(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
パルス発生器と、
前記パルス発生器と電気的に連通している皮下電極アセンブリであって、
患者の前額の第１の側にある第１の眼窩上神経と接触するよう、皮下に配置するように構成された第１の接触子を含む第１のアーチ型の電極であって、当該眼窩上神経に隣接する結合組織に取り付けるために、前記患者の前額の第１の側にある眼窩隆起上の領域に合うように構成されている第１のアーチ型の電極と、
患者の前額の反対側にある残りの眼窩上神経と接触するよう、皮下に配置するように構成された第１の接触子を含む第２のアーチ型の電極であって、当該残りの眼窩上神経に隣接する結合組織に取り付けるために、前記患者の前額の反対側にある眼窩隆起上の領域に合うように構成されている第２のアーチ型の電極と、
を含むアセンブリと
を含む、神経障害又は病態の治療用三叉神経刺激システム。
【請求項２】
前記パルス発生器と前記皮下電極アセンブリとを動作可能に接続するワイヤをさらに含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
最大電荷平衡出力電流を約３０〜５０ｍＡ未満に調節するように構成された調節装置をさらに含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記パルス発生器が、周波数約２０〜３００ヘルツ、パルス持続時間約５０〜５００マイクロ秒、約２５ｍＡ／ｃｍ２以下の出力電流密度、及び大脳皮質において約１０マイクロクーロン／ｃｍ２以下の出力電荷密度で電気信号を印加するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、以下の出願：２００９年１０月５日に出願された「Devices and Methods for Treatment of Psychiatric Disorders」と題される米国仮特許出願第６１／２４８，８２７号；２００９年１２月２３日に出願された「Extracranial Implantable Devices, Systems and Methods for Treatment of Neuropsychiatric Disorders」と題される米国仮特許出願第６１／２８９，８２９号；２０１０年２月１７日に出願された「Systems, Devices and Methods for Treatment of Neurological Disorders and Conditions」と題される米国仮特許出願第６１／３０５，５１４号；及び２０１０年６月１４日に出願された「Extracranial Implantable Devices, Systems and Methods for Treatment of Neurological Disorders」と題される米国仮特許出願第６１／３５４，６４１号に対する優先権の利益を主張し、上記出願の各々は、本明細書に全て記載されたものとして本明細書によって参照により援用される。
【０００２】
本願はまた、以下の同時係属出願：本明細書と同日付で出願された、代理人整理番号００１６５９−５００７−ＵＳである「Extracranial Implantable Devices, Systems and Methods for Treatment of Neuropsychiatric Disorders」と題される米国出願第＿＿＿＿＿＿＿号［２０１０−３９６−２］；本明細書と同日付で出願された、代理人整理番号００１６５９−５００１−ＵＳである「Systems, Devices and Methods for the Treatment of Neurological Disorders and Conditions」と題される米国出願第＿＿＿＿＿＿＿号［２００７−２９２−２］；本明細書と同日付で出願された、代理人整理番号００１６５９−５００２−ＵＳである「Devices, Systems and Methods for the Treatment of Neuropsychiatric Disorders」と題される米国出願第＿＿＿＿＿＿＿号［２０１０−００３−２］にも関し、上記出願の各々は、本明細書に全て記載されたものとして本明細書によって参照により援用される。
【０００３】
本開示は、概して、神経刺激システム、装置、及びその使用方法に関し、より詳細には、１つ又は複数の脳神経の表在性皮膚要素を刺激することにより神経障害を治療するための少なくとも１つの植込み型電極を含む神経刺激システム、装置、及び方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
てんかん発作、急性又は慢性脳損傷、昏睡、慢性頭痛又は片頭痛、並びに運動障害及び関連障害により特徴付けられる発作性障害などの神経障害又は病態は、薬物療法で治療され得る。例えば、てんかんと称されることの多い発作性障害は、最初は抗てんかん薬で治療される。患者によっては、抗てんかん薬が奏効しない；そうした患者には、個別のてんかん手術又は神経刺激が治療選択となる。てんかん及び発作性障害に対する神経刺激としては、迷走神経刺激法（ＶＮＳ）による神経系の刺激が含まれてもよく、ＶＮＳは治療上有用であることが示されており、U.S. Food and Drug Administrationによって認可されている。この方法では、刺激電極が頸部迷走神経に外科的に植え込まれる。麻酔に関連する合併症、感染症の可能性、費用、及び他のＶＮＳに伴う有害事象に加え、ＶＮＳ治療を受ける対象者の多くはその発作の緩和を得ることがなく、植え込まれたＶＮＳ装置から良好な転帰を予測し得る信頼性のある要素はない。
【０００５】
他の手法が、目下の研究の焦点である。例えば、頭蓋内植込み型の手法、例えば視床前部の脳深部刺激法（ＤＢＳ）及びてんかん領域の応答性神経刺激法（ＲＮＳ）などを利用することができる。ＲＮＳは、脳活動をモニタして刺激を送ることにより発作波を止める装置を用いる。しかしながら、これらの方法は、脳内、脳の表面上、又は敏感な神経血管構造の近傍に電極を配置することを伴うため、外科的侵襲性が極めて高い。加えて、これらの治療はまた、他の低侵襲性の手法と比べて費用及び副作用が高くなり得る。この選択の幅にもかかわらず、医薬品又は手術による治療が多数試みられているものの、大部分の患者は神経障害から回復せず、又はその緩和を得ることがない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示の発明対象の一態様は、以下の神経：１つ又は複数の眼神経（眼窩上神経）、滑車上神経及び滑車下神経、耳介側頭神経及び頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、眼窩下神経、鼻神経及びオトガイ神経を含め、三叉神経の顔面に位置する皮膚分枝又は表在分枝を刺激するように構成されたシステム及び装置、並びにそれを使用した神経障害の治療方法を提供することにより、前述の必要性に対処する。本開示はまた、最小侵襲性で植込み型の使い易い装置及びシステムによる三叉神経刺激（ＴＮＳ）を用いた神経障害の治療方法も提供する。
【０００７】
本開示の別の態様において、三叉神経刺激用に構成された植込み型皮下電極アセンブリが提供される。
【０００８】
本開示のさらに別の態様において、開示される植込み型又は皮下電極アセンブリを使用した神経障害の治療方法が提供される。
【０００９】
本明細書には、三叉神経刺激用の皮下電極アセンブリが開示される。一実施形態において、この皮下電極アセンブリは、患者の顔面の第１の領域で皮下に配置するように構成された第１の接触子対を含む第１の電極と；患者の顔面の第２の領域で皮下に配置するように構成された第２の接触子対を含む第２の電極とを含み、第１の接触子対及び第２の接触子対は、三叉神経刺激により神経障害を治療するために三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して両側性で植え込まれるように構成される。三叉神経の少なくとも１つの分枝は、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻神経及び耳介側頭神経からなる群から選択される。
【００１０】
本明細書には、三叉神経刺激用の皮下電極アセンブリが開示される。一実施形態において、この皮下電極アセンブリは、患者の顔面の第１の領域で皮下に配置するように構成された第１の複数の接触子を含む第１の電極と；患者の顔面の第２の領域で皮下に配置するように構成された第２の複数の接触子を含む第２の電極とを含み；第１の複数の接触子及び第２の複数の接触子は、三叉神経刺激により神経障害を治療するために三叉神経の少なくとも２つの異なる分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して片側性で植え込まれるように構成される。三叉神経の少なくとも２つの異なる分枝は、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、鼻神経、頬骨眼窩神経、及び耳介側頭神経からなる群から選択される。
【００１１】
本明細書には、三叉神経刺激による神経障害又は病態の治療方法が開示される。一実施形態において、この方法は、患者に電極アセンブリを植え込む工程であって、電極アセンブリが、患者の顔面の第１の領域で皮下に配置するように構成された第１の複数の接触子を含む第１の電極と；患者の顔面の第２の領域で皮下に配置するように構成された第２の複数の接触子を含む第２の電極とを含み；及び第１の複数の接触子及び第２の複数の接触子が、三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込まれるように構成される、工程と；神経障害又は病態を治療する特定の動作パラメータで電極アセンブリに電気信号を印加する工程とを含む。一実施形態において、電気信号を印加する工程は、周波数約２０〜３００ヘルツ、０．０５〜５ミリアンペア（ｍＡ）の電流、５００マイクロ秒以下のパルス持続時間で電気信号を印加することを含む。一実施形態において、電気信号を印加する工程は、周波数約２０〜３００ヘルツ、０．０５〜２ミリアンペア（ｍＡ）の電流及び５００マイクロ秒以下のパルス持続時間で電気信号を印加することを含む。一実施形態において、神経障害又は病態は、てんかん及び他の発作関連障害、急性又は慢性脳損傷、慢性連日性頭痛及び片頭痛及び関連障害、並びに運動障害からなる群から選択される。
【００１２】
本明細書には、神経障害又は病態の治療用三叉神経刺激システムが開示される。一実施形態において、このシステムは、パルス発生器と；皮下電極アセンブリであって、患者の顔面の第１の領域で皮下に配置するように構成された第１の複数の接触子を含む第１の電極と；患者の顔面の第２の領域で皮下に配置するように構成された第２の複数の接触子を含む第２の電極とを含む皮下電極アセンブリとを含み；及び第１の複数の接触子及び第２の複数の接触子は、三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込まれるように構成される。このシステムは、パルス発生器と皮下電極アセンブリとを動作可能に接続するワイヤをさらに含み得る。一実施形態では、三叉神経の少なくとも１つの分枝は、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、鼻神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、及び耳介側頭神経からなる群から選択される。
【００１３】
本明細書には、三叉神経刺激用の皮下電極アセンブリが開示される。一実施形態において、皮下電極アセンブリは、患者の顔面の第１の領域で皮下に配置するように構成された第１の単接触子を含む第１の電極と；患者の顔面の第２の領域で皮下に配置するように構成された第２の単接触子を含む第２の電極とを含み；第１の接触子及び第２の接触子は、三叉神経刺激により神経障害を治療するために三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込まれるように構成される。一実施形態では、三叉神経の少なくとも１つの分枝は、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、及び耳介側頭神経からなる群から選択される。
【００１４】
本明細書には、神経障害又は病態の治療用三叉神経刺激システムが開示される。一実施形態において、このシステムは、パルス発生器と；パルス発生器と電気的に連通している皮下電極アセンブリであって、患者の顔面の第１の領域で皮下に配置するように構成された少なくとも１つの接触子を含む第１の電極を含むアセンブリとを含み、第１の電極は、三叉神経刺激により神経障害又は病態を治療するために三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込まれるように構成され、システムは、患者脳内への最小の電流浸透となるように構成され、及び三叉神経の少なくとも１つの分枝は、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻神経、及び耳介側頭神経からなる群から選択される。一実施形態では、アセンブリは、患者の顔面の第２の領域で皮下に配置するように構成された少なくとも１つの接触子を含む第２の電極をさらに含み、第２の電極は、三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込まれるように構成され、三叉神経の少なくとも１つの分枝は、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻神経、及び耳介側頭神経からなる群から選択される。一実施形態では、第１の電極と第２の電極とは、三叉神経の同じ分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込むように構成される。一実施形態では、第１の電極と第２の電極とは、三叉神経の異なる分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込むように構成される。一実施形態では、このシステムは、パルス発生器と皮下電極アセンブリとを動作可能に接続するワイヤをさらに含み得る。一実施形態では、このシステムは、最大電荷平衡出力電流を約３０〜５０ｍＡ未満に調節するように構成された調節装置をさらに含み得る。神経障害又は病態は、てんかん、発作関連障害、急性脳損傷、慢性脳損傷、慢性連日性頭痛、片頭痛、片頭痛及び頭痛に関連する障害並びに運動障害からなる群から選択される。一実施形態では、パルス発生器は、周波数約２０〜３００ヘルツ、パルス持続時間約５０〜５００マイクロ秒、約２５ｍＡ／ｃｍ２以下の出力電流密度及び大脳皮質において約１０マイクロクーロン／ｃｍ２以下の出力電荷密度で電気信号を印加するように構成される。
【００１５】
本明細書には、神経障害又は病態を治療するための三叉神経刺激用の皮下電極アセンブリが開示される。一実施形態では、このアセンブリは、患者の顔面の第１の領域で皮下に配置するように構成された少なくとも１つの接触子を含む第１の電極を含み、第１の電極は、三叉神経刺激により神経障害又は病態を治療するために三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込まれるように構成され、アセンブリは、患者脳内への最小の電流浸透となるように構成され、及び三叉神経の少なくとも１つの分枝は、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻神経、及び耳介側頭神経からなる群から選択される。一実施形態では、このアセンブリは、患者の顔面の第２の領域で皮下に配置するように構成された少なくとも１つの接触子を含む第２の電極をさらに含むことができ、第２の電極は、三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込まれるように構成され、三叉神経の少なくとも１つの分枝は、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻神経、及び耳介側頭神経からなる群から選択される。一実施形態では、第１の電極と第２の電極とは、三叉神経の同じ分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込むように構成される。一実施形態では、第１の電極と第２の電極とは、三叉神経の異なる分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込むように構成される。神経障害又は病態は、てんかん、発作関連障害、急性脳損傷、慢性脳損傷、慢性連日性頭痛、片頭痛、片頭痛及び頭痛に関連する障害、並びに運動障害からなる群から選択される。
【００１６】
本明細書には、三叉神経刺激による神経障害又は病態の治療方法が開示される。一実施形態において、この方法は、患者に電極アセンブリを植え込む工程であって、皮下電極アセンブリが、患者の顔面の第１の領域で皮下に配置するように構成された少なくとも１つの接触子を含む第１の電極を含み、第１の電極が、三叉神経刺激により神経障害又は病態を治療するために三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込まれるように構成され、アセンブリが、患者脳内への最小の電流浸透となるように構成され、及び三叉神経の少なくとも１つの分枝が、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻神経、及び耳介側頭神経からなる群から選択される、工程と；神経障害又は病態を治療する特定の動作パラメータで電極アセンブリに電気信号を印加する工程とを含む。一実施形態では、この方法は、患者の顔面の第２の領域で皮下に配置するように構成された少なくとも１つの接触子を含む第２の電極を含むアセンブリをさらに含み、第２の電極は、三叉神経の少なくとも１つの分枝に近接して、それに隣接して、又はそれと接触して植え込まれるように構成され、三叉神経の少なくとも１つの分枝は、眼神経、眼窩下神経、オトガイ神経、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻神経、及び耳介側頭神経からなる群から選択される。一実施形態では、電気信号を印加する工程は、周波数約２０〜３００ヘルツ、電流０．０５〜５ミリアンペア（ｍＡ）及び５００マイクロ秒以下のパルス持続時間で電気信号を印加することを含む。一実施形態では、電気信号を印加する工程は、周波数約２０〜３００ヘルツ、パルス持続時間約５０〜５００マイクロ秒、約２５ｍＡ／ｃｍ２以下の出力電流密度及び大脳皮質において約１０マイクロクーロン／ｃｍ２以下の電荷密度で電気信号を印加することを含む。神経障害又は病態は、てんかん、発作関連障害、急性脳損傷、慢性脳損傷、慢性連日性頭痛、片頭痛、片頭痛及び頭痛に関連する障害並びに運動障害からなる群から選択される。
【００１７】
本明細書には、神経障害又は病態の治療用三叉神経刺激キットが開示される。一実施形態では、このキットは、本明細書に開示されるとおりの皮下電極アセンブリと；神経障害又は病態を治療するための患者における電極アセンブリの植込みについての説明書とを含む。一実施形態では、このキットは、パルス発生器と；神経障害又は病態を治療するための電極アセンブリへの電気信号の印加についての説明書とをさらに含み得る。
【００１８】
本開示は、その構成及び動作方法の双方に関して、添付の図面との関連をふまえて以下の説明を参照することにより理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１Ａ】三叉神経のいくつかの分枝（神経）の位置及び三叉神経の表在分枝についての主要な孔の位置を示す。
【図１Ｂ】三叉神経のいくつかの分枝（神経）の位置及び三叉神経の表在分枝についての主要な孔の位置を示す。
【図２Ａ】本開示の態様により提供される皮下電極アセンブリを含む三叉神経刺激用システムの実施形態を装着している対象者を示す。
【図２Ｂ】図２Ａの皮下電極アセンブリであり、多点接触電極が示される。
【図３】図２Ａのシステムで使用され得る複数の神経分枝を刺激するように構成された皮下電極アセンブリの別の実施形態を示す。
【図４】図２Ａのシステムで使用され得る耳介側頭神経分枝又は頬骨顔面神経分枝を刺激するように構成された皮下電極アセンブリの別の実施形態を示す。
【図５】外部三叉神経刺激（「ＴＮＳ」）の予備試験の結果を示す。
【図６】眼窩上神経の経皮的刺激に曝露された対象者についての電流、電荷、電流密度、及び電荷密度パラメータの一実施形態を要約する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本開示は、三叉神経の表在要素の刺激（「ＴＮＳ」）によって神経障害を治療するために使用される方法、装置、及びシステムに関する。より具体的には、顔面において頭蓋外に位置する三叉神経の表在分枝、すなわち、眼窩上神経、滑車上神経、滑車下神経、耳介側頭神経、頬骨側頭神経、頬骨眼窩神経、頬骨顔面神経、眼窩下神経、及びオトガイ神経（まとめて表在三叉神経とも称される）を刺激する最小侵襲方法が本明細書に開示される。表在三叉神経などの三叉神経分枝の治療刺激用に構成されたシステム及び装置、並びにそれらの適用方法もまた記載される。顔面の三叉神経の皮膚分枝は、限定はされないが、三叉神経の神経核及び神経路、青斑核、孤束核、腹後側及び腹内側視床、大脳皮質、及び上記に挙げる障害において役割を果たし得る他の構造を含めた、脳及び脳幹の構造を刺激する最小侵襲方法の機会を提供する。
【００２１】
本明細書に開示されるシステム、装置及び方法は、限定はされないが、発作、頭痛、片頭痛及び関連障害、運動障害、昏睡、及び脳損傷を含め、様々な神経障害を治療するためのより低侵襲性の形態の神経刺激を提供する。より具体的には、植込み型又は皮下電極アセンブリ及び三叉神経刺激用に構成されたそれを含むシステムが、本明細書に開示される。以下にさらに詳細に記載するとおり、電極は、脳内に、又は迷走神経、頸動脈、若しくは頸静脈などの重要構造近傍に配置される。電極はまた、神経に（例えば縫合によって）直接的又は物理的に取り付けたり、又は繋ぎ留めたりされず、従って頭蓋内への侵入が不要で、髄液漏出、感染症、神経傷害及び／又は激痛が引き起こされないものであり得る。代わりに、皮下電極（又は電極アセンブリ）は、三叉神経（又はその１つ以上の関連する分枝）に近接して、それに隣接して、それと接触して、又はその遠位にある患者の顔面又は頭蓋の領域又はその近傍に、骨膜又は頭蓋骨膜（頭蓋の外表面に張る膜）の上側及び表皮（皮膚の最外層）の下側の皮下組織又は結合組織に取り付けることによって配置される。神経は、脳への電流浸透を最小限にする所定の範囲内にあって、さらに、患者病歴、治療する障害、又は個人の刺激に対する感度などの要因により決定される動作パラメータで刺激される。本明細書に記載されるとおりの電極アセンブリの配置は頭蓋内への侵入（すなわち頭蓋下への植込み）が不要であり、従って髄液漏出及び感染症のリスクが低減される。一実施形態では、電極アセンブリは、より細い三叉神経分枝を刺激するように配置され、又は他の形で構成され得る。すなわち、アセンブリは脳及び神経の主分枝からさらに離れて配置される。意外にも、アセンブリを脳及び神経の主分枝からさらに離れて配置することは、神経の主分枝に直接取り付ける場合と同程度に有効であると考えられ、患者に対する安全性の向上をもたらし得る。
【００２２】
臨床的状況によっては、脳刺激、例えば、精神医学的病態に対する電気痙攣療法（ＥＣＴ）及び反復経頭蓋磁気刺激法（ｒＴＭＳ）が、US Food and Drug Administrationにより承認済みとなっているだけの十分な臨床的有用性があると認められている。一部の脳刺激法は、皮質の大きい容積、例えば、ＥＣＴでは全葉レベルで、及びｒＴＭＳでは大きい領域レベル（すなわち背外側前頭前皮質）で電流を発生させて脳をバルク導体として取り扱うことを目標としている。加えて、脳深部刺激は、概して、極めて多数の細胞の発火をもたらす小さいが局部的な容積の刺激に基礎を置いている。本開示のシステム、装置及び方法が脳に送る電流は、たとえあったとしても最小限である；代わりに信号が脳に送られることで、関連する神経解剖学的構造の活動が調節される。いかなる特定の理論による拘束も意図しないが、電気パルスは三叉神経の皮膚分枝に信号を生成し、電界は概して皮膚組織に閉じ込められ、脳への漏出は、たとえあったとしても最小限である。これらの電気パルスは、特定のニューロン網の極めて限定的で正確な動員を伴う神経細胞シグナリングイベントの変化のカスケードを引き起こす。このような神経解剖学的経路により、うつ病に関与する領域（青斑核、前帯状回、島皮質）における活動を標的化して調節することが可能となる。従って、本明細書に開示されるとおりのシステム、装置及び方法は、脳の既存の基盤構造を利用して目的の標的に信号を伝達する。本開示との関連において、最小の電流浸透とは、（１）大脳皮質において約０ｕＣ／ｃｍ２の電荷密度、又は（２）大脳皮質において以下の閾値未満の電荷密度計算値、実測値、又はモデル値を意味する：（ａ）錐体ニューロン及び軸索の活性化を引き起こす可能性が低い電流、電荷密度、又は位相当たりの電荷；及び（ｂ）脳損傷を回避するため、一実施形態では１０ｕＣ／ｃｍ２未満の電荷密度、及び他の実施形態では０．００１〜０．１ｕＣ／ｃｍ２未満の電荷密度、及び脳損傷を引き起こさないことが分かっている電荷密度と位相当たり電荷との組み合わせ。一実施形態では、より低いレベルの刺激に対して個々の患者の中枢神経系の感度が十分に高く、その低いレベルであってもなお臨床的利益を生じることが可能なとき、より低い電荷密度が用いられ得る。
【００２３】
以下の説明は、任意の当業者が本開示の発明対象を作製及び使用することを可能にするために提供され、本発明者らにより企図される本開示の様々な態様の最良の実施形態を示す。しかしながら、開示される発明対象の原理は本明細書に定義され、（１）三叉神経刺激による神経障害の治療方法、（２）三叉神経刺激用に構成されたシステム及び植込み型電極アセンブリ；及び（３）かかるシステム及び電極アセンブリを使用した神経障害の治療方法が具体的に説明されているため、当業者には依然として様々な変形例が容易に明らかであろう。
【００２４】
三叉神経に関して考察するため、初めに図１Ａ〜図１Ｂを参照し、これらの図は、いくつかの三叉神経分枝の位置及び三叉神経の表在分枝についての主要な孔の位置を示す。三叉神経は１２対ある脳神経のうち最大のものであり、脳幹及び他の脳構造との広汎な接続を有する。三叉神経（第５脳神経、脳神経Ｖ、又はＣＮ  Ｖとして特定されることも多い）は３本の主要な枝を有し、そのなかの皮膚分枝は、いずれも両側性で、且つ極めて到達し易い。眼窩上神経、又は眼神経は、第一枝（V1 division）と称されることが多く、この枝はまた滑車上神経及び滑車下神経も含む。眼窩下分枝又は上顎神経は、一般に第二枝（V2 division）と称され、この枝はまた頬骨顔面神経及び眼窩下神経も含む。下顎神経のオトガイ分枝は第三枝（V3 division）と称され、この枝はまた耳介側頭神経も含む。眼窩上神経は、前額、上眼瞼、鼻の前部、及び眼に関する感覚情報を支配する。眼窩下分枝は、下眼瞼、頬、及び上唇に関する感覚情報を支配する。オトガイ分枝は、顔面下部（例えば顎及び舌）の皮膚及び唇に関する感覚情報を支配する。図１Ａ〜図１Ｂに示されるとおり、これらの分枝は３つの孔から頭蓋を出る。眼窩上神経又は眼神経は、鼻正中線から約２．１〜２．６ｃｍ（成人）の孔１より出て、眉毛の下側に位置する眼窩隆起の真上に位置する。眼窩下分枝又は上顎神経は、鼻正中線から約２．４〜３．０ｃｍ（成人）の孔２より出て、オトガイ神経は、鼻正中線から約２．０〜２．３ｃｍ（成人）の孔３より出る。鼻神経は眼神経の枝である。他の感覚分枝は、頬骨顔面分枝、頬骨眼窩分枝、頬骨側頭分枝、及び耳介側頭分枝を含め、他の孔から現れる。
【００２５】
３本の主分枝からの線維は一緒に合わさって三叉神経節を形成する。そこから線維は脳幹に入って橋のレベルまで上行し、橋の主感覚核並びにＣＮ  Ｖの脊髄核及び神経路とシナプス結合する。痛覚線維はＶの脊髄核及び神経路に下行し、次に視床後内側腹側核（ＶＰＭ）まで上行し、次に大脳皮質に投射する。軽い触覚の線維は太い有髄線維であり、これは視床後外側腹側核（ＶＰＬ）まで上行し、これもまた大脳皮質に投射する。
【００２６】
三叉神経核は、とりわけ孤束核（ＮＴＳ）及び青斑核を含む他の脳神経構造に投射を有する。ＮＴＳは迷走神経及び三叉神経からの求心性線維を受ける。ＮＴＳは複数の供給源からの入力を統合し、青斑核を含め、脳幹及び前脳の構造に投射する。青斑核は橋背側で対をなす核構造であり、第四脳室の底の真下に位置する。青斑核は脳幹、皮質下及び皮質の多数の構造への広汎な軸索投射を有し、網様体賦活系の重要な部分である。青斑核は脳幹のノルアドレナリン作動性経路の中心部分であり、神経伝達物質ノルエピネフリンを産生する。ノルエピネフリンは、注意、覚醒度（alertness）、血圧及び心拍数調節、不安、及び気分において重要な役割を果たし得る。
【００２７】
いかなる特定の理論による拘束も意図しないが、特定の実施形態において、三叉神経、青斑核、孤束核、視床、及び大脳皮質の間の接続は、当業者には明らかであり得るとおり、昏睡及び脳損傷、発作性障害、頭痛、片頭痛、及び運動障害を含む数多くの神経障害における三叉神経の潜在的な役割に関連し得る。従って、三叉神経を個別的に調整した設定及びパラメータにより皮下刺激することは、複数の神経障害の治療において有効であり得る。
【００２８】
神経障害
昏睡及び植物状態。皮下神経刺激は、昏睡及び植物状態にある人の意識を改善し得る。いかなる特定の理論による拘束も意図しないが、脳幹網様体賦活系（青斑核を含む）及び視床は、覚醒度、覚醒（awakening）、及び高次皮質構造の活性化において役割を果たし得る。三叉神経及び核が投射するこれらの及び他の脳構造の刺激は、昏睡の覚醒促進、並びに様々な形態の脳損傷後における認知及び運動機能の回復を補助し得る。覚醒状態及び意識に関与する主要な脳幹、視床、及び皮質構造への三叉神経の投射をふまえれば、三叉神経はこれらの主要構造を活性化する一方法に相当する。
【００２９】
頭痛及び片頭痛。いかなる特定の理論による拘束も意図しないが、頭痛及び片頭痛は三叉神経につながる経路を含む。特定の三叉神経構造及び経路の活性化は、頭痛において役割を果たし得る（Nature Medicine 2002; 8:136-142）。大脳皮質を覆う軟膜の血管構造からの求心性三叉神経線維が活性化され、三叉神経節及び尾側三叉神経核を活性化又は感作し、次にそれが上唾液核及び翼口蓋神経節を活性化する（Nature Medicine 2002; 8:136-142）。これらの構造から硬膜（脳の外側の保護内層）の血管に投射されることで、血管作動性ペプチドの放出、タンパク質溢出、及び硝酸経路の活性化がもたらされ、これらはいずれも硬膜血管の拡張を引き起こし、それが頭痛をもたらし得る。これはしばしば三叉神経−血管反射と称され、片頭痛発生の機構であり得る（Nature Medicine 2002; 8:136-142）。いかなる特定の理論による拘束も意図しないが、手術によって三叉神経を傷害又は遮断すると、この反応が抑制され、片頭痛及び他の頭痛症候群で関与するイベントのカスケードの低下がもたらされ得る。本明細書に開示されるとおり、三叉神経の急性的又は慢性的な電気刺激を、顔面にあるその皮膚分枝又は表在分枝を介して、上述の回路を阻害する周波数で行うことは、この三叉神経−血管反射反応を調節し、且つ三叉神経核及び三叉神経が役割を果たす頭痛又は片頭痛を低減又は抑制する一つの方法である。
【００３０】
運動障害。運動障害は身体の不随意運動により特徴付けられ、限定はされないが、振戦、単収縮、及びスパスム、ジストニーなどの筋緊張の不随意的な増加、並びにジスキネジー及び舞踏病などの複雑運動を含む。いかなる特定の理論による拘束も意図しないが、本発明者らは、ＴＮＳが運動障害に関与する主要な構造、限定はされないが、視床、基底核、脳幹、及び大脳皮質における活動を調節し得るとともに、これらの不随意現象を生じさせる運動系におけるニューロン活動異常を求心性刺激によって抑制し得ることを仮定する。
【００３１】
遅発性及び他のジスキネジー。脳のドパミン作動性ニューロンに作用する多くの薬物は、不随意運動の誘発に関与する。これはレボドパによるパーキンソン病治療について、精神病、双極性障害、及び他の病態における神経遮断薬物の使用について（Damier, Curr Opin Neurol 22:394-399, 2009）、及び胃腸症状に対処するために使用されるドパミン作動性薬物について（Rao and Camilleri, Ailment Pharmacol Ther 31:11-19. 2010）、報告されている。その他、遺伝的関連に基づくジスキネジーの罹患者があり得る（Coubes et al., Lancet 355:2220-1, 2000）。これらのジスキネジー症候群は、通常は口腔顔面的に舌、唇、口又は顔の筋肉から始まるが、重症度が増して他の身体部分も関わるようになり得る不随意運動からなる。これらのジスキネジーの正確な発症機構は不明だが、外科的治療手法では、脳深部刺激が改善をもたらし得る位置として視床及び淡蒼球が関係付けられている（Kupsch et al., J Neurol 250 Suppl 1:147-152 2003）。いかなる特定の理論による拘束も意図しないが、三叉神経、孤束核、及び視床の間の接続により、三叉神経刺激がこれらの主要な構造を活性化してジスキネジーの症状を寛解させ得る機構が提供され得る。
【００３２】
発作性障害。いかなる特定の理論による拘束も意図しないが、三叉神経刺激は青斑核、脳幹、視床、及び大脳皮質における活動を調節することができ、ニューロン興奮性に影響を及ぼす抑制機構及び経路を活性化することができる。三叉神経刺激はまた、興奮機構及び経路を抑制することもでき、それによりてんかん発射並びに皮質及び皮質下構造におけるその拡散の抑制が生じ得る。これらの過程は、てんかん病巣それ自体の活動に直接的又は間接的な影響を及ぼし得る。
【００３３】
従って、本明細書に開示されるとおりの三叉神経の表在分枝又は皮膚分枝の刺激は、最小侵襲性の神経調節の選択肢を提供する。さらに、刺激パラメータを個別の病態に合わせて調整することができ、従ってその個別の病態に関与する脳幹、視床、又は皮質構造を、治療する病態の病態生理学に応じて活性化又は抑制することができる。
【００３４】
本開示の態様に係る植込み型電極を使用する方法、システム及び装置の特定の実施形態を考察するため、ここで図２Ａ〜図４を参照し、これらの図は、三叉神経の表在分枝の皮下刺激に使用され得るシステム及び装置の様々な実施形態並びにその使用方法を示す。
【００３５】
本開示の一態様によれば、三叉神経刺激（「ＴＮＳ」）を使用した神経障害の治療方法が提供される。一実施形態では、三叉神経の表在分枝を刺激することによるそのような障害の治療方法は、顔面における三叉神経の３対の孔又は表在分枝（図１Ａ〜図１Ｂ）のうちの少なくとも１つに隣接して、それに近接して、それと接触して、又はその遠位に電極を植え込む工程と、パルス発生器を使用して特定の動作パラメータで、ある期間にわたり電極を刺激する工程とを含む。電極アセンブリを配置するのに頭蓋内に侵入（すなわち頭蓋下に植え込む）必要はなく、これは、電極アセンブリを標的神経分枝に近接して、それに隣接して、それと接触して、又はその遠位に配置するため、電極アセンブリは骨膜又は頭蓋骨膜の上側且つ表皮の下側に位置する皮下組織又は結合組織に取り付けられ、又は他の形で繋ぎ留められるためである。一実施形態では、電極アセンブリは、より細い三叉神経分枝を刺激するように構成され得る。意外にも、アセンブリを脳及び神経の主分枝からさらに離れて配置することは、神経の主分枝に直接取り付け、又は他の形でそれと接触させる場合と同程度に有効であると考えられ、患者に対する安全性の向上をもたらし得る。
【００３６】
一実施形態において、単一の又は別個の電極を右側及び／又は左側に配置することにより三叉神経の片側性又は両側性の刺激を実現することができるため、植え込まれる電極は眼窩上神経又は眼神経の孔（図１Ａ〜図１Ｂ、孔１）に隣接して位置決めされる。一実施形態において、電極アセンブリは片側刺激用に構成される。一実施形態において、電極アセンブリは両側刺激用に構成される。一実施形態では、種々の脳構造の機能は右と左とで同じでないこともあり得るため、両側刺激は片側刺激と同程度か、又はそれより優れた効力を提供することができる（例えば言語表現は最も一般的には左半球の言語中枢に局在し、そこでの損傷は話す能力の破局的な喪失をもたらすが、右半球の対応する領域の損傷はこの深刻な機能喪失をもたらさず、わずかに機能が変化し得るだけである）。また、両側刺激で生じる相乗効果もあり得る。
【００３７】
一実施形態では、患者には前額の軟部組織に２つの別個の電極が、各電極が眼神経の孔又は分枝に近接して植え込まれてもよい。代替的実施形態において、１つ又は複数の植え込まれる／植込み型電極はまた、眼窩下孔（眼窩下神経）（図１Ａ〜図１Ｂ、孔２）又はオトガイ孔（オトガイ神経）（図１Ａ〜図１Ｂ、孔３）に隣接して、それに近接して、又はそれと接触して位置決めすることもできる。他の実施形態において、電極は、滑車上神経、滑車下神経、頬骨側頭神経、頬骨顔面神経、頬骨眼窩神経、鼻神経、及び／又は耳介側頭神経並びにそのそれぞれの孔に隣接して、それに近接して、又はそれと接触して配置されてもよい。三叉神経の片側刺激又は両側刺激は、単一の又は別個の電極を右側及び／又は左側に配置して、三叉神経の１つの表在性の孔の近傍に刺激を片側性で加えることにより達成可能である。さらに他の実施形態において、電極を顔面における複数の表在性の孔の上に植え込み、異なる三叉神経を同時に又は異時的に刺激してもよい。他の実施形態において、刺激は、神経に取り付けることなく、三叉神経の分枝の皮膚領域で行うことができる。
【００３８】
図２Ａ〜図２Ｂから理解され得るとおり、及び図３〜図４を参照すると、一実施形態において、皮下ＴＮＳによる神経障害又は病態の治療用システム１０は、植込み型又は皮下電極アセンブリ２０と、パルス発生器３０と、皮膚の下側に配置され得る電気ケーブル又はワイヤ４０とを含む。
【００３９】
パルス発生器は、種々の適切な、刺激を与え、信号を生成する装置のいずれであってもよい。一実施形態では、パルス発生器３０は、体外から誘導結合、高周波（ＲＦ）結合、又は他の電磁結合によってデータ及び／又は電力を受け取る電子回路を含み得る。一実施形態では、電子回路は、ＲＦデータ及び／又は電力を送受信するための誘導コイルと、刺激パラメータを復号及び格納し、且つ刺激パルスを生成するための集積回路（ＩＣ）チップと、例えば１つ又は複数のコンデンサ、１つ又は複数の抵抗器、１つ又は複数のトランジスタ、１つ又は複数のコイルなどの、集積回路機能の遂行に必要なさらなる別個の電子構成要素とを含む。
【００４０】
他の実施形態において、パルス発生器３０は、データ、刺激、及び制御パラメータの１つ又は複数のセットを格納するプログラマブルメモリを含み得る。とりわけメモリは、刺激及び制御パラメータを、各個人にとって不快感が最小限である安全且つ有効な設定に調整することを可能にし得る。特定のパラメータは、様々な神経障害に対する治療上の利点を提供し得る。例えば、ある患者は間欠的な刺激に良好に反応し得る一方、他の患者はその症状の治療に連続的な刺激を必要とし得る。
【００４１】
一実施形態では、植込み型パルス発生器３０は電源及び／又は電力貯蔵装置を含み得る。システムへの電力供給に可能な選択肢としては、限定はされないが、例えばＲＦリンクを介してパルス発生器３０に結合される外部電源、任意の好適なエネルギー生成又は貯蔵手段を利用する内蔵電源（例えば、一次電池、リチウムイオンバッテリなどの補充式又は充電式バッテリ、電解コンデンサ、超コンデンサ、運動発生器（kinetic generator）など）、及び内蔵電源が補充式又は充電式である場合には、電源の再補充又は再充電手段（例えば、ＲＦリンク、光リンク、熱リンク、誘導リンク、又は他のエネルギー結合リンク）が含まれる。
【００４２】
一実施形態では、パルス発生器３０は独立に動作する。他の実施形態において、パルス発生器３０は、他の１つ又は複数の植え込まれた装置又は患者体外にある他の１つ又は複数の装置と協調して動作する。例えば、パルス発生器は、他の植え込まれたパルス発生器又は神経刺激器、他の植え込まれた装置、及び／又は患者体外の装置と、例えば、ＲＦリンク、超音波リンク、熱リンク、光リンクなどによって通信してもよい。具体的には、パルス発生器は、命令及び／又はデータをパルス発生器に送ることが可能で、且つパルス発生器から命令及び／又はデータを受け取ることも可能であり得る外部遠隔制御装置（例えば、患者及び／又は医師のプログラマ）と通信してもよい。
【００４３】
一実施形態では、システムは調節装置を含み得る。調節装置はパルス発生器１５に取り付けられるように構成され、且つ最大電荷平衡出力電流を約３０〜５０ｍＡ未満に抑えることで脳への電流浸透を最小限にし、患者の耐容性を高めるように構成される。調節装置は、０．２５〜５．０、０〜１０、０〜１５の範囲に内部でプログラムされてもよく、これは電極の表面積、配置、及び向き、並びに電極が頭蓋に近接若しくは隣接して刺激するか、又は頭蓋から離れて（オトガイ神経で）刺激するかに依存し、電流範囲はより高くても、又はより低くてもよい。現在のＴＥＮＳユニットは最大１００ｍＡの最大出力電流で刺激し、これによりもたらされる電流は頭蓋に浸透し得るとともに、十分に耐容されないこともあり得る。
【００４４】
一実施形態において、電気ケーブル又はワイヤ４０は、パルス発生器３０と電極アセンブリ２０との間の物理的且つ電気的リンクを提供するように構成される。他の実施形態において、パルス発生器３０と電極アセンブリ２０とは無線通信し得る（すなわちワイヤ４０は使用されない）。システム１０及び／又は電極アセンブリ２０はキットの一部であってもよい。一実施形態では、キットはまた、本明細書に開示される方法による神経障害又は病態の治療についての説明書も含み得る。
【００４５】
一実施形態において、図２Ａに示されるとおり、例示される実施形態に示される電極アセンブリ２０は、両側性眼窩上電極とも称される。電極アセンブリ２０は、植え込まれる／植込み型パルス発生器と電気ケーブル４０によって接続可能である。或いは、電極は外部パルス発生器と無線で接続することも可能であり、皮膚にわたるエネルギーの伝達が、患者に植え込まれたコイルと外部パルス発生器（図示せず）にあるコイルとの間の誘導結合によってもよい。
【００４６】
図２Ｂに示されるとおり、一実施形態において、植込み型又は皮下電極アセンブリ２０は、眼神経を両側性で同時に及び異時的に刺激するように構成された多点接触電極２０ａ、２０ｂのセットを含み得る。電極アセンブリ２０の多点接触電極２０ａ、２０ｂは、患者の顔面の第１の領域、例えば患者の右前額部又は患者の顔面の右側に植え込まれる第１の接触子対１１２ａ、１１２ｂを含む電極と、患者の顔面の第２の領域、例えば患者の左前額部又は患者の顔面の左側に植え込まれる第２の接触子対１１２ｃ、１１２ｄを含む電極とを含む。他の実施形態において、患者の顔面の第１の領域と第２の領域とは顔面の同じ側であってもよく、しかしながら各領域が異なる神経分枝、孔等に対応してもよい。例えば、第１の領域が眼窩上神経に対応してもよく、及び第２の領域が眼窩下神経に対応してもよい。電極アセンブリ２０はまた、個々の電極接触子を分離するように構成された、ある絶縁領域１１６又は複数の絶縁領域１１６も含み得る。第１の接触子対は第１の上側接触子１１２ａと第１の下側接触子１１２ｂとを含み、一方、第２の接触子対は第２の上側接触子１１２ｃと第２の下側接触子１１２ｄとを含む。電極アセンブリ２０は、刺激パルスを神経に両側性で送達する４個の電極を含む。図２Ｂでは、単に対の電気接触子（１１２ａ／ｂ、１１２ｃ／ｄ）を有する電極アセンブリ２０が示されるが、他の実施形態では電極２０ａ及び２０ｂの各々により多い、又はより少ない数の接触子があってもよい。
【００４７】
一実施形態では、図３に示されるとおり、電極アセンブリ２０は、複数の接触子１１２と複数の絶縁領域１１６とを備える多点接触電極２０ｃを含み得る。図３の電極アセンブリは、眼窩上神経及び眼窩下神経の双方を片側性で刺激するように構成される。他の実施形態において、電極アセンブリは、複数の接触子と複数の絶縁領域とを含み得る多点接触電極を複数含んでもよい。様々な実施形態において、電極アセンブリの幾何構成又は配置は、単接触子又は一連の若しくは複数の導電性接触子と絶縁性の間隙とを備える線状電極であっても、又は同様に１つ以上の表面上に１つ以上の導電性範囲と１つ以上の絶縁性範囲とを備える可能性があるより平坦な「リボン」若しくは「ストリップ」電極であってもよい。当業者は、他の関連する幾何構成もまた本開示の範囲内にあるものと企図されることを認識するであろう。
【００４８】
図４は、システム２００において使用され得る電極アセンブリ２０のさらに別の実施形態を示す。一実施形態では、図４に示されるとおり、電極アセンブリ２０は、複数の接触子１１２と複数の絶縁領域１１６とを備える多点接触電極２０ｄを含み得る。図４の電極アセンブリは、耳介側頭神経又は頬骨顔面神経の少なくとも一方を片側性で刺激するように構成される。他の実施形態において、電極アセンブリ２０ｄは、耳介側頭神経及び頬骨顔面神経の双方を刺激するように構成されてもよい。図４から理解され得るとおり、一実施形態において、電極アセンブリは片側に植え込まれ得る。電極アセンブリは、顔面における表在性の孔に、その近傍に、又はその上に配置されて１つ又は複数の異なる三叉神経（例えば耳介側頭神経及び／又は頬骨顔面神経）を同時に又は異時的に刺激するように構成される。他の実施形態において、電極アセンブリは両側に植え込まれ、標的神経を患者の顔面の双方の側で刺激してもよい。
【００４９】
当業者は、電極アセンブリ２０の上述の実施形態の様々な適応例及び変形例が、本開示の範囲及び趣旨に含まれることを理解するであろう。例えば、本装置の一実施形態は、眼神経の片側刺激用に構成された片側性電極アセンブリを含む（図３を参照）。他の実施形態において、植込み型電極アセンブリは、眼窩下神経又はオトガイ神経を刺激するように構成され得る。他の実施形態において、電極アセンブリは、片側性で、或いは両側性で、三叉神経の複数の要素を同時に又は異時的に刺激するように構成され得る。他の実施形態において、外部の経皮電極及び植え込まれた皮下電極の双方を使用して、三叉神経の１つ又は複数の分枝が同時に又は異時的に刺激される。外部の経皮電極アセンブリの一例が、本明細書と同日付で出願された、代理人整理番号００１６５９−５００１−ＵＳにより特定され、及び本明細書によって参照により援用される「SYSTEMS, DEVICES AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISORDERS AND CONDITIONS」と題される同時係属中の米国出願第＿＿＿＿＿＿＿号［２００７−２９２−２］に記載されている。
【００５０】
読者の便宜を図るため、残りの考察は図２Ｂを参照して行う。しかしながら、本開示はまた、複数の接触子を備える単一の多点接触電極を含む実施形態、単接触子電極、及び複数の接触子を備える複数の多点接触電極を含む実施形態、及び片側又は両側刺激用に構成される実施形態、並びに本開示の趣旨及び範囲内にある他の実施形態にも適用されることが理解される。
【００５１】
図２Ｂから理解され得るとおり、電極アセンブリ２０は左右双方の眼神経を、同時に、或いは異時的に刺激するように構成される。第１の植込み電極接触子対１１２ａ、１１２ｂと第２の電極接触子対１１２ｃ、１１２ｄとを鼻正中線の両側に配置することにより、刺激電流が順方向性に又は求心性の眼神経若しくは眼窩上神経の方向に流れることが確実となる。さらに、刺激に対する反応は局在し、従って正中線の一方の側と他方の側とで異なり得るが、電極アセンブリ２０のこの構成により、電極接触点１１２ａ／１１２ｂ及び１１２ｃ／１１２ｄを独立に及び／又は片側性で刺激することが可能となる。パルス発生器の位置に応じて、一実施形態では、電極及び／又はそのコネクタ（例えばワイヤ４０）は、眼窩上分枝、眼窩下分枝及び／又はオトガイ分枝が所望の標的である場合の１５０ｍｍより長い。他の分枝には、パルス発生器の配置に応じてより短い電極／コネクタ長さが望ましいものとなり得る。
【００５２】
単極性の電気パルスが生成される刺激については、上側の電極接触点１１２ａ、１１２ｃ及び下側接触点１１２ｂ、１１２ｄは固定的な極性を有する。交番極性（alternating polarities）の電気パルスが生成される刺激については、上側接触点１１２ａ、１１２ｃ及び下側接触点１１２ｂ、１１２ｄは交番極性を有する。
【００５３】
接触子１１２ａ、１１２ｂ、１１２ｃ、及び１１２ｄの各々は、過度の電荷蓄積に起因する頭皮組織損傷リスクを最小限に抑えて、且つ頭蓋骨の内表面を越えて電流が浸透する可能性を最小限に抑えて電気パルスを送達するように構成される。第１の植込み電極対１１２ａ、１１２ｂと第２の電極対１１２ｃ、１１２ｄとの間の距離は、眼神経を刺激する一方で脳の表面に対する任意の電流送達を最小限とするように構成される。電極サイズ及び電極配置の電極間距離は、個々の人の解剖学的構造の寸法に応じて、小児と成人とで、男性と女性とで異なり得る。
【００５４】
電極アセンブリ２０、及び特に接触点１１２ａ、１１２ｂ、１１２ｃ、１１２ｄは、周囲組織及び装置に損傷を与え得る腐食又は電解を回避するため、貴金属又は高融点金属又は化合物、例えば、チタン、窒化チタン、白金、イリジウム、タンタル、ニオブ、レニウム、パラジウム、金、ニクロム、ステンレス鋼、又はこれらのいずれかの合金で作製され得る。植込み型電極向けの他の化合物は、当業者に明らかであろう。
【００５５】
様々な実施形態において、接触子１１２ａと１１２ｂとの間の距離及び接触子１１２ｃと１１２ｄとの間の距離は、０．１ｃｍ、０．５ｃｍ、１ｃｍ、２ｃｍ、３ｃｍ、４ｃｍ、５ｃｍ、６ｃｍ、７ｃｍ、８ｃｍ、９ｃｍ、又は１０ｃｍの１つ又は複数より大きい、それと等しい、及び／又はそれより小さい範囲であってもよい。当業者は、上記の距離の１つ又は複数を距離の範囲の境界として使用し得ることを認識するであろう。
【００５６】
一実施形態では、電極アセンブリに検出電極が含まれてもよく、これは脳波記録データなどの生理学的パラメータをモニタし、刺激パラメータを適応的に調整して治療利益及び安全性を最適化することのできるフィードバックシステムを可能にする。一実施形態では、検出電極は刺激電極の一つであり、デューティサイクルのオフ部分の間の検出に使用される。一実施形態では、検出電極は追加的な電極であり、あくまでも検出専用である。
【００５７】
図２Ｂに示されるとおり、電極アセンブリは２つの植え込まれた電極２０ａ、２０ｂを含むことができ、これらは、眼窩隆起上で鼻正中線の約２．１〜２．６ｃｍ外側に位置する患者５の眼窩上孔に隣接して配置される。電極２０ａ、２０ｂの上方の端部１３ａ、１３ｂは、電極２０ａ、２０ｂがパルス発生器（図示せず）からの電気的刺激の伝送用リード（図示せず）に接続する箇所を示す。パルス発生器それ自体は、胸部、背中、頸部組織、又は頭皮下など、皮下の様々な場所に配置されてもよく、リードを患者の皮下に配置することによってそれらを接続し得る。他の実施形態において、パルス発生器は患者の衣服に取り付けられるなど、外部に置かれてもよい。
【００５８】
図２Ａ〜図２Ｂに示される実施形態などの一実施形態では、神経刺激は電気パルス発生器を以下の例示的設定で使用して提供される：周波数約２０〜１５０Ｈｚ、電流約０．０５〜２０ｍＡ、約５０〜２５０マイクロ秒のパルス持続時間、１０％〜５０％のデューティサイクル、少なくとも１日１時間。患者の快適性及び低消費電力を最適化するには、これらの範囲の下限の刺激パラメータが好ましいものであり得る。他の実施形態では、以下にさらに詳細に記載するとおり、異なる動作パラメータ値が使用されてもよい。代替的実施形態では、単一の植込み電極が使用されてもよい。
【００５９】
図３から理解され得るとおり、一実施形態において、電極アセンブリは片側に植え込まれ得る。電極アセンブリはまた、２つ以上の神経を刺激するように構成されてもよい。例えば、図３に示されるとおり、電極アセンブリは、顔面における複数の表在性の孔に、その近傍に、又はその上に配置されて異なる三叉神経（例えば眼窩上神経及び眼窩下神経）を同時に又は異時的に刺激するように構成される。
【００６０】
図２Ａ〜図２Ｂから最も良く理解され得るとおり、一実施形態において、電極アセンブリ２０は患者５の前額の軟部組織に植え込まれる。電極アセンブリ２０は次に、患者の皮下又は皮内に配置されて植え込まれた電気ケーブル４０を介して、植え込まれたパルス発生器３０に接続される。例示される実施形態において、パルス発生器３０を介した刺激は、電気ケーブル４０を経由する。代替的実施形態において、電気刺激は、外部的な植え込まれないパルス発生器により無線で実施することができ、この発生器は誘導結合を用いて植え込まれた電極アセンブリ２０にエネルギーを送達する。他の実施形態において、電極アセンブリはワイヤを介して、又は無線で外部パルス発生器に接続されてもよい。
【００６１】
刺激は本明細書に記載されるとおりの動作パラメータで実行される。一実施形態では、動作パラメータ値は脳への最小限の電流浸透をもたらす範囲内であり、さらに、患者に著しい不快感又は痛みを引き起こすことなく、患者が前額、頭皮、又は歯にわたって軽い刺痛などの刺激感覚を受け得るように選択され得る。これらの値は目的とする治療によって異なり得る。
【００６２】
本開示の一態様によれば、上記に記載したとおりの電極アセンブリ２０を使用した神経障害の治療方法が提供される。一実施形態において、神経障害の治療方法は、電極アセンブリ２０を皮下に（例えば患者の前額に）植え込む工程と、電極アセンブリ２０を植込みパルス発生器３０に接続する工程と、電極アセンブリ２０を所定の動作パラメータ値で刺激する工程とを含む。一実施形態において、図２Ａ〜図２Ｂに例示される両側性眼窩上電極２０は、刺激周波数約２０〜約３００Ｈｚ、パルス持続時間５０マイクロ秒（μ秒）〜２５０μ秒、大脳皮質において１０ｍＡ未満の出力電流で、少なくとも１日３０分間〜１時間にわたり刺激される。ある場合には、刺激は１日３０分間未満提供することができ、又は最長１日２４時間にわたり提供されてもよい。
【００６３】
一般に認められている安全な刺激の基準が慢性刺激について組み込まれ得る。パラメータは、脳の表面に刺激を全く送達しないか、又は無視できるほど僅かな刺激しか送達しないように選択又は計算され得る。慢性刺激に現在認められている安全パラメータは、位相当たりの電荷が脳の表面で＜２０μＣ／ｃｍ２／位相未満である（Exp Neurol 1983; 79:397-41）。一般に、脳の表面の任意の領域について、全ての電極接触子により生じる位相当たりの累積電荷がこの閾値を超えてはならない。これらの指針は変更されることがあり、及び本明細書に開示される神経を刺激するのになお十分でありながら脳の表面に電流を全く送達しない、又は無視できるほど僅かな電流しか送達しないパラメータが選択されるべきであることが認識される。
【００６４】
本開示の一態様によれば、ＴＮＳによる神経障害の治療方法は、各個別の患者の刺激に最適な動作パラメータ値を選択する工程を含む。一実施形態において、動作パラメータ値は、患者が不快感又は痛みを覚えることなく前額、頭皮、又は顔面にわたって軽い刺痛などの刺激感覚を受け得るように選択される。一実施形態では、より小さい電流（例えば０．０５〜５ｍＡ）及び慎重な電極配置が選択され、それにより歯に対する痛覚を支配する神経の動員が回避され得る。一実施形態では、より小さい電流（例えば０．０５〜５ｍＡ）を選択することにより、頭蓋及び脳、特に眼窩上部位への電流の浸透もまた回避され得る。
【００６５】
一実施形態において、動作パラメータの選択方法は、パルス持続時間、電極電流、デューティサイクル及び刺激周波数などの変数を評価する工程を含む；パラメータは、全電荷、電荷密度、及び位相当たりの電荷が十分に頭皮又は顔面組織、神経及び脳に認められている安全限界の範囲内にあることを確実とする一方、頭蓋の骨組織下への電流浸透を回避し、又は最小限に抑えるように選択される。加えて、一実施形態では、電気刺激パラメータ、電極設計、及び電極間距離の選択は、電気刺激範囲が三叉神経の表在要素（約３〜４ｍｍ深さ）を含む一方、頭蓋の骨組織下への電流浸透を回避し、又は最小限に抑えるように行われる。
【００６６】
様々な実施形態において、植え込まれたパルス発生器により送達される刺激パラメータは、装置が外科的に植え込まれる時点で決定（プログラム）されてもよい。他の実施形態において、これらのパラメータは外部装置によって変更され、制御され、又は他の形でプログラムされてもよい。この外部プログラミング要素は、植え込まれた構成要素と無線通信する。これは、例えば、高周波信号、誘導結合、又は当業者に明らかな他の手段によって行われ得る。
【００６７】
様々な実施形態において、刺激は特定のパルス幅又はパルス幅範囲で送達される。刺激は、５０μｓ、６０μｓ、７０μｓ、８０μｓ、９０μｓ、１００μｓ、１２５μｓ、１５０μｓ、１７５μｓ、２００μｓ、２２５μｓ、２５０μｓ、最大５００μｓの１つ又は複数より大きい、それと等しい、及び／又はそれより小さい範囲のパルス幅を送達するように設定することができる。当業者は、上記の時間の１つ又は複数をパルス幅の範囲の境界として使用し得ることを認識するであろう。
【００６８】
一実施形態では、刺激振幅は、電圧又は電流制御された刺激として送達される。他の実施形態において、刺激振幅は容量放電として送達することができる。様々な実施形態において、電流振幅は、上記に記載したとおり、電極の表面積、電極間距離、刺激される１つ又は複数の分枝、及びモデリングデータに応じて、約３００μＡの下限と約３０ｍＡ〜３５ｍＡの上限との範囲内にある任意の範囲であってよい。一実施形態では、使用される電流は０．１ｍＡ〜１０ｍＡの範囲であり得る。他の実施形態において、使用される電流は０．１〜３ｍＡの範囲であり得る。様々な実施形態において、振幅は、５０μＡ、７５μＡ、１００μＡ、１２５μＡ、１５０μＡ、１７５μＡ、２００μＡ、２２５μＡ、２５０μＡ、２７５μＡ、３００μＡ、３２５μＡ、３５０μＡ、３７５μＡ、４００μＡ、４２５μＡ、４５０μＡ、４７５μＡ、５００μＡ、５２５μＡ、５５０μＡ、５７５μＡ、６００μＡ、６２５μＡ、６５０μＡ、６７５μＡ、７００μＡ、７２５μＡ、８５０μＡ、８７５μＡ、９００μＡ、９２５μＡ、９５０μＡ、９７５μＡ、１ｍＡ、２ｍＡ、３ｍＡ、４ｍＡ、５ｍＡ、６ｍＡ、７ｍＡ、８ｍＡ、９ｍＡ、１０ｍＡ、２０ｍＡの１つ又は複数より大きい、それと等しい、及び／又はそれより小さい範囲であってもよい。当業者は、上記の振幅の１つ又は複数を振幅の範囲の境界として使用し得ることを認識するであろう。電流は常時送達されても、又は間欠的に送達されてもよい。
【００６９】
一実施形態では、所与の電流振幅での治療は、電流が大脳皮質まで伝播することを最小限に抑え、又はなくす一方、患者の安全上、脳表面における電荷密度及び位相当たりの電荷の認められた限界値（例えば、概して＜２０μＣ／ｃｍ２／位相、Exp Neurol 1983; 79:397-411）に従うように送達され得る。いかなる特定の理論による拘束も意図しないが、本明細書に記載されるとおりの多点接触電極を使用することにより、神経内の線維のより多くが神経刺激過程に関与し得るため、さらに低い電荷密度を用い得ると考えられる。
【００７０】
様々な実施形態において、刺激は１つ若しくは複数の周波数又は周波数範囲内で送達することができる。刺激は、５０Ｈｚ、４５Ｈｚ、４０Ｈｚ、３５Ｈｚ、３０Ｈｚ、２５Ｈｚ、２０Ｈｚ、１５Ｈｚ、又は１０Ｈｚの１つ又は複数より小さい、それと等しい、及び／又はそれより大きい周波数で送達されるように設定することができる。様々な実施形態において、刺激は、２０Ｈｚ、３０Ｈｚ、４０Ｈｚ、５０Ｈｚ、６０Ｈｚ、７０Ｈｚ、８０Ｈｚ、９０Ｈｚ、１００Ｈｚ、１２５Ｈｚ、１５０Ｈｚ、最大３００Ｈｚの１つ又は複数より大きい、それと等しい、及び／又はそれより小さい周波数で送達されるように設定することができる。当業者は、上記の周波数の１つ又は複数を周波数の範囲の境界として使用し得ることを認識するであろう。
【００７１】
様々な実施形態において、刺激は特定のデューティサイクル又はデューティサイクル範囲で送達される。刺激は、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％の１つ又は複数より大きい、それと等しい、及び／又はそれより小さい範囲のデューティサイクルで送達されるように設定することができる。一実施形態では、神経を確実に温存するため、１０％〜５０％のデューティサイクルが好ましいとされ得る。一実施形態では、特定の状況で最大１００％のデューティサイクルが有用であり得る。当業者は、上記のパーセンテージの１つ又は複数をデューティサイクルの範囲の境界として使用し得ることを認識するであろう。
【００７２】
一実施形態では、外部装置を使用することにより、個々の患者において本明細書で開示される植え込まれた電極アセンブリによる刺激の標的となり得る三叉神経の１つ又は複数の分枝の位置が特定されてもよい。この外部装置は、三叉神経の所望される１つ又は複数の分枝をマッピングして標的を定めるために、並びに効力及び安全性が最適な個別の刺激パラメータを特定するために使用されてもよい。一実施形態において、この装置は複数の外部（経皮的）ＴＮＳ電極を含み得る。施術者が標的分枝の位置を概測し、標的位置の上方で患者の皮膚に電極を取り付ける。刺激が加えられてもよく、及び１つ又は複数の標的分枝の実際の位置又は好ましい（最適な）刺激位置が決定されてもよい。刺激パラメータもまた確立され得る。外部装置によって位置及び／又は刺激パラメータが確立されると、当該のデータを使用して個々の患者についての植え込み電極の配置の案内が促進され、及び当該の患者に合わせて個別化される刺激パラメータが確立され得る。
【００７３】
加えて、三叉神経の刺激用外部電極を使用することにより、個人間変動に基づく最適な特定の刺激位置及びパラメータに加え、この最小侵襲システムから治療利益を得る可能性が高い個人を特定し得る。様々な神経診断法、イメージング法、又は皮神経マッピング法により、個々の解剖学的構造の違いを描き出し、効力及び／又は安全性について刺激を最適化することが可能であり得る。さらに、この最小侵襲システムの使用により、他の植込み型システム、例えば脳深部刺激から利益を得る可能性が高い個人のスクリーニング及び同定が可能となり得る。これは、第Ｉ段階（三叉神経の外部ＴＮＳ）、第ＩＩ段階（表在三叉神経の植込み型ＴＮＳ）、及び第ＩＩＩ段階（脳深部刺激）として、第Ｉ段階が第ＩＩ段階のための、及び第ＩＩ段階が第ＩＩＩ段階のためのスクリーニングとなり得るように３つの手法が連関するものとして概念化することができる。症状の重症度の低減によるなど、有用な治療効果の徴候（evidence）について患者をモニタすることにより、ある段階における治療の結果を用いて、より高い段階の高侵襲性の治療で予想される治療効果を判断し得る。
【００７４】
患者における神経障害を治療するための三叉神経刺激の使用を評価する方法が、本明細書に開示される。この方法は、患者に三叉神経刺激用経皮システムを適用する工程と、ＴＮＳ治療の有用な治療反応の徴候又は耐容性の徴候の少なくとも一方について患者をモニタする工程と、本明細書で開示される皮下電極アセンブリ又はシステムを提供する工程と、神経障害を治療するため患者に本明細書で開示される皮下電極アセンブリ又はシステムを植え込む工程とを含み得る。
【００７５】
患者における神経障害を治療するための脳深部刺激の使用を評価する方法が、本明細書に開示される。この方法は、患者に三叉神経刺激用経皮システムを適用する工程と、ＴＮＳ治療の有用な治療反応の徴候又は耐容性の徴候の少なくとも一方について患者をモニタする工程であって、それにより外部測定基準を作成する工程と、本明細書で開示される皮下電極アセンブリ又はシステムを提供する工程と、神経障害を治療するため患者に本明細書で開示される皮下電極アセンブリ又はシステムを植え込む工程と、植え込まれた装置の有用な治療反応又は耐容性の少なくとも一方について患者をモニタする工程であって、それにより頭蓋外測定基準を作成する工程と、外部測定基準及び頭蓋外測定基準を分析して、患者が脳深部刺激から利益を受け得るかどうかを判定する工程とを含み得る。
【００７６】
以下の例は、本開示の発明対象を、その範囲にいかなる限定も課すことなくより明確に説明するために、及び三叉神経刺激の臨床的利益を例示するために提供される。実施例１では、てんかん患者を外部経皮電極によるＴＮＳによって治療した。第２の例では、患者を、両側性の眼窩上刺激用の経皮電極を使用して治療した。
【実施例】
【００７７】
実施例１
図５は、外部三叉神経刺激の予備試験からの結果を示す。この試験には、外部三叉神経刺激の予備的実施可能性試験についての組入れ基準及び除外基準を満たした、てんかんを有する調査対象者が参加した。対象者は最初に１ヶ月のベースライン期間に参加し、ここでは発作回数を数え、続いて三叉神経の眼窩下分枝又は眼分枝の能動的な刺激を行った。組入れ基準は以下とした：コントロール不良のてんかんを有する対象者；年齢１８〜６５歳；１ヶ月に少なくとも３回の複雑部分発作又は全身性強直−間代発作；重篤な又は進行性の医学的又は精神医学的病態なし；及び少なくとも２種の抗てんかん薬（ＡＥＤ）に曝露。迷走神経刺激器を有する対象者は本試験からは除外した。全ての対象者が非盲検ＴＮＳ付加（補助）治療を毎日少なくとも８〜１２時間受けた。試験インテーク時及び１ヶ月ベースライン後の３ヶ月間にわたる月１回の定期外来時に評価を行った。次にこれらの初期評価を、最長３年間にわたる３〜６ヶ月毎のてんかんに精通した神経科医への来診で、又は地域の施設内研究委員会（Institutional Research Committee）により承認されたとおり、追跡調査した。
【００７８】
対象者は、TENS Products, Inc.（www.tensproducts.com、Grand Lake CO）から市販されるEMS Model 7500などの電気刺激器を使用して、１２０ヘルツの周波数、２０ｍＡ未満の電流、２５０μ秒のパルス持続時間、及び１５〜３０秒間オン及び１５〜３０秒間オフのデューティサイクルで、１日最低８時間にわたり刺激を受けた。
【００７９】
図５は、外部三叉神経刺激の有効性を示すこの予備試験からの臨床結果を示す。１２人の対象者のうち５人において、治療６ヶ月目及び１２ヶ月目で５０％を超える調整１日平均発作回数の減少が認められた。減少の平均は３ヶ月目で６６％、及び１２ヶ月目で５９％であった。（DeGiorgio et al, Neurology 2009; 72: 936-938）。全体として、図５の表のデータは、記載される動作パラメータ値を使用した三叉神経刺激が発作を減少させるのに有効で、且つ被験対象者により十分に耐容されたことを示している。重篤な有害イベントの報告はなかった。重要なことに、本装置の治療効果はいくつかの標準的な手段で認められたことから、様々な転帰尺度に対するこの治療の広範囲に及ぶ利益が示される。
【００８０】
実施例２
図６は、眼窩上神経の経皮的刺激に曝露された対象者における電流、電荷、電流密度及び電荷密度を要約する。図６は、EMS 7500刺激器、１２０ＨＺ、１５０〜２５０ｕ秒、Tyco superior silver電極１．２５”を、眉毛上方の正中線から１インチで使用する対象者において記録された両側性の眼窩上刺激についての代表的なパラメータを示す。データは、Flukeオシロスコープ、５０ｍＶ／ｄｉｖ、抵抗＝１０．１Ωで記録した。一般に、これらの知見から、パルス幅が増加するほど最大耐容可能電流が低下することが示される。
【００８１】
円形１．２５インチＴＥＮＳパッチ電極による三叉神経の眼窩上分枝の経皮的電気刺激は、十分に安全性の限度範囲内にある電流密度及び電荷密度／位相をもたらす。一般に、過去に試験したＴＮＳ患者が快適に耐容する最大電流は約２５ｍＡであり、患者は典型的には、２５ｍＡを十分に下回る振幅設定（６〜１０ｍＡ）で刺激される。
【００８２】
１．２５インチＴＥＮＳ電極は半径１．５９ｃｍの円形電極である。表面積は、Ａ＝Πｒ２＝［Π］×［１．５９ｃｍ］２＝７．９２ｃｍ２と計算することができる。これらの電極を使用すると、典型的な刺激電流は、１５０〜２５０ｕ秒のパルス持続時間で６〜１０ｍＡの範囲である。
【００８３】
電流密度：典型的な対象者において、６〜１０ｍＡの刺激電流は０．７６〜１．３ｍＡ／ｃｍ２の範囲の電流密度となる。McCreery et alは経頭蓋電気刺激用の刺激電極で２５ｍＡ／ｃｍの最大安全電流密度を確立している。表面積７．９２ｃｍ２の電極で最大２５ｍＡのさらに大きい電流を仮定すると、電流密度は最大３．１６ｍＡ／ｃｍ２の範囲となり得る。０．７６ｍＡ／ｃｍ２から３．１６ｍＡ／ｃｍ２まで、ＴＮＳは最大安全許容電流密度の８〜３３分の１の電流密度を送達する。電荷密度（電荷密度／位相）：Yuen et alは、大脳皮質に送達される電荷密度／位相について４０ｕＣ／ｃｍ２の安全限界を特定しており［Yuen et al 1981］、最近ではMcCreery et al.（McCreery et al 1990）が１０ｕＣ／ｃｍ２を安全限界として特定している。２５０ｕ秒で１０ｍＡを仮定すると、電荷密度／位相は、刺激電極で［０．０１０Ａ］×［２５０ｕ秒］／７．９２＝０．３２ｕＣ／ｃｍ２である。さらに高い刺激レベルの、２５０ｕ秒で２５ｍＡを仮定すると、位相当たりの最大電荷密度は０．７９ｕＣ／ｃｍ２である。このようなレベルでは、刺激電極における電荷密度は、概して大脳皮質で許容される最大値の１２〜１２０分の１である。皮質は刺激電極から最小で１０〜１３ｍｍにあるため、及び間にある皮膚、脂肪、骨、硬膜、及びＣＳＦの層を考えると、実際の電荷密度は大幅に低くなり得る。これは、脳組織をバルク導体として電流が直接通過する望ましくない事態を回避するのに重要である。
【００８４】
図６に示されるとおり、表面積７．９２ｃｍ２の電極によるパルス持続時間１５０〜２５０ｕ秒での対象者における刺激強度反応により、頭皮での電流密度は経頭蓋刺激に現在推奨されている電流密度を十分に下回って２５ｍＡ／ｃｍ２となり、頭皮での電荷密度は大脳皮質での安全電荷密度を大きく下回る（０．１５〜０．１８ｕＣ／ｃｍ２）。
【００８５】
当業者は、本開示の範囲及び趣旨から逸脱することなく上述の好ましい実施形態の様々な適応例及び変形例を構成し得ることを理解するであろう。標的神経の刺激は、磁気又は超音波など、エネルギーを多くの形態で皮膚に加えることにより達成され得る。従って、本開示の発明対象は本明細書に具体的に記載されるもの以外に従い実施され得ることが理解されるべきである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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