(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005886842.tif 000066
式中：
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３は、ＣＲ３を示すか、または、
Ｗ１、Ｗ２はＣＲ３を示し、かつ、Ｗ３はＮを示し、
Ｒ１は、５、６、７、８、９もしくは１０個のＣ原子を有する単環式アリールまたは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４個のＣ原子および１、２、３、４もしくは５個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する単環式ヘテロアリールを示し、その各々は、互いに独立してＹ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＹからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得、
Ｒ２は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ＮＹ−Ｈｅｔ１またはＮＹ−Ｈｅｔ２を示し、その各々は、互いに独立してＲ４によって置換され得、
Ｒ３は、Ｈ、ＮＹＹまたはＮＹ−ＣＯＹを示し、
Ｒ４は、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＹＹ）ｎ−ＯＹ、−（ＣＹＹ）ｎ−ＮＹＹ、（ＣＹＹ）ｎ−Ｈｅｔ３、（ＣＹＹ）ｎ−Ｏ−Ｈｅｔ３、ＳＹ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＹ、−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＡ、−ＮＹ−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２−ＮＹＹ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、−ＣＯ−Ｈｅｔ３、−Ｏ（ＣＹＹ）ｎ−ＮＹＹ、−Ｏ（ＣＹＹ）ｎ−Ｈｅｔ３、−ＮＨ−ＣＯＯＡ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＹＹ）ｎ−ＮＹＹ、−ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＹＹ）ｎ−Ｈｅｔ３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＹＹ）ｎ−ＮＹＹ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ（ＣＹＹ）ｎ−Ｈｅｔ３、−ＯＣＯ−ＮＨ−（ＣＹＹ）ｎ−ＮＹＹ、−ＯＣＯ−ＮＨ−（ＣＹＹ）ｎ−Ｈｅｔ３、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＹ、＝Ｏを示し、
Ｙは、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１、２、３、４、５、６または７個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌによって置き換えられ得、かつ／またはここで、１つもしくは２つのＣＨ２基は、互いに独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、−ＣＹ＝ＣＹ−基および／もしくは−Ｃ≡Ｃ−基によって置き換えられ得、
Ａｒは、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する飽和の、不飽和の、または芳香族の単環式または二環式炭素環を示し、
Ｈｅｔ１は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のＣ原子ならびに１、２、３、４または５個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和の、または不飽和の単環式、二環式または三環式複素環を示し、
Ｈｅｔ２は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のＣ原子ならびに１、２、３、４または５個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式ヘテロアリールを示し、
Ｈｅｔ３は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のＣ原子ならびに１、２、３、４または５個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和の、または不飽和の単環式、二環式または三環式複素環を示し、それは、互いに独立してＨａｌ、Ａ、−（ＣＹＹ）ｎ−ＯＹ、−（ＣＹＹ）ｎ−ＮＹＹ、ＳＹ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＹ、−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＡ、−ＮＹ−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２−ＮＹＹ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、−ＮＨ−ＣＯＯＡ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹＹ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＹ、＝Ｏの群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する単環式アリールを示し、それが、独立してＹ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＹからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得る、
請求項１に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニルを示し、それが、独立してＹ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＹからなる群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得る、
請求項１または２に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体。
【請求項４】
Ｒ２がＡｒ、Ｈｅｔ２またはＮＹ−Ｈｅｔ２を示し、それが互いに独立してＲ４によって置換され得る、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体。
【請求項５】
Ｒ４がＡ、ＣＦ３、Ｈａｌ、−（ＣＹＹ）ｎ−ＯＹ、−（ＣＹＹ）ｎ−ＮＹＹ、（ＣＹＹ）ｎ−Ｈｅｔ３を示す、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体。
【請求項６】
Ｈｅｔ３が、４または５個のＣ原子ならびに１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、独立してＨａｌ、Ａ、−（ＣＹＹ）ｎ−ＯＹ、−（ＣＹＹ）ｎ−ＮＹＹ、ＳＹ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＹ、−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＡ、−ＮＹ−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２−ＮＹＹ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、−ＮＨ−ＣＯＯＡ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹＹ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＹ、＝Ｏの群から選択される少なくとも１つの置換基によって置換され得る飽和の単環式複素環を示す、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体。
【請求項７】
以下のもの：
【表１】
0005886842.tif 000067
【表２】
0005886842.tif 000068
【表３】
0005886842.tif 000069
【表４】
0005886842.tif 000070
【表５】
0005886842.tif 000071
【表６】
0005886842.tif 000072
【表７】
0005886842.tif 000073
【表８】
0005886842.tif 000074
からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、以下のステップ：
（ａ）式（ＩＩ）
【化２】
0005886842.tif 000075
式中、
Ｒ５は、ＨａｌまたはＢ（ＯＨ）２を示し、ならびに
Ｒ１およびＨａｌは、請求項１に定義される意味を有する、
で表される化合物を、
式（ＩＩＩ）
【化３】
0005886842.tif 000076
式中、
Ｒ６は、Ｈａｌ、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、ならびに
Ｒ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＨａｌは、請求項１に定義される意味を有する、
で表される化合物と反応させて、
式（Ｉ）
【化４】
0005886842.tif 000077
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、請求項１に定義される意味を有する、
で表される化合物を得、
ならびに任意に上に定義される残基Ｒ１および／またはＲ２を他の残基Ｒ１および／またはＲ２に、例えば保護基を切断し、かつ／またはアルキル基を導入することによって変換すること、
ならびに任意に
（ｄ）式（Ｉ）で表される化合物の塩基または酸をその塩に変換すること
を含む、前記方法。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、以下のステップ：
（ｂ）式（ＩＶ）
【化５】
0005886842.tif 000078
式中、
Ｒ７は、Ｈａｌ、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、ならびに
Ｒ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＨａｌは、請求項１に定義される意味を有する、
で表される化合物を、
式（Ｖ）
Ｒ８−Ｒ１      （Ｖ）
式中、
Ｒ８は、ＨａｌまたはＢ（ＯＨ）２を示し、ならびに
Ｒ１およびＨａｌは、請求項１に定義した意味を有する、
で表される化合物と反応させて、
式（Ｉ）
【化６】
0005886842.tif 000079
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、請求項１に定義される意味を有する、
で表される化合物を得、
ならびに任意に上に定義される残基Ｒ１および／またはＲ２を他の残基Ｒ１および／またはＲ２に、例えば保護基を切断し、かつ／またはアルキル基を導入することによって変換すること、
ならびに任意に
（ｄ）式（Ｉ）で表される化合物の塩基または酸をその塩に変換すること
を含む、前記方法。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、以下のステップ：
（ｃ）式（ＶＩ）
【化７】
0005886842.tif 000080
式中、
Ｒ９は、ＨａｌまたはＢ（ＯＨ）２を示し、ならびに
Ｒ１、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＨａｌは、請求項１に定義される意味を有する、
で表される化合物を、
式（ＶＩＩ）
Ｒ１０−Ｒ２      （ＶＩＩ）
式中、
Ｒ１０は、Ｈａｌ、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、ならびに
Ｒ２およびＨａｌは、請求項１に定義される意味を有する、
で表される化合物と反応させて、
式（Ｉ）
【化８】
0005886842.tif 000081
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、請求項１に定義される意味を有する、
で表される化合物を得、
ならびに任意に上に定義される残基Ｒ１および／またはＲ２を他の残基Ｒ１および／またはＲ２に、例えば保護基を切断し、かつ／またはアルキル基を導入することによって変換すること、
ならびに任意に
（ｄ）式（Ｉ）で表される化合物の塩基または酸をその塩に変換すること
を含む、前記方法。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を含む、ＡＴＰ消費タンパク質を阻害するための剤。
【請求項１２】
ＡＴＰ消費タンパク質が、ＴＧＦ−ベータ受容体キナーゼ、ＲＯＮ、ＴＡＫ１、ＰＫＤ１、ＭＩＮＫ１、ＳＡＰＫ２−アルファ、ＳＡＰＫ２−ベータおよび／またはＣＨＫ２から選択される、請求項１１に記載の剤。
【請求項１３】
少なくとも１種の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬。
【請求項１４】
「癌、腫瘍、悪性腫瘍、良性腫瘍、固形腫瘍、肉腫、癌腫、過剰増殖障害、カルチノイド、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳および／または神経系および／または髄膜から発生する腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、腎臓癌、腎細胞癌腫、前立腺癌、前立腺癌腫、結合組織腫瘍、軟部組織肉腫、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍、頭部腫瘍、頸部腫瘍、喉頭癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉腫、網膜芽細胞腫、胸腺腫、精巣癌、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、気管支癌、乳癌、乳房癌、腸癌、直腸結腸腫瘍、結腸癌、直腸癌、婦人科の腫瘍、卵巣の腫瘍／卵巣腫瘍、子宮癌、子宮頸部癌、子宮頸癌、子宮体部癌、コーパス癌、子宮内膜癌、膀胱癌、尿生殖路癌、膀胱癌、皮膚癌、上皮性腫瘍、扁平上皮癌腫、基底細胞腫、棘細胞癌、黒色腫、眼球内黒色腫、白血病、単球白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、リンパ腫、眼疾患、脈絡膜新生血管、糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、移植片拒絶、転移成長、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染症、アテローム性動脈硬化症、炎症および創傷治癒の障害、血管新生、心血管系、骨、ＣＮＳおよび／またはＰＮＳ」からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防において使用するための、少なくとも１種の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬。
【請求項１５】
そのような医薬において、少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質を含む、請求項１３または１４に記載の医薬。
【請求項１６】
医薬を、少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質での処置前および／または処置中および／または処置後に適用する、請求項１３または１４に記載の医薬。
【請求項１７】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の治療的に有効な量の少なくとも１種の化合物を含み、任意にさらに生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および／または請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物以外の追加の薬学的に活性な物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物の治療的に有効な量ならびに／または請求項１７に記載の少なくとも１種の医薬組成物および請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物以外の少なくとも１種のさらなる薬理学的に活性な物質の治療的に有効な量を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なビピリジル誘導体に、ならびにＡＴＰ消費タンパク質様キナーゼによるシグナル伝達の阻害、調整および／または調節が作用を奏するそのような化合物の使用に、特にＴＧＦベータ受容体キナーゼの阻害剤に、ならびにキナーゼによって誘発された疾患の処置のための化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来技術
ＡＴＰを結合し、そのエネルギーを利用して構造を変化させ、基質をリン酸化し、シグナル伝達カスケードを開始するタンパク質は、多くのクラス、例えばキナーゼ、ホスファターゼ、シャペロンまたはイソメラーゼから知られている。特定のツールおよび技術で、ＡＴＰ結合タンパク質を富化させることができる。
【０００３】
プロテインキナーゼの大ファミリーから、チロシンキナーゼおよびセリントレオニンキナーゼのサブファミリーに分割して、部分的なリストは、ｃＡｂｌ、Ａｋｔ、ＡＬＫ、ＡＬＫ１およびそのファミリーメンバー、例えばＡＬＫ１およびＡＬＫ５、Ａｘｌ、オーロラＡおよびＢ、Ｂｔｋ、Ｄｙｒｋ２、ＥＧＦＲ、Ｅｒｋ、エフリン受容体、例えばＥｐｈＡ２、ＦＡＫ、ＦＧＦ受容体、例えばＦＧＦＲ３、インスリン受容体ＩＲおよびインスリン様成長因子受容体ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫ２、Ｊａｋ２、ＪＮＫ３、ｃＫｉｔ、ＬｉｍＫ、ＶＥＧＦ受容体１、２および３、Ｍｅｋ１、Ｍｅｔ、Ｐ７０ｓ６Ｋ、ＰＤＧＦＲ、ＰＤＫ１、ＰＩ３Ｋ、Ｐｌｋ１、ＰＫＤ１、ｂＲａｆ、ＲＳＫ１、Ｓｒｃおよびそのファミリーメンバー、ＴＡＫ１、Ｔｒｋ  Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｚａｐ７０を含む。
【０００４】
異なるキナーゼを、当業者に周知であり、遺伝子およびタンパク質報告を見出すためのKinwebのようなデータベースにおいてアクセス可能ないくつかの同意語の下で、代替の名称、分類、遺伝子アノテーション、配列および遺伝子構造、ならびにｐｄｂ  ３Ｄ構造情報へのリンクと共に記載することができる。同様に、プロテオミクスサーバーは、遺伝子およびキナーゼを含むタンパク質に対する多くの情報および分析ならびに予測ツールへのアクセスを付与する。
【０００５】
癌の特徴の機械論的部分として、Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼおよび受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞のシグナル伝達において必須のリン酸化酵素である。細胞周期、生存、増殖および細胞死は、細胞シグナル伝達によって調整されて、組織が成長し、再生し、ホメオスタシスにあるかまたは消失することが可能になる細胞のプロセスである。したがって、数種のキナーゼは、哺乳動物療法のための優れた標的である。
【０００６】
ヒトカイノームの一部であるキナーゼの様々なファミリーの中で、ＶＥＧＦ受容体２とも称される受容体チロシンキナーゼＫＤＲは、ＶＥＧＦによって細胞外に連結された場合には、内皮細胞生存および増殖を刺激することができる。リガンド結合によって、次に細胞内リン酸化事象、シグナル伝達カスケードおよび最終的に増殖がもたらされ得る。このＫＤＲシグナル伝達の阻害は、様々な療法によって試行される。
【０００７】
内皮細胞の機能について重要な他のキナーゼおよびリガンドは、ＴＩＥ２キナーゼおよびアンジオポエチン、ＰＤＧＦ受容体およびＰＤＧＦならびにＰｌＧＦである。エフリン受容体キナーゼおよびエフリン、特にＥｐｈＢ４およびエフリン−Ｂ２。さらに、リガンドＴＧＦβおよびその受容体ＴＧＦβＲ、すなわちＡｌｋ１／Ａｌｋ５は、血管の完全性の維持において重要な役割を果たす。ＴＧＦβタイプＩＩ受容体に結合することによって、ＴＧＦβは、内皮細胞中の２種の別個のタイプＩ受容体、すなわちＥＣ制限ＡＬＫ１およびＥＣ挙動に対して逆効果を有する広範囲に発現されたＡＬＫ５を活性化することができる。
【０００８】
ＡＬＫ１は、Ｓｍａｄ１／５転写因子によってＥＣ増殖および遊走を刺激し、ＡＬＫ５は、Ｓｍａｄ２／３転写因子によってそれらの機能を阻害する。ＥＣ増殖およびシート状配列を促進するＡｌｋ５キナーゼ阻害剤についての１つの例は、ＳＢ−４３１５４２である。リガンド結合阻害は、血管新生においてもＴＧＦβ受容体シグナル伝達を調節するための追加のアプローチであり得る。これは、２種のペプチドで示され、また可溶性ＴＧＦβ受容体であるＴβＲ−Ｆｃについて議論された。抗ＴＧＦβ抗体、さらにＴＧＦβ捕捉の使用は、ＴＧＦβシグナル伝達を阻害するための他の方略である。
【０００９】
ＴＧＦβタンパク質は、〜２５ｋＤａの分子量を有する保存された二量体タンパク質のファミリーを含み、それは、不活性形態でユビキタスに発現され、分泌される。適切な刺激に応答した局所的なタンパク質分解によって、活性なＴＧＦβリガンドがもたらされる。ＴＧＦβシグナル伝達は、癌、心血管、骨、ＣＮＳ、ＰＮＳ、炎症性および神経変性障害を含む多数の状態および疾患に関与する。
【００１０】
上皮細胞中で、ＴＧＦβは、細胞増殖を阻害する。正常な上皮細胞の癌細胞への移行には、ＴＧＦβに対する成長阻害応答の下方調整が伴い、細胞がＴＧＦβシグナル伝達の自己分泌腫瘍抑制因子活性を回避することが可能になる。癌細胞によるＴＧＦβの増大した産生は、癌細胞の侵襲性および転移性挙動に寄与する。ＴＧＦβは、細胞が侵襲性および遊走性になることを可能にする上皮から間葉への転移（ＥＭＴ）を誘発し得る。さらに、増大したＴＧＦβ生産は、間質細胞および免疫細胞に対して効果を発揮し、癌進行に好ましい微小環境を提供する。ＴＧＦβタンパク質は、ＴβＲＩ／ＩＩ受容体キナーゼおよびそれらのＳｍａｄ基質によってシグナル伝達するが、またＳｍａｄ、例えばＥＲＫ  ＭＡＰキナーゼ、ＰＩ３キナーゼ、Ｒｈｏ様ＧＴＰアーゼ、タンパク質ホスファターゼ２ＡおよびＰａｒ６とは独立してシグナル伝達し得る。活性化されたタイプＩ  ＴβＲキナーゼは、細胞の生存を増強し、病理学的細胞進行を加速させ得る。
【００１１】
ＴＧＦβ受容体タイプＩおよびＩＩ（ＴβＲＩ、ＴβＲＩＩ）は、細胞外リガンド（ＴＧＦβ）結合受容体を提示する単一経路の膜貫通に及ぶ細胞内セリン／トレオニンキナーゼである。細胞内シグナル伝達は、自己リン酸化、トランスリン酸化および基質リン酸化によって進行し、標的遺伝子発現の調節をもたらす。ＴβＲタンパク質のクローニングおよびゲノム構築は、周知である。ＴβＲ配列は、www.uniprot.org中に、ＴＧＦＲ１＿ｈｕｍａｎとしてアクセッション番号Ｐ３６８９７で、およびＴＧＦβＲ２＿ｈｕｍａｎとしてアクセッション番号Ｐ３７１７３で預託されている。タンパク質レベルで、タイプＩＴβＲは、受容体キナーゼドメインを進行させるＧｌｙおよびＳｅｒが富化された領域（ＧＳドメイン）を含むと記載されている。ＴβＲ  ＩＩは、その自己／リン酸化状態において、タイプＩ受容体に結合し、ＧＳドメイン中でそれをリン酸化する構成的に活性なキナーゼである。
【００１２】
Ｔβ受容体、すなわち２つのＴβＲ  Ｉおよび２つのＴβＲ  ＩＩ単位のリガンドＴＧＦβ結合（活性化）四量体複合体は、次にＳｍａｄ４に／Ｓｍａｄ４によって結合されて細胞核に転位置する基質としてのそれらのＣ末端ＳＳＸＳモチーフにおいてＳｍａｄ（Ｓｍａｄ２およびＳｍａｄ３）をリン酸化することができ、ここでそれらは、ＴＧＦβ応答性遺伝子を調節する。タイプＩおよびタイプＩＩ  ＴβＲにおけるホモマーおよびヘテロマー複合体の生成を調整する様々なドメインが、知られている。ＴβＲＩのＧＳドメインにおける変異は、構成的に活性であり得る。
【００１３】
キナーゼ不活性化変異は、タイプＩについてＫ２３２ＲおよびタイプＩＩ  ＴβＲについてＫ２７７Ｒで見出された。タイプＩおよびタイプＩＩ  ＴβＲ遺伝子についての遺伝子における不活性化または減弱変異は、様々な癌において見出される。さらに、ＴβＲのシグナル伝達は、リン酸化および脱リン酸化機構、ユビキチニレーション(ubiquitinylation)およびＳＵＭＯ化によって、ならびにエンドサイトーシスによって、ならびにタイプＩのＴＡＣＥ媒介外部ドメイン脱落によって調整されるが、サイトカイン、ＧＦ受容体および接着タンパク質の脱落を媒介し、癌において高度に発現される、ＡＤＡＭ−１７としても知られるタイプＩＩ受容体ＴＡＣＥによっては調整されない。
【００１４】
ＴβＲＩおよびＦＫＢＰ１２のＸ線共結晶構造が記載されており、キナーゼ活性化プロセスが討議された。一方で、数種の結晶構造を、ＰＤＢデータベースにおいて見出すことができる：１Ｂ６Ｃ、１ＩＡＳ、１ＰＹ５、１ＲＷ８、１ＶＪＹ、２ＰＪＹおよびモデル１ＴＢＩ。ＴβＲ  ＩＩについては、細胞外リガンド結合ドメインについてのＸ線研究のみが、公に知られている：１ＫＴＺ、１Ｍ９Ｚおよび１ＰＬＯ（ＮＭＲ）、しかし、キナーゼドメインのいずれも知られていない。
【００１５】
ＴＧＦβシグナル伝達は、Ｓｍａｄ、すなわちＴβＲタイプＩ受容体キナーゼについての唯一の基質を含む。ヒトゲノムは、３種のサブファミリー（Ｒ−、Ｃｏ−、Ｉ−Ｓｍａｄ）からの８種のＳｍａｄをコード化し、それは、発育中ずっと、および成体組織においてユビキタスに発現される。Ｓｍａｄは、タイプＩＴＧＦβ受容体キナーゼによってリン酸化されるのみならず、それらはまた、オリゴマー化、ユビキチニレーションおよび分解、ならびに核細胞質輸送によって調整される。
【００１６】
ＶＥＧＦ放出がＡＬＫ１およびＡＬＫ５によって調整され、一方ＴＧＦβがＶＥＧＦの発現を増強し、ＢＭＰ−９がＶＥＧＦの発現を抑制することが、示された。
【００１７】
切断されたＡＬＫ４アイソフォームについての研究によって、このタイプＩキナーゼの、下垂体腫瘍の成長および発育における、アクチビンシグナル伝達のドミナントネガティブ阻害による関与が示唆される。ＡＬＫ４の胚発育、中胚葉誘導の調整、原始線条生成、原腸陥入、主軸生成および左右軸決定における役割の時空間的手段の研究は、未だ成体におけるＡＬＫ４の役割を明確にしていない。
【００１８】
大規模なヒト候補スクリーニングにおいて、ドミナントネガティブＡＬＫ２対立遺伝子が、先天性心疾患、例えば不適切な房室中隔発生と関連していることが見出された。
【００１９】
ＡＬＫ１は、ＴβＲ−ＩＩおよびエンドグリン／ＣＤ１０５／ＴβＲ−ＩＩＩを結合し、ＳＭＡＤ−１および−５をリン酸化する。エンドグリンならびに特に２種の変形であるＬ−エンドグリンおよびＳ−エンドグリンによるＴＧＦβシグナル伝達の差別的な調整の役割が、示された。ＡＬＫ１は、血管リモデリングにおいて機能し、炎症組織、創傷および腫瘍における内皮の活性化状態を均衡させることにあたりＡＬＫ５と共に見出される。ＡＬＫ１は、肺、胎盤および他の高度に血管新生化された組織において発現され、ＥＣ上で選択的に見出される。さらに、ＡＬＫ１は、ニューロン上で検出された。
【００２０】
タイプＩＩ  ＴβＲの発現の喪失は、ヒト乳癌における高度の腫瘍悪性度と相関し、動物の癌の進行に対する寄与を示す。腫瘍成長を、変異または他の遺伝子変異によるＲＴＫシグナル伝達の撹乱による調整解除された、すなわち自律的な細胞増殖によって特徴づけすることができる。シグナル伝達に関与する３２０００のヒトコード化遺伝子の中で、５２０種より多いプロテインキナーゼおよび１３０種のプロテインホスファターゼが、タンパク質リン酸化に対して緊密であり可逆的な制御を発揮する。選択性は、チロシンに対する、およびセリン／トレオニンリン酸化について見出される。ヒトゲノム中に９０より多い既知のＰＴＫ遺伝子があり、５０より多くは２０のサブファミリー中に分布している膜貫通ＲＰＴＫをコード化し、３２は、１０のサブファミリー中の細胞質性の非受容体ＰＴＫをコード化する。例えば、Ｔｒｋ  Ａは、甲状腺癌および神経芽細胞腫における重要な役割を有し、ＥｐｈＢ２およびＢ４は、癌において過剰発現され、ＡｘｌおよびＬｃｋは、白血病において過剰発現される。
【００２１】
癌の処置のためのＴＧＦβ阻害剤が、調査された。さらなる徴候および病理、間接ターゲティング癌、創傷治癒および血管新生抑制による炎症、血管生成、安定化、維持および退行がある。
【００２２】
血管形成、すなわち既存の血管からの新たな血管の発生は、胚形成、器官形成および創傷治癒における血管の発生において決定的に重要である。それらの生理学的プロセスに加えて、血管形成は、腫瘍成長、転移および炎症に重要であり、乳房、子宮頸部、子宮体部（子宮内膜）、卵巣、肺、気管支、肝臓、腎臓、皮膚、口腔および咽頭、前立腺、膵臓、膀胱、血球、結腸、直腸、骨、脳、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍のような疾患を発生させ、それは、乳癌、結腸直腸癌、神経膠腫、リンパ腫など、ならびに関節リウマチおよび乾癬のような炎症性疾患、または黄斑変性および糖尿病性網膜症のような目の疾患として例証される。
【００２３】
血管形成の分子機構および腫瘍形成における脈管新生スイッチは、最近討議された。血管パターニングは、Ｅｐｈ受容体チロシンキナーゼおよびエフリンリガンド、例えばエフリン−Ｂ２シグナル伝達によって、Ｅｐｈ  Ｂ４およびＥｐｈ  Ｂ１を介して調整される。ＥｐｈＢ４は、出生後の血管新生中の血管の形態形成を制御する。血管新生または脈管形成によって生成した発生期の脈管構造の成熟は、壁細胞（周皮細胞、平滑筋細胞）、細胞外マトリックスの発生および構造的支持のための血管壁の特定化および血管機能の調整を必要とする。
【００２４】
それらのプロセスおよび内皮細胞とそれらの壁細胞との間の相互作用の調整は、数種のリガンドキナーゼ対、例えばＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、エフリンＢ２／ＥｐｈＢ４、ＰＤＧＦＲ／ＰＤＧＦＲβ、アンジオポエチン／ＴＩＥ２、ＴＧＦβ／ＴＧＦβＲ−ＡＬＫ１／ＡＬＫ５を伴う。血管アセンブリー、毛細管形成、出芽、安定化および不安定化、さらに退行は、当該キナーゼおよびリガンドの機能的均衡によって調整される。リンパ脈管新生は、ＶＥＧＦ受容体３ならびにそのリガンドＶＥＧＦ  ＣおよびＤ、ならびにＴＩＥ２およびそのリガンドであるアンジオポエチン１、２によって調整される。ＶＥＧＦＲ３および／またはＴＩＥ２シグナル伝達の阻害およびそれゆえリンパ管の形成の阻害は、腫瘍細胞の転移を停止する手段であり得る。病理学的血管新生化に関する情報の全体によって、癌および他の障害の処置のための有望な方略である血管新生の阻害のための前提がもたらされる。
【００２５】
ＴＧＦβ受容体の血管新生プロセスについての重要性は、すべてが血管障害による胚致死表現型を示すＡｌｋ１、エンドグリン、Ａｌｋ５およびＴβＲＩＩ  ＫＯマウスによって示される。さらに、ＥＣにおいて、ＴＧＦβリガンドは、Ａｌｋ１の下流でのＳｍａｄ  １／５／８リン酸化およびＡｌｋ５の下流でのＳｍａｄ２／３リン酸化と共に２つの経路を刺激することができる。両方の経路は、互いにクロストークする。Ｌ４５ループ変異を有するＡｌｋ５ノックインマウスは、欠損したＳｍａｄ活性化を示す。ＴＧＦβ／Ａｌｋ５シグナル伝達は、ＥＣ中のＡＬＫ１によって拮抗される。
【００２６】
ＴＧＦβは、ＴＧＦβ１を一般形態とする、ＴＧＦａと関連しない少なくとも５種のアイソフォーム（ＴＧＦβ１〜５）で存在する。ＴＧＦβは、増殖、分化、遊走、細胞生存、血管新生および免疫監視を含む細胞的および生理学的プロセスの、ユビキタスかつ必須のレギュレーターである。
【００２７】
癌細胞が腫瘍特異性抗原を発現するので、それらは通常、免疫系によって認識され、破壊される。腫瘍形成中に、癌細胞は、多数の機構によってこの免疫監視を回避する能力を得る。主な機構は、ＴＧＦβ、すなわち有効な免疫抑制サイトカインの分泌による癌細胞媒介免疫抑制である。ＴＧＦβは、腫瘍抑制因子であることから腫瘍プロモーターおよび転移支持(prometastatic)因子に切り替える可能性を有する。ＴＧＦβ機能は、２つの群、すなわちＴＧＦβ／アクチビンおよびＢＭＰ／ＧＤＦ分科に分割されるリガンドのＴＧＦβスーパーファミリーの要素の関与後に活性化される、タイプＩおよびタイプＩＩと称される２つの群の膜貫通セリン−トレオニンキナーゼ受容体からなる４量体受容体複合体により伝達される。ＴＧＦβ１、２および３は、リガンドのＴＧＦ／アクチビン分科に属する。これらの結合イベントは、異なる細胞タイプにおいて異なって調整される下流応答を特定する。
【００２８】
創傷治癒の間の皮膚における間葉−上皮相互作用における線維芽細胞の重要性は、皮膚線維芽細胞中のＴＧＦβ  ＲＩＩの誘発可能な出生後欠失において記載された。創傷治癒中に、リガンドＴＧＦβならびにその受容体タイプＲＩおよびＲＩＩの発現は、タイムリーであり、空間的に調整される。ＣＤ３４＋急性骨髄性白血病細胞系、ＥＣ、活性化血小板およびＴ細胞によって発現されるＣＤ１０９、すなわちＧＰＩ結合細胞表面抗原は、ヒトケラチノサイト中のＴβＲ系の一部である。
【００２９】
毛包のバルジ領域中の濾胞幹細胞（ＦＳＣ）は、毛周期および創傷治癒中に多数の系列を生じさせることができる。Ｓｍａｄ４、すなわちＴＧＦβシグナル伝達の共通のメディエーターは、ＦＳＣ維持の一部である。マウス皮膚におけるＳｍａｄ４  ＫＯ研究によって、毛包欠損および扁平上皮癌生成が示された。ＴＧＦβの潜在的な抑制によって、毛包における休止期進行が遅延した。休止期相中のケラチノサイトアポトーシスにおけるＴＧＦβの十分に記載された役割は、また共存したＴβＲＩおよびＴβＲＩＩを伴う成長期に特異的な毛包構成成分を伴う傾向がある。
【００３０】
数種の器官、例えば皮膚、腎臓、心臓および肝臓の線維症におけるＴＧＦβの異常な活性は、知られており、線維症疾患におけるＴβＲ阻害剤の使用のために合理的である。全身性硬化症（強皮症）、すなわち皮膚および内部の器官の線維症をもたらす結合組織の複雑な障害は、ＴＧＦβ／受容体ＲＩ依存性であると示された。肺動脈高血圧（ＰＡＨ）は、末梢性動脈平滑筋細胞の異常な増殖が活性化されたＴＧＦβ受容体によって推進されるので、ＡＬＫ５阻害剤で潜在的に処置可能な状態である。ラットにおける処置は、ＳＢ５２５３３４で成功した。ラットにおける利益はまた、ＩＮ−１２３３で示された。腎線維症は、糖尿病をもたらし得る。
【００３１】
ＴβＲキナーゼ阻害剤誘導体およびＴＧＦβシグナル伝達とＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）複製との間の関連の有益な副作用は、知られている。ＴＧＦβシグナル伝達は、転移性乳癌における新興の幹細胞標的として討議されている。ＴＧＦβ１、２、３およびそれらの受容体は、ニューロン、星状細胞およびミクログリアにおいて発現される。ＴＧＦβシグナル伝達モジュレーターでの病理学的結果の改善が、期待され得る。心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、心筋虚血および心臓リモデリングにおけるＴＧＦβスーパーファミリーは、心血管研究の問題の焦点である。
【００３２】
ＴＧＦβの生化学に関するさらなる詳細は、WO 2009/004753に開示されており、それは、その全体において参照によって本発明の開示中にこれによって組み入れられる。
【００３３】
さらに、ＲＯＮキナーゼは、腫瘍生物学における有用な標的である(Wagh et al. (2008) Adv Cancer Res. 100: 1-33)。Ｍｅｔ関連受容体チロシンキナーゼＲＯＮは、腫瘍成長および転移に関与する。ＲＯＮ受容体は、細胞表面受容体チロシンキナーゼのＭｅｔファミリーのメンバーであり、主として上皮細胞およびマクロファージ上で発現される。ＲＯＮの生物学的応答は、そのリガンド、肝細胞成長因子様タンパク質／マクロファージ刺激タンパク質（ＨＧＦＬ）の結合により媒介される。ＨＧＦＬは、主として肝細胞から不活性前駆体として合成および分泌され、細胞表面で活性化される。ＨＧＦＬをＲＯＮに結合することによって、ＲＯＮが活性化され、様々な細胞内シグナル伝達カスケードの誘発がもたらされ、それによって、細胞成長、運動性および侵入がもたらされる。最近の研究によって、乳癌、結腸癌、肝臓癌、膵臓癌および膀胱癌を含む様々なヒト癌中のＲＯＮ過剰発現が実証された。
【００３４】
さらに、臨床的研究によって、またＲＯＮ過剰発現がより悪い患者予後および転移の両方と関連することが示された。トランスジェニックマウスにおけるＲＯＮの強制された過剰発現によって、肺と乳腺との両方における腫瘍形成がもたらされ、転移性播種と関連する。ＲＯＮ過剰発現が多くのヒト癌の特徴であると見られる一方、ＲＯＮが腫瘍形成および転移を誘発する機構は、未だに不明確である。いくつかの方略は、現在潜在的な治療的標的としてＲＯＮを阻害すると断言されている；現在の方略は、ＲＯＮ遮断タンパク質、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、モノクローナル抗体および小分子阻害剤の使用を含む。総合すると、これらのデータは、ＲＯＮが腫瘍形成における決定的に重要な因子であり、このタンパク質の阻害が、単独で、または現在の療法と組み合わせて癌患者の処置において有益であることが明らかになり得ることを示唆する。
【００３５】
さらに、ＴＡＫ１、またはＣＨＫ２は、免疫および細胞損傷応答経路における有用な標的であり(Delaney & Mlodzik (2006) Cell Cycle 5(24): 2852-5、ＴＧＦベータ活性化キナーゼ−１ならびに発生および免疫性におけるＴＡＫ１の種々の役割への新たな見識を記載している。多くの最近の刊行物においては、ハエからマウスまで及ぶモデル系におけるＴＡＫ１の役割が試験されている。明確に定義された直線状の分子経路中に適合するよりむしろ、ＴＡＫ１は、炎症分子および発生キューを含む様々な上流のシグナルに対して応答するシグナル伝達ネクサスにおいて作用すると見られる。
【００３６】
ＴＡＫ１は次に、固有の免疫応答からＪＮＫ、ＮＦカッパＢおよびＴＣＦベータ−カテニンシグナル伝達によるパターン化および分化まで及ぶ多くの下流のプロセスに影響を及ぼす。機能におけるこれらの差異は、単に細胞タイプの問題ではない。例えば、特定の細胞におけるＮＦカッパＢシグナル伝達は、活性化シグナルの性質に依存してＴＡＫ１を必要とする場合があるかまたは必要としない場合がある。興味深いことに、ＴＡＫ１のマルチタスク機能性は、脊椎動物種と無脊椎動物種との間で保存される。多数の実験系におけるＴＡＫ１の研究は、このキナーゼについてのより多くの役割を明らかにし、また他のシグナル伝達分子が種々のシグナル伝達役割を全うする機構を解明する傾向がある。
【００３７】
さらに、チェックポイントキナーゼであるＣｈｋ１およびＣｈｋ２は、Ｓｅｒ／Ｔｈｒプロテインキナーゼであり、それは、ＤＮＡ損傷の存在下で細胞周期進行を制限する細胞ＤＮＡ損傷応答経路における重要な調整キナーゼとして機能する。癌の処置のためのチェックポイントキナーゼ阻害剤の開発は、過去十年間にわたり創薬における主な目的であり、それは、２００５年後期以来臨床試験に入る３種のチェックポイントキナーゼ阻害剤によって証拠づけられるとおりである。多数の化学的に多様なＣｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼ阻害剤が、最近の特許文献中に出現している。チェックポイントキナーゼ阻害剤の共通の構造的モチーフが、同定された。現在、臨床的開発における３種のチェックポイントキナーゼ阻害剤、チェックポイントキナーゼ阻害のための新規な骨格を識別するための医薬産業による継続的な努力がある(Janetka & Ashwell (2009) Expert Opin Ther Pat. 2009 19(2): 165-97)。
【００３８】
さらなる従来技術文献は、以下のとおりである：
WO 2004/014891は、ＧＡＢＡ受容体のためのリガンドとしてのピリダジン誘導体を扱う。当該国際出願は、ビピリジル誘導体を開示しない。
WO 2004/084824は、ナトリウムチャネルブロッカーとしてのビアリール置換６員環複素環を記載する。当該国際出願は、ビピリジル誘導体を開示しない。
【００３９】
WO 2004/089286は、プロテインキナーゼ阻害剤としてのピリジン誘導体を開示する。当該国際出願は、ビピリジル誘導体を開示しない。
WO 2006/071960は、チロシンキナーゼ阻害剤としての抗増殖化合物を対象とする。当該国際出願は、ビピリジル誘導体を開示しない。
【００４０】
US 2006/270686は、抗癌剤としてのヘテロアリール誘導体に関する。当該米国出願は、ビピリジル誘導体を開示しない。
US 2007/191371は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ＰＰＡＲモジュレーターとしての置換複素環式化合物を記載する。当該米国出願は、ビピリジル誘導体を開示しない。
【００４１】
WO 2008/002676およびWO 2008/127728は、ビアリール誘導体およびキナーゼカスケードを調節するための方法を扱う。当該国際出願は、ビピリジル誘導体を開示しない。
WO 2008/008059は、抗癌剤としてのヘテロ原子含有化合物に関する。当該国際出願は、ビピリジル誘導体を開示しない。
【００４２】
US 2008/280891は、増殖性網膜症、糖尿病性網膜症、黄斑変性および癌を処置するのに有用である古い、および新規な芳香族化合物を開示する。当該米国出願は、ビピリジル誘導体を開示しない。
WO 2009/011850は、例えば関節リウマチ、喘息、敗血症、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症、疼痛および癌を処置するのに有用な、新規なトリス（ヘテロ）アリール置換スルホンアミド、アミドまたは硫化物誘導体を対象とする。当該国際出願は、ビピリジル誘導体を開示しない。
【００４３】
WO 2009/024825は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤としての２−ピラジニルベンズイミダゾール誘導体に関する。当該国際出願は、ビピリジル誘導体を開示しない。
本出願におけるいかなる参考文献の引用も、当該参考文献が本出願に対する関連する従来技術である旨承認するわけではない。
【発明の概要】
【００４４】
発明の説明
本発明は、新規なビピリジル誘導体を提供する目的を有する。
【００４５】
本発明の目的は、驚くべきことに、１つの側面において、式（Ｉ）
【化１】
0005886842.tif 000002
式中：
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３は、互いに独立してＮまたはＣＲ３を示し、
Ｒ１は、５、６、７、８、９もしくは１０個のＣ原子を有する単環式アリールまたは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４個のＣ原子および１、２、３、４もしくは５個のＮ、Ｏおよび／もしくはＳ原子を有する単環式ヘテロアリールを示し、その各々は、互いに独立してＹ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＹからなる群から選択された少なくとも１つの置換基によって置換され得、
【００４６】
Ｒ２は、Ａｒ、Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２、ＮＹ−Ｈｅｔ１またはＮＹ−Ｈｅｔ２を示し、好ましくはＡｒ、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２を示し、その各々は、互いに独立してＲ４によって置換され得、
Ｒ３は、Ｈ、ＮＹＹまたはＮＹ−ＣＯＹを示し、
Ｒ４は、Ｈａｌ、Ａ、−（ＣＹＹ）ｎ−ＯＹ、−（ＣＹＹ）ｎ−ＮＹＹ、（ＣＹＹ）ｎ−Ｈｅｔ３、（ＣＹＹ）ｎ−Ｏ−Ｈｅｔ３、ＳＹ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＹ、−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＡ、−ＮＹ−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２−ＮＹＹ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、−ＣＯ−Ｈｅｔ３、−Ｏ（ＣＹＹ）ｎ−ＮＹＹ、−Ｏ（ＣＹＹ）ｎ−Ｈｅｔ３、−ＮＨ−ＣＯＯＡ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＹＹ）ｎ−ＮＹＹ、−ＮＨ−ＣＯＯ−（ＣＹＹ）ｎ−Ｈｅｔ３、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＹＹ）ｎ−ＮＹＹ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ（ＣＹＹ）ｎ−Ｈｅｔ３、−ＯＣＯ−ＮＨ−（ＣＹＹ）ｎ−ＮＹＹ、−ＯＣＯ−ＮＨ−（ＣＹＹ）ｎ−Ｈｅｔ３、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＹ、＝Ｏを示し、
【００４７】
Ｙは、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１、２、３、４、５、６または７個のＨ原子は、互いに独立してＨａｌによって置き換えられ得、かつ／またはここで、１つもしくは２つのＣＨ２基は、互いに独立してＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、−ＣＹ＝ＣＹ−基および／もしくは−Ｃ≡Ｃ−基によって置き換えられ得、
Ａｒは、５、６、７、８、９、または１０個のＣ原子を有する飽和の、不飽和の、または芳香族の単環式または二環式炭素環を示し、
【００４８】
Ｈｅｔ１は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のＣ原子ならびに１、２、３、４または５個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和の、または不飽和の単環式、二環式または三環式複素環を示し、
Ｈｅｔ２は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のＣ原子ならびに１、２、３、４または５個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式、二環式または三環式ヘテロアリールを示し、
【００４９】
Ｈｅｔ３は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のＣ原子ならびに１、２、３、４または５個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和の、または不飽和の単環式、二環式または三環式複素環を示し、それは、互いに独立してＨａｌ、Ａ、−（ＣＹＹ）ｎ−ＯＹ、−（ＣＹＹ）ｎ−ＮＹＹ、ＳＹ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＹ、−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＡ、−ＮＹ−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２−ＮＹＹ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、−ＮＨ−ＣＯＯＡ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹＹ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＹ、＝Ｏの群から選択された少なくとも１つの置換基によって置換され得、
【００５０】
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示す、
で表される化合物、ならびにその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供することにより解決された。
【００５１】
好ましい態様において、式中：
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３は、ＣＲ３を示し、
または
Ｗ１、Ｗ２は、ＣＲ３を示し、および
Ｗ３は、Ｎを示す、
式（I）による化合物、ならびに、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに比率でのそれらの混合物を提供する。
【００５２】
好ましい態様において、式中：
Ｒ１は、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する単環式アリール、好ましくはフェニルを示し、それは、独立してＹ、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＹからなる群から選択された少なくとも１つの置換基によって置換され得る、
式（Ｉ）で表されるおよび上記態様による化合物、ならびに、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供する。
【００５３】
好ましい態様において、式中：
Ｒ２は、Ａｒ、Ｈｅｔ２またはＮＹ−Ｈｅｔ２を示し、好ましくはＨｅｔ２を示し、それは、互いに独立してＲ４によって置換され得る、
式（Ｉ）および上記態様による化合物、ならびに、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに比率でのそれらの混合物を提供する。
【００５４】
好ましい態様において、式中：
Ｒ４は、Ａ、ＣＦ３、Ｈａｌ、−（ＣＹＹ）ｎ−ＯＹ、−（ＣＹＹ）ｎ−ＮＹＹ、（ＣＹＹ）ｎ−Ｈｅｔ３を示し、好ましくは−（ＣＹＹ）ｎ−ＯＹ、−（ＣＹＹ）ｎ−ＮＹＹ、（ＣＹＹ）ｎ−Ｈｅｔ３を示す、
式（Ｉ）および上記態様による化合物、ならびに、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供する。
【００５５】
好ましい態様において、式中：
Ｈｅｔ３は、４または５個のＣ原子ならびに１または２個のＮおよび／またはＯ原子を有する飽和の単環式複素環を示し、それは、独立してＨａｌ、Ａ、−（ＣＹＹ）ｎ−ＯＹ、−（ＣＹＹ）ｎ−ＮＹＹ、ＳＹ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＹ、−ＣＯ−ＮＹＹ、−ＮＹ−ＣＯＡ、−ＮＹ−ＳＯ２Ａ、−ＳＯ２−ＮＹＹ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、−ＮＨ−ＣＯＯＡ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＹＹ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＹ、＝Ｏの群から選択された少なくとも１つの置換基によって置換され得る、
式（Ｉ）および上記態様による化合物、ならびに、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を提供する。
【００５６】
他の側面において、驚くべきことに、本発明の目的は、以下からなる群から選択された化合物を提供することにより解決された：
【表１】
0005886842.tif 000003
【００５７】
【表２】
0005886842.tif 000004
【００５８】
【表３】
0005886842.tif 000005
【００５９】
【表４】
0005886842.tif 000006
【００６０】
【表５】
0005886842.tif 000007
【００６１】
【表６】
0005886842.tif 000008
ならびに、その生理学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を含む。
【００６２】
疑義を回避するために、上記で例示した化合物の化学的名称および化学構造が誤りによって一致しない場合には、化学構造を、化合物を一義的に定義するものと見なす。
すべての上記の一般的にまたは明示的に開示した化合物ならびに本明細書中に開示する式（Ｉ）および化合物１〜４５の好ましい部分集合／態様を、以下で（本）発明の化合物と称する。。
【００６３】
化合物、特に本発明の化合物を定義するために本明細書中で使用する命名法は、化合物および特に有機化合物のためのＩＵＰＡＣ組織の規則に一般的に基づく。
本発明の上記の化合物の説明のために示した用語は、常に、明細書または特許請求の範囲において他に示さない限り以下の意味を有する：
【００６４】
「非置換」の用語は、対応するラジカル、基または部分が置換基を有していないことを意味する。
「置換された」の用語は、対応するラジカル、基または部分が１つまたは２つ以上の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基を有し、様々な置換基の選択を特定する場合には、置換基は、互いに独立して選択され、同一である必要はない。
【００６５】
「アルキル」または「Ａ」および本発明の目的に対し接頭語「ａｌｋ」を有する他の基の用語は、分枝状であっても直鎖状であってもよく、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する非環式の飽和の、または不飽和の炭化水素ラジカル、すなわちＣ１〜Ｃ１０アルカニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１０アルキニルを指す。アルケニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。アルキニルはさらにまた、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有していてもよい。
【００６６】
好適なアルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−または３−メチル−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−イコサニル、ｎ−ドコサニル、エチレニル（ビニル）、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタデセニル、オクタデカ−９−エニル、イコセニル、イコサ−１１−エニル、（Ｚ）−イコサ−１１−エニル、ドコスニル(docosnyl)、ドコサ−１３−エニル、（Ｚ）−ドコサ−１３−エニル、エチニル、プロピニル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルである。特に好ましいのは、Ｃ１〜４アルキルである。Ｃ１〜４アルキルラジカルは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００６７】
「シクロアルキル」の用語は、本発明の目的に対し、１〜３個の環を有し、３〜２０個、好ましくは３〜１２個、最も好ましくは３〜８個の炭素原子を含む、飽和の、および部分的に不飽和の非芳香族の環式炭化水素基／ラジカルを指す。シクロアルキルラジカルはまた、二環式または多環式系の一部であり得、ここで、例えば、シクロアルキルラジカルは、本明細書中で定義したように、あらゆる可能な、および所望される環要素（単数または複数）によって、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルラジカルに縮合している。一般式で表される化合物への結合を、シクロアルキルラジカルのあらゆる可能な環要素によって達成することができる。好適なシクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロオクタジエニルである。特に好ましいのは、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキルおよびＣ４〜Ｃ８シクロアルキルである。Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルラジカルは、例えばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルである。
【００６８】
「ヘテロシクリル」または「複素環」の用語は、本発明の目的に対し、炭素原子ならびに１、２、３、４または５個の同一であるかまたは異なるヘテロ原子、特に窒素、酸素および／または硫黄を含み、３〜２０個、好ましくは５または６〜１４個の環原子の単環式または多環式系を指す。環式系は、飽和、単または多不飽和であり得るが、芳香族であり得ない。少なくとも２個の環からなる環式系の場合において、環は、縮合しているか、またはスピロもしくは他の方法で結合していてもよい。そのような「ヘテロシクリル」ラジカルは、あらゆる環要素を介して結合することができる。「ヘテロシクリル」の用語はまた、複素環が二環式または多環式の飽和、部分的に飽和および／または芳香族系の一部である、例えば複素環がヘテロシクリル（heterocycyl）ラジカルの任意の所望なおよび可能な環要素を介して、本明細書で定義される「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」へと縮合する系を含む。
【００６９】
一般式で表される化合物への結合を、ヘテロシクリルラジカルのあらゆる可能な環要素によって達成することができる。好適な「ヘテロシクリル」ラジカルの例は、ピロリジニル、チアピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、イミダゾリジニル、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
【００７０】
「アリール」の用語は、本発明の目的に対し、３〜１４個、好ましくは５〜１４個、より好ましくは５〜１０個の炭素原子を有する単環式または多環式の芳香族炭化水素系を指す。「アリール」の用語はまた、芳香環が二または多環式の飽和の、部分的に不飽和の、および／または芳香族系の一部であり、例えばここで複素環が本明細書中で定義した「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に、アリールラジカルのあらゆる所望され、可能である環要素によって縮合した系を含む。一般式で表される化合物への結合を、アリールラジカルのあらゆる可能な環要素によって達成することができる。好適な「アリール」ラジカルの例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびアントラセニル、しかし同様にインダニル、インデニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。最も好ましいアリールは、フェニルである。
【００７１】
「ヘテロアリール」の用語は、本発明の目的に対し、少なくとも１個、適切な場合にはまた２、３、４または５個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素および／または硫黄を含み、ここでヘテロ原子が同一であるかまたは異なっている、３〜１５員環、好ましくは５〜１４員環、より好ましくは５、６または７員環の単環式または多環式の芳香族炭化水素ラジカルを指す。窒素原子の数は、好ましくは０、１、２または３であり、酸素および硫黄原子の数は、独立して０または１である。「ヘテロアリール」の用語はまた、芳香環が二または多環式の飽和の、部分的に不飽和の、および／または芳香族系の一部であり、例えばここで複素環が本明細書中で定義した「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に、ヘテロアリールラジカルのあらゆる所望され、可能である環要素によって縮合した系を含む。
【００７２】
一般式で表される化合物への結合を、ヘテロアリールラジカルのあらゆる可能な環要素によって達成することができる。好適な「ヘテロアリール」の例は、アクリジニル、ベンズジオキシニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンジルフラニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルである。
【００７３】
本発明の目的に対し、「アルキル−シクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「アルキル−ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリルアルキル」、「アルキル−アリール」、「アリールアルキル」、「アルキル−ヘテロアリール」および「ヘテロアリールアルキル」の用語は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが各々上記で定義した通りであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルが一般式で表される化合物に、アルキルラジカル、好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキルラジカル、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルによって結合していることを意味する。
【００７４】
「アルキルオキシ」または「アルコキシ」の用語は、本発明の目的に対し、酸素原子に付着した上記の定義によるアルキルラジカルを指す。一般式で表される化合物への付着は、酸素原子を介してである。例は、メトキシ、エトキシおよびｎ−プロピルオキシ、プロポキシ、イソプロポキシである。好ましいのは、示される数の炭素原子を有する「Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ」である。
【００７５】
「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」の用語は、本発明の目的に対し、酸素原子に付着した上記の定義によるシクロアルキルラジカルを指す。一般式で表される化合物への付着は、酸素原子を介してである。例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシである。好ましいのは、示される数の炭素原子を有する「Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキルオキシ」である。
【００７６】
「ヘテロシクリルオキシ」の用語は、本発明の目的に対し、酸素原子に付着した上記の定義によるヘテロシクリルラジカルを指す。一般式で表される化合物への付着は、酸素原子を介してである。例は、ピロリジニルオキシ、チアピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシである。
【００７７】
「アリールオキシ」の用語は、本発明の目的に対し、酸素原子に付着した上記の定義によるアリールラジカルを指す。一般式で表される化合物への付着は、酸素原子を介してである。例は、フェニルオキシ、２−ナフチルオキシ、１−ナフチルオキシ、ビフェニルオキシ、インダニルオキシである。好ましいのは、フェニルオキシである。
【００７８】
「ヘテロアリールオキシ」の用語は、本発明の目的に対し、酸素原子に付着した上記の定義によるヘテロアリールラジカルを指す。一般式で表される化合物への付着は、酸素原子を介してである。例は、ピロリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシ、イミダゾリルオキシ、チアゾリルオキシである。
【００７９】
「カルボニル」または「カルボニル部分」の用語は、本発明の目的のために−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
「アルキルカルボニル」の用語は、本発明の目的に対し、「アルキル−Ｃ（Ｏ）−」基を指し、式中アルキルは、本明細書中で定義した通りである。
【００８０】
「アルコキシカルボニル」または「アルキルオキシカルボニル」の用語は、本発明の目的に対し、「アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」基を指し、式中アルキルは、本明細書中で定義した通りである。
「アルコキシアルキル」の用語は、本発明の目的のために「アルキル−Ｏ−アルキル−」基を指し、式中アルキルは、本明細書中で定義した通りである。
【００８１】
「ハロアルキル」の用語は、本発明の目的に対し、本明細書中で定義した少なくとも１個のハロゲンを有する少なくとも１つの炭素原子置換基を含む、本明細書中で定義したアルキル基を指す。
【００８２】
「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」または「Ｈａｌ」の用語は、本発明の目的に対し、１個または、適切な場合には複数個のフッ素（Ｆ、フルオロ）、臭素（Ｂｒ、ブロモ）、塩素（Ｃｌ、クロロ）またはヨウ素（Ｉ、ヨード）原子を指す。「ジハロゲン」、「トリハロゲン」および「パーハロゲン」の表示は、それぞれ２つ、３つおよび４つの置換基を指し、ここで各置換基を、独立してフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択することができる。「ハロゲン」は、好ましくはフッ素、塩素または臭素原子を意味する。ハロゲンがアルキル（ハロアルキル）またはアルコキシ基上で置換されている場合には、フッ素が最も好ましい（例えばＣＦ３およびＣＦ３Ｏ）。
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」の用語は、ＯＨ基を意味する。
【００８３】
医薬組成物におけるような「組成物」の用語は、本発明の目的に対し、活性成分（単数または複数）、および担体を構成する不活性成分（単数または複数）、ならびに任意の２種もしくは３種以上の成分の組み合わせ、複合体形成または凝集から、または１種もしくは２種以上の成分の解離から、または１種もしくは２種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接的に生じるあらゆる生成物を含む生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容し得る担体を混合することにより作製されたあらゆる組成物を包含する。
【００８４】
化合物「の投与」および化合物「を投与する」の用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを個人的必要性に対して提供することを意味するものと理解されるべきである。
【００８５】
本明細書中で使用する「有効な量」の用語は、例えば研究者または臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を生じさせるであろう薬物または医薬品のあらゆる量を指す。さらに、「治療的に有効な量」の用語は、そのような量を施与されていない対応する対象と比較して疾患、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行の速度の低下をもたらすあらゆる量を意味する。当該用語はまた、その範囲内で正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を含む。
【００８６】
本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合物において、または純粋な、もしくは実質的に純粋な形態で考慮される。本発明の化合物は、任意の炭素原子において不斉中心を有し得る。したがって、それらは、それらのラセミ体形態において、純粋な鏡像異性体および／もしくはジアステレオマーの形態において、またはこれらの鏡像異性体および／もしくはジアステレオマーの混合物の形態において存在し得る。当該混合物は、立体異性体のあらゆる所望の混合比を有し得る。
【００８７】
したがって、例えば、１つまたは２つ以上のキラリティーの中心を有し、ラセミ体として、またはジアステレオマー混合物として存在する本発明の化合物を、自体公知の方法によってそれらの光学的に純粋な異性体、すなわち鏡像異性体またはジアステレオマーに分別することができる。本発明の化合物の分離を、キラルな、もしくはキラルではない相に対するカラム分離によって、または任意に光学的に活性な溶媒からの再結晶によって、または光学的に活性な酸もしくは塩基を使用して、または光学的に活性な試薬、例えば光学的に活性なアルコールでの誘導体化およびその後のラジカルの除去によって行うことができる。
【００８８】
本発明の化合物は、「純粋な」ＥもしくはＺ異性体としてのそれらの二重結合異性体の形態において、またはこれらの二重結合異性体の混合物の形態において存在し得る。
可能な場合には、本発明の化合物は、互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体の形態であり得る。
【００８９】
本発明の化合物が、あらゆる所望のプロドラッグ、例えばエステル、カーボネート、カルバメート、尿素、アミドまたはホスフェートの形態であることが同様に可能であり、この場合において、実際に生物学的に活性な形態は、代謝によってのみで放出される。in vivoで変換されて生物活性剤（すなわち本発明の化合物）を提供することができるいかなる化合物も、本発明の範囲および精神内のプロドラッグである。
【００９０】
プロドラッグの様々な形態は、当該分野において周知であり、例えば以下のものに記載されている：
(i) Wermuth CG et al., 第３１章：671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996；
(ii) Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985；および
(iii) Bundgaard H, 第５章：131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991。
前記参考文献は、参照によって本明細書中に組み込まれる。
【００９１】
化学物質が身体中で代謝物質に変換され、それが適切な場合には、−いくつかの状況においてより明白な形態においても同様に所望の生物学的効果を生じることが、さらに知られている。
本発明の化合物のいずれからも代謝によってin vivoで変換されたいかなる生物学的に活性な化合物も、本発明の範囲および精神内の代謝物質である。
【００９２】
本発明の化合物を、それらが十分に塩基性の基、例えば第二または第三アミンを有する場合には、無機および有機酸で塩に変換することができる。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好ましくは塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、スルホ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ラセミ酸、リンゴ酸、エンボニック酸(embonic acid)、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、タウロコール酸、グルタル酸、ステアリン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸で生成する。
【００９３】
生成する塩は、とりわけ塩酸塩、塩化物、臭化水素酸、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、スルホ酢酸塩、トリフラート、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボネート(embonate)、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタレート(glutarate)、ステアリン酸塩、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩である。本発明の化合物から生成した塩の化学量論は、さらに１の整数倍または非整数倍であり得る。
【００９４】
本発明の化合物を、それらが十分に酸性の基、例えばカルボキシ、スルホン酸、リン酸またはフェノール基を含む場合には、無機および有機塩基でそれらの生理学的に耐容される塩に変換することができる。好適な無機塩基の例は、アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムであり、有機塩基の例は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、デヒドロアビエチルアミン(dehydroabietylamine)、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレン−ジアミンおよびリシンである。本発明の化合物から生成した塩の化学量論は、さらに１の整数倍または非整数倍であり得る。
【００９５】
本発明の化合物が、それらの溶媒和物および特に水和物の形態にあることが同様に可能であり、そしてそれを、例えば溶媒からの、または水溶液からの結晶によって得ることができる。１種、２種、３種または任意の数の溶媒和物または水分子を、本発明の化合物と結合させて、溶媒和物および水和物を得ることが、さらに可能である。
「溶媒和物」の用語によって、水和物、アルコラートまたは結晶の他の溶媒和物を意味する。
【００９６】
化学物質が、多形相と呼ばれる様々な程度の状態または修正において存在する固体を形成することが、知られている。多形の物質の様々な修正は、それらの物理的特性において大幅に異なり得る。本発明の化合物は、様々な多形相において存在し得、ある修正はさらに、準安定であり得る。化合物のすべてのこれらの多形相は、本発明に属すると見なされるべきである。
【００９７】
本発明の化合物は、驚くべきことにＡＴＰ消費タンパク質、好ましくはチロシンキナーゼおよびセリン／トレオニンキナーゼ、より好ましくはＴＧＦ−ベータ、ＲＯＮ、ＴＡＫ１、ＣＨＫ２、ＰＤＫ１、Ｍｅｔ、ＰＫＤ１、ＭＩＮＫ１、ＳＡＰＫ２−アルファ、ＳＡＰＫ２−ベータ、ＭＫＫ１、ＧＣＫ、ＨＥＲ４、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５およびＴｂＲタイプＩＩの強度の、かつ／または選択的な阻害によって特徴づけられる。セリン／トレオニンキナーゼを阻害するのが、より好ましい。阻害するべき最も好ましいキナーゼは、ＴＧＦ−ベータ受容体キナーゼ、ＲＯＮ、ＴＡＫ１、ＰＫＤ１、ＭＩＮＫ１、ＳＡＰＫ２−アルファ、ＳＡＰＫ２−ベータおよび／またはＣＨＫ２、高度に好ましくはＴＧＦ−ベータ受容体キナーゼである。
【００９８】
それらの驚くほど強度であり、かつ／または選択的な酵素阻害により、本発明の化合物を、従来技術の他のより有効でないか、またはより選択的でない阻害剤と比較してより低い用量で有利に投与し、一方尚同等であるか、またはさらに優れた所望の生物学的効果を達成することができる。さらに、そのような用量低減によって、より低い医学的悪影響またはさらに医学的悪影響がないことが有利にもたらされ得る。さらに、本発明の化合物の高い阻害選択性の結果、自然に適用される用量とは無関係に所望されない副作用の低減となり得る。
【００９９】
ＡＴＰ消費タンパク質阻害剤である本発明の化合物は、一般的に約１０μＭより低い、および好ましくは約１μＭより低い阻害定数ＩＣ５０を有する。
【０１００】
本発明の化合物は、好ましくは有利な生物学的活性を示し、それは、酵素に基づいたアッセイ、例えば本明細書中に記載したアッセイにおいて容易に例証される。そのような酵素に基づいたアッセイにおいて、本発明の化合物は、好ましくは、通常好適な範囲における、好ましくはマイクロモルの範囲における、より好ましくはナノモル範囲におけるＩＣ５０値によって実証される阻害効果を示し、生じる。
【０１０１】
本明細書中で討議するように、これらのシグナル経路は、様々な疾患に関連する。したがって、本発明の化合物は、前記シグナル経路の１つまたは２つ以上との相互作用による前記シグナル経路に依存する疾患の予防および／または処置において有用である。したがって、本発明は、本明細書中に記載したシグナル経路、特にＴＧＦ−βシグナル経路の促進剤または阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明の化合物に関する。
【０１０２】
本発明の目的は、驚くべきことに、他の側面において、ＡＴＰ消費タンパク質、好ましくはＴＧＦ−ベータ受容体キナーゼ、ＲＯＮ、ＴＡＫ１、ＰＫＤ１、ＭＩＮＫ１、ＳＡＰＫ２−アルファ、ＳＡＰＫ２−ベータおよび／またはＣＨＫ２を阻害するための本発明の化合物の使用を提供することにより解決された。
【０１０３】
「阻害すること、阻害および／または遅延」の用語は、本発明の目的に対し、以下のことを指すことを意図する：「部分的に、または完全に阻害すること、阻害および／または遅延」。この場合において、通常の測定および決定の方法によってそのような阻害すること、阻害および／または遅延を測定し、決定することは、平均的な当業者の専門知識内にある。したがって、部分的に阻害すること、阻害および／または遅延を、例えば、完全に阻害すること、阻害および／または遅延に関して測定し、決定することができる。
【０１０４】
驚くべきことに本発明の目的は、他の側面において、以下のステップを含む本発明の化合物を製造するプロセスを提供することにより解決された：
（ａ）式（ＩＩ）
【化２】
0005886842.tif 000009
式中、
Ｒ５は、ＨａｌまたはＢ（ＯＨ）２を示し、ならびに
Ｒ１およびＨａｌは、上に定義した意味を有する、
で表される化合物を、
式（ＩＩＩ）
【化３】
0005886842.tif 000010
式中、
Ｒ６は、Ｈａｌ、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、ならびに
Ｒ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＨａｌは、上に定義した意味を有する、
で表される化合物と反応させて、
【０１０５】
式（Ｉ）
【化４】
0005886842.tif 000011
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、上に定義した意味を有する、
で表される化合物を得、
ならびに任意に上に定義した残基Ｒ１および／またはＲ２を他の残基Ｒ１および／またはＲ２に、例えば保護基を切断し、かつ／またはアルキル基を導入することによって変換すること、
あるいは
【０１０６】
（ｂ）式（ＩＶ）
【化５】
0005886842.tif 000012
式中、
Ｒ７は、Ｈａｌ、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、ならびに
Ｒ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＨａｌは、上に定義した意味を有する、
で表される化合物を、
式（Ｖ）
Ｒ８−Ｒ１      （Ｖ）
式中、
Ｒ８は、ＨａｌまたはＢ（ＯＨ）２を示し、ならびに
Ｒ１およびＨａｌは、上に定義した意味を有する、
で表される化合物と反応させて、
【０１０７】
式（Ｉ）
【化６】
0005886842.tif 000013
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、上に定義した意味を有する、
で表される化合物を得、
ならびに任意に上に定義した残基Ｒ１および／またはＲ２を他の残基Ｒ１および／またはＲ２に、例えば保護基を切断し、かつ／またはアルキル基を導入することによって変換すること、
あるいは
【０１０８】
（ｃ）式（ＶＩ）
【化７】
0005886842.tif 000014
式中、
Ｒ９は、ＨａｌまたはＢ（ＯＨ）２を示し、ならびに
Ｒ１、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＨａｌは、上に定義した意味を有する、
で表される化合物を、
式（ＶＩＩ）
Ｒ１０−Ｒ２      （ＶＩＩ）
式中、
Ｒ１０は、Ｈａｌ、ボロン酸またはボロン酸のエステルを示し、ならびに
Ｒ２およびＨａｌは、上に定義した意味を有する、
で表される化合物と反応させて、
【０１０９】
式（Ｉ）
【化８】
0005886842.tif 000015
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、上に定義した意味を有する、
で表される化合物を得、
ならびに任意に上に定義した残基Ｒ１および／またはＲ２を他の残基Ｒ１および／またはＲ２に、例えば保護基を切断し、かつ／またはアルキル基を導入することによって変換すること、
ならびに任意に
（ｄ）式（Ｉ）で表される化合物の塩基または酸をその塩に変換すること。
【０１１０】
数種の粗生成物に、それぞれメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ｎ−ヘプタンまたは石油エーテルを含む溶媒混合物を使用して、標準的なクロマトグラフィーを施した。
【０１１１】
製造プロセスのさらなる詳細な記載について、好ましい条件の例および以下の一般的記載をまた参照されたい。
本発明の化合物の生理学的に許容し得る塩をまた、酸または塩基との記載した反応によって得られた本発明の化合物を単離および／または処理することにより得ることができる。
【０１１２】
本発明の化合物およびまたそれらの製造のための出発物質を、例に記載した方法によって、または文献（例えば標準的学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [有機化学の方法], Georg Thieme Verlag, Stuttgart；Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York）に記載されている自体公知の方法によって、正確には知られており、前記反応に適している反応条件下で製造する。また、自体公知であるが、本明細書中でより詳細に述べない変法を、本明細書中で使用することができる。
【０１１３】
クレームした方法のための出発物質を、所望により、またそれらを反応混合物から単離せず、代わりに直ちにそれらをさらに本発明の化合物に変換することにより、in situで生成してもよい。他方、当該反応を階段的に行うことが可能である。
【０１１４】
好ましくは、化合物の反応を、好ましくはそれぞれの反応条件下で不活性である好適な溶媒の存在下で行う。好適な溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンまたはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、あるいは前記溶媒の混合物または水との混合物である。極性溶媒が、一般的に好ましい。好適な極性溶媒についての例は、塩素化炭化水素、アルコール、グリコールエーテル、ニトリル、アミドおよびスルホキシドまたはその混合物である。より好ましいのは、アミド、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
【０１１５】
上で述べたように、反応温度は、反応ステップおよび使用した条件に依存して約−１００℃〜３００℃である。
反応時間は、一般的にそれぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件に依存して数分〜数日の範囲内にある。好適な反応時間は、当該分野において知られている方法、例えば反応モニタリングによって容易に決定可能である。上記で示した反応温度に基づいて、好適な反応時間は、一般的に１０分〜４８時間の範囲内にある。
【０１１６】
本発明の化合物の塩基を、関連する酸付加塩に、酸を使用して、例えば、好ましくは不活性溶媒、例えばエタノール中での等量の塩基および酸の反応、続いて蒸発によって変換することができる。この反応に適している酸は、特に生理学的に許容し得る塩を生成するものである。
【０１１７】
したがって、無機酸、例えば硫酸、亜硫酸、ジオチン酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族(araliphatic)、芳香族または複素環式の一塩基または多塩基のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボニック酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース１−リン酸、ナフタレンモノおよびジスルホン酸またはラウリル硫酸を使用することが、可能である。
【０１１８】
生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸塩を使用して、本発明の化合物を単離し、かつ／または精製することができる。
【０１１９】
他方、本発明の化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を使用して変換することができる。好適な塩は、さらに置換アンモニウム塩、例えばジメチル、ジエチルおよびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール、ジエタノールおよびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシルおよびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例えばアルギニンまたはリシンとの塩である。
【０１２０】
所望により、本発明の化合物の遊離塩基をそれらの塩から、さらなる酸性基が分子中に存在しない限り、強塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムでの処理によって遊離させることができる。本発明の化合物が遊離酸基を有する場合において、塩生成を、同様に塩基での処理によって達成することができる。好適な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物または第一、第二もしくは第三アミンの形態である有機塩基である。
【０１２１】
本明細書中に記載したすべての反応ステップに、任意に１つまたは２つ以上の精製操作手順および／または単離手順を続けることができる。好適なそのような手順は、当該分野において、例えば標準的な学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartから知られている。そのような手順についての例は、溶媒の蒸発、蒸留、結晶、細分した結晶、抽出手順、洗浄手順、消化手順、濾過手順、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーおよび乾燥手順、特に真空および／または高められた温度における乾燥手順を含むが、それらには限定されない。
【０１２２】
本発明の目的は、驚くべきことに、他の側面において、本発明の少なくとも１種の化合物を含む医薬を提供することにより解決された。
【０１２３】
本発明の目的は、驚くべきことに、他の側面において、以下からなる群から選択された生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防において使用するための、本発明の少なくとも１種の化合物を含む医薬を提供することにより解決された：「癌、腫瘍、悪性腫瘍、良性腫瘍、固形腫瘍、肉腫、癌腫、過剰増殖障害、カルチノイド、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳および／または神経系および／または髄膜から発生する腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、腎臓癌、腎細胞癌腫、前立腺癌(prostate cancer)、前立腺癌腫(prostate carcinoma)、結合組織腫瘍、軟部組織肉腫、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍、頭部腫瘍、頸部腫瘍、喉頭癌、食道癌、甲状腺癌、骨肉腫、網膜芽細胞腫、胸腺腫、精巣癌、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、気管支癌、乳癌、乳房癌(mamma carcinoma)、腸癌、直腸結腸腫瘍、結腸癌、直腸癌、婦人科の腫瘍、卵巣の腫瘍(ovary tumour)／卵巣腫瘍(ovarian tumour)、子宮癌、子宮頸部癌(cervical cancer)、子宮頸癌(cervix carcinoma)、子宮体部癌、コーパス癌(corpus carcinoma)、子宮内膜癌、膀胱癌(urinary bladder cancer)、尿生殖路癌、膀胱癌(bladder cancer)、皮膚癌、上皮性腫瘍、扁平上皮癌腫、基底細胞腫、棘細胞癌、黒色腫、眼球内黒色腫、白血病、単球白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病(myelotic leukaemia)、慢性リンパ性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、リンパ腫、眼疾患、脈絡膜新生血管、糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、移植片拒絶、転移成長、線維症、再狭窄、ＨＩＶ感染症、アテローム性動脈硬化症、炎症および創傷治癒の障害、血管新生、心血管系、骨、ＣＮＳおよび／またはＰＮＳ。」
【０１２４】
前述の状態の処置および／または予防のための医薬の製造のための対応する使用は、包含されることを意図する。本発明の少なくとも１種の化合物をそれを必要とする患者に投与する処置の対応する方法もまた、包含されることを意図する。
【０１２５】
本発明の化合物を、本発明の化合物または他の物質が有用性を有する疾患または状態の処置、予防、抑制または寛解における１種または２種以上の他の活性物質（成分、薬物）と組み合わせて使用してもよい。典型的には、薬物の組み合わせは、いずれかの薬物単独よりも安全もしくは有効であるか、または当該組み合わせは、個々の薬物の付加的な特性に基づいて期待されるよりも安全もしくは有効である。そのような他の薬物（単数または複数）を、一般的に本発明の化合物と同時に、または連続的に使用する経路によって、および量において投与してもよい。
【０１２６】
本発明の化合物を１種または２種以上の他の薬物と同時に使用する場合には、そのような他の薬物（単数または複数）および本発明の化合物を含む併用品（combination product）が、好ましい。しかしながら、併用療法はまた、本発明の化合物および１種または２種以上の他の薬物を異なる重複するスケジュールで投与する療法を含む。他の活性成分と組み合わせて使用する場合には、本発明の化合物または他方の活性成分または両方が、各々を単独で使用する場合よりも低い用量において有効に使用され得ることを、熟考する。したがって、本発明の医薬組成物は、１種または２種以上の他の活性成分を本発明の化合物に加えて含むものを含む。
【０１２７】
本発明の化合物と組み合わせて投与し、別個に、または同一の医薬組成物において投与してもよい他の活性物質（成分、薬物）の例は、表１に列挙した化合物群および特定の化合物を含むが、それらには限定されない：
【０１２８】
【表７】
0005886842.tif 000016
【０１２９】
【表８】
0005886842.tif 000017
【０１３０】
【表９】
0005886842.tif 000018
【０１３１】
【表１０】
0005886842.tif 000019
【０１３２】
【表１１】
0005886842.tif 000020
【０１３３】
好ましい態様において、本発明の化合物を、１種または２種以上の既知の抗腫瘍剤、例えば以下のものと組み合わせて投与する：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞毒、抗増殖剤、プレニルタンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害薬、血管新生抑制剤。本発明の化合物は、放射線療法と同時に投与するのに特に適している。
【０１３４】
本発明の化合物は、放射線療法と組み合わせた投与に特に良好に適合している。放射線療法と組み合わせたＶＥＧＦ阻害の相乗効果は、当業者に知られている(WO 00/61186)。
【０１３５】
「エストロゲン受容体モジュレーター」の用語は、本発明に際し、−作用の様式から独立してエストロゲンのエストロゲン受容体への結合を妨害するかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの非限定的な例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ  １１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル−２，２−ジメチル−プロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６である。
【０１３６】
用語「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、本発明の経過に際し、−作用の様式から独立してアンドロゲンのアンドロゲン受容体への結合を妨害するかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの非限定的な例は、フィナステリドおよび他の５アルファ−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール(liarozole)および酢酸アビラテロンである。
【０１３７】
「レチノイド受容体モジュレーター」の用語は、本発明に際し、−作用の様式から独立してレチノイドのレチノイド受容体への結合を妨害するかまたは阻害する化合物を指す。レチノイド受容体モジュレーターの非限定的な例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、アルファ−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドである。
【０１３８】
用語「細胞毒」は、本発明に際し、主として細胞機能（単数もしくは複数）に対する直接の作用によって細胞死を誘発するか、または細胞分裂(myosis)を妨害するかもしくは阻害する化合物、例えばアルキル化剤、腫瘍壊死因子、挿入剤、微小管阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を指す。
【０１３９】
細胞毒の非限定的な例は、チラパザミン、セルテネフ(sertenef)、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシット(dibromodulcit)、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン(heptaplatin)、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウムクロリド(dibrospidium-chloride)、プミテパ(pumitepa)、ロバプラチン(lobaplatin)、サトラプラチン、ポルフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド(dexifosfamide)、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）プラチン、ベンジルグアニン、グルホスファミド(glufosfamide)、ＧＰＸ１００、トランス、トランス、トランス−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−プラチン（ＩＩ）］ビス−［ジアミン（クロロ）プラチン（ＩＩ）］−テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン(diarizidinylspermine)、アルセニウムトリオキシド(arsenium trioxide)、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン(bisantren)、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide)、バルルビシン、アムルビシン、抗新生物薬、３’−デサミノ−３’−モルホリノ−１３−デソキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン(annamycin)、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド(elinafide)、ＭＥＮ１０７５５および４−デスメトキシ−３−デサミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン(WO 00/50032)である。
【０１４０】
微小管阻害剤の非限定的な例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデスヒドロ−４’−デソキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキセル、リゾキシン(rhizoxine)、ドラスタチン、ミボブリンイソチオネート(mivobuline-isethionate)、アウリスタチン(auristatine)、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ：１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン(anhydrovinblastine)、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ：１８８７９７である。
【０１４１】
トポイソメラーゼ阻害剤の非限定的な例は、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン(rubitecane)、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エクソ−ベンジリデン−カルトロイシン(chartreusine)、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２、３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ−［ｄｅ］−ピラノ−［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ルルトテカン(lurtotecane)、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドリン酸塩、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デソキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン(asulacrine)、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］−ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］−アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチル−アミノ）−エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）−エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１４２】
抗増殖剤の非限定的な例は、アンチセンスＲＮＡおよびアンチセンスＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗剤、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン(galocitabine)、シタラビンオクホスファート、ホステアビン(fosteabine)ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexide)、エミテフール(emitefur)、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド(nolatrexed)、ペメトレキセド、ネララビン、２’−デソキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デソキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デソキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン(aplidine)、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザ−テトラシクロ−（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スウェインソニン、ロメトレキソール(lometrexole)、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ(methioninase)、２’−シアン−２’−デソキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒド−チオセミカルバゾンである。
【０１４３】
「抗増殖剤」はまた、「血管新生抑制剤」の下に列挙されていない成長因子に対するモノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ、ならびに腫瘍抑制遺伝子、例えばｐ５３を含む。
【０１４４】
本発明の他の側面において、上記の側面および態様による医薬を提供し、ここでそのような医薬は、少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質（薬物、成分）を含む。
好ましい態様において、当該少なくとも１種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。
【０１４５】
本発明の他の側面において、上記の側面および態様による医薬を提供し、ここで当該医薬を、少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質での処置前および／または処置中および／または処置後に適用する。
好ましい態様において、当該少なくとも１種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。
【０１４６】
本発明の他の側面において、治療的に有効な量の本発明の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物を、提供する。
好ましい態様において、医薬組成物は、生理学的に許容し得る賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および／または本発明の化合物以外の追加の医薬活性物質からなる群から選択された少なくとも１種の追加の化合物を含む。
【０１４７】
本発明の他の側面において、本発明の少なくとも１種の化合物、本明細書中に記載した本発明の化合物以外の少なくとも１種の薬理学的に活性な物質；ならびに薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物を、開示する。
【０１４８】
本発明のさらなる態様は、前記医薬組成物の製造方法であって、本発明の１種または２種以上の化合物および固体、液体または半液体の賦形剤、補助剤、アジュバント、希釈剤、担体および本発明の化合物以外の薬学的に活性的な剤からなる群から選択された１種または２種以上の化合物を、好適な剤形において変換することを特徴とする、前記方法である。
【０１４９】
本発明の他の態様において、治療的に有効な量の本発明の少なくとも１種の化合物および／または本明細書中に記載した少なくとも１種の医薬組成物ならびに本発明の化合物以外の治療的に有効な量の少なくとも１種のさらなる薬理学的に活性な物質を含むキットを、提供する。
【０１５０】
本発明の医薬組成物を、それらの意図した目的を達成する任意の手段によって投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、局所的、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、経鼻、関節内、脊髄内、経気管、経眼的、皮下、腹腔内、経皮的または頬側経路によってであり得る。代替的に、または同時に、投与は、経口経路によってであり得る。投与する投与量は、レシピエントの年齢、健康および重量、同時の処置の種類、存在する場合には処置の頻度、および所望される効果の性質に依存する。非経口的投与が好ましい。経口投与は特に好ましい。
【０１５１】
好適な剤形は、カプセル、錠剤、小丸薬、糖衣錠、半固体、散剤、顆粒、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、吸入剤、注射、パップ剤、ゲル、テープ、点眼薬、溶液、シロップ、エアゾール、懸濁液、エマルジョンを含むが、それらには限定されず、それを、例えば以下に記載するように当該分野において知られている方法に従って作成することができる：
【０１５２】
錠剤：活性成分（単数）／（複数）および補助剤の混合、前記混合物の錠剤への圧縮（直接の圧縮）、任意に圧縮前の混合物の一部の顆粒化。
カプセル：活性成分（単数）／（複数）および補助剤を混合して、流動可能な粉末を得、任意に粉末を顆粒化し、粉末を充填し／開放したカプセル中に顆粒化し、カプセルの最上部を覆う。
半固体（軟膏、ゲル、クリーム）：活性成分（単数）／（複数）を水性または脂肪性担体に溶解／分散させ；その後水性／脂肪性相を補足的な脂肪性／水性相と混合し、均質化する（クリームのみ）。
【０１５３】
坐剤（直腸内および膣内）：活性成分（単数）／（複数）を、熱によって液化した担体材料に溶解／分散させ（直腸内：担体材料は通常ろう；膣内：担体は通常ゲル化剤の加熱した溶液）、前記混合物を坐剤形態に流し込み、焼きなまし、そして坐剤を型枠から回収する。
エアゾール：活性成分（単数）／（複数）を推進剤に分散／溶解させ、前記混合物を噴霧器中に詰める。
【０１５４】
一般的に、医薬組成物および／または医薬製剤の製造のための非化学的経路は、本発明の１種または２種以上の化合物を、そのような処置を必要とする患者への投与に適している剤形中に移送する、当該分野において知られている好適な機械的手段上での加工ステップを含む。通常、本発明の１種または２種以上の化合物のそのような剤形中への移送は、担体、賦形剤、補助剤および本発明の化合物以外の医薬活性成分からなる群から選択された１種または２種以上の化合物の添加を含む。
【０１５５】
好適な加工ステップは、それぞれの活性成分および不活性成分を混ぜ合わせ、製粉し、混合し、顆粒化し、溶解し、分散させ、均質化し、流し込み、かつ／または圧縮することを含むが、これらには限定されない。前記加工ステップを行うための機械的手段は、例えばUllmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry、第５版から当該分野において知られている。この点において、活性成分は、好ましくは、有用な医薬特性を示す本発明の少なくとも１種の化合物および本発明の化合物以外の１種または２種以上の追加の化合物、好ましくは本明細書中に開示した、本発明の化合物以外の当該医薬活性剤である。
【０１５６】
経口的使用に特に適しているのは、錠剤、丸剤、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸内での使用に適しているのは、坐剤であり、非経口的使用に適しているのは、溶液、好ましくは油に基づいた溶液または水溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的使用に適しているのは、軟膏、クリームまたは散剤である。本発明の化合物をまた、凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤の製造のために使用してもよい。示した製剤を滅菌し、かつ／または補助剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤および／もしくは湿潤剤、乳化剤、浸透圧を修正するための塩、緩衝物質、染料、フレーバーおよび／もしくは複数種のさらなる活性成分、例えば１種もしくは２種以上のビタミンを含んでもよい。
【０１５７】
好適な賦形剤は、経腸（例えば経口）、非経口または局所的投与に適しており、そして本発明の化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールまたはデンプン（トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン）、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび／またはワセリンである。
【０１５８】
所望であるならば、崩壊剤、例えば前述のデンプンおよびまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを、加えてもよい。補助剤は、限定されずに流動調整剤および潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコールを含む。糖衣錠核は、所望により胃液に対して耐性である好適なコーティングを備えている。この目的のために、濃縮糖類溶液を使用してもよく、それは、任意にアラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいてもよい。
【０１５９】
胃液に対して耐性であるコーティングを製造するかまたは持続性作用の利点を提供する剤形を提供するために、錠剤、糖衣錠または丸剤は、内部の投薬および外部の投薬構成成分を含み、後者は前者上へのエンベロープ形態であることができる。２種の構成成分を腸溶性の層によって分離することができ、それは胃における分解に抵抗する役割を果たし、そして内部の構成成分が未変化で十二指腸中に通過するかまたは放出が遅延することを可能にする。様々な材料を、そのような腸溶性の層またはコーティングに使用することができ、多数のポリマー酸およびポリマー酸のセラックのような材料との混合物、アセチルアルコール、好適なセルロース調製物、例えばアセチルセルロースフタレート、酢酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレートの溶液を含むそのような材料を、使用する。色素または顔料を、錠剤または糖衣錠コーティングに、例えば識別のために、または活性化合物の用量の組み合わせを特徴づけるために加えてもよい。
【０１６０】
好適な担体物質は、経腸（例えば経口）または非経口投与または局所的適用に適しており、そして新規な化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。特に、錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液、ドロップまたは坐剤を、経腸投与のために使用し、溶液、好ましくは油性溶液または水溶液、さらに懸濁液、乳剤または移植片を、非経口投与のために使用し、軟膏、クリームまたは散剤を、局所的適用のために使用する。本発明の化合物をまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤の製造のために使用することができる。
【０１６１】
示した製剤を、滅菌することができ、かつ／または賦形剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤および／もしくは湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響するための塩、緩衝物質、着色剤、フレーバーおよび／もしくは芳香剤(aromatizer)を含むことができる。それらは、所望により、また１種または２種以上のさらなる活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミンを含むことができる。
【０１６２】
経口的に使用することができる他の医薬製剤は、ゼラチン製の押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトール製の柔軟な密閉したカプセルを含む。押し込み型カプセルは、活性化合物を顆粒の形態で含むことができ、それを、充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプンおよび／または潤滑剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および任意に安定剤と混合してもよい。柔軟カプセル中で、活性化合物を、好ましくは好適な液体、例えば脂肪油または流動パラフィンに溶解するかまたは懸濁させる。さらに、安定剤を加えてもよい。
【０１６３】
本発明の新規な組成物が経口的に投与するために包含され得る液体形態は、水溶液、好適に風味を付与したシロップ、水性または油性懸濁液、および食用油、例えば綿実油、胡麻油、ヤシ油またはピーナッツ油で風味を付与したエマルジョン、ならびにエリキシル剤および類似の薬剤溶媒を含む。水性懸濁液のための好適な分散剤または懸濁剤は、合成ゴムおよび天然ゴム、例えばトラガカントゴム、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含む。
【０１６４】
非経口的投与に適している処方物は、水溶性形態、例えば水溶性塩における活性化合物の水溶液およびアルカリ性溶液を含む。さらに、適切な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液を、投与してもよい。好適な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪油、例えば胡麻油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドもしくはポリエチレングリコール−４００（当該化合物はＰＥＧ−４００に可溶である）を含む。
【０１６５】
水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を上昇させる物質を含んでいてもよく、それは、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランを含み、任意に、当該懸濁液はまた、安定剤を含んでいてもよい。
【０１６６】
吸入スプレーとしての投与のために、活性成分を推進剤ガスまたは推進剤ガス混合物（例えばＣＯ２またはクロロフルオロカーボン）に溶解したかまたは懸濁させたスプレーを使用することが、可能である。活性成分を、有利には、ここで微粉化形態において使用し、その場合において、１種または２種以上の追加の生理学的に許容し得る溶媒、例えばエタノールが、存在してもよい。吸入溶液を、慣用の吸入器の補助によって投与することができる。
【０１６７】
直腸内で使用することができる可能な医薬製剤は、例えば坐剤を含み、それは、活性化合物の１種または２種以上の坐剤の基剤との組み合わせからなる。好適な坐剤の基剤は、例えば天然もしくは合成トリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、ゼラチン直腸内カプセルを使用することもまた可能であり、それは、活性化合物の基剤との組み合わせからなる。可能な基剤は、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素を含む。
【０１６８】
医学において使用するために、本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態である。しかしながら、他の塩は、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩の製造において有用であり得る。本発明の化合物の好適な薬学的に許容し得る塩は、例えば本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容し得る酸、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸の溶液と混合することにより生成し得る酸付加塩を含む。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合には、その好適な薬学的に許容し得る塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および好適な有機塩基、例えば第四級アンモニウム塩で生成した塩を含んでいてもよい。
【０１６９】
医薬製剤を、ヒト医学および獣医学における医薬として使用することができる。本明細書中で使用する「有効な量」の用語は、例えば研究者または臨床医によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を生じさせる薬物または医薬品の当該量を意味する。さらに、「治療的に有効な量」の用語は、そのような量を施与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行の速度の低下をもたらすあらゆる量を意味する。当該用語はまた、その範囲内で、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を含む。本発明の１種または２種以上の化合物の前記の治療的に有効な量は、当業者に知られているか、または当該分野において知られている標準的な方法によって容易に決定することができる。
【０１７０】
本発明の化合物および追加の活性物質を、一般的に商業的な製剤と同様に投与する。通常、治療的に有効である好適な用量は、用量単位あたり０．０００５ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．００５ｍｇ〜５００ｍｇおよび特に０．５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内にある。１日用量は、好ましくは約０．００１ｍｇ／体重１ｋｇ〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。
【０１７１】
当業者は、用量レベルが、特定の化合物、症状の重篤度および副作用に対する対象の感受性の関数として変動し得ることを容易に認識する。特定の化合物の数種は、他のものよりも強力である。所与の化合物についての好ましい投与量は、様々な手段によって当業者によって容易に決定可能である。好ましい手段は、所与の化合物の生理学的効力を測定することである。
【０１７２】
本発明の目的のために、すべての哺乳動物種が含まれると見なされる。好ましい態様において、そのような哺乳動物は、「霊長類、ヒト、げっ歯動物、ウマ科の動物、ウシ亜科の動物、イヌ科の動物、ネコ科の動物、家畜(domestic animal)、畜牛、家畜類(livestock)、ペット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ポニー、ロバ、ケッテイ、ラバ、野ウサギ、ウサギ、ネコ、イヌ、モルモット、ハムスター、ラット、マウス」からなる群から選択される。より好ましくは、そのような哺乳動物は、ヒトである。動物モデルは、実験的調査のために興味深く、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【０１７３】
しかしながら、個々の患者についての特定の用量は、多数の要因、例えば使用する特定の化合物の効能、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食事の種類、投与の時間および経路、排せつ率、投与の種類および投与するべき剤形、医薬の組み合わせおよび療法が関連する特定の障害の重篤度に依存する。個々の患者についての特定の治療的に有効な用量を、例えば医師または内科医によって常習的な実験によって容易に決定することができ、それは治療的処置に情報を通知するかまたは伴う。
【０１７４】
多くの障害の場合において、特定の細胞の主題化合物での処置に対する感受性を、in vitro試験によって決定してもよい。典型的には、細胞の培養物を、主題化合物と、活性剤が関連する反応を示すことを可能にするのに十分な期間、通常約１時間〜１週間にわたり、変動する濃度で混ぜ合わせる。in vitro試験のために、生検試料から培養した細胞を、使用してもよい。
【０１７５】
さらなる詳細がなくても、当業者は、上記の記載を最も広い範囲において利用することができることが推測される。したがって、好ましい態様は、単に記載的な開示であると見なされるべきであり、それは、いかなる方法においても絶対に限定するものではない。
【０１７６】
本明細書中で、すべての温度を、℃において示す。以下の例において、「慣用の精製操作」は、所要に応じて溶媒を除去し、所要に応じて水を加え、ｐＨを、所要に応じて最終生産物の構成に依存して２〜１０に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、所望により水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、分取ＨＰＬＣによって、および／または結晶によって精製することを意味する。精製した化合物を、所望により凍結乾燥する。
【０１７７】
保持時間Ｒｔ［分］決定を、ＨＰＬＣによって行った：
カラム：Chromolith SpeedROD RP-18e、５０×４．６ｍｍ２
勾配：Ａ：Ｂ＝９６：４〜０：１００
流量：２．４ｍｌ／分
溶離剤Ａ：水＋０．０５％ギ酸
溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
波長：２２０ｎｍ
質量分析法（ＭＳ）：ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７８】
略語および頭字語のリスト：
ＡｃＯＨ  酢酸、ａｎｈ  無水、ａｔｍ  気圧（単数または複数）、ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＣＤＩ  １’−カルボニルジイミダゾール、ｃｏｎｃ  濃、ｄ  日（単数または複数）、ｄｅｃ  分解、ＤＩＡＤ  アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＭＡＣ  ＮＮ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＰＵ  １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジノン、ＤＭＦ  ＮＮ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド、ＤＰＰＡ  ジフェニルホスホリルアジド１、ＥＤＣＩ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル、ＥｔＯＨ  エタノール（１００％）、Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン、ｈ  時間（単数または複数）、ＭｅＯＨ  メタノール、ｐｅｔ．エーテル  石油エーテル（沸点範囲３０〜６０℃）、ＰＰｈ３  トリフェニルホスフィン、ｔｅｍｐ．  温度、ＴＨＦ  テトラヒドロフラン、ＴＦＡ  トリフルオロＡｃＯＨ、Ｔｆ  トリフルオロメタンスルホニル。
【０１７９】
すべての引用した参考文献の内容は、それらの全体において参照によって本明細書中に組み入れられる。本発明を、以下の例によってより詳細に説明するが、それに限定されるものではない。
【０１８０】
例
Ｉ．本発明の選択された化合物の合成
以下の化合物を合成し、特徴づけした。しかしながら、これらの化合物を様々に製造し、特徴づけすることは、当業者についての知識内にある。
【０１８１】
Ｉ．１  ピリジン中間体の合成
例１  −  ２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−ボロン酸の合成
【化９】
0005886842.tif 000021
１．  ２．９６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロピリジン、３．４９ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−フルオロベンゼンボロン酸および２．０２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムを４０ｍｌのＤＭＦおよび２０ｍｌの水に溶解した溶液を、窒素下で８０℃に加熱する。２８１ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。水を反応混合物に加え、得られた沈殿物を濾別し、水で十分洗浄する。残留物を真空下で乾燥して、４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリジンをピンク色固体として得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．７５分、［Ｍ＋Ｈ］  ２４２。
【０１８２】
２．  ４．６８ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）の４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリジンを、６０ｍｌのＴＨＦに溶解し、塩酸をジオキサンに溶解した４Ｎ溶液１０ｍｌを加える。溶液を蒸発させ、残留物を真空下で乾燥させる。この固体の２００ｍｌのアセトニトリル中のスラリーを、２９．０ｇ（１９３ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムで処理し、撹拌下で８０℃に加熱する。２４ｈ後、反応混合物を室温に冷却し、１０％炭酸カリウムおよび５％亜硫酸水素ナトリウムを含む６０ｍｌの水溶液を加える。混合物をジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、溶離剤として石油エーテル(petrolether)／酢酸エチルを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−ピリジンを無色結晶として得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．８３分、［Ｍ＋Ｈ］  ３３４。
【０１８３】
【化１０】
0005886842.tif 000022
【０１８４】
３．  ２．００ｇ（６．００ｍｍｏｌ）の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−ピリジン、１．９８ｇ（７．８ｍｍｏｌ）のビス−ピナコラト−ジボロンおよび１．７７ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムの２０ｍｌのＴＨＦ中のスラリーを、窒素下で８０℃に加熱する。次に、８４０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを加え、反応混合物を８０℃で２４時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、飽和塩化ナトリウム溶液とＴＨＦとの間で分割する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、粗製の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンを茶色油として得る。この油を２０ｍｌのＴＨＦに溶解させる。３ｍｌの２５％水性塩酸を加え、混合物を室温で５ｈ撹拌する。得られた沈殿物を濾別し、水およびＴＨＦで洗浄し、真空下で乾燥し、２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−ボロン酸を灰色固体として得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．３０分、［Ｍ＋Ｈ］  ２５９。
【０１８５】
例２  −  ５−ブロモ−２’−クロロ−［３，４’］ビピリジニルの合成
【化１１】
0005886842.tif 000023
９．６３ｇ（３３．９ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−ヨードピリジン、４．８５ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）の２−クロロ−ピリジン−４−ボロン酸および３．１１ｇ（３７．０ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムを１２０ｍｌのＤＭＦおよび３０ｍｌの水に溶解した溶液を、窒素下で８０℃に加熱する。４３３ｍｇ（０．６１６ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを加え、混合物を８０℃で４時間撹拌する。水を反応混合物に加え、得られた沈殿物を濾別し、水で十分洗浄する。残留物を真空下で乾燥し、２−プロパノールから再結晶させ、５−ブロモ−２’−クロロ−［３，４’］ビピリジニルを茶色結晶として得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．１６分、［Ｍ＋Ｈ］  ２７１。
【０１８６】
【化１２】
0005886842.tif 000024
【０１８７】
Ｉ．２  最終化合物の合成
例３  −  ２’−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［３，４’］ビピリジニルおよび２’−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［３，４’］ビピリジニルの合成
【化１３】
0005886842.tif 000025
１．  ２．５０ｇ（８．８１ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−ヨード−ピリジン、３．６６ｇ（９．７ｍｍｏｌ）の４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ．ブチルエステル（WO 2007/066187に記載された合成）および３．７４ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム三水和物の３０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中のスラリーを、窒素下で８０℃に加熱する。次に、６１８ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを加える。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌する。反応混合物をＴＨＦとブラインとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、４−［４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エステルをわずかに黄色の結晶として得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．２８分、［Ｍ＋Ｈ］  ４０７／４０９。
【０１８８】
２．  ３６７ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の４−［４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エステル、２４９ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−ボロン酸および９０．７ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムの２ｍｌのＤＭＦおよび１ｍｌの水中のスラリーを、窒素下で８０℃に加熱する。次に、１２．６ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを加える。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、４−｛４−［２’−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［３，４’］ビピリジニル−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油として得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．７３分、［Ｍ＋Ｈ］  ５３４。
【０１８９】
３．  ３８９ｍｇ（０．７２９ｍｍｏｌ）の４−｛４−［２’−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［３，４’］ビピリジニル−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ１ｍｌ中のスラリーを、１滴のメタノールで処理する。このようにして生成した溶液を、室温で３時間放置する。生成した沈殿物を濾別し、ジオキサンおよびｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、２’−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［３，４’］ビピリジニル二塩酸塩を無色結晶として得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．７４分、［Ｍ＋Ｈ］  ４３４。
【０１９０】
【化１４】
0005886842.tif 000026
【０１９１】
４．  ２１０ｍｇ（０．４１４ｍｍｏｌ）の２’−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［３，４’］ビピリジニル二塩酸塩の１ｍｌの水中のスラリーを、激しく撹拌しながら水性２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で、１４のｐＨ値に到達するまで処理する。混合物を水とジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、粗製の２’−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［３，４’］ビピリジニルを無色固体として得る。
【０１９２】
この固体を２ｍｌのギ酸に溶解し、５５ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の３５％水性ホルムアルデヒド溶液で処理する。反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。反応混合物の容積を、真空下で減少させる。残留物を、水性２Ｎ  ＮａＯＨで強度のアルカリ性とし、その後水とジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、２’−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［３，４’］ビピリジニルを無色結晶として得る。ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．７２分、［Ｍ＋Ｈ］  ５３３。
【０１９３】
【化１５】
0005886842.tif 000027
【０１９４】
例４  −  ２’−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［３，４’］ビピリジニルの合成
【化１６】
0005886842.tif 000028
１．  ７６０ｍｇ（２．８２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２’−クロロ−［３，４’］ビピリジニル、１．１７ｇ（３．１０ｍｍｏｌ）の４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２．００ｇ（５．６４ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム三水和物の１２ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中のスラリーを、窒素下で８０℃に加熱する。次に、１００ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドおよび１滴のトリエチルアミンを加える。反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、４−［４−（２’−クロロ−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをわずかに黄色の結晶として得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．３４分、［Ｍ＋Ｈ］  ４４０。
【０１９５】
２．  ５１３ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の４−［４−（２’−クロロ−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２２１ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）の２，５−ジフルオロベンゼンボロン酸および１４７ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムを３ｍｌのＤＭＦおよび１．５ｍｌの水に溶解した溶液を、窒素下で８０℃に加熱する。次に、１６．４ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）のビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを加える。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンとの間で分割する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離し、４−｛４−［２’−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［３，４’］ビピリジニル−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを暗色油として得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．６３分、［Ｍ＋Ｈ］  ５１８。
【０１９６】
３．  ４３９ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の４−｛４−［２’−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［３，４’］ビピリジニル−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２．８ｍｌのギ酸に溶解した溶液を、２０２μｌ（２．５５ｍｍｏｌ）の３５％水性ホルムアルデヒド溶液で処理する。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌する。反応混合物の容積を、真空下で減少させる。残留物を、水性２Ｎ  ＮａＯＨで強度のアルカリ性とし、その後水とジクロロメタンとの間で分割する。
【０１９７】
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、塩酸をイソプロパノールに溶解した０．１Ｍ溶液７．４ｍｌに、穏やかな加熱下で溶解させる。溶液を室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加える。このようにして生成した沈殿物を濾別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、２’−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［３，４’］ビピリジニル塩酸塩を無色結晶として得る。ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．６１分、［Ｍ＋Ｈ］  ４３２。
【０１９８】
【化１７】
0005886842.tif 000029
【０１９９】
例４の手順を使用して、以下の化合物を同様にして製造した：
２’−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−５−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［３，４’］ビピリジニル；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．７６分、［Ｍ＋Ｈ］  ４８２。
２’−（２−フルオロ−フェニル）−５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［３，４’］ビピリジニル；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．５４分、［Ｍ＋Ｈ］  ４００。
【化１８】
0005886842.tif 000030
２’−（２−フルオロ−フェニル）−５−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［３，４’］ビピリジニル；ＨＰＬＣ／ＭＳ：１．４９分、［Ｍ＋Ｈ］  ４１４。
【化１９】
0005886842.tif 000031
【０２００】
例５  −  ２−｛４−［２’−（２−フルオロ−フェニル）−［３，４’］ビピリジニル−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノールの合成
【化２０】
0005886842.tif 000032
１．  １．０ｇの５−ブロモ−２’−クロロ−［３，４’］ビピリジニル（例２）および１．５８ｇの１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（WO 2009/091374に従って製造した）を、１５ｍｌの１，２−ジメトキシ−エタンに加える。１．５２ｇのリン酸三カリウム三水和物を加え、混合物を窒素下で８０℃に加熱する。次に、１２５ｍｇのビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドおよび１滴のトリエチルアミンを加える。反応混合物を８０℃で３時間撹拌する。      
【０２０１】
精製操作のために、溶媒を蒸発させ、得られた混合物を水とジクロロメタンとの間で分割する。有機相を分離し、乾燥させる。生成物をクロマトグラフィーによって精製して、８５０ｍｇの２’−クロロ−５−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［３，４’］ビピリジニルを粘性油として得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．０５分、［Ｍ＋Ｈ］  ３８５。
【０２０２】
２．  ２５０ｍｇの上記で製造した化合物、１１１ｍｇの２−フルオロ−フェニルボロン酸および８１ｍｇの重炭酸ナトリウムを、４ｍｌのジメチルホルムアミドおよび２ｍｌの水に加える。混合物を８０℃に加熱する。ここで、９．１ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを、反応物に加える。反応混合物を２ｈ撹拌する。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンと水との間で分割する。有機相を乾燥し、蒸発後に酢酸エチルおよびメタノールを使用したクロマトグラフィーによって、２４８ｍｇの２’−（２−フルオロ−フェニル）−５−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［３，４’］ビピリジニルが得られる。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．２４分、［Ｍ＋Ｈ］  ４４５。
【０２０３】
３．  １９８ｍｇの上記で製造した生成物を、４ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。４５０μｌのＨＣｌ／ジオキサン（約４ｍｏｌ／ｌ）を加える。混合物を１ｈ撹拌する。得られた沈殿物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄する。１５６ｍｇの２−｛４−［２’−（２−フルオロ−フェニル）−［３，４’］ビピリジニル−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノールが得られる。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．７４分、［Ｍ＋Ｈ］  ３６１。
【０２０４】
【化２１】
0005886842.tif 000033
【０２０５】
同一の手順および５−クロロ−２−フルオロ−フェニルボロン酸を使用して、本発明者らは、２−｛４−［２’−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［３，４’］ビピリジニル−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノールを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．０２分、［Ｍ＋Ｈ］  ３９５
【化２２】
0005886842.tif 000034
【０２０６】
同一の手順および２，５−ジフルオロ−フェニルボロン酸を使用して、本発明者らは、２−｛４−［２’−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［３，４’］ビピリジニル−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノールを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．８８分、［Ｍ＋Ｈ］  ３７９
【化２３】
0005886842.tif 000035
【０２０７】
同一の手順および５−トリフルオロメチル−２−フルオロ−フェニルボロン酸を使用して、本発明者らは、２−｛４−［２’−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［３，４’］ビピリジニル−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−エタノールを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．１１分、［Ｍ＋Ｈ］  ４２９
【化２４】
0005886842.tif 000036
【０２０８】
１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび２−フルオロ−フェニルボロン酸を使用して、本発明者らは、３−｛４−［２’−（２−フルオロ−フェニル）−［３，４’］ビピリジニル−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−プロパン−１−オールを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．８０分、［Ｍ＋Ｈ］  ３７５
【化２５】
0005886842.tif 000037
【０２０９】
例６  −  （３−｛４−［２’−（２−フルオロ−フェニル）−［３，４’］ビピリジニル−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−プロピル）−ジメチル−アミンの合成
【化２６】
0005886842.tif 000038
ジメチル−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピル｝−アミンを、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2008) 5299-5302に従って合成する。
【０２１０】
上記で述べた例の方法を使用して、以下の化合物が得られる：
（３−｛４−［２’−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−［３，４’］ビピリジニル−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−プロピル）−ジメチル−アミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．６３分、［Ｍ＋Ｈ］  ４３６
【化２７】
0005886842.tif 000039
【０２１１】
（３−｛４−［２’−（２−フルオロ−フェニル）−［３，４’］ビピリジニル−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−プロピル）−ジメチル−アミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．４６分、［Ｍ＋Ｈ］  ４０２
【化２８】
0005886842.tif 000040
【０２１２】
（３−｛４−［２’−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−［３，４’］ビピリジニル−５−イル］−ピラゾール−１−イル｝−プロピル）−ジメチル−アミン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５４分、［Ｍ＋Ｈ］  ４２０
【化２９】
0005886842.tif 000041
【０２１３】
例７  −  ２’’−（２−フルオロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−［３，３’；５’，４’’］テルピリジンおよび２’’−（２−フルオロ−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３，３’；５’，４’’］テルピリジンの合成
【化３０】
0005886842.tif 000042
上の例に記載したのと同一の手順および４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、以下の化合物が得られる：
【０２１４】
２’’−（２−フルオロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−［３，３’；５’，４’’］テルピリジン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５６分、［Ｍ＋Ｈ］  ４１２
【化３１】
0005886842.tif 000043
【０２１５】
２’’−（２−フルオロ−フェニル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−［３，３’；５’，４’’］テルピリジン
ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５４分、［Ｍ＋Ｈ］  ４２６
【化３２】
0005886842.tif 000044
【０２１６】
例８  −  ２’−（２−フルオロ−フェニル）−５−｛１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［３，４’］ビピリジニルの合成
【化３３】
0005886842.tif 000045
例１の方法および手順を使用して、２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−ボロン酸を製造する；ＨＰＬＣ−ＭＳ：０．９６分、［Ｍ＋Ｈ］  ２１８。
【０２１７】
【化３４】
0005886842.tif 000046
１．  ５ｇの３−ブロモ−５−ヨードピリジンおよび５．４ｇの４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサ−ボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、３００ｍｌのＤＭＦおよび１５０ｍｌの水中の１．７８ｇの重炭酸ナトリウムに加える。混合物を窒素下で８０℃に加熱し、次に１．１１ｇのビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを加える。混合物を一晩撹拌する。冷却後、反応混合物を蒸発させる。残留物を、酢酸エチルと水との間で分割する。有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させる。生成物をクロマトグラフィーによって精製する。２．５５ｇの３−ブロモ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジンを得る；
ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．６３分、［Ｍ＋Ｈ］  ２２６。
【０２１８】
２．  ５００ｍｇの３−ブロモ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン、８５０ｍｇの３−（Ｎ−メチルピペラジン）−プロパン−１−オールおよび１．６９ｇのトリフェニルホスフィンを、ジメチルホルムアミドに溶解させる。１．２８ｍｌのアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、反応物に加える。混合物を室温で一晩撹拌する。精製操作のために、混合物を蒸発させ、ジクロロメタンを加える。有機相を希ＨＣｌで洗浄する。酸性の水相を中和し、ジクロロメタンで抽出する。乾燥、濾過および蒸発の後に、生成物を、酢酸エチルおよびメタノール中のクロマトグラフィーによって精製する。４７２ｍｇの１−｛３−［４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピル｝−４−メチル−ピペラジンを得る；
ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．２３分、［Ｍ＋Ｈ］  ３６６。
【０２１９】
３．  ２４０ｍｇの１−｛３−［４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピラゾール−１−イル］−プロピル｝−４−メチル−ピペラジンおよび４６２ｍｇの２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−ボロン酸を、例３において記載したのと同一の手順において使用する。精製後に、４３ｍｇの２’−（２−フルオロ−フェニル）−５−｛１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−［３，４’］ビピリジニルを得る：
ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．４９分、［Ｍ＋Ｈ］  ４５７。
【０２２０】
同一の手順および３−（Ｎ−メチルピペラジン）−プロパン−１−オールの代わりに３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オールを使用して、２’−（２−フルオロ−フェニル）−５−［１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−［３，４’］ビピリジニルを得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５０分、［Ｍ＋Ｈ］  ４４４。
【０２２１】
【化３５】
0005886842.tif 000047
【０２２２】
例９  −  ２’−（２−フルオロ−フェニル）−５−キノリン−３−イル−［３，４’］ビピリジニルの合成
【化３６】
0005886842.tif 000048
１．  ５００ｍｇの５−ブロモ−２’−クロロ−［３，４’］ビピリジニル、３５０ｍｇの３−キノリンボロン酸および７５８ｍｇのリン酸三カリウム三水和物を、８ｍｌの１，２−ジメトキシエタンに加える。混合物を窒素下で撹拌し、８０℃に加熱する。ここで、６３ｍｇのビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドおよび２５μｌのトリエチルアミンを加える。混合物を３ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンと水との間で分割する。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させる。生成物を、酢酸エチルおよびメタノール中のクロマトグラフィーによって精製する。１１７ｍｇの２’−クロロ−５−キノリン−３−イル−［３，４’］ビピリジニルを得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ３１８。
【０２２３】
２．  １１７ｍｇの２’−クロロ−５−キノリン−３−イル−［３，４’］ビピリジニル、５６ｍｇの２−フルオロフェニルボロン酸および４１ｍｇの重炭酸ナトリウムを、６ｍｌのジメチルホルムアミドおよび３ｍｌの水に加える。混合物を、窒素下で８０℃に加熱する。ここで、４．６ｍｇのビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを加える。混合物を３ｈ撹拌する。精製操作のために、反応混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタンと水との間で分割する。乾燥、濾過および蒸発の後、生成物を、酢酸エチルおよびメタノールを使用したクロマトグラフィーによって精製する。７８ｍｇの２’−（２−フルオロ−フェニル）−５−キノリン−３−イル−［３，４’］ビピリジニルを得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５０分、［Ｍ＋Ｈ］  ４４４。
【０２２４】
【化３７】
0005886842.tif 000049
【０２２５】
例１０  −  ２−（４−｛６−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノールの合成
【化３８】
0005886842.tif 000050
１．  ５．０ｇの２−（２−フルオロ−フェニル）−４−ピリジンボロン酸、３．６ｇの２，６−ジクロロピラジンおよび１．６ｇの重炭酸ナトリウムを、８０ｍｌのジメチルホルムアミドおよび２０ｍｌの水中に懸濁させる。混合物を８０℃に加熱し、２２６ｍｇのビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを加える。８０℃で７ｈ後、混合物を室温に冷却し、氷上に注ぐ。混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し、濾過し、蒸発させる。生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルを使用したクロマトグラフィーによって精製する。１．０９ｇの２−クロロ−６−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−ピラジンを得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ２８６。
【０２２６】
２．  ５００ｍｇの上記で製造した２−クロロ−６−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−ピラジン、７７５ｍｇの１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（WO 2009/091374に従って製造した）および９３２ｍｇのリン酸三カリウム三水和物を、１０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中に懸濁させ、窒素下で８０℃に加熱する。１ｈ後、反応混合物を冷却し、蒸発させる。残留物をジクロロメタンと水との間で分割する。乾燥、濾過および蒸発の後に、生成物をクロマトグラフィーによって精製する。６８０ｍｇの２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピラジンを得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ４４６。
【０２２７】
３．  ６８０ｍｇの上記で製造した２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−６−｛１−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピラジンを、１２ｍｌのジオキサンに溶解させる。ジオキサン中のＨＣｌ１．１ｌ（４ｍｏｌ／ｌ）を加える。生成物を溶液から沈殿させ、濾過する。１４７ｍｇの２−（４−｛６−［２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−ピラジン−２−イル｝−ピラゾール−１−イル）−エタノールを得る。
ＨＰＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］  ３６２。
【化３９】
0005886842.tif 000051
【０２２８】
例１１  −  ２’−（２−フルオロ−フェニル）−５−ピラゾール−１−イル−［３，４’］ビピリジニルの合成
【化４０】
0005886842.tif 000052
表題化合物を、例１、ステップ１における方法を使用して得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．１９分、［Ｍ＋Ｈ］  ３１７。
【化４１】
0005886842.tif 000053
【０２２９】
例１２  −  ２’−（２−フルオロ−フェニル）−５−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［３，４’］ビピリジニルの合成
【化４２】
0005886842.tif 000054
ステップ１：
２５０ｍｇの５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、窒素および３６０ｍｇのＫＯＡｃの下で２ｍｌのジオキサンに溶解し、３２８ｍｇのビス（ピナコラト）ジボロン、１５ｍｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンおよび２３ｍｇの（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロメタン付加物を、加えた。混合物を、マイクロ波の下で１４０℃で１ｈ３０撹拌した。
【０２３０】
２８８ｍｇの５−ブロモ−２’−クロロ−［３，４’］ビピリジニル（例２を参照）および１．６ｍｌのジオキサンで希釈した２０ｍｇのジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）およびＮａ２ＣＯ３の溶液（３Ｎ）を、混合物に加え、反応混合物を、マイクロ波中で１４０℃で３ｈ撹拌した。
生成物をジクロロメタンで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黒色−赤色油を得る。
【０２３１】
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／石油エーテル：６０／４０）によって精製して、２００ｍｇの２’−クロロ−５−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［３，４’］ビピリジニルを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．２４分、［Ｍ＋Ｈ］  ３７５。
【化４３】
0005886842.tif 000055
【０２３２】
ステップ２：
２００ｍｇの２’−クロロ−５−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［３，４’］ビピリジニルおよび１４９ｍｇの２−フルオロ−フェニルボロン酸を、窒素下でＤＭＦに溶解し、１１２ｍｇのＮａＨＣＯ３および１．５ｍｌの水を加えた。混合物を８０℃で加熱した。次に、７．５ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリドを加え、混合物を８０℃で一晩撹拌した。
【０２３３】
混合物を室温に冷却し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、オレンジ色固体を得た。固体をメタノールおよびアセトニトリルで処理して、９５ｍｇの所望の最終生成物を得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：２．４３分、［Ｍ＋Ｈ］  ４３５。
【化４４】
0005886842.tif 000056
【０２３４】
例１３  −  （２−エトキシ−ピリジン−４−イル）−［２’−（２−フルオロ−フェニル）−［３，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミン、［２’−（２−フルオロ−フェニル）−［３，４’］ビピリジニル−５−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミンおよび（５−エトキシメチル−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−［２’−（２−フルオロ−フェニル）−［３，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミンの合成
（２’−クロロ−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−（２−エトキシ−ピリジン−４−イル）−アミンおよび２−フルオロ−フェニルボロン酸および２’−（２−フルオロ−フェニル）−５−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［３，４’］ビピリジニルの合成において記載した方法、ステップ２（上記を参照）を使用して、表題化合物（２−エトキシ−ピリジン−４−イル）−［２’−（２−フルオロ−フェニル）−［３，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミンを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．５７分、［Ｍ＋Ｈ］  ３８７。
【０２３５】
（２’−クロロ−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミンおよび２−フルオロ−フェニルボロン酸および２’−（２−フルオロ−フェニル）−５−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［３，４’］ビピリジニルの合成において記載した方法、ステップ２（上記を参照）を使用して、掲題の化合物［２’−（２−フルオロ−フェニル）−［３，４’］ビピリジニル−５−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミンを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．９３分、［Ｍ＋Ｈ］  ３７３。
【化４５】
0005886842.tif 000057
【０２３６】
（２’−クロロ−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−（５−エトキシメチル−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−アミンおよび２−フルオロ−フェニルボロン酸および２’−（２−フルオロ−フェニル）−５−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−［３，４’］ビピリジニルの合成において記載した方法、ステップ２（上記を参照）を使用して、掲題の化合物（５−エトキシメチル−２−メチル−ピリミジン−４−イル）−［２’−（２−フルオロ−フェニル）−［３，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミンを得た。
ＨＰＬＣ−ＭＳ：１．６７分、［Ｍ＋Ｈ］  ４１６。
【化４６】
0005886842.tif 000058
【０２３７】
ＩＩ．アッセイ
例１４：ＴＧＦ−ベータ受容体Ｉキナーゼ阻害剤を試験するための細胞アッセイ
例として、阻害剤がＴＧＦ−ベータ媒介成長阻害を排除する能力を試験した。肺上皮細胞株Ｍｖ１Ｌｕの細胞を、規定の細胞密度で９６ウェルマイクロタイタープレート中に蒔き、標準的条件下で一晩培養した。翌日、培地を、０．５％のＦＣＳおよび１ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ−ベータを含む培地で交換し、試験物質を、規定の濃度で、一般的に５倍ステップを有する希釈系列の様式で加えた。溶媒ＤＭＳＯの濃度は、０．５％で一定であった。さらに２日後、細胞のクリスタルバイオレット染色を行った。クリスタルバイオレットの固定した細胞からの抽出の後、吸収を、分光光度法的に５５０ｎｍで測定した。それを、存在する接着細胞およびしたがって培養中の細胞増殖の定量的評価基準として使用することができた。
【０２３８】
例１５：ＴＧＦ−ベータ受容体Ｉキナーゼ阻害剤によるＭｖ１Ｌｕ細胞におけるＳｍａｄ２／３リン酸化の阻害
このアッセイを使用して、Ｓｍａｄ２（Ｓｅｒ４６５／４６７）およびＳｍａｄ３（Ｓｅｒ４２３／４２５）のＴＧＦ−ベータ誘発リン酸化に対する化合物の阻害効力を決定した。Ｍｖ１−Ｌｕ細胞（ミンクアメリカミンクからの肺上皮細胞株；ＡＴＣＣ番号：ＣＣＬ−６４）を、１０％ウシ胎仔血清(Pan Biotech)を補足したＤＭＥＭ(Invitrogen)中に、規定の細胞密度で２４ウェルまたは９６ウェルプレート中に播種した（２４ウェルプレート：ウェルあたり１．５×１０５個の細胞；９６ウェルプレート：ウェルあたり４×１０４個の細胞）。細胞培養物を、３７℃および１０％ＣＯ２でＤＭＥＭ中でインキュベートした。翌日、培地を交換し、細胞を１６〜２０時間血清欠乏とした。翌日、連続希釈の化合物をウェルに加え、１．５時間プレインキュベートし、その後組換えＴＧＦ−ベータ１リガンド（最終濃度５ｎｇ／ｍｌ；R&D systems)を加えた。
【０２３９】
リガンド刺激の１時間後、ライセート(lysate)を製造し、酵素結合免疫吸着測定法キット(PathScan Phospho-Smad2 Kit, Cell Signaling Technologies)を使用して分析した。ＥＬＩＳＡは、リン酸化Ｓｍａｄ２およびリン酸化Ｓｍａｄ３をリン酸化部位特異的抗体で検出する。ＴＧＦ−ベータ刺激細胞および未刺激細胞を、正の、および負の対照（１００％およびバックグラウンド対照）として供した。ビヒクルＤＭＳＯの濃度を、すべてのウェルにおいて０．２％（ｖ／ｖ）に一定に保持した。用量応答関係を、ＲＳ１統計ソフトウェアパッケージ(Brooks Automation Inc. RS/1- Statistical Tools Handbook. Release 6.2)の曲線適合アルゴリズムを使用して適合させて、Ｓｍａｄ２／３リン酸化の半分最大の(half-maximal)阻害（ＩＣ５０）が達成された濃度を決定した。
【０２４０】
例１６：ＴＧＦ−ベータ媒介効果の阻害の阻害剤の効能の決定のためのin-vitro（酵素）アッセイ
キナーゼアッセイを、３８４ウェルフラッシュプレート(flashplate)アッセイとして行った。３１．２ｎＭのＧＳＴ−ＡＬＫ５、４３９ｎＭのＧＳＴ−ＳＭＡＤ２および３ｍＭのＡＴＰ（０．３μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを有する）を、３５μｌの全容積（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．４）において、試験物質なしで、または試験物質（５〜１０濃度）と共に、３０℃で４５分間インキュベートした。反応を、２５μｌの２００ｍＭ  ＥＤＴＡ溶液を使用して停止し、３０分後に室温で吸引により濾過し、ウェルを、１００μｌの０．９％のＮａＣｌ溶液で３回洗浄した。放射能を、TopCountで測定した。ＩＣ５０値を、ＲＳ１を使用して計算した。結果を表２に示す。
【０２４１】
表２
【表１２】
0005886842.tif 000059
【０２４２】
【表１３】
0005886842.tif 000060
【０２４３】
【表１４】
0005886842.tif 000061
【０２４４】
【表１５】
0005886842.tif 000062
【０２４５】
【表１６】
0005886842.tif 000063
【０２４６】
【表１７】
0005886842.tif 000064
【０２４７】
【表１８】
0005886842.tif 000065