(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも、
（Ａ）ミノキシジルと、
（Ｅ）ユーカリ油と、
（Ｂ）多価アルコールと、
（Ｃ）低級アルコールと、
（Ｄ）水と、を含有した外用液剤であって、
前記多価アルコールがグリセリンであり、
前記低級アルコールが無水エタノールであり、
ミノキシジルの含有量は、組成物の全量に対して、０．３〜８重量％であり、
ユーカリ油の含有量は、組成物の全量に対して、０．００１〜１．０重量％であり、
グリセリンの含有量は、組成物の全量に対して、１２〜３０重量％であり、
グリセリンの含有量は、重量割合で、ミノキシジルの２．５倍以上であり、
グリセリン以外の多価アルコールを含有しなく、
ミノキシジルとユーカリ油が溶解されるとともに分離なく均一に混和された澄明な状態を有し、
保管時における結晶析出が抑制されてなることを特徴とする外用液剤。
【請求項２】
無水エタノールの含有量は、組成物の全量に対して、３０〜６０重量％であるとともに、重量割合で、グリセリン含有量の１〜４倍の範囲であり、
水の含有量は、組成物の全量に対して、１０〜４０重量％の範囲であるとともに、重量割合で、グリセリンと無水エタノールとの合計量の０．１〜０．９倍の範囲である、
ことを特徴とする請求項１に記載の外用液剤。
【請求項３】
さらに、
（Ｈ）０．００５〜２．０重量％のクエン酸、リンゴ酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リン酸、塩酸、硫酸、及び、水酸化ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも一つのｐＨ調節剤、を含有し、
ｐＨが５．５〜９．０の範囲である、
ことを特徴とする請求項１または２に記載の外用液剤。
【請求項４】
さらに、
（Ｇ）０．０５〜２．０重量％のジブチルヒドロキシトルエン、ニコチン酸アミド、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ベンゾトリアゾール、エデト酸四ナトリウム、グルコノラクトン、チオ硫酸ナトリウム、チモール、及び、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及び、ポリソルベートからなる群から選ばれる少なくとも一つの変色防止剤、を含有し、
ミノキシジルとユーカリ油が溶解されるとともに分離なく均一に混和された澄明な状態を有し、
保管時における結晶析出が抑制されるとともに、経時的変色が抑制されてなることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の外用液剤。
【請求項５】
さらに、
（Ｆ）０．００１〜１．０重量％のｌ−メントールを含有することを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の外用液剤。
【請求項６】
ｐＨが７．１〜８．１の範囲に調節されてなり、
ミノキシジルとユーカリ油が溶解されるとともに分離なく均一に混和された澄明な状態を有し、
保管時における結晶析出が抑制されてなることを特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載の外用液剤。
【請求項７】
（Ａ）ミノキシジル、
（Ｅ）ユーカリ油、
（Ｂ）グリセリン、
（Ｃ）無水エタノール、
（Ｄ）水、
（Ｆ）ｌ−メントール、
（Ｇ）ジブチルヒドロキシトルエン、及び、
（Ｈ）クエン酸、
のみを含有し、
これらの成分以外の成分を含有しなく、
ミノキシジルが溶解されるとともに、ユーカリ油が分離なく均一に混和された澄明な状態を有し、
保管時における結晶析出が抑制されるとともに、経時的変色が抑制されてなることを特徴とする、
請求項１乃至６のいずれかに記載の外用液剤。
【請求項８】
組成物の全量に対して、
（Ａ）０．３〜８重量％のミノキシジルと、
（Ｅ）０．００１〜１．０重量％のユーカリ油と、
（Ｂ）１２〜３０重量％のグリセリンと、
（Ｃ）３０〜６０重量％の無水エタノールと、
（Ｄ）１０〜４０重量％の水と、
（Ｆ）０．００１〜１．０重量％のｌ−メントール、
（Ｇ）０．０５〜２．０重量％のジブチルヒドロキシトルエン、及び、
（Ｈ）０．００５〜２．０重量％のクエン酸、
を含有し、
グリセリンの含有量は、重量割合で、ミノキシジルの２．５倍以上であり、
無水エタノールの含有量は、重量割合で、グリセリン含有量の１〜４倍の範囲であり、
水の含有量は、重量割合で、グリセリンと無水エタノールとの合計量の０．１〜０．９倍の範囲であり、
グリセリン以外の多価アルコールを含有しなく、
ｐＨが５．５〜９．０の範囲に調節されてなり、
ミノキシジルが溶解されるとともに、ユーカリ油が分離なく均一に混和された澄明な状態を有し、
保管時における結晶析出が抑制されるとともに、経時的変色が抑制されてなることを特徴とする外用液剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、ミノキシジルとユーカリ油を含有する外用液剤及び外用液剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  ミノキシジルは化学名を６−（１−ピペリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン−３−オキサイジと称し、外用により、発毛、育毛、又は、養毛など（以下、育毛等という）の効果が得られることが知られており、米国特許第４１３９６１９号等に育毛剤としての適応が開示されている。そして、近年では、育毛等を目的として、ミノキシジルを含有する外用剤が一般に広く使用され、ミノキシジルを含有する種々の外用組成物も提案されている。
一般に、例えば、ミノキシジルを含有する溶液状の外用剤を頭皮に塗布することにより、育毛等に有効なミノキシジル等の成分が頭皮の真皮内に浸透して、真皮内の毛根を包み毛髪の成長をつかさどる毛包に直接に作用して、頭髪の育毛等を促進する作用を奏することが知られている。育毛等の有効成分としてのミノキシジルが真皮内に浸透して頭髪の育毛等を促進するためには、ミノキシジルが固体形状ではなく溶液の形態で含有される形態が育毛等に効果的であり、また、最適な経皮吸収促進剤の含有により、その育毛等の効果を促進することも知られている。
ミノキシジル１％含有液剤は「壮年性脱毛症における発毛、育毛及び脱毛の進行予防の効能効果」で一般用医薬品として使用されており、また、ミノキシジル２％含有液剤が世界各国で一般用医薬品（ＯＴＣ）として承認されている。近年では、ミノキシジル５％含有液剤も育毛等の効能効果が更に高められたものとして主要国等で一般医薬品として承認され広く使用されている。【０００３】  ミノキシジルと他の成分とを溶解状態で含有する液剤は、含有する他の成分、及び、酸化劣化、光劣化、その他の雰囲気条件に起因する原因により、経時的に変色しやすい傾向がある。また、ミノキシジルは溶剤への溶解性に劣り、そのため、ミノキシジルを溶解した溶液は、特に低温で保管した場合に結晶が析出しやすい傾向がある。このように、含有する他の成分及び貯蔵する雰囲気や温度などの条件により、経時的に商品価値が低下する傾向がある。特に、高濃度のミノキシジルを含有する液剤はこのような経時的な変色及び低温保管下における結晶析出等の液剤劣化が著しく発生する傾向がある。
このような経時的な変色及び低温保管下における結晶析出等の液剤劣化を抑制するため、種々の組成物を含有するミノキシジル含有液剤が提案されている。【０００４】  他方、ユーカリ油を含有する外用液剤も提案され、そのユーカリ油を含有する外用液剤が脱毛予防又は育毛等の効果を奏することが開示されている。【０００５】  特開昭６３−１５０２１１（特許文献１）には、ミノキシジルにグリセリンとプロピレングリコールの双方の多価アルコールを添加した外用剤が開示され、ミノキシジルの経皮吸収性が高められることが開示されている。【０００６】  特開昭６１−１６５３１２（特許文献２）には、ミノキシジルと抗アンドロジエン剤とを養毛成分として含有する養毛化粧品が提案され、ミノキシジル（０．５重量％）、グリセリン（５重量％）、エタノール（５０重量％）、水（４４．５重量％）の供試品が開示され、及び、ミノキシジル（０．５重量％）、グリセリン（５重量％）、エタノール（５０重量％）、水（４４．０重量％）、抗アンドロジエン剤としてのスチルベストロール（０．５重量％）、ｌ−メントール（０．４重量％）、トウガラシチンキ（１．０重量％）、レゾルシン（０．５重量％）、香料（１．５重量％）、変色料（適量）、水（全体を１００％にするための適量）の実施例が開示されている。ミノキシジルと抗アンドロジエン剤とを含有する養毛化粧品が優れた養毛効果を奏することが開示されている。【０００７】  ＷＯ２００１／０７８６６２（特許文献３）には、（Ａ）２〜６質量％のミノキシジルと、（Ｂ−１）５〜３０質量％の１，３ブチレングリコールとグリセリン、又は、（Ｂ−２）ジプロピレングリコールとグリセリン、とを混合した混合物を含有させた組成物が、優れた持続性育毛効果を奏することが開示提案されている。この組成物において、特に、（ａ）ｐＨが５．５〜９．５の組成物、（ｂ）ｐＨが５．５〜６．５の組成物、（ｃ）ｐＨ調節剤として酸および／または塩基を配合した組成物、（ｄ）ｐＨ調製剤としてクエン酸、塩酸、乳酸またはリン酸を配合した組成物、（ｅ）メントールおよびパントテニルエチルエーテルを含有する組成物などが、望ましいことが開示されている。【０００８】  ＷＯ２００１／０７６５４１（特許文献４）には、１０〜５０質量％の水及び３質量％以上のミノキシジルを配合した製剤に於いて、（Ａ）１，３−ブチレングリコール、（Ｂ−１）１，３−ブチレングリコールとグリセリン、又は、（Ｂ−２）ジプロピレングリコールとグリセリン、などの多価アルコールを８〜３０質量％を含有し、ｐＨが５．５〜６．５である育毛組成物が結晶が析出しにくく、安定性が高い効果を奏することが開示提案されている。【０００９】  特開２００２−３０８７４０（特許文献５）には、ミノキシジル含有組成物において、ジブチルヒドロキシトルエン及びブチルヒドロキシアニソールからなる群より選ばれる１種又は２種を配合し、かつｐＨを５．７〜６．４とする組成物の変色防止方法が開示されている。【００１０】  ＷＯ２００３／０３０８４４（特許文献６）には、（Ａ）製剤全体の１〜５Ｗ／Ｖ％のミノキシジル、（Ｂ）ポリエチレングリコール、ならびに、（Ｃ）１，３−ブチレングリコールおよびグリセ���ンから選ばれる１種または２種、を含有する持続性育毛製剤が提案され、１日１回の塗布で優れた育毛作用を得ることができ、さらに使用感にも優れた持続性を奏することが開示されている。【００１１】  特開平１１−３４９４５１（特許文献７）には、揮発性溶媒（エチルアルコールまたはイソプロピルアルコール）５０〜９９Ｖ／Ｖ％、水、多価アルコール（ジエチレングリコール、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、および分子量２００〜６００のポリエチレングリコールよりなる群から選ばれる１種以上）、ｐＨ調節剤、およびミノキシジルからなる育毛剤であって、これにより保管安定性に優れ、かつ、特に精製水で１０倍に希釈したときのｐＨが４．８以下である育毛剤が投与時に頭皮からの吸収性並びに毛乳頭への浸透性に優れる効果を奏することが開示されている。他方、ミノキシジルは溶液中において不安定な薬物であり、特にｐＨが弱酸性以下となる場合にその傾向が強くなり、そのためにミノキシジルの保管安定性の観点からミノキシジル溶液のｐＨは５以上が望ましいことも開示されている。【００１２】  特開２０１１−６８６９５（特許文献８）には、ミノキシジルの濃度が３〜１０質量％であるミノキシジル含有組成物において、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸、ＥＤＴＡ−２Ｎａ、クエン酸イソプロピル、没食子酸プロピル、グアヤク酸、アルファチオグリセリン、ジクロルイソシアヌール酸カリウム、２，６‐ジ‐ｔ‐ブチル‐４‐メチルフェノール、大豆レシチン、チオグリコール酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、２‐メルカプトベンズイミダゾール、硫酸オキシキノリンからなる群より選ばれる１種又は２種以上と、１，３−ブチレングリコールと、を配合し、かつ、ｐＨを５．５〜７．０とする組成物の変色防止方法が開示されている。【００１３】  特開２０１２−２５７７０（特許文献９）には、１０〜５０質量％の水及び３質量％以上のミノキシジルを配合した製剤に於いて、１種以上の多価アルコールを８〜３０％を含有し、ｐＨが５．５〜６．５である育毛組成物は結晶が析出しにくく、安定性の高いものであることが開示されている。ここで、多価アルコールとしては、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、ジプロピレングリコール、マクロゴール等の使用することができるが、特に、１，３−ブチレングリコールが好ましいこと、２種以上の多価アルコールの組み合わせとして、１，３−ブチレングリコールとグリセリンを重量比で１０：１〜１：４、ジプロピレングリコールとグリセリンを重量比で１０：１〜１：４の範囲とする組合せが開示されている。【００１４】  特開２０１４−２１４０９７（特許文献１０）には、ミノキシジルを３〜１０重量％含み、ミノキシジル：プロピレングリコールの重量比が１：３〜１：９となるようにプロピレングリコールを含み、かつ組成物のｐＨが６．５〜７．５である外用組成物が提案され、特開２０１４−２１４０９８（特許文献１１）には、ミノキシジルを３〜１０重量％含み、プロピレングリコールに対するブチレングリコールの重量比（プロピレン��リコール：ブチレングリコール）が１：３．５〜３．５：１となるようにプロピレングリコール及びブチレングリコールを含む外用組成物が提案され、特開２０１４−２１４０９９（特許文献１２）には、組成物の全量に対して、それぞれ、３〜８重量％のミノキシジル、２４〜３５重量％のブチレングリコール、及び４５〜６０重量％のエタノール、並びに水を含有し、ｐＨが６．６〜８である外用組成物が提案され、そして、これらのそれぞれの組成物において、ミノキシジルの結晶析出、及び経時的な変色が抑制され、しかも使用感に優れた効果を奏することが開示されている。【００１５】  他方、育毛等の効果を奏する外用液剤として、ユーカリ油を含有する種々の外用液剤が提案されている。
特開２００５−２０６５３６（特許文献１３）には、次の成分（Ａ）〜（Ｅ）、すなわち、（Ａ）ユーカリエキス、（Ｂ）多価アルコール、（Ｃ）血行促進剤、（Ｄ）毛包賦活剤、（Ｅ）極性油剤を含有する育毛剤組成物が提案され、育毛効果が高く、頭皮に対する刺激が低く、かつ製剤の経時的安定性にも優れる育毛剤が開示されている。【００１６】  特開２００１−２５３２（特許文献１４）には、血行促進剤及び毛包賦活剤から選ばれる１種以上の成分ならびにユーカリの極性溶媒抽出物を含有する育毛剤が提案され、特開２００１−１３９４３５（特許文献１５）には、Ａ：極性有機溶媒によりユーカリ属植物から抽出物を抽出し、該極性有機溶媒を除去して粗抽出物を得る工程と、Ｂ：該粗抽出物を水と分離する有機溶媒に溶解し、アルカリ性水溶液で分配抽出し、酸性画分およびフェノール性画分を除去する工程、を含むユーカリ抽出物中性画分の製造方法が提案されている。【００１７】  特開２００１−３１６２３４（特許文献１６）には、ユーカリ油等の抗男性ホルモン作用を有する精油、および皮膚収れん作用、毛細血管収縮作用を有する植物抽出物１種以上を含有する、手、足、胸等の体毛および髭の脱毛抑制剤が提案されている。
特開２００５−２００３８３（特許文献１７）には、ユーカリオイルを０．０１質量％以上の量で含む育毛活性成分として含んで成る育毛料組成物が提案されている。【００１８】  特開２００５−２０６５３８（特許文献１８）にはユーカリエキス、多価アルコール、血行促進剤、毛包賦活剤及び極性油剤を含有する育毛剤組成物が提案され、特開２００６−１４３６４０（特許文献１９）にはユーカリエキス０．０００１〜０．５重量％を含有する養毛・育毛量が提案され、特開２００８−２０８１１７（特許文献２０）、ユーカリエキス０．００００１〜１質量％を含有する育毛剤組成物が提案され、特開２０１０−１００６６１（特許文献２１）にはユーカリエキス０．０００６〜０．５重量％を含有する育毛剤組成物が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】特開昭６３−１５０２１１
【特許文献２】特開昭６１−１６５３１２
【特許文献３】ＷＯ２００１／０７８６６２
【特許文献４】ＷＯ２００１／０７６５４１
【特許文献５】特開２００２−３０８７４０
【特許文献６】ＷＯ２００３／０３０８４４
【特許文献７】特開平１１−３４９４５１
【特許文献８】特開２０１１−６８６９５
【特許文献９】特開２０１２−２５７７０
【特許文献１０】特開２０１４−２１４０９７
【特許文献１１】特開２０１４−２１４０９８
【特許文献１２】特開２０１４−２１４０９９
【特許文献１３】特開２００５−２０６５３６
【特許文献１４】特開２００１−２５３２
【特許文献１５】特開２００１−１３９４３５
【特許文献１６】特開２００１−３１６２３４
【特許文献１７】特開２００５−２００３８３
【特許文献１８】特開２００５−２０６５３８
【特許文献１９】特開２００６−１４３６４０
【特許文献２０】特開２００８−２０８１１７
【特許文献２１】特開２０１０−１００６６１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】  特開昭６３−１５０２１１（特許文献１）に記載されているように、一般に、ミノキシジルの経皮吸収率は低く育毛効果を発揮するためにはミノキシジルの経皮吸収率を向上する方策が必要である。
このことは、特開平１１−３４９４５１（特許文献７）にも記載されている。すなわち、毛の成長は毛球部の毛乳頭により制御されており、当該部位にミノキシジルを効率良く到達させるとともに、その毛乳頭に滞留させることが、より高い育毛効果を得るために必要である。そのために、種々の吸収促進能を有する経皮吸収促進成分が提案されているが、一部の経皮吸収促進成分は角質層を通じて皮膚内へと浸透させる効果を有するが、この角質を通じて浸透したミノキシジルは血流に乗って全身へと移行する傾向があるため、吸収性が向上する一方で頭皮にミノキシジルを滞留させることが難しい。ミノキシジルの皮膚内部への吸収性ならびに毛乳頭への浸透性は、弱酸性以下、少なくともｐＨ４．８以下であることが好ましいことも開示されている。【００２１】  他方、特開平１１−３４９４５１（特許文献７）にも記載されているように、ミノキシジルを含有する溶液は、溶媒の種類や含有割合により、低温保管時にミノキシジルが析出したり、長期の保管中に変色変質する傾向があるなどの不安定な薬物であることも知られている。例えば、ｐＨが弱酸性以下となる場合に結晶析出の傾向が強くなり、そのため、溶液中のミノキシジルの保管安定性の観点からは、育毛剤のｐＨは５以上であることが望ましいことが開示されている。【００２２】  このような観点から種々の検討がなされ、前述の特許文献１、３、４、６、７、９〜１２に開示されているように、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン等の多価アルコールは、ミノキシジルを皮膚内部に吸収させる作用が促進される皮膚吸収促進作用が得られることが開示されている。また、特許文献３、４、６、７、９〜１２に開示されているように、これらの使用する多価アルコールの種類、組合せ、含有量、含有割合、共存する他の物質、ｐＨなどによって、結晶析出が生じ、又は、経時的変色が生じることも知られている。【００２３】  また、ミノキシジルの物性は、ＴＨＥ  ＭＥＲＣＫ  ＩＮＤＥＸ  第１３版によると、融点２４８℃、無水エタノールへの溶解性２９ｍｇ／ｍｌ、２−プロパノールへの溶解性６．７ｍｇ／ｍｌ、水への溶解性２．２ｍｇ／ｍｌ、の性質を有する固体である。すなわち、ミノキシジルは、無水エタノールに２９ｍｇ／ｍｌ程度の溶解性を有し、水にはわずかに溶ける程度である。
ミノキシジルを人体皮膚に塗布して育毛等の効果を奏するためには、ミノキシジルが皮膚の内部に浸透する必要があり、そのためには、ミノキシジル固体ではなく、溶媒の中に溶解された澄明なミノキシジル液剤の形で存在することが望まれる。
従って、ミノキシジルを溶解した澄明な液剤を調製するためには、適切な溶媒を選択する必要があり、同時に、低温保管後においても、溶解しているミノキシジルが結晶の形で析出しないような液剤の処方が必要である。【００２４】  また、ミノキシジルの皮膚内部への吸収効率に優れると同時に毛球部の毛乳頭に出来る限り長く滞留できる効能を奏すると同時に、保管安定性においても満足できる育毛剤を提供するためには、溶媒、経皮吸収促進剤、変色防止剤、溶液の酸性・アルカリ性等のｐＨ、製造方法、などの製剤的な工夫により、好適となるような育毛剤を設計することが必要である。また、使用時の不快感を抑制して使用感を向上するために他の成分を添加する場合にも、長期間の保管時においても結晶の析出がなく、さらに、変色が抑制される、などの保管安定性に優れた性能を有するなどの好適となるような育毛剤を設計することが望まれている。【００２５】  他方、ユーカリ油を含有する外用液剤については、その外用液剤の組成物が提案されているが、しかしながら、実用化された外用液剤を確認していない。【００２６】  本発明は、ミノキシジルとユーカリ油とを含有する液剤において、経時的結晶析出などの課題を解決するものであり、少なくとも育毛等の効能成分としてのミノキシジルとユーカリ油が均一に溶解され混合され、ユーカリ油の分離のない澄明な外用液剤であって、長期間の保管時においても結晶の析出がなく、保管安定性に優れた性能を有し、さらに、人体皮膚に塗布した場合に、ベタツキ感が抑制された快適な使用感を奏する外用液剤及び外用液剤の製造方法を提供する。また、経時的結晶析出が抑制された組成物において、さらに、長期間の保管時において変色が抑制された保管安定性に優れた性能を有する外用液剤及び外用液剤の製造方法を提供する。
また、上記の効果を奏する外用液剤において、製造中において、ミノキシジルを劣化することなく、ミノキシジルが溶媒に溶解された澄明な液剤を容易に製造できる外用液剤の製造方法を提供する。
特に、ミノキシジルとユーカリ油が均一に溶解され混和され混合された澄明な外用液剤であって、ｐＨが５．５〜９．０の範囲（望ましくは、ｐＨが７．１〜８．１の範囲）の外用液剤において、上記の効果を奏する外用液剤及び外用液剤の製造方法を提供する。
また、特に、約０．３〜８重量％のミノキシジルが均一に溶解され混合された澄明な外用液剤において、上記の効果を奏する外用液剤及び外用液剤の製造方法を提供する。【００２７】  なお、本発明では、「澄明」という語句は、「透明」と類似する液剤の状態を意味し、濁り、懸濁、析出固体などの現象が認められない状態を意味する。また、「溶媒」と「溶剤」という語句は、互いに同じ意味であって、「固体を溶解する液体」を意味する。「液剤」は、「溶媒」、「溶剤」、または、「固体が溶媒または溶剤に溶解された状態の液状剤」を意味する。
【課題を解決するための手段】
【００２８】本発明の組成物の外用液剤は、少なくとも、（Ａ）ミノキシジルと、（Ｅ）ユーカリ油と、（Ｂ）多価アルコールと、（Ｃ）無水エタノール、イソプロピルアルコール及びプロピルアルコールからなる群から選ばれる少なくとも一つの低級アルコールと、（Ｄ）水と、を含有し、前記ミノキシジルと前記ユーカリ油が溶解されるとともに分離なく均一に混和された澄明な状態を有し、保管時における結晶析出が抑制されてなることを特徴とする。【００２９】  望ましくは、組成物の全量に対して、前記ミノキシジルの含有量は０．３〜８重量％であり、前記ユーカリ油の含有量は０．００１〜１．０重量％である。【００３０】  望ましくは、前記多価アルコールが、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、及び、ポリエチレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも一つの多価アルコールであり、前記多価アルコールの含有量が、重量割合で、前記ミノキシジルの２．５倍以上であるとともに、組成物の全量に対して１０〜３５重量％である。【００３１】望ましくは、前記低級アルコールは無水エタノールであり、
前記無水エタノール含有量は、重量割合で、前記多価アルコール含有量の１〜４倍の範囲であるとともに、組成物の全量に対して、３０〜６０重量％の範囲にある。【００３２】  望ましくは、前記水の含有量は、組成物の全量に対して、１０〜４０重量％の範囲にあるとともに、重量割合で、前記多価アルコールと前記低級アルコールとの合計量の０．１〜０．９倍の範囲である。【００３３】  望ましくは、水：低級アルコールの重量比の含有比率が、１：１．４〜１：３．０であるとともに、前記低級アルコールと前記水との合計が６０〜８５重量％である。【００３４】  望ましくは、さらに、（Ｈ）ｐＨ調節剤を含有し、ｐＨが５．５〜９．０の範囲に調節されてなる。【００３５】  望ましくは、さらに、（Ｆ）ｌ−メントールを含有する。【００３６】望ましくは、さらに、（Ｇ）変色防止剤を含有する【００３７】望ましくは、組成物の全量に対して、（Ａ）０．３〜８重量％のミノキシジル、（Ｅ）０．００１〜１．０重量％のユーカリ油、
（Ｂ）１０〜３５重量％のグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３ブチレングリコール、及び、ポリエチレングリコール〜なる群から選ばれる少なくとも一つの多価アルコール、（Ｃ）３０〜６０重量％の無水エタノール、イソプロピルアルコール及びプロピルアルコールからなる群から選ばれる少なくとも一つの低級アルコール、（Ｄ）１０〜４０重量％の水、（Ｆ）０．００１〜１．０重量％のｌ−メントール、（Ｇ）０．０５〜２．０重量％のジブチルヒドロキシトルエン、ニコチン酸アミド、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ベンゾトリアゾール、エデト酸四ナトリウム、グルコノラクトン、チオ硫酸ナトリウム、チモール、及び、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及び、ポリソルベートからなる群から選ばれる少なくとも一つの変色防止剤、及び、（Ｈ）０．００５〜２．０重量％のクエン酸、リンゴ酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リン酸、塩酸、硫酸、及び、水酸化ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも一つのｐＨ調節剤、を含有し、ｐＨが５．５〜９．０の範囲であり、分離なく均一に混和された澄明な状態を有し、経時的結晶析出と経時的変色との双方が抑制されてなる。【００３８】  望ましくは、前記多価アルコールはグリセリンであり、組成物の全量に対して、前記グリセリンは、１２〜３０重量％を含有する。【００３９】  望ましくは、前記多価アルコールはグリセリンであり、前記グリセリン以外の多価アルコールを含有しない。【００４０】望ましくは、ｐＨが７．１〜８．１の範囲に調節されてなり、分離なく均一に混和された澄明な状態を有し、経時的結晶析出と経時的変色との双方が制されてなる。【００４１】  本発明の外用液剤の製造方法は、（ａ）ミノキシジルと、ユーカリ油と、多価アルコールと、低級アルコールと、水とを、準備する工程、ここで、前記低級アルコールは、無水エタノール、イソプロピルアルコール及びプロピルアルコールからなる群から選ばれる少なくとも一つの低級アルコールである、（ｂ）前記多価アルコールと、前記低級アルコールとを混合し、それにより、分離なく均一に混和された混合液剤を調製する工程、及び、（ｃ）前記混合液剤に、固体状のミノキシジルを添加し、溶解して、それにより、ミノキシジルが溶解された澄明な液剤を調製する工程、（ｅ）ユーカリ油を添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、を備え、これにより、少なくとも、ミノキシジルと、ユーカリ油と、多価アルコールと、低級アルコールと、を含有し、前記ミノキシジルが溶解されるとともに、ユーカリ油が均一に混和された澄明な状態を有し、保管時における結晶析出が抑制された澄明な状態を有することを特徴とする。【００４２】  本発明の外用液剤の製造方法において、望ましくは、前記（ｂ）工程において、（ｂ−１）さらに、前記水を含有する工程であって、前記多価アルコールと前記低級アルコールと前記水とを混合し、それにより、分離なく均一に混和された混合液剤を調製する工程を有し、前記（ｃ）工程において、（ｃ−１）前記多価アルコールと前記低級アルコールと前記水との混合液剤に、固体状のミノキシジルを添加し、���解して、それにより、ミノキシジルが溶解された澄明な液剤を調製する工程、を備え、これにより、組成物の全量に対して、少なくとも、０．３〜８重量％のミノキシジルと、ユーカリ油と、１０〜３５重量％の多価アルコールと、３０〜６０重量％の低級アルコールと、１０〜４０重量％の水と、を含有し、前記ミノキシジルが溶解されるとともに、ユーカリ油が均一に混和された澄明な状態を有し、保管時における結晶析出が抑制された澄明な状態を有する。【００４３】  望ましくは、さらに、（ｄ）前記多価アルコールと前記低級アルコールとの混合液剤に前記ミノキシジルを溶解した液剤に、前記水を添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、を備え、これにより、組成物の全量に対して、少なくとも、０．３〜８重量％のミノキシジルと、ユーカリ油と、１０〜３５重量％の多価アルコールと、３０〜６０重量％の低級アルコールと、１０〜４０重量％の水と、を含有し、前記ミノキシジルが溶解されるとともに、ユーカリ油が均一に混和された澄明な状態を有し、保管時における結晶析出が抑制された澄明な状態を有する。【００４４】  望ましくは、さらに、（ｆ）ｌ−メントールを添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、を備え、これにより、組成物の全量に対して、少なくとも、０．３〜８重量％のミノキシジルと、ユーカリ油と、１０〜３５重量％の多価アルコールと、３０〜６０重量％の低級アルコールと、０．００１〜１重量％のｌ−メントールと、を含有し、前記ミノキシジルが溶解されるとともに、ユーカリ油が均一に混和された澄明な状態を有し、保管時における結晶析出が抑制された澄明な状態を有する。【００４５】  望ましくは、さらに、（ｇ）ジブチルヒドロキシトルエン、ニコチン酸アミド、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ベンゾトリアゾール、エデト酸四ナトリウム、グルコノラクトン、チオ硫酸ナトリウム、チモール、及び、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及び、ポリソルベートからなる群から選ばれる少なくとも一つの変色防止剤を添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、を備え、これにより、少なくとも、０．３〜８重量％のミノキシジルと、１０〜３０重量％の多価アルコールと、３０〜６０重量％の低級アルコールと、０．０５〜２．０重量％の変色防止剤と、を含有し、前記ミノキシジルが溶解されるとともに、ユーカリ油が均一に混和された澄明な状態を有し、保管時における結晶析出が抑制されるとともに変色が抑制された澄明な状態を有する。【００４６】  望ましくは、さらに、（ｆｇ）前記低級アルコールに、ジブチルヒドロキシトルエン、ニコチン酸アミド、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ベンゾトリアゾール、エデト酸四ナトリウム、グルコノラクトン、チオ硫酸ナトリウム、チモール、及び、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及び、ポリソルベートからなる群から選ばれる少なくとも一つの変色防止剤と、ｌ−メントールを添加し混合して、変色防止剤・メントール含有低級アルコール溶液を調製し、該変色防止剤・メントール含有低級アルコール溶液を添加し、混合��て、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、を備え、これにより、少なくとも、０．３〜８重量％のミノキシジルと、１０〜３５重量％の多価アルコールと、３０〜６０重量％の低級アルコールと、０．００１〜１重量％のｌ−メントールと、０．０５〜２．０重量％の変色防止剤と、を含有し、前記ミノキシジルが溶解されるとともに、ユーカリ油が均一に混和された澄明な状態を有し、保管時における結晶析出が抑制されるとともに変色が抑制された澄明な状態を有する。【００４７】  望ましくは、さらに、
［ｈ］クエン酸、リンゴ酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リン酸、塩酸、硫酸、及び、水酸化ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも一つのｐＨ調節剤を添加し、混合して、ｐＨを５．５〜９．０に調節して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、を備え、これにより、少なくとも、０．３〜８重量％のミノキシジルと、１０〜３５重量％の多価アルコールと、３０〜６０重量％の低級アルコールと、ｐＨ調節剤と、を含有し、ｐＨが５．５〜９．０に調節され、前記ミノキシジルが溶解されるとともに、ユーカリ油が均一に混和された澄明な状態を有し、保管時における結晶析出が抑制されるとともに変色が抑制された澄明な状態を有する。【００４８】  望ましくは、さらに、（ｈ）水に、クエン酸、リンゴ酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リン酸、塩酸、硫酸、及び、水酸化ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも一つのｐＨ調節剤を添加し混合して、ｐＨ調節剤含有水溶液を調製し、該ｐＨ調節剤含有水溶液を添加混合して、ｐＨを７．１〜８．１に調節して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、を備え、  これにより、少なくとも、０．３〜８重量％のミノキシジルと、１０〜３５重量％の多価アルコールと、３０〜６０重量％の低級アルコールと、水と、ｐＨ調節剤と、を含有し、前記ミノキシジルが溶解されるとともに、ユーカリ油が均一に混和された澄明な状態を有し、ｐＨが５．５〜９．０に調節され、保管時における結晶析出が抑制されるとともに澄明な状態を有する。【００４９】  望ましくは、前記多価アルコールはグリセリンであり、組成物の全量に対して、前記グリセリンは、１２〜３０重量％を含有する。【００５０】  望ましくは、前記低級アルコールが無水エタノールである。【００５１】  本発明の他の外用液剤の製造方法は、（ａ）ミノキシジルと、グリセリンと、無水エタノールと、水とを、それぞれ準備する工程、（ｂ）前記グリセリンと前記無水エタノールと前記水を混合し、それにより、分離なく均一に混和された混合溶剤・液剤を調製する工程、（ｅ）前記（ｂ）工程により得られた混合溶剤・液剤に、ユーカリ油を添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、（ｃ）前記（ｂ）工程または前記（ｅ）により得られた混合溶剤・液剤に、固体状ミノキシジルを添加し、溶解して、それにより、ミノキシジルが溶解された澄明な液剤を調製する工程、（ｆ）ｌ−メントールを無水エタノールに溶解したｌ−メントール液剤を、前記（ｂ）工程、前記（ｃ）工程または前記（ｅ）により得られた混合溶剤・液剤に、添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、（ｇ）ジブチルヒドロキシトルエンを無水エタノールに溶解したジブチルヒドロキシトルエン液剤を、前記（ｂ）工程、前記（ｃ）工程、前記（ｅ）工程または前記（ｆ）工程により得られた混合溶剤・液剤に、添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、（ｈ）クエン酸を水に溶解したクエン酸液剤を前記（ｂ）工程、前記（ｃ）工程、前記（ｅ）工程、前記（ｆ）工程または前記（ｇ）工程により得られた混合溶剤・液剤に、添加し、混合して、ｐＨを７．１〜８��１に調節して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、を備え、これにより、０．３〜８重量％のミノキシジルと、０．００１〜１重量％のユーカリ油と、１２〜３０重量％のグリセリンと、３０〜６０重量％の無水エタノールと、１０〜４０重量％の水と、０．００１〜１重量％のｌ−メントールと、０．０５〜２．０重量％のジブチルヒドロキシトルエンと、０．００５〜２重量％のクエン酸と、を含有し、ｐＨが５．５〜９．０に調節され、保管時における結晶析出が抑制されるとともに変色が抑制された澄明な状態を有する、ことを特徴とする。【００５２】  本発明の他の外用液剤の製造方法は、（ａ）ミノキシジルと、グリセリンと、無水エタノールと、水とを、それぞれ準備する工程、（ｂｃ）前記グリセリンと前記無水エタノールを混合し、それにより、分離なく均一に混和された混合溶剤・液剤を調製し、その後、該混合溶剤・液剤に固体状ミノキシジルを添加し、溶解して、それにより、ミノキシジルが溶解された澄明な液剤を調製する工程、（ｃ）前記ミノキシジルを溶解した前記グリセリンと前記無水エタノール液剤に、前記水を添加して、それにより、澄明な液剤を調製する工程、（ｃ）前記（ｂｃ）工程または前記（ｃ）工程により得られた混合溶剤・液剤に、ユーカリ油を添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、（ｆ）ｌ−メントールを無水エタノールに溶解したｌ−メントール液剤を、前記（ｂｃ）工程、前記（ｃ）工程または前記（ｅ）により得られた混合溶剤・液剤に、添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、（ｇ）ジブチルヒドロキシトルエンを無水エタノールに溶解したジブチルヒドロキシトルエン液剤を、前記（ｂｃ）工程、前記（ｃ）工程、前記（ｅ）工程または前記（ｆ）工程により得られた混合溶剤・液剤に、添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、（ｈ）クエン酸を水に溶解したクエン酸液剤を、前記（ｂｃ）工程、前記（ｃ）工程、前記（ｅ）工程、前記（ｆ）工程または前記（ｇ）工程により得られた混合溶剤・液剤に、添加し、混合して、ｐＨを７．１〜８．１に調節して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、を備え、これにより、０．３〜８重量％のミノキシジルと、０．００１〜１重量％のユーカリ油と、１２〜３０重量％のグリセリンと、３０〜６０重量％の無水エタノールと、１０〜４０重量％の水と、０．００１〜１重量％のｌ−メントールと、０．０５〜２．０重量％のジブチルヒドロキシトルエンと、０．００５〜２重量％のクエン酸と、を含有し、
ｐＨが５．５〜９．０に調節され、保管時における結晶析出が抑制されるとともに変色が抑制された澄明な状態を有する、ことを特徴とする。【００５３】  本発明の他の外用液剤の製造方法は、（ａ）ミノキシジルと、グリセリンと、無水エタノールと、水とを、それぞれ準備する工程、（ｂ）前記グリセリンと前記無水エタノールと前記水を混合し、それにより、分離なく均一に混和された混合溶剤・液剤を調製する工程、（ｅ）前記混合溶剤・液剤に、ユーカリ油を添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、（ｆｇ）前記無水エタノールに、ジブチルヒドロキシトルエンとｌ−メントールを添加し混合して、ジブチルヒドロキシトルエン・メントール含有エタノール溶液を調製し、その後、該ジブチルヒドロキシトルエン・メントール含有エタノール溶液を、前記混合溶剤・液剤と混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、（ｃ）前記（ｆｇ）工程により調製された前記澄明な液剤に、前記混合溶剤・液剤に、固体状ミノキシジルを添加し、溶解して、それにより、ミノキシジルが溶解された澄明な液剤を調製する工程、（ｈ）クエン酸を水に溶解してクエン酸水溶液を調製し、その後、該クエン酸水溶液を、前記（ｃ）工程により調製された液剤に添加して混合して、澄明な液剤を調製する工程、を備え、これにより、０．３〜８重量％のミノキシジルと、０．００１〜１重量％のユーカリ油と、１２〜３０重量％のグリセリンと、３０〜６０重量％の無水エタノールと、１０〜４０重量％の水と、０．００１〜１重量％のｌ−メントールと、０．０５〜２．０重量％のジブチルヒドロキシトルエンと、０．００５〜２重量％のクエン酸と、を含有し、ｐＨが５．５〜９．０に調節され、保管時における結晶析出が抑制されるとともに変色が抑制された澄明な状態を有する、ことを特徴とする。【００５４】  望ましくは、前記ミノキシジル、前記ユーカリ油、前記多価アルコール、前記低級アルコール、前記水、前記ｌ−メントール、前記変色防止剤、及び、前記ｐＨ調節剤と接触する製造部材が、金属を含有しない樹脂製又はセラミック製の製造部材を使用して調製する。【００５５】  望ましくは、前記多価アルコール、前記前記低級アルコール及び前記水の温度が、約１５℃〜約３５℃の範囲にある状態で、調製する。【００５６】  望ましくは、前記多価アルコールがグリセリンであり、前記グリセリン以外の多価アルコールを含有しないことを特徴とする。
【発明の効果】
【００５７】  少なくとも育毛等の効能成分としてのミノキシジルとユーカリ油とが均一に溶解され混和されて混合された、澄明な外用液剤であって、長期間の低温雰囲気中における保管時においても結晶の析出がなく、さらに、５０℃程度の比較的暖かい雰囲気中における経時的変色が抑制される、などの保管安定性に優れた性能を有する外用液剤が得られる。従って、熱帯温暖地域及び寒冷地への流通適用、並びに、夏季及び冬季の保管において、変色抑制及び結晶析出等の品質劣化が抑制され、さらに、人体皮膚に塗布した場合に、ベタツキ感が抑制された快適な使用感を奏する等の、優れた商品価値を有する高濃度ミノキシジルを含有する外用液剤が得られる。
また、上記の効果を奏する外用液剤において、製造中において、ミノキシジルを劣化することなく、ミノキシジルを効率良く溶媒に溶解して澄明な液剤を容易に製造できる外用液剤の製造方法が得られる。
【発明を実施するための形態】
【００５８】  本発明の外用液剤は、組成物の全量に対して、少なくとも、（Ａ）ミノキシジルと、（Ｅ）ユーカリ油と、（Ｂ）多価アルコールと、（Ｃ）無水エタノール、イソプロピルアルコール及びプロピルアルコールからなる群から選ばれる少なくとも一つの低級アルコールと、（Ｄ）水と、を含有し、前記ミノキシジルと前記ユーカリ油が溶解されるとともに分離なく均一に混和された澄明な状態を有し、保管時における結晶析出が抑制されてなることを特徴とするた澄明状態を有するとともに、保管時における結晶析出が抑制されてなることを特徴とする。
【００５９】  本発明の外用液剤において、望ましくは、組成物の全量に対して、前記ミノキシジルの含有量は０．３〜８重量％であり、前記ユーカリ油の含有量は０．００１〜１．０重量％である、ことを特徴とする。
【００６０】  ミノキシジルの物性は、ＴＨＥ  ＭＥＲＣＫ  ＩＮＤＥＸ  第１３版によると、融点２４８℃、プロピレングリコールへの溶解性７５ｍｇ／ｍｌ、無水エタノールへの溶解性２９ｍｇ／ｍｌ、２−プロパノールへの溶解性６．７ｍｇ／ｍｌ、水への溶解性２．２ｍｇ／ｍｌ、（但し、グリセリン、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコールへの溶解性は記載されていない）、の性質を有する固体である。また、発明者の実験によると、光により変色しやすい性質を有し、常温で無色である。すなわち、ミノキシジルは、無水エタノールに２９ｍｇ／ｍｌ程度の溶解性を有し、水にはわずかに溶ける程度である。
ミノキシジルは、前述の［背景技術］の項で説明したように、公知文献によると、血管拡張作用を有する経口高血圧治療薬として開発されたが、皮膚に塗布して使用する医療用外用発毛剤としても一般医薬品として承認されており、約０．５重量％のミノキシジル含有液剤は古くから脱毛の進行予防として提案され、また、近年では、比較的高濃度の約５重量％のミノキシジルを含有した含有液剤は、発毛、養毛、育毛等の効果を高めた医療用外用育毛剤として、一般に広く使用されている。
【００６１】  本発明の外用液剤においては、ミノキシジルの含有割合は、特に限定されないが、例えば、組成物の全量に対して０．３重量％〜８重量％の範囲が望ましく、さらに望ましくは、０．９重量％〜７重量％の範囲である。一般に、公知文献によると、ミノキシジルの含有割合が少なくなるに従って、育毛等の効果が低下する傾向にある。また、ミノキシジルの含有割合が８重量％を超えて多くなる場合には、人体に対する副作用が懸念され、人体に対する安全性が確認されていない。また、ミノキシジル含有量が８重量％を超える場合には、ミノキシジルを溶解できる溶剤の含有量を多くする必要があり、ミノキシジルの溶解性、液剤の粘性、液剤の使用時における蒸発性、使用時のベタツキ感などの液剤成分の設計において最適条件を選択する必要があり、さらに、ミノキシジルが溶媒（又は溶剤）に完全溶解することなく一部のミノキシジルが固体状態で溶媒中に残存する状態になったり、溶媒中に高温下で溶解させた場合においても室温以下の低温において濁りが生じたり、結晶が析出したりする傾向が強くなる。
このような観点において、本発明においては、ミノキシジルの含有割合としては０．３重量％〜８重量％の範囲がより望ましく、他の成分の種類や含有量を検討した。
【００６２】  低級アルコールとしては、無水エタノール、イソプロピルアルコール、プロピルアルコール等が使用出来る。
無水エタノールは、化粧料等の外用液剤の溶媒・溶剤として広く使用されている。無水エタノールは、ミノキシジルを２９ｍｇ／ｍｌ（前述のＴＨＥ  ＭＥＲＣＫ  ＩＮＤＥＸに記載）の割合で溶解できる溶剤として使用出来る。第十五改正日本薬局方（日本公書協会編集、平成１８年４月２５日株式会社じほう発行）に記載されているように、無水エタノールは、無色澄明の液であり、沸点７８〜７９℃であって、水とは混和する性質を有する。また、化粧品原料辞典（中央印刷株式会社、平成３年１１月２９日発行）には、水が存在すると殺菌性を奏する作用があり、水、グリセリンと任意の割合で混和することが記載されている。なお、本発明では、純度が約９９．５％の無水エタノールを使用する。なお、無水エタノールに替えて、無水エタノールと水とより成る薄められたエタノールも使用可能である。
イソプロピルアルコール及びプロピルアルコールも無色澄明の液であり、水とは分離することなく混和する性質を有する。
【００６３】  前述の背景技術で説明したように、一般的に、無水エタノールと水とブチレングリコール系多価値アルコールとミノキシジルを含有する外用液剤が一般的に使用されている。
本発明においても、溶媒・溶剤として、無水エタノール、イソプロピルアルコール、プロピルアルコール等の低級アルコールと水とを含有する溶剤の使用を前提とする。水としては、特に限定されないが、精製水が望ましい。精製水として、例えば、局方の常水を、蒸留により精製した精製水、イオン交換樹脂を通して精製した精製水、又は、超ろ過により精製した精製水が望ましい。「精製水」は「純水」とも呼ばれる。前述の化粧品原料辞典には、「精製水は、無色透明で、におい（匂い又は臭い）が無く、味も無く、ｐＨが５．０〜７．０の液体である」が記載されている。
【００６４】  本発明の外用液剤において、ミノキシジルを溶解する溶剤として、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３ブチレングリコール、または、ポリエチレングリコール等の多価アルコールが望ましい。
前述の第十五改正日本薬局方の記載によると、グリセリンは、グリセロール又はプロパン−１，２，３−トリオールと呼ばれる無色澄明の粘性の液体で、水又はエタノールと混和する甘味のある吸湿性のある液体である。また、前述の化粧品原料辞典に記載されているように、グリセリンは、無色無臭、シロップ状の液体であり、融点が１８．２℃、沸点が２９０℃、粘度９４５ｃｐ（２５℃）であり、水、アルコールには任意の割合で混和する。化粧品分野では、皮膚の保湿剤、皮膚の柔軟剤、製品の滑りや延びを向上する目的として、化粧品に使用されている。
プロピレングリコールは、やや粘性を有する無色透明の沸点１８８℃で、粘度５６ｃｐ（２０℃）、水、エタノールに可溶である性質を有する。
ジプロピレングリコールは沸点２３１℃、融点−４０℃の、無色透明なベタツキが比較的少ない粘性の液体であり、水、エタノール、油脂などと自由に混合する。
１，３−ブチレングリコールは、やや粘性を有する無色透明の沸点２０７℃で、粘度１０４ｃｐ（２５℃）、水、エタノールに可溶である性質を有する。グリセリンよりもさらっとした使用感があり、ベタツキも少ないと言われている。
ポリエチレングリコールはマクロコールとも言われ、水溶性であり、分子量２００〜１０００の種々の重合度の分子量の異なるものが存在し、分子量が増すに従って、水溶性が低下し、分子量２００〜６００のもの粘度の高い液体であり、それ以上のものは固体に近い性質を有する。
これらの多価アルコールの粘性（粘度）は、プロピレングリコールが５６ｃｐ、ジプロピレングリコールがデータなし、１，３−ブチレングリコールが１０４ｃｐ、グリセリンが９４５ｃｐ、ポリエチレングリコールは重合度により異なり高粘度〜半固体、であり、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールの粘性は比較的低く、グリセリンの粘性は高い。
なお、これらの多価アルコールに対するミノキシジルの溶解性に関する公知文献データを見つけることが出来なかった。
【００６５】  これらの多価アルコールは、上記の低級アルコールに比べて粘度が著しく高く、そのために、常温ではミノキシジルを溶解するためには長時間を必要としたり、高温にして粘度を下げて溶解し易くする必要がある。しかしながら、高温ではミノキシジルが劣化する傾向があり不適切である。
これらの多価アルコールを含有する低温における結晶析出性が抑制されたミノキシジル含有液剤を調製するためには、ミノキシジルとの含有割合、低級アルコールと水等の他の混合溶剤との含有割合などを、精査して慎重に決定する必要がある。
【００６６】  前述の背景技術で説明したように、一般的に、ミノキシジルと無水エタノールと水とを含有し、さらに、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等の多価アルコールを所定の含有割合で含有した外用液剤は、ミノキシジルを皮膚内部に吸収させる作用を促進する皮膚吸収促進作用を奏することが知られている。
一方、特に、多価アルコールと水との混合液剤の存在下で、これらの多価アルコールの種類、組合せ使用する多価アルコールの種類、含有量、含有割合、などの条件によっては、低温保管時結晶析出が生じ、又は、経時的変色が生じることも知られている。
【００６７】  ミノキシジルとユーカリ油と低級アルコールと水とを含有する組成の液剤において、ミノキシジルの皮膚吸収促進作用を有する多価アルコールの使用を実験検討し、種々の実験の結果、所定割合のグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、または、ポリエチレングリコールが、低温保管時の結晶析出が抑制され、また、経時的変色を抑制できることを見出した。
粘度の高い多価アルコールに粘度の低い低級アルコールを添加した混合溶剤は、粘度が低くなり、ミノキシジルを常温においても容易に溶解できるとともに、長期間の低温保管においても、結晶析出が抑制されることを見出した。また、多価アルコールと低級アルコールに加えて、所定割合の水を含有する混合溶剤においても、室温において、ミノキシジルを容易に溶解できるとともに、ユーカリ油とも分離なく混和可能であり、これらを含有する液剤は、長期間の低温保管においても、結晶析出が抑制されることを見出した。
【００６８】  このような多価アルコールと低級アルコールと水との混合溶剤にミノキシジルを溶解できる多価アルコールの含有量は、多価アルコールの種類により異なるが、重量比で、ミノキシジルの約２．５倍以上であるとともに１０〜３５重量％を含有する液剤が望ましく、より望ましくは、約３．０倍以上であるとともに１２〜３０重量％を含有する液剤が望ましい。この範囲において、（イ）室温において、ミノキシジルを容易に溶解できるとともに、澄明な外用液剤であって、長期間の低温雰囲気中における保管時においても結晶の析出がないなどの保管安定性に優れた性能を有する効果を奏する」という効果が得られる。
ミノキシジルに対する多価アルコールの含有量が、重量比で、２．５倍未満であるとともに１０重量％未満の場合には、（ａ）製造時にミノキシジルを完全に溶解出来なく澄明状態の外用液剤が得られない、（ｂ）ミノキシジルを完全に溶解出来た場合においても低温保管時にミノキシジルの結晶が析出する、等の傾向がある。
ミノキシジルに対する多価アルコールの含有量が、３５重量％を超える場合には、（ａ）外用液剤を人体皮膚に塗布した時に、高い粘性を有する多価アルコールに起因するベタツキ感が残り、使用感が低下する傾向にある。（ｂ）多価アルコールの希釈作用を奏する無水エタノールや水の含有可能量が少なくなるため、多価アルコール含有溶剤の粘性を低くすることができなくなり、多価アルコー含有溶剤にミノキシジルを溶かす工程において、長時間を必要としたり、又は、室温付近でミノキシジルを溶かすことができなくなる傾向がある。
【００６９】  本発明の外用液剤において、多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、または、ポリエチレングリコールが使用出来るが、特に、グリセリンが望ましい。
前述のように、グリセリンは、融点が１８．２℃、沸点が２９０℃、粘度９４５ｃＰ（２５℃）であり、水、アルコールには任意の割合で混和し、皮膚の保湿剤、皮膚の柔軟剤、製品の滑りや延びを向上する目的として、化粧品に使用されている。
グリセリンは、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコールよりも粘度が高く、そのために、常温ではミノキシジルを容易に溶解できない。
ミノキシジルのグリセリンに対する溶解性の公知文献データを見つけることが出来なかったが、本発明者らの予備実験によると、ミノキシジルはグリセリンに２５℃室温では短時間に容易に溶解しなかったが、６０℃の加温した１００ｇのグリセリンに５ｇのミノキシジルが完全に溶解することを確認した。また、その溶液を約４℃の低温雰囲気で５日間保管してもミノキシジルの結晶析出が認められないことを確認した。
【００７０】  ミノキシジルを含有する外用液剤を皮膚に塗布して使用する使用上の使用感の観点から、低級アルコールと水とを含有する液剤が好適であることが知られている。また、多価アルコールがミノキシジル含有外用液剤のミノキシジル成分の皮膚吸収促進剤としての効能を奏することも知られている。
このことを前提にして、「（効果イ）少なくとも育毛等の効能成分としてのミノキシジルが均一に溶解され混合されるとともにユーカリ油を分離なく混和混合含有する澄明な外用液剤であって、長期間の低温雰囲気中における保管時においても結晶の析出がなく、保管安定性に優れた性能を有する」効果が得られるとともに、「（効果ロ）人体皮膚に塗布した場合に、ベタツキ感が抑制された快適な使用感を奏する等の、優れた商品価値を有する高濃度ミノキシジルを含有する外用液剤」を得ること、及び、「（効果ハ）結晶析出の抑制と共に、５０℃程度の比較的暖かい雰囲気中における経時的変色が抑制される」、などの保管安定性に優れた性能を有する優れた商品価値を有する高濃度ミノキシジルを含有する外用液剤を得る」ことを目的として、皮膚吸収促進剤としての機能を有し高い粘度を持つ多価アルコールと、低い粘度を持つ低級アルコールと、人体皮膚に優しい水とを含有する混合溶媒の含有割合と製造方法を種々実験検討した。
【００７１】  種々の実験検討の結果、以下の知見を得た。
種々の多価アルコールを検討した結果、「所定含有割合のグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、または、ポリエチレングリコール」を含有した組成物が使用可能であり、特に、「所定含有割合のグリセリン」を含有した組成物が、ミノキシジルを良好に溶解して、互いに混合されて、澄明な状態を有するとともに、低温時結晶析出を抑制し、人体皮膚に塗布した場合に、著しいベタツキが無く、使用時に違和感のない外用液剤を見出したものである。また、低温時結晶析出を抑制した組成においても、経時的変色を抑制した外用液剤を見出した。
【００７２】  本発明の外用液剤において、望ましくは、本発明の外用液剤は、組成物の全量に対して、少なくとも、（Ａ）０．３〜８重量％のミノキシジルと、（Ｅ）０．００１〜１．０重量％のユーカリ油と、（Ｂ）多価アルコールと、（Ｃ）無水エタノール、イソプロピルアルコール及びプロピルアルコールからなる群から選ばれる少なくとも一つの低級アルコールと、（Ｄ）水と、を含有し、前記ミノキシジルと前記ユーカリ油が溶解されるとともに分離なく均一に混和された澄明な状態を有し、保管時における結晶析出が抑制されてなる外用液剤が望ましい。
【００７３】  育毛等の効果の観点から勘案して、組成物の全量に対するミノキシジルの含有割合が０．３〜８重量％の範囲が望ましい。前述の公知文献により、この範囲内のミノキシジルを含有する外用液剤は、優れた脱毛予防、育毛、発毛等の効果を奏することが知られている。実験で確認していないが、一般的には、例えば、ミノキシジルの含有割合が約０．３〜約２．０重量％の範囲を含有する外用液剤の場合、持続的な使用により脱毛を予防する効果が期待できる。また、ミノキシジルの含有割合が約２．０〜約８．０重量％の範囲を含有する外用液剤の場合、育毛、発毛などの効果が期待できる。ミノキシジルの含有割合が０．３重量％未満の液剤の場合には、育毛等の効果が低下していく傾向があり、ミノキシジルの含有割合が８重量％を超える液剤の場合には、人体に悪影響を及ぼす副作用が発生することが予想される。
【００７４】  ０．３〜８重量％のミノキシジルが多価アルコール混合液剤に均一に溶解されて混合されてなる澄明な状態を有する外用液剤において、ミノキシジルに対する多価アルコールの含有量が、重量比で、２．５倍以上であるとともに１０〜３５重量％を含有する液剤が望ましい。より望ましくは、多価アルコールの含有量がミノキシジル含有量の重量比で３倍以上であるとともに１５〜２５重量％を含有する液剤が望ましい。
また、多価アルコールとしてグリセリンを使用した場合には、グリセリンの含有量は、組成物の全量に対して、１２〜３０重量％の範囲を含有することが望ましい。
【００７５】  これにより、「（効果イ）澄明な外用液剤であって、長期間の低温雰囲気中における保管時においても結晶の析出がないなどの保管安定性に優れた性能を有する効果を奏する」という効果が得られるとともに、さらに、「（効果ロ）人体皮膚に塗布した時に、ベタツキ感などの不快感が無く、快適に使用出来る」等の効果が得られる。
【００７６】  ミノキシジルに対する多価アルコールの含有量が、重量比で２．５倍未満であり１０重量％未満の場合には、（ａ）製造時にミノキシジルを完全に溶解出来なく澄明状態の外用液剤が得られない、（ｂ）ミノキシジルを完全に溶解出来た場合においても、その外用液剤をガラス製の密封容器に入れて、約４℃の冷蔵庫に５日間保管後に液剤状態の外観において、ミノキシジルの結晶が析出する傾向にある。液剤の変色の変化は認められない。
グリセリンの含有量が３５重量％を超える場合には、約４℃の冷蔵庫に５日間保管後に液剤状態の外観において、ミノキシジルの結晶析出、及び液剤の変色の変化は認められないが、しかしながら、（ａ）外用液剤を人体皮膚に塗布した時に、高い粘性を有する多価アルコールに起因するベタツキ感が残り、使用感が低下する傾向にある。（ｂ）多価アルコールの希釈作用を奏する低級アルコールや水の含有可能量が少なくなるため、多価アルコール含有溶剤の粘性を低くすることができなくなり、多価アルコール含有溶剤にミノキシジルを溶かす工程において、長時間を必要としたり、又は、室温付近でミノキシジルを溶かすことができなくなる傾向がある。
【００７７】  本発明の、ミノキシジルが前記多価アルコール混合液剤に均一に溶解されて混合されてなる澄明な状態を有する外用液剤において、低級アルコールが無水エタノールであり、無水エタノール含有量が、重量割合で、多価アルコール含有量の１〜４倍の範囲であるとともに、組成物の全量に対して、３０〜６０重量％の範囲にある外用液剤が望ましい。より望ましくは、無水エタノール含有量は、組成物の全量に対して、３５〜５５重量％の範囲にあるとともに、重量割合で、多価アルコール含有量の１．５〜２．５倍の範囲である外用液剤が、特に望ましい。
この範囲の外用液剤は、「（効果イ）澄明な外用液剤であって、長期間の低温雰囲気中における保管時においても結晶の析出がないなどの保管安定性に優れた性能を有する効果を奏する」という効果が得られるとともに、さらに、「（効果ロ）人体皮膚に塗布した時に、ベタツキ感などの不快感が無く、快適に使用出来る」等の効果を奏する。また、「（効果ニ）外用液剤の製造時において、使用する液剤の温度を温めることなく約２５℃程度の室温において容易にミノキシジルを溶解した液剤を調製することが可能になり、量産性が向上する」等の効果が得られる。
【００７８】  多価アルコールとしては、特に、グリセリンが望ましい。また、低級アルコールとしては、特に、無水エタノールが望ましい。
また、前述のように、多価アルコールとしてグリセリンを使用した場合には、グリセリンの含有量は、組成物の全量に対して、１２〜３０重量％の範囲を含有することが望ましい。
前述したように、グリセリンは、ミノキシジルを溶解し易い性質（ミノキシジルはグリセリンに２５℃室温では短時間に容易に溶解しなかったが、６０℃の加温した１００ｇのグリセリンに５ｇのミノキシジルが完全に溶解することを確認済）を有するとともに、粘度９４５ｃＰ（２５℃）の高い粘性を有する。すなわち、ミノキシジルがグリセリンに２５℃室温では短時間に容易に溶解しなかった原因として、２５℃室温におけるグリセリンの粘度が高いために、ミノキシジル（粉末）とグリセリンとの混和性が劣ることに原因すると想到される。
また、前述のように無水エタノールはミノキシジルを２９ｍｇ／ｍｌ（約３ｇ／１００ｃｃ）程度を溶解する性質を有するとともに、比較的に低い粘性を有する。
すなわち、ミノキシジルは、グリセリンに良く溶解するが、無水エタノールにはわずかに溶ける溶解性を有する。また、グリセリンと無水エタノールは互いに分離することなく良好に混和する性質を有する。これらの性質を勘案して、グリセリンと無水エタノールとを混合した混合液は、グリセリン単独よりも混合液の粘度が著しく低い粘度となると共に、ミノキシジルの溶解性を低下させることなく、逆に、その混合液の粘度が低いことに起因して、２５℃室温において、ミノキシジルを良好に容易に溶解することが可能になることを見出した。また、ミノキシジルを溶解したグリセリン・無水エタノール混合溶液に、所定量の水を添加しても、白濁や結晶析出等が認められない。さらに、このような外用液剤を約４℃の冷蔵保管においても、結晶析出が抑制される。
【００７９】  無水エタノールの含有量が多価アルコール含有量よりも少ない（多価アルコール：無水エタノールの重量比の含有比率が、１：１未満）場合、（多価アルコール含有割合が多くなるため、人体皮膚に外用液剤を塗布した時に、ベタツキ感が残るなどの使用感に劣る傾向がある。また、混合液の粘度の低下が不十分であり、多価アルコール・無水エタノール混合溶液にミノキシジルを添加して溶解する時に、ミノキシジルを完全に溶解出来ない現象、又は、ミノキシジルを溶解するため長時間を必要とするなどの不具合が生じる傾向がある。
無水エタノールの含有量が多価アルコール含有量よりも４．０倍を超える（多価アルコール：無水エタノールの重量比の含有比率が、１：４を超える）場合、ミノキシジル溶解性の劣る無水エタノール含有割合が多くなるために、ミノキシジル含有割合が多い場合にはミノキシジルの溶解性が低下し、製造時にミノキシジルを完全に溶解出来なく、澄明な外用液剤が得られなくなる傾向がある。
【００８０】  無水エタノールの含有量が、組成物の全量に対して、３０重量％未満の場合、多価アルコール含有比率との観点から、ミノキシジルを多く溶解できる多価アルコール含有量が少なくなるため、ミノキシジルを完全に溶解できない傾向がある。
無水エタノールの含有量が、組成物の全量に対して、６０重量％を超える場合、外用液剤を人体皮膚に塗布した時に、無水エタノールの蒸発量・蒸発割合が多くなり、エタノール匂いによる不快感が生じ、また、溶解しているミノキシジルの結晶が析出して皮膚内部に浸透するミノキシジルが少なくなり育毛等の効果の低下が想到される。
【００８１】  ミノキシジルが前記多価アルコール混合液剤に均一に溶解されて混合されてなる澄明な状態を有する外用液剤において、水の含有量は、組成物の全量に対して、１０〜４０重量％の範囲にあるとともに、重量割合で、多価アルコールと低級アルコールとの合計量の０．１〜０．９倍の範囲である外用液剤が望ましい。より望ましくは、水の含有量は、組成物の全量に対して、１５〜３５重量％の範囲にあるとともに、重量割合で、多価アルコールと低級アルコールとの合計量の０．２〜０．８倍の範囲である外用液剤が特に望ましい。
この構成により、「（効果ホ）０．３〜８重量％のミノキシジルを効率良く容易に溶解して澄明な状態を有するミノキシジル溶液を得ることができ」、さらに、「（効果イ）１０〜３５重量％の多価アルコールを含有混合した液剤においても、ミノキシジルの白濁・固体析出や低温保管時の結晶析出が認められない」等の、保管安定性に優れた澄明な状態を有するとともに良好な生産性を有する外用液剤が得られる、等の効果が得られる。
【００８２】  前述のように、多価アルコールとしては特にグリセリンが望ましく、グリセリンは、粘度９４５ｃＰ（２５℃）の高い粘性を有し、また、ミノキシジルの溶解性に関する公知資料を見つけることが出来なく、発明者らの実験により、１００ｇのグリセリンは少なくとも５ｇ以上のミノキシジル溶解できる性質を有する。また、無水エタノールは比較的低い粘性を有し、ミノキシジルを２９ｍｇ／ｍｌ（２．９ｇ／１００ｃｃ）程度を溶解する性質を有し、比較的蒸発しやすい性質を有する。これに対して、水は、公知資料により、ミノキシジルを２．２ｍｇ／ｍｌ（０．２２ｇ／１００ｃｃ）程度を溶解する性質を有する。すなわち、グリセリンと無水エタノールはミノキシジルを比較的良好に溶解でき、特に、高い粘性を有するグリセリンと低い粘性を有する無水エタノールとを混合した混合液は、グリセリンの粘性を低くすることによりミノキシジルを、溶解作業時に、短時間に、加温することなく、容易に溶かすことができるようになる性質を有するが、これに対して、水はミノキシジルをわずかに溶解できる性質を有する。
水の含有量が、重量割合で、グリセリンと無水エタノール等の低級アルコールとの合計量の０．１倍未満の場合には、人体皮膚に塗布した時に、低級アルコールの蒸発により高沸点・高粘性を有するグリセリンの残存割合が増す結果、ベタツキ感が多く発生して使用感が劣る、などの不都合が発生する傾向がある。
水の含有量が、重量割合で、グリセリンと低級アルコールとの合計量の０．９倍を超える場合には、（ａ）製造時にミノキシジルを完全に溶解出来なく澄明状態の外用液剤が得られない、（ｂ）ミノキシジルを完全に溶解出来た場合においても低温保管時にミノキシジルの結晶が析出する、（ｃ）人体皮膚に塗布した時に低級アルコールの蒸発によりミノキシジルの溶解性が低下してミノキシジルの結晶が析出する（その結果、確認していないが、溶液中のミノキシジル含有率が低下し、ミノキシジルの皮膚内部への浸透性が低下することが予想される）、などの不都合が発生する傾向がある。
【００８３】  ミノキシジルが多価アルコール混合液剤に均一に溶解されて混合されてなる澄明な状態を有する外用液剤において、水：低級アルコールの重量比の含有比率が、１：１．４〜１：３．０（換言すれば、１：１．４〜３．０、又は、１重量部の水に対する低級アルコールの含有割合が１．４〜３．０重量部を意味する）の範囲の含有割合を有し、低級アルコールが水よりも多い割合で含有する混合溶液が望ましい。より望ましくは、低級アルコールと水との混合溶液に０．３〜８重量％のミノキシジルを含有する外用液剤において、水：低級アルコールの重量比の含有比率が、１：１．５〜１：２．２の範囲の含有割合を有し、低級アルコールが水よりも多い割合で含有する混合溶液が更に望ましい。
これにより、「（ホ）０．３〜８重量％のミノキシジルを効率良く容易に溶解して澄明な状態を有するミノキシジル溶液を得ることができ」、さらに、「（イ）１０〜３５重量％の多価アルコールを含有混合した液剤においても、ミノキシジルの白濁・固体析出や低温保管時の結晶析出が認められない」等の、保管安定性に優れた澄明な状態を有するとともに良好な生産性を有する外用液剤が得られる、等の効果が得られる。
【００８４】  前述したように、ミノキシジルは、無水エタノールに２９ｍｇ／ｍｌの溶解度で溶解され易く、水に２．２ｍｇ／ｍｌの溶解度で溶け難い性質（僅かに溶ける）を有する。他方、水の沸点は１００℃であり、無水エタノールの沸点は沸点７８〜８．１℃であって水よりも蒸発し易い性質を有する。
水：無水エタノール等の低級アルコールの重量比の含有比率が「１：１．４未満」（すなわち、低級アルコール含有割合が水の１．４倍未満）の場合、（ａ）製造時にミノキシジルを完全に溶解出来なく澄明状態の外用液剤が得られない、（ｂ）ミノキシジルを完全に溶解出来た場合においても低温保管時にミノキシジルの結晶が析出する、（ｃ）人体皮膚に塗布した時に低級アルコールの蒸発によりミノキシジルの溶解性が低下してミノキシジルの結晶が析出する（その結果、確認していないが、溶液中のミノキシジル含有率が低下し、ミノキシジルの皮膚内部への浸透性が低下することが予想される）、などの不都合が発生する傾向がある。
水：低級アルコールの重量比の含有比率が１：３．０を超える（すなわち、低級アルコール含有割合が水の３．０倍を超える）場合、（ｄ）人体皮膚に塗布した時に、低級アルコールの蒸発により高沸点・高粘性を有する多価アルコールの残存割合が増す結果、ベタツキ感が多く発生して使用感が劣る、などの不都合が発生する傾向がある。
【００８５】  本発明の、ミノキシジルが多価アルコール混合液剤に均一に溶解されて混合されてなる澄明な状態を有する外用液剤において、無水エタノール等の低級アルコールと水との合計が６０〜８５重量％が望ましい。より望ましくは、低級アルコールと水との混合溶液に０．３〜８重量％のミノキシジルを含有する外用液剤において、低級アルコールと水との合計が６５〜８０重量％が更に望ましい
これにより、「（ホ）高い粘性を有する多価アルコールに低級アルコールと水とを混合した混合液剤の粘性が低下して、ミノキシジルを溶解しやすくなり、容易に澄明なミノキシジル含有多価アルコール溶液を製造できる」。また、「（イ）得られた外用液剤を低温化に保管しても結晶析出の抑制された保管安定性の優れた外用液剤が得られる」。さらに、「（ロ）外用液剤を人体皮膚に塗布した時に、ベタツキ感が低減されて使用感に優れた外用液剤が得られる」などの効果が得られる。
【００８６】  無水エタノール等の低級アルコールと水との合計が６０重量％未満の場合、（ａ）外用液剤を人体皮膚に塗布した時に、高い粘性を有する多価アルコールに起因するベタツキ感が残り、使用感が低下する傾向にある。
無水エタノール等の低級アルコールと水との合計が８５重量％を超える場合、（ｂ）高いミノキシジル溶解性を持つ多価アルコールの含有割合を、必然的に、を多くすることができなくなり、そのために、製造時にミノキシジルを完全に溶解出来なく澄明状態の外用液剤が得られなくなる傾向がある。（ｃ）ミノキシジルを完全に溶解出来た場合においても低温保管時にミノキシジルの結晶が析出する、（ｄ）人体皮膚に塗布した時に低級アルコールの蒸発によりミノキシジルの溶解性が低下してミノキシジルの結晶が析出する傾向がある。
【００８７】（Ｅ）ユーカリ油についての説明
前述の第十五改正日本薬局方の記載によると、ユーカリ油は、無色〜微黄色で、特異な芳香を有し、中性の液であり、薄めたエタノールに澄明に混和する。また、前述の［背景技術］欄で説明したように、ユーカリ油を含有する外用液剤は育毛等の効果を奏することが一般に知られている。また、予備実験によると、ユーカリ油は、水に溶け難く、水とは分離する性質を有する。
本発明の、ミノキシジルが多価アルコール混合液剤に均一に溶解されて混合されてなる澄明な状態を有する外用液剤において、さらに、（Ｅ）ユーカリ油を含有する外用液剤が望ましい。望ましくは、外用液剤の組成物の全量に対して、０．００１〜１重量％のユーカリ油を含有する外用液剤が望ましく、特に望ましくは、０．０１〜０．１重量％のユーカリ油を含有する外用液剤が更に望ましい。
本発明の、ミノキシジルが多価アルコール・低級アルコール・水の混合液剤に均一に溶解されて混合されてなる澄明な状態を有する外用液剤において、ユーカリ油を含有せしめた液剤においても、ユーカリ油は分離することなく、均一に混和された澄明な液剤が得られる。
ミノキシジルに加えて、更にユーカリ油を含有する外用液剤において、「（効果チ）外用液剤を人体に塗布した時に、特異な芳香を発散して、使用感を向上する」という作用効果が得られる。また、発明者による実験では確認していないが、前述の公知文献から明らかのように、約０．００１〜約１重量％程度のユーカリ油を含有する外用液剤は育毛等の作用を奏することが知られており、ミノキシジルによる育毛等の作用に加えて、ユーカリ油による育毛等の作用をも発揮することが期待される。また、適度の所定量のユーカリ油を併用含有することにより、ミノキシジル含有外用液剤の育毛効果を低下させることが無いものと推測される。また、ミノキシジルが多価アルコール混合液剤に均一に溶解されて混合されてなる澄明な状態を有する外用液剤において、０．００１〜１重量％程度のユーカリ油を添加した外用液剤においても、低温保管時の結晶析出は認められない。
【００８８】  ユーカリ油の含有量が０．００１重量％未満の場合には、上記の「人体に塗布した時に、特異な芳香を発散して、使用感を向上する」という作用効果が十分に得られなく、その効果が低下する傾向にある。
ユーカリ油の含有量が１重量％を超える場合には、外用液剤を人体に塗布した時に、ユーカリ油に起因する特異な芳香の強度が著しく強くなり、使用する人によっては不快感を感じる等の弊害を生じる傾向がある。
【００８９】（Ｆ）ｌ−メントールについての説明
前述の第十五改正日本薬局方の記載によると、ｌ−メントールは無色の結晶で、エタノールに極めてよく溶けやすく、水に溶けにくく、室温で徐々に昇華する性質を有する。
本発明の、ミノキシジルが多価アルコール混合液剤に均一に溶解されて混合されてなる澄明な状態を有する外用液剤において、さらに、（Ｆ）ｌ−メントールを含有する外用液剤が望ましい。望ましくは、外用液剤の組成物の全量に対して、０．００１〜１重量％のｌ−メントールを含有する外用液剤が望ましく、特に望ましくは、０．０１〜０．１重量％のｌ−メントールを含有する外用液剤が更に望ましい。
これにより、（効果リ）外用液剤を人体に塗布した時に、爽快感、清涼感などの使用感を向上する」という作用効果が得られる。また、多価アルコール混合液剤に均一に溶解されて混合されてなる澄明な状態を有する外用液剤において、０．００１〜１重量％程度のｌ−メントールを添加混合した時に、ｌ−メントールは容易に多価アルコール混合液剤に完全に溶解して澄明な状態を有する外用液剤が得られる。また、０．００１〜１重量％程度のｌ−メントールを添加した外用液剤においても、低温保管時の結晶析出は認められない。
【００９０】  ｌ−メントールの含有量が０．００１重量％未満の場合には、上記の「人体に塗布した時に、爽快感、清涼感などの使用感を向上する」」という作用効果が十分に得られなく、その効果が低下する傾向にある。
ｌ−メントールの含有量が１重量％を超える場合には、外用液剤を人体に塗布した時に、ｌ−メントールに起因して皮膚に対して刺激感を強く感じる傾向があり、使用する人によっては逆に不快感を感じる等の弊害を生じる場合がある。また、ｌ−メントールの含有量が余りにも多い場合には、外用液剤の製造時にｌ−メントールが溶けなく、澄明な外用液剤が得られなくなる場合がある。
【００９１】（Ｇ）変色防止剤についての説明
ミノキシジルが多価アルコール混合液剤に均一に溶解されて混合されてなる澄明な状態を有する外用液剤において、長期間、その外用液剤を保管した場合、外用液剤が黄色〜褐色に変色する傾向がある。変色の原因としては、溶解されているミノキシジルの何らかの劣化に起因することが想到される。
本発明の、ミノキシジルが多価アルコール混合液剤に均一に溶解されて混合されてなる澄明な状態を有する外用液剤において、さらに、（Ｇ）変色防止剤を含有する外用液剤が望ましい。変色防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ベンゾトリアゾール、グルコノラクトン、チモール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及び、ポリソルベートからなる群から選ばれる少なくとも一つが望ましい。
変色防止剤の含有量は、変色防止剤の種類によって変動するが、組成物の全量に対して、０．０５〜２．０重量％が望ましく、更に望ましくは、０．１〜１．０重量％である。変色防止剤の含有量が０．０５重量％未満の場合は、外用液剤の変色・変色を抑制する効果が少なくなる傾向がある。変色防止剤の含有量が２．０重量％を超える場合は、使用する変色防止剤の種類によっては、低温保管時に結晶が析出したり、人体に有害な副作用が生じる場合がある。従って、変色防止剤の含有量は変色防止効果を発揮できる最少含有量に設定することが望ましい。
【００９２】  変色防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエンが特に望ましい。０．３〜８重量％のミノキシジルを含有するグリセリン混合液剤においては、ジブチルヒドロキシトルエンの含有量は、組成物の全量に対して、０．０５〜２．０重量％が望ましく、０．１〜１．０重量％が特に望ましい。
前述の化粧品原料辞典の記載によると、ジブチルヒドロキシトルエンは、融点約７０℃の無臭無色結晶又は白色結晶性粉末であり、水、グリセリンに不溶であって、エタノールに約２５％の割合で溶ける性質を有し、化粧品に酸化防止剤として広く使用されている。
ジブチルヒドロキシトルエン含有量が０．０５重量％未満の場合は、外用液剤の変色・変色を抑制する効果が少なくなる傾向がある。ジブチルヒドロキシトルエン含有量が２．０重量％を超える場合、その含有量が多くなる場合においても変色防止効果を維持するため、副作用の観点からできる限り変色防止効果を発揮できる最少量が望ましい。
【００９３】（Ｈ）ｐＨ調節剤についての説明
一般に、人体の皮膚（肌、皮膚膜）のｐＨは約４．５〜約６．５の弱酸性であり、健康な皮膚のｐＨは約５．５前後であり、また、人体皮膚には本来、自然に弱酸性を保つことのできる自己浄化作用が備わっていると言われている。例えば、ｐＨ９．５〜１０．５程度の弱アルカリ性の石鹸で皮膚を洗浄した場合でも、皮膚の機能が正常に作用することにより、約１０分〜約３時間程度で弱酸性に戻ると言われている。
一般に、皮膚を洗浄する石鹸は、弱アルカリ性を有するものが一般であり、弱アルカリ性の洗浄剤で、一時的に肌を柔らかくして肌に弾力性を与え、老廃物である角質や雑菌等を落とすという作用もあると言われている。また、酸性化粧品は、肌が引き締まる作用及び汗や皮脂の分泌を抑制する作用があり、弱アルカリ化した肌を正常な弱酸性肌に戻す作用があると言われている。
【００９４】  これらを勘案して、本発明の、ミノキシジルが多価アルコール混合液剤に均一に溶解されて混合されてなる澄明な状態を有する外用液剤において、さらに、（Ｈ）ｐＨ調節剤を含有し、ｐＨが５．５〜９．０の範囲である外用液剤が望ましく、望ましくは、ｐＨが７．１〜８．１の範囲である外用液剤が望ましく、特に、ｐＨが７．３〜８．０の範囲である外用液剤がさらに望ましい。
このようなｐＨが５．５〜９．０の範囲である外用液剤において、前述の「（効果イ）少なくとも育毛等の効能成分としてのミノキシジルが均一に溶解され混合された澄明な外用液剤であって、長期間の低温雰囲気中における保管時においても結晶の析出がなく、保管安定性に優れた性能を有する」効果を維持する。さらに、変色防止剤を添加含有する外用液剤において、「（効果ハ）結晶析出の抑制と共に、５０℃程度の比較的暖かい雰囲気中における経時的変色が抑制される」、などの保管安定性に優れた性能を有する優れた商品価値を有する高濃度ミノキシジルを含有する外用液剤を得る」という効果を維持する。
また、クエン酸を含有することにより、ミノキシジル含有外用液剤を５０℃に１カ月保管した場合の変色劣化が抑制されるという予期し得ない効果も奏することを見出した。
【００９５】  ｐＨが５．５未満の場合には、人体皮膚に近いｐＨであるために皮膚に優しく皮膚を傷めないという利点が想到されるが、しかしながら、皮膚を柔らかくする作用に劣るために、ミノキシジル有効成分を皮膚内部の毛乳頭にまで浸透させる効果が低下し、そのために、育毛等の作用を促進するという効果が低下していく傾向があることが想到される。また、ｐＨが９．０を超える場合には、人体皮膚を傷める等の不利益が生じる傾向が想到される。なお、ｐＨが７．１〜８．１の範囲である外用液剤を人体皮膚に塗布した時に、一時的に、皮膚が柔らかくなり、ミノキシジル有効成分を皮膚内部に浸透させるが、その後、数時間以内に、肌のｐＨは、自然に、弱酸性のｐＨ５．５前後に戻るために、人体肌に副作用等の影響を与えないことが想到される。
従って、本発明においては、特に、ｐＨが７．１〜８．１の範囲であるミノキシジル含有液剤の開発に注視し、このｐＨ範囲において、低温保管における結晶析出を抑制し、また、長期間の保管においても変色が抑制される外用液剤を得るために種々の実験を行ったものである。
【００９６】  ｐＨ調節剤としては、クエン酸、リンゴ酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リン酸、塩酸、硫酸、及び、水酸化ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも一つが望ましい。
特に、ｐＨ調節剤として、組成物の全量に対して、０．００５〜２．０重量％のクエン酸が望ましく、特に望ましくは０．００１〜１．０重量％のクエン酸である。前述の第十五改正日本薬局方の記載によると、クエン酸は、無色の結晶又は結晶性粉末であり、水に極めて溶けやすく、エタノールに溶けやすい性質を有する。従って、本発明の、ミノキシジルがグリセリン混合液剤に均一に溶解されて混合されてなる澄明な状態を有する外用液剤に添加使用した場合においても、多価アルコール混合液剤に容易に溶解して、澄明な外用液剤を調製できる。このクエン酸を添加含有する外用液剤においても、上記の「（効果イ）結晶析出抑制効果」が維持される。また、変色防止剤を更に添加含有する外用液剤においても、上記の「（効果ハ）結晶析出抑制効果と変色抑制効果」が維持される。
【００９７】  本発明の澄明状態の外用液剤の製造方法は、（ａ）ミノキシジルと、ユーカリ油と、多価アルコールと、低級アルコールと、水とを、準備する工程、ここで、前記低級アルコールは、無水エタノール、イソプロピルアルコール及びプロピルアルコールからなる群から選ばれる少なくとも一つの低級アルコールである、（ｂ）前記多価アルコールと、前記低級アルコールとを混合し、それにより、分離なく均一に混和された混合液剤を調製する工程、及び、（ｃ）前記混合液剤に、固体状のミノキシジルを添加し、溶解して、それにより、ミノキシジルが溶解された澄明な液剤を調製する工程、（ｅ）ユーカリ油を添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、を備え、これにより、少なくとも、ミノキシジルと、ユーカリ油と、多価アルコールと、低級アルコールと、を含有し、前記ミノキシジルが溶解されるとともに、ユーカリ油が均一に混和された澄明な状態を有し、保管時における結晶析出が抑制された澄明な状態を有することを特徴とする
上記の混合割合の多価アルコールと低級アルコールとを、加温することなく、室温の約１５〜３５℃で混合することにより、互いに分離することなく均一に混和された澄明な多価アルコール混合液剤が得られる。次に、得られた多価アルコール混合液剤に、所定量の固体状ミノキシジルを添加し、混合して、ミノキシジルが溶解された澄明なミノキシジル含有溶液が得られる。この場合、固体状ミノキシジルとしては、粉末状のミノキシジルが溶解しやすく望ましい。さらに、多価アルコール混合液剤に所定量のユーカリ油を添加し、混合して、ユーカリ油が混和されたユーカリ油含有液剤が得られる。このようにして、少なくとも、ミノキシジルとユーカリ油とを含有する澄明状態の外用液剤が調製される。
【００９８】  この構成により、「（効果ホ）ミノキシジルを効率良く容易に溶解するとともに、ユーカリ油が分離なく混和された、澄明な状態を有するミノキシジルとユーカリ油含有溶液を得ることができるとともに、」、さらに、「（効果イ）多価アルコールを含有混合した液剤においても、ミノキシジルの白濁・固体析出や低温保管時の結晶析出が認められない」等の、保管安定性に優れた澄明な状態を有するとともに良好な生産性を有する外用液剤が得られる、等の効果が得られる。
本発明において、多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３ブチレングリコール、または、ポリエチレングリコールなどが使用でき、特に、グリセリンが望ましい。前述のように、グリセリンは、粘度９４５ｃＰ（２５℃）の高い粘性を有し、また、約６０℃に加温した状態の１００ｇのグリセリンは少なくとも５ｇ以上のミノキシジル溶解できる性質を有する（発明者らの実験による）。他方、一般に、グリセリンは粘性が高いために室温付近の温度ではミノキシジルを溶解するために長時間の攪拌を必要とする。また、低級アルコールは比較的低い粘性を有し、ミノキシジルを２９ｍｇ／ｍｌ（２．９ｇ／１００ｃｃ）程度を溶解する性質を有する。すなわち、グリセリンと低級アルコールはミノキシジルを比較的良好に溶解でき、特に、高い粘性を有するグリセリンと低い粘性を有する低級アルコールとを混合した混合液は、グリセリンの粘性を低くすることによりミノキシジルを、溶解作業時に、短時間に、加温することなく、容易に溶かすことができるようになる性質を有する。
【００９９】  本発明の外用液剤の製造方法において、望ましくは、前記（ｂ）工程において、（ｂ−１）さらに、前記水を含有する工程であって、前記多価アルコールと前記低級アルコールと前記水とを混合し、それにより、分離なく均一に混和された混合液剤を調製する工程を有し、
前記（ｃ）工程において、（ｃ−１）前記多価アルコールと前記低級アルコールと前記水との混合液剤に、固体状のミノキシジルを添加し、溶解して、それにより、ミノキシジルが溶解された澄明な液剤を調製する工程、を備え、これにより、組成物の全量に対して、少なくとも、０．３〜８重量％のミノキシジルと、ユーカリ油と、１０〜３５重量％の多価アルコールと、３０〜６０重量％の低級アルコールと、１０〜４０重量％の水と、を含有し、前記ミノキシジルが溶解されるとともに、ユーカリ油が均一に混和された澄明な状態を有し、保管時における結晶析出が抑制された澄明な状態を有する構成である。
多価アルコールとしては、特に、グリセリンが望ましい。また、低級アルコールとしては、特に、無水エタノールが望ましい。
また、多価アルコールとしてグリセリンを使用した場合には、グリセリンの含有量は、組成物の全量に対して、１２〜３０重量％の範囲を含有することが望ましい。
【０１００】  前述したように、ミノキシジルは、無水エタノールに２９ｍｇ／ｍｌの溶解度で溶解され易く、水に２．２ｍｇ／ｍｌの溶解度で溶け難い性質（僅かに溶ける）を有する。他方、水の沸点は１００℃であり、無水エタノールの沸点は沸点７８〜７９℃であって水よりも蒸発し易い性質を有する。従って、上記の構成により、前述の「（効果ホ）ミノキシジルを効率良く容易に溶解して澄明な状態を有するミノキシジル溶液を得ることができ」、さらに、「（効果イ）多価アルコールを含有混合した液剤において、ミノキシジルの白濁・固体析出や低温保管時の結晶析出が認められない」などの保管安定性に優れた澄明な状態を有するとともに、蒸発により引火しやすい無水エタノールの引火性を抑制して、安全に、良好に製造することができる効果が得られる。
【０１０１】  本発明の製造方法において、望ましくは、さらに、（ｄ）前記多価アルコールと前記低級アルコールとの混合液剤に前記ミノキシジルを溶解した液剤に、前記水を添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、を備え、これにより、組成物の全量に対して、少なくとも、０．３〜８重量％のミノキシジルと、ユーカリ油と、１０〜３５重量％の多価アルコールと、３０〜６０重量％の低級アルコールと、１０〜４０重量％の水と、を含有し、前記ミノキシジルが溶解されるとともに、ユーカリ油が均一に混和された澄明な状態を有し、保管時における結晶析出が抑制された澄明な状態を有することを特徴とする。
前述のように、ミノキシジルは水に２．２ｍｇ／ｍｌの溶解度で溶け難い性質（僅かに溶ける）を有するが、しかしながら、０．３〜８重量％のミノキシジルを溶解した１０〜３０重量％の多価アルコールと３０〜６０重量％の低級アルコールとの混合液剤に、１０〜４０重量％の水を添加し、混合しても、ミノキシジルの再析出が認められなく、分離なく均一に混和された澄明な液剤が得られる。
【０１０２】  本発明の製造方法において、前記の「（ｅ）ユーカリ油を添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程」としては、前記（ｂ）前記多価アルコールと前記低級アルコールとを混合し分離なく均一に混和された混合液剤にユーカリ油を添加する工程、または、（ｂ−１）前記多価アルコールと前記低級アルコールと前記水とを混合し分離なく均一に混和された混合液剤にユーカリ油を添加する工程、または、（ｃ）前記多価アルコールと前記低級アルコールとの混合液剤に固体状ミノキシジルを添加し溶解してミノキシジルが溶解された澄明な液剤にユーカリ油を添加する工程、または、（ｃ−１）前記多価アルコールと前記低級アルコールと前記水との混合液剤に固体状ミノキシジルを添加し溶解してミノキシジルが溶解された澄明な液剤にユーカリ油を添加する工程、のいずれの方法も実施できる。
これにより、ユーカリ油は、分離することなく、混合液剤に完全に溶解されて、澄明な液剤が得られる。また、保管時においても結晶析出が抑制された澄明な状態を有する外用液剤が得られる。
【０１０３】  本発明の製造方法において、「前記（ｂ）、前記（ｂ−１）、前記（ｄ）工程、前記（ｃ）工程、または、前記（ｅ）に加えて、さらに、（ｆ）ｌ−メントールを添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、を備え、これにより、組成物の全量に対して、少なくとも、０．３〜８重量％のミノキシジルと、ユーカリ油と、１０〜３５重量％の多価アルコールと、３０〜６０重量％の低級アルコールと、０．００１〜１重量％のｌ−メントールと、を含有し、前記ミノキシジルが溶解されるとともに、ユーカリ油が均一に混和された澄明な状態を有し、保管時における結晶析出が抑制された澄明な状態を有する外用液剤の製造方法」が望ましい。
ｌ−メントールは無色の結晶で、エタノールに極めてよく溶けやすく、水に溶けにくい性質を有するが、本工程において、ｌ−メントールが完全に溶解した液剤が得られる。また、保管時においても、ｌ−メントールやミノキシジルの結晶析出が抑制された澄明な状態を有する外用液剤が得られる。
【０１０４】  本発明の製造方法において、「前記（ｂ）、前記（ｂ−１）、前記（ｄ）工程、前記（ｃ）工程、前記（ｅ）工程、または、前記（ｆ）工程に加えて、さらに、（ｇ）ジブチルヒドロキシトルエン、ニコチン酸アミド、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ベンゾトリアゾール、エデト酸四ナトリウム、グルコノラクトン、チオ硫酸ナトリウム、チモール、及び、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及び、ポリソルベートからなる群から選ばれる少なくとも一つの変色防止剤を添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、を備え、これにより、少なくとも、０．３〜８重量％のミノキシジルと、１０〜３５重量％の多価アルコールと、３０〜６０重量％の低級アルコールと、１０〜４０重量％の水と、０．０５〜２．０重量％の変色防止剤と、を含有し、前記ミノキシジルが溶解された澄明なミノキシジル含有液剤を備える外用液剤の製造方法」が望ましい。これらの変色防止剤のうち、特にジブチルヒドロキシトルエンが望ましい。これにより、保管時における結晶析出が抑制されるとともに変色が抑制された澄明な状態を有する外用液剤を調製できる。
【０１０５】  本発明の製造方法において、「前記（ｂ）、前記（ｂ−１）、前記（ｄ）工程、前記（ｃ）工程、前記（ｅ）工程、または、前記（ｆ）工程に加えて、さらに、（ｇ）ジブチルヒドロキシトルエン、ニコチン酸アミド、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ベンゾトリアゾール、エデト酸四ナトリウム、グルコノラクトン、チオ硫酸ナトリウム、チモール、及び、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及び、ポリソルベートからなる群から選ばれる少なくとも一つの変色防止剤を添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、を備え、これにより、少なくとも、０．３〜８重量％のミノキシジルと、１０〜３５重量％の多価アルコールと、３０〜６０重量％の低級アルコールと、０．０５〜２．０重量％の変色防止剤と、を含有し、前記ミノキシジルが溶解されるとともに、ユーカリ油が均一に混和された澄明な状態を有し、保管時における結晶析出が抑制されるとともに変色が抑制された澄明な状態を有する外用液剤の製造方法」が望ましい。これらの変色防止剤のうち、特にジブチルヒドロキシトルエンが望ましい。これにより、保管時における結晶析出が抑制されるとともに変色が抑制された澄明な状態を有する外用液剤を調製できる。
【０１０６】本発明の製造方法において、「前記（ｂ）、前記（ｂ−１）、前記（ｄ）工程、前記（ｃ）工程、または、前記（ｅ）工程に加えて、さらに、（ｆｇ）前記低級アルコールに、ジブチルヒドロキシトルエン、ニコチン酸アミド、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ベンゾトリアゾール、エデト酸四ナトリウム、グルコノラクトン、チオ硫酸ナトリウム、チモール、及び、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、及び、ポリソルベートからなる群から選ばれる少なくとも一つの変色防止剤と、ｌ−メントールを添加し混合して、変色防止剤・メントール含有低級アルコール溶液を調製し、該変色防止剤・メントール含有低級アルコール溶液を添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、を備え、これにより、少なくとも、０．３〜８重量％のミノキシジルと、１０〜３５重量％の多価アルコールと、３０〜６０重量％の低級アルコールと、０．００１〜１重量％のｌ−メントールと、０．０５〜２．０重量％の変色防止剤と、を含有し、前記ミノキシジルが溶解されるとともに、ユーカリ油が均一に混和された澄明な状態を有し、保管時における結晶析出が抑制されるとともに変色が抑制された澄明な状態を有する外用液剤の製造方法」が望ましい。これらの変色防止剤のうち、特にジブチルヒドロキシトルエンが望ましい。
これにより、保管時における結晶析出が抑制されるとともに経時的な変色が抑制された澄明な状態を有する外用液剤を調製できる。
【０１０７】  本発明の製造方法において、「前記（ｂ）、前記（ｂ−１）、前記（ｄ）工程、前記（ｃ）工程、前記（ｅ）工程、前記（ｆ）工程、前記（ｇ）工程、または、前記（ｆｇ）工程に加えて、さらに、［ｈ］クエン酸、リンゴ酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リン酸、塩酸、硫酸、及び、水酸化ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも一つのｐＨ調節剤を添加し、混合して、ｐＨを５．５〜９．０に調節して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、を備え、これにより、少なくとも、０．３〜８重量％のミノキシジルと、１０〜３５重量％の多価アルコールと、３０〜６０重量％の低級アルコールと、ｐＨ調節剤と、を含有し、ｐＨが５．５〜９．０に調節され、前記ミノキシジルが溶解されるとともに、ユーカリ油が均一に混和された澄明な状態を有し、保管時における結晶析出が抑制されるとともに変色が抑制された澄明な状態を有する外用液剤の製造方法」が望ましい。
これらのｐＨ調節剤のうち、特に、クエン酸が望ましい。
これにより、ｐＨ５．５〜９．０を有し、保管時における結晶析出が抑制されるとともに経時的な変色が抑制された澄明な状態を有する外用液剤を調製できる。
【０１０８】  本発明の製造方法において、「前記（ｂ）、前記（ｂ−１）、前記（ｄ）工程、前記（ｃ）工程、前記（ｅ）工程、前記（ｆ）工程、前記（ｇ）工程、または、前記（ｆｇ）工程に加えて、さらに、（ｈ）水に、クエン酸、リンゴ酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リン酸、塩酸、硫酸、及び、水酸化ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも一つのｐＨ調節剤を添加し混合して、ｐＨ調節剤含有水溶液を調製し、該ｐＨ調節剤含有水溶液を添加混合して、ｐＨを７．１〜８．１に調節して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、を備え、これにより、少なくとも、０．３〜８重量％のミノキシジルと、１０〜３５重量％の多価アルコールと、３０〜６０重量％の低級アルコールと、水と、ｐＨ調節剤と、を含有し、前記ミノキシジルが溶解されるとともに、ユーカリ油が均一に混和された澄明な状態を有し、ｐＨが５．５〜９．０に調節され、保管時における結晶析出が抑制されるとともに澄明な状態を有する外用液剤の製造方法」が望ましい。
これらのｐＨ調節剤のうち、特に、クエン酸が望ましい。
これにより、ｐＨ５．５〜９．０を有し、保管時における結晶析出が抑制されるとともに経時的な変色が抑制された澄明な状態を有する外用液剤を調製できる。
このように、ｐＨが５．５〜９．０に調節された外用液剤においても、「（効果ホ）０．３〜８重量％のミノキシジルを効率良く容易に溶解して澄明な状態を有するミノキシジル溶液を得ることができ」、さらに、「（効果イ）１０〜３５重量％の多価アルコールを含有混合した液剤においても、ミノキシジルの白濁・固体析出や低温保管時の結晶析出が認められない」等の、保管安定性に優れた澄明な状態を有するとともに良好な生産性を有する外用液剤が得られる。
【０１０９】  なお、前述の外用液剤及び外用液剤の製造方法において、前記多価アルコールがグリセリンである構成が特に望ましく、その場合、組成物の全量に対して、前記グリセリンは、１２〜３０重量％を含有する構成が特に望ましい。
また、前記低級アルコールが無水エタノールである構成が特に望ましい。
本発明の外用液剤の製造方法において、望ましくは、「（ａ）ミノキシジルと、グリセリンと、無水エタノールと、水とを、それぞれ準備する工程、（ｂ）前記グリセリンと前記無水エタノールと前記水を混合し、それにより、分離なく均一に混和された混合溶剤・液剤を調製する工程、（ｅ）前記（ｂ）工程により得られた混合溶剤・液剤に、ユーカリ油を添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、（ｃ）前記（ｂ）工程または前記（ｅ）により得られた混合溶剤・液剤に、固体状ミノキシジルを添加し、溶解して、それにより、ミノキシジルが溶解された澄明な液剤を調製する工程、（ｆ）ｌ−メントールを無水エタノールに溶解したｌ−メントール液剤を、前記（ｂ）工程、前記（ｃ）工程または前記（ｅ）により得られた混合溶剤・液剤に、添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、（ｇ）ジブチルヒドロキシトルエンを無水エタノールに溶解したジブチルヒドロキシトルエン液剤を、前記（ｂ）工程、前記（ｃ）工程、前記（ｅ）工程または前記（ｆ）工程により得られた混合溶剤・液剤に、添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、（ｈ）クエン酸を水に溶解したクエン酸液剤を前記（ｂ）工程、前記（ｃ）工程、前記（ｅ）工程、前記（ｆ）工程または前記（ｇ）工程により得られた混合溶剤・液剤に、添加し、混合して、ｐＨを７．１〜８．１に調節して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、を備え、これにより、０．３〜８重量％のミノキシジルと、０．００１〜１重量％のユーカリ油と、１２〜３０重量％のグリセリンと、３０〜６０重量％の無水エタノールと、１０〜４０重量％の水と、０．００１〜１重量％のｌ−メントールと、０．０５〜２．０重量％のジブチルヒドロキシトルエンと、０．００５〜２重量％のクエン酸と、を含有し、ｐＨが５．５〜９．０に調節され、保管時における結晶析出が抑制されるとともに変色が抑制された澄明な状態を有する、外用液剤の製造方法」が望ましい。
これにより、「（効果ホ）０．３〜８重量％のミノキシジルを効率良く容易に溶解して澄明な状態を有するミノキシジル溶液を得ることができ」、さらに、「（効果イ）１２〜３０重量％のグリセリンを含有混合した液剤においても、ミノキシジルの白濁・固体析出や低温保管時の結晶析出が認められない」等の、保管安定性に優れた澄明な状態を有するとともに良好な生産性を有する外用液剤が得られる。
【０１１０】  本発明の外用液剤の製造方法において、望ましくは、「（ａ）ミノキシジルと、グリセリンと、無水エタノールと、水とを、それぞれ準備する工程、（ｂｃ）前記グリセリンと前記無水エタノールを混合し、それにより、分離なく均一に混和された混合溶剤・液剤を調製し、その後、該混合溶剤・液剤に固体状ミノキシジルを添加し、溶解して、それにより、ミノキシジルが溶解された澄明な液剤を調製する工程、（ｃ）前記ミノキシジルを溶解した前記グリセリンと前記無水エタノール液剤に、前記水を添加して、それにより、澄明な液剤を調製する工程、（ｅ）前記（ｂｃ）工程または前記（ｃ）工程により得られた混合溶剤・液剤に、ユーカリ油を添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、（ｆ）ｌ−メントールを無水エタノールに溶解したｌ−メントール液剤を、前記（ｂｃ）工程、前記（ｃ）工程または前記（ｅ）により得られた混合溶剤・液剤に、添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、（ｇ）ジブチルヒドロキシトルエンを無水エタノールに溶解したジブチルヒドロキシトルエン液剤を、前記（ｂｃ）工程、前記（ｃ）工程、前記（ｅ）工程または前記（ｆ）工程により得られた混合溶剤・液剤に、添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、（ｈ）クエン酸を水に溶解したクエン酸液剤を、前記（ｂｃ）工程、前記（ｃ）工程、前記（ｅ）工程、前記（ｆ）工程または前記（ｇ）工程により得られた混合溶剤・液剤に、添加し、混合して、ｐＨを７．１〜８．１に調節して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、を備え、これにより、０．３〜８重量％のミノキシジルと、０．００１〜１重量％のユーカリ油と、１２〜３０重量％のグリセリンと、３０〜６０重量％の無水エタノールと、１０〜４０重量％の水と、０．００１〜１重量％のｌ−メントールと、０．０５〜２．０重量％のジブチルヒドロキシトルエンと、０．００５〜２重量％のクエン酸と、を含有し、ｐＨが５．５〜９．０に調節され、保管時における結晶析出が抑制されるとともに変色が抑制された澄明な状態を有する外用液剤の製造方法」が望ましい。
これにより、「（効果ホ）０．３〜８重量％のミノキシジルを効率良く容易に溶解して澄明な状態を有するミノキシジル溶液を得ることができ」、さらに、「（効果イ）１２〜３０重量％のグリセリンを含有混合した液剤においても、ミノキシジルの白濁・固体析出や低温保管時の結晶析出が認められない」等の、保管安定性に優れた澄明な状態を有するとともに良好な生産性を有する外用液剤が得られる。
【０１１１】  本発明の外用液剤の製造方法において、望ましくは、「（ａ）ミノキシジルと、グリセリンと、無水エタノールと、水とを、それぞれ準備する工程、（ｂ）前記グリセリンと前記無水エタノールと前記水を混合し、それにより、分離なく均一に混和された混合溶剤・液剤を調製する工程、（ｅ）前記混合溶剤・液剤に、ユーカリ油を添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、（ｆｇ）前記無水エタノールに、ジブチルヒドロキシトルエンとｌ−メントールを添加し混合して、ジブチルヒドロキシトルエン・メントール含有エタノール溶液を調製し、その後、該ジブチルヒドロキシトルエン・メントール含有エタノール溶液を、前記混合溶剤・液剤と混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する工程、（ｃ）前記（ｆｇ）工程により調製された前記澄明な液剤に、前記混合溶剤・液剤に、固体状ミノキシジルを添加し、溶解して、それにより、ミノキシジルが溶解された澄明な液剤を調製する工程、（ｈ）クエン酸を水に溶解してクエン酸水溶液を調製し、その後、該クエン酸水溶液を、前記（ｃ）工程により調製された液剤に添加して混合して、澄明な液剤を調製する工程、を備え、これにより、０．３〜８重量％のミノキシジルと、０．００１〜１重量％のユーカリ油と、１２〜３０重量％のグリセリンと、３０〜６０重量％の無水エタノールと、１０〜４０重量％の水と、０．００１〜１重量％のｌ−メントールと、０．０５〜２．０重量％のジブチルヒドロキシトルエンと、０．００５〜２重量％のクエン酸と、を含有し、ｐＨが５．５〜９．０に調節され、保管時における結晶析出が抑制されるとともに変色が抑制された澄明な状態を有する、外用液剤の製造方法」が望ましい。
これにより、「（効果ホ）０．３〜８重量％のミノキシジルを効率良く容易に溶解して澄明な状態を有するミノキシジル溶液を得ることができ」、さらに、「（効果イ）１２〜３０重量％のグリセリンを含有混合した液剤においても、ミノキシジルの白濁・固体析出や低温保管時の結晶析出が認められない」等の、保管安定性に優れた澄明な状態を有するとともに良好な生産性を有する外用液剤が得られる。
【０１１２】  本発明の外用液剤の製造方法において、望ましくは、「前記多価アルコール、前記前記低級アルコール及び前記水の温度が、約１５℃〜約３５℃の範囲にある状態で、調製することを特徴とする外用液剤の製造方法。」が望ましい。
これにより、固体成分が液体成分に溶解された澄明な液剤であるととともに、含有成分の劣化や蒸発防止され外用液剤を調製できる。
これらの温度が、約１５℃未満の場合には、固体成分が液体成分に完全に溶解できない傾向があり、また、約３５℃を超える場合には、製造過程においてエタノールの蒸発による含有成分割合の変動が生じたり、ミノキシジルの熱劣化及び液剤の変色が生じやすい傾向がある。
本発明の外用液剤の製造方法において、望ましくは、「前記ミノキシジル、前記ユーカリ油、前記多価アルコール、前記低級アルコール、前記水、前記ｌ−メントール、前記変色防止剤、及び、前記ｐＨ調節剤と接触する製造部材が、金属を含有しない樹脂製又はセラミック製の製造部材を使用して調製する外用液剤の製造方法」が望ましい。
一般に、液剤中に溶解したミノキシジルは、金属イオンと何らかの化学反応により、変色する傾向がある。液剤中においても金属イオンを放出しない樹脂製又はセラミック製の製造容器、攪拌部材を使用することが望ましく、これによりミノキシジルの劣化、又は、液剤の変色が防止される。
【０１１３】  また、前述の外用液剤及び外用液剤の製造方法において、前記多価アルコールがグリセリンであり、前記グリセリン以外の多価アルコールを含有しないことを特徴とする構成」が特に望ましい。
【実施例】
【０１１４】  以下、本発明の外用液剤及び外用液剤の製造方法について典型的実施例を説明する。
（典型的実施例１）
（ａ）所定量の、ミノキシジル、多価アルコールとしてのグリセリン、無水エタノール、水、ユーカリ油、ｌ−メントール、ジブチルヒドロキシトルエン、及び、クエン酸を準備する。
次に、室温の約２５℃において、樹脂製容器の中に、（ｂｃ）所定量のグリセリンと無水エタノールを投入し、攪拌混合し、それにより、分離なく均一に混和された混合液剤を調製する。次に、そのグリセリンと無水エタノールとの前記混合液剤に、固体状ミノキシジルを添加し、溶解して、それにより、ミノキシジルが溶解された澄明な液剤を調製し、次に、（ｃ）水を添加して、攪拌混合し、それにより、分離なく均一に混和された混合液剤を調製する。次に、（ｅ）得られた前記混合溶剤・液剤に、ユーカリ油を添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する。
別途、別の樹脂製容器の中に、（ｆ）前記無水エタノールに、ｌ−メントールを添加し混合して、メントール含有エタノール溶液を調製する。そして、該メントール含有エタノール溶液を、前記（ｅ）工程により得られた混合溶剤・液剤と混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する。
別途、別の樹脂製容器の中に、（ｇ）前記無水エタノールにジブチルヒドロキシトルエンを添加し混合して、ジブチルヒドロキシトルエン含有エタノール溶液を調製する。そして、該ジブチルヒドロキシトルエン含有エタノール溶液を、前記（ｅ）工程により得られた混合溶剤・液剤と混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する。
次に、（ｈ）クエン酸を水に溶解したクエン酸水溶液を、液剤に添加して混合して、澄明な液剤を調製する。
このようにして、表１に示すような、所定量の、ミノキシジル、グリセリン、無水エタノール、水、ユーカリ油、ｌ−メントール、ジブチルヒドロキシトルエン、及び、クエン酸の種々の成分を有する液剤を調製した。【０１１５】  得られたそれぞれの液剤について、調製後のミノキシジルの溶解性と澄明性を目視で観察した。さらに、人体の頭に塗布した時のベタツキ感を手の感触で確認した。
得られたそれぞれの液剤を３０ｍＬの無色透明ガラス製サンプル瓶に入れて蓋をして密封し、約２４時間〜４８時間、室温に放置し、その後、約４℃の低温の冷蔵庫の中に５日間入れて、その時の結晶の析出の有無（低温結晶析出性）を目視で観察した。
得られたそれぞれの液剤を３０ｍＬの無色透明ガラス製サンプル瓶に入れて蓋をして密封し、５０℃の恒温室内に１カ月間放置した後、及び、約２５℃の室温で１カ月間放置した後の、それぞれの液剤の変色度（経時的変色性）を目視で観察し、その結果を変色度０〜変色度５で示した。変色度０は無色、変色度１は極わずかに黄色に変色、変色度２はわずかに黄色に変色、変色度３はやや黄色に変色、変色度４は黄色に変色、変色度５は褐色に変色、として判定して示した。
下記の基準で、総合判定欄に、総合判定を記載した。
○：ミノキシジルが完全に溶解された澄明な液剤が得られる、
４℃５日間の低温保管後において結晶析出が認められない、
５０℃１カ月間の長期保管後の変色度が２以下、
２５℃１カ月間の長期保管後の長期保管後の変色度が１以下、
人体皮膚に塗布時にベタツキ感が認められない、
△：ミノキシジルが完全に溶解された澄明な液剤が得られる、
４℃５日間低温保管後において結晶析出が認められない、
５０℃１カ月間の長期保管後の変色度が２以下、
２５℃１カ月間の長期保管後の長期保管後の変色度が１以下、
人体皮膚に塗布時にややベタツキ感が認められることがある、
×：ミノキシジルが完全に溶解された澄明な液剤が得られない、又は、
ミノキシジルが完全に溶解された澄明な液剤が得られるが、４℃５日間低温保管後      において結晶析出が認められる、又は、
ミノキシジルが完全に溶解された澄明な液剤が得られるが、５０℃１カ月間の長期      保管後の変色度が２を超える、又は、２５℃１カ月間の長期保管後の長期保管後の      変色度が１未満、又は、
人体皮膚に塗布時にベタツキ感が認められる、
これらの実施結果を表１に示す。表１において、含有成分の配合量の単位は「ｇ」である。また、グリセリンの含有量のみを変え、他の成分の含有量は同じであり、各液剤組成物の合計量は必ずしも１００ｇではない。【０１１６】
【表１】
0006052686.tif 000002
0006052686.tif 000003
【０１１７】  表１の液剤１〜６において、グリセリンの含有量が互いに異なり、その他の成分の含有量は同じである。多価アルコールとしてのグリセリンの含有量がミノキシジルの含有量の０．６倍（液剤６）の場合、一部のミノキシジルが溶解できなく、澄明な液剤が得られなかった。グリセリンの含有量がミノキシジルの含有量の１．０倍（液剤５）の場合、全ミノキシジルが溶解が溶解され澄明液剤が得られたが、４℃５日間の保管後において、結晶析出が認められた。グリセリンの含有量がミノキシジルの含有量の８．０倍（液剤１）の場合、人体の頭に塗布した時に、ややベタツキ感があった。これに対して、グリセリンの含有量がミノキシジルの含有量の２．０倍（液剤４）及び３．０倍（液剤３）の場合、４℃５日間の保管後において結晶析出が認められなく、また、人体の頭に塗布した時にベタツキ感も認められなかった。
なお、ミノキシジルが溶解した液剤１〜５のそれぞれの色は、調製直後においては無色・澄明であるが、５０℃１ヶ月保管後の状態は変色度２（わずかに黄色）であり、２５℃、１か月保管後の状態は変色度１（極わずかに黄色）であった。【０１１８】（典型的実施例２）
典型的実施例１と同じ方法により、所定量の、ミノキシジル、多価アルコールとしてのグリセリン、無水エタノール、水、ユーカリ油、ｌ−メントール、ジブチルヒドロキシトルエン、及び、クエン酸を含有する液剤７〜液剤１２のそれぞれの液剤を調製した。
液剤７〜液剤１２において、グリセリンの含有量は１５ｇ〜２５ｇであり、グリセリンと無水エタノールと水との合計含有量が９０．０ｇであり、これらのグリセリンと無水エタノールと水との含有割合が異なり、その他の成分の含有量は同じである。【０１１９】  得られたそれぞれの液剤について、典型的実施例１と同じように結晶析出性と経時的変色性等を観察した。
これらの実施結果を表２に示す。表２において、含有成分の配合量の単位は「ｇ」である。また、グリセリンの含有量は１５ｇ、２０ｇまたは２５ｇであって、グリセリン含有量はミノキシジルの３倍（液剤７）、４倍（液剤８〜１１）、５倍（液剤１２）であり、グリセリンと無水エタノールと水との含有割合が異なり、グリセリンと無水エタノールと水との合計量は同じであり、他の成分の含有量は同じである。【０１２０】
【表２】
0006052686.tif 000004
【０１２１】  表２の液剤７〜１２において、無水エタノール含有量が３０ｇ未満であって水の含有量が４０ｇを超える液剤（液剤１１、液剤１２）はミノキシジルの溶解性が不完全であった。その他の液剤（液剤７〜１０）の場合には、４℃５日間の保管後において結晶析出が認められなく、また、人体の頭に塗布した時にベタツキ感も認められなかった。
なお、ミノキシジルが溶解した液剤７〜１０のそれぞれの色は、調製直後においては無色・澄明であるが、５０℃１ヶ月保管後の状態は変色度２（わずかに黄色）であり、２５℃、１か月保管後の状態は変色度１（極わずかに黄色）であり、また、人体の頭に塗布した時にベタツキ感も認められなかった。
しかしながら、無水エタノール含有量が６７ｇ（液剤７）の場合には、人体の頭に塗布した時に約６０秒以内にザラザラ感を感じて、この現象により、無水エタノールの蒸発により結晶が析出し易くなる傾向があり、そのために、液剤中に溶解されているミノキシジル含有割合が少なくなり、育毛などの効果に悪影響を与えることが推測される。【０１２２】（典型的実施例３）
典型的実施例１と同じ方法により、所定量の、ミノキシジル、種々の多価アルコール、無水エタノール、水、ユーカリ油、ｌ−メントール、ジブチルヒドロキしシトルエン、及び、クエン酸を含有する液剤１３〜液剤２４のそれぞれの液剤を調製した。
液剤１３〜液剤２４において、多価アルコールとしてグリセリン、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００又は１，３−ブチレングリコールを含有しこれらの多価アルコール以外の成分の含有量は同じであり、多価アルコールの種類と含有量が異なるそれぞれの液剤を調製した。【０１２３】  得られたそれぞれの液剤について、典型的実施例１と同じように結晶析出性、経時的変色性等を観察した。
これらの実施結果を表３と表４に示す。表３と表４において、含有成分の配合量の単位は「ｇ」である。各液剤組成物の合計量は必ずしも１００ｇではない。【０１２４】
【表３】
0006052686.tif 000005
0006052686.tif 000006
【０１２５】
【表４】
0006052686.tif 000007
【０１２６】  表３及び表４の液剤１３〜２４において、多価アルコール含有量がミノキシジルの２倍（液剤１３、１６、１９）の場合、４℃５日間保管後において、結晶析出が認められた。また、多価アルコール含有量がミノキシジルの８倍（液剤１５、１８、２１）の場合、人体の頭に塗布した時にベタツキ感も認められた。その他の液剤（液剤１４、１７、２０、２２、２３、２４）については、４℃５日間の保管後において結晶析出が認められなく、また、人体の頭に塗布した時にベタツキ感も認められなかった。
なお、ミノキシジルが溶解した液剤１３〜２４のそれぞれの色は、調製直後においては無色・澄明であるが、５０℃１ヶ月保管後の状態は変色度２（わずかに黄色）であり、２５℃、１か月保管後の状態は変色度１（極わずかに黄色）であり、また、人体の頭に塗布した時にベタツキ感も認められなかった。【０１２７】（典型実施例４）
典型的実施例１と同じ方法により、所定量の、ミノキシジル、グリセリン、無水エタノール、水、ユーカリ油、ｌ−メントール、ジブチルヒドロキしシトルエン、及び、クエン酸を含有する液剤２５〜液剤３０のそれぞれの液剤を調製した。
液剤２５〜液剤２８において、変色防止剤として含有するジブチルヒドロキシトルエンの含有量が異なり、その他の成分の含有量は同じである。液剤２９はユーカリ油を含有しない液剤であり、液剤３０はｌ−メントールを含有しない液剤でありある。
得られたそれぞれの液剤について、典型的実施例１と同じように結晶析出性、経時的変色性等を観察した。
これらの実施結果を表５に示す。表５において、含有成分の配合量の単位は「ｇ」である。【０１２８】
【表５】
0006052686.tif 000008
【０１２９】  表５において、ジブチルヒドロキシトルエンの含有量を含有しない液剤（液剤２５）の場合、調製直後の変色度は無色澄明であるが、５０℃、１か月保管後の色は変色度３（やや黄色に変色）であった。その他のジブチルヒドロキシトルエンを含有する液剤（液剤２６〜２８）及びユーカリ油を含有しない液剤（液剤２９）及びメントールを含有しない液剤（液剤３０）については、調製直後の色は無色澄明であり、５０℃、１か月保管後の変色度は変色度２（わずかに黄色に変色）であり、２５℃、１か月保管後の変色度は変色度１（極わずかに黄色に変色）であった。５０℃１カ月後の色が変色度２（わずかに変色）以下であるとともに２５℃１ヶ月後の色が変色度１（ごく僅かに黄色に変色）以下の場合を許容範囲として評価した。すなわち、約０．１重量％のジブチルヒドロキシトルエンを含有する液剤は経時的変色を抑制する効果があることが分かる。また、ユーカリ油・メントールは保管後の変色度に影響を与えない。【０１３０】（典型的実施例５）
典型的実施例１と同じ方法により、所定量の、ミノキシジル、グリセリン、無水エタノール、水、ユーカリ油、ｌ−メントール、クエン酸、及び、種々の変色防止剤を含有する液剤３１〜液剤３６のそれぞれの液剤を調製した。
液剤３１〜液剤３６において、変色防止剤の種類と含有量が異なり、その他の成分の含有量は同じである。
得られたそれぞれの液剤について、典型的実施例１と同じように結晶析出性、経時的変色性等を観察した。
これらの実施結果を表６に示す。表６において、含有成分の配合量の単位は「ｇ」である。【０１３１】
【表６】
0006052686.tif 000009
0006052686.tif 000010
【０１３２】  表６において、ベンゾトリアゾール（液剤３１）、チモール（液剤３２）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（液剤３３）、ポリソルベート（液剤３４）、グルコノラクトン（液剤３５）、及び、ポリソルベート（液剤３４）を含有する液剤において、調製直後の色は無色澄明であり、５０℃、１か月保管後の変色度は変色度２（わずかに黄色に変色）であり、２５℃、１か月保管後の変色度は変色度１（極わずかに黄色に変色）であった。５０℃１カ月後の色が変色度２（わずかに変色）以下であるとともに２５℃１ヶ月後の色が変色度１（ごく僅かに黄色に変色）以下の場合を許容範囲として評価した。すなわち、液剤３１〜液剤３５の液剤は経時的変色を抑制する効果があることが分かる。
しかしながら、チオ硫酸ナトリウムを含有する液剤（液剤３６）は５０℃、１か月後の色は変色度４（黄色に変色）、２５℃、１か月後の色は変色度２（わずかに黄色に変色）であり、変色防止効果が得られなく、逆に、変色を促進する悪作用があり、使用不可である。【０１３３】  更に、上記の実験以外に、他の変色防止剤の効果を実験した。上記の組成において変色防止剤の種類と含有量を変えて、他の成分の含有量が同じ液剤を調製した。その結果、５０℃１ヶ月後の色については、アスコルビン酸０．３０ｇを含有する液剤は変色度５、エデト酸四ナトリウム０．１０ｇを含有する液剤は変色度４、亜硫酸水素ナトリウム０．３０ｇを含有する液剤は変色度４、乾燥亜硫酸ナトリウム０．２０ｇを含有する液剤は変色度４、ピロ亜硫酸ナトリウム０．１５ｇを含有する液剤は変色度４であり、これらの各液剤の変色抑制効果は認められなかった。【０１３４】（典型的実施例６）
典型的実施例１と同じ方法により、所定量の、ミノキシジル、グリセリン、無水エタノール、水、ユーカリ油、ｌ−メントール、ジブチルヒドロキしシトルエン、及び、クエン酸を含有する液剤３７〜液剤４２のそれぞれの液剤を調製した。
液剤３７〜液剤４２において、ｐＨ調整剤として含有するクエン酸の含有量が異なり、その他の成分の含有量は同じである。
得られたそれぞれの液剤について、典型的実施例１と同じように結晶析出性、経時的変色性等を観察した。これらの実施結果を表７に示す。表７において、含有成分の配合量の単位は「ｇ」である。【０１３５】
【表７】
0006052686.tif 000011
【０１３６】  表７において、クエン酸を含有しない液剤（液剤３７）のｐＨは８．５であり、クエン酸含有量が増加するに従ってｐＨは小さくなって酸性側に変化する。従って、クエン酸含有量を選択することにより、液剤のｐＨを調節できる。また、クエン酸を含有する液剤（液剤３８〜４２）において、５０℃、１か月後の色は変色度２（わずかに黄色に変色）であり、２５℃、１か月後の色は変色度１（極わずかに黄色に変色）であった。
これに対して、クエン酸を含有しない液剤（液剤３７）において、５０℃、１か月後の色は変色度３（やや黄色に変色）であり、クエン酸含有液剤よりも変色度合いが大きいことが求められる。すにわち、クエン酸は液剤のｐＨを調節する効果を奏すると共に、液剤の変色を抑制する効果も奏することが分かった。【０１３７】  （典型的実施例７）
典型的実施例１と同じ方法により、所定量の、ミノキシジル、グリセリン、無水エタノール、水、ユーカリ油、ｌ−メントール、ジブチルヒドロキしシトルエン、及び、クエン酸を含有する液剤４３〜液剤４６のそれぞれの液剤を調製した。
液剤４３〜液剤４６において、ミノキシジルとグリセリンの含有量が異なり、他の成分の含有量は同じであり、各液剤組成物の合計量は必ずしも１００ｇではない。
得られたそれぞれの液剤について、典型的実施例１と同じように結晶析出性、経時的変色性等を観察した。これらの実施結果を表８に示す。表８において、含有成分の配合量の単位は「ｇ」である。【０１３８】
【表８】
0006052686.tif 000012
【０１３９】  表８において、グリセリンの含有量がミノキシジル含有量の２倍である液剤（液剤４３、液剤４６）において、調製直後の液剤状態は無色・澄明であるが、４℃５日間保管後に結晶析出が認められた。また、グリセリンの含有量が３０．０ｇを超える液剤（液剤４５、液剤４８）において、人体に塗布した時に、ベタツキ感があった。その他の液剤（液剤４４、液剤４７）においては、人体塗布時のベタツキ感が認めらなく、４℃５日間保管後の結晶析出が認められなく、５０℃及び２５℃に保管後の経時的変色度も許容範囲内であった。【０１４０】  （典型的実施例８）
典型的実施例１と同じ方法により、所定量の、ミノキシジル、グリセリン、無水エタノール、水、ユーカリ油、ｌ−メントール、ジブチルヒドロキしシトルエン、及び、クエン酸を含有する液剤４９〜液剤５４のそれぞれの液剤を調製した。
液剤４９〜液剤５４において、ｌ−メントール及びユーカリ油の含有量が異なり、他の成分の含有量は同じであり、各液剤組成物の合計量は必ずしも１００ｇではない。
得られたそれぞれの液剤について、典型的実施例１と同じように結晶析出性、経時的変色性等を観察した。これらの実施結果を表９示す。表９において、含有成分の配合量の単位は「ｇ」である。【０１４１】
【表９】
0006052686.tif 000013
【０１４２】  表９において、すべての液剤において、調製直後の液剤状態は無色・澄明であり、人体塗布時のベタツキ感が認めらなく、４℃５日間保管後の結晶析出が認められなく、５０℃及び２５℃に保管後の経時的変色度も許容範囲内であった。
すなわち、ユーカリ油及びｌ−メントールは、低温保管後の結晶析出性や経時的変色性に影響を与えないことが分かる。【０１４３】（典型的実施例９）
典型的実施例１と同じ方法により、所定量の、ミノキシジル、グリセリン、無水エタノール、水、ユーカリ油、ｌ−メントール、ジブチルヒドロキしシトルエン、及び、ｐＨ調節剤を含有する液剤５５〜液剤６０のそれぞれの液剤を調製した。
液剤５５〜液剤６０において、ｐＨ調節剤の種類と含有量が異なり、その他の成分の含有量は同じである。また、酸成分の水溶液を添加した後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて液剤のｐＨを７．５に調節した。
得られたそれぞれの液剤について、典型的実施例１と同じように結晶析出性、経時的変色性等を観察した。これらの実施結果を表１０に示す。表１０において、含有成分の配合量の単位は「ｇ」である。【０１４４】
【表１０】
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【０１４５】    表１０において、すべての液剤において、調製直後の液剤状態は無色・澄明であり、人体塗布時のベタツキ感が認めらなく、４℃５日間保管後の結晶析出が認められなく、５０℃及び２５℃に保管後の経時的変色度も許容範囲内であった。【０１４６】  （典型的実施例１０）
典型的実施例１と同じ方法により、所定量の、ミノキシジル、グリセリン、無水エタノール、水、ユーカリ油、ｌ−メントール、ジブチルヒドロキしシトルエン、及び、クエン酸を含有する液剤６１〜液剤７２のそれぞれの液剤を調製した。
液剤６１〜液剤７２において、ミノキシジルとグリセリンの含有量が異なり、他の成分の含有量は同じであり、各液剤組成物の合計量は必ずしも１００ｇではない。
得られたそれぞれの液剤について、典型的実施例１と同じように結晶析出性、経時的変色性等を観察した。これらの実施結果を表１１、表１２に示す。表１１、表１２において、含有成分の配合量の単位は「ｇ」である。【０１４７】
【表１１】
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【０１４８】
【表１２】
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【０１４９】  表１１、表１２において、グリセリンの含有量がミノキシジル含有量より少ない液剤（液剤６７）の場合、ミノキシジルは完全溶解されなかった。グリセリンの含有量がミノキシジル含有量の２．５倍未満である液剤（液剤６１、液剤６８）において、調製直後の液剤状態は無色・澄明であるが、４℃５日間保管後に結晶析出が認められた。グリセリンの含有量が組成物の全量に対して３０重量％を超える液剤（液剤７１）において、人体に塗布した時に、ベタツキ感があった。無水エタノール含有量が３０重量％未満であって水の含有量が４０重量％を超える液剤（液剤７２）において、一部のミノキシジルが溶解されなかった。その他の液剤においては、人体塗布時のベタツキ感が認めらなく、４℃５日間保管後の結晶析出が認められなく、５０℃及び２５℃に保管後の経時的変色度も許容範囲内であった。【０１５０】（典型的実施例１１）
約２５℃の室温において、次のようにして外用液剤を調製した。なお、製造において、樹脂製容器及び樹脂製の実験器具を使用した。
（ｂ）約２０ｇのグリセリンと約４０ｇの無水エタノールと約２０の水を混合し、それにより、分離なく均一に混和された混合溶剤・液剤を調製する。次に、（ｅ）前記（ｂ）工程により得られた混合溶剤・液剤に、約０．０５ｇのユーカリ油を添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する。次に、（ｃ）前記（ｅ）により得られた混合溶剤・液剤に、約５ｇの固体状ミノキシジルを添加し、溶解して、それにより、ミノキシジルが溶解された澄明な液剤を調製する。次に、（ｆ）約０．０５ｇのｌ−メントールを約３ｇの無水エタノールに溶解したｌ−メントール液剤を、前記（ｃ）工程により得られた混合溶剤・液剤に、添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する。次に、（ｇ）約０．０５ｇのジブチルヒドロキシトルエンを約２ｇの無水エタノールに溶解したジブチルヒドロキシトルエン液剤を、前記（ｆ）工程により得られた混合溶剤・液剤に、添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する。次に、（ｈ）約０．０３ｇのクエン酸を約５ｇの水に溶解したクエン酸液剤を前記（ｇ）工程により得られた混合溶剤・液剤に、添加し、混合して、ｐＨを約７．５に調節して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する。このようにして、約５ｇのミノキシジルと、約０．０５ｇのユーカリ油と、約２０ｇのグリセリンと、約４５ｇの無水エタノールと、約２５ｇの水と、０．０５ｇのｌ−メントールと、約０．５ｇのジブチルヒドロキシトルエンと、約０．０５ｇのクエン酸と、を含有し、ｐＨが７．５に調節された外用液剤を調製した。【０１５１】  得られた外用液剤について、典型的実施例１と同じ方法により、人体頭に塗布した時のベタツキ感の有無、４℃・５日間低温保管時における結晶析出性と、５０℃・１カ月後の色の経時的変色性、及び、２５℃・１カ月後の色の経時的変色性等を観察した。
その結果、人体頭に塗布した時のベタツキ感は認められなかった。４℃・５日間低温保管時において、結晶の析出は認められなかった。５０℃・１か月後の色は変色度２（わずかに黄色に変色）であり、２５℃・１か月後の色は変色度１（極わずかに黄色に変色）であって許容範囲であった。【０１５２】（典型的実施例１２）
約２５℃の室温において、次のようにして外用液剤を調製した。なお、製造において、樹脂製容器及び樹脂製の実験器具を使用した。
（ｂ）約２０ｇのグリセリンと約４０ｇの無水エタノールと約４０の水を混合し、それにより、分離なく均一に混和された混合溶剤・液剤を調製する。次に、（ｅ）前記（ｂ）工程により得られた混合溶剤・液剤に、約０．０５ｇのユーカリ油を添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する。別途、（ｆｇ）約５ｇの無水エタノールに、約０．５ｇのジブチルヒドロキシトルエンと約０．０５ｇのｌ−メントールを添加し混合して、ジブチルヒドロキシトルエン・メントール含有エタノール溶液を調製する。その後、該ジブチルヒドロキシトルエン・メントール含有エタノール溶液を、前記混合溶剤・液剤と混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する
次に、（ｃ）前記（ｆｇ）により得られた混合溶剤・液剤に、約５ｇの固体状ミノキシジルを添加し、溶解して、それにより、ミノキシジルが溶解された澄明な液剤を調製する。次に、（ｈ）約０．０３ｇのクエン酸を約５ｇの水に溶解したクエン酸液剤を前記（ｇ）工程により得られた混合溶剤・液剤に、添加し、混合して、ｐＨを約７．５に調節して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する。このようにして、約５ｇのミノキシジルと、約０．０５ｇのユーカリ油と、約２０ｇのグリセリンと、約４５ｇの無水エタノールと、約２５ｇの水と、０．０５ｇのｌ−メントールと、約０．５ｇのジブチルヒドロキシトルエンと、約０．０５ｇのクエン酸と、を含有し、ｐＨが７．５に調節された外用液剤を調製した。【０１５３】  得られた外用液剤について、典型的実施例１と同じ方法により、人体頭に塗布した時のベタツキ感の有無、４℃・５日間低温保管時における結晶析出性と、５０℃・１カ月後の色の経時的変色性、及び、２５℃・１カ月後の色の経時的変色性等を観察した。
その結果、人体頭に塗布した時のベタツキ感は認められなかった。４℃・５日間低温保管時において、結晶の析出は認められなかった。５０℃・１か月後の色は変色度２（わずかに黄色に変色）であり、２５℃・１か月後の色は変色度１（極わずかに黄色に変色）であって許容範囲であった。【０１５４】（典型的実施例１３）
約２５℃の室温において、次のようにして外用液剤を調製した。なお、製造において、樹脂製容器及び樹脂製の実験器具を使用した。
（ｂｃ）約２０ｇのグリセリンと約４０ｇの無水エタノールを混合し、それにより、分離なく均一に混和された混合溶剤・液剤を調製し、その後、該混合溶剤・液剤に約５ｇの固体状ミノキシジルを添加し、溶解して、それにより、ミノキシジルが溶解された澄明な液剤を調製する。次に、（ｃ）前記ミノキシジルを溶解したグリセリンと無水エタノール液剤に、約２５ｇの水を添加して、それにより、澄明な液剤を調製する。次に、（ｅ）前記（ｃ）工程により得られた混合溶剤・液剤に、約０．０５ｇのユーカリ油を添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する。次に、（ｆｇ）約５ｇの無水エタノールに、０．５ｇのジブチルヒドロキシトルエンと０．０５ｇのｌ−メントールを添加し混合して、ジブチルヒドロキシトルエン・メントール含有エタノール溶液を調製し、その後、該ジブチルヒドロキシトルエン・メントール含有エタノール溶液を、前記混合溶剤・液剤と混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する。次に、（ｈ）約０．０３ｇのクエン酸を約５ｇの水に溶解したクエン酸液剤を、前記（ｆｇ）工程により得られた混合溶剤・液剤に、添加し、混合して、ｐＨを約７．５に調節して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する。
このようにして、約５ｇのミノキシジルと、約０．０５ｇのユーカリ油と、約２０ｇのグリセリンと、約４５ｇの無水エタノールと、約２５ｇの水と、０．０５ｇのｌ−メントールと、約０．５ｇのジブチルヒドロキシトルエンと、約０．０５ｇのクエン酸と、を含有し、ｐＨが７．５に調節された外用液剤を調製した。【０１５５】  得られた外用液剤について、典型的実施例１と同じ方法により、人体頭に塗布した時のベタツキ感の有無、４℃・５日間低温保管時における結晶析出性と、５０℃・１カ月後の色の経時的変色性、及び、２５℃・１カ月後の色の経時的変色性等を観察した。
その結果、人体頭に塗布した時のベタツキ感は認められなかった。４℃・５日間低温保管時において、結晶の析出は認められなかった。５０℃・１か月後の色は変色度２（わずかに黄色に変色）であり、２５℃・１か月後の色は変色度１（極わずかに黄色に変色）であって許容範囲であった。【０１５６】（典型的実施例１４）
前述の典型的実施例１１において、ミノキシジル５ｇに替えて、ミノキシジル１ｇを含有する外用液剤を調製した。
約２５℃の室温において、次のようにして外用液剤を調製した。なお、製造において、樹脂製容器及び樹脂製の実験器具を使用した。
（ｂ）約２０ｇのグリセリンと約４０ｇの無水エタノールと約４０の水を混合し、それにより、分離なく均一に混和された混合溶剤・液剤を調製する。次に、（ｅ）前記（ｂ）工程により得られた混合溶剤・液剤に、約０．０５ｇのユーカリ油を添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する。次に、（ｃ）前記（ｅ）により得られた混合溶剤・液剤に、約１ｇの固体状ミノキシジルを添加し、溶解して、それにより、ミノキシジルが溶解された澄明な液剤を調製する。次に、（ｆ）約０．０５ｇのｌ−メントールを約３ｇの無水エタノールに溶解したｌ−メントール液剤を、前記（ｃ）工程により得られた混合溶剤・液剤に、添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する。次に、（ｇ）約０．０５ｇのジブチルヒドロキシトルエンを約２ｇの無水エタノールに溶解したジブチルヒドロキシトルエン液剤を、前記（ｆ）工程により得られた混合溶剤・液剤に、添加し、混合して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する。次に、（ｈ）約０．０３ｇのクエン酸を約５ｇの水に溶解したクエン酸液剤を前記（ｇ）工程により得られた混合溶剤・液剤に、添加し、混合して、ｐＨを約７．５に調節して、分離なく均一に混和された澄明な液剤を調製する。このようにして、約１ｇのミノキシジルと、約０．０５ｇのユーカリ油と、約２０ｇのグリセリンと、約４５ｇの無水エタノールと、約２５ｇの水と、０．０５ｇのｌ−メントールと、約０．５ｇのジブチルヒドロキシトルエンと、約０．０５ｇのクエン酸と、を含有し、ｐＨが７．５に調節された外用液剤を調製した。【０１５７】  得られた外用液剤について、典型的実施例１と同じ方法により、人体頭に塗布した時のベタツキ感の有無、４℃・５日間低温保管時における結晶析出性と、５０℃・１カ月後の色の経時的変色性、及び、２５℃・１カ月後の色の経時的変色性等を観察した。
その結果、人体頭に塗布した時のベタツキ感は認められなかった。４℃・５日間低温保管時において、結晶の析出は認められなかった。５０℃・１か月後の色は変色度２（わずかに黄色に変色）であり、２５℃・１か月後の色は変色度１（極わずかに黄色に変色）であって許容範囲であった。【０１５８】（典型的実施例１５）
前述の典型的実施例１２において、ミノキシジル５ｇに替えて、ミノキシジル１ｇを含有する外用液剤を調製した。【０１５９】  得られた外用液剤について、典型的実施例１と同じ方法により、人体頭に塗布した時のベタツキ感の有無、４℃・５日間低温保管時における結晶析出性と、５０℃・１カ月後の色の経時的変色性、及び、２５℃・１カ月後の色の経時的変色性等を観察した。
その結果、人体頭に塗布した時のベタツキ感は認められなかった。４℃・５日間低温保管時において、結晶の析出は認められなかった。５０℃・１か月後の色は変色度２（わずかに黄色に変色）であり、２５℃・１か月後の色は変色度１（極わずかに黄色に変色）であって許容範囲であった。【０１６０】（製造方法の比較例１）
約２５℃の室温において、樹脂製容器及び樹脂製の実験器具を使用し、強制的に攪拌している約２０ｇのグリセリンの中に、約５ｇの粉末状ミノキシジルを徐々に添加し、約３０分攪拌混合した。３０分後においても、粉末状ミノキシジルは完全に溶解されなかった。【０１６１】（製造方法の比較例２）
約２５℃の室温において、樹脂製容器及び樹脂製の実験器具を使用し、強制的に攪拌している約２０ｇのグリセリンの中に、約１ｇの粉末状ミノキシジルを徐々に添加し、約３０分攪拌混合した。３０分後においても、粉末状ミノキシジルは完全に溶解されなかった。【０１６２】（製造方法の比較例３）
約２５℃の室温において、樹脂製容器及び樹脂製の実験器具を使用し、約１０ｇのグリセリン１０ｇと約４０ｇの無水エタノールとの混合溶液に、約５ｇのミノキシジルを攪拌しながら徐々に添加し、約３０分攪拌混合し、これにより、ミノキシジルが完全に溶解された無色澄明な液剤が得られた。この無色澄明液剤に攪拌しながら約２５ｇの水を添加した。その結果、白濁した固形物が析出した液剤が得られた。【０１６３】（製造方法の比較例４）
約２５℃の室温において、樹脂製容器及び樹脂製の実験器具を使用し、約１０ｇのグリセリン１０ｇと約４０ｇの無水エタノールと約２５ｇの水との混合溶液に、約５ｇのミノキシジルを攪拌しながら徐々に添加し、約３０分攪拌混合した。３０分後においても、一部の粉末状ミノキシジルは完全に溶解されなかった。【０１６４】（製造方法の比較例５）
前述の典型的実施例１１において、樹脂製容器及び樹脂製の実験器具に替えて、ステンレス製の容器及びステンレス製の実験器具を使用して、外用液剤を調製した。
得られた外用液剤の色は、無色ではなく、極わずかに黄色に着色した澄明状態であった。
【産業上の利用可能性】
【０１６５】  本発明によれば、少なくとも育毛等の効能成分としてのミノキシジルとユーカリ油とが均一に溶解され混和されて混合された、澄明な外用液剤であって、長期間の低温雰囲気中における保管時においても結晶の析出がなく、さらに、５０℃程度の比較的暖かい雰囲気中における経時的変色が抑制される、などの保管安定性に優れた性能を有する外用液剤が得られる。従って、熱帯温暖地域及び寒冷地への流通適用、並びに、夏季及び冬季の保管において、変色抑制及び結晶析出等の品質劣化が抑制され、さらに、人体皮膚に塗布した場合に、ベタツキ感が抑制された快適な使用感を奏する等の、優れた商品価値を有する高濃度ミノキシジルを含有する外用液剤が得られる。
また、上記の効果を奏する外用液剤において、製造中において、ミノキシジルを劣化することなく、ミノキシジルを効率良く溶媒に溶解して澄明な液剤を容易に製造できる外用液剤の製造方法が得られる。