(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３】
0006014142.tif 000004
で示されるＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド、又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩である癌治療剤であって、ヒト癌患者における癌の処置における使用のための、単独で、又は手術、化学療法、ホルモン療法処置もしくは放射線療法との組み合わせで、式（Ｉ）で示される化合物が連続４日間投与され、その期間の後に式（Ｉ）で示される化合物の投与なしが連続３日間続くことを特徴とする（但し、化学療法は、ＦＯＬＦＯＸ（オキサリプラチン／フォリン酸／５−フルオロウラシル）ではない）、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド、又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩である癌治療剤。
【請求項２】
塩酸塩の形態で使用されることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物である癌治療剤。
【請求項３】
式（Ｉ）で示される化合物が１日２回投与の割合で連続４日間投与され、その期間の後に式（Ｉ）で示される化合物の投与なしが連続３日間続くことを特徴とする、請求項１又は２のいずれかに記載の式（Ｉ）で示される化合物である癌治療剤。
【請求項４】
化学療法又はホルモン療法処置又は放射線療法と組み合わせて投与される、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物である癌治療剤。
【請求項５】
癌腫、腫瘍、新生物、リンパ腫、黒色腫、神経膠腫、肉腫又は芽細胞腫の処置における使用のための、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物である癌治療剤。
【請求項６】
固形腫瘍の処置における使用のための、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物である癌治療剤。
【請求項７】
乳癌の処置における使用のための、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物である癌治療剤。
【請求項８】
卵巣上皮癌、卵管癌、又は原発性腹膜癌の処置における使用のための、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物である癌治療剤。
【請求項９】
化学療法処置が、シスプラチン、ドキソルビシン又はペグ化リポソームドキソルビシンであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物である癌治療剤。
【請求項１０】
ホルモン療法処置がタモキシフェンであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物である癌治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006014142.tif 000002
で示されるＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド、又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩の新規な投与方法であって、癌の処置のための、単独で、又は手術、化学療法、ホルモン療法処置もしくは放射線療法との組み合わせでの投与方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミドは、特許出願WO2004/092115に記載されている強力なヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。それは、細胞増殖の阻害を可能にし、かつインビトロで培養腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導し、またそれは異種移植モデルにおいてインビボで腫瘍増殖を阻害する（Buggy et al., Mol. Cancer Ther 2006 5(5) 1309）。その薬理学的プロファイルにより、癌の処置においてそれが大きな治療的価値を有している。
【０００３】
本発明において、式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドは、それが連続４日間投与され、その期間の後に式（Ｉ）で示される化合物の投与なしが連続３日間続く場合、癌の処置において非常に有利な治療指数を有するということが確立された。
【０００４】
より具体的には、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドが連続４日間投与され、その期間の後に式（Ｉ）で示される化合物の投与なしが連続３日間続いた場合、該化合物の最大耐性用量は、癌患者において大幅に増加したということが示された。その投与サイクルは、癌処置にとって必要な回数だけ何回も繰り返される。あるいは、それらの週次投与サイクルは、処置なしの１週間によって、周期的に中断されてもよい。
【０００５】
この投与方法によって、癌処置のための十分な曝露を許しながら、製品に固有の血小板毒性を最小限に抑えることを可能にするという点で、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドのより良い使用を想定することが可能になる。
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
0006014142.tif 000003
で示されるＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド、又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩であって、癌の処置における使用のための、単独で、又は手術、化学療法、ホルモン療法処置もしくは放射線療法との組み合わせで、式（Ｉ）で示される化合物が連続４日間投与され、その期間の後に式（Ｉ）で示される化合物の投与なしが連続３日間続くことを特徴とする（但し、化学療法は、ＦＯＬＦＯＸ（オキサリプラチン／フォリン酸／５−フルオロウラシル）ではない）、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド、又は薬学的に許容しうる酸もしくは塩基とのその付加塩に関する。
【０００７】
本発明の文脈において、塩酸塩の形態のＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドを使用することが好ましい。
【０００８】
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］−エトキシ｝ベンズアミドは、有利には１日２回投与の割合で連続４日間投与され、その期間の後に式（Ｉ）の化合物の投与なしが連続３日間続く。
【０００９】
特定の実施態様において、本発明の投与方法に従って処置される癌は、癌腫、腫瘍、新生物、リンパ腫、黒色腫、神経膠腫、肉腫又は芽細胞腫でありえる。本発明による投与方法は、固形腫瘍の処置に特に有用であり、さらにより特に乳癌の処置に有用である。卵巣上皮癌、卵管癌、及び原発性腹膜癌もまた特異的に標的化される。
【００１０】
好ましくは、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドは、化学療法又はホルモン療法処置又は放射線療法と組み合わせて、本発明の投与方法に従って投与される。
【００１１】
特定の実施態様において、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドは、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、シスプラチン、シクロホスファミド、パクリタキセル、カルボプラチン、カルボプラチン／パクリタキセル、シスプラチン／ドキソルビシン／シクロホスファミド、ペグ化リポソームドキソルビシン／シスプラチンより選択される化学療法処置との組み合わせで連続４日間投与され、その期間の後に該化合物のさらなる投与なしが連続３日間続く。より好ましくは、組み合わせ化学療法処置は、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン又はシスプラチンである。
【００１２】
あるいは、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドは、ホルモン療法処置としてのタモキシフェンと組み合わせて連続４日間投与され、その期間の後に該化合物のさらなる投与なしが連続３日間続く。
【００１３】
好ましい実施態様において、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドは、経口投与される。
【００１４】
有用な用量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、癌の性質及び任意の組み合わせ処置に従って変化し、そして１日あたりＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ−フラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩の３０mg/m2〜２１０mg/m2を範囲とする。より一般的には、有用な用量は、塩基として表す、１日あたりＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾ−フラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドの２０mg〜４８０mgを範囲とする。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１である。
【図２】図２である。
【００１６】
臨床試験１：  （単独療法におけるＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド）
臨床試験は、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩の毒性及び有効性を試験するために行った。固形腫瘍を有する３６人の患者をこの試験に含めかつ処置した。最初の投与方法は、４時間の間隔をあけて２回の経口投与を連続１４日間行い、その後、処置なしの１週間が続く、１サイクル３週間で試験した。４つの用量レベルを、１日２回３０〜７５mg/m2（塩として表す）で連続的に試験した。
【００１７】
様々なＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドの用量レベルの認容性を、第１サイクルの終わりに評価（特に、血液学的毒性）した。
【００１８】
結果は、用量を増加させることを制限するすべての毒性がgrade 4の血小板減少（１リットルあたり２５giga未満血小板レベル）であることを示し、これは、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド処置を停止した後、可逆的であった（図１を参照のこと）。この第１の投与方法に従って、最大耐性用量は、一日２回７５mg/m2であることが確立された。
【００１９】
その投与方法を用いて観察された血小板の数の大幅な減少を回避するために、試験プロトコルを修正して新しい投与方法を提案した： ４時間の間隔をあけて２回の経口投与を連続４日間行い、次いで処置なしの３日間が続くが、この投与方法は、投与サイクルに対応する３週間の各週に適用された。このサイクルは、癌の処置にとって必要な回数だけ何回も繰り返すことができる。この新しい投与方法は、以前の投与方法よりも少ない血小板毒性を示し、そして患者がより高い用量レベル（１日２回９０〜１０５mg/m2）で処置されることを可能にした。比較してみると、図２は、血小板レベルに関して、第２の投与方法が、一日２回７５mg/m2の用量の第１の投与方法より大幅に有害性が少ないことを示している。第２の投与方法において、推奨用量及び最大耐性用量は、１日２回、それぞれ９０mg/m2及び１０５mg/m2であることが確立された。
【００２０】
臨床試験２：  （Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドとシスプラチンとの組み合わせ）
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩とシスプラチンとの組み合わせを試験するための第Ｉ相臨床試験を、様々な固形腫瘍を有する約４０人の患者に対して実施した。患者は、組み合わせによる処置を最大６サイクル受け、それぞれのサイクルは以下の形態で行った： Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミド塩酸塩は、連続４日間投与され、その後、処置なしが連続３日間続き、この形態を１サイクル３週間のうちの最初の２週間実行した。シスプラチンは、各処置サイクルの３日目に投与された。サイクルの第３週目は、どの処置も行われなかった。
【００２１】
処置の該当日、一日量のＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩は、４時間の間隔をあけて２回の経口投与からなる、８０〜３２０mg（両端値を含む）（塩基として表す）であった。シスプラチンは、一定用量７５mg/m2で投与された。
【００２２】
処置サイクルの終わりに、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩とシスプラチンとを組み合わせて含むプロトコルの毒性を評価した。非常に高い毒性が観察されない場合、患者は処置を続行した。２回のサイクル毎に、処置の有効性を腫瘍応答の評価（ＣＴスキャン、ＭＲＩ等）によって評価した。また認容性プロファイルも評価した（特に、血液学的毒性及び心毒性）。患者は、組み合わせによる処置を最大６サイクルの間継続した。
【００２３】
臨床試験３：  （Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドとドキソルビシンとの組み合わせ）
進行性固形腫瘍の処置において、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩とドキソルビシンとの組み合わせを試験するための第Ｉ相臨床試験を、約４０人の患者に対して実行した。患者は、組み合わせによる処置を最大６サイクル受け、それぞれのサイクルは以下の形態で行った： Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩は、連続４日間投与され、その後、処置なしが連続３日間続き、この形態は１サイクル４週間のうちの最初の３週間実行した。ドキソルビシンは、該サイクルの最初の３週間の３日目に注入された。該サイクルの第４週目は、どの処置も行われなかった。
【００２４】
処置の該当日、一日量のＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩は、４時間の間隔をあけて２回の経口投与からなる、６０〜１５０mg/m2（両端値を含む）（塩として表す）であった。ドキソルビシンは、一定用量２５mg/m2で投与された。
【００２５】
処置サイクルの終わりに、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩とドキソルビシンとを組み合わせて含むプロトコルの毒性を評価した。非常に高い毒性が観察されない場合、患者は処置を続行した。２回のサイクル毎に、処置の有効性を腫瘍応答の評価（ＣＴスキャン、ＭＲＩ等）によって評価した。また認容性プロファイルも評価した（特に、血液学的毒性及び心毒性）。患者は、組み合わせによる処置を最大６サイクルの間継続した。
【００２６】
臨床試験４：  （Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドとペグ化リポソームドキソルビシンとの組み合わせ）
原発性白金耐性及び部分的白金感受性、卵巣上皮癌、卵管癌又は原発性腹膜癌の処置において、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩とペグ化リポソームドキソルビシンとの組み合わせを試験するための第Ｉ相臨床試験を、約７０人の患者に対して実行した。患者は、組み合わせによる４週間の処置サイクルに付した。２種類のスケジュールを試験した：
―  スケジュール１：  Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩は、連続４日間投与され、その後、処置なしが連続３日間続き、この形態は１サイクル４週間のうちの最初の３週間実行した。ペグ化リポソームドキソルビシンは、該サイクルの第１週の３日目に注入された。該サイクルの第４週目は、どの処置も行われなかった。
―  スケジュール２：  Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩は、１サイクル４週間のうちの第１週に連続４日間投与され、その後、処置なしが連続３日間続いた。ペグ化リポソームドキソルビシンは、該サイクルの第１週の３日目に注入された。該サイクルの最後の３週間は、どの処置も行われなかった。
【００２７】
処置の該当日、一日量のＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩は、４時間の間隔をあけて２回の経口投与からなる、６０〜１５０mg/m2（塩として表す）であった。ペグ化リポソームドキソルビシンは、一定用量４０mg/m2で投与された。
【００２８】
処置サイクルの終わりに、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩とペグ化リポソームドキソルビシンとを組み合わせて含むプロトコルの毒性を評価した。非常に高い毒性が観察されない場合、患者は処置を続行した。２回のサイクル毎に、処置の有効性を腫瘍応答の評価（ＣＴスキャン、ＭＲＩ等）によって評価した。また認容性プロファイルも評価した（特に、血液学的毒性及び心毒性）。
【００２９】
臨床試験５：  （Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミドとタモキシフェンとの組みあわせ）
【００３０】
進行性乳癌の処置において、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩とタモキシフェンとの組み合わせを試験するための第Ｉ相臨床試験を、約４０人の患者に対して実行した。患者を、組み合わせによる処置のサイクルに付し、それぞれのサイクルは以下の形態で行った： Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩は、連続４日間投与され、その後、処置なしが連続３日間続いた。タモキシフェンは、処置の期間中、毎日投与された。
【００３１】
処置の該当日、一日量のＮ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩は、４時間の間隔をあけて２回の経口投与からなる、１６０〜３２０mg（両端値を含む）（塩基として表す）であった。タモキシフェンは、一定量２０mgで投与された。
【００３２】
２回の処置サイクルの終わりに、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝ベンズアミド塩酸塩とタモキシフェンとを組み合わせて含むプロトコルの毒性を評価した。非常に高い毒性が観察されない場合、患者は処置を続行した。２回のサイクル毎に、処置の有効性を腫瘍応答の評価（ＣＴスキャン、ＭＲＩ等）によって評価した。また認容性プロファイルも評価した（特に、血液学的毒性及び心毒性）。
【００３３】
本明細書の先に記載の様々な臨床試験は、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゾフラン−２−イルカルボニルアミノ］エトキシ｝−ベンズアミドが連続４日間投与され、その期間の後、連続３日の投与なしが続く投与方法は、製品固有の血小板毒性を最小限にすることを可能にし、かつそれによって癌の処置のための治療用量を増加させることを可能にすること示している。
【図１】
0006014142.tif 000005
【図２】
0006014142.tif 000006