(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
工程内製品及び／又は最終製品の品質特性のデザインスペースの設計方法であって、物質特性のみを入力変数として用いてデザインスペースを設計することを特徴とし、
（１）工程内製品及び／又は最終製品の品質特性に影響を及ぼす物質特性及び／又は工程パラメータを抽出する工程、
（２）抽出した項目に工程パラメータが含まれる場合は該工程パラメータを物質特性に変換する工程、および
（３）工程（１）および（２）で得られた物質特性と品質特性との相関関係を算出し、該相関関係を用いてデザインスペースを作成する工程、
を包含する、方法。
【請求項２】
製剤の品質特性のデザインスペースの設計方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
製剤が錠剤若しくはカプセル剤である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
品質特性が錠剤若しくはカプセル剤の有効成分の含量である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
物質特性が、打錠若しくはカプセル充てん用顆粒の有効成分濃度及び素錠若しくはカプセル剤質量である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
以下の式（ａ）
【数１】
0005860050.tif 000011
を用いて有効成分の含量のデザインスペースを設計する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
品質特性が錠剤若しくはカプセル剤の製剤均一性である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
物質特性が、混合均一性、打錠若しくはカプセル充てん用顆粒の有効成分濃度、素錠若しくはカプセル剤質量及び素錠若しくはカプセル剤の質量偏差である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
以下の数式（ｅ）
【数２】
0005860050.tif 000012
を用いて製剤均一性のデザインスペースを設計する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法を用いて設計されたデザインスペースを用いることを特徴とする、工程内製品及び／又は最終製品の品質試験方法。
【請求項１１】
工程内製品及び／又は最終製品の製造工程における物質特性を測定し、該測定値と前記デザインスペースとから工程内製品及び／又は最終製品の品質を判定する工程を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１０または１１に記載の方法によって品質が試験された、工程内製品及び／又は最終製品。
【請求項１３】
請求項１０または１１に記載の方法によって品質が試験された、製剤。
【請求項１４】
最終製品のリアルタイムリリース試験に用いる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
工程内製品及び／又は最終製品の品質試験システムであって、製造工程において測定した物質特性が、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法を用いて設計されたデザインスペースの範囲内に入るか否かを判定する手段を含む、システム。
【請求項１６】
最終製品のデザインスペースの設計方法であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法で設計された２以上の工程内製品のデザインスペースを用いて設計することを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、品質の作りこみ手法（クオリティー  バイ  デザイン  アプローチ）により、製品の重要品質特性にかかわるデザインスペースを構築し、該デザインスペースにより製造工程を管理し、さらには、最終製品を用いた試験を実施せず、該重要品質特性を保証するリアルタイムリリース試験を実現するための方法、及びこの方法によって得られる製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、市場のグローバル化が進み、それに伴い製造業の生産拠点は世界各地に広がっている。医薬品分野においては、国際共同治験の活用により複数の国で同時に臨床開発が進められ、世界各国でほぼ同時期に製造販売承認申請、承認そして販売が行われるようになってきている。【０００３】
複数の製造拠点で同一の製品を製造する場合、製品に規格を設けて一定の品質を保証することが重要である。医薬品の規格管理は厳格であり、申請者は承認を受けようとする製品毎に規格を定め、その規格の妥当性について規制当局の審査を受けなければならない。製品が統一された規格に適合するかどうかは、一般に、出荷前の最終製品を用いた品質試験により判定されている。最近、最終製品の出荷可否を判定する品質試験として、製造工程内で得られたデータを用いたリアルタイムリリース試験による方法が提唱されている。リアルタイムリリース試験によれば、出荷前の最終製品を用いた品質試験が不要になるので、製造後すぐに出荷することができる。製剤開発におけるリアルタイムリリース試験に関しては、承認申請書類の記載例が公開されている（非特許文献１〜４）が、実際の新薬の承認申請において適用された例は少ない。【０００４】
複数の製造拠点で同一の製品を製造する場合、入手する原材料の品質、製造スケール、製造機器の種類、製造者の習熟度等が大きく異なることを考慮しなければならない。各製造拠点においては、最終製品の定められた規格を達成するために、それぞれの設備や環境に合わせて製造機器のパラメータ、温度および／または反応時間等の工程パラメータを調整しなければならない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ICH Harmonised Tripartite Guideline, Pharmaceutical Development Q8(R2), Current Step 4 version, August 2009
【非特許文献２】檜山行雄、平成20年度厚生労働科学研究費補助金（医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究事業）医薬品製造開発・承認審査の迅速かつ効率的なプロセス構築に関する研究、平成20年度  分担研究報告書、重要工程におけるデザインスペースの設定及びControl StrategyとしてのReal Time Release等の研究
【非特許文献３】Yukio Hiyama et. al., MHLW  Sponsored Science Research Study, Establishing Design Space in critical steps and Control Strategy, Quality Overall Summary Mock P2 (Description Examples), March 2009, 1-57
【非特許文献４】Application Form for Sakura Tablet, Mock-Up for the Manufacture Method, Specifications, and Test Method Columns of Drug Product (Sample Description), Application Form for Sakura tablet_V2_01_0900310， Research on the construction of steady and efficient processes for the manufacture, development, and approval review of drugs, First Section Meeting, 1-13
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
品質を恒常的に保証するためのデザインスペースの設計及び該デザインスペースを利用した製品の品質試験方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち、本発明は：
［１］工程内製品及び／又は最終製品の品質特性のデザインスペースの設計方法であって、物質特性のみを入力変数として用いてデザインスペースを設計することを特徴とする、方法；
［２］［１］に記載の方法であって、
（１）工程内製品及び／又は最終製品の品質特性に影響を及ぼす物質特性及び／又は工程パラメータを抽出する工程、
（２）抽出した項目に工程パラメータが含まれる場合は該工程パラメータを物質特性に変換する工程、および
（３）工程（１）および（２）で得られた物質特性と品質特性との相関関係を算出し、該相関関係を用いてデザインスペースを作成する工程、
を包含する、方法；
［３］製剤の品質特性のデザインスペースの設計方法である、［１］または［２］に記載の方法；
［４］製剤が錠剤若しくはカプセル剤である、［３］に記載の方法；
［５］品質特性が錠剤若しくはカプセル剤の有効成分の含量である、［４］に記載の方法；
［６］物質特性が、打錠若しくはカプセル充てん用顆粒の有効成分濃度及び素錠若しくはカプセル剤質量である、［５］に記載の方法；
［７］以下の式（ａ）【０００８】
【数１】
0005860050.tif 000002
【０００９】
を用いて有効成分の含量のデザインスペースを設計する、［６］に記載の方法；
［８］品質特性が錠剤若しくはカプセル剤の製剤均一性である、［４］に記載の方法；
［９］物質特性が、混合均一性、打錠若しくはカプセル充てん用顆粒の有効成分濃度、素錠若しくはカプセル剤質量及び素錠若しくはカプセル剤の質量偏差である、［８］に記載の方法；
［１０］以下の式（ｅ）【００１０】
【数２】
0005860050.tif 000003
【００１１】
を用いて製剤均一性のデザインスペースを設計する、［９］に記載の方法；
［１１］［１］〜［１０］のいずれか１項に記載の方法を用いて設計されたデザインスペースを用いることを特徴とする、工程内製品及び／又は最終製品の品質試験方法；
［１２］工程内製品及び／又は最終製品の製造工程における物質特性を測定し、該測定値と前記デザインスペースとから工程内製品及び／又は最終製品の品質を判定する工程を含む、［１１］に記載の方法；
［１３］［１１］または［１２］に記載の方法によって品質が試験された、工程内製品及び／又は最終製品；
［１４］［１１］または［１２］に記載の方法によって品質が試験された、製剤；
［１５］最終製品のリアルタイムリリース試験に用いる、［１１］に記載の方法。
［１６］工程内製品及び／又は最終製品の品質試験システムであって、製造工程において測定した物質特性が、［１］〜［１０］のいずれか１項に記載の方法を用いて設計されたデザインスペースの範囲内に入るか否かを判定する手段を含む、システム；
［１７］最終製品のデザインスペースの設計方法であって、２以上の工程内製品のデザインスペースを用いて設計することを特徴とする、方法；
［１８］最終製品のデザインスペースの設計方法であって、［１］〜［１０］のいずれか１項に記載の方法で設計された２以上の工程内製品のデザインスペースを用いて設計することを特徴とする、方法、
に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、製造場所及び/又は製造機器の違いに起因する工程パラメータの変動に依存しない、製品の重要な品質特性を恒常的に管理及び／又は保証するデザインスペースの設計方法、ならびに該デザインスペースを用いた品質試験方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、化合物Ｉａ（実施例中に定義される）の含量の管理戦略を表す。
【図２】図２は、打錠用顆粒の有効成分（主薬）濃度を変化させた場合の含量実測値と推定値の関係を示す。
【図３】図３は、素錠質量を変化させた場合の含量実測値と推定値の関係を示す。
【図４】図４は、化合物Ｉａの製剤均一性の管理戦略を表す。
【図５】図５は、式（ａ）及び式（ｂ）を用いて構築した、混合均一性（ＲＳＤ）が５．０％の場合における含量９５．０−１０５．０％、製剤均一性判定値１５．０％以下を同時に満たすデザインスペースを表す。
【図６ａ】図５のデザインスペースの設計の妥当性を検証するために、任意の検証ポイントを選択し（図６ａの検証ポイント１〜１３）、各検証ポイントにおける製剤均一性の実測値と推定値を比較した（図６ｂ）。
【図６ｂ】図５のデザインスペースの設計の妥当性を検証するために、任意の検証ポイントを選択し（図６ａの検証ポイント１〜１３）、各検証ポイントにおける製剤均一性の実測値と推定値を比較した（図６ｂ）。
【図６ｃ】図６ｃは、各検証ポイントの打錠用顆粒の有効成分（主薬）濃度、素錠質量及び素錠の質量偏差の一覧を示す。
【図７】図７は、製剤品質に影響を及ぼす可能性のある因子を、製造工程に分けて列挙した表である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書において用いられる用語について説明する。
【００１５】
「デザインスペース」とは、品質を確保することが立証されている製造工程の入力変数（物質特性および工程パラメータ）の多元的な組み合わせと相互作用をいう。
【００１６】
「工程内製品」とは、最終製品ではないが品質の保証が求められる最終製品を製造する過程で得られる製品をいう。
【００１７】
「最終製品」とは、品質の保証が求められる最終段階の製品をいう。最終製品としては、例えば、薬事法による承認を受ける医薬品製剤が挙げられる。
【００１８】
「入力変数（inputs）」とは、製造工程中の変数であって、具体的には物質特性及び／又は工程パラメータのことをいう。
【００１９】
「物質特性（material attributes）」とは、製造工程内の物質に由来する性質または当該性質をあらわすパラメータのことをいう。製剤の製造における物質特性としては、例えば、有効成分の物性、各添加物（例えば、賦形剤、結合剤または滑沢剤）物性、有効成分の原薬粒子径、造粒工程における造粒物の水分、造粒顆粒粒子径若しくは造粒顆粒の粒度別含量、混合工程における混合均一性若しくは打錠用顆粒の有効成分濃度、打錠工程における素錠質量、素錠の質量偏差、素錠硬度若しくは打錠工程中の含量変動、コーティング中の錠剤水分又はコーティング膜量が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
「工程パラメータ（process parameter）」とは、製造機器の各種設定値、反応温度、反応時間などの製造操作に関するパラメータのことをいう。製剤の製造における工程パラメータとしては、例えば、反応温度、反応時間、原薬製造工程における粉砕ハンマ回転数、メッシュサイズ若しくは供給速度、造粒工程における給気温度、スプレー速度、スプレーエア流量若しくは給気風量、混合工程における混合時間若しくは回転速度、打錠工程における打錠圧若しくはターンテーブル回転数、又は、コーティング工程における給気温度、スプレー速度、スプレーエア流量、給気風量若しくはパン回転数が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
「品質特性（Quality Attribute）」とは、要求される製品品質を保証するため、適切な限度内、範囲内、分布内であるべき物理学的、化学的、生物学的または微生物学的特性又は性質のことをいい、品質特性のうち、特に重要なものを「重要品質特性（Critical Quality Attribute）」という。
【００２２】
「物質特性のみを入力変数として用いてデザインスペースを設計」とは、入力変数と品質特性との相関関係を算出してデザインスペースを設計する際に、入力変数として物質特性のみを用いてデザインスペースを作成することをいう。
【００２３】
「リアルタイムリリース試験」とは、最終製品を用いた品質試験を実施せず、原材料の品質試験結果及び／又は製造工程内データに基づいて工程内製品及び／又は最終製品の品質を評価し、その品質が許容されることを保証することができる試験をいう。
【００２４】
「品質」とは、製品の意図した用途に適合するために製品に求められる性質をいう。複数の品質のうちどれを管理するかは、製造するものが任意に設定し得る。医薬品の製剤の品質としては、当業者が設定し得るものであれば特に限定されず、例えば、有効成分の純度、有効成分の含量、不純物の量、製剤均一性、固形製剤の溶出性または製剤の外観等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
「品質を判定する」とは、製造工程内で得られる各物質特性に関するデータがデザインスペース内に含まれる否かを調べ、当該データがデザインスペース内に含まれる場合に工程内製品、最終製品及び／又は製剤の目的とする品質が保証されていると判定すること、及び／又は、当該データがデザインスペース内に含まれない場合に工程内製品、最終製品及び／又は製剤の目的とする品質が保証されていないと判定することをいう。
【００２６】
「管理戦略」とは、最新の製品及び製造工程の理解から導かれる、製造プロセスの稼動性能及び製品品質を保証する計画された管理の一式をいう。
【００２７】
「製剤」とは、経口または非経口で投与可能な医薬品製剤をいい、固形製剤であっても非固形製剤であってもよい。「製剤」としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤または注射剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
製剤における「有効成分」とは、薬効を発揮する成分のことをいい、本明細書において「主薬」と交換可能に使用され得る。
【００２９】
次に、本発明の実施形態について具体的に説明する。
【００３０】
本発明の１つの実施形態は、物質特性のみを入力変数として用いてデザインスペースを設計することを特徴とする、工程内製品及び／又は最終製品の品質特性のデザインスペースの設計方法に関する。当該方法は、以下（１）〜（３）の工程を含む：
（１）工程内製品及び／又は最終製品の品質特性に影響を及ぼす物質特性及び／又は工程パラメータを抽出する工程、
（２）抽出した項目に工程パラメータが含まれる場合は該工程パラメータを物質特性に変換する工程、および
（３）工程（１）および（２）で得られた物質特性と品質特性との相関関係を算出し、該相関関係を用いてデザインスペースを作成する工程。
【００３１】
本発明の別の実施形態は、このように設計されたデザインスペースを用いることを特徴とする、工程内製品及び／又は最終製品の品質試験方法に関する。本発明は、物質特性のみを入力変数として設計されたデザインスペースによって品質を判定することを特徴とする工程内製品及び／又は最終製品の品質を検査、確認、検証及び／又は保証する方法、さらには、このような方法によって得られた製品に関する。本発明の品質試験方法は、品質を調べようとする製品について製造工程中の物質特性を測定し、測定値とデザインスペースから工程内製品及び／又は最終製品の品質を判定する工程を含む。測定値がデザインスペースに入る場合、当該工程内製品及び／又は最終製品は目的の品質を満たすと判定され、測定値がデザインスペースに入らない場合、当該工程内製品及び／又は最終製品は目的の品質を満たさないと判定される。本発明の方法は、好ましくは、最終製剤のリアルタイムリリース試験に使用され得る。
【００３２】
製造プロセスの設計は、通常、どのような品質の製品にするかを予め設定し、その品質を達成するように製造方法が選択される。製造プロセスの設計は、製品や製造方法の理解に加え、製造工程の管理方法や品質のリスクマネジメントも考慮して体系的に開発されていく。
【００３３】
リアルタイムリリース試験とは、品質を保証しようとする製品を製造してから品質試験を行うのではなく、予め検討された製品の品質に影響を及ぼす製造工程中の因子のデータに基づいて後で得られる製品の品質を保証する方法である。リアルタイムリリース試験を用いれば、出荷前の品質試験が不要であるので、製造後すぐに出荷できるという利点がある。リアルタイムリリース試験は、品質を確保することが立証されている製造工程の入力変数の多元的な組み合わせにより示されるデザインスペースを用いて行われる場合がある。デザインスペースを用いたリアルタイムリリースでは、製造工程内で得られたデータが設定されたデザインスペースの範囲内であれば、最終的に得られる製品が目標とする品質を満たすと判断される。製剤開発においては、あるデザインスペースについて規制当局による承認が得られると、承認書に記載されたデザインスペース内で追加の審査を受けることなく製造工程を改良することが可能となる（非特許文献１）。
【００３４】
品質に影響を及ぼし得る製造工程中の要素としては、工程パラメータ（例えば、機器の各種設定値、反応温度または反応時間等）と、物質の性質に起因する物質特性の２つが挙げられる。従来、リアルタイムリリース試験でデザインスペースを用いる場合、デザインスペースは工程パラメータの組み合わせ又は物質特性と工程パラメータとの組み合わせにより設定されていた。これらの場合、製造場所、製造機器、製造スケールが少しでも異なると工程パラメータが変動するため、必要に応じてデザインスペースを再構築しなければならなかった。また、製剤開発においては、あるデザインスペースについて規制当局により承認を得ても、デザインスペースが工程パラメータにより設定されたものであると、製造機器の故障等に伴う製造機器又はその部品の交換や、当該製品の生産数量の変更等により製造場所や製造スケールなどが変更されると、デザインスペースを設定し直す必要があった。なぜなら、承認を得たデザインスペースは、変更後の製造で得られる製品の品質を保証するために、必ずしも最適なデザインスペースとはいえなくなるからである。そして、デザインスペースの変更に対しては、規制当局による追加の審査が必要になる場合がある。このように、従来の設計方法によるデザインスペースを用いたリアルタイムリリースは、承認書に記載されたデザインスペース内で追加の審査を受けることなく製造工程を改良することが可能となるという利点があるにも関わらず、デザインスペースが工程パラメータを用いて設計されていることに起因して、製造機器や製造場所等の製造条件の変更に伴い、デザインスペースの再設定や規制当局による再審査が必要になるという矛盾を抱えていた。
【００３５】
本発明者らは、より品質を恒常的に保証できる工程パラメータに依存しないデザインスペースの構築が重要と考えた。そこで、実生産規模での検討結果のみでデザインスペースを設計するのではなく、小規模、中規模および大規模スケール全てでの検討結果を横断的に解析してデザインスペースの設計を試み、デザインスペースを物質特性のみで設計することが可能であることを見出した。このように物質特性のみで設計されたデザインスペースであれば、製造場所、製造機器または製造スケールなどが変更されても、当該物質特性を満たすように工程パラメータを設定すればよい。つまり、品質特性が物質特性により保証されているので、当該物質特性を満たす工程パラメータを選択する限り工程パラメータは任意に設定することができる。また、各工程の物質特性を多次元的に管理することから、各工程で測定された物質特性の結果を用いて次工程以降の目標物質特性値を調整することが可能となり、日常生産での品質変動幅を最小限に抑えることが可能となる。
【００３６】
工程内製品及び／又は最終製品の品質特性に影響を及ぼす入力変数（物質特性または工程パラメータ）の選択は、当業者によって通常行われる手法を用いて行われ得る。例えば、製剤のリアルタイムリリース試験において、製剤の品質特性に影響を及ぼす入力変数（物質特性または工程パラメータ）は、過去の経験や予備試験の結果から候補入力変数が抽出され、次に、候補入力変数の変動が製剤の品質特性に影響を与えるか否かが実験により確認される（例えば、非特許文献１〜４を参照）。日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ICH）は、医薬品の開発に関して種々のガイドラインを公表している：非特許文献４、QUALITY RISK MANAGEMENT Q9, 2005（非特許文献５）、PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM Q10, 2008（非特許文献６）。工程内製品及び／又は最終製品の品質特性に影響を及ぼす入力変数は、これらのガイドラインに示された手法等を用いることで、当業者によって選択され得る。具体的には、この手順に限定されるわけではないが、製剤の望ましい品質を保証するための標的製品品質プロファイル（QTPP：Quality Target Product Profile）に基づいて目的とする品質特性が抽出及び選択され、当該目的とする品質特性に影響を及ぼす入力変数が抽出され、当該入力変数のリスクアセスメント（例えば、リスク特定、リスク分析又はリスク評価）が行われ、候補入力変数が抽出され、次いで、候補入力変数の変動が目的製剤の品質特性に影響を与えるか否かが実験により確認される。
【００３７】
次いで、デザインスペースが設計される。品質に影響を及ぼす因子として工程パラメータが含まれる場合は、該工程パラメータの代わりに該工程パラメータが直接的に影響を与える物質特性が選択される。このように物質特性が抽出されると、当業者は、当該分野において公知の手法を用いて物質特性と品質特性との相関関係を算出することができる。デザインスペースは当該相関関係を用いて一義的定められる。具体的には、当業者によって品質特性の規格値が定められ、この規格値と算出した相関関係に基づいて、デザインスペースが作成される。
【００３８】
次に、調べようとする工程内製品及び／又は最終製品について製造工程中の物質特性が測定され、該測定値が該デザインスペースに含まれる場合は、工程内製品及び／又は最終製品が目的の品質を達成していると判定され、該測定値が該デザインスペースに含まれない場合は、工程内製品及び／又は最終製品が目的の品質を満たさないと判定される。
【００３９】
また、製剤品質に影響を及ぼす可能性のある因子としては、例えば、図７に列挙される各因子が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
本発明の別の実施形態は、本発明の品質試験方法を実行する手段を備えた品質試験システムまたは当該品質試験システムを用いた品質管理システムに関する。本発明のシステムは、目的の品質を保証するために予め選択された物質特性を測定する手段（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、紫外可視吸光光度計、近赤外分光法、ラマン分光法、水分計、精密天秤、硬度計、比表面積計など）、測定した物質特性が物質特性のみを入力変数として設計されたデザインスペースの範囲内に入るか否かを判定する手段（例えば、コンピュータ）、当該判定結果を表示する手段（例えば、コンピュータの画面）などを含むが、これらに限定されない。
【００４１】
本発明のさらに別の実施形態は、本発明の品質試験方法及び／又はシステムによって品質が保証された工程内製品及び／又は最終製品に関する。本発明はまた、本発明の品質試験方法及び／又はシステムによって品質が保証された医薬品製剤に関する。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、２以上の工程内製品のデザインスペースを用いて設計することを特徴とする最終製品（好ましくは、製剤）のデザインスペースの設計方法に関する。製剤は多数の成分から構成される混合物であり、製品によっては製造方法も多工程を要し、かつ、医薬品として数々の項目について高い品質（例えば、有効成分の含量、不純物の量、溶出性または性状）が求められるため、これまでデザインスペースを設計することさらにはこのデザインスペースを用いてリアルタイムリリース試験を行うことは非常に困難であるとされていた。本発明の方法は、必要に応じて工程内製品の物質特性を保証するためのデザインスペースを設計し、さらに当該工程内製品の物質特性で構成されるデザインスペースを用いて最終製品のデザインスペースを構築するものである。本方法において、工程内製品のデザインスペースの設計は入力変数として物質特性および工程パラメータのいずれを用いてもよいが、好ましくは、物質特性のみを入力変数として用いて設計される。
【００４３】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００４４】
本実施例には、有効成分として下記の式（Ｉａ）【００４５】
【化１】
0005860050.tif 000004
【００４６】
で表される、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド  ｐ−トルエンスルホン酸塩  １水和物（本明細書中、化合物Ｉａと称する場合がある。）を含有する、表１に記載された処方の錠剤を用いた。化合物Ｉａは、ＷＯ２００３／０００６５７もしくはＷＯ２００３／０００６８０等に記載の方法またはこれらに準じる方法によって製造することができる。【００４７】
錠剤は、表１記載の処方のうち、ヒドロキシプロピルセルロース並びにステアリン酸マグネシウムを除く成分を、混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液で造粒した。この顆粒にステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠用顆粒とした後、これを圧縮成型することにより、製錠を行なった。ヒプロメロース、酸化チタン、タルク、マクロゴール６０００および黄色三二酸化鉄または三二酸化鉄の混合物を精製水に溶解して得られたコーティング液を素錠に噴霧してコーティングを行った。【００４８】
【表１】
0005860050.tif 000005
【００４９】
（実施例１）最終製剤の有効成分含量
（ア．従来試験による品質の判定方法）
１５ｍｇ錠を水／アセトニトリル混液（１：１）に溶解し、化合物Ｉａの量をＨＰＬＣを用いて測定した。３０ｍｇ錠についても同様に計算した。【００５０】
（イ．リアルタイムリリース試験による品質の判定方法）
最終製剤の有効成分含量に大きく影響を与える製造工程中のパラメータについて、１ｋｇ〜５００ｋｇスケールでの複数回にわたる製造で得られた知見を踏まえて検討した結果、図１に示されるように、混合工程における打錠用顆粒の有効成分濃度、打錠工程における打錠圧および素錠質量が選択された。最終製剤はコーティング錠であるが、通常の製剤処方設計において素錠の有効成分含量に影響を与えるような成分はコーティング剤として選択されないので、コーティング工程の製造工程パラメータは考慮しなかった。打錠圧は工程パラメータであり、また打錠圧の影響は素錠質量に反映されることから、最終製剤の有効成分含量を、混合工程における打錠用顆粒の有効成分濃度と打錠工程における素錠質量という物質特性によって管理できると仮定した。この仮定に基づき、含量の推定値を算出する方法として、打錠用顆粒の化合物Ｉａの濃度及び素錠質量を用いる以下の式（ａ）を設定した。【００５１】
【数３】
0005860050.tif 000006
【００５２】
３０ｍｇ錠について錠剤中の化合物Ｉａの実測値と式（ａ）による推定値との関係を評価した結果を、図２および図３に示す。錠剤中の化合物Ｉａの含量および打錠用顆粒の化合物Ｉａの濃度は、ＨＰＬＣにより測定した。図２は、打錠用顆粒の有効成分（主薬）濃度を変化させた場合の含量実測値と推定値の関係を示す。図３は、素錠質量を変化させた場合の含量実測値と推定値の関係を示す。【００５３】
図２および図３に示されるように、錠剤中の化合物Ｉａの実測値と式（ａ）による推定値との相関係数（相関係数は、各図の中のｒで示される）は０．９９８１又は０．９９９２であり、有効成分の含量を式（ａ）で算出することは妥当であることがわかった。【００５４】
化合物Ｉａを有効成分として含有する錠剤の含量のデザインスペースは、式（ａ）による算出値を医薬品として求められる品質を満たす任意の範囲に設定することで作成した。このデザインスペースを用いて含量のリアルタイムリリース試験を行い、品質を判定した。【００５５】
上記式（ａ）は、打錠用顆粒の有効成分濃度と素錠質量のみに依存する式であるので、有効成分の性質に起因する物質特性（例えば、有効成分の溶解度）を考慮する必要がなく、有効成分の種類に限定されることなく錠剤の含量のデザインスペースの設計に使用され得る。【００５６】
（実施例２）最終製剤の製剤均一性
（ア．従来試験による品質の判定方法）
化合物Ｉａを含む錠剤の製剤均一性試験は、日本、米国、及び欧州薬局方に規定された製剤均一性試験法のなかの含量均一性試験に従って行う。具体的には、１５ｍｇ錠１０個若しくは３０個について製剤中の化合物Ｉａの含量をＨＰＬＣにより測定し、以下の式（ｂ）により判定値（ＡＶ）を計算し、ＡＶが１５．０％以下（試料１０個）又は２５．０％以下（試料３０個）のとき、製剤中の含量は均一であると判定する。３０ｍｇ錠についても同様に計算し、判定する。【００５７】
【数４】
0005860050.tif 000007
【００５８】
（イ．リアルタイムリリース試験による品質の判定方法）
化合物Ｉａを有効成分として含有する錠剤の製剤均一性に大きく影響を与える製造工程中のパラメータについて、１ｋｇ〜５００ｋｇスケールでの複数回にわたる製造で得られた知見を踏まえて検討した結果、図４に示されるように、混合工程における混合時間、混合均一性および打錠用顆粒の有効成分濃度、ならびに打錠工程における打錠圧、素錠質量および素錠の質量偏差が抽出された。混合時間および打錠圧は工程パラメータであるが、これらの影響は、それぞれ混合均一性および素錠質量に反映されることから、最終製剤の製剤均一性を混合均一性、打錠用顆粒の有効成分濃度、素錠質量および素錠の質量偏差によって管理できると仮定した。【００５９】
日本、米国、及び欧州薬局方に規定された製剤均一性試験法のなかの含量均一性試験では判定値（ＡＶ）の計算方法として記載された式（ｂ）は、実施例１（イ）の結果をふまえて、以下の式（ｃ）のように記述できる。【００６０】
【数５】
0005860050.tif 000008
【００６１】
標準偏差ｓは、打錠用顆粒の有効成分濃度、素錠質量、混合均一性および素錠の質量偏差を用いて以下の式（ｄ）で計算される（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４９（１１）１４１２−１４１９（２００１））。【００６２】
【数６】
0005860050.tif 000009
【００６３】
したがって、製剤均一性を混合均一性、打錠用顆粒の有効成分濃度、素錠質量および素錠の質量偏差によって管理できるとの仮定に基づき、製剤均一性を算出する方法として、以下の式（e）を設定した。【００６４】
【数７】
0005860050.tif 000010
【００６５】
製造工程において得られた各値を用いて式（e）により計算した値は、式（ｂ）により計算した値とほぼ同じであり、製剤均一性を式（e）で算出することは妥当であることがわかった。【００６６】
化合物Ｉａを有効成分として含有する錠剤の製剤均一性のデザインスペースは、式（e）による製剤均一性の判定値（％）を、医薬品として求められる品質を満たす任意の範囲に設定することで作成した。このデザインスペースを用いて製剤均一性のリアルタイムリリース試験を行い、品質を判定した。【００６７】
上記式（e）は、混合均一性、打錠用顆粒の有効成分濃度、素錠質量および素錠の質量偏差のみに依存する式であるので、有効成分の性質に起因する物質特性（例えば、有効成分の溶解度）を考慮する必要ななく、有効成分の種類に限定されることなく錠剤の製剤均一性のデザインスペースの設計に使用され得る。【００６８】
（実施例３）最終製剤の有効成分含量及び製剤均一性の同時判定
（ア．従来試験による品質の判定方法）
（実施例１）の（ア．従来試験による品質の判定方法）及び（実施例２）の（ア．従来試験による品質の判定方法）をそれぞれ実施することにより、最終製剤の有効成分含量及び製剤均一性の規格への適合性がそれぞれ判定される。【００６９】
（イ．リアルタイムリリース試験による品質の判定方法）
実施例１（イ）および実施例２（イ）の結果を用いて、化合物Ｉａを有効成分として含有する錠剤製剤の有効成分含量及び製剤均一性の規格適合試験に用いるデザインスペースを設計した。本設計には、図１及び図４に示される４つの物質特性（打錠用顆粒の有効成分濃度、素錠質量、混合均一性（ＲＳＤ）及び素錠の質量偏差）を用いた。図５は、有効成分含量及び製剤均一性の規格値を、それぞれ９５．０−１０５．０％及び１５．０％に設定した場合のデザインスペース（図中の空間（Ｘ））を表す。なお、図５は混合均一性（ＲＳＤ）が５．０％とした場合のデザインスペースを示す。【００７０】
最終製剤の各物質特性（打錠用顆粒の有効成分濃度、素錠質量及び素錠の質量偏差）の当該デザインスペースへの適合性を判定することにより、最終製剤の有効成分含量及び製剤均一性の規格への適合性を同時に判定することができた。【００７１】
（ウ．デザインスペースの設計の妥当性の検証）
上記イで設計したデザインスペースの妥当性を検証するために、任意の検証ポイントを選択した（図６ａの検証ポイント１〜１３）。図６ｃは、各検証ポイントの打錠用顆粒の有効成分（主薬）濃度、素錠質量及び素錠の質量偏差の一覧を示す。各検証ポイントはいずれも、製剤均一性の判定値を１５．０％とした場合の上記式（ｅ）の範囲内に含まれる。各検証ポイントにおける製剤均一性の実測値と推定値を比較したところ、いずれの検証ポイントにおいても、製剤均一性の実測値と推定値に大きな差は認められなかった（図６ｂ）。
【産業上の利用可能性】
【００７２】
本発明により、工程パラメータに依存しないデザインスペースを用いた製品の品質管理方法が提供され、さらにリアルタイムリリース試験を用いた製品の品質試験方法が提供される。本発明の方法によれば、製造場所、製造機器又は製造スケールが変更されたとしても、容易に同じ品質の製品を製造し続けることが可能となる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図６ｃ】
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【図７】
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