(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容可能な溶媒和物若しくは塩：
【化１】
0005886411.tif 000133
式中、
Ｚは炭素を表し；
Ｙは窒素を表し；
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、水素を表し；
Ｒ2は、水素又はメチルを表し；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＯＣＦ3から独立して選択され；
Ｚ又はＹが炭素である場合、Ｒ10は、水素、アミノ及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；
Ｒ11は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及び（ＣＯ）ＮＨ2から選択され；
Ｒ9は、
【化２】
0005886411.tif 000134
から選択され、
Ｒ15は、水素及びメチルから選択され；
Ｒ16及びＲ17は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシメチル及び（ＣＯ）ＯＨから独立して選択される。
【請求項２】
Ｒ16がメチルを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ5がメトキシ及びメチルから選択される請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ11が水素、メチル及び（ＣＯ）ＮＨ2から選択される請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、以下から選択される化合物：
Ｎ4−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−{２−［５−（２−トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル}ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（５−{２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ}−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール；
Ｎ4−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ2−［２−{５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル}ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシアミド；及び
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン：並びにこれらの医薬的に許容される溶媒和物又は塩。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、以下から選択される化合物：
Ｎ2−［２−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−［２−（５−プロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
［５−（２−{［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］［メチル］アミノ}ピリミジン−４−イルアミノ}−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール；
（５−{２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；及び
Ｎ4−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；
並びにこれらの医薬的に許容可能な溶媒和物又は塩。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、以下から選択される化合物：
［５−（{２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル}アミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１−メチルインドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１−メチルインドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−［２−（{４−［（１−メチルインドール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル}アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１−メチルインドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（１，２−ジメチルインドール−４−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシアミド；
６−［（１，２−ジメチルベンズイミダゾール−５−イル）アミノ］−２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−カルボキシアミド；
２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−［（１−メチルインドール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシアミド；
２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−［（１−メチルインドール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシアミド；；及び
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１−メチルインドール−４−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；並びにこれらの医薬的に許容可能な溶媒和物又は塩。
【請求項８】
治療での使用のための請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
癌の治療での使用のための請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
白血病、リンパ腫、骨髄腫、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、膵臓癌、及び神経膠腫から選択される癌の治療での使用のための請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
病気の治療における使用のための請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物であって、チューブリン重合の阻害のための化合物。
【請求項１２】
病気の治療における使用のための請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物であって、細胞自然死の誘導のための化合物。
【請求項１３】
請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物を、医薬的に許容可能な賦形剤及びキャリアと共に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規のピリミジン誘導体、この化合物の製造方法、この化合物を含有する医薬組成物、及び癌などの病気におけるこの化合物の使用方法に関する。
【０００２】
発明の背景
癌は、深刻であり且つしばしば致命的な病気である。したがって、癌に対する新たな治療の開発は、最も重要な現在進行中のプロセスである。殆どの癌は、固形腫瘍、例えば肺癌、乳癌、前立腺癌として存在する一方、他のものは、血液性及びリンパ性の悪性腫瘍、例えば白血病及びリンパ腫を意味する。
【０００３】
癌化学療法のための１つの重量な分子ターゲットはチューブリンである。この治療における標的化ドラッグは、微小管紡錘体を媒介する染色体分離を遮断し、分裂中の腫瘍細胞を有糸分裂に留めておき、その後細胞自然死を誘導する。既存のドラッグは、２つの異なる機序を介して微小管を標的化しており、例えば、タキサンクラス（チューブリンを安定化する）の分子及びいくつかのビンカアルカロイド（不安定化剤）である。様々な癌、例えば、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、白血病、及びリンパ腫における、天然起源のこれらの薬剤の効力、効果及び広範な臨床使用は、チューブリンの重要性及び癌増殖におけるその役割の証拠である。より有効な抗癌剤を探すために、これらの植物化合物の誘導体及び類似体が絶えず単離又は合成されている。新規のチューブリン重合阻害薬の例に関しては、WO 2009/070645、US 2010/0279410、Mahindroo, N.ら；Expert Opin. Ther. Patents 2006, 16, 647-691, Carlson, R.；Expert Opin. Ther. Patents 2007, 17, 707-722及びChen, S-M.ら.；Expert Opin. Investig. Drugs 2010, 19, 329-343を参照されたい。
【０００４】
臨床において、癌化学療法が、病気を治癒又は緩和するための試みに使用される。殆どの場合、この治療は、癌細胞への効果を最適化し、副作用を最小限に抑えるために、異なる作用様式を有する２種以上のドラッグが一緒に使用される併用化学療法の形態で為される。化学療法で得られる結果は、腫瘍のタイプによって異なる。いくつかの腫瘍は非常に感受性が高く、病気の治癒などの有利な治療結果をもたらす蓋然性が高い。このタイプの腫瘍の例は、急性白血病、悪性リンパ腫、精巣癌、絨毛癌、及びウィルムス腫瘍である。他のタイプの癌化学療法は、有効な緩和及び長期の生存という結果となり得る。この腫瘍の例は、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、小細胞肺癌、膀胱癌、多発性骨髄腫、並びにリンパ型と骨髄型の両方の慢性白血病である。古典的な化学療法に十分に応答しない初回ドラッグ耐性腫瘍には、悪性神経膠腫、メラノーマ、前立腺癌、肉腫、及び結腸直腸癌以外の胃腸腫瘍が挙げられる（例えばDeVita,Hellman,and Rosenberg;Cancer:Principles & Practice of Oncology、8th Edition ISBN:978-0-7817-7207-5）。
【０００５】
最近の１０年間の間、多くの関心が特定の標的分子を対象とするドラッグに向けられてきた。中でも、細胞の増殖及び死を制御する分子、例えば増殖因子に関するチロシンキナーゼ受容体（ＲＴＫ）は、このタイプの治療的アプローチのための標的である。ＲＴＫを標的とする２つのクラスの化合物、すなわち、モノクローナル抗体及びチロシンキナーゼ阻害薬が現在臨床的に使用されている。認可された最初の標的化治療は、転移性乳癌のためのＨＥＲ２に対するモノクローナル抗体であるトラスツズマブ、及び慢性骨髄系白血病におけるＢＣＲ−Ａｂｌを標的とする小分子チロシンキナーゼ阻害薬であるイマチニブである。優れた治療結果にもかかわらず、多くの治療した患者に、しばしば代替のＲＴＫ経路の活性化を原因とするドラッグ耐性が生じてきた。現在、同時に複数のＲＴＫを妨害する分子は、単一の標的ドラッグより有効であり得るということが一般的な考え方である。明らかに複数の経路を標的にし、この新しい世代の抗癌性ドラッグの代表としての役割を果たす可能性がある、最近認可された２〜３種類のドラッグ、例えばソラフェニブ及びスニチニブがある（例えばGossage,L.et al.;Clin.Cancer.Res. 2010,16,1973-1978を参照されたい）。
【０００６】
いくつかのピリミジン化合物及び例えば癌の治療に使用するそれらの可能性が、例えば、WO 2003/030909、WO 2003/059913、WO 2003/063794、WO 2004/056807、WO 2004/056786、WO 2006/133426、WO 2007/085833、WO 2008/128231、WO 2009/063240、WO 2009/071535、US 2009/142832、EP 1506960及びWO 2007/071455に開示されている。
【０００７】
当技術分野で必要とされるものは、腫瘍の生存及び進行に関与する細胞の亜集団の排除に選択的である特異的な方法で作用する標的化ドラッグである。本発明は、驚くほど効率的な抗増殖活性を有する新規のピリミジン化合物を提供する。したがって、これらの新規の化合物は、増殖性病気、例えば癌の治療に有用である。  発明の説明
本発明の第１の側面では、式Ｉの化合物、又はこの化合物の医薬的に許容可能なエステル、アミド、溶媒和物若しくは塩が提供される。
【化１】
0005886411.tif 000002
【０００８】
式中、
Ｚは炭素又は窒素を表し；
Ｙは炭素又は窒素を表し、Ｚ及びＹの一方は窒素を表し；
Ｒ1、Ｒ3、及びＲ8は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選択され；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、及び（ＣＯ）ＯＨから選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＯ）ＯＨ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＯ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（ＣＯ）ＯＨ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（ＣＯ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、ＯＣＦ3、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及びＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2から独立して選択され；
Ｚ又はＹが炭素である場合、Ｒ10は、水素、アミノ、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；
Ｒ11は、水素、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＯ）ＯＨ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＯ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（ＣＯ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル、（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及びＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2から選択され；
Ｒ9は、
【化２】
0005886411.tif 000003
【０００９】
を表し、
Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＮ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2から独立して選択され；
Ｒ15は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；
Ｒ16及びＲ17は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（ＣＯ）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（ＣＯ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（ＣＯ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＯ）ＯＨ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＯ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（ＣＯ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＯ）（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル、及び（ＣＯ）（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル）（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される。
【００１０】
本発明において、エステルが含まれ、例えば、Ｒ16が（ＣＯ）ＯＨである場合、そのエステルとしては、例えば（ＣＯ）ＯＣＨ3及び（ＣＯ）ＯＣ2Ｈ5ＯＨが更に挙げられる。それ故に、この側面の１つの態様では、Ｒ16は、（ＣＯ）ＯＣＨ3及び（ＣＯ）ＯＣ2Ｈ5ＯＨから選択される、（ＣＯ）ＯＨのエステルを表す。
【００１１】
この側面の他の態様では、Ｒ1は水素を表す。
【００１２】
この側面の他の態様では、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ8は、水素及びメチルから独立して選択される。
【００１３】
この側面の他の態様では、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ8は水素を表す。
【００１４】
この側面の他の態様では、Ｚは炭素を表し、Ｙは窒素を表す。
【００１５】
この側面の他の態様では、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル、及びＯＣＦ3から独立して選択される。
【００１６】
この側面の他の態様では、Ｒ5はＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表す。
【００１７】
この側面の他の態様では、Ｒ5は、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシから選択される。
【００１８】
この側面の他の態様では、Ｒ10は、Ｚ又はＹが炭素である場合、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＮＨ2から選択される。
【００１９】
この側面の他の態様では、Ｒ10は、Ｚ又はＹが炭素である場合、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される。
【００２０】
この側面の他の態様では、Ｒ10は、Ｚ又はＹが炭素である場合、水素及びメチルから選択される。
【００２１】
この側面の他の態様では、Ｒ11は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＯ）ＮＨ2、及び（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される。
【００２２】
この側面の他の態様では、Ｒ11は、水素及びメチルから選択される。
【００２３】
この側面の他の態様では、Ｒ9は、
【化３】
0005886411.tif 000004
【００２４】
から選択される。
【００２５】
この側面の他の態様では、Ｒ9は、
【化４】
0005886411.tif 000005
【００２６】
から選択される。
【００２７】
この側面の他の態様では、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は水素を表す。
【００２８】
この側面の他の態様では、Ｒ15は水素及びメチルから選択される。
【００２９】
この側面の他の態様では、Ｒ16及びＲ17は、水素、メチル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨ、及び（ＣＯ）ＯＨから独立して選択される。
【００３０】
この側面の他の態様では、Ｒ16及びＲ17は、水素、メチル、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨから独立して選択される。
【００３１】
この側面の他の態様では、Ｒ16は、水素、メチル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨ及び（ＣＯ）ＯＨから独立して選択される。
【００３２】
この側面の他の態様では、Ｒ16が（ＣＯ）ＯＨである場合、そのエステルとしては、例えば（ＣＯ）ＯＣＨ3及び（ＣＯ）ＯＣ2Ｈ5ＯＨが更に挙げられる。
【００３３】
この側面の他の態様では、Ｒ16は、水素、メチル、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨから選択される。
【００３４】
この側面の他の態様では、Ｒ16は、水素、メチル及びヒドロキシメチルから選択される。
【００３５】
この側面の他の態様では、Ｒ17は、水素及びメチルから選択される。
【００３６】
この側面の他の態様では、Ｙは炭素を表し、Ｚは窒素を表す。
【００３７】
この側面の他の態様では、
Ｚは炭素を表し、Ｙは窒素を表し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ8、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は水素を表し；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル、及びＯＣＦ3から独立して選択され；
Ｒ10は、Ｚ又はＹが炭素である場合、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；
Ｒ11は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＯ）ＮＨ2、及び（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；
Ｒ9は、
【化５】
0005886411.tif 000006
【００３８】
から選択され；
Ｒ15は水素及びメチルから選択され；
Ｒ16及びＲ17は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨ、及び（ＣＯ）ＯＨから独立して選択される。好ましくは、Ｒ16はメチルであり、Ｒ17は水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される。
【００３９】
この側面の他の態様では、
Ｒ4は水素を表し；
Ｒ5は、ハロゲン、メチル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、及びＯＣＦ3から選択され；
Ｒ6及びＲ7は、水素、メチル及びメトキシから独立して選択され；
Ｒ10は、Ｚ又はＹが炭素である場合、水素及びメチルから選択され；
Ｒ11は、水素、メチル、及び（ＣＯ）ＮＨ2から選択され；
Ｒ9は、
【化６】
0005886411.tif 000007
【００４０】
から選択され；
Ｒ15は水素及びメチルから選択され；
Ｒ16及びＲ17は、水素、メチル、及びヒドロキシメチルから独立して選択される。
【００４１】
この側面の他の態様では、Ｒ16はメチルを表す。
【００４２】
この側面の他の態様では、Ｒ5は、メトキシ、メチル、及びフルオロから選択される。
【００４３】
この側面の他の態様では、Ｒ5は、メトキシ及びメチルから選択される。
【００４４】
この側面の他の態様では、Ｒ11は、水素、メチル、及び（ＣＯ）ＮＨ2から選択される。
【００４５】
この側面の他の態様では、Ｒ9は、
【化７】
0005886411.tif 000008
【００４６】
から選択され、式中、Ｒ15及びＲ17は、水素及びメチルから独立して選択され；Ｒ16は、水素、メチル、ヒドロキシメチル、及び（ＣＯ）ＯＨから選択される。
【００４７】
この側面の他の態様では、式Ｉの化合物が提供され、
式中、
Ｚは炭素を表し、Ｙは窒素を表し；
Ｒ1、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びＲ17は水素を表し；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ11は、水素及びメチルから独立して選択され；
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、水素、及びＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選択され；
Ｒ9は、
【化８】
0005886411.tif 000009
【００４８】
から選択され；
Ｒ15は水素及びメチルから選択され；
Ｒ16は水素、メチル、及びヒドロキシメチルから選択される。
【００４９】
この側面の他の態様では、式Ｉの化合物が提供され、
式中、
Ｚは炭素を表し、Ｙは窒素を表し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は水素を表し；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ15、及びＲ17は、水素及びメチルから独立して選択され；
Ｒ5は水素及びメトキシから選択され；
Ｒ9は、
【化９】
0005886411.tif 000010
【００５０】
から選択され；
Ｒ16は水素、メチル、及びヒドロキシメチルから選択される。
【００５１】
この側面の他の態様では、式Ｉの化合物が提供され、
式中、
Ｚは炭素を表し、Ｙは窒素を表し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ12、Ｒ14、及びＲ17は水素を表し；
Ｒ10は水素及びアミノから選択され；
Ｒ11は、水素、ＣＯ（ＮＨ2）、及び（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；
Ｒ5は、メトキシ、エトキシ、及びヒドロキシから選択され；
Ｒ15は水素及びメチルから選択され；
Ｒ16は、水素、メチル、及びヒドロキシメチルから選択され；
Ｒ9は、
【化１０】
0005886411.tif 000011
【００５２】
から選択される。
【００５３】
この側面の他の態様では、式Ｉの化合物が提供され、
式中、
Ｚは炭素又は窒素を表し；
Ｙは炭素又は窒素を表し、ここで、Ｚ及びＹの一方が窒素を表し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ8は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル、及びＯＣＦ3から独立して選択され；
Ｒ9は、
【化１１】
0005886411.tif 000012
【００５４】
から選択され；
Ｒ10は、Ｚ又はＹが炭素である場合、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びアミノから選択され；
Ｒ11は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＣＯ（ＮＨ2）から選択され；
Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は水素であり；
Ｒ15及びＲ17は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選択され；
Ｒ16は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＯ）ＯＨ、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨから選択される。
【００５５】
この側面の他の態様では、式Ｉの化合物が提供され、
式中、
Ｚは炭素又は窒素を表し；
Ｙは炭素又は窒素を表し、ここで、Ｚ及びＹの一方が窒素を表し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ8は、水素及びメチルから独立して選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル、及びＯＣＦ3から独立して選択され；
Ｒ9は、
【化１２】
0005886411.tif 000013
【００５６】
から選択され；
Ｒ10は、Ｚ又はＹが炭素である場合、水素、メチル及びアミノから選択され；
Ｒ11は、水素、メチル、（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＣＯ（ＮＨ2）から選択され；
Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は水素であり；
Ｒ15及びＲ17は、水素及びメチルから独立して選択され；
Ｒ16は、水素、メチル、（ＣＯ）ＯＨ、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨから選択される。
【００５７】
本発明の他の側面では、式Ｉの化合物が提供され、前記化合物は以下から選択される：
Ｎ2−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−{２−［５−（２−モルフォリノエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル}ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−{２−［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル}ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−{２−［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル}−１Ｈ−インドール−５−オール；
Ｎ2−［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（５−{２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ}−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール；
メチル５−{２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ}−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート；
２−ヒドロキシエチル５−{２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ}−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート；
Ｎ4−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ2−［２−{５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル}ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ2−［２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ2−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ2−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ2−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン：及び
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
並びにこれらの医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物又は塩。
【００５８】
本発明の他の側面では、式Ｉの化合物が提供され、前記化合物は以下から選択される：
Ｎ2−［２−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−［２−（５−プロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
［５−（２−{［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］［メチル］アミノ}ピリミジン−４−イルアミノ}−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール；
（５−{２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；及び
Ｎ4−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；
並びにこれらの医薬的に許容可能なエステル、アミド、溶媒和物又は塩。
【００５９】
本発明の他の側面では、式Ｉの化合物が提供され、前記化合物は以下から選択される：
［５−（{２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル}アミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１−メチルインドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１−メチルインドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−［２−（{４−［（１−メチルインドール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル}アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１−メチルインドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（１，２−ジメチルインドール−４−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ2−（１−メチルインドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシアミド；
６−［（１，２−ジメチルベンズイミダゾール−５−イル）アミノ］−２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−カルボキシアミド；
２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−［（１−メチルインドール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシアミド；
２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−［（１−メチルインドール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシアミド；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１−メチルインドール−４−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；及び
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン；
並びにこれらの医薬的に許容可能なエステル、アミド、溶媒和物又は塩。
【００６０】
本発明の他の側面では、治療での使用のための式Ｉの化合物が提供される。
【００６１】
本発明の他の側面では、癌の治療での使用のための式Ｉの化合物が提供される。
【００６２】
本発明の他の側面では、白血病、リンパ腫、骨髄腫、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、膵臓癌、及び神経膠腫から選択される癌の治療での使用のための式Ｉの化合物が提供される。
【００６３】
本発明の化合物は、チューブリン重合を阻害及び／又は細胞自然死を誘導するものと思われる。したがって、本発明の別の側面では、チューブリン重合の阻害に有効な、病気の治療における使用のための式Ｉの化合物が提供される。さらに、本発明の別の側面では、細胞自然死の誘導に有効な、病気の治療における使用のための式Ｉの化合物が提供される。
【００６４】
本発明の別の側面では、癌の治療用の薬物及び医薬組成物の製造における、式Ｉの化合物の使用が提供される。
【００６５】
本発明の別の側面では、白血病、リンパ腫、骨髄腫、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、膵癌、及び神経膠腫から選択される癌の治療用の薬物及び医薬組成物の製造における、式Ｉの化合物の使用が提供される。
【００６６】
本発明の別の側面では、医薬的に許容可能な賦形剤及びキャリアと共に、式Ｉの化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００６７】
本発明の別の側面では、治療効果のある量の式Ｉの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、癌の治療方法が提供される。
【００６８】
本発明の別の側面では、治療効果のある量の式Ｉの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、白血病、リンパ腫、骨髄腫、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、膵癌、及び神経膠腫から選択される癌の治療方法が提供される。
【００６９】
本発明の別の側面では、治療効果のある量の式Ｉの化合物を、式Ｉの別の化合物と組み合わせて、放射線療法と組み合わせて、又はアルキル化薬、代謝拮抗薬、抗癌性カンプトテシン誘導体、植物由来抗癌剤、抗生物質、酵素、白金配位錯体、チューブリン阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、モノクローナル抗体、インターフェロン、及び生物学的応答調節剤から選択される別の抗癌剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む、癌の治療方法が提供される。
【００７０】
本出願中の化合物名は、ＩＵＰＡＣに従って、Chembiodraw Ultra version 11.0によって作製された。
【００７１】
式Ｉの化合物中に存在する置換基に応じて、化合物は、本発明の範囲内であるエステル、アミド、及び／又は塩を形成することができる。医薬に使用するのに適した式Ｉの化合物の塩及び溶媒和物は、対イオン又は結合溶媒が医薬的に許容可能なものである。しかしながら、例えば、式Ｉの化合物及びこれらの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、及び生理学的に機能する誘導体の製造における中間体として使用するための、医薬的に許容不可能な対イオン又は結合溶媒を有する塩及び溶媒和物は、本発明の範囲内である。「生理学的に機能する誘導体」という用語は、式Ｉの遊離の化合物と同じ生理機能を有する（例えば、体内でこれに変換可能であることによって）式Ｉの化合物の化学的誘導体を意味する。エステル及びアミドは、生理学的に機能する誘導体の例である。
【００７２】
レシピエントに投与すると上記のような式Ｉの化合物、又はその活性代謝産物若しくは残基に変換されることが可能な化合物は、「プロドラッグ」として知られている。プロドラッグは、例えば、体内で、例えば血液中で加水分解によって、医学的効果を有するその活性型に変換され得る。医薬的に許容可能なプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series (1976)；”Design of Peodrugs”ed.H.Bundgaard, Elsevier, 1985；及びEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association Pergamon Press, 1987（これらは、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００７３】
本発明に係る適した塩としては、有機又は無機の酸又は塩基により形成されるものが挙げられる。特に、本発明に従って酸により形成される適した塩には、無機酸、強有機カルボン酸、例えば、無置換の又は例えばハロゲンによって置換された、１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸、例えば飽和又は不飽和ジカルボン酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばアミノ酸と、又は有機スルホン酸、例えば、無置換の若しくは例えばハロゲンによって置換された、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−若しくはアリール−スルホン酸と形成されたものが挙げられる。医薬的に許容可能な酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、アスパラギン酸、及びグルタミン酸、リシン、及びアルギニンから形成されるものが挙げられる。他の酸、例えばシュウ酸は、それ自体は医薬的に許容可能ではないが、本発明の化合物及びその医薬的に許容可能な酸付加塩を得る上で中間体として有用であり得る。
【００７４】
医薬的に許容可能な塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばカリウム及びナトリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩、及び有機塩基との塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−若しくはトリ−低級アルキルアミン、例えば、エチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−若しくはジメチル−プロピルアミン、又はモノ−、ジ−若しくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−若しくはトリエタノールアミンが含まれる。対応する内部塩がさらに形成され得る。
【００７５】
有機化学の当業者であれば、多くの有機化合物は溶媒と複合体を形成することができ、この場合、化合物は、溶媒中で反応し、又は溶媒から沈殿若しくは結晶化されることが理解される。これらの複合体は「溶媒和物」として知られている。例えば水との複合体は「水和物」として知られている。
【００７６】
以下の定義は、特定の場合において別に限定されないかぎり、本明細書を通して使用される用語に適用される。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖と分枝鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソ−ブチル、及びｓｅｃ−ブチル基が含まれる。非分枝アルキル基の中でも、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｎ−ブチル基が好ましい。分枝アルキル基の中でも、イソ−プロピル、ｔ−ブチル、イソ−ブチル、及びｓｅｃ−ブチル基を挙げることができる。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、Ｏ−アルキル基（この場合、「アルキル」は上記の通りに使用される）を意味する。アルコキシ基の例には、限定するものではないが、メトキシ及びエトキシ基が含まれる。他の例には、プロポキシ及びブトキシ、例えば、イソ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ及びｓｅｃ−ブトキシが含まれる。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。フッ素、塩素、及び臭素が特に好ましい。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、炭素原子の環式基を意味し、この場合、１〜３個の炭素原子が、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子によって置きかえられている。ヘテロシクリル基の例には、限定するものではないが、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、及びジオキサニルが含まれる。
【００８１】
本発明の化合物は、それ自体で、又は好ましくは医薬組成物の形態で予防及び治療に使用してもよい。活性成分は、単独で投与することは可能であるが、医薬製剤又は組成物中に存在することが好ましい。したがって、本発明は、本発明による化合物、及び医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤又はキャリア（本明細書では、総称して「キャリア」材料と呼ぶ）を含む医薬製剤を提供する。本発明の医薬組成物は、下記の医薬製剤の形態を取ってもよい。したがって、本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物を通常の賦形剤と一緒に含有する医薬組成物に関する。
【００８２】
経口投与用の例示的な組成物には、例えばかさを付与するための微結晶セルロース、懸濁剤としてアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロース、及び甘味料又は香味料、例えば当技術分野で知られているものを含有することができる懸濁剤；並びに、例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、グルコース及び／又はラクトース及び／又は他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、賦形剤及び滑沢剤、例えば当技術分野で知られているものを含有することができる即時放出性錠剤が含まれる。適した結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコース又はβ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ガム、例えば、アラビアゴム、トラガカント若しくはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。崩壊剤には、限定することなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。式Ｉの化合物は、舌下及び／又は口腔内投与によって口腔を介して与えることもできる。成型錠剤、加圧錠剤又は凍結乾燥錠剤は、使用することができる例示的な形態である。例示的な組成物には、本化合物（複数可）を、速溶解性賦形剤、例えば、マンニトール、ラクトース、スクロース、及び／又はシクロデキストリンと共に製剤化したものが含まれる。この製剤中にさらに包含されるものは、高分子量賦形剤、例えば、セルロース（ａｖｉｃｅｌ）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であってもよい。この製剤は、粘膜付着を促進する賦形剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えばＧａｎｔｒｅｚ）、及び放出を制御するための作用物質、例えば、ポリアクリル酸コポリマー（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ  ９３４）も包含することができる。滑沢剤、流動促進剤、香味料、着色剤、及び安定剤もまた、製造及び使用を容易にするために添加してもよい。これらの剤形に使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。液体の形態での経口投与のために、経口ドラッグ成分を、任意の経口用の、無毒性で医薬的に許容可能な不活性キャリア、例えば、エタノール、グリセリン、水などと組み合わせることができる。
【００８３】
本発明による医薬製剤には、経口、非経口［皮下、皮内、筋肉内、静脈内（ボーラス又は注入）、及び関節内を含む］、吸入（微細粒子粉末又は様々なタイプの計量供給された供与量の加圧エアロゾルを用いて作製してもよいミストを含む）、ネブライザー又は吸入器、直腸内、腹腔内、及び局所（皮膚、口腔内、舌下、及び眼内を含む）投与に適したものが含まれるが、最も適した経路は、例えばレシピエントの状態及び障害によって決まり得る。
【００８４】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含有する個別単位、例えば、カプセル剤、カシェ剤、丸剤若しくは錠剤として；散剤若しくは顆粒剤として；水性液体若しくは非水性液体の液剤若しくは懸濁剤として、例えば、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤若しくはシロップ剤として；又は水中油型液体乳剤若しくは油中水型液体乳剤として提示されてもよい。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤若しくはペースト剤として提示されてもよい。
【００８５】
錠剤は、場合によって１種以上の補助成分と共に、圧縮又は成型によって作製することができる。圧縮錠は、結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、滑沢化剤、界面活性剤、又は分散化剤と任意に混合されていてもよい、自由に流動する形態、例えば粉末又は顆粒の活性成分を、適切な機械中で圧縮することによって製造することができる。成型錠は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適切な機械中で成型することによって作製することができる。錠剤は、任意に被覆されていても又は割線を入れられていてもよく、その中の活性成分の徐放又は制御放出を提供するように配合されてもよい。本化合物は、例えば即時放出又は延長放出に適した形態で投与することができる。即時放出性又は延長放出は、本化合物を含む適切な医薬組成物の使用によって、又は特に延長放出の場合、デバイス、例えば皮下植込み若しくは浸透圧ポンプの使用によって達成することができる。本化合物はまた、リポソームにより投与することもできる。好ましい単位用量製剤は、前掲のように、活性成分の有効用量、又はその適切な分画を含有するものである。
【００８６】
具体的に上述した成分に加えて、本発明の製剤は、問題となっている製剤タイプを考慮して、当技術分野で慣行の他の作用物質を含んでもよく、例えば経口投与に適したものは香味料を含んでもよいものと理解される。
【００８７】
製剤は、好都合には単位剤形で提示してもよく、製薬技術分野でよく知られた任意の方法によって製造してもよい。すべての方法は、活性成分を、１種以上の補助成分を構成するキャリアと組み合わせる工程を含む。一般に製剤は、活性成分を、液剤キャリア若しくは微細に粉砕した固体キャリアと、又はその両方と均一に及び完全に組み合わせ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に造形することによって製造される。
【００８８】
本発明の化合物は、リポソーム送達系、例えば、小さい単層小胞、大きい単層小胞、及び多層小胞の形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロール（カルジオリピン）又はホスファジルコリン（レシチン）から形成することができる。
【００８９】
非経口投与用の製剤には、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、及び製剤を、対象とするレシピエントの血液と等張性にする溶質を含んでいてもよい水性及び非水性の無菌注射液剤；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含んでいてもよい水性及び非水性の無菌懸濁剤が含まれる。製剤は、単回投与又は複数回投与用の容器、例えば密閉したアンプル及びバイアルで提示されてもよく、使用の直前に無菌の液体キャリア、例えば生理食塩水又は注射用の水の添加だけを必要とする、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）［凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ）］条件で貯蔵されてもよい。即時調合の注射用液剤及び懸濁剤は、前述の種類の無菌の散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製することができる。非経口投与用の例示的な組成物には、例えば適した無毒性の非経口的に許容可能な賦形剤若しくは溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、エタノール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、又は他の適した分散剤、若しくは湿潤剤及び懸濁化剤（合成モノ−若しくはジグリセリドを含む）及び脂肪酸（オレイン酸及びＣｒｅｍａｐｈｏｒを含む）が含まれる。
【００９０】
経鼻的、エアロゾル又は吸入投与用の例示的な組成物には、生理食塩水中の液剤が含まれ、これらは、例えば、ベンジルアルコール又は他の適した保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、及び／又は他の可溶化剤若しくは分散化剤、例えば当技術分野で知られているものを含有することができる。
【００９１】
直腸内投与用の製剤は、通常のキャリア、例えば、カカオバター、合成グリセリドエステル又はポリエチレングリコールを有する坐薬として提示されてもよい。このキャリアは、通常、常温では固体であるが、直腸腔内で液化及び／又は溶解して、ドラッグを放出する。
【００９２】
口内での局所投与、例えば口腔内又は舌下での投与用の製剤には、香味を付けた基剤、例えばスクロース及びアラビアゴム又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ剤、並びに基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴム中に活性成分含むトローチ剤が含まれる。局所投与用の例示的な組成物には、局所用キャリア、例えばＰｌａｓｔｉｂａｓｅ（ポリエチレンでゲル化した鉱油）が含まれる。
【００９３】
治療効果を得るのに必要な活性成分の量は、当然、個々の化合物、投与経路、治療下の対象（タイプ、種、年齢、体重、性を含む）、及び対象の病状及び対象の腎及び肝機能、及び治療される障害又は病気、及びその重症度により異なる。通常の熟練した医師、獣医師又は臨床医であれば、状態の進行を阻止し、対抗し、停止させるのに必要なドラッグの有効量を容易に決定し、処方することができる。
【００９４】
本発明の経口投与量は、指示された効果のために使用される場合、ヒト成人に対して、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与については、組成物は、治療を受ける患者への用量の対症的調整のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、及び５００ミリグラムの活性成分を含有する個別の単位で提供される、錠剤の形態又は他の提示形態で好ましくは提供される。薬物は、通常、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内には、最も好ましい用量は、一定速度の注入の間、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利には本発明の化合物は、単回１日量で投与してもよく、又は総１日量を、１日当たり２回、３回若しくは４回の分割用量で投与してもよい。さらに、本発明の好ましい化合物は、適した鼻腔内ビヒクルの局所的使用を介して鼻腔内形態で、又は当業者にはよく知られている経皮的皮膚パッチの形態を用いて、経皮経路を介して投与することができる。経皮送達系の形態で投与される場合、薬剤の投与は、当然、投与レジメンを通して間歇的ではなく連続的である。
【００９５】
本発明はまた、癌の治療又は予防用の薬物を製造するための、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００９６】
本発明の化合物及び医薬組成物は、病気、例えば癌、寄生生物によって引き起こされる病気、アレルギー性疾患、クローン病、リウマチ性疾患、結核、糖尿病、アルツハイマー病、炎症性疾患、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病及び細菌、ウイルス、及び菌類によって引き起こされる病気の予防及び治療に使用してもよい。
【００９７】
本発明の化合物及び医薬組成物は、様々な増殖性障害並びに限定するものではないが、骨、乳房、気道、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝、皮膚、頭部、頸部、甲状腺、副甲状腺の癌、及びこれらの転移性形態を含めた癌のタイプの治療又は予防における特定の用途が見出される。乳房の増殖性障害には、限定するものではないが、浸潤性線管癌、浸潤性小葉癌、線管癌、非浸潤性小葉癌、及び転移性乳癌が含まれる。皮膚の増殖性障害には、限定するものではないが、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、悪性メラノーマ、及びカポジ肉腫が含まれる。気道の増殖性障害には、限定するものではないが、小細胞及び非小細胞肺癌、気管支腺腫、胸膜肺芽腫、及び悪性中皮腫が含まれる。脳の増殖性障害には、限定するものではないが、脳幹及び視床下部の神経膠腫、小脳の及び大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫瘍、オリゴデンドログリア腫瘍、髄膜腫並びに神経外胚葉性、及び松果体の腫瘍が含まれる。雄性生殖器官の増殖性障害には、限定するものではないが、前立腺、精巣、及び陰茎癌が含まれる。雌性生殖器官の増殖性障害には、限定するものではないが、子宮、子宮頸部、卵巣、膣、外陰部癌、子宮肉腫、及び卵巣胚細胞腫瘍が含まれる。消化管の増殖性障害には、限定するものではないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵、直腸、小腸、及び唾液腺癌が含まれる。肝の増殖性障害には、限定するものではないが、肝細胞癌、胆管細胞癌、及び原発性肝癌が含まれる。眼の増殖性障害には、限定するものではないが、眼内メラノーマ、網膜芽細胞腫、及び横紋筋肉腫が含まれる。頭部の増殖性障害には、限定するものではないが、咽頭、下咽頭、上咽頭、中咽頭、唇、口腔、及び転移性副鼻腔癌が含まれる。リンパ腫の増殖性障害には、限定するものではないが、Ｔ細胞及びＢ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、及び中枢神経系のリンパ腫が含まれる。白血病には、限定するものではないが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、及びヘアリーセル白血病が含まれる。甲状腺の増殖性障害には、限定するものではないが、甲状腺癌、胸腺腫、及び悪性胸腺腫が含まれる。尿路の増殖性障害には、限定するものではないが、腎癌及び膀胱癌が含まれる。肉腫には、限定するものではないが、軟部組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、及び横紋筋肉腫が含まれる。
【００９８】
好ましくは、本発明の化合物及び医薬組成物は、以下の治療又は予防に特定の用途を見出す：乳癌、白血病、肺癌、骨髄腫、リンパ腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、及び神経膠腫。
【００９９】
本発明の化合物は、単独で使用してもよいが、化合物を、互いに組み合わせて、放射線療法と組み合わせて、又は他の抗癌剤と組み合わせて使用することも可能である。様々なクラスの抗癌及び抗悪性腫瘍化合物には、限定するものではないが、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗癌性カンプトテシン誘導体、植物由来の抗癌剤、抗生物質、酵素、白金配位錯体、チューブリン阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、ホルモン及びホルモンアンタゴニスト、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤及び他の抗癌剤が含まれる。アルキル化薬の例には、限定するものではないが、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ミトブロニトール、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、及びカルムスチンが含まれ；代謝拮抗薬の例には、限定するものではないが、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、フルダラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、及びアザチオプリンが含まれ：カンプトテシン誘導体の例には、限定するものではないが、イリノテカン、トポテカン、及びカンプトテシンが含まれ；植物由来の薬剤の例には、限定するものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ドセタキセル、パクリタキセル、及びコルヒチンが含まれ；抗生物質の例には、限定するものではないが、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、及びブレオマイシンが含まれる。抗悪性腫瘍薬として有効な酵素の一例は、Ｌ−アスパラギナーゼである。配位化合物の例には、限定するものではないが、シスプラチン及びカルボプラチンが含まれ；チューブリン阻害薬の例には、限定するものではないが、上記に言及した植物由来の薬剤が含まれ；チロシンキナーゼ阻害薬の例には、限定するものではないが、ゲフィチニブ、イマチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、及びパゾパニブが含まれ；ホルモン及びホルモン関連化合物の例には、限定するものではないが、プレドニゾン、デキサメタゾン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、メドロキシプロゲステロン、及びタモキシフェンが含まれ；インターフェロンの例には、限定するものではないが、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、及びインターフェロンγ−ｎ１が含まれ；生物学的応答調節剤の例には、限定するものではないが、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、及びウベニメクスが含まれる。他の抗癌剤の例には、限定するものではないが、ミトキサントロン、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、リュープロレリン、フルタミド、及びアルデスロイキンが含まれる。
【０１００】
本発明の化合物のいくつかの合成経路は、任意の当業者によって考案される可能性があり、下記の可能な合成経路は本発明を限定するものではない。
【０１０１】
一般式Ｉの化合物を合成する手順
方法Ａ
適切なアミン（ＩＩ又はＶ）をイソプロパノール中に溶解した（０．２ｇ／ｍＬ）。１．１当量のピリミジン（ＩＩＩ）及び１．２当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を添加し、混合物を２５℃〜８０℃の温度で１時間撹拌した。反応混合物を９：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水、及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ及び／又はＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体（ＩＶ’又はＩＶ’’）を得た。
【０１０２】
中間体（ＩＶ’又はＩＶ’’）をエチレングリコール中に溶解し（０．２ｇ／ｍＬ、場合によっては、反応物を完全に溶解するためにＮＭＰを単独で又は共溶媒として使用した）、１．３当量のアミン（ＩＩ又はＶ）及び１．３当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を添加した。次いで、混合物を１００〜１５０℃の温度で１−３時間撹拌した。反応混合物を９：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水、及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ及び／又はＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、式Ｉの化合物を得た。この手順をスキーム１に例示する。
【化１３】
0005886411.tif 000014
【０１０３】
例１−１４、１６−２１、２６−２９、４７−５８、７３−７８、７９−８３、及び８５−８８の化合物は、（スキーム１に示されるように）方法Ａの経路（ｉ）によって合成され、例２２−２５及び８５の化合物は、方法Ａの経路（ｉｉ）によって合成された。例１５、５９、６０、及び７２の化合物は、方法Ａの経路（ｉ）によって合成されたが、加えて、第１の工程の後、シリル化（ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、イミダゾール、ＤＭＦ）を介して保護され、第２の工程の後、脱保護された（テトラブチルアンモニウムフルオリド、ＴＨＦ）。例６１及び６２の化合物は、方法Ａの経路（ｉ）によって合成されたが、加えて、第１の工程の後（スキーム３により）アルキル化された。例９０の化合物は、方法Ａの経路（ｉ）によって合成されたが、中間体９９のさらなる還元工程を実施する（メタノール中１０％Ｐｄ／Ｃによる水素化）必要があった。Ｒ1−Ｒ11は式Ｉで定義された通りである。
【０１０４】
方法Ｂ
適切なトリエチレンテトラアミン（Ｖ）をイソプロパノール／Ｎ−メチル−２−ピロリドン中に溶解した（０．２ｇ／ｍＬ）。１．０当量のピリミジン（ＩＩＩ）、１．０当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、及び１．２当量のＮａＩを添加し、混合物を１５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を９：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水、及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体（ＩＶ’’’）を得た。
【０１０５】
中間体（ＩＶ’’’）を、０．１０当量のＰｄ（ＯＡｃ）2、０．１５当量の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、及び１．５当量のＣｓＣＯ3のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中溶液（０．２ｇ／ｍＬ）にアルゴンの雰囲気下で添加した。次いで混合物を１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を９：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水、及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、式Ｉの化合物を得た。この手順をスキーム２に例示する。
【化１４】
0005886411.tif 000015
【０１０６】
例３０及び８９は、方法Ｂによって合成された（スキーム２に示されるように）。Ｒ1−Ｒ10は式Ｉで定義された通りである。
【０１０７】
一般式ＶＩ’’の中間体の合成手順
特定のメチル化類似体を入手するために、適した一置換ピリミジン（ＶＩ’）をジメチルホルムアミド中に溶解した（０．１ｇ／ｍＬ）。２当量のＣｓ2ＣＯ3及び２当量のヨードメタンを添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物（ＶＩ’’）を得た。手順をスキーム３に例示する。
【化１５】
0005886411.tif 000016
【０１０８】
中間体化合物７０及び７１をこの反応手順によって合成した。（スキーム３に示されるように）。
【０１０９】
式Ｘのトリプタミン誘導体の合成手順
工程１：セロトニン塩酸塩（ＶＩＩ）を水中に溶解した（２０ｍｇ／ｍＬ）。３当量の炭酸カリウム及び１当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。水性反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水、１Ｍ  ＨＣｌ（水性）及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残渣を溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバマート（ＶＩＩＩ）を得た。
【０１１０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルカルバマート（ＶＩＩＩ）、３−９当量の炭酸カリウム、及び０−１当量のＮａＩを２−ブタノン又はアセトン中で予混合した（２５ｍｇ／ｍＬ）。５分後、３−５当量のアルキルハリド（Ｒ’−Ｘ＝それぞれ、ブロモエタン又は４−（２−クロロエチル）モルホリン×ＨＣｌ又は１−ヨードプロパノン又は２−ヨードプロパノン）を添加し、混合物を６０−９０℃で１−５日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2／アセトン又はヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、アルキル化誘導体（ＩＸ）を得た。
【０１１１】
工程３：アルキル化誘導体（ＩＸ）をメタノール中に溶解し（１０ｍｇ／ｍＬ）、０℃の１０当量の塩化アセチルのメタノール溶液に滴下で添加し、室温で一晩放置した。反応混合物を濃縮し、少量のアセトンを添加し、沈殿をろ過して除いて、所望のアミンを塩酸塩（Ｘ）として得た。
【０１１２】
この手順をスキーム４に例示する。
【化１６】
0005886411.tif 000017
【０１１３】
式Ｘのトリプタミン誘導体を、この手順によって生成され（スキーム４に示されたように）、例５、６、４８、４９、５５、５８、７２、７４、７６、７８、８０、８３、８５、８８、及び９０の合成に使用した。
【０１１４】
例１
Ｎ2−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１７】
0005886411.tif 000018
【０１１５】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.77 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.93 (d, 1H), 3.60 (q, 2H), 3.00 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 369.3 [M + H]+。
【０１１６】
例２
Ｎ4−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１８】
0005886411.tif 000019
【０１１７】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.77 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.25-7.18 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.94 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.95 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 399.3 [M + H]+。
【０１１８】
例３
Ｎ2−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１９】
0005886411.tif 000020
【０１１９】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.09-7.06 (m, 3H), 7.00 (t, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.94 (d, 1H), 5.54 (br s, 1H); 3.67 (q, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.41 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 383.2 [M + H]+。
【０１２０】
例４
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２０】
0005886411.tif 000021
【０１２１】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.45 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.72 (dd, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.91 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.36 (s, 3H).
MS (ESI+) mlz 413.4 [M + H]+。
【０１２２】
例５
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２１】
0005886411.tif 000022
【０１２３】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.56 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.09-7.06 (m, 3H), 6.71 (dd, 1H), 6.19 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.91 (d, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.57 (q, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.31 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 427.3 [M + H]+。
【０１２４】
例６
Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−{２−［５−（２−モルフォリノエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル}ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２２】
0005886411.tif 000023
【０１２５】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.56 (s, IH), 10.45 (s, IH), 8.50 (s, IH), 7.77 (d, IH), 7.66 (s, IH), 7.22 (d, IH), 7.15 (d, IH), 7.10-7.07 (m, 3H), 6.72 (dd, 1H), 6.19 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.91 (d, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.57 (m, 6H), 2.94 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.47 (m, 4H), 2.35 (s, 3H). 
MS (ESI+) m/z 512.4 [M + H]+。
【０１２６】
例７
Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−{２−［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル}ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２３】
0005886411.tif 000024
【０１２７】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.93 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.26 (br s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 3.57 (q, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.36 (s, 3H). 
MS (ESI+) m/z 467.2 [M + H]+。
【０１２８】
例８
３−{２−［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル}−１Ｈ−インドール−５−オール
【化２４】
0005886411.tif 000025
【０１２９】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.66 (d, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.03 (br s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.90 (d, 1H), 3.63 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.38 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 399.3 [M + H]+。
【０１３０】
例９
Ｎ2−［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２５】
0005886411.tif 000026
【０１３１】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.56 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.91 (d, 1H), 3.58 (q, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 397.3 [M + H]+。
【０１３２】
例１０
Ｎ2−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２６】
0005886411.tif 000027
【０１３３】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.53 (br s, 1H), 5.90 (d, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.92 (m, IH), 2.33 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 401.3 [M + H]+。
【０１３４】
例１１
Ｎ2−［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２７】
0005886411.tif 000028
【０１３５】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.56 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.17 (t, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.90 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (q, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 413.3 [M + H]+。
【０１３６】
例１２
Ｎ2−［２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２８】
0005886411.tif 000029
【０１３７】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.65 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.19 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.90 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (q, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 413.3 [M + H]+。
【０１３８】
例１３
Ｎ4−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２９】
0005886411.tif 000030
【０１３９】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.45 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.23 (br s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.37 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 427.3 [M + H]+。
【０１４０】
例１４
Ｎ4−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化３０】
0005886411.tif 000031
【０１４１】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.44 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.13-7.05 (m, 4H), 6.72 (dd, 1H), 6.15 (m, 1H), 5.91 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 427.3 [M + H]+。
【０１４２】
例１５
（５−{２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ}−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール
【化３１】
0005886411.tif 000032
【０１４３】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.65 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.20 (t, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 4.95 (t, 1H), 4.59 (d, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.95 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 429.4 [M + H]+。
【０１４４】
例１６
メチル５−{２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ}−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【化３２】
0005886411.tif 000033
【０１４５】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 11.56 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.74 (s, 1H),
8.03 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.30 (t, 1H), 5.97 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 2.96 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 457.3 [M + H]+。
【０１４６】
例１７
２−ヒドロキシエチル５−{２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ}−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【化３３】
0005886411.tif 000034
【０１４７】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 11.51 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.31 (m, 1H), 5.97 (d, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 2.96 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 487.2 [M + H]+。
【０１４８】
例１８
Ｎ4−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ2−［２−{５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル}ピリミジン−２，４−ジアミン
【化３４】
0005886411.tif 000035
【０１４９】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 12.07 (br s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00-7.88 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.29 (br s, 1H), 6.00 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (q, 2H), 2.95 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 400.3 [M + H]+。
【０１５０】
例１９
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化３５】
0005886411.tif 000036
【０１５１】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 11.76 (br s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.26 (br s, 1H), 5.97 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (q, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.46 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 414.3 [M + H]+。
【０１５２】
例２０
Ｎ4−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化３６】
0005886411.tif 000037
【０１５３】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.66 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.21-7.19 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.18 (m, 1H), 6.00 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (q, 2H), 2.96 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 399.2 [M + H]+。
【０１５４】
例２１
Ｎ4−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化３７】
0005886411.tif 000038
【０１５５】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.89 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.98 (t, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.94 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 399.3 [M + H]+。
【０１５６】
例２２
Ｎ4−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ2−［２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化３８】
0005886411.tif 000039
【０１５７】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (br s, 1H), 10.57 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.06 (t, 2H), 6.95 (t, 1H), 5.84 (d, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.96 (t, 1H), 2.30 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 383.3 [M + H]+。
【０１５８】
例２３
Ｎ4−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ2−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化３９】
0005886411.tif 000040
【０１５９】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.48 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.80 (br s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.87 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (q, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.34 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 413.3 [M + H]+。
【０１６０】
例２４
Ｎ4−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ2−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４０】
0005886411.tif 000041
【０１６１】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.54 (d, 1H)7.35-7.30 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 7.06 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.90 (d, 1H), 3.65 (br s, 2H), 2.99 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 369.2 [M + H]+。
【０１６２】
例２５
Ｎ4−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ2−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４１】
0005886411.tif 000042
【０１６３】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24-7.07 (m, 6H), 7.03 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.82 (d, 1H), 4.85 (br s, 1H), 3.72 (br s, 2H), 3.10 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 369.2 [M + H]+。
【０１６４】
例２６
Ｎ2−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４２】
0005886411.tif 000043
【０１６５】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.61 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.96 (t, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.59 (q, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 397.4 [M + H]+。
【０１６６】
例２７
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４３】
0005886411.tif 000044
【０１６７】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.55 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 427.3[M + H]+。
【０１６８】
例２８
２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシアミド
【化４４】
0005886411.tif 000045
【０１６９】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.60 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.42 (m, 1H), 5.99 (br s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.34 (q, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 456.3 [M + H]+。
【０１７０】
例２９
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４５】
0005886411.tif 000046
【０１７１】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.51 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (s, 2H), 6.71 (dd, 1H), 5.95 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.51 (q, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 427.3 [M + H]+。
【０１７２】
例３０
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化４６】
0005886411.tif 000047
【０１７３】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.51 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.72 (dd, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.79 (t, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (q, 2H), 3.39 (t, 4H), 2.94 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.32 (t, 4H), 2.20 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 511.5 [M + H]+。
【０１７４】
中間体３１
Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−シクロピリミジン−４−アミン
【化４７】
0005886411.tif 000048
【０１７５】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.67 (br s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.11 (br s, 1H), 6.61 (br s, 1H), 6.42 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 245.3 [M + H]+。
【０１７６】
中間体３２
Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−クロロピリミジン−４−アミン
【化４８】
0005886411.tif 000049
【０１７７】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.76 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.11 (s, 1H), 2.39 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 259.1 [M + H]+。
【０１７８】
中間体３３
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化４９】
0005886411.tif 000050
【０１７９】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 9.57 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 273.1 [M + H]+。
【０１８０】
中間体３４
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化５０】
0005886411.tif 000051
【０１８１】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.52 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 273.2 [M + H]+。
【０１８２】
中間体３５
［５−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール
【化５１】
0005886411.tif 000052
【０１８３】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.84 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.62 (d, 2H)。
【０１８４】
中間体３６
メチル５−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【化５２】
0005886411.tif 000053
【０１８５】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 11.76 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.89 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 303.1 [M + H]+。
【０１８６】
中間体３７
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン
【化５３】
0005886411.tif 000054
【０１８７】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (br s, 1H), 10.00 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.71 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z 246.1 [M + H]+。
【０１８８】
中間体３８
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン
【化５４】
0005886411.tif 000055
【０１８９】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 12.01 (s, 1H), 9.72 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 2.48 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 260.1 [M + H]+。
【０１９０】
中間体３９
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−アミン
【化５５】
0005886411.tif 000056
【０１９１】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.39 (d, 1H).
MS (ESI+) m/z 245.1 [M + H]+。
【０１９２】
中間体４０
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
【化５６】
0005886411.tif 000057
【０１９３】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 11.06 (br s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.48 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z 245.1 [M + H]+。
【０１９４】
中間体４１
Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−クロロピリミジン−４−アミン
【化５７】
0005886411.tif 000058
【０１９５】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.66 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.44 (d, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.96 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 273.2 [M + H]+。
【０１９６】
中間体４２
２−クロロ−Ｎ−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン
【化５８】
0005886411.tif 000059
【０１９７】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.50 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H)3.78 (s, 3H), 3.56 (br s, 2H), 2.93 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 303.1 [M + H]+。
【０１９８】
中間体４３
Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−アミン
【化５９】
0005886411.tif 000060
【０１９９】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.43 (br s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.98 (br s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 273.2 [M + H]+。
【０２００】
中間体４４
２−クロロ−６−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシアミド
【化６０】
0005886411.tif 000061
【０２０１】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 105℃) δ 10.68 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 302.1 [M + H]+。
【０２０２】
中間体４５
Ｎ−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化６１】
0005886411.tif 000062
【０２０３】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.71 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.11 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 273.1 [M + H]+。
【０２０４】
中間体４６
４−クロロ−Ｎ−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン
【化６２】
0005886411.tif 000063
【０２０５】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.13-6.96 (m, 3H), 6.71 (dd, 1H), 6.06 (br s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (br s, 4H), 3.46 (q, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.31 (t, 4H), 2.19 (m, 3H).
MS (ESI+) m/z 401.2 [M + H]+。
【０２０６】
例４７
Ｎ2−［２−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化６３】
0005886411.tif 000064
【０２０７】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 105℃) δ 10.51 (br s, 1H), 10.48 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.98-6.94 (m, 3H), 6.45 (dd, 1H), 5.98 (br s, 2H), 5.89 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.59 (q, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 413.4 [M + H]+。
【０２０８】
例４８
Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−［２−（５−プロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化６４】
0005886411.tif 000065
【０２０９】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.56 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.71 (dd, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.91 (d, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.56 (q, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.71 (dt, 2H), 0.98 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 441.2 [M + H]+。
【０２１０】
例４９
Ｎ2−［２−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化６５】
0005886411.tif 000066
【０２１１】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.56 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.70 (dd, 1H), 6.19 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.91 d, 1H), 4.46 (dq, 1H), 3.56 (q, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.25 (d, 6H).
MS (ESI+) m/z 441.2 [M + H]+。
【０２１２】
例５０
Ｎ2−［２−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化６６】
0005886411.tif 000067
【０２１３】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.56 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.20 (br s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.92 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.57 (q, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 443.2 [M + H]+。
【０２１４】
例５１
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化６７】
0005886411.tif 000068
【０２１５】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.56 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.91 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (q, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 427.5 [M + H]+。
【０２１６】
例５２
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化６８】
0005886411.tif 000069
【０２１７】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.44 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.34 (br s, 1H), 5.99 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.95 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 414.4 [M + H]+。
【０２１８】
例５３
Ｎ4−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化６９】
0005886411.tif 000070
【０２１９】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.44 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.30 (br s, 1H), 5.96 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.57 (q, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.51 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 428.2 [M + H]+。
【０２２０】
例５４
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化７０】
0005886411.tif 000071
【０２２１】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.45 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.12-7.02 (m, 4H), 6.72 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.31 (br s, 1H), 6.14 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.94 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 413.4 [M + H]+。
【０２２２】
例５５
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化７１】
0005886411.tif 000072
【０２２３】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.56 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.11-7.05 (m, 3H), 6.72 (dd, 1H), 6.16 (br s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.57 (q, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.31 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 441.4 [M + H]+。
【０２２４】
例５６
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化７２】
0005886411.tif 000073
【０２２５】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.59 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.16 (br s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.46 (q, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 441.3 [M + H]+。
【０２２６】
例５７
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化７３】
0005886411.tif 000074
【０２２７】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.94 (br s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.73-3.69 (m, 5H), 3.03 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 428.2 [M + H]+。
【０２２８】
例５８
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化７４】
0005886411.tif 000075
【０２２９】
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.96 (br s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 442.2 [M + H]+。
【０２３０】
例５９
［５−（２−{［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］［メチル］アミノ}ピリミジン−４−イルアミノ}−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール
【化７５】
0005886411.tif 000076
【０２３１】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.63 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.94 (d, 1H), 4.94 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.97 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 443.4 [M + H]+。
【０２３２】
例６０
（５−{２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール
【化７６】
0005886411.tif 000077
【０２３３】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.44 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.32 (br s, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.32 (t, 1H), 4.72 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.97 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 444.2 [M + H]+。
【０２３４】
例６１
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化７７】
0005886411.tif 000078
【０２３５】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.85 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.26 (br s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.41 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 2.40 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 427.4 [M + H]+。
【０２３６】
例６２
Ｎ4−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
【化７８】
0005886411.tif 000079
【０２３７】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.51 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.52 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (q, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 2.43 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 441.4 [M + H]+。
【０２３８】
中間体６３
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン
【化７９】
0005886411.tif 000080
【０２３９】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 9.77 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.84 (s, 3H)。
【０２４０】
中間体６４
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン
【化８０】
0005886411.tif 000081
【０２４１】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 9.71 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 274.2 [M + H]+。
【０２４２】
中間体６５
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−アミン
【化８１】
0005886411.tif 000082
【０２４３】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 9.66 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.17 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.81 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 259.2 [M + H]+。
【０２４４】
中間体６６
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン
【化８２】
0005886411.tif 000083
【０２４５】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 12.00 (s, 1H), 9.60-9.52 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.52-6.47 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 274.2 [M + H]+。
【０２４６】
中間体６７
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）メチル］−Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化８３】
0005886411.tif 000084
【０２４７】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.86 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
MS (ESI+) m/z 389.2 [M + H]+。
【０２４８】
中間体６８
［５−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル］メタノール
【化８４】
0005886411.tif 000085
【０２４９】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 9.75 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.73 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 290.2 [M + H]+。
【０２５０】
中間体６９
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル］−Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン
【化８５】
0005886411.tif 000086
【０２５１】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 8.08 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。
【０２５２】
中間体７０
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化８６】
0005886411.tif 000087
【０２５３】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.07 (br s, 1H), 3.39 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 273.2 [M + H]+。
【０２５４】
中間体７１
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化８７】
0005886411.tif 000088
【０２５５】
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 25℃) δ 7.86 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.06 (br s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.40 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 287.2 [M + H]+。
【０２５６】
例７２
［５−（{２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル}アミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール
【化８８】
0005886411.tif 000089
【０２５７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.62 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.16-6.24 (m, 2H), 5.93 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.60 (d, 2H), 4.02 (q, 2H), 3.58 (q, 2H), 2.95 (t, 2H), 1.32 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 443.2 [M + H]+。
【０２５８】
例７３
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化８９】
0005886411.tif 000090
【０２５９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.40 (d, 2H), 8.59 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.10 (td, 3H), 6.73 (dd, 1H), 6.10 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.97 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (q, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.36 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 413.2 [M + H]+。
【０２６０】
例７４
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化９０】
0005886411.tif 000091
【０２６１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.40 (d, 2H), 8.59 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.13-7.06 (m, 3H), 6.72 (dd, 1H), 6.10 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.97 (d, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.60 (q, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 427.2 [M + H]+。
【０２６２】
例７５
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１−メチルインドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化９１】
0005886411.tif 000092
【０２６３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.42 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.13-7.05 (m, 4H), 6.72 (dd, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.29 (t, 1H), 6.03 (d, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.98 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 413.2 [M + H]+。
【０２６４】
例７６
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１−メチルインドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化９２】
0005886411.tif 000093
【０２６５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.41 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.13-7.05 (m, 4H), 6.71 (dd, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.28 (t, 1H), 6.03 (d, 1H), 3.98 (q, 2H), 3.64 (q, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 1.30 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 427.2 [M + H]+。
【０２６６】
例７７
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化９３】
0005886411.tif 000094
【０２６７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.68 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.09 (dd, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.20 (m, 1H), 6.07 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (q, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.38 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 413.2 [M + H]+。
【０２６８】
例７８
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化９４】
0005886411.tif 000095
【０２６９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.68 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.19 (t, 1H), 6.07 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.58 (q, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 427.2 [M + H]+。
【０２７０】
例７９
３−［２−（{４−［（１−メチルインドール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル}アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−オール
【化９５】
0005886411.tif 000096
【０２７１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.26 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.15-7.03 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.64-6.61 (m, 2H), 6.24 (t, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.57 (q, 2H), 2.90 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 399.2 [M + H]+。
【０２７２】
例８０
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１−メチルインドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化９６】
0005886411.tif 000097
【０２７３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.41 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.13-7.04 (m, 4H), 6.72 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.14 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.94 (t, 2H), 1.32 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 427.2 [M + H]+。
【０２７４】
例８１
Ｎ4−（１，２−ジメチルインドール−４−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化９７】
0005886411.tif 000098
【０２７５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.42 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.11-7.04 (m, 3H), 6.98 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.22 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.58 (q, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.40 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 427.2 [M + H]+。
【０２７６】
例８２
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化９８】
0005886411.tif 000099
【０２７７】
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 45℃) δ 7.83 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.02 (br s, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.09 (br d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (br t, 2H), 3.01 (br t, 2H), 2.53 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 414.2 [M + H]+。
【０２７８】
例８３
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化９９】
0005886411.tif 000100
【０２７９】
1H NMR (400 MHz, CD3OD, 45℃) δ 7.83 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.02 (br s, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.09 (br d, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.64 (br t, 2H), 3.00 (br t, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.43 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 428.2 [M + H]+。
【０２８０】
例８４
Ｎ4−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ2−（１−メチルインドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１００】
0005886411.tif 000101
【０２８１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.46 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04-6.99 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 2H), 5.98 (d, 1H), 4.06 (q, 2H), 3.75 (ds, 6H), 3.62 (q, 2H).
MS (ESI+) m/z 413.2 [M + H]+。
【０２８２】
例８５
２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシアミド  
【化１０１】
0005886411.tif 000102
【０２８３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.58 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.24-7.18 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.37 (t, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.65 (q, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.31 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 470.2 [M + H]+。
【０２８４】
例８６
６−［（１，２−ジメチルベンズイミダゾール−５−イル）アミノ］−２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−カルボキシアミド
【化１０２】
0005886411.tif 000103
【０２８５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.43 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (q, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.52 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 471.2 [M + H]+。
【０２８６】
例８７
２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−［（１−メチルインドール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシアミド
【化１０３】
0005886411.tif 000104
【０２８７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.44 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.25-7.22 (m, 3H), 7.16-7.04 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.49 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (q, 2H), 2.98 (t, 2H).
MS (ESI+) m/z 456.2 [M + H]+。
【０２８８】
例８８
２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−［（１−メチルインドール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシアミド
【化１０４】
0005886411.tif 000105
【０２８９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.43 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.16-7.06 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.48 (t, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (q, 2H), 2.97 (t, 2H), 1.31 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 470.2 [M + H]+。
【０２９０】
例８９
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１−メチルインドール−４−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１０５】
0005886411.tif 000106
【０２９１】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24-7.12 (m, 5H), 7.06 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 3.49 (m, 4H), 1.95 (t, 2H), 3.95 (m, 4H), 2.32 (s, 3H).
MS (ESI+) m/z 511.3 [M + H]+。
【０２９２】
例９０
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン
【化１０６】
0005886411.tif 000107
【０２９３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25-7.03 (m, 5H), 6.69 (dd, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.82 (t, 1H), 3.96 (q, 2H), 3.46 (q, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.31 (t, 3H).
MS (ESI+) m/z 442.2 [M + H]+。
【０２９４】
中間体９１
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−アミン
【化１０７】
0005886411.tif 000108
【０２９５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.73 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 2.38 (s, 3H)。
【０２９６】
中間体９２
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−インドール−６−アミン
【化１０８】
0005886411.tif 000109
【０２９７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 9.73 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 3.77 (s, 3H)。
【０２９８】
中間体９３
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−アミン
【化１０９】
0005886411.tif 000110
【０２９９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.87 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.39 (s, 3H)。
【０３００】
中間体９４
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１，２−ジメチル−インドール−４−アミン
【化１１０】
0005886411.tif 000111
【０３０１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 9.54 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
【０３０２】
中間体９５
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン
【化１１１】
0005886411.tif 000112
【０３０３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 115℃) δ 8.10 (d, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.27 (br d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.81 (br m, 1H), 2.52 (s, 3H)。
【０３０４】
中間体９６
２−クロロ−６−［（１，２−ジメチルベンズイミダゾール−５−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシアミド
【化１１２】
0005886411.tif 000113
【０３０５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 115℃) δ 9.84 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.46 (br s, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。
【０３０６】
中間体９７
２−クロロ−６−［（１−メチルインドール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシアミド
【化１１３】
0005886411.tif 000114
【０３０７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 9.96 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.39-7.28 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 3.83 (s, 3H)。
【０３０８】
中間体９８
Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン
【化１１４】
0005886411.tif 000115
【０３０９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 75℃) δ 10.84 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.17 (s, 1H), 2.41 (s, 3H)。
【０３１０】
中間体９９
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ニトロ−ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１１５】
0005886411.tif 000116
【０３１１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 125℃) δ 10.49 (br s, 1H), 10.19 (br s, 2H), 8.96 (s, 1H), 7.76 (br s, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.65 (q, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.32 (t, 3H)。
【０３１２】
生物学的アッセイ
蛍光ミクロ培養細胞毒性アッセイ、ＦＭＣＡ（Larsson, R.ら, Anticancer Res, 1989, 9, 1111-1119）は、in vitroで化合物の細胞毒性及び／又は細胞増殖抑制作用の測定に使用される、３日間非クローン性ミクロプレートベースの細胞生存率アッセイである（Lindhagen, E.ら；Nat. Protoc., 2008, 3, 1364-1369）。ＦＭＣＡは、多くの細胞タイプ（細胞系と患者からの原発性細胞の両方）における細胞毒性を測定するための価値の高い方法を意味する（Larsson, R.ら.；Int. J. Cancer, 1992, 50, 177-185； Fridborg, H.ら; Eur. J. Cancer, 1999. 35, 424-432；Dhar, S.ら；Br. J. Cancer, 1996, 74, 888-896）。
【０３１３】
ＦＭＣＡは、フルオレセインジアセタート（ＦＤＡ）が、生細胞の原形質膜中でエステラーゼによって蛍光プローブのフルオレセインに変換されるという原理に基づいている。実験では、９６又は３８４ウェルミクロプレートを、化合物を用いて調製し、使用するまで−７０℃で保存する。次いで、細胞をドラッグで調製されたプレートに播種し、インキュベーター中に７２時間置く。インキュベーションの最終日に、プレートを洗浄し、ＦＤＡを含有する緩衝液を添加し、細胞と共に４５分間インキュベートする。最後に、ウェル毎の蛍光を蛍光光度計で測定し、それぞれの化合物で処理されたウェルに対する生存指数％（ＳＩ）を以下の式で計算する：化合物で処理された細胞からブランクを引いたものを、対照細胞からブランクを引いたもので除算する。高いＳＩ値は、生細胞の率が大きいことを示し、逆も同様である。
【０３１４】
本発明の化合物を用いた実験のために、９６ウェルプレートを以下の通り調製した：
化合物を１０ｍＭになるようにＤＭＳＯ中に溶解し、−２０℃で保存した。各ウェルに２９７μｌの無菌ＰＢＳを添加して、９６ウェルプレートを調製した。試験化合物を解凍し、光から保護し、混合し、３μｌの原液を９６ウェルプレートに添加して、１００μＭの濃度を得た。次いで、２０μｌの化合物溶液をＶ型ボトムの９６ウェルプレートに移動することによって、アッセイプレートを調製した。１００μＭの化合物をＰＢＳで１０μＭまで希釈し、２０μｌを含有するアッセイプレートを調製した。プレートを使用するまで−７０℃で保存した。
【０３１５】
細胞を播種する日に、１８０μｌの細胞懸濁液を２つのアッセイプレート中の各ウェルに添加した。それによって試験した化合物の最終濃度は、１０μＭ及び１μＭであった。
【０３１６】
それに続く実験において、化合物を、上記のような認可された癌ドラッグ（ダサチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、及びスニチニブ）と共に試験した。最初に、急性リンパ芽球性白血病細胞系ＣＣＲＦ−ＣＥＭを全体を通して使用した。アッセイプレート中、６個の空のウェル（ブランクウェル）に培地を添加し、ウェルにＰＢＳ及び細胞懸濁液を充填し、対照ウェルとした。次いで、ＳＩ値を、上記のように各化合物で処理されたウェルについて計算した。すべての実験を２回実施し、各実験に対して新しいバッチのプレートを調製した。得られたデータは、比較化合物と比較して例の化合物の活性を示した。
【０３１７】
用量反応実験のために、３８４ウェルプレートを以下の通り調製した：
本発明の化合物並びに比較キナーゼ阻害薬、ソラフェニブスニチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ、及びWO 2009/071535（化合物＃１０７）に開示されている基準化合物を、ＰＢＳで所望の開始濃度より１０倍高い濃度まで希釈した。次いで、Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００リキッドハンドリングシステムを使用して、ディープウェル３８４ウェルプレート中で化合物を連続的に希釈した。このプレートから、ウェル当たり５μｌの化合物を含有するアッセイプレートをＢｉｏｍｅｋ  ２０００で調製した。いくつかの化合物は、ＰＢＳで希釈した場合沈殿し、したがって、これらの化合物を、ＰＢＳの代わりに培地ＲＰＭＩ  １６４０を用いて、９６ウェルプレート中で上記のように手動で調製した。
【０３１８】
また、化合物を、以下の細胞タイプに関して、５回の段階希釈により５つの濃度で試験した：ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ｈＴＥＲＴ−ＲＰＥ１（正常な網膜上皮細胞）、ｈＲＰＴＥｐｉＣ（正常な腎細胞）、及び末梢血単核球（ＰＢＭＣ）。各実験を３回実施した。ただし、ＰＢＭＣ及びｈＲＰＴＥｐｉＣ対しては、２回実施した。ＳＩ値を計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗｅａｒ  Ｉｎｃ．Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を用いてグラフをプロットし、各細胞タイプ及び化合物に対するＩＣ50値を曲線から決定した。
【０３１９】
本発明の例の化合物は、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞測定において活性であり、１０μＭのＥＣ５０値を示した。好ましい本発明の化合物は、１μＭ未満のＥＣ５０値を有していた。より好ましい本発明の化合物は、０．１μＭ未満のＥＣ５０値を有し、基準化合物、ソラフェニブ、スニチニブ、ダサチニブ、パゾパニブ及びWO 2009/071535の化合物＃１０７は、それぞれ、８．３μＭ、１４．１μＭ、９．７μＭ、２５．９μＭ、及び１−１０μＭのＥＣ５０値を有していた。大部分の本発明の化合物は、基準化合物より低いＥＣ５０値を示した。データを表１に示す。
【表１−１】
0005886411.tif 000117
【表１−２】
0005886411.tif 000118
【０３２０】
基準１は基準化合物ソラフェニブを表す。
【０３２１】
基準２は基準化合物スニチニブを表す。
【０３２２】
基準３は基準化合物ダサチニブを表す。
【０３２３】
基準４は基準化合物パゾパニブを表す。
【０３２４】
基準５  WO 2009/071535化合物＃１０７
さらに、第一次の結果は、本発明の化合物が試験したｈＴＥＲＴ−ＲＰＥ１（正常な網膜上皮細胞）、ｈＲＰＴＥｐｉＣ（正常な腎細胞）、及び末梢血単核球（ＰＢＭＣ）に比較して、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞へのより強い選択性を示すことも明らかとした。
【０３２５】
本発明の化合物を、乳癌（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１；例えばCailleau,R.,ら; J. Natl. Cancer Inst., 1974,53,661-674を参照されたい）、テニポシド耐性白血病（ＣＥＭ／ＶＭ１  例えばDanks,M.,et al.;Cancer Res.,1987,47,1297-1301を参照されたい）、白血病（ＨＬ−６０；例えばCollins,S.,ら;Nature, 1977, 270, 347-349を参照されたい）、ドキソルビシン耐性肺癌（Ｈ６９ＡＲ；例えばMirski,S.,et al.;Cancer Res.,1987,47,2594-2598を参照されたい）、骨髄腫（ＲＰＭＩ  ８２２６；例えばMatsuoka,Y.,et al.;Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,1967,125,1246-1250を参照されたい）、ドキソルビシン耐性骨髄腫（８２２６／Ｄｏｘ４０；例えばDalton,W.,et al.;Blood,1989,15,747-752を参照されたい）、リンパ腫（Ｕ−９３７、例えばSundstrom,C.,et al.;Int.J.Cancer,1976,17,565-577を参照されたい）、ビンクリスチン耐性リンパ腫（Ｕ−９３７−ｖｃｒ；例えばBotling,J.,et al.;Int.J.Cancer,1994,58,269-274を参照されたい）、卵巣癌（Ａ２７８０；例えばHamilton,T.,et al.;Semin.Oncol.,1984,11,285-298を参照されたい）、ドキソルビシン耐性卵巣癌（Ａ２７８０／Ａｄｒ）、シスプラチン耐性卵巣癌（Ａ２７８０／Ｃｉｓ；例えばBehrens,B.,et al. Cancer Res.1987,47,414-418を参照されたい）、膵癌（ＰＡＮＣ−１、ＢｘＰＣ−３、及びＭＩＡＰａＣａ−２；例えばLieber,M.,et al.;Int.J.Cancer,1975,15,741-747;Loor, R.,et al.;Clin.Lab.Med.,1982,2,567-578;及びYunis,A.,et al.;Int.J.Cancer,1977,19,128-135を参照されたい）並びに前立腺癌（ＰＣ−３；例えばKaighn,M.,et al.;Invest.Urol.,1979,17,16-23を参照されたい）に関する他の癌細胞株に関しても試験した。これらの試験の代表的な結果を表２及び表３に示す。
【表２】
0005886411.tif 000119
【表３】
0005886411.tif 000120
【０３２６】
例の化合物を、Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ  Ｉｎｃ（Ｄｅｎｖｅｒ、Ｃｏ、ＵＳＡ）製チューブリン重合アッセイキットでさらに試験した。重合が起こる際、蛍光レポーターの微小管中への取込みのために、重合は蛍光の増強によって追跡される。３μＭのビンクリスチン及びパクリタキセルを、それぞれ、チューブリン重合の阻害及び安定化のための正の対照として使用した。すべての化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、これを溶媒対照として使用した。実験のために、例の化合物及び対照化合物を、ウシチューブリンタンパク質と共に無細胞環境中でインキュベートし、次いで蛍光光度計（Ｆｌｕｏｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ、ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で、３６０／４５０ｎｍにおいて、総計６０分間、蛍光を毎分測定した。選択された例の化合物を試験し、チューブリン重合に対する阻害効果が示された。
【０３２７】
いくつかの例の化合物を、細胞周期実験でさらに試験した。この中で、Ｃｌｉｃｋ−ｉＴ（登録商標）ＥｄＵ  Ａｓｓａｙ（分子プローブ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を製造者の説明書に従って使用した。ＨＣＴ  １１６細胞を、ウェル当たり６０００個の細胞密度で播種し、黒色のガラスボトム９６ウェルＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒプレートのボトムに付着させておいた。次いで、化合物を添加し、細胞と共に２４時間インキュベートした。１０μＭのＣｉｃｌｏｐｉｒｏｘをＧ１停止に対する正の対照として使用し、１０μＭのビンクリスチンは、Ｇ２／Ｍ停止に対する正の対照であった。新たに合成されたＤＮＡの定量のためのＥｄＵ（５−エチニル−２'−デオキシウリジン）溶液を、化合物の直後に添加した。翌日、細胞をホルムアルデヒドで固定し、透過処理し、Ｃｌｉｃｋ−ｉＴ反応を実施した。最後に、細胞核を標識するためにＤＮＡ染色剤を添加した。
【０３２８】
次いで、Ｔａｒｇｅｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｂｉｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎソフトウエアを用いたＡｒｒａｙＳｃａｎ  ＶＴＩ  ＨＣＳ  ｒｅａｄｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ）で定量的な解析を実施した。ウェル当たり総計１５００個の細胞を、細胞レベルで解析し、ＤＮＡ数を表しているデータを各処理条件に対してヒストグラムにプロットした。各細胞中の核染色の平均蛍光強度を、２０のビン幅でＸ軸に、細胞の数をＹ軸にプロットした。ヒストグラムにおいて、Ｇ１期で停止された細胞は左側の第１のピークに位置し、Ｇ２／Ｍ期で停止された細胞は右側の第２のピークに位置する。選択した例の化合物を試験し、これらの大部分は、チューブリン阻害薬について典型的であるＧ２／Ｍ期停止を示した。
【０３２９】
例の化合物を、生細胞画像化の構成において、細胞自然死の誘導に関してさらに試験した。生細胞に対するＮｕｃＶｉｅｗ（商標）４８８  Ｃａｓｐａｓｅ−３  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｂｉｏｔｉｕｍ，  Ｉｎｃ．Ｈａｙｗａｒｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用した。試験前日に黒色のガラス−ボトムＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒプレート中に、ＨＣＴ１１６細胞を播種し、選択された濃度を有する化合物を添加した。最後に、ＤＥＶＤ−Ｎｕｃ  Ｖｉｅｗ４８８  Ｃａｓｐａｓｅ−３基質を添加し、プレートを生細胞の画像化のためのＩｎｃｕＣｙｔｅＦＬＲ中に置いた。基質が、活性化ｃａｓｐａｓｅ−３によって切断された場合、染料が放出され、これがＤＮＡと結合すると、蛍光性になる（Cen,H.,et al.;FASEB J.,2008,22,2243-2252を参照されたい）。細胞自然死に対する正の対照として、１μＭのスタウロスポリンを使用した。選択された例の化合物を試験し、これらのすべてが様々な時点において、選択された濃度で細胞自然死を誘導させた。
本願発明の実施態様を以下に付記する。
１  式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容可能なエステル、アミド、溶媒和物若しくは塩：
【化１１６】
0005886411.tif 000121
式中、
Ｚは炭素又は窒素を表し；
Ｙは炭素又は窒素を表し、Ｚ及びＹの一方は窒素を表し；
Ｒ1、Ｒ3、及びＲ8は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選択され；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、及び（ＣＯ）ＯＨから選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＯ）ＯＨ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＯ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（ＣＯ）ＯＨ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（ＣＯ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、ＯＣＦ3、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＨ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及びＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2から独立して選択され；
Ｚ又はＹが炭素である場合、Ｒ10は、水素、アミノ、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；
Ｒ11は、水素、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＯ）ＯＨ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＯ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（ＣＯ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル、（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、ＮＨ（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及びＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2から選択され；
Ｒ9は、
【化１１７】
0005886411.tif 000122
を表し、
Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＮ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2から独立して選択され；
Ｒ15は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；
Ｒ16及びＲ17は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（ＣＯ）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（ＣＯ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（ＣＯ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＯ）ＯＨ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＯ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（ＣＯ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＯ）（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル、及び（ＣＯ）（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル）（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される。
２．  Ｒ1が水素を表す１に記載の化合物。
３．  Ｒ2、Ｒ3、及びＲ8が、水素及びメチルから独立して選択される１又は２に記載の化合物。
４．  Ｒ2、Ｒ3、及びＲ8が水素を表す１〜３の何れか１項に記載の化合物。
５．  Ｚが炭素を表し、Ｙが窒素を表す１〜４の何れか１項に記載の化合物。
６．  Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル、及びＯＣＦ3から独立して選択される１〜５の何れか１項に記載の化合物。
７．  Ｒ5がＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表す６に記載の化合物。
８．  Ｒ5が、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシから選択される７に記載の化合物。
９．  Ｒ5が、メトキシ及びメチルから選択される７に記載の化合物。
１０．  Ｚ又はＹが炭素である場合、Ｒ10が水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＮＨ2から選択される１〜９の何れか１項に記載の化合物。
１１．  Ｚ又はＹが炭素である場合、Ｒ10が水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される１〜１０の何れか１項に記載の化合物。
１２．  Ｚ又はＹが炭素である場合、Ｒ10が水素及びメチルから選択される１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
１３．  Ｒ11が、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＯ）ＮＨ2、及び（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される１〜１２の何れか１項に記載の化合物。
１４．  Ｒ11が、水素及びメチルから選択される１〜１３の何れか１項に記載の化合物。
１５．  Ｒ9が、
【化１１８】
0005886411.tif 000123
から選択される１〜１４の何れか１項に記載の化合物。
１６．  Ｒ9が、
【化１１９】
0005886411.tif 000124
から選択される１〜１４の何れか１項に記載の化合物。
１７．  Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14が水素を表す１〜１６の何れか１項に記載の化合物。
１８．  Ｒ15が水素及びメチルから選択される１〜１７の何れか１項に記載の化合物。
１９．  Ｒ16及びＲ17が、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨ、及び（ＣＯ）ＯＨから独立して選択される１〜１８の何れか１項に記載の化合物。
２０．  Ｒ16が、（ＣＯ）ＯＣＨ3及び（ＣＯ）ＯＣ2Ｈ5ＯＨから選択される（ＣＯ）ＯＨのエステルである１９に記載の化合物。
２１．  Ｒ16及びＲ17が、水素、メチル及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨから独立して選択される１〜１８の何れか１項に記載の化合物。
２２．  Ｒ16が、水素、メチル、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨから選択される１〜１８の何れか１項に記載の化合物。
２３．  Ｒ16が、水素、メチル及びヒドロキシメチルから選択される１〜２２の何れか１項に記載の化合物。
２４．  Ｒ17が水素及びメチルから選択される１〜２３の何れか１項に記載の化合物。
２５．  Ｙが炭素を表し、Ｚが窒素を表す１〜２４の何れか１項に記載の化合物。
２６．  １に記載の化合物であって、
Ｒ4は水素を表し；
Ｒ5は、ハロゲン、メチル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、及びＯＣＦ3から選択され；
Ｒ6及びＲ7は、水素、メチル及びメトキシから独立して選択され；
Ｒ10は、Ｚ又はＹが炭素である場合、水素及びメチルから選択され；
Ｒ11は、水素、メチル、及び（ＣＯ）ＮＨ2から選択され；
Ｒ9は、
【化１２０】
0005886411.tif 000125
から選択され；
Ｒ15は水素及びメチルから選択され；
Ｒ16及びＲ17は、水素、メチル、及びヒドロキシメチルから独立して選択される化合物。
２７．  Ｒ16がメチルを表す２６に記載の化合物。
２８．  １に記載の化合物であって、
Ｚは炭素を表し、Ｙは窒素を表し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ8、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は水素を表し；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル、及びＯＣＦ3から独立して選択され；
Ｒ10は、Ｚ又はＹが炭素である場合、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；
Ｒ11は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＯ）ＮＨ2、及び（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；
Ｒ9は、
【化１２１】
0005886411.tif 000126
から選択され；
Ｒ15は水素及びメチルから選択され；
Ｒ16及びＲ17は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨ、及び（ＣＯ）ＯＨから独立して選択される化合物。
２９．  Ｒ16がメチルを表す２８に記載の化合物。
３０．  Ｒ5がメトキシ、メチル、及びフルオロから選択される２６〜２９の何れか１項に記載の化合物。
３１．  Ｒ11が水素、メチル、及び（ＣＯ）ＮＨ2から選択される２８〜３０の何れか１項に記載の化合物。
３２．  １に記載の化合物であって、
Ｚは炭素を表し、Ｙは窒素を表し；
Ｒ1、Ｒ10、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びＲ17は水素を表し；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ11は、水素及びメチルから独立して選択され；
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、水素、及びＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選択され；
Ｒ9は、
【化１２２】
0005886411.tif 000127
から選択され；
Ｒ15は水素及びメチルから選択され；
Ｒ16は水素、メチル、及びヒドロキシメチルから選択される化合物。
３３．  １に記載の化合物であって、
Ｚは炭素を表し、Ｙは窒素を表し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は水素を表し；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ15、及びＲ17は、水素及びメチルから独立して選択され；
Ｒ5は水素及びメトキシから選択され；
Ｒ9は、
【化１２３】
0005886411.tif 000128
から選択され；
Ｒ16は水素、メチル、及びヒドロキシメチルから選択される化合物。
３４．  １に記載の化合物であって、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ12、Ｒ14、及びＲ17は水素を表し；
Ｒ10は水素及びアミノから選択され；
Ｒ11は、水素、ＣＯ（ＮＨ2）、及び（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；
Ｒ5は、メトキシ、エトキシ、及びヒドロキシから選択され；
Ｒ15は水素及びメチルから選択され；
Ｒ16は、水素、メチル、及びヒドロキシメチルから選択され；
Ｒ9は、
【化１２４】
0005886411.tif 000129
から選択される化合物。
３５．  １に記載の化合物であって、
Ｚは炭素又は窒素を表し；
Ｙは炭素又は窒素を表し、ここで、Ｚ及びＹの一方が窒素を表し；
Ｒ1、Ｒ3、及びＲ8は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選択され；
Ｒ2は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及びＯＣＦ3から独立して選択され、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7のうちの１つは水素ではなく；
Ｒ10は、Ｚ又はＹが炭素である場合、水素及びアミノから選択され；
Ｒ11は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル、及びＣＯ（ＮＨ2）から選択され；
Ｒ9は、
【化１２５】
0005886411.tif 000130
から選択され；
Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、及びＮ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2から独立して選択され；
Ｒ15は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；
Ｒ16及びＲ17は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（ＣＯ）ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（ＣＯ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（ＣＯ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＮＨ（ＣＯ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＯ）ＯＨ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＯ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（ＣＯ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＯ）（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル、及び（ＣＯ）（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル）（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択される化合物。
３６．  １に記載の化合物であって、
Ｚは炭素又は窒素を表し；
Ｙは炭素又は窒素を表し、ここで、Ｚ及びＹの一方が窒素を表し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ8は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル、及びＯＣＦ3から独立して選択され；
Ｒ9は、
【化１２６】
0005886411.tif 000131
から選択され；
Ｒ10は、Ｚ又はＹが炭素である場合、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びアミノから選択され；
Ｒ11は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＣＯ（ＮＨ2）から選択され；
Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は水素であり；
Ｒ15及びＲ17は、水素及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立して選択され；
Ｒ16は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＯ）ＯＨ、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨから選択される化合物。
３７．  １に記載の化合物であって、
Ｚは炭素又は窒素を表し；
Ｙは炭素又は窒素を表し、ここで、Ｚ及びＹの一方が窒素を表し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ8は、水素及びメチルから独立して選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル、及びＯＣＦ3から独立して選択され；
Ｒ9は、
【化１２７】
0005886411.tif 000132
から選択され；
Ｒ10は、Ｚ又はＹが炭素である場合、水素、メチル及びアミノから選択され；
Ｒ11は、水素、メチル、（Ｃ2−Ｃ5）ヘテロシクリル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル及びＣＯ（ＮＨ2）から選択され；
Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は水素であり；
Ｒ15及びＲ17は、水素及びメチルから独立して選択され；
Ｒ16は、水素、メチル、（ＣＯ）ＯＨ、及び（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨから選択される化合物。
３８．  １に記載の化合物であって、以下から選択される化合物：
Ｎ2−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−{２−［５−（２−モルフォリノエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル}ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−{２−［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル}ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−{２−［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］エチル}−１Ｈ−インドール−５−オール；
Ｎ2−［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
（５−{２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ}−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール；
メチル５−{２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ}−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート；
２−ヒドロキシエチル５−{２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ}−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート；
Ｎ4−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ2−［２−{５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル}ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ2−［２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ2−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ2−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ2−（１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン：及び
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
並びにこれらの医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物又は塩。
３９．  １に記載の化合物であって、以下から選択される化合物：
Ｎ2−［２−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−［２−（５−プロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
［５−（２−{［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］［メチル］アミノ}ピリミジン−４−イルアミノ}−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール；
（５−{２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−メチル−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；及び
Ｎ4−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−メチルピリミジン−２，４−ジアミン；
並びにこれらの医薬的に許容可能なエステル、アミド、溶媒和物又は塩。
４０．  １に記載の化合物であって、以下から選択される化合物：
［５−（{２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−イル}アミノ）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１−メチルインドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１−メチルインドール−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
３−［２−（{４−［（１−メチルインドール−４−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル}アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−オール；
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１−メチルインドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−（１，２−ジメチルインドール−４−イル）−Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ4−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ2−（１−メチルインドール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシアミド；
６−［（１，２−ジメチルベンズイミダゾール−５−イル）アミノ］−２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−４−カルボキシアミド；
２−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−［（１−メチルインドール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシアミド；
２−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−［（１−メチルインドール−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシアミド；
Ｎ2−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（１−メチルインドール−４−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；及び
Ｎ2−［２−（５−エトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ4−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン；並びにこれらの医薬的に許容可能なエステル、アミド、溶媒和物又は塩。
４１．  治療での使用のための１〜４０の何れか１項に記載の化合物。
４２．  癌の治療での使用のための１〜４０の何れか１項に記載の化合物。
４３．  白血病、リンパ腫、骨髄腫、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、膵臓癌、及び神経膠腫から選択される癌の治療での使用のための１〜４０の何れか１項に記載の化合物。
４４．  病気の治療における使用のための１〜４０の何れか１項に記載の化合物であって、チューブリン重合の阻害に有効である化合物。
４５．  病気の治療における使用のための１〜４０の何れか１項に記載の化合物であって、細胞自然死の誘導に有効である化合物。
４６．  チューブリン重合の阻害に有効である病気の治療方法であって、治療効果のある量の１〜４０の何れか１項に記載の式Ｉの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む方法。
４７．  細胞自然死の誘導に有効である病気の治療方法であって、治療効果のある量の１〜４０の何れか１項に記載の式Ｉの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む方法。
４８．  癌の治療方法であって、治療効果のある量の１〜４０の何れか１項に記載の式Ｉの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む方法。
４９．  白血病、リンパ腫、骨髄腫、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、膵臓癌、及び神経膠腫から選択される癌の治療方法であって、治療効果のある量の１〜４０の何れか１項に記載の式Ｉの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む方法。
５０．  １〜４０の何れか１項に記載の化合物を、医薬的に許容可能な賦形剤及びキャリアと共に含む医薬組成物。