(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)：
【化１】
0005858924.tif 000053
［式中、個別の構成要素であるTまたはPは、次の構成要素の窒素(N)への結合のカルボニル(C=O)位置から、いずれかの方向に連結される；
ここで、
T1は、DPro；DPip；またはDAzeである；
T2は、Pro；DPro；Oic；Pip；Tic；Tic(7OH)；Thz；Thz(5,5Me2)；Pro((4S)F)；Pro(5,5Me2)；Pro((4S)cHex)；Pro((4R)Ph)；Pro((4R)Bn)；Pro((4R)4BrBn)；Pro((4R)3CNBn)；Hyp；Hyp(Ph)；Hyp(Bn)；Hyp(4BrBn)；Hyp(3CNBn)；Hyp(4CNBn)；Hyp(CONHPh)；または(4S)-Hyp(Bn)である；
P1およびP3は独立して、
Phe；Phe(4Cl)；Phe(4F)；Phe(4CN)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；Phe(4COOMe)；Trp；Trp(5OH)；Trp(6Cl)；Tyr；Tyr(Me) Tyr(Ph)；Tyr(4OHPh)；Tyr(4MeOCOBn)；hTyr；Ala(2Furyl)；Ala(2Quin)；2Nal；Nle(6OBn)；DLTrp(7Aza)；Cha；Bip；Bbta；またはOctGである；
P2は、Aib；Ac3c；Ac4c；Cyp；Chx；Chx(4オキソ)；Ac7c；Ac8c；DLAtc；Deg；または4,4-AC-ThioTHPである；
P4は、Arg；hArg；Ala(Ppz)；Thr；alloThr；Gln；Gln(iPr)；Gln(cPr)；Glu(Ala)；Glu(DAla)；Glu(Arg)；Glu(DArg)；Glu(Glu)；Glu(Gly)；Glu(His)；Glu(Leu)；Glu(DLeu)；Glu(2Nal)；Glu(Sar)；Glu(Trp)；Glu(DTrp)；Cys；hCys；Ser；hSer；Ser(Me)；hSer(Me)；Thr；Met；Met(O2)；Lys；hLys；Lys(Ac)；Lys(Me)；Lys(Bz)；Lys(Nic)；Lys(4Oxa)；Lys((5R)OH)；Dap；Dap(MeO(CH2)2)；Dap(CONH2)；Dap((MeO(CH2)2)2)；Dab；Dab(Ac)；Dab(morphCO)；Dab(MePpzCO)；Dab(MEMCO)；Dab(MeO(CH2)2NHCO)；Dab((MeO(CH2)2)(Me)NCO)；Dab(MeSO2)；Dab(4Me2NPhSO2)；Dab(Dab)；Dab(SN13)；Dab(A55)；またはDab(A56)であるか；あるいはHis；hHis；2Pal；3Pal；または4Palである］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
シクロ(-Trp-Aib-Trp-Arg-DPro-Tic-)；
シクロ(-Trp-Aib-Trp-Dab-DPro-Tic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Arg-DPro-Tic(7OH)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro((4S)F)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Arg-DPro-Thz-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Thz-)；
シクロ(-Trp(5OH)-Cyp-Trp-Gln-DPro-Thz-)；
シクロ(-Trp(5OH)-Cyp-Trp-Arg-DPro-Tic-)；
シクロ(-2Nal-Cyp-Trp-Gln-DPro-Tic-)；
シクロ(-2Nal-Cyp-Trp-Dab-DPip-Pip-)；
シクロ(-Trp(5OH)-Chx-Trp(5OH)-Arg-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp(5OH)-Cyp-Trp(5OH)-Dap-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPip-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-2Nal-Dab-DPip-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-2Nal-Gln-DPro-Oic-)；
シクロ(-OctG-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Gln-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Chx-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Ac3c-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Ac4c-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-4,4-AC-ThioTHP-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Phe(4F)-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Tyr(Me)-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Ala(2Quin)-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Arg-DAze-Tic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DAze-Tic-)；
シクロ(-Cha-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp(5OH)-Cyp-Trp-Arg-DPro-Thz(5,5Me2)-)；
シクロ(-Trp-DLAtc-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Ala(2Furyl)-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Phe(4F)-Ser-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Phe(4Cl)-Ser-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Phe(4CF3)-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-DLTrp(7Aza)-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Tyr(Ph)-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Phe(4CF3)-Cyp-Trp-Dab-DPip-Pro((4R)Ph)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro((4R)Bn)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro((4R)4BrBn)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro((4R)3CNBn)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro((4S)cHex)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro(5,5Me2)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Phe(4Cl)-Dab-DPro-Hyp(Bn)-)；
シクロ(-Phe(4CN)-Cyp-Phe(4F)-Ser-DPro-Hyp(Bn)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(Bn)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Ser-DPro-Hyp(Bn)-)；
シクロ(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Gln-DPro-Hyp(Bn)-)；
シクロ(-Trp(6Cl)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(Bn)-)；
シクロ(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(Bn)-)；
シクロ(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Ser-DPip-Hyp(Bn)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-(4S)-Hyp(Bn)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(Ph)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(4CNBn)-)；
シクロ(-Phe(4CF3)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(4BrBn)-)；
シクロ(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Ser-DPro-Hyp(4BrBn)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(4BrBn)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(CONHPh)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-alloThr-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-hArg-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-hCys-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Gln(iPr)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-hSer(Me)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Lys(Ac)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Lys(Bz)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Lys(Me)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Lys((5R)OH)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Lys(Nic)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Met(O2)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Ala(Ppz)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dap(CONH2)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab(Dab)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab(MEMCO)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab(MeO(CH2)2NHCO)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dap(MeO(CH2)2)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dap((MeO(CH2)2)2)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Phe(4COOMe)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(3CNBn)-)；
シクロ(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Ser-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Ser-DPip-Oic-)；
シクロ(-Trp(6Cl)-Cyp-Trp-Ser-DPro-Oic-)；
シクロ(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Ser-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Lys(4Oxa)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Ser(Me)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Thr-DPro-Oic-)；
シクロ(-Bip-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-hTyr-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Bbta-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Nle(6OBn)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Tyr(4OHPh)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Tyr(Ph)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Tyr(4MeOCOBn)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Deg-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Ac7c-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Chx(4オキソ)-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Ac8c-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab((MeO(CH2)2)(Me)NCO)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab(morphCO)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab(MePpzCO)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab(MeSO2)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab(4Me2NPhSO2)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab(Ac)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dap-DPro-Oic-)；および
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab(SN13)-DPro-Oic-)；
からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３】
シクロ(-Cha-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Phe(4CF3)-Cyp-Trp-Dab-DPip-Pro((4R)Ph)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro(5,5Me2)-)；
シクロ(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(Bn)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Met(O2)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dap(CONH2)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Lys(4Oxa)-DPro-Oic-)；および
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab(MePpzCO)-DPro-Oic-)；
からなる群から選ばれる請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項４】
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab(A55)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Phe(4CF3)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Phe(4CF3)-Cyp-Trp-Dab(A56)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Phe(3CF3)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；および
シクロ(-Phe(4CF3)-Cyp-Trp-3Pal-DPip-Oic-)；
からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物のジアステレオマー、エピマーまたはエナンチオマー。
【請求項６】
治療有効成分として用いるための請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
CCR10受容体に対する拮抗活性を有する請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
CCR10受容体およびその天然のリガンドCCL27および／またはCCL28の天然の活性を選択的に妨げる請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物または該化合物の混合物および医薬的に不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
経口、局所、経皮、注射、口腔内、経粘膜、直腸、肺内または吸入投与に適した剤形、特に、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、溶液剤、液剤、ゲル剤、硬膏、クリーム剤、軟膏、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤、スプレー、ネブライザーまたは座剤の剤形での請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
皮膚疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、神経疾患、呼吸器疾患、消化管障害、眼疾患、血液病およびガンを治療または予防するための薬剤、特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触過敏症およびアレルギー性皮膚炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、水疱性皮膚疾患、全身性エリテマトーデス、全身性および多発性硬化症、アレルギー性喘息、関節炎、移植片対宿主病、特定の黒色腫および皮膚リンパ腫、ならびに消化管および眼の炎症過程などの炎症、皮膚疾患またはガンの領域における免疫反応に関連する疾患または状態を治療または予防するための薬剤であって、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を含む薬剤。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物の製造方法であって、
(a) 適当に官能化された固体支持体を、所望の最終生成物において上記のT1もしくはT2またはP1〜P4位にあるアミノ酸の適当にN-保護された誘導体とカップリングさせること（該N-保護アミノ酸誘導体に存在してもよいいずれかの官能基は同様に適当に保護されている）；
(b)ステップ(a)で得られた生成物からN-保護基を除去すること；
(c)このようにして得られた生成物を、-COOHから-NH2の方向に反時計回りまたは時計回りで一般式(I)の順序にしたがって、所望の最終生成物において次の構成要素(TまたはP)の位置にあるアミノ酸の適当にN-保護された誘導体とカップリングさせること（該N-保護アミノ酸誘導体に存在してもよいいずれかの官能基は同様に適当に保護されている）；
(d)このようにして得られた生成物からN-保護基を除去すること；
(e)すべてのアミノ酸残基が導入されるまでステップ(c)および(d)を繰り返すこと；
(f)必要に応じて、分子に存在する１個または数個の保護官能基を選択的に脱保護し、反応性基を化学的に変換して遊離状態にすること；
(g)このようにして得られた生成物を固体支持体から分離すること；
(h)固体支持体から切断された生成物を環化すること；
(i)アミノ酸残基の鎖のいずれかの員（member）の官能基上に存在するいずれかの保護基および、必要に応じて、該分子にさらに存在してもよいいずれかの保護基を除去すること；および
(j)必要に応じて、該分子に存在する１つ以上の反応性基のさらなる化学的変換を行うこと；
(k)必要に応じて、このようにして得られた生成物を、医薬的に許容しうる塩に変換するか、または、このようにして得られた医薬的に許容しうるかもしくは許容しえない塩を、式(I)で示される対応する遊離化合物もしくは異なる医薬的に許容しうる塩に変換すること；
を含む、方法。
【請求項１３】
キラル出発物質の立体異性体を用いる、請求項５に記載の立体異性体の製造のための請求項１２に記載の方法の変法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β-ヘアピン様コンホメーションのための特定の構造的拘束を提供する、テンプレートに結合した下記に定義された4つのα-アミノ酸残基の鎖を組み込んでいるペプチド疑似体を提供する。これらのテンプレート固定β-ヘアピン疑似体は、CCR10受容体に対してアンタゴナイズする作用を有し、したがって、炎症性皮膚疾患、アレルギー性喘息、消化管／結腸疾患、特定の黒色腫、皮膚リンパ腫またはCCR10の活性を通して媒介または持続されるその他の病状などの様々な疾患および障害の治療に有用である。本発明はまた、上述の様々な疾患および障害の治療にこれらの化合物を用いる方法、これらの化合物を含む医薬組成物および医薬品形態ならびにこれらの化合物およびその中間体の効率的製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの医学的に関連する生理的プロセスが、たとえば、炎症部位への白血球の組織特異的動員などのケモカインおよびその受容体を必要とするシグナル伝達によって媒介されている。血液中には、皮膚内皮細胞および関連組織に選択的に存在する、皮膚リンパ球抗原(CLA)の発現によって形態学的に特徴付けられる記憶T細胞のサブセットがある。CLA+記憶T細胞が、同様に該ケモカイン受容体CCR10を発現すること、そして、さらに、これらのCCR10発現細胞の富化が検出された組織で、この受容体の特定のリガンドCCL27が、著しくアップレギュレートされることを明らかにしている近年の研究がある。これは、CCR10/CCL27相互作用が、炎症性皮膚病変などへのCLA+記憶T細胞の組織特異的輸送において重要な役割を演じることを示唆する。さらに、CLA+ T細胞においては、CCR10の発現は、メラニン細胞、皮膚線維芽細胞、皮膚ケラチン生成細胞、微小血管内皮細胞、ランゲルハンス細胞およびヒト心臓または結腸などの特定の組織型において明らかにされている。主としてケラチン生成細胞による、TNF-αおよびIL-1βなどの前炎症性メディエーターによって厳密に調節されたCCL27の豊富な発現が、表皮において観察された。ケラチン生成細胞において発現される一方、CCL27は、細胞外マトリックスタンパク質に対して高い親和性を有し、したがって、細胞外拡散の後、皮膚血管上皮細胞上にも存在して、白血球停止に参加する。
【０００３】
ますます多くの研究が、CCR10/CCL27の相互作用が、炎症を起こしている皮膚または感染している皮膚または粘膜組織における生理的反応中のT細胞サブセットの移動および局在化に役立つという証拠を提供している(J. Moralesら、Proc. Nat. Acad. Sci.、1999、96、14470-14475；B. Homeyら、J. Immunol.、2000、164、3465-3470；B. Homeyら、Nature Medicine、2002、8、157-165；B. Eksteenら、J. Immunol.、2006、177、593-603)。乾癬性皮膚炎、アトピー性皮膚炎または移植片対宿主病などの病的状態下で、CCL27の発現が正常な皮膚または組織生検と比べて著しくアップレギュレートされることが見出された。その結果として、動員されたCCR10+リンパ球の著しい蓄積が観察された(B. Homey、Current Drug Targets - Inflammation & Allergy、2004、3、169-174；B. Homeyら、J. Allergy Clin. Immunol.、2006、118、178-189；N. Annelsら、Brit. J. of Haematology、2006、133、538-549)。同様の影響が、ニッケルアレルギーのあるヒトにおいて注目された。野生型マウスにおけるDNFB誘発および卵白アルブミンDTHモデルを用いる概念研究のインビボでの2つの別の証拠それぞれにおいて、同じ著者が、CCL27に対する機能阻害抗体を用いる治療上の膨潤の低下とともに白血球動員の有意な減少を明らかにすることができた。
【０００４】
最近の発見は、マウスモデルにおけるアレルギー性喘息およびヒトの児童におけるアトピー性皮膚炎について実証されたように、第2のリガンド、この場合、粘膜関連上皮ケモカインCCL28とのCCR10の受容体相互作用の、炎症性の気道および皮膚疾患の病因への重要な貢献を強く示唆している(B. P. Mahon、Immunology Letters、2006、103、92-100；M. H. M. Ezzatら、Int. J. of Dermatology、2009、48、822-829；A. Zlotnikら、J. of Biological. Chem.、2000、275、22313-22323)。
【０００５】
当業界における他の研究は、健康な皮膚と比較した場合の、RNA定量化に基づく黒色腫標本における最大800倍のCCR10の発現の増加を示している。このことは、CCR10が発現していないB16細胞と比較して、増殖利点のみならず、流入領域リンパ節への転移における著しい増加をマウスB16黒色腫細胞にもたらした。インビトロにおいて、CCL27によるCCR10の活性化は、腫瘍特異的細胞障害性T細胞からの、CCR10を発現しているB16細胞の保護の全体的な下流効果とともにPI3Kの活性化をもたらす(T. Murakamiら、J. Exp. Med.、2003、198、1337-1347；X. Wuら、Curr. Pharm. Design、2009、15、742-757；O. Simonettiら、Eur. J. of Cancer、2006、42、1181-1187)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上述したような概念研究の証拠は、様々な疾患状態の治療のための魅力のある標的として、膜貫通Gタンパク質共役受容体(GPCR)CCR10を強く勧める。過去15年間にわたって、GPCR受容体を標的とするおよそ350の治療剤が成功裏に市場に導入されており(Th. Klabunde、G. Hessler、ChemBioChem 2002、3、928-44；G. VauquelinらFundam. Clin. Pharmacol. 2005、19、45-56)、このような薬物の幾つかの選択性の欠如から主として生じる幾つかの毒物学的問題が、さらなる取り組みを必要としている。これらの薬剤の設計において、目下の問題を解決し、該標的関連疾患または障害を治療または予防するための有効かつ安全な薬物をもたらすための異なる概念の必要性が明らかにある。
【０００７】
本発明は、GPC受容体CCR10のための強力で、選択的かつ創薬可能なリガンドとして使用する可能性に対する、新規な化学物質を提供する。下記の化合物において、CCR10受容体に対する選択的拮抗活性を提示する骨格環式ペプチド疑似体β-ヘアピンコンホメーションを安定化させるための新規な方策を利用する。これは、天然または非天然の生体高分子のループ配列を、その機能が、ペプチドループ骨格をヘアピン形状に拘束することである、テンプレートに移動させることを含む。
【０００８】
テンプレート結合ヘアピン疑似ペプチドは、文献に記載されており(D、Obrecht、M. Altorfer、J. A. Robinson、Adv. Med. Chem. 1999、4、1-68；J. A. Robinson、Syn. Lett. 2000、4、429-441)、コンビナトリアルおよびパラレル合成法を用いてβ-ヘアピンペプチド疑似体を生成する能力は、今や確立されている(L. Jiang、K. Moehle、B. Dhanapal、D. Obrecht、J. A. Robinson、Helv. Chim. Acta. 2000、83、3097-3112)。これらの方法は、構造−活性研究を促進し、したがって、強力で、特に選択的な作動または拮抗活性をもつ新規な分子の発見を次々に著しく促進する、大きいヘアピン疑似ライブラリの合成およびスクリーニングを可能にする。
【０００９】
当業界において、GPCRのアゴニストおよび／またはアンタゴニストとして、特にCCR10に対する、テンプレートに結合した四量体ペプチドを記載している研究は少ししかない(WO2008092281)。本発明は、別法として、構造において大きく異なり、驚いたことに、たとえば、生物学的効果、安定性または選択性などの重要な医薬的パラメーターの実質的な改善を示す新規な化合物を提供する。
【００１０】
本明細書に記載するアプローチによって得られるβ-ヘアピンペプチド疑似体は、CCR10のアンタゴニストとして有用であり、したがって、たとえば、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触過敏症およびアレルギー性皮膚炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、水疱性皮膚疾患、全身性エリテマトーデス、全身性および多発性硬化症、アレルギー性喘息、関節炎、移植片対宿主病、特定の黒色腫および皮膚リンパ腫、甲状腺炎ならびに消化管および眼の炎症過程などの化学療法における作用剤として有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式(I)：
0005858924.tif 000002
［式中、個別の構成要素(elements)であるTまたはPは、次の構成要素の窒素(N)への結合のカルボニル(C=O)位置から、いずれかの方向に連結される；
ここで、T1およびT2は独立して、
以下の式：
0005858924.tif 000003
0005858924.tif 000004
で示されるLまたはD-α-アミノ酸の１つである；
P1およびP3は独立して、
-NR1CH(R19)CO-である；
P2は、-NR1C(R20)(R21)CO-；または-NR1C(Z)CO-である；
P4は、-NR1CH(R24)CO-である；
Aは、O；NR9；S；SO；またはSO2である；
R1、R2およびR3は独立して、
H；CF3；低級アルキル；低級アルケニル；アリール-低級アルキル；またはヘテロアリール-低級アルキルである；
R4、R5、R6、R7およびR8は独立して、
H；F；CF3；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール-低級アルキル；ヘテロアリール-低級アルキル；-(CHR13)oOR15；-(CHR13)oSR15；-(CHR13)oNR15R16；-(CHR13)oOCONR15R16；-(CHR13)oNR1CONR15R16；-(CHR13)oNR1COR15；-(CHR13)oCOOR15；-(CHR13)oCONR15R16；-(CHR13)oPO(OR1)2；-(CHR13)oSO2R15；-(CHR13)oNR1SO2R15；-(CHR13)oSO2NR15R16；-(CR1R13)oR30；または-(CHR1)nO(CHR2)mR30；あるいは
R4およびR2は一緒になって以下を形成することができる：
=O；-(CHR19)p-；-(CH2)nO(CH2)m-；-(CH2)nS(CH2)m-；または-(CH2)nNR1(CH2)m-；あるいは
R4およびR5；R5およびR6；R6およびR7；R7およびR8；またはR6およびR9は一緒になって以下を形成することができる：
-(CHR19)p-；-(CH2)nO(CH2)m-；-(CH2)nS(CH2)m-；または-(CH2)nNR1(CH2)m-；
R9およびR10は独立して、
H；F；CF3；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール-低級アルキル；ヘテロアリール-低級アルキル；-(CHR13)rOR15；-(CHR13)rSR15；-(CHR10)rNR15R16；-(CHR13)rOCONR15R16；-(CHR13)rNR1CONR15R16；-(CHR13)rNR1COR15；-(CHR13)oCOOR15；-(CHR13)oCONR15R16；-(CHR13)rPO(OR1)2；-(CHR13)rSO2R15；-(CHR13)rNR1SO2R15；-(CHR13)rSO2NR15R16；-(CR1R13)oR30；または-(CHR1)rO(CHR1)oR30；
R11およびR12は独立して、
H；F；Cl；Br；CF3；OCF3；OCHF2；CN；NO2；低級アルキル；低級アルケニル；アリール；ヘテロアリール；アリール-低級アルキル；ヘテロアリール-低級アルキル；-(CHR13)oOR15；-(CHR13)oSR15；-(CHR13)oNR15R16；-(CHR13)oOCONR15R16；-(CHR13)oNR1CONR15R16；-(CHR13)oNR1COR15；-(CHR13)oCOOR15；-(CHR13)oCONR15R16；-(CHR13)oPO(OR1)2；-(CHR13)oSO2R15；-(CHR13)oNR1SO2R15；-(CHR13)oSO2NR15R16；または-(CR1R13)oR30である；
R13は、H；F；CF3；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；シクロアルキル-低級アルキル；ヘテロシクロアルキル-低級アルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール-低級アルキル；ヘテロアリール-低級アルキル；-(CHR1)oOR15；-(CHR1)oSR15；-(CHR1)oNR15R16；-(CHR1)oNC(=NR17)NR15R16；-(CHR1)oCOOR15；-(CHR1)oCONR15R16；-(CHR1)oSO2R15；または-(CHR1)oSO2NR15R16である；
R14は、H；CF3；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；シクロアルキル-低級アルキル；ヘテロシクロアルキル-低級アルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール-低級アルキル；ヘテロアリール-低級アルキル；シクロアルキル-アリール；ヘテロシクロアルキル-アリール；シクロアルキル-ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール；アリール-シクロアルキル；アリール-ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール-シクロアルキル；ヘテロアリール-ヘテロシクロアルキル；-(CHR1)oOR15；-(CHR1)oSR15；-(CHR1)oNR15R16；-(CHR1)oCOOR15；-(CHR1)oCONR15R16；または-(CHR1)oSO2R15である；
R15、R16、R17およびR18は独立して、
H；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルコキシ；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；シクロアルキル-低級アルキル；ヘテロシクロアルキル-低級アルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール-低級アルキル；ヘテロアリール-低級アルキル；シクロアルキル-アリール；ヘテロシクロアルキル-アリール；シクロアルキル-ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール；アリール-シクロアルキル；アリール-ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール-シクロアルキル；またはヘテロアリール-ヘテロシクロアルキルである；あるいは
構造要素-NR15R16および-NR17R18は独立して、以下を形成することができる：
ヘテロシクロアルキル；アリール-ヘテロシクロアルキル；またはヘテロアリール-ヘテロシクロアルキル；または以下の式の１つ：
0005858924.tif 000005
0005858924.tif 000006
XおよびYは独立して、
-CR45；またはNである；
R19は、アルキル；アルケニル；シクロアルキル-低級アルキル；ヘテロシクロアルキル-低級アルキル；-(CR1R4)nR30；-(CH2)nO(CH2)mR30；-(CH2)nS(CH2)mR30；または-(CH2)nNR14(CH2)mR30である；
R20およびR21は独立して、
アルキル；アルケニル；-(CHR4)oOR15；-(CHR4)oSR15；または-(CHR4)rNR15R16である；
Zは、-(CR22R23)(n+m+1) -；-(CR22R23)nNR15(CR22R23)m -；-(CR22R23)nO(CR22R23)m -；-(CR22R23)nS(CR22R23)m -；-O(CR22R23)rO -；または以下の式の１つで示される：
0005858924.tif 000007
R22およびR23は独立して、
H；F；CF3；アルキル；アルケニル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール-低級アルキル；またはヘテロアリール-低級アルキル；-(CR1R13)oOR15；-(CR1R13)oSR15；-(CR1R13)oNR15R16；-(CR1R13)oCOOR15；-(CR1R13)oCONR15R16；または-(CR1R13)oSO2R15である；あるいは
R22およびR23は一緒になって以下を形成することができる：
=O；=NR1；=NOR1；=NOCF3；-(CHR1)p-；または-O(CR1R2)rO-；
R24は、アルキル；アルケニル；-(CR1R13)qNR15R16；-(CR1R13)qNR25R26；-(CR1R13)qNR14R27；-(CH2)qC(=NR13)NR15R16；-(CH2)qC(=NOR17)NR15R16；-(CH2)qC(=NNR15R16)NR17R18；-(CR1R13)qNR2C(=NR17)NR15R16；-(CR1R13)qN=C(NR15R16)NR17R18；-(CR1R13)qOR14；-(CR1R13)qOR25；-(CR1R13)qOR27；-(CR1R13)qSR15；-(CR1R13)qSO2R15；-(CR1R13)qNR14SO2R15；-(CR1R13)qSO2NR1R14；-(CR1R13)qNR14SO2NR15R16；-(CR1R13)qSO2NR15R16；-(CR1R13)qPO(OR1)2；-(CH2)nO(CH2)mNR15R16；-(CH2)nO(CH2)mC(=NR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mC(=NOR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18；-(CH2)nO(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mNR15R16；-(CH2)nS(CH2)mC(=NR17)NR15R16；-(CH2)nS(CH2)mC(=NOR17)NR15R16；-(CH2)nS(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16；-(CH2)nS(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18；-(CR1R13)qCOOR15；-(CR1R13)qCOOR25；-(CR1R13)qCOOR28；-(CR1R13)qCONR15R16；または-(CR1R13)qCONR25R26である；
あるいはヘテロアリール；もしくはヘテロアリールアルキルである；
R25およびR26は独立して、
H；-CH3；-[(CH2)2O]rCH3；または-[(CH2)2O]rCF3である；
R27は、-COR19；-CO(CR1R13)oR15；-CO(CR1R13)oOR14；-CO(CR1R13)oNR15R16；-CO(CR1R13)oNR2R14；-CO(CR1R19)NR15R16；-CO(CR1R29)NR15R16；-CO(CHR1)oCONR15R16；-CO(CHR1)oCONR2SO2R15；-CO(CR1R13)oNR2SO2R15；-CONR1(CHR15)nNR2(CHR13)mR14；-CO(CHR15)nO(CHR13)mR14；-CONR1(CHR15)nO(CHR13)mR14；-SO2R19；-SO2(CR1R13)oR15；-SO2(CR1R13)oNR15R16；または-SO2(CR1R13)oNR1R25である；
R28は、-NR1C(R2)(R19)COOR15；-NR1C(R2)(R19)CONR15R16；-NR1C(R2)(R29)COOR15；または-NR1C(R2)(R29)CONR15R16である；
R29は、-(CR1R13)qNR15R16；-(CH2)qC(=NR17)NR15R16；-(CH2)qC(=NOR17)NR15R16；-(CH2)qC(=NNR15R16)NR17R18；-(CR1R13)qNR2C(=NR16)NR14R15；-(CR1R13)qN=C(NR15R16)NR17R18；-(CR1R13)qOR14；-(CR1R13)qSR15；-(CR1R13)qSO2R15；-(CR1R13)qNR14SO2R15；-(CR1R13)qSO2NR1R14；-(CR1R13)qSO2NR15R16；-(CR1R13)qNR2SO2NR15R16；-(CR1R13)qPO(OR1)2；-(CH2)nO(CH2)mNR15R16；-(CH2)nO(CH2)mC(=NR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mC(=NOR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18；-(CH2)nO(CH2)mNR14C(=NR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mNR15R16；-(CH2)nS(CH2)mNR15R16；-(CH2)nS(CH2)mC(=NR17)NR15R16；-(CH2)nS(CH2)mC(=NOR17)NR15R16；-(CH2)nS(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mNR14C(=NR17)NR15R16；-(CH2)nS(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18；-(CR1R13)qCOOR15；または-(CR1R13)qCONR15R16である；
R30は、以下の式の１つで示されるアリール基：
0005858924.tif 000008
または以下の式の１つで示されるヘテロアリール基である：
0005858924.tif 000009
0005858924.tif 000010
0005858924.tif 000011
0005858924.tif 000012
0005858924.tif 000013
0005858924.tif 000014
0005858924.tif 000015
0005858924.tif 000016
0005858924.tif 000017
0005858924.tif 000018
0005858924.tif 000019
0005858924.tif 000020
R31およびR32は独立して、
H；F；Cl；Br；NO2；CN；CF3；OCHF2；OCF3；低級アルキル；低級アルケニル；アリール-低級アルキル；アリール；ヘテロアリール；-(CH2)oR33；-(CH2)oOR15；-O(CH2)oR33；-(CH2)oSR15；-(CH2)oNR15R16；-(CH2)oOCONR15R16；-(CH2)oNR1CONR15R16；-(CH2)oNR1COR15；-(CH2)oCOOR15；-(CH2)oCONR15R16；-(CH2)oPO(OR1)2；-(CH2)oSO2R14；または-(CH2)oCOR15である；
R33は、以下の式で示されるアリール基である：
0005858924.tif 000021
R34、R35およびR36は独立して、
H；F；Cl；Br；OH；NH2；NO2；CN；CF3；OCHF2；OCF3；-NR1R15；-(CH2)oCOOR15；
-(CH2)oCONR1R15；低級アルキル；低級アルコキシ；または低級アルケニルである；
R37は、H；低級アルキル；またはアリール-低級アルキルである；
R38、R39、R40およびR41は独立して、
H；F；CF3；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール-低級アルキル；ヘテロアリール-低級アルキル；-(CHR1)oOR15；-(CHR1)oSR15；-(CHR1)oNR2R15；-(CHR1)oOCONR2R15；-(CHR1)oNR2CONR3R15；-(CHR1)oNR2COR15；-(CHR1)oCOOR15；-(CHR1)oCONR2R15；
-(CHR1)oPO(OR2)2；-(CHR1)oSO2R15；-(CHR1)oNR2SO2R15；-(CHR1)oSO2NR2R15；-(CR1R2)oR33；または-(CHR1)nO(CHR2)mR33である；
R42およびR43は独立して、
H；F；CF3；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール-低級アルキル；ヘテロアリール-低級アルキル；-(CHR1)rOR15；-(CHR1)rSR15；-(CHR1)rNR2R15；-(CHR1)rOCONR2R15；-(CHR1)rNR2CONR3R15；-(CHR1)rNR2COR15；-(CHR1)oCOOR15；-(CHR1)oCONR2R15；-(CHR1)rPO(OR2)2；-(CHR1)rSO2R15；-(CHR1)rNR2SO2R15；-(CHR1)rSO2NR2R15；-(CR1R2)oR33；または-(CHR1)rO(CHR2)oR33である；
R44およびR45は独立して、
H；F；Cl；Br；CF3；OCF3；OCHF2；CN；NO2；低級アルキル；低級アルケニル；アリール；ヘテロアリール；アリール-低級アルキル；ヘテロアリール-低級アルキル；-(CHR1)oOR15；-(CHR1)oSR15；-(CHR1)oNR2R15；-(CHR1)oOCONR2R15；-(CHR1)oNR2CONR3R15；-(CHR1)oNR2COR15；-(CHR1)oCOOR15；-(CHR1)oCONR2R15；-(CHR1)oPO(OR2)2；-(CHR1)oSO2R15；-(CHR1)oNR2SO2R15；-(CHR1)oSO2NR2R15；または-(CR1R2)oR33である；
nおよびmは独立して、0-5の整数である；ただし、n＋m≦6；
oは、0-4である；pは、2-6である；qは、1-6である；rは、1-3である］
で示される新規なβ-ヘアピンペプチド疑似体またはその医薬的に許容しうる塩に関する。
【００１２】
特定の式中の同じ指数x（x＝1−45）をもつそれぞれ単独の「Rx」基は、独立して選ばれ、したがって、同一または相違する。
【００１３】
本明細書の記載に用いるように、単独または組み合わせでの（すなわち、「アリールアルキル」などの別の基の一部として）用語「アルキル」は、炭素原子数が１２個以下、好ましくは８個以下の飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味し、必要に応じて置換されてもよい。本発明の好ましい実施態様において、「アルキル」は、炭素原子数６個以下の「低級アルキル」である。
【００１４】
単独または組み合わせでの用語「アルケニル」は、炭素原子数が１２個以下、好ましくは８個以下であり、少なくとも１つまたは鎖長に応じて４個以下のオレフィン二重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。このようなアルケニル部分は、必要に応じて置換され、EまたはZ配置として存在することができ、この両方の配置は本発明の一部である。
【００１５】
単独または組み合わせでの用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有し、必要に応じて置換されてもよい飽和または部分不飽和脂環式部分を意味する。この部分の例として、シクロヘキシル、ノルボニル、デカリニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
単独または組み合わせでの用語「ヘテロシクロアルキル」は、３〜９個の環炭素原子および窒素、酸素またはイオウから選ばれる１個以上の環ヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和単環式または二環式部分を意味する。この用語として、たとえば、モルホリノ、ピペラジノ、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オクタヒドロ-1H-インドリル、1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナンなどが挙げられる。該ヘテロシクロアルキル環は、必要に応じて置換されてもよい。
【００１７】
単独または組み合わせでの用語「アリール」は、１個または２個の、Br、Cl、F、CF3、OCF3、OCHF2、N(CH3)2、NO2、低級アルキル、低級アルケニル、フェニルまたはフェノキシなどの置換基の３個以下で必要に応じて置換されてもよいフェニルまたはナフチルなどの６員環を含む芳香族炭素環式炭化水素基を意味する。
【００１８】
単独または組み合わせでの用語「ヘテロアリール」は、１個または２個の５員および／または６員環を含み、その少なくとも１つがO、SおよびNから選ばれる３個までのヘテロ原子を含む芳香族複素環式基を意味し、ヘテロアリール基またはその互変異性型は、いずれかの適当な原子を介して結合してもよい。該ヘテロアリール環は、たとえば、上記「アリール」で示したように、必要に応じて置換される。
【００１９】
本明細書で用いる用語「アリールアルキル」は、上記アリール基で置換された上記アルキル基を意味する。アリールアルキル部分の例として、ベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、2-フェニルプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。同様に、用語「アリール-低級アルキル」は、上記部分を意味するが、ここで、アルキル基は「低級アルキル」基である。
【００２０】
本明細書で用いる用語「ヘテロアリールアルキル」は、上記ヘテロアリール基で置換された上記アルキル基を意味する。同様に、用語「ヘテロアリール-低級アルキル」は、上記部分を意味するが、ここで、アルキル基は「低級アルキル」基である。
【００２１】
本明細書で用いる用語「アリール-シクロアルキル」は、上記アリール基で置換または環付加された上記シクロアルキル基を意味する。アリール-シクロアルキル部分の例として、フェニルシクロペンチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
本明細書で用いる用語「アリール-ヘテロシクロアルキル」は、上記アリール基で置換または環付加された上記ヘテロシクロアルキル基を意味する。アリール-ヘテロシクロアルキル部分の例として、インドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
本明細書で用いる用語「ヘテロアリール-シクロアルキル」は、上記ヘテロアリール基で置換または環付加された上記シクロアルキル基を意味する。ヘテロアリール-シクロアルキル部分の例として、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
本明細書で用いる用語「ヘテロアリール-ヘテロシクロアルキル」は、上記ヘテロアリール基で置換または環付加された上記ヘテロシクロアルキル基を意味する。ヘテロアリール-ヘテロシクロアルキル部分の例として、4-(チアゾール-2-イル)ピペラジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
本明細書で用いる用語「シクロアルキル-アリール」、「ヘテロシクロアルキル-アリール」、「シクロアルキル-ヘテロアリール」および「ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリール」は、上記の用語「アリール-シクロアルキル」、「アリール-ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール-シクロアルキル」および「ヘテロアリール-ヘテロシクロアルキル」と同様であるが、たとえば、4-(チアゾール-2-イル)ピペラジニルの代わりに、該用語では2-(ピペラジン-1-イル)チアゾリルと記載されるように、反対方向に連結される。
【００２６】
単独または組み合わせでの用語「アルコキシ」および「アリールオキシ」は、それぞれ、-O-アルキルおよび-O-アリール基を意味し、ここでアルキル基またはアリール基は上記のとおりである。
【００２７】
用語「必要に応じて置換された」は、これらに限定されるものではないアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルコキシおよびアリールオキシなどの基が、これらに限定されるものではないアミノ(-NH2)、ジメチルアミノ、ニトロ(-NO2)、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、CF3、シアノ(-CN)、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩またはホスホン酸塩などから選ばれる１つ以上の置換基で置換されてもよいことを意味することを意図するものである。
【００２８】
用語「低級」は、６個以下の原子を有する基および化合物を示す。したがって、たとえば、用語「低級アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチルなどの６個以下の炭素原子を有する飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素基を示し、必要に応じて置換されてもよい。
【００２９】
本発明のペプチド疑似体は、式(I)で示される化合物のジアステレオマー(たとえば、エピマー)またはエナンチオマーでもありうる。これらの立体異性体は、以下に記載の方法の変更によって製造することができ、キラル出発物質のエピマーまたはエナンチオマーを用いて製造する。上記記載において立体化学が不明症である場合、各個のエピマーおよび両異性体の混合物もまた本発明の一部である。
【００３０】
本発明のさらなる実施態様は、１つ以上の原子が、天然において通常見られる質量数または質量とは相違する質量数または質量を有する原子、たとえば、 2H(D)、3H、11C、14C、127Iなどで置換されている以外は、式(I)で示される化合物と同一である化合物も包含する。これらの同位体類縁体およびその医薬的塩および製剤は、治療および／または診断における有用な作用剤であるとみなされ、たとえば、これらに限定されるものではないが、インビボ半減期の微調整により、最適化された投与計画がもたらされる。
【００３１】
本発明の特定の実施態様は、特に、
T1が、DPro；DPip；またはDAze；
T2が、式：
0005858924.tif 000022
0005858924.tif 000023
で示されるLまたはD-α-アミノ酸の１つである；
R14が、H；CF3；低級アルキル；低級アルケニル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；シクロアルキル-低級アルキル；ヘテロシクロアルキル-低級アルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール-低級アルキル；ヘテロアリール-低級アルキル；-(CHR1)sOR15；-(CHR1)sSR15；-(CHR1)sNR15R16；-(CHR1)oCOOR15；-(CHR1)oCONR15R16；または-(CHR1)oSO2R15である；
R15、R16、R17およびR18が独立して、
H；低級アルキル；低級アルケニル；低級アルコキシ；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；シクロアルキル-低級アルキル；ヘテロシクロアルキル-低級アルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール-低級アルキル；またはヘテロアリール-低級アルキルである；あるいは
構造要素-NR15R16および-NR17R18が独立して、以下の式の１つを形成することができる：
0005858924.tif 000024
0005858924.tif 000025
R24が、アルキル；アルケニル；-(CR1R13)qNR15R16；-(CR1R13)qNR25R26；-(CR1R13)qNR14R27；-(CH2)qC(=NR17)NR15R16；-(CR1R13)qNR2C(=NR17)NR15R16；-(CR1R13)qOR15；-(CR1R13)qOR25；-(CR1R13)qOR27；-(CR1R13)qSR15；-(CR1R13)qSO2R15；-(CR1R13)qNR15SO2R16；-(CR1R13)qSO2NR1R14；-(CR1R13)qSO2NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mNR15R16；-(CH2)nO(CH2)mC(=NR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mNR15R16；-(CR1R13)qCOOR15；-(CR1R13)qCOOR25；-(CR1R13)qCOOR28；-(CR1R13)qCONR15R16；または-(CR1R13)qCONR25R26である；
あるいはヘテロアリール；もしくはヘテロアリールアルキルである；
sが、2-4である；および
式(I)で示される化合物のすべてのその他の構成要素は前記と同意義である；
で定義される一般式(I)で示される誘導体である。
【００３２】
本発明のもう１つの特定の実施態様において、一般式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩の構成要素は、以下のとおり定義される：
T1が、DPro；DPip；またはDAzeである；
T2が、式：
0005858924.tif 000026
0005858924.tif 000027
で示されるLまたはD-α-アミノ酸の１つである；
P1およびP3が独立して、
His；His(Me)；His(Bn)；hHis；Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；Phe(3,4F2)；Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；Phe(3,4(CF3)2)；Phe(4COOMe)；hPhe；Thi；Tza；Trp；Trp(5OH)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl2)；Trp(5Br)；Trp(6Br)；Trp(6CF3)；Trp(7Aza)；hTrp；Tyr；Tyr(Me)；Tyr(Ph)；Tyr(Bn)；Tyr(4OHPh)；Tyr(4MeOCOBn)；hTyr；Thr(Bn)；Ser(Bn)；2Pal；3Pal；4Pal；Phg；Ala(2Furyl)；Ala(3Furyl)；Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；Ala(tBu)；Gly(tBu)；1Nal；2Nal；Nle(6OBn)；Cha；hCha；Bip；Bbta；またはOctG；
P2は、Aib；Ac3c；Ac4c；Cyp；Chx；Chx(4オキソ)；Ac7c；Ac8c；DAtc；LAtc；DLAtc；Deg；または4,4-AC-ThioTHPである；
P4が、Arg；hArg；Ala(Ppz)；Thr；alloThr；Gln；Gln(Me)；Gln(Me2)；Gln(iPr)；Gln(cPr)；Gln(iBu)；Glu(Ala)；Glu(DAla)；Glu(Arg)；Glu(DArg)；Glu(Glu)；Glu(Gly)；Glu(His)；Glu(Leu)；Glu(DLeu)；Glu(2Nal)；Glu(Sar)；Glu(Trp)；Glu(DTrp)；Cys；hCys；Ser；hSer；Ser(Me)；hSer(Me)；Thr；Met；Met(O2)；Lys；hLys；Lys(Ac)；Lys(Me)；Lys(Bz)；Lys(Nic)；Lys(4Oxa)；Lys((5R)OH)；Orn；Dap；Dap(MeO(CH2)2)；Dap(CONH2)；Dap((MeO(CH2)2)2)；Dab(Sar)；Dab；Dab(Ac)；Dab(Ala)；Dab(DAla)；Dab(Arg)；Dab(DArg)；Dab(Dab)；Dab(Glu)；Dab(Gly)；Dab(His)；Dab(Leu)；Dab(DLeu)；Dab(MEMCO)；Dab(4Me2NPhSO2)；Dab(MeO(CH2)2NHCO)；Dab((MeO(CH2)2)(Me)NCO)；Dab(MePpzCO)；Dab(MeSO2)；Dab(morphCO)；Dab(2Nal)；Dab(Trp)；Dab(DTrp)；Dab(Sar)；Gln(Alk1)；Gln(Alk2)；Gln(Alk3)；Gln(Alk4)；Gln(Alk5)；Gln(Alk6)；Gln(Alk7)；Gln(Alk8)；Gln(Alk9)；Gln(Alk10)；Gln(Alk11)；Gln(Alk12)；Gln(Alk13)；Gln(Alk14)；Gln(Alk15)；Gln(Alk16)；Gln(Alk17)；Gln(Alk18)；Gln(Alk19)；Gln(Alk20)；Gln(Alk21)；Gln(Alk22)；Gln(Alk23)；Gln(Alk24)；Gln(Alk25)；Gln(Alk26)；Gln(Alk27)；Gln(Alk28)；Gln(Alk29)；Gln(Alk30)；Gln(Alk31)；Gln(Alk32)；Gln(Alk33)；Gln(Alk34)；Glu(cN1)；Glu(cN2)；Glu(cN3)；Glu(cN4)；Glu(cN5)；Glu(cN6)；Glu(cN7)；Glu(cN8)；Glu(cN9)；Glu(cN10)；Glu(cN11)；Glu(cN12)；Glu(cN13)；Glu(cN14)；Glu(cN15)；Glu(cN16)；Glu(cN17)；Sab(N1)；Sab(N2)；Sab(N3)；Sab(N4)；Sab(N5)；Sab(N6)；Sab(N7)；Sab(N8)；Sab(N9)；Sab(N10)；Sab(N11)；Sab(N12)；Sab(N13)；Sab(N14)；Sab(N15)；Sab(N16)；Sab(N17)；Sab(N18)；Sab(N19)；Sab(N20)；Sab(N21)；Sab(N22)；Sab(N23)；Sab(N24)；Sab(N25)；Sab(N26)；Sab(N27)；Sab(N28)；Sab(N29)；Sab(N30)；Sab(N31)；Sab(N32)；Sab(N33)；Sab(N34)；Sab(N35)；Sab(N36)；Sab(N37)；Sab(N38)；Sab(N39)；Sab(N40)；Sab(N41)；Sab(N42)；Sab(N43)；Sab(N44)；Sab(N45)；Sab(N46)；Sab(N47)；Sab(N48)；Sab(N49)；Sab(N50)；Sab(N51)；Sab(N52)；Sab(N53)；Sab(N54)；Sab(N55)；Sab(N56)；Sab(N57)；Sab(N58)；Sab(N59)；Sab(N60)；Sab(N61)；Dab(SN1)；Dab(SN2)；Dab(SN3)；Dab(SN4)；Dab(SN5)；Dab(SN6)；Dab(SN7)；Dab(SN8)；Dab(SN9)；Dab(SN10)；Dab(SN11)；Dab(SN12)；Dab(SN13)；Dab(SN14)；Dab(SN15)；Dab(SN16)；Dab(SN17)；Dab(SN18)；Dab(SN19)；Dab(SN20)；Dab(SN21)；Dab(SN22)；Dab(SN23)；Dab(SN24)；Dab(SN25)；Dab(SN26)；Dab(SN27)；Dab(SN28)；Dab(SN29)；Dab(SN30)；Dab(SN31)；Dab(SN32)；Dab(SN33)；Dab(SN34)；Dab(SN35)；Dab(SN36)；Dab(SN37)；Dab(SN38)；Dab(SN39)；Dab(SN40)；Dab(SN41)；Dab(SN42)；Dab(SN43)；Dab(SN44)；Dab(SN45)；Dab(SN46)；Dab(SN47)；Dab(SN48)；Dab(SN49)；Dab(SN50)；Dab(SN51)；Dab(SN52)；Dab(SN53)；Dab(SN54)；Dab(SN55)；Dab(SN56)；Dab(SN57)；Dab(SN58)；Dab(SN59)；Dab(SN60)；Dab(SN61)；Dab(UN1)；Dab(UN2)；Dab(UN3)；Dab(UN4)；Dab(UN5)；Dab(UN6)；Dab(UN7)；Dab(UN8)；Dab(UN9)；Dab(UN10)；Dab(UN11)；Dab(UN12)；Dab(UN13)；Dab(UN14)；Dab(UN15)；Dab(UN16)；Dab(UN17)；Dab(UN18)；Dab(UN19)；Dab(UN20)；Dab(UN21)；Dab(UN22)；Dab(UN23)；Dab(UN24)；Dab(UN25)；Dab(UN26)；Dab(UN27)；Dab(UN28)；Dab(UN29)；Dab(UN30)；Dab(UN31)；Dab(UN32)；Dab(UN33)；Dab(UN34)；Dab(UN35)；Dab(UN36)；Dab(UN37)；Dab(UN38)；Dab(UN39)；Dab(UN40)；Dab(UN41)；Dab(UN42)；Dab(UN43)；Dab(UN44)；Dab(UN45)；Dab(UN46)；Dab(UN47)；Dab(UN48)；Dab(UN49)；Dab(UN50)；Dab(UN51)；Dab(UN52)；Dab(UN53)；Dab(UN54)；Dab(UN55)；Dab(UN56)；Dab(UN57)；Dab(UN58)；Dab(UN59)；Dab(UN60)；Dab(UN61)；Dab(S1)；Dab(S2)；Dab(S3)；Dab(S4)；Dab(S5)；Dab(S6)；Dab(S7)；Dab(S8)；Dab(S9)；Dab(S10)；Dab(S11)；Dab(S12)；Dab(S13)；Dab(S14)；Dab(S15)；Dab(S16)；Dab(S17)；Dab(S18)；Dab(A1)；Dab(A2)；Dab(A3)；Dab(A4)；Dab(A5)；Dab(A6)；Dab(A7)；Dab(A8)；Dab(A9)；Dab(A10)；Dab(A11)；Dab(A12)；Dab(A13)；Dab(A14)；Dab(A15)；Dab(A16)；Dab(A17)；Dab(A18)；Dab(A19)；Dab(A20)；Dab(A21)；Dab(A22)；Dab(A23)；Dab(A24)；Dab(A25)；Dab(A26)；Dab(A27)；Dab(A28)；Dab(A29)；Dab(A30)；Dab(A31)；Dab(A32)；Dab(A33)；Dab(A34)；Dab(A35)；Dab(A36)；Dab(A37)���Dab(A38)；Dab(A39)；Dab(A40)；Dab(A41)；Dab(A42)；Dab(A43)；Dab(A44)；Dab(A45)；Dab(A46)；Dab(A47)；Dab(A48)；Dab(A49)；Dab(A50)；Dab(A51)；Dab(A52)；Dab(A53)；Dab(A54)；Dab(A55)；Dab(A56)；Dab(Suc1)；Dab(Suc2)；Dab(Suc3)；Dab(Suc4)；Dab(Suc5)；Dab(Suc6)；Dab(Suc7)；Dab(Suc8)；Dab(Suc9)；Dab(Suc10)；Asn(Alk1)；Asn(Alk2)；Asn(Alk3)；Asn(Alk4)；Asn(Alk5)；Asn(Alk6)；Asn(Alk7)；Asn(Alk8)；Asn(Alk9)；Asn(Alk10)；Asn(Alk11)；Asn(Alk12)；Asn(Alk13)；Asn(Alk14)；Asn(Alk15)；Asn(Alk16)；Asn(Alk17)；Asn(Alk18)；Asn(Alk19)；Asn(Alk20)；Asn(Alk21)；Asn(Alk22)；Asn(Alk23)；Asn(Alk24)；Asn(Alk25)；Asn(Alk26)；Asn(Alk27)；Asn(Alk28)；Asn(Alk29)；Asn(Alk30)；Asn(Alk31)；Asn(Alk32)；Asn(Alk33)；Asn(Alk34)；Asp(cN1)；Asp(cN2)；Asp(cN3)；Asp(cN4)；Asp(cN5)；Asp(cN6)；Asp(cN7)；Asp(cN8)；Asp(cN9)；Asp(cN10)；Asp(cN11)；Asp(cN12)；Asp(cN13)；Asp(cN14)；Asp(cN15)；Asp(cN16)；Asp(cN17)；Sap(N1)；Sap(N2)；Sap(N3)；Sap(N4)；Sap(N5)；Sap(N6)；Sap(N7)；Sap(N8)；Sap(N9)；Sap(N10)；Sap(N11)；Sap(N12)；Sap(N13)；Sap(N14)；Sap(N15)；Sap(N16)；Sap(N17)；Sap(N18)；Sap(N19)；Sap(N20)；Sap(N21)；Sap(N22)；Sap(N23)；Sap(N24)；Sap(N25)；Sap(N26)；Sap(N27)；Sap(N28)；Sap(N29)；Sap(N30)；Sap(N31)；Sap(N32)；Sap(N33)；Sap(N34)；Sap(N35)；Sap(N36)；Sap(N37)；Sap(N38)；Sap(N39)；Sap(N40)；Sap(N41)；Sap(N42)；Sap(N43)；Sap(N44)；Sap(N45)；Sap(N46)；Sap(N47)；Sap(N48)；Sap(N49)；Sap(N50)；Sap(N51)；Sap(N52)；Sap(N53)；Sap(N54)；Sap(N55)；Sap(N56)；Sap(N57)；Sap(N58)；Sap(N59)；Sap(N60)；Sap(N61)；Dap(SN1)；Dap(SN2)；Dap(SN3)；Dap(SN4)；Dap(SN5)；Dap(SN6)；Dap(SN7)；Dap(SN8)；Dap(SN9)；Dap(SN10)；Dap(SN11)；Dap(SN12)；Dap(SN13)；Dap(SN14)；Dap(SN15)；Dap(SN16)；Dap(SN17)；Dap(SN18)；Dap(SN19)；Dap(SN20)；Dap(SN21)；Dap(SN22)；Dap(SN23)；Dap(SN24)；Dap(SN25)；Dap(SN26)；Dap(SN27)；Dap(SN28)；Dap(SN29)；Dap(SN30)；Dap(SN31)；Dap(SN32)；Dap(SN33)；Dap(SN34)；Dap(SN35)；Dap(SN36)；Dap(SN37)；Dap(SN38)；Dap(SN39)；Dap(SN40)；Dap(SN41)；Dap(SN42)；Dap(SN43)；Dap(SN44)；Dap(SN45)；Dap(SN46)；Dap(SN47)；Dap(SN48)；Dap(SN49)；Dap(SN50)；Dap(SN51)；Dap(SN52)；Dap(SN53)；Dap(SN54)；Dap(SN55)；Dap(SN56)；Dap(SN57)；Dap(SN58)；Dap(SN59)；Dap(SN60)；Dap(SN61)；Dap(UN1)；Dap(UN2)；Dap(UN3)；Dap(UN4)；Dap(UN5)；Dap(UN6)；Dap(UN7)；Dap(UN8)；Dap(UN9)；Dap(UN10)；Dap(UN11)；Dap(UN12)；Dap(UN13)；Dap(UN14)；Dap(UN15)；Dap(UN16)；Dap(UN17)；Dap(UN18)；Dap(UN19)；Dap(UN20)；Dap(UN21)；Dap(UN22)；Dap(UN23)；Dap(UN24)；Dap(UN25)；Dap(UN26)；Dap(UN27)；Dap(UN28)；Dap(UN29)；Dap(UN30)；Dap(UN31)；Dap(UN32)；Dap(UN33)；Dap(UN34)；Dap(UN35)；Dap(UN36)；Dap(UN37)；Dap(UN38)；Dap(UN39)；Dap(UN40)；Dap(UN41)；Dap(UN42)；Dap(UN43)；Dap(UN44)；Dap(UN45)；Dap(UN46)；Dap(UN47)；Dap(UN48)；Dap(UN49)；Dap(UN50)；Dap(UN51)；Dap(UN52)；Dap(UN53)；Dap(UN54)；Dap(UN55)；Dap(UN56)；Dap(UN57)；Dap(UN58)；Dap(UN59)；Dap(UN60)；Dap(UN61)；Dap(S1)；Dap(S2)；Dap(S3)；Dap(S4)；Dap(S5)；Dap(S6)；Dap(S7)；Dap(S8)；Dap(S9)；Dap(S10)；Dap(S11)；Dap(S12)；Dap(S13)；Dap(S14)；Dap(S15)；Dap(S16)；Dap(S17)；Dap(S18)；Dap(A1)；Dap(A2)；Dap(A3)；Dap(A4)；Dap(A5)；Dap(A6)；Dap(A7)；Dap(A8)；Dap(A9)；Dap(A10)；Dap(A11)；Dap(A12)；Dap(A13)；Dap(A14)；Dap(A15)；Dap(A16)；Dap(A17)；Dap(A18)；Dap(A19)；Dap(A20)；Dap(A21)；Dap(A22)；Dap(A23)；Dap(A24)；Dap(A25)；Dap(A26)；Dap(A27)；Dap(A28)；Dap(A29)；Dap(A30)；Dap(A31)；Dap(A32)；Dap(A33)；Dap(A34)；Dap(A35)；Dap(A36)；Dap(A37)；Dap(A38)；Dap(A39)；Dap(A40)；Dap(A41)；Dap(A42)；Dap(A43)；Dap(A44)；Dap(A45)；Dap(A46)；Dap(A47)；Dap(A48)；Dap(A49)；Dap(A50)；Dap(A51)；Dap(A52)；Dap(A53)；Dap(A54)；Dap(Suc1)；Dap(Suc2)；Dap(Suc3)；Dap(Suc4)；Dap(Suc5)；Dap(Suc6)；Dap(Suc7)；Dap(Suc8)；Dap(Suc9)；またはDap(Suc10)である；
あるいはHis；His(Me)；His(Bn)；hHis；Lat；Trp；Trp(5OH)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl2)；Trp(5Br)；Trp(6Br)；Trp(6CF3)；Trp(7Aza)；hTrp；Tza；2Pal；3Pal；4Pal；h2Pal；h3Pal；h4Pal；Ala(1Im)；Ala(2Im)；hAla(1Im)；hAla(2Im)；Ala(Pyrazinyl)；Ala(1Pyrazolyl)；Ala(3Pyrazolyl)；Ala(2Pyrimidin)；Ala(4Pyrimidin)；Ala(5Pyrimidin)； Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；またはAla(4Quin)である。
【００３３】
本発明のさらなる特定の実施態様において、一般式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩の構成要素は、以下のとおり定義される：
T1が、DPro；DPip；またはDAzeである；
T2が、式：
0005858924.tif 000028
0005858924.tif 000029
で示されるLまたはD-α-アミノ酸の１つである；
P1およびP3が独立して、
His；His(Me)；His(Bn)；hHis；Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；Phe(3,4F2)；Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；Phe(3,4(CF3)2)；Phe(4COOMe)；hPhe；Thi；Tza；Trp；Trp(5OH)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl2)；Trp(5Br)；Trp(6Br)；Trp(6CF3)；Trp(7Aza)；hTrp；Tyr；Tyr(Me)；Tyr(Ph)；Tyr(Bn)；Tyr(4OHPh)；Tyr(4MeOCOBn)；hTyr；Thr(Bn)；Ser(Bn)；2Pal；3Pal；4Pal；Phg；Ala(2Furyl)；Ala(3Furyl)；Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；Ala(tBu)；Gly(tBu)；1Nal；2Nal；Nle(6OBn)；Cha；hCha；Bip；Bbta；またはOctGである；
P2が、Aib；Ac3c；Ac4c；Cyp；Chx；Chx(4オキソ)；Ac7c；Ac8c；DAtc；LAtc；DLAtc；Deg；または4,4-AC-ThioTHPである；
P4が、Arg；hArg；Ala(Ppz)；Thr；alloThr；Gln；Gln(Me)；Gln(Me2)；Gln(iPr)；Gln(cPr)；Gln(iBu)；Glu(Ala)；Glu(DAla)；Glu(Arg)；Glu(DArg)；Glu(Glu)；Glu(Gly)；Glu(His)；Glu(Leu)；Glu(DLeu)；Glu(2Nal)；Glu(Sar)；Glu(Trp)；Glu(DTrp)；Cys；hCys；Ser；hSer；Ser(Me)；hSer(Me)；Thr；Met；Met(O2)；Lys；hLys；Lys(Ac)；Lys(Me)；Lys(Bz)；Lys(Nic)；Lys(4Oxa)；Lys((5R)OH)；Orn；Dap；Dap(MeO(CH2)2)；Dap(CONH2)；Dap((MeO(CH2)2)2)；Dab(Sar)；Dab；Dab(Ac)；Dab(Ala)；Dab(DAla)；Dab(Arg)；Dab(DArg)；Dab(Dab)；Dab(Glu)；Dab(Gly)；Dab(His)；Dab(Leu)；Dab(DLeu)；Dab(MEMCO)；Dab(4Me2NPhSO2)；Dab(MeO(CH2)2NHCO)；Dab((MeO(CH2)2)(Me)NCO)；Dab(MePpzCO)；Dab(MeSO2)；Dab(morphCO)；Dab(2Nal)；Dab(Trp)；Dab(DTrp)；Dab(Sar)；またはDab(SN13)である；
あるいはHis；His(Me)；hHis；2Pal；3Pal；4Pal；h2Pal；h3Pal；h4Pal；Trp；Ala(1Im)；Ala(2Im)；hAla(1Im)；hAla(2Im)；またはAla(2Pyrimidin)である。
【００３４】
本発明のさらなる特定の実施態様において、一般式(I)で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩の構成要素は、以下のとおり定義される：
T1が、DPro；DPip；またはDAzeである；
T2が、Pro；DPro；Oic；Pip；Tic；Tic(7OH)；Thz；Thz(5,5Me2)；Pro((4S)F)；Pro(5,5Me2)；Pro((4S)cHex)；Pro((4R)Ph)；Pro((4R)Bn)；Pro((4R)4BrBn)；Pro((4R)3CNBn)；Hyp(Ph)；Hyp(Bn)；Hyp(4BrBn)；Hyp(3CNBn)；Hyp(4CNBn)；Hyp(CONHPh)；または(4S)-Hyp(Bn)である；
P1およびP3が独立して、
Phe；Phe(4Cl)；Phe(4F)；Phe(4CN)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；Phe(4COOMe)；Trp；Trp(5OH)；Trp(6Cl)；Tyr；Tyr(Me) Tyr(Ph)；Tyr(4OHPh)；Tyr(4MeOCOBn)；hTyr；Ala(2Furyl)；Ala(2Quin)；2Nal；Nle(6OBn)；DLTrp(7Aza)；Cha；Bip；Bbta；またはOctGである；
P2が、Aib；Ac3c；Ac4c；Cyp；Chx；Chx(4オキソ)；Ac7c；Ac8c；DLAtc；Deg；または4,4-AC-ThioTHPである；
P4が、Arg；hArg；Ala(Ppz)；Thr；alloThr；Gln；Gln(iPr)；Gln(cPr)；Glu(Ala)；Glu(DAla)；Glu(Arg)；Glu(DArg)；Glu(Glu)；Glu(Gly)；Glu(His)；Glu(Leu)；Glu(DLeu)；Glu(2Nal)；Glu(Sar)；Glu(Trp)；Glu(DTrp)；Cys；hCys；Ser；hSer；Ser(Me)；hSer(Me)；Thr；Met；Met(O2)；Lys；hLys；Lys(Ac)；Lys(Me)；Lys(Bz)；Lys(Nic)；Lys(4Oxa)；Lys((5R)OH)；Dap；Dap(MeO(CH2)2)；Dap(CONH2)；Dap((MeO(CH2)2)2)；Dab；Dab(Ac)；Dab(morphCO)；Dab(MePpzCO)；Dab(MEMCO)；Dab(MeO(CH2)2NHCO)；Dab((MeO(CH2)2)(Me)NCO)；Dab(MeSO2)；Dab(4Me2NPhSO2)；Dab(Dab)；またはDab(SN13)である；
あるいはHis；hHis；2Pal；3Pal；または4Palである。
【００３５】
以下は、通常使用される、本発明の目的に適しており、本明細書において称されるアミノ酸あるいはその残基の略語のリストである。
【００３６】
アミノ酸の特定のこの規定にもかかわらず、構造的および物理化学的特性が似ているこれらのアミノ酸の誘導体が、同様の生物活性をもつ機能的類縁体をもたらすことは当業者にとって自明であることに留意すべきであり、したがって、それらは本発明の陽子の一部を形成する。
【００３７】
Ala      L-アラニン
Arg      L-アルギニン
Asn      L-アスパラギン
Asp      L-アスパラギン酸
Cit      L-シトルリン
Cys      L-システイン
Glu      L-グルタミン酸
Gln      L-グルタミン
Gly      グリシン
His      L-ヒスチジン
Ile      L-イソロイシン
Leu      L-ロイシン
Lys      L-リシン
Met      L-メチオニン
Orn      L-オルニチン
Phe      L-フェニルアラニン
Pro      L-プロリン
Ser      L-セリン
Thr      L-トレオニン
Trp      L-トリプトファン
Tyr      L-チロシン
Val      L-バリン
Ac3c      1-アミノシクロプロパンカルボン酸
Ac4c      1-アミノシクロブタンカルボン酸
Ac7c      1-アミノシクロヘプタンカルボン酸
Ac8c      1-アミノシクロオクタンカルボン酸
Ala(tBu)    (S)-2-アミノ-4,4-ジメチルペンタン酸
Ala(2Furyl)    (S)-2-アミノ-3-(フラン-2-イル)プロパン酸
Ala(3Furyl)    (S)-2-アミノ-3-(フラン-3-イル)プロパン酸
Ala(1Im)    (S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロパン酸
Ala(2Im)    (S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-2-イル)プロパン酸
Ala(Ppz)    (S)-2-アミノ-3-(ピペラジン-1-イル)プロパン酸
Ala(Pyrazinyl)    (S)-2-アミノ-3-(ピラジン-2-イル)プロパン酸
Ala(1Pyrazolyl)  (S)-2-アミノ-3-(1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸
Ala(3Pyrazolyl)  (S)-2-アミノ-3-(1H-ピラゾール-3-イル)プロパン酸
Ala(2Pyrimidin)  (S)-2-アミノ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパン酸
Ala(4Pyrimidin)  (S)-2-アミノ-3-(ピリミジン-4-イル)プロパン酸
Ala(5Pyrimidin)  (S)-2-アミノ-3-(ピリミジン-5-イル)プロパン酸
Ala(2Quin)    (S)-2-アミノ-3-(キノリン-2-イル)プロパン酸
Ala(3Quin)    (S)-2-アミノ-3-(キノリン-3-イル)プロパン酸
Ala(4Quin)    (S)-2-アミノ-3-(キノリン-4-イル)プロパン酸
Aib      2-メチル-2-アミノプロパン酸
DLAtc      (R,S)-2-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸
Aze      (S)-アゼチジン-2-カルボン酸
4,4-AC-ThioTHP  4-アミノテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸
Bbta      (S)-2-アミノ-3-(1-ベンゾチオフェン-3-イル)プロパン酸
Bip      (S)-2-アミノ-3-(4-ビフェニルイル)プロパン酸
Cha      (S)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパン酸
Chx      1-アミノシクロヘキサンカルボン酸
Chx(4オキソ)    1-アミノ-4-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸
Cyp      1-アミノシクロペンタンカルボン酸
Dab      (S)-2,4-ジアミノブタン酸
Dab(Ac)    (S)-4-アセトアミド-2-アミノブタン酸
Dab(Ala)    (S)-2-アミノ-4-((S)-2-アミノプロパンアミド)ブタン酸
Dab(DAla)    (S)-2-アミノ-4-((R)-2-アミノプロパンアミド)ブタン酸
Dab(Arg)  (S)-2-アミノ-4-((S)-2-アミノ-5-グアニジノペンタンアミド)ブタン酸
Dab(DArg)    (S)-2-アミノ-4-((R)-2-アミノ-5-グアニジノペンタンアミド)ブタン酸
Dab(Dab)    (S)-2-アミノ-4-((S)-2,4-ジアミノブタンアミド)ブタン酸
Dab(Glu)  (S)-4-アミノ-5-((S)-3-アミノ-3-カルボキシプロピルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Dab(Gly)    (S)-2-アミノ-4-(2-アミノアセトアミド)ブタン酸
Dab(His)  (S)-2-アミノ-4-((S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-5-イル)-プロパンアミド)ブタン酸
Dab(Leu)    (S)-2-アミノ-4-((S)-2-アミノ-4-メチルペンタンアミド)ブタン酸
Dab(DLeu)    (S)-2-アミノ-4-((R)-2-アミノ-4-メチルペンタンアミド)ブタン酸
Dab(MEMCO)    (S)-2-アミノ-4-(2-(2-メトキシエトキシ)アセトアミド)ブタン酸
Dab(4Me2NPhSO2)  (S)-2-アミノ-4-(4-(ジメチルアミノ)フェニルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(MeO(CH2)2NHCO)  (S)-2-アミノ-4-(3-(2-メトキシエチル)ウレイド)ブタン酸
Dab((MeO(CH2)2)(Me)NCO)  (S)-2-アミノ-4-(3-(2-メトキシエチル)-3-メチルウレイド)-ブタン酸
Dab(MePpzCO)  (S)-2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(MeSO2)    (S)-2-アミノ-4-(メチルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(morphCO)   (S)-2-アミノ-4-(モルホリン-4-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(2Nal)  (S)-2-アミノ-4-((S)-2-アミノ-3-(ナフタレン-2-イル)-プロパンアミド)ブタン酸
Dab(Trp)  (S)-2-アミノ-4-((S)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-ブタン酸
Dab(DTrp)  (S)-2-アミノ-4-((R)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-ブタン酸
Dab(Sar)    (S)-2-アミノ-4-(2-(メチルアミノ)アセトアミド)ブタン酸
Dap      (S)-2,4-ジアミノプロパン酸
Dap(CONH2)    (S)-2-アミノ-3-ウレイドプロパン酸
Dap(MeO(CH2)2)  (S)-2-アミノ-3-(2-メトキシエチルアミノ)プロパン酸
Dap((MeO(CH2)2)2)  (S)-2-アミノ-3-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)プロパン酸
Dab(Sar)    (S)-2-アミノ-3-(2-(メチルアミノ)アセトアミド)プロパン酸
Deg      2-アミノ-2-エチルブタン酸
Gly(tBu)    (S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタン酸
Gln(iBu)    (S)-2-アミノ-5-(イソブチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Me)    (S)-2-アミノ-5-(メチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Me2)    (S)-2-アミノ-5-(ジメチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(iPr)    (S)-2-アミノ-5-(イソプロピルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(cPr)    (S)-2-アミノ-5-(シクロプロピルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Glu(Ala)    (S)-2-アミノ-5-((S)-1-カルボキシエチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Glu(DAla)    (S)-2-アミノ-5-((R)-1-カルボキシエチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Glu(Arg)  (S)-2-アミノ-5-((S)-1-カルボキシ-4-グアニジノブチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Glu(DArg)  (S)-2-アミノ-5-((R)-1-カルボキシ-4-グアニジノブチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Glu(Glu)    (S)-2-((S)-4-アミノ-4-カルボキシブタンアミド)ペンタン二酸
Glu(Gly)    (S)-2-アミノ-5-(カルボキシメチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Glu(His)  (S)-2-アミノ-5-((S)-1-カルボキシ-2-(1H-イミダゾール-5-イル)エチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Glu(Leu)  (S)-2-アミノ-5-((S)-1-カルボキシ-3-メチルブチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Glu(DLeu)  (S)-2-アミノ-5-((R)-1-カルボキシ-3-メチルブチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Glu(2Nal)  (S)-2-アミノ-5-((S)-1-カルボキシ-2-(ナフタレン-2-イル)エチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Glu(Sar)    (S)-2-アミノ-5-((カルボキシメチル)(メチル)アミノ)-5-オキソペンタン酸
Glu(Trp)  (S)-2-アミノ-5-((S)-1-カルボキシ-2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Glu(DTrp)  (S)-2-アミノ-5-((R)-1-カルボキシ-2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
hAla(1Im)    (S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-ブタン酸
hAla(2Im)    (S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-2-イル)-ブタン酸
hArg      (S)-2-アミノ-6-グアニジノヘキサン酸
hCha      (S)-2-アミノ-4-シクロヘキシルブタン酸
hCys      (S)-2-アミノ-4-メルカプトブタン酸
hHis      (S)-2-アミノ-4-(1H-イミダゾール-5-イル)ブタン酸
hLys      (S)-2,7-ジアミノヘプタン酸
h2Pal      (S)-2-アミノ-4-(ピリジン-2-イル)-ブタン酸
h3Pal      (S)-2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)-ブタン酸
h4Pal      (S)-2-アミノ-3-(ピリジン-4-イル)-ブタン酸
hPhe      (S)-2-アミノ-4-フェニルブタン酸
hSer      (S)-2-アミノ-4-ヒドロキシブタン酸
hSer(Me)    (S)-2-アミノ-4-メトキシブタン酸
hTrp      (S)-2-アミノ-4-(1H-インドール-3-イル)ブタン酸
hTyr      (S)-2-アミノ-4-(4-ヒドロキシフェニル)ブタン酸
His(Me)    (S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)プロパン酸
His(Bn)      (S)-2-アミノ-3-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-5-イル)プロパン酸
Hyp(Bn)    (2S,4R)-4-(ベンジルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸
(4S)-Hyp(Bn)    (2S,4S)-4-(ベンジルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸
Hyp(4BrBn)    (2S,4R)-4-(4-ブロモベンジルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸
Hyp(3CNBn)    (2S,4R)-4-(3-シアノベンジルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸
Hyp(4CNBn)    (2S,4R)-4-(4-シアノベンジルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸
Hyp(CONHPh)    (2S,4R)-4-(フェニルカルバモイルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸
Hyp(Ph)    (2S,4R)-4-フェノキシピロリジン-2-カルボン酸
Lat      (S)-2-アミノ-3-(2-アミノピリミジン-4-イル)プロパン酸
Lys(Ac)      (S)-6-アセトアミド-2-アミノヘキサン酸
Lys(Bz)      (S)-2-アミノ-6-ベンズアミドヘキサン酸
Lys(Me)    (S)-2-アミノ-6-(メチルアミノ)ヘキサン酸
Lys(Nic)    (S)-2-アミノ-6-(ニコチンアミド)ヘキサン酸
Lys((5R)OH)    (2S,5R)-2,6-ジアミノ-5-ヒドロキシヘキサン酸
Lys(4Oxa)    (S)-2-アミノ-3-(2-アミノエトキシ)プロパン酸
Met(O2)    (S)-2-アミノ-4-(メチルスルホニル)ブタン酸
1Nal      (S)-2-アミノ-3-ナフタレン-1-イルプロパン酸
2Nal      (S)-2-アミノ-3-ナフタレン-2-イルプロパン酸
Nle      (S)-2-アミノ-ヘキサン酸
Nle(6OBn)    (S)-2-アミノ-6-(ベンジルオキシ)ヘキサン酸
OctG      (S)-2-アミノデカン酸
Oic      (2S,3aS,7aS)-オクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸
2Pal      (S)-2-アミノ-3-(ピリジン-2-イル)プロピオン酸
3Pal      (S)-2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)プロピオン酸
4Pal      (S)-2-アミノ-3-(ピリジン-4-イル)プロピオン酸
Phe(2Cl)    (S)-2-アミノ-3-(2-クロロフェニル)プロパン酸
Phe(3Cl)    (S)-2-アミノ-3-(3-クロロフェニル)プロパン酸
Phe(4Cl)    (S)-2-アミノ-3-(4-クロロフェニル)プロパン酸
Phe(3,4Cl2)    (S)-2-アミノ-3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン酸
Phe(2F)    (S)-2-アミノ-3-(2-フルオロフェニル)プロパン酸
Phe(3F)    (S)-2-アミノ-3-(3-フルオロフェニル)プロパン酸
Phe(4F)    (S)-2-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸
Phe(4CN)    (S)-2-アミノ-3-(4-シアノフェニル)プロパン酸
Phe(4CF3)    (S)-2-アミノ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸
Phe(4COOMe)    (S)-2-アミノ-3-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)プロパン酸
Phg      (S)-2-アミノ-2-フェニル酢酸
Pip      (S)-ピペリジン-2-カルボン酸
Pro((4R)4BrBn)  (2S,4R)-4-(4-ブロモベンジル)ピロリジン-2-カルボン酸
Pro((4R)Bn)    (2S,4R)-4-ベンジルピロリジン-2-カルボン酸
Pro((4R)3CNBn)  (2S,4R)-4-(3-シアノベンジル)ピロリジン-2-カルボン酸
Pro((4S)F)    (2S,4S)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸
Pro((4S)cHex)    (2S,4S)-4-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボン酸
Pro(5,5Me2)    (S)-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボン酸
Pro((4R)Ph)    (2S,4R)-4-フェニルピロリジン-2-カルボン酸
Ser(Bn)    (S)-2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)プロパン酸
Ser(Me)    (S)-2-アミノ-3-メトキシ-プロパン酸
Thi      (S)-2-アミノ-3-(チオフェン-2-イル)プロパン酸
alloThr      (2S,3S)-2-アミノ-3-ヒドロキシブタン酸
Thr(Bn)    (2S,3R)-2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)ブタン酸
Thz      (4R)-1,3-チアゾリジン-4-カルボン酸
Thz(5,5Me2)    (4R)-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボン酸
Tic      (3S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
Tic(7OH)    (3S)-7-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸
DLTrp(7Aza)    (RS)-2-アミノ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)プロパン酸
Trp(5Br)    (S)-2-アミノ-3-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(6Br)    (S)-2-アミノ-3-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(6CF3)    (S)-2-アミノ-3-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(5Cl)    (S)-2-アミノ-3-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(6Cl)    (S)-2-アミノ-3-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(5,6Cl)    (S)-2-アミノ-3-(5,6-ジクロロ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Trp(5OH)    (S)-2-アミノ-3-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)プロパン酸
Tyr(Bn)    (S)-2-アミノ-3-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)プロパン酸
Tyr(Me)    (S)-2-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)プロパン酸
Tyr(4MeOCOBn)  (S)-2-アミノ-3-(4-(4-(メトキシカルボニル)ベンジルオキシ)フェニル)-プロパン酸
Tyr(Ph)      (S)-2-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)プロパン酸
Tyr(4OHPh)    (S)-2-アミノ-3-[4-(4-ヒドロキシフェノキシ)フェニル]プロパン酸
Tza      (S)-2-アミノ-3-(チアゾール-4-イル)プロパン酸
Gln(Alk1)  (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)ペンタン酸
Gln(Alk2)  (S)-2-アミノ-5-(シクロペンチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk3)  (S)-2-アミノ-5-(シクロヘキシルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk4)  (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ペンタン酸
Gln(Alk5)  (S)-2-アミノ-5-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk6)  (S)-2-アミノ-5-(2-メトキシエチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk7)  (S)-2-アミノ-5-(2-アミノエチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk8)  (S)-2-アミノ-5-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk9)  (S)-2-アミノ-5-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk10)  (S)-2-アミノ-5-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk11)  (S)-2-アミノ-5-(3-アミノプロピルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk12)  (S)-2-アミノ-5-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk13)  (S)-2-アミノ-5-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk14)  (S)-5-(3-アセトアミドプロピルアミノ)-2-アミノ-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk15)  (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミノ)ペンタン酸
Gln(Alk16)  (S)-2-アミノ-5-(2-モルホリノエチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk17)  (S)-2-アミノ-5-(3-モルホリノプロピルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk18)  (S)-2-アミノ-5-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk19)  (S)-2-アミノ-5-(4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ブチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk20)  (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(ピペリジン-4-イルメチルアミノ)ペンタン酸
Gln(Alk21)  (S)-2-アミノ-5-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk22)  (2S)-2-アミノ-5-(メチル(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)アミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk23)  (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(チアゾール-2-イルメチルアミノ)ペンタン酸
Gln(Alk24)  (S)-2-アミノ-5-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk25)  (S)-2-アミノ-5-(ベンジルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk26)  (S)-2-アミノ-5-(4-(メチルスルホニル)ベンジルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk27)  (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(ピリジン-3-イルメチルアミノ)ペンタン酸
Gln(Alk28)  (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ペンタン酸
Gln(Alk29)  (S)-2-アミノ-5-(2-メトキシベンジルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk30)  (S)-2-アミノ-5-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk31)  (S)-2-アミノ-5-((4-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-メチルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk32)  (S)-5-(2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ)-2-アミノ-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk33)  (2S)-2-アミノ-5-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルアミノ)-5-オキソペンタン酸
Gln(Alk34)  (2S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ)-ペンタン酸
Glu(cN1)  (S)-2-アミノ-5-(アゼチジン-1-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN2)  (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(ピロリジン-1-イル)ペンタン酸
Glu(cN3)  (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(ピペリジン-1-イル)ペンタン酸
Glu(cN4)  (S)-2-アミノ-5-モルホリノ-5-オキソペンタン酸
Glu(cN5)  (S)-2-アミノ-5-オキソ-5-(ピペラジン-1-イル)ペンタン酸
Glu(cN6)  (S)-2-アミノ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN7)  (S)-2-アミノ-5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN8)  (S)-2-アミノ-5-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN9)  (2S)-2-アミノ-5-(7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN10)  (S)-2-アミノ-5-(インドリン-1-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN11)  (S)-2-アミノ-5-(5,6-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-7(8H)-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN12)  (S)-2-アミノ-5-(3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN13)  (S)-2-アミノ-5-(5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN14)  (S)-5-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-アミノ-5-オキソペンタン酸
Glu(cN15)  (S)-5-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-アミノ-5-オキソペンタン酸
Glu(cN16)  (S)-2-アミノ-5-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-5-オキソペンタン酸
Glu(cN17)  (S)-2-アミノ-5-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-5-オキソペンタン酸
Sab(N1)  (S)-2-アミノ-4-スルファモイルブタン酸
Sab(N2)  (S)-2-アミノ-4-(N-メチルスルファモイル)ブタン酸
Sab(N3)  (S)-2-アミノ-4-(N,N-ジメチルスルファモイル)ブタン酸
Sab(N4)  (S)-2-アミノ-4-(N-イソプロピルスルファモイル)ブタン酸
Sab(N5)  (S)-2-アミノ-4-(N-シクロプロピルスルファモイル)ブタン酸
Sab(N6)  (S)-2-アミノ-4-(N-イソブチルスルファモイル)ブタン酸
Sab(N7)  (S)-2-アミノ-4-(N-(2,2,2-トリフルオロエチル)スルファモイル)ブタン酸
Sab(N8)  (S)-2-アミノ-4-(アゼチジン-1-イルスルホニル)ブタン酸
Sab(N9)  (S)-2-アミノ-4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ブタン酸
Sab(N10)  (S)-2-アミノ-4-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ブタン酸
Sab(N11)  (S)-2-アミノ-4-(モルホリノスルホニル)ブタン酸
Sab(N12)  (S)-2-アミノ-4-(ピペラジン-1-イルスルホニル)ブタン酸
Sab(N13)  (S)-2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ブタン酸
Sab(N14)  (S)-4-(4-アセチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-アミノブタン酸
Sab(N15)  (S)-2-アミノ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イルスルホニル)ブタン酸
Sab(N16)  (2S)-2-アミノ-4-(2-メチル-1-オキソ-2,6-ジアザスピロ[4.5]デカン-6-イルスルホニル)-ブタン酸
Sab(N17)  (S)-2-アミノ-4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イルスルホニル)ブタン酸
Sab(N18)  (2S)-2-アミノ-4-(7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-イルスルホニル)-ブタン酸
Sab(N19)  (S)-2-アミノ-4-(2,2-ジメチルピロリジン-1-イルスルホニル)ブタン酸
Sab(N20)  (S)-2-アミノ-4-(N-シクロペンチルスルファモイル)ブタン酸
Sab(N21)  (S)-2-アミノ-4-(N-シクロヘキシルスルファモイル)ブタン酸
Sab(N22)  (S)-2-アミノ-4-(N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルファモイル)ブタン酸
Sab(N23)  (S)-2-アミノ-4-(N-(2-ヒドロキシエチル)スルファモイル)ブタン酸
Sab(N24)  (S)-2-アミノ-4-(N-(2-メトキシエチル)スルファモイル)ブタン酸
Sab(N25)  (S)-2-アミノ-4-(N-(2-アミノエチル)スルファモイル)ブタン酸
Sab(N26)  (S)-2-アミノ-4-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)スルファモイル)ブタン酸
Sab(N27)  (S)-2-アミノ-4-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルスルファモイル)ブタン酸
Sab(N28)  (S)-2-アミノ-4-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルスルファモイル)-ブタン酸
Sab(N29)  (S)-2-アミノ-4-(N-(3-アミノプロピル)スルファモイル)ブタン酸
Sab(N30)  (S)-2-アミノ-4-(N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)スルファモイル)ブタン酸
Sab(N31)  (S)-2-アミノ-4-(N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N-メチルスルファモイル)-ブタン酸
Sab(N32)  (S)-4-(N-(2-アセトアミドエチル)スルファモイル)-2-アミノブタン酸
Sab(N33)  (S)-2-アミノ-4-(N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)スルファモイル)ブタン酸
Sab(N34)  (S)-2-アミノ-4-(N-(2-モルホリノエチル)スルファモイル)ブタン酸
Sab(N35)  (S)-2-アミノ-4-(N-(3-モルホリノプロピル)スルファモイル)ブタン酸
Sab(N36)  (S)-2-アミノ-4-(N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)スルファモイル)ブタン酸
Sab(N37)  (S)-2-アミノ-4-(N-(4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ブチル)スルファモイル)-ブタン酸
Sab(N38)  (S)-2-アミノ-4-(N-(ピペリジン-4-イルメチル)スルファモイル)ブタン酸
Sab(N39)  (S)-2-アミノ-4-(N-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-スルファモイル)ブタン酸
Sab(N40)  (2S)-2-アミノ-4-(N-メチル-N-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-スルファモイル)-ブタン酸
Sab(N41)  (S)-2-アミノ-4-(N-(チアゾール-2-イルメチル)スルファモイル)ブタン酸
Sab(N42)  (S)-2-アミノ-4-(N-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-スルファモイル)ブタン酸
Sab(N43)  (S)-2-アミノ-4-(N-ベンジルスルファモイル)ブタン酸
Sab(N44)  (S)-2-アミノ-4-(N-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)スルファモイル)ブタン酸
Sab(N45)  (S)-2-アミノ-4-(N-(ピリジン-3-イルメチル)スルファモイル)ブタン酸
Sab(N46)  (S)-2-アミノ-4-(N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)ブタン酸
Sab(N47)  (S)-2-アミノ-4-(N-(2-メトキシベンジル)-N-メチルスルファモイル)ブタン酸
Sab(N48)  (S)-2-アミノ-4-(N-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)-スルファモイル)ブタン酸
Sab(N49)  (S)-2-アミノ-4-(N-((4-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)メチル)-スルファモイル)ブタン酸
Sab(N50)  (S)-4-(N-(2-(1H-インドール-2-イル)エチル)スルファモイル)-2-アミノブタン酸
Sab(N51)  (S)-2-アミノ-4-(インドリン-1-イルスルホニル)ブタン酸
Sab(N52)  (S)-2-アミノ-4-(5,6-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-7(8H)-イルスルホニル)-ブタン酸
Sab(N53)  (S)-2-アミノ-4-(3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イルスルホニル)-ブタン酸
Sab(N54)  (S)-2-アミノ-4-(5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-イルスルホニル)-ブタン酸
Sab(N55)  (S)-4-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル)-2-アミノブタン酸
Sab(N56)  (S)-4-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル)-2-アミノブタン酸
Sab(N57)  (S)-4-(1,4-オキサゼパン-4-イルスルホニル)-2-アミノブタン酸
Sab(N58)  (S)-2-アミノ-4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イルスルホニル)ブタン酸
Sab(N59)  (2S)-2-アミノ-4-(N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)スルファモイル)ブタン酸
Sab(N60)  (2S)-2-アミノ-4-(N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)スルファモイル)-ブタン酸
Sab(N61)  (S)-2-アミノ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イルスルホニル)ブタン酸
Dab(SN1)  (S)-2-アミノ-4-(スルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN2)  (S)-2-アミノ-4-(N-メチルスルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN3)  (S)-2-アミノ-4-(N,N-ジメチルスルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN4)  (S)-2-アミノ-4-(N-イソプロピルスルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN5)  (S)-2-アミノ-4-(N-シクロプロピルスルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN6)  (S)-2-アミノ-4-(N-イソブチルスルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN7)  (S)-2-アミノ-4-(N-(2,2,2-トリフルオロエチル)スルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN8)  (S)-2-アミノ-4-(アゼチジン-1-イルスルホニルアミノ)ブタン酸
Dab(SN9)  (S)-2-アミノ-4-(ピロリジン-1-イルスルホニルアミノ)ブタン酸
Dab(SN10)  (S)-2-アミノ-4-(ピペリジン-1-イルスルホニルアミノ)ブタン酸
Dab(SN11)  (S)-2-アミノ-4-(モルホリノスルホニルアミノ)ブタン酸
Dab(SN12)  (S)-2-アミノ-4-(ピペラジン-1-イルスルホニルアミノ)ブタン酸
Dab(SN13)  (S)-2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニルアミノ)ブタン酸
Dab(SN14)  (S)-4-(4-アセチルピペラジン-1-イルスルホニルアミノ)-2-アミノブタン酸
Dab(SN15)  (S)-2-アミノ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イルスルホニルアミノ)ブタン酸
Dab(SN16)  (2S)-2-アミノ-4-(2-メチル-1-オキソ-2,6-ジアザスピロ[4.5]デカン-6-イル-スルホニルアミノ)ブタン酸
Dab(SN17)  (S)-2-アミノ-4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イルスルホニルアミノ)-ブタン酸
Dab(SN18)  (2S)-2-アミノ-4-(7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-イルスルホニルアミノ)-ブタン酸
Dab(SN19)  (S)-2-アミノ-4-(2,2-ジメチルピロリジン-1-イルスルホニルアミノ)ブタン酸
Dab(SN20)  (S)-2-アミノ-4-(N-シクロペンチルスルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN21)  (S)-2-アミノ-4-(N-シクロヘキシルスルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN22)  (S)-2-アミノ-4-(N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN23)  (S)-2-アミノ-4-(N-(2-ヒドロキシエチル)スルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN24)  (S)-2-アミノ-4-(N-(2-メトキシエチル)スルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN25)  (S)-2-アミノ-4-(N-(2-アミノエチル)スルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN26)  (S)-2-アミノ-4-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)スルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN27)  (S)-2-アミノ-4-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルスルファモイルアミノ)-ブタン酸
Dab(SN28)  (S)-2-アミノ-4-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルスルファモイルアミノ)-ブタン酸
Dab(SN29)  (S)-2-アミノ-4-(N-(3-アミノプロピル)スルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN30)  (S)-2-アミノ-4-(N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)スルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN31)  (S)-2-アミノ-4-(N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N-メチルスルファモイルアミノ)-ブタン酸
Dab(SN32)  (S)-4-(N-(2-アセトアミドエチル)スルファモイルアミノ)-2-アミノブタン酸
Dab(SN33)  (S)-2-アミノ-4-(N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)スルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN34)  (S)-2-アミノ-4-(N-(2-モルホリノエチル)スルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN35)  (S)-2-アミノ-4-(N-(3-モルホリノプロピル)スルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN36)  (S)-2-アミノ-4-(N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)スルファモイルアミノ)-ブタン酸
Dab(SN37)  (S)-2-アミノ-4-(N-(4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ブチル)-スルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN38)  (S)-2-アミノ-4-(N-(ピペリジン-4-イルメチル)スルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN39)  (S)-2-アミノ-4-(N-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-スルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN40)  (2S)-2-アミノ-4-(N-メチル-N-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-スルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN41)  (S)-2-アミノ-4-(N-(チアゾール-2-イルメチル)スルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN42)  (S)-2-アミノ-4-(N-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-スルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN43)  (S)-2-アミノ-4-(N-ベンジルスルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN44)  (S)-2-アミノ-4-(N-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)スルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN45)  (S)-2-アミノ-4-(N-(ピリジン-3-イルメチル)スルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN46)  (S)-2-アミノ-4-(N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN47)  (S)-2-アミノ-4-(N-(2-メトキシベンジル)-N-メチルスルファモイルアミノ)-ブタン酸
Dab(SN48)  (S)-2-アミノ-4-(N-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)-スルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN49)  (S)-2-アミノ-4-(N-((4-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)メチル)-スルファモイルアミノ)ブタン酸
Dab(SN50)  (S)-4-(N-(2-(1H-インドール-2-イル)エチル)スルファモイルアミノ)-2-アミノブタン酸
Dab(SN51)  (S)-2-アミノ-4-(インドリン-1-イルスルホニルアミノ)ブタン酸
Dab(SN52)  (S)-2-アミノ-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-7-スルホンアミド)-ブタン酸
Dab(SN53)  (S)-2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-1-スルホンアミド)-ブタン酸
Dab(SN54)  (S)-2-アミノ-4-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-スルホンアミド)-ブタン酸
Dab(SN55)  (S)-4-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イルスルホニルアミノ)-2-アミノブタン酸
Dab(SN56)  (S)-4-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イルスルホニルアミノ)-2-アミノブタン酸
Dab(SN57)  (S)-4-(1,4-オキサゼパン-4-イルスルホニルアミノ)-2-アミノブタン酸
Dab(SN58)  (S)-2-アミノ-4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イルスルホニルアミノ)ブタン酸
Dab(SN59)  (2S)-2-アミノ-4-(N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルアミノ)スルファモイル)-ブタン酸
Dab(SN60)  (2S)-2-アミノ-4-(N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)スルファモイルアミノ)-ブタン酸
Dab(SN61)  (S)-2-アミノ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホンアミド)ブタン酸
Dab(UN1)  (S)-2-アミノ-4-ウレイドブタン酸
Dab(UN2)  (S)-2-アミノ-4-(3-メチルウレイド)ブタン酸
Dab(UN3)  (S)-2-アミノ-4-(3,3-ジメチルウレイド)ブタン酸
Dab(UN4)  (S)-2-アミノ-4-(3-イソプロピルウレイド)ブタン酸
Dab(UN5)  (S)-2-アミノ-4-(3-シクロプロピルウレイド)ブタン酸
Dab(UN6)  (S)-2-アミノ-4-(3-イソブチルウレイド)ブタン酸
Dab(UN7)  (S)-2-アミノ-4-(3-(2,2,2-トリフルオロエチル)ウレイド)ブタン酸
Dab(UN8)  (S)-2-アミノ-4-(アゼチジン-1-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(UN9)  (S)-2-アミノ-4-(ピロリジン-1-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(UN10)  (S)-2-アミノ-4-(ピペリジン-1-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(UN11)  (S)-2-アミノ-4-(モルホリン-4-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(UN12)  (S)-2-アミノ-4-(ピペラジン-1-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(UN13)  (S)-2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(UN14)  (S)-4-(4-アセチルピペラジン-1-カルボキシアミド)-2-アミノブタン酸
Dab(UN15)  (S)-2-アミノ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(UN16)  (2S)-2-アミノ-4-(2-メチル-1-オキソ-2,6-ジアザスピロ[4.5]デカン-6-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(UN17)  (S)-2-アミノ-4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(UN18)  (2S)-2-アミノ-4-(7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシアミド)-ブタン酸
Dab(UN19)  (S)-2-アミノ-4-(2,2-ジメチルピロリジン-1-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(UN20)  (S)-2-アミノ-4-(3-シクロペンチルウレイド)ブタン酸
Dab(UN21)  (S)-2-アミノ-4-(3-シクロヘキシルウレイド)ブタン酸
Dab(UN22)  (S)-2-アミノ-4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ウレイド)ブタン酸
Dab(UN23)  (S)-2-アミノ-4-(3-(2-ヒドロキシエチル)ウレイド)ブタン酸
Dab(UN24)  (S)-2-アミノ-4-(3-(2-メトキシエチル)ウレイド)ブタン酸
Dab(UN25)  (S)-2-アミノ-4-(3-(2-アミノエチル)ウレイド)ブタン酸
Dab(UN26)  (S)-2-アミノ-4-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ウレイド)ブタン酸
Dab(UN27)  (S)-2-アミノ-4-(3-(2-メトキシエチル)-N-メチルウレイド)ブタン酸
Dab(UN28)  (S)-2-アミノ-4-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルウレイド)ブタン酸
Dab(UN29)  (S)-2-アミノ-4-(3-(3-アミノプロピル)ウレイド)ブタン酸
Dab(UN30)  (S)-2-アミノ-4-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ウレイド)ブタン酸
Dab(UN31)  (S)-2-アミノ-4-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N-メチルウレイド)ブタン酸
Dab(UN32)  (S)-4-(3-(2-アセトアミドエチル)ウレイド)-2-アミノブタン酸
Dab(UN33)  (S)-2-アミノ-4-(3-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ウレイド)ブタン酸
Dab(UN34)  (S)-2-アミノ-4-(3-(2-モルホリノエチル)ウレイド)ブタン酸
Dab(UN35)  (S)-2-アミノ-4-(3-(3-モルホリノプロピル)ウレイド)ブタン酸
Dab(UN36)  (S)-2-アミノ-4-(3-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)ウレイド)ブタン酸
Dab(UN37)  (S)-2-アミノ-4-(3-(4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ブチル)ウレイド)ブタン酸
Dab(UN38)  (S)-2-アミノ-4-(3-(ピペリジン-4-イルメチル)ウレイド)ブタン酸
Dab(UN39)  (S)-2-アミノ-4-(3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ウレイド)-ブタン酸
Dab(UN40)  (2S)-2-アミノ-4-(3-メチル-3-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)ウレイド)-ブタン酸
Dab(UN41)  (S)-2-アミノ-4-(3-(チアゾール-2-イルメチル)ウレイド)ブタン酸
Dab(UN42)  (S)-2-アミノ-4-(3-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)ウレイド)ブタン酸
Dab(UN43)  (S)-2-アミノ-4-(3-ベンジルウレイド)ブタン酸
Dab(UN44)  (S)-2-アミノ-4-(3-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)ウレイド)ブタン酸
Dab(UN45)  (S)-2-アミノ-4-(3-(ピリジン-3-イルメチル)ウレイド)ブタン酸
Dab(UN46)  (S)-2-アミノ-4-(3-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ウレイド)ブタン酸
Dab(UN47)  (S)-2-アミノ-4-(3-(2-メトキシベンジル)-3-メチルウレイド)ブタン酸
Dab(UN48)  (S)-2-アミノ-4-(3-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)ウレイド)-ブタン酸
Dab(UN49)  (S)-2-アミノ-4-(3-((4-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)メチル)-ウレイド)ブタン酸
Dab(UN50)  (S)-4-(3-(2-(1H-インドール-2-イル)エチル)ウレイド)-2-アミノブタン酸
Dab(UN51)  (S)-2-アミノ-4-(インドリン-1-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(UN52)  (S)-2-アミノ-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-7-カルボキシアミド)-ブタン酸
Dab(UN53)  (S)-2-アミノ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-1-カルボキシアミド)-ブタン酸
Dab(UN54)  (S)-2-アミノ-4-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-カルボキシアミド)-ブタン酸
Dab(UN55)  (S)-4-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド)-2-アミノブタン酸
Dab(UN56)  (S)-4-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド)-2-アミノブタン酸
Dab(UN57)  (S)-4-(1,4-オキサゼパン-4-カルボキシアミド)-2-アミノブタン酸
Dab(UN58)  (S)-2-アミノ-4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(UN59)  (2S)-2-アミノ-4-(3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ウレイド)ブタン酸
Dab(UN60)  (2S)-2-アミノ-4-(3-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ウレイド)-ブタン酸
Dab(UN61)  (S)-2-アミノ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(S1)  (S)-2-アミノ-4-(メチルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S2)  (S)-2-アミノ-4-(エチルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S3)  (S)-2-アミノ-4-(1-メチルエチルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S4)  (S)-2-アミノ-4-(シクロプロパンスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S5)  (S)-2-アミノ-4-(2-メチルプロピルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S6)  (S)-2-アミノ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S7)  (S)-2-アミノ-4-(シクロペンタンスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S8)  (S)-2-アミノ-4-(シクロヘキサンスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S9)  (S)-2-アミノ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-スルホンアミド)ブタン酸
Dab(S10)  (S)-2-アミノ-4-(フェニルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S11)  (S)-2-アミノ-4-(4-アミノフェニルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S12)  (S)-2-アミノ-4-(4-(ジメチルアミノ)フェニルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S13)  (S)-2-アミノ-4-(4-モルホリノフェニルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S14)  (S)-2-アミノ-4-(4-シアノフェニルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(S15)  (S)-2-アミノ-4-(5-シアノピリジン-2-スルホンアミド)ブタン酸
Dab(S16)  (S)-2-アミノ-4-(1H-ピラゾール-4-スルホンアミド)ブタン酸
Dab(S17)  (S)-2-アミノ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-スルホンアミド)ブタン酸
Dab(S18)  (S)-2-アミノ-4-(1,1-ジメチルエチルスルホンアミド)ブタン酸
Dab(A1)  (S)-4-アセトアミド-2-アミノブタン酸
Dab(A2)  (S)-2-アミノ-4-プロピオンアミドブタン酸
Dab(A3)  (S)-2-アミノ-4-イソブチルアミドブタン酸
Dab(A4)  (S)-2-アミノ-4-(シクロプロパンカルボキシアミド)ブタン酸
Dab(A5)  (S)-2-アミノ-4-(3,3,3-トリフルオロプロパンアミド)ブタン酸
Dab(A6)  (S)-2-アミノ-4-(4,4,4-トリフルオロブタンアミド)ブタン酸
Dab(A7)  (S)-2-アミノ-4-(3-アミノプロパンアミド)ブタン酸
Dab(A8)  (S)-2-アミノ-4-(4-アミノブタンアミド)ブタン酸
Dab(A9)  (S)-2-アミノ-4-(5-アミノペンタンアミド)ブタン酸
Dab(A10)  (S)-2-アミノ-4-(3-メトキシプロパンアミド)ブタン酸
Dab(A11)  (S)-2-アミノ-4-(3-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタン酸
Dab(A12)  (S)-2-アミノ-4-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)ブタン酸
Dab(A13)  (S)-2-アミノ-4-(3-(フェニルアミノ)プロパンアミド)ブタン酸
Dab(A14)  (2S)-2-アミノ-4-(3-アミノブタンアミド)ブタン酸
Dab(A15)  (S)-2-アミノ-4-(3-アミノ-3-メチルブタンアミド)ブタン酸
Dab(A16)  (S)-2-アミノ-4-(3-(メチルスルホニル)プロパンアミド)ブタン酸
Dab(A17)  (S)-2-アミノ-4-(2-シクロプロピルアセトアミド)ブタン酸
Dab(A18)  (2S)-2-アミノ-4-(2-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド)ブタン酸
Dab(A19)  (2S)-2-アミノ-4-(2-(ピロリジン-2-イル)アセトアミド)ブタン酸
Dab(A20)  (S)-2-アミノ-4-(2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド)ブタン酸
Dab(A21)  (2S)-2-アミノ-4-(2-(ピペリジン-3-イル)アセトアミド)ブタン酸
Dab(A22)  (2S)-2-アミノ-4-(2-(ピペリジン-2-イル)アセトアミド)ブタン酸
Dab(A23)  (S)-2-アミノ-4-(3-(ピペリジン-1-イル)プロパンアミド)ブタン酸
Dab(A24)  (S)-2-アミノ-4-(3-(ピペラジン-1-イル)プロパンアミド)ブタン酸
Dab(A25)  (S)-2-アミノ-4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパンアミド)ブタン酸
Dab(A26)  (S)-2-アミノ-4-(3-モルホリノプロパンアミド)ブタン酸
Dab(A27)  (S)-2-アミノ-4-(2-(1-アミノシクロヘキシル)アセトアミド)ブタン酸
Dab(A28)  (S)-2-アミノ-4-(2-(4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド)-ブタン酸
Dab(A29)  (2S)-2-アミノ-4-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(A30)  (S)-2-アミノ-4-ベンズアミドブタン酸
Dab(A31)  (S)-2-アミノ-4-(イソニコチンアミド)ブタン酸
Dab(A32)  (S)-2-アミノ-4-(ニコチンアミド)ブタン酸
Dab(A33)  (S)-2-アミノ-4-(ピコリンアミド)ブタン酸
Dab(A34)  (S)-2-アミノ-4-(6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)ブタン酸
Dab(A35)  (S)-2-アミノ-4-(3-メトキシベンズアミド)ブタン酸
Dab(A36)  (S)-2-アミノ-4-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド)ブタン酸
Dab(A37)  (S)-2-アミノ-4-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)ブタン酸
Dab(A38)  (S)-2-アミノ-4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(A39)  (S)-2-アミノ-4-(2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド)ブタン酸
Dab(A40)  (S)-2-アミノ-4-(ピリミジン-4-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(A41)  (S)-2-アミノ-4-(3-シアノベンズアミド)ブタン酸
Dab(A42)  (S)-2-アミノ-4-(チオフェン-2-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(A43)  (S)-2-アミノ-4-(1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(A44)  (S)-2-アミノ-4-(チアゾール-2-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(A45)  (S)-2-アミノ-4-(チアゾール-4-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(A46)  (S)-2-アミノ-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(A47)  (S)-2-アミノ-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(A48)  (S)-2-アミノ-4-(1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(A49)  (S)-2-アミノ-4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(A50)  (S)-2-アミノ-4-(キノキサリン-2-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(A51)  (S)-4-(3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-2-アミノブタン酸
Dab(A52)  (S)-2-アミノ-4-(2-アミノチアゾール-4-カルボキシアミド)ブタン酸
Dab(A53)  (S)-2-アミノ-4-(2-(2-アミノチアゾール-4-イル)アセトアミド)ブタン酸
Dab(A54)  (S)-2-アミノ-4-(4-グアニジノブタンアミド)ブタン酸
Dab(A55)  (S)-2-アミノ-4-((1H-イミダゾール-4-イル)メチルアミノ)ブタン酸
Dab(A56)  (S)-2-アミノ-4-(3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)プロパンアミド)ブタン酸
Dab(Suc1)  (S)-2-アミノ-4-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブタンアミド)ブタン酸
Dab(Suc2)   (S)-2-アミノ-4-(4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタンアミド)ブタン酸
Dab(Suc3)  (S)-2-アミノ-4-(4-モルホリノ-4-オキソブタンアミド)ブタン酸
Dab(Suc4)  (S)-2-アミノ-4-(4-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)ブタンアミド)ブタン酸
Dab(Suc5)  (S)-2-アミノ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブタンアミド)ブタン酸
Dab(Suc6)  (S)-2-アミノ-4-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブタンアミド)ブタン酸
Dab(Suc7)  (S)-2-アミノ-4-(4-(1,1-ジメチルエチルスルホンアミド)-4-オキソブタンアミド)-ブタン酸
Dab(Suc8)  (S)-2-アミノ-4-(4-オキソ-4-(フェニルスルホンアミド)ブタンアミド)ブタン酸
Dab(Suc9)  (S)-2-アミノ-4-(4-(4-クロロピリジン-3-スルホンアミド)-4-オキソブタンアミド)-ブタン酸
Dab(Suc10)  (S)-2-アミノ-4-(4-(ナフタレン-2-スルホンアミド)-4-オキソブタンアミド)-ブタン酸
Asn(Alk1)  (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)ブタン酸
Asn(Alk2)  (S)-2-アミノ-4-(シクロペンチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk3)  (S)-2-アミノ-4-(シクロヘキシルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk4)  (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ブタン酸
Asn(Alk5)  (S)-2-アミノ-4-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk6)  (S)-2-アミノ-4-(2-メトキシエチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk7)  (S)-2-アミノ-4-(2-アミノエチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk8)  (S)-2-アミノ-4-(2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk9)  (S)-2-アミノ-4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk10)  (S)-2-アミノ-4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk11)  (S)-2-アミノ-4-(3-アミノプロピルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk12)  (S)-2-アミノ-4-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk13)  (S)-2-アミノ-4-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk14)  (S)-4-(3-アセトアミドプロピルアミノ)-2-アミノ-4-オキソブタン酸
Asn(Alk15)  (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミノ)ブタン酸
Asn(Alk16)  (S)-2-アミノ-4-(2-モルホリノエチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk17)  (S)-2-アミノ-4-(3-モルホリノプロピルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk18)  (S)-2-アミノ-4-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk19)  (S)-2-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ブチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk20)  (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(ピペリジン-4-イルメチルアミノ)ブタン酸
Asn(Alk21)  (S)-2-アミノ-4-(メチル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk22)  (2S)-2-アミノ-4-(メチル(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)アミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk23)  (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(チアゾール-2-イルメチルアミノ)ブタン酸
Asn(Alk24)  (S)-2-アミノ-4-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk25)  (S)-2-アミノ-4-(ベンジルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk26)  (S)-2-アミノ-4-(4-(メチルスルホニル)ベンジルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk27)  (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(ピリジン-3-イルメチルアミノ)ブタン酸
Asn(Alk28)  (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)ブタン酸
Asn(Alk29)  (S)-2-アミノ-4-(2-メトキシベンジルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk30)  (S)-2-アミノ-4-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk31)  (S)-2-アミノ-4-((4-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)-メチルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk32)  (S)-4-(2-(1H-インドール-3-イル)エチルアミノ)-2-アミノ-4-オキソブタン酸
Asn(Alk33)  (2S)-2-アミノ-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルアミノ)-4-オキソブタン酸
Asn(Alk34)  (2S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ)-ブタン酸
Asp(cN1)  (S)-2-アミノ-4-(アゼチジン-1-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN2)  (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(ピロリジン-1-イル)ブタン酸
Asp(cN3)  (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸
Asp(cN4)  (S)-2-アミノ-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸
Asp(cN5)  (S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)ブタン酸
Asp(cN6)  (S)-2-アミノ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN7)  (S)-2-アミノ-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN8)  (S)-2-アミノ-4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN9)  (2S)-2-アミノ-4-(7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN10)  (S)-2-アミノ-4-(インドリン-1-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN11)  (S)-2-アミノ-4-(5,6-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-7(8H)-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN12)  (S)-2-アミノ-4-(3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN13)  (S)-2-アミノ-4-(5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN14)  (S)-4-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-アミノ-4-オキソブタン酸
Asp(cN15)  (S)-4-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-アミノ-4-オキソブタン酸
Asp(cN16)  (S)-2-アミノ-4-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-4-オキソブタン酸
Asp(cN17)  (S)-2-アミノ-4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-オキソブタン酸
Sap(N1)  (R)-2-アミノ-3-スルファモイルプロパン酸
Sap(N2)  (R)-2-アミノ-3-(N-メチルスルファモイル)プロパン酸
Sap(N3)  (R)-2-アミノ-3-(N,N-ジメチルスルファモイル)プロパン酸
Sap(N4)  (R)-2-アミノ-3-(N-イソプロピルスルファモイル)プロパン酸
Sap(N5)  (R)-2-アミノ-3-(N-シクロプロピルスルファモイル)プロパン酸
Sap(N6)  (R)-2-アミノ-3-(N-イソブチルスルファモイル)プロパン酸
Sap(N7)  (R)-2-アミノ-3-(N-(2,2,2-トリフルオロエチル)スルファモイル)プロパン酸
Sap(N8)  (R)-2-アミノ-3-(アゼチジン-1-イルスルホニル)プロパン酸
Sap(N9)  (R)-2-アミノ-3-(ピロリジン-1-イルスルホニル)プロパン酸
Sap(N10)  (R)-2-アミノ-3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)プロパン酸
Sap(N11)  (R)-2-アミノ-3-(モルホリノスルホニル)プロパン酸
Sap(N12)  (R)-2-アミノ-3-(ピペラジン-1-イルスルホニル)プロパン酸
Sap(N13)  (R)-2-アミノ-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)プロパン酸
Sap(N14)  (R)-3-(4-アセチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-アミノプロパン酸
Sap(N15)  (R)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イルスルホニル)プロパン酸
Sap(N16)  (2R)-2-アミノ-3-(2-メチル-1-オキソ-2,6-ジアザスピロ[4.5]デカン-6-イルスルホニル)-プロパン酸
Sap(N17)  (R)-2-アミノ-3-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イルスルホニル)プロパン酸
Sap(N18)  (2R)-2-アミノ-3-(7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-イルスルホニル)-プロパン酸
Sap(N19)  (R)-2-アミノ-3-(2,2-ジメチルピロリジン-1-イルスルホニル)プロパン酸
Sap(N20)  (R)-2-アミノ-3-(N-シクロペンチルスルファモイル)プロパン酸
Sap(N21)  (R)-2-アミノ-3-(N-シクロヘキシルスルファモイル)プロパン酸
Sap(N22)  (R)-2-アミノ-3-(N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルファモイル)プロパン酸
Sap(N23)  (R)-2-アミノ-3-(N-(2-ヒドロキシエチル)スルファモイル)プロパン酸
Sap(N24)  (R)-2-アミノ-3-(N-(2-メトキシエチル)スルファモイル)プロパン酸
Sap(N25)  (R)-2-アミノ-3-(N-(2-アミノエチル)スルファモイル)プロパン酸
Sap(N26)  (R)-2-アミノ-3-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)スルファモイル)プロパン酸
Sap(N27)  (R)-2-アミノ-3-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルスルファモイル)プロパン酸
Sap(N28)  (R)-2-アミノ-3-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルスルファモイル)-プロパン酸
Sap(N29)  (R)-2-アミノ-3-(N-(3-アミノプロピル)スルファモイル)プロパン酸
Sap(N30)  (R)-2-アミノ-3-(N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)スルファモイル)プロパン酸
Sap(N31)  (R)-2-アミノ-3-(N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N-メチルスルファモイル)-プロパン酸
Sap(N32)  (R)-3-(N-(2-アセトアミドエチル)スルファモイル)-2-アミノプロパン酸
Sap(N33)  (R)-2-アミノ-3-(N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)スルファモイル)プロパン酸
Sap(N34)  (R)-2-アミノ-3-(N-(2-モルホリノエチル)スルファモイル)プロパン酸
Sap(N35)  (R)-2-アミノ-3-(N-(3-モルホリノプロピル)スルファモイル)プロパン酸
Sap(N36)  (R)-2-アミノ-3-(N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)スルファモイル)プロパン酸
Sap(N37)  (R)-2-アミノ-3-(N-(4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ブチル)スルファモイル)-プロパン酸
Sap(N38)  (R)-2-アミノ-3-(N-(ピペリジン-4-イルメチル)スルファモイル)プロパン酸
Sap(N39)  (R)-2-アミノ-3-(N-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-スルファモイル)プロパン酸
Sap(N40)  (2R)-2-アミノ-3-(N-メチル-N-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-スルファモイル)プロパン酸
Sap(N41)  (R)-2-アミノ-3-(N-(チアゾール-2-イルメチル)スルファモイル)プロパン酸
Sap(N42)  (R)-2-アミノ-3-(N-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)スルファモイル)-プロパン酸
Sap(N43)  (R)-2-アミノ-3-(N-ベンジルスルファモイル)プロパン酸
Sap(N44)  (R)-2-アミノ-3-(N-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)スルファモイル)プロパン酸
Sap(N45)  (R)-2-アミノ-3-(N-(ピリジン-3-イルメチル)スルファモイル)プロパン酸
Sap(N46)  (R)-2-アミノ-3-(N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイル)プロパン酸
Sap(N47)  (R)-2-アミノ-3-(N-(2-メトキシベンジル)-N-メチルスルファモイル)プロパン酸
Sap(N48)  (R)-2-アミノ-3-(N-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)-スルファモイル)プロパン酸
Sap(N49)  (R)-2-アミノ-3-(N-((4-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)メチル)-スルファモイル)プロパン酸
Sap(N50)  (R)-3-(N-(2-(1H-インドール-2-イル)エチル)スルファモイル)-2-アミノプロパン酸
Sap(N51)  (R)-2-アミノ-3-(インドリン-1-イルスルホニル)プロパン酸
Sap(N52)  (R)-2-アミノ-3-(5,6-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-7(8H)-イルスルホニル)-プロパン酸
Sap(N53)  (R)-2-アミノ-3-(3,4-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-1(2H)-イルスルホニル)-プロパン酸
Sap(N54)  (R)-2-アミノ-3-(5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-イルスルホニル)-プロパン酸
Sap(N55)  (R)-3-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル)-2-アミノプロパン酸
Sap(N56)  (R)-3-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イルスルホニル)-2-アミノプロパン酸
Sap(N57)  (R)-3-(1,4-オキサゼパン-4-イルスルホニル)-2-アミノプロパン酸
Sap(N58)  (R)-2-アミノ-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イルスルホニル)プロパン酸
Sap(N59)  (2R)-2-アミノ-3-(N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)スルファモイル)プロパン酸
Sap(N60)  (2R)-2-アミノ-3-(N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)スルファモイル)-プロパン酸
Sap(N61)  (R)-2-アミノ-3-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イルスルホニル)プロパン酸
Dap(SN1)  (S)-2-アミノ-3-(スルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN2)  (S)-2-アミノ-3-(N-メチルスルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN3)  (S)-2-アミノ-3-(N,N-ジメチルスルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN4)  (S)-2-アミノ-3-(N-イソプロピルスルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN5)  (S)-2-アミノ-3-(N-シクロプロピルスルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN6)  (S)-2-アミノ-3-(N-イソブチルスルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN7)  (S)-2-アミノ-3-(N-(2,2,2-トリフルオロエチル)スルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN8)  (S)-2-アミノ-3-(アゼチジン-1-イルスルホニルアミノ)プロパン酸
Dap(SN9)  (S)-2-アミノ-3-(ピロリジン-1-イルスルホニルアミノ)プロパン酸
Dap(SN10)  (S)-2-アミノ-3-(ピペリジン-1-イルスルホニルアミノ)プロパン酸
Dap(SN11)  (S)-2-アミノ-3-(モルホリノスルホニルアミノ)プロパン酸
Dap(SN12)  (S)-2-アミノ-3-(ピペラジン-1-イルスルホニルアミノ)プロパン酸
Dap(SN13)  (S)-2-アミノ-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニルアミノ)プロパン酸
Dap(SN14)  (S)-3-(4-アセチルピペラジン-1-イルスルホニルアミノ)-2-アミノプロパン酸
Dap(SN15)  (S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イルスルホニルアミノ)プロパン酸
Dap(SN16)  (2S)-2-アミノ-3-(2-メチル-1-オキソ-2,6-ジアザスピロ[4.5]デカン-6-イル-スルホニルアミノ)プロパン酸
Dap(SN17)  (S)-2-アミノ-3-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イルスルホニルアミノ)-プロパン酸
Dap(SN18)  (2S)-2-アミノ-3-(7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-イルスルホニルアミノ)-プロパン酸
Dap(SN19)  (S)-2-アミノ-3-(2,2-ジメチルピロリジン-1-イルスルホニルアミノ)プロパン酸
Dap(SN20)  (S)-2-アミノ-3-(N-シクロペンチルスルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN21)  (S)-2-アミノ-3-(N-シクロヘキシルスルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN22)  (S)-2-アミノ-3-(N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルファモイルアミノ)-プロパン酸
Dap(SN23)  (S)-2-アミノ-3-(N-(2-ヒドロキシエチル)スルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN24)  (S)-2-アミノ-3-(N-(2-メトキシエチル)スルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN25)  (S)-2-アミノ-3-(N-(2-アミノエチル)スルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN26)  (S)-2-アミノ-3-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)スルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN27)  (S)-2-アミノ-3-(N-(2-メトキシエチル)-N-メチルスルファモイルアミノ)-プロパン酸
Dap(SN28)  (S)-2-アミノ-3-(N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N-メチルスルファモイルアミノ)-プロパン酸
Dap(SN29)  (S)-2-アミノ-3-(N-(3-アミノプロピル)スルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN30)  (S)-2-アミノ-3-(N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)スルファモイルアミノ)-プロパン酸
Dap(SN31)  (S)-2-アミノ-3-(N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N-メチルスルファモイルアミノ)-プロパン酸
Dap(SN32)  (S)-3-(N-(2-アセトアミドエチル)スルファモイルアミノ)-2-アミノプロパン酸
Dap(SN33)  (S)-2-アミノ-3-(N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)スルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN34)  (S)-2-アミノ-3-(N-(2-モルホリノエチル)スルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN35)  (S)-2-アミノ-3-(N-(3-モルホリノプロピル)スルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN36)  (S)-2-アミノ-3-(N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)スルファモイルアミノ)-プロパン酸
Dap(SN37)  (S)-2-アミノ-3-(N-(4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ブチル)スルファモイルアミノ)-プロパン酸
Dap(SN38)  (S)-2-アミノ-3-(N-(ピペリジン-4-イルメチル)スルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN39)  (S)-2-アミノ-3-(N-メチル-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-スルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN40)  (2S)-2-アミノ-3-(N-メチル-N-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)-スルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN41)  (S)-2-アミノ-3-(N-(チアゾール-2-イルメチル)スルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN42)  (S)-2-アミノ-3-(N-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-スルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN43)  (S)-2-アミノ-3-(N-ベンジルスルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN44)  (S)-2-アミノ-3-(N-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)スルファモイルアミノ)-プロパン酸
Dap(SN45)  (S)-2-アミノ-3-(N-(ピリジン-3-イルメチル)スルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN46)  (S)-2-アミノ-3-(N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)スルファモイルアミノ)-プロパン酸
Dap(SN47)  (S)-2-アミノ-3-(N-(2-メトキシベンジル)-N-メチルスルファモイルアミノ)-プロパン酸
Dap(SN48)  (S)-2-アミノ-3-(N-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)-スルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN49)  (S)-2-アミノ-3-(N-((4-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)メチル)-スルファモイルアミノ)プロパン酸
Dap(SN50)  (S)-3-(N-(2-(1H-インドール-2-イル)エチル)スルファモイルアミノ)-2-アミノプロパン酸
Dap(SN51)  (S)-2-アミノ-3-(インドリン-1-イルスルホニルアミノ)プロパン酸
Dap(SN52)  (S)-2-アミノ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-7-スルホンアミド)-プロパン酸
Dap(SN53)  (S)-2-アミノ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-1-スルホンアミド)-プロパン酸
Dap(SN54)  (S)-2-アミノ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-スルホンアミド)-プロパン酸
Dap(SN55)  (S)-3-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イルスルホニルアミノ)-2-アミノ-プロパン酸
Dap(SN56)  (S)-3-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イルスルホニルアミノ)-2-アミノ-プロパン酸
Dap(SN57)  (S)-3-(1,4-オキサゼパン-4-イルスルホニルアミノ)-2-アミノプロパン酸
Dap(SN58)  (S)-2-アミノ-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イルスルホニルアミノ)プロパン酸
Dap(SN59)  (2S)-2-アミノ-3-(N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルアミノ)スルファモイル)-プロパン酸
Dap(SN60)  (2S)-2-アミノ-3-(N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)スルファモイルアミノ)-プロパン酸
Dap(SN61)  (S)-2-アミノ-3-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-スルホンアミド)プロパン酸
Dap(UN1)  (S)-2-アミノ-3-ウレイドプロパン酸
Dap(UN2)  (S)-2-アミノ-3-(3-メチルウレイド)プロパン酸
Dap(UN3)  (S)-2-アミノ-3-(3,3-ジメチルウレイド)プロパン酸
Dap(UN4)  (S)-2-アミノ-3-(3-イソプロピルウレイド)プロパン酸
Dap(UN5)  (S)-2-アミノ-3-(3-シクロプロピルウレイド)プロパン酸
Dap(UN6)  (S)-2-アミノ-3-(3-イソブチルウレイド)プロパン酸
Dap(UN7)  (S)-2-アミノ-3-(3-(2,2,2-トリフルオロエチル)ウレイド)プロパン酸
Dap(UN8)  (S)-2-アミノ-3-(アゼチジン-1-カルボキシアミド)プロパン酸
Dap(UN9)  (S)-2-アミノ-3-(ピロリジン-1-カルボキシアミド)プロパン酸
Dap(UN10)  (S)-2-アミノ-3-(ピペリジン-1-カルボキシアミド)プロパン酸
Dap(UN11)  (S)-2-アミノ-3-(モルホリン-4-カルボキシアミド)プロパン酸
Dap(UN12)  (S)-2-アミノ-3-(ピペラジン-1-カルボキシアミド)プロパン酸
Dap(UN13)  (S)-2-アミノ-3-(4-メチルピペラジン-1-カルボキシアミド)プロパン酸
Dap(UN14)  (S)-3-(4-アセチルピペラジン-1-カルボキシアミド)-2-アミノプロパン酸
Dap(UN15)  (S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシアミド)プロパン酸
Dap(UN16)  (2S)-2-アミノ-3-(2-メチル-1-オキソ-2,6-ジアザスピロ[4.5]デカン-6-カルボキシアミド)プロパン酸
Dap(UN17)  (S)-2-アミノ-3-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシアミド)-プロパン酸
Dap(UN18)  (2S)-2-アミノ-3-(7-メチル-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-カルボキシアミド)-プロパン酸
Dap(UN19)  (S)-2-アミノ-3-(2,2-ジメチルピロリジン-1-カルボキシアミド)プロパン酸
Dap(UN20)  (S)-2-アミノ-3-(3-シクロペンチルウレイド)プロパン酸
Dap(UN21)  (S)-2-アミノ-3-(3-シクロヘキシルウレイド)プロパン酸
Dap(UN22)  (S)-2-アミノ-3-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ウレイド)プロパン酸
Dap(UN23)  (S)-2-アミノ-3-(3-(2-ヒドロキシエチル)ウレイド)プロパン酸
Dap(UN24)  (S)-2-アミノ-3-(3-(2-メトキシエチル)ウレイド)プロパン酸
Dap(UN25)  (S)-2-アミノ-3-(3-(2-アミノエチル)ウレイド)プロパン酸
Dap(UN26)  (S)-2-アミノ-3-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ウレイド)プロパン酸
Dap(UN27)  (S)-2-アミノ-3-(3-(2-メトキシエチル)-3-メチルウレイド)プロパン酸
Dap(UN28)  (S)-2-アミノ-3-(3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-3-メチルウレイド)プロパン酸
Dap(UN29)  (S)-2-アミノ-3-(3-(3-アミノプロピル)ウレイド)プロパン酸
Dap(UN30)  (S)-2-アミノ-3-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ウレイド)プロパン酸
Dap(UN31)  (S)-2-アミノ-3-(3-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-3-メチルウレイド)-プロパン酸
Dap(UN32)  (S)-3-(3-(2-アセトアミドエチル)ウレイド)-2-アミノプロパン酸
Dap(UN33)  (S)-2-アミノ-3-(3-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ウレイド)プロパン酸
Dap(UN34)  (S)-2-アミノ-3-(3-(2-モルホリノエチル)ウレイド)プロパン酸
Dap(UN35)  (S)-2-アミノ-3-(3-(3-モルホリノプロピル)ウレイド)プロパン酸
Dap(UN36)  (S)-2-アミノ-3-(3-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)ウレイド)プロパン酸
Dap(UN37)  (S)-2-アミノ-3-(3-(4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ブチル)ウレイド)-プロパン酸
Dap(UN38)  (S)-2-アミノ-3-(3-(ピペリジン-4-イルメチル)ウレイド)プロパン酸
Dap(UN39)  (S)-2-アミノ-3-(3-メチル-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ウレイド)-プロパン酸
Dap(UN40)  (2S)-2-アミノ-3-(3-メチル-3-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル)ウレイド)-プロパン酸
Dap(UN41)  (S)-2-アミノ-3-(3-(チアゾール-2-イルメチル)ウレイド)プロパン酸
Dap(UN42)  (S)-2-アミノ-3-(3-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)ウレイド)-プロパン酸
Dap(UN43)  (S)-2-アミノ-3-(3-ベンジルウレイド)プロパン酸
Dap(UN44)  (S)-2-アミノ-3-(3-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)ウレイド)プロパン酸
Dap(UN45)  (S)-2-アミノ-3-(3-(ピリジン-3-イルメチル)ウレイド)プロパン酸
Dap(UN46)  (S)-2-アミノ-3-(3-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ウレイド)プロパン酸
Dap(UN47)  (S)-2-アミノ-3-(3-(2-メトキシベンジル)-3-メチルウレイド)プロパン酸
Dap(UN48)  (S)-2-アミノ-3-(3-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)ウレイド)-プロパン酸
Dap(UN49)  (S)-2-アミノ-3-(3-((4-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)メチル)- ウレイド)プロパン酸
Dap(UN50)  (S)-3-(3-(2-(1H-インドール-2-イル)エチル)ウレイド)-2-アミノプロパン酸
Dap(UN51)  (S)-2-アミノ-3-(インドリン-1-カルボキシアミド)プロパン酸
Dap(UN52)  (S)-2-アミノ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-7-カルボキシアミド)-プロパン酸
Dap(UN53)  (S)-2-アミノ-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-1-カルボキシアミド)-プロパン酸
Dap(UN54)  (S)-2-アミノ-3-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-カルボキシアミド)-プロパン酸
Dap(UN55)  (S)-3-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド)-2-アミノプロパン酸
Dap(UN56)  (S)-3-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシアミド)-2-アミノプロパン酸
Dap(UN57)  (S)-3-(1,4-オキサゼパン-4-カルボキシアミド)-2-アミノプロパン酸
Dap(UN58)  (S)-2-アミノ-3-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシアミド)プロパン酸
Dap(UN59)  (2S)-2-アミノ-3-(3-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)ウレイド)プロパン酸
Dap(UN60)  (2S)-2-アミノ-3-(3-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ウレイド)-プロパン酸
Dap(UN61)  (S)-2-アミノ-3-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボキシアミド)-プロパン酸
Dap(S1)  (S)-2-アミノ-3-(メチルスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S2)  (S)-2-アミノ-3-(エチルスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S3)  (S)-2-アミノ-3-(1-メチルエチルスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S4)  (S)-2-アミノ-3-(シクロプロパンスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S5)  (S)-2-アミノ-3-(2-メチルプロピルスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S6)  (S)-2-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエチルスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S7)  (S)-2-アミノ-3-(シクロペンタンスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S8)  (S)-2-アミノ-3-(シクロヘキサンスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S9)  (S)-2-アミノ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-スルホンアミド)プロパン酸
Dap(S10)  (S)-2-アミノ-3-(フェニルスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S11)  (S)-2-アミノ-3-(4-アミノフェニルスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S12)  (S)-2-アミノ-3-(4-(ジメチルアミノ)フェニルスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S13)  (S)-2-アミノ-3-(4-モルホリノフェニルスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S14)  (S)-2-アミノ-3-(4-シアノフェニルスルホンアミド)プロパン酸
Dap(S15)  (S)-2-アミノ-3-(5-シアノピリジン-2-スルホンアミド)プロパン酸
Dap(S16)  (S)-2-アミノ-3-(1H-ピラゾール-4-スルホンアミド)プロパン酸
Dap(S17)  (S)-2-アミノ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-スルホンアミド)プロパン酸
Dap(S18)  (S)-2-アミノ-3-(1,1-ジメチルエチルスルホンアミド)プロパン酸
Dap(A1)  (S)-3-アセトアミド-2-アミノプロパン酸
Dap(A2)  (S)-2-アミノ-3-プロピオンアミドプロパン酸
Dap(A3)  (S)-2-アミノ-3-イソブチルアミドプロパン酸
Dap(A4)  (S)-2-アミノ-3-(シクロプロパンカルボキシアミド)プロパン酸
Dap(A5)  (S)-2-アミノ-3-(3,3,3-トリフルオロプロパンアミド)プロパン酸
Dap(A6)  (S)-2-アミノ-3-(4,4,4-トリフルオロブタンアミド)プロパン酸
Dap(A7)  (S)-2-アミノ-3-(3-アミノプロパンアミド)プロパン酸
Dap(A8)  (S)-2-アミノ-3-(4-アミノブタンアミド)プロパン酸
Dap(A9)  (S)-2-アミノ-3-(5-アミノペンタンアミド)プロパン酸
Dap(A10)  (S)-2-アミノ-3-(3-メトキシプロパンアミド)プロパン酸
Dap(A11)  (S)-2-アミノ-3-(3-(メチルアミノ)プロパンアミド)プロパン酸
Dap(A12)  (S)-2-アミノ-3-(3-(ジメチルアミノ)プロパンアミド)プロパン酸
Dap(A13)  (S)-2-アミノ-3-(3-(フェニルアミノ)プロパンアミド)プロパン酸
Dap(A14)  (2S)-2-アミノ-3-(3-アミノブタンアミド)プロパン酸
Dap(A15)  (S)-2-アミノ-3-(3-アミノ-3-メチルブタンアミド)プロパン酸
Dap(A16)  (S)-2-アミノ-3-(3-(メチルスルホニル)プロパンアミド)プロパン酸
Dap(A17)  (S)-2-アミノ-3-(2-シクロプロピルアセトアミド)プロパン酸
Dap(A18)  (2S)-2-アミノ-3-(2-(ピロリジン-3-イル)アセトアミド)プロパン酸
Dap(A19)  (2S)-2-アミノ-3-(2-(ピロリジン-2-イル)アセトアミド)プロパン酸
Dap(A20)  (S)-2-アミノ-3-(2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド)プロパン酸
Dap(A21)  (2S)-2-アミノ-3-(2-(ピペリジン-3-イル)アセトアミド)プロパン酸
Dap(A22)  (2S)-2-アミノ-3-(2-(ピペリジン-2-イル)アセトアミド)プロパン酸
Dap(A23)  (S)-2-アミノ-3-(3-(ピペリジン-1-イル)プロパンアミド)プロパン酸
Dap(A24)  (S)-2-アミノ-3-(3-(ピペラジン-1-イル)プロパンアミド)プロパン酸
Dap(A25)  (S)-2-アミノ-3-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパンアミド)プロパン酸
Dap(A26)  (S)-2-アミノ-3-(3-モルホリノプロパンアミド)プロパン酸
Dap(A27)  (S)-2-アミノ-3-(2-(1-アミノシクロヘキシル)アセトアミド)プロパン酸
Dap(A28)  (S)-2-アミノ-3-(2-(4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド)-プロパン酸
Dap(A29)  (2S)-2-アミノ-3-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボキシアミド)-プロパン酸
Dap(A30)  (S)-2-アミノ-3-ベンズアミドプロパン酸
Dap(A31)  (S)-2-アミノ-3-(イソニコチンアミド)プロパン酸
Dap(A32)  (S)-2-アミノ-3-(ニコチンアミド)プロパン酸
Dap(A33)  (S)-2-アミノ-3-(ピコリンアミド)プロパン酸
Dap(A34)  (S)-2-アミノ-3-(6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド)プロパン酸
Dap(A35)  (S)-2-アミノ-3-(3-メトキシベンズアミド)プロパン酸
Dap(A36)  (S)-2-アミノ-3-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド)プロパン酸
Dap(A37)  (S)-2-アミノ-3-(4-(メチルスルホニル)ベンズアミド)プロパン酸
Dap(A38)  (S)-2-アミノ-3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボキシアミド)プロパン酸
Dap(A39)  (S)-2-アミノ-3-(2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド)プロパン酸
Dap(A40)  (S)-2-アミノ-3-(ピリミジン-4-カルボキシアミド)プロパン酸
Dap(A41)  (S)-2-アミノ-3-(3-シアノベンズアミド)プロパン酸
Dap(A42)  (S)-2-アミノ-3-(チオフェン-2-カルボキシアミド)プロパン酸
Dap(A43)  (S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシアミド)プロパン酸
Dap(A44)  (S)-2-アミノ-3-(チアゾール-2-カルボキシアミド)プロパン酸
Dap(A45)  (S)-2-アミノ-3-(チアゾール-4-カルボキシアミド)プロパン酸
Dap(A46)  (S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキシアミド)プロパン酸
Dap(A47)  (S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシアミド)プロパン酸
Dap(A48)  (S)-2-アミノ-3-(1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシアミド)プロパン酸
Dap(A49)  (S)-2-アミノ-3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-カルボキシアミド)プロパン酸
Dap(A50)  (S)-2-アミノ-3-(キノキサリン-2-カルボキシアミド)プロパン酸
Dap(A51)  (S)-3-(3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド)-2-アミノプロパン酸
Dap(A52)  (S)-2-アミノ-3-(2-アミノチアゾール-4-カルボキシアミド)プロパン酸
Dap(A53)  (S)-2-アミノ-3-(2-(2-アミノチアゾール-4-イル)アセトアミド)プロパン酸
Dap(A54)  (S)-2-アミノ-3-(4-グアニジノブタンアミド)プロパン酸
Dap(Suc1)  (S)-2-アミノ-3-(4-(メチルアミノ)-4-オキソブタンアミド)プロパン酸
Dap(Suc2)  (S)-2-アミノ-3-(4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタンアミド)プロパン酸
Dap(Suc3)  (S)-2-アミノ-3-(4-モルホリノ-4-オキソブタンアミド)プロパン酸
Dap(Suc4)  (S)-2-アミノ-3-(4-オキソ-4-(ピペラジン-1-イル)ブタンアミド)プロパン酸
Dap(Suc5)  (S)-2-アミノ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-オキソブタンアミド)-プロパン酸
Dap(Suc6)  (S)-2-アミノ-3-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブタンアミド)プロパン酸
Dap(Suc7)  (S)-2-アミノ-3-(4-(1,1-ジメチルエチルスルホンアミド)-4-オキソブタンアミド)-プロパン酸
Dap(Suc8)  (S)-2-アミノ-3-(4-オキソ-4-(フェニルスルホンアミド)ブタンアミド)プロパン酸
Dap(Suc9)  (S)-2-アミノ-3-(4-(4-クロロピリジン-3-スルホンアミド)-4-オキソブタンアミド)-プロパン酸
Dap(Suc10)  (S)-2-アミノ-3-(4-(ナフタレン-2-スルホンアミド)-4-オキソブタンアミド)-プロパン酸
【００３８】
本発明の好ましい実施態様において、一般式(I)で示されるβ-ヘアピンペプチド疑似体は、以下から選ばれる：
シクロ(-Trp-Aib-Trp-Arg-DPro-Tic-)；
シクロ(-Trp-Aib-Trp-Dab-DPro-Tic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Arg-DPro-Tic(7OH)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro((4S)F)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Arg-DPro-Thz-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Thz-)；
シクロ(-Trp(5OH)-Cyp-Trp-Gln-DPro-Thz-)；
シクロ(-Trp(5OH)-Cyp-Trp-Arg-DPro-Tic-)；
シクロ(-2Nal-Cyp-Trp-Gln-DPro-Tic-)；
シクロ(-2Nal-Cyp-Trp-Dab-DPip-Pip-)；
シクロ(-Trp(5OH)-Chx-Trp(5OH)-Arg-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp(5OH)-Cyp-Trp(5OH)-Dap-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPip-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-2Nal-Dab-DPip-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-2Nal-Gln-DPro-Oic-)；
シクロ(-OctG-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Gln-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Chx-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Ac3c-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Ac4c-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-4,4-AC-ThioTHP-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Phe(4F)-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Tyr(Me)-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Ala(2Quin)-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Arg-DAze-Tic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DAze-Tic-)；
シクロ(-Cha-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp(5OH)-Cyp-Trp-Arg-DPro-Thz(5,5Me2)-)；
シクロ(-Trp-DLAtc-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Ala(2Furyl)-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Phe(4F)-Ser-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Phe(4Cl)-Ser-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Phe(4CF3)-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-DLTrp(7Aza)-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Tyr(Ph)-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Phe(4CF3)-Cyp-Trp-Dab-DPip-Pro((4R)Ph)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro((4R)Bn)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro((4R)4BrBn)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro((4R)3CNBn)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro((4S)cHex)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro(5,5Me2)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Phe(4Cl)-Dab-DPro-Hyp(Bn)-)；
シクロ(-Phe(4CN)-Cyp-Phe(4F)-Ser-DPro-Hyp(Bn)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(Bn)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Ser-DPro-Hyp(Bn)-)；
シクロ(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Gln-DPro-Hyp(Bn)-)；
シクロ(-Trp(6Cl)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(Bn)-)；
シクロ(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(Bn)-)；
シクロ(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Ser-DPip-Hyp(Bn)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-(4S)-Hyp(Bn)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(Ph)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(4CNBn)-)；
シクロ(-Phe(4CF3)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(4BrBn)-)；
シクロ(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Ser-DPro-Hyp(4BrBn)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(4BrBn)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(CONHPh)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-alloThr-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-hArg-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-hCys-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Gln(iPr)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-hSer(Me)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Lys(Ac)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Lys(Bz)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Lys(Me)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Lys((5R)OH)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Lys(Nic)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Met(O2)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Ala(Ppz)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dap(CONH2)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab(Dab)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab(MEMCO)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab(MeO(CH2)2NHCO)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dap(MeO(CH2)2)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dap((MeO(CH2)2)2)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Phe(4COOMe)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(3CNBn)-)；
シクロ(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Ser-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Ser-DPip-Oic-)；
シクロ(-Trp(6Cl)-Cyp-Trp-Ser-DPro-Oic-)；
シクロ(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Ser-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Lys(4Oxa)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Ser(Me)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Thr-DPro-Oic-)；
シクロ(-Bip-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-hTyr-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Bbta-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Nle(6OBn)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Tyr(4OHPh)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Tyr(Ph)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Tyr(4MeOCOBn)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Deg-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Ac7c-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Chx(4オキソ)-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Ac8c-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab((MeO(CH2)2)(Me)NCO)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab(morphCO)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab(MePpzCO)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab(MeSO2)-DPro-Oic-)
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab(4Me2NPhSO2)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab(Ac)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dap-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab(SN13)-DPro-Oic-)；
またはその医薬的に許容しうる塩。
【００３９】
本発明の非常に好ましい実施態様において、一般式(I)で示されるβ-ヘアピンペプチド疑似体は、以下から選ばれる：
シクロ(-Cha-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Phe(4CF3)-Cyp-Trp-Dab-DPip-Pro((4R)Ph)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab-DPro-Pro(5,5Me2)-)；
シクロ(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Hyp(Bn)-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Met(O2)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dap(CONH2)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Phe(4CN)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Lys(4Oxa)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab(MePpzCO)-DPro-Oic-)；
またはその医薬的に許容しうる塩。
【００４０】
本発明の別の好ましい実施態様において、一般式(I)で示されるβ-ヘアピンペプチド疑似体は、以下から選ばれる：
シクロ(-Trp-Cyp-Trp-Dab(A55)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Phe(4CF3)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Phe(4CF3)-Cyp-Trp-Dab(A56)-DPro-Oic-)；
シクロ(-Phe(3CF3)-Cyp-Trp-Dab-DPro-Oic-)；
シクロ(-Phe(4CF3)-Cyp-Trp-3Pal-DPip-Oic-)；
またはその医薬的に許容しうる塩。
【００４１】
本発明のさらなる実施態様は、以下のステップ：
(a)適当に官能化された固体支持体を、所望の最終生成物において上記のT1もしくはT2またはP1〜P4位にあるアミノ酸の適当にN-保護された誘導体とカップリングさせること（該N-保護アミノ酸誘導体に存在してもよいいずれかの官能基は同様に適当に保護されている）；
(b)ステップ(a)で得られた生成物からN-保護基を除去すること；
(c)；このようにして得られた生成物を、-COOHから-NH2の方向に反時計回りまたは時計回りで一般式(I)の順序にしたがって、所望の最終生成物において次の構成要素(TまたはP)の位置にあるアミノ酸の適当にN-保護された誘導体とカップリングさせること（該N-保護アミノ酸誘導体に存在してもよいいずれかの官能基は同様に適当に保護されている）；
(d)このようにして得られた生成物からN-保護基を除去すること；
(e)すべてのアミノ酸残基が導入されるまでステップ(c)および(d)を繰り返すこと；
(f)必要に応じて、分子に存在する１個または数個の保護官能基を選択的に脱保護し、反応性基を化学的に変換して遊離状態にすること；
(g)このようにして得られた生成物を固体支持体から分離すること；
(h)固体支持体から切断された生成物を環化すること；
(i)アミノ酸残基の鎖のいずれかの員（member）の官能基上に存在するいずれかの保護基および、必要に応じて、該分子にさらに存在してもよいいずれかの保護基を除去すること；および
(j)必要に応じて、該分子に存在する１つ以上の反応性基のさらなる化学的変換を行うこと；
(k)必要に応じて、このようにして得られた生成物を、医薬的に許容しうる塩に変換するか、または、このようにして得られた医薬的に許容しうるかもしくは許容しえない塩を、式(I)で示される対応する遊離化合物もしくは異なる医薬的に許容しうる塩に変換すること；
を含む方法による本発明のβ-ヘアピンペプチド疑似体の製造に関する。
【００４２】
本発明方法は、パラレルアレイ合成として有利に行って、一般式(I)で示されるテンプレート固定β-ヘアピンペプチド疑似体のライブラリを得ることができる。このようなパラレル合成は、多くの一般式(I)で示される化合物（通常、24〜192、典型的には96）のアレイを、高収率かつ規定純度で得ることができ、二量体および多量体副産物の形成を最少化することができる。官能化された固体支持体（すなわち、固体支持体＋リンカー分子）、温度および環化の部位の適切な選択は、重要な役割を演じる。
【００４３】
官能化された固体支持体は、好ましくは1-5%の、ジビニルベンゼン；ポリエチレングリコールスペーサーでコーティングされたポリスチレン(Tentagel(登録商標))；およびポリアクリルアミド樹脂(Obrecht、D.；Villalgordo、J.-M、「Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries」、Tetrahedron Organic Chemistry Series、Vol. 17、Pergamon、Elsevier Science、1998も参照)で架橋されたポリスチレンから都合良く誘導される。
【００４４】
固体支持体は、リンカー、すなわち、一端に固体支持体に結合するためのアンカー基および他端に次に続く化学的変換および切断手順に用いる選択的に切断可能な官能基を含む二官能性スペーサー分子によって官能化される。本発明を目的として、２つのタイプのリンカーが用いられる：
【００４５】
タイプ１のリンカーは、酸性条件下でアミド基を放出するように設計される(Rink H、Tetrahedron Lett。1987、28、3783-3790)。この種のリンカーは、アミノ酸のカルボキシル基のアミドを形成する；このようなリンカー構造によって官能化された樹脂の例として、4-[(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド)アミノメチル] PS樹脂、4-[(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド)アミノメチル]-4-メチルベンズヒドリルアミンPS樹脂(RinkアミドMBHA PS樹脂)および4-[(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド)アミノメチル]ベンズヒドリルアミンPS樹脂(RinkアミドBHA PS樹脂)が挙げられる。支持体が架橋された樹脂から誘導されるのが好ましく、1-5%のジビニルベンゼンで架橋され、4-(((2,4-ジメトキシフェニル)Fmoc-アミノメチル)フェノキシアセトアミド)リンカーで官能化されるのが非常に好ましい。
【００４６】
タイプ２のリンカーは、酸性条件下でカルボキシル基を最終的に放出するように設計される。この種のリンカーは、アミノ酸のカルボキシル基と、酸に不安定なエステル、通常、酸に不安定なベンジル、ベンズヒドリルおよびトリチルエステルを形成する；このようなリンカー構造の例として、2-メトキシ-4-ヒドロキシメチルフェノキシ(Sasrin(登録商標)リンカー)、4-(2,4-ジメトキシフェニル-ヒドロキシメチル)-フェノキシ(Rinkリンカー)、4-(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシフェノキシ)酪酸(HMPBリンカー)、トリチルおよび2-クロロトリチルが挙げられる。支持体が、ジビニルベンゼンと架橋し、2-クロロトリチルリンカーによって官能化されるのが好ましく、ジビニルベンゼンが１〜５％であるのが最も好ましい。
【００４７】
パラレルアレイ合成として行う場合、本発明方法は、以下に記載のとおり有利に行うことができるが、上記式(I)で示される化合物の１つを合成するのが望ましい場合、どのようにこれらの方法が変更されなければならないかを当業者はすぐに分かるであろう。
【００４８】
パラレル法によって合成される化合物の総数に等しい多くの反応器（通常２４〜１９２個、代表的には９６個）が、25〜1000 mg、好ましくは100 mgの、1〜3%のジビニルベンゼンと架橋したポリスチレンから、またはTentagel樹脂から誘導されるのが好ましい、適当な官能化固体支持体を搭載する。
【００４９】
使用される溶媒は、樹脂を膨張させることができなければならず、たとえば、ジクロロメタン(DCM)、ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリドン(NMP)、ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン(THF)、エタノール(EtOH)、トリフルオロエタノール(TFE)、イソプロピルアルコールなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。少なくとも１つの成分として極性溶媒(たとえば、20% TFE/DCM、35% THF/NMP)を含む溶媒混合物は、高い反応性および樹脂結合ペプチド鎖の溶媒和を確実にするのに有利である(Fields、G. B.、Fields、C. G.、J. Am. Chem. Soc. 1991、113、4202-4207)。
【００５０】
側鎖の官能基を保護する、酸に不安定な基に影響を及ぼすことなく、弱酸性条件下でC-末端カルボン酸基を放出する様々なリンカーの発達とともに、保護ペプチドフラグメントの合成において、かなりの進展があった。2-メトキシ-4-ヒドロキシベンジルアルコール誘導リンカー(Sasrin(登録商標)リンカー、Merglerら、Tetrahedron Lett. 1988、29 4005-4008)は、希トリフルオロ酢酸(0.5-1% TFA のDCM溶液)によって切断可能であり、ペプチド合成中のFmoc脱保護条件に対して安定であり、Boc/tBu-に基づくさらなる保護基は、この保護スキムに適合する。本発明方法に適する他のリンカーとして、非常に酸に不安定な4-(2,4-ジメトキシフェニル-ヒドロキシメチル)-フェノキシリンカー(Rinkリンカー、Rink、H. Tetrahedron Lett. 1987、28、3787-3790)、ペプチドの除去には、10% 酢酸のDCM溶液または0.2% トリフルオロ酢酸のDCM溶液を必要とする；4-(4-ヒドロキシメチル-3-メトキシフェノキシ)酪酸-誘導リンカー(HMPB-リンカー、Florsheimer & Riniker、Peptides 1991,1990 131)、これは、また、含まれるすべての保護基が酸に不安定な側鎖保護基であるペプチドフラグメントを得るために1% TFA/DCMで切断される；および2-クロロトリチルクロリドリンカー(Barlosら、Tetrahedron Lett. 1989、30、3943-3946)、これは、氷酢酸/トリフルオロエタノール/DCM(1：2：7)の混合物を用いる約30分間でのペプチド脱離を可能にする；が挙げられる。
【００５１】
アミノ酸およびそれらの残基のための適当な保護基は、たとえば、以下のものが挙げられる：
-アミノ基（たとえば、リシンの側鎖にも存在する）のための基：
Cbz    ベンジルオキシカルボニル
Boc    tert.-ブチルオキシカルボニル
Fmoc    9-フルオレニルメトキシカルボニル
Alloc    アリルオキシカルボニル
Teoc    トリメチルシリルエトキシカルボニル
Tcc    トリクロロエトキシカルボニル
Nps    o-ニトロフェニルスルホニル
Trt    トリフェニルメチルまたはトリチル
【００５２】
-  アルコール成分とのエステルへの変換によるカルボキシル基（たとえば、アスパラギン酸およびグルタミン酸の側鎖にも存在する）のための基：
tBu    tert.-ブチル
Bn    ベンジル
Me    メチル
Ph    フェニル
Pac    フェナシル
アリル
Tse    トリメチルシリルエチル
Tce    トリクロロエチル
【００５３】
-グアニジノ基（たとえば、アルギニンの側鎖にも存在する）のための基：
Pmc    2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル
Ts    トシル(すなわち、p-トルエンスルホニル)
Cbz    ベンジルオキシカルボニル
Pbf    2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル
【００５４】
-ヒドロキシ基（たとえば、トレオニンおよびセリンの側鎖にも存在する）のための基：
tBu    tert.-ブチル
Bn    ベンジル
Trt    トリチル
【００５５】
-  メルカプト基（たとえば、システインの側鎖にも存在する）のための基：
Acm    アセトアミドメチル
tBu    tert.-ブチル
Bn    ベンジル
Trt    トリチル
Mtr    4-メトキシトリチル。
【００５６】
式(I)で示されるテンプレート固定β-ヘアピンループ疑似体の構築のためのビルディングブロックとして、9-フルオレニルメトキシカルボニル-(Fmoc)-保護アミノ酸誘導体を用いるのが好ましい。脱保護、すなわちFmoc基の切断には、20% ピペリジンのDMF溶液または2% DBU/2% ピペリジンのDMF溶液を用いることができる。
【００５７】
反応物、すなわち、アミノ酸誘導体の量は反応チューブに最初に秤量した官能基を付した固体支持体の充填量1グラム当たりmmol（meq/g）に基づいて、1〜20当量（典型的には、ポリスチレン樹脂に対して0.1〜2.85mmol/g）である。もし適切な時間内に反応を行わせることが必要であれば、反応物のさらなる当量を用いてもよい。ホルダーブロックとマニホールドを組み合わせた反応管をリザーバーブロックに再挿入し、装置を一緒に固定する。マニホールドを介してガスフローを開始し、環境を、例えば窒素、アルゴン、空気等で調節する。また、ガスフローは、マニホールドを介して流す前に加熱または冷却してもよい。反応ウエルの加熱または冷却は、反応ブロックを加熱することによって、あるいは、イソプロパノール/ドライアイスなどで外部的に冷却することによって行い、所望の合成反応の状態にもっていく。攪拌は、振盪または磁気撹拌（反応管内の）により行う。好ましいワークステーション（これに限定されるものでないが）は、Labsource's Combi-chem stationおよびMultiSyn Tech's-Syro synthesizerである。
【００５８】
アミド結合形成には、アシル化ステップのためにα-カルボキシル基の活性化が必要である。この活性化を一般に用いられるカルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC, Sheehan & Hess, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067-1068）、またはジイソプロピルカルボジイミド（DIC, Sarantakisら, Biochem. Biophys. Res. Commun.1976, 73, 336-342）によって行う場合、得られるジシクロヘキシル尿素およびジイソプロピル尿素は一般に用いられる溶媒にそれぞれ不溶および可溶である。カルボジイミド法の変法では、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt, Konig & Geiger, Chem. Ber 1970, 103, 788-798)がカップリング混合物への添加物として含まれる。HOBtは脱水を防ぎ、活性化アミノ酸のラセミ化を抑制し、そして緩慢なカップリング反応を改善する触媒として作用する。ある特定のホスホニウム試薬、たとえば、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP）（Castroら, Tetrahedron Lett. 1975, 14, 1219-1222；Synthesis, 1976, 751-752）、またはベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルロホスフェート（Py-BOP, Costeら, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205-208）、または2-(1Hベンゾトリアゾール-1-イル-)1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテラフルオロボレート（TBTU）、またはヘキサフルオロホスフェート（HBTU、Knorrら, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930）が直接カップリング試薬として用いられていて；これらのホスホニウム試薬はまた、保護されたアミノ酸誘導体とのHOBtエステルのin situ形成に好適である。さらに最近では、アジ化ジフェノキシホスホリル（DPPA）またはO-(7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TATU）、またはO-(7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）／7-アザ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOAt, Carpinoら, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279-2281）もカップリング試薬として用いられている。
【００５９】
ほぼ定量的なカップリング反応が必須であるという事実により、反応の完了を立証する実験的確証を持つことが望ましい。樹脂結合ペプチドのアリコートに対する陽性比色応答が第一級アミンの存在を定性的に示すニンヒドリン試験（Kaiserら, Anal. Biochemistry 1970, 34, 595）を、各カップリングステップの後に容易かつ迅速に行なうことができる。Fmoc発色団が塩基により遊離される場合、Fmoc化学がその分光光度測定による検出を可能にする(Meienhoferら, Int. J. Peptide Protein Res. 1979, 13, 35-42)。
【００６０】
各反応管内の樹脂と結合した中間体は、純粋な溶媒に繰り返し接触させることにより過剰の保持試薬、溶媒および副産物を洗い落とす。
洗浄操作は、TLC、GC、LC-MSまたは洗浄液の検査によって、試薬、溶媒および副産物除去の効率をモニターしながら、約３０回まで（好ましくは約５回）繰り返す。
【００６１】
反応ウエル内で樹脂結合化合物を試薬と反応させ、過剰の試薬、副産物および溶媒を除去する上記の方法は、最終樹脂結合完全保護直鎖ペプチドが得られるまで、連続的変化とともに繰り返す。
【００６２】
この完全保護直鎖ペプチドが固体支持体から脱離する前に、必要であれば、分子に存在する１つまたは数個の保護官能基を選択的に脱保護し、遊離状態になった反応性基を適当に置換することが可能である。この効果のために、問題になっている官能基は、残りの存在する保護基に影響を及ぼすことなく選択的に除去されうる保護基によって最初に保護されなければならない。Alloc(アリルオキシカルボニル)は、たとえば、CH2Cl2中のPdおよびフェニルシランによって、分子に存在するFmocなどの残りの保護基に影響を及ぼすことなく選択的に除去されうるこのようなアミノ保護基のための一例である。このように遊離状態になった反応性基を、次いで、所望の置換基の導入に適した作用剤で処理することができる。したがって、たとえば、導入されるアシル置換基に対応するアシル化剤によって、アミノ基をアシル化することができる。
【００６３】
固体支持体からの完全保護直鎖ペプチドの脱離後、次いで、個々の溶液／抽出物を必要に応じて操作して、最終化合物を単離する。代表的な操作として、蒸発、濃縮、液／液抽出、酸性化、塩基性化、中和または溶液中でのさらなる反応が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
固体支持体から切断され、塩基で中和された完全保護直鎖ペプチド誘導体を蒸発させる。次いで、DCM、DMF、ジオキサン、THFなどの溶媒を用いて溶液中で環化を行う。アミド結合形成のためのアクチベーターとして言及されたさまざまなカップリング試薬を用いて環化を行うことができる。環化の期間は約６〜４８時間であり、約１６時間が好ましい。反応の進行をたとえば、RP-HPLC(逆相高速液体クロマトグラフィー)などで追跡する。次いで、過剰のカップリング試薬を除去するために、溶媒を蒸発除去し、完全保護環状ペプチド誘導体を、DCMなどの水と混和しない溶媒に溶解し、溶液を水または水-混和性溶媒の混合液で抽出する。
【００６５】
最後に、95% TFA、2.5% H2O、2.5% TISまたは保護基の切断を達成するためのスカベンジャーのもう１つの組み合わせで完全保護ペプチド誘導体を処理する。切断反応の時間は、通例、３０分〜１２時間であり、約２.５時間が好ましい。揮発物を蒸発乾固し、粗ペプチドを20% AcOH水溶液に溶解し、イソプロピルエーテルまたは適当なその他の溶媒で抽出する。水性層を集め、蒸発乾固し、式(I)で示される完全脱保護環状ペプチド誘導体を最終生成物として得る。
【００６６】
一般式(I)で示される本発明のいくつかの化合物については、追加の合成ステップが必要である。これらの変換は、固体支持体に結合されているか、またはすでに固体支持体から放出されている部分的に脱保護された環状または直鎖ペプチド、あるいは医薬組成物かに例示するように最終的な脱保護された分子、のいずれかに適用することができる。
【００６７】
その純度に応じて、このペプチド誘導体を直接生物学的検定に用いることができ、あるいはプレパラティブHPLCなどによってさらに精製しなければならない。
【００６８】
先に述べたように、したがって、必要であれば、このように得られた式(I)で示される完全脱保護生成物を医薬的に許容しうる塩に変換することができるか、あるいは医薬的に許容しうるかまたは許容しえない塩を式(I)で示される対応する遊離化合物もしくは異なる医薬的に許容しうる塩に変換することができる。これらの操作のいずれもが、当業界で周知の方法によって行うことができる。
【００６９】
一般に、本発明のペプチド疑似体のためのビルディングブロックは、以下に例示する文献に記載の方法にしたがって合成することができるか、当業者には公知であるか、または市販されている。２，３の追加の新たな合成を本発明のために行うことができたが、それらは後記実施例に記載されている。他のすべての対応するアミノ酸は、非保護ラセミ化合物、またはBoc-もしくはFmoc-保護ラセミ化合物、すなわち、(D)-または(L)-異性体のいずれかとして記載されている。当然のことながら、非保護アミノ酸ビルディングブロックは、標準的保護基操作によって、本発明に必要な対応するFmoc-保護アミノ酸ビルディングブロックに容易に変換されうる。α-アミノ酸の合成のための一般的方法を記載している評論として以下のものが挙げられるが：R. Duthaler、Tetrahedron(Report) 1994、349、1540-1650；およびR. M. Williams、「Synthesis of optically active α-amino acids」、Tetrahedron Organic Chemistry Series、Vol.7、J. E. Baldwin、P. D. Magnus(Eds.)、Pergamon Press.、Oxford 1989。本発明に関連する光学活性α-アミノ酸の合成に特に有用な方法として、加水分解酵素を用いる速度論的分割が挙げられる(M. A. Verhovskaya、I. A. Yamskov、Russian Chem. Rev. 1991、60、1163-1179；およびR. M. Williams、「Synthesis of optically active α-amino acids」、Tetrahedron Organic Chemistry Series、Vol.7、J. E. Baldwin、P. D. Magnus(Eds.)、Pergamon Press.、Oxford 1989、Chapter 7、p.257-279)。加水分解酵素を用いる速度論的分割は、アミノペプチダーゼまたはニトリラーゼによるアミドおよびニトリルの加水分解、アシラーゼによるN-アシル基の切断およびリパーゼまたはプロテアーゼによるエステル加水分解を含む。ある特定の酵素は、特別に純粋な(L)-エナンチオマーをもたらすが、その他の酵素は対応する(D)-エナンチオマーをもたらすことが、文献に立証されている(たとえば：R. Duthaler、Tetrahedron Report 1994、349、1540-1650；およびR. M. Williams、「Synthesis of optically active α-amino acids」、Tetrahedron Organic Chemistry Series、Vol.7、J. E. Baldwin、P. D. Magnus(Eds.)、Pergamon Press.、Oxford 1989)。
【００７０】
本発明のβ-ヘアピンペプチド疑似体は、ヒト、または同様の原因によりその他の哺乳動物において、CCR10受容体をアンタゴナイズして所望の治療効果をもたらす広範囲の適用に用いることができる。特に、該疑似体は、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触過敏症およびアレルギー性皮膚炎、スティーブンス・ジョンソン症候群、水疱性皮膚疾患、全身性エリテマトーデス、全身性および多発性硬化症、アレルギーぜんそく、関節炎、移植片対宿主病、特定の黒色腫および皮膚リンパ腫、甲状腺炎ならびに消化管および眼の炎症過程など（これらに限定されるものではない）の炎症、皮膚疾患またはガンの領域における免疫反応に関連する疾患または状態を治療および／または予防するための作用剤として用いることができる。
【００７１】
薬剤として用いるために、本発明のβ-ヘアピンペプチド疑似体は、単独で、数種の本発明のβ-ヘアピンペプチド疑似体と合わせて、または他の医薬的活性薬剤と合わせて投与することができる。本発明のβ-ヘアピンペプチド疑似体は、それ自体を投与するか、またはたとえば、当業界で公知の担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む適切な製剤などの医薬品として適用してもよい。
【００７２】
本発明のβ-ヘアピンペプチド疑似体を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、コーティング錠剤打錠、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥過程によって製造することができる。医薬組成物は、１つ以上の生理的に許容しうる担体、希釈剤、賦形剤または医薬的に使用できる製剤内への活性β-ヘアピンペプチド疑似体の加工を促進する補助剤を用いる従来の方法で製剤することができる。適切な製剤は、選択された投与方法に応じて変わる。
【００７３】
局所投与には、本発明のβ-ヘアピンペプチド疑似体は、当業界で周知のように、液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤などとして製剤化することができる。
全身性製剤として、たとえば、皮下、静脈内、筋肉内、髄膜または腹腔内注射などの注射による投与用に設計された製剤ならびに経皮、経粘膜、経口または肺内投与用に設計された製剤が挙げられる。
【００７４】
注射用には、本発明のβ-ヘアピンペプチド疑似体は、適切な溶液、好ましくはハンクス液、リンゲル液または生理食塩水緩衝液などの生理適合性緩衝液中に製剤化することができる。溶液は、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤を含んでもよい。あるいは、本発明のβ-ヘアピンペプチド疑似体は、たとえば、滅菌パイロジェンフリー水などの適当なビヒクルと使用前に組み合わせるための粉末剤であってもよい。
【００７５】
経粘膜投与には、透過されるバリヤーに適した浸透剤を、当業界に公知のとおり製剤化の際に用いる。
【００７６】
経口投与には、本発明化合物は、活性β-ヘアピンペプチド疑似体を、当業界で周知の医薬的に許容しうる担体と組み合わせることによって、容易に製剤化することができる。このような担体は、本発明のβ-ヘアピンペプチド疑似体が、治療される患者の経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤などとして製剤されるのを可能にする。たとえば、散剤、カプセル剤および錠剤などの経口製剤のために、適当な賦形剤として、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールといったような糖類などの増量剤；トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン(PVP)などのセルロース調製品；造粒剤；および結合剤が挙げられる。要すれば、架橋ポリビニルピロリドン、糖類またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムといったようなその塩などの崩壊剤を加えてもよい。要すれば、固体投与剤形は、標準的技術を用いて、糖コーティングまたは腸溶性コーティングされてもよい。
【００７７】
たとえば、懸濁液剤、エリキシル剤および溶液剤などの経口液体製剤には、適当な担体、賦形剤または希釈剤として、水、グリコール、オイル、アルコールなどが挙げられる。さらに、香味料、保存剤、着色剤などを加えてもよい。
【００７８】
口腔投与には、本発明組成物は、通常通り製剤化された錠剤、ロゼンジなどの剤形をとることができる。
【００７９】
吸入による投与には、本発明のβ-ヘアピンペプチド疑似体は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、二酸化炭素またはもう１つの適当なガスなどの適当な噴霧用ガスを用いる、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で都合よくデリバリーされる。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、定量をデリバリーするバルブを提供することによって決定される。吸入器で用いるためのゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジは、本発明のβ-ヘアピンペプチド疑似体およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末を含んで製剤化される。
【００８０】
本発明化合物はカカオバターまたはその他のグリセリドなどの座薬基剤とともに、浣腸または座薬用の溶液などの直腸または膣用組成物に製剤化することもできる。
【００８１】
これまでに述べた製剤に加えて、本発明のβ-ヘアピンペプチド疑似体は、デボー製剤として製剤化することもできる。このような長期作用製剤は、埋め込み（たとえば、皮下または筋肉内）によって、あるいは筋肉内注射によって投与することができる。このようなデポー製剤の製造には、本発明のβ-ヘアピンペプチド疑似体は、適当なポリマーまたは疎水性物質（たとえば、許容しうるオイル中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性塩として製剤化することができる。
【００８２】
さらに、当業界で周知のリポソームおよびエマルジョンなどの他の医薬デリバリーシステムを用いてもよい。ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒もまた、用いることができる。さらに、本発明のβ-ヘアピンペプチド疑似体は、治療薬を含む固体ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出性システムを用いてデリバリーすることができる。さまざまな持続放出性材料が、確立されており、当業者には周知である。持続放出性カプセルは、その化学的性質に応じて、２,３週間から３年間にわたって化合物を放出する。治療薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる方策を用いることができる。
【００８３】
本発明のβ-ヘアピンペプチド疑似体は、荷電残基を含むことができるので、それ自体として、または医薬的に許容しうる塩として、いずれかの上述の製剤に包含されることができる。医薬的に許容しうる塩は、対応する遊離塩基の形態と比べて、水性溶媒および他のプロトン性溶媒における溶解度が大きい傾向がある。
【００８４】
さらに、本発明化合物およびその医薬的に許容しうる塩は、それ自体で、または形態学的に異なる固体形態で適切な製剤において用いてもよく、結晶化過程から残存する水和物といったような異なる量の溶媒を含んでもよく、または含まなくてもよい。
【００８５】
本発明のβ-ヘアピンペプチド疑似体またはその組成物は、一般に、意図する目的を達成するのに有効な量で用いられる。当然のことながら、その量は、特定の適用に応じて変わる。
【００８６】
受容体およびそのリガンド(たとえば、CCL27またはCCL28)の活性の増加を含むか、またはそれに関連する病因をもつ疾患または障害を治療または予防するのに使用するには、本発明のβ-ヘアピンペプチド疑似体またはその組成物は、治療有効量で投与または適用される。治療有効量の決定は、特に、本明細書が提供する詳細な開示を考慮すると、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００８７】
用いられる有効成分の有効投与量は、用いられる特定の化合物または医薬製剤、投与様式ならびに治療される状態の重篤度およびタイプに応じて変わる。したがって、投薬計画は、患者の腎機能および肝機能といったような、投与経路およびクリアランス経路などの因子にしたがって選択される。当業界における医師、臨床医または獣医は、状態または疾患の進行を防止、改善または停止するのに必要な単一の有効成分の量を容易に決定し、処方することができる。毒性のない有効成分の濃度を最適の精度で達成するには、標的部位への有効成分のアベイラビリティーの動態に基づく投薬計画を必要とする。このことは、有効成分の分配、平衡および排出の考慮を含む。
【００８８】
局所投与または選択的取り込みの場合、本発明のβ-ヘアピンペプチド疑似体の有効局所濃度は、血漿濃度に関連しないかもしれない。当業者は、過度の実験を行うことなく、治療有効局所投薬量を最適化することができる。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
以下の実施例において本発明をさらに説明するが、それらは、詳しい説明を意図するにすぎず、決して本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。
【００９０】
これらの実施例においては、以下の略語を用いる：
Boc  tert-ブチルオキシカルボニル；
DCHA  ジシクロヘキシルアミン；
DEAD  アゾジカルボン酸ジエチル；
DIPEA  ジイソプロピルエチルアミン；
Fmoc  フルオレニルメチルオキシカルボニル；
HATU  O-(7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート。
HBTU  O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-tテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
HCTU  O-(6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
PyBop(登録商標)  (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
TIS  トリイソプロピルシラン；
TPP  トリフェニルホスフィン；
rt  室温。
【実施例】
【００９１】
１．ペプチド合成
１．１  一般的合成法
本発明のペプチド疑似体の合成のための２つの一般的方法である方法Aおよび方法Bをここに例示する。これは、第１の概念を実証するものであり、決して本発明を制限または限定するものではない。当業者は、特に環系内の異なる出発位置を選択すること（これに限定されるものではない）など、これらの手順を容易に変更して、なお、本発明の環状ペプチド疑似体の製造を達成することができる。
【００９２】
樹脂への最初の保護アミノ酸残基のカップリング
方法A：
0.5 gの2-クロロトリチルクロリド樹脂(Barlosら、Tetrahedron Lett. 1989、30、3943-3946)(1.4 mmol/g、0.7 mmol)を乾燥したフラスコに入れた。樹脂をCH2Cl2(2.5 ml)に懸濁させ、室温で30分間膨潤させた。CH2Cl2(2.5 ml)中の0.43 mmol(0.6 eq)の最初の適当に保護されたアミノ酸残基またはビルディングブロック（下記参照）および488 μl(4eq)のジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)で、樹脂を処理し、混合物を室温で4時間振とうした。 CH2Cl2(1x)、DMF(1x)、CH2Cl2(1x)、DMF(1x)およびCH2Cl2(2x)で樹脂を洗浄した。樹脂を30 mlのCH2Cl2/MeOH/DIPEA(17：2：1)中で30分間振とうし；次いで、CH2Cl2(1x)、DMF(1x)、CH2Cl2(1x)、MeOH(1x)、CH2Cl2(1x)、MeOH(1x)、CH2Cl2(2x)、Et2O(2x)で順次洗浄し、6時間真空乾燥した。
【００９３】
方法B：
乾燥フラスコにて、2-クロロトリチルクロリド樹脂(装填：1.4 mmol/g)を無水CH2Cl2中で30分間膨張させた(樹脂１ｇ当たり、7 ml CH2Cl2)。無水CH2Cl2/DMF(4/1)中の0.8 eqのFmoc-AA-OHおよび6 eqのDIPEAの溶液を加えた(樹脂１ｇ当たり、10 ml)。室温にて2〜4時間振とうした後、樹脂を濾過し、CH2Cl2、DMF、CH2Cl2、DMFおよびCH2Cl2で連続的に洗浄した。次いで、無水CH2Cl2/MeOH/DIPEA(17：2：1)の溶液を加えた(樹脂１ｇ当たり、10 ml)。3 x 30分間振とうした後、予め加重した焼結ロートで樹脂を濾過し、CH2Cl2、DMF、CH2Cl2、MeOH、CH2Cl2、MeOH、CH2Cl2(2x)およびEt2O(2x)で連続的に洗浄した。樹脂を高真空下で一夜乾燥させた。定性的制御前に、樹脂の最終質量を計算した。
【００９４】
以下の予め組み込まれた樹脂を調製した：Fmoc-Tic-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Oic-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-DPro-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Arg-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-DAze-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Trp-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Hyp-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Hyp(Bn)-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-(4S)-Hyp(Bn)-2-クロロトリチル樹脂、Hyp(4BrBn)-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Dab-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Thz-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Pip-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Phe(4CN)-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Pro((4R)Ph)-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-DLAtc-2-クロロトリチル樹脂、Fmoc-Bbta-2-クロロトリチル樹脂およびFmoc-DLTrp(7Aza)-2-クロロトリチル樹脂。
【００９５】
完全保護ペプチドフラグメントの合成
Syro-ペプチド装置(MultiSynTech GmbH)にて24〜96個の反応槽を用い、合成を行った。各槽に約60 mg(方法A)または80 mg(方法B)(装填前の樹脂の重量)の上記樹脂を入れた。以下の反応サイクルをプログラムし、実行した：
方法A：
ステップ          試薬                              時間
1                CH2Cl2、洗浄および膨張(手動)      1 x 3分
2                DMF、洗浄および膨張              1 x 60分
3                40 % ピペリジン/DMF              1 x 5分および1 x 15分
4                DMF、洗浄                        5 x 1分
5                5 eq. Fmoc アミノ酸/DMF
+ 5 eq. HCTU
+ 10 eq. DIPEA                   2 x 60分
6                DMF、洗浄                        5 x 1分
7                CH2Cl2、洗浄(合成の最後に)        3 x 1分
ステップ3〜6を繰り返して、各アミノ酸残基を付加する。
【００９６】
方法B：
ステップ          試薬                                時間
1                CH2Cl2、洗浄および膨張(手動)      1 x 3分
2                DMF、洗浄および膨張              1 x 60分
3                40 % ピペリジン/DMF              1 x 5分および1 x 15分
4                DMF、洗浄                        5 x 1分
5                3.5 eq. Fmoc アミノ酸/DMF
+ 3.5 eq. HCTU
+ 7 eq. DIPEA                    2 x 60分
6                DMF、洗浄                        5 x 1分
7                CH2Cl2、洗浄(合成の最後に)        3 x 1分
ステップ3〜6を繰り返して、各アミノ酸残基を付加する。
完全保護ペプチドフラグメントの合成が終了した後、前述した切断、環化および仕上げ手順を用いて、最終化合物の調製を行った。
【００９７】
切断、骨格環化およびペプチドの脱保護
直鎖ペプチドの組み立ての後、樹脂を1 mlの1% TFA／CH2Cl2(v/v；0.14 mmol)に3分間懸濁し、濾過し、濾液を1 mlの20% DIPEA／CH2Cl2(v/v；1.15 mmol)で中和した。この手順を4回繰り返して、切断の完了を確実にした。樹脂を1 mlのCH2Cl2で3回洗浄した。生成物を含むCH2Cl2層を蒸発乾固した。
【００９８】
完全保護直鎖ペプチドを8 mlの無水DMFに可溶化した。次いで、ペプチドに、無水DMF(1-2 ml)中の2 eq.のHATUおよび無水DMF(1-2 ml)中の4 eq.のDIPEAを加え、次いで、16時間撹拌した。揮発物を蒸発除去した。粗環状ペプチドを、7 mlのCH2Cl2に溶解し、4.5 mlの10%アセトニトリル水溶液(v/v)で3回抽出した。CH2Cl2層を蒸発乾固した。
【００９９】
ペプチドを完全に脱保護するために、4-7 mlの切断カクテルTFA/TIS/H2O(95：2.5：2.5)を加え、反応が完了するまで混合物を室温にて2.5-4時間維持した。反応混合物を蒸発乾固し、粗ペプチドを7 mlの20% AcOH水溶液(v/v)に溶解し、4 mlのジイソプロピルエーテルで3回抽出した。水性層を集め。蒸発乾固し、残渣をプレパラティブ逆相LC-MSにて精製した。
【０１００】
精製手順（プレパラティブ逆相LC-MS）
Vydac 218MSカラム、30 x 150 mm(Cat No. 218MS103015)、10 μmまたはWaters XBridge C18、30 x 150 mm、5 μm(Cat No. 186002982)を用いる逆相クロマトグラフィーによって、化合物を精製した。
用いた移動相：
A：0.1% TFA 水/アセトニトリル 95/5 v/v
B：0.1 % TFA アセトニトリル溶液
プレパラティブ・ランにおける勾配スロープは、粗生成物のアナリティカルLC-MS分析に基づいて毎回適合させた。一例として、代表的ラン（実施例９４の精製）は、流速35 ml/分で、0-2分、0% B；9分、55% B；〜最終9.1-12.5分、100% B(保持時間：この場合、7.38分)の勾配で行うことにより達成された。
検出：MSおよびUV＠220 nm
Genevac HT4エバポレーターまたはBuchiシステムを用いて、集めたフラクションを蒸発した。
【０１０１】
また、より多い量に対しては、以下のLC-精製システムを用いた：
カラム：Vydac 218MS、10 μm、50 x 150 mm
移動相A：0.1% TFA 水溶液
移動相B：0.1% TFA アセトニトリル溶液
流速：150 ml/分
検出：UV＠220 nm
凍結乾燥後、白色〜オフホワイトの粉末として生成物を得、以下に記載するHPLC-ESI-MS法によって分析した。プレパラティブHPLC精製後の分析データを第1表に示す。
【０１０２】
１．２  分析法
分析法A：
Gemini NXカラム、50 x 2.0 mm、(cod. 00B-4453-B0 - Phenomenex)を用いて、溶媒A(H2O＋0.1% TFA)およびB(CH3CN＋0.1% TFA)ならびに勾配：0-0.1分：97% A、3% B；2.7分：3% A 97% B；2.7-3分：3% A、97% B；3.05-3.3分：97% A、3% B；流速＝0.8 ml/分により、アナリティカルHPLC保持時間(RT、分)を決定した。
【０１０３】
分析法B：
XBridge C18カラム、50 x 2.0 mm、(cod. 186003084 - Waters)を用いて、溶媒A(H2O＋0.1% TFA)およびB(CH3CN＋0.1% TFA)ならびに勾配：0-0.05分：97% A、3% B；3分：3% A 97% B；3-3.6分：3% A、97% B；3.6-4.3分：97% A、3% B；流速＝0.5 ml/分により、アナリティカルHPLC保持時間(RT、分)を決定した。
【０１０４】
分析法C：
UPLC BEH C18カラム、100 x 2.1 mm、(cod. 186002352 - Waters)を用いて、溶媒A(H2O＋0.1% TFA)およびB(CH3CN＋0.1% TFA)ならびに勾配：0-0.2分：99% A、1% B；4分：35% A 65% B；4.05-4.2分：5% A、95% B；4.2-4.5分：99% A、1% B；流速＝0.6 ml/分により、アナリティカルHPLC保持時間(RT、分)を決定した。
【０１０５】
分析法D：
HPLC Agilent HP1100 Ascentis Express C18カラム、50 x 3 mm、(cod. 53811-U-Supelco)を用いて、溶媒A(H2O＋0.1% TFA)およびB(CH3CN＋0.1% TFA)ならびに勾配：0-0.05分：97% A、3% B；3.35分：67% A、33% B；3.4-3.65分：3% A、97% B；3.67-3.7分：97% A、3% B。流速＝1.3 ml/分により、アナリティカルHPLC保持時間(RT、分)を決定した。
【０１０６】
１．３  特別なビルディングブロックの合成
(2S、4R)-4-(4-シアノベンジルオキシ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸
0005858924.tif 000030
無水THF(5 ml)中の(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(1.0 g；4.3 mmol)を、無水THF(9 ml)中の水素化ナトリウム(60% パラフィンオイル液、総量420 mg；5.2 mmol；2.4 eq)の懸濁液と0℃にて注意深く混合した。混合物を0℃にて撹拌した後。無水THF(5 ml)中の4-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(1.5 g；7.8 mmol；1.8 eq)の溶液を数回に分けて加えた。次いで、混合物を0℃にて45分間撹拌し、室温にて反応が終わるまで撹拌した。粗反応混合物を5%水性クエン酸(50 ml)で希釈し、酢酸エチルで2回抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して、粗生成物3.2 gを得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 98：2 to 9：1)により、580 mgの(2S,4R)-4-(4-シアノベンジルオキシ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸を得た。
【０１０７】
(2S,4R)-4-(4-シアノベンジルオキシ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(250 mg、722 μmol)をジオキサン(3 ml、12 mmol)中の4M HClに溶解し、室温にて1時間撹拌した。生成物を濃縮し、Et2Oで洗浄した。5 mlの水および15 mlのアセトニトリルに懸濁した残渣に120 mgの炭酸カリウム(866 μmol)を加えることによって、透明な溶液を得た。溶液に、9-フルオレニルメチル N-スクシンイミジルカーボネート(292 mg、866 μmol)を0℃にて少しずつ加えた。反応混合物を室温にて一夜撹拌し、水で希釈し、Et2O(pH 約9-10)で2回処理した。有機層を飽和水性NaHCO3で2回洗浄し、洗液を合わせ、5N HClでpH＝1-2に酸性化し、EtOAcで2回再抽出した。すべての有機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して、229 mgの(2S,4R)-4-(4-シアノベンジルオキシ)-1-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸を得た。
【０１０８】
(S)-2-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-(4-(4-(メトキシカルボニル)-ベンジルオキシ)フェニル)プロパン酸
0005858924.tif 000031
(S)-tert-ブチル 2-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート(100 mg、218 μmol)、トリフェニルホスフィン(TPP、171 mg、653 μmol)およびメチル 4-(ヒドロキシメチル)ベンゾエート(80 mg、479 μmol)を窒素下、4 mlの無水ベンゼンと合わせた。3 mlの無水ベンゼンで希釈したDEAD(40% in トルエン、299 μl、653 μmol)の溶液を4℃にてに20分間わたって滴下した。混合物を4℃にて20分間、室温にて一夜撹拌した。TPP(57 mg、218 μmol)およびDEAD(100 μl、218 μmol)を2回繰り返して添加して、反応を完了させた。揮発物を減圧除去し、粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 95/5〜1/1)により精製して、60 mgの(S)-2-(Fmoc-アミノ)-((4-メトキシカルボニル)ベンジル)チロシン tert-ブチルエステルを得た。
【０１０９】
精製したtert-ブチル-チロシン誘導体(55 mg、91 μmol)を、600 μlのジクロロメタンに溶解し、0℃に冷却した。00 μlのTFAをゆっくりと加え、反応混合物を室温にて3時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を除去し、ジクロロメタンで1回、トルエンで3回共蒸発して、46 mgの最終ビルディングブロック(S)-2-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-(4-(4-(メトキシカルボニル)-ベンジルオキシ)フェニル)プロパン酸を得た。
【０１１０】
１．４ペプチド配列の合成
実施例1、2および9を第1表に示す。
一般的方法Aにしたがい、アミノ酸：(S)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸から出発して、樹脂(Fmoc-Tic-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトし、ペプチドを合成した。以下の配列：樹脂-Tic-DPro-P4-P3-P2-P1において上述の操作にしたがい、固体支持体上で直鎖ペプチドを合成した。上述したように、生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、プレパラティブ逆相LC-MSで精製した。凍結乾燥後、白色粉末として生成物を得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例1、2、9を参照。
【０１１１】
実施例3および8を第1表に示す。
一般的方法Aにしたがい、アミノ酸：L-アルギニンから出発して、樹脂(Fmoc-Arg-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトし、ペプチドを合成した。以下の配列：樹脂-Tic-DPro-P4-P3-P2-P1において上述の操作にしたがい、固体支持体上で直鎖ペプチドを合成した。上述したように、生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、プレパラティブ逆相LC-MSで精製した。凍結乾燥後、白色粉末として生成物を得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例3、8を参照。
【０１１２】
実施例4−6を第1表に示す。
一般的方法Aにしたがい、アミノ酸：D-プロリンから出発して、樹脂(Fmoc-DPro-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトし、ペプチドを合成した。以下の配列：樹脂-DPro-P4-P3-P2-P1-T2において上述の操作にしたがい、固体支持体上で直鎖ペプチドを合成した。上述したように、生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、プレパラティブ逆相LC-MSで精製した。凍結乾燥後、白色粉末として生成物を得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例4、5、6を参照。
【０１１３】
実施例7を第1表に示す。
一般的方法Aにしたがい、アミノ酸：(S)-チアゾリジン-4-カルボン酸から出発して、樹脂(Fmoc-Thz-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトし、ペプチドを合成した。以下の配列：樹脂-Thz-DPro-Gln-Trp-Cyp-P1において上述の操作にしたがい、固体支持体上で直鎖ペプチドを合成した。上述したように、生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、プレパラティブ逆相LC-MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色粉末で得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例7を参照。
【０１１４】
実施例10を第1表に示す。
一般的方法Aにしたがい、アミノ酸：L-ピペコリン酸から出発して、樹脂(Fmoc-Pip-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトし、ペプチドを合成した。以下の配列：樹脂-Pip-DPip-Dab-Trp-Cyp-P1において上述の操作にしたがい、固体支持体上で直鎖ペプチドを合成した。上述したように、生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、プレパラティブ逆相LC-MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色粉末で得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例10を参照。
【０１１５】
実施例11−24および104を第1表に示す。
一般的方法Aにしたがい、アミノ酸：(S)-(2S,3aS,7aS)-1-オクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸から出発して、樹脂(Fmoc-Oic-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトし、ペプチドを合成した。以下の配列：樹脂-Oic-T1-P4-P3-P2-P1において上述の操作にしたがい、固体支持体上で直鎖ペプチドを合成した。上述したように、生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、プレパラティブ逆相LC-MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色粉末で得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、104を参照。
【０１１６】
実施例25および26を第1表に示す。
一般的方法Aにしたがい、アミノ酸：D-アゼチジン-2-カルボン酸から出発して、樹脂(Fmoc-DAze-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトし、ペプチドを合成した。以下の配列：樹脂-DAze-P4-P3-P2-P1-T2-において上述の操作にしたがい、固体支持体上で直鎖ペプチドを合成した。上述したように、生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、プレパラティブ逆相LC-MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色粉末で得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例25、26を参照。
【０１１７】
実施例27および28を第1表に示す。
一般的方法Aにしたがい、アミノ酸：(S)-(2S,3aS,7aS)-1-オクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸から出発して、樹脂(Fmoc-Oic-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトし、ペプチドを合成した。以下の配列：樹脂-Oic-DPro-Dab-Trp-Cyp-P1において上述の操作にしたがい、固体支持体上で直鎖ペプチドを合成した。上述したように、生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、プレパラティブ逆相LC-MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色粉末で得、上述した分析法CのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例27、28を参照。
【０１１８】
実施例29を第1表に示す。
一般的方法Aにしたがい、アミノ酸：D-プロリンから出発して、樹脂(Fmoc-DPro-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトし、ペプチドを合成した。以下の配列：樹脂-DPro-Arg-Trp-Cyp-P1-T2において上述の操作にしたがい、固体支持体上で直鎖ペプチドを合成した。上述したように、生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、プレパラティブ逆相LC-MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色粉末で得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例29を参照。
【０１１９】
実施例30を第1表に示す。
一般的方法Aにしたがい、アミノ酸：(R,S)-2-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸から出発して、樹脂(Fmoc-DLAtc-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトし、ペプチドを合成した。以下の配列：樹脂-DLAtc-Trp-Oic-DPro-Dab-Trpにおいて上述の操作にしたがい、固体支持体上で直鎖ペプチドを合成した。上述したように、生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、プレパラティブ逆相LC-MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色粉末で得、上述した分析法CのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例30を参照。
【０１２０】
実施例31を第1表に示す。
一般的方法Bにしたがい、アミノ酸：(S)-(2S,3aS,7aS)-1-オクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸から出発して、樹脂(Fmoc-Oic-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトし、ペプチドを合成した。以下の配列：樹脂-Oic-DPro-Dab-P3-P2-P1において上述の操作にしたがい、固体支持体上で直鎖ペプチドを合成した。上述したように、生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、プレパラティブ逆相LC-MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色粉末で得、上述した分析法BのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例31を参照。
【０１２１】
実施例32−34、36、58−70、76、79−87、89−96、107、109および110を第1表に示す。
一般的方法Bにしたがい、アミノ酸：(S)-(2S,3aS,7aS)-1-オクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸から出発して、樹脂(Fmoc-Oic-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトし、ペプチドを合成した。以下の配列：樹脂-Oic-T1-P4-P3-P2-P1において上述の操作にしたがい、固体支持体上で直鎖ペプチドを合成した。上述したように、生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、プレパラティブ逆相LC-MSで精製した。実施例76については、P1の側鎖において鹸化が起こった。したがって、標準的合成手順を適用するMeOHとのエステル化は、精製前に達成された。凍結乾燥後、生成物を白色〜オフホワイト粉末で得、上述した分析法AまたはDに記載のHPLC-MSによって特性決定し、第1表に示す。分析データについては、第1表の実施例32、33、34、36、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、76、79、80、81、82、83、84、85、86、87、89、90、91、92、93、94、95、96、107、109、110を参照。
【０１２２】
実施例35を第1表に示す。
一般的方法Aにしたがい、アミノ酸：2-アミノ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)プロパン酸から出発して、樹脂(Fmoc-DLTrp(7Aza)-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトし、ペプチドを合成した。以下の配列：樹脂-DLTrp(7Aza)-Cyp-Trp-Oic-DPro-Dabにおいて上述の操作にしたがい、固体支持体上で直鎖ペプチドを合成した。上述したように、生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、プレパラティブ逆相LC-MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色粉末で得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例35を参照。
【０１２３】
実施例37を第1表に示す。
一般的方法Bにしたがい、アミノ酸：4R-フェニル-L-プロリンから出発して、樹脂(Fmoc-Pro((4R)Ph)-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトし、ペプチドを合成した。以下の配列：樹脂-Pro((4R)Ph)-DPip-Dab-Trp-Cyp-P1において上述の操作にしたがい、固体支持体上で直鎖ペプチドを合成した。上述したように、生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、プレパラティブ逆相LC-MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色粉末で得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例37を参照。
【０１２４】
実施例38−42、52−53および57を第1表に示す。
一般的方法Bにしたがい、アミノ酸：D-プロリンから出発して、樹脂(Fmoc-DPro-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトし、ペプチドを合成した。以下の配列：樹脂-DPro-Dab-Trp-Cyp-P1-T2において上述の操作にしたがい、固体支持体上で直鎖ペプチドを合成した。上述したように、生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、プレパラティブ逆相LC-MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色粉末で得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例38、39、40、41、42、52、53、57を参照。
【０１２５】
実施例43−50を第1表に示す。
一般的方法Bにしたがい、アミノ酸：(2S,4R)-4-ベンジルオキシピロリジン-2-カルボン酸から出発して、樹脂(Fmoc-Hyp(Bn)-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトし、ペプチドを合成した。以下の配列：樹脂-Hyp(Bn)-T1-P4-P3-P2-P1において上述の操作にしたがい、固体支持体上で直鎖ペプチドを合成した。上述したように、生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、プレパラティブ逆相LC-MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色粉末で得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例43、44、45、46、47、48、49、50を参照。
【０１２６】
実施例51を第1表に示す。
一般的方法Bにしたがい、アミノ酸：(2S,4S)-4-ベンジルオキシピロリジン-2-カルボン酸から出発して、樹脂(Fmoc-(4S)-Hyp(Bn)-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトし、ペプチドを合成した。以下の配列：樹脂-Hyp(Bn)-T1-P4-P3-P2-P1において上述の操作にしたがい、固体支持体上で直鎖ペプチドを合成した。上述したように、生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、プレパラティブ逆相LC-MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色粉末で得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例51を参照。
【０１２７】
実施例54−56を第1表に示す。
一般的方法Bにしたがい、アミノ酸：(2S,4R)-4-(4-ブロモベンジル)-ピロリジン-2-カルボン酸から出発して、樹脂(Fmoc-Hyp(4BrBn)-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトし、ペプチドを合成した。以下の配列：樹脂-Hyp(4BrBn)-DPro-P4-P3-P2-P1において上述の操作にしたがい、固体支持体上で直鎖ペプチドを合成した。上述したように、生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、プレパラティブ逆相LC-MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色粉末で得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例54、55、56を参照。
【０１２８】
実施例78を第1表に示す。
一般的方法Aにしたがい、アミノ酸：(2S)-3-(4-シアノフェニル)-2-アミノ)プロパン酸から出発して、樹脂(Fmoc-Phe(4CN)-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトし、ペプチドを合成した。以下の配列：樹脂-Phe(4CN)-Oic-DPro-Dab-Trp-Cypにおいて上述の操作にしたがい、固体支持体上で直鎖ペプチドを合成した。上述したように、生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、プレパラティブ逆相LC-MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色粉末で得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例78を参照。
【０１２９】
実施例88を第1表に示す。
一般的方法Aにしたがい、アミノ酸：(2S)-3-(1-ベンゾチオフェン-3-イル)-2-アミノプロパン酸から出発して、樹脂(Fmoc-Bbta-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトし、ペプチドを合成した。以下の配列：樹脂-Bbta-Oic-DPro-Dab-Trp-Cypにおいて上述の操作にしたがい、固体支持体上で直鎖ペプチドを合成した。上述したように、生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、プレパラティブ逆相LC-MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色粉末で得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例88を参照。
【０１３０】
実施例103を第1表に示す。
一般的方法Aにしたがい、アミノ酸：(S)-2,4-ジアミノブタン酸から出発して、樹脂(Fmoc-Dab-2-クロロトリチル樹脂)にグラフトし、ペプチドを合成した。以下の配列：樹脂-Dab-Trp-Cyp-Trp-T2-T1において上述の操作にしたがい、固体支持体上で直鎖ペプチドを合成した。上述したように、生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、プレパラティブ逆相LC-MSで精製した。凍結乾燥後、生成物を白色粉末で得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例103を参照。
【０１３１】
１．５  ペプチド配列修正後
第1表に示す実施例74および75
0005858924.tif 000032
0.5 mlの無水DMF中の40 mgの実施例104(44 μmol)の溶液に、4 mgの水素化ナトリウム(55%鉱物油溶液、87 μmol)を0℃にて加えた。懸濁液を0℃にて10分間撹拌し、次いで、ヨウ化ナトリウム(3.3 mg、22 μmol)および2-ブロモエチルメチルエーテル(6 μl、66 μmol)を加えた。反応混合物を室温にて一夜撹拌した。反応を完了させるために、さらに9 mgの水素化ナトリウムおよび20 μlの2-ブロモエチルメチルエーテルを用いて、上記添加シーケンスを繰り返した。次いで、数滴の水を加え、反応混合物を濃縮し、上述したように、プレパラティブ逆相LC-MSにより精製した。凍結乾燥後、1.7 mgの実施例74および1.8 mgの実施例75をオフホワイト粉末で得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例74および実施例75を参照。
【０１３２】
第1表に示す実施例73
0005858924.tif 000033
0.5 ml無水THF中の15 mgの実施例28(18 μmol)および9 μlのDIPEA(54 μmol)の溶液に、8 mgのN-スクシンイミジル-N-(2-メトキシエチル)カルバメート(36 μmol)を加え、混合物を室温にて一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、上述したように、プレパラティブ逆相LC-MSにより精製した。凍結乾燥後、2 mgの実施例73を得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例73を参照。
【０１３３】
第1表に示す実施例71
0005858924.tif 000034
0.5 mlの無水DMF中の20 mgの実施例28(24 μmol)、36 mgのBoc-Dab(Boc)-OH・DCHA(72 μmol)、38 mgのPyBOP(72 μmol)および25 μlのDIPEA(144 μmol)の溶液を室温にて一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、CH2Cl2に再懸濁し、水で洗浄し、再濃縮した。粗物質を0.1 mlの水を含む3 mlのTFAに溶解した。室温にて2時間後、溶液を濃縮し、次いで、上述したように、プレパラティブ逆相LC-MSにより精製した。凍結乾燥後、2.5 mgの実施例71を得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例71を参照。
【０１３４】
第1表に示す実施例72
0005858924.tif 000035
1 mlの無水DMF中の42 mgの実施例28(50 μmol)および26 μlのDIPEA(150 μmol)の溶液に、14 mgの2-(2-メトキシエトキシ)酢酸(100 μmol)および53 mgのPyBOP(100 μmol)を加えた。反応混合物を室温にて1時間撹拌し、濃縮し、上述したように、プレパラティブ逆相LC-MSにより精製した。凍結乾燥後、7 mgの実施例72を得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例72を参照。
【０１３５】
第1表に示す実施例108
0005858924.tif 000036
1.2 mlの無水DMF中の59 mgの実施例107(61 μmol)および41 μlのDIPEA(242 μmol)の溶液に、19 mgの3-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)プロパン酸(121 μmol)および63 mgのPyBOP(121 μmol)を加えた。反応混合物を室温にて1時間撹拌し、濃縮し、上述したように、プレパラティブ逆相LC-MSにより精製した。凍結乾燥後、30 mgの実施例108を得、上述した分析法DのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例108を参照。
【０１３６】
第1表に示す実施例100
0005858924.tif 000037
1 mlの無水THF/CHCl3/CH2Cl2(1：1：2)中の25 mgの実施例28(遊離塩基；28 μmol)および19 μlのDIPEA(112 μmol)の溶液に、6.5 μlのメタンスルホニルクロリド(84 μmol)および触媒量のDMAPを加え、反応混合物を室温にて一夜撹拌した。次いで、追加の6.5 μlのメタンスルホニルクロリド(84 μmol)および19 μlのDIPEA(112 μmol)を加え、室温にて4時間撹拌し、最後に濃縮し、上述したように、プレパラティブ逆相LC-MSにより精製した。凍結乾燥後、3 mgの実施例100を得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例100を参照。
【０１３７】
第1表に示す実施例101
2x 18.5 μlの4-(ジメチルアミノ)ベンゼン-1-スルホニルクロリド(2x 84 μmol)を用いる以外は実施例100の手順と同様である。プレパラティブ逆相LC-MSおよび凍結乾燥による精製後、10 mgの実施例101を得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例101を参照。
【０１３８】
第1表に示す実施例105
THF中の22 mgの実施例28(遊離塩基；25 μmol)、16 mgの炭酸ナトリウム(144 μmol)および34 mgの4-メチルピペラジン-1-スルホニルクロリド(144 μmol)を用いる以外はの手順と同様である。プレパラティブ逆相LC-MSおよび凍結乾燥による精製後、5 mgの実施例105を得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例105を参照。
【０１３９】
中間体(II)の製造
0005858924.tif 000038
2 mlの無水CH2Cl2に、52 mgのN,N''-ジスクシンイミジルカーボネート(遊離塩基；202 μmol)を懸濁し、0℃に冷却し、32 μlのDIPEA(185 μmol)を加えた。次いで、2.5 mlの無水アセトニトリル/CH2Cl2(1：1)中の150 mgの実施例28(168 μmol)の溶液を10分間にわたって滴下した。反応混合物を室温にて7時間撹拌した後、追加の15 μlのDIPEA(84 μmol)および22 mgのN,N''-ジスクシンイミジルカーボネート(84 μmol)を加えた。懸濁液を室温にて一夜撹拌し、次いで、濃縮し、沈殿させ、ジエチルエーテルで2回洗浄して、177 mgの粗(II)を白色固体で得た。
【０１４０】
第1表に示す実施例97
0005858924.tif 000039
1 mlの無水THF中、25 mgのスクシンイミジルカルバメート(II)(26 μmol)および9 μlの2-メトキシ-N-メチルエチルアミン(77 μmol)を合わせた。反応混合物室温にて2時間撹拌し、濃縮し、上述したように、プレパラティブ逆相LC-MSにより精製した。凍結乾燥後、8 mgの実施例97を得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例97を参照。
【０１４１】
第1表に示す実施例98
20 mgの(II)(21 μmol)および6 μlのモルホリン(62 μmol)を用いる以外は実施例97の手順と同様である。プレパラティブ逆相LC-MSおよび凍結乾燥による精製後、3 mgの実施例98を得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例98を参照。
【０１４２】
第1表に示す実施例99
20 mgの(II)(21 μmol)および7 μlのN-メチルピペラジン(62 μmol)を用いる以外は実施例97の手順と同様である。プレパラティブ逆相LC-MSおよび凍結乾燥による精製後、7 mgの実施例99を得、上述した分析法AのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例99を参照。
【０１４３】
第1表に示す実施例106
0005858924.tif 000040
1.0 mlの無水THF中の40 mgの実施例28(42 μmol)および22 μlのDIPEA(127 μmol)の溶液に、6.1 mgの1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド(63 μmol)を加えた。室温にて5時間後、水素化ホウ素ナトリウム(85 μmol)を加え、反応の完了について反応混合物をモニターした(約15分)。2,3滴の水を加え、混合物を濃縮し、上述したように、プレパラティブ逆相LC-MSにより精製した。凍結乾燥後、13 mgの実施例106を白色固体で得、上述した分析法DのHPLC-MSによって特性決定した。分析データについては、第1表の実施例106を参照。
【０１４４】
１．６  配列データ
【表１】
0005858924.tif 000041
【表２】
0005858924.tif 000042
【表３】
0005858924.tif 000043
【表４】
0005858924.tif 000044
【表５】
0005858924.tif 000045
a)アミノ酸の略語は、上記リストを参照。
b)プレパラティブHPLC後の化合物の純度％。
c)二重ピーク。
d)ペプチド配列修正後。
【０１４５】
２．  生物学的方法
２．１  ペプチドサンプルの調製
微凍結乾燥ペプチドを量天秤(Mettler MX5)で秤量し、水性90 % DMSOに溶解して、他に特記しないかぎり、10 mMの最終濃度にした。ストック溶液を+4℃に保ち、遮光した。
【０１４６】
２．２  CCR10拮抗作用アッセイ
ヒトCCR10で安定にトランスフェクトされたマウスpreB細胞株300-19を用い、アゴニストとしてヒトCCL27を用いるカルシウム流出アッセイおよび走化性アッセイにて、CCR10拮抗作用についてペプチドを検定した。
【０１４７】
カルシウム流出アッセイ
CCR10トランスフェクト300-19マウス preB細胞を用いて、カルシウム流放出を評価した。これらの細胞をHBSS緩衝液中、カルシウム4試薬(Molecular Devices、Sunnyvale、CA)で、バッチとして60分間標識した。
384ウエルのブラックプレートの各ウエルにを分配した後、HBSS＋0.1% BSA＋0.1% DMSO(最終濃度)中の本発明のβ-ヘアピンペプチド疑似体の濃縮溶液を細胞に加えた。プレート全体を遠心分離し、Flexstation II(Molecular Devices)自動プレートリーダーに置いた。20秒のベースラインを読んだ後、Flexstationは、CCL27(RnD systems)を最終濃度30 nM／HBSS＋0.1% BSAで細胞に分配し、さらに70秒間カルシウム流出を測定した。
別法として、FlipR384(Molecular Devices)を用いて384ウエルプレートを読んだ。この場合、約8 x 104細胞を各ウエルに置き、遠心分離し、FlipRに置き、5秒のベースライン読み取りの後、HBSS＋0.1% BSA＋0.1% DMSO(最終濃度)中のβ-ヘアピンペプチド疑似体を加えた。5分間インキュベートした後、混合物にCCL27溶液を加え、カルシウム流出を200秒間測定した。
【０１４８】
インヒビターを含まないコントロールウエルから最大のシグナルを決定した。さまざまな化合物濃度から阻害パーセントを計算し、次いで、IC50値を計算するのに用いた(Softmax Pro、Molecular Devices)。すべてのステップは、室温で行った。
【０１４９】
走化性アッセイ
CCL27(CTACK)の勾配に対するCCR10トランスフェクト300-19マウスpreB細胞の走化性応答を、CostarのディスポーザブルTranswell(登録商標)アッセイプレート（孔径5μ）を使用し、取扱説明書にしたがって測定した。簡単に説明すると、滅菌条件下、37℃、5% CO2にて、RPMI＋5% FCS、グルタミン、ペニシリン/ストレプトマイシン(培地成分のすべては、Life Technologiesから入手した)および適当に選択した抗生物質(プロマイシン、G418またはテトラサイクリン)を入れたフラスコ中で細胞を培養した。アッセイのために、遠心分離により細胞をペレット化し、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS)中で1回洗浄し、RPMI＋0.5％ウシ血清アルブミン（BSA）中に1 x 106細胞/mlで再懸濁させた。100 μlの細胞懸濁液をアッセイフィルターの上部にのせた。同じアッセイ培地で希釈したβ-ヘアピンペプチド疑似体をトップおよびボトムチャンバーの両方に加えた。細胞を、30 nMのCCL27(RnD systems)を含むアッセイプレートのボトムチャンバー中に37℃にて4〜6時間移動させた。FACSサイトメーター(Cytomics FC500、Beckman Coulter)を用いて、移動した細胞を計数した。β-ヘアピンペプチド疑似体の不在下で移動した細胞の数およびのCCL27の不在下で無作為に移動した細胞の数［これらの値をそれぞれ100%(阻害活性なし)および0%とした］を用いて、データ標準化を行った。化合物濃度の範囲から、Prism5 (GraphPad software)を用いて、IC50を決定した。
【０１５０】
２．３  結果
第2表：生物学的結果
0005858924.tif 000046
【０１５１】
0005858924.tif 000047
【０１５２】
0005858924.tif 000048
【０１５３】
0005858924.tif 000049
【０１５４】
0005858924.tif 000050
【０１５５】
0005858924.tif 000051
【０１５６】
0005858924.tif 000052
nd＝未決定