(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の配合：０．０３％ｗ／ｖビマトプロスト；０．６８％ｗ／ｖのマレイン酸チモロール；０．２６８％ｗ／ｖ二塩基性リン酸ナトリウム七水和物；０．０１４％ｗ／ｖクエン酸一水和物；０．６８％ｗ／ｖ塩化ナトリウム；水からなり、７．３のｐＨを有し、塩化ベンザルコニウムで保存された同じ組成物よりも、眼内圧降下における効果がより高い、患者における眼内圧を降下させるための防腐剤無添加ビマトプロストおよびチモロール組成物。
【請求項２】
溶液であり、緑内障を処置するのに有用である、請求項１に記載のビマトプロストおよびチモロール組成物。
【請求項３】
単位用量キットの剤型に含有される、請求項１に記載のビマトプロストおよびチモロール組成物。
【請求項４】
それぞれの目に１日１回適用される、請求項１に記載のビマトプロストおよびチモロール組成物。
【請求項５】
それぞれの目に１日２回適用される、請求項１に記載のビマトプロストおよびチモロール組成物。
【請求項６】
塩化ベンザルコニウムで保存された同じ組成物よりも、患者の目における組成物の眼内圧（ＩＯＰ）降下における効果がより高く、かつ副作用が少ない、請求項１〜５のいずれか一項に記載のビマトプロストおよびチモロール組成物。
【請求項７】
単位用量バイアルに含有される溶液である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のビマトプロストおよびチモロール組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１０年７月２９日に出願され、全体が参照により本明細書に組み入れられている、米国特許仮出願第６１／３６８，６８５号の利益を主張するものである。
【０００２】
発明の分野
本願は、ビマトプロストおよびチモロールの防腐剤無添加配合剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ビマトプロストは、強力な眼圧降下活性を有するプロスタグランジンＦ2α（ＰＧＦ2α）の合成類似体、プロスタミドである。ビマトプロストは、小柱網およびブドウ膜強膜流出路の両方を通した眼房水の流出を増加させることにより、緑内障または高眼圧の患者において眼内圧（ＩＯＰ）を降下させる。チモロールは、非選択的βアドレナリン受容体遮断薬であり、毛様体上皮のβ受容体の遮断を介して眼房水の産生を低減することにより機能する。
【０００４】
防腐剤を含有する点眼薬の使用は、眼表面疾患の発症または増悪に関係してきた。開放隅角緑内障および高眼圧の管理は、防腐剤を含有する点眼薬での長期処置を必要とする。眼表面の損傷、刺激、灼熱感、異物感、乾燥、不適切な涙液量などの眼表面疾患の症状および兆候は、開放隅角緑内障および高眼圧の患者の大部分が経験する。
【０００５】
防腐剤無添加点眼薬は、塩化ベンザルコニウムで保存された点眼薬と比較して、疼痛または不快感、異物感、刺痛または灼熱感、および目の乾燥感など、患者における刺激の眼症状および兆候を有意に減少させる。
【０００６】
塩化ベンザルコニウムとの過敏反応に見舞われる患者は、０．００５％ｗ／ｖ塩化ベンザルコニウムで保存されてもも塩化ベンザルコニウムを含有する市販のビマトプロスト製品を使用することができない。塩化ベンザルコニウムは、ソフトコンタクトレンズに吸収される可能性もあり、それゆえソフトコンタクトレンズを装用する患者は、レンズを外した後に投与し、そして少なくとも１５分経た後にレンズを再挿入するよう指導される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の概要
本発明は、ＩＯＰ降下の効能を保持および／または改善しながら安全性および耐容性の観点で優れていて、塩化ベンザルコニウムに過敏性の患者による使用のために入手可能であり、ソフトコンタクトレンズを装用する患者にとって簡便である、塩化ベンザルコニウムまたは他の任意防腐剤を含まないビマトプロストおよびチモロール溶液を対象にする。
【０００８】
防腐剤を含まないビマトプロストおよびチモロール溶液は、透明〜微黄色の等張性滅菌溶液である。その薬物製品は、有効成分としてビマトプロストおよびチモロールを含有する。不活性成分は、等張化および緩衝剤、ならびに精製水である。二塩基性リン酸ナトリウム七水和物およびクエン酸一水和物などの適切な緩衝剤、ならびに塩化ナトリウムなどの適切な等張化剤が、含まれていてもよい。その溶液は、約７〜約８の範囲内、好ましくは約７．３のｐＨ値を有する水溶液である。二塩基性リン酸ナトリウム七水和物、クエン酸一水和物などの適切な緩衝剤が、含まれていてもよい。好ましくは塩化ナトリウムなどの等張化剤は、少なくとも約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは約２８０〜約３７０ｍＯｓｍ／ｋｇの最終浸透圧値を提供する量で使用される。
【０００９】
本発明は、全体が参照により本明細書に組み入れられた米国特許出願第１０／１５３，０４３号の教示に概ね従って創案することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の幾つかの実施形態は、以下のものを含む：
１）以下の配合：約０．０３％ｗ／ｖビマトプロスト；約０．５％チモロール；約０．２６８％ｗ／ｖ二塩基性リン酸ナトリウム七水和物；約０．０１４％クエン酸一水和物；約０．６８％塩化ナトリウム、水、塩酸、水酸化ナトリウムを含み、約７．３のｐＨを有する、ヒト患者における眼内圧を降下させる防腐剤無添加ビマトプロストおよびチモロール組成物、
２）以下の配合：０．０３％ｗ／ｖビマトプロスト；０．５％チモロール；０．２６８％ｗ／ｖ二塩基性リン酸ナトリウム七水和物；０．０１４％クエン酸一水和物；約０．６８％塩化ナトリウム、塩酸、水、水酸化ナトリウムを含み、約７．３のｐＨを有する、ヒト患者における眼内圧を降下させる第一項目の防腐剤無添加ビマトプロストおよびチモロール溶液、
３）チモロールが、０．６８％ｗ／ｖのマレイン酸チモロールである、第一〜二項目の防腐剤無添加ビマトプロストおよびチモロール溶液、
４）表１に記載されている組成物、
５）緑内障を処置するのに有用である、第一〜四項目のビマトプロストおよびチモロール溶液、
６）単位用量キットの剤型に含有される溶液である、第一〜四項目のビマトプロストおよびチモロール組成物、
７）それぞれの目に１日１回適用される、第一〜第六項目のいずれかのビマトプロストおよびチモロール組成物、
８）それぞれの目に１日２回適用される、第一〜第六項目のいずれかのビマトプロストおよびチモロール組成物、
９）塩化ベンザルコニウムまたは他の防腐剤で保存されたビマトプロストおよびチモロールよりも、患者の目におけるビマトプロストおよびチモロールの生物学的利用率が大きく、副作用が少ない、第一〜四項目のビマトプロストおよびチモロール組成物、
１０）溶液、エマルジョン、分散液、懸濁液、逆エマルジョンおよびマイクロエマルジョンであってもよい、第一項目の組成物、
１１）単位用量バイアルに含有される、第一項目の組成物、
１２）分配チップに埋め込まれた金属イオンなどの抗防腐性（anti-preservative properties）を有する複数用量バイアルに含有される、第一項目の組成物、
１３）金属イオンが、銀イオンである、第十二項目の組成物。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
防腐剤を含まない、本発明のビマトプロストおよびチモロール眼科配合剤を、表１に示す。
表１：本発明による、防腐剤を含まないビマトプロストおよびチモロール眼科溶液の例
【表１】
0006014033.tif 000002
【００１２】
本発明は、防腐剤としての塩化ベンザルコニウムを含まないビマトプロストおよびチモロールの配合剤を対象にし、単位剤型で販売することができる。本発明は、塩化ベンザルコニウムを除去した結果、目における有効成分ビマトプロストおよびチモロールの生物学的利用率が同等または大きくなり、充血など、防腐剤塩化ベンザルコニウムに関連する不適当な副作用を有さず、投与単位あたりのＩＯＰ降下における製品の効能を改善し、患者の服薬遵守が優れていて副作用が少ない。本発明の防腐剤無添加組成物によって回避され得る他の副作用としては、眼瞼炎、角膜びらん、抑うつ状態、流涙、目脂、目の乾燥、目の刺激、眼痛、眼瞼浮腫、眼瞼の発赤、眼瞼の掻痒、異物感、頭痛、高血圧、口内の乾燥、傾眠、点状表層角膜炎、および視覚障害が挙げられる。