラセンカルボン酸)は、下記構造式を有する化合物を表す。
0006012639.tif 000002
【００２２】
ディアセレインは、直接、IL-1β合成を阻害し、IL-1β誘導活性を調節する。ディアセレインは、骨関節炎の実験モデル、および指関節および膝骨関節炎のヒト対象における疾患修飾作用を有することがわかってきた。IL-1βは、骨関節炎の病態生理学および軟骨破壊に基本的役割を果たす。IL-1βは、ヒト骨関節炎軟骨細胞における誘導性一酸化窒素シンターゼの発現を促進し、プロスタグランジンE2、IL-6、IL-8、およびTNF-αの放出を増加させる。
【００２３】
ディアセレインの医薬的に許容される塩、アナログ、プロドラッグ、および活性代謝物も、本発明への使用が予期される。レイン(9,10-ジヒドロ-4,5-ジヒドロキシ-9,10-ジオキソ-2-アントラセンカルボン酸)およびモノアセチルレインはディアセレインの既知の活性代謝物である。
【００２４】
本明細書で用いている用語「医薬的に許容される塩」には、酸性基または塩基性基の塩が含まれる。医薬的に許容される塩の例には、無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、または亜リン酸など、由来の塩、ならびに、比較的無毒性の有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸（p-トルエンスルホン酸、m-トルエンスルホン酸、およびo-トルエンスルホン酸を含む）、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸など、由来の塩が含まれる。アミノ酸（例えばアルギン酸）の塩、および有機酸（例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸など）の塩も含まれる。
【００２５】
本明細書で用いている用語「プロドラッグ」は、in vivoの生理学的作用、例えば加水分解、代謝などにより活性薬剤に変換するように設計された活性薬剤の薬理学的不活性誘導体を表す。
【００２６】
本明細書で用いている用語「尿酸下降薬」は、血中尿酸レベルを低下させることにより痛風および高尿酸血症を治療するために用いる薬剤を表す。現在利用可能な尿酸下降薬の例には、限定されるものではないが、1)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノールおよびフェブキソスタット；2)尿酸排泄薬、例えばスルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、およびプロベネシド；3)尿酸オキシダーゼ阻害剤、例えばペグロチカーゼ、プリカーゼ、ラスブリカーゼ、およびペグ化ウリカーゼ；および4)フェノフィブラートが含まれる。それらの薬剤は単独または組み合わせて投与することができる。
【００２７】
本明細書で用いている用語「抗炎症薬」は、痛風および高尿酸血症の炎症症状の治療に用いる薬剤を表す。現在利用可能な抗炎症剤の例には、限定されるものではないが、1)非ステロイド系抗炎症剤 (NSAID)、例えばインドメタシンおよびイブプロフェン、2)コルチコステロイド、および3)コルヒチンが含まれる。
【００２８】
本明細書で用いている用語「治療（処置）」および「治療（処置）すること」には、該疾患または病状を抑制し、症状の重症度および/または頻度の減少をもたらし、症状および/または根本原因を排除し、症状および/またはその根本原因の発生を予防し、患者の病状を改善しおよび/または好転させることを含む。すなわち、患者を本発明の該組成物で「治療すること」には、感受性のある個体における特定の障害を予防し、臨床症状のある個体を管理して障害または疾患を抑制しまたは退行させ、および現状を維持し、および/または障害または疾患の進行を予防することが含まれる。治療には予防、治療、または療養が含まれる。
【００２９】
本明細書で用いている本発明の化合物および/または医薬組成物の用語「治療的有効量」は、あらゆる医療的処置に適用できる合理的な利益/リスク比で、高尿酸血症または高尿酸血症関連代謝障害を治療、抑制、改善、または予防するのに充分な該化合物および/または組成物の量を表す。しかしながら、本発明の化合物および/または組成物の１日の総使用量は、正当な医学的判断の範囲内で担当医師が決定するものと理解される。あらゆる特定患者の具体的有効用量レベルは、以下のものを含む種々の因子に依存するだろう：治療する障害と該障害の重症度；用いる特定化合物の活性；用いる特定組成物；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別、および食生活；用いる特定化合物の投与回数、投与経路、および排泄速度；治療の継続期間；用いる特定化合物と組み合わせてまたは同時に用いる薬剤；および医療の分野でよく知られた同様の因子。例えば、望む治療効果を達成するのに必要とされるより低いレベルの組成物の用量で出発し、望む効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは充分当該分野の技術内である。
【００３０】
本明細書で用いている用語「同時に投与する」には、ディアセレインおよび少なくとも１の尿酸下降薬および/または抗炎症薬を、単一組成物または分離した組成物として投与することが含まれる。ディアセレインおよび少なくとも１の尿酸下降薬および/または抗炎症薬は、同じまたは異なる投与経路で、および/または同じまたは異なる時または投与計画で投与することができる。
【００３１】
ある態様において、本発明は、高尿酸血症または高尿酸血症関連代謝障害の治療および/または予防方法であって、それを必要とする患者に、治療的有効量の、1)ディアセレイン、2)レイン、および3)それらの医薬的に許容される塩、類似体、プロドラッグ、または活性代謝物からなる群から選ばれる化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００３２】
好ましい態様において、ディアセレインの治療的有効量は10〜200mg/日である。別の態様において、ディアセレインの医薬的に許容される塩、類似体、プロドラッグ、または活性代謝物の治療的有効量は、ディアセレイン塩基10〜200mg/日と等価である。
【００３３】
好ましい態様において、ディアセレインの活性代謝物はモノアセチルレインまたはレインである。
【００３４】
ある態様において、高尿酸血症関連代謝障害は、急性痛風、慢性痛風、痛風関節炎、痛風発赤、尿酸腎結石症、および痛風性腎症からなる群から選ばれる。
【００３５】
ある態様において、高尿酸血症または高尿酸血症関連代謝障害の治療および/または予防方法は、さらに、該患者に、抗炎症剤および尿酸下降薬からなる群から選ばれる少なくとも１のさらなる治療薬を投与することを含み得る。
【００３６】
別の態様において、本発明は、痛風、高尿酸血症または高尿酸血症関連代謝障害の患者の血中尿酸レベルのコントロールを改善する方法であって、該患者に、治療的有効量の、1)ディアセレイン、2)レイン、および3)それらの医薬的に許容される塩、類似体、プロドラッグ、または活性代謝物からなる群から選ばれる化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、尿酸下降薬または抗炎症薬を摂取している患者の高尿酸血症または高尿酸血症関連代謝障害の治療または予防方法であって、該患者に、治療的有効量の、1)ディアセレイン、2)レイン、および3)それらの医薬的に許容される塩、類似体、プロドラッグ、または活性代謝物からなる群から選ばれる化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００３８】
好ましい態様において、尿酸下降薬または抗炎症薬を摂取している患者の高尿酸血症または高尿酸血症関連代謝障害の治療または予防方法は、該患者の血中尿酸レベルを正常範囲の上端以下に低下させる。
【００３９】
しかしながら、ある態様において、提供される、高尿酸血症または高尿酸血症関連代謝障害の治療および/または予防方法、および提供される、痛風、高尿酸血症または高尿酸血症関連代謝障害の患者の血中尿酸レベルのコントロールの改善方法は、限定されるものではないが、尿酸下降薬、抗炎症薬、pH活性化プロテアーゼの阻害剤、その他を含むあらゆるさらなる治療薬の当時投与を必要とせず、含まない。
【００４０】
別の態様において、本発明は、抗炎症剤および尿酸下降薬からなる群から選ばれる治療薬に対する耐容性に乏しい患者における高尿酸血症または高尿酸血症関連代謝障害の治療方法であって、該患者に、治療的有効量の、1)ディアセレイン、2)レイン、および3)それらの医薬的に許容される塩、類似体、プロドラッグ、または活性代謝物から選ばれる化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００４１】
好ましい態様において、抗炎症薬は、非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、コルチコステロイド、コルヒチン、およびそれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【００４２】
NSAIDの例には、限定されるものではないが、アリールアルカノン酸（例えばアセトアミノフェン）、2-アリールプロピオン酸（例えば、イブプロフェン、ケトロラク、およびナプロキセン）、n-アリールアントラニル酸（例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸）、オキシカム（例えば、ピロキシカム、メロキシカム）、アリールアルカノン酸（例えばジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク）、およびCOX-2阻害剤（例えばセレコキシブ）が含まれる。
【００４３】
好ましい態様において、該尿酸下降薬は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、尿酸排泄薬、尿酸オキシダーゼ、尿アルカリ化剤およびフェノフィブラートからなる群から選ばれる。
【００４４】
キサンチンオキシダーゼ阻害剤の例には、限定されるものではないが、アロプリノール、オキシプリノール、およびフェブキソスタットが含まれる。尿酸排泄薬の例には、限定されるものではないが、ブコローム、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、およびプロベネシドが含まれる。尿酸オキシダーゼの例には、限定されるものではないが、ペグロチカーゼ、プリカーゼ、ラスブリカーゼ、ウリカーゼ、およびペグ化ウリカーゼが含まれる。尿アルカリ化剤の例には、限定されるものではないが、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、およびクエン酸ナトリウムが含まれる。
【００４５】
好ましい態様において、該治療方法は、該患者の、血中尿酸レベルを低下させ、および/または高尿酸血症により誘発される痛風発赤および痛風関節炎の炎症効果を減少させ、および/または腎臓結石を溶解し、および/または高尿酸血症誘発性急性炎症性関節炎の再発率を低下させ、および/または再発性高尿酸血症を予防し、および/または尿酸腎症の進行を遅らせる。
【００４６】
別の好ましい態様において、該治療方法は、該患者の血中尿酸レベルを正常範囲の上端以下に低下させる。
【００４７】
ディアセレインおよび抗炎症薬および/または尿酸下降薬は、単一製剤中に含まれるか、または分離した製剤として同時に投与することができる。
【００４８】
本発明は、治療的有効量の、1)ディアセレイン、2)レイン、および3)それらの医薬的に許容される塩、類似体、プロドラッグ、または活性代謝物からなる群から選ばれる化合物を含む、患者の高尿酸血症または高尿酸血症関連代謝障害を治療および/または予防するための医薬組成物も提供する。
【００４９】
好ましい態様において、ディアセレインの治療的有効量は10〜200mg/日である。別の態様において、ディアセレインの医薬的に許容される塩、類似体、プロドラッグ、または活性代謝物の治療的有効量は、ディアセレイン塩基10〜200mg/日と等価である。
【００５０】
本発明は、1)ディアセレイン、レイン、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または活性代謝物、および2)少なくとも１のさらなる治療薬を含む医薬組成物も提供する。
【００５１】
ある態様において、該さらなる治療薬は、抗炎症剤および尿酸下降薬からなる群から選ばれる。
【００５２】
好ましい態様において、該さらなる治療薬は、1)キサンチンオキシダーゼ阻害剤；2)尿酸排泄薬；3)尿酸オキシダーゼ阻害剤；4)フェノフィブラート；5)NSAID；6)コルチコステロイド、および7)コルヒチンからなる群から選ばれる。
【００５３】
該さらなる活性成分は、制御放出剤形または即時放出剤形で存在することができる。
【００５４】
それを必要とする患者に投与する場合は、ディアセレイン、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、または活性代謝物は、医薬組成物として製造することができる。
【００５５】
該医薬組成物は、さらに医薬的に許容される担体を含むことができ、限定されるものではないが、以下のものを含む固体形または液体形でありうる：錠剤、粉末剤、カプセル剤、ペレット剤、溶液剤、サスペンジョン剤、エリキシル剤、エマルジョン剤、ゲル剤、クリーム剤、パッチ剤、または坐剤（直腸および尿道坐剤を含む）。
【００５６】
本明細書で用いている用語「医薬的に許容される担体」は、医薬的に許容される物質、組成物、またはビークル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入物質を表す。医薬的に許容される担体は、該組成物の他の成分、投与方法と適合性があり、患者に有害でない。医薬的に許容される担体は、水性または非水性でありうる。医薬的に許容される担体には、ガム、デンプン、糖、セルロース物質、およびそれらの混合物が含まれる。医薬的に許容される担体として役立ちうる物質の例には、限定されるものではないが、(a)糖、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース、(b)デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン、(c)セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、およびセルロースアセテート、(d)トラガカント粉末、(e)麦芽、(f)ゼラチン、(g)タルク、(h)賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤用ワックス、(i)油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびダイズ油、(j)グリコール、例えばプロピレングリコール、(k)ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール、(l)エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、(m)寒天、(n)緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、およびリン酸緩衝液、(o)アルギン酸、(p)発熱物質不含水、(q)等張生理食塩水、(r)リンゲル溶液、(s)エチルアルコール、(t)リン酸緩衝溶液、および(u)医薬組成物に使用するのに適した他の無毒性適合性物質が含まれる。
【００５７】
本発明の組成物は、限定されるものではないが、以下を含む当該分野で知られたあらゆる方法を用いて投与することができる：経口、経鼻、非経口、局所、経皮、または直腸投与経路。好ましくは、該組成物は、経口または局所投与に適合する。例えば、該組成物の活性成分は、錠剤、カプセル剤、ペレット剤、トローチ剤、ローゼンジー剤、溶液剤、粉末剤または顆粒剤、サスペンジョン剤、硬または軟カプセル剤、パッチ剤、およびあらゆる他の適切な形を製造するために適した賦形剤とともに製剤化することができる。該医薬組成物の製造方法および適切な賦形剤の選択は当業者に知られている。
【００５８】
以下の実施例は本発明のいくつかの局面を示す。該実施例は本発明の限定をなんら意味するものではない。
【実施例１】
【００５９】
２型糖尿病患者のアルブミン尿に対するディアセレイン処置に関する無作為化二重盲検プラセボ対照試験(DIA-DM01臨床試験)
目的：２型糖尿病患者のアルブミン尿を治療するためのディアセレインの有効性と安全性を評価すること。
【００６０】
主要評価項目：ディアセレインまたはプラセボを24週間投与後の尿アルブミン/クレアチニン比(UACR)のベースラインからの変化を比較すること。
【００６１】
対象：微量アルブミン尿を示す男性または女性２型糖尿病患者(BMI≦35kg/m2)。
【００６２】
手順：これは、２型糖尿病患者のアルブミン尿についてディアセレイン50mg bid(１日２回)とプラセボを比較する第II相、予測、無作為化、二重盲検、およびパラレル試験であった。
【００６３】
スクリーニング外来時に、登録基準を満たし、書面でインフォームドコンセントを与えた患者を3〜10日間のスクリーニング期間に参加させた。スクリーニング期間中、ベースラインUACRを評価した。ベースラインUACRが50mg/gより大きければ、該患者を、1：1の比(ディアセレイン対プラセボ)で48週間の処置期間に無作為化した。すべての参加者が、該試験前の３月間、適切な用量のアンギオテンシン変換酵素 (ACE)阻害剤、アンギオテンシンレセプター遮断薬(ARB)、またはその両方を摂取する必要があった。これら薬剤は、該臨床試験を通して継続した。血糖降下薬療法は試験期間中維持した。この種類および/または用量は、臨床的必要性があれば変更した。試験中の、血糖降下または血糖上昇能を有する既存の併用薬物療法へのあらゆる計画の変更および新規治療の導入は、治験担当医の同意を得て許可された。
【００６４】
高尿酸血症サブグループを、ベースライン血中尿酸レベルが7.0 mg/dLより高い対象の中から集めた。２処置群の血中尿酸レベルの結果を、群内変化の対応のあるｔ-検定により分析した。
【００６５】
結果を下記表１および２に示す。
表１
ディアセレイン群の高尿酸血症サブグループ評価
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表２
プラセボ群の高尿酸血症サブグループ評価
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【００６６】
糖尿病性微量アルブミン尿（microalbinuria)の対象(n=76)を、１：１の比に無作為化し、24週間、ディアセレイン50mg(n=38)またはプラセボ(n=38)を１日２回投与した。高尿酸血症サブグループのディアセレイン群の対象9人(女性2人および男性7人)およびプラセボ群の対象12人(女性2人および男性10人)のベースライン血中尿酸レベルは、7.0mg/dL以上であり、平均レベルはそれぞれ8.06mg/dLおよび8.38mg/dLであった。
【００６７】
12週間および24週間の処置後、ディアセレインは、血中尿酸レベルをベースラインに比べて有意に低下させた(表１、12週および24週でそれぞれp値＝0.0037および0.0060)。さらに、ディアセレインは、処置期間中、血中尿酸レベルを正常範囲の上端以下に維持することができる（すなわち、7.0mg/dL以下)。ディアセレイン処置群と対照的に、プラセボ処置群では血中尿酸レベルは改善しなかった(表２、12週および24週でそれぞれp値＝0.3887および0.2567)。
【００６８】
表1および2が示すように、処置開始時に、ディアセレイン群に9人、プラセボ群に12人がいた。12週間のディアセレイン処置後、患者9人中6人の血中尿酸レベルが正常範囲に達した(女性１人の血中尿酸レベルは6.0mg/dL以下であり、男性5人の血中尿酸レベルは7.0mg/dL以下であった)。これに対し、プラセボ群の残りの患者11人の１人だけが正常範囲に達した(男性１人の血中尿酸レベルは7.0 mg/dL以下であった)。24週間のディアセレインおよびプラセボ処置でも同じ傾向がみられた。ディアセレイン群の残りの患者7人中4人の血中尿酸レベルが正常範囲に達した(女性１人の血中尿酸レベルは6.0mg/dL以下であり、男性3人の血中尿酸レベルは7.0mg/dL以下であった)が、プラセボ群の残りの患者11人中3人のみが正常範囲に達した(男性3人の血中尿酸レベルは7.0mg/dL以下であった)。図１および２はさらにこれらの試験結果を示す。図１は、ディアセレインまたはプラセボで処置した男性患者の血中尿酸レベルを示すグラフであり、図２は、ディアセレインまたはプラセボで処置した女性患者の血中尿酸レベルを示すグラフである。
【００６９】
これらの結果は、ディアセレインが高尿酸血症の患者の血中尿酸レベルを有意に低下させることができ、治療期間の過程にわたり該尿酸レベルを正常範囲に維持することを強く示唆する。
【実施例２】
【００７０】
慢性痛風および高尿酸血症の対象におけるディアセレインおよびアロプリノール組み合わせ療法の症例研究
実施例１に記載のDIA-DM01臨床試験において、ディアセレイン群に登録された対象２人に慢性痛風の病歴があり、現在アロプリノールで治療されていた。
【００７１】
症例１：慢性痛風および高尿酸血症の病歴を有する70歳の女性は、2009年1月2日からアロプリノールで治療されていた。ディアセレイン臨床試験に登録される前の彼女の医学的処置は不満足なものであり、彼女の血中尿酸レベルは外来１（2009年7月8日）において8.3 mg/dLであった。
【００７２】
24週間のディアセレイン「アドオン（add-on）」治療後、患者の血中尿酸レベルは7.5 mg/dLに低下した。治療期間中、急性発赤はみられなかった。
【００７３】
症例２：慢性痛風および高尿酸血症の病歴がある66歳の男性は、2009年8月27日からアロプリノールで治療されていた。ディアセレイン臨床試験に登録される前の彼の医学的処置も不満足なものであり、彼の血中尿酸レベルは外来１（2009年12月18日）において9.5mg/dLであった。
【００７４】
12週間のディアセレイン「アドオン」治療後、患者の血中尿酸レベルは6.4mg/dLに低下し、正常範囲の上端以下に維持された。
【図１】
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【図２】
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