(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１３．９°、１５．７°、１６．６°、１７．３°、１９．８°および２２．１°  ２θ（Ｃｕ−Ｋα１放射線を使用して、全て±０．１°２θ）を含むＸＲＤピークを特徴とする、結晶変態ＮＦ５での６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート一水和物を製造するための方法であって、
前記方法は、
（ａ）６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１を、比１：１（ｖ：ｖ）の水：メタノールの２成分溶媒混合物中に溶解させ、２成分溶媒混合物を、４０〜８０℃の範囲に選択される、高温で、真空下で、沈殿が得られるまで素早く蒸発させるステップと、
（ｂ）場合によって、ステップ（ａ）から得られた沈殿を、粉末として、容器の縁のある表面上に広げ、続いて、それを密閉デシケーター中、水または塩の水溶液上で、８０〜１００％ＲＨの範囲に選択される、特定の相対湿度（ＲＨ）で、１日もしくは１日超または１週間もしくは１週間超インキュベートするステップと
を含み、
前記結晶変態Ａ１は、
以下のＸＲＤデータ
【表１】
0005860125.tif 000029
を特徴とする、
ことを特徴とする、結晶変態ＮＦ５を製造するための方法。
【請求項２】
１３．９°、１５．７°、１６．６°、１７．３°、１９．８°および２２．１°  ２θ（Ｃｕ−Ｋα１放射線を使用して、全て±０．１°２θ）を含むＸＲＤピークを特徴とする、結晶変態ＮＦ５での６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート一水和物を製造するための方法であって、
前記方法は、
（ａ）６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶形態ＮＦ３を、粉末として、容器の縁のある表面上に広げ、続いて、それを密閉デシケーター中、水または塩の水溶液上で、８０〜１００％ＲＨの範囲に選択される、特定の相対湿度（ＲＨ）で、１日もしくは１日超または１週間もしくは１週間超インキュベートするステップ
を含み、
前記結晶形態ＮＦ３は、
以下のＸＲＤデータ
【表３】
0005860125.tif 000030
を特徴とする、
ことを特徴とする、結晶変態ＮＦ５を製造するための方法。
【請求項３】
前記結晶変態ＮＦ５での６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート一水和物は、
以下のＸＲＤデータ
【表４】
0005860125.tif 000031
を特徴とする、
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の結晶変態ＮＦ５を製造するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート、その溶媒和物およびその結晶変態（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）ならびにそれらの医療用途および製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来技術
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（Ｉ）
【０００３】
【化１】
0005860125.tif 000002
【０００４】
は、２００８年４月２９日に出願された国際特許出願PCT/EP2008/003473および２００８年７月４日に出願された同PCT/EP2008/005508に、初めて記載された。
【０００５】
PCT/EP2008/003473において、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンは、化合物「Ａ２２９」と称されている。PCT/EP2008/003473の例３８は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを合成する最初のやり方を記載している。ｐ−トルエンスルホン酸塩およびリン酸塩は、可能な塩の形として述べられている。その他に、PCT/EP2008/003473の例３９は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを合成する代替のやり方を記載している。PCT/EP2008/005508の例１は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを合成する同じ最初のやり方を記載しており、また可能な塩の形として、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびリン酸塩についても述べている。PCT/EP2008/005508の例２は、付加塩の形として、硫酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩に言及している。
【０００６】
両方の従来技術の文書は、ジヒドロゲンホスファートとしての６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンについて公けにしておらず、さらに、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの多形形態、結晶変態（ｃｒｙｓｔａｌ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）などについて述べていない。
【０００７】
医薬化合物のある特定の結晶形態、すなわち形態学的形態または多形形態は、適した医薬剤形の開発に従事する者には関心対象となり得る。この理由は、臨床試験中および安定性試験中に、ある特定の多形形態が一定に保たれていないならば、使用されるまたは測定される正確な投与量が、一方のバッチと他方のバッチとを比較できない可能性があるためである。ひとたび医薬化合物が使用目的で製造されると、製造方法が同一の形を供給することおよび同量の薬物が各剤形中に含まれていることを保証するために、各剤形中に供給される形態学的形態または多形形態を確認することが重要である。したがって、単一の形態学的形態もしくは多形形態または形態学的形態もしくは多形形態の知られている組合せが存在することを保証することが是非とも必要である。加えて、ある特定の形態学的形態
または多形形態は、高められた熱力学的安定性を発揮することができ、医薬製剤中に含むには、他の形態学的形態または多形形態よりも適している可能性がある。
【０００８】
本出願におけるいずれの参照の引用も、かかる参照が本出願に関連性のある先行技術（ｐｒｉｏｒ  ａｒｔ）であることを認めるものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】PCT/EP2008/003473
【特許文献２】PCT/EP2008/005508
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
発明の説明
本発明は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの新規な塩の形およびその新規な多形形態を提供する目的を有する。
【００１１】
本発明の目的は、驚いたことに、一態様では、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートを提供することによって解決された。
【００１２】
本発明の目的は、驚いたことに、別の態様では、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート溶媒和物、好ましくは６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物を提供することによって解決された。
【００１３】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートは、結晶変態での溶媒和物を形成することができることが見出された。そのような溶媒和物の例には、水由来の溶媒和物、メタノール、エタノール、プロパン−１−オールまたはプロパン−２−オールなどのアルコール由来の溶媒物；酢酸エチルなどの有機エステル由来の溶媒和物；アセトニトリルなどのニトリル由来の溶媒和物；アセトンおよびブタノンなどのケトン由来の溶媒和物；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル由来の溶媒和物ならびにクロロホルムなどの塩素化炭化水素由来の溶媒和物およびｎ−ヘプタンまたはトルエンなどの炭化水素由来の溶媒和物が含まれる。好ましい溶媒和物は、極性溶媒、好ましくは水、アルコール、有機エステル、ニトリル、ケトンおよびエーテルとともに形成される。
【００１４】
好ましくは、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートは、結晶変態での、無水物および水、アセトン、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸エチルまたはｎ−ヘプタンとの溶媒和物を形成し、このことは、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートと一緒になって結合した溶媒が、結晶構造を築くことを意味する。溶媒と６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートとのモル比は、当業者に知られているように、変化することがある。好ましくは、モル比は、０．２５：１から２．５：１の間、より好ましくは０．５：１から１：１の間、最も好ましくは１：１（ｎ−ヘプタン溶媒和物１／１５：１）である。本無水物および本発明の溶媒和物は、非結合水、すなわち結晶水以外の水を含有し得る。
【００１５】
よって、好ましい実施形態では、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート溶媒和物、好ましくは−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物が、その結晶変態で提供される。
【００１６】
本発明の目的は、驚いたことに、別の態様では、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物を提供することによって解決された。
【００１７】
好ましい実施形態では、３．２°、６．５°、９．８°および１３．１°  ２θ（Ｃｕ−Ｋα1放射線を使用して、全て±０．１°２θ）を含むＸＲＤピークを特徴とする、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物が、その結晶変態Ａ１で提供される。
【００１８】
好ましい実施形態では、１８．４°、１８．８°、２３．７°、２４．２°、２６．４°および２８．２°  ２θ（Ｃｕ−Ｋα1放射線を使用して、全て±０．１°２θ）を含むＸＲＤピークを特徴とする、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物が、その結晶変態Ａ１で提供される。
【００１９】
好ましい実施形態では、１４．４°、１５．８°、１７．５°、１９．５°および２１．９°  ２θ（Ｃｕ−Ｋα1放射線を使用して、全て±０．１°２θ）を含むＸＲＤピークを特徴とする、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物が、その結晶変態Ａ１で提供される。
【００２０】
好ましい実施形態では、以下のＸＲＤデータ
【００２１】
【表１】
0005860125.tif 000003
【００２２】
を特徴とする、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物が、その結晶変態Ａ１で提供される。
【００２３】
本発明の目的は、驚いたことに、別の態様では、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物を提供することによって解決された。
【００２４】
好ましい実施形態では、３．１°、９．４°および１８．８°  ２θ（Ｃｕ−Ｋα1放射線を使用して、全て±０．１°２θ）を含むＸＲＤピークを特徴とする、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物が、その結晶変態Ｈ１で提供される。
【００２５】
好ましい実施形態では、１９．１°、２２．８°および２６．４°  ２θ（Ｃｕ−Ｋα1放射線を使用して、全て±０．１°２θ）を含むＸＲＤピークを特徴とする、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物が、その結晶変態Ｈ１で提供される。
【００２６】
好ましい実施形態では、１４．４°、１５．０°および１７．８°  ２θ（Ｃｕ−Ｋα1放射線を使用して、全て±０．１°２θ）を含むＸＲＤピークを特徴とする、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物が、その結晶変態Ｈ１で提供される。
【００２７】
好ましい実施形態では、１４．７°、１８．６°、２３．２°、２３．８°、２６．８°および２７．６°  ２θ（Ｃｕ−Ｋα1放射線を使用して、全て±０．１°２θ）を含むＸＲＤピークを特徴とする、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物が、その結晶変態Ｈ１で提供される。
【００２８】
好ましい実施形態では、以下のＸＲＤデータ
【００２９】
【表２】
0005860125.tif 000004
【００３０】
を特徴とする、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物が、その結晶変態Ｈ１で提供される。
【００３１】
本発明の目的は、驚いたことに、別の態様では、１５．３°、１６．７°、２１．６°および２３．１°  ２θ（Ｃｕ−Ｋα1放射線を使用して、全て±０．１°２θ）を含むＸＲＤピークを特徴とする、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートを、その結晶変態ＮＦ３（結晶変態ＮＦ３は、水和物または無水物であり得る）で提供することによって解決された。
【００３２】
好ましい実施形態では、以下のＸＲＤデータ
【００３３】
【表３】
0005860125.tif 000005
【００３４】
を特徴とする、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートが、その結晶変態ＮＦ３で提供される。
【００３５】
本発明の目的は、驚いたことに、別の態様では、１３．９°、１５．７°、１６．６°、１７．３°、１９．８°および２２．１°  ２θ（Ｃｕ−Ｋα1放射線を使用して、全て±０．１°２θ）を含むＸＲＤピークを特徴とする、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物を、その結晶変態ＮＦ５で提供することによって解決された。
【００３６】
好ましい実施形態では、以下のＸＲＤデータ
【００３７】
【表４】
0005860125.tif 000006
【００３８】
を特徴とする、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物が、その結晶変態ＮＦ５で提供される。
【００３９】
本発明の方針では、「結晶変態」という用語は、「結晶形態」、「多形形態」、「多形変態」、「形態学的形態」などの用語の類義語として使用される。
【００４０】
本発明の結晶変態、特に６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物の結晶変態Ｈ１、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態ＮＦ３（結晶変態ＮＦ３は、水和物または無水物であり得る）および６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物の結晶変態ＮＦ５は、驚いたことに、数ある中でも、低減された吸湿性、錠剤調剤工程中におけるより良好な圧縮性、延長された貯蔵寿命、より良好な熱力学的安定性、すなわち熱および湿度に対する安定性、日光、すなわちＵＶ−光に対する抵抗性、増加されたかさ密度、改良された溶解度、一方のバッチから他方のバッチまで一定であるバイオアベイラビリティー特性、錠剤調剤工程におけるより良好な流動性および操作性、改良された色安定性ならびに製造工程におけるより良好なろ過性を特徴とする。したがって、本発明の結晶変態を使用することによって、一方のバッチから他方のバッチまで、改良された均質性、安定性、純度および均一性を有する医薬製剤を得ることが可能である。
【００４１】
さらに、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物の結晶変態Ｈ１およびおよび（ａｎｄ  ａｎｄ）６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物の結晶変態ＮＦ５と比較して、乾燥工程に関して、より優れた性質を示し（水和水の損失が生じ得ない）、相対湿度（ＲＨ）条件を変化させている間の物理学的安定性に関して、より優れた挙動を発揮する（０％から少なくとも最大７０％ＲＨまでの湿度範囲において、物理学的に安定な形態である）。さらに、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態ＮＦ３と比較して、熱力学的により安定な形態とみなすことができ、このことは、数種の有機溶媒中で形態Ａ１と形態ＮＦ３との２成分混合物を用い、それぞれ２５℃および５０℃で行った競合スラリー変換実験によって示されている（例１０を参照のこと）。
【００４２】
相対的に、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態ＮＦ３も、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物の結晶変態Ｈ１および６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物の結晶変態ＮＦ５と比較して、乾燥工程に関して、より優れた性質を示し（水和水の損失が生じ得ない）、相対湿度（ＲＨ）条件を変化させている間の物理学的安定性に関して、より優れた挙動を発揮する（０％から少なくとも最大７０％ＲＨまでの湿度範囲において、物理学的に安定な形態である）。さらに、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態ＮＦ３は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１と比較して、水：アセトン（３０：７０、ｖ：ｖ、２時間後）の混合物中で、より低い速度論的溶解度を発揮し、このことは、結晶化工程から、この工程に関連する溶媒混合物中で、より高い収率を可能にする（例１４を参照のこと）。
【００４３】
他方では、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物の結晶変態ＮＦ５は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１と比較して、高水分活性においてより安定な形態を表し、よって、水性分散系において有益であり、このことは、ＤＩ水中で形態ＮＦ５と形態Ａ１との２成分混合物を用い、２５℃で行った競合スラリー変換実験によって示されている（例１１を参照のこと）。
【００４４】
さらに、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物の結晶変態Ｈ１は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物の結晶変態ＮＦ５と比較して、高水分活性においてより安定な形態を表し、よって、水性分散系において有益であり、このことは、ＤＩ水中で形態ＮＦ５と形態Ｈ１との２成分混合物を用い、２５℃で行った競合スラリー変換実験の結果、時間が経過すると形態Ｈ１に至ることによって示されている（例１２を参照のこと）。同様に、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物の結晶変態Ｈ１は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態ＮＦ３と比較して、水性分散系において有益であり、このことは、ＤＩ水中で形態Ｈ１と形態ＮＦ３との２成分混合物を用い、２５℃で行った競合スラリー変換実験の結果、時間が経過すると形態Ｈ１に至ることによって示されている（例１３を参照のこと）。
【００４５】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートに関しては、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（遊離塩基）と比較して、ジヒドロゲンホスファートは、水性溶液中における著しく優れた安定性および溶液中における改良された活性医薬成分（ＡＰＩ）安定性を示す。
【００４６】
本発明の結晶変態は、例えば、Rolf Hilfiker, 'Polymorphism in the Pharmaceutical Industry', Wiley-VCH, Weinheim 2006およびその中の参照、例えば、Ｘ線回折（ＸＲＤ；６章）、ＩＲおよびラマン分光法（５章）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）（３章）、水蒸気収着試験（９章）において見出すことができる標準方法または例えば、H. G. Brittain（編者）, Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Vol. 95, Marcel Dekker Inc., New York 1999（６章：そこに述べられている全ての手法）において見出すことができる標準方法に従って、特性決定することができる。
【００４７】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート溶媒和物、好ましくは６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物、好ましくは、結晶変態での６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物、結晶変態ＮＦ５での６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物、結晶変態での６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物、結晶変態Ａ１での６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物、結晶変態での６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物、結晶変態Ｈ１での６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物および結晶変態ＮＦ３での６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートは、以下、「（本）発明の（１種または複数種の）生成物」と称される。
【００４８】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（遊離塩基）は、PCT/EP2008/003473、例３８およびPCT/EP2008/005508、例１に記載されているように、以下の通りに合成することができる。
【００４９】
【化２】
0005860125.tif 000007
【００５０】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン７．６８ｇ（４３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ９０ｍｌ中懸濁液を、５−ブロモ−２−（３−クロロメチル−フェニル）−ピリミジン１２．４ｇ（４３．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１４．２ｇ（４３．６ｍｍｏｌ）と、撹拌下で、室温にて２４時間反応させる。反応混合物を水４００ｍｌに加える。２−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの得られた沈殿を、吸引分離し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。
【００５１】
２−［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１４．０ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ６５ｍｌ中懸濁液を、ビス（ピナコラト）ジボロン１０．９ｇ（４２．９ｇ）および酢酸カリウム９．７２ｇ（９９．０ｍｍｏｌ）と反応させ、窒素下で７０℃に加熱する。この温度で１５分撹拌した後、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）−クロリド６９５ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、窒素下で、７０℃にて１８時間撹拌する。続いて、反応混合物を室温に冷却し、水およびジクロロメタンを加え、反応混合物を珪藻岩／珪藻土上でろ過した後、有機相を分離する。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を２−プロパノールから再結晶させて、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得る。
【００５２】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン１３．４ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５５ｍｌおよび水５５ｍｌ中懸濁液に、過ホウ酸ナトリウム８．５０ｇ（８５．１ｍｍｏｌ）を、氷冷下で分けて加える。反応混合物を室温で２時間撹拌した後に、珪藻岩／珪藻土上で吸引分離する。ろ液を最初の体積のおよそ半分になるまで真空中で濃縮し、２Ｎ塩酸でｐＨ１に滴定する。２−［３−（５−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）−ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの得られた沈殿を、吸引分離し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。
【００５３】
２−［３−（５−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）−ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン３６０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍｌ中懸濁液に、トリフェニルホスフィン３９４ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）と４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン２４２μｌ（２．００ｍｍｏｌ）とを順に加える。氷冷下で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート２９４μｌ（１．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下する。得られた溶液を、室温で１８時間撹拌する。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、油状残渣を２−プロパノールに溶解させる。その後に生じた６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの得られた固体を、吸引分離し、２−プロパノールおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させる。
【００５４】
出発物６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンは、PCT/EP2008/003473（６５から６６ページ）に記載されているように、以下の通りに合成することができる。
【００５５】
【化３】
0005860125.tif 000008
【００５６】
３−クロロ−６−ヨード−ピリダジン８１５ｇ（３．３９ｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン３．８ｌ中溶液を、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル７０５ｇ（３．３９ｍｏｌ）およびリン酸トリカリウム三水和物１．４４ｋｇと反応させる。得られた懸濁液を、窒素下および撹拌下で８０℃まで加熱し、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）−クロリド５９．５ｇ（８５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃で３時間撹拌する。続いて、反応混合物を室温に冷却し、水９ｌを加える。３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリダジンの得られた沈殿を、吸引分離し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。
【００５７】
３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリダジン６１５ｇ（２．９０ｍｏｌ）の、ギ酸１．８６ｌおよび水２．６１ｌの混合物中懸濁液を、撹拌下で８０℃まで加熱し、この温度で２８時間撹拌し続ける。反応混合物を室温に冷却し、活性な炭（活性炭）を加え、混合物を吸引分離する。ろ液を氷冷下で、４０％苛性ソーダ水溶液でｐＨ７に滴定し、続いて、６℃で１６時間インキュベートする。６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの得られた沈殿を、吸引分離し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。
【００５８】
出発物５−ブロモ−２−（３−クロロメチル−フェニル）−ピリミジンは、PCT/EP2008/003473、例３６に記載されているように、以下の通りに合成することができる。
【００５９】
【化４】
0005860125.tif 000009
【００６０】
窒素下に保たれた５−ブロモ−２−ヨードピリミジン９５．０ｇ（３３２ｍｍｏｌ）のトルエン３２５ｍｌ中溶液を、炭酸ナトリウム７０．０ｇ（６６０ｍｍｏｌ）の水３２５ｍｌ中溶液と反応させ、混合物を８０℃まで加熱する。ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロリド２．３ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、続いて、３−（ヒドロキシメチル）−ベンゼンボロン酸５０．０ｇ（３２９ｍｍｏｌ）のエタノール６５０ｍｌ中溶液を滴下する。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、ろ過する。ろ液を酢酸エチル１ｌおよび水１ｌと反応させる。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−フェニル］−メタノールの残渣を、２−プロパノールから再結晶させる。
【００６１】
３０℃に保たれた塩化チオニル１５９ｍｌ（２．１９ｍｏｌ）に、［３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−フェニル］−メタノール１１６ｇ（４３８ｍｍｏｌ）を、撹拌下で分けて加える。反応混合物を室温で１８時間撹拌する。続いて、反応混合物を濃縮する。残分をトルエンに溶解させ、再び濃縮する。この手順を３回繰り返す。５−ブロム−２−（３−クロロメチル−フェニル）−ピリミジンの最終残分を、トルエンから再結晶させる。
【００６２】
あるいは、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（遊離塩基）は、PCT/EP2008/003473、例３９に記載されているように、以下の通りに合成することができる。
【００６３】
【化５】
0005860125.tif 000010
【００６４】
２−［３−（５−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）−ベンジル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン３６０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−モルホリニウムクロリド１９５ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム５２１ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍｌ中懸濁液を、撹拌下で８０℃まで加熱し、この温度で６時間撹拌し続ける。続いて、反応混合物を冷却し、水５０ｍｌを加える。６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの得られた沈殿を、吸引分離し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。
【００６５】
本発明の別の態様では、本発明の治療有効量の少なくとも１種の生成物を含む医薬組成物が提供される。
【００６６】
好ましい実施形態では、医薬組成物は、生理学的に許容される添加剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、助剤、アジュバント、賦形剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）、担体および／または本発明の生成物以外の追加の薬学的に活性な物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の化合物をさらに含む。
【００６７】
本発明のさらなる実施形態は、本発明の１種または複数種の生成物ならびに固体、液体または半液体の、添加剤、助剤、アジュバント、賦形剤、担体および本発明の生成物以外の薬学的に活性な物質からなる群から選択される１種または複数種の化合物が、適した剤形に変換されることを特徴とする、前記医薬組成物の製造方法である。
【００６８】
本明細書において使用される場合、「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を発現させる、薬物または医薬用薬剤の任意の量を指す。さらに、「治療有効量」という用語は、そのような量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の、改善された治療、回復、予防もしくは改善または疾患もしくは障害の進行率の低減をもたらす任意の量を意味する。この用語は、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量も、その範囲内に含む。
【００６９】
本発明の別の態様では、本発明の少なくとも１種の生成物または本明細書に記載されているような医薬組成物を含む医薬品が提供される。
【００７０】
本発明のさらなる態様では、キナーゼのシグナル伝達の阻害、制御および／または調節によって、特にチロシンキナーゼ、好ましくはＭｅｔ−キナーゼの阻害によって、引き起こされる、媒介されるおよび／または伝播する生理学的および／または病態生理学的状態の治療および／または予防に使用するための、本明細書に記載されているような医薬品が提供される。上述の状態の治療および／または予防のための医薬品を調製するための対応する使用が含まれることが意図される。
【００７１】
本発明のさらなる態様では、「癌、腫瘍、悪性腫瘍、良性腫瘍、固形腫瘍、肉腫、癌腫、高増殖性障害、カルチノイド、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳および／または神経系および／または髄膜から生じた腫瘍、神経膠腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、胃がん、腎がん、腎細胞癌、前立腺がん（ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、結合組織腫瘍、軟部組織肉腫、膵腫瘍、肝腫瘍、頭部腫瘍、頚部腫瘍、喉頭がん、食道がん、甲状腺がん、骨肉腫、網膜芽腫、胸腺腫、精巣がん、肺がん、肺腺癌、小細胞肺癌、気管支癌、乳腺癌、乳房がん、腸がん、結腸直腸腫瘍、結腸癌、直腸癌、婦人科腫瘍、卵巣腫（ｏｖａｒｙ  ｔｕｍｏｕｒｓ）／卵巣腫瘍（ｏｖａｒｉａｎ  ｔｕｍｏｕｒｓ）、子宮がん、子宮頚がん（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、子宮頚癌（ｃｅｒｖｉｘ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、子宮体部がん、体癌（ｃｏｒｐｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、子宮内膜癌、尿路膀胱がん（ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、尿生殖器がん、膀胱がん（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、皮膚がん、上皮性腫瘍、扁平上皮癌、基底細胞腫、棘細胞腫、黒色腫、眼内黒色腫、白血病、単球白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／またはリンパ腫」からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的状態の治療および／または予防に使用するための、本明細書に記載されているような医薬品が提供される。上述の状態の治療および／または予防のための医薬品を調製するための対応する使用が含まれることが意図される。
【００７２】
本発明の別の態様では、少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質（薬物、成分）を含む、本明細書に記載されているような医薬品が提供される。
【００７３】
好ましい実施形態では、少なくとも１種の薬理学的に活性な物質は、本明細書に記載されているような物質である。
【００７４】
本発明の別の態様では、少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質とともに、治療前および／または治療中および／または治療後に適用される、本明細書に記載されているような医薬品が提供される。
【００７５】
好ましい実施形態では、少なくとも１種の薬理学的に活性な物質は、本明細書に記載されているような物質である。
【００７６】
本発明のさらなる態様では、本発明の治療有効量の少なくとも１種の生成物および／または本明細書に記載されているような少なくとも１種の医薬組成物ならびに本発明の生成物以外の治療有効量の少なくとも１種のさらなる薬理学的に活性な物質を含むキットが提供される。
【００７７】
本発明の生成物は、本発明の生成物または他の物質が有用性を有する疾患または状態を、治療、予防、抑制または改善する際に、１種または複数種の他の薬理学的に活性な物質（成分、薬物）と組み合わせて使用され得る。典型的には、薬物の組合せは、いずれかの薬物を単独で使用するよりも、より安全もしくはより有効であり、または組合せは、個々の薬物の追加の性質に基づいて予想されるよりも、より安全もしくはより有効である。そのような他の（１種または複数種の）薬物は、本発明の生成物とともに、通常使用される経路によっておよび通常使用される量で、同時にまたは連続して投与され得る。本発明の生成物が、１種または複数種の他の薬物とともに同時に使用される場合には、そのような他の（１種または複数種の）薬物および本発明の生成物を含有する組合せ生成物が好ましい。しかし、組合せ療法はまた、本発明の生成物および１種または複数種の他の薬物が、異なった重複するスケジュールで投与される療法を含む。他の活性成分と組み合わせて使用される場合には、本発明の生成物または他の活性成分または両方が、それぞれが単独で使用される場合に比べて低用量で効果的に使用され得ることが企図される。それ故に、本発明の医薬組成物（本明細書に記載されているような医薬組成物）は、本発明の生成物に加えて、１種または複数種の他の活性成分を含有するものを含む。
【００７８】
本発明の生成物と組み合わせて投与され得る、別々にまたは同一の医薬組成物中で投与され得る他の薬理学的に活性な物質（成分、薬物）の例は、限定されないが、表１に掲載されている化合物類および特定の化合物を含む。
【００７９】
【表５−１】
0005860125.tif 000011
【００８０】
【表５−２】
0005860125.tif 000012
【００８１】
【表５−３】
0005860125.tif 000013
【００８２】
【表５−４】
0005860125.tif 000014
【００８３】
【表５−５】
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【００８４】
【表５−６】
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【００８５】
【表５−７】
0005860125.tif 000017
【００８６】
【表５−８】
0005860125.tif 000018
【００８７】
好ましい実施形態では、本発明の生成物は、以下のもの：エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤などの、１種または複数種の知られている抗腫瘍剤と組み合わせて投与される。
【００８８】
本発明の生成物は、放射線療法と組み合わせた投与に、特に十分に適している。放射線療法と組み合わせたＶＥＧＦ阻害剤の相乗効果は、当業者に知られている（WO 00/61186）。
【００８９】
「エストロゲン受容体調節剤」という用語は、本発明の方針では、作用機序から独立に、エストロゲンのエストロゲン受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節剤の非限定例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル−２，２−ジメチル−プロパノエート、４，４'−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６である。
【００９０】
「アンドロゲン受容体調節剤」という用語は、本発明の方針では、作用機序から独立に、アンドロゲンのアンドロゲン受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節剤の非限定例は、フィナステリドならびに他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンである。
【００９１】
「レチノイド受容体調節剤」という用語は、本発明の方針では、作用機序から独立に、レチノイドのレチノイド受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。レチノイド受容体調節剤の非限定例は、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４'−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドである。
【００９２】
「細胞毒性剤」という用語は、本発明の方針では、細胞の（１つもしくは複数の）機能に直接作用することによって主に細胞死を引き起こす化合物、または細胞の減数分裂を妨害もしくは阻害する化合物を指し、かかる化合物には、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、挿入剤、微小管阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤などが挙げられる。細胞毒性剤の非限定例は、チラパジミン（ｔｉｒａｐａｚｉｍｉｎ）、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシット、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン、インプロスルファン−トシル酸塩、トロホスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウム−クロリド、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、ｃｉｓ−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）プラチン、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−プラチン（II）］ビス−［ジアミン（クロロ）プラチン（II）］−テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３'−デスアミノ−３'−モルホリノ−１３−デスオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デスメトキシ−３−デスアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（WO 00/50032）である。
【００９３】
微小管阻害剤の非限定例は、パクリタキセル、ビンデシン−硫酸塩、３'，４'−ジデスヒドロ−４'−デスオキシ−８'−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリン−イセチオン酸塩、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７である。
【００９４】
トポイソメラーゼ阻害剤の非限定例は、トポテカン、ヒカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３'，４'−Ｏ−ｅｘｏ−ベンジリデン−カルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ、１２Ｈ−ベンゾ−［ｄｅ］−ピラノ−［３'，４'：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシド−リン酸塩、テニポシド、ソブゾキサン、２'−ジメチルアミノ−２'−デスオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３'，４'：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］−ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］−アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサン−テン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチル−アミノ）−エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）−エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【００９５】
抗増殖剤の非限定例は、アンチセンスＲＮＡ−およびアンチセンス−ＤＮＡオリゴヌクレオチドとして、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１など、ならびに代謝拮抗剤として、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビン−オクホスファート（ｃｙｔａｒａｂｉｎ−ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄｅ）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２'−デスオキシ−２'−メチリデンシチジン、２'−フルオロメチレン−２'−デスオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ'−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア、Ｎ６−［４−デスオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１、１１−ジアザ−テトラシクロ−（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２'−シアン−２'−デスオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒド−チオセミカルバゾンである。
【００９６】
「抗増殖剤」はまた、トラスツズマブなどの、「血管新生阻害剤」の項目下に掲載されていない成長因子に対するモノクローナル抗体およびｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子を含む。
【００９７】
本発明の（本明細書に記載されているような）医薬組成物は、それらの意図された目的を達成する任意の手段によって投与され得る。例えば、投与は、経口、非経口、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、経鼻、関節内、髄腔内、経気管、経眼、皮下、腹腔内、経皮または経頬経路によるものであり得る。代替または併用として、投与は、経口経路によるものであり得る。投与される用量は、レシピエントの年齢、健康状態および体重、併用治療の種類、もしあれば、治療の頻度ならびに所望の効果の性質によって決まる。非経口投与が好ましい。経口投与は、特に好ましい。
【００９８】
適した剤形は、限定されないが、カプセル剤、錠剤、ペレット剤、糖衣錠、半固形剤、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ジェル剤、テープ剤、点眼剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤、懸濁剤、乳剤を含み、これらは、例えば以下に記載されているように、当技術分野において知られている方法に従って製造することができる。
【００９９】
錠剤：（１種または複数種の）活性成分および助剤を混合し、前記混合物を錠剤に圧縮（直接圧縮）する、場合によって混合物の一部を顆粒化した後に圧縮する。
【０１００】
カプセル剤：（１種または複数種の）活性成分および助剤を混合して、流動性を有する粉末、場合によって顆粒状粉末を得、粉末／顆粒を開けたカプセルに充てんし、カプセルにキャップを被せる。
【０１０１】
半固形剤（軟膏剤、ジェル剤、クリーム剤）：（１種または複数種の）活性成分を、水性または脂肪性の担体中に溶解／分散させ；続いて水性相／脂肪相を相互補完的な脂肪相／水性相と混合して均質にする（クリーム剤のみ）。
【０１０２】
坐剤（直腸用および膣用）：（１種または複数種の）活性成分を、熱によって液状化した担体物質中に溶解／分散させ（直腸用：担体物質は、普通は、ろう；膣用：担体は、普通は、ゲル化剤を加熱した溶液）、前記混合物を坐剤の形に鋳込成型し、アニーリングし、坐剤を型から抜き取る。
【０１０３】
エアゾール剤：（１種または複数種の）活性剤を噴射剤中に溶解／分散させ、前記混合物をアトマイザーに詰める。
【０１０４】
一般に、医薬組成物および／または医薬調製物を製造するための非化学的ルートは、本発明の１種または複数種の生成物を、そのような治療を必要としている患者に投与するのに適した剤形に変形させる、当技術分野において知られている適した機械的手段に基づいた加工処理ステップを含む。通例では、本発明の１種または複数種の生成物を、そのような剤形に変形させることは、担体、添加剤、助剤および本発明の生成物以外の薬学的に活性な成分からなる群から選択される１種または複数種の化合物を追加することを含む。適した加工処理ステップは、限定されないが、それぞれの活性成分および非活性成分の、組合せ、粉砕、混合、顆粒化、溶解、分散、均質化、鋳込成型および／または圧縮を含む。前記加工処理ステップを行うための機械的手段は、例えばUllmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Editionから、当技術分野において知られている。この点において、活性成分は、好ましくは本発明の少なくとも１種の生成物および価値のある薬学的性質を示す、本発明の生成物以外の１種または複数種の追加の化合物であり、好ましくは本明細書に開示されている、本発明の生成物以外の薬学的に活性な薬剤である。
【０１０５】
経口使用に特に適しているのは、錠剤、丸剤、コーティング錠、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース剤またはドロップ剤であり、直腸使用に適しているのは、坐剤であり、非経口使用に適しているのは、液剤、好ましくは油剤ベースの溶液もしくは水性溶液、さらに、懸濁剤、乳剤またはインプラントであり、局所使用に適しているのは、軟膏剤、クリーム剤または散剤である。本発明の生成物は、凍結乾燥されることもあり、得られた凍結乾燥物は、例えば、注射用調製物の調製に使用され得る。指示される調製物は、滅菌され得および／または滑沢剤、保存剤、安定化剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、色素、着香剤および／または複数種のさらなる活性成分、例えば１種または複数種のビタミンなどの補助剤を含み得る。
【０１０６】
適した添加剤は、腸内（例えば経口）、非経口または局所投与に適しており、本発明の生成物と反応しない有機物質または無機物質であり、かかる物質には、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールまたはデンプン（トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン）などの炭水化物、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび／またはワセリンが挙げられる。
【０１０７】
所望ならば、上述のデンプンおよびカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤が加えられ得る。助剤は、限定されることなく、流動調節剤および滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのその塩および／またはポリエチレングリコールを含む。糖衣錠コアは、所望ならば、胃液に対して抵抗力のある、適したコーティングを施される。この目的のために、濃縮された糖溶液が使用され得、かかる溶液は、場合によって、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適した有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。胃液に対して抵抗力のあるコーティングを製造するためにまたは作用が持続するという利点を有する剤形を作るために、錠剤、糖衣錠または丸剤は、内側の投薬成分および外側の投薬成分を含むことができ、外側の投薬成分は、内側の投薬成分の上に被覆を施した形で存在する。２つの成分は、腸溶層によって分離できる。この層は、胃中で崩壊するのを抑える働きをし、内側の成分が原形を保ったまま十二指腸中へ移行するのを可能にするか、または放出を遅延させるのを可能にする。そのような腸溶層またはコーティングには、種々の物質を使用することができ、そのような物質には多くの重合酸およびセラック、アセチルアルコールなどの物質と重合酸との混合物が含まれ、アセチル−セルロースフタレート、酢酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレートなどの適したセルロース調製物の溶液が使用される。染料または顔料は、例えば、活性化合物用量の組合せを識別するためにまたは特性化するために、錠剤または糖衣錠コーティングに加えられ得る。
【０１０８】
適した担体物質は、腸内（例えば経口）もしくは非経口投与または局所適用に適しており、新規化合物と反応しない有機物質または無機物質であり、かかる物質には、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンが挙げられる。特に、錠剤、コーティング錠、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤、ドロップ剤または坐剤は、腸内投与に使用され、液剤、好ましくは油性溶液もしくは水性溶液、さらに、懸濁剤、乳剤またはインプラントは、非経口投与に使用され、軟膏剤、クリーム剤または散剤は、局所適用に使用される。本発明の生成物は、凍結乾燥することもでき、得られた凍結乾燥物は、例えば、注射用調製物の製造に使用することができる。
【０１０９】
指示される調製物は、滅菌することができおよび／または滑沢剤、保存剤、安定化剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝物質、着色剤、着香剤および／または芳香剤などの添加剤を含有することができる。それらは、所望ならば、１種または複数種のさらなる活性化合物、例えば１種または複数種のビタミンも含有することができる。
【０１１０】
経口使用することができる他の医薬調製物は、ゼラチンで製造された押し込み型（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル剤およびゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とで製造された軟質の密閉カプセル剤を含む。押し込み型カプセル剤は、活性化合物を顆粒の形で含有することができ、かかる活性化合物は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤および、場合によって、安定化剤と混合され得る。軟カプセル剤では、活性化合物は、好ましくは、脂肪油または流動パラフィンなどの適した液体に溶解または懸濁される。加えて、安定化剤が加えられ得る。
【０１１１】
液体剤形において、本発明の新規化合物は、経口投与用に組み込まれ得る。かかる液体剤形には、水性溶液、適当な芳香のあるシロップ剤、水性または油性の懸濁剤および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油またはピーナッツ油などの食用油を含んだ芳香のある乳剤ならびにエリキシル剤および類似の医薬用媒体が含まれる。水性懸濁剤に適した分散剤または懸濁化剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどの合成および天然の増粘剤が含まれる。
【０１１２】
非経口投与に適した製剤は、水溶性の形、例えば、水溶性の塩およびアルカリ性溶液の形の活性化合物の水性溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁剤は、適切な油性注射用懸濁剤として投与され得る。適した親油性溶媒または媒体には、脂肪油、例えば、ゴマ油または合成の脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−４００（この化合物は、ＰＥＧ−４００に溶ける）が含まれる。
【０１１３】
水性注射用懸濁剤は、懸濁剤の粘度を増加させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランなどを含有してよく、場合によって、懸濁剤は、安定化剤も含有し得る。
【０１１４】
吸入スプレーとしての投与に関しては、活性成分が、噴射ガスまたは噴射ガス混合物（例えばＣＯ2またはクロロフルオロカーボン）に溶解または懸濁されているスプレーを使用することが可能である。１種または複数種の追加の生理学的に許容される溶媒、例えばエタノールが存在し得る場合には、活性成分は、本明細書において、微粉化された形で有利に使用される。吸入用液剤は、従来の吸入器を用いて投与することができる。
【０１１５】
直腸に使用することができる、可能な医薬調製物には、例えば、坐剤が含まれ、これは１種または複数種の活性化合物と坐剤用基剤との組合せからなる。適した坐剤用基剤は、例えば、天然もしくは合成のトリグリセリドまたはパラフィン炭化水素である。加えて、活性化合物と基剤との組合せからなるゼラチン直腸カプセル剤を使用することも可能である。可能な基剤原料には、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素が含まれる。
【０１１６】
医薬用には、本発明の生成物は、薬学的に許容される塩の形である。しかし、他の塩は、本発明の生成物またはそれらの薬学的に許容される塩の調製に有用である可能性がある。本発明の生成物の薬学的に許容される適した塩は、酸付加塩を含み、これは例えば、本発明の生成物の溶液と薬学的に許容される酸の溶液とを混合することによって形成され得る。かかる酸は塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などである。さらに、本発明の生成物が酸性部分を担う場合には、その適した薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩；および適した有機塩基とともに形成される塩、例えば第４級アンモニウム塩が含まれ得る。
【０１１７】
医薬調製物は、ヒトの医学および獣医学において、医薬品として用いることができる。本明細書において使用される場合、「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を発現させる、薬物または医薬用薬剤の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、そのような量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の、改善された治療、回復、予防もしくは改善または疾患もしくは障害の進行率の低減をもたらす任意の量を意味する。この用語は、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量も、その範囲内に含む。本発明の１種または複数種の生成物の治療有効量は、当業者に知られており、または当技術分野において知られている標準方法によって、容易に決定することができる。
【０１１８】
本発明の生成物および追加の薬理学的に活性な物質は、一般に、市販の調製物と同様にして投与される。通例では、治療上有効である適した用量は、１用量単位当たり、０．０００５ｍｇから１０００ｍｇの間、好ましくは０．００５ｍｇから５００ｍｇの間、特に０．５ｍｇから１００ｍｇの間の範囲にある。日用量は、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ体重の間である。
【０１１９】
当業者は、用量レベルが特定化合物の機能、症状の重症度および対象の副作用に対する感受性によって変化し得ることを容易に認識する。特定の化合物のうちのいくつかは、他のものに比べてより強力である。所与の化合物の好ましい投与量は、当業者によって、種々の手段によって容易に決定することができる。好ましい手段は、所与の化合物の生理学的力価を測定することである。
【０１２０】
本発明の目的のために、全ての哺乳動物種が含まれるとみなされる。好ましい実施形態では、そのような哺乳動物は、「霊長類、ヒト、齧歯動物、ウマ科、ウシ科、イヌ科、ネコ科、家畜、ウシ、畜産動物（ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ）、ペット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ポニー、ロバ、ケッテイ、ラバ、野ウサギ、ウサギ、ネコ、イヌ、モルモット、ハムスター、ラット、マウス」からなる群から選択される。より好ましくは、そのような哺乳動物はヒトである。動物モデルは、ヒトの疾患の治療のためのモデルであるという条件で、実験研究のための関心対象である。
【０１２１】
しかし、個々の患者のための特定の用量は、多数の因子、例えば、使用される特定の化合物の有効性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事の種類、投与時間および投与経路、排泄率、投与の種類および投与される剤形、薬剤の組合せならびに療法が関連する特定の障害の重症度によって決まる。個々の患者のための特定の治療有効量は、例えば、治療上の処置を勧めるかまたはこれに従事する医師または内科医によって、通常の実験手順によって容易に決定することができる。
【０１２２】
多くの障害の場合には、対象化合物での治療に対する特定の細胞の感受性が、インビトロ試験によって決定され得る。典型的には、細胞の培養物が、変化させた濃度の対象化合物と、その活性剤が該当する反応を示すことができるのに十分な期間、通例では約１時間から１週間の間、組み合わされる。インビトロ試験に関しては、生検サンプルからの培養細胞が使用され得る。
【０１２３】
本発明の目的は、驚いたことに、別の態様では、
（ａ）６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（遊離塩基）またはその１種もしくは複数種の塩を、溶媒または溶媒混合物中、好ましくは２−プロパノールまたはクロロホルム中に、場合によって撹拌下で溶解または分散させるステップと、
（ｂ）水性またはエタノール性リン酸溶液を、場合によって撹拌下で加えることによって、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（遊離塩基）またはその１種もしくは複数種の塩を、対応するジヒドロゲンホスファート塩に変換するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）から得られた分散液を、室温で１時間もしくは１時間超または１日もしくは１日超、好ましくは１または２時間撹拌するステップと、
（ｄ）沈殿した６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物を、ろ過によって回収し、場合によって続いて溶媒または溶媒混合物で洗浄し、場合によって続いて、好ましくは真空中で、場合によって高温Ｔで、好ましくは３０℃から９５℃までで、より好ましくは７０℃で乾燥させるステップと
を含む、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１を製造するための方法を提供することによって解決された。
【０１２４】
本発明の方針では、「高温」および「高温ＴまたはＴx」（ｘ＝１、２、３などである）」は、所与の方法ステップまたはサブステップのための個々の特定の温度を指し、かかる温度は、他の任意の「高温」から独立し、何が適用されても、「室温を超える温度」から所与の溶媒もしくは溶媒混合物の「沸騰温度」までおよび／または所与の固体、抽出物、中間体もしくは生成物またはその混合物の「溶融温度」までの範囲の温度内の任意の温度であり得る。
【０１２５】
本発明の方針では、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（遊離塩基）の１種または複数種の塩」という用語は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（遊離塩基）の、任意のおよび全ての塩、好ましくは薬学的に許容される塩を指し、かかる塩は、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギナート（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ジヒドロゲンホスファート、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテリン酸塩、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモアート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩およびフタル酸塩を含む。
【０１２６】
本発明の方針では、「溶媒または溶媒混合物」という用語は、任意のおよび全ての溶媒、好ましくは有機溶媒および水、より好ましくは薬学的に許容される有機溶媒および水を指し、かかる溶媒は、限定されないが、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジクロロ−メタン、クロロホルム、ＤＭＦ、シクロヘキサン、シクロペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ペンタン、トルエン、ｏ−キシレン、ｐ−キシレン、ＤＭＳＯ、ピリジン、酢酸、アニソール、酢酸ブチル、クメン、ギ酸エチル、ギ酸、酢酸イソ−ブチル、酢酸イソ−プロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、１−ペンタノール、酢酸プロピル、エチレングリコールおよび１−メチル−２−ピロリドンを含み、ならびに２種以上のそのような溶媒の任意のおよび全ての混合物、好ましくは２成分混合物、より好ましくは水と薬学的に許容される有機溶媒との２成分混合物を指す。
【０１２７】
本発明の目的は、驚いたことに、別の態様では、
（ａ）６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（遊離塩基）またはその１種もしくは複数種の塩を、場合によって撹拌下で、溶媒または溶媒混合物中、好ましくは水中に分散させ、水性リン酸溶液を加えるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）から得られた分散液を、高温Ｔ１まで、好ましくは３０℃から９５℃まで、より好ましくは５０℃まで、場合によって撹拌下で加熱し、得られた溶液を、好ましくは０℃から４０℃に、より好ましくは２０℃に、場合によって撹拌下で冷却した後、それを溶媒または溶媒混合物、好ましくはアセトンで、場合によって撹拌下で希釈するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）から得られた分散液を、０℃から４０℃までで、好ましくは１０℃で、結晶化が完了するまで撹拌するステップおよび／またはそれを室温で、１時間もしくは１時間超または１日もしくは１日超、場合によって撹拌下でインキュベートするステップと、
（ｄ）沈殿した６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物を、ろ過によって回収し、ステップ（ｃ）から得られた分散液を、場合によって撹拌下でろ過する前に、０℃から２０℃に、好ましくは５℃に場合によって冷却し、場合によって続いて溶媒または溶媒混合物、好ましくはアセトンで洗浄し、場合によって続いて、好ましくは真空中で、場合によって高温Ｔ２で、好ましくは３０℃から９５℃までで、より好ましくは７０℃で乾燥させるステップと、
（ｅ）場合によって、ステップ（ｄ）から得られた乾燥結晶を、分散液としての溶媒または溶媒混合物中、好ましくはエタノール中で、１分間または１分間超、好ましくは３０分間沸騰させ、熱分散液からろ過によってそれらを回収するステップと
を含む、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１を製造するための方法を提供することによって解決された。
【０１２８】
本発明の目的は、驚いたことに、別の態様では、
（ａ）６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（遊離塩基）またはその１種もしくは複数種の塩を、場合によって撹拌下で、溶媒混合物中、好ましくは水：アセトン混合物中に分散させ、水性リン酸溶液を加えるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）から得られた分散液を、高温Ｔ１まで、好ましくは３０℃から９５℃まで、より好ましくは５５℃まで、場合によって撹拌下で加熱し、得られた溶液を、好ましくは０℃から５０℃に、場合によって撹拌下で、特定の冷却速度で、好ましくは０．１〜１Ｋ／分、より好ましくは０．１〜０．３Ｋ／分で、場合によって撹拌下で、結晶化が起こるまで冷却するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）から得られた分散液を、好ましくは−２０℃から０℃に、より好ましくは−１０℃に、場合によって撹拌下で、特定の冷却速度で、好ましくは０．１〜１Ｋ／分、より好ましくは０．１〜０．３Ｋ／分で、場合によって撹拌下でさらに冷却するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）から得られた分散液を、−２０℃から４０℃までで、好ましくは−１０℃で、結晶化が完了するまで撹拌するステップと、
（ｅ）結晶化した６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物を、ろ過によって回収し、場合によって続いて溶媒または溶媒混合物、好ましくはアセトンで洗浄し、場合によって続いて、好ましくは真空中で、場合によって高温Ｔ２で、好ましくは３０℃から９５℃までで、より好ましくは７０℃で乾燥させるステップと
を含む、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１を製造するための方法を提供することによって解決された。
【０１２９】
本発明の目的は、驚いたことに、別の態様では、
（ａ）６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１を、表面上、好ましくは容器の縁のある表面上、より好ましくはペトリ皿の表面上に広げ、続いて、それを密閉デシケーター中、水または塩の水溶液上で、特定の相対湿度（ＲＨ）で、好ましくは８０〜１００％ＲＨで、より好ましくは９０〜１００％ＲＨで、１日もしくは１日超または１週間もしくは１週間超インキュベートするステップ
を含む、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物の結晶変態Ｈ１を製造するための方法を提供することによって解決された。
【０１３０】
本発明の目的は、驚いたことに、別の態様では、
（ａ）６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１を、２種以上の溶媒の混合物中、好ましくは水と有機溶媒との２成分混合物中に、場合によって撹拌下で分散させ、ここで、好ましくは有機溶媒は、「メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、ＴＨＦおよびアセトニトリル」からなる群から選択され、得られた分散液を、高温Ｔ１で、好ましくは３０℃から９５℃までで、より好ましくは５０℃で、１日もしくは１日超または１週間もしくは１週間超、撹拌するステップと、
（ｂ）沈殿した６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物を、ろ過によって回収し、場合によって続いて溶媒または溶媒混合物で洗浄し、場合によって続いて、好ましくは真空中で、場合によって高温Ｔ２で、好ましくは３０℃から９５℃までで、より好ましくは７０℃で乾燥させるステップと
を含む、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物の結晶変態Ｈ１を製造するための方法を提供することによって解決された。
【０１３１】
本発明の目的は、驚いたことに、別の態様では、
（ａ）６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１を、２種以上の溶媒の混合物中、好ましくは２成分混合物中に、場合によって撹拌下で分散または溶解させ、ここで、好ましくは溶媒は、「水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、ＴＨＦ、アセトニトリルおよび１，４−ジオキサン」からなる群から選択され、続いて２種以上の溶媒の混合物を、室温または高温Ｔ１で、好ましくは３０℃から９５℃までで、より好ましくは５０℃で、結晶化が起こるまで蒸発させるステップと、
（ｂ）沈殿した６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物を、ろ過によって回収し、場合によって続いて溶媒または溶媒混合物で洗浄し、場合によって続いて、好ましくは真空中で、場合によって高温Ｔ２で、好ましくは３０℃から９５℃までで、より好ましくは７０℃で乾燥させるステップと
を含む、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態ＮＦ３を製造するための方法を提供することによって解決された。
【０１３２】
本発明の目的は、驚いたことに、別の態様では、
（ａ）６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１を、２成分溶媒混合物中、好ましくは水：メタノール中に、最も好ましくは１：１（ｖ：ｖ）の比で溶解させ、溶媒混合物を、高温で、好ましくは４０〜８０℃までで、最も好ましくは６０℃で、真空下で、沈殿が得られるまで素早く蒸発させるステップと、
（ｂ）場合によって、ステップ（ａ）から得られた沈殿を、粉末として、表面上、好ましくは容器の縁のある表面上、より好ましくはペトリ皿の表面上に広げ、続いて、それを密閉デシケーター中、水または塩の水溶液上で、特定の相対湿度（ＲＨ）で、好ましくは８０〜１００％ＲＨで、より好ましくは９０〜１００％ＲＨで、１日もしくは１日超または１週間もしくは１週間超インキュベートするステップと
を含む、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物の結晶変態ＮＦ５を製造するための方法を提供することによって解決された。
【０１３３】
本発明の目的は、驚いたことに、別の態様では、
（ａ）６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶形態ＮＦ３を、粉末として、表面上、好ましくは容器の縁のある表面上、より好ましくはペトリ皿の表面上に広げ、続いて、それを密閉デシケーター中、水または塩の水溶液上で、特定の相対湿度（ＲＨ）で、好ましく
は８０〜１００％ＲＨで、より好ましくは９０〜１００％ＲＨで、１日もしくは１日超または１週間もしくは１週間超インキュベートするステップ
を含む、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物の結晶変態ＮＦ５を製造するための方法を提供することによって解決された。
【図面の簡単な説明】
【０１３４】
【図１】６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図２】６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１の単結晶Ｘ線構造データを示す。
【図３】６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図４】６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【図５】６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１のＤＳＣ走査プロフィールを示す。
【図６】６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１のＴＧＡ走査プロフィールを示す。
【図７】６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１、ａ型の水蒸気収着等温曲線（２５℃）を示す。
【図８】６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１、ｂ型の水蒸気収着等温曲線（２５℃））を示す。
【図９】６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物の結晶変態Ｈ１の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１０】６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物の結晶変態Ｈ１の単結晶Ｘ線構造データを示す。
【図１１】６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物の結晶変態Ｈ１のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図１２】６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物の結晶変態Ｈ１のＤＳＣ走査プロフィールを示す。
【図１３】６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物の結晶変態Ｈ１のＴＧＡ走査プロフィールを示す。
【図１４】６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物の結晶変態Ｈ１の水蒸気収着等温曲線（２５℃）を示す。
【図１５】６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態ＮＦ３の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１６】６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態ＮＦ３のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図１７】６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態ＮＦ３のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【図１８】６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態ＮＦ３のＤＳＣ走査プロフィールを示す。
【図１９】６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態ＮＦ３のＴＧＡ走査プロフィールを示す。
【図２０】６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態ＮＦ３の水蒸気収着等温曲線（２５℃）（ＳＭＳ  ＤＶＳ固有値）を示す。
【図２１】６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物の結晶変態ＮＦ５の粉末Ｘ線回折図を示す。
【図２２】６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物の結晶変態ＮＦ５のＤＳＣ走査プロフィールを示す。
【図２３】６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物の結晶変態ＮＦ５のＴＧＡ走査プロフィールを示す。
【図２４】６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物の結晶変態ＮＦ５の水蒸気収着等温曲線（２５℃）（ＳＭＳ  ＤＶＳ固有値）を示す。図面の簡単な説明  図１は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１の粉末Ｘ線回折図を示す。
【０１３５】
図２は、ｂ軸に沿って見た場合の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１の単結晶Ｘ線構造データを示す。
【０１３６】
図３は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【０１３７】
図４は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【０１３８】
図５は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１のＤＳＣ走査プロフィール（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＤＳＣ、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）を示す。
【０１３９】
図６は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１のＴＧＡ走査プロフィール（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  ＴＧＡ１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）を示す。
【０１４０】
図７は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１、ａ型の水蒸気収着等温曲線（２５℃）（ＳＭＳ  ＤＶＳ１）を示す。
【０１４１】
図８は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１、ｂ型の水蒸気収着等温曲線（２５℃）（ＳＭＳ  ＤＶＳ１）を示す。
【０１４２】
図９は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物の結晶変態Ｈ１の粉末Ｘ線回折図を示す。
【０１４３】
図１０は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物の結晶変態Ｈ１の単結晶Ｘ線構造データを示す。
【０１４４】
図１１は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物の結晶変態Ｈ１のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【０１４５】
図１２は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物の結晶変態Ｈ１のＤＳＣ走査プロフィール（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＤＳＣ、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）を示す。
【０１４６】
図１３は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物の結晶変態Ｈ１のＴＧＡ走査プロフィール（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  ＴＧＡ１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）を示す。
【０１４７】
図１４は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物の結晶変態Ｈ１の水蒸気収着等温
曲線（２５℃）（ＳＭＳ  ＤＶＳ固有値）を示す。
【０１４８】
図１５は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態ＮＦ３の粉末Ｘ線回折図を示す。
【０１４９】
図１６は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態ＮＦ３のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【０１５０】
図１７は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態ＮＦ３のＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【０１５１】
図１８は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態ＮＦ３のＤＳＣ走査プロフィール（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＤＳＣ、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）を示す。
【０１５２】
図１９は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態ＮＦ３のＴＧＡ走査プロフィール（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  ＴＧＡ１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）を示す。
【０１５３】
図２０は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態ＮＦ３の水蒸気収着等温曲線（２５℃）（ＳＭＳ  ＤＶＳ固有値）を示す。
【０１５４】
図２１は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物の結晶変態ＮＦ５の粉末Ｘ線回折図を示す。
【０１５５】
図２２は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物の結晶変態ＮＦ５のＤＳＣ走査プロフィール（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＤＳＣ、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）を示す。
【０１５６】
図２３は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物の結晶変態ＮＦ５のＴＧＡ走査プロフィール（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  ＴＧＡ１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）を示す。
【０１５７】
図２４は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物の結晶変態ＮＦ５の水蒸気収着等温曲線（２５℃）（ＳＭＳ  ＤＶＳ固有値）を示す。
【０１５８】
さらなる詳述をせずとも、当業者であれば、上記の説明を最も広い範囲で利用することができると推定される。したがって、好ましい実施形態は、絶対に決して限定していない説明的開示であると、単にみなされるべきである。
【０１５９】
引用されている全ての参照文献の内容は、参照によって完全に本明細書に組み込まれる。本発明は、以下の例を用いて、より詳細に説明されるが、それらに限定されるものではない。
例
例１
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１での製造
方法１
およそ１１８ｍｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（遊離塩基）を、およそ７ｍＬの温２−プロパノールに溶解させた。水性リン酸溶液（８５％）およそ０．０１７ｍＬを加えた後、沈殿が生じた。分散液を室温で２時間撹拌し、続いてろ過した。得られた結晶を、真空下で７０℃にて乾燥させた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝２．５０（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，４Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｔ，２Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，２Ｈ）。
【０１６０】
イオンクロマトグラフィー：１９．３ｗｔ％リン酸塩（酸：塩基モル比１．１４に相当）
方法２
およそ５００ｍｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（遊離塩基）を、およそ１０ｍＬのクロロホルムに溶解させた。エタノール性リン酸溶液（０．５ｍｍｏｌ／Ｌ）およそ２．１ｍＬを加えた後、分散液を室温で１時間撹拌した。得られた沈殿をろ過し、収集した結晶を、真空下で７０℃にて乾燥させた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．３３（ｔ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｍ，２Ｈ）、８．３０（ｍ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，２Ｈ）。
【０１６１】
イオンクロマトグラフィー：１４．９ｗｔ％リン酸塩（酸：塩基モル比０．８８に相当）
方法３
およそ３５４ｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（遊離塩基）を、およそ４５０ｍｌのＤＩ水に２３℃で分散させた。水性リン酸溶液（８５％）およそ５７．３ｍＬを加えた後、分散液を５０℃に加熱すると、透明溶液が得られた。溶液を２０℃に冷却し、アセトンおよそ１．２Ｌで希釈すると、結晶化した。結晶化が完了するまで、分散液を１０℃で撹拌した。分散液を室温で数日間放置し、続いて５℃に冷却し、ろ過した。得られた結晶をアセトンで洗浄し、真空下で７０℃にて乾燥させた。続いて、分散液として、乾燥した結晶をエタノール中で、３０分間沸騰させ、熱分散液からろ過した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝２．５０（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．３２（ｔ，２Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，２Ｈ）。
【０１６２】
イオンクロマトグラフィー：１９．５ｗｔ％リン酸塩（酸：塩基モル比１．１５に相当）
方法４
およそ１．１ｋｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（遊離塩基）を、およそ１．３７ＬのＤＩ水に２３℃で分散させた。水性リン酸溶液（８５％）およそ２４０ｍＬを加えた後、分散液を５０℃に加熱すると、透明溶液が得られた。溶液を２０℃に冷却し、撹拌下で、アセトンおよそ１Ｌでゆっくりと希釈すると、結晶化が始まった。新たなアセトンおよそ３Ｌをゆっくりと加えると、白色分散液が生じ、これを室温で一晩撹拌した。分散液をろ過し、得られた結晶をアセトンで洗浄し、真空下で７０℃にて乾燥させた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝２．５０（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｔ，２Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，２Ｈ）。
【０１６３】
イオンクロマトグラフィー：１６．８ｗｔ％リン酸塩（酸：塩基モル比０．９９に相当）
方法５
およそ１００ｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（遊離塩基）を、およそ１７１．４ｇのＤＩ水に２３℃で分散させた。水性リン酸溶液（８５％）およそ３６．５５ｇを加えた後、溶液をろ過した。得られたろ液を、アセトンおよそ３３１．０５ｇで希釈すると、分散が生じた。分散液を５５℃に加熱すると、透明溶液が得られた。溶液を、特定の冷却速度０．３Ｋ／分で−１０℃に冷却すると、分散液が生じ、その後これを−１０℃で１時間スラリーにした。分散液をろ過し、得られた結晶をアセトンで洗浄し、真空下で７０℃にて乾燥させた。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．６４（ｓ，２Ｈ）、８．３１〜８．２６（ｍ，１Ｈ）、８．２５〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ）、７．５３〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．６５〜３．５２（ｍ，４Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ）、２．５０（ｍ，４Ｈ）
イオンクロマトグラフィー：１７．７ｗｔ％リン酸塩（酸：塩基モル比１．０４に相当）
方法６
およそ１５．２ｋｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（遊離塩基）を、およそ３１ｋｇのＤＩ水に、Ｔ＜３０℃で分散させた。水性リン酸溶液（８５％）およそ５．５ｋｇを加えた後、溶液を３０分間スラリーにし、続いてろ過した。得られたろ液を、２５℃にて、アセトンおよそ５５．８ｋｇで希釈すると、分散液が生じた。分散液を６２℃に加熱すると、透明溶液が得られた。溶液を、特定の冷却速度０．１Ｋ／分で５０℃（恒温槽ジャケット温度）に冷却し、混濁した分散液が得られるまで、およそ６．５時間スラリーにした。分散液を、特定の冷却速度０．１Ｋ／分で−１０℃（恒温槽ジャケット温度）にさらに冷却し、その後この温度でおよそ１時間スラリーにした。分散液をろ過し、得られた結晶をアセトンで洗浄し、真空下で７０℃にて乾燥させた。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．６５（ｓ，２Ｈ）、８．３５〜８．２６（ｍ，１Ｈ）、８．２５〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ）、７．５３〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝５．５，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．６９〜３．５２（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｔ，Ｊ＝５．４，２Ｈ）、２．６４〜２．５３（ｍ，４Ｈ）。
【０１６４】
イオンクロマトグラフィー：１７．１ｗｔ％リン酸塩（酸：塩基モル比１．０１に相当）
例２
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物の結晶変態Ｈ１での製造
方法１
およそ４００ｍｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１を、ペトリ皿上に広げ、密閉デシケーター中、純粋なＤＩ水上（１００％相対湿度雰囲気）で、２週間保管した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝２．５０（ｍ，４Ｈ＋ＤＭＳＯ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｔ，２Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．２９（ｍ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，２Ｈ）。
【０１６５】
イオンクロマトグラフィー：１７．１ｗｔ％リン酸塩（以下に明記されている観測含水
量を有するリン酸塩に基づいて、酸：塩基モル比１．０８に相当）。
【０１６６】
Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ−滴定：６．５ｗｔ％水。
方法２
およそ４５ｍｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１を、およそ０．２ｍＬの２成分混合物ＤＩ水／エタノール（１：１、ｖ／ｖ）中に分散させ、スラリーとして、５０℃にて１０００ｒｐｍで７日間振盪した。次いで、分散液をろ過し、得られた結晶を、周囲条件でフィルター上で乾燥させた。
方法３
およそ４５ｍｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１を、およそ０．２ｍＬの２成分混合物ＤＩ水／メタノール（１：１、ｖ／ｖ）中に分散させ、スラリーとして、５０℃にて１０００ｒｐｍで７日間振盪した。次いで、分散液をろ過し、得られた結晶を、周囲条件でフィルター上で乾燥させた。
方法４
およそ５０ｍｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１を、およそ０．２ｍＬの２成分混合物ＤＩ水／２−プロパノール（１：１、ｖ／ｖ）中に分散させ、スラリーとして、５０℃にて１０００ｒｐｍで７日間振盪した。次いで、分散液をろ過し、得られた結晶を、周囲条件でフィルター上で乾燥させた。
方法５
およそ３０ｍｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１を、およそ０．２ｍＬの２成分混合物ＤＩ水／アセトン（１：１、ｖ／ｖ）中に分散させ、スラリーとして、５０℃にて１０００ｒｐｍで７日間振盪した。次いで、分散液をろ過し、得られた結晶を、周囲条件でフィルター上で乾燥させた。
方法６
およそ６５ｍｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１を、およそ０．２ｍＬの２成分混合物ＤＩ水／ＴＨＦ（１：１、ｖ／ｖ）中に分散させ、スラリーとして、５０℃にて１０００ｒｐｍで７日間振盪した。次いで、分散液をろ過し、得られた結晶を、周囲条件でフィルター上で乾燥させた。
方法７
およそ５０ｍｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１を、およそ０．１５ｍＬの２成分混合物ＤＩ水／アセトニトリル（１：１、ｖ／ｖ）中に分散させ、スラリーとして、５０℃にて１０００ｒｐｍで７日間振盪した。次いで、分散液をろ過し、得られた結晶を、周囲条件でフィルター上で乾燥させた。
例３
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態ＮＦ３での製造
方法１
およそ３０ｍｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１を、およそ３ｍｌの２成分混合物ＤＩ水／エタノール（１：１、ｖ／ｖ）中に溶解させた。周囲条件での溶媒の蒸発中に、結晶化が起こった。結晶をろ過によって単離し、周囲条件でフィルター上で乾燥させた。
方法２
およそ１５５ｍｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１を、およそ１５ｍｌの２成分混合物ＤＩ水／１，４−ジオキサン（１：１、ｖ／ｖ）中に溶解させた。５０℃での溶媒の蒸発中に、結晶化が起こった。結晶をろ過によって単離し、周囲条件でフィルター上で乾燥させた。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ＝８．６３（ｓ，２Ｈ）、８．３１〜８．２６（ｍ，１Ｈ）、８．２５〜８．１８（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ）、７．５５〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８０〜３．３０（ｍ，４Ｈ）２．７４（ｔ，Ｊ＝５．５，２Ｈ）、２．５０（ｍ，４Ｈ）
イオンクロマトグラフィー：１６．０ｗｔ％リン酸塩（酸：塩基モル比０．９４に相当）
例４
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物の結晶変態ＮＦ５での製造
方法１
およそ１００ｍｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１を、およそ１ｍｌの２成分混合物ＤＩ水／メタノール（１：１、ｖ／ｖ）中に溶解させた。溶液を６０℃に加熱し、同時に真空にして、急速に溶媒を蒸発させた。得られた沈殿を、粉末としてペトリ皿上に広げ、続いて、密閉デシケーター中、ＫＮＯ3の飽和塩溶液上（９４％ＲＨ）で、数日間インキュベートした。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｄ＝８．６４（ｓ，２Ｈ）、８．３１〜８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．２５〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ）、７．５２〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．６６〜３．５０（ｍ，４Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ）、２．５０（ｍ，４Ｈ）
イオンクロマトグラフィー：１４．８ｗｔ％リン酸塩（以下に明記されている観測含水
量を有するリン酸塩に基づいて、酸：塩基モル比０．９４に相当）。
【０１６７】
Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ−滴定：７．３ｗｔ％水。
方法２
およそ１００ｍｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態ＮＦ３を、粉末としてペトリ皿上に広げ、続いて、密閉デシケーター中、ＫＮＯ3の飽和塩溶液上（９４％ＲＨ）で、数日間インキュベートした。
例５
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン二水素−リン酸塩無水物の結晶変態Ａ１での構造決定および物理化学的特性決定
結晶変態Ａ１の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンは、ヨーロッパ薬局方、第６版、２．９．３３章に記載されている標準手法によって得られた。結晶変態Ａ１は、図１に描かれているＸ線粉末回折図（Ｃｕ−Ｋα1放射線、λ＝１．５４０６Å、Ｓｔｏｅ  ＳｔａｄｉＰ  ６１１  ＫＬ回折計）を特徴とする。
【０１６８】
結晶変態Ａ１は、以下のＸＲＤデータを特徴とする。
【０１６９】
【表６】
0005860125.tif 000019
【０１７０】
さらに結晶変態Ａ１について、単結晶Ｘ線構造データが得られた（グラファイトモノクロメーターおよびＣＣＤ検出器を備え、３０１ＫでＭｏ  Ｋα放射線を使用する、Ｏｘｆｏｒｄ  ＤｉｆｆｒａｃｔｉｏｎからのＸＣａｌｉｂｕｒ回折計）。ｂ軸に沿って見た場合の結晶変態Ａ１の単結晶構造は、図２に描かれている。
【０１７１】
結晶変態Ａ１は、格子定数ａ＝５５．１Å、ｂ＝７．９Å、ｃ＝１２．２Åおよびβ＝１０２．２°（α＝γ＝９０°である）を有する単斜晶系の空間群Ｃ２／ｃで結晶化する。単結晶構造から、結晶変態Ａ１が無水物の形態を表すことは明らかである。
【０１７２】
結晶変態Ａ１は、ＩＲ−分光法およびラマン−分光法によって、さらに特性決定される。ＦＴ−ラマンスペクトルおよびＦＴ−ＩＲスペクトルは、ヨーロッパ薬局方、第６版、２．０２．２４章および２．０２．４８章に記載されている標準手法によって得られた。ＦＴ−ＩＲスペクトルおよびＦＴ−ラマンスペクトルの測定については、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒ２２およびＢｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ１００分光計を使用した。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＯＰＵＳソフトウェアを使用して、ベースライン補正が行われた。ＦＴ−ラマンスペクトルは、同一のソフトウェアを使用して、ベクトルの正規化が行われた。
【０１７３】
ＦＴ−ＩＲスペクトルは、サンプル調製手法としてＫＢｒペレットを使用して得られた。
【０１７４】
ＦＴ−ＩＲスペクトルは、図３に描かれており、帯位置は、以下に与えられる。
【０１７５】
結晶変態Ａ１のＩＲ帯位置±２ｃｍ-1（相対強度*）
２９４９ｃｍ-1（ｗ）、２８８５ｃｍ-1（ｗ）、２３６８ｃｍ-1（ｗ、ブロード）、１６６１ｃｍ-1（ｓ）、１６０３ｃｍ-1（ｓ）、１５４９ｃｍ-1（ｍ）、１４４６ｃｍ-1（ｓ）、１４２９ｃｍ-1（ｓ）、１２８３ｃｍ-1（ｓ）、１２６１ｃｍ-1（ｍ）、１２２６ｃｍ-1（ｍ）、１１３２ｃｍ-1（ｓ）、１０６８ｃｍ-1（ｓ）、９４５ｃｍ-1（ｓ）、８５４ｃｍ-1（ｓ）、７１３ｃｍ-1（ｍ）
*「ｓ」＝強い（透過率≦５０％）、「ｍ」＝中位（５０％＜透過率≦７０％）、「ｗ」＝弱い（透過率＞７０％）
ＦＴ−ラマンスペクトルは、図４に描かれており、帯位置は、以下に与えられる。
【０１７６】
結晶変態Ａ１のラマン帯位置±２ｃｍ-1（相対強度*）：
３０６１ｃｍ-1（ｗ）、２９５１ｃｍ-1（ｗ）、１６０４ｃｍ-1（ｓ）、１５７９ｃｍ-1（ｓ）、１５６８ｃｍ-1（ｍ）、１５１５ｃｍ-1（ｗ）、１４４６ｃｍ-1（ｍ）、１４３０ｃｍ-1（ｍ）、１３２７ｃｍ-1（ｍ）、１１６１ｃｍ-1（ｗ）、１００１ｃｍ-1（ｍ）、８０２ｃｍ-1（ｗ）、７９３ｃｍ-1（ｗ）
*「ｓ」＝強い（相対ラマン強度≧０．０４）、「ｍ」＝中位（０．０４＞相対ラマン強度≧０．０２）、「ｗ」＝弱い（相対ラマン強度＜０．０２）
結晶変態Ａ１は、結晶質の無水物の形態であり、このことは、以下の物理的性質によって、さらに特性決定される：
・熱的挙動は、およそ２０７℃で溶融ピークを示し、溶融温度まで、非常に少量の質量損失を示す。ＤＳＣプロフィール（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＤＳＣ、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）およびＴＧＡプロフィール（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  ＴＧＡ１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）は、それぞれ図５および図６に示されている。
・水蒸気収着挙動は、０〜７０％の相対湿度（ＲＨ）（結晶変態Ａ、ａ型）および０〜９０％ＲＨ（結晶変態Ａ、ｂ型）の範囲で、それぞれ吸着時に少量の水の取り込みレベルを示す。明白な水の取り込みレベルは、７０％を超えるＲＨで（結晶変態Ａａ型）および９０％を超えるＲＨで（結晶変態Ａｂ型）、それぞれ観察され、その結果、高い相対湿度（ＲＨ）で、二水和物である結晶変態Ｈ１（およそ６ｗｔ％の水の取り込みレベル）が形成される。結晶変態Ａ１（ａ型およびｂ型）の水蒸気収着等温曲線［Ｗａｔｅｒ  Ｖａｐｏｕｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｉｓｏｔｈｅｒｍ（２５℃）（ＳＭＳ  ＤＶＳ１］は、それぞれ図７および図８に示されている。
例６
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン二水素−リン酸塩二水和物の結晶変態Ｈ１での構造決定および物理化学的特性決定
結晶変態Ｈ１の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンは、ヨーロッパ薬局方、第６版、２．９．３３章に記載されている標準手法によって得られた。結晶変態Ｈ１は、図９に描かれているＸ線粉末回折図（Ｃｕ−Ｋα1放射線、λ＝１．５４０６Å、Ｓｔｏｅ  ＳｔａｄｉＰ  ６１１  ＫＬ回折計）を特徴とする。
【０１７７】
結晶変態Ｈ１は、以下のＸＲＤデータを特徴とする。
【０１７８】
【表７】
0005860125.tif 000020
【０１７９】
さらに結晶変態Ｈ１について、単結晶Ｘ線構造データが得られた（グラファイトモノクロメーターおよびＣＣＤ検出器を備え、３０１ＫでＭｏ  Ｋα放射線を使用する、Ｏｘｆｏｒｄ  ＤｉｆｆｒａｃｔｉｏｎからのＸＣａｌｉｂｕｒ回折計）。結晶変態Ｈ１の単結晶構造は、図１０に描かれている。
【０１８０】
結晶変態Ｈ１は、格子定数ａ＝２８．２Å、ｂ＝８．１Å、ｃ＝１２．３Åおよびβ＝９４．１°（α＝γ＝９０°である）を有する単斜晶系の空間群Ｐ２1／Ｃで結晶化する。単結晶構造から、結晶変態Ｈ１が化学量論的二水和物を表すことは明らかである。
【０１８１】
結晶変態Ｈ１は、ＩＲ−分光法によって、さらに特性決定される。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、ヨーロッパ薬局方、第６版、２．０２．２４章および２．０２．４８章に記載されている標準手法によって得られた。ＦＴ−ＩＲスペクトルの測定については、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒ２２分光計を使用した。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＯＰＵＳソフトウェアを使用して、ベースライン補正が行われた。
【０１８２】
ＦＴ−ＩＲスペクトルは、サンプル調製手法としてＫＢｒペレットを使用して得られた。
【０１８３】
ＦＴ−ＩＲスペクトルは、図１１に描かれており、帯位置は、以下に与えられる。
【０１８４】
結晶変態Ｈ１のＩＲ帯位置±２ｃｍ-1（相対強度*）
２９８４ｃｍ-1（ｓ）、２９４４ｃｍ-1（ｓ）、２４５１ｃｍ-1（ｍ、ブロード）、１６６１ｃｍ-1（ｓ）、１６０３ｃｍ-1（ｓ）、１５４８ｃｍ-1（ｓ）、１４４６ｃｍ-1（ｓ）、１４３０ｃｍ-1（ｓ）、１２７７ｃｍ-1（ｓ）、１２６０ｃｍ-1（ｓ）、１２２６ｃｍ-1（ｓ）、１１２４ｃｍ-1（ｓ）、１０４０ｃｍ-1（ｓ）、９４０ｃｍ-1（ｓ）、８５２ｃｍ-1（ｓ）、７１３ｃｍ-1（ｓ）
*「ｓ」＝強い（透過率≦５０％）、「ｍ」＝中位（５０％＜透過率≦７０％）、「ｗ」＝弱い（透過率＞７０％）
結晶変態Ｈ１のＦＴ−ラマン分光法は、結晶変態Ａ１と全く同一のスペクトルを示す。これは、レーザー励起の結果として、水和水の脱水が起こるためである。
【０１８５】
結晶変態Ｈ１は、結晶質の二水和物の形態であり、このことは、以下の物理的性質によって、さらに特性決定される：
・熱的挙動は、加熱時に、およそ３０から１２０℃までで水和水の脱水を示し、続いておよそ２０８℃で無水物の形態の溶融を示す。ＤＳＣプロフィール（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＤＳＣ、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）およびＴＧＡプロフィール（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  ＴＧＡ１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）は、それぞれ図１２および図１３に示されている。
・水蒸気収着挙動は、４０％未満の相対湿度（ＲＨ）で、水和水の損失を示し、７０％を超えるＲＨでの吸着時に、二水和物である結晶変態Ｈ１への再変換を示す。形態Ｈ１の水蒸気収着等温曲線（２５℃）は、以下に示されている。結晶変態Ｈ１の水蒸気収着等温曲線［Ｗａｔｅｒ  Ｖａｐｏｕｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｉｓｏｔｈｅｒｍ（２５℃）（ＳＭＳ  ＤＶＳ固有値）］は、図１４に示されている。
例７
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン二水素−リン酸塩の結晶変態ＮＦ３での構造決定および物理化学的特性決定
結晶変態ＮＦ３の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンは、ヨーロッパ薬局方、第６版、２．９．３３章に記載されている標準手法によって得られた。結晶変態ＮＦ３は、図１５に描かれているＸ線粉末回折図（Ｃｕ−Ｋα1放射線、λ＝１．５４０６Å、Ｓｔｏｅ  ＳｔａｄｉＰ  ６１１  ＫＬ回折計）を特徴とする。
【０１８６】
結晶変態ＮＦ３は、以下のＸＲＤデータを特徴とする。
【０１８７】
【表８】
0005860125.tif 000021
【０１８８】
結晶変態ＮＦ３は、ＩＲ−分光法およびラマン−分光法によって、さらに特性決定される。ＦＴ−ラマンスペクトルおよびＦＴ−ＩＲスペクトルは、ヨーロッパ薬局方、第６版、２．０２．２４章および２．０２．４８章に記載されている標準手法によって得られた。ＦＴ−ＩＲスペクトルおよびＦＴ−ラマンスペクトルの測定については、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒ２２およびＢｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ１００分光計を使用した。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＯＰＵＳソフトウェアを使用して、ベースライン補正が行われた。ＦＴ−ラマンスペクトルは、同一のソフトウェアを使用して、ベクトルの正規化が行われた。
【０１８９】
ＦＴ−ＩＲスペクトルは、サンプル調製手法としてＫＢｒペレットを使用して得られた。
【０１９０】
ＦＴ−ＩＲスペクトルは、図１６に描かれており、帯位置は、以下に与えられる。
【０１９１】
結晶変態ＮＦ３のＩＲ帯位置±２ｃｍ-1（相対強度*）
２９４９ｃｍ-1（ｍ）、２８７３ｃｍ-1（ｗ）、２３６５ｃｍ-1（ｗ、ブロード）、１６６１ｃｍ-1（ｓ）、１６０２ｃｍ-1（ｓ）、１５４９ｃｍ-1（ｍ）、１４４５ｃｍ-1（ｓ）、１４３０ｃｍ-1（ｓ）、１２８０ｃｍ-1（ｓ）、１２６２ｃｍ-1（ｍ）、１２２６ｃｍ-1（ｍ）、１１３２ｃｍ-1（ｓ）、１０７２ｃｍ-1（ｓ）、９４４ｃｍ-1（ｓ）、８５１ｃｍ-1（ｓ）、７１３ｃｍ-1（ｍ）
*「ｓ」＝強い（透過率≦５０％）、「ｍ」＝中位（５０％＜透過率≦７０％）、「ｗ」＝弱い（透過率＞７０％）
ＦＴ−ラマンスペクトルは、図１７に描かれており、帯位置は、以下に与えられる。
【０１９２】
結晶変態ＮＦ３のラマン帯位置±２ｃｍ-1（相対強度*）：
３０６１ｃｍ-1（ｍ）、２９５２ｃｍ-1（ｍ）、１６０４ｃｍ-1（ｓ）、１５８１ｃｍ-1（ｓ）、１５６８ｃｍ-1（ｓ）、１５１５ｃｍ-1（ｍ）、１４４６ｃｍ-1（ｓ）、１４３０ｃｍ-1（ｓ）、１３２７ｃｍ-1（ｓ）、１１６７ｃｍ-1（ｍ）、１００１ｃｍ-1（ｓ）、８０２ｃｍ-1（ｗ）、７９３ｃｍ-1（ｗ）
*「ｓ」＝強い（相対ラマン強度≧０．０４）、「ｍ」＝中位（０．０４＞相対ラマン強度≧０．０２）、「ｗ」＝弱い（相対ラマン強度＜０．０２）
結晶変態ＮＦ３は、結晶形態、恐らく無水物の形態であり、このことは、以下の物理的性質によって、さらに特性決定される：
・熱的挙動は、およそ１００〜１３０℃および１８０〜１９０℃で２回の発熱事象を示し、その後およそ２０８℃で溶融ピークを示し、溶融温度まで、およそ１．５ｗｔ％の少量の質量損失を示す。ＤＳＣプロフィール（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＤＳＣ、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）およびＴＧＡプロフィール（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  ＴＧＡ１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）は、それぞれ図１８および図１９に示されている。
・水蒸気収着挙動は、０〜７０％の範囲の相対湿度（ＲＨ）で、吸着時に少量の水の取り込みレベルを示す。明白な水の取り込みレベルは、７０％を超えるＲＨで観察され、その結果、高い相対湿度（ＲＨ）で、結晶質の水和物の変態ＮＦ５（およそ５〜６ｗｔ％の水の取り込みレベル）が形成される。結晶変態ＮＦ３の水蒸気収着等温曲線［Ｗａｔｅｒ  Ｖａｐｏｕｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｉｓｏｔｈｅｒｍ（２５℃）（ＳＭＳ  ＤＶＳ固有値）］は、図２０に示されている。
例８
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン二水素−リン酸塩水和物の結晶変態ＮＦ５での構造決定および物理化学的特性決定
結晶変態ＮＦ５の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンは、ヨーロッパ薬局方、第６版、２．９．３３章に記載されている標準手法によって得られた。結晶変態ＮＦ５は、図２１に描かれているＸ線粉末回折図（Ｃｕ−Ｋα1放射線、λ＝１．５４０６Å、Ｓｔｏｅ  ＳｔａｄｉＰ  ６１１  ＫＬ回折計）を特徴とする。
【０１９３】
結晶変態ＮＦ５は、以下のＸＲＤデータを特徴とする。
【０１９４】
【表９】
0005860125.tif 000022
【０１９５】
結晶変態ＮＦ５は、結晶質の水和物の形態であり、このことは、以下の物理的性質によって、さらに特性決定される：
・熱的挙動は、加熱時に、およそ３０から１００℃までで水和水の脱水を示し、続いておよそ２１０℃で無水物の形態の溶融を示す。ＤＳＣプロフィール（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＤＳＣ、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）およびＴＧＡプロフィール（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｐｙｒｉｓ  ＴＧＡ１、５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍＬ／分）は、それぞれ図２２および図２３に示されている。
・水蒸気収着挙動は、４０％未満の相対湿度（ＲＨ）で、水和水の損失を示し、７０％を超えるＲＨでの吸着時に、水和物である結晶変態ＮＦ５への再変換を示す。形態ＮＦ５の水蒸気収着等温曲線（２５℃）は、以下に示されている。結晶変態ＮＦ５の水蒸気収着等温曲線［Ｗａｔｅｒ  Ｖａｐｏｕｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｉｓｏｔｈｅｒｍ（２５℃）（ＳＭＳ  ＤＶＳ固有値）］は、図２４に示されている。
例９
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの溶解度決定
溶解度決定に関しては、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（遊離塩基）およびそのジヒドロゲンホスファートをＧＣ−Ｖｉａｌに量り取り、溶媒媒質３００μＬを加えると、最大可能濃度が１０ｍｇ／ｍＬとなる。混合物を、周囲温度にて、磁気撹拌プレート上、１０００ｒｐｍで撹拌する。サンプリング時点で、それぞれの溶液／懸濁液１００μＬを、５００μＬのＥｐｐｅｎｄｏｒｆｆキャップに移し、１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。遠心分離物をＨＰＬＣによって分析する（分析前に希釈が必要な場合がある）。
【０１９６】
表１は、１時間後および２時間後に測定された、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの遊離塩基およびその対応するジヒドロゲンホスファートの水中での溶解度を示す。
【０１９７】
【表１０】
0005860125.tif 000023
【０１９８】
結果は、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの水性溶液中での溶解度が、その遊離塩基と比較して、著しく高いことを明らかに実証している。
例１０
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態Ａ１およびＮＦ３の有機溶媒中での競合スラリー変換実験
およそ１０ｍｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１および１０ｍｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態ＮＦ３を粉末ブレンドとして混合し、ＰＴＦＥ製密封キャップ付きの４ｍＬガラス製バイアル中で、有機溶媒１ｍＬに分散させた。ＰＴＦＥ−コートされた撹拌子を分散液中に入れた後、バイアルに封をした。分散液を、閉じたバイアル中で５日間、マグネチックスターラーを使用して、２５℃および５０℃でそれぞれ撹拌した。固体状態の残渣をろ過し、ＸＲＤによって分析し、溶媒でスラリーにした後の形態をモニターした。
【０１９９】
競合スラリー変換実験の結果は、表２にまとめられている。
【０２００】
【表１１】
0005860125.tif 000024
【０２０１】
形態Ａ１と形態ＮＦ３との２成分１：１混合物から始めて、スラリー実験の終了時に、両方の温度において、結晶変態Ａ１が唯一の形態または優先的な形態として得られた。このことは、Ａ１がより安定な形態とみなすことができることを明らかに実証している。
例１１
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態Ａ１およびＮＦ５の水中での競合スラリー変換実験
およそ２０ｍｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１および２０ｍｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物の結晶変態ＮＦ５を粉末ブレンドとして混合し、ＰＴＦＥ製密封キャップ付きの４ｍＬガラス製バイアル中で、水０．３ｍＬに分散させた。ＰＴＦＥ−コートされた撹拌子を分散液中に入れた後、バイアルに封をした。分散液を、閉じたバイアル中で１２日間、マグネチックスターラーを使用して、２５℃で撹拌した。固体状態の残渣をろ過し、ＸＲＤによって分析し、溶媒でスラリーにした後の形態をモニターした。
【０２０２】
競合スラリー変換実験の結果は、表３にまとめられている。
【０２０３】
【表１２】
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【０２０４】
実験は、変態Ａ１および変態ＮＦ５の、２５℃での長期の水性スラリー化が、優先的な形態として水和物の形態ＮＦ５をもたらすことを示しており、このことは、水性分散系ではＮＦ５がより安定な形態であることを明らかに示している。
例１２
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態Ｈ１およびＮＦ５の水中での競合スラリー変換実験
およそ２０ｍｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物の結晶変態Ｈ１および２０ｍｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート水和物の結晶変態ＮＦ５を粉末ブレンドとして混合し、ＰＴＦＥ製密封キャップ付きの４ｍＬガラス製バイアル中で、水０．３ｍＬに分散させた。ＰＴＦＥ−コートされた撹拌子を分散液中に入れた後、バイアルに封をした。分散液を、閉じたバイアル中で１２日間、マグネチックスターラーを使用して、２５℃で撹拌した。固体状態の残渣をろ過し、ＸＲＤによって分析し、溶媒でスラリーにした後の形態をモニターした。
【０２０５】
競合スラリー変換実験の結果は、表４にまとめられている。
【０２０６】
【表１３】
0005860125.tif 000026
【０２０７】
実験は、変態Ｈ１および変態ＮＦ５の、２５℃での長期の水性スラリー化が、優先的な形態として二水和物の形態Ｈ１をもたらすことを示しており、このことは、水性分散系ではＨ１が安定な形態であることを明らかに示している。
例１３
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態Ｈ１およびＮＦ３の水中での競合スラリー変換実験
およそ１０ｍｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート二水和物の結晶変態Ｈ１および１０ｍｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶変態ＮＦ３を粉末ブレンドとして混合し、
ＰＴＦＥ製密封キャップ付きの４ｍＬガラス製バイアル中で、水０．２ｍＬに分散させた。ＰＴＦＥ−コートされた撹拌子を分散液中に入れた後、バイアルに封をした。分散液を、閉じたバイアル中で５日間、マグネチックスターラーを使用して、２５℃で撹拌した。固体状態の残渣をろ過し、ＸＲＤによって分析し、溶媒でスラリーにした後の形態をモニターした。
【０２０８】
競合スラリー変換実験の結果は、表５にまとめられている。
【０２０９】
【表１４】
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【０２１０】
実験は、変態Ｈ１および変態ＮＦ３の、２５℃での長期の水性スラリー化が、優先的な形態として二水和物の形態Ｈ１をもたらすことを示しており、このことは、水性分散系ではＨ１がより安定な形態であることを明らかに示している。
例１４
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファートの結晶形態Ａ１（無水物）およびＮＦ３の、水：アセトン３０：７０（ｖ：ｖ）の混合物中での、２時間後の速度論的溶解度決定
およそ７０ｍｇの６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オンジヒドロゲンホスファート無水物の結晶変態Ａ１を、５ｍＬのＷｈｔａｍｎ  Ｕｎｉｐｒｅｐ  Ｓｙｒｉｎｇｅｌｅｓｓ  Ｆｉｌｔｅｒバイアル中で、２成分混合物の水：アセトン（３０：７０、ｖ／ｖ）１ｍＬ中に分散させた。分散液を、室温にて２時間、４５０ｒｐｍで撹拌した。２時間後に分散液をろ過した後、ろ液をＨＰＬＣによって分析する（分析前に希釈が必要な場合がある）。固体状態の残渣を、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によって分析する。
【０２１１】
水：アセトン中での速度論的溶解度決定の結果は、表６にまとめられている。
【０２１２】
【表１５】
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【０２１３】
両方の無水物の形態は、二水和物の形態Ｈ１に変換される（形態ＮＦ３の場合には、水和物の形態ＮＦ５との混合物の状態である）。対応する溶解度レベルは、形態ＮＦ３が、２時間後に、形態Ａ１に比べてより低い溶解度レベルを発揮することを明らかに示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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