(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006014034.tif 000170
［式中、
XはNであり、
YはNHであり、
R1 はL1-R4-L2-R5-L3-R6、又はL1-R4-L2-R5であり、
R2はメチル、エチル又はHであり、
L1は単結合であり、
L3 は単結合又はメチレンもしくはメチル置換メチレンであり、ここで、メチレン又はメチル置換メチレンのメチル基は未置換であっても、又は、Hal、OH、CN、NH2,NH(LA)、N(LA)2、NO2、COOH、N3、エテニルもしくはエチニルによって一置換又は二置換されていてもよく、及び／又は、R4で一置換されていてもよく、ここで、1又は２個のCH2 基はO又はS原子により、又は、-NH-、-N(LA)-、-CONH-、-N(LA)COO-、-SO2-もしくは-NHCO-基によって置換されていてよく、
R3はH、A、Hal、OH、COOH、SH、NH2、NO2又はCNであり、
R4はHal又はLAにより一置換又は二置換されていてもよい環式Aであり、
R5、R6は各々互いに独立に、Ar又は環式Aであり、それは Hal又はLAにより一置換又は二置換されていてよく、
L2 は-NHCO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-NHCONA-、-NHCOA-、-O-、-S-、-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-CONH-、-CONHCONH-、-NHCONHCO-又は-A-であり、
Arは0、1、2、3又は4個の N、O 及び／又はS原子を含みそして5、6、7、8、9又は10個の骨格原子を有する、単環式の芳香族同素環、単環式の芳香族複素環、二環式の芳香族同素環もしくは二環式の芳香族複素環であり、それは未置換であっても、又は、互いに独立に、Hal、A、OH、SH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONHA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A及び／又はSO2Halにより一置換、二置換又は三置換されていてもよく、ここで、環のN-原子はO-原子によって置換されて、N-オキシド基を形成してもよく、そして、二環式芳香族環の場合には、２つの環のうちの１つが部分的に飽和であってよく、
Aは1、2、3、4、5、6、7又は8個のC原子を有する、枝分かれしていない又は枝分かれしている直鎖もしくは環式アルキルであり、ここで、１個又は２個のCH2 基はO又はS原子及び／又は-NH-、-CO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-N(LA)-、-CONH-、-NHCO-もしくは-CH=CH-基によって置換されていてよく、ここで、１〜３個のH原子はHalによって置換されていてよく、ここで、１個又は２個のCH3 基はOH、SH、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOOH、NHCONH2又はCNによって置換されていてよく、
LAは1、2、3又は4個の C原子を有する枝分かれしていない又は枝分かれしている直鎖アルキル基であり、ここで、1、2又は3個のH原子はHalによって置換されていてよく、そして
HalはF、Cl、Br又はIである］
の化合物、及び、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、又は塩の溶媒和物。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化２】
0006014034.tif 000171
［式中、
XはN又はC-R3であり、
R2 はメチル又はエチルであり、
R3はH、A、Hal、OH、COOH、SH、NH2、NO2又はCNであり、
Y’はCH2 又はNHであり、Y’がNHである場合には、ZはCH2 (又は存在せず)であり、そしてY’がCH2である場合には、ZはNHであり、
ZはCH2、NH又は存在せず、ZがCH2 (又は存在せず)である場合には、YはNHであり、そしてZがNHである場合には、YはCH2であり、そして
Z’はAr、アルキル、ハロゲン、OR、NRR、CF3、CN、OCF3、SR、H (任意の上記の組み合わせにより一置換、二置換又は三置換される)である］
の化合物、及び、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、又は塩の溶媒和物。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）
【化３】
0006014034.tif 000172
［式中、XはN又はC-R3であり、
R2 はメチル又はエチルであり、
R3はH、A、Hal、OH、COOH、SH、NH2、NO2 又はCNであり、
Y’はCH2 又はNHであり、Y’がNHである場合には、ZはCH2 (又は存在せず)であり、そしてY’がCH2である場合には、ZはNHであり、
ZはCH2、NH又は存在せず、ZがCH2 (又は存在せず)である場合には、YはNHであり、そしてZがNHである場合には、YはCH2であり、そして
Z’はAr、アルキル、ハロゲン、OR、NRR、CF3、CN、OCF3、SR、H (任意の上記の組み合わせにより一置換、二置換又は三置換される)である］
の化合物、及び、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、又は塩の溶媒和物。
【請求項４】
トランスラセミ体の4-((4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
トランスラセミ体の4-((4-フェニルピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(2-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
トランスラセミ体の4-((4-(3-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
トランスラセミ体の4-((4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-キナゾリン-8-カルボキサミド;
トランスラセミ体の4-((4-(3-ブロモフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
トランスラセミ体の4-((4-(3-フルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
トランスラセミ体の4-((-4-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
トランスラセミ体の4-((4-(ナフタレン-1-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
6-メチル-4-((4-フェニルピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
2-メチル-4-((4-フェニルピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(4-フルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)キノリン-8-カルボキサミド;
4-((4-フェニルピロリジン-3-イル)アミノ)キノリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キノリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キノリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(2-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キノリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キノリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キノリン-8-カルボキサミド;
トランス-4-(4-フェニルカルバモイル-ピロリジン-3-イルアミノ)-キナゾリン-8-カルボン酸アミド;
トランスラセミ体の4-((4-フェニルピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
トランスラセミ体の4-((4-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
シスラセミ体の4-((4-フェニルピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
トランスラセミ体の4-((4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
トランスラセミ体の4-((4-(m-トリル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
トランスラセミ体の4-((4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
トランスラセミ体のベンジル3-((8-カルバモイルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート;
ラセミ、トランス体の4-((4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
トランスラセミ体の4-((4-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミド;
トランスラセミ体の2-エチル-4-((4-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
トランスラセミ体の2-エチル-4-((4-フェニルピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
トランスラセミ体の2-メチル-4-((4-フェニルピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
トランスラセミ体の 4-((4-フェニルピペリジン-3-イル)アミノ)キノリン-8-カルボキサミド;
トランスラセミ体のエチル8-カルバモイル-4-(4-フェニルピペリジン-3-イル)アミノ)キノリン-3-カルボキシレート;
トランスラセミ体の8-カルバモイル-4-((4-フェニルピペリジン-3-イル)アミノ)キノリン-3-カルボン酸;
4-((4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3S,4R)-4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4S)-4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3S,4R)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4S)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4S)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4R)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4S)-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4R)-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4S)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3S,4R)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3S,4R)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4S)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4S)-4-(3-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4S)-4-(2-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3S,4R)-4-(2-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3S,4R)-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4S)-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(キノリン-6-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4S)-4-(キノリン-6-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3S,4R)-4-(キノリン-6-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4S)-4-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3S,4R)-4-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4S)-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3S,4R)-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(ナフタレン-1-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4S)-4-(ナフタレン-1-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3S,4R)-4-(ナフタレン-1-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4S)-4-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3S,4R)-4-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4S)-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3S,4R)-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(3-ブロモフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(3-シアノフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4S)-4-(3-シアノフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3S,4R)-4-(3-シアノフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4S)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3S,4R)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4S)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3S,4R)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4S)-4-(3-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3S,4R)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4S)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((2-(クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3S,4R)-4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミド;
2-エチル-4-(((3S,4R)-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4S)-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3S,4R)-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
2-エチル-4-((4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
2-エチル-4-(((3R,4S)-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4S)-4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-2-エチルキナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
6-フルオロ-4-(((3R,4S)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4S)-4-(3-(ピロリジン-1-イル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8- カルボキサミド;
4-((4-(4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(3-フルオロ-4-(ピリジン-3-イル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
2-エチル-4-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(3,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((1-メチル-4-フェニルピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
2-エチル-4-((4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3S,4S)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4R)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4R)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3S,4S)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミド;
2-エチル-4-((4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
2-メチル-4-(((3R,4R)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(3,4-ジメトキシフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
2-メチル-4-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
2-エチル-4-((4-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
2-エチル-4-((4-(m-トリル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-((4-(3,5-ジメチルフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
6-フルオロ-4-(((3R,4R)-4-フェニルピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3R,4S)-4-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド;
4-(((3S,4R)-4-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドからなる群より選ばれる化合物、及び、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、又は塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、又は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは塩の溶媒和物を活性成分として、薬学的に許容される担体とともに含む、医薬組成物。
【請求項６】
医薬としての使用のための請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、又は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは塩の溶媒和物。
【請求項７】
過剰増殖性疾患の治療のための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、又は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは塩の溶媒和物。
【請求項８】
前記疾患は、癌、炎症、膵炎又は腎疾患、疼痛、皮膚の良性過形成、再狭窄、前立腺、脈管形成もしくは血管新生に関連する疾患、腫瘍血管新生、乾癬、湿疹及び強皮症から選ばれる皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、ならびにカポジ肉腫からなる群から選ばれる、請求項７記載の化合物、又は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは塩の溶媒和物。
【請求項９】
過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、又は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは塩の溶媒和物の使用。
【請求項１０】
前記疾患は、癌、炎症、膵炎又は腎疾患、疼痛、皮膚の良性過形成、再狭窄、前立腺、脈管形成もしくは血管新生に関連する疾患、腫瘍血管新生、乾癬、湿疹及び強皮症から選ばれる皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、ならびにカポジ肉腫からなる群から選ばれる、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、又は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくは塩の溶媒和物を含む、過剰増殖性疾患の治療のための医薬組成物。
【請求項１２】
前記疾患は、癌、炎症、膵炎又は腎疾患、疼痛、皮膚の良性過形成、再狭窄、前立腺、脈管形成もしくは血管新生に関連する疾患、腫瘍血管新生、乾癬、湿疹及び強皮症から選ばれる皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、ならびにカポジ肉腫からなる群から選ばれる、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ａ）有効量の請求項１〜４の１又は２以上の請求項に記載の化合物、又は、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは塩の溶媒和物、及び、
ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分、
の別個のパックからなる、セット（キット）。
【請求項１４】
XはNであり、YはNHであり、すべての他の置換基は請求項１中の式（Ｉ）に規定されるとおりの意味である式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（ＩＶ）
【化４】
0006014034.tif 000173
のカルボン酸エステルを式（Ｖ）
【化５】
0006014034.tif 000174
の化合物と反応させ、式（ＶＩ）
【化６】
0006014034.tif 000175
の化合物を生成し、該化合物を式（Ｉ）
【化７】
0006014034.tif 000176
のカルボン酸アミドへと最終的に変換する、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、哺乳動物の癌などの過剰増殖性疾患の治療に有用な一連の環式アミンアザヘテロ環式カルボキサミド化合物に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトの過剰増殖性疾患の治療におけるかかる化合物の使用、及び、かかる化合物を含有する医薬組成物を包含する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の概要
タンパク質キナーゼは細胞内の多種多様なシグナル伝達過程の制御に関与する、大ファミリーの構造的に関連する酵素を構成している(Ｈａｒｄｉｅ,Ｇ.及びＨａｎｋｓ,Ｓ.（１９９５年）Ｔｈｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ.Ｉ ａｎｄ ＩＩ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、カリフォルニア州サンディエゴ）。キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質等）によって、各ファミリーに分類することができる。一般に、これらのキナーゼファミリーのそれぞれに相当する配列モチーフが同定されている（例えば、Ｈａｎｋｓ,Ｓ.Ｋ.、Ｈｕｎｔｅｒ,Ｔ.、ＦＡＳＥＢ Ｊ.、９：５７６〜５９６頁（１９９５年）;Ｋｎｉｇｈｔｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５３：４０７〜４１４頁（１９９１年）;Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ、７０：４１９〜４２９頁（１９９２年）;Ｋｕｎｚら、Ｃｅｌｌ、７３：５８５〜５９６頁（１９９３年）;Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓら、ＥＭＢＯ Ｊ.、１３：２３５２〜２３６１頁（１９９４年））。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、それらの制御機構を特徴とすることができる。これらの機構には、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるトランスリン酸化、タンパク質とタンパク質の相互反応、タンパク質と脂質の相互反応、及び、タンパク質とポリヌクレオチドの相互反応が含まれる。個々のタンパク質キナーゼは、１つを超える機構によって制御され得る。
【０００４】
キナーゼは、限定するわけではないが、リン酸基を標的タンパク質に付加することによって、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳及び他のシグナル伝達過程を含む多くの様々な細胞過程を制御する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節又は制御することができる分子のオン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長因子及び分化因子等）、細胞周期事象、環境ストレス又は栄養ストレス等に応答して生じる。適切なタンパク質キナーゼは、シグナル伝達経路において、例えば代謝酵素、制御タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャンネルもしくはイオンポンプ、又は転写因子を、活性化又は不活化（直接的又は間接的に）するように機能する。タンパク質リン酸化の制御欠損による制御されないシグナル伝達は、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患及び病態、中枢神経系の疾患及び病態、ならびに血管形成を含む、いくつかの疾患に関与するとされてきた。
【０００５】
タンパク質キナーゼ７０Ｓ６Ｋ、すなわち７０ｋＤａリボソームタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ（ＳＫ６、ｐ７０／ｐ８５Ｓ６キナーゼ、ｐ７０／ｐ８５リボソームＳ６キナーゼ及びｐｐ７０Ｓ６Ｋとしても公知）は、タンパク質キナーゼのＡＧＣサブファミリーの一員である。ｐ７０Ｓ６Ｋは、セリン−スレオニンキナーゼであり、これはホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路の成分である。ｐ７０Ｓ６Ｋは、ＰＩ３Ｋの下流にあり、活性化は、数々のマイトジェン、ホルモン及び増殖因子に応答して、いくつかの部位でリン酸化を介して生じる。ｐ７０Ｓ６Ｋ活性はまた、ラパマイシンがｐ７０Ｓ６Ｋ活性を阻害するように作用することから、ｍＴＯＲを含有する複合体（ＴＯＲＣ１）によって制御される。ｐ７０Ｓ６Ｋは、ＰＩ３Ｋの下流標的ＡＫＴ及びＰＫＣζによって制御される。Ａｋｔは、ＴＳＣ２を直接的にリン酸化し不活化することによって、ｍＴＯＲを活性化する。さらに、ウォルトマンニンによって阻害されたがラパマイシンでは阻害されなかったｐ７０Ｓ６Ｋの突然変異遺伝子の研究は、ＰＩ３Ｋ経路がｍＴＯＲ活性の制御とは無関係にｐ７０Ｓ６Ｋに対する作用を示し得ることを示唆している。
【０００６】
酵素ｐ７０Ｓ６Ｋは、Ｓ６リボソームタンパク質のリン酸化によってタンパク質合成を調節する。Ｓ６のリン酸化は、リボソームタンパク質及び翻訳伸長因子（その発現の増大は、細胞成長及び増殖にとって必須である）を含む、翻訳装置の成分をコードするｍＲＮＡの翻訳の増大と相関している。これらのｍＲＮＡは、それらの５’転写開始においてオリゴピリミジン領域（５’ＴＯＰと呼ばれる）を含有するが、これは、翻訳レベルでのｍＲＮＡの制御にとって必須であることが示されている。
【０００７】
ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化は、翻訳へのその関与に加えて、細胞周期調節、神経細胞分化、細胞運動性の制御、ならびに、腫瘍転移において重要な細胞の応答、免疫応答及び組織修復にも関与するとされてきた。ｐ７０Ｓ６Ｋに対する抗体は、ラット線維芽細胞のＳ期への進入に基づく分裂促進応答を破壊するが、このことは、ｐ７０Ｓ６Ｋ機能が、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行にとって必須であることを示している。さらに、ラパマイシンによる細胞周期のＧ１期からＳ期における細胞周期増殖の阻害は、ｐ７０Ｓ６Ｋの高リン酸化型活性化形態の生成が阻害される結果であると特定されている。
【０００８】
腫瘍細胞増殖及びアポトーシスからの細胞保護におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割は、腫瘍組織における増殖因子受容体のシグナル伝達、過剰発現及び活性化へのｐ７０Ｓ６Ｋの関与に基づいて支持される。例えば、ＮｏｒｔｈｅｒｎおよびＷｅｓｔｅｒｎ分析によって、ＰＳ６Ｋ遺伝子の増幅には、対応するｍＲＮＡ及びタンパク質発現の増加が伴うことがそれぞれ明らかになった（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.（１９９９年）５９：１４０８−１１−Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＳ６Ｋ ｔｏ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ Ｒｅｇｉｏｎ １７ｑ２３ ａｎｄ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｔｓ Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ）。
【０００９】
染色体１７ｑ２３は、原発性乳腺腫瘍の最大２０％、ＢＲＣＡ２変異を有する乳腺腫瘍の８７％、及び、ＢＲＣＡ１変異を有する腫瘍の５０％、ならびに、膵臓、膀胱及び神経芽細胞腫などの他の癌型において増幅する（Ｍ.Ｂａｒｌｕｎｄ、Ｏ.Ｍｏｎｎｉ、Ｊ.Ｋｏｎｏｎｅｎ、Ｒ.Ｃｏｒｎｅｌｉｓｏｎ、Ｊ.Ｔｏｒｈｏｒｓｔ、Ｇ.Ｓａｕｔｅｒ、Ｏ.−Ｐ.Ｋａｌｌｉｏｎｉｅｍｉ ａｎｄ Ｋａｌｌｉｏｎｉｅｍｉ Ａ.、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.、２０００年、６０：５３４０〜５３４６頁参照）。乳癌における１７ｑ２３の増幅は、ＰＡＴ１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＰＳ６Ｋ及びＳＩＧＭＡ１Ｂ遺伝子が関与することが示されている（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.(２０００年):６０、５３７１〜５３７５頁）。
【００１０】
ｐ７０Ｓ６Ｋ遺伝子は、この領域の増幅及び過剰発現の標的として同定されており、増幅と予後不良との間の統計的に有意な関連が観測されている。
【００１１】
ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化の臨床的な阻害は、上流キナーゼｍＴＯＲの阻害剤であるＣＣＩ−７７９（ラパマイシンエステル）で治療した腎癌の患者において観測された。疾患の進行とｐ７０Ｓ６Ｋ活性の阻害との間の有意な線形関係が報告された。
【００１２】
エネルギーストレスに応答して、腫瘍抑制因子ＬＫＢ１はＴＳＣ１／２複合体をリン酸化するＡＭＰＫを活性化し、それによってｍＴＯＲ／ｐ７０Ｓ６Ｋ経路を不活化できるようになる。ＬＫＢ１の変異は、ポイツ−ジェガース症候群（ＰＪＳ）を引き起こし、ＰＪＳの患者は、癌を発症する可能性が一般集団よりも１５倍高い。さらに、肺腺癌の１／３は、ＬＫＢ１を不活化する変異を有する。
【００１３】
ｐ７０Ｓ６Ｋは、代謝性疾患及び障害に関与するとされてきた。ｐ７０Ｓ６Ｋの欠如は、加齢性及び食事性肥満を防止すると同時に、インスリン感受性を強化することが報告された。肥満、糖尿病、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、高血糖症、高アミノ酸血症及び高脂血症（ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｍｉａ）などの代謝性疾患及び障害におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割はその知見を基に支持されている。
【００１４】
ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害に適しているものと説明される化合物は、ＷＯ０３／０６４３９７、ＷＯ０４／０９２１５４、ＷＯ０５／０５４２３７、ＷＯ０５／０５６０１４、ＷＯ０５／０３３０８６、ＷＯ０５／１１７９０９、ＷＯ０５／０３９５０６、ＷＯ０６／１２０５７３、ＷＯ０６／１３６８２１、ＷＯ０６／０７１８１９、ＷＯ０６／１３１８３５、ＷＯ０８／１４０９４７及びＰＣＴ／ＵＳ１０／０００３１３に開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の説明
本発明の目的は、活性及び可溶性の両方に関して優れた薬理学的特性、代謝クリアランス、ならびに生体利用能の特徴を備えた、哺乳動物の癌などの過剰増殖性疾患、特に前述のタンパク質キナーゼの活動亢進に関係する疾患の治療に有用な新規のｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
結果として、本発明は、前述の疾患の治療に有用な、キナーゼ阻害剤である、新規の環式アミンアザヘテロ環式カルボキサミド化合物、及び、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
【００１７】
その化合物は、式（Ｉ）
【００１８】
【化１】
0006014034.tif 000002
【００１９】
によって規定され、また、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物又はプロドラッグであり、上式中、
XはN又はC-R3であり、
YはN、NH又は存在せず、
R1 はL1-R4-L2-R5-L3-R6、L1-R4-L2-R5 又は L1-R4であり、
R2はA、Hal、OH、OA、SH、CN、NH2、NO2、NHA、NH-L1-Ar、NHCOA、NHCO-L1-Ar、NHSO2A、NHSO2-L1-Ar、NHCONHA、NHCONH-L1-Ar、L1-Ar、O- L1-Ar、L1-R4 又はHであり、
L1、L3 は各々互いに独立に、単結合又はメチレンもしくはメチル置換メチレンであり、ここで、メチレン又はメチル置換メチレンのメチル基は未置換であっても、又は、Hal、OH、CN、NH2,NH(LA)、N(LA)2、NO2、COOH、N3、エテニルもしくはエチニルによって一置換又は二置換されていてもよく、及び／又は、R4で一置換されていてもよく、ここで、1又は２個のCH2 基はO又はS原子により、又は、-NH-、-N(LA)-、-CONH-、-N(LA)COO-、-SO2-もしくは-NHCO-基によって置換されていてよく、
R3はH、A、Hal、OH、COOH、SH、NH2、NO2又はCNであり、
R4、R5、R6は各々互いに独立に、Ar又は環式Aであり、それは Hal又はLAにより一置換又は二置換されていてよく、
L2 は-NHCO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-NHCONA-、-NHCOA-、-O-、-S-,-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-CONH-、-CONHCONH-、-NHCONHCO-又は-A-であり、
Arは0、1、2、3又は4個の N、O 及び／又はS原子を含み、そして5、6、7、8、9又は10個の骨格原子を有する、単環式又は二環式の芳香族同素環もしくは複素環であり、それは未置換であっても、又は、互いに独立に、Hal、A、OH、SH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONHA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A及び／又はSO2Halにより一置換、二置換又は三置換されていてもよく、ここで、環のN-原子はO-原子によって置換されて、N-オキシド基を形成してもよく、そして、二環式芳香族環の場合には、２つの環のうちの１つが部分的に飽和であってよく、
Aは1、2、3、4、5、6、7又は8個のC原子を有する、枝分かれしていない又は枝分かれしている直鎖もしくは環式アルキルであり、ここで、１個又は２個のCH2基はO又はS原子及び／又は-NH-、-CO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-N(LA)-、-CONH-、-NHCO-もしくは-CH=CH-基によって置換されていてよく、ここで、１〜３個のH原子はHalによって置換されていてよく、ここで、１個又は２個のCH3 基はOH、SH、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOOH、NHCONH2又はCNによって置換されていてよく、
LAは1、2、3又は4個の C原子を有する枝分かれしていない又は枝分かれしている直鎖アルキル基であり、ここで、1、2又は3個のH原子はHalによって置換されていてよく、そして
HalはF、Cl、Br又はIである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
一般に、１回を超えて現れるすべての残基は、同一であっても異なっていてもよく、すなわち、互いに独立である。上記及び下記において、残基及びパラメータは、別段明確に示されない限り式（Ｉ）について示した意味を有する。
【００２１】
したがって、本発明は特に、前記残基の少なくとも１つが以下に示した好ましい意味の１つを有する式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２２】
Halは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素又は塩素を示す。
【００２３】
「A」は、例えば、メチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル、さらにはまた、ペンチル、1-、2-又は3-メチルブチル、1,1-、1,2-又は2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-、2-、3-又は4-メチルペンチル、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-又は3,3-ジメチルブチル、1-又は2-エチルブチル、1-エチル-１-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-又は1,2,2-トリメチルプロピルを示す。「A」はさらに、例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1,1-ジフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ又はtert-ブトキシなどの、１個又は２個のCH2基が、OもしくはS原子及び／又はNH, N(LA), CONH, NHCOもしくは-CH=CH-基によって置換されていてよく、及び／又は、さらに１〜３個のH原子が、F及び／又はClによって置換されていてよい、上記に規定のアルキルを示す。
【００２４】
「A」の他の例では、１個又は２個のCH3基は、OH、SH、NH2、N(LA)H、N(LA)2又はCNによって置換されており、例えば、N,N’-ジメチルアミノアルキル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、4-アミノブチル、5-アミノペンチル、3-アミノメチルシクロブチル又はシアノアルキルなどである。
【００２５】
環式Ａは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示す。
【００２６】
「LA」は、1、2又は3個のH原子がHalによって置換されていてよい、1、2、3又は4個のC原子を有する枝分かれしている又は枝分かれしていない直鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチルを示す。
【００２７】
「Ar」は、例えば、未置換フェニル、ナフチル又はビフェニルを示し、さらに好ましくは、例えばそのそれぞれが、Ａ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニルによって一、二又は三置換されているフェニル、ナフチル又はビフェニルを示す。
【００２８】
「Ar」は、さらに、フェニル、o-、m-又はp-トリル、o-、m-又はp-エチルフェニル、o-、m-又はp-プロピルフェニル、o-、m-又はp-イソプロピルフェニル、o-、m-又はp-tert-ブチルフェニル、o-、m-又はp-ヒドロキシフェニル、o-、m-又はp-ニトロフェニル、o-、m-又はp-アミノフェニル、o-、m-又はp-(N-メチルアミノ)フェニル、o-、m-又はp-(N-メチルアミノカルボニル)フェニル、o-、m-又はp-アセトアミドフェニル、o-、m-又はp-メトキシフェニル、o-、m-又はp-エトキシフェニル、o-、m-又はp-エトキシカルボニルフェニル、o-、m-又はp-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル、o-、m-又はp-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)フェニル、o-、m-又はp-(N-エチルアミノ)フェニル、o-、m-又はp-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル、o-、m-又はp-フルオロフェニル、o-、m-又はp-ブロモフェニル、o-、m-又はp-クロロフェニル、o-、m-又はp-(メチルスルホンアミド)フェニル、o-、m-又はp-(メチルスルホニル)フェニルを示し、さらに好ましくは2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-又は3,5-ジフルオロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-又は3,5-ジクロロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-又は3,5-ジブロモフェニル、2,4-又は2,5-ジニトロフェニル、2,5-又は3,4-ジメトキシフェニル、3-ニトロ-4-クロロフェニル、3-アミノ-4-クロロ-、2-アミノ-3-クロロ-、2-アミノ-4-クロロ-、2-アミノ-5-クロロ-又は2-アミノ-6-クロロフェニル、2-ニトロ-4-N,N-ジメチルアミノ−又は3-ニトロ-4-N,N-ジメチルアミノフェニル、2,3-ジアミノフェニル、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-又は3,4,5-トリクロロフェニル、2,4,6-トリメトキシフェニル、2-ヒドロキシ-3,5-ジクロロフェニル、p-ヨードフェニル、3,6-ジクロロ-4-アミノフェニル、4-フルオロ-3-クロロフェニル、2-フルオロ-4-ブロモフェニル、2,5-ジフルオロ-4-ブロモフェニル、3-ブロモ-6-メトキシフェニル、3-クロロ-6-メトキシフェニル、3-クロロ-4-アセトアミドフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-アミノ-6-メチルフェニル、3-クロロ-4-アセトアミドフェニル又は2,5-ジメチル-4-クロロフェニル、(4-メトキシフェニル)メチル、(3-メトキシフェニル)メチル、(4-メトキシフェニル)エチル、(3-メトキシフェニル)エチルを示す。
【００２９】
「Ar」はさらに好ましくは、2-、3-又は4-フェニル、2-、3-又は4-フェニルメチル、2-、3-又は4-フェニルエチル、2-又は3-フリル、2-又は3-チエニル、1-、2-又は3-ピロリル、1-、2、4-又は5-イミダゾリル、1-、3-、4-又は5-ピラゾリル、2-、4-又は5-オキサゾリル、3-、4-又は5-イソオキサゾリル、2-、4-又は5-チアゾリル、3-、4-又は5-イソチアゾリル、2-、3-又は4-ピリジル、2-、3-又は4-ピリジルメチル、2-、3-又は4-ピリジルエチル、2-、4-、5-又は6-ピリミジニル、2-、3-、5-、又は6-ピラジン-1-又は4-イル、さらにより好ましくは1,2,3-トリアゾール-1-、-4-又は-5-イル、1,2,4-トリアゾール-1-、-3-又は5-イル、1-又は5-テトラゾリル、1,2,3-オキサジアゾール-4-又は-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-又は-5-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,3,4-チアジアゾール-2-又は-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-又は-5-イル、1,2,3-チアジアゾール-4-又は-5-イル、3-又は4-ピリダジニル、1-、2-、3-、4-、5-、6-又は7-インドリル、2-、3-、4-又は5-イソインドリル、2-、6、-又は8-プリニル、1-、2-、4-又は5-ベンゾイミダゾリル、1-、3-、4-、5-、6-又は7-ベンゾピラゾリル、2-、4-、5-、6-又は7-ベンゾオキサゾリル、3-、4-、5-、6-又は7-ベンゾイソオキサゾリル、2-、4-、5-、6-又は7-ベンゾチアゾリル、2-、4-、5-、6-又は7-ベンゾイソチアゾリル、4-、5-、6-又は7-ベンゾ-2,1,3-オキサジアゾリル、1-、3-、4-、5-、6-、7-又は8-イソキノリニル、3-、4-、5-、6-、7-又は8-キノリニル、2-、4-、5-、6-、7-又は8-キナゾリニル、キノキサリン-2-、3-、4-又は5-イル、4-、5-、又は6−フタラジニル、2-、3-、5-、6-、7-又は8-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、さらに好ましくは1,3-ベンゾジオキソール-2-、4-又は5-イル、チオフェン-2-又は3-イル、1,4-ベンゾジオキサン-6-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-又は-5-イル又は2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-5-イル、フラン-2-又は3-イル、2,3-ジヒドロ−ベンゾフラン-2-、3-、4-又は5-イルを示し、
そのそれぞれは未置換であるか、あるいは例えば、カルボニル酸素、F、Cl、Br、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル、-CH2-シクロヘキシル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセトアミノ、ウレイド、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、アミノスルホニル及び／又はメチルスルホニルによって一、二又は三置換されていてもよい。
【００３０】
R1が、L1-R4-L2-R5である場合、残基R4は、明らかに架橋機能を有しており、それが有することができる任意のさらなる置換とは独立に、結合基L1及びL2によって置換されている。
【００３１】
用語「置換されている」は、好ましくは、上述の置換基による置換に関し、別段の指定がない限り複数の異なる置換度が可能である。
【００３２】
これらの化合物のすべての生理的に許容される塩、誘導体、溶媒和物、塩の溶媒和物及び立体異性体（すべての比のその混合物を含む）も本発明に係る。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉中心を有することができる。それらはしたがって、様々な鏡像異性体で存在することができ、ラセミ体又は光学活性体であってよい。したがって、本発明はまた、これらの化合物の光学活性体（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに水和物及び溶媒和物に関する。
【００３４】
本発明に係る化合物のラセミ体又は立体異性体の薬剤活性は異なり得るため、鏡像異性体を使用するのが望ましい。これらの場合、最終生成物は、又は中間体であっても、当業者に公知の化学的又は物理的手段によって鏡像異性体化合物に分離することができ、あるいは合成においてそのまま使用することもできる。
【００３５】
ラセミ体のアミンの場合、光学的に活性な分割剤を用いる反応によって、ジアステレオマーが混合物から形成される。適切な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切にはＮ−保護アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリン又はＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、又は様々な光学的に活性なカンファースルホン酸のＲ及びＳ体などの、光学的に活性な酸である。また、光学的に活性な分割剤（例えば、シリカゲル上に固定した、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロース又は炭水化物の他の誘導体、あるいはキラル誘導体化メタクリレートポリマー）を利用する、クロマトグラフィーによる鏡像異性体の分割が有利である。この目的のための適切な溶離液は、例えば８２：１５：３の比の、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの水性又はアルコール性溶剤混合物である。
【００３６】
エステル基（例えば、アセチルエステル）を含有するラセミ体を分割するための的確な方法は、酵素、特にエステラーゼの使用である。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の好ましい群において、変数及び置換基は下記の意味を有する。
XはNであり、
YはNHであり、
R1 はL1-R4-L2-R5であり、
R2 はLA、Hal、OH、O(LA)、SH、CN、NH2、NO2、NH(LA)、NHCO(LA)、NHSO2(LA)、NHCONH(LA)であり、
L1、L3はメチル置換メチレンであり、ここで、メチル置換メチレンのメチル基はNH2 もしくはNH(LA)、N(LA)2又は、Hal又はLAにより一置換又は二置換されていてよい環式Aにより一置換されており、
R4、R5は0、1又は2個の N、O 及び／又はS原子を有しそして5又は6個の骨格原子を有する、単環式芳香族同素環もしくは複素環であり、それは未置換であっても、又は、互いに独立に、Hal、A、OH、SH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、SCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONHA、NHCONH2、NHSO2A、CHO、COA、SO2NH2、SO2A及び／又はSO2Halにより一置換、二置換又は三置換されていてもよく、
L2 は-NHCO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-NHCONA-、-NHCOA-、-O-、-S-,-NH-、-NHSO2-、-SO2NH-、-CONH-、-CONHCONH-、-NHCONHCO-又は-A-であり、
Aは1、2、3、4、5、6、7又は8個のC原子を有する、枝分かれしていない又は枝分かれしている直鎖もしくは環式アルキルであり、ここで、１個又は２個のCH2 基はO又はS原子及び／又は-NH-、-CO-、-NHCOO-、-NHCONH-. -N(LA)-、-CONH-、-NHCO-もしくは-CH=CH-基によって置換されていてよく、ここで、１〜３個のH原子はHalによって置換されていてよく、ここで、１個又は２個のCH3 基はOH、SH、NH2、NH(LA)、N(LA)2、NHCOOH、NHCONH2又はCNによって置換されていてよく、
LAは1、2、3又は4個の C原子を有する枝分かれしていない又は枝分かれしている直鎖アルキル基であり、ここで、1、2又は3個のH原子はHalによって置換されていてよく、そして
HalはF、Cl、Br又はIである。
【００３８】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）により記載され、また、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物又はプロドラッグであり、ここで、式（Ｉ）と重複している残基、すなわち、X及びR2は式（Ｉ）と同一の定義を有し、残りの残基、すなわち、Y’、Z及びZ’は下記のとおりに規定される。
【００３９】
【化２】
0006014034.tif 000003
【００４０】
Y’はCH2 又はNH であり、Y’がNHである場合には、ZはCH2 (又は存在しない)であり、Y’がCH2である場合には、ZはNHであり、
ZはCH2、NH又は存在せず、ZがCH2 (又は存在しない)である場合には、YはNHであり、そしてZがNHである場合には、YはCH2であり、そして
Z’はAr、アルキル、ハロゲン、OR、NRR、CF3、CN、OCF3、SR又はH である(上記の任意の組み合わせにより一置換、二置換又は三置換されていてよい)。
【００４１】
本発明の化合物はプロドラッグ化合物の形態であってよい。「プロドラッグ化合物」は、例えばそれぞれ酵素により、又は酵素の関与なしに実施される酸化、還元、加水分解等によって、生体中の生理条件下で生物学的に活性な本発明に係る化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、本発明の化合物のアミノ基が、アシル化、アルキル化又はリン酸化されている化合物、例えば、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノ、あるいは、ヒドロキシル基が、アシル化、アルキル化、リン酸化されている、又はホウ酸塩に変換されている化合物、例えば、アセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、あるいは、カルボキシル基が、エステル化又はアミド化されている化合物、あるいは、スルフヒドリル基が、担体分子と、例えば薬物を標的及び／又は細胞のサイトゾルに選択的に送達するペプチドとジスルフィド架橋を形成している化合物である。これらの化合物は、周知の方法に従って本発明の化合物から生成することができる。プロドラッグの他の例は、本発明の化合物のカルボキシレートが、例えばアルキル−、アリール−、コリン−、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイル−エステルに変換されている化合物である。
【００４２】
本発明の化合物の代謝産物も、本発明の範囲に含まれる。
【００４３】
本発明の化合物又はそれらのプロドラッグの互変異性、例えばケト−エノール互変異性が生じ得る場合、個々の形態、例えばケト又はエノール体は、別個に及び任意の比の混合物として一緒に特許請求される。立体異性体、例えば鏡像異性体、シス／トランス異性体、配座異性体等についても同じことが適用される。
【００４４】
所望に応じて、異性体は、当技術分野で周知の方法によって、例えば液体クロマトグラフィーによって分離することができる。鏡像異性体に関しても、例えばキラル固定相を使用することによって同じことが適用される。さらに鏡像異性体は、それをジアステレオマーに変換させることによって、すなわち鏡像異性的に純粋な補助化合物とカップリングさせ、その後得られたジアステレオマーを分離し、補助残基を開裂することによって単離できる。あるいは、本発明の化合物の任意の鏡像異性体は、光学的に純粋な出発材料を使用して立体選択的な合成から得ることができる。
【００４５】
本発明の化合物は薬学的に許容される塩又は溶媒和物の形態であってよい。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む薬学的に許容される無毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が、１又は２以上の酸性又は塩基性の基を含有する場合、本発明は、それらの対応する薬学的に又は毒物学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に利用できる塩も含む。したがって、酸性基を含有する本発明の化合物は塩の形態で存在してもよく、本発明に従って、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として使用することができる。かかる塩のより的確な例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又は、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸などのアンモニアもしくは有機アミンとの塩が含まれる。１又は２以上の塩基性の基、すなわちプロトン化され得る基を含有する本発明の化合物は塩の形態で存在してもよく、本発明に従って、無機又は有機酸とのそれらの付加塩の形態で使用することができる。適切な酸の例には、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に公知の他の酸が含まれる。本発明の化合物が、分子中に酸性の基及び塩基性の基を同時に含有する場合、本発明は、前述の塩の形態に加えて、分子内塩（inner salt）又はベタイン(双性イオン)も含む。それぞれの塩は、当業者に公知の慣習的な方法によって、例えばこれらを溶媒又は分散剤中で有機又は無機酸又は塩基と接触させることによって、あるいは他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換によって得ることができる。本発明はまた、生理的適合性が低く、医薬品における使用には直接的には適していないが、例えば化学反応又は薬学的に許容される塩の調製の中間体として使用することができる本発明の化合物のすべての塩を含む。
【００４６】
「溶媒和物」は化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。多くの化合物は結晶固体状態で固定したモル比の溶媒分子を有し、それにより、溶媒和物を生成する傾向がある。例えば、溶媒が水である場合には、溶媒和物は水和物であり、もし溶媒がアルコールである場合には、生成する溶媒和物はアルコラートであり、もし溶媒がエーテルである場合には、生成する溶媒和物はエーテラートである。溶媒和の具体例には、一水和物もしくは二水和物、メタノラート、エタノラート又はジエチルエーテラートが含まれる。
【００４７】
当業者は、多くの場合に、薬理学的に活性な成分又は薬理学的に許容されるその塩の溶媒和物が医薬組成物中で使用されることを認識しており、そしてかかる溶媒和物をいかに得るかについて知っている。
【００４８】
さらに本発明は、活性成分としての本発明の化合物もしくはそのプロドラッグ化合物、又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物又はかかる塩の溶媒和物を、薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物に関する。
【００４９】
「医薬組成物」は、１又は２以上の活性成分、及び担体を構成する１又は２以上の不活性成分、ならびに成分の任意の２又は３以上の組合せ、錯体化又は凝集から、あるいは成分の１又は２以上の解離から、あるいは成分の１又は２以上の他の種類の反応又は相互作用から直接的又は間接的に生じる任意の生成物を意味する。したがって本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって生成された任意の組成物を包含する。
【００５０】
本発明の医薬組成物はさらに、１又は２以上のさらなる本発明の化合物、あるいはプロドラッグ化合物又は他のｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤などの１又は２以上の他の化合物を活性成分として含むことができる。
【００５１】
医薬組成物には、経口、直腸、局所、非経口(皮下、筋肉内及び静脈内を含む)、眼(点眼用)、肺(経鼻又は頬側吸入)又は経鼻投与に適した組成物が含まれるが、任意の所与の場合における最適な経路は、治療を受ける病態の性質及び重症度、ならびに活性成分の性質に応じて決まるであろう。医薬組成物は、好都合には単位剤形で提示することができ、調剤分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【００５２】
１つの実施形態では、前記化合物及び医薬組成物は、脳癌、肺癌、結腸癌、類表皮癌、扁平細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、腎（renal）癌、腎臓(kidney)癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、子宮癌、直腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、黒色腫などの癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性(myelogneous)白血病、骨髄細胞白血病などの血液系腫瘍、神経膠腫、カポジ肉腫、あるいは任意の他の種類の固形又は液性腫瘍の治療用である。好ましくは、治療を受ける癌は、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌又は膵臓癌、あるいは膠芽腫から選択される。
【００５３】
本発明はまた、哺乳動物のｐ７０Ｓ６Ｋの活動亢進に関係する過剰増殖性疾患、ならびにｐ７０Ｓ６Ｋカスケードによって調節される疾患、又は、癌及び炎症などの異常増殖によって媒介される障害を治療する医薬品の製造のための、本発明に係る化合物の使用に関する。
【００５４】
本発明はまた、哺乳動物の脈管形成又は血管新生に関係する疾患を治療するための化合物又は医薬組成物に関し、それは治療有効量の本発明の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ又は水和物と、薬学的に許容される担体を含む。
【００５５】
１つの実施形態では、前記化合物又は医薬組成物は、腫瘍血管新生、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、湿疹及び強皮症(sclerodema)などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ならびに加齢性黄斑変性症からなる群から選択される疾患を治療するためのものである。
【００５６】
本発明はまた、ある量の本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグを、ある量の別の抗癌治療剤との組み合わせで含む、哺乳動物の異常細胞の成長を阻害するための化合物又は医薬組成物に関し、該化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグ及び該化学療法剤の量は、一緒になって異常細胞の成長の阻害に有効となる量である。多くの抗癌治療剤は、現在、当技術分野で公知である。１つの実施形態では、抗癌治療剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される化学療法剤である。別の実施形態では、抗癌治療剤は、ベバシツマブ、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ザノリムマブ、ＩＧＦ１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ、エドレコロマブ、ＷＸ Ｇ２５０、リツキシマブ、チシリムマブ、トラスツズマブ及びセツキシマブからなる群から選択される抗体である。さらに別の実施形態では、抗癌治療剤は、Ａｋｔ、Ａｘｌ、オーロラＡ、オーロラＢ、ｄｙｒｋ２、ｅｐｈａ２、ｆｇｆｒ３、ｉｇｆ１ｒ、ＩＫＫ２、ＪＮＫ３、Ｖｅｇｆｒ１、Ｖｅｇｆｒ２、Ｖｅｇｆｒ３(Ｆｌｔ−４としても公知)、ＫＤＲ、ＭＥＫ、ＭＥＴ、Ｐｌｋ１、ＲＳＫ１、Ｓｒｃ、ＴｒｋＡ、Ｚａｐ７０、ｃＫｉｔ、ｂＲａｆ、ＥＧＦＲ、Ｊａｋ２、ＰＩ３Ｋ、ＮＰＭ−Ａｌｋ、ｃ−Ａｂｌ、ＢＴＫ、ＦＡＫ、ＰＤＧＦＲ、ＴＡＫ１、ＬｉｍＫ、Ｆｌｔ−３、ＰＤＫ１及びＥｒｋなどの別のタンパク質キナーゼの阻害剤である。
【００５７】
本発明はさらに、ある量の本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグを放射線療法と組み合わせて哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の異常細胞の成長を阻害し、又は過剰増殖性障害を治療するための方法に関し、該化合物、塩、溶媒和物又はプロドラッグの量は、放射線療法と組み合わせて、哺乳動物の異常細胞の成長の阻害又は過剰増殖性障害の治療に有効となる量である。放射線療法を投与する技術は、当技術分野で公知であり、これらの技術は、本明細書で記載の併用療法において使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載の通りに決定することができる。本発明の化合物は、異常細胞を死滅させ、及び／又はその成長を阻害する目的の放射線治療に対して、かかる細胞の感受性をより高くすることができると思われる。
【００５８】
したがって、本発明はさらに、放射線治療に対して異常細胞を感作させるのに有効な量の、本発明の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物又はプロドラッグを哺乳動物に投与する工程を含む、放射線治療に対して哺乳動物の異常細胞を感作させる方法に関する。この方法における化合物、塩又は溶媒和物の量は、本明細書に記載のかかる化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。本発明はまた、ある量の本発明の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩又は溶媒和物、そのプロドラッグ、あるいは同位体標識化したその誘導体と、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤及び抗増殖剤から選択される、ある量の１又は２以上の物質とを含む、哺乳動物の異常細胞の成長を阻害する方法に関する。
【００５９】
実際の使用では、本発明の化合物は、密接な混合物中の活性成分として、従来の医薬調合技術に従って医薬担体と混合することができる。担体は、投与、例えば経口あるいは非経口(静脈内を含む)に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。経口剤形の組成物の製造では、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。経口液体調製物の場合、例えば、懸濁液、エリキシル液及び溶液；あるいはデンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体などの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。経口固体調製物の場合、組成物は、例えば、散剤、硬質及び軟質カプセル剤及び錠剤などの形態をとることができ、液体調製物よりも固体経口調製物の方が好ましい。
【００６０】
錠剤及びカプセル剤は、それらの投与が容易であることから、最も有利な経口単位剤形であり、その場合には固体医薬担体が使用されることが明らかである。所望に応じて、錠剤は、標準の水性又は非水性技術によってコーティングすることができる。かかる組成物及び調製物は、活性化合物を少なくとも０．１パーセント含有すべきである。これらの組成物における活性化合物の百分率は、当然のことながら変更可能であり、好都合には、その単位の約２質量％〜約６０質量％であることができる。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量が得られるような量である。活性化合物は、例えば、液滴又はスプレーなどによって鼻腔内投与することもできる。
【００６１】
錠剤、丸剤、カプセル剤等は、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプン又はゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、スクロース、ラクトース又はサッカリンなどの甘味剤を含有することもできる。単位剤形がカプセル剤である場合、これは、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することができる。
【００６２】
コーティングとして、又は単位剤形の物理的形状を改変するために、様々な他の材料が存在してもよい。例えば錠剤は、セラック、糖又はその両方でコーティングされうる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素、ならびにサクランボ又はオレンジフレーバーなどの香味剤を含有することができる。
【００６３】
本発明の化合物は非経口投与することもできる。これらの活性化合物の溶液剤又は懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のその混合物中で調製することもできる。通常の貯蔵及び使用条件下では、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための防腐剤を含有する。
【００６４】
注入可能な使用に適した医薬形態には、滅菌水性溶液剤又は分散体及び注入可能な滅菌溶液剤又は分散体の即時調製のための滅菌散剤が含まれる。すべての場合において、その形態は無菌でなければならず、注射器で容易に利用できる(syringability)程度の流体でなければならない。医薬形態は、製造及び保存条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌類などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール)、その適切な混合物、及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であってよい。
【００６５】
哺乳動物、特にヒトに有効用量の本発明の化合物を提供するために、任意の適切な投与経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、経鼻等が使用されうる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散体、懸濁液、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エアロゾル等が含まれる。好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。
【００６６】
使用される活性成分の有効投与量は、使用される特定の化合物、投与方法、治療を受ける病態及び治療を受ける病態の重症度に応じて変わりうる。かかる投与量は、当業者によって容易に確認されうる。
【００６７】
本発明の化合物が企図する癌、炎症又は他の増殖性疾患を治療又は予防する際には、本発明の化合物を、動物の体重１キログラム当たり約０．０１ミリグラム〜約１００ミリグラムの１日投与量で投与し、好ましくは１日単回用量として投与する場合に、一般に満足な結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物では、１日当たりの総用量は、約０．１ミリグラム〜約１０００ミリグラム、好ましくは約０．２ミリグラム〜約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、１日当たりの総用量は、一般に約０．２ミリグラム〜約２００ミリグラムとなる。この投与計画は、最適な治療反応を得るように調節することができる。
【００６８】
本発明はまた、ａ）有効量の本発明に係る化合物、あるいは生理学的に許容されるその塩、溶媒和物又はプロドラッグ、及び、
ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
【００６９】
セットは、箱、個々のボトル、バッグ又はアンプルなどの適切な容器を含む。セットは、例えば、有効量の本発明に係る化合物及び／又は薬学的に使用できるその誘導体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比のその混合物を含む）、及び、有効量の溶解又は凍結乾燥形態のさらなる医薬活性成分をそれぞれ含有する、別個のアンプルを含むことができる。
【実施例】
【００７０】
実験の部
本願に見られるいくつかの略語は、以下の通りである。
略語
【００７１】
【表１】
0006014034.tif 000004
【００７２】
【表２】
0006014034.tif 000005
【００７３】
本発明の化合物は以下のスキーム及び実施例の手順に従って適切な材料を使用して製造することができ、以下の具体例によってさらに例示される。
【００７４】
さらに、ここに特許請求するさらなる本発明の化合物は、本明細書に記載の手順を利用することにより、当業者によって容易に製造されうる。しかしながら、実施例に例示した化合物は、本発明と考えられる唯一の属を形成すると解釈されるべきではない。実施例はさらに、本発明の化合物の製造に関する詳細を例示する。当業者は、これらの化合物を製造するために、以下の製造手順の条件及び方法の公知の変形形態を使用できることを容易に理解するであろう。
【００７５】
本発明の化合物は、一般に、上述の塩などのそれらの薬学的に許容される塩の形態で分離される。分離される塩に対応するアミン遊離塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム水溶液などの適切な塩基を用いて中和し、解放されたアミン遊離塩基を有機溶剤中に抽出し、次いで、蒸発させることによって生成することができる。このようにして分離されたアミン遊離塩基は、有機溶媒に溶解した後、適切な酸を添加し、その後蒸発、沈殿又は結晶化させることによって、別の薬学的に許容される塩にさらに変換することができる。
【００７６】
本発明は、以下のスキーム及び実施例に記載の具体的な実施形態に限定されることなく、それらを参照することによって例示される。スキームにおいて別段指定されない限り、変数は上述のものと同じ意味を有する。別段特定されない限り、すべての出発材料を市販の供給者から得て、さらなる精製なしに使用する。別段特定されない限り、すべての温度を℃で表し、すべての反応を室温で行う。化合物は、シリカクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製した。
【００７７】
本発明はまた、以下に記載のスキーム及び実施例に従って、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法に関する。
【００７８】
特に、本発明は、ＸがＮであり、ＹがＮＨであり、すべての他の置換基が請求項１の式（Ｉ）について規定した意味を有する式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＶ）のカルボン酸エステル
【００７９】
【化３】
0006014034.tif 000006
【００８０】
を式（Ｖ）の化合物
【００８１】
【化４】
0006014034.tif 000007
【００８２】
と反応させ、式（ＶＩ）
【００８３】
【化５】
0006014034.tif 000008
【００８４】
の化合物を生成し、それを最終的に式（Ｉ）
【００８５】
【化６】
0006014034.tif 000009
【００８６】
のカルボン酸アミドに変換する、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００８７】
【化７】
0006014034.tif 000010
【００８８】
スキーム１
アルデヒド１ａを塩基性条件下にニトロメタンと反応させ、ヒドロキシル誘導体１ｂを提供し、それを無水酢酸促進除去条件下にアルケン１ｃに変換した。N-ベンジル-1-メトキシ-N-（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミンによる１ｃの環化により、ピロリジン誘導体１ｄを提供した。ラネーニッケルを触媒として用いて、１ｄ中のニトロ基を還元し、次いで、N-[2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニルオキシ]スクシンイミドにより、得られたアミノ部分をＴｅｏｃ保護して、１ｆを提供した。１ｆのN-ベンジル基を水素化条件下に除去し、そしてジ-tert-ブチルジカーボネートにより保護し、１ｈを提供した。１ｈ中のＴｅｏｃ保護された第一級アミンはtert-テトラブチルアンモニウムフルオリドにより処理したときに解放されて、１ｉを提供した。
【００８９】
【化８】
0006014034.tif 000011
【００９０】
スキーム２
トリフルオロ酢酸の存在下に２ａをN-ベンジル-1-メトキシ-N-((トリメチルシリル)メチル)メタンアミンとカップリングさせ、ピロリジン誘導体２ｂを提供した。２ｂ中のベンジル保護基をＡＣＥ−Ｃｌを用いて除去し、遊離第二級アミン２ｃを提供した。ジ-tert-ブチルジカーボネートにより２ｃを処理し、次いで、ニトロ部分をインジウム促進還元して、化合物２ｅを提供した。
【００９１】
【化９】
0006014034.tif 000012
【００９２】
スキーム３
３ａを3-アミノ-4-アリールピロリジンとカップリングさせて、３ｂを提供した。メタノール中のアンモニアと反応させることにより３ｂ中のメチルエステルをアミド３ｃに変換した。ジオキサン中のHClにより３ｃを処理してＢｏｃ保護基を除去し、３ｄを提供した。
【００９３】
【化１０】
0006014034.tif 000013
【００９４】
スキーム４
ピロリジン誘導体４ａをホルムアルデヒド及びギ酸により処理し、N-メチルピロリジン４ｂを提供した。４ｂ中のＴｅｏｃ保護された第一級アミンはテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドにより処理したときに解放されて、４ｃを提供した。
【００９５】
【化１１】
0006014034.tif 000014
【００９６】
スキーム５
3-アミノ-4-アリールピロリジンを4-クロロキノリン-8-カルボニトリル５ａと塩基性条件下に反応させて５ｂを生成し、それを加水分解してアミド５ｃを提供した。続いて行う保護基の除去により５ｄを提供した。
【００９７】
【化１２】
0006014034.tif 000015
【００９８】
スキーム６
６ａをベンジルカルバメートとして保護して、６ｂを提供した。続くエステル加水分解及びアミドカップリングにより６ｄを提供した。水素化によるＣｂｚ除去及びメチル4-クロロキノリン-8-カルボキシレート誘導体との反応により６ｅを提供した。エステルをアミドに変換し、そして保護基を除去して６ｈを提供した。
【００９９】
【化１３】
0006014034.tif 000016
【０１００】
スキーム７
メチル1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート（７ａ）を炭酸カリウムにより中和して、７ｂを提供し、アリールマグネシウムブロミドとの反応時にシス及びトランス異性体の混合物として７ｃを提供した。ナトリウムメトキシド促進異性化により、熱力学的により安定なトランス-７ｄを排他的に生成した。メチル基をＡＣＥ−Ｃｌにより除去し、次いで、還流条件下にメタノールにより処理し、７ｅを提供した。ジ-tert-ブチルジカーボネートによりアミンを保護し、次いで、エステル加水分解を行い、酸７ｇを提供した。ジフェニルホスホリルアジデート（ＤＰＰＡ）を用いた７ｇのクルチウス転位、次いで、水による反応のクエンチにより、７ｉを提供した。
【０１０１】
【化１４】
0006014034.tif 000017
【０１０２】
スキーム８
８ａを3-アミノ-4-アリールピペリジンとカップリングさせて８ｂを生成した。メタノール中のアンモニアによるメチルエステルのアミノリシス、次いで、アミン脱保護により、８ｄを提供した。
【０１０３】
【化１５】
0006014034.tif 000018
【０１０４】
スキーム９
グリニャール試薬９ｂをメチル１-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレートに添加し、シス及びトランス混合物として９ｃを提供した。ナトリウムメトキシド促進異性化により、熱力学的により安定なトランス９ｄを排他的に生成した。ＡＣＥ−Ｃｌを用いることによりメチル基を除去し、次いで、還流条件下にメタノールで処理し、９ｅを提供した。ベンジルカルバメートとして第二級アミンを保護し、次いで、エステル加水分解により９ｈを提供した。ジフェニルホスホリルアジデート（ＤＰＰＡ）を用いた９ｈのクルチウス転位、次いで、t-ブタノールによる反応のクエンチにより、Ｂｏｃ保護されたピペリジン９ｊを提供した。酸性条件下でのＢｏｃ除去により９ｋを提供し、それをメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートとカップリングさせて９ｌを提供した。メタノール中のアンモニアによるメチルエステルのアミノリシス、次いで、Ｃｂｚ除去により、所望の９ｎを提供した。
【０１０５】
【化１６】
0006014034.tif 000019
【０１０６】
スキーム１０
１０ａをホルムアルデヒド及びギ酸により処理し、N-メチル１０ｂを提供した。
【０１０７】
【化１７】
0006014034.tif 000020
【０１０８】
スキーム１１
スキーム５と同様に、５ａを3-アミノ-4-アリールピペリジン誘導体と混合して、１１ｂを提供した。ニトリル加水分解及びＢｏｃ除去により、１１ｄを提供した。
【０１０９】
【化１８】
0006014034.tif 000021
【０１１０】
塩基性条件下に、触媒として酢酸パラジウムを用い、リガンドとしてｓ−ｐｈｏｓを用いて、１２ａをアリールボロン酸とカップリングさせて１２ｂを提供し、そしてＢｏｃ除去により１２ｃを提供した。
【０１１１】
分析方法
分析用ＬＣ／ＭＳを、以下の三つの方法を使用して実施した。
【０１１２】
方法Ａ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃ18、５μｍ、３×３０ｍｍカラムを、流速４００μＬ／分、サンプルループ５μＬ、移動相(Ａ)：水と０．１％ギ酸、移動相(Ｂ)：メタノールと０．１％ギ酸で使用した。保持時間を分で表す。方法の詳細：（Ｉ）は、ＵＶ／ＶＩＳダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５Ｂ（Ａｇｉｌｅｎｔ）及びＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ｄｕｏ ＭＳ検出器を備えたＱｕａｔｅｒｎａｒｙ Ｐｕｍｐ Ｇ１３１１Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ）により、ＥＳＩ＋方法（ｍｏｄｕｓ）で、２５４ｎｍ及び２８０ｎｍにおけるＵＶ検出、勾配１５〜９５％の(Ｂ)で３．２分の直線勾配で実施する。（ＩＩ）９５％の(Ｂ)で１．４分間保持。（ＩＩＩ）９５〜１５％の(Ｂ)の減少で０．１分の直線勾配。（ＩＶ）１５％の(Ｂ)で２．３分間保持。
【０１１３】
方法Ｂ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ18、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍカラムで、流速１ｍＬ／分、サンプルループ１０μＬにおいて、移動相(Ａ)は水と０．０５％ＴＦＡ、移動相(Ｂ)はＡＣＮと０．０５％ＴＦＡ。保持時間を分で表す。方法の詳細：（Ｉ）は、ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器Ｇ１３１５Ｂ（Ａｇｉｌｅｎｔ）及びＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９５６Ｂ（ＳＬ）ＭＳ検出器を備えたＢｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ Ｇ１３１２Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ）により、ＥＳＩ＋モードで、２５４ｎｍ及び２８０ｎｍにおけるＵＶ検出、勾配２０〜８５％の（Ｂ）で１０分の直線勾配で実施する。（ＩＩ）８５％の(Ｂ)で１分間保持。（ＩＩＩ）２０〜８５％の(Ｂ)の減少で０．２分の直線勾配。（ＩＶ）２０％の(Ｂ)で３．８分間保持。
【０１１４】
方法Ｃ：勾配：４．２分／流れ：２ｍｌ／分、９９：０１〜０：１００水＋０．１％（体積）ＴＦＡ；アセトニトリル＋０．１％（体積）ＴＦＡ；０．０〜０．２分：９９：０１；０．２〜３．８分：９９：０１→０：１００；３．８〜４．２分：０：１００；カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＲＰ１８ｅ；長さ１００ｍｍ、直径３ｍｍ；波長２２０ｎｍ。
【０１１５】
分析用キラルＨＰＬＣ
分析用キラルＨＰＬＣは、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｌｔｄ．製のＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ装置で実施した。この方法は、注入体積５．０μＬ、流速１ｍＬ／分の１００％メタノールで２５℃において１５分間、ならびに２５４ｎｍ及び２８０ｎｍにおけるＵＶ検出を使用した。
【０１１６】
分取ＨＰＬＣ
分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ18 ＯＢＤ(商標)１０μＭ（３０×２５０ｍｍ）カラム又はＷａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ18 ＯＢＤ１０μＭ（３０×２５０ｍｍ）カラムのいずれかを使用して実施した。カラムは、サンプルループ（１０ｍＬ）及びＩＳＣＯ ＵＡ−６ ＵＶ／Ｖｉｓ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ４０００装置で、流速６０ｍＬ／分で使用した。移動相は、（Ａ）水及び（Ｂ）ＨＰＬＣグレードのアセトニトリルを含有する２つの溶媒リザーバーから取り出した。一般的な分取の実施では、直線勾配を使用した（例えば、６０分にわたり０〜６０％溶媒Ｂ）。
【０１１７】
実施例
以下に提示の実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するものであり、明細書の範囲又は特許請求の範囲を決して制限するものではない。
【０１１８】
化学合成
この部分では、式（Ｉ）に係る幾つかの実施例の化合物、ならびにその合成中間体についての実験の詳細を提供する。
【０１１９】
合成中間体
【化１９】
0006014034.tif 000022
【０１２０】
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (1)
1-(3-フルオロ-フェニル)-2-ニトロ-エタノール:
3-フルオロベンズアルデヒド (21.37 ml; 201.43 mmol; 1.00 eq.)及びニトロメタン (13.06 ml; 241.71 mmol; 1.20 eq.)のMeOH (40ml)溶液を-10 °Cに冷却した。NaOH (8.46 g; 211.50 mmol; 1.05 eq.)のH2O (20 ml)溶液を10分間にわたって添加し、温度を-5 °C未満に維持した。反応混合物を-5 °Cで15分間攪拌し、その間に、反応溶液は白色固形分として固化された。反応混合物を0 °Cに上げ、そしてH2O (150 ml)で希釈した。すべての固形分が溶解した時に、HCl (4M, 100 ml)を添加した。反応混合物はDCM (300ml x 2)で抽出された。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、そして濃縮されて、所望の中間体を提供した (34.8g, 収率 93%)。
【０１２１】
1-フルオロ-3-((E)-2-ニトロ-ビニル)-ベンゼン:
N,N-ジメチルピリジン-4-アミン (2.30 g; 18.80 mmol)を、1-(3-フルオロフェニル)-2-ニトロエタノール (34.80 g; 187.95 mmol)の無水酢酸 (35.53 ml; 375.90 mmol)溶液に0°Cで添加し、そして室温で72時間攪拌した。激しく攪拌されている飽和NaHCO3 溶液(400 mL)中に注ぐことにより反応混合物をクエンチした。所望の中間体をEtOAc (3 x 100 mL)で抽出した。有機抽出物を飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、所望の中間体を提供した (26.0 g, 収率 83%)。
【０１２２】
トランス-1-ベンジル-3-(3-フルオロ-フェニル)-4-ニトロ-ピロリジン:
N-ベンジル-1-メトキシ-N-[(トリメチルシリル)メチル]メタンアミンを、1-フルオロ-3-[(E)-2-ニトロビニル]ベンゼン (6.00 g; 35.90 mmol)のDCM (50ml)溶液に添加した。反応溶液を0°Cに冷却し、TFA (0.30 ml; 3.95 mmol)を滴下して加え、そして室温で一晩攪拌した。反応溶液をH2O及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗製物をBiotage (340 gカラム)によりヘキサン中5% EtOAcで溶離して精製し、所望の生成物を提供した (5.5g, 収率 51%)。
【０１２３】
(トランス-1-ベンジル-4-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イルアミン:
トランス-1-ベンジル-3-(3-フルオロフェニル)-4-ニトロピロリジン (5.50 g; 18.31 mmol)をMeOH (300 mL)中に溶解させた。NH3 (30ml, 2.0M、MeOH中)を添加し、そして溶液を、Hキューブに通過させた (流速 1.5min/min, フルH2、50°C)。反応溶液を濃縮し、所望の中間体を提供した(4.6 g, 収率 92%)。 LC-MS (M + H = 271, 観測値= 271 )。
【０１２４】
[トランス-1-ベンジル-4-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-カルバミン酸プロピルエステル:
1-(｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル｝オキシ)ピロリジン-2,5-ジオン(4.5 g; 17.37 mmol)を、トランス-1-ベンジル-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-アミン(4.5 g; 16.87 mmol)及びDIEA (4.5 ml; 25.30 mmol)のDCM (50 ml)溶液に0°Cで添加し、室温に温め、そして室温で１時間攪拌した。反応溶液を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。粗製物をBiotageにより、30〜60% EtOAc（ヘキサン中）の勾配液で溶離し、所望の中間体を提供した(6.0 g, 収率 99%)。 LC-MS (M + H = 415, 観測値= 415)。
【０１２５】
[トランス-4-(3-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-カルバミン酸プロピルエステル:
AcOH (2 mL)を、2-(トリメチルシリル)エチル[トランス-ベンジル-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバメート(2.50 g; 6.03 mmol)のEtOH (150 ml)溶液に加えた。Pd/C (1.25 g, 湿潤, 10% Pd)を、その後、添加し、そして反応混合物をパール（Ｐａｒｒ）振とう機上に置き (60Psi)、そして２時間反応させた。反応混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮し、所望の生成物を提供した(1.96 g, 定量的収率)。LC-MS (M + H = 325, 観測値= 325)。
【０１２６】
トランス-3-(3-フルオロ-フェニル)-4-プロポキシカルボニルアミノ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル:
ジ-tert-ブチルジカーボネート (1.27 g; 5.82 mmol)を、2-(トリメチルシリル)エチル [トランス-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバメート (1.80 g; 5.55 mmol)及びDIEA (2.2 ml; 12.26 mmol)のDCM (100 ml)溶液に添加し、そして室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして粗生成物を20 〜60% EtOAc（ヘキサン中）の勾配液で溶離してBiotageにより精製し、所望の中間体を提供した(2.0 g, 収率 85%)。 LC-MS (M + H = 425, 観測値 = 425)。
【０１２７】
1-ベンジル-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-アミン:
Tert-ブチルトランス-3-(3-フルオロフェニル)-4-(｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル｝アミノ)-ピロリジン-1-カルボキシレート (2.4 g; 5.76 mmol)及びN,N,N-トリブチルブタン-1-アミニウムフルオリド(20.00 ml; 1.00 M; 20.00 mmol)をMeOH中に溶解し、そして室温にて一晩攪拌した。粗生成物を5〜10% MeOH（DCM中）の勾配液により溶離して Biotageにより精製し、生成物1 を提供した(1.61 g, 収率 79%)。LC-MS (M + H = 281, 観測値 = 281)。1HNMR (DMSO-d6) δ 1.39(s, 9H), 1.55 (s, 1H), 2.90-2.99 (m, 2H), 3.24-3.26(m, 1H), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.55-3.57 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.70-3.72 (m, 1H), 7.05-7.06 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.35-7.36 (m, 1H)。
【０１２８】
【化２０】
0006014034.tif 000023
【０１２９】
トランスラセミ体の（trans racemic）4-((4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (2)：IC50p70S6K [uM]: 0.003
メチル 4-((1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキシレート:
メチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレート (80.00 mg; 0.36 mmol)、DIEA (0.13 ml; 0.72 mmol)及びラセミトランスtert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(109 mg; 0.37 mmol)をCH3CN中に溶解させ、そして室温にて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、NH3のメタノール溶液(1.50 ml; 7.00 M; 10.50 mmol)中に再溶解させ、そして室温にて72時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、所望の中間体を提供した。LC-MS (M + H = 452, 観測値 = 452)。
【０１３０】
4-((4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド
ジオキサン中のHCl (1.5 ml; 4.00 M; 6.00 mmol)を、tert-ブチル3-｛[8-(アミノカルボニル)キナゾリン-4-イル]アミノ｝-4-(3-フルオロフェニル)-ピロリジン-1-カルボキシレート (162 mg; 0.36 mmol)のMeOH (1.5 ml)溶液に添加し、そして室温にて一晩攪拌した。得られた沈殿物をろ過し、MeOH及びエーテルにて洗浄し、そして真空下に乾燥して、生成物２をHCl塩として提供した(67 mg, 44% 収率)。LC-MS (M + H = 352, 観測値 = 352)。1HNMR (DMSO-d6) δ 2.86-2.88 (m, 2H), 3.39-3.42 (m, 2H), 4.09-4.11 (d, 1H), 4.81-4.84 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.32 (q 1H), 7.62 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.52-8.65 (m, 4H), 10.33 (d, 1H)。
【０１３１】
【化２１】
0006014034.tif 000024
【０１３２】
トランス ラセミ体の 4-((4-フェニルピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (3)
IC50p70S6K [uM]: 0.0049
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 334, 観測値 = 334)。1HNMR (DMSO-d6) δ 3.42-3.45 (m, 2H), 3.78-3.86 (m, 2H), 4.04-4.08 (m, 1H), 5.23 (t, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.48-7.05 (m, 2H), 7.84 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.80 (s, 2H)。
【０１３３】
【化２２】
0006014034.tif 000025
【０１３４】
4-((4-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (4)
IC50p70S6K [uM]: 0.0035
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 352, 観測値 = 352)。
【０１３５】
【化２３】
0006014034.tif 000026
【０１３６】
4-((4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (5)
IC50p70S6K [uM]: 0.0026
tert-ブチル3-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 352, 観測値 = 352)。
【０１３７】
【化２４】
0006014034.tif 000027
【０１３８】
4-((4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド(6)
IC50p70S6K [uM]: 0.002
tert-ブチル3-アミノ-4-(4-メトキシフェニル)-ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 364, 観測値 = 364)。
【０１３９】
【化２５】
0006014034.tif 000028
【０１４０】
4-((4-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド  (7)
IC50p70S6K [uM]: 0.0026
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-メトキシフェニル)-ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 364, 観測値 = 364)。
【０１４１】
【化２６】
0006014034.tif 000029
【０１４２】
4-((4-(2-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (8)
IC50p70S6K [uM]: 0.018
tert-ブチル 3-アミノ-4-(2-メトキシフェニル)-ピロリジン-1-カルボキシレート 及びメチル 4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。
LC-MS (M + H = 364, 観測値 = 364)。
【０１４３】
【化２７】
0006014034.tif 000030
【０１４４】
トランスラセミ体の4-((4-(3-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (9)
IC50p70S6K [uM]: 0.0013
トランスラセミ体の tert-ブチル3-アミノ-4-(3-クロロ-フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 368, 観測値 = 368/370)。
【０１４５】
【化２８】
0006014034.tif 000031
【０１４６】
トランスラセミ体の4-((4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-キナゾリン-8-カルボキサミド (10)
IC50p70S6K [uM]: 0.007
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-キナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 386, 観測値 = 386/388)。
【０１４７】
【化２９】
0006014034.tif 000032
【０１４８】
トランスラセミ体の4-((4-(3-ブロモフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (11)
ラセミ体の1-ベンジル-3-(3-ブロモフェニル)-4-ニトロピロリジン
N-ベンジル-1-メトキシ-N-[(トリメチルシリル)メチル]メタンアミン(5.05 g; 20.00 mmol)を、1-ブロモ-3-[(E)-2-ニトロビニル]ベンゼン (3.80 g; 16.66 mmol)のDCM (50 ml)溶液に添加し、そして0 °Cに冷却した。TFA (0.14 ml; 1.83 mmol)を添加し、そして反応物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を水及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。粗生成物を5% EtOAc（ヘキサン中）で溶離してBiotage (100g カラム)により精製し、所望の中間体を提供した。LC-MS (M + H = 362, 観測値 = 360/362)。
【０１４９】
tert-ブチル 3-(3-ブロモフェニル)-4-ニトロピロリジン-1-カルボキシレート
Cs2CO3 (0.47 g; 1.45 mmol)及び1-クロロエチルクロリドカーボネート (2.00 ml; 18.33 mmol)を、 (3R,4S)-1-ベンジル-3-(3-ブロモフェニル)-4-ニトロピロリジン (2.62 g; 7.25 mmol)のDCE (100 ml)溶液に添加し、そして80 °Cで２時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、そして残留物をMeOH (100 ml)中に再溶解させた。反応混合物を60 °Cで２時間攪拌し、そして濃縮して、黄色オイルを提供した。
【０１５０】
上記の中間体、DIEA (3.91 ml; 21.76 mmol)及びジ-tert-ブチルジカーボネート (1.90 g; 8.70 mmol)をDCM (100 ml)中に溶解させ、そして室温にて一晩攪拌した。反応溶液を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。粗生成物を、10〜20% EtOAc（ヘキサン中）の勾配液で溶離してBiotageにより精製し、所望の中間体を提供した(1.11g, 41% 収率)。  LC-MS (M + H = 272, 観測値 = 270/272)。
【０１５１】
tert-ブチル 3-アミノ-4-(3-ブロモフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル3-(3-ブロモフェニル)-4-ニトロピロリジン-1-カルボキシレート (1.10 g; 2.96 mmol)、インジウム(3.40 g; 29.63 mmol)及び塩化アンモニウムクロリド (1.59 g; 29.63 mmol)をH2O (70 ml)及びEtOH (70 ml)中に溶解させ、そして４時間還流した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮した。得られた残留物をDCMで希釈し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。LC-MS (M + H = 342, 観測値 = 340/342)。
【０１５２】
上記の中間体の、トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(3-ブロモフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 413, 観測値 = 413)。
【０１５３】
【化３０】
0006014034.tif 000033
【０１５４】
トランスラセミ体の4-((4-(3-フルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (12)
IC50p70S6K [uM]: 0.023
2-(トリメチルシリル)エチル(4-(3-フルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル) カルバメート
2-(トリメチルシリル)エチル[4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルバメート(300.00 mg; 0.92 mmol)、ギ酸 (0.10 ml; 2.31 mmol)及びホルムアルデヒド (0.09 ml; 1.11 mmol)をEtOH中に溶解させ、そして８０°Ｃにて３時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、所望の中間体を提供した。LC-MS (M + H = 339, 観測値 = 339)。
【０１５５】
4-(3-フルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-アミン
2-(トリメチルシリル)エチル[4-(3-フルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル] カルバメート(300.00 mg; 0.89 mmol)及びN,N,N-トリブチルブタン-1-アミニウムフルオリド(5.00 ml; 1.00 M; 5.00 mmol; 5.64 eq.)をMeOH中に溶解させ、そして室温にて３時間攪拌した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、所望の中間体を提供した(150 mg, 55% 収率)。 LC-MS (M + H = 195, 観測値 = 195)。
【０１５６】
上記の中間体、トランスラセミ体の4-(3-フルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-アミン及びメチル 4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 366, 観測値 = 366)。
【０１５７】
【化３１】
0006014034.tif 000034
【０１５８】
トランスラセミ体の4-((-4-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (13)
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 384, 観測値 = 384)。
【０１５９】
【化３２】
0006014034.tif 000035
【０１６０】
トランスラセミ体の4-((4-(ナフタレン-1-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (14)
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(ナフタレン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル 4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 384, 観測値 = 384)。
【０１６１】
【化３３】
0006014034.tif 000036
【０１６２】
6-メチル-4-((4-フェニルピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (15)
IC50p70S6K [nM]: 349
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロ-6-メチルキナゾリン-8-カルボキサミドを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 348, 観測値 = 348)。
【０１６３】
【化３４】
0006014034.tif 000037
【０１６４】
2-メチル-4-((4-フェニルピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (16)
IC50p70S6K [uM]: 0.006
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミドを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 348, 観測値 = 348)。
【０１６５】
【化３５】
0006014034.tif 000038
【０１６６】
4-((4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミド (17)
IC50p70S6K [uM]: 0.0024
tert-ブチル3-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミドを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 
LC-MS (M + H = 366, 観測値 = 366).
【０１６７】
【化３６】
0006014034.tif 000039
【０１６８】
4-((4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミド (18)
IC50p70S6K [uM]: 0.0018
tert-ブチル3-アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミドを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。
LC-MS (M + H = 378, 観測値 = 378)。
【０１６９】
【化３７】
0006014034.tif 000040
【０１７０】
4-((4-(4-フルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)キノリン-8-カルボキサミド (19)
IC50p70S6K [uM]: 0.5
3-(8-シアノ-キノリン-4-イルアミノ)-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
4-クロロキノリン-8-カルボニトリル (200 mg; 1.06 mmol)、tert-ブチル3-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (386 mg; 1.38 mmol)及びK2CO3 (732 mg; 5.30 mmol)をDMF (7 mL)中に溶解させ、80〜100 ℃で７日間攪拌した。反応材料をHPLCにより直接的に精製し、所望の中間体を提供した(50 mgs)。 LC-MS (M + H = 433, 観測値 = 433)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):3.3890 (m, 2H), 3.8405 (m, 2H), 4.1107 (m, 1H), 4.9560 (m, 1H), 6.7967 (m, 1H), 7.1788 (t, 2H), 7.5442 (m, 2H), 7.8425 (m, 1H), 8.2160 (s, 1H), 8.5086 (m, 2H), 8.7933 (m, 1H), 9.1442 (d, 1H), 9.8576 (m, 1H), 9.9730 (m, 1H), 10.0985 (m, 1H)。
【０１７１】
tert-ブチル 3-((8-シアノキノリン-4-イル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル3-[(8-シアノキノリン-4-イル)アミノ]-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (20 mg; 0.05 mmol)及びK2CO3 (51 mg; 0.37 mmol)をDMSO (5 mL)中に溶解させた。H2O2 (179 mg; 1.85 mmol)を滴下して加え、そして反応混合物を５０°Cで一晩攪拌した。粗製物を分取HPLCにより精製し、所望の中間体を提供した (35 mg)。 LC-MS (M + H = 451, 観測値 = 451)。
【０１７２】
4-((4-(4-フルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)キノリン-8-カルボキサミド
tert-ブチル3-｛[8-(アミノカルボニル)キノリン-4-イル]アミノ｝-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (25 mg; 0.02 mmol)を、ジオキサン中のHCl (0.06 ml; 4.00 M; 0.22 mmol)中に溶解させ、そして30分間攪拌した。得られた沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、その後、真空下に乾燥し、生成物14を提供した (21 mg)。LC-MS (M + H = 351, 観測値 = 351)。  1H NMR (400 MHz, DMSO-D6):3.3890 (m, 2H), 3.8405 (m, 2H), 4.1107 (m, 1H), 4.9560 (m, 1H), 6.7967 (m, 1H), 7.1788 (t, 2H), 7.5442 (m, 2H), 7.8425 (m, 1H), 8.2160 (s, 1H), 8.5086 (m, 2H), 8.7933 (m, 1H), 9.1442 (d, 1H), 9.8576 (m, 1H), 9.9730 (m, 1H), 10.0985 (m, 1H)。
【０１７３】
【化３８】
0006014034.tif 000041
【０１７４】
4-((4-フェニルピロリジン-3-イル)アミノ)キノリン-8-カルボキサミド (20)
tert-ブチル 3-アミノ-4-フェニル ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキノリン-8-カルボニトリルを用いて、実施例１９の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 333, 観測値 = 333)。
【０１７５】
【化３９】
0006014034.tif 000042
【０１７６】
4-((4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キノリン-8-カルボキサミド (21)
IC50p70S6K [uM]: 0.013
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロキノリン-8-カルボニトリルを用いて、実施例１９の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 351, 観測値 = 351)。
【０１７７】
【化４０】
0006014034.tif 000043
【０１７８】
4-((4-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キノリン-8-カルボキサミド (22)
IC50p70S6K [uM]: 0.0094
tert-ブチル3-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロキノリン-8-カルボニトリルを用いて、実施例１９の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 351, 観測値 = 351)。
【０１７９】
【化４１】
0006014034.tif 000044
【０１８０】
4-((4-(2-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キノリン-8-カルボキサミド (23)
IC50p70S6K [uM]: 0.046
tert-ブチル3-アミノ-4-(2-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキノリン-8-カルニトリルを用いて、実施例１９の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 363, 観測値 = 363)。
【０１８１】
【化４２】
0006014034.tif 000045
【０１８２】
4-((4-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キノリン-8-カルボキサミド (24)
tert-ブチル 3-アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロキノリン-8-カルボニトリルを用いて、実施例１９の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 363, 観測値 = 363)。
【０１８３】
【化４３】
0006014034.tif 000046
【０１８４】
4-((4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キノリン-8-カルボキサミド (25)
tert-ブチル3-アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロキノリン-8-カルボニトリルを用いて、実施例１９の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 363, 観測値 = 363)。
【０１８５】
【化４４】
0006014034.tif 000047
【０１８６】
トランス-4-(4-フェニルカルバモイル-ピロリジン-3-イルアミノ)-キナゾリン-8-カルボン酸アミド (26)
IC50p70S6K [uM]: 0.022F
(トランス)-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル エステル3-エチルエステル
1-tert-ブチル3-エチル(トランス)-4-アミノピロリジン-1,3-ジカルボキシレートヒドロクロリド(500 mg; 1.70 mmol)及びDIEA (886 μl; 5.09 mmol)をDMF (17 ml)中に溶解した。この溶液を0 °Cに冷却し、ベンジルクロロホルメート (358; 2.54 mmol)をシリンジを介して滴下して加え、そして反応物を室温にて一晩攪拌した。反応物をH2Oにより希釈し、そしてEtOAc (3 x 10 mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥し、SiO2上で濃縮し、そして1% MeOH（DCM中）を用いてBiotage (10 g カラム)により精製し、所望の中間体を提供した(600 mg, 43% 収率.  LC-MS: (M-Boc) + H = 293, 観測値 = 293)。
【０１８７】
(トランス)-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル)
(トランス)-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-エチルエステル (284 mg; 0.72 mmol)をTHF (5 ml)中に溶解させ、その後、LiOH (0.72 ml; 3.00 M; 2.17 mmol)により処理した。反応物を室温にて２時間攪拌した。反応物をH2Oにより希釈し、EtOAcで洗浄した。水性層を固形分KHSO4により酸性化し、そしてEtOAc (3x)により抽出した。有機抽出物をH2O及び塩水により洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、所望の中間体(定量的な収率)を白色固形分として提供した。1H NMR (DMSO中): 1.39 (s, 9H), 2.93 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 3H), 4.23 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 7.32-7.38 (m, 5H), 7.70 (m, 1H), 12.5 (s, 1H)。LC-MS: (M - Boc) + H = 265, 観測値 = 265。
【０１８８】
(トランス)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-フェニルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル エステル
(トランス)-4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(270 mg; 0.74 mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (105 mg, 0.78mmol)をDMF (5mL)中に溶解させ、固形分が完全に溶解するまで５分間攪拌した。アニリン(81 μl; 0.89 mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド(193 mg, 1.01mmol)を添加し、そして黄色の溶液を90分間、50 °Cにて攪拌した。反応をH2O (40 mL)及びMeOH (5 mL)でクエンチした。得られた沈殿物をろ過し、所望の中間体を提供した(293 mg, 90% 収率)。LC-MS: (M - Boc) + H = 340, 観測値 = 340。
1HNMR (DMSO中): 1.39 (s, 9H), 3.10 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 5.01-5.04 (m, 2H), 7.04-7.07 (t, 1H), 7.22-7.32 (m, 7H), 7.56-7.58 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 10.03 (s, 1H)。
【０１８９】
4-((トランス)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フェニルカルバモイル-ピロリジン-3-イルアミノ)-キナゾリン-8-カルボン酸メチルエステル
(トランス)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-フェニルカルバモイル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(286 mg; 0.65 mmol)をMeOH (15 ml)中に溶解させた。10% Pd-C (143 mg)を添加し、そして反応混合物をH2 雰囲気 (バルーン)下に一晩、室温にて攪拌した。反応物を、セライトを通してろ過し、そして濃縮した。上述の粗製物、メチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレート (138 mg; 0.65 mmol)及びDIEA (325; 1.87 mmol)をTHF (5 ml)中に溶解させ、60 oCにて４日間攪拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製し、所望の中間体を白色固形分として提供した(300 mg, 80% 収率、２工程で)。LC-MS: M + H = 492, 観測値 = 492。 1HNMR (in DMSO): 1.43 (s, 9H), 3.43-3.51 (m, 3H), 3.87-3.91 (m, 2H), 5.17 (d, 1H), 7.03-7,06 (t, 1H), 7.28-7.30 (t, 2H), 7,53-7.55 (d, 2H), 7.83 (t, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.55-8.57 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.00-9.90 (s, 2H), 10.1 (s, 1H)。
【０１９０】
4-((トランス)-4-フェニルカルバモイル-ピロリジン-3-イルアミノ)-キナゾリン-8-カルボン酸アミド
4-((トランス)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フェニルカルバモイル-ピロリジン-3-イルアミノ)-キナゾリン-8-カルボン酸メチルエステル (290 mg; 0.48 mmol)をiPrOH (2 ml)、DMSO (4 ml)及び水酸化アンモニウム (4 ml)中に溶解させ、そして700Cにて一晩攪拌した。反応混合物を部分的に濃縮し、H2Oにて希釈し、そしてEtOAc (3x)により抽出した。有機抽出物を1N NaOH及び塩水で洗浄し、Na2(SO4)上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製した。上述の精製した材料 (153 mg; 0.26 mmol)をジオキサン (3 mL)及び4.0M HCl（ジオキサン中）(3 mL)中に溶解させ、90分間室温にて攪拌した。反応混合物を濃縮し、MeOH (2x)で洗浄し、生成物26を白色固形分として提供した(114 mg, 98% 収率)。LC-MS: M + H = 377, 観測値 = 377。1HNMR (DMSO中): 3.39-3.87 (m, 5H), 5.21 (t, 1H), 7.05-7.08 (t, 1H), 7.29-7.32 (t, 2H), 7.58-7.63 (d, 2H), 7.84 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 10.6 (s, 1H)。
【０１９１】
【化４５】
0006014034.tif 000048
【０１９２】
トランスラセミ体の4-((4-フェニルピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド(27)
IC50p70S6K [uM]: 0.0063
tert-ブチル3-((8-カルバモイルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート
メチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレート (750 mg; 3.37 mmol)、DIEA (1.21 ml; 6.74 mmol)及びトランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート (959.00 mg; 3.47 mmol)をCH3CN (5 mL)中に溶解させ、そして45°Cにて72時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。上述のものから得た粗残留物をアンモニアのメタノール溶液(4.8 ml; 7.00 M; 33.69 mmol)中に溶解させ、60℃にて一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、HCl（MeOH中） (5.00 ml; 4.00 M; 20.00 mmol)中に再溶解させ、そして室温にて一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、そして沈殿物をMeOH及びエーテルにより洗浄し、生成物27を提供した(1000 mg, 81% 収率)。 LC-MS (M + H = 421, 観測値 = 348)。  1HNMR (DMSC-d6) δ 1.69-1.70 (m, 1H), 1.79 (d, 1H), 2.50-2.51 (m, 1H), 3.00-3.03 (m, 2H), 3.18 (d, 1H), 4.62-4.66 (m, 1H). 7.05 (t, 1H), 7.16 (t, 2H), 7.29 9t, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.47-8.49 9d, 2H)。
【０１９３】
【化４６】
0006014034.tif 000049
【０１９４】
ラセミ体のトランス4-((4-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (28)
IC50p70S6K [uM]: 0.0018
ラセミ体のトランスtert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 366, 観測値 = 366)。
【０１９５】
【化４７】
0006014034.tif 000050
【０１９６】
シスラセミ体の（cis, racemic）4-((4-フェニルピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (29)
シスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 348, 観測値 = 348)。 1HNMR (DMSC-d6) δ 1.98-2.20 (d, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 3.50-3.56 (m, 4H), 5.34 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.14-7.21 (m, 3H), 7.76 (t, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.52-8.55 (m, 3H), 8.72 (d, 1H), 9.16 9d, 1H)。
【０１９７】
【化４８】
0006014034.tif 000051
【０１９８】
トランスラセミ体の4-((4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (30)
IC50p70S6K [uM]: 0.0021
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 416, 観測値 = 416)。
【０１９９】
【化４９】
0006014034.tif 000052
【０２００】
トランスラセミ体の4-((4-(m-トリル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (31)
IC50p70S6K [uM]: 0.0031
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(m-トリル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。
LC-MS (M + H = 362, 観測値 = 362)。
【０２０１】
【化５０】
0006014034.tif 000053
【０２０２】
トランスラセミ体の4-((4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (32)
IC50p70S6K [uM]:0.0032
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 366, 観測値 = 366)。
【０２０３】
【化５１】
0006014034.tif 000054
【０２０４】
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート (33)
メチル1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート
K2CO3 (50 g; 361.78 mmol)を、メチル1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレートヒドロブロミド(50 g; 211.77 mmol)のH2O (50 ml)及びDCM (250 ml)溶液に添加し、そして室温にて30分間攪拌した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、所望の中間体を提供した (34 g, 定量的な収率)。
【０２０５】
メチル 4-(4-クロロフェニル)-1-メチルピペリジン-3-カルボキシレート
ブロモ(4-クロロフェニル)マグネシウム (47 ml; 1.00 M; 47.27 mmol)を、メチル1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート (5.24 g; 33.76 mmol)のエーテル (150 ml)溶液に-10°Cで45分間にわたって添加した。反応混合物を20分間攪拌し、そして飽和NH4Clでクエンチした。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。粗生成物を、20〜60% EtOAc（ヘキサン中で4%TEAを含む）の勾配液で溶離してBiotageにより精製し、所望の中間体をシス及びトランス異性体の混合物として提供した (2.8 g)。
【０２０６】
トランスラセミ体のメチル4-(4-クロロフェニル)-1-メチルピペリジン-3-カルボキシレート
ナトリウムメトキシド(4.3 g; 19.83 mmol)を、メチル4-(4-クロロフェニル)-1-メチルピペリジン-3-カルボキシレート (5.3 g; 19.83 mmol)のMeOH (100 ml)溶液に添加し、そして60 °Cで６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAC (100 ml)で希釈し、飽和NH4Cl及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮し、所望のトランス中間体を提供した(4.9 g, 92% 収率)。  1HNMR (DMSO-d6) δ 1.91 (m, 1H), 2.20-2.22 (m, 1H), 2.78 (s, 3H) 2.99-3.01 (m, 1H0, 3.06-3.25 (m, 2H), 3.31-3.52 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.43 (d, 2H)。
【０２０７】
トランスラセミ体の1-tert-ブチル3-メチル4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート
Cs2CO3 (1.19 g; 3.65 mmol)を、トランスラセミ体のメチル4-(4-クロロフェニル)-1-メチルピペリジン-3-カルボキシレート (4.89 g; 18.26 mmol)のDCE (100 ml)溶液に添加した。1-クロロエチルクロリドカーボネート (2.99 ml; 27.39 mmol)を滴下して加え、そして反応混合物を80 °Cで１時間攪拌した。反応物を濃縮し、残留物をMeOH (100 ml)中に再溶解させ、そして60 °Cで２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をDCM (100 ml)中に再溶解させた。DIEA (9.84 ml; 54.79 mmol)及びジ-tert-ブチルジカーボネート (4.78 g; 21.92 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて攪拌した。反応溶液を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。粗製物を10〜25% EtOAc（ヘキサン中）の勾配液で溶離してBiotageにより精製し、所望の中間体を提供した (4.8 g, 74% 収率)。 LC-MS (M + H = 354, 観測値 = 354)。
【０２０８】
トランスラセミ体の1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-3-カルボン酸
1-tert-ブチル3-メチル4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート(4.80 g; 13.57 mmol)及びLiOH (0.97 g; 40.70 mmol)をTHF (20 ml)及びH2O (20 ml)中に溶解させ、そして40 °Cにて一晩攪拌した。酢酸を添加して、pHを５に調節した。生成物をDCMにより抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、所望の中間体を提供した (3.66 g, 79% 収率)。MS [240, フラグメンテーション, M+1 マイナス C(O)-O-t-Bu]。
【０２０９】
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-3-カルボン酸(1.4 g; 4.12 mmol)、ジフェニルアジドホスフェート (1.10 ml; 4.94 mmol)及びTEA (1.74 ml; 12.36 mmol)をDCE (5 ml)中に溶解させ、そして室温にて３時間攪拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物をトルエン中に再溶解させ(10 ml)、そして５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、H2O (445 mg; 24.72 mmol)を添加し、そして反応物を還流下に12時間再度加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製物を20〜60% EtOAc（ヘキサン中）の勾配液で溶離してBiotageにより精製し、生成物33 を提供した(577 mg)。 LC-MS (M + H = 311, 観測値 = 255及び小さい311 )。
【０２１０】
【化５２】
0006014034.tif 000055
【０２１１】
ラセミ体のトランス体ベンジル3-アミノ-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート (34)
メチル 4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1-メチルピペリジン-3-カルボキシレート
4-ブロモ-2-フルオロ-1-メチルベンゼン(3.70 g; 20 mmol)のエーテル (25 mL)溶液をMg (0.49g; 20.75 mmol)のエーテル (20 ml)中の懸濁液に20分間にわたって滴下して加え、緩やかな還流を維持し、そして反応混合物を室温にて2時間攪拌した。反応混合物を-10 °Cに冷却し、そしてメチル1-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-カルボキシレート (1.90 g; 10 mmol)のエーテル (20 ml)溶液を15分間にわたって滴下して加え、そして反応混合物を1時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl (35 ml)によりクエンチし、そしてEtOAc (50 mL)で希釈した。有機層を分離し、NH4Cl及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。粗製物を30〜50% EtOAc（ヘキサン中で4% TEAを含む）の勾配液で溶出してBiotageにより精製し、シス及びトランス異性体の混合物として所望の生成物を提供した (2.0 g, 62% 収率)。LC-MS (M + H = 311, 観測値 = 266)。
【０２１２】
トランスラセミ体のメチル4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1-メチルピペリジン-3-カルボキシレート
NaOMe (1.6 g; 7.54 mmol)を、メチル4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1-メチルピペリジン-3-カルボキシレート (2.0 g; 7.54 mmol)のMeOH (30 ml)溶液に添加し、そして60℃で4時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、所望の中間体を提供した(1.64 g, 82% 収率)。
【０２１３】
トランスラセミ体の1-ベンジル3-メチル4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート
Cs2CO3 (0.40 g; 1.23 mmol)を、トランスラセミ体のメチル4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-1-メチルピペリジン-3-カルボキシレート (1.64g, 6.17mmol)のDCE (100 ml)溶液に添加した。1-クロロエチルクロリドカーボネート(0.71 ml; 6.48 mmol)を滴下して加え、そして反応混合物を80 °Cで1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、MeOH (100 ml)中で再溶解させ、そして60 °Cで一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をDCM (100 ml) 中に溶解させ、DIEA (2.22 ml; 12.34 mmol)及び1-｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]オキシ｝ ピロリジン-2,5-ジオン (1.61 g; 6.48 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて3時間攪拌した。反応溶液を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。粗製物を20% EtOAc（ヘキサン中）で溶離してBiotageにより精製し、所望の中間体を提供した(1.2 g, 50% 収率、2工程)。 LC-MS (M + H = 386, 観測値 = 386)。
【０２１４】
トランスラセミ体の1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-カルボン酸
1-ベンジル3-メチル4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート (1.20 g; 3.11 mmol)及びLiOH (0.22 g; 9.34 mmol)をH2O (5 ml)及びTHF (5 ml)中に溶解させ、そして40 °Cで一晩攪拌した。酢酸を添加してpHを５に調節した。生成物をDCM (50 ml x 2)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。粗製物を20〜50 % EtOAc（ヘキサン中)で溶出してBiotageにより精製し、所望の中間体を提供した (0.8 g, 70% 収率)。LC-MS (M + H = 372, 観測値 = 372)。
【０２１５】
トランスラセミ体のベンジル3-アミノ-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-カルボン酸(457.00 mg; 1.23 mmol)及びTEA (0.52 ml; 3.69 mmol)をDCE (5 ml)中に溶解させた。ジフェニルアジドホスフェート (0.33 ml; 1.48 mmol)を添加し、そして反応溶液を室温にて３時間攪拌した。反応溶液をトルエンで希釈し、NaHCO3及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。残留物をトルエン (5 ml)中に再溶解させ、110 °Cで４時間攪拌した。2-メチルプロパン-2-オール(0.33 ml; 3.69 mmol)を添加し、そして溶液を一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeOH (3 ml)中に再溶解させ、HCl（ジオキサン中） (3.00 ml; 4.00 M; 12.00 mmol)を添加し、そして反応混合物を2時間室温にて攪拌した。反応混合物を濃縮し、エーテルで研和し、そしてろ過して、生成物34 を提供した(240 mg, 47% 収率)。LC-MS (M + H = 415, 観測値 = 343)。 1HNMR (DMSC-d6) δ 1.68-1.73 (m, 1H), 2.21 (s, 1H), 2.84-2.88 (m, 3H), 3.35-3.39 (m, 1H0< 3.56 (3.63 (m, 2H), 4.07 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.18-7.26 (m, 2H). 7.39-7.41 (m, 5H), 7.98 (s, 2H)。
【０２１６】
【化５３】
0006014034.tif 000056
【０２１７】
トランスラセミ体のベンジル 3-((8-カルバモイルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(35)
IC50p70S6K [nM]: 1000
メチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレート(120 mg; 0.54 mmol)、DIEA (0.39 ml; 2.16 mmol)及びトランスラセミ体のベンジル3-アミノ-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレートジヒドロクロリド(230 mg; 0.56 mmol)をCH3CN中に溶解させ、そして40 °Cで72時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、アンモニアのメタノール溶液(0.77 ml; 7.00 M; 5.39 mmol)中に再溶解させ、そして45°Cで一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして粗生成物を分取HPLCにより精製し、生成物35 を提供した(150 mg, 54% 収率)。 LC-MS (M + H = 514, 観測値 = 514)。
【０２１８】
【化５４】
0006014034.tif 000057
【０２１９】
ラセミ体のトランス4-((4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (36)
ベンジル 3-｛[8-(アミノカルボニル)キナゾリン-4-イル]アミノ｝-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート (23 mg; 0.04 mmol)をEtOH (1.5 ml)中に溶解させた。ギ酸アンモニア化物(28 mg; 0.45 mmol)及びPd(OH)2 (30 mg; 0.02 mmol; 50%湿潤)を添加し、そして反応混合物を60 °Cで20分間攪拌した。粗生成物を分取HPLCにより直接的に精製し、生成物36を提供した。 LC-MS (M + H = 380, 観測値 = 380)。 1HNMR (DMSO-d6) δ 2.09 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 3.13-3.24 (m, 2H), 3.52-3.59 (d, 1H), 3.72-2.77 (d, 1H), 4.86-4.90 (m, 2H), 5.20-5.25 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 3H), 7.68 (t, 1H), 8.26-8.29 (d, 1H), 8.54-8.56 (d, 1H), 8.65 (s, 1H)。
【０２２０】
【化５５】
0006014034.tif 000058
【０２２１】
トランスラセミ体の4-((4-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミド (37)
IC50p70S6K [nM]: 2.5
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミドを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 380, 観測値 = 380)。
【０２２２】
【化５６】
0006014034.tif 000059
【０２２３】
トランスラセミ体の2-エチル-4-((4-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (38)
IC50p70S6K [uM]: 0.0017
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロ-2-エチルキナゾリン-8-カルボキサミドを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 394, 観測値 = 394)。
【０２２４】
【化５７】
0006014034.tif 000060
【０２２５】
トランスラセミ体の2-エチル-4-((4-フェニルピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (39)
IC50p70S6K [uM]: 0.0048
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロ-2-エチルキナゾリン-8-カルボキサミドを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 376, 観測値 = 376)。
【０２２６】
【化５８】
0006014034.tif 000061
【０２２７】
トランスラセミ体の2-メチル-4-((4-フェニルピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (40)
IC50p70S6K [uM]: 0.0064
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミドを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。
LC-MS (M + H = 362, 観測値 = 362)。
【０２２８】
【化５９】
0006014034.tif 000062
【０２２９】
トランスラセミ体の4-((4-フェニルピペリジン-3-イル)アミノ)キノリン-8-カルボキサミド (41)
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート及びエチル4-クロロ-8-シアノキノリン-3-カルボキシレートを用いて、実施例１９の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 347, 観測値 = 347)。
【０２３０】
【化６０】
0006014034.tif 000063
【０２３１】
トランスラセミ体のエチル8-カルバモイル-4-(4-フェニルピペリジン-3-イル)アミノ)キノリン-3-カルボキシレート (42)
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロ-8-シアノキノリン-3-エチルエステルを用いて、実施例１９の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。
LC-MS (M + H = 419, 観測値 = 419)。
【０２３２】
【化６１】
0006014034.tif 000064
【０２３３】
トランスラセミ体の8-カルバモイル-4-((4-フェニルピペリジン-3-イル)アミノ)キノリン-3-カルボン酸 (43)
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート及び4-クロロ-8-シアノキノリン-3-カルボン酸を用いて、実施例１９の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 391, 観測値 = 391)。
【０２３４】
【化６２】
0006014034.tif 000065
【０２３５】
トランスラセミ体の4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (44)
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(ラセミ-トランス)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M+1= 365, 観測値=365)。
【０２３６】
【化６３】
0006014034.tif 000066
【０２３７】
トランスラセミ体の4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (45)
IC50p70S6K [nM]: 1.9
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(ラセミ-トランス)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M+1= 419, 観測値=419)。
【０２３８】
【化６４】
0006014034.tif 000067
【０２３９】
4-(((3S,4R)-4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (46)
IC50p70S6K [nM]: 2.6
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。LC-MS (M+1= 419, 観測値=419)。
【０２４０】
【化６５】
0006014034.tif 000068
【０２４１】
4-(((3R,4S)-4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド(47)
IC50p70S6K [nM]: 160
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。LC-MS (M+1= 419, 観測値=419)。
【０２４２】
【化６６】
0006014034.tif 000069
【０２４３】
トランスラセミ体の4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (48)
IC50p70S6K [nM]: 1.7
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(ラセミ-トランス)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M+1= 402, 観測値=402)。
【０２４４】
【化６７】
0006014034.tif 000070
【０２４５】
4-(((3S,4R)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (49)
IC50p70S6K [nM]: 60
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。 LC-MS (M+1= 402, 観測値=402)。
【０２４６】
【化６８】
0006014034.tif 000071
【０２４７】
4-(((3R,4S)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (50)
IC50p70S6K [nM]: 3
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。 LC-MS (M+1= 402, 観測値=402)。
【０２４８】
【化６９】
0006014034.tif 000072
【０２４９】
シスラセミ体の 4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (51)
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(シス-ラセミ)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 402, 観測値=402)。
【０２５０】
【化７０】
0006014034.tif 000073
【０２５１】
トランスラセミ体の4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (52)
IC50p70S6K [nM]: 6.5
tert-ブチル3-アミノ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(ラセミ-トランス)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 402, 観測値=402)。
【０２５２】
【化７１】
0006014034.tif 000074
【０２５３】
4-(((3R,4S)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (53)
IC50p70S6K [nM]: 66
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した (トランス-ラセミ体)。 LC-MS (M+1= 402, 観測値=402)。
【０２５４】
【化７２】
0006014034.tif 000075
【０２５５】
4-(((3R,4R)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド(54)
IC50p70S6K [nM]: 1.3
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。LC-MS (M+1= 402, 観測値=402)。
【０２５６】
【化７３】
0006014034.tif 000076
【０２５７】
シスラセミ体の4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (55)
IC50p70S6K [nM]: 9.0
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(シス-トランス)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 418, 観測値=418)。
【０２５８】
【化７４】
0006014034.tif 000077
【０２５９】
トランスラセミ体の4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (56)
IC50p70S6K [nM]: 2.4
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(ラセミ-トランス)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M+1= 418, 観測値=418)。
【０２６０】
【化７５】
0006014034.tif 000078
【０２６１】
4-(((3R,4S)-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド)(57)
IC50p70S6K [nM]: 2.1
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。 LC-MS (M+1= 418, 観測値=418)。
【０２６２】
【化７６】
0006014034.tif 000079
【０２６３】
4-(((3R,4R)-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド(58)
IC50p70S6K [nM]: 0.98
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。 LC-MS (M+1= 418, 観測値=418)。
【０２６４】
【化７７】
0006014034.tif 000080
【０２６５】
トランスラセミ体の4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (59)
IC50p70S6K [nM]: 1.7
tert-ブチル3-アミノ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (ラセミ-トランス)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 418, 観測値=418)。
【０２６６】
【化７８】
0006014034.tif 000081
【０２６７】
4-(((3R,4S)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (60)
IC50p70S6K [nM]: 120
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。LC-MS (M+1= 418, 観測値=418)。
【０２６８】
【化７９】
0006014034.tif 000082
【０２６９】
4-(((3S,4R)-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (61)
IC50p70S6K [nM]: 1.5
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した (トランス-ラセミ体)。 LC-MS (M+1= 418, 観測値=418)。
【０２７０】
【化８０】
0006014034.tif 000083
【０２７１】
4-(((3S,4R)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (62)
IC50p70S6K [nM]: 1.5
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。 LC-MS (M+1= 382, 観測値=382)。
【０２７２】
【化８１】
0006014034.tif 000084
【０２７３】
4-(((3R,4S)-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (63)
IC50p70S6K [nM]: 810
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。 LC-MS (M+1= 382, 観測値=382)。
【０２７４】
【化８２】
0006014034.tif 000085
【０２７５】
4-(((3R,4S)-4-(3-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (64)
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(3-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。 LC-MS (M+1= 367, 観測値=367)。
【０２７６】
【化８３】
0006014034.tif 000086
【０２７７】
4-(((3R,4S)-4-(2-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (65)
IC50p70S6K [nM]: 340
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(2-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。LC-MS (M+1= 367, 観測値=367)。
【０２７８】
【化８４】
0006014034.tif 000087
【０２７９】
4-(((3S,4R)-4-(2-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (66)
IC50p70S6K [nM]: 1.4
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(2-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。 LC-MS (M+1= 367, 観測値=367)。
【０２８０】
【化８５】
0006014034.tif 000088
【０２８１】
4-(((3S,4R)-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (67)
IC50p70S6K [nM]: 1.54
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した(トランス-ラセミ体)。
LC-MS (M+1= 352, 観測値=352)。
【０２８２】
【化８６】
0006014034.tif 000089
【０２８３】
4-(((3R,4S)-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (68)
IC50p70S6K [nM]: 48
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した (トランス-ラセミ体)。
LC-MS (M+1= 352, 観測値=352)。
【０２８４】
【化８７】
0006014034.tif 000090
【０２８５】
トランスラセミ体の4-(キノリン-6-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (69)
IC50p70S6K [nM]: 3.2
tert-ブチル3-アミノ-4-(キノリン-6-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (ラセミ-トランス)及びメチル 4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。
LC-MS (M+1= 385, 観測値=385)。
【０２８６】
【化８８】
0006014034.tif 000091
【０２８７】
4-(((3R,4S)-4-(キノリン-6-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (70)
IC50p70S6K [nM]: 3.3
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(キノリン-6-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した (トランス-ラセミ体)。 LC-MS (M+1= 385, 観測値=385)。
【０２８８】
【化８９】
0006014034.tif 000092
【０２８９】
4-(((3S,4R)-4-(キノリン-6-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド(71)
IC50p70S6K [nM]: 62
化合物をキラルクロマトグラフィーにより4-(キノリン-6-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。
LC-MS (M+1= 385, 観測値=385)。
【０２９０】
【化９０】
0006014034.tif 000093
【０２９１】
4-(((3R,4S)-4-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (72)
IC50p70S6K [nM]: 360
上記化合物をキラルクロマトグラフィーにより化合物、トランスラセミ体の4-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 364, 観測値=364)。
【０２９２】
【化９１】
0006014034.tif 000094
【０２９３】
4-(((3S,4R)-4-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (73)
IC50p70S6K [nM]: 6.4
上記化合物をキラルクロマトグラフィーにより化合物、トランスラセミ体の4-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。LC-MS (M+1= 364, 観測値=364)。
【０２９４】
【化９２】
0006014034.tif 000095
【０２９５】
トランスラセミ体の4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (74)
IC50p70S6K [nM]: 8.8
tert-ブチル3-アミノ-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(ラセミ-トランス)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M+1= 366, 観測値=366)。
【０２９６】
【化９３】
0006014034.tif 000096
【０２９７】
4-(((3R,4S)-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド(75)
IC50p70S6K [nM]: 64
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 366, 観測値=366)。
【０２９８】
【化９４】
0006014034.tif 000097
【０２９９】
4-(((3S,4R)-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (76)
IC50p70S6K [nM]: 3.4
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。LC-MS (M+1= 366, 観測値=366)。
【０３００】
【化９５】
0006014034.tif 000098
【０３０１】
トランスラセミ体の4-(ナフタレン-1-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (77)
tert-ブチル3-アミノ-4-(ナフタレン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (ラセミ-トランス)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートから分離した。LC-MS (M+1= 384, 観測値=384)。
【０３０２】
【化９６】
0006014034.tif 000099
【０３０３】
4-(((3R,4S)-4-(ナフタレン-1-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (78)
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(ナフタレン-1-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 384, 観測値=384)。
【０３０４】
【化９７】
0006014034.tif 000100
【０３０５】
4-(((3S,4R)-4-(ナフタレン-1-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (79)
IC50p70S6K [nM]: 1.2
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(ナフタレン-1-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 384, 観測値=384)。
【０３０６】
【化９８】
0006014034.tif 000101
【０３０７】
4-(((3R,4S)-4-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (80) 
IC50p70S6K [nM]: 24
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 384, 観測値=384)。
【０３０８】
【化９９】
0006014034.tif 000102
【０３０９】
4-(((3S,4R)-4-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (81)
上記化合物をキラルクロマトグラフィーによりそのトランスラセミ体の化合物である4-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 384, 観測値=384)。
【０３１０】
【化１００】
0006014034.tif 000103
【０３１１】
トランスラセミ体の4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミド (82)
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(ラセミ-トランス)及びメチル4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 366, 観測値=366)。
【０３１２】
【化１０１】
0006014034.tif 000104
【０３１３】
4-(((3R,4S)-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミド(83)
IC50p70S6K [nM]: 160
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 366, 観測値=366)。
【０３１４】
【化１０２】
0006014034.tif 000105
【０３１５】
4-(((3S,4R)-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミド(84)
IC50p70S6K [nM]: 1.7
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。LC-MS (M+1= 366, 観測値=366)。
【０３１６】
【化１０３】
0006014034.tif 000106
【０３１７】
トランスラセミ体の4-(3-ブロモフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (85)
IC50p70S6K [nM]: 1.8
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-ブロモフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(ラセミ-トランス)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 411/413, 観測値=411/413)。
【０３１８】
【化１０４】
0006014034.tif 000107
【０３１９】
シスラセミ体の4-(3-シアノフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (86)
IC50p70S6K [nM]: 14
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-シアノフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(シス-ラセミ)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 359, 観測値=359)。
【０３２０】
【化１０５】
0006014034.tif 000108
【０３２１】
4-(((3R,4S)-4-(3-シアノフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (87)
IC50p70S6K [nM]: 81
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(3-シアノフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。
LC-MS (M+1= 359, 観測値=359)。
【０３２２】
【化１０６】
0006014034.tif 000109
【０３２３】
4-(((3S,4R)-4-(3-シアノフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (88)
IC50p70S6K [nM]: 2.4
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(3-シアノフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。
LC-MS (M+1= 359, 観測値=359)。
【０３２４】
【化１０７】
0006014034.tif 000110
【０３２５】
トランスラセミ体の4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (89)
IC50p70S6K [nM]: 3.2
tert-ブチル3-アミノ-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。
LC-MS (M+1= 376, 観測値=376)。
【０３２６】
【化１０８】
0006014034.tif 000111
【０３２７】
4-(((3R,4S)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (90)
IC50p70S6K [nM]: 4
化合物をキラルクロマトグラフィーによりそのトランスラセミ化合物である4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 376, 観測値=376)。
【０３２８】
【化１０９】
0006014034.tif 000112
【０３２９】
4-(((3S,4R)-4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (91)
IC50p70S6K [nM]: 53
化合物をキラルクロマトグラフィーによりそのトランスラセミ化合物である4-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。LC-MS (M+1= 376, 観測値=376)。
【０３３０】
【化１１０】
0006014034.tif 000113
【０３３１】
トランスラセミ体の4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (92)
IC50p70S6K [nM]: 2
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(ラセミ-トランス)及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 366, 観測値=366)。
【０３３２】
【化１１１】
0006014034.tif 000114
【０３３３】
4-(((3R,4S)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド(93)
IC50p70S6K [nM]: 1.2
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。
LC-MS (M+1= 366, 観測値=366)。
【０３３４】
【化１１２】
0006014034.tif 000115
【０３３５】
4-(((3S,4R)-4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (94)
IC50p70S6K [nM]: 52
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。
LC-MS (M+1= 366, 観測値=366)。
【０３３６】
【化１１３】
0006014034.tif 000116
【０３３７】
4-(((3R,4S)-4-(3-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド(95)
IC50p70S6K [nM]: 48
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(3-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。
LC-MS (M+1= 367, 観測値=367)。
【０３３８】
【化１１４】
0006014034.tif 000117
【０３３９】
4-(((3S,4R)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキ  サミド (96)
IC50p70S6K [nM]: 4.1
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。
LC-MS (M+1= 364, 観測値=364)。
【０３４０】
【化１１５】
0006014034.tif 000118
【０３４１】
4-(((3R,4S)-4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド(97)
IC50p70S6K [nM]: 81
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。
LC-MS (M+1= 364, 観測値=364)。
【０３４２】
【化１１６】
0006014034.tif 000119
【０３４３】
トランスラセミ体の2-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミド (98) 
IC50p70S6K [nM]: 2.7
tert-ブチル3-アミノ-4-(2-クロロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 381, 観測値=381)。
【０３４４】
【化１１７】
0006014034.tif 000120
【０３４５】
トランスラセミ体の4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド(99)
IC50p70S6K [nM]: .088
tert-ブチル3-アミノ-4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 314, 観測値=314)。
【０３４６】
【化１１８】
0006014034.tif 000121
【０３４７】
トランスラセミ体の4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (100)
IC50p70S6K [nM]: 1.4
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M+1= 314, 観測値=314)。
【０３４８】
【化１１９】
0006014034.tif 000122
【０３４９】
4-(((3S,4R)-4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド(101)
IC50p70S6K [nM]: 1.1
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 314, 観測値=314)。
【０３５０】
【化１２０】
0006014034.tif 000123
【０３５１】
トランスラセミ体の4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (102)
IC50p70S6K [nM]: 2.9
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 311, 観測値=311)。
【０３５２】
【化１２１】
0006014034.tif 000124
【０３５３】
トランスラセミ体の4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミド (103)
IC50p70S6K [nM]: 1.8
tert-ブチル3-アミノ-4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M+1= 401, 観測値=401)。
【０３５４】
【化１２２】
0006014034.tif 000125
【０３５５】
トランスラセミ体の2-エチル-4-(((3S,4R)-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド(104) 
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-2-エチルキナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。LC-MS (M+1= 380, 観測値=380)。
【０３５６】
【化１２３】
0006014034.tif 000126
【０３５７】
トランスラセミ体の4-(((3R,4S)-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (105)
IC50p70S6K [nM]: 420
上記化合物をキラルクロマトグラフィーによりそのトランスラセミ化合物である4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 388, 観測値=388)。
【０３５８】
【化１２４】
0006014034.tif 000127
【０３５９】
4-(((3S,4R)-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (106)
IC50p70S6K [nM]: 2.8
上記化合物をキラルクロマトグラフィーによりそのトランスラセミ化合物である4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 388, 観測値=388)。
【０３６０】
【化１２５】
0006014034.tif 000128
【０３６１】
トランスラセミ体の2-エチル-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (107)
IC50p70S6K [nM]: 5.5
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-エチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 380, 観測値=380)。
【０３６２】
【化１２６】
0006014034.tif 000129
【０３６３】
2-エチル-4-(((3R,4S)-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (108) 
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の2-エチル-4-(3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。LC-MS (M+1= 380, 観測値=380)。
【０３６４】
【化１２７】
0006014034.tif 000130
【０３６５】
トランスラセミ体の4-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (109)
IC50p70S6K [nM]: 2.1
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 385, 観測値=385)。
【０３６６】
【化１２８】
0006014034.tif 000131
【０３６７】
トランスラセミ体の4-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (110)
IC50p70S6K [nM]: 1.54
tert-ブチル3-アミノ-4-(ナフタレン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M+1= 384, 観測値=384)。
【０３６８】
【化１２９】
0006014034.tif 000132
【０３６９】
トランスラセミ体の4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (111)
IC50p70S6K [nM]: 7.5
tert-ブチル3-アミノ-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 412, 観測値=412)。
【０３７０】
【化１３０】
0006014034.tif 000133
【０３７１】
4-(((3R,4S)-4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド(112)
IC50p70S6K [nM]: 330
上記化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ化合物である4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 385, 観測値=385)。
【０３７２】
【化１３１】
0006014034.tif 000134
【０３７３】
トランスラセミ体の4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-2-エチルキナゾリン-8-カルボキサミド (113)
ブチル3-アミノ-4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-エチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M+1= 413, 観測値=413)。
【０３７４】
【化１３２】
0006014034.tif 000135
【０３７５】
トランスラセミ体の4-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (114)
IC50p70S6K [nM]: 1.5
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M+1= 385, 観測値=385)。
【０３７６】
【化１３３】
0006014034.tif 000136
【０３７７】
トランスラセミ体の6-フルオロ-4-(((3R,4S)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (115)
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-6-フルオロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M+1= 420, 観測値=420)。
【０３７８】
【化１３４】
0006014034.tif 000137
【０３７９】
トランスラセミ体の4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (116)
IC50p70S6K [nM]: 4.1
tert-ブチル3-アミノ-4-(2,3-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M+1= 370, 観測値=370)。
【０３８０】
【化１３５】
0006014034.tif 000138
【０３８１】
トランスラセミ体の4-(((3R,4S)-4-(3-(ピロリジン-1-イル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (117)
IC50p70S6K [nM]: 5.9
tert-ブチル3-アミノ-4-(3-(ピロリジン-1-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M+1= 403, 観測値=403)。
【０３８２】
【化１３６】
0006014034.tif 000139
【０３８３】
トランスラセミ体の4-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (118) 
3-[8-(アミノカルボニル)キナゾリン-4-イル]アミノ-4-(3-ブロモフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(トランス-ラセミ体) (15.00 mg; 0.03 mmol; 1.00 eq.)、フェニルボロン酸 (10.71 mg; 0.09 mmol; 3.00 eq.)、パラジウム (2+) ジアセテート(3.94 mg; 0.02 mmol; 0.60 eq.)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル2-イル)ホスフィン(12.02 mg; 0.03 mmol; 1.00 eq.)及び炭酸二カリウム (12.14 mg; 0.09 mmol; 3.00 eq.)のジオキサン1ml及び水0.1 ml中の反応混合物を、5mlマイクロ波チューブ中で120°Cで20分間マイクロ波炉中に入れた。LC-MSは変換が完了したことを示した。ろ過し、ろ過物から溶媒を除去し、そして残留物にメタノール 1ml、その後、塩化水素 (1.00 ml; 4.00 M; 4.00 mmol; 136.64 eq.) 1mlを添加し、２時間攪拌した。lc-MSは所望のものを示した。HPLCにより精製し、所望の生成物を回収した。
LC-MS (M+1= 411, 観測値=411)。
【０３８４】
【化１３７】
0006014034.tif 000140
【０３８５】
トランスラセミ体の4-(4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (119)
IC50p70S6K [nM]: 15
tert-ブチル3-((8-カルバモイルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(トランス-ラセミ体) をピリジン-3-イルボロン酸と組み合わせてを用いて、例１１８の製造に関して記載した手順により化合物を合成し、その後、bocを除去した。 LC-MS (M+1= 429, 観測値=429)。
【０３８６】
【化１３８】
0006014034.tif 000141
【０３８７】
トランスラセミ体の4-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (120)
IC50p70S6K [nM]: 1.4
tert-ブチル 3-((8-カルバモイルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (トランス-ラセミ体)をフェニルボロン酸と組み合わせてを用いて、例１１８の製造に関して記載した手順により化合物を合成し、その後、bocを除去した。LC-MS (M+1= 428, 観測値=428)。
【０３８８】
【化１３９】
0006014034.tif 000142
【０３８９】
トランスラセミ体の4-(3-フルオロ-4-(ピリジン-3-イル)フェニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (121)
IC50p70S6K [nM]: 6.0
tert-ブチル 3-((8-カルバモイルキナゾリン-4-イル)アミノ)-4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート (トランス-ラセミ体)をピリジン-3-イルボロン酸と組み合わせてを用いて、例１１８の製造に関して記載した手順により化合物を合成し、その後、bocを除去した。 LC-MS (M+1= 429, 観測値=429)。
【０３９０】
【化１４０】
0006014034.tif 000143
【０３９１】
トランスラセミ体の2-エチル-4-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (122)
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-エチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 444, 観測値 = 444)。
【０３９２】
【化１４１】
0006014034.tif 000144
【０３９３】
トランスラセミ体の4-(3,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (123)
IC50p70S6K [nM]: 2.3
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-キナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 444, 観測値 = 444)。
【０３９４】
【化１４２】
0006014034.tif 000145
【０３９５】
トランスラセミ体の1-メチル-4-フェニルピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (124) IC50p70S6K [nM]: 22
4-フェニルピペリジン-3-イル]アミノキナゾリン-8-カルボキサミドトリフルオロアセテート(トランス-ラセミ体) (21.00 mg; 0.05 mmol; 1.00 eq.)、ギ酸(0.01 ml; 0.11 mmol; 2.50 eq.)及びホルムアルデヒド(0.00 ml; 0.05 mmol; 1.20 eq.)のエタノール中の反応混合物を80°Cで３時間攪拌した。LC-MSは純粋な所望の凍結乾燥した乾燥した所望の生成物を示した。  LC-MS (M + H = 408, 観測値 = 408)。
【０３９６】
【化１４３】
0006014034.tif 000146
【０３９７】
トランスラセミ体の2-エチル-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (125)
IC50p70S6K [nM]: 3.9
トランス-ラセミtert-ブチル3-アミノ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-エチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 444, 観測値 = 444)。
【０３９８】
【化１４４】
0006014034.tif 000147
【０３９９】
トランスラセミ体の4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミド (126)
IC50p70S6K [nM]: 4.5
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 392, 観測値 = 392)。
【０４００】
【化１４５】
0006014034.tif 000148
【０４０１】
トランスラセミ体の4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (127)
IC50p70S6K [nM]: 2.0
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-キナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 416, 観測値 = 416)。
【０４０２】
【化１４６】
0006014034.tif 000149
【０４０３】
4-(((3S,4S)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド) (128)
IC50p70S6K [nM]: 230
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。
LC-MS (M + H = 416, 観測値 = 416)。
【０４０４】
【化１４７】
0006014034.tif 000150
【０４０５】
4-(((3R,4R)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド(129)
IC50p70S6K [nM]: 1.2
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。
LC-MS (M + H = 416, 観測値 = 416)。
【０４０６】
【化１４８】
0006014034.tif 000151
【０４０７】
4-(((3R,4R)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド(130)
IC50p70S6K [nM]: 1.2
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 
LC-MS (M + H = 416, 観測値 = 416)。
【０４０８】
【化１４９】
0006014034.tif 000152
【０４０９】
4-(((3S,4S)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (131)
IC50p70S6K [nM]: 160
化合物をキラルクロマトグラフィーによりトランスラセミ体の4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。
LC-MS (M + H = 416, 観測値 = 416)。
【０４１０】
【化１５０】
0006014034.tif 000153
【０４１１】
トランスラセミ体の4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミド (132)
IC50p70S6K [nM]: 5.4
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2 メチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 380, 観測値 = 380)。
【０４１２】
【化１５１】
0006014034.tif 000154
【０４１３】
トランスラセミ体の2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (133)
IC50p70S6K [nM]: 3.6
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-エチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 394, 観測値 = 394)。
【０４１４】
【化１５２】
0006014034.tif 000155
【０４１５】
トランスラセミ体の4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミド (134)
IC50p70S6K [nM]: 4.2
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 380, 観測値 = 380)。
【０４１６】
【化１５３】
0006014034.tif 000156
【０４１７】
トランスラセミ体の4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド(135)
IC50p70S6K [nM]: 4.3
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-キナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 378, 観測値 = 378)。
【０４１８】
【化１５４】
0006014034.tif 000157
【０４１９】
トランスラセミ体の4-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)-2-メチルキナゾリン-8-カルボキサミド (136)
IC50p70S6K [nM]: 210
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 380, 観測値 = 380)。
【０４２０】
【化１５５】
0006014034.tif 000158
【０４２１】
トランスラセミ体の4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド(137) 
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-キナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 380, 観測値 = 380)。
【０４２２】
【化１５６】
0006014034.tif 000159
【０４２３】
トランスラセミ体の2-メチル-4-(((3R,4R)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8- (138)
IC50p70S6K [nM]: 2.7
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 430, 観測値 = 431)。
【０４２４】
【化１５７】
0006014034.tif 000160
【０４２５】
トランスラセミ体の4-(3,4-ジメトキシフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (139)
IC50p70S6K [nM]: 18
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(3,4-ジメトキシフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-キナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 408, 観測値 = 408)。
【０４２６】
【化１５８】
0006014034.tif 000161
【０４２７】
トランスラセミ体の4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (140)
IC50p70S6K [nM]: 3.1
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-キナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 434, 観測値 = 434)。
【０４２８】
【化１５９】
0006014034.tif 000162
【０４２９】
トランスラセミ体の2-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (141)
IC50p70S6K [nM]: 2.9
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-メチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 430, 観測値 = 430)。
【０４３０】
【化１６０】
0006014034.tif 000163
【０４３１】
トランスラセミ体の2-エチル-4-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド(142)
IC50p70S6K [nM]: 450
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-エチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 394, 観測値 = 394)。
【０４３２】
【化１６１】
0006014034.tif 000164
【０４３３】
トランスラセミ体の4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド(143) 
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-キナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 381, 観測値 = 381)。
【０４３４】
【化１６２】
0006014034.tif 000165
【０４３５】
トランスラセミ体の2-エチル-4-(m-トリル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (144)
IC50p70S6K [nM]: 5.0
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(m-トリル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-2-エチルキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 390, 観測値 = 390)。
【０４３６】
【化１６３】
0006014034.tif 000166
【０４３７】
トランスラセミ体の4-((4-(3,5-ジメチルフェニル)ピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (145)
IC50p70S6K [nM]: 10
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-(3,5-ジメチルフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。LC-MS (M + H = 376, 観測値 = 376)。
【０４３８】
【化１６４】
0006014034.tif 000167
【０４３９】
トランスラセミ体の6-フルオロ-4-(((3R,4R)-4-フェニルピペリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (146)
IC50p70S6K [nM]: 7.1
トランスラセミ体のtert-ブチル3-アミノ-4-フェニルピペリジン-1-カルボキシレート及びメチル4-クロロ-6-フルオロキナゾリン-8-カルボキシレートを用いて、実施例２７の製造に関して記載した手順により化合物を合成した。 LC-MS (M + H = 366, 観測値 = 366)。
【０４４０】
【化１６５】
0006014034.tif 000168
【０４４１】
4-(((3R,4S)-4-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド (147) 
上記化合物をキラルクロマトグラフィーによりそのトランスラセミ化合物である4-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 428, 観測値=428)。
【０４４２】
【化１６６】
0006014034.tif 000169
【０４４３】
4-(((3S,4R)-4-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミド(148)
上記化合物をキラルクロマトグラフィーによりそのトランスラセミ化合物である4-(2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピロリジン-3-イル)アミノ)キナゾリン-8-カルボキサミドから分離した。 LC-MS (M+1= 428, 観測値=428)。
【０４４４】
生物学的活性
Ｐ７０Ｓ６Ｋ酵素アッセイ
Ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤化合物を希釈し、９６ウェルプレートに播く。以下の成分を含む反応混合物を、次いで化合物プレートに添加して、酵素反応を開始させる。Ｐ７０Ｓ６Ｋ（３ｎＭ、Ｔ４１２Ｅ変異体、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１５％のＢｒｉｊ及び１μＭの基質ペプチドＦＩＴＣ−ＡＨＡ−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＯＨ（Ｓ６リボソームタンパク質配列に由来、ＦＩＴＣ＝フルオレセインイソチオシアネート、ＡＨＡ＝６−アミノヘキサン酸）を含有するアッセイバッファー中、２４μＭのＡＴＰと混合する。反応物を、２５℃で９０分間インキュベートした後、１０ｍＭのＥＤＴＡを添加して反応を停止させる。基質と生成物（リン酸化）ペプチドの割合を、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌａｂ Ｃｈｉｐ ３０００で、圧力１．４ｐｓｉならびに上流電圧及び下流電圧それぞれ３０００及び７００を使用して分析する。得られたクロマトグラムで、基質ピークの前の生成物ピークを分離する。
【０４４５】
化合物の阻害ポテンシャルを評価するために、上記のＣｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓセクションに示すとおりにＩＣ５０値を決定した。
【０４４６】
発明の説明及び非限定的な実施例により説明してきた本発明は、ここで以下の特許請求の範囲の精神及び範囲により規定される。