(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
緑内障、正常眼圧緑内障、高眼圧症および／またはこれらの組合せの処置および／または予防方法に使用するための
式（１）
【化１】
0005875585.tif 000027
［式中、
Ａは、酸素または硫黄であり、
Ｒ１は、水素または式
【化２】
0005875585.tif 000028
｛式中、
＃は、酸素原子に対する結合部位であり、
Ｌ１は、直鎖状（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ２は、直鎖状（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルであり、
Ｒ５およびＲ８は、同一または異なっていて、水素、メチル、プロパン−２−イル、プロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、１−メチルプロパン−１−イル、ブタン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、インドール−３−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、メルカプトメチル、メチルチオメチル、２−メルカプトエチル、２−メチルチオエチル、カルバモイルメチル（アスパラギン）、２−カルバモイルエチル（グルタミン）、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、４−アミノブタン−１−イル、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチル、３−グアニジノプロパン−１−イル、および３−ウレイド・プロパノール−１−イルからなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ９は、水素またはメチルから独立に選択され、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、
または、
Ｒ７およびＲ５は、これらが結合している原子と一緒になってピロリジン環またはピペリジン環を形成し、
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なっていて、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから独立に選択され、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから選択される１つの基で置換されていてもよく、
または、
Ｒ１０およびＲ８は、これらが結合している原子と一緒になってピロリジン環またはピペリジン環を形成し、
および、
Ｒ１２は、水素またはヒドロキシカルボニルである｝の基であり、
Ｒ２は、水素または式−ＣＨ２ＯＲ１
（式中、Ｒ１は、上記のように定義される）の基であり、
Ｒ３は、水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ４は、水素、メチル、またはエチルである、
または、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し、
ここで、前記アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環は、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい］
の化合物、または、これらの塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物を含む組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）において
Ａは、硫黄であり、
Ｒ１は、式
【化３】
0005875585.tif 000029
｛式中、
＃は、酸素原子に対する結合部位であり、
Ｌ１は、エタン−１，２−ジイルであり、
Ｒ５は、水素、メチル、プロパン−２−イル、１−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、ヒドロキシメチル、または１−ヒドロキシメチルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素、メチル、プロパン−２−イル、１−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−カルボキシエチル、４−アミノブタン−１−イル、または２−アミノエチルであり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、水素であり、
Ｒ１１は、水素である、
または、
Ｒ１０およびＲ８は、これらが結合している原子と一緒になってピロリジン環を形成する｝の基であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素である、
または、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する
正常眼圧緑内障、高眼圧症および／またはこれらの組合せの処置および／または予防方法に使用するための請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）において
Ａは、硫黄であり、
Ｒ１は、式
【化４】
0005875585.tif 000030
｛式中、
＃は、酸素原子に対する結合部位であり、
Ｒ５は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イル、ベンジル、ヒドロキシメチル、または１−ヒドロキシエチルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素、メチル、プロパン−２−イル、１−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、イミダゾール−４−イルメチル、４−アミノブタン−１−イル、２−アミノエチル、３−アミノプロパン−１−イル、アミノメチル、または３−グアニジノプロパン−ｌ−イルであり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、水素であり、
Ｒ１１は、水素である｝の基であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素である、
正常眼圧緑内障、高眼圧症および／またはこれらの組合せの処置および／または予防方法に使用するための請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−リシル−Ｄ−アラニナート−二塩酸塩、
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−アルギニル−Ｄ−アラニナート−二塩酸塩、
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−リシル−Ｄ−バリナート−二塩酸塩、
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−アルギニル−Ｄ−バリナート−三塩酸塩、
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−リシル−Ｄ−フェニルアラニナート−二塩酸塩、
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−ベータ−アラニナート−トリフルオロ酢酸塩、
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝、スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−オルニチナート−ビス（トリフルオロ酢酸塩）、
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝、スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニナート−ビス（トリフルオロ酢酸塩）、
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝、スルファニル）−３，５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニナート−塩酸塩、
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−アラニナート−塩酸塩、
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−グリシル−Ｌ−ロイシナート−塩酸塩、
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパノール−１，２−ジイル−（２Ｓ，２’Ｓ）−ビス（２−｛［（（２Ｓ））−２−アミノプロパノイル］アミノ｝プロパノアート）−二塩酸塩、
から選択される化合物である、正常眼圧緑内障、高眼圧症および／またはこれらの組合せの処置および／または予防方法に使用するための請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−リシル−Ｄ−アラニナート−二塩酸塩である、正常眼圧緑内障、高眼圧症および／またはこれらの組合せの処置および／または予防方法に使用するための請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が
【化５】
0005875585.tif 000031
｛式中、
Ｒ１は、
【化６】
0005875585.tif 000032
であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
ＨＡは、２ＨＣｌである｝
の化合物である、正常眼圧緑内障、高眼圧症および／またはこれらの組合せの処置および／または予防方法に使用するための請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
血圧及び心拍数に関する血行動態をもたらすことなく正常眼圧緑内障、高眼圧症および／またはこれらの組合せの処置および／または予防方法に使用するためのものである、請求項１から６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物を眼に局所投与する、正常眼圧緑内障、高眼圧症および／またはこれらの組合せの処置および／または予防方法に使用するためのものである、請求項１から６のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物を眼に局所投与し、血圧及び心拍数に関する血行動態をもたらすことなく正常眼圧緑内障、高眼圧症および／またはこれらの組合せの処置および／または予防方法に使用するためのものである、請求項１から６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が、アルファアドレナリンアゴニスト、ベータ遮断薬および炭酸脱水酵素阻害薬からなる群から選択される１つまたは複数のさらなる有効成分と組み合わせて局所投与される、請求項８または９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、緑内障、正常眼圧緑内障、高眼圧症および／またはこれらの組合せの処置および／または予防方法に使用するための選択的アデノシンＡ１アゴニスト、特に、式（Ｉ）のジシアノピリジン、ならびに緑内障、正常眼圧緑内障、高眼圧症および／またはこれらの組合せの処置および／または予防用薬物製造のためのこれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
緑内障は、光学的神経に対する不可逆的損傷による視覚機能の永久喪失の主要な原因である、一群の衰弱性の眼疾患を含む変性疾患である。緑内障は、さらに、視神経乳頭の損傷、眼組織変性、および／または眼圧上昇を特徴とし、これらに起因する眼疾患も指す。機能的にまたは形態学的に異なるいくつかの種類の緑内障があり、一般に、眼圧（ＩＯＰ）上昇を伴う。
【０００３】
ＩＯＰ上昇は、疾患の病理学的進展に必然的に関与していると考えられている。高眼圧症の患者では、眼圧は上昇しているが、視覚機能の明らかな喪失は生じていない。これらの患者は、緑内障に関連する視力喪失を潜在的に発生する危険性が高いと考えられている。緑内障の視野喪失を示す一部の患者は、正常眼圧から低眼圧である。これらの、いわゆる正常眼圧または低眼圧緑内障患者も、眼圧を低下させる薬剤から恩恵を受けることができる。緑内障または高眼圧症を早期に発見すると、緑内障および高眼圧症に関連する視覚機能の喪失および進行性の損傷を、上昇した眼内高血圧を低下させる薬物で一般に改善することができる。
【０００４】
緑内障は、（その病因論に基づいて）原発性緑内障または続発性緑内障とも呼ばれる。成人の原発性緑内障（先天性緑内障）は、開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角のいずれかであり得る。
【０００５】
原発性緑内障は、房水流出の閉塞による眼圧上昇が特徴である。慢性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）では、前房およびその解剖学的構造は正常に見えるが、房水の排水が妨げられている。急性または慢性閉塞隅角では、濾過隅角は狭く、前房は浅く、虹彩はシュレム管の入口で線維柱帯を閉塞することがある。散瞳は、虹彩の根部を隅角に対して前方に押しつけることがあり、瞳孔遮断を生じることがあるが、これにより急性発作を誘発する。様々な重症度の急性閉塞隅角緑内障発作の素因は、前房隅角が狭い患者の眼において知られている。
【０００６】
続発緑内障は、後房から前房へ、続いてシュレム管の中への房水の流れをもたらす何らかの干渉を特徴とし、これに起因する。前眼部の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全虹彩後癒着を生じることによって房水流出を阻害することもあり、滲出液で排水チャネルを塞ぐこともある。他の一般的な原因は、眼内腫瘍、白内障の肥大、網膜中心静脈閉塞症、眼に対する外傷、手術法および眼内出血である。
【０００７】
緑内障または高眼圧症を処置するためのいくつかの処置法は、房水生成の低下または流出機能の亢進によるＩＯＰの低下を介して、診療に有効であることが証明されている。使用された薬の多くは、眼に直接局所投与するか、または経口投与する。しかしながら、多くの当該患者は、現在既存の緑内障処置オプションには反応しない。さらに、有意な数の患者は、局所的な不耐性反応およびアレルギー反応、結膜下の充血、縮瞳またはブドウ膜炎のような副作用に直面し、緑内障処置法の停止に至る。そのため、ＩＯＰを制御する、新規で革新的な処置薬の提供が必要である。緑内障は視神経乳頭に対する進行性の損傷によってもたらされるので、特に、眼におけるさらなる神経保護作用が有益であろう。
【０００８】
したがって、有効性改善および副作用低下プロファイルを有する新規の緑内障処置法のために、集中的な研究努力が現在進行中である（Ｌｅｅ  Ａ．Ｊ．，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  Ｉ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒ．Ｄｒｕｇｓ  ２０１１，１６（１），１３７−１６１、Ｔｒａｖｅｒｓｏ  Ｃ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒ．Ｄｒｕｇｓ  ２０１１，１６（２），２９３−３０７、Ｆｏｇａｇｎｏｌｏ  Ｐ．，Ｒｏｓｓｅｔｔｉ  Ｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ２０１１，２０（７），９４７−９５９）。
【０００９】
アデノシン、つまりプリンヌクレオシドは、特異的細胞表面受容体によって媒介される多数の生理活性の偏在性調節因子である。アデノシンは、アデノシン５’−一リン酸（ＡＭＰ）およびＳ−アデノシルホモシステインの分解中に中間体として細胞内で生成されるが、細胞から放出されることができ、その場合には、特異的受容体と結合することによりホルモン様物質または神経伝達物質として作用する。
【００１０】
アデノシンの最初に同定された生物学的作用は、心拍数、房室伝導および血圧に対する作用だった（Ｄｒｕｇｙ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９２９，６８，２１３−２３７）。それ以来、アデノシンが多くの生理学的過程に関与すること、およびこれらの作用は、それぞれ固有の薬理学的プロファイル、組織分布およびエフェクター結合を有する、アデノシン受容体の４つの既知のサブタイプ（Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３と称される）によって主に媒介されるということが報告されて来た（Ｊａｃｏｂｓｅｎ  Ｋ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒ．Ｄｒｕｇｓ  ２００７，１２，４７９−４９２）。この発明によれば、「アデノシン受容体選択的リガンド」は、アデノシン受容体の１つまたは複数のサブタイプに選択的に結合し、これにより、アデノシンの作用を模倣する（アデノシンアゴニスト）またはアデノシンの作用を遮断する（アデノシンアンタゴニスト）物質である。
【００１１】
これらのアデノシン受容体の作用は、メッセンジャーｃＡＭＰによって細胞内で媒介される。アデノシンがＡ２ａまたはＡ２ｂ受容体と結合すると、細胞内のｃＡＭＰは、膜結合型アデニル酸シクラーゼの活性化を介して増加するが、一方、アデノシンがＡ１またはＡ３受容体と結合すると、アデニル酸シクラーゼの阻害を介して細胞内のｃＡＭＰ濃度の低下をもたらす。
【００１２】
心臓血管系におけるアデノシン受容体の活性化の主な結果は、Ａ１受容体を介する徐脈、陰性変力作用および虚血からの心臓保護（「プレコンディショニング」）、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体を介する血管の拡張、ならびにＡ２ｂ受容体を介する線維芽細胞増殖および平滑筋細胞増殖の阻害である。Ａ１アゴニスト（好ましくはＧｉタンパク質を介して結合している）の場合には、細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下が観察される（好ましくはフォルスコリンでアデニル酸シクラーゼを直接予備刺激した後）。対応して、Ａ２ａおよびＡ２ｂアゴニスト（好ましくはＧＳタンパク質を介して結合している）は、細胞内ｃＡＭＰ濃度を増加させ、Ａ２ａおよびＡ２ｂアンタゴニストは、細胞内ｃＡＭＰ濃度を低下させる。Ａ２受容体の場合には、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接予備刺激は有益性がない。
【００１３】
多くのサブタイプ特異的アデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニストの発生が、多くの様々な疾患、例えば不整脈、神経障害性疼痛、心筋灌流イメージング、炎症性疾患および結腸癌に関する臨床試験において述べられ、調べられて来た（Ｊａｃｏｂｓｅｎ  Ｋ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．２００６，５，２４７−２６４、Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｃ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒ．Ｄｒｕｇｓ  ２００３，８，５３７−５７）。
【００１４】
ヒトにおいて、特異的Ａ１アゴニストによるＡ１受容体の活性化は、血圧に何の作用もなく頻度依存性の心拍数減少をもたらす。したがって、選択的Ａ１アゴニストは、狭心症および心房細動の処置にとりわけ適切であり得る。
【００１５】
心臓におけるＡ１受容体の心臓保護作用は、とりわけ、特異的Ａ１アゴニストでこれらのＡ１受容体を活性化することによって、急性心筋梗塞、急性冠動脈症候群、心不全、バイパス術、心臓カテーテル検査および臓器移植の場合の処置および器官保護のために利用され得る。
【００１６】
アデノシンＡ１受容体に関して、いくつかのサブタイプ特異的アゴニストは、臨床開発中であると報告されているＮＮＣ−２１−０１２６、ＧＲ７９２３６、セロデノソンおよびカパデノソンと同様に報告されている（Ｊａｃｏｂｓｅｎ  Ｋ．Ａ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００９，１９３，１−２４）。眼圧に関するアデノシンＡ１受容体アゴニストの作用も集中的に研究され特徴付けられている。２種の相対的に選択性のあるアデノシンＡ１アゴニストであるＮ６−シクロヘキシル−アデノシン（ＣＨＡ）およびＲ（−）−Ｎ６−（２−フェニルイソプロピル）アデノシン（Ｒ−ＰＩＡ）は、ウサギおよびカニクイザルの眼圧を低下させるということが示された（Ｃｒｏｓｓｏｎ  Ｃ．Ｅ．，Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．１９９５，１１，４５３−４５８、Ｃｒｏｓｓｏｎ  Ｃ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，１０，３７９−３８３、Ｃｒｏｓｓｏｎ  Ｃ．Ｅ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９５，２７３，３２０−３２６、およびＫａｕｆｍａｎ  Ｐ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．１９９７，６４，９７９−９８９）。しかしながら、アデノシンＡ１アゴニストは心拍数および血圧調節に決定的に関与する（Ｚａｂｌｏｃｋｉ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００９，１９３，２５−５８）ということがわかっているので、緑内障または高眼圧症のための処置薬としてのアデノシンＡ１アゴニストの使用は、血行動態パラメータに関する作用によって著しく限定される。
【００１７】
プロドラッグは、実際の有効成分が遊離する前に、１つまたは複数の段階においてインビボで酵素的および／または化学的生体内変換を受ける有効成分の誘導体である。プロドラッグ残基は、基本的な有効成分の特性のプロファイルを改善するために通常使用される（Ｐ．Ｅｔｔｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７，２３９３（２００４））。作用の最適プロファイルを達成するために、プロドラッグ残基の設計だけでなく所望の遊離機構も、個々の有効成分、効能、作用部位および投与経路と非常に正確に調和することが、この結合には必要である。多くの薬物は、基本的な有効成分と比較して生物学的利用能の改善を示すプロドラッグとして投与され、これは、例えば物理化学的プロファイル、特に可溶性、能動的もしくは受動的吸収特性、または組織特異的分配の改善により達成される。プロドラッグに関する広範な文献から言及し得る例は、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  （Ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐｓ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｉｅｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．，１９８５である。カルボン酸エステルに基づくプロドラッグ誘導体およびこのような化合物の可能な特性の総説を、例えばＫ．Ｂｅａｕｍｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．４，４６１−４８５（２００３）に見出すことができる。眼のヘルペス感染症処置のためのアシクロビルのジペプチドプロドラッグも知られており、（Ｂ．Ｓ．Ａｎａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２６，Ｎｏ．３−４，１５１−１６３（２００３））、角膜上のオリゴペプチド輸送体と相互作用し、このように眼におけるアシクロビルの生物学的利用能を亢進する。
【００１８】
国際公開第２００８／１３０５２０号には、緑内障または高眼圧症のための処置薬としてアルキニル置換プリン誘導体が主張されている。国際公開第２０１０／１２７２１０号には、ヒトの眼圧を低下させるためのＩＮＯ−８８７５のようなアデノシン誘導体が記載されている。
【００１９】
強力な選択的アデノシンＡ１アゴニストとして、置換３，５−ジシアノ−４−フェニルピリジンおよびそのプロドラッグが、国際公開第０３／５３４４１号、国際公開第２００９／０１５７７６号、国際公開第２００９／０１５８１１号、国際公開第２００９／０１５８１２号、国際公開第２０１０／０７２３１４号、国際公開第２０１０／０７２３１５号、および国際公開第２０１０／０８６１０１号に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】国際公開第２００８／１３０５２０号
【特許文献２】国際公開第２０１０／１２７２１０号
【特許文献３】国際公開第０３／５３４４１号
【特許文献４】国際公開第２００９／０１５７７６号
【特許文献５】国際公開第２００９／０１５８１１号
【特許文献６】国際公開第２００９／０１５８１２号
【特許文献７】国際公開第２０１０／０７２３１４号
【特許文献８】国際公開第２０１０／０７２３１５号
【特許文献９】国際公開第２０１０／０８６１０１号
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｌｅｅ  Ａ．Ｊ．，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  Ｉ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒ．Ｄｒｕｇｓ  ２０１１，１６（１），１３７−１６１
【非特許文献２】Ｔｒａｖｅｒｓｏ  Ｃ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒ．Ｄｒｕｇｓ  ２０１１，１６（２），２９３−３０７
【非特許文献３】Ｆｏｇａｇｎｏｌｏ  Ｐ．，Ｒｏｓｓｅｔｔｉ  Ｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ２０１１，２０（７），９４７−９５９
【非特許文献４】Ｄｒｕｇｙ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９２９，６８，２１３−２３７
【非特許文献５】Ｊａｃｏｂｓｅｎ  Ｋ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒ．Ｄｒｕｇｓ  ２００７，１２，４７９−４９２
【非特許文献６】Ｊａｃｏｂｓｅｎ  Ｋ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．２００６，５，２４７−２６４
【非特許文献７】Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｃ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒ．Ｄｒｕｇｓ  ２００３，８，５３７−５７
【非特許文献８】Ｊａｃｏｂｓｅｎ  Ｋ．Ａ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００９，１９３，１−２４
【非特許文献９】Ｃｒｏｓｓｏｎ  Ｃ．Ｅ．，Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．１９９５，１１，４５３−４５８
【非特許文献１０】Ｃｒｏｓｓｏｎ  Ｃ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，１０，３７９−３８３
【非特許文献１１】Ｃｒｏｓｓｏｎ  Ｃ．Ｅ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９５，２７３，３２０−３２６
【非特許文献１２】Ｋａｕｆｍａｎ  Ｐ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．１９９７，６４，９７９−９８９
【非特許文献１３】Ｚａｂｌｏｃｋｉ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００９，１９３，２５−５８
【非特許文献１４】Ｐ．Ｅｔｔｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７，２３９３（２００４）
【非特許文献１５】Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  （Ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｆｏｒ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐｓ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｉｅｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．，１９８５
【非特許文献１６】Ｋ．Ｂｅａｕｍｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．４，４６１−４８５（２００３）
【非特許文献１７】Ｂ．Ｓ．Ａｎａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２６，Ｎｏ．３−４，１５１−１６３（２００３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明の目的は、上記で言及した副作用を示さない、緑内障および／または高眼圧症の処置および／または予防に使用するための有効な処置薬を提供することである。
【００２３】
驚くべきことに、式（Ｉ）のジシアノピリジンは、眼への局所投与後、血行動態をもたらすことなく眼圧を低下させ、したがって、緑内障および高眼圧症の処置および／または予防に使用するための薬物の製造に適しているということを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明は、緑内障、正常眼圧緑内障、高眼圧症および／またはこれらの組合せの処置および／または予防方法に使用するための、
式（Ｉ）
【００２５】
【化１】
0005875585.tif 000002
［式中、
Ａは、酸素または硫黄であり、
Ｒ１は、水素または式
【００２６】
【化２】
0005875585.tif 000003
｛式中、
＃は、酸素原子との結合部位であり、
Ｌ１は、直鎖状（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ２は、直鎖状（Ｃ１−Ｃ３）−アルカンジイルであり、
Ｒ５およびＲ８は、同一または異なっていて、水素、または天然αアミノ酸もしくはそのホモログもしくはその異性体の側鎖基からなる群から独立に選択され、
Ｒ６およびＲ９は、水素またはメチルから独立に選択され、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、
または、
Ｒ７およびＲ５は、これらが結合している原子と一緒になってピロリジン環またはピペリジン環を形成し、
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なっていて、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルから独立に選択され、
ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノから選択される１つの基で置換されていてもよく、
または、
Ｒ１０およびＲ８は、これらが結合している原子と一緒になってピロリジン環またはピペリジン環を形成し、
および、
Ｒ１２は、水素またはヒドロキシカルボニルである｝の基であり、
Ｒ２は、水素または式−ＣＨ２ＯＲ１
（式中、Ｒ１は、上記のように定義される）の基であり、
Ｒ３は、水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ４は、水素、メチル、またはエチルである、
または、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し、
ここで、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環は、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から独立に選択される１つまたは２つの置換基と置換されていてもよい］
の化合物、
ならびに、その塩、溶媒和物、および該塩の溶媒和物に関する。
【００２７】
好ましい実施形態では、本発明は、緑内障、正常眼圧緑内障、高眼圧症および／またはこれらの組合せの処置および／または予防方法に使用するための、式（Ｉ）の化合物に関し、式中
Ａは硫黄であり、
Ｒ１は式：
【００２８】
【化３】
0005875585.tif 000004
［式中、
＃は酸素原子への結合であり、
Ｌ１はエタン−１，２−ジイルであり、
Ｒ５は、水素、メチル、プロパン−２−イル、１−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプパン−１−イル、ヒドロキシメチル、または１−ヒドロキシメチルであり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８は、水素、メチル、プロパン−２−イル、１−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプロパノール−１−イル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−カルボキシエチル、４−アミノブタン−１−イル、または２−アミノエチルであり、
Ｒ９は水素であり、
Ｒ１０は水素であり、
Ｒ１１は水素であり、
または
Ｒ１０およびＲ８は、これらが結合している原子と一緒になってピロリジン環を形成する］の基であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は水素であり、
または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００２９】
好ましい実施形態では、本発明は、また、緑内障、正常眼圧緑内障、高眼圧症および／またはこれらの組合せの処置および／または予防方法に使用するための、式（Ｉ）、［式中
Ａは硫黄であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は水素であり、
または
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する］の化合物、
ならびに、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００３０】
好ましい実施形態では、本発明は、さらに、緑内障、正常眼圧緑内障、高眼圧症および／またはこれらの組合せの処置および／または予防方法に使用するための、式（Ｉ）、［式中
Ａは酸素であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素または−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は水素である］の化合物、
ならびに、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００３１】
好ましい実施形態では、本発明は、さらに、緑内障、正常眼圧緑内障、高眼圧症および／またはこれらの組合せの処置および／または予防方法に使用するための、式（Ｉ）、［式中
Ａは硫黄であり、
Ｒ１は式：
【００３２】
【化４】
0005875585.tif 000005
｛式中、
＃は酸素原子への結合であり、
Ｒ５は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イル、ベンジル、ヒドロキシメチル、または１−ヒドロキシエチルであり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８は、水素、メチル、プロパン−２−イル、１−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプロパノール−１−イル、イミダゾール−４−イルメチル、４−アミノブタン−１−イル、２−アミノエチル、３−アミノプロパン−１−イル、アミノメチル、または３−グアニジノプロパン−１−イルであり、
Ｒ９は水素であり、
Ｒ１０は水素であり、
Ｒ１１は水素である｝の基であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は水素である］の化合物、
ならびに、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００３３】
好ましい実施形態では、本発明は、緑内障、正常眼圧緑内障、高眼圧症および／またはこれらの組合せの処置および／または予防方法に使用するための、
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−リシル−Ｄ−アラニナート−二塩酸塩、
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−アルギニル−Ｄ−アラニナート−二塩酸塩、
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−リシル−Ｄ−バリナート−二塩酸塩、
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−アルギニル−Ｄ−バリナート−三塩酸塩、
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝、スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−リシル−Ｄ−フェニルアラニナート−二塩酸塩、
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−ベータ−アラニナート−トリフルオロ酢酸塩、
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−オルニチナート−ビス（トリフルオロ酢酸塩）、
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−リシル−Ｌ−アラニナート−ビス（トリフルオロ酢酸塩）、
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニナート−塩酸塩
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキ｝シエチル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−アラニナート−塩酸塩
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−グリシル−Ｌ−ロイシナート−塩酸塩
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパノール−１，２−ジイル−（２Ｓ，２’Ｓ）−ビス（２−｛［（Ｓ）−２−アミノプロパノイル］アミノ｝プロパノアート）−二塩酸塩
から選択される式（Ｉ）の化合物、
ならびに、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００３４】
好ましい実施形態では、本発明は、緑内障、正常眼圧緑内障、高眼圧症および／またはこれらの組合せの処置および／または予防方法に使用するための、
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、
から選択される式（Ｉ）の化合物、
ならびに、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００３５】
好ましい実施形態では、本発明は、緑内障、正常眼圧緑内障、高眼圧症および／またはこれらの組合せの処置および／または予防方法に使用するための、
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−リシル−Ｄ−アラニナート−二塩酸塩、
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−ｙｌ］フェノキシ｝エチル−Ｌ−リシル−Ｄ−バリナート−二塩酸塩、
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−アルギニル−Ｄ−バリナート−三塩酸塩、
から選択される式（Ｉ）の化合物、
ならびに、その塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００３６】
好ましい実施形態では、本発明は、さらに、緑内障、正常眼圧緑内障、高眼圧症および／またはこれらの組合せの処置および／または予防方法に使用するための、
式（Ｉ）（式中、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素である）の化合物、
ならびに、その塩、溶媒和物、および該塩の溶媒和物に関する。
【００３７】
好ましい実施形態では、本発明は、さらに、緑内障、正常眼圧緑内障、高眼圧症および／またはこれらの組合せの処置および／または予防方法に使用するための、
式（Ｉ）（式中、
Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する）の化合物、
ならびに、その塩、溶媒和物および該塩の溶媒和物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１Ａ】図１Ａは、対照、Ｎ６−シクロペンチル−アデノシン（ＣＰＡ）および実施例１を１０ｍｇ／ｍｌの用量で局所投与した後のＩＯＰ（ｍｍ  Ｈｇとして）を経時的に示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、対照、Ｎ６−シクロペンチル−アデノシン（ＣＰＡ）および実施例９を１０ｍｇ／ｍｌの用量で局所投与した後のＩＯＰ（ゼロ値のパーセントとして）を経時的に示す。
【図２】図２は、１０ｍｇ／ｍｌの用量で対照および実施例９を局所投与した後のＩＯＰ（ゼロ値のパーセントとして）を経時的に示す。
【図３】図３は、対照、Ｎ６−シクロペンチル−アデノシンおよび実施例１を１０ｍｇ／ｍｌ用量で経時的に局所投与した後の平均動脈血圧に関する作用を示す。
【図４】図４は、対照および実施例９を１０ｍｇ／ｍｌの用量で経時的に局所投与した後の平均動脈血圧に関する作用を示す。
【図５】図５は、１．０、３．０および１０．０ｍｇ／ｍｌ量のＩＮＯ−８８７５を局所投与した後のウサギにおけるＩＯＰをゼロ値のパーセントとして示す。
【図６】図６は、３．０および１０．０ｍｇ／ｍＬ量の実施例１を局所投与した後のウサギにおけるＩＯＰをゼロ値のパーセントとして示す。
【図７】図７は、１．０、３．０および１０．０ｍｇ／ｍｌの用量のＩＮＯ−８８７５を局所投与した後の平均動脈血圧に関する作用を示す。
【図８】図８は、３．０および１０．０ｍｇ／ｍｌの用量の実施例１を局所投与した後の平均動脈血圧に関する作用を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
式（Ｉ）の化合物、これらの製造、および強力な選択的アデノシンＡ１アゴニストとしてのこれらの作用は、国際公開第０３／５３４４１号、国際公開第２００９／０１５７７６号、国際公開第２００９／０１５８１１号、国際公開第２００９／０１５８１２号、国際公開第２０１０／０７２３１４号、国際公開第２０１０／０７２３１５号、および国際公開第２０１０／０８６１０１号にそれぞれ開示されている。国際公開第０３／５３４４１号、国際公開第２００９／０１５７７６号、国際公開第２００９／０１５８１１号、国際公開第２００９／０１５８１２号、国際公開第２０１０／０７２３１４号、国際公開第２０１０／０７２３１５号、および国際公開第２０１０／０８６１０１号に一般に記載されている化合物、および特に明確に記載されている化合物は、本発明の説明の明示的な一部であり、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４０】
置換様式に応じて、式（Ｉ）の化合物は、像もしくは鏡像として振る舞う（エナンチオマー類）、または像もしくは鏡像として振る舞わない（ジアステレオマー類）、立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、エナンチオマー類またはジアステレオマー類の両方の使用、およびこれらのそれぞれの混合物の使用に関する。ラセミ体は、ジアステレオマー類と同様に、既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分けることができる。同様に、本発明は、さらに式（Ｉ）の化合物の他の互変異性体およびこれらの塩の使用にも関する。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の塩は、鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸を有する、本発明による物質の生理学上許容できる塩であり得る。特に好ましい塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸を有する塩である。
【００４２】
本発明の化合物は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩が好ましいように思われる。
【００４３】
さらに言及することができる塩は、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩）、または、アンモニアもしくは有機アミン（例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミンまたはメチルピペリジンなど）から誘導されるアンモニウム塩など、通常の塩基を有する塩である。
【００４４】
本発明によれば、水和物または溶媒和物は、水との水和または溶媒分子との配位によって、固形状態または液体状態で分子化合物または錯体を形成する、式（Ｉ）の化合物のこれらの形態を指す。水和物の例は、セスキ水和物、一水和物、二水和物、または三水和物である。同様に、本発明による化合物の塩の水和物または溶媒和物も適切である。
【００４５】
本発明の文脈において、置換基は、別記しない限り、以下の意味を有する。
【００４６】
アルキルは、本発明の文脈において、１個から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。例としておよび好ましいものとして以下のラジカルを言及し得る。メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル。
【００４７】
アルカンジイルは、本発明の文脈において、１個から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価のアルキルラジカルである。好ましいと言及し得る例は、エタン−１，２−ジイル（１，２−エチレン）、エタン−１，１−ジイル、プロパン−１，３−ジイル（１，３−プロピレン）、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル（１，４−ブチレン）、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−２，３−ジイルである。
【００４８】
アルコキシは、本発明の文脈において、１個から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。以下のラジカルを、例としておよび好ましいものとして言及し得る。メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。
【００４９】
モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明の文脈において、同一または異なる直鎖もしくは分枝鎖のアルキル置換基を１個有する、または２個有するアミノ基であり、それぞれの事例において、１個から４個の炭素原子を含んでいる。例えば、以下を言及し得る。メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノおよびＮ−ｔブチル−Ｎ−メチルアミノ。
【００５０】
Ｒ３の意味におけるα−アミノ酸の側鎖基は、天然に存在するα−アミノ酸の側鎖基と、これらのα−アミノ酸の相同体および異性体の側鎖基の両方を包含する。α−アミノ酸は、この結合において、Ｌ立体配置とＤ立体配置の両方を有していてもよいし、そうでなければ、Ｌ体とＤ体との混合物であってもよい。側鎖基の例としては、以下のものが挙げられる：メチル（アラニン）、プロパン−２−イル（バリン）、プロパノール−１−イル（ノルバリン）、２−メチルプロパン−１−イル（ロイシン）、１−メチルプロパン−１−イル（イソロイシン）、ブタン−１−イル（ノルロイシン）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン）、フェニル（２−フェニルグリシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、ｐ−ヒドロキシベンジル（チロシン）、インドール−３−イルメチル（トリプトファン）、イミダゾール−４−イルメチル（ヒスチジン）、ヒドロキシメチル（セリン）、２−ヒドロキシエチル（ホモセリン）、１−ヒドロキシエチル（トレオニン）、メルカプトメチル（システイン）、メチルチオメチル（Ｓ−メチステイン）、２−メルカプトエチル（ホモシステイン）、２−メチルチオエチル（メチオニン）、カルバモイルメチル（アスパラギン）、２−カルバモイルエチル（グルタミン）、カルボキシメチル（アスパラギン酸）、２−カルボキシエチル（グルタミン酸）、４−アミノブタン−１−イル（リシン）、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン−１−イル（ヒドロキシリシン）、３−アミノプロパン−１−イル（オルニチン）、２−アミノエチル（２，４−ジアミノ酪酸）、アミノメチル（２，３−ジアミノプロピオン酸）、３−グアニジノプロパン−１−イル（アルギニン）、および３−ウレイド・プロパノール−１−イル（シトルリン）。好ましいＲ３の意味中のアミノ酸側基は、メチル（アラニン）、プロパン−２−イル（バリン）、２−メチルプロパン−１−イル（ロイシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、イミダゾール−４−イルメチル（ヒスチジン）、ヒドロキシメチル（セリン）、１−ヒドロキシエチル（トレオニン）、４−アミノブタン−１−イル（リシン）、３−アミノプロパン−１−イル（オルニチン）、２−アミノエチル（２，４−ジアミノ酪酸）、アミノメチル（２，３−ジアミノプロピオン酸）、３−グアニジノプロパン−１−イル（アルギニン）。Ｌ立体配置は各々の場合に好まれる。
【００５１】
本明細書で使用する、有効量という用語は、緑内障、正常眼圧緑内障、高眼圧症および／またはこれらの組合せの処置および／または予防に有効である、式（Ｉ）の化合物の量を指す。
【００５２】
本発明は、緑内障、正常眼圧緑内障、高眼圧症および／またはこれらの組合せの処置および／または予防方法に使用するための選択的アデノシンＡ１アゴニスト、特に、式（Ｉ）のジシアノピリジンに関する。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、眼に局所投与すると、選択的アデノシンＡ１アゴニストとして作用し、有益なプロファイルを示し、したがって、緑内障および／または高眼圧症の処置および／または予防に有効な処置薬として有益である。
【００５４】
セクションＢの実験方法の節で証明するように、本発明の化合物は、眼に局所投与すると、血行動態パラメータをもたらすことなく眼圧を低下させる。
【００５５】
本発明は、緑内障および／または高眼圧症の処置および／または予防方法に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５６】
さらに、本発明は、傷害性前房出血、眼窩浮腫、術後の粘弾性保持、眼内炎症、副腎皮質ステロイド薬使用、瞳孔遮断または特発性の原因に起因する高ＩＯＰの処置および／または予防方法に使用するための、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５７】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、手術後およびレーザ線維柱帯切除術後の高眼圧発現、ならびに手術前の補助剤など、様々な高眼圧症状の処置および／または予防に有益である。
【００５８】
さらに、本発明は、緑内障、または眼圧上昇に関する他の眼性疾患もしくは眼性障害を処置する方法に関する。
【００５９】
さらに、本発明は、緑内障および／または高眼圧症の処置および／または予防用薬物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６０】
本発明のさらなる主題は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物である。
【００６１】
本発明のさらなる主題は、請求項１から４のいずれかに定義するような式（Ｉ）の化合物を、αアドレナリンアゴニスト、β遮断薬および炭酸脱水酵素阻害薬からなる群から選択される１つまたは複数のさらなる有効成分と組み合わせて含む薬物である。
【００６２】
本発明のさらなる主題は、緑内障、傷害性前房出血に起因する高ＩＯＰ、眼窩浮腫、術後の粘弾性保持、眼内炎症、副腎皮質ステロイド薬使用、瞳孔遮断または特発性の原因の処置および／または予防方法における、１つまたは複数の他の活性化合物と式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物との組合せの使用である。組合せに適した有効成分の例は、例えばおよび好ましくは、以下のものに言及し得る。
【００６３】
例えばアルファガン、アイオピジン、イソグラウコン、カタプレス、アルクロニン（ａｒｕｃｌｏｎｉｎ）などのαアドレナリンアゴニスト
例えば、チモロール、チモプトール、最適は、カルテオロール、オキュプレス、ベトプティック、ベタガンなどのβ遮断薬
例えば、ドルゾラミド、トルソプト、ダイアモックス、アセタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害薬。
【００６４】
さらに、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物の有効量または、眼に対して不活性で、無毒で、医薬的に適切な賦形剤と組み合わせて、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含む薬物を投与することを含む、緑内障、高眼圧症、正常眼圧緑内障またはこれらの組合せを含む高ＩＯＰの処置および／または予防方法が本明細書に開示されている。
【００６５】
さらに、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物の有効量または、眼に対して不活性で、無毒で、医薬的に適切な賦形剤ならびにαアドレナリンアゴニスト、β遮断薬および炭酸脱水酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる活性化合物と組み合わせて、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含む薬物を投与することを含む、緑内障、高眼圧症、正常眼圧緑内障またはこれらの組合せを含む高ＩＯＰの処置および／または予防方法が本明細書に開示されている。
【００６６】
好ましい投与経路は眼への局所投与である。
【００６７】
本発明の局所製剤には、式（Ｉ）の有効成分、適している場合には複数の有効成分も含む、溶液、スプレー、ローション、ゲル、クリーム、粉末、粉末スプレー、ペースト、乳剤、泡およびスティックが含まれる。
【００６８】
局所投与に適した医薬的に許容される担体は、ローション、クリーム、ゲルおよび溶液、軟膏、濃稠液、点眼薬、乳剤およびゲル形成性溶液などの中の使用に適したものを含む。
【００６９】
本発明の局所的に投与可能な製剤は、０．１から９９重量％、好ましくは０．５から２０重量％の式（Ｉ）の有効成分を含む。
【００７０】
軟膏は、炭化水素ゲル、リポゲル、吸水性基剤、Ｗ／Ｏ軟膏基剤、混合乳剤またはポリエチレングリコールを基剤として含む。
【００７１】
ゲルは、水、エタノール、イソプロパノールまたはプロピレングリコールなどの溶媒を含み、セルロースエーテル、アルギナート、ポリアクリラート、ベントナイト、ゼラチン、トラガント、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコールなどのゲル形成剤を使用して製造される。親油性のゲル基剤またはミクロ乳剤も使用することができる。
【００７２】
有利なことに、組成物は無菌であり、例えば眼への局所使用に適した投与量単位形態であることができる。組成物は、点滴器を備えた容器などの、計量供給に適した形態に詰めることができる。
【００７３】
好ましい実施形態では、組成物は、担体として生理的食塩水を使用して調製される溶液である。溶液のｐＨは好ましくは、適切な緩衝系を使用して、４．５と８．０との間に維持される。中性のｐＨが、より好ましい。本発明の組成物は、医薬的に許容される防腐剤、安定剤および／または界面活性剤も含むことができる。
【００７４】
この目的のために、活性化合物は、それ自体周知の方法で通常の製剤に変換することができる。これは、不活性で、無毒で、医薬的に適切な担体、賦形剤、溶媒、ビヒクル、乳化剤および／または分散剤を使用して行なわれる。
【００７５】
言及し得る適切な賦形剤は、例えば、水、例えばパラフィンなどの無毒の有機溶媒、植物油（例えば胡麻油）、アルコール（例えばエタノール、グリセロール）、グリコール（例えばポリエチレングリコール）、天然または合成の土壌ミネラル（例えばタルクまたはケイ酸塩）などの固体の担体、糖類（例えばラクトース）、乳化剤、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）および滑剤（例えば硫酸マグネシウム）である。
【００７６】
さらに、式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容されるビヒクルまたは賦形剤を含む眼科用組成物が本明細書に開示されている。
【実施例】
【００７７】
【化５】
0005875585.tif 000006
【００７８】
【表１】
0005875585.tif 000007
0005875585.tif 000008
実施例１から５および対応する出発物質の合成は、国際公開第２００９／０１５８１１号に詳細に記載されている。
【００７９】
【表２】
0005875585.tif 000009
0005875585.tif 000010
実施例６から１１および対応する出発物質の合成は、国際公開第２０１０／０８６１０１号に詳細に記載されている。
実施例１２
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
【００８０】
【化６】
0005875585.tif 000011
実施例１２の合成は、国際公開第０３／５３４４１号（実施例６）に詳細に記載されている。
実施例１３
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
【００８１】
【化７】
0005875585.tif 000012
実施例１３の合成は、国際公開第２０１０／０８６１０１号（実施例１）に詳細に記載されている。
実施例１４
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
【００８２】
【化８】
0005875585.tif 000013
実施例１４の合成は、国際公開第２０１０／０８６１０１号（実施例４９）に詳細に記載されている。
実施例１５
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−（４−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］オキシ｝フェニル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
【００８３】
【化９】
0005875585.tif 000014
実施例１５の合成は、国際公開第２００９／０１５７７６号（実施例８Ａ）に詳細に記載されている。
実施例１６
（２Ｓ）−３−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３，５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝プロパン−１，２−ジイル−（２Ｓ，２’Ｓ）−ビス（２−｛［（（２Ｓ））−２−アミノプロパノイル］アミノ｝プロパノアート）−ジヒドロ塩化物
【００８４】
【化１０】
0005875585.tif 000015
実施例１６の合成は、国際公開第２０１０／０７２３１４号（実施例３３）に詳細に記載されている。
【００８５】
Ｂ．実験方法
本発明の化合物の有利な薬理学的性質は以下の方法によって決定することができる。
【００８６】
以下の実験では、
ＩＯＰ  眼圧、
ＳＥＭ  （平均値の標準誤差）、
ＰＢＳ  （リン酸緩衝生理食塩水）
という略語を使用する。
【００８７】
各実験において、対照動物に、対応する溶媒を投与した。
【００８８】
Ｂ−１．ラットにおけるＩＯＰ測定
体重約３００ｇのウィスターラットをイソフルラン（Ｏ２：Ｎ２Ｏ＝１：２中２−３％）で麻酔した。化合物を塩化ナトリウム水溶液（０．９％）中に溶解／懸濁し、濃度１０ｍｇ／ｍｌで１０μｌ量を眼に局所投与した。化合物の投与後、異なる時点で反跳式眼圧計（ＴｏｎｏＬａｂ）を用いてＩＯＰを測定した。眼圧および血行動態パラメータの作用をこのモデルで監視することができる。Ｎ６−シクロペンチル−アデノシン（ＣＰＡ）は、以下に示す構造を有する既知のアデノシンＡ１アゴニストである。
【００８９】
【化１１】
0005875585.tif 000016
図１Ａは、対照、Ｎ６−シクロペンチル−アデノシン（ＣＰＡ）および実施例１を１０ｍｇ／ｍｌの用量で局所投与した後のＩＯＰ（ｍｍ  Ｈｇとして）を経時的に示す。
【００９０】
図１Ｂは、対照、Ｎ６−シクロペンチル−アデノシン（ＣＰＡ）および実施例９を１０ｍｇ／ｍｌの用量で局所投与した後のＩＯＰ（ゼロ値のパーセントとして）を経時的に示す。
【００９１】
表３は、１０ｍｇ／ｍｌの用量で、Ｎ６−シクロペンチル−アデノシン（ＣＰＡ）および実施例１を局所投与した後のＩＯＰ（ゼロ値のパーセントとして）を０分から１２０分までの時点で示す。
【００９２】
【表３】
0005875585.tif 000017
0005875585.tif 000018
図２は、１０ｍｇ／ｍｌの用量で対照および実施例９を局所投与した後のＩＯＰ（ゼロ値のパーセントとして）を経時的に示す。
【００９３】
表４は、１０ｍｇ／ｍｌの用量で、実施例９および対照を局所投与した後のＩＯＰ（ゼロ値のパーセントとして）を０分から１２０分までの時点で示す。
【００９４】
【表４】
0005875585.tif 000019
Ｂ−２．テレメトリーラットにおける血圧測定
体重３００〜３５０ｇの正常血圧のウィスターラットを、この実験的研究に使用した。自由に動く意識のある動物においてラジオテレメトリーによって血圧を監視した。簡潔に説明すると、テレメトリーシステム（ＤＳＩ  Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ＭＮ，ＵＳＡ）は、埋め込み式送信器（ＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０）、受信機（ＲＡ１０１０）およびコンピュータに基づいた収集ソフトウェア｛Ｄａｔａｑｕｅｓｔ  Ａ．Ｒ．Ｔ  ２．１  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）｝の３つの基礎要素から構成されている。実験の少なくとも１４日前に、連用のための埋め込み式圧力計（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｍｐｌａｎｔｓ）をラットに装着した。ラットをイソフルラン（Ｏ２：Ｎ２Ｏ＝１：２中２−３％）で麻酔した。麻酔下でのカテーテル移植の間、ラットをヒーティングマット上で保持した。液体を満たしたセンサーカテーテルを、腸骨の分枝と腎動脈との間の露出した下行大動脈の上流に挿入した。ＤＳＩのガイドラインに従って、テレメトリーのカテーテル先端を腎動脈のちょうど尾部に配置し、組織接着剤により固定した。閉腹する前に、送信器本体を内部の腹膜壁に装着した。２４匹の動物用に装備したハードウエア構成において、個々の受信器プラットフォーム上にラットケージをそれぞれ配置した。埋め込まれた送信器の起動後、Ａ．Ｒ．Ｔ．、つまりオン・ライン・データ収集システムが、データをサンプリングし、テレメトリー圧力信号をｍｍ  Ｈｇに変換する。化合物を塩化ナトリウム水溶液（０．９％）に溶解／懸濁し、濃度１０ｍｇ／ｍｌで１０μｌ量を眼に局所投与した。物質投与前の２時間の対照ｒｕｎ−ｉｎ期間から％偏差がわかる。
【００９５】
図３は、対照、Ｎ６−シクロペンチル−アデノシンおよび実施例１を１０ｍｇ／ｍｌ用量で経時的に局所投与した後の平均動脈血圧に関する作用を示す。
【００９６】
表５は、対照、Ｎ６−シクロペンチル−アデノシンおよび実施例１を−０．２５ｈから６．２５ｈまでの異なる時点で局所投与した後のゼロ値のパーセント変化として平均動脈圧（ＭＡＰ）を示す。
【００９７】
【表５】
0005875585.tif 000020
図４は、対照および実施例９を１０ｍｇ／ｍｌの用量で経時的に局所投与した後の平均動脈血圧に関する作用を示す。
【００９８】
表６は、−０．２５ｈから６．２５ｈまでの異なる時点で対照および実施例９を局所投与した後のゼロ値のパーセント変化として平均動脈圧（ＭＡＰ）を示す。
【００９９】
【表６】
0005875585.tif 000021
Ｂ−３．神経挫滅モデル
マウス（全て少なくとも７週齢）に深く麻酔をかけ、視神経を眼窩内で挫滅する。化合物、つまりアデノシンＡ１アゴニストで２週間マウスを処置した後、これらを屠殺し、眼を取り出す。網膜のフラットマウントを作製する。変性させた網膜の神経節細胞を解析し、異なる処置群中に計数した。
【０１００】
Ｂ−４．網膜虚血モデル
体重２００から２５０ｇの雄Ｌｅｗｉｓラット、および体重２５から３０ｇの雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに麻酔する。眼圧を上昇させるために通常の生理食塩水を注入するラインに取り付けた針で１個の眼の前房をカニューレ処置する。次の１２０分までの間、ラットの眼において携帯型の眼圧計（ＴｏｎｏＬａｂ）でＩＯＰを測定する。同じ動物の別の眼を対照としてセットする。虚血の後、針を引き抜き、ＩＯＰを規準化し、網膜循環の環流を視覚的に実証する。動物をＩ／Ｒ傷害の後異なる時に殺す。
【０１０１】
Ｂ−５．意識のあるウサギにおけるＩＯＰ測定
体重約４から５ｋｇの雌のニュージーランドウサギを使用して眼圧（ＩＯＰ）を測定した。トランスクトール１０％、ソルトール１０％およびＰＢＳ８０％の溶液に化合物を溶解／懸濁し、３０μｌ量を眼に局所投与した。薬の投与後、異なる時点で反跳式眼圧計（ＴｏｎｏＶｅｔ）を用いてＩＯＰを測定した。ＩＮＯ−８８７５は、以下に示す構造を有する既知のアデノシンＡ１アゴニストである。
【０１０２】
【化１２】
0005875585.tif 000022
図５は、１．０、３．０および１０．０ｍｇ／ｍｌ量のＩＮＯ−８８７５を局所投与した後のウサギにおけるＩＯＰをゼロ値のパーセントとして示す。
【０１０３】
表７は、１．０、３．０および１０．０ｍｇ／ｍｌ量のＩＮＯ−８８７５を局所投与した後のウサギにおけるＩＯＰをゼロ値のパーセントとして示す。
【０１０４】
【表７】
0005875585.tif 000023
図６は、３．０および１０．０ｍｇ／ｍＬ量の実施例１を局所投与した後のウサギにおけるＩＯＰをゼロ値のパーセントとして示す。
【０１０５】
表８は、３．０および１０．０ｍｇ／ｍＬ量の実施例１を局所投与した後のウサギにおけるＩＯＰをゼロ値のパーセントとして示す。
【０１０６】
【表８】
0005875585.tif 000024
Ｂ−６．テレメトリーウサギにおける血圧および心拍数の評価
雌のニュージーランドウサギにおけるテレメトリー送信器移植
ニュージーランドウサギをテレメトリー送信器の移植のために使用した。Ｒｏｍｐｕｎ（登録商標）およびＫｅｔａｖｅｔ（登録商標）をそれぞれ５ｍｇ／ｋｇ（０．２５ｍｌ／ｋｇ中）＋４０ｍｇ／ｋｇ（０．４０ｍｌ／ｋｇ中）の用量の筋肉注射で、ウサギを前麻酔した。Ｒｏｍｐｕｎ（登録商標）２ｍｌ（２０ｍｇ／ｍｌ）＋Ｋｅｔａｖｅｔ（登録商標）４ｍｌ（１００ｍｇ／ｍｌ）の溶液および０．９％塩化ナトリウム水溶液６０ｍｌを用いて、ＲｏｍｐｕｎおよびＫｅｔａｖｅｔを静脈注射で注入（５−１５ｍｌ／ｈ）して麻酔を維持した。手術前に、後脚の内側を完全に除毛し、皮膚を局所麻酔キシロカイン（Ｘｙｌｏｃａｉｎ）（登録商標）スプレーで処置し、Ｂｒａｕｎｏｌ（登録商標）で消毒した。ウサギを無菌の手術装置に移動し、無菌の布（ｓｗａｂｓ）および圧（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎｓ）で覆った。皮膚を開き、大腿動脈を注意深く切り離し、埋め込み式テレメトリーＣ５０  ＰＸＴ（登録商標）（ＤＳＩ／Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）の圧カテーテルを静脈に挿入し、圧力信号の制御下で腹部まで進めた。ＲＭＣ１−ＤＳＩ（登録商標）受信プレートで信号を検知し、ＰＯＮＥＭＡＨ（登録商標）生理機能プラットフォームソフトウェア（ＤＳＩ／Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）で可視化した。安定した血圧信号の検知後、カテーテルを組織接着剤「Ｇｅｗｅｂｅｐａｄ」（ＤＳＩ）で固定し、２つのＥＣＧ電極を送信器の近くで切り離した。送信器をウサギの皮下に固定した。創傷を閉じ、最終的に、Ｎｅｂａｃｅｔｉｎ（登録商標）粉末スプレーで処置した。手術後５日間にわたって、０．１ｍｌ／ｋｇ中５０ｍｇ／ｋｇのＭｅｔａｍｉｚｏｌ筋肉注射で術後鎮痛法を行なった。さらに５日間、テラマイシン（登録商標）／ＬＡ２０ｍｇ／ｋｇと０．１ｍｌ／ｋｇを用いた抗生物質療法を筋肉注射で適用した。全ウサギは手術の１週間以内に完全に回復し、２週間後、血圧検知のために使用する測定手順に適応した。
【０１０７】
意識のある雌のニュージーランドウサギにおける、ＭＡＰおよびＨＲの記録
埋め込み式テレメトリーを備えたウサギを、ＲＭＣ１−ＤＳＩ（登録商標）受信プレート上に配置した輸送箱において５時間収容した。ＰＯＮＥＭＡＨ（登録商標）生理機能プラットフォームソフトウェアを用いて、信号を可視化し、編集し、解析した。収縮期（ＳＡＰ）レベル、拡張期（ＤＡＰ）レベルおよび平均動脈血圧（ＭＡＰ）レベルを、ｍｍＨｇで記録し、拍動／分での心拍数（ＨＲ）を収縮期の間隔から算定した。ＨＲに関する、ＳＡＰ、ＤＡＰおよびＭＡＰのベースラインレベルを、２時間の平衡期間にわたって記録した。化合物を、トランスクトール１０％、ソルトール１０％およびＰＢＳ８０％の溶液に溶解／懸濁し、３０μｌの用量で眼に局所投与した。対照に対応する溶媒を投与した。ＨＲに関する、ＳＡＰ、ＤＡＰおよびＭＡＰのベースラインレベルを、投与後３時間にわたって記録した。
【０１０８】
図７は、１．０、３．０および１０．０ｍｇ／ｍｌの用量のＩＮＯ−８８７５を局所投与した後の平均動脈血圧に関する作用を示す。
【０１０９】
表９は、１．０、３．０および１０．０ｍｇ／ｍｌの用量のＩＮＯ−８８７５を局所投与した後の平均動脈圧（ＭＡＰ）をｍｍＨｇとして示す。
【０１１０】
【表９】
0005875585.tif 000025
図８は、３．０および１０．０ｍｇ／ｍｌの用量の実施例１を局所投与した後の平均動脈血圧に関する作用を示す。
【０１１１】
表１０は、３．０および１０．０ｍｇ／ｍｌの用量の実施例１を局所投与した後の平均動脈圧（ＭＡＰ）をｍｍ  Ｈｇとして示す。
【０１１２】
【表１０】
0005875585.tif 000026
【図１Ａ】
0005875585.tif 000033
【図１Ｂ】
0005875585.tif 000034
【図２】
0005875585.tif 000035
【図３】
0005875585.tif 000036
【図４】
0005875585.tif 000037
【図５】
0005875585.tif 000038
【図６】
0005875585.tif 000039
【図７】
0005875585.tif 000040
【図８】
0005875585.tif 000041