(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(1)の化合物
【化１】
0005860031.tif 000214
（式中、
Qaは、フェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル及び3,4-ジフルオロフェニルの中から選択され；
R1及びR2は、互いに独立に水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、-NH2、-CN、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、-OH、-OC1-4アルキル、HO-C1-4アルキレン-、C1-4アルキル-O-C1-4アルキレン-、H2N-C1-4アルキレン-、-OC1-4ハロアルキル、(C1-4アルキル)NH-C1-4アルキレン-及び(C1-4アルキル)2N-C1-4アルキレンの中から選択され、さらに前記基中のアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルキレンは1つ以上の同一若しくは異なるハロゲンで置換されていてもよく；
前記環系Qbは下記
【化２】
0005860031.tif 000215
の中から選択され；
各R3は、独立にハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、-NH2、-CN、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、-OH、-OC1-4アルキル、HO-C1-4アルキレン-、HO-C2-4アルキレン-O-、C1-4アルキル-O-C1-4アルキレン-、C1-4ハロアルキル-O-C1-4アルキレン-、H2N-C1-4アルキレン-、C1-4アルキル-O-C2-4アルキレン-O-、(C1-4アルキル)NH-C1-4アルキレン-、(C1-4アルキル)2N-C1-4アルキレン-、-OC1-4ハロアルキル、H2N-C2-4アルキレン-O-、-NH(C2-4アルキレン-NH2)、-NH[C2-4アルキレン-N(HC1-4アルキル)]、-NH[C2-4アルキレン-N(C1-4アルキル)2]、(C1-4アルキル)2N-C2-4アルキレン-O-、(C1-4ハロアルキル)2N-C2-4アルキレン-O-、(C1-4ハロアルキル)NH-C2-4アルキレン-O-及び(C1-4アルキル)NH-C2-4アルキレン-O-の中から選択され；
nは、Qbが環系Qb-4に相当する場合、数0、1、2又は3を表し；
各nは、Qbが環系Qb-1、Qb-2、Qb-3又はQb-5の1つに相当する場合、独立に数0、1又は2を表し；
ここで基R3は、各場合において環系Qb-1〜Qb-5中の水素を置換し；
R4は、水素又はC1-4アルキルを表し；
Lは下記基
【化３】
0005860031.tif 000216
を表し、後者の場合、基-CR5R6-及びQHは、二重結合に対してcis及びtrans配置の両方を想定することができ；
R5及びR6は、それぞれ互いに独立に水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキルの中から選択され；
前記環系QHは下記
【化４】
0005860031.tif 000217
を表し；
R7は下記
【化５】
0005860031.tif 000218
の中から選択され；或いは、
前記環系QHは下記
【化６】
0005860031.tif 000219
を表し；
R9は下記
【化７】
0005860031.tif 000220
の中から選択され；
各R11は、独立にRa及びRbの中から選択され；
mは、数0、1又は2を表し；
各Raは、独立に水素或いはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい基を表し；
各Rbは、独立に-ORc、-NRcRc、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、-NHC(O)Rc及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc並びに二価置換基=Oの中から選択され、さらに後者は非芳香環系にのみ存在し得る置換基であり；
各Rcは、独立に水素或いはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい基を表し；
各Rdは、独立に-ORe、-NReRe、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-S(O)2Re、-S(O)2NReRe、-NHC(O)Re及び-N(C1-4アルキル)C(O)Re、並びに二価置換基=Oの中から選択され、さらに後者は非芳香環系にのみ存在し得る置換基であり；
各Reは、独立に水素或いはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRf及び／又はRgで置換されていてもよい基を表し；
各Rfは、独立に-ORg、-NRgRg、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg、-S(O)2Rg、-S(O)2NRgRg、-NHC(O)Rg及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rg、並びに二価置換基=Oの中から選択され、さらに後者は非芳香環系にのみ存在し得る置換基であり；
各Rgは、独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択され；
さらに前記化合物(1)は、その互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又は混合物の形態で或いは前記全ての形態のそれぞれの塩として存在してもよい）。
【請求項２】
下記の請求項１に記載の化合物：
0005860031.tif 000221
0005860031.tif 000222
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物の医薬的に許容できる塩。
【請求項４】
任意に通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、活性物質として請求項１又は２に記載の一般式(1)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩を含有する医薬製剤。
【請求項５】
請求項１又は２に記載の一般式(1)の化合物、又は1種のその医薬的に許容できる塩と、式(1)とは異なる少なくとも1種の他の細胞分裂停止活性物質又は細胞傷害活性物質とを含んでなる医薬製剤。
【請求項６】
がん、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防に用いるための、請求項４又は５に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適した下記一般式(1)
【化１】
0005860031.tif 000002
【０００２】
（式中、基R1〜R4、Qa、Qb、QH、L及びnは、特許請求の範囲及び本明細書で与える意味を有する）の新規キノキサリン、キノリン及びキナゾリン化合物、該化合物を含む医薬製剤及び薬物としてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、セリン／スレオニンキナーゼPDK1に対する阻害効果を示す。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
PDK1阻害薬としてのキナゾリンは、例えばWO 2010/007114及びWO 2010/007116に記載されている。
本発明の目的は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の予防及び／又は治療に使用できる新規化合物を示すことである。本発明の化合物は、PDK1に対する強力な阻害効果及び腫瘍細胞、例えば前立腺癌細胞に対する、PDK1を阻害することによって媒介される高い有効性を特徴とする。阻害効果及び細胞効力のみならず、本化合物は、他のシグナルキナーゼ及び細胞周期キナーゼに関して良い溶解性及び良い選択性を有する。
その頻繁な異常(PTEN喪失、PI3K変異)を伴うPI3K-PDK1-AKT経路の、主な腫瘍における重要性は多くの科学出版物(例えばSamuels et al. 2004; Science; 304: 554; Samuels and Velculescu 2004; Cell cycle 3; 17-19; Samuels et al. 2005; Cancer Cell; 7: 561-573)に記載されている。
頻繁に変化した経路内でこの標的が中枢シグナル伝達ノードとして作用するという事実からこの標的の重要性が活況を呈するように、他の経路変化から孤立したPDK1変化(変異、CN増加)は珍しい。
活性なPI3Kは、第2メッセンジャー、例えばホスファチジルイノシトール(4.5)-ビスホスファート(PtdIns(4.5)P2)をPtdIns(3.4.5)P3に、又はPtdIns(4)PをPtdIns(3.4,)P2にリン酸化する。このようなPI3K産物は、AKT及びPDK1キナーゼをそれらのPH-ドメイン(PI3キナーゼ産物を結合する)を介して原形質膜に補充し、PDK1がAKTのThr308をリン酸化できるようにし、それによって該酵素を活性化する。さらなるAKT活性化及び／又はAKT基質選択に重要な第2段階は、AKTの疎水性モチーフをSer473でリン酸化するmTOR/リクター(rictor)/SIN1複合体によって媒介される。活性化したAKTは、細胞の増殖、成長及び生存に関与するいくつかの他のタンパク質を調節する。
AKT以外に、PDK1は、細胞質にある他の基質、例えばp70S6K、p90RSK、PKCs及びSGKを有し、これらも細胞増殖及び細胞生存の調節に関係がある。これらのキナーゼの活性化は、in vitroではホスファチジルイノシトールに依存せず、PDK1-PH-ドメインがノックイン変異により破壊された細胞内で適正に機能する(McManus et al. 2004, EMBO J. 23, 2071-2082)。PDK1マウスミュータントに関するレビューのためにはBayascas 2008; Cell cycle 7; 2978-2982をも参照されたい。
結論として、PDK1基質(AKT、p90RSK)は、2つの重要ながんシグナル伝達経路の交差路で作用する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
PDK1キナーゼの強力かつ選択的阻害薬を予測して、がん患者の腫瘍成長を阻害し、再発を遅らせ、或いは目的の腫瘍反応(すなわち完全又は部分的な腫瘍収縮)を誘発さえする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、一般式(1)（式中、基R1〜R4、Qa、Qb、QH、L及びnは後述する定義どおり）の化合物は細胞増殖の制御に関与する特異的シグナル酵素の阻害薬として作用することが分かった。従って、本発明の化合物は、例えばこれらのシグナル酵素の活性と関連し、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に使用可能である。
従って、本発明は、下記一般式(1)の化合物に関する。
【化２】
0005860031.tif 000003
【０００６】
(A0)
Qaは、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRa及び／又はRbで置換されていてもよい環系であり；
(B0)
R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、-NH2、-CN、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、-OH、-OC1-4アルキル、HO-C1-4アルキレン、C1-4アルキル-O-C1-4アルキレン、H2N-C1-4アルキレン、-OC1-4ハロアルキル、(C1-4アルキル)NH-C1-4アルキレン-及び(C1-4アルキル)2N-C1-4アルキレンの中から互いに独立に選択され、さらに上記基中のアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルキレンは1つ以上の同一若しくは異なるハロゲンで置換されていてもよく；
(C0)
環系Qbは下記
【化３】
0005860031.tif 000004
【０００７】
の中から選択され；
各R3は、ハロゲン、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4ハロアルキル、-NH2、-CN、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2、-OH、-OC1-4アルキル、HO-C1-4アルキレン、HO-C2-4アルキレン-O、C1-4アルキル-O-C1-4アルキレン、C1-4ハロアルキル-O-C1-4アルキレン、H2N-C1-4アルキレン、C1-4アルキル-O-C2-4アルキレン-O、(C1-4アルキル)NH-C1-4アルキレン、(C1-4アルキル)2N-C1-4アルキレン、-OC1-4ハロアルキル、H2N-C2-4アルキレン-O-、-NH(C2-4アルキレン-NH2)、-NH[C2-4アルキレン-N(HC1-4アルキル)]、-NH[C2-4アルキレン-N(C1-4アルキル)2]、(C1-4アルキル)2N-C2-4アルキレン-O-、(C1-4ハロアルキル)2N-C2-4アルキレン-O-、(C1-4ハロアルキル)NH-C2-4アルキレン-O-及び(C1-4アルキル)NH-C2-4アルキレン-O-の中から独立に選択され；
nは、Qbが環系Qb-4に相当する場合、数0、1、2又は3を表し；
各nは、Qbが環系Qb-1、Qb-2、Qb-3又はQb-5の1つに相当する場合、独立に数0、1又は2を表し；
さらに環系Qb-1〜Qb-5中の基R3は、いずれの場合も水素に取って代わり；
(D0)
R4は、水素又はC1-4アルキルを表し；
(E0)
Lは下記基
【化４】
0005860031.tif 000005
【０００８】
を表し、後者の場合、基-CR5R6-及びQHは、二重結合に対してcis及びtrans配置の両方を想定することができ；
R5及びR6は、それぞれ互いに独立に水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキルの中から選択され；
(F0)
環系QHは、下記
【化５】
0005860031.tif 000006
【０００９】
の中から選択され；
R7及びR9は、それぞれ互いに独立に水素、ハロゲン、-NRaRa、-N(ORa)Ra、-ORa、-COORa、-CORa、-CONRaRa、-SRa、-NO2及び-CNの中から選択されるか或いはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい基を表し；
R8は、水素、-NRaRa、-N(ORa)Ra、-ORa、-COORa、-CORa、-CONRaRa及び-SRaの中から独立に選択されるか或いはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい基を表し；
R10は、独立に-NRaRa、-N(ORa)Ra、-ORa及び-SRaの中から選択されるか或いはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい基を表し；
(G0)
各R11及びR12は、独立にRa及びRbの中から選択され；
mは、数0、1又は2を表し；
各Raは、独立に水素或いはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい基を表し；
各Rbは、独立に-ORc、-NRcRc、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、-NHC(O)Rc及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc並びに二価置換基=Oの中から選択され、さらに後者は非芳香環系にのみ存在し得る置換基であり；
各Rcは、独立に水素或いはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRd及び／又はReで置換されていてもよい基を表し；
各Rdは、独立に-ORe、-NReRe、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-S(O)2Re、-S(O)2NReRe、-NHC(O)Re及び-N(C1-4アルキル)C(O)Re、並びに二価置換基=Oの中から選択され、さらに後者は非芳香環系にのみ存在し得る置換基であり；
各Reは、独立に水素或いはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRf及び／又はRgで置換されていてもよい基を表し；
各Rfは、独立に-ORg、-NRgRg、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg、-S(O)2Rg、-S(O)2NRgRg、-NHC(O)Rg及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rg、並びに二価置換基=Oの中から選択され、さらに後者は非芳香環系にのみ存在し得る置換基であり；
各Rgは、独立に水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択され、かつ上記基Rgは、互いに独立に-NH2、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2及びC1-6アルキルの中から選択される1つ以上の同一若しくは異なる置換基で置換されていてもよく；
さらに化合物(1)は、その互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又は混合物の形態で、或いは上記全ての形態のそれぞれの塩として存在してもよい。
【００１０】
一態様(A1)では、本発明は、
Qaが、C5-6シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール及び5〜7員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRa及び／又はRbで置換されていてもよい環系であり、かつ
Ra及びRbが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
別の態様(A2)では、本発明は、
Qaが、フェニル及び5〜6員ヘテロアリールの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRa及び／又はRbで置換されていてもよい環系であり、かつ
Ra及びRbが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
他の態様(A3)(A4)では、本発明は、構造態様(A1)及び(A2)を備え、環系Qaが、ハロゲン及びC1-4アルキルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なる置換基を有してよい、化合物(1)に関する。
別の態様(A5)では、本発明は、
Qaがフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル及び3,4-ジフルオロフェニルの中から選択される、化合物(1)に関する。
別の態様(A6)では、本発明は、
Qaが3,4-ジフルオロフェニルである、化合物(1)に関する。
別の態様(B1)では、本発明は、
R1及びR2が互いに独立に水素、C1-4アルキル、C2-4アルキニル、-CN、HO-C1-4アルキレン-、H2N-C1-4アルキレン-、(C1-4アルキル)NH-C1-4アルキレン-、(C1-4ハロアルキル)NH-C1-4アルキレン-、(C1-4アルキル)2N-C1-4アルキレン-及び(C1-4ハロアルキル)2N-C1-4アルキレン-の中から選択される、化合物(1)に関する。
別の態様(B2)では、本発明は、
R1及びR2が互いに独立に水素、C1-4アルキル、H2N-C1-4アルキレン及びHO-C1-4アルキレンの中から選択される、化合物(1)に関する。
別の態様(B3)では、本発明は、
R1及びR2が独立に水素、メチル、アミノメチル及びヒドロキシメチルの中から選択される、化合物(1)に関する。
さらなる態様(B4)(B5)(B6)では、本発明は、構造態様(B1)、(B2)及び(B3)を備え、
R1が水素である、化合物(1)に関する。
【００１１】
別の態様(C1)では、本発明は、
環系Qbが下記
【化６】
0005860031.tif 000007
【００１２】
の中から選択され；
各R3が独立にハロゲン、C1-4アルキル、-OC1-4アルキル、HO-C1-4アルキレン、C1-4アルキル-O-C1-4アルキレン、-NH(C2-4アルキレン-NH2)、-NH[C2-4アルキレン-NH(C1-4アルキル)]及び-NH[C2-4アルキレン-N(C1-4アルキル)2]の中から選択され；
nは、Qbが環系Qb-4に相当する場合、数0、1、2又は3であり；かつ
各nは、Qbが環系Qb-1、Qb-2、Qb-3又はQb-5の1つに相当する場合、数0、1又は2であり；
さらに環系Qb-1〜Qb-5中の基R3はいずれの場合も水素に取って代わる、化合物(1)に関する。
【００１３】
別の態様(C2)では、本発明は、
環系Qbが下記
【化７】
0005860031.tif 000008
【００１４】
の中から選択され、かつ
nが値0を有する、化合物(1)に関する。
【００１５】
別の態様(C3)では、本発明は、
環系Qbが下記
【化８】
0005860031.tif 000009
の中から選択され、かつ
nが値0を有する、化合物(1)に関する。
【００１６】
別の態様(C4)では、本発明は、
n個の置換基R3と一緒に環系Qbが下記
【化９】
0005860031.tif 000010
の中から選択される、化合物(1)に関する。
別の態様(D1)では、本発明は、
R4が水素又はメチルである、化合物(1)に関する。
別の態様(D2)では、本発明は、
R4が水素である、化合物(1)に関する。
【００１７】
別の態様(E1)では、本発明は、
Lが下記基
【化１０】
0005860031.tif 000011
を表す、化合物(1)に関する。
【００１８】
別の態様(F1)では、本発明は、
環系QHが下記
【化１１】
0005860031.tif 000012
【００１９】
の中から選択され；
R7が独立に水素、-NRaRa、-N(ORa)Ra、-ORa、-COORa、-CORa、-CONRaRa及び-SRaの中から選択されるか或いはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい基を表し、かつ
R11、R12、Ra、Rb、Rc及びmが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
【００２０】
別の態様(F2)では、本発明は、
環系QHが下記
【化１２】
0005860031.tif 000013
【００２１】
の中から選択され；
R7が独立に水素、-NRa1Ra1、-N(ORa1)Ra1、-ORa1、-COORa1、-CORa1、-CONRa1Ra1及び-SRa1の中から選択されるか或いはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb1及び／又はRc1で置換されていてもよい基を表し；
各Ra1が独立に水素或いはC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb1及び／又はRc1で置換されていてもよい基を表し；
各Rb1が独立に-ORc1、-NRc1Rc1及びハロゲンの中から選択され；
各Rc1が独立に水素或いはC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRd1及び／又はRe1で置換されていてもよい基を表し；
各Rd1が独立に-ORe1、-CN及び-C(O)ORe1の中から選択され；
各Re1が独立に水素或いはC1-6アルキル及びC3-10シクロアルキルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるシクロアルキル(特にC3-6シクロアルキル)で置換されていてもよい基を表し、かつ
R11、R12及びmが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
【００２２】
別の態様(F3)では、本発明は、
環系QHが下記
【化１３】
0005860031.tif 000014
を表し；
R7が水素、-NRa1Ra1、-ORa1及び-SRa1の中から選択されるるか或いはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ホモモルフォリニル、アゼチジニル及びホモピペラジニルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb1及び／又はRc1で置換されていてもよい基を表し；
各Ra1が独立に水素或いはC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、アゼチジニル及びピロリジニルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb1及び／又はRc1で置換されていてもよい基を表し；
各Rb1が独立に-ORc1、-NRc1Rc1及びハロゲンの中から選択され；
各Rc1が独立に水素或いはC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ピロリジニル、モルフォリニル、ホモモルフォリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキセタニル及びピペリジニルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRd1及び／又はRe1で置換されていてもよい基を表し；
各Rd1が独立に-ORe1、-CN及び-C(O)ORe1の中から選択され；
各Re1が独立に水素或いはC1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい基を表し、かつ
R11及びmが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
【００２３】
別の態様(F4)では、本発明は、
環系QHが下記
【化１４】
0005860031.tif 000015
を表し；
R7が-NHRa1を表し；
Ra1がC1-4アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びピペリジニルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb1及び／又はRc1で置換されていてもよい基であり；
各Rb1が独立に-NRc1Rc1及びフッ素の中から選択され；
各Rc1が独立に水素或いはC1-4アルキル、シクロプロピル、モルフォリニル、ピペラジニル及びオキセタニルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRd1及び／又はRe1で置換されていてもよい基を表し；
各Rd1が-ORe1を表し；
各Re1が独立に水素又は、シクロプロピルで置換されていてもよいC1-4アルキルを表し、かつ
R11及びmが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
【００２４】
別の態様(F5)では、本発明は、
環系QHが下記
【化１５】
0005860031.tif 000016
を表し；
【００２５】
R7が下記
【化１６】
0005860031.tif 000017
の中から選択され、かつ
R11及びmが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
【００２６】
別の態様(F6)では、本発明は、
環系QHが下記
【化１７】
0005860031.tif 000018
の中から選択され；
R9が独立に水素、-NRaRa、-N(ORa)Ra、-ORa、-COORa、-CORa、-CONRaRa及び-SRaの中から選択されるか、或いはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい基を表し、かつ
R11、R12、Ra、Rb、Rc及びmが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
【００２７】
別の態様(F7)では、本発明は、
環系QHが下記
【化１８】
0005860031.tif 000019
の中から選択され；
R9が独立に水素、-NRa2Ra2、-N(ORa2)Ra2、-ORa2、-COORa2、-CORa2、-CONRa2Ra2及び-SRa2の中から選択されるか或いはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb2及び／又はRc2で置換されていてもよい基を表し；
各Ra2が独立に水素或いはC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb2及び／又はRc2で置換されていてもよい基を表し；
各Rb2が独立に-ORc2、-NRc2Rc2及びハロゲンの中から選択され；
各Rc2が独立に水素或いはC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRd2及び／又はRe2で置換されていてもよい基を表し；
各Rd2が独立に-ORe2、-CN及び-C(O)ORe2の中から選択され；
各Re2が独立に水素或いはC1-6アルキル及びC3-10シクロアルキルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるシクロアルキル(特にC3-6シクロアルキル)で置換されていてもよい基を表し、かつ
R11、R12及びmが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
【００２８】
別の態様(F8)では、本発明は、
環系QHが下記
【化１９】
0005860031.tif 000020
を表し；
R9が水素、-NRa2Ra2、-ORa2及び-SRa2の中から選択されるか或いはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ホモモルフォリニル、アゼチジニル及びホモピペラジニルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb2及び／又はRc2で置換されていてもよい基を表し；
各Ra2が独立に水素或いはC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、アゼチジニル及びピロリジニルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb2及び／又はRc2で置換されていてもよい基を表し；
各Rb2が独立に-ORc2、-NRc2Rc2及びハロゲンの中から選択され；
各Rc2が独立に水素或いはC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ピロリジニル、モルフォリニル、ホモモルフォリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキセタニル及びピペリジニルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRd2及び／又はRe2で置換されていてもよい基を表し；
各Rd2が独立に-ORe2、-CN及び-C(O)ORe2の中から選択され；
各Re2が独立に水素或いはC1-6アルキル及びC3-6シクロアルキルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるC3-6シクロアルキルで置換されていてもよい基を表し、かつ
R11及びmが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
【００２９】
別の態様(F9)では、本発明は、
環系QHが下記
【化２０】
0005860031.tif 000021
を表し；
R9が-NHRa2を表し；
Ra2がC1-4アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びピペリジニルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb2及び／又はRc2で置換されていてもよい基を表し；
各Rb2が独立に-NRc2Rc2及びフッ素の中から選択され；
各Rc2が独立に水素或いはC1-4アルキル、シクロプロピル、モルフォリニル、ピペラジニル及びオキセタニルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRd2及び／又はRe2で置換されていてもよい基を表し；
各Rd2が-ORe2を表し；
各Re2が独立に水素或いはシクロプロピルで置換されていてもよいC1-4アルキルを表し、かつ
R11及びmが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
【００３０】
別の態様(F10)では、本発明は、
環系QHが下記
【化２１】
0005860031.tif 000022
を表し；
【００３１】
R9が下記
【化２２】
0005860031.tif 000023
の中から選択され、かつ
R11及びmが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
【００３２】
別の態様(F11)では、本発明は、
環系QHが下記
【化２３】
0005860031.tif 000024
の中から選択され；
R8が水素、-NRaRa、-N(ORa)Ra、-ORa及び-SRaの中から選択されるか、或いはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい基を表し；
R9が独立に水素、ハロゲン、-NO2、-CN及びC1-4アルキルの中から選択され、かつ
R11、R12、Ra、Rb、Rc及びmが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
【００３３】
別の態様(F12)では、本発明は、
環系QHが下記
【化２４】
0005860031.tif 000025
R8が-NRa3Ra3及び-ORa3の中から選択されるか、或いはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb3及び／又はRc3で置換されていてもよい基を表し；
R9が独立に水素、ハロゲン、-NO2、-CN及びC1-4アルキルの中から選択され；
各Ra3が独立に水素或いはC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb3及び／又はRc3で置換されていてもよい基を表し；
各Rb3が独立に-ORc3及び-NRc3Rc3の中から選択され；
各Rc3が独立に水素或いはC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるC1-6アルキルで置換されていてもよい基を表し、かつ
R11、R12及びmが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
【００３４】
別の態様(F13)では、本発明は、
環系QHが下記
【化２５】
0005860031.tif 000026
を表し；
R8が-NRa3Ra3及び-ORa3の中から選択されるか、或いはC1-6アルキル、5〜6員ヘテロアリール及び4〜6員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb3及び／又はRc3で置換されていてもよい基を表し；
R9が独立に水素、ハロゲン、-NO2、-CN及びC1-4アルキルの中から選択され；
各Ra3が独立に水素或いはC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル,及びピペリジニルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb3及び／又はRc3で置換されていてもよい基を表し；
各Rb3が独立に-ORc3及び-NRc3Rc3の中から選択され；
各Rc3が独立に水素或いはC1-6アルキル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル及びピロリジニルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるC1-6アルキルで置換されていてもよい基を表し、かつ
R11及びmが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
【００３５】
別の態様(F14)では、本発明は、
環系QHが下記
【化２６】
0005860031.tif 000027
を表し；
R8が-ORa3を表し；
R9が独立に水素、ハロゲン、-NO2、-CN及びC1-4アルキルの中から選択され；
Ra3が、-N(C1-4アルキル)2、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジンの中から選択された置換基で置換されているC1-6アルキルを表し、さらに上記ピペリジニル、ピペラジニル及びピロリジンはC1-4アルキルで置換されていてもよく、かつ
R11及びmが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
【００３６】
別の態様(F15)では、本発明は、
環系QHが下記
【化２７】
0005860031.tif 000028
を表し；
【００３７】
R8が下記
【化２８】
0005860031.tif 000029
の中から選択され；
R9が独立に水素、ハロゲン、-NO2、-CN及びC1-4アルキルの中から選択され、かつ
R11及びmが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
【００３８】
別の態様(F16)では、本発明は、
環系QHが下記
【化２９】
0005860031.tif 000030
の中から選択され；
R10が独立に-NRaRa、-N(ORa)Ra、-ORa及び-SRaの中から選択されるか或いはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb及び／又はRcで置換されていてもよい基を表し、かつ
R11、R12、Ra、Rb、Rc及びmが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
【００３９】
別の態様(F17)では、本発明は、
環系QHが下記
【化３０】
0005860031.tif 000031
の中から選択され；
R10が独立に-NRa4Ra4、-N(ORa4)Ra4、-ORa4及び-SRa4の中から選択されるか或いはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb4及び／又はRc4で置換されていてもよい基を表し；
各Ra4が独立に水素或いはC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb4及び／又はRc4で置換されていてもよい基を表し；
各Rb4が独立に-ORc4、-NRc4Rc4、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4、-NHC(O)Rc4及び-N(C1-4アルキル)C(O)Rc4の中から選択され；
各Rc4が互いに独立に水素或いはC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5〜12員ヘテロアリール及び3〜14員ヘテロシクリルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRd4及び／又はRe4で置換されていてもよい基を表し；
各Rd4が-ORe1を表し；
各Re4が独立に水素或いはC1-6アルキル及びC6-10アリールの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRf4で置換されていてもよい基を表し；
各Rf4がハロゲンを表し、かつ
R11、R12及びmが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
【００４０】
別の態様(F18)では、本発明は、
環系QHが下記
【化３１】
0005860031.tif 000032
を表し；
R10が-NRa4Ra4、-N(ORa4)Ra4及び-ORa4の中から選択されるか或いはC1-6アルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、ピペラジニル、ピロリジニル、モルフォリニル、ホモモルフォリニル、ホモピペラジニル及びピペリジニルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb4及び／又はRc4で置換されていてもよい基を表し；
各Ra4が独立に水素或いはC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル及びピロリジニルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRb4及び／又はRc4で置換されていてもよい基を表し；
各Rb4が独立に-ORc4、-NRc4Rc4、-C(O)Rc4、-C(O)ORc4、-C(O)NRc4Rc4及び-NHC(O)Rc4の中から選択され；
各Rc4が独立に水素或いはC1-6アルキル、フェニル、フリル、ピリジル、イミダゾリル、チエニル、ピラゾリル、キノリニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRd4及び／又はRe4で置換されていてもよい基を表し；
各Rd4が-ORe4を表し；
各Re4が独立に水素或いはC1-6アルキル及びフェニルの中から選択された、1つ以上の同一若しくは異なるRf4で置換されていてもよい基を表し；
各Rf4がハロゲンを表し、かつ
R11及びmが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
【００４１】
別の態様(F19)では、本発明は、
環系QHが下記
【化３２】
0005860031.tif 000033
を表し；
R10が-NHMe、-NMe2及び-NEt2の中から選択され、かつ
R11及びmが前記定義どおりである、化合物(1)に関する。
別の態様(G1)では、本発明は、
各R11及びR12が独立に水素、C1-4アルキル及びハロゲンの中から選択され、かつ
mが値0、1又は2を表す、化合物(1)に関する。
別の態様(G2)では、本発明は、
各R11及びR12が独立に水素、C1-4アルキル及びハロゲンの中から選択され、かつ
mが値0又は1を表す、化合物(1)に関する。
別の態様(G3)では、本発明は、
mが値0を有する、化合物(1)に関する。
【００４２】
全ての上記構造態様A1〜A6、B1〜B6、C1〜C4、D1及びD2、E1、F1〜F19及びG1〜G3は、それぞれ態様A0、B0、C0、D0、E0、F0及びG0の好ましい実施形態である。本発明の化合物(1)の異なる分子部分に関する構造態様A0〜A6、B0〜B6、C0〜C4、D0〜D2、E0及びE1、F0〜F19及びG0〜G3は、好ましい化合物(1)を得るように組合せABCDEFGで望ましいように順序を互いに変えてよい。各組合せABCDEFGは、本発明の化合物A0B0C0D0E0F0G0の個々の実施形態又は包括的量を表現かつ定義する。この組合せによって定義された個々の実施形態又は部分量も本発明に明示的に包含され、かつ本発明の主題である。
本発明はさらに一般式(1)の化合物の全ての医薬的に許容できる塩にも関する。
本発明はさらに一般式(1)の化合物の水和物、溶媒和物、多形、代謝物、誘導体及びプロドラッグに関する。
別の態様では、本発明は、薬物としての、一般式(1)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、がん、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防に用いるための一般式(1)の化合物、又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、がんの治療及び／又は予防に用いるための一般式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、乳癌、前立腺癌又は卵巣癌、非小細胞気管支癌(NSCLC)、メラノーマ及び慢性慢性リンパ性白血病(CLL)の治療及び／又は予防に用いるための一般式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトに治療的に有効な量の一般式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を投与する工程を含む、がんの治療及び／又は予防方法に関する。
別の態様では、本発明は、必要に応じて通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、活性物質として一般式(1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含有する医薬製剤に関する。
別の態様では、本発明は、一般式(1)の化合物又は1種のその医薬的に許容できる塩と、式(1)とは異なる少なくとも1種の他の細胞分裂停止活性物質又は細胞傷害活性物質とを含んでなる医薬製剤に関する。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
定義
ここで特に定義しない用語は、全開示及び全体としての文脈に照らして当業者に明白な意味を有する。
本明細書で使用する場合、特に指定のない限り、以下の定義が適用される。
接頭辞Cx-y（x及びyはそれぞれ自然数を表す(x<y)）の使用は、直接関連して特定及び言及された鎖若しくは環構造又は全体としての鎖と環構造の組合せが、最大y個の炭素原子で最小x個の炭素原子から成り得ることを表す。
1個以上のヘテロ原子を含む基(ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル)中の員数の表示は、全ての環員若しくは鎖員の総原子数又は全ての環員と鎖員の合計に関する。
【００４４】
アルキルは、一価の飽和炭化水素鎖を表し、直鎖(非分岐)形でも分岐形でも存在し得る。アルキルが置換される場合、置換は、水素を持っている全ての炭素原子上で、いずれの場合も単置換又は多置換により、互いに独立に起こり得る。
用語「C1-5-アルキル」には、例えばH3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-が含まれる。
アルキルのさらなる例は、メチル(Me；-CH3)、エチル(Et；-CH2CH3)、1-プロピル(n-プロピル；n-Pr；-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr；イソ-プロピル；-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-ブチル；n-Bu；-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(イソブチル；i-Bu；-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(sec-ブチル；sec-Bu；-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル (tert-ブチル；t-Bu；-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル；-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、3-メチル-1-ブチル(イソペンチル；-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-ジメチル-1-プロピル(ネオペンチル；-CH2C(CH3)3)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(n-ヘキシル；-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3)、2,3-ジメチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3)、2,2-ジメチル-1-ブチル(-CH2C(CH3)2CH2CH3)、3,3-ジメチル-1-ブチル(-CH2CH2C(CH3)3)、2-メチル-1-ペンチル(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-メチル-1-ペンチル(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘプチル(n-ヘプチル)、2-メチル-1-ヘキシル、3-メチル-1-ヘキシル、2,2-ジメチル-1-ペンチル、2,3-ジメチル-1-ペンチル、2,4-ジメチル-1-ペンチル、3,3-ジメチル-1-ペンチル、2,2,3-トリメチル-1-ブチル、3-エチル-1-ペンチル、1-オクチル(n-オクチル)、1-ノニル(n-ノニル)；1-デシル(n-デシル)等である。
用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等は、いずれのさらなる定義もければ、対応数の炭素原子を含む飽和炭化水素基を意味し、全ての異性形が含まれる。
アルキルの上記定義は、アルキルが例えばCx-y-アルキルアミノ又はCx-y-アルキルオキシのような別の基の一部である場合も適用される。
【００４５】
用語アルキレンもアルキルから導くことができる。アルキレンは、アルキルとは異なり、二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式上、第2の原子価はアルキルの水素原子を除去することによって生じる。対応する基は、例えば-CH3と-CH2、-CH2CH3と-CH2CH2又は>CHCH3等である。
用語「C1-4-アルキレン」には、例えば-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C (CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及び-C(CH3)(CH2CH3)-が含まれる。
アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1.1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン、ヘキシレン等である。
一般名称プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等は、いずれのさらなる定義もなければ、対応する炭素原子数を有する全ての考えられる異性形を意味し、すなわち、プロピレンには1-メチルエチレンが含まれ、ブチレンには1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン及び1,2-ジメチルエチレンが含まれる。
アルキレンの上記定義は、アルキレンが例えばHO-Cx-y-アルキレンアミノ又はH2N-Cx-y-アルキレンオキシにおけるように別の基の一部である場合にも適用される。
【００４６】
アルキルとは異なり、アルケニルは少なくとも2個の炭素原子から成り、少なくとも2個の隣接炭素原子が一緒にC-C二重結合で結び付いている。少なくとも2個の炭素原子を有する前記定義どおりのアルキルにおいて、隣接炭素原子上の2個の水素原子が形式的に除去され、フリーの原子価が飽和されて第2の結合を形成すれば、対応するアルケニルが形成される。
アルケニルの例は、ビニル(エテニル)、プロパ-1-エニル、アリル(プロパ-2-エニル)、イソプロペニル、ブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、2-メチル-プロパ-2-エニル、2-メチル-プロパ-1-エニル、1-メチル-プロパ-2-エニル、1-メチル-プロパ-1-エニル、1-メチリデンプロピル、ペンタ-1-エニル、ペンタ-2-エニル、ペンタ-3-エニル、ペンタ-4-エニル、3-メチル-ブタ-3-エニル、3-メチル-ブタ-2-エニル、3-メチル-ブタ-1-エニル、ヘキサ-1-エニル、ヘキサ-2-エニル、ヘキサ-3-エニル、ヘキサ-4-エニル、ヘキサ-5-エニル、2,3-ジメチル-ブタ-3-エニル、2,3-ジメチル-ブタ-2-エニル、2-メチリデン-3-メチルブチル、2,3-ジメチル-ブタ-1-エニル、ヘキサ-1,3-ジエニル、ヘキサ-1,4-ジエニル、ペンタ-1,4-ジエニル、ペンタ-1,3-ジエニル、ブタ-1,3-ジエニル、2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエン等である。
一般名称プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等は、いずれのさらなる定義もなければ、対応数の炭素原子を有する全ての考えられる異性形を意味し、すなわち、プロペニルにはプロパ-1-エニル及びプロパ-2-エニルが含まれ、ブテニルにはブタ-1-エニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、1-メチル-プロパ-1-エニル、1-メチル-プロパ-2-エニル等が含まれる。
アルケニルは、二重結合に対してcis若しくはtrans又はE又はZ配向で存在し得る。
アルケニルの上記定義は、例えばCx-y-アルケニルアミノ又はCx-y-アルケニルオキシにおけるようにアルケニルが別の基の一部であるときも適用される。
【００４７】
アルキレンとは異なり、アルケニレンは少なくとも2個の炭素原子から成り、少なくとも2個の隣接炭素原子が一緒にC-C二重結合で結びついている。少なくとも2個の炭素原子を有する前記定義どおりのアルキレンにおいて、隣接炭素原子の2個の水素が形式的に除去され、フリーの原子価が飽和されて第2の結合を形成すれば、対応するアルケニレンが形成される。
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、1-メチルエテニレン、ブテニレン、1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1-ジメチルプロペニレン、2,2-ジメチルプロペニレン、1,2-ジメチルプロペニレン、1,3-ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン等である。
一般名称プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン等は、いずれのさらなる定義もなければ、対応数の炭素原子を有する全ての考えられる異性形を意味し、すなわち、プロペニレンには1-メチルエテニレンが含まれ、ブテニレンには1-メチルプロペニレン、2-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン及び1,2-ジメチルエテニレンが含まれる。
アルケニレンは、二重結合に対してcis若しくはtrans又はE若しくはZ配向で存在し得る。
アルケニレンの上記定義は、アルケニレンが例えばHO-Cx-y-アルケニレンアミノ又はH2N-Cx-y-アルケニレンオキシにおけるように別の基の一部であるときも適用される。
【００４８】
アルキルとは異なり、アルキニルは少なくとも2個の炭素原子から成り、少なくとも2個の隣接炭素原子が一緒にC-C三重結合で結び付いている。少なくとも2個の炭素原子を有する前記定義どおりのアルキルにおいて、いずれの場合も隣接炭素原子の2個の水素が形式的に除去され、フリーの原子価が飽和されて2つのさらなる結合を形成すれば、対応するアルキニルが形成される。
アルキニルの例はエチニル、プロパ-1-イニル、プロパ-2-イニル、ブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、1-メチル-プロパ-2-イニル、ペンタ-1-イニル、ペンタ-2-イニル、ペンタ-3-イニル、ペンタ-4-イニル、3-メチル-ブタ-1-イニル、ヘキサ-1-イニル、ヘキサ-2-イニル、ヘキサ-3-イニル、ヘキサ-4-イニル、ヘキサ-5-イニル等である。
一般名称プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等は、いずれのさらなる定義もなければ、対応数の炭素原子を有する全ての考えられる異性形を意味し、すなわち、プロピニルにはプロパ-1-イニル及びプロパ-2-イニル、ブチニルにはブタ-1-イニル、ブタ-2-イニル、ブタ-3-イニル、1-メチル-プロパ-1-イニル、1-メチル-プロパ-2-イニル等が含まれる。
炭化水素鎖が少なくとも1つの二重結合と少なくとも1つの三重結合を両方有する場合、定義により、それはアルキニルのサブグループに属する。
アルキニルの上記定義は、アルキニルが例えばCx-y-アルキニルアミノ又はCx-y-アルキニルオキシにおけるように別の基の一部である場合も適用される。
【００４９】
アルキレンとは異なり、アルキニレンは少なくとも2個の炭素原子から成り、少なくとも2個の隣接炭素原子が一緒にC-C三重結合で結び付いている。少なくとも2個の炭素原子を有する前記定義どおりのアルキレンにおいて、いずれの場合も隣接炭素原子の2個の水素原子が形式的に除去され、フリーの原子価が飽和されて2つのさらなる結合を形成すれば、対応するアルキニレンが形成される。
アルキニレンの例はエチニレン、プロピニレン、1-メチルエチニレン、ブチニレン、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1-ジメチルプロピニレン、2,2-ジメチルプロピニレン、1,2-ジメチルプロピニレン、1,3-ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン等である。
一般名称プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等は、いずれのさらなる定義もなければ、対応数の炭素原子を有する全ての考えられる異性形を意味し、すなわち、プロピニレンには1-メチルエチニレンが含まれ、ブチニレンには1-メチルプロピニレン、2-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン及び1,2-ジメチルエチニレンが含まれる。
アルキニレンの上記定義は、例えばHO-Cx-y-アルキニレンアミノ又はH2N-Cx-y-アルキニレンオキシにおけるようにアルキニレンが別の基の一部である場合も適用される。
【００５０】
ヘテロ原子は酸素、窒素及びイオウ原子を意味する。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)は、以前に定義したアルキル(アルケニル、アルキニル)から、炭化水素鎖の1個以上の水素原子を互いに独立に、同一若しくは異なってよいハロゲン原子と置き換えることによって導かれる。ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)がさらに置換される場合、その置換は、水素を持っている全ての炭素原子上で、いずれの場合も互いに独立に、単置換又は多置換の形で起こり得る。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)の例は、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等である。
以前に定義したハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)から用語ハロアルキレン(ハロアルケニレン、ハロアルキニレン)も導かれる。ハロアルキレン(ハロアルケニル、ハロアルキニル)は、ハロアルキルとは異なり、二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式上、第2の原子価は、ハロアルキルから水素原子を除去することによって形成される。
対応する基は例えば-CH2Fと-CHF-、-CHFCH2Fと-CHFCHF-又は>CFCH2F等である。
上記定義は、ハロゲン基が別の基の一部である場合も適用される。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子に関するものである。
【００５１】
シクロアルキルは、サブグループ単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環で構成されている。これらの系は飽和している。二環式炭化水素環では、2つの環が、それらが少なくとも2個の炭素原子を共有するように結合している。スピロ炭化水素環では、炭素原子(スピロ原子)が2つの環に共に属している。シクロアルキルが置換される場合、置換は、水素を持っている全ての炭素原子上でいずれの場合も互いに独立に単置換又は多置換の形で起こり得る。シクロアルキル自体は置換基として環系のあらゆる適切な位置を介して分子に結合し得る。
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.0]ヘキシル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[4.3.0]ノニル(オクタヒドロインデニル)、ビシクロ[4.4.0]デシル(デカヒドロナフタレン)、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル(ノルボルニル)、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル(ノルカラニル)、ビシクロ-[3.1.1]ヘプチル(ピナニル)、スピロ[2.5]オクチル、スピロ[3.3]ヘプチル等である。
シクロアルキルの上記定義は、例えば、Cx-y-シクロアルキルアミノ又はCx-y-シクロアルキルオキシにおけるようにシクロアルキルが別の基の一部である場合も適用される。
シクロアルキルのフリーな原子価が飽和されると、脂環式基が得られる。
このようにして、以前に定義したシクロアルキルから用語シクロアルキレンを導くことができる。シクロアルキレンは、シクロアルキルとは異なり、二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式上、第2の原子価は、シクロアルキルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば下記である。
【化３３】
0005860031.tif 000034
シクロアルキレンの上記定義は、例えば、HO-Cx-y-シクロアルキレンアミノ又はH2N-Cx-y-シクロアルキレンオキシにおけるようにシクロアルキレンが別の基の一部である場合も適用される。
【００５２】
シクロアルケニルも、サブグループ単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環で構成されている。しかしながら、この系は不飽和であり、すなわち、芳香族系でないが、少なくとも1つのC-C二重結合がある。前記定義どおりのシクロアルキルにおいて隣接する環炭素原子にある2個の水素原子が形式的に除去され、フリーの原子価が飽和されて第2の結合を形成すると、対応するシクロアルケニルが得られる。シクロアルケニルが置換される場合、置換は、水素を持っている全ての炭素原子上でいずれの場合も互いに独立に単置換又は多置換の形で起こり得る。シクロアルケニル自体は置換基として環系のあらゆる適切な位置を介して分子に結合し得る。
シクロアルケニルの例は、シクロプロパ-1-エニル、シクロプロパ-2-エニル、シクロブタ-1-エニル、シクロブタ-2-エニル、シクロペンタ-1-エニル、シクロペンタ-2-エニル、シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキサ-1-エニル、シクロヘキサ-2-エニル、シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘプタ-1-エニル、シクロヘプタ-2-エニル、シクロヘプタ-3-エニル、シクロヘプタ-4-エニル、シクロブタ-1,3-ジエニル、シクロペンタ-1,4-ジエニル、シクロペンタ-1,3-ジエニル、シクロペンタ-2,4-ジエニル、シクロヘキサ-1,3-ジエニル、シクロヘキサ-1,5-ジエニル、シクロヘキサ-2,4-ジエニル、シクロヘキサ-1,4-ジエニル、シクロヘキサ-2,5-ジエニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエニル(ノルボルナ-2,5-ジエニル)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エニル(ノルボルネニル)、スピロ[4.5]デカ-2-エン等である。
シクロアルケニルの上記定義は、例えば、Cx-y-シクロアルケニルアミノ又はCx-y-シクロアルケニルオキシにおけるようにシクロアルケニルが別の基の一部である場合も適用される。
シクロアルケニルのフリーの原子価が飽和されると、不飽和脂環式基が得られる。
このようにして、以前に定義したシクロアルケニルから用語シクロアルケニレンを導くことができる。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルとは異なり、二価であり、2つの結合相手を必要とうする。形式上、第2の原子価は、シクロアルケニルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば下記である。
【化３４】
0005860031.tif 000035
シクロアルケニレンの上記定義は、例えば、HO-Cx-y-シクロアルケニレンアミノ又はH2N-Cx-y-シクロアルケニレンオキシにおけるようにシクロアルケニレンが別の基の一部である場合も適用される。
【００５３】
アリールは、少なくとも1つの芳香族炭素環を有する単環式、二環式又は三環式基を表す。好ましくはアリールは、6個の炭素原子を有する単環式基(フェニル)又は9若しくは10個の炭素原子を有する二環式基(2つの6員環又は1つの6員環と5員環)を表し、ここで、第2の環は芳香環であってもよいが、しかし、飽和又は部分的に飽和されていてもよい。アリールが置換される場合、置換は、水素を持っている全ての炭素原子上でいずれの場合も互いに独立に単置換又は多置換の形で起こり得る。アリール自体は置換基として環系のあらゆる適切な位置を介して分子に結合し得る。
アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル(2,3-ジヒドロインデニル)、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル(1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、テトラリニル)、ジヒドロナフチル(1,2- ジヒドロナフチル)、フルオレニル等である。
アリールの上記定義は、例えば、アリールアミノ又はアリールオキシにおけるようにアリールが別の基の一部である場合も適用される。
アリールのフリーの原子価が飽和されると、芳香族基が得られる。
以前に定義したアリールから用語アリーレンを導くこともできる。アリーレンは、アリールとは異なり、二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式上、第2の原子価は、アリールから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は例えば下記である。
【化３５】
0005860031.tif 000036
【００５４】
アリーレンの上記定義は、例えば、HO-アリーレンアミノ又はH2N-アリーレンオキシにおけるようにアリーレンが別の基の一部である場合も適用される。
ヘテロシクリルは、以前に定義したシクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから炭化水素環中の1つ以上の基-CH2-を互いに独立に-O-、-S-又は-NH-と置き換えるか或いは1つ以上の基=CH-を基=N-と置き換えることによって導かれる環系を表し、ここで、全部で5個以下のヘテロ原子が存在してよく、2個の酸素原子間及び2個のイオウ原子間及び1個の酸素原子と1個のイオウ原子の間には少なくとも1個の炭素原子が存在してよく、環は全体として化学的に安定性を有していなければならない。ヘテロ原子は任意に全ての可能な酸化段階(イオウ→スルホキシド-SO、スルホン-SO2-；窒素→N-オキシド)で存在し得る。ヘテロシクリルにはヘテロ芳香環は存在せず、すなわち、ヘテロ原子は芳香族系の一部でない。
シクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから導かれる直接の結果は、ヘテロシクリルは飽和又は不飽和形で存在し得るサブグループ単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、三環式ヘテロ環及びスピロ-ヘテロ環で構成されていることである。不飽和とは、問題の環系内に少なくとも1つの二重結合が存在するが、ヘテロ芳香族系は形成されないことを意味する。二環式ヘテロ環では、2つの環が、それらが少なくとも2個の(ヘテロ)原子を共有するように結合している。スピロ-ヘテロ環では、炭素原子(スピロ原子)は2つの環に共に属する。ヘテロシクリルが置換される場合、置換は、水素を持っている全ての炭素及び／又は窒素原子上でいずれの場合も互いに独立に単置換又は多置換の形で起こり得る。ヘテロシクリル自体は置換基として環系のあらゆる適切な位置を介して分子に結合し得る。
ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ホモモルフォリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルフォリニル、チオモルフォリニル-S-オキシド、チオモルフォリニル-S,S-ジオキシド、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、[1,4]-オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルフォリニル-S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ-ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキシド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキシド、ホモチオモルフォリニル-S-オキシド、2,3-ジヒドロアゼト、2H-ピロリル、4H-ピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[5.1.0]オクチル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、2,5-ジアザ-ビシクロ-[2.2.1]ヘプチル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3,9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノニル、2,6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノニル、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル、1-オキサ-3.8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル、2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプチル、2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノニル、2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクチル、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデシル、2.8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル等である。
【００５５】
さらなる例は、水素を持っている各原子を介して(水素と交換)結合し得る下記構造である。
【化３６】
0005860031.tif 000037
【００５６】
0005860031.tif 000038
【００５７】
0005860031.tif 000039
【００５８】
0005860031.tif 000040
【００５９】
ヘテロシクリルの上記定義は、例えばヘテロシクリルアミノ又はヘテロシクリルオキシにおけるようにヘテロシクリルが別の基の一部である場合も適用される。
ヘテロシクリルのフリーの原子価が飽和されると、ヘテロ環式基が得られる。
以前に定義したヘテロシクリルから用語ヘテロシクリレンを導くこともできる。ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルとは異なり、二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式上、第2の原子価はヘテロシクリルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば下記である。
【化３７】
0005860031.tif 000041
【００６０】
ヘテロシクリレンの上記定義は、例えば、HO-ヘテロシクリレンアミノ又はH2N-ヘテロシクリレンオキシにおけるようにヘテロシクリレンが別の基の一部であるときも適用される。
ヘテロアリールは、単環式ヘテロ芳香環又は少なくとも1個のヘテロ芳香環を有する多環式環を表し、対応するアリール又はシクロアルキル(シクロアルケニル)と比べて、1個以上の炭素原子の代わりに、窒素、イオウ及び酸素の中から互いに独立に選択される1つ以上の同一若しくは異なるヘテロ原子を含み、結果として生じる基は化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールが存在することの必要条件はヘテロ原子及びヘテロ芳香族系である。ヘテロアリールが置換される場合、置換は、水素を持っている全ての炭素及び／又は窒素原子上でいずれの場合も互いに独立に単置換又は多置換の形で起こり得る。ヘテロアリール自体は置換基として環系のあらゆる適切な位置の炭素と窒素の両者を介して分子に結合し得る。
ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル-N-オキシド、ピロリル-N-オキシド、ピリミジニル-N-オキシド、ピリダジニル-N-オキシド、ピラジニル-N-オキシド、イミダゾリル-N-オキシド、イソオキサゾリル-N-オキシド、オキサゾリル-N-オキシド、チアゾリル-N-オキシド、オキサジアゾリル-N-オキシド、チアジアゾリル-N-オキシド、トリアゾリル-N-オキシド、テトラゾリル-N-オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル-N-オキシド、インドリル-N-オキシド、イソキノリル-N-オキシド、キナゾリニル-N-オキシド、キノキサリニル-N-オキシド、フタラジニル-N-オキシド、インドリジニル-N-オキシド、インダゾリル-N-オキシド、ベンゾチアゾリル-N-オキシド、ベンゾイミダゾリル-N-オキシド等である。
【００６１】
水素を持っている各原子を介して(水素と交換)結合し得るさらなる例は、下記構造である。
【化３８】
0005860031.tif 000042
【００６２】
0005860031.tif 000043
【００６３】
ヘテロアリールの上記定義は、例えば、ヘテロアリールアミノ又はヘテロアリールオキシにおけるようにヘテロアリールが別の基の一部であるときも適用される。
ヘテロアリールのフリーの原子価が飽和されると、ヘテロ芳香族基が得られる。
従って以前に定義したヘテロアリールから用語ヘテロアリーレンを導くことができる。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールとは異なり、二価であり、2つの結合相手を必要とする。形式上、第2の原子価は、ヘテロアリールから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば下記である。
【化３９】
0005860031.tif 000044
【００６４】
ヘテロアリーレンの上記定義は、例えば、HO-ヘテロアリーレンアミノ又はH2N-ヘテロアリーレンオキシにおけるようにヘテロアリーレンが別の基の一部である場合も適用される。
置換されるとは、対象としている原子に直接結合している水素原子が別の原子又は原子の別の基(置換基)と置き換わることを意味する。1個の原子について初めの状態(水素原子の数)に応じて単置換又は多置換が起こり得る。特定の置換基による置換は、置換基及び置換される原子の許容される原子価が互いに対応し、かつその置換が安定化合物(すなわち、例えば転位、環化又は脱離によって自発的に変換されない化合物)をもたらす場合にのみ可能である。
例えば=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2等の二価置換基は、炭素原子にのみ存在し得る置換基であり、二価置換基=Oはイオウ原子にも存在し得る置換基である。一般的に、環系でのみ二価置換基によって置換が起こり得、2個のジェミナル水素原子、すなわち、置換前は飽和している同一炭素原子に結合している水素原子との交換を必要とする。従って、二価置換基による置換は、環系の基-CH2-又はイオウ原子でのみ可能である。
【００６５】
立体化学／溶媒和物／水和物：特に指定のない限り、明細書又は特許請求の範囲で与える構造式又は化学名は対応化合物自体を指すが、その互変異性体、立体異性体、光学異性体、幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等)、ラセミ体、いずれかの所望の組合せの個別エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、前記形態(該形態が存在する場合)の混合物並びに塩、特に医薬的に許容できる塩をも包含する。本発明の化合物及び塩は、溶媒和形(例えば医薬的に許容できる溶媒、例えば水、エタノール等との)又は非溶媒和形で存在し得る。一般的に、本発明の目的では、溶媒和形、例えば水和物を非溶媒和形に等価なものとみなすことができる。
【００６６】
塩：本明細書では、用語「医薬的に許容できる」を用いて、一般に認められている医学的所見により、ヒト及び／又は動物の組織と共に使用するのに適しており、かつ如何なる過剰な毒性、刺激若しくは免疫反応をも持たないか又は生じさせず、或いは他の問題又は合併症をもたらさない、すなわち全体として許容できる危険／利益比に対応する化合物、材料、組成物及び／又は製剤を表す。
用語「医薬的に許容できる塩」は、開示化合物の、親化合物が酸又は塩基の添加により改変されている誘導体に関連する。医薬的に許容できる塩の例として(これらに限定されないが)、例えばアミン等の塩基性官能基に関する鉱酸又は有機酸の塩、例えばカルボン酸等の酸性官能基のアルカリ金属塩又は有機塩が挙げられる。これらの塩として、特に酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、Ca-エデト酸塩／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストラート、エシラート(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニラート(glycollylarsnilate)、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、スルホン酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、酢酸フェニル、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム塩、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。他の医薬的に許容できる塩は、例えばアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の金属カチオンと形成され得る(またPharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19参照)。
本発明の医薬的に許容できる塩は、塩基性又は酸性官能性を有する親化合物から出発して、通常の化学的方法で調製可能である。一般に、該塩は、これらの化合物の遊離酸形又は塩基形を例えば水又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル(又はその混合物)等の有機溶媒中で十分な量の対応する塩基又は酸と反応させることによって合成され得る。
例えば反応混合物から化合物を精製又は単離するために有用な、上述したもの以外の酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)をも本発明の一部とみなすことができる。
【００６７】
例えば下記のような表示中、
【化４０】
0005860031.tif 000045
文字Aは、環の指定を容易にするため、例えば、問題の環の他の環への結合を示すための環の指定の役割を果たす。
【００６８】
それらがどの隣接基とどの原子価で結合するかの決定に重要な二価基では、明瞭さのために必要な場合、下記表示のように、対応する結合相手を括弧内に示す。
【化４１】
0005860031.tif 000046
【００６９】
基又は置換基は、対応する基の記号表示(例えばRa、Rb等)を有するいくつかの択一的基／置換基の中から選択されることが多い。該基を異なる分子部分で繰り返し用いて本発明の化合物を定義する場合、種々の使用は全体的に互いに独立とみなすべきであることに常に留意しなければならない。
本発明の目的の治療的に有効な量とは、病気の症状を取り除くことができるか又はこれらの症状を予防若しくは軽減することができるか、或いは治療患者の生存を延長する物質の量を意味する。
【００７０】
略語のリスト
0005860031.tif 000047
【００７１】
0005860031.tif 000048
【実施例】
【００７２】
本発明の特徴及び利点は、以下の詳細な実施例から明白になるであろう。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明の原理を例として示すものである。
本発明の化合物の調製
通則
特に指定のない限り、全ての反応は、商業的に入手可能な装置で、化学研究所で一般的に利用されている方法を用いて行なわれる。空気及び／又は水分に敏感な出発原料は保護ガス下で貯蔵され、それらを用いる対応反応及び操作は保護ガス(窒素又はアルゴン)下で行なわれる。
化合物は、Autonomソフトウェア(Beilstein)を用いてバイルシュタイン(Beilstein)規則に従って命名される。化合物が構造式とその名称の両方で表示されている場合に、両者が矛盾する場合は構造式が決定的である。
マイクロ波反応は、Biotage製のイニシエーター／反応器内又はCEM製のExplorer内で密封容器(好ましくは2、5又は20mL)によって、好ましくは撹拌しながら行なわれる。
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル60の既製TLCプレート上でMerck製ガラス(蛍光指示薬F-254を有する)上で行なわれる。
本発明の実施例化合物の分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Waters製カラム(名称：Sunfire C18、5μm、30×100mm、部品番号186002572；X-Bridge C18、5μm、30×100mm、部品番号186002982)を用いて行なわれる。
化合物は、H2O／アセトニトリル又はH2O／MeOHのどちらかの様々な勾配を利用し、どちらも0.1%のHCOOHを水に添加して(酸条件)、溶出される。塩基性条件下のクロマトグラフィーでは、H2O／アセトニトリル勾配も利用され、下記レシピに従って水を塩基性にする：5mLの炭酸水素アンモニウム溶液(1LのH2Oに158g)と2mLのアンモニア(MeOH中7M)をH2Oで1Lまでにする。
本発明の実施例化合物の順相分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Macherey & Nagel製カラム(名称：Nucleosil、50-7、40×250mm)及びVDSoptilab(名称：Kromasil 100 NH2、10μM、50×250mm)を用いて行なわれる。化合物は、様々な勾配のDCM／MeOHを利用し、MeOHに0.1%のNH3を添加して溶出される。
中間化合物の分析HPLC(反応モニタリング)は、Agilent、Waters及びPhenomenex製のカラムを用いて行なわれる。分析機器はいずれの場合も質量検出器をも備えている。
HPLC質量分析／UV分光法
本発明の実施例化合物を特徴づけるための保持時間/MS-ESI+は、Agilent製のHPLC-MS装置(質量検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー)を用いて生成される。注入ピークで溶出する化合物に保持時間tRet.=0.00が与えられる。
【００７３】
HPLC法
分取
分取HPLC1
HPLC：333及び334 Pump
カラム：Waters X-Bridge C18、5μm、30×100mm、部品番号186002982
溶出液：A：10mM NH4HCO3(H2O中；B：アセトニトリル(HPLC等級)
検出：UV/Vis-155
流量：50mL/分
勾配：0.00分：5%のB
3.00〜15.00分：可変(個々の方法参照)
15.00〜17.00分：100%のB
分取HPLC2
HPLC:333及び334 Pump
カラム：Waters Sunfire C18、5μm、30×100mm、部品番号186002572
溶出液：A：H2O+0.2%HCOOH；B：アセトニトリル(HPLC等級)+0.2%HCOOH
検出：UV/Vis-155
流量：50mL/分
勾配：0.00分：5%のB
3.00〜15.00分：可変(個々の方法参照)
15.00〜17.00分：100%のB
【００７４】
分析
LCMSBAS1
HPLC：Agilent 1100シリーズ
MS：Agilent LC/MSD SL
カラム：Phenomenex Mercury Gemini C18、3μm、2×20mm、部品番号00M-4439-B0-CE
溶出液：A：5mM NH4HCO3/20mM NH3(H2O中)；B：アセトニトリル(HPLC等級)
検出：MS：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲：120〜900m/z
流量：1.00mL/分
カラム温度：40℃
勾配：0.00分：5%のB
0.00〜2.50分：5%→95%のB
2.50〜2.80分：95%のB
2.81〜3.10分：95%→5%のB
FECB3
HPLC：Agilent 1100シリーズ
MS：Agilent LC/MSD SL
カラム：Waters X-Bridge C18、2.1×50mm、3.5μm
溶出液：A：5mM NH4HCO3/20mM NH3(H2O中)；B：アセトニトリル(HPLC等級)
検出：MS：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲：105〜1200m/z
流量：1.20mL/分
カラム温度：35℃
勾配：0.01分：5%のB
0.01〜1.25分：5%→95%のB
1.25〜2.00分：95%のB
2.00〜2.01分：95%→5%のB
FECB4/FECBM2
HPLC：Agilent 1100シリーズ
MS：Agilent LC/MSD SL
カラム：Agilent Zorbax Extend C18、3.5μm、2.1×50mm、部品番号735700-902
溶出液：A：5mM NH4HCO3/20mM NH3(H2O中)；B：アセトニトリル(HPLC等級)
検出：MS：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲：105〜1200m/z
流量：1.20mL/分
カラム温度：35℃
勾配：0.01分：5%のB
0.01〜1.25分：5%→95%のB
1.25〜2.00分：95%のB
2.00〜2.01分：95%→5%のB
【００７５】
FECS
HPLC：Agilent 1100シリーズ
MS：Agilent LC/MSD SL
カラム：Agilent Zorbax SB C8、3.5μm、2.1×50mm、部品番号871700-906
溶出液：A：H2O+0.2%HCOOH；B：アセトニトリル(HPLC等級)+0.2%HCOOH
検出：MS：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲：105〜1200m/z
流量：1.20mL/分
カラム温度：35℃
勾配：0.01分：5%のB
0.01〜1.25分：5%→95%のB
1.25〜2.00分：95%のB
2.00〜2.01分：95%→5%のB
1_BAS
HPLC：Agilent 1100シリーズ
MS：:1100シリーズLC/MSD SL(MM-ES+APCI、+3000V、四重極型、G1956B)
カラム：Waters X-Bridge C18、3.5μm、135Å、2.1×30mm、部品番号：186003020
溶出液：A：5mM NH4HCO3/20mM NH3(pH=9.5)；B：アセトニトリル(HPLC等級)
検出：MS：ポジティブモード
質量範囲：120〜750m/z
流量：1.00mL/分
カラム温度：35℃
勾配：0.0〜1.0分：15%→95%のB
1.0〜1.6分：95%のB
1.6〜1.7分：95%→15%のB
1.7〜2.3分：15%のB
1_FEC
HPLC：Agilent 1100シリーズ
MS：1200シリーズLC/MSD(API-ES、+3000V、四重極型、G6140A)
カラム：Agilent Zorbax SB C8、3.5μm、80Å、2.1×50mm、部品番号：871700-906
溶出液：A：水+0.1%HCOOH；B：アセトニトリル(HPLC等級)+0.1%HCOOH
検出：MS：ポジティブモード
質量範囲： 120〜750m/z
流量：1.10mL/分
カラム温度：45℃
勾配：0.0〜1.75分：15%→95%のB
1.75〜1.9分：95%のB
1.9〜1.92分：95%→15%のB
1.92〜2.1分：15%のB
1_BAS_MeOH_POS
HPLC：Agilent 1100シリーズ
MS：1100シリーズLC/MSD SL(MM-ES+APCI、+3000V、四重極型、G1956B)
カラム：Waters X-Bridge C18、3.5μm、135Å、2.1×30mm、部品番号：186003020
溶出液：A：5mM NH4HCO3/20mM NH3(pH=9.5)；B：MeOH(HPLC等級)
検出：MS：ポジティブ
質量範囲：120〜750m/z
流量：1.00mL/分
カラム温度：40℃
勾配：0.0〜1.0分：20%→95%のB
1.0〜2.0分：95%のB
2.0〜2.1分：95%→20%のB
2.1〜2.3分：20%のB
【００７６】
BFEC
HPLC：:Agilent 1100/1200シリーズ
MS：Agilent 1100 LC/MSD SL
カラム：Waters X-Bridge C18、5μm、2.1×50mm
溶出液：A：H2O+0.1%NH4OH/NH4HCO3；B：アセトニトリル
検出：MS：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲：100〜1200m/z
流量：1.00mL/分
カラム温度：35℃
勾配：0.01分：5%のB
0.01〜1.50分：5%→100%のB
1.50〜2.10分：100%のB
2.10〜2.20分：100%→5%のB
AFEC
HPLC：Agilent 1100/1200シリーズ
MS：Agilent 1100 LC/MSD SL
カラム：Waters Sunfire C18、5μm、2.1×50mm
溶出液：A：H2O+0.1%HCOOH；B：アセトニトリル
検出：MS：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲：100〜1200m/z
流量：1.00mL/分
カラム温度：35℃
勾配：0.01分：5%のB
0.01〜1.50分：5%→100%のB
1.50〜2.10分：100%のB
2.10〜2.20分：100%→5%のB
FECS2
HPLC：Agilent 1100/1200シリーズ
MS：Agilent 1100 LC/MSD SL
カラム：Sunfire C18、5μm、2.1×50mm
溶出液：A：H2O+0.2%HCOOH；B：MeOH
検出：ESI
質量範囲：100〜1200m/z
流量：1.20mL/分
カラム温度：35℃
勾配：0.01分：5%のB
0.01〜1.50分：5%→100%のB
1.50〜2.00分：100%のB
FECBM4
HPLC：Agilent 1100/1200シリーズ
MS：Agilent 1100 LC/MSD SL
カラム：Waters Sunfire、5μm、2.1×50mm
溶出液：A：H2O+5mM NH4HCO3、19mM NH3；B：MeOH
検出：MS：ポジティブ及びネガティブモード
質量範囲：100〜1200m/z
流量：1.20mL/分
カラム温度：35℃
勾配：0.01分：5%のB
0.01〜1.25分：5%→95%のB
1.25〜1.50分：95%→100%のB
1.50〜2.25分：100%のB
【００７７】
FECB6
HPLC：Agilent 1100/1200シリーズ
MS：Agilent 1100 LC/MSD SL
カラム：Waters X-Bridge C18、5μm、2.1×50mm
溶出液：A：H2O+5mM NH4HCO3、19mM NH3；B：MeOH
検出：ESI
質量範囲：100〜1200m/z
流量：1.20mL/分
カラム温度：35℃
勾配：0.01分：5%のB
0.01〜1.24分：5%→100%のB
1.24〜2.10分：100%のB
FSUN
HPLC：Agilent 1100/1200シリーズ
MS：Agilent 1100 LC/MSD SL
カラム：Waters Sunfire、3.5μm、2.1×50mm
溶出液：A：H2O+0.2%HCOOH；B：CH3CN
検出：ESI
質量範囲：100〜1200m/z
流量：1.20mL/分
カラム温度：35℃
勾配：0.01分：5%のB
0.01〜1.50分：5%→95%のB
1.50〜2.00分：100%のB
FSUN2
HPLC：Agilent 1100/1200シリーズ
MS：Agilent 1100 LC/MSD SL
カラム：Waters Sunfire、5.0μm、2.1×50mm
溶出液：A：H2O+0.2%HCOOH；B：CH3CN
検出：ESI
質量範囲：100〜1200m/z
流量：1.20mL/分
カラム温度：35℃
勾配：0.01分：5%のB
0.01〜1.50分：5%→95%のB
1.50〜2.00分：100%のB
【００７８】
本発明の化合物は、後述する合成方法で調製され、この場合一般式の置換基は前述した意味を有する。これらの方法は、本発明の説明として意図され、本発明の主題及び請求化合物の範囲をこれらの実施例に限定するものではない。出発化合物の調製が記載されていない場合、それらは商業的に入手可能であるか又は既知化合物又は本明細書に記載の方法と同様に調製可能である。文献記載の物質は、公表された合成方法により調製される。
a)遊離環式カルボン酸Aの合成
【００７９】
反応スキームA
【化４２】
0005860031.tif 000049
【００８０】
窒素含有ヘテロ環式カルボン酸Aの合成方法は、環Qb中の環窒素の数と位置によって決まる。
エステルA.aから出発して、電子求引性脱離基LG、例えばハロゲン、トリフラート又はメシラートによって活性化される成分A.bで求核置換によって集団Qa-CR1R2-を組み入れることができる。このために、必要に応じて塩基を添加してA.aを脱プロトンする。
ピリダジノン環系(Qb=ピリダジノン)は、シアノアセトヒドラジンで環化されているピルビン酸誘導体から出発して合成される。次のニトリルの鹸化が対応カルボン酸(Helv. Chim. Acta, 1954, 37, 1467)をもたらし、エステル化後に所望のピリダジノンカルボン酸エステルA.aを生じさせる。これが求核置換でA.bと反応し、引き続き鹸化されて所望のカルボン酸Aを形成する。
ピリミジノン環系(Qb=ピリミジノン)は、マロン酸ジエステル誘導体とアミジンの環化によって合成される。得られたピリミジノンカルボン酸エステルA.aが求核置換でA.bと反応し、引き続き鹸化されて所望のカルボン酸Aを形成する(WO 2010/007114, WO 2010/007116)。
ピリジノン環系(Qb=ピリジノン)は、マロン酸ジエステル誘導体A.dから出発して合成される。使用する誘導体は、アミンA.cと反応すると環化する二求電子試薬及び三求電子試薬である(WO 2010/007114、WO 2010/007116)。
ピラジノン環系(Qb=ピラジノン)は、グリオキサール誘導体及びアミノマロンアミドアミジンから出発して合成される。まず最初に対応するアミノピラジンカルボキサミドが得られ、これが鹸化されてカルボン酸を形成する。アミンの加水分解後にカルボン酸のアゾ化及びエステル化によって所望のピラジノン環系A.aが得られる(J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 2472-4)。これが求核置換でA.bと反応してから鹸化されて所望のカルボン酸Aを形成する。
ピラゾロン環系(Qb=ピラゾロン)は、ヒドラジンA.eと環化するマロン酸ジエステル誘導体A.dから出発して得られる。基LGは、真の意味では脱離基でないが、求電子基、特にカルボニルであり、ヒドラジンがこれに付加する。
上記合成方法を利用して、環式カルボン酸エステルA.a又はその前駆体A.dから出発してA.b又はA.cとの反応後に、まず最初にカルボン酸エステルA*が得られる。これらがそれぞれ鹸化されて遊離酸Aを形成する。集団-COOR´´中には、この鹸化を容易かつ穏やかにする基R´´を持つことができる。該基としては、特にメチル、エチル、tert-ブチル及びベンジルエステルが挙げられるが、当業者は、それらの一般的な専門知識から他の基を知っている。
必要な遊離体A.b、A.c及びA.e、並びにA.a及びA.dは商業的に入手可能であるか又は文献に既に記載されているか又は公表された方法と同様に調製可能である。
【００８１】
A.1の合成方法
【化４３】
0005860031.tif 000050
【００８２】
マロン酸ジエステル誘導体A.d.1(5.00g,25.0mmol)を40mLの2-ブタノールに取り、5℃に冷却し、かつ10mLの2-ブタノールに取ったアミンA.c.1(3.00mL,25.1mmol)と混合する。反応混合物を20℃で1時間撹拌し、さらに150mLの2-ブタノールで希釈し、100℃に48時間加熱する。次に反応混合物を50mLの2N水酸化ナトリウム水溶液及び50mLの2N水酸化ナトリウムメタノール溶液と混ぜ合わせて20℃で2時間撹拌する。反応混合物をHCl(50mL,1N)で酸性にしてDCM(3×50mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去してA.1(6.08g,90%;MS(M+H)+=266;tRet.=0.00分;方法LCMSBAS1)を得る。
【００８３】
化合物A.2〜A.24-3をA.1と同様に調製する(表1)：
0005860031.tif 000051
【００８４】
0005860031.tif 000052
【００８５】
0005860031.tif 000053
【００８６】
0005860031.tif 000054
【００８７】
0005860031.tif 000055
【００８８】
0005860031.tif 000056
【００８９】
A.25の合成方法
【化４４】
0005860031.tif 000057
【００９０】
水素化ナトリウム(60%;1.40g,36.0mmol)をDMF(70mL)に入れ、カルボン酸エステルA.a.1(5.00g,32.0mmol)と混合し、20℃で45分間撹拌する。次にベンジルブロミドA.b.1(4.10mL,32.0mmol)を量り入れて混合物を20℃でさらに3時間撹拌する。反応混合物をHCl(50mL,1N)及びDCM(50mL)と混ぜ合わせ、有機相を分離し、再びHCl(2×30mL)で抽出する。次に有機相を乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、カルボン酸エステルA*.25(10.0g,89%;HPLC-MS:MS(M+H)+=281;tRet.=1.57分;方法FEC3)を得る。
カルボン酸エステルA*.25(1.9g,5.6mmol)をMeOH(7.3mL)に取り、NaOH(6.2mL,1M)と混合する。20℃で16時間後に混合物を水で希釈し、DCMで抽出する。有機相を捨て、水相を酸性にしてDCMで抽出する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で溶媒を除去し、遊離カルボン酸A.25(694mg,47%;HPLC-MS:MS(M+H)+=267;tRet.=0.29分;方法FECB4)を得る。
【００９１】
A.26の合成方法
【化４５】
0005860031.tif 000058
【００９２】
水素化ナトリウム(60%;105mg,2.60mmol)をDMF(1.50mL)に入れ、カルボン酸エステルA.a.2(400mg,2.40mmol)と混合し、20℃で45分間撹拌する。次にベンジルブロミドA.b.1(0.31mL,2.4mmol)を量り入れて混合物を20℃でさらに48時間撹拌する。反応混合物をHCl(50mL,1N)及びDCM(50mL)と混ぜ合わせ、有機相を分離し、再びHCl(2×30mL)で抽出する。次に有機相を乾燥させ、真空中で溶媒を除去してカルボン酸エステルA*.26(487mg,69%;HPLC-MS:MS(M+H)+=295;tRet.=2.09分;方法AFEC)を得る。
カルボン酸エステルA*.26(487mg,1.71mmol)をMeOH(4.0mL)に取ってNaOH(2.0mL,1N)と混合する。20℃で2時間後に混合物を水で希釈してDCMで抽出する。有機相を捨て、水相を酸性にしてDCMで抽出する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去して遊離カルボン酸A.26(HPLC-MS:MS(M-H)-=279;tRet.=0.00分;方法LCMSBAS1)を得る。
【００９３】
化合物A.27〜A.33を化合物A.26と同様に調製し、必要な場合は鹸化前にキラルクロマトグラフィーに供する(表2)：
0005860031.tif 000059
【００９４】
0005860031.tif 000060
* Gilson HPLC装置、キラルカラム(Daicel Chiralpack IC、250×20mm)。
溶出液：35%のn-ヘプタン、65%のDCM/EtOH/ジエチルアミン(2000:100:2.6)
【００９５】
A.34の合成方法
【化４６】
0005860031.tif 000061
【００９６】
カルボン酸エステルED.1(2.00g,10.4mmol)をジオキサン(9.0mL)に取り、HCl(10.4mL,1M)と混ぜ合わせて90℃で20時間撹拌する。次に反応混合物を0℃に冷却し、沈殿物をろ別し、水で洗浄してピリダジノン酸Z.1(955mg,53%;HPLC-MS:MS(M-H)-=173;tRet.=0.00分;方法LCMSBAS1)を得る。
ピリダジノン酸Z.1(955mg,5.4mmol)をMeOH(6.0mL)に入れ、HCl(6.0mL,ジオキサン中4M)と混ぜ合わせて50℃で20時間撹拌する。反応混合物をH2O及びDCMと混ぜ合わせ、有機相を分離し、H2O(2×10mL)で抽出する。次に有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ別し、真空中で溶媒を除去してカルボン酸エステルA.a.3(890mg,86%;HPLC-MS:MS(M+H)+=189;tRet.=1.47分;方法AFEC)を得る。
水素化ナトリウム(60%;93mg,2.3mmol)をDMF(1.5mL)に入れ、カルボン酸エステルA.a.3(397mg,2.10mmol)と混ぜ合わせ、20℃で45分間撹拌する。次にベンジルブロミドA.b.1(0.27mL,2.1mmol)を量り入れて混合物を20℃でさらに2時間撹拌する。反応混合物をHCl(5mL,1N)及びDCM(5mL)と混ぜ合わせ、有機相を分離し、再びHCl(2×5mL)で抽出する。次に有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ別し、真空中で溶媒を除去してカルボン酸エステルA*.34(922mg,98%;HPLC-MS:MS(M+H)+=315;tRet.=2.2分;方法AFEC)を得る。
カルボン酸エステルA*.34(470mg,1.00mmol)をMeOH(3.0mL)に取って1N NaOH(1.3mL)と混ぜ合わせる。20℃で5時間後に混合物を水で希釈し、DCMで抽出する。有機相を捨て、水相をHCl(5mL,1M)で酸性にしてDCM(3×5mL)で抽出する。有機相を乾燥させ、真空中で溶媒を除去して遊離カルボン酸A.34(149mg,48%;HPLC-MS:MS(M-H)-=299;tRet.=.76分;方法LCMSBAS1)を得る。
【００９７】
A.35の合成方法
【化４７】
0005860031.tif 000062
【００９８】
カルボン酸A.34(4.00g,13.0mmol)をMeOH(40mL)に入れ、KtBuO(30%,3.80g,32.0mmol)と混ぜ合わせ、160℃に12分間加熱する。反応混合物をHCl(20mL,1N)及びDCM(30mL)と混ぜ合わせ、有機相を分離してHCl(2×20mL,1N)で抽出する。次に有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ別し、真空中で溶媒を除去してカルボン酸A.34(3.62g,94%;HPLC-MS:MS(M-H)-=295;tRet.=1.00分;方法1_FEC)を得る。
【００９９】
化合物A.35と同様に化合物A.36及びA.37を調製する(表3)：
0005860031.tif 000063
【０１００】
A.38の合成方法
【化４８】
0005860031.tif 000064
【０１０１】
カルボン酸ED.2(300mg,2.20mmol)を濃H2SO4(1.3mL)に入れ、0℃に冷却し、濃H2SO4(1.6mL)中のNaNO2(149mg,2.20mmol)の混合物を滴加し、混合物を1時間撹拌する。次に反応混合物を氷冷混合物に激しく撹拌しながら滴加し、生じた沈殿物をろ別してピラジノン酸Z.2(200mg,66%;MS(M-H)-=139;tRet.=0.00分;方法LCMSBAS1)を得る。
ピラジノン酸Z.2(200mg,1.4mmol)をMeOH(10mL)に入れ、HCl(0.1mL,ジオキサン中4M)と混ぜ合わせて20℃で12時間撹拌する。次に溶媒を除去してカルボン酸エステルA.a.4(212mg,96%;HPLC-MS: MS(M-H)-=153;tRet.=0.00分;方法LCMSBAS1)を得る。
水素化ナトリウム(60%;61mg,1.5mmol)をDMF(1.2mL)に入れ、カルボン酸エステルA.a.4(212mg,1.4mmol)と混ぜ合わせて20℃で45分間撹拌する。次にベンジルブロミドA.b.1(0.18mL,1.4mmol)を量り入れて混合物を20℃でさらに24時間撹拌する。反応混合物をHCl(5mL,1M)及びDCM(5mL)と混ぜ合わせ、有機相を分離してHCl(2×5mL,1N)で抽出する。次に有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ別し、真空中で溶媒を除去してカルボン酸エステルA*.38(166mg,43%;HPLC-MS:MS(M+H)+=281;tRet.=1.63分;方法FECS)を得る。
カルボン酸エステルA*.38(166mg,0.60mmol)をMeOH(4.0mL)に取ってNaOH(0.71mL,1M)と混ぜ合わせる。20℃で5時間後に混合物を水で希釈してDCMで抽出する。有機相を捨て、水相をHCl(5mL,1M)で酸性にしてDCMで抽出する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ別し、真空中で溶媒を除去して遊離カルボン酸A.38(150mg,95%;HPLC-MS:MS(M+H)+=267;tRet.=1.59分;方法FECS)を得る。
【０１０２】
A.39及びA.40の合成方法
【化４９】
0005860031.tif 000065
【０１０３】
アセチルジエチルマロナートA.d.2(100mg,0.49mmol)を濃酢酸(0.5mL)に入れてベンジルヒドラジンA.e.1(97mg,0.49mmol)と混ぜ合わせる。混合物を95℃で3時間撹拌する。次に溶媒を除去してカルボン酸エステルA*.39(45mg,35%;HPLC-MS:MS(M+H)+=261;tRet.=0.39分;方法LCMSBAS1)を得る。
カルボン酸エステルA*.39(22mg,0.09mmol)をTHF(0.3mL)に入れてCs2CO3(30mg,0.09mmol)と混ぜ合わせる。20℃で15分後にMeI(5μL,0.09mmol)を加えて混合物を20℃でさらに16時間撹拌する。溶媒の除去後にカルボン酸エステルA*.40(15mg,65%;HPLC-MS:MS(M+H)+=275; tRet.=1.24分;方法LCMSBAS1)を得る。
カルボン酸エステルA*.40(35mg,0.13mmol)をTHF(0.6mL)に入れ、NaOH(0.5mL,1N)と混ぜ合わせて50℃で4時間撹拌する。反応混合物をHCl(3mL,1N)及びDCMと混ぜ合わせ、有機相を分離し、HCl(2×5mL,1N)で抽出し、乾燥させ、真空中で溶媒を除去してカルボン酸A.40(31mg,99%;HPLC-MS:MS(M+H)+=247;tRet.=1.59分;方法FSUN)を得る。
【０１０４】
化合物A.41〜A.46を化合物A.40と同様に調製し、必要ならば鹸化前にキラルクロマトグラフィーに供する(表4)：
0005860031.tif 000066
*Gilson HPLC装置、キラルカラム(Daicel Chiralpack IC、250×20mm)。
溶出液：35%のn-ヘプタン、65%のDCM/EtOH/ジエチルアミン(2000:100:2.6)
【０１０５】
b)プロパルギルアミドCの合成
反応スキームB
【化５０】
0005860031.tif 000067
【０１０６】
必要なアミドCは、プロパルギルアミンBをカルボン酸Aと反応させて合成する。カップリング試薬、例えばDCC、DIC、TBTU、HATU、EDC等によって又は対応する酸塩化物の形成によってアミドカップリングを補助する。
上記反応スキームで使用すべき合成成分は、必要に応じて使用時に通常の保護基を備える。従って、これらの保護基を除去するためにさらに中間工程が必要なこともある。
上記反応スキームで例示かつ記載した反応方法の実現可能性に関してはWO 2008/005457を参照されたい。この引用明細書では、ピリジノンカルボン酸Aを種々のやり方でアミド化している。
【０１０７】
C.1の合成方法
【化５１】
0005860031.tif 000068
【０１０８】
カルボン酸A.25(1.00g,3.75mmol)をDCM(10mL)に入れ、TBTU(1.73g,5.36mmol)、プロパルギルアミンB.1(0.29mL,4.10mmol)及びNEt3(1.3mL,9.5mmol)と混ぜ合わせて20℃で12時間撹拌する。反応混合物を水及びDCMと混ぜ合わせ、有機相を分離し、水で2回抽出する。次に有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィー(12分で90:10→60:40のH2O/CH3CN)で精製してカルボン酸アミドC.1(940mg,83%;HPLC-MS: MS(M+H)+=304; tRet.=1.45分;方法LCMSBAS1)を得る。
【０１０９】
プロパルギルアミドC.2〜C.43をプロパルギルアミドC.1と同様に調製する(表5)：
0005860031.tif 000069
【０１１０】
0005860031.tif 000070
【０１１１】
0005860031.tif 000071
【０１１２】
0005860031.tif 000072
【０１１３】
0005860031.tif 000073
【０１１４】
0005860031.tif 000074
【０１１５】
0005860031.tif 000075
【０１１６】
0005860031.tif 000076
【０１１７】
c)キナゾリン、キノキサリン及びキノリン化合物D(EWG-QH)の合成
反応スキームC
【化５２】
0005860031.tif 000077
【０１１８】
本発明の化合物の環系QH、すなわち実施形態QH-2a〜QH-2fは、種々の方法で目的の構造に組み入れ得る。電子求引基EWG、特に塩素、臭素又はヨウ素、並びに置換基R5、R6、R7及びR8がそれらのそれぞれの位置に挿入できるようにするさらなる基によって活性化される二官能性成分D*から出発して、まず最初に置換基R5、R6、R7又はR8を導入することができ、このようにして成分Dを得る(QH*→QH)。次にDを薗頭反応でCと反応させて本発明の化合物(1)を形成する(反応スキームDをも参照)。代替順序では、まずD*を薗頭反応でCと反応させ、それから置換基R5、R6、R7又はR8を導入してもよい(反応スキームFをも参照)。環系QH/QH*上の基EWGの位置は、リンカー単位、すなわち、この場合はC-C三重結合への環系の結合点を表す。
別の代替法として、N-保護プロパルギルアミンBとD*又はDの間で薗頭反応を行ない、得られた中間体R4-NH-L-QH又はR4-NH-L-QH*を酸Aとカップリングさせることができる(このアルケニルリンカーの挿入方法、反応スキームG及びH参照)。
最後の置換基R5、R6、R7又はR8(QH→QH*)は、求核置換、鈴木カップリング、アミド化(必要に応じてDCC、DIC、TBTU、HATU、EDC等で活性化)、還元的アルキル化によって、又はどんなふうにでも、対応する系QHの環形成中に導入される。他の可能性は、ブッフバルト・ハートウィッグ反応、根岸反応、ヘック反応又は薗頭反応である。これらの反応に適した活性化基は技術上周知である。
本発明の化合物(1)に環系QHを組み入れるのに適した二官能性成分D*の合成は文献に記載されている。それらは公表された方法を用いて調製可能であり、或いは直接商業的に入手可能である。
QH-2b：例えばTetrahedron Lett. 2002, 6209；WO 2007/133637；
QH-2c：例えばWO 2007/104560；WO 2008/020302；WO 2006/071017；
QH-2d：例えばWO 2008/138878；
QH-2e：例えばUS 4.996.213(S.3)及びJ. Org. Chem. 1971, 1331；Polish J. Chem. 1983, 587；
QH-2f：例えばUS 2009/036430；WO 2009/003669；WO 2006/135993；
【０１１９】
キナゾリンD*.1及びD.1の合成方法
【化５３】
0005860031.tif 000078
【０１２０】
アントラニル酸ED.3(32.5g,211mmol)を氷酢酸(400mL)に入れ、それに氷酢酸(100mL)中のICl(35.0g,211mmol)を滴加する。反応混合物を20℃で1時間撹拌してから氷酢酸(250mL)で希釈して20℃で1時間撹拌する。反応混合物をろ過し、フィルターケークを氷酢酸で洗浄してアセトニトリル及びアントラニル酸Z.3(45.3g,70%;HPLC-MS:MS(M-H)-=276;tRet.=0.00分;方法LCMSBAS1)を得る。
アントラニル酸Z.3(17.3g,50.0mmol)と酢酸ホルムアミジン(25.0g,238mmol)をEtOH(500mL)に入れて95℃に6時間加熱する。次に反応混合物を50℃に冷却し、沈殿物をろ別し、フィルターケークをEtOHで洗浄してキナゾロンZ.4(11.8g,69%;HPLC-MS:MS(M-H)-=285;tRet.=1.13分;方法LCMSBAS1)を得る。
キナゾロンZ.4(451mg,1.51mmol)をDIPEA(0.5mL)及びPOCl3(2.5mL,26.7mmol)と混ぜ合わせてMW反応器内で125℃に1.5時間加熱する。次に反応混合物を蒸発乾固させてキナゾリンD*.1(456mg,100%)を得る。
超音波洗浄機内でキナゾリンD*.1(530mg,1.70mmol)をメチルアミン(15mL,THF中2M)と混ぜ合わせて20℃で1時間撹拌する。溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィー(EtOAc)で精製してキナゾリンD.1(320mg,62%;HPLC-MS:MS(M+H)+=300;tRet.=1.43分;方法LCMSBAS1)を得る。
【０１２１】
アザキナゾリンD*.2及びD.2の合成方法
【化５４】
0005860031.tif 000079
【０１２２】
ピリジンED.4(10.0g,54.5mmol)をH2SO4(150mL,90%)に取って70℃に3.5時間加熱する。次に反応混合物を20℃に冷却し、氷水に滴加し、沈殿物をろ別し、H2Oで洗浄し、乾燥させてピリジンZ.5(10.5g,95%)を得る。
ピリジンZ.5(2.00g,10.0mmol)及び鉄の削りくず(2.77g,49.6mol)をEtOH/H2O(100mL,1:1)に取り、NH4Cl(265mg,4.91mmol)と混ぜ合わせて60℃に1時間加熱する。溶媒を除去し、残渣をDCM/MeOH(50mL,9:1)に取り、セライトを通してろ過し、再び溶媒を除去してリジンZ.6(1.57g,92%)を得る。
ピリジンZ.6(500mg,2.91mmol)をオルトギ酸トリエチル(10mL)に取って145℃に18時間加熱する。次に反応混合物を20℃に冷却し、沈殿物をろ別し、Et2O(10mL)で洗浄し、乾燥させてアザキナゾロンZ.7(433mg,82%)を得る。
アザキナゾロンZ.7(200mg,1.10mmol)をトルエン(5.0mL)に入れ、N,N-ジエチルアニリン(0.27mL)及びPOCl3(0.88mL)と混ぜ合わせて110℃に4時間加熱する。反応混合物を20℃に冷却し、トルエン(5mL)及びH2O(5mL)で希釈し、NaOH(3×10mL,20%)及びHCl(2×10mL,1M)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去してアザキナゾリンD*.2(165mg,75%)を得る。
アザキナゾリンD*.2(1.15g,5.75mmol)をDCM(5.0mL)に入れ、0℃に冷却し、メチルアミン(3.5mL,7.19mmol,THF中2M)及びDIPEA(3.0mL)と混ぜ合わせ、反応混合物を20℃に加熱し、20℃で1時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をH2Oに取り、沈殿物をろ別し、H2Oで洗浄してアザキナゾリンD.2(640mg,57%;HPLC-MS:MS(M+H)+=195;tRet.=1.85分;方法1_BAS)を得る。
【０１２３】
キナゾリンs D*.3及びD.3の合成方法
【化５５】
0005860031.tif 000080
【０１２４】
アントラニル酸ED.5(1.00g,4.27mmol)を2-メトキシエタノール(2.0mL)に入れ、酢酸ホルムアミジン(890mg,8.55mmol)と混ぜ合わせて125℃に20時間加熱する。反応混合物をNH3水(200mL,0.01M)に添加し、沈殿物をろ別し、乾燥させてキナゾロンZ.8(817mg,79%)を得る。
キナゾロンZ.8(817mg,3.36mmol)をSOCl2(20mL)及びDMF(0.05mL)と混ぜ合わせ、80℃に2時間加熱する。溶媒を除去してキナゾリンD*.3(879mg,100%)を得る。
キナゾリンD*.3(879mg,3.36mmol)をメチルアミン(30mL,THF中2M)と混ぜ合わせて20℃で1時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(12分で35:65→80:20のMeOH/H2O)で精製してキノリンD.3(555mg,65%;HPLC-MS:MS(M+H)+=256/258;tRet.=1.86分;方法FECBM4)を得る。
【０１２５】
キナゾリンD.4の合成方法
【化５６】
0005860031.tif 000081
【０１２６】
アミノアルコールED.6(98μL,0.76mmol)をDMFに入れ、K2CO3(105mg,0.76mmol)と混ぜ合わせて20℃で5分間撹拌する。次にキナゾリンD*.4(200mg,0.69mmol)を加えて混合物を150℃で30分間撹拌する。溶媒を除去してD.4(24mg,10%;HPLC-MS:MS(M+H)+=358; tRet.=1.78分;方法LCMSBAS1)を得る。
【０１２７】
化合物D.5〜D.14をキナゾリンD.1〜D.4と同様に調製する(表6)：
0005860031.tif 000082
【０１２８】
0005860031.tif 000083
【０１２９】
キノキサリンD.15の合成方法
【化５７】
0005860031.tif 000084
【０１３０】
キノキサリンD*.5(100mg,0.41mmol)をイソプロパノール(0.5mL)に入れ、アミノピペリジンエタノールED.7(296mg,2.05mmol)及びDIPEA(0.7mL)と混ぜ合わせて100℃で24時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(6分で95:5→50:50のH2O/CH3CN)で精製してキノキサリンD.15(46mg,32%)を得る。
【０１３１】
化合物D.16〜D.50をキノキサリンD.15と同様に調製する(表7)：
0005860031.tif 000085
【０１３２】
0005860031.tif 000086
【０１３３】
0005860031.tif 000087
【０１３４】
0005860031.tif 000088
【０１３５】
キノキサリンD.51の合成方法
【化５８】
0005860031.tif 000089
【０１３６】
メチレンピペリジンED.8(243mg,1.23mmol)を9-BBN(2.46mL,THF中0.5M)と混ぜ合わせて1時間65℃に加熱する。次に混合物を20℃に冷却し、キノキサリンD*.5(300mg,1.23mmol)、Pd(dppf)(50mg,10mol%)及びK2CO3(195mg,1.41mmol)をDMF/H2O(1.2mL,5:1)に入れ、新たに調製したボロナートをゆっくり滴加する。反応混合物を60℃に2時間加熱し、冷却し、NaHCO3と混ぜ合わせてDCM(3×10mL)で抽出する。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(6分で45:55→90:10のCH3CN/H2O)で精製してキノキサリンD.51(250mg,50%)を得る。
【０１３７】
キノキサリンD.52の合成方法
【化５９】
0005860031.tif 000090
【０１３８】
ホウ酸エステルED.9(0.07mL,0.35mmol)、キノキサリンD*.5(50mg,0.21mmol)、Pd(dppf)(16mg,10mol%)及びCs2CO3(0.12mL,0.67mmol,H2O中70%)をTHF/NMP(10.6mL,2:1)に入れて反応混合物を50℃に1時間加熱する。次に反応混合物を20℃に冷却し、NaHCO3と混ぜ合わせてDCM(3×10mL)で抽出する。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(20分で90:10→80:20のヘキサン/EtOAc)で精製してキノキサリンD.52(31mg,61%)を得る。
【０１３９】
キノキサリンD.53の合成方法
【化６０】
0005860031.tif 000091
【０１４０】
ホウ酸エステルED.10(0.07mL,0.35mmol)、キノキサリンD*.5(50mg,0.21mmol)、Pd(dppf)(16mg,10mol%)及びCs2CO3(0.12mL,0.67mmol,H2O中の70%)をTHF/NMP(10.6mL,2:1)に入れて反応混合物を50℃に1時間加熱する。反応混合物を20℃に冷却し、NaHCO3と混ぜ合わせてDCM(3×10mL)で抽出する。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(20分で80:20→70:30のヘキサン/EtOAc)で精製してキノキサリンD.53(35mg,65%)を得る。
【０１４１】
キノリンD.54の合成方法
【化６１】
0005860031.tif 000092
【０１４２】
キノリンD*.6(50mg,0.17mmol)をDCM(1.0mL)に入れ、DIPEA(0.06mL,0.34mmol)及びピペリジノンED.11(0.1mL,0.85mmol)と混ぜ合わせて20℃で1時間撹拌する。次にCH3COOH(0.48mL)及びNaBH(OAc)3(268mg,1.27mmol)を加えて混合物を20℃で3時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(12分で20:80→80:20のCH3CN/H2O)で精製してキノリンD.54(50mg,92%;HPLC-MS:MS(M+H)+=320/322;tRet.=1.37分;方法FSUN2)を得る。
【０１４３】
化合物D.55及びD.56をキノリンD.54と同様に調製する(表8)：
0005860031.tif 000093
【０１４４】
キノリンD.57の合成方法
【化６２】
0005860031.tif 000094
【０１４５】
エトキシアクリラートED.13(6.4mL,44.3mmol)をMeOH(120mL)に入れ、HCl(88mL,H2O中2M)と混ぜ合わせて100℃に加熱する。ベンズアルデヒドED.12(4.00g,20.1mmol)をMeOH(120mL)に入れ、前記反応混合物にゆっくり滴加して反応混合物を100℃に4時間加熱する。次にそれをNaHCO3で塩基性にし、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(15分で90:10→40:60のヘキサン/EtOAc)で精製してキノリンD.57(4.08g,51%;HPLC-MS:MS(M+H)+=266/268;tRet.=1.50分;方法LCMSBAS1)を得る。
【０１４６】
化合物D.58及びD.59をキノリンD.57と同様に調製する(表9)：
0005860031.tif 000095
【０１４７】
キノリンD.60の合成方法
【化６３】
0005860031.tif 000096
【０１４８】
キノリンD.58(500mg,1.58mmol)をジオキサン(5.0mL)に入れ、LiOH(3.2mL,3.2mmol,H2O中1M)と混ぜ合わせ、20℃で20分間撹拌する。次に混合物をH2Oで希釈し、HClでpH=1に調整してカルボン酸Z.9をろ別する。
カルボン酸Z.9をDMF(0.5mL)に取ってSO2Cl2(5.0mL)と20℃で40分間撹拌する。溶媒を除去し、酸塩化物Z.10(495mg,100%)を直接さらに反応させる。
ジメチルアミン(1.9mL,3.7mmol,THF中2M)をTHF(10mL)に入れ、-10℃に冷却して酸塩化物Z.10(215mg,0.76mmol)と混ぜ合わせる。反応混合物を1時間にわたって20℃に加熱してからH2O(10mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去してキノリンD.60(185mg,84%;HPLC-MS:MS(M+H)+=293/295;tRet.=1.48分;方法LCMSBAS1)を得る。
【０１４９】
化合物D.61をキノリンD.60と同様に調製する(表10)：
0005860031.tif 000097
【０１５０】
キノリンD*.7の合成方法
【化６４】
0005860031.tif 000098
【０１５１】
キノリンエステルD.57(3.80g,9.46mmol)をTHF(50mL)に入れ、-20℃に冷却してDIBAL-H(57.0mL,56.9mmol,DCM中1M)と混ぜ合わせる。反応混合物を2時間にわたって20℃に加熱してからそれをH2Oで希釈し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(15分で90:10→40:60のヘキサン/EtOAc)で精製してキノリンD*.7(716mg,29%)を得る。
【０１５２】
キノリンD*.8の合成方法
【化６５】
0005860031.tif 000099
【０１５３】
アルコールD*.7(716mg,2.70mmol)をDCM(9mL)に入れ、MnO2(705mg,8.12mmol)と混ぜ合わせて20℃で2日間撹拌する。反応混合物をセライトを通してろ過し、溶媒を除去して生成物D*.8(577mg,63%)を得る。
【０１５４】
キノリンD.62の合成方法
【化６６】
0005860031.tif 000100
【０１５５】
アルデヒドD*.8(82mg,0.35mmol)をDCM(1.5mL)に入れ、アミンED.14(0.18mL,1.39mmol)及びCH3COOH(0.09mL)と混ぜ合わせて10分間20℃で加熱する。次にNaBH(OAc)3(110mg,0.52mmol)を加え、混合物を20℃で12時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(15分で20:80→80:20のCH3CN/H2O)で精製してキノリンD.62(68mg,59%)を得る。
【０１５６】
化合物D.63〜D.67をキノリンD.62と同様に調製する(表11)：
0005860031.tif 000101
【０１５７】
キノリンD.68の合成方法
【化６７】
0005860031.tif 000102
【０１５８】
NaH(43mg,1.07mmol,60%)をNMP(2.0mL)に入れ、アミノアルコールED.15(0.17mL,0.91mmol)及びキノリンD*.9(200mg,0.83mmol)と混ぜ合わせて20℃で12時間撹拌する。次に反応混合物をH2O(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去してキノリンD.68(255mg,90%;HPLC-MS:MS(M+H)+=309/311;tRet.=1.86分;方法LCMSBAS1)を得る。
【０１５９】
化合物D.69〜D.91-9をキノリンD.68と同様に調製する(表12)：
0005860031.tif 000103
【０１６０】
0005860031.tif 000104
【０１６１】
0005860031.tif 000105
【０１６２】
0005860031.tif 000106
【０１６３】
0005860031.tif 000107
【０１６４】
キノリンD.91-11の合成方法
【化６８】
0005860031.tif 000108
【０１６５】
キノリンD.91-9(100mg,0.23mmol)をDMF(3mL)に取り、K2CO3(94mg,1mmol)と混ぜ合わせてRTで5分間撹拌する。次にED.15-1(45mg,0.24mmol)を加えて混合物をRTで12時間撹拌する。次にK2CO3(94mg,1mmol)及び塩化物ED.15-1(45mg,0.24mmol)を再び一度に加えて混合物をRTでさらに12時間撹拌してから60℃で48時間撹拌する。反応混合物をH2O(5mL)で希釈し、EtOAc(3×5mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィー(10分で10:90→80:20のCH3CN/H2O)で精製してキノリンD.91-11(HPLC-MS:MS(M+H)+=482;tRet.=1.36分;方法LCMSBAS1)を得る。
【０１６６】
化合物D.91-12及びD.91-13をキノリンD.91-11と同様に調製する(表12a)：
0005860031.tif 000109
【０１６７】
キノリンD*.10の合成方法
【化６９】
0005860031.tif 000110
【０１６８】
アニリンED.16(5.00g,22.4mmol)及びシアノアクリラートED.17(3.86g,22.4mmol)をトルエン(12mL)に入れて150℃に18時間加熱する。次に反応混合物を20℃に冷却し、沈殿物をろ別し、ジエチルエーテル(12mL)で洗浄して中間体Z.11(6.46g,84%)を得る。
中間体Z.11の一部(1.54g,4.50mmol)をPh2O(10mL)に取って250℃に18時間加熱する。次に反応混合物を20℃に冷却し、沈殿物をろ別し、ジエチルエーテル(12mL)で洗浄し、乾燥させてキノリノンZ.12(930mg,70%)を得る。
キノリノンZ.12(930mg,3.14mmol)をPOCl3(3.0mL)に取って混合物を160℃に5時間加熱する。溶媒を除去し、残渣をNaHCO3(10mL)及び氷水と混ぜ合わせ、沈殿物をろ別し、H2O(10mL)で洗浄してキノリンD*.10(908mg,92%)を得る。
【０１６９】
キノリンD*.11の合成方法
【化７０】
0005860031.tif 000111
【０１７０】
アントラニル酸ED.18(5.06g,19.2mmol)を濃HCl(7.0mL)中20℃で12時間撹拌する。第2の丸底フラスコ内でニトロメタン(2.56g,42.0mmol)を氷(6.0g,333mmol)とNaOH(2.53g,63.4mmol)の混合物に滴加し、0℃で1時間撹拌してから1時間にわたって20℃に加熱し、次いで氷/HCl混合物(5g/7mL)上に注ぎ、前記アニリン-HCl混合物と混ぜ合わせる。反応混合物を20℃で12時間撹拌し、沈殿物をろ別し、H2Oで洗浄して乾燥させる。
沈殿物を無水酢酸(35mL)に取り、KOAc(2.19g,22.3mmol)と混ぜ合わせて120℃に2時間加熱する。溶媒を除去し、残渣を氷酢酸及びH2Oで洗浄して乾燥させる。
残渣をPOCl3(20mL,209mmol)に取って120℃に40分間加熱する。反応混合物を3分の1まで蒸発させ、氷水上に注ぎ、H2Oで洗浄し、乾燥させてキノリンD*.11(4.0g,95%)を得る。
【０１７１】
キノリンD.92の合成方法
【化７１】
0005860031.tif 000112
【０１７２】
キノリンD*.11(1.00g,2.99mmol)をDMSO(0.5mL)に取り、エチルアミン(202mg,4.49mmol)及びNEt3(1.81g,15.0mmol)と混ぜ合わせて20℃で2時間及び50℃で4時間撹拌する。沈殿物をろ別し、CH3CN(5mL)で洗浄し、乾燥させてキノリンD.92 (450mg,43%;HPLC-MS:MS(M+H)+=344;tRet.=1.58分;方法LCMSBAS1)を得る。
【０１７３】
化合物D.93及びD.94をキノリンD.92と同様に調製する(表13)：
0005860031.tif 000113
【０１７４】
d)本発明の化合物(1)の合成
反応スキームD
【化７２】
0005860031.tif 000114
【０１７５】
CとDを薗頭反応によって結合する。電子求引基EWGは、特にハロゲン(塩素、臭素、ヨウ素)、トリフラート又はメシラートであってよい(反応スキームCをも参照)。
【０１７６】
I-1の合成方法
【化７３】
0005860031.tif 000115
【０１７７】
ヨウ化物D.4(24mg,0.07mmol)、プロパルギルアミドC.1(24mg,0.08mmol)、Pd(PPh3)4(1.5mg,10mol%)及びCuI(0.2mg,10mol%)をDMSO(0.3mL)に入れ、DIPEA(0.07mL)と混ぜ合わせて40℃で1時間撹拌する。反応混合物を水及びDCMと混合し、有機相を分離し、水でさらに2回抽出する。次に有機相を乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィー(15分で20:80→80:20のCH3CN/H2O)で精製してキナゾリンI-1(6mg,17%;HPLC-MS:MS(M+H)+=533;tRet.=1.85分;方法LCMSBAS1)を得る。
【０１７８】
化合物I-2〜I-8を化合物I-1と同様に調製し得る(表14)：
0005860031.tif 000116
【０１７９】
0005860031.tif 000117
【０１８０】
キノキサリンI-9の合成方法
【化７４】
0005860031.tif 000118
【０１８１】
キノキサリンD.15(46mg,0.13mmol)、プロパルギルアミドC.1(50mg,0.16mmol)、Pd(dppf)(6mg,10mol%)及びCuI(6mg,20mol%)をDMSO(0.5mL)に入れ、DIPEA(0.28mL)と混ぜ合わせて90℃で3時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(6分で10:90→60:40のCH3CN/H2O)で精製して生成物I-9(38mg,42%;HPLC-MS:MS(M+H)+=574;tRet.=1.69分;方法LCMSBAS1)を得る。
【０１８２】
化合物I-10〜I-65をキノキサリンI-9と同様に調製する(表15)：
0005860031.tif 000119
【０１８３】
0005860031.tif 000120
【０１８４】
0005860031.tif 000121
【０１８５】
0005860031.tif 000122
【０１８６】
0005860031.tif 000123
【０１８７】
0005860031.tif 000124
【０１８８】
0005860031.tif 000125
【０１８９】
0005860031.tif 000126
【０１９０】
0005860031.tif 000127
【０１９１】
0005860031.tif 000128
【０１９２】
0005860031.tif 000129
【０１９３】
0005860031.tif 000130
【０１９４】
0005860031.tif 000131
【０１９５】
0005860031.tif 000132
【０１９６】
0005860031.tif 000133
【０１９７】
0005860031.tif 000134
【０１９８】
0005860031.tif 000135
【０１９９】
0005860031.tif 000136
【０２００】
0005860031.tif 000137
【０２０１】
キノキサリンI-66の合成方法
【化７５】
0005860031.tif 000138
【０２０２】
キノキサリンD.51(250mg,0.62mmol)、プロパルギルアミドC.1(205mg,0.68mmol)、Pd(dppf)(30mg,10mol%)及びCuI(26mg,20mol%)をDMSO(2.0mL)に入れ、DIPEA(1.2mL)と混ぜ合わせて50℃で3時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(6分で30:70→95:5のCH3CN/H2O)で精製し、保護されたキノキサリンBoc-I-66(372mg,88%)を得る。
Boc-I-66(372mg,0.59mmol)をDCM(10.0mL)に取り、TFA(1.0mL)と混ぜ合わせて20℃で1時間撹拌する。それをNaHCO3(10mL)で塩基性にし、DCM(3×20mL)で抽出し、溶媒を除去して生成物I-66(260mg,83%;HPLC-MS:MS(M+H)+=529;tRet.=2.00分;方法LCMSBAS1)を得る。
【０２０３】
キノキサリンI-67の合成方法
【化７６】
0005860031.tif 000139
【０２０４】
キノキサリンI-66(35mg,0.07mmol)をDMA(0.8mL)に入れ、ホルムアルデヒド(5.9μL,37%,0.07mmol)及び酢酸(4μL,0.07mmol)と混ぜ合わせて20℃で1時間撹拌する。次にNaBH(OAc)3(16mg,0.07mmol)を加えて混合物を20℃でさらに12時間撹拌する。それをMeOH(10mL)で塩基性にしてから溶媒を除去し、それをクロマトグラフィー(6分で20:80→80:20のCH3CN/H2O)で精製してキノキサリンI-67(16mg,45%;HPLC-MS:MS(M+H)+=543;tRet.=1.91分;方法LCMSBAS1)を得る。
【０２０５】
化合物I-68及びI-69をキノキサリンI-67と同様に調製する(表16)：
0005860031.tif 000140
【０２０６】
キノリンI-70の合成方法
【化７７】
0005860031.tif 000141
【０２０７】
キノリンD.54(50mg,0.18mmol)、プロパルギルアミドC.1(55mg,0.16mmol)、Pd(dppf)(7mg,10mol%)及びCuI(7mg,20mol%)をDMSO(0.40mL)に入れ、DIPEA(0.31mL)と混ぜ合わせて90℃で3時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(6分で20:80→80:20のCH3CN/H2O)で精製してキノリンI-70(28mg,28%;HPLC-MS:MS(M+H)+=543;tRet.=1.80分;方法LCMSBAS1)を得る。
【０２０８】
化合物I-71〜I-78をキノリンI-70と同様に調製する(表17)：
0005860031.tif 000142
【０２０９】
0005860031.tif 000143
【０２１０】
0005860031.tif 000144
【０２１１】
キノリンI-79の合成方法
【化７８】
0005860031.tif 000145
【０２１２】
キノリンD.59(60mg,0.17mmol)、プロパルギルアミドC.1(58mg,0.19mmol)、Pd(PPh)3(20mg,10mol%)及びCuI(3mg,10mol%)をDMSO(1.0mL)に入れ、DIPEA(0.11mL)と混ぜ合わせて100℃で30分間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(6分で20:80→80:20のCH3CN/H2O)で精製してキノリンI-79(49mg,54%;HPLC-MS:MS(M+H)+=521;tRet.=2.21分;方法LCMSBAS1)を得る。
【０２１３】
化合物I-80〜I-87をキノリンI-79と同様に調製する(表18)：
0005860031.tif 000146
【０２１４】
0005860031.tif 000147
【０２１５】
キノリンI-88の合成方法
【化７９】
0005860031.tif 000148
【０２１６】
キノリンD.68(61mg,0.20mmol)、プロパルギルアミドC.1(83mg,0.21mmol)、Pd(PPh)3(16mg,10mol%)及びCuI(3mg,10mol%)をDMSO(1.0mL)に入れ、DEA(0.1mL)と混ぜ合わせて80℃で20分間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(6分で99:1→80:20のDCM/MeOH)で精製してキノリンI-88(18mg,17%;HPLC-MS:MS(M+H)+=532;tRet.=1.84分;方法LCMSBAS1)を得る。
【０２１７】
化合物I-89〜I-125.23をキノリンI-88と同様に調製する(表19)：
0005860031.tif 000149
【０２１８】
0005860031.tif 000150
【０２１９】
0005860031.tif 000151
【０２２０】
0005860031.tif 000152
【０２２１】
0005860031.tif 000153
【０２２２】
0005860031.tif 000154
【０２２３】
0005860031.tif 000155
【０２２４】
0005860031.tif 000156
【０２２５】
0005860031.tif 000157
【０２２６】
0005860031.tif 000158
【０２２７】
0005860031.tif 000159
【０２２８】
0005860031.tif 000160
【０２２９】
0005860031.tif 000161
【０２３０】
0005860031.tif 000162
【０２３１】
キノリンI-126の合成方法
【化８０】
0005860031.tif 000163
【０２３２】
キノリンD.92(350mg,1.02mmol)、プロパルギルアミドC.1(371mg,1.22mmol)、Pd(PPh)3(60mg,10mol%)及びCuI(2mg,5mol%)をDMSO(1.0mL)に入れ、DIPEA(0.54mL)と混ぜ合わせて50℃で30分間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をH2O(5mL)に取り、DCM(3×5mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(6分で95:5→40:60のH2O/MeOH)で精製して生成物I-126(306mg,60%;HPLC-MS:MS(M+H)+=519;tRet.=1.88分;方法LCMSBAS1)を得る。
【０２３３】
化合物I-127及びI-128をキノリンI-126と同様に調製する(表20)：
0005860031.tif 000164
【０２３４】
e)キナゾリン、キノキサリン及びキノリン化合物Eの合成
反応スキームE
【化８１】
0005860031.tif 000165
【０２３５】
CとD*を薗頭反応で結合する。使用可能な電子求引基EWGには、特にハロゲン(塩素、臭素、ヨウ素)、トリフラート又はメシラートがある(反応スキームCをも参照)。
【０２３６】
キナゾリンE.1の合成方法
【化８２】
0005860031.tif 000166
【０２３７】
ヨウ化物D*.4(1.60g,5.00mmol)、プロパルギルアミドC.1(1.71g,5.50mmol)、Pd(PPh3)4(117mg,10mol%)及びCuI(20mg,10mol%)をDMSO(20mL)に入れ、DIPEA(5mL)と混ぜ合わせて40℃で3時間撹拌する。反応混合物を水及びDCMと混ぜ合わせ、有機相を分離し、水でさらに2回抽出する。次に有機相を乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製してキナゾリンE.1(2.12g,46%;HPLC-MS:MS(M-H)-=464;tRet.=1.93分;方法LCMSBAS1)を得る。
【０２３８】
キノリンE.2の合成方法
【化８３】
0005860031.tif 000167
【０２３９】
キノリンD*.12(50mg,0.18mmol)、プロパルギルアミドC.1(55mg,0.16mmol)、Pd(dppf)(7mg,10mol%)及びCuI(7mg,20mol%)をDMSO(0.40mL)に入れ、DIPEA(0.31mL)と混ぜ合わせて90℃で3時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(6分で20:80→80:20のCH3CN/H2O)で精製してキノリンE.2(28mg,28%)を得る。
【０２４０】
キノリンE.3の合成方法
【化８４】
0005860031.tif 000168
【０２４１】
キノリンD*.9(1.00g,4.12mmol)、プロパルギルアミドC.1(1.50g,4.95mmol)、Pd(PPh)3(238mg,10mol%)及びCuI(32mg,5mol%)をDMSO(10.0mL)に入れ、DIPEA(7.7mL)と混ぜ合わせて50℃で2時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(6分で95:5→40:60のH2O/MeOH)で精製してキノリンE.3(1.51g,79% HPLC-MS:MS(M+H)+=465;tRet.=2.14分;方法FECB6)を得る。
【０２４２】
キノリンE.4の合成方法
【化８５】
0005860031.tif 000169
【０２４３】
キノリンD*.10(100mg,0.32mmol)、プロパルギルアミドC.1(115mg,0.38mmol)、Pd(PPh)3(18mg,10mol%)及びCuI(3mg,5mol%)をDMSO(1.0mL)に入れ、DIPEA(0.29mL)と混ぜ合わせて20℃で3時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をH2O(5mL)に取り、DCM(3×5mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去してキノリンE.4(61mg,39%)を得る。
f)本発明の他の化合物(1)の合成
【０２４４】
反応スキームF
【化８６】
0005860031.tif 000170
【０２４５】
反応スキームCに関する所見参照。
II-1の合成方法
【化８７】
0005860031.tif 000171
【０２４６】
キナゾリンE.1(300mg,0.23mmol)をDMSO(2mL)に入れ、NEt3(116mg,0.96mmol)と混ぜ合わせてからメチルアミン(0.65mL,1.3mL)に滴加する。反応混合物を20℃で2時間撹拌し、溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィー(6分で95:5→40:60のH2O/MeOH)で精製してキナゾリンII-1(115mg,78%;HPLC-MS:MS(M+H)+=461; tRet.=1.55分;方法LCMSBAS1)を得る。
【０２４７】
キナゾリンII-2〜II-63をキナゾリンII-1と同様に調製する(表21)：
0005860031.tif 000172
【０２４８】
0005860031.tif 000173
【０２４９】
0005860031.tif 000174
【０２５０】
0005860031.tif 000175
【０２５１】
0005860031.tif 000176
【０２５２】
0005860031.tif 000177
【０２５３】
0005860031.tif 000178
【０２５４】
0005860031.tif 000179
【０２５５】
0005860031.tif 000180
【０２５６】
0005860031.tif 000181
【０２５７】
0005860031.tif 000182
【０２５８】
0005860031.tif 000183
【０２５９】
0005860031.tif 000184
【０２６０】
0005860031.tif 000185
【０２６１】
II-64の合成方法
【化８８】
0005860031.tif 000186
【０２６２】
キナゾリンE.1(100mg,0.19mmol)、ホウ酸ED.19(163mg,0.55mmol)、K2CO3(128mg,0.92mmol)及びPd(dppf)(15mg,10mol%)をTHF/NMP(3mL,2:1)に入れて反応混合物を100℃で3時間及び20℃で12時間撹拌する。次にHCl(1mL,ジオキサン中4M)を加え、混合物を50℃に30分間加熱し、溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィー(6分で95:5→40:60のH2O/MeOH)で精製してキナゾリンII-64(30mg,33%;HPLC-MS:MS(M+H)+=498;tRet.=1.55分;方法LCMSBAS1)を得る。
【０２６３】
キナゾリンII-65〜II-67をキナゾリンII-64と同様に調製する(表22)：
0005860031.tif 000187
【０２６４】
キノリンII-68の合成方法
【化８９】
0005860031.tif 000188
【０２６５】
キノリンE.2(60mg,0.13mmol)をDMFに入れ、HATU(58mg,0.15mmol)及びDIPEA(0.09mL)と混ぜ合わせて20℃で10分間撹拌する。次にアミンED.20(0.04mL,0.32mmol)を添加して混合物を20℃で12時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(15分で20:80→80:20のCH3CN/H2O)で精製してキノリンII-68(28mg,28%;HPLC-MS:MS(M+H)+=559;tRet.=1.68分;方法LCMSBAS1)を得る。
【０２６６】
化合物II-69〜II-87をキノリンII-68と同様に調製する(表23)：
0005860031.tif 000189
【０２６７】
0005860031.tif 000190
【０２６８】
0005860031.tif 000191
【０２６９】
0005860031.tif 000192
【０２７０】
0005860031.tif 000193
0005860031.tif 000194
【０２７１】
キノリンII-88の合成方法
【化９０】
0005860031.tif 000195
【０２７２】
キノリンE.3(100mg,0.22mmol)、ホウ酸エステルED.21(189mg,0.65mmol)、Pd(dppf)(17mg,10mol%)及びK2CO3(149mg,1.07mmol)をTHF/NMP(3.0mL,2:1)に入れて100℃で1時間撹拌する。次に反応混合物をH2O(5mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去する。残渣をDCM(1.0mL)に取り、TFA(2.0mL)と混ぜ合わせて20℃で12時間撹拌する。反応混合物をNaHCO3(5mL)で塩基性にし、DCM(3×5mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(6分で95:5→40:60のH2O/MeOH)で精製してキノリンII-88(17mg,16%;HPLC-MS:MS(M+H)+=496;tRet.=1.78分;方法LCMSBAS1)を得る。
【０２７３】
化合物II-89〜II-93をキノリンII-88と同様に調製する(表24)：
0005860031.tif 000196
【０２７４】
0005860031.tif 000197
【０２７５】
キノリンII-94の合成方法
【化９１】
0005860031.tif 000198
【０２７６】
キノリンE.4(30mg,0.06mmol)をジメチルアミン(0.31mL,0.61mmol,THF中2M)と混ぜ合わせ、DIPEA(16μL)を加えて混合物を20℃で1時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(6分で95:5→40:60のH2O/MeOH)で精製してキノリンII-94(17mg,16%;HPLC-MS:MS(M+H)+=498;tRet.=1.88分;方法LCMSBAS1)を得る。
【０２７７】
化合物II-95〜II-106をキノリンII-94と同様に調製する(表25)：
0005860031.tif 000199
【０２７８】
0005860031.tif 000200
【０２７９】
0005860031.tif 000201
【０２８０】
g)キナゾリンF(アルケニルリンカーを有する)の合成方法
反応スキームG
【化９２】
0005860031.tif 000202
【０２８１】
アルケニルリンカーLを組み入れるために成分Dをまず最初にヘック反応でアリルアミンBと反応させてアミン中間体Fを得る。BとDの反応後に得られる生成物は、まだ保護基PGを含むのでこれを切断する。使用する保護基PGは、有機合成で既知のいずれのアミノ保護基であってもよい。
【０２８２】
キナゾリンF.1の合成方法
【化９３】
0005860031.tif 000203
【０２８３】
キナゾリンD*.13(3.17g,13.0mmol)をDCM/MeCN(6mL,2:1)に入れ、DIPEA(0.33mL)及びメチルアミン(0.81mL,THF中2M)と混ぜ合わせて20℃で1.5時間撹拌する。次に溶媒を除去し、残渣をH2O(15mL)に取り、ろ別し、H2O(3×15mL)及びEt2O(3mL)で洗浄し、真空中で乾燥させてキナゾリンD.95(2.93g,95%;HPLC-MS:MS(M+H)+=238;tRet.=1.13分;方法LCMSBAS1)を得る。
キナゾリンD.95(1.19g,5.00mmol)、Pd(OAc)2(112mg,10mol%)及びトリ(o-トリル)ホスフィン(311mg,20mol%)をCH3CN/NMP(12mL,5:1)に入れ、アリルアミンB.2(1.59g,6.00mmol)、次いでDIPEA(1.8mL)と混ぜ合わせて110℃に1.5時間加熱する。反応混合物をろ過してからH2O(50mL)を加え、混合物をDCM(3×30mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(6分で97:3→82:18のDCM/MeOH)で精製してキナゾリンZ.13(415mg,90%;HPLC-MS:MS(M+H)+=415;tRet.=1.92分;方法LCMSBAS1)を得る。
キナゾリンZ.13(2.06g,5.00mmol)をHCl(10mL,ジオキサン中4M)に取って20℃で24時間撹拌する。沈殿物をろ別し、溶媒を除去してキナゾリンF.1(1.31g,70%;HPLC-MS:MS(M+H)+=215;tRet.=1.08分;方法LCMSBAS1)を得る。
h)アルケニルリンカーを有する本発明のキナゾリン(1)の合成
【０２８４】
反応スキームH
【化９４】
0005860031.tif 000204
【０２８５】
酸AとアミンFのアミド結鎖のため、例えばDCC、DIC、TBTU、HATU、EDC等のカップリング試薬によって第1工程で補助されるアミドカップリングを利用する。
【０２８６】
キナゾリンIII-1の合成方法
【化９５】
0005860031.tif 000205
【０２８７】
カルボン酸A.46(22mg,0.07mmol)をDMSO(0.2mL)に入れ、DIPEA(56μL)及びHATU(40mg,0.10mmol)と混ぜ合わせて20℃で10分間撹拌する。次にキナゾリンF.1(30mg,0.08mmol)を加えて混合物を20℃で3時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー(6分で97:3→82:18のH2O/MeOH)で精製してキナゾリンIII-1(21mg,60%;HPLC-MS:MS(M+H)+=509;tRet.=1.44分;方法LCMSBAS1)を得る。
【０２８８】
キナゾリンIII-1(表26)：
0005860031.tif 000206
【０２８９】
以下の実施例は、本発明の化合物の生物学的活性について記述するが、本発明をこれらの実施例に限定するものではない。
一般式(1)の化合物は、治療分野におけるその多くの適用可能性を特徴とする。特異的シグナル酵素の阻害、特に培養ヒト腫瘍細胞の増殖に対する阻害効果に関与するが、例えば上皮細胞等の他の細胞の増殖に対する阻害効果にも関与する当該適用に特に言及すべきである。
シグナル伝達経路を阻害するキナーゼPDK1に対する本発明の化合物の活性を、組換え技術によって調製したタンパク質を用いてin vitroキナーゼアッセイで決定する。
【０２９０】
PDK1キナーゼアッセイ
そのN末端でHis6に連鎖した組換えヒトPDK1酵素(aa 52-556)をバキュロウイルス感染昆虫細胞から単離する。精製酵素は、例えばスコットランドのダンディー大学(University of Dundee, Scotland)から入手可能である。96-ウェル丸底シャーレ(Greiner bio-one, No. 650101)のウェル内で下記成分を混ぜ合わせる。
・APT緩衝液(50mMのTris/Cl pH7.5；0.05%のβ-メルカプトエタノール；10mMのMg-酢酸塩；0.0166%のTween 20；3.33%のDMSO)中、可変濃度(例えば10μMで開始し、1:5ずつに希釈)の15μLの被験化合物
・15μLのHis6-PDK1(aa 52-556)(3.33ng/ウェル)及びPDKtide(KTFCGTPEYLAPEVRRE PRILSEEEQEMFRDFDYIADWC)(Pepceuticals Limited, Nottingham, United Kingdomが合成；25μMの最終濃度)；His6-PDK1及びPDKtideを一緒にそれに応じてアッセイ緩衝液(50mMのトリス pH 7.5、0.05%のβ-メルカプトエタノール、10mMのMg-酢酸塩)で希釈し；PDKtideはこの混合物中に83.3μM溶液として存在する。これらの30μlを日常的にRTで30分間インキュベートする。
・20μLのATP溶液(25μMのATPと1.0μCi/ウェルのγ-P33-ATP)。Tween 20の最終濃度は、0.005%である。
ATP溶液を添加して反応を開始し、混合物をRTで90分間インキュベートする。反応開始時にシャーレを穏やかに振盪させる。50μL/ウェルの500mMリン酸(H3PO4)を添加して反応を停止させ、RTで約20分間インキュベートする。フィルタープレート(96-ウェルマイクロタイターフィルタープレート：UniFilter GF/C；Perkin Elmer；No. 6005174)上に収集することによって沈殿物を移し、50mM H3PO4で6回洗浄し、60℃で乾燥させる。次にプレートをシールテープで下に固定し、25μL/ウェルのシンチレーション溶液(Microscint 0；Perkin Elmer；No. 6013611)を添加し、沈殿したP33の量をWallac Betacounterを用いて測定する。測定データをGraphpad Prismソフトウェアを利用して評価する。
【０２９１】
表27は、上記アッセイで決定したタイプI及びIIの実施例化合物のIC50値を示す。
表27
0005860031.tif 000207
【０２９２】
0005860031.tif 000208
【０２９３】
0005860031.tif 000209
【０２９４】
0005860031.tif 000210
【０２９５】
0005860031.tif 000211
【０２９６】
0005860031.tif 000212
【０２９７】
0005860031.tif 000213
【０２９８】
例えばPC-3腫瘍細胞について、培養ヒト腫瘍細胞に関する増殖試験及び／又は細胞周期解析で本発明の化合物の抗増殖活性を決定する。
培養ヒト腫瘍細胞(PC-3)に関する増殖の阻害
前立腺癌腫瘍細胞系PC-3(アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)から得た)に関する増殖を測定するため、細胞をHam's F12K(Gibco)及び10%ウシ胎仔血清(Gibco)内で培養し、対数増殖期に収集する。次にPC-3細胞を96-ウェルプレート(Costar)に1ウェル当たり2000個の細胞の密度で入れ、インキュベーター(37℃及び5%CO2)内で一晩インキュベートする。ここで、各プレートについて16個のウェルをコントロールとして使用する[8個のウェルはDMSO溶液のみを添加した細胞を含み(還元AlamarBlueの30〜50%の最大値をもたらすであろう)、4個のウェルは培地のみを含有し(培地コントロール、酸化AlamarBlue試薬の添加後にバックグラウンドシグナルが得られる)、4個のウェルもやはり培地のみが添加され(還元AlamarBlue試薬の添加後にそれが最大値として作用する)]。活性物質を種々の濃度で添加する(DMSOに溶解；DMSO最終濃度：0.2%)(いずれの場合も二通り又は三通りの測定)。5日のインキュベーション後、20μlのアラマーブルー(AlamarBlue)試薬(Serotec)を各ウェルに添加し、細胞をさらに5〜7時間インキュベートする。コントロールとして、20μlの還元アラマーブルー試薬をそれぞれ4個のウェルに加える(アラマーブルー試薬は30分間加圧滅菌する)。インキュベーション後、個々のウェル内のアラマーブルー試薬の色の変化をSpectraMax光度計(Molecular Devices)で測定する(吸光530nm、発光590nm、5秒の測定時間)。反応したアラマーブルー試薬の量は細胞の代謝活性を表す。相対的細胞活性をコントロール(阻害薬のないPC-3細胞)に対して計算し、細胞活性を50%阻害する活性物質濃度(EC50)を導く。2又は3回の個々の測定の平均から値を計算する。
本発明の化合物の多くは、細胞内のシグナル伝達経路（細胞の発達中にこれらのシグナル経路に依存性になった細胞中で、排他的ではないが、主に、細胞の生存に重要である）を妨害することによって増殖の阻害を引き起こす。
本発明の化合物(1)は一般的にこの種の細胞アッセイで良い活性を示す。すなわち、例えばPC-3増殖試験のEC50値は10μmol/L未満であり、多くの場合5μmol/L未満である。
【０２９９】
バイオマーカー阻害：
本発明の物質は、PDK1-基質の細胞阻害をもたらす。後者の例は、Phospho-Thr308/AKT、Phospho-Ser221,227/RSK、又はp70S6キナーゼのリン酸化部位(Thr229)である。阻害作用を決定するため、例えば、細胞を物質で2時間処理し、溶解させ、ウエスタンブロット及び／又はこの種のリン酸化タンパク質のBioPlex解析によって解析する。上記リン酸化部位には商業的に入手可能なリン酸化部位特異的抗体を使用する。
PC-3又は他のシグナル経路変異細胞系では、担体コントロールと比較して、かつ対応するタンパク質全体の標準化後に、これらのリン酸化部位において本発明では通例5μmol/L未満、多くの場合0.5μmol/L未満のEC50値が達成される。
本発明の一般式(1)の化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、その混合物並びに上記全ての形態の塩は、それらの生物学的活性に基づいて、過剰若しくは異常な細胞増殖又はホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ(PI3K)-PDK1-AKTシグナル経路の異常な活性化を特徴とする疾患を治療するのに適している。
【０３００】
このような疾患の例として、例えば、例えば、ウイルス感染症(例えばHIV及びカポジ肉腫)；炎症性疾患及び自己免疫疾患(例えば大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、腎炎及び創傷治癒)；細菌、真菌及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び固形腫瘍(例えば癌及び肉腫)；皮膚疾患(例えば乾癬)；細胞(例えば繊維芽細胞、肝細胞、骨細胞及び骨髄細胞、軟骨細胞若しくは平滑筋細胞又は上皮細胞(例えば子宮内膜過形成))の数の増加を特徴とする過形成に基づく疾患；骨疾患及び心血管疾患(例えば再狭窄及び肥大)が挙げられる。それらは、増殖性細胞(例えば毛髪細胞、腸細胞、血液細胞及び前駆細胞)を放射線、UV処置び／又は細胞分裂停止処置に起因するDNA損傷から保護するのにも適している。
【０３０１】
例えば、限定するものではないが、下記がんを本発明の化合物で治療し得る：脳腫瘍、例えば聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば毛様細胞性星状細胞腫、原線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性星状膠腫、未分化星状細胞腫及びグリア芽細胞腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えばプロラクチノーマ、HGH(ヒト成長ホルモン)産生性腫瘍及びACTH産生性腫瘍(副腎皮質刺激ホルモン)、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫及び乏突起神経膠腫；神経腫瘍(新生物)、例えば栄養神経系の腫瘍、例えば交感神経芽細胞腫、神経節神経腫、パラガングリオーマ(クロム親和性細胞腫、クロム親和性腫瘍)及び頚動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば切断神経腫、神経繊維腫、ノイリノーマ(神経鞘腫、シュワン鞘腫)及び悪性シュワン鞘腫、並びに中枢神経系の腫瘍、例えば脳腫瘍及び骨髄腫瘍；腸がん、例えば直腸の癌、結腸癌、肛門癌、大腸の癌、小腸及び十二指腸の腫瘍；眼瞼腫瘍、例えば基底細胞腫又は基底細胞癌；膵臓がん又は膵臓の癌；膀胱がん又は膀胱の癌；肺がん(気管支癌)、例えば小細胞気管支癌(燕麦細胞癌)及び非小細胞気管支癌(NSCLC)、例えば扁平上皮癌、腺癌及び大細胞気管支癌；胸部がん、例えば乳癌、例えば浸潤性腺管癌、膠様癌、小葉侵食癌、管状癌、腺嚢癌及び乳頭状癌；非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えばバーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫(NHL)及び菌状息肉症；子宮がん又は子宮内膜癌又は子宮体癌；CUP症候群(未知原発性がん)；卵巣がん又は卵巣癌、例えば粘液性がん、子宮内膜がん又は漿液性がん；胆嚢がん；胆管がん、例えばクラッツキン腫瘍；精巣がん、例えば精上皮腫及び非精上皮腫；リンパ腫(リンパ肉腫)、例えば悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば慢性リンパ性白血病、白血病性細網内症、免疫細胞腫、形質細胞腫(多発性ミエローマ)、免疫芽細胞腫、バーキットリンパ腫、T-ゾーン菌状息肉腫、大細胞未分化リンパ芽細胞腫及びリンパ芽細胞腫；喉頭がん、例えば声帯の腫瘍、声門上、声門及び声門下の咽頭腫瘍；骨がん、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫瘍、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性異形成症、若年性骨嚢胞及び動脈瘤の骨嚢胞；頭頸部腫瘍、例えば唇、舌、口腔底、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍；肝臓がん、例えば肝細胞癌(HCC)；白血病、例えば急性白血病、例えば急性リンパ性／リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)；慢性白血病、例えば慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)；胃がん又は胃癌、例えば乳頭状腺癌、管状腺癌及び粘液性腺癌、印環細胞癌、扁平腺癌、小細胞癌及び未分化癌；メラノーマ、例えば表層拡大型、結節性、悪性黒子由来及び末端黒子型メラノーマ；腎臓がん、例えば腎臓細胞癌又は副腎腫又はグラヴィッツ腫瘍；食道がん又は食道癌；陰茎がん；前立腺がん；咽頭がん又は咽頭癌、例えば鼻咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌；網膜芽細胞腫；膣がん又は膣癌；扁平上皮癌、腺癌、上皮内癌、悪性メラノーマ及び肉腫；甲状腺癌、例えば乳頭状、濾胞状及び髄様甲状腺癌、並びに未分化癌；棘細胞腫、類表皮癌及び皮膚の扁��上皮癌；胸腺腫、尿道のがん及び外陰部のがん。
【０３０２】
新規化合物は、上記疾患の予防、短期又は長期治療のため、必要に応じて放射線療法又は他の「最先端」の化合物、例えば細胞分裂停止物質又は細胞傷害性物質、細胞増殖阻害薬、抗血管新生物質、ステロイド又は抗体等と組み合わせても使用し得る。
一般式(1)の化合物は、それ単独でか又は本発明の他の活性物質と組み合わせて、必要に応じて他の薬理学的に活性な物質と組み合わせても使用し得る。
本発明の化合物と組み合わせて投与し得る化学療法薬として、限定するものではないが、ホルモン、ホルモン類似体及び坑ホルモン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチンゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド)、アロマターゼ阻害薬(例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン)、LHRH作動薬及び拮抗薬(例えば酢酸ゴセレリン、ルプロリド)、増殖因子(例えば「血小板由来増殖因子」及び「肝細胞増殖因子」等)の阻害薬(阻害薬は、例えば「増殖因子」抗体、「増殖因子受容体」抗体及びチロシンキナーゼ阻害薬、例えばセツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブ等である)；坑代謝産物(例えば坑葉酸塩、例えばメトトレキセート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビン)；坑腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシン-C、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン)；白金誘導体(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン)；アルキル化薬(例えばエストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えばカルムスチン及びロムスチン、チオテパ)；坑有糸分裂薬(例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；並びにタキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル)；トポイソメラーゼ阻害薬(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン)及び種々の化学療法薬、例えばアミフォスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマー等が挙げられる。
【０３０３】
他の可能な組合せ相手は、2-クロロデスオキシアデノシン、2-フルオロデスオキシシチジン、2-メトキシエストラジオール、2C4、3-アレチン、131-I-TM-601、3CPA、7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン、16-アザ-エポチロンB、A 105972、A 204197、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アルトレトアミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、AG-2037、AP-5280、アパジクォン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンPE、AVLB、AZ10992、ABX-EGF、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244、ARRY-704/AZD-8330、AS-703026、アザシチジン、アザエポチロンB、アゾナフィド、BAY-43-9006、BBR-3464、BBR-3576、ベバシズマブ、クエン酸ビリコダル(biricodar dicitrate)、BCX-1777、ブレオシン、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992、BIBF 1120、ブレオマイシン酸、ブレオマイシン A、ブレオマイシン B、ブリオスタチン-1、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、CA-4プロドラッグ、CA-4、CapCell、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスフアミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、CCI-779、CEP-701、CEP-751、CBT-1セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、CH4987655/RO-4987655、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、CDA-II、CDC-394、CKD-602、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンA4、CHS-828、CLL-Thera、CMT-3 クリプトフィシン52、CTP-37、CP-461、CV-247、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、D 24851、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロン B、デキサメタゾン、デキスラゾキサネト、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、DMDC、ドラスタチン10、ドラニダゾール、E7010、E-6201、エダトレキサト、エドトレオチド、エファプロキシラール、エフロルニチン、EKB-569、EKB-509、エルサミトルシン、エポチロンB、エプラツズマブ、ER 86526、エルロチニブ、ET-18-OCH3、エチニルシチジン、エチニルオエストラジオール、エキサテカン、エキサテカンメシラート、エキセメスタン、エキシスリンド、フェンレチニド、フロキスリジン、葉酸、FOLFOX、FOLFIRI、ホルメスタン、ガラルビシン、ガリウム マルトラート、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルホスフアミド、GCS-IOO、G17DT免疫原、GMK、GPX-100、GSK-5126766、GSK-1120212、GW2016、グラニセトロン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリングトニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシプロゲステロン カプロアート、イバンドロナート、イブリツモマブ、イダトレキサート、イデネストロール、IDN-5109、IMC-1C11、インムノール、インジスラム、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターロイキン-2、イオナファルニブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン-B、イソフラボン、イソトレチノイン、イキサベピロン、JRX-2、JSF-154、J-107088、抱合型エストロゲン、カハリドF、ケトコナゾール、KW-2170、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、ロイプロリド、ロイポレリン、レキシドロナム、LGD-1550、リネゾリド、ルテチウム テキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、LU 223651、ルルトテカン、マホスフアミド、マリマスタット、メクロロエタミン、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、MEN-10755、MDX-H210、MDX-447、MGV、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、MK-2206、MLN518、モテクサフィンガドリニウム、MS-209、MS-275、MX6、ネリドロナート、ネオバスタット、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、N-アセチルシステイン、06-ベンジルグアニン、オメプラゾール、オンコファグ、オルミプラチン、オルタタキセル、オキサントラゾール、オエストロゲン、パツピロン、ペグフィルグラスチム、PCK-3145、ペグフィルグラスチム、PBI-1402、PEG-パクリタキセル、PEP-005、P-04、PKC412、P54、PI-88、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリキス、ペリホシン、ペリリルアルコール、PG-TXL、PG2、PLX-4032/RO-5185426、PT-100、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチラート、ピキサントロン、フェノキソジオールO、PKI166、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、RAF-265、ラモセトロン、ランピルナーゼ、RDEA-119/BAY 869766、レベッカマイシン類似体、レブイミド(revimid)、RG-7167、リゾキシン、rhu-MAb、リセドロナート、リツキシマブ、ロフェコキシブ、Ro-31-7453、RO-5126766、RPR 109881A、ルビダゾン、ルビテカン、R フルルビプロフェン、S-9788、サバルビシン、SAHA、サルグラモスチム、サトラプラチン、SB 408075、SU5416、SU6668、SDX-101、セムスチン、セオカルシトール、SM-11355、SN-38、SN-4071、SR-27897、SR-31747、SRL-172、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベルアニロヒドロキサム酸、ステント、T 900607、T 138067、TAS-103、タセジナリン、タラポルフィン、タリキタル、タキソテル、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾールアミド、テスミリフェン、テストステロン、テストステロン プロピオナート、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルキス、テラルビシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデキス、トレモフィン、トラベクトジン、TransMID-107、トランスレチン酸、トラスズツマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリメトレキサート、TLK-286TXD 258、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、WX-UK1、ベクティビックス、キセロダ、XELOX、XL-281、XL-518/R-7420、YM-511、YM-598、ZD-4190、ZD-6474、ZD-4054、ZD-0473、ZD-6126、ZD-9331、ZDI839、ゾレドロナト及びゾスキダルである。
【０３０４】
適切な製剤として、例えば錠剤、カプセル剤、座剤、溶液、特に注射用溶液(s.c.、i.v.、i.m.)及び注入用溶液、エリキシル剤、エマルション又は分散性粉末が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の0.1〜90wt.-%、好ましくは0.5〜50wt.-%の範囲、すなわち以下に特定する薬用量範囲を達成するのに十分な量でなければならない。必要ならば、特定用量を1日に数回投与してよい。
適切な錠剤は、例えば、活性物質を既知賦形剤、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース等、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸等、結合剤、例えばデンプン又はゼラチン等、潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク等並びに／或いは放出を遅延させる薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、又はポリ酢酸ビニル等と混合することによって得られる。錠剤は数層含んでもよい。
従って錠剤と同様に作製したコアを錠剤コーティング用に通常用いられる物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することによってコーティング錠剤を調製することができる。遅延放出を達成するため又は不適合性を防止するためにコアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いて遅延放出を達成するために錠剤コーティングがいくつかの層から成ってもよい。
【０３０５】
本発明の活性物質又はその組合せを含むシロップ剤又はエリキシル剤は、サッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖などの甘味料及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の香味料をさらに含有し得る。それらは、懸濁アジュバント又は増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、又は保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾアート等を含んでもよい。
注射用及び注入用溶液は、通常の方法で、例えば等張剤、保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾアート、又は安定剤、例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩などを添加して、必要に応じて乳化剤及び／又は分散剤を用いて調製され、さらに、希釈剤として水を使用する場合、例えば、溶媒和剤又は溶解助剤として有機溶媒を必要に応じて使用してよく、注射用及び注入用溶液を注射バイアル若しくはアンプル又は注入ビンに移す。
1種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含むカプセル剤は、例えば活性物質をラクトース又はソルビトール等の不活性な担体と混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって調製し得る。
適切な座剤は、例えばこの目的のために提供される担体、例えば中性脂肪若しくはポリエチレングリコール又はその誘導体と混合することによって作製し得る。
使用可能な賦形剤としては、例えば、水、医薬的に許容できる有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油又はゴマ油)、単官能性又は多官能性アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、粘土、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散性ケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
【０３０６】
製剤は、通常の方法、好ましくは経口又は経皮経路、最も好ましくは経口経路で投与される。経口投与のために錠剤は当然に上記とは別に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム等の添加剤を、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等の種々の添加剤と共に含んでよい。さらに、錠剤化プロセスのために同時に潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等を使用してよい。水性懸濁液の場合、活性物質を上記賦形剤に加えて種々の風味向上剤又は着色剤と混ぜ合わせてよい。
非経口使用では、活性物質と適切な液体担体の溶液を使用し得る。
静脈内用の薬用量は1時間当たり1〜1000mg、好ましくは1時間当たり5〜500mgである。
しかしながら、体重、投与経路、薬物に対する個々の反応、その製剤の性質及び薬物を投与する時間又は間隔に応じて、特定用量からの逸脱が必要な場合もある。従って、場合によっては上記最大用量未満の使用で十分であるが、上限を超えなければならない場合もある。大量に投与するときは、日全体にわたっていくつかのより少ない量に分割するのが賢明かもしれない。
【０３０７】
以下の製剤例は、本発明の範囲を限定することなく本発明を例証する。
医薬製剤の実施例
A)  錠剤                  1錠当たり
式(1)の活性物質             100mg
ラクトース                  140mg
トウモロコシデンプン        240mg
ポリビニルピロリドン         15mg
ステアリン酸マグネシウム      5mg
500mg
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及び一部のトウモロコシデンプンを一緒に混合する。混合物をふるいにかけてからポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒して乾燥させる。この顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけて一緒に混合する。この混合物を圧縮して適切な形状と大きさの錠剤を作製する。
B)  錠剤                  1錠当たり
式(1)の活性物質                          80mg
ラクトース                               55mg
トウモロコシデンプン                    190mg
微結晶性セルロース                       35mg
ポリビニルピロリドン                     15mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン       23mg
ステアリン酸マグネシウム                  2mg
400mg
微細に粉砕した活性物質、一部のトウモロコシデンプン、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物をふるいにかけ、残りのトウモロコシデンプン及び水で処理して顆粒を形成し、これを乾燥させてふるいにかける。ナトリウムカルボキシメチルデンプンとステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤を形成する。
C)  アンプル溶液
式(1)の活性物質      50mg
塩化ナトリウム      50mg
注射用水             5mL
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要に応じてpH5.5〜6.5で溶かし、塩化ナトリウムを加えてそれを等張性にする。得られた溶液を発熱物質なしでろ過し、ろ液を無菌条件下でアンプルに移してから滅菌し、融合によりシールする。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性物質を含む。