(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてネパデュタント及び添加剤並びに場合によってキレート剤及び場合によって他の薬学的に許容される添加物を含む液体水性経口医薬組成物であって、選択される添加剤がＴＰＧＳであることを特徴とする上記組成物。
【請求項２】
ネパデュタントが、全組成物のうちの０．０１％から１％重量／体積までの量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ネパデュタントが、全組成物に対して０．０２５％から０．５％重量／体積までの量で存在する、請求項２に記載の水性医薬組成物。
【請求項４】
ＴＰＧＳが、全組成物のうちの少なくとも０．１％重量／体積の量で存在する、請求項１から３までのいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
【請求項５】
ＴＰＧＳが、全組成物に対して０．１％から２０％重量／体積までの量で存在する、請求項４に記載の水性医薬組成物。
【請求項６】
ＴＰＧＳが、全組成物のうちの０．５％から５％重量／体積までの量で存在する、請求項５に記載の水性医薬組成物。
【請求項７】
ネパデュタントとＴＰＧＳとの比が、１：１から１：５０までである、請求項１から６までのいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
【請求項８】
ネパデュタントとＴＰＧＳとの比が、１：２から１：４０までである、請求項１から７までのいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
【請求項９】
ネパデュタントとＴＰＧＳとの比が、１：４から１：３０までである、請求項１から８までのいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
【請求項１０】
ＥＤＴＡ、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸カルシウム二ナトリウムの群から選択されるキレート剤をさらに含む、請求項１から９までのいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
【請求項１１】
キレート剤が、全組成物のうちの０．００１％から０．１％ｗ／ｖまでからなる量で存在する、請求項１０に記載の水性医薬組成物。
【請求項１２】
キレート剤が、全組成物のうちの０．００５％から０．０５％ｗ／ｖまでからなる量で存在する、請求項１１に記載の水性医薬組成物。
【請求項１３】
キレート剤が、全組成物のうちの０．００５％から０．０２％ｗ／ｖまでからなる量で存在する、請求項１１に記載の水性医薬組成物。
【請求項１４】
甘味剤、保存剤又は可溶化剤などの薬学的に許容される添加物をさらに含む、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
【請求項１５】
ａ）０．０１％から１％ｗ／ｖまでのネパデュタント
ｂ）０．１％から２０％ｗ／ｖまでのＴＰＧＳ
ｃ）場合によって０．００１％から０．１％ｗ／ｖまでのキレート剤
ｄ）１種又は複数種の薬学的に許容される添加物
を含む、請求項１から１４までのいずれか一項に記載の液体水性経口医薬組成物。
【請求項１６】
ａ）ネパデュタント０．４０ｍｇ／ｍｌ、ＴＰＧＳ１０．００ｍｇ／ｍｌ、デキストロース４００．００ｍｇ／ｍｌ、ソルビン酸１．００ｍｇ／ｍｌ、カルボキシメチルセルロースナトリウム２０．００ｍｇ／ｍｌ、精製水適量１．０ｍｌ；
ｂ）ネパデュタント０．４０ｍｇ／ｍｌ、ＴＰＧＳ１０．００ｍｇ／ｍｌ、エデト酸二ナトリウム０．１００ｍｇ／ｍｌ、デキストロース４００．００ｍｇ／ｍｌ、ソルビン酸１．００ｍｇ／ｍｌ、カルボキシメチルセルロースナトリウム２０：００ｍｇ／ｍｌ、精製水適量１．０ｍｌ；
ｃ）ネパデュタント２．００ｍｇ／ｍｌ、ＴＰＧＳ１０．００ｍｇ／ｍｌ、エデト酸二ナトリウム０．１００ｍｇ／ｍｌ、
デキストロース４００．００ｍｇ／ｍｌ、ソルビン酸１．００ｍｇ／ｍｌ、カルボキシメチルセルロースナトリウム２０．００ｍｇ／ｍｌ、精製水適量１．０ｍｌ
の群から選択される、請求項１４に記載の水性経口医薬組成物。
【請求項１７】
新生児及び哺乳児の小児科治療に使用するための、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の水性経口医薬組成物。
【請求項１８】
胃腸疾患の小児科治療に使用するための、請求項１７に記載の水性経口医薬組成物。
【請求項１９】
ネパデュタントをＴＰＧＳと、場合によってキレート剤と混合するステップを含む、
請求項１から１８までのいずれか一項に記載の組成物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
活性成分としてネパデュタントを、可溶化剤としてＰＧＳを、場合によってキレート剤を含有する経口液体医薬組成物。そのような組成物は、非常に安定であり、胃腸疾患の治療において小児用に適していることが見出されている。
【０００２】
本発明は、タキキニンＮＫ２受容体のアンタゴニスト、すなわち水溶液に非常に溶けにくいネパデュタントを含有する新規医薬組成物に関する。
【０００３】
これらの医薬組成物は、活性成分の経口投与を意図し、好ましくは小児の胃腸疾患に対して新生児及び乳児における使用を意図した安定な溶液である。組成物の高い安定性は、可溶化添加剤としてＴＰＧＳを使用し、場合によってキレート剤を加えることによるものである。
【背景技術】
【０００４】
タキキニンによって誘発される痙縮作用に対してより効果的な拮抗作用を得るために、ＮＫ１及びＮＫ２受容体の両方を遮断することが必要である動物組織のほとんどの調製物に起こることとは反対に、単離されたヒト腸の調製物を含む他の調製物において、ＮＫ２受容体のアンタゴニストは、外因性又は内因性タキキニンによって誘発される痙縮作用に対して既に完全に有効である。
【０００５】
腸運動性の調節における刺激の役割に加えて、タキキニンＮＫ２受容体の活性化はまた、腸壁に内因性及び外因性の両方の阻害機構を誘発する（Ｇｉｕｌｉａｎｉ他  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２４６巻：３２２〜３２７頁（１９８８））。その上、ＮＫ２タキキニン受容体は、特に、活性状態若しくは以前の炎症状態によって又はストレスの多い状況によって変化している場合には、腸の透過性を調節し（Ｈａｌｌｇｒｅｎ他  Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７３巻：Ｇ１０７７〜Ｇ１０８６頁（１９９７））、ラット及びヒトの腸上皮における水及びイオンの分泌の調節（Ｔｏｕｇｈ他  Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６７巻：１０４〜１０８頁（２００３）並びに内臓の感受性の調整（Ｊｕｌｉａ他  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １０７巻：９４〜１０２頁（１９９４））にも関与している。
【０００６】
タキキニンのこれらの医薬的な側面は、腸運動性障害及び内臓の過敏症、例えば、成人における過敏性腸症候群などを特徴とする胃腸疾患に対して向けられた薬物の開発において、タキキニンＮＫ２受容体の選択的アンタゴニストの評価を示唆している（Ｌｅｃｃｉ他  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ３巻：５８９〜６０１頁（２００２））。
【０００７】
ネパデュタントは、式（Ｉ）を有するタキキニンＮＫ２受容体の選択的アンタゴニストであり、ＥＰ８１５１２６に最初に記載された。ネパデュタントは、優れた安全性プロフィール及び忍容性を有する二環式ヘキサペプチドである。
【０００８】
ＮＫ２アンタゴニストであるネパデュタントは、［Ｎ４−（２−アセチルアミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−α−トリプトファン−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオ−ニル−Ｌ−ロイシル］−Ｃ−４．２−Ｎ−３．５−ラッタム−Ｃ−１．６−Ｎ−２．１−ラッタム又は環状［３−アミノ−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−［２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル］−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−トリプトファン−Ｌ−フェニルアラニル］（４→１）−ラッタム（９Ｃｌ）（ＣＡＳ  ＲＮ：１８３７４７−３５−５））（或いはＭＥＮ１１４２０としても知られている）として同定することができる。
【化１】
0006014252.tif 000002
【０００９】
ネパデュタントは、内臓の痛覚過敏又は腸運動性の変化などの腸内のＮＫ２受容体の活性化の副作用を反転させる際に、種々のインビトロ及びインビボモデルにおいて並びにヒトにおいて良好な活性を示している。
【００１０】
成体動物において見出されるものとは反対に、新生仔動物（ラット又はマウス）に経口投与した場合には、ネパデュタントは吸収されることが最近発見されている。さらに、新生仔ラットにおけるネパデュタントの経口投与は、基本的なパラメータを変更することなく、その投与後２４時間まで、ＮＫ２受容体の活性化によって誘発される腸通過の増加を遮断することができる。加えて、ネパデュタントは新生仔ラットの痛覚過敏のモデルにおいて有効であることが証明されている。
【００１１】
ＷＯ２００６０４５８２０に請求されているように、これらの結果は、新生児でさえ経口のバイオアベイラビリティーが見込まれることを示唆しており、したがって、胃腸障害（例えば乳児疝痛）の対症療法におけるネパデュタントの臨床使用を示唆している。
【００１２】
ＥＭＡは、好ましい剤形として、新生児及び乳児（ｉｎｆａｎｔ）（哺乳児（ｎｕｒｓｌｉｎｇ））（２８日から２３カ月まで）のために経口液剤の使用を推奨している（ＥＭＥＡ／ＣＨＭＰ／ＰＥＧ／１９４８１０／２００５）。他方では、非経口製剤（例えば、静脈内）は、特に、生命を脅かすことのない疾患に対して強い禁忌である。それ故に、胃腸障害における小児用ネパデュタントの経口液剤を開発することは必須であった。
【００１３】
ネパデュタントは、水性媒体に溶けにくく、苦味を有する。さらに、乾燥状態で安定であるが、ネパデュタントの溶液は酸化的分解に感受性である。
【００１４】
ＷＯ２００６０４５８２０には、小児用ネパデュタントを含有する液体形態の医薬組成物が記載されており（７〜８頁、例１〜４）、そのような組成物は、可溶化剤としてポリソルベートを使用することを特徴としている。そのような組成物は、室温又は高温でのそれらの限られた貯蔵期間に関して十分に満足できるものではないように思われる。
【００１５】
ＥＰ１４６４３４１は、ＴＰＧＳ（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ１０００は、ｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナートとも称される）及び抗酸化活性成分であるユビキノンを含む眼科用液剤／乳剤を記載している。ユビキノン、ＴＰＧＳ及びアスコルビン酸−２−リン酸マグネシウムの組合せは、相乗的な抗酸化作用を示す。しかし、タキキニンＮＫ２受容体のアンタゴニストであるいずれの活性成分に及ぼす、ＴＰＧＳを含有する溶液中でのいずれの抗酸化作用も記載されていない。
【００１６】
ＷＯ９７／３５５８７には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＴＰＧＳ及びＴＰＧＳと混和性の親水性非水性溶媒を含有する液体製剤の形成が開示されており、これは軟ゼラチンカプセル剤の充填には好ましい。この製剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のより高いバイオアベイラビリティーを示す。非水性溶媒は、この製剤にとって必須である。
【００１７】
ＷＯ９９／２６６０７は、薬物をＴＰＧＳに直接溶解させた液晶構造に基づいた分配システムを記載している。薬物を溶解しておくために、ＴＰＧＳと一緒になったシクロスポリンの固体構造は、乳化剤、共溶媒、界面活性剤又は他の可溶化剤の有無を必要としない。得られた製品は、制御放出カプセル剤、錠剤、丸剤などの固体経口剤形である。ＴＰＧＳは唯一の溶媒として使用されるため、多量のＴＰＧＳ（５０％〜９９．９％）が必要とされる。
【００１８】
米国特許第５，５８３，１０５号は、親油性及び／又は両親媒性溶媒中に活性成分であるシクロスポリンを含有する予備濃縮された乳剤を記載している。この組成物において、ＴＰＧＳは、脂肪油のための乳化剤、アジュバント及び抗酸化剤として言及されている。医薬活性成分、特にＮＫ２受容体アンタゴニストに及ぼす抗酸化作用は、請求されていない。
【００１９】
ＷＯ２００６０３６６１４は、固形製剤に適した界面活性剤のような材料を記載している。ろう様の粘稠度を有するＴＰＧＳ原料は、例えば錠剤に組み込むことができる、適切形状の固体に変換される。液剤及び／又は乳剤の調製のための固体形態の使用は記載されていない。
【００２０】
ＥＰ１２１６０２５は、水溶性の分散剤及びリパーゼ阻害剤としての脂質媒体中に可溶性化合物を含む固形製剤における、界面活性剤としてのＴＰＧＳの広範囲の使用（０．１％から９０％まで）を記載している。固化された混合物は、ＨＰＭＣカプセル剤に装填され、効率及び能力の増加を示す。
【００２１】
水不溶性薬物を可溶化又は乳化するためにＴＰＧＳ及びα−トコフェロールの層を含有する局所用製剤は、ＷＯ９５３１２１７に言及されている。
【００２２】
ＴＰＧＳは、酸性環境において二重層リポソームの形成及び安定化のために適用される安定剤として記載されている（ＵＳ５，３６４．６３１）。
【００２３】
ＷＯ９８０８４９０には、バイオディスポニビリティー（ｂｉｏｄｉｓｐｏｎｉｂｉｌｉｔｙ）が乏しい親油性物質を経口送達するために、共沈殿させた固体の調製が記載されている。送達試験は、乾燥粉末に関して実施されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明は、誕生から１年まで、好ましくは誕生から６カ月齢までの期間の新生児及び乳児（哺乳児）を治療するための、小児用であって、ネパデュタント及びＴＰＧＳを含有する安定な経口液体医薬組成物に関する。
【００２５】
ＴＰＧＳは、可溶化剤及び抗酸化剤の活性を有する物質であるため、酸化に対して極めて不安定な物質の安定剤として作用する。加えて、ＴＰＧＳは本質的に無味であるため、新生児及び哺乳児に使用するのに適しており、許容される。驚いたことに、ＴＰＧＳの使用は、可溶化及び抗酸化作用をもたらし、これによって、透明で安定であり、官能的観点から許容されるネパデュタントの溶液を得ることができる。したがって、親油性又は親水性の非水性溶媒又は共溶媒、親油性抗酸化相などの、一般にＴＰＧＳとともに使用される追加の添加物は、安定した液体製剤を生成するために必要ではない。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
したがって、本出願の目的は、活性成分としてネパデュタント及び添加剤としてＴＰＧＳを含む液体水性経口医薬組成物である。
【００２７】
本発明の特定の実施形態において、組成物は、唯一の可溶化剤及び／又は安定化添加剤としてＴＰＧＳを含有する。
【００２８】
本発明の別の実施形態において、組成物はキレート剤をさらに含み得る。
【００２９】
本発明のさらなる実施形態において、組成物は、ＴＰＧＳに加えて、他の薬学的に許容される添加物を含む。
【００３０】
本発明の第２の目的は、新生児又は哺乳児の小児科治療に使用するため、特に、胃腸疾患の小児科治療のための、ネパデュタント、ＴＰＧＳ及び場合によってキレート剤、並びに他の任意選択の添加物を含有する組成物である。
【００３１】
本出願のさらなる目的は、本発明の組成物の調製方法である。
【００３２】
小児用を意図した製剤は、経口投与のための液体剤形とすべきである。
【００３３】
精製水は小児用製剤に適切な溶媒である。しかし、ネパデュタントの水溶性が低いため、薬学的に有効な量を溶解させるために、少なくとも１種の可溶化剤、界面活性剤又は乳化剤の使用が必須である。
【００３４】
可溶化剤／界面活性剤又は乳化剤の多くは副作用を生じるため、小児用製剤に適した可溶化剤、界面活性剤又は乳化剤は少ない。
【００３５】
非常によく使用される可溶化剤は、例えば、ポロキサマー１８８（登録商標）（ポロキサマー１８８テルモンは、１８００ｇ／ｍｏｌというおよその分子量を有し、ポリオキシエチレンの含量が８０％ｗ／ｗである、ポリオキシプロピレン及びポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンの間のコポリマーを示す）などのポロキサマータイプのポリマーである。しかし、ポロキサマー１８８を用いて、ネパデュタントの水への必要な可溶化を得ることは不可能であった（表１）。
【表１】
0006014252.tif 000003
【００３６】
ポリソルベートは、経口製剤、局所製剤において及び非経口製剤においても、可溶化剤などに広く使用されている。ヨーロッパでは、ポリソルベートは食品添加物としても承認されている（Ｅ４３３）。ポリソルベート８０を用いたネパデュタントの組成物の典型的な例は、ＷＯ２００６０４５８２０（例えば７〜８頁の１〜４）に記載されているものである。ポリソルベートの欠点は、添加物の苦味である。活性成分及び／又は添加物の苦味をマスクするための着香剤及び／又は甘味剤の使用は、主に小児用経口製剤において使用される手法であり、ラズベリー及びクリームの香りが風味をマスキングし、好ましい味覚を生み出すことが可能な添加物として頻繁に確認されている。しかし、ポリソルベートネパデュタントを含有する製剤は、室温で安定性が乏しいことが証明された。
【００３７】
ネパデュタントを含有する溶液の安定性を高めるために、製剤の包装、及び多回投与容器を充填するための手順は、窒素及びアルゴンなどの不活性ガスの存在下、脱気の条件下で実施されなければならない。これらの条件は、工業的包装プロセスにおける追加の問題、すなわち総コストの増加を表しており、ポリソルベートを含有する製剤の不安定性を完全に防止するには不十分である。
【００３８】
脱気の条件に対する潜在的な代替法は、抗酸化剤の使用でもよい。それ故に、異なる抗酸化剤を含有する種々の組成物を検討した。
【００３９】
可溶化剤としてポリソルベート８０を含有するネパデュタント０．４ｍｇ／ｍＬの経口液剤中の、小児用製剤の安定性に及ぼす、異なる標準的な抗酸化剤及びそれらの混合物の影響を評価した（表２）。
【表２】
0006014252.tif 000004
【００４０】
促進条件（４０℃／７５％ＲＨ）での２カ月間の貯蔵後、ネパデュタントの含量を決定した（表３、４）。驚いたことに、クエン酸を含有する製剤は、抗酸化剤を加えていない基準製剤と比較して、ネパデュタント含量の著しい減少を示した（表３）。これらの結果は、製剤ｐＨの、ｐＨ５から約ｐＨ３への著しい減少で起こることができた。
【００４１】
エデト酸ナトリウムを含有する製剤について、安定性の増加のネパデュタント含量に及ぼす影響は見出されていない。しかし、没食子酸プロピル、いわゆる「スーパー抗酸化剤」、並びに没食子酸プロピル及びエデト酸ナトリウムの混合物を含有する各製剤は、ネパデュタントの安定性の著しい増加を示した。
【００４２】
しかし、没食子酸プロピルは、血液障害のメトヘモグロビン血症を引き起こす傾向があると知られているため、乳児用及び小児用食品には許可されていない。
【００４３】
配合禁忌が、二硫化ナトリウム、及び抗酸化剤を含有する二硫化ナトリウムの混合物について見出された。ネパデュタントの製剤の初期濃度は、明言されたネパデュタント含量の約２０％であることが分かった（表４）。
【表３】
0006014252.tif 000005
【表４】
0006014252.tif 000006
【００４４】
本発明によるＴＰＧＳの使用は、先行技術の組成物に関連するすべての問題、特に、ネパデュタントの困難な可溶化、酸化に対するその不安定性及び小児集団からも許容される組成物の官能特性を達成する必要性に関係があるすべての問題に解決策を提供する。
【００４５】
水溶性抗酸化添加剤の効果を比較する目的は、以下の群から選択されるビタミンＥに基づいた。ＴＰＧＳ（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ１０００又はｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート）、Ｌ−アスコルビン酸ｄｌ−α−トコフェロールホスファートカリウム塩、並びにトコフェロール３０％の乾燥混合物（加工食品デンプンのマトリックス中に微分散されたビタミンＥ）及び１５％ＣＣで乾燥したビタミンＥ（加工食品デンプンのマトリックス中に微分散された酢酸αトコフェロール）などの分散性予備配合物を、溶解したネパデュタントの安定性の増加を検討するために、ポリソルベート（例２）を含有する典型的な医薬組成物に加えた（表５）。包装中及びその後の充填プロセス中に、窒素又はアルゴンなどの不活性ガスによる脱気を使用しなかった。
【表５】
0006014252.tif 000007
【００４６】
安定性の興味深い増加が、ＴＰＧＳを用いて達成された。
【００４７】
驚いたことに、抗酸化剤としてＴＰＧＳを用いた組成物は、非常に安定であり、抗酸化剤の追加並びに不活性ガスを用いた脱気の手順が不要であることが分かる。
【００４８】
その上、同様に驚いたことに、ネパデュタントが水溶液中で好ましい濃度を得るために、ＴＰＧＳが強力で効率的な可溶化剤としても機能できることが見出された（表６）。
【表６】
0006014252.tif 000008
【００４９】
したがって、ＴＰＧＳは、ポリソルベート８０の代わりに可溶化剤として使用して、着香剤なしで製剤される場合でさえも、実質的により良好な味を有する、溶液形態の組成物を生じさせることができる（例３）。
【００５０】
ＴＰＧＳを含有する製剤は、官能的観点からより良く許容されることを示している。
【表７】
0006014252.tif 000009
【００５１】
キレート剤を加える場合には、製剤の安定性（表８）は、さらに増加し得る（例４）。
【表８】
0006014252.tif 000010
【００５２】
本発明による、水溶液の形態の好ましい組成物は、
ａ）０．０１％から１％ｗ／ｖまで（すなわち０．１ｍｇ／ｍｌから１０ｍｇ／ｍｌまで）のネパデュタント
ｂ）０．１％から２０％ｗ／ｖまで（すなわち１ｍｇ／ｍｌから２００ｍｇ／ｍｌ）のＴＰＧＳ
ｃ）場合によって０．００１％から０．１％ｗ／ｖまで（すなわち０．０１ｍｇ／ｍｌから１ｍｇ／ｍｌまで）のキレート剤
ｄ）１種又は複数種の薬学的に許容される添加物
を含む。
【００５３】
本発明によると、液体経口医薬組成物は、活性成分ネパデュタントを、０．０１％から１％ｗ／ｖまでの量で、好ましくは０．０２５％から０．５％ｗ／ｖまでの量で含む。
【００５４】
組成物は、可溶化剤及び／又は安定剤として、ＴＰＧＳを、少なくとも０．１％ｗ／ｖ、好ましくは０．１％から２０％ｗ／ｖまでの量で、例えば０．５％から５％ｗ／ｖまでの量で含む。
【００５５】
組成物中、ネパデュタントと可溶化剤ＴＰＧＳとの間の重量比は、１：１から１：５０までの範囲、好ましくは１：２から１：４０までの範囲、例えば１：４から１：３０までの範囲である。
【００５６】
本発明による組成物は、場合によって、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、（エチレンジニトリル）四酢酸二ナトリウム二水和物（エデト酸二ナトリウム）及び［（エチレンジニトリル）四酢酸］二ナトリウムヒドロカルシウム（ジエデト酸カルシウムナトリウム）の群から選択されるキレート剤を含むことができる。キレート剤は、組成物中に、０．００１％から０．１％ｗ／ｖまでの量で、好ましくは０．００５％から０．０５％まで又は０．００５％から０．０２％ｗ／ｖまでの量で存在し得る。
【００５７】
甘味剤（デキストロースを含む糖など）、追加の可溶化剤（ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）及び保存剤（例えばソルビン酸及びアスコルビン酸）などの他の薬学的に許容される小児用の添加物が存在してもよい。
【００５８】
本発明による組成物の例は、
ａ）ネパデュタント０：４０ｍｇ／ｍｌ、ＴＰＧＳ１０：００ｍｇ／ｍｌ、デキストロース４００．００ｍｇ／ｍｌ、ソルビン酸１：００ｍｇ／ｍｌ、カルボキシメチルセルロースナトリウム２０：００ｍｇ／ｍｌ、精製水適量１．０ｍｌ。
ｂ）ネパデュタント０：４０ｍｇ／ｍｌ、ＴＰＧＳ１０：００ｍｇ／ｍｌ、二エデト酸ナトリウム０．１００ｍｇ／ｍｌ、デキストロース４００．００ｍｇ／ｍｌ、ソルビン酸１：００ｍｇ／ｍｌ、カルボキシメチルセルロースナトリウム２０：００ｍｇ／ｍｌ、精製水適量１．０ｍｌ。
ｃ）ネパデュタント２：００ｍｇ／ｍｌ、ＴＰＧＳ１０：００ｍｇ／ｍｌ、二エデト酸ナトリウム０．１００ｍｇ／ｍｌ、デキストロース４００．００ｍｇ／ｍｌ、ソルビン酸１：００ｍｇ／ｍｌ、カルボキシメチルセルロースナトリウム
２０．０ｍｇ／ｍｌ、精製水適量１．０ｍｌ
である。
【００５９】
これらの組成物を患者に投与するために、それらを乳児の栄養のために使用される食品に、特に牛乳に、飲料中又は流動食に加えることができる。
【００６０】
組成物は、誕生から１年まで、好ましくは誕生から６カ月までの年齢の新生児及び乳児における胃腸疾患の治療のために、医師の助言に応じて、単回又は複数回の日用量で投与され得る。
【００６１】
本発明はさらに、以上に記載されているものなどの医薬組成物の調製方法であって、ネパデュタントを、ＴＰＧＳ及び場合によってキレート剤と、１種又は複数種の薬学的に許容される添加物と混合することを含む上記方法に関する。
【００６２】
記載されている製剤に従って包装した水溶液のいくつかの例を以下に示す。
【実施例】
【００６３】
可溶化剤としてポリソルベート８０を含有する製剤。
【００６４】
（例１）（比較例）
製剤は、ＷＯ２００６０４５８２０に記載されているものに全く似ており、不活性雰囲気中で調製された。
【００６５】
デキストロース、ソルビン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び着香剤からなる乾燥予備混合物を調製した。そのような予備混合物を、混合用の特別な機械で撹拌及びホモジナイズしながら、精製水（総量の約６０％）に溶解し、３５℃〜４０℃の温度にする。
【００６６】
その後、溶液を２０℃〜２５℃の温度に冷却し、ポリソルベート８０、ネパデュタント及び残りの量の水（全量の４０％）を、不活性ガス雰囲気中で振盪及びホモジナイズすることによって加える。製剤を、透明で均質な溶液が得られるまで撹拌する。
【表９】
0006014252.tif 000011
【００６７】
この製剤はまた、表２、３及び４における製剤Ｋに相当する。
【００６８】
（例２）（比較例）
例１のものに加えて、抗酸化剤を用いたものと同様の組成物を、例１に従って、それに加えて抗酸化剤を含有して調製する。抗酸化剤の存在は、不活性ガスを用いた脱気を必要としない。
【００６９】
デキストロース、ソルビン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び着香剤からなる乾燥予備混合物を調製する。そのような予備混合物を、混合用の特別な機械で撹拌及びホモジナイズしながら、精製水（総量の約６０％）に溶解し、３５℃〜４０℃の温度にする。
【００７０】
その後、溶液を２０℃〜２５℃の温度に冷却し、これにポリソルベート８０、抗酸化剤、ネパデュタント及び残りの量の水（全量の４０％）を、撹拌及びホモジナイズすることによって加える。製剤を、透明で均質な溶液が得られるまで撹拌する。
【００７１】
使用される抗酸化剤は、ＴＰＧＳ（ビタミンＥポリエチレングリコール１０００スクシナート又はビタミンＥ  ＴＰＧＳ  ＮＦグレード）３ｍｇ／ｍｌ、Ｌ−アスコルビン酸ｄｌ−α−トコフェロールホスファートカリウム塩２．３ｍｇ／ｍｌ、１５％ＣＣまで乾燥されたビタミンＥ（加工食品デンプンのマトリックス中に微分散された酢酸αトコフェロール）３．９ｍｇ／ｍｌ、３０％まで乾燥されたトコフェロールの混合物（加工食品デンプンのマトリックス中に微分散されたビタミンＥ）１．８ｍｇ／ｍｌの群から選択される。
【００７２】
可溶化剤としてＴＰＧＳを含有する製剤
【００７３】
（例３）
この例は、水性ネパデュタントＴＰＧＳを可溶化剤として含む液体製剤を説明する。この製剤は、不活性ガスを用いて、脱気することなく包装した。
【００７４】
デキストロース、ソルビン酸及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる乾燥予備混合物を調製する。そのような予備混合物を、不活性ガス雰囲気中で、混合用の特別な機械で撹拌及びホモジナイズしながら、精製水（総量の約６０％）に溶解し、３５℃〜４０℃の温度にする。
【００７５】
その後、溶液を２０℃〜２５℃の温度に冷却し、これにＴＰＧＳの２０％ｗ／ｖ溶液、ネパデュタント及び残りの量の水（全量の４０％）を、撹拌及びホモジナイズすることによって加える。製剤を、透明で均質な溶液が得られるまで撹拌する。
【表１０】
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【００７６】
（例４）
この例は、水性ネパデュタントＴＰＧＳを可溶化剤として含む液体製剤を説明する。この製剤は、不活性ガスを用いて、脱気することなく包装したが、エデト酸二ナトリウムをキレート剤としてさらに含む。
【００７７】
デキストロース、ソルビン酸及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる乾燥予備混合物を調製する。そのような予備混合物を、混合用の特別な機械で撹拌及びホモジナイズしながら、精製水（総量の約６０％）に溶解し、３５℃〜４０℃の温度にする。
【００７８】
その後、溶液を２０℃〜２５℃の温度に冷却し、これにＴＰＧＳの２０％ｗ／ｖ溶液、エデト酸ナトリウム、ネパデュタント及び残りの量の水（全量の４０％）を、不活性ガス雰囲気中で、撹拌及びホモジナイズすることによって加える。
【００７９】
製剤を、透明で均質な溶液が得られるまで撹拌する。
【表１１】
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【００８０】
（例５）
例４と同様にして、以下の組成物を調製することができる
【表１２】
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