(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、パクリタキセル、ゲムシタビン又はその塩、ラパチニブ、及びテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤から選ばれる抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤。
【請求項２】
４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用量が、パクリタキセルの０．００５〜５０倍モル、ゲムシタビンの０．００５〜５倍モル、ラパチニブの０．０１〜２０倍モル、テガフールの０．０５〜２０倍モルである請求項１記載の抗腫瘍効果増強剤。
【請求項３】
４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩と、パクリタキセル、ゲムシタビン又はその塩、ラパチニブ、及びテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤から選ばれる抗腫瘍剤とを組み合せてなる抗腫瘍薬。
【請求項４】
４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩の使用量が、パクリタキセルの０．００５〜５０倍モル、ゲムシタビンの０．００５〜５倍モル、ラパチニブの０．０１〜２０倍モル、テガフールの０．０５〜２０倍モルである請求項３記載の抗腫瘍薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍の効果増強剤、他の抗腫瘍剤と組み合わせてなる抗腫瘍薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗腫瘍剤のターゲットは多岐に亘っており、大きくは、アルキル化薬、白金化合物、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼ阻害薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、分子標的薬等に分類される。そして近年では、抗腫瘍剤を単独で投与するのではなく、併用療法が広く行なわれるに至っている。【０００３】
例えばＶＥＧＦレセプターキナーゼ阻害作用を有し、血管新生阻害剤である４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドとタキサンとの併用療法が報告されている（特許文献１）。
【０００４】
一方、ｃ−Ｍｅｔは、Ｐｒｏｔｏ−ｏｎｃｏｇｅｎｅの1つとして同定された受容体型チロシンキナーゼである。多くの癌（腎細胞癌、胃癌、肺癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、肝細胞癌、頭頸部癌、メラノーマ等）においては、ｃ−Ｍｅｔが高頻度で過剰発現、変異又は転座していることで、活性化状態が亢進し、細胞増殖、浸潤・転移、腫瘍形成、血管新生や抗アポトーシスに寄与していることが報告されている（例えば、非特許文献１）。従って、ｃ−Ｍｅｔ阻害効果を有する化合物は、抗腫瘍剤として有用であることが知られている（特許文献２）。ｃ−Ｍｅｔ阻害剤の一つであり、ｃ−ＭｅｔとＡＸＬを含むマルチキナーゼ阻害剤であるキノリン誘導体とＥｒｂＢ阻害剤との併用も報告されている（特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００９／０９６３７７号
【特許文献２】国際公開第２００９／１２５５９７号
【特許文献３】国際公開第２００９／１３７４２９号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１１１，ｐ２０９７−２１０８（１９９０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、いかなる抗腫瘍剤と抗腫瘍剤とを併用した場合に、それらの抗腫瘍効果が増強されるのか、あるいは効果が相殺されるのかについては全く不明である。
本発明の課題は、２種の抗腫瘍剤の併用により、それらの抗腫瘍効果が増強される組み合わせを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで本発明者は、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤の一種に着目して、当該化合物と他の抗腫瘍剤とを併用した場合の作用を検討してきたところ、下記式（Ｉ）で表されるキノリン環６位置換基としてアミノカルボニル基を有し、且つ７位置換基としてアルコキシ基を有するアシルチオウレア化合物又はその薬学的に許容される塩が、副作用の軽減された強力なｃ−Ｍｅｔ阻害剤として作用し、他の抗腫瘍剤との併用においては、優れた抗腫瘍効果増強作用によって効果域や抗腫瘍スペクトラムを拡大することを見出し、本発明を完成させた。【０００９】
すなわち本発明は、以下の［１］〜［８］に係るものである。
［１］下記式（Ｉ）【００１０】
【化１】
0005852678.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒ1は置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基を示し、該置換基として、ヒドロキシル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ6-14芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環カルボニル基のいずれかを示し、Ｒ2はフッ素原子、又は塩素原子を示し、Ｒ3は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子を示す。）
で表されるアシルチオウレア化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤。
［２］上記式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物又はその薬学的に許容される塩と、他の抗腫瘍剤とを組み合せてなる抗腫瘍薬。
［３］他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強するための、式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物又はその薬学的に許容される塩。
［４］他の抗腫瘍剤と、一剤型の製剤形態、又は別個の製剤形態として投与することにより腫瘍を治療するための、式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物又はその薬学的に許容される塩。
［５］式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物又はその薬学的に許容される塩の、他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強剤製造のための使用。
［６］式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物又はその薬学的に許容される塩の、他の抗腫瘍剤と組み合わせてなる抗腫瘍薬製造のための使用。【００１２】
［７］式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物又はその薬学的に許容される塩と他の抗腫瘍剤とを、必要な患者に投与することを特徴とする、他の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果増強方法。
［８］式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物又はその薬学的に許容される塩と他の抗腫瘍剤とを、必要な患者に投与することを特徴とする、腫瘍の治療方法。
【発明の効果】
【００１３】
アシルチオウレア化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、各種の抗腫瘍剤と併用することにより、これら抗腫瘍剤の効果を増強する。すなわち、１）アシルチオウレア化合物（Ｉ）は、併用する抗腫瘍剤単剤の副作用を殆ど増強しないことから、併用する抗腫瘍剤の効果用量を減量することなく、それぞれの薬剤単剤における最大効果発揮用量同士での併用が可能であり、２）併用する抗腫瘍剤の薬剤感受性に関わらず、該併用薬剤の抗腫瘍効果を増強し、さらに３）その抗腫瘍効果は、アシルチオウレア化合物（Ｉ）自身が抗腫瘍効果を示さない低用量においても認められる。以上の結果、本発明は、癌治療効果域の拡大、治療効果の向上等、臨床上の有用性の高い治療方法の提供に繋がる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ヒト肺癌株ＮＣＩ−Ｈ４６０皮下移植系（ヌードマウス）に対する化合物（１）２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとパクリタキセルとの併用効果
【図２】ヒト肺癌株ＮＣＩ−Ｈ４６０皮下移植系（ヌードマウス）に対する化合物（１）２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとパクリタキセル併用時の体重変化
【図３】ヒト肺癌株ＮＣＩ−Ｈ４４１皮下移植系（ヌードマウス）に対する化合物（１）２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとゲムシタビンとの併用効果
【図４】ヒト胃癌株ＮＵＧＣ−４皮下移植系（ヌードラット）に対する化合物（１）５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、及び２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとＴＳ−１との併用効果
【図５】ヒト胃癌株ＮＣＩ−Ｎ８７皮下移植系（ヌードマウス）に対する化合物（１）２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとラパチニブとの併用効果
【図６】ヒト大腸癌株ＨＴ−２９皮下移植系（ヌードマウス）に対する化合物（１）５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙと塩酸イリノテカンとの併用効果
【図７】ヒト大腸癌株ＨＴ−２９皮下移植系（ヌードマウス）に対する化合物（１）５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙと塩酸イリノテカン併用時の体重変化
【図８】ヒト胃癌株ＮＵＧＣ−４皮下移植系（ヌードマウス）に対する化合物（１）１２．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとパクリタキセルとの併用効果
【図９】ヒト胃癌株ＮＵＧＣ−４皮下移植系（ヌードマウス）に対する化合物（１）１２．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとパクリタキセル併用時の体重変化
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明のアシルチオウレア化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩において、ある構造について「置換基を有してもよい」という場合には、当該構造上の化学的に可能な位置に１個又は２個以上の「置換基」を有する場合があることを意味する。
【００１６】
当該構造に存在する置換基の種類、置換基の個数、置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一であっても異なっていてもよい。「置換基」としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-14芳香族炭化水素基、飽和又は不飽和複素環基、飽和又は不飽和複素環カルボニル基、オキソ基等が例示され、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１〜３個である。
【００１７】
式（Ｉ）中、Ｒ1で示される「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の「Ｃ1-6アルキル基」は、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状アルキル基を示し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基が例示され、Ｃ1-4アルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基が特に好ましい。
【００１８】
式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「Ｃ3-10シクロアルキル基」は、炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が例示され、シクロヘキシル基がより好ましい。
【００１９】
式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基」の「Ｃ1-6アルコキシ基」は、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状アルコキシ基を示し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基が例示され、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基が特に好ましい。
【００２０】
式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基」の「置換基」は、ヒドロキシル基が好ましい。
【００２１】
式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルアミノ基」の「Ｃ1-6アルキルアミノ基」は、前記のＣ1-6アルキル基でモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示し、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基が例示され、ジエチルアミノ基がより好ましい。
【００２２】
式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「Ｃ1-6アルカノイルアミノ基」は、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられ、アセチルアミノ基がより好ましい。
【００２３】
式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」は、前記のＣ1-6アルキル基で置換されたスルホニル基を示し、メチルスルホニル基がより好ましい。
【００２４】
式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「置換基を有していてもよいＣ6-14芳香族炭化水素基」の「Ｃ6-14芳香族炭化水素基」は、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示し、フェニル基、ナフチル基等が例示され、フェニル基がより好ましい。
【００２５】
式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基」の「飽和又は不飽和複素環基」は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を１個又は２個有する単環性又は二環性の飽和又は不飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基、テトラヒドロチエニル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾール基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。窒素原子及び／又は酸素原子を１〜４個有する５〜７員の複素環基がより好ましく、ピロリジニル基、モルホリノ基、ジオキソラン基、テトラヒドロピラニル基、ピリジル基、テトラゾリル基が特に好ましい。該飽和又は不飽和複素環基はさらに置換基を有していてもよく、置換基としてはＣ1-6アルキル基（特にメチル基）、オキソ基が好ましい。
【００２６】
式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルアミノカルボニル基」の「Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基」は、前記のＣ1-6アルキルアミノ基を有するカルボニル基を示し、エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノ基、メチルブチルアミノ基がより好ましい。該Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基はさらに置換基と有していてもよく、置換基としてはヒドロキシル基、Ｃ1-6アルコキシ基（特にメトキシ基）が好ましい。
【００２７】
式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基カルボニル基」の「飽和又は不飽和複素環基カルボニル基」は、前記の飽和又は不飽和複素環基を有するカルボニル基を示し、窒素原子及び／又は酸素原子を１〜２個有する５〜７員の飽和複素環カルボニル基がより好ましく、ピロリジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基が特に好ましい。該飽和又は不飽和複素環カルボニル基はさらに置換基を有していてもよく、置換基としてはハロゲン原子（特にフッ素原子）、ヒドロキシル基を有していてもよいＣ1-6アルキル基（特にメチル基）が好ましい。
【００２８】
Ｒ1で示される置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基のＣ1-6アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はｓｅｃ−ブチル基が好ましく、該アルキル基上の置換基としては、ヒドロキシル基、シクロヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ジエチルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニル基、フェニル基、ピロリジニル基、モルホリノ基、ジオキソラン基、テトラヒドロピラニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、メチルブチルアミノカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、又はモルホリノカルボニル基が好ましく、該アルコキシ基はさらに置換基としてヒドロキシル基を有していてもよく、該複素環基はさらに置換基としてメチル基、又はオキソ基を有していてもよく、該アルキルアミノカルボニル基はさらに置換基としてヒドロキシル基、又はメトキシ基を有していてもよく、該複素環カルボニル基はさらに置換基としてフッ素原子、ヒドロキシル基を有していてもよいメチル基を有していてもよい。
【００２９】
Ｒ1で示される置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基のＣ1-6アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はｓｅｃ−ブチル基が好ましく、該アルキル基上の置換基としては、ヒドロキシル基、メトキシ基、又はモルホリノ基が好ましい。
【００３０】
Ｒ1としては、メチル基、メトキシエチル基、モルホリノエチル基、モルホリノカルボニルメチル基、２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロピル基、１−ヒドロキシ−ｎ−ブタン−２−イル基がより好ましく、１−ヒドロキシ−ｎ−ブタン−２−イル基の場合にはＳ体が好ましい。
【００３１】
Ｒ2の置換位置としては２位、又は３位が好ましく、特に２位が好ましい。また、Ｒ2としては、フッ素原子又は塩素原子が好ましく、さらにフッ素原子が好ましい。
【００３２】
Ｒ3の置換位置としては２位、又は４位が好ましい。また、Ｒ1としては、水素原子、フッ素原子又は塩素原子が好ましく、水素原子又はフッ素原子がより好ましい。
【００３３】
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ1が、置換基を有していてもよいメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はｓｅｃ−ブチル基であって、該アルキル基上の置換基が、ヒドロキシル基、メトキシ基、又はモルホリノ基であり、Ｒ2がフッ素原子であり、Ｒ3が水素原子又はフッ素原子であるものが好ましい。
【００３４】
さらに、式（Ｉ）で表される化合物の好ましい具体例としては、次の化合物が挙げられる。
（１）４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド（化合物（１））
（２）４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）キノリン−６−カルボキサミド（化合物（２））
（３）（Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（３−（２−（４−フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミド（化合物（３））
【００３５】
アシルチオウレア化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミンなどの有機塩基、又はリジン、アルギニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。また、アシルチオウレア化合物（Ｉ）には、光学異性体も含まれ、水和物も含まれる。
【００３６】
本発明により抗腫瘍効果増強作用を示すアシルチオウレア化合物（Ｉ）は、国際公開第２００９／１２５５９７号パンフレットに記載の方法で製造出来る。
【００３７】
アシルチオウレア化合物（Ｉ）は、優れたｃ−Ｍｅｔ阻害作用を有し、副作用の軽減された抗腫瘍剤であるが、種々の他の抗腫瘍剤（以下、抗腫瘍剤Ａという）と併用した場合に、顕著な毒性の増悪を示すことなく，その抗腫瘍剤Ａの抗腫瘍効果を増強する作用を有する。
【００３８】
アシルチオウレア化合物（Ｉ）により、その作用が増強される抗腫瘍剤Ａは特に限定されないが、例えばドキソルビシン、ドキシル、エピルビシン等の抗腫瘍性抗生物質；シクロフォスファミド、ニムスチン等のアルキル化剤；シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン等のプラチナ製剤；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（ＴＳ−１、一般名「テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤」（商品名：「ティーエスワン」））、テガフール・ウラシル（ＵＦＴ、一般名「テガフール・ウラシル配合剤」（商品名：「ユーエフティ」））、カペシタビン、ドキシフルリジン、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（ＦｄＵｒｄ）、ゲムシタビン、シタラビン等のピリミジン系代謝拮抗剤；フルダラビン、クラドリビン、ネララビン等のプリン系代謝拮抗剤；ペメトレキセド、メトトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤；パクリタキセル（タキソール、アブラキサン等）、ドセタキセル、イリノテカン等の植物アルカロイド系抗腫瘍剤；ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、エベロリムス、テムシロリムス等の低分子分子標的薬；ベバシヅマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ等の抗体分子標的薬等が挙げられる。このうち、ピリミジン系代謝拮抗剤、葉酸代謝拮抗剤、植物アルカロイド系抗腫瘍剤、低分子分子標的薬が好ましい。
【００３９】
アシルチオウレア化合物（Ｉ）により、その作用が増強される抗腫瘍剤Ａとしては、パクリタキセル（タキソール、アブラキサン等）、ゲムシタビン、ラパチニブ、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、イリノテカンが好ましい。
【００４０】
アシルチオウレア化合物（Ｉ）が、その作用が増強される抗腫瘍剤Ａと共に治療できる悪性腫瘍としては特に制限はないが、例えば頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。
【００４１】
アシルチオウレア化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩と、抗腫瘍剤Ａとを組み合せれば、抗腫瘍効果が増強された抗腫瘍薬が得られる。このような新たな抗腫瘍薬の形態としては、アシルチオウレア化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩と、抗腫瘍剤Ａとを含む一剤型の製剤形態でもよいし、アシルチオウレア化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を含む製剤と、抗腫瘍剤Ａを含む製剤とが別個の製剤形態であってもよい。またアシルチオウレア化合物（Ｉ）を含む組成物の投与手段と、抗腫瘍剤Ａを含む組成物の投与手段は同一であってもよいし、相違していてもよい（例えば、経口投与と注射）。
【００４２】
アシルチオウレア化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を医薬組成物に含有せしめる場合、必要に応じて薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等が挙げられるが、経口剤が好ましい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
【００４３】
薬学的担体は、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
【００４４】
賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、無水ケイ酸等が挙げられる。
結合剤としては、水、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、α−デンプン液、ゼラチン液、Ｄ−マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。
滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。
矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
【００４５】
必要により、腸溶性コーティング又は、効果の持続を目的として、経口製剤に公知の方法により、コーティングを施すこともできる。このようなコーティング剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）等が挙げられる。
【００４６】
経口用液体製剤を調製する場合は、アシルチオウレア化合物（Ｉ）に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、前記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
【００４７】
注射剤を調製する場合は、アシルチオウレア化合物（Ｉ）にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、グリセリン等が挙げられる。
【００４８】
坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてＴｗｅｅｎ８０（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【００４９】
軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００５０】
貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シートが適当である。
【００５１】
前記の各投与単位形態中に配合されるべきアシルチオウレア化合物（Ｉ）の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５〜２，０００ｍｇ、注射剤では約０．０１〜１００ｍｇ、坐剤では約１〜２，０００ｍｇ程度である。
【００５２】
また、前記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり約０．０５〜５，０００ｍｇ程度であり、０．１〜２，０００ｍｇが好ましく、これを１日１回又は２〜３回程度に分けて投与するのが好ましい。
【００５３】
アシルチオウレア化合物（Ｉ）又はその塩を含む製剤と抗腫瘍剤Ａを含む製剤とが別個の製剤である場合には、各製剤は同時に、又は一の成分の投与前、或いは後の任意の時期に他の成分を投与することが出来る。
【００５４】
アシルチオウレア化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩と抗腫瘍剤Ａとの投与若しくは配合割合は、抗腫瘍効果の増強効果を奏する範囲であれば特に制限されないが、抗腫瘍剤Ａ１モルに対して、アシルチオウレア化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を０．００１〜１００モル程度、好ましくは０．００５〜５０モル程度とすればよい。
例えば抗腫瘍剤Ａがパクリタキセル（タキソール、アブラキサン等）である場合には、パクリタキセル（タキソール、アブラキサン等）１モルに対して、アシルチオウレア化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を０．０５〜５０モル程度である。抗腫瘍剤Ａがゲムシタビンである場合には、ゲムシタビン１モルに対して、アシルチオウレア化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を０．００５〜５モル程度である。抗腫瘍剤Ａがラパチニブである場合には、ラパチニブ１モルに対して、アシルチオウレア化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を０．０１〜２０モル程度である。抗腫瘍剤Ａがテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤である場合には、テガフール１モルに対して、アシルチオウレア化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を０．０５〜５０モル程度である。抗腫瘍剤Ａがイリノテカンである場合には、イリノテカン１モルに対して、アシルチオウレア化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を０．０５〜３０モル程度である。抗腫瘍剤Ａがペメトレキセドである場合には、ペメトレキセド１モルに対して、アシルチオウレア化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を０．０５〜２０モル程度である。
【実施例】
【００５５】
以下に実施例、試験例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。また以下の試験例で示される、本発明化合物により抗腫瘍効果が増強される各種抗腫瘍剤の用量設定については、論文報告等によって示された最大耐用量（Ｍａｘｉｍｕｍ  ｔｏｌｅｒａｔｅｄ  ｄｏｓｅ；  ＭＴＤ）或いは物性上投与可能な最大用量を用いた。
抗腫瘍剤は最大薬効を示す用量と毒性発現用量が極めて近く、その薬剤が持つ最大抗腫瘍効果を動物モデルで評価するためにはＭＴＤ近傍において評価することが一般的であり、以下の試験例においては、ＭＴＤと最大効果発揮用量を同義としている。【００５６】
実施例１
４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド（化合物（１））は、国際公開第２００９／１２５５９７号パンフレットに記載の方法により合成した。【００５７】
試験例1 パクリタキセルに対する抗腫瘍効果増強作用
ヒト肺癌株(ＮＣＩ−Ｈ４６０)を生後５〜６週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの右側胸部に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径（ｍｍ）及び短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ：ＴＶ）を算出後、各群の平均ＴＶが均等になるように各群にマウスを割り付け、この群分け（ｎ＝５）を実施した日をｄａｙ  １とした。
パクリタキセル（タキソール注、ブリストル製薬株式会社）単独群の被検液は、パクリタキセル投与用量として６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるよう調製した。また化合物（１）単独群の被検液は、２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるよう調製した。化合物（１）はｄａｙ  １から１４日間連日経口投与し、パクリタキセルはｄａｙ  １にマウス尾静脈より投与した。併用投与群では、化合物（１）を２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとパクリタキセルを６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで投与した。【００５８】
抗腫瘍効果の指標として、各薬剤投与群でｄａｙ  １５におけるＴＶを測定し、下記式により、ｄａｙ  １に対する相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ：ＲＴＶ）、及びＴ／Ｃ（％）を算出して抗腫瘍効果を評価した。併用効果の評価判定は、併用投与群の平均ＲＴＶ値が個々の単独投与群の平均ＲＴＶ値より統計学的に有意（Ｗｅｌｃｈ’ｓ  ＩＵＴ，ｏｖｅｒ  ａｌｌ  ｍａｘｉｍｕｍ  ｐ＜０．０５）に小さい場合に併用効果ありとして判定した。結果を図１及び表１に示す。図中、＊印は単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。
ＴＶ（ｍｍ3）＝（長径×短径2）／２
ＲＴＶ＝（Ｄａｙ  １５におけるＴＶ）/（Ｄａｙ  １におけるＴＶ）
Ｔ／Ｃ（％）＝（被検液投与群の平均ＲＴＶ値）／（対照群の平均ＲＴＶ値）×１００【００５９】
また毒性の指標として経時的に体重［ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ：ＢＷ］を測定し、ｄａｙ  １に対するｄａｙ  １５までの平均体重変化率［ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ  ｃｈａｎｇｅ：ＢＷＣ（％）］を下記式により算出した（ｎ：２回/週で実施する体重測定日であり，最終測定日は最終評価日であるｄａｙ１５に該当する）。結果を図２に示す。
ＢＷＣ（％）＝［（Ｄａｙ  ｎにおけるＢＷ）−（Ｄａｙ  １におけるＢＷ）］／（Ｄａｙ  １におけるＢＷ）×１００【００６０】
【表１】
0005852678.tif 000003
【００６１】
試験例２  ゲムシタビン塩酸塩に対する抗腫瘍効果増強作用
ヒト肺癌株（ＮＣＩ−Ｈ４４１）を、生後５〜６週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの右側胸部に移植し、試験例１と同様に用いた。
ゲムシタビン塩酸塩（ジェムザール，イーライリリー社製）単独群の被検液は、投与量が２４０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるよう調製した。また化合物（１）の被検液は、２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるよう調製した。
化合物（１）は、ｄａｙ  １から１４日間連日経口投与し、ゲムシタビン塩酸塩はｄａｙ  １及び８にマウス尾静脈より投与した。併用投与群では、化合物（１）を２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとゲムシタビン塩酸塩を２４０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで投与し、試験例１と同様に評価した。結果を図３及び表２に示す。図中、＊印は各単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。【００６２】
【表２】
0005852678.tif 000004
【００６３】
試験例３  ＴＳ−１に対する抗腫瘍効果増強作用
ヒト胃癌株(ＮＵＧＣ−４) を生後５〜６週齢の雄性ヌードラットの右側胸部に移植し、試験例１と同様に用いた。ＴＳ−１（ティーエスワン，大鵬薬品工業社製）単独群の被検液はテガフール投与量が１８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるよう調製した。また化合物（１）の被検液は、化合物（１）２５０及び５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるよう調製した。
化合物（１）及びＴＳ−１をｄａｙ  １から１４日間連日経口投与した。併用投与群では、化合物（１）を２５０及び５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙと、ＴＳ−１を１８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで投与し、試験例１と同様に評価した。結果を図４及び表３に示す。【００６４】
【表３】
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【００６５】
試験例４  ラパチニブに対する抗腫瘍効果増強作用
ヒト胃癌株（ＮＣＩ-Ｎ８７）を、生後５〜６週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの右側胸部に移植し、試験例１と同様に用いた。ラパチニブ（ＬＣ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）単独群の被検液は、投与量が１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるよう調製した。また化合物（１）の被検液は、化合物（１）２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるよう調製した。
化合物（１）及びラパチニブをｄａｙ  １から１４日間連日経口投与した。併用投与群では、化合物（１）を２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙと、ラパチニブを１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで投与し、試験例１と同様に評価した。結果を図５及び表４に示す。図中、＊印は各単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。【００６６】
【表４】
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【００６７】
試験例５  塩酸イリノテカンに対する抗腫瘍効果増強作用
ヒト大腸癌株(ＨＴ−２９)を、生後５〜６週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの右側胸部に移植し、試験例1と同様に用いた。
塩酸イリノテカン（カンプト注、ヤクルト社製）単独群の被検液は、投与量が５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるよう調製した。
化合物（１）単独群の被検液は、５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるよう調製した。併用投与群では、化合物（１）を５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙと塩酸イリノテカンを５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで投与した。化合物（１）はｄａｙ  １から１４日間連日経口投与し、塩酸イリノテカンはｄａｙ  １、５、９にマウス尾静脈より投与し、試験例１と同様に評価した。結果を図６及び表５に示す。図中、＊印は単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。
また、毒性の指標である経時的な体重変化についても試験例１と同様に評価した。結果を図７に示す。【００６８】
【表５】
0005852678.tif 000007
【００６９】
試験例６  パクリタキセルに対する抗腫瘍効果増強作用
ヒト胃癌株(ＮＵＧＣ−４) を、生後５〜６週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの右側胸部に移植し、試験例1と同様に用いた。
パクリタキセル（タキソール注、ブリストル製薬株式会社製）単独群の被検液は、パクリタキセル投与量として６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるよう調製した。
化合物（１）単独群の被検液は、１２．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるよう調製した。併用投与群では、化合物（１）を１２．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとパクリタキセルを６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで投与した。化合物（１）はｄａｙ  １から１４日間連日経口投与し、パクリタキセルはｄａｙ  １にマウス尾静脈より投与し、試験例１と同様に評価した。結果を図８及び表６に示す。図中、＊印は単独群に対して統計学的有意差が認められたことを示す。
また毒性の指標である経時的な体重変化についても、試験例１と同様に評価した。結果を図９に示す。【００７０】
【表６】
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【００７１】
図１、３、４、５、６及び８から明らかなように、アシルチオウレア化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、各種の抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を顕著に増強した。その効果はアシルチオウレア化合物（Ｉ）の低用量（抗腫瘍効果を示さない用量、図８、表６）である１２．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙより認められ、ヌードマウスでの高用量（最大効果発揮用量）である２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、及びヌードラットでの高用量（最大効果発揮用量）である２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙでは、併用することにより顕著な腫瘍の縮小を誘導した（表１、２、３及び４）。また併用投与において体重減少の増悪は認められなかった（図２、７、９）。このことから本発明化合物と各種の抗腫瘍剤の併用により効果域は少なくとも１６倍以上が確保されたこととなる。【００７２】
また例えば図１と図８の比較で示されるように、パクリタキセルでは同一投与量を用いても腫瘍によってその抗腫瘍効果(薬剤感受性)に違いが認められるが、アシルチオウレア化合物（Ｉ）と併用することによりいずれも効果の増強が認められている。つまり併用薬剤であるパクリタキセルに対して感受性が低い腫瘍においても、アシルチオウレア化合物（Ｉ）と併用することにより、パクリタキセルの腫瘍増殖抑制効果を増強することが期待される。このことはアシルチオウレア化合物（Ｉ）の併用により、他の抗腫瘍剤の抗腫瘍スペクトラムが拡大することを意味する。【００７３】
さらに図２で示されるように、アシルチオウレア化合物（Ｉ）と各種の抗腫瘍剤の併用において、高用量である２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを用いた場合においても抗腫瘍剤単独投与に比べ顕著な体重減少の差がないことから、毒性を増強していないことが示唆された。【００７４】
つまり、アシルチオウレア化合物（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩と各種抗腫瘍剤の併用では、顕著な毒性の増悪を示さず、併用効果を示し、その治療効果域や抗腫瘍スペクトラムを拡大することが認められた。また、アシルチオウレア化合物（Ｉ）又はその塩の薬学的に許容される塩の投与量は、他の抗腫瘍剤１モルに対して０．００５〜５０モル程度とするのがよい。
【図２】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１】
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【図３】
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