(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物を製造するための結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースのみの使用であって、
前記医薬組成物が、過酷条件下で保存された後、４％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩に関係する全物質を有し、
前記医薬組成物が、過酷条件下で保存された後、０．５％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩に関係する既知の物質あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩に関係する既知の物質を有し、
前記医薬組成物が、過酷条件下で保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前の放出速度から２５％以下しか逸脱しない放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出し、
ここで、過酷条件とは、２５℃および６０％ＲＨ、３０℃および６５％ＲＨ、３０℃および７５％ＲＨ、４０℃および６０％ＲＨ、または、４０℃および７５％で、少なくとも１カ月にわたって保存することを指す、
前記医薬組成物が、１〜９ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および０．５〜４．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含み、
前記医薬組成物が、医薬組成物の重量に対して３〜４重量％の結合剤を含み、
前記医薬組成物が、ポビドンを結合剤として含まず、
前記医薬組成物が、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を重量比２：１で含む、使用。
【請求項２】
前記医薬組成物が、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩の少なくとも一部およびナロキソンまたは薬学的に許容される塩の少なくとも一部を持続放出性マトリックス内に含む、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記持続放出性マトリックスが、疎水性または親水性ポリマー、ガム、置換または非置換炭化水素、炭水化物、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、油およびワックスを含む群から選択される持続放出性マトリックス材料を含む、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記医薬組成物が、少なくとも１つのセルロースエーテルを持続放出性マトリックス材料として含む持続放出性マトリックスを含む、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記医薬組成物が、少なくとも１つの脂肪アルコールを持続放出性マトリックス材料として含む持続放出性マトリックスを持続放出性材料として含む、請求項３に記載の使用。
【請求項６】
前記医薬組成物が、少なくとも１つのセルロースエーテルおよび少なくとも１つの脂肪アルコールを持続放出性マトリックス材料として含む持続放出性マトリックスを含む、請求項３から５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
前記医薬組成物が、少なくとも１つの充填剤および少なくとも１つの滑沢剤をさらに含む、請求項１から６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
前記充填剤が、ラクトース一水和物である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
ステアリン酸マグネシウムおよび／またはタルクが滑沢剤として使用される、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
前記医薬組成物が、１ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および０．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、２．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および１．２５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および２．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、あるいは７．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および３．７５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンを含む、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、人工胃液５００ｍｌ中、欧州薬局方第４版（２００２）に記載の欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍ、３７℃で測定すると、以下のインビトロ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、請求項１から１０のいずれかに記載の使用：
１５分間で１０〜３０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で４０〜６０重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で８０重量％超の薬学的に活性な薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩、およびナロキソンまたは薬学的に許容される塩を含む、長期にわたって保存に安定な医薬剤形を製造するための結合剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬組成物の製造においては、様々な側面に注意が払われるべきである。
【０００３】
持続放出性医薬組成物は、再生可能な方式で薬学的に活性な成分（複数可）を放出するべきである。同時に、かかる組成物の保存期間にわたって、患者が医薬組成物の治療効果を確実に享受できるようにするために、長期にわたって放出プロファイルを維持することができるべきである。
【０００４】
医薬剤形の安定性がどのように影響を受け、どのように有益に作用を受け得るかを理解することが絶えず必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、薬学的に活性な成分であるオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩、およびナロキソンまたは薬学的に許容される塩を含む、長期にわたって保存に安定な医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
これらおよび他の目的は、後の説明から明らかになる通り、独立請求項の主題によって達成される。好ましい実施形態のいくつかは、従属請求項により言及される。
【０００７】
本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と、
を含み、
ｃ）過酷条件下で保存された後、４％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、該組成物は、０．０５％以上、好ましくは０．１％以上のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する。
【０００９】
本発明はまた、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と、
を含み、
ｃ）過酷条件下で保存された後、０．５％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する複数の既知の物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、該組成物は、０．０１％以上、好ましくは０．０５％以上のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する複数の既知の物質を有する。
【００１１】
本発明はまた、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と、
を含み、
ｃ）過酷条件下で保存された後も、０．５％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質を有する
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
【００１２】
いくつかの実施形態では、該組成物は、０．０１％以上、好ましくは０．０５％以上のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質を有する。これらの値は、好ましくは、関係する既知の物質であるノルオキシモルホンに関する。
【００１３】
本発明はまた、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）過酷条件下で保存された後も、過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、
経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
【００１４】
本発明は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と、
ｃ）好ましくはＨＰＣである少なくとも１つの結合剤と
を含む、経口用の持続放出性医薬組成物に関する。
【００１５】
持続放出性医薬組成物は、１〜１５ｍｇ、好ましくは１〜９ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および０．５〜７．５ｍｇ、好ましくは０．５〜４．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含むことができる。
【００１６】
これらの組成物は、好ましくは、活性成分を重量比２：１で含むことができる。
【００１７】
活性成分は、好ましくは、オキシコドンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌであり得る。
【００１８】
医薬組成物は、これらの活性成分を持続放出性マトリックス内に含むことができる。一実施形態では、医薬組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として使用する。別の実施形態では、医薬組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはポビドンを結合剤として含まない。
【００１９】
あるいは、持続放出性医薬組成物は、１０〜１６０ｍｇ、好ましくは１６〜１６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および５〜８０ｍｇ、好ましくは９〜８０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含むことができる。
【００２０】
これらの組成物は、好ましくは、活性成分を重量比２：１で含むことができる。
【００２１】
活性成分は、好ましくは、オキシコドンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌまたはその溶媒和物であり得る。
【００２２】
医薬組成物は、これらの活性成分を持続放出性マトリックス内に含むことができる。一実施形態では、医薬組成物は、ポビドンを結合剤として使用する。別の実施形態では、医薬組成物は、ポビドンを結合剤として含まない。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物を製造するための結合剤の使用に関し、該医薬組成物は、過酷条件下で保存された後、４％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する。いくつかの実施形態では、該組成物は、０．０５％以上、好ましくは０．１％以上のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物を製造するための結合剤の使用に関し、該医薬組成物は、過酷条件下で保存された後、０．５％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する１つまたは複数の既知の物質を有する。いくつかの実施形態では、該組成物は、０．０１％以上、好ましくは０．０７％以上のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する１つまたは複数の既知の物質を有する。これらの値は、好ましくは、関係する既知の物質であるノルオキシモルホンに関する。
【００２５】
さらに別の実施形態では、本発明は、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物を製造するための結合剤の使用に関し、該医薬組成物は、過酷条件下で保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する。
【００２６】
さらに別の実施形態では、本発明は、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物の製造における、結合剤の使用に関する。結合剤は、好ましくはＨＰＣであり得る。
【００２７】
さらなる一実施形態では、本発明は、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物を安定にするための結合剤、好ましくはＨＰＣの使用に関する。
【００２８】
さらなる一実施形態では、本発明は、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物を安定にするためのＨＰＣの使用に関する。
【００２９】
これらの実施形態では、医薬組成物は、１〜１５ｍｇ、好ましくは１〜９ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および０．５〜７．５ｍｇ、好ましくは０．５〜４．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含むことができる。
【００３０】
これらの組成物は、好ましくは、活性成分を重量比２：１で含むことができる。
【００３１】
活性成分は、好ましくは、オキシコドンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌであり得る。
【００３２】
医薬組成物は、これらの活性成分を持続放出性マトリックス内に含むことができる。いくつかの実施形態では、マトリックスは、エチルセルロースおよび／またはステアリルアルコールを持続放出性マトリックス材料として含むことができない。一実施形態では、医薬組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として使用する。別の実施形態では、医薬組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはポビドンを結合剤として含まない。
【００３３】
あるいは、これらの実施形態では、医薬組成物は、１０〜１６０ｍｇ、好ましくは１６〜１６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および５〜８０ｍｇ、好ましくは８〜８０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含むことができる。
【００３４】
これらの組成物は、好ましくは、活性成分を重量比２：１で含むことができる。
【００３５】
活性成分は、好ましくは、オキシコドンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌであり得る。
【００３６】
医薬組成物は、これらの活性成分を持続放出性マトリックス内に含むことができる。いくつかの実施形態では、マトリックスは、エチルセルロースおよび／またはステアリルアルコールを持続放出性マトリックス材料として含むことができない。一実施形態では、医薬組成物は、ポビドンを結合剤として使用する。別の実施形態では、医薬組成物は、ポビドンを結合剤として含まない。
【００３７】
さらなる一実施形態では、本発明は、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物を製造するためのヒドロキシプロピルセルロースの使用に関し、該医薬組成物は、過酷条件下で保存された後、４％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する。
【００３８】
さらに別の実施形態では、本発明は、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物を製造するための結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロースの使用に関し、医薬組成物は、過酷条件下で保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する。
【００３９】
さらに別の実施形態では、本発明は、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物の製造における、結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロースの使用に関する。
【００４０】
これらの実施形態では、医薬組成物は、１〜１５ｍｇ、好ましくは１〜９ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および０．５〜７．５ｍｇ、好ましくは０．５〜４．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含むことができる。
【００４１】
これらの組成物は、好ましくは、活性成分を重量比２：１で含むことができる。
【００４２】
活性成分は、好ましくは、オキシコドンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌであり得る。
【００４３】
医薬組成物は、これらの活性成分を持続放出性マトリックス内に含むことができる。一実施形態では、医薬組成物は、ポビドンを結合剤として含まない。
【００４４】
さらなる一実施形態では、本発明は、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物を製造するためのポビドンの使用に関し、該医薬組成物は、過酷条件下で保存された後、４％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する。いくつかの実施形態では、該組成物は、０．０５％以上、好ましくは０．１％以上のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する。
【００４５】
さらに別の実施形態では、本発明は、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物を製造するためのポビドンの使用に関し、該医薬組成物は、過酷条件下で保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する。
【００４６】
これらの実施形態では、医薬組成物は、１０〜１６０ｍｇ、好ましくは１６〜１６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および５〜８０ｍｇ、好ましくは８〜８０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含むことができる。
【００４７】
これらの組成物は、好ましくは、活性成分を重量比２：１で含むことができる。
【００４８】
活性成分は、好ましくは、オキシコドンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌであり得る。
【００４９】
医薬組成物は、これらの活性成分を持続放出性マトリックス内に含むことができる。
【００５０】
本発明はさらに、本明細書に記載の医薬組成物を投与することによって、ヒトまたは動物の疼痛を治療する方法に関する。本発明はさらに、本明細書に記載の医薬組成物を投与することによって、ヒトまたは動物の慢性閉塞性肺障害、下肢静止不能、クローン病、便秘または尿閉を治療する方法に関する。便秘または尿閉の治療は、特に、オピオイド療法によって誘発される便秘または尿閉に起因して、普通ならオピオイド療法を中断せざるを得ないはずの患者に対して考慮され得る。
【００５１】
本発明はまた、少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を含む前述の医薬組成物、使用および方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】不純物に対する添加剤の影響を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
以下に例示的に記載する本発明は、本明細書で具体的に開示されていない任意の１つまたは複数の因子、１つまたは複数の制限なしに、適切に実施され得る。
【００５４】
本発明を、特定の実施形態に関して、特定の図を参照しながら記載するが、本発明はこれらに限定されず、特許請求の範囲によってのみ制限される。以下に記載する用語は、別段の指示がない限り、それらの一般的な意味で一般に理解されるべきである。
【００５５】
用語「含む」は、本発明の説明および特許請求の範囲で使用される場合、他の因子を排除しない。本発明の目的では、用語「からなる」は、用語「含む」の好ましい一実施形態とみなされる。以下、ある群が、少なくとも一定数の実施形態を含むと定義される場合、好ましくはこれらの実施形態だけからなる群も開示されていると理解すべきである。
【００５６】
単数名詞を指して、不定冠詞または定冠詞、例えば「a」、「an」または「the」が使用されている場合、これは、何か他のものが具体的に記載されていない限り、複数のその名詞を含む。
【００５７】
本発明の文脈では、用語「約」または「およそ」は、問題とされる特徴の技術的効果をさらに確実にするものと当業者に理解される、精度の間隔を示す。この用語は一般に、示された数値から±１０％、好ましくは±５％逸脱することを示す。
【００５８】
用語「インビトロ放出」およびその文法的な変形ならびに類似表現は、欧州薬局方第４版（２００２）に記載の欧州薬局方のパドル法によってインビトロ放出速度を試験するときの、薬学的に活性な薬剤、例えばオキシコドンＨＣｌが、医薬組成物から放出される放出速度を指す。パドル速度は、一般に、ｐＨ１．２の、ペプシンがない人工胃液（simulated gastric fluid）（ＳＧＦＳＰ）溶解溶媒９００ｍｌ中、５０ｒｐｍに設定される。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＭｅｒｃｋＬｉＣｒｏｓｐｈｅｒ６０、ＲＰｓｅｌｅｃｔＢ、５μｍ、１２５ｘ４ｍｍカラムを備えたＨＰＬＣによって、７５ｍＭのＫＣｌ緩衝液を用いて１５％（ｖ／ｖ）メタノール（ｐＨ２．０）で溶出し、２３０ｎｍで検出することによって分析した。本発明の文脈では、インビトロ放出速度が異なる試験方法を使用して決定される場合には、具体的に示される（４０％（ｖ／ｖ）エタノールを含むＳＧＦＳＰなど）。
【００５９】
用語「ｐＨ１．２の人工胃液」は、ｐＨ１．２の０．１Ｎ  ＨＣｌおよび１リットル当たり塩化ナトリウム２ｇを指す。
【００６０】
本発明の文脈では、用語「即時放出」または「従来の放出」は、特別な製剤の設計および／または製造方法によって計画的に改変されていない活性物質（複数可）の放出を示す医薬組成物を指す。経口剤形では、このことは、活性物質（複数可）の溶解プロファイルが、本質的にその活性物質（複数可）固有の特性に応じて決まることを意味する。一般に、用語「即時放出」または「従来の放出」は、薬学的に活性な薬剤（複数可）の＞７５％（重量）が、４５分間でインビトロ放出される医薬組成物を指す。
【００６１】
本発明の文脈では、用語「持続放出」および「制御放出」は、交換可能に使用され、同じ経路で投与される従来放出型の医薬組成物の放出速度よりも、活性剤（複数可）をゆっくり放出する医薬組成物を指す。持続放出または制御放出は、特別な製剤の設計および／または製造方法によって達成される。一般に、用語「持続放出」および「制御放出」は、薬学的に活性な薬剤の≦７５％（重量）が、４５分間でインビトロ放出される医薬組成物を指す。
【００６２】
持続放出特性は、持続放出性コーティングとして後に指定されるコーティング、持続放出性マトリックスとして後に指定されるマトリックス、または例えば医薬組成物の浸透圧構造などの異なる手段によって得ることができる。
【００６３】
「持続放出または制御放出」特性を得るために、例えば、持続放出性マトリックスおよび／または持続放出性コーティングを含む、剤形からの放出を持続することが知られている材料が一般に使用される。かかる「持続放出性または制御放出性材料」の一般的な例は、エチルセルロースなどの疎水性ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性ポリマー等である。「持続放出性または制御放出性材料」の性質は、放出特性が「持続放出性マトリックス」によって達成されるか、または「持続放出性コーティング」によって達成されるかに応じて決まり得る。したがって、用語「持続放出性材料」は、両方の種類の材料を説明するものである。用語「持続放出性マトリックス材料」は、ある材料が、持続放出性マトリックスを得るために使用されることを示す。同様に、用語「持続放出性コーティング材料」は、ある材料が、持続放出性コーティングを得るために使用されることを示す。
【００６４】
用語「持続放出性マトリックス製剤」または「制御放出性マトリックス製剤」は、少なくとも１つの持続放出性材料または制御放出性材料、ならびに少なくとも１つのオキシコドンおよびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を含む医薬組成物を指す。用語「持続放出性材料」および「制御放出性材料」は、交換可能に使用することができる。「持続放出性マトリックス製剤」または「制御放出性マトリックス製剤」では、「持続放出性材料」または「制御放出性材料」は、薬学的に活性な薬剤と混合されて混合物を形成し、その混合物から、薬学的に活性な薬剤が、例えば８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２または２４時間などの長時間にわたって放出される。
【００６５】
薬学的に活性な薬剤（複数可）の溶解プロファイルが、即時放出または従来放出型の製剤と比較して緩慢になる場合、ある材料が持続放出性または制御放出性材料として作用するとみなされることを理解されたい。ある持続放出性または制御放出性材料が、持続放出性または制御放出性マトリックスの製造に使用され得る場合、その材料は、持続放出性または制御放出性マトリックス材料とみなされる。
【００６６】
既に持続している放出または制御されている放出を、特異的なプロファイルに調整するために使用される薬学的に許容される添加剤は、必ずしも持続放出性または制御放出性材料であるとみなされない。
【００６７】
持続放出性マトリックスまたは制御放出性マトリックスは、必ずしも薬学的に活性な薬剤（複数可）および持続放出性または制御放出性材料だけからならないことを理解されたい。持続放出性または制御放出性マトリックスは、充填剤、滑沢剤、流動促進剤などの薬学的に許容される添加剤をさらに含むことができる。
【００６８】
用語「持続放出性コーティング製剤」または「制御放出性コーティング製剤」は、少なくとも１つの持続放出性材料または制御放出性材料、ならびに少なくとも１つのオキシコドンおよびナロキソン、または薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を含む医薬組成物を指す。用語「持続放出性材料」および「制御放出性材料」は、交換可能に使用することができる。「持続放出性コーティング製剤」または「制御放出性コーティング製剤」では、「持続放出性材料」または「制御放出性材料」は、薬学的に活性な薬剤上に配置されて、拡散バリアを形成する。活性剤は、持続放出性マトリックス製剤に含まれない場合、持続放出性材料と十分に混合されず、持続放出性コーティングは、活性剤が分散する３次元構造を形成しない。文字通り、持続放出性材料は、活性剤の上に層を形成する。薬学的に活性な薬剤は、例えば８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２または２４時間などの長時間にわたって、持続放出性コーティング製剤から放出される。
【００６９】
薬学的に活性な薬剤（複数可）の溶解プロファイルが、即時放出または従来放出型の製剤と比較して緩慢になる場合、ある材料が持続放出性または制御放出性材料として作用するとみなされることを理解されたい。ある持続放出性または制御放出性材料が、持続放出性または制御放出性コーティングの製造に使用され得る場合、その材料は、持続放出性または制御放出性コーティング材料とみなされる。
【００７０】
既に持続している放出または制御されている放出を、特異的なプロファイルに調整するために使用される薬学的に許容される添加剤は、必ずしも持続放出性または制御放出性材料であるとみなされない。
【００７１】
持続放出性コーティングが薬学的に活性な薬剤上に配置されることについて言及する場合、このことは、かかるコーティングが、かかる薬学的に活性な薬剤上に必ずしも直接的に積層されることを意味すると解釈されるべきではない。当然のことながら、薬学的に活性な薬剤が、ｎｕ−ｐａｒｅｉｌビーズなどの担体上に積層される場合、コーティングを、その上に直接配置することができる。しかし、薬学的に活性な薬剤は、まずポリマー層に、または例えば持続放出性マトリックスに包埋することもできる。その後、持続放出性コーティングを、例えば持続放出性マトリックスを含む顆粒上、またはかかる顆粒から例えば圧縮によって製造される錠剤上に配置することができる。
【００７２】
制御放出性または持続放出性コーティングを伴う医薬組成物は、薬学的に活性な薬剤を、ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌビーズなどの担体と混合し、持続放出性コーティングを前記混合物の上に配置することによって得ることができる。かかるコーティングは、セルロースエーテル、好ましくはエチルセルロースなどのポリマー、アクリル樹脂、他のポリマーおよびその混合物から製造することができる。かかる制御放出性または持続放出性コーティングは、細孔形成剤（pore-former）、結合剤などの追加の添加剤を含むことができる。
【００７３】
用語「持続放出性マトリックス製剤」または「制御放出性マトリックス製剤」は、持続放出性または制御放出性マトリックス、およびそのマトリックス上に配置される追加の持続放出性または制御放出性コーティングを伴う医薬組成物を排除しないことをさらに理解されたい。同様に、用語「持続放出性コーティング製剤」または「制御放出性コーティング製剤」は、持続放出性マトリックスまたは制御放出性マトリックス上に配置される持続放出性または制御放出性コーティングを伴う医薬組成物を排除するものではない。
【００７４】
本発明の実施形態のすべてにおいて、本発明は、好ましくは、持続放出性マトリックス製剤に関する。これらの製剤は、いくつかの実施形態では、持続放出性コーティングを含むことができない。
【００７５】
用語「持続放出性剤形」および「制御放出性剤形」は、交換可能に使用することができ、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を、持続放出性形態で、例えば「持続放出性マトリックス製剤」の形態、「持続放出性コーティング製剤の形態、その組合せ、または浸透圧性製剤などの他の持続放出性製剤で含む、本発明の医薬組成物の投与形態を指す。用語「持続放出性マトリックス製剤」および「持続放出性剤形」は、持続放出性剤形が持続放出性マトリックス製剤から本質的になる場合に、交換可能に使用することができる。このことは、持続放出性剤形が、持続放出性マトリックスに加えて、例えば化粧用コーティング、および充填剤、滑沢剤などの薬学的に許容される添加剤を含み得ることを意味する。
【００７６】
いくつかの実施形態では、用語「持続放出性マトリックス剤形」は、その剤形が、放出を持続させる原因となる唯一の構造として持続放出性マトリックスを含むことを示すことができる。しかしこのことは、その剤形が、即時放出部分を含み得ることを排除しない。
【００７７】
いくつかの実施形態では、用語「持続放出性コーティング剤形」は、その剤形が、放出を持続させる原因となる唯一の構造として持続放出性コーティングを含むことを示すことができる。しかしこのことは、その剤形が、即時放出を含み得ることを排除しない。
【００７８】
示される放出速度は、常に、モノリシック（monolithic）錠剤または多粒子などの製剤に言及するものである。放出速度は、医薬組成物が、例えば１日２回または１日１回ベースで、すなわち１２時間毎または２４時間毎に投与され得るように選択される。したがって、かかる製剤は、好ましくは最大１２時間、または最大１４時間にわたって、治療上有効である。一般に、放出は、持続放出性もしくは制御放出性マトリックスおよび／もしくはコーティングを介する拡散、持続性もしくは制御性マトリックスおよび／もしくはコーティングの侵食、またはその組合せによって生じる。
【００７９】
経口固体剤形は、錠剤、顆粒、多粒子等の形態であり得る。
【００８０】
すべての態様および実施形態に関して、本明細書に開示の本発明は、オキシコドンおよびナロキソンの任意の薬学的に許容される塩または誘導体の使用を包含することを意味する。オキシコドンおよびナロキソンに言及する本発明の任意の実施形態は、別段の指定がない限り、その塩、好ましくは塩酸塩に言及することも意味する。
【００８１】
薬学的に許容される塩には、それに限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩、およびナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩等が含まれる。
【００８２】
オキシコドンおよびナロキソンの薬学的に許容される誘導体には、そのエステル、ならびにオキシコドンおよびナロキソンのグリコシル化、ペグ化またはｈｅｓ化形態などの修飾形態が含まれる。
【００８３】
以下、オキシコドンなどの薬学的に活性な薬剤に言及する場合、この言及は常に、用語「オキシコドン」の使用などの薬学的に活性な薬剤への言及が、遊離塩基だけを指すべきことが具体的に示されない限り、この薬学的に活性な薬剤の遊離塩基の薬学的に許容される塩または誘導体への言及も含む。
【００８４】
オキシコドンおよびナロキソン両方の塩酸塩を使用することが好ましい場合がある。
【００８５】
好ましい一実施形態では、医薬剤形は、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を、唯一の薬学的に活性な薬剤として含む。
【００８６】
該医薬組成物は、約１〜約１６０ｍｇ、例えば約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇもしくは約１６０ｍｇのオキシコドン塩酸塩、または等モル量の任意の他の薬学的に許容される塩もしくはそれに限定されるものではないが水和物および溶媒和物を含む誘導体もしくは遊離塩基を含むことができる。
【００８７】
該医薬組成物は、約０．５〜約８０ｍｇ、例えば約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇもしくは約８０ｍｇのナロキソン塩酸塩、または等モル量の任意の他の薬学的に許容される塩、誘導体もしくはそれに限定されるものではないが水和物および溶媒和物を含む形態もしくは遊離塩基を含むことができる。
【００８８】
いくつかの実施形態では、該組成物は、１ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および０．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、２．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および１．２５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および２．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、７．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および３．７５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、１０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、１２．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および６．２５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、あるいは１５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および７．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を含む。
【００８９】
他の実施形態では、医薬組成物は、１０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、１５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および７．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、２０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および１０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、３０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および１５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、４０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および２０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および３０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、８０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および４０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、ならびに１６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および８０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を含む。
【００９０】
いくつかの実施形態では、本発明の持続放出性医薬組成物は、少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を、前述の方式で含み、ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍ、３７℃においてインビトロで放出されるオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の量は、
１５分間で１０〜３０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で４０〜６０重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で８０重量％超の薬学的に活性な薬剤
である。
【００９１】
先の放出速度は、１０ｍｇ未満のオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および５ｍｇ未満のナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物に適用することができる。さらに、先の放出速度は、４０ｍｇ以上のオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および２０ｍｇ以上のナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物に適用することができる。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量および約２：１の重量比で含むことができる。薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、オキシコドンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌであることが好ましい場合がある。
【００９２】
好ましくは、ｐＨ１．２の人工胃液９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍ、３７℃においてインビトロで放出される薬学的に活性な薬剤の量は、
１５分間で１０〜３０重量％の薬学的に活性な薬剤、
１時間で２５〜４５重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で４０〜６０重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で５５〜７５重量％の薬学的に活性な薬剤、
７時間で７０〜９０重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で８０重量％超の薬学的に活性な薬剤
である。
【００９３】
先の放出速度は、１０ｍｇ未満のオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および５ｍｇ未満のナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物に適用することができる。さらに、先の放出速度は、４０ｍｇ以上のオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および２０ｍｇ以上のナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物に適用することができる。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量および約２：１の重量比で含むことができる。薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、オキシコドンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌであることが好ましい場合がある。
【００９４】
より好ましくは、ｐＨ１．２の人工胃液９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍ、３７℃においてインビトロで放出される薬学的に活性な薬剤の量は、
１５分間で１５〜２５重量％の薬学的に活性な薬剤、
１時間で３０〜４０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で４５〜５５重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で６０〜７０重量％の薬学的に活性な薬剤、
７時間で７５〜８５重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で８０重量％超の薬学的に活性な薬剤
である。
【００９５】
先の放出速度は、１０ｍｇ未満のオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および５ｍｇ未満のナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物に適用することができる。さらに、先の放出速度は、４０ｍｇ以上のオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および２０ｍｇ以上のナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物に適用することができる。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量および約２：１の重量比で含むことができる。薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、オキシコドンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌであることが好ましい場合がある。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本発明の持続放出性医薬組成物は、少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を、前述の方式で含み、ｐＨ１．２の人工胃液９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍ、３７℃においてインビトロで放出されるオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の量は、
１５分間で１０〜３０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で４５〜６５重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で８０重量％超の薬学的に活性な薬剤
である。
【００９７】
先の放出速度は、１０ｍｇ以上のオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および５ｍｇ以上のナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物に適用することができる。さらに、先の放出速度は、４０ｍｇ未満のオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および２０ｍｇ未満のナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物に適用することができる。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量および約２：１の重量比で含むことができる。薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、オキシコドンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌであることが好ましい場合がある。
【００９８】
好ましくは、ｐＨ１．２の人工胃液９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍ、３７℃においてインビトロで放出される薬学的に活性な薬剤の量は、
１５分間で１０〜３０重量％の薬学的に活性な薬剤、
１時間で３０〜５０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で４５〜６５重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で６５〜８５重量％の薬学的に活性な薬剤、
７時間で７５〜９５重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で８０重量％超の薬学的に活性な薬剤
である。
【００９９】
先の放出速度は、１０ｍｇ以上のオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および５ｍｇ以上のナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物に適用することができる。さらに、先の放出速度は、４０ｍｇ未満のオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および２０ｍｇ未満のナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物に適用することができる。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量および約２：１の重量比で含むことができる。薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、オキシコドンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌであることが好ましい場合がある。
【０１００】
より好ましくは、ｐＨ１．２の人工胃液９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍ、３７℃においてインビトロで放出される薬学的に活性な薬剤の量は、
１５分間で１５〜２５重量％の薬学的に活性な薬剤、
１時間で３５〜４５重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で５０〜６０重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で７０〜８０重量％の薬学的に活性な薬剤、
７時間で８０〜９０重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で８０重量％超の薬学的に活性な薬剤
である。
【０１０１】
先の放出速度は、１０ｍｇ以上のオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および５ｍｇ以上のナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物に適用することができる。さらに、先の放出速度は、４０ｍｇ未満のオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および２０ｍｇ未満のナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物に適用することができる。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量および約２：１の重量比で含むことができる。薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、オキシコドンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌであることが好ましい場合がある。
【０１０２】
前述の通り、本発明は、過酷条件下で保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する医薬組成物を提供することを目的とする。
【０１０３】
本発明の文脈において過酷条件下で保存するとは、医薬組成物が、高い温度および／または相対湿度（ＲＨ）に長時間曝されることを意味する。例えば、一般的な過酷条件は、２５℃および６０％ＲＨ、３０℃および６５％ＲＨ、３０℃および７５％ＲＨ、４０℃および６０％ＲＨ、または４０℃および７５％ＲＨで少なくとも１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月または６カ月間にわたって保存することを指す。これらの条件は、本明細書に記載の実施例においてある程度使用されている。過酷条件下での保存は、例えば２５℃および６０％ＲＨで３カ月間、３０℃および６５％ＲＨで３カ月間、４０℃および６０％ＲＨで３カ月間、２５℃および６０％ＲＨで６カ月間、３０℃および７５％ＲＨで３カ月間、または４０℃および７５％ＲＨで３カ月間実施されている。
【０１０４】
かかる過酷保存条件は患者の家庭内に一般的なので、これらの条件を使用して、医薬組成物が、その安全性および効率に悪影響を受けずに、その条件下で長期間保存するのに十分な保存期間を有するかどうかを決定する。かかる悪影響は、インビトロ放出速度が経時的に変化し、それによって投与後に異なる量の活性剤が放出されることから、組成物の効率が影響を受けることを含み得る。同様に、悪影響は、薬学的に活性な薬剤の分解から生じることもあり、この分解によって、薬学的に活性な機能的薬剤の総量が減少し、または毒性のある副生成物が形成されるおそれがある。
【０１０５】
過酷条件下で保存された後、インビトロ放出プロファイルにおいて、または医薬組成物の活性剤（複数可）の量に関して変化が観測される場合、安定性の問題を示していることがある。それとは逆に、かかる変化が観測されない場合、医薬組成物は保存に安定であることを意味している。
【０１０６】
用語「実質的に同じ放出速度」は、過酷条件に曝された医薬組成物のインビトロ放出速度が、参照組成物と比較される状況を指す。ただし、参照組成物は、過酷条件に曝されていない同一の医薬組成物とする。過酷条件に曝された組成物のインビトロ放出プロファイルが、参照組成物のインビトロ放出プロファイルから約２５％以下、好ましくは約２０％以下、より好ましくは１５％以下、さらにより好ましくは約１０％以下または約５％以下しか逸脱しない場合、インビトロ放出速度は実質的に同じであるとみなされる。
【０１０７】
したがって、一実施形態では、本発明は、２５℃および６０％ＲＨで３、６、９または１２カ月間保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する医薬組成物を提供することを目的とする。
【０１０８】
したがって、別の実施形態では、本発明は、３０℃および６５％ＲＨで３、６、９または１２カ月間保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する医薬組成物を提供することを目的とする。
【０１０９】
したがって、別の実施形態では、本発明は、３０℃および７５％ＲＨで３、６、９または１２カ月間保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する医薬組成物を提供することを目的とする。
【０１１０】
したがって、さらに別の実施形態では、本発明は、４０℃および６０％ＲＨで３、６、９または１２カ月間保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する医薬組成物を提供することを目的とする。
【０１１１】
したがって、さらに別の実施形態では、本発明は、４０℃および７５％ＲＨで３、６、９または１２カ月間保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する医薬組成物を提供することを目的とする。
【０１１２】
さらなる一態様では、本発明は、過酷条件下で保存された後も、４％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する医薬組成物を提供することを目的とする。いくつかの実施形態では、該組成物は、０．０５％以上、好ましくは０．１％以上のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する。
【０１１３】
さらなる一態様では、本発明は、過酷条件下で保存された後も、０．５％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する１つまたは複数の既知の物質、および０．５％未満のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質を有する医薬組成物を提供することを目的とする。いくつかの実施形態では、該組成物は、０．０１％以上、好ましくは０．０７％以上のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する１つまたは複数の既知の物質を有する。これらの値は、好ましくは、関係する既知の物質であるノルオキシモルホンに関する。
【０１１４】
用語「全オキシコドンおよびナロキソンに関係する物質」等は、オキシコドンまたはナロキソン、薬学的に許容される塩およびその誘導体の、例えば分解などの化学反応から生じる物質を指す。これらの物質は、物質の識別およびその起源が公知であるオキシコドンに関係する公知の物質として、物質の識別およびその起源が公知であるナロキソンに関係する公知の物質として、および未知の物質として、区別することができる。未知の物質については、それらの識別は公知ではない。しかし未知の物質は、オキシコドンおよび／またはナロキソン、薬学的に許容される塩およびその誘導体から生じると推測される。用語「全オキシコドンおよびナロキソンに関係する物質」は、オキシコドンに関係する公知の物質、ナロキソンに関係する公知の物質、および未知の物質の総和を含むと理解されたい。
【０１１５】
「４％未満のオキシコドンおよびナロキソン、または薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質」または「３．５％未満のオキシコドンおよびナロキソン、または薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質」等の用語は、前段落に記載の全物質の量が、活性成分（すなわち、オキシコドンまたはナロキソン）またはより少量で医薬組成物中に存在する薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の全量に対して、例えば４重量％または３．５重量％未満であることを示す。したがって、医薬組成物がオキシコドンＨＣｌとナロキソンＨＣｌを２：１の重量比で含む場合、全物質の量は、オキシコドンＨＣｌに関係する公知の物質、ナロキソンＨＣｌに関係する公知の物質および未知の物質を合計し、その後ナロキソンＨＣｌの量を参照することによって算出される。
【０１１６】
「オキシコドンに関係する既知の物質」には、例えば、６−ａオキシコドール、ノルオキシコドン、１４−ヒドロキシコデイノン、オキシコドン−Ｎ−オキシドおよびヒドロコドンベースが含まれる。「ナロキソンに関係する既知の物質」には、ノルオキシモルホン、１０ａ−ヒドロキシナロキソン、７，８−ジデヒドロナロキソン、プソイドナロキソン（pseudonaloxon）、３−ｏ−アリルナロキソンが含まれる。
【０１１７】
「４％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する公知の物質」または「３．５％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する公知の物質」等の用語は、オキシコドンに関係する公知の物質の量が、組成物中のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の全量に対して、例えば４重量％未満または３．５重量％未満であることを示す。
【０１１８】
「４％未満のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する公知の物質」または「３．５％未満のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する公知の物質」等の用語は、ナロキソンに関係する公知の物質の量が、組成物中のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の全量に対して、例えば４重量％未満または３.５重量％未満であることを示す。
【０１１９】
用語「オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する物質」は、組成物において薬学的に活性な薬剤として使用されるオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体とは異なる実体に関する。
【０１２０】
用語「ナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する物質」は、組成物において薬学的に活性な薬剤として使用されるナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体とは異なる実体に関する。
【０１２１】
安定性を評価するために、医薬組成物を前述の過酷条件に曝し、次にオキシコドンおよび／またはナロキソンに関係する全物質の量を決定することができる。「オキシコドンおよび／またはナロキソンに関係する全物質」の量の決定は、一般にＨＰＬＣ分析によって実施される。例えば、オキシコドンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌを含む錠剤などの医薬組成物を粉砕し、関係する物質を含む活性成分を抽出し、ＨＰＣＬによって、例えばＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｉｇａｎ製のＨｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８、３μｍ、３，０＊１００ｍｍカラムを２１０ｎｍで使用して、活性成分を分離することができる。オキシコドンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌならびに関係する既知の物質は、標準として対応する純粋な物質を使用することによって識別される。次に、未知の物質の量を含む物質の量を、クロマトグラムのそれぞれのピーク下面積を算出することによって決定する。
【０１２２】
過酷保存条件は、前述と同じであってよい。したがって、一般的な過酷条件は、２５℃および６０％ＲＨ、３０℃および６５％ＲＨ、３０℃および７５％ＲＨ、４０℃および６０％ＲＨ、４０℃および７５％で少なくとも１、２、３、４、５または６カ月にわたって保存することを指すことがある。
【０１２３】
全物質の量は、好ましくは４％未満、好ましくは３．５％未満、より好ましくは３％未満、さらにより好ましくは２％未満、または最も好ましくは１％未満、またはさらには０．５％以下である。いくつかの実施形態では、該組成物は、０．０５％以上、好ましくは０．１％以上のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する。
【０１２４】
オキシコドンに関係する既知の物質またはナロキソンに関係する既知の物質の量は、０．５％未満、好ましくは０．４％未満、より好ましくは０．３％未満、さらにより好ましくは０．２％未満、最も好ましくは０．１％未満である。いくつかの実施形態では、該組成物は、０．０１％以上、好ましくは０．０７％以上のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質を有する。これらの値は、好ましくは、関係する既知の物質であるノルオキシモルホンに関する。
【０１２５】
医薬組成物は、過酷条件下で保存された後も、０．５％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する単一の既知の関係物質を有する。いくつかの実施形態では、該組成物は、０．０１％以上、好ましくは０．０７％以上のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質を有する。これらの値は、好ましくは、関係する既知の物質であるノルオキシモルホンに関する。
【０１２６】
したがって、一実施形態では、本発明は、２５℃および６０％ＲＨで３、６、９または１２カ月間保存された後、４％未満、３．５％未満、３％未満、２％未満、またはさらには１％未満、またはさらには０．５％以下のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する組成物を目的とする。下限は、前述の通りであり得る。
【０１２７】
したがって、別の実施形態では、本発明は、３０℃および６５％ＲＨで３、６、９または１２カ月間保存された後、４％未満、３．５％未満、３％未満、２％未満、またはさらには１％未満、またはさらには０．５％以下のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する医薬組成物を提供することを目的とする。下限は、前述の通りであり得る。
【０１２８】
したがって、別の実施形態では、本発明は、３０℃および７５％ＲＨで３、６、９または１２カ月間保存された後、４％未満、３．５％未満、３％未満、２％未満、またはさらには１％未満、またはさらには０．５％以下のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する医薬組成物を提供することを目的とする。下限は、前述の通りであり得る。
【０１２９】
したがって、さらに別の実施形態では、本発明は、４０℃および６０％ＲＨで３、６、９または１２カ月間保存された後、４％未満、３．５％未満、３％未満、２％未満、またはさらには１％未満、またはさらには０．５％以下のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する医薬組成物を提供することを目的とする。下限は、前述の通りであり得る。
【０１３０】
したがって、さらに別の実施形態では、本発明は、４０℃および７５％ＲＨで３、６、９または１２カ月間保存された後、４％未満、３．５％未満、３％未満、２％未満、またはさらには１％未満、またはさらには０．５％以下のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する医薬組成物を提供することを目的とする。下限は、前述の通りであり得る。
【０１３１】
したがって、一実施形態では、本発明は、２５℃および６０％ＲＨで３、６、９または１２カ月間保存された後、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、または０．１％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する１つまたは複数の既知の物質、および０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、または０．１％未満のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する１つまたは複数の既知の物質を有する組成物を目的とする。下限は、前述の通りであり得る。好ましいオキシコドンに関係する既知の物質は、ノルオキシモルホンであり得る。
【０１３２】
したがって、別の実施形態では、本発明は、３０℃および６５％ＲＨで３、６、９または１２カ月間保存された後も、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、または０．１％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する１つまたは複数の既知の物質、および０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、または０．１％未満のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する１つまたは複数の既知の物質を有する医薬組成物を提供することを目的とする。下限は、前述の通りであり得る。好ましいオキシコドンに関係する既知の物質は、ノルオキシモルホンであり得る。
【０１３３】
したがって、別の実施形態では、本発明は、３０℃および７５％ＲＨで３、６、９または１２カ月間保存された後、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、または０．１％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する１つまたは複数の既知の物質、および０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、または０．１％未満のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する１つまたは複数の既知の物質を有する医薬組成物を提供することを目的とする。下限は、前述の通りであり得る。好ましいオキシコドンに関係する既知の物質は、ノルオキシモルホンであり得る。
【０１３４】
したがって、別の実施形態では、本発明は、４０℃および６０％ＲＨで３、６、９または１２カ月間保存された後、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、または０．１％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する１つまたは複数の既知の物質、および０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、または０．１％未満のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する１つまたは複数の既知の物質を有する医薬組成物を提供することを目的とする。下限は、前述の通りであり得る。好ましいオキシコドンに関係する既知の物質は、ノルオキシモルホンであり得る。
【０１３５】
したがって、別の実施形態では、本発明は、４０℃および７５％ＲＨで３、６、９または１２カ月間保存された後、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、または０．１％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する１つまたは複数の既知の物質、および０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、または０．１％未満のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する１つまたは複数の既知の物質を有する医薬組成物を提供することを目的とする。下限は、前述の通りであり得る。好ましいオキシコドンに関係する既知の物質は、ノルオキシモルホンであり得る。
【０１３６】
したがって、さらに別の実施形態では、本発明は、４０℃および６０％ＲＨで３、６、９または１２カ月間保存された後、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、または０．１％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質、および０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、または０．１％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する単一の既知の物質を有する医薬組成物を提供することを目的とする。下限は、前述の通りであり得る。好ましいオキシコドンに関係する既知の物質は、ノルオキシモルホンであり得る。
【０１３７】
したがって、さらに別の実施形態では、本発明は、４０℃および７５％ＲＨで３、６、９または１２カ月間保存された後、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、または０．１％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質、および０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、または０．１％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する単一の既知の物質を有する医薬組成物を提供することを目的とする。下限は、前述の通りであり得る。好ましいオキシコドンに関係する既知の物質は、ノルオキシモルホンであり得る。
【０１３８】
安定なオキシコドンおよびナロキソンの持続放出性医薬組成物を製造することができる方法を、以下に記載する。この説明から、例えば結合剤の選択は、安定性に正の影響を及ぼす手段となり得ることが明らかとなろう。熱処理は、頑健性および硬度などの物理的安定性も改善することができ、化学的安定性にも正の影響を及ぼすことができる。
【０１３９】
熱処理は、熱処理されていない組成物と比べて、熱処理された医薬組成物の硬度／破壊強度を増大させるように実施することができる。したがって、本発明の医薬組成物を熱処理することにより、錠剤の重量、サイズおよび形状に比例して、硬度／破壊強度が改善された組成物を得ることができる。熱処理は、頑健性および硬度などの物理的安定性を改善することができ、化学的安定性にも正の影響を及ぼすことができる。
【０１４０】
熱処理を相対的に短時間で行った後では（例えば、５５℃で３０分）、インビトロ放出速度は、さらに熱処理してもそれ以上変化せず、すなわち実質的に同じままであり得る。かかる熱処理された組成物は、過酷条件に曝されても、過酷条件に曝されていない同じ熱処理された組成物と実質的に同じインビトロ放出速度を有し得ることが、さらに観測される。
【０１４１】
用語「熱処理」は、高温か、長時間にわたるかのいずれかまたはその両方で熱処理をすることを指す。一般に、熱処理は、約３０℃〜約９５℃の範囲の温度で、約１０分〜約３時間の範囲で行われる。したがって一般に、熱処理条件は、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約６０分、少なくとも約７５分、少なくとも約９０分、少なくとも約１２０分、少なくとも約１５０分、少なくとも約１８０分または少なくとも約２４０分間、少なくとも約３０℃、少なくとも約４０℃、少なくとも約５０℃、少なくとも約６０℃または少なくとも約８０℃、周囲湿度で行う処理であり得る。
【０１４２】
熱処理は、対流式オーブン、オープンオーブン、真空下、コーティングドラムで、従来の加熱、マイクロ波および任意の他の熱源を使用して実施することができる。コーティングドラムでの熱処理が好ましい場合がある。
【０１４３】
前述の通り、本発明の医薬組成物は、持続放出性コーティングおよび／または持続放出性マトリックスを含むことができる。持続放出性マトリックスを使用することが好ましいことがある。持続放出性マトリックスを製造するために、持続放出性マトリックス材料を使用することができる。
【０１４４】
かかる材料は、ガム、セルロースエーテル、またはアクリル系ポリマーなどの親水性および／または疎水性材料であり得る。
【０１４５】
持続性材料は、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、ポリエチレングリコール、ならびに油およびワックスを含むこともできる。脂肪酸および脂肪アルコールは、好ましくはＣ１０〜Ｃ３０鎖、好ましくはＣ１２〜Ｃ２４鎖、より好ましくはＣ１４〜Ｃ２０鎖またはＣ１６〜Ｃ２０鎖を有するものである。ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ミリスチルアルコールおよびポリアルキレングリコールなどの材料が好ましいことがある。ワックスは、蜜蝋、カルナウバワックスなどの天然および合成ワックスから選択することができる。油には、鉱油、またはヒマシ油もしくは水素化ヒマシ油などの植物油が含まれ得る。
【０１４６】
本発明の文脈で考慮され得る持続放出性マトリックス材料は、セルロースエーテルから選択することもできる。
【０１４７】
用語「セルロースエーテル」は、少なくともアルキル基および／またはヒドロキシアルキル基で誘導体化されたセルロース由来のポリマーを含み、このポリマーは親水性または疎水性であり得る。
【０１４８】
例えば、持続放出性マトリックス材料は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に好ましくはヒドロキシエチルセルロースなどの、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルセルロースなどの親水性のヒドロキシアルキルセルロースであり得る。
【０１４９】
疎水性セルロースエーテルの例には、例えばエチルセルロースが含まれる。エチルセルロースを使用することが好ましいことがある。エチルセルロースなどの疎水性セルロースエーテルは、医薬組成物に耐アルコール性を付与するのに特に適していることがある。
【０１５０】
本発明の持続放出性マトリックス製剤に特に適した材料は、アクリル樹脂の群から選択することができる。かかるアクリル樹脂は、（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーから製造することができる。
【０１５１】
中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、アニオン性残基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーまたはカチオン性残基を有する（メタ）アクリル酸エステルコポリマーなどの、残基の性質によって特徴付けることができる、様々な種類の（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーが利用可能である。
【０１５２】
中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーには、中性残基を有する９５〜１００重量％の重合化モノマーを有するポリマーが含まれる。中性残基を有するモノマーは、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートなどの、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステルであり得る。例えば、中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、エチルアクリレート２０〜４０重量％およびメチルメタクリレート６０〜８０重量％を含むことができる。かかるポリマーは、例えば、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥで利用可能であり、これは、エチルアクリレート３０重量％およびメチルメタクリレート７０重量％のコポリマーである。このポリマーは、通常、３０％または４０％水性分散液の形態で提供されている（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０ＤまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ）。
【０１５３】
官能性アニオン性残基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、２５〜９５重量％のアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４アルキルエステル、およびアルキル残基にアニオン基を有する５〜７５重量％のメタクリレートモノマーを有する、（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーであり得る。アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステルは、やはり、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートである。アルキル残基にアニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーは、例えばアクリル酸、好ましくはメタクリル酸であり得る。アニオン性官能基を有するかかるメタクリル酸コポリマーは、例えば、メタクリル酸４０〜６０重量％およびメチルメタクリレート６０〜４０重量％またはエチルアクリレート６０〜４０重量％を含むことができる。これらの種類のポリマーは、それぞれＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５として利用可能である。
【０１５４】
例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００は、メチルメタクリレート５０重量％およびメタクリル酸５０重量％のコポリマーである。このコポリマーは、１２．５％溶液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５）としても提供されている。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５は、エチルアクリレート５０重量％およびメタクリル酸５０重量％のコポリマーである。このコポリマーは、３０％分散液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５）としても提供されている。
【０１５５】
アニオン性官能基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、メタクリル酸２０〜４０重量％およびメチルメタクリレート８０〜６０重量％を含むこともできる。これらの種類のポリマーは、通常、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓで利用可能である。これは、１２．５％溶液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５）としても提供されている。アニオン性官能基を有する別の種類のメタクリル酸コポリマーは、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳで利用可能であり、これは一般に、メチルメタクリレート１０〜３０重量％、メチルアクリレート５０〜７０重量％およびメタクリル酸５〜１５重量％を含む。したがって、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳは、メチルメタクリレート２５重量％、メチルアクリレート６５重量％、およびメタクリル酸１０重量％のポリマーであり得る。このポリマーは、通常、３０％分散液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ）として提供されている。
【０１５６】
官能性カチオン基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、第３級アミノ基を有するメタクリル酸コポリマーであり得る。かかるポリマーは、アクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４アルキルエステル３０％〜８０重量％、およびアルキル残基に第３級アミノ基を有するメタクリレートモノマー７０〜２０重量％を含むことができる。
【０１５７】
官能性第３級アミノ基を有する適切なモノマーは、例えばＵＳ４，７０５，６９５、縦列３、６４行〜縦列４、１３行目に開示されている。これらのモノマーには、例えば、ジメチルアミノエチルアクリレート、２−ジメチルアミノプロピルアクリレート、ジメチルアミノプロピルメタクリレート、ジメチルアミノベンジルアクリレート、ジメチルアミノベンジルメタクリレート、（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレート、ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピルメタクリレート、（３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレートおよびジエチルアミノ−２，２−ジメチルプロピルメタクリレートが含まれる。特に適切なのは、ジメチルアミノエチルメタクリレートである。コポリマー中、第３級アミノ基を有するモノマーの量は、２０〜７０％、４０〜６０％で変わり得る。アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステルの量は、７０〜３０重量％以内であり得る。アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルコールエステルには、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートが含まれる。第３級アミノ基を有する一般的な（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、メチルメタクリレート２０〜３０重量％、ブチルメタクリレート２０〜３０重量％およびジメチルアミノエチルメタクリレート６０〜４０重量％を含むことができる。例えば、市販のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００は、メチルメタクリレート２５重量％、ブチルメタクリレート２５重量％およびジメチルアミノエチルメタクリレート５０重量％を含む。別の一般に市販されているポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯは、メチルメタクリレートと、ブチルメタクリレートと、ジメチルアミノエチルメタクリレートが２５：２５：５０の比のコポリマーを含む。
【０１５８】
官能性カチオン基を有する別の種類の（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、第４級アミノ基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーである。この種類の（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、一般に、ラジカル重合したメチルメタクリレート５０〜７０％、エチルアクリレート２０〜４０重量％、および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート塩化物１２〜２重量％を含む。かかるポリマーは、例えば商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬで利用可能である。
【０１５９】
例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳは、メチルメタクリレート６５重量％、エチルアクリレート３０重量％および２−トリメチルアンモニウムエチル（trimethylamoniumethyl）メタクリレート塩化物５重量％のラジカル重合した単位を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬは、メチルメタクリレート６０重量％、エチルアクリレート３０重量％および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート塩化物１０重量％のラジカル重合した単位を含む。
【０１６０】
本発明に特に適した持続放出性マトリックス材料は、例えば、中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーまたはアニオン性官能基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーである。例えば、これらの種類のポリマーの混合物を使用することができる。
【０１６１】
例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥを、中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーとして、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳＰＯを、アニオン性官能基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーとして使用することができる。これらの種類のポリマーの混合物を使用することもできる。
【０１６２】
しかし、（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーと、セルロースエーテルなどの他の持続放出性マトリックス材料の混合物を使用することもできる。例えば、中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーと疎水性セルロースエーテルの混合物を使用することができる。特に適切な例は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥとエチルセルロースの組合せである。本発明で使用され得る別の持続放出性材料は、ポリエチレンオキシドなどのポリマーであり得る。
【０１６３】
ポリエチレンオキシドについては、特に１×１０５〜５×１０５の範囲の分子量を有するポリエチレンオキシドを使用することができる。
【０１６４】
本発明に特に適した持続放出性材料は、例えば中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、またはアニオン性官能基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーである。例えば、これらの種類のポリマーの混合物を使用することができる。
【０１６５】
例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥを、中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーとして、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳＰＯを、アニオン性官能基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーとして使用することができる。これらの種類のポリマーの混合物を使用することもできる。
【０１６６】
（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーを使用することは、熱処理の際に硬度／破壊強度を増大させるのに特に適している。
【０１６７】
しかし、（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーと、セルロースエーテルなどの他の持続放出性マトリックス材料の混合物を使用することもできる。例えば、中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーと疎水性セルロースエーテルの混合物を使用することができる。特に適切な例は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥとエチルセルロースの組合せである。別の例は、疎水性セルロースエーテル（例えば、エチルセルロース）などのセルロースエーテルと脂肪アルコール（例えば、ステアリルアルコール）の混合物である。中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ）などの（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーと、疎水性セルロースエーテル（例えば、エチルセルロース）などのセルロースエーテルの混合物は、さらなる持続放出性マトリックス材料として脂肪アルコール（ステアリルまたはセトステアリルアルコールなど）を含むこともできる。かかる混合物は、耐アルコール性、ならびに熱処理の際の硬度の増大および安定性の改善などの有益な特徴を組み合わせることができる。
【０１６８】
持続放出性製剤における持続放出性材料（複数可）の量は、医薬組成物の重量に対して約５〜９０重量％、約１０〜７０重量％、約２０〜６０重量％、約２０％〜約５５重量％、約２５％〜約５０重量％、約２５％〜約４５重量％、好ましくは約２５〜約３５重量％であり得る。組成物に組み込まれる持続放出性材料の量は、持続放出特性を調整する１つの方法となり得る。例えば、持続放出性材料の量を増大させると、放出はさらに持続し得る。前述の量は、医薬組成物中の持続放出性材料の全含量を指す。したがってこれらの量は、中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、疎水性セルロースエーテルおよび／または脂肪アルコールなどの様々な持続放出性材料の混合物を指すことができる。
【０１６９】
セルロースエーテルが持続放出性材料に含まれる場合、一般に、医薬組成物の重量に対して約５％〜約５０重量％、約５％〜約４５重量％、約５％〜約４０重量％、約５％〜約３５重量％、約５％〜約３０重量％、約５％〜約２５重量％、約５％〜約２０重量％、例えば約５重量％、約７重量％、約１０重量％、約１５重量％、約１８重量％または約２０重量％の量で存在することになる。１３重量％〜１８重量％の量が好ましいことがある。
【０１７０】
脂肪アルコールが持続放出性材料に含まれる場合、一般に、医薬組成物の重量に対して約５％〜約５０重量％、約５％〜約４５重量％、約５％〜約４０重量％、約５％〜約３５重量％、１０〜約３０重量％、約１０％〜約２５重量％、例えば約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％または約２５重量％の量で存在することになる。１５重量％〜２０重量％の量が好ましいことがある。
【０１７１】
（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーが持続放出性材料に含まれる場合、一般に、医薬組成物の重量に対して約５％〜約５０重量％、約５％〜約４５重量％、約５％〜約４０重量％、約５％〜約３５重量％、約１０％〜約３０重量％、約１０％〜約２５重量％、例えば約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％または約２５重量％の量で存在することになる。
【０１７２】
本発明の医薬組成物は、充填剤、滑沢剤、結合剤、放出速度調整剤（modifier）、粘着防止剤（anti-tacking agent）などの薬学的に許容される添加剤を含むこともできる。
【０１７３】
賦形剤として指定することもできる充填剤には、例えばラクトース、好ましくはラクトース一水和物、グルコースまたはショ糖、デンプン、それらの加水分解物、微結晶性セルロース、セラトース（cellatose）、ソルビトールまたはマンニトールなどの糖アルコール、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウムまたはリン酸三カルシウムなどの多価可溶性（polysoluble）カルシウム塩、および先の充填剤の２つ以上の組合せが含まれ得る。
【０１７４】
滑沢剤には、高度に分散したシリカ、滑石、トウモロコシデンプン、酸化マグネシウムおよびステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、水添ヒマシ油などの脂肪、フマル酸ステアリルナトリウム、ならびに先の滑沢剤の２つ以上の組合せが含まれ得る。
【０１７５】
滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウムおよび滑石の組合せを使用することが好ましい場合がある。これらの滑沢剤の適量が選択される場合、例えば、圧縮に使用される顆粒の流れ特性を改善し得ることが見出された。
【０１７６】
したがって滑沢剤は、医薬組成物の重量に対して約０．５％〜約４重量％、約０．７％〜約３重量％、約１％〜約２重量％、例えば約１．０重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％または約２．０重量％の量で使用することが好ましい場合がある。特に、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが使用される場合、医薬組成物の重量に対して約０．７５％〜約１．２５重量％の量が好ましい場合がある。前述の量は、組成物中のすべての滑沢剤（すなわち、混合物を含む）の量を指す。
【０１７７】
結合剤には、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポビドン、ポリビニルピロリドンビニルアルコール（ＰＶＰＶＡ）、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ゼラチン、デンプン、またはモノベヘン酸グリセロール、パルミトステアリン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセロールなどの脂肪酸のグリセロールエステル、およびその組合せが含まれ得る。
【０１７８】
ＨＰＣを結合剤として使用することは、錠剤の安定性に正の影響を及ぼすことができるため、好ましいことがある。ＨＰＣを使用することは、組成物が、１〜１５ｍｇ、好ましくは１〜９ｍｇのオキシコドンＨＣｌ、または当モル量の異なる薬学的に許容される塩もしくは遊離塩基、および０．５〜７．５ｍｇ、好ましくは０．５〜４．５ｍｇのナロキソンＨＣｌ、または当モル量の異なる薬学的に許容される塩もしくは遊離塩基を含む場合に、特に考慮され得る。この文脈では、オキシコドンおよびナロキソンを重量比２：１で使用することが、さらにより好ましい場合がある。いくつかの実施形態では、該組成物は、１ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および０．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、２．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および１．２５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および２．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、７．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および３．７５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む。これらにも関わらず、ある場合には、後の方の投与強度が好ましいことがあり、ＨＰＣも、より高い投与強度で使用することができる。したがって、該組成物は、１０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、１２．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および６．２５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、あるいは１５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および７．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含むことができる。これらの医薬組成物は、薬学的に活性な薬剤の少なくとも一部を持続放出性マトリックス内に含むことができる。かかる持続放出性マトリックスは、好ましくは、エチルセルロースおよび／または脂肪アルコールを、持続放出性マトリックス材料として含むことができる。しかし、いくつかの実施形態では、持続放出性マトリックスは、エチルセルロースおよび／またはステアリルアルコールを、持続放出性マトリックス材料として含むことができない。前述の医薬組成物は、過酷条件下で保存された後、５％未満のオキシコドンおよびナロキソンに関係する全物質を有することができる。さらに、前述の医薬組成物は、過酷条件下で保存された後、０．５％未満のオキシコドンまたはナロキソンに関係する既知の物質を有することができる。これらの医薬組成物はまた、過酷条件下で保存された後も、実質的に同じインビトロ溶解速度を提供することができる。さらに、医薬組成物は、前述のインビトロ溶解速度を提供することができる。これらの医薬組成物では、ＨＰＣは、製剤を安定にするために使用することができる。
【０１７９】
好ましい一態様では、本発明は、医薬組成物を安定にするためのＨＰＣの使用に関する。かかる医薬組成物は、オキシコドンまたはオキシコドンＨＣｌなどの薬学的に許容されるその塩の少なくとも一部、およびナロキソンまたはナロキソンＨＣｌなどの薬学的に許容されるその塩の少なくとも一部を持続放出性マトリックス内に含む。かかる医薬組成物は、１〜１５ｍｇ、好ましくは１〜９ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および０．５〜７．５ｍｇ、好ましくは０．５〜４．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む。これらの組成物は、好ましくは、活性成分を重量比２：１で含むことができる。さらに、これらの組成物は、好ましくは、エチルセルロースなどのセルロースエーテルおよび／または脂肪アルコールを、持続放出性マトリックス材料として含む。これらの医薬組成物は、過酷条件下で保存された後、５％未満のオキシコドンおよびナロキソンに関係する全物質を有することができる。さらに、これらの医薬組成物は、過酷条件下で保存された後、０．５％未満のオキシコドンまたはナロキソンに関係する既知の物質を有することができる。これらの医薬組成物はまた、過酷条件下で保存された後も、実質的に同じインビトロ溶解速度を提供することができる。
【０１８０】
さらに、医薬組成物は、前述のインビトロ溶解速度を提供することができる。
【０１８１】
ポビドンを結合剤として使用することは、錠剤の安定性に正の影響を及ぼすことができるため、好ましいことがある。ポビドンを使用することは、組成物が、１０〜１６０ｍｇ、好ましくは１６〜１６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌ、または当モル量の異なる薬学的に許容される塩もしくは遊離塩基、および５〜８０ｍｇ、好ましくは８〜８０ｍｇのナロキソンＨＣｌ、または当モル量の異なる薬学的に許容される塩もしくは遊離塩基を含む場合に、特に考慮され得る。この文脈では、オキシコドンおよびナロキソンを重量比２：１で使用することが、さらにより好ましい場合がある。他の実施形態では、医薬組成物は、１０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、２０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および１０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、３０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および１５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、４０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および２０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および３０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、８０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および４０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、ならびに１６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および８０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む。持続放出性マトリックスは、いくつかの実施形態では、エチルセルロースおよび／またはステアリルアルコールを持続放出性マトリックス材料として含むことができない。
【０１８２】
したがって結合剤は、医薬組成物の重量に対して約１％〜約１０重量％、約２％〜約９重量％、約３％〜約７重量％、約３％〜６重量％、約３％〜約５％、あるいは約３％〜約４重量％、例えば約３．０重量％、約３．１重量％、約３．２重量％、約３．３重量％、約３．４重量％、約３．５重量％、約３．６重量％、約３．７重量％、約３．８重量％、約３．９重量％または約３．０重量％の量で使用することが好ましい場合がある。特にＨＰＣが結合剤として使用される場合、医薬組成物の重量に対して約３．０％〜約４．０重量％の量が好ましい場合がある。前述の量は、組成物中のすべての結合剤（すなわち、混合物を含む）の量を指す。
【０１８３】
薬学的に許容される添加剤の機能は、重複し得ることを理解されたい。例えば、微結晶性セルロースなどの球状化剤（spheronising agent）は、適量が選択されるならば、充填剤として使用することもできる。さらに、ＨＰＭＣは、放出速度調整剤として作用するだけでなく、例えばコーティングと共に持続放出性製剤において使用される場合には、結合剤としても作用することができる。
【０１８４】
持続放出性コーティングは、当技術分野で一般的な材料から生成することができる。
【０１８５】
したがって持続放出性コーティングは、（ｉ）アルキルセルロース、（ｉｉ）アクリル系ポリマー、または（ｉｉｉ）その混合物から選択される、例えば疎水性の持続放出性材料から選択することができる。コーティングは、有機性または水性の溶液または分散液の形態で適用することができる。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、制御放出コーティングは、疎水性制御放出性材料の水性分散液から導出される。次に、コーティングされた組成物を硬化することができる。
【０１８７】
好ましい実施形態では、制御放出コーティングは、本明細書で以下に記載するものなどの可塑剤を含む。
【０１８８】
特定の実施形態では、製剤からの放出を十分に持続させるために、約２〜約２０％、例えば約２〜約１５％、好ましくは約５〜約１０％、例えば６％、７％、８％または９％の重量増加レベルを得るのに十分な量のコーティング材料でコーティングすることができる。
【０１８９】
アルキルセルロースを含むセルロース系材料およびポリマーは、コーティング基材、例えば、本発明のビーズ、顆粒、錠剤等に十分に適した持続放出性材料である。単に例示的ではあるが、好ましいアルキルセルロースポリマーは、エチルセルロースである。
【０１９０】
エチルセルロースの市販の水性分散液の１つは、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ３０などのＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．、米国ペンシルベニア州フィラデルフィア）である。Ａｑｕａｃｏａｔは、エチルセルロースを水非混和性の有機溶媒に溶解し、次にそれを界面活性剤および安定剤の存在下で、水中で乳化させることによって調製される。サブミクロンの液滴を生成するために均質化した後、有機溶媒を真空下で蒸発させて、擬似ラテックスを形成する。
【０１９１】
エチルセルロースの別の水性分散液は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、Ｉｎｃ．、米国ペンシルベニア州ウェストポイント）として市販されている。この製品は、製造過程の最中に可塑剤を分散液に組み込むことによって調製される。ポリマー、可塑剤（セバシン酸ジブチル）および安定剤（オレイン酸）のホットメルトを、均一混合物として調製し、次にアルカリ溶液で希釈して水性分散液を得、それを基材に直接適用することができる。
【０１９２】
本発明の他の実施形態では、持続放出性コーティング材料は、それに限定されるものではないが、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）ならびにグリシジルメタクリレートコポリマーを含む薬学的に許容されるアクリル系ポリマーである。
【０１９３】
特定の好ましい実施形態では、アクリル系ポリマーは、１つまたは複数のアンモニウムメタクリレートコポリマーから構成される。アンモニウムメタクリレートコポリマーは、当技術分野で周知であり、第４級アンモニウム基を少量有する、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの完全に重合したコポリマーと説明される。一般的な例には、低透過性アンモニウムメタクリレートポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄおよび高透過性アンモニウムメタクリレートポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄが含まれる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳは、水膨潤性であり、これらのポリマーによって吸収される水の量は、ｐＨに依存するが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬおよびＲＳでコーティングされた剤形は、ｐＨに依存しない。
【０１９４】
アクリル系コーティングは、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄでそれぞれ市販の２種類のアクリル樹脂塗料の混合物を含むことができる。本発明のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ分散液は、望ましい溶解プロファイルを有する持続放出性製剤を最終的に得るために、任意の所望の比率で一緒に混合することができる。
【０１９５】
持続放出性コーティング材料として使用することができる他のポリマーは、十分な量で適用される場合、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性ポリマーである。
【０１９６】
前述のコーティングは、組み合わせて適用することもできる。さらに、コーティング材料の量を増大させ、したがってコーティングの厚さを増大させることによって、剤形の放出特性に影響を及ぼすことが可能である。
【０１９７】
コーティングが疎水性制御放出性材料の水性分散液を含む、本発明の実施形態では、疎水性材料の水性分散液に、有効量の可塑剤を含めることによって、持続放出性コーティングの物理的特性をさらに改善することができる。例えば、エチルセルロースは、相対的に高いガラス転移温度を有し、標準のコーティング条件下では柔軟なフィルムを形成することができないので、持続放出性コーティングを含有するエチルセルロースコーティングをコーティング材料として使用する前に、このエチルセルロースコーティングに可塑剤を組み込むことが好ましい場合がある。一般に、コーティング溶液に含まれる可塑剤の量は、フィルム形成剤の濃度、例えば、ほとんどの場合約１〜約５０重量％のフィルム形成剤に基づいて決まる。
【０１９８】
エチルセルロースに適した可塑剤の例には、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンなどの水不溶性可塑剤が含まれるが、他の水不溶性可塑剤（アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油など）を使用することが可能である。クエン酸トリエチルは、本発明のエチルセルロースの水性分散液に特に好ましい可塑剤である。
【０１９９】
本発明のアクリル系ポリマーの適切な可塑剤の例には、それに限定されるものではないが、クエン酸トリエチルＮＦ  ＸＶＩなどのクエン酸エステル、クエン酸トリブチル、フタル酸ジブチル、および場合により１，２−プロピレングリコールが含まれる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ塗料溶液などのアクリル系フィルムから形成されるフィルムの弾性を強化するのに適していることが証明されている他の可塑剤には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油およびトリアセチンが含まれる。
【０２００】
本発明の特に好ましい一態様は、オキシコドンまたはオキシコドンＨＣｌなどの薬学的に許容されるその塩の少なくとも一部、およびナロキソンまたはナロキソンＨＣｌなどの薬学的に許容されるその塩の少なくとも一部を持続放出性マトリックス内に含む医薬組成物に関する。該医薬組成物は、１〜１５ｍｇ、好ましくは１〜９ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および０．５〜７．５ｍｇ、好ましくは０．５〜４．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む。さらに、該医薬組成物は、ＨＰＣを結合剤および／または安定剤として含む。
【０２０１】
これらの組成物は、好ましくは、活性成分を重量比２：１で含むことができる。さらに、これらの組成物は、好ましくは、エチルセルロースなどのセルロースエーテルおよび／または脂肪アルコールを、持続放出性マトリックス材料として含む。これらの医薬組成物は、過酷条件下で保存された後、５％未満のオキシコドンおよびナロキソンに関係する全物質を有することができる。さらに、これらの医薬組成物は、過酷条件下で保存された後、０．５％未満のオキシコドンまたはナロキソンに関係する既知の物質を有することができる。これらの医薬組成物はまた、過酷条件下で保存された後も、実質的に同じインビトロ溶解速度を提供することができる。さらに、医薬組成物は、前述のインビトロ溶解速度を提供することができる。
【０２０２】
本発明の医薬組成物は、薬学的に活性な薬剤を、薬学的に許容される添加剤、特に持続放出性材料（複数可）、結合剤、充填剤等と混合することによって製造することができる。
【０２０３】
次に、この混合物を溶融押出して、モノリシック組成物または多粒子を得ることができる。多粒子は、多粒子として直接使用することができ、カプセルに充填することができ、またはさらには錠剤に圧縮することができる。
【０２０４】
あるいは、混合物を、例えば流動層造粒によって造粒することができ、顆粒を、顆粒として直接使用することができ、カプセルに充填することができ、またはさらには錠剤に圧縮することができる。
【０２０５】
本発明はまた、かかる製造方法に関する。
【０２０６】
本発明はまた、先の医薬組成物を製造し、かつ／または安定にするためのＨＰＣに使用に関する。
【０２０７】
ここで、本発明を具体的な実施例に関して例示する。しかし、これらの実施例は限定的とみなされるべきではない。
実施例
［実施例１]
【０２０８】
表１に示した組成の錠剤を製造した。
【０２０９】
【表１】
0006007176.tif 000002
【０２１０】
塩酸オキシコドン、塩酸ナロキソン、ポビドンＫ３０、エチルセルロースＮ４５、ステアリルアルコールおよびラクトース一水和物を、タンブラーミキサー中でブレンドした。
【０２１１】
その後、そのブレンドを、パドル手段を備えていないがダイプレートを備えたＬｅｉｓｔｒｉｔｚ  Ｍｉｃｒｏ  １８またはＬｅｉｓｔｒｉｔｚ  Ｍｉｃｒｏ  ２７二軸押出機中で押出した。温度プロファイルを、以下の表に提示する。
【０２１２】
【表２】
0006007176.tif 000003
【０２１３】
その後、押出物を冷却し、粉砕して顆粒を得た。
【０２１４】
次に、顆粒を、タンブラーミキサー中で、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクとブレンドし、回転プレスを使用して錠剤に圧縮した。
【０２１５】
次に、錠剤ＯＸＮ２１９／０６を、人工胃液（ＳＧＦｓｐ）溶解溶媒（ｐＨ１．２の０．１Ｎ  ＨＣｌおよび１リットル当たり塩化ナトリウム２ｇ）５００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２３０ｎｍで分析する。
【０２１６】
インビトロ放出データを、百分率として表３に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。所望のインビトロ放出範囲の上限および下限を示す。
【０２１７】
【表３】
0006007176.tif 000004
【０２１８】
この製剤は、所望の溶解プロファイルに関して良好な結果を示した。その後、錠剤を、６０℃および８０％相対湿度（ｒＨ）で１カ月間保存し、関係する全物質の量を測定した。この測定は、錠剤を粉砕し、オキシコドンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌを抽出することによって実施した。この目的を達成するために、容器に粉末を入れ、１％Ｎａ２ＥＤＴＡ１ｍｌおよびメタノール１０ｍｌを添加した。その後、試料を、超音波処理によって３０分間処理した。次に、０．００２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４を添加して１００ｍｌにした。溶液を濾過し、ＨＰＬＣによって、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｉｇａｎ製のＨｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ１８、３μ、３．０＊１００ｍｍを２１０ｎｍで使用して分析した。
【０２１９】
このバッチについて関係する全物質：５．９８％
ノルオキシモルホン（Ｎ１）：１．１４％。
【０２２０】
次のステップでは、不純物の原因となる物質を識別した。この目的を達成するために、添加物の１つが存在することを除いて、比較できる組成の錠剤を製造した。これらの錠剤を、６０℃および８０％相対湿度（ｒＨ）で１カ月間保存し、関係する全物質の量を、前述の通り測定した。結果を図１に示す。これらの結果は、結合剤であるポビドンから不純物が生じることを示唆した。
[実施例２]
【０２２１】
表４に示した組成の錠剤を製造した。
【０２２２】
【表４】
0006007176.tif 000005
【０２２３】
錠剤を、実施例１に記載の通り製造した。
【０２２４】
次に、錠剤ＯＸＮ２２６／０６および２３１／０６を、人工胃液（ＳＧＦｓｐ）溶解溶媒５００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２３０ｎｍで分析する。
【０２２５】
インビトロ放出データを、百分率として表５に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。所望のインビトロ放出範囲の上限および下限を示す。
【０２２６】
【表５】
0006007176.tif 000006
【０２２７】
次に、錠剤２３１／０６を、以下の表５に記載の通り、Ｏｐａｄｒｙ  ｂｌｕｅ  ８５Ｆ３０５６９でフィルムコーティングした。
【０２２８】
【表６】
0006007176.tif 000007
【０２２９】
次に、フィルムコーティングされた錠剤ＯＸＮ２３１／０６を、人工胃液（ＳＧＦｓｐ）溶解溶媒５００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２３０ｎｍで分析する。
【０２３０】
インビトロ放出データを、百分率として表７に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。所望のインビトロ放出範囲の上限および下限を示す。
【０２３１】
【表７】
0006007176.tif 000008
【０２３２】
その後、錠剤を、４０℃および７５％相対湿度（ｒＨ）で１カ月間保存し、関係する全物質の量を、実施例１に記載の通り測定した。
【０２３３】
このバッチについて関係する全物質：０．５％
[実施例３]
【０２３４】
表８に示した組成の錠剤を製造した。
【０２３５】
【表８】
0006007176.tif 000009
【０２３６】
錠剤を、実施例１に記載の通り製造した。
【０２３７】
次に、錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ  ｂｌｕｅ  ８５Ｆ３０５６９でコーティングした。コーティングパラメータは、表９の通りであった。
【０２３８】
【表９】
0006007176.tif 000010
【０２３９】
次に、錠剤ＯＸＮ２５０／０７および２６１／０７を、人工胃液（ＳＧＦｓｐ）溶解溶媒５００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２３０ｎｍで分析する。
【０２４０】
インビトロ放出データを、百分率として表１０に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。所望のインビトロ放出範囲の上限および下限を示す。
【０２４１】
【表１０】
0006007176.tif 000011
【０２４２】
次に、錠剤ＯＸＮ２５０／０７を、２５℃および６０％ｒＨで３カ月間、３０℃および６５％ｒＨで３カ月間、または４０℃および６０％ｒＨで３カ月間、保存した。その後、ＯＸＮ２５０／０７を、人工胃液（ＳＧＦｓｐ）溶解溶媒５００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２３０ｎｍで分析する。
【０２４３】
インビトロ放出データを、百分率として表１１および１２に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。所望のインビトロ放出範囲の上限および下限を示す。
【０２４４】
【表１１】
0006007176.tif 000012
【０２４５】
【表１２】
0006007176.tif 000013
【０２４６】
関係する全物質の量を、実施例１に記載の通り測定した。結果を表１３に示す。
【０２４７】
【表１３】
0006007176.tif 000014
[実施例８]
【０２４８】
表１５に示した組成の錠剤を製造した。
【０２４９】
【表１４】
0006007176.tif 000015
【０２５０】
まず、オキシコドンＨＣｌ、ナロキソンＨＣｌ、ポビドンＫ３０、エチルセルロースＮ４５、ステアリルアルコールおよびラクトース一水和物を、タンブラーミキサー中でブレンドした。その後、そのブレンドを、パドル手段を備えていないがダイプレートを備えたＬｅｉｓｔｒｉｔｚ  Ｍｉｃｒｏ  １８またはＬｅｉｓｔｒｉｔｚ  Ｍｉｃｒｏ  ２７二軸押出機（惑星形ローラー押出機ではない）中で押出した。
【０２５１】
温度プロファイルを、以下の表１４に提示する。
【０２５２】
【表１５】
0006007176.tif 000016
【０２５３】
押出物を冷却し、粉砕し、タンブラーミキサー中でステアリン酸Ｍｇおよびタルクとブレンドした。その後、顆粒を回転プレス内で圧縮して、錠剤を形成した。
[実施例９]
【０２５４】
表１６に示した組成の錠剤を製造した。
【０２５５】
【表１６】
0006007176.tif 000017
【０２５６】
錠剤を、実施例１に記載の通り製造し、実施例３に記載の通りコーティングした。
【０２５７】
次に、錠剤ＯＸＮ３１５／１０を、人工胃液（ＳＧＦｓｐ）溶解溶媒５００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２３０ｎｍで分析する。
【０２５８】
インビトロ放出データを、百分率として表１７に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。所望のインビトロ放出範囲の上限および下限を示す。
【０２５９】
【表１７】
0006007176.tif 000018
【０２６０】
次に、錠剤ＯＸＮ３１５／１０を、２５℃および６０％ｒＨで３、６および９カ月間、３０℃および７５％ｒＨで３、６および９カ月間、または４０℃および７５％ｒＨで３および６カ月間、保存した。その後、ＯＸＮ３１５／１０を、人工胃液（ＳＧＦｓｐ）溶解溶媒５００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２３０ｎｍで分析する。
【０２６１】
インビトロ放出データを、６カ月間の保存に関して比較できるように、百分率として表１８、１９および２０に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。所望のインビトロ放出範囲の上限および下限を示す。
【０２６２】
【表１８】
0006007176.tif 000019
【０２６３】
【表１９】
0006007176.tif 000020
【０２６４】
【表２０】
0006007176.tif 000021
【０２６５】
関係する全物質の量を、実施例１に記載の通り測定した。結果を表２１に示す。再度、６カ月間の保存に関する比較を示す。
【０２６６】
【表２１】
0006007176.tif 000022
【０２６７】
ノルオキシモルホンの量は、既知の関係する全物質の中で最高であり、試験したいずれの保存条件でも０．２４％未満であった。
【０２６８】
不純物全体の量は、試験したいずれの保存条件でも１．２％未満であった
[実施例１０]
【０２６９】
表２２に示した組成の錠剤を製造した。
【０２７０】
【表２２】
0006007176.tif 000023
【０２７１】
錠剤を、実施例１に記載の通り製造し、実施例３に記載の通りコーティングした。
【０２７２】
次に、錠剤ＯＸＮ３３３／１０を、人工胃液（ＳＧＦｓｐ）溶解溶媒５００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２３０ｎｍで分析する。
【０２７３】
インビトロ放出データを、百分率として表２３に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。所望のインビトロ放出範囲の上限および下限を示す。
【０２７４】
【表２３】
0006007176.tif 000024
【０２７５】
次に、錠剤ＯＸＮ３３３／１０を、２５℃および６０％ｒＨで３および６カ月間、３０℃および７５％ｒＨで３および６カ月間、または４０℃および７５％ｒＨで３および６カ月間、保存した。その後、ＯＸＮ３３３／１０を、人工胃液（ＳＧＦｓｐ）溶解溶媒５００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２３０ｎｍで分析する。
【０２７６】
インビトロ放出データを、６カ月間の保存に関して比較できるように、百分率として表２４、２５および２６に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。所望のインビトロ放出範囲の上限および下限を示す。
【０２７７】
【表２４】
0006007176.tif 000025
【０２７８】
【表２５】
0006007176.tif 000026
【０２７９】
【表２６】
0006007176.tif 000027
【０２８０】
関係する全物質の量を、実施例１に記載の通り測定した。結果を表２７に示す。再度、６カ月間の保存に関する比較を示す。
【０２８１】
【表２７】
0006007176.tif 000028
【０２８２】
ノルオキシモルホンの量は、既知の関係する全物質の中で最高であり、試験したいずれの保存条件でも０．１０％未満であった。
【０２８３】
不純物全体の量は、試験したいずれの保存条件でも０．４％未満であった。
[実施例１１]
【０２８４】
表２８に示した組成の錠剤を製造した。
【０２８５】
【表２８】
0006007176.tif 000029
【０２８６】
錠剤を、実施例８に記載の通り製造し、実施例３に記載の通りコーティングした。
【０２８７】
次に、錠剤ＯＸＮ３３５／１０を、人工胃液（ＳＧＦｓｐ）溶解溶媒５００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２３０ｎｍで分析する。
【０２８８】
インビトロ放出データを、百分率として表２９に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。所望のインビトロ放出範囲の上限および下限を示す。
【０２８９】
【表２９】
0006007176.tif 000030
【０２９０】
次に、錠剤ＯＸＮ３３５／１０を、２５℃および６０％ｒＨで３および６カ月間、３０℃および７５％ｒＨで３および６カ月間、または４０℃および７５％ｒＨで３および６カ月間、保存した。その後、ＯＸＮ３３５／１０を、人工胃液（ＳＧＦｓｐ）溶解溶媒５００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２３０ｎｍで分析する。
【０２９１】
インビトロ放出データを、６カ月間の保存に関して比較できるように、百分率として表３０、３１および３２に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。所望のインビトロ放出範囲の上限および下限を示す。
【０２９２】
【表３０】
0006007176.tif 000031
【０２９３】
【表３１】
0006007176.tif 000032
【０２９４】
【表３２】
0006007176.tif 000033
【０２９５】
関係する全物質の量を、実施例１に記載の通り測定した。結果を表３３に示す。再度、６カ月間の保存に関する比較を示す。
【０２９６】
【表３３】
0006007176.tif 000034
【０２９７】
ノルオキシモルホンの量は、既知の関係する全物質の中で最高であり、試験したいずれの保存条件でも０．２２％未満であった。
【０２９８】
不純物全体の量は、試験したいずれの保存条件でも１．５％未満であった。
[実施例１２]
【０２９９】
表３４に示した組成の錠剤を製造した。
【０３００】
【表３４】
0006007176.tif 000035
【０３０１】
錠剤を、実施例８に記載の通り製造し、実施例３に記載の通りコーティングした。
【０３０２】
次に、錠剤ＯＸＮ３３６／１０を、人工胃液（ＳＧＦｓｐ）溶解溶媒５００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２３０ｎｍで分析する。
【０３０３】
インビトロ放出データを、百分率として表３５に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。所望のインビトロ放出範囲の上限および下限を示す。
【０３０４】
【表３５】
0006007176.tif 000036
【０３０５】
次に、錠剤ＯＸＮ３３６／１０を、２５℃および６０％ｒＨで３および６カ月間、３０℃および７５％ｒＨで３および６カ月間、または４０℃および７５％ｒＨで３および６カ月間、保存した。その後、ＯＸＮ３３６／１０を、人工胃液（ＳＧＦｓｐ）溶解溶媒５００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２３０ｎｍで分析する。
【０３０６】
インビトロ放出データを、６カ月間の保存に関して比較できるように、百分率として表３６、３７および３８に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。所望のインビトロ放出範囲の上限および下限を示す。
【０３０７】
【表３６】
0006007176.tif 000037
【０３０８】
【表３７】
0006007176.tif 000038
【０３０９】
【表３８】
0006007176.tif 000039
【０３１０】
関係する全物質の量を、実施例１に記載の通り測定した。結果を表３９に示す。再度、６カ月間の保存に関する比較を示す。
【０３１１】
【表３９】
0006007176.tif 000040
【０３１２】
ノルオキシモルホンの量は、既知の関係する全物質の中で最高であり、試験したいずれの保存条件でも０．２３％未満であった。
【０３１３】
不純物全体の量は、試験したいずれの保存条件でも１．５％未満であった。
[実施例１３]
【０３１４】
表４０に示した組成の錠剤を製造した。
【０３１５】
【表４０】
0006007176.tif 000041
【０３１６】
錠剤を、実施例８に記載の通り製造し、実施例３に記載の通りコーティングした。
【０３１７】
次に、錠剤ＯＸＮ３４７／１１を、人工胃液（ＳＧＦｓｐ）溶解溶媒５００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２３０ｎｍで分析する。
【０３１８】
インビトロ放出データを、百分率として表４１に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。所望のインビトロ放出範囲の上限および下限を示す。
【０３１９】
【表４１】
0006007176.tif 000042
【０３２０】
次に、錠剤ＯＸＮ３４７／１１を、２５℃および６０％ｒＨで３カ月間、３０℃および７５％ｒＨで３カ月間、または４０℃および７５％ｒＨで３カ月間、保存した。その後、ＯＸＮ３４７／１１を、人工胃液（ＳＧＦｓｐ）溶解溶媒５００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２３０ｎｍで分析する。
【０３２１】
インビトロ放出データを、３カ月間の保存に関して比較できるように、百分率として表４２、４３および４４に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。所望のインビトロ放出範囲の上限および下限を示す。
【０３２２】
【表４２】
0006007176.tif 000043
【０３２３】
【表４３】
0006007176.tif 000044
【０３２４】
【表４４】
0006007176.tif 000045
【０３２５】
関係する全物質の量を、実施例１に記載の通り測定した。結果を表４５に示す。再度、３カ月間の保存に関する比較を示す。
【０３２６】
【表４５】
0006007176.tif 000046
【０３２７】
ノルオキシモルホンの量は、既知の関係する全物質の中で最高であり、試験したいずれの保存条件でも０．１５％未満であった。
【０３２８】
不純物全体の量は、試験したいずれの保存条件でも０．８％未満であった。
【０３２９】
本発明のいくつかの実施形態は、以下に関する。
【０３３０】
１．オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物を製造するための結合剤の使用であって、医薬組成物が、過酷条件下で保存された後、４％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する、使用。
【０３３１】
２．オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物を製造するための結合剤の使用であって、医薬組成物が、過酷条件下で保存された後、０．５％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質を有する、使用。
【０３３２】
３．オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物を製造するための結合剤の使用であって、医薬組成物が、過酷条件下で保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、使用。
【０３３３】
４．医薬組成物が、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の少なくとも一部およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の少なくとも一部を持続放出性マトリックス内に含む、１、２または３に記載の使用。
【０３３４】
５．医薬組成物が、１〜１５ｍｇ、好ましくは１〜９ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および０．５〜７．５ｍｇ、好ましくは０．５〜４．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を含む、１〜４のいずれかに記載の使用。
【０３３５】
６．医薬組成物が、ヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として含む、１〜５のいずれかに記載の使用。
【０３３６】
７．医薬組成物が、人工胃液５００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍ、３７℃で測定すると、以下のインビトロ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、５または６のいずれかに記載の使用：
１５分間で１０〜３０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で４０〜６０重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で８０重量％超の薬学的に活性な薬剤。
【０３３７】
８．医薬組成物が、１０〜１６０ｍｇ、好ましくは１６〜１６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および５〜８０ｍｇ、好ましくは８〜８０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を含む、１〜４のいずれかに記載の使用。
【０３３８】
９．医薬組成物が、ポビドンを結合剤として含む、８に記載の使用。
【０３３９】
１０．組成物が、人工胃液９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍ、３７℃で測定すると、以下のインビトロ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、８または９のいずれかに記載の使用：
１５分間で１０〜３０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で４０〜６５重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で８０重量％超の薬学的に活性な薬剤。
【０３４０】
１１．オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物を安定にするためのＨＰＣの使用であって、該医薬組成物が、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩の少なくとも一部およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩の少なくとも一部を持続放出性マトリックス内に含み、１〜１５ｍｇ、好ましくは１〜９ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および０．５〜７．５ｍｇ、好ましくは０．５〜４．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含み、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を重量比２：１で含む、使用。
【０３４１】
１２．少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と、
を含み、
ｃ）過酷条件下で保存された後、４％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物。
【０３４２】
１３．少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と、
を含み、
ｃ）過酷条件下で保存された後、０．５％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質、あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物。
【０３４３】
１４．少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）過酷条件下で保存された後も、過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、
経口用の持続放出性医薬組成物。
【０３４４】
１５．持続放出性医薬組成物が、１〜１５ｍｇ、好ましくは１〜９ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および０．５〜７．５ｍｇ、好ましくは０．５〜４．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を含み、少なくとも１つの持続放出性材料、ならびにオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が組み合わされて、持続放出性マトリックスを形成する、１２、１３または１４に記載の医薬組成物。
【０３４５】
１６．少なくとも１つの充填剤、少なくとも１つの滑沢剤および少なくとも１つの結合剤をさらに含む、１２〜１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【０３４６】
１７．ヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として含む、１６に記載の医薬組成物。
【０３４７】
１８．人工胃液５００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍ、３７℃で測定すると、以下のインビトロ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、１２〜１７のいずれかに記載の医薬組成物：
１５分間で１０〜３０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で４０〜６０重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で８０重量％超の薬学的に活性な薬剤。
【０３４８】
１９．持続放出性医薬組成物が、１０〜１６０ｍｇ、好ましくは１６〜１６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体および５〜８０ｍｇ、好ましくは８〜８０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を含み、少なくとも１つの持続放出性材料、ならびにオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が組み合わされて、持続放出性マトリックスを形成する、１２、１３または１４に記載の医薬組成物。
【０３４９】
２０．少なくとも１つの充填剤、少なくとも１つの滑沢剤および少なくとも１つの結合剤をさらに含む、１２、１３、１４または１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【０３５０】
２１．持続放出性医薬組成物が、ポビドンを結合剤として含まない、２０に記載の医薬組成物。
【０３５１】
２２．人工胃液９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍ、３７℃で測定すると、以下のインビトロ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、１９〜２２のいずれかに記載の医薬組成物：
１５分間で１０〜３０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で４０〜６５重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で８０重量％超の薬学的に活性な薬剤。
【０３５２】
２３．塩酸オキシコドンおよび塩酸ナロキソンが使用される、請求項１２から２２のいずれかに記載の医薬剤形。
本発明は、以下の態様をも含むものである。
＜１＞  少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と、
を含み、
ｃ）過酷条件下で保存された後、４％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物。
＜２＞  少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と、
を含み、
ｃ）過酷条件下で保存された後、０．５％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質、あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質を有する、
経口用の持続放出性医薬組成物。
＜３＞  １〜１５ｍｇ、好ましくは１〜９ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および０．５〜７．５ｍｇ、好ましくは０．５〜４．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、＜１＞または＜２＞に記載の医薬組成物。
＜４＞  オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を重量比２：１で含む、＜１＞、＜２＞または＜３＞に記載の医薬組成物。
＜５＞  １ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および０．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、２．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および１．２５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および２．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、７．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および３．７５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソン、１０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソン、１２．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および６．２５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソン、あるいは１５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および７．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンを含む、＜１＞、＜２＞、＜３＞または＜４＞に記載の医薬組成物。
＜６＞  少なくとも１つの持続放出性材料、ならびにオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩が混合され、それによって持続放出性マトリックスが形成される、＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜７＞  持続放出性材料が、疎水性または親水性ポリマー、ガム、置換または非置換炭化水素、炭水化物、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、天然および合成油、ならびにワックスを含む群から選択される、＜６＞に記載の医薬組成物。
＜８＞  持続放出性材料が、セルロースエーテル、（メタ）アクリル系（コ）ポリマーおよび／または脂肪アルコールである、＜７＞に記載の医薬組成物。
＜９＞  少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは、エチルセルロースなどの少なくとも１つの疎水性のセルロースエーテルと、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と組み合わされて、持続放出性マトリックスを形成する、
＜６＞、＜７＞または＜８＞に記載の医薬組成物。
＜１０＞  少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と組み合わされて、持続放出性マトリックスを形成する、
＜６＞、＜７＞または＜８＞に記載の医薬組成物。
＜１１＞  少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは、エチルセルロースなどの少なくとも１つの疎水性のセルロースエーテルおよび少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と組み合わされて、持続放出性マトリックスを形成する、
＜６＞、＜７＞または＜８＞に記載の医薬組成物。
＜１２＞  少なくとも１つの充填剤、少なくとも１つの滑沢剤および少なくとも１つの結合剤をさらに含む、＜６＞、＜７＞、＜８＞、＜９＞、＜１０＞または＜１１＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜１３＞  前記充填剤が、ラクトース一水和物である、＜１２＞に記載の医薬組成物。
＜１４＞  ステアリン酸マグネシウムおよび／またはタルクが、滑沢剤として使用される、＜１２＞に記載の医薬組成物。
＜１５＞  ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ポリビニルピロリドンビニルアルコール（ＰＶＰＶＡ）、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ゼラチン、デンプン、または脂肪酸のグリセロールエステルが結合剤として使用される、＜１２＞に記載の医薬組成物。
＜１６＞  ヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として含まない、＜１２＞に記載の医薬組成物。
＜１７＞  ヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として含む、＜１２＞に記載の医薬組成物。
＜１８＞  人工胃液５００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍにおいて３７℃で測定すると、以下のインビトロ放出速度で、薬学的に活性な薬剤を放出する、請求項１から１７のいずれかに記載の医薬組成物：
１５分で１０〜３０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で４０〜６０重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で８０重量％超の薬学的に活性な薬剤。
＜１９＞  １０〜１６０ｍｇ、好ましくは１６〜１６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および５〜８０、好ましくは８〜８０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、＜１＞または＜２＞に記載の医薬組成物。
＜２０＞  オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を重量比２：１で含む、＜１＞、＜２＞または＜１９＞に記載の医薬組成物。
＜２１＞  １０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、２０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および１０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、３０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および１５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、４０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および２０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および３０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、８０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および４０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、ならびに１６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および８０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、＜１＞、＜２＞、＜１９＞または＜２０＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜２２＞  少なくとも１つの持続放出性材料、ならびにオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩が混合され、それによって持続放出性マトリックスが形成される、＜１＞、＜２＞、＜１９＞、＜２０＞または＜２１＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜２３＞  持続放出性材料が、疎水性または親水性ポリマー、ガム、置換または非置換炭化水素、炭水化物、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、天然および合成油、ならびにワックスを含む群から選択される、＜２２＞に記載の医薬組成物。
＜２４＞  持続放出性材料が、セルロースエーテル、（メタ）アクリル系（コ）ポリマーおよび／または脂肪アルコールである、＜２２＞に記載の医薬組成物。
＜２５＞  少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは、エチルセルロースなどの少なくとも１つの疎水性のセルロースエーテルと、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と組み合わされて、持続放出性マトリックスを形成する、
＜２２＞、＜２３＞または＜２４＞に記載の医薬組成物。
＜２６＞  少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と組み合わされて、持続放出性マトリックスを形成する、
＜２２＞、＜２３＞または＜２４＞に記載の医薬組成物。
＜２７＞  少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは、エチルセルロースなどの少なくとも１つの疎水性のセルロースエーテルおよび少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と組み合わされて、持続放出性マトリックスを形成する、
＜２２＞、＜２３＞または＜２４＞に記載の医薬組成物。
＜２８＞  少なくとも１つの充填剤、少なくとも１つの滑沢剤および少なくとも１つの結合剤をさらに含む、＜２２＞、＜２３＞、＜２４＞、＜２５＞、＜２６＞または＜２７＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜２９＞  前記充填剤が、ラクトース一水和物である、＜２８＞に記載の医薬組成物。
＜３０＞  ステアリン酸マグネシウムおよび／またはタルクが、滑沢剤として使用される、＜２８＞に記載の医薬組成物。
＜３１＞  コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンビニルアルコール（ＰＶＰＶＡ）、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ゼラチン、デンプン、または脂肪酸のグリセロールエステルが結合剤として使用される、＜２８＞に記載の医薬組成物。
＜３２＞  ポビドンを結合剤として含まない、＜２８＞に記載の医薬組成物。
＜３３＞  人工胃液９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍにおいて３７℃で測定すると、以下のインビトロ放出速度で、薬学的に活性な薬剤を放出する、＜１９＞から＜３２＞のいずれかに記載の医薬組成物：
１５分で１０〜３０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で４０〜６５重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で８０重量％超の薬学的に活性な薬剤。
＜３４＞  少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）過酷条件下で保存された後も、過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、
経口用の持続放出性医薬組成物。
＜３５＞  １〜１５ｍｇ、好ましくは１〜９ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および０．５〜７．５ｍｇ、好ましくは０．５〜４．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、＜３４＞に記載の医薬組成物。
＜３６＞  オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を重量比２：１で含む、＜３４＞または＜３５＞に記載の医薬組成物。
＜３７＞  １ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および０．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、２．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および１．２５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および２．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、７．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および３．７５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、１０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、１２．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および６．２５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、あるいは１５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および７．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、＜３４＞、＜３５＞または＜３６＞に記載の医薬組成物。
＜３８＞  少なくとも１つの持続放出性材料、ならびにオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩が混合され、それによって持続放出性マトリックスが形成される、＜３４＞から＜３７＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜３９＞  持続放出性材料が、疎水性または親水性ポリマー、ガム、置換または非置換炭化水素、炭水化物、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、天然および合成油、ならびにワックスを含む群から選択される、＜３８＞に記載の医薬組成物。
＜４０＞  持続放出性材料が、セルロースエーテル、（メタ）アクリル系（コ）ポリマーおよび／または脂肪アルコールである、＜３９＞に記載の医薬組成物。
＜４１＞  少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは、エチルセルロースなどの少なくとも１つの疎水性のセルロースエーテルと、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と組み合わされて、持続放出性マトリックスを形成する、
＜３８＞、＜３９＞または＜４０＞に記載の医薬組成物。
＜４２＞  少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と組み合わされて、持続放出性マトリックスを形成する、
＜３８＞、＜３９＞または＜４０＞に記載の医薬組成物。
＜４３＞  少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは、エチルセルロースなどの少なくとも１つの疎水性のセルロースエーテルおよび少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と組み合わされて、持続放出性マトリックスを形成する、
＜３８＞、＜３９＞または＜４０＞に記載の医薬組成物。
＜４４＞  少なくとも１つの充填剤、少なくとも１つの滑沢剤および少なくとも１つの結合剤をさらに含む、＜３８＞、＜３９＞、＜４０＞、＜４１＞、＜４２＞または＜４３＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜４５＞  前記充填剤が、ラクトース一水和物である、＜４４＞に記載の医薬組成物。
＜４６＞  ステアリン酸マグネシウムおよび／またはタルクが、滑沢剤として使用される、＜４４＞に記載の医薬組成物。
＜４７＞  ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンビニルアルコール（ＰＶＰＶＡ）、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ゼラチン、デンプン、または脂肪酸のグリセロールエステルが結合剤として使用される、＜４４＞に記載の医薬組成物。
＜４８＞  ヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として含まない、＜４４＞に記載の医薬組成物。
＜４９＞  ヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として含む、＜４４＞に記載の医薬組成物。
＜５０＞  人工胃液５００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍにおいて３７℃で測定すると、以下のインビトロ放出速度で、薬学的に活性な薬剤を放出する、＜３４＞から＜４９＞のいずれかに記載の医薬組成物：
１５分で１０〜３０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で４０〜６０重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で８０重量％超の薬学的に活性な薬剤。
＜５１＞  １０〜１６０ｍｇ、好ましくは１６〜１６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および５〜８０ｍｇ、好ましくは８〜８０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、＜３４＞に記載の医薬組成物。
＜５２＞  オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を重量比２：１で含む、＜３４＞または＜５１＞に記載の医薬組成物。
＜５３＞  １０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、２０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および１０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、３０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および１５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、４０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および２０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および３０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、８０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および４０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、ならびに１６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および８０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、＜３４＞、＜５１＞または＜５２＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜５４＞  少なくとも１つの持続放出性材料、ならびにオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩が混合され、それによって持続放出性マトリックスが形成される、＜３４＞、＜５１＞、＜５２＞または＜５３＞に記載の医薬組成物。
＜５５＞  持続放出性材料が、疎水性または親水性ポリマー、ガム、置換または非置換炭化水素、炭水化物、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、天然および合成油、ならびにワックスを含む群から選択される、＜５４＞に記載の医薬組成物。
＜５６＞  持続放出性材料が、セルロースエーテル、（メタ）アクリル系（コ）ポリマーおよび／または脂肪アルコールである、＜５５＞に記載の医薬組成物。
＜５７＞  少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは、エチルセルロースなどの少なくとも１つの疎水性のセルロースエーテルと、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と組み合わされて、持続放出性マトリックスを形成する、
＜５４＞、＜５５＞または＜５６＞に記載の医薬組成物。
＜５８＞  少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と組み合わされて、持続放出性マトリックスを形成する、
＜５４＞、＜５５＞または＜５６＞に記載の医薬組成物。
＜５９＞  少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは、エチルセルロースなどの少なくとも１つの疎水性のセルロースエーテルおよび少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と組み合わされて、持続放出性マトリックスを形成する、
＜５４＞、＜５５＞または＜５６＞に記載の医薬組成物。
＜６０＞  少なくとも１つの充填剤、少なくとも１つの滑沢剤および少なくとも１つの結合剤をさらに含む、＜５４＞、＜５５＞、＜５６＞、＜５７＞、＜５８＞または＜５９＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜６１＞  前記充填剤が、ラクトース一水和物である、＜６０＞に記載の医薬組成物。
＜６２＞  ステアリン酸マグネシウムおよび／またはタルクが、滑沢剤として使用される、＜６０＞に記載の医薬組成物。
＜６３＞  コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンビニルアルコール（ＰＶＰＶＡ）、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ゼラチン、デンプン、または脂肪酸のグリセロールエステルが結合剤として使用される、＜６０＞に記載の医薬組成物。
＜６４＞  ポビドンを結合剤として含まない、＜６０＞に記載の医薬組成物。
＜６５＞  人工胃液９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍにおいて３７℃で測定すると、以下のインビトロ放出速度で、薬学的に活性な薬剤を放出する、＜３４＞、および＜５１＞から＜６４＞のいずれかに記載の医薬組成物：
１５分で１０〜３０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で４０〜６５重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で８０重量％超の薬学的に活性な薬剤。
＜６６＞  オキシコドン塩酸塩およびナロキソン塩酸塩が使用される、＜１＞から＜６５＞のいずれかに記載の医薬剤形。
＜６７＞  オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物を製造するための結合剤の使用であって、医薬組成物が、過酷条件下で保存された後、４％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する、使用。
＜６８＞  オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物を製造するための結合剤の使用であって、医薬組成物が、過酷条件下で保存された後、０．５％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質を有する、使用。
＜６９＞  オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物を製造するための結合剤の使用であって、医薬組成物が、過酷条件下で保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、使用。
＜７０＞  医薬組成物が、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩の少なくとも一部およびナロキソンまたは薬学的に許容される塩の少なくとも一部を持続放出性マトリックス内に含む、＜６７＞、＜６８＞または＜６９＞に記載の使用。
＜７１＞  持続放出性マトリックスが、疎水性または親水性ポリマー、ガム、置換または非置換炭化水素、炭水化物、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、油およびワックスを含む群から選択される持続放出性マトリックス材料を含む、＜７０＞に記載の使用。
＜７２＞  医薬組成物が、エチルセルロースおよび／またはステアリルアルコールを持続放出性マトリックス材料として含まない、＜７１＞に記載の使用。
＜７３＞  医薬組成物が、少なくとも１つの充填剤および少なくとも１つの滑沢剤をさらに含む、＜６７＞から＜７２＞のいずれかに記載の使用。
＜７４＞  前記充填剤が、ラクトース一水和物である、＜７３＞に記載の使用。
＜７５＞  ステアリン酸マグネシウムおよび／またはタルクが滑沢剤として使用される、＜７３＞に記載の使用。
＜７６＞  医薬組成物が、１〜１５ｍｇ、好ましくは１〜９ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および０．５〜７．５ｍｇ、好ましくは０．５〜４．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、＜６７＞から＜７５＞のいずれかに記載の使用。
＜７７＞  医薬組成物が、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を重量比２：１で含む、＜７６＞に記載の使用。
＜７８＞  医薬組成物が、１ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および０．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、２．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および１．２５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および２．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、７．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および３．７５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、１０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、１２．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および６．２５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、あるいは１５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および７．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、＜７６＞または＜７７＞に記載の使用。
＜７９＞  医薬組成物が、ポビドンを結合剤として含まない、＜７６＞、＜７７＞または＜７８＞のいずれかに記載の使用。
＜８０＞  医薬組成物が、ヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として含む、＜７６＞、＜７７＞または＜７８＞のいずれかに記載の使用。
＜８１＞  医薬組成物が、ヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として含まない、＜７６＞、＜７７＞または＜７８＞のいずれかに記載の使用。
＜８２＞  医薬組成物が、人工胃液５００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍ、３７℃で測定すると、以下のインビトロ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、＜７６＞から＜８１＞のいずれかに記載の使用：
１５分間で１０〜３０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で４０〜６０重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で８０重量％超の薬学的に活性な薬剤。
＜８３＞  医薬組成物が、１０〜１６０ｍｇ、好ましくは１６〜１６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および５〜８０ｍｇ、好ましくは８〜８０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、＜６７＞から＜７５＞のいずれかに記載の使用。
＜８４＞  医薬組成物が、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を重量比２：１で含む、＜８３＞に記載の使用。
＜８５＞  持続放出性医薬組成物が、１０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、２０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および１０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、３０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および１５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、４０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および２０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および３０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、８０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および４０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、ならびに１６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および８０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、＜８３＞または＜８４＞のいずれかに記載の使用。
＜８６＞  医薬組成物が、ポビドンを結合剤として含まない、＜８３＞、＜８４＞または＜８５＞のいずれかに記載の使用。
＜８７＞  医薬組成物が、ポビドンを結合剤として含む、＜８３＞、＜８４＞または＜８５＞のいずれかに記載の使用。
＜８８＞  組成物が、人工胃液９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍ、３７℃で測定すると、以下のインビトロ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、＜８３＞から＜８７＞のいずれかに記載の使用：
１５分間で１０〜３０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で４０〜６５重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で８０重量％超の薬学的に活性な薬剤。
＜８９＞  オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物を製造するためのヒドロキシプロピルセルロースの使用であって、医薬組成物が、過酷条件下で保存された後、４％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する、使用。
＜９０＞  オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物を製造するためのヒドロキシプロピルセルロースの使用であって、医薬組成物が、過酷条件下で保存された後、０．５％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質を有する、使用。
＜９１＞  オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物を製造するためのヒドロキシプロピルセルロースの使用であって、医薬組成物が、過酷条件下で保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、使用。
＜９２＞  前記医薬組成物が、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩の少なくとも一部およびナロキソンまたは薬学的に許容される塩の少なくとも一部を持続放出性マトリックス内に含む、＜８９＞、＜９０＞または＜９１＞に記載の使用。
＜９３＞  前記持続放出性マトリックスが、疎水性または親水性ポリマー、ガム、置換または非置換炭化水素、炭水化物、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、油およびワックスを含む群から選択される持続放出性マトリックス材料を含む、＜９２＞に記載の使用。
＜９４＞  前記医薬組成物が、少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくはエチルセルロースなどの少なくとも１つの疎水性セルロースエーテルを持続放出性マトリックス材料として含む持続放出性マトリックスを含む、＜９３＞に記載の使用。
＜９５＞  前記医薬組成物が、少なくとも１つの脂肪アルコールを持続放出性マトリックス材料として含む持続放出性マトリックスを持続放出性材料として含む、＜９３＞に記載の使用。
＜９６＞  前記医薬組成物が、少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくはエチルセルロースなどの少なくとも１つの疎水性セルロースエーテルおよび少なくとも１つの脂肪アルコールを持続放出性マトリックス材料として含む持続放出性マトリックスを含む、＜９３＞、＜９４＞または＜９５＞のいずれかに記載の使用。
＜９７＞  前記医薬組成物が、少なくとも１つの充填剤および少なくとも１つの滑沢剤をさらに含む、＜８９＞から＜９６＞のいずれかに記載の使用。
＜９８＞  前記充填剤が、ラクトース一水和物である、＜９７＞に記載の使用。
＜９９＞  ステアリン酸マグネシウムおよび／またはタルクが滑沢剤として使用される、＜９７＞に記載の使用。
＜１００＞  前記医薬組成物が、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を重量比２：１で含む、＜８９＞から＜９９＞のいずれかに記載の使用。
＜１０１＞  前記医薬組成物が、１〜１５ｍｇ、好ましくは１〜９ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および０．５〜７．５ｍｇ、好ましくは０．５〜４．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、＜８９＞から＜１００＞のいずれかに記載の使用。
＜１０２＞  前記医薬組成物が、１ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および０．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、２．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および１．２５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および２．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、７．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および３．７５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソン、１０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソン、１２．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および６．２５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソン、あるいは１５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および７．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンを含む、＜１００＞または＜１０１＞に記載の使用。
＜１０３＞  前記医薬組成物が、ポビドンを結合剤として含まない、＜１００＞、＜１０１＞または＜１０２＞のいずれかに記載の使用。
＜１０４＞  前記医薬組成物が、人工胃液５００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍ、３７℃で測定すると、以下のインビトロ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、＜８９＞から＜１０３＞のいずれかに記載の使用：
１５分間で１０〜３０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で４０〜６０重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で８０重量％超の薬学的に活性な薬剤。
＜１０５＞  オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物を製造するためのポビドンの使用であって、医薬組成物が、過酷条件下で保存された後、４％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する、および／あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する全物質を有する、使用。
＜１０６＞  オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物を製造するためのポビドンの使用であって、医薬組成物が、過酷条件下で保存された後、０．５％未満のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質あるいはナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体に関係する既知の物質を有する、使用。
＜１０７＞  オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物を製造するためのポビドンの使用であって、医薬組成物が、過酷条件下で保存された後も、医薬組成物を過酷条件に曝す前と実質的に同じ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、使用。
＜１０８＞  医薬組成物が、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩の少なくとも一部およびナロキソンまたは薬学的に許容される塩の少なくとも一部を持続放出性マトリックス内に含む、＜１０５＞、＜１０６＞または＜１０７＞に記載の使用。
＜１０９＞  持続放出性マトリックスが、疎水性または親水性ポリマー、ガム、置換または非置換炭化水素、炭水化物、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、油およびワックスを含む群から選択される持続放出性マトリックス材料を含む、＜１０８＞に記載の使用。
＜１１０＞  医薬組成物が、少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくはエチルセルロースなどの少なくとも１つの疎水性セルロースエーテルを持続放出性マトリックス材料として含む持続放出性マトリックスを含む、＜１０９＞に記載の使用。
＜１１１＞  医薬組成物が、少なくとも１つの脂肪アルコールを持続放出性マトリックス材料として含む持続放出性マトリックスを持続放出性材料として含む、＜１０９＞に記載の使用。
＜１１２＞  医薬組成物が、少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくはエチルセルロースなどの少なくとも１つの疎水性セルロースエーテルおよび少なくとも１つの脂肪アルコールを持続放出性マトリックス材料として含む持続放出性マトリックスを含む、＜１０９＞から＜１１１＞のいずれかに記載の使用。
＜１１３＞  医薬組成物が、少なくとも１つの充填剤および少なくとも１つの滑沢剤をさらに含む、＜１０５＞から＜１１２＞のいずれかに記載の使用。
＜１１４＞  前記充填剤が、ラクトース一水和物である、＜１１３＞に記載の使用。
＜１１５＞  ステアリン酸マグネシウムおよび／またはタルクが滑沢剤として使用される、＜１１３＞に記載の使用。
＜１１６＞  医薬組成物が、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を重量比２：１で含む、＜１０５＞から＜１１５＞のいずれかに記載の使用。
＜１１７＞  医薬組成物が、１０〜１６０ｍｇ、好ましくは１６〜１６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および５〜８０ｍｇ、好ましくは８〜８０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、＜１０５＞から＜１１６＞のいずれかに記載の使用。
＜１１８＞  持続放出性医薬組成物が、１０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、２０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および１０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、３０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および１５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、４０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および２０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および３０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、８０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および４０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、ならびに１６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および８０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、＜１１６＞または＜１１７＞に記載の使用。
＜１１９＞  医薬組成物が、人工胃液９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍ、３７℃で測定すると、以下のインビトロ放出速度で薬学的に活性な薬剤を放出する、＜１０５＞から＜１１８＞のいずれかに記載の使用：
１５分間で１０〜３０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で４０〜６５重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で８０重量％超の薬学的に活性な薬剤。
＜１２０＞  オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む持続放出性医薬組成物を安定にするための、ＨＰＣの使用。
＜１２１＞  前記医薬組成物が、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩の少なくとも一部およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩の少なくとも一部を持続放出性マトリックス内に含む、＜１２０＞に記載の使用。
＜１２２＞  前記医薬組成物が、１〜１５ｍｇ、好ましくは１〜９ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および０．５〜７．５ｍｇ、好ましくは０．５〜４．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、＜１２０＞または＜１２１＞のいずれかに記載の使用。
＜１２３＞  前記医薬組成物が、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を重量比２：１で含む、＜１２０＞、＜１２１＞または＜１２２＞のいずれかに記載の使用。
＜１２４＞  少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料と、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と、
ｃ）結合剤としてのＨＰＣと
を含む、経口用の持続放出性医薬組成物。
＜１２５＞  １〜８０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および０．５〜４０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、＜１２４＞に記載の医薬組成物。
＜１２６＞  オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩を重量比２：１で含む、＜１２４＞または＜１２５＞に記載の医薬組成物。
＜１２７＞  １ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および０．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、２．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および１．２５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および２．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩、７．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および３．７５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソン、１０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソン、１２．５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および６．２５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソン、１５ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および７．５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソン、２０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および１０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソン、３０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および１５ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソン、４０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および２０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソン、６０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および３０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソン、あるいは８０ｍｇのオキシコドンＨＣｌに等しい量のオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩および４０ｍｇのナロキソンＨＣｌに等しい量のナロキソンを含む、＜１２４＞、＜１２５＞または＜１２６＞に記載の医薬組成物。
＜１２８＞  少なくとも１つの持続放出性材料、ならびにオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩が混合され、それによって持続放出性マトリックスが形成される、＜１２４＞から＜１２７＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜１２９＞  持続放出性材料が、疎水性または親水性ポリマー、ガム、置換または非置換炭化水素、炭水化物、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、天然および合成油、ならびにワックスを含む群から選択される、＜１２８＞に記載の医薬組成物。
＜１３０＞  持続放出性材料が、セルロースエーテル、（メタ）アクリル系（コ）ポリマーおよび／または脂肪アルコールである、＜１２９＞に記載の医薬組成物。
＜１３１＞  少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは、エチルセルロースなどの少なくとも１つの疎水性のセルロースエーテルと、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と組み合わされて、持続放出性マトリックスを形成する、
＜１２８＞、＜１２９＞または＜１３０＞に記載の医薬組成物。
＜１３２＞  少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と組み合わされて、持続放出性マトリックスを形成する、
＜１２８＞、＜１２９＞または＜１３０＞に記載の医薬組成物。
＜１３３＞  少なくとも、
ａ）持続放出性材料としての、少なくとも１つのセルロースエーテル、好ましくは、エチルセルロースなどの少なくとも１つの疎水性のセルロースエーテルおよび少なくとも１つの脂肪アルコールと、
ｂ）少なくともオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体と
を含み、
ｃ）オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体が、前記持続放出性材料と組み合わされて、持続放出性マトリックスを形成する、
＜１２８＞、＜１２９＞または＜１３０＞に記載の医薬組成物。
＜１３４＞  少なくとも１つの充填剤および少なくとも１つの滑沢剤をさらに含む、＜１２８＞、＜１２９＞、＜１３０＞、＜１３１＞、＜１３２＞または＜１３３＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜１３５＞  前記充填剤が、ラクトース一水和物である、＜１３４＞に記載の医薬組成物。
＜１３６＞  ステアリン酸マグネシウムおよび／またはタルクが、滑沢剤として使用される、＜１３４＞に記載の医薬組成物。
＜１３７＞  人工胃液５００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、５０ｒｐｍにおいて３７℃で測定すると、以下のインビトロ放出速度で、薬学的に活性な薬剤を放出する、＜１２４＞から＜１３６＞のいずれかに記載の医薬組成物：
１５分で１０〜３０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で４０〜６５重量％の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で８０重量％超の薬学的に活性な薬剤。
＜１３８＞  ＜１２４＞から＜１３８＞のいずれかに記載の持続放出性製剤を生成するための、結合剤としてのＨＰＣの使用。
【図１】
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