(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１２９】
0006012737.tif 000137
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−７−アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１−７−アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈであり；
Ｒ１０は、Ｈであり；
Ｒ１１は、Ｈであり；
Ｒ１２は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ａ１は、ＣＲ１３であり；
Ａ２は、ＮＲ１４又はＣＲ１５Ｒ１６であり；
Ａ３は、ＣＲ１７であり；
Ｒ１３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ１４は、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｒ−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｐ−ＮＲ２６Ｒ２７（ここで、ｑ、ｒ及びｐの合計は、少なくとも２である）であり；
Ｒ１５は、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｒ−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｐ−ＮＲ２６Ｒ２７であり；
Ｒ１６は、Ｈであるか；
あるいはＲ６とＲ１６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ１７は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２０は、Ｈであり；
Ｒ２１は、Ｈであり；
Ｒ２２は、Ｈであり；
Ｒ２３は、Ｈであり；
Ｒ２４は、Ｈであり；
Ｒ２５は、Ｈであり；
Ｒ２６は、Ｈであり；
Ｒ２７は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１（ここで、Ｒ２６が、Ｈであり、かつＲ２７が、Ｈである場合、ｑ、ｒ及びｐの合計は、少なくとも１である）であり；
Ｒ２８は、ハロゲンであり
Ｒ２９及びＲ３０は、Ｈであり；
Ｒ３１は、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル又は置換ヘテロアリール（ここで、置換ヘテロアリールは、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０で置換されている）であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０又は１であり；
ｑは、０又は１であり；
ｒは、０又は１である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ６が、Ｈである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１２が、Ｈである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ａ２が、ＣＲ１５Ｒ１６である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１６が、Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２７が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２７が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３１が、Ｃ１−７−アルキル又はクロロピリジニルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３１が、Ｃ１−７−アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが、１である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
ｑ、ｒ及びｐが、０である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
下記：
（rac）−Ｎ−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（−）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エタンスルホンアミド；
（−）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エタンスルホンアミド；
（＋）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エタンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エタンスルホンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（−）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
｛２−［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，７］ナフチリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
６−［１−（２−アミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−５−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩；
Ｎ−｛２−［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，７］ナフチリジン−１−イル］−エチル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−（２−（５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）エタンスルホンアミド
より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
下記：
（２Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｒ，Ｓ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｒ，Ｓ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｒ，Ｓ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド；
（＋）−（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｒ又は４Ｓ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド；
（−）−（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｓ又は４Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド；
（−）−（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｓ又は４Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド；
（＋）−（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｒ又は４Ｓ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
（rac）−Ｎ−［４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−［４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−［４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−エタンスルホン酸［４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−エタンスルホン酸［４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
（rac）−Ｎ−［４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（rac）−エタンスルホン酸［４−（７−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（７−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（rac）−エタンスルホン酸［４−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
（rac）−エタンスルホン酸［４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
（＋）−エタンスルホン酸［（Ｒ又はＳ）−４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
（−）−エタンスルホン酸［（Ｓ又はＲ）−４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
（−）−Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−７−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（−）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（−）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｓ又は７Ｓ，８Ｒ）−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（−）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−７−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（−）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｓ又は７Ｓ，８Ｒ）−７−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−７−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（−）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（−）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｓ又は７Ｓ，８Ｒ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−７−フルオロ−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｓ又は７Ｓ，８Ｒ）−７−フルオロ−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（−）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−７−フルオロ−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（−）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−７−フルオロ−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［（Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
Ｎ−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６−ジヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
下記：
（＋）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エタンスルホンアミド；
（＋）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，７］ナフチリジン−１−イル］−エチル｝−プロピオンアミド
より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
下記：
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−［４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−７−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
より選択される、請求項１〜１１及び１３のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
化合物が、（＋）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミドである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
化合物が、（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミドである、請求項１〜１１、１３及び１５のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）で示される化合物の存在下、式（ＩＩ）で示される化合物を反応させること：
【化１３０】
0006012737.tif 000138
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｎは、請求項１で定義されたとおりであり、そしてＸは、ハロゲン又はトリフラートであり、Ｒ１０１及びＲ１０２は、アルキル、シクロアルキルであるか、又はそれらが結合しているホウ素原子と一緒になって、ボロラニル（borolanyl）を形成する］を含む、方法。
【請求項１９】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
化合物が、（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミドである、請求項１９記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２１】
請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物及び治療的に不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
化合物が、（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
慢性腎臓病、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
糖尿病性腎症の治療又は予防のための、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
腎線維症又は心臓線維症の治療又は予防のための、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２６】
化合物が、（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項２３〜２５のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２７】
慢性腎臓病、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
糖尿病性腎症の治療又は予防のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
腎線維症又は心臓線維症の治療又は予防のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
化合物が、（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミドである、請求項２７〜２９のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３１】
慢性腎臓病、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
糖尿病性腎症の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３３】
腎線維症又は心臓線維症の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３４】
化合物が、（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項３１〜３３のいずれか一項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物、特に、慢性腎臓病、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のためのアルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２又はＣＹＰ１１Ｂ１）阻害剤に関するものである。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006012737.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ａ１は、Ｎ又はＣＲ１３であり；
Ａ２は、ＮＲ１４又はＣＲ１５Ｒ１６であり；
Ａ３は、Ｎ又はＣＲ１７であり；
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ１４は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９又は−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｒ−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｐ−ＮＲ２６Ｒ２７（ここで、ｑ、ｒ及びｐの合計は、少なくとも２である）であり；
Ｒ１５は、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｒ−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｐ−ＮＲ２６Ｒ２７であり；
Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであるか；
あるいはＲ６とＲ１６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって二重結合を形成し；
Ｒ１７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ１８は、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、トリアゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリール（ここで、置換アミノアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルより独立に選択される１〜２個の置換基により窒素原子上で置換されており、ならびにここで、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０で置換されている）であり；
Ｒ１９は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルであるか；
あるいは、Ｒ１８とＲ１９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール（ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０で置換されている）を形成し；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ２２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ２３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであるか；
あるいはＲ２２とＲ２３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；
Ｒ２４は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ２５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであるか；
あるいはＲ２１とＲ２５は、一緒になって−（ＣＨ２）ｔ−を形成し；
Ｒ２６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ２７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２（ここで、置換フェニルアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０で置換されており、ここで、Ｒ２６が、Ｈ又はアルキルであり、かつＲ２７が、Ｈ又はアルキルである場合、ｑ、ｒ及びｐの合計は、少なくとも１である）であるか；
あるいはＲ２６とＲ２７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール（ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０で置換されている）を形成するか；
あるいはＲ２５とＲ２６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール（ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０で置換されている）を形成するか；
あるいはＲ２３とＲ２６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール（ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０で置換されている）を形成するか；
あるいはＲ２１とＲ２６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール（ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０で置換されている）を形成し；
Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０は、各々独立に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリアゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル及びシクロアルキルカルボニルアミノアルキル（ここで、置換アミノ、置換アミノアルキル及び置換アミノカルボニルは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルより独立に選択される１〜２個の置換基により窒素原子上で置換されている）より選択され；
ここで、Ｒ１４が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８である場合か、あるいはＲ２６とＲ２７、又はＲ２１とＲ２６、又はＲ２３とＲ２６、又はＲ２５とＲ２６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成する場合、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０の少なくとも１個は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル又は置換アミノカルボニル（ここで、置換アミノ及び置換アミノカルボニルは、１〜２個のアルキルにより窒素原子上で置換されている）とは異なり；
Ｒ３１は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、トリアゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリール（ここで、置換アミノアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルより独立に選択される１〜２個の置換基により窒素原子上で置換されており、そしてここで、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０で置換されている）であり；
Ｒ３２は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｑは、０、１又は２であり；
ｒは、０、１又は２であり；
ｔは、０、１、２又は３である］で示される新規な化合物又は薬学的に許容しうる塩もしくはエステルを提供する。
【０００３】
本明細書において、本発明者らは、絶対的又は相対的過剰量のアルドステロンによって引き起こされる臓器／組織の損傷から保護する可能性を有するアルドステロンシンターゼの阻害剤について説明する。先進国において、高血圧は、成人人口の約２０％に影響を及ぼす。６０歳以上の人において、この割合は約６０％に増大する。高血圧の対象者は、脳卒中、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患及び腎機能障害を含む他の生理学的合併症のリスクの増加を示す。レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系は、高血圧、血液量及び塩バランスに、そしてより最近では、心不全又は腎疾患の進行した段階で臓器損傷を終了させるために直接的に寄与することに関連している経路である。ＡＣＥ阻害剤及びアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）が、患者の寿命及び生活の質を改善するために成功裏に使用されている。これらの薬剤は、最大限の保護を与えていない。比較的多数の患者において、ＡＣＥ及びＡＲＢは、いわゆるアルドステロン・ブレイクスルー（アルドステロンレベルが、最初の初期下降の後、病理学的レベルに戻る現象）をもたらす。不適切に増加したアルドステロンレベル（塩摂取量／レベルに関して）の有害な結果は、鉱質コルチコイド受容体遮断薬を用いるアルドステロン遮断によって最小化できることが実証されている。アルドステロン合成の直接的な阻害は、それがまたアルドステロンの非ゲノム作用も同様に低減するので、さらにより良好な保護を提供することが期待される。
【０００４】
Ｎａ／Ｋ輸送に対するアルドステロンの作用は、腎臓におけるナトリウム及び水分の再吸収の増加ならびにカリウムの分泌をもたらす。この結果、全体的に血液量が増加し、ひいては血圧上昇を招く。アルドステロンは、腎臓のナトリウム再吸収の調節におけるその役割を超えて、腎臓、心臓及び血管系に、特に「高ナトリウム」状況下において有害な作用を発揮することがありえる。このような条件下では、アルドステロンは、酸化的ストレスの増大をもたらし、これが最終的に臓器の損傷の一因となりうることが示されている。腎障害易発症性ラット（高濃度塩処理か又は一側腎摘出術かのいずれかにより）にアルドステロンを注入して、糸球体の拡張、有足細胞損傷、間質性炎症、メサンギウム細胞の増殖及びタンパク尿関連の線維症を含む、腎臓にさまざまな障害を誘発する。より具体的にはアルドステロンは、腎臓における接着分子ＩＣＡＭ−１の発現を増加させることが示された。ＩＣＡＭ−１は、糸球体の炎症に決定的に関与している。同様にアルドステロンは、例えば、インターロイキンＩＬ−１ｂ及びＩＬ−６、ＭＣＰ−１、オステオポンチンのような炎症性サイトカインの発現を増加させることが示された。細胞レベルでは、血管線維芽細胞においてアルドステロンは、線維症のメディエーターである、Ｉ型コラーゲンｍＲＮＡの発現を増加させたことが実証された。アルドステロンはまた、ラットメサンギウム細胞においてＩＶ型コラーゲンの蓄積を刺激し、かつ平滑筋細胞におけるプラスミノーゲン活性化因子阻害剤１（ＰＡＩ−１）の発現を誘導する。要約すると、アルドステロンは、腎障害に関与する重要なホルモンとして浮上している。アルドステロンは、心血管リスクの仲介にも同様に重要な役割を果たす。
【０００５】
ＭＲアンタゴニスト（スピロノラクトン（spironolactone）及びエプレレノン（eplerenone））は、様々な前臨床モデルにおいて血圧、心機能および腎機能を改善することに十分な前臨床的証拠がある。
【０００６】
より最近では、前臨床研究では、心血管及び腎臓の罹患率及び死亡率に対するＣＹＰ１１Ｂ２の重要な寄与を強調している。ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＦＡＤ２８６及びＭＲアンタゴニストのスピロノラクトンを、慢性腎臓病（高濃度アンジオテンシンII曝露；高濃度塩及び一側腎摘出術）のラットモデルにおいて評価した。アンジオテンシンII及び高濃度塩の処理が、アルブミン尿、高窒素血症、腎肥大、糸球体障害、ＰＡＩ−１の増加、及びオステオポンチンｍＲＮＡ発現、ならびに尿細管間質性線維症も引き起こした。両薬剤は、これらの腎臓に対する作用を防止し、かつ心臓及び大動脈の内側肥大を減弱した。処理の４週目および８週目に、スピロノラクトンがアルドステロンを増加させたのに対して、ＦＡＤ２８６での処理の４週間後に、血漿アルドステロンは減少した。同様に、ＦＡＤ２８６ではなく、スピロノラクトンのみが、大動脈や心臓中のアンジオテンシンIIおよび塩で刺激されたＰＡＩ−１ ｍＲＮＡ発現を増強させた。他の研究においてＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＦＡＤ２８６は、実験的心不全のラットにおける血圧ならびに心血管機能及び構造を改善させた。同研究において、ＦＡＤ２８６は、腎機能及び形態を改善させることが示された。
【０００７】
原発性アルドステロン症の患者への経口で有効なＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＬＣＩ６９９の投与は、それが効果的に原発性アルドステロン症の患者においてＣＹＰ１１Ｂ２を阻害し、結果としてアルドステロンの循環レベルを有意に低下させ、及びそれが低カリウム血症を修正して、血圧を穏やかに減少させたという結論に至る。グルココルチコイド・アクシスに対する作用は、化合物およびコルチゾール合成の潜在的阻害の粗末な選択性と一致していた。これらのデータは相まって、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤が、不適切に高いアルドステロン濃度を下げることができるという概念を支持する。ＣＹＰ１１Ｂ１に対して良好な選択性を達成することは、ＨＰＡアクシスに対する望ましくない副作用がないことが重要であり、かつ様々なＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤を区別するであろう。
【０００８】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの前述の塩及びエステル、ならびに治療活性物質としてのそれらの使用、前記化合物、中間体、医薬組成物、医薬（前記化合物、それらの薬学的に許容しうる塩又はエステルを含有する）の製造プロセス、疾病の治療又は予防のための、特に、慢性腎臓病、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防における前記化合物、塩又はエステルの使用、ならびに慢性腎臓病、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防用の医薬の製造のための前記化合物、塩又はエステルの使用である。
【０００９】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’［式中、Ｒ’は、アルキル基である］の基を表す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシが含まれる。特別なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ及びtert−ブトキシが含まれる。
【００１０】
用語「アルコキシアルコキシ」は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が別のアルコキシ基で置き換えられている、アルコキシ基を表す。アルコキシアルコキシ基の例には、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシ及びエトキシプロポキシが含まれる。特別なアルコキシアルコキシ基には、メトキシメトキシ及びメトキシエトキシが含まれる。
【００１１】
用語「アルコキシアルコキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルコキシアルコキシ基で置き換えられている、アルキル基を表す。アルコキシアルコキシアルキル基の例には、メトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエトキシメチル、メトキシプロポキシメチル、エトキシプロポキシメチル、メトキシメトキシエチル、エトキシメトキシエチル、メトキシエトキシエチル、エトキシエトキシエチル、メトキシプロポキシエチル及びエトキシプロポキシエチルが含まれる。
【００１２】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルコキシ基で置き換えられている、アルキル基を表す。例示的アルコキシアルキル基には、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピル及びエトキシプロピルが含まれる。特別なアルコキシアルキル基には、メトキシメチル及びメトキシエチルが含まれる。より特別なアルコキシアルキル基は、メトキシメチルである。
【００１３】
用語「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’［式中、Ｒ’は、アルコキシ基である］の基を表す。アルコキシカルボニル基の例には、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’［式中、Ｒ’は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシである］の基が含まれる。特別なアルコキシカルボニル基は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’［式中、Ｒ’は、メトキシ又はtert−ブトキシである］の基である。
【００１４】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖状飽和炭化水素基を表す。特別な実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子を、そしてより特別な実施態様において、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルが含まれる。特別なアルキル基には、メチル、イソプロピル、エチル及びtert−ブチルが含まれる。より特別なアルキル基は、エチルである。
【００１５】
用語「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’［式中、Ｒ’は、アルキル基である］の基を表す。アルキルカルボニル基の例には、Ｒ’が、メチル又はエチルである、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基が含まれる。
【００１６】
用語「アルキルカルボニルアミノ」は、−ＮＨ２基の水素原子の１個がアルキルカルボニル基で置き換えられている、アミノ基を表す。アルキルカルボニルアミノ基の例には、Ｒ’がメチル又はエチルである基を含む。
【００１７】
用語「アルキルカルボニルアミノアルキル」は、−ＮＨ２基の水素原子の１個がアルキルカルボニル基で置き換えられている、アミノアルキル基を表す。アルキルカルボニルアミノアルキル基の例には、Ｒ’がメチル又はエチルである基が含まれる。
【００１８】
用語「アルキルシクロアルキル」は、シクロアルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルキル基で置き換えられている、シクロアルキル基を表す。アルキルシクロアルキルの例には、メチル−シクロプロピル、ジメチル−シクロプロピル、メチル−シクロブチル、ジメチル−シクロブチル、メチル−シクロペンチル、ジメチル−シクロペンチル、メチル−シクロヘキシル及びジメチル−シクロヘキシルが含まれる。特別なアルキルシクロアルキル基には、メチル−シクロプロピル及びジメチル−シクロプロピルが含まれる。
【００１９】
用語「アルキルシクロアルキルアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルキルシクロアルキル基で置き換えられている、アルキル基を表す。アルキルシクロアルキルアルキルの例には、メチル−シクロプロピルメチル、ジメチル−シクロプロピルメチル、メチル−シクロプロピルエチル、ジメチル−シクロプロピルエチル、メチル−シクロブチルメチル、ジメチル−シクロブチルメチル、メチル−シクロブチルエチル、ジメチル−シクロブチルエチル、メチル−シクロペンチルメチル、ジメチル−シクロペンチルメチル、メチル−シクロペンチルエチル、ジメチル−シクロペンチルエチル、メチル−シクロヘキシルメチル、ジメチル−シクロヘキシルメチル、メチル−シクロヘキシルエチル、ジメチル−シクロヘキシルエチル、メチル−シクロヘプチルメチル、ジメチル−シクロヘプチルメチル、メチル−シクロヘプチルエチル、ジメチル−シクロヘプチルエチル、メチル−シクロオクチルメチル、ジメチル−シクロオクチルメチル、メチル−シクロオクチルエチル及びジメチル−シクロオクチルエチルが含まれる。
【００２０】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を表す。
【００２１】
用語「アミノアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアミノ基で置き換えられているアルキル基を表す。アミノアルキルの例には、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノメチルプロピル及びジアミノプロピルが含まれる。
【００２２】
用語「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２の基を表す。
【００２３】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価の芳香族炭素環式単環又は二環系を表す。アリール基の例には、フェニル及びナフチルが含まれる。特別なアリール基は、フェニルである。
【００２４】
用語「二環系」は、共通の単結合もしくは二重結合（環付加した二環系）によるか、３個以上の共通の原子の配列（架橋二環系）によるか、又は共通の単一原子（スピロ二環系）により、互いに融合している２個の環を表す。二環系は、飽和、部分不飽和、不飽和又は芳香族であることができる。二環系は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択されるヘテロ原子を含むことができる。
【００２５】
用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を表す。
【００２６】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を表す。
【００２７】
用語「シクロアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’［式中、Ｒ’は、シクロアルキル基である］の基表す。シクロアルコキシ基の例には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ及びシクロオクチルオキシが含まれる。特別なシクロアルコキシ基は、シクロプロポキシである。
【００２８】
用語「シクロアルコキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がシクロアルコキシ基で置き換えられている、アルキル基を表す。シクロアルコキシアルキル基の例には、シクロプロポキシメチル、シクロプロポキシエチル、シクロブトキシメチル、シクロブトキシエチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロペンチルオキシエチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロヘキシルオキシエチル、シクロヘプチルオキシメチル、シクロヘプチルオキシエチル、シクロオクチルオキシメチル及びシクロオクチルオキシエチルが含まれる。
【００２９】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基を表す。特別な実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を表す。二環式は、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。特別なシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロペプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特別な単環式シクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００３０】
用語「シクロアルキルアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキル基で置き換えられている、アルコキシ基を表す。シクロアルキルアルコキシの例には、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロヘプチルメトキシ及びシクロオクチルメトキシが」が含まれる。
【００３１】
用語「シクロアルキルアルコキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がシクロアルキルアルコキシ基で置き換えられている、アルキル基を表す。シクロアルキルアルコキシアルキルの例には、シクロプロピルメトキシメチル、シクロプロピルメトキシエチル、シクロブチルメトキシメチル、シクロブチルメトキシエチル、シクロペンチルメトキシエチル、シクロペンチルメトキシエチル、シクロヘキシルメトキシメチル、シクロヘキシルメトキシエチル、シクロヘプチルメトキシメチル、シクロヘプチルメトキシエチル、シクロオクチルメトキシメチル及びシクロオクチルメトキシエチルが含まれる。
【００３２】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がシクロアルキル基で置き換えられている、アルキル基を表す。シクロアルキルアルキルの例には、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルプロピル及びシクロペンチルブチルが含まれる。
【００３３】
用語「シクロアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’［式中、Ｒ’は、シクロアルキル基である］の基を表す。シクロアルキルカルボニル基の例には、Ｒ’がシクロプロピルである、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基が含まれる。
【００３４】
用語「シクロアルキルカルボニルアミノ」は、−ＮＨ２基の水素原子の１個がシクロアルキルカルボニル基で置き換えられている、アミノ基を表す。アルキルカルボニルアミノ基の例には、Ｒ’がシクロプロピルである基が含まれる。
【００３５】
用語「シクロアルキルカルボニルアミノアルキル」は、−ＮＨ２基の水素原子の１個がシクロアルキルカルボニル基で置き換えられている、アミノアルキル基を表す。アルキルカルボニルアミノアルキル基の例には、Ｒ’がシクロプロピルである、基が含まれる。
【００３６】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が同じか又は異なるハロゲン原子で置き換えられている、アルコキシ基を表す。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基のすべての水素原子が同じか又は異なるハロゲン原子で置き換えられている、アルコキシ基を表す。ハロアルコキシの例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ及びペンタフルオロエトキシが含まれる。特別なハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ及び２，２−ジフルオロエトキシである。
【００３７】
用語「ハロアルコキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がハロアルコキシ基で置き換えられている、アルキル基を表す。ハロアルコキシアルキルの例には、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、フルオロエトキシメチル、ジフルオロエトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、フルオロメトキシエチル、ジフルオロメトキシエチル、トリフルオロメトキシエチル、フルオロエトキシエチル、ジフルオロエトキシエチル、トリフルオロエトキシエチル、フルオロメトキシプロピル、ジフルオロメトキシプロピル、トリフルオロメトキシプロピル、フルオロエトキシプロピル、ジフルオロエトキシプロピル及びトリフルオロエトキシプロピルが含まれる。特別なハロアルコキシアルキルは、２，２−ジフルオロエトキシエチルである。
【００３８】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が同じか又は異なるハロゲン原子で置き換えられている、アルキル基を表す。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基のすべての水素原子が同じか又は異なるハロゲン原子で置き換えられている、アルキル基を表す。ハロアルキルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルが含まれる。特別なハロアルキル基は、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチルである。
【００３９】
用語「ハロシクロアルキル」は、シクロアルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられている、シクロアルキル基を表す。ハロシクロアルキル基の例には、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル及びジフルオロシクロブチルが含まれる。
【００４０】
用語「ハロシクロアルキルアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がハロシクロアルキルで置き換えられている、アルキル基を表す。ハロシクロアルキルアルキル基の例には、フルオロシクロプロピルメチル、フルオロシクロプロピルエチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルエチル、フルオロシクロブチルメチル、フルオロシクロブチルエチル、ジフルオロシクロブチルメチル及びジフルオロシクロブチルエチルが含まれる。
【００４１】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に使用され、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。特別なハロゲンは、クロロ及びフルオロである。
【００４２】
用語「ハロヒドロキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が同じか又は異なるハロゲン原子で置き換えられており、かつアルキル基の少なくとも１個の水素原子がヒドロキシで置き換えられている、アルキル基を表す。
【００４３】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環式単環又は二環系を表す。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルが含まれる。特別なヘテロアリール基には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルが含まれる。より特別なヘテロアリール基には、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルが含まれる。
【００４４】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３〜９個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和単環又は二環系を表す。特別な実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜７個の環原子の一価の飽和単環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、オキサゼパニル及びチアジナニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル及び２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキル基のより特別な例は、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、オキサゼパニル、チアジナニル及び２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタニルである。ヘテロシクロアルキルのより特別な例は、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、チアジナニル及び２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタニルである。
【００４５】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を表す。
【００４６】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている、アルキル基を表す。ヒドロキシアルキルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル及びジヒドロキシプロピルが含まれる。特別な例は、ヒドロキシメチルである。
【００４７】
用語「オキソ」は、二価の酸素原子＝Ｏを表す。
【００４８】
用語「フェニルアルキル」は、アルキル基の水素原子の１個がフェニルで置き換えられている、アルキル基を表す。フェニルアルキルの例は、ベンジル及びフェニルエチルである。フェニルアルキルの特別な例は、ベンジルである。
【００４９】
用語「テトラゾリルアルキル」は、アルキル基の水素原子の１個がテトラゾリルで置き換えられている、アルキル基を表す。テトラゾリルアルキルの例は、テトラゾリルメチル及びテトラゾリルエチルである。テトラゾリルアルキルの特別な例は、テトラゾリルメチルである。
【００５０】
用語「トリアゾリルアルキル」は、アルキル基の水素原子の１個がトリアゾリルで置き換えられている、アルキル基を表す。トリアゾリルアルキルの例は、トリアゾリルメチル及びトリアゾリルエチルである。トリアゾリルアルキルの特別な例は、トリアゾリルメチルである。
【００５１】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩であって、生物学的にも他の意味でも不適切でない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、特には塩酸と、ならびに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸と形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に付加することにより調製しえる。無機塩基から生成される塩には、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが含まれる。有機塩基から生成される塩には、特に限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などのような、第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩を包含する。式（Ｉ）の化合物の特別な薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００５２】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が、インビボで親化合物に変換し戻すことができる誘導体を生じるように、官能基で誘導体化されていてもよいことを意味する。かかる化合物の例には、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルのような、生理学的に許容しえ、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体が含まれる。加えて、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、代謝的に不安定なエステルと類似の、一般式（Ｉ）の化合物のあらゆる生理学的に許容しうる均等物は、本発明の範囲に含まれる。
【００５３】
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それに用いられる意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を表す。保護基は、適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特別な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。さらなる特別な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特別な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００５４】
略語uMは、マイクロモルを意味し、かつ記号μMに等しい。
【００５５】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１個以上の原子において、非天然の割合の原子の同位体を含有することができる。例えば、本発明はまた、１個以上の原子が、その原子の自然界で通常見られる優勢な原子質量又は質量数とは異なる、原子質量又は質量数を有する原子により置換されているという事実を除けば、本明細書に列挙されるものと同一である、本発明の同位体標識変形態様を包含する。特定される任意の特別な原子又は元素のすべての同位体は、本発明の化合物、及びこれらの使用の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物に取り込むことができる典型的な同位体には、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ（「Ｔ」）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体が含まれる。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識した化合物）は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識した（３Ｈ）及び炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、その調製の容易さ及び検出能のために有用である。重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体でのさらなる置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボの半減期の向上又は必要用量の減少）を与えることができ、よってある状況において好ましいことがある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆのようなポジトロン放出同位体は、基質受容体占有率を調べるためのポジトロン放出型断層撮影法（ＰＥＴ）試験に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般に、本明細書に後述のスキーム及び／又は実施例に開示される手順と同様の手順に従い、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることにより調製することができる。特に、１個以上のＨ原子が、２Ｈ原子ですでに置き換えられている式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の実施態様である。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００５７】
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
【００５８】
また本発明の実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩又はエステル、特に本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、より特別には、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
また本発明の実施態様は、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ４が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ７が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ８が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ９が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ１０が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ１１が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ１２が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ａ１が、Ｎ又はＣＲ１３であり；
Ａ２が、ＮＲ１４又はＣＲ１５Ｒ１６であり；
Ａ３が、Ｎ又はＣＲ１７であり；
Ｒ１３が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ１４が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９又は−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｒ−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｐ−ＮＲ２６Ｒ２７（ここで、ｑ、ｒ及びｐの合計は、少なくとも２である）であり；
Ｒ１５が、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｒ−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｐ−ＮＲ２６Ｒ２７であり；
Ｒ１６が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ１７が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ１８が、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、トリアゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリール（ここで、置換アミノアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルより独立に選択される１〜２個の置換基により窒素原子上で置換されており、ならびにここで、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０で置換されている）であり；
Ｒ１９が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルであるか；
あるいは、Ｒ１８とＲ１９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール（ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０で置換されている）を形成し；
Ｒ２０が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ２１が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ２２が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ２３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであるか；
あるいはＲ２２とＲ２３が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；
Ｒ２４が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであり；
Ｒ２５が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルであるか；
あるいはＲ２１とＲ２５が、一緒になって−（ＣＨ２）ｔ−を形成し；
Ｒ２６が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルであり；
Ｒ２７が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２（ここで、置換フェニルアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０で置換されており、ここで、Ｒ２６が、Ｈ又はアルキルであり、かつＲ２７が、Ｈ又はアルキルである場合、ｑ、ｒ及びｐの合計は、少なくとも１である）であるか；
あるいはＲ２６とＲ２７が、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール（ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０で置換されている）を形成するか；
あるいはＲ２５とＲ２６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール（ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０で置換されている）を形成するか；
あるいはＲ２３とＲ２６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール（ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０で置換されている）を形成するか；
あるいはＲ２１とＲ２６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール（ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０で置換されている）を形成し；
Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０が、各々独立に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、トリアゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アミノカルボニル、置換アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル及びシクロアルキルカルボニルアミノアルキル（ここで、置換アミノ、置換アミノアルキル及び置換アミノカルボニルは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルより独立に選択される１〜２個の置換基により窒素原子上で置換されている）より選択され；
ここで、Ｒ１４が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８である場合か、又はＲ２６とＲ２７が、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成する場合、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０の少なくとも１個は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル又は置換アミノカルボニル（ここで、置換アミノ及び置換アミノカルボニルは、１〜２個のアルキルにより窒素原子上で置換されている）とは異なり；
Ｒ３１が、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、トリアゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリール（ここで、置換アミノアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルより独立に選択される１〜２個の置換基により窒素原子上で置換されており、そしてここで、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０で置換されている）であり；
Ｒ３２が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルであり；
ｎが、０、１又は２であり；
ｐが、０、１又は２であり；
ｑが、０、１又は２であり；
ｒが、０、１又は２であり；
ｔが、０、１、２又は３である、
本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容しうる塩もしくはエステルである。
【００６０】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ１が、Ｈ又はアルキルである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００６１】
本発明の特別な実施態様は、Ｒ１が、アルキルである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００６２】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ１が、メチルである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００６３】
本発明の別のさらなる実施態様は、Ｒ２が、Ｈである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００６４】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３が、Ｈである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００６５】
本発明はまた、Ｒ４が、Ｈ又はアルキルである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００６６】
本発明のさらに特別な実施態様は、Ｒ４が、Ｈである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００６７】
本発明のより特別な実施態様は、Ｒ５が、Ｈ又はアルキルである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００６８】
また本発明の実施態様は、Ｒ５が、Ｈである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００６９】
また本発明の実施態様は、Ｒ６が、Ｈ、ハロゲン又はアルキルである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００７０】
本発明はまた、Ｒ６が、Ｈである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００７１】
本発明の別の実施態様は、Ｒ７がＨである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００７２】
本発明のさらに特別な実施態様は、Ｒ８が、Ｈである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００７３】
本発明の特別な実施態様は、Ｒ９が、Ｈである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００７４】
また本発明の実施態様は、Ｒ１０が、Ｈである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００７５】
本発明はまた、Ｒ１１が、Ｈである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００７６】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１２が、Ｈ又はハロゲンである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００７７】
本発明はまた、Ｒ１２が、Ｈである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００７８】
また本発明の実施態様は、Ａ１が、ＣＲ１３である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００７９】
本発明の別の実施態様は、Ａ２が、ＮＲ１４である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００８０】
また本発明の実施態様は、Ａ２が、ＣＲ１５Ｒ１６である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００８１】
本発明の特別な実施態様は、Ａ３が、ＣＲ１７である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００８２】
本発明の特別な実施態様は、Ｒ１３が、Ｈ又はハロゲンである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００８３】
本発明のさらに特別な実施態様は、Ｒ１３が、Ｈである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００８４】
本発明のより特別な実施態様は、Ｒ１４が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００８５】
また本発明の特別な実施態様は、Ｒ１４が、−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｑ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｒ−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｐ−ＮＲ２６Ｒ２７（ここで、ｑ、ｒ及びｐの合計は、少なくとも２である）である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００８６】
また本発明の特別な実施態様は、Ｒ６とＲ１６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって二重結合を形成する、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００８７】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１６が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はハロシクロアルキルである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００８８】
また本発明の特別な実施態様は、Ｒ１６が、Ｈである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００８９】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１７が、Ｈである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００９０】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１８が、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、トリアゾリルアルキル、テトラゾリルアルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリール（ここで、置換アミノアルキルは、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルより独立に選択される１〜２個の置換基により窒素原子上で置換されており、ならびにここで、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０で置換されている）である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００９１】
また本発明の実施態様は、Ｒ１９が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００９２】
また本発明の実施態様は、Ｒ１８とＲ１９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール（ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０で置換されている）を形成する、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００９３】
また本発明の実施態様は、Ｒ２０が、Ｈである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００９４】
また本発明の実施態様は、Ｒ２１が、Ｈである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００９５】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ２２が、Ｈである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００９６】
また本発明の実施態様は、Ｒ２３が、Ｈである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００９７】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２４が、Ｈである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００９８】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ２５が、Ｈである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００９９】
本発明の特別な実施態様は、Ｒ２２とＲ２３が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成する、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１００】
本発明のさらに特別な実施態様は、Ｒ２１とＲ２５が、一緒になって−（ＣＨ２）ｔ−を形成する、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１０１】
本発明のより特別な実施態様は、Ｒ２６が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１０２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２６が、Ｈである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１０３】
本発明の別の特別な実施態様は、Ｒ２７が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、置換アリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２（ここで、置換フェニルアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０で置換されており、ここで、Ｒ２６が、Ｈ又はアルキルであり、かつＲ２７が、Ｈ又はアルキルである場合、ｑ、ｒ及びｐの合計は、少なくとも１である）である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１０４】
本発明の特別な実施態様は、Ｒ２７が、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１（ここで、Ｒ２６が、Ｈ又はアルキルであり、かつＲ２７が、Ｈである場合、ｑ、ｒ及びｐの合計は、少なくとも１である）である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１０５】
また本発明の実施態様は、Ｒ２７が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１０６】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２７が、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１０７】
本発明はまた、Ｒ２７が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１０８】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ２６とＲ２７が、それらが結合している窒素原子と一緒になって置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール（ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０で置換されている）を形成する、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１０９】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ２８が、ハロゲンである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１１０】
本発明の実施態様は、Ｒ２９及びＲ３０が、Ｈである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１１１】
また本発明の実施態様は、Ｒ３１が、Ｒ２８、Ｒ２９又はＲ３０で置換されている、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アルキル又はヘテロアリールである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１１２】
本発明の施態様は、Ｒ３１が、アルキル又はクロロピリジニルである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１１３】
本発明の施態様は、Ｒ３１が、アルキルである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１１４】
本発明の施態様は、Ｒ３１が、エチル又はtert−ブチルである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１１５】
本発明の施態様は、Ｒ３１が、エチルである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１１６】
また本発明の実施態様は、ｎが、０又は１である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１１７】
本発明また、ｎが、０である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１１８】
本発明はまた、ｎが、１である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１１９】
また本発明の実施態様は、ｑが、０又は１である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１２０】
本発明のさらなる実施態様は、ｒが、０又は１である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１２１】
本発明はまた、ｐが０又は１である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１２２】
本発明はまた、ｑ、ｒ及びｐの合計が、０又は２である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１２３】
本発明はまた、ｑ、ｒ及びｐが、０である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１２４】
本発明はまた、ｑ、ｒ及びｐの合計が、２である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１２５】
本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物の特別な例は、下記：
（rac）−Ｎ−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（−）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エタンスルホンアミド；
（−）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エタンスルホンアミド；
（＋）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エタンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エタンスルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エタンスルホンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（−）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
｛２−［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，７］ナフチリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
６−［１−（２−アミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−５−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩；
Ｎ−｛２−［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，７］ナフチリジン−１−イル］−エチル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−（２−（５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）エタンスルホンアミド
より選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
【０１２６】
また本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物の特別な例は、下記：
（２Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｒ，Ｓ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｒ，Ｓ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｒ，Ｓ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド；
（＋）−（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｒ又は４Ｓ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド；
（−）−（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｓ又は４Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド；
（−）−（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｓ又は４Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド；
（＋）−（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｒ又は４Ｓ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
（rac）−Ｎ−［４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−［４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−［４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−エタンスルホン酸［４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−エタンスルホン酸［４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
（rac）−Ｎ−［４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（rac）−エタンスルホン酸［４−（７−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（７−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（rac）−エタンスルホン酸［４−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
（rac）−エタンスルホン酸［４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
（＋）−エタンスルホン酸［（Ｒ又はＳ）−４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
（−）−エタンスルホン酸［（Ｓ又はＲ）−４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
（−）−Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−７−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（−）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（−）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｓ又は７Ｓ，８Ｒ）−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（−）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−７−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（−）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｓ又は７Ｓ，８Ｒ）−７−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−７−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（−）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（−）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｓ又は７Ｓ，８Ｒ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−７−フルオロ−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｓ又は７Ｓ，８Ｒ）−７−フルオロ−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（−）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−７−フルオロ−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（−）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−７−フルオロ−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（Ｒ）−６−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［（Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
（rac）−６−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ又はＲ）−６−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ又はＳ）−６−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−６−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
Ｎ−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６−ジヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
より選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
【０１２７】
本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物のさらに特別な例は、下記：
（＋）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エタンスルホンアミド；
（＋）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（rac）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，７］ナフチリジン−１−イル］−エチル｝−プロピオンアミド
より選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
【０１２８】
また本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物のさらに特別な例は、下記：
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−［４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−７−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド；
３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
Ｎ−［（Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
より選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
【０１２９】
本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物のより特別な例は、（＋）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０１３０】
また本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物のより特別な例は、（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０１３１】
本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は、本発明の目的である。
【０１３２】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の合成は、以下の一般スキームに示す。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されている方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。方法の以下の記載において使用される置換基及び指数は、本明細書で先に示された意味を有する。
【０１３３】
下記の略語が本明細書において使用される：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＣＤＩ＝１，１−カルボニルジイミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ＤＢＵ＝２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＩＢＡＬＨ＝ジ−ｉ−水素化ブチルアルミニウム、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ｅｑ＝当量、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ヒューニッヒ（Huenig）塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＩＰＡ＝２−プロパノール、ＩＰＣ＝工程内管理、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＢＨ４＝水素化ホウ素リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、Ｒｅｄ−Ａｌ＝水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ＲＴ＝室温、ＴＢＤＭＳＣｌ＝塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ｑｕａｎｔ＝定量。
【０１３４】
【化２】
0006012737.tif 000003
ラクタム化合物（１）（スキーム１ａ）は、公知であるか、又は本明細書に記載されているかもしくは当業者に公知の方法により調製することができる；化合物（１）は、塩基（水素化ナトリウム又はナトリウムtert−ブトキシドもしくはカリウムtert−ブトキシドのような）を使用し、続いて、溶媒（ＤＭＦ又はＴＨＦ）中、好ましくは０℃〜約８０℃の間の温度範囲にて、アルキル化剤（アルキルハライドもしくはシクロアルキルハライド、アルキルトシラートもしくはシクロアルキルトシラート、又はアルキルメシラートもしくはシクロアルキルメシラート）の添加により、窒素位置でアルキル化して、Ｎ−アルキル化ラクタム（２）を与えることができる（工程ａ）。
【０１３５】
ラクタム（２）は、溶媒（ジメチルスルホキシド又はジオキサンのような）中、酢酸カリウム及び触媒［（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（II）ジクロリド（ジクロロメタンと１：１の錯体）のような］の存在下、約１００℃までの温度で、例えば４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−５ジオキサボロラン）との反応により、ボロン酸エステル化合物（３）（工程ｂ）を与える。ボロン酸エステル化合物（３）と適切なアリールハライド１１０、１１５、１１６、１１９、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５９、１６０、２０４、２０８、２１２、２５５、２５６又は３０４（アリールハライド１１０、１１５、１１６、１１９、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５９、１６０、２０４、２０８、２１２、２５５、２５６又は３０４の可能な合成に関して、スキーム２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ及び３ｃを参照のこと）との縮合は、鈴木条件｛例えば、触媒［例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィン／酢酸パラジウム（II）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）（場合によりジクロロメタン錯体（１：１）の形態で）］の存在下、及び塩基（例えば、リン酸カリウム水溶液又は非水性リン酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）の存在下、溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、及び不活性雰囲気（例えば、アルゴン又は窒素）下、好ましくは室温〜約１３０℃の間の温度範囲中｝を使用し実施して、付加物（５）又は（７）を得ることができる（工程ｃ）。化合物（７）は、以下のスキームもしくは実施例に記載されている方法により、又は当業者に周知の方法により、一般式（５）の化合物にさらに変換することができる（工程ｄ）。また化合物（５）及び（７）の代替合成については、スキーム１ｂも参照のこと。
【０１３６】
【化３】
0006012737.tif 000004
【０１３７】
ニトロ基に対してオルト位に少なくとも１個の水素置換基Ｒ１２を有するハロ−ニトロピリジン化合物（８）（スキーム１ｂ）を、ＴＨＦのような溶媒中、tert−ＢｕＯＫのような塩基の存在下、−７８℃〜室温の間の温度範囲中、１−クロロ−１−Ｒ５−メタンスルホニル−４−メチル−ベンゼンと反応させて、位置異性体のスルホン（９）及び（１０）を与える（工程ａ）。スルホン（９）及び（１０）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下、好ましくは室温〜約８０℃の温度範囲中、ハロ酢酸エステル化合物での処理により、酢酸エステル付加物（１１）及び（１６）（工程ｂ）を与える。工程ｃ（スキーム１ａ）について記載された条件下、付加物（１１）及び（１６）と適切なヘテロビアリール−ボロン酸誘導体との鈴木反応により、アクリル酸エステル部分を含有する付加物（１２）及び（１７）を、４−メチル−ベンゼン−スルホニル基の同時脱離によって、与える（工程ｃ）。接触水素化（例えば、メタノール中のＰｄ／Ｃ及びＡｃＯＨを使用し、高温で、約５０〜２００psiのＨ２圧を用いる）により、ラクタム化合物（１３）及び（１８）（工程ｄ）を与える。ラクタム化合物（１３）及び（１８）の、溶媒（ＴＨＦ又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような）中、塩基（水素化ナトリウム又は水素化カリウムのような）の存在下、好ましくはおよそ０℃で、アルキル化剤（アルキルハライドもしくはシクロアルキルハライド、アルキルトシラートもしくはシクロアルキルトシラート又はアルキルメシラートもしくはシクロアルキルメシラートのような）での処理により、アルキル化ラクタム化合物（１４）及び（１９）を与える（工程ｅ）。アルキル化ラクタム化合物（１４）及び（１９）は、以下のスキームもしくは実施例に記載されている方法により、又は当業者に周知の方法により、一般式（１５）又は（２０）の化合物にさらに変換することができる（工程ｆ）。
【０１３８】
【化４】
0006012737.tif 000005
【０１３９】
スキーム１ａ、工程ｃに記載されているように、ボロン酸エステル化合物（２１）と４−ハロ−６，７−ジヒドロイソキノリン−８（５Ｈ）−オン化合物（２２）（スキーム１ｃ）との鈴木反応により、環式ケトン化合物（２３）を与える（工程ａ）。ケトン化合物（２３）の、溶媒（例えば、トルエン、トリフルオロトルエン、及び、例えばトリフルオロメタンスルホン酸のような強酸）中、およそ１００℃の温度で、アミノ部分（２４）（式中、Ｒ２７は、置換アリール、置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２である）での処理により、エナミン化合物（２５）を与える（工程ｂ）。
【０１４０】
【化５】
0006012737.tif 000006
【０１４１】
スキーム２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ及び３ｃは、中間体１１０、１１５、１１６、１１９、１５２〜１５７、１５９、１６０、２０４、２０８、２１２、２５５、２５６又は３０４（スキーム１ａ）として利用できる化合物の例について説明する。
【０１４２】
ケトン（１０１）の、試薬として（メトキシメチル）−トリフェニルホスホニウムクロリドを用いるウィティッヒ（Wittig）反応による処理（工程ａ）、続くウィティッヒ生成物（１０２）の酸での処理、そして生成したアルデヒドの酸化により、対応する酸を与え（例えば、tert−ブタノールと水との混合物中、３−メチル−２−ブテンの存在下、およそ室温で、塩素酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムを用いる）、それを適切なエステル化合物（１０３）（Ｒ１６＝Ｈ）に変換することができる（工程ｂ、ｃ、ｄ）。かかるエステル化合物（１０３）は、溶媒（テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような）中、塩基（ＬＤＡ又はＨＭＤＳのような）で処理し、続いてアルキルハライド、メシラート又はトシラートの添加により（反応は好ましくは−７８℃〜室温の間の温度で実施した）、Ｈとは異なる置換基Ｒ１６を有するエステル化合物（１０３）を与えることができる（工程ｅ）。エステル化合物（１０３）は、対応する第一級アミドの形成（例えばメタノールのような適切な溶媒中でアンモニアを用いるアミド形成によるか、又は、けん化そして続くアンモニアとの標準アミドカップリングによる）を介し、続くホフマン（Hofmann）転移（エタノールのような溶媒中、好ましくは約０℃〜溶媒の還流温度の間の温度で、水酸化ナトリウム及び臭素での処理）により、アミノ化合物（１０４）に変換することができる（工程ｆ、ｇ）。例えば、化合物（１５１）の化合物（１５２〜１５７）、（１５９）への変換に関して記載されているように（スキーム２ｂ）、置換基Ｒ２６及びＲ２７は、次に置換基の技術分野に精通している人に周知の方法を使用して、アミノ化合物（１０４）に結合することができる（工程ｏ）。
【０１４３】
代替的に、エステル化合物（１０３）は、ワインレブ（Weinreb）アミドを経由してケトン（１０５）に変換することができる：メトキシ−Ｎ−メチル−アミドへの変換に続き、ＴＨＦのような溶媒中、−７８℃〜室温の間の温度範囲中、グリニャール（Grignard）試薬Ｒ２１ＭｇＸ又はリチウム試薬Ｒ２１Ｌｉとの反応により、ケトン（１０５）を与える（工程ｈ、ｉ、ｋ）。ケトン（１０１）及び（１０５）は、ＴＨＦのような溶媒中、−７８℃〜室温の間の温度範囲中、水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物の還元剤（例えば、およそ室温のメタノール中で）と、又はグリニャール試薬Ｒ１６ＭｇＸもしくはＲ２０ＭｇＸと、又はリチウム試薬Ｒ１６ＬｉもしくはＲ２０Ｌｉと反応させて、第２級もしくは第３級アルコール化合物とすることができ、これを、当技術分野の周知の方法により、対応するハライド、メシラート又はトシラート（１０６）又は（１０９）に変換することができる（工程ｌ、ｍ）。ハライド、メシラート又はトシラート（１０６）又は（１０９）は、ヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下でアミノ化合物（１０７）それ自体と潜在的に反応させるか、又はアニオン形成（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、０℃〜約１００℃の温度範囲中、水素化ナトリウムを用いて）の後でアミノ化合物（１０７）と反応させるかのいずれかで、置換アミノ化合物（１０８）又は（１１０）を与える（工程ｎ）。
【０１４４】
ケトン（１０１）の、ホーナー・エモンズ（Horner-Emmons）反応［例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは約０℃〜溶媒の還流温度の間の温度で、ジメチル（メトキシカルボニル）メトルホスホナート（場合により、メチレン基にさらなるＲ２１置換基を有する）のような試薬、及び水素化ナトリウムのような塩基を用いる］による処理により、不飽和エステル（１１１）を与える（工程ｑ）。不飽和エステル（１１１）中の二重結合の還元は、例えば、メタノールのような溶媒中、好ましくは約０℃〜室温の間の温度で、塩化ニッケルと水素化ホウ素ナトリウムとの混合物を還元剤として使用することにより実施することができ、そしてエステル化合物（１１２）（Ｒ２０＝Ｈ）へと導く（工程ｒ）。エステル化合物（１１２）（Ｒ２０＝Ｈ）の、溶媒（テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような）中、塩基（ＬＤＡ又はＨＭＤＳのような）での処理に続き、１種又は連続して２種類の異なるアルキルハライド、メシラート又はトシラート（反応は、好ましくは−７８℃〜室温の間の温度で実施した）の添加により、エステル化合物１１２（Ｒ２０、Ｈではない）を与える（工程ｓ）。アミド形成及びホフマン分解又はワインレブアミド経由のケトン形成に続き、先に記載のような類似の後続の変換により、化合物（１１３）、（１１４）、（１１５）及び（１１６）を与える。
【０１４５】
場合により、適切な還元的アミノ化手順により、アルデヒド又はケトン（１０１）、（１０５）又は（１１４）を、化合物（１０８）、（１１０）又は（１１６）（Ｒ１６＝Ｈ、Ｒ２０＝Ｈ、Ｒ２２＝Ｈ）に変換することができる。例えば、１ステップ手順［メタノールのような溶媒中、好ましくはおよそ室温、又は室温〜還流の間で］において、又は２ステップ手順［最初に、メタノール又はトルエンのような溶媒中、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の間の温度で、適切なアミン（例えば、メタノール中のアンモニア、及びチタン（IV）イソプロポキシド）での処理、続いて好ましくは０℃〜室温の間でのＮａＢＨ４との反応］において、適切なアミン（例えば、ＮＨ４ＯＡｃ又は式ＨＮＲ２６Ｒ２７の及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）での処理による（工程ｐ）。
【０１４６】
化合物（１０１）は、ウィッティヒ反応において適切なホスホニウム塩（１１７）と反応させて、オレフィン（１１８）とすることができる。二重結合水素化及び保護基の除去に続き、置換基Ｒ２７の導入により、化合物（１１９）を与える（工程ｔ、ｕ）。
【０１４７】
【化６】
0006012737.tif 000007
【０１４８】
化合物（１５１）を、トリエチルアミン又はヒューニック（Huenig’s）塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）のような塩基の存在下、溶媒（ＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような）中、場合によりＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）のような触媒の存在下、約０℃〜溶媒の還流温度の間の温度範囲中、カルボン酸クロリドＣｌＣ（Ｏ）Ｒ１８、クロロギ酸ＣｌＣ（Ｏ）ＯＲ１８、イソシアナートＯ＝Ｃ＝ＮＲ１８、カルバモイルクロリドＣｌＣ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、スルホニルクロリド−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、ならびにＣｌＳ（Ｏ）２ＯＲ１８及びＣｌＳ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９と反応させて、対応するアシル−又はスルホニル−化合物（１５２）、（１５３）、（１５４）、（１５５）、（１５６）及び（１５７）とする（工程ａ）。代替的に、アミド化合物（１５５）は、周知のカップリング方法の使用による、化合物（１５１）と酸ＨＯＣ（Ｏ）Ｒ１８との間のアミドカップリング反応により形成することができる。周知のカップリング方法は、例えば、場合によりＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール）又はＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、及びヒューニック塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）のような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、好ましくは０℃〜室温の間、ＥＤＣＩ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩）を用いること、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、好ましくは０℃〜室温の間、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート）、トリエチルアミンの使用による（工程ａ）。
【０１４９】
適切な還元的アミノ化手順により、アミノ化合物（１５１）及びアルデヒド又はケトン（１５８）を化合物（１５９）へと変換する。例えば、酸性条件（例えば、酢酸、ギ酸）下、ルイス（Lewis）酸（例えば、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４、ＺｎＣｌ２）の使用によるか、又は緩衝条件下、例えば、酢酸及び第三級アミン（Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン又はトリエチルアミンのような）の存在下、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン、エタノール又はイソプロパノール（又はそれらの混合物））中、周囲温度、又は従来の加熱もしくマイクロ波照射による加熱を使用する昇温で、還元剤（例えば、ピリジン−ＢＨ３錯体、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＮａＣＮＢＨ３）での処理による（工程ｂ）。化合物（１５９）中の保護基の除去に続き、置換基Ｒ２７の導入により、化合物（１６０）を与える（工程ｂ、ｃ）。
【０１５０】
【化７】
0006012737.tif 000008
【０１５１】
５−ハロ−ニコチン酸化合物（２０１）又は（２０５）（スキーム３ａ）は、ＴＨＦのような溶媒中、好ましくはおよそ−７８℃で、ＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳのような塩基での脱プロトン化の後、アクリル酸エステル化合物（２０２）又は（２０６）と反応させて、環式βケトエステル化合物（２０３）及び（２０７）を与える（工程ａ）。Ｒ６＝Ｈである、エステル化合物（２０３）又は（２０７）は、溶媒（ＤＭＦ、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような）中、塩基（ＮａＨ、ＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳのような）で処理し、続くアルキルもしくはシクロアルキルハライド、メシラートもしくはトシラート、又は例えば、Ｎ−ハロベンゼンスルホンアミドの添加により（反応は好ましくは−７８℃〜室温で実施する）、エステル化合物（２０３）又は（２０７）（Ｈとは異なる置換基Ｒ６を有する）を与えることができる。βケト−エステル化合物（２０３）又は（２０７）の、好ましくは還流温度で酸性水溶液での処理は、エステル加水分解を誘導し、その後の脱炭酸反応により、ケトン（２０４）及び（２０８）を提供することができる（工程ｂ）。Ｒ６＝Ｈ及び／又はＲ７＝Ｈである、ケトン（２０４）及び（２０８）は、溶媒（ＤＭＦ、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような）中、塩基（ＮａＨ、ＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳのような）で処理し、続いて１種又は連続して２種類の異なるアルキルもしくはシクロアルキルハライド、メシラートもしくはトシラート、又は例えば、Ｎ−ハロベンゼンスルホンアミドの添加により（反応は、好ましくは−７８℃〜室温の間で実施する）、Ｈとは異なる少なくとも１個の置換基Ｒ６又はＲ７を有するケトン（２０４）及び（２０８）を与えることができる。場合により、ケトン（２０４）及び（２０８）は、対応するイミンに変換することができる（例えば、Ｎ−ブチルアミンを用いて、エタノールのような溶媒中、好ましくは還流温度で、トルエンスルホン酸又はピリジニウムｐ−トルエンスルホナートのような触媒を使用することにより）；Ｒ７＝Ｈである、かかるイミンは、例えば、塩基としてＫ２ＣＯ３又はトリエチルアミンを用い、溶媒（ＤＭＦもしくはアセトニトリル又はそれらの混合物のような）中、モレキュラーシーブの存在下、好ましくは室温で、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドと反応させて、フルオロ置換基を有するイミンを与え、そしてイミン加水分解（例えば、アセトニトリル中の塩酸で）の後で、ケトン（２０４）及び（２０８）（Ｒ７＝Ｆである）を与えることができる。ジハロピリジン化合物（２０９）の、溶媒（テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような）中、塩基（ＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳのような）での処理、続くハロ−酢酸誘導体（２１０）の添加（反応は、好ましくは−７８℃〜室温の間で実施した）により、エステル化合物（２１１）に結合したピリジンを与える（工程ｃ）。化合物（２１２）への化合物（２１１）の環化は、例えば、溶媒（テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタン）中、好ましくは−７８℃〜室温の間で、ｎ−ブチルリチウムとの反応により実施することができる（工程ｄ）。
【０１５２】
【化８】
0006012737.tif 000009
【０１５３】
ジハロピリジン化合物（２５１）（スキーム３ｂ）は、リチウムジイソプロピルアミドでの脱プロトン化の後、テトラヒドロフランのような溶媒中、−７８℃〜０℃の間で、ブロモ−テトラメチル−アザジシロリジン試薬（２５２）と反応させて、アミノアルキル置換ピリジン（２５３）を与える（工程ａ）。化合物（２５３）への保護基の結合（例えば、およそ０℃で、ＢＯＣ２Ｏ又は２−トリメチルシラニル−エタンスルホニルクロリド、トリエチルアミン、ＤＭＦとの反応により、ＢＯＣ−又はＳＥＳ−保護基の導入による）の後で、アミノ保護ピリジン化合物（２５４）の、トルエンのような溶媒中、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムのような触媒の存在下、およそ１００℃の温度で、炭酸カリウムのような塩基での処理により、依然として保護基を有する、二環式化合物（２５５）を与える（工程ｂ、ｃ）。次に標準ＢＯＣ除去によるか、又は好ましくは室温〜アセトニトリルの還流温度の間で、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物、アセトニトリルの使用により、二環式化合物（２５６）を与える（工程ｄ）。
【０１５４】
【化９】
0006012737.tif 000010
【０１５５】
５−ハロ−ニコチン酸化合物（２０５）（スキーム３ｃ）は、ＴＨＦのような溶媒中、好ましくはおよそ−７８℃でＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳのような塩基での脱プロトン化の後、アルケン化合物（３００）と反応させて、アルケン（３０１）を与える（工程ａ）。ジエステル化合物（３０２）は、当業者に公知の方法によって合成することができる。例えば、メタノール性ＮａＯＨの存在下、アルケン（３０１）のオゾン分解により、化合物（３０２）を与え（工程ｂ）、これをディークマン（Dieckmann）縮合条件を使用して環化させて、βケト―エステル化合物（３０３）を与えることができる（工程ｃ）。βケト―エステル化合物（３０３）の、好ましくは還流温度で酸性水溶液での処理により、エステル加水分解を誘導し、続く脱炭酸反応により、ケトン（３０４）を提供する（工程ｅ）。エステル化合物（３０３）は、溶媒（ＤＭＦ、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような）中、塩基（ＮａＨ、ＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳのような）で処理し、続くアルキルもしくはシクロアルキルハライド、メシラートもしくはトシラート、又は例えば、Ｎ−ハロベンゼンスルホンアミドの添加（反応は、好ましくは−７８℃〜室温の間で実施した）により、エステル化合物（３０３）（Ｈとは異なる置換基Ｒ７を有する）を与えることができる（工程ｄ）。先に記載のように加水分解及び脱炭酸反応により、ケトン（３０４）を与える（工程ｅ）。
【０１５６】
また本発明の実施態様は、先に定義の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）で示される化合物の存在下、式（ＩＩ）で示される化合物を反応させること：
【化１０】
0006012737.tif 000011
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｎは、先に定義のとおりであり、そしてＸは、ハロゲン又はトリフラートであり、Ｒ１０１及びＲ１０２は、アルキル、シクロアルキルであるか、又はそれらが結合しているホウ素原子と一緒になって、ボロラニル（borolanyl）を形成する］を含む、方法である。
【０１５７】
特に触媒［例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィン／酢酸パラジウム（II）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）］の存在下、場合によりジクロロメタン錯体（１：１）の形態で、塩基（例えば、リン酸カリウム水溶液もしくは非水性リン酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）の存在下、溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、不活性雰囲気（例えば、アルゴン又は窒素）下、特に室温〜約１３０℃の間の温度範囲中。
【０１５８】
また本発明の目的は、治療活性物質としての使用のための本明細書に記載されたとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１５９】
また本発明の目的は、化合物が（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミドである、治療活性物質としての使用のための本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０１６０】
同様に、本発明の一つの目的は、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物及び治療的に不活性な担体を含む、医薬組成物である。
【０１６１】
同様に本発明の目的は、化合物が（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミドである、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び治療的に不活性な担体を含む、医薬組成物である。
【０１６２】
本発明また、慢性腎臓病、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１６３】
本発明はまた、糖尿病性腎症の治療又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１６４】
本発明はまた、腎線維症又は心臓線維症の治療又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１６５】
本発明はまた、慢性腎臓病、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、化合物が（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミドである、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
【０１６６】
本発明はまた、糖尿病性腎症の治療又は予防のための、化合物が（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミドである、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
【０１６７】
本発明はまた、腎線維症又は心臓線維症の治療又は予防のための、化合物が（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミドである、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
【０１６８】
本発明はまた、慢性腎臓病の治療又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１６９】
本発明はまた、うっ血性心不全の治療又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１７０】
本発明はまた、高血圧の治療又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１７１】
本発明はまた、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１７２】
本発明の特別な実施態様は、慢性腎臓病、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１７３】
また本発明の特別な実施態様は、糖尿病性腎症の治療又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１７４】
本発明の別の特別な実施態様は、腎線維症又は心臓線維症の治療又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１７５】
本発明の特別な実施態様は、慢性腎臓病、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、化合物が（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミドである、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０１７６】
本発明の特別な実施態様は、糖尿病性腎症の治療又は予防のための、化合物が（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミドである、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０１７７】
本発明の特別な実施態様は、腎線維症又は心臓線維症の治療又は予防のための、化合物が（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミドである、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。また本発明の特別な実施態様は、慢性腎臓病の治療又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１７８】
また本発明の特別な実施態様は、うっ血性心不全の治療又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１７９】
また本発明の特別な実施態様は、高血圧の治療又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１８０】
また本発明の特別な実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物である。
【０１８１】
本発明はまた、慢性腎臓病、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１８２】
本発明はまた、糖尿病性腎症の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１８３】
本発明はまた、腎線維症又は心臓線維症の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１８４】
本発明はまた、慢性腎臓病、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防用の医薬の製造のための、化合物が（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミドである、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
【０１８５】
本発明はまた、糖尿病性腎症の治療又は予防用の医薬の製造のための、化合物が（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミドである、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
【０１８６】
本発明はまた、腎線維症又は心臓線維症の治療又は予防用の医薬の製造のための、化合物が（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミドである、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
【０１８７】
また本発明の実施態様は、慢性腎臓病の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用である。
【０１８８】
また本発明の実施態様は、うっ血性心不全の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用である。
【０１８９】
また本発明の実施態様は、高血圧の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用である。
【０１９０】
また本発明の実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防用の医薬の製造のための、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用である。
【０１９１】
また本発明の目的は、慢性腎臓病、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む、方法である。
【０１９２】
また本発明の目的は、糖尿病性腎症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む、方法である。
【０１９３】
また本発明の目的は、腎線維症又は心臓線維症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む、方法である。
【０１９４】
また本発明の目的は、慢性腎臓病、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための方法であって、化合物が（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミドである、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法である。
【０１９５】
また本発明の目的は、糖尿病性腎症の治療又は予防のための方法であって、化合物が（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミドである、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法である。
【０１９６】
また本発明の目的は、腎線維症又は心臓線維症の治療又は予防のための方法であって、化合物が（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミドである、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法である。
【０１９７】
また本発明の実施態様は、慢性腎臓病の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む、方法である。
【０１９８】
また本発明の実施態様は、うっ血性心不全の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む、方法である。
【０１９９】
また本発明の実施態様は、高血圧の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む、方法である。
【０２００】
また本発明の実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む、方法である。
【０２０１】
また本発明の実施態様は、記載されている方法のいずれか一つに従って製造される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【０２０２】
アッセイ手順
本明細書において、本発明者らは、ＣＹＰ１１ファミリーの酵素を異所的に（過渡的に又は安定的に）発現する宿主細胞としてＧ−４０２細胞株の使用を同定した。具体的に本発明者らは、ヒトＣＹＰ１１Ｂ１、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２、ヒトＣＹＰ１１Ａ１、カニクイザル（cynmolgus）ＣＹＰ１１Ｂ１又はカニクイザルＣＹＰ１１Ｂ２酵素活性を異所的に発現している安定的なＧ−４０２細胞を開発した。重要なことには、同定された細胞株Ｇ−４０２は、ＣＹＰ１１ファミリーの活性に重要な補因子（アドレノドキシン及びアドレノドキシン還元酵素）を発現し、ＣＹＰ１１ファミリーの関連酵素活性（Ｈ２９５Ｒ細胞と比較して）は、これらの細胞では検出されなかった。したがってＧ−４０２細胞株は、ＣＹＰ１１ファミリーからの酵素の異所的発現の宿主細胞として一意的に適している。
【０２０３】
Ｇ−４０２細胞はＡＴＣＣ（ＣＲＬ−１４４０）から入手することができ、元々、腎平滑筋芽細胞腫に由来したものである。
【０２０４】
発現プラスミドには、適切なプロモーター（ＣＭＶ−プロモーター）及び適切な耐性マーカー（ネオマイシン）の制御の下、ヒト／カニクイザルＣＹＰ１１Ｂ１又はＣＹＰ１１Ｂ２のいずれかのＯＲＦが含まれている。標準的な技術を使用して、発現プラスミドをＧ−４０２細胞に遺伝子導入し、次にこれらの細胞を、所与の耐性マーカーを発現するために選択する。次に個々の細胞クローンを選択し、基質として１１−デオキシコルチコステロン（Ｃｙｐ１１Ｂ２）又は１１−デオキシコルチゾール（Ｃｙｐ１１Ｂ１）を用いて、所望の酵素活性を表示するために評価する。
【０２０５】
ＣＹＰ１１コンストラクトを発現するＧ−４０２細胞を、上記のように構築し、McCoy's 5a改変培地（ＡＴＣＣカタログNo. 30-2007、１０％ＦＣＳ及び４００μｇ／mL Ｇ４１８（Geneticin）含有、３７℃で、５％ＣＯ２／９５％空気の雰囲気下）で保持した。細胞酵素アッセイは、２．５％の木炭処理したＦＣＳ及び適切な濃度の基質（０．３〜１０uM １１−デオキシコルチコステロン、１１−デオキシコルチゾール又はコルチコステロン）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で実施した。酵素活性をアッセイするために、細胞を９６ウェルプレートに播種し、１６時間インキュベートした。次に上澄みのアリコートを移し、目的生成物（ＣＹＰ１１Ｂ２用のアルドステロン； ＣＹＰ１１Ｂ１用のコルチゾール）の濃度に関して分析する。これらのステロイドの濃度は、アルドステロン又はコルチゾールのいずれかを分析するCisbio社製のＨＴＲＦアッセイを用いて決定することができる。
【０２０６】
産生されたステロイドの放出の阻害は、細胞酵素アッセイの間に添加される試験化合物によるそれぞれの酵素阻害の尺度として用いることができる。化合物による酵素活性の用量依存的阻害は、添加した阻害剤の濃度（ｘ軸）vs.測定したステロイド／製品のレベル（ｙ軸）をプロットする方法によって算出する。次に、阻害は、最小二乗法を用いて生データ点に、以下の４パラメータシグモイド関数（Morgan-Mercer-Flodin（ＭＭＦ）モデル）を当て嵌めることによって計算される：
【０２０７】
【数１】
0006012737.tif 000012
［式中、Ａは、最大ｙ値であり、Ｂは、XLFitを使用して測定したＥＣ５０因数であり、Ｃは、最少ｙ値であり、そしてＤは、勾配値である］。
【０２０８】
最大値Ａは、阻害剤の非存在下で産生されたステロイドの量に対応し、値Ｃは、酵素が完全に阻害された場合に検出されたステロイドの量に対応する。
【０２０９】
本明細書に記載の化合物についてのＥＣ５０値は、上記のＧ４０２ベースのアッセイシステムで試験した。ＣＹＰ１１Ｂ２の酵素活性は、１μMデオキシコルチコステロン及び可変量の阻害剤の存在下で試験した；ＣＹＰ１１Ｂ１酵素活性は、１μMデオキシコルチゾールおよび可変量の阻害剤の存在下で試験した。
【０２１０】
【表１】
0006012737.tif 000013
0006012737.tif 000014
0006012737.tif 000015
【０２１１】
本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩又はエステルは、０．０００００１uM〜１０００uMの間のＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、特定の化合物は、０．００００５uM〜５００uMの間のＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、さらに特定の化合物は、０．０００５uM〜５uMの間のＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有する。これらの結果は、前記酵素アッセイを用いて得られた。
【０２１２】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬（例えば、医薬調製物の形態で）として使用することができる。この医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、内服することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内のように、非経口的に（例えば、注射剤の剤形で）達成することができる。
【０２１３】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
【０２１４】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
【０２１５】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
【０２１６】
注射剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０２１７】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【０２１８】
さらには、本医薬製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療有用物質を含有することができる。
【０２１９】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせることができる。一般に、経口投与の場合には、好ましくは１〜３回の個々の用量（例えば、同量からなってよい）に分割した、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜４mgの１日用量（例えば、一人あたり約３００mg）が、適切であろう。しかし、本明細書おける所与の上限値は、必要が示されれば、これを超えられることは明らかであろう。
【０２２０】
本発明に従って、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、アルドステロン介在性疾患の治療又は予防のために使用することができる。
【０２２１】
本明細書における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤である。また本明細書における式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、ＣＹＰ１１Ｂ１の可変阻害を示す。これらの化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ１の可変阻害と組み合わせて、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害のために使用しえる。かかる化合物は、過剰なコルチゾールの産生／レベル又は共に過剰なコルチゾール及びアルドステロンレベルを表す病態（例えば、クッシング症候群、熱傷患者、うつ病、外傷後ストレス障害、慢性ストレス、副腎皮質腺腫、クッシング病）の治療又は予防のために使用されえる。
【０２２２】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、心血管病態（高血圧症及び心不全を含む）、血管病態、内皮機能不全、圧受容器機能不全、腎臓の病態、肝臓の病態、線維性疾患、炎症病態、網膜症、神経障害（例えば、末梢神経障害）、疼痛、異常インスリン症、浮腫、浮腫性病態、うつ病などの治療又は予防のために使用することができる。
【０２２３】
心血管病態には、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、不整脈、動脈細動、心臓病変、駆出率の減少、拡張期及び収縮期の心臓機能障害、冠状動脈のフィブリノイド壊死、心筋線維症、肥大型心筋症、障害性動脈適応性、障害性拡張期充満、虚血、左室肥大、心筋線維症及び血管線維症、心筋梗塞、心筋の壊死性病変、不整脈、心臓性突然死の防止、再狭窄、脳卒中、血管損傷を含む。
【０２２４】
腎臓の病態には、急性及び慢性腎不全、腎障害、末期腎疾患、糖尿病性腎症、クレアチニンクリアランスの減少、糸球体濾過率の減少、著しい細胞過形成の有り無しの網状メサンギウム基質の膨張、糸球体毛細血管の焦点血栓症、グローバルフィブリノイド壊死、糸球体硬化症、虚血性病変、悪性腎硬化症（例えば、虚血性後退、微量アルブミン尿、蛋白尿、腎血流の減少、腎動脈症、腫れ及び毛細管内（内皮及びメサンギウム）及び／又は毛管外細胞（三日月）の増殖）が含まれる。
【０２２５】
また腎臓の病態には、糸球体腎炎（例えば、びまん性増殖性糸球体腎炎、巣状増殖性糸球体腎炎、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、微小変化型膜性糸球体腎炎）、ループス腎炎、非免疫性基底膜異常（例えば、アルポート症候群）、腎線維症及び糸球体硬化症（例えば、結節性糸球体硬化症又は全節性糸球体硬化症及び巣状分節性糸球体硬化症）が含まれる。
【０２２６】
肝臓の病態には、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝性腹水、肝臓うっ血などが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２７】
血管の病態には、血栓性血管疾患（例えば、壁在フィブリノイド壊死、赤血球の血管外漏出及び分裂、ならびに管腔血栓症及び／又は壁在血栓症）、増殖性動脈疾患（例えば、粘液性細胞外マトリックス及び結節性肥厚に囲まれている腫大した繊維芽細胞様（myointimal）細胞）、アテローム性動脈硬化、血管コンプライアンスの減少（例えば、硬化度，心室コンプライアンスの減少及び血管コンプライアンスの減少）、内皮機能障害などが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２８】
炎症性病態には、関節炎（例えば、変形性関節症）、炎症性気道疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））などが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２９】
疼痛には、急性疼痛、慢性疼痛（例えば、関節痛）などが含まれるが、これらに限定されない。
【０２３０】
浮腫には、末梢組織浮腫、肝臓うっ血、肝性腹水、脾うっ血、呼吸性うっ血又は肺うっ血などが含まれるが、これらに限定されない。
【０２３１】
異常インスリン症には、インシュリン耐性、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、グルコース感受性、前糖尿病性状態、前糖尿病、Ｘ症候群などが含まれるが、これらに限定されない。
【０２３２】
線維性疾患には、心筋線維症及び腎臓内線維症、間質性腎線維症及び肝線維症が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３３】
よりさらに、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルはまた、高血圧、心不全（特に心筋梗塞後心不全）、左室肥大、及び卒中からなる群より選択される心血管の病態の治療又は予防のために使用することができる。
【０２３４】
もう一つの実施態様において、心血管の病態は、高血圧である。
【０２３５】
特定の実施態様において、心血管の病態は、治療抵抗性高血圧である。
【０２３６】
もう一つの実施態様において、心血管の病態は、心不全である。
【０２３７】
もう一つの実施態様において、心血管の病態は、左室肥大である。
【０２３８】
もう一つの実施態様において、心血管の病態は、より特別には維持された左室駆出分画を有する患者におけるうっ血性心不全である。
【０２３９】
もう一つの実施態様において、心血管の病態は、卒中である。
【０２４０】
もう一つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、腎臓の病態の治療又は予防のために使用することができる。
【０２４１】
もう一つの実施態様において、腎臓の病態は、ネフロパシーである。
【０２４２】
もう一つの実施態様において、腎臓の病態は、自己免疫性糸球体腎炎である。
【０２４３】
もう一つの実施態様において、慢性腎臓病は、糖尿病性腎症である。
【０２４４】
もう一つの実施態様において、線維性疾患は、腎線維症又は心臓線維症である。
【０２４５】
もう一つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、II型糖尿病の治療又は予防のために使用することができる。
【０２４６】
もう一つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、Ｉ型糖尿病の治療又は予防のために使用することができる。
【０２４７】
もう一つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、糖尿病性網膜症の治療又は予防のために使用することができる。
【０２４８】
本発明は、実施例により本明細書において以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
【０２４９】
調製例の場合は、エナンチオマーの混合物として得られ、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載されている方法又は当該分野において公知の方法により、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。
【０２５０】
実施例
すべての実施例及び中間体は、特記のない限り、アルゴン雰囲気下にて調製した。
【０２５１】
中間体Ａ−１
１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１１】
0006012737.tif 000016
【０２５２】
［Ａ］  ６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１２】
0006012737.tif 000017
０℃に冷却したＤＭＦ（１００mL）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５ｇ、２２．１mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（４．９６ｇ、４４．２mmol）を少しずつ加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（４．０８ｇ、２８．８mmol）を加え、反応混合物が室温に温まるにまかせ、撹拌を一晩続けた。さらなるＭｅＩ（１．２５ｇ、８．８６mmol）を加え、反応の完了まで反応混合物を４０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１M ＨＣｌ １００mLに注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４．２３ｇ、８０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：２４０．０、２４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５３】
［Ｂ］  １−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１３】
0006012737.tif 000018
フラスコに、６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３ｇ、１２．５mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．８１ｇ、１５．０mmol）、酢酸カリウム（３．６８ｇ、３７．５mmol）及びジオキサン（４８mL）を入れた。混合物をＡｒでパージし、次にジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１：１）［ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物］（４５７mg、０．６２５mmol）を加え、得られた混合物を８０℃に一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Dicaliteを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０mL）で洗浄した。得られた濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．６３ｇ、７３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：２８８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５４】
中間体Ａ−２
（rac）−６−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１４】
0006012737.tif 000019
【０２５５】
［Ａ］  ５−ブロモ−４−メチルニコチン酸エチル
【化１５】
0006012737.tif 000020
ＣＨ２Ｃｌ２（２３１mL）中の５−ブロモ−４−メチルニコチン酸（１０．００ｇ、４６．３mmol）及びエタノール（２．３５ｇ、２．９７mL、５０．９mmol）の撹拌した明褐色の懸濁液に、０℃でアルゴン下、ＥＤＣＩ（１０．９ｇ、５５．５mmol）及びＤＭＡＰ（５６６mg、４．６３mmol）を加え、撹拌を一晩続け、反応混合物が室温に温まるにまかせた。反応混合物を１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液に注ぎ、続いて、ＡｃＯＥｔ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（９．４９ｇ、８４％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：２４４．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）。
【０２５６】
［Ｂ］  ４−ブロモ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸メチル
【化１６】
0006012737.tif 000021
ＴＨＦ（２８．８mL）中の５−ブロモ−４−メチルニコチン酸エチル（７．０４ｇ、２８．８mmol）を、ＬＤＡ（３１．７mmol）［ＴＨＦ（１４４mL）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４．５２mL、３１．７mmol）及びｎ−ブチルリチウム（１９．８mL、３１．７mmol、ヘキサン中１．６M）から生成した］の溶液に−７８℃で２０分間かけて加えた。得られた暗赤色の溶液を２０分間撹拌し、次にＴＨＦ（２８．８mL）中のアクリル酸メチル（６．５mL、７２．１mmol）を１５分間かけて加えた。反応物をさらに１．５時間撹拌し、次に１０％ＡｃＯＨ水溶液（５７．８mL、１０１mmol）を加え（ｐＨ４〜５）、反応物を室温に温まるにまかせた。蒸発の後、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、標記化合物（７．８０ｇ、出発物質３０％を含む純度７０％における収率９５％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：２８０．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）。
【０２５７】
［Ｃ］  ４−ブロモ−６，７−ジヒドロイソキノリン−８（５Ｈ）−オン
【化１７】
0006012737.tif 000022
粗４−ブロモ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸メチル（７．７９ｇ、２７．４mmol）（少量の溶解しなかった材料）を、６M ＨＣｌ水溶液（８４．１mL、５０５mmol）に溶解し、２．５時間加熱還流した（暗褐色の溶液、ＴＬＣでこれ以上出発物質は見られなかった）。酸性溶液を減圧下で濃縮し、水（およそ２５mL）に懸濁し、氷中で冷却し、６．０M ＫＯＨで塩基性化した。水溶液をＥｔ２Ｏ（２×）及びＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空乾燥の後で、標記化合物（４．３０ｇ、６９％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：２２６．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）。
【０２５８】
［Ｄ］  （rac）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン
【化１８】
0006012737.tif 000023
４−ブロモ−６，７−ジヒドロイソキノリン−８（５Ｈ）−オン（４．８１ｇ、２１．３mmol）、チタン（IV）イソプロポキシド（１２．５mL、４２．６mmol）及びアンモニア（ＭｅＯＨ中２．０M溶液）（５３．２mL、１０６mmol）を室温で５時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１．２１ｇ、３１．９mmol）を１０分間かけて少しずつ加えた；得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物を水酸化アンモニウム水溶液（２５％）に注ぐことによってクエンチし、沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×、各回ごとにＡｃＯＥｔに懸濁し、５分間撹拌した）で洗浄した。有機層を分離し、残った水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を１M ＨＣｌで抽出した。酸性抽出水溶液を酢酸エチル（１×）で洗浄し、次に水酸化ナトリウム水溶液（２M ）で処理して、ｐＨ１０〜１２を得て、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（４．１１ｇ、８５％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：２２５（Ｍ＋−Ｈ、１Ｂｒ）。
【０２５９】
［Ｅ］  （rac）−６−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１９】
0006012737.tif 000024
１００mL容量の丸底フラスコ中、（rac）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン（７４５mg、３．２８mmol）及び１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ａ−１）（１．１３ｇ、３．９４mmol）を、エタノール（６０mL）に溶解して、明褐色の溶液を得た。水（１０mL）に溶解したＮａ２ＣＯ３（３８２mg、３．６１mmol）を加え、排気及びアルゴンでの交換を５回行った後、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１４mg、９８．４μmol）を加えた。次に溶液を８５℃で一晩加熱した。反応物を１０％ＮａＣｌ水溶液で処理し、ＡｃＯＥｔ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で再び洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色の泡状物１．３９ｇを得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ５０ｇ、Telos−カートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３、５、７．５、１０及び１５％））により精製して、ｎ−ペンタンとＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させて、標記化合物（６９０mg、６８％）を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ：３０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６０】
中間体Ａ−３
（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド
【化２０】
0006012737.tif 000025
【０２６１】
［Ａ］  リチウム ４−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オラート
【化２１】
0006012737.tif 000026
ＴＨＦ（２２mL）中の５−ブロモニコチン酸エチル（５ｇ、２１．７mmol）を、ＬＤＡ（２３．９mmol）［ＴＨＦ（９５mL）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３．４１mL、２３．９mmol）及びｎ−ブチルリチウム（１４．９mL、２３．９mmol、キサン中１．６M ）から生成した］の溶液に、−７８℃で２０分間かけて加えた。得られた暗赤色の溶液を３０分間撹拌し、次にＴＨＦ（２２mL）中のアクリル酸メチル（４．９mL、５４．３mmol）を１５分間かけて加えた。反応物をさらに１．５時間撹拌し、次に１０％ＡｃＯＨ水溶液（４３．５mL、７６．１mmol）を加え（ｐＨ４〜５を得た）、反応物が室温に温まるにまかせた。減圧下で蒸発させて、標記化合物（純度５０％、１Ｈ−ＮＭＲにより測定した）を暗緑色の無定形の固体として得た。ＭＳ：２７０．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）。
【０２６２】
［Ｂ］  ４−ブロモ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
【化２２】
0006012737.tif 000027
粗ナトリウム４−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−オラート（２０．０mmol）を、６M ＨＣｌ水溶液（５４mL）に溶解し、１．５時間加熱還流した。酸性溶液を氷中で冷却し、Ｅｔ２Ｏに注ぎ、６M ＫＯＨ水溶液で塩基性化（ｐＨ約９を得た）し、Ｅｔ２Ｏ（２×）で抽出した。Ｅｔ２Ｏ相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２２０ｇ、ｉ−ＰｒＯＨ（１％）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、少量のＥｔ２Ｏでのトリチュレーションの後、標記化合物（０．６９ｇ、２工程を経て１６％）をピンク色の固体として得た。ＭＳ：２１２．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）。
【０２６３】
［Ｃ］  （rac）−４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−アミン
【化２３】
0006012737.tif 000028
４−ブロモ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１．０１ｇ、４．７６mmol）、チタン（IV）イソプロポキシド（２．７９mL、９．５３mmol）及びアンモニア（ＭｅＯＨ中２M ）（１１．９mL、２３．８mmol）を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（２７０mg、７．１４mmol）を３回に分け２０分間かけて加えた；得られた混合物を室温でさらに１．５時間撹拌した。反応物を水酸化アンモニウム（２５％）（２４．８mL、ｐＨ９〜１０）に注ぎ入れることによりクエンチし、沈殿物を濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄した（３×、各回ごとにＡｃＯＥｔに懸濁し、５分間撹拌した）。有機層を分離し、残りの水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を１M ＨＣｌ水溶液で抽出した。酸性抽出水溶液をＥｔＯＡｃ（１×）で洗浄し、次に水酸化ナトリウム水溶液（２M ）で処理して、ｐＨ１０〜１２を得て、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（５３０mg、純度７０％における収率５２％、１Ｈ−ＮＭＲにより測定した）を暗緑色の無定形の固体として得た。ＭＳ：２１３．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）。
【０２６４】
［Ｄ］  （rac）−Ｎ−（４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド
【化２４】
0006012737.tif 000029
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０mL）中の（rac）−４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−アミン（２１３mg、１mmol）及びプロピオン酸（８２．１μL、１．１mmol）の撹拌した黒色の溶液に、０℃で、ＥＤＣＩ（２３０mg、１．２mmol）を加え、撹拌を一晩続け、反応混合物が室温に温まるにまかせた。反応混合物を１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液に注ぎ、続いてＡｃＯＥｔ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ７５ｇ、Telos−カートリッジ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２％））により精製して、標記化合物（１０５mg、３９％）を暗灰色の固体として得た。ＭＳ：２６９．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）。
【０２６５】
中間体Ａ−４
（rac）−６−（７−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化２５】
0006012737.tif 000030
５０mL容量の丸底フラスコ中、（rac）−４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−アミン（中間体Ａ−３［Ｃ］）（１０７mg、５００μmol）及び１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ａ−１）（１７２mg、６００μmol）を、ＥｔＯＨ（９mL）に溶解して、褐色の溶液を得た。水（１．５mL）に溶解したＮａ２ＣＯ３（５８．３mg、５５０μmol）を加え、排気及びアルゴンでの交換を５回行った後、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．３mg、１５．０μmol）を加えた。次に懸濁液を８５℃で一晩加熱した。１０％ＮａＣｌ水溶液を室温で加え、混合物をＡｃＯＥｔ（３×）で抽出した。有機画分を１０％ＮａＣｌ水溶液で再び洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ５０ｇ、Telos−カートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２％））により精製して、標記化合物（２１mg、１４％）を暗緑色の粉末として得た。ＭＳ：２９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６６】
中間体Ａ−５
１−メチル−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化２６】
0006012737.tif 000031
マイクロ波用バイアルに、５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン塩酸塩（０．１ｇ、０．４０１mmol）、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−１、０．１２７ｇ、０．４４１mmol）及びＤＭＦ（２．５mL）を入れた。反応混合物をアルゴンでパージした。次に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（０．０２８ｇ、０．０４０mmol）を、続いて１N Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．６mL、１．６mmol）を加え、反応混合物をマイクロ波で１２０℃にて３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Dicaliteを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で洗浄した。得られた濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０８５ｇ、７２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６７】
中間体Ａ−６
（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド
【化２７】
0006012737.tif 000032
実施例４の調製のために記載された手順と同様にして、（rac）−４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−アミン（中間体Ａ−３［Ｃ］）及びエタンスルホニルクロリドから、標記化合物を灰色の固体として収率９４％で得た。ＭＳ：３０４．９９（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）。
【０２６８】
中間体Ａ−７
８−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２８】
0006012737.tif 000033
【０２６９】
［Ａ］  ３−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド
【化２９】
0006012737.tif 000034
１，２−ジクロロエタン（５０mL）中の２−フルオロアニリン（６．６７ｇ、６０mmol）及びピリジン（５．２１ｇ、６６mmol）の溶液に、塩化３−クロロプロピオニル（８．３８ｇ、６６mmol）を１５℃で滴下した。室温で２時間撹拌した後、混合物を水で、次に２N 塩酸水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１０．９ｇ、収率９０％）を油状物として得た。ＭＳ：２０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
［Ｂ］  ８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３０】
0006012737.tif 000035
磁気撹拌棒を備え、炎で乾燥させた（flame-dried）５０−mL容量のフラスコに、３−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド（５．３３ｇ、２６．５mmol）及び塩化アルミニウム（５．３０ｇ、３９．７mmol）を入れた。予熱した油浴中で、フラスコを１６０℃で１．５時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を氷水でゆっくりと処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで順々に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（３．１ｇ、収率７０％）を固体として得た。ＭＳ：１６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
［Ｃ］  ６−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３１】
0006012737.tif 000036
ＤＭＦ（５mL）に溶解したＮＢＳ（０．６２ｇ、３．５mmol）を、ＤＭＦ（５mL）中の８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．５２ｇ、３．２mmol）の溶液に０℃で滴下した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、それを水で処理した。沈殿した固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物（０．６５ｇ、収率８５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
［Ｄ］  ６−ブロモ−８−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３２】
0006012737.tif 000037
ＤＭＦ（２mL）中の６−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．２１ｇ、０．８６mmol）の溶液を、カリウムtert−ブトキシド（０．１９ｇ、１．７２mmol）で０℃にて処理した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．１８ｇ、１．２９mmol）を加えた。２時間撹拌した後、反応混合物を水で処理した。ＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで順々に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去の後、粗生成物（０．１８ｇ、収率８０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
［Ｅ］  ８−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３３】
0006012737.tif 000038
ジオキサン（３mL）中の６−ブロモ−８−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．１８ｇ、０．３６mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２５ｇ、１．０５mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（II）（２８．６mg、０．０３５mmol）、及び酢酸カリウム（０．２１ｇ、２．１mmol）の混合物を、マイクロ波にて１００℃で３時間加熱した。ＥｔＯＡｃでの希釈の後、有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％酢酸エチル）により精製して、標記生成物（０．１５ｇ、収率７０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
中間体Ａ−８
８−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３４】
0006012737.tif 000039
【０２７５】
［Ａ］  Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−３−クロロ−プロピオンアミド
【化３５】
0006012737.tif 000040
ＤＣＭ（２００mL）中の４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミン（３２ｇ、０．１５mol）及びピリジン（１３．４５ｇ、０．１７mol）の溶液に、塩化３−クロロプロピオニル（２１．６５ｇ、０．１７mol）を１５℃で滴下した。室温で１時間撹拌した後、混合物を水で、次に２N 塩酸水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１０．９ｇ、収率９０％）を白色の固体として得た。
【０２７６】
［Ｂ］  ６−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３６】
0006012737.tif 000041
磁気撹拌棒を備え、炎で乾燥させた５００−mL容量のフラスコに、Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−３−クロロ−プロピオンアミド（２９．７ｇ、０．１mol）及び塩化アルミニウム（５３．３ｇ、０．４mol）を入れた。予熱した油浴中で、フラスコを１４０℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を氷水でゆっくりと処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで順々に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（７．０ｇ、収率２７％）を白色の固体として得た。
【０２７７】
［Ｃ］  ６−ブロモ−８−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３７】
0006012737.tif 000042
ＤＭＦ（１００mL）中の６−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（７．０ｇ、２６．９mmol）の溶液を、カリウムtert−ブトキシド（６．０ｇ、５３．８mmol）で０℃にて少しずつ処理した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（５．０ｇ、３５．０mmol）を加えた。１２時間撹拌した後、反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで順々に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒の除去の後、粗生成物（３．３ｇ、収率４５％）を白色の固体として得た。
【０２７８】
［Ｄ］  ８−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３８】
0006012737.tif 000043
ジオキサン（５mL）中の６−ブロモ−８−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．２３ｇ、０．８４mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２５５ｇ、１．０１mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−ジクロロパラジウム（II）（３０．７mg、０．０４mmol）、及び酢酸カリウム（０．２４７ｇ、２．５２mmol）の混合物を、マイクロ波で８０℃にて一晩加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％酢酸エチル）により精製して、標記生成物（０．１７ｇ、収率６３％）を白色の固体として得た。
【０２７９】
中間体Ａ−９
７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３９】
0006012737.tif 000044
【０２８０】
［Ａ］  ３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド
【化４０】
0006012737.tif 000045
【０２８１】
ＤＣＭ（１００mL）中の３−フルオロアニリン（１０mL、１０４．０２mmol）の溶液に、ピリジン（２１mL、２６０．２mmol）及び塩化３−クロロプロピオニル（１２mL、１２４．４mmol）を加えた。ＬＣ−ＭＳ分析によって示されるように出発物質が消失してしまうまで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を固体として得た。それをさらに精製しないで次の工程で使用した。
【０２８２】
［Ｂ］  ７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化４１】
0006012737.tif 000046
磁気撹拌棒を備え、炎で乾燥させた５０−mL容量のフラスコに、３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド（１０ｇ、４９．６mmol）及びＡｌＣｌ３（２３．１ｇ、１７３．６mmol）を入れた。ＬＣ−ＭＳ分析が反応が完了したことを示すまで、予熱した油浴中で、フラスコを１２０〜１２５℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を氷水でゆっくりと処理した。ＥｔＯＡｃでの抽出の後、合わせた有機層を水及びブラインで順々に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体（７．６３ｇ）を５．３：１の割合で２つの位置異性体生成物（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン及び５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）の粗混合物として得た。次にこの混合物をＥｔＯＡｃ（７０mL）中で３０分間還流した後、それを室温に冷まし、約３５mLまで濃縮した。沈殿した固体（５．８３ｇ）を、減圧濾過により回収して、９５．８％に濃縮した所望の７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。上記の再結晶化手順をさらに３回繰り返した後、標記化合物４．１２ｇを白色の固体として９９．５％を超える純度で得た。
【０２８３】
［Ｃ］  ７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化４２】
0006012737.tif 000047
ＤＭＦ（２００mL）中の７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１６．５ｇ、０．１mol）の氷冷溶液に、カリウムtert−ブトキシド（２２．４ｇ、０．２mol）を２回に分けて加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（２５．４ｇ、０．１８mol）を加えた。添加の後、反応混合物をゆっくりと室温に温まるにまかせ、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００mL）で希釈し、次に１N ＨＣｌ水溶液２００mLに注いだ。ＥｔＯＡｃ（２００mL、３×）での抽出の後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を油状物（１６．０ｇ、収率８９％）として得た。それをさらに精製しないで次の工程で使用した。
【０２８４】
［Ｄ］  ６−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化４３】
0006012737.tif 000048
ＤＭＦ（２００mL）中の７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１６．０ｇ、８９．４mmol）の氷冷溶液に、ＮＢＳ（１６．０ｇ、８９．４mmol）を加えた。添加の後、反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析が反応の完了を示した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５００mL）で希釈し、水（５００mL）に注いだ。次に水層をＥｔＯＡｃ（２００mL、３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を油状物（１８．０ｇ、収率７８％）として得た。それをさらに精製しないで次の工程で使用した。
【０２８５】
［Ｅ］  ７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化４４】
0006012737.tif 000049
乾燥ジオキサン（４００mL）中の６−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１８．０ｇ、６９．８mmol）の混合物に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２０．０ｇ、８３．８mmol）、酢酸カリウム（２０．５ｇ、２０９．４mmol）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１：１）［ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物］（２．５５ｇ、３．４９mmol）を加えた。アルゴン保護下、反応混合物を８５℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃでの希釈の後、混合物を、Celiteパッドを通して濾過し、フィルターケーキをさらなるＥｔＯＡｃで数回洗浄した。次に合わせた濾液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により、粗標記化合物を白色の粘着性物質として得た。ヘキサンでの数回のトリチュレーションにより、粗生成物を白色の固体（１０．０ｇ、収率４７％）として得た。
【０２８６】
中間体Ａ−１０
７−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化４５】
0006012737.tif 000050
【０２８７】
［Ａ］  Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−３−クロロ−プロピオンアミド
【化４６】
0006012737.tif 000051
１，２−ジクロロエタン（５０mL）中の４−ブロモ−３−クロロアニリン（６．０ｇ、２９．１mmol）及びピリジン（３．４５ｇ、４３．６mmol）の溶液に、塩化３−クロロプロピオニル（５．５３ｇ、４３．６mmol）を１５℃で滴下した。室温で２時間の撹拌の後、混合物を水で、次に２N 塩酸水液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過の後、溶媒を減圧下で除去した。生成物Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−３−クロロ−プロピオンアミド（８．２０ｇ、収率９５％）を油状物として得た。ＭＳ：２９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
［Ｂ］  ６−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化４７】
0006012737.tif 000052
磁気撹拌棒を備えた、炎で乾燥させた５０mL容量のフラスコに、Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−フェニル）−３−クロロ−プロピオンアミド（１．０ｇ、３．３６mmol）及び塩化アルミニウム（０．６７ｇ、５．０４mmol）を入れた。予熱した油浴中、フラスコを１３５〜１４０℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を氷水でゆっくりと処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで順々に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発の後、残留物をＥｔＯＡｃ（２mL）中で再結晶化により精製して、標記化合物（０．４４ｇ、収率５０％）を固体として得た。ＭＳ：２６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
［Ｃ］  ６−ブロモ−７−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化４８】
0006012737.tif 000053
カリウムtert−ブトキシド（０．４５ｇ、４．０mmol）を、ＤＭＦ（５mL）中の６−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．５２ｇ、２．０mmol）の溶液に０℃で加えた。次に、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ヨウ化メチル（０．１８ｇ、１．２９mmol）を加えた。次に得られた混合物を２時間撹拌した後、水を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層を水及びブラインで順々に洗浄した。次に、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物（０．４９ｇ、収率９０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
［Ｄ］  ７−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化４９】
0006012737.tif 000054
ジオキサン（３mL）中の６−ブロモ−７−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．１ｇ、０．３６mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１３ｇ、０．５５mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロ−パラジウム（II）（１４．７mg、０．０１８mmol）、及び酢酸カリウム（０．１１ｇ、１．０８mmol）の混合物を、マイクロ波で１００℃にて３時間加熱した。次に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％酢酸エチル）により精製して、標記生成物（８２mg、収率７０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
中間体Ｂ−１
（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド
【化５０】
0006012737.tif 000055
ＤＣＭ（５０mL）中の（rac）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミン（中間体Ａ−２［Ｄ］）（３．７ｇ、１６．３mmol）及びＥｔ３Ｎ（３．３ｇ、３２．６mmol）の溶液に、塩化プロピオニル（２．２５ｇ、２４．４mmol）を０℃で加えた。得られた反応混合物を３時間撹拌した後、それを室温に温め、水（５０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（２×５０mL）で抽出した。次に合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４．２９ｇ、収率９３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９２】
中間体Ｂ−２ａ及びＢ−２ｂ
（＋）−Ｎ−（（Ｒ又はＳ）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド及び（−）−Ｎ−（（Ｓ又はＲ）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド
【化５１】
0006012737.tif 000056
【０２９３】
（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ｂ−１）のラセミ混合物を、ＳＦＣ分離（カラム： IC 250 mm×50 mm、5μm；移動相：Ａ）超臨界ＣＯ２、Ｂ）ＩＰＡ（０．０５％ＮＨ３水溶液）、Ａ：Ｂ＝６０：４０、流速：１４０mL／分）に付し、２つのエナンチオマーの標記化合物それぞれ、（＋）−Ｎ−（（Ｒ又はＳ）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド、中間体Ｂ−２ａ、［α］Ｄ（２０°）＝＋９３．３３°、（ＭｅＯＨ中０．３３％）（１．０２ｇ）、及び（−）−Ｎ−（（Ｓ又はＲ）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド、中間体Ｂ−２ｂ、［α］Ｄ（２０°）＝−８７．２７°、（ＭｅＯＨ中の０．３３％）（１．０７ｇ）を得た。ＭＳ：２８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９４】
中間体Ｂ−３ａ及びＢ−３ｂ
（−）−（Ｓ）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン及び（＋）−（Ｒ）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン
【化５２】
0006012737.tif 000057
標記化合物を、（rac）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン（中間体Ａ−２［Ｄ］）のChiralpak AD カラム（ｎ−ヘプタン中の４０％ ２−プロパノール）でのキラル分離により調製し、ｎ−ペンタンとＣＨ２Ｃｌ２からの沈殿の後、３７％の（−）−（Ｓ）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン（中間体Ｂ−３ａ）を明褐色の結晶として得た； ＭＳ：２２７．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）、［α］Ｄ（２０°）＝−８．７２、（ＭｅＯＨ中のｃ＝０．４１）、及び３６％の（＋）−（Ｒ）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン（中間体Ｂ−３ｂ）を明褐色の結晶として得た；ＭＳ：２２７．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）、［α］Ｄ（２０°）＝＋７．９９８、（ＭｅＯＨ中のｃ＝１．０）。
【０２９５】
ｎ−ペンタンからの（−）−（Ｓ）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン（中間体Ｂ−３ａ）の結晶化により、単結晶が得られた；Ｘ線結晶解析は絶対配置（Ｓ）を割り当てることができた。
【０２９６】
中間体Ｂ−４
（rac）−エタンスルホン酸（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−アミド
【化５３】
0006012737.tif 000058
ＤＣＭ（５mL）中の（rac）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミン（中間体Ａ−２［Ｄ］）（２２７mg、１mmol）及びＥｔ３Ｎ（１５２mg、１．５mmol）の溶液に、エタンスルホニルクロリド（１９３mg、１．５mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（３０２mg、収率９５％）を得た。ＭＳ：３１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
中間体Ｂ−５
（all rac）−Ｎ−（４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド
【化５４】
0006012737.tif 000059
【０２９８】
［Ａ］  （rac）−４−ブロモ−７−メチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボン酸メチルエステル
【化５５】
0006012737.tif 000060
ＤＭＦ（１０mL）及びＴＨＦ（５０mL）中の（rac）−メチル ４−ブロモ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシラート（３．５ｇ、１２．３mmol）（中間体Ａ−２［Ｂ］）の撹拌した溶液に、６０％ＮａＨ（７５０mg、１８．５mmol）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１．６mL、２４．６mmol）を加え、得られた反応混合物を室温に温まるにまかせ、一晩撹拌した。次に反応混合物を水（１０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３．３ｇ、収率９０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：２９７．９＆２９９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
［Ｂ］  （rac）−４−ブロモ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８−オン
【化５６】
0006012737.tif 000061
（rac）−４−ブロモ−７−メチル−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−７−カルボン酸メチルエステル（３．３ｇ、１１．０mmol）を、６N ＨＣｌ水溶液（２８．０mL、１６８mmol）に溶解し、２．５時間加熱還流した。酸性溶液を減圧下で濃縮し、水（およそ２５mL）に再懸濁し、氷水浴中で冷却し、６N ＫＯＨ水溶液で塩基性化した。次に水溶液をＥｔ２Ｏ（２×）及びＤＣＭ（３×）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（２．３８ｇ、収率９０％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：２４０．１＆２４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
［Ｃ］  （all rac）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミン
【化５７】
0006012737.tif 000062
イソプロパノール（２０mL）中の（rac）−４−ブロモ−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８−オン（２．２ｇ、９．２mmol）、ＮａＢＨ３ＣＮ（８６４mg、１３．８mmol）及びＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（７．１ｇ、９２mmol）の混合物を、３時間還流した。その後、溶液を室温に冷ました；次にそれを減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得て、これをＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１．７７ｇ、収率８０％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：２４１．１＆２４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
［Ｄ］  （all rac）−Ｎ−（４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド
【化５８】
0006012737.tif 000063
ＤＣＭ（２０mL）中の（all rac）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミン（１．７ｇ、７．１mmol）及びＥｔ３Ｎ（１．０mL）の撹拌した溶液に、塩化プロピオニル（０．７４mL、８．５２mmol）を０℃で加え、混合物を１時間撹拌した。次にそれをＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に残留物を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．２ｇ、収率５７％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：２９７．１＆２９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
中間体Ｂ−６ａ
（−）−Ｎ−（（７Ｒ，８Ｓ又は７Ｓ，８Ｒ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド
【化５９】
0006012737.tif 000064
【０３０３】
中間体Ｂ−６ｂ
（−）−Ｎ−（（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド
【化６０】
0006012737.tif 000065
【０３０４】
中間体Ｂ−６ｃ
（＋）−Ｎ−（（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド
【化６１】
0006012737.tif 000066
【０３０５】
中間体Ｂ−６ｄ
（＋）−Ｎ−（（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド
【化６２】
0006012737.tif 000067
【０３０６】
標記中間体を、（all rac）−Ｎ−（４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ｂ−５、１．２ｇ）のChiralpak AD カラム（ｎ−ヘキサン中の４０％エタノール）でのキラル分離により調製して、（−）−Ｎ−（（７Ｒ，８Ｓ又は７Ｓ，８Ｒ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ｂ−６ａ）を明黄色の油状物として得た；ＭＳ：２９７．１＆２９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）、及び（−）−Ｎ−（（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ｂ−６ｂ）をオフホワイトの固体として得た；ＭＳ：２９７．１＆２９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）、及び（＋）−Ｎ−（（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ｂ−６ｃ）を明黄色の油状物として得た；ＭＳ：２９７．１＆２９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）、及び（＋）−Ｎ−（（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ｂ−６ｄ）をオフホワイトの固体として得た；ＭＳ：２９７．１＆２９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
中間体Ｂ−７
（all rac）−Ｎ−（４−ブロモ−７−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド
【化６３】
0006012737.tif 000068
【０３０８】
［Ａ］  ［４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−（８Ｅ）−イリデン］−ブチル−アミン
【化６４】
0006012737.tif 000069
エタノール（９０mL）中の４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８−オン（２．２ｇ、９．７mmol）（中間体Ａ−２［Ｃ］）、ブチルアミン（１．０２ｇ、１３．８mmol）及びＰＰＴＳ（２００mg、１．０５mmol）の溶液を、３時間還流した後、それを室温に冷まし、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得て、これをＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（２．４５ｇ、収率９０％）を褐色の固体として得た； ＭＳ：２８１．１＆２８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
［Ｂ］  ［４−ブロモ−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−（８Ｚ）−イリデン］−ブチル−アミン
【化６５】
0006012737.tif 000070
ＣＨ３ＣＮ（１００mL）及びＤＭＦ（２０mL）中のＮＦＳｉ（Ｎ−フルオロジベンゼンスルホンイミド）（３．２ｇ、１０．２mmol）、Ｋ２ＣＯ３（３．６ｇ、２５．６mmol）及びモレキュラーシーブ（１０．０ｇ）の混合物の溶液を、室温で３０分間撹拌した後、［４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−（８Ｅ）−イリデン］−ブチル−アミン（１．８ｇ、６．４mmol）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した後、Ｅｔ３Ｎを０℃で加え、撹拌を１０分間続けた。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１．８ｇ、収率９３％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：２９９．１＆３０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
［Ｃ］  （rac）−４−ブロモ−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８−オン
【化６６】
0006012737.tif 000071
ＣＨ３ＣＮ（１０mL）中の［４−ブロモ−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−（８Ｚ）−イリデン］−ブチル−アミン（１．８ｇ、６．０２mmol）、３７％ＨＣｌ（１．５mL）の溶液を、室温で３０分間撹拌し、次にそれを減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得て、これをＥｔＯＡｃ（２×８０mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１．４１ｇ、収率９６％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：２４４．１＆２４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
［Ｄ］  （all rac）−４−ブロモ−７−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミン
【化６７】
0006012737.tif 000072
イソプロパノール（２０mL）中の（rac）−４−ブロモ−７−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８−オン（８９０mg、３．６mmol）、ＮａＢＨ３ＣＮ（２２６mg、３．６mmol）及びＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（２．８ｇ、３６mmol）の混合物の溶液を、３時間還流した。次にそれを室温に冷まし、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得て、これをＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（７０５mg、収率８０％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：２４５．１＆２４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
［Ｅ］  （all rac）−Ｎ−（４−ブロモ−７−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド
【化６８】
0006012737.tif 000073
ＤＣＭ（２０mL）中の（all rac）−４−ブロモ−７−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イルアミン（６７０mg、２．７３mmol）及びＥｔ３Ｎ（１．０mL）の撹拌した溶液に、塩化プロピオニル（０．２６mL、３．０１mmol）を０℃で加え、混合物を１時間撹拌した。次にそれをＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６００mg、収率７３％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３０１．１＆３０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
実施例１
（rac）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【化６９】
0006012737.tif 000074
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５mL）中の（rac）−６−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ａ−２）（９２．２mg、０．３０mmol）及びプロピオン酸（２４．４mg、０．３３mmol）の撹拌した褐色の溶液に、０℃でアルゴン下、ＥＤＣＩ（６３．３mg、０．３３mmol）を加えた。撹拌を一晩続け、反応混合物が室温に温まるにまかせた。反応混合物を１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液に注ぎ、続いてＡｃＯＥｔ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した；合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物（１１１mg、定量的）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：３６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１４】
実施例２及び実施例３
（−）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド及び（＋）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【０３１５】
【表２】
0006012737.tif 000075
【０３１６】
標記化合物を、（rac）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例１）のChiralpak AD （ｎ−ヘプタン中の４０％ ２−プロパノール）でのキラル分離により調製して、ｎ−ペンタンとＣＨ２Ｃｌ２からの沈殿の後で、２８％の（−）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例２）をオフホワイトの粉末として得た；ＭＳ：３６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）、及び２６％の（＋）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド（実施例３）をオフホワイトの粉末として得た；ＭＳ：３６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１７】
実施例３−１
（＋）−（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【化７０】
0006012737.tif 000076
中間体Ａ−２［Ｅ］の調製について及び中間体Ｂ−１の調製について記載された手順と同様にして、（＋）−（Ｒ）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン（中間体Ｂ−３ｂ）と１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−１）との鈴木反応により、（Ｒ）−６−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを得て、そして続く塩化プロピオニルとの反応により、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：３６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１８】
実施例４
（rac）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エタンスルホンアミド
【化７１】
0006012737.tif 000077
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０mL）中の（rac）−６−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ａ−２）（６１．５mg、２００μmol）の冷却した（０℃）褐色の溶液を、エタンスルホニルクロリド（６５．６mg、４８．３μL、５００μmol）及びＥｔ３Ｎ（４０．５mg、５５．８μL、４００μmol）で処理した。１／２時間後、混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２２０ｇ、Telos−カートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１〜５％））により精製して、標記化合物１００mgを、不純物であるＥｔ３ＮｘＨＣｌと共に得た。Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（３×）での抽出、及びＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタンからの沈殿により、純粋な標記化合物（４６mg、５８％）を黄色の粉末として得た。ＭＳ：４００．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１９】
実施例５及び実施例６
（−）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エタンスルホンアミド及び（＋）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エタンスルホンアミド
【０３２０】
【表３】
0006012737.tif 000078
【０３２１】
標記化合物を、（rac）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エタンスルホンアミド（実施例４）のChiralpak AD （ｎ−ヘプタン中の４０％ ２−プロパノール）でのキラル分離により調製して、ｎ−ペンタンとＣＨ２Ｃｌ２からの沈殿の後で、２６％の（−）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エタンスルホンアミド（実施例５）をオフホワイトの粉末として得た；ＭＳ：４００．２（Ｍ＋Ｈ＋）、及び２５％の（＋）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エタンスルホンアミド（実施例６）をオフホワイトの粉末として得た；ＭＳ：４００．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２２】
実施例７
（rac）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド
【０３２３】
【化７２】
0006012737.tif 000079
【０３２４】
中間体Ａ−２［Ｅ］の調製について記載された手順と同様にして、（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（中間体Ａ−３）を、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ａ−１）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの粉末として収率８７％で得た。ＭＳ：３５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２５】
実施例８及び実施例９
（−）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド、及び（＋）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド
【０３２６】
【表４】
0006012737.tif 000080
【０３２７】
標記化合物を、（rac）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（実施例７）のChiralpak AD （ｎ−ヘプタン中の３０％ ２−プロパノール）でのキラル分離により調製して、ｎ−ペンタンとＣＨ２Ｃｌ２からの沈殿の後で、３２％の（−）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（実施例８）をオフホワイトの粉末として得た；ＭＳ：３５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）、及び３０％の（＋）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（実施例９）をオフホワイトの粉末として得た；ＭＳ：３５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２８】
実施例１０
（rac）−Ｎ−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド
【化７３】
0006012737.tif 000081
実施例４の調製のために記載された手順と同様にして、（rac）−６−（７−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ａ−４）及びエタンスルホニルクロリドから標記化合物をオフホワイトの粉末として収率３９％で得た。ＭＳ：３８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２９】
実施例１１
｛２−［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，７］ナフチリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化７４】
0006012737.tif 000082
ＤＣＥ（３mL）／ＴＨＦ（１．５mL）中の１−メチル−６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ａ−５、０．１ｇ、０．３４１mmol）の溶液に、２−オキソエチルカルバミン酸tert−ブチル（０．０８１ｇ、０．５１１mmol）、酢酸（０．０２ｇ、０．３４１mmol）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４４ｇ、０．６８２mmol）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。次に混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、２０〜９８％ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＥＡ）の勾配で溶離するGemini-NX カラムでの逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（０．０３６ｇ、２４％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：４３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３０】
実施例１２
６−［１−（２−アミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−５−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩
【化７５】
0006012737.tif 000083
ＭｅＯＨ（１mL）中の｛２−［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，７］ナフチリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例１１、０．０６ｇ、０．１３７mmol）の溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（０．１３７mL、０．５５０mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に，反応混合物を蒸発乾固させ、固体残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾別し、高真空でさらに乾燥させて、標記化合物（０．０４０ｇ、７０％）を橙色の固体として得た。ＭＳ：３３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３１】
実施例１３
Ｎ−｛２−［５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，７］ナフチリジン−１−イル］−エチル｝−プロピオンアミド
【化７６】
0006012737.tif 000084
乾燥ＤＭＦ（１．５mL）中の６−［１−（２−アミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−５−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩（実施例１２、０．０３７ｇ、０．０９９mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）０．０３８ｇ、０．１１９mmol）、ヒューニッヒ塩基（０．０３２ｇ、０．２４８mmol）及びプロピオン酸（０．０１５ｇ、０．１９８mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、０〜１０％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ）−ＤＣＭの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０２３ｇ、５９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：３９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３２】
実施例１４
Ｎ−（２−（５−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）エタンスルホンアミド
【化７７】
0006012737.tif 000085
ＤＣＭ（１mL）中の６−［１−（２−アミノ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−５−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩（実施例１２、０．０３ｇ、０．０８１mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２０ｇ、０．２０１mmol）及びエタンスルホニルクロリド（０．０１１ｇ、０．０８９mmol）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ（５mL）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０１ｇ、２９％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３３】
実施例１５
（２Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［（４Ｒ，Ｓ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］プロパンアミド
【化７８】
0006012737.tif 000086
ＣＨ２Ｃｌ２（２．６mL）中の（rac）−６−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ａ−２）（８０．０mg、０．２６mmol）、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール一水和物（３９．５mg、０．２９mmol）及びＤＬ−乳酸（０．０２７mL、０．３６mmol）の撹拌した黄色の溶液に、０℃でアルゴン下、ＥＤＣＩ（５９．９mg、０．３１mmol）を加えた。撹拌を一晩続け、反応混合物を室温に温まるにまかせた。再度、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール一水和物（３９．５mg、０．２９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４６mL、０．２６mmol）、ＤＬ−乳酸（０．０２３mL、０．３１mmol）及び０℃でＥＤＣＩ（４９．９mg、０．２６mmol）を加えた。撹拌を、０℃で１／２時間、室温で２．５時間続けた。次に反応混合物を１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液に注ぎ、続いてＡｃＯＥｔ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した；合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、５〜１０％ ２−プロパノール−ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０４２mg、４３％）をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：３８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３４】
実施例１６
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｒ，Ｓ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド
【化７９】
0006012737.tif 000087
ＣＨ２Ｃｌ２（２．６mL）中の（rac）−６−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ａ−２）（１００．０mg、０．３３mmol）、１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール一水和物（４９．３mg、０．３６mmol）、（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸（０．０３５mg、０．３９mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８mL、０．３９mmol）の撹拌した黄色の溶液に、０℃でアルゴン下、ＥＤＣＩ（７４．８mg、０．３９mmol）を加えた。撹拌を一晩続け、反応混合物を室温に温まるにまかせた。反応混合物を１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液に注ぎ、続いてＡｃＯＥｔ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した；合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏから沈殿させて、標記化合物（０．０９３mg、７５％）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：３８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３５】
実施例１７
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｒ，Ｓ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド
【化８０】
0006012737.tif 000088
実施例１６の調製のために記載された手順と同様にして、（rac）−６−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（中間体Ａ−２）及び（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸から、標記化合物を明黄色の粉末として収率７８％で得た。ＭＳ：３８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３６】
実施例１８及び実施例１９
（＋）−（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｒ又は４Ｓ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド及び（−）−（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｓ又は４Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド
【化８１】
0006012737.tif 000089
標記化合物を、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｒ，Ｓ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド（実施例１６）のLux 5u Amylose-2 カラム（ｎ−ヘプタン中の４０％エタノール）でのキラル分離により調製し、ｎ−ペンタンとＣＨ２Ｃｌ２からの沈殿の後で、４１％の（＋）−（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｒ又は４Ｓ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド（実施例１８）をオフホワイトの粉末として得た；ＭＳ：３８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）、及び４１％の（−）−（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｓ又は４Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド（実施例１９）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：３８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３７】
実施例２０及び実施例２１
（−）−（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｓ又は４Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド及び（＋）−（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｒ又は４Ｓ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド
【化８２】
0006012737.tif 000090
標記化合物を、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｒ，Ｓ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド（実施例１７）のReprosil Chiral NR カラム（ｎ−ヘプタン中の４０％エタノール）でのキラル分離により調製し、ｎ−ペンタンとＣＨ２Ｃｌ２からの沈殿の後で、３９％の（−）−（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｓ又は４Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド（実施例２０）をオフホワイトの粉末として得た；ＭＳ：３８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）、及び４１％の（＋）−（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４Ｒ又は４Ｓ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロパンアミド（実施例２１）をオフホワイトの粉末として得た；ＭＳ：３８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３８】
実施例２２
（rac）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド
【化８３】
0006012737.tif 000091
中間体Ａ−２［Ｅ］の調製について記載された手順と同様にして、（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（中間体Ａ−３）を、７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−９）と反応させて、標記化合物を明褐色の固体として収率７２％で得た。ＭＳ：３６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３９】
実施例２３及び実施例２４
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド及び（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド
【化８４】
0006012737.tif 000092
標記化合物を、（rac）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（実施例２２）のChiralpak AD カラム（ｎ−ヘプタン中の４０％エタノール）でのキラル分離により調製し、ｎ−ペンタンとＣＨ２Ｃｌ２からの沈殿の後で、４３％の（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（実施例２３）をオフホワイトの固体として得た；ＭＳ：３６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）、及び４１％の（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（実施例２４）をオフホワイトの固体として得た；ＭＳ：３６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４０】
実施例２５
（rac）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド
【化８５】
0006012737.tif 000093
中間体Ａ−２［Ｅ］の調製について記載された手順と同様にして、（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド（中間体Ａ−６）を、７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−９）と反応させた。標記化合物をオフホワイトの固体として収率７０％で得るために、鈴木カップリングを３回繰り返さねばならならなかった。ＭＳ：４０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４１】
実施例２６及び実施例２７
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド及び（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド
【化８６】
0006012737.tif 000094
標記化合物を、（rac）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド（実施例２５）のChiralpak AD カラム（ｎ−ヘプタン中の４０％ ２−プロパノール）でのキラル分離により調製し、ｎ−ペンタンとＣＨ２Ｃｌ２からの沈殿の後で、３８％の（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド（実施例２６）をオフホワイトの固体として得た；ＭＳ：４０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）、及び３８％の（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）エタンスルホンアミド（実施例２７）をオフホワイトの固体として得た；ＭＳ：４０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４２】
実施例２８
（rac）−Ｎ−［４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化８７】
0006012737.tif 000095
ＤＭＦ（３mL）中の７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−９、１６８mg、０．５５mmol）と（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ｂ−１）（１４２mg、０．５mmol）との混合物を、アルゴンで１分間パージした後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（３８mg、０．０５４mmol）及び１N Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．５mL）を加えた。得られた反応混合物をアルゴンで２分間パージし、マイクロ波で１００℃にて４５分間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５mL）で希釈した後、それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０mL）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×５mL）で抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１２０mg、収率６３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４３】
実施例２９及び実施例３０
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−［４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド及び（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−［４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化８８】
0006012737.tif 000096
標記化合物を、（rac）−Ｎ−［４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド（実施例２８）のキラル分離により調製して、（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−［４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド（実施例２９）を白色の固体として得た；ＭＳ：３８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋、及び（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−［４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド（実施例３０）を白色の固体として得た；ＭＳ：３８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
実施例３１及び実施例３２
（−）−（Ｓ又はＲ）−エタンスルホン酸［４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド及び（＋）−（Ｒ又はＳ）−エタンスルホン酸［４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド
【化８９】
0006012737.tif 000097
ＤＭＦ（３mL）中の７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−９）（１６８mg、０．５５mmol）と（rac）−エタンスルホン酸（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−アミド（中間体Ｂ−４）（１６０mg、０．５mmol）との混合物を、アルゴンで１分間パージした後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（３８mg、０．０５４mmol）及び１N Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．５mL）を加えた。得られた反応混合物をアルゴンで２分間パージし、次にマイクロ波で１００℃にて４５分間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５mL）で希釈した後、それをＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０mL）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×５mL）で抽出し、合わせた有機物を水及びブライン（２０mL）で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物のラセミ混合物（１５０mg、収率６８％）を得た。次にこのラセミ混合物をキラルＨＰＬＣにより分離して、（−）−（Ｓ又はＲ）−エタンスルホン酸［４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド（実施例３１）を得た；ＭＳ：４１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）、及び（＋）−（Ｒ又はＳ）−エタンスルホン酸［４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド（実施例３２）を得た；ＭＳ：４１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
実施例３３
（rac）−Ｎ−［４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化９０】
0006012737.tif 000098
実施例２８の調製のために記載された手順と同様にして、８−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−８）及び（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ｂ−１）を用いて、標記化合物を白色の固体として収率６３％で得た。ＭＳ：３９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
実施例３４
（rac）−エタンスルホン酸［４−（７−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド
【化９１】
0006012737.tif 000099
実施例２８の調製のために記載された手順と同様にして、７−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−１０）及び（rac）−エタンスルホン酸（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−アミド（中間体Ｂ−４）を用いて、標記化合物を白色の固体として収率４０％で得た。ＭＳ：４３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
実施例３５
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（７−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化９２】
0006012737.tif 000100
実施例２８の調製のために記載された手順と同様にして、７−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−１０）及び（＋）−Ｎ−（（Ｒ又はＳ）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ｂ−２ａ）を用いて、標記化合物を白色の固体として収率３０％で得た。ＭＳ：３９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
実施例３６
（rac）−エタンスルホン酸［４−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド
【化９３】
0006012737.tif 000101
実施例２８の調製のために記載された手順と同様にして、８−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−７）及び（rac）−エタンスルホン酸（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−アミド（中間体Ｂ−４）を用いて標記化合物（１０．３mg、２５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
実施例３７
（rac）−エタンスルホン酸［４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド
【化９４】
0006012737.tif 000102
実施例２８の調製のために記載された手順と同様にして、８−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−８）及び（rac）−エタンスルホン酸（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−アミド（中間体Ｂ−４）を用いて標記化合物（４７．２mg、３５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
実施例３８及び実施例３９
（＋）−エタンスルホン酸［（Ｒ又はＳ）−４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド及び（−）−エタンスルホン酸［（Ｓ又はＲ）−４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド
【化９５】
0006012737.tif 000103
標記化合物を、（rac）−エタンスルホン酸［４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド（実施例３７）のChiralpak AD カラム（ｎ−ヘプタン中の４０％ ２−プロパノール）でのキラル分離により調製して、（＋）−エタンスルホン酸［（Ｒ又はＳ）−４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド（実施例３８）をオフホワイトの粉末として得た；ＭＳ：４３４．１（Ｍ＋Ｈ＋）、及び（−）−エタンスルホン酸［（Ｓ又はＲ）−４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド（実施例３９）をオフホワイトの粉末として得た；ＭＳ：４３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
実施例４０及び実施例４１
（−）−Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド及び（＋）−Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化９６】
0006012737.tif 000104
標記化合物を、（rac）−Ｎ−［４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド（実施例３３）のChiralpak AD カラム（ｎ−ヘプタン中の４０％ ２−プロパノール）でのキラル分離により調製して、（−）−Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド（実施例４０）をオフホワイトの粉末として得た；ＭＳ：３９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）、及び（＋）−Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド（実施例４１）をオフホワイトの粉末として得た；ＭＳ：３９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
実施例４２
（＋）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−７−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化９７】
0006012737.tif 000105
ＤＭＦ（１．５mL）中の（＋）−Ｎ−（（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（５０mg、０．１６８mmol）（中間体Ｂ−６ｃ）と１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５３mg、０．１８５mmol）（中間体Ａ−１）との混合物を、アルゴンで１分間パージした後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１２mg、０．０１７mmol）及び２N Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．１６８mL、０．３３６mmol）を加えた。得られた反応混合物をアルゴンで２分間パージし、次にマイクロ波で１００℃にて３０分間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５mL）で希釈し、Dicaliteを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で洗浄した。得られた濾液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。次に粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１５mg、２３．８％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：３７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
実施例４３
（−）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化９８】
0006012737.tif 000106
実施例４２の調製のために記載された手順と同様にして、（−）−Ｎ−（（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ｂ−６ｂ）及び７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−９）から、標記化合物を白色の泡状物として収率２５％で得た。ＭＳ：３９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
実施例４４
（−）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｓ又は７Ｓ，８Ｒ）−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化９９】
0006012737.tif 000107
実施例４２の調製のために記載された手順と同様にして、（−）−Ｎ−（（７Ｒ，８Ｓ又は７Ｓ，８Ｒ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ｂ−６ａ）及び７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−９）から、標記化合物を白色の泡状物として収率３０％で得た。ＭＳ：３９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
実施例４５
（＋）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化１００】
0006012737.tif 000108
実施例４２の調製のために記載された手順と同様にして、（＋）−Ｎ−（（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ｂ−６ｃ）及び７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−９）から、標記化合物を白色の泡状物として収率２８％で得た。ＭＳ：３９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
実施例４６
（−）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−７−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化１０１】
0006012737.tif 000109
実施例４２の調製のために記載された手順と同様にして、（−）−Ｎ−（（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ｂ−６ｂ）及び１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−１）から、標記化合物を白色の泡状物として収率２４％で得た。ＭＳ：３７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
実施例４７
（−）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｓ又は７Ｓ，８Ｒ）−７−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化１０２】
0006012737.tif 000110
実施例４２の調製のために記載された手順と同様にして、（−）−Ｎ−（（７Ｒ，８Ｓ又は７Ｓ，８Ｒ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ｂ−６ａ）及び−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−１）から、標記化合物を白色の泡状物として収率２４％で得た。ＭＳ：３７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
実施例４８
（＋）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化１０３】
0006012737.tif 000111
実施例４２の調製のために記載された手順と同様にして、（＋）−Ｎ−（（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ｂ−６ｄ）及び７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−９）から、標記化合物を白色の泡状物として収率２８％で得た。ＭＳ：３９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
実施例４９
（＋）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−７−メチル−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化１０４】
0006012737.tif 000112
実施例４２の調製のために記載された手順と同様にして、（＋）−Ｎ−（（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−４−ブロモ−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ｂ−６ｄ）及び１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−１）から、標記化合物を白色の泡状物として収率２４％で得た。ＭＳ：３７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
実施例５０〜５３
（all rac）−Ｎ−［７−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化１０５】
0006012737.tif 000113
実施例４２の調製のために記載された手順と同様にして、（all rac）−Ｎ−（４−ブロモ−７−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ｂ−７）及び１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−１）から、標記化合物を明黄色の泡状物として収率４０％で得た。ＭＳ：３８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
実施例５０
（−）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化１０６】
0006012737.tif 000114
【０３６２】
実施例５１
（−）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化１０７】
0006012737.tif 000115
【０３６３】
実施例５２
（＋）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化１０８】
0006012737.tif 000116
【０３６４】
実施例５３
（＋）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｓ又は７Ｓ，８Ｒ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化１０９】
0006012737.tif 000117
標記化合物を、（all rac）−Ｎ−［７−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド（６０mg）のChiralpak IA カラム（ｎ−ヘキサン中の５０％エタノール）でのキラル分離により調製して、（−）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド（実施例５０）を明黄色の油状物として得た；ＭＳ：３８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、及び（−）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド（実施例５１）をオフホワイトの固体として得た；ＭＳ：３８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、及び（＋）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド（実施例５２）を明黄色の油状物として得た；ＭＳ：３８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、及び（＋）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｓ又は７Ｓ，８Ｒ）−７−フルオロ−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド（実施例５３）をオフホワイトの固体として得た；ＭＳ：３８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
実施例５４〜５７
（all rac）−Ｎ−［７−フルオロ−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化１１０】
0006012737.tif 000118
実施例４２の調製のために記載された手順と同様にして、（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−７−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−プロピオンアミド（中間体Ｂ−７）及び７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−９）から、標記化合物を明黄色の泡状物として収率４６％で得た。ＭＳ：４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
実施例５４
（＋）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−７−フルオロ−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化１１１】
0006012737.tif 000119
【０３６７】
実施例５５
（＋）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｓ又は７Ｓ，８Ｒ）−７−フルオロ−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化１１２】
0006012737.tif 000120
【０３６８】
実施例５６
（−）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−７−フルオロ−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化１１３】
0006012737.tif 000121
【０３６９】
実施例５７
（−）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−７−フルオロ−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化１１４】
0006012737.tif 000122
標記化合物を、（all rac）−Ｎ−［７−フルオロ−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド（１２０mg）のChiralpak IA カラム（ｎ−ヘキサン中の５０％エタノール）でのキラル分離により調製して、（＋）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｓ又は７Ｒ，８Ｒ）−７−フルオロ−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド（実施例５４）を明黄色の油状物として得た； ＭＳ：４００．１（Ｍ＋Ｈ＋）、及び（＋）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｓ又は７Ｓ，８Ｒ）−７−フルオロ−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド（実施例５５）をオフホワイトの固体として得た；ＭＳ：４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋、及び（−）−Ｎ−［（７Ｒ，８Ｒ又は７Ｓ，８Ｓ）−７−フルオロ−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド（実施例５６）を明黄色の油状物として得た；ＭＳ：４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋、及び（−）−Ｎ−［（７Ｓ，８Ｒ又は７Ｒ，８Ｓ）−７−フルオロ−４−（７−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド（実施例５７）をオフホワイトの固体として得た；ＭＳ：４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
実施例５８
（rac）−Ｎ−（４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド
【化１１５】
0006012737.tif 000123
実施例２８の調製のために記載された手順と同様にして、８−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−８）及び（rac）−Ｎ−（４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（中間体Ａ−３）を用いて、標記化合物を白色の粉末として収率６５％で得た。ＭＳ：３８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
実施例５９及び実施例６０
（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド及び（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド
【化１１６】
0006012737.tif 000124
標記化合物を、（rac）−Ｎ−（４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（実施例５８）のChiralpak AD カラム（ｎ−ヘプタン中の４０％ ２−プロパノール）でのキラル分離により調製して、３５％の（−）−（Ｓ又はＲ）−Ｎ−（４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（実施例５９）を白色の粉末として得た；ＭＳ：３８４．３（Ｍ＋Ｈ＋）、及び３６％の（＋）−（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（４−（８−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド（実施例６０）を白色の粉末として得た；ＭＳ：３８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
実施例６１
（Ｒ）−６−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１１７】
0006012737.tif 000125
中間体Ａ−２［Ｅ］の調製について記載された手順と同様にして、（＋）−（Ｒ）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン（中間体Ｂ−３ｂ）と１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−１）との鈴木反応により、標記化合物を明黄色の無定形固体として得た。ＭＳ：３０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
実施例６２
３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド
【化１１８】
0006012737.tif 000126
実施例１３の調製のために記載された手順と同様にして、（Ｒ）−６−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例６１）と３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸とのカップリングにより、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４４７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７４】
実施例６３
Ｎ−［（Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド
【化１１９】
0006012737.tif 000127
中間体Ｂ−１の調製について記載された手順と同様にして、（Ｒ）−６−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例６１）と、アセチルクロリドとの反応により、標記化合物を無色の無定形の固体として得た。ＭＳ：３５０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７５】
実施例６４
シクロプロパンカルボン酸［（Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド
【化１２０】
0006012737.tif 000128
中間体Ｂ−１の調製について記載された手順と同様にして、（Ｒ）−６−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例６１）とシクロプロパンカルボニルクロリドとの反応により、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３７６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７６】
実施例６５
Ｎ−［（Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−メタンスルホンアミド
【化１２１】
0006012737.tif 000129
実施例４の調製のために記載された手順と同様にして、（Ｒ）−６−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例６１）とメタンスルホニルクロリドとの反応により、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：３８６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７７】
実施例６６
シクロプロパンスルホン酸［（Ｒ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド
【化１２２】
0006012737.tif 000130
実施例４の調製のために記載された手順と同様にして、（Ｒ）−６−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例６１）とシクロプロパンスルホニルクロリドとの反応により、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４１２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７８】
実施例６７
（rac）−６−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１２３】
0006012737.tif 000131
【０３７９】
［Ａ］  （rac）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−オール
【化１２４】
0006012737.tif 000132
ＭｅＯＨ（１８．９mL）中の４−ブロモ−６，７−ジヒドロイソキノリン−８（５Ｈ）−オン（中間体Ａ−２［Ｃ］）（２．１３５ｇ、９．４４mmol）の懸濁液を、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（３５７mg、９．４４mmol）を５回に分けて３０分間かけて処理した。反応物を０℃で３／４時間撹拌し、次にｐＨ約５〜６を得るまでＡｃＯＨを滴下し、反応混合物を蒸発させた。残留物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、次にＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び１０％ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタンから沈殿させて、標記化合物（１．９８ｇ、９２％）を暗褐色の粘性油状物として得た。ＭＳ：２２７（Ｍ＋、１Ｂｒ）。
【０３８０】
［Ｂ］  （rac）−６−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１２５】
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中間体Ａ−２［Ｅ］の調製について記載された手順と同様にして、（rac）−４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−オールと１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−１）との鈴木反応により、標記化合物を明赤色粉末として得た。ＭＳ：３０９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８１】
実施例６８及び実施例６９
（Ｓ又はＲ）−６−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及び（Ｒ又はＳ）−６−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１２６】
0006012737.tif 000134
標記化合物を、６−（rac）−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例６７）のChiralpak IA（20 um）カラム（ｎ−ヘプタン中の９５％エタノール）でのキラル分離により調製して、ｎ−ペンタンとＣＨ２Ｃｌ２からの沈殿の後で、３５％の（Ｓ又はＲ）−６−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例６８）をオフホワイトの固体として得た；ＭＳ：３０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）、及び３５％の（Ｒ又はＳ）−６−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例６９）を明赤色固体として得た。ＭＳ：３０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８２】
実施例７０
１−メチル−６−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１２７】
0006012737.tif 000135
中間体Ａ−２［Ｅ］の調製について記載された手順と同様にして、標記化合物を、４−ブロモ−６，７−ジヒドロイソキノリン−８（５Ｈ）−オン（中間体Ａ−２［Ｃ］）と１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（中間体Ａ−１）との鈴木反応により、明黄色の粉末として得た。ＭＳ：３０７．１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８３】
実施例７１
Ｎ−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−５，６−ジヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化１２８】
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トリフルオロトルエン（３０mL）中の１−メチル−６−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン）（９１９mg、３mmol、実施例７０）及びプロピオン酸アミド（６５８mg、９mmol）の撹拌した懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸（５８５mg、３．９mmol）を加え、反応物を１０２℃で撹拌した。４時間後、トリフルオロトルエン（５mL）中のトリフルオロメタンスルホン酸（１５８mg、１．０５mmol）の溶液を加え、反応混合物をさらに８時間撹拌した。この後、プロピオン酸アミド（２１９mg、３mmol）及びトリフルオロトルエン（５mL）中のトリフルオロメタンスルホン酸（１５８mg、１．０５mmol）の溶液を加え、撹拌を１０２℃で一晩続けた。反応混合物を室温に放冷し、ＮａＯＨ ２M水溶液（３０mL）を加えた。得られた混合物をジクロロメタン（３×）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×）で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物（ジクロロメタン／酢酸エチル／ヘプタン）の結晶化により、標記化合物（９１５mg、収率８４％）をオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ：３６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８４】
式（Ｉ）の化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                    ２００mg
微晶質セルロース                            １５５mg
トウモロコシデンプン                          ２５mg
タルク                                        ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            ２０mg
４２５mg
【０３８５】
式Ｉの化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成のカプセルを製造するための活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                                １００．０mg
トウモロコシデンプン                      ２０．０mg
乳糖                                      ９５．０mg
タルク                                      ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                    ０．５mg
２２０．０mg