(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェンの塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び合成ヒドロタルサイトを含有することを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
ロキソプロフェンの塩１質量部に対して０．０５〜８．４質量部のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び１．０〜２２．３質量部の合成ヒドロタルサイトを含有する請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
固形製剤の製造方法が湿式造粒法又は直接打錠法である、請求項１または２に記載の固形
製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェン又はその塩とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有することを特徴とする固形製剤に関するものである。さらに詳しくは、ロキソプロフェン又はその塩とメタケイ酸アルミン酸マグネシウム配合時に外観変化を抑制できる固形製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ロキソプロフェンはそのナトリウム塩が医療用医薬品として高い実績を誇るフェニルプロピオン酸系消炎鎮痛剤である。本成分は消炎鎮痛剤として医療用での使用実績が高く、胃障害などの副作用が比較的軽いといった特徴を有している。
【０００３】
ロキソプロフェンはその優れた薬理作用から、様々な薬物と配合された検討が既になされている。例えば、ケトチフェンフマル酸塩との配合による解熱作用の増強（特許文献１）や、チキジウム臭化物の配合による胃障害の軽減（特許文献２）、プソイドエフェドリン塩酸塩との配合によるくしゃみ防止（特許文献３）などが挙げられる。
一方、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは制酸剤としての機能に加え、賦形剤として固形製剤の製造において汎用されている成分である。ロキソプロフェン又はその塩及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加した例として、以下の特許文献が確認されている。
１）ロキソプロフェン又はその塩の製剤化において、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムをロキソプロフェンナトリウム１質量部に対して０．１−０．８質量部添加することにより打錠障害を改善（特許文献４）
２）ロキソプロフェン又はその塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び酸化マグネシウムを配合した組成物（特許文献１、２及び５）
しかしながら、ロキソプロフェン又はその塩とメタケイ酸アルミン酸マグネシウム配合時に相互作用を生じることはこれまで知られておらず、示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００４―８３５７９号公報
【特許文献２】特開２０００―２６３１３号公報
【特許文献３】特開２００４−２６３２号公報
【特許文献４】特開平１０−２７９４７６号公報
【特許文献５】特開２００４−５９５７９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、ロキソプロフェン又はその塩及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する医薬用製剤を開発するため、まずはこれら混合品を製剤化させて保存安定性について検討したところ、意外にも、これらの化合物の間に相互作用が生じて褐色状への変色が認められ、商品価値の低下を招くおそれがあった。
【０００６】
従って、本発明はロキソプロフェン又はその塩とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有しても、外観変化を抑制できる固形製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、種々検討した結果、ロキソプロフェン又はその塩とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する粉体に特定の成分を配合させることにより上記課題が解決できることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、
（１）ロキソプロフェン又はその塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び合成ヒドロタルサイトを含有することを特徴とする固形製剤、
（２）ロキソプロフェン又はその塩１質量部に対して０．０５〜８．４質量部のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び１．０〜２２．３質量部の合成ヒドロタルサイトを含有する（１）に記載の固形製剤、
（３）固形製剤の製造方法が湿式造粒法又は直接打錠法である、（１）または（２）に記載の固形製剤の製造方法、
である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の医薬製剤は、ロキソプロフェン又はその塩とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの相互作用を抑制できる。従って、長期にわたって製剤の着色が防止されたロキソプロフェン又はその塩とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する固形製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実施例１〜４の錠剤の錠剤を６５℃条件下に３日間保存したときの外観である。
【図２】比較例１〜６の錠剤の錠剤を６５℃条件下に３日間保存したときの外観である。
【図３】比較例７〜１０の錠剤の錠剤を６５℃条件下に３日間保存したときの外観である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の医薬製剤に用いられるロキソプロフェン又はその塩には、ロキソプロフェンの
みならず、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらには水やアルコール等との溶媒
和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販
のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、
ロキソプロフェンナトリウム水和物が好ましい。
【００１１】
本発明の固形製剤中におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は、その薬効を示す量であれば特に限定されるものではないが、固形製剤全質量に対して、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１．７〜８０．０質量％、好ましくは３．０〜７２．０質量％、特に好ましくは４．０〜６２．０質量％、最も好ましいのは４．０〜５２．０質量％である。
【００１２】
本発明の固形製剤中におけるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量は、固形製剤全質量に対して１．０〜７０．０質量％、好ましくは３．５〜６２．０質量％、特に好ましくは４．０〜５０．０質量％である。
【００１３】
また、本発明の固形製剤中における合成ヒドロタルサイトの含有量は、２５．０〜９０．０質量％、好ましくは２５．０〜６５．０質量％，特に好ましくは３５．０〜６３．０質量％含有するものが着色抑制の面で好ましい。
【００１４】
本発明のロキソプロフェン又はその塩とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの配合比は、ロキソプロフェン又はその塩１質量部に対してメタケイ酸アルミン酸マグネシウムは０．０５〜８．４質量部、好ましくは０．０５〜２．５質量部、特に好ましくは０．１０〜２．５質量部、最も好ましくは０．１０〜２．０質量部である。また、本発明のロキソプロフェン又はその塩と合成ヒドロタルサイトとの配合比は、ロキソプロフェン又はその塩１質量部に対して合成ヒドロタルサイトは１．０〜２２．３質量部、好ましくは１．０〜１２．０質量部、最も好ましくは１．０〜４．５質量部である。本発明の固形製剤の剤形としては散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤（フィルムコーティング錠、糖衣錠、積層錠を含む）、カプセル剤、ドライシロップ剤、トローチ剤等の経口製剤や外用剤などの非経口製剤が挙げられるが、特にカプセル剤、錠剤又は散剤が好ましい。
本発明の固形製剤は、常法により製造することができ、その方法は特に限定されるものではないが、ロキソプロフェン又はその塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び合成ヒドロタルサイトを隔離せずに接触するように配合してもその相互作用が抑制されることから、これら３種の成分を共存するように配合することが、本発明を実施する上で意義が大きい。
上記固形製剤の具体的形態として、例えば以下の形態が挙げられる。
１．ロキソプロフェン又はその塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び合成ヒドロタルサイトを混合して得た散剤、顆粒剤等及びこれを被覆した製剤。
２．ロキソプロフェン又はその塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び合成ヒドロタルサイトを混合し、造粒して得た散剤、顆粒剤等及びこれを被覆した製剤。
３．１または２の製剤を含む錠剤、及びこれを被覆した製剤。
本発明の固形製剤の製造方法としては、直接打錠法、湿式造粒法、乾式造粒法及び溶融造粒法という方法が挙げられ、この中でも直接打錠法および湿式造粒法が好ましい。
【００１５】
本発明の医薬製剤には、ロキソプロフェン又はその塩と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び合成ヒドロタルサイト以外にも、総合感冒薬及び解熱鎮痛剤との配合が考えられる成分との配合が可能である。
【００１６】
本発明の固形製剤は、ロキソプロフェン又はその塩と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び合成ヒドロタルサイトを配合し、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤等を混合してもよい。
【実施例】
【００１７】
以下に、本発明を実施例及び比較例に基づきさらに詳細に説明する。尚、本発明はこれらの実施例等に何ら限定されるものではない。
（実施例１〜４、比較例１〜１０及び参考例１〜２）
（１）製剤（錠剤）の製造方法
下記表１〜２の配合比に従い、各種原料（ステアリン酸マグネシウムを除く）を１００錠分ビニールで混合した後、篩を通した。実施例１〜４、比較例１、３〜１０、参考例１の直接打錠法の場合、篩通過後の粉体に対してステアリン酸マグネシウムを添加・混合し、卓上簡易錠剤成型機（商品名：ＨＡＮＤＴＡＢ；市橋精機）を用いて錠剤径１０ｍｍの錠剤を得た。比較例２及び参考例２の湿式造粒法の場合、篩通過後の粉体に対して精製水を加えて乳鉢で練合させ、５０℃条件下に２時間静置して十分乾燥させた後に、錠剤製造用の顆粒を得た。乾燥後、得た顆粒にステアリン酸マグネシウムを添加・混合し、卓上簡易錠剤成型機を用いて錠剤径１０ｍｍの錠剤を得た。得た錠剤は、２５℃６０％ＲＨ条件下に１日静置させた後にガラス瓶に入れて密閉し、６５℃条件下に３日間保存させた後に製剤の外観評価を行った。
（２）官能評価
実施例、比較例及び参考例で得られた錠剤について、官能評価によって専門パネラー３名による外観評価を実施した。製剤の外観の評価は、６５℃環境下に３日間保存したサンプルと直後品との相対比較により行い、以下に記す５段階評価することによって行った。外観変化の許容の判定基準を平均値「２．０」以下と設定した。
官能評価結果を表１〜２に示す。
《判定基準》
0：変化なし
1：わずかに変化を認める
2：変化を認めるが許容できる
3：明らかな変化を認める（許容できない）
4：著しい変化を認める
【００１８】
【表１】
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【００１９】
【表２】
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【００２０】
試験結果から明らかなように、ロキソプロフェンナトリウムのみを含有する粉体を直接打錠法、又は湿式造粒法を用いて製した錠剤は変色しないが（参考例１、参考例２）、ロキソプロフェンナトリウム１質量部に対してメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを０．０５質量部以上配合すると変色が認められ（比較例１〜２、４〜８）、特に、比較例１〜２及び比較例４の錠剤の官能評価結果は、高い値を示し、錠剤表面に斑点状の、著しい変色が認められた。これに対し、実施例１〜４に示した合成ヒドロタルサイトを含有する錠剤の官能評価結果は低い値を示し、外観変化が抑制された錠剤であった。一方、合成ヒドロタルサイトと同じ制酸剤として知られる乾燥水酸化アルミニウムゲル、アミノ酢酸又は炭酸水素ナトリウムを含有する錠剤の官能評価結果は高い値を示し、錠剤表面に斑点状の、著しい変色が認められた（比較例３、９、１０）。
【産業上の利用可能性】
【００２１】
本発明により、ロキソプロフェン又はその塩とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの相互作用の抑制が可能となった。従って、保存安定性が優れた、ロキソプロフェン又はその塩及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含む固形製剤を提供することが可能となった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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