(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
0006014149.tif 000160
（式中、
ＲａおよびＲ４は、各々独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、前記Ｒ５は、０、１、２、３または４個の置換基、Ｒ５ａで置換されており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、
水素、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル、
アリールＣ０−１０アルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
から選択され、この場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、０、１、２、３または４個の置換基Ｒ５ａで置換されており；
Ｒ５ａは、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１―２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１―６アルキル）１―２、
−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１―２アミノ、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシ、
Ｃ０−１０アルキルアルコキシ、
シアノ、
Ｃ１―６アルキルシアノ、および
Ｃ１―６ハロアルキル
から選択され；
前記Ｒ５ａは、各々、０、１、２、３または４個のＲ６置換基で置換されていてもよく、ならびにＲ６は、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１―２アミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ1−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）；
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１―６アルキル）１―２、
−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１―２アミノ、
−（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）１―２
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシ、
Ｃ０−１０アルコキシ、
シアノ、および
Ｃ１―６ハロアルキル
から独立して選択され；および
前記Ｒ６は、ヒドロキシ、（Ｃ１―６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１―６アルキル）１―２、−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキルおよびＮＨ２から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；但し、式Ｉの化合物が、
４−（１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（ジメチルアミノ）エチル；および
１−［（１Ｓまたは１Ｒ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
以外であることを条件とする）
またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
ＲａおよびＲ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５ａが、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１―２アミノカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
アミノスルホニル、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１―６アルキル）１―２、
−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１―２アミノ、
ヒドロキシ、
Ｃ０−１０アルキルアルコキシ、
シアノ、
Ｃ１―６アルキルシアノ、および
Ｃ１―６ハロアルキル
から選択され；
Ｒ５ａが、各々、０、１、２、３または４個のＲ６で置換されていてもよい、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、オキソ、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、
アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、アミノ、（Ｃ０−１０アルキル）１―２アミノ、ヒドロキシ、Ｃ０−１０アルコキシ、シアノ、およびＣ１―６ハロアルキルから選択され；
Ｒ６が、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１―６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１―６アルキル）１―２、−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキルおよびＮＨ２から選択される０、１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−｛１−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］２−シアノエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−（１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−（２−シアノエチル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−３−（｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−メチルエチル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）プロピル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−３−［（３−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）エチル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（シアノメチル）−２−メチルプロピル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（シアノメチル）−２，２−ジメチルプロピル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−３，３−ジメチルブチル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−メチルエチル）−３−（｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）プロピル］−３−（｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピル−１−メチルエチル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロブチルエチル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１，１−ジメチルエチル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−シアノブタン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−シアノブタン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−シアノブタン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−シアノブタン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−シアノブタン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（３−シアノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−（１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛１−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−シアノエチル｝−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛２−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−シアノプロパン−２−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−｛［４−カルバモイル−１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［３−（２−シアノエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（シアノメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［３−（シアノメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−（イソキノリン−７−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（３−シアノフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（５−シアノピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］アミノ｝−１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［３−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（２−クロロピリジン−４−イル）アミノ］−１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（２，３，３−トリメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（メチルスルフィニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（５−｛［４−カルバモイル−１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−（｛３−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−［（４−スルファモイルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（ジメチルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（５−｛［４−カルバモイル−１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）酢酸；
１−（２−シアノプロピル）−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−メチルエチル）−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−（１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
４−（１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルスルホニル）エチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸オキセタン−３−イル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸オキセタン−３−イル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−［（１Ｓ）−１−｛−４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシ−１−メチルエチル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシ−１−メチルエチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−３−イルメチル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−３−イルメチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−モルホリン−４−イルエチル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−モルホリン−４−イルエチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシエチル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシエチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジメチルプロピル；
４−［（１Ｒ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジメチルプロピル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジメチルプロピル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−メチルプロピル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−メチルプロピル；
４−［（１Ｒ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−メチルプロピル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−［（１Ｒ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシル；
４−［（１Ｒ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル；
４−［（１Ｒ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル；
１−｛１−［１−（６−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−２−シアノエチル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛（１Ｓ）−１−［１−（６−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−２−シアノエチル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｒ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［（１Ｒ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛１−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−シアノエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛（１Ｓ）−１−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−シアノエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛（１Ｒ）−１−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−シアノエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［１−（シアノメチル）プロピル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｒ）−１−（シアノメチル）プロピル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｓ）−１−（シアノメチル）プロピル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−１−シクロペンチルエチル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−シアノプロパン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２Ｒ）−１−シアノプロパン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２Ｓ）−１−シアノプロパン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｒ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−｛［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｒ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−｛［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−｛［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｒ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；および
１−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、もしくは立体異性体。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体と医薬的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくはその立体異性体を含む、ＪＡＫ媒介疾患の処置のための医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくはその立体異性体を含む、ヤヌスキナーゼＪＡＫ１に対するＪＡＫ２およびＪＡＫ３と比較して選択的な阻害により改善することができる哺乳動物における状態の処置のための医薬組成物であって、前記状態が、関節炎、喘息および閉塞性気道疾患、自己免疫疾患または障害、ならびに癌から選択されるものである前記医薬組成物。
【請求項９】
前記状態が関節炎である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記状態が、関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記状態が、喘息または閉塞性気道疾患である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記状態が、慢性喘息、遅発性喘息、気道過敏症、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、再発性気道閉塞、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺気腫から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記状態が、自己免疫疾患または障害である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくはその立体異性体を含む、哺乳動物における喘息の処置のための医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくはその立体異性体を含む、哺乳動物における関節炎の処置のための医薬組成物。
【請求項１６】
Ｒ５が、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、およびベンゾ−１，３−ジオキソリル、フェニル、インデニルおよびナフチルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、フェニル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール、ピリジニル、キノリニル、インドキシプリル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、インデニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３，ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、イソインドリルおよびベンゾ［ｂ］チオフェンから選択され、前記Ｒ５は、０、１、２、３または４個のＲ５ａ置換基で置換される、請求項４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、水素、Ｃ１−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、およびヘテロアリールＣ０−１０アルキルから各々独立して選択され、前記Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、０、１、２、３または４個のＲ５ａ置換基で独立して置換される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、水素、ピペリジニル、シクロプロピル、ピロリジニル、シクロペンチル、メチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）メチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ジメチルプロピル、ジメチルブチル、テトラヒドロフラニル、ｔｅｒｔブチルメチルおよびシクロブチルから各々独立して選択され、前記Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、０、１、２、３または４個のＲ５ａ置換基で独立して置換される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ２が、水素、ピペリジニル、シクロプロピル、ピロリジニル、シクロペンチル、メチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）メチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ジメチルプロピル、ジメチルブチル、テトラヒドロフラニル、ｔｅｒｔブチルメチルおよびシクロブチルから各々独立して選択され、前記Ｒ１およびＲ２の各々は、０、１、２、３または４個のＲ５ａ置換基で独立して置換される、請求項１９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
プロテインキナーゼは、それらの標的タンパク質の活性をそのタンパク質基質へのリン酸基の付加によって調節する酵素群である。キナーゼは、細胞分裂、分化、細胞恒常性およびシグナル伝達をはじめとする多くの生理的プロセスに欠くことのできない役割を果たす。キナーゼは、それらの標的によってセリン／トレオニンキナーゼとチロシンキナーゼに細分することができる。チロシンキナーゼは、受容体チロシンキナーゼと非受容体チロシンキナーゼにさらに細分される。哺乳類ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーメンバーは、非受容体チロシンキナーゼである。
【０００２】
ＪＡＫファミリーは、４つのメンバーを有する；ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は、いたるところで発現されるのに対して、ＪＡＫ３発現は、造血（ｈｅｍａｔｏｐｏｅｔｉｃ）細胞に限定される。ＪＡＫファミリーは、７０より多くの異なるサイトカインからの細胞内シグナル伝達に関与する。サイトカインは、それらの細胞表面受容体に結合し、その結果、ＪＡＫチロシンキナーゼの受容体二量体化およびその後の活性化／リン酸化が生ずる。ＪＡＫは、受容体と構成的に会合しているか、サイトカイン結合により動員される。その後、活性化されたＪＡＫによって受容体上の特定のチロシン残基がリン酸化され、ＳＴＡＴタンパク質のドッキング部位としての役割を果たす。ＳＴＡＴは、ＪＡＫによってリン酸化され、二量体化し、その後、核に転座し、そこで特定のＤＮＡ要素を結合し、遺伝子転写を活性化させる。ＪＡＫ１は、すべてのＪＡＫアイソフォームと一緒にサイトカイン依存的様式でシグナルを伝達する。
【０００３】
ＪＡＫは、多数の生理機能に不可欠である。これは、特定のＪＡＫが欠乏している遺伝子改変マウスモデルを使用して実証されている。Ｊａｋ１−／−マウスは、周産期に死亡するが、Ｊａｋ２−／−マウスは、赤血球産生（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｅｓｉｓ）の欠陥を有し、Ｅ１２日あたりで死亡する。Ｊａｋ３−／−マウスは、生育可能であるが、Ｔ細胞、Ｂ細胞およびＮＫ細胞が欠乏しているＳＣＩＤ表現型を有する。ＴＹＫ２−／−マウスは、高ＩｇＥ症候群の特徴を呈示する。これらの表現型は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＪＡＫ活性の本質的かつ非冗長的役割を明示する（非特許文献１）。
【０００４】
さらに、ＪＡＫ酵素における突然変異は、ヒトにおける疾患と関連づけられている。ＪＡＫ３（または同族共通ガンマ鎖サイトカイン受容体）における不活性化突然変異は、重症ＳＣＩＤ表現型の原因となる（非特許文献２）。ＴＹＫ２の欠失は、高ＩｇＧ症候群および感染リスク増加を生じさせる結果となる（非特許文献３）。ＪＡＫ１およびＪＡＫ２欠失マウスが生育可能でないことを明示するマウスからのデータと一致して、不活性化突然変異は、ＪＡＫ１およびＪＡＫ２については報告されていない。しかし、構成的活性ＪＡＫ２を生じさせる結果となる幾つかの突然変異が同定されており、これらの突然変異は骨髄増殖性疾患を生じさせる結果となり、造血（ｈｅｍａｔｏｐｏｅｓｉｓ）におけるＪＡＫ２の中心的役割を裏づける（非特許文献４）。ＪＡＫ２は、重要な造血性（ｈｅｍａｔｏｐｏｅｔｉｃ）サイトカインＩＬ−３、ＧＭＣＳＦ、ＥＰＯおよびＴＰＯのシグナル伝達に関与する唯一のＪＡＫファミリーメンバーである。
【０００５】
自己免疫疾患、造血（ｈｅｍａｔｏｐｏｅｓｉｓ）および腫瘍学におけるＪＡＫキナーゼ活性についての中心的役割を明示する豊富なマウスおよびヒト遺伝子データが、自己免疫疾患および新生物の臨床試験における汎ＪＡＫ阻害剤の使用により報告されている（非特許文献１および非特許文献５参照）。しかし、ＪＡＫ２シグナル伝達の阻害に関連づけることができる幾つかの有害事象、例えば、貧血、好中球減少症および血小板減少症が報告されている。したがって、改善された治療指数を有する幾つかのヒト疾患の処置のために、ＪＡＫ１活性を選択的に阻害するがＪＡＫ２活性を残す新たなまたは改善された薬剤が必要とされている。
【０００６】
高増殖性障害および癌、例えば白血病およびリンパ腫、免疫学的および炎症性障害、例えば移植拒絶反応、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症をはじめとする様々な疾患および障害にＪａｋ／ＳＴＡＴ経路を結びつける相当な量の文献が蓄積されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｋ．Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ，Ａ．Ｌａｕｒｅｎｃｅ，Ｊ．Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２８，２７３（２００９）
【非特許文献２】Ｊ．Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｍ．Ｐｅｓｕ，Ｄ．Ｃ．Ｂｏｒｉｅ，Ｐ．Ｓ．Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．３，５５５（２００４）
【非特許文献３】Ｙ．Ｍｉｎｅｇｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２５，７４５（２００６）
【非特許文献４】Ｏ．ｂｄｅｌ−Ｗａｈａｂ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１８，１１７（２０１１）
【非特許文献５】Ａ．Ｑｕｉｎｔａｓ−Ｃａｒｄａｍａ，Ｈ．Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ，Ｊ．Ｃｏｒｔｅｓ，Ｓ．Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．１０，１２７（２０１１）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ＪＡＫの阻害剤である新規化合物を提供する。本発明は、前記新規化合物はもちろん、該化合物を含有する医薬組成物を使用する、ＪＡＫ媒介疾患および障害の処置および予防方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物：
【００１０】
【化１】
0006014149.tif 000002
（式中、
ＲａおよびＲ４は、各々独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、前記Ｒ５は、０、１、２、３または４個の置換基、Ｒ５ａで置換されており；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、
水素、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル、
アリールＣ０−１０アルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
から選択され、この場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、０、１、２、３または４個の置換基Ｒ５ａで置換されており；
Ｒ５ａは、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１―２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１―６アルキル）１―２、
−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１―２アミノ、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシ、
Ｃ０−１０アルキルアルコキシ、
シアノ、
Ｃ１―６アルキルシアノ、および
Ｃ１―６ハロアルキル
から選択され；
前記Ｒ５ａは、各々、０、１、２、３または４個のＲ６置換基で置換されていてもよく、ならびにＲ６は、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１―２アミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ1−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１―６アルキル）１―２、
−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１―２アミノ、
−（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）１―２
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシ、
Ｃ０−１０アルコキシ、
シアノ、および
Ｃ１―６ハロアルキル
から独立して選択され；および
前記Ｒ６は、ヒドロキシ、（Ｃ１―６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１―６アルキル）１―２、−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキルおよびＮＨ２から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されていてもよい；但し、式Ｉの化合物が、
２−（ジメチルアミノ）エチル４−（１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（ジメチルアミノ）エチル；および
１−［（１Ｓまたは１Ｒ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
以外であることを条件とする）
またはそれらの医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体を提供する。
【００１１】
本発明の代表化合物としては、以下の化合物およびそれらの医薬的に許容され得る塩ならびにそれらの立体異性体が挙げられるが、それらに限定されない：
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−｛１−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］２−シアノエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−（１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−（２−シアノエチル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−３−（｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−メチルエチル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）プロピル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−３−［（３−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］メチル｝フェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）エチル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−２−メチルプロピル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）−３，３−ジメチルブチル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−メチルエチル）−３−（｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−（シアノメチル）プロピル］−３−（｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピル−１−メチルエチル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロブチルエチル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１，１−ジメチルエチル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−３−シクロブタン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２Ｓ，３Ｓ）−３−シクロブタン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロブタン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロブタン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２Ｒ，３Ｓ）−３−シクロブタン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（３−シアノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−（１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛１−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−シアノエチル｝−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛２−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−シアノプロパン−２−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
５−｛［４−カルバモイル−１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［３−（２−シアノエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（シアノメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［３−（シアノメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−（イソキノリン−７−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（３−シアノフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（５−シアノピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−｛［４−（アセチルアミノ）フェニル］アミノ｝−１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［３−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（２−クロロピリジン−４−イル）アミノ］−１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（２，３，３−トリメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（メチルスルフィニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（５−｛［４−カルバモイル−１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−（｛３−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−［（４−スルファモイルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（ジメチルスルファモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（５−｛［４−カルバモイル−１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）酢酸；
１−（２−シアノプロピル）−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−メチルエチル）−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−（１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（ジメチルアミノ）エチル；
４−（１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
４−（１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（メチルスルホニル）エチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸オキセタン−３−イル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸オキセタン−３−イル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチル；
４−［１−｛（１Ｓ）−４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−［（１Ｓ）−１−｛−４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシ−１−メチルエチル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシ−１−メチルエチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−３−イルメチル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸テトラヒドロフラン−３−イルメチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−モルホリン−４−イルエチル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−モルホリン−４−イルエチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシエチル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシエチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジメチルプロピル；
４−［（１Ｒ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジメチルプロピル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２，２−ジメチルプロピル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−メチルプロピル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−メチルプロピル；
４−［（１Ｒ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−メチルプロピル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−［（１Ｒ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシル；
４−［（１Ｒ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸シクロヘキシル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル；
４−［（１Ｒ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル；
１−｛１−［１−（６−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−２−シアノエチル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛（１Ｓ）−１−［１−（６−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−２−シアノエチル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｒ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［（１Ｒ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛１−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−シアノエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛（１Ｓ）−１−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−シアノエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛（１Ｒ）−１−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−シアノエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［１−（シアノメチル）プロピル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｒ）−１−（シアノメチル）プロピル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｓ）−１−（シアノメチル）プロピル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−１−シクロペンチルエチル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［１−シアノプロパン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２Ｒ）−１−シアノプロパン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（２Ｓ）−１−シアノプロパン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｒ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｒ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−｛［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｒ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−｛［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−｛［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［（１Ｒ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；および
１−［（１Ｓ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。
【００１２】
本発明の１つの実施形態における代表化合物としては、以下の化合物およびそれらの医薬的に許容され得る塩ならびにそれらの立体異性体が挙げられるが、それらに限定されない：
１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−３−（｛４−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１，１−ジメチルエチル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−（１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛２−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１−シアノプロパン−２−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［３−（２−シアノエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［３−（メチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−（｛４−［（ジフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（メチルスルフィニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（２−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（１，１−ジオキシド−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−［（４−スルファモイルフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
（５−｛［４−カルバモイル−１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）酢酸；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸シクロブチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸シクロプロピルメチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル；
４−［１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
４−｛１−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−シアノエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［１−シアノプロパン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−｛［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；および
１−［２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、および式Ｉの化合物を使用するＪＡＫ媒介疾患の処置または予防方法も包含する。
【００１４】
別段の指示がない限り、以下の定義を用いて本発明を記載する。
【００１５】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒラジカルを意味し、この式中のＲは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリールなどである。
【００１６】
「アシルアミノ」は、−ＮＲＲ’ラジカルを意味し、この式中のＲは、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシであり、およびＲ’は、本明細書中で定義するとおりのアシルである。
【００１７】
本明細書において用いる場合、断り書きのある場合を除き、「アルキル」は、すべての異性体を含めて、指定数の炭素原子を有する、分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基と直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図している。アルキル基について一般に用いられる略記を本明細書を通して用いており、例えば、メチルを「Ｍｅ」またはＣＨ３によって表すことがあり、エチルを「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３によって表すことがあり、プロピルを「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表すことがあり、ブチルを「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表すことがある等々。例えば、「Ｃ１―６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、すべての異性体を含めて、指定数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。Ｃ１―６アルキルは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体、ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルならびにメチルのすべてを含む。「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルならびにメチルを意味する。用語「アルキレン」は、すべての異性体を含めて、指定数の炭素原子を有する、および２つの末端鎖結合部を有する、分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基と直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を指す。説明のために、用語「非置換Ａ−Ｃ４アルキレン−Ｂ」は、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂを表す。用語「アルコキシ」は、酸素架橋によって結合されている、示されている炭素原子数の線状または分岐アルキル基を表す。
【００１８】
用語「アルキル」は、直鎖であってもよくまたは分岐鎖であってもよい、および示されている数の炭素原子を有する、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルならびにこれらに類するものが挙げられる。
【００１９】
用語「ヘテロアルキル」は、１、２または３個の炭素原子が、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されている、アルキル基を指す。
【００２０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、および直鎖状であってもよくまたは分岐していてもよい、および示されている数の炭素原子を有する、脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは、アルケニルは、１つの炭素対炭素二重結合を含有するが、４つ以下の非芳香性炭素−炭素二重結語が存在してもよい。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００２１】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、および直鎖状であってもよいしまたは分岐していてもよい、および示されている数の炭素原子を有する、脂肪族炭化水素基を指す。適するアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。
【００２２】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を指し、この式中のアルキルは、上で説明したとおりである。例えば、Ｃ１―６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびこれらに類するものが挙げられる。
【００２３】
「アルコキシアルキル」は、１個以上（特に１から３個）の水素原子がアルコキシ基によって置換されている、上で説明したとおりのアルキル基を指す。例としては、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３が挙げられる。
【００２４】
「アミノアルキル」は、１個の水素原子がアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基によって置換されている、上で説明したとおりのアルキル基を指す。例としては、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３およびＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ３が挙げられる。
【００２５】
「Ｃ０−６アルキル」などの表現の中で用いる場合の用語「Ｃ０」は、直接共有結合を意味する；またはこの用語が置換基の末端に現れるとき、Ｃ０−６アルキルは、水素またはＣ１―６アルキルを意味する。同様に、基の中の一定の数の原子の存在を定義する整数が０であるとき、これは、それに隣接する原子が結合によって直接連結されていることを意味する。例えば、ｓが０、１または２である整数である構造
【００２６】
【化２】
0006014149.tif 000003
において、ｓが０であるとき、その構造は、
【００２７】
【化３】
0006014149.tif 000004
である。
【００２８】
用語「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）は、合計３から８個の炭素原子を有する環式アルカン環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味する。用語「Ｃ３―７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」およびこれらに類する用語は、類似の意味を有する。
【００２９】
用語「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す（あるいはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）と呼ばれる）。
【００３０】
用語「アリール」は、芳香族単および多炭素環式環構造であって、多環構造内の個々の炭素環式環が互いに縮合しているまたは単結合によって結合している環構造を指す。適するアリール基としては、フェニル、ナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、およびビフェニルが挙げられる。
【００３１】
本明細書において用いる場合、用語「炭素環」（およびその語尾変化形、例えば「炭素環式」または「カルボシクリル」）は、別段の指示がない限り、（ｉ）Ｃ３からＣ８単環式飽和もしくは不飽和環または（ｉｉ）Ｃ７からＣ１２二環式飽和もしくは不飽和環構造を指す。（ｉｉ）における各環は、他の環から独立しているか、他の環に縮合しており、および各環は、飽和しているまたは不飽和である。炭素環は、結果として安定な化合物を生じさせるいずれの炭素原子で、その分子の残部に結合していてもよい。縮合二環式炭素環は、前記炭素環のサブセットである；すなわち、用語「縮合二環式炭素環」は、一般に、Ｃ７からＣ１０二環式環構造であって、各環が飽和しているまたは不飽和である、および２個の隣接炭素原子が該環構造内の各々の環によって共有されている、二環式環構造を指す。一方の環が飽和しており、および他方が飽和している縮合二環式炭素環は、飽和二環式環構造である。一方の環がベンゼンであり、および他方が飽和している縮合二環式炭素環は、不飽和二環式環構造である。一方の環がベンゼンであり、および他方が不飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和環構造である。飽和炭素環式環は、シクロアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチルなどとも呼ばれる。別段の断り書きがない限り、炭素環は、非置換であり、またはＣ１―６アルキル、Ｃ１―６アルケニル、Ｃ１―６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されている。前記縮合二環式不飽和炭素環のサブセットは、一方の環がベンゼン環であり、および他方の環が飽和しているまたは不飽和であり、結果として安定な化合物を生じさせる任意の炭素原子によって結合している、二環式炭素環である。このサブセットの代表的な例としては、以下のものが挙げられる：
【００３２】
【化４】
0006014149.tif 000005
「シアノアルキル」は、１個の炭素原子がシアノ基によって置換されている、上で説明したとおりのアルキル基を指す。例としては、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮおよびＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３が挙げられる。
【００３３】
「シクロアルキル」は、３から１２個の環炭素原子を有する炭素環式環構造を意味し；該環構造は、（ａ）ベンゼンもしくは部分不飽和炭素環に縮合していてもよい単環式飽和炭素環であることもあり、または（ｂ）二環式飽和炭素環であることもある。（ａ）または（ｂ）いずれかの範囲内の二環式構造について、環は、２個の隣接環炭素原子にわたって縮合しており（例えば、デカリン）、１個の環炭素原子で縮合しており（例えば、スピロ［２．２］ペンタン）、または架橋基（例えば、ノルボルネン）である。上の意味の範囲内の追加の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ペルヒドロインダン、デカリン、スピロ［４．５］デカン、ビシクロ［２．２］オクタン、およびこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３４】
「ハロアルキル」は、１個以上（特に１から５個）の水素原子がハロゲン原子により、ハロ基でのすべての水素原子の完全置換まで、置換されている、上で説明したとおりのアルキル基を指す。例えば、Ｃ１―６ハロアルキルとしては、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦＣＨ３およびこれらに類するものが挙げられる。
【００３５】
「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの環が非芳香族（飽和または部分不飽和）であり、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式または二環式３〜１２員環構造を表す。二環式環構造の場合、第二の環は、ヘテロアリール、複素環または飽和、部分不飽和もしくは芳香族炭素環であってよく、およびその分子の残部への結合点（単数または複数）は、いずれの環上にあってもよい。したがって、「ヘテロシクリル」は、ヘテロアリールはもちろん、それらのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体も含む。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子経由で起こる場合もあり、またはヘテロ原子経由で起こる場合もある。
【００３６】
複素環（ヘテロシクリル）の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのＮ−オキシドが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３７】
飽和複素環式のものは前記複素環のサブセットを形成する；すなわち、用語「飽和複素環式および（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキル」は、一般に、（単環式であろうと、多環式であろうと）環構造全体が飽和されている、上で定義したとおりの複素環を指す。用語「飽和複素環式環」は、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子とから成る、４から８員飽和単環式環または安定な７から１２員二環式環構造を指す。代表的な例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）が挙げられる。
【００３８】
ヘテロ芳香族のものは前記複素環のもう１つのサブセットを形成する；すなわち、用語「ヘテロ芳香族」（あるいは「ヘテロアリール」）は、一般に、（単環式であろうと、多環式であろうと）環構造全体が芳香族環構造である、上で定義したとおりの複素環を指す。用語「ヘテロ芳香族環」は、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子とから成る、５または６員単環式芳香族環または安定な７から１２員二環式のものを指す。一方の環のみがヘテロ芳香族であればよい二環式ヘテロアリールについての第二の環は、ヘテロ芳香族であってもよいし、または芳香族、飽和もしくは部分不飽和炭素環であってもよく、およびその分子の残部への結合点（単数または複数）は、いずれの環上にあってもよい。少なくとも１個の窒素原子を含有する置換ヘテロアリール環（例えば、ピリジン）の場合、かかる置換は、Ｎ−オキシドが形成される結果となるものであることもある。ヘテロアリールの例としては、フラニル、チエニル（またはチオフェニル）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリミジニル、５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、フロピリジンおよびチエノピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
二環式複素環の代表的な例としては、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
【００４０】
【化５】
0006014149.tif 000006
）、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール（すなわち、
【００４１】
【化６】
0006014149.tif 000007
）、およびベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち、
【００４２】
【化７】
0006014149.tif 000008
）が挙げられる。本明細書における一定の文脈の中では、
【００４３】
【化８】
0006014149.tif 000009
を、２個の隣接炭素原子に結合しているメチレンジオキシを置換基として有するフェニルと代替的に呼ぶ。
【００４４】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上（特に１から３個）の水素原子がヒドロキシ基によって置換されている、上で説明したとおりのアルキル基を指す。例としては、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＯＨおよびＣＨＯＨＣＨ３が挙げられる。
【００４５】
「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「シクロアルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」および「ヘテロシクリレン」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基（これらの各々は、上で定義したとおりである）からの１個の水素原子の除去によって得られる二価ラジカルをそれぞれ指す。
【００４６】
相反する明確な記述がない限り、「不飽和」環は、部分または完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを指す。
【００４７】
相反する明確な記述がない限り、本明細書中に列記するすべての範囲は包含的である。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含有すると記載されている複素環は、該複素環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し得ることを意味する。
【００４８】
任意の変数が、任意の構成要素中にまたは本明細書の化合物を描写および記載する任意の式中に１回以上出現するとき、各出現に関するその定義は、すべての他の出現に対するその定義から独立している。また、置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせが結果として安定な化合物を生じさせる場合にのみ許される。
【００４９】
（例えば、「１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール・・・」におけるような）用語「置換されている」は、名を挙げる置換基による一および多置換を、かかる一および多置換（同じ部位での多置換を含む）が化学的に許される程度に含む。
【００５０】
用語「オキシ」は、酸素（Ｏ）原子を意味する。用語「チオ」は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。用語「オキソ」は、「＝Ｏ」を意味する。用語「カルボニル」は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
【００５１】
メチル基を末端に有する置換基を有する化合物の構造表現は、記号「ＣＨ３」例えば「−ＣＨ３」を使用して、またはメチル基の存在を表す直線、例えば「
【００５２】
【化９】
0006014149.tif 000010
」を使用して末端メチル基を表示することがあり、「
【００５３】
【化１０】
0006014149.tif 000011
」と「
【００５４】
【化１１】
0006014149.tif 000012
」は、等価の意味を有する。
【００５５】
反復用語、例えば（ＣＲｉＲｊ）ｒ（この式中、ｒは整数２であり、Ｒｉは被定義変数であり、およびＲｉは被定義変数である）を有する用語を含有する変数の定義についてのＲｉの値は、それが出現する場合ごとに異なってよい。例えば、ＲｉおよびＲｊが、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから成る群より独立して選択される場合には、（ＣＲｉＲｊ）２は、
【００５６】
【化１２】
0006014149.tif 000013
であり得る。
【００５７】
本発明の１つの実施形態において、Ｒａは、水素、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはメチルである。この実施形態の変形では、Ｒａは、水素またはメチルである。もう１つの変形では、Ｒａは、水素である。
【００５８】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ４は、水素、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはメチルである。この実施形態の変形では、Ｒ４は、水素である。もう１つの変形において、Ｒ４は、メチルまたはプロピルである。
【００５９】
１つの実施形態において、Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、前記Ｒ５は、０、１、２、３または４個のＲ５ａ置換基で置換されている。
【００６０】
１つの実施形態において、Ｒ５は、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、およびベンゾ−１，３−ジオキソリル、フェニル、インデニルおよびナフチルから選択される。
【００６１】
もう１つの実施形態において、Ｒ５は、フェニル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール、ピリジニル、キノリニル、インドキシプリル（ｉｎｄｏｘｐｌｙｌ）、イソキノリニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、インデニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３，ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、イソインドリルおよびベンゾ［ｂ］チオフェンから選択され、前記Ｒ５は、０、１、２、３または４個のＲ５ａ置換基で置換されている。
【００６２】
もう１つの実施形態において、Ｒ５は、フェニル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール、ピリジニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３，ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリルおよびベンゾ［ｂ］チオフェンから選択され、前記Ｒ５は、０、１、２、３または４個のＲ５ａ置換基で置換されている。
【００６３】
１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、およびヘテロアリールＣ０−１０アルキルから選択され、前記Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、０、１、２、３または４個のＲ５ａ置換基で独立して置換されている。
【００６４】
もう１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルから選択され、前記Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、０、１、２、３または４個のＲ５ａ置換基で独立して置換されている。
【００６５】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、ピペリジニル、シクロプロピル、ピロリジニル、シクロペンチル、メチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）メチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ジメチルプロピル、ジメチルブチル、テトラヒドロフラニル、ｔｅｒｔブチルメチルおよびシクロブチルから独立して選択され、前記Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、０、１、２、３または４個のＲ５ａ置換基で独立して置換されている。
【００６６】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素、ピペリジニル、シクロプロピル、ピロリジニル、シクロペンチル、メチル、エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）メチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ジメチルプロピル、ジメチルブチル、テトラヒドロフラニル、ｔｅｒｔブチルメチルおよびシクロブチルから独立して選択され、前記Ｒ１およびＲ２の各々は、０、１、２、３または４個のＲ５ａ置換基で独立して置換されている。
【００６７】
１つの実施形態において、Ｒ３は、水素、メチル、エチルまたはブチルである。この実施形態の変形では、Ｒ３が水素またはメチルである。
【００６８】
もう１つの実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、またはシクロプロピルである。
【００６９】
１つの実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルから選択される。もう１つの実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、またはシクロプロピルである。
【００７０】
もう１つの実施形態において、Ｒ２およびＲ１は、各々独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルおよびＣ１−１０ヘテロアルキルから選択され、ならびにＲ２およびＲ１とそれらが結合している原子とが一緒に４、５または６員不飽和環構造を形成し、ならびにＲ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、０、１、２、３または４個のＲ５ａ置換基で独立して置換されている。この実施形態の変形では、前記飽和環は、ピペリジニル、ピペリジノおよびアジレチジニルから選択される。
【００７１】
１つの実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルから選択される。
【００７２】
もう１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ３は、各々独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルおよびＣ１−１０ヘテロアルキルから選択され、ならびにＲ１およびＲ３とそれらが結合している原子とが一緒に４、５または６員不飽和環構造を形成し、ならびにＲ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、０、１、２、３または４個のＲ５ａ置換基で独立して置換されている。この実施形態の変形では、前記飽和環は、シクロヘキシル、ピペリジニルおよびピペリジノから選択される。
【００７３】
１つの実施形態において、Ｒ５ａは、ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１―２アミノカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
アミノスルホニル、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１―６アルキル）１―２、
−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１―２アミノ、
ヒドロキシ、
Ｃ０−１０アルキルアルコキシ、
シアノ、
Ｃ１―６アルキルシアノ、および
Ｃ１―６ハロアルキル
から選択され；前記Ｒ５ａは、各々、０、１、２、３または４個のＲ６置換基で置換されていてもよい。
【００７４】
１つの実施形態において、Ｒ５ａは、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０―１オキシＣ０−１０アルキル、−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１―６アルキル）１―２、−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、Ｃ０−１０アルキルアルコキシ、Ｃ１―６アルキルシアノ、およびＣ１―６ハロアルキルから選択される。
【００７５】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ５ａは、ハロゲン、（（Ｃ０−１０）アルキル）１―２アミノカルボニルオキシ、（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミノカルボニルオキシ、アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、（Ｃ３−８）ヘテロアリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０―１カルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクリルアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、アミノ、（Ｃ０−１０アルキル）１―２アミノ、およびＣ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキルから選択される。
【００７６】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ５ａは、ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ；ハロゲン、チオモルホリニルカルボニル、トリアゾリルメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、メチルスルホニル、オキソ、トリフルオロメチル、シアノエチル、シアノメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチルカルバモイル、シアノ、モルホリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、アセチルアミノ、ジメチルカルバモイル、１，３−オキサゾリル、イミダゾリル、トリフルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、メチル、トリフルオロエチル、メチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル、オキサジアゾリル、１−エトキシ−２，２−ジメチルプロパニル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、酢酸、メチルスルホニル、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、オキセタン−３−イルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル、メチルエチルオキシカルボニル、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、テトラヒドロフラン−３−イルメチルオキシカルボニル、２−モルホリン−４−イルエチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、２，２−ジメチルプロピルオキシカルボニル、２−メチルプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピリミジニル、メチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、および１，２，４−オキサジアゾリルから選択され；前記Ｒ５ａは、０、１、２、３または４個のＲ５置換基で置換されている。
【００７７】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０―１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、オキソ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、アミノ、（Ｃ０−１０アルキル）１―２アミノ、ヒドロキシ、Ｃ０−１０アルコキシ、シアノ、およびＣ１―６ハロアルキルから独立して選択され；前記Ｒ６は、置換されていてもよい。
【００７８】
もう１つの実施形態において、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０―１（カルボニル）０―１Ｃ０−１０アルキル、オキソ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、（Ｃ０−１０アルキル）１―２アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、およびＣ１―６ハロアルキルから独立して選択され；前記Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１―６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１―６アルキル）１―２、−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキルおよびＮＨ２から選択される０、１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００７９】
もう１つの実施形態において、Ｒ６は、オキソ、メチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、クロロ、フルオロ、トリメチルフルオロ、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、ジメチルアミノ、メチルスルホニルおよびメトキシから独立して選択され；前記Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１―６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１―６アルキル）１―２、−ＳＯ２Ｃ１―６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキルおよびＮＨ２から選択される０、１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００８０】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ２と比較して選択的ＪＡＫ１阻害剤である。所与の化合物についてのＪＡＫ１阻害の相対選択性の決定は、（ＪＡＫ２  ＩＣ５０値／ＪＡＫ１  ＩＣ５０値）の相対比が少なくとも２であるように規定される。さらにもう１つの実施形態において、所与の化合物についての、（ＪＡＫ２  ＩＣ５０値／ＪＡＫ１  ＩＣ５０値）の相対比は、少なくとも５である。
【００８１】
「患者」は、ヒトと動物の両方を含む。
【００８２】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類動物を含む。
【００８３】
「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって探求中である、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起することになる薬物または医薬品の量を意味する。
【００８４】
用語「処置」または「処置すること」は、疾患または障害に関連した徴候および症状を緩和する、改善する、軽減する、または別様に低減させることを含む。
【００８５】
医薬組成物におけるような用語「組成物」は、活性成分（単数または複数）と担体を構成する不活性成分（単数または複数）（医薬的に許容され得る賦形剤）とを含む生成物はもちろん、任意の２つ以上の成分の併用、複合体形成もしくは凝集の結果として、または１つ以上の成分の解離の結果として、または１つ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用の結果として、直接または間接的に生ずる任意の生成物も包含することを意図している。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物を医薬的に許容され得る賦形剤と混合することによって製造される任意の組成物を包含する。
【００８６】
用語「置換されていてもよい」は、「非置換の状態および置換されている状態」を意味し、したがって、本明細書に記載する一般構造式は、明記する任意選択の置換基を含有する化合物はもちろん、その任意選択の置換基を含有しない化合物も包含する。
【００８７】
各変数は、それが一般構造式の定義の中に出現するたびに独立して定義される。例えば、アリール／ヘテロアリールについて１つより多くの置換基が存在する場合、各置換基は、各出現に対して独立して選択され、および各置換基は、他のもの（単数または複数）と同じであることもあり、または異なることもある。もう１つの例として、基−（ＣＲ３Ｒ３）２−について、２つのＲ３基の各々の出現は、同じであることもあり、または異なることもある。本明細書において用いる場合、相反する明確な記述がない限り、本発明の特定の化合物または本発明の化合物の一般式への各言及は、その（それらの）化合物はもちろん、その（それらの）医薬的に許容され得る塩も含むことを意図している。
【００８８】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含有し、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして出現することがある。本発明は、単一化学種またはそれらの混合物いずれかとしての、式Ｉの化合物のすべてのかかる異性体形態を包含することを意図している。
【００８９】
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン性二重結合を含有し、および別段の指定がない限りＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことを意図している。
【００９０】
本明細書に記載する化合物の一部は、異なる水素結合点を伴って存在することがあり、それらを互変異性体と呼ぶ。前述の一例は、ケト−エノール互変異性体として公知の、ケトおよびそのエノール形態であり得る。個々の互変異性体はもちろん、それらの混合物も、式Ｉの化合物に包含される。
【００９１】
本発明の特定の実施形態は、本明細書中の実施例の対象化合物またはその医薬的に許容され得る塩から成る群より選択される化合物を含む。
【００９２】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することがあり、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、エナンチオマー混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーを含む「立体異性体」として出現する場合がある。追加の不斉中心が、分子上の様々な置換基の性質に依存して存在することがある。各々のかかる不斉中心は、２つの光学立体異性体を独立して生成することになり、ならびに混合物でのおよび純粋なまたは部分精製化合物としてのすべての可能な光学異性体およびジアステレオマーが本発明の範囲内に含まれることを意図している。本発明は、これらの化合物のすべてのかかる立体異性体形態を包含することを意図している。キラル炭素への結合が本発明の式中に直線として描かれている場合、そのキラル炭素の（Ｒ）立体配置と（Ｓ）立体配置の両方、したがってエナンチオマーとそれらの混合物の両方が式Ｉに包含されると解される。例えば、式Ｉは、具体的な立体化学を伴わずに化合物のクラスの構造を示す。本発明の化合物が１つのキラル中心を含有するとき、用語「立体異性体」は、エナンチオマーと、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ混合物と呼ばれる特異的５０：５０混合物の両方を含む。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物は、不斉またはキラル中心を含有することがあり、したがって、異なる立体異性体形態で存在することがある。式（Ｉ）の化合物のすべての立体体形態はもちろん、ラセミ混合物をはじめとするそれらの混合物も、本発明の一部を構成することを意図している。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、ｃｉｓ−形態とｔｒａｎｓ−形態の両方はもちろん、混合物も、本発明の範囲内に包含される。
【００９４】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などにより、それらの物理的化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物）との反応によるエナンチオマー混合物のジアステレオマー混合物への変換、前記ジアステレオマーの分離、および個々のジアステレオマーの対応する純粋なエナンチオマーへの変換（例えば、加水分解）によって分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であることがあり、それらも本発明の一部とみなす。キラルＨＰＬＣカラムの使用によりエナンチオマーを分離することもできる。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物が異なる互変異性体形態で存在することも可能であり、すべてのかかる形態が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、前記化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態が本発明に包含される。
【００９６】
本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体およびこれらに類するもの）（本化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグのものはもちろん、該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものも含む）、例えば、エナンチオマー形態（不斉炭素が不在の場合でさえ存在することがある）、回転異性体形態、アトロプ異性体形態およびジアステレオマー形態をはじめとする、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在するものが、本発明の範囲内で企図され、同様に位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）も企図される。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、ｃｉｓ−形態とｔｒａｎｓ−形態の両方はもちろん、それらの混合物も、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、前記化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態が本発明に包含される。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的にないこともあり、あるいは例えば、ラセミ体として、またはすべての他の、もしくは他の選択された、立体異性体と、混合されていることもある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているようなＳまたはＲ立体配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」およびこれらに類する用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに同等に適用されることを意図している。
【００９７】
本願において、特定の立体異性体化合物を、その立体異性体の呼称の中で「および」を用いて命名している場合、例えば、１−（２Ｓ，３Ｓおよび２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロブタン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの場合、この「および」は、エナンチオマーのラセミ混合物であることを示す。すなわち、個々のエナンチオマーを個別に単離しなかった。
【００９８】
立体異性体の命名法が、「または」を含む場合、例えば、１−（２Ｓ，３Ｓまたは２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロブタン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの場合、この「または」は、個々のエナンチオマーへのラセミ体のキラル分割を果たしたが、その特定のエナンチオマーの実際の光学活性を判定しなかったことを示す。
【００９９】
これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフ分離を、本明細書に開示する方法論の適切な変更により、当該技術分野において公知であるように達成することができる。それらの絶対立体化学は、結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶学によって決定することができ、必要に応じて、該結晶生成物または結晶中間体を、絶対立体配置が分かっている不斉中心を含有する試薬で誘導体化する。所望される場合、個々のエナンチオマーを単離するために前記化合物のラセミ混合物を分離してもよい。この分離は、当該技術分野において周知の方法よって、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、その後、標準的方法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーを単離することによって行うことができる。前記カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。その後、それらのジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残基の切断によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を利用するクロマトグラフ法によって前記化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、これらの方法は、当該技術分野において周知である。あるいは、立体配置が分かっている光学的に純粋な出発原料または試薬を使用する当該技術分野において周知の方法による立体選択的合成によって、化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
【０１００】
塩
用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容され得る非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛およびこれらに類するものが挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩としては第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環式アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよびこれらに類するものの塩が挙げられる。
【０１０１】
本発明の化合物が塩基性であるとき、無機および有機酸を含む医薬的に許容され得る非毒性酸から塩を調製することができる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらに類するものが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が特に好ましい。
【０１０２】
別段の指定がない限り、式Ｉの化合物、そのサブセット、その実施形態、ならびに特定の化合物への言及がそれらの医薬的に許容され得る塩および立体異性体も含むことを意図していることは、理解されるであろう。
【０１０３】
さらに、本発明の化合物についての結晶形態の一部は、多形として存在することがあり、したがって、かかるすべての形態が本発明の含まれることを意図している。加えて、本発明の化合物の一部は、水（水和物）または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することがある。かかる溶媒和物は、本発明の範囲内に包含される。
【０１０４】
標識化合物
一般式Ｉの化合物において、原子は、それらの天然同位体存在度を呈示することもあり、または原子の１つ以上が、自然界において主として見いだされる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数だが同じ原子番号を有する特定の同位体に関して人工的に富化されていることもある。本発明は、一般式Ｉの化合物のすべての適する同位体異形を含むことを意図している。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）およびジュウテリウム（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界で見いだされる主要水素である。ジュウテリウムの富化は、一定の治療的利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加もしくは投薬必要量の低減をもたらすことができ、または生体試料の特徴づけのための標準物質として有用な化合物を提供することができる。一般式Ｉの範囲内の同位体富化化合物は、適切な同位体富化試薬および／もしくは中間体を使用して、当業者に周知の従来の技法により、または本明細書中のスキームおよび実施例に記載するものに類似した工程により、過度の実験を伴うことなく調製することができる。
【０１０５】
有用性
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容され得る塩および医薬組成物を使用して、ヤヌスキナーゼにより媒介される様々な状態または疾患、特に、ヤヌスキナーゼ、例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３、およびＴＹＫ２の阻害により改善され得る疾患または状態を処置または予防することができる。かかる状態および疾患としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
（１）関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎を含む、関節炎；（２）慢性喘息、遅発性喘息、気道過敏症、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、再発性気道閉塞および慢性閉塞性肺疾患（肺気腫を含む）を含む、喘息および他の閉塞性気道疾患；（３）単一臓器または単一細胞タイプ自己免疫障害と呼ばれるもの、例えば、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体症、全身性自己免疫障害を伴うと言われるもの、例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡、ならびにＢ細胞（体液性）に基づくこともありまたはＴ細胞に基づくこともあるさらなる自己免疫疾患（コーガン症候群、強直性脊椎炎、ヴェグナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、Ｉ型または若年型糖尿病、および甲状腺炎を含む）を含む、自己免疫疾患または障害；（４）消化管／胃腸管癌、結腸癌、肝臓癌、皮膚癌（肥満細胞腫および扁平上皮癌を含む）、乳房癌および乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病（急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含む）、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳癌、黒色腫（口腔および転移性黒色腫を含む）、カポジ肉腫、骨髄腫（多発性骨髄腫を含む）、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症および血管新生関連障害（固形癌を含む）を含む、癌または腫瘍；（５）Ｉ型糖尿病および糖尿病からの合併症を含む、糖尿病；（６）眼の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ブドウ膜炎（ベーチェット病に随伴するブドウ膜炎およびレンズ誘導性ブドウ膜炎を含む）、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白色混濁、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト−小柳−原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎および眼新生血管形成を含む、目の疾患、障害または状態；（７）クローン病および／または潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎ならびに肥満細胞症を含む、腸の炎症、アレルギーまたは状態；（８）運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血を含む、神経変性疾患、または外傷性損傷、脳卒中、グルタミン酸塩神経毒性もしくは低酸素によって引き起こされる神経変性疾患；脳卒中時の虚血／再灌流傷害、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、心肥大症、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、臓器低酸素、ならびに血小板凝集；（９）アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、そう痒および他のそう痒性状態を含む、皮膚の疾患、状態または障害；（１０）アナフィラキー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性蕁麻疹、血管性浮腫、アレルギー性喘息、または虫刺され、食物、薬もしくは花粉に対するアレルギー反応を含む、アレルギー反応；（１１）膵島移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、移植片対宿主病、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、四肢、肝臓、肺、筋肉、筋原細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸または気管および異種移植などの臓器および細胞移植拒絶反応を含む、移植拒絶反応。
【０１０６】
したがって、本発明のもう１つの態様は、ＪＡＫ媒介疾患または障害の処置または予防方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。１つの実施形態において、かかる疾患としては、喘息および関節リウマチが挙げられる。
【０１０７】
本発明のもう１つの態様は、ＪＡＫ媒介疾患または障害の処置または予防のための薬物の製造における式Ｉの化合物の使用に備えている。
【０１０８】
本発明の１つの態様は、ヤヌスキナーゼＪＡＫ１に対するＪＡＫ２と比較して選択的な阻害によって改善される疾患または障害の処置または予防のための薬物の製造における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体の使用である。
【０１０９】
本発明のもう１つの態様は、ヤヌスキナーゼＪＡＫ１に対するＪＡＫ２と比較して選択的な阻害によって改善される疾患または障害の処置のための薬物の製造における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体および第二の活性薬剤の使用である。
【０１１０】
用量範囲
式Ｉの化合物の予防または治療用量の規模は、もちろん、処置すべき状態の性質および重症度によって、ならびに式Ｉの個々の化合物およびその投与経路によって変わることになる。その規模は、個々の患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、排泄率、薬の組み合わせおよび応答をはじめとする様々な要因によっても変わることになる。一般には、哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは１ｋｇにつき０．０１ｍｇから約１０ｍｇの日用量。その一方で、場合によってはこれらの範囲外の投薬量の使用が必要であることもある。
【０１１１】
単一剤形を生成するために担体材料と併用することができる活性成分の量は、処置する宿主および個々の投薬方式に依存して変わることになる。例えば、ヒトの経口投与を意図した調合物は、全組成物の約５から約９９．９５パーセントにわたり得る適切かつ適便な量の担体材料と共に０．０５ｍｇから５ｇの活性薬剤を含有することができる。投薬単位形は、一般に、約０．１ｍｇから約０．４ｇの間、典型的には０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは４００ｍｇの活性成分を含有することになる。
【０１１２】
医薬組成物
本発明のもう１つの態様は、式Ｉの化合物と医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。任意のプロスタノイド媒介疾患の処置のために、式Ｉの化合物を、従来の非毒性で医薬的に許容され得る担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位調合物で、経口投与、吸入スプレーにより投与、局所投与、非経口投与または直腸内投与することができる。本明細書において用いる場合の非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法を含む。温血動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの処置に加えて、本発明の化合物は、ヒトの処置に有効である。
【０１１３】
前記活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルのような、経口使用に適する形態であり得る。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野に公知の任意の方法に従って調製することができ、かかる組成物は、医薬的に上品で口当たりのよい製剤を提供するために甘味剤、着香剤、着色剤および保護薬から成る群より選択される１つ以上の薬剤を含有することがある。錠剤は、錠剤の製造に適している非毒性で医薬的に許容され得る賦形剤との混合物で、活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、未コーティングであってもよく、または胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長時間にわたる持続作用をもたらすために公知の技法により錠剤をコーティングしてもよい。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを使用することができる。制御放出用の浸透圧錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号明細書に記載されている技法によってそれらをコーティングしてもよい。
【０１１４】
経口使用のための調合物を、ハードゼラチンカプセルとして調製することもでき、この場合は活性成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合し、あるいはソフトゼラチンカプセルとして調製することもでき、この場合は活性成分を水不混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノール、または油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合する。
【０１１５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物で活性材料を含有する。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムである；分散または湿潤剤は、天然に存在するリン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであってもよい。前記水性懸濁液は、１つ以上の防腐剤、例えばエチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾアート、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、および１つ以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリンまたはアスパルテームも含有することがある。
【０１１６】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油に、または鉱油、例えば流動パラフィンに懸濁させることによって調合することができる。前記油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することがある。口当たりのよい経口製剤を提供するために、甘味剤、例えば上で述べたもの、および着香剤を添加してもよい。これらの組成物を、アスコルビン酸などの抗酸化物質の添加によって保存することができる。
【０１１７】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の防腐剤との混合物で活性成分を提供する。適する分散または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上に挙げたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味、着香および着色剤が存在することもある。
【０１１８】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であることもある。その油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油であってもよく、または鉱油、例えば流動パラフィンであってもよく、またはこれらの混合物であってもよい。適する乳化剤は、天然に存在するリン脂質、例えば大豆、レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。前記エマルジョンは、甘味および着香剤も含有することがある。
【０１１９】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合することができる。かかる調合物は、粘滑薬、防腐剤ならびに着香および着色剤も含有することがある。これらの医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であることがある。この懸濁液は、上に挙げた適する分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って調合することができる。前記滅菌注射用懸濁液は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であることもある。利用することができる許容され得るビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液などがある。補助溶媒、例えば、エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを使用することもある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。このために、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用されている。
【０１２０】
吸入投与のための剤形をエアロゾルまたは乾燥粉末として適便に調合することができる。吸入投与に適するおよび／または適応している組成物については、活性物質が粒径低減形態であることが好ましく、およびさらに好ましくは、その粒径低減形態は、微粒子化によって得られるまたは得ることができる。
【０１２１】
１つの実施形態において、前記医薬製剤は、定量された用量の医薬を各始動時に放出する加圧式定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩ）での使用に適応している。ｐＭＤＩ用の調合物は、ハロゲン化炭化水素噴霧剤中の溶液または懸濁液の形態である場合がある。ｐＭＤＩにおいて使用される噴射剤のタイプは、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）としても公知のヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）に移行されつつある。特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７）が、幾つかの現在市販されている医薬吸入製品において使用されている。その組成物は、吸入使用のための他の医薬的に許容され得る賦形剤、例えばエタノール、オレイン酸、ポリビニルピロリドンおよびこれらに類するものを含むことがある。
【０１２２】
加圧式ＭＤＩは、典型的には２つの要素を有する。第一に、薬物粒子が加圧下で懸濁または溶解形態で保存されるキャニスタ要素がある。第二に、そのキャニスタを保持および始動させるために使用される入れ物要素がある。典型的に、キャニスタは、多回用量の調合物を収容することになるが、単回用量キャニスタを有することも可能である。キャニスタ要素は、該キャニスタの内容物を排出することができるバルブ出口を典型的に備えている。エアロゾル薬物は、キャニスタ要素に力を印加してそれを入れ物要素に押込むこと、それによって、バルブ出口を開口させること、およびそのバルブ出口から入れ物容器を通って薬物粒子を運ばせることによってｐＭＤＩから分注され、その入れ物の出口から薬物粒子を排出させる。キャニスタから排出されると、薬物粒子は、「霧化」されてエアロゾルになる。患者がエアロゾル化された薬物の排出と彼または彼女の吸入を協調させ、その結果、薬物粒子が患者の吸引流に捕捉され、肺に運ばれることが意図されている。典型的に、ｐＭＤＩは、キャニスタの内容物を加圧するために、および薬物粒子を入れ物要素の出口から外に推進するために噴射剤を使用する。ｐＭＤＩの場合、調合物は、液体または懸濁形態で供給され、噴射剤と共に容器内にある。噴射剤は、様々な形態をとることがある。例えば、噴射剤は、圧縮ガスまたは液化ガスを含むことがある。
【０１２３】
もう１つの実施形態において、前記医薬製剤は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）での使用に適応している。ＤＰＩにおける使用に適する吸入組成物は、典型的に、活性成分の粒子と医薬的に許容され得る担体の粒子とを含む。活性材料の粒径は、約０．１μｍから約１０μｍにわたり得るが、遠位肺への有効な送達のためには、活性薬剤の少なくとも９５％が５μｍ以下である。活性薬剤の各々は、０．０１〜９９％の濃度で存在し得る。しかし、典型的には、活性薬剤の各々は、その組成物の総重量の約０．０５から５０％、さらに典型的には約０．２〜２０％の濃度で存在する。
【０１２４】
上で述べたように、活性成分に加えて、吸入用粉末は、好ましくは、医薬的に許容され得る担体を含み、該担体は、吸入に許容され得る任意の薬理学的に不活性な材料または材料の組み合わせから成り得る。有利には、前記担体粒子は、１つ以上の結晶糖から成る；前記担体粒子は、１つ以上の糖アルコールまたはポリオールから成ることもある。好ましくは、前記担体粒子は、デキストロースまたはラクトース、とりわけラクトースの粒子である。従来の乾燥粉末吸入器、例えば、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ、Ｒｏｔｏｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ、ＴｗｉｓｔｈａｌｅｒおよびＴｕｒｂｏｈａｌｅｒを利用する本発明の実施形態において、前記担体粒子の粒径は、約１０マイクロメートルから約１０００マイクロメートルにわたり得る。これらの実施形態のうちの幾つかにおいて、前記担体粒子の粒径は、２０マイクロメートルから約１２０マイクロメートルにわたり得る。一定の他の実施形態において、担体粒子の少なくとも９０重量％についてのサイズは、１０００マイクロメートル未満であり、好ましくは６０マイクロメートルと１０００マイクロメートルの間に存する。これらの担体粒子の比較的大きいサイズにより、良好な流動および飛沫同伴特性が得られる。存在する場合、担体粒子の量は、一般に、粉末の総重量に基づき９５重量％以下、例えば、９０重量％以下、有利には８０重量％以下、および好ましくは５０重量％以下であろう。いずれの微細賦形剤材料の量も、存在する場合には粉末の総重量に基づき５０重量％以下および有利には３０重量％以下、とりわけ２０重量％以下であり得る。前記粉末は、性能改良剤、例えばＬ−ロイシンもしくは別のアミノ酸、および／またはステアリン酸の金属塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムを含有してもよい。
【０１２５】
前記薬物の直腸内投与のために式Ｉの化合物を坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、前記薬物を、周囲温度で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶融して該薬物を放出することになる、適する無刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。かかる材料は、カカオ脂およびプロピレングリコールである。
【０１２６】
局所使用には、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液および懸濁液などを利用する。（本願のために、局所適用はマウスウォッシュおよびうがい薬を包含するものとする。）局所用調合物は、一般に、医薬担体、補助溶媒、乳化剤、浸透増進剤、防腐剤系および皮膚軟化薬から成り得る。
【０１２７】
他の薬物との併用
ＪＡＫ媒介疾患の処置または予防のために、式Ｉの化合物を他の治療薬と併用投与することができる。したがって、もう１つの態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物と１つ以上の他の治療薬とを含む、ＪＡＫ媒介疾患を処置するための医薬組成物を提供する。詳細には、炎症性疾患関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、式Ｉの化合物を薬剤、例えば、（１）ＴＮＦ−α阻害剤、例えば、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）およびＥｎｂｒｅｌ（登録商標））；（２）非選択的ＣＯＸ−Ｉ／ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナマート、例えばフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリシラート、例えばアスピリン）；（３）ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ）；（４）低用量メトトレキサート、レフルノミド（ｌｅｆｕｎｏｍｉｄｅ）、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口用もしくは経口用金を含む、関節リウマチの処置のための他の薬剤；（５）ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、例えばジレウトン；（６）ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト、例えば、ザフィルルカスト、モンテルカストおよびプランルカスト；（７）ＰＤＥ４阻害剤、例えば、ロフルミラスト；（８）抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、例えば、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミン；（９）α１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激薬、例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩；（１０）抗コリン薬、例えば、イプラトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、アクリジニウム臭化物（ａｃｌｉｎｄｉｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、グリコピロレート、ピレンゼピンおよびテレンゼピン；（１１）β−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテノール、サルブタノール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシル酸塩、およびピルブテロール、またはメチルキサンチン（ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈａｎｉｎｅｓ）（テオフィリンおよびアミノフィリンを含む）、クロモグリク酸ナトリウム；（１２）インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）ミメティック；（１３）全身性副作用が低減された吸入グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンプロピオネート、ブデソニド、フ��チカゾンプロピオネート、シクレソニドおよびモメタゾンフロエートと併用することができる。
【０１２８】
合成方法
スキームおよび実施例
本明細書において用いる略記は、以下の表にした意味を有する。下に表にしていない略記は、別段の明確な記述がない限り、一般に用いられているとおりのそれらの意味を有する。
【０１２９】
【表１】
0006014149.tif 000014
0006014149.tif 000015
アルキル基略記
【０１３０】
【表２】
0006014149.tif 000016
合成方法
適切な材料を使用して、以下の一般スキームに従って本発明の化合物を調製することができ、後続の特定の実施例によって本発明の化合物をさらに例示する。実施例において例証する化合物を、本発明とみなされる唯一の類を構成するものとみなすべきではない。したがって、下の例証となる実施例は、列挙する化合物によって限定されず、および例証を目的として用いるいずれの特定の置換基によっても限定されない。スキーム中に示す置換基の番号づけは、請求項において用いるものと必ずしも相関せず、およびしばしば、明瞭さのために、本明細書における本発明の上記定義のもとで多数の置換基が許されるところの化合物に結合している単一の置換基を示す。
【０１３１】
以下の調製手順の条件および工程の公知変型を用いてこれらの化合物を調製できることは、当業者には容易に理解されるであろう。さて、以下の非限定的実施例において本発明を例証することにする。これらの実施例では、別段の記述がない限り：
すべての反応を、別段の明確な記述がない限り、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で撹拌（機械的に、撹拌棒／撹拌プレート、または振盪）および実施した。
【０１３２】
すべての温度は、別段の断り書きがない限り、摂氏度（℃）である。
【０１３３】
周囲温度は、１５〜２５℃である。
【０１３４】
殆どの化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ、シリカゲルでのＭＰＬＣ、再結晶および／またはスウィッシュ（溶媒への懸濁、その後の固体の濾過）によって精製した。
【０１３５】
反応の経過を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／またはＬＣＭＳおよび／またはＮＭＲによって追跡した。反応時間を単に実例として与える。
【０１３６】
すべての最終生成物をＮＭＲおよびＬＣＭＳによって分析した。
【０１３７】
中間体をＮＭＲおよび／またはＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによって分析した。
【０１３８】
方法１
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１に記載する。アルキルグリニャール試薬を適切に置換されているカルボン酸（ヘテロ）アリールＩと０℃でまたは０℃付近で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で反応させて、本発明の実施例の合成において使用する中間体ＩＩを得る。
【０１３９】
スキーム１
【０１４０】
【化１３】
0006014149.tif 000017
方法２
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム２に記載する。トリフルオロメチルアニオン等価物、ＣＦ３ＴＭＳをＴＢＡＦおよび適切に置換されている（ヘテロ）アリール無水物（ＩＩＩ）とＴＨＦなどの適切な溶媒中で反応させて、本発明の実施例の合成において使用する中間体ＩＶを得る。
【０１４１】
スキーム２
【０１４２】
【化１４】
0006014149.tif 000018
方法３
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム３に記載する。相溶性溶媒または溶媒混合物、例えば１０：１  ｖ：ｖ  ジオキサン：水中、９０℃でまたは９０℃付近で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの適するパラジウム錯体およびＫ３ＰＯ４などの適する塩基を使用して、ヘテロアリールボロン酸エステルまたはボロン酸ＶＩを、置換されていてもよい臭化（ヘテロ）アリールＶと交差カップリングさせて、本発明の実施例の合成における中間体ＶＩＩを得る。
【０１４３】
スキーム３
【０１４４】
【化１５】
0006014149.tif 000019
方法４
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム４に記載する。適切に置換されている臭化ベンジルＶＩＩＩを、酢酸カリウムなどの適する塩基を使用してアザ複素環と反応させて、またはアジ化ナトリウム、その後、置換されていてもよいアセチレンおよび標準的１，３−双極付加環化試薬と反応させて、本発明の実施例の合成における中間体ＩＸを得ることができる。
【０１４５】
スキーム４
【０１４６】
【化１６】
0006014149.tif 000020
方法５
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム５に記載する。適切に置換されている臭化ベンジルＸを、水素化ナトリウムなどの適する塩基の存在下でヒドロキシ酢酸メチルと反応させ、その後、アルキルグリニャール試薬とさらに反応させて、本発明の実施例の合成における中間体ＸＩを得ることができる。
【０１４７】
スキーム５
【０１４８】
【化１７】
0006014149.tif 000021
方法６
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム６に記載する。適切に置換されているチオフェノールＸＩＩを、周囲温度で、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、水素化ナトリウムなどの適する塩基、およびトリフルオロメタンスルホン酸５−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェニウムなどのトリフルオロメチル化試薬と反応させる。得られた中間体をｍ−ＣＰＢＡなどの適する酸化剤で対応するスルホンＸＩＩＩに酸化させて、本発明の実施例の合成において使用する中間体を得る。
【０１４９】
スキーム６
【０１５０】
【化１８】
0006014149.tif 000022
方法７
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム７に記載する。適切に置換されているチオフェノールＸＩＩを、適切な溶媒または溶媒混合物、例えば１：１  ｖ：ｖ  ＭｅＣＮ：水中で、水酸化カリウムなどの適する塩基、および［ブロモ（ジフルオロ）メチル］ホスホン酸ジエチルなどのジフルオロメチル化試薬と反応させる。得られた中間体をｍ−ＣＰＢＡなどの適する酸化剤で対応するスルホンＸＩＶに酸化させて、本発明の実施例の合成において使用する中間体を得る。
【０１５１】
スキーム７
【０１５２】
【化１９】
0006014149.tif 000023
方法８
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム８に記載する。適切に置換されているアリールスルホキシドＸＶを、１，２−ＤＣＥなどの溶媒中、４０℃でまたは４０℃付近で、ヨウ化亜鉛などのルイス酸、およびＢＡＳＴなどの適する求核性フッ素源と反応させる。得られた中間体をｍ−ＣＰＢＡなどの適する酸化剤で対応するスルホンＸＶＩに酸化させて、本発明の実施例の合成において使用する中間体を得る。
【０１５３】
スキーム８
【０１５４】
【化２０】
0006014149.tif 000024
方法９
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム９に記載する。適切に置換されているベンゾチオフェンＸＶＩＩを、ｍ−ＣＰＢＡなどの適する酸化剤で対応するスルホンに酸化させ、その後、水酸化ナトリウム水溶液中、１００℃でのまたは１００℃付近での撹拌によりヒドロキシル化して、本発明の実施例の合成において使用する中間体ＸＶＩＩＩを得る。
【０１５５】
スキーム９
【０１５６】
【化２１】
0006014149.tif 000025
方法１０
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１０に記載する。水素化ナトリウムなどの適する塩基とヨウ化メチルとを使用して、適切に置換されている２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−オンＸＩＸをポリメチル化して、本発明の実施例の合成において使用する中間体ＸＸを得ることができる。
【０１５７】
スキーム１０
【０１５８】
【化２２】
0006014149.tif 000026
方法１１
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１１に記載する。水素化ナトリウムなどの適する塩基と置換されていてもよいアルキル化剤とを使用して、適切に置換されている２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−オンＸＩＸをモノアルキル化して、本発明の実施例の合成において使用する中間体ＸＸＩを得ることができる。
【０１５９】
スキーム１１
【０１６０】
【化２３】
0006014149.tif 000027
方法１２
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１２に記載する。置換されていてもよいアルキルアルデヒドＸＸＩＩを、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適する塩基の存在下で（シアノメチル）ホスホン酸ジエチルと縮合させて、本発明の実施例の合成において使用する置換アクリロニトリルＸＸＩＩＩを得る。
【０１６１】
スキーム１２
【０１６２】
【化２４】
0006014149.tif 000028
方法１３
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１３に記載する。置換されていてもよいカルバマート保護複素環式ケトンＸＸＩＶを、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適する塩基の存在下で（シアノメチル）ホスホン酸ジエチルと縮合させて、本発明の実施例の合成において使用する置換されていてもよいアクリロニトリルＸＸＶを得る。
【０１６３】
スキーム１３
【０１６４】
【化２５】
0006014149.tif 000029
方法１４
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１４に記載する。カルバマートが保護されている置換されていてもよいアクリロニトリルＸＸＶを、適する酸、例えばＴＦＡまたはＨＣｌの存在下で脱保護して、アミノ酸中間体ＸＸＶＩを形成し、それをさらに誘導体化してスルホンアミドＸＸＶＩＩ、ウレタンＸＸＶＩＩＩおよびＮ−アリール化中間体ＸＸＩＸを形成する。スルホンアミド誘導体ＸＸＶＩＩは、ＤＣＭなどの適する溶媒中でＤＩＰＥＡなどの適切な塩基を使用して、脱保護された置換されていてもよいアクリロニトリルを置換されていてもよいスルホニルクロリドと反応させることによって形成する。尿素誘導体ＸＸＶＩＩＩは、脱保護された置換されていてもよいアクリロニトリルと二重活性化カルボニル等価物、例えばＤＳＣ、および置換されていてもよいアルコールとをＴＥＡなどの適する塩基の存在下で反応させることによって形成する。Ｎ−アリール化誘導体ＸＸＩＸは、ｔ−ＢｕＯＨなどの溶媒中、９０℃でまたは９０℃付近で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＸ−Ｐｈｏｓなどの適するパラジウム−配位子系、Ｃｓ２ＣＯ３などの適切な塩基を使用して、脱保護された置換されていてもよいアクリロニトリルを置換されていてもよいハロゲン化アリールと反応させることによって形成する。
【０１６５】
スキーム１４
【０１６６】
【化２６】
0006014149.tif 000030
方法１５
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１５に記載する。メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を使用し、その後、シアン化カリウムなどの適するシアン化物源を添加することにより、置換されていてもよい（複素）環式ケトンＸＸＸのシアノヒドリンＸＸＸＩを調製する。メシルクロリドまたはＰＯＣｌ３などの適する薬剤でのヒドロキシル基活性化、続いての適切な条件下、例えば、ピリジン還流下での除去によって、本発明の実施例の合成において中間体として使用する置換アクリロニトリルＸＸＸＩＩを得る。
【０１６７】
スキーム１５
【０１６８】
【化２７】
0006014149.tif 000031
方法１６
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１６に記載する。置換されていてもよい（複素）環式ケトンＸＸＸＩＩＩをＬＤＡなどの適切な塩基でエノール化し、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミドなどの適するトリフレート化剤と反応させる。得られたビニルトリフレートＸＸＸＩＶをテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの適するパラジウム錯体、およびシアン化亜鉛などの適切なシアン化物源と反応させて、本発明の実施例の合成において中間体として使用する置換アクリロニトリルＸＸＸＶを得る。
【０１６９】
スキーム１６
【０１７０】
【化２８】
0006014149.tif 000032
方法１７
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１７に記載する。標準的条件、例えばベンゼンの還流を用いて、アクリロニトリルに、適切に置換されているブタジエンとのディールス・アルダー環化を受けさせる。その付加環化生成物を１Ｎ  ＨＣｌなどの酸水溶液で脱保護して、置換シクロヘキサノンＸＸＸＶＩを得、その後、それを適する還元剤、例えば、塩化セシウム（ＩＩＩＩ）および水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、本発明の実施例の合成において使用する中間体ＸＸＶＩＩを得る。
【０１７１】
スキーム１７
【０１７２】
【化２９】
0006014149.tif 000033
方法１８
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１８に記載する。２−クロロプロパ−２−エンニトリルを酢酸水溶液中でベンゼンスルフィン酸ナトリウムと反応させる。得られたオレフィンを、ＴＥＡなどの適切な塩基でのクロロ置換基の除去によって再生させる。得られたアクリロニトリルＸＸＸＶＩＩＩに、標準的条件、例えばベンゼンの還流を用いて、適切に置換されているブタジエンとのディールス・アルダー環化を受けさせて、シアンベンゾスルホン置換シクロヘキサノンＸＸＸＩＸを得る。ＴｓＯＨなどの酸性条件下、ベンゼンなどの適切な溶媒中、高温で、例えば１１０℃でまたは１１０℃付近で、この置換シクロヘキサノンＸＸＸＩＸをエチレングリコールで脱保護する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基でのベンゾスルホンの除去後、アセタール置換アクリロニトリルＸＬを得る。この合成順路により、本発明の実施例の合成において使用する中間体が得られる。
【０１７３】
スキーム１８
【０１７４】
【化３０】
0006014149.tif 000034
方法１９
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム１９に記載する。３−アミノピラゾールカルボキサミドＸＬＩを、２−プロパノールなどの適切な溶媒中、触媒パラジウム−配位子系、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３およびＭｅ４−ｔＢｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓと適する塩基、例えばＫ３ＰＯ４またはＫＯＡｃを使用して、ハロゲン化（ヘテロ）アリールＸＬＩＩと交差カップリングさせて、ピラゾール中間体ＸＬＩＩＩを得る。
【０１７５】
スキーム１９
【０１７６】
【化３１】
0006014149.tif 000035
方法２０
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム２０に記載する。３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルＸＬＩＶを水素化ナトリウムなどの適する塩基、およびＳＥＭ−Ｃｌと反応させて、３−アミノピラゾールＸＬＶとＸＬＶＩの混合物を得、ジオキサンなどの適する溶媒中、適する触媒パラジウム−配位子系、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３およびＸ−Ｐｈｏｓ、適する塩基、例えばＫ３ＰＯ４を使用して、適切に置換されているハロゲン化（ヘテロ）芳香族ＸＬＩＩでその混合物をアリール化する。水酸化ナトリウムと混合した過酸化水素などの適切な酸化剤を使用して、それらの中間体ニトリルＸＬＶＩＩおよびＸＬＶＩＩＩを対応するアミドに酸化させ、その後、ＳＥＭ基を酸加水分解によって除去して、ピラゾールＸＬＩＩＩ、本発明の実施例の合成における中間体を得る。
【０１７７】
スキーム２０
【０１７８】
【化３２】
0006014149.tif 000036
方法２１
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム２１に記載する。適する溶媒、例えばＭｅＣＮ、ＥｔＯＨまたはｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中の適する塩基、ＤＢＵを使用して、３−アミノピラゾールカルボキサミドＸＬＩを、スキーム＃１２〜１８に図示したものを含む（しかしこれらに限定されない）置換されていてもよいアクリロニトリルに共役付加させて、アルキル化ピラゾールカルボキサミドＸＬＩＸ、本発明の実施例の合成における中間体を得る。
【０１７９】
スキーム２１
【０１８０】
【化３３】
0006014149.tif 000037
方法２２
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム２２に記載する。５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルＬを、触媒ナトリウムメトキシドなどの適する塩基の存在下、スキーム＃１２〜１８に図示したものを含む（しかしこれらに限定されない）置換アクリロニトリルに共役付加させる。得られた中間体ＬＩを、適する触媒パラジウム−配位子系、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３およびＸ−Ｐｈｏｓ、ならびに適する塩基、例えばＫ３ＰＯ４を使用して、ハロゲン化（ヘテロ）アリールＸＬＩＩと交差カップリングさせる。ＬｉＯＨなどの水酸化物水溶液を使用するＬＩＩの鹸化、続いて標準的条件、例えばＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ならびに置換されていてもよい第一級および第二級アミンを使用するアミド形成によって、本発明の実施例ＬＩＶを得る。
【０１８１】
スキーム２２
【０１８２】
【化３４】
0006014149.tif 000038
方法２３
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム２３に記載する。適する溶媒、例えばＭｅＣＮ、ＥｔＯＨまたはｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中、ＤＢＵなどの適切な塩基を使用して、Ｎ−（ヘテロ）アリール化ピラゾールカルボキサミドＸＬＩＩＩを、スキーム＃１２〜１８において例証したものを含む（しかしこれらに限定されない）置換されていてもよいアクリロニトリルに共役付加させて、本発明の実施例ＬＶを得る。
【０１８３】
スキーム２３
【０１８４】
【化３５】
0006014149.tif 000039
方法２４
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム２４に記載する。アルキル化３−アミノピラゾールカルボキサミドＸＬＩＸを、ジオキサンなどの溶媒中、適切な触媒パラジウム−配位子系、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３およびＸ−ＰｈｏｓまたはＭｅ４−ｔＢｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓ、ならびに適する塩基、例えばＫ３ＰＯ４またはＫＯＡｃを使用して、ハロゲン化（ヘテロ）アリールＸＬＩＩに交差カップリングさせて、本発明の実施例ＬＶを得る。
【０１８５】
スキーム２４
【０１８６】
【化３６】
0006014149.tif 000040
方法２５
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム２５に記載する。ＳｉｌｉａＣａｔ（登録商標）ＤＰＰ−Ｐｄなどの固体担持パラジウム系、およびＫ２ＣＯ３などの適する塩基を使用して、置換されていてもよいボロン酸ＬＶＩＩをブロモフェニル置換ピラゾールＬＶＩと交差カップリングさせて、本発明の実施例ＬＶＩＩＩを得る。
【０１８７】
スキーム２５
【０１８８】
【化３７】
0006014149.tif 000041
方法２６
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム２６に記載する。ＢＡＳＴなどの求核性フッ素源を使用して、ヒドロキシ置換アミノピラゾールカルボキサミドＬＩＸをフッ素化して、本発明の実施例ＬＸを得ることができる。
【０１８９】
スキーム２６
【０１９０】
【化３８】
0006014149.tif 000042
方法２７
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム２７に記載する。熱と適切な塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３を使用して、置換されていてもよいハロゲン化アルキルＬＸＩでＮ−（ヘテロ）アリール化ピラゾールカルボキサミドＸＬＩＩＩをアルキル化して、本発明の実施例ＬＸＩＩを得ることができる。
【０１９１】
スキーム２７
【０１９２】
【化３９】
0006014149.tif 000043
方法２８
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム２８に記載する。カルバマートが保護された置換アミノピラゾールカルボキサミドＬＸＩＩＩを酸、例えばＴＦＡまたはＨＣｌの存在下で脱保護して、アミノ中間体ＬＸＩＶを得、当業者に公知の標準的条件を用いてそれをさらに誘導体化して、本発明の実施例を得る。実施例としては、アルキル化ＬＸＶ、還元アミノ化ＬＸＶＩおよびアリール化ＬＸＶＩＩ誘導体、ならびにカルバマートＬＸＶＩＩＩ、尿素ＬＸＩＸ、アミドＬＸＸおよびスルホンアミドＬＸＸＩが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９３】
スキーム２８
【０１９４】
【化４０】
0006014149.tif 000044
方法２９
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム２９に記載する。ヒドロキシル化シクロヘキシルピラゾールカルボキサミドＬＩＸを適切な酸化剤、例えばＴＰＡＰおよびＮＭＯで酸化させ、その後、標準的条件、例えば、ＡｃＯＨ、ＮａＣＮＢＨ３、ならびに置換されていてもよい第一級および第二級アミンを使用して還元アミノ化して、本発明の実施例ＬＸＸＩＩを得ることができる。
【０１９５】
スキーム２９
【０１９６】
【化４１】
0006014149.tif 000045
方法３０
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム３０に記載する。ヒドロキシル化シクロヘキシルピラゾールカルボキサミドＬＩＸを置換されていてもよいイソシアナートおよびＤＭＡＰと反応させて、本発明のカルバマート誘導体ＬＸＸＩＩＩを得ることができる。
【０１９７】
スキーム３０
【０１９８】
【化４２】
0006014149.tif 000046
方法３１
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム３１に記載する。置換されていてもよい、カルバマート保護ピラゾールカルボキサミドＬＸＸＩＶを酸、例えばＴＦＡまたはＨＣｌの存在下で脱保護し、その後、二重活性化カルボニル基、例えば、ＤＳＣまたはホスゲンの存在下で置換されていてもよいアルコールと反応させて、本発明のカルバマート誘導体ＬＸＸＶＩを得る。
【０１９９】
スキーム３１
【０２００】
【化４３】
0006014149.tif 000047
市販の／以前に記載された材料
以下の表は、中間体、および本発明の実施例の合成に用いる化学材料についての商業的供給源、および以前に開示された合成経路を収載するものである。このリストは、いかなる点においても包括的、排他的および限定的であることを意図したものではない。
【０２０１】
【表３】
0006014149.tif 000048
0006014149.tif 000049
0006014149.tif 000050
0006014149.tif 000051
0006014149.tif 000052
中間体
以下の実験手順は、本発明の実施例の合成において使用する化学材料の調製を詳述するものである。これらの例示手順は、例証のためのものに過ぎず、いかなる点においても本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【０２０２】
中間体＃１
【０２０３】
【化４４】
0006014149.tif 000053
１−｛｛ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オール
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のプロピレングリコール（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。その溶液をエーテルで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
【０２０４】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ２２Ｏ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：１９１、実測値：１９１。
【０２０５】
中間体＃２
【０２０６】
【化４５】
0006014149.tif 000054
３−オキソシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
無水ＭｇＳＯ４（３．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２８ｍＬ）に懸濁させ、この激しく撹拌された混合物に濃硫酸（０．７ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌させた。３−オキソシクロヘキサンカルボン酸（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔ−ＢｕＯＨ（２．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２４時間撹拌させた後、それを濾過し、ＤＣＭでフラッシュした。濾液を水で洗浄し、有機層を水、ブラインで再び洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得た。その残留物をさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ２．７２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０２０７】
中間体＃３
【０２０８】
【化４６】
0006014149.tif 000055
３−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル
ジエチルエーテル（２８ｍＬ）中の３−オキソシクロヘキサンカルボン酸（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳ−ジアゾメタン（３．５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中の２．０ｍＬ）を１滴ずつ添加した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、その混合物を周囲温度で３０分間維持した。混合物を真空下で濃縮し、その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ３．６６（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０２１０】
中間体＃４
【０２１１】
【化４７】
0006014149.tif 000056
５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキサ−１−エン−１カルボニトリル
５−ヒドロキシヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（５００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５．０８ｍＬ）に溶解し、その後、０℃に冷却した。イミダゾール（２７６ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）およびＴＢＳ−Ｃｌ（６１２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を０℃で２時間撹拌させた。反応混合物を水とＤＣＭとで分配した。有機層を回収し、水性層をＤＣＭで再び抽出した。合せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物を得た。
【０２１２】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ２３ＮＯＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２３８、実測値：２３８。
【０２１３】
スキーム＃１
中間体＃５
【０２１４】
【化４８】
0006014149.tif 000057
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
５−ブロモピコリン酸メチル（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．０ｍＬ）に溶解し、そのフラスコをセプタムで密封し、アルゴンでフラッシュした。その混合物を０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（３．１ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌させた後、反応を塩化アンモニウム飽和水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。その後、有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。
【０２１５】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２１６、実測値：２１６。
【０２１６】
スキーム＃２
中間体＃６
【０２１７】
【化４９】
0006014149.tif 000058
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
５−ブロモピコリンアルデヒド（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９．０ｍＬ）に溶解し、その後、そのフラスコをセプタムで密封し、アルゴンでフラッシュし、０℃に冷却した。その後、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．４４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＢＡＦ（２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。得られた混合物を放置して周囲温度に温め、２時間撹拌した。その後、反応を水で失活させ、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ６ＢｒＦ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２５６、実測値：２５６。
【０２１８】
スキーム＃３
中間体＃７−１
【０２１９】
【化５０】
0006014149.tif 000059
４−（３−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１，３−ジブロモベンゼン（０．３８ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５９５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をフラスコの中で併せ、ジオキサン（１６ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）に溶解した。その後、そのフラスコを密封し、アルゴンでフラッシュした。その反応混合物を９０℃で９０分間撹拌させた。その後、その混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して表題化合物を得た。
【０２２０】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２３７、実測値：２３７。
【０２２１】
表１において見つけられる以下の中間体を、中間体＃７−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃３のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０２２２】
【表４】
0006014149.tif 000060
スキーム＃４
中間体＃８−１
【０２２３】
【化５１】
0006014149.tif 000061
１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．５２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、続いて１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を４時間撹拌させた後、反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物を白色固体として得た。
【０２２４】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２８８、実測値：２８８。
【０２２５】
表２に開示する以下の中間体を、中間体＃８−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃４のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０２２６】
【表５】
0006014149.tif 000062
スキーム＃６
中間体＃９
【０２２７】
【化５２】
0006014149.tif 000063
｛５−ブロモ−２−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝メタノール
ＮａＨ（１２０ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ、油中の６０％分散物）およびトリフルオロメタンスルホン酸５−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェニウム（８０８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を２３℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−スルファニルフェニル）メタノール（４４０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に順次添加した。その反応混合物を２３℃で４５分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物を得た。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０２２９】
スキーム＃７
中間体＃１０
【０２３０】
【化５３】
0006014149.tif 000064
｛５−ブロモ−２−［（ジフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝メタノー
（５−ブロモ−２−スルファニルフェニル）メタノール（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１１．４ｍＬ）に溶解し、続いて水（１１．４ｍＬ）および固体水酸化カリウム（２．５６ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を−７８℃浴に沈め、混合物が凍結しはじめたら、［ブロモ（ジブロモ）メチル］ホスホン酸ジエチル（１．２２ｇ、４，５６ｍｍｏｌ）をすべて一度に添加し、氷浴を取り外した。その混合物を放置して周囲温度に温め、２０分間撹拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝５６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０２３２】
スキーム＃８
中間体＃１１
【０２３３】
【化５４】
0006014149.tif 000065
１−ブロモ−４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンゼン
１−ブロモ−４−（メチルスルフィニル）ベンゼン（１．５０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を１，２−ＤＣＥ（１３．７ｍｌ）に溶解し、周囲温度で撹拌した。ＢＡＳＴ（３．７９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、続いてヨウ化亜鉛（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。反応容器を密封し、その混合物を４０℃に加熱し、２４時間撹拌させ、その後、放置して周囲温度に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配し、層を分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２３５】
スキーム＃６
中間体＃１２−１
【０２３６】
【化５５】
0006014149.tif 000066
｛５−ブロモ−２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝メタノール
ＤＣＭ（６．６ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢＡ（４５２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および｛５−ブロモ−２−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝メタノール（１８８ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃に加熱し、マイクロ波反応容器の中で３０時間撹拌した。２３℃に冷却した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃと重硫酸カリウム水溶液（４０％  ｗ／ｗ）とで分配した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製し、表題化合物を得た。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ）。
【０２３８】
表３は、中間体１２−２および１２−３を開示するものであり、これらの中間体を、中間体＃１２−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃６〜８のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０２３９】
【表６】
0006014149.tif 000067
スキーム＃９
中間体＃１３
【０２４０】
【化５６】
0006014149.tif 000068
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−オール１，１−ジオキシド
【０２４１】
【化５７】
0006014149.tif 000069
段階Ａ．５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン１，１−ジオキシド（段階Ａ中間体）
５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン（１．５０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４７ｍＬ）に溶解し、周囲温度で激しく撹拌させた。ｍ−ＣＰＢＡ（４．３４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加し、得られた混合物を周囲温度で１６時間維持した。その後、その混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｍチオ硫酸水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで再び洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４３】
段階Ｂ．５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−オール１，１−ジオキシド（中間体＃１３）
５−ブロモ−１−ベンゾチオフェン１，１−ジオキシド（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）に懸濁させ、マイクロ波反応装置で１００℃に加熱し、１５分間撹拌させた。その後、その混合物を放置して周囲温度に冷却した後、混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をさらに精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ７ＢｒＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値：２８５、実測値：２８５。
【０２４４】
スキーム＃１０
中間体＃１４
【０２４５】
【化５８】
0006014149.tif 000070
５−ブロモ−２，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（中間体＃１４）
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、周囲温度で撹拌した。ＮａＨ（８５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、油中の６０％分散物）を２回に分けて注意深く添加し、得られた混合物を１５分間撹拌させた後、ＭｅＩ（１５１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を周囲温度で３０分間撹拌させた後、水（１０ｍＬ）を注意深く添加した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
【０２４６】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２５４、実測値：２５４。
【０２４７】
スキーム＃１１
中間体＃１５
【０２４８】
【化５９】
0006014149.tif 000071
５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（中間体＃１５）
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．７ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌した。ＮａＨ（３８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、油中の６０％分散物）を２回に分けて注意深く添加し、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌させた後、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌させた後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）を注意深く添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
【０２４９】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ７ＢｒＦ３ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２９４、実測値：２９４。
【０２５０】
スキーム＃１１
中間体＃１６
【０２５１】
【化６０】
0006014149.tif 000072
（５−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体＃１６）
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．７ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌した。ＮａＨ（３８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、油中の６０％分散物）を注意深く２回で添加し、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌させた後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌させた後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）を注意深く添加した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮＯ３［Ｍ＋Ｎａ］＋についての計算値：３４８、実測値：３４８。
【０２５２】
スキーム＃５
中間体＃１７
【０２５３】
【化６１】
0006014149.tif 000073
１−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−２−メチルプロパン−２−オール（中間体＃１７）
【０２５４】
【化６２】
0006014149.tif 000074
段階Ａ．［（３−ブロモベンジル）オキシ］酢酸メチル（段階Ａ中間体）
ヒドロキシ酢酸メチル（０．８０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃で撹拌させた。ＮａＨ（０．４０ｇ、９．６ｍｍｏｌ、油中の６０％分散物）をおおよそ５分にわたって少しずつ添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を放置して周囲温度に温めた。１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を１回で添加し、得られた混合物を４０℃に加熱した。４時間後、その反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、水とＥｔＯＡｃとで分配した。層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得、それをさらに精製せずに次に進めた。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ７．５３−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０２５６】
段階Ｂ．１−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−２−メチルプロパン−２−オール（＃１７中間体）
［（３−ブロモベンジル）オキシ］酢酸メチル（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌させた。臭化メチルマグネシウム（７．７ｍＬ、２３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）を１滴ずつ添加した。その反応混合物を周囲温度で４時間撹拌させた後、反応を水で失活させ、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（２〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ−７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）。
【０２５８】
スキーム＃４
中間体＃１８
【０２５９】
【化６３】
0006014149.tif 000075
段階Ａ〜Ｂ．２−［１−（３−ブロモベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパン−２−オール（中間体＃１８）
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリウム（１．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌させた後、それを水で希釈し、ジエチルエーテル（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をｔＢｕＯＨ（６５ｍＬおよび水（３９ｍＬ）に溶解し、この混合物に２−メチルブタ−３−イン−２−オール（２．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、水（１０ｍＬ）中の硫酸銅（ＩＩ）・五水和物（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液、続いて水（８ｍＬ）中のアスコルビン酸ナトリウム（０．８３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌させた後、それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をさらに精製せずに使用した。
【０２６０】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２９６、実測値：２９６。
【０２６１】
スキーム＃１３
中間体＃１９−１
【０２６２】
【化６４】
0006014149.tif 000076
４−（シアノメチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体＃１９−１）
機械撹拌棒を装着した三つ口丸底フラスコにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６３ｍＬ、２６３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加した。その混合物を０℃に冷却し、その後、注射器によってゆっくりと（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（４３．７ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で１０分間維持し、その後、周囲温度に温め、１時間維持した。その混合物を０℃に冷却し、３０分にわたってＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．０ｇ、２５１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加して処理した。添加後、その混合物を０℃で２０分間維持し、その後、周囲温度に温め、１８時間維持した。その後、反応混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬｘ２）で抽出した。併せた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を薄ピンク色固体として得た。
【０２６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ  ５．１９（Ｓ，１Ｈ），３．４８−３．５３（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２６４】
表４は、中間体１９−２から１９−２４を開示するものであり、これらの中間体を、中間体＃１９−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃１２および１３のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０２６５】
【表７】
0006014149.tif 000077
0006014149.tif 000078
0006014149.tif 000079
スキーム＃１３
中間体＃２０
【０２６６】
【化６５】
0006014149.tif 000080
（４Ｅおよび４Ｚ）−４−（シアノメチリデン）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体＃２０）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（０．２７ｇ、６．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の溶液に（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、反応を水で失活させ、その混合物を真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣによって精製して表題化合物を得た。
【０２６７】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）（Ｃ１２Ｈ１８ＦＮ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２４１、実測値２４１。
【０２６８】
スキーム＃１３
中間体＃２１
【０２６９】
【化６６】
0006014149.tif 000081
４−（１−シアノエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体＃２１）
ＤＭＦ中のＭｅＩ（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（０．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）、続いて（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（２．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を周囲温度で撹拌した。３０分後、別のバッチのＮａＨ（０．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加し、続いて４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、反応を水で失活させ、その混合物を真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣによって精製して表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ２１Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２３７、実測値２３７。
【０２７０】
スキーム＃１３
中間体＃２２
【０２７１】
【化６７】
0006014149.tif 000082
４−［シアノ（シクロプロピル）メチリデン］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体＃２２）
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアセトニトリル（０．９７ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、加熱して還流させ、３時間撹拌させた。その後、その混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣによって精製して表題化合物を白色固体として得た。
【０２７２】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２６３、実測値２６３。
【０２７３】
スキーム＃１４
中間体＃２３
【０２７４】
【化６８】
0006014149.tif 000083
段階Ａ〜Ｂ．［１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イリデン］アセトニトリル（中間体＃２３）
３−（シアノメチリデン）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２５．７ｍＬ）に溶解し、周囲温度で１６時間撹拌させた。その混合物を真空下で濃縮乾固させ、その後、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１１．６ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてエタンスルホニルクロリド（５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７時間撹拌させた後、その混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
【０２７５】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：１８７、実測値１８７。
【０２７６】
スキーム＃１４
中間体＃２４
【０２７７】
【化６９】
0006014149.tif 000084
４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル
【０２７８】
【化７０】
0006014149.tif 000085
段階Ａ．トリフルオロ酢酸４−（シアノメチリデン）ピペリジニウム（段階Ａ中間体）
４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５．０ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（８．７ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌させた。その混合物を真空下で濃縮して表題化合物を得た。
【０２７９】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ１０Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：１２３、実測値１２３。
【０２８０】
段階Ｂ．４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸２，２，２−トリフルオロエチル（中間体＃２４）
２，２，２−トリフルオロエタノール（１．６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．２ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解した。炭酸Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミジル（８．６ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で９０分間撹拌した。その後、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸４−（シアノメチリデン）ピペリジニウム（５．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（６．２ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）および水で順次洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２４９、実測値２４９。
【０２８１】
スキーム＃１４
中間体＃２５−１
【０２８２】
【化７１】
0006014149.tif 000086
［１−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジン−４−イリデン］アセトニトリル
【０２８３】
【化７２】
0006014149.tif 000087
段階Ａ．４−（シアノメチリデン）ピペリジニウムクロリド（段階Ａ中間体）
４−（シアノメチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、９０ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、周囲温度で２時間撹拌させた。その後、その混合物を真空下で濃縮して表題化合物を得た。
【０２８４】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ１０Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：１２３、実測値１２３。
【０２８５】
段階Ｂ．［１−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペリジン−４−イリデン］アセトニトリル（中間体＃２５−１）
封管の中で、４−（シアノメチリデン）ピペリジニウムクロリド（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１，２−ジメトキシベンゼン（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）に懸濁させた。その反応混合物をアルゴンで５分間パージし、その反応フラスコに蓋をし、１２時間、９０℃に加熱した。その後、その反応物を周囲温度に冷却し、ＤＭＦ：ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ、５０：５０）で希釈した。この混合物にシリカ担持ＤＭＴ（０．５０ｍｍｏｌ、０．５７ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、続いてシリカ担持イソシアナート（０．１５ｍｍｏｌ、１．３３ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。その後、その得られた混合物を５０℃で４時間振盪した。その後、混合物をナイロン・シリンジ・フィルタ（０．４５μｍ）に通し、濾液を真空下で濃縮して表題化合物を得た。その粗製残留物をさらに精製せずに使用した。
【０２８６】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２５９、実測値２５９。
【０２８７】
表５は、中間体２５−２から２５−３を描写するものであり、これらの中間体を、中間体＃２５−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃１４のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０２８８】
【表８】
0006014149.tif 000088
スキーム＃１５
中間体＃２６−１
【０２８９】
【化７３】
0006014149.tif 000089
段階Ａ〜Ｃ．３−シアノシクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体＃２６−１）
３−オキソシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を水（１１．４ｍＬ）に溶かし、周囲温度で撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム（０．７５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を４０分間撹拌させた。ジエチルエーテル（１１．４ｍＬ）を添加し、続いてシアン化カリウム（０．７０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間、激しく撹拌させた後、それをジエチルエーテルと水とで分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。さらに精製せずに使用したその残留物をＤＣＭ（２２．０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．０７ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．６９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、得られた混合物を０℃で２０分間維持し、その後、放置して周囲温度に温めた。その混合物をＤＣＭと水とで分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。さらに精製せずに使用したその残留物をピリジン（１３．６ｍＬ）に溶解し、２０時間、９５℃に加熱した。その後、その混合物を放置して周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ６．６３−６．５８（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０２９１】
表６は、中間体２６−２から２６−４を描写するものであり、これらの中間体を、中間体＃２６−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃１５のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０２９２】
【表９】
0006014149.tif 000090
スキーム＃１５
中間体＃２７−１
【０２９３】
【化７４】
0006014149.tif 000091
段階Ａ〜Ｂ．４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（中間体＃２７−１）
４−メチルシクロヘキサノン（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を、メタ重亜硫酸ナトリウム（０．９８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を含有する水（８．９ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度で１５〜３０分間撹拌させた後、ジエチルエーテル（８．９ｍＬ）を添加し、続いてシアン化カリウム（０．９１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。その二相混合物を少なくとも３０分間、激しく撹拌した後、層を分配し、有機層を水、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮（２３℃水浴）して、４−メチル−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリルを粗製残留物として得、それをさらに精製せずに前に進めた。その粗製残留物（０．５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルの中でピリジン（１８．３ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）、およびＰＯＣｌ３（１．３４ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）と併せ、密封した。その反応混合物を１６時間、加熱して還流させた。その後、その反応混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、塩化ナトリウムで飽和させた２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した（３ｘ）。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮（２３℃水浴）して、表題化合物を油として得た。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ６．５９−６．５６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２１（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）。
【０２９５】
表７は、中間体２７−２から２７−３を描写するものであり、これらの中間体を、中間体＃２７−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃１５のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０２９６】
【表１０】
0006014149.tif 000092
スキーム＃１６
中間体＃２８
【０２９７】
【化７５】
0006014149.tif 000093
段階Ａ〜Ｂ．５−シアノ−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２８）
ｎ−ブチルリチウム（２．８ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）の溶液を−７８℃でＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。冷却浴を１５分間、取り外し、その後、反応混合物を冷却して−７８℃に戻した。ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液をそのＬＤＡ冷却溶液に５分にわたって１滴ずつ添加し、１５分間維持し、その後、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（２．４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を１回で添加した。その反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、その後、冷却浴を取り外した。冷却浴を取り外した後４５分間、反応混合物を撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２０％ジエチルエーテル／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製して、溶出する第二の位置異性体として５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。その生成物の一部分（１２３ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）をマイクロ波管の中でシアン化亜鉛（５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．９ｍＬ）と併せた。その反応混合物をマイクロ波反応装置において１００℃で２０分間加熱した。２３℃に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物を得た。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ６．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２９９】
スキーム＃１７
中間体＃２９
【０３００】
【化７６】
0006014149.tif 000094
４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル
【０３０１】
【化７７】
0006014149.tif 000095
段階Ａ．４−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル
封管の中で、｛［（３Ｅ）−４−メトキシブタ−１，３−ジエン−２−イル］オキシ｝（トリメチル）シラン（５．６５ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル（１．９１ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）をベンゼン（９．６７ｍＬ）に配合し、加熱して還流させ、１６時間撹拌させた。その後、その反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発分を真空下（２３℃水浴）で除去した。残留物を１Ｎ  ＨＣＬ水溶液（２９．０ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（９．６７ｍＬ）の混合物に入れて撹拌した。周囲温度で３時間撹拌した後、その反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を脱イオン水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下（２３℃水浴）で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜５０％ヘキサン／アセトンの勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下（２３℃水浴）で濃縮して表題化合物を得た。
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ６．６８（ｔｔ，Ｊ＝４．０，１．５，１Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝４．３，２．２，２Ｈ），２．７１（ｔｑ，Ｊ＝６．９，１．９，２Ｈ），２．６１−２．５３（ｔ，Ｊ＝６．９  ２Ｈ）。
【０３０３】
段階Ｂ．４−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（中間体＃２９）
−７８℃でＭｅＯＨ（２．３ｍＬ）中の４−オキソシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（１７０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｅＯＨ（４．７ｍＬ）中の塩化セシウム（ＩＩＩ）（４８４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５分間、−７８℃で撹拌させた後、ＮａＢＨ４（４８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を１回で添加した。その混合物を２０分間撹拌し、その後、放置して周囲温度に温めた。３０分間撹拌した後、その反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下（２３℃水浴）で濃縮して表題化合物を得た。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ６．５０（ｔｔ，Ｊ＝３．９，１．８，１Ｈ），４．０３−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｑｄ，Ｊ＝１１．４，４．５，１Ｈ），２．５０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１９．２，１Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，ｌＨ），２．３３−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，１Ｈ）。
【０３０５】
スキーム＃１８
中間体＃３０
【０３０６】
【化７８】
0006014149.tif 000096
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−カルボニトリル
【０３０７】
【化７９】
0006014149.tif 000097
段階Ａ〜Ｃ．（１Ｒ，２Ｓおよび１Ｓ，２Ｒ）−４−オキソ−２−（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボニトリル
ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（９．４ｇ、５７ｍｍｏｌ）を水（１８．３ｍＬ）と酢酸（９．１ｍＬ）の混合物に溶解した。２−シクロプロパ−２−エンニトリル（４．６ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｅＯＨ（１８．３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌させた後、固体生成物を濾過によって回収し、最少量の水ですすいだ。固体の大部分がすすぎ液とともに濾過され、したがってすべての材料をフィルタに通してすすいだ。その濾液をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、併せた有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−クロロ−３−（フェニルスルホニル）プロパンニトリルを粗製残留物として得た。粗製２−クロロ−３−（フェニルスルホニル）プロパンニトリル（６．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、氷−塩浴で冷却したクロロホルム（４１ｍＬ）に溶解し、撹拌した後、ＴＥＡ（３．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。その混合物を０℃で２０分間撹拌させた。その後、その反応混合物を１Ｎの希ＨＣｌ水溶液、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液で順次洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下（２３℃水浴）で濃縮して、（２Ｅおよび２Ｚ）−３−（フェニルスルホニル）プロパ−２−エンニトリルを粗製残留物として得た。その粗製残留物（４．９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）および（ブタ−１，３−ジエン−２−イルオキシ）（トリメチル）シラン（４．２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を一緒に窒素下で１６時間、ベンゼン（６３．８ｍＬ）中で還流させた。その後、その反応混合物を真空下で濃縮して、中間体付加物の油性混合物を得た。その残留物を酢酸水溶液（８０％）に溶解し、撹拌させた。周囲温度で１時間後、その混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解した。固体がその溶液から沈殿し、それを濾過によって回収して表題化合物を得た。
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７，２Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．３，１Ｈ），２．７４−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．５，１Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄｑ，Ｊ＝１４．３，４．９，１Ｈ）。
【０３０９】
段階Ｄ〜Ｅ．１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−カルボニトリル（中間体＃３０）
圧力容器に、（１Ｒ，２Ｓおよび１Ｓ，２Ｒ）−４−オキソ−２−（フェニルスルホニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、ベンゼン（１９．０ｍＬ）、エチレングリコール（０．９０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。その容器に蓋をし、反応混合物を加熱して還流させ、１６時間撹拌させた。反応混合物を放置して周囲温度に冷却した後、それをＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（３ｘ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下（２３℃水浴）で濃縮して、（７Ｓ，８Ｒおよび７Ｒ，８Ｓ）−７−（フェニルスルホニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルを粗製残留物として得た。その粗製残留物（１１０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（７．１ｍＬ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌させた後、それをジエチルエーテルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下（２３℃水浴）で濃縮して表題化合物を得た。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ６．４８（ｔｔ，Ｊ＝４．０，１．８，１Ｈ），３．９６（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｔｑ，Ｊ＝６．６，２．２，２Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝３．１，２Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ）。
【０３１１】
スキーム＃１９
中間体＃３１−１
【０３１２】
【化８０】
0006014149.tif 000098
３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体＃３１−１）
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１９．８ｇ、１５７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６６．７ｇ、３１４ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（２３．２ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（７８５ｍＬ）を丸底フラスコの中で併せ、Ｎ２ガス流で４０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピルビフェニル（３．７７ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物をさらに５分間パージした。その後、反応混合物を８０℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で１２時間撹拌させた。その後、混合物をさらに１６時間放置して周囲温度に冷却した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、（ゆっくりと）セライトに通して濾過した。そのセライトをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄し、併せた濾液を真空下で濃縮して油を得、それをシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶離を使用する）によって精製した。主、低ｒｆ生成物を単離して赤褐色油性固体を得た。その褐色固体を４０ｍＬの温ＭｅＯＨに懸濁させ、周囲温度に冷却し、水（４０ｍＬ）を添加した。その混合物を３０分間撹拌し、濾過した。固体を１６時間、吸引乾燥させて、表題化合物を桃色の固体として得た。
【０３１３】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１０Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２０３、実測値：２０３。
【０３１４】
表８に示す以下の中間体を、中間体＃３１−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃１９のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０３１５】
【表１１】
0006014149.tif 000099
0006014149.tif 000100
中間体＃３２
【０３１６】
【化８１】
0006014149.tif 000101
３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体＃３２）
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．４８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベンゼン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、中間体＃３１−１について説明した一般手順に従って表題化合物、中間体＃３２を調製することができる。
【０３１７】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３３５、実測値：３３５。
【０３１８】
あるいは、酢酸（５．０ｍＬ）中の３−｛｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体３１−３）（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）に溶解し、その後、過酸化水素（０．８７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ、水中３５重量％）を添加することによって表題化合物、中間体＃３２を調製することもできる。得られた混合物を１８時間、５０℃に加熱した後、追加の過酸化水素（０．８７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ、水中３５重量％）を添加し、その混合物を８時間、８０℃に加熱した。その混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。その混合物を、重炭酸塩飽和水溶液でｐＨ＞８に調整したチオ硫酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した。有機層を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
【０３１９】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３３５、実測値：３３５。
【０３２０】
スキーム＃１９
中間体＃３３
【０３２１】
【化８２】
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４−［（４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］安息香酸プロパン−２−イル
丸底フラスコに２−プロパノール（５９５ｍＬ）を投入し、その２−プロパノールを２時間、窒素でバブリングした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチルビフェニル−２−イル）ホスフィン（３．４３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２０分間撹拌した。その後、酢酸カリウム（１７．５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１５．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ安息香酸イソプロピル（３４．７ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を６．５時間、７５℃に加熱した。その後、反応混合物を２３℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空下でシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのＭＰＬＣ（３０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物を得た。
【０３２２】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１７Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２８９、実測値：２８９。
【０３２３】
スキーム＃２０
中間体＃３４−１
【０３２４】
【化８３】
0006014149.tif 000103
３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
段階Ａ．３−アミノ−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルおよび５−アミノ−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１０ｇ、９３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（４．０ｇ、１００ｍｍｏｌ、油中の６０％分散物）を０℃でＤＭＦ（６０ｍＬ）に懸濁させた。ＳＥＭＣｌ（１９．７ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、得られた混合物を周囲温度で１６時間維持した。水を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルでのＭＰＬＣによるその残留物の精製によって、２つの位置異性体の混合物を黄色油性固体として得た。３−アミノ−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルおよび５−アミノ−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．５４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｍ，２Ｈ），０．０８（ｓ，９Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｍ，２Ｈ），０．０７（ｓ，９Ｈ）。
【０３２５】
段階Ｂ．３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルおよび５−（ピリジン−４−イルアミノ）−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
マイクロ波容器に、３−アミノ−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルと５−アミノ−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの混合物（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、４−ヨードピリジン（０．５２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０．５ｍＬ）およびＫ３ＰＯ４（０．８９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５分間、窒素ガスでバブリングすることにより脱気した。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１００℃に加熱し、１４時間撹拌させた。その後、混合物を放置して周囲温度に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を真空下でシリカゲルに吸着させ、その混合物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２２Ｎ５ＯＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３１６、実測値：３１６。
【０３２６】
段階Ｃ．３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体＃３４−１）
ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）中の３−（ピリジン−４−イルアミノ）−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルと５−（ピリジン−４−イルアミノ）−１−｛［２−トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの混合物（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５５℃に加熱し、その後、３０％Ｈ２Ｏ２（０．７ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。１０分後、追加の３０％Ｈ２Ｏ２（０．３０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。その混合物を３０分間維持した後、それを放置して周囲温度に冷却した。その粗製反応混合物にＭｅＯＨ（１ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５５℃で１．５時間加熱した。追加の６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を添加し、その混合物をさらに１時間撹拌し続けた。混合物を周囲温度に冷却し、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ≒６〜７まで注意深く中和した。その後、その混合物を真空下で濃縮して溶媒の大部分を除去した。そのスラリー様残留物にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を５分間、音波処理した。その混合物を濾過して不溶性沈殿物を除去し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物、中間体＃３４−１を含有する粗製残留物を得、それをさらに精製せずに使用した。
【０３２７】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ９Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２０４、実測値：２０４。
【０３２８】
表９に示す以下の中間体を、中間体＃３４−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２０のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０３２９】
【表１２】
0006014149.tif 000104
スキーム＃２１
中間体＃３５−１
【０３３０】
【化８４】
0006014149.tif 000105
４−（３−アミノ−４−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．８０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）および４−（シアノメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を圧力容器の中でアセトニトリル（３１ｍＬ）と併せた。その後、ＤＢＵ（１．０５ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応容器を密封し、その混合物を１６時間、８０℃に加熱した。その後、反応混合物を放置して周囲温度に冷却した後、水（１５０ｍＬ）を添加した。その混合物水溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。その後、有機層を併せ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物を真空下でシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのＭＰＬＣ（７５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物、中間体＃３５−１を得た。
【０３３１】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２４Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３４９、実測値：３４９。
【０３３２】
表１０に示す以下の中間体を、中間体＃３５−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２１のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０３３３】
【表１３】
0006014149.tif 000106
スキーム＃２１
中間体＃３６
【０３３４】
【化８５】
0006014149.tif 000107
３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノ−４−ヒドロキシシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＤＢＵ（１．２０ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）を２３℃でエタノール（７．２ｍＬ）中の３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）と５−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（９７６ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。その後、その反応混合物を１６時間、７０℃に加熱した。その後、混合物を周囲温度に冷却し、シリカゲルを添加し、その混合物を真空下で濃縮した。その後、得られた粉末をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物を得た。主異性体の立体化学は、１，２−ｔｒａｎｓ、１，４−ｃｉｓであり、副異性体は、１，２−ｔｒａｎｓ、１，４−ｔｒａｎｓであり、これら２つの異性体が前記生成物混合物の≒９０％を構成していた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ１６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２５０、実測値：２５０。
【０３３５】
スキーム＃２１
中間体＃３７−１および＃３７−２
【０３３６】
【化８６】
0006014149.tif 000108
３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドおよび３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｒおよび１Ｒ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１０ｇ、７９ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサ−１−エン−１−カルボニトリル（１７ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、中間体＃３６に関する一般手順に従って表題化合物を調製した。
【０３３７】
中間体＃３７−１：
３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２３４、実測値：２３４。
【０３３８】
中間体＃３７−２：３−アミノ−１−［（１Ｓ，２Ｒおよび１Ｒ，２Ｓ）−２−シアノシクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１６Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２３４、実測値：２３４。
【０３３９】
スキーム＃２８
中間体＃３８
【０３４０】
【化８７】
0006014149.tif 000109
トリフルオロ酢酸４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジニウム（中間体＃３８）
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の実施例１４−４（キラル）、４−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−（シアノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を１滴ずつ添加した。得られた透明溶液を周囲温度で３時間維持した。その後、その混合物を真空下で濃縮し、残留物をＭｅＣＮ／水（３５ｍＬ：１５ｍＬ）の混合物に溶解し、凍結乾燥させて表題化合物、中間体＃３８を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３５７、実測値：３５７。
【０３４１】
本発明の実施例
以下の実験手順は、本発明の特定の実施例の調製を詳述するものである。これらの実施例は、例証のためのものに過ぎず、いかなる点においても本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【０３４２】
スキーム＃２３
［実施例＃１−１］
【０３４３】
【化８８】
0006014149.tif 000110
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ＤＢＵ（２６．８μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７４２μＬ）中の中間体３１−１（３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）（３０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）と中間体１９−５（（２Ｚ）−３−シクロプロピルプロパ−２−エンニトリル（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ））の混合物に添加し、そのバイアルに蓋をし、周囲温度で１５時間撹拌させた。その反応混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液とで分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う）の勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を併せ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物実施例＃１−１を得た。
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．７，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．４，７．５，２Ｈ），７．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），３．７９（ｄｔ，Ｊ＝９．６，６．１，１Ｈ），３．２６−３．１３（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．７３−０．６３（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．５０（ｔｄ，Ｊ＝９．７，４．６，１Ｈ），０．３７（ｔｄ，Ｊ＝９．６，４．６，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２９６、実測値：２９６。
【０３４５】
表１１に示す以下の実施例は、表４、８および９からの中間体を利用して、実施例＃１−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２３のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０３４６】
【表１４】
0006014149.tif 000111
0006014149.tif 000112
0006014149.tif 000113
0006014149.tif 000114
0006014149.tif 000115
スキーム＃２３
［実施例＃２］
【０３４７】
【化８９】
0006014149.tif 000116
１−（３−シアノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２−１）
３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体３１−１）（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロブタ−２−エンニトリル（１８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と併せ、周囲温度で１５分間撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（４５〜８０％ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う）の勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を併せ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物、実施例＃２（２−１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１６（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．２１−７．２２（ｍ，３Ｈ）；６．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，９．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４８】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３２４、実測値３２４。
【０３４９】
スキーム＃２３
［実施例＃３−１］
【０３５０】
【化９０】
0006014149.tif 000117
４−（１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−１）
ＤＢＵ（４４３μＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０．３ｍＬ）中の中間体３１−７（３０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）と（２Ｚ）−３−シクロプロピルプロパ−２−エンニトリル（中間体１９−１３）（２．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応容器に蓋をし、８０℃で１５時間撹拌させた。その反応混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機部分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を順相クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ使用勾配溶離）によって精製した。所望の画分を併せ、真空下で濃縮して表題化合物実施例＃３−１を得た。
【０３５１】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４５７、実測値４５７。
【０３５２】
表１２に示す以下の実施例を、実施例＃３−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２３のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０３５３】
【表１５】
0006014149.tif 000118
スキーム＃２４
［実施例＃４−１］
【０３５４】
【化９１】
0006014149.tif 000119
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４−１）
マイクロ波バイアルに中間体３５−２（３−アミノ−１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）（０．２０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．２１ｇ、９１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．３９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（９．１ｍＬ）を添加した。その混合物を５分間アルゴンでバブリングして脱気した。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、そのバイアルを密封し、１．５時間、１２０℃に加熱した。その後、混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。濾液を真空下で濃縮し、得られた黄色油をシリカゲルでのＭＰＬＣ（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を使用する）によって精製して表題化合物、実施例＃４−１を得た。
【０３５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ９．２９（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；５．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；３．５０−３．５１（ｍ，１Ｈ）；３．１３−３．１４（ｍ，２Ｈ）；３．０１（ｓ，３Ｈ）；１．４４−１．４５（ｍ，１Ｈ）；０．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）；０．７４−０．７５（ｍ，１Ｈ）；０．４６−０．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０３５６】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３７４、実測値３７４。
【０３５７】
表１３に開示する以下の実施例を、実施例＃４−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２４のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０３５８】
【表１６】
0006014149.tif 000120
0006014149.tif 000121
0006014149.tif 000122
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0006014149.tif 000129
［実施例＃５］
【０３５９】
【化９２】
0006014149.tif 000130
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例＃５）
実施例＃４−３５（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−｛［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）に溶解し、Ｐａｒｒシェーカーに添加した。活性炭担持１０％パラジウム（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を真空とＨ２ガスに交互に付した（４ｘ）。その後、その混合物をＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で１．５時間振盪させた。混合物をその後真空とＨ２ガスに交互に付した（４ｘ）。混合物はセルライトにて濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾過物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルのＭＰＬＣ（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離に続いて０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配溶離を使用）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物、実施例＃５−１を得た。
【０３６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．５５−７．５６（ｍ，２Ｈ）；３．７２−３．７３（ｍ，１Ｈ）；３．４９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．３６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．２４−３．２５（ｍ，２Ｈ）；１．５０−１．５２（ｍ，１Ｈ）；０．８４−０．８６（ｍ，１Ｈ）；０．７３−０．７５（ｍ，１Ｈ）；０．５６−０．５７（ｍ，１Ｈ）；０．４９−０．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０３６１】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３８６、実測値３８６。
【０３６２】
スキーム＃２４
［実施例＃６−１］
【０３６３】
【化９３】
0006014149.tif 000131
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−（｛３−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）メチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例＃６１）
中間体＃３５−２（３−アミノ−１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ））、中間体＃１７（１−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−２−メチルプロパン−２−オール）（６７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル［３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を５ｍＬマイクロ波バイアルの中で併せた。プロパン−２−オール（２．３ｍＬ）を添加し、その後、Ｎ２ガスでその液体を５分間バブリングした。反応容器を密封し、８０℃に加熱し、その反応混合物を６時間撹拌させた。その後、反応混合物を周囲温度に冷却し、２．５ｇセライト充填済みプラグに通して濾過し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でフラッシュした。濾液を逆相分取ＨＰＬＣ（３５〜７０％ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う）の勾配溶離を使用する）によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、凍結乾燥させて表題化合物、実施例＃６−１を得た。
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．８４（ｓ，ＩＨ），９．０８（ｓ，ＩＨ），７．４４−７．４０（ｍ，ＩＨ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＩＨ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＩＨ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，ＩＨ），３．３２−３．２０（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４５（ｍ，ＩＨ），１．４２（ｓ，６Ｈ），０．８５−０．７８（ｍ，ＩＨ），０．７４−０．６８（ｍ，ＩＨ），０．５８−０．５１（ｍ，ＩＨ），０．５０−０．４６（ｍ，ＩＨ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３９８、実測値３９８。
【０３６５】
表１４に開示する以下の実施例を、実施例＃６−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２４のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０３６６】
【表１７】
0006014149.tif 000132
スキーム＃２８
［実施例＃７］
【０３６７】
【化９４】
0006014149.tif 000133
１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例＃７）
ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中の実施例＃４−２  ５−（（４−カルバモイル−１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０６７）の懸濁液にＴＦＡ（０．１０ｍＬ）を１滴ずつ添加した。その反応混合物を２０分間、２３℃で撹拌し、その後、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物、実施例＃７を得た。
【０３６８】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１９Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３５１、実測値３５１。
［実施例＃８］
【０３６９】
【化９５】
0006014149.tif 000134
（５−｛［４−カルバモイル−１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）酢酸（実施例＃８）
実施例＃４−３６（５−｛［４−カルバモイル−１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミノ｝−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、実施例＃７に関する一般手順に従って表題化合物を調製した。
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｓ，２Ｈ）；７．２１（ｓ，１Ｈ）；４．４３（ｓ，２Ｈ）；４．２１（ｓ，２Ｈ）；３．８４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；１．３８（ｓ，１Ｈ）；０．７１（ｓ，１Ｈ）；０．５１−０．６０（ｍ，２Ｈ）；０．４１（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４０９、実測値４０９。
【０３７１】
スキーム＃２７
［実施例＃９］
【０３７２】
【化９６】
0006014149.tif 000135
１−（２−シアノプロピル）−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例＃９）
マイクロ波バイアルの中で中間体＃３１−７（３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−メチル−プロピオニトリル（３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．１４ｍＬ）を併せた。反応容器に蓋をし、その反応混合物をマイクロ波反応装置で１５０℃に加熱し、３０分間撹拌させた。得られた溶液を濾過し、質量トリガ（ｍａｓｓ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）逆相分取ＨＰＬＣ（１０〜１００％ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う）の勾配溶離を使用する）によって直接精製した。所望の画分を同定し、併せ、凍結乾燥させて、表題化合物、実施例＃９を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７３】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１４ＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２８８、実測値：２８８。
【０３７４】
スキーム＃２７
［実施例＃１０］
【０３７５】
【化９７】
0006014149.tif 000136
１−（２−シアノ−１−メチルエチル）−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例＃１０）
Ｃｓ２ＣＯ３（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．７１ｍＬ）中の中間体３４−２（３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および３−ブロモブタンニトリル（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物をマイクロ波反応装置で１２０℃に加熱し、１５分間撹拌させた。その反応混合物を１００℃に冷却し、２０時間撹拌を継続させた。その後、反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、０．４５マイクロンフリットに通して濾過し、ＤＭＳＯで洗浄した。その濾液を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う））によって精製して表題化合物、実施例＃１０を得た。
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７０−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７７】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３４８、実測値：３４８。
【０３７８】
スキーム＃２８
［実施例＃１１−１］
【０３７９】
【化９８】
0006014149.tif 000137
４−（１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−（ジメチルアミノ）エチル（実施例１１−１）
アセトニトリル（０．４７ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（１１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（１２μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１．５時間撹拌させた。その後、ＤＭＳＯ（０．４７ｍＬ）中の中間体＃３８（トリフルオロ酢酸４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジニウム）（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液をその反応混合物に１滴ずつ添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌させた。その粗製反応混合物を周囲温度に冷却し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う））によって直接精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物、実施例＃１１−１を得た。
【０３８０】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４７２、実測値：４７２。
【０３８１】
表１５に示す以下の化合物を、実施例＃１１−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２８のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０３８２】
【表１８】
0006014149.tif 000138
0006014149.tif 000139
0006014149.tif 000140
0006014149.tif 000141
スキーム＃２８
［実施例＃１２−１］
【０３８３】
【化９９】
0006014149.tif 000142
４−［（１Ｓ）−１−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−２−シアノエチル］ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシエチル（実施例１２−１）
バイアルの中で中間体＃３８（４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン）と、２−メトキシエチルクロロホルマート（１７．０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２．２ｍＬ）中のＤＩＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）とを併せた。バイアルに蓋をし、反応物を周囲温度で一晩撹拌させた。その反応混合物をフィルタプレートに通して濾過し、ＤＭＳＯ（２００μＬ）で希釈し、真空下で乾燥させ（Ｇｅｎｅｖａｃ）、ＤＭＳＯ（８００μＬ）で希釈した。その粗製反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う））によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物、実施例＃１２−１を得た。
【０３８４】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４５９、実測値：４５９。
【０３８５】
表１６に示す以下の化合物を、実施例＃１２−１について説明した同様の手順に従ってスキーム＃２８のとおりに調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０３８６】
【表１９】
0006014149.tif 000143
0006014149.tif 000144
スキーム＃２８
［実施例＃１３］
【０３８７】
【化１００】
0006014149.tif 000145
１−｛（１Ｓ）−１−［１−（６−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−２−シアノエチル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例＃１３）
バイアルの中のエタノール（５３０μＬ）中で中間体＃３８（４−｛４−カルバモイル−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−（シアノメチル）ピペリジン）（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を併せた。バイアルに蓋をし、その反応混合物を８０℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、その粗製反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水（０．１％  ｖ／ｖ  ＴＦＡ変性剤を伴う））によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物、実施例＃１３を得た。
【０３８８】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４８３、実測値：４８３。
【０３８９】
キラル分割
以下の実験手順は、本発明のエナンチオピュアな実施例のキラル分割および単離を例示するものである。以下の実施例は、例証のためのものに過ぎず、いかなる点においても本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
［実施例＃１４−１および１４−２］
【０３９０】
【化１０１】
0006014149.tif 000146
１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例＃１４−１および＃１４−２）
１−［（１Ｓ，２Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ）−２−シアノシクロヘキシル］−３−（｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例＃４−１）をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＩＣ−Ｈ、２．１ｘ２５ｃｍ、３５％ＭｅＯＨ−ＣＯ２、１００ｍＬ／分、３５℃、１００バール）によって２つの構成要素エナンチオマーにキラル分割した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物のエナンチオマー的に純粋な試料を得た。実施例１４−１：第一の溶出エナンチオマー：１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲデータは、ラセミ混合物、実施例＃４−１について報告したスペクトルデータと一致する。
【０３９２】
実施例１４−２：第二の溶出エナンチオマー、１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１Ｈ  ＮＭＲデータは、ラセミ混合物、実施例＃４−１について報告したスペクトルデータと一致する。
【０３９３】
表１７に示す以下の化合物を、実施例＃１４−１および１４−２について説明した同様の手順に従って調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０３９４】
【表２０】
0006014149.tif 000147
［実施例１５−１］
【０３９５】
【化１０２】
0006014149.tif 000148
４−｛（１Ｓまたは１Ｒ）−１−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−シアノエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例＃１５−１）
４−｛（１Ｓまたは１Ｒ）−１−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−シアノエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＩＢ−Ｈ、２．１ｘ２５ｃｍ、３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、７０ｍＬ／分）によって２つの構成要素エナンチオマーにキラル分割した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物のエナンチオマー的に純粋な試料を得た。カラムから溶出する第一のエナンチオマーは、ＪＡＫ１を強力に阻害し、カラムから溶出する第二のエナンチオマーは、ＪＡＫ１の強力な阻害剤ではない。
【０３９６】
実施例１５−１（溶出する第一のエナンチオマー）：４−｛（１Ｓまたは１Ｒ）−１−［４−カルバモイル−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−シアノエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、カラムから溶出する第一のエナンチオマー。
【０３９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ−７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．１２−０．９８（ｍ，３Ｈ）。
【０３９８】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：４３９、実測値：４３９。
［実施例１６−１および１６−２］
【０３９９】
【化１０３】
0006014149.tif 000149
１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（シアノメチル）プロピル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例＃１６−１および＃１６−２）
１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（シアノメチル）プロピル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＯＤ−Ｈ、２．１ｘ２５ｃｍ、２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、６０ｍＬ／分）によって構成要素エナンチオマーにキラル分割した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物のエナンチオマー的に純粋な試料を得た。
【０４００】
実施例１６−１：１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（シアノメチル）プロピル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、カラムから溶出する第一のエナンチオマー。
【０４０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ８．７３（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．０，１６．９，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３１−１．８４（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０２】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２８４、実測値：２８４。
【０４０３】
実施例１６−２：１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（シアノメチル）プロピル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、カラムから溶出する第二のエナンチオマー。
【０４０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）：δ  ８．７３（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．２９（ｂｒ．Ｓ，２Ｈ），４．１９−４．１３（ｍ．１Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．０，１７．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−１．８８（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０５】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２８４、実測値：２８４。
【０４０６】
表１８に示す以下の化合物を、実施例＃１６−１および１６−２について説明した同様の手順に従って調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０４０７】
【表２１】
0006014149.tif 000150
［実施例１７−１および１７−２］
【０４０８】
【化１０４】
0006014149.tif 000151
１−［（２Ｓまたは２Ｒ）−１−シアノプロパン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例＃１７−１および＃１７−２）
１−［（２Ｓまたは２Ｒ）−１−シアノプロパン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＯＤ−Ｈ、２．１ｘ２５ｃｍ、２０％ＭｅＯＨ＋０．２％ジエチルアミン／ＣＯ２）によって構成要素エナンチオマーにキラル分割した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物のエナンチオマー的に純粋な試料を得た。
【０４０９】
実施例１７−１：１−［（２Ｓまたは２Ｒ）−１−シアノプロパン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、カラムから溶出する第一のエナンチオマー。
【０４１０】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１５Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２７０、実測値：２７０。
【０４１１】
実施例１７−２：１−［（２Ｓまたは２Ｒ）−１−シアノプロパン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、カラムから溶出する第二のエナンチオマー。
【０４１２】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１５Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：２７０、実測値：２７０。
【０４１３】
表１９に示す以下の実施例を、実施例＃１７−１および１７−２について説明した同様の手順に従って調製した。有機合成技術分野の通常の当業者は、これを果たすことができる。
【０４１４】
【表２２】
0006014149.tif 000152
［実施例＃１８−１および１８−２］
【０４１５】
【化１０５】
0006014149.tif 000153
１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−｛［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例＃１８−１および＃１８−２）
１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−｛［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＩＡ−Ｈ、２．１ｘ２５ｃｍ、３５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、７０ｍＬ／分）によって構成要素エナンチオマーにキラル分割した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物のエナンチオマー的に純粋な試料を得た。
【０４１６】
実施例１８−１：１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−｛［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、カラムから溶出する第一のエナンチオマー。
【０４１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０４１８】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３７８、実測値：３７８。
【０４１９】
実施例１８−２：１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−｛［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、カラムから溶出する第二のエナンチオマー。
【０４２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．５４（ｍ，１Ｈ），０．５４−０．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０４２１】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３７８、実測値：３７８。
［実施例１９−１および１９−２］
【０４２２】
【化１０６】
0006014149.tif 000154
１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例＃１９−１および＃１９−２）
１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＩＡ−Ｈ、２．１ｘ２５ｃｍ、３０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２、７０ｍＬ／分）によって構成要素エナンチオマーにキラル分割した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物のエナンチオマー的に純粋な試料を得た。
【０４２３】
実施例１９−１：１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、カラムから溶出する第一のエナンチオマー。
【０４２４】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３５１、実測値：３５１。
【０４２５】
実施例１９−２：１−［（１Ｒまたは１Ｓ）−２−シアノ−１−シクロプロピルエチル］−３−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、カラムから溶出する第二のエナンチオマー。
【０４２６】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３５１、実測値：３５１。
【０４２７】
生物学的アッセイ
Ｊａｋ生化学ＨＴＲＦアッセイプロトコル
各々の酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＪＡＫ１  ＃Ｍ４２９０、ＪＡＫ２  ＃４２９０、ＪＡＫ３  ＃４２９０、Ｔｙｋ２  ＃４２９０）についての組換え精製ＧＳＴ標識触媒ドメインを使用してＨＴＲＦ形式生化学アッセイでＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２の活性を阻害する化合物の能力を測定した。これらの反応には、共通のペプチド基質、ＬＣＢ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＷ−ＮＨ２（社内）を用いた。基本アッセイプロトコルは次の通りである：先ず、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ  ５５５アコースティックディスペンサを使用してＤＭＳＯ中の希釈化合物（２５０ｎＬ）を乾燥３８４ウェル黒色プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃７８１０７６）のウェルに分注した。その後の試薬添加には、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｂｒａｖｏを用いた。次に、１Ｘアッセイバッファ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎキナーゼバッファ＃ＰＶ３１８９、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡ）中の１．１１Ｘ酵素および１．１１Ｘ基質（１８μＬ）をそれらのウェルに添加し、振盪し、その後、室温で３０分間プレインキュベートして、化合物結合を平衡させた。平衡後、１Ｘアッセイバッファ中の１０Ｘ  ＡＴＰ（２μＬ）を添加してキナーゼ反応を開始させ、それらのプレートを振盪し、その後、室温で１２０分間インキュベートした。インキュベーション終了時に２０μＬの２Ｘ停止バッファ（ストレプトアビジン−Ｄｙｌｉｇｈｔ  ６５０（Ｔｈｅｒｍｏ  ＃８４５４７Ｂ／１００ｍＬ）、Ｅｕ標識ｐＹ２０抗体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃ＡＤ００６７）、ＥＤＴＡ，ＨＥＰＥＳ、およびＴｒｉｔｏｎ）を添加して反応を失活させた。プレートを振盪し、遠心分離し、その後、６０分、室温でインキュベートし、その後、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎで読み取った（λｅｘ＝３３７ｎｍ、λｅｍ＝６６５および６１５ｎｍ、ＴＲＦ遅延時間＝２０マイクロ秒）。ＨＴＲＦシグナル＝１０，０００＊６６５ｎｍ読取り／６１５ｎｍ読取り。未処理対照への正規化後、各化合物濃度でのＨＴＲＦシグナルの阻害率を計算した。化合物濃度の対数に対する阻害率のプロットを４変数用量応答方程式に当てはめてＩＣ５０値を計算した。
【０４２８】
最終反応条件は、次のとおりであった：
【０４２９】
【表２３】
0006014149.tif 000155
試験した化合物濃度は、１４９６、４９９、１７５、４９．９、１８．７、６．２、２．１、０．７５、０．２４、０．０７５および０．０１２５ｎＭであり、残留ＤＭＳＯは１．２５％であった。
【０４３０】
生物学的データ
上で説明したとおりのＪＡＫ１およびＪＡＫ２  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ結合アッセイで、本発明の実施例を評価した。表２０は、本発明について開示するＪＡＫ１  ＩＣ５０値およびＪＡＫ２  ＩＣ５０値を表にしたものである。
【０４３１】
【表２４】
0006014149.tif 000156
0006014149.tif 000157
0006014149.tif 000158
0006014149.tif 000159