(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療のための１または複数の薬剤の製造における、
（ｉ）Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）：
【化１】
0005858989.tif 000015
の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と
を含む組合せの使用。
【請求項２】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンがジトシル酸塩一水和物の形態であり、構造（ＩＩ）の化合物がジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンの量が７５０ｍｇ〜１，２５０ｍｇから選択される量であり、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、構造（ＩＩ）の化合物の量が０．１２５ｍｇ〜１０ｍｇから選択される量であり、その量が１日１回投与される、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
癌が、Ｒａｓ／Ｒａｆが野生型または突然変異型であり、かつ、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮが野生型または突然変異型である癌である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項１〜３のいずれか1項に記載の使用。
【請求項６】
癌の治療に用いるための、
（ｉ）Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）：
【化２】
0005858989.tif 000016
の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と
を含む組合せと、薬学上許容される１または複数の担体とを含んでなる医薬。
【請求項７】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物との組合せの治療上有効な量を含んでなる、癌の治療に用いるための医薬であって、
前記組合せが一定期間内に投与され、かつ
前記組合せがある持続時間の間投与される、医薬。
【請求項８】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物の量が７５０ｍｇ〜１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの量が０．１２５ｍｇ〜１０ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に、１日〜連続３日間投与された後、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が連続３〜７日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項７に記載の医薬。
【請求項１０】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが、少なくとも連続７日間投与される、請求項８に記載の医薬。
【請求項１１】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物とが互いに１２時間以内に、少なくとも連続５日間投与される、請求項７に記載の医薬。
【請求項１２】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが、少なくとも連続１４日間投与される、請求項８に記載の医薬。
【請求項１３】
化合物Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が、最初に負荷用量で１日〜３日間投与され、次いで該化合物が維持量で投与され、かつ／または化合物Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが、最初に負荷用量で１日〜３日間投与され、次いで該化合物が維持量で投与される、請求項７または８に記載の医薬。
【請求項１４】
（ｉ）Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）：
【化３】
0005858989.tif 000017
の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と
を組み合わせたことを特徴とする、医薬。
【請求項１５】
癌の治療に用いるための、請求項１４に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類において癌を治療する方法およびこのような治療に有用な組合せに関する。特に、本方法は、二重ＥＧＦ−Ｒ／ｅｒｂＢ−２阻害剤：Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩とＭＥＫ阻害剤：Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物とを含んでなる新規な組合せ、それらを含んでなる医薬組成物、および癌の治療においてこのような組合せを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、癌は細胞分裂、分化およびアポトーシス細胞死を制御する正常なプロセスの調節解除に起因する。アポトーシス（プログラムされた細胞死）は、胚発生、ならびに神経変性疾患、心血管疾患および癌などの種々の疾患の病因に不可欠な役割を果たす。アポトーシスのキナーゼ調節を含む、最もよく研究されている経路の１つが、細胞表面にある成長因子受容体から核への細胞内シグナル伝達である(Crews and Erikson, Cell, 74:215-17, 1993)。
【０００３】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞増殖および分化の調節に関与する種々のタンパク質の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する(A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Suppl, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401)。例えば過剰発現または突然変異による、多くのＰＴＫの不適切または制御を欠いた活性化、すなわち、異常なＰＴＫ活性は、制御を欠いた細胞増殖をもたらすことが示されている。
【０００４】
異常なタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）活性は、乾癬、関節リウマチ、気管支炎ならびに癌を含む様々な障害に関連づけられている。このような障害に対する有効な治療の開発は、医学分野における不変かつ進行中の取り組みである。ＥｒｂＢ−２、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ−３およびＥｒｂＢ−４を含むＰＴＫのＥｒｂＢファミリーは、治療標的として注目を寄せられているＰＴＫの一群である。現在特に注目されているのは、過増殖性障害、特に、ヒト悪性腫瘍におけるＥｒｂＢファミリーＰＴＫの役割である。ＥＧＦＲ活性の上昇は、例えば、非小細胞肺癌、膀胱癌および頭頚部癌に関連づけられている。さらに、ＥｒｂＢ−２活性の上昇は、乳癌、卵巣癌、胃癌および膵臓癌に関連づけられている。ＨＲＧおよび／またはＨＥＲ３の過剰発現は、胃癌、卵巣癌、前立腺、膀胱および乳癌を含む多くの癌で報告されており、予後の悪さと関連がある(B.Tanner, J Clin Oncol. 2006, 24(26):4317-23; M. Hayashi, Clin. Cancer Res. 2008. 14(23):7843-9.; H. Kaya, Eur J Gynaecol Oncol. 2008; 29(4):350-6)。従って、ＥｒｂＢファミリーＰＴＫの阻害は、異常なＥｒｂＢファミリーＰＴＫ活性を特徴とする障害に治療法をもたらすはずである。ＥｒｂＢファミリーＰＴＫの生物学的役割およびそれらの種々の病態における関与は、例えば、米国特許第５，７７３，４７６号、国際特許出願第９９／３５１４６号；M.C. Hung et al, Seminars in Oncology, 26: 4, Suppl. 12 (August) 1999, 51-59; Ullrich et al, Cell, 61: 203-212, April 20, 1990; Modjtahedi et al, Int’l. J. of Oncology, 13: 335-342,1998;およびJ.R. Woodburn, Pharmacol. Ther., 82: 2-3, 241-250, 1999に考察されており、ＥｒｂＢファミリーキナーゼの阻害剤がこのような癌またはＥｒｂＢファミリーキナーゼに関連する他の症状の治療に有用となることが一般に受け入れられている。
【０００５】
マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ／細胞外シグナル調節性キナーゼ（ＥＲＫ）キナーゼ（以下、ＭＥＫと呼ぶ）は、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達経路を媒介するキナーゼとして細胞増殖の調節に関与することが知られ、Ｒａｆファミリー（Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆなど）がＭＥＫファミリー（ＭＥＫ−１、ＭＥＫ−２など）を活性化し、このＭＥＫファミリーがＥＲＫファミリー（ＥＲＫ−１およびＥＲＫ−２）を活性化する。
【０００６】
癌、特に、結腸直腸癌、膵臓癌、肺癌、乳癌などにおけるＲａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達経路の活性化は頻繁に見出されている。
【０００７】
加えて、成長因子、サイトカインなどのシグナル分子によって生成されたシグナルはＭＥＫ−ＥＲＫの活性化に集束するので、これらの機能の阻害剤は、ＲＴＫ、ＲａｓおよびＲａｆなどの上流キナーゼの機能の抑制よりも効果的にＲａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達を抑制すると考えられる。
【０００８】
さらに、ＭＥＫ阻害活性を有する化合物はＥＲＫ１／２活性の阻害および細胞増殖の抑制を効果的に誘導することも知られており(The Journal of Biological Chemistry, vol. 276, No. 4, pp. 2686-2692, 2001)、この化合物は腫瘍形成および／または癌などの望ましくない細胞増殖によって起こる疾患に効果を示すと思われる。
【０００９】
癌の影響に苦しむ個体のより効果的かつ／または増強された治療をもたらす新規な療法を提供することが有用である。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の一実施形態は、
（ｉ）構造（Ｉ）：
【化１】
0005858989.tif 000002
の化合物またはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）：
【化２】
0005858989.tif 000003
の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物とを含んでなる組合せを提供する。
【００１１】
本発明の一実施形態は、治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはそのジトシル酸塩一水和物とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチ−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物との組合せの治療上有効な量をこのようなヒトにin vivo投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１２】
本発明の一実施形態は、治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはそのジトシル酸塩一水和物とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチ−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物との組合せの治療上有効な量をこのようなヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せが一定期間内に投与され、かつ
前記組合せがある持続時間の間投与される方法を提供する。
【００１３】
本発明の一実施形態は、治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはそのジトシル酸塩一水和物とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチ−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物との組合せの治療上有効な量をこのようなヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せの化合物が逐次投与される方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】化合物Ａ、化合物Ｂ、または化合物Ａと化合物Ｂの１０：１モル比の組合せによるＨＣＣ１９５４細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−１７５ＶＩＩ細胞、ＣＨＬ−１細胞およびＢＦＴＣ−９０５細胞の処理から７２時間後の細胞増殖阻害の用量応答曲線を示す。
【図２】化合物Ａ、化合物Ｂ、または化合物Ａと化合物Ｂの２：１モル比の組合せによる処理から７２時間後および４８時間後に測定した、ＢＴ４７４細胞およびＢＴ４７４−Ｊ４細胞における細胞増殖阻害（Ａ）およびアポトーシス誘導（Ｂ）の用量応答曲線を示す。
【発明の具体的説明】
【００１５】
本発明は、抗増殖活性を示す組合せに関する。好適には、本方法は、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはそのジトシル酸塩一水和物（以下、化合物Ａまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはジトシル酸塩一水和物、この化合物は構造Ｉ：
【化３】
0005858989.tif 000004
で表される）とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチ−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物（以下、化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物、この化合物は構造ＩＩ：
【化４】
0005858989.tif 000005
で表される）の併用投与により癌を治療する方法に関する。
【００１６】
化合物Ａは、その薬学上許容される溶媒和物および塩とともに、国際出願日１９９９年１月８日の国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ９９／０００４８号、国際公開日１９９９年７月１５日の国際公開第９９／３５１４６号で、特に癌の治療において、ＥＧＦ−Ｒ／ｅｒｂＢ−２活性の阻害剤として有用であることが開示され、特許請求されており、これらの全開示は引用することにより本明細書の一部とされ、化合物Ａは実施例２９の化合物である。化合物Ａは、国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ９９／０００４８号に記載されているように製造することができる。
【００１７】
好適には、化合物Ａはジトシル酸塩一水和物の形態である。この塩形態は国際出願日２００１年６月２８日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／２０７０６号、国際公開日２００２年１月１０日の国際出願第０２／０２５５２号（これらの全開示は引用することにより本明細書の一部とされる）における記載から当業者により製造することができ、特に実施例１０を参照されたい。
【００１８】
単一の有効成分として化合物Ａを含有する好適な医薬組成物は、国際出願日２００６年４月１８日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１４４４７号、国際公開日２００６年１０月２６日の国際公開第０６／１１３６４９号（これらの全開示は引用することにより本明細書の一部とされる）に記載されているように製造され、特に表３の処方を参照されたい。
【００１９】
化合物Ａはジトシル酸塩一水和物として市販されており、一般名ラパチニブおよび商標Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）およびＴｙｖｅｒｂ（登録商標）で知られる。
【００２０】
化合物Ｂは、その薬学上許容される塩および溶媒和物とともに、国際出願日２００５年６月１０日の国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２号、国際公開日２００５年１２月２２日の国際公開第２００５／１２１１４２号で、特に癌の治療において、ＭＥＫ活性の阻害剤の阻害剤として有用であることが開示され、特許請求されており、これらの全開示は引用することにより本明細書の一部とされ、化合物Ｂは実施例４−１の化合物である。化合物Ｂは、国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２号に記載されているように製造することができる。化合物Ｂは、２００６年１月１９日に公開された米国特許出願第２００６／００１４７６８号に記載されているように製造することができ、この全開示内容は引用することにより本明細書の一部とされる。
【００２１】
好適には、化合物Ｂはジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である。好適には、化合物Ｂはナトリウム塩の形態である。好適には、化合物Ｂは、水和物、酢酸、エタノール、ニトロメタン、クロロベンゼン、１−ペンタノール(1-pentanci)、イソプロピルアルコール、エチレングリコールおよび３−メチル−１−ブタノールから選択される溶媒和物の形態である。これらの溶媒和物および塩形態は、国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２号または米国特許出願第２００６／００１４７６８号における記載から当業者により製造することができる。
【００２２】
治療上有効な量の本発明の組合せの投与は、その組合せが治療上有効な量の成分化合物の個々の投与に比べて下記の改善された特性のうち１以上を提供するという点で個々の成分化合物よりも有利である：ｉ）最も活性の高い単剤よりも抗癌作用が大きい、ｉｉ）相乗的または極めて相乗的な抗癌活性、ｉｉｉ）低い副作用特性で高い抗癌活性を提供する投与プロトコール、ｉｖ）毒性作用特性の軽減、ｖ）治療域の拡大、ｖｉ）成分化合物の一方または両方のバイオアベイラビリティの増大、またはｖｉｉ）個々の成分化合物を越えるアポトーシスの増大。
【００２３】
本発明の化合物は１以上のキラル原子を含む場合があり、またはそうでなければ２つの鏡像異性体として存在する場合がある。よって、本発明の化合物は、鏡像異性体の混合物ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体的に富化された混合物を含む。また、化合物Ａおよびその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、ならびに化合物Ｂおよびその薬学上許容される塩または溶媒和物の範囲内には、総ての互変異性体および互変異性体混合物が含まれると理解される。
【００２４】
本発明の化合物は溶媒和物を形成してもよく、これは溶質（本発明では、化合物Ａもしくはその塩および／または化合物Ｂもしくはその塩）と溶媒によって形成される様々な化学量論の複合体であると理解される。本発明の目的のこのような溶媒は溶質の生物活性に干渉しない。好適な溶媒の例としては、限定されるものではないが、水、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好適には、使用溶媒は薬学上許容される溶媒である。好適には、使用溶媒は水である。
【００２５】
本発明の化合物の薬学上許容される塩は当業者により容易に製造される。
【００２６】
また、本明細書では本発明の組合せを用いて癌を治療する方法が意図され、ここでは、化合物Ａまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、および／または化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物がプロドラッグとして投与される。本発明の化合物の薬学上許容されるプロドラッグは当業者により容易に製造される。
【００２７】
投与プロトコールに関して、「日」、「日当たり」などの用語は、夜の１２時に始まり次の夜１２時で終わる１カレンダー日内の時間を意味する。
【００２８】
本明細書において「治療」およびその派生語は、治療的療法を意味する。特定の症状に関して治療は、（１）その症状の生体発現の１以上の症状を改善または予防すること、（２）（ａ）その症状に至る、もしくはその症状の原因となる生体カスケードの１以上の点、または（ｂ）その症状の生体発現の１以上を妨げること、（３）その症状またはその治療に関連する１以上の徴候、作用または副作用を緩和すること、あるいは（４）その症状またはその症状の生体発現の１以上の進行を緩慢にすることを意味する。それにより、予防的療法も意図される。当業者ならば、「予防」が絶対的な用語ではないことが分かるであろう。医学では、「予防」は、ある症状またはその生体発現の見込みまたは重篤度を実質的に減らすため、またはそのような症状またはその生体発現の発症を遅延させるための薬物の予防的投与を意味すると理解される。予防的療法は、例えば、被験者が癌を発症する高いリスクを持つと考えられる場合、例えば、被験者が癌の強い家族歴を持つ場合、または被験者が発癌物質に曝されていた場合に適当である。
【００２９】
本明細書において、「有効な量」とは、例えば研究者または臨床医により求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬剤の量を意味する。さらに、「治療上有効な量」とは、このような量を受容していない対応する被験者に比べて、改善された治療、治癒、予防、または疾患、障害もしくは副作用の改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を増進するのに有効な量も含む。
【００３０】
本明細書において「組合せ」およびその派生語は、化合物Ａまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩と化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効な量の同時投与または任意の個別逐次投与様式のいずれかを意味する。好ましくは、投与が同時でなければ、これらの化合物は互いに近接した時間内に投与される。さらに、これらの化合物が同じ投与形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、一方の化合物を局所投与し、他方の化合物を経口投与してもよい。好適には、両化合物を経口投与する。
【００３１】
本明細書において「組合せキット」とは、本発明による化合物Ａまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、並びに化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を投与するために使用される医薬組成物または組成物を意味する。両化合物が同時投与される場合、この組合せキットは化合物Ａまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、並びに化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を、錠剤などの単一の医薬組成物または別個の医薬組成物で含み得る。これらの化合物は同時に投与されない場合、この組合せキットは化合物Ａまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、並びに化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を、別個の医薬組成物で含む。この組合せキットは化合物Ａまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、並びに化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を、単一の包装内の別個の医薬組成物または別個の包装内の別個の医薬組成物に含み得る。
【００３２】
一態様では、成分：
薬学上許容される担体を伴う化合物Ａまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩と、
薬学上許容される担体を伴う化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物
とを含んでなる組合せキットが提供される。
【００３３】
本発明の一実施形態では、前記組合せキットは下記の成分：
薬学上許容される担体を伴う化合物Ａまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩と、
薬学上許容される担体を伴う化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物
とを含んでなり、
前記成分が逐次投与、個別投与および／または同時投与に好適な形態で提供される。
【００３４】
一実施形態では、前記組合せキットは、
薬学上許容される担体を伴う化合物Ａまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩を含んでなる第１の容器と、
薬学上許容される担体を伴う化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる第２の容器と、
前記第１の容器および第２の容器を含有するための容器手段
とを含んでなる。
【００３５】
前記「組合せキット」はまた、用量および投与説明などの説明書により提供することもできる。このような用量および投与説明は、例えば薬品ラベルによって医師に提供される種類のものであってもよいし、あるいは患者への説明など、医師によって提供される種類のものであってもよい。
【００３６】
特に断りのない限り、本明細書に記載の総ての投与プロトコールでは、投与される化合物のレジメンは治療の開始とともに始まり、治療の終了とともに終わる必要はなく、両化合物が投与される連続日数およびそれらの成分化合物のうち一方のみが投与される任意選択の連続日数、または投与される化合物の量を含む示された投与プロトコールがその治療クールの間のどこかの時点に存在するということだけを必要とする。
【００３７】
本明細書において「化合物Ａ２」とは、化合物Ａまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩を意味する。
【００３８】
本明細書において「化合物Ｂ２」とは、化合物Ｂまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。
【００３９】
本明細書において「負荷用量」とは、薬物の血中濃度レベルを速やかに上昇させるために、被験体に投与される維持量よりも高い用量の化合物Ａまたは化合物Ｂの単回用量または短期レジメンを意味すると理解される。好適には、本明細書で使用するための短期レジメンは、１〜１４日間、好適には１〜７日間、好適には１〜３日間、好適には３日間、好適には２日間、好適には１日間である。いくつかの実施形態では、「負荷用量」は、薬物の血中濃度を治療上有効なレベルにまで上昇させることができる。いくつかの実施形態では、「負荷用量」は、薬物の血中濃度を薬物の維持量に関して治療上有効なレベルにまで上昇させることができる。「負荷用量」は、１日１回、または１日２回以上（例えば、１日４回まで）投与することができる。好適には「負荷用量」は、１日１回投与される。好適には負荷用量は、維持量の２〜１００倍、好適には２〜１０倍、好適には２〜５倍、好適には２倍、好適には３倍、好適には４倍、好適には５倍の量である。好適には負荷用量は、１〜７日間、好適には１〜５日間、好適には１〜３日間、好適には１日間、好適には２日間、好適には３日間投与し、その後、維持投与プロトコールを行う。
【００４０】
本明細書において「維持量」とは、連続的に投与され（例えば、少なくとも２回）、化合物の血中濃度レベルを治療上有効なレベルにゆっくり上昇させるか、またはそのような治療上有効なレベルを維持するかのいずれかのために意図される用量を意味すると理解される。この維持量は一般に１日１回投与され、その維持量の１日用量は負荷用量の総１日用量よりも低い。
【００４１】
好適には、本発明の組合せは「一定期間」投与される。
【００４２】
本明細書において「一定期間」およびその派生語は、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方と化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方の投与間の時間を意味する。特に断りのない限り、この一定期間は同時投与を含み得る。本発明の両化合物が１日１回投与される場合、一定期間とは１日の間の化合物Ａ２と化合物Ｂ２の投与のタイミングを意味する。本発明の一方または両方の化合物が１日２回以上投与される場合、一定期間は特定の日における各化合物の１回目の投与に基づいて算出される。特定の日における１回目の投与に続く本発明の化合物の総ての投与は、一定期間を算出する場合には考慮されない。
【００４３】
好適には、これらの化合物が「一定期間」内に投与されるが、同時に投与されない場合には、これらの化合物は両方とも互いに約２４時間以内に投与され、この場合、一定期間は約２４時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約１２時間以内に投与され、この場合には、一定期間は約１２時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約１１時間以内に投与され、この場合には、一定期間は約１１時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約１０時間以内に投与され、この場合、一定期間は約１０時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約９時間以内に投与され、この場合、一定期間は約９時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約８時間以内に投与され、この場合、一定期間は約８時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約７時間以内に投与され、この場合、一定期間は約７時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約６時間以内に投与され、この場合、一定期間は約６時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約５時間以内に投与され、この場合、一定期間は約５時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約４時間以内に投与され、この場合、一定期間は約４時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約３時間以内に投与され、この場合、一定期間は約３時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約２時間以内に投与され、この場合、一定期間は約２時間となり；好適には、これらの化合物が両方とも互いに約１時間以内に投与され、この場合、一定期間は約１時間となる。本明細書において、化合物Ａ２と化合物Ｂ２の投与間隔が約４５分未満であれば同時投与とみなされる。
【００４４】
好適には、本発明の組合せが「一定期間」投与される場合、これらの化合物はある「持続時間」併用投与される。
【００４５】
本明細書において「持続時間」およびその派生語は、本発明の両化合物が「一定期間」内に指定の連続日数投与され、場合により、これらの成分化合物のうち一方のみが投与される連続日数が続くことを意味する。
【００４６】
「一定期間」の投与に関して、
好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも１日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも２日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも３日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続１４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも１４日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３０日間投与され、この場合、その期間は少なくとも３０日間となる。その治療クールの間、両化合物が一定期間内に３０日間を越えて投与される場合には、この治療は長期的治療とみなされ、癌の状態の再評価または患者の状態の変化などの事象の変化がプロトコールの変更を妥当とするまで続ける。
【００４７】
さらに、「一定期間」の投与に関して、
好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも２日間となり；その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも３日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも４日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも６日間投与され、この場合、その期間は少なくとも７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも３日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも４日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続６日間投与され、この場合、その期間は少なくとも８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも４日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続６日間投与され、この場合、その期間は少なくとも９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも１０日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続１１日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続１０日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続７日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続１４日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続２１日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３０日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続３７日間となる。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に１日〜連続３日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が連続３〜７日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に連続３〜６日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が１日〜連続４日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に連続５日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が連続２日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に連続２日間投与され、その後、化合物Ａ２単独が連続３〜７日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に７日間の期間のうち１〜３日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ａ２が単独で投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に７日間の期間のうち２日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ａ２が単独で投与される。
【００４８】
さらに、「一定期間」の投与に関して、
好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも２日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも３日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも４日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも６日間投与され、この場合、その期間は少なくとも７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも１日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも３日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも４日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続６日間投与され、この場合、その期間は少なくとも８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続２日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも４日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続６日間投与され、この場合、その期間は少なくとも９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも１０日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続５日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続４日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続１１日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも１日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続６日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続７日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続３日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続８日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続４日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続５日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続５日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続１０日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続７日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続２日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続９日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続１４日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続２１日間となり；好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に少なくとも連続３０日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続７日間投与され、この場合、その期間は少なくとも連続３７日間となる。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に１日間〜連続３日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続３〜７日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に連続３〜６日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも１日〜連続４日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に連続５日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続２日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に連続２日間投与され、その後、化合物Ｂ２単独が少なくとも連続３〜７日間投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に７日間の期間のうち１〜３日間投与され、その後、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ｂ２が単独で投与される。好適には、その治療クールの間、両化合物が一定期間内に７日間の期間のうち２日間投与され、その後、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ｂ２が単独で投与される。
【００４９】
さらに、「一定期間」の投与に関して、
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に７日間の期間のうち１〜３日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ａ２が単独で投与される。好適には、この７日間のプロトコールは２回または１４日間、好適には４回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００５０】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に７日間の期間のうち１〜３日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ｂ２が単独で投与される。好適には、この７日間のプロトコールは２回または１４日間、好適には４回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００５１】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に７日間の期間のうち３日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ａ２が単独で投与される。好適には、この７日間のプロトコールは２回または１４日間、好適には４回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００５２】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に７日間の期間のうち３日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ｂ２が単独で投与される。好適には、この７日間のプロトコールは２回または１４日間、好適には４回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００５３】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に７日間の期間のうち２日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ａ２が単独で投与される。好適には、この７日間のプロトコールは２回または１４日間、好適には４回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００５４】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に７日間の期間のうち２日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ｂ２が単独で投与される。好適には、この７日間のプロトコールは２回または１４日間、好適には４回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００５５】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に７日間の期間のうち１日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ａ２が単独で投与される。好適には、この７日間のプロトコールは２回または１４日間、好適には４回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００５６】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に７日間の期間のうち１日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は化合物Ｂ２が単独で投与される。好適には、この７日間のプロトコールは２回または１４日間、好適には４回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００５７】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に１４日間の期間のうち１〜５日間投与され、その１４日間の期間のうち他の日は化合物Ａ２が単独で投与される。好適には、この１４日間のプロトコールは２回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００５８】
好適には、その治療クールの間、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が一定期間内に１４日間の期間のうち１〜５日間投与され、その１４日間の期間のうち他の日は化合物Ｂ２が単独で投与される。好適には、この１４日間のプロトコールは２回または２８日間反復され、好適には継続投与される。
【００５９】
好適には、これらの化合物が「一定期間」の間に投与されない場合は、逐次投与される。本明細書において「逐次投与」およびその派生語は、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が連続１日以上投与され、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が引き続き連続１日以上投与されることを意味する。特に断りのない限り、「逐次投与」は、本明細書に記載される総ての投与プロトコールにおいて、治療の開始とともに始まり、治療の終了とともに終わる必要はなく、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方の投与とその後の化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方の投与、または示されている投与プロトコールがその治療クールの間のどこかの時点に存在するということのみを必要とする。また、本明細書では、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方と化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方の逐次投与間に設ける休薬日も意図する。本明細書において、休薬日は、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方の連続投与後、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方の投与前の、化合物Ａ２も化合物Ｂ２も投与されないある日数である。好適には、休薬日は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日および１４日間から選択される日数である。
【００６０】
逐次投与に関して、
好適には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が１日〜連続３０日間投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が１日〜連続３０日間投与される。好適には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が１日〜連続２１日間投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が１日〜連続２１日間投与される。好適には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が１日〜連続１４日間投与され、その後、１〜１４日間の休薬日の後、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が１日〜連続１４日間投与される。好適には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が連続２〜７日間投与され、その後、２〜１０日間の休薬日の後、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が連続２〜７日間投与される。
【００６１】
好適には、まず化合物Ｂ２が連続投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ａ２が投与される。好適には、化合物Ｂ２が１日〜連続２１日間投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ａ２が１日〜連続２１日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続３〜２１日間投与され、その後、１〜１４日間の休薬日の後、化合物Ａ２が連続３〜２１日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続３〜２１日間投与され、その後、３〜１４日間の休薬日の後、化合物Ａ２が連続３〜２１日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続２１日間投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ａ２が連続１４日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続１４日間投与され、その後、１〜１４日間の休薬日の後、化合物Ａ２が連続１４日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続７日間投与され、その後、３〜１０日間の休薬日の後、化合物Ａ２が連続７日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続３日間投与され、その後、３〜１４日間の休薬日の後、化合物Ａ２が連続７日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が連続３日間投与され、その後、３〜１０日間の休薬日の後、化合物Ａ２が連続３日間投与される。
【００６２】
好適には、まず化合物Ａ２が連続投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ｂ２が投与される。好適には、化合物Ａ２が１日〜連続２１日間投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ｂ２が１日〜連続２１日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続３〜２１日間投与され、その後、１〜１４日間の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続３〜２１日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続３〜２１日間投与され、その後、３〜１４日間の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続３〜２１日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続２１日間投与され、その後、任意選択の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続１４日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続１４日間投与され、その後、１〜１４日間の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続１４日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続７日間投与され、その後、３〜１０日間の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続７日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続３日間投与され、その後、３〜１４日間の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続７日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続３日間投与され、その後、３〜１０日間の休薬日の後、化合物Ｂ２が連続３日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続７日間投与され、その後、化合物Ｂ２が１日間投与される。好適には、化合物Ａ２が連続６日間投与され、その後、化合物Ｂ２が１日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が１日間投与され、その後、化合物Ａ２が連続７日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が１日間投与され、その後、化合物Ａ２が連続６日間投与される。
【００６３】
「一定期間」の投与および「逐次」投与の後に１回以上の反復投与を行うことができ、または交互投与プロトコールを行うことができ、また、その反復投与または交互投与プロトコールの前に休薬日を設けてもよいと理解される。
【００６４】
好適には、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ａ２の量は約２５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇから選択される量であり；好適には、この量は約５００ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され；好適には、この量は約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され；好適には、この量は約１，０００ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され；好適にはこの量は２５０ｍｇであり；好適にはこの量は５００ｍｇであり；好適にはこの量は７５０ｍｇであり；好適にはこの量は１，０００ｍｇであり；好適にはこの量は１，２５０ｍｇであり；好適にはこの量は１，５００ｍｇである。よって、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ａ２の量は約２５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇから選択される量である。例えば、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ａ２の量は好適には２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１，０００ｍｇ、１，２５０ｍｇおよび１，５００ｍｇから選択される。好適には、化合物Ａ２のこの選択された量は、１個以上の錠剤で１日１〜４回投与される。好適には、化合物Ａ２のこの選択された量は、１個以上の錠剤で１日２回投与される。好適には、化合物Ａ２のこの選択された量は、１個以上の錠剤で１日１回投与される。好適には、化合物Ａ２の投与は負荷用量として始める。好適には、この負荷用量は維持用量の２〜１００倍、好適には２〜１０倍、好適には２〜５倍、好適には２倍、好適には３倍、好適には４倍、好適には５倍の量である。好適には、負荷用量は１〜７日間、好適には１〜５日間、好適には１〜３日間、好適には１日間、好適には２日間、好適には３日間投与され、その後、維持投与プロトコールを行う。
【００６５】
好適には、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択される量であり；好適にはこの量は約０．２５ｍｇ〜約９ｍｇから選択され；好適にはこの量は約０．２５ｍｇ〜約８ｍｇから選択され；好適にはこの量は約０．５ｍｇ〜約８ｍｇから選択され；好適にはこの量は約０．５ｍｇ〜約７ｍｇから選択され；好適にはこの量は約１ｍｇ〜約７ｍｇから選択され；好適にはこの量は約５ｍｇである。よって、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ａの量は約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択され量である。例えば、本発明による組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は０．１２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇであり得る。好適には、化合物Ｂ２のこの選択された量は、１日１〜４回投与される。好適には、化合物Ｂ２のこの選択された量は１日２回投与される。好適には、化合物Ｂ２のこの選択された量は１日１回投与される。好適には、化合物Ｂ２の投与は負荷用量として始める。好適には、この負荷用量は維持用量の２〜１００倍、好適には２〜１０倍、好適には２〜５倍、好適には２倍、好適には３倍、好適には４倍、好適には５倍の量である。好適には、負荷用量は１〜７日間、好適には１〜５日間、好適には１〜３日間、好適には１日間、好適には２日間、好適には３日間投与され、その後、維持投与プロトコールを行う。
【００６６】
本明細書において、化合物Ａ２および化合物Ｂ２に関して示される総ての量は、１用量当たりの遊離型、または塩および溶媒和物を形成していない化合物の投与量として示される。
【００６７】
本発明の方法はまた、癌治療の他の治療法と併用してもよい。
【００６８】
療法における使用に関して、治療上有効な量の本発明の組合せはそのままの化学物質として投与することもできるが、それらの組合せを１または複数医薬組成物として提供することが好ましい。よって、本発明はさらに、化合物Ａ２および／または化合物Ｂ２と１種類以上の薬学上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の組合せは上記の通りである。前記担体は、処方物の他の成分と適合し、医薬処方が可能であり、かつ、そのレシピエントに害がないという点で許容されるものでなければならない。本発明の別の態様によれば、化合物Ａ２および／または化合物Ｂ２を１種類以上の薬学上許容される担体と混合することを含む、医薬処方物の製造方法も提供される。上記に示したように、使用される医薬組合せのこのような要素は別個の医薬組成物として提供してもよいし、または１つの医薬処方物として一緒に処方してもよい。
【００６９】
医薬処方物は、単位用量当たりに所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供してもよい。当業者に知られているように、１用量当たりの有効成分の量は治療される症状、投与経路、ならびに患者の年齢、体重および状態によって異なる。好ましい単位投与製剤は有効成分の１日用量もしくは部分用量、またはその適当な分数を含有するものである。さらに、このような医薬処方物は、製薬分野で周知の任意の方法によって製造することができる。
【００７０】
化合物Ａ２および化合物Ｂ２は適当な経路のいずれによって投与してもよい。好適な経路としては、経口、直腸、鼻腔、局所（頬側および舌下）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む）であり得る。当然のことながら、好ましい経路はその組合せのレシピエントの状態および治療される癌によって異なり得ると考えられる。また、当然のことながら、投与する各薬剤は同じ経路によって投与しても異なる経路によって投与してもよく、化合物Ａ２および化合物Ｂ２は混成して医薬組成物／処方物としてもよい。好適には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２は別個の医薬組成物で投与される。
【００７１】
本発明の化合物または組合せは、カプセル剤、錠剤または注射製剤などの便宜な投与形へと配合される。固体または液体の医薬担体が用いられる。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水および水が挙げられる。同様に、担体はモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの持続放出材料を単独で、またはワックスとともに含んでよい。固体担体の量は多様であるが、好適には、単位用量当たり約２５ｍｇ〜約１ｇであり得る。液体担体が使用される場合、その製剤は好適には、シロップ、エリキシル剤、エマルション、ゼラチン軟カプセル剤、アンプルなどの無菌注射液、または水性もしくは非懸濁液の形態である。
【００７２】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与のためには、有効薬物成分を経口用で無毒の薬学上許容される不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと合わせることができる。散剤は、前記化合物を好適な微細なサイズに粉砕し、同様に粉砕した医薬担体、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの可食炭水化物と混合することによって製造される。着香剤、保存剤、分散剤および着色剤も存在してよい。
【００７３】
上述の成分に加えて、前記処方物は、対象とする処方物の種類に関して当技術分野で通常の他の薬剤を含んでもよいと理解されるべきであり、例えば、経口投与に好適なものは着香剤を含み得る。
【００７４】
示されているように、治療上有効な量の本発明の組合せ（化合物Ａ２と化合物Ｂ２の組合せ）がヒトに投与される。一般に、投与される本発明の薬の治療上有効な量は、例えば、被験体の年齢および体重、治療を必要とする正確な症状、症状の重篤度、処方物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子によって異なる。最終的には、治療上有効な量は担当医の裁量下にある。
【００７５】
本発明の組合せを、一般に既知の手順に従って有効性、有利な特性および相乗作用的特性に関して試験する。
【００７６】
好適には、本発明の組合せを、一般に、以下の細胞増殖とアポトーシスアッセイの組合せに従って、有効性、有利な特性および相乗作用的特性に関して試験する。
【００７７】
腫瘍細胞系統における化合物Ａ、化合物Ｂおよびそれらの組合せによるin vitro細胞増殖阻害
方法：
細胞系統および増殖条件
乳癌ＡＵ５６５、ＢＴ４７４、ＣＯＬＯ８２４、ＨＣＣ１４１９、ＨＣＣ１９５４、ＨＣＣ２２１８、ＪＩＭＴ１、ＭＤＡ−ＭＢ−１７５ＶＩＩ、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３、ＳＫ−ＢＲ−３およびＳＵＭ１４９；結腸直腸癌ＬＳ１７４Ｔ、ＮＣＩ−Ｈ５０８、ＮＣＩ−Ｈ７４７、ＳＷ４０３およびＴ８４；黒色腫Ａ３７５Ｓ２、ＣＨＬ−１およびＳＫ−ＭＥＬ−５；膵臓癌Ｃａｐａｎ−１、ＨＰＡＦ−１１およびＳＵＩＴ２；ならびに膀胱癌６４７Ｖ、ＢＦＴＣ−９０５およびＳＷ７８０由来のヒト腫瘍細胞系統を、１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ  １６４０培地で培養し；化合物Ａに対する耐性を獲得した乳癌細胞系統ＢＴ−４７４−Ｊ４は、１０％ＦＢＳおよび１μＭ化合物Ａを含有するＲＰＭＩ  １６４０培地で培養した。ＫＰＬ４乳癌系統は、５％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭで培養した。総ての系統を加湿インキュベーターにて３７℃、９５％空気、５％ＣＯ２で維持した。ＪＩＭＴ−１は、トラスツズマブ耐性乳癌患者の腫瘍から確立された細胞系統である(Tanner et al, Mol Cancer Ther 2004;3:1585-92)。ＢＴ−４７４−Ｊ４は、３μＭ濃度までの化合物Ａの存在下で増殖するように選択されたＢＴ−４７４細胞培養物に由来する単細胞クローンである。
【００７８】
細胞増殖阻害アッセイおよび組合せのデータ解析
総ての細胞を細胞の播種前に最低７２時間培養した。細胞を９６ウェル組織培養プレート（ＮＵＮＣ  １３６１０２）の、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ培地に、ＫＰＬ４を除く総ての細胞系統では２，０００細胞／ウェルで播種し、ＫＰＬ４は５％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭに５００細胞／ウェルで播種した。播種からおよそ２４時間後に、細胞を、化合物または２剤の組合せの、１０種類の２倍または３倍連続希釈液に、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ培地またはＫＰＬ４の場合には５００細胞／ウェルで５％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ中、化合物Ａ：化合物Ｂ  １０：１の一定モル比で曝した。細胞を化合物の存在下で３日間インキュベートした。ＡＴＰレベルは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造者のプロトコールに従って加えることにより測定した。要するに、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各プレートに加え、２０分間インキュベートした後、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｌプレートリーダーにて積分時間０．５秒で発光シグナルを読み取った。
【００７９】
化合物または化合物の組合せで３日間処理した後に細胞増殖阻害を評価し、そのシグナルをビヒクル（ＤＭＳＯ）処理細胞と比較した。細胞増殖をビヒクル（ＤＭＳＯ）処理対照ウェルと比較して算出した。対照細胞増殖の５０％を阻害する化合物濃度（ＩＣ５０）を、方程式ｙ＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））（式中、Ａは最小応答（ｙｍｉｎ）であり、Ｂは最大応答（ｙｍａｘ）であり、Ｃは曲線の変曲点（ＥＣ５０）であり、Ｄはヒル係数である）による非線形回帰を用いて補間した。
【００８０】
効力に対する組合せ効果は、逆補間された(back-interpolated)ＩＣ５０値と、Chou and Talalay (Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regul 1984;22:27-55)により導かれた互いに背反しない方程式：
ＣＩ＝Ｄａ／ＩＣ５０（ａ）＋Ｄｂ／ＩＣ５０（ｂ）＋（Ｄａ×Ｄｂ）／（ＩＣ５０（ａ）×ＩＣ５０（ｂ））
（式中、ＩＣ５０（ａ）は阻害剤ＡのＩＣ５０であり；ＩＣ５０（ｂ）は阻害剤ＢのＩＣ５０であり；Ｄａは細胞増殖の５０％を阻害した、阻害剤Ｂとの組合せ中の阻害剤Ａの濃度であり；Ｄｂは細胞増殖の５０％を阻害した、阻害剤Ａとの組合せ中の阻害剤Ｂの濃度である）
を用いて算出されたコンビネーション・インデックス(Combination Index)（ＣＩ）を用いて評価した。一般に、ＣＩ値＜０．９、０．９〜１．１の間、または＞１．１はそれぞれ相乗作用、相加作用および拮抗作用を示す。一般に、ＣＩの数値が小さいほど相乗作用の強度が大きくなる。
【００８１】
応答尺度に対する組合せの効果は、エクセス・オーバー・ハイエスト・シングル・エージェント(Excess Over Highest Single Agent)（ＥＯＨＳＡ）[Liu et al. Mol Cancer Ther. 2011;10:518-30]によって定量した。ＥＯＨＳＡ値は、その組合せに関するその成分用量レベルにおいて最高の単剤を越える組合せによってもたらされた改善の増大（ここでは「パーセンテージポイント」（ｐｐｔ））として定義した。単剤および組合せ処置では、細胞を一定の用量比で化合物に曝し、用量応答曲線をその実験データに当てはめ、上記の回帰モデルを用いて解析した。用量応答曲線に沿ったＩＣ５０の特定の総用量レベルにおいて、各単剤について対応する成分の用量レベルを算出した。組合せから得られた応答値（５０％阻害）と、対応する成分の用量レベルにおいて２つの単剤から得られた高い方の応答値の間の差によってＥＯＨＳＡを求めた。
【００８２】
細胞アポトーシスアッセイ−ＤＮＡの断片化
アポトーシス誘導の検討のため、細胞を９６ウェル組織培養プレートに５，０００細胞／ウェルで播種し、およそ２４時間接着させた。化合物で処理してから４８時間後に、アポトーシスレベルを、Ｒｏｃｈｅ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ＥＬＩＳＡキット（カタログ番号１１  ７７４  ４２５  ００１）を製造者により提供された説明書に従って用いて評価した。
【００８３】
図１  ＨＣＣ１９５４、ＭＤＡ−ＭＢ−１７５ＶＩＩ、ＣＨＬ１およびＢＦＴＣ−９０５における細胞増殖阻害の用量応答曲線。細胞増殖は、化合物Ａ、化合物Ｂ、または化合物Ａと化合物Ｂの１０：１モル比の組合せで細胞を処理してから７２時間に、本方法に記載されているように測定した。
【００８４】
図２  化合物Ａ、化合物Ｂ、または化合物Ａと化合物Ｂの２：１モル比の組合せで処理したＢＴ４７４細胞およびＢＴ４７４−Ｊ４細胞における細胞増殖阻害（Ａ）およびアポトーシス誘導（Ｂ）の用量応答曲線。
【００８５】
結果：
本明細書および「結果」の節で使用される、化合物ＡはＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩であり、化合物ＢはＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００８６】
化合物Ａ、化合物Ｂ、および化合物Ａと化合物Ｂの組合せによる細胞増殖阻害
化合物Ａ、化合物Ｂおよびそれらの組合せによる細胞増殖阻害の効果を、１０種類のＨＥＲ２陽性（ＨＥＲ２＋）乳房腫瘍系統ＨＣＣ２２１８、ＨＣＣ１４１９、ＡＵ５６５、ＢＴ４７４、ＳＫ−ＢＲ−３、ＫＰＬ−４、ＨＣＣ１９５４、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３、ＪＩＭＴ−１およびＢＴ４７４−Ｊ４、３種類のＨＥＲ２陰性（ＨＥＲ２−）乳房腫瘍系統ＣＯＬＯ８２４、ＳＵＭ１４９およびＭＤＡ−ＭＢ−１７５ＶＩＩ、５種類の結腸直腸癌細胞系統ＮＣＩ−Ｈ７４７、ＳＷ４０３、ＮＣＩ−Ｈ５０８、Ｔ８４およびＬＳ１７４Ｔ、３種類の黒色腫細胞系統Ａ３７５Ｓ２、ＳＫ−ＭＥＬ−５およびＣＨＬ−１、３種類の膵臓癌系統、ＨＰＡＦ−１１、Ｃａｐａｎ−１およびＳＵＩＴ２、ならびに３種類の膀胱癌系統ＢＦＴＣ−９０５、ＳＷ７８０および６４７Ｖで決定した。平均ＩＣ５０（少なくとも２回の独立した実験から得られたもの）とＩＣ５０における組合せ効果を表１にまとめる。ＨＣＣ１９５４、ＭＤＡ−ＭＢ−１７５ＶＩＩ、ＣＨＬ−１およびＢＦＴＣ−９０５の代表的な用量応答曲線を図１に示し、ＢＴ４７４およびＢＴ４７４−Ｊ４細胞系統の用量応答曲線を図２Ａに示す。
【００８７】
表１に挙げた乳癌細胞系統に関しては、ＨＥＲ２＋系統は単剤としての化合物Ｂには感受性がなかった（ＩＣ５０＞１μＭ）。化合物Ａと化合物Ｂの組合せは、ＨＣＣ２２１８、ＨＣＣ１４１９、ＡＵ５６５、ＢＴ４７４、ＳＫ−ＢＲ−３およびＫＰＬ−４  ＨＥＲ２＋系統（これらは総て化合物Ａに感受性があった（ＩＣ５０＜１μＭ））において化合物Ａと同等の細胞増殖阻害を示した。この組合せは、単剤としての化合物Ａに感受性が低いかまたは耐性があったＨＣＣ１９５４、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３およびＢＴ４７４−Ｊ４  ＨＥＲ２＋系統において細胞増殖の阻害を増強した（ＥＯＨＳＡ＝１０〜２２ｐｐｔ）。ＪＩＭＴ−１  ＨＥＲ２＋乳癌系統は、化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物ＡとＢの組合せに耐性があった。これに対し、３種類のＨＥＲ２−乳癌系統ＭＤＡ−ＭＢ−１７５ＶＩＩ、ＳＵＭ１４９およびＣＯＬＯ８２４は、化合物Ｂ単独に感受性があった（ＩＣ５０≦０．１３３μＭ）。ＳＵＭ１４９およびＭＤＡ−ＭＢ−１７５ＩＩ系統のそれぞれにおいて化合物Ａと化合物Ｂの組合せは相乗的であり、ＣＩ値は０．３８および０．５１であり、細胞増殖阻害を増強し、ＥＯＨＳＡ値は１３および１７ｐｐｔであった。化合物Ａ単独による細胞増殖阻害に感受性が高かった（ＩＣ５０＝０．００９μＭ）ＣＯＬＯ８２４では、化合物Ａと化合物Ｂの組合せは化合物Ｂと同等の細胞増殖阻害を示した。
【００８８】
表１に挙げた５種類の結腸直腸癌細胞系統は化合物Ａに対して感受性を示し、ＩＣ５０値は０．１４９μＭおよび７．１８μＭであり、化合物Ｂに対しても感受性を示し、ＩＣ５０値は０．００３μＭ〜０．０９９μＭの間であった。これらの総ての系統では、化合物Ａと化合物Ｂの組合せは相乗的であり、ＣＩ値は０．２５〜０．７０であり、これらの５系統のうち３系統では細胞増殖阻害を増強し、ＥＯＨＳＡ値は１６〜３１ｐｐｔであった。
【００８９】
表１に挙げた黒色腫細胞系統では、化合物Ａと化合物Ｂの組合せは相乗的であり、ＣＩ値は０．６５であり、ＣＨＬ系統では細胞増殖阻害を増強し、ＥＯＨＳＡ値は１１ｐｐｔであった。この組合せは、ＳＫ−ＭＥＬ−５系統では相乗作用は中程度であり（ＣＩ＝０．８０）、Ａ３７５Ｓ２細胞系統では細胞増殖阻害を増強し（ＥＯＨＳＡ＝４９）、これらの系統は両方とも化合物Ｂに対して感受性が高かった（ＩＣ５０≦０．００３μＭ）。
【００９０】
３種類の膵臓癌細胞系統（表１）ＨＰＡＦ−１１、Ｃａｐａｎ−１およびＳＵＩＴ２は化合物Ｂに対して感受性があったが、単剤としての化合物Ａには耐性であった。化合物Ａと化合物Ｂの組合せは、ＨＰＡＦ−１１系統では相乗的であり（ＣＩ＝０．５）、ＨＰＡＦ−１１およびＣａｐａｎ−１系統では細胞増殖阻害を増強した（ＥＯＨＳＡ＝１０〜１６ｐｐｔ）。
【００９１】
表１に挙げた膀胱癌細胞系統では、化合物Ａと化合物Ｂの組合せは相乗的であり（ＣＩ＝０．３０）、ＢＦＴＣ−９０５系統では細胞増殖阻害を増強した（ＥＯＨＳＡ＝２４ｐｐｔ）。この組合せはＳＷ７８０系統ではわずかに相乗的であり（ＣＩ＝０．８７）、６４７Ｖ系統では付加的利益をほとんど示さなかった。
【００９２】
腫瘍細胞系統における化合物Ａ、化合物Ｂおよびそれらの組合せによる細胞アポトーシス誘導
２種類のＨＥＲ２＋乳癌細胞系統ＢＴ４７４およびＢＴ４７４−Ｊ４を、ＤＮＡ断片化によって測定される、化合物Ａ、化合物Ｂ、または化合物Ａと化合物Ｂの組合せのアポトーシス誘導能に関してさらに評価した。ＤＮＡの断片化はアポトーシス誘導の証明となる。ＢＴ４７４細胞およびＢＴ４７４−Ｊ４細胞に関する代表的なＤＮＡ断片化曲線を図２Ｂに示す。化合物Ａ単独は、ＢＴ４７４細胞ではアポトーシスを誘導したが、ＢＴ４７４−Ｊ４細胞では、単剤としてはアポトーシスを誘導しなかった。化合物Ｂは、両系統とも、アポトーシス誘導に活性がなかった。しかしながら、化合物Ａと化合物Ｂの組合せは、ＢＴ４７４細胞系統およびＢＴ４７４−Ｊ４細胞系統の両方でアポトーシスを誘導した。
【００９３】
表１  腫瘍細胞系統における化合物Ａ、化合物Ｂおよびそれらの組合せによる細胞増殖阻害
【表１】
0005858989.tif 000006
Ｉ：乳癌ＨＥＲ２＋；ＩＩ：乳癌ＨＥＲ２−；ＩＩＩ：結腸直腸癌；ＩＶ：黒色腫；Ｖ：膵臓癌；ＶＩ：膀胱癌。ＮＤ：測定せず；Ｎ／Ａ：適用できず；ＣＩ：コンビネーション・インデックス；ｐｐｔ：パーセントポイント
【００９４】
上記のアッセイにおいて本発明の組合せは活性を有することから、これらの組合せは癌の治療において有利な治療有用性を示す。
【００９５】
好適には、本発明は、
脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ビルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨大細胞腫瘍、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌
から選択される癌を治療するまたはその重篤度を軽減する方法に関する。
【００９６】
好適には、本発明は、脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される癌を治療するまたはその重篤度を軽減する方法に関する。
【００９７】
好適には、本発明は、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される癌を治療するまたはその重篤度を軽減する方法に関する。
【００９８】
好適には、本発明は、Ｒａｓ／Ｒａｆが野生型または突然変異型であり、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮが野生型または突然変異型である癌を治療するまたはその重篤度を軽減する方法に関する。これには、Ｒａｓ／ＲａｆおよびＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮの両方が野生型である患者、Ｒａｓ／ＲａｆおよびＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮの両方が突然変異型である患者、Ｒａｓ／Ｒａｆが突然変異型であってＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮが野生型である患者、およびＲａｓ／Ｒａｆが野生型であってＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮが突然変異型である患者が含まれる。本発明はまた、例えば受容体チロシンキナーゼのアップレギュレーションによってＥＲＫ経路が活性化された癌を治療するまたはその重篤度を軽減する方法に関する。本発明はまた、例えば、受容体チロシンキナーゼのアップレギュレーション、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２またはＡＫＴ３遺伝子の突然変異または増幅によってＡＫＴが活性化された癌を治療するまたはその重篤度を軽減する方法に関する。本発明はまた、例えば、その遺伝子の突然変異もしくは増幅、またはそのタンパク質の過剰発現によってＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ−２が活性化された癌を治療するまたはその重篤度を軽減する方法に関する。
【００９９】
当技術分野で理解されている「野生型」とは、遺伝子改変のない天然集団中に見られるポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を意味する。また、当技術分野で理解されているように、「突然変異型」は、それぞれ野生型ポリペプチドまたはポリヌクレオチド中に見られる対応するアミノ酸または核酸に比べて、アミノ酸または核酸に少なくとも１つの改変を有するポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を含む。突然変異型という用語には、最も高頻度に見られる（野生型）核酸鎖に比べてその核酸配列中に一塩基対の変異が存在する一塩基多型（ＳＮＰ）も含まれる。
【０１００】
Ｒａｓ／Ｒａｆ、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ−２が野生型もしくは突然変異型のいずれかであるか、またはＰＩＫ３ＣＡ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ−２遺伝子の増幅が見られるか、またはＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２または別の受容体チロシンキナーゼタンパク質の過剰発現が見られる癌は公知の方法によって同定される。
【０１０１】
例えば、野生型または突然変異型Ｒａｓ／Ｒａｆ、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮ、ＡＫＴ  ＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ−２腫瘍細胞は、ＤＮＡ増幅およびシーケンシング技術、ＤＮＡおよびＲＮＡの検出技術（限定されるものではないが、それぞれノーザンブロットおよびサザンブロットを含む）、ならびに／または様々なバイオチップおよびアレイ技術またはin-situハイブリダイゼーションによって同定することができる。野性型および突然変異型ポリペプチドは、限定されるものではないが、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロットまたは免疫細胞化学などの免疫診断技術を含む様々な技術によって検出することができる。
【０１０２】
本発明は、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはそのジトシル酸塩一水和物とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、好適にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物とを含んでなる組合せを提供する。
【０１０３】
本発明はまた、療法に使用するための、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはそのジトシル酸塩一水和物とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、好適にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物とを含んでなる組合せを提供する。
【０１０４】
本発明はまた、癌の治療に使用するための、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはそのジトシル酸塩一水和物とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、好適にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物とを含んでなる組合せを提供する。
【０１０５】
本発明はまた、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはそのジトシル酸塩一水和物とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、好適にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物との組合せを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１０６】
本発明はまた、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはそのジトシル酸塩一水和物とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、好適にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物とを含んでなる組合せキットを提供する。
【０１０７】
本発明はまた、薬剤の製造における、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはそのジトシル酸塩一水和物とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、好適にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物とを含んでなる組合せの使用を提供する。
【０１０８】
本発明はまた、癌を治療するための薬剤の製造における、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはそのジトシル酸塩一水和物とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、好適にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物とを含んでなる組合せの使用を提供する。
【０１０９】
本発明はまた、癌を治療する方法であって、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩、好適にはそのジトシル酸塩一水和物とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物、好適にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物の組合せを、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる方法を提供する。
【０１１０】
下記の実施例は単に例示を意図するものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【０１１１】
実験詳細
実施例１−カプセル剤組成物
本発明の組合せを投与するための経口投与形は、以下の表Ｉに示される比率の成分を標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに充填することによって作製される。
【０１１２】
【表２】
0005858989.tif 000007
【０１１３】
実施例２−カプセル剤組成物
本発明の化合物のうち１つを投与するための経口投与形は、以下の表ＩＩに示される比率の成分を標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに充填することによって作製される。
【０１１４】
【表３】
0005858989.tif 000008
【０１１５】
実施例３−カプセル剤組成物
本発明の化合物のうち１つを投与するための経口投与形は、以下の表ＩＩＩに示される比率の成分を標準的なツーピースゼラチン硬カプセルに充填することによって作製される。
【０１１６】
【表４】
0005858989.tif 000009
【０１１７】
実施例４−錠剤組成物
以下の表ＩＶに示されるように、スクロース、微晶質セルロースおよび本発明の組合せの化合物を、示されている比率で１０％ゼラチン溶液と混合し、造粒する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、打錠する。
【０１１８】
【表５】
0005858989.tif 000010
【０１１９】
実施例５−錠剤組成物
以下の表Ｖに示されるように、スクロース、微晶質セルロースおよび本発明の組合せの化合物のうち１つを、示されている比率で１０％ゼラチン溶液と混合し、造粒する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、打錠する。
【０１２０】
【表６】
0005858989.tif 000011
【０１２１】
実施例６−錠剤組成物
以下の表ＶＩに示されるように、スクロース、微晶質セルロースおよび本発明の組合せの化合物のうち１つを、示されている比率で１０％ゼラチン溶液と混合し、造粒する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、打錠する。
【０１２２】
【表７】
0005858989.tif 000012
【０１２３】
本発明の好ましい実施形態を以上に示すが、本発明は、本明細書に開示される正確な説明に限定されるものではなく、以下の特許請求の範囲内で行われる全ての変更に対する権利が保持されるものと理解すべきである。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  （ｉ）構造（Ｉ）：
【化５】
0005858989.tif 000013
の化合物またはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）：
【化６】
0005858989.tif 000014
の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物と
を含んでなる、組合せ。
［２］  構造（Ｉ）の化合物がジトシル酸塩一水和物の形態であり、構造（ＩＩ）の化合物がジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である、［１］に記載の組合せ。
［３］  ［１］または［２］に記載の組合せを薬学上許容される１または複数の担体とともに含んでなる、組合せキット。
［４］  構造（Ｉ）の化合物の量が７５０ｍｇ〜１，２５０ｍｇから選択される量であり、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、構造（ＩＩ）の化合物の量が０．１２５ｍｇ〜１０ｍｇから選択される量であり、その量が１日１回投与される、［１］〜［３］のいずれかに記載の組合せ。
［５］  癌の治療のための１または複数の薬剤の製造における、［１］〜［４］のいずれかに記載の組合せの使用。
［６］  治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物との組合せの治療上有効な量をこのようなヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せが一定期間内に投与され、かつ
前記組合せがある持続時間の間投与される、方法。
［７］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその溶媒和物の薬学上許容される塩の量が約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、［６］に記載の方法。
［８］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約１ｍｇ〜約９ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、［７］に記載の方法。
［９］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に、１日〜連続３日間投与された後、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が連続３〜７日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、［８］に記載の方法。
［１０］  治療を必要とするヒトにおいて、脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ビルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨大細胞腫瘍、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌
から選択される癌を治療する方法であって、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物との組合せの治療上有効な量をこのようなヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せが一定期間内に投与され、かつ
前記組合せがある持続時間の間投与される、方法。
［１１］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の量が約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、［１０］に記載の方法。
［１２］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の量が約０．５ｍｇ〜約９ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、［１１］に記載の方法。
［１３］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に、１日〜連続３日間投与された後、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が連続３〜７日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、［１２］に記載の方法。
［１４］  癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、［１０］に記載の方法。
［１５］  癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、［１１］に記載の方法。
［１６］  癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、［１２］に記載の方法。
［１７］  癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、［１３］に記載の方法。
［１８］  治療を必要とするヒトにおいて、Ｒａｓ／Ｒａｆ、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ−２が野生型もしくは突然変異型であるか、またはＰＩＫ３ＣＡ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ−２遺伝子の増幅を有するか、またはＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ２タンパク質の過剰発現を有する癌を治療する方法であって、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物との組合せの治療上有効な量をこのようなヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せが一定期間内に投与され、かつ
前記組合せがある持続時間の間投与される、方法。
［１９］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の量が約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、［１８］に記載の方法。
［２０］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の量が約０．５ｍｇ〜約９ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、［１９］に記載の方法。
［２１］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に、１日〜連続３日間投与された後、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が連続３〜７日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、［２０］に記載の方法。
［２２］  癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、［１８］に記載の方法。
［２３］  癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、［１９］に記載の方法。
［２４］  癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、［２０］に記載の方法。
［２５］  癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、［２１］に記載の方法。
［２６］  治療を必要とするヒトにおいて、脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ビルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨大細胞腫瘍、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌
から選択される癌を治療する方法であって、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の組合せの治療上有効な量をこのようなヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せの化合物が逐次投与される、方法。
［２７］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の量が約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、［２６］に記載の方法。
［２８］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の量が約０．５ｍｇ〜約９ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、［２７］に記載の方法。
［２９］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が１日〜連続３０日間投与され、その後、任意選択の１〜１４日間の休薬日の後、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが１〜３０日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、［２８］に記載の方法。
［３０］  癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、［２６］に記載の方法。
［３１］  癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、［２７］に記載の方法。
［３２］  癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、［２８］に記載の方法。
［３３］  癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、［２９］に記載の方法。
［３４］  治療を必要とするヒトにおいて、Ｒａｓ／Ｒａｆ、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ−２が野生型もしくは突然変異型であるか、またはＰＩＫ３ＣＡ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ−２遺伝子の増幅を有するか、またはＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ２タンパク質の過剰発現を有する癌を治療する方法であって、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物との組合せの治療上有効な量をこのようなヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せの化合物が逐次投与される、方法。
［３５］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の量が約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、［３４］に記載の方法。
［３６］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンまたはその薬学上許容される水和物および／もしくは塩の量が約７５０ｍｇ〜約１，２５０ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の量が約０．５ｍｇ〜約９ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、［３５］に記載の方法。
［３７］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が１日〜連続７日間投与され、その後、任意選択の１〜１４日間の休薬日の後、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが１日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、［３６］に記載の方法。
［３８］  癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、［３４］に記載の方法。
［３９］  癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、［３５］に記載の方法。
［４０］  癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、［３６］に記載の方法。
［４１］  癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、［３７］に記載の方法。
［４２］  Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが１日〜連続３日間投与され、その後、任意選択の休薬日の後、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が３〜７日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、［３６］に記載の方法。
［４３］  癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、［４２］に記載の方法。
［４４］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が１日〜連続２１日間投与された後、３〜１０日間の休薬日の後、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが１〜２１日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、［２９］に記載の方法。
［４５］  癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、［４４］に記載の方法。
［４６］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に、連続２日間投与された後、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が連続４〜６日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、［９］に記載の方法。
［４７］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に、７日間の期間のうち２日間投与され、その７日間の期間のうち他の日はＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が単独で投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、［８］に記載の方法。
［４９］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に、連続２日間投与された後、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が連続４〜６日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、［１３］に記載の方法。
［５０］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に、７日間の期間のうち２日間投与され、その７日間の期間のうち他の日はＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が単独で投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、［１２］に記載の方法。
［５１］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に、連続２日間投与された後、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が連続４〜６日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、［２１］に記載の方法。
［５２］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に、７日間の期間のうち２日間投与され、その７日間の期間のうち他の日はＮ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が単独で投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、［２２］に記載の方法。
［５３］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に、連続５日間投与された後、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が連続２日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、［８］に記載の方法。
［５４］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に、連続５日間投与された後、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が連続２日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、［１２］に記載の方法。
［５５］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に、連続５日間投与された後、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物が連続２日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、［２０］に記載の方法。
［５６］  Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミンジトシル酸塩一水和物およびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチ；−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に、少なくとも連続７日間の期間毎日投与される、［１８］に記載の方法。
【図１】
0005858989.tif 000018
【図２】
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