(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006014148.tif 000373
［式中、
ＲａおよびＲ４は、水素およびＣ１−４アルキルから各々独立して選択され；
Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、２、３または４であり；
Ｒ２およびＲ７は、
水素、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル、
アリールＣ０−１０アルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、および
から各々独立して選択され；
そしてここで、Ｒ２およびＲ７の各々は、０、１、２、３または４個のＲ５ａ置換基で独立して置換されており；
Ｒ５ａは、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−ｌＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミン（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
ホルミル、
スルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−６アルキル）１−２、
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
−Ｓｉ（ＣＨ３）３、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシル、
（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
Ｃ０−１０アルキルアルコキシル、
イミノ（Ｃ０−１０アルキル）、
（Ｃ０−１０アルキル）イミノ、
シアノ、
Ｃ１−６アルキルシアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から選択され；
ここで２個のＲ５ａおよびそれらが結合している原子は、３、４、５または６員飽和環系を形成していてもよく；
ここでＲ５ａは、１、２、３または４個のＲ６置換基で各々置換されていてもよく、そして、Ｒ６は、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−ｌＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０）アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
スルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
−（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）１−２、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
イミノ（Ｃ０−１０アルキル）、
（Ｃ０−１０アルキル）イミノ、
ヒドロキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
Ｃ１−１０アルコキシ、
シアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から独立して選択され；
ここで２個のＲ６およびそれらが結合している原子は、３、４、５または６員飽和環系を形成していてもよく；そして
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ１−６アルキル）０−２およびＮＨ２から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい］
の化合物であって、
ただし、
１−［（１Ｒ、２Ｓ、６Ｓおよび１Ｓ、２Ｒ、６Ｒ）−２−シアノ−６−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｓ、２Ｒおよび１Ｒ、２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；および
３−［（２−クロロピリジン−４−イル）アミノ］−１−［（１Ｓ，２Ｒおよび１Ｒ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
以外である、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
１−［２−シアノシクロペンチル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［２−シアノシクロペンチル］｝−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（８−シアノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−イル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
メチル３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−シアノシクロヘキサンカルボキシラート；
１−［２−シアノ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−５−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
［４−（｛４−カルバモイル−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］酢酸；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［２−シアノ−５−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［５−（ベンジルアミノ）−２−シアノシクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキサンカルボキシラート； 
メチル４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキサンカルボキシラート；
１−２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（（４−（アミノメチル）−２−シアノシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（（２−シアノ−４−ホルミルシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−５，５−ジメチルシクロヘキシル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノシクロヘキシル］カルバメート；
１−（２−シアノ−５−メチルシクロヘキシル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（５−シアノスピロ［２．５］オクタン−６−イル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノシクロヘキシル］メチル｝カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボキシラート；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２−シアノシクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−カルバモイル−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シアノシクロヘキサンカルボキシラート；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（エチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［ｌ−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−ホルミルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛３−フルオロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛６−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛６−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（７−フルオロキノリン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（｛４−カルバモイル−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］−２−メチルプロパン酸；
３−［（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−｛［４−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（５−クロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−［（２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（６−フルオロキノリン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２−シアノシクロヘキシル］−３−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（｛４−カルバモイル−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］−２−メチルプロパン酸；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（ピリダジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−｛１，１−ジメチル−２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（６−クロロキノリン−３−イル）アミノ］−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（７−クロロキノリン−３−イル）アミノ］−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（３−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］−３−（ヒドロキシメチル）フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（フルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（シクロプロピルメチル）スルファモイル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（ピリジン−２−イルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（２−モルホリン−４−イルエチル）スルファモイル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（｛４−［（４−ベンジルピペリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
メチル５−（｛４−カルバモイル−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキシラート；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛４−カルバモイル−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド；
メチル５−（｛４−カルバモイル−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキシラート；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（５−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（５−シアノピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（６−シアノピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（６−シアノ−５−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
メチル５−（｛４−カルバモイル−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−３−メチルピリジン−２−カルボキシラート；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（６−シアノ−５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（ピリジン−４−イルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（シクロヘキシルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−｛［４−（ベンジルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）スルファモイル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）スルファモイル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（ピリジン−４−イルメチル）スルファモイル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）スルファモイル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（｛４−［（４−クロロベンジル）スルファモイル］フェニル｝アミノ）−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（１−メチルエチル）スルファモイル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（キノリン−７−イルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファモイル｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファモイル｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−｛［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（２−メトキシエチル）スルファモイル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−５−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−５−フルオロ−２−メチルシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−２−シアノ−２−メチルシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−フルオロシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［６−シアノシクロヘキサ−３−エン−１−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−６−フルオロシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−４（Ｒ）−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［４−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（４−シクロプロピルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（４−［４−カルバモイル−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサナミニウムトリフルオロアセテート；
１−［２−シアノ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（エチルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛（２−シアノ−４−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２−フルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（アゼチジン−１−イル）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（（４−（アゼチジン−１−イル）−２−シアノシクロヘキシル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−２−シアノシクロヘキシル）−３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アゼチジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２，４−ジメチルアゼチジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−｛［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［（２−シアノ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−ホルミルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（｛１−［（４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］−２−メチルプロパン酸；
２−［４−（｛１−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−２−シアノシクロヘキシル］−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］−２−メチルプロパン酸；
１−［２−シアノ−４−（オキセタン−３−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−（３−メチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（ベンジルアミノ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３−フルオロアゼチジン−ｌ−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３−メチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−２−シアノシクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−２−シアノシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３−メチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−（６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−｛［２−（ジメチルスルファモイル）エチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（オキセタン−３−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２Ｒ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−カルバモイル−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シアノシクロヘキシル｝グリシン；
１−｛２−シアノ−４−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［メチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（１−メチルエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（ジシクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（ジシクロプロピルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−｛［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３−メチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−｛［１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（１−メチルシクロプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（１−シクロプロピル−１−メチルエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛（２−シアノ−４−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アゼチジン−１−イル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（１−シクロプロピル−１−メチルエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（１−メチルシクロプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［（２−シアノ−４−｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−｛メチル［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−｛［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アミノ｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−２−シアノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［（２−シアノ−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アミノ｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（２−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（１−シクロプロピル−１−メチルエチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛（２−シアノ−４−［（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛（２−シアノ−４−［メチル（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［（２−シアノ−４−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−｛［２−メトキシ−１−メチルエチル］（メチル）アミノ｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキサナミニウムトリフルオロアセテート；
１−｛２−シアノ−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロブチル］メチル｝アミノ）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２−シアノ−４−（スピロ［３．４］オクタ−２−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［シクロブチル（シクロプロピルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２−メチルプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［シクロブチル（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（シクロプロピルメチル）（２−メチルプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（シクロプロピルメチル）（オキセタン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛（２−シアノ−４−［（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２−シアノ−４−（シクロブチルアミノ）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−シアノシクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（シクロブチルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（オキセタン−３−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（４−カルバモイル−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シアノシクロヘキシル）−１−メチルアゼチジン−１−イウム２，２，２−トリフルオロアセテート；
１−［４−｛４−カルバモイル−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキシル］−１−メチルアゼチジニウム；
１−［４−｛４−カルバモイル−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキシル］−１−エチルアゼチジニウム；
１−［４−｛４−カルバモイル−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキシル］−１，３，３−トリメチルアゼチジニウム；
１−［４−｛４−カルバモイル−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキシル］−１−（シクロプロピルメチル）アゼチジニウム；
３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−シクロプロピル−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］−３−｛［４−（３，３，３−トリフルオロ−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−エテニル−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−シクロプロピル−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［４−（３，３，３−トリフルオロ−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（４−シクロプロピルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［４−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキシルシクロヘキシルカルバメート；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキシルフェニルカルバメート；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキシルプロパン−２−イルカルバメート；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキシルメチルカルバメート；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキシルエチルカルバメート；
３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イルカルボニル）−２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−（オキセタン−３−イルカルバモイル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−｛［３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−（シクロブチルカルバモイル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−｛［１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］カルバモイル｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−（シクロプロピルカルバモイル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（２−シアノ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（フルオロメチル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（メトキシイミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（Ｎ−メトキシエタンイミドイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−（４−カルバモイル−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−シアノ−２−ヒドロキシシクロヘキシルアセテート；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノシクロヘキシル］カルバメート；
１−［８−シアノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；および
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドから選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体および医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項４】
ヤヌスキナーゼＪＡＫ媒介性疾患の治療用である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ヤヌスキナーゼＪＡＫ２に比べてＪＡＫ１の選択的阻害によって改善され得る哺乳動物における症状の治療用の請求項３に記載の医薬組成物であって、前記症状が関節炎、喘息および閉塞性気道疾患、自己免疫疾患または障害、ならびに癌から選択される、医薬組成物。
【請求項６】
前記症状が関節炎である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記症状が、関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記症状が喘息または閉塞性気道疾患である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記症状が、慢性喘息、遅発型喘息、気道過敏性、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、回帰性気道閉塞、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および気腫から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記症状が自己免疫疾患または障害である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物における喘息の治療用である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳動物における関節炎の治療用である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ａが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ベンゾトリアゾリル、インドリニル、イソインドリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、フェニル、インデニルおよびナフチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１４】
Ａが、フェニル、ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、イソインドリル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、キノリニル、ピリダジニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェニル、ベンゾチオフェニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルおよび２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１５】
Ｒ５ａが、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−ｌＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
ホルミル、
スルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−６アルキル）１−２、
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
−Ｓｉ（ＣＨ３）３、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
ヒドロキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
Ｃ０−１０アルキルアルコキシル、
イミノ（Ｃ０−１０アルキル）、
（Ｃ０−１０アルキル）イミノ、
シアノ、
Ｃ１−６アルキルシアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から選択され；ここで２個のＲ５ａおよびそれらが結合している原子は、３、４、５または６員飽和環系を形成していてもよく、そしてここで、Ｒ５ａは、１、２、３または４個のＲ６置換基で各々置換されていてもよい、請求項１４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１６】
Ｒ５ａが、メチルスルホニル、ヒドロキシル、トリメチルシリル、エトキシ、メトキシ、メチルオキシカルボニル、メチルＣＯＯＨ、ヒドロキシカルボニルメチル、メチルオキシカルボニル、ジメチルアミノ、フルオロ、フェニルカルボニルオキシ、メチルアミノ、オキソ、エチルアミノ、ベンジルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、オキシメチル、メチル、メチルアミノメチル、メチルアミノカルボニル、オキシカルボニルアミノ、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ、エチル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル、カルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、クロロ、ピリジニルアミノカルボニル、メチルカルボニルアミノ、シアノ、１，２，４−オキサジアゾリル、エチルスルホニル、オキソ、ピラゾリル、ホルミル（Ｃ＝Ｏ）、ブロモ、カルバモイル、アセチル、３，３，３−トリフルオロ−１，１−ジメチルプロピル、トリフルオロペンチル、２，２，２−トリフルオロメチルエチル、ジフルオロメチル、２，２−ジフルオロメチルエチル、イソプロピル、アミノメチル、メチルエチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、シクロプロピル、スルファモイル、（メチルエチル）スルファモイル、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ピペラジニルスルホニル、ピペリジニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、モルホリニルスルホニル、ジフルオロメトキシ、ピラゾリル、オキセタニル、シクロプロピルメトキシ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、モルホリニル、スルホニル、アゼチジニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ヒドロキシメチルエチル、（シクロプロピルエチル）アミノ、（シクロプロピルメチル）アミノ、トリフルオロエチルアミノ、ピロリジニル、（オキセタニルメチル）アミノ、ヒドロキシカルボニルイソプロピル、オキセタニルアミノ、ヒドロキシメチル、メチルカルボニル、（エチル）（メチル）アミノ、メトキシエチルアミノ、（テトラヒドロチオフェニルメチル）アミノ、プロピル（メチル）アミノ、シクロプロピルアミノ、（ジメチルエチル）アミノ、メチルアミノ、オキセタニルメチルアミノ、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ、シクロブチルアミノ、ブチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、ジメチルプロピル、エテニル、フェニルアミノカルボニルオキシ、シクロヘキシルアミノカルボニルオキシ、プロピルアミノカルボニルオキシ、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、シクロプロピルメチルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルバモイル、エチルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル、シクロプロピルメチルカルバモイル、メチルカルバモイル、オキセタニルメチルカルバモイル、ピロリジニルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、ヒドロキシプロパニル、メチルオキシカルボニル、イミノＣ１−１０アルキル、およびＣ１−１０アルキルイミノから選択され、ここで２個のＲ５ａおよびそれらが結合している原子は、３、４、５または６員飽和環系を形成していてもよく、そしてここでＲ５ａは、１、２、３または４個の置換基Ｒ６で各々置換されていてもよい、請求項１５に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項１７】
Ｒａが、水素またはメチルであり、
Ｒ４は水素またはメチルであり、そして、
Ｒ２およびＲ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルから各々独立して選択される、請求項１６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、35 U.S.C. § 119(e) のもとで２０１１年９月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／５３７９７８号の優先権を主張する、35 U.S.C. § 371 のもとでの２０１２年９月２１日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１２／００１２９１号の米国国内移行出願に関する。
プロテインキナーゼは、タンパク質基質にリン酸基を付加することによってその標的タンパク質の活性を調節する酵素の群である。キナーゼは、細胞分裂、分化、細胞のホメオスタシスおよびシグナル伝達を含む多くの生理的過程において極めて重要な役割を果たす。キナーゼは、その標的によってセリン／トレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼに細分することができる。チロシンキナーゼは受容体型チロシンキナーゼと非受容体型チロシンキナーゼにさらに細分される。哺乳動物ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーのメンバーは非受容体型チロシンキナーゼである。
【０００２】
ＪＡＫファミリーは４つのメンバー：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２を有する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は普遍的に発現されるが、ＪＡＫ３の発現は造血細胞に限定される。ＪＡＫファミリーは、７０を超える異なるサイトカインからの細胞内シグナル伝達に関与する。サイトカインはそれらの細胞表面受容体に結合し、受容体の二量体化およびその後のＪＡＫチロシンキナーゼの活性化／リン酸化を生じさせる。ＪＡＫは受容体と構成的に結合しているかまたはサイトカインの結合後に動員される。受容体上の特定のチロシン残基が、次に、活性化ＪＡＫによってリン酸化され、ＳＴＡＴタンパク質のためのドッキング部位として働く。ＳＴＡＴはＪＡＫによってリン酸化され、二量体化して、その後核に移行し、核内で特定のＤＮＡエレメントに結合して、遺伝子転写を活性化する。ＪＡＫ１はすべてのＪＡＫアイソフォームと共にサイトカイン依存的にシグナル伝達する。
【０００３】
ＪＡＫは多数の生理的機能に必須である。これは、特定のＪＡＫを欠損した遺伝子操作マウスモデルを用いて明らかにされている。Ｊａｋ１−／−マウスは周産期に死亡するが、Ｊａｋ２−／−マウスは赤血球生成の欠損を有し、Ｅ１２日前後に死亡する。Ｊａｋ３−／−マウスは生存可能であるが、Ｔ細胞、Ｂ細胞およびＮＫ細胞を欠くＳＣＩＤ表現型を有する。ＴＹＫ２−／−マウスは高ＩｇＥ症候群の特徴を示す。これらの表現型は、インビボでのＪＡＫ活性の極めて重要で重複しない役割を明らかにする（Ｋ．Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ，Ａ．Ｌａｕｒｅｎｃｅ，Ｊ．Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２８，２７３（２００９））。
【０００４】
さらに、ＪＡＫ酵素の突然変異はヒトにおける疾患に結び付いてきた。ＪＡＫ３（またはコグネイト共通γ鎖サイトカイン受容体）の不活性化突然変異は重篤なＳＣＩＤ表現型を引き起こす（Ｊ．Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｍ．Ｐｅｓｕ，Ｄ．Ｃ．Ｂｏｒｉｅ，Ｐ．Ｓ．Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．３，５５５（２００４））。ＴＹＫ２の欠失は、高ＩｇＧ症候群および感染危険度の増大を生じさせる（Ｙ．Ｍｉｎｅｇｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２５，７４５（２００６））。ＪＡＫ１およびＪＡＫ２欠損マウスが生存可能ではないことを実証するマウスからのデータと一致して、ＪＡＫ１またはＪＡＫ２については、不活性化突然変異は報告されていない。しかし、構成的に活性なＪＡＫ２を生じさせるいくつかの突然変異が同定されており、これらは骨髄増殖性疾患をもたらし、造血におけるＪＡＫ２の中心的な役割を確認する（Ｏ．ｂｄｅｌ−Ｗａｈａｂ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１８，１１７（２０１１））。ＪＡＫ２は、決定的に重要な造血性サイトカインＩＬ−３、ＧＭＣＳＦ、ＥＰＯおよびＴＰＯのシグナル伝達に関与する唯一のＪＡＫファミリーメンバーである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｋ．Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ，Ａ．Ｌａｕｒｅｎｃｅ，Ｊ．Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２８，２７３（２００９）
【非特許文献２】Ｊ．Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｍ．Ｐｅｓｕ，Ｄ．Ｃ．Ｂｏｒｉｅ，Ｐ．Ｓ．Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．３，５５５（２００４）
【非特許文献３】Ｙ．Ｍｉｎｅｇｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２５，７４５（２００６）
【非特許文献４】Ｏ．ｂｄｅｌ−Ｗａｈａｂ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１８，１１７（２０１１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
自己免疫疾患、造血および腫瘍におけるＪＡＫキナーゼ活性の中心的な役割を明らかにする豊富なマウスおよびヒト遺伝子データは、自己免疫疾患および新生物についての臨床試験における汎ＪＡＫ阻害剤の使用によって裏付けられている（Ｋ．Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２８，２７３（２００９）、およびＡ．Ｑｕｉｎｔａｓ−Ｃａｒｄａｍａ，Ｈ．Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ，Ｊ．Ｃｏｒｔｅｓ，Ｓ．Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．１０，１２７（２０１１）参照）。しかし、貧血、好中球減少症および血小板減少症などのＪＡＫ２の阻害に関連し得るいくつかの有害事象が報告されている。したがって、ＪＡＫ１活性を選択的に阻害するがＪＡＫ２活性は損なわない新しいまたは改善された薬剤が、改善された治療指数でのいくつかのヒト疾患の治療のために必要である。
【０００７】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を、過剰増殖性障害および癌、例えば白血病およびリンパ腫、免疫および炎症性障害、例えば移植拒絶反応、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症を含む、様々な疾患および障害に結び付ける多大の文献が蓄積されている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ＪＡＫの阻害剤である新規化合物を提供する。本発明はまた、該新規化合物ならびに該化合物を含有する医薬組成物を使用したＪＡＫ媒介性疾患および障害の治療および予防のための方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0006014148.tif 000002
【００１０】
［式中、
ＲａおよびＲ４は、水素およびＣ１−４アルキルから各々独立して選択され；
Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、２、３または４であり；
Ｒ２およびＲ７は、
水素、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル、
アリールＣ０−１０アルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
から各々独立して選択され；
そしてここで、Ｒ２およびＲ７の各々は、０、１、２、３または４個のＲ５ａ置換基で独立して置換されており；
Ｒ５ａは、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−ｌＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、    アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミン（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
ホルミル、
スルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−６アルキル）１−２、
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
−Ｓｉ（ＣＨ３）３、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシル、
（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
Ｃ０−１０アルキルアルコキシル、
イミノ（Ｃ０−１０アルキル）、
（Ｃ０−１０アルキル）イミノ、
シアノ、
Ｃ１−６アルキルシアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から選択され；
ここで２個のＲ５ａおよびそれらが結合している原子は、３、４、５または６員飽和環系を形成していてもよく；
ここでＲ５ａは、１、２、３または４個のＲ６置換基で各々置換されていてもよく、そして、Ｒ６は、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−ｌＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、    アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
スルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
−（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）１−２、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
イミノ（Ｃ０−１０アルキル）、
（Ｃ０−１０アルキル）イミノ、
ヒドロキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
Ｃ１−１０アルコキシ、
シアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から独立して選択され；
ここで２個のＲ６およびそれらが結合している原子は、３、４、５または６員飽和環系を形成していてもよく；そして
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ１−６アルキル）０−２およびＮＨ２から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、
ただし、式Ｉの化合物は、
１−［（１Ｒ、２Ｓ、６Ｓおよび１Ｓ、２Ｒ、６Ｒ）−２−シアノ−６−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｓ、２Ｒおよび１Ｒ、２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；および
３−［（２−クロロピリジン−４−イル）アミノ］−１−［（１Ｓ，２Ｒおよび１Ｒ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、以外である。
【００１１】
本発明の代表的な化合物は、以下の化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびそれらの立体異性体を含むが、これらに限定されない：
１−［２−シアノシクロペンチル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノシクロペンチル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［２−シアノシクロペンチル］｝−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノシクロペンチル］｝−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（（２−シアノシクロヘキシル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（８−シアノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−イル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
メチル３−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−シアノシクロヘキサンカルボキシレート；
１−［２−シアノ−６−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−３−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−５−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
［４−（｛４−カルバモイル−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］酢酸；
［４−（｛４−カルバモイル−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］酢酸；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［２−シアノ−５−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛［５−（ベンジルアミノ）−２−シアノシクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキサンカルボキシレート；
メチル４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキサンカルボキシレート；
１−２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（（４−（アミノメチル）−２−シアノシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（（２−シアノ−４−ホルミルシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−５，５−ジメチルシクロヘキシル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノシクロヘキシル］カルバメート；
１−（２−シアノ−５−メチルシクロヘキシル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（５−シアノスピロ［２．５］オクタン−６−イル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノシクロヘキシル］メチル｝カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノシクロヘキシル］メチル｝カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボキシレート；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２−シアノシクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−カルバモイル−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シアノシクロヘキサンカルボキシレート；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  ３−［（２−クロロピリジン−４−イル）アミノ］−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（エチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［ｌ−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−ホルミルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−ブロモフェニル）アミノ］−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛３−フルオロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛６−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  １−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛６−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（７−フルオロキノリン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（｛４−カルバモイル−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］−２−メチルプロパン酸；
３−［（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−｛［４−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（５−クロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−［（２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（６−フルオロキノリン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２−シアノシクロヘキシル］−３−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（｛４−カルバモイル−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］−２−メチルプロパン酸；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（ピリダジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−｛１，１−ジメチル−２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（６−クロロキノリン−３−イル）アミノ］−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（７−クロロキノリン−３−イル）アミノ］−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（３−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］−３−（ヒドロキシメチル）フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（フルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（シクロプロピルメチル）スルファモイル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（ピリジン−２−イルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（２−モルホリン−４−イルエチル）スルファモイル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（｛４−［（４−ベンジルピペリジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
メチル５−（｛４−カルバモイル−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−２−カルボキシレート；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛４−カルバモイル−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミド；
メチル５−（｛４−カルバモイル−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキシレート；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（５−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（５−シアノピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（６−シアノピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（６−シアノ−５−メチルピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
メチル５−（｛４−カルバモイル−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−３−メチルピリジン−２−カルボキシレート；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（６−シアノ−５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（ピリジン−４−イルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（シクロヘキシルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−｛［４−（ベンジルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）スルファモイル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）スルファモイル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（ピリジン−４−イルメチル）スルファモイル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）スルファモイル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（｛４−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（｛４−［（４−クロロベンジル）スルファモイル］フェニル｝アミノ）−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（１−メチルエチル）スルファモイル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（キノリン−７−イルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファモイル｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファモイル｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−｛［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（２−メトキシエチル）スルファモイル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（３，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−５−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−５−フルオロ−２−メチルシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−２−シアノ−２−メチルシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  １−［（２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  １−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−フルオロシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［６−シアノシクロヘキサ−３−エン−１−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−６−フルオロシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−４（Ｒ）−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［４−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（４−シクロプロピルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（４−［４−カルバモイル−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサナミニウムトリフルオロアセテート；
１−［２−シアノ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（エチルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（モルホリン−４−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛（２−シアノ−４−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２−フルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２−フルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（アゼチジン−１−イル）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（（４−（アゼチジン−１−イル）−２−シアノシクロヘキシル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−２−シアノシクロヘキシル）−３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アゼチジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２，４−ジメチルアゼチジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−｛［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［（２−シアノ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−ホルミルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
２−［４−（｛１−［（４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］−２−メチルプロパン酸；
２−［４−（｛１−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−２−シアノシクロヘキシル］−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］−２−メチルプロパン酸；
１−［２−シアノ−４−（オキセタン−３−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−アセチルフェニル）アミノ］−１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−（３−メチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（ベンジルアミノ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３−フルオロアゼチジン−ｌ−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３−メチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−２−シアノシクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−２−シアノシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（シクロプロピルアミノ）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３−メチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−２−シアノシクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−（６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−｛［２−（ジメチルスルファモイル）エチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（オキセタン−３−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２Ｒ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［４−カルバモイル−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シアノシクロヘキシル｝グリシン；
１−｛２−シアノ−４−［（ジシクロプロピルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［メチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（１−メチルエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（ジシクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（ジシクロプロピルアミノ）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３−メチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−｛［１−シクロプロピルエチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−｛［１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（２，２−ジメチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  ３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（１−メチルシクロプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（１−シクロプロピル−１−メチルエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛（２−シアノ−４−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アゼチジン−１−イル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（１−シクロプロピル−１−メチルエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（１−メチルシクロプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［（２−シアノ−４−｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−｛メチル［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−｛［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アミノ｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−２−シアノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  ３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［（２−シアノ−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］アミノ｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（２−メトキシ−２−メチルプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（１−シクロプロピル−１−メチルエチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛（２−シアノ−４−［（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛（２−シアノ−４−［メチル（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［（２−シアノ−４−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  ３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−｛［２−メトキシ−１−メチルエチル］（メチル）アミノ｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−｛［２−メトキシ−１−メチルエチル］（メチル）アミノ｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキサナミニウムトリフルオロアセテート；
１−｛２−シアノ−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロブチル］メチル｝アミノ）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２−シアノ−４−（スピロ［３．４］オクタ−２−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［シクロブチル（シクロプロピルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２−メチルプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［シクロブチル（メチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（シクロプロピルメチル）（２−メチルプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（シクロプロピルメチル）（オキセタン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛（２−シアノ−４−［（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２−シアノ−４−（シクロブチルアミノ）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−シアノシクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（シクロブチルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（オキセタン−３−イルアミノ）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（４−カルバモイル−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シアノシクロヘキシル）−１−メチルアゼチジン−１−イウム２，２，２−トリフルオロアセテート；
１−［４−｛４−カルバモイル−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキシル］−１−メチルアゼチジニウム；
１−［４−｛４−カルバモイル−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキシル］−１−エチルアゼチジニウム；
１−［４−｛４−カルバモイル−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキシル］−１，３，３−トリメチルアゼチジニウム；
１−［４−｛４−カルバモイル−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキシル］−１−（シクロプロピルメチル）アゼチジニウム；
３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−シクロプロピル−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］−３−｛［４−（３，３，３−トリフルオロ−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］−３−｛［４−（３，３，３−トリフルオロ−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−エテニル−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−シクロプロピル−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［４−（３，３，３−トリフルオロ−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（４−シクロプロピルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［４−（２−フルオロ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキシルフェニルカルバメート；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキシルシクロヘキシルカルバメート；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキシルフェニルカルバメート；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキシルプロパン−２−イルカルバメート；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキシルメチルカルバメート；
４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキシルエチルカルバメート；
３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１−（２−シアノ−４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イルカルボニル）−２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（ジシクロプロピルメチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；  ３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−（オキセタン−３−イルカルバモイル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−｛［３−（メチルスルホニル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−（シクロブチルカルバモイル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−｛［１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル］カルバモイル｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−（シクロプロピルカルバモイル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（２−シアノ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（フルオロメチル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（メトキシイミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（Ｎ−メトキシエタンイミドイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−（４−カルバモイル−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−シアノ−２−ヒドロキシシクロヘキシルアセテート；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノシクロヘキシル］カルバメート；
１−［８−シアノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；および
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。
【００１２】
本発明の１つの実施形態では、代表的な化合物は、以下の化合物ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびそれらの立体異性体を含むが、これらに限定されない：
１−（２−シアノシクロヘキシル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛６−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］ピリジン−３−イル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノシクロヘキシル］−３−［（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−５−フルオロ−２−メチルシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２−フルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛２−シアノ−４−［（２−フルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（アゼチジン−１−イル）−２−シアノシクロヘキシル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノシクロヘキシル）−３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−アゼチジン−１−イル−２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［２−シアノ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−｛１−シクロプロピルエチル］アミノ｝シクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−｛２−シアノ−４−［メチル（３−メチルオキセタン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−４−（｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロブチル］メチル｝アミノ）シクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；および
１−［２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。
【００１３】
本発明はまた、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、および式Ｉの化合物を使用したＪＡＫ媒介性疾患の治療または予防のための方法も包含する。
【００１４】
特に指示されない限り、以下の定義を用いて本発明を説明する。
【００１５】
特に明記される場合を除いて本明細書で使用される場合、「アルキル」は、指定炭素数を有する、すべての異性体を含む、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図されている。アルキル基についての一般的に使用される略語を本明細書全体を通して使用し、例えばメチルは「Ｍｅ」またはＣＨ３と表してよく、エチルは「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３と表してよく、プロピルは「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３と表してよく、ブチルは「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３と表してよい、等である。「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル））は、例えば、指定炭素数を有する、すべての異性体を含む、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。Ｃ１−６アルキルは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体、ならびにｎ−、イソ、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルのすべてを含む。「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。「アルキレン」という用語は、指定炭素数を有し、および２個の末端鎖連結物を有する、すべての異性体を含む、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。説明のために、「非置換Ａ−Ｃ４アルキレン−Ｂ」という用語は、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂを表す。「アルコキシ」という用語は、酸素橋を介して連結された指示数の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基を表す。
【００１６】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、ここでＲは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリール等である。
【００１７】
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖であってよい、指示数の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。
【００１８】
「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子の１個またはそれ以上がＮ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されているアルキル基を指す。
【００１９】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖または分枝鎖であってよい、指示数の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは、アルケニルは１つの炭素−炭素二重結合を含み、４までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してよい。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが含まれる。
【００２０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖または分枝鎖であってよい、指示数の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を指す。適切なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが含まれる。
【００２１】
「アルコキシ」は、アルキル基が上記で述べたとおりである、アルキル−Ｏ−基を指す。Ｃ１−６アルコキシには、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が含まれる。
【００２２】
「アルコキシアルキル」は、１個またはそれ以上（特に１〜３個）の水素原子がアルコキシ基によって置換されている、上述したアルキル基を指す。例には、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３が含まれる。
【００２３】
「アミノアルキル」は、１個の水素原子がアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基によって置換されている、上述したアルキル基を指す。例には、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３およびＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ３が含まれる。
【００２４】
「Ｃ０−６アルキル」などの表現において使用される「Ｃ０」という用語は、直接共有結合を意味するか、またはこの用語が置換基の末端に現れる場合は、Ｃ０−６アルキルは水素またはＣ１−６アルキルを意味する。同様に、基の中の一定数の原子の存在を規定する整数が０に等しい場合は、これに隣接する原子が結合によって直接連結されていることを意味する。例えば、構造
【化２】
0006014148.tif 000003
【００２５】
［式中、ｓは０、１または２に等しい整数である］
において、ｓが０である場合、構造は、
【化３】
0006014148.tif 000004
【００２６】
である。
【００２７】
「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）という用語は、合計３〜８個の炭素原子を有するアルカンの環式環（すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味する。「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」等の用語は類似の意味を有する。
【００２８】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す（あるいはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）と称される）。
【００２９】
「アリール」という用語は、多環系中の個々の炭素環が縮合されているかまたは単結合によって互いに連結されている、芳香族単環式および多環式炭素環系を指す。適切なアリール基には、フェニル、ナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルおよびビフェニルが含まれる。
【００３０】
本明細書で使用される「炭素環」という用語（および「炭素環式」または「カルボシクリル」などのその変形）は、特に指示されない限り、（ｉ）Ｃ３〜Ｃ８単環式飽和もしくは不飽和環、または（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１２二環式飽和もしくは不飽和環系を指す。（ｉｉ）中の各々の環は、その他の環から独立しているかまたは他の環に縮合されており、各環は飽和または不飽和である。炭素環は、安定な化合物をもたらす任意の炭素原子において分子の残りの部分に連結されていてよい。縮合二環式炭素環は炭素環のサブセットである；すなわち、「縮合二環式炭素環」という用語は、一般に、各々の環が飽和または不飽和であり、および２個の隣接する炭素原子が環系中の環の各々によって共有されているＣ７〜Ｃ１０二環系を指す。一方の環が飽和であり、他方が飽和である縮合二環式炭素環は、飽和二環系である。一方の環がベンゼンであり、他方が飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和二環系である。一方の環がベンゼンであり、他方が不飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和環系である。飽和炭素環式環は、シクロアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル等とも称される。特に注記されない限り、炭素環は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されている。縮合二環式不飽和炭素環のサブセットは、安定な化合物をもたらす任意の炭素原子によって連結されている、一方の環がベンゼン環であり他方の環が飽和または不飽和である二環式炭素環である。このサブセットの代表的な例には以下のものが含まれる：
【化４】
0006014148.tif 000005
【００３１】
「シアノアルキル」は、１個の水素原子がシアノ基によって置換されている、上述したアルキル基を指す。例には、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮおよびＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３が含まれる。
【００３２】
「シクロアルキル」は、３〜１２個の環炭素原子を有する炭素環系を意味し；前記環系は、（ａ）ベンゼンに縮合されていてもよい単環式飽和炭素環もしくは部分不飽和炭素環、または（ｂ）二環式飽和炭素環であってよい。二環系に関しては、（ａ）または（ｂ）のいずれかの中で、環は２個の隣接する炭素原子にわたって（例えばデカリン）、１個の環炭素原子において（例えばスピロ［２．２］ペンタン）縮合されているか、または架橋した基（例えばノルボルナン）である。上記の意味内のさらなる例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ペルヒドロインダン、デカリン、スピロ［４．５］デカン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等を含むが、これらに限定されない。
【００３３】
「ハロアルキル」は、１個またはそれ以上（特に１〜５個）の水素原子が、ハロ基によるすべての水素原子の完全な置換までハロゲン原子によって置換されている、上述したアルキル基を指す。Ｃ１−６ハロアルキルには、例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦＣＨ３等が含まれる。
【００３４】
「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの環が非芳香族（飽和または部分不飽和）であり、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式３〜１２員環系を表す。二環系において、２番目の環は、ヘテロアリール、複素環または飽和、部分不飽和もしくは芳香族炭素環であってよく、分子の残りの部分への結合点はいずれの環上であってもよい。「ヘテロシクリル」は、それゆえ、ヘテロアリールならびにそのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を含む。ヘテロシクリル置換基の連結は、炭素原子によってまたはヘテロ原子によって起こり得る。
【００３５】
複素環（ヘテロシクリル）の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにそれらのＮ−オキシドを含むが、これらに限定されない。
【００３６】
飽和複素環化合物は複素環のサブセットを形成し；すなわち、「飽和複素環式および（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキル」という用語は、一般に環系全体（単環式または多環式に関わらず）が飽和である、上記で定義した複素環を指す。「飽和複素環」という用語は、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子から成る、４〜８員飽和単環系または安定な７〜１２員二環系を指す。代表的な例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）が含まれる。
【００３７】
ヘテロ芳香族化合物は複素環の別のサブセットを形成し；すなわち、「ヘテロ芳香族」（あるいは「ヘテロアリール」）という用語は、一般に環系全体（単環式または多環式に関わらず）が芳香族環系である、上記で定義した複素環を指す。「ヘテロ芳香族環」という用語は、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子から成る、５もしくは６員単環式芳香族環または７〜１２員二環式芳香族環を指す。二環式ヘテロアリールに関しては、環の１つだけはヘテロ芳香族である必要があり、２番目の環は、ヘテロ芳香族または芳香族、飽和または部分不飽和炭素環であってよく、分子の残りの部分への結合点はいずれの環上であってもよい。少なくとも１個の窒素原子を含む置換ヘテロアリール環（例えばピリジン）の場合は、そのような置換基は、Ｎ−オキシドの形成を生じさせるものであり得る。ヘテロアリールの例は、フラニル、チエニル（またはチオフェニル）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、フロピリジンおよびチエノピリジンを含むが、これらに限定されない。
【００３８】
二環式複素環の代表的な例には、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
【化５】
0006014148.tif 000006
【００３９】
）、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール（すなわち、
【化６】
0006014148.tif 000007
【００４０】
）、およびベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち、
【化７】
0006014148.tif 000008
【００４１】
）が含まれる。本明細書のある種の文脈においては、
【化８】
0006014148.tif 000009
【００４２】
は、選択的に、２個の隣接する炭素原子に連結されたメチレンジオキシを置換基として有するフェニルと称される。
【００４３】
「ヒドロキシアルキル」は、１個またはそれ以上（特に１〜３個）の水素原子がヒドロキシ基によって置換されている、上述したアルキル基を指す。例には、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＯＨおよびＣＨＯＨＣＨ３が含まれる。
【００４４】
「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「シクロアルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」および「ヘテロシクリレン」は、各々が上記で定義したとおりである、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からそれぞれ１個の水素原子を除去することによって得られる二価ラジカルを指す。
【００４５】
明白に逆の旨の記述がない限り、「不飽和」環は部分または完全な不飽和環である。例えば、「不飽和」単環Ｃ６炭素環はシクロヘキサン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを指す。
【００４６】
明白に逆の旨の記述がない限り、本明細書で引用するすべての範囲は両端を含む。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含むと表される複素環は、複素環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含み得ることを意味する。
【００４７】
本発明の化合物を表すおよび説明する任意の成分または任意の式において何らかの変数が２回以上出現する場合、各出現時のその定義はあらゆる他の出現時におけるその定義とは独立している。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００４８】
「置換された」という用語（例えば「１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいアリール．．．」におけるような）は、単一および複数の置換（同じ部位における複数の置換を含む）が化学的に許容される範囲で、指定置換基による一置換および多置換を含む。
【００４９】
「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」を意味する。「カルボニル」という用語は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
【００５０】
メチル基で終結する置換基を有する化合物の構造表示は、文字「ＣＨ３」、例えば「−ＣＨ３」を用いて、またはメチル基の存在を示す直線、例えば
【化９】
0006014148.tif 000010
【００５１】
を用いて末端メチル基を表示してよく、すなわち、
【化１０】
0006014148.tif 000011
【００５２】
と
【化１１】
0006014148.tif 000012
【００５３】
は等しい意味を有する。
【００５４】
反復用語を有する用語を含む変数、例えば（ＣＲｉＲｊ）ｒ［式中、ｒは整数２であり、Ｒｉは定義変数であり、およびＲｊは定義変数である］の定義に関して、Ｒｉの値はそれが出現する各々の場合に異なってよく、およびＲｊの値はそれが出現する各々の場合に異なってよい。例えば、ＲｉとＲｊがメチル、エチル、プロピルおよびブチルから成る群より独立して選択される場合、（ＣＲｉＲｊ）２は、
【化１２】
0006014148.tif 000013
【００５５】
であり得る。
【００５６】
本発明の１つの実施形態では、Ｒａは水素またはメチルである。この実施形態の変形では、Ｒａは水素である。
【００５７】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ４は水素またはメチルである。この実施形態の変形では、Ｒ４は水素である。別の実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【００５８】
１つの実施形態では、ｐは２または３である。
【００５９】
１つの実施形態では、Ｒ２およびＲ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルから各々独立して選択される。この実施形態の変形では、Ｒ２およびＲ７は、水素、ハロゲンおよびＣ１−１０アルキルから各々独立して選択される。
【００６０】
なおさらなる実施形態では、Ｒ２およびＲ７は、水素およびＣ１−１０アルキルから各々独立して選択される。本発明の１つの実施形態では、Ｒ２およびＲ７は、水素、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはメチルから各々独立して選択される。この実施形態の変形では、Ｒ２およびＲ７は、水素またはメチルから各々独立して選択される。別の変形では、Ｒ２は水素である。
【００６１】
１つの実施形態では、Ａは、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、キノリニル、ピリダジニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニルおよび２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾールおよびベンゾ−１，３−ジオキソリル、フェニル、インデニルおよびナフチルから選択される。
【００６２】
１つの実施形態では、Ａは、フェニル、ピリンジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、イソインドリル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、キノリニル、ピリダジニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェニル、ベンゾチオフェニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニルおよび２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニルから選択される。
【００６３】
１つの実施形態では、Ａは、フェニル、ピリンジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、キノリニル、ピリダジニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニルおよび２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニルから選択される。
【００６４】
１つの実施形態では、Ｒ５ａは、ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−ｌＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
ホルミル、
スルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−６アルキル）１−２、
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
−Ｓｉ（ＣＨ３）３、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
Ｃ０−１０アルキルアルコキシル、
イミノ（Ｃ０−１０アルキル）、
（Ｃ０−１０アルキル）イミノ、
シアノ、
Ｃ１−６アルキルシアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から選択され；ここで２個のＲ５ａおよびそれらが結合している原子は、３、４、５または６員飽和環系を形成していてもよく、そしてここで、Ｒ５ａは、１、２、３または４個のＲ６置換基で各々置換されていてもよい。
【００６５】
さらに別の実施形態では、Ｒ５ａは、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−ｌＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
ホルミル、
スルホニル、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０−６アルキル）１−２、
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
−Ｓｉ（ＣＨ３）３、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
ヒドロキシ、
（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、
Ｃ０−１０アルキルアルコキシル、
イミノ（Ｃ０−１０アルキル）、
（Ｃ０−１０アルキル）イミノ、
シアノ、
Ｃ１−６アルキルシアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から選択され；ここで２個のＲ５ａおよびそれらが結合している原子は、３、４、５または６員飽和環系を形成していてもよく、ならびにここでＲ５ａは、１、２、３または４個のＲ６置換基で各々置換されていてもよい。
【００６６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５ａは、メチルスルホニル、ヒドロキシル、トリメチルシリル、エトキシ、メトキシ、メチルオキシカルボニル、メチルＣＯＯＨ、ヒドロキシカルボニルメチル、メチルオキシカルボニル、ジメチルアミノ、フルオロ、フェニルカルボニルオキシ、メチルアミノ、オキソ、エチルアミノ、ベンジルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、オキシメチル、メチル、メチルアミノメチル、メチルアミノカルボニル、オキシカルボニルアミノ、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ、エチル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル、カルボニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、クロロ、ピリジニルアミノカルボニル、メチルカルボニルアミノ、シアノ、１，２，４−オキサジアゾリル、エチルスルホニル、オキソ、ピラゾリル、ホルミル（Ｃ＝Ｏ）、ブロモ、カルバモイル、アセチル、３，３，３−トリフルオロ−１，１−ジメチルプロピル、トリフルオロペンチル、２，２，２−トリフルオロメチルエチル、ジフルオロメチル、２，２−ジフルオロメチルエチル、イソプロピル、アミノメチル、メチルエチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、シクロプロピル、スルファモイル、（メチルエチル）スルファモイル、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ピペラジニルスルホニル、ピペリジニルスルホニル、ピリジニルスルホニル、モルホリニルスルホニル、ジフルオロメトキシ、ピラゾリル、オキセタニル、シクロプロピルメトキシ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、モルホリニル、スルホニル、アゼチジニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ヒドロキシメチルエチル、（シクロプロピルエチル）アミノ、（シクロプロピルメチル）アミノ、トリフルオロエチルアミノ、ピロリジニル、（オキセタニルメチル）アミノ、ヒドロキシカルボニルイソプロピル、オキセタニルアミノ、ヒドロキシメチル、メチルカルボニル、（エチル）（メチル）アミノ、メトキシエチルアミノ、（テトラヒドロチオフェニルメチル）アミノ、プロピル（メチル）アミノ、シクロプロピルアミノ、（ジメチルエチル）アミノ、メチルアミノ、オキセタニルメチルアミノ、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ、シクロブチルアミノ、ブチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、ジメチルプロピル、エテニル、フェニルアミノカルボニルオキシ、シクロヘキシルアミノカルボニルオキシ、プロピルアミノカルボニルオキシ、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、シクロプロピルメチルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、シクロプロピルメチルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルバモイル、エチルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル、シクロプロピルメチルカルバモイル、メチルカルバモイル、オキセタニルメチルカルバモイル、ピロリジニルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、ヒドロキシプロパニル、メチルオキシカルボニル、イミノＣ１−１０アルキル、およびＣ１−１０アルキルイミノから選択され、ここで２個のＲ５ａおよびそれらが結合している原子は、３、４、５または６員飽和環系を形成していてもよく、そしてここでＲ５ａは、１、２、３または４個の置換基Ｒ６で各々置換されていてもよい。
【００６７】
１つの実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−ｌＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、（（Ｃ０−１０）アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１アミノＣ０−１０アルキル、−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、スルホニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、アミノ、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、−（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）１−２、Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、イミノ（Ｃ０−１０アルキル）、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、Ｃ１−１０ア
ルコキシ、シアノ、およびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで２個のＲ６およびそれらが結合している原子は、３、４、５または６員飽和環系を形成していてもよく、そして、Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ１−６アルキル）０−２およびＮＨ２から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００６８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−ｌＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、オキソ（＝Ｏ）、スルホニル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、アミノ、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、Ｃ１−１０アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここで２個のＲ６およびそれらが結合している原子は、３、４、５または６員飽和環系を形成していてもよく、そして、Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−１０アルキル）ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、アミノ（Ｃ１−６アルキル）０−２およびＮＨ２から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００６９】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、ＪＡＫ２に比べて選択的なＪＡＫ１阻害剤である。ＪＡＫ１阻害の所与の化合物に関する相対的選択性の決定は、（ＪＡＫ２  ＩＣ５０値／ＪＡＫ１  ＩＣ５０値）の相対比率が少なくとも２であると定義される。さらに別の実施形態では、所与の化合物に関して、（ＪＡＫ２  ＩＣ５０値／ＪＡＫ１  Ｋ５０値）の相対比率は少なくとも５である。
【００７０】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００７１】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００７２】
「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す薬剤または医薬品の量を意味する。
【００７３】
「治療」または「治療すること」という用語は、疾患または障害に関連する徴候および症状を軽減する、改善する、緩和するまたはさもなければ低減することを含む。
【００７４】
医薬組成物におけるように、「組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分（医薬的に許容される賦形剤）、ならびに成分の任意の２もしくはそれ以上の組合せ、錯化もしくは凝集から、または成分の１もしくはそれ以上の解離から、または成分の１もしくはそれ以上の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接または間接的に生じる任意の生成物を含有する生成物を包含することが意図されている。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物と医薬的に許容される賦形剤を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【００７５】
「置換されていてもよい」という用語は、「置換されていないかまたは置換されている」を意味し、それゆえ、本発明で記述する一般構造式は、指定される選択的な置換基を含む化合物ならびに選択的な置換基を含まない化合物を包含する。
【００７６】
各々の変数は、一般構造式の定義の中で出現するたびに独立して定義される。例えば、アリール／ヘテロアリールについて２以上の置換基が存在する場合、各置換基は出現するたびに独立して選択され、各置換基はその他の置換基と同一または異なっていてもよい。
【００７７】
別の例として、−（ＣＲ３Ｒ３）２−基に関して、各々出現する２個のＲ３基は同一または異なっていてもよい。本明細書で使用される場合、明白に逆の旨の記述がない限り、本発明の特定の化合物または本発明の化合物の一般式への各々の言及は、該化合物ならびにその医薬的に許容される塩および立体異性体を含むことが意図されている。
【００７８】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は１またはそれ以上の不斉中心を含み、したがってラセミ化合物およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明は、単一種またはそれらの混合物のいずれかとして、式Ｉの化合物のすべてのそのような異性体を包含することが意図されている。
【００７９】
本明細書で述べる化合物の一部はオレフィン二重結合を含み、特に明記されない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。
【００８０】
本明細書で述べる化合物の一部は、互変異性体と称される、水素の異なる結合点を有して存在し得る。そのような例は、ケト−エノール互変異性体として知られるケトンとそのエノール形態であり得る。個々の互変異性体ならびにそれらの混合物は式Ｉの化合物と共に包含される。
【００８１】
本発明の特定の実施形態は、本明細書の実施例の対象化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体から成る群より選択される化合物を含む。
【００８２】
本発明の化合物は、１またはそれ以上の不斉中心を含んでよく、したがってラセミ化合物およびラセミ混合物、エナンチオマー混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーを含む「立体異性体」として生じ得る。分子上の様々な置換基の性質に依存して付加的な不斉中心が存在し得る。各々のそのような不斉中心は独立して２つの光学異性体を生成し、混合物中のおよび純粋なまたは部分精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれることが意図されている。本発明は、これらの化合物のすべてのそのような異性体を包含することが意図されている。本発明の式においてキラル炭素への結合を直線として表示する場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）立体配置の両方が、したがってエナンチオマーおよびそれらの混合物の両方が式に包含されることが理解される。例えば、式Ｉは、特定の立体化学なしにそのクラスの化合物の構造を示す。本発明の化合物が１つのキラル中心を含む場合、「立体異性体」という用語は、エナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物と称される特定の５０：５０混合物の両方を含む。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は不斉中心またはキラル中心を含んでよく、それゆえ、種々の立体異性体の形態で存在し得る。式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物は本発明の一部を形成する。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス形およびトランス形の両方ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。
【００８４】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的相違に基づき、当業者に周知の方法によって、例えばクロマトグラフィおよび／または分別結晶化によって個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えばキラルアルコールまたはモーシェル酸クロリドなどのキラル補助基）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離して、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば加水分解する）ことによって分離できる。また、式（Ｉ）の化合物の一部はアトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であってよく、これらの本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は種々の互変異性体として存在し得ることも可能であり、すべてのそのような形態は本発明の範囲に包含される。また、例えば、該化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態は本発明に含まれる。
【００８６】
本発明の化合物（該化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば幾何異性体、光学異性体等）、例えば様々な置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えばエナンチオマー形態（これは不斉炭素がない場合でも存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態などは、位置異性体（例えば４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に、本発明の範囲内で企図される。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス形およびトランス形の両方ならびに混合物は本発明の範囲に包含される。また、例えば、該化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態は本発明に含まれる）。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、または、例えばラセミ化合物としてもしくはすべての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されることが意図されている。
【００８７】
本出願において特定の立体異性体化合物が立体異性体の指定の中で「および」を用いて命名される場合、例えば１−（２Ｓ，３Ｓおよび２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロブタン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの場合、「および」は、エナンチオマーのラセミ混合物を示す。すなわち、個々のエナンチオマー
は個別に単離されなかった。
【００８８】
立体異性体の名称が「または」を含む場合、例えば１−（２Ｓ，３Ｓまたは２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロブタン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの場合、「または」は、ラセミ化合物の個々のエナンチオマーへのキラル分割が達成されたが、特定のエナンチオマーの実際の光学活性は測定されなかったことを示す。
【００８９】
これらのジアステレオマーの独立合成またはそれらのクロマトグラフィ分離は、本明細書で開示される方法論の適切な変更によって当分野で公知のように達成され得る。それらの絶対立体化学は、結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができ、これらは、必要に応じて、公知の絶対立体配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される。所望する場合は、個々のエナンチオマーが単離されるように該化合物のラセミ混合物を分離し得る。分離は、当分野で周知の方法、例えば化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて標準的な方法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィにより個々のジアステレオマーを分離することによって実施できる。カップリング反応は、しばしば、鏡像異性的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成である。次に、ジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残基の切断によって純粋なエナンチオマーに変換し得る。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用したクロマトグラフ法によって直接分離することもでき、前記方法は当分野において周知である。あるいは、当分野において周知の方法により、光学的に純粋な出発物質または既知の立体配置の試薬を使用する立体選択的合成によって化合物の任意のエナンチオマーを得ることもできる。
【００９０】
塩
「医薬的に許容される塩」という用語は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性の塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。
【００９１】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の酸から調製し得る。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が特に好ましい。
【００９２】
特に明記されない限り、式Ｉの化合物およびそのサブセット、その実施形態ならびに特定の化合物への言及は、その医薬的に許容される塩および立体異性体も含むことが意図されていることは理解される。
【００９３】
さらに、本発明の化合物についての結晶形態の一部は多形として存在してもよく、それのためすべての形態が本発明に含まれることが意図されている。加えて、本発明の化合物の一部は水（水和物）または一般的な有機溶媒と共に溶媒和物を形成してもよい。そのような溶媒和物は本発明の範囲に包含される。
【００９４】
標識化合物
一般式Ｉの化合物において、原子はそれらの天然の同位体存在率を示してよく、または原子の１もしくはそれ以上は、同じ原子番号を有するが、自然界で主として見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量を有する特定の同位体に関して人工的に富化されていてもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物のすべての適切な同位体変形物を包含することが意図されている。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体形態には、プロチウム（１Ｈ）およびジュウテリウム（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは自然界で見出される主たる水素同位体である。ジュウテリウムの富化は、特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長もしくは投薬必要量の減少をもたらし得るか、または生物学的試料の特性付けのための標準物質として有用な化合物を提供し得る。一般式Ｉの範囲内の同位体富化化合物は、適切な同位体富化試薬および／または中間体を使用して、当業者に周知の従来技術によってまたは本明細書中のスキームおよび実施例で述べるものと類似した工程によって過度の実験を伴わずに調製することができる。
【００９５】
有用性
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体および医薬組成物は、ヤヌスキナーゼによって媒介される様々な症状または疾患、特にＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３などのヤヌスキナーゼの阻害によって改善され得る疾患または症状を治療または予防するために使用できる。そのような症状および疾患は、（１）関節炎、例えば関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎；（２）喘息および他の閉塞性気道疾患、例えば慢性喘息、遅発型喘息、気道過敏性、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、回帰性気道閉塞、および気腫を含む慢性閉塞性肺疾患；（３）自己免疫疾患または障害、例えば単一器官あるいは単一細胞型自己免疫障害と称されるもの、例えば橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血による自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーヴズ病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵攻性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体腎炎、全身性自己免疫障害を含むと称されるもの、例えば全身性エリトマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎・皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡、ならびにＢ細胞（体液性）またはＴ細胞に基づき得る、付加的な自己免疫疾患、例えばコーガン症候群、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、Ｉ型または若年発症糖尿病および甲状腺炎；（４）癌または腫瘍、例えば消化管／胃腸管癌、結腸癌、肝臓癌、肥満細胞腫瘍および扁平上皮癌を含む皮膚癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含む白血病、腎臓癌、肺癌、筋肉の癌、骨の癌、膀胱癌、脳の癌、口腔黒色腫および転移性黒色腫を含む黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫を含む骨髄腫、骨髄増殖性疾患、増殖性糖尿病性網膜症、および固形腫瘍を含む血管形成関連障害；（５）糖尿病、例えばＩ型糖尿病および糖尿病由来の合併症；（６）眼の疾患、障害または症状、例えば眼の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎および水晶体原性ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィ、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーヴズ眼症、フォークト−小柳−原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、小フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎および眼内血管新生；（７）腸の炎症、アレルギーまたは症状、例えばクローン病および／または潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎および肥満細胞症；（８）神経変性疾患、例えば運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、または外傷、ストライク、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素によって引き起こされる神経変性疾患；発作における虚血性／再灌流障害、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、心肥大、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、臓器低酸素症ならびに血小板凝集；（９）皮膚の疾患、症状または障害、例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、そう痒症および他のそう痒症状；（１０）アレルギー反応、例えばアナフィラキシー、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性蕁麻疹、血管性水腫、アレルギー性喘息、または昆虫刺傷、食物、薬物もしくは花粉に対するアレルギー；（１１）移植拒絶反応、例えばランゲルハンス島移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、移植片対宿主病、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸または気管および異種移植などの臓器および細胞移植拒絶反応、を含むが、これらに限定されない。
【００９６】
したがって、本発明の別の態様は、ＪＡＫ媒介性疾患または障害の治療または予防のための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。１つの実施形態では、そのような疾患は喘息および関節リウマチを含む。
【００９７】
本発明の別の態様は、ＪＡＫ媒介性疾患または障害の治療または予防用の薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００９８】
本発明の１つの態様は、ヤヌスキナーゼＪＡＫ２に比べてＪＡＫ１の選択的阻害によって改善される疾患または障害の治療用の薬剤の製造における式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体の使用である。
【００９９】
本発明の別の態様は、ヤヌスキナーゼＪＡＫ２に比べてＪＡＫ１の選択的阻害によって改善される疾患または障害の治療用の薬剤の製造における式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体および第二の活性物質の使用である。
【０１００】
用量範囲
式Ｉの化合物の予防または治療用量の大きさは、言うまでもなく、治療される症状の性質および重症度ならびに式Ｉの特定の化合物およびその投与経路によって異なる。また、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与の時間、排出速度、薬剤の組合せおよび個々の患者の応答を含む様々な因子によっても異なる。一般に、哺乳動物の体重ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの１日用量である。他方で、一部の場合にはこれらの範囲外の投与量を使用する必要があり得る。
【０１０１】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせ得る有効成分の量は、治療される宿主および特定の投与方式に依存して異なる。例えば、ヒトの経口投与を意図される製剤は、組成物全体の約５〜約９９．９５％にわたり得る適切で好都合な量の担体と混合された０．０５ｍｇ〜５ｇの活性物質を含有し得る。投与単位形態は、一般に約０．１ｍｇ〜約０．４ｇの有効成分、典型的には０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは４００ｍｇを含有する。
【０１０２】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を医薬的に許容される担体と共に含有する医薬組成物を提供する。プロスタノイド媒介性疾患のいずれかの治療のために、式Ｉの化合物を従来の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与単位製剤中で経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、非経口的にまたは直腸経路で投与し得る。本明細書で使用される非経口的という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等のような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療において有効である。
【０１０３】
有効成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適する形態、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤であり得る。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物を製造するための当分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、医薬的に洗練された口当たりの良い製剤を提供するために甘味料、香味料、着色剤および防腐剤から成る群より選択される１またはそれ以上の作用物質を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合された有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は、被覆されていなくてもよく、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用を提供する公知の技術によって被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用し得る。それらを、米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号；および同第４，２６５，８７４号に記載されている技術によって被覆し、制御放出のための浸透圧治療錠剤を形成してもよい。
【０１０４】
経口使用のための製剤はまた、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル、または有効成分がプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノールなどの水混和性溶媒、もしくは油性媒質、例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとしても提供され得る。
【０１０５】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した有効成分を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムである；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってよい。水性懸濁剤はまた、１またはそれ以上の防腐剤、例えばエチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１またはそれ以上の着色剤、１またはそれ以上の香味料、およびスクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどの１またはそれ以上の甘味料を含有してもよい。
【０１０６】
油性懸濁剤は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または流動パラフィンなどの鉱油に有効成分を懸濁させることによって製剤化され得る。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。
【０１０７】
口当たりの良い経口製剤を提供するために上記で示したような甘味料および香味料を添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存され得る。
【０１０８】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１またはそれ以上の防腐剤と混合した有効成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記で挙げたものに例示される。付加的な賦形剤、例えば甘味料、香味料および着色剤も存在してよい。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に存在するホスファチド、例えばダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、およびエチレンオキシドと前記部分エステルの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。乳剤はまた、甘味料および香味料を含有してもよい。
【０１１０】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に製剤化され得る。そのような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、香味料および着色剤を含有してもよい。医薬組成物は、適切な注射用水性または油性懸濁剤の形態であり得る。この懸濁剤は、上記で挙げた適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用し得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの共溶媒も使用してよい。加えて、滅菌揮発油は溶媒または懸濁媒質として慣例的に使用される。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性揮発油を使用してもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製において使用できる。
【０１１１】
吸入投与のための剤形は、エアロゾルまたは乾燥粉末として好都合に製剤化され得る。
【０１１２】
吸入投与に適したおよび／または適合された組成物に関しては、活性物質が粒径減少形態であることが好ましく、より好ましくは、粒径減少形態はマイクロ化によって得られるまたは得られ得る。
【０１１３】
１つの実施形態では、医薬製剤は、作動するたびに定量の薬剤を放出する加圧定量吸入器（ｐＭＤＩ）を用いた使用に適合される。ｐＭＤＩのための製剤は、ハロゲン化炭化水素噴射剤中の溶液または懸濁液の形態であり得る。ｐＭＤＩのために使用される噴射剤の種類は、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）としても知られる、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）に移行しつつある。特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７）が、いくつかの現在市販されている医薬吸入製品において使用されている。組成物は、エタノール、オレイン酸、ポリビニルピロリドン等のような吸入使用のための他の医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。
【０１１４】
加圧ＭＤＩは、典型的には２つの構成部分を有する。第一に、薬剤粒子を加圧下で懸濁液または溶液形態で保存するキャニスター構成部分が存在する。第二に、キャニスターを保持し、作動させるために使用されるレセプタクル構成部分がある。典型的には、キャニスターは複数回用量の製剤を含むが、単回用量キャニスターを有することも可能である。
【０１１５】
キャニスター構成部分は、典型的にはキャニスターの内容物を放出することができるバルブ出口を含む。エアロゾル薬剤は、キャニスター構成部分に力をかけてそれをレセプタクル構成部分に押し込み、それによってバルブ出口を開けて、薬剤粒子がレセプタクル構成部分を通ってバルブ付き出口から運搬され、レセプタクルの出口から放出されるようにすることによってｐＭＤＩから配薬される。キャニスターから放出された後、薬剤粒子は「噴霧化」され、エアロゾルを形成する。患者は、薬剤粒子が患者の吸気流に同伴されて肺に運ばれるように、自らの吸入によってエアロゾル化された薬剤の放出を調整することが意図されている。典型的には、ｐＭＤＩは、キャニスターの内容物を加圧し、レセプタクル構成部分の出口から薬剤粒子を推進するために噴射剤を使用する。ｐＭＤＩでは、製剤は液体または懸濁液形態で提供され、噴射剤と共に容器内に存在する。噴射剤は様々な形態をとり得る。例えば、噴射剤は圧縮ガスまたは液化ガスを含み得る。
【０１１６】
別の実施形態では、医薬製剤は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いた使用に適合される。ＤＰＩでの使用に適した吸入組成物は、典型的には有効構成部分の粒子と医薬的に許容される担体の粒子を含有する。活性物質の粒径は約０．１μｍ〜約１０μｍにわたり得る；しかし、末梢肺への有効な送達のためには、活性物質粒子の少なくとも９５％が５μｍまたはそれ以下である。活性物質の各々は０．０１〜９９％の濃度で存在し得る。典型的には、しかし、活性物質の各々は組成物の総重量の約０．０５〜５０％、より典型的には約０．２〜２０％の濃度で存在する。
【０１１７】
上述したように、有効構成部分に加えて、吸入可能粉末は、好ましくは医薬的に許容される担体を含み、該担体は、吸入のために許容される任意の薬理学的に不活性な物質または物質の組合せから成ってよい。好都合には、担体粒子は１またはそれ以上の結晶糖から成り；担体粒子は１またはそれ以上の糖アルコールまたはポリオールから成ってよい。好ましくは、担体粒子はデキストロースまたはラクトース、特にラクトースの粒子である。
【０１１８】
従来の乾燥粉末吸入器、例えばＨａｎｄｉｈａｌｅｒ、Ｒｏｔｏｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ、ＴｗｉｓｔｈａｌｅｒおよびＴｕｒｂｏｈａｌｅｒを利用する本発明の実施形態では、担体粒子の粒径は約１０μｍから約１０００μｍにわたり得る。これらの実施形態の一部では、担体粒子の粒径は約２０μｍから約１２０μｍにわたり得る。一部の他の実施形態では、担体粒子の少なくとも９０重量％のサイズは１０００μｍ未満であり、好ましくは６０μｍから１０００μｍまでの間である。これらの担体粒子の比較的大きなサイズは良好な流動および同伴特性を与える。存在する場合、担体粒子の量は、粉末の総重量に基づき一般に９５重量％まで、例えば９０重量％まで、好都合には８０重量％まで、好ましくは５０重量％までである。いずれの微細賦形剤材料の量も、存在する場合は、粉末の総重量に基づき５０重量％まで、好都合には３０重量％まで、特に２０重量％までであってよい。粉末は、Ｌ−ロイシンまたは別のアミノ酸などの性能調節剤、および／またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸の金属塩を含有してもよい。
【０１１９】
式Ｉの化合物はまた、薬剤の直腸投与のための坐剤の形態でも投与してもよい。これらの組成物は、薬剤を、周囲温度では固体であるが直腸温度では液体であり、それゆえ直腸で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され得る。そのような材料はココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１２０】
局所使用のためには、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁液等が用いられる（この適用に関して、局所適用は口腔洗浄薬および含そう薬を含むものとする）。局所製剤は、一般に医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系および皮膚軟化剤を含んでよい。
【０１２１】
他の薬剤との併用
ＪＡＫ媒介性疾患の治療および予防のために、式Ｉの化合物を他の治療薬と同時投与してもよい。したがって別の態様では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物および１またはそれ以上の他の治療薬を含有する、ＪＡＫ媒介性疾患を治療するための医薬組成物を提供する。特に、炎症性疾患である関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療に関しては、式Ｉの化合物を以下のような薬剤と併用してもよい：（１）ＴＮＦ−α阻害剤、例えばＲｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）およびＥｎｂｒｅｌ（登録商標）；（２）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤（例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾーン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン）；（３）ＣＯＸ−２阻害剤（例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ）；（４）関節リウマチの治療のための他の薬剤、例えば低用量メトトレキサート、レフノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金製剤；（５）ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、例えばジロートン；（６）ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト、例えばザフィルルカスト、モンテルカストおよびプランルカスト；（７）ＰＤＥ４阻害剤、例えばロフルミラスト；（８）抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミン；（９）α１およびα２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮性交感神経様作用薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンおよび塩酸エチルノルエピネフリン；（１０）抗コリン剤、例えば臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化アクリンジニウム、グリコピロレート、ピレンゼピンおよびテレンゼピン；（１１）βアドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロールおよびピルブテロール、またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン、クロモグリク酸ナトリウム；（１２）インスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）ミメティック；（１３）全身性副作用が低減した吸入糖質コルチコイド、例えばプレドニソン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニ
ドおよびフロ酸モメタゾン。
【０１２２】
合成の方法
スキームおよび実施例
本明細書で使用される略語は以下の表に示す意味を有する。以下の表に示されていない略語は、特に具体的に明記されない限りそれらの一般的に使用される意味を有する。
【表１】
0006014148.tif 000014
【０１２３】
0006014148.tif 000015
【０１２４】
アルキル基の略語
【表２】
0006014148.tif 000016
【０１２５】
合成の方法
本発明の化合物は、適切な材料を使用して以下の一般的スキームに従って調製することができ、その後の具体的な実施例によってさらに例示される。実施例で説明される化合物は、本発明とみなされる唯一の属種を形成すると解釈されるべきではない。以下の説明のための実施例は、それゆえ、列挙される化合物または説明のために使用される何らかの特定の置換基に限定されない。スキームに示されている置換基の番号付けは、特許請求の範囲で使用されるものと必ずしも相関しておらず、しばしば、明瞭さのために、上記の本発明の定義の下で複数の置換基が許容される場合も化合物に結合された１個の置換基を示す。
【０１２６】
当業者は、これらの化合物を調製するために以下の調製手順の条件および工程の公知の変形が使用できることを容易に理解する。ここで本発明を以下の非限定的な実施例で説明するが、その中では、特に明記されない限り：
すべての反応は、特に具体的に明記されない限り窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で撹拌し（機械的、撹拌子／撹拌プレートまたは振とう）、実施した。
【０１２７】
すべての温度は、特に注記されない限りセ氏温度（℃）である。
【０１２８】
周囲温度は１５〜２５℃である。
【０１２９】
大部分の化合物は、逆相分取ＨＰＬＣ、シリカゲルでのＭＰＬＣ、再結晶化および／またはスウィッシュ（溶媒に懸濁、次いで固体をろ過）によって精製した。
【０１３０】
反応の経過は、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）および／またはＬＣＭＳおよび／またはＮＭＲによって追跡し、反応時間は説明のためにのみ示している。
【０１３１】
すべての最終生成物をＮＭＲおよびＬＣＭＳによって分析した。
【０１３２】
中間体は、ＮＭＲおよび／またはＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによって分析した。
【０１３３】
方法１
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム１に示す。アルキルグリニャール試薬を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、０℃または約０℃で適切に置換された（ヘテロ）アリールカルボキシレート１Ａと反応させ、本発明の実施例の合成において使用する中間体１Ｂを得る。
【０１３４】
スキーム１
【化１３】
0006014148.tif 000017
【０１３５】
方法２
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム２に示す。ＣＦ３ＴＭＳなどのトリフルオロメチルアニオン等価物を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中でＴＢＡＦおよび適切に置換された（ヘテロ）アリールアルデヒド２Ａと反応させ、本発明の実施例の合成において使用する中間体２Ｂを生成する。
【０１３６】
スキーム２
【化１４】
0006014148.tif 000018
【０１３７】
方法３
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム３に示す。ヘテロアリールボロン酸エステルまたはボロン酸３Ｂを、適合性の溶媒、または１０：１  ｖ／ｖジオキサン：水などの溶媒混合物中、９０℃または約９０℃でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの適切なパラジウム錯体およびＫ３ＰＯ４などの適切な塩基を用いて、置換されていてもよい臭化（ヘテロ）アリール３Ａにクロスカップリングさせ、本発明の実施例の合成における中間体３Ｃを生成する。
【０１３８】
スキーム３
【化１５】
0006014148.tif 000019
【０１３９】
方法４
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム４に示す。適切に置換された臭化ベンジル４Ａを、酢酸カリウムなどの適切な塩基を用いてアザ複素環と反応させるか、またはアジ化ナトリウムと反応させ、次いで置換されていてもよいアセチレンおよび標準的な「クリック化学」試薬と反応させて、本発明の実施例の合成における中間体４Ｂを得ることができる。
【０１４０】
スキーム４
【化１６】
0006014148.tif 000020
【０１４１】
方法５
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム５に示す。適切に置換された臭化ベンジル４Ａを、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下でヒドロキシ酢酸メチルと反応させ、その後アルキルグリニャール試薬とさらに反応させて、本発明の実施例の合成において使用する中間体５Ｂを得ることができる。
【０１４２】
スキーム５
【化１７】
0006014148.tif 000021
【０１４３】
方法６
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム６に示す。適切に置換されたチオフェノール６Ａを、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、周囲温度で、水素化ナトリウムなどの適切な塩基および５−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェニウムトリフルオロメタンスルホネートなどのトリフルオロメチル化剤と反応させる。生じた中間体をｍ−ＣＰＢＡなどの適切な酸化剤で対応するスルホン６Ｂに酸化させ、本発明の実施例の合成において使用する中間体を得る。
【０１４４】
スキーム６
【化１８】
0006014148.tif 000022
【０１４５】
方法７
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム７に示す。適切に置換されたフェニル酢酸エステル７Ａを、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、適切な温度で水素化ナトリウムなどの適切な塩基およびヨウ化メチルなどのメチル化剤と反応させ、７Ｂを生成する。生じた中間体を、ＬｉＡＬＨ４などの適切な還元剤でアルコール７Ｃに還元し、その後これをＰＣＣなどの酸化剤でアルデヒド７Ｄに酸化させる。ＣＦ３アニオンで７Ｄを処理し、次いでキラル固定相クロマトグラフィを用いてエナンチオマーを分割して、本発明の実施例の合成において使用する中間体７Ｅおよび７Ｆを得る。
【０１４６】
スキーム７
【化１９】
0006014148.tif 000023
【０１４７】
方法８
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム８に示す。適切に置換された臭化ベンジル８Ａを、エタノール水溶液などの適切な溶媒中でシアン化ナトリウムと反応させ、８Ｂを生成する。生じた中間体を、ＴＨＦなどの溶媒中、適切な温度で水素化ナトリウムなどの適切な塩基およびヨウ化メチルなどのメチル化剤と反応させ８Ｃを生成して、その後これを、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、ＤＩＢＡＬ−Ｈなどの適切な還元剤でアルデヒド８Ｄに還元する。ＣＦ３アニオンで８Ｄを処理し、本発明の実施例の合成において使用する中間体８Ｅを得る。
【０１４８】
スキーム８
【化２０】
0006014148.tif 000024
【０１４９】
方法９
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム９に示す。２−シアノプロパンを、トルエンなどの適切な溶媒中、ＮａＨＭＤＳなどの適切な塩基と反応させ、そして、２，５−ジブロモピリジン９Ａと反応させて９Ｂを生成し、その後これを、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、ＤＩＢＡＬ−Ｈなどの適切な還元剤でアルデヒド９Ｃに還元する。ＣＦ３アニオンで９Ｃを処理し、本発明の実施例の合成において使用する中間体９Ｄを得る。
【０１５０】
スキーム９
【化２１】
0006014148.tif 000025
【０１５１】
方法１０
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム１０に示す。ジフルオロアセテートを、トルエンなどの適切な溶媒中、ｎ−ＢｕＬｉなどの適切な塩基と反応させ、そして２，５−ジブロモピリジン１０Ａと反応させて１０Ｂを生成する。ケトン１０Ｂを、その後、メタノールなどの適切な溶媒中、ＮａＢＨ４などの適切な還元剤でアルコール１０Ｃ（Ｒ１は水素である）に還元する。あるいは、ケトン１０Ｂをグリニャール試薬と反応させ、本発明の実施例の合成において使用するアルコール１０Ｃ（Ｒ１はアルキルである）を得る。
【０１５２】
スキーム１０
【化２２】
0006014148.tif 000026
【０１５３】
方法１１
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム１１に示す。アルコール１１ＡをＤＡＳＴなどの求核フッ素源と反応させ、本発明の実施例の合成において使用する１１Ｂを得る。
【０１５４】
スキーム１１
【化２３】
0006014148.tif 000027
【０１５５】
方法１２
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム１２に示す。ハロ置換ベンゼンスルホニルクロリド１２Ａを、ＴＥＡなどの塩基の存在下でアミンと反応させ、本発明の実施例の合成において使用するスルホンアミド１２Ｂを得る。
【０１５６】
スキーム１２
【化２４】
0006014148.tif 000028
【０１５７】
方法１３
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム１３に示す。適切に置換されたチオフェノール１３Ａを、適切な溶媒、または１：１  ｖ／ｖ  ＭｅＣＮ：水などの溶媒混合物中、水酸化カリウムなどの適切な塩基、およびジエチル［ブロモ（ジフルオロ）メチル］ホスホネートなどのジフルオロメチル化剤と反応させる。生じた中間体をｍ−ＣＰＢＡなどの適切な酸化剤で対応するスルホン１３Ｂに酸化させ、本発明の実施例の合成において使用する中間体を得る。
【０１５８】
スキーム１３
【化２５】
0006014148.tif 000029
【０１５９】
方法１４
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム１４に示す。適切に置換されたアリールスルホキシド１４Ａを、４０℃または約４０℃で、１，２−ＤＣＥなどの溶媒中、ヨウ化亜鉛などのルイス酸、およびＢＡＳＴなどの適切な求核フッ素源と反応させる。生じた中間体をｍ−ＣＰＢＡなどの適切な酸化剤で対応するスルホン１４Ｂに酸化させ、本発明の実施例の合成において使用する中間体を得る。
【０１６０】
スキーム１４
【化２６】
0006014148.tif 000030
【０１６１】
方法１５
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム１５に示す。適切に置換されたベンゾチオフェン１５Ａを、ｍ−ＣＰＢＡなどの適切な酸化剤で対応するスルホンに酸化させ、次に１００℃または約１００℃で、水酸化ナトリウム水溶液中で撹拌してヒドロキシル化し、本発明の実施例の合成における中間体１５Ｂを得る。
【０１６２】
スキーム１５
【化２７】
0006014148.tif 000031
【０１６３】
方法１６
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム１６に示す。適切に置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−オン１６Ａを、水素化ナトリウムなどの適切な塩基およびヨウ化メチルを用いてポリメチル化し、本発明の実施例の合成において使用する中間体１６Ｂを得ることができる。
【０１６４】
スキーム１６
【化２８】
0006014148.tif 000032
【０１６５】
方法１７
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム１７に示す。適切に置換された２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−オン１６Ａを、水素化ナトリウムなどの適切な塩基、および置換されていてもよいアルキル化剤を用いてモノアルキル化し、本発明の実施例の合成における中間体１７Ｂを得ることができる。
【０１６６】
スキーム１７
【化２９】
0006014148.tif 000033
【０１６７】
方法１８
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム１８に示す。置換されていてもよいアルキルアルデヒド／ケトン１８Ａを、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下でジエチル（シアノメチル）ホスホネートと縮合させ、本発明の実施例の合成における中間体として使用される置換アクリロニトリル１８Ｂを生成する。
【０１６８】
スキーム１８
【化３０】
0006014148.tif 000034
【０１６９】
方法１９
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム１９に示す。置換されていてもよいカルバメート保護された複素環式ケトン１９Ａを、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下でジエチル（シアノメチル）ホスホネートと縮合させ、本発明の実施例の合成における中間体として使用される置換されていてもよいアクリロニトリル１９Ｂを生成する。
【０１７０】
スキーム１９
【化３１】
0006014148.tif 000035
【０１７１】
方法２０
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム２０に示す。カルバメート保護された置換されていてもよいアクリロニトリル１９Ｂを、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの適切な酸の存在下で脱保護し、アミノ中間体２０Ｂを形成して、これをさらに誘導体化し、スルホンアミド２０Ｃ、ウレタン２０ＤおよびＮ−アリール化中間体２０Ｅを形成する。スルホンアミド誘導体２０Ｃは、脱保護された置換されていてもよいアクリロニトリルを、ＤＩＰＥＡなどの適切な塩基を使用して、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、置換されていてもよい塩化スルホイルと反応させることによって形成される。尿素誘導体２０Ｄは、脱保護された置換されていてもよいアクリロニトリルを、ＴＥＡなどの適切な塩基の存在下でＤＳＣなどの二重活性化カルボニル等価物および置換されていてもよいアルコールと反応させることによって形成される。Ｎ−アリール化誘導体２０Ｅは、脱保護された置換されていてもよいアクリロニトリルを、９０℃または約９０℃で、ｔ−ＢｕＯＨなどの溶媒中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＸ−Ｐｈｏｓなどの適切なパラジウム−配位子系、Ｃｓ２ＣＯ３などの適切な塩基を使用して、置換されていてもよいハロゲン化アリールと反応させることによって形成される。
【０１７２】
スキーム２０
【化３２】
0006014148.tif 000036
【０１７３】
方法２１
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム２１に示す。置換されていてもよい（複素）環式ケトン２１Ａのシアノヒドリン２１Ｂを、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を用い、次いでシアン化カリウムなどの適切なシアン化物源を添加して調製する。塩化メシルまたはＰＯＣｌ３などの適切な試薬でヒドロキシル基を活性化し、次いで還流ピリジンなどの適切な条件下で脱離させ、本発明の実施例の合成における中間体として使用される置換アクリロニトリル２１Ｃを生成する。
【０１７４】
スキーム２１
【化３３】
0006014148.tif 000037
【０１７５】
方法２２
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム２２に示す。置換されていてもよい（複素）環式ケトン２２Ａを、ＬＤＡなどの適切な塩基でエノール化し、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミドなどの適切なトリフラート化剤と反応させる。生じたビニルトリフラート２２Ｂを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの適切なパラジウム錯体、およびシアン化亜鉛などの適切なシアン化物源と反応させ、本発明の実施例の合成における中間体として使用される置換アクリロニトリル２２Ｃを得る。
【０１７６】
スキーム２２
【化３４】
0006014148.tif 000038
【０１７７】
方法２３
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム２３に示す。アクリロニトリルを、還流ベンゼンなどの標準的な条件を用いて適切に置換されたブタジエンでのディールス−アルダー環化反応に供す。環状付加生成物を１Ｎ  ＨＣｌなどの酸水溶液で脱保護し、置換シクロヘキセノン２３Ａを生成して、次にこれを塩化セリウム（ＩＩＩ）および水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤と反応させ、本発明の実施例の合成において使用する中間体２３Ｂを得る。
【０１７８】
スキーム２３
【化３５】
0006014148.tif 000039
【０１７９】
方法２４
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム２４に示す。ラセミアルコール２４Ａを、鏡像異性的に富化された（ＲまたはＳ）２４Ｂおよび２４Ｄに分割する。Ａｍａｎｏ  Ｌｉｐａｓｅ  ＰＳなどの適切な酵素の存在下にプロピオン酸ビニルなどの適切なエステルでアルコール２４Ａをエステル化することにより、鏡像異性的に富化された２４Ｂとエステル２４Ｃの混合物を得て、これらを分離した。ＮａＯＨなどの適切な塩基を用いて２４Ｃをけん化し、本発明の実施例の合成において使用する中間体２４Ｄを得た。
【０１８０】
スキーム２４
【化３６】
0006014148.tif 000040
【０１８１】
方法２５
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム２５に示す。２−クロロプロパ−２−エンニトリルを、酢酸水溶液中、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩と反応させる。生じたオレフィンを、ＴＥＡなどの適切な塩基でクロロ置換基を除去することによって再生させる。得られたアクリロニトリル２５Ａを、還流ベンゼンなどの標準的な条件を用いて適切に置換されたブタジエンでのディールス−アルダー環化反応に従わせ、シアノベンゾスルホン置換シクロヘキサノン２５Ｂを生成する。この置換シクロヘキサノン２５Ｂを、ベンゼンなどの適切な溶媒中、高温例えば１１０℃または約１１０℃で、ＴｓＯＨなどの酸性条件下にエチレングリコールで保護する。ベンゾスルホンをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基で除去した後、アセタール置換アクリロニトリル２５Ｃを得る。
【０１８２】
この合成順序により、本発明の実施例の合成において使用する中間体２５Ｃを得る。
【０１８３】
スキーム２５
【化３７】
0006014148.tif 000041
【０１８４】
方法２６
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム２６に示す。３−アミノピラゾールカルボキサミド２６Ａを、２−プロパノールなどの適切な溶媒中、Ｋ３ＰＯ４またはＫＯＡｃなどの適切な塩基と共に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＭｅ４−ｔＢｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓなどの触媒パラジウム−配位子系を使用して、（ヘテロ）アリールハロゲン化物２６Ｂにクロスカップリングさせ、ピラゾール中間体２６Ｃを生成する。
【０１８５】
スキーム２６
【化３８】
0006014148.tif 000042
【０１８６】
方法２７
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム２７に示す。３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル２７Ａを、水素化ナトリウムなどの適切な塩基およびＳＥＭ−Ｃｌと反応させ、３−アミノピラゾール２７Ｂと２７Ｃの混合物を生成して、これらを、ジオキサンなどの適切な溶媒中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＸ−Ｐｈｏｓなどの触媒パラジウム−配位子系、Ｋ３ＰＯ４などの適切な塩基を使用して、適切に置換されたハロゲン化（ヘテロ）芳香族化合物２６Ｂでアリール化する。中間体ニトリル２７Ｅおよび２７Ｆを、水酸化ナトリウムと混合した過酸化水素などの適切な酸化剤を用いて対応するアミドに酸化させ、次に酸加水分解によってＳＥＭ基を除去して、本発明の実施例の合成における中間体、ピラゾール２６Ｃを生成する。
【０１８７】
スキーム２７
【化３９】
0006014148.tif 000043
【０１８８】
方法２８
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム２８に示す。ＭｅＣＮ、ＥｔＯＨまたはｔｅｒｔ−ＢｕＯＨなどの適切な溶媒中、ＤＢＵなどの適切な塩基を使用して、３−アミノピラゾールカルボキサミド２６Ａを、スキームＮｏ．１８〜２５に示すものを含むがこれらに限定されない、置換されていてもよいアクリロニトリルに共役的に付加し、本発明の実施例の合成における中間体、アルキル化ピラゾールカルボキサミド２８Ｂを生成する。
【０１８９】
スキーム２８
【化４０】
0006014148.tif 000044
【０１９０】
方法２９
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム２９に示す。メチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート２９Ａを、触媒ナトリウムメトキシドなどの適切な塩基の存在下で、スキームＮｏ．１８〜２５に示すものを含むがこれらに限定されない置換アクリロニトリル２８Ａに共役的に付加する。生じた中間体２９Ｂを、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＸ−Ｐｈｏｓなどの適切な触媒パラジウム−配位子系ならびにＫ３ＰＯ４などの適切な塩基を使用して、（ヘテロ）アリールハロゲン化物２６Ｂにクロスカップリングさせる。ＬｉＯＨなどの水酸化物水溶液を使用して２９Ｄをけん化し、次いでＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ならびに置換されていてもよい第一級および第二級アミンのような標準的な条件を使用してアミドを形成し、本発明の実施例２９Ｆを生成する。
【０１９１】
スキーム２９
【化４１】
0006014148.tif 000045
【０１９２】
方法３０
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム３０に示す。ＭｅＣＮ、ＥｔＯＨまたはｔｅｒｔ−ＢｕＯＨなどの適切な溶媒中、ＤＢＵなどの適切な塩基を使用して、Ｎ−（ヘテロ）アリール化ピラゾールカルボキサミド２６Ｃを、スキームＮｏ．１８〜２５に示すものを含むがこれらに限定されない、置換されていてもよいアクリロニトリル２８Ａに共役的に付加し、本発明の実施例３０Ｂを生成する。
【０１９３】
スキーム３０
【化４２】
0006014148.tif 000046
【０１９４】
方法３１
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム３１に示す。アルキル化３−アミノピラゾールカルボキサミド２８Ｂを、ジオキサンなどの溶媒中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＸ−ＰｈｏｓまたはＭｅ４ｔＢｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓなどの適切な触媒パラジウム−配位子系、ならびにＫ３ＰＯ４またはＫＯＡｃなどの適切な塩基を使用して、（ヘテロ）アリールハロゲン化物２６Ｂにクロスカップリングさせ、本発明の実施例３０Ｂを生成する。
【０１９５】
スキーム３１
【化４３】
0006014148.tif 000047
【０１９６】
方法３２
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム３２に示す。ＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄなどの固相担持パラジウム系およびＫ２ＣＯ３などの適切な塩基を使用して、置換されていてもよいボロン酸３２Ｂをブロモフェニル置換ピラゾール３２Ａにクロスカップリングさせ、本発明の実施例３２Ｃを生成する。
【０１９７】
スキーム３２
【化４４】
0006014148.tif 000048
【０１９８】
方法３３
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム３３に示す。ヒドロキシ置換アミノピラゾールカルボキサミド３３Ａを、ＢＡＳＴなどの求核フッ素源を使用してフッ素化し、本発明の実施例３３Ｂを得ることができる。
【０１９９】
スキーム３３
【化４５】
0006014148.tif 000049
【０２００】
方法３４
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム３４に示す。Ｎ−（ヘテロ）アリール化ピラゾールカルボキサミド２６Ｃを、熱およびＣｓ２ＣＯ３などの適切な塩基を使用して置換されていてもよいアルキルハロゲン化物３４Ｂでアルキル化し、本発明の実施例３４Ｃを得ることができる。
【０２０１】
スキーム３４
【化４６】
0006014148.tif 000050
【０２０２】
方法３５
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム３５に示す。カルバメート保護された置換アミノピラゾールカルボキサミド３５Ａを、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸の存在下で脱保護し、アミノ中間体３５Ｂを生成して、これを、当業者に公知の標準的な条件を用いてさらに誘導体化し、本発明の実施例を生成する。実施例は、アルキル化３５Ｃ、還元的アミノ化３５Ｄおよびアリール化３５Ｅ誘導体、ならびにカルバメート３５Ｆ、尿素３５Ｇ、アミド３５Ｈおよびスルホンアミド３５Ｉを含むが、これらに限定されない。
【０２０３】
スキーム３５
【化４７】
0006014148.tif 000051
【０２０４】
方法３６：アルコールＡ
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム３６に示す。ＭｅＣＮ、ＥｔＯＨまたはｔｅｒｔ−ＢｕＯＨなどの適切な溶媒中、ＤＢＵなどの適切な塩基を使用して、Ｎ−（ヘテロ）アリール化ピラゾールカルボキサミド２６Ａをアクリロニトリル２４Ａ、２４Ｂまたは２４Ｄに共役的に付加し、実施例３６Ｂを得る。アルキル化３−アミノピラゾールカルボキサミド３６Ｂを、ジオキサンなどの溶媒中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＸ−ＰｈｏｓまたはＭｅ４ｔＢｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓなどの適切な触媒パラジウム−配位子系、ならびにＫ３ＰＯ４またはＫＯＡｃなどの適切な塩基を使用して、（ヘテロ）アリールハロゲン化物２６Ｂにクロスカップリングさせ、本発明の実施例３６Ｄ（これは、アルコール２４Ａを使用した場合はラセミであり、またはアルコール２４Ｂもしくは２４Ｄを使用した場合はキラルである）を生成する。
【０２０５】
スキーム３６：アルコールＡ
【化４８】
0006014148.tif 000052
【０２０６】
方法３７：アルコールＢ
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム３７に示す。ＭｅＣＮ、ＥｔＯＨまたはｔｅｒｔ−ＢｕＯＨなどの適切な溶媒中、ＤＢＵなどの適切な塩基を使用して、Ｎ−（ヘテロ）アリール化ピラゾールカルボキサミド２６Ｃをアクリロニトリル２４Ａ、２４Ｂまたは２４Ｄに共役的に付加し、本発明の実施例３６Ｄ（これは、アルコール２４Ａを使用した場合はラセミであり、またはアルコール２４Ｂもしくは２４Ｄを使用した場合はキラルである）を得る。
【０２０７】
スキーム３７：アルコールＢ
【化４９】
0006014148.tif 000053
【０２０８】
方法３８：アルコールＣ
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム３８に示す。ヒドロキシル化シクロヘキシルピラゾールカルボキサミド３６Ｄを、ＴＰＡＰ／ＮＭＯまたはＩＢＸなどの適切な酸化剤で酸化させ、ケトン３８Ｂを得て、次にこれを、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、適切な温度、例えば−７８〜０℃で、グリニャール試薬などのアルキル金属試薬と反応させ、本発明の実施例３８Ｃ（これは、アルコール２４Ａを使用した場合はラセミであり、またはアルコール２４Ｂもしくは２４Ｄを使用した場合はキラルである）を得る。
【０２０９】
スキーム３８：アルコールＣ
【化５０】
0006014148.tif 000054
【０２１０】
方法３９：アルコールＤ
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム３９に示す。ケトン３８Ｂを、メタノールなどの適切な溶媒中、ＮａＢＨ４などの適切な還元剤を用いてアルコール３９Ａに還元し、本発明の実施例３９Ａを得る。
【０２１１】
スキーム３９：アルコールＤ
【化５１】
0006014148.tif 000055
【０２１２】
方法４０
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム４０に示す。ヒドロキシル化シクロヘキシルピラゾールカルボキサミド３６Ｄを、ＴＰＡＰおよびＮＭＯなどの適切な酸化剤で酸化させ、次にＡｃＯＨ、ＮａＣＮＢＨ３、ならびに置換されていてもよい第一級および第二級アミンのような標準的な条件を使用して還元的にアミノ化し、本発明の実施例４０Ａおよび４０Ｂを得る。
【０２１３】
スキーム４０
【化５２】
0006014148.tif 000056
【０２１４】
方法４１
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム４１に示す。ヒドロキシル化シクロヘキシルピラゾールカルボキサミド３６Ｄを、ＩＢＸなどの適切な酸化剤で酸化させ、次にＡｃＯＨ、ＮａＣＮＢＨ３、ならびに置換されていてもよい第一級および第二級アミンのような標準的な条件を使用して還元的にアミノ化し、本発明の実施例４０Ａおよび４０Ｂを得る。
【０２１５】
スキーム４１
【化５３】
0006014148.tif 000057
【０２１６】
方法４２
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム４２に示す。ヒドロキシル化シクロヘキシルピラゾールカルボキサミド３６Ｄを、ＩＢＸなどの適切な酸化剤で酸化させ、次にＡｃＯＨ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ならびに置換されていてもよい第一級および第二級アミンのような標準的な条件を使用して還元的にアミノ化し、本発明の実施例４０Ａおよび４０Ｂを得る。
【０２１７】
スキーム４２
【化５４】
0006014148.tif 000058
【０２１８】
方法４３
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム４３に示す。ヒドロキシル化シクロヘキシルピラゾールカルボキサミド３６Ｄを、ＩＢＸなどの適切な酸化剤で酸化させ、次に２段階プロトコルを用いて還元的にアミノ化することができる。例えば、ケトンを第一級アミンおよびＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）４などのルイス酸で処理し、次いでメタノールなどの溶媒中でＮａＢＨ４などの金属水素化物と反応させて、本発明の実施例４３Ｂを得る。
【０２１９】
スキーム４３
【化５５】
0006014148.tif 000059
【０２２０】
方法４４
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム４４に示す。第二級アミン４３Ｂを、ＡｃＯＨ、ホルムアルデヒド水溶液、ＮａＣＮＢＨ３などの還元剤、およびＴＨＦ／メタノールなどの適切な溶媒混合物中のような還元的アミノ化条件に供し、本発明の実施例４４Ａを得た。
【０２２１】
スキーム４４
【化５６】
0006014148.tif 000060
【０２２２】
方法４５
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム４５に示す。第三級アミノ−シクロヘキシルピラゾールカルボキサミド４０Ｂを、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、２３〜８０℃などの適切な温度で、ヨウ化メチルのような、しかしこれに限定されないアルキルハロゲン化物と反応させ、本発明の第四級アミン誘導体４５Ａを得た。
【０２２３】
スキーム４５
【化５７】
0006014148.tif 000061
【０２２４】
方法４６
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム４６に示す。ヒドロキシシクロヘキシルピラゾールカルボキサミド３６ＤをＢＡＳＴと反応させ、位置選択的に脱水してシクロヘキセン誘導体を得、これをｍ−ＣＰＢＡなどのペルオキシドと反応させてエポキシドを得、これを酢酸と反応させて本発明の４６Ａを得た。
【０２２５】
スキーム４６
【化５８】
0006014148.tif 000062
【０２２６】
方法４７
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム４７に示す。ケタール−シクロヘキシルピラゾールカルボキサミド４７Ａを、２３〜８０℃の温度で、ＴＨＦ中のＨＣｌ水溶液などの酸水溶液条件下で反応させ、ケトン誘導体を得て、これを、ＡｃＯＨ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ならびに置換されていてもよい第一級および第二級アミンなどの標準的な条件を使用して還元的にアミノ化し、本発明の実施例４７Ｂを得た。
【０２２７】
スキーム４７
【化５９】
0006014148.tif 000063
【０２２８】
方法４８
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム４８に示す。ＭｅＣＮなどの適切な溶媒中、ＤＢＵなどの適切な塩基を使用して、ピラゾールカルボキサミド２６Ａをアクリロニトリル４８Ａに共役的に付加し、中間体４８Ｂを得る。アルキル化３−アミノピラゾールカルボキサミド４８Ｂを、２−プロパノールなどの溶媒中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＸ−ＰｈｏｓまたはＭｅ４ｔＢｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓなどの適切な触媒パラジウム−配位子系、ならびにＫＯＡｃなどの適切な塩基を使用して（ヘテロ）アリールハロゲン化物２６Ｂにクロスカップリングさせ、４８Ｄを生成する。カルボン酸４８Ｅを、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、ＴＦＡなどの酸性条件下で形成し、その後これを、ＥＤＣ／ＨＯＢＴなどの標準的なアミドカップリング条件下で適切に置換された第一級および第二級アミンと反応させて、本発明の実施例４８Ｆを得る。
【０２２９】
スキーム４８
【化６０】
0006014148.tif 000064
【０２３０】
方法４９
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム４９に示す。カルボン酸誘導体４８Ｅを、メタノールなどのアルコール溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢＴなどの標準的なカップリング条件下で反応させ、メチルエステル４９Ａを得て、これを、ＴＨＦなどの適切な溶媒中でアルキルグリニャール試薬とさらに反応させ、本発明のアルコール誘導体４９Ｂを得ることができる。
【０２３１】
スキーム４９
【化６１】
0006014148.tif 000065
【０２３２】
方法５０
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム５０に示す。エタノールなどの適切な溶媒中、ＤＢＵなどの適切な塩基を使用して、ピラゾールカルボキサミド２６Ａをアクリロニトリル５０Ａに共役的に付加し、中間体５０Ｂを得る。アルキル化３−アミノピラゾールカルボキサミド５０Ｂを、２−プロパノールなどの溶媒中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＸ−ＰｈｏｓまたはＭｅ４ｔＢｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓなどの適切な触媒パラジウム−配位子系、ならびにＫＯＡｃなどの適切な塩基を使用して（ヘテロ）アリールハロゲン化物２６Ｂにクロスカップリングさせ、５０Ｃを生成する。ＤＣＭなどの適切な溶媒中、ＴＦＡなどの酸性条件下で、アミン誘導体５０Ｄを形成し、これを、引き続きＡｃＯＨ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの標準的な条件を使用して置換されていてもよいアルデヒドにより還元的にアミノ化し、本発明の実施例５０Ｅを得た。
【０２３３】
スキーム５０
【化６２】
0006014148.tif 000066
【０２３４】
方法５１
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム５１に示す。ヒドロキシル化シクロヘキセン２４Ａを、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウムなどの適切な塩基と反応させ、置換されていてもよいアルキルハロゲン化物で処理してエーテル５１Ａを得る。
【０２３５】
エタノールなどの適切な溶媒中、ＤＢＵなどの適切な塩基を使用して、ピラゾールカルボキサミド２６Ａをアクリロニトリル５１Ａに共役的に付加し、中間体５１Ｂを得る。アルキル化３−アミノピラゾールカルボキサミド５１Ｂを、２−プロパノールなどの溶媒中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＸ−ＰｈｏｓまたはＭｅ４ｔＢｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓなどの適切な触媒パラジウム−配位子系、ならびにＫＯＡｃなどの適切な塩基を使用して（ヘテロ）アリールハロゲン化物２６Ｂにクロスカップリングさせ、本発明の実施例５１Ｄを生成する。
【０２３６】
スキーム５１
【化６３】
0006014148.tif 000067
【０２３７】
方法５２
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム５２に示す。ヒドロキシル化シクロヘキシルピラゾールカルボキサミド３３Ａを、置換されていてもよいイソシアネートおよびＤＭＡＰと反応させ、本発明のカルバメート誘導体５２Ａを得ることができる。
【０２３８】
スキーム５２
【化６４】
0006014148.tif 000068
【０２３９】
方法５３
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム５３に示す。置換されていてもよいカルバメート保護されたピラゾールカルボキサミド５３Ａを、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸の存在下で脱保護し、次にＤＳＣまたはホスゲンなどの二重活性化カルボニル基の存在下で置換されていてもよいアルコールと反応させて、本発明のカルバメート誘導体５３Ｃを得る。
【０２４０】
スキーム５３
【化６５】
0006014148.tif 000069
【０２４１】
方法５４
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム５４に示す。アルキル化３−アミノピラゾールカルボキサミド３６Ｂを、イソプロパノールなどの溶媒中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＸ−ＰｈｏｓまたはＭｅ４ｔＢｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓなどの適切な触媒パラジウム−配位子系、ならびにＫＯＡｃなどの適切な塩基を使用して（ヘテロ）アリールハロゲン化物２６Ｂにクロスカップリングさせる。ラセミ誘導体をキラル固定相カラムで精製し、エナンチオ富化された実施例３６Ｄを生成する。ヒドロキシル化シクロヘキシルピラゾールカルボキサミド３６Ｄを、スワン法などの適切な酸化剤で酸化し、次にＡｃＯＨ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ならびに置換されていてもよい第一級および第二級アミンなどの標準的な条件を使用して還元的にアミノ化し、本発明の実施例４０Ｂを得る。
【０２４２】
スキーム５４
【化６６】
0006014148.tif 000070
【０２４３】
方法５５
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム５５に示す。置換アミノピラゾール５５Ａを、エタノールなどの適切な溶媒中で加熱しながら、置換されていてもよいヒドロキシルアミンでアミノ化し、本発明の実施例５５Ｂを得ることができる。
【０２４４】
スキーム５５
【化６７】
0006014148.tif 000071
【０２４５】
方法５６
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム５６に示す。ヒドロキシル化シクロヘキシルピラゾールカルボキサミド３６Ｄを、ＴＥＡなどの塩基の存在下にメタンスルホニルクロリドで活性化することができる。メシレート中間体を、アジ化ナトリウムなどの金属アジドで置換し、その後これを、例えばＴＨＦ水溶液などの適切な溶媒中トリフェニルホスフィンで還元し、本発明の実施例５６Ａを得ることができる。
【０２４６】
スキーム５６
【化６８】
0006014148.tif 000072
【０２４７】
方法５７
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム５７に示す。エタノールなどの適切な溶媒中、ＤＢＵなどの適切な塩基を使用して、ピラゾールカルボキサミド２６Ｃをアクリロニトリル５７Ａに共役的に付加し、実施例５７Ｃを得る。ケトン５７Ｃを、その後、ＴＨＦ／メタノールなどの適切な溶媒混合物中、ＮａＢＨ４などの適切な還元剤でアルコール５７Ｄに還元する。５７ＤをＢＡＳＴなどの求核フッ化物源で処理し、次いで活性炭担持パラジウムなどの触媒を使用して水素化しオレフィン副産物を還元し、本発明の５７Ｅおよび５７Ｆを得た。
【０２４８】
スキーム５７
【化６９】
0006014148.tif 000073
【０２４９】
市販されている／これまでに記述されている物質
以下の表は、本発明の中間体および実施例の合成において使用する化学物質についての商業的供給源およびこれまでに開示された合成経路を列挙する。リストは、いかなる意味でも網羅的、排他的または限定的であることを意図されない。
【表３】
0006014148.tif 000074
【０２５０】
0006014148.tif 000075
【０２５１】
0006014148.tif 000076
【０２５２】
0006014148.tif 000077
【０２５３】
0006014148.tif 000078
【０２５４】
中間体
以下の実験手順は、本発明の実施例の合成において使用する化学物質の調製を詳述する。例示する手順は説明だけを目的とし、いかなる意味でも本発明の範囲を限定することを意図されない。
【０２５５】
中間体Ｎｏ．１
【化７０】
0006014148.tif 000079
【０２５６】
３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブタンカルボアルデヒド
【化７１】
0006014148.tif 000080
【０２５７】
段階Ａ：メチル３−オキソシクロブタンカルボキシレート
３−オキソシクロブタンカルボン酸１（３５０ｇ、３．０６ｍｏｌ）、メタノール（１９０ｍＬ、４．６９ｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（８８５ｇ、４．６９ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３７ｇ、０．３０ｍｏｌ）およびジクロロメタン（６Ｌ）を周囲温度で２４時間撹拌した。反応の完了後、これを分液漏斗に取り、１．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（１Ｌ）、水（２Ｌ×２）および食塩水（１Ｌ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次の段階に進めた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．２３−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：［Ｍ］＋  ｍ／ｚ＝１２８。
【化７２】
0006014148.tif 000081
【０２５８】
段階Ｂ：メチル３−（メトキシメチリデン）シクロブタンカルボキシレート
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（１３５０ｇ、３．９０ｍｏｌ）の無水ベンゼン（１２Ｌ）中の懸濁液に、ナトリウムｔｅｒｔ−
ペントキシド（４３５ｇ、３．９０ｍｏｌ）の無水ベンゼン（４Ｌ）中の溶液を窒素雰囲気下で緩やかに添加した。
【０２５９】
生じた赤色溶液を周囲温度で１５分間撹拌した。次に、メチル３−オキソシクロブタンカルボキシレート（２５０ｇ、１．９５ｍｏｌ）の無水ベンゼン（１Ｌ）中の溶液を緩やかに添加し、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液（〜４Ｌ）を反応混合物に添加し、ジエチルエーテル（５Ｌ）で抽出した。有機層を、水（５Ｌ×２）、食塩水（５Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（メッシュ６０〜１２０；溶離液：ヘキサン中１０％ジエチルエーテル）によって精製し、表題化合物を淡黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．８９−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），５．８１−５．８３（ｍ，１Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：［Ｍ］＋  ｍ／ｚ＝１５６。
【化７３】
0006014148.tif 000082
【０２６０】
段階Ｃ：２−［３−（メトキシメチリデン）シクロブチル］プロパン−２−オール
メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３Ｍ、５００ｍＬ、０．７３６ｍｏｌ）を、０℃で３０分間にわたってメチル３−（メトキシメチリデン）シクロブタンカルボキシレート（９２ｇ  ０．５９ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１Ｌ）中の溶液に緩やかに添加し、周囲温度で２時間撹拌した。これを０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を非常に緩やかに添加した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を水（２５０ｍＬ×２）、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（メッシュ６０〜１２０；溶離液：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物を淡黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１５（ｓ，６Ｈ），２．４０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６９（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），５．８０−５．８２（ｍ，１Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ：［Ｍ］＋  ｍ／ｚ＝１５６。
【０２６１】
段階Ｄ：３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブタンカルボアルデヒド
シュウ酸二水和物（６８ｇ、０．５４ｍｏｌ）を、０℃で２−［３−（メトキシメチリデン）シクロブチル］プロパン−２−オール（７０ｇ、０．４５ｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、７００ｍＬ）中の溶液に添加し、周囲温度で１時間撹拌した。次に、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×４）で抽出した。
【０２６２】
次に合わせた有機層を水（２００ｍＬ×２）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、表題化合物を淡黄色液体（シス異性体とトランス異性体の混合物）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ｃｉｓ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓ）：δ  １．０９−１．１１（２ｓ，６Ｈ），２．０７−２．２６（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９９（ｍ，１Ｈ），９．７５＆９．８４（２ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ｃｉｓ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓ）：δ  ２１．８，２６．１，３９．４，４０．７，４１．８，７０．３，２０２．６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ｃｉｓ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓ）：δ  ０．９６（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），１．８８−２．２９（ｍ，５Ｈ），２．８７−２．９２（ｍ，１Ｈ），４．１３＆４．２１（２ｓ，１Ｈ），９．５６＆９．７４（２ｓ，１Ｈ）。Ｉ３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ｃｉｓ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓ）：２２．１，２２．７，２６．８，４０．９，４１．９，４２．４，６８．８，６９．１，２０３．８，２０４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２０  ｅｘｃｈａｎｇｅ，ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  ｃｉｓ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓ）：δ  ０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），１．８５−２．２２（ｍ，５Ｈ），２．８６−２．９０（ｍ，１Ｈ），９．５３＆９．７１（２ｓ，１Ｈ）。
【０２６３】
中間体Ｎｏ．２
【化７４】
0006014148.tif 000083
【０２６４】
１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オール
プロピレングリコール（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０．０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶液をエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。
【０２６５】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ２２Ｏ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１９１、実測値：１９１。
【０２６６】
中間体Ｎｏ．３
【化７５】
0006014148.tif 000084
【０２６７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロヘキサンカルボキシレート
無水ＭｇＳＯ４（３．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２８．１ｍＬ）に懸濁し、この激しく撹拌した混合物に濃硫酸（０．７ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。３−オキソシクロヘキサンカルボン酸（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでｔ−ＢｕＯＨ（２．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を２４時間撹拌した後、これをろ過し、ＤＣＭでフラッシュした。ろ液を水で洗浄し、有機層を再び水、食塩水で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。残留物をさらに精製することなく使用した。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ−８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０２６９】
中間体Ｎｏ．４
【化７６】
0006014148.tif 000085
【０２７０】
メチル３−オキソシクロヘキサンカルボキシレート
３−オキソシクロヘキサンカルボン酸（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２８ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（３．５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中２．０ｍＬ）を滴下した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間周囲温度に維持した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６６（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０２７１】
中間体Ｎｏ．５
【化７７】
0006014148.tif 000086
【０２７２】
５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサ−１−エン−１カルボニトリル
５−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（５００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５．１ｍＬ）に溶解し、次に０℃に冷却した。イミダゾール（２７６ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）およびＴＢＳ−Ｃｌ（６１２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭとに分配した。
【０２７３】
有機層を収集し、水層を再びＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ２３ＮＯＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２３８、実測値：２３８。
【０２７４】
スキームＮｏ．１
中間体Ｎｏ．６
【化７８】
0006014148.tif 000087
【０２７５】
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
メチル５−ブロモピコリネート（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．０ｍＬ）に溶解し、フラスコをセプタムで密閉して、アルゴンでフラッシュした。混合物を０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（３．１ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を添加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。次に有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１６、実測値：２１６。
【０２７６】
スキームＮｏ．２
中間体Ｎｏ．７
【化７９】
0006014148.tif 000088
【０２７７】
１−（５−ブロモピリジン−２−イル−２，２，２−トリフルオロエタノール
５−ブロモピコリンアルデヒド（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９．０ｍＬ）に溶解し、次にフラスコをセプタムで密閉して、アルゴンでフラッシュし、０℃に冷却した。その後（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．４４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＢＡＦ（２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。生じた混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。その後水で反応をクエンチし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ６ＢｒＦ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５６、実測値：２５６。
【０２７８】
スキームＮｏ．３
中間体Ｎｏ．８−１
【化８０】
0006014148.tif 000089
【０２７９】
４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１，３−ジブロモベンゼン（０．３８ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５９５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をフラスコ中で合わせ、ジオキサン（１６．０ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）に溶解した。次にフラスコを密閉し、アルゴンでフラッシュした。反応混合物を９０℃で９０分間撹拌した。その後混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物を得た。
【０２８０】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２３７、実測値：２３７。
【０２８１】
表１に認められる以下の中間体は、有機合成の当業者によって実施され得る、中間体Ｎｏ．８−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．３に従って調製した。
【表４】
0006014148.tif 000090
【０２８２】
スキームＮｏ．４
中間体Ｎｏ．９−１
【化８１】
0006014148.tif 000091
【０２８３】
１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．５２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、次いで１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２８８、実測値２８８。
【０２８４】
表２に開示される以下の中間体は、有機合成の当業者によって実施され得る、中間体Ｎｏ．９−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．４に従って調製した。
【表５】
0006014148.tif 000092
【０２８５】
スキームＮｏ．６
中間体Ｎｏ．１０
【化８２】
0006014148.tif 000093
【０２８６】
｛５−ブロモ−２−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル）メタノール
ＮａＨ（１２０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、油中６０％分散）および５−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェニウムトリフルオロメタンスルホネート（８０８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を、２３℃で（５−ブロモ−２−スルファニルフェニル）メタノール（４４０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に連続的に添加した。反応混合物を２３℃で４５分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０２８７】
スキームＮｏ．１２
中間体Ｎｏ．１１
【化８３】
0006014148.tif 000094
【０２８８】
４−ベンジル−１−［（４−ブロモフェニル）スルホニルピペリジン
４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を周囲温度でＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解した。４−ベンジルピペリジン（８９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に希釈し、周囲温度でＤＩＰＥＡ（０．２０５ｍＬ、１．１７４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。この混合物に、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解した４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を周囲温度で１７時間撹拌した。次に反応物を減圧下で濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮＯ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ｝＋の計算値：３９４；実測値３９４。
【０２８９】
スキームＮｏ．１３
中間体Ｎｏ．１２
【化８４】
0006014148.tif 000095
【０２９０】
｛５−ブロモ−２−［（ジフルオロメチル）スルファニル］フェニル）メタノール
（５−ブロモ−２−スルファニルフェニル）メタノール（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１１．４ｍＬ）に溶解し、次いで水（１１．４ｍＬ）および固体水酸化カリウム（２．５６ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃浴に入れ、混合物が凍結し始めたとき、ジエチル［ブロモ（ジフルオロ）メチル］ホスホネート（１．２２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を一度に添加して、冷浴を取り除いた。混合物を周囲温度まで温め、２０分間撹拌した。次に混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝５６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２９１】
中間体Ｎｏ．１３
【化８５】
0006014148.tif 000096
【０２９２】
１−ブロモ−４−［（フルオロメチル）スルファニル］ベンゼン
１−ブロモ−４−（メチルスルフィニル）ベンゼン（１．５０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を１，２−ＤＣＥ（１４ｍＬ）に溶解し、周囲温度で撹拌した。ＢＡＳＴ（３．７９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴下し、次いでヨウ化亜鉛（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応容器を密閉し、混合物を４０℃に加熱して、２４時間撹拌し、その後周囲温度まで冷却させた。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、層を分離して、有機層を無水
ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２９３】
スキームＮｏ．６
中間体Ｎｏ．１４−１
【化８６】
0006014148.tif 000097
【０２９４】
｛５−ブロモ−２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝メタノール
ｍ−ＣＰＢＡ（４５２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および｛５−ブロモ−２−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝メタノール（１８８ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．６ｍＬ）中の混合物を４０℃に加熱し、マイクロ波反応バイアル中で３０時間撹拌した。２３℃に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと重硫酸カリウム水溶液（４０％ｗ／ｗ）とに分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ）。
【０２９５】
表３は、有機合成の当業者によって実施され得る、中間体Ｎｏ．１４−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．６〜８に従って調製した中間体１４−２および１４−３を開示する。
【表６】
0006014148.tif 000098
【０２９６】
スキームＮｏ．１５
中間体Ｎｏ．１５
【化８７】
0006014148.tif 000099
【０２９７】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−オール１，１−ジオキシド
【化８８】
0006014148.tif 000100
【０２９８】
段階Ａ：５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン１，１−ジオキシド
５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン（１．５０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４７ｍＬ）に溶解し、周囲温度で激しく撹拌した。ｍ−ＣＰＢＡ（４．３４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加し、生じた混合物を１６時間周囲温度に維持した。次に混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を再び１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９９】
段階Ｂ：５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−オール１，１−ジオキシド
５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン１，１−ジオキシド（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波中で１００℃に加熱して１５分間撹拌した。次に混合物を周囲温度まで冷却した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ７ＢｒＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値：２８５、実測値：２８５。
【０３００】
スキームＮｏ．１６
中間体Ｎｏ．１６
【化８９】
0006014148.tif 000101
【０３０１】
５−ブロモ−２，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、周囲温度で撹拌した。ＮａＨ（８５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、油中６０％分散）を２回に分けて注意深く添加し、生じた混合物を１５分間撹拌した後、ＭｅＩ（１５１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を注意深く添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５４、実測値：２５４。
【０３０２】
スキームＮｏ．１７
中間体Ｎｏ．１７
【化９０】
0006014148.tif 000102
【０３０３】
５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．７ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌した。ＮａＨ（３８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、油中６０％分散）を２回に分けて注意深く添加し、生じた混合物を０℃で１５分間撹拌した後、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を注意深く添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ７ＢｒＦ３ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９４、実測値：２９４。
【０３０４】
スキームＮｏ．１７
中間体Ｎｏ．１８
【化９１】
0006014148.tif 000103
【０３０５】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）アセテート
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．７ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌した。ＮａＨ（３８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、油中６０％分散）を２回に分けて注意深く添加し、生じた混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（９２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を注意深く添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮＯ３［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値：３４８、実測値：３４８。
【０３０６】
スキームＮｏ．５
中間体Ｎｏ．１９
【化９２】
0006014148.tif 000104
【０３０７】
１−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−２−メチルプロパン−２−オール
【化９３】
0006014148.tif 000105
【０３０８】
段階Ａ：メチル［（３−ブロモベンジル）オキシ］アセテート
ヒドロキシ酢酸メチル（０．８０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下に０℃で撹拌した。ＮａＨ（０．４０ｇ、９．６ｍｍｏｌ、油中６０％分散）を約５分間かけて少しずつ添加した。冷却浴を取り除き、反応混合物を周囲温度まで温めた。１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、生じた混合物を４０℃に加熱した。４時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分配した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次に進めた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５３−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０３０９】
段階Ｂ：１−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−２−メチルプロパン−２−オール
メチル［（３−ブロモベンジル）オキシ］アセテート（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌した。臭化メチルマグネシウム（７．７ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した後、水で反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（２〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ−７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）。
【０３１０】
スキームＮｏ．４
中間体Ｎｏ．２０
【化９４】
0006014148.tif 000106
【０３１１】
ステップＡ−Ｂ：２−［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパン−２−オール
１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（１．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した後、これを水で希釈し、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をｔＢｕＯＨ（６５ｍＬ）および水（３９ｍＬ）に溶解し、この混合物に、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（２．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）、次に硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液、次いでアスコルビン酸ナトリウム（０．８３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）中の溶液を添加した。生じた混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９６、実測値：２９６。
【０３１２】
スキームＮｏ．７
中間体Ｎｏ．２１−１および２１−２
【化９５】
0006014148.tif 000107
【０３１３】
（ＳまたはＲ）−３−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−オール
【化９６】
0006014148.tif 000108
【０３１４】
段階Ａ：エチル２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパノエート
窒素下でエチル２−（４−ブロモフェニル）アセテート（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（４．９ｇ、６０％、１２３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生じた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、０℃でヨードメタン（１７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を周囲温度でさらに１時間撹拌した後、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を用いて反応をクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（１〜２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）によって精製し、表題化合物を明黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２７１，２７３。
【化９７】
0006014148.tif 000109
【０３１５】
段階Ｂ：２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール
窒素下で２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパノエート（８．９ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（１．６ｇ、４３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生じた溶液を０℃で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加した。次に混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、２〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのＭＰＬＣによって精製し、２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オールを無色の油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２２９，２３１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。
【化９８】
0006014148.tif 000110
【０３１６】
段階Ｃ：２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパナール
２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＰＣＣ（１４ｇ、６５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生じた溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、その後ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（１〜２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）によって精製し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．４９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ−６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。
【０３１７】
段階Ｄ：（ＳまたはＲ）−３−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−オール
窒素下で２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパナール（５．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（７．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、−３０℃でＴＢＡＦ（０．６６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を滴下した。生じた溶液を−３０℃で１時間および周囲温度でさらに１時間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１０分間激しく撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（２〜４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）によって精製し、（ＳおよびＲ）−３−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−オールを明黄色油として得た。ラセミ混合物を分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２×２５ｃｍ；移動相：ヘキサン中５％エタノール）によって分割し、２つのエナンチオ純粋な表題化合物を得た。
【０３１８】
中間体Ｎｏ．２１−１：最初に溶出するピーク：（ＳまたはＲ）−３−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−オール。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９７（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｂｒ，１Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ＧＣ：［Ｍ］＋  ｍ／ｚ  ２９５，２９７。
【０３１９】
中間体Ｎｏ．２１−２：２番目に溶出するピーク：（ＳまたはＲ）−３−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−オール。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９７（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｂｒ，１Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ＧＣ：［Ｍ］＋  ｍ／ｚ  ２９５，２９７。
【０３２０】
スキームＮｏ．８
中間体Ｎｏ．２２
【化９９】
0006014148.tif 000111
【０３２１】
（ＳおよびＲ）−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−オール
【化１００】
0006014148.tif 000112
【０３２２】
段階Ａ：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル
４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（２０ｇ、７４ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の溶液を、７０℃で１時間撹拌した。生じた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（２〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）によって精製し、表題化合物を明黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８−７．２２（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２１４。
【化１０１】
0006014148.tif 000113
【０３２３】
段階Ｂ：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンニトリル
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（６．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（３．４ｇ、６０％、１４０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生じた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、０℃でヨードメタン（１２ｇ、８３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を周囲温度でさらに１時間撹拌した後、
【０３２４】
スキームＮｏ．９
中間体Ｎｏ．２３
【化１０２】
0006014148.tif 000114
【０３２５】
（ＳおよびＲ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−オール
【化１０３】
0006014148.tif 000115
【０３２６】
段階Ａ：２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル
窒素下で２，５−ジブロモピリジン（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパンニトリル（１．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮａＨＭＤＳ（１２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を滴下した。生じた溶液を周囲温度で一晩撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（１〜３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）によって精製し、表題化合物を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２２５，２２７。
【化１０４】
0006014148.tif 000116
【０３２７】
段階Ｂ：２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパナール
窒素下で２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、−３０℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（１２．４ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下した。生じた溶液を周囲温度で３時間撹拌した後、０℃で２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。生じた溶液を周囲温度で１０分間撹拌した後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、その後ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（２〜４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）によって精製し、表題化合物を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２２８，２３０。
【化１０５】
0006014148.tif 000117
【０３２８】
段階Ｃ：（ＳおよびＲ）３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−オール
窒素下で２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパナール（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、−３０℃でＴＢＡＦ（２３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を滴下した。生じた溶液を−３０℃で１時間および周囲温度でさらに１時間撹拌した後、周囲温度で２番目のバッチのＴＢＡＦ（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次に反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（２〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）によって精製し、表題化合物を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２９８，３００。
【０３２９】
スキームＮｏ．１０
中間体Ｎｏ．２４
【化１０６】
0006014148.tif 000118
【０３３０】
（ＳおよびＲ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール
【化１０７】
0006014148.tif 000119
【０３３１】
段階Ａ：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノン
２，５−ジブロモピリジン（１６ｇ、６７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２７ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた溶液を−７８℃で１時間撹拌した後、２，２−ジフルオロアセテート（１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、その後０℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３２】
段階Ｂ：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１８０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を周囲温度で２時間撹拌した後、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。メタノールを減圧下で除去し、生じた水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｔｄ，Ｊ＝５４．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ，１Ｈ）。
【０３３３】
スキームＮｏ．１０
中間体２５
【化１０８】
0006014148.tif 000120
【０３３４】
（ＳおよびＲ）−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール
窒素下で１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノン（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、−１５℃でＭｅＭｇＢｒ（３．２ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）を滴下した。生じた溶液を周囲温度で２時間撹拌した後、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を１０分間激しく撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（１〜３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）によって精製し、表題化合物を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ−８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０３３５】
スキームＮｏ．１１
中間体Ｎｏ．２６
【化１０９】
0006014148.tif 000121
【０３３６】
１−ブロモ−４−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼン
２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（５００ｍｇ、２．１８２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬバイアル中、ジクロロメタン（７．２ｍＬ）に溶解した。次にＤＡＳＴ（０．４３３ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を溶液に緩やかに添加した。周囲温度で一晩撹拌した。ＴＬＣは出発物質の存在を示した。別の０．５当量のＤＡＳＴを添加し、４時間撹拌した。その後ＴＬＣは出発物質の消費を示した。反応物を直接シリカカラムに充填し、その後カラムを乾燥させた。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ精製システムで精製した。１−ブロモ−４−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼンを透明な液体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３−７．４２（ｄ，２Ｈ），７．１０−７．０９（ｄ，２Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０３３７】
スキームＮｏ．１０
中間体Ｎｏ．２７−１およびＮｏ．２７−２
【化１１０】
0006014148.tif 000122
【０３３８】
１（ＳまたはＲ）−（４−ブロモフェニル）−２．２，２−トリフルオロエタノール
４’−ブロモ−２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（３．００ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を０℃にてＭｅＯＨ（６６ｍＬ）中で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．７４８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度まで温めた。混合物を３時間撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。次に有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物のラセミ混合物を得た。ラセミ残基をキラルＳＦＣ精製（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＯＪ−Ｈ  ２．１×２５ｃｍ、５μＭカラム；５％イソプロピルアルコール／ＣＯ２で溶出する）によって分割した。
【０３３９】
中間体２７−１：最初に溶出するピーク：（ＳまたはＲ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６−７．５４（ｄ，２Ｈ），７．３７−７．３５（ｄ，２Ｈ），５．０３−４．９８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３４０】
中間体２７−２：最初に溶出するピーク：（ＳまたはＲ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６−７．５４（ｄ，２Ｈ），７．３７−７．３５（ｄ，２Ｈ），５．０３−４．９８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３４１】
スキームＮｏ．１０
中間体Ｎｏ．２８−１およびＮｏ．２８−２
【化１１１】
0006014148.tif 000123
【０３４２】
（ＳまたはＲ）−２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
４’−ブロモ−２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（１．８０ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下に０℃にてＴＨＦ（６０ｍＬ）中で撹拌した。臭化メチルマグネシウム（１９．８ｍＬ、５９．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌して、その後一晩放置して周囲温度まで温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物のラセミ混合物を得た。ラセミ残基をキラルＳＦＣ精製（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＺ−Ｈ  ２．１×２５ｃｍ、５μＭカラム；５％メタノールで溶出した）によって分割した。
【０３４３】
中間体２８−１：最初に溶出するピーク：（ＳまたはＲ）−２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３−７．５２（ｄ，２Ｈ），７．４６−７．４５（ｄ，２Ｈ），２．６４（ｂｓ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０３４４】
中間体２８−２：最初に溶出するピーク：（ＳまたはＲ）−２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３−７．５２（ｄ，２Ｈ），７．４６−７．４５（ｄ，２Ｈ），２．６４（ｂｓ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０３４５】
スキームＮｏ．１９
中間体Ｎｏ．２９−１
【化１１２】
0006014148.tif 000124
【０３４６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
機械的撹拌子を備えた三つ口丸底フラスコに、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６３ｍＬ、２６３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、次いでジエチル（シアノメチル）ホスホネート（４３．７ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）をシリンジによって緩やかに添加した。反応混合物を０℃で１０分間維持し、その後周囲温度まで温め１時間維持した。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５０．０ｇ、２５１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して処理した。滴下後、混合物を０℃で２０分間維持し、その後周囲温度まで温めて、１８時間維持した。次に反応混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を明桃色固体として得た。
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．１９（ｓ，１Ｈ），３．４８−３．５３（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０３４８】
表４は、有機合成の当業者によって実施され得る、中間体Ｎｏ．２９−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．１９に従って調製した中間体２９−２から２９−１８までを開示する。
【表７】
0006014148.tif 000125
【０３４９】
0006014148.tif 000126
【０３５０】
0006014148.tif 000127
【０３５１】
スキームＮｏ．１９
中間体Ｎｏ．３０
【化１１３】
0006014148.tif 000128
【０３５２】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｅおよび４Ｚ）−４−（シアノメチリデン）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
ＮａＨ（０．２７ｇ、６．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ジエチル（シアノメチル）ホスホネート（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。
【０３５３】
混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．７０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を１時間撹拌した後、水で反応をクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１２Ｈ１８ＦＮ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２４１、実測値２４１。
【０３５４】
スキームＮｏ．１９
中間体Ｎｏ．３１
【化１１４】
0006014148.tif 000129
【０３５５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−シアノエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＩ（１．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、ＮａＨ（０．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）、次いでジエチル（シアノメチル）ホスホネート（２．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で撹拌した。３０分後、別のバッチのＮａＨ（０．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加し、次いでｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を３０分間撹拌した後、水で反応をクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。
【０３５６】
粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ２１Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２３７、実測値２３７。
【０３５７】
スキームＮｏ．１９
中間体Ｎｏ．３２
【化１１５】
0006014148.tif 000130
【０３５８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［シアノ（シクロプロピル）メチリデン］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアセトニトリル（０．９７ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、加熱還流して、３時間撹拌した。次に混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２６３、実測値２６３。
【０３５９】
スキームＮｏ．２０
中間体Ｎｏ．３３
【化１１６】
0006014148.tif 000131
【０３６０】
段階Ａ−Ｂ：［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５．７ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固し、その後ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）に溶解して、−１０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１１．６ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化エタンスルホニル（５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を７時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１８７、実測値：１８７。
【０３６１】
スキームＮｏ．２０
中間体Ｎｏ．３４
【化１１７】
0006014148.tif 000132
【０３６２】
２，２，２−トリフルオロエチル４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１８】
0006014148.tif 000133
【０３６３】
段階Ａ：４−（シアノメチリデン）ピペリジニウムトリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５．０ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（８．７０ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ１０Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１２３、実測値：１２３。
【０３６４】
段階Ｂ：２，２，２−トリフルオロエチル４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート
２，２，２−トリフルオロエタノール（１．６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．２ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２００ｍＬ）に溶解した。Ν，Ν−ジスクシンイミジルカルボネート（８．６ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を周囲温度で９０分間撹拌した。次にＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４−（シアノメチリデン）ピペリジニウムトリフルオロアセテート（５．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＥＡ（６．２ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で連続的に洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶出を用いる）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２４９、実測値：２４９。
【０３６５】
スキームＮｏ．２０
中間体Ｎｏ．３５−１
【化１１９】
0006014148.tif 000134
【０３６６】
［１−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジン−４−イリデン］アセトニトリル
【化１２０】
0006014148.tif 000135
【０３６７】
段階Ａ：４−（シアノメチリデン）ピペリジニウムクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、９０ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、周囲温度で２時間撹拌した。次に混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ１０Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：１２３、実測値：１２３。
【０３６８】
段階Ｂ：［１−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジン−４−イリデン］アセトニトリル
封管中で、４−（シアノメチリデン）ピペリジニウムクロリド（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１，２−ジメトキシベンゼン（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）に懸濁した。反応混合物をアルゴンで５分間パージし、反応フラスコに蓋をして、９０℃に１２時間加熱した。次に反応物を周囲温度まで冷却し、ＤＭＦ／ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ、５０：５０）で希釈した。シリカ担持ＤＭＴ（０．５０ｍｍｏｌ、０．５７ｍｍｏｌ／ｇ）、次いでシリカ担持イソシアネート（０．１５ｍｍｏｌ、１．３３ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。その後生じた混合物を５０℃で４時間振とうした。次に混合物をナイロンシリンジフィルター（０．４５μｍ）に通し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。粗残留物をさらに精製することなく使用した。
【０３６９】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５９、実測値：２５９。
【０３７０】
表５は、有機合成の当業者によって実施され得る、中間体Ｎｏ．３５−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．２０に従って調製した中間体３５−２から３５−３までを示す。
【表８】
0006014148.tif 000136
【０３７１】
スキームＮｏ．２１
中間体Ｎｏ．３６−１
【化１２１】
0006014148.tif 000137
【０３７２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノシクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート
段階Ａ−Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノシクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１．３５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を水（１１．４ｍＬ）中に溶解し、周囲温度で撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム（０．７５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０分間撹拌した。ジエチルエーテル（１１．４ｍＬ）を添加し、次いでシアン化カリウム（０．７０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を１時間激しく撹拌した後、ジエチルエーテルと水とに分配した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、さらに精製することなく使用し、ＤＣＭ（２２．０ｍＬ）に溶解した。
【０３７３】
ＤＩＰＥＡ（１．０７ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．６９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を滴下し、生じた混合物を２０分間０℃に維持し、その後周囲温度まで温めた。混合物をＤＣＭと水とに分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。残留物を、さらに精製することなく使用し、ピリジン（１３．６ｍＬ）に溶解して９５℃に２０分間加熱した。その後混合物を周囲温度まで冷却させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル
でのＭＰＬＣ（０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６３−６．５８（ｍ，ＩＨ），２．５４−２．４８（ｍ，ＩＨ），２．４４−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，ＩＨ），１．７１−１．６３（ｍ，ＩＨ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０３７４】
表６は、有機合成の当業者によって実施され得る、中間体Ｎｏ．３６−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．２１に従って調製した中間体３６−２から３６−４までを示す。
【表９】
0006014148.tif 000138
【０３７５】
スキームＮｏ．２１
中間体Ｎｏ．３７−１
【化１２２】
0006014148.tif 000139
【０３７６】
４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル
段階Ａ−Ｂ：４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル
４−メチルシクロヘキサノン（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を、メタ重亜硫酸ナトリウム（０．９８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を含む水（８．９ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。生じた混合物を周囲温度で１５〜３０分間撹拌した後、ジエチルエーテル（８．９ｍＬ）を添加し、次いでシアン化カリウム（０．９１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。二層混合物を少なくとも３０分間激しく撹拌した後、層を分配し、有機層を水、次いで食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮し（２３℃水浴）、４−メチル−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリルを粗残留物として得て、これをさらに精製することなく次に進めた。粗残留物（０．５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中でピリジン（１８．３ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１．３４ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）と合わせ、密閉した。反応混合物を１６時間加熱還流した。
【０３７７】
その後反応混合物を周囲温度まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈して、塩化ナトリウムで飽和した２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３×）。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して（２３℃水浴）、表題化合物を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．５９−６．５６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２１（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）。
【０３７８】
表７は、有機合成の当業者によって実施され得る、中間体Ｎｏ．３７−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．２１に従って調製した中間体３７−２および３７−３を示す。
【表１０】
0006014148.tif 000140
【０３７９】
スキームＮｏ．２２
中間体Ｎｏ．３８
【化１２３】
0006014148.tif 000141
【０３８０】
段階Ａ−Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ｎ−ブチルリチウムの溶液（２．８ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、−７８℃でジイソプロピルアミン（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に添加した。冷却浴を１５分間取り除き、その後反応混合物を再び−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液をＬＤＡの冷却溶液に５分間かけて滴下し、１５分間維持して、その後Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（２．４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、その後冷却浴を取り除いた。冷却浴を除去後、４５分間反応混合物を撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過した。
【０３８１】
ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２０％ジエチルエーテル／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを２番目に溶出する位置異性体として得た。生成物の一部（１２３ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管中でシアン化亜鉛（５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．９ｍＬ）と合わせた。反応混合物を１００℃で２０分間、マイクロ波中で加熱した。２３℃に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０３８２】
スキームＮｏ．２３
中間体Ｎｏ．３９
【化１２４】
0006014148.tif 000142
【０３８３】
４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル
【化１２５】
0006014148.tif 000143
【０３８４】
段階Ａ：４−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル
封管中、｛［（３Ｅ）−４−メトキシブタ−１，３−ジエン−２−イル］オキシ｝（トリメチル）シラン（５．６５ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル（１．９１ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）をベンゼン（９．６７ｍＬ）中で合わせ、加熱還流して１６時間撹拌した。その後反応混合物を周囲温度まで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した（２３℃水浴）。残留物を１Ｎ  ＨＣ１水溶液（２９．０ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（９．７ｍＬ）の混合物中に撹拌した。周囲温度で３時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を脱イオン水（２×）、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した（２３℃水浴）。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜５０％ヘキサン／アセトンの勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し（２３℃水浴）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６８（ｔｔ，Ｊ＝４．０，１．５，１Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝４．３，２．２，２Ｈ），２．７１  （ｔｑ，Ｊ＝６．９，１．９，２Ｈ），２．６１−２．５３（ｔ，Ｊ＝６．９  ２Ｈ）。
【０３８５】
段階Ｂ：４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル
−７８℃で４−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（１７０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（４．７ｍＬ）中の塩化セリウム（ＩＩＩ）（４８４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を−７８℃で５分間撹拌した後、ＮａＢＨ４（４８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を２０分間撹拌し、その後周囲温度まで温めた。３０分間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して（２３℃水浴）、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．５０（ｔｔ，Ｊ＝３．９，１．８，１Ｈ），４．０３−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｑｄ，Ｊ＝１１．４，４．５，１Ｈ），２．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１９．２，１Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，１Ｈ）。
【０３８６】
スキームＮｏ．２４
中間体Ｎｏ．４０
【化１２６】
0006014148.tif 000144
【０３８７】
（ＲまたはＳ）−５−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エンカルボニトリル
段階Ａ：（ＲまたはＳ）−３−シアノシクロヘキサ−３−エン−１−イルプロピオネート  ラセミ５−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（１５１ｇ、１．２２ｍｏｌ）、プロピオン酸ビニル（１４７ｇ、１．４７ｍｏｌ）およびＭＴＢＥ（１．５Ｌ）を含む２Ｌフラスコに、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｌｈｏｌｄｅｒｉａｃｅｐａｃｉａ）由来の酵素ＡＭＡＮＯ  Ｌｉｐａｓｅ  ＰＳ（２０ｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、ＭＴＢＥで洗い流した。ろ液を減圧下で濃縮し、溶媒と未反応プロピオン酸ビニルの両方を除去した。残留物を食塩水（１．５Ｌ）で希釈し、ヘキサン（１０００ｍＬ＋６００ｍＬ、それぞれ×３）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ×５）で洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３８８】
段階Ｂ：（ＲまたはＳ）−５−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エンカルボニトリル
０℃で（ＲまたはＳ）−３−シアノシクロヘキサ−３−エン−１−イルプロパノエート（２１０ｇ、１．１７ｍｏｌ）の１：１  ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２Ｌ）中の溶液に、添加漏斗によって３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５８６ｍＬ、１．７６ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。添加後、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１９５ｍＬ）で注意深く中和し、濃縮して、ＴＨＦ／ＥｔＯＨの大部分を除去した。生じた混合物を食塩水（１．５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ、次に６００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機物を食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で逆抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、エナンチオ富化された表題化合物（キラルＨＰＬＣ：９８．４％ｅｅ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲデータは、ラセミ５−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エンカルボニトリルに関して文献で報告されているものと一致した。
【０３８９】
スキームＮｏ．２５
中間体Ｎｏ．４１
【化１２７】
0006014148.tif 000145
【０３９０】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−カルボニトリル
【化１２８】
0006014148.tif 000146
【０３９１】
段階Ａ−Ｃ：（１Ｒ，２Ｓおよび１Ｓ，２Ｒ）−４−オキソ−２−（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボニトリル
ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（９．４ｇ、５７ｍｍｏｌ）を水（１８．３ｍＬ）と酢酸（９．１ｍＬ）の混合物に溶解した。２−クロロプロパ−２−エンニトリル（４．６ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＭｅＯＨ（１８．３ｍＬ）を添加した。生じた混合物を１０分間撹拌した後、固体生成物をろ過によって収集し、最小限の水ですすいだ。固体の大部分がすすぎによって浸透し、そのためすべての物質がフィルターを通過して洗い流された。ろ液をＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−クロロ−３−（フェニルスルホニル）プロパンニトリルを粗残留物として得た。粗２−クロロ−３−（フェニルスルホニル）プロパンニトリル（６．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、氷塩浴中で冷却したクロロホルム（４１ｍＬ）に溶解し、撹拌した後、ＴＥＡ（３．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に反応混合物を希１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮し（２３℃水浴）、（２Ｅおよび２Ｚ）−３−（フェニルスルホニル）プロパ−２−エンニトリルを粗残留物として得た。この粗残留物（４．９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）および（ブタ−１，３−ジエン−２−イルオキシ）（トリメチル）シラン（４．２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を窒素下にベンゼン（６３．８ｍＬ）中で１６時間一緒に還流した。その後反応混合物を減圧下で濃縮し、中間体付加物の油性混合物を得た。残留物を酢酸水溶液（８０％）に溶解し、撹拌した。周囲温度で１時間後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解した。固体を溶液から沈殿させ、ろ過によって収集して、表題化合物を得た。
【０３９２】
ｌＨ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７，２Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．３，１Ｈ），２．７４−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．５，１Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄｑ，Ｊ＝１４．３，４．９，１Ｈ）。
【０３９３】
段階Ｄ−Ｅ：１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−カルボニトリル
加圧容器に（１Ｒ，２Ｓおよび１Ｓ，２Ｒ）−４−オキソ−２−（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、ベンゼン（１９．０ｍＬ）、エチレングリコール（０．９ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。容器に蓋をし、反応混合物を加熱還流して１６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（３×）、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して（２３℃水浴）、（７Ｓ，８Ｒおよび７Ｒ，８Ｓ）−７−（フェニルスルホニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルを粗残留物として得た。粗残留物（１１０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（７．１ｍＬ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌した後、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して（２３℃水浴）、表題化合物を得た。
【０３９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．４８（ｔｔ，Ｊ＝４．０，１．８，１Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｔｑ，Ｊ＝６．６，２．２，２Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝３．１，２Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ）。
【０３９５】
中間体Ｎｏ．４２
【化１２９】
0006014148.tif 000147
【０３９６】
スピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−カルボニトリル
【化１３０】
0006014148.tif 000148
【０３９７】
段階Ａ：６−オキソスピロ［２．５］オクタ−４−エン−５−カルボニトリル
ＬＤＡ（１．３４ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．０Ｍ）をＴＨＦ（２．４ｍＬ）と合わせ、−７８℃に冷却した。この混合物にスピロ［２．５］オクタン−６−オン（０．３０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４ｍＬ）中の溶液を添加した。生じた混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、その後シリンジ中に取って、−７８℃でシアン化トシル（０．８８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４ｍＬ）中の混合物に添加した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、その後０．５Ｍ  ＮａＯＨでクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。
【０３９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０２（ｓ，１Ｈ）；２．６０−２．６１（ｍ，２Ｈ）；１．９６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；１．１９−１．２１（ｍ，４Ｈ）。
【化１３１】
0006014148.tif 000149
【０３９９】
段階Ｂ：６−オキソスピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル
６−オキソスピロ［２．５］オクタ−４−エン−５−カルボニトリル（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１ｍＬ）に溶解し、１０％活性炭担持パラジウム（０．１２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と合わせた。生じた混合物を真空とＨ２ガスに交互に供した（４×）。次に混合物をＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した。その後混合物を真空とＮ２ガスに交互に供した（４×）。混合物をセライトでろ過し、ＭｅＯＨで洗い流した。ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
【化１３２】
0006014148.tif 000150
【０４００】
段階Ｃ：６−ヒドロキシスピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル
６−オキソスピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．３ｍＬ）中の溶液を周囲温度で撹拌し、水素化ホウ素リチウム（７６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。
【０４０１】
混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
【０４０２】
段階Ｄ：スピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−カルボニトリル
６−ヒドロキシスピロ［２．５］オクタン−５−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．６ｍＬ）中の溶液にＤＩＰＥＡ（１９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化メタンスルホニル（９２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた混合物を周囲温度で３時間撹拌し、その後ＤＢＵを添加して、１６時間撹拌を続けた。混合物を水で注意深く希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。残留物をさらに精製することなく次に進めた。
【０４０３】
中間体Ｎｏ．４３
【化１３３】
0006014148.tif 000151
【０４０４】
スピロ［４．５］デカ−７−エン−７−カルボニトリル
【化１３４】
0006014148.tif 000152
【０４０５】
段階Ａ：８−オキソスピロ［４．５］デカン−７−カルボニトリル
ＬＤＡ（１．８３ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．０Ｍ）をＴＨＦ（３．２ｍＬ）と合わせ、−７８℃に冷却した。この混合物にスピロ［４．５］デカン−８−オン（０．５０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．２ｍＬ）中の溶液を添加した。生じた混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、その後シリンジ中に取って、−７８℃でシアン化トシル（０．５９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．２ｍＬ）中の混合物に添加した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、その後０．５Ｍ  ＮａＯＨでクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。残留物をさらに精製することなく次に進めた。
【０４０６】
段階Ｂ：スピロ［４．５］デカ−７−エン−７−カルボニトリル
表題化合物を、中間体４２（スピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−カルボニトリル）についての段階ＣおよびＤに従って８−オキソスピロ［４．５］デカン−７−カルボニトリルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６０−６．６１（ｍ，１Ｈ）；２．２１−２．２２（ｍ，２Ｈ）；２．０７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ）；１．６４−１．６５（ｍ，４Ｈ）；１．４９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；１．３８−１．４１（ｍ，４Ｈ）。
【０４０７】
スキームＮｏ．２６
中間体Ｎｏ．４４−１
【化１３５】
0006014148.tif 000153
【０４０８】
３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１９．８ｇ、１５７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６６．７ｇ、３１４ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（２３．２ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（７８５ｍＬ）を丸底フラスコ中で合わせ、Ｎ２ガス流で４０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピルビフェニル（３．７７ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに５分間パージした。次に反応混合物を８０℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で１２時間撹拌した。その後混合物をさらに１６時間周囲温度まで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過した（緩やかに）。セライトをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して油を得、これをシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶出を用いる）によって精製した。主要な低ｒｆ生成物を単離し、赤褐色油性固体を得た。褐色固体を温ＭｅＯＨ  ４０ｍＬに懸濁し、周囲温度まで冷却して、水（４０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、ろ過した。固体を１６時間減圧乾燥し、表題化合物を桃色固体として得た。
【０４０９】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１０Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２０３、実測値：２０３。
【０４１０】
表８に示す以下の中間体は、有機合成の当業者によって実施され得る、中間体Ｎｏ．４４−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．２６に従って調製した。
【表１１】
0006014148.tif 000154
【０４１１】
中間体Ｎｏ．４５
【化１３６】
0006014148.tif 000155
【０４１２】
３−（｛４−トリフルオロメチル）スルホニルフェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物、中間体Ｎｏ．４５は、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．４８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、中間体Ｎｏ．４４−１について述べた一般的な手順に従って調製することができる。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３５、実測値：３３５。
【０４１３】
あるいは、表題化合物、中間体Ｎｏ．４５は、３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を酢酸（５．０ｍＬ）に溶解し、次いで過酸化水素（０．８７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ、水中３５重量％）を添加することによっても調製できる。生じた混合物を５０℃で１８時間加熱した後、さらなる過酸化水素（０．８７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ、水中３５重量％）を添加し、混合物を８０℃に８時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＞８に調整したチオ硫酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３５、実測値：３３５。
【０４１４】
スキームＮｏ．２６
中間体Ｎｏ．４６
【化１３７】
0006014148.tif 000156
【０４１５】
プロパン−２−イル４−［（４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ベンゾエート
丸底フラスコに２−プロパノール（５９５ｍＬ）を充填し、窒素を２−プロパノールに２時間通気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィン（３．４３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。次に酢酸カリウム（１７．５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１５．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）およびイソプロピル４−ブロモベンゾエート（３４．７ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃に６時間半加熱した。その後反応混合物を２３℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈して、セライトでろ過した。ろ液を減圧下でシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのＭＰＬＣ（３０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１７Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２８９、実測値：２８９。
【０４１６】
スキームＮｏ．２７
中間体Ｎｏ．４４−１
【化１３８】
0006014148.tif 000157
【０４１７】
３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
中間体Ｎｏ．４４−１は、スキームＮｏ．２６で述べた一般的な方法によって調製することができる。上記参照。あるいは、中間体４４−１は以下で述べる方法を用いて調製することもできる。
【化１３９】
0006014148.tif 000158
【０４１８】
段階Ａ：３−（フェニルアミノ）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルおよび５−（フェニルアミノ）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
マイクロ波容器に、３−アミノ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（６．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンゼン（３．３８ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１００ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（２５ｇ、７６ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。通気窒素ガスを５分間通気することによって混合物を脱気した。次にＰｄ２（ｄｂａ）３（３．４６ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．６０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物に蓋をして、１２０℃に加熱した。１６時間加熱した後、混合物を周囲温度まで冷却し、セライトでろ過した。ろ液を減圧下でシリカゲルに吸着させ、混合物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４ＯＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３１５、実測値：３１５。
【化１４０】
0006014148.tif 000159
【０４１９】
段階Ｂ：３−（フェニルアミノ）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび５−（フェニルアミノ）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３−（フェニルアミノ）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルおよび５−（フェニルアミノ）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルのＤＭＳＯ（２６．１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５２．２ｍＬ）中の混合物（２．４６ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１１．０ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで３０％Ｈ２Ｏ２（１１．２ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２０分間維持した後、周囲温度まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加し、層を分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物の粗混合物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３３、実測値：３３３。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６５（ｓ，４Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），６．９２−６．８１（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，７．７，２Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．７８（ｍ，２Ｈ），−０．０１−−０．０３（ｍ，９Ｈ），−０．０５−−０．０７（ｍ，９Ｈ）。
【０４２０】
段階Ｃ：３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３−（フェニルアミノ）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルおよび５−（フェニルアミノ）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルのＥｔＯＨ（４０．３ｍＬ）中の混合物（２．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、２Ｎ  ＨＣ１水溶液（４０．３ｍＬ）を添加した。生じた混合物を０℃で１時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、３Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ〜９まで注意深く中和した。溶液をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）でさらに希釈し、層を分配して、水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を減圧下でシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配溶出を用いる）によって精製して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０４２１】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１０Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２０２、実測値：２０３。
【０４２２】
表９に示す以下の中間体は、有機合成の当業者によって実施され得る、中間体Ｎｏ．４４−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．２７に従って調製した。
【表１２】
0006014148.tif 000160
【０４２３】
スキームＮｏ．２８
中間体Ｎｏ．４７−１
【化１４１】
0006014148.tif 000161
【０４２４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．８０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加圧容器中でＭｅＣＮ（３１ｍＬ）と合わせた。次にＤＢＵ（１．０５ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応容器を密閉し、混合物を８０℃に１６時間加熱した。次に反応混合物を周囲温度まで冷却した後、水（１５０ｍＬ）を添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。その後有機層を合わせ、食塩水で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を減圧下でシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのＭＰＬＣ（７５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製して、表題化合物、中間体Ｎｏ．４７−１を得た。
【０４２５】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２４Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４９、実測値：３４９。
【０４２６】
表１０に示す以下の中間体は、有機合成の当業者によって実施され得る、中間体Ｎｏ．４７−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．２８に従って調製した。
【表１３】
0006014148.tif 000162
【０４２７】
スキームＮｏ．２８
中間体Ｎｏ．４８−１および４８−２
【化１４２】
0006014148.tif 000163
【０４２８】
３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドならびに３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＤＢＵ（２６３ｍＬ、１．７４ｍｏｌ）を、２３℃で３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１１０ｇ、８７２ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（１６１ｇ、１．３１ｍｏｌ）のエタノール（１１００ｍＬ）中の混合物に添加した。次に反応混合物を７０℃に１６時間加熱した。その後混合物を撹拌しながら周囲温度まで冷却した。沈殿物をろ過し、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ×２）で洗浄して、窒素流下で４時間乾燥し、表題化合物を得た。主異性体の立体化学は、１，２−トランス、１，４−シスであり、副異性体は１，２−トランス、１，４−トランスであり、〜６：１の比率であった。
【０４２９】
中間体Ｎｏ．４８−１：主異性体；３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボキサミド。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ１６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５０、実測値：２５０。
【０４３０】
中間体Ｎｏ．４８−２：副異性体；３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ１６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５０、実測値：２５０。
【０４３１】
表１１に示す以下の中間体は、有機合成の当業者によって実施され得る、中間体Ｎｏ．４８−１および４８−２について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．２８に従って調製した。
【表１４】
0006014148.tif 000164
【０４３２】
スキームＮｏ．２４、２８および３６
中間体Ｎｏ．４９
【化１４３】
0006014148.tif 000165
【０４３３】
３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＤＢＵ（５６．５ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ）を、２３℃で（ＲまたはＳ）−５−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エンカルボニトリル（中間体Ｎｏ．４０、４６．１ｇ、３７５ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３４ｇ、２７０ｍｍｏｌ）のエタノール（３４６ｍＬ）中の混合物に添加した。反応容器を還流冷却器でキャップし、７５℃で加熱した。７５℃で１８時間撹拌した後、熱源を取り除き、４時間撹拌を続けた。懸濁した沈殿物をろ過し、固体をエタノールで２回（各々５０ｍＬ）洗浄した。固体を収集し、窒素流下で１６時間乾燥して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析は＞９５％のジアステレオマー純度を示した。
【０４３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９８（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，４．０Ｈｚ），４．０９−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｑ，Ｊ＝１３．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６６（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５０、実測値：２５０。
【０４３５】
中間体Ｎｏ．５０−１および５０−２
【化１４４】
0006014148.tif 000166
【０４３６】
３−アミノ−１−（（１Ｒ，２Ｒまたは１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３−アミノ−１−（（１Ｒ，２Ｒまたは１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドのラセミジアステレオマー混合物である中間体４８−３を、ＳＦＣクロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＩＣ−Ｈ  ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２）によって成分エナンチオマーにキラル分割した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物の鏡像異性的に純粋な試料を得た：
実施例５０−１：カラムから最初に溶出するエナンチオマー；３−アミノ−１−（（１Ｒ，２Ｒまたは１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１５Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］の計算値＋：２３４、実測値：２３４。
【０４３７】
実施例５０−２：カラムから２番目に溶出するエナンチオマー；３−アミノ−１−（（１Ｒ，２Ｒまたは１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１５Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２３４、実測値：２３４。
【０４３８】
実施例
本発明の実施例
以下の実験手順は本発明の特定の実施例の調製を詳述する。実施例は説明だけを目的とし、いかなる意味でも本発明の範囲を限定することを意図されない。
【０４３９】
スキームＮｏ．３０
実施例Ｎｏ．１−１および１−２
【化１４５】
0006014148.tif 000167
【０４４０】
１−｛［（１Ｓ，２Ｒ）および（１Ｒ，２Ｓ）］−２−シアノシクロペンチル］｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドならびに１−｛［（１Ｓ，２Ｓ）および（１Ｒ，２Ｒ）］−２−シアノシクロペンチル］｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＤＢＵ（０．２７ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を、３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびシクロペンタ−１−エン−カルボニトリル（２１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．７４ｍＬ）中の混合物に添加した。バイアルをキャップし、周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ修飾）によって精製した。所望画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＮａＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮し、表題化合物を１：１のシス／トランス比で得た。
【０４４１】
実施例Ｎｏ．１−１：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．６，２Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｑ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１４．２，１Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９６、実測値：２９６。
【０４４２】
実施例Ｎｏ．１−２：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｃｄｃｌ３）δ  ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．７，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，８．４，２Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｑ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），３．３６（ｑ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），２．４３−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２９６、実測値：２９６。
【０４４３】
表１２に示す以下の実施例は、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．１−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．２３に従って調製した。
【表１５】
0006014148.tif 000168
【０４４４】
スキームＮｏ．３０
実施例Ｎｏ．２−１
【化１４６】
0006014148.tif 000169
【０４４５】
１−（（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＤＢＵ（０．３７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体４４−１、２００ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサ−１−エンカルボニトリル（１．１２ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．９ｍＬ）中の混合物に添加した。反応容器を密閉し、反応混合物を１２０℃に４時間加熱した。次に反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、洗浄した溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥した溶液をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルでのＭＰＬＣ（６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９４（ｔｄ，Ｊ＝１１．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｑｄ，Ｊ＝１３，３．９Ｈｚ，１．４４−１．３８（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２０Ｎ５Ｏ［Ｍ］＋の計算値：３１０、実測値：３１０。
【０４４６】
表１３に示す以下の実施例は、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．２−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．２３に従って調製した。
【表１６】
0006014148.tif 000170
【０４４７】
0006014148.tif 000171
【０４４８】
0006014148.tif 000172
【０４４９】
実施例Ｎｏ．３−１および３−２
【化１４７】
0006014148.tif 000173
［４−（｛４−カルバモイル−１−［（１Ｓ，２Ｒおよび１Ｒ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］酢酸ならびに［４−（｛４−カルバモイル−１−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］酢酸
【化１４８】
0006014148.tif 000174
【０４５０】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
マイクロ波容器にｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体４７−１、０．３０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１２７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、メチル（４−ブロモフェニル）アセテート（２３７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（４．３ｍＬ）を添加した。アルゴンガスを通気することによって混合物を５分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’，−トリ−ｉ−プロピルビフェニル（８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密閉して、９５℃で１８時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、その後ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），３．００−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２５Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９７、実測値：４９７。
【化１４９】
0006014148.tif 000175
【０４５１】
段階Ｂ：メチル｛４−［（４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］フェニル｝アセテート
０℃でｔｅｒｔ−ブチル４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２２６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．３ｍＬ）中の溶液に、ＫＯｔＢｕ（０．６８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加し、混合物を０℃で２０分間、次に周囲温度で２０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。生じた油性残留物にＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、固体を析出させた。この固体をデカンテーションによって収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１５Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２７５、実測値：２７５。
【化１５０】
0006014148.tif 000176
【０４５２】
段階Ｃ：メチル［４−（｛４−カルバモイル−１−［（１Ｓ，２Ｒおよび１Ｒ．２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］アセテートならびにメチル［４−（｛４−カルバモイル−１−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］アセテート
メチル｛４−［（４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］フェニル｝アセテート（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）中の溶液に、１−シアノシクロヘキセン（１９５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０５５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶出を用いる）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４５３】
実施例Ｎｏ．３−１Ｃ：メチル［４−（｛４−カルバモイル−１−［（１Ｓ，２Ｒおよび１Ｒ．２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］アセテート。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９６、実測値：３９６。
【０４５４】
実施例Ｎｏ．３−２Ｃ：メチル［４−（｛４−カルバモイル−１−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］アセテート。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９６、実測値：３９６。
【０４５５】
段階Ｄ：［４−（｛４−カルバモイル−１−［（１Ｓ，２Ｒおよび１Ｒ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］酢酸ならびに［４−（｛４−カルバモイル−１−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］酢酸
周囲温度でメチル［４−（｛４−カルバモイル−１−［（１Ｓ，２Ｒおよび１Ｒ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］アセテート（実施例Ｎｏ．３−２Ｃ、５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の１：１  ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（３．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化して、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮して、［４−（｛４−カルバモイル−１−［（１Ｓ，２Ｒおよび１Ｒ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］酢酸、実施例Ｎｏ．３−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  １０．６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３６（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６２（ｍ，１Ｈ）。
【０４５６】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６８、実測値：３６８。
【０４５７】
メチル［４−（｛４−カルバモイル−１−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］アセテート（実施例Ｎｏ．３−１Ｃ、１６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の１：１  ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（９．７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、Ｈ２Ｏで希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ修飾を含む３０〜６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を収集し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、［４−（｛４−カルバモイル−１−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］酢酸、実施例Ｎｏ．３−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）：δ  １０．６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３６（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６２（ｍ，１Ｈ）。
【０４５８】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６８、実測値：３６８。
【０４５９】
実施例Ｎｏ．４
【化１５１】
0006014148.tif 000177
【０４６０】
１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物、実施例Ｎｏ．４は、３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体Ｎｏ．４４−７、１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（０．８４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を出発物質として使用して、実施例Ｎｏ．２−１について述べた一般的な手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，１１．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１２．５，４Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１２．５，１２．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１３．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４４、実測値：３４４。
【０４６１】
実施例Ｎｏ．５
【化１５２】
0006014148.tif 000178
【０４６２】
１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１５３】
0006014148.tif 000179
【０４６３】
段階Ａ：１−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛４−カルバモイル−３−（４−フルオロフェニル）アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキシル２−ニトロベンゾエート
１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．４、５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．９ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（１．１５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、２−ニトロ安息香酸（７３０ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．６９ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、反応混合物を１６時間で周囲温度まで温めた。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９３、実測値：４９３。
【０４６４】
段階Ｂ：１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シアノシクロヘキシル２−ニトロベンゾエート（１．１５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２３．４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＯＭｅ（１．５４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を５分後に添加した。反応物を４５分間で周囲温度まで温めた。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、層を分離して、有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶出を用いる）によって精製し、表題化合物、実施例Ｎｏ．５を得た。
【０４６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，１１．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｑｄ，Ｊ＝３．５，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄｑ，Ｊ＝３．５，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，２Ｈ）１．５６−１．４８（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４４、実測値：３４４。
【０４６６】
スキームＮｏ．４７
実施例Ｎｏ．６−１および６−２
【化１５４】
0006014148.tif 000180
【０４６７】
１−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドならびに１−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒおよび１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１５５】
0006014148.tif 000181
【０４６８】
段階Ａ：１−（２−シアノ−５−オキソシクロヘキシル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−（８−シアノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−イル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．２−４、３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＴＨＦ（０．３８ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．１３ｍＬ）を添加した。生じた混合物を７５℃で５．５時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ修飾）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、凍結乾燥し、表題化合物をシス異性体とトランス異性体の１：１混合物として得た。
【０４６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シス異性体：δ  ９．０９（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｔ，Ｊ＝９．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．０１（ｍ，６Ｈ）。
【０４７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）トランス異性体：δ  ９．１７（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．０１（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２４、実測値：３２４。
【０４７１】
段階Ｂ：１−「（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドならびに１−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒおよび１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−５−オキソシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドをＭｅＯＨ（０．１３ｍＬ）およびＴＨＦ（０．１３ｍＬ）に溶解した。別のフラスコ中で、ジメチルアミン（０．７３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）をＭｅＯＨ（０．１３ｍＬ）およびＴＨＦ（０．１３ｍＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２分間撹拌した後、溶解したケトンを含む反応容器に添加した。酢酸（０．０８４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌を続けた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ修飾の勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、凍結乾燥し、表題化合物を得た：
実施例Ｎｏ．６−１：１−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ  １３．３９−１２．８８（ｍ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．７，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．５，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，３．４，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１２．２，１Ｈ），３．４９（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，３．７，１Ｈ），３．０３（ｓ，６Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１０．５，１Ｈ），２．５６−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝２４．３，１２．２，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ−１２．４，１Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．９９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．１，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７１、実測値：３７１。
【０４７２】
実施例Ｎｏ．６−２：１−［（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒおよび１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ  １２．２９（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．８，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝４．５，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝９．４，１Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１５．２，１Ｈ），２．６５−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１９．６，９．７，１Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，１Ｈ）。
【０４７３】
表１４に示す以下の実施例は、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．６−１およびＮｏ．６−２について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．４７に従って調製した。
【０４７４】
０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を用いて反応をクエンチした。次に溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、１〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのＭＰＬＣによって精製し、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンニトリルを黄色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２４２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７−７．２３（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ）。
【化１５６】
0006014148.tif 000182
【０４７５】
段階Ｃ：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパナール
窒素下で２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を−３０℃で滴下した。生じた溶液を周囲温度で３時間撹拌した後、０℃で２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次に溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に注意深く塩基性化して、その後ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（１〜２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）によって精製し、表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．５８（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２４５。
【０４７６】
段階Ｄ：（ＳおよびＲ）−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−オール
窒素下で２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパナール（２．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、−３０℃でＴＢＡＦ（１．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を滴下した。生じた溶液を−３０℃で１時間および周囲温度でさらに１時間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１０分間激しく撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（１〜３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）によって精製し、表題化合物を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２５−７．１５（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｂｒ，１Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３１５。
【表１７】
0006014148.tif 000183
【０４７７】
スキームＮｏ．３０
実施例Ｎｏ．７−１
【化１５７】
0006014148.tif 000184
【０４７８】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキサンカルボキシレート
３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．４４−７、１９５ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノシクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（２４９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４．７ｍＬ）中の混合物に添加した。ＤＢＵ（０．４３ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器に蓋をして、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮して、逆相分取ＨＰＬＣ（４５〜８０％ＭｅＣＮ／水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ修飾の勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＮａＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。実施例Ｎｏ．７−１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１０：１  ＣＤＣｌ３：ＣＤ３０Ｄ）：δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２８、実測値：４２８。
【０４７９】
表１５に示す以下の実施例は、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．７−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．３０に従って調製した。
【表１８】
0006014148.tif 000185
【０４８０】
実施例Ｎｏ．８
【化１５８】
0006014148.tif 000186
【０４８１】
１−（（１Ｒ，２Ｒおよび１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキサンカルボキシレート（実施例Ｎｏ．７−１、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１ｍＬ）中の溶液を周囲温度で撹拌し、水素化ホウ素リチウム（５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５８、実測値：３５８。
【０４８２】
実施例Ｎｏ．９
【化１５９】
0006014148.tif 000187
【０４８３】
１−（（１Ｒ，２Ｒおよび１Ｓ，２Ｓ）−４−（アミノメチル）−２−シアノシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１６０】
0006014148.tif 000188
【０４８４】
段階Ａ：（（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−カルバモイル−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シアノシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート
１−（（１Ｒ，２Ｒおよび１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．８、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．４ｍＬ）中の溶液を、０℃で撹拌した。ＤＩＰＥＡ（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化メタンスルホニル（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後周囲温度まで温めさらに１時間撹拌した。混合物を水で注意深く希釈し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３６、実測値：４３６。
【化１６１】
0006014148.tif 000189
【０４８５】
段階Ｂ：１−（（１Ｒ，２Ｒおよび１Ｓ，２Ｓ）−４−（アジドメチル）−２−シアノシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−カルバモイル−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シアノシクロヘキシル）メチルメタンスルホネート（５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をさらに精製することなく次に進めた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８３、実測値：３８３。
【０４８６】
段階Ｃ：１−（（１Ｒ，２Ｒおよび１Ｓ，２Ｓ）−４−（アミノメチル−２−シアノシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−（（１Ｒ，２Ｒおよび１Ｓ，２Ｓ）−４−（アジドメチル）−２−シアノシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、樹脂結合トリフェニルホスフィン（０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、水（０．０２ｍＬ）を添加した。生じた混合物を周囲温度まで温め、５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、固体をＤＣＭ（２×）でフラッシュした。ろ液を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ修飾）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水ＮａＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５７、実測値：３５７。
【０４８７】
実施例Ｎｏ．１０
【化１６２】
0006014148.tif 000190
【０４８８】
１−（（１Ｒ，２Ｒおよび１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１６３】
0006014148.tif 000191
【０４８９】
段階Ａ：１−（（１Ｒ，２Ｒおよび１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノ−４−ホルミルシクロヘキシル−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−（（１Ｒ，２Ｒおよび１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．８、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を１：１  ＤＣＭ（０．７ｍＬ）：ＭｅＣＮ（０．７ｍＬ）に溶解した。ＮＭＯ（３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（２００ｍｇ／ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間周囲温度に維持した。ＴＰＡＰ（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを１時間周囲温度に維持した。次に反応混合物を減圧下でシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶出を用いる）によって直接精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５６、実測値：３５６。
【０４９０】
段階Ｂ：１−（（１Ｒ，２Ｒおよび１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−（（１Ｒ，２Ｒおよび１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノ−４−ホルミルシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の１：１  ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中の溶液に、ジメチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）、酢酸（４１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を１時間周囲温度に維持した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ修飾を含む、５〜８０％ＭｅＣＮ／水の勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８５、実測値：３８５。
【０４９１】
スキームＮｏ．３０
実施例Ｎｏ．１１−１および１１−２
【化１６４】
0006014148.tif 000192
【０４９２】
１−｛［（１Ｓ，２Ｓ）および（１Ｒ，２Ｒ）］−２−シアノ−５，５−ジメチルシクロヘキシル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドならびに１−｛［（１Ｓ，２Ｒ）および（１Ｒ，２Ｓ）］−２−シアノ−５，５−ジメチルシクロヘキシル｝−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＤＢＵ（０．２２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（２８０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（３．８ｍＬ）中の混合物に添加し、バイアルをキャップして、９０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶出を用いる）によって精製して、表題化合物の１：２シス／トランス混合物を得た。この混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水、０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ修飾）によってさらに精製し、表題化合物を得た。
【０４９３】
実施例Ｎｏ．１１−１：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４，２１−１），７．０８（ｓ，１１−１），６．７９（ｔ，Ｊ＝７．３，１１１），４．４７（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，２．５，２Ｈ），１．７６（ｔ，Ｊ＝１２．８，１Ｈ），１．４４−１．３２（ｍ，Ｊ＝１４．２，１０．５，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝３２．８，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２３Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３８、実測値：３３８。
【０４９４】
実施例Ｎｏ．１１−２：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），４．５０（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，４．２，１Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．３，１Ｈ），１．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．５，１３．２，３．６，１Ｈ），１．７１（ｔ，Ｊ＝１２．７，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１０．１，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝１３．６，１Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝３６．２，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２３Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３３８、実測値：３３８。
【０４９５】
表１６に示す以下の実施例は、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．１１−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．３０に従って調製した。
【表１９】
0006014148.tif 000193
【０４９６】
0006014148.tif 000194
【０４９７】
スキームＮｏ．３０
実施例Ｎｏ．１２−１および１２−２
【化１６５】
0006014148.tif 000195
【０４９８】
（３Ｓ，４Ｓおよび３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボキシレートならびに（３Ｓ，４Ｒおよび３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボキシレート
３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．４４−１、５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（１．２ｍＬ）中でＤＢＵ（７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−シアノシクロヘキサ−３−エン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と合わせた。反応混合物を９０℃に加熱し、１８時間撹拌した。次に混合物を２３℃に冷却し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ修飾）によって直接精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。
【０４９９】
実施例Ｎｏ．１２−１：（３Ｓ，４Ｓおよび３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボキシレート。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１１−１），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１１−１），２．１０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１０、実測値４１０。
【０５００】
実施例Ｎｏ．１２−２：（３Ｓ，４Ｒおよび３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−シアノシクロヘキサンカルボキシレート。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１１−１），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１１−１），２．１０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１０、実測値４１０。
【０５０１】
スキームＮｏ．３１
実施例Ｎｏ．１３−１および１３−２
【化１６６】
0006014148.tif 000196
【０５０２】
１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドならびに１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体Ｎｏ．４８−１および４８−２、２．００ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼン（２．３２ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．３８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１．１５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２７ｍＬ）中の混合物に、窒素を５分間通気し、その後Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７３５ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密閉し、１０５℃に加熱した。４０分後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、洗浄した溶液をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出、次いで５％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶出を用いる）によって精製して、表題化合物を得た。
【０５０３】
実施例１３−１：１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１１−１），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１１−１），２．１０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５８、実測値：４５８。
【０５０４】
実施例１３−２：１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１１−１），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１１−１），２．１０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５８、実測値：４５８。
【０５０５】
スキームＮｏ．３１
実施例Ｎｏ．１４
【化１６７】
0006014148.tif 000197
【０５０６】
１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体Ｎｏ．４８−１、２００ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］ベンゼン（２１７ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．２３８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１１５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．７ｍＬ）中の混合物に、窒素を５分間通気し、その後Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密閉し、１０５℃に加熱した。６０分後、反応混合物を２３℃に冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、洗浄した溶液をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製して、表題化合物を得た。実施例Ｎｏ．１４  １Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１１−１），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１１−１），２．１０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４０、実測値：４４０。
【０５０７】
スキームＮｏ．３１
実施例Ｎｏ．１５
【化１６８】
0006014148.tif 000198
【０５０８】
１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体Ｎｏ．４８−１、２００ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロピリジン（１４１ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．２３８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１１５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．７ｍＬ）中の混合物に、窒素を５分間通気し、その後Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密閉し、１０５℃に加熱した。４０分後、反応混合物を２３℃に冷却し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、洗浄した溶液をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製して、表題化合物、実施例Ｎｏ．１５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１１−１），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１１−１），２．１０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４５、実測値：３４５。
【０５０９】
スキームＮｏ．３１
実施例Ｎｏ．１６
【化１６９】
0006014148.tif 000199
【０５１０】
１−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体Ｎｏ．４８−３、２０．２ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼン（２７．５ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２７．６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４．５４ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３．９６ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０２ｍＬ）中の混合物に、窒素を通気した。次に反応混合物を８０℃に加熱した。３時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈して、セライトでろ過した。粗ろ液をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのＭＰＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、次にヘキサンを溶液に添加して、これにより再結晶化となった。スラリーを３０分間撹拌し、その後ろ過して、表題化合物、実施例Ｎｏ．１６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１１−１），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１１−１），２．１０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４２、実測値：４４２。
【０５１１】
スキームＮｏ．３１
実施例Ｎｏ．１７−１
【化１７０】
0006014148.tif 000200
【０５１２】
１−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体Ｎｏ．４８−３、４．８２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロピリジン（５．４５ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６．５８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（２．９６ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（６７ｍＬ）中の混合物に、窒素を５分間通気し、その後Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８９ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密閉し、１００℃に加熱した。４時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、さらなる分のＸ−Ｐｈｏｓ（５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５００ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密閉し、さらに４５分間１００℃に加熱して、その後周囲温度まで冷却した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、洗浄した溶液をろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（８５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製して、表題化合物、実施例Ｎｏ．１７−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１１−１），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１１−１），２．１０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２９、実測値：３２９。
【０５１３】
表１７に開示する以下の実施例は、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．１７−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．３１に従って、ならびに場合により実施例４２〜４５について述べたキラル分割法またはキラル中間体５０−１および５０−２を使用して調製した。
【表２０】
0006014148.tif 000201
【０５１４】
0006014148.tif 000202
【０５１５】
0006014148.tif 000203
【０５１６】
0006014148.tif 000204
【０５１７】
0006014148.tif 000205
【０５１８】
0006014148.tif 000206
【０５１９】
0006014148.tif 000207
【０５２０】
0006014148.tif 000208
【０５２１】
0006014148.tif 000209
【０５２２】
0006014148.tif 000210
【０５２３】
0006014148.tif 000211
【０５２４】
0006014148.tif 000212
【０５２５】
0006014148.tif 000213
【０５２６】
0006014148.tif 000214
【０５２７】
0006014148.tif 000215
【０５２８】
0006014148.tif 000216
【０５２９】
0006014148.tif 000217
【０５３０】
0006014148.tif 000218
【０５３１】
0006014148.tif 000219
【０５３２】
0006014148.tif 000220
【０５３３】
0006014148.tif 000221
【０５３４】
0006014148.tif 000222
【０５３５】
0006014148.tif 000223
【０５３６】
0006014148.tif 000224
【０５３７】
スキームＮｏ．５６
実施例Ｎｏ．１８
【化１７１】
0006014148.tif 000225
【０５３８】
１−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−シアノ−５−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１７２】
0006014148.tif 000226
【０５３９】
段階Ａ：１−（（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−２−メチル−５−オキソシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＤＢＵ（１．０ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を、１−メチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エンカルボニトリル（１．００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）および３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体Ｎｏ．４４−７、１．１４ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中の混合物に添加した。反応混合物を２３℃で３時間撹拌し、その後減圧下でシリカゲルに吸着させて、シリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し（２３℃水浴）、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５６、実測値：３５６。
【０５４０】
段階Ｂ：１−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−シアノ−５−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、周囲温度で１−（（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−２−メチル−５−オキソシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６８ｍＬ）およびメタノール（０．６８ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で５分間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。
【０５４１】
残留物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、洗浄した溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９４（ｔｄ，Ｊ＝１１．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｑｄ，Ｊ＝１３，３．９Ｈｚ，１．４４−１．３８（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５８、実測値：３５８。
【０５４２】
スキームＮｏ．５６
実施例Ｎｏ．１９−１および１９−２
【化１７３】
0006014148.tif 000227
【０５４３】
１−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒおよび１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−シアノ−５−フルオロ−２−メチルシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドならびに１−（（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−２−メチルシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＢＡＳＴ（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、０℃で１−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−シアノ−５−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．１ｍＬ）中の混合物に添加した。冷却浴を取り除き、反応混合物を周囲温度まで温めた。ＢＡＳＴの添加の２０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、洗浄した溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、オレフィン異性体とフッ素化生成物の混合物を得た。粗反応生成物（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．１ｍＬ）に溶解し、パラジウム（１０％活性炭担持、４５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコには、減圧への出口を有する三方アダプタおよび水素バルーンを備えた。反応混合物を、交互に３回、排気と水素ガスの充填に供し、その後水素下に周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を綿でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ修飾を含む、ＭｅＣＮ／水の勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。
【０５４４】
実施例１９−１：逆相ＨＰＬＣから最初に溶出する生成物；１−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒおよび１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−２−シアノ−５−フルオロ−２−メチルシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２１１），５．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３６．０，１４．５，１１．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，２１１），２．０９−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６０、実測値：３６０。
【０５４５】
実施例１９−２：逆相ＨＰＬＣから２番目に溶出する生成物；１−（（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−２−メチルシクロヘキシル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２１１），５．１７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３６．０，１４．５，１１．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，２１１），２．０９−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４２、実測値：３４２。
【０５４６】
スキームＮｏ．３０
実施例Ｎｏ．２０
【化１７４】
0006014148.tif 000228
【０５４７】
１−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−［（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．１７−８２、０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を１：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（５５ｍＬ）に溶解し、パールシェーカーに添加した。１０％活性炭担持パラジウム（０．０３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を減圧とＨ２ガスに交互に供した（４×）。次に混合物をＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で１．５時間振とうした。その後混合物を減圧とＮ２ガスに交互に供した（４×）。混合物をセライトでろ過し、ＤＣＭで洗い流した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物、実施例Ｎｏ．２０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．３０（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４００、実測値：４００。
【０５４８】
スキームＮｏ．２４
実施例Ｎｏ．２１−１
【化１７５】
0006014148.tif 000229
【０５４９】
１−［（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１７６】
0006014148.tif 000230
【０５５０】
段階Ａ：３−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン
３，５−ジブロモピリジン（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１７２ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（１．３４ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアル中で合わせ、ジオキサン（９ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。バイアルを密閉し、アルゴンでフラッシュした。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。その後バイアルを周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、その後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次に溶液をろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶出を用いる）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２３８、実測値：２３８。
【０５５１】
段階Ｂ：１−（（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル）−３−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン（５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１３６ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）を４ｍＬバイアル中で合わせ、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）と混合した。バイアルをキャップし、アルゴンでフラッシュした。反応物を９０℃で１６時間撹拌し、その後周囲温度まで冷却して、酢酸エチルで希釈した。次に有機層を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、質量誘因式逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水、０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ修飾）を用いて精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ，１Ｈ），４．４９−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９９（ｍ  １Ｈ），１．８９−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２８（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２２Ｎ８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９１、実測値：３９１。
【０５５２】
表１８に認められる以下の化合物は、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．２１−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．２６に従って調製した。
【表２１】
0006014148.tif 000231
【０５５３】
スキームＮｏ．３３
実施例Ｎｏ．２２−１および２２−２
【化１７７】
0006014148.tif 000232
【０５５４】
１−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−４−フルオロシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドならびに１−［（１Ｓ，６Ｓ）−６−シアノシクロヘキサ−３−エン−１−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．７７ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＢＡＳＴ（０．０１４ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、−７８℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。
【０５５５】
有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、質量誘因式逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ修飾）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、凍結乾燥し、表題化合物を得た。
【０５５６】
実施例Ｎｏ．２２−１、１−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−４−フルオロシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ．２Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｄｄｄｄ，Ｊ＝４８，１０．５，１０．５，４．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，１０．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）。
【０５５７】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２８、実測値：３２８。
【０５５８】
実施例Ｎｏ．２２−２、１−［（１Ｓ，６Ｓ）−６−シアノシクロヘキサ−３−エン−１−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；６．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．６９−５．７３（ｍ，２Ｈ）；４．６６（ｔｄ，Ｊ＝１０．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．５２（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．４０−２．７０（ｍ，４Ｈ）。
【０５５９】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３０８、実測値：３０８。
【０５６０】
スキームＮｏ．３３
実施例Ｎｏ．２３−１
【化１７８】
0006014148.tif 000233
【０５６１】
１−［（１Ｒ，２Ｓおよび１Ｓ，２Ｒ）−２−シアノ−６−フルオロシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３−アニリノ−１−［（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒおよび１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−２−シアノ−６−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．２−６、４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の溶液を、０℃に冷却し撹拌した。ＢＡＳＴ（０．１２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、その後冷却浴を取り除いた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製し、表題化合物、実施例Ｎｏ．２３−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１１−１），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１１−１），２．１０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２８、実測値：３２８。
【０５６２】
表１９に認められる以下の化合物は、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．２３−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．３３に従って調製した。
【表２２】
0006014148.tif 000234
【０５６３】
スキームＮｏ．３６
実施例Ｎｏ．２４
【化１７９】
0006014148.tif 000235
【０５６４】
１−（（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−４（Ｒ）−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（（４−トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２．５ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．７９ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．２９ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２．９５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（５０．１ｍＬ）中で合わせた。生じた混合物にアルゴンを１０分間通気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（１．３８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。次にフラスコを密閉し、さらなるアルゴンでフラッシュした。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｑｕａｄｒａｐｕｒｅ  ＴＵで２時間スカベンジした。混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗残留物をＭＰＬＣ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶出を用いる）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１１−１），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１１−１），２．１０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１０、実測値：４１０。
【０５６５】
表２０に認められる以下の化合物は、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．２４について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．３６に従って調製した。
【表２３】
0006014148.tif 000236
【０５６６】
0006014148.tif 000237
【０５６７】
0006014148.tif 000238
【０５６８】
0006014148.tif 000239
【０５６９】
0006014148.tif 000240
【０５７０】
0006014148.tif 000241
【０５７１】
スキームＮｏ．５１
実施例Ｎｏ．２６−１、２６−２、２６−３および２６−４
【化１８０】
0006014148.tif 000242
【０５７２】
１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．２６−１）
【化１８１】
0006014148.tif 000243
【０５７３】
１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒまたは１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．２６−２）
【化１８２】
0006014148.tif 000244
【０５７４】
１−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒまたは１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．２６−３）
【化１８３】
0006014148.tif 000245
【０５７５】
１−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）または（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．２６−４）
【化１８４】
0006014148.tif 000246
【０５７６】
段階Ａ：（ＲまたはＳ）−５−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボニトリル
（ＲまたはＳ）−５−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エンカルボニトリル（中間体Ｎｏ．４０、２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（８５０ｍｇ、２１ｍｍｏｌ、油中６０％分散）を添加した。生じた懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した後、ブロモメチルシクロプロパン（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。次に混合物を７５℃で６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（２〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）によって精製し、表題化合物を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．６３−６．６２（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．２４−０．２０（ｍ，２Ｈ）。
【化１８５】
0006014148.tif 000247
【０５７７】
段階Ｂ：３−アミノ−１−（（４Ｒまたは４Ｓ）−２−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（ＲまたはＳ）−５−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（８００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１．１ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）中の溶液を窒素下で一晩還流し、その後減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（１〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する）によって精製し、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３０４。
【０５７８】
段階Ｃ：１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒまたは１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび１−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒまたは１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび１−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）または（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３−アミノ−１−（（４Ｒまたは４Ｓ）−２−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（８６０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロピリジン（４９０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５５０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（２９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびｔ−Ｂｕ  Ｘ−Ｐｈｏｓ（２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（８ｍＬ）中の混合物を、窒素を１５分間通気して脱気し、その後窒素下に６０℃で２時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（１〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する）によって精製し、表題化合物を４つのジアステレオマーの混合物として得た。次にこの混合物を分取逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む４０〜６０％ＭｅＣＮ／水の勾配溶出を用いる）によって分離し、主異性体１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．２６−１）をオフホワイト色固体として、副異性体１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒまたは１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．２６−２）をオフホワイト色固体として、および残りの２つのジアステレオマーを含む混合物を得た。この混合物をさらに分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ；移動相：０．１％ＴＥＡを含む５０％ＥｔＯＨ／ヘキサン）によって成分ジアステレオマーに分割し、１−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒまたは１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２６−３）および１−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒまたは１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２６−４）を得た。
【０５７９】
実施例２６−１：１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．１３（ｍ，１Ｈ），０．６３−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．３０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３９９。
【０５８０】
実施例２６−２：１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒまたは１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３０Ｄ）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０６（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．２７−０．２３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３９９。
【０５８１】
実施例２６−３：１−［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒまたは１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１１１），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１１１），４．５６−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３１−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．３０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋１１］＋  ｍ／ｚ  ３９９。
【０５８２】
実施例２６−４：１−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒまたは１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．０３−１．００（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．４８（ｍ，２Ｈ），０．２４−０．１９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３９９。
【０５８３】
表２１に認められる以下の化合物は、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．２６−１〜４について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．５１に従って調製した。
【表２４】
0006014148.tif 000248
【０５８４】
0006014148.tif 000249
【０５８５】
スキームＮｏ．４０
実施例Ｎｏ．２７−１およびＮｏ．２７−２
【化１８６】
0006014148.tif 000250
【０５８６】
１−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−カルバモイル−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサナミニウムトリフルオロアセテートならびに１−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓおよび１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−カルバモイル−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサナミニウムトリフルオロアセテート
１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチルスルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．４０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．１９ｍＬ）：ＭｅＣＮ（２．１９ｍＬ）に溶解した。ＮＭＯ（２４２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（２００ｍｇ／ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。ＴＰＡＰ（６２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを周囲温度で１時間撹拌した。次に反応混合物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（８０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって直接精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（０．３３ｍＬ）およびＴＨＦ（０．３３ｍＬ）に溶解した。次にジメチルアミン（０．３３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）、酢酸（０．０３４ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を周囲温度で連続的に添加した。生じた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。
【０５８７】
残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ修飾を含む、ＭｅＣＮ／水の勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、凍結乾燥し、表題化合物を得た：
実施例Ｎｏ．２７−１：１−［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−カルバモイル−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサナミニウムトリフルオロアセテート。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１１−１），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１１−１），２．１０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８５、実測値：４８５。
【０５８８】
実施例Ｎｏ．２７−２：１−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓおよび１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−カルバモイル−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサナミニウムトリフルオロアセテート。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１１−１），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１１−１），２．１０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４８５、実測値：４８５。
【０５８９】
表２２に示す以下の化合物は、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．２７−１および２７−２について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．４０に従って調製した。
【表２５】
0006014148.tif 000251
【０５９０】
0006014148.tif 000252
【０５９１】
0006014148.tif 000253
【０５９２】
0006014148.tif 000254
【０５９３】
スキームＮｏ．５４
実施例Ｎｏ．２８−１
【化１８７】
0006014148.tif 000255
【０５９４】
１−｛（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−４−［（２−フルオロエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：
【化１８８】
0006014148.tif 000256
【０５９５】
段階Ａ：１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体４８−１および４８−２、１５０ｇ、６０２ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾトリフルオリド（０．１０１Ｌ、７２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７．６ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２８．１ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８９ｇ、９０３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１．５Ｌ）中の混合物を脱気し、８０℃で２時間半撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を１ＬのＥｔＯＡｃで希釈し、３０分間撹拌して、セライトパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で洗浄した。ろ液を減圧下でシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する）によって精製して、１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを淡黄色固体として得た。このラセミ混合物をキラルＳＦＣカラムクロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＯＺ−Ｈ  ２．１×２５ｃｍ、５μＭ）によってキラル分割し、表題化合物、実施例２８−１の中間体Ａを２番目に溶出するエナンチオマーとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．Ｈｚ），１．８７−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，３．５Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３，３．６Ｈｚ），３．６８−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｓ），４．３０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．５，３．９Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈｒ  ｍ／ｚ  ３９４。
【化１８９】
0006014148.tif 000257
【０５９６】
段階Ｂ：１−（（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−４−オキソシクロヘキシル）−３−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（６１．２ｇ、１５６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６１２ｍＬ）中の溶液にＴＥＡ（６５．１ｍＬ、４６７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで三酸化硫黄−ピリジン錯体（７４．３ｇ、４６７ｍｍｏｌ）を周囲温度で一度に添加した（わずかに発熱性）。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５００ｍＬ）、水（１０００ｍＬ）および食塩水（５００ｍＬ×２）で連続的に洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で逆抽出し、次に合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する）によって精製し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ  ２．４１−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．５１（ｌＨ，ｍ），２．６１（ｌＨ，ｔｄｄ，Ｊ＝１３．４，１１．１，４．４８Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．，１３Ｈｚ），４．０７−４．０６（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．９，４．Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），９．６１（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３９２；
段階Ｃ：１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（アゼチジン−１−イル）−２−シアノシクロヘキシル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−（（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−４−オキソシクロヘキシル）−３−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５４．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）および塩酸アゼチジン（３８．７ｇ、４１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５４０ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（５７．７ｍＬ、４１４ｍｍｏｌ）および酢酸（１１８ｍＬ、２０７０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８．５ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した（わずかに発熱性）。その後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。すべての揮発性物質を減圧下で除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化した。白色沈殿物が形成され、これをろ過した。ろ液を分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過した。白色沈殿物をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中に１５分間スラリー化し、再びろ過した。ＭｅＯＨろ液をＥｔＯＡｃ層と合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（３体積％のＮＨ４ＯＨ水溶液を含む０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１２−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．Ｈｚ），１．９３−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．１１−２．０７（２Ｈ，ｍ），３．０７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．４１（ｌＨ，ｔｄ，Ｊ＝１１，４．０８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），９．４９（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４３３。
【０５９７】
スキームＮｏ．３６および４１
実施例Ｎｏ．２８−２およびＮｏ．２８−３
【化１９０】
0006014148.tif 000258
【０５９８】
１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（アゼチジン−１−イル）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（アゼチジン−１−イル）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１９１】
0006014148.tif 000259
【０５９９】
段階Ａ：１−［（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−４−オキソシクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．２５−２６、３８６ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、安定化した２−ヨードキシ安息香酸（４１３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。生じたスラリーを５０℃で５時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（実施例Ｎｏ．２８−２の中間体Ａ）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９１、実測値：３９１＋［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋：４０９。
【０６００】
段階Ｂ：１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（アゼチジン−１−イル）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（アゼチジン−１−イル）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−［（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−４−オキソシクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．２８−２の中間体Ａ、１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、アゼチジン塩酸塩（２４０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５７ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、その後酢酸（０．１４７ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに１０分間撹拌し、その後シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加して、１４時間撹拌を続けた。反応混合物をろ過し、ろ液を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水の勾配溶出を用いる）によって直接精製して、表題化合物を得た。
【０６０１】
実施例Ｎｏ．２８−２：１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（アゼチジン−１−イル）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．２５（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２５（ｔｄ，Ｊ＝１１，４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．６３（ｔｄ，Ｊ＝１１，３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３０（１Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８１１（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３２、実測値：４３２。
【０６０２】
実施例Ｎｏ．２８−３：１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（アゼチジン−１−イル）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０５（ｄｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．２５１（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４３２、実測値：４３２。
【０６０３】
スキームＮｏ．３６および４２
実施例Ｎｏ．２８−４
【化１９２】
0006014148.tif 000260
【０６０４】
１−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒまたは１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（アゼチジン−１−イル）−２−シアノシクロヘキシル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１９３】
0006014148.tif 000261
【０６０５】
段階Ａ：１−（（１Ｒ，２Ｒまたは１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノ−４−オキソシクロヘキシル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．２５−２９）を出発物質として使用して、実施例Ｎｏ．２８−２の中間体Ａの調製について述べたのと同様の方法を用いて調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２４、実測値：３２４。
【０６０６】
段階Ｂ：１−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒまたは１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（アゼチジン−１−イル）−２−シアノシクロヘキシル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−（（１Ｒ，２Ｒまたは１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノ−４−オキソシクロヘキシル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、０℃にて１：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（３１ｍＬ）中で撹拌し、塩酸アゼチジン（０．７２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加して、次いでＴＥＡ（０．７８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．９３ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（３％ＮＨ４ＯＨを含む０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６５、実測値：３６５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．２４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；６．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．３９（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）；２．０９−２．１７（ｍ，２Ｈ）；１．８４−１．９８（ｍ，５Ｈ）；１．７４−１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．３６−１．３８（ｍ，１Ｈ）；１．０６−１．１４（ｍ，１Ｈ）。
【０６０７】
スキームＮｏ．３６および４３
実施例Ｎｏ．２８−５
【化１９４】
0006014148.tif 000262
【０６０８】
１−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒまたは１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノシクロヘキシル）−３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１９５】
0006014148.tif 000263
【０６０９】
段階Ａ：３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１−（（１Ｒ，２Ｒまたは１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノ−４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  ３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２５−２２）（５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（９９ｍＬ）中の溶液に、ＩＢＸ（１７．３ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を５０℃に２時間半加熱し、その後周囲温度まで冷却して、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と共に３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５８、実測値：３５８。
【０６１０】
段階Ｂ：１−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒまたは１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノシクロヘキシル）−３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１−（（１Ｒ，２Ｒまたは１Ｓ，２Ｓ）−２−シアノ−４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を周囲温度にてＴＨＦ（２．８ｍＬ）中で撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１７５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２．３ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌を続けた後、水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、および１％ＮＨ４ＯＨから、最初のジアステレオマーが溶出した後２％ＮＨ４ＯＨに進む）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１５、実測値：４１５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ）；７．５３−７．５４（ｍ，２Ｈ）；７．２１−７．２２（ｍ，２Ｈ）；４．２３−４．２４（ｍ，１Ｈ）；３．４９−３．５０（ｍ，１Ｈ）；２．８４（ｔｔ，１１．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．１８−２．２０（ｍ，１Ｈ）；２．０１（ｓ，２Ｈ）；１．６７（ｑ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）；１．４３−１．４５（ｍ，１Ｈ）；１．１５（ｓ，９Ｈ）。
【０６１１】
スキームＮｏ．３６および４４
実施例Ｎｏ．２８−６
【化１９６】
0006014148.tif 000264
【０６１２】
１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）−２−シアノシクロヘキシル）−３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒまたは１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−シアノシクロヘキシル）−３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例２８−５）（７．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を周囲温度にて１：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（０．３４ｍＬ）中で撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．００１５ｍＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド水溶液（０．００１９ｍＬ、０．０２５ｍｍｏｌ、水中３７％）を添加した。生じた混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。
【０６１３】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２９、実測値：４２９。
【０６１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．００−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｑｄ，Ｊ＝１２．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）。
【０６１５】
表２３に示す以下の化合物は、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．２８−１、２８−２、２８−３、２８−４、２８−５および２８−６について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．３６および４０、４１、４２、４３および４４に従って調製した。スキームＮｏ．３６による、キラル固定相クロマトグラフィを用いることの代替法として、キラルアルコール中間体Ｎｏ．４０を利用して、それによりキラル中間体ケトンおよび非ラセミジアステレオマー還元的アミノ化生成物を提供することができる。
【表２６】
0006014148.tif 000265
【０６１６】
0006014148.tif 000266
【０６１７】
0006014148.tif 000267
【０６１８】
0006014148.tif 000268
【０６１９】
0006014148.tif 000269
【０６２０】
0006014148.tif 000270
【０６２１】
0006014148.tif 000271
【０６２２】
0006014148.tif 000272
【０６２３】
0006014148.tif 000273
【０６２４】
0006014148.tif 000274
【０６２５】
0006014148.tif 000275
【０６２６】
0006014148.tif 000276
【０６２７】
0006014148.tif 000277
【０６２８】
0006014148.tif 000278
【０６２９】
0006014148.tif 000279
【０６３０】
0006014148.tif 000280
【０６３１】
0006014148.tif 000281
【０６３２】
0006014148.tif 000282
【０６３３】
0006014148.tif 000283
【０６３４】
0006014148.tif 000284
【０６３５】
0006014148.tif 000285
【０６３６】
0006014148.tif 000286
【０６３７】
0006014148.tif 000287
【０６３８】
0006014148.tif 000288
【０６３９】
0006014148.tif 000289
【０６４０】
0006014148.tif 000290
【０６４１】
0006014148.tif 000291
【０６４２】
0006014148.tif 000292
【０６４３】
0006014148.tif 000293
【０６４４】
0006014148.tif 000294
【０６４５】
0006014148.tif 000295
【０６４６】
0006014148.tif 000296
【０６４７】
0006014148.tif 000297
【０６４８】
0006014148.tif 000298
【０６４９】
0006014148.tif 000299
【０６５０】
0006014148.tif 000300
【０６５１】
0006014148.tif 000301
【０６５２】
0006014148.tif 000302
【０６５３】
0006014148.tif 000303
【０６５４】
0006014148.tif 000304
【０６５５】
スキームＮｏ．５６
実施例Ｎｏ．２９
【化１９７】
0006014148.tif 000305
【０６５６】
段階Ａ−Ｃ：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキサナミニウムトリフルオロアセテート
１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．５、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０１４ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、反応混合物を１０分間０℃に維持した。次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、層を分離して、有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、さらに精製することなく次に進め、これをＤＭＦ（０．７２ｍＬ）に溶解して、次いでアジ化ナトリウム（９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。
【０６５７】
反応混合物を９０℃に１６時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、さらに精製することなく次に進め、これをＴＨＦ（１．９ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（１４５ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）および水（０．０３３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５５℃に２０時間加熱した。その後反応混合物を周囲温度まで冷却させ、ろ過して、逆相分
取ＨＰＬＣ（０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ修飾を含む、２０〜６０％ＭｅＣＮ／水の勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、凍結乾燥し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１３（ｓ，ＩＨ），８．２１（ｓ，ＩＨ），８．０４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．７０（ｂｒ  ｓ，ＩＨ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｂｒ  ｓ，ＩＨ），７．０５（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，１１．５，４Ｈｚ，ＩＨ），３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３，１３，４Ｈｚ，ＩＨ），３．２８（ｂｒ  ｓ，ＩＨ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＩＨ），２．０１（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１２．５，１２．５Ｈｚ，ＩＨ），１．５５（ｍ，ＩＨ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４３、実測値：３４３。
【０６５８】
スキームＮｏ．５０
実施例Ｎｏ．３０−１
【化１９８】
0006014148.tif 000306
【０６５９】
１−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓまたは１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−シアノ−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１９９】
0006014148.tif 000307
【０６６０】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒまたは１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−カルバモイル−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シアノシクロヘキシル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓおよび１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−アミノ−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シアノシクロヘキシル］カルバメート（４．７４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（６８ｍＬ）中の溶液に、１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．６７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．６７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、テトラメチルｔ−ブチルＸ−Ｐｈｏｓ（１．９６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（１．８７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンガスを１０分間通気することによって反応物を脱気し、密閉して、９０℃に１４時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃと食塩水とに分配した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓおよび１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シアノシクロヘキシル］カルバメートをラセミ混合物として得た。ラセミ化合物をキラルＳＦＣクロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＩＣ  ２．１×２５ｃｍカラム、移動相：１５％／８５％メタノール／ＣＯ２）によって分割し、分離されたエナンチオマーを得た。
【０６６１】
実施例Ｎｏ．３０−１の中間体Ａ：２番目に溶出するエナンチオマー；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），４．４５−４．４０（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，３．６Ｈｚ，ｌＨ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６０（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４９３、実測値：４９３。
【化２００】
0006014148.tif 000308
【０６６２】
段階Ｂ：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シアノシクロヘキサナミニウムトリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒまたは１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−カルバモイル−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シアノシクロヘキシル）カルバメート（実施例Ｎｏ．３０−１の中間体Ｂ、６４０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。溶液を１時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３９３、実測値：３９３。
【化２０１】
0006014148.tif 000309
【０６６３】
段階Ｃ：１−｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓまたは１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−シアノ−４−［メチル（オキセタン−３−イル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−カルバモイル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シアノシクロヘキサナミニウムトリフルオロアセテート（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の溶液にオキセタン−３−オン（２１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌して、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。さらなるオキセタン−３−オン（１３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌して、次にさらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ホルムアルデヒド（４８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した後、さらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、その後ろ過して、逆相ＨＰＬＣによって直接精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）７．５３（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７４−４．６４（ｍ，４Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ  ２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６３、実測値：４６３。
【０６６４】
表２４に示す以下の化合物は、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．３０−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．５０に従って調製した。
【表２７】
0006014148.tif 000310
【０６６５】
0006014148.tif 000311
【０６６６】
0006014148.tif 000312
【０６６７】
スキームＮｏ．４５
実施例Ｎｏ．３１−１
【化２０２】
0006014148.tif 000313
【０６６８】
１−（（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−カルバモイル−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シアノシクロヘキシル）−１−メチルアゼチジン−１−イウム２，２，２−トリフルオロアセテート
ヨードメタン（０．０１１ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を、２３℃で１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（アゼチジン−１−イル）−２−シアノシクロヘキシル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．２８−１、１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．００６ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．７０ｍＬ）中の混合物に添加した。反応混合物を２３℃で２時間撹拌し、その後逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ修飾を含む、ＭｅＣＮ／水の勾配溶出を用いる）によって直接精製した。
【０６６９】
所望画分を同定し、合わせて、凍結乾燥し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．４９（ｍ，３Ｈ），４．１１−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，１Ｈ）。
【０６７０】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ＋［Ｍ］＋の計算値：４４７、実測値：４４７。
【０６７１】
表２５に示す以下の化合物は、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．３１−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．４５に従って調製した。
【表２８】
0006014148.tif 000314
【０６７２】
スキームＮｏ．３８
実施例Ｎｏ．３２−１
【化２０３】
0006014148.tif 000315
【０６７３】
３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−シクロプロピル−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化２０４】
0006014148.tif 000316
【０６７４】
段階Ａ：３−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ）−１−（（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例Ｎｏ．２７−１およびＮｏ．２７−２について述べた酸化プロトコルに従って、３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．２５−３）を、ＴＰＡＰおよびＮＭＯの作用下で３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−４−オキソシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドに変換した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７６、実測値：３７６。
【０６７５】
段階Ｂ：３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−シクロプロピル−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
アルゴン下に−７８℃で３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−４−オキソシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２０９ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．６ｍＬ）中の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド溶液（６．６７ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を滴下した。溶液を４５分間−７８℃に維持し、次にさらなる３当量のシクロプロピルマグネシウムブロミド（３．３３ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を滴下した。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、その後−３０℃まで温めて、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで周囲温度まで温めた。溶液をＥｔＯＡｃ中に溶解した。有機層を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。反応混合物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜８％Ｍｅ０Ｈ／ＤＣＭの勾配溶出を用いる）によって精製し、ジアステレオマーの混合物を得た。ジアステレオマーを逆相分取ＨＰＬＣによって分離し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３，３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ  １Ｈ），４．３５−４．３０（ｔｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４２（ｑｄ，Ｊ＝１３，４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．１０（ｄｔ，Ｊ＝１４，４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１９０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６５（ｔｄ，Ｊ＝１４，５Ｈｚ，１Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．４３７−０．３６０（ｍ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１８、実測値：４１８。
【０６７６】
表２６に示す以下の化合物は、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．３２−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．３８に従って調製した。
【表２９】
0006014148.tif 000317
【０６７７】
0006014148.tif 000318
【０６７８】
0006014148.tif 000319
【０６７９】
0006014148.tif 000320
【０６８０】
スキームＮｏ．３９
実施例Ｎｏ．３３−１
【化２０５】
0006014148.tif 000321
【０６８１】
１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例Ｎｏ．２７−１およびＮｏ．２７−２について述べた酸化プロトコルに従って、１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．２５−５）を、ＴＰＡＰおよびＮＭＯの作用下で１−（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−４−オキソシクロヘキシル）−３−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドに変換した。
【０６８２】
１−（（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−４−オキソシクロヘキシル）−３−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１．３５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（１６ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１２５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を収集して、水、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１０％Ｍｅ０Ｈ／ＤＣＭの勾配溶出を用いる）によって精製し、ジアステレオマーの混合物を得た。ジアステレオマーをキラルＳＦＣ精製（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＩＢ  ２．１×２５ｃｍカラム、５μＭカラム、移動相：２０％メタノール／ＣＯ２）によって表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｄ，２Ｈ），７．２２−７．２１（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｂｒ，１Ｈ），５．００−４．９９（ｄ，１Ｈ），４．４５−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３７（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１０、実測値：４１０。
【０６８３】
表２７に示す以下の化合物は、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．３３−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．３９に従って調製した。
【表３０】
0006014148.tif 000322
【０６８４】
0006014148.tif 000323
【０６８５】
0006014148.tif 000324
【０６８６】
0006014148.tif 000325
【０６８７】
スキームＮｏ．５２
実施例Ｎｏ．３４−１
【化２０６】
0006014148.tif 000326
【０６８８】
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキシルフェニルカルバメート
１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７３ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸フェニル（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。次に反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を水と食塩水で連続的に洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ修飾を含む、５０〜８５％ＭｅＣＮ／水の勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６３、実測値：４６３。
【０６８９】
表２８に示す以下の化合物は、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．３４−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．５２に従って調製した。
【表３１】
0006014148.tif 000327
【０６９０】
0006014148.tif 000328
【０６９１】
スキームＮｏ．４８
実施例Ｎｏ．３５−１および３５−２
【化２０７】
0006014148.tif 000329
【０６９２】
３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化２０８】
0006014148.tif 000330
【０６９３】
段階Ａ：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−カルバモイル−３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シアノシクロヘキサンカルボキシレート
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−ｔ−ブチル４−（３−アミノ−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シアノシクロヘキサン−１−カルボキシレート（中間体Ｎｏ．４７−４、１１ｇ、３３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（９．２ｇ、４８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９．４ｇ、９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（４．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルＸ−Ｐｈｏｓ（４．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１００ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２ガスを１５分間通気して脱気し、次に窒素下に８５℃で１６時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。
【０６９４】
粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（１〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（２０中０．５％アンモニアを含む、４０〜６０％ＭｅＣＮ／水の勾配溶出を用いる）によってさらに精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４４４。
【化２０９】
0006014148.tif 000331
【０６９５】
段階Ｂ：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−カルバモイル−３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シアノシクロヘキサンカルボン酸
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−ｔ−ブチル４−［４−カルバモイル−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シアノシクロヘキサン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。生じた溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３８８。
【０６９６】
段階Ｃ：３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
粗酸（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−カルバモイル−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シアノシクロヘキサン１−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、３，３−ジメチルアゼチジン−１−イウムクロリド（７５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。生じた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）とに分配した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（２〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する）によって精製し、３−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドのラセミ混合物を得て、次にこれを分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ；移動相：３０％エタノール（０．２％ＤＥＡ）／ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）］によって成分エナンチオマーに分割し、表題化合物を単一エナンチオマーとして得た。
【０６９７】
実施例Ｎｏ．３５−１：最初に溶出するエナンチオマー；３−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３４−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，１１−１），２．２９−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４５５。
【０６９８】
実施例Ｎｏ．３５−２：２番目に溶出するエナンチオマー；３−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒまたは１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−（３，３−ジメチルアゼチジン−１−カルボニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４５５。
【０６９９】
表２９に示す以下の化合物は、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．３５−１および３５−２について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．４８に従って調製した。
【表３２】
0006014148.tif 000332
【０７００】
0006014148.tif 000333
【０７０１】
0006014148.tif 000334
【０７０２】
0006014148.tif 000335
【０７０３】
0006014148.tif 000336
【０７０４】
0006014148.tif 000337
【０７０５】
スキームＮｏ．４９
実施例Ｎｏ．３６−１および３６−２
【化２１０】
0006014148.tif 000338
【０７０６】
３−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化２１１】
0006014148.tif 000339
【０７０７】
段階Ａ：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−メチル４−（４−カルバモイル−３−（（４−クロロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シアノシクロヘキサンカルボキシレート
粗酸（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−カルバモイル−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸（実施例Ｎｏ．３５−１、段階Ｃ、５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ（３２４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。生じた溶液を周囲温度で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（２〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，３Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．７０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４０１。
【０７０８】
段階Ｂ：３−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
窒素下でメチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−カルバモイル−３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シアノシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、−１５℃でＭｅＭｇＢｒ（１．８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．４Ｎ）を滴下した。生じた溶液を周囲温度で３時間撹拌した後、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１０分間激しく撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（２〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する）によって精製し、３−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドのラセミ混合物を得て、次にこれを分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ；移動相：３０％エタノール／ヘキサン（０．１％ＴＥＡ）］によって成分エナンチオマーに分割し、表題化合物を単一エナンチオマーとして得た。
【０７０９】
実施例３６−１：最初に溶出するエナンチオマー；３−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）。
【０７１０】
実施例３６−２：２番目に溶出するエナンチオマー；３−（４−クロロフェニルアミノ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒまたは１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ４０２。
【０７１１】
実施例Ｎｏ．３７
【化２１２】
0006014148.tif 000340
【０７１２】
１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−（フルオロメチル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化２１３】
0006014148.tif 000341
【０７１３】
段階Ａ：（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−カルバモイル−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シアノシクロヘキサンカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−アミノ−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シアノシクロヘキサンカルボキシレート（中間体４７−４、４０９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、酢酸カリウム（７８１ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロピリジン（２５９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、テトラメチルｔ−ブチルＸ−Ｐｈｏｓ（１１８ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（１１２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンを通気することによって溶液を脱気し、キャップして、９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトでろ過して、シリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３５（ｂｒｏａｄ  ｓ，ＩＨ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＩＨ），７．７０（ｓ，ＩＨ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，ＩＨ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＩＨ），５．５０（ｓ，ＩＨ），４．０２−３．９８（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，４．８Ｈｚ，ＩＨ），３．２６−３．２２（ｍ，ＩＨ），２．５８−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．９２−８４（ｍ，ＩＨ），１．５９（ｍ，ＩＨ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２９、実測値：４２９。
【化２１４】
0006014148.tif 000342
【０７１４】
段階Ｂ：１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノシクロヘキサンカルボキシレート（１７４ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に水素化ホウ素リチウム（２７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃に３時間加熱した。３時間後、さらなる１当量の水素化ホウ素リチウム（２７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトでろ過して、シリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶出を用いる）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３５９、実測値：３５９。
【０７１５】
段階Ｃ：１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−（フルオロメチル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１２１ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（１１２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を１６時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２０（ｓ，ＩＨ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＩＨ），７．４１（ｓ，ＩＨ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＩＨ），４．４２−４．２０（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｍ，ＩＨ），２．３５−２．３２（ｍ，ＩＨ），２．５９−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ  ２Ｈ），１．６９−１．６４（ｍ，ＩＨ），１．４７（１．３８（ｍ，ＩＨ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６１、実測値：３６１。
【０７１６】
スキームＮｏ．３５
実施例Ｎｏ．３８−１および３８−２
【化２１５】
0006014148.tif 000343
【０７１７】
１−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドならびに１−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（３Ｓ，４Ｓおよび３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−カルバモイル−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シアノシクロヘキサナミニウムトリフルオロアセテート（実施例Ｎｏ．２７−１８、３４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．３７ｍＬ）中の懸濁液に、ＴＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（０．００６ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮した。
【０７１８】
主異性体を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ修飾を含む、ＭｅＣＮ／水の勾配溶出を用いる）によってさらに精製した。所望画分を同定し、合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。
【０７１９】
実施例３８−１（主異性体）：１−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−シアノ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１０（ｓ，ＩＨ），７．５３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，１１．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，ＩＨ），２．０９（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１２．５，１２．５Ｈｚ，ＩＨ），１．５７，（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１３．５，１３．５，４Ｈｚ，ＩＨ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２１、実測値：４２１。
【０７２０】
実施例３８−２（副異性体）：１−｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−シアノ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロヘキシル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１，１１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，１１．５，３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．８４（ｍ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２１、実測値：４２１。
【０７２１】
表３０に示す以下の化合物は、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．３８−１および３８−２について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．３５に従って調製した。
【表３３】
0006014148.tif 000344
【０７２２】
スキームＮｏ．５５
実施例Ｎｏ．３９
【化２１６】
0006014148.tif 000345
【０７２３】
１−［（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（メトキシイミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−［（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−［（４−ホルミルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、マイクロ波中１００℃で３０分間加熱した。反応混合物をろ過し、逆相分取ＨＰＬＣ（１０〜１００％ＭｅＣＮ／水の勾配溶出を用いる）によって直接精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．２８−４．２１（ｔｄ，Ｊ＝１１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．７４（ｍ，５Ｈ），１．５３−１．４１（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６７、実測値：３６７。
【０７２４】
スキームＮｏ．５５
実施例Ｎｏ．４０
【化２１７】
0006014148.tif 000346
【０７２５】
１−［（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（Ｎ−メトキシエタンイミドイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−［（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（Ｎ−メトキシエタンイミドイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを、１−［（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（メトキシイミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．３９）の調製について述べたのと同じ手順を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．２８−４．２１（ｔｄ，Ｊ＝１１，４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，ｌＨ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１−１．７０（ｍ，５Ｈ）１．５８−１．４０（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２５Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８１、実測値：３８１。
【０７２６】
スキームＮｏ．４６
実施例Ｎｏ．４１
【化２１８】
0006014148.tif 000347
【０７２７】
段階Ａ〜Ｃ：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−カルバモイル−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−シアノ−２−ヒドロキシシクロヘキシルアセテート
ＢＡＳＴ（０．４７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、２３℃で１−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．２８−１の中間体Ａ、０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５．４ｍＬ）中の混合物に添加した。ＢＡＳＴの添加の２０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、洗浄した溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【０７２８】
乾燥した溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、オレフィン異性体とフッ素化生成物の混合物を得た。粗反応生成物をＥｔＯＡｃ（１２．７ｍＬ）に溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（７７重量％、８５４ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２３℃で１７時間撹拌し、その後重亜硫酸ナトリウム水溶液（４０重量％）を添加した。二層混合物を１５分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で連続的に洗浄し、洗浄した溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥した溶液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製し、立体化学不明のエポキシド生成物を得た。エポキシド生成物（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解し、７０℃に加熱した。７０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を２３℃に冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ修飾を含む、ＭｅＣＮ／水の勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７９−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５２、実測値：４５２。
【０７２９】
キラル分割
以下の実験手順は、本発明のキラル分割およびエナンチオ純粋な実施例の単離を例示する。以下の実施例は説明だけを目的とし、いかなる意味でも本発明の範囲を限定することを意図されない。
【０７３０】
実施例Ｎｏ．４２−１、４２−２、４２−３および４２−４
【化２１９】
0006014148.tif 000348
【０７３１】
１−［（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび１−［（１Ｓ，２Ｒまたは１Ｒ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−（２−シアノシクロヘキシル）−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドのラセミジアステレオマー混合物を、ＳＦＣクロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＤ−Ｈ  ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、３０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２）によって４つの成分エナンチオマーにキラル分割した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物の鏡像異性的に純粋な試料を得た：
実施例４２−１：最初に溶出する立体異性体、１−［（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．３２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），４．０３−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８８、実測値：３８８。
【０７３２】
実施例４２−２：２番目に溶出する立体異性体、１−［（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータは、実施例Ｎｏ．４２−１について報告したデータと一致する。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８８、実測値：３８８。
【０７３３】
実施例４２−３：３番目に溶出する立体異性体、１−［（１Ｓ，２Ｒまたは１Ｒ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８８、実測値：３８８。
【０７３４】
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２９（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２１１），５．６９（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄｔ  Ｊ＝１２．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ，），３．７１−６８（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０６。
【０７３５】
実施例４２−４：４番目に溶出する立体異性体、１−［（１Ｓ，２Ｒまたは１Ｒ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータは、実施例Ｎｏ．４２−３について報告したデータと一致する。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３８８、実測値：３８８。
【０７３６】
実施例Ｎｏ．４３−１および４３−２
【化２２０】
0006014148.tif 000349
【０７３７】
１−［（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＩＣ−Ｈ、２．１×２５ｃｍ、３５％ＭｅＯＨ−ＣＯ２、１００ｍＬ／分、３５℃、１００バール）によって２つの成分エナンチオマーにキラル分割した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物の鏡像異性的に純粋な試料を得た：
実施例４３−１：最初に溶出するエナンチオマー、１−［（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。
【０７３８】
１Ｈ  ＮＭＲデータは、ラセミ混合物、実施例Ｎｏ．１６について報告したスペクトルデータと一致する。
【０７３９】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４２、実測値：４４２。
【０７４０】
実施例４３−２：２番目に溶出するエナンチオマー、１−［（１Ｓ，２Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。
【０７４１】
１Ｈ  ＮＭＲデータは、ラセミ混合物、実施例Ｎｏ．１６について報告したスペクトルデータと一致する。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４２、実測値：４４２。
【０７４２】
表３１に示す以下の化合物は、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．４２−１および４２−２について述べたのと同様の手順に従って調製した。
【表３４】
0006014148.tif 000350
【０７４３】
0006014148.tif 000351
【０７４４】
実施例４４−１および４４−２
【化２２１】
0006014148.tif 000352
【０７４５】
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノシクロヘキシル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓおよび１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノシクロヘキシル］カルバメートを、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＯＤ−Ｈ、２．１×２５ｃｍ、２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、６０ｍＬ／分）によって成分エナンチオマーにキラル分割した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物の鏡像異性的に純粋な試料を得た：
実施例４４−１：１ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノシクロヘキシル］カルバメート、カラムから最初に溶出するエナンチオマー。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４３、実測値：４４３。
【０７４６】
実施例４４−２：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓまたは１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノシクロヘキシル］カルバメート、カラムから２番目に溶出するエナンチオマー。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４４３、実測値：４４３。
【０７４７】
実施例Ｎｏ．４５−１、４５−２、４５−３および４５−４
【化２２２】
0006014148.tif 000353
【０７４８】
１−［（７Ｒ，８Ｓまたは７Ｓ，８Ｒ）−８−シアノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび１−［（７Ｓ，８Ｓまたは７Ｒ，８Ｒ）−８−シアノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−（８−シアノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−イル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドのラセミジアステレオマー混合物を、ＳＦＣクロマトグラフィ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＳ−Ｈ  ２．１×２５ｃｍ、５μＭ、３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２）によって４つの成分エナンチオマーにキラル分割した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物の鏡像異性的に純粋な試料を得た：
実施例４５−１：カラムから最初に溶出するエナンチオマー；１−［（７Ｒ，８Ｒまたは７Ｓ，８Ｓ）−８−シアノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｔｔ，Ｊ＝１４．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｔｄ，Ｊ＝１３．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６８、実測値：３６８。
【０７４９】
実施例４５−２：カラムから２番目に溶出するエナンチオマー；１−［（７Ｓ，８Ｒまたは７Ｒ，８Ｓ）−８−シアノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．６４（ｍ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６８、実測値：３６８。
【０７５０】
実施例４５−３：カラムから３番目に溶出するエナンチオマー；１−［（７Ｒ，８Ｒまたは７Ｓ，８Ｓ）−８−シアノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。ｌＨ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｔｔ，Ｊ＝１４．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｔｄ，Ｊ＝１３．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７５１】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６８、実測値：３６８。
【０７５２】
実施例４５−４：カラムから４番目に溶出するエナンチオマー；１−［（７Ｓ，８Ｒまたは７Ｒ，８Ｓ）−８−シアノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．６３（ｍ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６８、実測値：３６８。
【０７５３】
表３３に示す以下の化合物は、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．４５−１、４５−２、４５−３および４５−４について述べたのと同様の手順に従って調製した。
【表３５】
0006014148.tif 000354
【０７５４】
生物学的検定法
Ｊａｋ生化学的ＨＴＲＦ検定プロトコル
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２の活性を阻害する化合物の能力を、ＨＴＲＦ形式の生化学的アッセイにおいて各々の酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＪＡＫ１  Ｎｏ．Ｍ４２９０、ＪＡＫ２  Ｎｏ．Ｍ４２９０、ＪＡＫ３  Ｎｏ．Ｍ４２９０、Ｔｙｋ２  Ｎｏ．Ｍ４２９０）についての組換え精製ＧＳＴ標識触媒ドメインを使用して測定した。反応は、共通のペプチド基質、ＬＣＢ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＷ−ＮＨ２（社内）を使用した。基本的なアッセイプロトコルは以下のとおりである：最初に、ＤＭＳＯ中の希釈化合物２５０ｎＬを、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ  ５５５アコースティックディスペンサーを用いてドライ３８４ウェルＢｌａｃｋプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｎｏ．７８１０７６）のウェルに分注した。その後の試薬の添加にはＡｇｉｌｅｎｔ  Ｂｒａｖｏを使用した。次に、１Ｘアッセイ緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎキナーゼ緩衝液Ｎｏ．ＰＶ３１８９、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡ）中の１．１１Ｘ酵素および１．１１Ｘ基質１８μＬをウェルに添加し、振とうし、その後周囲温度で３０分間プレインキュベートし化合物の結合を平衡させた。平衡後、１Ｘアッセイ緩衝液中の１０Ｘ  ＡＴＰ  ２μＬを添加してキナーゼ反応を開始させ、プレートを振とうして、次に周囲温度で１２０分間インキュベートした。インキュベーションの最後に、２Ｘ停止緩衝液（ストレプトアビジン−Ｄｙｌｉｇｈｔ  ６５０（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｏ．８４５４７Ｂ／１００ｍＬ）、Ｅｕ標識ｐＹ２０抗体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｎｏ．ＡＤ００６７）、ＥＤＴＡ、ＨＥＰＥＳおよびＴｒｉｔｏｎ）２０μＬを添加して反応をクエンチした。プレートを振とうし、遠心分離して、次に周囲温度で６０分間インキュベートし、その後Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（λｅｘ＝３３７ｎｍ、λｅｍ＝６６５および６１５ｎｍ、ＴＲＦ遅延時間＝２０μ秒）で読み取った。ＨＴＲＦシグナル＝１０，０００＊６６５ｎｍの読み取り値／６１５ｎｍの読み取り値。未処理対照に標準化した後、各化合物濃度でのＨＴＲＦシグナルの阻害パーセントを計算した。阻害パーセント対化合物濃度の対数のプロットは、ＩＣ５０値を計算するための４パラメータ用量反応方程式に合致した。
【０７５５】
最終反応条件は以下のとおりであった：
【表３６】
0006014148.tif 000355
【０７５６】
試験した化合物濃度は、１４９６、４９９、１７５、４９．９、１８．７、６．２、２．１、０．７５、０．２４、０．０７５および０．０１２５ｎＭであり、残留ＤＭＳＯは１．２５％であった。
【０７５７】
生物学的データ
本発明の実施例をＪＡＫ１およびＪＡＫ２インビトロ結合アッセイにおいて評価した。
【０７５８】
以下の表は、本発明に関して開示された生物学的データをＪＡＫ１  ＩＣ５０値およびＪＡＫ２  ＩＣ５０値として示す。
【表３７】
0006014148.tif 000356
【０７５９】
0006014148.tif 000357
【０７６０】
0006014148.tif 000358
【０７６１】
0006014148.tif 000359
【０７６２】
0006014148.tif 000360
【０７６３】
0006014148.tif 000361
【０７６４】
0006014148.tif 000362
【０７６５】
0006014148.tif 000363
【０７６６】
0006014148.tif 000364
【０７６７】
0006014148.tif 000365
【０７６８】
0006014148.tif 000366
【０７６９】
0006014148.tif 000367
【０７７０】
0006014148.tif 000368
【０７７１】
0006014148.tif 000369
【０７７２】
0006014148.tif 000370
【０７７３】
0006014148.tif 000371
【０７７４】
0006014148.tif 000372