(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌またはホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、唯一の活性薬剤としての、２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミドまたはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または当該２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミドまたはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用。
【請求項２】
炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌またはホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、
唯一の活性薬剤としての、２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミドまたはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；または当該２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミドまたはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用であって、
前記医薬が、
ｂ）ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７から選択されるＢｃｌ阻害剤；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＰＮＴ−２２５８であるＢｃｌｓｉＲＮＡ；
ＢｃｌＫｌｅｘであるアンチセンス療法オリゴヌクレオチド；および
ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３から選択されるｍＴＯＲ経路の阻害剤、または、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５から選択されるｍＴＯＲキナーゼの阻害剤
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
と組み合わせて使用されることを特徴とする、前記治療または予防用医薬の製造のための使用。
【請求項３】
さらなる活性薬剤がラパマイシンである、請求項２記載の使用。
【請求項４】
さらなる活性薬剤がＡＢＴ−７３７である、請求項２記載の使用。
【請求項５】
炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌またはホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用の、
ａ）２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミドまたはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７から選択されるＢｃｌ阻害剤；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＰＮＴ−２２５８であるＢｃｌｓｉＲＮＡ；
ＢｃｌＫｌｅｘであるアンチセンス療法オリゴヌクレオチド；および
ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３から選択されるｍＴＯＲ経路の阻害剤、または、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５から選択されるｍＴＯＲキナーゼの阻害剤
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せを含む、医薬組成物。
【請求項６】
炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌またはホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、
ａ）２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミドまたはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；または当該２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミドまたはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物と
ｂ）ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７から選択されるＢｃｌ阻害剤；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＰＮＴ−２２５８であるＢｃｌｓｉＲＮＡ；
ＢｃｌＫｌｅｘであるアンチセンス療法オリゴヌクレオチド；および
ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３から選択されるｍＴＯＲ経路の阻害剤、または、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５から選択されるｍＴＯＲキナーゼの阻害剤
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用；または
該組合せを含有する医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、
・  癌、例えばホルモン受容体陽性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、三重陰性乳癌および炎症性乳癌のような臨床上いくつかのサブタイプに分類される乳癌の治療もしくは予防用医薬の製造のための、単一薬剤としてもしくは１種類以上の他の活性薬剤と組み合わせた、２,３−ジヒドロイミダゾ[１，２−ｃ]キナゾリン化合物の使用、または唯一の活性薬剤としてかかる化合物を含有する医薬組成物の使用、またはａ）当該化合物もしくは当該化合物を含有する医薬組成物とｂ）１種類以上のさらなる活性薬剤との組合せの使用；
・  ａ）当該化合物とｂ）１種類以上のさらなる活性薬剤との組合せ；
・  唯一の活性薬剤として当該化合物を含む、癌治療用医薬組成物；
・  ａ）当該化合物とｂ）１種類以上のさらなる活性薬剤との組合せを含む医薬組成物；
・  癌患者の当該化合物に対する感受性および／または耐性を予測して、感受性の増強および／または耐性の克服のために本明細書にて定義されている論理的根拠に基づく相乗的な組合せを提供するための、Ｂｃｌ発現、ＨＥＲファミリー発現および／または活性化、ＰＩＫ３ＣＡシグナル伝達および／またはＰＴＥＮの損失の変化に関連するバイオマーカーの使用；
ならびに
・  Ｂｃｌ発現、ＨＥＲファミリー発現および／または活性化、ＰＩＫ３ＣＡシグナル伝達および／またはＰＴＥＮの損失のうち１種以上のものの成分のレベルを測定する方法
に関する。
【背景技術】
【０００２】
過去１０年間に、異常に活性なプロテインキナーゼを標的とする抗癌剤を開発するとする構想により、多くの成功が得られている。プロテインキナーゼの作用に加えて脂質キナーゼもまた重大な意味を持つ制御性第２メッセンジャーの生成において重要な役割を果たす。ＰＩ３Ｋファミリーの脂質キナーゼは、種々の細胞標的に結合してこれらを活性化する３’−ホスホイノシチドを生成して、広範囲のシグナル伝達カスケードを開始させる（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。これらのカスケードは、最終的に、多様な細胞プロセス（細胞増殖、細胞生存、分化、小胞輸送、遊走、および化学走化性を含む）の変化を誘導する。
【０００３】
ＰＩ３Ｋは、構造および基質選択性の差異に基づいて３つの異なるクラスに分類することができる。クラスＩＩファミリーのＰＩ３Ｋのメンバーは、腫瘍増殖の制御に関与するとされ（非特許文献５；非特許文献６）、研究の大部分は、クラスＩ酵素とそれらの癌における役割に注目してきた（非特許文献７；非特許文献８、非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３）。
【０００４】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、従来からタンパク質サブユニット組成の差に基づいて２つの異なるサブクラスに分類されている。クラスＩA  ＰＩ３Ｋは、ｐ８５制御性サブユニットファミリーのメンバーとヘテロダイマーを形成した触媒性ｐ１１０触媒性サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０βまたはｐ１１０δ）からなる。これに対して、クラスＩB  ＰＩ３Ｋ触媒性サブユニット（ｐ１１０γ）は、異なるｐ１０１制御性サブユニットとヘテロダイマーを形成する（非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６の総説）。これらのタンパク質のＣ末端領域は、プロテインキナーゼと僅かな相同性を有する触媒性ドメインを含有する。ＰＩ３Ｋγ構造は、クラスＩA  ｐ１１０と似ているが、Ｎ末端ｐ８５結合部位が欠如している（非特許文献１７）。全体の構造は類似しているが、触媒性ｐ１１０サブユニット間の相同性は、低〜中等度である。ＰＩ３Ｋアイソフォーム間の最も高い相同性は、キナーゼドメインのキナーゼポケット中にある。
【０００５】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋアイソフォームは、活性化受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）（ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦ１−Ｒ、ｃ−ＫＩＴ、ＣＳＦ−ＲおよびＭｅｔを含む）、サイトカイン受容体、ＧＰＣＲ、インテグリンと、またはチロシンリン酸化アダプタータンパク質（例えば、Ｇｒｂ２、Ｃｂｌ、ＩＲＳ−１またはＧａｂ１）と、それらのｐ８５制御性サブユニットを介して結合して、脂質キナーゼ活性を刺激する。ｐ１１０βおよびｐ１１０γアイソフォームの脂質キナーゼ活性の活性化は、ｒａｓ癌遺伝子の活性化形態への結合に応答して生じることが証明されている（非特許文献１８）。実際これらのアイソフォームの発癌活性は、ｒａｓへの結合を必要とする場合もある（非特許文献１９）。これに対して、ｐ１１０αアイソフォームおよびｐ１１０δアイソフォームは、Ａｋｔの構成的活性化を介して、ｒａｓ結合とは独立した発癌活性を示す。
【０００６】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩ(４,５)Ｐ2［ＰＩＰ2］からＰＩ(３,４,５)Ｐ3［ＰＩＰ3］への変換を触媒する。ＰＩ３ＫによるＰＩＰ3の産生は、細胞増殖、細胞生存、分化および細胞遊走を制御して生物学的終点をコーディネートする複数のシグナル伝達プロセスに影響を及ぼす。ＰＩＰ3は、プレクストリン相同（ＰＨ）領域含有タンパク質（ホスホイノシチド依存性キナーゼ、ＰＤＫ１、およびＡｋｔ癌原遺伝子産物を含む）によって結合され、これらのタンパク質を活性シグナル伝達領域に局在化し、またこれらの活性化に直接寄与する（非特許文献２０；非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３）。このＰＤＫ１とＡｋｔとの同時局在化は、Ａｋｔのリン酸化および活性化を促進する。Ｓｅｒ473上のＡｋｔのカルボキシ末端リン酸化は、Ａｋｔ活性化ループ中のＴｈｒ308のリン酸化を促進する（非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６；非特許文献２７）。一旦活性になると、Ａｋｔは、細胞周期進行および細胞生存に直接影響を及ぼす経路の複数の制御キナーゼをリン酸化し、制御する。
【０００７】
Ａｋｔ活性化の作用の多くは、細胞生存に影響を与え、かつ、一般に癌において調節不全になる、経路の負の制御を介してもたらされる。Ａｋｔは、アポトーシスおよび細胞周期機構の要素を制御することにより腫瘍細胞生存を促進する。Ａｋｔは、アポトーシス促進性ＢＡＤタンパク質をリン酸化し不活性化するいくつかのキナーゼのうちの１つである（非特許文献２８；非特許文献２９）。Ａｋｔはまた、Ｓｅｒ196上のカスパーゼ９をリン酸化することによりチトクロームＣ依存性カスパーゼ活性化を阻止して細胞生存を促進することもできる（非特許文献３０）。
【０００８】
Ａｋｔはいくつかのレベルで遺伝子転写に影響を与える。Ｓｅｒ166およびＳｅｒ186上のＭＤＭ２  Ｅ３ユビキチンリガーゼのＡｋｔ介在性リン酸化は、ＭＤＭ２の核内移行ならびにユビキチンリガーゼ複合体の生成形成および活性化を促進する。核ＭＤＭ２は、分解（ＬＹ２９４００２により阻止することができるプロセス）のためのｐ５３腫瘍抑制因子を標的とする（非特許文献３１；非特許文献３２）。ＭＤＭ２によるｐ５３のダウンレギュレーションは、ｐ５３制御性アポトーシス促進遺伝子（例えば、Ｂａｘ、Ｆａｓ、ＰＵＭＡおよびＤＲ５）、細胞周期阻害剤ｐ２１Cip1、およびＰＴＥＮ腫瘍抑制因子の転写に負の影響を与える（非特許文献３３；非特許文献３４；非特許文献３５；非特許文献３６）。同様に、フォークヘッド転写因子ＦＫＨＲ、ＦＫＨＲＬおよびＡＦＸのＡｋｔ介在性リン酸化（非特許文献３７；非特許文献３８）は、１４−３−３タンパク質へのそれらの結合を促進し、細胞核からサイトゾルへの核外移行を促進する（非特許文献３９）。このフォークヘッド活性の機能的不活性化はまた、Ｆａｓリガンド（非特許文献４０）Ｂｉｍ、アポトーシス促進性Ｂｃｌ−２ファミリーメンバー（非特許文献４１）、およびアンギオポエチン−１（Ａｎｇ−１）アンタゴニスト、Ａｎｇ−２（非特許文献４２）の転写を含むアポトーシス促進性および血管新生促進性遺伝子転写に影響を与える。フォークヘッド転写因子は、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）阻害剤ｐ２７Kip1の発現を制御する。実際、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ｐ２７Kip1発現を誘導して、Ｃｄｋ１阻害、細胞周期停止およびアポトーシスを引き起こすことが証明されている（非特許文献４１）。Ａｋｔはまた、Ｔｈｒ145上のｐ２１Cip1およびＴｈｒ157上のｐ２７Kip1をリン酸化して、それらの１４−３−３タンパク質との結合を促進し、核外移行および細胞質保持を引き起こし、それらの核Ｃｄｋの阻害を防止することが報告されている（非特許文献４３；非特許文献４４；非特許文献４５）。これらの作用に加えて、Ａｋｔは、ＩＫＫをリン酸化し（非特許文献４６）、ＩκＢのリン酸化および分解ならびにそれに続くＮＦκＢの核転位を引き起こし、ＩＡＰおよびＢｃｌ−ＸLのような生存遺伝子の発現を引き起こす。
【０００９】
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路はまた、アポトーシスの誘導に関連するＪＮＫおよびｐ３８MAPKＭＡＰキナーゼを介するアポトーシスの抑制に関連している。Ａｋｔは、２つのＪＮＫ／ｐ３８制御キナーゼであるアポトーシスシグナル制御キナーゼ１（ＡＳＫ１）（非特許文献４７；非特許文献４８；非特許文献４９）および混合系統キナーゼ３（ＭＬＫ３）（非特許文献５０；非特許文献５１；非特許文献５２）のリン酸化および阻害を介してＪＮＫおよびｐ３８MAPKシグナル伝達を抑制すると仮定されている。ｐ３８MAPK活性の誘導は、細胞障害剤で処理された腫瘍で観察され、これらの薬剤が細胞死を誘導するのに必要である（非特許文献５３による総説）。かくして、ＰＩ３Ｋ経路の阻害剤は、同時投与細胞障害剤の活性を促進することがある。
【００１０】
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達のさらなる役割は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）活性の調節を介する細胞周期進行の制御を含む。ＧＳＫ３活性は、静止細胞中にて上昇し、これはＳｅｒ286上のサイクリンＤ1をリン酸化して、このタンパク質をユビキチン化および分解の標的にし（非特許文献５４）、Ｓ期への移行を阻止する。Ａｋｔは、Ｓｅｒ9上のリン酸化を介してＧＳＫ３活性を阻害する（非特許文献５５）。これにより、サイクリンＤ1レベルが上昇し、細胞サイクル進行を促進させる。ＧＳＫ３活性の阻害はまた、ｗｎｔ／ベータカテニンシグナル伝達経路の活性化を介して細胞増殖に影響を与える（非特許文献５６；非特許文献５７；非特許文献５８；非特許文献５９；非特許文献６０）。ＧＳＫ３のＡｋｔ介在性リン酸化により、ベータカテニンタンパク質の安定化および核局在化が生じ、次に、ベータカテニン／Ｔｃｆ経路の標的であるｃ−ｍｙｃおよびサイクリンＤ１の発現増加を引き起こす。
【００１１】
ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、癌遺伝子および腫瘍抑制因子の両方に関連するシグナル伝達ネットワークの多くに利用されるが、ＰＩ３Ｋおよびその活性は癌と直接関係している。ｐ１１０αおよびｐ１１０βアイソフォームの両方の過剰発現が、膀胱腫瘍および結腸腫瘍ならびに細胞株中にて観察されており、過剰発現は、一般に、ＰＩ３Ｋ活性の上昇と相関する（非特許文献６１）。ｐ１１０αの過剰発現はまた、卵巣および子宮頚部腫瘍および腫瘍細胞株、ならびに小細胞肺癌で報告されている。子宮頚部腫瘍および卵巣腫瘍株中のｐ１１０αの過剰発現は、ＰＩ３Ｋ活性の上昇に関連している（非特許文献６２；非特許文献６３）。ＰＩ３Ｋ活性の上昇は、結腸直腸癌で観察され（非特許文献６４）、発現増加は、乳癌で観察されている（非特許文献６５）。
【００１２】
ここ数年にわたって、ｐ１１０α（ＰＩＫ３ＣＡ）をコードする遺伝子の体細胞変異が多くの癌で同定されている。現在までに集められたデータは、結腸直腸癌の約３２％（非特許文献６６；非特許文献６７）、乳癌の約１８〜４０％（非特許文献６８；非特許文献６９；非特許文献７０；非特許文献７１；非特許文献７２）、神経膠芽腫の約２７％（非特許文献６６；非特許文献７３；非特許文献７４）、胃癌の約２５％（非特許文献７５；非特許文献６６；非特許文献７６）、肝細胞癌の約３６％（非特許文献７７）、卵巣癌の約４〜１２％（非特許文献７０；非特許文献７８）、肺癌の約４％（非特許文献６６；非特許文献７９）および子宮内膜癌の最大４０％（非特許文献８０）で、ＰＩＫ３ＣＡが変異していることを示唆している。乏突起神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫および甲状腺腫瘍におけるＰＩＫ３ＣＡ変異が報告されている（非特許文献８１；非特許文献８２）。観察された高頻度の変異に基づくと、ＰＩＫ３ＣＡは、癌に関連する２つの最も高頻度に変異している遺伝子のうちの１つである（残りはＫ−ｒａｓである）。ＰＩＫ３ＣＡ変異の８０％以上は、タンパク質の２つの領域（らせんドメイン（Ｅ５４５Ｋ）および触媒性ドメイン（Ｈ１０４７Ｒ））内に集まっている。生化学的分析およびタンパク質発現試験により、両方の変異が構成的ｐ１１０α触媒活性の上昇を引き起こし、実際、発癌性であることが証明された（非特許文献８３；非特許文献８４；非特許文献８５;非特許文献８６）。最近、ＰＩＫ３ＣＡノックアウトマウス胚線維芽細胞が、種々の増殖因子受容体（ＩＧＦ−１、インスリン、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ）から下流のシグナル伝達が欠如しており、種々の発癌性ＲＴＫ（ＩＧＦＲ、野生型ＥＧＦＲ、およびＥＧＦＲの体細胞活性化変異、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ）による形質転換に耐性であることが報告された（非特許文献８７）。
【００１３】
インビボでのＰＩ３Ｋの機能的研究は、ｐ１１０βのｓｉＲＮＡ介在性ダウンレギュレーションがヌードマウスのＡｋｔリン酸化およびＨｅＬａ細胞腫瘍増殖の両方を阻害することを証明した（非特許文献８８）。同様の実験で、ｐ１１０βのｓｉＲＮＡ介在性ダウンレギュレーションが、インビトロおよびインビボで悪性神経膠腫細胞の増殖を阻害することも証明された（非特許文献８９）。優性ネガティブｐ８５制御サブユニットによるＰＩ３Ｋ機能の阻害は、有糸分裂誘発および細胞形質転換を阻止することができる（非特許文献９０；非特許文献９１）。脂質キナーゼ活性を上昇させるＰＩ３Ｋのｐ８５αおよびｐ８５β制御サブユニットをコードする遺伝子のいくつかの体細胞変異が多くの癌細胞でも同定されている（非特許文献９２；非特許文献９３；非特許文献９４；非特許文献９５；非特許文献９６）。ＰＩ３Ｋ中和抗体もまた有糸分裂誘発を阻止し、インビトロでアポトーシスを誘導することができる（非特許文献９７；非特許文献９８；非特許文献６１）。ＰＩ３Ｋ阻害剤であるＬＹ２９４００２およびワートマニンを使用するインビボの原理証明試験は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達の阻害がインビボで腫瘍増殖を遅らせることを立証する（非特許文献９９；非特許文献１００；非特許文献１０１；非特許文献１０２）。
【００１４】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋ活性の過剰発現またはそれらの脂質キナーゼ活性の刺激は、標的化化学療法（例えば、イマチニブおよびトラツズマブ）および細胞障害性化学療法ならびに放射線療法に対する耐性に関連している（非特許文献１０３；非特許文献１０４；非特許文献１０５；非特許文献１０６；非特許文献１０７；非特許文献１０８）。ＰＩ３Ｋの活性化はまた、前立腺癌細胞中の多剤耐性タンパク質−１（ＭＲＰ−１）の発現およびそれに続く化学療法に対する耐性の誘発を引き起こすことも証明されている（非特許文献１０９）。
【００１５】
腫瘍発生におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達の重要性は、さらに、ＰＴＥＮ腫瘍抑制因子であるＰＩ(３)Ｐホスファターゼがヒトの癌において最も普通に不活性化される遺伝子であるという知見により強調される（非特許文献１１０、非特許文献１１１；非特許文献１１２；非特許文献１１３）。ＰＴＥＮは、ＰＩ(３,４,５)Ｐ3を脱リン酸化してＰＩ(４,５)Ｐ2にし、それにより、ＰＩ３Ｋ依存性シグナル伝達をアンタゴナイズする。機能的に不活性化なＰＴＥＮを含有する細胞は、高レベルのＰＩＰ3、高レベルのＰＩ３Ｋシグナル伝達活性（非特許文献１１４；非特許文献１１５；非特許文献１１６）、増殖能力の上昇、およびアポトーシス促進性刺激に対する感受性の低下（非特許文献１１７）を有する。機能性ＰＴＥＮの再構築は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達を抑制し（非特許文献１１６）、細胞増殖を阻害し、アポトーシス促進性刺激に対して細胞を再感作する（非特許文献１１５；非特許文献１１８）。同様に、機能性ＰＴＥＮが欠如した腫瘍中のＰＴＥＮ機能の復元は、インビボで腫瘍増殖を阻害し（非特許文献１１９；非特許文献３６；非特許文献１２０）、細胞を細胞障害剤に対して感作する（非特許文献１２０）。
【００１６】
クラスＩファミリーのＰＩ３Ｋは、細胞生存および細胞増殖を促進する複数のシグナル伝達経路の制御に重要な役割を果たし、それらの脂質キナーゼ活性の活性化は、ヒトの悪性腫瘍の発症に大きく寄与する。さらに、ＰＩ３Ｋの阻害は、化学療法剤に対する耐性の根底にある細胞機構を回避する可能性がある。したがって、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ活性の強力な阻害剤は、腫瘍増殖を阻害するだけではなく、インビボでアポトーシス促進性刺激に対して腫瘍細胞を感作する能力を有するであろう。
【００１７】
化学誘引物質受容体に由来するシグナル伝達経路は、炎症性疾患における白血球運動を制御するのに重要な標的であると考えられる。白血球輸送は、ヘテロトリマーＧＰＣＲを活性化して種々の下流細胞内イベントを引き起こす化学誘引因子により制御される。遊離Ｃａ2+の動員、細胞骨格再構築および定方向運動を引き起こすこれらの経路のうちの１つに沿ったシグナル伝達は、ＰＩ３Ｋ活性により産生される脂質由来第２メッセンジャーに依存する（非特許文献１２１；非特許文献１２２）。
【００１８】
ＰＩ３Ｋγは、ベースラインｃＡＭＰレベルを調節し、細胞中の収縮性を制御する。最近の研究は、ベースラインｃＡＭＰレベルの変化が変異マウスにおける収縮性上昇に寄与することを示している。したがって、この研究は、ＰＩ３Ｋγ阻害剤がうっ血性心不全、虚血、肺高血圧、腎不全、心肥大、アテローム性動脈硬化症、血栓塞栓症および糖尿病の有望な治療を提供することを示す。
【００１９】
ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＧＰＣＲからのシグナル伝達を阻止し、種々の免疫細胞の活性化を阻止して、炎症性疾患および免疫調節疾患（喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症ショック、関節疾患、慢性関節リウマチおよびグレーブス病のような自己免疫疾患、糖尿病、癌、心筋収縮性疾患、血栓塞栓症およびアテローム性動脈硬化症を含む）の治療に有望な広い抗炎症プロフィールを与える。
【００２０】
乳癌は、世界の健康問題であり、米国では、この疾患は、女性において２番目に多い癌死亡原因である。米国の女性８人に約１人（１２％）が生涯を通じて浸潤性乳癌を発症するであろう。２０１０年には、５４,０１０件の新しい非浸潤性乳癌のケースとともに、およそ２０７,０９０件の新しい浸潤性乳癌のケースが診断されると予想された。２０１０年には、約３９,８４０人の女性が乳癌により死亡すると予想された。分類および治療オプションは、通常、受容体の状態に基づく。現在の分類において最も重要とされる３つのことは、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）およびＨＥＲ２／ｎｅｕである。これらの受容体を有する細胞または有しない細胞は、ＥＲ陽性（ＥＲ＋）、ＥＲ陰性（ＥＲ−）、ＰＲ陽性（ＰＲ＋）、ＰＲ陰性（ＰＲ−）、ＨＥＲ２陽性（ＨＥＲ２＋）およびＨＥＲ２陰性（ＨＥＲ２−）と称される。これらの受容体を全く有しない細胞は、基底様または三重陰性と称される。最近、臨床においてＤＮＡに基づく分類も使用されている。癌細胞中で特定のＤＮＡ変異または遺伝子発現プロファイルが同定されるので、この分類は、これらの変化を標的とすることによって、または、どの非標的療法が最も有効であるかをＤＮＡプロファイルから予測することによって、治療の選択を導く。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Vanhaesebroeck et al., 2001
【非特許文献２】Toker, 2002
【非特許文献３】Pendaries et al., 2003
【非特許文献４】Downes et al., 2005
【非特許文献５】Brown and Shepard, 2001
【非特許文献６】Traer et al., 2006
【非特許文献７】Vivanco and Sawyers, 2002
【非特許文献８】Workman, 2004
【非特許文献９】Chen et al., 2005
【非特許文献１０】Hennessey et al., 2005
【非特許文献１１】Stauffer et al., 2005
【非特許文献１２】Stephens et al., 2005
【非特許文献１３】Cully et al., 2006
【非特許文献１４】Vanhaesebroeck and Waterfield, 1999
【非特許文献１５】Funaki et al., 2000
【非特許文献１６】Katso et al., 2001
【非特許文献１７】Domin and Waterfield, 1997
【非特許文献１８】Kodaki et al, 1994
【非特許文献１９】Kang et al., 2006
【非特許文献２０】Klippel et al., 1997
【非特許文献２１】Fleming et al., 2000
【非特許文献２２】Itoh and Takenawa, 2002
【非特許文献２３】Lemmon, 2003
【非特許文献２４】Chan and Tsichlis, 2001
【非特許文献２５】Hodgekinson et al., 2002
【非特許文献２６】Scheid et al., 2002
【非特許文献２７】Hresko et al., 2003
【非特許文献２８】del Paso et al., 1997
【非特許文献２９】Pastorino et al., 1999
【非特許文献３０】Cardone et al., 1998
【非特許文献３１】Yap et al., 2000
【非特許文献３２】Ogarawa et al., 2002
【非特許文献３３】Momand et al., 2000
【非特許文献３４】Hupp et al., 2000
【非特許文献３５】Mayo et al., 2002
【非特許文献３６】Su et al., 2003
【非特許文献３７】Kops et al., 1999
【非特許文献３８】Tang et al., 1999
【非特許文献３９】Brunet et al., 1999
【非特許文献４０】Ciechomska et al., 2003
【非特許文献４１】Dijkers et al., 2000
【非特許文献４２】Daly et al., 2004
【非特許文献４３】Zhou et al., 2001
【非特許文献４４】Motti et al., 2004
【非特許文献４５】Sekimoto et al., 2004
【非特許文献４６】Romashkova and Makarov, 1999
【非特許文献４７】Kim et al., 2001
【非特許文献４８】Liao and Hung, 2003
【非特許文献４９】Yuan et al., 2003
【非特許文献５０】Lopez-Ilasaca et al., 1997
【非特許文献５１】Barthwal et al., 2003
【非特許文献５２】Figueroa et al., 2003
【非特許文献５３】Olson and Hallahan, 2004
【非特許文献５４】Diehl et al., 1998
【非特許文献５５】Cross et al., 1995
【非特許文献５６】Abbosh and Nephew, 2005
【非特許文献５７】Naito et al., 2005
【非特許文献５８】Wilker et al., 2005
【非特許文献５９】Kim et al., 2006
【非特許文献６０】Segrelles et al., 2006
【非特許文献６１】Benistant et al., 2000
【非特許文献６２】Shayesteh et al., 1999
【非特許文献６３】Ma et al., 2000
【非特許文献６４】Phillips et al., 1998
【非特許文献６５】Gershtein et al., 1999
【非特許文献６６】Samuels et al., 2004
【非特許文献６７】Ikenoue et al., 2005
【非特許文献６８】Bachman et al., 2004
【非特許文献６９】Campbell et al., 2004
【非特許文献７０】Levine et al., 2005
【非特許文献７１】Saal et al., 2005
【非特許文献７２】Wu et al., 2005
【非特許文献７３】Hartmann et al., 2005
【非特許文献７４】Gallia et al., 2006
【非特許文献７５】Byun et al., 2003
【非特許文献７６】Li et al., 2005
【非特許文献７７】Lee et al., 2005
【非特許文献７８】Wang et al., 2005
【非特許文献７９】Whyte and Holbeck, 2006
【非特許文献８０】Oda et al., 2005
【非特許文献８１】Broderick et al., 2004
【非特許文献８２】Garcia-Rostan et al., 2005
【非特許文献８３】Bader et al., 2006
【非特許文献８４】Kang et al., 2005
【非特許文献８５】Samuels et al., 2005
【非特許文献８６】Samuels and Ericson, 2006
【非特許文献８７】Zhao et al., 2006
【非特許文献８８】Czauderna et al., 2003
【非特許文献８９】Pu et al., 2006
【非特許文献９０】Huang et al., 1996
【非特許文献９１】Rahimi et al., 1996
【非特許文献９２】Janssen et al., 1998
【非特許文献９３】Jimenez et al., 1998
【非特許文献９４】Philp et al., 2001
【非特許文献９５】Jucker et al., 2002
【非特許文献９６】Shekar et al., 2005
【非特許文献９７】Roche et al., 1994
【非特許文献９８】Roche et al., 1998
【非特許文献９９】Powis et al., 1994
【非特許文献１００】Shultz et al., 1995
【非特許文献１０１】Semba et al., 2002
【非特許文献１０２】Ihle et al., 2004
【非特許文献１０３】West et al., 2002
【非特許文献１０４】Gupta et al., 2003
【非特許文献１０５】Osaki et al., 2004
【非特許文献１０６】Nagata et al., 2004
【非特許文献１０７】Gottschalk et al., 2005
【非特許文献１０８】Kim et al., 2005
【非特許文献１０９】Lee et al., 2004
【非特許文献１１０】Li et al., 1997
【非特許文献１１１】Steck et al., 1997
【非特許文献１１２】Ali et al., 1999
【非特許文献１１３】Ishii et al., 1999
【非特許文献１１４】Haas-Kogan et al., 1998
【非特許文献１１５】Myers et al., 1998
【非特許文献１１６】Taylor et al., 2000
【非特許文献１１７】Stambolic et al., 1998
【非特許文献１１８】Zhao et al., 2004
【非特許文献１１９】Stahl et al., 2003
【非特許文献１２０】Tanaka and Grossman, 2003
【非特許文献１２１】Wymann et al., 2000
【非特許文献１２２】Stein and Waterfield, 2000
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
乳癌の発症および進行ならびに薬物耐性に寄与するＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ／ＡＫＴ経路は、ヒトの乳癌においてしばしば活性化され、および／または変異されることが判明している。ＨＥＲ２陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌または三重陰性乳癌のようなほとんど全ての乳癌サブタイプにおいて、ＰＩＫ３ＣＡおよびＰＴＥＮならびにＰＩ３Ｋ経路活性化の遺伝子変異が見られるので、乳癌におけるＰＩ３Ｋ経路阻害剤の開発のためのストラテジーを確定することが重要である。かくして、本発明は、癌患者の本明細書に記載されるＰＩ３Ｋ阻害剤に対する感受性および／または耐性を予測する分子マーカーを同定することである。さらにまた、本発明は、耐性メカニズムの同定に関しており、したがって、該耐性を克服するための論理的根拠に基づく相乗的な組合せを提供する。
【００２３】
出願人の知る限りでは、２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物が炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防に有効であろうということが従来技術において詳細に記載されていないことが分かっている。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本明細書にて記載および定義されている２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物は、乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防において有益な効果を示すことが判明し、本発明はこれに基づく。
【００２５】
かくして、第１の態様によると、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、唯一の活性薬剤としての２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、または該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用に関する。
【００２６】
第２の態様によると、本発明は、
ａ）２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せに関する。
【００２７】
第３の態様によると、本発明は、唯一の活性薬剤として２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療のための医薬組成物に関する。
【００２８】
第４の態様によると、本発明は、
ａ）２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せを含む医薬組成物に関する。
【００２９】
第５の態様によると、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、
ａ）２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用に関する。
【００３０】
第６の態様によると、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の患者の本明細書にて定義されている２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物に対する感受性および／または耐性を予測して、当該耐性を克服するために本明細書にて定義されている論理的根拠に基づく相乗的な組合せを提供するための（患者の層別化）、Ｂｃｌ発現、ＨＥＲファミリー発現および／または活性化、ＰＩＫ３ＣＡシグナル伝達および／またはＰＴＥＮの損失の変化に関連するバイオマーカーの使用に関する。
【００３１】
第７の態様によると、本発明は、Ｂｃｌ発現、ＨＥＲファミリー発現および／または活性化、ＰＩＫ３ＣＡシグナル伝達および／またはＰＴＥＮの損失のうち１種以上のものの成分のレベルを測定する方法であって、
該Ｂｃｌ発現において、該成分が例えばＢｃｌであり、
該ＨＥＲファミリー発現および／または活性化、ＰＩＫ３ＣＡシグナル伝達において、該成分が例えばＥＧＦ−Ｒであり、
該ＰＴＥＮの損失において、該成分が例えばＰＴＥＮである、
方法に関する。
【００３２】
本発明の上記態様のいずれかのものの特定の実施態様によると、該乳癌は、炎症性乳癌である。
【００３３】
本発明の上記態様のいずれかのものの特定の実施態様によると、該乳癌は、三重陰性乳癌である。
【００３４】
本発明の上記態様のいずれかのものの特定の実施態様によると、該乳癌は、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌である。
【００３５】
本発明の上記態様のいずれかのものの特定の実施態様によると、該乳癌は、ホルモン受容体陽性乳癌である。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
（原文に記載なし）
【発明を実施するための形態】
【００３７】
発明の詳細な説明
本発明の第１の態様は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、唯一の活性薬剤としての一般式（Ａ）：
【化１】
0006013446.tif 000002
［式中、
Ｘは、ＣＲ5Ｒ6またはＮＨを表し；
Ｙ1は、ＣＲ3またはＮを表し；
【化２】
0006013446.tif 000003
の間の化学結合は、単結合または二重結合を表し、
ただし、
【化３】
0006013446.tif 000004
が二重結合を表す場合、Ｙ2およびＹ3は、独立して、ＣＲ4またはＮを表し、
【化４】
0006013446.tif 000005
が単結合を表す場合、Ｙ2およびＹ3は、独立して、ＣＲ3Ｒ4またはＮＲ4を表し；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は、独立して、ＣＨ、ＣＲ2またはＮを表し；
Ｒ1は、Ｒ11から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアリール、Ｒ11から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいＣ3-8シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたは１個以上のハロゲンによって置換されていてもよいＣ1-6アルキル、
カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1-6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたは１個以上のハロゲンによって置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、
または
飽和または不飽和であり、Ｒ11から選択される１〜３個の置換基を有していてもよく、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、３〜１５員単環式または二環式複素環
を表し、
ここで、
Ｒ11は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｎ−(ヒドロキシＣ1-6アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｎ−(Ｃ1-6アシル)アミノ、Ｎ−(ホルミル)−Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｎ−(Ｃ1-6アルカンスルホニル）アミノ、Ｎ−(カルボキシＣ1-6アルキル)−Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｎ−(Ｃ1-6アルコキシカルボニル)アミノ、Ｎ−[Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノメチレン]アミノ、Ｎ−[Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ(Ｃ1-6アルキル)メチレン]アミノ、Ｎ−[Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノＣ2-6アルケニル]アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)アミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノカルボニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、
Ｎ−アリールアミノ（ここで、アリール部分は、Ｒ101から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい）、Ｎ−(アリールＣ1-6アルキル)アミノ（ここで、アリール部分は、Ｒ101から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい）、アリールＣ1-6アルコキシカルボニル（ここで、アリール部分は、Ｒ101から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい）、
モノ、ジもしくはトリハロゲン、アミノ、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)アミノまたはＮ,Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノによって置換されていてもよい、Ｃ1-6アルキル、
モノ、ジもしくはトリハロゲン、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)スルホンアミドまたはＮ−(アリール)スルホンアミドによって置換されていてもよい、Ｃ1-6アルコキシ、
または
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有しており、Ｒ101から選択される１〜３個の置換基を有していてもよい、５〜７員飽和または不飽和環
を表し、
ここで、
Ｒ101は、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)アミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノカルボニル、ピリジル、
シアノまたはモノ、ジもしくはトリハロゲンによって置換されていてもよい、Ｃ1-6アルキル
および
シアノ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)アミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノカルボニルまたはモノ、ジもしくはトリハロゲンによって置換されていてもよい、Ｃ1-6アルコキシ
を表し；
Ｒ2は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｎ−(ヒドロキシＣ1-6アルキル)アミノ、Ｎ−(ヒドロキシＣ1-6アルキル)−Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｃ1-6アシルオキシ、アミノＣ1-6アシルオキシ、Ｃ2-6アルケニル、アリール、
ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノＣ1-6アルキル、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｎ−(Ｃ1-6アシル)アミノ、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)カルボニルアミノ、フェニル、フェニルＣ1-6アルキル、カルボキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)アミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｒ20によって置換されていてもよい、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和または不飽和複素環
を表し、
ここで、
Ｒ20は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノまたはＮ−(Ｃ1-6アシル)アミノを表すか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｎ−(Ｃ1-6アシル)アミノ、フェニルまたはベンジルによって置換されていてもよい、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員飽和または不飽和複素環、
Ｒ21によって置換されていてもよいＣ1-6アルキル
または
Ｒ21によって置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ
を表し、
ここで、
Ｒ21は、シアノ、モノ、ジもしくはトリハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｎ−（ヒドロキシＣ1-6アルキル）アミノ、Ｎ−(ハロフェニルＣ1-6アルキル）アミノ、アミノＣ2-6アルキレニル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ201、−ＮＨＣ(Ｏ)−Ｒ201、Ｃ3-8シクロアルキル、イソインドリノ、フタルイミジル、２−オキソ−１,３−オキサゾリジニルまたはアリールを表すか、またはヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノＣ1-6アルキル、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｎ−(Ｃ1-6アシル)アミノまたはベンジルによって置換されていてもよい、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員飽和または不飽和複素環を表し、
ここで、
Ｒ201は、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｎ−(ハロフェニルＣ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキル、アミノＣ1-6アルキル、アミノＣ2-6アルキレニルまたはＣ1-6アルコキシを表すか、またはヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルコキシ、オキソ、アミノ、Ｎ−(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ1-6アルキル)アミノ、Ｎ−(Ｃ1-6アシル)アミノまたはベンジルによって置換されていてもよい、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員飽和または不飽和複素環を表し；
Ｒ3は、水素、ハロゲンまたはアミノカルボニルを表すか、またはアリールＣ1-6アルコキシまたはモノ、ジもしくはトリハロゲンによって置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ5は、水素またはＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ6は、ハロゲン、水素またはＣ1-6アルキルを表す］
で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用
または
ａ）当該２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物
に関する。
【００３８】
上記の第１の態様の特定の実施態様において、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、唯一の活性薬剤としての下記のリストから選択される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または
ａ）当該２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用；
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
に関する：
Ｎ−(７,８−ジメトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)ニコチンアミド；
２−(７,８−ジメトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
Ｎ−(７,８−ジメトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシアミド；
６−(アセトアミド)−Ｎ−(７,８−ジメトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−{５−[２−(７,８−ジメトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)−１−ヒドロキシビニル]ピリジン−２−イル}アセトアミド；
２−({５−[２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル]−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−８−イル}オキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−[７−メトキシ−８−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
２−[８−(２−ヒドロキシエトキシ)−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
({５−[２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル]−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−８−イル}オキシ)酢酸；
４−({５−[２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル]−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−８−イル}オキシ)ブタン酸；
({５−[２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルビニル]−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−８−イル}オキシ)アセトニトリル；
２−[７−メトキシ−８−(２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
２−[７−メトキシ−８−(４−モルホリン−４−イル−４−オキソブトキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−１−ピリジン−３−イルエチレノール；
５−[１−ヒドロキシ−２−(８−モルホリン−４−イル−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)ビニル]ピリジン−３−オール；
Ｎ−(２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)−５−ヒドロキシニコチンアミド；
６−(アセトアミド)−Ｎ−(７,９−ジメトキシ−８−メチル−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−(８,９−ジメトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)−５−ヒドロキシニコチンアミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−(７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−(７,８−ジメトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)−５−[(４−メトキシベンジル)オキシ]ニコチンアミド；
Ｎ−(７,８−ジメトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)−５−ヒドロキシニコチンアミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−[８−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
Ｎ−{８−[３−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル)プロポキシ]−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル}ニコチンアミド；
Ｎ−(７−ブロモ−８−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)ニコチンアミド；
６−アミノ−Ｎ−(８−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)ニコチンアミド；
１−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−２−(８,９−ジメトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)エチレノール；
２−(８,９−ジメトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)−１−(２,４−ジメチル−１,３−チアゾール−５−イル)エチレノール；
Ｎ−(９−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシアミド；
Ｎ−(８−ブロモ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−(８−ブロモ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシアミド；
Ｎ−(８−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシアミド；
Ｎ−(８−メチル−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシアミド；
Ｎ−[８−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシアミド；
Ｎ−(７−フルオロ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシアミド；
Ｎ−(７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−(８−クロロ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシアミド；
６−(アセトアミド)−Ｎ−(８−モルホリン−４−イル−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)ニコチンアミド；
１−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−２−(８−モルホリン−４−イル−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)エチレノール；
Ｎ−{５−[１−ヒドロキシ−２−(８−モルホリン−４−イル−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)ビニル]ピリジン−２−イル}アセトアミド；
６−メチル−Ｎ−(８−モルホリン−４−イル−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)ニコチンアミド；
１−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−２−[８−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]エチレノール；
Ｎ−(２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−カルボキシアミド；
Ｎ−(７,８−ジメトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−カルボキシアミド；
Ｎ−[７−(トリフルオロメチル)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシアミド；
Ｎ−(７,９−ジメトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシアミド；
Ｎ−{５−[２−(７,９−ジメトキシ−８−メチル−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)−１−ヒドロキシビニル]ピリジン−２−イル}アセトアミド；
Ｎ−{５−[２−(７−ブロモ−９−メチル−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)−１−ヒドロキシビニル]ピリジン−２−イル}アセトアミド；および
２−(８,９−ジメトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)−１−ピリジン−３−イルエチレノール。
【００３９】
本発明の別の実施態様は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、唯一の活性薬剤としての式（Ｉ）：
【化５】
0006013446.tif 000006
［式中、
Ｒ1は、−(ＣＨ2)n−(ＣＨＲ4)−(ＣＨ2)m−Ｎ(Ｒ5)(Ｒ5'）を表し；
Ｒ2は、１個、２個または３個のＲ6基によって置換されていてもよいヘテロアリールを表し；
Ｒ3は、アルキルまたはシクロアルキルを表し；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシまたはアルコキシを表し；
Ｒ5およびＲ5'は、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアルコキシアルキルを表すか、またはＲ5およびＲ5'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよい３〜７員窒素含有複素環（１個以上のＲ6'基で置換されていてもよい）を形成してもよいか、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有していてもよい５〜６員窒素含有複素環（１個以上のＲ6'基で置換されていてもよい）を形成してもよく；
Ｒ6は、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、アルキル−ＯＲ7、アルキル−ＳＲ7、アルキル−Ｎ(Ｒ7)(Ｒ7'）、アルキル−ＣＯＲ7、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ7、−ＣＯＮ(Ｒ7)(Ｒ7')、−ＯＲ7、−ＳＲ7、−Ｎ(Ｒ7)(Ｒ7')または−ＮＲ7ＣＯＲ7であり、これらは、各々、１個以上のＲ8基で置換されていてもよく；
Ｒ6'は、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアルキル−ＯＲ7であり；
Ｒ7およびＲ7'は、各々、同一であっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ8は、各々、独立して、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
ｎは、１〜４の整数であり、ｍは、０〜４の整数であり、ただし、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している原子と一緒になって５〜６員窒素含有環を形成する場合、ｎ＋ｍ≦４である］
を有する化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または
ａ）当該２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤との組合せの使用；
または、当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または、当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
【００４０】
好ましい実施態様において、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、唯一の活性薬剤としての、Ｒ2が、１個、２個または３個のＲ6基によって置換されていてもよい窒素含有ヘテロアリールである、式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または
ａ）当該２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用；
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
【００４１】
別の好ましい実施態様において、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、唯一の活性薬剤としての、Ｒ5およびＲ5'が、独立して、アルキルである、式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または
ａ）当該２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せ；
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または、当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
【００４２】
さらに別の好ましい実施態様において、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、唯一の活性薬剤としての、Ｒ5およびＲ5'が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含有する５〜６員窒素含有複素環（１個以上のＲ6'基で置換されていてもよい）を形成する、式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または
ａ）当該２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
【００４３】
さらにまた別の好ましい実施態様において、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、唯一の活性薬剤としての、Ｒ4がヒドロキシルである、式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または
ａ）当該２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用；
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
【００４４】
別の好ましい実施態様において、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、唯一の活性薬剤としての、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有していてもよい５〜６員窒素含有複素環（１個以上のＲ6基で置換されていてもよい）を形成する、式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または
ａ）当該２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
【００４５】
さらに別の好ましい実施態様において、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、唯一の活性薬剤としての、Ｒ3がメチルである、式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または
ａ）当該２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用；
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
【００４６】
さらに別の好ましい実施態様において、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、唯一の活性薬剤としての、Ｒ2が、１個、２個または３個のＲ6基によって置換されていてもよい、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フランまたはチオフェン；より好ましくは、１個、２個または３個のＲ6基によって置換されていてもよい、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾールまたはチアゾールである、式（Ｉ）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または
ａ）当該２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用；または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
【００４７】
明確な実施態様において、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、唯一の活性薬剤としての式（Ｉａ）：
【化６】
0006013446.tif 000007
［式中、
Ｒ2は、上記の定義のとおりである］
で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または
ａ）当該２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用；または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
【００４８】
別の明確な実施態様において、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、唯一の活性薬剤としての式（Ｉｂ）：
【化７】
0006013446.tif 000008
［式中、
Ｒ2は、上記の定義のとおりである］
で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または
ａ）当該２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
【００４９】
さらに別の明確な実施態様において、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、唯一の活性薬剤としての式（Ｉｃ）：
【化８】
0006013446.tif 000009
［式中、Ｒ2は、上記の定義のとおりである］
で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または
ａ）当該２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
【００５０】
さらに別の明確な実施態様において、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、唯一の活性薬剤としての式（Ｉｄ）：
【化９】
0006013446.tif 000010
［式中、Ｒ2およびＲ4は、上記の定義のとおりである］
で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または
ａ）当該２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
【００５１】
さらに別の明確な実施態様において、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、唯一の活性薬剤としての式（Ｉｅ）：
【化１０】
0006013446.tif 000011
［式中、Ｒ2およびＲ4は、上記の定義のとおりである］
で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または
ａ）当該２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
【００５２】
好ましい実施態様において、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、唯一の活性薬剤としての、Ｒ2が、１個、２個または３個のＲ6基によって置換されていてもよい、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フランまたはチオフェンであり；より好ましくは、Ｒ2が、１個、２個または３個のＲ6基によって置換されていてもよい、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾールまたはチアゾールである、式（Ｉ）〜（Ｖ）で示される化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または
ａ）当該２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用；または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
【００５３】
さらに別の好ましい実施態様において、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、唯一の活性薬剤としての式：
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−(８−{３−[(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルモルホリン−４−イル]プロポキシ}−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−(８−{３−[(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルモルホリン−４−イル]プロポキシ}−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)−２,４−ジメチル−１,３−チアゾール−５−カルボキシアミド；
２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−１,３−チアゾール−５−カルボキシアミド；
２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]イソニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボキシアミド；
２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−４−プロピルピリミジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−{８−[２−(４−エチルモルホリン−２−イル)エトキシ]−７−メトキシ−２,３−
ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル}ニコチンアミド；
Ｎ−{８−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル}ピリミジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−(８−{３−[２−(ヒドロキシメチル)モルホリン−４−イル]プロポキシ}−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−(８−{３−[２−(ヒドロキシメチル)モルホリン−４−イル]プロポキシ}−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−{８−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル}ニコチンアミド１−オキシド；
２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−６−(２−ピロリジン−１−イルエチル)ニコチンアミド；
６−(シクロペンチルアミノ)−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
Ｎ−[８−(２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
Ｎ−{７−メトキシ−８−[３−(３−メチルモルホリン−４−イル)プロポキシ]−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル}ニコチンアミド；
Ｎ−(８−{３−[２−(ヒドロキシメチル)モルホリン−４−イル]プロポキシ}−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−(８−{２−[４−(シクロブチルメチル)モルホリン−２−イル]エトキシ}−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−(７−メトキシ−８−{２−[４−(２−メトキシエチル)モルホリン−２−イル]エトキシ}−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−{８−[(４−エチルモルホリン−２−イル)メトキシ]−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル}ニコチンアミド；
Ｎ−(７−メトキシ−８−{[４−(２−メトキシエチル)モルホリン−２−イル]メトキシ}−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−{７−メトキシ−８−[(４−メチルモルホリン−２−イル)メトキシ]−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル}ニコチンアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−４−カルボキシアミド；
２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−４−カルボキシアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド；
rel−Ｎ−(８−{３−[(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルモルホリン−４−イル]プロポキシ}−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)ピリミジン−５−カルボキシアミド；
rel−Ｎ−(８−{３−[(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルモルホリン−４−イル]プロポキシ}−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)−６−メチルニコチンアミド；
rel−６−アセトアミド−Ｎ−(８−{３−[(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルモルホリン−４−イル]プロポキシ}−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアミド；
６−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−２−メチルニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−４−メチルピリミジン−５−カルボキシアミド；
６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−１,３−オキサゾール−５−カルボキシアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(モルホリン−２−イルメトキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
２−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−Ｎ−{８−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル}ピリミジン−５−カルボキシアミド；
２−アミノ−Ｎ−{８−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル}−１,３−チアゾール−５−カルボキシアミド；
rel−２−アミノ−Ｎ−(８−{３−[(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルモルホリン−４−イル]プロポキシ}−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)ピリミジン−５−カルボキシアミド；
rel−６−アミノ−Ｎ−(８−{３−[(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルモルホリン−４−イル]プロポキシ}−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)ニコチンアミド；
２−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−２−[(３−メトキシプロピル)アミノ]ピリミジン−５−カルボキシアミド；
２−アミノ−Ｎ−{８−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル}ピリミジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−２−[(３−モルホリン−４−イルプロピル)アミノ]ピリミジン−５−カルボキシアミド；
２−[(２−メトキシエチル)アミノ]−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミド；
２−{[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミド；
６−アミノ−Ｎ−{８−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル}ニコチンアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−２−ピロリジン−１−イルピリミジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリミジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−６−ピペラジン−１−イルニコチンアミド・塩酸塩；
６−[(３Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−イル]−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド・塩酸塩・水和物；
６−[(３R)−３−アミノピロリジン−１−イル]−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド・塩酸塩；
６−[(４−フルオロベンジル)アミノ]−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
６−[(２−フリルメチル)アミノ]−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
６−[(２−メトキシエチル)アミノ]−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−６−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ニコチンアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−６−モルホリン−４−イルニコチンアミド；
Ｎ−{７−メトキシ−８−[３−(メチルアミノ)プロポキシ]−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル}ニコチンアミド；
６−[(２,２−ジメチルプロパノイル)アミノ]−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
６−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−６−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−６−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド；
６−(イソブチリルアミノ)−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
Ｎ−{７−メトキシ−８−[３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロポキシ]−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル}ニコチンアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−２−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−６−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ニコチンアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−２−(メチルアミノ)−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
Ｎ−{８−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル}−２,４−ジメチル−１,３−チアゾール−５−カルボキシアミド；
Ｎ−{８−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル}−６−メチルニコチンアミド；
６−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド；
６−(ジメチルアミノ)−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−ピペリジン−１−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(２−ピペリジン−１−イルエトキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
６−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−１,３−オキサゾール−４−カルボキシアミド；
２−(エチルアミノ)−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピラジン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−[８−(２−アミノエトキシ)−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
６−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]イソニコチンアミド；
Ｎ−{８−[３−(ジエチルアミノ)プロポキシ]−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル}ニコチンアミド；
Ｎ−{８−[２−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル}ニコチンアミド；
Ｎ−{８−[２−(ジエチルアミノ)エトキシ]−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル}ニコチンアミド；
Ｎ−{８−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル}ニコチンアミド；
Ｎ−{８−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル}ニコチンアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−２−(メチルアミノ)ピリミジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−２−(メチルチオ)ピリミジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−[８−(３−アミノプロポキシ)−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]チオフェン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−２,４−ジメチル−１,３−チアゾール−５−カルボキシアミド；
２−メトキシ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−３−フルアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]チオフェン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−２−メチル−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミド；
６−メトキシ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
５−メトキシ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−６−メチルニコチンアミド；
６−(アセチルアミノ)−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
を有する化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または
ａ）当該２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
【００５４】
好ましい実施態様において、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、唯一の活性薬剤としての式：
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−６−メチルニコチンアミド；
５−メトキシ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]−２,４−ジメチル−１,３−チアゾール−５−カルボキシアミド；
Ｎ−{８−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル}ニコチンアミド；
Ｎ−{８−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル}ニコチンアミド；
６−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
Ｎ−{８−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル}−２,４−ジメチル−１,３−チアゾール−５−カルボキシアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ニコチンアミド；
rel−６−アミノ−Ｎ−(８−{３−[(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルモルホリン−４−イル]プロポキシ}−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)ニコチンアミド；
rel−２−アミノ−Ｎ−(８−{３−[(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルモルホリン−４−イル]プロポキシ}−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル)ピリミジン−５−カルボキシアミド；
２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−{８−[２−(ジメチルアミノ)エトキシ]−７−メトキシ−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル}ピリミジン−５−カルボキシアミド；
Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミド
を有する化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または
ａ）当該２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
【００５５】
好ましい実施態様において、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、唯一の活性薬剤としての式：
２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミドを有する化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、
または、当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物の使用
を包含する。
【００５６】
好ましい実施態様において、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、
ａ）２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミドまたはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
【００５７】
好ましい実施態様において、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、
ａ）２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミドまたはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
【００５８】
好ましい実施態様において、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、
ａ）２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミドまたはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用、
を包含する。
【００５９】
好ましい実施態様において、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、
ａ）２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミドまたはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）ＡＢＴ−７３７である、１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
【００６０】
好ましい実施態様において、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、
ａ）２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミド、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
【００６１】
好ましい実施態様において、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療または予防用医薬の製造のための、
ａ）２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミド、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）ラパマイシン（シロリムス）である１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用、
または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物の使用、
または当該組合せを含有する医薬組成物の使用
を包含する。
【００６２】
化学名と記載された化学構造式との間に食い違いがある場合、記載された化学構造式の方が化学名よりも優先する。
【００６３】
理論または機構にとらわれずに、本発明の化合物は、従来技術のこれら化合物と比べて、驚くべきホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害活性および構造安定性を示す。この驚くべき活性は、当該化合物の化学構造、特にＲ1がＲ5およびＲ5'で置換されていてもよいアミノであることの結果としての当該化合物の塩基性度に基づくものであると考えられる。また、Ｒ3およびＲ2の適切な選択は、適切なアイソフォームに対して必要な活性を与えてインビボでの活性を可能にさせる。
【００６４】
本発明の上記態様のいずれかのものの特定の実施態様またはその実施態様によると、当該乳癌は炎症性乳癌である。
【００６５】
本発明の上記態様のいずれかのものの特定の実施態様またはその実施態様によると、当該乳癌は三重陰性乳癌である。
【００６６】
本発明の上記態様のいずれかのものの特定の実施態様またはその実施態様によると、当該乳癌はＨｅｒ２受容体陽性乳癌である。
【００６７】
本発明の上記態様のいずれかのものの特定の実施態様またはその実施態様によると、当該乳癌はホルモン受容体陽性乳癌である。
【００６８】
定義
「アルキル」という用語は、炭素原子と水素原子だけからなり、炭素原子と水素原子だけを含有し、不飽和を含まず、１〜８個の炭素原子を有し、単結合によって当該分子の残部と結合している、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび１,１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）である。
【００６９】
「アルケニル」という用語は、約２〜約１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖でもよい、炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニルおよび２−ブテニルである。
【００７０】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、約２〜１２個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のヒドロカルボニル基を意味し（約２〜１０個の範囲の炭素原子を有する基が好適である）、例えばエチニルである。
【００７１】
「アルコキシ」という用語は、酸素結合を介して分子残部と結合した本明細書で定義されるアルキル基を意味する。これらの基の代表例は、メトキシとエトキシである。
【００７２】
「アルコキシアルキル」という用語は、酸素結合を介してアルキル基に結合した本明細書で定義されるアルコキシ基を意味し、これは次に分子残部の安定な構造を生成させるアルキル基のいずれかの炭素のところで主構造と結合する。これらの基の代表例は−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣ2Ｈ5である。
【００７３】
「シクロアルキル」という用語は、約３〜１２個の炭素原子の非芳香族性の単環系または多環系を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、多環式シクロアルキル基の例としては、ペルヒドロナフチル、アダマンチルおよびノルボルニル基架橋環状基またはスピロ二環式基、例えばスピロ(４,４)ノナ−２−ニルである。
【００７４】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基と直接結合した約３〜８個の範囲の炭素原子を含有する環状環含有基を意味し、これが次に安定な構造を生成させるアルキル基のいずれかの炭素のところで主構造と結合し、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチルである。
【００７５】
「アリール」という用語は、６〜１４個の範囲の炭素原子を有する芳香族基を意味し、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニルである。
【００７６】
「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基と直接結合した本明細書で定義されるアリール基を意味し、これが次に残りの分子の安定な構造を生成させるアルキル基のいずれかの炭素のところで主構造と結合し、例えば、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−Ｃ2Ｈ5Ｃ6Ｈ5である。
【００７７】
「複素環」という用語は、炭素原子と、窒素、リン、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１５員環基を意味する。本発明の目的において、複素環基は、単環式、二環式または三環式環系であり、これは、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系を含み、複素環基中の窒素原子、リン原子、炭素原子、酸素原子および硫黄原子は種々の酸化状態に酸化されていてもよい。さらに、窒素原子は４級化されていてもよく；環基は部分的にまたは完全に飽和される（すなわち、複素環式芳香族またはヘテロアリール芳香族）。かかる複素環基の例としては、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフルニル、カルバゾリル、シノリニル、ジオキラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、イソクロマニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族性である本明細書で定義される複素環基を意味する。ヘテロアリール環基は、安定な構造を生成させるいずれかのヘテロ原子または炭素原子のところで主構造と結合され得る。
【００７９】
複素環基は、安定な構造を生成させるいずれかのヘテロ原子または炭素原子のところで主構造と結合され得る。
【００８０】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基と直接結合した本明細書で定義されるヘテロアリール環基を意味する。ヘテロアリールアルキル基は、安定な構造を生成させるアルキル基のいずれかの炭素原子のところで主構造と結合され得る。
【００８１】
「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で定義される複素環基を意味する。ヘテロシクリル環基は、安定な構造を生成させるいずれかのヘテロ原子または炭素原子のところで主構造と結合され得る。
【００８２】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキル基と直接結合した本明細書で定義される複素環基を意味する。ヘテロシクリルアルキル基は、安定な構造を生成させるアルキル基中の炭素原子のところで主構造と結合され得る。
【００８３】
「カルボニル」という用語は、二重結合により分子の炭素原子と結合した酸素原子を意味する。
【００８４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の基を意味する。
【００８５】
本明細書において、化合物、塩、多型、水和物および溶媒和物などの単語の複数形が使用される場合、これは、単数の化合物、塩、多型、異性体、水和物または溶媒和物なども意味すると理解すべきである。
【００８６】
本発明の化合物は、所望の種々の置換基の位置および性質に依存して、１つ以上の不斉中心を含有し得る。不斉炭素原子は、(Ｒ)または(Ｓ)配置で存在し得、それにより、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物を、複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物が得られる。場合によっては、不斉はまた、所定の結合（例えば、特定の化合物の２つの置換芳香環に隣接する中央の結合）の周りの回転制限に起因して存在する。環上の置換基はまた、シス型またはトランス型で存在する。かかる配置のすべて（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）は、本発明の範囲内に含まれる。好ましい化合物は、より望ましい生物活性を生み出すものである。本発明の化合物の分離された、純粋な、または部分的に精製された異性体および立体異性体またはラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。かかる物質の精製および分離は、当該分野で公知の標準的方法により行われ得る。
【００８７】
本発明はまた、本明細書に開示された化合物の有用な形態、例えば実施例のすべての化合物の医薬上許容される塩、共沈物、代謝物、水和物、溶媒和物およびプロドラッグに関する。「医薬上許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的毒性のない無機または有機の酸付加塩を意味する。例えば、S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照。医薬上許容される塩としては、塩基として機能する主化合物を無機酸または有機酸と反応させて塩を生成させることにより得られるもの、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、樟脳スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸の塩が挙げられる。医薬上許容される塩としてはまた、主化合物が酸として機能し適切な塩基と反応して、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよび塩素の塩を生成するものを含む。当業者はさらに、記載の化合物の酸付加塩が、多くの公知方法のいずれかによって該化合物を適切な無機酸または有機酸と反応させることにより調製され得ることを認識するであろう。別法として、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、種々の公知方法により、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより調製される。
【００８８】
本発明の化合物の代表的な塩としては、例えば当該分野で周知の手段により無機酸もしくは有機酸または塩基から生成される、慣用の非毒性塩および四級アンモニア塩が挙げられる。例えば、かかる酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【００８９】
塩基塩としては、アルカリ金属塩（例えば、カリウム塩およびナトリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、および有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン）とのアンモニウム塩が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピルもしくはブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルもしくは硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、アラルキルハロゲン化物、例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの試薬で４級化され得る。
【００９０】
本発明の目的のための溶媒和物は、固体状態の本発明の化合物と溶媒との複合体である。溶媒和物の例としては、本発明の化合物とエタノールまたはメタノールとの複合体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。水和物は、溶媒が水である特定の形態の溶媒和物である。
【００９１】
上記に記載された化合物の合成は、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０３７７（ＷＯ  ２００４／０２９０５５  Ａ１として公開された）、および国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４９８５（ＷＯ  ２００８／０７０１５０として公開された）（どちらも出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【００９２】
別の実施態様によると、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療のための、唯一の活性薬剤としての本明細書にて定義されている２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物、特に２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミド、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体に関する。
【００９３】
本発明の上記態様のいずれかのものの特定の実施態様または上記態様の実施態様によると、該乳癌は、炎症性乳癌である。
【００９４】
本発明の上記態様のいずれかのものの特定の実施態様または上記態様の実施態様によると、該乳癌は、三重陰性乳癌である。
【００９５】
本発明の上記態様のいずれかのものの特定の実施態様または上記態様の実施態様によると、該乳癌は、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌である。
【００９６】
本発明の上記態様のいずれかのものの特定の実施態様または上記態様の実施態様によると、該乳癌は、ホルモン受容体陽性乳癌である。
【００９７】
併用療法
上記のとおり、本発明は、
ａ）上記で定義された２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せに関する。
【００９８】
好ましい実施態様において、本発明は、
ａ）２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミド、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せを包含する。
【００９９】
好ましい実施態様において、本発明は、
ａ）２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミド、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物と
ｂ）Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せを包含する。
【０１００】
好ましい実施態様において、本発明は、
ａ）２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミド、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物と
ｂ）Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せを包含する。
【０１０１】
好ましい実施態様において、本発明は、
ａ）２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミド、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物と
ｂ）ＡＢＴ−７３７である１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せの使用を包含する。
【０１０２】
好ましい実施態様において、本発明は、
ａ）２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミド、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物と
ｂ）ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せを包含する。
【０１０３】
好ましい実施態様において、本発明は、
ａ）２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミド、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物と
ｂ）ラパマイシン（シロリムス）である１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せを包含する。
【０１０４】
本発明の化合物は、唯一の薬剤として、または１種以上の他の薬剤（または「さらなる活性薬剤」）と組み合わせて（この組合せは、許容されない副作用を生じない）、投与され得る。例えば、本発明の化合物は、公知の血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤などならびにこれらの混合物および組合せと組み合わせることができる。
【０１０５】
当該さらなる薬剤（または「さらなる活性薬剤」）は、下記のものであり得るが、これらに限定されるものではない：アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメット、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロモデオキシウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、カムパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン、デニロイキンジフチトクス、デポメドロール、デスロレリン、デキソメタゾン、デキスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポチンアルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミソール、エストレース、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム、フロクリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、５−フルオルウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタアミド、ホルメスタン、ホステアビン、ホテムスチン、フルベストラン、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンＨＣｌ、ハーセプチン、ヒストレリン、ハイカムチン、ヒドロコルトン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ２、インターフェロンアルファ−２Ａ、インターフェロンアルファ−２Ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターロイキン２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、キトリル、ラパチニブ、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レナリドマイド、レバミソール、レボ葉酸カルシウム塩、レボチロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス、ミルテホシン、ミノサイクリン、ミトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナール、マイオセット、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣｌ、オラプレッド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレッド、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニル、ピロカルピンＨＣｌ、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリト、ＲＤＥＡ１１９、ラルチトレックスド、レビフ、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル−メドロール、スパルホス酸、幹細胞療法剤、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、スニチニブ、シントロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテル、テセロイキン、テモドロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレッド、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサール、トリメチルメラミン、トリメトレキセート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ジネカード、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エクサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ、ロナファーニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム、パクリタキセルポリグルタメート、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナス、１３−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン、サリドマイド、チモシンアルファ−１、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸またはこれらの組合せ。
【０１０６】
実施態様によると、当該さらなる薬剤（または「さらなる活性薬剤」）は、下記のものからなる群から選択される：１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグァビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、ＢＡＹ  ８０−６９４６、ＢＡＹ  １０００３９４、ＢＡＹ  ８６−９７６６（ＲＤＥＡ  １１９）、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エステロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリックス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シーズ、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミゾール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療剤、パクリタキセル、パリフェルミン、���ラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニル、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカライド−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタチン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラスミクロスフェアズ、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
【０１０７】
さらなる薬剤はまた、ゲムシタビン、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、酪酸ナトリウム、５−ＦＵ、ドキソルビシン、タモキシフェン、エトポシド、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、イントロンＡ、ラパマイシン、１７−ＡＡＧ、Ｕ０１２６、インスリン、インスリン誘導体、ＰＰＡＲリガンド、スルホニル尿素剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、１１−ベータ−ＨＳＤ阻害剤、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１誘導体、ＧＩＰ、ＧＩＰ誘導体、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ誘導体、セクレチンまたはセクレチン誘導体でもあり得る。
【０１０８】
当該組成物に加えることができる任意の抗過剰増殖剤としては、Merck Index  第１１版（１９９６）において癌化学療法薬投与計画に列挙されている化合物（出典明示により本明細書の一部を構成する）、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、dオキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、メトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０９】
本発明の組成物と一緒に使用するのに適している他の抗過剰増殖剤としては、Goodman and GilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)において腫瘍性疾患の治療に使用されることが認められているこれらの化合物（出典明示により本明細書の一部を構成する）、例えば、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２',２'−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジンおよびビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
本発明の組成物と一緒に使用するのに適している他の抗過剰増殖剤としては、他の抗癌剤、例えばエポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンならびにトポテカンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１１】
一般に、本発明の化合物または組成物の細胞傷害性薬物および／または細胞分裂阻害剤との併用は、下記のことに役立つ：
（１）いずれかの薬剤を単独で投与した場合と比べて、腫瘍の増殖の低下に優れた効果を与えるか、または腫瘍の消滅さえ引き起こすこと、
（２）投与される化学療法薬の投与量をより少なくすること、
（３）薬理学的合併症が少ない患者において、単一薬剤化学療法およびある種の他の併用される療法で観察されるよりも耐容性に優れている化学療法を提供すること、
（４）哺乳動物、特にヒトにおける広範囲の様々なタイプの癌の治療を提供すること、
（５）治療患者の間で、より高い奏効率を提供すること、
（６）治療患者の間で、標準的な化学療法と比べてより長い生存期間を提供すること、
（７）腫瘍の進行に、より長い時間がかかること、および／または
（８）他の癌剤併用が拮抗作用を引き起こすことが知られている場合と比べて、少なくとも単独で使用された薬剤のものと同程度に優れた効力および耐容性をもたらすこと。
【０１１２】
実施態様によると、本発明は、当該２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物が２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミドである、組合せに関する。
【０１１３】
実施態様によると、本発明は、当該さらなる活性薬剤がラパマイシンまたはＡＢＴ−７３７である、組合せに関する。
【０１１４】
実施態様によると、本発明は、当該２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物が２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミドであり、当該さらなる活性薬剤がラパマイシンまたはＡＢＴ−７３７である、組合せに関する。
【０１１５】
本発明の化合物の医薬組成物
上記のとおり、本発明は、
癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療のための唯一の活性薬剤としての２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物；および
ａ）２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せを含む医薬組成物
に関する。
【０１１６】
別の実施態様において、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の治療のための唯一の薬剤としての本明細書にて定義されている２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物、特に２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミド、またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物に関する。
【０１１７】
本発明の上記態様のいずれかのものの特定の実施態様または上記態様の実施態様によると、該乳癌は、炎症性乳癌である。
【０１１８】
本発明の上記態様のいずれかのものの特定の実施態様または上記態様の実施態様によると、該乳癌は、三重陰性乳癌である。
【０１１９】
本発明の上記態様のいずれかのものの特定の実施態様または上記態様の実施態様によると、該乳癌は、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌である。
【０１２０】
本発明の上記態様のいずれかのものの特定の実施態様または上記態様の実施態様によると、該乳癌は、ホルモン受容体陽性乳癌である。
【０１２１】
当該医薬組成物は、１種以上の化合物を含有する。これらの組成物は、必要な患者への投与により所望の薬理学的効果を達成するために使用することができる。本発明の目的において、患者は、特定の状態または疾患の治療を必要とする哺乳動物（ヒトを含む）である。したがって、本発明は、医薬上許容される担体と、本発明の化合物またはその塩の医薬的に有効な量とを含む医薬組成物を包含する。医薬上許容される担体は、好ましくは、該担体に起因する副作用が活性薬剤の有益な作用を低下させることがないような活性薬剤の有効な活性に見合った濃度で患者に比較的毒性のない非侵害性の担体である。化合物の医薬的に有効な量は、好ましくは、治療されている特定の症状に対して結果をもたらすかまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、有効な慣用の投与単位剤形（即時放出、持続放出および時間放出型製剤を含む）を使用して、当該分野で周知の医薬的に許容される担体とともに、経口、非経口、局所、鼻内、眼内、光学的、舌下、経直腸、経膣などにより投与することができる。
【０１２２】
経口投与のためには、当該化合物は、固体または液体製剤、例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、融液剤、散剤、液剤、懸濁剤または乳剤に製剤化され得、医薬組成物の製造について当該分野で公知の方法に従って調製され得る。固体単位投与剤形は、例えば界面活性剤、滑沢剤および不活性充填剤（例えば、ラクトース、シュークロース、リン酸カルシウムおよびコーンスターチ）を含有する通常のハードシェルまたはソフトシェルゼラチンタイプのものであり得るカプセルであり得る。
【０１２３】
別の実施態様において、本発明の化合物は、慣用の錠剤基剤（例えば、ラクトース、シュークロースおよびコーンスターチ）を、結合剤（例えば、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン）、投与後の錠剤の破壊および溶解を助けるための崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガカントガム、アカシア）、錠剤造粒の流れを改善して錠剤のダイスおよびパンチの表面への錠剤材料の付着を防ぐための滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛）、錠剤の美的資質を増強させ患者に受け入れやすくするための色素、着色剤およびフレーバー剤（例えば、ペパーミント、冬緑油またはチェリーフレーバー）と組合せて錠剤化される。経口液体投与剤形で使用するのに適している賦形剤としては、医薬的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を添加するかまたは添加しない、リン酸二カルシウム、ならびに水およびアルコール（エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコール）のような希釈剤が挙げられる。コーティング剤として、または投与単位の物理的形態を修飾するために、種々の他の物質が存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、糖またはこの両方で被覆され得る。
【０１２４】
分散性の粉末および顆粒は、水性懸濁物の調製に適している。これらは、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存剤と混合した活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに上記したものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば上記の甘味剤、香味剤および着色剤も存在し得る。
【０１２５】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態でもよい。油相は、流動パラフィンのような植物油、または植物油の混合物であり得る。適当な乳化剤は、（１）天然ガム、例えばアカシアガムおよびトラガカントガム、（２）天然ホスファチド、例えば大豆およびレシチン、（３）脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、（４）該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。該エマルションはまた、甘味剤および香味剤を含有してもよい。
【０１２６】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）に懸濁することにより調製される。油性懸濁剤は、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでよい。当該懸濁剤はまた、１種以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル；１種以上の着色剤；１種以上のフレーバー剤；および１種以上の甘味剤（例えば、シュークロースまたはサッカリン）を含むこともできる。
【０１２７】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはシュークロースのような甘味剤を用いて調製される。かかる製剤はまた、粘滑剤および保存剤（例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン）ならびにフレーバー剤および着色剤を含むことができる。
【０１２８】
本発明の化合物はまた、好ましくは無菌液体もしくは液体の混合物であり得る医薬担体（例えば、水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば２,２−ジメチル−１,１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えばポリ(エチレングリコール)４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリド）とともに生理学的に許容される希釈剤中で、医薬上許容される界面活性剤（例えば、石けん）または洗浄剤、懸濁化剤（例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース）または乳化剤および他の医薬補助剤の添加または無添加で、化合物の注射可能な剤形として、非経口投与、すなわち、皮下投与、静脈内投与、眼内投与、滑液内投与、筋肉内投与または腹腔内投与され得る。
る。
【０１２９】
本発明の非経口製剤で使用できる油の例は、石油起源、動物起源、植物起源または合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱油である。適当な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が挙げられる。適当な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸としては、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩が挙げられ、適当な洗浄剤としては、陽イオン性洗浄剤、例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよび酢酸アルキルアミン；陰イオン性洗浄剤、例えばスルホン酸アルキル、スルホン酸アリールおよびスルホン酸オレフィン、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテルおよび硫酸モノグリセリド、ならびにスルホコハク酸エステル；非イオン性洗浄剤、例えば脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミンおよびポリ(オキシエチレン−オキシプロピレン)またはエチレンオキシドコポリマーもしくはプロピレンオキシドコポリマー；および両性洗浄剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩ならびに混合物が挙げられる。
【０１３０】
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中約０.５重量％〜約２５重量％の活性成分を含む。保存剤および緩衝剤も有利に使用され得る。注入部位の刺激を最小にするかまたは無くすために、かかる組成物は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が好ましくは約１２〜約１７の非イオン性界面活性剤を含むことができる。かかる製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約５重量％〜約１５重量％の範囲である。該界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一の成分でも、所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物でもよい。
【０１３１】
非経口製剤で使用される界面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えばモノオレイン酸ソルビタン、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により生成される、エチレンオキシドと疎水性塩基との高分子量付加物である。
【０１３２】
医薬組成物は、無菌注射用水性懸濁剤の剤形でもよい。かかる懸濁剤は、公知の方法に従って、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；レシチンのような天然ホスファチド、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る分散剤または湿潤剤を使用して調製される。
【０１３３】
無菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液剤または懸濁物剤であり得る。使用され得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液および等張グルコース溶液である。さらに、溶媒または懸濁媒体として無菌固定油が慣用的に使用される。このために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む無刺激性固定油が使用される。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に使用され得る。
【０１３４】
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の剤形で投与される。これらの組成物は、薬物を常温では固体であるが直腸温度では液体である適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され得、したがって、直腸内で溶けて薬物を放出する。かかる物質は、例えばカカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【０１３５】
本発明の方法で使用される別の製剤は、経皮送達器具（「パッチ剤」）を使用する。かかる経皮パッチ剤は、制御された量で本発明の化合物の連続的または不連続注入を施すのに使用され得る。薬剤の送達のための経皮パッチ剤の構造および使用は、当該分野で周知である（例えば、１９９１年６月１１日発行の米国特許第５,０２３,２５２号を参照、これは出典明示により本明細書の一部を構成する）。かかるパッチ剤は、薬剤の連続送達、パルス送達またはオンデマンド送達のために構成される。
【０１３６】
非経口投与のための制御放出型製剤としては、当該分野で公知のリポソーム製剤、ポリマー性ミクロスフェア製剤および高分子ゲル製剤が挙げられる。
【０１３７】
当該医薬組成物を機械的送達器具により患者に導入することが好ましいかまたは必要である。薬剤の送達のための機械的送達器具の構造および使用は、当該分野で周知である。例えば薬剤の脳への直接投与のような直接法は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の脳室系への薬物送達カテーテルの留置を含む。体の特定の解剖領域への薬剤の輸送に使用されるそのような植え込み型送達系の１つは、１９９１年４月３０日発行の米国特許第５,０１１,４７２号に記載されている。
【０１３８】
本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望であれば、他の慣用の医薬上許容される配合成分（一般に担体または希釈剤と呼ばれる）を含むことができる。かかる組成物を適切な剤形で調製するための慣用の手順を使用することができる。かかる成分および方法としては、以下の文献に記載されたものが挙げられる（それぞれ出典明示により本明細書の一部を構成する）：Powell, M.F. et al, “Compendium of Excipients for Parenteral Formulations” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311；Strickley, R.G “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349；およびNema, S. et al, “Excipients and Their Use in Injectable Products” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171。
【０１３９】
目的の投与経路用の当該組成物を調製するために適宜使用できる一般的に使用される医薬成分としては以下のものが挙げられる：
【０１４０】
酸性化物質（例えば、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１４１】
アルカリ性化物質（例えば、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１４２】
吸着剤（例えば、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１４３】
エアロゾル噴射剤（例えば、二酸化炭素、ＣＣｌ2Ｆ2、Ｆ2ＣｌＣ−ＣＣｌＦ2、およびＣＣｌＦ3が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１４４】
空気置換剤（例えば、窒素およびアルゴンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１４５】
抗真菌保存剤（例えば、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１４６】
抗菌保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１４７】
抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒド・スルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１４８】
結合物質（例えば、ブロックポリマー、天然および合成ガム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１４９】
緩衝剤（例えば、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム・二水和物が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１５０】
運搬剤（例えば、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤および静菌性注射水が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１５１】
キレート剤（例えば、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１５２】
着色剤（例えば、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ.３、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ.２０、ＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ.６、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  Ｎｏ.２、Ｄ＆Ｃ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｏ.５、Ｄ＆Ｃ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｎｏ.５、Ｄ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ.８、カラメルおよび酸化鉄レッドが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１５３】
清澄剤（例えば、ベントナイトが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１５４】
乳化剤（例えば、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン５０が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１５５】
封入剤（例えば、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１５６】
フレーバー剤（例えば、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１５７】
保湿剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１５８】
研和剤（例えば、鉱油およびグリセリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１５９】
油（例えば、落花生油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１６０】
軟膏基剤（例えば、ラノリン、親水性軟膏剤、ポリエチレングリコール軟膏剤、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１６１】
浸透促進剤（経皮送達）（例えば、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、１価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１６２】
可塑剤（例えば、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１６３】
溶剤（例えば、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射水、無菌注射水および洗浄用無菌水が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１６４】
硬化剤（例えば、セチルアルコール、セチルエステルロウ、微結晶ロウ、パラフィン、ステアリルアルコール、白ロウおよび黄ロウが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１６５】
坐剤基剤（例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１６６】
界面活性剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、ノンオキシノール１０、オクトキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１６７】
懸濁化剤（例えば、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１６８】
甘味剤（例えば、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびシュークロースが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１６９】
錠剤接着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１７０】
錠剤結合剤（例えば、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１７１】
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例えば、第二リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１７２】
錠剤被覆剤（例えば、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１７３】
錠剤直接圧縮賦形剤（例えば、第二リン酸カルシウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１７４】
錠剤崩壊剤（例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１７５】
錠剤流動促進剤（例えば、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１７６】
錠剤滑沢剤（例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１７７】
錠剤／カプセル剤不透明化剤（例えば、二酸化チタンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１７８】
錠剤研磨剤（例えば、カルナウバロウおよび白ロウが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１７９】
増粘剤（例えば、ミツロウ、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１８０】
等張化剤（例えば、デキストロースおよび塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
【０１８１】
粘度上昇剤（例えば、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；および
【０１８２】
湿潤剤（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）。
【０１８３】
本発明の医薬組成物は以下のように例示され得る：
【０１８４】
無菌ＩＶ液剤：  無菌注射水を使用して本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍｌ溶液を調製することができ、必要に応じてｐＨを調整する。当該溶液は、無菌５％デキストロースで１〜２ｍｇ／ｍｌに希釈され、ＩＶ注入液として６０分かけて投与される。
【０１８５】
ＩＶ投与用凍結乾燥粉末剤：  （ｉ）凍結乾燥粉末状態の本発明の所望の化合物１００〜１０００ｍｇを（ｉｉ）３２〜３２７ｍｇ／ｍｌクエン酸ナトリウムおよび（ｉｉｉ）３００〜３０００ｍｇのデキストラン４０を用いて無菌製剤を調製することができる。当該製剤は、無菌の注射用生理食塩水またはデキストロース５％を用いて１０〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度に復元され、さらに生理食塩水またはデキストロース５％を用いて０.２〜０.４ｍｇ／ｍｌに希釈され、１５〜６０分かけてＩＶボーラスとしてまたはＩＶ注入液として投与される。
【０１８６】
筋肉内懸濁剤：  筋肉内注射用に以下の溶液または懸濁物を調製することができる：
５０ｍｇ／ｍｌの所望の本発明の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍｌのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍｌのツイーン８０
９ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール。
【０１８７】
ハードシェルカプセル剤：  標準的な各２片ハードゼラチンカプセルに、１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多くの単位カプセルを調製する。
【０１８８】
ソフトゼラチンカプセル剤：  活性成分の大豆油、綿実油またはオリーブ油のような可消化油中混合物を調製し、容積式ポンプを用いて溶融ゼラチン中に注入して、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトゼラチンカプセル剤を生成する。当該カプセル剤を洗浄し、乾燥する。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解して、水混和性医薬混合物を調製することもできる。
【０１８９】
錠剤：  投与単位が活性成分１００ｍｇ、コロイド二酸化ケイ素０.２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよびラクトース９８.８ｍｇとなるように慣用の方法により多くの錠剤を調製する。おいしさを向上させるため、優美さおよび安定性を改善するため、または吸収を遅延させるために、適切な水性および非水性コーティングを施してもよい。
【０１９０】
即時放出型錠剤／カプセル剤：  これらは、慣用の方法および新規方法により調製される固体経口投与剤形である。これらの単位は、薬剤の即時溶解および送達のための水を用いずに経口摂取される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤のような成分を含有する液体中で混合される。これらの液体は、凍結乾燥および固体状態抽出法により固化して固体錠剤またはカプセル剤となる。薬剤化合物は、粘弾性および熱弾性の糖およびポリマーまたは発泡性成分と一緒に圧縮されて、水を要せずに、即時放出用の多孔性マトリックスを生成する。
【０１９１】
乳癌の治療方法
本発明は、また、哺乳動物における、癌、例えば、ホルモン受容体陽性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、三重陰性乳癌および炎症性乳癌のような臨床的にいくつかのサブタイプに分類される乳癌の治療または予防方法であって、唯一の活性薬剤としての本明細書にて定義されている２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはこれを含有する医薬組成物を投与すること、またはａ）当該化合物または該化合物を含有する医薬組成物とｂ）本明細書にて定義される１種以上のさらなる活性薬剤との組合せを投与することを含む、方法に関する。
【０１９２】
本発明の上記態様のいずれかのものの特定の実施態様または上記態様の実施態様によると、該乳癌は、炎症性乳癌である。
【０１９３】
本発明の上記態様のいずれかのものの特定の実施態様または上記態様の実施態様によると、該乳癌は、三重陰性乳癌である。
【０１９４】
本発明の上記態様のいずれかのものの特定の実施態様または上記態様の実施態様によると、該乳癌は、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌である。
【０１９５】
本発明の上記態様のいずれかのものの特定の実施態様または上記態様の実施態様によると、該乳癌は、ホルモン受容体陽性乳癌。
【０１９６】
上記にて定義される、癌、例えば乳癌の治療または予防方法の実施態様は、上記にて定義される化合物／組合せの使用の実施態様において記載されるとおりである。
【０１９７】
本発明は、哺乳動物の乳癌を治療するために本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。化合物は、乳癌の治療または予防において、細胞増殖および／または細胞分裂を阻害するため、遮断するため、軽減するため、減少させるためなど、および／またはアポトーシスを生じさせるために用いられ得る。この方法は、必要とする哺乳動物（ヒトを包含する）に、本発明の化合物または組合せ、またはその医薬上許容される塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物またはエステルの乳癌の治療または予防に有効な量を投与することを含む。
【０１９８】
これらの障害は、ヒトにおいて十分に特徴付けられているが、他の哺乳動物においても同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することにより治療され得る。
【０１９９】
本明細書全体を通して記載される「治療すること」または「治療」という用語は、慣用的に使用され、例えば癌のような疾患または障害と闘う、該疾患または障害を緩和する、軽減する、疾患または障害の状態を改善するなどを目的とする対象体の管理またはケアを意味する。
【０２００】
用量と投与
乳癌の治療または予防に有用な化合物を評価するための公知の標準的実験室法に基づき、標準的毒性試験により、および哺乳動物における上記で特定された状態の治療の決定のための標準的薬理学的アッセイにより、ならびにこれらの結果をこれらの状態の治療に使用される既知の医薬の結果と比較することにより、本発明の化合物の有効用量は、当該適応症の治療のために容易に決定され得る。当該状態の治療で投与される活性成分の量は、使用される特定の化合物および投与単位、投与様式、治療期間、治療患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度のような事項に従って広く変化し得る。
【０２０１】
投与される活性成分の総量は、一般に約０.００１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０.０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１回〜３回から４週間に１回の投与の範囲である。さらに、患者がある期間薬剤を投与されない「休薬期間」は、薬理学的作用および耐性の全体的バランスに有益であり得る。単位用量は、活性成分約０.５ｍｇ〜約１５００ｍｇを含有し、１日１回以上または１日１回未満投与され得る。注射（静脈注射、筋肉注射、皮下注射および非経口注射を含む）および点滴法の使用による投与のための平均１日用量は、好ましくは０.０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投与計画は、好ましくは０.０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投与計画は、好ましくは０.０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投与計画は、好ましくは０.１〜２００ｍｇ／ｋｇを１日１〜４回施される。経皮濃度は、好ましくは０.０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するのに必要なものである。平均１日吸入投与計画は、好ましくは０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【０２０２】
もちろん、各患者の具体的な初期投与および継続投与計画は、担当診断医が決定する状態の性質および重篤度、使用される具体的な化合物、患者の年齢および全身状態、投与時期、投与経路、薬剤排出速度、薬剤組合せなどに応じて変化するであろう。所望の治療様式および本発明の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステルまたはその組成物の投与回数は、慣用の治療検査を使用して当業者が確認することができる。
【０２０３】
患者の層別化に使用されるバイオマーカーは、例えば、癌患者の当該化合物に対する感受性および／または耐性を予測して、耐性の克服のために本明細書にて定義されている論理的根拠に基づく相乗的な組合せを提供するための、Ｂｃｌ発現、ＨＥＲファミリー発現および／または活性化、ＰＩＫ３ＣＡシグナル伝達および／またはＰＴＥＮの損失である。
【実施例】
【０２０４】
本発明は、以下の実施例において示されるが、これらの実施例は、如何なる場合も発明を限定するものではない：
【０２０５】
実施例１
本発明に従って、７２時間薬物曝露後に腫瘍細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定する細胞ベースのアッセイで当該化合物を評価した。細胞生存率は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（breast Oncopanel、Invitrogen、米国）によって行われたか、または以下のとおりＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Promega）を使用して決定された。９６ウェルマイクロタイタープレート中にて増殖培地１００μＬ中に、および３８４ウェルマイクロタイタープレート中にて増殖培地２０μＬ中に、細胞株またはマイクロタイタープレート（９６ウェルまたは３８４ウェル）に応じて３００〜５０００細胞／ウェルで細胞を蒔いた。アッセイされる各細胞株について、ｔ＝０時およびｔ＝７２時間目の時点での発光の測定のために別のプレートに細胞を蒔いた。３７℃で一夜インキュベートした後、ｔ＝０サンプルの発光値を決定した。ｔ＝７２時間目の時点の投与プレートを、増殖培地で希釈した化合物で処理した。次いで、細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。ｔ＝７２時サンプルの発光値を測定した。データ解析のために、処理サンプルおよび非処理サンプルの両方について、簡単に、ｔ＝７２時間目の時点で測定した値からｔ＝０値を差し引いた。薬物処理データと対照データとの発光の差異パーセントを使用して増殖の阻害パーセントを決定した。
【０２０６】
３８４ウェルプレート中に細胞株に応じて１０００〜２５００細胞／ウェル／２５μＬの濃度で腫瘍細胞を蒔いた。一夜インキュベートした後、細胞を化合物（５μＬ）で処理した。次いで、カスパーゼ−Ｇｌｏ３／７アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃａｔ  ＃  Ｇ８２１２）を使用して、処置から２４時間〜４８時間後にカスパーゼ３／７活性を測定した。
【０２０７】
ＰＩ３Ｋ阻害剤と他の薬剤との組合せ効果を、組合せインデックスアイソボログラム分析（Chou et al. Pharmacology Reviews 2006）を使用して評価した。効力パラメーターは、上記した７２時間細胞増殖アッセイおよび２４時間または４８時間カスパーゼ３／７活性アッセイにおける５０％効果であった。すなわち、３８４ウェルプレート中にて培地２５μＬ中に細胞を蒔いた。２４時間後、薬物１（Ｄ１）もしくは薬物２（Ｄ２）または異なる比率（０.８×Ｄ１＋０.２×Ｄ２、０.６×Ｄ１＋０.４×Ｄ２、０.４×Ｄ１＋０.６×Ｄ２、０.２×Ｄ１＋０.８×Ｄ２、０.１×Ｄ１＋０.９×Ｄ２）のＤ１とＤ２の組合せを含有する実験培地５μＬを使用して、一連の３倍希釈を調製して、７つの用量曲線を作成した。実験は３重に行われた。ＥＣ50およびＩＣ50の決定のために、直線回帰分析法を使用して、５０％阻害または効力をもたらす薬物濃度を決定した。Ｅ(Ｉ)Ｃ50／Ｅ(Ｉ)Ｃ90でのＤ１およびＤ２の対応する成分用量を算出し、アイソボログラムをプロットするのに使用した。Chou et al.（Pharmacology Reviews 2006）によって記載されるように多剤効果を分析し、式：
組合せインデックス＝[Ｄ１×]／Ｄ１’＋[Ｄ２×]／Ｄ２’
（式中、Ｄ１×およびＤ２×は、それぞれ、組合せにおけるＥＣ50／ＩＣ50またはＥＣ90／ＩＣ90の薬物１および薬物２の濃度を表し；Ｄ１’およびＤ２’は、それぞれ、単一薬剤としてのＤ１およびＤ２のＥＣ50／ＩＣ50またはＥＣ90／ＩＣ90値を表す）
を用いて組合せインデックスを算出した。この分析において、１.０未満の数値は、相乗的相互作用を示し、１.０を超える数値は、拮抗性相互作用を示し、約１.０の数値は、付加的相互作用を示す。
【０２０８】
以下の記載において、「式Ｉで示される化合物」とは、下記構造式：
【化１１】
0006013446.tif 000012
の２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミドまたはその溶媒和物、水和物または立体異性体をいう。
【０２０９】
以下の記載において、「化合物Ａ」とは、下記構造式：
【化１２】
0006013446.tif 000013
の２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキシアミド・二塩酸塩またはその溶媒和物、水和物または立体異性体をいう。
【０２１０】
化合物Ａの合成は、欧州特許出願番号ＥＰ１１１６１１１１.７に記載されており、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。
【０２１１】
化合物Ａの合成：
撹拌しながら、室温での式Ｉで示される化合物（４００ｇ）の水（１,１Ｌ）中懸濁液に３２％塩酸水溶液を添加してｐＨを３〜４にした。さらに水（９０ｍＬ）および３２％塩酸を添加してｐＨを１.８〜２.０にした。該混合物にエタノール（１６０ｍＬ）を添加し、次いで、種晶を添加した。３０分間撹拌した後、該混合物にさらなるエタノール１７４０ｇ（２,２Ｌ）を５時間にわたって添加し、次いで、得られた混合物を１時間撹拌した。該懸濁液を濾過し、残渣をまず水１３０ｇとエタノール２１５ｇの混合物で洗浄し、次いで、水８０ｇとエタノール２５５ｇの混合物で洗浄し、次いで、純粋なエタノール３２０ｇで洗浄した。濾過ケーキを真空下にて４０℃で乾燥させて、生成物４５７ｇ（理論値の９９％）を得た。
【０２１２】
化合物Ａの特徴付け：
記載の構造分析法を用いて化合物Ａの化学構造を確認した。
【０２１３】
ＩＲおよびラマン分光法
装置および測定条件
【表１】
0006013446.tif 000014
【０２１４】
特徴的なバンドの割り当て
【表２】
0006013446.tif 000015
【０２１５】
ＩＲスペクトルを図７に示す。
【０２１６】
ラマンスペクトルを図８に示す。
【０２１７】
ＵＶ／ＶＩＳ分光法
装置および測定条件
【表３】
0006013446.tif 000016
【０２１８】
ＵＶ／ＶＩＳスペクトルを図９に示す。
【０２１９】
ＮＭＲ分光法
1Ｈ−ＮＭＲ分光法
装置および実験パラメーター：
【表４】
0006013446.tif 000017
【０２２０】
ＮＭＲシグナルの割り当てのための構造式
【化１３】
0006013446.tif 000018
【０２２１】
化学シフト、シグナル多重度、核の相対数：
【表５】
0006013446.tif 000019
【０２２２】
ａ）番号付けは、ＮＭＲシグナルの割り当てのための構造式に示す。
ｂ）Ｓ＝一重項；ｂＳ＝幅広い一重項；Ｄ＝二重項；Ｔ＝三重項；Ｍ＝多重項
【０２２３】
化合物Ａの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図１０に示す。
【０２２４】
13Ｃ−ＮＭＲ分光法
装置および実験パラメーター
【表６】
0006013446.tif 000020
【０２２５】
化学シフト、シグナル多重度、核の相対数：
【表７】
0006013446.tif 000021
【０２２６】
ａ）番号付けは、ＮＭＲシグナルの割り当てのための構造式に示す。
ｂ）Ｓ＝一重項（Ｃ）；Ｄ＝二重項（ＣＨ）；Ｔ＝三重項（ＣＨ2）；Ｑ＝四重項（ＣＨ3）
【０２２７】
化合物Ａの13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図１１および図１２に示す。
【０２２８】
質量分析法
装置のパラメーター
【表８】
0006013446.tif 000022
【０２２９】
スペクトルの解釈
【表９】
0006013446.tif 000023
【０２３０】
化合物Ａの質量スペクトルを図１３に示す。相対ピーク強度に対するスペクトルを表す。
【０２３１】
元素分析
元素分析は、Bayer Industry Services（独国Leverkusen）によって行われた。
【０２３２】
結果
【表１０】
0006013446.tif 000024
【０２３３】
元素分析は、水７％を含む化合物Ａと一致した。
【０２３４】
化合物Ａの調製方法
温度を２０℃（±２℃）に維持しながら、式（Ｉ）で示される化合物３６６ｇの水１０１５ｇ中懸濁液に塩酸水溶液（３２％）１８３ｇを添加してｐＨを３〜４にした。得られた混合物を室温でさらの１０分間以上にわたって撹拌し、濾過し、濾過ケーキをさらなる水８２ｇで洗浄した。塩酸水溶液（３２％）を使用して濾液のｐＨを１.８〜２.０に調整した。該混合物を室温で１０分間撹拌し、エタノール（１００％）１４６ｇを添加しさらに１０分間撹拌した。種晶１ｇを添加した後、５時間以内にエタノール１５９２ｇを添加した。得られた物質を濾過により除去し、水−エタノール混合物で洗浄し、真空乾燥させて、ＨＰＬＣによる純度が＞９９％の化合物Ａ  ４１０ｇ（９７％）を得た。
【０２３５】
腫瘍細胞がＰＩＫ３ＣＡ変異および／またはＨＥＲ２発現を有することを示した２４個の乳房腫瘍細胞株における化合物Ａの分子プロファイリングは、それぞれ平均ＩＣ50値１７ｎＭ（ｎ＝７）および１９ｎＭ（ｎ＝８）をもって、化合物Ａに対して極めて感受性がある。これに対して、野生型ＰＩＫ３ＣＡおよびＨＥＲ２陰性乳癌細胞（ｎ＝１２）は、平均ＩＣ50値７７３ｎＭ（約４０倍高い）をもって、化合物Ａに対して比較的非感受性または耐性であった。ＰＩＫ３ＣＡおよびＰＴＥＮの識別的受容体発現状態および遺伝子変化を現す乳癌細胞株セットを使用して、化合物Ａの抗増殖効果およびアポトーシス効果を研究した。アポトーシス誘導に関して、化合物Ａは、ＰＩＫ３ＣＡ変異体および／またはＨＥＲ２陽性乳房腫瘍細胞（例えば、ＢＴ２０、ＢＴ４７４）におけいて強い活性を示した。
【０２３６】
次に、化合物Ａ介在アポトーシス誘導に対する感受性および／または耐性の原因となる分子特徴を同定した。Ｍｃｌ−１でもサバイビンでもなくＢｃｌ−２の発現がアポトーシスに対する感受性を決定したことが判明した。かくして、Ｂｃｌ−２発現を欠く腫瘍細胞（例えば、ＫＰＬ−４、ＢＴ−４７４およびＢＴ−２０）は、ＢＴ−２０細胞中にて高レベルのＥＧＦＲおよびホスホ−ＥＲＫの存在下であっても、化合物Ａへの曝露後すぐにアポトーシスを受けた。一方、Ｔ４７Ｄ（ＰＩＫ３ＣＡmut）のような高レベルのＢｃｌ−２を発現する細胞は、化合物Ａの強力な抗増殖活性（ＩＣ50が１桁のｎＭ）にもかかわらず、化合物Ａによって誘発されるアポトーシスに対して耐性があった。化合物ＡとＢｃｌ−２の阻害剤であるＡＢＴ−７３７の組合せは、Ｔ４７Ｄ細胞をアポトーシスに対して感作し、さらに、ＰＩ３ＫおよびＢｃｌ−２の同時阻害がＢｃｌ−２陽性乳癌における殺腫瘍効果を相乗的に増強することができるという仮説を裏付ける。
【０２３７】
他方、ＰＴＥＮnull、ＥＧＦＲhighおよびＢｃｌ−２陰性ＭＤＡ−ＭＢ−４６８腫瘍細胞は、化合物Ａによる増殖の阻害に対して非感受性であるだけではなく、アポトーシスの誘発に対して耐性がある。ラパマイシンによるｍＴＯＲＣ１の阻害および／またはＲｉｃｔｏｒのノックダウンによるｍＴＯＲＣ２の阻害は、増殖の阻害およびアポトーシスの誘発に関して、ＭＤＡ−ＭＢ４６８細胞を化合物Ａに対して感作する。
【０２３８】
結論として、化合物Ａは、Ｂｃｌ−２の不在下でＨＥＲ２および／またはＰＩＫ３ＣＡ変異を発現する乳癌細胞においてアポトーシスを誘発するのに極めて有効であった。化合物Ａは、抗Ｂｃｌ剤またはｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて、それぞれＢｃｌ−２陽性腫瘍またはＥＧＦＲ発現／ＰＴＥＮnull乳房腫瘍における腫瘍反応を得るのに有望なアプローチであり得る。これらの知見により、乳癌の分子サブタイプの治療のための個別治療を開発する理論的根拠が得られる。
【０２３９】
図１は、乳癌細胞株の増殖アッセイにおける化合物ＡのＩＣ50および乳癌細胞株の遺伝子状態の相関関係を示す。
【０２４０】
図２は、化合物Ａによる細胞増殖阻害のキネティクスを示す。Ｘｃｅｌｌｉｇｅｎｃｅ技法（Roche、独国）を使用して、化合物Ａによって処理した後の腫瘍細胞増殖に対する効果をモニターした。プレートの底に付着した細胞の数と相関する細胞指数（ＣＩ）（Giordano C, Masi A, Pizzini A, Sansone A, Consalvi V, Chiaraluce R, Lucente G. Synthesis and activity of fibrillogenesis peptide inhibitors related to the 17-21 beta-amyloid sequence. Eur J Med Chem. 2009; 44:179-189）を、８０時間の処理期間、１５分ごとに検出した。ＣＩを処理の時点に正規化した（２４時間目にＣＩ＝１）。
【０２４１】
図３は、内部タンパク質対照としてＧＡＰＤＨを使用するウエスタンブロット解析によって所定の時点で研究されたＢＴ−２０細胞、ＢＴ−４７４細胞、ＺＲ−７５−１細胞、Ｔ４７Ｄ細胞およびＭＤＡ−ＭＢ４６８細胞における化合物ＡによるＰＡＲＰ切断の誘発を示す。
【０２４２】
図４は、未処理細胞において研究されたＢｃｌファミリーの生存促進性分子を示す（Ａ）。細胞を溶解し、ウエスタンブロット解析を行って、Ｂｃｌ−２、Ｍｃｌ−１およびサバイビンを検出した。内部タンパク質対照としてＧＡＰＤＨを使用した。
【０２４３】
図５は、Ｔ４７Ｄ細胞におけるカスパーゼ３および７誘発に対する化合物ＡおよびＡＢＴ−７３７の組合せ効果の定量分析を示す（Ｃ）。単一薬剤としての化合物ＡおよびＡＢＴ−７３７ならびに化合物ＡおよびＡＢＴ−７３７の組合せによるアポトーシス誘発をＣａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）３／７（Promega、米国）によって研究し、ソフトウエア、Ａｎａｌｙｚｅ  ５（Bayer HealthCare、独国）によって分析した。組合せ効果は、Chou（Chou et al., 2006）によって記載された式に基づいてアイソボログラムおよび組合せインデックスによって示される。組合せインデックス＜１、＝１および＞１は、それぞれ、相乗効果、相加効果および拮抗効果を示す。
【０２４４】
図６は、Ｒｉｃｔｏｒに対してｓｈＲＮＡを発現するレンチウイルスを遺伝子導入されたＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を示す。ｍＴＯＲＣ２成分Ｒｉｃｔｏｒの細胞発現をウエスタンブロット解析によって評価した（Ａ）。ｍＴＯＲＣ１またはｍＴＯＲＣ２の阻害と組み合わせた化合物Ａ処理によるＰＡＲＰ切断の誘発（Ｂ）。ｓｈＣｏｎｔｒｏｌおよびｓｈＲｉｃｔｏｒ  ＭＤＡ−ＭＢ４６８細胞を所定の薬剤で４８時間処理しＰＡＲＰの切断を分析した。内部タンパク質対照としてＧＡＰＤＨを使用した。
【０２４５】
対照物質
参照阻害剤として、Sigma（米国ミズーリ州セントルイス）から入手したラパマイシンを使用した。ＡＢＴ−７３７は、Selleck Chemicals（米国テキサス州ヒューストン）から入手した。
【０２４６】
結論として、化合物Ａは、Ｂｃｌ−２の不在下でＨＥＲ２および／またはＰＩＫ３ＣＡ変異を発現する乳癌細胞におけるアポトーシスの誘発に極めて有効であった。抗Ｂｃｌ剤またはｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせた化合物Ａは、それぞれＢｃｌ−２陽性腫瘍またはＥＧＦＲ発現／ＰＴＥＮnull乳房腫瘍における腫瘍反応を得るのに有望なアプローチを提供する。これらの知見により、乳癌の分子サブタイプの治療のための個別治療を開発する理論的根拠が得られる。
【０２４７】
故に、上記のとおり、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の患者の本明細書にて定義されている２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物に対する感受性および／または耐性を予測して、耐性の克服のために本明細書にて定義されている論理的根拠に基づく相乗的な組合せを提供するための、Ｂｃｌ発現、ＨＥＲファミリー発現および／または活性化、ＰＩＫ３ＣＡシグナル伝達および／またはＰＴＥＮの損失の変化に関連するバイオマーカーの使用に関する。
【０２４８】
実施態様によると、本発明は、癌、例えば乳癌、特に炎症性乳癌、三重陰性乳癌、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌、ホルモン受容体陽性乳癌の患者の本明細書にて定義されている２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物に対する感受性および／または耐性を予測して、耐性の克服のために本明細書にて定義されている論理的根拠に基づく相乗的な組合せを提供するための（患者の層別化）、Ｂｃｌ発現、ＨＥＲファミリー発現および／または活性化、ＰＩＫ３ＣＡシグナル伝達および／またはＰＴＥＮの損失の変化に関連するバイオマーカーの使用に関する。
【０２４９】
実施態様によると、本発明は、Ｂｃｌ発現、ＨＥＲファミリー発現および／または活性化、ＰＩＫ３ＣＡシグナル伝達および／またはＰＴＥＮの損失のうち１種以上のものの成分レベルを測定する方法であって、
該Ｂｃｌ発現において、該成分が例えばＢｃｌであり、
該ＨＥＲファミリー発現および／または活性化、ＰＩＫ３ＣＡシグナル伝達において、該成分が例えばＥＧＦ−Ｒであり、
該ＰＴＥＮの損失において、該成分が例えばＰＴＥＮである、
方法に関する。
【０２５０】
また、上記のとおり、本発明は、かくして、
ａ）上記で定義された２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体；または当該化合物またはその生理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含有する医薬組成物と
ｂ）１種以上のさらなる活性薬剤、特に、血管新生抑制剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤または抗ウイルス剤から選択される活性薬剤、さらに詳しくは、
Ｂｃｌ阻害剤、例えば、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３（ナビトクラックス）、ＥＭ２０−２５、ＹＣ１３７、ＧＸ−０１５−０７０（オバトクラックス）、テトロカルシンＡ、ＵＣＢ−１３５０８８３、ＡＴ−１０１（(−)−ゴシポール）、ＳＰＣ−２００４（Ｂｅｃｌａｎｏｒｓｅｎ）、ＩＧ−１０５、ＷＬ−２７６、ＢＩ−９７Ｃ１、Ｉ−ＶＲＬ（イムノビノレルビン）、ＤＡＴＳ（アリトリジン）、ＣＮＤＯ−１０３（アポゴシポール）、Ｄ−Ｇ−３１３９（ジェナセンス）、Ｅｖｏｔｅｃ、ＰＩＢ−１４０２、ＥＵ−５１７；
Ｂｃｌ結合ペプチド；
ＢｃｌｓｉＲＮＡ、例えば、ＰＮＴ−２２５８；
アンチセンス療法オリゴヌクレオチド、例えば、ＢｃｌＫｌｅｘ；および
ｍＴＯＲ経路の阻害剤、例えば、ラパマイシンまたはラパマイシン類似体、例えば、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１、アフィニトール）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８、エンデバー）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、トーリセル）、リダフォロリムス（ＡＰ−２３５７６、ＭＫ−８６６９）、ＴＡＦＡ−９３、またはｍＴＯＲキナーゼの阻害剤、例えば、ＷＹＥ−１３２、ＯＳＩ−０２７、ＩＮＫ−１２８、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ−２０１４、ＡＺＤ−８０５５、ＣＣ−２２３、ＡＢＩ−００９、ＥＸＥＬ−３８８５、ＥＸＥＬ−４４５１、ＮＶ−１２８、ＯＸＡ−０１、ＰＫＩ−４０２、ＳＢ−２０１５、ＷＹＥ−３５４、ＫＵ−００６３７９４、Ｘ−３８７、ＢＥＺ−２３５
からなる群から選択される１種以上のさらなる活性薬剤
との組合せに関する。
【０２５１】
本発明の上記態様のいずれかのものの特定の実施態様または上記態様の実施態様によると、該乳癌は、炎症性乳癌である。
【０２５２】
本発明の上記態様のいずれかのものの特定の実施態様または上記態様の実施態様によると、該乳癌は、三重陰性乳癌である。
【０２５３】
本発明の上記態様のいずれかのものの特定の実施態様または上記態様の実施態様によると、該乳癌は、Ｈｅｒ２受容体陽性乳癌である。
【０２５４】
本発明の上記態様のいずれかのものの特定の実施態様または上記態様の実施態様によると、該乳癌は、ホルモン受容体陽性乳癌である。
【０２５５】
参考文献：
1．Abbosh, P. H.; Nephew, K. P. Multiple signaling pathways converge on b-catenin in thyroid cancer. Thyroid 2005, 15, 551-561.
2．Ali, I. U.; Schriml, L. M.; Dean, M. Mutational spectra of PTEN/MMAC1 gene: a tumor suppressor with lipid phosphatase activity. J. Natl. Cancer Inst. 1999, 91, 1922-1932.
3．Bachman, K. E.; Argani, P.; Samuels, Y.; Silliman, N.; Ptak, J.; Szabo, S.; Konishi, H.; Karakas, B.; Blair, B. G.; Lin, C.; Peters, B. A.; Velculescu, V. E.; Park, B. H. The PIK3CA gene is mutated with high frequency in human breast cancers. Cancer Biol. Therap. 2004, 3, 772-775.
4．Bader, A. G.; Kang, S.; Vogt, P. K. Cancer-specific mutations in PIK3CA are oncogenic in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006, 103, 1475-1479.
5．Barthwal, M. K.; Sathyanarayana, P.; Kundu, C. N.; Rana, B.; Pradeep, A.; Sharma, C.; Woodgett, J. R.; Rana, A. Negative Regulation of Mixed Lineage Kinase 3 by Protein Kinase B/AKT Leads to Cell Survival. J. Biol. Chem. 2003, 278, 3897-3902.
6．Benistant, C.; Chapuis, H.; Roche, S. A specific function for phosphatidylinositol 3-kinase a (p85a-p110a) in cell survival and for phosphatidylinositol 3-kinase b (p85a-p110b) in de novo DNA synthesis of human colon carcinoma cells. Oncogene 2000, 19, 5083-5090.
7．Broderick, D. K.; Di, C.; Parrett, T. J.; Samuels, Y. R.; Cummins, J. M.; McLendon, R. E.; Fults, D. W.; Velculescu, V. E.; Bigner, D. D.; Yan, H. Mutations of PIK3CA in anaplastic oligodendrogliomas, high-grade astrocytomas, and medulloblastomas. Cancer Res. 2004, 64, 5048-5050.
8．Brown, R. A.; Shepherd, P. R. Growth factor regulation of the novel class II phosphoinositide 3-kinases. Biochem. Soc. Trans. 2001, 29, 535-537.
9．Brunet, A.; Bonni, A.; Zigmond, M. J.; Lin, M. Z.; Juo, P.; Hu, L. S.; Anderson, M. J.; Arden, K. C.; Blenis, J.; Greenberg, M. E. Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a Forkhead transcription factor. Cell 1999, 96, 857-868.
10．Byun, D.-S.; Cho, K.; Ryu, B.-K.; Lee, M.-G.; Park, J.-I.; Chae, K.-S.; Kim, H.-J.; Chi, S.-G. Frequent monoallelic deletion of PTEN and its reciprocal association with PIK3CA amplification in gastric carcinoma. Int. J. Cancer 2003, 104, 318-327.
【０２５６】
11．Campbell, I. G.; Russell, S. E.; Choong, D. Y. H.; Montgomery, K. G.; Ciavarella, M. L.; Hooi, C. S. F.; Cristiano, B. E.; Pearson, R. B.; Phillips, W. A. Mutation of the PIK3CA gene in ovarian and breast cancer. Cancer Res. 2004, 64, 7678-7681.
12．Cardone, M. H.; Roy, N.; Stennicke, H. R.; Salvesen, G. S.; Franke, T. F.; Stanbridge, E.; Frisch, S.; Reed, J. C. Regulation of cell death protease caspase-9 by phosphorylation. Science 1998, 282, 1318-1321.
13．Chen, Y. L.; Law, P.-Y.; Loh, H. H. Inhibition of PI3K/Akt signaling: An emerging paradigm for targeted cancer therapy. Curr. Med. Chem. Anticancer Agents 2005, 5, 575-589.
14．Ciechomska, I.; Pyrzynska, B.; Kazmierczak, P.; Kaminska, B. Inhibition of Akt kinase signaling and activation of Forkhead are indispensable for up-regulation of FasL expression in apoptosis of glioma cells. Oncogene 2003, 22, 7617-7627.
15．Cross, D. A. E.; Alessi, D. R.; Cohen, P.; Andjelkovich, M.; Hemmings, B. A. Inhibition of glycogen synthase kinase-3 by insulin mediated by protein kinase B. Nature 1995, 378, 785-9.
16．Cully, M.; You, H.; Levine, A. J.; Mak, T. W. Beyond PTEN mutations: the PI3K pathway as an integrator of multiple inputs during tumorigenesis. Nat. Rev. Cancer 2006, 6, 184-192.
17．Czauderna, F.; Fechtner, M.; Aygun, H.; Arnold, W.; Klippel, A.; Giese, K.; Kaufmann, J. Functional studies of the PI(3)-kinase signaling pathway employing synthetic and expressed siRNA. Nucleic Acids Res. 2003, 31, 670-682.
18．del Peso, L.; Gonzalez-Garcia, M.; Page, C.; Herrera, R.; Nunez, G. Interleukin-3-induced phosphorylation of BAD through the protein kinase Akt. Science 1997, 278, 687-689.
19．Diehl, J. A.; Cheng, M.; Roussel, M. F.; Sherr, C. J. Glycogen synthase kinase-3b regulates cyclin D1 proteolysis and subcellular localization. Genes Dev. 1998, 12, 3499-3511.
20．Dijkers, P. F.; Medema, R. H.; Lammers, J.-W. J.; Koenderman, L.; Coffer, P. J. Expression of the pro-apoptotic Bcl-2 family member Bim is regulated by the Forkhead transcription factor FKHR-L1. Curr. Biol. 2000, 10, 1201-1204.
【０２５７】
21．Domin, J.; Waterfield, M. D. Using structure to define the function of phosphoinositide 3-kinase family members. FEBS Lett. 1997, 410, 91-95.
22．Downes, C. P.; Gray, A.; Lucocq, J. M. Probing phosphoinositide functions in signaling and membrane trafficking. Trends Cell Biol. 2005, 15, 259-268.
23．Figueroa, C.; Tarras, S.; Taylor, J.; Vojtek, A. B. Akt2 negatively regulates assembly of the POSH-MLK-JNK signaling complex. J. Biol. Chem. 2003, 278, 47922-47927.
24．Fleming, I. N.; Gray, A.; Downes, C. P. Regulation of the Rac1-specific exchange factor tiam1 involves both phosphoinositide 3-kinase-dependent and -independent components. Biochem. J. 2000, 351, 173-182.
25．Funaki, M.; Katagiri, H.; Inukai, K.; Kikuchi, M.; Asano, T. Structure and function of phosphatidylinositol-3,4 kinase. Cell. Signal. 2000, 12, 135-142.
26．Gallia, G. L.; Rand, V.; Siu, I. M.; Eberhart, C. G.; James, C. D.; Marie, S. K. N.; Oba-Shinjo, S. M.; Carlotti, C. G.; Caballero, O. L.; Simpson, A. J. G.; Brock, M. V.; Massion, P. P.; Carson, B. S., Sr.; Riggins, G. J. PIK3CA gene mutations in pediatric and adult glioblastoma multiforme. Mol. Cancer Res. 2006, 4, 709-714.
27．Gershtein, E. S.; Shatskaya, V. A.; Ermilova, V. D.; Kushlinsky, N. E.; Krasil'nikov, M. A. Phosphatidylinositol 3-kinase expression in human breast cancer. Clin. Chim. Acta 1999, 287, 59-67.
28．Gottschalk, A. R.; Doan, A.; Nakamura, J. L.; Stokoe, D.; Haas-Kogan, D. A. Inhibition of phosphatidylinositol-3-kinase causes increased sensitivity to radiation through a PKB-dependent mechanism. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005, 63, 1221-1227.
29．Gupta, A. K.; Cerniglia, G. J.; Mick, R.; Ahmed, M. S.; Bakanauskas, V. J.; Muschel, R. J.; McKenna, W. G. Radiation sensitization of human cancer cells in vivo by inhibiting the activity of PI3K using LY294002. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003, 56, 846-853.
30．Haas-Kogan, D.; Shalev, N.; Wong, M.; Mills, G.; Yount, G.; Stokoe, D. Protein kinase B (PKB/Akt) activity is elevated in glioblastoma cells due to mutation of the tumor suppressor PTEN/MMAC. Curr. Biol. 1998, 8, 1195-1198.
【０２５８】
31．Hartmann, C.; Bartels, G.; Gehlhaar, C.; Holtkamp, N.; von Deimling, A. PIK3CA mutations in glioblastoma multiforme. Acta Neuropathol. 2005, 109, 639-642.
32．Hennessy, B. T.; Smith, D. L.; Ram, P. T.; Lu, Y.; Mills, G. B. Exploiting the PI3K/AKT Pathway for Cancer Drug Discovery. Nat. Rev. Drug Disc. 2005, 4, 988-1004.
33．Hodgkinson, C. P.; Sale, E. M.; Sale, G. J. Characterization of PDK2 activity against Protein Kinase B gamma. Biochemistry 2002, 41, 10351-10359.
34．Hresko, R. C.; Murata, H.; Mueckler, M. Phosphoinositide-dependent Kinase-2 is a distinct protein kinase enriched in a novel cytoskeletal fraction associated with adipocyte plasma membranes. J. Biol. Chem. 2003, 278, 21615-21622.
35．Huang, C.; Ma, W.-Y.; Dong, Z. Requirement for phosphatidylinositol 3-kinase in epidermal growth factor-induced AP-1 transactivation and transformation in JB6 P+ cells. Mol. Cell. Biol. 1996, 16, 6427-6435.
36．Hupp, T. R.; Lane, D. P.; Ball, K. L. Strategies for manipulating the p53 pathway in the treatment of human cancer. Biochem. J. 2000, 352, 1-17.
37．Ihle, N. T.; Williams, R.; Chow, S.; Chew, W.; Berggren, M. I.; Paine-Murrieta, G.; Minion, D. J.; Halter, R. J.; Wipf, P.; Abraham, R.; Kirkpatrick, L.; Powis, G. Molecular pharmacology and antitumor activity of PX-866, a novel inhibitor of phosphoinositide-3-kinase signaling. Mol. Cancer Therap. 2004, 3, 763-772.
38．Ikenoue, T.; Kanai, F.; Hikiba, Y.; Obata, T.; Tanaka, Y.; Imamura, J.; Ohta, M.; Jazag, A.; Guleng, B.; Tateishi, K.; Asaoka, Y.; Matsumura, M.; Kawabe, T.; Omata, M. Functional analysis of PIK3CA gene mutations in human colorectal cancer. Cancer Res. 2005, 65, 4562-4567.
39．Ishii, N.; Maier, D.; Merlo, A.; Tada, M.; Sawamura, Y.; Diserens, A.-C.; Van Meir, E. G. Frequent co-alterations of TP53, p16/CDKN2A, p14ARF, PTEN tumor suppressor genes in human glioma cell lines. Brain Pathol. 1999, 9, 469-479.
40．Itoh, T.; Takenawa, T. Phosphoinositide-binding domains. Functional units for temporal and spatial regulation of intracellular signaling. Cell. Signal. 2002, 14, 733-743.
【０２５９】
41．Janssen, J. W. G.; Schleithoff, L.; Bartram, C. R.; Schulz, A. S. An oncogenic fusion product of the phosphatidylinositol 3-kinase p85b subunit and HUMORF8, a putative deubiquitinating enzyme. Oncogene 1998, 16, 1767-1772.
42．Jimenez, C.; Jones, D. R.; Rodriguez-Viciana, P.; Gonzalez-Garcia, A.; Leonardo, E.; Wennstrom, S.; Von Kobbe, C.; Toran, J. L.; R.-Borlado, L.; Calvo, V.; Copin, S. G.; Albar, J. P.; Gaspar, M. L.; Diez, E.; Marcos, M. A. R.; Downward, J.; Martinez-A, C.; Merida, I.; Carrera, A. C. Identification and characterization of a new oncogene derived from the regulatory subunit of phosphoinositide 3-kinase. EMBO J. 1998, 17, 743-753.
43．Jucker, M.; Sudel, K.; Horn, S.; Sickel, M.; Wegner, W.; Fiedler, W.; Feldman, R. A. Expression of a mutated form of the p85a regulatory subunit of phosphatidylinositol 3-kinase in a Hodgkin's lymphoma-derived cell line (CO). Leukemia 2002, 16, 894-901.
44．Kang, S.; Bader, A. G.; Vogt, P. K. Phosphatidylinositol 3-kinase mutations identified in human cancer are oncogenic. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2005, 102, 802-807.
45．Kang, S.; Denley, A.; Vanhaesebroeck, B.; Vogt, P. K. Oncogenic transformation induced by the p110b, -g, and -d isoforms of class I phosphoinositide 3-kinase. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006, 103, 1289-1294.
46．Katso, R.; Okkenhaug, K.; Ahmadi, K.; White, S.; Timms, J.; Waterfield, M. D. Cellular function of phosphoinositide 3-kinases: implications for development, immunity, homeostasis, and cancer. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2001, 17, 615-675.
47．Kim, A. H.; Khursigara, G.; Sun, X.; Franke, T. F.; Chao, M. V. Akt phosphorylates and negatively regulates apoptosis signal-regulating kinase 1. Mol. Cell. Biol. 2001, 21, 893-901.
48．Kim, D.; Dan, H. C.; Park, S.; Yang, L.; Liu, Q.; Kaneko, S.; Ning, J.; He, L.; Yang, H.; Sun, M.; Nicosia, S. V.; Cheng, J. Q. AKT/PKB signaling mechanisms in cancer and chemoresistance. Front. Biosci. 2005, 10, 975-987.
49．Klippel, A.; Kavanaugh, W. M.; Pot, D.; Williams, L. T. A specific product of phosphatidylinositol 3-kinase directly activates the protein kinase Akt through its pleckstrin homology domain. Mol. Cell. Biol. 1997, 17, 338-44.
50．Kodaki, T.; Woscholski, R.; Hallberg, B.; Rodriguez-Viciana, P.; Downward, J.; Parker, P. J. The activation of phosphatidylinositol 3-kinase by Ras. Curr. Biol. 1994, 4, 798-806.
51．Kops, G. J. P. L.; De Ruiter, N. D.; De Vries-Smits, A. M. M.; Powell, D. R.; Bos, J. L.; Burgering, B. M. T. Direct control of the Forkhead transcription factor AFX by protein kinase B. Nature 1999, 398, 630-634.
52．Lee, J. T., Jr.; Steelman, L. S.; McCubrey, J. A. Phosphatidylinositol 3'-Kinase Activation Leads to Multidrug Resistance Protein-1 Expression and Subsequent Chemoresistance in Advanced Prostate Cancer Cells. Cancer Res. 2004, 64, 8397-8404.
53．Lee, J. W.; Soung, Y. H.; Kim, S. Y.; Lee, H. W.; Park, W. S.; Nam, S. W.; Kim, S. H.; Lee, J. Y.; Yoo, N. J.; Lee, S. H. PIK3CA gene is frequently mutated in breast carcinomas and hepatocellular carcinomas. Oncogene 2005, 24, 1477-1480.
54．Lemmon, M. A. Phosphoinositide recognition domains. Traffic 2003, 4, 201-213.
55．Levine, D. A.; Bogomolniy, F.; Yee, C. J.; Lash, A.; Barakat, R. R.; Borgen, P. I.; Boyd, J. Frequent Mutation of the PIK3CA Gene in Ovarian and Breast Cancers. Clin. Cancer Res. 2005, 11, 2875-2878.
56．Li, J.; Yen, C.; Liaw, D.; Podsypanina, K.; Bose, S.; Wang, S. I.; Puc, J.; Miliaresis, C.; Rodgers, L.; McCombie, R.; Bigner, S. H.; Giovanella, B. C.; Ittmann, M.; Tycko, B.; Hibshoosh, H.; Wigler, M. H.; Parsons, R. PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer. Science 1997, 275, 1943-1947.
57．Li, V. S. W.; Wong, C. W.; Chan, T. L.; Chan, A. S. W.; Zhao, W.; Chu, K.-M.; So, S.; Chen, X.; Yuen, S. T.; Leung, S. Y. Mutations of PIK3CA in gastric adenocarcinoma. BMC Cancer 2005, 5, 29.
58．Liao, Y.; Hung, M.-C. Regulation of the activity of p38 mitogen-activated protein kinase by Akt in cancer and adenoviral protein E1A-mediated sensitization to apoptosis. Mol. Cell. Biol. 2003, 23, 6836-6848.
59．Lopez-Ilasaca, M.; Li, W.; Uren, A.; Yu, J.-c.; Kazlauskas, A.; Gutkind, J. S.; Heidaran, M. A. Requirement of phosphatidylinositol-3 kinase for activation of JNK/SAPKs by PDGF. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 232, 273-277.
60．Ma, Y.-Y.; Wei, S.-J.; Lin, Y.-C.; Lung, J.-C.; Chang, T.-C.; Whang-Peng, J.; Liu, J. M.; Yang, D.-M.; Yang, W. K.; Shen, C.-Y. PIK3CA as an oncogene in cervical cancer. Oncogene 2000, 19, 2739-2744.
【０２６０】
61．Mayo, L. D.; Dixon, J. E.; Durden, D. L.; Tonks, N. K.; Donner, D. B. PTEN protects p53 from Mdm2 and sensitizes cancer cells to chemotherapy. J. Biol. Chem. 2002, 277, 5484-5489.
62．Momand, J.; Wu, H.-H.; Dasgupta, G. MDM2 - master regulator of the p53 tumor suppressor protein. Gene 2000, 242, 15-29.
63．Motti, M. L.; De Marco, C.; Califano, D.; Fusco, A.; Viglietto, G. Akt-dependent T198 phosphorylation of cyclin-dependent kinase inhibitor p27kip1 in breast cancer. Cell Cycle 2004, 3, 1074-1080.
64．Myers, M. P.; Pass, I.; Batty, I. H.; Van Der Kaay, J.; Stolarov, J. P.; Hemmings, B. A.; Wigler, M. H.; Downes, C. P.; Tonks, N. K. The lipid phosphatase activity of PTEN is critical for its tumor suppressor function. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1998, 95, 13513-13518.
65．Nagata, Y.; Lan, K.-H.; Zhou, X.; Tan, M.; Esteva, F. J.; Sahin, A. A.; Klos, K. S.; Li, P.; Monia, B. P.; Nguyen, N. T.; Hortobagyi, G. N.; Hung, M.-C.; Yu, D. PTEN activation contributes to tumor inhibition by trastuzumab, and loss of PTEN predicts trastuzumab resistance in patients. Cancer Cell 2004, 6, 117-127.
66．Naito, A. T.; Akazawa, H.; Takano, H.; Minamino, T.; Nagai, T.; Aburatani, H.; Komuro, I. Phosphatidylinositol 3-Kinase-Akt Pathway Plays a Critical Role in Early Cardiomyogenesis by Regulating Canonical Wnt Signaling. Circ. Res. 2005, 97, 144-151.
67．Oda, K.; Stokoe, D.; Taketani, Y.; McCormick, F. High Frequency of Coexistent Mutations of PIK3CA and PTEN Genes in Endometrial Carcinoma. Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673.
68．Ogawara, Y.; Kishishita, S.; Obata, T.; Isazawa, Y.; Suzuki, T.; Tanaka, K.; Masuyama, N.; Gotoh, Y. Akt enhances Mdm2-mediated ubiquitination and degradation of p53. J. Biol. Chem. 2002, 277, 21843-21850.
69．Olson, J. M.; Hallahan, A. R. p38 MAP kinase: a convergence point in cancer therapy. Trends Mol. Med. 2004, 10, 125-129.
70．Osaki, M.; Oshimura, M.; Ito, H. PI3K-Akt pathway: Its functions and alterations in human cancer. Apoptosis 2004, 9, 667-676.
【０２６１】
71．Pastorino, J. G.; Tafani, M.; Farber, J. L. Tumor necrosis factor induces phosphorylation and translocation of BAD through a phosphatidylinositide-3-OH kinase-dependent pathway. J. Biol. Chem. 1999, 274, 19411-19416.
72．Pendaries, C.; Tronchere, H.; Plantavid, M.; Payrastre, B. Phosphoinositide signaling disorders in human diseases. FEBS Lett. 2003, 546, 25-31.
73．Phillips, W. A.; St. Clair, F.; Munday, A. D.; Thomas, R. J. S.; Mitchell, C. A. Increased levels of phosphatidylinositol 3-kinase activity in colorectal tumors. Cancer 1998, 83, 41-47.
74．Philp, A. J.; Campbell, I. G.; Leet, C.; Vincan, E.; Rockman, S. P.; Whitehead, R. H.; Thomas, R. J. S.; Phillips, W. A. The phosphatidylinositol 3'-kinase p85a gene is an oncogene in human ovarian and colon tumors. Cancer Res. 2001, 61, 7426-7429.
75．Powis, G.; Bonjouklian, R.; Berggren, M. M.; Gallegos, A.; Abraham, R.; Ashendel, C.; Zalkow, L.; Matter, W. F.; Dodge, J. Wortmannin, a potent and selective inhibitor of phosphatidylinositol-3-kinase. Cancer Res. 1994, 54, 2419-23.
76．Pu, P.; Kang, C.; Zhang, Z.; Liu, X.; Jiang, H. Downregulation of PIK3CB by siRNA suppresses malignant glioma cell growth in vitro and in vivo. Technol. Cancer Res. Treat. 2006, 5, 271-280.
77．Rahimi, N.; Tremblay, E.; Elliott, B. Phosphatidylinositol 3-kinase activity is required for hepatocyte growth factor-induced mitogenic signals in epithelial cells. J. Biol. Chem. 1996, 271, 24850-24855.
78．Roche, S.; Downward, J.; Raynal, P.; Courtneidge, S. A. A function for phosphatidylinositol 3-kinase b (p85a-p110b) in fibroblasts during mitogenesis: requirement for insulin- and lysophosphatidic acid-mediated signal transduction. Mol. Cell. Biol. 1998, 18, 7119-7129.
79．Roche, S.; Koegl, M.; Courtneidge, S. A. The phosphatidylinositol 3-kinase a is required for DNA synthesis induced by some, but not all, growth factors. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1994, 91, 9185-9.
80．Romashkova, J. A.; Makarov, S. S. Nf-kB is a target of Akt in anti-apoptotic PDGF signaling. Nature 1999, 401, 86-90.
【０２６２】
81．Saal, L. H.; Holm, K.; Maurer, M.; Memeo, L.; Su, T.; Wang, X.; Yu, J. S.; Malmstroem, P.-O.; Mansukhani, M.; Enoksson, J.; Hibshoosh, H.; Borg, A.; Parsons, R. PIK3CA mutations correlate with hormone receptors, node metastasis, and ERBB2, and are mutually exclusive with PTEN loss in human breast carcinoma. Cancer Res. 2005, 65, 2554-2559.
82．Samuels, Y.; Diaz, L. A., Jr.; Schmidt-Kittler, O.; Cummins, J. M.; DeLong, L.; Cheong, I.; Rago, C.; Huso, D. L.; Lengauer, C.; Kinzler, K. W.; Vogelstein, B.; Velculescu, V. E. Mutant PIK3CA promotes cell growth and invasion of human cancer cells. Cancer Cell 2005, 7, 561-573.
83．Samuels, Y.; Ericson, K. Oncogenic PI3K and its role in cancer. Curr. Opin. Oncol. 2006, 18, 77-82.
84．Samuels, Y.; Wang, Z.; Bardelli, A.; Silliman, N.; Ptak, J.; Szabo, S.; Yan, H.; Gazdar, A.; Powell, S. M.; Riggins, G. J.; Willson, J. K. V.; Markowitz, S.; Kinzler, K. W.; Vogelstein, B.; Velculescu, V. E. Brevia: High frequency of mutations of the PIK3Ca gene in human cancers. Science 2004, 304, 554.
85．Scheid, M. P.; Marignani, P. A.; Woodgett, J. R. Multiple phosphoinositide 3-kinase-dependent steps in activation of protein kinase B. Mol. Cell. Biol. 2002, 22, 6247-6260.
86．Schultz, R. M.; Merriman, R. L.; Andis, S. L.; Bonjouklian, R.; Grindey, G. B.; Rutherford, P. G.; Gallegos, A.; Massey, K.; Powis, G. In vitro and in vivo antitumor activity of the phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor, wortmannin. Anticancer Res. 1995, 15, 1135-9.
87．Segrelles, C.; Moral, M.; Lara, M. F.; Ruiz, S.; Santos, M.; Leis, H.; Garcia-Escudero, R.; Martinez-Cruz, A. B.; Martinez-Palacio, J.; Hernandez, P.; Ballestin, C.; Paramio, J. M. Molecular determinants of Akt-induced keratinocyte transformation. Oncogene 2006, 25, 1174-1185.
88．Sekimoto, T.; Fukumoto, M.; Yoneda, Y. 14-3-3 suppresses the nuclear localization of threonine 157-phosphorylated p27Kip1. EMBO J. 2004, 23, 1934-1942.
89．Semba, S.; Itoh, N.; Ito, M.; Youssef, E. M.; Harada, M.; Moriya, T.; Kimura, W.; Yamakawa, M. Down-regulation of PIK3CG catalytic subunit of phosphatidylinositol 3-OH kinase by CpG hypermethylation in human colorectal carcinoma. Clin. Cancer Res. 2002, 8, 3824-3831.
90．Shayesteh, L.; Lu, Y.; Kuo, W.-L.; Baldocchi, R.; Godfrey, T.; Collins, C.; Pinkel, D.; Powell, B.; Mills, G. B.; Gray, J. W. PIK3CA is implicated as an oncogene in ovarian cancer. Nat. Genet. 1999, 21, 99-102.
【０２６３】
91．Shekar, S. C.; Wu, H.; Fu, Z.; Yip, S.-C.; Nagajyothi; Cahill, S. M.; Girvin, M. E.; Backer, J. M. Mechanism of Constitutive Phosphoinositide 3-Kinase Activation by Oncogenic Mutants of the p85 Regulatory Subunit. J. Biol. Chem. 2005, 280, 27850-27855.
92．Stahl, J. M.; Cheung, M.; Sharma, A.; Trivedi, N. R.; Shanmugam, S.; Robertson, G. P. Loss of PTEN Promotes Tumor Development in Malignant Melanoma. Cancer Res. 2003, 63, 2881-2890.
93．Stambolic, V.; Suzuki, A.; De La Pompa, J. L.; Brothers, G. M.; Mirtsos, C.; Sasaki, T.; Ruland, J.; Penninger, J. M.; Siderovski, D. P.; Mak, T. W. Negative regulation of PKB/Akt-Dependent cell survival by the tumor suppressor PTEN. Cell 1998, 95, 29-39.
94．Stauffer, F.; Holzer, P.; Garcia-Echeverria, C. Blocking the PI3K/PKB pathway in tumor cells. Curr. Med. Chem. Anticancer Agents 2005, 5, 449-462.
95．Steck, P. A.; Pershouse, M. A.; Jasser, S. A.; Yung, W. K. A.; Lin, H.; Ligon, A. H.; Langford, L. A.; Baumgard, M. L.; Hattier, T.; Davis, T.; Frye, C.; Hu, R.; Swedlund, B.; Teng, D. H. F.; Tavtigian, S. V. Identification of a candidate tumor suppressor gene, MMAC1, at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers. Nat. Genet. 1997, 15, 356-362.
96．Stein, R. C.; Waterfield, M. D. PI3-kinase inhibition: a target for drug development? Mol. Med. Today 2000, 6, 347-358.
97．Stephens, L.; Williams, R.; Hawkins, P. Phosphoinositide 3-kinases as drug targets in cancer. Curr. Opin. Pharmacol. 2005, 5, 357-365.
98．Su, J. D.; Mayo, L. D.; Donner, D. B.; Durden, D. L. PTEN and Phosphatidylinositol 3'-Kinase Inhibitors Up-Regulate p53 and Block Tumor-induced Angiogenesis: Evidence for an Effect on the Tumor and Endothelial Compartment. Cancer Res. 2003, 63, 3585-3592.
99．Tanaka, M.; Grossman, H. B. In vivo gene therapy of human bladder cancer with PTEN suppresses tumor growth, downregulates phosphorylated Akt, and increases sensitivity to doxorubicin. Gene Ther. 2003, 10, 1636-1642.
100．Tang, E. D.; Nunez, G.; Barr, F. G.; Guan, K.-L. Negative regulation of the forkhead transcription factor FKHR by Akt. J. Biol. Chem. 1999, 274, 16741-16746.
【０２６４】
101．Taylor, V.; Wong, M.; Brandts, C.; Reilly, L.; Dean, N. M.; Cowsert, L. M.; Moodie, S.; Stokoe, D. 5' Phospholipid phosphatase SHIP-2 causes protein kinase B inactivation and cell cycle arrest in glioblastoma cells. Mol. Cell. Biol. 2000, 20, 6860-6871.
102．Toker, A. Phosphoinositides and signal transduction. Cell. Mol. Life Sci. 2002, 59, 761-779.
103．Traer, C. J.; Foster, F. M.; Abraham, S. M.; Fry, M. J. Are class II phosphoinositide 3-kinases potential targets for anticancer therapies? Bull. Cancer (Paris). 2006, 93, E53-8.
104．Vanhaesebroeck, B.; Leevers, S. J.; Ahmadi, K.; Timms, J.; Katso, R.; Driscoll, P. C.; Woscholski, R.; Parker, P. J.; Waterfield, M. D. Synthesis and function of 3-phosphorylated inositol lipids. Annu. Rev. Biochem. 2001, 70, 535-602.
105．Vanhaesebroeck, B.; Waterfield, M. D. Signaling by Distinct Classes of Phosphoinositide 3-Kinases. Exp. Cell Res. 1999, 253, 239-254.
106．Vivanco, I.; Sawyers, C. L. The phosphatidylinositol 3-Kinase-AKT pathway in human cancer. Nat. Rev. Cancer 2002, 2, 489-501.
107．Wang, Y.; Helland, A.; Holm, R.; Kristensen Gunnar, B.; Borresen-Dale, A.-L. PIK3CA mutations in advanced ovarian carcinomas. Hum. Mutat. 2005, 25, 322.
108．West, K. A.; Castillo, S. S.; Dennis, P. A. Activation of the PI3K/Akt pathway and chemotherapeutic resistance. Drug Resist. Update. 2002, 5, 234-48.
109．Whyte, D. B.; Holbeck, S. L. Correlation of PIK3Ca mutations with gene expression and drug sensitivity in NCI-60 cell lines. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006, 340, 469-475.
110．Wilker, E.; Lu, J.; Rho, O.; Carbajal, S.; Beltran, L.; DiGiovanni, J. Role of PI3K/Akt signaling in insulin-like growth factor-1 (IGF-1) skin tumor promotion. Mol. Carcinog. 2005, 44, 137-145.
【０２６５】
111．Workman, P. Inhibiting the phosphoinositide 3-kinase pathway for cancer treatment. Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 393-396.
112．Wu, G.; Xing, M.; Mambo, E.; Huang, X.; Liu, J.; Guo, Z.; Chatterjee, A.; Goldenberg, D.; Gollin, S. M.; Sukumar, S.; Trink, B.; Sidransky, D. Somatic mutation and gain of copy number of PIK3CA in human breast cancer. Breast Cancer Res. 2005, 7, R609-R616.
113．Wymann, M. P.; Sozzani, S.; Altruda, F.; Mantovani, A.; Hirsch, E. Lipids on the move: phosphoinositide 3-kinases in leukocyte function. Immunol. Today 2000, 21, 260-264.
114．Yap, D. B.; Hsieh, J. K.; Lu, X. Mdm2 inhibits the apoptotic function of p53 mainly by targeting it for degradation. J. Biol. Chem. 2000, 275, 37296-302.
115．Yuan, Z.-q.; Feldman, R. I.; Sussman, G. E.; Coppola, D.; Nicosia, S. V.; Cheng, J. Q. AKT2 Inhibition of Cisplatin-induced JNK/p38 and Bax Activation by Phosphorylation of ASK1: Implication of AKT2 in Chemoresistance. J. Biol. Chem. 2003, 278, 23432-23440.
116．Zhao, H.; Dupont, J.; Yakar, S.; Karas, M.; LeRoith, D. PTEN inhibits cell proliferation and induces apoptosis by downregulating cell surface IGF-IR expression in prostate cancer cells. Oncogene 2004, 23, 786-794.
117．Zhao, J. J.; Cheng, H.; Jia, S.; Wang, L.; Gjoerup, O. V.; Mikami, A.; Roberts, T. M. The p110a isoform of PI3K is essential for proper growth factor signaling and oncogenic transformation. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006, 103, 16296-300.
118．Zhou, B. P.; Liao, Y.; Xia, W.; Spohn, B.; Lee, M.-H.; Hung, M.-C. Cytoplasmic localization of p21Cip1/WAF1 by Akt-induced phosphorylation in HER-2/neu-overexpressing cells. Nat. Cell Biol. 2001, 3, 245-252.
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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