(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経因性腰痛を患っている対象におけるうつ病および／または不安の治療または予防のためのタペンタドール含有医薬組成物であって、この組成物はタペンタドールを抗てんかん薬と組み合わせて含まないことを条件とする、上記タペンタドール含有医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物がタペンタドールをＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと組み合わせて含まないことを条件とする、請求項１記載のタペンタドール含有医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物がタペンタドールを唯一の薬理学的に活性な成分として含有する、請求項１または２に記載のタペンタドール含有医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物が経口で投与される、請求項１〜３のいずれか１つに記載のタペンタドール含有医薬組成物。
【請求項５】
前記組成物が
−毎日１日１回または１日２回、および／または
−２５〜６００ｍｇの範囲内の１日用量で、
投与される、請求項１〜４いずれか１つに記載のタペンタドール含有医薬組成物。
【請求項６】
前記腰痛が中等度または重度である、請求項１〜５のいずれか１つに記載のタペンタドール含有医薬組成物。
【請求項７】
前記腰痛が慢性である、請求項１〜６のいずれか１つに記載のタペンタドール含有医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（ｉ）うつ病をおよび／または不安を患っている対象における、疼痛の、好ましくは神経因性疼痛の、より好ましくは腰髄神経根障害による神経因性疼痛の治療において、および／または（ｉｉ）うつ病のおよび／または不安の治療または予防において使用するためのタペンタドールに関する。
【背景技術】
【０００２】
化学名が（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールであるタペンタドール（ＣＧ５５０３）は、中程度〜どちらかというと重度の急性または慢性疼痛の治療に有効な、合成の、中枢作用性鎮痛薬である。当該化合物は、遊離塩基またはその生理学的に許容可能な塩および溶媒和物として使用することができる。遊離塩基の調製は、例えば特許文献１から公知である。
【０００３】
タペンタドールは、μ−オピオイド受容体（ＭＯＲ）アゴニズムおよびノルエピネフリン（ＮＥ）再取込み阻害から成る二重の作用様式を有する中枢作用性鎮痛薬である。タペンタドールの効能、安全性および薬物動態プロファイルは、該薬剤が急性ならびに慢性疼痛を治療するのに有用であることを示す。
【０００４】
特に疼痛が慢性または神経障害性である場合、疼痛を患う対象はしばしばうつ病および不安に陥る。慢性または神経因性疼痛を有する患者では、８〜５０％が目下のものとして大うつ病を有することが報告されている（非特許文献１）。１，０１６人の患者の別の解析では、３つ以上の痛みの訴えを持った個人において、うつ病の有病率は１２％であった（非特許文献２）。
【０００５】
大うつ病の最も重大な結果は自殺であり、自殺念慮および自殺完遂の率の増加が、慢性疼痛症状を患っている患者によって報告されている（非特許文献３）。随伴性の疼痛およびうつ病を有する癌患者は、自殺におけるおよび自殺するための手段を積極的にとることにおける助力を要求する著しい傾向がある。対照的に、うつ病の不存在において疼痛を有する患者は、安楽死および医師幇助自殺への介入を要求する可能性が低かった（非特許文献４）。
【０００６】
他方、うつ病および／または不安を患っている対象は多くの場合に疼痛症状を有しており、これは身体表現性障害（心因性疼痛）の原因となり得る。前記の疼痛症状は、典型的には同定可能な身体的起源を有さない身体的症状である。あるいはそれらは、身体的徴候として無意識に発現する内部心理的葛藤の結果である。
【０００７】
疼痛により誘発されるかまたは疼痛症状を誘発するうつ病および／または不安を患っている対象が、うつ病および／または不安ならびに疼痛の両方の治療のための薬剤を必要としていることは明らかである。
【０００８】
特許文献２は、例えば神経因性疼痛、全般性不安障害、線維筋痛、片頭痛、顔面潮紅、不穏下肢症候群および睡眠障害を含む、特定の疾患および障害の治療のための、抗てんかん薬、すなわち、プレガバリン（（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸）の結晶性プロドラッグを含む医薬組成物を開示している。前記医薬組成物は、第二の治療剤としてトラマドール、タペンタドールおよびオキシコドンから選択されるオピオイドアゴニストをさらに含んでいてもよい。
【０００９】
同様に、特許文献３は、中間相的なプレガバリンプロドラッグを含む医薬組成物、およびその使用方法を開示している。
【００１０】
特許文献４は、治療的有効量のＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト、すなわち抗てんかん薬を、てんかん、精神障害および／または感覚器における障害に有用な１種またはそれ以上の他の活性成分と組み合わせて、患者に投与することによる、てんかん、精神障害および／または感覚器における障害を治療するための方法を開示している。タペンタドールは、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと組み合わせて投与されるための好適な活性成分のリストにおいて言及されている。精神障害としては、気分障害、例えばうつ病が挙げられている。
【００１１】
しかしながら、抗てんかん薬の使用は、それがうつ病を有する患者における自殺関連事象のリスクの有意な増加と関連し得ることが見出されているので、有害となり得る（非特許文献５）。更に、抗てんかん薬およびタペンタドールの組み合わせを含む医薬組成物は、それぞれ、各薬剤自体によって引き起こされる有害事象のために、および薬剤の互いの相互作用により、不利であり得る。
【００１２】
従って、うつ病および／または不安を患っている対象における疼痛の治療に使用するための、および／またはうつ病および／または不安の治療または予防に使用するための、単一の薬理学的に活性な成分を含む医薬組成物であって、前記の単一の薬学的に活性な成分が同時にまたは順次に抗うつ薬としておよび鎮痛薬として作用し得る医薬組成物に対する需要が存在する。
【００１３】
特許文献５は、強力なノルエピネフリン（ＮＥ）再取り込み阻害剤としての活性およびドパミンＤ２受容体部位での活性を示す化合物、例えばロフェプラミンを開示している。これらの特定の化合物が、ノルエピネフリン再取り込みに関連する種々の疾患および障害、例えば疼痛が優勢なタイプのうつ病ならびに慢性もしくは神経因性疼痛に続くうつ病、の治療および予防に有効であることが見出された。
【００１４】
しかしながら、抗うつ薬、例えばロフェプラミンはいくつかのやっかいな副作用を示し、いくつかの警告が報告された。
【００１５】
非特許文献６は、膝の骨関節炎に関連する中程度から重度の慢性疼痛の管理に関して、オキシコドン制御放出と比較した、タペンタドール持続放出の効能および安全性に関する情報を開示している。
【００１６】
非特許文献７は、慢性の腰痛または骨関節炎の疼痛を有する患者における、タペンタドール持続放出およびオキシコドン制御放出での長期治療の評価を開示している。
【００１７】
非特許文献８は、中程度から重度の慢性の侵害受容性および神経因性疼痛を有する患者におけるタペンタドール持続放出の、ランダム化二重盲検の第３相試験の結果を開示している。
【００１８】
非特許文献９は、非盲検長期投与試験中にタペンタドール持続放出を受けた患者の健康状態に関する情報を開示している。
【００１９】
非特許文献１０は、糖尿病性末梢性ニューロパシーを有する患者におけるタペンタドールＥＲの安全性および効能に関する無作為化離脱プラセボ対照試験の結果を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】欧州特許出願公開第６９３４７５号明細書
【特許文献２】ＵＳ  ２００９／０２１５８０９
【特許文献３】ＵＳ  ７，８６８，０４３
【特許文献４】ＵＳ  ２０１０／０２９７１８１
【特許文献５】ＵＳ  ２００９／０３０６０５０
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｓｍｉｔｈ  Ｇ  Ｒ，  Ｔｈｅ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｗｈｅｎ  ｉｔ  ｃｏ−ｅｘｉｓｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｏｍａｔｏｆｏｒｍ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，  ｓｏｍａｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｒ  ｐａｉｎ．  Ｇｅｎ  Ｈｏｓｐ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９２，  １４：  ２６５−２７６
【非特許文献２】Ｄｗｏｒｋｉｎ  Ｓ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｐａｉｎｓ  ａｎｄ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ：  ａｎ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．  Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９０，  ４７：  ２３９−２４４
【非特許文献３】Ｍａｇｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｕｉｃｉｄａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｐａｉｎ；  ａｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｉｓｐａｎｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｓｕｒｖｅｙ  （ＨＨＡＮＥＳ）．  Ｐａｉｎ  １９９８，  ７６：  １３７−１４４
【非特許文献４】Ｅｍｍａｎｕｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｔｈａｎａｓｉａ  ａｎｄ  ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｓｕｉｃｉｄｅ；  ａｔｔｉｔｕｄｅｓ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｐａｔｉｅｎｔｓ，  ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｕｂｌｉｃ．  Ｌａｎｃｅｔ  １９９６，  ３４７：  １８１０
【非特許文献５】Ａｒａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｕｉｃｉｄｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｅｖｅｎｔｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１０，  ３６３：  ５４２−５５１
【非特許文献６】Ｍ．  Ａｆｉｌａｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  ２０１０，  ３０（８），  ４８９−５０５
【非特許文献７】Ｂ．  Ｋｕｐｆｅｒｗａｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ２００９，  Ｖｏｌ．  １７，  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  １，  １７９
【非特許文献８】Ｒ．  Ｌａｎｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ２０１０，  Ｖｏｌ．  １８，  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ２，  １４７−１４８
【非特許文献９】Ｂ．  Ｋｕｐｆｅｒｗａｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ２０１０，  Ｖｏｌ．  １８，  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ２，  １４９
【非特許文献１０】Ｓ．  Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｏｐｉｎｉｏｎ，  ２７（１），  ２０１１，  １５１−１６２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
従って、疼痛を治療し、そして同時にまたは順次にうつ病および／または不安を治療ために有用な単一の薬理学的に活性な成分を含む、改善された医薬組成物に対する需要がなおも存在する。
【００２３】
本発明は、従来技術の薬剤と比較して利点を有する、うつ病および／または不安の治療および予防のための薬剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
この目的は、特許請求の範囲の主題によって達成された。
【００２５】
タペンタドールの鎮痛性の効能は一般に知られているが、驚くべきことに、タペンタドールがうつ病および／または不安の、好ましくは疼痛を患っている対象における疼痛によって誘発されるうつ病および／または不安の、および心因性疼痛を誘発するうつ病および／または不安の治療または予防においても有効であるが見出された。
【００２６】
特に、腰痛に対するタペンタドールの効能に関する臨床試験において、うつ病（ＨＡＤＳで測定された）が望まれない副作用として観察された。概して、この症状の発生はその臨床的関連性に関する境界線にあるが、神経因性疼痛を患っている、すなわち神経障害性のコンポーネントを有する腰痛を患っている患者の亜母集団において、うつ病の有意な発生が観察され、予想外にタペンタドールによって著しい改善が得られた。
【００２７】
第一の態様において、本発明は、
（ｉ）うつ病をおよび／または不安を患っている対象における、疼痛の、好ましくは神経因性疼痛の、より好ましくは腰髄神経根障害による神経因性疼痛の治療、および／または
（ｉｉ）うつ病のおよび／または不安の治療または予防、
において使用するためのタペンタドールに向けられており、ただし、タペンタドールが抗てんかん薬と組み合わせて投与されないことを条件とする。
【００２８】
したがって、本発明は、とりわけ、
ａ）うつ病および／または不安を患っている対象における、疼痛の、好ましくは神経因性疼痛の、より好ましくは腰髄神経根障害による神経因性疼痛の治療；
ｂ）うつ病および／または不安を患っている対象におけるうつ病および／または不安の治療；
ｃ）疼痛を、好ましくは神経因性疼痛を、より好ましくは腰髄神経根障害による神経因性疼痛を患っている対象におけるうつ病および／または不安の治療；
ｄ）うつ病および／または不安の予防；
ｅ）疼痛の、好ましくは神経因性疼痛の、より好ましくは腰髄神経根障害による神経因性疼痛の治療、およびうつ病および／または不安の同時治療；および／または
ｆ）疼痛の、好ましくは神経因性疼痛の、より好ましくは腰髄神経根障害による神経因性疼痛の治療、およびうつ病および／または不安の同時の予防、
において使用するためのタペンタドールに関する。
【００２９】
本発明の第二の態様は、治療有効量のタペンタドールを投与することを含む、
（ｉ）うつ病をおよび／または不安を患っている対象における、疼痛の、好ましくは神経因性疼痛の、より好ましくは腰髄神経根障害による神経因性疼痛の治療、および／または
（ｉｉ）うつ病のおよび／または不安の治療または予防、
のための方法に関し、ただし、タペンタドールが抗てんかん薬と組み合わせて投与されないことを条件とする。
【００３０】
本明細書の目的において、「タペンタドール」は、（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、その生理学的に許容可能な塩およびその溶媒和物を含むことが意図される。
【００３１】
好適な生理学的に許容可能な塩には、無機酸、例えば、塩酸（タペンタドールＨＣｌ）、臭化水素酸および硫酸の塩、および有機酸、例えばメタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、アセチルサリチル酸、ニコチン酸、アミノ安息香酸、α−リポ酸、馬尿酸およびアスパラギン酸の塩が含まれる。
好ましい塩は塩酸塩である。
【００３２】
明細書の目的において、特に言及しない限り、タペンタドールの用量は遊離塩基に関する。従って、タペンタドールの生理学的に許容可能な塩が代わりに使用される場合、その用量は遊離塩基の等価用量に適合されていなければならない。例えば、用量「２００ｍｇ」は、２００ｍｇの遊離塩基の量または２００ｍｇの遊離塩基に対応する生理学的に許容可能な塩または溶媒和物の任意の等価量（例えば約２３３ｍｇの塩酸塩）を意味する。特に明記しない限り、用量は「１回の投与当たり」であり、「１日当たり」ではない。
【００３３】
用語「うつ病」は当業者に知られている。うつ病は、抑うつ気分、興味や喜びの喪失、罪悪感または自己評価の低下、睡眠障害または食欲低下、活力の減退および集中力の減退を示す、広く知られた精神障害である。これらの問題は、慢性または再発性になり得、彼または彼女の日常の責務を処理するための個々の能力における本質的な障害を導き得る。その最悪の事態では、うつ病は自殺を引き起こし得る。うつ病はすべての性別、年齢およびバックグラウンドの人において生じる。この点に関して、例えば、国際疾病分類（ＩＣＤ−１０）、特にその第Ｖ章をさらに参照することができる。明細書の中で使用されるように、用語「うつ病」は好ましくは、遺伝性のうつ病、環境においてストレッサ―の反応を示すうつ病、または両方を含む。好ましくは、疼痛は環境におけるストレッサーと見なされる。更に、用語「うつ病」はまた、抑うつ障害、例えば気分障害、大鬱病性障害および気分変調性障害を含む。好ましくは、用語「うつ病」は、疼痛によって誘発されたうつ病、すなわち、疼痛を患っている対象において疼痛から生じるうつ病にも関する。前記のうつ病は、典型的には疼痛の慢性的な性質によって引き起こされる。
【００３４】
本明細書においてに使用される場合、「うつ病スコア」はうつ病の程度を判定する値である。うつ病スコアの尺度は０〜２１の範囲に及び、うつ病の程度は、高い値の場合に高く、そして低い値の場合に低い。試験項目の群において、典型的には、うつ病スコアの平均または中間の値が測定される。前記平均値は、全てのうつ病スコアの合計を項目の数で割ったものである。前記中間値は、測定したスコアセットにおける中央のうつ病スコアである。好ましくは、「うつ病スコア」は実験欄におけるように定義される。
【００３５】
用語「不安」は当業者に知られている。不安は、ストレス下で経験する感情の１つである；身体的、社会的、経済的、心理的。不安は、将来起こり得る不安、恐怖（極度であり得る）、口の渇き、発汗、落ち着きのなさ、鼓動の高まり、はらはらする、全身にわたる痒みおよびうずき、息切れ、バスルームに再三いかなければならない、集中、決定、仕事の実施、食事もしくは睡眠ができない、といった感情をもたらす。この点に関して、例えば、国際疾病分類（ＩＣＤ−１０）、特にその第Ｖ章をさらに参照することができる。本明細書で使用される場合に、用語「不安」は不安障害に関する。好ましくは、用語「不安」はまた、パニック障害、全般性不安障害および身体表現性障害を含む。好ましくは、用語「不安」は、疼痛によって誘発された不安、すなわち、疼痛を患っている対象において疼痛から生じる不安にも関する。前記の不安は、典型的には疼痛の慢性的な性質によって引き起こされる。
【００３６】
本明細書においてに使用される場合、「不安スコア」はうつ病の程度を判定する値である。不安スコアの尺度は０〜２１の範囲に及び、不安の程度は、高い値の場合に高く、そして低い値の場合に低い。試験項目の群において、典型的には、不安スコアの平均または中間の値が測定され、参照される。前記平均値は、全ての不安スコアの合計を項目の数で割ったものである。前記中間値は、測定したスコアセットにおける中央の不安スコアである。好ましくは、「不安スコア」は実験欄におけるように定義される。
【００３７】
本明細書においてに使用される場合、用語「抗てんかん薬」は、癲癇の治療で使用されるための薬剤に関する。用語「抗てんかん薬」は、好ましくは「抗痙攣薬」も含み、これらは癲癇性発作の治療において使用される。したがって、「抗てんかん薬」、「抗痙攣薬」および「抗発作薬剤」という語句は、同意語として理解されるものである。「ＷＨＯ  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ」のＡＴＣインデックスによれば、抗てんかん薬（Ｎ０３Ａ）はバルビツール酸塩および誘導体、ヒダントイン誘導体、オキサゾリジン誘導体、スクシンイミド誘導体、ベンゾジアゼピン誘導体、カルボキサミド誘導体、脂肪酸誘導体および他の抗てんかん薬、例えばプレガバリン（Ｎ０３ＡＸ１６）を含む。ＵＳ  ２０１０／０２９７１８１によると、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト、例えば１，２−ジヒドロピリジン化合物はまた、抗発作効果を示し、てんかんの治療に有用である。したがって、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストも、用語「抗てんかん薬」に該当する。ジヒドロピリジン誘導体は、「ＷＨＯ  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ」のＡＴＣインデックスにより、主に血管作用を有する選択的なカルシウムチャネル遮断薬（Ｃ０８ＣＡ）としても知られている。従って、カルシウムチャネル遮断薬も、明細書における用語「抗てんかん薬」に含まれると見なされる。
【００３８】
本明細書で使用される場合に、用語「心因性疼痛」は好ましくは、内部心理的葛藤の結果である有痛症状を表す。これらの無意識に発現した身体的症状は、典型的には同定可能な起源を有しない。あるいは、前記の痛みを伴う症状は、疼痛障害としても知られる身体表現性障害の結果である。疼痛の「具体化」はうつ病の有痛症状に属し、疾患「疼痛が優勢なタイプのうつ病」として定義することができ、当該うつ病は、それ自体を疼痛の「具体化」において優勢に示す。好ましくは、疼痛障害、すなわち「疼痛の具体化」は、疼痛に対する過敏症も含む。更に、疼痛障害は心気症を伴い得る。
【００３９】
本明細書で使用される場合に、「疼痛スコア」は、疼痛を患っている対象における疼痛または混合性の疼痛の程度を判定する値である。疼痛スコアの尺度は０〜２１の範囲に及び、疼痛の程度は、高い値の場合に高く、そして低い値の場合に低い。試験項目の群において、典型的には、疼痛スコアの平均または中間の値が測定され、参照される。前記平均値は、全ての疼痛スコアの合計を項目の数で割ったものである。前記中間値は、測定したスコアセットにおける中央の疼痛スコアである。従って、「神経因性疼痛スコア」は神経因性疼痛の程度を判定する値であり、そして「侵害受容性疼痛スコア」は侵害受容性疼痛の程度を判定する値である。好ましくは、「疼痛スコア」は実験欄におけるように定義される。
【００４０】
本発明によれば、タペンタドールは、
（ｉ）うつ病および／または不安を患っている対象における疼痛の治療、および／または
（ｉｉ）うつ病および／または不安の治療または予防、
に使用するためのものであり、ただし、タペンタドールが抗てんかん薬と組み合わせて投与されないことを条件とする。
【００４１】
好ましくは、タペンタドールは、
（ｉ）うつ病および／または不安を患っている対象における神経因性疼痛の、より好ましくは腰髄神経根障害による神経因性疼痛の治療、および／または
（ｉｉ）神経因性疼痛を、より好ましくは腰髄神経根障害による神経因性疼痛を患っている対象におけるうつ病および／または不安の治療および予防、
に使用するためのものであり、好ましくは、タペンタドールが抗てんかん薬と組み合わせて投与されないことを条件とする。
【００４２】
好ましい実施形態では、タペンタドールは、うつ病および／または不安を患っている対象における疼痛の治療に使用するためのものであり、前記疼痛は、神経因性疼痛、好ましくは多発神経障害性疼痛、より好ましくは糖尿病性の多発神経障害性疼痛である。
【００４３】
別の好ましい実施形態では、タペンタドールは、うつ病および／または不安を患っている対象における疼痛の治療で使用するためのものであり、前記疼痛は、神経障害性のコンポーネント、特に単神経障害性コンポーネントまたは多発神経障害性コンポーネントを有する腰痛、好ましくは腰髄神経根障害である。神経障害性の成分は例えばｐａｉｎＤＥＴＥＣＴ  ｐｏｓｉｔｉｖｅによって評価することができる（さらなる詳細は、実験欄を参照）。
【００４４】
好ましい実施形態では、タペンタドールは、オピオイドによる受療未経験と考えることができる対象の疼痛の治療に使用するためのものである。好ましい実施形態では、タペンタドールは、オピオイド、好ましくは弱いオピオイドであらかじめ治療されていた対象の疼痛の治療において使用するためのものである。
【００４５】
好ましい実施形態では、タペンタドールは、うつ病および／または不安を患っている対象の疼痛の治療で使用する向けであり、前記疼痛はうつ病および／または不安の原因となり、すなわち、前記疼痛はうつ病および／または不安を誘発する。好ましくは、疼痛およびうつ病および／または不安は、同時にまたは順次に治療される。より好ましくは、うつ病および／または不安の原因となる前記疼痛は、侵害受容性および神経因性疼痛の混合であり、うつ病および／または不安と同時にまたは順次的に治療される。最も好ましくは、うつ病および／または不安の原因となる前記疼痛は神経因性疼痛であり、うつ病および／または不安と同時にまたは順次的に治療される。
【００４６】
別の好ましい実施形態では、タペンタドールは、うつ病および／または不安を患っている対象におけるうつ病および／または不安の治療において使用するためのものであり、これらは疼痛に起因し得ない。好ましくは、前記のうつ病および／または不安は、障害に、慢性疾患に、化学療法に、入院に、薬剤の副作用に、および／またはこれらと同様のものに起因し得る。
【００４７】
別の好ましい実施形態では、タペンタドールは、疼痛を患っている対象におけるうつ病のおよび／または不安の治療に使用するためのものであり、うつ病および／または不安が疼痛の原因となり、すなわち、うつ病および／または不安が疼痛の症状とともに生じる。当該疼痛の症状は心因性疼痛とみなすことができる。好ましくは、心因性疼痛およびうつ病および／または不安は、同時にまたは順次に治療される。
【００４８】
別の好ましい実施形態では、タペンタドールは、うつ病のおよび／または不安の予防において使用するためのものである。好ましくは、うつ病および／または不安は、障害により、慢性疾患により、化学療法により、入院により、薬剤の副作用により、および／またはこれらと同様のものにより発現すると思われる。
【００４９】
別の好ましい実施形態では、タペンタドールは、疼痛の治療、およびうつ病のおよび／または不安の同時の治療において使用するためのものである。好ましくは、疼痛は慢性疼痛である。より好ましくは、疼痛は、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、心因性疼痛、幻想痛およびそれらの混合から成る群から選択される。さらにより好ましくは、疼痛は侵害受容性および神経因性疼痛の混合である。最も好ましくは、疼痛は神経因性疼痛である。
【００５０】
別の好ましい実施形態では、タペンタドールは、疼痛の治療、およびうつ病のおよび／または不安の同時の予防において使用するためのものである。好ましくは、疼痛は慢性疼痛である。より好ましくは、疼痛は、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、心因性疼痛、幻想痛およびそれらの混合から成る群から選択される。さらにより好ましくは、疼痛は侵害受容性および神経因性疼痛の混合である。最も好ましくは、疼痛は神経因性疼痛である。
【００５１】
本発明において、タペンタドールは抗てんかん薬と組み合わせて投与されない。うつ病および／または不安を患っている対象の治療のための抗てんかん薬の使用は望ましくないので、これは有利である。抗てんかん薬が、うつ病を有する患者における自殺関連事象に関するリスクの著しい増加に関連し得ることが見出された。好ましくは、タペンタドールは抗痙攣薬および抗発作薬と組み合わせて投与されない。より好ましくは、タペンタドールは、バルビツール酸塩および誘導体、ヒダントイン誘導体、オキサゾリジン誘導体、スクシンイミド誘導体、ベンゾジアゼピン誘導体、カルボキサミド誘導体、脂肪酸誘導体および他の抗てんかん薬、例えばプレガバリンから成る群から選択される抗てんかん薬と組み合わせて投与されない。最も好ましくは、タペンタドールはプレガバリンと組み合わせて投与されない。
【００５２】
別の好ましい実施形態では、タペンタドールはＡＭＰＡ受容体アンタゴニストと組み合わせて投与されない。ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト、例えば１，２−ジヒドロピリジンは、参照によって組み込まれるＵＳ２０１０／０２９７１８１によって抗てんかん薬として分類されている。好ましくは、タペンタドールは、ＵＳ２０１０／０２９７１８１に記載される抗てんかん性のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストのいずれとも組み合わせて投与されない。より好ましくは、タペンタドールは１，２−ジヒドロピリジンまたはその誘導体と組み合わせて投与されない。ジヒドロピリジンは、「ＷＨＯ  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ」のＡＴＣインデックスにより、主に血管作用を有する選択的なカルシウムチャネル遮断薬（Ｃ０８ＣＡ）としても知られている。従って、タペンタドールはまた、好ましくは、主として血管作用を有する選択的カルシウムチャネル遮断薬と組み合わせて投与されない。最も好ましくは、タペンタドールは抗てんかん薬とも、カルシウムチャネル遮断薬とも投与されない。
【００５３】
好ましい実施形態では、タペンタドールは薬剤（投薬）における唯一の薬理学的に活性な成分として投与される。好ましくは、タペンタドールは、経口、口腔、舌下、口腔粘膜、腰椎内、腹腔内、経皮、静脈内、筋肉内、殿筋内、皮内および皮下から成る群から選択される経路により投与される。より好ましくは、タペンタドールは経口で投与される。
【００５４】
別の好ましい実施形態では、タペンタドールは毎日１日１回または２回、および／または２５〜６００ｍｇの範囲内の１日用量で、投与される。
【００５５】
別の好ましい実施形態において、各投与の過程で１日１回または１日２回投与されるべきタペンタドールの用量は、５０ｍｇ（±７５％）、より好ましくは５０ｍｇ（±５０％）、さらに好ましくは５０ｍｇ（±３０％）、より一層好ましくは５０ｍｇ（±２０％）、最も好ましくは５０ｍｇ（±１０％）、特に５０ｍｇ（±５％）である。
【００５６】
別の好ましい実施形態において、各投与の過程で１日１回または１日２回投与されるべきタペンタドールの用量は、１００ｍｇ（±７５％）、より好ましくは１００ｍｇ（±５０％）、さらに好ましくは１００ｍｇ（±３０％）、より一層好ましくは１００ｍｇ（±２０％）、最も好ましくは１００ｍｇ（±１０％）、特に１００ｍｇ（±５％）である。
【００５７】
さらに別の好ましい実施形態において、各投与の過程で１日１回または１日２回投与されるべきタペンタドールの用量は、１５０ｍｇ（±７５％）、より好ましくは１５０ｍｇ（±５０％）、さらに好ましくは１５０ｍｇ（±３０％）、より一層好ましくは１５０ｍｇ（±２０％）、最も好ましくは１５０ｍｇ（±１０％）、特に１５０ｍｇ（±５％）である。
【００５８】
さらに別の好ましい実施形態において、各投与の過程で１日１回または１日２回投与されるべきタペンタドールの用量は、２００ｍｇ（±７５％）、より好ましくは２００ｍｇ（±５０％）、さらに好ましくは２００ｍｇ（±３０％）、より一層好ましくは２００ｍｇ（±２０％）、最も好ましくは２００ｍｇ（±１０％）、特に２００ｍｇ（±５％）である。
【００５９】
好ましい実施形態において、各投与の過程で１日１回または１日２回投与されるべきタペンタドールの用量は、２５０ｍｇ（±７５％）、より好ましくは２５０ｍｇ（±５０％）、さらに好ましくは２５０ｍｇ（±３０％）、より一層好ましくは２５０ｍｇ（±２０％）、最も好ましくは２５０ｍｇ（±１０％）、特に２５０ｍｇ（±５％）である。
【００６０】
別の好ましい実施形態では、タペンタドールは、うつ病を患っている対象における疼痛の治療における使用のためのものであり、前記疼痛は、パニック障害［挿間性発作性不安］［Ｆ４１．０］；解離性［転換性］障害［Ｆ４４］；持続性身体表現性疼痛障害［Ｆ４５．４］；もっぱら心理的要因と関連する疼痛障害［Ｆ４５．４１］；非器質性性交疼痛［Ｆ５２．６］；その他の持続的人格変化［Ｆ６２．８］；サドマゾヒズム［Ｆ６５．５］；心理的理由による身体症状の発展［Ｆ６８．０］；偏頭痛［Ｇ４３］；その他の頭痛症候群［Ｇ４４］；三叉神経痛［Ｇ５０．０］；非定型顔面痛［Ｇ５０．１］；疼痛を伴う幻肢症候群［Ｇ５４．６］；疼痛を伴わない幻肢症候群［Ｇ５４．７］；急性及び慢性疼痛、他に分類されないもの［Ｇ８９］；眼痛［Ｈ５７．１］；耳痛［Ｈ９２．０］；狭心症、詳細不明［Ｉ２０．９］；鼻及び副鼻腔のその他の明示された障害［Ｊ３４．８］；咽頭のその他の疾患［Ｊ３９．２］；顎関節障害［Ｋ０７．６］；歯及び歯の支持組織のその他の明示された障害［Ｋ０８．８］；顎骨のその他の明示された疾患［Ｋ１０．８］；その他及び詳細不明の口腔粘膜の病変［Ｋ１３．７］；舌痛［Ｋ１４．６］；肛門及び直腸のその他の明示された疾患［Ｋ６２．８］；関節痛［Ｍ２５．５］；肩部痛［Ｍ２５．５１］；仙骨尾骨障害、他に分類されないもの［Ｍ５３．３］；背部痛［Ｍ５４．］；神経根障害［Ｍ５４．１］；頚部痛［Ｍ５４．２］；坐骨神経痛［Ｍ５４．３］；下背部痛［Ｍ５４．５］；胸椎の疼痛［Ｍ５４．６］；その他の背部痛［Ｍ５４．８］；背部痛、詳細不明［Ｍ５４．９］；その他の肩の傷害［Ｍ７５．８］；その他の軟部組織障害、他に分類されないもの［Ｍ７９］；筋痛［Ｍ７９．１］；神経痛及び神経炎、詳細不明［Ｍ７９．２］；四肢痛［Ｍ７９．６］；その他の明示された骨障害［Ｍ８９．８］；詳細不明の腎仙痛［Ｎ２３］；陰茎のその他の明示された障害［Ｎ４８．８］；男性生殖器のその他の明示された障害［Ｎ５０．８］；乳房痛［Ｎ６４．４］；女性生殖器及び月経周期に関連する疼痛及びその他の病態［Ｎ９４］；排卵痛［Ｎ９４．０］；女性生殖器及び月経周期に関連するその他の明示された病態［Ｎ９４．８］；咽喉痛及び胸痛［Ｒ０７］；咽喉痛［Ｒ０７．０］；呼吸時の胸痛［Ｒ０７．１］；前胸部痛［Ｒ０７．２］；その他の胸痛［Ｒ０７．３］；胸痛、詳細不明［Ｒ０７．４］；腹痛及び骨盤痛［Ｒ１０］；急性腹症［Ｒ１０．０］；上腹部に限局した疼痛［Ｒ１０．１］；骨盤痛及び会陰痛［Ｒ１０．２］；下腹部のその他の部位に限局した疼痛［Ｒ１０．３］；その他及び詳細不明の腹痛［Ｒ１０．４］；鼓腸及び関連病態［Ｒ１４］；筋性防御［Ｒ１９．３］；その他及び詳細不明の皮膚感覚障害［Ｒ２０．８］；排尿に関連する疼痛［Ｒ３０］；尿路系に関するその他及び詳細不明の症状及び徴候［Ｒ３９．８］；頭痛［Ｒ５１］；疼痛、他に分類されないもの［Ｒ５２］；急性疼痛［Ｒ５２．０］；慢性難治性疼痛［Ｒ５２．１］；その他の慢性疼痛［Ｒ５２．２］；疼痛、詳細不明［Ｒ５２．９］；心臓及び血管のプロステーシス、挿入物、及び移植片のその他の合併症［Ｔ８２．８］；尿路性器のプロステーシス、挿入物、及び移植片のその他合併症［Ｔ８３．８］；体内整形外科的プロステーシス、挿入物、及び移植片のその他合併症［Ｔ８４．８］；体内プロステーシス、挿入物及び移植片のその他の合併症、他に分類されないもの［Ｔ８５．８］、である疼痛、またはこれらと関連する疼痛からなる群から選択され；ここで、括弧内の情報は、ＩＣＤ−１０に従った分類を表す。
【００６１】
好ましい実施形態では、本発明は、対象がうつ病および／または不安を同時に患うかどうかに拘わらず、ＩＣＤ−１０による疼痛の形態の前述のリストから選択される疼痛の予防または治療に関する。
【００６２】
特に好ましい実施形態では、本発明は、うつ病および／または不安を同時に患っている対象；またはうつ病も不安も同時に患っていない対象のいずれかにおける、疼痛、好ましくは神経因性疼痛、より好ましくは腰髄神経根障害による神経因性疼痛の予防または治療に関する。
【００６３】
腰髄神経根障害は、椎間円板への損傷により引き起こされる神経過敏である。円板への損傷は、円板の外輪の変性、外傷性損傷または両方により生じる。その結果、円板の中央のより柔軟な部分が円板の外輪を通って破裂し（ヘルニア化）、それらが骨の脊柱を出るので、脊髄またはその神経に接し得る。この破裂が、脚を攻撃する「坐骨神経痛」の一般に認識される疼痛を引き起こすものである。
【００６４】
好ましくは、疼痛は、中等度または重度である。好ましくは、疼痛は重度である。
【００６５】
別の好ましい実施形態では、疼痛は発作性または持続性である。好ましくは、疼痛は絶えず存在する。
【００６６】
別の好ましい実施形態では、疼痛は中枢性または末梢性である。好ましくは、疼痛は中枢性である。
【００６７】
別の好ましい実施形態では、疼痛は慢性疼痛である。好ましくは、対象は、少なくとも１週間、好ましくは少なくとも１か月間、より好ましくは少なくとも３か月間、さらに一層好ましくは少なくとも６か月間、そして最も好ましくは少なくとも１年間、疼痛を経験している。より好ましくは、疼痛は、対象が疼痛を経験した時間の間、増加した。最も好ましくは、疼痛はこの時間の間、断続的な過程を有していた。
【００６８】
好ましい実施形態では、慢性疼痛は、癌性疼痛、化学療法によって誘発された疼痛、上背部痛、背部痛、リウマチ疾患に関連する疼痛を含む炎症性疼痛、関節性痛、強直性脊椎炎疼痛、筋膜の疼痛、筋骨格障害に関連する疼痛、筋肉痛、骨痛、関節痛、線維筋痛症に関連する慢性疼痛、過労／捻挫からの疼痛、持続性の術後疼痛、持続性の外傷後疼痛、腎疝痛疼痛、過敏性大腸症候群に関連する疼痛、消化器痛、骨盤痛、腹痛、虚血性疼痛、アンギナ疼痛、跛行に関連する疼痛、心筋梗塞に伴う疼痛、血管痛、中枢神経系外傷に関連する疼痛、顔面痛、片頭痛に関連する疼痛、頭痛に関連する疼痛、口顔の疼痛、損傷したもしくは炎症した体細胞組織に由来する持続性疼痛、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。好ましくは、前記慢性疼痛は背部痛、より好ましくは腰痛である。好ましくは、慢性の腰痛は侵害受容性疼痛、神経因性疼痛またはその混合であり、より好ましくは慢性の腰痛は、神経因性の腰痛と混合性の侵害受容性である。
【００６９】
別の好ましい実施態様において、疼痛は、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、心因性疼痛、幻想痛およびそれらの混合から選択される。侵害受容性疼痛はうつ病および／または不安の原因となり得、すなわち、うつ病および／または不安を誘発し得るが、神経因性疼痛、および幻想痛は、うつ病および／または不安の原因、またはうつ病および／または不安の結果のいずれかであリ得る。心因性疼痛は典型的には、うつ病および／または不安に起因し、すなわち、心因性疼痛はうつ病および／または不安の症状と見なすことができる。
【００７０】
侵害受容性疼痛は、有害な強度（侵害受容器）に近いかまたはそれを越える刺激にのみ応答する末梢神経線維の刺激によって引き起こされ、有害な刺激の形態によって分類することができ；最も一般的なカテゴリーは、「熱性」（熱さまたは冷たさ）、「機械的」（挫傷、裂傷など）および「化学的」（切り傷へのヨウ素、眼の中へのチリパウダー）である。侵害受容性疼痛は、「内臓の」、「深部体性の」および「表在体性の」疼痛に分類することもできる。内臓痛は内臓（器官）に由来し、多くの場合に位置を突き止めるのが非常に難く、そしていくつかの内臓領域からの侵害受容が「関連」痛を生み、感覚は、刺激の部位から遠く離れた領域に位置する。深部体性疼痛は、靭帯、腱、骨、血管、筋膜および筋肉における侵害受容器の刺激によって開始し、鈍く、うずき、局在性の低い疼痛である。例には捻挫と多発骨折が含まれる。皮膚痛は、皮膚または表面組織における侵害受容器の活性化によって開始し、鋭く、はっきりとしており、明確に位置が突き止められる。表在体性疼痛を生む損傷の例には、軽傷および軽微な（第一度）熱傷が含まれる。
【００７１】
神経因性疼痛は、神経系における一次的な損傷または機能障害によって引き起こされると考えられる。神経因性疼痛は、末梢神経系の損傷による末梢性の神経因性疼痛、および中枢神経系の損傷に続く中枢性疼痛、として分類されてきた。神経因性疼痛の有病率は約１％であると推測される。神経因性疼痛は、相当に治療耐性であることが示されてきた。従って、神経因性疼痛は、神経因性疼痛を経験している対象においてうつ病を誘発する可能性が高い。
【００７２】
別の好ましい実施形態では、疼痛は神経因性疼痛、侵害受容性疼痛またはその混合である。より好ましくは、疼痛は神経因性疼痛である。
【００７３】
好ましい実施形態では、神経因性疼痛は、糖尿病性神経痛、単神経根神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、持続性術後もしくは外傷後疼痛、痛覚過敏、異痛症、線維筋痛症、ＣＲＰＳ、多発性硬化症に関連する疼痛、ＡＩＤＳに関連するニューロパシー、視床痛、脊髄障害により引き起こされる対麻痺の疼痛、有痛性感覚消失、腰痛、反射性交感神経性ジストロフィー／カウザルギー（神経外傷）、癌性疼痛、化学療法によって誘発された疼痛、開胸術後疼痛、エントラップメントニューロパチー（例えば手根管症候群）および末梢神経障害（広範囲の神経損傷）からなる群から選択される。
【００７４】
好ましい実施形態では、神経因性疼痛は多発神経障害性疼痛である。好ましくは、前記疼痛は糖尿病性の多発神経障害性疼痛である。
【００７５】
別の好ましい実施形態では、前記疼痛は神経因性および侵害受容性疼痛の混合であり、神経因性疼痛スコアが侵害受容性疼痛スコアより高い。神経因性疼痛スコアおよび侵害受容性疼痛スコアに関する好ましい値を、好ましい実施態様Ｅ１〜Ｅ６として以下にまとめる。
【００７６】
【表１】
0006014655.tif 000002
別の好ましい実施形態では、疼痛は主に、神経因性疼痛スコアが好ましくは１〜２１、より好ましくは３〜２１、さらに好ましくは５〜２０、最も好ましくは５〜１５の範囲にある神経因性疼痛である。
【００７７】
別の好ましい実施形態では、うつ病および／または不安は、疼痛を患っている対象における疼痛によって誘発され、前記疼痛は、好ましくは上記で定義されるとおりである。
【００７８】
別の好ましい実施形態では、うつ病および／または不安は心因性疼痛を誘発する。好ましくは、心因性疼痛は、背部痛、胸痛、頭痛、筋肉痛または非特異的な疼痛もしくは痛みであり、うつ病および／または不安の症状と見なすことができる。
【００７９】
別の好ましい実施形態では、うつ病および／または不安は、低下した情動、不安、不眠症、自殺念慮、社会的抑制、エネルギーの喪失、絶望、無快感症、気分障害、被刺激性、障害、胃腸障害、皮膚反応、背部痛、胸痛、頭痛、筋肉痛および非特異的な疼痛および痛みからなる群から選択される１種またはそれ以上の症状を誘発する。
【００８０】
対象が患ううつ病および／または不安は、うつ病および／または不安スコアによってそれぞれ判定することができる。初期のうつ病および不安スコアは、特定量のタペンタドールの投与後のそれぞれのスコアと比較することができる。更に、うつ病および不安スコアは、特定の疼痛に割り当てることができる。うつ病および不安スコアの平均値および中間値を、多くの対象のために測定することができる。これらの値の減少は、うつ病および／または不安の減少をそれぞれ示す。
【００８１】
好ましい実施形態では、うつ病スコアは不安スコアより高い。うつ病スコアおよび不安スコアに関する値を、好ましい実施形態Ｅ７〜Ｅ１２として以下に要約する。
【００８２】
【表２】
0006014655.tif 000003
好ましい実施形態では、タペンタドールは、うつ病および／または不安を患っている対象における疼痛の治療に使用するためのものであり、うつ病および／または不安は同時にまたは順次治療され、この結果、うつ病および不安スコアならびに疼痛スコアが減少する。対象におけるうつ病スコアおよび不安スコア、ならびに疼痛スコア、すなわち、神経因性および侵害受容性疼痛スコアに関する値を、好ましい実施形態Ｅ１３〜Ｅ２０として以下に要約する。
【００８３】
【表３】
0006014655.tif 000004
好ましくは、不安の減少は、不安が関係している疼痛に依存する。不安を患っている対象へのタペンタドールの投与の前（初期）および後（最終）の不安スコアに関する値を、好ましい実施形態Ｅ２１〜Ｅ２５として以下に要約する。
【００８４】
【表４】
0006014655.tif 000005
好ましくは、初期および最終の不安スコアの測定の間の期間は、６か月、より好ましくは３か月、さらに好ましくは３０日、より一層好ましくは２０日、最も好ましくは１０日である。さらに、タペンタドールの１日用量は、好ましくは２５〜６００ｍｇ、より好ましくは５０〜３００ｍｇ、最も好ましくは５０〜１５０ｍｇの範囲内である。
【００８５】
好ましくは、うつ病の減少は、うつ病が関係している疼痛に依存する。うつ病を患っている対象へのタペンタドールの投与の前（初期）および後（最終）のうつ病スコアに関する値を、好ましい実施形態Ｅ２１〜Ｅ２５として以下に要約する。
【００８６】
【表５】
0006014655.tif 000006
好ましくは、初期および最終のうつ病スコアの測定の間の期間は、６か月、より好ましくは３か月、さらに好ましくは３０日、より一層好ましくは２０日、最も好ましくは１０日である。さらに、タペンタドールの１日用量は、好ましくは２５〜６００ｍｇ、より好ましくは５０〜３００ｍｇ、最も好ましくは５０〜１５０ｍｇの範囲内である。
【００８７】
別の好ましい実施形態では、タペンタドールはうつ病および／または不安の治療において使用するためのものであり、うつ病および不安スコアが減少する。
１０、２０および３０日の期間にわたるタペンタドールの投与による不安スコアの平均値の減少を、好ましい実施形態Ｅ３１〜Ｅ３５として以下に要約する。各％値は、初期平均不安スコアに対する、所定の期間後に残っている平均不安スコアを示す。
【００８８】
【表６】
0006014655.tif 000007
好ましくは、タペンタドールの１日用量は、２５〜６００ｍｇ、好ましくは５０〜３００ｍｇ、より好ましくは５０〜１５０ｍｇの範囲内である。
【００８９】
１０、２０および３０日の期間にわたるタペンタドールの投与によるうつ病スコアの平均値の減少を、好ましい実施形態Ｅ３６〜Ｅ３０として以下に要約する。各％値は、初期平均うつ病スコアに対する、所定の期間後に残っている平均うつ病スコアを示す。
【００９０】
【表７】
0006014655.tif 000008
好ましくは、タペンタドールの１日用量は、２５〜６００ｍｇ、好ましくは５０〜３００ｍｇ、より好ましくは５０〜１５０ｍｇの範囲内である。
【００９１】
好ましくは、タペンタドールは、タペンタドールの他に添加剤および／または補助物質を含有する医薬組成物の形態で投与される。
【００９２】
本発明との関連において好適な添加剤および／または補助物質は、本草薬の製剤を達成するために先行技術から当業者に知られているすべての物質である。これらの補助物質の選択と、使用されるべきその量は、その投与単位／剤形が経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、経口腔粘膜又は局所のいずれで投与されるべきかに依存する。錠剤、咀嚼錠、コーティング錠、カプセル剤、顆粒剤、滴剤、ジュース剤またはシロップ剤の形態にある製剤は、経口投与に適しており、液剤、懸濁剤、容易に再構成可能な乾燥製剤およびスプレー剤は非経口、局所および吸入投与に適している。直腸において使用するための坐剤はさらなる可能性である。溶解した形態にあるデポー剤、キャリアーフィルム若しくはパッチにおける使用（場合により、皮膚を通した浸透を促進する薬剤の添加を伴う）は、経皮投与のための好適な形態の例である。
【００９３】
経口投与単位／剤形のための補助物質及び添加剤の例としては、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、充填剤、離型剤、場合により溶媒、矯味矯臭剤、糖類、特にキャリアー剤、希釈剤、染料、酸化防止剤などが挙げられる。坐剤のために、特にワックスおよび脂肪酸エステルを使用することができ、非経口投与用組成物のために、キャリアー物質、保存剤、懸濁補助剤などを使用することができる。
【００９４】
剤形は、好ましくは０．０５重量％〜９９．５重量％、より好ましくは０．１〜９０重量％、さらに好ましくは０．５〜８０重量％、最も好ましくは１．０〜５０重量％、特に５．０〜２０重量％のタペンタドールを含む。
【００９５】
補助物質は例えば以下であることができる：水、エタノール、２−プロパノール、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、スクロース、デキストロース、糖みつ、デンプン、加工デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、シェラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ワックス、天然起源および合成ゴム、アラビアゴム、アルギナート、デキストラン、飽和及び不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、大豆油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレンおよびポリプロピレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、炭酸カリ、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、滑石、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天およびベントナイト。
【００９６】
本発明による投与単位／剤形は、制御放出、遅延放出、持続放出／徐放、長期放出、復効放出などであることができる。持続放出投与単位／剤形が好ましい。
【００９７】
本発明の投与単位／剤形は、医薬製剤の先行技術において周知の手段、デバイス、方法及びプロセス（例えばＡ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州イーストン１９８５年、特に第８部、第７６〜９３章に記載されている）を使って製造される。
【００９８】
したがって、例えば、固形製剤、例えば錠剤については、均質な分布においてタペンタドールを含む固体組成物を形成させるために、タペンタドールを、薬学的なキャリアー、例えば慣用の錠剤構成要素、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたは生理学的に許容可能なゴムおよび薬学的な希釈剤、例えば、水を用いて顆粒化することができる。均質な分布は、ここでは、タペンタドールが組成物全体にわたって一様に分布し、その結果これは容易に、同一の活性を有する単位投薬形態、例えば錠剤、丸剤またはカプセル剤に分割できることを意味すると理解される。従って、固体組成物は、単位投薬形態に分割される。本発明による投与単位は、遅延放出を有する投薬形態を提供するために、別の方法でコーティングされるかまたは配合されることもできる。
適当なコーティング組成物は、特に、ポリマー酸およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび／または酢酸セルロースのような物質との混合物である。
【００９９】
タペンタドールは、経口、直腸または経皮的に使用できる投与単位／剤形から、遅延放出または持続放出または徐放の様式で放出することができる。対応する製剤（特に１日に２回（ｂｉｄ）だけ摂取されなければならない「１日２回（ｂｉｄ）」調製物の形態にある）が、本発明を示すために特に好ましい（ＵＳ−Ａ−２００５−５８７０６参照）。
【０１００】
タペンタドールの遅延放出または持続放出または徐放は、例えば、１〜８０重量％、特に５〜８０重量％の１種またはそれ以上の親水性または疎水性ポリマーを生理学的に許容可能なマトリックス形成剤として含み、２重量％の水性溶液において２０℃で３，０００〜１５０，０００ｍＰａ・ｓの粘度（欧州薬局方キャピラリー粘度計を用いて測定）を有するセルロースエーテルおよび／またはセルロースエステルを生理学的に許容可能なマトリックス形成剤として含むマトリックス中にタペンタドールを含む投与単位／剤形によって達成することができる。好ましい生理学的に許容可能なマトリックス形成剤には、０．５ｍｉｏ  ｇ／ｍｏｌを超える分子量を有するポリエチレンオキシド、２重量％の水性溶液において２０℃で１０，０００、特に５０，０００ｍＰａ・ｓ〜１５０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するセルロースエーテルおよび／またはセルロースエステルが含まれる。特に好適な生理学的に許容可能なマトリックス形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース類（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース類、ヒドロキシプロピルセルロース類（ＨＰＣ）、メチルセルロース類、エチルセルロース類およびカルボキシメチルセルロース類から成る群から選択することができ、特に、ＨＰＭＣ類、ヒドロキシエチルセルロース類およびＨＰＣ類から成る群から選択される。２重量％の水性溶液において２０℃で測定した場合に約１００，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するＨＰＭＣが最も好ましい。
【０１０１】
本発明の投与単位／剤形は、単一の錠剤としておよびコーティング錠としての両方で、例えばフィルム錠またはドラジェとして存在することができる。錠剤は典型的には円形かつ両凸であるが、錠剤を分割できる長方形の錠剤形状も可能である。サッシェまたはカプセル剤に注がれるか、または崩壊性錠剤に圧縮することができる顆粒剤、スフェロイド、小丸薬またはマイクロカプセルもまた、本発明の範囲内に含まれる。
【０１０２】
遅延放出マトリックスの代わりに、薬理学的活性成分の放出を遅らせるコーティングを有する通常の放出マトリックスを使用することも可能である。例えば、タペンタドールは、微結晶セルロースおよび任意にさらなる薬学的補助剤、例えば、結合剤、充填剤、グライダント、滑沢剤および流動調整剤の慣用のマトリックスに含まれることができ、これは、水性媒体におけるタペンタドールの遅い放出を制御する物質で覆われているかまたはコーティングされている。好適なコーティング剤には例えば、水不溶性のワックスおよびポリマー、例えばポリメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔなど）または水不溶性のセルロース、特にエチルセルロースが含まれる。コーティング材料は、場合により、水溶性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、水溶性セルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、他の水溶性剤、例えばポリソルベート８０または親水性孔形成剤、例えばポリエチレングリコール、ラクトースまたはマンニトールを含むことができる。
【０１０３】
遅延放出または持続放出または徐放剤形における遅延放出マトリックスの、あるいはタペンタドールの放出を遅らせるコーティングを有する通常放出マトリックスの可能性の代替もしくは補足として、浸透により駆動する放出系も、遅延放出を達成するために使用することができる。浸透により駆動する放出系の実際の製造の実施態様および例は、ＵＳ４，７６５，９８９、ＵＳ４，７８３，３３７およびＵＳ４，６１２，００８において見出すことができる。
【０１０４】
以下の例は、本発明をさらに例証するが、本発明の範囲を限定するものとして解してはならない。
【実施例】
【０１０５】
目的および設計
うつ病および／または不安を患っている対象における疼痛の治療における、ならびにうつ病および／または不安の治療におけるタペンタドール塩酸塩ＰＲおよびタペンタドール塩酸塩ＩＲの有効性が、神経因性の腰痛と混合した重度の慢性侵害受容性疼痛を有する対象での臨床試験において実証された。腰髄神経根障害による神経因性疼痛を患っているサブグループについても調べた。
【０１０６】
これは、神経因性疼痛コンポーネントを有するかもしくは有さない、不適切に管理された重症の慢性腰痛を有する患者におけるタペンタドール持続放出治療の有効性および安全性を評価するための、多施設、多国籍、非盲検の有効性第ＩＩＩｂ相試験であった。ＷＨＯのステップＩＩ鎮痛薬を服薬している患者は、試験薬剤開始前にそれらの鎮痛薬を中止した；ステップＩの鎮痛薬および／または中枢作用性補助鎮痛薬を服薬している患者は、同一用量を続けた。当該試験に登録され、ＷＨＯのステップＩもしくはＩＩの鎮痛薬を服薬していた患者は、スクリーニング時に１１ポイントのＮＲＳ−３において５より大きい平均疼痛強度スコアを有していた（評価前の３日間にわたる平均の疼痛）；定期的な鎮痛療法を受けていなかった患者は、６より大きいの平均疼痛強度スコア（ＮＲＳ−３）を有していた。全ての患者が、最大１２週間、タペンタドール持続放出（５０−２５０ｍｇ  ｂｉｄ）を受けた（５週間の漸増期間および７週間の維持期間）。タペンタドール即時放出（ＩＲ）５０ｍｇ（≦１日２回、≧４時間離れて）が許容された（タペンタドール持続放出およびタペンタドールＩＲを合わせた１日の全用量、≦５００ｍｇ／日）。有効性の一次エンドポイントは、欠損スコアの補填のための最終観測値延長法（ＬＯＣＦ）を使用した、１１ポイントのＮＲＳ−３での平均疼痛強度における、ベースラインから第６週までの変化であった（タペンタドール持続放出用量が安定していた場合）。ｐａｉｎＤＥＴＥＣＴ質問表を腰痛の神経因性疼痛コンポーネントの可能性を評価するために使用した；患者をｐａｉｎＤＥＴＥＣＴ「陰性」、「不明」または「陽性」として分類した。ｐａｉｎＤＥＴＥＣＴ陰性として分類された患者の群は、母集団全体のおよそ３０％に制限した。
【０１０７】
ｐａｉｎＤＥＴＥＣＴ陽性の試験群において、「腰髄神経根障害の診断」を評価し、これは以下の基準に従った試験プロトコールによって定義された：
・典型的な皮膚節の疼痛（膝を通って足への放散痛、座骨／大腿神経の分布内での伸長によって引き起こされる疼痛）
・神経根障害の兆候：
・例えば、腰神経根（Ｌ４、Ｌ５、Ｓ１）の圧縮からの感覚障害、運動症状。
・および／または大腿四頭筋もしくは下腿三頭筋反射の欠損または減少。
・および／または同じ皮膚節領域に存在する定量的感覚試験（ＱＳＴ）欠損および疼痛分布。
【０１０８】
神経因性疼痛を有する対象において、症状のさらなる特徴付けを行った。これらの追加評価は、ＬＢＰの神経因性成分を明確に示していた（神経因性疼痛症状一覧表（ＮＰＳＩ）、簡易型マッギール疼痛質問表（ＳＦ−ＭＰＱ）。足へ向かうもしくは足への放散痛に関するＮＲＳ−３）。
【０１０９】
すべての対象が、Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ−３６  （ＳＦ−３６）およびＥｕｒｏＱｏｌ−５  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  （ＥＱ−５Ｄ）質問表、および不安・抑うつ尺度（Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ  （ＨＡＤＳ））を完了した。改善度と満足度の評価（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ  （ＰＧＩＣ））および臨床全般印象尺度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｇｌｏｂａｌ  ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈａｎｇｅ  （ＣＧＩＣ））も二次エンドポイントとして使用した。両方の試験に関して、患者は、７つの起こり得る応答（「非常に大幅に悪化」〜「非常によく改善した」）を用いて「私が試験処置を開始以来、私は私の全体的な状態を〜と評価する」という陳述を終えた。試験を通して有害事象を記録した。更に、ｐａｉｎＤＥＴＥＣＴ陽性の試験群の５１．８％が、試験プロトコール毎に定義される「腰髄神経根障害の診断」を有していた。
【０１１０】
結果
Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ  ３６（登録商標）  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｕｒｖｅｙ  （ＳＦ−３６（登録商標））スコア：  ｐａｉｎＤＥＴＥＣＴ陰性であるかまたは不明／陽性であった患者に関して、ベースラインから１２週目までに、ＳＦ−３６の身体機能、体の痛み、全体的健康感、日常役割機能（精神）および身体的コンポーネント・サマリースコアが改善し（全てＰ＜０．０５）；不明／陽性であった患者に関しては、日常役割機能（身体）、活力、社会生活機能、心の健康、報告された健康転換、および精神的コンポーネント・サマリースコアも改善した（全てＰ＜０．０５）。
【０１１１】
ＥｕｒｏＱｏｌ−５  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ  （ＥＱ−５Ｄ）スコア：ベースラインから１２週目までの、ＥＱ−５Ｄ健康状態インデックス・スコアにおける平均（ＳＤ）の変化は、ｐａｉｎＤＥＴＥＣＴ陰性だった患者に関して０．１８（０．２５；Ｐ＝０．００２２）であり、陽性だった患者に関して０．３６（０．３２）；Ｐ＜０．０００１）であった。
【０１１２】
Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ  （ＨＡＤＳ）：ベースライン平均（ＳＤ）ＨＡＤＳうつ病（６．５［３．９６］  ｖｓ．  ８．５［４．２７］）および不安（６．２［４．１０］  ｖｓ．  ８．４［４．２６］）スコアは、それぞれ、ｐａｉｎＤＥＴＥＣＴ陰性対不明／陽性の結果を有する患者に関してより低いものであった。ＨＡＤＳうつ病および不安スコアは、ベースラインから１２週目までに、ｐａｉｎＤＥＴＥＣＴが不明／陽性であった患者に関して着実に改善されたが（うつ病および不安に関して、来院１２回目でＰ＜０．０００１）、陰性の結果であった患者では有意に改善しなかった。腰髄神経根障害−神経因性疼痛のサブセットの肯定的な診断を有する患者に関して、ＨＡＤＳうつ病および不安スコアが、ベースラインから１２週目までに着実に改善された（うつ病に関して来院１２回目に０．００２３、不安に関して来院１２回目にｐ＝０．０１０５）。
【０１１３】
Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ：ＰＧＩＣにおいて「非常によく改善された」または「よく改善された」という評価を報告する患者のパーセントが、１週目の１５．１％（２６／１７２）から、６週目に４８．６％（６７／１３８）に、１２週目に６７．１％（６１／９１）に増加した。
【０１１４】
Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｇｌｏｂａｌ  ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈａｎｇｅ  （ＣＧＩＣ）：ＣＧＩＣにおいて「非常によく改善された」または「よく改善された」という評価を報告する患者のパーセントが、１週目の１５．１％（２６／１７２）から、６週目に５０．７％（７０／１３８）に、１２週目に６８．２％（６２／９１）に増加した。
【０１１５】
従来／新規治療に対する対象の満足感：「素晴らしい」または「非常に良い」という評価を報告する患者のパーセントが、ベースラインでの０．０％（０／１７５）から、６週目に２９．７％（４１／１３８）に、１２週目に５２．８％（４８／９１）に増加した。
【０１１６】
以下において
（ｉ）Ｎは指定された診断群の対象の数であり、
（ｉｉ）ｎは利用可能なデータを有する対象の数であり、
（ｉｉｉ）「平均」は、対象の平均スコアであり、すなわち、全スコアの合計を対象の数で割る、
（ｉｖ）ＳＤは標準偏差であり、
（ｖ）「メジアン」は、対象のメジアンスコア、すなわち、スコアセットにおける中央のスコアであり、
（ｖｉ）「範囲」は、対象のスコアの範囲、すなわち、スコアセットの最低スコアと最高スコアによって定義される範囲である。
【０１１７】
第１に、うつ病スコアを示す。
【０１１８】
臨床試験における対象の総数：Ｎ＝１７５
【０１１９】
【表８】
0006014655.tif 000009
侵害受容性疼痛を有する対象の総数：Ｎ＝４９
【０１２０】
【表９】
0006014655.tif 000010
推定の神経因性疼痛コンポーネントを有する対象の総数：Ｎ＝４１
【０１２１】
【表１０】
0006014655.tif 000011
明確な神経因性疼痛を有する対象の総数：Ｎ＝８５
【０１２２】
【表１１】
0006014655.tif 000012
推定のもしくは明確な神経因性疼痛コンポーネントを有する対象の総数：Ｎ＝１２６
【０１２３】
【表１２】
0006014655.tif 000013
腰髄神経根障害−神経因性疼痛サブセットの肯定的な診断を有する対象の総数：Ｎ＝４４
【０１２４】
【表１３】
0006014655.tif 000014
第２に、不安スコアを示す。
【０１２５】
対象の総数：Ｎ＝１７５
【０１２６】
【表１４】
0006014655.tif 000015
侵害受容性疼痛を有する対象の総数：Ｎ＝４９
【０１２７】
【表１５】
0006014655.tif 000016
推定の神経因性疼痛コンポーネントを有する対象の総数：Ｎ＝４１
【０１２８】
【表１６】
0006014655.tif 000017
明確な神経因性疼痛を有する対象の総数：Ｎ＝８５
【０１２９】
【表１７】
0006014655.tif 000018
推定のもしくは明確な神経因性疼痛コンポーネントを有する対象の総数：Ｎ＝１２６
【０１３０】
【表１８】
0006014655.tif 000019
腰髄神経根障害−神経因性疼痛サブセットの肯定的な診断を有する対象の総数：Ｎ＝４４
【０１３１】
【表１９】
0006014655.tif 000020
上記の臨床データは、タペンタドールがうつ病および不安に対して有意な効能を示すことを明確に実証している。
【０１３２】
来院６、８および１２回目におけるベースラインからの変化を、以下のように表に要約する：
【０１３３】
【表２０】
0006014655.tif 000021
【０１３４】
【表２１】
0006014655.tif 000022