(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも４０℃の温度を有する水性または水含有システムにおいて微生物を抑制するための方法であって、
前記水性または水含有システムを、式Ｉ
【化１】
0005886315.tif 000006
（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルであり、このアルキルは場合によっては、ヒドロキシルで置換されており；
ＸおよびＹはＯであり；並びに
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合されているＣＨ−Ｎ−ＣＨ基と一緒になってピペリジニル環を形成している）
の保護された抗微生物化合物と接触させることを含む方法。
【請求項２】
ＲがＣ１−Ｃ３アルキルであり、このアルキルは場合によっては、１つのヒドロキシルで置換されている請求項１の方法。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物が２ａ−メチルオクタヒドロ−ｌ，４−ジオキサ−２ａｌ−アザシクロペンタ［ｃｄ］インデン、２ａ−エチルオクタヒドロ−ｌ，４−ジオキサ−２ａｌ−アザシクロペンタ［ｃｄ］インデン、（オクタヒドロ−ｌ，４−ジオキサ−２ａ１−アザシクロペンタ［ｃｄ］インデン−２ａ−イル）メタノール、またはこれらの２種以上の混合物である、請求項１の方法。
【請求項４】
前記水性または水含有システムが、油田またはガス田流体、抄紙機白水、産業用循環水、デンプン溶液、ラテックスエマルション、高温回転機械加工液、または産業用食器洗浄もしくは洗濯液である請求項１の方法。
【請求項５】
前記水性または水含有システムが、破砕流体、掘削流体、水攻システムまたは油田水である請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その内容全体を参照により本明細書に組み込む、２０１０年１２月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／４２４，１９０号からの優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、保護された抗微生物化合物、および水性または水含有システムにおける微生物の抑制のためのその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
微生物汚染から水性システムを保護することは、多くの産業プロセス、例えば、石油または天然ガス生産操業の成功には不可欠である。石油およびガス操業においては、好気性および嫌気性バクテリアの双方からの微生物汚染は、リザーバー酸性化（嫌気性硫酸還元バクテリア（ＳＲＢ）によって主として引き起こされる）、装置およびパイプラインの金属表面上の微生物誘起腐蝕（ＭＩＣ）、並びにポリマー添加剤の分解のような深刻な問題を引き起こしうる。
【０００４】
様々なアルデヒド化合物、例えば、ホルムアルデヒドおよびグルタルアルデヒドは、水性システムおよび流体、例えば、石油およびガス操業において認められるものにおける微生物の成長を抑制するために使用される既知の抗微生物剤である。しかし、これら材料は多くの欠点を受けやすい。例えば、それらは石油およびガス生産環境において多くの場合遭遇する高温において時間の経過と共に分解しうる。これら材料は、他の一般的な油田の化学物質、例えば、亜硫酸水素塩およびアミンによっても不活性化されうる。これら条件は油田インフラ（井戸、パイプラインなど）および微生物汚損を受けやすい構造に残っている場合がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
改良された熱および化学物質安定性を提供する新たな抗微生物システムが開発されるならば、それは当該技術分野における進歩であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、少なくとも４０℃の温度を有する水性または水含有システムにおいて微生物を抑制するための方法を提供する。本方法は、水性または水含有システムを、本明細書に記載されるような保護された抗微生物化合物と接触させることを含む。
本発明はまた、少なくとも４０℃の温度を有する水性または水含有システムにおいて微生物を抑制するのに有用である保護された抗微生物化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
上述のように、本発明は、化合物、および水性または水含有システム、例えば、石油およびガス操業において認められるものなどにおける微生物の抑制のためにその化合物を使用する方法を提供する。本発明は、熱活性化される場合に、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドを放出する保護された抗微生物化合物を使用する。しかし、遊離のアルデヒドとは異なり、この保護された化合物は高温でより安定であり、よって、微生物汚損の長期間の抑制を可能にする。さらに、この保護された化合物は、遊離のアルデヒドを分解するであろう他の化学物質種、例えば、亜硫酸水素塩およびアミンなどの存在下で改良された安定性を示すことができる。
【０００８】
本明細書において説明される方法に使用するための保護された抗微生物化合物 は、式Ｉ
【化１】
0005886315.tif 000002
（式中、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルであり、このアルキルは場合によっては、ヒドロキシルで置換されており；ＸおよびＹは独立してＯまたはＮＲ”であり、ここで、Ｒ”は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；並びにＲ１およびＲ２はＨであるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合されているＣＨ−Ｎ−ＣＨ基と一緒になってピペリジニル環を形成している）
で表されうる。
【０００９】
式Ｉの保護された抗微生物化合物は、本発明の方法に従ってホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドを放出するのに適する。
【００１０】
式Ｉの好ましい化合物には式Ｉ−ｌの化合物が挙げられ、これはＸおよびＹがそれぞれＯである式Ｉの化合物である。
【００１１】
式Ｉ−１の好ましい化合物には式Ｉ−２の化合物が挙げられ、これはＲ１およびＲ２がそれらが結合されているＣＨ−Ｎ−ＣＨ基と一緒になってピペリジニル環を形成している式Ｉ−１の化合物である。
【００１２】
式Ｉの好ましい化合物には式Ｉ−３の化合物が挙げられ、これはＸおよびＹがそれぞれＮＲ”である式Ｉの化合物であり、ある実施形態においては、ＸおよびＹはそれぞれＮＨである。
【００１３】
式Ｉ−３の好ましい化合物には式Ｉ−４の化合物が挙げられ、これはＲ１およびＲ２がそれぞれＨである式Ｉ−３の化合物である。
【００１４】
式Ｉ−３の好ましい化合物には式Ｉ−５の化合物が挙げられ、これはＲ１およびＲ２がそれらが結合されているＣＨ−Ｎ−ＣＨ基と一緒になってピペリジニル環を形成している式１−３の化合物である。
【００１５】
式Ｉ、Ｉ−ｌ、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、およびＩ−５の好ましい化合物には、式Ｉ−６の化合物が挙げられ、これはＲがＣ１−Ｃ３アルキルであり、このアルキルが場合によっては１つのヒドロキシルで置換されている式Ｉ、Ｉ−ｌ、Ｉ−２、Ｉ−３、Ｉ−４、またはＩ−５の化合物である。ある実施形態においては、Ｒはメチルである。ある実施形態においては、Ｒはエチルである。ある実施形態においては、Ｒはヒドロキシメチルである。
【００１６】
式Ｉの典型的な化合物には以下のものが挙げられる：
【表１】
0005886315.tif 000003
【００１７】
ある実施形態においては、式Ｉの保護された抗微生物化合物は、２ａ−メチルオクタヒドロ−ｌ，４−ジオキサ−２ａｌ−アザシクロペンタ［ｃｄ］インデンである。ある実施形態においては、式Ｉの保護された抗微生物化合物は、（オクタヒドロ−ｌ，４−ジオキサ−２ａ１−アザシクロペンタ［ｃｄ］インデン−２ａ−イル）メタノールである。
【００１８】
式Iの化合物は、例えば、スキーム１に描かれるように製造されうる。典型的には、関心のある抗微生物アルデヒド(ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒド)が多官能性アミン化合物Ａと適切な溶媒、例えば、水中で混合される。この混合物は、この反応が起こりかつ式Ｉの所望の化合物が形成するのを可能にするのに充分な時間にわたって攪拌され、継続されうる。この生成物はそのままで使用されうるか、または場合によっては、当業者に周知の技術、例えば、結晶化、クロマトグラフィ、蒸留などを用いてさらに精製されうる。
【００１９】
【化２】
0005886315.tif 000004
【００２０】
上記合成において使用される化合物Ａは一般的には、ヒドロキシル（単一もしくは複数）、アミン（単一もしくは複数）または両方を含んでなる少なくとも２つの追加の官能基を含むアミン化合物である。例としては、２−アミノ−２−メチル−ｌ，３−プロパンジオール、２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール、またはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２−メチル−ｌ，２，３−プロパントリアミン、および２−エチル−ｌ，２，３−プロパントリアミンが挙げられる。このような化合物は商業的に入手可能でありうるか、および／または当業者によって容易に製造されうる。
【００２１】
式Ｉの保護された抗微生物化合物のいくつかのものは新規である。よって、さらなる実施形態においては、本発明は式Ｉの新規化合物を提供する。ある実施形態においては、この化合物は７ａ−メチルヘキサヒドロ−ｌＨ−イミダゾ［ｌ，５−ｃ］イミダゾールである。ある実施形態においては、この化合物は７ａ−エチルヘキサヒドロ−ｌＨ−イミダゾ［ｌ，５−ｃ］イミダゾールである。ある実施形態においては、この化合物は２ａ−メチルデカヒドロ−ｌ，２ａｌ，４−トリアザシクロペンタ［ｃｄ］インデンである。ある実施形態においては、この化合物は２ａ−エチルデカヒドロ−１，２ａ１，４−トリアザシクロペンタ［ｃｄ］インデンである。
【００２２】
本明細書に記載される保護された抗微生物化合物は、熱活性化される場合に、抗微生物アルデヒド(ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒド)を放出する。しかし、遊離のアルデヒドとは異なり、この保護された化合物は高温でより安定であり、よって微生物汚損の長期間の抑制を可能にする。さらに、この保護化合物は、遊離アルデヒドを分解するであろう他の化学物質種、例えば、亜硫酸水素塩およびアミンなどの存在下で向上した安定性を示すことができる。
【００２３】
その安定性および熱活性化特性のせいで、本発明の保護された抗微生物化合物は、高温である水性または水含有システム、例えば、石油または天然ガス用途、抄紙機白水、産業用循環水、デンプン溶液、ラテックスエマルション、高温回転機械加工液、または産業用食器洗浄もしくは洗濯液に存在しまたは使用されうるものなどにおいて長期間にわたって微生物を抑制するのに有用である。ある実施形態においては、水性または水含有システムは石油または天然ガス用途において存在しまたは使用されうる。このようなシステムの例には、これに限定されないが、破砕流体、掘削流体、水攻システムおよび油田水が挙げられる。
【００２４】
ある実施形態においては、水性または水含有システムは、４０℃以上、あるいは５５℃以上、あるいは６０℃以上、あるいは７０℃以上、あるいは８０℃以上の温度であり得る。
【００２５】
その熱安定性に加えて、この化合物は、不活性化剤、例えば、亜硫酸水素イオン源またはアミンなどがそのシステム中に存在する場合にさらに有効であり得る。
【００２６】
当業者は過度の実験を行うことなしに、任意の特定の用途に使用されるべき保護された抗微生物化合物の濃度を容易に決定することができる。実例として、この保護された化合物によって放出される可能性のある（１００％放出と仮定した）抗微生物アルデヒドの当量に基づいた適切な濃度は、典型的には、少なくとも約１ｐｐｍ、あるいは少なくとも約５ｐｐｍ、あるいは少なくとも約５０ｐｐｍ、あるいは少なくとも約１００ｐｐｍ（重量基準）である。ある実施形態においては、この濃度は、２５００ｐｐｍ以下、あるいは１５００ｐｐｍ以下、あるいは１０００ｐｐｍ以下である。ある実施形態においては、このアルデヒド当量濃度は約１００ｐｐｍである。
【００２７】
保護された抗微生物化合物は他の添加剤、例えば、これに限定されないが、界面活性剤、イオン性／非イオン性ポリマー、並びにスケールおよび腐蝕抑制剤、酸素スカベンジャー、硝酸塩もしくは亜硝酸塩、並びに／または追加の抗微生物化合物などと共にこのシステム中で使用されうる。
【００２８】
本明細書の目的のためには、「微生物」の意味には、これに限定されないが、バクテリア、真菌、藻類およびウイルスが挙げられる。用語「抑制」および「抑制する」は、その意味の中に、これに限定されないが、微生物の成長もしくは増殖を阻止すること、微生物を殺すこと、消毒、および／または微生物再成長に対する予防を含むと広く解釈されるべきである。ある実施形態においては、微生物はバクテリアである。ある実施形態においては、微生物は好気性バクテリアである。ある実施形態においては、微生物は嫌気性バクテリアである。ある実施形態においては、微生物は硫酸還元バクテリア（ＳＲＢ）である。
【００２９】
本明細書において使用される場合、「アルキル」は、示された数の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖脂肪族基を包含する。典型的なアルキル基には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
【００３０】
以下の実施例は本発明の実例であるが、その範囲を限定することを意図していない。他に示されない限りは、ここで使用される比率、パーセンテージ、部などは重量基準である。
【実施例】
【００３１】
実施例１
２ａ−メチルオクタヒドロ−ｌ，４−ジオキサ−２ａｌ−アザシクロペンタ［ｃｄ］インデン（ＡＭＰＤ付加物）の製造
磁気攪拌装置を備えた４オンスのガラスジャーに、２−アミノ−２−メチル−ｌ，３−プロパンジオール（ＡＭＰＤ）結晶（１５．０ｇ、０．１４３モル）および水（１０ｇ）が入れられ、これは結果的にスラリーを生じさせる。この反応は氷浴によってさらに冷却され、そして０〜１０℃に維持される。グルタルアルデヒドの５０％水溶液（２８．５３ｇ、０．１４３モル）が３０分間にわたって添加漏斗によってゆっくりと添加され、その際に色が無色から黄色に変り、最終的に黄緑色の溶液となる。このサンプルは−２０℃で貯蔵され、そのまま使用されることができ、またはそれはさらに精製されうる。
【００３２】
粗生成物溶液は、それを２５０ｍｌの丸底フラスコ（ＲＢＦ）に移し、そしてそれを真空下でロータリーエバポレータ（ロト−バップ）で濃縮することにより精製されることができ、このことが半固体物質（２４．９５ｇ、１０３．５％収率）を提供する。この生成物は高温（７０℃）酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、５０ｍｌ）に溶解させられ、次いで、これがポリマー物質から離されるように２５０ｍｌの丸底フラスコ（ＲＢＦ）にデカントされた。このポリマー残留物は再び、高温ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で処理され、そして２５０ｍｌのフラスコに入れられるが、溶解する追加の物質はほとんどないと思われる。この不溶性の緑色の残留物（４．３３ｇ）は廃棄される。
【００３３】
このＥｔＯＡｃ溶媒は真空（３０℃／０．５トル）で除去されて、黄緑色のオイル（２１．４６ｇ、８９．１％収率）を提供する。このオイルは再びＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解させられ、残留物（０．６ｇ）からデカントで分離され、そして再び溶媒が除去されて、生成物（２０．１ｇ、８３．４％収率、９８．２％純度マイナスＥｔＯＡｃピーク）を生じさせる。この物質は、最小限の量のＭｅＯＨを伴う６５ｍｌのＲＢＦに移され、そして真空下で濃縮される（３０℃／０．５トル）。このフラスコに、攪拌棒、温度計付きショートパス蒸留装置、および受け取り用フラスコ（５０ｍｌ）が取り付けられる。熱水浴が高温プレートによって暖められつつ、真空が適用されかつこの混合物が攪拌される。この蒸留シークエンスが表１に示される。
【００３４】
【表２】
0005886315.tif 000005
【００３５】
ＥｔＯＡｃに可溶性であることが見いだされている、ポット内に残るかなりの量が存在する場合でさえ、蒸留はゆっくりになりそして止まる。無色透明のオーバーヘッド物質（７．１２ｇ、２９．５％収率、９９．７％純度）が溶融されそして１オンスのガラスボトル内に移され、これは結果的に、固体とその上の液体層（おそらくは、少量の分解物からの）とを生じさせる。このボトルは、真空ポンプ（０．２トル）に取り付けられた凍結乾燥ボトル内に挿入され、液体層を除去する。これは、結果的に、無色の結晶固体としての所望の生成物（６．６６ｇ、２７．６％収率、９９．８％純度）の単離をもたらし、その融点が２８．５−２９．５℃であると決定される。この生成物はスペクトル分析によって確認された。ＧＣ／ＭＳ（ＣＩモード）分析は［ＭＨ］＋ｍ／ｚ  １７０を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１．２９３（ｓ）、１．７６４−２．１２１（ｍ）、３．７３２（ｑ）、４．４３３（ｓ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ｐｐｍ）：２．１３５、２２．５２８、３８．１１０、８１．４５８、８９．４６１、１００．２４６。
【００３６】
実施例２
（オクタヒドロ−ｌ，４−ジオキサ−２ａ１−アザシクロペンタ［ｃｄ］インデン−２ａ−イル）メタノール（ＴＡ付加物）の製造
実施例１の手順に従い、必要な場合には重要でない変更を行いつつ、表題の化合物が、グルタルアルデヒドおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＡ）から製造される。生成物はスペクトル分析によって確認される。ＧＣ／ＭＳ（ＣＩモード）分析は［ＭＨ］＋ｍ／ｚ  １８６を示す。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：１．７５５−２．１００（ｍ）、３．６４１（ｓ）、３．８４２（ｑ）、４．４１６（ｓ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：２２．４４７、３８．１１０、７５．８６１、８５．５９１、８６．２２１、１００．８３３。
【００３７】
実施例３
グルタルアルデヒド放出の分析
ＡＭＰＤ−付加物およびＴＡ−付加物のサンプルがグルタルアルデヒド含有量について分析される。サンプルは、滅菌脱イオン水中で、２０００ｐｐｍグルタルアルデヒドのモル当量で調製される。標準の５００ｐｐｍグルタルアルデヒドも調製される。当初測定はサンプル調製の直後に行われる。次いで、サンプルは５５℃で、２時間または２４時間にわたって熱老化させられ、そして再び分析される。グルタルアルデヒド濃度は直接にＧＣによって、およびプレカラム誘導体化の後にＨＰＬＣによって測定される。ＧＣによってグルタルアルデヒドは検出されない。ＨＰＬＣは低レベルのグルタルアルデヒドを示す。これら結果は、反応生成物が高温に対して安定であるが、誘導体化およびＨＰＬＣ分析に必要な酸性条件の存在下でわずかに分解することに一致する。
【００３８】
実施例４
殺生物有効性のアッセイ
室温での好気性生物のプールに対する、および４０℃での硫酸還元バクテリア（ＳＲＢ）に対する殺生物活性について、実施例１〜２からの精製された付加物、付加物反応混合物（粗付加物）、および保護成分のみ（ＡＭＰＤおよびＴＡ）が試験される。試験は以下のように行われる：
ａ．好気性バクテリア．
リン酸塩緩衝生理食塩水中で約５×１０６ＣＦＵ／ｍＬの６種類のバクテリアの混合プールが９６−ウェルプレート（１ｍＬ／ウェル）に導入される。各ウェルは独立した化学物質処理（すなわち、様々な濃度での付加物、保護成分、グルタルアルデヒドなど）を受ける。次いで、各セルにおける残存細胞密度が、所定の時点で、指示薬としてレサズリン染料を含む媒体中で消滅までの希釈によって測定される。
これら付加物または保護基のいずれもグルタルアルデヒド３００ｐｐｍ（重量）までに相当する濃度で殺生物性ではないことが見いだされる。
【００３９】
ｂ．好熱バクテリア．
Ｔ．サーモフィラス（ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）の４８−７２時間の経過した培養物が２０００ｇでの遠心分離によってペレットにされ、そしてそのペレットは、培養物容積の１０倍の緩衝液（ＰＢＳまたは炭酸塩−緩衝合成淡水）に再懸濁される。この懸濁物はスクリューキャップガラスチューブに１０ｍＬアリコートで分配された。次いで、それぞれのチューブはグルタルアルデヒドまたは付加物で処理され、そして７０℃でインキュベートされた。サンプルを逐次希釈するおよび固体培地上でのプレート希釈による消滅までの希釈によって、示された時点での各チューブにおける細胞密度が測定される。
【００４０】
結果：（１）付加物またはグルタルアルデヒドへの２４時間曝露の後に、１００ｐｐｍグルタルアルデヒド相当で処理されたサンプルは未処理のサンプルよりも５−ｌｏｇを超えるＣＦＵ／ｍＬ低減を示す。より多くのバクテリアを添加することによる、その後の殺生物剤の再投与も、２４時間曝露後の、５−ｌｏｇを超えるＣＦＵ／ｍＬ低減を示す。５日後には、グルタルアルデヒドはバクテリアレベルを抑制することができない。これに対して、ＡＭＰＤ−付加物およびＴＡ−付加物は、１８日の期間にわたって、５−ｌｏｇを超えるＣＦＵ／ｍＬ低減を維持し、５週間にわたって、２から３−ｌｏｇの低減を維持する。
【００４１】
（２）より低い濃度の抗微生物化合物（５０ｐｐｍグルタルアルデヒド相当）、およびバクテリア接種と計数との間のより短い曝露時間（４時間）で上記実験が繰り返される。この場合には、グルタルアルデヒド、並びにＡＭＰＤ付加物およびＴＡ付加物は週ごとの接種で２１日間にわたって、バクテリアの４−ｌｏｇキルを維持した。
【００４２】
その好ましい実施形態に従って本発明が上で説明されたが、本発明は本開示の意図および範囲内で変更されうる。よって、本出願は、本明細書に開示された一般的な本質を用いた本発明の任意のバリエーション、使用、または適応を包含することを意図する。さらに、本出願は、本発明が関連する技術分野における既知のまたは習慣的なやり方の範囲内でおこり、かつ請求項の限定の範囲内にある、本開示からのそのような発展を包含することを意図する。