(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005852664.tif 000105
の化合物
若しくはその立体化学異性体
［ここで
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル；（Ｃ１−３アルキルオキシ）Ｃ１−３アルキル；および１、２若しくは３個のフルオロ置換基で置換されているＣ１−３アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２はＣｌ、ＣＦ３、−ＣＮおよびシクロプロピルよりなる群から選択され；
Ｒ３は水素、メチルおよびＣＦ３よりなる群から選択され；
Ｒ４は水素およびメチルよりなる群から選択されるか；
または、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合されている炭素と一緒になってシクロプロピル環を形成し；
Ｌは（Ｌ−ａ）、（Ｌ−ｂ）、（Ｌ−ｃ）、（Ｌ−ｄ）、（Ｌ−ｅ）、（Ｌ−ｆ）、（Ｌ−ｇ）および（Ｌ−ｈ）：
【化２】
0005852664.tif 000106
よりなる群から選択され、
ここで
ｍａ、ｍｂおよびｍｃは０および１よりなる群からそれぞれ独立に選択され；
ｍｅおよびｍｇは１および２よりなる群からそれぞれ独立に選択され；
ｎａ、ｎｂ、ｎｃ、ｎｄ、ｎｅ、ｎｆ、ｈｇおよびｎｈは０、１および２よりなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇおよびＲ５ｈは、ハロ；Ｃ１−３アルキル；１、２若しくは３個のフルオロ置換基で置換されているＣ１−３アルキル；Ｃ１−３アルキルオキシ；および１、２若しくは３個のフルオロ置換基で置換されているＣ１−３アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ６ａは、水素；ハロ；Ｃ１−３アルキル；１、２若しくは３個のフルオロ置換基で置換されているＣ１−３アルキル；Ｃ１−３アルキルオキシ；および１、２若しくは３個のフルオロ置換基で置換されているＣ１−３アルキルオキシよりなる群から選択され；
Ｒ６ｃは、水素；ハロ；Ｃ１−３アルキル；１、２若しくは３個のフルオロ置換基で置換されているＣ１−３アルキル；Ｃ１−３アルキルオキシ；１、２若しくは３個のフルオロ置換基で置換されているＣ１−３アルキルオキシ；およびシクロプロピルよりなる群から選択され；
Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂは、水素；フルオロおよびメチルよりなる群からそれぞれ独立に選択されるか；または、Ｒ７ａおよびＲ８ａならびにＲ７ｂおよびＲ８ｂは、それらが結合されている炭素と一緒になってシクロプロピル若しくはカルボニル基を形成し；
ここで
各ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードよりなる群から選択されるが；
但し、（Ｌ−ｃ）は酸素原子に対しαである炭素原子によりトリアゾロピリジン核に結合されない］；
またはそれらの製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が（シクロプロピル）メチル；エチル；および（エトキシ）メチルよりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１が（シクロプロピル）メチルである、請求項１若しくは２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣＦ３若しくはＣｌである、請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が双方とも水素である、請求項１ないし４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが
【化３】
0005852664.tif 000107
および（Ｌ−ｄ）
［ここで、Ｒ５ａはフルオロでありかつｎａは０、１および２よりなる群から選択され；Ｒ５ｂはフルオロでありかつｎｂは０、１および２よりなる群から選択され；
各Ｒ６ｃは水素およびメチルから独立に選択され、
ｎｄは０であり；
ｍｅは１および２よりなる群から選択され；
ならびにｍｇは１および２から選択される］
から選択される、請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［トランス−４−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、
３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、
３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、
３−エチル−Ｎ−（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、
３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［シス−４−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、
３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、
３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（シス−４−フェニルシクロヘキシル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、
３−エチル−Ｎ−（シス−４−フェニルシクロヘキシル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、
Ｎ−［シス−４−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル］−３−エチル−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、
３−（エトキシメチル）−Ｎ−（シス−４−フェニルシクロヘキシル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、３−（エトキシメチル）−Ｎ−（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、
８−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（シス−４−フェニルシクロヘキシル）−１，２，４−トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、
８−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）−１，２，４−トリアゾロ−［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、
トランス−Ｎ−｛［３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンアミン、
Ｎ−｛［３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン、
（４＊Ｒ）−Ｎ−｛［３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン、
（４＊Ｓ）−Ｎ−｛［３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン、
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−｛［３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］メチル｝−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン、
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−｛［３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］メチル｝−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン、および
シス−Ｎ−｛［３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−フェニルテトラヒドロフラン−３−アミン
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、
またはその立体異性体、製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項８】
治療上有効な量の請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物および製薬学的に許容できる担体若しくは賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項９】
医薬品としての使用のための請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
不安障害、精神障害、人格障害、化学物質関連障害、摂食障害、気分障害、偏頭痛、てんかん若しくは痙攣障害、小児期の障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系障害の処置若しくは予防での使用のための、請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
不安障害、精神障害、人格障害、化学物質関連障害、摂食障害、気分障害、偏頭痛、てんかん若しくは痙攣障害、小児期の障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系障害の処置若しくは予防での使用のための、請求項８に記載の製薬学的組成物。
【請求項１２】
精神障害が、統合失調症、妄想性障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神障害の群から選択され；
不安障害が、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、混合性不安抑うつ障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会不安障害およびその他の恐怖症の群から選択され；
人格障害が、強迫性人格障害および統合失調質、統合失調型障害の群から選択され；
物質乱用若しくは化学物質関連障害が、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール離脱、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神障害、アンフェタミン依存、アンフェタミン離脱、コカイン依存、コカイン離脱、ニコチン依存、ニコチン離脱、オピオイド依存およびオピオイド離脱の群から選択され；
摂食障害が、神経性食欲不振症および神経性大食症の群から選択され；
気分障害が、双極性障害（ＩおよびＩＩ）、気分循環性障害、うつ、気分変調性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病および物質誘発性気分障害の群から選択され；
てんかん若しくは痙攣障害が、非痙攣性全般てんかん、全般てんかん、小発作てんかん重積、大発作てんかん重積、意識障害を伴う若しくは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかんおよび他の形態のてんかんの群から選択され；
認知障害が、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、認知症の行動・心理症状、物質誘発性持続性認知症および軽度認知障害の群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
統合失調症、認知症の行動・心理症状、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、不安、うつ、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、てんかん、注意欠陥／多動性障害、物質乱用および混合性不安抑うつ障害の群から選択される中枢神経系障害の処置若しくは予防での使用のための、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
統合失調症、認知症の行動・心理症状、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、不安、うつ、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、てんかん、注意欠陥／多動性障害、物質乱用および混合性不安抑うつ障害の群から選択される中枢神経系障害の処置若しくは予防での使用のための、請求項８に記載の製薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１０ないし１４のいずれか１つに記載の障害の処置若しくは予防での使用のための、ｍＧｌｕＲ２のオルソステリックアゴニストと組合せの請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１６】
製薬学的に許容できる担体が、治療上有効な量の請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物と緊密に混合されることを特徴とする、請求項８に記載の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項１７】
不安障害、精神障害、人格障害、化学物質関連障害、摂食障害、気分障害、偏頭痛、てんかん若しくは痙攣障害、小児期の障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系障害の処置若しくは予防での同時、別個若しくは連続使用のための組合せ製剤としての
（ａ）請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物；および
（ｂ）ｍＧｌｕＲ２オルソステリックアゴニスト
を含んでなる製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）のポジティブアロステリックモジュレーターでありかつグルタミン酸機能異常（ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）を伴う神経および精神障害ならびにｍＧｌｕＲ２サブタイプの代謝型受容体が関与する疾患の処置若しくは予防に有用である、新規トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体に関する。本発明はまた、こうした化合物を含んでなる製薬学的組成物、こうした化合物および組成物の製造方法、ならびにｍＧｌｕＲ２が関与する神経および精神障害および疾患の予防若しくは処置のためのこうした化合物の使用にも向けられる。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は哺乳動物の中枢神経系における主要なアミノ酸神経伝達物質である。グルタミン酸は学習および記憶、しかしまた知覚、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸、および心血管機能の調節のような多数の生理学的機能で主要な役割を演じている。さらに、グルタミン酸はいくつかの異なる神経および精神疾患の中心であり、そこではグルタミン酸作動性神経伝達の不均衡が存在する。
【０００３】
グルタミン酸は、迅速な興奮性伝達を司るイオンチャネル型グルタミン酸受容体チャンネル（ｉＧｌｕＲ）ならびにＮＭＤＡ、ＡＭＰＡおよびカイニン酸受容体の活性化によりシナプス性神経伝達を媒介する。
【０００４】
加えて、グルタミン酸はシナプス効率の微調整に寄与するより調節性の役割を有する代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）を活性化する。
【０００５】
グルタミン酸は、本明細書でオルソステリック結合部位と呼ばれる該受容体の大型の細胞外アミノ末端ドメインへの結合によりｍＧｌｕＲを活性化する。この結合は、Ｇタンパク質および細胞内シグナル伝達経路の活性化をもたらす該受容体中のコンホメーション変化を誘導する。
【０００６】
ｍＧｌｕＲ２サブタイプはＧαｉタンパク質の活性化を介してアデニル酸シクラーゼに負に共役され（ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ  ｃｏｕｐｌｅｄ）、そしてその活性化はシナプスでのグルタミン酸遊離の阻害につながる。中枢神経系（ＣＮＳ）において、ｍＧｌｕＲ２受容体は主に皮質、視床領域、副嗅球、海馬、扁桃体、尾状核−被殻および側坐核全体で豊富である。
【０００７】
ｍＧｌｕＲ２を活性化することは不安障害を処置するのに有効であることが臨床試験で示された。加えて、多様な動物モデルでｍＧｌｕＲ２を活性化することは有効であることが示され、かように統合失調症、てんかん、薬物嗜癖／依存症、パーキンソン病、疼痛、睡眠障害およびハンチントン病の処置のための潜在的新規治療アプローチを表す。
【０００８】
今日まで、ｍＧｌｕＲを標的とする利用可能な薬理学的ツールの大部分は、それらがグルタミン酸の構造アナログであるために該ファミリーの数メンバーを活性化するオルソステリックなリガンドである。
【０００９】
ｍＧｌｕＲで作用する選択的化合物を開発するための新たな途は、アロステリックな機構により作用して、高度に保存されているオルソステリック結合部位と異なる部位に結合
することにより該受容体を調節する化合物を特定することである。
【００１０】
ｍＧｌｕＲのポジティブアロステリックモジュレーターは、この魅力的な代替を提供する新規薬理学的実体として最近出現した。多様な化合物がｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリックモジュレーターとして記述された。２００９年５月２２日に公表された特許文献１は、ｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリックモジュレーターとしてイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体を開示する。２０１０年１１月１８日に公表された特許文献２、特許文献３および特許文献４は、ｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリックモジュレーターとしての１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体を開示する。
【００１１】
こうした化合物は独力で該受容体を活性化しないことが示された。むしろ、それらは、独力で最小の応答を誘導するグルタミン酸の濃度に対する最大応答を該受容体が生じることを可能にする。変異解析は、ｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリックモジュレーターの結合がオルソステリック部位ではなくしかし代わりに該受容体の７回膜貫通領域（ｓｅｖｅｎ  ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｒｅｇｉｏｎ）内に位置しているアロステリック部位で起こることを明白に示した。
【００１２】
動物データは、ｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターが、オルソステリックアゴニストで得られるものに類似の不安および精神病モデルで効果を有することを示唆している。ｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーターは、不安の恐怖が増強された驚愕およびストレス誘発性体温上昇モデルで活性であることが示された。さらに、こうした化合物は、ケタミン若しくはアンフェタミン誘発性自発運動亢進の逆転、および統合失調症の音響驚愕効果モデルの前パルス阻害のアンフェタミン誘発性混乱の逆転において活性であることが示された。
【００１３】
最近の動物研究は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２の選択的ポジティブアロステリックモジュレーター、ビフェニルインダノン（ＢＩＮＡ）が、精神病の幻覚剤モデルを遮断することをさらに示し、統合失調症におけるグルタミン酸機能異常を処置するためにｍＧｌｕＲ２受容体を標的とする戦略を裏付けている。
【００１４】
ポジティブアロステリックモジュレーターはグルタミン酸応答の増強を可能にするが、しかしそれらは、ＬＹ３７９２６８若しくはＤＣＧ−ＩＶのようなオルソステリックｍＧｌｕＲ２アゴニストに対する応答を増強することもまた示されている。これらのデータは、ｍＧｌｕＲ２のオルソステリックアゴニストと一緒になったｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターの組合せを使用することができる、ｍＧｌｕＲ２が関与する前述の神経および精神疾患を処置するためのなお別の新規治療アプローチに対する証拠を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】第ＷＯ  ２００９／０６２６７６号明細書（Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ−Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．ａｎｄ  Ａｄｄｅｘ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓ．Ａ．）
【特許文献２】第ＷＯ２０１０／１３０４２４号明細書
【特許文献３】第ＷＯ２０１０／１３０４２３号明細書
【特許文献４】第ＷＯ２０１０／１３０４２２号明細書
【発明の概要】
【００１６】
［発明の要約］
本発明は特性の有利な均衡をもつ強力なｍＧｌｕＲ２  ＰＡＭ化合物に向けられる。具
体的には、本発明の化合物は経口投与後に適切な効力および／若しくは代謝均衡ならびに脳占有率を示す。
【００１７】
従って、本発明は、式（Ｉ）
【００１８】
【化１】
0005852664.tif 000002
【００１９】
の化合物
若しくはその立体化学異性体
［ここで
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−３アルキル；（Ｃ１−３アルキルオキシ）Ｃ１−３アルキル；および１、２若しくは３個のフルオロ置換基で置換されているＣ１−３アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２はＣｌ、ＣＦ３、−ＣＮおよびシクロプロピルよりなる群から選択され；
Ｒ３は水素、メチルおよびＣＦ３よりなる群から選択され；
Ｒ４は水素およびメチルよりなる群から選択されるか；
または、Ｒ３およびＲ４はそれらが結合されている炭素と一緒になってシクロプロピル環を形成し；
Ｌは（Ｌ−ａ）、（Ｌ−ｂ）、（Ｌ−ｃ）、（Ｌ−ｄ）、（Ｌ−ｅ）、（Ｌ−ｆ）、（Ｌ−ｇ）および（Ｌ−ｈ）：
【００２０】
【化２】
0005852664.tif 000003
【００２１】
よりなる群から選択され、
ここで
ｍａ、ｍｂおよびｍｃは０および１よりなる群からそれぞれ独立に選択され；
ｍｅおよびｍｇは１および２よりなる群からそれぞれ独立に選択され；
ｎａ、ｎｂ、ｎｃ、ｎｄ、ｎｅ、ｎｆ、ｈｇおよびｎｈは０、１および２よりなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇおよびＲ５ｈは、ハロ；Ｃ１−３アルキル；１、２若しくは３個のフルオロ置換基で置換されているＣ１−３アルキル；Ｃ１−３アルキルオキシ；および１、２若しくは３個のフルオロ置換基で置換されているＣ１−３アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択され；
Ｒ６ａは、水素；ハロ；Ｃ１−３アルキル；１、２若しくは３個のフルオロ置換基で置換されているＣ１−３アルキル；Ｃ１−３アルキルオキシ；および１、２若しくは３個のフルオロ置換基で置換されているＣ１−３アルキルオキシよりなる群から選択され；
Ｒ６ｃは、水素；ハロ；Ｃ１−３アルキル；１、２若しくは３個のフルオロ置換基で置換されているＣ１−３アルキル；Ｃ１−３アルキルオキシ；１、２若しくは３個のフルオロ置換基で置換されているＣ１−３アルキルオキシ；およびシクロプロピルよりなる群から選択され；
Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂは、水素；フルオロおよびメチルよりなる群からそれぞれ独立に選択されるか；または、Ｒ７ａおよびＲ８ａならびにＲ７ｂおよびＲ８ｂは、それらが結合されている炭素と一緒になってシクロプロピル若しくはカルボニル基を形成し；
ここで
各ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードよりなる群から選択されるが；
但し、（Ｌ−ｃ）は酸素原子に対しαである炭素原子によりトリアゾロピリジン核に結合されない］；
またはそれらの製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物
に向けられる。
【００２２】
本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容できる担体若しくは賦形剤を含んでなる製薬学的組成物にもまた関する。
【００２３】
加えて、本発明は、ｍＧｌｕＲ２が関与する神経および精神障害の処置若しくは予防のための医薬品としての使用のための式（Ｉ）の化合物および医薬品としての使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２４】
本発明はまた、ｍＧｌｕＲ２が関与する神経および精神障害を処置若しくは予防するための医薬品の製造のための式（Ｉ）の化合物若しくは本発明の製薬学的組成物の使用にも関する。
【００２５】
加えて、本発明は、ｍＧｌｕＲ２が関与する神経および精神障害を処置若しくは予防するための医薬品の製造のための、付加的な製薬学的剤と組合せの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２６】
さらに、本発明は、製薬学的に許容できる担体が治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物と緊密に混合されることを特徴とする本発明の製薬学的組成物の製造方法に関する。
【００２７】
本発明はまた、神経若しくは精神障害および疾患の処置若しくは予防での同時、別個若しくは連続使用のための組合せ製剤としての式（Ｉ）の化合物および付加的な製薬学的剤を含んでなる製品にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
［発明の詳細な記述］
本発明は、上で定義されたところの式（Ｉ）の化合物、それらの立体化学異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩および溶媒和物に向けられる。式（Ｉ）の化合物はｍＧｌｕＲ２モジュレーター活性を有し、そして神経および精神障害の処置若しくは予防で有用である。
【００２９】
一態様において、本発明は、Ｒ１が（シクロプロピル）メチル；エチル；および（エトキシ）メチルよりなる群から選択される、以前に定義されたところの式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３０】
付加的な一態様において、Ｒ１は（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−３アルキルである。
【００３１】
付加的な一態様において、Ｒ１は（シクロプロピル）メチルである。
【００３２】
付加的な一態様において、Ｒ２はＣＦ３若しくはＣｌである。
【００３３】
付加的な一態様において、Ｒ３およびＲ４は双方が水素である。
【００３４】
付加的な一態様において、Ｌは
【００３５】
【化３】
0005852664.tif 000004
【００３６】
ここで、Ｒ５ａはフルオロであり、そしてｎａは０、１および２よりなる群から選択される、
である。
【００３７】
付加的な一態様において、Ｌは
【００３８】
【化４】
0005852664.tif 000005
【００３９】
ここで、Ｒ５ｂはフルオロであり、そしてｎｂは０、１および２よりなる群から選択される、である。
【００４０】
付加的な一態様において、Ｌは（Ｌ−ｃ１）、（Ｌ−ｃ２）、（Ｌ−ｃ３）および（Ｌ−ｃ４）
【００４１】
【化５】
0005852664.tif 000006
【００４２】
ここで各Ｒ６ｃは水素およびメチルから独立に選択される、
から選択される。
【００４３】
付加的な一態様において、Ｌはｎｄが０である（Ｌ−ｄ）である。
【００４４】
付加的な一態様において、Ｌは（Ｌ−ｅ１）、（Ｌ−ｅ２）および（Ｌ−ｆ１）
【００４５】
【化６】
0005852664.tif 000007
【００４６】
ここでｍｅは１および２よりなる群から選択される、
から選択される。
【００４７】
付加的な一態様において、Ｌは（Ｌ−ｇ１）
【００４８】
【化７】
0005852664.tif 000008
【００４９】
ここでｍｇは１および２から選択される、
である。
【００５０】
付加的な一態様において、Ｌは（Ｌ−ｄ１）
【００５１】
【化８】
0005852664.tif 000009
【００５２】
である。
【００５３】
付加的な一態様において、Ｌは（Ｌ−ｈ１）
【００５４】
【化９】
0005852664.tif 000010
【００５５】
である。
【００５６】
付加的な一態様において、Ｌは、（Ｌ−ａ１）、（Ｌ−ｂ１）、（Ｌ−ｃ１）、（Ｌ−ｃ２）、（Ｌ−ｃ３）、（Ｌ−ｃ４）、（Ｌ−ｅ１）、（Ｌ−ｅ２）、（Ｌ−ｆ１）、（
Ｌ−ｇ１）、およびｎｄが０である（Ｌ−ｄ）から選択される基から選択される。
【００５７】
上で示された興味深い態様の全部の可能な組合せは本発明の範囲内に包含されるとみなされる。
【００５８】
特定の化合物は、
３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［トランス−４−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、
３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、
３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、
３−エチル−Ｎ−（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、
３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［シス−４−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、
３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、
３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（シス−４−フェニルシクロヘキシル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、
３−エチル−Ｎ−（シス−４−フェニルシクロヘキシル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、
Ｎ−［シス−４−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル］−３−エチル−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、
３−（エトキシメチル）−Ｎ−（シス−４−フェニルシクロヘキシル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、
３−（エトキシメチル）−Ｎ−（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、
８−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（シス−４−フェニルシクロヘキシル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、
８−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン、
トランス−Ｎ−｛［３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンアミン、
Ｎ−｛［３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン、
（４＊Ｒ）−Ｎ−｛［３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン、
（４＊Ｓ）−Ｎ−｛［３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１
，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン、
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−｛［３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］メチル｝−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン、
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−｛［３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］メチル｝−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン、および
シス−Ｎ−｛［３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−フェニルテトラヒドロフラン−３−アミン
の群から選択されてよい。
【００５９】
それらの立体異性体、製薬学的に許容できる塩および溶媒和物は本一覧の範囲内に包含される。
【００６０】
本発明の化合物の名称は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，のソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  製品バージョン１０．０１；ビルド１５４９４、２００６年１２月１日）を使用して、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により合意された命名規則に従って、若しくはＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，のソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  製品バージョン１０．０１．０．１４１０５；２００６年１０月）を使用して、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）により合意された命名規則に従って、生成した。互変異性体の場合、構造の描かれる互変異性体の名称を生成した。しかしながら、他の描かれない互変異性体もまた本発明の範囲内に包含されることが明確であるはずである。
【００６１】
定義
単独で若しくは別の基の一部として本明細書で使用されるところの表記「Ｃ１−３アルキル」若しくは「Ｃ１−６アルキル」は、別の方法で述べられない限り、メチル、エチル、１−プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチル−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１，１−ジメチルエチル、３−メチル−１−ブチル、１−ペンチル、１−ヘキシルなどのような１から３個まで若しくは１ないし６個の炭素原子を有する飽和の直鎖状若しくは分枝状炭化水素基を定義する。
【００６２】
単独で若しくは別の基の一部として本明細書で使用されるところの表記「Ｃ３−８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルのような３から８個までの炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を定義する。
【００６３】
単独で若しくは別の基の一部として本明細書で使用されるところの表記「ハロゲン」若しくは「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨードを指し、フルオロ若しくはクロロが好ましい。
【００６４】
単独で若しくは別の基の一部として本明細書で使用されるところのかつ別の方法で明記されない限り、表記「１、２若しくは３個のフルオロ置換基で置換されているＣ１−３アルキル」は、フルオロメチル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；２，２，２−トリフルオロエチル；１，１−ジフルオロエチル；３，３，３−トリフルオロプロピルのような１、２若しくは３個のフッ素原子で置換されている上で定義されたところのアルキル基を定義する。これらの基の特定の例は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオ
ロエチルおよび１，１−ジフルオロエチルである。
【００６５】
本明細書で使用されるところの表現「（Ｌ−ｃ）は、酸素原子に対しαである炭素原子によりトリアゾロピリジン核に結合されない」は、（Ｌ−ｃ）が、酸素原子に隣接する炭素原子、すなわち該環中のエーテル結合によりトリアゾロピリジン核に結合されないことを意味しており、従って、ｍｃが０でありかつ従って（Ｌ−ｃ）がテトラヒドロフラン環を表すか、若しくはｍｃが１でありかつ従って（Ｌ−ｃ）がテトラヒドロピラン環を表す場合は、以下の可能性が利用可能である。すなわち
【００６６】
【化１０】
0005852664.tif 000011
【００６７】
用語「置換されている」が本発明で使用される場合はいつも、別の方法で示され若しくは文脈から明確でない限り、「置換されている」を使用する表現で示される原子若しくは基上の１個若しくはそれ以上の水素、好ましくは１から３個までの水素、より好ましくは１から２個までの水素、より好ましくは１個の水素が、示される基からの一選択で置換されているが、但し通常の原子が超えられないこと、ならびに、該置換が化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物からの有用な程度の純度までの単離および治療薬への処方を生き残るのに十分に強固である化合物をもたらすことを示すことを意味している。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩およびそれらの溶媒和物のいくつかが１個若しくはそれ以上の中心性キラリティー（ｃｅｎｔｒｅｓ  ｏｆ  ｃｈｉｒａｌｉｔｙ）を含有することができかつ立体異性体として存在することが認識されるであろう。
【００６９】
上および下で、用語「式（Ｉ）の化合物」はその立体異性体を包含することを意味している。上若しくは下の用語「立体異性体」若しくは「立体化学的異性体」は互換性に使用される。
【００７０】
本発明は、純粋な立体異性体または２種若しくはそれ以上の立体異性体の混合物のいずれかとしての式（Ｉ）の化合物の全部の立体異性体を包含する。鏡像異性体は相互の重ね合わせられない鏡像である立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物はラセミ化合物若しくはラセミ混合物である。ジアステレオマー（若しくはジアステレオ異性体）は鏡像異性体でない立体異性体であり、すなわちそれらは鏡像として関係付けられない。化合物が１個の二重結合を含有する場合、置換基はＥ若しくはＺ配置にあることができる。化合物が最低二置換された非芳香環基を含有する場合、置換基はシス若しくはトランス配置にあることができる。従って、本発明は、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００７１】
絶対配置はＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ系に従って指定される。不斉原子での配置はＲ若しくはＳいずれかにより指定される。その絶対配置が既知でない分割された化合物は、それらが平面偏光を回転する方向に依存して（＋）若しくは（−）により指定され得る。
【００７２】
特定の一立体異性体が特定される場合、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、すなわち、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、なおより好ましくは５％未満、とりわけ２％未満および最も好ましくは１％未満の他の異性体を伴うことを意味している。従って、式（Ｉ）のある化合物が例えば（Ｒ）と指定される場合、これは該化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味しており；式（Ｉ）の化合物が例えばＥと指定される場合、これは該化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味しており；式（Ｉ）のある化合物が例えばシスと指定される場合、これは該化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味している。
【００７３】
治療的使用のため、式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが製薬学的に許容できるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容できる化合物の製造若しくは精製で使用を見出しうる。全部の塩は、製薬学的に許容できようとできなかろうと、本発明の範囲内に包含される。
【００７４】
上若しくは下で挙げられるところの製薬学的に許容できる酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸および塩基付加塩の形態を含んでなることを意味している。製薬学的に許容できる酸付加塩は、塩基の形態をこうした適切な酸で処理することにより便宜的に得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸のような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および類似の酸のような有機酸を含んでなる。逆に、前記塩の形態は適切な塩基での処理により遊離塩基の形態に転化し得る。
【００７５】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの非毒性の金属若しくはアミン付加塩の形態にも転化しうる。適切な塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンのような一級、二級および三級脂肪族および芳香族アミンとの塩；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、該塩の形態は酸での処理により遊離酸の形態に転化し得る。
【００７６】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である溶媒付加の形態ならびにそれらの塩を含んでなる。こうした溶媒付加の形態の例は例えば水和物、アルコール和物などである。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体でもまた存在しうる。こうした形態
は上の式で明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００７８】
本出願の枠組みにおいて、元素は、とりわけ式（Ｉ）の化合物に関して挙げられる場合、天然に存在するか若しくは合成で製造されるかのいずれか、天然の豊富さを伴い若しくは同位体が濃縮された形態でのいずれかのこの元素の全部の同位体および同位体混合物を含んでなる。式（Ｉ）の放射標識化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される放射活性同位体を含みうる。好ましくは、放射活性同位体は３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される。
【００７９】
製造法
本発明の化合物は、一般に、そのそれぞれが当業者に既知である一連の段階により製造し得る。具体的には、該化合物は以下の合成方法に従って製造し得る。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物は、技術既知の分割手順に従って相互から分離し得る鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成しうる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適するキラルな酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転化しうる。前記ジアステレオマー塩の形態はその後、例えば選択的結晶化若しくは分別結晶により分離され、そして鏡像異性体がアルカリによりそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の代替の一分離様式は、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要とする。前記純粋な立体化学異性体は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学異性体にもまた由来しうるが、但し該反応が立体特異的に起こる。
【００８１】
Ａ．最終化合物の製造
実験手順１
式（Ｉ）の最終化合物は、例えば１４０〜２００℃の間の温度で５０ｍｉｎのような、マイクロ波照射下で攪拌される例えばＤＣＥ若しくはＣＨ３ＣＮのような適する溶媒中で反応の完了を可能にする適する時間の例えばオキシ塩化リン（Ｖ）（ＰＯＣｌ３）若しくはトリクロロアセトニトリル−トリフェニルホスフィン混合物のようなハロゲン化剤の存在下での式（ＩＩ）の中間体化合物の環化により、技術既知の手順に従って製造し得る。
【００８２】
あるいは、式（Ｉ）の最終化合物は、例えば１４０〜２００℃の間の温度で１ｈのような反応の完了を可能にする適する時間式（ＩＩ）の中間体化合物を加熱することにより製造し得る。反応スキーム（１）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。
【００８３】
【化１１】
0005852664.tif 000012
【００８４】
実験手順２
式（Ｉ）の最終化合物は、反応スキーム（２）に従って、Ｒ１が例えばメチル基のよう
な式（Ｉ）の化合物について定義されるところの適する置換基である式（ＩＶ）の適するオルトエステルの存在下の適する条件下での式（ＩＩＩ）の中間体化合物の環化により、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６６、３１、２５１若しくはＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７０、７、１０１９に記述される合成と同様の技術既知の手順により製造し得る。該反応は例えばキシレンのような適する溶媒中で実施し得る。典型的には、該混合物を１００〜２００℃の間の温度で１ないし４８ｈ攪拌し得る。反応スキーム（２）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。
【００８５】
あるいは、式（Ｉ）の最終化合物は、式（Ｉ）の最終化合物を提供するための式（ＩＩＩ）の中間体化合物の式（Ｖ）のカルボン酸若しくは式（ＶＩ）の酸ハロゲン化物のような酸同等物との反応により、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００７、４８、２２３７−２２４０に記述される合成と同様の技術既知の手順により製造し得る。該反応は、１００〜２００℃の間の温度で１ないし４８ｈ若しくはマイクロ波照射下２０ｍｉｎ攪拌される例えばジクロロエタンのような適する溶媒の存在下で例えばトリクロロアセトニトリル−トリフェニルホスフィン混合物のようなハロゲン化剤を使用して実施し得る。反応スキーム（２）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。
【００８６】
【化１２】
0005852664.tif 000013
【００８７】
実験手順３
式（Ｉ）の最終化合物は、ｒ．ｔ．と２００℃の間の温度で１ないし４８ｈ攪拌されるＤＭＦのような適する溶媒中に塩化銅（ＩＩ）のような適する酸化剤の存在下の適する条件下での式（ＶＩＩ）の中間体化合物の環化により、技術既知の手順により製造し得る。反応スキーム（３）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。
【００８８】
【化１３】
0005852664.tif 000014
【００８９】
実験手順４
あるいは、式（Ｉ）の最終化合物は、当業者により既知であるアルカリ化条件下で式（ＶＩＩＩ）の中間体を式（ＩＸ）の中間体と反応させることにより製造し得る。これは反
応スキーム（４）に具体的に説明され、ここで全部の変数は上で挙げられたでのとおり定義され、かつ、Ｘは例えばハロ、メチルスルホネート若しくはｐ−トリルスルホネートのようなアルキル化反応に適する基である。該反応は、例えば、例えば１２０℃のような適する温度で反応の完了を可能にする時間、例えばＤＭＦのような適する反応溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンのような適する塩基の存在下で実施しうる。
【００９０】
【化１４】
0005852664.tif 000015
【００９１】
実験手順５
Ｌとトリアゾロピリミジン核の間の炭素がＲ３若しくはＲ４いずれかで一置換されており、これにより（Ｉ−ａ）として表される式（Ｉ）の最終化合物は、当業者により既知である還元的アミノ化条件下で式（Ｘ）の中間体を式（ＩＸ）の中間体と反応させることにより製造し得る。これは反応スキーム（５）に具体的に説明され、ここで全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。該反応は、例えば、例えば１，２−ジクロロエタンのような適する反応不活性溶媒中トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下、古典的加熱若しくはマイクロ波照射いずれか下の適する温度例えばｒ．ｔ．と１５０℃の間の温度で反応の完了を可能にする適する時間、実施しうる。
【００９２】
【化１５】
0005852664.tif 000016
【００９３】
Ｂ．中間体の製造
実験手順６
式（ＩＩ）の中間体化合物は、適するカップリング試薬の存在下でのアミド結合形成反応を介して式（ＩＩＩ）の中間体を式（Ｖ）のカルボン酸と反応させることにより、当業者に既知である条件に従って製造し得る。これは反応スキーム（６）に具体的に説明され、ここで全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。
【００９４】
あるいは、式（ＩＩ）の中間体化合物は、式（ＩＩＩ）の中間体を式（Ｖ）のカルボン酸と反応させることにより、技術既知の手順により製造し得る。該反応は、１００〜２０
０℃の間の温度で１ないし４８ｈ若しくはマイクロ波照射下２０ｍｉｎ攪拌される例えばジクロロエタンのような適する溶媒の存在下に例えばトリクロロアセトニトリル−トリフェニルホスフィン混合物のようなハロゲン化剤を使用して実施し得る。反応スキーム（６）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。
【００９５】
あるいは、式（ＩＩ）の中間体化合物は、式（ＩＩＩ）の中間体を式（ＶＩ）の酸ハロゲン化物と反応させることにより、技術既知の手順により製造し得る。該反応は、例えばＤＣＭのような不活性溶媒を使用して、例えばＴＥＡのような塩基の存在下、例えばｒ．ｔ．で反応の完了を可能にする適する時間実施し得る。反応スキーム（６）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。
【００９６】
【化１６】
0005852664.tif 000017
【００９７】
実験手順７
式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、式（ＸＩ）の中間体化合物を反応スキーム（７）に従ってヒドラジンと反応させること、すなわち、例えばエタノール若しくはＴＨＦのような適する反応不活性溶媒中、例えば、例えばマイクロ波照射下１６０℃で２０ｍｉｎ若しくは９０℃で１６ｈの古典的な熱的加熱で反応混合物を加熱することのような熱的条件下で実施される反応により製造し得る。反応スキーム（７）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義され、そしてｈａｌｏはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。
【００９８】
【化１７】
0005852664.tif 000018
【００９９】
実験手順８
式（ＶＩＩ）の中間体化合物は、イミン結合形成反応を介して式（ＩＩＩ）の中間体を式（ＸＩＩ）のアルデヒドと反応させることにより、当業者に既知である条件に従って製造し得る。該反応は、例えばｒ．ｔ．と１５０℃の間の温度で反応の完了を可能にする適する時間、例えばＥｔＯＨのようなプロトン性溶媒を使用して実施し得る。反応スキーム（８）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。
【０１００】
【化１８】
0005852664.tif 000019
【０１０１】
実験手順９
Ｌとトリアゾロピリミジン核の間の炭素がＲ３若しくはＲ４いずれかで一置換されており、これにより（ＸＩ−ａ）として表される式（ＸＩ）の中間体化合物は、当業者に既知である還元的アミノ化条件下で式（ＸＩＩＩ）の中間体を式（ＩＸ）の中間体と反応させることにより製造し得る。これは反応スキーム（９）に具体的に説明され、ここで全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。該反応は、例えば、例えばＤＣＥのような適する反応不活性溶媒中のトリアセトキシホウ水素化物の存在下に適する温度、典型的にはｒ．ｔ．で反応の完了を可能にする適する時間、実施しうる。
【０１０２】
【化１９】
0005852664.tif 000020
【０１０３】
実験手順１０
式（ＸＩＩＩ）の中間体化合物は、式（ＸＩＶ）の中間体を当業者に既知である条件にさらすことにより製造し得る。これは反応スキーム（１０）に具体的に説明され、ここで全部の変数は上で挙げられたとおり定義される。該反応は、例えば、金属がリチウム、マグネシウム、ホウ素若しくは亜鉛でありうるアリール金属誘導体にアリールハロゲン化物を最初に転化すること、次いで適切なカルボニル化合物との反応により実施しうる。これらの変換の達成方法は当業者に公知であり、そして、ＴＨＦ、ジエチルエーテル若しくはトルエン、好ましくはＴＨＦのような適する反応不活性溶媒中、−７８℃と４０℃の間の温度での塩化イソプロピルマグネシウムのようなグリニヤール試薬若しくは例えばＢｕＬｉのような強塩基での金属−ハロゲン交換、次いで−７８℃と１００℃の間の温度での例えばＤＭＦのようなカルボニル化合物との反応を包含する。
【０１０４】
【化２０】
0005852664.tif 000021
【０１０５】
実験手順１０ａ
式（Ｘ）の中間体化合物は、当業者に既知でありかつ例えばオキソン、四酸化オスミウムで実現し得るジヒドロキシル化および酸化的切断条件下で式（ＸＶ）の中間体を反応させることにより製造し得る。該過程は、場合によっては１，４−ジオキサン、水のような溶媒中および一般に約−１００℃と約１００℃の間の温度で実施しうる。こうした方法の一要約が“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、（１９８９）、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、ｐｐ．５９５−５９６に見出される。これは反応スキーム（１０ａ）に具体的に説明され、ここで全部の変数は上で挙げられたとおり定義される。
【０１０６】
【化２１】
0005852664.tif 000022
【０１０７】
実験手順１１
式（ＸＶ）の中間体化合物は、当業者に既知である条件下での式（ＸＶＩ）の中間体の式（ＸＶＩＩ）の化合物とのスティル若しくはスズキ反応のようなカップリング反応により製造し得る。これは反応スキーム（１１）に具体的に説明され、ここで全部の変数は上で挙げられたとおり定義され、Ｍはトリアルキルスズ、ボロン酸若しくはボロン酸エステルおよびパラジウム触媒である。該過程は、場合によっては１，４−ジオキサン、水のような溶媒中および一般に約ｒ．ｔと約２００℃の間の温度で塩基の存在下に実施しうる。
【０１０８】
【化２２】
0005852664.tif 000023
【０１０９】
実験手順１２
式（ＸＶＩ）の中間体化合物は、例えば１４０〜２００℃の間の温度で５ｍｉｎのような反応の完了を可能にする適する時間、マイクロ波照射下で攪拌される例えばジクロロエタンのような適する溶媒中での例えばオキシ塩化リン（Ｖ）（ＰＯＣｌ３）のようなハロゲン化剤の存在下の式（ＸＶＩＩＩ）の中間体化合物の環化により、技術既知の手順に従って製造し得る。反応スキーム（１２）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義され、そしてｈａｌｏはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。
【０１１０】
【化２３】
0005852664.tif 000024
【０１１１】
実験手順１３
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体化合物は、式（ＸＩＸ）のヒドラジン中間体の式（ＶＩ）の酸ハロゲン化物との反応により、技術既知の手順により製造し得る。該反応は、例えばＤＣＭのような不活性溶媒を使用して、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下、例えばｒ．ｔ．で反応の完了を可能にする適する時間例えば２０ｍｉｎ実施し得る。反応スキーム（１３）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。
【０１１２】
【化２４】
0005852664.tif 000025
【０１１３】
実験手順１４
式（ＸＩＸ）の中間体化合物は、式（ＸＸ）の中間体化合物を反応スキーム（１４）に従ってヒドラジンと反応させること、すなわち、例えばエタノール、ＴＨＦ若しくは１，４−ジオキサンのような適する反応不活性溶媒中、例えば、例えばマイクロ波照射下１６０℃で３０ｍｉｎ若しくは７０℃で１６ｈの古典的な熱的加熱で反応混合物を加熱することのような熱的条件下で実施される反応により製造し得る。反応スキーム（１４）で、Ｒ２は式（Ｉ）でのとおり定義され、そしてｈａｌｏはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。
【０１１４】
【化２５】
0005852664.tif 000026
【０１１５】
実験手順１５
式（ＸＸ）の中間体化合物は、式（ＸＸＩ）の中間体化合物を反応スキーム（１５）に従ってベンジルアルコールと反応させること、すなわち、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適する反応不活性溶媒中例えば水素化ナトリウムのような適する塩基の存在下ｒ．ｔ．で、例えば１ｈのような反応の完了を可能にする適する時間実施される反応により製造し得る。反応スキーム（１５）で、Ｒ２は式（Ｉ）でのとおり定義され、そしてｈａｌｏはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。
【０１１６】
【化２６】
0005852664.tif 000027
【０１１７】
実験手順１６
Ｒ２がトリフルオロメチルでありこれにより（ＸＸＩ−ａ）と命名される式（ＸＸＩ）の中間体化合物は、Ｒ２がヨウ素でありこれにより（ＸＸＩ−ｂ）と命名される式（ＸＸＩ）の中間体を、反応スキーム（１６）に従って例えばフルオロスルホニル（ジフルオロ）酢酸メチルエステルのような適するトリフルオロメチル化剤と反応させることにより製造し得る。本反応は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適する反応不活性溶媒中で例えばヨウ化銅（Ｉ）のような適するカップリング試薬の存在下に、例えば、例えばマイクロ波照射下１６０℃で４５ｍｉｎ該反応混合物を加熱することのような熱的条件下で実施される。反応スキーム（１６）で、ｈａｌｏはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。
【０１１８】
【化２７】
0005852664.tif 000028
【０１１９】
実験手順１７
Ｒ２がシクロプロピルでありこれにより（ＸＸＩ−ｃ）と命名される式（ＸＸＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（１７）および以下の参考文献すなわちａ）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１、５７（１９）、４０５９−４０９０若しくはｂ）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１、５７（２１）、４４８９−４５０５に従って、リチウムジイソプロピルアミド若しくはブチルリチウムのような適する塩基の存在下に式（ＸＸＩＩ）の中間体を置換若しくは未置換アルキル若しくはアルケニルハロゲン化物（ＸＸＩＩＩ）と反応させることによるオルトメタル化戦略により製造し得る。本反応は、例えばＴＨＦのような適する反応不活性溶媒中、例えば−７８℃のような低温で例えば２〜５ｈのような反応の完了を可能にする時間、実施する。反応スキーム（１７）で、ｈａｌｏはクロロ、ブロモ若しくはヨードであることができ、そしてＥはシクロプロピル基を表す。必要とされる場合、中間体（ＸＸＩ−ｃ）は、所望の最終のＲ２基に至るための技術既知の手順に従ったさらに単純な官能基相互転化段階にかけてもよい。
【０１２０】
【化２８】
0005852664.tif 000029
【０１２１】
実験手順１８
式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物は、当業者に既知である適する条件下の、式（ＸＸＩＶ）の中間体化合物に存在するヒドロキシル基の例えばハロゲン若しくはメシレートのような適する脱離基への転化から製造し得る。該反応は、例えば、例えばＤＣＭ若しくはＤＭＦまたは双方の混合物のような適する反応不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基若しくは例えばＰ（Ｏ）Ｂｒ３のようなハロゲン化試薬の存在下に適する温度、典型的には室温で反応の完了を可能にする適する時間、式（ＸＸＩＶ）の中間体化合物をメチルスルホン酸塩化物と反応させることにより実施しうる。
【０１２２】
【化２９】
0005852664.tif 000030
【０１２３】
実験手順１９
ＯＨとトリアゾロピリミジン核の間の炭素がＲ３若しくはＲ４いずれかで一置換されておりこれにより（ＸＸＩＶ−ａ）として表される式（ＸＸＩＶ）の中間体化合物は、当業者に既知である条件下で式（Ｘ）の中間体を反応させることにより製造し得る。これは反応スキーム（１９）に具体的に説明され、ここで全部の変数は上で挙げられたとおり定義される。該反応は、例えば、例えばメタノールのような適する溶媒中で式（ＸＶＩＩ）の中間体を例えばホウ水素化ナトリウムのような還元試薬と反応させることにより実施しうる。該反応は、適する温度、典型的には室温で反応の完了を可能にする適する時間実施しうる。これは反応スキーム（１９）に具体的に説明され、ここで全部の変数は上で挙げられたとおり定義される。
【０１２４】
【化３０】
0005852664.tif 000031
【０１２５】
実験手順２０
あるいは、式（ＸＶＩ）の中間体化合物は、例えば１４０〜２００℃の間の温度で１ｈのような反応の完了を可能にする適する時間の加熱下の式（ＸＸＶ）の中間体の環化により、技術既知の手順に従って製造し得る。反応スキーム（２０）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義され、そしてｈａｌｏはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。
【０１２６】
【化３１】
0005852664.tif 000032
【０１２７】
実験手順２１
式（ＸＸＶ）の中間体化合物は、式（ＸＸＶＩ）の中間体化合物の式（ＶＩ）の酸ハロゲン化物との反応により技術既知の手順により製造し得る。該反応は、例えばＤＣＭのような不活性溶媒を使用して、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下、例えばｒ．ｔ．で反応の完了を可能にする適する時間例えば２０ｍｉｎ実施し得る。反応スキーム（２１）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義され、そしてｈａｌｏはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。
【０１２８】
【化３２】
0005852664.tif 000033
【０１２９】
実験手順２２
式（ＸＸＶＩ）の中間体化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体化合物を反応スキーム（
２２）に従ってヒドラジンと反応させること、すなわち、例えばエタノール、ＴＨＦ若しくは１，４−ジオキサンのような適する反応不活性溶媒中、例えば、例えばマイクロ波照射下１６０℃で３０ｍｉｎ若しくは７０℃で１６ｈの古典的な熱的加熱で反応混合物を加熱することのような熱的条件下で実施される反応により製造し得る。反応スキーム（２２）で、Ｒ２は式（Ｉ）でのとおり定義され、そしてｈａｌｏはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。
【０１３０】
【化３３】
0005852664.tif 000034
【０１３１】
実験手順２３
式（ＩＸ）の中間体化合物は、技術既知の手順を適用する反応スキーム（２３）に従った、ＰＧが例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルおよびメチルのような窒素原子の適する保護基を表す式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体化合物中の窒素原子の脱保護により製造し得る。例えば、ＰＧがベンジルを表す場合には、該脱保護反応は、例えばアルコールすなわちメタノールおよび１，４−シクロヘキサジエンのような適する反応不活性溶媒中、例えば炭上パラジウムのような適する触媒の存在下、封止容器中例えば１００℃のような穏やかに高温で実施しうる。あるいは、ＰＧがアルキルオキシカルボニル基を表す場合、該脱保護反応は、例えば１，４−ジオキサンのような適する反応不活性溶媒中、例えば還流温度のような穏やかに高温での例えば塩酸のような適する酸との反応により実施し得る。反応スキーム（２３）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。
【０１３２】
【化３４】
0005852664.tif 000035
【０１３３】
式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶＩＩ）若しくは（ＸＸＶＩＩＩ）の出発原料は、商業的に入手可能であるか、若しくは当業者に公知の慣習的反応手順に従って製造しうるかのいずれかの化合物である。例えば、ＣＡＳ番号ＣＡＳ  １０８２６６２−３８−１；ＣＡＳ  １２２８１１７−５３−０；ＣＡＳ  １０９９２６−３５−４；ＣＡＳ  １０３５０９３−８１−２；ＣＡＳ  ２３３８−１８−３；ＣＡＳ  ５７６９−０８−４；ＣＡＳ  ５７６９−０９−５；ＣＡＳ  ９１１８２６−５６−７；ＣＡＳ  ９４６４１３−７５−８；ＣＡＳ  １７３６０１−４９−５；ＣＡＳ  ９４６１２５−０４−８；ＣＡＳ  ５４８４６５−０８−３をもつ化合物のような式（ＩＸ）の化合物；若しくはＣＡＳ  １８３２５５−６８−７；ＣＡＳ  ９０７９９７−１７−５；ＣＡＳ  ７４１２６０−５３−７；ＣＡＳ  １１５０６３３−６５−０；およびＣＡＳ  ７
４１２６０−５９−３のようなそれらの前駆体は当該技術分野で既知である。
【０１３４】
ＨＣｌ塩の形態の該化合物を得るため、当業者に既知のいくつかの手順を使用し得る。典型的な一手順において、別の方法で述べられない限り、例えば、遊離塩基をＤＩＰＥ若しくはＥｔ２Ｏに溶解し得、そしてその後２−プロパノール中６Ｎ  ＨＣｌ溶液若しくはＥｔ２Ｏ中１Ｎ  ＨＣｌ溶液を一滴ずつ添加し得る。該混合物を典型的には１０ｍｉｎ攪拌し、その後生成物を濾過分離し得る。ＨＣｌ塩は通常真空中で乾燥する。
【０１３５】
上述された方法で中間体化合物の官能基が保護基により封鎖される必要がありうることが当業者により認識されるであろう。中間体化合物の官能基が保護基により封鎖された場合、それらは一反応段階後に脱保護し得る。
【０１３６】
薬理学
本発明で提供される化合物は代謝型グルタミン酸受容体のポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であり、具体的には、それらはｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターである。本発明の化合物はグルタミン酸認識部位すなわちオルソステリックリガンド部位に結合するように思われないが、しかし代わりに該受容体の７膜貫通領域内のアロステリック部位に結合するようである。グルタミン酸若しくはｍＧｌｕＲ２のアゴニストの存在下で、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ２応答を増大する。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸若しくはｍＧｌｕＲ２アゴニストに対するこうした受容体の応答を増大させるそれらの能力によってｍＧｌｕＲ２でそれらの効果を有し、該受容体の応答を高めることが期待される。
【０１３７】
本明細書で使用されるところの用語「処置」は、疾患の進行の遅延、中断、抑止若しくは停止が存在しうる全部の過程を指すことを意図しているが、しかし全部の症状の完全な排除を必ずしも示さない。
【０１３８】
これゆえに、本発明は、医薬品としての使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物に関する。
【０１３９】
本発明はまた、医薬品の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物または本発明の製薬学的組成物の使用にも関する。
【０１４０】
本発明はまた、その処置若しくは予防がｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーター、具体的にはそのポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節効果により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物におけるある状態の処置若しくは予防、とりわけ処置での使用のための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物または本発明の製薬学的組成物にも関する。
【０１４１】
本発明はまた、その処置若しくは予防がｍＧｌｕＲ２のアロステリックモジュレーター、具体的にはそのポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節効果により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物におけるある状態の処置若しくは予防、とりわけ処置のための医薬品の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物または本発明の製薬学的組成物の使用にも関する。
【０１４２】
本発明はまた、その処置若しくは予防がｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジ
ュレーターの神経調節効果により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物におけるグルタミン酸機能異常と関連する多様な神経および精神障害の処置、予防、軽減、制御若しくはその危険性の低減での使用のための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物または本発明の製薬学的組成物にも関する。
【０１４３】
また、本発明は、その処置若しくは予防がｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターの神経調節効果により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物におけるグルタミン酸機能異常と関連する多様な神経および精神障害を処置、予防、軽減、制御若しくはその危険性を低減するための医薬品の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物または本発明の製薬学的組成物の使用に関する。
【０１４４】
具体的には、グルタミン酸機能異常と関連する神経および精神障害は、以下の状態若しくは疾患、すなわち、例えば、心バイパス手術および移植術、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷後の脳障害、認知症（エイズ誘発性認知症を包含する）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬剤誘発性パーキンソン病、筋痙縮のような急性神経および精神障害、ならびに、振戦、てんかん、痙攣を包含する筋痙攣を伴う障害、偏頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）（偏頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）を包含する）、尿失禁、物質依存症／乱用、物質離脱（例えばオピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン類、コカイン、鎮静剤、睡眠薬などのような物質を包含する）、精神病、統合失調症、不安（全般性不安障害、パニック障害および強迫性障害を包含する）、気分障害（うつ、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、躁病、双極性躁病のような双極性障害を包含する）、心的外傷後ストレス障害、三叉神経痛、難聴、耳鳴症、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性状態、重度疼痛、難治性疼痛、神経因性疼痛ならびに外傷後疼痛を包含する）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを包含する）、注意欠陥／多動性障害ならびに行為障害の１種若しくはそれ以上を包含する。
【０１４５】
具体的には、該状態若しくは疾患は、不安障害、精神障害、人格障害、化学物質関連障害、摂食障害、気分障害、偏頭痛、てんかん若しくは痙攣障害、小児期の障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系障害である。
【０１４６】
好ましくは、中枢神経系障害は、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、混合性不安抑うつ障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会恐怖症およびその他の恐怖症の群から選択される不安障害である。
【０１４７】
好ましくは、中枢神経系障害は、統合失調症、妄想性障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神障害の群から選択される精神障害である。
【０１４８】
好ましくは、中枢神経系障害は、強迫性人格障害および統合失調質、統合失調型障害の群から選択される人格障害である。
【０１４９】
好ましくは、中枢神経系障害は、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール離脱、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神障害、アンフェタミン乱用、アンフェタミン離脱、コカイン依存、コカイン離脱、ニコチン依存、ニコチン離脱、オピオイド依存およびオピオイド離脱の群から選択される物質乱用若しくは化学物質関連障害である。
【０１５０】
好ましくは、中枢神経系障害は神経性食欲不振症および神経性大食症の群から選択され
る摂食障害である。
【０１５１】
好ましくは、中枢神経系障害は、双極性障害（ＩおよびＩＩ）、気分循環性障害、うつ、気分変調性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である。
【０１５２】
好ましくは、中枢神経系障害は偏頭痛である。
【０１５３】
好ましくは、中枢神経系障害は、非痙攣性全般てんかん、全般てんかん、小発作てんかん重積、大発作てんかん重積、意識障害を伴う若しくは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかんおよび他の形態のてんかんの群から選択されるてんかん若しくは痙攣性障害である。
【０１５４】
好ましくは、中枢神経系障害は注意欠陥／多動性障害である。
【０１５５】
好ましくは、中枢神経障害は、統合失調症、認知症の行動および精神症状、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、不安、うつ、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、てんかん、注意欠陥／多動性障害、物質乱用および混合性不安抑うつ障害の群から選択される。
【０１５６】
好ましくは、中枢神経系障害は、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、認知症の行動・心理症状、物質誘発性持続性認知症ならびに軽度認知障害の群から選択される認知障害である。
【０１５７】
上で挙げられた障害のうち、精神病、統合失調症、認知症の行動・心理症状、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、不安、うつ、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、物質乱用および混合性不安抑うつ障害の処置はとりわけ重要である。
【０１５８】
上で挙げられた障害のうち、不安、統合失調症、偏頭痛、うつおよびてんかんの処置はとりわけ重要である。
【０１５９】
現在、米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）の精神障害の診断と統計の手引き（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＆  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）が、本明細書に記述される障害の同定のための診断ツールを提供する。当業者は、本明細書に記述される神経および精神障害のための代替の命名法、疾病分類および分類体系が存在すること、ならびにこれらは医学および科学の進歩とともに進化することを認識するであろう。
【０１６０】
従って、本発明はまた、上で挙げられた疾患のいずれか１種の処置での使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１６１】
本発明はまた、上で挙げられた疾患のいずれか１種の処置における使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１６２】
本発明はまた、上で挙げられた疾患のいずれか１種の処置若しくは予防、とりわけ処置
のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１６３】
本発明はまた、上で挙げられた疾患状態のいずれか１種の処置若しくは予防のための医薬品の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１６４】
本発明はまた、上で挙げられた疾患状態のいずれか１種の処置のための医薬品の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１６５】
本発明の化合物は、上で挙げられた疾患のいずれか１種の処置若しくは予防のため哺乳動物、好ましくはヒトに投与し得る。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物の有用性を鑑みれば、上で挙げられた疾患のいずれか１種に苦しめられるヒトを包含する温血動物の処置方法、および上で挙げられた疾患のいずれか１種のヒトを包含する温血動物での予防方法が提供される。
【０１６７】
前記方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物のヒトを包含する温血動物への投与、すなわち全身若しくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
【０１６８】
従って、本発明はまた、それの必要な患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる、上で挙げられた疾患のいずれか１種の予防および／若しくは処置方法にも関する。
【０１６９】
当業者は、本発明のＰＡＭの治療上有効な量がｍＧｌｕＲ２の活性を調節するのに十分な量であること、ならびに、この量はとりわけ、疾患の型、治療製剤中の該化合物の濃度および患者の状態に依存して変動することを認識するであろう。一般に、本明細書に記述される障害のようなｍＧｌｕＲ２の調節が有益である疾患を処置するための治療薬として投与されるべきＰＡＭの量は、主治医により個別的に決定されることができる。
【０１７０】
一般に、適する用量は０．５ｎＭないし２００μＭおよびより通常は５ｎＭないし５０μＭの範囲の処置部位でのＰＡＭの濃度をもたらすものである。これらの処置濃度を得るため、処置の必要な患者は、ありそうには、約０．０１ｍｇ／ｋｇないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ体重まで、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重まで、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２．５ｍｇ／ｋｇ体重まで、なおより好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ体重まで、より好ましくは約０．１から約０．５ｍｇ／ｋｇ体重までの有効治療１日量を投与されることができる。治療的に効果を達成するのに必要とされる、ここで有効成分ともまた称される本発明の化合物の量は、もちろん個別的に変動することができ、特定の化合物、投与経路、受領体の齢および状態、ならびに処置されている特定の障害若しくは疾患とともに変動することができる。一処置方法は１日あたり１と４回の間の摂取の治療計画で有効成分を投与することもまた包含しうる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくは入院前に処方される。下で本明細書に記述されるとおり、適する製薬学的製剤は公知のかつ容易に入手可能な成分を使用して既知の手順により製造される。
【０１７１】
式（Ｉ）の化合物を包含するｍＧｌｕＲ２のこうしたポジティブアロステリックモジュレーターはグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ２の応答を高めるため、本方法が内因性グル
タミン酸を使用することが一利点である。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物を包含するｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターはアゴニストに対するｍＧｌｕＲ２の応答を高めるため、本発明が、ｍＧｌｕＲ２アゴニストと組合せの有効量の式（Ｉ）の化合物を包含するｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターを投与することによりグルタミン酸機能異常と関連する神経および精神障害の処置に広がることが理解される。ｍＧｌｕＲ２アゴニストの例は、例えば、ＬＹ−３７９２６８；ＤＣＧ−ＩＶ；ＬＹ−３５４７４０；ＬＹ−４０４０３９；ＬＹ−５４４３４４；ＬＹ−２１４００２３；ＬＹ−１８１８３７；ＬＹ−３８９７９５；ＬＹ−４４６４３３；ＬＹ−４５０４７７；タラグルメタッド（ｔａｌａｇｌｕｍｅｔａｄ）；ＭＧＳ００２８；ＭＧＳ００３９；（−）−２−オキサ−４−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボキシレート；（＋）−４−アミノ−２−スルホニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸；（＋）−２−アミノ−４−フルオロビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−３−フルオロビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；（＋）−４−アミノ−２−スルホニルビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸；（＋）−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−３−フルオロビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；若しくは１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸を包含する。より好ましいｍＧｌｕＲ２アゴニストは、ＬＹ−３７９２６８；ＤＣＧ−ＩＶ；ＬＹ−３５４７４０；ＬＹ−４０４０３９；ＬＹ−５４４３４４；若しくはＬＹ−２１４００２３を包含する。
【０１７３】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物若しくは他の薬物が有用性を有しうる疾患若しくは状態の処置、予防、制御、軽減若しくは危険性の低減で１種若しくはそれ以上の他の薬物と組合せで利用することができ、ここで薬物の組合せは一緒にいずれかの薬物単独より安全若しくは効果的である。
【０１７４】
製薬学的組成物
本発明はまた、本明細書に記述される障害のような、ｍＧｌｕＲ２受容体の調節が有益である疾患を予防若しくは処置するための組成物も提供する。有効成分が単独で投与されることが可能である一方、それを製薬学的組成物として提示することが好ましい。従って、本発明は、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤、および有効成分として治療上有効な量の本発明の化合物、具体的には式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容できる塩、その溶媒和物若しくはその立体化学異性体を含んでなる製薬学的組成物にもまた関する。担体若しくは希釈剤は、該組成物の他成分と適合性でありかつその受領体に有害でないという意味において「許容でき」なければならない。
【０１７５】
本発明の化合物、具体的には式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容できる塩、それらの溶媒和物および立体化学異性体、またはそれらのいずれかのサブグループ若しくは組合せを、投与の目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。適切な組成物として、薬物を
全身投与するために通常使用される全部の組成物を引用しうる。
【０１７６】
本発明の製薬学的組成物は、薬学の技術分野で公知のいずれの方法によっても、例えばＧｅｎｎａｒｏら  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、とりわけＰａｒｔ  ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記述されるもののような方法を使用して製造しうる。本発明の製薬学的組成物を製造するため、有効成分としての場合によっては塩の形態の特定の化合物の治療上有効な量を、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤と緊密な混合状態で組合せ、この担体若しくは希釈剤は投与に望ましい製剤の形態に依存して多様な形態をとりうる。これらの製薬学的組成物は、とりわけ、経口、局所、直腸若しくは経皮投与、非経口注入による、または吸入によるのに適する単位剤形で望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造において、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液のような経口液体製剤の場合は例えば水、グリコール、油、アルコールなど；若しくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合は例えばデンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体のような、通常の製薬学的媒体のいずれを使用してもよい。投与における容易さのため経口投与が好ましく、そして錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投薬単位形態を表し、この場合は固体の製薬学的担体を明らかに使用する。非経口組成物について、担体は通常少なくとも大部分で滅菌水を含んでなることができるとは言え、他成分例えば溶解性を補助するための界面活性剤を包含しうる。例えば、担体が食塩水溶液、ブドウ糖溶液若しくは食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。注入可能な懸濁液もまた製造することができ、この場合は適切な液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。使用直前に液体形態の製剤に転化されることを意図している固体形態の製剤もまた包含される。経皮投与に適する組成物中で、担体は、少ない比率のいずれかの性質の適する添加物と場合によっては組合せられる浸透増強剤および／若しくは適する湿潤剤を場合によっては含んでなり、この添加物は皮膚に対する重大な有害な影響を導入しない。前記添加物は皮膚への投与を容易にすることができかつ／若しくは所望の組成物を製造するために有用でありうる。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオンとして、軟膏剤として投与しうる。
【０１７７】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を単位剤形に処方することがとりわけ有利である。本明細書で使用されるところの単位剤形は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした単位剤形の例は、錠剤（割線付き若しくはコーティング錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、坐剤、注入可能な溶液若しくは懸濁剤など、茶さじ１杯、テーブルスプーン１杯、およびそれらの分離された倍数である。
【０１７８】
本発明の化合物は経口で投与可能な化合物であるため、経口投与のための補助化合物を含んでなる製薬学的組成物がとりわけ有利である。
【０１７９】
製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／若しくは安定性を高めるため、α−、β−若しくはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、具体的にはヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン若しくはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利であり得る。また、アルコールのような補助溶媒は、製薬学的組成物中の本発明の化合物の溶解性および／若しくは安定性を改良しうる。
【０１８０】
正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に公知であるとおり、使用される式（Ｉ）の
特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、特定の患者の齢、重量、性、障害の程度および全般的な体調、ならびに該個体が服用しているかも知れない他の医薬品に依存する。さらに、前記有効１日量が、処置される被験体の応答に依存してかつ／若しくは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して低下若しくは増大されうることが明らかである。
【０１８１】
投与の様式に依存して、該製薬学的組成物は、０．０５から９９重量％まで、好ましくは０．１から７０重量％まで、より好ましくは０．１から５０重量％までの有効成分、および１から９９．９５重量％まで、好ましくは３０から９９．９重量％まで、より好ましくは５０から９９．９重量％までの製薬学的に許容できる担体を含むことができ、全部のパーセンテージは該組成物の総重量に基づく。
【０１８２】
単一剤形を製造するため担体物質と組合せ得る式（Ｉ）の化合物の量は、処置される疾患、哺乳動物の種および特定の投与様式に依存して変動することができる。しかしながら、一般的な指針として、本発明の化合物の適する単位用量は、例えば好ましくは０．１ｍｇないし約１０００ｍｇの間の有効成分を含有し得る。好ましい単位用量は１ｍｇないし約５００ｍｇの間である。より好ましい単位用量は１ｍｇないし約３００ｍｇの間である。なおより好ましい単位用量は１ｍｇないし約１００ｍｇの間である。こうした単位用量は、７０ｋｇの成人の総投薬量が投与あたり被験体の体重１ｋｇあたり０．００１ないし約１５ｍｇの範囲にあるように、１日１回以上、例えば１日２、３、４、５若しくは６回、しかし好ましくは１日あたり１若しくは２回投与し得る。好ましい投薬量は投与あたり被験体の体重１ｋｇあたり０．０１ないし約１．５ｍｇであり、そしてこうした治療は多数の週若しくは月およびいくつかの場合には年にわたることができる。しかしながら、いずれかの特定の患者の特定の用量レベルは、当業者により十分に理解されるとおり、使用される特定の化合物の活性；処置されている個体の齢、体重、全般的健康状態、性および食餌；投与の時間および経路；排泄の速度；以前に投与されていた他の薬物；ならびに治療を受ける特定の疾患の重症度を包含する多様な因子に依存することができることが理解されるであろう。
【０１８３】
典型的な投薬量は１個の１ｍｇないし約１００ｍｇ錠剤、または１日１回若しくは１日あたり複数回服用される１ｍｇないし約３００ｍｇ、あるいは１日１回服用されかつ比例してより高含量の有効成分を含有する１個の徐放カプセル剤若しくは錠剤であり得る。徐放効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル素材により、浸透圧によりゆっくり放出するカプセルにより、若しくはいずれかの他の既知の徐放手段により得ることができる。
【０１８４】
当業者に明らかであろうとおり、いくつかの場合はこれらの範囲外の投薬量を使用することが必要であり得る。さらに、臨床家若しくは処置する医師が、個々の患者の応答とともに治療をどのようにかついつ開始、中断、調節若しくは終了するかを知ることができることが注目される。
【０１８５】
既に挙げられたとおり、本発明は、医薬品としての使用、または式（Ｉ）の化合物若しくは他の薬物が有用性を有しうる疾患若しくは状態の処置、予防、制御、軽減若しくはその危険性の低減での使用のための本発明の化合物および１種若しくはそれ以上の他の薬物を含んでなる製薬学的組成物にもまた関する。医薬品の製造のためのこうした組成物の使用、ならびに式（Ｉ）の化合物若しくは他の薬物が有用性を有しうる疾患若しくは状態の処置、予防、制御、軽減若しくはその危険性の低減での医薬品の製造のためのこうした組成物の使用もまた企図している。本発明はまた、本発明の化合物およびｍＧｌｕＲ２のオルソステリックアゴニストの組合せにも関する。本発明はまた医薬品としての使用のためのこうした組合せにも関する。本発明はまた、その処置若しくは予防がｍＧｌｕＲ２アロステリックモジュレーター、具体的にはポジティブｍＧｌｕＲ２アロステリックモジュレ
ーターの神経調節効果により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物における状態の処置若しくは予防での同時、別個若しくは連続使用のための組合せ製剤としての、（ａ）本発明の化合物、その製薬学的に許容できる塩若しくはその溶媒和物および（ｂ）ｍＧｌｕＲ２オルソステリックアゴニストを含んでなる製品にも関する。こうした組合せ若しくは製品の多様な薬物は、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤と一緒になって単一製剤中で組合せうるか、または、それらはそれぞれ、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤と一緒になって別個の製剤中に存在しうる。
【０１８６】
以下の実施例は本発明の範囲を具体的に説明するがしかしそれを限定しないことを意図している。
【実施例】
【０１８７】
化学
本発明の化合物のいくつかの製造方法を以下の実施例で具体的に説明する。別の方法で示されない限り、全部の出発原料は商業的供給元から得かつさらなる精製なしで使用した。
【０１８８】
下で、「ＣＩ」は化学イオン化を意味しており；「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味しており；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味しており；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味しており；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味しており；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味しており；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味しており；「ＤＣＭ」若しくは「ＣＨ２Ｃｌ２」はジクロロメタンを意味しており；「ＤＣＥ」はジクロロエタンを意味しており；「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンを意味しており；「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味しており；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味しており；「ｌ」若しくは「Ｌ」はリットルを意味しており：「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味しており；「ＬＲＭＳ」は低分解能質量分析／スペクトルを意味しており；「ＨＲＭＳ」は高分解能質量スペクトル／分析を意味しており；「ＮＨ４Ａｃ」は酢酸アンモニウムを意味しており；「ＮＨ４ＯＨ」は水酸化アンモニウムを意味しており；「ＮａＨＣＯ３」は炭酸水素ナトリウムを意味しており；「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味しており；「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味しており；「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味しており；「ＥＳ」はエレクトロスプレーを意味しており；「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸ナトリウムを意味しており；「ＣＨ３ＣＮ」はアセトニトリルを意味しており；「ＮａＨ」は水素化ナトリウムを意味しており；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味しており；「ＭＳ」は質量分析を意味しており；「ＮＨ３」はアンモニアを意味しており；「Ｎａ２Ｓ２Ｏ３」はチオ硫酸ナトリウムを意味しており；「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味しており；「Ｅｔ３Ｎ」若しくは「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味しており；「ＮＨ４Ｃｌ」は塩化アンモニウムを意味しており；「Ｐｄ／Ｃ」は活性炭上パラジウムを意味しており；「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を意味しており；「ＰＰｈ３」はトリフェニルホスフィンを意味しており；「ｅｑ」は等量を意味しており；「ＲＰ」は逆相を意味しており；「ｒ．ｔ．」は室温を意味しており；「Ｒｔ」は保持時間を意味しており；「ｍｐ」は融点を意味しており；「ｍｉｎ」は分を意味しており；「ｈ」は時間を意味しており；「ｓ」は秒（１若しくは複数）を意味しており；「ｑｕａｎｔ．」は定量的を意味しており；「ｓａｔ．」は飽和を意味しており「ＴＯＦ」は飛行時間型を意味している；。
【０１８９】
マイクロ波支援反応（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）は、単一モード反応器すなわちＩｎｉｔｉａｔｏｒＴＭ  Ｓｉｘｔｙ  ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）若しくはマルチモード反応器すなわちＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ  Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）中で実施した。
【０１９０】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は試薬等級溶媒を使用してシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）で実施した。オープンカラムクロマトグラフィーは、標準的技術を使用してシリカゲル、粒子径６０Å、メッシュ＝２３０〜４００（Ｍｅｒｃｋ）で実施した。自動化フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ａｒｍｅｎ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔからのＳＰＯＴ若しくはＬＡＦＬＡＳＨ装置上の不整形シリカゲル、粒子径１５〜４０μｍ（順相使い捨てフラッシュカラム）でＭｅｒｃｋからの即座に接続できる（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｃｏｎｎｅｃｔ）カートリッジを使用して実施した。
【０１９１】
中間体（Ｉ−１）
２，３−ジクロロ−４−ヨード−ピリジン（Ｉ−１）
【０１９２】
【化３５】
0005852664.tif 000036
【０１９３】
窒素雰囲気下−７８℃で冷却された無水Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウム（２７．６ｍｌ、６９ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）の溶液に２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１１．６４ｍｌ、６９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。生じる反応混合物を−７８℃で１０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後無水ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の２，３−ジクロロピリジン（１０ｇ、６７．５７ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。該混合物を−７８℃で３０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後無水ＴＨＦ（７５ｍｌ）中のヨウ素（２５．３８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。該混合物をｒ．ｔ．に一夜温まらせ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水性ｓａｔ．溶液）でクエンチしかつＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出液をＮａＨＣＯ３（水性ｓａｔ．溶液）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で濃縮した。粗残渣をヘプタンで沈殿させ、濾過分離しかつ乾燥して中間体化合物Ｉ−１（８．２１ｇ、４４％）を淡クリーム色固形物として生じた。
【０１９４】
中間体２（Ｉ−２）
（３−クロロ−４−ヨード−ピリジン−２−イル）ヒドラジン（Ｉ−２）
【０１９５】
【化３６】
0005852664.tif 000037
【０１９６】
１，４−ジオキサン（４５０ｍｌ）中の化合物Ｉ−１（８ｇ、２９．２１ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン一水和物（１４．１６９ｍｌ、１７５．２５５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を封止チューブ中７０℃で１６ｈ加熱した。冷却した後にＮＨ４ＯＨ（３２％水性溶液）を添加し、そして生じる混合物を真空中で濃縮した。かように得られる白色固形残渣をＥｔＯＨに溶解した。かように得られる懸濁液を加熱しおよびその後濾過分離し、そして濾過された溶液をｒ．ｔ．に冷却した。形成された沈殿物を濾過分離しかつその後濾液を真空中で濃縮して、中間体化合物Ｉ−２（２．６７ｇ、５２％）を白色固形物として生じた。
【０１９７】
中間体３（Ｉ−３）
Ｎ’−（３−クロロ−４−ヨード−ピリジン−２−イル）−２−シクロプロピルアセトヒドラジド（Ｉ−３）
【０１９８】
【化３７】
0005852664.tif 000038
【０１９９】
０℃に冷却された無水ＤＣＭ（８ｍｌ）中のＩ−２（０．７３ｇ、２．７０９ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．５６２ｍｌ、４．０６４ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロピルアセチル（０．３８５ｇ、３．２５１ｍｍｏｌ）を添加した。生じる反応混合物をｒ．ｔ．で１６ｈ攪拌しそしてその後ＮａＨＣＯ３（水性ｓａｔ．溶液）を添加した。生じる溶液をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で濃縮して中間体化合物Ｉ−３（０．９４ｇ、９９％）を生じた。
【０２００】
中間体４（Ｉ−４）
８−クロロ−３−シクロプロピルメチル−７−ヨード［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（Ｉ−４）
【０２０１】
【化３８】
0005852664.tif 000039
【０２０２】
Ｉ−３（０．７４ｇ、２．３８９ｍｍｏｌ）を１６０℃で４０ｍｉｎ．加熱した。冷却した後、かように得られる褐色ガム状物をＤＩＰＥとともに摩砕して中間体化合物Ｉ−４（０．７４ｇ、９３％）を生じた。
【０２０３】
中間体５（Ｉ−５）
７−ビニル−３−シクロプロピルメチル−８−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（Ｉ−５）
【０２０４】
【化３９】
0005852664.tif 000040
【０２０５】
窒素雰囲気下の１，４−ジオキサン（３６０ｍｌ）中のＮａＨＣＯ３（水性ｓａｔ．溶液、９０ｍｌ）中のＩ−４（１２ｇ、３５．９７６ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（６．７１３ｍｌ、３９．５７３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．０７９、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を封止チューブ中１００℃で１６
ｈ加熱した。冷却した後に、生じる反応混合物をＮａＨＣＯ３（水性ｓａｔ．溶液）で希釈しそしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし８０／２０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。かように得られる残渣をＤＩＰＥとともに摩砕して中間体Ｉ−５（６．０９ｇ、７２％）を黄色固形物として生じた。
【０２０６】
中間体６（Ｉ−６）
８−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルブアルデヒド（Ｉ−６）
【０２０７】
【化４０】
0005852664.tif 000041
【０２０８】
ｒ．ｔ．で攪拌される１，４−ジオキサン（３２０ｍｌ）中のＩ−５（６．０９ｇ、２５．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％、１３．４８３ｍｌ、１．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。その後水（８０ｍｌ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１６．７２１ｇ、７８．１７７ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。生じる混合物をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌し、その後水で希釈しかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で濃縮した。固形残渣をＥｔ２Ｏとともに摩砕し、濾過しかつ真空中で乾燥して中間体Ｉ−６（５．４８ｇ、８９％）をクリーム色固形物として生じた。
【０２０９】
中間体７（Ｉ−７）
２，４−ジクロロ−３−ヨード−ピリジン（Ｉ−７）
【０２１０】
【化４１】
0005852664.tif 000042
【０２１１】
窒素雰囲気下−７８℃に冷却された無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリジン（５．２ｇ、３５．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．９１ｇ、３８．６５ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（２４．１６ｍＬ、３８．６５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を一滴ずつ添加した。生じる反応混合物を−７８℃で４５ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヨウ素（９．８１ｇ、３８．６５１ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。該混合物を−７８℃で１ｈ．攪拌し、ｒ．ｔ．に温まらせ、ＥｔＯＡｃで希釈しかつＮＨ４Ｃｌ（水性ｓａｔ．溶液）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（水性ｓａｔ．溶液）でクエンチした。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３（水性ｓａｔ．溶液）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン中ＤＣＭ  ０／１００ないし２０／８０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体化合物Ｉ−７（７．８ｇ、８１％）を生じた。
【０２１２】
中間体８（Ｉ−８）
２，４−ジクロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン（Ｉ−２）
【０２１３】
【化４２】
0005852664.tif 000043
【０２１４】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物Ｉ−７（２ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の混合物にフルオロスルホニル−ジフルオロ酢酸メチルエステル［Ｃ．Ａ．Ｓ．６８０−１５−９］（１．８６ｍｌ、１４．６０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．７９ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を封止チューブ中１００℃で５ｈ加熱した。冷却した後に溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体化合物Ｉ−８（１．５ｇ、９５％）を生じた。
【０２１５】
中間体９（Ｉ−９）
４−ベンジルオキシ−２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ピリジン（Ｉ−９）
【０２１６】
【化４３】
0005852664.tif 000044
【０２１７】
０℃に冷却されたＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（０．４９ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ、６０％鉱物油）の懸濁液にベンジルアルコール（１．２６ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を２ｍｉｎ．攪拌し、その後；中間体化合物Ｉ−８（２．５ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。生じる反応混合物をｒ．ｔ．に徐々に加温しかつ１ｈ攪拌した。該反応混合物を水でクエンチしかつＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン中ＤＣＭ  ０／１００ないし１００／０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体化合物Ｉ−９（１．１ｇ、３３％）を生じた。
【０２１８】
中間体１０（Ｉ−１０）
４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドラジノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｉ−１０）
【０２１９】
【化４４】
0005852664.tif 000045
【０２２０】
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中の化合物Ｉ−９（１．０９ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液にヒドラジン一水和物（３．６７ｍＬ、７５．７８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をマイクロ波照射下１６０℃で３０ｍｉｎ加熱した。冷却した後、生じる溶液を真空中で濃縮した。かように得られる残渣をＤＣＭに溶解しかつＮａＨＣＯ３（水性ｓａｔ．溶液）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で濃縮して、中間体化合物Ｉ−１０（０．８９ｇ、８３％）を白色固形物として生じた。
【０２２１】
中間体１１（Ｉ−１１）
Ｎ’−［４−（ベンジルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２−シクロプロピルアセトヒドラジド（Ｉ−１１）
【０２２２】
【化４５】
0005852664.tif 000046
【０２２３】
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＩ−１０（０．８９ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３ＮＨ（０．６５ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロピルアセチル［Ｃ．Ａ．Ｓ．５４３２２２−６５−５］（０．３７ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。生じる反応混合物を０℃で２０ｍｉｎ攪拌した。生じる混合物をその後真空中で濃縮して中間体化合物Ｉ−１１（１．１ｇ、９６％）を生じた。
【０２２４】
中間体１２（Ｉ−１２）
プロピオン酸Ｎ’−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（Ｉ−１２）
【０２２５】
【化４６】
0005852664.tif 000047
【０２２６】
中間体Ｉ−１２は中間体Ｉ−１１について記述された同一のアプローチに従って合成した。Ｉ−１０（３．２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）から出発しかつ塩化シクロプロピルを塩化プロピオニルに置き換えて。該反応混合物をｒ．ｔ．で１８ｈ攪拌して中間体Ｉ−１２（２．３ｇ、５９．７％）を白色固形物として生じた。
【０２２７】
中間体１３（Ｉ−１３）
エトキシ酢酸Ｎ’−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−ピリジン−２−イル）−ヒドラジド（Ｉ−１３）
【０２２８】
【化４７】
0005852664.tif 000048
【０２２９】
中間体Ｉ−１３は中間体Ｉ−１１について記述された同一のアプローチに従って合成した。Ｉ−１０（４ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）から出発しかつ塩化シクロプロピルを塩化エトキシアセチルに置き換えて中間体Ｉ−１３（５ｇ、９６％）を得た。該化合物は次の段階のため精製を伴わず使用した。
【０２３０】
中間体１４（Ｉ−１４）
７−クロロ−３−シクロプロピルメチル−８−トリフルオロメチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（Ｉ−１４）
【０２３１】
【化４８】
0005852664.tif 000049
【０２３２】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のＩ−１１（１．１４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（Ｖ）（０．３５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）をマイクロ波照射下１５０℃で１０ｍｉｎ加熱した。冷却した後、生じる反応混合物をＤＣＭで希釈しかつＮａＨＣＯ３（水性ｓａｔ．溶液）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｍ溶液  ０／１００ないし２０／８０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体化合物Ｉ−１４（０．２６１ｇ、５１％）を白色固形物として生じた。
【０２３３】
中間体１５（Ｉ−１５）
７−クロロ−３−エトキシメチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（Ｉ−１５）
【０２３４】
【化４９】
0005852664.tif 000050
【０２３５】
中間体Ｉ−１５は中間体Ｉ−１４について記述された類似のアプローチに従って合成した。Ｉ−１３（１２．４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．３５ｍｌ、３６．４５ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｉ−１５（２．５ｇ、２９．８％）を淡褐色固形物として得た。
【０２３６】
中間体１６（Ｉ−１６）
７−クロロ−３−エチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３
−ａ］ピリジン（Ｉ−１６）
【０２３７】
【化５０】
0005852664.tif 000051
【０２３８】
中間体Ｉ−１６は中間体Ｉ−１４について記述された類似のアプローチに従って合成した。Ｉ−１２［２．３ｇ（８０％純粋）、５．４ｍｍｏｌ］およびＤＩＰＥＡ（０．７０７ｍｌ、４．０３９ｍｍｏｌ）から出発して褐色固形物としての中間体Ｉ−１６（１．１２ｇ、８３％）を得た。
【０２３９】
中間体１７（Ｉ−１７）
７−ビニル−３−シクロプロピルメチル−８−トリフルオロメチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（Ｉ−１７）
【０２４０】
【化５１】
0005852664.tif 000052
【０２４１】
１，４−ジオキサン（６４．５ｍｌ）中のＩ−１４（１．６５ｇ、５．９８６ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（１．２１８ｍｌ、７．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３４６、０．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（水性ｓａｔ．溶液、１２．５ｍｌ）の懸濁液をマイクロ波照射下１５０℃で１３ｍｉｎ加熱した。冷却した後、生じる反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈しかつケイソウ土で濾過した。濾液を水およびＮａＣｌ（水性ｓａｔ．溶液）で洗浄しかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／１００から４０／６０までのＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ）により再度精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体Ｉ−１７（１．３４ｇ、８３．７％）を生じた。
【０２４２】
中間体１８（Ｉ−１８）
３−エチル−８−トリフルオロメチル−７−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（Ｉ−１８）
【０２４３】
【化５２】
0005852664.tif 000053
【０２４４】
中間体Ｉ−１８は中間体Ｉ−１７について記述された同一のアプローチに従って合成した。Ｉ−１６（２．８ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）から出発して中間体Ｉ−１８（４ｇ、９
４％）をクリーム色固形物として合成した。
【０２４５】
中間体１９（Ｉ−１９）
３−エトキシメチル−８−トリフルオロメチル−７−ビニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（Ｉ−１９）
【０２４６】
【化５３】
0005852664.tif 000054
【０２４７】
中間体Ｉ−１９は中間体Ｉ−１７について記述された同一のアプローチに従って合成した。Ｉ−１５（４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）から出発して、中間体Ｉ−１９（ｑｕａｎｔ．収率）を淡褐色固形物として得た。
【０２４８】
中間体２０（Ｉ−２０）
７−カルボキサルデヒド−３−シクロプロピルメチル−８−トリフルオロメチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（Ｉ−２０）
【０２４９】
【化５４】
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【０２５０】
水（５５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（２２１ｍｌ）中のＩ−１７（６．２４ｇ、２１．０１４ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１３．４８４ｇ、６３．０４１ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％、１０．８７３ｍｌ、０．８４１ｍｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した。生じる反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈しかつケイソウ土で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で濃縮した。固形残渣をＥｔ２Ｏで洗浄し、濾過しかつ真空中で乾燥して中間体Ｉ−２０（３．８４ｇ、６７．９％）を生じた。
【０２５１】
中間体２１（Ｉ−２１）
３−エチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルブアルデヒド（Ｉ−２１）
【０２５２】
【化５５】
0005852664.tif 000056
【０２５３】
中間体Ｉ−２１は中間体Ｉ−２０について記述された同一のアプローチに従って合成し
た。Ｉ−１８（４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）から出発してクリーム色固形物としての中間体Ｉ−２１（１．８８ｇ、４６．６％）を得た。
【０２５４】
中間体２２（Ｉ−２２）
３−エトキシメチル−８−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−カルブアルデヒド（Ｉ−２２）
【０２５５】
【化５６】
0005852664.tif 000057
【０２５６】
中間体Ｉ−２２は中間体Ｉ−２０について記述された同一のアプローチに従って合成した。Ｉ−１９（３．８８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）から出発して、淡褐色固形物としての中間体Ｉ−２２（２．２ｇ、５６．７％）を得た。
【０２５７】
中間体２３（Ｉ−２３）
７−ヒドロキシメチル−３−シクロプロピルメチル−８−トリフルオロメチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（Ｉ−２３）
【０２５８】
【化５７】
0005852664.tif 000058
【０２５９】
０℃で攪拌されるＭｅＯＨ（５８ｍｌ）中のＩ−２０（１．７３ｇ、６．４２６ｍｍｏｌ）の溶液にホウ水素化ナトリウム（０．２４３、６．４２６ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。生じる混合物をｒ．ｔ．で１ｈ攪拌した。生じる混合物を真空中で濃縮した。残渣を水およびＮａＣｌ（水性ｓａｔ．溶液）で処理しかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ０／１００ないし５／９５）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体Ｉ−２３（１．０１５ｇ、５８％）を褐色シロップとして生じた。
【０２６０】
中間体２４（Ｉ−２４）
７−（メチルスルホニルオキシ）メチル−３−シクロプロピルメチル−８−トリフルオロメチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（Ｉ−２４）
【０２６１】
【化５８】
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【０２６２】
０℃で攪拌されるＤＣＭ（４２ｍｌ）中のＩ−２３（１．３４１ｇ、９．６７８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．７７８ｍｌ、５．６１２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メチルスルホニル（０．７４９ｍｌ、９．６７８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そしてｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した。生じる混合物をＮａＨＣＯ３（水性ｓａｔ．溶液）で処理しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離しかつ真空中で濃縮して中間体Ｉ−２４（２．６ｇ、８７％）を生じた。
【０２６３】
中間体２５（Ｉ−２５）
トリフルオロメタンスルホン酸１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デス−７−エン−８−イルエステル（Ｉ−２５）
【０２６４】
【化５９】
0005852664.tif 000060
【０２６５】
ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中２．５Ｍ、８．６４ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を−７８℃でかつ窒素雰囲気下の１２ｍｌのＴＨＦ中のＤＩＰＥＡ（３．１２ｍＬ、２２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を１５ｍｉｎ攪拌し、そしてその後１５ｍｌのＴＨＦ中の１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール（３ｇ、１９．２０８ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。該混合物を−７８℃で１時間攪拌した。その後１５ｍｌのＴＨＦ中のＮ−フェニル−トリフルオロメタンスルホンイミド（６．９２４ｇ、１９．３８１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして該混合物を氷水浴中に保ちかつその後ｒ．ｔ．に温まらせそして１６ｈ攪拌した。該混合物を真空中で蒸発させ、粗生成物を短いオープンカラム（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし１５／８５）により精製し、所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して、中間体Ｉ−２５（６．１３ｇ、８９％純度）を淡褐色油状物として生じ、これをいかなるさらなる精製もなしに次の反応段階で使用した。
【０２６６】
中間体２６（Ｉ−２６）
８−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デス−７−エン（Ｉ−２６）
【０２６７】
【化６０】
0005852664.tif 000061
【０２６８】
ＤＭＥ（７０．２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３８ｍＬ）中の中間体Ｉ−２５（６．１１ｇ、８９％純粋、１８．８６ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（４．５５ｇ、２８．８６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３．２６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８．１ｇ、７６．４６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素流で脱酸素した。その後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を窒素雰囲気下還流で５時間攪拌した。冷却した後に該混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈しそしてケイソウ土で濾過分離した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄しかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を２回のフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし５／９５、その後シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２  １００％）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して、中間体Ｉ−２６（１．５６ｇ、３２．７％）を油状物として生じた。
【０２６９】
中間体２７（Ｉ−２７）
４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキサノン（Ｉ−２７）
【０２７０】
【化６１】
0005852664.tif 000062
【０２７１】
ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中５Ｍ、２６ｍＬ）およびＴＨＦ（２６ｍＬ）中の中間体Ｉ−２６（１．５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）の溶液を還流で４ｈ攪拌した。該混合物を氷水浴で冷却し、Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化しかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし１５／８５）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して、中間体Ｉ−２７を静置に際して固化した無色油状物として生じた。
【０２７２】
中間体２８（Ｉ−２８）
シス−ベンズヒドリル−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシル］−アミン（Ｉ−２８）
【０２７３】
【化６２】
0005852664.tif 000063
【０２７４】
ＤＭＥ（３０ｍＬ）中の中間体Ｉ−２７（１．０５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、ベンズヒドリルアミン（０．９４ｍＬ、５．４９ｍｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で１６ｈ攪拌した。その後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．５８ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をｒ．ｔ．で４日間攪拌した。該混合物を０℃で飽和Ｎａ２ＣＯ３で処理しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し
かつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  １０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して、中間体Ｉ−２８（１．３２ｇ、７０％）を静置に際して固化した無色油状物として生じた。
【０２７５】
中間体２９（Ｉ−２９）
シス−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン（Ｉ−２９）
【０２７６】
【化６３】
0005852664.tif 000064
【０２７７】
４．４％ＨＣＯ２Ｈ／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の中間体Ｉ−２８および活性炭上１０％パラジウム（１．１８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で一夜攪拌した。冷却された粗反応をケイソウ土で濾過分離し、そして結晶をＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ／ＮＨ３で洗浄した。濾液を乾固まで蒸発させ、そして残渣をオープンカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ０／１００および１５／８５）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して、中間体Ｉ−２９（０．６７ｇ、９１．３％）を白色固形物として生じた。
【０２７８】
中間体３０（Ｉ−３０）
シス−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキサノール（Ｉ−３０）
【０２７９】
【化６４】
0005852664.tif 000065
【０２８０】
−７８℃で冷却されかつ窒素雰囲気下のＴＨＦ（１７ｍＬ）中の中間体Ｉ−２７（１．３６ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（Ｒ）（７．１８ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして生じる反応混合物を−７８℃で２ｈおよびｒ．ｔ．で一夜攪拌した。その後、さらなるＬ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（Ｒ）（１．３ｍｌ）を−７８℃で添加し、そして該混合物を−７８℃で２ｈおよびｒ．ｔ．で追加の２ｈ攪拌した。冷却された粗反応を水、次いでＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、１３．１２ｍｌ）および水性Ｈ２Ｏ２（１３．１２ｍｌ）で一滴ずつクエンチした。該混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１９７ｍｌ）で希釈しかつＥｔ２Ｏ（３×７０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０：１００ないし２０：８０）により精製してＩ−３０（０．７２ｇ、７０％）を生じた。
【０２８１】
中間体３１（Ｉ−３１）
シス−メタンスルホン酸４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルエステル（Ｉ−３１）
【０２８２】
【化６５】
0005852664.tif 000066
【０２８３】
氷水浴で冷却されたＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体Ｉ−３０（０．９７ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＮＨ（１．２６ｍｌ、９．１４ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メタンスルホニル（０．５３１ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして生じる反応混合物を２ｈ攪拌した。粗反応を水および塩水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空下で蒸発させて中間体Ｉ−３１（１．５２ｇ、８７％純度）を生じた。残渣をいかなるさらなる精製もなしに次の反応段階で使用した。
【０２８４】
中間体３２（Ｉ−３２）
トランス−１−（４−アジド−シクロヘキシル）−２，４−ジフルオロ−ベンゼン（Ｉ−３２）
【０２８５】
【化６６】
0005852664.tif 000067
【０２８６】
ＤＭＳＯ（９ｍＬ）中の中間体Ｉ−３１（０．８９２ｇ、８７％純粋、２．６７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．２６５ｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下１２０℃で１０ｍｉｎ加熱した。該混合物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ＥｔＯＡｃ  ０：１００ないし４：９６）により精製し、所望の画分を収集しかつ蒸発させて中間体Ｉ−３２（７６．８％収率）を提供した。
【０２８７】
中間体３３（Ｉ−３３）
トランス−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−シクロヘキシルアミン（Ｉ−３３）
【０２８８】
【化６７】
0005852664.tif 000068
【０２８９】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体Ｉ−３２（０．６８５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃの懸濁液をｒ．ｔ．で一夜水素化した（大気圧）。該粗混合物をケイソウ土で濾過分離し、そして濾液を真空中で蒸発させて中間体Ｉ−３３（０．５２ｇ、８５％）を生じ、これをそれ自体次の反応段階で使用した。
【０２９０】
中間体３４（Ｉ−３４）
７−（クロロメチル）−３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）［
１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］−ピリジン（Ｉ−３４）
【０２９１】
【化６８】
0005852664.tif 000069
【０２９２】
０℃の封止チューブ中のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＩ−２３（０．３７６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（０．３３６ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）次いで塩化ｐ−トルエンスルホニル０．５２９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加し、そして該混合物を室温で２４ｈ攪拌した。該混合物をＨＣｌ（２Ｎ）で処理しかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ／ＮＨ３
０／１００および４／９６）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体Ｉ−３４（１１４．３ｍｇ、２８％）を淡黄色固形物として生じた。
【０２９３】
中間体３５（Ｉ−３５）
３−（シクロプロピルメチル）−７−（ヨードメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（Ｉ−３５）
【０２９４】
【化６９】
0005852664.tif 000070
【０２９５】
方法Ａ
封止チューブ中のＩ−３４（０．１１４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．２３７ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびアセトン（８．４ｍＬ）の混合物を還流で１ｈ攪拌した。該混合物を濃縮し、水で希釈しかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０２９６】
方法Ｂ
封止チューブ中のＩ−２４（１６．４８５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２８．２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびアセトン（１ｍＬ）の混合物を還流で１ｈ攪拌した。該混合物を濃縮し、水で希釈しかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０２９７】
中間体３６（Ｉ−３６）
（４Ｅ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オンオキシム（Ｉ−３６）
【０２９８】
【化７０】
0005852664.tif 000071
【０２９９】
酢酸ナトリウム（５０３．８５２ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３１ｍＬ）中の４−クロマノン（［ＣＡＳ４９１−３７−２］、７００ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（［ＣＡＳ５４７０−１１−１］、４２６．８０８ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に添加した。該混合物を８０℃で１６ｈ攪拌した。該混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮してＩ−３６（７２７．７ｍｇ、９３％）を白色固形物として生じ、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０３００】
中間体３７（Ｉ−３７）
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン（Ｉ−３７）
【０３０１】
【化７１】
0005852664.tif 000072
【０３０２】
ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、８５ｍＬ、５９５ｍｍｏｌ）中のＩ−３６（７２７．７ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液をＨ−ｃｕｂｅ反応器中で水素化した（１．５ｍＬ／ｍｉｎ、７０ｍｍ、ラネーニッケルカートリッジ、フルＨ２モード、８０℃、１サイクル）。生成物を真空中で蒸発させてＩ−３７を緑色油状物として生じ、これをさらなる精製なしに使用した。
【０３０３】
中間体３８（Ｉ−３８）
シス−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（Ｉ−３８）
【０３０４】
【化７２】
0005852664.tif 000073
【０３０５】
硫酸（１．０５ｍＬ、１９．７０ｍｍｏｌ）を５℃で３−ブテン−１−オール（１．７９ｍＬ、２０．８０ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（未希釈（ｎｅａｔ）、１．０７６ｍＬ、１０．５９ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁液に一滴ずつ添加し、そして該混合物をＲＴで１６ｈ攪拌した。氷水を該混合物に添加し；該混合物をその後１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化しかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で蒸発させて粗生成物を生じ、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ
中ＭｅＯＨ  ０／１００ないし５／９５）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させてＩ−３８（６００ｍｇ、１６％）を褐色油状物として生じた。
【０３０６】
中間体３９（Ｉ−３９）
シス−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（Ｉ−３９）
【０３０７】
【化７３】
0005852664.tif 000074
【０３０８】
ＤＩＰＥＡ（１．９５ｍＬ、１１．３２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（３５０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩ−３８（５４０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁液に添加し、そして該混合物をＲＴで２ｈ攪拌した。該混合物を水および塩水で希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させてＩ−３９を褐色油状物として生じた。
【０３０９】
中間体４０（Ｉ−４０）
トランス−４−アジド−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｉ−４０）
【０３１０】
【化７４】
0005852664.tif 000075
【０３１１】
アジ化ナトリウム（８ｇ、１２１．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２８．５ｍＬ）中のＩ−３９（１０ｇ、３１．２１ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁液に添加し、そして該混合物を１００℃で４ｈ攪拌した。該混合物をその後水および塩水で希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて粗物質（ｃｒｕｄｅ）を生じ、これをクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ  １００％）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させてＩ−４０（６．６ｇ）を黄色泡状物として生じた。
【０３１２】
中間体４１（Ｉ−４１）、４１ａ（Ｉ−４１ａ）および４１ｂ（Ｉ−４１ｂ）
トランス−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（Ｉ−４１）、（２＊Ｒ，４＊Ｒ）−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（Ｉ−４１ａ）、（２＊Ｓ，４＊Ｓ）−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（Ｉ−４１ｂ）
【０３１３】
【化７５】
0005852664.tif 000076
【０３１４】
ＥｔＯＨ（２００．８７ｍＬ）中のＩ−４０（６．６ｇ、３２．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、触媒としてＰｄ（１４５．４５９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を用いＲＴかつ常圧で一夜水素化した。該粗反応をケイソウ土で濾過分離しそして濾液を乾固まで蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００ないし１０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させて、Ｉ−４１（１．３ｇ、２３％）を黄色油状物として生じた。
【０３１５】
Ｉ−４１をその後、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、移動相：０．３％イソプロピルアミン、８０％ＣＯ２、２０％ＭｅＯＨでのキラルＳＦＣにより精製して、Ｉ−４１ａ（５６３ｍｇ、１０％）およびＩ−４１ｂ（６１０ｍｇ、１１％）をクリーム色固形物として生じた。
【０３１６】
中間体４２（Ｉ−４２）
トランス−４−フェニルテトラヒドロフラン−３−オール
【０３１７】
【化７６】
0005852664.tif 000077
【０３１８】
無水ＴＨＦ（９ｍＬ）中の３，４−エポキシテトラヒドロフラン（３．９ｇ、４５．３０ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で臭化フェニルマグネシウム（１５．１ｍＬ、４５、３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６０４．１３ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（５ｍＬ）の攪拌された懸濁液に一滴ずつ添加し、そして該混合物をＲＴで３ｈ攪拌した。該混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで希釈しかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で蒸発させた。
【０３１９】
第二のバッチを、上の手順に従い、３，４−エポキシ−テトラヒドロフラン（１．０ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）、臭化フェニルマグネシウム（３．８７２ｍＬ、１１．６２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５５．６７ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（３．６ｍＬの総容量）を反応させて得た。上の２バッチから得られた残渣を混合しそしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ中ＤＣＭ  ０／１００ないし１０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させてＩ−４２（５．５ｇ、７４％）を黄色油状物として生じた。
【０３２０】
中間体４３（Ｉ−４３）
（４Ｓ）−４−フェニルジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン（Ｉ−４３）
【０３２１】
【化７７】
0005852664.tif 000078
【０３２２】
ＤＣＭ中のＩ−４２（２．０２ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで５ｍＬ／ｍｉｎで酸化クロム（ＶＩ）（５０ｇのシリカ上ジョーンズ試薬  ０．６ｍｍｏｌ／ｇｒ、２．６０９ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ）のカートリッジを通過させた。該反応溶液を蒸発させてＩ−４３（１．３６ｇ、６８％）を褐色油状物として生じた。
【０３２３】
中間体４４（Ｉ−４４）
シス−Ｎ−ベンジル−４−フェニルテトラヒドロフラン−３−アミン（Ｉ−４４）
【０３２４】
【化７８】
0005852664.tif 000079
【０３２５】
ベンジルアミン（０．８５９ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＩ−４３（１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁液に一滴ずつ添加し、そして該混合物をＲＴで４０ｍｉｎ攪拌した。この時間の後に酢酸（３５２．９７μＬ、６．１７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．９６ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をＲＴで１８ｈ攪拌した。該混合物を水で希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で蒸発させてＩ−４４（５００ｍｇ、３２％）を褐色油状物として生じた。
【０３２６】
中間体４５（Ｉ−４５）
シス−Ｎ−ベンジル−４−フェニルテトラヒドロフラン−３−アミン（Ｉ−４５）
【０３２７】
【化７９】
0005852664.tif 000080
【０３２８】
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のＩ−４４（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液をＨ−Ｃｕｂｅ反応器中で水素化した（１．５ｍＬ／ｍｉｎ．（７０ｍｍ）Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃカ
ートリッジ、１．９７ｍｍｏｌ、フルＨ２、８０℃、１サイクル）。溶媒を真空中で蒸発させて残渣を生じ、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｍ溶液  ０／１００ないし１０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させてＩ−４５（２１２．４ｍｇ、６６％）を黄色油状物として生じた。
【０３２９】
最終生成物
実施例１（Ｅ−１）
３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［トランス−４−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン（Ｅ−１）
【０３３０】
【化８０】
0005852664.tif 000081
【０３３１】
中間体Ｉ−２０（０．１１ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２．４ｍＬ）中の中間体Ｉ−３３（０．１０３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該混合物をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した。その後ＡｃＯＨ（０．０４１ｍＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０９５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をｒ．ｔ．で１８ｈ攪拌した。その後さらなるトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．１等量、０．０９５ｇ）を添加し該混合物を追加の２ｈ攪拌した。この時間の後にさらなるトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．５５等量、０．０４７ｇ）を再度添加しそして攪拌をもう２ｈ継続した。該混合物をその後飽和ＮａＨＣＯ３で処理しかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ０／１００ないし４／９６）により２回精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。最後に生成物をＤＩＰＥとともに摩砕し、濾過しかつ乾燥して生成物Ｅ−１（０．０８５ｇ、４５％）を白色固形化合物として生じた。Ｍ．Ｐ．１１０．１℃（Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ  ８１ＨＴ／ＦＰ９０）。
【０３３２】
実施例２（Ｅ−２）
３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−ピペリジニル］−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン（Ｅ−２）
【０３３３】
【化８１】
0005852664.tif 000082
【０３３４】
中間体Ｉ−２０（０．１１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２．４ｍＬ）中の１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−アミン［（Ｃ．Ａ．Ｓ．１０１６７７７−８１−３）、０．１３３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ］の溶液に添加し、そして該混合物をｒ．ｔ．で２ｈ攪拌した。その後ＡｃＯＨ（０．０４１ｍＬ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０９５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をｒ．ｔ．で１８ｈ攪拌した。その後さらなるトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．８等量、０．０６９ｇ）を添加しかつ該混合物をｒ．ｔ．で追加の２ｈ攪拌した。該混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理しかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし１００／０；その後ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ  ０／１００ないし５／９５）により２回精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。最後に生成物をＤＩＰＥとともに摩砕し、濾過しかつ乾燥してＥ−２（０．０７９ｇ、４１．３％）を白色固形化合物として生じた。Ｍ．Ｐ．１１８．２℃（Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ  ８１ＨＴ／ＦＰ９０）。
【０３３５】
実施例３（Ｅ−３）
３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン（Ｅ−３）
【０３３６】
【化８２】
0005852664.tif 000083
【０３３７】
ＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）中の中間体Ｉ−２４（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を封止チューブ中ＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）中のトランス−４−フェニルシクロヘキシルアミン［（Ｃ．Ａ．Ｓ．５７６９−１０−８）、０．１４ｇ、０．８ｍｍｏｌ］およびＤＩＰＥＡ（０．１６６ｍＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に添加した。該混合物を８５℃で６ｈ攪拌し、そしてその後溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ０／１００ないし５／９５；およびその後ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし１００／０）により２回精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮してわずか６３％純粋の所望の化合物を生じた。従って、該混合物を、Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ（３０×１００  ５μｍ）、移動相（８０％  水中０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９溶液、２０％ＣＨ３ＣＮから０％  水中０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９溶液、１００％ＣＨ３ＣＮまでの勾配）でのＲＰ  ＨＰＬＣにより再度精製してＥ−３（０．０３４ｇ、１２．２％）を白色固形物として生じた。
【０３３８】
実施例４（Ｅ−４）
３−エチル−Ｎ−（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン（Ｅ−４）
【０３３９】
【化８３】
0005852664.tif 000084
【０３４０】
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１０４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３．５ｍＬ）中のＩ−２１（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、８０％純粋）およびトランス−４−フェニルシクロヘキシルアミン［（Ｃ．Ａ．Ｓ．５７６９−１０−８）、０．０６９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ］の攪拌された溶液に添加した。該混合物をマイクロ波照射下１２０℃で２０ｍｉｎ加熱した。その後それを飽和ＮａＨＣＯ３で処理しかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗混合物をその後ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）に懸濁しかつホウ水素化ナトリウム（０．０１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をｒ．ｔ．で５ｈ攪拌した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液  ０／１００ないし１０／９０）により精製し、所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して８９％純粋な所望の生成物を生じた。該化合物をＣ１８  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ（１９×１００  ５μｍ）。移動相（８０％  水中０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９溶液、２０％ＣＨ３ＣＮから０％  水中０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９溶液、１００％ＣＨ３ＣＮまでの勾配）でのＲＰ  ＨＰＬＣによりさらに精製してＥ−４（０．０２８ｇ、２１％）を白色固形物として生じた。Ｍ．Ｐ．＞３００℃（Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ  ８１ＨＴ／ＦＰ９０）。
【０３４１】
実施例５（Ｅ−５）
３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［シス−４−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル］−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン（Ｅ−６）
【０３４２】
【化８４】
0005852664.tif 000085
【０３４３】
実施例Ｅ−５はＥ−１について記述された同一のアプローチに従って合成した。Ｉ−２０（０．１１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から出発しかつ中間体Ｉ−３３を中間体Ｉ−２９に置き換えて、最終生成物Ｅ−５（０．０８８ｇ、４６．３％）を白色固形化合物として得た。
Ｍ．Ｐ．１２３．１℃（Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ  ８１ＨＴ／ＦＰ９０）。
【０３４４】
実施例６（Ｅ−６）
３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−
メタンアミン（Ｅ−６）
【０３４５】
【化８５】
0005852664.tif 000086
【０３４６】
実施例Ｅ−６はＥ−１について記述された同一のアプローチに従って合成した。Ｉ−２０（０．１１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から出発しかつＩ−３３を２−アミノインダン［（Ｃ．Ａ．Ｓ．２９７５−４１−９）、０．０５８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ］に置き換えて、最終生成物Ｅ−６（０．０６５ｇ、４５．４％）を灰白色固形化合物として得た。Ｍ．Ｐ．＞３００℃（Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ  ８１ＨＴ／ＦＰ９０）。
【０３４７】
実施例７（Ｅ−７）
３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（シス−４−フェニルシクロヘキシル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン（Ｅ−６）
【０３４８】
【化８６】
0005852664.tif 000087
【０３４９】
実施例Ｅ−７はＥ−１について記述された同一のアプローチに従って合成した。Ｉ−２０（０．１１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびシス−４−フェニルシクロヘキシルアミン［（Ｃ．Ａ．Ｓ．５９９２−２３−４）、０．０５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ］から出発して、最終生成物Ｅ−７（０．０５０ｇ、３５．２％）を白色固形化合物として得た。Ｍ．Ｐ．２１２．８℃（Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ  ８１ＨＴ／ＦＰ９０）。
【０３５０】
実施例８（Ｅ−８）
３−エチル−Ｎ−（シス−４−フェニルシクロヘキシル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン（Ｅ−８）
【０３５１】
【化８７】
0005852664.tif 000088
【０３５２】
実施例Ｅ−８はＥ−４について記述された同一のアプローチに従って合成した。Ｉ−２
１（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、８０％純粋）およびシス−４−フェニルシクロヘキシルアミン（Ｃ．Ａ．Ｓ．５９９２−２３−４）から出発して、最終生成物Ｅ−８（０．０１２ｇ、９．２％）を黄色油状物として得た。
【０３５３】
実施例９（Ｅ−９）
Ｎ−［シス−４−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル］−３−エチル−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン（Ｅ−９）
【０３５４】
【化８８】
0005852664.tif 000089
【０３５５】
実施例Ｅ−９はＥ−４について記述された同一のアプローチに従って合成した。Ｉ−２１（０．１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＩ−２９から出発して、最終生成物Ｅ−９（０．００３ｇ）を澄明油状物として得た。
【０３５６】
実施例１０（Ｅ−１０）
３−（エトキシメチル）−Ｎ−（シス−４−フェニルシクロヘキシル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン（Ｅ−１０）
【０３５７】
【化８９】
0005852664.tif 000090
【０３５８】
実施例Ｅ−１０は、Ｉ−２２（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびシス−４−フェニルシクロヘキシルアミン（Ｃ．Ａ．Ｓ．５９９２−２３−４）から出発して、Ｅ−１について記述された同一のアプローチに従って合成した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの添加後に、該反応を、最終生成物Ｅ−１の合成について報告されたところのｒ．ｔ．の代わりにマイクロ波照射下１２０℃で２０ｍｉｎ加熱した。所望の化合物Ｅ−１０（０．０３７ｇ、１５．５％）をクリーム色固形物として得た。Ｍ．Ｐ．１３７．３℃（Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ  ８１ＨＴ／ＦＰ９０）。
【０３５９】
実施例１１（Ｅ−１１）
３−（エトキシメチル）−Ｎ−（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）−８−（トリフルオロメチル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン（Ｅ−１０）
【０３６０】
【化９０】
0005852664.tif 000091
【０３６１】
実施例Ｅ−１１は、Ｉ−２２（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびトランス−４−フェニルシクロヘキシルアミン（Ｃ．Ａ．Ｓ．５７９６−１０−８）から出発して、Ｅ−１について記述された同一のアプローチに従って合成した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの添加後、該反応を、最終生成物Ｅ−１の合成について報告されたところのｒ．ｔ．の代わりにマイクロ波照射下１２０℃で２０ｍｉｎ加熱した。所望の化合物Ｅ−１１（０．０４２ｇ、２０．１％）を白色固形物として得た。Ｍ．Ｐ．１４４．２℃（Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ  ８１ＨＴ／ＦＰ９０）。
【０３６２】
実施例１２（Ｅ−１２）
８−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（シス−４−フェニルシクロヘキシル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン（Ｅ−１２）
【０３６３】
【化９１】
0005852664.tif 000092
【０３６４】
実施例Ｅ−１２は、Ｉ−６（０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびシス−４−フェニルシクロヘキシルアミン（Ｃ．Ａ．Ｓ．５９９２−２３−４）から出発して、Ｅ−１について記述された同一のアプローチに従って合成した。最終生成物Ｅ−１２（０．０４５ｇ、２６．８％）を白色固形物として得た。Ｍ．Ｐ．２６７．９℃（Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ  ６２）。
【０３６５】
実施例１３（Ｅ−１３）
８−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（トランス−４−フェニルシクロヘキシル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−メタンアミン（Ｅ−１３）
【０３６６】
【化９２】
0005852664.tif 000093
【０３６７】
実施例Ｅ−１３は、Ｉ−６（０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびトランス−４−フェニルシクロヘキシルアミン（Ｃ．Ａ．Ｓ．５７６９−１０−８）から出発して、Ｅ−１について記述された同一のアプローチに従って合成した。最終生成物Ｅ−１３（０．１０８ｇ、６４．４％）をクリーム色固形物として得た。
Ｍ．Ｐ．１７１．１℃（Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ  ６２）。
【０３６８】
実施例２７（Ｅ−２７）
トランス−Ｎ−｛［３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンアミン（Ｅ−２７）
【０３６９】
【化９３】
0005852664.tif 000094
【０３７０】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中のＩ−３５（１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を封止チューブ中ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中のトランス−２−フェニルシクロプロピルアミン塩酸塩（［ＣＡＳ１９８６−４７−６］、６０．３５９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に添加した。該混合物を９０℃で１８ｈ攪拌した。該混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で処理しかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし２０／８０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。生成物をエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルとともに摩砕して粗Ｅ−２７を生じ、これを（Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００  ５μｍ）。移動相（８０％  水中０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９溶液、２０％ＭｅＯＨから０％  水中０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９溶液、１００％ＭｅＯＨまでの勾配）でのＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して３４．３７ｍｇの粗物質を生じ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液  ０／１００ないし１０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して最終生成物Ｅ−２７（２４ｍｇ、２１％）を無色油状物として生じた。
【０３７１】
実施例２５（Ｅ−２５）、２８ａ（Ｅ−２８ａ）および２８ｂ（Ｅ−２８ｂ）
Ｎ−｛［３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］−メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン（Ｅ−２５）、（４＊Ｒ）−Ｎ−｛［３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン（Ｅ−２８ａ）および（４＊Ｓ）−Ｎ−｛［３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−アミン（Ｅ−２８ｂ）
【０３７２】
【化９４】
0005852664.tif 000095
【０３７３】
ここで、＊Ｒおよび＊Ｓのそれぞれは、絶対立体化学が不明であるがしかし該化合物それ自体が単一立体異性体として単離されかつ鏡像異性的に純粋である立体化学配置を示す。
【０３７４】
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（［ＣＡＳ５６５５３−６０−７］、２９５．２１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５．５ｍＬ）中のＩ−２０（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＩ−３７（１３７．９１６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に添加した。該混合物をマイクロ波照射下１２０℃で２０分間攪拌した。残渣をＤＣＭで希釈しかつＮａＨＣＯ３のｓａｔ  ｓｏｌ．で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をＣＨ３ＯＨ（４．１ｍＬ）に溶解し、その後ホウ水素化ナトリウム（４７．０８１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＲＴで２ｈ攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし１００／０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｎ溶液  ０／１００ないし１０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して最終化合物Ｅ−２５（８８ｍｇ、３７％）をクリーム色固形物として生じた。Ｅ−２５を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ；移動相：０．３％イソプロピルアミン、６０％ＣＯ２、４０％ＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨ  ５０／５０  ｖ／ｖの混合物でのキラルＳＦＣによりさらに精製して、最終化合物Ｅ−２８ａ（２８ｍｇ、１３％）および最終化合物Ｅ−２８ｂ（２４ｍｇ、１１％）を生じた。
【０３７５】
実施例２９（Ｅ−２９）
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−｛［３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］メチル｝−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（Ｅ−２９）
【０３７６】
【化９５】
0005852664.tif 000096
【０３７７】
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中のＩ−２４（０．１５ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の溶液を封止チューブ中ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のＩ−４１ｂ（０．１０１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２１．９９μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．００６４４ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に添加した。該混合物を９０℃で１８ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｍ溶液  ０／１００ないし１０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。所望の生成物をＤＩＰＥとともに摩砕してＥ−２６（５８．８ｍｇ、３２％）をクリーム色固形物として生じた。
【０３７８】
実施例３０（Ｅ−３０）
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−｛［３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］メチル｝−２−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
【０３７９】
【化９６】
0005852664.tif 000097
【０３８０】
実施例Ｅ−３０は、Ｉ−２４（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＩ−４１ａ（０．１０１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から出発して、Ｅ−２９について記述された同一のアプローチに従って合成した。最終生成物Ｅ−３０（５０ｍｇ、２７％）をクリーム色固形物として得た。
【０３８１】
実施例３１（Ｅ−３１）
シス−Ｎ−｛［３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−フェニルテトラヒドロフラン−３−アミン（Ｅ−３１）
【０３８２】
【化９７】
0005852664.tif 000098
【０３８３】
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中のＩ−２４（０．２５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下封止チューブ中でＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のＩ−４５（０．１４３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３７０．０μＬ、２．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．０１１ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に添加した。該混合物を９０℃で１８ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００ないし５／９５、およびＤＣＭ中ＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｍ溶液  ０／１００ないし１０／９０）により２回精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させて褐色油状物を生じ、これを、Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  １９×１００  ５μｍ；移動相：８０％  Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９溶液、２０％ＣＨ３ＣＮから０％  Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９溶液、１００％ＣＨ３ＣＮまでの勾配）でのＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して、最終生成物Ｅ−３１（５５．３３ｍｇ、１８％）を黄色油状物として生じた。
【０３８４】
下の表１は式（Ｉ）の付加的な化合物を列挙する。
【０３８５】
【表１−１】
0005852664.tif 000099
【０３８６】
【表１−２】
0005852664.tif 000100
【０３８７】
【表１−３】
0005852664.tif 000101
【０３８８】
Ｃ．分析の部
融点
値はピーク値であり、そしてこの分析方法と一般に関連付けられる実験上の不確実性を伴い得られる。多数の化合物について、融点はＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２若しくはＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ８１ＨＴ−ＦＰ９０いずれかの装置で開放キャピラリー管中で測定した。融点は１０℃／ｍｉｎの温度勾配を用いて測定した。最高温度は３００℃であった。融点はディジタル表示から読み取った。
【０３８９】
ＬＣＭＳ
本発明の化合物のＬＣＭＳの特徴付けのため、以下の方法を使用した。
【０３９０】
一般的手順Ａ（Ｗａｔｅｒｓ  ＭＳ装置のため）（ＴＯＦ、ＺＱ、ＳＱＤ）
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付きポンプ（クォータナリ若しくはバイナリ）、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＨＰ  １１００（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）装置を使用して実施した。カラムからの流れをＭＳ分光計に分割した。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源若しくはＥＳＣＩ二重イオン化源（大気圧化学イオン化と組合せられたエレクトロスプレー）いずれかを伴い構成された。窒素をネブライザーガスとして使用した。イオン化源温度は１４０℃で維持した。データ取得はＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアを用いて実施した。
【０３９１】
一般的手順Ｂ（Ｗａｔｅｒｓ  ＭＳ装置（Ａｃｑｕｉｔｙ−ＳＱＤ）のため）
ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）測定は、サンプルオーガナイザー、脱気装置付きバイナリポンプ、４カラムのオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して実施した。カラム流はＭＳ検出器への分割を伴わず使用した。ＭＳ検出器はＥＳＣＩ二重イオン化源（大気圧化学イオン化と組合せられたエレクトロスプレー）を伴い構成された。窒素をネブライザーガスとして使用した。イオン化源温度は１４０℃で維持した。データ取得はＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアを用いて実施した。
【０３９２】
方法１
一般的手順Ａに加え：逆相ＨＰＬＣは、６０℃でＭＳ検出器への分割を伴わず、１．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＡｇｉｌｅｎｔからのＥｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）で実施した。使用された勾配条件は：０．２分保たれる９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル／メタノール、１／１の混合物）、ないし３．０分で１００％Ｂ、３．１５分まで保たれ、そして３．３０分で５．０分まで初期条件に平衡化する。注入容量２μｌ。低分解能質量スペクトル（シングル四重極、ＳＱＤ検出器）を、０．０８秒のチャンネル間遅延を使用して０．１秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は正イオン化モードについて２０Ｖおよび５０Ｖならびに負イオン化モードについて３０Ｖであった。
【０３９３】
方法２
一般的手順Ｂに加え：逆相ＵＰＬＣは、５０℃でＭＳ検出器への分割を伴わず、１．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＷａｔｅｒｓからのＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。使用された勾配条件は：９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル）、ないし３．８分で４０％Ａ、６０％Ｂ、ないし４．６分で５％Ａ、９５％Ｂであり、５．０分まで保たれる。注入容量２．０μｌ。低分解能質量スペクトル（シングル四重極、ＳＱＤ検出器）を、０．０８秒のチャンネル間遅延を使用して０．１秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は正イオン化モードについて２５Ｖおよび負イオン化モードについて３０Ｖであった。
【０３９４】
方法３
方法２と同一の勾配；使用されたカラム：ＡｇｉｌｅｎｔからのＲＲＨＤ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）。
【０３９５】
一般的手順Ｃ（Ａｃｑｕｉｔｙ−ＵＰＬＣ  ＱＵＡＴＴＲＯのため）
ＬＣ測定は、脱気装置付きバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して実施し、カラムは４０℃の温度で保持する。カラムからの流れをＭＳ検出器にもたらした。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは０．１秒の走査間遅延を使用して０．２秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は３ｋＶであり、また、イオン化源温度はＱｕａｔｔｒｏ（Ｗａｔｅｒｓからのトリプル四重極質量分析計）で１３０℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ）を用いて実施した。
【０３９６】
方法４
一般的手順Ｃに加え：逆相ＵＰＬＣは、０．３４３ｍｌ／ｍｉｎの流速を用い、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）フェニル−ヘキシルカラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）で実施した。２移動相（移動相Ａ：９５％７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、８４．２％Ａおよび１５．８％Ｂ（０．４９分間保持）から２．１８分で１０．５％Ａおよび８９．５％Ｂまで勾配条件を運転し、１．９４ｍｉｎ保持し、そして０．７３ｍｉｎで初期条件に戻り、０．７３分間保持した。２ｍｌの注入容量を使用した。コーン電圧は正および負イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０３９７】
ＳＦＣＭＳ
本発明の化合物のＳＦＣＭＳの特徴付けのため、以下の方法を使用した。すなわち
【０３９８】
一般的手順
ＳＦＣ測定は、Ｂｅｒｇｅｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからの分析装置を使用して実施したは、二酸化炭素（ＣＯ２）およびモディファイヤーを送達するためのＦＣＭ−１２００デュアルポンプ液体制御モジュール、ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ自動液体サンプラー、室温から８０℃までのカラム加熱のためのＴＣＭ−２００００温度制御モジュールを含んでなる。４００ｂａｒまで耐える高圧フローセルを装備されたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＵＶフォトダイオードアレイ検出器を使用した。カラムからの流れをＭＳ分光計に分割した。ＭＳ検出器は大気圧イオン化源を伴い構成された。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分光光度計の以下のイオン化パラメータは：コロナ：９μａ、イオン化源温度：１４０℃、コーン：３０Ｖ、プローブ温度４５０℃、抽出装置３Ｖ、脱溶媒和ガス４００Ｌ／ｈｒ、コーンガス７０Ｌ／ｈｒである。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０３９９】
方法
一般的手順に加え：ＳＦＣでのキラル分離は、３５℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ＤＡＩＣＥＬカラム（１０μｍ、４．６×２５０ｍｍ）で実施した。移動相はアイソクラチックモードの６０％ＣＯ２、２０％ＥｔＯＨ＋２０％ｉＰｒＯＨ（ＥｔＯＨ／ｉＰｒＯＨ  １：１中に０．３％ｉＰｒＮＨ２を含有する）である。
【０４００】
旋光度
旋光度はナトリウムランプを伴うＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ３４１旋光計で測定し、そして後に続くとおり、すなわち［α］λｔ℃（ｃ  ｇ／１００ｍｌ、溶媒）報告した。
【０４０１】
鏡像異性的に純粋な化合物の旋光度値を表２ａに示す。
【０４０２】
分析的測定の結果を表２ａおよび２ｂに示す。
【０４０３】
【表２ａ】
0005852664.tif 000102
【０４０４】
【表２ｂ】
0005852664.tif 000103
【０４０５】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
多数の化合物について、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、それぞれ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで作動する標準パルスシーケンスをもつＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００若しくはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ−５００いずれかの分光計で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場の百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０４０６】
化合物番号１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．２８−０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．５６−０．７０（ｍ、２Ｈ）、１．１４−１．２３（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．５１（ｑｄ、Ｊ＝１２．９、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｔｔ、Ｊ＝１１．１、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｔｔ、Ｊ＝１２．２、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１−６．８４（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｔｄ、Ｊ＝８．４、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４０７】
化合物番号２
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．２９−０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．５８−０．６８（ｍ、２Ｈ）、１．１４−１．２３（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．９８−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．７４（ｍ、３Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｍ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４−６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４０８】
化合物番号３
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．２９−０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．５７−０．６８（ｍ、２Ｈ）、１．１４−１．２３（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｑｄ、Ｊ＝１３．０、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．９０−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｔｔ、Ｊ＝１２．２、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｔｔ、Ｊ＝１１．１、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１
Ｈ）。
【０４０９】
化合物番号４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２１−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．９１−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１０】
化合物番号５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．２８−０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．５６−０．７０（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．６７−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔｔ、Ｊ＝１１．４、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７−３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２−６．８５（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｔｄ、Ｊ＝８．５、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１１】
化合物番号６
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．２８−０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．５５−０．６８（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２−７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１２】
化合物番号７
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．２９−０．４０（ｍ、２Ｈ）、０．５７−０．６９（ｍ、２Ｈ）、１．１４−１．２３（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．６４−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．７７−１．９１（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｓ、１Ｈ）、２．９２−３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１３】
化合物番号８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．５０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．６２−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．７６−１．９０（ｍ、４Ｈ）、２．５２−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．９３−３．００（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１４】
化合物番号９
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．５０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．６０−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６７
−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．９１（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｔｔ、Ｊ＝１１．６、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７−３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３−６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．７９−６．８４（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｔｄ、Ｊ＝８．５、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１５】
化合物番号１０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．６３−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．７７−１．９１（ｍ、４Ｈ）、２．５４−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．９５−３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、７．１７−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１６】
化合物番号１１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、１．５２（ｑｄ、Ｊ＝１２．７、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｔｔ、Ｊ＝１２．３、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｔｔ、Ｊ＝１１．１、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１７】
化合物番号１２
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．２９−０．３９（ｍ、２Ｈ）、０．５６−０．６８（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．６３−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．９２（ｍ、４Ｈ）、２．５３−２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１８】
化合物番号１３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．２７−０．４１（ｍ、２Ｈ）、０．５６−０．６９（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．２３（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．８９−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．６０（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１９】
Ｄ．薬理学的実施例
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
本発明で提供される化合物はｍＧｌｕＲ２のポジティブアロステリックモジュレーターである。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することによりグルタミン酸応答を増強するようである。グルタミン酸の濃度に対するｍＧｌｕＲ２の応答は式（Ｉ）の化合物が存在する場合に増大される。式（Ｉ）の化合物は、該
受容体の機能を高めるそれらの能力によって、実質的にｍＧｌｕＲ２でそれらの効果を有することが期待される。下述される［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ法を使用してｍＧｌｕＲ２で試験されかつこうした化合物、およびより具体的には式（Ｉ）の化合物の同定に適するポジティブアロステリックモジュレーターの影響を表３に示す。
【０４２０】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、それにより加水分解可能でない形態のＧＴＰすなわち［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（γ線を発射する３５Ｓで標識されているグアノシン５’−三リン酸）の取り込みが測定される、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）機能を研究するのに使用される機能的膜に基づくアッセイである。Ｇタンパク質αサブユニットはグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）によるグアノシン５’−二リン酸（ＧＤＰ）の交換を触媒し、そして、アゴニストによるＧＰＣＲの活性化に際して、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳは取り込まれたようになり、かつ、該交換サイクルを継続するために切断され得ない（Ｈａｒｐｅｒ（１９９８）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
２．６．１−１０、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）。放射活性の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ取り込みの量はＧタンパク質の活性の直接の尺度であり、そしてこれゆえに該アゴニストの活性を測定し得る。ｍＧｌｕＲ２受容体はＧαｉタンパク質に優先的に結合することが示されており（この方法に対する優先的カップリング）、そしてこれゆえにそれは組換え細胞株および組織の双方でｍＧｌｕＲ２受容体の受容体活性化を研究するため広範に使用されている。ここで、われわれは、ヒトｍＧｌｕＲ２受容体でトランスフェクトされた細胞からの膜を使用しかつ本発明の化合物のポジティブアロステリックモジュレーション（ＰＡＭ）特性の検出のためＳｃｈａｆｆｈａｕｓｅｒら（（２００３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４：７９８−８１０）から翻案された［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの使用を記述する。
【０４２１】
膜の調製
ＣＨＯ細胞をコンフルエンス前まで培養しかつ５ｍＭ酪酸で２４ｈ刺激した。細胞をその後ＰＢＳ中で掻き取ることにより収集し、そして細胞懸濁液を遠心分離した（卓上型遠心機中４０００ＲＰＭで１０ｍｉｎ）。上清を廃棄し、そしてペレットを、ボルテックスで混合することおよびピペットで出し入れすることにより、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に穏やかに再懸濁した。該懸濁液を１６，０００ＲＰＭ（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＲＣ−５ＣおよびローターＳＳ−３４）で１０分間遠心分離しそして上清を廃棄した。ペレットをｕｌｔｒａ−ｔｕｒｒａｘホモジェナイザーを使用して５ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に均質化しそして再度遠心分離した（１８，０００ＲＰＭ、２０ｍｉｎ、４℃）。最終的なペレットを５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に再懸濁し、そして使用前に適切なアリコートで−８０℃で保存した。タンパク質濃度は標準として牛血清アルブミンを用いるブラッドフォード法（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、米国）により測定した。
【０４２２】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
試験化合物のｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリック調節活性の測定を後に続くとおり実施した。試験化合物およびグルタミン酸を、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ酸、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ塩、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１０μＭ  ＧＤＰを含有するアッセイ緩衝液で希釈した。ヒトｍＧｌｕ２受容体を含有する膜を氷上で融解しかつ１４μｇ／ｍｌのサポニンを補充されたアッセイ緩衝液で希釈した。膜を、単独の若しくは予め定義された（約ＥＣ２０）濃度のグルタミン酸（ＰＡＭアッセイ）と一緒の化合物と３０℃で３０ｍｉｎプレインキュベートした。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（最終濃度０．１ｎＭ）の添加後にアッセイ混合物を短時間振とうし、そしてさらにインキュベートして活性化に際しての［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ取り込みを可能にした（３０分、３０℃）。最終アッセイ混合物は、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ酸、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ塩、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０μＭ  ＧＤＰおよび１０μｇ／
ｍｌサポニン中に７μｇの膜タンパク質を含有した。総反応容量は２００μｌであった。反応は、９６ウェルのｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ汎用型ハーベスター（ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を使用したＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６ＧＦ／Ｂプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、米国マサチューセッツ州）を通す迅速濾過により停止した。フィルターを氷冷１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４／１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４で６回洗浄した。フィルターをその後風乾しそして４０μｌの液体シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｏｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ）を各ウェルに添加した。膜に結合された放射活性を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒからのマイクロプレートシンチレーションおよび発光カウンターで計数した。
【０４２３】
データ解析
ポジティブアロステリックモジュレーション（ＰＡＭ）を測定するためＥＣ２０のｍＧｌｕＲ２アゴニスト、グルタミン酸の存在下で得られる、本発明の代表的化合物の濃度反応曲線を、Ｌｅｘｉｓソフトウェアインターフェース（Ｊ＆Ｊにより開発された）を使用して生成した。データは、グルタミン酸単独の添加に際して生成される最大応答と定義される対照のグルタミン酸応答の％として計算した。試験化合物の対数濃度に対しこれらのパーセンテージをプロットするＳ字状濃度反応曲線を、非線形回帰分析を使用して解析した。半最大効果を生じる濃度をその後ＥＣ５０として計算した。
【０４２４】
下のｐＥＣ５０値は、ＥＣ５０がＭで表される場合に−ｌｏｇＥＣ５０として計算した。Ｅｍａｘは相対最大効果（すなわち対照のグルタミン酸応答に関する最大の効果％）と定義する。
【０４２５】
下の表３は式（Ｉ）の化合物について得られた薬理学的データを示す。
【０４２６】
【表３】
0005852664.tif 000104
【０４２７】
ｐＥＣ５０値は、濃度反応曲線がプラトー水準に達しなかった場合は計算しなかった。
【０４２８】
全化合物を、ポジティブアロステリックモジュレーションを測定するため、予め決められたＥＣ２０濃度のｍＧｌｕＲ２アゴニスト、グルタミン酸の存在下で試験した。ｐＥＣ５０値を最低８濃度の濃度反応実験から計算した。より多くの実験を実施した場合、平均ｐＥＣ５０値を報告し、そして誤差偏差（ｅｒｒｏｒ  ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）は＜０．５であった。
【０４２９】
Ｅ．予言的組成物実施例
これらの実施例を通じて使用されるところの「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、その製薬学的に許容できる塩、その溶媒和物および立体化学異性体に関する。
【０４３０】
本発明の製剤の処方の典型的実施例は後に続くとおりである。すなわち、
【０４３１】
１．錠剤
有効成分                      ５ないし５０ｍｇ
リン酸二カルシウム            ２０ｍｇ
乳糖                          ３０ｍｇ
タルク                        １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ５ｍｇ
バレイショデンプン            ２００ｍｇまで
本実施例において、有効成分を、同量の本発明の化合物のいずれかで、具体的には同量の例示される化合物のいずれかにより置換し得る。
【０４３２】
２．懸濁液
水性懸濁液を、各１ミリリットルが１ないし５ｍｇの有効成分の１種、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび１ｍｌまでの水を含有するように、経口投与のため製造する。
【０４３３】
３．注射剤
非経口組成物は、１．５重量％の本発明の有効成分を水中１０容量％プロピレングリコール中で攪拌することにより製造する。
【０４３４】
４．軟膏剤
有効成分                      ５ないし１０００ｍｇ
ステアリルアルコール          ３ｇ
ラノリン                      ５ｇ
白色ワセリン                  １５ｇ
水                            １００ｇまで
【０４３５】
本実施例において、有効成分を、同量の本発明の化合物のいずれかで、具体的には同量の例示される化合物のいずれかにより置換し得る。
【０４３６】
合理的な変形は本発明の範囲からの逸脱とみなされるべきでない。かように記述される本発明は当業者により多くの方法で変えられてよいことが明らかであろう。