(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式：
【化１１７】
0005860042.tif 000123
[式中、
Ｃｙ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル（その各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｒ９、Ｃ４−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ３−６−シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ４−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ３−６−シクロアルキルチオ、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｖ１−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｖ１−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｖ１−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−Ｖ１−ＮＨ２、−Ｖ１−ＮＨＲ６、−Ｖ１−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されている）であり；
Ｃｙ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル（その各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｒ９、Ｃ４−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ３−６−シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ４−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、−Ｃ３−６−シクロアルキルチオ、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｖ１−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｖ１−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｖ１−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−Ｖ１−ＮＨ２、−Ｖ１−ＮＨＲ６、−Ｖ１−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されている）であり；
Ｃｙ３は、Ｃ３−６−シクロアルキル（フッ素、フルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、ジフルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、トリフルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−４−アルキル−、アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、ジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル及びＣ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される基で一又は二置換されている）、又は、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル又はモルホリニル（その各々の１個のＣＨ２基は、カルボニルにより場合により置き換えられており、そして、その各々は、フッ素、フルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、ジフルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、トリフルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−４−アルキル−、アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、ジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル及びＣ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される基で場合により一又は二置換されている）、又は、
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル（フッ素、フルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、ジフルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、トリフルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−４−アルキル−、アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、ジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル及びＣ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される基で、場合により互いに独立して一又は二置換されている）であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂは、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル又はＣ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、結合して、これらが連結している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル基を形成し、ここで、上記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキル基は、フッ素、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、オキソ及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル（その各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｒ９、Ｃ４−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ３−６−シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ４−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ３−６−シクロアルキルチオ、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｖ１−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｖ１−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｖ１−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−Ｖ１−ＮＨ２、−Ｖ１−ＮＨＲ６、−Ｖ１−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されている）であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−５−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ又はＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル（その各々は、フッ素、シアノ、オキソ、−Ｒ４、Ｒ４Ｏ-、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）-、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）-、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、スピロシクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン又はオキソで場合によりさらに置換されている）、ヘテロアリール（Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル又はオキソで場合によりさらに置換されている）、アリール−アミノ（Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルで場合によりさらに置換されている）及びヘテロアリールアミノ（Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル又はオキソで場合によりさらに置換されている）から独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されている）であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６−アルキル及びハロ−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル及びＣ２−６−アルキニルから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ３−６−シクロアルキルであり；
Ｒ８は、ヘテロシクリルであり；
Ｒ９は、Ｃ４−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ２−４−アルキニル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ２−６−アルケニル、ハロ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ハロ−Ｃ４−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はハロ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｑは、Ｏ又はＮＨであり；
Ｖ１は、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、Ｃ２−６−アルキニレン及びＣ１−６−アルキレンオキシから独立して選択される]
により表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｃｙ１が、シクロヘキシル、ピペリジニル、フェニル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾトリアゾリル（その各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ及びハロ−Ｃ１−４−アルコキシから独立して選択される１又は２個の基で場合により置換されている）であり；
Ｃｙ２が、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、フリル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル、オキソジヒドロピラジニル、オキソインドリニル、オキソジヒドロキノリニル、オキソジヒドロピロロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、テトラゾロピリジニル、テトラゾロピリダジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、オキソジヒドロプリニル、オキソジヒドロベンズイミダゾリル、ピペラジニル、オキソジヒドロピロリル又は１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１，２−チアジニル（その各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ及びハロ−Ｃ１−４−アルコキシから独立して選択される１又は２個の基で場合により置換されている）であり；
Ｃｙ３が、Ｃ３−６−シクロアルキル（フッ素、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ及びＣ１−４−アルキルスルホニルから独立して選択される基で一又は二置換されている）、又は、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル又はモルホリニル（その各々の１個のＣＨ２基は、カルボニルにより場合により置き換えられており、そして、その各々は、フッ素、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ及びＣ１−４−アルキルスルホニルから独立して選択される基で場合により一又は二置換されている）、又は、
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル（フッ素、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ及びＣ１−４−アルキルスルホニルから独立して選択される基で、場合により互いに独立して一又は二置換されている）であり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、互いに独立して、水素、Ｃ１−４−アルキル、シクロプロピル又はメトキシメチルであり；
Ｒ２が、フェニル、フルオロフェニル、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロエチル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチルであり；そして、
Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチル（その各々は、メチル、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ヒドロキシメチルカルボニルアミノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、カルボキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニルアミノ、メチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、アミノカルボニルオキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル及びメチルスルホニルから独立して選択される１又は２個の基で場合により置換されている）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｃｙ１が、シクロヘキシル、ピペリジニル、フェニル又はピリミジニル（その各々は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシから独立して選択される１又は２個の基で場合により置換されている）であり；
Ｃｙ２が、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル又はピリミジニル（その各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ及びハロ−Ｃ１−４−アルコキシから独立して選択される１又は２個の基で場合により置換されている）であり；
Ｃｙ３が、Ｃ３−６−シクロアルキル（シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、カルボキシ、エトキシカルボニル、又はメチルスルホニルで一置換されている）、又は、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又はモルホリニル（その各々は、フッ素、メチル、アミノカルボニル及びヒドロキシから独立して選択される基で場合により一又は二置換されている）、又は、
１，２−ジヒドロピリジン−２−オン−イル（フッ素及びメチルから選択される基で場合により一置換されている）であり；
Ｒ１ａが、メチル、エチル又はシクロプロピルであり、Ｒ１ｂが、水素であり；
Ｒ２が、フェニル、フルオロフェニル又はシクロプロピルメチルであり；そして
Ｒ３が、２−メチルアリル、２−アミノカルボニルエチル、２−アミノカルボニル−２−メチル−プロピル、３−メチルスルホニルアミノ−プロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３-メチルブチル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｃｙ１が、フェニルであり；
Ｃｙ２が、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル又はピリミジニルであり；
Ｃｙ３が、１−シアノ−シクロプロピル、１−エトキシカルボニル−シクロプロピル、１−カルボキシ−シクロプロピル、１−アミノカルボニル−シクロプロピル、１−メチルアミノカルボニル−シクロプロピル、１−ジメチルアミノカルボニル−シクロプロピル、１−メチルスルホニル−シクロプロピル、１−アミノカルボニル−シクロブチル、１−アミノカルボニル−シクロペンチル、１−アミノカルボニル−シクロヘキシル、４−アミノカルボニル−テトラヒドロピラン−４−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−３−イル、３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル、３−フルオロ−アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−アゼチジニル、オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル、２−アミノカルボニル−ピロリジン−１−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−２−オン−１−イル、１−メチル−ピロリジン−２−オン−３−イル、１，３−ジメチル−ピロリジン−２−オン−３−イル、３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−２−オン−１−イル又は１，２−ジヒドロピリジン−２−オン−１−イルであり；
Ｒ１ａが、メチルであり、Ｒ１ｂが、水素であり；
Ｒ２が、フェニルであり；そして、
Ｒ３が、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｃｙ１が、フェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、フェニル、フルオロフェニル又はシクロプロピルメチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１ａが、メチル、エチル又はシクロプロピルであり、Ｒ１ｂが、水素であり；
Ｒ３が、２−メチルアリル、２−アミノカルボニルエチル、２−アミノカルボニル−２−メチル−プロピル、３−メチルスルホニルアミノ−プロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル又は２−シアノ−２−メチルプロピルであり；
Ｃｙ１が、フェニルであり；
Ｃｙ２が、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、フリル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル、オキソジヒドロピラジニル、オキソインドリニル、オキソジヒドロキノリニル、オキソジヒドロピロロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、テトラゾロピリジニル、テトラゾロピリダジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、オキソジヒドロプリニル、オキソジヒドロベンズイミダゾリル、ピペラジニル、オキソジヒドロピロリル又は１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１，２−チアジニル（その各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ及びハロ−Ｃ１−４−アルコキシから独立して選択される１又は２個の基で場合により置換されている）であり；
Ｃｙ３が、Ｃ３−６−シクロアルキル（フッ素、フルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、ジフルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、トリフルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−４−アルキル−、アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、ジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル及びＣ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される基で一又は二置換されている）、
又は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル又はモルホリニル（その各々の１個のＣＨ２基は、カルボニルにより場合により置き換えられており、そして、その各々は、フッ素、フルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、ジフルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、トリフルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−４−アルキル−、アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、ジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル及びＣ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される基で場合により一又は二置換されている）、
又は、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル（フッ素、フルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、ジフルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、トリフルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−４−アルキル−、アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、ジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル及びＣ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される基で、場合により互いに独立して一又は二置換されている）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｃｙ２が、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル又はピリミジニル（その各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ及びハロ−Ｃ１−４−アルコキシから独立して選択される１又は２個の基で場合により置換されている）であり；
Ｃｙ３が、Ｃ３−６−シクロアルキル（フッ素、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ及びＣ１−４−アルキルスルホニルから独立して選択される基で一又は二置換されている）、又は、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル又はモルホリニル（その各々の１個のＣＨ２基は、カルボニルにより場合により置き換えられており、そして、その各々は、フッ素、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ及びＣ１−４−アルキルスルホニルから独立して選択される基で場合により一又は二置換されている）、又は、
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル（フッ素、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ及びＣ１−４−アルキルスルホニルから独立して選択される基で、場合により互いに独立して一又は二置換されている）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１ａが、メチルであり、Ｒ１ｂが、水素であり；そして、
Ｒ３が、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｃｙ３が、Ｃ３−６−シクロアルキル（シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、カルボキシ、エトキシカルボニル、メチルスルホニルで一置換されている）、又は、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、テトラヒドロピラニル又はモルホリニル（その各々は、フッ素、メチル、アミノカルボニル及びヒドロキシから独立して選択される基で場合により一又は二置換されている）、又は、
１，２−ジヒドロピリジン−２−オン−イル（フッ素及びメチルから選択される基で場合により一置換されている）であり；そして、
Ｒ３が、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、下記構造式：
【化１２０】
0005860042.tif 000124
により表される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４’−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン；
１−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボニトリル；
１−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸アミド；
１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−シクロプロパンカルボニトリル；
１−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド；
１−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミド；
１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル；
１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸；
１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸アミド；
１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド；
１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミド；
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［２−オキソ−１−（（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン；
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［２−オキソ−１−（（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン；
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−エチル）−［１，３］オキサジナン−２−オン；
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−エチル）−［１，３］オキサジナン−２−オン；
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−エチル）−［１，３］オキサジナン−２−オン；
１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボニトリル；
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［６−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン；
１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸アミド；
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［６−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン；
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［２−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−ピリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン；
１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸アミド；
１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド；
１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミド；
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［５−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン；
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］フェニル｝エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン；
３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（アゼチジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］フェニル｝エチル）−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン；
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル］エチル｝−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン；
３−（（Ｓ）−１−｛４−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３−イル］フェニル｝エチル）−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン；
３−（（Ｓ）−１−｛４−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］フェニル｝エチル）−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン；
３−（（Ｓ）−１−｛４−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］フェニル｝エチル）−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン；
３−（（Ｓ）−１−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル］エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン；
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］フェニル｝エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン；
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン；
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル］フェニル｝エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン；
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（２−モルホリノピリミジン−４−イル）フェニル］エチル｝−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン；
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［６−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン；
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（６−モルホリノピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン；
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［６−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン；
１−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロペンタンカルボン酸アミド；
１−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド；
１−［４−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル；
１−［４−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸；
１−［４−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸アミド；
１−［４−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド；
１−［４−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミド；
１−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−４−フェニル−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸アミド；
４−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド；
１−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロブタンカルボン酸アミド；
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［６−（１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン；
（Ｒ）−１−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（Ｓ）−１−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
（Ｒ）−１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
３−（（Ｓ）−１−｛４−［６−（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−エチル）−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン；
３−（（Ｓ）−１−｛４−［６−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−エチル）−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン；
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−オキセタン−３−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン；又は
１−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−シクロプロピルメチル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸アミド
から選択される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
ｉ）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤；及びｉｉ）請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物；又はその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
【請求項１４】
代謝障害、糖尿病、１型及び２型糖尿病、糖尿病合併症、網膜症、ネフロパシー又はニューロパシー、糖尿病足、潰瘍、大血管障害、創傷治癒の遅延又は不良、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、代謝症候群、起源の異なる脂質異常症、アテローム性動脈硬化及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫、高尿酸血症、膵β細胞のアポトーシス又はネクローシス、β細胞変性、急性腎不全、緑内障、骨粗鬆症、認知機能障害、不安、鬱病、アルツハイマー病、認知症、認知低下、加齢関連認知低下、結核、ハンセン病、乾癬、グルコース不耐性、高血糖、高脂血症、心血管疾患、リポジストロフィー、クッシング症候群、アジソン病、グルココルチコイド療法に伴う内臓脂肪肥満、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、性機能亢進症、アルコール性肝疾患に伴う偽クッシング症候群、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル及び高ＬＤＬレベル、脂質障害、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脳卒中、末梢血管疾患、ウイルス性疾患、ならびにＸ症候群から選択される、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する対象を処置するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
【請求項１５】
対象の１１β−ＨＳＤ１活性を阻害するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１０年６月１６日に出願された米国仮出願第６１／３５５，４５８号の優先権の利益を主張するものであり、上記出願の全教示は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005860042.tif 000002
[式中、可変部Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｅ、ｎ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３及びＱは、本明細書下記で定義されるとおりである]
により構造が定義される上記化学骨格から誘導される化合物（その薬学的に許容しうる塩を含む）に関する。本発明は、さらに、本発明の式Ｉの化合物を含有する医薬組成物ならびに代謝障害の処置のための医薬組成物を調製するための本発明の化合物の使用に関する。また、本発明は、医薬組成物ならびに本発明の化合物の調製方法に関する。
【０００３】
発明の背景
コルチゾール（ヒドロコルチゾン）などのグルココルチコイドは、脂質の代謝、機能及び分布を調節するステロイドホルモンであり、そして、糖質、タンパク質及び脂質の代謝に関与している。グルココルチコイドは、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝及びプログラム細胞死において生理作用を示すことも知られている。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、核ホルモン受容体スーパーファミリーに属するグルココルチコイド受容体（ＧＲ）及び鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）の両方に結合し、そして、in vivoでコルチゾール機能に関与することが示された。これらの受容体は、ＤＮＡ結合亜鉛フィンガードメイン及び転写活性化ドメインを介して直接転写を調節する。
【０００４】
最近まで、グルココルチコイド作用の主要な決定因子には、３つの主な因子の関与が挙げられていた：（１）グルココルチコイドの血液循環レベル（視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸により主に誘起される）；（２）血液循環グルココルチコイドのタンパク質結合；及び（３）標的組織内の細胞内受容体密度。最近、グルココルチコイド機能に関する第４の決定因子が確認された：グルココルチコイド活性化及び不活性化酵素による組織特異的なプレ受容体代謝。これらの１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）プレ受容体制御酵素は、グルココルチコイドホルモンを調節することによりＧＲ及びＭＲの活性化を調節する。これまでに、１１β−ＨＳＤの２種の異なるアイソザイム、即ち、１１β−ＨＳＤ１（１１β−ＨＳＤ１型、１１β−ＨＳＤ１、ＨＳＤ１１Ｂ１、ＨＤＬ及びＨＳＤ１１Ｌとしても知られる）及び１１β−ＨＳＤ２がクローニングされ、特徴付けられた。１１β−ＨＳＤ１は、不活性１１−ケト型から活性コルチゾールを再生する二方向性オキシドレダクターゼであり、一方、１１β−ＨＳＤ２は、生物活性コルチゾールをコルチゾンに変換して不活化する一方向性デヒドロゲナーゼである。
【０００５】
２種のアイソフォームが、その生理学的役割の違いに応じて異なる組織−特異的に発現している。１１β−ＨＳＤ１は、ラット及びヒトの組織に広範に分布しており、その酵素及び対応するｍＲＮＡの発現が、ヒトの肝臓、脂肪組織、肺、精巣、骨及び毛様体上皮で検出された。脂肪組織では、コルチゾール濃度の上昇は、脂肪細胞分化を刺激し、内臓型肥満を増進する役割を果たす可能性がある。眼においては、１１β−ＨＳＤ１は、眼内圧を調節し、緑内障に関与している可能性があり、１１β−ＨＳＤ１の阻害が、高眼圧症患者の眼内圧低下を引き起こす可能性があることを示唆するデータもある（Kotelevstev et al. (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(26):14924-9）。１１β−ＨＳＤ１は、１１β−脱水素化及び反対の１１−オキソ還元反応の両方を触媒するが、無処理の細胞及び組織においては、１１β−ＨＳＤ１は、主にＮＡＤＰＨ依存性オキソレダクターゼとして作用して、不活性コルチゾンから活性コルチゾールの生成を触媒する（Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174）。対照的に、１１β−ＨＳＤ２の発現は、主に、腎臓（皮質及び髄質）、胎盤、Ｓ状結腸及び直腸結腸、唾液腺ならびに結腸上皮細胞株などの鉱質コルチコイド標的組織に見られる。１１β−ＨＳＤ２は、コルチゾールのコルチゾンへの不活化を触媒するＮＡＤ依存性デヒドロゲナーゼとして作用して（Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17）、ＭＲをグルココルチコイド過剰（例えば、高レベルの受容体活性コルチゾール）から防御することが示された（Blum, et al. (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216）。
【０００６】
１１β−ＨＳＤ１又は１１β−ＨＳＤ２遺伝子のいずれにも突然変異が起こると、ヒトにおいて病態を引き起こす。例えば、１１β−ＨＳＤ２に突然変異がある個体は、このコルチゾール不活化活性が欠損しており、結果として、高血圧、低カリウム血症及びナトリウム貯留を特徴とする見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群（「ＳＡＭＥ」とも呼ばれる）を呈する（Edwards et al. (1988) Lancet 2: 986-989; Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205）。同様に、１１β−ＨＳＤ１及び共局在化するＮＡＤＰＨ生成酵素であるヘキソース６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｈ６ＰＤ）をコードする遺伝子の突然変異は、コルチゾン還元酵素欠損（ＣＲＤ）を引き起こす可能性があり、これらの個体は、ＡＣＴＨが関与するアンドロゲン過剰（多毛症、生理不順、高アンドロゲン血症）、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）と類似の表現型を示す（Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34: 434-439）。
【０００７】
特に、欠乏もしくは過剰の分泌又は作用のいずれからにもよるＨＰＡ軸における恒常性の崩壊は、それぞれクッシング症候群又はアジソン病を引き起こす（Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and metabolism, eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill, New York), 4th Ed.: 387-524）。クッシング症候群患者又はグルココルチコイド療法を受けている患者は、可逆性の内臓脂肪肥満を引き起こす。クッシング症候群患者の表現型は、リーベン代謝症候群（Reaven's metabolic syndrome）（Ｘ症候群又はインスリン抵抗性症候群としても知られている）の表現型とよく似ており、その症状には、内臓型肥満、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血圧、２型糖尿病及び高脂血症が見られる（Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131）。ヒトの肥満におけるグルココルチコイドの役割は十分に特徴付けられてはいないが、１１β−ＨＳＤ１活性が、肥満及び代謝症候群において重要な役割を担っていることに関して多くの証拠がある（Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213）;（Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988）。
【０００８】
マウスのトランスジェニックモデルの研究データは、脂肪細胞の１１β−ＨＳＤ１活性が内臓型肥満及び代謝症候群で中心的役割を担っているという仮説を裏付けている（Alberts et al. (2002) Diabetologia. 45(11): 1526-32）。トランスジェニックマウスのａＰ２プロモーターの制御下、脂肪組織での１１β−ＨＳＤ１の過剰発現は、ヒトの代謝症候群と非常によく似た表現型を示した（Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90）。さらに、これらのマウスの１１β−ＨＳＤ１活性の増加は、ヒトの肥満で観察されたものと非常によく似ている（Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421）。また、相同組み換えで作製した１１β−ＨＳＤ１欠損マウスの研究データから、１１β−ＨＳＤ１が失われると、活性グルココルチコイドレベルが組織特異的に欠乏することによりインスリン感受性及び糖耐性の増加を招くことが示されている（Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938）。
【０００９】
公表されたデータによると、１１β−ＨＳＤ１の発現増加は、脂肪組織におけるコルチゾンのコルチゾールへの局所的変換の増加に寄与しており、従って、このことは、１１β−ＨＳＤ１がヒトの中心性肥満の病因や代謝症候群の発症の一因であるとされる仮説を裏付けている（Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12: 9-17）。それ故、１１β−ＨＳＤ１は、代謝症候群を処置するための医薬標的として期待されている（Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62）。さらに、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害が、多数のグルココルチコイド関連障害の処置に有益であることを立証することができる。例えば、１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、肥満ならびに／又は代謝症候群クラスター状態、例えば、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧及び／もしくは高脂血症などに対して効果的であった（Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. （2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938）。また、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害が、グルコース刺激インスリン放出の向上など、膵臓において有益な効果を示す可能性がある（Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560; Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504; Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844）。
【００１０】
さらに、一般認知機能の個体差が、グルココルチコイドの長期的な曝露における可変性に関係しており（Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73）、特定の脳亜領域において、過剰グルココルチコイドへの慢性的暴露を引き起こすこととなるＨＰＡ軸の調節異常が、認知機能低下の一因であると理論付けた場合（McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216）、１１β−ＨＳＤ１の阻害が、脳においてグルココルチコイドへの曝露を減少させ、それにより、認知障害、認知症及び／又は鬱病などの神経機能に影響する有害なグルココルチコイド作用を防ぐことができることが予測される。なお、ストレス及びグルココルチコイドが認知機能に影響を及ぼすことが知られており（de Quervain et al. (1998) Nature 394: 787-790）、そして、１１β−ＨＳＤ１が脳においてグルココルチコイド作用を制御することにより、神経毒性に影響を及ぼす可能性があることが示された（Rajan et al. (1996) Neuroscience 16:  65-70; Seckl (2000) Neuroendocrinol. 18:49-99）。
【００１１】
また、グルココルチコイド及び１１β−ＨＳＤ１が、眼内圧（ＩＯＰ）の調節に関与していることを示す証拠がある（Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042）；処置せずに放置すれば、ＩＯＰの上昇により部分的な視野欠損が引き起こされ、最終的に失明に至ることとなる。従って、眼における１１β−ＨＳＤ１の阻害は、局所グルココルチコイド濃度及びＩＯＰを低下させることができ、従って、緑内障及び他の視力障害を処置するために１１β−ＨＳＤ１を使用することができる。
【００１２】
トランスジェニックａＰ２−１１βＨＳＤ１マウスは、高い動脈圧を示し、そして、食塩に対し高い感受性を示す。さらに、トランスジェニックマウスの血漿アンギオテンシノーゲンレベルは、アンギオテンシンＩＩ及びアルドステロンと同様に上昇しており、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストを用いてマウスを処置すると高血圧が緩和される（Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90）。これにより、高血圧は、１１β−ＨＳＤ１活性により引き起こされるか、あるいは、悪化する可能性があることが示唆される。従って、１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、高血圧及び高血圧関連心血管障害の処置に有用でありうる。また、成熟脂肪細胞の１１β−ＨＳＤ１の阻害は、独立した心血管系リスク因子であるプラスミノーゲン活性化因子阻害剤１型（ＰＡＩ−１）の分泌を低下させることが期待される（Halleux et al. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metabl. 84:  4097-4105）。
【００１３】
グルココルチコイドは、骨格組織に有害な作用を及ぼす可能性があり、中程度のグルココルチコイド曝露量でさえ長期に及ぶと骨粗鬆症をもたらす恐れがある（Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447）。また、１１β−ＨＳＤ１が、ヒト初代骨芽細胞培養物ならびに成人の骨由来の細胞に存在することが示されており（Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381）、そして、１１β−ＨＳＤ１阻害剤のカルベノキソロンが、骨結節形成に及ぼすグルココルチコイドのネガティブな効果を低下させることが示された（Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125）。従って、１１β−ＨＳＤ１を阻害することにより、骨芽細胞及び破骨細胞内の局所グルココルチコイド濃度を減少させ、それによって、骨粗鬆症などの様々な形態の骨疾患に有益な効果をもたらすことが予想される。
【００１４】
また、１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、免疫調節にも有用である可能性がある。グルココルチコイドには、免疫系を抑制することが確認されているが、実際に、ＨＰＡ軸と免疫系の間で複雑な動的相互作用がある（Rook (1999) Baillier's Clin. Endocrinol. Metabl. 13:  576-581）。グルココルチコイドには、細胞性免疫応答と体液性免疫応答間のバランスを調節する役割があり、高グルココルチコイド活性は、通常、体液性免疫応答に関連している。従って、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、免疫応答を細胞性応答にシフトさせる手段として用いることができる。結核、らい病（ハンセン病）及び乾癬などの特定の疾患状態は、体液性応答に偏った免疫応答を引き起こすが、より効果的な免疫応答は細胞性応答である。従って、１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、そのような疾患の処置に有用である可能性がある。
【００１５】
グルココルチコイドは、特に、潰瘍を有する糖尿病患者の創傷治癒を抑制することが報告されている（Bitar et al. (1999) J. Surg. Res. 82:  234-243; Bitar et al. (1999) Surgery 125:  594-601; Bitar (2000) Surgery 127:  687-695; Bitar (1998) Am. J. Pathol. 152:  547-554）。また、糖耐性障害及び／又は２型糖尿病の患者では、創傷治癒障害がたびたび見られる。グルココルチコイドは、感染リスクを増加させ、創傷治癒を遅延させることが明らかとなった（Anstead (1998) Adv. Wound Care 11:277-285）。さらに、創傷液の上昇したコルチゾールレベルと創傷が治癒しないことには相関関係がある（欧州特許出願第0 902 288号）。最近公開の特許出願によると、特定の１１β−ＨＳＤ１阻害剤が、創傷治癒の促進に有用であろうことが示唆された（PCT/US2006/043,951）。
【００１６】
発明の概要
本発明の目的は、新規の置換５、６及び７員複素環、特に、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に対して活性であるものを見出すことである。本発明のさらなる目的は、in vitro及び／又はin vivoで酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に阻害効果を有し、そして、医薬として使用するために適切な薬理学的及び薬物動態特性を有する、置換５、６及び７員複素環を発見することである。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、代謝障害、特に、糖尿病、肥満及び脂質異常症の予防及び／又は治療に適する新規の医薬組成物を提供することである。
【００１８】
本発明の他の目的は、前記及び後の記載から直接当業者には明らかであろう。
【００１９】
第一の態様においては、本発明は、ＨＳＤ阻害剤であり、式Ｉ：
【化２】
0005860042.tif 000003
[式中、
Ａ１は、結合、Ｃ１−２−アルキレン、ＣＨ２Ｏ（酸素は、Ｃｙ１に結合している）、カルボニル又はＣ≡Ｃであり；
Ａ２は、（ｉ）結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲＮであるか、あるいは（ｉｉ）Ｃ１−３−アルキレン又はＣ１−２−アルキレンオキシ（その各々は、メチル、エチル及びトリフルオロメチルから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されており、そして、その各々の１個のＣＨ２基は、カルボニルにより場合により置き換えられている）であり；
Ｃｙ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル（その各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｒ９、Ｃ４−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ３−６−シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ４−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ３−６−シクロアルキルチオ、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｖ１−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｖ１−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｖ１−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−Ｖ１−ＮＨ２、−Ｖ１−ＮＨＲ６、−Ｖ１−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されている）であり；
Ｃｙ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル（その各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｒ９、Ｃ４−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ３−６−シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ４−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ３−６−シクロアルキルチオ、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｖ１−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｖ１−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｖ１−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−Ｖ１−ＮＨ２、−Ｖ１−ＮＨＲ６、−Ｖ１−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されている）であり；
Ｃｙ３は、シクロアルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｒ９、Ｃ４−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ３−６−シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ４−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ３−６−シクロアルキルチオ、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｖ１−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｖ１−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｖ１−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｖ１−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−Ｖ１−ＮＨ２、−Ｖ１−ＮＨＲ６、−Ｖ１−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択される１〜４個の基で置換されている）；又は、
ヘテロシクリル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｒ９、Ｃ４−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ３−６−シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ４−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ３−６−シクロアルキルチオ、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｖ１−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｖ１−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｖ１−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｖ１−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−Ｖ１−ＮＨ２、−Ｖ１−ＮＨＲ６、−Ｖ１−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されている）；又は、
アリール又はヘテロアリールであり；
Ｅは、結合又はＣ１−３−アルキレン又はＣ１−２−アルキレニルオキシ（ここで、ＯはＲ２に結合しており、その各々は、メチル、エチル、トリフルオロメチル及びオキソから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されている）であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂは、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル又はＣ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、結合して、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６−シクロアルキル基を形成し、ここで、上記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキル基は、フッ素、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、オキソ及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル（その各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−６−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、−Ｒ９、Ｃ４−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ３−６−シクロアルコキシ、ハロ−Ｃ４−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ３−６−シクロアルキルチオ、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ６、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｖ１−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｖ１−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｖ１−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ６、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、−Ｖ１−ＮＨ２、−Ｖ１−ＮＨＲ６、−Ｖ１−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−Ｖ１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２から独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されている）であり；
Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−５−シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルコキシ又はＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル（その各々は、フッ素、シアノ、オキソ、−Ｒ４、Ｒ４Ｏ-、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、スピロシクロアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン又はオキソで場合によりさらに置換されている）、ヘテロアリール（Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル又はオキソで場合によりさらに置換されている）、アリール−アミノ（Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルで場合によりさらに置換されている）及びヘテロアリールアミノ（Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル又はオキソで場合によりさらに置換されている）から独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されている）であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６−アルキル及びハロ−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択され；
Ｒ６は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル及びＣ２−６−アルキニルから独立して選択され；
Ｒ７は、Ｃ３−６−シクロアルキルであり；
Ｒ８は、ヘテロシクリルであり；
Ｒ９は、Ｃ４−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ２−４−アルキニル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ２−６−アルケニル、ハロ−Ｃ３−６−シクロアルキル、ハロ−Ｃ４−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル又はハロ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルであり；
ＲＮは、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、アミノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルキル、ジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−アルケニル、Ｃ３−６−アルキニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル又はＣ１−４−アルキルスルホニルであり、
ｎは、０、１又は２であり；
Ｑは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−６−アルキル）であり、ここで、アルキルは、ハロゲン又はヒドロキシで場合により一置換されており；
Ｖ１は、Ｃ１−６−アルキレン、Ｃ２−６−アルケニレン、Ｃ２−６−アルキニレン及びＣ１−６−アルキレンオキシ（アルキレンオキシは、二方向性である。酸素がヘテロ原子に結合している場合を除き、両方向がこの用語の意味に含まれることを理解されたい。例えば、基−Ｖ１−Ｃ（Ｏ）ＳＯＮＨＲ７中のＶ１がアルキレンオキシである場合、酸素はカルボニル炭素又は分子の残りの部分のいずれにも結合することができる。しかし、基−Ｖ１−ＮＨ２中のＶ１がアルキレンオキシである場合、酸素は窒素原子ではなく、分子の残りの部分にのみ結合することができる）から独立して選択される]
により構造的に定義される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００２０】
本発明の別の実施態様は、ｉ）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤、及びｉｉ）本明細書に開示されるＨＳＤ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む医薬組成物である。
【００２１】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１活性を阻害する方法であって、そのような処置を必要とする対象に、有効量の、本明細書に開示されるＨＳＤ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを投与する工程を含む方法である。
【００２２】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する対象を処置する方法であって、該対象に、有効量の、本明細書に開示されるＨＳＤ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを投与する工程を含む方法である。
【００２３】
本発明の別の実施態様は、そのような処置を必要とする対象において、１１β−ＨＳＤ１活性を阻害するための医薬を製造するための、本明細書に開示されるＨＳＤ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの使用である。
【００２４】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する対象を処置するための医薬を製造するための、本明細書に開示されるＨＳＤ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの使用である。
【００２５】
本発明の別の実施態様は、そのような処置を必要とする対象において、１１β−ＨＳＤ１活性を阻害する際に使用するための、本明細書に開示されるＨＳＤ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００２６】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する対象を処置するために使用するための、本明細書に開示されるＨＳＤ阻害剤又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーである。
【００２７】
さらなる態様においては、本発明は、一般式ＩＩａ、ＩＩｂ又はＩＩｃ：
【化３】
0005860042.tif 000004
[式中、可変部Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、Ｅ、Ｑ、Ｃｙ１、Ｃｙ２及びｎは、本明細書前記及び下記で定義されるとおりであり、Ｍは、金属又は擬金属含有基であり、特定の例では、Ｈ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣ１−３−アルキル）２、Ｂ（ＯＣＭｅ２ＣＭｅ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｓｉ（ＯＣ１−４−アルキル）３、ＳｉＦ３、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、ＺｎＩ、Ｓｎ（Ｃ１−４−アルキル）３を意味し、ここで、全てのアルキルフラグメントは場合により一又は多フッ素化されている]
で表される化合物を、一般式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ又はＩＩＩｃ：
【００２８】
【化４】
0005860042.tif 000005
[式中、可変部Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２及びＣｙ３は、本明細書前記及び下記で定義されるとおりであり、そして、ＬＧは、脱離基であり、特定の例では、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ３ＳＣＨ３、Ｏ３ＳＰｈ、Ｏ３Ｓ（ＣＦ２）ｏＦであり、ここで、ｏは、１〜１２の範囲の値を有し、フェニル基は、フッ素、メチル、メトキシ、ニトロ、シアノ及びＳＯ２Ｍｅから独立して選択される１〜５個の基で場合により置換されている]
で表される相補的化合物と、
遷移金属触媒、好ましくは、Ｆｅ、Ｃｕ、ＮｉもしくはＰｄに由来する遷移金属触媒、最も好ましくはＰｄの存在下で、それらの遷移金属触媒は、元素として、例えば、パラジウム担持炭又はＰｄもしくはＦｅのナノ粒子；塩、例えば、Ｐｄ（Ｏ２ＣＣＨ３）２、Ｐｄ（Ｏ２ＣＣＦ３）２もしくはＰｄＣｌ２；又は、錯体、例えば、Ｐｄ２（ジベンジリデンアセトン）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２もしくはＰｄ［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］Ｃｌ２として用いられ、場合によりホスフィンなどの配位子、例えば、２−（場合により置換されているフェニル）フェニル−ジシクロヘキシル−ホスフィン、２−（場合により置換されているフェニル）フェニル−ジ−tert−ブチル−ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリシクロヘキシル−ホスフィン、トリフリルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンもしくはトリトリルホスフィン；又は、カルベン、例えば、１，３−ジアリール−イミダゾリジニウム塩もしくは１，３−ジアリール−ジヒドロイミダゾリジニウム塩（アリールは、フッ素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノから独立して選択される１〜５個の基で場合により置換されているフェニルである）から誘導されるカルベン、及び、塩基、例えば、ＫＯｔＢｕもしくはＣｓ２ＣＯ３；ならびに／又は、別の配位子、例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリルもしくはアリルと組み合わせて、場合により、さらなる添加剤、例えば、ＬｉＣｌ、ＮａＯＨ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯ２ＣＣＨ３、Ｋ３ＰＯ４、アンモニウム塩、例えば、Ｂｕ４ＮＣｌ、銅塩、例えば、ＣｕＩ及び／又は銀塩、例えば、ＡｇＯ３ＳＣＦ３の存在下で、好ましくは、ベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アルコール、例えば、メタノール、水又はその混合物中、好ましくは、−１０〜１５０℃で（用いられるカップリングパートナーによっては、全ての添加剤及び溶媒が適するわけではない）カップリングさせる。カップリングパートナーと協同する上記の条件及び試薬の特定の組み合わせは、マグネシウム置換化合物ＩＩのKumadaカップリング、ホウ素置換化合物ＩＩのSuzuki-Miyauraカップリング（例えば、２００８年７月２５日に出願のWO2009/017664を参照）、ケイ素置換化合物ＩＩのHiyamaカップリング、亜鉛置換化合物ＩＩのNegishiカップリング、スズ置換化合物ＩＩのStilleカップリング、及び化合物ＩＩａのSonogashiraカップリングに関する参考文献において言及されている。あるいは、特に、複素環式芳香族Ｃｙが用いられる場合、Ｍが水素である化合物が適する可能性もある（例えば、ChemSusChem 2008, 1, 404-407, Eur. J. Inorg. Chem. 2008, 2550-59, J. Am.Chem. Soc. 2008, 130, 15185-92及びそこに引用されている参考文献を参照）。カップリングパートナーの反応性／極性パターンは反対であってもよく、すなわち、化合物ＩＩは、Ｍの代わりにＬＧを有し、化合物���ＩＩは、ＬＧの代わりにＭを有する（但し、同じ又は類似の反応条件下で同じ生成物を与えるものとする）。本明細書に記載されるカップリングの詳細な反応条件は、参考文献の各反応名（例えば、March's Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons Inc., 6. Ed., New Jersey, 2007及びそこに引用されている参考文献を参照）及び実験項を通して見出すことができる；
そして、必要であれば、上述の反応で使用される任意の保護基を同時に又はその後に開裂すること；
所望であれば、このようにして得られた一般式Ｉの化合物をその立体異性体に分割すること；
所望であれば、このようにして得られた一般式Ｉの化合物を、その塩、特に、薬学的使用のために、その薬学的に許容しうる塩に変換すること
を特徴とする、一般式Ｉの化合物の製造方法である。
【００２９】
発明の詳細な説明
本発明の一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性、特に、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に対する阻害効果を有する。
【００３０】
特に明記しない限り、基、残基及び置換基、特に、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｅ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＱは、上記及び本明細書下記で定義されるとおりである。化合物中に残基、置換基又は基が数回現れる場合、これらは同じ又は異なる意味を有することができる。本発明の化合物の基及び置換基のいくつかの好ましい意味は、本明細書下記に提供される。
【００３１】
本発明の好ましい実施態様は、下記の定義により特徴づけられる：
【００３２】
ａ）Ａ１の好ましい順序の定義（ａｉ）、好ましい（ａ１）〜より好ましい（ａ２）〜最も好ましい（ａ３）まで昇級する：
（ａ１）：好ましくは、Ａ１は、結合、Ｃ１−２−アルキレン又はエチニルを意味する。
（ａ２）：より好ましくは、Ａ１は、結合又はエチニルを意味する。
（ａ３）：最も好ましくは、Ａ１は、結合を意味する。
【００３３】
ｂ）Ａ２の好ましい順序の定義（ｂｉ）、好ましい（ｂ１）〜より好ましい（ｂ２）〜最も好ましい（ｂ３）まで昇級する：
（ｂ１）：好ましくは、Ａ２は、結合、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ又はＣ（＝Ｏ）を意味する。
（ｂ２）：より好ましくは、Ａ２は、結合、ＣＨ２ＣＨ２又はＣＨ２Ｏを意味する。
（ｂ３）：最も好ましくは、Ａ２は、結合を意味する。
【００３４】
ｃ）Ｃｙ１の好ましい順序の定義（ｃｉ）、好ましい（ｃ１）〜より好ましい（ｃ２）〜最も好ましい（ｃ３）まで昇級する：
（ｃ１）好ましくは、Ｃｙ１は、シクロヘキシル、ピペリジニル、フェニル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾトリアゾリル（その各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ及びハロ−Ｃ１−４−アルコキシから独立して選択される１又は２個の基で場合によりさらに置換されている）を意味する。
（ｃ２）：より好ましくは、Ｃｙ１は、シクロヘキシル、ピペリジニル、フェニル又はピリミジニル（その各々は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシから独立して選択される１又は２個の基で場合によりさらに置換されている）を意味する。
（ｃ３）：最も好ましくは、Ｃｙ１は、フェニルを意味する。
【００３５】
ｄ）Ｃｙ２の好ましい順序の定義（ｄｉ）、好ましい（ｄ１）〜より好ましい（ｄ２）〜最も好ましい（ｄ３）まで昇級する：
（ｄ１）：好ましくは、Ｃｙ２は、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、フリル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル、オキソジヒドロピラジニル、オキソインドリニル、オキソジヒドロキノリニル、オキソジヒドロピロロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、テトラゾロピリジニル、テトラゾロピリダジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリダジニル、オキソジヒドロプリニル、オキソジヒドロベンズイミダゾリル、ピペラジニル、オキソジヒドロピロリル又は１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１，２−チアジニル（その各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ及びハロ−Ｃ１−４−アルコキシから独立して選択される１又は２個の基で場合によりさらに置換されている）を意味する。
（ｄ２）：より好ましくは、Ｃｙ２は、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル又はピリミジニル（その各々は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルコキシ及びハロ−Ｃ１−４−アルコキシから独立して選択される１又は２個の基で場合によりさらに置換されている）を意味する。
（ｄ３）：最も好ましくは、Ｃｙ２は、フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル又はピリミジニルを意味する。
【００３６】
ｅ）Ｃｙ３の好ましい順序の定義（ｅｉ）、好ましい（ｅ１）〜より好ましい（ｅ２）〜さらにより好ましい（ｅ３）〜最も好ましい（ｅ４）まで昇級する：
（ｅ１）好ましくは、Ｃｙ３は、Ｃ３−６−シクロアルキル（フッ素、フルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、ジフルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、トリフルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−４−アルキル−、アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、ジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル及びＣ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される基で一又は二置換されている）、又は、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル（その各々の１個のＣＨ２基は、カルボニルにより場合により置き換えられており、そして、その各々は、フッ素、フルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、ジフルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、トリフルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−４−アルキル−、アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、ジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル及びＣ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される基で場合により一又は二置換されている）、又は、
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル（フッ素、フルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、ジフルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、トリフルオロ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−４−アルキル−、アミノカルボニル、アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、ジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−４−アルキル−、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル−、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル及びＣ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキルから独立して選択される基で、場合により互いに独立して一又は二置換されている）を意味する。
（ｅ２）：より好ましくは、Ｃｙ３は、Ｃ３−６−シクロアルキル（フッ素、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ及びＣ１−４−アルキルスルホニルから独立して選択される基で一又は二置換されている）、又は、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル（その各々の１個のＣＨ２基は、カルボニルにより場合により置き換えられており、そして、その各々は、フッ素、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ及びＣ１−４−アルキルスルホニルから独立して選択される基で場合により一又は二置換されている）、又は、
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル（フッ素、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ及びＣ１−４−アルキルスルホニルから独立して選択される基で、場合により互いに独立して一又は二置換されている）を意味する。
（ｅ３）さらにより好ましくは、Ｃｙ３は、Ｃ３−６−シクロアルキル（シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、カルボキシ、エトキシカルボニル又はメチルスルホニルで一置換されている）、又は、
アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソ−イミダゾリジニル又はモルホリニル（その各々は、フッ素、メチル、アミノカルボニル及びヒドロキシから独立して選択される基で場合により一又は二置換されている）、又は、
１，２−ジヒドロピリジン−２−オン−イル（フッ素及びメチルから選択される基で場合により一置換されている）を意味する。
（ｅ４）：最も好ましくは、Ｃｙ３は、１−シアノ−シクロプロピル、１−エトキシカルボニル−シクロプロピル、１−カルボキシ−シクロプロピル、１−アミノカルボニル−シクロプロピル、１−メチルアミノカルボニル−シクロプロピル、１−ジメチルアミノカルボニル−シクロプロピル、１−メチルスルホニル−シクロプロピル、１−アミノカルボニル−シクロブチル、１−アミノカルボニル−シクロペンチル、１−アミノカルボニル−シクロヘキシル、４−アミノカルボニル−テトラヒドロピラン−４−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−３−イル、３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル、３−フルオロ−アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−アゼチジニル、オキセタン−３−イル、３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル、２−アミノカルボニル−ピロリジン−１−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピロリジン−２−オン−１−イル、１−メチル−ピロリジン−２−オン−３−イル、１，３−ジメチル−ピロリジン−２−オン−３−イル、３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オン−３−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−２−オン−１−イル、又は、
１，２−ジヒドロピリジン−２−オン−１−イルを意味する。
【００３７】
ｆ）Ｅの好ましい順序の定義（ｆｉ）、好ましい（ｆ１）〜より好ましい（ｆ２）〜最も好ましい（ｆ３）まで昇級する：
（ｆ１）好ましくは、Ｅは、結合又はＣ１−３−アルキレン又はＣ１−２−アルキレニルオキシ（ここで、ＯはＲ２に結合しており、その各々は、１又は２個のメチル基で場合により置換されている）を意味する。
（ｆ２）：より好ましくは、Ｅは、結合又はＣ１−３−アルキレンを意味する。
（ｆ３）：最も好ましくは、Ｅは、結合を意味する。
【００３８】
ｇ）Ｒ１ａ及びＲ１ｂの好ましい順序の定義（ｇｉ）、好ましい（ｇ１）〜より好ましい（ｇ２）〜最も好ましい（ｇ３）まで昇級する：
（ｇ１）好ましくは、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、互いに独立して、水素、Ｃ１−４−アルキル、シクロプロピル又はメトキシメチルを意味する。
（ｇ２）：より好ましくは、Ｒ１ａは、メチル、エチル又はシクロプロピルを意味し、Ｒ１ｂは、水素を意味する。
（ｇ３）：最も好ましくは、Ｒ１ａは、メチルを意味し、Ｒ１ｂは、水素を意味する。
【００３９】
ｈ）Ｒ２の好ましい順序の定義（ｈｉ）、好ましい（ｈ１）〜より好ましい（ｈ２）〜最も好ましい（ｈ３）まで昇級する：
（ｈ１）好ましくは、Ｒ２は、フェニル、フルオロフェニル、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロエチル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチルを意味する。
（ｈ２）：より好ましくは、Ｒ２は、フェニル、フルオロフェニル又はシクロプロピルメチルである。
（ｈ３）：最も好ましくは、Ｒ２は、フェニルである。
【００４０】
ｊ）Ｒ３の好ましい順序の定義（ｊｉ）、好ましい（ｊ１）〜より好ましい（ｊ２）〜最も好ましい（ｊ３）まで昇級する：
（ｊ１）：好ましくは、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル又はエトキシエチル（その各々は、メチル、シアノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ヒドロキシメチルカルボニルアミノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、カルボキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニルアミノ、メチルアミノカルボニルアミノ、エチルアミノカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニル−アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、アミノカルボニルオキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル及びメチルスルホニルから独立して選択される１又は２個の基で場合により置換されている）を意味する。
（ｊ２）：より好ましくは、Ｒ３は、２−メチルアリル、２−アミノカルボニルエチル、２−アミノカルボニル−２−メチル−プロピル、３−メチルスルホニルアミノ−プロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル又は２−シアノ−２−メチルプロピルである。
（ｊ３）：最も好ましくは、Ｒ３は、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルである。
【００４１】
ｋ）ｎの好ましい順序の定義（ｋｉ）、好ましい（ｋ１）〜最も好ましい（ｋ２）まで昇級する：
（ｋ１）好ましくは、ｎは、１又は２である。
（ｋ２）最も好ましくは、ｎは、１である。
【００４２】
ｌ）Ｑの好ましい順序の定義（ｌｉ）、好ましい（ｌ１）〜より好ましい（ｌ２）〜最も好ましい（ｌ３）まで昇級する：
（ｌ１）好ましくは、Ｑは、Ｏ、ＣＨ２又はＮＨである。
（ｌ２）より好ましくは、Ｑは、ＮＨ又はＯである。
（ｌ３）最も好ましくは、Ｑは、Ｏである。
【００４３】
各ａｉ、ｂｉ、ｃｉ、ｄｉ、ｅｉ、ｆｉ、ｇｉ、ｈｉ、ｊｉ、ｋｉ及びｌｉは、上述したような対応する置換基に関する特徴づけられた個々の実施態様を表す。従って、上記定義によれば、本発明の第一の態様の好ましい個々の実施態様は、用語（ａｉｂｉｃｉｄｉｅｉｆｉｇｉｈｉｊｉｋｉｌｉ）により完全に特徴づけされる（ここで、各指数ｉについて、１〜上記で与えられる最大数の範囲の個々の数字が与えられ；各文字についての指数０は、表題「発明の概要」の部で示された個々の実施態様を指す）。指数ｉは、互いに独立して変化する。上記定義に関して、指数ｉの全順列を有する（ｉが０と等しいことを含む）括弧内の用語により記載される全ての個々の実施態様は、本発明に含まれるものとする。
【００４４】
下記表１は、好ましいと考えられる本発明の例示実施態様Ｅ−１〜Ｅ−２８（その薬学的に許容しうる塩を含む）を示す。
【００４５】
【表１】
0005860042.tif 000006
0005860042.tif 000007
【００４６】
本発明の別の好ましい実施態様は、式Ｉ．ａ：
【化５】
0005860042.tif 000008
（式中、可変部Ｃｙ２及びＣｙ３は、本明細書前記及び下記で定義されるとおりである）
又はその薬学的に許容しうる塩、それらの互変異性体、それらの立体異性体、その混合物及びその塩により記載される。あるいは、Ｃｙ２及びＣｙ３は、下記のように定義される：ｄ１とｅ１；ｄ１とｅ２；ｄ１とｅ３；ｄ１とｅ１４；ｄ２とｅ１；ｄ２とｅ２；ｄ２とｅ３；ｄ２とｅ４；ｄ３とｅ１；ｄ３とｅ２；及びｄ３とｅ４。
【００４７】
本明細書において明確に定義していない用語については、本開示及び本文に照らして当業者により与えられる意味を有することに留意すべきである。しかし、本明細書で使用するように、特に断りがない限り、下記の用語は指定の意味を有し、下記の慣例に従う。
【００４８】
下記に定義される基（group）、ラジカル（radical）又は部分において、炭素原子の数は基の前に示されることが多い。例えば、Ｃ１−６−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般的に、２個以上のサブグループを含む基について、最後に命名されるサブグループはラジカル結合点である。例えば、置換基「アリール−Ｃ１−３−アルキル−」は、Ｃ１−３−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、その後者は置換基が結合するコア又は基に結合している。
【００４９】
一般的に、所与の残基の別の基への結合部は、可変であるものとする。すなわち、この残基内の置換される水素を有する任意の可能性のある原子は、特に指定しない限り、結合している基への連結点であってもよい。
【００５０】
本明細書で使用される用語「置換されている」は、指定された原子の任意の１個又は複数の水素が、指定の基から選択されたもので置き換えられることを意味する。但し、指定された原子の通常の原子価を超えないものとし、そして、置換の結果安定な化合物が生じるものとする。
【００５１】
本明細書で使用される用語「部分不飽和」は、指定された基又は部分に１、２又はそれ以上、好ましくは、１又は２個の二重結合が存在することを意味する。「部分不飽和」は、芳香族及び複素環式芳香族基などの完全な不飽和基又は部分を包含するわけではない。
【００５２】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択される原子を意味する。
【００５３】
用語「Ｃ１−ｎ−アルキル」（式中、ｎは、１〜１８の値を有することができる）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する分岐鎖又は非分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、tert−ペンチル、ｎ−へキシル、イソ−へキシルなどが挙げられる。
【００５４】
用語「ハロ−Ｃ１−ｎ−アルキル」（式中、ｎは、１〜１８の値を有することができる）は、１〜２ｎ＋１個の水素原子が、ハロゲン、好ましくは、フッ素により置き換えられうる、上記で定義されたＣ１−ｎ−アルキル基を意味する。そのような基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、へプタフルオロプロピル、クロロジフルオロメチルなどが挙げられる。
【００５５】
用語「Ｃ２−ｎ−アルケニル」（式中、ｎは、３〜１０の値を有する）は、２〜ｎ個のＣ原子及びＣ＝Ｃ二重結合を有する分岐鎖又は非分岐鎖炭化水素基を意味する。そのような基の例には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが挙げられる。
【００５６】
用語「Ｃ２−ｎ−アルキニル」（式中、ｎは、３〜１０の値を有する）は、２〜ｎ個のＣ原子及びＣoＣ三重結合を有する分岐鎖又は非分岐鎖炭化水素基を意味する。そのような基の例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。特に明記しない限り、アルキニル基は、１位のＣ原子を介して分子の残りの部分に連結している。従って、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニルなどの用語は、用語１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イルなどと等価である。これは、また、Ｃ２−ｎ−アルケニル基に同様に適用される。
【００５７】
用語「Ｃ１−ｎ−アルコキシ」は、Ｃ１−ｎ−アルキル−Ｏ基（式中、Ｃ１−ｎ−アルキルは本明細書上記で定義されるとおりである）を意味する。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソ−ペントキシ、ネオ−ペントキシ、tert−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、イソ−ヘキソキシなどが挙げられる。
【００５８】
用語「Ｃ１−ｎ−アルキルカルボニル」は、Ｃ１−ｎ−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）基（式中、Ｃ１−ｎ−アルキルは本明細書上記で定義されるとおりである）を意味する。そのような基の例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソ−ブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソ−ペンチルカルボニル、ネオ−ペンチルカルボニル、tert−ペンチルカルボニル、ｎ−へキシルカルボニル、イソ−へキシルカルボニルなどが挙げられる。
【００５９】
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を有する炭素環式芳香族ラジカルを意味する。例には、フェニル、ナフチル、インダニル又はテトラヒドロナフタレンが挙げられる。置換アリール基は、１〜４個の置換基を有する。特に指定しない限り、置換基は、Ｒ５から互いに独立して選択される。用語「アリール」は、用語「アリール環」、「炭素環式芳香族環」、「アリール基」及び「炭素環式芳香族基」と互換的に使用することができる。
【００６０】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１２員の複素環式芳香族ラジカルを意味する。ヘテロアリールは、例えば、アリール、単環式ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル基に縮合された単環式又は二環式であることができる。例として、２又は３−チエニル、２又は３−フラニル、２又は３−ピロリル、２、３又は４−ピリジル、２−ピラジニル、２、４又は５−ピリミジニル、３又は４−ピリダジニル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、２、４、５、６、７又は８−キナゾリニル、２、３、５、６、７又は８−キノキサリニル、２、３、４、５、６、７又は８−キノリニル、１、３、４、５、６、７又は８−イソキノリニル、２、４又は５−チアゾリル、２、３、４又は５−ピラゾリル、２、３、４又は５−イミダゾリルが挙げられる。置換ヘテロアリールは、１〜４個の置換基を有する。特に指定しない限り、置換基は、Ｒ５から互いに独立して選択される。環窒素原子は、オキソにより場合により置換されて、Ｎ−オキシドを形成する。用語「ヘテロアリール」、「複素環式芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、「複素環式芳香族環」及び「複素環式芳香族基」は、互換的に使用される。
【００６１】
化合物が、高速平衡状態にある２つ以上の構造的に異なる化合物の混合物である場合、互変異性体が存在する。骨格内に１個又は複数の窒素を有するヘテロアリールなどの、窒素に隣接する炭素原子又は窒素とのメソメリー相互作用が可能な環の別の位置にヒドロキシ基を有するＮ−含有複素環式芳香族基は、互変異性体を有することができる。互変異性アミドが形成しうるそのような複素環式芳香族基の部分構造の例は、下記のようにまとめて記述する（式中、ＲＮは、水素である）：
【化６】
0005860042.tif 000009
【００６２】
これらの互変異性構造は、複素環式芳香族及び芳香族基に縮環することができる。化合物又は基の１つの互変異性体が名称又は構造で記述される場合、その化合物又は基の全ての互変異性体が包含されることを理解されたい。
【００６３】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、４、５、６及び７員の飽和又は部分不飽和複素環を意味する。ヘテロシクリルの例には、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、１−メチルピロリジン−２−オン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン、１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン、１，４−ジヒドロ−４−オキソピリジン、ピペラジン−２−オン、３，４，５，６−テトラヒドロ−４−オキソピリミジン、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、モルホリン−３−オン、１，３−オキサジナン−２−オン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアオキサゾール１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、ヘキサヒドロ−１，２，６−チアジアジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル及び５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルが挙げられる。置換ヘテロシクリルは、１〜４個の置換基を有する。特に指定しない限り、置換基は、Ｒ５から互いに独立して選択される。
【００６４】
Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノスルホニル又はフェニル（フッ素、メチル、シアノ、メトキシ及びヒドロキシから互いに独立して選択される１又は２個の置換基で場合により置換されている）を意味し；上記アルキル又はアルキレン部分は、分岐鎖又は非分岐鎖であってもよい。
【００６５】
用語「Ｃ３−ｎ−シクロアルキル」は、３〜ｎ個のＣ原子を有する単、二又は三環式の縮合、架橋又はスピロ飽和炭素環式基を意味する。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどが挙げられる。好ましくは、用語「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、飽和単環式基を意味する。
【００６６】
用語「Ｃ５−ｎ−シクロアルケニル」は、本明細書上記で定義され、さらに少なくとも１つの不飽和Ｃ＝Ｃ二重結合を有する、Ｃ５−ｎ−シクロアルキル基を意味する。
【００６７】
用語「Ｃ３−ｎ−シクロアルキルカルボニル」は、Ｃ３−ｎ−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）基（式中、Ｃ３−ｎ−シクロアルキルは本明細書上記で定義されるとおりである）を意味する。
【００６８】
用語「トリ−（Ｃ１−ｎ−アルキル）シリル」は、１〜ｎ個のＣ原子を有する同一又は２もしくは３個の異なるアルキル基を有するシリル基を含む。
【００６９】
用語「ジ−（Ｃ１−ｎ−アルキル）アミノ」は、１〜ｎ個のＣ原子を有する同一又は２個の異なるアルキル基を有するアミノ基を含む。
【００７０】
基又は残基が場合により置換されている場合、これは、その基又は残基の任意の形態に当てはまる。例えば、アルキル基が場合により一又は多フッ素化されているのであれば、これには、また、より大きな基の一部であるアルキル残基、例えば、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルキルなどが挙げられ、あるいは、アリール又はヘテロアリール基が、特定の置換基又は置換基のセットで場合により一又は多置換されているのであれば、これには、また、より大きな基の一部であるアリール又はヘテロアリール基、例えば、アリール又はヘテロアリール−Ｃ１−ｎ−アルキル、アリール又はヘテロアリールオキシ、アリール又はヘテロアリールオキシ−Ｃ１−ｎ−アルキル、アリール又はヘテロアリール−Ｃ１−ｎ−アルキルオキシなどが挙げられる。
【００７１】
従って、残基が、例えば、アリールオキシの意味を有する場合、アリール残基が場合により一又は多フッ素化されており、そして、アリールがとりわけフェニルを意味するが、その意味には、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−及びペンタフルオロフェノキシも含まれる。同じことが、例えば、ＣＨ２基がＯ、Ｓ、ＮＲＮ、ＣＯ又はＳＯ２で場合により置き換えられているように、基又は残基の一部が置き換えられている基又は残基に適用される。例えば、残基が、とりわけ、ＣＨ２基がＣＯ（＝カルボニル）により場合により置き換えられている、ＨＯ−Ｃ１−３−アルキルの意味を有する場合、これは、また、ＨＯ２Ｃ−、ＨＯ２Ｃ−ＣＨ２、ＨＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ（Ｏ＝）Ｃ−ＣＨ（ＯＨ）−、ＨＯ２ＣＣＨ２ＣＨ２、ＨＯ２ＣＣＨ（ＣＨ３）−、ＨＯＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２、Ｈ（Ｏ＝）Ｃ−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）−、Ｈ（Ｏ＝）Ｃ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、ＨＯＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ３Ｃ−Ｈ２Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ（Ｏ＝）Ｃ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２、Ｈ（Ｏ＝）Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−及びＨ３Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＯＨ）−を含む。
【００７２】
開示化合物の立体化学が構造式で命名又は記述される場合、その命名又は記述された立体異性体が、他の立体異性体に対して少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％（重量）純粋である。単一のエナンチオマーが構造式で命名又は記述される場合、その記述又は命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％（重量）光学的に純粋である。光学純度の重量パーセントは、エナンチオマーの重量とその光学異性体の重量の合計で割ったエナンチオマーの重量比である。
【００７３】
開示化合物が、立体化学を明記しないで構造式で命名又は記述され、さらにその化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、その命名又は構造には、対応する光学異性体を含まない一方のエナンチオマー化合物、化合物のラセミ混合物及び一方のエナンチオマーが対応する光学異性体より多く含まれる混合物が包含されることを理解されたい。
【００７４】
開示化合物が、立体化学を明記しないで構造式で命名又は記述され、さらにその化合物が少なくとも２個のキラル中心を有する場合、その命名又は構造には、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないジアステレオマー対、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマー対の混合物、１つのジアステレオマーが他のジアステレオマーより多く含まれるジアステレオマー混合物及び１つのジアステレオマー対が他のジアステレオマー対より多く含まれるジアステレオマー対の混合物が包含されることを理解されたい。
【００７５】
語句「薬学的に許容しうる」は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒト及び動物の組織との接触での使用に適し、そして、妥当な利益／リスク比に見合った、化合物、材料、組成物及び／又は投与形態を指すために用いられる。
【００７６】
本明細書に記載の全ての原子／元素（基の一部である原子を含む）は、各元素の全ての安定な同位体を含む。例えば、水素を明示して又はメチルなどの基の一部として言及する場合、これには、水素及び水素元素の安定な同位体である重水素が含まれる。
【００７７】
本明細書で使用される用語「対象」及び「患者」は、互換的に使用することができ、そして、処置を必要とするヒトを意味する。
【００７８】
本発明の化合物は、原則として、公知の合成方法を用いて得ることができる。好ましくは、本化合物は、本明細書下記でさらに詳述される下記の本発明の方法により得られる。
【００７９】
式Ｉの化合物は、いくつかのプロセスにより調製することができる。下記の考察において、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｅ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ＲＮ、ｎ及びＱは、特に指示しない限り、上記の意味を有する・
【００８０】
本発明の化合物（式中、Ｑは、好ましくは、Ｏ又はＮＲＮを意味する）を得るための一般的な経路は、スキーム１に記述される。適切に誘導化したカルボン酸１及びアミン２から出発し、標準的なアミドカップリング条件を用いてカルボン酸アミド３を調製する。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン又はＣＨ２Ｃｌ２などの不活性溶媒中、０〜８０℃で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド又は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロホウ酸、場合により、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール又は２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシドの存在下、塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン又はトリエチルアミンとの組み合わせが、この変換を達成するための慣例条件である。アミン４を得るためのアミド３の還元は、好ましくは、テトラヒドロフラン、エーテル又は１，２−ジメトキシエタンなどの不活性溶媒中、０〜１００℃で、例えば、テトラヒドロフランもしくはジメチルスルフィド、ｉＢｕ２ＡｌＨ又はＬｉＡｌＨ４とのボラン錯体などのヒドリド転移試薬を用いて実施する。テトラヒドロフラン、ＣＨ２Ｃｌ２、１，４−ジオキサン、トルエン又はアセトニトリルなどの不活性溶媒中、好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン又はＮａＨＣＯ３などの塩基の存在下、場合により、４−ジメチルアミノピリジンなどの添加剤の存在下、−１０〜１２０℃で、アミン４を活性化炭酸誘導体、例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル、ＣｌＣＯ２Ｃ１−４−アルキル、ＣｌＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ又は（Ｃ１−４−アルキルＯＣＯ２）２ＣＯで処理し、使用する炭酸誘導体に依存して、中間体６が主に（ＣｌＣＯ２Ｃ１−４−アルキル又は（Ｃ１−４−アルキルＯＣＯ）２ＣＯが用いられる場合）、又は直接標的化合物Ｉ’が生成する。不活性溶媒、例えば、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン中、−８０〜１００℃で、塩基、例えば、ＮａＨ、ＫＨ、ナトリウムアミド又はブチルリチウムでＱを脱保護することにより、中間体６は環化する。
【００８１】
【化７】
0005860042.tif 000010
【００８２】
スキーム２は、本発明の化合物（式中、Ｑは、Ｏ又はＮＲＮを意味する）に至る別の戦略を概説する。アミン２及びα，β−不飽和ケトン７ａ又はケトン７ｂ（塩素、臭素、ヨウ素、メチルスルホニルオキシ、４−トリルスルホニルオキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシなどの脱離基（ＬＧ）を有する）から出発し、１，４−付加又は求核置換によりアミン８が得られる。式７ｂのケトン（式中、ＱはＯである）は、ＨＣｌ、ＨＢｒ及びＨＩなどの対応するＬＧ−Ｈの形式的付加により、式７ａのα，β−不飽和ケトンから調製することができ、あるいは、例えば、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタン中、−２０〜６０℃で、塩基、例えば、ピリジン又はトリエチルアミンの存在下、スルホニルクロリド又は無水物、例えば、メシルクロリド、トシルクロリド又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物でのスルホニル化による、対応するヒドロキシ化合物からの化合物（式中、Ｑは、ＮＲＮである）に適用することもできる。化合物９は、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルなどの不活性溶媒中、場合により、トリエチルアミン、エチル−ジイソプロピル−アミン又はＮａＨＣＯ３などの塩基の存在下で、アミン８とＣ１−４−アルキルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルクロリド又は無水物を反応させることにより調製することができる。有機金属化合物Ｒ３−Ｍ（式中、Ｍは、好ましくは、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、ＺｎＩ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ及びＬｉを意味する）を、場合により、ＣｅＣｌ３又はルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素エーテレートもしくはトリメチルシリルクロリドの存在下で、式９のケトンへ付加させることにより、付加体が環化した後、式Ｉ’の化合物が得られる。具体例では、Ｒ３−Ｍがアリルマグネシウムブロミド、アリル亜鉛ブロミド、（２−メチルアリル）マグネシウムクロリド又は（２−メトキシ−２−オキソエチル）亜鉛ブロミドであり、不活性溶媒、好ましくは、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン又はＮ−メチルピロリジノン中、−７８〜６０℃で、ケトン９に付加させる。スキーム２に与えられるＲ３及びＲ２−Ｅの立場は反対であってもよく、すなわち、Ｒ３が化合物７ａ及び７ｂの一部であり、Ｒ２−Ｅが有機金属化合物１０を介して導入される。中間体７ａ／７ｂ及び１０の接近のし易さに依存して、前者又は後者を優先して反応を進めることができる（下記に中間体７ｂの可能な合成のみが描かれているが、これをＲ２−Ｅの代わりにＲ３を含む対応する中間体７ｂの合成に同様に用いることができる）。
【００８３】
【化８】
0005860042.tif 000011
【００８４】
式Ｉの化合物（式中、Ｑは、Ｏ又はＮＲＮと等しい）のさらなる合成手段は、スキーム３に記載される。トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−メチルピロリジノンなどの不活性溶媒中、好ましくは、−１０〜１２０℃で、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯｔＢｕ又はＮａＨの存在下、塩素、臭素、ヨウ素、メチルスルホニルオキシ、４−トリルスルホニルオキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシなどの脱離基（ＬＧ）を有する化合物１２とイソシアネート１１を反応させることにより、付加体中のＬＧの分子内求核置換の後、標的化合物Ｉ’が得られる。式１１のイソシアネートは、式２のアミンから、塩基、例えば、ＮＥｔ３、Ｋ２ＣＯ３又はＮａＨＣＯ３の存在下、例えば、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンで処理することにより調製することができる。
【００８５】
【化９】
0005860042.tif 000012
【００８６】
式２のアミンは、式１２のアルコールとＨＣＮ又はシアン化トリメチルシリルのRitter反応により、式１５ａ及び１５ｂの２つの求核剤の式１３のニトリルへの付加により（Ｒ１ａがＲ１ｂと等しい場合は一度に、又はこれらが異なる場合は連続的に付加される）、あるいは、式１４のカルボン酸から開始してHofmann又はCurtius転位により調製することができる。Ritter反応は、好ましくは、例えば、酢酸、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン中、又は追加の溶媒なしで、−２０〜８０℃で、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸又は三フッ化ホウ素などの強ルイス酸の存在下で実施される。反応条件及びニトリルに依存して、アミン２は、その後直接得られるか、又は中間体の対応するホルムアミドを生成し、これを酸、例えば、硫酸、又は塩基、例えば、ＮａＯＨ又はＫＯＨを用いて加水分解して、２を得ることができる。炭素求核剤のニトリル１３又は誘導イミン（これは、Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方のみが付加して得られる）への付加は、好ましくは、対応するＬｉもしくはＭｇＣｌ／Ｂｒ誘導体化Ｒ１ａ又はＲ１ｂを用いて行われ、一方で、水素化物付加は、好ましくは、ＬｉＡｌＨ４又はＨＡｌ（ｉ−Ｂｕ）２を用いて実施される。求核剤は、好ましくは、トルエン、ジクロロメタン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンなどの不活性溶媒中、−７０〜６０℃で加えられる。酸１４のCurtius転位を達成するための従来手段は、アセトニトリル、ベンゼン又はトルエンなどの溶媒中、塩基、例えば、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下で、ジフェニルホスホリルアジドを使用して、場合により加熱の後、イソシアネートを得て、これを加水分解して、アミン２を得ることができる。
【００８７】
【化１０】
0005860042.tif 000013
【００８８】
スキーム５は、中間体４への代わりの合成経路を簡潔に述べる。アミン２と式１６のエポキシド（ｎ＝０）又はオキセタン（ｎ＝１）の反応は、所望の中間体４（式中、Ｑは、酸素である）を得るための１つの可能な方法である。この変換は、エポキシドを用いて特に効率よく進み、場合により、水、アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリルなどの溶媒又はその混合物中、好ましくは、０〜１４０℃で、塩基、例えば、トリエチルアミン、エチル−ジイソプロピル−アミン又は炭酸カリウムの存在下で実施される。類似のアルデヒド１７とアミン２を使用することで、例えば、ＮａＨＢ（Ｏ２ＣＣＨ３）３、ＮａＨ３ＢＣＮ又はＮａＢＨ４を用いて、場合により、酢酸などの酸の存在下での還元的アミノ化を介して、同じ中間体又は対応するアミノ化合物（Ｑ＝ＮＲ４）へ到達することができる（アルデヒドの還元的アミノ化の方法は、Baxter, E. W. and Reitz, A. B. 「Organic Reactions」 Volume 59, Ed. Overman, L. E., Wiley Interscience, 2002に記載されている）。化合物４への別のアプローチは、アミン２と塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシラート、トシラート又はトリフラートなどの脱離基を有する化合物１８を組み合わせることである。この求核置換反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アルコール、水又はその混合物中、０〜１４０℃で、塩基、例えば、トリエチルアミン、エチル−ジイソプロピル−アミン、Ｋ２ＣＯ３又はＮａＨＣＯ３の存在下で行われる。
【００８９】
【化１１】
0005860042.tif 000014
【００９０】
スキーム６は、中間体２２（中間体１２の有力な前駆体である）への３つの合成経路を記載する。化合物２２の１２（式中、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する）への変換は、Ｎ−Ｃｌ／Ｂｒ／Ｉ−スクシンイミド、テトラクロロメタン、臭素又はヨウ素を、ホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィンと組み合わせて用いて達成することができ、また、中間体１２の対応するスルホネート（ＬＧは、例えば、Ｏ３ＳＭｅ、Ｏ３Ｓ−ｐ−Ｔｏｌ又はＯ３ＳＣＦ３を意味する）は、不活性溶媒、好ましくは、トルエン、ジクロロメタン、エーテル又は１，４−ジオキサン中、−２０〜６０℃で、塩基、例えば、トリエチルアミン又はピリジンの存在下、アルコール２２を対応するスルホニルクロリド又は無水物、例えば、メシルクロリド、トシルクロリド又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理することにより調製することができる。化合物２２は、オレフィン１９から、好ましくは、テトラヒドロフラン中、０〜６０℃で、ボラン、例えば、テトラヒドロフラン、トリメチルアミンもしくはジメチルスルフィドとのボラン錯体、ジエチルボラン又は９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンを用いてヒドロホウ素化を実施して、その後、中間体のヒドロホウ素化生成物を、水溶液中、０〜８０℃で、例えば、過酸化水素及び水酸化ナトリウムを用いて酸化することにより調製することができる。同じ式２２の化合物は、オレフィン２０から、二重結合の酸化的開裂、例えば、オゾン分解を行うか、又は、ジヒドロキシル化（例えば、四酸化オスミウムを用いる）をグリコール開裂（例えば、過ヨウ素酸ナトリウムを用いる）と組み合わせて行って、続いて、その後得られたアルデヒドを、例えば、ＮａＢＨ４を用いて還元することにより調製することができる。ケトン２１は、炭素求核剤１０（式中、Ｍは、好ましくは、Ｌｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ又はＺｎＩである）を付加させることにより、中間体２２を与える。この変換は、好ましくは、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン又はＮ−メチルピロリジノン中、−７８〜６０℃で、ＣｅＣｌ３又は三フッ化ホウ素エーテレート又はハロゲン化亜鉛などのルイス酸などの添加剤の存在下で場合により実施される。また、後者のアプローチは、ＬＧが、求核剤１０及び用いられる特定の反応条件と適合しているのであれば、ケトン２１から直接中間体１２に到達することができる。
【００９１】
【化１２】
0005860042.tif 000015
【００９２】
一般式４の化合物（式中、Ｑは、ＮＨ又は置換Ｎである）の調製のより具体的な例を、スキーム６に記載の最終アプローチに沿って以下に示す。従って、化合物４’は、tert−ブチルスルフィニルイミン８”から、上述した条件下で、求核剤１０を付加させることにより調製することができる。tert−ブチルスルフィニルイミン８”は、アミノケトン８’からtert−ブチルスルフィンアミドと反応させることにより調製することができる：
【００９３】
【化１３】
0005860042.tif 000016
【００９４】
本発明の化合物（式中、Ｑは、ＣＨ２である）（Ｉ”）は、式１０’の亜鉛化合物と脱離基、好ましくは、塩素を有する式７ｂのケトンとのReformatsky反応により調製することができる（スキーム７）。化合物２３のヒドロキシのＲ３（これは、好ましくは、アリル又はその誘導体である）での置換は、ルイス酸、例えば、ＴｉＣｌ４、Ｍｅ３ＳｉＯ３ＳＣＦ３又はＢＦ３＊ＯＥｔ２の存在下、Ｒ３の求核剤、例えば、アリルトリメチルシラン又はトリアリルボランで処理することにより達成することができる。最終的に、化合物Ｉ”は、化合物１２’をアミン２で処理し、Ｌ−ＮＨによる基ＬＧの求核置換を経由して、その後、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミン、エチル−ジイソプロピル−アミン又は炭酸カリウムの存在下、例えば、加熱してこの中間体を環化させることにより得られる。
【００９５】
【化１４】
0005860042.tif 000017
【００９６】
スキーム７に示されるアプローチとは別に、中間体１２”は、場合により、銀塩などの添加剤の存在下、例えば、加熱することにより環化してラクトン２４を与える（スキーム８）。次に、ラクトン２４は、オゾン分解、その後の、例えば、ジメチルスルフィドもしくはトリフェニルホスフィンを用いた還元後処理、又は、一連のジヒドロキシル化（例えば、四酸化オスミウムを用いる）及びグリコール開裂（例えば、ＮａＩＯ４を用いる）により、アルデヒド２５（式中、ｎは、１である）に変換することができ、あるいは、例えば、テトラヒドロフラン、トリメチルアミン又はジメチルスルフィドとのボラン錯体を用いたヒドロホウ素化、その後の、例えば、過酸化水素及び水酸化ナトリウムを用いた酸化、続いて、その後生成したアルコールを、例えば、ＳＯ３＊ピリジン、無水酢酸又は塩化オキサリルと組み合わせたジメチルスルホキシドを用いて酸化することにより、アルデヒド２５（式中、ｎは、２である）に変換することができる。アミノラクトン２６は、酢酸の存在下、例えば、Ｎａ（ＮＣ）ＢＨ３又はＮａＨＢ（Ｏ２ＣＣＨ３）３などの水素化物還元試薬を用いて、アミン２によりアルデヒド２５を還元的アミノ化して調製することができる。スキーム８の最終工程は、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミン、エチル−ジイソプロピル−アミン又は炭酸カリウムの存在下、例えば、加熱することにより達成することができる。
【００９７】
【化１５】
0005860042.tif 000018
【００９８】
以下に、上述したように得られた特定の官能基を有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体の、他の一般式Ｉの化合物又はその前駆体を構築するためのいくつかの実現可能な誘導体化を代わりにまとめる。この編集は、完結させることを意図するものではなく、単に例を用いていくつかの可能性を与えるものとする。
【００９９】
本発明の製造方法において、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、アシル化又はスルホニル化により、対応する一般式Ｉのアシルもしくはスルホニル化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１００】
ヒドロキシ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、アシル化又はスルホニル化により、対応する一般式Ｉのアシルもしくはスルホニル化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１０１】
ヒドロキシ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、アルキル化により、対応する一般式Ｉのエーテル又はその前駆体に変換することができる。
【０１０２】
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、アルキル化又は還元的アルキル化により、対応する一般式Ｉのアルキル化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１０３】
ニトロ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、還元により、対応するアミノ化合物に変換することができる。
【０１０４】
イミノ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、ニトロソ化、その後の還元により、対応するＮ−アミノ−イミノ化合物に変換することができる。
【０１０５】
Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、エステルの開裂により、対応するカルボキシ化合物に変換することができる。
【０１０６】
カルボキシ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、対応する一般式Ｉのエステル又はその前駆体に変換することができる。
【０１０７】
カルボキシ又はエステル基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、アミンとの反応により、対応する一般式Ｉのアミド又はその前駆体に変換することができる。
【０１０８】
芳香族部分構造を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、塩素、臭素もしくはヨウ素原子又はニトロ、スルホン酸、クロロスルホニルもしくはアシル基での求電子置換反応により、対応する一般式Ｉの化合物又はその前駆体に誘導化することができる。
【０１０９】
芳香族アミノ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、ジアゾ化、その後の、それぞれ、シアン化物、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫化アルキルもしくは硫化水素又はアジドを用いたジアゾ基の置換により、対応する一般式Ｉのシアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メルカプトもしくはアジド誘導体化化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１１０】
芳香族アミノ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、アミノ基のジアゾ化、その後の得られたジアゾ基の適する遷移金属種により介在される適切なアリール求核剤での置換により、対応する一般式Ｉのアリール誘導体化芳香族化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１１１】
芳香族クロロ、ブロモもしくはヨード原子又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシもしくはトシルオキシ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、遷移金属種介在プロセスを用いて、アリール、アルケニル、アルキニル又はアルキルによるそれぞれの基の置換により、対応する一般式Ｉのアリール、アルケニル、アルキニルもしくはアルキル誘導体化化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１１２】
芳香族クロロ、ブロモもしくはヨード原子又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシもしくはトシルオキシ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを水素で置換して、対応する一般式Ｉの芳香族化合物又はその前駆体を与えることができる。
【０１１３】
アミノとヒドロキシ、アミノ又はメルカプトである炭隣接する素原子に２個のヘテロ原子を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これらのヘテロ原子は、カルボキシ炭素原子を介して結合することにより、芳香環の一部となることができる環状アミジン、イミノエステル又はイミノチオエステル部分構造を形成することができる。
【０１１４】
シアノ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、還元により、一般式Ｉのアミノアルキル誘導体化化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１１５】
シアノ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、ヒドロキシルアミンで処理することにより、Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル基に変換することができる。
【０１１６】
Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル基を含有する一般式Ｉの化合物が得られる場合、これは、カルボン酸又は関連基で処理することにより、一般式Ｉのオキサジアゾール誘導体化化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１１７】
アミノカルボニル基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、脱水により、対応する一般式Ｉのシアノ化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１１８】
ケト又はアルデヒド基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、還元により、対応する一般式Ｉのヒドロキシ化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１１９】
カルボン酸又はアミノカルボニル基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、転位反応により、対応する一般式Ｉのアミノ誘導体化化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１２０】
ケト又はアルデヒド基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、一般式Ｉのアルケニル誘導体化化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１２１】
オレフィンＣ＝Ｃ二重結合又はＣ≡Ｃ三重結合を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これを還元して、対応する一般式Ｉの飽和化合物又はその前駆体を与えることができる。
【０１２２】
ケト又はアルデヒド基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、対応する一般式Ｉの第三級もしくは第二級ヒドロキシ化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１２３】
カルボン酸エステル基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、２当量の有機金属化合物を付加させることにより、第三級アルコールに変換することができる。
【０１２４】
第一級又は第二級ヒドロキシ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、酸化により、対応する一般式Ｉのカルボニル化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１２５】
オレフィン結合を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、ヒドロホウ素化、その後の酸化により、対応する一般式Ｉのヒドロキシ化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１２６】
オレフィン結合を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、ジヒドロキシル化により、対応する一般式Ｉの１，２−ジヒドロキシ化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１２７】
オレフィン結合を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、オゾン分解により、対応する一般式Ｉのカルボニル化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１２８】
オレフィン結合を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、エポキシ化、その後の、水素化物源でのオキシラン開環により、対応する一般式Ｉのヒドロキシ化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１２９】
オレフィン結合を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、Wacker酸化により、対応する一般式Ｉのカルボニル化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１３０】
オレフィン結合を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、ヒドロシアノ化により、対応する一般式Ｉのシアノ化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１３１】
シアノ基を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、これは、水付加により、対応する一般式Ｉのアミノカルボニル化合物又はその前駆体に変換することができる。
【０１３２】
ハロゲン化物又は擬ハロゲン化物などの脱離基を有する電子欠乏芳香族部分構造を含有する一般式Ｉの化合物又はその前駆体が得られる場合、この脱離基を求核剤で置換して、対応する一般式Ｉの化合物又はその前駆体を与えることができる。
【０１３３】
続くエステル化は、場合により、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒又はその混合物中、あるいは、特に、有利には、対応するアルコール中、場合により、酸、例えば、塩酸、又は脱水剤、例えば、クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、四塩化炭素と組み合わせたトリフェニルホスフィン又はその組み合わせの存在下、場合により、４−ジメチルアミノピリジン及び／又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で実施される。この反応は、０〜１５０℃、好ましくは、０〜８０℃で実施される。
【０１３４】
エステル形成は、また、塩基の存在下、カルボキシ基を含有する化合物を、対応するハロゲン化アルキルと反応させることにより行ってもよい。
【０１３５】
続くアシル化又はスルホニル化は、場合により、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒又はその混合物中、場合により、第三級有機塩基、無機塩基又は脱水剤の存在下、対応するアシル又はスルホニル求電子剤を用いて実施される。日常的に使用される薬剤は、例えば、クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、四塩化炭素と組み合わせたトリフェニルホスフィン又はその組み合わせであり、これらは、４−ジメチルアミノピリジン及び／又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、０〜１５０℃、好ましくは、０〜８０℃の温度で用いてもよい。
【０１３６】
続くアルキル化は、場合により、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はその混合物中、対応するハロゲン化物又はスルホン酸エステルなどのアルキル化剤、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、硫酸ジメチル又は塩化ベンジルを用いて、場合により、第三級有機塩基又は無機塩基の存在下、０〜１５０℃、好ましくは、０〜１００℃の温度で実施される。
【０１３７】
続く還元的アルキル化は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの錯体金属水素化物の存在下、簡便には、pH６〜７及び周囲温度で、あるいは、遷移金属触媒、例えば、パラジウム担持炭の存在下、水素圧１〜５barの水素を用いて、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、アセトン又はブチルアルデヒドなどの対応するカルボニル化合物を用いて行われる。メチル化は、また、還元剤としてギ酸の存在下、高温、例えば、６０〜１２０℃で行ってもよい。
【０１３８】
続くニトロ基の還元は、例えば、水素及びパラジウム担持炭、二酸化白金又はラネーニッケルなどの触媒を用いて、あるいは、塩化スズ（ＩＩ）、鉄又は亜鉛などの他の還元剤を用いて、場合により、酢酸などの酸の存在下行われる。
【０１３９】
続くイミノ基のニトロソ化、その後のＮ−アミノ−イミノ化合物を得るための還元は、例えば、亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸アルキルを用いて行い、Ｎ−ニトロソ−イミノ化合物を生成し、次に、これを、酢酸などの酸の存在下、例えば、亜鉛を用いてＮ−アミノ−イミノ化合物に還元する。
【０１４０】
続くカルボキシ基を得るためのＣ１−４−アルキルオキシカルボニル基の開裂は、例えば、塩酸もしくは硫酸などの酸、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物で加水分解することにより行われる。tert−ブチル基は、好ましくは、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン又は酢酸エチルなどの不活性溶媒中、強酸、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸で処理することにより除去される。
【０１４１】
続くアミド形成は、場合により、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの溶媒又はその混合物中、あるいは過剰のアミン中無溶媒で、場合により、第三級有機塩基、無機塩基、４−ジメチルアミノピリジン及び／又は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの存在下、０〜１５０℃、好ましくは、０〜８０℃の温度で、対応する反応性カルボン酸誘導体を対応するアミンと反応させることにより行われる。カルボン酸を用いることで、例えば、クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、四塩化炭素と組み合わせたトリフェニルホスフィン、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はその組み合わせを用いてカルボキシ官能基をin situで活性化させることにより所望のアミドに導くことができる。
【０１４２】
続く芳香族部分構造への塩素、臭素又はヨウ素原子の導入は、芳香族化合物を適切な各ハロゲン原子の求電子剤と反応させることにより行うことができる。適する塩素及び臭素求電子剤は、例えば、Ｎ−ハロスクシンイミド、ＨＯＣｌ、ＨＯＢｒ、tert−ＢｕＯＣｌ、tert−ＢｕＯＢｒ、塩素、臭素、ジブロモイソシアヌル酸、ジクロロ臭素酸ピリジニウム、三臭化ピリジニウム又は塩化スルフリルであってもよく、これらは、単独で、あるいは、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、テトラフルオロホウ酸、トリフル酸、硫酸もしくは酢酸又はルイス酸、例えば、ハロゲン化鉄（ＩＩＩ）、三フッ化ホウ素水和物、三フッ化ホウ素エーテレートもしくはハロゲン化アルミニウムと組み合わせて用いてもよい。さらに有用な組み合わせは、ＬｉＢｒと硝酸セリウムアンモニウム、ＫＣｌもしくはＫＢｒとＯｘｏｎｅ（登録商標）、又はＫＢｒと過ホウ酸ナトリウムであってもよい。適するヨウ素求電子剤は、ヨウ素と硝酸、三酸化硫黄、二酸化マンガン、ＨＩＯ３、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキシ二硫酸塩及びＯｘｏｎｅ（登録商標）などの酸化剤から生成することができる。さらに適するヨウ素求電子剤は、例えば、ヨウ化物、塩化物、ジクロロヨウ素酸塩及びＮ−ヨードスクシンイミドであってもよい。これらのヨウ素求電子剤は、場合により、添加剤なしで、又は酢酸、トリフルオロ酢酸もしくは硫酸などの酸又は三フッ化ホウ素水和物もしくは銅塩などのルイス酸の存在下で用いられる。ニトロ基が導入される場合、適切なニトロ求電子剤源は、例えば、硝酸、硝酸アセチル、硝酸セリウムアンモニウム、硝酸ナトリウム、Ｎ２Ｏ５、硝酸アルキル及びテトラフルオロホウ酸ニトロニウムであってもよい。これらの試薬のいくつかは、添加剤なしで用いることができるが、これらのいくつかは、酸、例えば、硫酸もしくはトリフル酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、ルイス酸、例えば、イッテルビウムトリフレートもしくは酢酸鉄、Ｐ２Ｏ５、又は塩基と組み合わせて用いるのがよい。ＳＯ３Ｈ基は、芳香族化合物を、例えば、濃硫酸、ＳＯ３、ＣｌＳＯ３Ｈ又はインジウムトリフレートと組み合わせたＣｌＳＯ２ＮＭｅ２と反応させることにより導入することができる。芳香族化合物をＣｌＳＯ３Ｈと反応させて、対応するクロロスルホニル化誘導体を得て、これをスルホン酸に加水分解することができる。芳香族部分のアシル化は、それぞれ、ハロゲン化アシル、例えば、塩化物又はアシル無水物及びハロゲン化アルミニウム、ジエチルハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化インジウム、ハロゲン化鉄（ＩＩＩ）、ハロゲン化スズ（ＩＶ）、三フッ化ホウ素、ハロゲン化チタン（ＩＶ）などのルイス酸、又はブレンステッド酸、例えば、硫酸もしくはトリフル酸から生成することができるアシル求電子剤を用いて実施される。ホルミル基は、好ましくは、いわゆるVilsmeier又はVilsmeier-Haack条件：ホスゲン、塩化チオニル、ＰＯＣｌ３又は塩化オキサリルと組み合わせたジアルキルホルムアミドを用いて導入される。前記の求電子置換に好ましい溶媒は、用いられる求電子剤に応じて異なっていてもよい；以下に、より一般的に応用できるものをいくつか挙げる：塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ク���ロベンゼン、ジクロロベンゼン、エーテル、１，４−ジオキサン、フッ素化炭化水素、ヘキサン、キノリン及びアセトニトリル。温度は、好ましくは、０〜１８０℃の範囲で適用される。
【０１４３】
続く芳香族アミノ基の置換は、亜硝酸又はニトロソニウム源又は等価体（酸と組み合わせた亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ナトリウムと塩酸、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム、又はアルキル亜硝酸、例えば、亜硝酸tert−ブチルもしくは亜硝酸イソアミルなど）を用いたアミノ基のジアゾ化により開始される。ジアゾ化は、場合により、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン又はその混合物中、−１０〜１００℃の温度で実施される（アミノ基のジアゾ化は、例えば、Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 251に詳述されている）。続くシアノ基、塩素又は臭素原子でのジアゾ基の置換は、それぞれ、シアン化銅、塩化銅又はヨウ化銅を用いて行われ、これは、Sandmeyer反応として知られている（例えば、March's Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons Inc., 6. Ed., New Jersey, 2007及びそこに引用されている参考文献を参照）；この反応は、場合により、上記の溶媒の１つ又は混合物中、−１０〜１２０℃で実施される。フッ素原子でのジアゾ基の置換は、テトラフルオロホウ酸塩又はテトラフルオロホウ酸を用い、２０〜１６０℃に加熱して達成することができる；この反応はSchiemann反応として知られている。ヨウ素は、好ましくは、水又は水性溶媒混合物を用いて、０〜１２０℃の温度で、ヨウ化物塩、例えば、ヨウ化ナトリウムでジアゾ化合物を処理することにより導入することができる。ジアゾ基は、水又は水性溶媒混合物を用いて、０〜１８０℃の温度で、ヒドロキシにより置換される。この反応は、通常、さらなる添加剤なしで実施されるが、酸化銅又は強酸を添加することが有利となりうる。メルカプト又はアルキルメルカプトを、その対応する二硫化物塩又はジアルキル二硫化物塩を介して、０〜１２０℃の温度で導入することができる；使用される硫黄種に応じて、不活性溶媒又は水性溶媒系が好ましい（例えば、Synth. Commun. 2001, 31, 1857及びそこに引用されている参考文献を参照）。
【０１４４】
続くアリール基による芳香族アミノ基の置換は、上述したように得ることができる対応するジアゾ化合物を介して達成することができる。アリール求核剤、好ましくは、アリールボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸塩、ハロゲン化亜鉛又はスタンナンとの反応は、パラジウム、ニッケル、ロジウム、銅又は鉄、好ましくは、パラジウムに由来する遷移金属種の存在下で実施される。活性触媒は、遷移金属と、例えば、ホスフィン、亜リン酸塩、イミダゾールカルベン、イミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリルもしくはニトリルなどの配位子との錯体、パラジウム担持炭もしくはナノ粒子などの元素形態の遷移金属、又は塩化物、臭化物、酢酸塩もしくはトリフルオロ酢酸塩などの塩であってもよい。ジアゾ化合物は、好ましくは、そのテトラフルオロホウ酸塩として、場合により、水、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アルコール、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン又はその混合物中、１０〜１８０℃、好ましくは、２０〜１４０℃の温度で用いられる。
【０１４５】
続くアリール、アルケニル、アルキニル又はアルキル残基での芳香族クロロ、ブロモもしくはヨード原子又は芳香族トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシもしくはトシルオキシ基の置換は、好ましくは、パラジウム、ニッケル、銅又は鉄に由来する遷移金属種により介在される。活性触媒は、遷移金属と、ホスフィン、例えば、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、２−（置換フェニル）フェニル−ジシクロヘキシルホスフィン、２−（置換フェニル）フェニル−ジ−tert−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィンもしくはトリフリルホスフィン、亜リン酸塩、１，３−二置換イミダゾールカルベン、１，３−二置換イミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリル又はニトリルなどの配位子との錯体、パラジウム担持炭又は鉄もしくはパラジウムのナノ粒子などの元素形態の遷移金属、あるいは、フッ化物、塩化物、臭化物、酢酸塩、トリフラート又はトリフルオロ酢酸塩などの塩であってもよい。置換反応は、好ましくは、導入されるアリール、アルケニル又はアルキル残基のトリフルオロホウ酸塩、ボロン酸又はボロン酸エステル（Suzuki又はSuzuki型反応）、ハロゲン化亜鉛（Negishi又はNegishi型反応）、スタンナン（Stille又はStille型反応）、シラン（Hiyama又はHiyama型反応）、ハロゲン化マグネシウム（Kumada又はKumada型反応）を用いて実施される。末端アルキンは、好ましくは、それ自身又はその亜鉛アセチリド誘導体として用いられる。求電子及び求核反応パートナーの性質に応じて、ハロゲン化物塩、例えば、塩化リチウム、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、水酸化カリウムもしくは炭酸カリウムなどの水酸化物源、酸化銀もしくは銀トリフラートなどの銀塩及び／又は塩化銅もしくはチオフェン−２−カルボン酸銅などの銅塩などの添加剤が有利であるか、又は必須でさえある。ヨウ化銅が、末端アルキンとのカップリングにおいて好ましい添加剤である（Sonogashira反応）。カップリング反応は、好ましくは、ベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アルコール、水又はその混合物中で実施されるが、求核剤によっては、これらのいくつかはあまり又は全く適さない。好ましい温度は、−１０〜１８０℃の範囲である。
【０１４６】
続く水素原子での芳香族塩素、臭素もしくはヨウ素原子又は芳香族トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシもしくはトシルオキシ基の置換は、好ましくは、パラジウム、ニッケル、白金又はロジウムに由来する遷移金属種により介在される。活性触媒は、上記のような遷移金属と配位子の錯体、元素形態又は遷移金属の塩であってもよい。中でも、ラネーニッケル又はパラジウム担持炭が好ましい触媒種である。適する水素源は、好ましくは、１〜１０barの圧力の水素、シラン、例えば、トリアルコキシシラン又はポリメチルヒドロシロキサン、ボラン、水素化物、例えば、水素化ホウ素アルカリ金属、ギ酸又はギ酸塩、例えば、ギ酸アンモニウムであってもよい。この反応は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン又はその混合物中、−１０〜１８０℃、より好ましくは、２０〜１４０℃で実施される。
【０１４７】
続く隣接する炭素原子に２個のヘテロ原子を有する化合物から開始する環化は、場合により、ニトリル、カルボン酸塩化物もしくはフッ化物、カルボン酸、ケトン、カルボン酸エステル又はカルボン酸チオエステルなどのカルボキシ等価体を用いて実施される。変換全体は、２つの反応工程を含む：カルボキシ等価体の２個のヘテロ原子の１個への結合、これに続く他のヘテロ原子との環化。第一工程は、アミノ官能基とのアミド形成であり、これは本明細書で上述したように行うことができる。次の反応工程である第二のヘテロ原子との環化は、酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸もしくは塩酸、又は塩基、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシドもしくはナトリウムtert−ブトキシドの存在下で加熱することにより達成することができる。無水物、例えば、無水酢酸、オルトエステル、例えば、オルトギ酸トリメチル、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、オキシ塩化リン、五塩化リン、ジアルキルカルボジイミド、ホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィンもしくはトリアルキルホスフィンとアゾジカルボン酸ジアルキルとの組み合わせ、臭素、ヨウ素又は１，２−ジハロエタン、例えば、１，２−ジブロモテトラフルオロエタンなどの脱水試薬の使用が有利となりうる。この反応は、好ましくは、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテル又はその組み合わせなどの不活性溶媒又は混合物中で行われるが、酸又は塩基の存在下の環化も、また、水又はアルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはtert−ブタノール又はこれらの溶媒の組み合わせ中で実施することができる。この反応は、０〜２００℃、好ましくは、２０〜１４０℃の温度で行われる。
【０１４８】
続くアミノメチル基を得るためのシアノ基の還元は、好ましくは、遷移金属種の存在下での水素を用いて又は水素化物を用いて実施される。適する遷移金属は、パラジウム、ニッケル、白金、ロジウム又はルテニウムから誘導することができ（パラジウム担持炭、水酸化パラジウム、酸化白金又はラネーニッケルなど）、これは、酢酸エチル、アルコール、例えば、メタノールもしくはエタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノンなどの溶媒中、１〜１０barの水素圧下、０〜１６０℃の温度で用いることができる。酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸又は酢酸などの添加剤は、遷移金属触媒を用いた還元に有益でありうる。中でも、好ましい水素化物源は、例えば、水素化ホウ素、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ−sec−ブチルホウ素カリウム、ボラン又は水素化トリエチルホウ素リチウム及び水素化アルミニウム、例えば、水素化リチウムアルミニウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムである。これらの試薬のいくつかは、水素化ホウ素ナトリウムのように、塩化ニッケル又は塩化コバルトと組み合わせて用いるのが最も良い。これらの試薬は、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン又はトルエン中で用いることができる；いくつかは、また、アルコール性溶液又は水溶液と相溶性である。好ましい反応温度は、−８０〜１６０℃、より好ましくは、−４０〜８０℃の範囲である。
【０１４９】
続くシアノ基からのＮ−ヒドロキシカルバムイミドイル基の形成は、シアノ化合物をヒドロキシルアミンで処理することにより行うことができる。この反応は、好ましくは、水又はアルコール溶媒中、０〜１４０℃の温度で実施される。
【０１５０】
続くＮ−ヒドロキシカルバムイミドイルからのオキサジアゾールの形成は、ニトリル、カルボン酸塩化物もしくはフッ化物、カルボン酸、ケテン、カルボン酸エステル又はカルボン酸チオエステルなどのカルボキシ等価体を用いて実施される。この変換は、上述の隣接する炭素原子の２個のヘテロ原子から開始する環の形成に関連し、同様に行うことができる。
【０１５１】
続くアミノカルボニル基からのシアノ基の形成は、好ましくは、無水物、例えば、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物、ホスゲン、塩化チオニル、塩化オキサリル、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、Ｐ４Ｏ１０、亜リン酸トリフェニル又はトリフェニル−もしくはトリアルキルホスフィン（テトラクロロメタン、１，２−ジブロモテトラフルオロエタン又は臭素と組み合わせた）などの脱水試薬を用いて実施される。この反応は、好ましくは、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、その混合物中又は無溶媒で、０〜１４０℃の温度で行われる。アミン、例えば、ピリジンもしくはトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの添加剤が有益でありうる。
【０１５２】
続く第二級又は一級アルコールを得るためのケト又はアルデヒド基の還元は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム又は水素化リチウムアルミニウムなどの錯体金属水素化物を用いて行うことができる。この反応は、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ベンゼン、トルエン、アルコール、例えば、メタノール、水又はその混合物中で実施することができるが、全ての還元剤がこれらの溶媒の全てと相溶性であるわけではない。好ましい温度は、試薬の還元力に応じて−８０〜１４０℃の範囲である。あるいは、遷移金属触媒の存在下、水素を用いて還元することができる。
【０１５３】
続くカルボキシ基の転位によるアミノ基への変換は、アシルアジドの加熱により達成することができ、イソシアネートの形成をもたらす（Curtius転位）。イソシアネートは、加水分解して遊離アミンを生成するか、又は、それぞれ、アミン又はアルコールで処理して、ウレア又はカルバメート誘導体に変換することができる。アシルアジドは、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン、ヘキサンなどの溶媒又はその混合物中、適切なアシル求電子剤、例えば、塩化アシル、カルボン酸無水物又はカルボン酸エステルを、例えば、アジ化ナトリウム又はアジ化トリメチルシリルなどのアジド源で処理することにより得ることができる；水又はアルコールも同様に特定の場合に有用でありうる。この反応は、−１０〜１２０℃で日常的に行われる。あるいは、アシル求電子剤を、酸からin situで生成した後、アシルアジドに変換することができる：塩基、例えば、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンの存在下、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン又はアルコールなどの溶媒中、高温でのジフェニルホスホリルアジドが、この直接変換に効果的な試薬であると証明されている。この直接変換は、また、例えば、クロロホルム中、高温で、アジ化水素酸及び硫酸などの酸触媒を用いて達成することができる（Schmidt反応）。この全変換を達成する別の方法は、Lossen転位である：塩化アシルなどのアシル求電子剤から開始して、対応する適切なヒドロキサム酸誘導体が生成し、これを転位させてイソシアネートを得て、次に、加熱及び／又は塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理することによりアミンが得られる（例えば、J. Org. Chem. 1997, 62, 3858 and Synthesis 1990, 1143及びそこに引用されている参考文献を参照）。
【０１５４】
非置換カルボン酸アミドは、いわゆるHoffmann転位によりアミンに変換することができる。この変換に適する試薬は、中でも、ＮａＯＢｒ、ナトリウムメトキシドと組み合わせた臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びナトリウムメトキシド、ＰｈＩ（Ｏ２ＣＣＦ３）２及びＰｈＩ（ＯＨ）ＯＴｓである。
【０１５５】
続くアルデヒド又はケト官能基のオレフィンへの変換は、例えば、いわゆるWittig反応及びその改変型、Petersonオレフィン化ならびにJulia反応及びその改変型により達成することができる。これらの反応は有機合成において大きな優位性を有し、例えば、March's Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons Inc., 6. Ed., New Jersey, 2007及びそこに引用されている参考文献に詳述されている。
【０１５６】
続くＣ＝Ｃ二重結合又はＣ≡Ｃ三重結合の還元は、好ましくは、パラジウム、ニッケル、白金、ルテニウム又はロジウムに由来する遷移金属種、好ましくは、ラネーニッケル、パラジウム担持炭、酸化白金及びＲｈＣｌ（ＰＰｈ）３の存在下、水素を用いて実施される。この反応は、好ましくは、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン又はその混合物中、０〜１８０℃、より好ましくは、２０〜１４０℃、１〜１０bar、好ましくは、１〜５barの水素圧で行われる。
【０１５７】
続くアルデヒド又はケトンの第二級又は第三級アルコールへの変換は、好ましくは、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン又はその混合物中、−８０〜８０℃で、炭素求核剤、例えば、アルキル、アリル、アルケニル、アリール又はアルキニルリチウム、マグネシウム又はセリウム化合物を付加させることにより達成される。
【０１５８】
続くカルボン酸エステルの第三級ヒドロキシ基への変換は、好ましくは、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン又はその混合物中、−８０〜８０℃の温度で、２当量以上の炭素求核剤、例えば、アルキル、アリル、アルケニル、アリール又はアルキニルリチウム、マグネシウム又はセリウム化合物を用いて実施される。
【０１５９】
続く第一級又は第二級ヒドロキシ化合物の酸化は、例えば、塩化オキサリル、無水酢酸、ＳＯ３＊ピリジン又はジシクロヘキシルカルボジイミドと組み合わせたジメチルスルホキシド、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、Dess-Martinペルヨージナン、二酸化マンガン、場合により共酸化剤と組み合わせた２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシド（ＴＥＭＰＯ）、あるいは、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシドなどの共酸化剤と組み合わせた過レニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）などの酸化剤を用いて達成することができ、これらの酸化剤は、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、好ましくは、トルエン、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン中、−７０〜６０℃で用いられる。あるいは、この変換は、例えば、Ａｌ（ＯｔＢｕ）３及びアセトンを用いて、Oppenauer酸化として実施することができる。
【０１６０】
続くオレフィン結合のヒドロホウ素化及び酸化は、好ましくは、テトラヒドロフラン中、−２０〜６０℃で使用される、ボラン、例えば、テトラヒドロフラン、トリメチルアミン又はジメチルスルフィド、ジエチルボラン、テキシルボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンとのボラン錯体、ＢＦ３もしくはＴｉＣｌ４と組み合わせたＮａＢＨ４又はジクロロボランを用いて実施される。ヒドロホウ素化生成物は、その後、水溶液中、例えば、過酸化水素及び水酸化ナトリウムで処理して、中間体のボロン基をヒドロキシで置換する。
【０１６１】
続くオレフィン結合のジヒドロキシル化は、好ましくは、tert−ＢｕＯＨ、テトラヒドロフラン及び／又は１，４−ジオキサンと組み合わせた水中、−２０〜６０℃で、好ましくは、共酸化剤、例えば、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド又はＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６と組み合わせた四酸化オスミウム又はオスミウム酸カリウムを用いて実施される。
【０１６２】
続くオゾン分解によるオレフィン結合の開裂は、好ましくは、ジクロロメタン中、−５０〜−７８℃で、オゾンを用いて実施される。その後得られた中間体は、例えば、ジメチルスルフィド、酢酸と組み合わせた亜鉛、パラジウム存在下での水素、又はトリフェニルホスフィンで処理することにより、カルボニル化合物に変換することができる。水素化ホウ素ナトリウム又は水素化リチウムアルミニウムで中間体を処理して、対応するヒドロキシ化合物が得られる。
【０１６３】
続くオレフィン結合のエポキシ化は、好ましくは、ジクロロメタン中、−２０〜４０℃で、好ましくは、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ギ酸もしくは酢酸と組み合わせた過酸化水素、又はアセトンもしくは１，１，１−トリフルオロアセトンと組み合わせたＯｘｏｎｅ（登録商標）を用いて実施される。オキシラン環は、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、水素化リチウムアルミニウム又は水素化トリエチルホウ素リチウムなどの水素化物源で開環して、ヒドロキシ化合物を得ることができる。
【０１６４】
続くオレフィン結合のWacker酸化は、好ましくは、酸素の存在下、水性溶媒中、ＰｄＣｌ２及びＣｕＣｌ又はＣｕＣｌ２を用いて実施され、対応するカルボニル化合物が得られる。
【０１６５】
続くオレフィン結合のヒドロシアノ化は、フェニルシラン及びコバルト触媒の存在下、シアン化４−トリルスルホニルを用いて実施することができる（例えば、Angew. Chem. 2007, 119, 4603-6を参照）。
【０１６６】
続くシアノ基への形式的水付加は、場合により、高温で、好ましくは、０〜１４０℃で、ニトリルの水溶液を、強酸、例えば、硫酸もしくは塩酸、又は塩基、例えば、ＮａＯＨもしくはＫＯＨで処理することにより行うことができる。あるいは、この変換は、水溶液中、ＰｄＣｌ２などの遷移金属触媒を用いて達成することができる。
【０１６７】
続く第一級又は第二級アミンによる電子欠乏芳香族又は複素環式芳香族構造の脱離基の置換は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アルコール、水又はその混合物中、場合により、トリエチルアミン、エチル−ジイソプロピル−アミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３又はＣａＯなどの塩基の存在下、０〜１８０℃の範囲の温度で実施される。Ｏ−求核剤は、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくはその混合物中又は追加の溶媒なしで、好ましくは、塩基としてＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３を用いて、０〜１８０℃で導入される。
【０１６８】
提示された合成経路及び変換は、保護基の使用に依存する可能性がある。それぞれの官能基の適切な保護基及びそれらの除去は本明細書下記に記載しており、同様に利用することができる（また：Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3rd edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2004及びそこに引用されている参考文献を参照）。
【０１６９】
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、メチル、tert−ブチル、アリル、トリチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、エトキシメチル又は２−トリメチルシリルエトキシメチル基であってもよく、
カルボキシ基の保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert−ブチル、アリル、ベンジル又はテトラヒドロピラニルであってもよく、
ケトン又はアルデヒドの保護基は、例えば、メタノール、エチレングリコール、プロパン−１，３−ジオール又はプロパン−１，３−ジチオールからそれぞれ誘導されるケタール又はアセタールであってもよく、
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基の保護基は、メチル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、４−メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジルであってもよく、アミノ基の保護基は、さらにフタリル及びテトラクロロフタリルであってもよく、そして、
末端アルキンの保護基は、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル又は２−ヒドロキシ−プロパ−２−イルであってもよい。
【０１７０】
任意のアシル保護基は、例えば、加水分解により、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又は１，４−ジオキサン／水中、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸などの酸の存在下、あるいは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどのアルカリ金属塩基の存在下、０〜１２０℃、好ましくは、１０〜１００℃の温度で開裂することができる。この変換は、例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン中のヨードトリメチルシランにより、−７０〜６０℃で非プロトン的（aprotically）に実施することができる。トリフルオロアセチルは、また、塩酸などの酸を用いて、場合により、酢酸などの溶媒中、５０〜１２０℃の温度で処理するか、あるいは、水酸化ナトリウム水溶液を用いて、場合により、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの追加の溶媒中、０〜８０℃の温度で処理することにより開裂される。
【０１７１】
使用される任意のアセタール又はケタール保護基は、例えば、加水分解により、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又は１，４−ジオキサン／水中、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸などの酸の存在下、０〜１２０℃、好ましくは、１０〜１００℃の温度で開裂することができる。ジクロロメタン中のヨードトリメチルシランは、この変換を非プロトン的に達成するための変法である。
【０１７２】
トリメチルシリル基は、例えば、水、水性溶媒混合物又はアルコール、例えば、メタノール又はエタノール中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で開裂される。例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸などの酸がまた適切でありうる。開裂は、通常、比較的低い温度、例えば、−６０〜６０℃で起こる。トリメチルシリル以外のシリル基は、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸の存在下、０〜１００℃の温度で選択的に開裂される。シリル基の特に適する開裂方法は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン又はジクロロメタンなどの有機溶媒中、−２０〜１００℃の温度での、フッ化物塩、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素又はフッ化カリウムの使用に基づいている。
【０１７３】
ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、水素化分解により、例えば、水素を用いて、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸などの溶媒又はその混合物中、パラジウム担持炭又は水酸化パラジウムなどの触媒の存在下、場合により、塩酸などの酸の存在下、０〜１００℃、好ましくは、２０〜６０℃の温度で、１〜１０bar、好ましくは、３〜５barの水素圧で有利に開裂される。また、ヨウ化トリメチルシリル 、三塩化ホウ素又は三フッ化ホウ素は、アニソール、チオアニソール又はペンタメチルベンゼンなどの捕捉剤の存在下で、ベンジルエーテル誘導体と共に使用することができる。メトキシベンジルなどの電子が豊富なベンジル残基は、また、例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）又は硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）で、好ましくは、アルコール性又は水性溶媒中、１０〜１２０℃の温度で酸化的に開裂することができる。２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸中、アニソールなどの捕捉剤の存在下で開裂される。
【０１７４】
tert−ブチル又はtert−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸、硫酸又は塩酸などの酸で処理するか、あるいは、場合により、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、メタノール、イソプロパノール、水又はジエチルエーテルなどの溶媒を使用して、ヨードトリメチルシランで処理することにより開裂される。
【０１７５】
第三級アミンのメチル基は、クロロギ酸１−クロロエチル又はクロロギ酸ビニルで処理することにより開裂することができる。臭化水素酸及び三臭化ホウ素は、特に、メチルエーテルの開裂に適している。
【０１７６】
一般式Ｉの化合物は、先に述べたように、それらのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割することができる。従って、例えば、cis／trans混合物は、それらのcis及びtrans異性体に分割することができ、ラセミ化合物は、それらのエナンチオマーに分離することができる。
【０１７７】
cis／trans混合物は、例えば、クロマトグラフィーにより、そのcis及びtrans異性体に分割することができる。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法（Allinger N. L. and Eliel E. L. in 「Topics in Stereochemistry」, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照）により、それらの光学対掌体に分離することができ、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体公知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶を用い、それらの異なる物理化学特性を利用して、それらのジアステレオマーに分割することができる；その後得られた化合物がラセミ体である場合、先に述べたように、これらをエナンチオマーに分割することができる。
【０１７８】
ラセミ体は、好ましくは、キラル相カラムクロマトグラフィー、又は光学活性溶媒による結晶化、又は光学活性物質と反応させて、ラセミ化合物とエステル又はアミドなどの塩又は誘導体を形成することにより分割される。塩は、塩基性化合物の場合エナンチオピュアな酸と、酸性化合物の場合エナンチオピュアな塩基と形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、エナンチオピュアな補助化合物、例えば、酸、それらの活性化誘導体又はアルコールと形成される。このようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学特性、例えば、溶解度の違いを利用して達成することができる；遊離対掌体は、適切な薬剤の作用により、純粋なジアステレオマーの塩又は誘導体から遊離させることができる。このような目的に通常使用される光学的に活性な酸は、例えば、Ｄ及びＬ型酒石酸、酒石酸ジベンゾイル、酒石酸ジトロイル（ditoloyl）、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。補助残基として利用可能な光学活性なアルコールは、例えば、（＋）又は（−）−メントールであってもよく、アミドの光学活性なアシル基は、例えば、（＋）又は（−）−メンチルオキシカルボニルであってもよい。
【０１７９】
本発明の化合物は、薬学的に許容しうる塩の形態で存在することができる。医薬で使用するための本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容しうる塩」を指す。薬学的に許容しうる塩の形態には、薬学的に許容しうる酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性の塩が挙げられる。
【０１８０】
式Ｉの化合物は、無機又は有機酸で、塩、特に、薬学的使用のために薬学的に許容しうる塩に変換することができる（但し、化合物Ｉが塩基性残基を有する場合）。この目的のために使用することができる酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
【０１８１】
式Ｉの化合物がカルボキシ基などの酸性残基を含有する場合、これらは無機又は有機塩基で、その塩、特に、薬学的使用のためにその薬学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的のための適切な塩基には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、カルシウムイソプロポキシド、水酸化マグネシウム、マグネシウムエトキシド、水酸化アンモニウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン及びピペラジンが挙げられる。
【０１８２】
本発明の化合物は、また、下記の実施例に記載の方法を用いて有利に得ることができ、これは、また、この目的のために、文献より当業者に公知の方法と組み合わせてもよい。
【０１８３】
既に述べたように、本発明の一般式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性、特に、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に対する阻害効果を有する。
【０１８４】
新規化合物の生物学的特性は、下記のように調査することができる：
【０１８５】
生物学的試験例１：
試験化合物による１１β−ＨＳＤ１のin vitro阻害を、ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）技術（cisbio international, France）を用いて、ヒト肝臓ミクロソームによりコルチステロンから生成するコルチゾールを検出し決定した。簡単に述べると、化合物を、ＮＡＤＰＨ（２００μM）及びコルチゾン（８０nM）を含有するトリス緩衝液（２０mMトリス、５mMＥＤＴＡ、pH６．０）中、３７℃で１時間インキュベートした。次に、この反応で生成するコルチゾールを、２種のＨＴＲＦコンジュゲート、即ち、ＸＬ６６５結合コルチゾール及びユーロピウムクリプテート標識抗コルチゾール抗体を用いる競合免疫測定法で検出した。検出反応に必要なインキュベート時間は、典型的には、２時間であった。コルチゾール量は、ウェルの時間分解蛍光を計測し決定した（Ex320/75nm；Em615/8.5nm及び665/7.5nm）。次に、２つの発光シグナルの比を算出した（Em665*10000/Em615）。各アッセイでは、化合物の代わりに非阻害コルチゾール生成のためのコントロールとして溶剤コントロールを用いたインキュベーション（１００％ＣＴＬ；「高値」）及び完全阻害酵素及びコルチゾールバックグランドのためのコントロールとしてカルベノキソロンを用いたインキュベーション（０％ＣＴＬ；「低値」）を行った。また、各アッセイでは、蛍光データをコルチゾール濃度に変換するためのコルチゾールの検量線を作製した。各化合物の阻害率（％ＣＴＬ）をカルベノキソロンシグナル対して決定し、ＩＣ５０曲線を作製した。
【０１８６】
この手順に従って試験された本発明の一般式Ｉの化合物は、例えば、１００００nM未満、特に、１０００nM未満、最も好ましくは、２００nM未満のＩＣ５０値を有する。
【０１８７】
【表２】
0005860042.tif 000019
【０１８８】
生物学的試験例２：
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１のミクロソーム調製物の阻害を、以前に記載した方法と基本的に同様にして測定した（K. Solly, S.S. Mundt, H.J. Zokian, G.J. Ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, and W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-Beta-hydroxyseroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384）。全ての反応を、９６ウェル透明フレキシブルPET Microbetaプレート（PerkinElmer）中、室温で実施した。基質溶液［５０mMＨＥＰＥＳ、pH７．４、１００mMＫＣｌ、５mMＮａＣｌ、２mMＭｇＣｌ２、２mMＮＡＤＰＨ及び１６０nM［３Ｈ］コルチゾン（１Ci/mmol）］４９μlを分注し、０．１mMから開始し半log増分（８点）で事前に希釈したジメチルスルホキシド中の試験化合物１μLを混合して、このアッセイを開始する。１０分間のプレインキュベーションの後、ヒト１１β−ＨＳＤ１を過剰発現しているＣＨＯ細胞から単離したミクロソームを含有する酵素溶液５０μL（総タンパク質の１０〜２０μg/ml）を加え、プレートを室温で９０分間インキュベートした。Superblock緩衝液（Bio-Rad）中の１０μM１８β−グリシルレチン酸、５mg/mlプロテインＡコートYSi SPAビーズ（GE Healthcare）及び３．３μg/ml抗コルチゾール抗体（East Coast Biologics）を含有するSPAビーズ懸濁液５０μlを加えることにより反応を停止した。室温で１２０分間プレートを振とうして、Microbetaプレートリーダーで［３Ｈ］コルチゾールに対応するＳＰＡシグナルを測定した。
【０１８９】
この手順に従って試験された本発明の一般式Ｉの化合物は、例えば、１０００nM未満、特に、１００nM未満、最も好ましくは、１０nM未満のＩＣ５０値を有する。
【０１９０】
【表３】
0005860042.tif 000020
【０１９１】
酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害する能力を考慮して、本発明の一般式Ｉの化合物及び対応するその薬学的に許容しうる塩は、理論上、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１活性の阻害により影響を及ぼしうる全ての状態又は疾患の治療的及び／又は予防的処置に適する。従って、本発明の化合物は、特に、疾患、特に、代謝障害、又は状態、例えば、１型及び２型糖尿病、糖尿病の合併症（例えば、網膜症、ネフロパシー又はニューロパシー、糖尿病足、潰瘍、大血管障害、創傷治癒の遅延又は不良など）、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、代謝症候群、起源の異なる脂質異常症、アテローム性動脈硬化及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫ならびに高尿酸血症の予防又は治療に適する。これらの物質は、また、例えば、膵β細胞のアポトーシス又はネクローシスなどのβ細胞変性の予防に適切でありうる。この物質は、また、膵臓細胞の機能の改善又は回復に適切であり、そして、また、膵β細胞の数及び大きさの増加に適切でありうる。本発明の化合物は、また、利尿薬又は抗高血圧剤として使用することができ、そして、急性腎不全の予防及び治療に適切でありうる。
【０１９２】
さらに、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１の阻害は、高眼圧症の対象の眼圧を低下させることが明らかとなっており、そのため、本化合物は緑内障を処置するために使用することができる。
【０１９３】
グルココルチコイド受容体との相互作用のためのコルチゾールレベルの調節における１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１の役割及び骨量減少における過剰のグルココルチコイドの公知の役割を考慮すれば、本化合物は骨粗鬆症に対して有益な効果を有することができる。
【０１９４】
ストレス及び／又はグルココルチコイドが認知機能に影響を及ぶすことが明らかとなっており、そして、過剰のコルチゾールが脳のニューロン欠損又は神経機能障害と関連している。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１阻害剤での処置は、認知機能障害の改善又は予防をもたらすことができる。そのような化合物は、また、不安、鬱病、アルツハイマー病、認知症、認知低下（加齢関連認知低下を含む）の処置に有用でありうる。
【０１９５】
免疫系とＨＰＡ（視床下部下垂体−副腎系）軸間の動的相互作用が知られており、そして、グルココルチコイドは細胞性応答と体液性応答間の平衡の保持に役立っている。免疫反応は、典型的には、結核、ハンセン病及び乾癬などの特定の疾患状態において体液性応答に偏っている。より適切なものは細胞系応答であろう。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１阻害剤は、免疫化に伴う一過性の免疫応答を増強し、細胞系応答が得られるようにするため、免疫修飾に有用であろう。
【０１９６】
特に、本発明の化合物（その薬学的に許容しうる塩を含む）は、糖尿病、特に、１型及び２型糖尿病ならびに／又は糖尿病性合併症の予防又は治療に適する。
【０１９７】
本発明の化合物は、代謝症候群、グルコース不耐性、高血糖、高脂血症、心血管疾患、リポジストロフィー、クッシング症候群、アジソン病、グルココルチコイド療法に伴う内臓脂肪肥満、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症及び性機能亢進症の症状に有用である。本発明の化合物は、アルコール性肝疾患に伴う偽クッシング症候群に治療薬剤として使用することができる。開示化合物で処置することができるさらなる疾患又は障害には、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル及び高ＬＤＬレベルなどの脂質障害；血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高インスリン血症、ウイルス性疾患及びＸ症候群が挙げられる。
【０１９８】
治療又は予防のための相当する活性を達成するために必要な投与量（すなわち、「有効量」）は、通常、投与される化合物、患者、病気又は状態の性質及び重篤度ならびに投与方法及び頻度に依存し、そして、患者の担当医により決定される。便宜上、投与量は、１日あたり１〜４回投与する場合、それぞれ、静注経路で、１〜１００mg、好ましくは、１〜３０mg、そして、経口経路で、１〜１０００mg、好ましくは、１〜１００mgであってもよい。この目的のために、本発明に従って調製した式Ｉの化合物は、場合により、他の活性物質と一緒に、１つ又は複数の不活性な従来の担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微晶質セルロース、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸、酒石酸、水、ポリビニルピロリドン、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースもしくは硬性脂肪などの脂肪性物質又はその適切な混合物と一緒に製剤化して、素錠もしくはコーティング錠、カプセル剤、粉剤、懸濁剤又は坐剤などの従来のガレノス製剤を製造することができる。
【０１９９】
本発明の化合物は、また、特に、上記の疾患及び状態の治療及び／又は予防のために、他の活性物質と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせに適する他の活性物質には、例えば、上記の適応症の１つに関して、本発明の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１アンタゴニストの治療効果を増強し、及び／又は本発明の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１アンタゴニストの投与量を低減することができる活性物質が挙げられる。そのような組み合わせに適する治療薬剤には、例えば、抗糖尿病薬、例えば、メトホルミン、スルホニルウレア（例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド）、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、セルグリフロジン、カナグリフロジン）、ＰＰＡＲ−γ−アゴニスト（例えば、ＧＩ２６２５７０）及びアンタゴニスト、ＰＰＡＲ−γ／αモジュレーター（例えば、ＫＲＰ２９７）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ボグリボース）、ＤＰＰＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン）、α２−アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似体、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１類似体（例えば、エキセンジン−４）又はアミリンが挙げられる。そのリストには、また、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓でのデレギュレーションされたグルコース産生に影響を及ぶす物質、例えば、グルコース−６−ホスファターゼもしくはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼもしくはピルビン酸デヒドロキナーゼの阻害剤及びグルコキナーゼアクチベータ、脂質低下薬、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤（例えば、シンバスタチン、アトルバスタチン）、フィブラート（例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸及びその誘導体、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤（例えば、アバシミブ）又は例えば、エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤、例えば、コレスチラミンなどの胆汁酸補足剤、回腸胆汁酸トランスポーターの阻害剤、ＨＤＬ−上昇化合物、例えば、ＣＥＴＰ阻害剤もしくはＡＢＣ１レギュレーター又は肥満を処置する活性物質、例えば、シブトラミンもしくはテトラヒドロリポスタチン、ＳＤＲＩｓ、アクソカイン、レプチン、レプチン模倣剤、カンナビノイド１受容体のアンタゴニスト、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５もしくはＮＰＹ２アンタゴニスト又はβ３−アゴニスト、例えば、ＳＢ−４１８７９０もしくはＡＤ−９６７７ならびに５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニストが挙げられる。
【０２００】
さらに、高血圧、慢性心不全又はアテローム性動脈硬化に影響を及ぼすための薬物、例えば、Ａ−ＩＩアンタゴニストもしくはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿薬、β−遮断薬、Ｃａ−アンタゴニスト、中枢性抗高血圧剤、α−２−アドレナリン受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤及びその他又はそれらの組み合わせとの併用が適切である。アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの例は、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ＥＸＰ−３１７４、Ｌ−１５８８０９、ＥＸＰ−３３１２、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、ＫＴ−３−６７１、ＧＡ−０１１３、ＲＵ−６４２７６、ＥＭＤ−９０４２３、ＢＲ−９７０１などである。アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストは、好ましくは、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿薬と併用して、高血圧及び糖尿病の合併症の治療又は予防に使用される。
【０２０１】
尿酸合成阻害剤又は尿酸排泄薬との併用は、痛風の治療又は予防に適する。
【０２０２】
ＧＡＢＡ−受容体アンタゴニスト、Ｎａ−チャンネル遮断薬、トピラマート、プロテインキナーゼＣ阻害剤、糖化最終産物阻害剤又はアルドースレダクターゼ阻害剤との併用は、糖尿病の合併症の治療又は予防に使用することができる。
【０２０３】
上記の組み合わせパートナーの投与量は、通常、通常推奨される最小投与量の１／５〜通常推奨される投与量の１／１が有益である。
【０２０４】
従って、別の態様においては、本発明は、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響を及ぼしうる疾患又は状態の治療又は予防に適する医薬組成物を調製するための、組み合わせパートナーとして上記の少なくとも１つの活性物質を組み合わせた、本発明の化合物又はそのような化合物の薬学的に許容しうる塩の使用に関する。これらは、好ましくは、代謝性疾患、具体的には、上記の疾患又は状態の１つ、さらに具体的には、糖尿病又は糖尿病性合併症である。
【０２０５】
別の活性物質と組み合わせた、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用は、同時に又は時差的（特に、短時間内）に実施することができる。これらが同時に投与される場合、２つの活性物質が一緒に患者に投与され；これらが時差的に使用される場合、２つの活性物質が１２時間以内、特に、６時間以内に患者に投与される。
【０２０６】
そのため、別の態様において、本発明は、本発明の化合物又はそのような化合物の薬学的に許容しうる塩及び組み合わせパートナーとして上記の少なくとも１つの活性物質を、場合により、１つ又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含む、医薬組成物に関する。
【０２０７】
従って、例えば、本発明の医薬組成物は、本発明の式Ｉの化合物又はそのような化合物の薬学的に許容しうる塩と少なくとも１つのアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストの組み合わせを、場合により、１つ又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含む。
【０２０８】
本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びそれと共に組み合わされる追加の活性物質は、共に１つの製剤、例えば、錠剤もしくはカプセル剤中に存在してもよく、又は２つの同一のもしくは異なる製剤中に、例えば、いわゆるキットオブパートとして別々に存在してもよい。
【０２０９】
以下の実施例は、本発明を説明することを意図するものであり、本発明を限定するものではない。
【０２１０】
生成物の特性評価に用いられる分析ＨＰＬＣ−ＭＳパラメーター：
【表４】
0005860042.tif 000021
【０２１１】
中間体１
３−（４−ブロモ−フェニル）−オキセタン−３−オール
【化１６】
0005860042.tif 000022
ｎ−ブチルリチウム（１．６mol/Lヘキサン溶液、１．３３mL）を、−７８℃に冷却した１，４−ジブロモベンゼン（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（５mL）溶液に加えた。溶液をこの温度で３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２mL）に溶解させた３−オキセタノン（０．１５ｇ）を滴下した。溶液を冷却浴中、室温に一晩温めた。次に、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記化合物を与えた。収量：０．１９ｇ（理論値の３９％）；質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２７３／２７５（Ｂｒ）［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−
【０２１２】
中間体２
１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニトリル
【化１７】
0005860042.tif 000023
カリウムヘキサメチルジシラジド（０．５mol/Lトルエン溶液、３４mL）を、氷浴で冷却した５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（１．５０ｇ）及びシクロプロパンカルボニトリル（０．６３mL）のトルエン（２mL）溶液に５分間かけて加えた。次に、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：０→８：２）に供し、標記化合物を無色の固体として与えた。収量：０．１９ｇ（理論値の１０％）；ＬＣ（方法２）：ｔＲ＝３．３４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２３／２２５（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１３】
あるいは、中間体４の工程３に記載の手順と同様の手順に従って、（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル及び１，２−ジブロモエタンから標記化合物を調製した。収率：理論値の８８％。
【０２１４】
中間体３
１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸アミド
【化１８】
0005860042.tif 000024
１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニトリル（０．１８ｇ）及び硫酸（９５％、１．８mL）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を砕いた氷に注ぎ、得られた溶液を４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性化した。溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、標記化合物を無色の固体として与えた。収量：０．２０ｇ（定量的）；ＬＣ（方法２）：ｔＲ＝２．３８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４１／２４３（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１５】
中間体４
１−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニトリル
【化１９】
0005860042.tif 000025
工程１：３−クロロ−６−クロロメチル−ピリダジン
トリクロロイソシアヌル酸（３．６２ｇ）を、６０℃に加熱した３−クロロ−６−メチル−ピリダジン（５．００ｇ）のクロロホルム（１３０mL）溶液に加えた。混合物を６０℃で２時間、次に、室温で一晩撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ９８：２→７０：３０）に供し、標記化合物を無色の油状物として与えて、これは静置すると固化した。収量：２．４８ｇ（理論値の３９％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１６３／１６５／１６７（２Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１６】
工程２：（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−アセトニトリル
ジメチルスルホキシド（７．５mL）に溶解させた３−クロロ−６−クロロメチル−ピリダジン（１．５０ｇ）を、８０℃で撹拌したシアン化カリウム（０．９０ｇ）の水（１mL）及びジメチルスルホキシド（７．５mL）溶液に加えた。溶液をこの温度で３０分間撹拌し、次に、室温に冷やした。水及び酢酸エチルを加え、得られた混合物をセライトで濾過した。濾液の水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物及び濾液の有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１→０：１）に供し、標記化合物を固体として与えた。収量：０．２３ｇ（理論値の１６％）；ＬＣ（方法２）：ｔＲ＝０．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１５４／１５６（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１７】
工程３：１−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニトリル
ＮａＯＨ水溶液（５０％、５mL）を、室温で、（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−アセトニトリル（０．２１ｇ）、１，２−ジブロモエタン（０．１４mL）及び塩化ベンジルトリブチルアンモニウム（０．４３ｇ）のアセトニトリル（５mL）溶液に加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次に、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１→０：１）に供し、標記化合物を固体として与えた。収量：０．１４ｇ（理論値の５７％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８０／１８２（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１８】
中間体５
１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド
【化２０】
0005860042.tif 000026
工程１：１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸
フラスコに、撹拌子、１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニトリル（１．００ｇ）、２５％ＮａＯＨ水溶液（１mL）及びエタノール（１０mL）を入れ、１００℃に加熱し、混合物をこの温度で１４時間撹拌した。室温に冷やした後、溶液を氷冷飽和Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液に注ぎ、得られた混合物に１Ｍ塩酸水溶液を添加してpH４に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、残留物をジイソプロピルエーテルで再結晶して、標記化合物を黄色がかった固体として与えた。収量：０．５８ｇ（理論値の５３％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝０．６０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４２／２４４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１９】
工程２：１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（０．１３ｇ；あるいは、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸を使用してもよい）を、室温で、１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸（０．１０ｇ）及びエチル−ジイソプロピル−アミン（７０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）溶液に加えた。溶液を２０分間撹拌した後、メチルアミン（２mol/Lテトラヒドロフラン溶液、０．６２mL）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次に、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１２５％アンモニア水／メタノール）により精製して、標記化合物を与えた。収量：０．１０ｇ（理論値の９５％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５５／２５７（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２０】
中間体６
１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミド
【化２１】
0005860042.tif 000027
中間体５の工程２に記載の手順と同様の手順に従って、１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸及びジメチルアミン（２mol/Lテトラヒドロフラン溶液）から標記化合物を調製した。収率：定量的；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．６５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６９／２７１（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２１】
中間体７
１−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化２２】
0005860042.tif 000028
工程１：２−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−マロン酸ジエチルエステル
炭酸セシウム（４３．７ｇ）を、室温で、３，６−ジクロロピリダジン（１０．０ｇ）及びマロン酸ジエチルエステル（１５．２mL）のジメチルスルホキシド（２０mL）溶液に加えた。混合物を１１０℃で１時間撹拌し、次に、室温に冷やした。水及び酢酸エチルを加え、得られた混合物をセライトで濾過した。濾液の水相を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物及び濾液の有機相を合わせ、水及びブラインで洗浄した。次に、シリカゲル（５０ｇ）及び炭（５ｇ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。シリカゲル及び炭を濾過により分離し、濾液を濃縮して、粗標記化合物を与えて、これをさらに精製することなく使用した。収量：１９．０ｇ（約６５％純粋）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．２５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７３／２７５（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２２】
工程２：（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−酢酸エチルエステル
２−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−マロン酸ジエチルエステル（工程１から、約６５％、１９．０ｇ）、塩化ナトリウム（１１．８ｇ）、水（１．３mL）及びジメチルスルホキシド（８０mL）の混合物を１５０℃で４．５時間撹拌した。次に、さらに塩化ナトリウム（５．０ｇ）及び水（０．６mL）を加えて、１６０℃でさらに２時間撹拌を続けた。室温に冷やした後、水を加えて、得られた混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、粗標記化合物を与え、これをさらに精製することなく次の反応工程に付した。収量：９．０ｇ（理論値の６４％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．１８分
【０２２３】
工程３：１−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
中間体４の工程３に記載の手順と同様の手順に従って、（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−酢酸エチルエステル及び１，２−ジブロモエタンから標記化合物を調製した。収率：理論値の２０％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．４５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２７／２２８（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２４】
中間体８
４−ブロモ−１−［（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化２３】
0005860042.tif 000029
４−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．５０ｇ）、（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロフラン−３−イルエステル（０．４０ｇ）、炭酸カリウム（０．８０ｇ）及びジメチルスルホキシド（５mL）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷やした後、水を加えて、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記化合物を得た［さらに、４−ブロモ−２−［（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ］−ピリジンを０．３６ｇ（理論値の５６％）で単離した］。収量：０．１１ｇ（理論値の１６％）；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４４／２４６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２５】
中間体９
４−ブロモ−１−［（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化２４】
0005860042.tif 000030
中間体８に記載の手順と同様の手順に従って、４−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び（Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロフラン−３−イルエステルから標記化合物を調製した。収率：理論値の１８％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．１８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４４／２４６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２６】
中間体１０
４−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化２５】
0005860042.tif 000031
４−ブロモ−トリアゾール（０．３０ｇ）、トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル（０．５２ｇ）、炭酸セシウム（１．００ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７mL）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷やした後、水を加えて、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をシクロヘキサン／ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を無色の固体として与えた。収量：０．２６ｇ（理論値の５５％）；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．７５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３１／２３３（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２７】
中間体１１
４−ブロモ−１−［（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール
【化２６】
0005860042.tif 000032
シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１→１：１）により生成物を精製すること以外は、中間体１０に記載の手順と同様の手順に従って、４−ブロモ−トリアゾール及び（Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルから標記化合物を調製した。収率：理論値の２６％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．５４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１７／２１９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２８】
中間体１２
４−ブロモ−１−［（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール
【化２７】
0005860042.tif 000033
シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１→１：１）により生成物を精製すること以外は、中間体１０に記載の手順と同様の手順に従って、４−ブロモ−トリアゾール及び（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルエステルから標記化合物を調製した。収率：理論値の７４％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．５４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１７／２１９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２９】
中間体１３
１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニトリル
【化２８】
0005860042.tif 000034
中間体４の工程３に記載の手順と同様の手順に従って、（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル及び１，２−ジブロモエタンから標記化合物を調製した。収率：理論値の４３％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．７１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１７９／１８１（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３０】
中間体１４
５−ブロモ−２−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−ピリジン
【化２９】
0005860042.tif 000035
工程１：５−ブロモ−２−メタンスルホニルメチル−ピリジン
テトラヒドロフラン（２０mL）に溶解させた５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（２．００ｇ）を、約−１７℃に冷却したナトリウムヘキサメチルジシラジド（２mol/Lテトラヒドロフラン溶液、２８．５mL）のテトラヒドロフラン（２０mL）溶液に滴下した。ジメチルスルホン（４．３０ｇ）を加えて、冷却浴中、撹拌を１時間続けた。次に、冷却浴を取り外し、溶液を室温でさらに１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインを加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。残留物を少量の酢酸エチルで処理して、表記化合物を沈殿させた。収量：１．７３ｇ（理論値の６３％）；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５０／２５２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３１】
工程２：５−ブロモ−２−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−ピリジン
中間体４の工程３に記載の手順と同様の手順に従って、５−ブロモ−２−メタンスルホニルメチル−ピリジン及び１，２−ジブロモエタンから標記化合物を調製した。収率：理論値の１９％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．５２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７６／２７８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３２】
中間体１５
１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸アミド
【化３０】
0005860042.tif 000036
中間体３に記載の手順と同様の手順に従って、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニトリルから標記化合物を調製した。収率：理論値の８６％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝１．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９７／１９９（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３３】
中間体１６
２−ブロモ−６−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−ピリジン
【化３１】
0005860042.tif 000037
工程１：２−ブロモ−６−メタンスルホニルメチル−ピリジン
中間体１４の工程１に記載の手順と同様の手順に従って、２−ブロモ−６−フルオロ−ピリジン及びジメチルスルホンから標記化合物を調製した。収率：理論値の約７０％（粗）；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝１．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５０／２５２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３４】
工程２：２−ブロモ−６−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−ピリジン
中間体４の工程３に記載の手順と同様の手順に従って、２−ブロモ−６−メタンスルホニルメチル−ピリジン及び１，２−ジブロモエタンから標記化合物を調製した。収率：理論値の５３％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．５６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７６／２７８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３５】
中間体１７
４−ブロモ−２−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−ピリジン
【化３２】
0005860042.tif 000038
工程１：４−ブロモ−２−メタンスルホニルメチル−ピリジン
中間体１４の工程１に記載の手順と同様の手順に従って、４−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン及びジメチルスルホンから標記化合物を調製した。収率：理論値の約９１％（粗）；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５０／２５２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３６】
工程２：４−ブロモ−２−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−ピリジン
中間体４の工程３に記載の手順と同様の手順に従って、４−ブロモ−２−メタンスルホニルメチル−ピリジン及び１，２−ジブロモエタンから標記化合物を調製した。収率：理論値の２０％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７６／２７８（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３７】
中間体１８
１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸アミド
【化３３】
0005860042.tif 000039
工程１：１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸
中間体４の工程３に記載の手順と同様の手順に従って、（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル及び１，２−ジブロモエタンから標記化合物を調製した；これらの条件下でエステル基が加水分解された。収率：理論値の５７％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．６０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４２／２４４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３８】
工程２：４−ブロモ−２−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−ピリジン
中間体５の工程２に記載の手順と同様の手順に従って、１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸及びアンモニア（３２％水溶液）から標記化合物を調製した。収率：理論値の６５％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４１／２４３（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３９】
中間体１９
１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド
【化３４】
0005860042.tif 000040
中間体５の工程２に記載の手順と同様の手順に従って、１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸及びメチルアミン（２mol/Lテトラヒドロフラン溶液）から標記化合物を調製した。収率：理論値の７０％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．２７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５５／２５７（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４０】
中間体２０
１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミド
【化３５】
0005860042.tif 000041
中間体５の工程２に記載の手順と同様の手順に従って、１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸及びジメチルアミン（２mol/Lテトラヒドロフラン溶液）から標記化合物を調製した。収率：理論値の７０％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５５／２５７（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４１】
中間体２１
２−クロロ−５−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−ピリジン
【化３６】
0005860042.tif 000042
工程１：２−クロロ−５−メタンスルホニルメチル−ピリジン
３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、４．５５ｇ）を、氷浴で冷却した２−クロロ−５−メチルスルファニルメチル−ピリジン（１．５３ｇ）のジクロロメタン（６０mL）溶液に加えた。冷却浴を取り外し、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液及び水で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ３：７→０：１）に供し、標記化合物を与えた。収量：０．８７ｇ（理論値の４８％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０６／２０８（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４２】
工程２：２−クロロ−５−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−ピリジン
中間体４の工程３に記載の手順と同様の手順に従って、２−クロロ−５−メタンスルホニルメチル−ピリジン及び１，２−ジブロモエタンから標記化合物を調製した。収率：理論値の５２％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３２／２３４（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４３】
中間体２２
４−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３７】
0005860042.tif 000043
４−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７３mg）、３−ヨードオキセタン（１８４mg）及びＫ２ＣＯ３（４１４mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌し、次に、Ｈ２Ｏ（３０mL）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出し、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、粗生成物を得て、これを、分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物を与えた。収量：６８mg（理論値の３０％）
【０２４４】
中間体２３
３−（４−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化３８】
0005860042.tif 000044
中間体２２に記載の手順と同様の手順に従って、４−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン及び３−ヨード−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから標記化合物を調製した。
【０２４５】
中間体２４
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
【化３９】
0005860042.tif 000045
工程１：Ｎ１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン
エタン−１，２−ジアミン（２００mg）を、０℃で、５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（５００mg）及びトリエチルアミン（１mL）のエタノール（１０mL）溶液に加えた。反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。生成した混合物を濃縮して、粗Ｎ１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミンを与えた。収量：６８７mg（理論値の１００％）
【０２４６】
工程２：１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン
Ｎ１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン（１００mg）を、０℃で、カルボニルジイミダゾール（３０mg）のテトラヒドロフラン（５mL）溶液に加えた。反応混合物を窒素下、室温で１時間撹拌した。生成した溶液を濃縮し、油状物を与えて、これを分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物を与えた。収量：１３mg（理論値の１２％）
【０２４７】
中間体２５
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン
【化４０】
0005860042.tif 000046
ＮａＨ（１０mg）を、窒素下、０℃で、１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（５０mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）溶液に加えた。３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（３６mg）を加えた。出発物質が完全に消費されるまで（ＴＬＣ）、反応混合物を室温で撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏ（２０mL）でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（３×２０mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物を与えた。収量：１０mg（理論値の１９％）
【０２４８】
中間体２６
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−オン
【化４１】
0005860042.tif 000047
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１１．３ｇ）、ピロリジン−２−オン（５ｇ）及びＫ２ＣＯ３（２７．４ｇ）の１−メチルピロリジン−２−オン（１００mL）混合物を、窒素下、８０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を濃縮し、油状物を与えて、これを水（５０mL）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相を濃縮し、油状物を与えて、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を与えた。収量：５９２mg（理論値の４％）
【０２４９】
中間体２７
３−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロピリダジン
【化４２】
0005860042.tif 000048
アゼチジン（２５０mg）を、３，６−ジクロロピリダジン（６５０mg）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（０．９mL）のｎ−プロパノール（１０mL）撹拌溶液に加えた。混合物を室温で９日間撹拌し、次に、濃縮した。固体残渣を、酢酸エチル（１００mL）と水（１０mL）で分液した。有機層を分離し、ブライン（１０mL）で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、白色の固体（６２７mg）を残した。１２ｇシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−ヘキサングラジエントで溶離）に付して、標記化合物を白色の固体として与えた。収量：４４１mg（理論値の５９％）；1H NMR (CDCl3) δ 2.47 (m, 2H), 4.13 (m, 4H), 6.48 (d, 1H), 7.16 (d, 1H)
【０２５０】
中間体２８
５−ブロモ−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン
【化４３】
0005860042.tif 000049
中間体２７に記載の手順と同様の手順に従って、５−ブロモ−２−クロロピリミジン及び３−フルオロアゼチジン塩化水素塩を用いて、標記化合物を調製した。ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．３３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３２／２３４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５１】
中間体２９
５−ブロモ−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン
【化４４】
0005860042.tif 000050
中間体２７に記載の手順と同様の手順に従って、５−ブロモ−２−クロロピリミジン及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩化水素塩を用いて、標記化合物を調製した。ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．５７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５０／２５２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５２】
中間体３０
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−オール
【化４５】
0005860042.tif 000051
中間体２７に記載の手順と同様の手順に従って、５−ブロモ−２−クロロピリミジン及び３−ヒドロキシアゼチジン塩化水素塩を用いて、標記化合物を調製した。分取ＨＰＬＣにより精製して、本化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として与えた。ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３０／２３２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５３】
中間体３１
１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロペンタンカルボン酸アミド
【化４６】
0005860042.tif 000052
工程１：１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロペンタンカルボニトリル
中間体４の工程３に記載の手順と同様の手順に従って、（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル及び１，４−ジブロモブタンから標記化合物を調製した。収率：理論値の７８％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５１／２５３（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５４】
工程２：１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロペンタンカルボン酸アミド
中間体３に記載の手順と同様の手順に従って、１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロペンタンカルボニトリルから標記化合物を調製した。収率：理論値の９３％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．７５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６９／２７１（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５５】
中間体３２
１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド
【化４７】
0005860042.tif 000053
工程１：１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボニトリル
中間体４の工程３に記載の手順と同様の手順に従って、（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル及び１，５−ジブロモペンタンから標記化合物を調製した。収率：理論値の６０％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６５／２６７（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５６】
工程２：１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸アミド
中間体３に記載の手順と同様の手順に従って、１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボニトリルから標記化合物を調製した。収率：理論値の８６％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８３／２８５（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
中間体３３
１−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化４８】
0005860042.tif 000054
工程１：（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル
リチウムジイソプロピルアミド（２mol/Lテトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン溶液、３．００mL）を、−７０℃に冷却した４−ブロモ−２−メチルピリジン（２．００ｇ）及び炭酸ジエチル （１．８mL）のテトラヒドロフラン（３０mL）溶液に加えた。溶液を１時間撹拌した後、別の部分のリチウムジイソプロピルアミド（２mol/Lテトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン溶液、３．００mL）を加えた。撹拌を−７０℃でさらに１時間続け、次に、水を加えて反応物をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ９５：５→１：１）に供し、標記化合物を与えた。収量：２．３５ｇ（理論値の８３％）；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．８６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４４／２４６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５８】
工程２：１−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
ＮａＨ（鉱油中５５％、０．７２ｇ）を、氷浴で冷却した（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル（１．８０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）溶液に加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次に、氷浴中で再度冷却した。１，２−ジブロモエタン（０．７０mL）を滴下し、冷却浴を取り外した。混合物を室温で一晩撹拌した。ブラインを加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ９５：５→１：１）に供し、標記化合物を油状物として与えた。収量：１．２８ｇ（理論値の６４％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７０／２７２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５９】
中間体３４
４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド
【化４９】
0005860042.tif 000055
工程１：４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル
ＮａＨ（鉱油中５５％、０．２３ｇ）を、氷浴で冷却した（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル（０．５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）溶液に加えた。得られた混合物を冷却浴中で１０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）に溶解させたビス（２−ブロモエチル）エーテル（０．３５mL）を滴下した。混合物を冷却しながら２時間、室温で１時間撹拌した。水を加えて、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ４：１→１：１）に供し、標記化合物を無色の油状物として与えた。収量：０．６２ｇ（理論値の９１％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．７０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６７／２６９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６０】
工程２：４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド
中間体３に記載の手順と同様の手順に従って、４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリルから標記化合物を調製した。収率：理論値の８５％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．４３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８５／２８７（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６１】
中間体３５
１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロブタンカルボン酸アミド
【化５０】
0005860042.tif 000056
工程１：１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロブタンカルボニトリル
中間体３４の工程１に記載の手順と同様の手順に従って、（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル及び１，３−ジブロモプロパンから標記化合物を調製した；さらに、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリジン−１−カルボニトリルを得た｛収率：理論値の７５％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．７２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３７／２３９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋｝。収率：理論値の２５％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．８６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３７／２３９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６２】
工程２：１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロブタンカルボン酸アミド
中間体３に記載の手順と同様の手順に従って、１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロブタンカルボニトリルから標記化合物を調製した。収率：定量的；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．６２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５５／２５７（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６３】
中間体３６
３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−ピロリジン−２−オン
【化５１】
0005860042.tif 000057
工程１：３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン（３．４５ｇ）、１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５．００ｇ）、炭酸セシウム（１２．７７ｇ）及びジメチルスルホキシド（１０mL）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷やした後、酢酸（４．５mL）を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル  １：０→１：１）に供し、標記化合物を油状物として与えた。収量：３．９２ｇ（理論値の６１％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２７／３２９（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６４】
工程２：３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−ピロリジン−２−オン
ＮａＯＨ水溶液（１mol/L、３mL）を、室温で、エタノール（１０mL）中の３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．５０ｇ）に加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次に、１Ｍ塩酸水溶液で中和した。得られた混合物を濃縮して、残留物を酢酸エチルにとり、濾過して非溶解部分を除去した。濾液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール  ９：１）に供し、標記化合物を無色の油状物として与えた。収量：０．２８ｇ（理論値の７１％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５５／２５７（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６５】
中間体３７
３−｛（Ｓ）−１−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【化５２】
0005860042.tif 000058
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジンから標記化合物を調製した。収率：理論値の７１％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６６】
中間体３８
３−｛（Ｓ）−１−［４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【化５３】
0005860042.tif 000059
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び３−クロロ−６−ヨード−ピリダジンから標記化合物を調製した。収率：理論値の６２％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６６／４６８（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６７】
中間体３９
３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オン
【化５４】
0005860042.tif 000060
水素化ナトリウム（鉱油中５５％、０．１３ｇ）を、室温で、３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−ピロリジン−２−オン（０．６９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）溶液に加えた。得られた混合物を、空気の存在下で１．５時間撹拌し、次に、酢酸エチルで希釈した。その後生じた沈殿物を濾過により分離し、エーテルで洗浄して、乾燥させた。標記化合物を無色の固体として得た。収量：０．７１ｇ（理論値の９３％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．３８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７１／２７３（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６８】
中間体４０
３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１，３−ジメチル−ピロリジン−２−オン
【化５５】
0005860042.tif 000061
水素化ナトリウム（鉱油中５５％、０．１７ｇ）を、アルゴン雰囲気下、室温で、３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−ピロリジン−２−オン（０．７７ｇ）及びヨウ化メチル（０．４４mL）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）溶液に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水及び酢酸エチルを加え、得られた混合物の有機相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル  １：１）に供し、標記化合物を無色の油状物として与えた。収量：０．５０ｇ（理論値の６１％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．６０分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６９／２７１（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６９】
中間体４１
５−ブロモ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化５６】
0005860042.tif 000062
中間体２２に記載の手順と同様の手順に従って、５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン及び３−ヨードオキセタンから標記化合物を調製した。
【０２７０】
中間体４２
（Ｓ）−６−シクロプロピルメチル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−［１，３］オキサジナン−２−オン
【化５７】
0005860042.tif 000063
工程１：２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（１９．０ｇ）、Ｎ−メトキシメタンアミン（５．０ｇ）及びトリエチルアミン（１５．１ｇ）を、０℃で、２−シクロプロピル酢酸（５．０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を水で洗浄し、洗浄水相を酢酸エチル（５×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ２０：１→５：１）により精製して、標記化合物を与えた。収量：４．１ｇ（理論値の５８％）
【０２７１】
工程２：１−シクロプロピル−ブタ−３−エン−２−オン
ビニルマグネシウムブロミド（１mol/L、１１２mL）を、Ｎ２下、−７８℃で、２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（４．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００mL）溶液に加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に、室温に温めた。混合物を室温で５時間撹拌した後、反応物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（４×４０mL）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、粗標記化合物を与えて、これをさらに精製することなく使用した。収量：２．２ｇ（理論値の７１％）
【０２７２】
工程３：４−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−１−シクロプロピル−ブタン−２−オン
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（３．３３ｇ）を、１−シクロプロピルブタ−３−エン−２−オン（３．０７ｇ）のメタノール（１０mL）溶液に加えた。混合物を８０℃に加熱し、この温度で１０分間撹拌した。室温に冷やした後、混合物を濃縮して、粗標記化合物を与えて、これをさらに精製することなく使用した。収量：５．２０ｇ（粗）
【０２７３】
工程４：１−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−３−シクロプロピルメチル−５−メチル−ヘキサ−５−エン−３−オール
（２−メチルアリル）マグネシウムクロリド（１mol/L、１６８mL）を、Ｎ２下、−７８℃で、１−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ］−３−（シクロプロピルメチル）−５−メチルヘキサ−５−エン−３−オール（５．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００mL）溶液に加えた。混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次に、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０mL）でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １０：１→５：１）により精製して、標記化合物を与えた。収量：０．８０ｇ（理論値の１３％）
【０２７４】
工程５：３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−６−シクロプロピルメチル−６−（２−メチル−アリル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
トリホスゲン（６５３mg）を、０℃で、１−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ］−３−（シクロプロピルメチル）−５−メチルヘキサ−５−エン−３−オール（８００mg）及びトリエチルアミン（６６７mg）のＣＨ２Ｃｌ２（１５mL）溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に、反応物を水でクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ３：１）により精製して、標記化合物を得た。収量：６７０mg（理論値の７８％）
【０２７５】
工程６：３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−６−シクロプロピルメチル−６−（２−メチル−オキシラニルメチル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
ｍ−クロロ過安息香酸（４５５mg）を、０℃で、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エチル］−６−（シクロプロピルメチル）−６−（２−メチルアリル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５１６mg）のＣＨ２Ｃｌ２（１５mL）溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を３％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。洗浄水相を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、粗標記化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。収量：４９０mg（理論値の９１％）
【０２７６】
工程７：３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−（Ｓ）−６−シクロプロピルメチル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
ＬｉＢＨＥｔ３溶液（１mol/L、３４mL）を、０℃で、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−６−（シクロプロピルメチル）−６−［（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル］−１，３−オキサジナン−２−オン（１．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（２００mL）溶液に滴下した。得られた溶液を、２〜３℃で、１．５時間、次に、室温で、さらに３時間撹拌した。０℃で、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（３０mL）を滴下し、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（２００mL）で希釈した。混合物を３％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４×１００mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １：１→３：１）により精製して、標記化合物を与えた；他に、ジアステレオマー、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−（Ｒ）−６−（シクロプロピルメチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンも単離した（０．４０ｇ、収率２９％）。収量：０．５５ｇ（理論値の４０％）
【０２７７】
工程８：（Ｓ）−６−シクロプロピルメチル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−［１，３］オキサジナン−２−オン
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０mg）を、Ｎ２下で、３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−（Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５００mg）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５０ｇ）及び酢酸カリウム（４３６mg）のジメチルスルホキシド（８mL）混合物に加えた。混合物を８５℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で希釈し、水（２×５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  １：１）により精製して、標記化合物を与えた。収量：４５０mg（理論値の８１％）
【０２７８】
実施例１
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４’−（３−ヒドロキシ−オキセタン−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【化５８】
0005860042.tif 000064
２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．２１mL）を、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン（１００mg）及び３−（４−ブロモ−フェニル）−オキセタン−３−オール（５３mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）溶液に加えた。得られた混合物にアルゴンを１０分間スパージした後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１７mg）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、この温度で４時間撹拌した。周囲温度に冷やした後、水を加えて、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記化合物を泡状固体として与えた。収量：３４mg（理論値の３２％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.82 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.02 (s, 2H), 2.15 (mc, 1H), 2.38-約2.50 (m, 2H) D3CSOCHD2シグナルと重複, 3.01 (mc, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.70 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.44 (不完全に分析されたq, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26-7.43 (m, 7H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H)
【０２７９】
実施例２
１−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボニトリル
【化５９】
0005860042.tif 000065
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニトリルから標記化合物を調製した。収率：理論値の１６％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.81 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.70-1.74 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 2H), 2.02 (s, 2H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.38-約2.50 (m, 2H) D3CSOCHD2シグナルと重複, 3.03 (mc, 1H), 4.23 (s, 1H), 5.44 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26-7.39 (m, 5H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H)
【０２８０】
実施例３
１−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸アミド
【化６０】
0005860042.tif 000066
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸アミドから標記化合物を調製した。収率：理論値の４７％；ＬＣ（方法２）：ｔＲ＝３．３５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８１】
実施例４
１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−シクロプロパンカルボニトリル
【化６１】
0005860042.tif 000067
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び１−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニトリルから標記化合物を調製した。収率：理論値の５１％；ＬＣ（方法２）：ｔＲ＝３．４２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８２】
実施例５
１−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド
【化６２】
0005860042.tif 000068
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルアミドから標記化合物を調製した。収率：理論値の９１％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８３】
実施例６
１−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミド
【化６３】
0005860042.tif 000069
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミドから標記化合物を調製した。収率：理論値の７５％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８４】
実施例７
１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化６４】
0005860042.tif 000070
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び１−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルから標記化合物を調製した。収率：理論値の４４％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８５】
実施例８
１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸
【化６５】
0005860042.tif 000071
４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．５mL）を、室温で、１−［６−（４−｛１−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．８１ｇ）のメタノール（５mL）溶液に加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、次に、１Ｍ塩酸水溶液で中和した。メタノールの大部分を蒸発させ、残留物を水で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、標記化合物を固体として与えた。収量：０．７２ｇ（理論値の９３％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８６】
実施例９
１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸アミド
【化６６】
0005860042.tif 000072
中間体５の工程２に記載の手順と同様の手順に従って、１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸及びアンモニア（３２％水溶液）から標記化合物を調製した。収率：理論値の５０％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．７２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８７】
実施例１０
１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド
【化６７】
0005860042.tif 000073
中間体５の工程２に記載の手順と同様の手順に従って、１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸及びメチルアミン（２mol/Lテトラヒドロフラン溶液）から標記化合物を調製した。収率：理論値の４９％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８８】
実施例１１
１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミド
【化６８】
0005860042.tif 000074
中間体５の工程２に記載の手順と同様の手順に従って、１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸及びジメチルアミン（２mol/Lテトラヒドロフラン溶液）から標記化合物を調製した。収率：理論値の２１％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．７９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８９】
実施例１２
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［２−オキソ−１−（（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【化６９】
0005860042.tif 000075
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１−［（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンから標記化合物を調製した。収率：理論値の６５％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９０】
実施例１３
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［２−オキソ−１−（（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【化７０】
0005860042.tif 000076
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１−［（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンから標記化合物を調製した。収率：理論値の７１％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９１】
実施例１４
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−エチル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
【化７１】
0005860042.tif 000077
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾールから標記化合物を調製した。収率：理論値の１８％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９２】
実施例１５
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−エチル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
【化７２】
0005860042.tif 000078
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１−［（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾールから標記化合物を調製した。収率：理論値の３１％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝３．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９３】
実施例１６
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−エチル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
【化７３】
0005860042.tif 000079
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−１−［（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾールから標記化合物を調製した。収率：理論値の３７％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝３．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９４】
実施例１７
１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボニトリル
【化７４】
0005860042.tif 000080
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボニトリルから標記化合物を調製した。収率：理論値の４８％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝３．５２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９５】
実施例１８
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［６−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【化７５】
0005860042.tif 000081
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−２−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−ピリジンから標記化合物を調製した。収率：理論値の５８％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．８６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９６】
実施例１９
１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−３−イル］−シクロプロパンカルボン酸アミド
【化７６】
0005860042.tif 000082
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸アミドから標記化合物を調製した。収率：理論値の４７％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９７】
実施例２０
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［６−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【化７７】
0005860042.tif 000083
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−ブロモ−６−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−ピリジンから標記化合物を調製した。収率：理論値の７６％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９８】
実施例２１
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［２−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−ピリジン−４−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【化７８】
0005860042.tif 000084
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−ブロモ−２−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−ピリジンから標記化合物を調製した。収率：理論値の８４％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．８６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９９】
実施例２２
１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸アミド
【化７９】
0005860042.tif 000085
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸アミドから標記化合物を調製した。収率：理論値の６８％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３００】
実施例２３
１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド
【化８０】
0005860042.tif 000086
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸メチルアミドから標記化合物を調製した。収率：理論値の７４％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０１】
実施例２４
１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミド
【化８１】
0005860042.tif 000087
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミドから標記化合物を調製した。収率：理論値の６６％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．００分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０２】
実施例２５
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［５−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【化８２】
0005860042.tif 000088
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−クロロ−５−（１−メタンスルホニル−シクロプロピル）−ピリジンから標記化合物を調製した。収率：理論値の２０％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０３】
実施例２６
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（オキセタン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］フェニル｝エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【化８３】
0005860042.tif 000089
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０mg）を、窒素下で、４−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１４mg）の１，２−ジメトキシエタン（６mL）溶液に加えた。生成した混合物を室温で１時間撹拌した後、エタノール（２mL）中の（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン（２４mg）を加え、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２mL）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷やした後、反応物を水でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を与えた。収量：１４mg（理論値の５５％）；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝０．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ−Ｍｅ２ＣＯ＋Ｈ］＋；1H NMR (CDCl3) δ 1.09 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.45 (d, 3H), 2.10-2.30 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 5.09 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 6.43 (m ,1H), 6.61 (m, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.28 (m, 7H), 7.61 (d, 1H)
【０３０４】
実施例２７
３−（（Ｓ）−１−｛４−［１−（アゼチジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］フェニル｝エチル）−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【化８４】
0005860042.tif 000090
実施例２６に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び３−（４−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２中のＦ３ＣＣＯ２Ｈを用いて、tert−ブトキシカルボニル基を除去して、標記化合物を調製した。ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝０．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (CDCl3) δ 1.05 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.49 (d, 3H), 2.10-2.22 (m, 4H), 2.34 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 5.52 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 6.40 (m ,1H), 6.61 (m, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.25 (m, 7H), 7.71 (d, 1H)
【０３０５】
実施例２８
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］フェニル｝エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【化８５】
0005860042.tif 000091
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１mg）を、室温で、１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）イミダゾリジン−２−オン（１３mg）、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン（３８．６mg）及びＮａ２ＣＯ３（１７mg）のトルエン（３mL）、エタノール（２mL）及びＨ２Ｏ（１mL）混合物に加えた。反応混合物を窒素下で１００℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。室温に冷やした後、混合物を濃縮し、油状物を与えて、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を与えた。収量：３．１mg（理論値の１１％）；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (CD3OD) δ 0.92 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.58 (d, 3H), 2.06 (s, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 5.62 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.42 (d, 2H), 8.78 (m, 2H)
【０３０６】
実施例２９
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［２−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］フェニル｝エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【化８６】
0005860042.tif 000092
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１mg）を、窒素下、室温で、１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（１０mg）、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン（３８．０mg）及びＮａ２ＣＯ３（１７mg）のトルエン（３mL）、エタノール（２mL）及びＨ２Ｏ（１mL）溶液に加えた。反応混合物を窒素下で１００℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。室温に冷やした後、混合物を濃縮し、油状物を与えて、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を与えた。収量：２．４mg（理論値の１２％）；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (CD3OD) δ 0.88 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.48 (d, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 5.52 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.26 (m, 5H), 7.31 (m, 2H), 8.67 (s, 2H)
【０３０７】
実施例３０
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル］エチル｝−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【化８７】
0005860042.tif 000093
実施例２８に記載の手順と同様の手順に従って、１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−オン及び（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オンから標記化合物を調製した。ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (CD3OD) δ 0.81 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.47 (d, 3H), 2.09 (m, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 5.52 (m, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.23 (m, 5H), 7.38 (m, 2H), 8.78 (s, 2H)
【０３０８】
実施例３１
３−（（Ｓ）−１−｛４−［６−（アゼチジン−１−イル）ピリダジン−３−イル］フェニル｝エチル）−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【化８８】
0005860042.tif 000094
厚肉（heavy-walled）ガラスバイアルに、撹拌子、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン（２６mg）、３−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロピリダジン（１８mg）、Ｋ３ＰＯ４（２０mg）、Ｐｄ２（ジベンジリデンアセトン）３（５．０mg）及びトリシクロヘキシルホスフィン（３．７mg、０．０１３mmol）を入れた。バイアルをセプタムで蓋し、Ｎ２でフラッシュした。１，４−ジオキサン（１mL）及び水（０．１mL）をシリンジで投入し、混合物を油浴中１００℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。室温に冷やした後、混合物をメタノール（０．７５mL）及び５％ＨＣｌ水溶液（０．２５mL）で希釈し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として与えた。収量：９mg（理論値の３４％）；ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．１２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (CD3OD) δ 0.97 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.58 (d, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.40-2.70 (m, 4H), 3.09 (m, 1H), 4.43 (m, 4H), 5.58 (q, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.44 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 8.21 (d, 1H)
【０３０９】
実施例３２
３−（（Ｓ）−１−｛４−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］フェニル｝エチル）−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【化８９】
0005860042.tif 000095
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジンを用いて、実施例３１と同様の手順に従って、標記化合物を調製した。ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．５５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (CD3OD) δ 0.95 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.54 (d, 3H), 2.12 (s, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 5.45-5.60 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.25-7.40 (m, 7H), 8.53 (s, 2H)
【０３１０】
実施例３３
３−（（Ｓ）−１−｛４−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］フェニル｝エチル）−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【化９０】
0005860042.tif 000096
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジンを用いて、実施例３１と同様の手順に従って、標記化合物を調製した。ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (CD3OD) δ 0.94 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.54 (d, 3H), 2.14 (s, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 4.51 (m, 4H), 5.57 (q, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.25-7.40 (m, 7H), 8.60 (s, 2H)
【０３１１】
実施例３４
３−（（Ｓ）−１−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル］エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【化９１】
0005860042.tif 000097
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び２−（アゼチジン−１−イル）−５−ブロモピリミジンを用いて、実施例３１と同様の手順に従って、標記化合物を調製した。ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．４８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (CD3OD) δ 0.95 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.55 (d, 3H), 2.14 (s, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 4H), 3.04 (m, 1H), 4.33 (m, 4H), 5.57 (q, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.25-7.40 (m, 7H), 8.62 (s, 2H)
【０３１２】
実施例３５
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］フェニル｝エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【化９２】
0005860042.tif 000098
厚肉（heavy-walled）ガラスバイアルに、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン（１３mg）、１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−オールトリフルオロ酢酸塩（１８mg）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８mg）、水（０．１mL）及び１，４−ジオキサン（１mL）を入れた。混合物にＮ２を１０分間スパージした後、ＰｄＣｌ２［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］（２mg）を加えた。混合物にＮ２を１０分間スパージし、次に、マイクロ波オーブン中、１１０℃で３０分間加熱した。室温に冷やした後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をそのトリフルオロ酢酸塩（油状物）として与えた。収量：１２．１mg（理論値の８９％）；ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (CD3OD) δ 0.95 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.56 (d, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 5.57 (q, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.25-7.40 (7H), 8.63 (s, 2H)
【０３１３】
実施例３６
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−５−イル］フェニル｝エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【化９３】
0005860042.tif 000099
実施例３１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び１−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンから標記化合物を調製した。ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．７２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７２、５３０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (CDCl3) δ 1.12 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.56 (d, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 5.69 (q, 1H), 6.45 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.25-7.40 (7H), 7.46 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.81 (d, 1H)
【０３１４】
実施例３７
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［２−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）チアゾール−４−イル］フェニル｝エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【化９４】
0005860042.tif 000100
実施例３１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び１−（４−ブロモチアゾール−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンから標記化合物を調製した。ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．７３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７２、５３０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (CDCl3) δ 1.10 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.57 (d, 3H), 2.20-2.30 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 5.72 (q, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.20-7.40 (m, 6H), 7.50 (m, 1H), 7.70 (d, 2H), 8.98 (d, 1H)
【０３１５】
実施例３８
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（２−モルホリノピリミジン−４−イル）フェニル］エチル｝−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【化９５】
0005860042.tif 000101
実施例３５に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−（４−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリンから標記化合物を調製した。ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．１５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (CD3OD) δ 0.95 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.58 (d, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.29 (m, 4H), 3.84 (m, 4H), 5.59 (q, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.25-7.40 (5H), 7.94 (d, 2H), 8.17 (d, 1H)
【０３１６】
実施例３９
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［６−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【化９６】
0005860042.tif 000102
実施例３５に記載の手順と同様の手順に従って、１−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン（CombiPhos Catalysts Inc., Princeton, NJ, USAから購入した）及び（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから標記化合物を調製した。ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．６２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１７】
実施例４０
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（６−モルホリノピリジン−２−イル）フェニル］エチル｝−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【化９７】
0005860042.tif 000103
実施例３５に記載の手順と同様の手順に従って、４−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］モルホリン（CombiPhos Catalysts Inc., Princeton, NJ, USAから購入した）及び（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから標記化合物を調製した。ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (CD3OD) δ 0.95 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.58 (d, 3H), 2.17 (s, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.66 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 5.58 (q, 1H), 7.12 (4H), 7.25-7.40 (5H), 7.63 (d, 2H), 7.88 (m, 1H)
【０３１８】
実施例４１
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［６−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル］フェニル｝エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
【化９８】
0005860042.tif 000104
実施例３５に記載の手順と同様の手順に従って、１−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（CombiPhos Catalysts Inc., Princeton, NJ, USAから購入した）及び（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから標記化合物を調製した。ＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１．５３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６６、５２４［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (CD3OD) δ 0.94 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.57 (d, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 5.59 (q, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.25-7.40 (5H), 7.63 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.85-8.00 (5H)
【０３１９】
実施例４２
１−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロペンタンカルボン酸アミド
【化９９】
0005860042.tif 000105
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロペンタンカルボン酸アミドから標記化合物を調製した。収率：理論値の６２％；ＬＣ（方法２）：ｔＲ＝２．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２０】
実施例４３
１−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロヘキサンカルボン酸アミド
【化１００】
0005860042.tif 000106
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸アミドから標記化合物を調製した。収率：理論値の５８％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２１】
実施例４４
１−［４−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【化１０１】
0005860042.tif 000107
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び１−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルから標記化合物を調製した。収率：理論値の８１％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２２】
実施例４５
１−［４−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸
【化１０２】
0005860042.tif 000108
実施例８に記載の手順と同様の手順に従って、１−［４−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルから標記化合物を調製した。収率：理論値の９９％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．４８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２３】
実施例４６
１−［４−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸アミド
【化１０３】
0005860042.tif 000109
中間体５の工程２に記載の手順と同様の手順に従って、１−［４−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸及びアンモニア（３２％水溶液）から標記化合物を調製した。収率：理論値の６８％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝２．４５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２４】
実施例４７
１−［４−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸メチルアミド
【化１０４】
0005860042.tif 000110
中間体５の工程２に記載の手順と同様の手順に従って、１−［４−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸及びメチルアミン（２mol/Lテトラヒドロフラン溶液）から標記化合物を調製した。収率：理論値の５９％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．５７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２５】
実施例４８
１−［４−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸ジメチルアミド
【化１０５】
0005860042.tif 000111
中間体５の工程２に記載の手順と同様の手順に従って、１−［４−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸及びジメチルアミン（２mol/Lテトラヒドロフラン溶液）から標記化合物を調製した。収率：理論値の５７％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝３．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２６】
実施例４９
１−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−４−フェニル−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸アミド
【化１０６】
0005860042.tif 000112
１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸アミド（１２０mg）、Ｎａ２ＣＯ３（４４３mg）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２mg）を、室温で、（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−フェニル−１−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝テトラヒドロ−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２００mg；調製については、WO 2009061498を参照）のエタノール（６mL）、トルエン（８mL）及びＨ２Ｏ（４mL）溶液に加えた。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。室温に冷やした後、混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０mL）で希釈して、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、油状物を与えて、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を与えた。収量：１２４mg（理論値の５８％）；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝０．９８分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.69 (s, 3H), 1.29 (m, 2H), 1.31 (m, 3H), 1.50 (d, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 3H), 2.12-2.22 (m, 3H), 2.70-2.83 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 5.80-5.62 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.70 (m, 2H), 7.78 (m, 1H) 8.69 (s, 1H)
【０３２７】
実施例５０
４−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド
【化１０７】
0005860042.tif 000113
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミドから標記化合物を調製した。収率：理論値の９７％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．８１分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２８】
実施例５１
１−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロブタンカルボン酸アミド
【化１０８】
0005860042.tif 000114
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シクロブタンカルボン酸アミドから標記化合物を調製した。収率：理論値の４１％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２９】
実施例５２
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−（（Ｓ）−１−｛４−［６−（１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−エチル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【化１０９】
0005860042.tif 000115
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−ピロリジン−２−オンから標記化合物を調製した。収率：理論値の５７％；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．８２分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３０】
実施例５３
（Ｒ）−１−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【化１１０】
0005860042.tif 000116
３−｛（Ｓ）−１−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（１６５mg）、炭酸カリウム（７６mg）、Ｄ−プロリンアミド（１２５mg）及びジメチルスルホキシド（２mL）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷やした後、ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（水／メタノール）により精製して、標記化合物を与えた。収量：８５mg（理論値の４３％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３１】
実施例５４
（Ｓ）−１−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【化１１１】
0005860042.tif 000117
実施例５３に記載の手順と同様の手順に従って、３−｛（Ｓ）−１−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン及びＬ−プロリンアミドから標記化合物を調製した。収率：理論値の３０％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３２】
実施例５５
（Ｒ）−１−［６−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリダジン−３−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
【化１１２】
0005860042.tif 000118
実施例５３に記載の手順と同様の手順に従って、３−｛（Ｓ）−１−［４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン及びＤ−プロリンアミドから標記化合物を調製した。収率：理論値の２６％；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３３】
実施例５６
３−（（Ｓ）−１−｛４−［６−（３−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−エチル）−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【化１１３】
0005860042.tif 000119
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−オンから標記化合物を調製した。収率：理論値の１４％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝２．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３４】
実施例５７
３−（（Ｓ）−１−｛４−［６−（１，３−ジメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−エチル）−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【化１１４】
0005860042.tif 000120
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１，３−ジメチル−ピロリジン−２−オンから標記化合物を調製した。収率：理論値の６５％；ＬＣ（方法３）：ｔＲ＝３．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３５】
実施例５８
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（１−オキセタン−３−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン
【化１１５】
0005860042.tif 000121
実施例３５に記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン及び５−ブロモ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オンから標記化合物を調製した。ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝０．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (CDCl3) δ 1.05 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.48 (d, 3H), 2.10-2.22 (m, 5H), 2.34 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 5.10 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.20-7.32 (m, 5H), 7.49 (d, 1H), 7.65 (s, 1H)
【０３３６】
実施例５９
１−［５−（４−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−シクロプロピルメチル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２−オキソ−［１，３］オキサジナン−３−イル］−エチル｝−フェニル）−ピリジン−２−イル］−シクロプロパンカルボン酸アミド
【化１１６】
0005860042.tif 000122
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．３mg）を、室温で、（Ｓ）−６−（シクロプロピルメチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−｛（Ｓ）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−１，３−オキサジナン−２−オン（１５０mg）、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（９４mg）及びＮａ２ＣＯ３（３４８mg、３．２８mmol）のエタノール（８mL）、トルエン（１２mL）及びＨ２Ｏ（４mL）溶液に加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。室温に冷やした後、生成した混合物を濃縮し、油状物を与えて、これをＨ２Ｏ（３０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、油状物を与えて、これを分取ＴＬＣ及び分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を与えた。収量：３０mg（理論値の１９％）；ＬＣ（方法４）：ｔＲ＝０．９５分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ 0.01 (d, 2H), 0.40-0.50 (m, 2H), 0.69 (m, 1H), 1.27 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.61 (d, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.89-2.05 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 5.51 (1H), 5.85 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.82 (1H), 7.89 (d, 1H), 8.79 (s, 1H)
【０３３７】
ここで、いくつかの製剤例を記載し、ここで、用語「活性物質」は、１以上の本発明の化合物（その塩を含む）を意味する。前述したような１つ又は追加の活性物質と組み合わされる場合、用語「活性物質」は、また、追加の活性物質を含む。
【０３３８】
実施例Ａ
活性物質１００mgを含有する錠剤
組成：
１錠剤は、以下を含有する：
活性物質                    １００．０mg
ラクトース                    ８０．０mg
トウモロコシデンプン          ３４．０mg
ポリビニルピロリドン            ４．０mg
ステアリン酸マグネシウム        ２．０mg
２２０．０mg
【０３３９】
調製方法：
活性物質、ラクトース及びデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らす。湿った組成物を篩（メッシュサイズ２．０mm）にかけ、ラック型乾燥機中、５０℃で乾燥させた後、これを再び篩（メッシュサイズ１．５mm）にかけ、潤滑剤を加える。最終混合物を圧縮して、錠剤を成形する。
錠剤重量：２２０mg
直径：１０mm、二平面、両面に小面を刻み、一面に刻み目をつける。
【０３４０】
実施例Ｂ
活性物質１５０mgを含有する錠剤
組成：
１錠剤は、以下を含有する：
活性物質                    １５０．０mg
粉末ラクトース                ８９．０mg
トウモロコシデンプン          ４０．０mg
コロイダルシリカ              １０．０mg
ポリビニルピロリドン          １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム        １．０mg
３００．０mg
【０３４１】
調製：
ラクトース、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を、２０％ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズ１．５mmの篩に通す。４５℃で乾燥させた顆粒を再び同じ篩に通し、特定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物から錠剤を圧縮する。
錠剤重量：３００mg
ダイ：１０mm、平面
【０３４２】
実施例Ｃ
活性物質１５０mgを含有する硬質ゼラチンカプセル剤
組成：
１カプセル剤は、以下を含有する：
活性物質                          １５０．０mg
トウモロコシデンプン（乾燥）    約１８０．０mg
ラクトース（粉末）                約８７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              ３．０mg
約４２０．０mg
【０３４３】
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ０．７５mmの篩に通して、適切な装置を用いて均一に混合する。最終混合物をサイズ１の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
カプセル充填量：約３２０mg
カプセル殻：サイズ１の硬質ゼラチンカプセル
【０３４４】
実施例Ｄ
活性物質１５０mgを含有する坐剤
組成：
１坐剤は、以下を含有する：
活性物質                                            １５０．０mg
ポリエチレングリコール１５００                      ５５０．０mg
ポリエチレングリコール６０００                      ４６０．０mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアリン酸        ８４０．０mg
２，０００．０mg
【０３４５】
調製：
坐剤用練剤を溶融した後、そこに活性物質を均一に分散させ、溶融物を冷却した鋳型に注ぐ。
【０３４６】
実施例Ｅ
活性物質１０mgを含有するアンプル剤
組成：
活性物質              １０．０mg
０．０１Ｎ  塩酸            適量
２回蒸留した水      ２．０mL添加
【０３４７】
調製：
活性物質を必要量の０．０１Ｎ  ＨＣｌに溶解させ、一般的な塩で等張にし、無菌濾過して、２mLアンプルに移す。
【０３４８】
実施例Ｆ
活性物質５０mgを含有するアンプル剤
組成：
活性物質                ５０．０mg
０．０１Ｎ  塩酸              適量
２回蒸留した水      １０．０mL添加
【０３４９】
調製：
活性物質を必要量の０．０１Ｎ  ＨＣｌに溶解させ、一般的な塩で等張にし、無菌濾過して、１０mLアンプルに移す。
【０３５０】
本発明を、その実施例の実施態様を参照して具体的に示し、記載するが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲により包含される本発明の範囲から逸脱することなく、本明細書において、形態及び詳細の様々な変更を行いうることを理解するだろう。