(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005886868.tif 000058
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯＯ（１−６Ｃ−アルキル）、ＣＯＯＨ、所望によりヒドロキシで置換されていてよい１−６Ｃアルキル、所望によりＣＯＯ（１−６Ｃアルキル）または（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８で置換されていてよい（２−６Ｃアルケニル）、アリール（ここで、アリール環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−６Ｃ−アルコキシ、−ＳＯ２−（１−６Ｃ−アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、１−６Ｃ−アルキル、（１−６Ｃ−アルキレン）ＯＨ、ＣＯＯ（１−６Ｃ−アルキル）、ＣＯＯＨ、（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８から選択される群より、１または２回、独立して置換されていてよい）、またはヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は、所望により１−３Ｃ−アルキル、ヒドロキシ、またはＣＯＯ（１−６Ｃアルキル）で置換されていてよい）であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、１−４Ｃアルキル、１−４Ｃアルコキシ、ＯＣＦ３、またはＮＯ２であり、
Ｒ３は、水素、ＮＨ（３−７Ｃ−シクロアルキル）、またはＮＨ（１−６Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ４は、所望により１−６Ｃ−アルキル、ハロゲン、またはシアノで置換されていてよいフェニルであり、
Ｒ５は、水素、またはハロゲンであり、
Ｘは、−ＣＨ２−であり、
Ｙは、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ６は、水素、またはＣＯＯ（１−６Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ７、Ｒ８は、同一または異なっていてよく、水素、１−６Ｃ−アルキル（所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−またはジ−１−６Ｃ−アルキルアミノから選択される基で独立して１回またはそれ以上置換されていてよい）、１−６Ｃ−アルコキシ、または３−７Ｃ−シクロアルキルであるか、
または、−ＮＲ７Ｒ８の場合に、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素と共に３−６Ｃ−ヘテロ環式環を形成していてもよい］
で示される化合物、またはそのＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（１−４Ｃ−アルキル）、所望によりヒドロキシで置換されていてよい（１−４Ｃアルキル）、所望によりＣＯＯ（１−４Ｃアルキル）または（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８で置換されていてよい（２−４Ｃアルケニル）、フェニル（ここで、フェニル環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−４Ｃ−アルコキシ、（１−４Ｃ−アルキル）−ＳＯ２、１−４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ−アルキル）、ＣＯＯ（１−４Ｃ−アルキル）、（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８から選択される群より独立して１回または２回置換されていてよい）、またはヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール基は、所望により１−３Ｃ−アルキル、ヒドロキシまたはＣＯＯ（１−４Ｃアルキル）で置換されていてよい）であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が、水素、ＮＨ（３−６Ｃ−シクロアルキル）、またはＮＨ（１−４Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ４がフェニルであり、
Ｒ５が水素であり、
Ｘが−ＣＨ２−であり、
Ｙが−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ６が、水素、またはＣＯＯ（１−４Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ７、Ｒ８が、同一または異なっていてよく、水素、１−４Ｃ−アルキル（所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−またはジ−１−６Ｃ−アルキルアミノから選択される基で独立して１回またはそれ以上置換されていてよい）、１−４Ｃ−アルコキシ、または３−７Ｃ−シクロアルキルであるか、
または、−ＮＲ７Ｒ８の場合に、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素と共に３−６Ｃ−ヘテロ環式環を形成していてもよい］
で示される請求項１記載の式（I）の化合物、またはそのＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｆ、Ｂｒ、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ２Ｈ２−ＣＯＯＣＨ３、−Ｃ２Ｈ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＯ）−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、３−ピリジル（ここで、ピラゾールおよびピリジニル基は、所望によりメチル、ヒドロキシまたはＣＯＯＣＨ３で置換されていてよい）、またはフェニル（ここで、フェニル環は、Ｆ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２から選択される基で独立して１回または２回置換されている）であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素、ＮＨ（シクロプロピル）、またはＮＨＣＨ３であり、
Ｒ４がフェニルであり、
Ｒ５が水素であり、
Ｘが−ＣＨ２−であり、
Ｙが−ＣＨ２−であり、
Ｒ６が、水素、またはＣＯＯＣ（ＣＨ３）３である］
で示される請求項１記載の式（I）の化合物、またはそのＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項４】
１−［４−（９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチルアミン
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−シクロプロピル−９−フルオロ−３−フェニル−ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−アミン
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−メチル−９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−アミン
３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル｝ベンゾニトリル
１−｛４−［８−（４−メシルフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン
１−｛４−［８−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン
塩酸１−［４−（８−ブロモ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチルアミン
５−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル｝−２−フルオロベンジルアルコール
ギ酸５−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル｝−２−フルオロフェノール
１−｛４−［８−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝シクロブチルアミン
ギ酸１−｛４−［８−（３−メシルフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝シクロブチルアミン
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−カルボン酸メチルエステル
３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル｝ベンズアミド
４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル｝ベンズアミド
１−｛４−［３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン
５−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル｝ピリジン−２−オール
５−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル｝ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
１−｛４−［９−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝−シクロブチルアミン
１−［４−（３−フェニル−９−ｐ−トリルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチルアミン
３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝安息香酸メチルエステル
３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝ベンゾニトリル
１−［４−（９−ブロモ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチルアミン
ギ酸４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝ベンゾニトリル
ギ酸３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝ベンジルアルコール
ギ酸４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝ベンジルアルコール
ギ酸４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝ベンゼンスルホンアミド
５−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝−２−フルオロベンジルアルコール
１−｛４−［３−フェニル−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝−シクロブチルアミン
ギ酸４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−１０−イル｝ベンゾニトリル
１−［４−（３−フェニル−１０−ｐ−トリルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチルアミン  ｘ  ０．５ギ酸
ギ酸１−｛４−［１０−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン
ギ酸４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−１０−イル｝ベンジルアルコール
３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル｝ベンゾニトリル
塩酸１−［４−（７−ブロモ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチルアミン
１−｛４−［７−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン
ギ酸４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル｝ベンジルアルコール
１−｛４−［７−（３−メシルフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン
１−｛４−［３−フェニル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン  ｘ  ０．５ギ酸
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−カルボニトリル
ギ酸２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−カルボン酸メチルエステル
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−オール
｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル｝メタノール
（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル｝アクリル酸メチルエステル
（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル｝アクリルアミド
１−｛４−［３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン
１−｛４−［８−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝シクロブチルアミン
１−｛４−［３−フェニル−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン
１−｛４−［９−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝シクロブチルアミン
（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝アクリル酸メチルエステル
（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝アクリルアミド
からなる群から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
（ＩＩＩ）
【化２】
0005886868.tif 000059
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に定義の意味を有し、Ｘａは脱離基である］
で示される化合物を一般式（ＩＶ）
【化３】
0005886868.tif 000060
［式中、Ｒ５、ＸおよびＹは、請求項１に定義の意味を有し、Ｍは、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｎ（１−４Ｃ−アルキル）３、−ＺｎＣｌ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＩまたは
【化４】
0005886868.tif 000061
であり、Ｒｘは、Ｒ６または保護基であり、ここで前記Ｒ６は、水素またはＣＯＯ（１−６Ｃ−アルキル）であり、前記保護基は、−ＣＯ（ＯｔＢｕ）であり、
Ｒｙは、水素または保護基であるか、ここで前記保護基は、−ＣＯ（ＯｔＢｕ）であり、
またはＲｘおよびＲｙは共に、フタルイミドを形成する］
で示される化合物と反応させて、一般式（ＩＩ）
【化５】
0005886868.tif 000062
で示される化合物を形成し、その後、要すれば脱保護して、一般式（Ｉ）
【化６】
0005886868.tif 000063
で示される化合物を形成することを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）
【化７】
0005886868.tif 000064
［式中、Ｒ１は、三環式環系の７、８または９位の臭素であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙは、請求項１に定義の意味を有し、ＲｘおよびＲｙは請求項５に定義の意味を有する］
で示される中間体。
【請求項７】
疾患の処置または予防のための医薬を製造するための、請求項１ないし５のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）記載の化合物の使用。
【請求項８】
該疾患が、良性または悪性新生物である、請求項７記載の一般式（Ｉ）記載の化合物の使用。
【請求項９】
少なくとも１種の請求項１ないし４のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）記載の化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される補助剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
良性または悪性新生物の処置のための、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１ないし４のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）記載の化合物から選択される１種またはそれ以上の第一有効成分、ならびに化学療法抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される１種またはそれ以上の第二有効成分を含む、組合せ剤
【請求項１２】
請求項１記載の一般式（Ｉ）記載の化合物を含む、疾患を処置するためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、置換ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール化合物およびそれらの製造方法に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに癌の処置のためのこれらの化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
公知の背景技術
癌は、米国で２番目の高い死亡原因であり、年に４５０，０００名が死亡している。実質的進歩として、癌の環境的および遺伝的推定原因のいくつかが同定されているが、癌および関連疾患を標的とするさらなる治療法が必要とされている。特に、無調節な成長／増殖と関係する疾患の処置のための治療法が必要とされている。
【０００３】
癌は、増強された生存／アポトーシスに対する耐性および無限の増殖可能性のような獲得した機能的能力を有する細胞の選択過程の後に生じる複雑な疾患である。故に、確立された腫瘍に対して異なった観点から対応する癌治療のための薬剤を開発することが好ましい。
【０００４】
哺乳動物細胞の重要な生存シグナルを仲介することが示されている１つの経路は、受容体チロシンキナーゼ様血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）、ヒト上皮細胞増殖因子２／３受容体（ＨＥＲ２／３）、またはインシュリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）を含む。リガンドによりそれぞれが活性化された後、これらの受容体はホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（Ｐｉ３Ｋ）／Ａｋｔ経路を活性化する。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（Ｐｉ３Ｋ）／Ａｋｔタンパク質キナーゼ経路は、細胞成長、増殖および生存の制御に重要であり、腫瘍の進行を担う。故に、セリン−スレオニン特異的なシグナル伝達キナーゼのクラス内で、Ａｋｔ（タンパク質キナーゼＢ；ＰＫＢ）とイソ酵素Ａｋｔ１（ＰＫＢα）、Ａｋｔ２（ＰＫＢβ）およびＡｋｔ３（ＰＫＢγ）は、治療的介入のために高い関心がもたれている。Ａｋｔは、主に、Ｐｉ３−キナーゼ依存的方法で活性化され、活性化は、腫瘍抑制ＰＴＥＮ（ホスファターゼおよびテンシン・ホモログ）を介して制御され、基本的にＰｉ３Ｋの機能的アンタゴニストとして作用する。
【０００５】
Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路は、基本的な細胞機能（例えば、転写、翻訳、成長および生存）を調節し、糖尿病（Cho et al., 2001, Science 292, 1728−1731）および癌（Hill and Hemmings, Pharmacology ＆ Therapeutics 93 (2002) 243−251）を含むヒトの疾患に関与している。該経路はしばしば、広範囲の腫瘍、例えば乳癌および前立腺癌において過剰に活性化される。上方制御は、受容体チロシンキナーゼ（例えばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２／３）（これは上流にあって直接活性化に関与するか、またはＰＴＥＮの喪失のような、成分の一部の機能獲得変異体もしくは機能喪失変異体である）の過剰発現または構成的活性化に起因し得る。この経路は、ヒトの癌の他の経路（おそらくｐ５３と網膜芽細胞腫経路は除かれる）より高頻度に、変異、増幅および転位を含むゲノム変化により標的化される。Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の改変は、生物学的事象のカスケードを開始させ、これが腫瘍進行、生存、血管形成および転移を推進する。
【０００６】
Ａｋｔキナーゼの活性化は、高められた栄養摂取を促進し、細胞を、細胞成長および増殖を支持する同化過程に脂質前駆体およびアミノ酸を再指定するグルコース依存性代謝型に転換する。過剰活性化されたＡｋｔを伴うこれらの代謝表現型は、好気的解糖系への代謝転換を示す悪性腫瘍を引き起こす（Warburg効果）。その観点において、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路は、好ましくない増殖条件、例えばグルコース枯渇または低酸素血症においてさえも、生存のための中心あることが論じられている
【０００７】
活性化されたＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路のさらなる面は、プログラムされた細胞死（“アポプトーシス”）から細胞を保護することであり、故に、生存シグナルを形質導入すると考えられる。腫瘍細胞における抗アポトーシスシグナル伝達の調節物質として作用することにより、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路、特にＡｋｔ自体は、癌治療の標的となる。活性化されたＡｋｔは、細胞生存、タンパク質合成または細胞移動のような異なるシグナル伝達経路に影響を与えるいくつかの標的、例えば、ＢＡＤ、ＧＳＫ３、またはＦＫＨＲＬ１をリン酸化し制御する。Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路はまた、従来の抗癌療法に対する腫瘍細胞の耐性において主要な役割を果たす。従って、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路を阻止することは、腫瘍細胞の増殖阻害（例えば、代謝作用の阻害により）とアポトーシス促進物質に対する感作を同時に可能にするであろう。
【０００８】
Ａｋｔおよびその上方調節因子が、広範な固形腫瘍および血液悪性疾患（hematological malignancy）にて脱制御されているため、この経路の上記の生物学的後続事象に鑑み、Ａｋｔ経路は、これらの腫瘍の生物学的攻撃性の重要な決定因子であり、新規の抗癌療法のための主要な可能性のある標的と見なされる（Mitsiades et al. Current Cancer Drug Targets, 2004, 4, 235−256）．
【０００９】
Ａｋｔ阻害は、トレイル（Trail）、カンプトテシンおよびドキソルビシンのようなアポトーシス性刺激に対して腫瘍細胞を選択的に感作した。腫瘍の遺伝的背景／分子的改変に依存して、Ａｋｔ阻害剤は、単独療法においてもアポトーシス性細胞死を誘導する可能性がある。ＡＫＴ−２が、多数の卵巣癌ならびに膵臓癌（Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 93, pp. 3636−3641, April 1996 ）にて過剰発現されることは、Ｃｈｅｎｇらの（Proc. Nati. Acad. Sci. USA, Vol. 89, pp. 9267−9271, October 1992 ）から公知である。ＡＫＴ−３の過剰発現は、乳腺細胞および膵臓細胞株（Nakatani et al., J Biol. Chem. 274:21528−21532 (1999)）について報告されている。さらに、Ｗａｕｇｈ  Ｋｉｎｋａｄｅら（J.Clin.Invest. 118, 9, 3051, 2008）は、彼らの前臨床研究を実施するときに、ヒト前立腺癌組織マイクロアレイが、ＡＫＴ／ｍＴＯＲおよびＥＲＫ ＭＡＰＫシグナル伝達経路がしばしば、ヒトにおける前立腺癌の進行中に同時に脱制御されていることを証明していることを発見し、故に、ＡＫＴ／ｍＴＯＲおよびＥＲＫ ＭＡＰＫシグナル伝達経路を標的とする併用療法が、進行した前立腺癌を有する患者、特にホルモン抵抗性疾患を有する患者の有効な処置法であり得ることを提案している。
【００１０】
故に、上記の結果を再度得ることにより、ＡＫＴ活性の阻害が、癌、とりわけ上記の種類の癌の成功裏の治療につながらなければならない。
【００１１】
ＷＯ２０１０１０４９３３において、Ｍｅｒｃｋ、Ｓｈａｒｐ  ａｎｄ  Ｄｏｈｍｅ  Ｃｏｒｐおよび万有製薬株式会社は、ＡＫＴキナーゼ活性の阻害剤として三環式融合ナフチリジン誘導体を記載している。
【００１２】
最近の開示に加えて、Ｙ. Ｌｉらの（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 834−836およびそこで引用される文献）は、最適なＡｋｔ阻害剤を発見することの難しさを詳述している。例えば癌のような多くの疾患状況においてＡｋｔ阻害剤が応用できるなら、新規の改善されたＡｋｔ阻害剤の提供は、極めて好ましいものとなるであろう。
【発明の概要】
【００１３】
発明の詳しい説明
上記課題は、別のＡｋｔ阻害剤の提供により解決される。今回、以下で詳述される新しい縮合ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール化合物がＡｋｔ阻害剤として見出された。
【００１４】
第１の面において、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0005886868.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯＯ（１−６Ｃ−アルキル）、ＣＯＯＨ、所望によりヒドロキシで置換されていてよい１−６Ｃアルキル、所望によりＣＯＯ（１−６Ｃアルキル）または（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８で置換されていてよい（２−６Ｃアルケニル）、アリール（ここで、アリール環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−６Ｃ−アルコキシ、−ＳＯ２−（１−６Ｃ−アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、１−６Ｃ−アルキル、（１−６Ｃ−アルキレン）ＯＨ、ＣＯＯ（１−６Ｃ−アルキル）、ＣＯＯＨ、（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８から選択される群より、１または２回、独立して置換されていてよい）、またはヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は、所望により１−３Ｃ−アルキル、ヒドロキシ、またはＣＯＯ（１−６Ｃアルキル）で置換されていてよい）であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、１−４Ｃアルキル、１−４Ｃアルコキシ、ＯＣＦ３、またはＮＯ２であり、
Ｒ３は、水素、ＮＨ（３−７Ｃ−シクロアルキル）、またはＮＨ（１−６Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ４は、所望により１−６Ｃ−アルキル、ハロゲン、またはシアノで置換されていてよいフェニルであり、
Ｒ５は、水素、またはハロゲンであり、
Ｘは、−ＣＨ２−であり、
Ｙは、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ６は、水素、またはＣＯＯ（１−６Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ７、Ｒ８は、同一または異なっていてよく、水素、１−６Ｃ−アルキル（所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−またはジ−１−６Ｃ−アルキルアミノから選択される基で独立して１回またはそれ以上置換されていてよい）、１−６Ｃ−アルコキシ、または３−７Ｃ−シクロアルキルであるか、
または、−ＮＲ７Ｒ８の場合に、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素と共に３−６Ｃ−ヘテロ環式環を形成していてもよい］
で示される化合物、またはそのＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００１５】
本発明のさらなる面は、
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（１−６Ｃ−アルキル）、ＣＯＯＨ、所望によりヒドロキシで置換されていてよい１−６Ｃアルキル、所望によりＣＯＯ（１−６Ｃアルキル）または（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８で置換されていてよい（２−６Ｃアルケニル）、アリール（ここで、アリール環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−６Ｃ−アルコキシ、−ＳＯ２−（１−６Ｃ−アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、１−６Ｃ−アルキル、（１−６Ｃ−アルキレン）ＯＨ、ＣＯＯ（１−６Ｃ−アルキル）、ＣＯＯＨ、（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８から選択される群より、１または２回、独立して置換されていてよい）、またはヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール基は、所望によりＣＯＯ（１−６Ｃアルキル）で置換されていてよい）であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、１−４Ｃアルキル、１−４Ｃアルコキシ、ＯＣＦ３、またはＮＯ２であり、
Ｒ３が、水素、ＮＨ（３−７Ｃ−シクロアルキル）、またはＮＨ（１−６Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ４が、所望により１−６Ｃ−アルキル、ハロゲン、またはシアノで置換されていてよいフェニルであり、
Ｒ５が、水素、またはハロゲンであり、
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ６が、水素、またはＣＯＯ（１−６Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ７、Ｒ８が、同一または異なっていてよく、水素、１−６Ｃ−アルキル（所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−またはジ−１−６Ｃ−アルキルアミノから選択される基で独立して１回またはそれ以上置換されていてよい）、１−６Ｃ−アルコキシ、または３−７Ｃ−シクロアルキルであるか、
または、−ＮＲ７Ｒ８の場合に、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素と共に３−６Ｃ−ヘテロ環式環を形成していてもよい］
で示される式（Ｉ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００１６】
本発明の別の面は、
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（１−４Ｃ−アルキル）、所望によりヒドロキシで置換されていてよい（１−４Ｃアルキル）、所望によりＣＯＯ（１−４Ｃアルキル）または（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８で置換されていてよい（２−４Ｃアルケニル）、フェニル（ここで、フェニル環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−４Ｃ−アルコキシ、（１−４Ｃ−アルキル）−ＳＯ２、１−４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ−アルキル）、ＣＯＯ（１−４Ｃ−アルキル）、（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８から選択される基により独立して１回または２回置換されていてよい）、またはヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール基は、所望により１−３Ｃ−アルキル、ヒドロキシまたはＣＯＯ（１−４Ｃアルキル）により置換されていてよい）であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が、水素、ＮＨ（３−６Ｃ−シクロアルキル）、またはＮＨ（１−４Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ４がフェニルであり、
Ｒ５が水素であり、
Ｘが−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ６が、水素、またはＣＯＯ（１−４Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ７、Ｒ８が、同一または異なっていてよく、水素、１−４Ｃ−アルキル（所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−またはジ−１−４Ｃ−アルキルアミノから選択される基で独立して１回またはそれ以上置換されていてよい）、１−４Ｃ−アルコキシ、または３−７Ｃ−シクロアルキルであるか、
または、−ＮＲ７Ｒ８の場合に、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素と共に３−６Ｃ−ヘテロ環式環を形成していてもよい］
で示される式（Ｉ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００１７】
本発明の別の面は、
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（１−４Ｃ−アルキル）、所望によりヒドロキシで置換されていてよい（１−４Ｃアルキル）、所望によりＣＯＯ（１−４Ｃアルキル）または（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８で置換されていてよい（２−４Ｃアルケニル）、フェニル（ここで、フェニル環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（１−４Ｃ−アルキル）−ＳＯ２、１−４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ−アルキル）、ＣＯＯ（１−４Ｃ−アルキル）、（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８から選択される基により独立して１回または２回置換されていてよい）、またはヘテロアリール、（ここで、ヘテロアリール基は、所望によりヒドロキシルまたはＣＯＯ（１−４Ｃアルキル）により置換されていてよい）であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が、水素、ＮＨ（３−６Ｃ−シクロアルキル）、ＮＨ（１−４Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ４がフェニルであり、
Ｒ５が水素であり、
Ｘが−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ６が、水素、ＣＯＯ（１−４Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ７、Ｒ８が、同一または異なっていてよく、水素、１−４Ｃ−アルキル（所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−またはジ−１−４Ｃ−アルキルアミノから選択される基で独立して１回またはそれ以上置換されていてよい）、１−４Ｃ−アルコキシ、または３−７Ｃ−シクロアルキルであるか、
または、−ＮＲ７Ｒ８の場合に、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素と共に３−６Ｃ−ヘテロ環式環を形成していてもよい］
で示される式（Ｉ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００１８】
本発明のさらなる面は、
Ｒ１が、Ｆ、Ｂｒ、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ２Ｈ２−ＣＯＯＣＨ３、−Ｃ２Ｈ２−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＯ）−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、３−ピリジル（ここで、ピラゾールおよびピリジニル基は、所望によりメチル、ヒドロキシまたはＣＯＯＣＨ３により置換されていてよい）、またはフェニル（ここで、フェニル環は、Ｆ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２から選択される基により独立して１回または２回置換される）であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が、水素、ＮＨ（シクロプロピル）、またはＮＨＣＨ３であり、
Ｒ４がフェニルであり、
Ｒ５が水素であり、
Ｘが−ＣＨ２−であり、
Ｙが−ＣＨ２−であり、
Ｒ６が、水素、ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３である］、
で示される式（Ｉ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００１９】
本発明のさらなる面は、
Ｒ１が、Ｆ、Ｂｒ、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ２Ｈ２−ＣＯＯＣＨ３、−Ｃ２Ｈ２−ＣＯＮＨ２、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−ピリジル（ここで、ピラゾールおよびピリジニル基は、所望によりヒドロキシまたはＣＯＯＣＨ３により置換されていてよい）、またはフェニル（ここで、フェニル環は、Ｆ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２から選択される基により独立して１回または２回置換される）であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が、水素、ＮＨ（シクロプロピル）、またはＮＨＣＨ３であり、
Ｒ４がフェニルであり、
Ｒ５が水素であり、
Ｘが−ＣＨ２−であり、
Ｙが−ＣＨ２−であり、
Ｒ６が、水素、ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３である］
で示される式（Ｉ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００２０】
本発明の一面において、上記の式（Ｉ）の化合物は以下からなる群から選択される：
１−［４−（９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチルアミン
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−シクロプロピル−９−フルオロ−３−フェニル−ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−アミン
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−メチル−９−フルオロ−３−フェニル−ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−アミン
３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル｝ベンゾニトリル
１−｛４−［８−（４−メシルフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン
１−｛４−［８−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン
塩酸１−［４−（８−ブロモ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチルアミン
５−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル｝−２−フルオロベンジルアルコール
ギ酸５−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル｝−２−フルオロフェノール
１−｛４−［８−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝シクロブチルアミン
ギ酸１−｛４−［８−（３−メシルフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝シクロブチルアミン
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−カルボン酸メチルエステル
３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル｝ベンズアミド
４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル｝ベンズアミド
１−｛４−［３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン
５−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル｝ピリジン−２−オール
５−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル｝ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
１−｛４−［９−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝−シクロブチルアミン
【００２１】
１−［４−（３−フェニル−９−ｐ−トリルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチルアミン
３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝安息香酸メチルエステル
３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝ベンゾニトリル
１−［４−（９−ブロモ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチルアミン
ギ酸４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝ベンゾニトリル
ギ酸３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝ベンジルアルコール
ギ酸４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝ベンジルアルコール
ギ酸４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝ベンゼンスルホンアミド
５−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝−２−フルオロベンジルアルコール
１−｛４−［３−フェニル−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝−シクロブチルアミン
ギ酸４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−１０−イル｝ベンゾニトリル
１−［４−（３−フェニル−１０−ｐ−トリルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチルアミン  ｘ  ０．５ギ酸
ギ酸１−｛４−［１０−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン
ギ酸４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−１０−イル｝ベンジルアルコール
３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル｝ベンゾニトリル
塩酸１−［４−（７−ブロモ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチルアミン
１−｛４−［７−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン
ギ酸４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル｝ベンジルアルコール
１−｛４−［７−（３−メシルフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン
１−｛４−［３−フェニル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン  ｘ  ０．５ギ酸
【００２２】
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−カルボニトリル
ギ酸２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−カルボン酸メチルエステル
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−オール
｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル｝メタノール
（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル｝アクリル酸メチルエステル
（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル｝アクリルアミド
またはそのＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【００２３】
本発明の別の面において、上記の式（Ｉ）の化合物は以下からなる群から選択される：
１−［４−（９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチルアミン
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−シクロプロピル−９−フルオロ−３−フェニル−ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−アミン
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−メチル−９−フルオロ−３−フェニル−ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−アミン
３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル｝ベンゾニトリル
１−｛４−［８−（４−メシルフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン
１−｛４−［８−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン
塩酸１−［４−（８−ブロモ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチルアミン
５−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル｝−２−フルオロベンジルアルコール
ギ酸５−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル｝−２−フルオロフェノール
１−｛４−［８−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝シクロブチルアミン
ギ酸１−｛４−［８−（３−メシルフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝シクロブチルアミン
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−カルボン酸メチルエステル
３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル｝ベンズアミド
４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル｝ベンズアミド
１−｛４−［３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン
５−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル｝ピリジン−２−オール
５−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル｝ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
１−｛４−［９−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝−シクロブチルアミン
１−［４−（３−フェニル−９−ｐ−トリルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチルアミン
３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝安息香酸メチルエステル
３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝ベンゾニトリル
【００２４】
１−［４−（９−ブロモ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチルアミン
ギ酸４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝ベンゾニトリル
ギ酸３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝ベンジルアルコール
ギ酸４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝ベンジルアルコール
ギ酸４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝ベンゼンスルホンアミド
５−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝−２−フルオロベンジルアルコール
１−｛４−［３−フェニル−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝−シクロブチルアミン
ギ酸４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−１０−イル｝ベンゾニトリル
１−［４−（３−フェニル−１０−ｐ−トリルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチルアミン  ｘ  ０．５ギ酸
ギ酸１−｛４−［１０−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン
ギ酸４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−１０−イル｝ベンジルアルコール
３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル｝ベンゾニトリル
塩酸１−［４−（７−ブロモ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチルアミン
１−｛４−［７−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン
ギ酸４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル｝ベンジルアルコール
１−｛４−［７−（３−メシルフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン
１−｛４−［３−フェニル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン  ｘ  ０．５ギ酸
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−カルボニトリル
ギ酸２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−カルボン酸メチルエステル
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−オール
｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル｝メタノール
（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル｝アクリル酸メチルエステル
（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル｝アクリルアミド
１−｛４−［３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン
１−｛４−［８−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝シクロブチルアミン
１−｛４−［３−フェニル−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン
１−｛４−［９−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝シクロブチルアミン
（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝アクリル酸メチルエステル
（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝アクリルアミド
またはそのＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【００２５】
本発明のさらなる面において、上記の式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
１−｛４−［３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン
１−｛４−［８−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝シクロブチルアミン
１−｛４−［３−フェニル−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］−フェニル｝シクロブチルアミン
１−｛４−［９−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝シクロブチルアミン
（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝アクリル酸メチルエステル
（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝アクリルアミド
またはそのＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または該Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【００２６】
本発明の一面は、実施例に記載の化合物ならびにそれらの合成に使用される中間体である。
【００２７】
本発明の別の面は、式（ＩＩ）
【化２】
0005886868.tif 000003
［式中、Ｒ１は、三環式環系の７、８または９位における臭素であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、ＲｘおよびＲｙは、請求項１に定義の意味を有する］
で示される中間体である。
【００２８】
好ましい中間体は、実施例に記載の化合物２−０、２−１および２−２である。
【００２９】
本発明の別の面は、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯＯ（１−６Ｃ−アルキル）、ＣＯＯＨ、所望によりヒドロキシで置換されていてよい１−６Ｃアルキル、所望によりＣＯＯ（１−６Ｃアルキル）またはＣＯＮＲ７Ｒ８で置換されていてよい（２−６Ｃアルケニル）、アリール（ここで、アリール環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−６Ｃ−アルコキシ、−ＳＯ２−（１−６Ｃ−アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、１−６Ｃ−アルキル、（１−６Ｃ−アルキレン）ＯＨ、ＣＯＯ（１−６Ｃ−アルキル）、ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択される基により独立して１回または２回置換されていてよい）、またはヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は、所望によりヒドロキシ、ＣＯＯ（１−６Ｃアルキル）により置換されていてよい）であり、
Ｒ２が水素である、
式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
本発明の別の面は、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯＯ（１−６Ｃ−アルキル）、ＣＯＯＨ、所望によりヒドロキシで置換されていてよい１−６Ｃアルキル、所望によりＣＯＯ（１−６Ｃアルキル）またはＣＯＮＲ７Ｒ８で置換されていてよい（２−６Ｃアルケニル）、アリール（ここで、アリール環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−６Ｃ−アルコキシ、−ＳＯ２−（１−６Ｃ−アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、１−６Ｃ−アルキル、（１−６Ｃ−アルキレン）ＯＨ、ＣＯＯ（１−６Ｃ−アルキル）、ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択される基により独立して１回または２回置換されていてよい）、またはヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は、所望によりヒドロキシ、ＣＯＯ（１−６Ｃアルキル）により置換されていてよい）であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、１−４Ｃアルキル、１−４Ｃアルコキシ、ＯＣＦ３、またはＮＯ２であり、
Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝水素である、
式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
本発明の別の面は、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯＯ（１−６Ｃ−アルキル）、ＣＯＯＨ、所望によりヒドロキシで置換されていてよい１−６Ｃアルキル、所望によりＣＯＯ（１−６Ｃアルキル）またはＣＯＮＲ７Ｒ８で置換されていてよい（２−６Ｃアルケニル）、アリール（ここで、アリール環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−６Ｃ−アルコキシ、−ＳＯ２−（１−６Ｃ−アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、１−６Ｃ−アルキル、（１−６Ｃ−アルキレン）ＯＨ、ＣＯＯ（１−６Ｃ−アルキル）、ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択される基により独立して１回または２回置換されていてよい）、またはヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は、所望によりヒドロキシ、ＣＯＯ（１−６Ｃアルキル）により置換されていてよい）である、
式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
本発明の別の面は、
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（１−４Ｃ−アルキル）、所望によりヒドロキシで置換されていてよい（１−４Ｃアルキル）、所望によりＣＯＯ（１−４Ｃアルキル）またはＣＯＮＲ７Ｒ８で置換されていてよい（２−４Ｃアルケニル）、フェニル（ここで、フェニル環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（１−４Ｃ−アルキル）−ＳＯ２、１−４Ｃ−アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ−アルキル）、ＣＯＯ（１−４Ｃ−アルキル）、ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択される基により独立して１回または２回置換されていてよい）、またはヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール基は、所望によりヒドロキシルまたはＣＯＯ（１−４Ｃアルキル）により置換されていてよい）である、
式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
本発明の別の面は、
Ｒ１が、Ｆ、Ｂｒ、シアノ、ヒドロキシ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ２Ｈ２−ＣＯＯＣＨ３、−Ｃ２Ｈ２−ＣＯＮＨ２、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、３−ピリジル（ここで、ピラゾールおよびピリジニル基は、所望によりヒドロキシまたはＣＯＯＣＨ３により置換されていてよい）、またはフェニル（ここで、フェニル環は、Ｆ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２から選択される基により独立して１回または２回置換される）である、
式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
本発明のさらなる面は、
Ｒ１がアリール（ここで、アリール環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−６Ｃ−アルコキシ、−ＳＯ２−（１−６Ｃ−アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、１−６Ｃ−アルキル、（１−６Ｃ−アルキレン）ＯＨ、ＣＯＯ（１−６Ｃ−アルキル）、ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択される基により独立して１回または２回置換されていてよい）、またはヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は、所望によりヒドロキシ、ＣＯＯ（１−６Ｃアルキル）により置換されていてよい）である、
式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
本発明のさらなる面は、
Ｒ１が、アリール（ここで、アリール環は、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１−６Ｃ−アルコキシ、−ＳＯ２−（１−６Ｃ−アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、１−６Ｃ−アルキル、（１−６Ｃ−アルキレン）ＯＨ、ＣＯＯ（１−６Ｃ−アルキル）、ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７Ｒ８から選択される基により独立して１回または２回置換されていてよい）であり、好ましくはＲ１が、フェニル（ここで、フェニル環は、Ｆ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２から選択される基により独立して１回または２回置換される）である、
式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
本発明のさらなる面は、
Ｒ１が、ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環は、所望によりヒドロキシ、ＣＯＯ（１−６Ｃアルキル）により置換されていてよい）であり、好ましくはＲ１が、ピラゾリルまたはピリジニル（ここで、ピラゾールおよびピリジル基は、所望によりヒドロキシまたはＣＯＯＣＨ３により置換されていてよい）であり、より好ましくはＲ１が、１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは３−ピリジニル（ここで、ピラゾールおよびピリジニル基は、所望によりヒドロキシまたはＣＯＯＣＨ３により置換されていてよい）である、
式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
本発明のさらなる面は、
Ｒ１が、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＯ）−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２である、
式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
本発明のさらなる面は、
Ｒ１が、ピラゾリル、好ましくは１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは１Ｈ−ピラゾール−５−イルである、
式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
本発明のさらなる面は、
Ｒ１が、ピラゾリル、好ましくは１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは１Ｈ−ピラゾール−５−イル（所望によりメチル、ヒドロキシまたはＣＯＯＣＨ３で置換されていてよい）である、
式（Ｉ）の化合物である。
【００４０】
本発明のさらなる面は、
Ｒ１が、ピラゾリル、好ましくは１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、
式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
本発明のさらなる面は、
Ｒ１が、ピリジニル、好ましくは３−ピリジニルである、
式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
本発明の別の面は、アルキル残基であるＲ１が非置換である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
本発明の別の面は、Ｒ２が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
本発明のさらなる面は、Ｒ２が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
本発明の別の面は、Ｒ３が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
本発明のさらなる面は、Ｒ３が、水素、ＮＨ（３−７Ｃ−シクロアルキル）またはＮＨ（１−６Ｃ−アルキル）であり、好ましくは水素、ＮＨ（シクロプロピル）、ＮＨＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
本発明の別の面は、Ｒ４が、所望により１−６Ｃ−アルキル、ハロゲンまたはシアノにより置換されていてよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４８】
本発明のさらなる面は、Ｒ４が非置換フェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４９】
本発明の別の面は、Ｒ５が、水素またはハロゲンである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５０】
本発明のさらなる面は、Ｒ５が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
本発明の別の面は、Ｒ６が、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed., または P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000に記載のアミノ基の保護に適する何れかの保護基、とりわけＣＯＯ（１−６Ｃ−アルキル）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
本発明のさらなる面は、Ｒ６が、水素、ＣＯＯ（１−６Ｃ−アルキル）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
本発明の別の面は、Ｒ７、Ｒ８が、同一または異なり、水素または１−６Ｃ−アルキル（所望によりハロゲン、ヒドロキシ、モノ−またはジ−１−６Ｃ−アルキルアミノ）、１−６Ｃ−アルコキシ、または３−７Ｃ−シクロアルキルから選択される基で１回またはそれ以上独立して置換されていてよい）であるか、または
−ＮＲ７Ｒ８の場合、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素と共に３−６Ｃ−ヘテロ環式環を形成し得る、
式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
本発明のさらなる面は、Ｒ７、Ｒ８が、−ＮＲ７Ｒ８の場合、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素と共に３−６Ｃ−ヘテロ環式環を形成する、
式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
本発明のさらなる面は、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）−である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
本発明のさらなる面は、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
最も好ましいのは、実施例において各基について具体的に記載の基である。
【００５８】
定義
用語“１−６Ｃ−アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基である。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、好ましくは１−４個の炭素原子（１−４Ｃ−アルキル）、より好ましくは、１−３個の炭素原子（１−３Ｃ−アルキル）である。別の数の炭素原子を有する本明細書に記載の他のアルキル構成成分は、それらの鎖の異なる長さを考慮して上記の通り定義されるべきである。
【００５９】
従って、用語“ヒドロキシ（１−６Ｃアルキル）”基は、上記のアルキル基であって、該鎖の何れかの可能な位置にてヒドロキシ置換基によりたった１個の水素原子を置換されているアルキル基を意味する。
【００６０】
用語“２−６Ｃ−アルケニル”は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルケニル基である。例としては、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル（ホモアリル）、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル（アリル）およびエテニル（ビニル）基が挙げられる。
【００６１】
用語“モノ−またはジ−１−４Ｃ−アルキルアミノ”基は、窒素原子に加えて、１個または２個の上記１−４Ｃアルキル基を有する。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびジイソプロピルアミノ基である。
【００６２】
用語“アリール”は、単−ないし三環式芳香族性の、６〜１４個の炭素原子を有する炭素環式基であり；例えば、フェニル、ナフチルまたはフェナントレニルである。
【００６３】
本発明の意味内において用語“ハロゲン”は、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素であり、好ましくは本発明の意味内において用語“ハロゲン”は、塩素またはフッ素である。
【００６４】
用語“１−６Ｃ−アルコキシ”は、酸素原子に加えて、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を含有する基を意味する。例えば、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシおよびメトキシ基であり、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシである。
【００６５】
用語“３−７Ｃ−シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味し、好ましくはシクロプロピルである。
【００６６】
用語“ヘテロアリール”は、それに特に限定されないが、５員または６員ヘテロアリール基を含み、該５員ヘテロアリール基は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル（とりわけ、１Ｈ−ピラゾリル−４−イル）、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルまたは１，２，３−トリアゾリル）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリルまたは１，２，４−チアジアゾリル）、およびオキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリルまたは１，２，４−オキサジアゾリル）であり、６員ヘテロアリール基は、ピリジニル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルである。好適な５員または６員ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。より好適な５員または６員ヘテロアリール基は、１Ｈ−ピラゾリル−４−イル、１Ｈ−ピラゾリル−５−イルおよび３−ピリジルである。
【００６７】
ＮＲ７Ｒ８基は、例えば、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３を含む。
【００６８】
−ＮＲ７Ｒ８の場合、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する窒素原子と共に３−６Ｃ−ヘテロ環式環を形成するとき、用語“３−６Ｃ−ヘテロ環式環”は、４ないし７個の環原子および１個または２個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子を含む、全て飽和のヘテロ環式環を含む。該３−６Ｃ−ヘテロ環式環は、所望により、同一または異なる、以下から選択される置換基で１回またはそれ以上置換されていてよい：１−４Ｃ−アルキル、１−４Ｃ−ハロアルキル、１−４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素（ここで、１−４Ｃ−アルキルは、所望によりさらにヒドロキシで置換されていてよい）。
【００６９】
好ましい例は、アゼチジン、３−ヒドロキシアゼチジン、３−フルオロアゼチジン、３，３−ジフルオロアゼチジン、ピロリジン、３−ヒドロキシピロリジン、ピペリジン、３−ヒドロキシピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、３−フルオロピペリジン、３，３−ジフルオロピペリジン、４−フルオロピペリジン、４，４−ジフルオロピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチル−ピペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン、モルホリンである。
【００７０】
Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８基は、例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３またはＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２を含む。−ＮＲ７Ｒ８の場合、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合する窒素原子と共に３−６Ｃ−ヘテロ環式環を形成するとき、用語“３−６Ｃ−ヘテロ環式環”は上記に定義の通りである。
【００７１】
Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）基は、例えば、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）Ｃ３Ｈ７、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、Ｃ（Ｏ）ＯＣ５Ｈ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ１３を含み；Ｃ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）について、アルキル部分は、直鎖または分枝状であり得る。
【００７２】
本明細書に記載の通り、所望により置換されていてよい構成要素は、他に特記されない限り、任意の可能な位置で互いに独立して１回またはそれ以上置換され得る。任意の構成要素で２回以上置換が起きるとき、各定義は独立である。
【００７３】
本発明の化合物の塩は、全ての無機および有機酸付加塩ならびに塩基との塩、とりわけ全ての薬学的に許容される無機および有機酸付加塩ならびに塩基との塩、特に薬学分野で慣用されている、全ての薬学的に許容される無機および有機酸付加塩ならびに塩基との塩が含まれる。
【００７４】
本発明の一面は、全ての無機および有機酸付加塩、とりわけ全ての薬学的に許容される無機および有機酸付加塩、特に薬学分野で慣用されている、全ての薬学的に許容される無機および有機酸付加塩を含む本発明の化合物の塩である。本発明の別の面は、ジ−およびトリカルボン酸との塩である。
【００７５】
酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、ギ酸、酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩、安息香酸塩、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、酪酸塩、サリチル酸塩、スルホサリチル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸得、マロン酸塩、ピルビン酸塩、アセト酢酸塩、酒石酸塩、ステアリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタリンジスルホン酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
塩基との塩の例としては、、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、メグルミン塩、アンモニウム塩、ＮＨ３または１〜１６個のＣ−原子を有する有機アミンに由来し得る塩、例えば、エチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチルジイソプロピルアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジメチルアミノエタノール塩、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、アルギニン塩、リシン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩およびグアニジウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
塩は、水に不溶性の塩を含み、特に水溶性塩を含む。
【００７８】
当業者に理解されるように、本発明の式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩は、結晶型で単離されるとき、種々の量の溶媒を含んでいてよい。すなわち、本発明の範囲には、本発明の式（Ｉ）の化合物のすべての溶媒和物、特にすべての水和物、ならびに本発明の式（Ｉ）の化合物の塩のすべての溶媒和物、特にすべての水和物が含まれる。
【００７９】
本発明において、用語「組合せ」は、当業者に公知のように使用され、固定された組合せ、固定されていない組合せ、すなわち複数部分のキット（kit−of−parts）として存在してもよい。
【００８０】
本発明において、“固定された組合せ”は、当業者に公知のように使用され、第１の有効成分と第２の有効成分とが１つの単位用量中に、または単一の物質中に共に存在する組合せとして定義される。「固定された組合せ」の一例は、第１の有効成分と第２の有効成分とが同時投与のための混合物（例えば製剤）中に存在する医薬組成物である。「固定された組合せ」の別の例は、第１の有効成分と第２の有効成分とが、混合物中ではなく１つの単位中に存在する医薬組成物である。
【００８１】
本発明において、「固定されていない組合せ」または「複数部分のキット（kit−of−parts）」は、当業者に公知のように使用され、第１の有効成分と第２の有効成分とが２つ以上の単位中に存在する組合せとして定義される。固定されていない組合せまたは複数部分のキット（kit−of−parts）の一例は、第１の有効成分と第２の有効成分とが別々に存在する組合せである。固定されていない組合せまたは複数部分のキット（kit−of−parts）は、別々に、連続して、同時に、または経時的に投与され得る。
【００８２】
用語“（化学療法剤）抗癌剤”としては、特に限定されないが、（ｉ）アルキル化剤／カルバミル化剤、例えばシクロホスファミド（Endoxan（登録商標））、イホスファミド（Holoxan（登録商標））、チオテパ（Thiotepa Lederle（登録商標））、メルファラン（Alkeran（登録商標））、またはクロロエチル−ニトロソウレア（BCNU）; （ｉｉ）白金誘導体、例えばシスプラチン（Platinex（登録商標）BMS）、オキサリプラチン（Eloxatin（登録商標））、サトラプラチンまたはカルボプラチン（Cabroplat（登録商標）BMS）; （ｉｉｉ）有糸分裂阻害剤／チューブリン阻害剤、例えばビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレル−ビン）、タキサン類、例えばパクリタキセル（Taxol（登録商標））、ドセタキセル（Taxotere（登録商標））および類縁体、ならびにこれらの新しい製剤および複合体（例えば、アルブミンに結合したパクリタキセルを有するナノ粒子製剤Abraxane（登録商標））、エポチロン類、例えばエポチロンＢ（Patupilone（登録商標））、アザエポチロン（Ixabepilone（登録商標））、またはサゴピロン；（ｉｖ）トポイソメラーゼ阻害剤、例えばアントラサイクリン類（ドキソルビシン／アドリブラスチン（登録商標）により例示される）、エピポドフィロトキシン類（エトポシド／Etopophos（登録商標）により例示される）、およびカンプトテシンとカンプトテシン類縁体（イリノテカン／Camptosar（登録商標）、またはトポテカン／ハイカムチン（登録商標）により例示される）；（ｖ）ピリミジンアンタゴニスト、例えば５−フルオロウラシル（5−FU）、カペシタビン（Xeloda（登録商標））、アラビノシルシトシン／シタラビン（Alexan（登録商標））、またはゲンシタビン（Gemzar（登録商標））；（ｖｉ）プリンアンタゴニスト、例えば６−メルカプトプリン（Puri−Nethol（登録商標））、６−チオグアニンまたはフルダラビン（Fludara（登録商標））、ならびに（ｖｉｉ）葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキサート（Farmitrexat（登録商標））、またはプレミトレキセド（Alimta（登録商標））が挙げられる。
【００８３】
用語“標的特異的抗癌剤”としては、特に限定されないが、（ｉ）キナーゼ阻害剤、例えばイマチニブ（Gilvec（登録商標））、ＺＤ−１８３９／ゲフィチニブ（Iressa（登録商標））、Ｂａｙ４３−９００６（Sorafenib、Nexavar（登録商標））、ＳＵ１１２３８／スニチニブ（Sutent（登録商標））、ＯＳＩ−７７４／エリオチニブ（Tarceva（登録商標））、ダサチニブ（Sprycel（登録商標））、ラパチニブ（Tykerb（登録商標））、または後述を参照、バタラニブ、バンデタニブ（Zactima（登録商標））またはパゾパニブ；（ｉｉ）プロテアソーム阻害剤、例えばＰＳ−３４１／ボルテズミブ（ベルケイド（登録商標））；（ｉｉｉ）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、例えばＳＡＨＡ（Zolinza（登録商標））、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＭＧＣＤ０１０３、デプシペプチド／ＦＫ２２８、ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９、バルプロ酸（ＶＰＡ）、ＣＲＡ／ＰＣＩ２４７８１、ＩＴＦ２３５７、ＳＢ９３９、および酪酸塩；（ｉｖ）ヒートショックプロテイン９０阻害剤、例えば１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、または１７−ジメチルアミノゲルダナマイシン（１７−ＤＭＡＧ）；（ｖ）血管標的化剤（ＶＴＡ）、例えばコンブレタスチンＡ４ホスフェートまたはＡＶＥ８０６２／ＡＣ７７００、および抗血管形成剤、例えばＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブ（Avastin（登録商標））、またはＫＤＲチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Vatalanib（登録商標））、またはバンデタニブ（Zactima（登録商標））、またはパゾパニブ；（ｖｉ）モノクローナル抗体、例えばトラスツマブ（ハーセプチン（登録商標））、リツキシマブ（MabThera／Rituxan（登録商標））、アレムツズマブ（Campath（登録商標））、トシツモマブ（Bexxar（登録商標））、Ｃ２２５／セツキシマブ（Erbitux（登録商標））、アバスチン（上記参照）、またはパニツムマブ（Vectibix（登録商標））、ならびにモノクローナル抗体の変異体および結合体、例えばゲンツズマブオゾガマイシン（Mylotarg（登録商標））、またはイブリツモマブチウキセタン（Zevalin（登録商標））、および抗体断片；（ｖｉｉ）オリゴヌクレオチドベースの治療薬、例えばＧ−３１３９／オブリメルセン（Genasense（登録商標））、またはＤＮＭＴ１阻害剤ＭＧ９８；（ｖｉｉｉ）トール様受容体／ＴＬＲ９アゴニスト、例えばPromune（登録商標）、ＴＬＲ７アゴニスト、例えばイミキモド（Aldara（登録商標））、またはイサトリビンおよびその類縁体、またはＴＬＲ７／８アゴニスト、例えばレシキモド、ならびにＴＬＲ７アゴニスト、例えばイミキモド（Aldara（登録商標））またはイサトリビンおよびそれらの類縁体、またはＴＬＲ７／８アゴニスト、例えばレシキモド、ならびに免疫刺激性ＲＮＡ、例えばＴＬＲ７／８アゴニスト；（ｉｘ）プロテアーゼ阻害剤；（ｘ）ホルモン性治療薬、例えば抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェンまたはラロキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミドまたはカソデックス）、ＬＨＲＨ類縁体（例えば、リュープロリド、ゴセンレリン、またはトリプテレリン）、およびアロマターゼ阻害剤（例えば、フェマーラ、アリメデックス、またはアロマシン）が挙げられる。
【００８４】
他の“標的特異的抗癌剤“としては、ブレオマイシン、レチノイド、例えばすべてｔｒａｎｓのレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビン、Dacogen（登録商標））、および５−アザシチジン（Vidaza（登録商標））、アラノシン、サイトカイン、例えばインターロイキン−２、インターフェロン、例えばインターフェロンα２またはインターフェロン−γ、ｂｃｌ２アンタゴニスト（例えば、ＡＢＴ−７３７または類縁体）、細胞死受容体アゴニスト、例えばＴＲＡＩＬ、ＤＲ４／５アゴニスト抗体、ＦａｓＬおよびＴＮＦ−Ｒアゴニスト（例えば、ＴＲＡＩＬ受容体アゴニスト、例えばマパツムマブまたはレキサツムマブ）が挙げられる。
【００８５】
抗癌剤の具体例としては、特に限定されないが、例えば、１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＡＹ１０００３９４、ＢＡＹ８６−９７６６（ＲＤＥＡ１１９）、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビスアントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ（crisantaspase）、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロモスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチシニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンα、エポエチンβ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ｇｌｕｔｏｘｉｍ、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキシソラレン、レブリン酸メチルアミノ、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子療法、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ��ペガスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンβ（メトキシＰＥＧ−エポエチンβ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、ポリエストラジオールホスフェート、ポリサッカライド−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニマスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾール（glycididazole）ナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、ｙｔｔｒｉｕｍ−９０ｇガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンが挙げられる。
【００８６】
本発明の化合物およびそれらの塩は、本発明の態様に含まれる互変異性体の形態で存在してもよい。
【００８７】
本発明の化合物は、それらの構造によって、異なる立体異性形態で存在し得る。これらの形態には、立体配置異性体または要すれば立体配座異性体（それらのアトロプ異性体を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体）が含まれる。故に、本発明は、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、ならびにそれらの混合物を含む。これらの混合物からの、エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の純粋な立体異性形態を、当技術分野で公知の方法、好ましくはクロマトグラフィー法、とりわけアキラルまたはキラル相を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により単離することができる。本発明はさらに、その比率に無関係に上記立体異性体のすべての混合物（ラセミ体を含む）を含む。
【００８８】
本発明の化合物および塩の一部は、本発明の範囲内である異なる結晶型（多型体）で存在してもよい。
【００８９】
さらに、生物系で式（Ｉ）の化合物およびその塩に変換される式（Ｉ）の化合物およびその塩の誘導体（生物学的前駆体またはプロドラッグ）は、本発明に包含される。該生物系は、例えば哺乳動物、特にヒト対象である。該生物学的前駆体は、例えば代謝プロセスにより式（Ｉ）の化合物またはその塩に変換される。
【００９０】
添付の特許請求の範囲に記載の請求項１〜５記載の化合物の合成に使用される中間体、ならびに請求項１〜５記載の化合物の合成のためのそれらの使用は、本発明のさらなる側面である。好適な中間体は、以下の中間体例である。
【００９１】
本発明の化合物は以下の通りに製造され得る。
以下のスキームに示すように本発明の式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
反応スキーム１
【化３】
0005886868.tif 000004
【００９２】
本発明の化合物は、反応スキーム１（ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に定義の意味を有し、
Ｒｘは、Ｒ６の意味を有し、保護基でもよく；
ＲｙはＨであるか、または保護基であり、ここで、ＲｘおよびＲｙは共に、またはＹおよびＲｘは共に、環状保護基を形成していてよく；Ｈａｌはハロゲンであり；Ｘａは、ハロゲンのような脱離基、またはスルホニルエステル、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、トリフルオロメタンスルホネート、ノナフルオロブタンスルホネートであり；Ｍは、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｎ（１−４Ｃ−アルキル）３、−ＺｎＣｌ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＩ、または
【化４】
0005886868.tif 000005
である。）に従い製造され得る。
【００９３】
一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物から製造され得る。Ｒｘは、要すれば、Ｒ６または保護基、またはさらに処理の必要な他の前駆体であり得る。例えば、一般式（ＩＩ）の化合物におけるＲｘは、Ｂｏｃ基、−ＣＯ（ＯｔＢｕ）のような保護基であり得るか、またはＲｘおよびＲｙはそれらが結合する窒素と共に、フタルイミドのような環状保護基を形成し得る。故に、一般式（Ｉ）の化合物の製造は、適切な脱保護反応の使用により、例えばＢｏｃ基の場合、環境温度にて、適切な溶媒中、例えばジクロロメタンおよびメタノール中、、酸性反応条件下で、例えばジオキサン中の４Ｍ塩化水素の溶液中で、達成され得る。保護基の合成および脱保護を含む、Ｂｏｃ基または一般式（ＩＩ）の化合物におけるアミノ官能基の保護に用いるのに好適であり得るさらなる保護基を脱保護するさらなる条件は、例えばｆｏｕｎｄ、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, 1999, 3rd Ed., またはP. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000に見出される。同様に、ＲｙがＨではないとき、Ｒｙは保護基であり、例えばＲｘおよびＲｙが共に、フタルイミドのような環状保護基を形成する。
【００９４】
一般式（ＩＩ）の化合物は、例えばＣ−Ｃ結合形成を触媒する遷移金属を用いて、一般式（ＩＩＩ）の化合物と一般式（ＩＶ）の化合物を反応させて製造され得る。この遷移金属により触媒されるＣ−Ｃ結合形成反応は、例えば、Ｍが、
【化５】
0005886868.tif 000006
を意味し、ＸａがＣｌであるとき、６０℃ないし１２０℃のような好適な温度で、炭酸ナトリウム水溶液または炭酸カリウム水溶液のような好適な塩基の存在下、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジオキサンまたはそれらの混合物のような好適な溶媒中で、パラジウム触媒、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２］、ビス（トリ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２］、またはＰｄ（ＰＰｈ３）４のような好適な金属触媒を用いることにより、達成され得る。
【００９５】
一般式（ＩＶ）の化合物は、公知の方法を用いて、例えば、Ｍが
【化６】
0005886868.tif 000007
を意味するとき、溶媒の沸点までの温度、好ましくは８０−１２０℃のような高温にて、ジオキサン、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフランのような好適な溶媒中、好適なパラジウム塩および好適なホスフィンリガンドからインサイチュで形成されたパラジウム複合体、例えば、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２およびＳＰｈｏｓ（ＣＡＳ６５７４０８−０７−６）、またはピナコールボラン、またはビス（ピナコレート）ジボロン（ＣＡＳ７３１８３−３４−３）のような好適なホウ素化試薬のような予め形成されたパラジウム複合体のような好適な金属複合体を用いて、パラジウムにより触媒されるホウ素化反応（borylation reaction）により、一般式（Ｖ）の化合物から製造され得る。ピナコールボランを用いる、ハロゲン化アリールのパラジウムにより触媒されるホウ素化反応と類似の方法は、Buchwald et al in J. Org. Chem. 2008, p5589に記載されている。あるいは、ホウ素化反応は、ハロゲン−金属交換を行い、その後、該陰イオンを好適なホウ酸エステルでクエンチして達成され得る。例えば、一般式（ＩＶ）の化合物は、−７８℃ないし−２０℃、好ましくは−７８℃ないし−５０℃のような好適な温度にて、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中、２当量のｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムと反応させ、その後メチルピナコールホウ酸エステルまたはイソプロピルピナコールホウ酸エステルと反応させ得る。類似の方法が、文献、例えばＥＰ１８７００９９にて公知である。
【００９６】
一般式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、いずれも市販されているか、以下に記載の方法を用いて製造可能であるか、公知の方法を用いて製造可能であるか、または当業者に公知の類似の方法により製造可能である。
【００９７】
本発明の一面は、一般式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を反応させて、一般式（ＩＩ）の化合物を形成し、そして一般式（ＩＩ）の化合物を脱保護して、一般式（Ｉ）の化合物を形成する反応である。
反応スキーム２
【化７】
0005886868.tif 000008
【００９８】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、反応スキーム２（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記に定義の意味を有し；ＸａおよびＸｂはハロゲンであり、Ｒ’は１−４Ｃ−アルキルである）に従い製造され得る。
【００９９】
一般式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は水素である）は、一般式（ＶＩＩ）の化合物から得られ得る。この反応は、例えば０℃ないし８０℃、好ましくは環境温度のような好適な温度にて、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水の混合物のような好適な溶媒中、亜鉛または亜鉛／銅ペアのような好適な還元剤を用いて反応させて達成され得る。あるいは、この反応は、例えば０℃ないし８０℃、好ましくは０℃ないし環境温度のような好適な温度にて、アンモニア溶液、ジクロロメタンおよび塩水の混合物中、亜鉛と反応させて、達成され得る。
【０１００】
あるいは、一般式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３はＮＲ１５Ｒ１６である）は、対応する一般式（ＶＩＩ）の化合物を、５０℃ないし溶媒の沸点のような好適な温度にて、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチル−ピロリドンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような好適アン溶媒中、それぞれ対応するアミノ化合物、ＨＮＲ１５Ｒ１６、例えばＮＨ２ＣＨ３と反応させて得られ得る。
【０１０１】
あるいは、一般式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は、１−４Ｃ−アルキルまたは３−７−シクロアルキルである）は、例えば、対応する一般式（ＸＩ）の化合物を、好適なハロゲン化試薬、例えばＸａがＣｌであるとき、オキシ塩化リンで、またはＸａがＢｒであるとき、トリ臭化リンまたはオキシ臭化リンで処理することにより製造され得る。
【０１０２】
一般式（ＶＩＩ）の化合物は、対応する一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を好適なハロゲン化試薬、例えば、オキシ塩化リン、トリ臭化リン、オキシ臭化リンで処理して、合成され得る。
【０１０３】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、対応する式（Ｘ）のアミノヘテロ環および式（ＩＸ）のマロン酸エステルの縮合により製造され得る。この反応は、例えば、８０ないし２００℃の高温にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、ジアザ（１，３）ビシクロ［５．４．０］ウンデカン（ＤＢＵ）またはトリブチルアミンのような塩基を用いて、達成され得る。
【０１０４】
一般式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ３は１−４Ｃ−アルキルまたは３−７−シクロアルキルである）は、例えば、対応する式（Ｘ）のアミノヘテロ環および式（ＸＩＩ）のβ−ケトエステルの縮合により製造され得る。この反応は、例えば、８０ないし２００℃の高温にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、ＤＢＵまたはトリブチルアミンのような塩基を用いて、達成され得る。
【０１０５】
式（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩＩ）の化合物は、それぞれ市販されているか、以下に記載の方法を用いて製造可能であるか、公知の方法を用いて製造可能であるか、または当業者に公知の類似の方法により製造可能である。
【０１０６】
故に、本発明の一面は、一般式（ＩＩＩ）
【化８】
0005886868.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に定義の意味を有し、Ｘａは脱離基である］
で示される化合物を、一般式（ＩＶ）
【化９】
0005886868.tif 000010
［式中、Ｒ５、ＸおよびＹは、請求項１に定義の意味を有し、Ｍは−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｓｎ（１−４Ｃ−アルキル）３、−ＺｎＣｌ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＩ、または
【化１０】
0005886868.tif 000011
であり、ＲｘはＲ６または保護基であり、Ｒｙは、水素または保護基であるか、またはＲｘおよびＲｙは共に、環状保護基を形成する］
で示される化合物と反応させて、一般式（ＩＩ）
【化１１】
0005886868.tif 000012
で示される化合物を形成し、その後、必要であれば脱保護して、一般式（Ｉ）の化合物
【化１２】
0005886868.tif 000013
で示される化合物を形成することを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
【０１０７】
本発明の好ましい一面は、実施例に記載の請求項１−５の化合物ならびに実施例部分に記載の中間体、とりわけ中間体２−０、２−１、２−２の製造方法である。
【０１０８】
出発化合物または中間体化合物にいくつかの反応中心がある場合、所望の反応中心で反応が特異的に進行するように、保護基により１個またはそれ以上の反応中心を一時的に保護することが必要な場合があることは、当業者に公知である。多くの証明されている保護基の使用についての詳細な説明は、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, 1999, 3rd Ed.またはP. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publisher, 2000に見出される。
【０１０９】
本発明の化合物は、公知の方法により、例えば真空下で溶媒を蒸留し、適切な溶媒から得られた残渣を再結晶するか、またはこれを通常の精製法の１つ、例えば適切な支持体物質を用いるカラムクロマトグラフィーに付すことにより、単離および精製される。さらに、十分に塩基性または酸性の官能基を有する本発明の化合物の逆相分取ＨＰＬＣは、塩の形成に至り得て、例えば、十分に塩基性の本発明の化合物の場合、トリフルオロ酢酸またはギ酸塩の形成、または例えば、十分に酸性の本発明の化合物の場合、アンモニウム塩の形成に至り得る。このタイプの塩は、当業者に公知の種々の方法により、いずれも、それぞれその遊離塩基または遊離酸形態に変換され得るか、またはその後の生物学的アッセイに塩として使用され得る。さらに、本発明の化合物の単離中における乾燥工程は、溶媒和物また包接錯体を得るために、とりわけ微量のギ酸またはトリフルオロ酢酸のような共溶媒を完全に除去することはできない。当業者は、溶媒和物または包接錯体が、その後の生物学的アッセイに使用されるのに許容されることを認識し得る。本明細書に記載の単離された本発明の化合物の特定の形態（例えば塩、遊離塩基、溶媒和物、包接錯体）は、該化合物を特定の生物学的活性を定量するために、生物学的アッセイに適用され得る形態のみが必要とされるわけではないことが理解されるべきである。
【０１１０】
本発明の式（Ｉ）の化合物の塩は、所望の酸もしくは塩基を含有する適切な溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトンもしくはメチルイソブチルケトンのようなケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのようなエーテル、塩化メチレンもしくはクロロホルムのような塩素化炭化水素、またはメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのような脂肪族アルコール）に、遊離化合物を溶解するか、またはこの化合物に所望の酸もしくは塩基を加えることにより、得ることができる。該酸もしくは塩基は、一塩基もしくは多塩基酸または塩基であるかどうかにより、または等モル量比もしくは異なる比であるかにより、塩調製物中で使用することができる。塩は、塩のための非溶媒で濾過、再沈殿、沈殿することにより、または溶媒を蒸発させることにより得られる。得られた塩は、遊離化合物に変換することができ、次いで、塩に変換可能である。こうして、例えば、工業的スケールで生産される生成物として得られ得る薬学的に許容されない塩は、当業者に公知の方法により薬学的に許容され得る塩に変換され得る。
【０１１１】
本発明の化合物および塩の純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーは、例えば不斉合成により、合成中にキラル出発化合物を使用して、あるいは合成で得られるエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を分離することにより、得ることができる。
【０１１２】
エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物は、当業者に公知の方法により純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーに分離することができる。好ましくは、ジアステレオマー混合物は結晶化、特に分別結晶、またはクロマトグラフィーにより分離される。エナンチオマー混合物は、例えばキラル補助剤を用いてジアステレオマーを作成し、得られたジアステレオマーを分離し、キラル補助剤を除去することにより、分離することができる。キラル補助剤として、例えばマンデル酸のようなキラル酸を使用してエナンチオマー塩基を分離でき、ジアステレオマー塩の形成を介してキラル塩基を使用してエナンチオマー酸を分離することができる。さらにジアステレオマーエステルのようなジアステレオマー誘導体を、それぞれアルコールのエナンチオマー混合物または酸のエナンチオマー混合物から、キラル補助剤としてそれぞれキラル酸またはキラルアルコールを使用して、形成することができる。さらにジアステレオマー錯体またはジアステレオマー包接化合物を、エナンチオマー混合物を分離するために使用してもよい。あるいは、エナンチオマー混合物は、クロマトグラフ法のキラル分離カラムを使用して分離することができる。エナンチオマーの単離のための別の好適な方法は、酵素的分離である。
【０１１３】
本発明の好ましい一面は、実施例に記載の請求項１−５記載の化合物の製造方法である。
【０１１４】
要すれば、式（Ｉ）の化合物は、その塩に変換され得るか、または要すれば、式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離化合物に変換され得る。対応する工程は、当業者に慣用されている。
【０１１５】
要すれば、式（Ｉ）の化合物は、そのＮ−オキシドに変換され得る。該Ｎ−オキシドはまた、中間体のために導入され得る。Ｎ−オキシドは、適当な前駆体を、０℃ないし４０℃のような適当な温度にて（室温が一般的に好ましい）、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、メタ−クロロ過安息香酸のような酸化剤で処理して製造され得る。さらに、Ｎ−オキシドを形成する対応する工程は、当業者に慣用されている。
【０１１６】
商業的有用性
本発明の式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、以後、本発明の化合物と称する。特に、本発明の化合物は薬学的に許容される。本発明の化合物は、有用な薬理学的性質を有し、これは本発明の化合物を商業的に有用なものにしている。特に、本発明の化合物はＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路を阻害し、細胞活性を示す。本発明の化合物は、疾患（例えば、過剰活性化Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔに依存する疾患）の治療に商業的に適用できることが期待される。Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の異常な活性化は、ヒト腫瘍の発症と維持に必須の工程であり、従って例えばＡＫＴ阻害剤によるその阻害は、ヒト腫瘍の治療の有効な手段であると理解される。最近の総説については、Garcia−Echeverriaらの(Oncogene, 2008, 27, 551−5526）を参照されたい。
【０１１７】
本発明において細胞活性および同様の用語（例えば、リン酸化の阻害、細胞増殖の阻害、アポトーシスまたは化学的感作の誘導）は、当業者に公知の意味で使用される。
【０１１８】
本発明において化学的感作および同様の用語は、当業者に公知の意味で使用される。これらの刺激には、例えば細胞死受容体および生存経路のエフェクター、ならびに細胞障害薬／化学的治療薬、標的化物質、最後に放射線療法が含まれる。本発明のアポトーシスの誘導および同様の用語は、その化合物と、または治療で日常的に使用される他の化合物と組合せて、接触した細胞のプログラムされた細胞死を実行する化合物を同定するために使用される。
【０１１９】
本発明においてアポトーシスは、当業者に公知の意味で使用される。本発明の化合物に接触した細胞におけるアポトーシスの誘導は、必ずしも細胞増殖の阻害と連動していない。好ましくは、増殖の阻害および／またはアポトーシスの誘導は、異常な細胞増殖を有する細胞に特異的である。
【０１２０】
さらに本発明の化合物は、細胞や組織におけるプロテインキナーゼ活性を阻害し、脱リン酸化基質タンパク質への、および機能的結果へのシフト、例えばアポトーシス、細胞サイクル停止、および／または化学療法的および標的特異的抗癌剤への感作の誘導へのシフトを引き起こす。好ましい態様において、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、単独で、または細胞障害薬または標的化抗癌剤と組合せて、本明細書に記載の細胞作用を誘導する。
【０１２１】
本発明の化合物は、抗増殖性および／またはアポトーシス促進性および／または化学的感作性を示す。すなわち、本発明の化合物は、過剰増殖性障害（特に、癌）の治療に有用である。すなわち、本発明の化合物は、過剰増殖性障害（例えば、癌）に罹患している哺乳動物（例えば、ヒト）の抗増殖性および／またはアポトーシス促進性および／または化学的感作性の誘導に使用される。
【０１２２】
本発明はさらに、良性新生物および悪性新生物、とりわけ悪性新生物、例えば下記の癌および腫瘍タイプを含む、アポトーシスの誘導に応答する（過剰）増殖性疾患および／または障害の処置および／または予防、好ましくは処置のための、本発明の化合物またその薬学的に許容される塩に関する。
【０１２３】
本発明の化合物は、グルコース枯渇、低酸素症または他の化学的ストレスのような好ましくない増殖条件にもかかわらず生存することができる癌細胞の代謝活性の阻害により、哺乳動物（例えば、ヒト）における抗増殖性および／またはアポトーシス促進性を示す。
【０１２４】
故に、本発明の化合物は、良性または悪性挙動の疾患を治療、改善および予防するのに、例えば細胞新生物を阻害するのに、有用である。
【０１２５】
本発明において新生物は、当業者に公知の意味で使用される。良性新生物は、攻撃的な転移性腫瘍をインビボで形成することができない、細胞の過剰増殖により説明される。これに対して悪性新生物は、全身性疾患を形成することができる、例えば離れた臓器における腫瘍転移を形成することができる、複数の細胞および生化学的異常を有する細胞により説明される。
【０１２６】
本発明の化合物は、好ましくは悪性新生物の治療のために使用することができる。本発明の化合物で治療可能な悪性新生物の例には、固形癌と血液癌が含まれる。固形腫瘍は、乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢神経系、大腸、内分泌腺（例えば、甲状腺および副腎皮質）、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟部組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣および外陰部の腫瘍により例示することができる。悪性新生物は、網膜芽細胞腫とウィルムス腫瘍に代表される遺伝性癌を含む。さらに悪性新生物は、該臓器の原発性腫瘍と、遠くの臓器における対応する二次腫瘍（“腫瘍転移”）を含む。血液の癌は、白血病およびリンパ腫の攻撃型および緩慢型、すなわち非ホジキン病、慢性および急性骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫およびＴ細胞リンパ腫により例示される。また、骨髄異形成症候群、血漿細胞新生物、新生物随伴症候群、および原発部位不明の癌、ならびにエイズ関連悪性腫瘍も含まれる。
【０１２７】
悪性新生物は、必ずしも遠位の臓器への転移の形成を必要としないことが特記される。ある腫瘍は、その攻撃的増殖性により原発臓器自体に破壊的作用を示す。これらの作用により、組織や臓器構造が破壊され、最後に本来の臓器機能の喪失と死に至る。
【０１２８】
標準的な癌治療薬で頻発する不成功事例において、薬剤耐性は特に重要である。この薬剤耐性は、種々の細胞および分子的機序により引き起こされる。薬剤耐性の一面は、主要なシグナル伝達キナーゼとしてのＰＫＢ／Ａｋｔによる抗アポトーシス生存シグナルの構成的活性化により引き起こされる。Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、標準的化学療法剤または標的特異的癌治療薬に対する再感作を引き起こす。その結果、本発明の化合物の商業的利用可能性は、癌患者の治療の一次治療に限定される。好ましい態様において、化学療法剤または標的特異的癌治療薬に対する耐性を有する癌患者はまた、例えば２次または３次治療サイクルのためのこれらの化合物による治療を受ける。特に本発明の化合物は、これらの薬剤に対して腫瘍を再感作するために、標準的化学療法剤または標的化薬剤と組合せて使用され得る。
【０１２９】
。
本発明の化合物は、上記したように良性および悪性の疾患（例えば、良性または悪性新生物、特に癌、とりわけＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に感受性の癌）の治療、予防または改善のために好適である。
【０１３０】
本発明はさらに、上記病状、病気、障害または疾患の１つに罹っている哺乳動物（ヒトを含む）を治療、予防または改善するための方法を含む。この方法は、薬理学的活性量、治療的有効量および許容量の、１個またはそれ以上の本発明の化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを特徴とする。
【０１３１】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物のＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に応答性の疾患を治療、予防または改善するための方法であって、好ましくは、薬理学的活性量、治療的有効量および許容量の、１個またはそれ以上の本発明の化合物を、該哺乳動物に投与することを含む方法をさらに含む。
【０１３２】
本発明は、細胞においてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、薬理学的活性量、治療的有効量および許容量の、１個またはそれ以上の本発明の化合物を、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む方法をさらに含む。
【０１３３】
本発明は、哺乳動物の良性または悪性挙動の過増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答性の障害（例えば癌）、特に上記した任意の癌疾患を治療するための方法であって、薬理学的活性量、治療的有効量および許容量の、１個またはそれ以上の本発明の化合物を、該哺乳動物に投与することを含む方法をさらに含む。
【０１３４】
本発明は、哺乳動物の細胞過剰増殖性を阻害するか、または異常な細胞増殖を阻止するための方法であって、薬理学的活性量、治療的有効量および許容量の、１個またはそれ以上の本発明の化合物を、該哺乳動物に投与することを含む方法をさらに含む。
【０１３５】
本発明は、良性または悪性の新生物、特に癌の治療においてアポトーシスを誘導する方法であって、薬理学的活性量、治療的有効量および許容量の、１個またはそれ以上の本発明の化合物を、かかる処置の必要な対象に投与することを含む方法をさらに含む。
【０１３６】
本発明は、細胞のプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、薬理学的活性量、治療的有効量および許容量の、１個またはそれ以上の本発明の化合物を、かかる処置の必要な患者に投与することを含む方法をさらに含む。
【０１３７】
本発明は、哺乳動物で化学療法剤または標的特異的抗癌剤に対して感作する方法であって、薬理学的活性量、治療的有効量および許容量の、１個またはそれ以上の本発明の化合物を、該哺乳動物に投与することを含む方法をさらに含む。
【０１３８】
本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）の良性および／または悪性新生物、特に癌を処置する方法であって、薬理学的活性量、治療的有効量および許容量の、１個またはそれ以上の本発明の化合物を、該哺乳動物に投与することを含む方法をさらに含む。
【０１３９】
本発明はさらに、固形腫瘍および血液の癌を処置する方法であって、固形腫瘍が、乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢神経系、大腸、内分泌腺（例えば、甲状腺および副腎皮質）、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟部組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣および外陰部の腫瘍により例示され得る、処置法を含む。悪性新生物は、網膜芽細胞腫およびウィルムス腫瘍に例示される遺伝性の癌を含む。加えて、悪性新生物は、該臓器の原発性腫瘍と、遠くの臓器における対応する二次腫瘍（“腫瘍転移”）を含む。血液の癌は、白血病およびリンパ腫の攻撃型および緩慢型、すなわち非ホジキン病、慢性および急性骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫およびＴ細胞リンパ腫により例示される。また、骨髄異形成症候群、血漿細胞新生物、新生物随伴症候群、および原発部位不明の癌、ならびにエイズ関連悪性腫瘍も含まれる。
【０１４０】
本発明はさらに、上記した１種以上の疾患の処置、予防および／または改善のために使用される医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１４１】
本発明はさらに、アポトーシスの誘導に応答性の過増殖性疾患および／または障害、例えば良性または悪性新生物、特に癌、とりわけ上記の癌疾患および腫瘍タイプを処置、予防または改善するための医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１４２】
本発明はさらに、良性または悪性新生物、とりわけ悪性新生物、特に癌、例えば上記した任意の癌および腫瘍タイプを処置、予防または改善するための医薬組成物の製造のための、本発明の化合物の使用に関する。
【０１４３】
本発明はさらに、良性新生物および悪性新生物（癌を含む）を含むアポトーシスの誘導に応答性の（高）増殖性疾患および／または障害の処置および／または予防のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１４４】
本発明はさらに、単一のプロテインキナーゼもしくは複数のプロテインキナーゼの機能調節異常に仲介される疾患、および／またはアポトーシスの誘導に応答性の障害の処置、予防または改善のための医薬組成物の製造のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１４５】
本発明はさらに、良性新生物および悪性新生物（癌を含む）を含むアポトーシスの誘導に応答性の（高）増殖性疾患および／または障害の処置および／または予防のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１４６】
本発明はさらに、化学療法剤または標的特異的抗癌剤に対して感作するために使用できる医薬組成物の製造のための、本発明の化合物および薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１４７】
本発明はさらに、本明細書に記載の疾患、特に癌の放射線療法に対して感作するために使用できる医薬組成物の製造のための、本発明の化合物の使用に関する。
【０１４８】
本発明はさらに、プロテインキナーゼ阻害剤療法に対して感受性で細胞新生物とは異なる疾患の処置に使用できる医薬組成物の製造のための、本発明の化合物の使用に関する。これらの非悪性疾患としては、良性前立腺肥大、神経繊維腫症、皮膚病および骨髄異形成症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４９】
本発明はさらに、１種またはそれ以上の本発明の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【０１５０】
本発明はさらに、１種またはそれ以上の本発明の化合物および薬学的に許容される助剤または添加剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【０１５１】
本発明の医薬組成物は、それ自体公知で当業者が熟知している方法により製造される。医薬組成物として、本発明の化合物（＝活性化合物）はそのまま使用されるか、または好ましくは好適な医薬的助剤および／または添加剤と組合せて、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、丸剤、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤、カプレット、坐薬、パッチ剤（例えばＴＴＳとして）、エマルジョン（例えば、マイクロエマルジョンまたは脂質エマルジョン）、懸濁剤（例えばナノ懸濁剤）、ゲル剤、可溶化剤もしくは液剤（例えば無菌液剤）、またはリポソームもしくはベータシクロデキストリンもしくはベータシクロデキストリン誘導体包接複合体などの形態で使用され、活性化合物は有利には０．１〜９５％含まれ、助剤および／または添加剤の適切な選択により、活性化合物に、および／または所望の作用発現に丁度適した薬剤投与型（例えば、遅延放出形態または腸溶性形態）を達成することができる。
【０１５２】
当業者はその専門的知識により、所望の医薬製剤、調製物または組成物に適した助剤、ビヒクル、添加剤、希釈剤、担体またはアジュバントについて熟知している。溶媒、ゲル形成剤、軟膏基剤および他の活性化合物添加剤に加えて、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤（例えば、ポリエチレングリセロールチリシノリート３５、ＰＥＧ４００、トゥイーン８０、カプチゾル、ソルトールＨＳ１５など）、着色剤、錯化剤、浸透促進剤、安定化剤、充填剤、結合剤、増粘剤、崩壊剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤（例えば、中性、アルカリ性、または酸性製剤を得るための）、ポリマー、滑沢剤、コーティング剤、噴射剤、張性調整剤、界面活性剤、香味剤、甘味剤または色素を使用することができる。
【０１５３】
特に所望の製剤および所望の投与形式に適した種類の助剤および／または添加剤が使用される。
【０１５４】
本発明の化合物、医薬組成物または組合せの投与は、当該分野で利用できる一般に認められた任意の投与形式で行われ得る。適切な投与形式の例としては、静脈内投与、経口投与、鼻内投与、非経腸投与、局所投与、経皮投与および直腸投与が挙げられる。経口投与および静脈内投与が好適である。
【０１５５】
一般に、本発明の医薬組成物は、活性化合物の用量が、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤について一般的な範囲であるように投与することができる。特に、体重７０ｋｇの平均的成人患者では、１日当たり０．０１〜４０００ｍｇの範囲の活性化合物の用量が好適である。この点で投与量は、例えば使用される具体的な化合物、処置される種、処置される対象の年齢、体重、全身的健康状態、性別および食事、投与形式および投与時間、排泄速度、処置されるべき疾患の重症度、ならびに薬剤の組合せによって変化することが特記される。
【０１５６】
医薬組成物は１日当たり単回用量または多数回用量、例えば１日２〜４回投与されてもよい。医薬組成物の単回用量単位は、例えば０．０１ｍｇ〜４０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ、さらに好ましくは０．５〜１５００ｍｇ、最も好ましくは１〜５００ｍｇの活性化合物を含むことができる。さらに医薬組成物は、インプラント、例えば皮下もしくは筋肉内インプラントを使用して、わずかに可溶性の塩形態の活性化合物を使用して、またはポリマーに結合した活性化合物を使用して、毎週、毎月またはさらに低頻度の投与に適合するように改変され得る。
【０１５７】
本発明はさらに、例えばＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に応答性もしくは感受性の疾患、例えば良性または悪性挙動の過増殖性疾患、および／またはアポトーシスの誘導に応答性の障害、特に癌、例えば上記の任意の癌疾患を処置、予防または改善するための、本発明の化合物から選択される１種またはそれ以上の第一活性成分と、化学療法抗癌剤と標的特異的抗癌剤から選択される１種またはそれ以上の第二活性成分とを含む組合せ剤に関する。
【０１５８】
本発明はさらに、上記の疾患の処置および／または予防のための医薬生成物の製造における、唯一の活性成分としての１種またはそれ以上の本発明の化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含んでなる医薬組成物の使用に関する。
【０１５９】
処置または予防されるべき特定の疾患に依存して、その疾患を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療的活性物質を、要すれば、本発明の化合物と共投与してもよい。本明細書において、特定の疾患を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、治療される疾患に好適であることが知られている。
【０１６０】
本発明の化合物の組合せパートナーとして上記の抗癌剤は、その薬学的にに許容される誘導体、例えば薬学的にに許容される塩を含むことを意味する。
【０１６１】
当業者は、共投与されるさらなる治療剤の１日の総投与量および投与方法を熟知している。該総１日投与量は、併用される薬剤によって広範囲に変動し得る。
【０１６２】
本発明を実施するとき、本発明の化合物は、１種またはそれ以上の標準的治療剤（化学療法剤および／または標的特異的抗癌剤）、特に当該分野で公知の抗癌剤、例えば上記の任意のものと共に、併用療法で別個に、連続して、同時に、または経時的に（例えば、組合せ単位投与量形態として、別個の単位投与量形態として、近接する分離した単位投与量形態として、固定されたか、または固定されていない組合せ剤として、複数部分のキット（kit−of−parts）として、または混合物として）投与されてもよい。
【０１６３】
この点で本発明はさらに、治療、例えば上記の任意の疾患の治療において、別個に、連続して、同時に、または経時的に使用するための、少なくとも１種の本発明の化合物である第一活性成分と、少なくとも１種の当該分野で公知の抗癌剤である第二活性成分、例えば上記の抗癌剤の１種またはそれ以上とを含んでなる組合せ剤に関する。
【０１６４】
本発明はさらに、別個に、連続して、同時に、または経時的に使用するための、少なくとも１種の本発明の化合物である第一活性成分と、少なくとも１種の当該分野で公知の抗癌剤である第二活性成分、例えば上記の抗癌剤の１種またはそれ以上とを含んでなる医薬組成物に関する。
【０１６５】
本発明はさらに、
ａ）薬学的に許容される担体または希釈剤と共に製剤化される少なくとも１種の本発明の化合物、および
ｂ）薬学的に許容される担体または希釈剤と共に製剤化される少なくとも１種の当分野で公知の抗癌剤、例えば上記の抗癌剤の１種またはそれ以上、
を含んでなる組合せ剤に関する。
【０１６６】
本発明はさらに、治療において同時に、連続して、別個に、または経時的に使用するための、本発明の化合物である第一活性成分と薬学的に許容される担体または希釈剤との調製物と、当該分野で公知の抗癌剤である第二活性成分、例えば上記の抗癌剤の１種と、薬学的に許容される担体または希釈剤との調製物とを、含んでなる複数部分のキット（kit−of−parts）に関する。要すれば、該キットは、例えば過増殖性疾患およびＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に応答性または感受性の疾患、例えば良性または悪性新生物、特に癌、より正確には、上記の任意の癌疾患を処置するために、治療で使用するための説明書を含む。
【０１６７】
本発明はさらに、同時、併用、連続または別個の投与のための、少なくとも１種の本発明の化合物と少なくとも１種の当該分野で公知の抗癌剤とを含む組合せ製品に関する。
【０１６８】
本発明はさらに、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害活性を有する本発明の、組合せ剤、組成物、製剤、調製物（製品）またはキットに関する。
【０１６９】
さらに本発明は、患者の過増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答性の疾患、例えば癌を、併用療法で処置するための方法であって、治療の必要な患者に本明細書に記載の組合せ剤、組成物、製剤、調製物またはキットを投与することを含んでなる方法に関する。
【０１７０】
さらに本発明は、患者の良性または悪性の挙動の過増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答性の疾患、例えば癌を治療するための方法であって、本発明の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤と、薬理活性量、治療的有効量および許容量の１種またはそれ以上の当該分野で公知の抗癌剤、例えば１種またはそれ以上の本明細書に記載の抗癌剤とを含んでなる、薬理活性量、治療的有効量および許容量の医薬組成物を、別個に、同時に、連続的に、または経時的に、該処置の必要な患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【０１７１】
さらに本発明は、患者の過増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答性の疾患、例えば良性または悪性新生物、例えば癌、特に上記の任意の癌疾患を、処置、予防または改善するための方法であって、本発明の化合物である第一活性化合物の一定量と、少なくとも１種の第二活性化合物の一定量（該少なくとも１種の第二活性化合物は、標準的治療薬、特に少なくとも１種の当該分野で公知の抗癌剤、例えば本明細書に記載の１種またはそれ以上の化学療法剤および標的特異的抗癌剤である）を、別個に、同時に、連続的に、または経時的に、処置の必要な患者に投与することを含んでなり、第一活性化合物と第二活性化合物の量が治療効果を与えることを特徴とする方法に関する。
【０１７２】
さらに本発明は、本発明の組合せ剤を投与することを含んでなる、患者の過増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答性の疾患、例えば良性または悪性新生物、例えば癌、特に上記の任意の癌疾患を処置、予防または改善するための方法に関する。
【０１７３】
さらに本発明は、過増殖性疾患、および／またはアポトーシスの誘導に応答性の障害、例えば悪性または良性新生物、とりわけ悪性新生物、例えば癌、特に上記の疾患および腫瘍タイプを、処置、予防または改善するための、医薬生成物、例えば市販のパッケージまたは医薬品の製造における、本発明の組成物、組合せ剤、製剤、調製物またはキットの使用にさらに関する。
【０１７４】
本発明はさらに、１種またはそれ以上の化学療法剤および／または標的特異的抗癌剤、例えば上記の任意の抗癌剤と、同時、併用、連続的、または別個に使用するための説明書とともに、１種またはそれ以上の本発明の化合物を含んでなる市販のパッケージに関する。
【０１７５】
本発明はさらに、１種以上の化学療法剤および／または標的特異的抗癌剤、例えば上記した任意の抗癌剤と、同時に、連続的に、または別々に使用するための説明書とともに、基本的に唯一の活性成分として１個以上の本発明の化合物を含んでなる市販のパッケージに関する。
【０１７６】
本発明はさらに、１種またはそれ以上の本発明の化合物と、同時、併用、連続的、または別個に使用するための説明書とともに、１種以上の化学療法剤および／または標的特異的抗癌剤、例えば上記の任意の抗癌剤とを含んでなる市販のパッケージに関する。
【０１７７】
本発明の併用療法に関連して記載される組成物、組合せ剤、調製物、製剤、キットまたはパッケージはまた、２種以上の本発明の化合物および／または２種以上の記載の当分野で公知の抗癌剤も含んでよい。
【０１７８】
本発明の組合せ剤または複数部分のキット（kit−of−parts）の第一および第二有効成分は、別個の製剤として（すなわち、互いに独立に）提供され、これは次いで、併用療法で同時、併用、連続的、別個、または経時的に使用するために一緒にされるか、または併用療法で同時、併用、連続的、別個、または経時的に使用するための組合せパックの別個の成分としてパッケージされ提供される。
【０１７９】
本発明の組合せ剤または複数部分のキット（kit−of−parts）の第一および第二活性成分の医薬製剤の種類は、一致しても（すなわち両方の成分が別個の錠剤もしくはカプセル剤に製剤化される）、または異なってもよい（すなわち異なる投与形に適したもの、例えば１つの有効成分が錠剤もしくはカプセル剤として製剤化され、他の有効成分が、例えば静脈内投与用に製剤化される）。
【０１８０】
本発明の組合せ剤、組成物またはキットの第一および第二有効成分の量は共に、過剰増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答性の疾患、特に上記の疾患の１つ、例えば悪性または良性新生物、とりわけ悪性新生物、例えば本明細書に記載した癌疾患のような癌の、処置、予防または改善のための治療的有効量を含む。
【０１８１】
さらに本発明の化合物は、癌の外科的処置の術前または術後治療で使用することができる。
【０１８２】
さらに本発明の化合物は、放射線療法と併用して使用することができる。
【０１８３】
当業者には理解されるように、本発明は本明細書に記載の特定の態様に限定されず、添付の特許請求の範囲により規定される本発明の精神および範囲内にある、該態様のすべての改変態様を包含する。
【０１８４】
以下の実施例化合物は、本発明を限定することなく本発明を詳細に例示する。さらにその調製法が明確に記載さていない本発明の化合物は、同様の方法で調製され得る。
【０１８５】
実施例で言及される化合物およびその塩は、本発明の好適な態様、ならびに特定の実施例で開示されるように式（Ｉ）の化合物の残基のすべての下位組み合わせを包含する特許請求の範囲を示す。
【０１８６】
実験部分での用語「に従う」は、記載の方法が「同様に」使用されるという意味で使用される。
【０１８７】
実験部分
以下の表は、それらが本文中で説明されていない限り、本部分と中間体例および実施例で使用される略語を列記する。ＮＭＲピークはスペクトルに現れるままに記載され、可能性のある高次の作用は考慮されていない。化合物名は、MDL ISIS Drawで行われるようにAutoNom2000を使用して作成された。ある場合には、AutoNom2000で作成した名前の代わりに、市販の試薬の一般に認められた名前を使用した。
【表１】
0005886868.tif 000014
【０１８８】
他の略語は、当業者にはそれ自体一般的な意味を有する。
本明細書に記載される本発明の種々の面は、いかなる場合にも本発明を限定することを意味しない以下の実施例により例示される。
【実施例】
【０１８９】
実施例
ＵＰＬＣ−ＭＳ標準的操作法
以下の通りに分析ＵＰＬＣ−ＭＳを行った。質量（ｍ／ｚ）は、ネガティブモード（ＥＳ−）を記載していない場合は、ポジティブモード・エレクトロスプレー・イオン化法から報告される（ES−）。この場合のほとんどにおいて、方法Ａが使用される。そうでない場合、それは記載される。
【０１９０】
ＵＰＬＣ−ＭＳ  方法Ａ
装置：Waters Acquity UPLC−MS ZQ4000；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50 x 2.1mm；溶離剤Ａ：水＋０．１％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分 １−９９％Ｂ、１．６−２．０分 ９９％Ｂ；流速０．８ml／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００nm
【０１９１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ  方法Ｂ
装置：Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50 x 2.1mm；溶離剤Ａ：水＋０．２％アンモニア、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分 １−９９％Ｂ、１．６−２．０分 ９９％Ｂ；流速０．８ml／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００nm；ＥＬＳＤ
【０１９２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ  方法Ｃ
装置：Waters Acquity UPLC−MS ZQ4000；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50 x 2.1mm；溶離剤Ａ：水＋０．０５％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；勾配：０−１．６分 １−９９％Ｂ、１．６−２．０分 ９９％Ｂ；流速０．８ml／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００nm
【０１９３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ  方法Ｄ
装置：Waters Acquity UPLC−MS ZQ4000；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50 x 2.1mm；溶離剤Ａ：水＋０．２％アンモニア、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分 １−９９％Ｂ、１．６−２．０分 ９９％Ｂ；流速０．８ml／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００nm；ＥＬＳＤ
【０１９４】
中間体例Ｉｎｔ−１−０：
【化１３】
0005886868.tif 000015
２−クロロ−９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール
工程１：９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２，４−ジオール
１４．３ｇ（６０．２ｍｍｏｌ）のフェニルマロン酸ジエチル、９．１ｇ（６０．２ｍｏｌ）の５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミンおよび２５．３ｍＬのトリブチルアミンを、１８０℃にて１５時間加熱した。反応混合物を、２Ｍ水酸化ナトリウムおよび水で処理し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を捨て、水層を濃塩酸で酸性化した。沈殿を濾過により集め、水で洗浄して、１４ｇの所望の生成物を９０％純度で得た。
ＭＳ  （ＣＩ、Ｍ＋１）：  ２９６
1H−NMR (400 MHz, dDMSO): δ 7.69−7.79 (m, 1H), 7.50−7.68 (m, 4H), 7.26−7.39 (m, 2H), 7.13−7.22 (m, 1H)．
【０１９５】
工程２：２，４−ジクロロ−９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール
１４ｇ（４７．４ｍｍｏｌ）の９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２，４−ジオール、２６．５ｍｌ（２８４ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンおよび８．９ｍｌ（７０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを、１００℃にて６時間加熱した。反応混合物を、氷水に注ぎ（ゆっくり、注意深く：熱の強力な発生）、１時間激しく撹拌した。沈殿を濾取し、乾燥させて、１４．３ｇ（９１％）の表題化合物を不純物の混ざった状態で得た。
ＭＳ  （ＥＳ＋、Ｍ＋１）：  ３３２
1H−NMR (400 MHz, dDMSO): δ 7.95−8.08 (m, 2H), 7.48−7.68 (m, 6H)．
【０１９６】
工程３：２−クロロ−９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール
７．２ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾールを、５５１ｍＬのエタノール、３９２ｍＬの水および２１１ｍＬのテトラヒドロフランの混合物中に懸濁させた。５．５ｇ（１０２．７ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウムおよび９．１ｇ（１３８．７ｍｍｏｌ）亜鉛を添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をガラス繊維フィルターを介して濾過し、有機溶媒を除去した。沈殿した生成物を濾取した（３．４ｇ＝５１．９％）。３．４ｇ（４２．２％）の出発物質を、亜鉛スラリーを１Ｌの酢酸エチルと共に撹拌し、亜鉛をガラス繊維フィルターを介して濾過し、有機溶媒を蒸発させて、再び得た。生成物には９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール（２５％）が混入していた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．４２分；ｍ／ｚ＝２９８（ＥＳ＋、Ｍ＋１）
1H−NMR (300 MHz, dDMSO): δ 9.55 (s, 1H), 7.82−8.01 (m, 3H), 7.42−7.62 (m, 5H)．
【０１９７】
中間体例Ｉｎｔ−１−１：
【化１４】
0005886868.tif 000016
８−ブロモ−２−クロロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール
工程１：８−ブロモ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２，４−ジオール
９．９ｇ（４６．７ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン、１１ｇ（４６．７ｍｍｏｌ）のフェニルマロン酸ジエチルおよび１９．８ｍＬ（８３．１ｍｍｏｌ）のトリブチルアミンを、１８０℃で１５時間加熱した。反応混合物を２Ｍ水酸化ナトリウムおよび水で処理し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。有機層を捨て、水層を濃塩酸で酸性化した。沈殿を濾過により集め、水で洗浄して、不純物の混入した所望の生成物（１６．２ｇ）を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＭＳ  （ＥＳ＋、Ｍ＋１）：  ３５６／  ３５８  （Ｂｒ同位体）
【０１９８】
工程２：８−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール
１１．２ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２，４−ジオール、１７．６ｍＬ（１８８．５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンおよび５．９ｍＬ（４６．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアニリンを、１００℃で２日間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ（ゆっくり、注意深く：熱の強力な発生）、１時間激しく撹拌した。沈殿を濾取し、乾燥させて、不純物の混入した１２．２ｇの表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＭＳ  （ＥＳ＋、Ｍ＋１）：  ３９２／  ３９４／  ３９６  （ＢｒおよびＣｌ同位体）
【０１９９】
工程３：８−ブロモ−２−クロロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール
７ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−２，４−ジクロロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾールを、４５３ｍＬのエタノール、３２２ｍＬの水および１７３ｍＬのテトラヒドロフランの混合物中に懸濁した。４．５ｇ（８４．４ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウムおよび７．５ｇ（１１４ｍｍｏｌ）の亜鉛を添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をガラス繊維フィルターを介して濾過し、ＴＨＦで洗浄し、有機溶媒を除去した。残渣を、水および酢酸エチルの混合物で処理し、有機層を分離させた。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を、生成物が既に沈殿していたため、先に乾燥させることなく蒸発させた。３．７ｇ（５７．９％）の表題化合物を単離した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．５５分；ｍ／ｚ＝３５８／  ３６０  （ＥＳ＋、Ｍ＋１）
1H−NMR (300 MHz, dDMSO): δ 9.59 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.45−7.69 (m, 5H), 7.41 (d, 1H)．
【０２００】
以下の中間体例は、対応するブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミンとフェニルマロン酸ジエチルを反応させ、次いでオキシ塩化リンと反応させて、亜鉛で還元することにより、中間体例Ｉｎｔ−１−１と同様に製造された。
【化１５】
0005886868.tif 000017
【０２０１】
中間体例Ｉｎｔ−２−０
【化１６】
0005886868.tif 000018
｛１−［４−（９−ブロモ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３０ｍＬのジオキサンおよび４．２ｍＬの水中の、１ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の９−ブロモ−２−クロロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール（中間体例Ｉｎｔ−１−２）、１．０９ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３２２ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび８８６ｍｇ（８．４ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを、１０５℃で一晩加熱した。反応混合物を水／ジクロロメタンに注ぎ、３０分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣにより精製して、３４６．４ｍｇ（２０．６％）の表題化合物を得た。
ＭＳ  （ＥＳ＋、Ｍ＋１）：  ５６９／  ５７１  （Ｂｒ同位体）
(400 MHz, dDMSO): δ 9.43 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.59 (br., 1H), 7.22−7.48 (m, 9H), 2.19−2.43 (m, 4H), 1.84−2.05 (m, 1H), 1.63−1.84 (m, 1H), 0.95−1.48 (m, 9H)．
【０２０２】
以下の中間体例は、対応するブロモ−２−クロロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾールと｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとを反応させ、次いでＨＰＬＣにより精製することにより、中間体例Ｉｎｔ−２−０と同様に製造された。
【化１７】
0005886868.tif 000019
【０２０３】
中間体例Ｉｎｔ−３−０
【化１８】
0005886868.tif 000020
１．８ｍＬのジオキサンおよび０．３ｍＬの水（両溶媒は脱気されている）中の、５−［２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１００ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（８−ブロモ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］−シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体例Ｉｎｔ−２−２）、７４．５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ボロン酸、１４．３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロ−パラジウム（ＩＩ）および５５．８ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを、１０５℃にて３０分間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物を、水／ジクロロメタン／飽和塩化アンモニウムに注ぎ、３０分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で２回洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過した。溶媒を蒸発させ、粗残渣（１８１ｍｇ＞１００％）を、さらに精製することなく次工程に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．６７分；ｍ／ｚ５５７（ＥＳ＋、Ｍ＋１−Ｂｏｃ  残留）
【０２０４】
以下の中間体例は、対応するブロモ化合物と適当なボロン酸とを反応させることにより、中間体例Ｉｎｔ−３−０と同様に製造された。
【化１９】
0005886868.tif 000021
【０２０５】
中間体例Ｉｎｔ−４−０
【化２０】
0005886868.tif 000022
（Ｅ）−３−［２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル］アクリル酸メチルエステル
１．９ｍＬの脱気したアセトニトリル中の、１５０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（９−ブロモ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］−シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体例Ｉｎｔ−２−０）、４３．４ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のアクリル酸メチルエステル、１３．６３ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）のトリ−２−トリルホスファン、５．９ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）および０．０４ｍＬ（０．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、１１０℃にて６０分間、マイクロ波中で加熱した。反応混合物を、水／飽和塩化アンモニウム／ジクロロメタンに注ぎ、３０分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物（１８６．８ｍｇ＞１００％）を、さらに精製することなく次工程に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．７６分；ｍ／ｚ＝５７５  （ＥＳ＋、Ｍ＋１）
【０２０６】
以下の中間体例は、対応するブロモ化合物とアクリルアミドとを反応させることにより、中間体例Ｉｎｔ−４−０と同様に製造された。
【化２１】
0005886868.tif 000023
【０２０７】
実施例１：
【化２２】
0005886868.tif 000024
１−［４−（９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチルアミン
工程１：｛１−［４−（９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７．２ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中の、６２０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）の２−クロロ−９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール（中間体例Ｉｎｔ−１−０）および１．１ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに、３．８ｍＬの炭酸ナトリウム水溶液（１０％）および１７０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）を添加した。反応混合物を、１００℃にてマイクロ波中、３０分間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣（７７０ｍｇ＝７２．７％）を、さらに精製することなく次工程に用いた。
【０２０８】
工程２：１−［４−（９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］−シクロブチルアミン
７７０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］−シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、９ｍＬのジオキサン中に溶解させた。４０ｍＬのジオキサン中の４Ｍ塩化水素を添加後、反応混合物を、室温にて５時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。酢酸エチルで抽出後（３回）、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。
【０２０９】
第二の実験において、４２０ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを５ｍＬのジオキサン中に溶解後、２２ｍＬのジオキサン中の４Ｍ塩化水素で処理した。反応混合物を第一の実験に記載の通り後処理した。
両実験の粗生成物を、アミンシリカゲル上のジョイントクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール）により精製して、１２９．５ｍｇの所望の生成物を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．９９分；ｍ／ｚ＝３９２  （ＥＳ＋、Ｍ−ＮＨ２）
1H−NMR (300 MHz, dDMSO): δ 9.40 (s, 1H), 7.92−8.03 (m, 1H), 7.81−7.92 (m, 1H), 7.49−7.53 (m, 1H), 7.20−7.48 (m, 9H), 2.21−2.41 (m, 2H), 1.85−2.20 (m, 3H), 1.50−1.70 (m, 1H)．
【０２１０】
実施例２：
【化２３】
0005886868.tif 000025
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−シクロプロピル−９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−アミン
工程１：（２−クロロ−９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）シクロプロピルアミン
１ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール（中間体例Ｉｎｔ−１−０、工程２）および４３０ｍｇ（８．４ｍｍｏｌ）のシクロプロピルアミンを、８．４ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、マイクロ波中、１００℃にて２０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール）により精製して、５６０ｍｇ（５２．７％）の所望の化合物を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．５５分；ｍ／ｚ＝３５３／３５５  （ＥＳ＋、Ｍ＋１）
1H−NMR (300 MHz, dDMSO): δ 8.28 (s, 1H), 7.72−7.89 (m, 2H), 7.35−7.58 (m, 6H), 1.90−2.02 (m, 1H), 0.52−0.63 (m, 2H), 0.05−0.19 (m, 2H)．
【０２１１】
工程２：（１−｛４−［４−（シクロプロピルアミノ）−９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３００ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の（２−クロロ−９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）−シクロプロピルアミン、４４４．４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１．６ｍＬの炭酸ナトリウム水溶液（１０％）および３１．２ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）を、２．９ｍＬのジメトキシエタン中に溶解し、マイクロ波中、１２０℃にて４０分間加熱した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、３０分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で２回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を除去し、粗残渣（７２０ｍｇ）を、さらに精製することなく次工程に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．７３分；ｍ／ｚ＝５６４  （ＥＳ＋、Ｍ＋１）
【０２１２】
工程３：２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−Ｎ−シクロプロピル−９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−アミン
７２０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の粗｛１−［４−（９−フルオロ−４−シクロプロピルアミノ−３−フェニル−ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程２に記載）を、３６ｍＬのジオキサン中に溶解した。３６ｍＬのジオキサン中の４Ｍ塩化水素を添加後、反応混合物を室温にて５時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発後、残渣をＨＰＬＣにより精製して、４４．３ｍｇの所望の化合物を９０％純度で得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．１５分；ｍ／ｚ＝４４７  （ＥＳ＋、Ｍ−ＮＨ２）
1H−NMR (300 MHz, dDMSO): δ 7.69−7.90 (m, 3H), 7.09−7.57 (m, 10H), 2.17−2.38 (m, 溶媒のシグナルにより一部不明瞭, 2H), 1.82−2.13 (m, 4H), 1.49−1.68 (m, 1H), 0.43−0.60 (m, 2H), 0.01−0.19 (m, 2H)．
【０２１３】
実施例３：
【化２４】
0005886868.tif 000026
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フルオロ−Ｎ−メチル−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−アミン
工程１：（２−クロロ−９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）メチルアミン
２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール（中間体例Ｉｎｔ−１−０、工程２）および７．５ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の２Ｍメチルアミン溶液を、１６．８ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、マイクロ波中、１００℃で２０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール）により精製して、９６０ｍｇ（４６．４％）の所望の化合物を得た。
ＭＳ  （ＥＳ＋、Ｍ＋１）：  ３２７
1H−NMR (400 MHz, dDMSO): δ 8.35 (s, 1H), 7.31−7.38 (m, 1H), 7.25−7.31 (m, 1H), 7.42−7.53 (m, 6H), 2.41 (s, 3H).
【０２１４】
工程２：（１−｛４−［９−フルオロ−４−（メチルアミノ）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物を、３００ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の（２−クロロ−９−フルオロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−イル）メチルアミンを上記の例で記載の条件下で反応させて製造した。粗生成物（６０８ｍｇ）を、さらに精製することなく次工程に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．６３分；ｍ／ｚ＝５３８  （ＥＳ＋、Ｍ＋１）
【０２１５】
工程３：２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フルオロ−Ｎ−メチル−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−４−アミン
６０８ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の（１−｛４−［９−フルオロ−４−（メチルアミノ）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、上記の例に記載の通り、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素で処理した。ＨＰＬＣにより精製して、５４．３ｍｇ（１０．４％）の表題化合物を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．０５分；ｍ／ｚ＝４２１  （ＥＳ＋、Ｍ−ＮＨ２）
1H−NMR (400 MHz, dDMSO): δ 7.95−8.08 (m, 1H), 7.71−7.85 (m, 2H), 7.40−7.52 (m, 1H), 7.13−7.40 (m, 9H), 2.41 (d, 3H), 2.22−2.36 (m, 2H), 1.99−2.11 (m, 2H), 1.85−1.99 (m, 1H), 1.50−1.65 (m, 1H)．
【０２１６】
実施例４：
【化２５】
0005886868.tif 000027
３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル｝−ベンゾニトリル
工程１：３−（２−クロロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル）ベンゾニトリル
３ｍＬのジメトキシエタン中の、３００ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の８−ブロモ−２−クロロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール（中間体例Ｉｎｔ−１−１）、１２２．９ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の（３−シアノフェニル）ボロン酸、６８．３ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）および１．５ｍＬの炭酸ナトリウム水溶液（１０％）を、マイクロ波中、１００℃にて４５分間加熱した。反応混合物を水／ジクロロメタンに注ぎ、３０分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で２回洗浄した。乾燥および濾過後、溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール）により精製して、１７９ｍｇの表題化合物の混合物（ＵＰＬＣ／ＭＳにより）を得た。副生成物は３−［２−（３−シアノフェニル）−３−フェニル−ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル］−ベンゾニトリルである。この混合物をさらに精製することなく次工程に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．５０分；ｍ／ｚ＝３８１  （ＥＳ＋、Ｍ＋１）
【０２１７】
工程２：（１−｛４−［８−（３−シアノフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝−シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１．６ｍＬのジメトキシエタン中、１７９ｍｇの工程１に記載の混合物（３−（２−クロロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル）ベンゾニトリルおよび副生成物３−［２−（３−シアノフェニル）−３−フェニル−ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル］ベンゾニトリル）、２１０．５ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３８．４ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）および０．８７ｍＬの炭酸ナトリウム水溶液（１０％）を、マイクロ波オーブン中、１２０℃にて６０分間加熱した。工程１に記載の通常の後処理後、混合物（２３９．４ｍｇ）を、さらに精製することなく次工程に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．６７分；ｍ／ｚ＝５９２  （ＥＳ＋、Ｍ＋１）
【０２１８】
工程３：３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル｝−ベンゾニトリル
２３９．４ｍｇ（１−｛４−［８−（３−シアノフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝−シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと副生成物３−［２−（３−シアノフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル］ベンゾニトリルとを、１７ｍＬのジオキサン中の４Ｍ塩化水素に溶解した。室温で一晩撹拌後、溶媒を蒸発乾固させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。この水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を上記の通りに後処理した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール）により精製し、さらにＨＰＬＣにより精製して、１８．２ｍｇの表題化合物を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．１％分；ｍ／ｚ＝４７５  （ＥＳ＋、Ｍ−ＮＨ２）
1H−NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.95−8.10 (m, 3H), 7.68−7.79 (m, 1H), 7.59−7.68 (m, 1H), 7.48−7.59 (m, 3H), 7.30−7.48 (m, 7H), 2.45−2.65 (m, 2H), 1.98−2.29 (m, 3H), 1.58−1.92 (m, 溶媒の水シグナルにより完全に不明確, 1H)．
【０２１９】
以下の実施例化合物は、８−ブロモ−２−クロロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール（中間体例Ｉｎｔ−１−１）と適当なボロン酸を反応させ、次いで｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させ、保護基を切断し、次いでＨＰＬＣにより精製することにより、実施例４に記載の方法と同様に製造された。
【化２６】
0005886868.tif 000028
【０２２０】
さらなる実施例は、｛１−［４−（８−ブロモ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体例Ｉｎｔ−２−２）を適当なボロン酸と反応させ、次いで保護基を切断し、実施例４．３の場合には保護基を直接切断して、精製することにより、実施例８に記載の方法と同様に製造された。実施例４．８は、実施例１０と同様に製造された。
【化２７】
0005886868.tif 000029
【化２８】
0005886868.tif 000030
【化２９】
0005886868.tif 000031
【化３０】
0005886868.tif 000032
【化３１】
0005886868.tif 000033
【化３２】
0005886868.tif 000034
【０２２１】
実施例５：
【化３３】
0005886868.tif 000035
１−｛４−［９−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝−シクロブチルアミン
工程１：２−クロロ−９−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール
１０ｍＬのジメトキシエタン中の、３００ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の９−ブロモ−２−クロロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール（中間体例Ｉｎｔ−１−２）、１２８．７ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の（４−フルオロフェニル）ボロン酸、６８．３ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）および１．５ｍＬの炭酸ナトリウム水溶液（１０％）を、マイクロ波オーブン中、１１０℃にて４５分間加熱した。反応混合物を水／ジクロロメタンに注ぎ、３０分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で２回洗浄した。乾燥および濾過後、溶媒を蒸発させ、残渣（１９４ｍｇ）の表題化合物の混合物（ＵＰＬＣ／ＭＳにより）、位置異性体９−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−フェニル−ピリミド［１，２−ｂ］インダゾールおよび副生成物２，９−ビス−（４−フルオロフェニル）−３−フェニル−ピリミド［１，２−ｂ］インダゾールを得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．６１分；ｍ／ｚ＝３７４  （ＥＳ＋、Ｍ＋１）
【０２２２】
工程２：（１−｛４−［９−フルオロフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝−シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１．８ｍＬのジメトキシエタン中の、１９４ｍｇの工程１に記載の混合物、２−クロロ−９−（４−フルオロフェニル）−３−フェニル−ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール、位置異性体９−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−フェニル−ピリミド［１，２−ｂ］インダゾールおよび副生成物２，９−ビス−（４−フルオロフェニル）−３−フェニル−ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール、２１３．２ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４２ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）および０．９６ｍＬの炭酸ナトリウム水溶液（１０％）を、マイクロ波オーブン中、１２０℃にて６０分間加熱した。工程１に記載の通常の後処理後、混合物（２６０．３ｍｇ）をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０２２３】
工程３：１−｛４−［９−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル｝フェニル｝−シクロブチルアミン
１５ｍＬのジオキサン中の４Ｍ塩化水素中の、２６０ｍｇの工程２に記載の混合物を、室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発後、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。この水溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を上記の通りに後処理した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール）により精製し、さらにＨＰＬＣにより精製して、２４．１ｍｇの表題化合物１−｛４−［９−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル｝フェニル｝シクロブチルアミンおよび１２．１ｍｇの位置異性体１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝フェニル｝−シクロブチルアミンを得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝４６８  （ＥＳ＋、Ｍ−ＮＨ２）；方法Ｃ
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.82−8.00 (m, 2H), 7.62−7.80 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.08−7.45 (m, 溶媒のシグナルにより一部不明瞭, 9H), 2.43−2.60 (m, 2H), 1.99−2.29 (m, 3H), 1.69−2.00 (m, 溶媒の水シグナルにより完全に不明瞭, 1H)．
【０２２４】
以下の実施例化合物は、９−ブロモ−２−クロロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール（中間体例Ｉｎｔ−１−２）と適当なボロン酸を反応させ、次いで｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させ、保護基を切断し、その後位置異性体をＨＰＬＣにより分離することにより、実施例５と同様に製造された。
【化３４】
0005886868.tif 000036
【０２２５】
実施例６：
【化３５】
0005886868.tif 000037
３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝−ベンゾニトリル
工程１：（１−｛４−［９−（３−シアノフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝−シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１．８ｍＬのジオキサンおよび０．３ｍＬの水中の、１００ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（９−ブロモ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］−シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体例Ｉｎｔ−２−０）、５１．６ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の（３−シアノフェニル）ボロン酸、１４．３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）および５５ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを、マイクロ波キャップで密封したマイクロ波バイアル中、１０５℃にて１８時間加熱した（加熱ブロック）。通常の後処理後、粗混合物（１３１．２ｍｇ）を、さらに精製することなく次工程に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．６５分；ｍ／ｚ＝５９２  （ＥＳ＋、Ｍ＋１）
【０２２６】
工程２：３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−９−イル｝−ベンゾニトリル
７ｍＬのジオキサン中の４Ｍ塩化水素中の、１２６．９ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の（１−｛４−［９−（３−シアノフェニル）３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。ジクロロメタンで抽出（３回）後、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過した。溶媒を除去し、残渣（１０２ｍｇ）をＨＰＬＣにより精製して、４２ｍｇ（３７．９％）の表題化合物を得た
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝４７５  （ＥＳ＋、Ｍ−ＮＨ２）
1H−NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.19 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00−8.11 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.59−7.72 (m, 4H), 7.49 (d, 2H), 7.30−7.42 (m, 5H), 2.68−2.80 (m, 2H), 2.48−2.60 (m, 2H), 2.14−2.30 (m, 1H), 1.85−2.02 (m, 1H).
【０２２７】
以下の実施例化合物は、｛１−［４−（９−ブロモ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体例Ｉｎｔ−２−０）と適当なナボロン酸を反応させ、次いで保護基を切断し、実施例６．１の場合には保護基を直接切断して、精製することにより、実施例６と同様に製造された。
【化３６】
0005886868.tif 000038
【化３７】
0005886868.tif 000039
【化３８】
0005886868.tif 000040
【化３９】
0005886868.tif 000041
【０２２８】
実施例７：
【化４０】
0005886868.tif 000042
ギ酸４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−１０−イル｝−ベンゾニトリル
工程１：４−（２−クロロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−１０−イル）ベンゾニトリル
１２ｍＬの脱気したジオキサンおよび１．６８ｍＬの水中の、４００ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の１０−ブロモ−２−クロロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール（中間体例Ｉｎｔ−１−３）、１７２．１ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の４−シアノフェニルボロン酸、９１ｍｇ（０．１１２ｍｍｏｌ）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）および３５４．６ｍｇ（３．３５ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを、マイクロ波中、１０５℃にて４５分間加熱した。反応混合物を水／飽和塩化アンモニウム／ジクロロメタンの混合物に注ぎ、３０分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で２回洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。濾過および溶媒の蒸発後、残渣をＨＰＬＣにより精製して、１１４ｍｇの表題化合物を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．５１分；ｍ／ｚ＝３８１  （ＥＳ＋、Ｍ＋１）
1H−NMR (300 MHz, dDMSO): δ 9.59 (s, 1H), 7.80−8.05 (m, 4H), 7.73 (dd, 1H), 7.42−7.67 (m, 6H), 7.38 (d, 1H)．
【０２２９】
工程２：（１−｛４−［１０−（４−シアノフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝−シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３．２ｍＬのジオキサンおよび０．４５ｍＬの水中の、１１４ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の４−（２−クロロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−１０−イル）ベンゾニトリル、１２２．９ｇ（０．３ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３４．６ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）および９５ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを、マイクロ波キャップで密封したマイクロ波バイアル中、１０５℃にて一晩加熱した（加熱ブロック）。通常の後処理後、粗混合物（２３５ｍｇ）を、さらに精製することなく次工程に用いた。
【０２３０】
工程３：ギ酸４−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−１０−イル｝−ベンゾニトリル
１５ｍＬのジオキサン中の４Ｍ塩化水素中の、２３５ｍｇの（１−｛４−［１０−（４−シアノフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝−シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。ジクロロメタンで瞬間（trice）抽出後、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒を蒸発させ、残渣（１８９ｍｇ）をＨＰＬＣにより精製して、５０ｍｇの表題化合物を得た。
1H−NMR (400 MHz, dDMSO): δ 9.48 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.28−7.45 (m, 10H), 2.25−2.42 (m, 2H), 2.09−2.22 (m, 2H), 1.91−2.07 (m, 1H), 1.58−1.70 (m, 1H)．
【０２３１】
以下の実施例化合物は、１０−ブロモ−２−クロロ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール（中間体例Ｉｎｔ−１−３）と適当なボロン酸を反応させ、次いで得られた中間体と｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを反応させ、保護基を切断し、その後精製することにより、実施例７と同様に製造された。
【化４１】
0005886868.tif 000043
【０２３２】
実施例８：
【化４２】
0005886868.tif 000044
３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル｝−ベンゾニトリル
工程１：（１−｛４−［７−（３−シアノフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝−シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１．５ｍＬのジオキサンおよび０．２ｍＬの水中の、８０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（７−ブロモ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］−シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体例Ｉｎｔ−２−１）、４１．３ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の（３−シアノフェニル）ボロン酸、１１．５ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）および４４．６ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを、マイクロ波中、１０５℃にて３０分間加熱した。反応混合物を水／飽和塩化アンモニウム／ジクロロメタンの混合物に注ぎ、３０分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で２回洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。濾過および溶媒の蒸発後、粗残渣（１７２ｍｇ）を、さらに精製することなく次工程に用いた。
【０２３３】
工程２：３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル｝−ベンゾニトリル
１２ｍＬのジオキサン中の４Ｍ塩化水素中の、１７２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の（１−｛４−［９−（３−シアノフェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。ジクロロメタンで抽出（３回）後、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過した。溶媒を除去し、粗残渣（１１７ｍｇ）を、ＨＰＬＣにより精製して、２３ｍｇの表題化合物を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．２８分；ｍ／ｚ＝４７５  （ＥＳ＋、Ｍ−ＮＨ２）
1H−NMR (300 MHz, dDMSO): δ 9.58 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.30−7.48 (m, 10H), 2.28−2.43 (m, 2H), 1.89−2.18 (m, 3H), 1.54−1.70 (m, 1H)．
【０２３４】
以下の実施例化合物は、｛１−［４−（７−ブロモ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体例Ｉｎｔ−２−１）と適当なボロン酸を反応させ、次いで保護基を切断し、実施例８．１の場合には保護基を直接切断して、精製することにより、実施例８と同様に製造された。
【化４３】
0005886868.tif 000045
【化４４】
0005886868.tif 000046
【０２３５】
実施例９：
【化４５】
0005886868.tif 000047
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−カルボニトリル
２．２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（脱気した）中の、１５０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（７−ブロモ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］−シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体例Ｉｎｔ−２−１）、１．７ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）の亜鉛、２１．６ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）および６１．８ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のシアン化亜鉛を、マイクロ波中、１１０℃にて４時間撹拌した。さらに当量のシアン化亜鉛および鱗片状亜鉛末（spatelspitze of zinc）を添加後、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）の撹拌を、１１０℃にて３時間継続した。反応未完であったが、混合物を後処理した。酢酸エチルの添加後、有機層を水および飽和塩化アンモニウムで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。２７４ｍｇの｛１−［４−（７−シアノ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）−フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた（保護基の切断）。
【０２３６】
目的のため、粗残渣を、１３．４ｍＬのジオキサン中の４Ｍ塩化水素と共に、室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。ジクロロメタンで瞬間（ｔｒｉｃｅ）抽出後、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣにより精製して、２８．９ｍｇの表題化合物を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．０６分；ｍ／ｚ＝３９９  （ＥＳ＋、Ｍ−ＮＨ２）
1H−NMR (400 MHz, dDMSO): δ 9.63 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.30−7.48 (m, 10H), 2.25−2.39 (m, 2H), 2.20 (br., NH2), 1.89−2.10 (m, 3H), 1.53−1.69 (m, 1H)．
【０２３７】
実施例１０：
【化４６】
0005886868.tif 000048
ギ酸２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−カルボン酸メチルエステル
３ｍＬのジメチルアセトアミド（脱気した）中の、１３０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（７−ブロモ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］−シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体例Ｉｎｔ−２−１）、０．０２８ｍＬ（０．６８ｍｍｏｌ）のメタノール、６０．３ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のヘキサカルボニルモリブデン、６．６ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）のトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート、１０４．２ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の１．８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、および１７．３ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）のトランス−ビス−（アセテート）−ビス−［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）を、マイクロ波中、１０５℃にて３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を水および飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒の除去後、２０３ｍｇの２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロブチル）−フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０２３８】
この粗残渣（２０３ｍｇ）を、１５ｍＬのジオキサン中の４Ｍ塩化水素と共に、室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。ジクロロメタンで瞬間（ｔｒｉｃｅ）抽出後、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣにより精製して、４２．７ｍｇの表題化合物を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．９７分；ｍ／ｚ＝４４９  （ＥＳ＋、Ｍ＋１）
1H−NMR (300 MHz, dDMSO): δ 9.59 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.22−7.52 (m, 10H), 3.93 (s, 3H), 2.32−2.50 (m, 溶媒のシグナルにより一部不明瞭, 2H), 2.15−2.32 (m, 2H), 1.92−2.12 (m, 1H), 1.59−1.79 (m, 1H)。
【０２３９】
実施例１１：
【化４７】
0005886868.tif 000049
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−オール
２ｍＬの脱気したテトラヒドロフラン中の、２００ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（７−ブロモ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］−シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体例Ｉｎｔ−２−１）、９８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のビス−（ピナコラト)ジボロン酸、１０３．４ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム、２８．７ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）を、マイクロ波バイアル中で、８０℃にて３時間加熱した（加熱ブロック）。反応が不完全なために、さらなる触媒を添加し、加熱を１００℃にて４時間継続した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。８６ｍｇの１−｛４−［３−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０２４０】
８６ｍｇの粗１−｛４−［３−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル］−ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、テトラヒドロフラン（３．９ｍＬ）、酢酸（１．３ｍＬ）および水（１．３ｍＬ）の混合物に溶解した。０．１４ｍＬの過酸化水素を添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルで希釈し、１５分間激しく撹拌した。有機層を分け、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒の蒸発後、６８．４ｍｇの粗｛１−［４−（７−ヒドロキシ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０２４１】
この粗残渣を、２．３ｍＬのジオキサン中の４Ｍ塩化水素と共に室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。ジクロロメタンで瞬間（ｔｒｉｃｅ）抽出後、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣにより精製して、１２．６ｍｇの表題化合物を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．８２分；ｍ／ｚ＝３９０  （ＥＳ＋、Ｍ−ＮＨ２）  方法Ｃ
1H−NMR (300 MHz, dDMSO): δ 9.35 (s, 1H), 8.83 (very br., 1H), 7.67 (d, 1H), 7.20−7.52 (m, 9H), 7.09 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 2.28−2.45 (m, 溶媒のシグナルにより一部不明瞭, 2H), 1.89−2.20 (m, 3H), 1.52−1.74 (m, 1H)。
【０２４２】
実施例１２：
【化４８】
0005886868.tif 000050
｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル｝−メタノール
１３５．７ｍｇ（０．２４７ｍｍｏｌ）の２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−カルボン酸メチルエステル（実施例１０に記載）を、５ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解した。１８．８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムを−７８℃にて添加後、反応混合物を４時間撹拌した。さらに当量の水素化リチウムアルミニウムを添加後、撹拌をその温度にて３時間継続した。撹拌を室温にてさらに一晩継続した。さらに４当量の水素化リチウムアルミニウムを添加し、反応混合物を、室温にて２４時間撹拌した。
【０２４３】
９６ｍｇの｛１−［４−（７−ヒドロキシメチル−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］−シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、６ｍＬのジオキサン中の４Ｍ塩化水素中で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウムで処理した。ジクロロメタンで瞬間（ｔｒｉｃｅ）抽出後、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣにより制せして、２．３ｍｇの表題化合物を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．８５分；ｍ／ｚ＝４０４  （ＥＳ＋、Ｍ−ＮＨ２）
【０２４４】
実施例１３：
【化４９】
0005886868.tif 000051
（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル｝−アクリル酸メチルエステル
工程１：（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニル−ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル｝アクリル酸メチルエステル
２００ｍｇ（０．３５１ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（７−ブロモ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］−シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体例Ｉｎｔ−２−１）、６０．５ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）のアクリル酸メチルエステル、１８．２ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のトリ−２−トリルホスファンおよび７．９ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）を、２．４７ｍＬの脱気したアセトニトリル中に加えた。４０．５ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加後、反応混合物を、マイクロ波中、１１０℃にて１時間撹拌した。反応が不完全であったため、さらにアクリル酸メチルエステル（３０ｍｇ）および触媒（４ｍｇ）を添加し、撹拌を１１０℃にて２時間継続した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（６０ｍＬ）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）の混合物に注いだ。激しく撹拌後、有機層を分け、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒の除去後、粗生成物（２７５ｍｇ、＞１００％）を、さらに精製することなく次工程に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．７０分；ｍ／ｚ＝５７５  （ＥＳ＋、Ｍ＋１）
【０２４５】
工程２：（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル｝アクリル酸メチルエステル
２７５ｍｇの粗（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル｝アクリル酸メチルエステルを、１５ｍＬのジオキサン中の４Ｍ塩化水素中で、室温にて１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウムと共に、室温にて１時間撹拌した。ジクロロメタンの添加後、撹拌をさらに１時間継続した。有機層を分け、水層をジクロロメタンでもう一度抽出した。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣにより精製して、３５．７ｍｇ（１５．７％）の表題化合物を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．１２分；ｍ／ｚ＝４５８  （ＥＳ＋、Ｍ−ＮＨ２）
(300 MHz, CD3OD): δ 9.32 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.30−7.49 (m, 8H), 3.82 (s, 3H), 2.48−2.63 (m, 2H), 2.19−2.38 (m, 2H), 1.98−2.18 (m, 1H), 1.69−1.89 (m, 1H)．
【０２４６】
実施例１４：
【化５０】
0005886868.tif 000052
（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル｝−アクリルアミド
工程１：（Ｅ）−３−［２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニル−ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル］アクリルアミド
２００ｍｇ（０．３５１ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（７−ブロモ−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル）フェニル］−シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体例Ｉｎｔ−２−１）、４９．９ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）のアクリルアミド、１８．２ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のトリ−２−トリルホスファンおよび７．９ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）を、実施例１３（工程１）に記載の通り、２．４７ｍＬの脱気したアセトニトリルで処理した。後処理後、２８１ｍｇ（＞１００％）の粗生成物を得て、それをさらに精製することなく次工程に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝１．４２分；ｍ／ｚ＝５６０  （ＥＳ＋、Ｍ＋１）
【０２４７】
工程２：（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル｝アクリルアミド
２８１ｍｇの粗（Ｅ）−３−［２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニル−ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−７−イル］アクリルアミドを、実施例１３（工程２）に記載の通り、１５．９ｍＬのジオキサン中の４Ｍ塩化水素中で、室温にて１８時間撹拌した。通常の後処理後、ＨＰＬＣにより精製して、２８．５ｍｇ（１２．４％）の表題化合物を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．８２分；ｍ／ｚ＝４６０  （ＥＳ＋、Ｍ＋１）
(300 MHz, CD3OD): δ 9.22 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.23−7.48 (m, 10H), 2.45−2.63 (m, 2H), 2.19−2.32 (m, 2H), 1.98−2.18 (m, 1H), 1.69−1.84 (m, 1H)．
【０２４８】
実施例１５−０
【化５１】
0005886868.tif 000053
１−｛４−［３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−２−イル］フェニル｝−シクロブチルアミン
２０６．７ｍｇの粗５−［２−（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブチル｝フェニル）−３−フェニルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−８−イル］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体例Ｉｎｔ−３−０）を、１５ｍＬのジオキサン中の４Ｍ塩化水素中に溶解した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をメタノール中に溶解し、ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  ＣＸ  カラム上に付した。該カラムを１００ｍＬのメタノールで洗浄し、生成物をメタノール／アンモニアで溶出した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣにより精製して、３２．８ｍｇの表題化合物を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＲＴ＝０．９１分；ｍ／ｚ＝４４０  （ＥＳ＋、Ｍ−ＮＨ２）
1H−NMR (300 MHz, dDMSO): δ 13.00 (br., 1H), 9.40 (1H), 8.28 (d, 1H), 8.21 (1H), 7.72− 7.92 (very br., 2H), 7.25−7.48 (m, 9H), 6.92 (1H), 2.20−2.40 (m, 2H), 1.89−2.10 (m, 3H), 1.53−1.68 (m, 1H)．
【０２４９】
以下の実施例化合物は、対応する中間体例の保護基を切断し、その後精製することにより、実施例１５−０と同様に製造された。
【化５２】
0005886868.tif 000054
【化５３】
0005886868.tif 000055
【０２５０】
生物学的試験
発明の化合物の商業的有用性を例示するために以下のアッセイを使用し得る。
生物学的アッセイ１．０：Ａｋｔ１キナーゼアッセイ
本発明の化合物のＡｋｔ１阻害活性は、以下の段落に記載されるＡｋｔ１ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用して定量される。
【０２５１】
昆虫細胞で発現されたＨｉｓ標識ヒト組換えキナーゼ完全長Ａｋｔ１を、Invitrogen（部品番号PV3599）から購入した。キナーゼ反応の基質として、例えばBiosynthan GmbH（Berlin−Buch, Germany）から購入できるビオチン化ペプチドビオチン−Ａｈｘ−ＫＫＬＮＲＴＬＳＦＡＥＰＧ（アミド型のＣ末端）を使用した。
【０２５２】
アッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０μlを、黒い少容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One, Frickernhausen, Germany）にピペットで入れ、アッセイ緩衝液［５０mM トリス／ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５mM ＭｇＣｌ２、１mM ジチオスレイトール、０．０２％(v/v)トライトンＸ−１００（Sigma）］中の２μlのＡｋｔ１溶液を加え、混合物を２２℃にて１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に、試験化合物を酵素に予め結合させた。次いで、アッセイ緩衝液中アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μM → ５μlアッセイ容量中の最終濃度は１０μM）と基質（１．６７μM → ５μlアッセイ容量中の最終濃度は１μM）の溶液の３μlを添加して、キナーゼ反応を開始し、生じた混合物を２２℃で６０分間の反応時間でインキュベートした。酵素のロットによりアッセイ中のＡｋｔ１の濃度を調整し、直線範囲にアッセイがある適切なものが選択され、典型的な酵素濃度は、約０．０５ng/μl（５μlのアッセイ容量中の最終濃度）の範囲であった。
【０２５３】
ＥＤＴＡ水溶液（５０mM ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ、ｐＨ７．５中、１００mM ＥＤＴＡ、０．１％(w/v)ウシ血清アルブミン）中の、ＨＴＲＦ検出試薬の溶液５μl（２００nMのストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Cisbio］および１．５nM抗ホスホ−セリン抗体［Millipore, cat. ＃ 35−001］および０．７５nM LANCE Eu−W 1024 標識抗マウスＩｇＧ抗体［Perkin Elmer］）を加えて、反応を停止させた。
【０２５４】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬ６６５および抗体に結合させた。その後、リン酸化基質の量を、抗マウスＩｇＧ−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動の測定により評価した。すなわち、３５０ｎｍで励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＨＴＲＦリーダー、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Perkin Elmer）で測定した。６６５ｎｍと６２２ｎｍでの発光の比を、リン酸化基質の量の尺度とした。データを標準化した（インヒビターが無い場合の酵素反応＝０％阻害、酵素以外の他のすべてのアッセイ成分による酵素反応＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上の２０μＭ〜１ｎＭの範囲内の１０個の異なる濃度（２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９．２ｎＭ、３．１ｎＭ、および１ｎＭ、１００倍濃縮ストック溶液のレベルで連続１：３希釈で、アッセイの前に調製した希釈シリーズ）で各濃度について二重測定で試験し、社内のソフトウェアを使用して４パラメータフィッティングによりＩＣ５０値を算出した。
【０２５５】
生物学的アッセイ２．０：Ａｋｔ２キナーゼアッセイ
本発明の化合物のＡｋｔ２阻害活性を、以下の段落に記載されるＡｋｔ２ ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用して定量した。
【０２５６】
昆虫細胞で発現され、ＰＤＫ１により活性化されたＨｉｓ標識されたヒト組換えキナーゼ完全長Ａｋｔ２を、Invitrogen（部品番号PV3975）から購入した。キナーゼ反応の基質として、例えばBiosynthan GmbH（Berlin−Buch, Germany）から購入できるビオチン化ペプチドビオチン−Ａｈｘ−ＫＫＬＮＲＴＬＳＦＡＥＰＧ（アミド型のＣ末端）を使用した。
【０２５７】
アッセイのために、ＤＭＳＯ中の試験化合物の１００倍濃縮溶液５０μlを、黒い少容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One, Frickernhausen, Germany）にピペットで入れ、アッセイ緩衝液［５０mM トリス／塩酸、ｐＨ７．５、５mM ＭｇＣｌ2、１mM ジチオスレイトール、０．０２％(v/v)トリトンＸ−１００（Sigma）］中の２μlのＡｋｔ２溶液を加え、混合物を２２℃で１５分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に、試験化合物を酵素に予め結合させた。その後、アッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６．７μM → ５μlアッセイ容量中の最終濃度は１０μM）および基質（１．６７μM → ５μlアッセイ容量中の最終濃度は１μM）の溶液の３μlを添加して、キナーゼ反応を開始し、生じた混合物を２２℃で６０分間の反応時間でインキュベートした。酵素のロットによりアッセイ中のＡｋｔ２の濃度を調整し、直線範囲にアッセイがある適切なものが選択され、典型的な酵素濃度は、約０．２ng/μl（５μlのアッセイ容量中の最終濃度）の範囲であった。
【０２５８】
ＥＤＴＡ水溶液（５０mM ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ、ｐＨ７．５中、１００mM ＥＤＴＡ、０．１％(w/v)ウシ血清アルブミン）中のＨＴＲＦ検出試薬の溶液５μl（２００ｎＭのストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Cisbio］と１．５ｎＭ抗ホスホセリン抗体［Millipore, cat. ＃ 35−001］および０．７５ｎＭ LANCE Eu−W 1024標識抗マウスＩｇＧ抗体［Perkin Elmer］）を加えて、反応を停止させた。
【０２５９】
得られた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、ビオチン化リン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬ６６５および抗体に結合させた。その後、リン酸化基質の量を、抗マウスＩｇＧ−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動の測定により評価した。すなわち、３５０ｎｍで励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ（BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Perkin Elmer）で測定した。６６５ｎｍと６２２ｎｍでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とした。データを標準化した（インヒビターが無い場合の酵素反応＝０％阻害、酵素以外の他のすべてのアッセイ成分による酵素反応＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上の２０μＭ〜１ｎＭの範囲内の１０個の異なる濃度（２０μＭ、６．７μＭ、２．２μM、０．７４μＭ、０．２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９．２ｎＭ、３．１ｎＭおよび１ｎＭ、１００倍濃縮ストック溶液のレベルで連続１：３希釈で、アッセイの前に調製した希釈シリーズ）で各濃度について二重測定で試験し、社内のソフトウェアを使用して４パラメータフィッティングによりＩＣ５０値を算出した。
【０２６０】
本発明の好適な化合物は、Ａｋｔ１またはＡｋｔ２キナーゼアッセイで、平均ＩＣ５０＜５μM、さらに好ましくは平均ＩＣ５０＜０．５μM、さらにより好ましくは平均ＩＣ５０≦０．１μMを示す。
【０２６１】
以下の表Ｉは、本発明の実施例化合物のデータを示す。
【表２】
0005886868.tif 000056
【表３】
0005886868.tif 000057
【０２６２】
細胞アッセイ  ３．０：ｐ−ＡＫＴ１／２／３−Ｓ４７３、−Ｔ３０８およびｐ−４Ｅ−ＢＰ１−Ｔ７０アッセイ
ＫＰＬ４乳房腫瘍細胞株（ＰＩＫ３ＣＡＨ１０４７Ｒ、ＨＥＲ２Ｏ／Ｅおよびホルモン非依存的）のような応答性細胞株において、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路の阻害を評価するために、作用の分子機序を実験にて調査した。ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ軸のリン酸化基質を、経路阻害を評価するために読み出しとして用いた。細胞を、９６ウェル細胞培養プレート上に１ウェル当たり６０−８０％コンフルエントで播種した。３７℃、５％  ＣＯ２で一晩インキュベート後、細胞を、３７℃にて２時間、化合物およびビヒクルで処置した。その後、細胞を１５０μｌの溶解緩衝液で溶解させ、Ｔ３０８およびＳ４７３部位のリン酸化−ＡＫＴレベルおよびＴ７０部位のｐ−４Ｅ−ＢＰ１を、対応するＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）  ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）アッセイキット（Perkin Elmer:4E−BP1 アッセイキット Cat  TRG4E2S10K;Akt1／2／3 p−Ser 473 ＃TGRA4S500およびAkt1／2／3 p−Thr 308 ＃TGRA３Ｓ５００ならびに  ＩｇＧ検出キット＃6760617M）を用いてマニュアルに記載の通りに決定した。全ての測定は、少なくとも二重試験で行われ、独立した繰り返しによって確認された。
【０２６３】
あるいは、ｐＡＫＴ−Ｓ４７３を、ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）アッセイシステム（Fa. Meso Scale Discovery, Cat＃ N41100B−1）の“Ａｋｔ  Ｄｕｐｌｅｘ”を指示書の記載に従って使用して測定した。各アッセイは、２０μｇのタンパク質抽出物を用い、１ウェル中の全ＡＫＴおよびｐ−ＡＫＴ含有量を同時に測定した。全ての測定は、少なくとも二重試験で行われ、独立した繰り返しによって確認された。Ｐ−ＡＫＴの値は、抽出物の全ＡＫＴ含有量と比較したＰ−ＡＫＴレベルの割合として表す。
【０２６４】
生物学的アッセイ４．０：腫瘍細胞増殖アッセイ
７２時間の薬剤曝露後に、腫瘍細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定する細胞ベースのアッセイで、化合物を試験した。細胞生存性は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏｗ（登録商標（ＣＴＧ、Ｐｒｏｍｅｇａ、ｃａｔ＃  Ｇ７５７１／２／３）を用いて測定される。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏｗ発光細胞生存性アッセイは、培養中の生存細胞の数を決定するための方法である。検出は、生存細胞からのＡＴＰ量の測定のための発光反応の使用に基づく。細胞中のＡＴＰ量は、細胞生存性と相関する。膜の完全性の喪失後数分以内に、細胞はＡＴＰ合成能を失い、内性ＡＴＰａｓｅｓが残留ＡＴＰを破壊する。故に、ＡＴＰレベルは急速に低下する。
【０２６５】
細胞を、ＭＴＰ（Ｃｏｒｎｉｎｇ；＃３６０３、黒プレート、透明平底）に９０μＬの増殖培地中の３０００〜５０００細胞／ウェル（細胞株により異なる）で播種した。測定した各細胞株について、ｔ＝０時間およびｔ＝７２時間の時点の蛍光の測定のために別々のプレートに細胞を播種した。３７℃で一晩インキュベーション後、１０μｌの培地および１００μlのＣＴＧ溶液を製造業者のプロトコールに従って加えた後、ｔ＝０時点での試料の発光値を測定した。ｔ＝７２時間の時点のプレートを、細胞培養プレートに１０μｌ加えた、最終濃度の１０倍で増殖培地中に希釈した化合物を用いて処置した。次に細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。ｔ＝７２時間のサンプルの発光値を測定した。データ分析は、簡単に説明すると、１００％増殖阻害（“Ｃｉ”）および増殖阻害されなかったＤＭＳＯ対照データ（“Ｃ０”）を示すために使用された２４時間処置プレートからのデータを用い、ＩＣ５０およびＨｉｌｌ係数のためのＭＴＳソフトウェア・パッケージを用いて分析された。実験は、標準として参照化合物を用いて対照とした。
【０２６６】
実施例５．０−インビボラット薬物動態
インビボ薬物動態実験について、試験化合物を雄ウィスターラットに０．３ないし１ｍｇの用量で静脈内投与し、良好な耐容性を示す量のＰＥＧ４００のような可溶化剤を用いて溶液として製剤された０．６ないし１０ｍｇ／ｋｇの用量で胃内部に投与された。
【０２６７】
静脈内投与後の薬物動態に関して、試験化合物を静脈内ボーラス投与し、血液サンプルを、投与後２分、８分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間で採取した。予期される半減期によって、さらなるサンプルをより後の時点（例えば、４８時間、７２時間）で採取した。胃内投与後の薬物動態学的に関して、試験化合物を絶食ラットに胃内投与し、血液サンプルを投与後５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間で採取した。予期される半減期によって、さらなるサンプルをより後の時点（例えば、４８時間、７２時間）で採取した。血液は、リチウム−Ｈｅｐａｒｉｎｔｕｂｅｓ（Ｍｏｎｏｖｅｔｔｅｎ（登録商標）、Ｓａｒｓｔｅｄｔ）中に集められ、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。上清（血漿）からの１００μＬのアリコートを取り、４００μＬの冷アセトニトリルを添加して沈殿させ、−２０℃にて一晩冷凍した。その後、サンプルを解凍し、３０００ｒｐｍで、４℃にて２０分間遠心した。上清のアリコートを、ＬＣＭＳ／ＭＳ検出を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ−システムを用いて分析試験するために使用した。ＰＫパラメーターは、ＰＫ計算ソフトウェアを用いて非線形コンパートメント分析により計算した。
【０２６８】
ＰＫパラメーターは、静脈内投与後の濃度−時間プロフィールに由来した：ＣＬｐｌａｓｍａ：試験化合物の全血漿クリアランス（Ｌ／ｋｇ／ｈ）；ＣＬｂｌｏｏｄ：試験化合物の全血液クリアランス：血漿／血中間の濃度比であるＣｐ／Ｃｂを含むＣＬｐｌａｓｍａ＊Ｃｐ／Ｃｂ（Ｌ／ｋｇ／時）。ＰＫパラメーターは、胃内投与後の濃度−時間プロフィールから計算した：Ｃｍａｘ：最大血漿濃度（ｍｇ／Ｌ）；Ｃｍａｘｎｏｒｍ：投与した用量で割ったＣｍａｘ（ｋｇ／Ｌ）；Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘが観察された時間点（ｈ）。パラメーターは、静脈内投与および胃内投与の両方の濃度−時間プロフィールから計算した：ＡＵＣｎｏｒｍ：投与された用量（ｋｇ＊ｈ／Ｌ）で割った、ｔ＝０ｈから無限（推定された）の濃度−時間曲線下の面積；ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）ｎｏｒｍ：投与された用量（ｋｇ＊ｈ／Ｌ）で割った、ｔ＝０ｈから測定され得る結晶濃度についての最終時間点までの濃度−時間曲線下の面積；ｔ１／２：終末半減期（ｈ）；Ｆ：経口バイオアベイラビリティ：静脈内投与後のＡＵＣｎｏｒｍで割った、胃内投与後のＡＵＣｎｏｒｍ（％）。
【０２６９】
当業者は、本発明の方法が抗癌性化合物のインビボ効果を示すことを認識し得る。例として、以下の実施例は、マウス異種移植片モデルにおけるインビボ効果の定量化法法を記載する。当業者は、代替の腫瘍材料からモデルを得るために、そのような原理を使用し得る。
【０２７０】
実施例６．０  インビボ異種移植作用機序実験
化合物が予想された作用経路で腫瘍に作用することを実証するために、ＡＫＴタンパク質のリン酸化を、ＰＣ３前立腺腫瘍を５０ｍｇ／ｋｇの化合物で一度処置して調査した。
【０２７１】
これに関して、ＰＣ３ヒト前立腺腫瘍を胸腺欠損ヌードマウスに異種移植した。ＰＣ３腫瘍細胞を、１０％ＦＣＳを含む推奨媒体中でＡＴＣＣプロトコールに従って培養し、サブコンフルエント（７０％）状態で移植片を剥がした。５０％  Ｍａｔｒｉｇｅｌ中に懸濁した３ｘ１０６腫瘍細胞を、雄マウスの鼠径部に皮下移植した。腫瘍を、６０−８０ｍｍ２の予め定められたサイズに増大させた。腫瘍がほぼ該サイズであったとき、動物を処置群と対照群に無作為化し（グループサイズ：９匹の動物）、処置を開始した。動物を、胃チューブを介して行われる、５０ｍｇ／ｋｇの化合物またはビヒクルの経口投与（ｐ．ｏ．）で１日１回処置した。各動物の処置は、個々の体重に基づいた。処置の２、５および２４時間後に、各３匹の動物を屠殺し、ＰＣ３腫瘍を切除した。約５ｘ５ｘ５ｍｍの腫瘍サンプルを、Ｔｉｓｓｕｅ  Ｌｙｚｅｒ（Ｑｉａｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤の存在下で、氷下のＭＳＤ溶解バッファー中で溶解させた。腫瘍組織からの抽出物中のｐ−ＡＫＴ Ｓ４７３のレベルを、ＥＬＩＳＡベースのアッセイにおいて分析した。このアッセイは、製造業者の指示書に従い、ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）アッセイシステム（Fa. Meso Scale Discovery, Cat＃ N41100B-1）の“Ａｋｔ  Ｄｕｐｌｅｘ”に基づく。各アッセイは、２０μｇのタンパク質抽出物を使用し、１ウェル中の全ＡＫＴおよびｐ−ＡＫＴ含有量を同時に測定した。全ての測定は、少なくとも二重試験で行われ、独立した繰り返しによって確認された。
【０２７２】
Ｐ−ＡＫＴの値は、抽出物の全ＡＫＴ含有量と比較したＰ−ＡＫＴレベルの割合として表す。ビヒクル処置した腫瘍は、このモデルにおけるＰ−ＡＫＴの基底レベルを決定するために分析され、ビヒクルレベルと比較してＰ−ＡＫＴ（％）を決定するために標準化対照として使用された。
【０２７３】
実施例６．１  インビボ異種移植片効果の実験
化合物の治療有効性および耐容性を決定するために、ヌードマウスに異種移植したＰＣ３前立腺腫瘍の腫瘍増殖が観察され得る。マウスを、ビヒクルまたは化合物で処置した。
【０２７４】
これに関して、ＰＣ３異種移植片を上記の通りに確立した。腫瘍を２５−３５ｍｍ２の予め定められたサイズに増大させた。腫瘍がほぼ該サイズであったとき、動物を処置群と対照群に無作為化し（グループサイズ：８匹の動物）、処置を開始した。各動物の処置は個々の体重に基づき、経口投与（ｐ．ｏ．）は、胃チューブを介して行われた。経口投与量は、マウス当たり１０ｍｌ／ｋｇであった。マウスを５０ｍｇ／ｋｇの化合物で１日１回処置した。
【０２７５】
腫瘍応答を、測径器を用いて腫瘍面積（最も長い直径およびその垂直線から得る）を決定することにより評価した。動物の体重を、処置に関連する毒性を測定するためにモニターした。腫瘍面積および体重の測定を、１週間に２−３回行った。統計分析をＳｉｇｍａＳｔａｔソフトウェアを用いて評価した。一元配置分散分析法を行い、対照との相違を、一対比較法（Ｄｕｎｎ’ｓ法）により比較した。Ｔ／Ｃ比（処置／対照）を、試験の最後での最終腫瘍重量で計算した。