(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体：
【化１】
0005875678.tif 000115
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンを示し；
Ｒ２は、水素を示し；
Ｒ３は、
ＯＲ８、
７〜１２員のスピロ環基、又は
１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１個以上のヘテロ原子で置き換えられた５〜１２員のスピロ環基を示し；
Ｒ８は、
７〜１２員のスピロ環基、
６〜１２員の縮合環基、又は
１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１個以上のヘテロ原子で置き換えられた、７〜１２員のスピロ環基若しくは６〜１２員の縮合環基を示し；
Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、それぞれ、水素を示し；
Ｘは、メチレンであり；
上記の縮合環基は、１個以上のＣ１−４アルキルでさらに置換されていてもよい。］。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲンを示し；
Ｒ２が、水素を示し；
Ｒ３が、ＯＲ８、又は７〜１２員のスピロ環基を示し；
Ｒ８が、
７〜１２員のスピロ環基、
６〜１２員の縮合環基、又は
１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１個以上のヘテロ原子で置き換えられた、７〜１２員のスピロ環基若しくは６〜１２員の縮合環基を示し；
Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃが、それぞれ、水素を示し；
Ｘが、メチレンであり；
上記の縮合環基は、１個以上のＣ１−４アルキルでさらに置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲンを示し；
Ｒ２が、水素を示し；
Ｒ３が、
ＯＲ８、
７〜１０員のスピロ環基、又は
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含む７〜１０員のスピロ環基を示し；
Ｒ８が、
７〜１０員のスピロ環基、
６〜１０員の縮合環基、又は
１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１個以上のヘテロ原子で置き換えられた、７〜１０員のスピロ環基若しくは６〜１０員の縮合環基を示し；
Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃが、それぞれ、水素を示し；
Ｘが、メチレンである、
請求項１に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロゲンを示し；
Ｒ２が、水素を示し；
Ｒ３が、
ＯＲ８、又は
７〜１０員のスピロ環基を示し；
Ｒ８が、
７〜１０員のスピロ環基、
６〜１０員の縮合環基、又は
１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１個以上のヘテロ原子で置き換えられた、７〜１０員のスピロ環基若しくは６〜１０員の縮合環基を示し；
Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃが、それぞれ、水素を示し；
Ｘが、メチレンである、
請求項１に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体。
【請求項５】
Ｒ３が：
【化２】
0005875678.tif 000116
から選ばれる、
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体。
【請求項６】
【化３】
0005875678.tif 000117
【化４】
0005875678.tif 000118
【化５】
0005875678.tif 000119
【化６】
0005875678.tif 000120
から選ばれる化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体。
【請求項７】
請求項１の一般式（Ｉ）の化合物の調製に有用な中間体である、一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表される化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体：
【化７】
0005875678.tif 000121
【化８】
0005875678.tif 000122
【化９】
0005875678.tif 000123
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃ及びＸは、請求項１で定義された通り。］。
【請求項８】
一般式（ＩＶ）で表される化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体と、一般式（Ｖ）で表される化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体を求核反応させることを含む、一般式（Ｉ）で表される化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体の調製方法：
【化１０】
0005875678.tif 000124
【化１１】
0005875678.tif 000125
【化１２】
0005875678.tif 000126
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃ及びＸは、請求項１に定義された通り。］。
【請求項９】
請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物、その医薬上許容される塩又はその立体異性体と、１以上の医薬上許容される担体及び／又は希釈剤とを含み、医薬上許容される任意の剤形である医薬組成物。
【請求項１０】
インスリン依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病及び種々の糖尿病関連疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造における、ナトリウムグルコース共輸送体阻害剤としての請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物の使用、そのナトリウムグルコース共輸送体阻害剤としての医薬上許容される塩の使用、又はそのナトリウムグルコース共輸送体阻害剤としての立体異性体の使用。
【請求項１１】
糖尿病関連疾患がインスリン抵抗性疾患又は肥満症である請求項１０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬技術分野に属し、特に、一般式（Ｉ）で表されるＣ−グルコシド誘導体、その医薬上許容される塩、その易加水分解性エステル、その立体異性体及びその中間体、これらの化合物及びその中間体の調製方法、これらの化合物を含む医薬製剤及び医薬組成物、並びにインスリン依存性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）等の糖尿病に加えて、インスリン抵抗性疾患及び肥満症を含む種々の糖尿病関連疾患の治療及び／又は予防のための、ナトリウムグルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）阻害剤としての本発明Ｃ−グルコシド誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
世界中で、約１００，０００，０００人の人々が、過度な肝グルコース産生及び末梢インスリン抵抗性に起因する高血糖症を特徴とするＩＩ型糖尿病を患っている。高血糖症は、糖尿病合併症の形成の主要な危険因子であり、ＩＩ型糖尿病後期におけるインスリン分泌障害と直接関係する可能性があると考えられている。従って、ＩＩ型糖尿病患者の血糖の正常化によりインスリンの効果を高めることができると期待されている。スルホニル尿素類、チアゾリジンジオン類、ジメチルビグアニド及びインスリンのような現在知られている抗糖尿病薬は、潜在的な副作用を有している。従って、新規で安全であり効果的に経口投与可能な抗糖尿病薬を開発する必要性がある。
【０００３】
腎臓において、グルコースは、腎糸球体を通じて自由にろ過され得るが（約１８０ｇ／日）、殆どが、近位尿細管にて能動的に輸送され、再吸収される。なかでも、２つのナトリウムグルコース輸送体（即ち、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２）は、グルコース再吸収に重要な作用を有している（特に、ＳＧＬＴ２）。ＳＧＬＴ２は、近位尿細管のＳ１分節のみに特異的に発現される膜貫通タンパク質であって、その主要な生理学的機能の１つは、腎細管を流れる血液中のグルコースの吸収であり、再吸収の９０％を占める。ＳＧＬＴ２は、ナトリウム−グルコース１：１の割合で輸送する。ＳＧＬＴ−２阻害剤は、腎細管における血糖の吸収を阻害することができ、それにより多量のグルコースが尿を介して排泄される。ＳＧＬＴ１は、主に、遠位尿細管で発現され、再吸収の１０％を占める。ＳＧＬＴ１は、ナトリウム−グルコース２：１の割合で輸送する。さらに、ＳＧＬＴ１は、腸管及びその他の組織においても見られる。これらの輸送体は、Ｎａ＋／ＡＴＰアーゼポンプを介してその機能を発揮し、グルコース輸送体−２（ＧＬＵＴ２）を介して血液に輸送する。このように、一方でグルコースの完全な再吸収を示し、また他方で腎臓のみに発現されることから、最も発展の見込みがある薬剤標的が、ＳＧＬＴ２輸送体であることを示す。家族性ネフローゼの尿中グルコースに関する研究において、この経路の実現可能性が実証されている。家族性ネフローゼの尿中グルコースは、主に、非定量的な尿中グルコース（約１０〜１２０ｇ／日）を示すが、患者は良好な全身状態にあり、健康に対する慢性の有害な影響は見られない。この良性の尿中グルコースは、主に、ＳＧＬＴ−２輸送体の遺伝子突然変異に起因しており、ＳＧＬＴ−２に対する選択的な薬理学的阻害が、尿中グルコースの誘導を除いて有害な影響を生じないことを示唆する。しかしながら、ＳＧＬＴ−１の阻害は、脱水症状ををもたらし得るグルコース−ガラクトース吸収不良症候群を引き起こす。
【０００４】
ＳＧＬＴ−２輸送体に対する作用により、腎臓のグルコースの再吸収を阻害し、高血糖を治療するのは、糖尿病治療の新たな経路を提供する。この経路は、ＩＩ型糖尿病の病態に直接作用することはできないが、腎臓におけるグルコースの排泄を増加させ、血糖を減少させることにより、正味エネルギーの欠乏をもたらし、体重減少を促進し、間接的に肥満状態を改善することができる。研究において、これらの薬剤が、血糖又はインスリンを減少させる既存の薬剤と組み合わせて用いることができ、低血糖のリスクが低く、体重減少の潜在的効果を有するということが分かった。長期の臨床実験での安全性及び有効性は、最終的に、ＳＧＬＴ−２阻害剤が、ＩＩ型糖尿病の薬物治療法として一定の地位を占め得るかどうかを決定するだろう。
【０００５】
中でも、ＷＯ０１２７１２８及びＵＳ２００５２０９１６６などの特許文献に、ＳＧＬＴ−２阻害剤としての一連の化合物が開示されている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、以下の技術的解決策を提供する：
一般式（Ｉ）で表される化合物、その医薬上許容される塩、その易加水分解性エステル又はその立体異性体：
【０００７】
【化１】
0005875678.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲ６、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ７Ｒ７ａ、カルボニル、−ＣＯＯＲ６ａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ７ｂ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７ｃ、−ＣＨ（ＯＲ６ｇ）Ｒ７ｄ、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＨＣＯＲ６ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ６ｃ、−ＮＨＳＯ２アリール、アリール、−ＳＲ６ｄ、−ＳＯＲ６ｅ、−ＳＯ２Ｒ６ｆ、−ＳＯ２アリールを示すか、或いは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環、又はＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１４員のヘテロ環を形成し；
Ｒ３は、ＯＲ８、５〜１２員のスピロ環基、５〜１２員の架橋環基若しくは６〜１４員の縮合環基、又は１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１個以上のヘテロ原子で置き換えられた、５〜１２員のスピロ環基、５〜１２員の架橋環基若しくは６〜１４員の縮合環基を示し；
Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、それぞれ、水素、（Ｃ１−１８−アルキル）カルボニル、（Ｃ１−１８−アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール−（Ｃ１−３アルキル）カルボニルを示し；
Ｒ８は、５〜１２員のスピロ環基、５〜１２員の架橋環基若しくは６〜１４員の縮合環基、又は１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１個以上のヘテロ原子で置き換えられた、５〜１２員のスピロ環基、５〜１２員の架橋環基若しくは６〜１４員の縮合環基を示し；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ及びＲ６ｆは、それぞれ、アルキル若しくはシクロアルキル、又は１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１個以上のヘテロ原子で置き換えられた、アルキル若しくはシクロアルキルを示し；
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ及びＲ７ｄは、それぞれ、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール又はシクロアルキルを示すか、或いはＲ７及びＲ７ａは、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／又はＳＯ２から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１４員のヘテロシクリルを形成し；
Ｘは、化学結合、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はアルキレンを示し、当該アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルからなる１個以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
上記のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、スピロ環基、架橋環基及び縮合環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノスルホニル、カルバモイル、ハロゲンで置換されたＣ１−４アルコキシ、並びにハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシルで置換されたＣ１−４アルキルからなる１個以上の置換基でさらに置換されていてもよい。］。
【０００９】
好ましくは、
Ｒ１が、水素、−ＯＨ、−ＯＲ６、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ハロゲン又は−ＣＮを示し；
Ｒ２が、水素を示し；
Ｒ３が、ＯＲ８、５〜１２員のスピロ環基、５〜１２員の架橋環基若しくは６〜１４員の縮合環基、又は１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１個以上のヘテロ原子で置き換えられた、５〜１２員のスピロ環基、５〜１２員の架橋環基若しくは６〜１４員の縮合環基を示し；
Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃが、それぞれ、水素、（Ｃ１−１８−アルキル）カルボニル、（Ｃ１−１８−アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール−（Ｃ１−３アルキル）カルボニルを示し；
Ｒ８が、５〜１２員のスピロ環基、５〜１２員の架橋環基若しくは６〜１４員の縮合環基、又は１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１個以上のヘテロ原子で置き換えられた、５〜１２員のスピロ環基、５〜１２員の架橋環基若しくは６〜１４員の縮合環基を示し；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ及びＲ６ｆが、それぞれ、アルキル若しくはシクロアルキル、又は１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１個以上のヘテロ原子で置き換えられた、アルキル若しくはシクロアルキルを示し；
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ及びＲ７ｄが、それぞれ、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール又はシクロアルキルを示すか、或いはＲ７及びＲ７ａが、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／又はＳＯ２から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１４員のヘテロシクリルを形成し； 
Ｘが、化学結合又はアルキレンを示し、当該アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、及びハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルからなる１個以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
上記のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、スピロ環基、架橋環基及び縮合環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノスルホニル、カルバモイル、ハロゲンで置換されたＣ１−４アルコキシ、並びにハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシルで置換されたＣ１−４アルキルからなる１個以上の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００１０】
好ましくは、
Ｒ１が、水素、−ＯＨ、−ＯＲ６、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ハロゲン又は−ＣＮを示し；
Ｒ２が、水素を示し；
Ｒ３が、ＯＲ８、７〜１２員のスピロ環基、又は１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１個以上のヘテロ原子で置き換えられた、５〜１２員のスピロ環基、５〜１２員の架橋環基若しくは６〜１４員の縮合環基を示し；
Ｒ８が、７〜１２員のスピロ環基、６〜１２員の縮合環基、又は１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１個以上のヘテロ原子で置き換えられた、７〜１２員のスピロ環基若しくは６〜１２員の縮合環基を示し；
Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃが、それぞれ、水素を示し；
Ｘが、メチレンであり；
上記のスピロ環基、縮合環基及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノスルホニル、カルバモイル、ハロゲンで置換されたＣ１−４アルコキシ、並びにハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシルで置換されたＣ１−４アルキルからなる１個以上の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００１１】
好ましくは、
Ｒ１が、ハロゲン又は−ＣＮを示し；
Ｒ２が、水素を示し；
Ｒ３が、ＯＲ８、７〜１２員のスピロ環基、又はＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含む７〜１２員のスピロ環基を示し；
Ｒ８が、７〜１２員のスピロ環基、６〜１２員の縮合環基、又は１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１個以上のヘテロ原子で置き換えられた、７〜１２員のスピロ環基若しくは６〜１２員の縮合環基を示し；
Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃが、それぞれ、水素を示し；
Ｘが、メチレンであり；
上記のスピロ環基、縮合環基及びヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノスルホニル及びカルバモイルからなる１個以上の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００１２】
さらに好ましくは、
Ｒ１が、ハロゲン又は−ＣＮを示し；
Ｒ２が、水素を示し；
Ｒ３が、ＯＲ８、７〜１０員のスピロ環基又はＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含む７〜１０員のスピロ環基を示し；
Ｒ８が、７〜１０員のスピロ環基、６〜１０員の縮合環基、又は１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１個以上のヘテロ原子で置き換えられた、７〜１０員のスピロ環基若しくは６〜１０員の縮合環基を示し；
Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃが、それぞれ、水素を示し；
Ｘが、メチレンである。
【００１３】
さらに好ましくは、
Ｒ１が、ハロゲンを示し；
Ｒ２が、水素を示し；
Ｒ３が、ＯＲ８、７〜１０員のスピロ環基を示し；
Ｒ８が、７〜１０員のスピロ環基、６〜１０員の縮合環基、又は１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１個以上のヘテロ原子で置き換えられた、７〜１０員のスピロ環基若しくは６〜１０員の縮合環基を示し；
Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃが、それぞれ、水素を示し；
Ｘが、メチレンである。
【００１４】
その他の本発明の技術的解決策は、以下の通りである：
一般式（Ｉ）で表される化合物、その医薬上許容される塩、その易加水分解性エステル又はその立体異性体：
【００１５】
【化２】
0005875678.tif 000003
【００１６】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲ６、アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６アルケニル、シクロアルキル、Ｃ２−４アルケニル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルキニル−Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ７Ｒ７ａ、カルボニル、−ＣＯＯＲ６ａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ７ｂ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７ｃ、−ＣＨ（ＯＲ６ｇ）Ｒ７ｄ、−ＣＯＮＲ７Ｒ７ａ、−ＮＨＣＯＲ６ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ６ｃ、−ＮＨＳＯ２アリール、アリール、−ＳＲ６ｄ、−ＳＯＲ６ｅ、−ＳＯ２Ｒ６ｆ、−ＳＯ２アリールを示すか、或いは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環、又はＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１４員のヘテロ環を形成し、
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ及びＲ６ｆは、それぞれ、アルキル若しくはシクロアルキル、又は１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１個以上のヘテロ原子で置き換えられた、アルキル若しくはシクロアルキルを示し；
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ及びＲ７ｄは、それぞれ、水素、アルキル、アリール、アルキルアリール又はシクロアルキルを示すか、或いはＲ７及びＲ７ａは、それらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／又はＳＯ２から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１４員のヘテロシクリルを形成する。］。
【００１７】
さらに好ましくは、
Ｒ１が、ハロゲンを示し；
Ｒ２が、水素を示し；
Ｒ３が、ＯＲ８、５〜１２員のスピロ環基、５〜１２員の架橋環基若しくは６〜１４員の縮合環基、又は１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１個以上のヘテロ原子で置き換えられた、５〜１２員のスピロ環基、５〜１２員の架橋環基若しくは６〜１４員の縮合環基を示し；好ましくは、Ｒ３が、ＯＲ８、７〜１２員のスピロ環基、又は１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１個以上のヘテロ原子で置き換えられた、５〜１２員のスピロ環基、５〜１２員の架橋環基若しくは６〜１４員の縮合環基を示し；さらに好ましくは、Ｒ３が、ＯＲ８、７〜１２員のスピロ環基、又はＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含む７〜１２員のスピロ環基を示し；さらにより好ましくは、Ｒ３が、ＯＲ８、７〜１０員のスピロ環基、又はＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含む７〜１０員のスピロ環基を示し；さらにより好ましくは、Ｒ３が：
【００１８】
【化３】
0005875678.tif 000004
【００１９】
を示し；
Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃが、それぞれ、水素、（Ｃ１−１８−アルキル）カルボニル、（Ｃ１−１８−アルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル又はアリール−（Ｃ１−３アルキル）カルボニルを示し；好ましくは、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃが、それぞれ、水素、（Ｃ１−６−アルキル）カルボニル、（Ｃ１−６−アルキル）オキシカルボニルを示し；好ましくは、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃが、それぞれ、水素、（Ｃ１−３−アルキル）カルボニルを示し；さらに好ましくは、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃが、それぞれ、水素を示し；
Ｒ８が、５〜１２員のスピロ環基、５〜１２員の架橋環基若しくは６〜１４員の縮合環基、又は１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１個以上のヘテロ原子で置き換えられた、５〜１２員のスピロ環基、５〜１２員の架橋環基若しくは６〜１４員の縮合環基を示し；好ましくは、Ｒ８が、７〜１２員のスピロ環基、６〜１２員の縮合環基、又は１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１個以上のヘテロ原子で置き換えられた、７〜１２員のスピロ環基若しくは６〜１２員の縮合環基を示し；さらに好ましくは、Ｒ８が、７〜１２員のスピロ環基、６〜１２員の縮合環基、又は１〜２個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子で置き換えられた、７〜１２員のスピロ環基若しくは６〜１２員の縮合環基を示し；さらに好ましくは、Ｒ８が、７〜１０員のスピロ環基、６〜１０員の縮合環基、又は１〜２個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／若しくはＳＯ２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子で置き換えられた、７〜１０員のスピロ環基若しくは６〜１０員の縮合環基を示し；
Ｘが、化学結合、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はアルキレンを示し、当該アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルからなる１個以上の置換基でさらに置換されていてもよく；好ましくは、Ｘが、化学結合又はアルキレンを示し、当該アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルからなる１個以上の置換基でさらに置換されていてもよく；さらに好ましくは、Ｘが、メチレンであり；
上述のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、スピロ環基、架橋環基及び縮合環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノスルホニル、カルバモイル、ハロゲンで置換されたＣ１−４アルコキシ、並びにハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシルで置換されたＣ１−４アルキルからなる１個以上の置換基でさらに置換されていてもよく；好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノスルホニル、カルバモイル、ハロゲンで置換されたＣ１−４アルコキシ、並びにハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシルで置換されたＣ１−４アルキルからなる１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよく；さらに好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノスルホニル、カルバモイル、ハロゲンで置換されたＣ１−４アルコキシ、並びにハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシルで置換されたＣ１−４アルキルからなる１〜２個の置換基でさらに置換されていてもよく；さらに好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノスルホニル、カルバモイル、ハロゲンで置換されたＣ１−４アルコキシ、並びにハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシルで置換されたＣ１−４アルキルからなる１個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００２０】
特に好ましい化合物は、以下の通りである：
【００２１】
【表Ａ−１】
0005875678.tif 000005
【００２２】
【表Ａ−２】
0005875678.tif 000006
【００２３】
【表Ａ−３】
0005875678.tif 000007
【００２４】
【表Ａ−４】
0005875678.tif 000008
【発明の詳細な説明】
【００２５】
本明細書で用いられる「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが挙げられ、好ましくは、フルオロ及びクロロである。
【００２６】
本明細書で用いられる「アルキル」とは、１個の水素原子を除去した１〜１８個の炭素原子を有するアルカンに由来する直鎖又は分枝鎖のアルキルを示し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル及び１−エチル−２−メチルプロピルが挙げられる。Ｃ１−６アルキルが好ましく、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−３アルキルがより好ましい。用語「Ｃ１−１８アルキル」、「Ｃ１−６アルキル」、「Ｃ１−４アルキル」及び「Ｃ１−３アルキル」とは、上記の例示のうち、１〜１８個、１〜６個、１〜４個、１〜３個の炭素原子を含むものを言う。
【００２７】
本明細書で用いられる「アルキレン」とは、−（ＣＨ２）ｔ−（ｔは１〜１８の整数）を含む、２個の水素原子を除去したものに由来する上記アルキルを示し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン等が挙げられる。
【００２８】
本明細書で用いられる「Ｃ２−６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有し、二重結合を含む直鎖又は分枝鎖のアルケニルを示し、例えば、エテニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロぺニル、２−メチル−１−プロぺニル、１−メチル−２−プロぺニル、２−メチル−２−プロぺニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロぺニル、１，２−ジメチル−１−プロぺニル、１，２−ジメチル−２−プロぺニル、１−エチル−１−プロぺニル、１−エチル−２−プロぺニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロぺニル、１−エチル−１−メチル−２−プロぺニル、１−エチル−２−メチル−１−プロぺニル、１−エチル−２−メチル−２−プロぺニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ヘキサジエニル等が挙げられる。Ｃ２−４アルケニルが好ましい。用語「Ｃ２−４アルケニル」とは、上記の例示のうち２〜４個の炭素原子を含むものを示す。
【００２９】
本明細書で用いられる「Ｃ２−６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子を有し、三重結合を含む直鎖又は分枝鎖のアルキニルを示し、例えば、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル、１−エチル−１−メチル−２−プロピニル等が挙げられる。Ｃ２−４アルキニルが好ましい。用語「Ｃ２−４アルキニル」とは、上記の例示のうち２〜４個の炭素原子を含むものを示す。
【００３０】
本明細書で用いられる「Ｃ１−４アルコキシ」とは、Ｃ１−４アルキル基が酸素原子を介して他の構造に結合する基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ等を示す。
【００３１】
本明細書で用いられる「Ｃ１−６アルキルカルボニル」とは、Ｃ１−６アルキル基がカルボニルを介して他の構造に結合する基を示し、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ネオ−ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等を示す。
【００３２】
本明細書で用いられる「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」とは、Ｃ１−６アルコキシ基がカルボニルを介して他の構造に結合する基を示し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ネオ−ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等を示す。
【００３３】
本明細書で用いられる「シクロアルキル」とは、１個の水素原子を除去した３〜１４個の炭素原子を有するシクロアルカンに由来するシクロアルキルを示し、３〜８員の単環式シクロアルキル、６〜１４員の縮合環シクロアルキル、７〜１２員の架橋環基及び７〜１２員の飽和スピロ環が挙げられる。Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ５−６シクロアルキルが好ましい。用語「Ｃ３−８シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」及び「Ｃ５−６シクロアルキル」は、それぞれ、上記の例示のうち、３〜８個、３〜６個及び５〜６個の炭素原子を含むものを示す。
【００３４】
３〜８員の単環式シクロアルキルとしては、３〜８員の飽和単環式シクロアルキル及び３〜８員の部分飽和単環式シクロアルキルが挙げられる。３〜８員の飽和単環式シクロアルキルとは、完全に飽和した単環の炭素環を示し、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、ジメチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。３〜８員の部分飽和単環式シクロアルキルとは、部分的に飽和した単環の炭素環を示し、その例としては、シクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，４−シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、１，４−シクロヘプタンジエニル、シクロオクテニル、１，５−シクロオクタジエニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
縮合環基とは、互いに隣り合う２個の炭素原子を共有する２個以上の環状構造により形成する６〜１４員の環状基を示し、６〜１４員の飽和縮合環基及び６〜１４員の部分飽和縮合環基が挙げられる。６〜１２員の縮合環基及び６〜１０員の縮合環基が好ましい。６〜１４員の飽和縮合環シクロアルキルとは、完全に飽和した縮合環の炭素環を示し、その例としては、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、デカヒドロナフタレニル、テトラデカヒドロフェナントレニル、４−アザビシクロ［５．３．０］デシル等が挙げられるが、これらに限定されない。６〜１４員の部分飽和縮合環シクロアルキルとは、少なくとも１個の環が部分飽和した炭素環を示し、その例としては、ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エニル、ビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エニル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エニル、１，２，３，３ａ−テトラヒドロペンタレニル、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニル、１，２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロナフチル、１，２，４ａ，５，６，８ａ−ヘキサヒドロナフチル、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０−デカヒドロフェナントリル、ビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書で用いられる「架橋環基」とは、その任意の２個の環は直接結合していない２個の原子を共有することにより形成する、５〜１２個の炭素原子を有する環状基を示す。５〜１２員の架橋環基としては、５〜１２員の飽和架橋環基及び５〜１２員の部分飽和架橋環基が挙げられる。５〜１２員の飽和架橋環基は、好ましくは６〜１０員の飽和架橋環基であり、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル等が挙げられるが、これらに限定されない。７〜１２員の部分飽和架橋環基とは、少なくとも１個の環が不飽和の環状基を示し、６〜１０員の部分飽和架橋環基が好ましい。その具体例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、ビシクロ［３．２．１］オクタ−６−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタジエニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書で用いられる「スピロ環基」とは、少なくとも２個の環が同じ原子を共有することにより形成する５〜１２員の多環状基を示す。５〜１２員の飽和スピロ環基とは、全ての環が飽和した環状基を示し、その具体例としては、
【００３８】
【化４】
0005875678.tif 000009
【００３９】
のような環状構造から、任意の置換可能な水素原子を置換することにより形成される基が挙げられるが、これらに限定されない。５〜１２員の部分飽和スピロ環基とは、スピロ環基の少なくとも一個の環が不飽和である環状基を示し、その具体例としては、
【００４０】
【化５】
0005875678.tif 000010
【００４１】
のような環状構造から、任意の置換可能な水素原子を置換することにより形成される基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、７〜１０員のスピロ環基であり、「７〜１０員の飽和スピロ環基」及び「７〜１０員の不飽和スピロ環基」が挙げられる。
【００４２】
本明細書で用いられる「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ」とは、Ｃ３−８シクロアルキル基が酸素原子を介して他の構造に結合する基を示し、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、１−メチルシクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等が挙げられる。
【００４３】
本明細書で用いられる「アリール」とは、環原子数が６〜１４炭素原子である環状芳香族基を示し、６〜８員の単環式アリール及び８〜１４員の多環式アリールが挙げられる。６〜８員の単環式アリールとは、環が完全に不飽和のアリールを示し、例えば、フェニル、シクロオクタ−テトラエニル等が挙げられる。８〜１４員の多環式アリールとは、互いに隣り合う２個の炭素原子を共有する２個以上の環状構造により形成し、少なくとも一個の環が完全に不飽和の芳香族環である環状基を示し、８〜１４員の完全不飽和多環式アリールが挙げられ、例えば、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル等が挙げられる。また、８〜１４員の部分飽和の多環式アリールも挙げられ、例えば、ベンゼン−縮合３〜８員の飽和単環式シクロアルキル、ベンゼン−縮合３〜８員の部分飽和単環式シクロアルキルが挙げられる。その具体例としては、例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１Ｈ−インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル等が挙げられる。
【００４４】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」は、環原子として炭素原子の他に１個以上のヘテロ原子を含む。当該「ヘテロ原子」としては、Ｏ、Ｎ及びＳが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合することができる。この例としては、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリール、並びにＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の多環式ヘテロアリールが挙げられる。単環式ヘテロアリールとしては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピリジル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、４Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、２Ｈ−１，４−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、イソオキサジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル等が挙げられるが、これらに限定されない；多環式ヘテロアリールとしては、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジニル、インダゾリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイミダゾリル、ピリドピリジル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル、プリニル、アクリジニル、キサンテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。用語「５〜７員のヘテロアリール」とは、上記「ヘテロアリール」のうち、環原子数が５〜７であるものを示す。
【００４５】
本明細書で用いられる「ヘテロシクリル」とは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する３〜１４員の環状基を示す。「ヘテロ原子」とは、Ｎ、Ｏ、Ｓ等を示す。その例としては、Ｎ、Ｓ、Ｏ及び／又はＳＯ２から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、飽和、部分飽和又は不飽和の３〜８員の単環式ヘテロシクリル及び６〜１４員の多環式ヘテロシクリルが挙げられる。また、その例としては、上記のヘテロアリール並びにそのジヒドロ類似体及びテトラヒドロ類似体も挙げられる。さらに、その例としては、Ｎ、Ｓ、Ｏ及び／又はＳＯ２から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、飽和、部分飽和又は不飽和の縮合環、スピロ環及び架橋環も挙げられる。５〜１０員のヘテロシクリルが好ましく、５〜７員のヘテロシクリルがより好ましい。
【００４６】
単環式ヘテロシクリルとは、３〜８個の環原子を含む単環式ヘテロシクリル（少なくとも１個のヘテロ原子を含む）を示し、その例としては、３〜８員の不飽和単環式ヘテロシクリル、３〜８員の部分飽和単環式ヘテロシクリル及び３〜８員の飽和単環式ヘテロシクリルが挙げられ、好ましくは、５〜７員の不飽和単環式ヘテロシクリル、５〜７員の部分飽和単環式ヘテロシクリル及び５〜７員の飽和単環式ヘテロシクリルである。３〜８員の不飽和単環式ヘテロシクリルとは、少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族環状基を示し、その具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、チオジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、１，４−ジオキシニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４，５−テトラジニル、オキセピニル、チエピニル、アゼピニル、１，３−ジアゼピニル、アゾシニル等が挙げられるが、これらに限定されない。３〜８員の部分飽和単環式ヘテロシクリルとは、二重結合及び少なくとも１個のヘテロ原子を含む環状基を示し、その具体例としては、２，５−ジヒドロチエニル、４，５−ジヒドロピラゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。３〜８員の飽和単環式ヘテロシクリルとは、少なくとも１個のヘテロ原子を含み、全ての結合が飽和した環状基を示し、その具体例としては、アジリジニル、アゼチジニル、チエタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジチアニル、モルホリニル、ピペラジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
Ｎ、Ｓ、Ｏ及び／又はＳＯ２から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む、縮合環、スピロ環又は架橋環とは、縮合環、スピロ環又は架橋環中の１個の非共有炭素原子が、Ｎ、Ｓ、Ｏ及び／又はＳＯ２から選ばれるヘテロ原子で置き換えられることにより形成する、縮合ヘテロ環、スピロヘテロ環又は架橋ヘテロ環を示す。
【００４８】
縮合ヘテロシクリルとは、互いに隣り合う２個の原子を共有する２個以上の環状構造により形成する、６〜１４個の環原子（少なくとも１個のヘテロ原子を含む）を含む縮合環構造を示し、その例としては、６〜１４員の不飽和縮合ヘテロシクリル、６〜１４員の部分飽和縮合ヘテロシクリル、６〜１０員の飽和縮合ヘテロシクリルが挙げられる。６〜１４員の不飽和縮合ヘテロシクリルとは、全ての環が不飽和である縮合環構造を示し、例えば、ベンゼンが３〜８員の不飽和単環式ヘテロシクリルと縮合することにより形成する構造、３〜８員の不飽和単環式ヘテロシクリルが３〜８員の不飽和単環式ヘテロシクリルと縮合して形成する構造等が挙げられ、その具体例としては、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、ベンゾピリダジニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フェナジニル、プテリジニル、プリニル、ナフチリジニル、並びに
【００４９】
【化６】
0005875678.tif 000011
【００５０】
のような環状構造から、任意の置換可能な水素原子を置換することにより形成される基が挙げられるが、これらに限定されない。６〜１４員の部分飽和縮合ヘテロシクリルとは、少なくとも１個の部分飽和の環を含む縮合環構造を示し、例えば、ベンゼンが３〜８員の部分飽和単環式ヘテロシクリルと縮合することにより形成する構造、３〜８員の部分飽和単環式ヘテロシクリルが３〜８員の部分飽和単環式ヘテロシクリルと縮合することにより形成する構造等が挙げられ、その具体例としては、１，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ［ｄ］［１．３］ジオキサシクロペンテニル、イソインドリニル、クロマニル、並びに１，２，３，４−テトラピロロ［３，４−ｃ］ピロール、
【００５１】
【化７】
0005875678.tif 000012
【００５２】
のような環状構造から、任意の置換可能な水素原子を置換することにより形成される基が挙げられるが、これらに限定されない。６〜１０員の飽和縮合ヘテロシクリルとは、全ての環が飽和した縮合環構造を示し、例えば、３〜８員の飽和単環式ヘテロシクリルが３〜８員の飽和単環式ヘテロシクリルと縮合して形成する構造が挙げられ、その具体例としては、シクロブタン−縮合テトラヒドロピロリル、シクロペンタン−縮合テトラヒドロピロリル、アゼチジン−縮合イミダゾリジニル、並びに
【００５３】
【化８】
0005875678.tif 000013
【００５４】
のような環状構造から、任意の置換可能な水素原子を置換することにより形成される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
架橋ヘテロシクリルとは、５〜１２個の環原子（少なくとも１個のヘテロ原子を含む）により形成する架橋環構造を示す。「５〜１２員の架橋ヘテロシクリル」としては、５〜１２員の飽和架橋ヘテロシクリル、５〜１２員の部分飽和架橋ヘテロシクリルが挙げられる。
【００５６】
５〜１２員の飽和架橋ヘテロシクリルとは、架橋ヘテロシクリルにおける全ての環が飽和した環状基を示し、好ましくは、７〜８員の飽和架橋ヘテロシクリルであり、その具体例としては、
【００５７】
【化９】
0005875678.tif 000014
【００５８】
のような環状構造から、任意の置換可能な水素原子を置換することにより形成される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
５〜１２員の部分飽和架橋ヘテロシクリルとは、架橋ヘテロシクリルにおける少なくとも一個の環が不飽和である環状基を示し、好ましくは７〜８員の部分飽和架橋ヘテロシクリルであり、その具体例としては、
【００６０】
【化１０】
0005875678.tif 000015
【００６１】
のような環状構造から、任意の置換可能な水素原子を置換することにより形成される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
スピロヘテロシクリルとは、５〜１２個の環原子（少なくとも１個のヘテロ原子を含む）により形成するスピロ環構造を示す。５〜１２員のスピロヘテロシクリルとしては、５〜１２員の飽和スピロヘテロシクリル及び５〜１２員の部分飽和スピロヘテロシクリルが挙げられる。
【００６３】
５〜１２員の飽和スピロヘテロシクリルとは、全ての環が飽和した環状基を示し、その具体例としては、
【００６４】
【化１１】
0005875678.tif 000016
【００６５】
のような環状構造から、任意の置換可能な水素原子を置換することにより形成される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
５〜１２員の部分飽和スピロヘテロシクリルとは、スピロヘテロシクリルにおける少なくとも１個の環が不飽和である環状基を示し、その具体例としては、
【００６７】
【化１２】
0005875678.tif 000017
【００６８】
のような環状構造から、任意の置換可能な水素原子を置換することにより形成される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
用語「３〜１２員のヘテロシクリル」とは、上記「ヘテロシクリル」のうち環原子数が３〜１２のものを示す。用語「５〜１２員のヘテロシクリル」とは、上記「ヘテロシクリル」のうち環原子数が５〜１２個のものを示す。用語「５〜７員のヘテロシクリル」とは、上記「ヘテロシクリル」のうち環原子数が５〜７個のものを示す。
【００７０】
本明細書で用いられる「１個以上」（数を表す場合）としては、１〜４個、１〜３個、１〜２個等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
本明細書で用いられる「１〜３個」（数を表す場合）とは、１個、２個又は３個を示す。
【００７２】
本明細書で用いられる「３〜８員」とは、３員、４員、５員、６員、７員、８員を示し、好ましくは５〜８員、さらに好ましくは５〜７員、さらにより好ましくは５〜６員を示す。「５〜８員」とは、５員、６員、７員、８員を示し、「５〜７員」とは、５員、６員、７員を示す。
【００７３】
本明細書で用いられる「７〜１２員のスピロ環」とは、少なくとも同じ原子を共有する２個の環により形成する、７〜１２個の炭素原子を含む多環状構造を示す。さらに好ましくは、７〜１０員のスピロ環基である。
【００７４】
本明細書で用いられる「７〜１２員のスピロ環基」とは、スピロ環基における全ての環が飽和した環状基を示し、好ましくは７〜１０員のスピロ環基であり、その具体例としては、
【００７５】
【化１３】
0005875678.tif 000018
【００７６】
のような環状構造から、任意の置換可能な水素原子を置換することにより形成される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
本明細書で用いられる「Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／又はＳＯ２から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含む７〜１０員のスピロ環基」とは、上記スピロ環基における１又は２個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及び／又はＳＯ２から選ばれ１又は２個のヘテロ原子で置き換えられることにより形成された７〜１０員のスピロヘテロシクリルを示し、その具体例としては、
【００７８】
【化１４】
0005875678.tif 000019
【００７９】
のような環状構造から、任意の置換可能な水素原子を置換することにより形成される基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
用語「７〜１０員のスピロ環」とは、上記「５〜１２員のスピロ環」のうち、環原子数が７〜１０個のものを示す。
【００８１】
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物の調製方法を含む。
【００８２】
一般式（Ｉ）で表される化合物の調製方法には、一般式（ＩＶ）で表される化合物、その医薬上許容される塩、その易加水分解性エステル又はその立体異性体と、一般式（Ｖ）で表される化合物、その医薬上許容される塩、その易加水分解性エステル又はその立体異性体を、求核反応させ工程が含まれる。
【００８３】
【化１５】
0005875678.tif 000020
【００８４】
【化１６】
0005875678.tif 000021
【００８５】
【化１７】
0005875678.tif 000022
【００８６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ及びＸは、上記で定義された通り。］
【００８７】
本発明の上記化合物は、以下のスキームで説明される方法及び／又は当業者に周知のその他の技術に基づき合成することができるが、以下の方法に限定されない。
【００８８】
Ｘが、メチレンである場合、反応スキームは以下の通りである：
【００８９】
0005875678.tif 000023
【００９０】
［式中、Ｍｅはメチルを示し、Ａｃはアセチルを示す。］
【００９１】
反応工程：
工程１  化合物ａの調製
出発原料１及びＮ−メチルモルホリンをＴＨＦ（テトラヒドロフラン，以下同じ）に溶解する。窒素保護下、得られた混合物を冷却する。温度を保ちながら、混合物にトリメチルクロロシランをゆっくり滴下する。滴下完了後、得られた混合物を昇温し、撹拌下反応させる。次いで、反応混合物を、撹拌下室温で反応させる。反応混合物をトルエンで希釈し、冷却する。温度を維持しながら、得られた混合物に水を加える。有機相を反応混合物から分離し、リン酸二水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水それぞれで洗浄し、回転蒸発し、淡黄色油状化合物ａを得る。
【００９２】
工程２  化合物ｂの調製
三塩化アルミニウムのジクロロメタン溶液を０℃に冷却し、そこに、化合物３をゆっくり加える。得られた混合物を、温度を０℃に保ちながら１時間撹拌する。次いで、混合物に、化合物２のジクロロメタン溶液をゆっくり滴下する。反応を、反応が終結するまでモニターする。反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで三回抽出する。有機相をまとめ、希塩酸、水、ＮａＯＨ（１Ｎ）及び飽和食塩水それぞれで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。得られた有機相を、回転蒸発し、カラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物ｂを得る。
【００９３】
工程３  化合物ｃの調製
化合物ｂをトリフルオロ酢酸に溶解する。次いで、得られた混合物にトリエチルシランを加える。反応混合物を加熱還流する。反応完了後、反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を得る。有機相を、飽和食塩水で洗浄し、真空乾燥し、粗製の化合物ｃを得る。
【００９４】
工程４  化合物ｄの調製
化合物ｃを無水ＴＨＦに溶解する。得られた混合物を、窒素保護下、−７８℃に冷却し、混合物にｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム，以下同じ）を滴下し、次いで、化合物aのｎ−ヘキサン溶液を滴下する。混合物を撹拌下反応させる。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチする。水層を酢酸エチルで抽出する。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、回転蒸発し、油状の化合物ｄを得る。
【００９５】
工程５  化合物ｅの調製
化合物ｄを絶対無水メタノールに溶解する。得られた混合物に、冷却下、メタンスルホン酸の無水メタノール溶液を加える。得られた混合物を、室温までにゆっくり昇温し、撹拌する。反応完了後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で調整し、酢酸エチルで抽出する。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、回転蒸発し、化合物ｅを得る。
【００９６】
工程６  化合物ｆの調製
化合物ｅ、ジイソプロピルエチルアミン及びＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン，以下同じ）を、ＴＨＦに溶解する。得られた混合物を０℃までに冷却する。混合物に、撹拌下、無水酢酸をゆっくり加える。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で調製し、酢酸エチルで抽出する。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ｆを得る。
【００９７】
工程７  化合物ｇの調製
化合物ｆのアセトニトリル溶液に、冷却下、トリエチルシラン及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテルを加える。反応が終結するまで反応をモニターする。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、再結晶（ｎ−ヘキサン及び酢酸エチル）し、化合物ｇを得る。
【００９８】
工程８  式（Ｉ’）の化合物の調製
化合物ｇ、テトラヒドロフラン及びメタノールの混合溶液に、０℃で水酸化リチウム一水和物の水溶液を加える。反応混合物を、撹拌下、室温までにゆっくり昇温する。反応が終結するまで反応をモニターする。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで抽出する。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、式（Ｉ’）の化合物を得る。
【００９９】
上記反応スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃは、上記で定義された通りである。
【０１００】
便宜上、よく知られている略語を、対応する化学化合物を表すために使用する。例えば、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；
ＴＭＳ：トリメチルシラン
【０１０１】
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物の調製方法で用いられる中間体である、一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表される化合物、その医薬上許容される塩、その易加水分解性エステル又はその立体異性体を含む。
【０１０２】
【化１８】
0005875678.tif 000024
【０１０３】
【化１９】
0005875678.tif 000025
【０１０４】
【化２０】
0005875678.tif 000026
【０１０５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ５ｃ及びＸは、上記で定義された通り。］
【０１０６】
本発明の任意の上記化合物の医薬上許容される塩としては、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｌｉ塩等のようなアルカリ金属塩；Ｃａ塩、Ｍｇ塩等のようなアルカリ土類金属塩；Ａｌ塩、Ｆｅ塩、Ｚｎ塩、Ｃｕ塩、Ｎｉ塩、Ｃｏ塩等のようなその他の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩基塩；ｔｅｒｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、アルキルフェニルグリシナート塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルコサミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェニルエチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等のような有機塩基塩；フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のようなハロゲン酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等のような無機酸塩；メシル酸塩、トリフルオロメシル酸塩、エタンスルホン酸塩等のような低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、パラ−ベンゼンスルホン酸塩等のようなアリールスルホン酸塩；酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等のような有機酸塩；グリシン塩、トリメチルグリシン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のようなアミノ酸塩が挙げられる。
【０１０７】
本発明の任意の上記化合物の「易加水分解性エステル」とは、人体内で加水分解され、親化合物を生じさせ得る医薬上許容されるエステルを言う。本発明化合物の易加水分解性エステルは、その化合物の遊離のカルボキシル又はヒドロキシルに形成することができ、従来の方法に基づいて調製することができるということは当業者にとって明確である。
【０１０８】
本発明の任意の上記化合物の「立体異性体」は、全てのエピマー、ジアステレオマー及び互変異性体を含む。くさび型で表された結合は、結合が紙面上に伸びていることを示し、一方で、破線で表された結合は、結合が紙面内に戻っていくことを示す。
【０１０９】
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体も含む。本発明化合物は、１個以上の不斉中心を含み、それにより、ラセミ体又はラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び単一ジアステレオマーとして存在し得る。本発明化合物は、不斉中心を有し、それぞれ独立して、２個の光学異性体が生じ得る。取り得る全ての光学異性体及びジアステレオマーの任意の混合物、並びに純粋化合物又は部分純粋化合物が、本発明の範囲に含まれる。本発明は、これらの化合物の全ての立体異性体を含む。
【０１１０】
一般式（Ｉ）の本発明化合物は、２個以上のキラル中心を有する。合成された物質はラセミ体である。所望のエナンチオマーの純粋化合物は、キラル分割（例えば、キラル固定相を有するクロマトグラフィー（例、高圧分取液体相、超臨界流体クロマトグラフィー等））により得ることができる。キラル充填剤としては、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ及びＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
さらに、本発明は、上記任意の化合物、その医薬上許容される塩、その易加水分解性エステル又はその立体異性体及び他の医薬上許容される活性成分を含む医薬組成物を含む。さらに、本発明は、上記任意の化合物、その医薬上許容される塩、その易加水分解性エステル又はその立体異性体を含む臨床上又は医薬上許容される剤形を含み、これらは、当技術分野で周知の従来の手段により製剤化することができ、それらを必要とする患者に、経口的、非経口的、経直腸的又は経肺的に投与することができる。経口投与のために、従来の固体製剤（例、錠剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤等）；又は経口液体製剤（例、経口液剤、経口懸濁液剤、シロップ剤等）に調製することができる。経口製剤を調製する際、適切なフィラー、結合剤、崩壊剤、潤滑剤等を加えてもよい。非経口投与のために、注射用製剤（注射液、滅菌注射用粉末及び濃縮注射液を含む）に調整することができる。注射用製剤を調製するために、薬剤の性質に応じて添加剤を加えてもよい。直腸投与のために、坐剤等に調製することができる。経肺投与のために、吸入製剤、スプレー剤等に調製することができる。製剤単位当たり、生理的有効量（例えば、０．０１ｇ〜１０ｇ（例、０．０１ｇ、０．０５ｇ、０．１ｇ、０．１２５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．４ｇ、０．５ｇ、０．６ｇ、０．７５ｇ、１ｇ、１．２５ｇ、１．５ｇ、１．７５ｇ、２ｇ、２．５ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、１０ｇ等））の一般式（Ｉ）で表される化合物を含む。
【０１１２】
また、本発明は、糖尿病の治療及び／又は予防のための医薬の製造における本発明化合物の使用を含む。本発明のＣ−グルコシド誘導体は、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型糖尿病）、非インスリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病）等のような糖尿病に加えて、インスリン抵抗性疾患及び肥満症のような種々の糖尿病関連疾患の治療；並びにこれらの疾患の予防に有用であり得る。
【０１１３】
本発明化合物は、以下の特徴を有する：
（１）  本発明化合物は、ナトリウムグルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ−２）を阻害し、且つ血糖を低下させる上で優れた効果を有し、哺乳動物（ヒトを含む）における糖尿病及び種々の糖尿病関連疾患の治療及び／又は予防のために安全に用いることができる。
（２）  本発明化合物は、良好な物理化学的性質を有し、毒性が低く副作用が少ない。
（３）  本発明化合物は、高純度且つ良好な安定性を伴う単純な調製方法により製造することができ、それにより、工業規模にスケールアップしやすい。
【０１１４】
以下、薬理活性に対するin vitro 薬理試験により本発明化合物の有益な効果を説明するが、本発明化合物の有益な効果が以下に説明されるような効果に限定されるものではないことに留意すべきである。
【０１１５】
試験：本発明化合物の薬理活性に対するin vitro / in vivo 試験
1．in vitro 評価試験
本発明に基づくin vitro 評価方法において、ヒトSGLT2及びSGLT1配列を、安定的に発現するように、チャイニーズハムスターの卵巣細胞にトランスフェクトした。細胞の[14C]-標識R-メチル-D-グルコピラノシド(AMG)のナトリウム依存性吸着を阻害するすることにより、半阻害濃度IC50を測定した。
【０１１６】
試験試料：本発明化合物（実験室製、これらの化学名及び構造式は上記の通りである。）
バッファー A (KRH-Na+): 120 mM NaCl、4.7 mM KCl、1.2 mM MgCl2、2.2 mM CaCl2、10 mM HEPES (PH 7.4 with 1 mM Tris)。
バッファー A- (KRH-NMG): 120 mM NMG、4.7 mM KCl、1.2 mM MgCl2、2.2 mM CaCl2、10 mM HEPES (PH 7.4 with 1 mM Tris)。
バッファー D: 120 mM NaCl、4.7 mM KCl、1.2 mM MgCl2、2.2 mM CaCl2、10 mM HEPES、0.5  mM phlorizin (PH 7.4 with 1 mM Tris)。
【０１１７】
試験方法：ヒトSGLT2及びSGLT1配列を、安定的にCHO細胞で発現させた。細胞培養を96-ウェルプレートで12時間行った。プレートをKRH-Na+ (バッファー A)又はKRH-NMG (バッファー A-)の緩衝液(200μL/ウェル)で三回洗浄した。次いで、プレートを、バッファー A又はバッファー A- 及び[14C]-AMG (10μCi/mL)を含む緩衝液(100μL/ウェル)で洗浄した。細胞を37℃で1時間インキュベーションした。次いで、100μLの予め氷冷した緩衝液(バッファー D)を加え、試験を終結させた。プレートを5回洗浄した。次いで、100 mM NaOH溶液(20 μL/ウェル)を加え、600 rpmで5分間遠心分離を行った。次いで、Microscint 40 溶液(80μl/ウェル)を加え、600 rpmで5分間遠心分離を行った。最後に、[14C]-AMGの放射線を、シンチレーション計数法に基づき、MicroBeta Trilux (パーキンエルマー社より購入)で検出し、半阻害濃度IC50を算出した。
上記の試験を上海睿智化学研究有限公司に委託した。
【０１１８】
試験結果及び結論：
【０１１９】
表１．本発明化合物の阻害作用
本発明化合物の阻害作用の評価結果は、以下の通りである：
【０１２０】
【表１】
0005875678.tif 000027
【０１２１】
本発明化合物がSGLT2に対する良好な阻害作用及び良好な選択性を有するということが表からわかる。
【０１２２】
2．in vivo 評価試験
本発明化合物のラットin vivo薬物動態試験
試験動物: 6〜8週齢の雄性SDラット(北京維通利華実験動物技術有限公司から購入)、化合物ごとに6匹のラット、体重220-250g。
【０１２３】
試験試料：
本発明化合物（実験室製、これらの化学名及び構造式は、上記の通りである。）
BI-10773（実験室製、この構造式を以下に示す。）: 
【０１２４】
【化２１】
0005875678.tif 000028
【０１２５】
適切な溶媒 (5%DMSO+ 95% (6% HP-β-CD 溶液))で溶解した。
【０１２６】
試験方法：
投与：表２を参照
【０１２７】
表２．ラットＰＫ(薬物動態)試験における化合物の投与
【０１２８】
【表２】
0005875678.tif 000029
【０１２９】
採血:0時間、0.083時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間及び24時間にて、各々、約100μLの全血を採取した。採取した血液試料を、血漿を分離するために低温高速遠心分離機 (5415R、Eppendorf) で8000rpmにて4℃で6分間遠心分離した。分離した血漿は、冷蔵庫で-80℃にて保存した。
【０１３０】
血漿試料分析:
20μLの血漿を慎重に取出し、そこに、200μLのアセトニトリル溶液(内部標準KBP-1204 50ng/mlを含有)を加えた。血漿を1500 rpmにて3分間ボルテックスにかけ、次いで、12000 rpmで5分間遠心分離した。上清を採取し、LC-MS/MS (API4000、Aplplied Biosystems)で分析した。
式  絶対バイオアベイラビリティF% = [AUC]INF(PO)*Dose(IV) / [AUC]INF(IV)*Dose(PO)
【０１３１】
表３．化合物に対するラットPK(薬物動態)評価の結果(IV)
【０１３２】
【表３】
0005875678.tif 000030
【０１３３】
表４．化合物に対するラットPK(薬物動態)評価結果(PO)
【０１３４】
【表４】
0005875678.tif 000031
【０１３５】
T1/2は、半減期を示す
AUClastは、薬物濃度-時間曲線下面積(0→t)を示す。
AUCinfは、薬物濃度-時間曲線下面積(0→∞)を示す。
F%は、絶対バイオアベイラビリティを示す。
【０１３６】
結論：上記の試験結果から、化合物4が、SDラットの胃内投与後、相対的に高い絶対バイオアベイラビリティ(87.22%)を有する一方で、BI-10773が、胃内投与後、相対的に低い絶対バイオアベイラビリティ(16.53%)を有していることがわかる。
【０１３７】
正常ラットにおける尿中グルコース試験
SPF-グレードの雄性Sprague-Dawleyラット(6週齢)を、本尿中グルコース試験で用いた。ラットを、15時間絶食させたあと、それらの体重に従って、ブランク対照群、モデル群、陽性薬剤群及び試験薬剤群に無作為に分けた。ラットを、水は利用可能であるが、食事は利用できない代謝ケージに入れた。この24時間で尿を収集した。次いで、薬剤を経口投与(10 mg/Kg)し、次いで、グルコースを動物に与えた(5g/kg)。次いで、動物を代謝ケージに入れた。薬剤投与及びグルコース供給の1時間後に、ラットに食事を与え、次いで、自由に飲食させた。この24時間で尿を収集し、記録した。収集した尿を3000 rpmで15分間遠心分離した。残留物を除去した。上清を採取し、その中の尿中グルコース量を測定した。
【０１３８】
尿中グルコース量を体重200gに基づき標準化した。データは、平均±標準偏差を表す。得られた値を、一元配置分散分析で分析し、群間の比較を、一元配置分散分析及びDunnett検定(p<0.05を統計的に有意とみなした)を用いて行った。
【０１３９】
表５：化合物に対する尿中グルコース試験の結果：
【０１４０】
【表５】
0005875678.tif 000032
【０１４１】
このように、本発明化合物は相対的に良好な血糖降下作用を示した。
【実施例】
【０１４２】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、そこに限定されるものであると解釈するべきではない。上記の開示に基づきなされる技術的解決策すべてが本発明範囲に含まれる。
【０１４３】
実施例において、使用される原料は、例えば、阿法埃莎（天津）化学有限公司、国薬集団化学試剤有限公司、天津市富宇精細化工有限公司、上海邦成化工有限公司、天津市広成化学試剤有限公司、天津市光復精細化工有限公司、天津市科密欧化学試剤有限公司等から入手可能である。
【０１４４】
実施例 1 中間体S-1及びS-2の調製
2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-グルコノラクトン(中間体S-1)の調製
【０１４５】
【化２２】
0005875678.tif 000033
【０１４６】
D−グルコノラクトン(239g, 1.34 mol)及びN-メチルモルホリン(1.18 L, 10.73 mol)を、THF(2.4 L)に溶解した。混合物を、窒素保護下、-5℃に冷却した。混合物にトリメチルクロロシラン(1022mL, 8.05 mol)を、温度を5℃未満に保ちながらゆっくり滴下した。滴下後、混合物を35℃に昇温し、5時間撹拌した。次いで、混合物を15時間室温で撹拌した。混合物を、トルエンを加えることにより希釈し、0〜5℃に冷却した。次いで、温度を10℃未満に保ちながら混合物に水を加えた。反応混合物から有機相を分離し、リン酸二水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水それぞれで洗浄し、回転蒸発し、593.2gの淡黄色油状物の2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-グルコノラクトン(中間体S-1)を得た。
【０１４７】
2-クロロ-5-ブロモ-ベンゾイルクロリド(中間体S-2)の調製
【０１４８】
【化２３】
0005875678.tif 000034
【０１４９】
5-ブロモ-2-クロロ安息香酸(10g, 42.64mmol)を20mLのジクロロエタンに溶解した。混合物に、30分以内にて塩化オキサリル(5g, 40mmol)を滴下した。滴下後、混合物を30分間撹拌した。次いで、溶媒を、できる限りロータリーエバポレーションにより除去し、中間体S-2の粗生成物を得、これを如何なる処理もすることなく直接次の反応に用いた。
【０１５０】
実施例 2 化合物1の調製
【０１５１】
【化２４】
0005875678.tif 000035
【０１５２】
工程 1 中間体1-1の調製
【０１５３】
【化２５】
0005875678.tif 000036
【０１５４】
三塩化アルミニウム(2.8g, 21mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液を0℃に冷却し、そこに2-フェニルスピロ[3.3]オクタン(3.7g, 21.3mmol)(中間体M-2, 実施例 13の工程 1-3に準拠して得たもの)をゆっくり加えた。得られた混合物を0℃に保ちながら1時間撹拌した。次いで、混合物に5-ブロモ-2-クロロベンゾイルクロリド(5.41g, 21.3mmol)(中間体S-2)のジクロロメタン(15mL)溶液をゆっくり滴下した。反応が終結するまで反応をモニターした。反応混合物を氷水(150mL)に注ぎ、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。有機相をまとめ、希塩酸(1N)、水、NaOH(1N)及び飽和食塩水それぞれで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。得られた有機相を回転蒸発し、カラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/酢酸エチル=1/20) で精製し、7.9gの目的化合物(中間体1)を得た。
【０１５５】
工程 2 中間体1-2の調製
【０１５６】
【化２６】
0005875678.tif 000037
【０１５７】
中間体1-1(15.56g, 39.9mmol)をトリフルオロ酢酸(30mL)に溶解した。次いで、混合物にトリエチルシラン(7.86g, 67.6mmol)を加えた。反応混合物を16時間加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてpH=8に調整した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を得た。有機相を飽和食塩水で洗浄し、真空乾燥し、13.2gの中間体1-2の粗生成物を得た。
【０１５８】
工程 3 中間体1-3の調製
【０１５９】
【化２７】
0005875678.tif 000038
【０１６０】
中間体1-2(17.3g, 46mmol)を無水THF(150mL)に溶解した。得られた混合物を-78℃に冷却した。次いで、窒素保護下、混合物にn-BuLi(2.5M, 18.4mL, 46mmol)をゆっくり滴下した。得られた混合物を3時間撹拌した。次いで、混合物に、-78℃で0.5時間撹拌しながら、2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-グルコノラクトン(中間体1)のn-ヘキサン(300mL)溶液をゆっくり滴下した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)でクエンチした。得られた水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、回転蒸発し、18.79gの油状の中間体1-3を得た。
【０１６１】
工程 4 中間体1-4の調製
【０１６２】
【化２８】
0005875678.tif 000039
【０１６３】
中間体1-3(4.75g, 10mmol)を絶対無水メタノール(10mL)に溶解した。得られた混合物を0℃に冷却した。混合物に、メタンスルホン酸 (MsOH)(0.4mL)の無水メタノール(10mL)溶液を加えた。混合物を、室温にゆっくり昇温し、16時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=8に調整し、酢酸エチルで抽出した。まとめた有機相を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、回転蒸発し、4.89gの中間体1-4を得た。
【０１６４】
工程 5 中間体1-5の調製
【０１６５】
【化２９】
0005875678.tif 000040
【０１６６】
中間体1-4(4.45g, 9.1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(9.4g, 72.8mmol)及びDMAP(10mg)をTHF(100mL)に溶解した。得られた混合物を0℃に冷却した。混合物に、無水酢酸 (Ac2O)(7.43g, 72.8mmol)をゆっくり加えた。得られた混合物を0.5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=8に調整し、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。まとめた有機相を、水(70mL)及び飽和食塩水(70mL)で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、5.1gの中間体1-5を得た。
【０１６７】
工程 6 中間体1-6の調製
【０１６８】
0005875678.tif 000041
【０１６９】
中間体1-5(10.5g, 16.0mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液を、10℃に冷却し、そこにトリイソプロピルシラン(5.1g, 32mmol)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(6.8g, 48mmol)を加えた。反応が終結するまで反応をモニターした。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、再結晶(n-ヘキサン/酢酸エチル=1/15, V/V)し、8.56gの中間体1-6を得た。
【０１７０】
工程 7 化合物1の調製
【０１７１】
【化３０】
0005875678.tif 000042
【０１７２】
中間体1-6(6.29g, 10.0mmol)を、テトラヒドロフラン(100mL)及びメタノール(100mL)の混合溶液に溶解した。混合物に、水酸化リチウム一水和物(4.4g, 104mmol)の水(50mL)溶液を0℃で加えた。反応混合物を室温にゆっくり昇温し、14時間撹拌した。反応が終結するまで反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、3.90gの化合物1を得た。
式: C26H31ClO5; 分子量: 458.19; LC-MS(M+H)+: 459
【０１７３】
実施例 3 化合物2の調製
【０１７４】
【化３１】
0005875678.tif 000043
【０１７５】
実施例1を参照し、化合物2を得た。
式: C27H33ClO5; 分子量: 472.20; LC-MS(M+H)+: 473
【０１７６】
実施例 4 化合物4の調製
【０１７７】
【化３２】
0005875678.tif 000044
【０１７８】
工程 1 中間体4-1の調製
【０１７９】
【化３３】
0005875678.tif 000045
【０１８０】
三塩化アルミニウム(2.8g, 21mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液を0℃に冷却し、そこに、中間体M-3(3.7g, 21.3mmol)(実施例 13の工程 1-3に準拠して得られたもの)をゆっくり加えた。得られた混合物を0℃に保ちながら1時間撹拌した。次いで、混合物に2-クロロ-5-ブロモ-ベンゾイルクロリド(5.41g, 21.3mmol)(中間体S-2) のジクロロメタン(15mL)溶液にゆっくり滴下した。反応が終結するまで反応をモニターした。反応混合物を氷水(150mL)に注ぎ、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。有機相をまとめ、希塩酸 (1N)、水、NaOH (1N)及び飽和食塩水それぞれで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。得られた有機相を回転蒸発し、カラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/酢酸エチル=1/20)で精製し、8.00gの目的の中間体4-1を得た。
【０１８１】
工程 2 中間体4-2の調製
【０１８２】
【化３４】
0005875678.tif 000046
【０１８３】
中間体4-1(15.64g, 39.9mmol)をトリフルオロ酢酸(30mL)に溶解した。次いで、混合物にトリエチルシラン(7.86g, 67.6mmol)を加えた。反応混合物を16時間加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてpH=8に調整した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を得た。有機相を飽和食塩水で洗浄し、真空乾燥し、12.8gの中間体4-2の粗生成物を得た。
【０１８４】
工程 3 中間体4-3の調製
【０１８５】
【化３５】
0005875678.tif 000047
【０１８６】
中間体4-2(2g, 5.3mmol)を無水THF(10mL)に溶解した。得られた混合物を-78℃に冷却した。次いで、窒素保護下、混合物にn-BuLi(2.5M, 3mL, 7.5mmol)をゆっくり滴下した。得られた混合物を3時間撹拌した。次いで、-78℃で0.5時間撹拌しながら、混合物に、2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-グルコノラクトン(中間体1)(2.7g, 5.8mmol)のn-ヘキサン(20mL)溶液をゆっくり滴下した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチした。水層を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、回転蒸発し、油状物として3.2gの中間体4-3を得た。
【０１８７】
工程 4 中間体4-4の調製
【０１８８】
【化３６】
0005875678.tif 000048
【０１８９】
中間体4-3(3.2g, 0.4mmol)を絶対無水メタノール(10mL)に溶解した。得られた混合物を0℃に冷却した。混合物にメタンスルホン酸(1mL)の無水メタノール(10mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温にゆっくり昇温し、16時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=8に調整し、酢酸エチルで抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、回転蒸発し、2.0gの中間体4-4を得た。
【０１９０】
工程 5 中間体4-5の調製 
【０１９１】
【化３７】
0005875678.tif 000049
【０１９２】
中間体4-4(2g, 4.9mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(6.4g, 49mmol)及びDMAP(10mg)を、THF(100mL)に溶解した。得られた混合物を0℃に冷却した。混合物に無水酢酸(4.9g, 49mmol)をゆっくり加えた。混合物を0.5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=8に調整し、酢酸エチル(5×60mL)で抽出した。まとめた有機相を、水(100mL)及び飽和食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、1.8gの中間体4-5を得た。
【０１９３】
工程 6 中間体4-6の調製
【０１９４】
【化３８】
0005875678.tif 000050
【０１９５】
中間体4-5(1.8g, 2.7mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液を10℃に冷却し、そこに、トリイソプロピルシラン(1.1g, 7mmol)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(1.3g, 9mmol)を加えた。反応が終結するまで反応をモニターした。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、再結晶(n-ヘキサン/酢酸エチル=1/15, V/V)し、0.5gの中間体4-6を得た。
【０１９６】
工程 7 化合物4の調製
【０１９７】
【化３９】
0005875678.tif 000051
【０１９８】
中間体4-6(0.5g, 0.8mmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)及びメタノール(5mL)の混合溶液に溶解した。得られた混合物に水酸化リチウム一水和物(0.32g, 8mmol)の水(5mL)溶液を0℃で加えた。反応混合物を室温にゆっくり昇温し、14時間撹拌した。反応が終結するまで反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、27 mgの化合物4を得た。
式: C25H29ClO6; 分子量: 460.17; MS (m/z): 461 (M+H)+.
1H-NMR: (MeOD, 400MHz) δ: 7.33-7.26 (m, 3H),7.08-7.05 (m, 2H), 6.76-6.74 (m, 2H), 4.43 (quint, 1H), 4.10-3.86 (m, 3H), 3.86 (d, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.45-3.31 (m, 4H), 2.34-2.29 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.36-1.34 (m, 2H), 0.42 (dd, 1H), 0.10 (dd, 1H).
【０１９９】
実施例 5 化合物5の調製
【０２００】
【化４０】
0005875678.tif 000052
【０２０１】
実施例4を参照し、化合物5を得た。
式: C26H31ClO6; 分子量: 474.18; LC-MS(M+H)+: 475
【０２０２】
実施例 6 化合物6の調製
【０２０３】
【化４１】
0005875678.tif 000053
【０２０４】
実施例4を参照し、化合物6を得た。
式: C27H33ClO6; 分子量: 488.20; LC-MS(M+H)+: 489
【０２０５】
実施例 7 化合物7の調製
【０２０６】
【化４２】
0005875678.tif 000054
【０２０７】
実施例4を参照し、化合物7を得た。
式: C27H33ClO6; 分子量: 488.20; LC-MS(M+H)+: 489
【０２０８】
実施例 8 化合物8の調製
【０２０９】
【化４３】
0005875678.tif 000055
【０２１０】
実施例4を参照し、化合物8を得た。
式: C27H33ClO6; 分子量: 488.20; LC-MS(M+H)+: 489
【０２１１】
実施例 9 化合物9の調製
【０２１２】
【化４４】
0005875678.tif 000056
【０２１３】
工程 1 中間体9-1の調製 
【０２１４】
【化４５】
0005875678.tif 000057
【０２１５】
三塩化アルミニウム(2.8g, 21mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液を0℃に冷却し、そこに、中間体M-4(4.07g, 21.3mmol)(中間体M-4, 実施例13の工程1-4に準拠して得られたもの)をゆっくり加えた。得られた混合物を、0℃に保ちながら1時間撹拌した。次いで、混合物に、2-クロロ-5-ブロモ-ベンゾイルクロリド (中間体S-2)(5.41g, 21.3mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液をゆっくり滴下した。反応が終結するまで反応をモニターした。反応混合物を氷水(150mL)に注ぎ、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。有機相をまとめ、希塩酸 (1N)、水、NaOH (1N)及び飽和食塩水それぞれで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。得られた有機相を回転蒸発し、カラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=1/20)で精製し、8.6gの目的化合物(中間体9-1)を得た。
【０２１６】
工程 2 中間体9-2の調製
【０２１７】
【化４６】
0005875678.tif 000058
【０２１８】
中間体9-1(16.9g, 39.9mmol)をトリフルオロ酢酸(30mL)に溶解した。次いで、得られた混合物にトリエチルシラン(7.86g, 67.6mmol)を加えた。反応混合物を16時間加熱還流し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH=8に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を得た。有機相を飽和食塩水で洗浄し、真空乾燥し、14.0gの中間体9-2の粗生成物を得た。
【０２１９】
工程 3 中間体9-3の調製
【０２２０】
【化４７】
0005875678.tif 000059
【０２２１】
中間体9-2(18.9g, 46mmol)を、無水THF(150mL)に溶解した。得られた混合物を-78℃に冷却した。次いで、混合物に、窒素保護下、n-BuLi(2.5M, 18.4mL, 46mmol)をゆっくり滴下した。得られた混合物を3時間撹拌した。次いで、混合物に、-78℃で0.5時間撹拌しながら、2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-グルコノラクトン(23.6g, 50.6mmol)のn-ヘキサン(300mL)溶液をゆっくり滴下した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)でクエンチした。得られた水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、回転蒸発し、油状物として19.2gの中間体9-3を得た。
【０２２２】
工程 4 中間体9-4の調製
【０２２３】
【化４８】
0005875678.tif 000060
【０２２４】
中間体9-3(4.93g, 10mmol)を絶対無水メタノール(10mL)に溶解した。得られた混合物を0℃に冷却した。混合物にメタンスルホン酸(0.4mL)の無水メタノール(10mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温にゆっくり昇温し、16時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液でpH=8に調整し、酢酸エチルで抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、回転蒸発し、5.07gの中間体9-4を得た。
【０２２５】
工程 5 中間体9-5の調製
【０２２６】
【化４９】
0005875678.tif 000061
【０２２７】
中間体9-4(4.61g, 9.1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(9.4g, 72.8mmol)及びDMAP(10mg)をTHF(100mL)に溶解した。得られた混合物を0℃に冷却した。混合物に無水酢酸(7.43g, 72.8mmol)をゆっくり加えた。混合物を0.5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=8に調整し、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。まとめた有機相を、水(70mL)及び飽和食塩水(70mL)で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、4.91gの中間体9-5を得た。
【０２２８】
工程 6 中間体9-6の調製
【０２２９】
【化５０】
0005875678.tif 000062
【０２３０】
中間体9-5(10.8g, 16.0mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液を10℃に冷却し、そこに、トリイソプロピルシラン(5.1g, 32mmol)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(6.8g, 48mmol)を加えた。反応が終結するまで反応をモニターした。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、再結晶(n-ヘキサン/酢酸エチル=1/15, V/V)し、8.38gの中間体9-6を得た。
【０２３１】
工程 7 中間体9-7の調製
【０２３２】
【化５１】
0005875678.tif 000063
【０２３３】
中間体9-6(6.47g, 10.0mmol)を、テトラヒドロフラン(100mL)及びメタノール(100mL)の混合溶液に溶解した。得られた混合物に、水酸化リチウム一水和物(4.4g, 104mmol)の水(50mL)溶液を0℃で加えた。反応混合物を室温にゆっくり昇温し、14時間撹拌した。反応が終結するまで反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、4.10gの中間体9-7を得た。
式: C26H29ClO7; 分子量: 476.16; LC-MS (M+H)+: 477
【０２３４】
実施例 10 化合物10の調製
【０２３５】
【化５２】
0005875678.tif 000064
【０２３６】
工程 1 中間体10-1の調製
【０２３７】
【化５３】
0005875678.tif 000065
【０２３８】
三塩化アルミニウム(2.8g, 21mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液を、0℃に冷却し、そこに、中間体M-5(3.8g, 21.3mmol)(中間体M-5, 実施例13の工程1-3に準拠して得られたもの)をゆっくり加えた。混合物を0℃に保ちながら1時間撹拌した。次いで、混合物に、2-クロロ-5-ブロモ-ベンゾイルクロリド (中間体S-2)(5.4g, 21.3mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液をゆっくり滴下した。反応が終結するまで反応をモニターした。反応混合物を氷水(150mL)に注ぎ、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。有機相をまとめ、希塩酸 (1N)、水、NaOH (1N)及び飽和食塩水それぞれで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。得られた有機相を回転蒸発し、カラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=1/20)で精製し、7.94gの中間体10-1を得た。
【０２３９】
工程 2 中間体10-2の調製
【０２４０】
【化５４】
0005875678.tif 000066
【０２４１】
中間体10-1(15.7g, 39.9mmol)をトリフルオロ酢酸(30mL)に溶解した。次いで、得られた混合物に、トリエチルシラン(7.86g, 67.6mmol)を加えた。反応混合物を16時間加熱還流し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH=8に調整した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機相を得た。有機相を飽和食塩水で洗浄し、真空乾燥し、13.3gの中間体10-2の粗生成物を得た。
【０２４２】
工程 3 中間体10-3の調製
【０２４３】
【化５５】
0005875678.tif 000067
【０２４４】
中間体10-2(17.5g, 46mmol)を無水THF(150mL)に溶解した。得られた混合物を-78℃に冷却した。次いで、窒素保護下、混合物にn-BuLi(2.5M, 18.4mL, 46mmol)をゆっくり滴下した。得られた混合物を3時間撹拌した。次いで、混合物に、-78℃で0.5時間撹拌しながら、2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-グルコノラクトン(23.6g, 50.6mmol)のn-ヘキサン(300mL)溶液をゆっくり滴下した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)でクエンチした。得られた水層を、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、回転蒸発し、油状物として18.7gの中間体10-3を得た。
【０２４５】
工程 4 中間体10-4の調製
【０２４６】
【化５６】
0005875678.tif 000068
【０２４７】
中間体10-3(7.67g, 10mmol)を、絶対無水メタノール(10mL)に溶解した。得られた混合物を0℃に冷却した。混合物にメタンスルホン酸(0.4mL)の無水メタノール(10mL)溶液を加えた。得られた混合物を、室温にゆっくり昇温し、16時間撹拌した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液でpH=8に調整し、酢酸エチルで抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、回転蒸発し、4.93gの中間体10-4を得た。
【０２４８】
工程 5 中間体10-5の調製
【０２４９】
【化５７】
0005875678.tif 000069
【０２５０】
中間体10-4(4.48g, 9.1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(9.4g, 72.8mmol)及びDMAP(10mg)をTHF(100mL)に溶解した。得られた混合物を0℃に冷却した。混合物に無水酢酸(7.43g, 72.8mmol)をゆっくり加えた。混合物を0.5時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=8に調整し、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。まとめた有機相を、水(70mL)及び飽和食塩水(70mL)で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、4.87gの中間体10-5を得た。
【０２５１】
工程 6 中間体10-6の調製 
【０２５２】
【化５８】
0005875678.tif 000070
【０２５３】
中間体10-5(10.6g, 16.0mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液を10℃に冷却した。得られた混合物に、トリイソプロピルシラン(5.1g, 32mmol)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(6.8g, 48mmol)を加えた。反応が終結するまで反応をモニターした。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、再結晶(n-ヘキサン/酢酸エチル=1/15, V/V)し、8.60gの中間体10-6を得た。
【０２５４】
工程 7 化合物10の調製
【０２５５】
【化５９】
0005875678.tif 000071
【０２５６】
中間体10-6(6.33g, 10.0mmol)を、テトラヒドロフラン(100mL)及びメタノール(100mL)の混合溶液に溶解した。得られた混合物に、水酸化リチウム一水和物(含有量75%)(4.4g, 104mmol)の水(50mL)溶液を0℃で加えた。反応混合物を室温にゆっくり昇温し、14時間撹拌した。反応が終結するまで反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、4.17gの化合物10を得た。
式: C24H27ClO7; 分子量: 463; MS(m/z): 463.2 (M+H)+.
1H-NMR: (MeOD, 400MHz) δ: 7.35-7.33 (m, 2H), 7.26-7.29 (d, 1H),7.11-7.13 (m, 2H), 6.87-6.89 (m, 2H), 4.10-4.01 (m, 5H), 3.88 (d, 1H), 3.77-3.67 (m, 3H), 3.45-3.38 (m, 5H), 1.95 (s, 2H).
【０２５７】
実施例 11 化合物11の調製
【０２５８】
0005875678.tif 000072
【０２５９】
実施例9を参照し、化合物11を得た。
式: C27H33ClO7; 分子量: 504.19; LC-MS (M+H)+: 505
【０２６０】
実施例 12 化合物12の調製
【０２６１】
【化６０】
0005875678.tif 000073
【０２６２】
実施例9を参照し、化合物12を得た。
式: C27H33ClO7; 分子量: 504.19; LC-MS (M+H)+: 505
【０２６３】
実施例 13 化合物13の調製
【０２６４】
【化６１】
0005875678.tif 000074
【０２６５】
工程 1 中間体13-1の調製
【０２６６】
【化６２】
0005875678.tif 000075
【０２６７】
250mLの反応容器中にて、トリフェニルメチルホスホニウム ブロミド(5.7g, 16.4mmol)を、100mLのテトラヒドロフランに溶解した。得られた混合物に、カリウム tert-ブトキシド(1.8g, 16.4mmol)を0℃でゆっくり加えた。0.5時間撹拌し続けた後、4-フェニルシクロヘキサノン(17.4g, 10mmol)を30mLのテトラヒドロフランに溶解し、得られた混合物を反応容器に滴下した。滴下後、反応混合物を室温で12時間反応させた。反応混合物を真空中にて濃縮し、1Lの石油エーテルに分散した。得られた混合物を、シリカゲルカラムで素早くろ過し、濃縮し、目的の中間体13-1(12.7 g)を得た。
【０２６８】
工程 2 中間体13-2の調製
【０２６９】
【化６３】
0005875678.tif 000076
【０２７０】
500mLの反応容器中にて、中間体13-1(7.8g, 45.68mmol)及びZn-Cu合金(22.87g, 228.4mmol)を、200mLの無水ジエチルエーテルに分散した。反応容器に、トリクロロアセチルクロリド(24.66g, 137.04mmol)の50mLのエチレングリコールジメチルエーテルの分散液を0℃でゆっくり滴下した。滴下完了後、得られた混合物を室温で18時間反応させた。反応混合物を500mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくり注いだ。得られた混合物を3回無水ジエチルエーテル(200mL×3)で抽出した。有機相をまとめ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中濃縮して残渣を得、それを200mLの無水メタノールに溶解した。次いで、得られた混合物に、活性Zn粉末(5.36g, 77.88mmol)及び塩化アンモニウム(2.76g, 51.00mmol)を加えた。得られた混合物を、還流下4時間反応させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (PE/EA=1:10-1:3)で精製し、中間体13-2(5.8g)を得た。
【０２７１】
工程 3 中間体13-3の調製
【０２７２】
【化６４】
0005875678.tif 000077
【０２７３】
250mLの反応容器中にて、中間体13-2(5.0g, 23.4mmol)、ヒドラジン水和物(8.10g, 201mmol)及び水酸化ナトリウム(5.85g, 146.4mmol)を、100mLのトリエチレングリコールに溶解した。得られた混合物を還流下1時間反応させた。還流装置の除去後、反応温度を200 ℃まで上げ、反応混合物を3時間反応させ、冷却し、ジエチルエーテルで抽出し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体13-3 (4.4 g)を得た。
【０２７４】
工程 4 中間体13-4の調製
【０２７５】
【化６５】
0005875678.tif 000078
【０２７６】
250mLの反応容器中にて、5-ブロモ-2-クロロ安息香酸(1.9g, 8mmol)及び0.2mLのDMFを20mLのジクロロメタン中で混合した。得られた混合物に、塩化オキサリル(5g, 40mmol)をゆっくり加えた。反応を撹拌下0.5時間続けた。濃縮後、得られた混合物を、20mLのジクロロメタンに再溶解した。得られた混合物に無水三塩化アルミニウム(1.6g, 12mmol)を加えた。中間体13-3(2.4g, 12mmol)を10mLのジクロロメタンに0℃で溶解し、得られた混合物を反応容器にゆっくり滴下した。滴下完了後、得られた混合物を18時間室温で撹拌し、50mLの氷水に注いだ。得られた混合物を、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。有機相をまとめ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)で精製し、中間体13-4(2.0g)を得た。
【０２７７】
工程 5 中間体13-5の調製
【０２７８】
【化６６】
0005875678.tif 000079
【０２７９】
250mLの反応容器中にて、中間体13-4(2g, 4.9mmol)及びトリエチルシラン(1.1g, 10mmol)を、20mLのアセトニトリルに溶解した。得られた混合物に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(2.8mL, 20mmol)を氷水浴中にて滴下した。滴下終了後、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液を、100mLの氷水に注ぎ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相をまとめ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=15:1)で精製し、1.5gの中間体13-5を得た。
【０２８０】
工程 6 中間体13-6の調製
【０２８１】
【化６７】
0005875678.tif 000080
【０２８２】
250mLの反応容器中にて、中間体13-5(0.8g, 2mmol)を、窒素保護下、15mLの無水テトラヒドロフランに溶解した。-78℃で、反応容器にn-ブチルリチウム(2.4M, 1mL, 2.4mmol)を-75℃未満の温度となるように滴下した。低温条件を保ちながら、反応混合物を3時間反応させた。中間体1(1g, 2.1mmol)を5mLのテトラヒドロフランに溶解し、得られた混合物を反応容器にゆっくり滴下した。温度を室温に自然昇温し、反応を1時間続けた。反応混合物に、100mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を注いだ。得られた混合物を、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相をまとめ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、中間体13-6の粗生成物を得、これを直接次の反応に用いた。
【０２８３】
工程 7 中間体13-7の調製
【０２８４】
【化６８】
0005875678.tif 000081
【０２８５】
50mLの反応容器中にて、上記工程で得られた中間体13-6の粗生成物を、20mLの無水メタノールに溶解した。氷水浴中で冷却しながら、反応容器に、メタンスルホン酸(0.4mL)の5mLのメタノールの分散液を滴下した。得られた混合物を室温で3時間反応させた。反応混合物を100mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下した。得られた混合物を、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相をまとめ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、中間体13-7の粗生成物を得、それを直接次の反応に用いた。
【０２８６】
工程 8 中間体13-8の調製
【０２８７】
【化６９】
0005875678.tif 000082
【０２８８】
50mLの反応容器中にて、中間体13-7(1.03g, 2mmol)、DMAP(10mg)及びDIEPA(1.3g, 10mmol)を、10mLのジクロロメタンに溶解した。反応容器に、無水酢酸(1g, 10mmol)をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で2時間反応させた。反応混合物を1N塩酸(50mL)で洗浄した。有機相を分離し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:2)で精製し、中間体13-8(1.0g)を得た。
【０２８９】
工程 9 中間体13-9の調製
【０２９０】
【化７０】
0005875678.tif 000083
【０２９１】
100mLの反応容器中にて、中間体13-8(1.0g, 1.5mmol)を10mLのアセトニトリルに溶解した。反応容器に、トリエチルシラン(0.46g, 4mmol)を加え、得られた混合物を0℃に冷却し、そこに、1.2mLの三フッ化ホウ素ジエチルエーテルを滴下した。反応混合物を、16時間室温で撹拌し、50mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。得られた混合物を、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相をまとめ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:2)で精製し、油状物として中間体13-9(0.91g)を得た。
【０２９２】
工程 10 化合物13の調製
【０２９３】
【化７１】
0005875678.tif 000084
【０２９４】
50mLの反応容器中にて、中間体13-9(0.8g, 1.2mmol)及び水酸化リチウム一水和物 (含有量75%)(0.26g, 6mmol)を、10mLのメタノール、10mLの水及び5mLのテトラヒドロフランの混合溶媒に溶解した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーカラムで分離し、凍結乾燥し、67mgの化合物13を得た。
式: C28H35ClO5; 分子量: 487; MS(m/z): 486.2/485.2 (M)+.
1H-NMR: (MeOD, 400MHz) δ: 7.35-7.07(m, 7H), 4.10-4.00(m, 3H), 3.86(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.47-3.38(m, 4H), 2.36(m, 1H), 2.01-1.17(m, 14H).
【０２９５】
実施例 14 化合物14の調製
【０２９６】
【化７２】
0005875678.tif 000085
【０２９７】
式: C29H37ClO5; 分子量: 501; MS(m/z): 500.2/499.2 (M)+.
【０２９８】
実施例 15 化合物15の調製
【０２９９】
【化７３】
0005875678.tif 000086
【０３００】
工程 1 中間体15-1の調製
【０３０１】
【化７４】
0005875678.tif 000087
【０３０２】
三塩化アルミニウム(10.4g, 77.8mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を、0℃に冷却し、そこに、中間体M-6(5.8g, 31 mmol)(中間体M-6, 実施例13の工程1-3に準拠して得られたもの)をゆっくり加えた。温度を0℃に保ちながら、得られた混合物を20分間撹拌した。次いで、混合物に、2-クロロ-5-ブロモ-ベンゾイルクロリド (中間体S-2)(15.8g, 62.3mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液をゆっくり滴下した。反応が終結するまで反応をモニターした。反応混合物を氷水(150mL)に注ぎ、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。有機相をまとめ、希塩酸 (1N)、水、NaOH (1N)及び飽和食塩水それぞれで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。得られた有機相を回転蒸発し、カラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=1/20)で精製し、8.65gの目的化合物(中間体15-1)を得た。
【０３０３】
工程 2 中間体15-2の調製
【０３０４】
【化７５】
0005875678.tif 000088
【０３０５】
中間体15-1(8.5g, 21.4mmol)を、アセトニトリル(30mL)及びジクロロメタン(15mL)に溶解した。氷浴下、得られた混合物に、トリエチルシラン(10.3mL)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(6.2mL)を加えた。反応混合物を終夜室温に保った。次の日、反応混合物を、加熱し、50℃で3時間反応させた。混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH=8に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を得た。有機相を飽和食塩水で洗浄し、真空乾燥し、5.6gの中間体15-2の粗生成物を得た。
【０３０６】
工程 3 中間体15-3の調製
【０３０７】
【化７６】
0005875678.tif 000089
【０３０８】
中間体15-2(3.5g, 9mmol)を、無水THF(50mL)に溶解した。得られた混合物を-78℃に冷却した。次いで、窒素保護下、混合物に、n-BuLi(2.5M, 4.7mL, 11.7mmol)をゆっくり滴下した。撹拌を2時間続けた。次いで、混合物に、2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-グルコノラクトンのテトラヒドロフラン(6.3g, 13.5mmol)溶液を-78℃でゆっくり滴下した。撹拌を2時間続けた。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)でクエンチした。水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、回転蒸発し、油状物として5.8gの中間体15-3を得た。
【０３０９】
工程 4 中間体15-4の調製
【０３１０】
【化７７】
0005875678.tif 000090
【０３１１】
中間体15-3(5.6g, 7.2mmol)を絶対無水メタノール(50mL)に溶解した。得られた混合物を0℃に冷却し、そこに、メタンスルホン酸(4mL)の無水メタノール(10mL)溶液を加えた。得られた混合物を、室温にゆっくり昇温し、12時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=8に調整し、酢酸エチルで抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、回転蒸発し、2.8gの中間体15-4を得た。
工程 5 中間体15-5の調製
【０３１２】
【化７８】
0005875678.tif 000091
【０３１３】
中間体15-4(2.8g, 5.6mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(7.2g, 56mmol)及びDMAP(30mg)をTHF(100mL)に溶解した。得られた混合物を0℃に冷却した。混合物に無水酢酸(5.68g, 56mmol)をゆっくり加えた。得られた混合物を2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=8に調整し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。まとめた有機相を、水(100mL)及び飽和食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、2.6gの中間体15-5を得た。
【０３１４】
工程 6 中間体15-6の調製 
【０３１５】
【化７９】
0005875678.tif 000092
【０３１６】
中間体15-5(1.1g, 1.64mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液を10℃に冷却し、 そこに、トリイソプロピルシラン(0.78g, 4.9mmol)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(0.93g, 6.5mmol)を加えた。反応が終結するまで反応をモニターした。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、カラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル=1/5, V/V)で精製し、0.7gの中間体15-6を得た。
【０３１７】
工程 7 化合物15の調製
【０３１８】
【化８０】
0005875678.tif 000093
【０３１９】
中間体15-6(0.3g, 0.46mmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)及びメタノール(5mL)の混合溶液に溶解した。得られた混合物に、水酸化リチウム一水和物の水溶液(1N, 1mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温にゆっくり昇温し、3時間撹拌した。反応が終結するまで反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、0.088gの化合物15を得た。
式: C27H33ClO5; 分子量: 473; MS(m/z): 472.2/471.2 (M)+.
1H-NMR: (MeOD, 400MHz) δ: 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (d, 2H),7.03-6.98 (m, 3H), 4.07-3.90 (m, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.49-3.35(m, 1H), 3.32-3.31 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 3H), 1.38-1.29 (m, 3H), 1.09-0.90 (m, 4H).
【０３２０】
実施例 16 化合物16の調製
【０３２１】
【化８１】
0005875678.tif 000094
【０３２２】
工程 1 中間体16-1の調製
【０３２３】
【化８２】
0005875678.tif 000095
【０３２４】
三塩化アルミニウム(2.8g, 21mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液を0℃に冷却し、そこに、3-フェニル-1-オキサスピロ[4.4]ノナン(4.30g, 21.3mmol)(中間体M-7, 実施例13の工程1-3に準拠して得られたもの) をゆっくり加えた。混合物を0℃に保ちながら1時間撹拌した。次いで、混合物に、2-クロロ-5-ブロモ-ベンゾイルクロリド(4.56g, 21.3mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液をゆっくり滴下した。反応が終結するまで反応をモニターした。反応混合物を氷水(150mL)に注ぎ、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。有機相をまとめ、希塩酸 (1N)、水、NaOH (1N)及び飽和食塩水それぞれで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。得られた有機相を、回転蒸発し、カラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=1/20)で精製し、6.78gの目的化合物(中間体16-1)を得た。
【０３２５】
工程 2 中間体16-2の調製
【０３２６】
【化８３】
0005875678.tif 000096
【０３２７】
中間体16-1(16.68g, 39.9mmol)を、トリフルオロ酢酸(30mL)に溶解した。次いで、得られた混合物に、トリエチルシラン(7.86g, 67.6mmol)を加えた。反応混合物を16時間加熱還流し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH=8に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を得た。有機相を飽和食塩水で洗浄し、真空乾燥し、10.5gの中間体16-2の粗生成物を得た。
【０３２８】
工程 3 中間体16-3の調製
【０３２９】
【化８４】
0005875678.tif 000097
【０３３０】
中間体16-2(18.6g, 46mmol)を、無水THF(150mL)に溶解した。得られた混合物を-78℃に冷却した。次いで、窒素保護下、混合物に、n-BuLi(2.5M, 18.4mL, 46mmol)をゆっくり滴下した。得られた混合物を、3時間撹拌した。次いで、混合物に、-78℃で0.5時間撹拌しながら、2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-グルコノラクトンのn-ヘキサン(300mL)溶液をゆっくり滴下した。次いで、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)でクエンチした。得られた水層を、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、回転蒸発し、油状物として17.2gの中間体16-3を得た。
【０３３１】
工程 4 中間体16-4の調製
【０３３２】
【化８５】
0005875678.tif 000098
【０３３３】
中間体16-3(4.90g, 10.0mmol)を、絶対無水メタノール(10mL)に溶解した。得られた混合物を0℃に冷却し、そこに、メタンスルホン酸(0.4mL)の無水メタノール(10mL)溶液を加えた。得られた混合物を、室温にゆっくり昇温し、16時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液でpH=8に調整し、酢酸エチルで抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、回転蒸発し、5.18gの中間体16-4を得た。
【０３３４】
工程 5 中間体16-5の調製
【０３３５】
【化８６】
0005875678.tif 000099
【０３３６】
中間体16-4(4.71g, 9.1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(9.4g, 72.8mmol)及びDMAP(10mg) をTHF(100mL)に溶解した。得られた混合物を0℃に冷却した。混合物に、無水酢酸(7.43g, 72.8mmol)をゆっくり加えた。得られた混合物を、0.5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=8に調整し、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。まとめた有機相を、水(70mL)及び飽和食塩水(70mL)で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、3.93gの中間体16-5を得た。
【０３３７】
工程 6 中間体16-6の調製 
【０３３８】
【化８７】
0005875678.tif 000100
【０３３９】
中間体16-5(10.98g, 16.0mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液を、10℃に冷却し、そこに、トリイソプロピルシラン(5.1g, 32mmol)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(6.8g, 48mmol)を加えた。反応が終結するまで反応をモニターした。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、再結晶(n-ヘキサン/酢酸エチル=1/15, V/V)し、7.56gの中間体16-6を得た。
【０３４０】
工程 7 中間体16-7の調製
【０３４１】
【化８８】
0005875678.tif 000101
【０３４２】
中間体16-6(9.77g, 14.9mmol)を、テトラヒドロフラン(100mL)及びメタノール(100mL)の混合溶液に溶解した。得られた混合物に、水酸化リチウム一水和物(4.4g, 104mmol)の水(50mL)溶液を0℃で加えた。反応混合物を室温にゆっくり昇温し、14時間撹拌した。反応が終結するまで反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、6.47gの中間体16-7を得た。
式: C27H33ClO6; 分子量: 488.5; LC-MS(M+H)+: 489.
【０３４３】
実施例 17 化合物17の調製
【０３４４】
【化８９】
0005875678.tif 000102
【０３４５】
実施例14を参照し、6.46gの化合物17を得た。
式: C28H35ClO5; 分子量: 487; LC-MS(M+H)+: 487.
【０３４６】
実施例 18 化合物18の調製
【０３４７】
【化９０】
0005875678.tif 000103
【０３４８】
工程 1 中間体18-1の調製
【０３４９】
【化９１】
0005875678.tif 000104
【０３５０】
三塩化アルミニウム(10.4g, 77.8mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液を、0℃に冷却し、そこに、中間体M-8(5.38g, 31mmol)(実施例13の工程1-3に準拠して得られたもの)をゆっくり加えた。得られた混合物を0℃に保ちながら20分間撹拌した。次いで、混合物に、2-クロロ-5-ブロモ-ベンゾイルクロリド(11.8g, 46.8mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液をゆっくり滴下した、反応が終結するまで反応をモニターした。反応混合物を氷水(150mL)に注ぎ、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。有機相をまとめ、希塩酸 (1N)、水、NaOH (1N)及び飽和食塩水それぞれで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。得られた有機相を回転蒸発し、カラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=1/30)で精製し、6.25gの目的化合物(中間体18-1)を得た。
【０３５１】
工程 2 中間体18-2の調製
【０３５２】
【化９２】
0005875678.tif 000105
【０３５３】
中間体18-1(5.69g, 14.7mmol)を、アセトニトリル(30mL)及びジクロロメタン(15mL)の混合溶液に溶解した。氷浴中、得られた混合物に、トリエチルシラン(5.12g, 43mmol)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(4.2g, 30mmol)を加えた。得られた混合物を終夜室温に保持した。次の日、反応混合物を50℃に加熱し、3時間反応させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH=8に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を得た。有機相を飽和食塩水で洗浄し、真空乾燥し、3.8gの中間体18-2の粗生成物を得た。
【０３５４】
工程 3 中間体18-3の調製
【０３５５】
【化９３】
0005875678.tif 000106
【０３５６】
中間体18-2(1.5g, 3.9mmol)を、 無水テトラヒドロフラン(30mL)に溶解した。得られた混合物を-78℃に冷却した。次いで、窒素保護下、混合物に、n-BuLi(2.5M, 5.2mmol)をゆっくり滴下した。2時間撹拌した後、得られた混合物に、2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-グルコノラクトンのテトラヒドロフラン(2.8g, 5.9mmol)溶液をゆっくり滴下した。-78℃に保ち2時間撹拌した。次いで、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)でクエンチした。水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、回転蒸発し、油状物として2.51gの中間体18-3を得た。
【０３５７】
工程 4 中間体18-4の調製
【０３５８】
【化９４】
0005875678.tif 000107
【０３５９】
中間体18-3(4.16g, 5.45mmol)を絶対無水メタノール(10mL)に溶解した。得られた混合物を0℃に冷却し、そこに、メタンスルホン酸(1.5mL)の無水メタノール(10mL)溶液を加えた。得られた混合物を、室温にゆっくり昇温し、12時間撹拌した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液でpH=8に調整し、酢酸エチルで抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、回転蒸発し、2.1gの中間体18-4を得た。
【０３６０】
工程 5 中間体18-5の調製
【０３６１】
【化９５】
0005875678.tif 000108
【０３６２】
中間体18-4(2.1g, 4.3mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(5.56g, 43mmol)及びDMAP(30mg)を、テトラヒドロフラン(30mL)に溶解した。得られた混合物を0℃に冷却した。混合物に、無水酢酸(4.38g, 43mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を2時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=8に調整し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。まとめた有機相を、水(30mL)及び飽和食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、1.73gの中間体18-5を得た。
【０３６３】
工程 6 中間体18-6の調製 
【０３６４】
【化９６】
0005875678.tif 000109
【０３６５】
中間体18-5(1.73g, 2.64mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液を、10℃に冷却し、そこに、トリエチルシラン(1.26g, 7.9mmol)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(1.49g, 10.5mmol)を加えた。反応が終結するまで反応をモニターした。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル /酢酸エチル=1/5)で精製し、0.8 gの目的化合物(中間体18-6)を得た。
【０３６６】
工程 7 化合物18の調製
【０３６７】
【化９７】
0005875678.tif 000110
【０３６８】
中間体18-6(0.8g, 1.28mmol)を、テトラヒドロフラン(8mL)及びメタノール(15mL)の混合溶液に溶解した。得られた混合物に、水酸化リチウム一水和物の水溶液(1N, 8mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温にゆっくり昇温し、3時間撹拌した。反応が終結するまで反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。まとめた有機相を、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、0.088 gの化合物18を得た。
式: C26H31ClO5; 分子量: 459; MS(m/z): 476.3 (M+NH4+)+.
1H-NMR: (MeOD, 400MHz) δ: 7.35 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.09 (d, 1H,7.03-6.98 (m, 3H), 4.10-4.07 (m, 3H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.69-3.68 (m, 1H), 3.48-3.38(m, 3H), 2.92-2.88(d, 1H), 1.85-1.81 (m, 2H),1.64-1.58 (m, 2H),1.44-1.41 (m, 4H),1.38-1.29 (m, 2H).
【０３６９】
実施例 19 化合物19の調製
【０３７０】
【化９８】
0005875678.tif 000111
【０３７１】
実施例 16を参照し、化合物19(6.47g)を得た。
式: C25H29ClO6; 分子量: 460.5; LC-MS (M+H)+: 461.
【０３７２】
同時に、上記で得られたラセミの化合物1〜2及び化合物4〜19を、分取 HPLCで勾配溶離(C-18カラム, 溶離液: 5%-95%メタノール/水)により分割し、以下の化合物を得た。
【０３７３】
【表Ｂ−１】
0005875678.tif 000112
【０３７４】
【表Ｂ−２】
0005875678.tif 000113
【０３７５】
【表Ｂ−３】
0005875678.tif 000114