(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
無菌の、そのまま使用できる、非経口投与のための薬学的な水中油型エマルジョン組成物であって、
０．０１５〜０．５重量／容量％のプロゲステロンと；
少なくとも８５重量／重量％のトリグリセリドを含む、０．５〜１０重量／容量％の油と；
０．０４２５〜４．１重量／容量％のリン脂質と；
８０〜９９．４重量／容量％の水性媒質と；
を含み、
ここで、前記組成物は、２００〜１０００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の重量オスモル濃度を有し、
前記エマルジョンは、１．２重量／重量％以下のポリエチレングリコール１５−ヒドロキシステアレートを含有する組成物。
【請求項２】
０．０５〜０．４重量／容量％のプロゲステロンを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
０．０６４〜３．４重量／容量％のリン脂質を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記プロゲステロンは、前記油の１重量／重量％を超える量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記プロゲステロンは、前記油の１．５重量／重量％を超える量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記リン脂質は、前記油の６．８〜４３％の範囲で存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記リン脂質は、前記油の８．４〜４２．５重量／重量％の範囲で存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記リン脂質は、前記油の１２〜２６重量／重量％の範囲で存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記リン脂質は、前記油の１４〜２５重量／重量％の範囲で存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物は、０．００５〜４重量／容量％の補助界面活性剤を含有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記補助界面活性剤は、Ｃ12〜Ｃ22脂肪酸、その塩および／またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記補助界面活性剤は、Ｃ16〜Ｃ20脂肪酸、その塩および／またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記補助界面活性剤は、Ｃ18脂肪酸、その塩および／またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記補助界面活性剤は、オレエート、オレイン酸およびそれらの組み合わせから選択され、０．００５〜０．５重量／容量％の範囲で存在する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物は、浸透圧剤を含有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記浸透圧剤はグリセロールを含有する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記油は、少なくとも９０％のトリグリセリドを含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記油は、少なくとも９５％のトリグリセリドを含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物は静脈内投与に適している、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物は、ヘッドスペースの不活性ガス下で密封容器に入れられる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
０．１５〜０．２５重量／容量％のプロゲステロン、
５〜７重量／容量％の油、
１．０〜１．４重量／容量％の卵レシチン、
８０〜９８．９重量／容量％の水
を含む請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物であって、前記組成物は６．０〜９．０のｐＨを有する組成物。
【請求項２２】
前記組成物は０．０５％以下のＰＦＡＴ5値を有する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
分散油相の液滴粒子が、３００ｎｍ以下の体積平均径を有する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
分散油相の液滴粒子が、２５０ｎｍ以下の体積平均径を有する、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
分散油相の液滴粒子が、２００ｎｍ以下の体積平均径を有する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
分散油相の液滴粒子が、１８５ｎｍ以下の体積平均径を有する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
分散油相の液滴粒子が、１８０ｎｍ以下の体積平均径を有する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
哺乳動物の治療的または予防的処置において使用するための、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の組成物であって、前記処置は、前記哺乳動物への前記薬学的エマルジョンの非経口投与を含む組成物。
【請求項２９】
哺乳動物の治療的または予防的処置において使用するための、請求項２８に記載の組成物であって、前記処置は、前記哺乳動物への前記薬学的エマルジョンの静脈内投与を含む組成物。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか一項に記載の組成物の製造方法であって、該方法は、
ａ．水と、リン脂質と、任意に浸透圧剤とを混合して、水性組成物を調製するステップと、
ｂ．プロゲステロンと油とを混合して油性組成物を調製するステップと、
ｃ．前記水性組成物と前記油性組成物とを混合し、続いてホモジナイズして、均質な水中油型エマルジョンを形成するステップと
を含む方法。
【請求項３１】
前記工程ｃ）の混合は、前記油性組成物を前記水性組成物に添加し、続いて３５０バール以上でホモジナイズすることによって達成される、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロゲストーゲンを含む医薬組成物、およびそのような医薬組成物の非経口投与を含む哺乳動物の治療的または予防的処置に関する。本発明による組成物は、中枢神経系への外傷性損傷を処置するのに特に適する。
【背景技術】
【０００２】
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は外部の機械的な力からの脳への非変性、非先天性の傷害であり、おそらく、関連する意識の低下または変化した状態を伴う認知、身体的および心理社会的機能の恒久的または一時的な機能障害につながる傷害である（Ｂｒｏｗｎ，Ａ．Ｗ．ら、２００８年、Ａｒｃｈ．Ｐｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｒｅｈａｂｉｌ．、８９巻（追補１）、Ｓ３〜８）。ＴＢＩは、世界中で死亡および能力障害の主因である。毎年１５０万人を超えるアメリカ人がＴＢＩをこうむると見積もられ、他の工業国でのＴＢＩの発生率は米国と同等である（Ｔｒａｕｍａｔｉｃ  Ｂｒａｉｎ  Ｉｎｊｕｒｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｏｒｅｎｓｉｃ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ、２頁、Ｇｒａｎａｃｈｅｒ編、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ２００３）。例えば、欧州では、ＴＢＩに起因する約６６，０００人の死亡が毎年起こる（Ｓｏｃｉｎ，Ｄ．Ｍ．ら（１９９５年）．ＪＡＭＡ  ２７３巻（２２号）、１７７８〜８０頁）。一部の患者は、ＴＢＩの結果として日常生活の活動を実施するために長期または生涯の援助を必要とする。
【０００３】
ＴＢＩによってもたらされる問題の莫大さにもかかわらず、死亡率の改善またはＴＢＩ後の転帰の改善に有効であることが証明された承認薬は現在ない。しかし、２つの最近の臨床試験は、ステロイドホルモンプロゲステロンによるＴＢＩの処置の成功を実証している（Ｘｉａｏら、２００８年、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ、１２巻：Ｒ６１；Ｗｒｉｇｈｔら  Ａｎｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．２００７年、４９巻：３９１〜４０２頁）。両研究は、プロゲステロンがＴＢＩ患者において安全であり、良好な耐容性を示すこと、およびＴＢＩ患者へのプロゲステロンの投与は死亡率の低下につながることを明らかにした。
【０００４】
さらに、特許出願ＷＯ２００６／１０２６４４、ＷＯ２００６１０２５９６およびＷＯ２００８／０３９８９８は、プロゲストーゲンを非経口的に投与することによるＴＢＩの処置方法を概説している。
【０００５】
プロゲステロンなどのプロゲストーゲンの最も有効な投与経路は、非経口または静脈内投与を介するものである。しかし、プロゲステロン分子の疎水性、したがってその劣る水溶性は、製剤の限界を提示する。水溶液は、プロゲステロンの有効な治療用量を患者へ送達することが可能な製剤を提供しない。しかし、プロゲステロンは、トリグリセリドベースの溶媒などの疎水性溶媒での治療的に有効な濃度の調製を可能にするのに十分に親油性である。
【０００６】
水中油型エマルジョンの静脈内注入を介する疎水性の薬剤の送達は、当技術分野で公知である。例には、静脈内投与のために設計された化学療法剤パクリタキセルのナノ製剤であるＴａｘｏｌ（登録商標）およびＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、ならびにＡＰＰ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＩＬ、ＵＳＡによって販売される麻酔薬プロポフォールの脂質エマルジョン製剤であるＤｉｐｒｉｖａｎ（登録商標）が含まれる。水中油型エマルジョンによるプロゲステロンの静脈内投与も前に記載されている（上記Ｗｒｉｇｈｔ  ＤＷら；Ｔｒｏｔｔｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．＆  Ｍｅｔａｂ．（１９９９年）８４巻、４５３１頁）。
【０００７】
ＰｒｏＴＥＣＴ研究（Ｗｒｉｇｈｔら  Ａｎｎ．Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．２００７年、４９巻：３９１〜４０２頁）は、２構成成分系を利用し、ここで、先ずプロゲステロンをアルコール溶液に溶解させ（第１の構成成分）、このアルコールプロゲステロン溶液を次に市販の脂質エマルジョンＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）２０％（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉ、Ｓｗｅｄｅｎ）に注入し（第２の構成成分）、手動で（例えば振盪によって）混合した後直ちにアルコール溶液／エマルジョン混合物を静脈内投与する。この調製法を使用することに、複数の欠点がある。
【０００８】
第１に、ＴＢＩ患者へのアルコール溶液の投与は、望ましくない。第２に、アルコールの存在はプロゲステロンの可溶化を助けるが、低剪断手動混合はプロゲステロンの全てが油相に入るのを可能にするとは限らない。したがって、そのようなエマルジョンは限られた量のプロゲステロンだけを可溶化することが可能であり、したがって所望の血清プロゲステロンレベルを達成するために大量の脂質が投与されなければならない。しかし、大容量のエマルジョンおよび／または大量の脂質の患者への投与は、高脂血症または水腫の誘導などの重大な結果をもたらすことがある。
【０００９】
その結果、患者は望ましくない脂質および／または液体負荷にさらされ、有害反応のリスクにおかれる。
【００１０】
さらに、溶解していないプロゲステロンは結晶化およびその後に水相での酸化に感受性があり、したがって、上昇したレベルの粒子状物質を組成物中に蓄積させるだけでなく、有効成分の高いレベルの分解生成物ももたらす。実際、プロゲステロンのアルコール溶液が市販の脂質エマルジョン製剤（Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）２０％など）に注入される場合、一部のホルモンはエマルジョン中で可溶化されずに結晶形で見出されることが明らかにされている。この可溶化されないプロゲステロンは、注入バッグおよび供給ダクトの表面に吸着されることが報告されている。全てのプロゲステロンがこれらの２構成成分エマルジョンの油相に入るとは限らないとの観察は、最終組成物中で達成されるプロゲステロンの濃度およびホルモンの生物学的利用能に関して不確実性につながる。
【００１１】
最後に、安定性の問題のため、２構成成分系のプロゲステロン−脂質混合物は、生じた混合物が室温で貯蔵されないことがあるので、投与のわずか数時間前に調製されなければならない（すなわち、使用の数時間以内に第１の構成成分が第２の構成成分に添加され混合される）。医師がそのような混合物を要求に応じて調製することは時間がかかり、かつ不都合であり、速やかな処置が患者の転帰に重要となろうＴＢＩ療法との関連で特に不満足である。
【００１２】
ホルモンを含有するエマルジョンを作製するための代替方法は、脂質エマルジョンの製造中にホルモンを油に直接取り込むことを記載している。  
ＷＯ９６／１０９９１は、プロゲスチンと併用されるエストラジオールの経粘膜投与のための医薬組成物を記載している。
【００１３】
ＷＯ０１／２８５５５は、多機能有効成分の送達のための水中油型エマルジョン系を記載している。エマルジョンは、有効成分に加えて、有効成分と油との間の極性のギャップの影響を低減する橋としての役目を果たすことによって、多機能有効成分と油相との間の相互作用を改変することが可能な極性モディファイヤーを含む。
【００１４】
ＵＳ２００７／００７１７７７は、投与に適する５％脂質エマルジョンを調製する（希釈によって）ために使用される保存溶液としての役目を果たす、プロゲステロンを含む２０％脂質エマルジョンの作製方法を記載している。
【００１５】
ＣＮ１０１１５２１８６は、注射可能なプロゲステロン製剤の調製における界面活性剤Ｓｏｌｕｔｏｌ  Ｓ１５またはポロキサマー１８８の使用を記載している。これらの界面活性剤の使用は高いプロゲステロン溶解性を達成するが、高濃度のこれらの界面活性剤の静脈内投与は、ヒスタミン放出の中度上昇、じんま疹およびアナフィラキシー反応（そう痒、紅斑）を含む望ましくない副作用と関連している。
【００１６】
当技術分野で公知の脂質エマルジョン中でのプロゲステロンの溶解性を増加させる別の方法は、有機溶媒の使用である。プロゲステロンは、安息香酸またはその誘導体に非常に可溶性である。例えば、ＪＰ６０−２５８１１０は、脂質エマルジョン中でのプロゲステロンの溶解性を増加させるための、安息香酸ベンジルの使用を記載している。しかし、ベンジルアルコールおよび安息香酸ベンジルは一般に毒性であり、アレルギーを誘発することが知られているので、それらを非経口投与のための組成物に組み入れることは重大な危険とみなされる。
【００１７】
この知識から出発して、当業者はエマルジョンに内在性のいくつかの問題に直面する。例えば、ほとんどの条件下でエマルジョンは、液滴が自然発生的に凝集して結局完全な相分離に至るので、熱力学的に不安定である。凝集および相分離の傾向は、貯蔵および取扱いの問題を提示し、当初適切に調製された薬学的エマルジョンが、患者への最終投与時により最適でなくより有効でなく劣る特徴の状態になる可能性を増加させる。エマルジョン中のプロゲステロンなどの疎水性活性剤の存在は、薬剤自体がエマルジョンを不安定化させるので、これらの問題をさらに悪化させる。したがって、治療的に有用であるのに十分に高い用量のプロゲストーゲンを送達することが可能であり、一方では非経口的に、特に静脈内に投与するのに安全でもある、熱滅菌可能な貯蔵安定性があるエマルジョンを製剤化することは極めて困難なままである。
【００１８】
現在まで知られている製剤のいずれも、患者を最小限の脂質負荷および／または容量負荷にさらしつつ、プロゲストーゲンを十分に高い濃度で送達する、非経口投与に適する医薬組成物を提供しない。現在まで知られている製剤のいずれも、エマルジョンの熱滅菌および長期貯蔵を可能にするのに十分な物理的および／または化学的安定性を実証する、非経口投与に適する医薬組成物を提供しない。
【００１９】
それらを加圧滅菌によって殺菌し、使用時まで長期間、好ましくは室温で貯蔵することを可能にするのに十分に化学的および物理的に安定しているプロゲストーゲンの製剤の必要性が残されている。さらに、患者を可能な限り低い脂質負荷にさらしつつ、治療的に有効な濃度のプロゲストーゲンを対象に送達することができるように、脂質容量あたりより高い用量のプロゲストーゲンを送達する低含油製剤の必要性が残されている。
【００２０】
発明の目的
本発明の目的は、非経口投与に適する、プロゲストーゲンを含む低含油薬学的エマルジョン組成物を提供することである。
【００２１】
本発明の目的は、改善された安全性プロファイルを有する、プロゲストーゲンを含む低含油薬学的エマルジョン組成物を提供することである。
【００２２】
本発明のさらなる目的は、熱滅菌可能である、プロゲストーゲンを含む水中油型エマルジョンを提供することである。
【００２３】
本発明のさらなる目的は、向上した貯蔵安定性を有するプロゲストーゲンを含む水中油型エマルジョンであって、そのまま使用できる形で提供し、使用時まで長期間貯蔵することができるような水中油型エマルジョンを提供することである。
【００２４】
本発明の別の目的は、投与される単位油あたり高用量のプロゲストーゲンを送達することが可能な非経口投与に適する、改善された薬学的エマルジョン組成物を提供することである。
【００２５】
本発明のさらなる目的は、対象へのプロゲストーゲンの安全で有効かつ便利な非経口投与のための費用効果が良い組成物を提供することである。より具体的には、本発明の目的は、組成物が投与される対象を先行技術の組成物より低い脂質および／またはより低い容量負荷にさらしつつ、それに含有されるプロゲストーゲンの向上した利用可能性（例えば、血清ホルモンレベルおよび／または血漿中濃度に反映させることができるような良好な薬物動態および生物学的利用能）を提供する、非経口投与のための組成物を提供することである。
【００２６】
本発明のさらなる目的は、ＴＢＩを有する対象の処置方法を提供することである。  
本発明の目的は、プロゲストーゲンを含む水中油型エマルジョンの製造方法を提供することである。
【発明の概要】
【００２７】
本発明は、プロゲステロンなどのプロゲストーゲンを含む医薬組成物を提供し、ここで、前記組成物は、水相、油および界面活性剤を含むエマルジョンの形である。本発明の組成物は、有利には低含油率を有し、すぐ使用でき、熱滅菌可能であり、貯蔵安定性があり、注射により投与するのに安全である。
【００２８】
本発明は、本発明の医薬組成物の非経口投与のための方法も提供する。そのような方法は、有利にはそれらが投与される対象を先行技術の組成物より低い脂質レベルにさらす。有利には本発明の組成物は、単位油および／または容量あたりより高い濃度のプロゲストーゲンが、それを必要とする対象に送達されることを可能にする。
【００２９】
本発明は、中枢神経系の状態、特に外傷性脳損傷の本発明の組成物による処置方法、および本発明の医薬組成物の製造方法も対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明は、プロゲストーゲンを含む医薬組成物を提供し、ここで、前記組成物は、水相、油相および１以上の界面活性剤を含むエマルジョンの形である。
【００３１】
本発明の一実施形態は、無菌の、そのまま使用できる、非経口投与のための薬学的な水中油型エマルジョン組成物であって、
・０．０１５〜０．５重量／容量％のプロゲステロンと、
・少なくとも８５重量重量％のトリグリセリドを含む０．５〜１０重量／容量％の油と、
・０．０４２５〜４．１重量／容量％、好ましくは０．０６４〜３．４重量／容量％のリン脂質と、
・８０〜９９．４重量／容量％の水性媒質水性媒質と
を含み、２００〜１０００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の重量オスモル濃度を有する組成物を提供する。本発明のこの特定の実施形態は、本明細書で「プロゲステロン実施形態」と称される。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、
・油と、
・水相と、
・プロゲストーゲン、好ましくはプロゲステロンと
を含む無菌の、非経口投与のための薬学的な水中油型エマルジョン組成物を提供し、ここで、プロゲストーゲン：油の重量／重量比は１：３２より大きく、組成物は２．５重量／容量％未満の安息香酸ベンジルを含有し、好ましくは１．５重量／重量％未満のポリエチレングリコール１５−ヒドロキシステアレートを含有する。この第２の実施形態は、本明細書で「プロゲストーゲン／油実施形態」と称される。
【００３３】
定義
本明細書で使用される用語「油」は、「脂質」および「脂肪」と容易に交換可能であり、体温（例えば約３７℃）で液体であり、かつ注射可能な製剤で薬理的に許容される親油性高沸点の有機化合物を指す。本発明の油は、グリセリド、部分グリセリド、脂肪酸残基と非グリセリド（例えばコレステロール）の両方、ならびにその混合物を包含する。リン脂質は、特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「油」に包含されない。
【００３４】
本明細書で使用される用語「水中油型エマルジョン」は、液状油が水性媒質水性媒質（連続相）中に小さな液滴（離散相）として分散しているコロイド分散系を指す。  
本明細書で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、単数形だけを示すものと明示されていない限り、単数形と複数形の両方を示す。
【００３５】
本明細書で使用される句「治療的有効量」は、薬剤がそのような処置を必要とする対象にそのために投与される特定の薬理学的応答を提供する薬剤投薬量を意味する。薬剤の治療的有効量または治療レベルは、本明細書に記載される状態／疾患の処置において必ずしも有効とは限らないが、そのような投薬量は当業者によって治療的有効量であるとみなされることを強調する。便宜上、例示的な投薬量、薬剤送達量、治療的有効量および治療レベルは、以下、成人ヒト対象に関して提供される。当業者は、特定の対象および／または状態／疾患を処置するために、必要に応じて標準慣行に従ってそのような量を調整することができる。
【００３６】
本明細書で使用される用語「リン脂質」は、１つまたは２つの脂肪酸および１つのリン酸イオンを有するグリセロールのエステルを指す。グリセロールに由来するリン脂質に加えて、本明細書で使用される用語「リン脂質」は、スフィンゴミエリンも包含する。
【００３７】
本明細書で使用される用語「水性媒質水性媒質」は、含水液体を指す。  
本明細書で使用される用語「低含油」は、１０％以下の全脂質含量（重量／容量）を有する組成物を指す。  
本明細書で使用される用語「高含油」は、１０％を超える全脂質含量（重量／容量）を有する組成物を指す。
【００３８】
特に明記しない限り、本明細書で「容量あたりの重量百分率」または「重量／容量％」に言及するときは常に、これらの用語はそれが含有される組成物の１００ｍＬあたりのｇで表す構成成分の質量を記載する。  
特に明記しない限り、本明細書で「重量あたりの重量百分率」または「重量／重量％」に言及するときは常に、これらの用語は構成成分が含有される組成物の質量の百分率としての構成成分の質量を示す。
【００３９】
本明細書で、「＞５μｍ脂肪容量加重百分率」または「ＰＦＡＴ5」に言及するときは常に、Ａｃｃｕｓｉｚｅｒ（７８０自動粒径分析計）を使用するＵＳＰ、＜７２９＞章、第ＩＩ法に記載の方法によって測定される５μｍを超える直径を有する分散脂肪の容量加重百分率が意味される。
【００４０】
本明細書で「ＰＣＳ」または（光子相関分光法）に言及するときは常に、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  １０００  ＨＳＡ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用するＵＳＰ、＜７２９＞章、第Ｉ法に記載の方法によって測定されるＰＣＳが意味される。
【００４１】
本明細書で「Ｄ［４，３］」（体積中位径）またはｄ（０，５）（体積平均径）に言及するときは常に、Ｈｙｄｒｏ  Ｓ分散ユニットを備えたＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用するＵＳＰ＜４２９＞（粒径の光回折計測）に記載の方法によって測定されるＤ［４，３］またはｄ（０，５）が意味される。
【００４２】
本明細書で「ゼータ電位」に言及するときは常に、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  １０００  ＨＡＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して実験的に決定される、コロイド系での界面動電位が意味される。
【００４３】
本明細書で用語「結晶性固体を含まない」が使用されるときは常に、本発明のエマルジョンが注射液中の粒子状物質の径および計数の基準を満たすことを意味する（ＵＳＰ  ７８８、第２法−顕微鏡による粒子計数試験）。
【００４４】
本発明による組成物は、非経口、特に静脈内投与に適する。したがって、非経口投与のための本発明のエマルジョンの使用は、本発明の第２の実施形態である。本発明は、対象に前記プロゲストーゲンを含むエマルジョンを治療的有効量で投与することによる、外傷性ＣＮＳ損傷、より詳細には外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の処置方法を提供する。本明細書の以下でさらに論じられるように、他のＣＮＳ障害の処置およびそれらの症状の軽減も企図される。
【００４５】
本発明は、水中油型のプロゲストーゲンを含む組成物の調製のための方法も提供する。
有利には、本発明によるエマルジョン組成物は、高脂血症などの有害な副作用を避けることができるように、単位容量あたりより少ない脂質が対象へ送達されるように、低含油率を有する。有利には、本発明によるエマルジョン組成物は、エマルジョンの物理的または化学的な完全性を損なうことなく、１２１℃で１５分間加圧滅菌することによって熱滅菌することができる。加圧滅菌による滅菌は、微生物学的な安全性に関して有益であるだけでなく、財政上も費用効果がより良い。
【００４６】
有利には、本発明によるエマルジョン組成物は、無菌の、そのまま使用できる形で提供され、室温で１または２年の有効期間を有する。
【００４７】
一実施形態では、有利には、本発明のエマルジョン組成物は、エマルジョンの化学的安定性および／または物理的安定性を維持するまたは向上させる一方で、油中での向上したプロゲストーゲン溶解性を達成する。他の実施形態では、有利には、本発明によるエマルジョン組成物は、最小限の油の投与で所望の血清プロゲストーゲンレベルに到達することができるように、プロゲストーゲン対油の高い比を有する。
【００４８】
さらに、本発明のエマルジョン組成物は、先行技術よりも、例えば、ａ）ＴＢＩ対象は、投与の結果単位プロゲストーゲンあたりより少ない脂質にさらされる、ｂ）エマルジョンは、注射液中の粒子の径および計数の基準、ＵＳＰ７８８、第２法を満たし、かつ／またはより低いレベルのプロゲストーゲン結晶を含む、エマルジョン組成物は、ｃ）低ＰＦＡＴ5値を有する、ｄ）より低いレベルの化学的不純物を含有する、ｅ）微生物学的な安全性のためにゴールドスタンダードの方法を使用して加圧滅菌することができる、ｆ）アルコールまたは潜在的に毒性のある有機溶媒を含まない、ならびに／あるいはｇ）組成物は、エマルジョンの物理的安定性を損なうことなく貯蔵することができるという点で、安全上の利点から益を得る。
【００４９】
有利には、本発明の組成物の投与は、先行技術の組成物と比較して、患者投薬における向上した一貫性を与える。これは、プロゲストーゲンが油相中で完全に可溶化され、その結果完全に生物学的に利用可能であるように、エマルジョンのプロゲストーゲン対油対リン脂質比を最適化することによって達成される。
【００５０】
本発明の医薬組成物の投与は、先行技術のエマルジョンと比較して、単位容量および／または単位油あたりより大きな用量のプロゲストーゲンの投与を可能にし、したがって、先行技術の組成物の投与と比較して、より高い血清プロゲストーゲンレベルを達成することができ、より低い血漿トリグリセリドレベルを達成することができる。
【００５１】
組成物の構成成分
「プロゲストーゲン／油実施形態」において用いられるプロゲストーゲン
本発明の上記の実施形態による組成物は、活性医薬成分（ＡＰＩ）としてプロゲストーゲンを含む。本明細書で使用される「プロゲストーゲン」には天然のプロゲステロンと合成プロゲストーゲンの両方が含まれる。一般に、プロゲストーゲンは一般式Ｉを有し、式中、Ｘ1およびＸ2はＣＯＣＨ3、ＯＣＯＣ5Ｈ11、ＯＨ、Ｃ≡ＣＨ、ＯＣＯＣＨ3、Ｈ、ＣＨ2Ｃ≡Ｎから独立して選択され；Ｘ3はＨ、ＣＨ3またはＣｌから選択され；Ｘ4はＨ、ＯＨまたはＣＨ3から選択され；Ｘ5はＣＨ3またはＣＨ2ＣＨ3から選択される。プロゲストーゲンは、例えば炭素３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、５〜１０、１０〜９および／または１５〜１６の間の、１以上の二重結合を有する環構造を含有することができる。
【化１】
0005886273.tif 000002
【００５２】
そのようなプロゲストーゲンには、例えば、プロゲステロンおよびプロゲステロン誘導体、例えば５−α−ジヒドロプロゲステロン、６−デヒドロ−レトロプロゲステロン（ジドロゲステロン）、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン；ノルエチノドレル、ノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン、クロルマジノンおよびメゲストロールが含まれる。本発明のプロゲストーゲンには、それらに限定されないが、プロゲステロンの１７α−ＯＨエステルを生成する改変、ならびに６−α−メチル、６−メチル、６−エンおよび６−クロロ置換基をプロゲステロンおよび／または１９−ノルプロゲステロンに導入する改変も含まれる。合成プロゲストーゲンのさらなる非限定例には、ノルエチンドロン（Ｍｉｃｒｏｎｏｒ（登録商標））、ノルゲストレル（Ｏｖｒｅｔｔｅ（登録商標））、レボノルゲストレル（Ｎｏｒｐｌａｎｔ（登録商標）；エチニルエストラジオールとともに；Ａｌｅｓｓｅ（登録商標）、Ｎｏｒｄｅｔｔｅ（登録商標））、ゲストデン、酢酸メドロキシプロゲステロン（Ｐｒｏｖｅｒａ（登録商標））、プロメゲストン、酢酸ノメゲストロール、リネストレノールおよびジエノゲストが含まれる。
【００５３】
一実施形態では、プロゲストーゲンは、プロゲステロン、ノルエチノドレル、酢酸ノルエチドロン、メドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン１７−アセテート、レボノルゲストレル、ジドロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチドロン、ゲストデン、酢酸ノメゲストロール、プロメゲストン、ジエノゲスト、クロルマジニオン、メゲストロール、酢酸メゲストロールおよび／またはその混合物からなる群から選択される。
【００５４】
好ましい実施形態では、プロゲストーゲンは、５−α−ジヒドロプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロンおよびプロゲステロンおよび／またはその混合物からなる群から選択される。  
非常に好ましい実施形態では、プロゲストーゲンはプロゲステロンである。
【００５５】
プロゲステロン
本明細書で使用される用語「プロゲステロン」は、下記の式ＩＩの構造を有するプロゲストーゲンファミリーのメンバーを指す：
【化２】
0005886273.tif 000003
【００５６】
プロゲステロンは、Ｄ４−プレグネン−３，２０−ジオン；デルタ−４−プレグネン−３，２０−ジオン；またはプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンとしても知られる。さらにより好ましい実施形態では、プロゲステロンは微粒化されている。Ｐｒｏｑｕｉｎａ（Ｍｅｘｉｃｏ）は、微粒化プロゲステロンの１供給業者である。
【００５７】
プロゲストーゲン（プロゲステロンを含む）
本発明のプロゲストーゲンは、薬学的に許容される塩の形であってよい。  
「プロゲストーゲン／油実施形態」による組成物は、好適には少なくとも０．０１５重量／容量％、および０．５重量／容量％以下のプロゲストーゲンの量を含む。
【００５８】
好ましくは、「プロゲストーゲン／油実施形態」と「プロゲステロン実施形態」の両方による組成物は、全容量あたり少なくとも０．０３重量％、より好ましくは少なくとも０．０５重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．１重量％、最も好ましくは少なくとも０．１６重量％の量（重量／容量）のプロゲストーゲン／プロゲステロンを含む。  
本発明による組成物は、好ましくは、０．４％以下、より好ましくは０．３％以下、さらにより好ましくは０．２５％以下の量（重量／容量）のプロゲストーゲン／プロゲステロンを含む。
【００５９】
特に好ましい実施形態では、本発明による組成物は、全容量あたり０．２重量％のプロゲステロン、好ましくは微粒化プロゲステロンを含む。
【００６０】
他の薬学的に活性な成分
本発明による組成物は、他の神経栄養および／または神経保護剤などの、１以上のさらなる治療成分（ＡＰＩ）を含むことができる。そのような剤には、例えば、グルタミン酸興奮毒性を低減し、ニューロン再生を強化する化合物が含まれる。そのような剤は、それに限定されないが、増殖因子を含む群から選択することができる。「増殖因子」とは、細胞を刺激して成長または増殖させる細胞外のシグナル伝達分子を意味する。一実施形態では、組成物はビタミンＤを第２の治療薬として、好ましくは１日あたり２００〜１０００ＩＵの用量を提供するのに十分な量でさらに含む。例えば、ある実施形態では、組成物はビタミンＤを０．１ＩＵ／ｍｌ〜５ＩＵ／ｍｌ、好ましくは０．５ＩＵ／ｍｌ〜３ＩＵ／ｍｌの濃度で含むことができる。
【００６１】
他の実施形態では、本発明の組成物は、いかなるさらなる活性医薬成分も含有しない。特に好ましい実施形態では、本発明の組成物はエストラジオールを含有せず、より好ましくは、それらはエストロゲンを含まない。
【００６２】
油相
本発明の組成物は、水中油型エマルジョンである。本発明による組成物の疎水相（または油相）は、油であるまたはそれを含む。  
トリグリセリドは、好ましい油である。好ましくは、疎水／油相は、３０℃未満、より好ましくは２０℃未満、最も好ましくは１０℃未満の融点を有するトリグリセリドを含む。
【００６３】
「プロゲストーゲン／油実施形態」による組成物は、好適には少なくとも７５重量／重量％のトリグリセリド、より好ましくは少なくとも８５重量／重量％のトリグリセリドを含む油を含有する。
【００６４】
「プロゲストーゲン／油実施形態」と「プロゲステロン実施形態」の両方の非常に好ましい実施形態では、疎水相は、少なくとも９０重量／重量％のトリグリセリド、最も好ましくは少なくとも９５重量／重量％のトリグリセリドを含む油である。好ましい実施形態では、油相は「長鎖トリグリセリド」（ＬＣＴ）を、全油の少なくとも４５重量／重量％、好ましくは少なくとも６５重量／重量％、より好ましくは少なくとも７５重量／重量％、最も好ましくは少なくとも９０重量／重量％の量で含む。
【００６５】
ある実施形態では、本発明のエマルジョンの好ましい油は、植物油であるまたはそれを含む。「植物油」は、植物の種子またはナッツに由来する油を指す。一般的に植物油は、３つの脂肪酸（油の供給源に従い様々な数および位置の不飽和結合を有する、通常１４〜２２の炭素の長さ）がグリセロール上の３つのヒドロキシル基とエステル結合を形成するときに形成される、「長鎖トリグリセリド」（ＬＣＴ）である。ある実施形態では、水中油型エマルジョンの安全性および安定性を確実にするために、高度に精製されたグレード（「超精製」とも呼ばれる）の植物油が使用される。ある実施形態では、植物油の制御された水素化によって生成される水素化植物油を本発明において使用することができる。
【００６６】
例示的な植物油には、それらに限定されないが、アーモンド油、ババスー油、クロフサスグリ種子油、ルリヂサ油、キャノーラ油、ヒマシ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、落花生油、パーム油、パーム核油、ナタネ油、サフラワー油、ダイズ油、ヒマワリ油およびゴマ油が含まれる。これらの油の水素化および／または部分水素化形を使用することもできる。好ましい油は、サフラワー油、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油および／またはダイズ油である。最も好ましい油は、サフラワー油および／またはダイズ油である。
【００６７】
油相がダイズ油である組成物が最も好ましい。特に好ましい実施形態では、ダイズ油は、９〜１３％の間のパルミチン酸含量、２．５％〜５％の間のステアリン酸含量、１７％〜３０％の間のオレイン酸含量、４８％〜５８％の間のリノール酸含量および５％〜１１％の間のリノレン酸含量を有することができる。
【００６８】
好ましい実施形態では、エマルジョン組成物は、３重量／重量％以下、より好ましくは２重量／重量％未満、最も好ましくは１重量／重量％未満の構造化トリグリセリドを含む。本明細書で使用される「構造化トリグリセリド」は、６〜１２の炭素原子の炭素鎖長を有する少なくとも１つの脂肪酸基、および１２を超える炭素単位の炭素鎖長を有する少なくとも１つの脂肪酸基を有するトリグリセリドまたはトリグリセリドの混合物を含むトリグリセリドである。
【００６９】
別の実施形態では、エマルジョン組成物は、全油相の重量／重量％として表される量で、３０％以下、好ましくは２０％以下、より好ましくは１０％以下、最も好ましくは５％以下の構造化トリグリセリドを含む。
【００７０】
ある実施形態では、本明細書に記載される水中油型エマルジョン組成物の油は、中鎖トリグリセリドを追加としてまたは代替として含むことができる。「中鎖トリグリセリド」（ＭＣＴ）は、天然に由来してもよくまたは合成であってもよいトリグリセリド油の別のクラスである。ＭＣＴは、６〜１０の炭素の長さの脂肪酸から形成される。ＭＣＴは、カロリーの供給源として注射用エマルジョンにおいて広く使用される。そのような油は、例えばＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２（ＳＡＳＯＬ  ＧｍｂＨ  Ｇｅｒｍａｎｙ）、またはＣＲＯＤＡＭＯＬ  ＧＴＣＣ−ＰＮ（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）のように市販されている。他の低融点の中鎖油も、本発明において使用することができる。ある実施形態では、植物油とＭＣＴ油との組み合わせが本発明において使用される。好ましい実施形態では、本発明の組成物に含有される油は、３５％（重量／重量）以下の中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、好ましくは２５％（重量／重量）以下のＭＣＴ、より好ましくは１０％（重量／重量）以下のＭＣＴ、最も好ましくは５％（重量／重量）以下のＭＣＴを含む。
【００７１】
別の実施形態では、油相は動物脂肪を含む。「動物脂肪」は、動物源に由来する油を指す。動物脂肪は、トリグリセリドも含むが、３つの脂肪酸鎖の長さおよびその中の不飽和結合は、植物油と比較して異なる。
【００７２】
室温で固体である供給源からの動物脂肪は、所望によりそれらを液体にするために加工することができる。室温で本来液体である他のタイプの動物脂肪には、魚油などの海産油が含まれる。魚油トリグリセリドは、１２〜２２の炭素原子を有する脂肪酸を通常有する。例示的な魚油には、例えば高度に精製された魚油濃厚液が含まれる。
【００７３】
ある実施形態では、油相は、ＬＣＴ油および／またはＭＣＴ油および／または海洋起源の油の１以上の混合物である。報告によると、ＭＣＴは、極性のより低いＬＣＴと比較して有効成分のより良好な可溶化を可能にするが、注射用エマルジョン中の支配的なＭＣＴの存在は有害な代謝作用と関連し、したがって安全性および安定性の問題を提示する可能性がある。さらに、カプリル酸エステルなどのＭＣＴの加水分解生成物は、有害な神経学的副作用を有することが知られている。好ましい実施形態では、したがって本発明の組成物は、３重量／重量％以下のＭＣＴ、好ましくは２重量／重量％以下のＭＣＴ、最も好ましくは１重量／重量％以下のＭＣＴを含む。好ましい実施形態では、本発明のエマルジョンは、ＭＣＴ油を含有しない。
【００７４】
一実施形態では、エマルジョンは、０．９重量／重量％以下、好ましくは０．８重量／重量％以下、より好ましくは０．５重量／重量％以下の、モノグリセリド、ジグリセリド、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリドおよび／またはその混合物からなる群から選択される極性モディファイヤーを含有する。別の実施形態では、エマルジョンは、０．９重量／重量％以下、好ましくは０．８重量／重量％以下、より好ましくは０．５重量／重量％以下のモノグリセリドを含有する。
【００７５】
表現を変えると、エマルジョンは、好ましくはリン脂質の３０重量％以下、より好ましくは２０重量％以下、さらにより好ましくは１０重量％以下、最も好ましくは５重量％以下の、モノグリセリド、ジグリセリド、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリドおよび／またはその混合物からなる群から選択される極性モディファイヤーを含有する。エマルジョンのリン脂質含量と比較してかなりの濃度での極性モディファイヤーの使用は、リン脂質の安定化特性に有害作用を及ぼすと考えられている。
【００７６】
別の実施形態では、組成物は、全油相の重量／重量％として表される量で、２０％未満、好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満、最も好ましくは２％未満の、モノグリセリド、ジグリセリド、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリドおよび／またはその混合物からなる群から選択される極性モディファイヤーを含む。
【００７７】
別の実施形態では、油相は、全油の１０重量／重量％以下のモノグリセリドおよび／またはアセチル化モノグリセリドを含む。  
本発明の「プロゲストーゲン／油実施形態」による組成物の全含油率（重量／容量）は、少なくとも０．５％および１０％（重量／容量）以下である。
【００７８】
「プロゲステロン実施形態」と「プロゲストーゲン／油実施形態」の両方による組成物の全含油率は、好ましくは少なくとも１％、より好ましくは少なくとも２％、さらにより好ましくは少なくとも４％、最も好ましくは少なくとも５％（重量／容量）である。本発明のエマルジョンの全油構成成分は、好ましくは９％（重量／容量）以下、さらにより好ましくは８％（重量／容量）以下、最も好ましくは７％（重量／容量）以下である。非常に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、６重量／容量％の油、好ましくはダイズ油を含む。好ましいダイズ油は、４８％を超えるリノール酸含量および１７％を超えるオレイン酸含量を有することができる。これらの特性を有するダイズ油の例は、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉ（Ｓｗｅｄｅｎ）による精製ダイズ油である。
【００７９】
ある実施形態では、相当な割合のプロゲストーゲンが、水中油型エマルジョンの油滴中に含まれる。ある実施形態では、８０％を超えるプロゲストーゲンは溶解して油滴中に残る。ある実施形態では、８５％、９０％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９．５％を超えるプロゲストーゲンは、油相に溶解する。
【００８０】
水性媒質水性媒質
本発明の水中油型エマルジョンは、水性媒質水性媒質をさらに含む。「水性媒質水性媒質」または「水相」は、含水液体を指す。好ましい実施形態では、水性媒質水性媒質は水および／または水性緩衝液である。本発明の「プロゲストーゲン／油実施形態」による組成物は、好適には８０〜９９．４重量／容量％を含む。好ましくは、「プロゲストーゲン／油実施形態」と「プロゲステロン実施形態」の両方による組成物は、９０〜９７重量／容量％の水性媒質水性媒質を含む。  
本発明による組成物は、任意に０〜４ｍＭの生理的に適合する緩衝剤も含む。
【００８１】
リン脂質
本発明の組成物は、リン脂質を含む１以上の乳化剤／界面活性剤をさらに含む。本発明において使用される乳化剤は、好ましくは天然起源のものである。天然に存在する乳化剤には、ダイズレシチン、卵レシチン、ヒマワリ油レシチン、スフィンゴシン、ガングリオシドおよびフィトスフィンゴシンおよびその組み合わせが含まれる。水素化レシチン、すなわちレシチンの制御された水素化の生成物を、本発明において使用することもできる。
【００８２】
本発明の「プロゲストーゲン／油実施形態」による組成物は、好適には０．０４２５重量／容量％〜４．１重量／容量％、好ましくは０．０６４重量／容量％〜３．４重量／容量％のリン脂質を含む。
【００８３】
本発明において有用な例示的なリン脂質には、それらに限定されないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸およびその混合物が含まれる。これらは、一般的に４〜２２の炭素原子、より一般的には１０〜１８の炭素原子、および様々な飽和度を有する。水中油型エマルジョンのリン脂質構成成分は、単一のリン脂質またはいくつかのリン脂質の混合物のいずれかであってよい。用いられるリン脂質は、天然または合成であってよいが、非経口、特に静脈内投与に許容されるものであるべきである。
【００８４】
適するリン脂質の非網羅的一覧を、以下に記載する：
１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸、ナトリウム塩（ＤＭＰＡ，Ｎａ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸、ナトリウム塩（ＤＰＰＡ，Ｎａ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジン酸、ナトリウム塩（ＤＳＰＡ，Ｎａ）を含むホスファチジン酸；１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）を含むホスホコリン；１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＬＰＥ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）を含むホスホエタノールアミン；１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、ナトリウム塩（ＤＬＰＧ，Ｎａ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、ナトリウム塩（ＤＭＰＧ，Ｎａ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｓｎ−１−グリセロール、アンモニウム塩（ＤＭＰ−ｓｎ−１−Ｇ，ＮＨ４）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、ナトリウム塩（ＤＰＰＧ，Ｎａ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、ナトリウム塩（ＤＳＰＧ，Ｎａ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｓｎ−１−グリセロール、ナトリウム塩（ＤＳＰ−ｓｎ−１Ｇ，Ｎａ）を含むホスホグリセロール；１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン、ナトリウム塩（ＤＰＰＳ，Ｎａ）を含むホスホセリン；１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、ナトリウム塩（ＰＯＰＧ，Ｎａ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、アンモニウム塩（ＰＯＰＧ，ＮＨ４）を含む混合鎖リン脂質；１−パルミトイル−２−リゾ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｐ−リゾ−ＰＣ）、１−ステアロイル−２−リゾ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｓ−リゾ−ＰＣ）を含むリゾリン脂質；Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール２０００）−ＭＰＥＧ−２０００−ＤＰＰＥ、ナトリウム塩、Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール５０００）−ＭＰＥＧ−５０００−ＤＳＰＥ、ナトリウム塩、Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール５０００）−ＭＰＥＧ−５０００−ＤＰＰＥ、ナトリウム塩、Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール７５０）−ＭＰＥＧ−７５０−ＤＳＰＥ、ナトリウム塩、Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール２０００）−ＭＰＥＧ−２０００−ＤＳＰＥ、ナトリウム塩を含むペグ化リン脂質。
【００８５】
好ましい実施形態では、本発明による組成物中のリン脂質の量は、組成物の全容量に基づく重量（重量／容量）で、少なくとも０．０６４％、好ましくは少なくとも０．０８５％、より好ましくは少なくとも０．２５％、さらにより好ましくは少なくとも０．３％、さらにより好ましくは少なくとも０．３５％、最も好ましくは少なくとも０．５％である。
【００８６】
別の好ましい実施形態では、本発明による組成物中のリン脂質の量は、組成物の全容量に基づく重量（重量／容量）で、３．４％以下、好ましくは３．３％以下、より好ましくは２．６％以下、さらにより好ましくは２．３％以下、さらにより好ましくは２．２％以下、最も好ましくは２．１％以下である。
【００８７】
最も非常に好ましい組成物は、リン脂質を０．７％〜２．０％の範囲内、好ましくは１．０％〜１．３％の範囲内、最も好ましくは１．０２％の量（重量／容量）で含む。これらの限度内のリン脂質を含む組成物は、貯蔵全体にわたって優れた物理的安定性およびｐＨ安定性を示す。
【００８８】
非常に好ましい実施形態では、リン脂質構成成分は、リン脂質の混合物、例えば７９％ホスファチジルコリン、１８％ホスファチジルエタノールアミン、２％スフィンゴミエリンおよび１％リゾホスファチジルコリンを含む。
【００８９】
好ましい実施形態では、本発明のリン脂質乳化剤の供給源は、レシチン、好ましくは卵レシチンである。米国薬局方（ＵＳＰ）によると、レシチンは、主にホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルイノシトールからなるアセトン不溶性リン脂質が、様々な量の他の物質、例えばトリグリセリド、脂肪酸および炭水化物と組み合わされた複合混合物を記載する一般名である。
【００９０】
ダイズレシチンおよび卵レシチン（これらの化合物の水素化バージョンを含む）は、生体系において長い歴史の安全性を有し、乳化および可溶化特性を兼ね備え、ｉｎ  ｖｉｖｏでほとんどの合成界面活性剤より迅速に無害な物質に代謝される傾向がある。市販されているダイズレシチン／リン脂質は、ＣｅｎｔｒｏｐｈａｓｅおよびＣｅｎｔｒｏｌｅｘ製品（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｓｏｙａ）、Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｌｉｐｏｉｄ（Ｌｉｐｏｉｄ  ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＫＵＲＯＮ（Ｄｅｇｕｓｓａ）およびＰＬ９０（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉ、Ｓｗｅｄｅｎ）である。非常に好ましい実施形態では、リン脂質の供給源は卵レシチンである。
【００９１】
ある実施形態では、本発明の組成物中のリン脂質を含む乳化剤の全量は、組成物の全容量に基づく重量（重量／容量）で０．０５％〜４．８％の範囲内である。  
好ましい実施形態では、本発明によるレシチンの量（重量／容量）は、４．２％以下、好ましくは３．４％以下、より好ましくは２．９％以下、さらにより好ましくは２．６％以下、さらにより好ましくは２．５％以下、最も好ましくは２．０％以下である。
【００９２】
ある実施形態では、レシチン、特に卵レシチンの全量（重量／容量）は、０．０８％以上、より好ましくは０．１％以上、さらにより好ましくは０．１５％以上、より好ましくは０．２％以上、さらにより好ましくは０．３％以上、さらにより好ましくは０．３５％以上、最も好ましくは０．６％以上である。
【００９３】
最も非常に好ましい組成物は、卵レシチンを０．８％〜２．３％、好ましくは０．９％〜１．５％、より好ましくは１．０％〜１．３％の範囲内、さらにより好ましくは１．２％の量（重量／容量）で含む。
【００９４】
一実施形態では、卵レシチンは、６０〜８０重量／重量％、好ましくは６７重量／重量％のホスファチジルコリン；１０〜２０重量／重量％、好ましくは１５重量／重量％のホスファチジルエタノールアミン；≦３重量／重量％、好ましくは２重量／重量％のスフィンゴミエリン；および≦３重量／重量％、好ましくは１重量／重量％のリゾホスファチジルコリンを含む。「卵レシチンＰＬ９０」（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉ  ＡＢ）は、そのようなリン脂質含量を有する卵レシチンの１つの例である。
【００９５】
一実施形態では、本発明の組成物は、１．５重量／重量％以下、好ましくは１．２重量／重量％以下、より好ましくは０．８重量／重量％以下、最も好ましくは０．４重量／重量％以下のポリエチレングリコール１５−ヒドロキシステアレートを含む。別の実施形態では、本発明の組成物は、１．５重量／重量％以下、好ましくは１．２重量／重量％以下、より好ましくは０．８重量／重量％以下、最も好ましくは０．４重量／重量％以下のポリエチレングリコールエステルおよび／またはポリエチレンプロピレングリコールを含む。
【００９６】
補助界面活性剤
本発明による組成物は、任意に補助界面活性剤を含む。理論によって束縛されることなく、補助界面活性剤は、エマルジョンの形成中に脂質滴を安定化させ、このように最終エマルジョン組成物のエマルジョン液滴サイズおよび安定性に影響すると考えられる。本発明の組成物における使用に適する補助界面活性剤は、脂質エマルジョンのフロキュレーションおよび／またはコアレッセンスを阻止するものである。例示的な補助界面活性剤には、それらに限定されないが、コレステロール、オレイン酸、オレエート、Ｔｗｅｅｎ８０（ＰＥＧ−ソルビタンモノオレエート）、ＨＣＯ−６０、Ｓｏｌｕｔｏｌ  Ｈ１５（ポリオキシエチレン−６６０−ヒドロキシステアレート）、ＰＥＧ−４００（ポリエチレングリコール）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（ＢＡＳＦ）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（ポリオキシエチレン−３５−リシノレエート）、またはデオキシコール酸などの胆汁酸の塩が含まれる。他の実施形態では、補助界面活性剤は、Ｃ12〜Ｃ22脂肪酸、その塩および／またはその混合物からなる群、好ましくはＣ16〜Ｃ20脂肪酸、その塩および／またはその混合物、最も好ましくはＣ18脂肪酸、その塩および／またはその混合物から選択される。非常に好ましい実施形態では、脂肪酸は一価不飽和である。
【００９７】
一部の実施形態では、補助界面活性剤は、０．００５％以上、好ましくは０．０１％以上、より好ましくは０．０２％以上の量（重量／容量）で本発明の組成物中に存在することができる。他の実施形態では、補助界面活性剤は、４％以下、好ましくは１％以下、より好ましくは０．０４％以下の量（重量／容量）で本発明の組成物中に存在することができる。好ましい実施形態では、補助界面活性剤は、パルミチン酸、オレイン酸もしくはステアリン酸などの長鎖脂肪酸、またはそのアルカリ塩からなる群から選択される。オレエートおよび／またはオレイン酸、特にオレイン酸ナトリウムは、非常に好ましい補助界面活性剤である。
【００９８】
補助界面活性剤がオレエートおよび／またはオレイン酸であるある実施形態では、補助界面活性剤は、０．００５％以上、好ましくは０．０１％以上、さらにより好ましくは０．０２％以上の量（重量／容量）で存在する。補助界面活性剤がオレエートおよび／またはオレイン酸であるある実施形態では、補助界面活性剤は、０．５％以下、好ましくは０．２％以下、より好ましくは０．１％以下、最も好ましくは０．０５％以下の量（重量／容量）で存在する。  
非常に好ましい実施形態では、補助界面活性剤はオレイン酸ナトリウムであり、０．０３重量／容量％の量で存在する。
【００９９】
本発明の組成物は、好ましくは長期間にわたる非経口注入、好ましくは静脈内注入に適する。投与の一般的な継続期間は、例えば３〜７日であってよい。好ましい実施形態では、したがってある補助界面活性剤の濃度は、刺激、チトクロームＰ４５０阻害などの副作用を予防するために、最低限に保たれなければならない。好ましい実施形態では、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（ポリ（エチレングリコール）−１３−ポリ（プロピレングリコールｃｏ−プロピレングリコール）が、０．７％（重量／重量）未満、好ましくは０．５％（重量／重量）未満の量で存在する。別の好ましい実施形態では、Ｓｏｌｕｔｏｌ−ＨＳ（マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート）が、１．２％（重量／重量）未満、好ましくは１％（重量／重量）未満の量で存在する。
【０１００】
浸透圧剤
本発明の「プロゲストーゲン／油実施形態」による組成物は、好適には浸透圧剤および／または張性モジュレーターを含む。好ましくは、後者の組成物は、２００〜１０００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の重量オスモル濃度を有する。
【０１０１】
「プロゲストーゲン／油実施形態」と「プロゲステロン実施形態」の両方の好ましい実施形態によれば、本発明による組成物は、等張性および等浸透圧性である。本発明の組成物は、有利には２２０〜６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、最も好ましくは２３０〜３６０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。
【０１０２】
適する浸透圧および／または張性調整剤には、塩化カリウムまたはナトリウム、トレハロース、ショ糖、ソルビトール、グリセロール、グルコース、キシリトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、アルブミン、アミノ酸およびその混合物が含まれる。ある実施形態では、グリセロール、ブドウ糖、ラクトース、ソルビトールまたはショ糖などの浸透圧を同様に増加させる剤によって、２７０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは２８０〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度が達成される。
【０１０３】
好ましい実施形態では、浸透圧剤は、グリセロール、ソルビトールまたはキシリトールなどの生理的に許容されるポリオールである。好ましい実施形態では、浸透圧剤はグリセロールである。
【０１０４】
本発明の組成物の浸透圧剤および／または張性調節剤は、一般的には有害な生物学的効果を有しない濃度で使用される。最終生成物は、好ましくは中枢または末梢の静脈カテーテルのいずれかを通してのエマルジョンの注入を可能にするように等張性である。
【０１０５】
グリセロールが浸透圧剤である好ましい実施形態では、グリセロールは１％を超える、好ましくは２％を超える、より好ましくは２．３％を超える濃度（重量／容量）で存在する。他の好ましい実施形態では、グリセロールは５％未満、好ましくは３％未満、より好ましくは２．７％未満の濃度（重量／容量）で存在する。非常に好ましい実施形態では、本発明のエマルジョンは、２．５％グリセロールを含む。
【０１０６】
ｐＨ調整剤
本発明による組成物は、ｐＨ６．０〜ｐＨ９．０、好ましくはｐＨ６．５〜ｐＨ８．５、最も好ましくはｐＨ７．０〜８．０の範囲内のｐＨを有する。組成物のｐＨは、当技術分野で公知の方法によって、例えば、脂肪酸上の負電荷を中性化する適当な塩基の使用により、適当な緩衝液の使用により、またはその組み合わせにより調整することができる。様々な塩基および緩衝液が、本発明のエマルジョンとの使用に適する。当業者であれば、エマルジョンへの緩衝液の添加は、エマルジョンの最終ｐＨだけでなく、イオン強度にも影響を及ぼすことが理解されよう。高いイオン強度の緩衝液は、エマルジョンのゼータ電位に負の影響を与えることがあり、したがって望ましくない。好ましい実施形態では、１Ｎ水酸化ナトリウムの添加によってｐＨが所望の値に調整される。
【０１０７】
任意選択の添加剤
本発明による組成物は、酸性化、アルカリ化、結合、キレート化、錯体生成、可溶化剤、消毒剤、保存剤（抗菌物質および抗酸化剤を含む）、懸濁剤、安定化剤、湿潤剤、粘度改変剤、溶媒、凍結保護物質、希釈剤、潤滑剤または他の生体適合材料などの、１以上の薬学的に許容される添加剤を任意に含む。ある実施形態では、そのような添加剤はコロイド分散を安定化させること、または本発明の製剤を生体適合性にすることに役立つ。
【０１０８】
一実施形態では、本発明の組成物は、ビタミンＥを含まない。別の実施形態では、本発明の組成物は、ビタミンＣを含まない。別の実施形態では、本発明の組成物は、フィチン酸６ナトリウムを含まない。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、アルコールを含まないまたは実質的に含まない。一実施形態では、本発明の組成物は、エタノールを含まないまたは実質的に含まない。さらなる実施形態では、本発明の組成物は、有機溶媒を追加としてまたは代替として含有しない。
【０１０９】
好ましくは、本発明の「プロゲステロン実施形態」による組成物は、２．５重量／容量％未満の安息香酸ベンジルを含む。
【０１１０】
「プロゲステロン実施形態」による組成物と「プロゲストーゲン／油実施形態」による組成物の両方は、好ましくは１重量／容量％未満の安息香酸ベンジルを含む。さらにより好ましくは、前記組成物は、１重量／容量％未満のベンジルアルコールおよび／またはその誘導体を含む。
【０１１１】
好ましい実施形態では、本発明の組成物は安息香酸ベンジルを含有せず、非常に好ましい実施形態ではベンジルアルコールおよび／またはその誘導体を含有しない。好ましい一実施形態では、本発明の組成物は、シクロデキストリンを含有しない。
【０１１２】
エマルジョン構成成分の比
本発明の組成物に含まれてもよい異なる構成成分の例示的な量は上で示されているが、以下に記すように、本発明の他の態様は具体的な構成成分の比に関する。
【０１１３】
プロゲストーゲン：油の比
上記のように、有利には、本発明の組成物は、高脂血症などの有害な副作用を避けることができるように、投与される組成物の単位容量あたり最小限の脂質が対象へ送達されるように、低含油率を有する。さらに、一部の実施形態では、組成物は、単位油あたりより高い用量のプロゲストーゲンを対象に送達することができるように、エマルジョンの化学的安定性および／または物理的安定性を維持するまたは向上させる一方で、油中での向上したプロゲストーゲン溶解性を達成する。
【０１１４】
「プロゲステロン実施形態」による組成物は、全油構成成分に対するプロゲステロンの比（重量／重量）で、一般的には少なくとも１：３５、より好ましくは少なくとも１：３３、さらにより好ましくは少なくとも１：３２のプロゲステロンおよび油を含有する。
【０１１５】
「プロゲストーゲン／油実施形態」および「プロゲステロン実施形態」の特に好ましい実施形態によれば、全油構成成分に対するプロゲストーゲンの比（重量／重量）は、少なくとも１：３１である。一般的に、後者の比は１：２２を超えず、より好ましくは、それは１：２３を超えず、より好ましくは、それは１：２４を超えず、より好ましくは、それは１：２５を超えず、より好ましくは、それは１：２６を超えず、より好ましくは、それは１：２７を超えず、さらにより好ましくは、それは１：２８を超えず、最も好ましくは、それは１：２９を超えない。一実施形態では、油構成成分に対するプロゲストーゲンの比は、１：３２〜１：２５（重量／重量）の間、さらにより好ましくは１：３１〜１：２９（重量／重量）である。
【０１１６】
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、油の重量／重量％として表される量で、１％超、好ましくは１．５％超、より好ましくは２％以上、特に２．２％以上のプロゲストーゲン、好ましくはプロゲステロンを含む。さらにより好ましい実施形態では、プロゲストーゲンは、油の２．５重量／重量％を超える、さらにより好ましくは３重量／重量％を超える、最も好ましくは３．２重量／重量％を超える量で存在する。
【０１１７】
リン脂質：油の比
水中油型組成物中の過剰な量のリン脂質は、加圧滅菌および／または貯蔵の後にリン脂質分解生成物の増加をもたらして、ｐＨの低下を引き起こすことがあり、それは次にエマルジョン安定性に負の影響を与えることが判明した。さらに、過剰なリン脂質は、組成物中の大きな無脂肪ミセルの数の増加、したがってＰＦＡＴ5値の望ましくない上昇をもたらすことがある。一方、過度に低いレベルのリン脂質を有する組成物は、加圧滅菌による滅菌および貯蔵に耐えるのに十分なエマルジョン液滴安定性を示さない。本発明の組成物は、加熱滅菌および貯蔵全体にわたって所望の範囲内のｐＨを維持しながら、最適な粒径分布および優良な物理安定性が達成されるように、最適化されたレベルの油およびリン脂質を有する。
【０１１８】
一実施形態では、本発明の組成物は、油の重量／重量％として表される量で、６．８％以上、好ましくは８．４％以上、より好ましくは１２％以上、さらにより好ましくは１４％以上、最も好ましくは１５％以上のリン脂質を含む。  
一実施形態では、本発明の組成物は、油の重量／重量％として表される量で、４３％以下、好ましくは４２．５％以下、より好ましくは２６％以下、さらにより好ましくは２５％以下、最も好ましくは２２％以下のリン脂質を含む。
【０１１９】
非常に好ましい実施形態では、リン脂質は、油の１６〜１８％（重量／重量）の範囲内の量で存在する。  
別の実施形態では、本発明の組成物は、油の重量／重量％として表される量で、８％以上、好ましくは１０％以上、より好ましくは１３％以上、さらにより好ましくは１５％以上、最も好ましくは１８％以上のレシチン、好ましくは卵レシチンを含む。
【０１２０】
一実施形態では、本発明の組成物は、油の重量／重量％として表される量で、
５０％以下、好ましくは４８％以下、より好ましくは４０％以下、さらにより好ましくは３３％以下、最も好ましくは３１％以下のレシチン、好ましくは卵レシチンを含む。  
非常に好ましい実施形態では、卵レシチンは、油の１９〜２１％（重量／重量）の範囲内の量で存在する。
【０１２１】
補助界面活性剤：油の比
本発明のある実施形態では、組成物は補助界面活性剤、好ましくはオレエートまたはオレイン酸を含む。一実施形態では、補助界面活性剤は、０．０２を超える量（油の重量／重量％として表される）で存在する。好ましくは、組成物に含有される補助界面活性剤の濃度は、油の重量／重量％として表される量で、０．０８％以上、好ましくは０．１％以上、さらにより好ましくは０．３％以上である。別の好ましい実施形態では、組成物に含有される補助界面活性剤の濃度は、油の重量／重量％として表される量で、２％以下、好ましくは０．９％以下、さらにより好ましくは０．７％以下である。  
非常に好ましい実施形態では、補助界面活性剤はオレエートまたはオレイン酸であり、油の０．５％（重量／重量）の量で存在する。
【０１２２】
補助界面活性剤：リン脂質の比
本発明の一実施形態では、組成物はリン脂質および補助界面活性剤、好ましくはオレエートを含む。この実施形態では、補助界面活性剤およびリン脂質は、好ましくは、１：８５以上、好ましくは１：８２以上、より好ましくは１：６８以上、さらにより好ましくは１：５１以上、最も好ましくは２：８５以上の補助界面活性剤対リン脂質比（重量／重量）で存在する。この実施形態では、補助界面活性剤およびリン脂質は、好ましくは、１：１２以下、好ましくは１：１７以下、より好ましくは１：２０以下、さらにより好ましくは１：２６以下、最も好ましくは１：３４以下の補助界面活性剤対リン脂質比（重量／重量）で存在する。
【０１２３】
補助界面活性剤がオレエートである好ましい実施形態では、補助界面活性剤対リン脂質比（重量／重量）は、１：５１〜１：３０、好ましくは１：５１〜１：３４の範囲内にある。
【０１２４】
本発明の別の実施形態では、組成物はレシチンおよび補助界面活性剤、好ましくはオレエートを含む。この実施形態では、補助界面活性剤およびレシチンは、好ましくは、１：１００以上、好ましくは１：８０以上、より好ましくは１：７０以上、さらにより好ましくは１：６０以上、最も好ましくは１：５０以上の補助界面活性剤対レシチン比（重量／重量）で存在する。この実施形態では、補助界面活性剤およびレシチンは、好ましくは、１：１５以下、好ましくは１：２０以下、より好ましくは３：７０以下、さらにより好ましくは１：３０以下、最も好ましくは１：４０以下の比（重量／重量）で存在する。
【０１２５】
補助界面活性剤がオレエートであり、レシチンが卵レシチンである好ましい実施形態では、補助界面活性剤対レシチン比（重量／重量）は、１：６０〜１：３０、好ましくは１：６０〜１：３５の範囲内にある。
【０１２６】
プロゲストーゲン：リン脂質の比
一実施形態では、プロゲストーゲンはリン脂質の５８重量／重量％未満、好ましくはリン脂質の２９重量／重量％未満の量で存在する。好ましくは、本発明による組成物の別の実施形態では、プロゲストーゲンはプロゲステロンであり、プロゲステロンは、７．８％を超える、好ましくは９．８％を超える、より好ましくは１３％を超える、さらにより好ましくは１５％を超える量（リン脂質の重量／重量％として表される）で存在する。
【０１２７】
好ましくは、本発明による組成物の別の実施形態では、プロゲストーゲンはプロゲステロンであり、プロゲステロンは、４７％未満、好ましくは３９％未満、より好ましくは２６％未満、さらにより好ましくは２０％未満の量（リン脂質の重量／重量％として表される）で存在する。
【０１２８】
本発明による組成物の一実施形態では、プロゲストーゲンはプロゲステロンであり、リン脂質はレシチンによって提供され、プロゲステロンおよびレシチンは、１：１５〜２：５、好ましくは１：１２〜１：３、より好ましくは１：９〜２：９、さらにより好ましくは２：１５〜１：６の重量／重量比で存在する。好ましい実施形態では、プロゲステロン対レシチン比（重量／重量）は、１：２未満、好ましくは１：４未満である。
【０１２９】
プロゲストーゲン：補助界面活性剤の比
一実施形態では、補助界面活性剤は、プロゲストーゲンの２．５重量％を超える量、好ましくはプロゲストーゲンの５重量％を超える量で本発明による組成物中に存在する。
【０１３０】
パッケージング
本発明の組成物は、好ましくはそのまま使用できるものである。本明細書で使用される「そのまま使用できる」とは、複数の構成成分を希釈することまたはこれらを一緒に混合することなどのさらなる操作が必要とされないことを意味する。
【０１３１】
本発明の組成物は、密封パッケージングで提供することができる。パッケージングは、脂質製剤およびプロゲストーゲンとの使用に適合するべきである。脂質製剤のパッケージングに適しない材料の例には、ＰＶＣおよびＤＥＨＰが含まれる。脂質製剤と適合する適切なパッケージングには、ポリプロピレンベースのバッグおよびガラスボトルが含まれるが、これらに限定されない。従来のガラスは、本発明の組成物のための好ましいパッケージングである。好ましい実施形態では、組成物は密封容器に入れられる。物理的環境からの保護を提供するために、容器をオーバーラップすることができる。一実施形態では、組成物は、２５０ｍｌの容量を有する密封容器に入れられる。一実施形態では、組成物は、ヘッドスペースの不活性ガス下で密封容器に入れられる。
【０１３２】
他の実施形態では、組成物は不活性容器に入れられる。一実施形態では、不活性容器は、光遮蔽される。別の実施形態では、容器は二重層壁を含み、好ましい実施形態では、酸化を阻止するために２つの層の間の領域は不活性ガスで満たされる。
【０１３３】
長期貯蔵のためには、組成物中の酸素分解体の形成を阻止するために、パッケージング材料は、環境空気から本発明の組成物への酸素の拡散を阻止する必要がある。
【０１３４】
別の実施形態では、組成物は単位用量で入れられる。単位用量は、対象へのプロゲストーゲンの大量瞬時用量の投与、または処置の最初の１時間、好ましくは最初の２時間、より好ましくは最初の４時間にわたる組成物の投与のいずれかのために、十分な組成物を提供する。単位用量は、緊急事態における、例えば救急車の救護隊員による、または損傷／事故が起こる現場の最初の救助者／医者による組成物の迅速で便利な投与を可能にする。単位用量形の非限定例は、注射、既充填注射器、ガラスバイアルおよび／または密封バッグである。
【０１３５】
他の実施形態では、組成物は、連続輸液療法を投与するために使用されるインスリンポンプ装置に類似した装置、またはそのような装置と使用するように設計されたカートリッジに入れられる。例示的なインスリンポンプは、ＭｉｎｉＭｅｄおよびＤｉｓｅｔｒｏｎｉｃによって市販されるものである。そのようなポンプは、例えば、カニューレ、組成物が貯蔵されるポンプ貯蔵器またはカートリッジ、電池式でよいポンプ、および、例えばコンピューターチップなどの、使用者が送達される活性剤の正確な量を制御することを可能にする手段を含むことができる。
【０１３６】
非常に好ましい実施形態
本発明による組成物の非常に好ましい一実施形態では、組成物は、０．１５〜０．２５重量／容量％のプロゲステロン；５．０〜７．０重量／容量％の油；１．０〜１．４重量／容量％の卵レシチン；８０〜９８．９重量／容量％の水を含み；６．０〜９．０のｐＨを有する。この非常に好ましい実施形態による組成物は、単位容量の液体あたりのプロゲストーゲンの最も望ましい量の送達、単位油あたりのプロゲストーゲンの最も望ましい量の送達、エマルジョンの物理的安定性および投与の安全性の間の折衷案を表す。
【０１３７】
エマルジョンの特性
本発明による組成物は、外観がミルキーホワイトであり、視覚的に均質なエマルジョンを呈する。
【０１３８】
ＰＦＡＴ5値
米国薬局方（ＵＳＰ）は、脂質注射用エマルジョン中の小球径分布の限度を設定する（ＵＳＰ  ７２９−Ｐｈａｒｍ．Ｆｏｒｕｍ．２００５年；３巻：１４４８〜１４５３頁）。＞５μｍ脂肪容量加重百分率として表される注射用エマルジョン中の直径＞５μｍの脂肪小球の限度は０．０５％を超えない、またはＰＦＡＴ5は０．０５％を超えない。０．０５％を超えるＰＦＡＴ5値を有する組成物は、静脈内投与に安全でないとみなされる。エマルジョンのＰＦＡＴ5値は、エマルジョンの全含油率、補助界面活性剤の選択、補助界面活性剤対油の比、ならびにコアレッセンスおよび／またはフロキュレーションに対するエマルジョン液滴の安定性を含むいくつかの因子によって影響される可能性がある。
【０１３９】
本発明による組成物は、０．０５％以下、好ましくは０．０４％以下、さらにより好ましくは０．０２％以下、最も好ましくは０．０１％以下のＰＦＡＴ5値を有する。
【０１４０】
一実施形態では、本発明の組成物のエマルジョン液滴の１００％は直径５μｍ以下であり、液滴の９８％、好ましくは液滴の９９％は直径１．５μｍ以下である。直径１μｍを超える液滴の粒径分布は、コールターカウンター（Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ  ＩＩＩ）で決定される。
【０１４１】
ＰＣＳ
一実施形態では、直径１μｍ以下の液滴は、３５０ｎｍの最大ｚ平均および／または０．２５を超えない多分散値を有する。好ましい実施形態では、直径１μｍ以下の液滴は、２５０ｎｍの最大ｚ平均および／または０．２０を超えない多分散値を有する。さらにより好ましい実施形態では、直径１μｍ以下の液滴は、２２０ｎｍの最大ｚ平均および／または０．１５を超えない多分散値を有する。
【０１４２】
中央液滴サイズ
エマルジョンの液滴サイズは、コアレッセンス、クリーミング、フロキュレーション、オストワルド成熟および究極的に相分離などの現象の率に直接に影響するので、エマルジョン不安定化の動態を決定する重要なパラメータである。したがって、エマルジョン液滴サイズはエマルジョン安定性の指標である。例えば油のタイプ、界面活性剤および補助界面活性剤のタイプ、活性成分の存在、油の量、油対界面活性剤および油対補助界面活性剤の比を含む、複数のパラメータがエマルジョン液滴サイズに影響する。
【０１４３】
一実施形態では、本発明による組成物のエマルジョン液滴粒子は、３００ｎｍ以下、好ましくは２３０ｎｍ以下、より好ましくは２００ｎｍ以下、さらにより好ましくは１８５ｎｍ以下、最も好ましくは１８０ｎｍ以下の体積中位径、またはＤ［４，３］を有する。
【０１４４】
非常に好ましい実施形態では、本発明による組成物は、１回、好ましくは２回、さらにより好ましくは３回の１２１℃で１５分間の加圧滅菌の後、および／または６０℃で３週間、好ましくは４週間の貯蔵の後に、３００ｎｍ以下、好ましくは２３０ｎｍ以下、より好ましくは２００ｎｍ以下、さらにより好ましくは１８５ｎｍ以下、最も好ましくは１８０ｎｍ以下の体積中位径、またはＤ［４，３］を維持する。
【０１４５】
平均液滴サイズ
一実施形態では、本発明による組成物のエマルジョン液滴粒子は、３００ｎｍ以下、好ましくは２５０ｎｍ以下、より好ましくは２００ｎｍ以下、さらにより好ましくは１８５ｎｍ以下、最も好ましくは１８０ｎｍ以下の体積平均径、またはｄ（０，５）を有する。
【０１４６】
非常に好ましい実施形態では、本発明による組成物は、１回、好ましくは２回、さらにより好ましくは３回の１２１℃で１５分間の加圧滅菌の後、および／または６０℃で３週間、好ましくは４週間の貯蔵の後に、３００ｎｍ以下、好ましくは２５０ｎｍ以下、より好ましくは２００ｎｍ以下、さらにより好ましくは１８５ｎｍ以下、最も好ましくは１８０ｎｍ以下の体積平均径、またはｄ（０，５）を維持する。
【０１４７】
スパン
Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ「スパン」値は、粒径分布曲線の幅または広がりの尺度であり、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒユニットにより式ｄ（ｖ，０．９）−ｄ（ｖ，０．１）／ｄ（ｖ，０．５）によって計算される。具体的な実施形態では、本発明の組成物は、≦２４００、例えば≦２１００のスパンを有する。
【０１４８】
ゼータ電位
ゼータ電位は、エマルジョンの安定性に関係する。高いゼータ電位を有するエマルジョンは電気的に安定化するが、低いゼータ電位を有するものは凝固または凝集する傾向がある。エマルジョンのゼータ電位は、例えば、界面活性剤および補助界面活性剤の選択および量、エマルジョンのｐＨ、ならびに水溶液のイオン強度によって影響される。
【０１４９】
一実施形態では、本発明の組成物は、−３０ｍＶ〜−７０ｍＶ、好ましくは−４０ｍＶ〜−６５ｍＶ、好ましくは−５１ｍＶ〜−６０ｍＶの範囲内のゼータ電位を有する。さらに、本発明のエマルジョン組成物のゼータ電位は、−３０ｍＶ、−３５ｍＶ、−４０ｍＶ、−４５ｍＶ、−５０ｍＶ、−５５ｍＶ、−６０ｍＶ、−６５ｍＶまたは−７０ｍＶ以上であってよい。
【０１５０】
粒子状物質
ある実施形態では、組成物は、周囲温度で（例えば、４℃、２℃〜８℃、または２０℃〜２５℃から選択される１以上の温度で）結晶性固体を含まない。調製物は、１ｍｌあたり０〜１２個の１０μｍ以上の粒子、および１ｍｌあたり０〜２個の２５μｍ以上の粒子を含有する。
【０１５１】
エマルジョンの安定性
物理的安定性
本発明による組成物は、驚くべきことに熱滅菌可能である。本明細書で使用される「熱滅菌可能」は、１２１℃で１５分間の加圧滅菌の後に、組成物がそれらの物理的安定性を維持すること、すなわち相分離しない、または液滴のフロキュレーションおよび／もしくはコアレッセンスの徴候を示さないことを意味する。
【０１５２】
本発明による組成物は、驚くべきことに貯蔵安定性がある。本明細書で使用される「貯蔵安定性」は、６０℃で３週間、好ましくは４週間の貯蔵の後に、組成物がそれらの物理的安定性を維持すること、すなわち相分離しない、または液滴のフロキュレーションおよび／もしくはコアレッセンスの徴候を示さないことを意味する。
【０１５３】
非常に好ましい実施形態では、本発明による組成物は、１２１℃で１５分間の加圧滅菌の後、および／または６０℃で３週間、好ましくは４週間の貯蔵の後に、０．０５％未満、好ましくは０．０３％以下、さらにより好ましくは０．０２％以下、最も好ましくは０．０１％以下のＰＦＡＴ5値を有する。
【０１５４】
本発明の組成物は、１２１℃で１５分間の加圧滅菌による滅菌の後、および／または６０℃で３週間、好ましくは４週間の貯蔵の後に、変色のいかなる徴候も一般的に示さない。
【０１５５】
別の非常に好ましい実施形態では、本発明による組成物のエマルジョン液滴は、１２１℃で１５分間の加圧滅菌の後、および／または６０℃で３週間、好ましくは４週間の貯蔵の後に、２％以下、好ましくは１．５％以下、さらにより好ましくは１％以下の、体積平均径またはｄ（０，５）の増加を示す。
【０１５６】
別の実施形態では、本発明による組成物のエマルジョン液滴は、１２１℃で１５分間の加圧滅菌の後、および／または６０℃で３週間、好ましくは４週間の貯蔵の後に、２．５％以下、好ましくは２％以下、さらにより好ましくは１．５％以下の、体積中位径またはＤ［４，３］の増加を示す。
【０１５７】
化学的安定性
一実施形態では、本発明による組成物のプロゲストーゲン含量は、１回、好ましくは２回、さらにより好ましくは３回の１２１℃で１５分間の加圧滅菌の後、および／または６０℃で３週間、好ましくは４週間の貯蔵の後に、プロゲストーゲンの１０重量％を超えて、好ましくはプロゲストーゲンの５重量％を超えて、さらにより好ましくはプロゲストーゲンの２重量％を超えて低減されない。
【０１５８】
別の実施形態では、本発明の組成物中のプロゲストーゲンに由来する分解／酸化生成物の量は、１回、好ましくは２回、さらにより好ましくは３回の１２１℃で１５分間の加圧滅菌の後、および／または６０℃で３週間、好ましくは４週間の貯蔵の後に、任意の個々の化学種について、プロゲストーゲンの１重量％、好ましくはプロゲストーゲンの０．７重量％を超えず、プロゲストーゲンに由来する分解／酸化生成物の全合計は、プロゲストーゲンの３重量％を超えない。
【０１５９】
プロゲストーゲンがプロゲステロンである特に好ましい実施形態では、１回、好ましくは２回、さらにより好ましくは３回の１２１℃で１５分間の加圧滅菌の後、および／または６０℃で３週間、好ましくは４週間の貯蔵の後に、６−ケトプロゲステロン、６−ヒドロキシプロゲステロンおよび２０−ヒドロキシプロゲステロン（α−およびβ−）、またはδ−６−プロゲステロンの個々のレベルは、プロゲステロンの１重量％を超えず、好ましくは０．７重量％を超えず、プロゲストーゲンの分解生成物の全合計は、プロゲストーゲンの３重量％を超えない。
【０１６０】
プロゲストーゲンおよびプロゲストーゲンの分解／酸化生成物は、ＨＰＬＣによって定量化することができる。  
エマルジョン構成成分自体も、化学的不安定性に供される。例えば、リン脂質は貯蔵中に非エステル型脂肪酸（ＮＥＦＡ）に分解される。これは、熱ストレス、例えば加圧滅菌および／または長期貯蔵中に特に問題がある。
【０１６１】
ＮＥＦＡの集積は、エマルジョンのｐＨおよびゼータ電位に負の影響を与える。これらの理由で、ＮＥＦＡレベルは本発明の組成物において制限されるべきである。  
好ましくは、加圧滅菌の前後および／または６０℃で３週間もしくは４週間の貯蔵後の組成物の非エステル型脂肪酸（ＮＥＦＡ）のレベルは、≦１２ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは≦８ｍＥｑ／Ｌである。
【０１６２】
無菌性
好ましい実施形態では、本発明による組成物は無菌である。本明細書で使用される「無菌」は、ＵＳＰ第＜７１＞章の無菌試験に合格する組成物を指す。好ましい実施形態は、ＵＳＰ第＜８５＞章「細菌内毒素試験」の要件を満たし、好ましくはＵＳＰ第＜１５１＞章「発熱原試験」の要件を満たす組成物である。
【０１６３】
方法
本発明の別の態様は本明細書の上で定義されている水中油型エマルジョン組成物の製造方法に関し、前記方法は、
ａ）水と、リン脂質と、任意に浸透圧剤とを混合して、水性組成物を調製するステップと、
ｂ）プロゲストーゲンと油とを混合して、油性組成物を調製するステップと、
ｃ）水性組成物と油性組成物とを混合し、続いてホモジナイズして、均質な水中油型エマルジョンを形成するステップと
を含む。
【０１６４】
特に好ましい実施形態によれば、水性組成物は、均質な懸濁液を調製するために、前記水性組成物を油性組成物と混合する前にホモジナイズされる。別の有利な実施形態では、少なくとも４０℃の温度を有する油にプロゲストーゲンを添加して、プロゲストーゲンの希釈を促進する。好ましくは、油性組成物は、水性組成物と混合する前に濾過される。
【０１６５】
製造方法の特に好ましい実施形態は、
Ａ）浸透圧剤を水性媒質水性媒質に溶解させ撹拌するステップと、
Ｂ）界面活性剤、好ましくは卵レシチンを添加して撹拌するステップと、
Ｃ）補助界面活性剤およびｐＨ調節剤を任意に添加して混合するステップと、
Ｄ）プロゲストーゲンを油に溶解させて油相を形成するステップと、
Ｅ）油相を濾過し、続いて濾過した油相を水相に添加して混合するステップと、
Ｆ）ホモジナイズして均質なエマルジョンを形成するステップと、
Ｇ）任意に水を添加するステップと、
Ｈ）任意に十分な１Ｎ  ＮａＯＨを添加してｐＨをｐＨ８．０〜８．８に調整するステップと、
Ｉ）任意に十分な水性媒質水性媒質を添加して最終容量を達成するステップと
を含む。
【０１６６】
特に好ましい実施形態では、ホモジナイズは３５０バール以上、好ましくは３７０バール以上で実施される。  
特に好ましい実施形態では、本発明のエマルジョンの製造方法は、卵レシチンを水性媒質水性媒質に（油にではなく）溶解させるステップと、油相を水相に（逆ではなく）添加するステップと、３５０バール以上でホモジナイズするステップとを含む。これらのステップは、粒径およびエマルジョン安定性に関して有利な特性を有するエマルジョンをもたらすと考えられている。
【０１６７】
別の好ましい実施形態では、エマルジョンは密封容器に詰め込まれ、好ましくは少なくとも１２１℃（例えば１２１℃〜１２３℃）に最小１５分の保留時間の間加熱することによって滅菌される。オートクレーブプログラムは、好ましくは回転サイクルである。
【０１６８】
以下は、製造方法の詳細な例を提供する。当業者であれば、様々な変更および改変を加えることができること、ならびにそれらがなお本発明の範囲内に含まれ得ることが容易に理解されよう。
【０１６９】
予備エマルジョンの調製
清潔な容器（容器Ａ）に、水性媒質水性媒質をバルク容量の約１５％まで満たす。水性媒質水性媒質の温度を約５５〜６０℃に調整し、その残留酸素含量が≦０．１ｍｇ／Ｌになるまで水性媒質水性媒質を窒素で脱気する。エマルジョン製造方法の全継続期間にわたって、
残留酸素含量が≦０．１ｍｇ／Ｌであるまま、窒素環境下で水性媒質水性媒質を保つ。浸透圧剤を水性媒質水性媒質に添加し、磁気撹拌機によって約５０Ｈｚで約３〜５分間撹拌する。レシチンを水性混合物に添加する。補助界面活性剤およびｐＨ調節剤を任意に添加し、界面活性剤が水相の表面に見られない均質な懸濁液が得られるまで、混合物を高剪断混合機（例えば、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ）によって約５０Ｈｚで撹拌する。
【０１７０】
油相：油を第２の容器（容器Ｂ）に添加し、温度を約６０℃に調整する。次に、磁気撹拌機によって約５０Ｈｚで約１０分間＋／−５分間撹拌することによって、プロゲストーゲンを加熱油に溶解させる。
【０１７１】
容器Ｂからの油相を０．２μｍフィルターによって濾過し、容器Ａ中の水相に徐々に移す。視覚的に均質な予備エマルジョンが達成されるまで、高剪断混合機（例えば、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ）によって約５０Ｈｚで約１５分間絶え間なく撹拌することによって予備エマルジョンを得る。
【０１７２】
エマルジョンの調製
次に、予備エマルジョンは約４回のホモジナイズを経る。各回のホモジナイズは、予備エマルジョンが約５０〜８０℃（熱交換の後）の温度で約４００＋／−３０バールの圧に供される第１のステップ、および予備エマルジョンが約５５〜８０℃（熱交換の後）の温度で約１００＋／−３０バールの圧に供される第２のステップを含む。
【０１７３】
エマルジョンは１０μｍフィルターによって濾過されて、最終容量の約９０％に等しいエマルジョンの容量を与えるのに十分な水性媒質を含む清潔な貯槽に入れられる。残留酸素が≦０．１ｍｇ／Ｌに到達するまで水性媒質を窒素で脱気し、窒素の層下で維持する。エマルジョンを約２５〜３０℃に冷却する。８．０〜８．８のｐＨを達成するために、任意にｐＨ調節剤を添加する。エマルジョンを最終濃度にするために、さらなる水性媒質を添加することができる。
【０１７４】
充填
エマルジョンは充填機に移され、ここで、それはパッケージングに移され、例えばガラスボトルに密封される。充填装置は窒素で洗い流され、その下で貯蔵される。パッケージング中の酸素含量が≦０．１ｍｇ／ｌのままであるように、充填前および充填工程中に、窒素流をパッケージングに吹きつける。好ましい実施形態では、約２５５＋／−１．５ｍｌのエマルジョンがパッケージングの各単位に添加される。充填されたパッケージは、次に排気を経る。好ましい実施形態では、パッケージは、各回が０．５秒の空気排気および続いて０．５秒の窒素のガス処理からなる４回の空気排気を経、０．６０バール（０．４０の絶対バール）の最終真空値が達成される。パッケージは、好ましくはゴム栓（例えばＳｔｅｌｍｉ  ＲＧ６７２０ハロブチル栓）で栓をされる。
【０１７５】
詰め込まれたエマルジョンは、最大約１６時間の保留時間以内（すなわち充填後から約１６時間以内）の加圧滅菌によって滅菌される。加圧滅菌工程は、最小約１５分の保留時間の間の約１２１℃（約１２１℃〜約１２３℃）への加熱を含む。オートクレーブプログラムは、好ましくは回転サイクルである。加圧滅菌工程は、１回〜３回まで実行することができる。滅菌後、ボトルは遊離の脂肪滴の徴候について視覚的に検査される。エマルジョンは、約１５℃〜約２５℃で貯蔵される。
【０１７６】
処置方法
本発明の薬学的エマルジョンは、治療的または予防的使用のために、対象に非経口的に、好ましくは静脈内または動脈内に投与することができる。好ましい実施形態では、対象は哺乳動物、より好ましくはヒトである。
【０１７７】
製剤は、神経保護および／または神経再生特性を有する。製剤は、神経系の障害または状態の処置または予防に有用である。例示的な障害および状態には、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害または状態、脊髄損傷、外傷性脳損傷、軽度の頭部損傷、例えば脳機能の一時的な損失を特徴とする振とう症、小児の脳損傷、ＣＮＳの変性障害、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病を含む認知症、多発硬化症などの脱髄性状態および慢性の糖尿病性末梢神経病理が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７８】
他の例示的な障害および状態には、虚血性神経学的状態、例えば虚血性ＣＮＳ損傷、脳卒中、例えば虚血性脳卒中、出血性脳卒中および一過性虚血発作、ならびに心臓手術の間の心肺バイパスに起因する神経認知機能障害、例えば潅流後症候群が含まれる。さらなる例には、起立不能（asphasia）、睡眠障害および心的外傷後ストレス障害などの不安障害が含まれる。
【０１７９】
製剤は、例えば認知機能を回復すること、睡眠パターンを回復すること、気分障害を正常化することなど、上記障害に関連する症状を軽減するためにも有用である。本発明の製剤は、心的外傷後ストレス障害を処置するためにも有用である。
【０１８０】
一実施形態では、本発明は、外傷性ＣＮＳ損傷、より詳しくは外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を有する哺乳動物対象の処置方法に関する。本方法は、プロゲストーゲンの治療的に有効な濃度が送達されるように、それを必要とする対象に本発明による医薬組成物を投与することによる、哺乳動物対象におけるＴＢＩの処置を含む。好ましい実施形態では、哺乳動物対象はヒトである。本発明の方法は本発明のプロゲストーゲンを含む医薬組成物を、外傷性ＣＮＳ損傷、より詳しくはＴＢＩを有する対象に非経口的に投与することを含む。本発明の方法によれば、医薬組成物は外傷性ＣＮＳ損傷に関して正の治療応答を促進するために使用される。
【０１８１】
ＴＢＩは、一時的にまたは永久に脳機能を損なう脳組織への物理的損傷である。診断は臨床的に推測され、画像化（主にＣＴ）によって確認することができる。臨床症状は、重症度および結果が著しく異なる。損傷は、開放性または閉鎖性に一般に分類される。開放性損傷は、頭皮および頭蓋の貫通を含む。閉鎖性損傷は、頭部がたたかれるか、物体にぶつかるか、または激しく揺れて、迅速な脳の加速および減速を引き起こしたときに一般的に起こる。したがって、本発明の組成物は、鈍い外傷（すなわち閉鎖性損傷）、ならびに貫通性外傷を含むＴＢＩを処置するために使用することができる。「処置」は、改善された形態学的回復（すなわち、強化された組織生存能力）および／または行動の回復の両方を含む、外傷性ＣＮＳ損傷を有する対象におけるあらゆる改善を意図する。改善は、外傷性ＣＮＳ損傷の後の行動および解剖学的回復の速度および／または程度のいずれかの増加と特徴づけることができる。したがって、「正の治療応答」には完全な応答および部分的応答が含まれる。完全な治療応答または部分的な治療応答が起こったかを決定する様々な方法が、特許出願ＷＯ２００６／１０２６４４、ＷＯ２００６１０２５９６およびＷＯ２００８／０３９８９８で詳述されている。
【０１８２】
「治療的有効量」は、治療効果を導き出すのに十分であるプロゲストーゲンの濃度を意味する。
【０１８３】
したがって、本発明による投与される用量単位中のプロゲストーゲンの濃度は、ＣＮＳへの外傷性損傷に続いて起こるニューロン傷害の処置または予防において有効であり、したがって神経保護効果を導き出す。神経変性は、中枢神経系でのニューロンの進行性の損失である。本明細書で使用される「神経保護」とは、外傷性ＣＮＳ損傷の後の神経変性の進行の停止および／または反転である。治療的有効量は、例えば、プロゲストーゲンの特異的な活性、外傷性損傷の重症度およびパターン、生じるニューロン傷害、患者の応答性、患者の体重、ならびに他の個人内部の変動性、投与の様式および／または方法、ならびに使用するプロゲストーゲン製剤を含む多くの因子に依存する。
【０１８４】
本発明のプロゲストーゲンを含むエマルジョン組成物は、静脈内（ＩＶ）注射、筋肉内（ＩＭ）注射または皮下（ＳＣ）注射を含む、当技術分野で公知である任意の許容される方法を使用して投与することができる。本発明の具体的な実施形態では、プロゲストーゲンを含む医薬組成物は、ＩＶ注射によって投与される。静脈内投与される場合、プロゲストーゲンを含む医薬組成物は、１〜１４４時間の期間にわたって注入によって投与することができる。一部の実施形態では、プロゲストーゲンの注入は、２４〜７２時間の期間にわたって、４８〜９６時間の期間にわたって、または２４〜１４４時間の期間にわたって起こる。好ましい実施形態では、プロゲストーゲンの注入は、９６〜１２０時間の期間にわたって起こる。
【０１８５】
本発明の一実施形態では、組成物は、体重１ｋｇあたり０．１ｎｇ〜１００ｇ、体重１ｋｇあたり１０ｎｇ〜５０ｇ、体重１ｋｇあたり１００ｎｇ〜１ｇ、体重１ｋｇあたり１μｇ〜１００ｍｇ、体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜９０ｍｇ、体重１ｋｇあたり２ｍｇ〜８０ｍｇ、および体重１ｋｇあたり３ｍｇ〜７０ｍｇの全用量で、非経口、好ましくは静脈内投与を介して投与される。あるいは、治療的有効用量を達成するために投与されるプロゲストーゲンの量は、体重１ｋｇあたり０．１ｎｇ、１ｎｇ、１０ｎｇ、１００ｎｇ、１μｇ、１０μｇ、１００μｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇまたはそれ以上である。好ましい一実施形態では、プロゲストーゲンは、体重１ｋｇあたり５０ｍｇ〜９０ｍｇの間の全用量で静脈内投与される。
【０１８６】
プロゲストーゲンは、１日に１回または数回投与することができる。処置の継続期間は、１、２、３、４、５、６、７日またはそれ以上の期間に、１日あたり１回であってよい。１日用量は、個々の投薬単位もしくはいくつかのより小さな投薬単位の形の単一用量によって、または細分化された投薬量の特定の間隔での複数回投与によってのいずれかで投与することができる。その後の投薬量単位は、治療効果が達成されるように、最初の投与の後にいつでも投与されてよい。例えば、さらなる投薬量単位は、損傷後最初の数日にわたって起こる可能性がある第二波の水腫から対象を保護するために投与することができる。好ましい実施形態では、最初の投薬量単位は、遅くとも損傷後８時間から投与される。
【０１８７】
本発明の具体的な実施形態では、プロゲストーゲンは一定の投与設計投与設計で投与される。「一定の投与設計」は、プロゲストーゲンが、処置の過程にわたってプロゲストーゲンの１時間ごとの一定の全注入用量で投与されることを意味する。本発明の他の実施形態では、療法は「２レベル投与設計」で投与される。「２レベル投与設計」は、組成物が２つの投薬期間中に投与されることを意味する。一実施形態では、２レベル投与設計の第１の期間中に投与されるプロゲストーゲンの１時間ごとの全用量は、２レベル投与設計の第２の期間中に与えられるものより高い１時間あたりのプロゲストーゲンの全注入用量である。具体的な実施形態では、０．７１ｍｇ／ｋｇ／時間の連続用量が、２レベルプロゲストーゲン投与設計の第１の期間中に静脈内投与され、０．５ｍｇ／ｋｇ／時間の用量が、２レベルプロゲストーゲン投与設計の第２の期間中に与えられる。非常に具体的な実施形態では、２レベル投与設計の第１の期間は１時間の継続期間を有し、第２の期間は１２０時間の全継続期間を有する。
【０１８８】
本処置方法は、一般的には、対象における１００ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌ、１１００ｎｇ／ｍｌ〜１４５０ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜２５０ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ〜３５０ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ〜４５０ｎｇ／ｍｌ、３５０ｎｇ／ｍｌ〜４５０ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ〜５５０ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ〜６５０ｎｇ／ｍｌ、６００ｎｇ／ｍｌ〜７５０ｎｇ／ｍｌ、７００ｎｇ／ｍｌ〜８５０ｎｇ／ｍｌ、８００ｎｇ／ｍｌ〜９５０ｎｇ／ｍｌ、９００ｎｇ／ｍｌ〜１０５０ｎｇ／ｍｌ、１０００ｎｇ／ｍｌ〜１１５０ｎｇ／ｍｌ、１１００ｎｇ／ｍｌ〜１２５０ｎｇ／ｍｌ、１２００ｎｇ／ｍｌ〜１３５０ｎｇ／ｍｌ、１３００ｎｇ／ｍｌ〜１５００ｎｇ／ｍｌの最終血清プロゲストーゲンレベルを達成する。具体的な実施形態では、血清プロゲステロンレベルは、１００ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ、３５０ｎｇ／ｍｌ、３６０ｎｇ／ｍｌ、３７０ｎｇ／ｍｌ、３８０ｎｇ／ｍｌ、３９０ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ、４１０ｎｇ／ｍｌ、４２０ｎｇ／ｍｌ、４３０ｎｇ／ｍｌ、４４０ｎｇ／ｍｌ、４５０ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、７５０ｎｇ／ｍｌ、９００ｎｇ／ｍｌ、１２００ｎｇ／ｍｌ、１４００ｎｇ／ｍｌまたは１６００ｎｇ／ｍｌを含む。血清濃度プロゲストーゲンは、ＷＯ２００６１０２５９６に記載のように、参照組成物の対象へのＩＶ投与の後、曲線下面積（ＡＵＣ）を経時的に計算することによって決定することができる。
【０１８９】
本発明のさらなる実施形態では、外傷性ＣＮＳ損傷の後に神経保護を強化するために、少なくとも１つのさらなる神経保護剤をプロゲストーゲンと併用する（同じ組成物の一部として、または別々の組成物で）ことができる。そのような剤には、例えば、ビタミンＤおよび／またはグルタミン酸興奮毒性を低減し、ニューロン再生を強化する化合物が含まれる。そのような剤は、それに限定されないが、増殖因子を含む群から選択することができる。「増殖因子」とは、細胞を刺激して成長または増殖させる細胞外のシグナル伝達分子を意味する。プロゲストーゲンが他の薬学的に活性な剤（すなわち、他の神経保護剤）と共同で投与される場合、より低い濃度のプロゲストーゲンが治療的に有効となることができる。
【０１９０】
これで本発明を一般的に記載したが、例示のためにだけ本明細書に含まれ、特記されない場合には本発明を限定するものではない特定の具体例への参照によって、本発明はより良好に理解されよう。
【０１９１】
［実施例］
例１−好ましい実施形態
例１の製剤は、０．２％プロゲステロンおよび１．２％卵レシチンを含む６％油エマルジョン組成物である。リン脂質は油の１７％（重量／重量）の量で存在し、プロゲステロン対油の比は１：３０（重量／重量）である
【表１】
0005886273.tif 000004
【０１９２】
表Ｉのエマルジョンは、以下の通りに製造された。構成成分、混合物および完成したエマルジョンは、特に明記しない限り、窒素ガス下で５５〜６０℃の温度で保った。
【０１９３】
１８０Ｌの注射用水（ｗ．ｆ．ｉ．）を第１の容器に添加し、５０Ｈｚで混合しながら５８℃に加温し、≦０．１ｍｇ／Ｌの残留酸素濃度が得られるまで窒素で脱気した。９．９８ｋｇのグリセロール（無水グリセロール、Ａｘｅｌｉｓ、Ａｕｓｔｒｉａ）を水に添加し、５０Ｈｚで５分間混合した。２３．９７ｋｇのダイズ油（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉ、Ｓｗｅｄｅｎ）を第２の容器に添加し、５０Ｈｚで撹拌し、５８℃まで加温した。０．８１ｋｇのプロゲステロン（Ｐｒｏｑｕｉｎａ、Ｍｅｘｉｃｏによる微粒化プロゲステロン）を絶え間なく撹拌しながら加熱ダイズ油に添加した。４．７７ｋｇの卵レシチン（ＰＬ９０、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉ、Ｓｗｅｄｅｎ）を加温した水とグリセロールとの混合物に添加し、続いて０．１２ｋｇのオレイン酸（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）および４７０ｍｌのＮａＯＨ  １Ｍ（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）を添加した。均質な懸濁液が得られるまで（約１５分）、第１の容器の内容物をＵｌｔｒａ  Ｔｏｒｒａｘ（ＵＴ）によって５０Ｈｚで撹拌した。
【０１９４】
第２の容器中の油相が５６℃の温度に到達し、プロゲステロンが完全に溶解したとき、混合物をさらなる１５分間撹拌した。油相を０．２μｍフィルターによって濾過し、第１の容器に徐々に移した（１８分間にわたって）。５８℃に加温した２つの５Ｌ容量の注射用水を使用して第２の容器をすすぎ、その後それらを第１の容器に添加した。さらなる１１０ｍＬのＮａＯＨ  １Ｍを添加して、ｐＨをｐＨ８．０にした。予備エマルジョンをＵＴによって５０Ｈｚで１５分間撹拌し、視覚的に均質な予備エマルジョンが達成された。
【０１９５】
次に、予備エマルジョンは、各回が約７０分間持続し各回が２つのホモジナイズステップからなる４回のホモジナイズを経た。１回目は、４１８バールでの第１のステップおよび１０８バールでの第２のステップからなった。２回目は、４０７バールでの第１のステップおよび１０３バールでの第２のステップからなった。３回目は、４１１バールでの第１のステップおよび１０２バールでの第２のステップからなった。最終回は、４１０バールでの第１のステップおよび１０１バールでの第２のステップからなった。予備エマルジョンの温度は、終始５０℃〜６７℃の間（両方の値を含む）であった。
【０１９６】
１５０Ｌのｗ．ｆ．ｉ．を貯槽に添加し、２７．９℃に加熱し、窒素ガスで脱気して≦０．１ｍｇ／Ｌの残留酸素濃度に到達した。エマルジョンを１０μｍフィルターによって濾過して、ｗ．ｆ．ｉ．を含む貯槽に入れた。エマルジョンを２７℃に冷却し、試料を採取し、十分な水（２３Ｌ）を添加してエマルジョンを最終濃度にした。最終エマルジョンを≦０．１ｍｇ／Ｌの残留酸素含量まで脱気し、エマルジョンをボトルに充填する前に窒素ガス下２７℃で１１時間貯蔵した。エマルジョンをガラスボトルに充填して密封し、約２５０ｍｌの詰め込まれた単位用量を与えた。エマルジョン中の酸素の量は、充填の前にボトルを窒素でガス処理することと、充填中にエマルジョンおよびボトルをガス処理することとによって、充填工程全体にわたって≦０．１ｍｇ／Ｌのレベルで保たれた。
【０１９７】
１５分の保留時間の間１２１℃での回転サイクルで（試料を含むバスケットが４ｒｐｍで回転する）加圧滅菌することによって、ボトルを滅菌した。
【０１９８】
以下の表では、滅菌前、１２１℃で１５分間の加圧滅菌による滅菌の後、ならびに加圧滅菌されたエマルジョンの６０℃で３週間、および４週間の貯蔵の後の、例１のエマルジョンの物理的および化学的特徴に関するデータが提示される。
【表Ａ】
0005886273.tif 000005
【０１９９】
例１のエマルジョンは、安定した、投与に安全な組成物を代表する粒径分布を有する。Ａｃｃｕｓｉｚｅｒ値は、ＰＦＡＴ5値が＜０．０５％の限度内に十分あることを示す。ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒのデータは、エマルジョンが、安定したエマルジョンを代表する低平均（ｄ（０，５））および中央（Ｄ［４，３］）粒径値を有することを示す。
【０２００】
さらに、粒径値は、加熱滅菌または６０℃で３もしくは４週間の貯蔵の後、いかなる有意な増加も示さない。例１のエマルジョン組成物は、滅菌および貯蔵の後、規格内のＮＥＦＡ、ＬＰＣおよびｐＨ値も示す。
【０２０１】
比較例２−プロゲステロンを含有する水中油型エマルジョン
表ＩＩの製剤は、リン脂質が油の６％（重量／重量）の量で存在し、プロゲステロンが油の３％（重量／重量）の量で存在する２０％油エマルジョン組成物である。表ＩＩの２０％エマルジョン製剤を生理食塩水または水のいずれかでさらに希釈して、０．２６％リン脂質および０．１５％プロゲステロンを含む５％油エマルジョンを調製した。生理食塩水で生成された５％エマルジョンは不均質であり（すなわち、それらは相分離する）、水で生成された５％エマルジョンは非常に低いオスモル濃度を有する。したがって、例２の製剤は、本発明の特許請求の範囲外である。
【表２】
0005886273.tif 000006
【０２０２】
Ａ．表ＩＩの２０％油エマルジョン製剤（例２Ａ）は、以下の方法によって製造された。４００ｇのダイズ油を、容器内で約７０℃に加熱した。１２ｇのプロゲステロンをダイズ油に添加し、混合物は磁気撹拌機を使用して撹拌した。４００ｍｌの水を別個の容器に入れ、約７０℃に加熱した。５０ｇのグリセロールを水相に添加し、高剪断混合によって溶解させた。高剪断混合下で、２４ｇの卵レシチンをグリセロール溶液に添加した。
【０２０３】
絶え間ない高剪断混合下で、油相を水相に徐々に添加した。０．６ｇのオレイン酸ナトリウムを添加し、溶液をさらに混合した。生じた予備エマルジョンは、４００バール（Ｍｉｎｉｌａｂホモジナイザー）で４回のホモジナイズを経た。エマルジョンを放置して２５℃に冷却し、最終容量を１００％（２Ｌ）に調整し、エマルジョンを撹拌した。エマルジョンを５μｍフィルターによって濾過し、５０ｍｌのガラスボトルに充填した。１５分の保留時間の間１２１℃で加圧滅菌することによって、ボトルを滅菌した。
【０２０４】
Ｂ．例２Ａの加圧滅菌されていないエマルジョンの５００ｍｌを１５００ｍＬの０．９％ＮａＣｌで希釈することによって、例２Ｂの５％油エマルジョンを作製した。０．９％ＮａＣｌによる希釈の結果、エマルジョンは相分離した。
【０２０５】
Ｃ．例２Ａの加圧滅菌されていないエマルジョンの５００ｍｌを１５００ｍＬの注射用水で希釈することによって、例２Ｃのエマルジョンを作製した。エマルジョンを５μｍフィルターによって濾過した。エマルジョンを５０ｍｌのガラスボトルに充填した。１５分の保留時間の間１２１℃で加圧滅菌することによってボトルを滅菌し、６０℃で３週間貯蔵した。
【表Ｂ】
0005886273.tif 000007
【０２０６】
２０％エマルジョン（２Ａ）組成物は、ＵＳＰ第＜７２９＞章によって設定された限度を超えるＰＦＡＴ5値を有する。さらに、２０％組成物は、本発明の組成物より大きなＤ［４，３］およびｄ（０，５）値を有し、これらの値は加圧滅菌の結果増加し、これにより物理的不安定性が示されている。
【０２０７】
０．９％ＮａＣｌによる例２Ａの２０％油エマルジョンの希釈は、生じたエマルジョン（２Ｂ）を相分離させた。５％油エマルジョン（２Ｃ）をもたらす水による例２Ａの２０％油エマルジョンの希釈は、非常に低いオスモル濃度を有する白色の均質なエマルジョンをもたらした。エマルジョン２Ｃの生理化学的な特性の分析は、それらがＵＳＰ第＜７２９＞章によって設定された最大値を大きく超えるＰＦＡＴ5値を有することを明らかにした。さらに、中央粒径および平均粒径値は、本発明によるエマルジョンに観察される同等値より大きく、それらは加圧滅菌の結果増加し、これにより劣る物理的安定性が示されている。
【０２０８】
比較例３−プロゲステロンおよびエストラジオールを含有する水中油型エマルジョン
表ＩＩＩの製剤は、リン脂質が油の６％（重量／重量）の量で存在し、プロゲステロンが油の３％（重量／重量）の量で存在する２０％油エマルジョン組成物である。製剤は、０．０６６％エストラジオール半水化物をさらに含有する。表ＩＩＩの２０％エマルジョン製剤を生理食塩水または水のいずれかでさらに希釈して、０．２６％リン脂質および０．１５％プロゲステロンを含む５％油エマルジョンを生成した。例３の製剤は、本発明の特許請求の範囲外にある。
【表３】
0005886273.tif 000008
【０２０９】
Ａ．例３Ａのエマルジョンは、以下の方法によって製造された。４００ｇのダイズ油を、容器内で７０℃に加熱した。１２ｇのプロゲステロンおよび１．３２ｇのエストラジオール半水化物を、ダイズ油に添加した。混合物を、磁気撹拌機を使用して撹拌した。４００ｍｌの水を別個の容器に入れ、７０℃に加熱した。５０ｇのグリセロールを水相に添加し、高剪断混合によって溶解させた。高剪断混合下で、２４ｇ卵レシチンをグリセロール溶液に添加した。絶え間ない高剪断混合下で、油相を水相に徐々に添加した。０．６ｇのオレイン酸ナトリウムを添加し、溶液をさらに混合した。生じた予備エマルジョンは、４００バール（Ｍｉｎｉｌａｂホモジナイザー）で４回のホモジナイズを経た。
【０２１０】
エマルジョンを放置して２５℃に冷却し、最終容量を１００％（２Ｌ）に調整し、エマルジョンを撹拌した。エマルジョンを５μｍフィルターによって濾過した。エマルジョンを５０ｍｌガラスボトルに充填した。１５分の保留時間の間１２１℃で加圧滅菌することによって、ボトルを滅菌した。
【０２１１】
Ｂ．例２Ａの加圧滅菌されていないエマルジョンの５００ｍＬを１５００ｍｌの０．９％ＮａＣｌで希釈し撹拌することによって、例３Ｂのエマルジョンを製造した。０．９％ＮａＣｌによる希釈の結果、エマルジョンは相分離した。
【表Ｃ】
0005886273.tif 000009
【０２１２】
Ｃ．例３Ａの加圧滅菌されていないエマルジョンの５００ｍＬを１５００ｍＬの注射用水で希釈し撹拌することによって、例３Ｃのエマルジョンを製造した。エマルジョンを５μｍフィルターによって濾過した。エマルジョンを５０ｍｌのガラスボトルに充填した。１５分の保留時間の間１２１℃で加圧滅菌することによっていくつかのボトルを滅菌し、その後６０℃で３または４週間貯蔵した。
【０２１３】
２０％エマルジョン組成物は、ＵＳＰ第＜７２９＞章によって設定された限度を超えるＰＦＡＴ5値を有する。さらに、２０％組成物は、本発明の組成物より大きなＤ［４，３］およびｄ（０，５）値を有し、これらの値は加圧滅菌の結果増加し、これにより物理的不安定性が示されている。
【０２１４】
０．９％ＮａＣｌによる例３Ａの２０％油エマルジョンの希釈は、生じたエマルジョン（３Ｂ）を相分離させた。  
５％油エマルジョン（３Ｃ）をもたらす水による例３Ａの２０％油エマルジョンの希釈は、非常に低いオスモル濃度を有する白色の均質なエマルジョンをもたらした。
【０２１５】
エマルジョン３Ｃの生理化学的な特性の分析は、それらがＵＳＰ第＜７２９＞章によって設定された最大値を大きく超えるＰＦＡＴ5値を有することを明らかにした。さらに、中央粒径および平均粒径値は、本発明によるエマルジョンに観察される同等値より大きい。
【０２１６】
例４−リン脂質の効果
以下の例は、エマルジョンの特性に及ぼす、エマルジョン組成物のリン脂質含量を変えることの効果を実証する。表ＩＶの６％油エマルジョンは、下で概説される方法によって調製された。エマルジョンは、０．２％のプロゲステロンと、１．８％、１．５％、０．９％または０．６％のいずれかのレシチンとを含有した。
【表４】
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【０２１７】
例４Ａ〜Ｄのエマルジョンは、以下の方法によって調製された。６００ｇのダイズ油（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉ、Ｓｗｅｄｅｎ）を容器に添加し、５８℃に加温した。  
油を窒素ガスの環境下で保ち、その間に２０ｇのプロゲステロン（Ｐｒｏｑｕｉｎａ、Ｍｅｘｉｃｏによる微粒化プロゲステロン）をダイズ油に添加し、磁気撹拌機によって混合して溶解させた。ＷＦＩを第２の容器に入れ、５８℃に加熱した。２５０ｇのグリセロール（無水グリセロール、Ａｘｅｌｉｓ、Ａｕｓｔｒｉａ）を水相に添加し、高剪断混合によって溶解させた。卵レシチン（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉ、ＳｗｅｄｅｎによるＰＬ９０）の指示された量および３ｇのオレイン酸ナトリウム（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）を水相に添加した。
【０２１８】
絶え間ない高剪断混合下で、油相を水相に徐々に添加した。９ｍｌのＮａＯＨを混合物に添加し、高剪断混合によって撹拌した。  
予備エマルジョンは、各回が２つの段階を含む４回のホモジナイズ操作を経た。４００＋／−３０バールからなる第１の段階、および１００＋／−３０バールからなる第２の段階。エマルジョンを２０℃に冷却し、十分な注射用水を添加してエマルジョンの最終容量を１００％にし、エマルジョンを高剪断混合によって撹拌した。必要な場合、十分なＮａＯＨ（１Ｍ）を添加してエマルジョンのｐＨを調整した（例えばエマルジョンＡ：３ｍｌのＮａＯＨ）。エマルジョンを１０μｍフィルターによって濾過し、５０ｍｌのガラスボトルに充填した。１２１℃で１５分間の回転サイクルでボトルを滅菌した。滅菌を２回繰り返した。その後、ボトルを６０℃で３または４週間貯蔵した。
【表Ｄ−１】
0005886273.tif 000011
【表Ｄ−２】
0005886273.tif 000012
【表Ｄ−３】
0005886273.tif 000013
【表Ｄ−４】
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【０２１９】
組成物Ａ〜Ｄは、投与が安全で熱および貯蔵安定性があるエマルジョンを代表する粒径パラメータを有する白色の均質なエマルジョンを形成した。ＰＦＡＴ5値は、十分に許容範囲内（≦０．０５％）である。レシチン含量の減少に伴い、スパン、Ｄ［４，３］およびｄ（０，５）値の増加の明瞭な傾向が観察され、エマルジョンの物理的安定性の低下を指し示している。
【０２２０】
特に、０．６％レシチンエマルジョン（製剤４Ｄ）において、より高いレシチン含量のエマルジョン製剤においてより、粒径（Ｄ［４，３］、ｄ（０，５））の大きな増加が観察される。
【０２２１】
例５−補助界面活性剤の効果
以下の例は、エマルジョン組成物の補助界面活性剤含量のないことがエマルジョンの特性にどのような効果を及ぼすかについて実証する。表Ｖの６％油エマルジョンは、下で概説される方法によって調製された。
【表５】
0005886273.tif 000015
【０２２２】
例５のエマルジョンは、以下の方法によって調製された。６０ｇのダイズ油（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉ、Ｓｗｅｄｅｎ）を容器に添加し、７２℃に加温した。油を窒素ガスの環境下で保ち、その間に２ｇのプロゲステロン（Ｐｒｏｑｕｉｎａ、Ｍｅｘｉｃｏによる微粒化プロゲステロン）をダイズ油に添加し、磁気撹拌機によって混合して溶解させた。ＷＦＩを第２の容器に入れ、６５℃に加熱した。２５ｇのグリセロール（無水グリセロール、Ａｘｅｌｉｓ、Ａｕｓｔｒｉａ）を水相に添加し、高剪断混合によって溶解させた。１２ｇの卵レシチン（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉ、ＳｗｅｄｅｎによるＰＬ９０）を水相に添加した。絶え間ない高剪断混合下で、油相を水相に徐々に添加した。予備エマルジョンは、６００バールで５回のホモジナイズ操作を経た。エマルジョンを２０℃に冷却し、十分な注射用水を添加してエマルジョンの最終容量を１００％にし、エマルジョンを高剪断混合によって撹拌した。
【０２２３】
５００μｌのＮａＯＨを混合物に添加して、エマルジョンのｐＨを調整した。エマルジョンを１０μｍフィルターによって濾過し、５０ｍｌのガラスボトルに充填した。１２１℃で１５分間の回転サイクルでボトルを滅菌した。安定性試験を受ける試料のために、滅菌を２回繰り返した。
【表Ｅ】
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【０２２４】
補助界面活性剤を含まないエマルジョン組成物は、実施可能なエマルジョンを生成した。粒径パラメータＤ［４，３］、ｄ（０，５）、スパンおよびＰＦＡＴ5値は、補助界面活性剤を含有するエマルジョン（例１）と比較してわずかに上昇した。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
無菌の、そのまま使用できる、非経口投与のための薬学的な水中油型エマルジョン組成物であって、
０．０１５〜０．５重量／容量％、好ましくは０．０５〜０．４重量／容量％のプロゲステロンと；
０．５〜１０重量／容量％の油と（ここで、前記油は、少なくとも８５重量／重量％のトリグリセリドを含む）；
０．０４２５〜４．１重量／容量％、好ましくは０．０６４〜３．４重量／容量％のリン脂質と；
８０〜９９．４重量／容量％の水性媒質と；
を含み、
ここで、前記組成物は、２００〜１０００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の重量オスモル濃度を有する組成物。
［２］
前記プロゲステロンは、前記油の１重量／重量％を超える量、好ましくは前記油の１．５重量／重量％を超える量で存在する、［１］に記載の組成物。
［３］
前記リン脂質は、前記油の６．８〜４３％、好ましくは前記油の８．４〜４２．５重量／重量％、より好ましくは前記油の１２〜２６重量／重量％、さらにより好ましくは前記油の１４〜２５重量／重量％の範囲で存在する、［１］または［２］に記載の組成物。
［４］
前記組成物は、０．００５〜４重量／容量％の補助界面活性剤を含有する、［１］〜［３］のいずれか一に記載の組成物。
［５］
前記補助界面活性剤は、Ｃ12〜Ｃ22脂肪酸、その塩および／またはそれらの混合物、好ましくはＣ16〜Ｃ20脂肪酸、その塩および／またはそれらの混合物、最も好ましくはＣ18脂肪酸、その塩および／またはそれらの混合物からなる群より選択される、［４］に記載の組成物。
［６］
前記補助界面活性剤は、オレエート、オレイン酸およびそれらの組み合わせから選択され、０．００５〜０．５重量／容量％の範囲で存在する、［５］に記載の組成物。
［７］
前記組成物は、浸透圧剤、好ましくはグリセロールを含有する、［１］〜［６］のいずれか一に記載の組成物。前記油は、少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％のトリグリセリドを含む、［１］〜［６］のいずれか一に記載の組成物。
［８］
前記組成物は静脈内投与に適している、［１］〜［７］のいずれか一に記載の組成物。
［９］
前記組成物は、ヘッドスペースの不活性ガス下で密封容器に入れられる、［１］〜［８］のいずれか一に記載の組成物。
［１０］
０．１５〜０．２５重量／容量％のプロゲステロン、
５〜７重量／容量％の油、
１．０〜１．４重量／容量％の卵レシチン、
８０〜９８．９重量／容量％の水
を含む［１］〜［９］のいずれか一に記載の組成物であって、前記組成物は６．０〜９．０のｐＨを有する組成物。
［１１］
前記組成物は０．０５％以下のＰＦＡＴ5値を有する、［１］〜［１０］のいずれか一に記載の組成物。
［１２］
分散油相の液滴粒子が、３００ｎｍ以下、好ましくは２５０ｎｍ以下、より好ましくは２００ｎｍ以下、さらにより好ましくは１８５ｎｍ以下、最も好ましくは１８０ｎｍ以下の体積平均径を有する、［１］〜［１１］のいずれか一に記載の組成物。
［１３］
哺乳動物の治療的または予防的処置において使用するための、［１］〜［１２］のいずれか一に記載の組成物であって、前記処置は、前記哺乳動物への前記薬学的エマルジョンの非経口、好ましくは静脈内投与を含む組成物。
［１４］
［１］〜［１３］のいずれか一に記載の組成物の製造方法であって、該方法は、
ａ．水と、リン脂質と、任意に浸透圧剤とを混合して、水性組成物を調製するステップと、
ｂ．プロゲステロンと油とを混合して油性組成物を調製するステップと、
ｃ．前記水性組成物と前記油性組成物とを混合し、続いてホモジナイズして、均質な水中油型エマルジョンを形成するステップと
を含む方法。
［１５］
前記工程ｃ）の混合は、前記油性組成物を前記水性組成物に添加し、続いて３５０バール以上でホモジナイズすることによって達成される、［１４］に記載の方法。