(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物ハウジング部分を具備する植込み型薬物送達装置であって、
前記薬物ハウジング部分は、
薬物を備える少なくとも１つの固形薬物ユニットと、
少なくとも１つの画定された開口部を有する少なくとも１つのハウジングであって、前記少なくとも１つの固形薬物ユニットの表面の第１部分を覆いかつ前記少なくとも１つの固形薬物ユニットの前記表面の第２部分を露出させるように、前記少なくとも１つの固形薬物ユニットが前記画定された開口部内に配置される、少なくとも１つのハウジングと、を備え、
前記装置が、患者の管腔を通して体腔内に挿入されるのに適している比較的直線形状と、前記体腔内に前記装置を留置するのに適している留置形状との間で弾性的に変形可能であり、
前記装置からの前記薬剤の放出が、前記少なくとも１つの固形薬剤ユニットの前記表面の前記露出した第２部分の侵食によって制御される、装置。
【請求項２】
前記装置からの前記薬物の放出は、前記少なくとも１つの固形薬物ユニットの前記表面の露出した前記第２部分の侵食によって制御され、それにより、前記少なくとも１つの固形薬物ユニットの総露出表面積が前記薬物放出期間のすべてまたは実質的な部分にわたって実質的に一定であり続け、かつ、前記薬物の放出速度が前記総露出表面積に正比例しかつ前記総露出表面積によって制限される、請求項１に記載の薬物送達装置。
【請求項３】
前記少なくとも１つの固形薬物ユニットが、低溶解性薬物を含む錠剤である、請求項１又は２に記載の薬物送達装置。
【請求項４】
前記薬物送達装置からの前記薬物の放出の速度が、少なくとも２４時間にわたってゼロ次である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬物送達装置。
【請求項５】
前記薬物ハウジング部分は、少なくとも２つの固形薬物ユニットを有し、
前記少なくとも１つのハウジングは、各固形薬物ユニットの前記表面の第２部分を露出させる少なくとも２つの画定された開口部を有し、
前記少なくとも２つの固形薬物ユニットの各々は、前記少なくとも２つの画定された開口部の一つに配置され、
前記少なくとも１つのハウジングは、前記少なくとも２つの画定された開口部において前記少なくとも２つの固形薬物ユニットの一定の表面領域を露出させ、それを、前記少なくとも２つの固形薬物ユニットが前記露出した表面領域において溶解する際に露出させるように構成されている、請求項１に記載の薬物送達装置。
【請求項６】
前記少なくとも１つのハウジングは、少なくとも１つの固形薬物ユニットの前記表面の第３部分を露出するように構成されている、請求項５に記載の薬物送達装置。
【請求項７】
前記少なくとも１つのハウジングは、各固形薬物ユニットの前記表面の第３部分を露出するように構成されている、請求項５に記載の薬物送達装置。
【請求項８】
前記少なくとも１つのハウジングが、長手方向軸を有する可撓性の細長いモノリシック構造体と、前記長手方向軸に対して実質的に垂直に向けられた複数の別個の薬物リザーバルーメンと、を備えている、請求項５に記載の薬物送達装置。
【請求項９】
前記少なくとも１つのハウジングが、前記長手方向軸に対して実質的に平行に向けられた留置フレームルーメンと、前記留置フレームルーメンに配置された留置フレームと、をさらに備えている、請求項８に記載の薬物送達装置。
【請求項１０】
前記少なくとも１つのハウジングが、１つまたは複数のモジュール式ハウジングユニットを備えている、請求項５に記載の薬物送達装置。
【請求項１１】
前記１つまたは複数のモジュール式ハウジングユニットが、
（ｉ）前記固形薬物ユニットのうちの少なくとも１つを収容する薬物リザーバルーメンと、
（ｉｉ）少なくとも１つの留置フレームルーメンであって、前記複数のモジュール式ハウジングユニットが、前記留置フレームルーメンを通って延在する共有留置フレームを有している、少なくとも１つの留置フレームルーメンと、
を備えている、請求項１０に記載の薬物送達装置。
【請求項１２】
前記薬物リザーバルーメンが、内部に収容される前記少なくとも１つの固形薬物ユニットの対向する端面を対応して露出させる２つの対向する開口部を有している、請求項１１に記載の薬物送達装置。
【請求項１３】
前記薬物リザーバルーメンが、前記留置フレームルーメンに対して実質的に平行に向けられている、請求項１１に記載の薬物送達装置。
【請求項１４】
前記薬物リザーバルーメンが、前記留置フレームルーメンに対して実質的に垂直に向けられている、請求項１１に記載の薬物送達装置。
【請求項１５】
前記固形薬物ユニットは、低溶解性薬物を含む錠剤である、請求項５〜１４のいずれか一項に記載の薬物送達装置。
【請求項１６】
患者の膀胱内に挿入可能な薬物送達装置であって、
コイル形状を有する弾性ワイヤーを備えた留置フレームと、
各々が対向する端部間に周囲面を有する、複数の固形薬物錠剤と、
前記留置フレームに取り付けられ、かつ、摩擦係合、接着剤、タブあるいは他の機械式ロック機構、またはそれらの組合せによって前記複数の固形薬物錠剤を固定する、複数のモジュール式ハウジングユニットと、を具備し、
各モジュール式ハウジングユニットが、前記固形薬物錠剤のうちの１つをその周囲面で保持し、各固形薬物錠剤の前記端面のうちの一方または両方をそれぞれ露出させるとともに前記周囲面を露出させない１つまたは２つの開口部を有する、薬物送達装置。
【請求項１７】
前記弾性ワイヤーが、前記患者の尿道を通して前記患者の膀胱内に挿入されるのに適している比較的直線形状と、前記膀胱内に前記装置を留置するのに適している前記コイル形状との間で弾性的に変形可能である、請求項１６に記載の薬物送達装置。
【請求項１８】
前記各モジュール式ハウジングユニットが、各固形薬物錠剤の前記端面の両方を露出させる２つの開口部を有している、請求項１６又は１７に記載の薬物送達装置。
【請求項１９】
前記各固形薬物錠剤は、前記固形薬物錠剤の周囲面に接触する摩擦係合、接着剤、タブあるいは他の機械式ロック機構、またはそれらの組み合わせによって、そのモジュール式ハウジングユニット内に保持される、請求項１６から１８の何れか一項に記載の薬物送達装置。
【請求項２０】
患者の膀胱内に挿入可能な薬物送達装置であって、
長手方向軸を有する可撓性の細長いモノリシック構造体と、前記長手方向軸に対して実質的に垂直に向けられた複数の別個の薬物リザーバルーメンと、を備えるハウジングと、
前記複数の別個の薬物リザーバルーメン内に配置された複数の固形薬物錠剤と、を具備し、
各別個の薬物リザーバルーメンが、その周囲面に前記固形薬物錠剤のうちの１つを保持し、前記薬物リザーバルーメンが、前記薬物錠剤の前記周囲面の対向する側面において一方または両方の端面をそれぞれ露出させる１つまたは複数の開口部を有する、薬物送達装置。
【請求項２１】
留置フレームをさらに具備する、請求項２０に記載の薬物送達装置。
【請求項２２】
前記各固形薬物錠剤は、前記固形薬物錠剤の周囲面に接触する摩擦係合、接着剤、タブあるいは他の機械式ロック機構、またはそれらの組み合わせによって、その薬物リザーバルーメン内に保持される、請求項２０又は２１に記載の薬物送達装置。
【請求項２３】
前記固形薬物錠剤が低溶解性薬物を含む、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の薬物送達装置。
【請求項２４】
前記薬物が、ゲムシタビン、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、トロスピウム、トルテロジン、マイトマイシンＣまたはそれらの組合せを含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の薬物送達装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、２０１１年２月４日に出願された、米国仮特許出願第６１／４３９，６６５号明細書に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
全身的な薬物送達方法は、望ましくない副作用をもたらす可能性があり、生理学的プロセスによって薬物の分散および代謝をもたらし、最終的に、所望の部位に達する薬物の量が低減する可能性がある。薬物をより標的を絞った方法で、たとえば局部的にまたは局所的に送達する種々の装置および方法が開発されており、それらは、全身的な薬物送達に関連する問題の多くに対処することができる。しかしながら、いくつかの組織部位への薬物の局部的な送達には、特に、低侵襲性装置および方法による装置自体が存在することによる患者の不快感が最小限である長期の薬物送達に関して、改善の余地がある。
【０００３】
たとえば、間質性膀胱炎（ＩＣ）は、痛み、頻尿および切迫を特徴とする泌尿器の病態である。この病態はまた、さまざまな程度の尿失禁および性機能障害を伴う場合もある。ＩＣおよび膀胱痛症候群は、感染または尿路結石等の他の原因に起因しない排尿時痛のある患者を含み、米国のみでもおよそ３００万人から８００万人に影響を与えていると推定され、その大部分が女性である。ＢｅｒｒｙらによるＪ．Ｕｒｏｌ．１８６（２）：５４０−４４（２０１１）を参照されたい。ＩＣは、アンメットメディカルニーズ（ｕｎｍｅｔ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｎｅｅｄｓ）のある深刻な病態である。改善された膀胱内薬物送達装置は他の治療法にも有益である可能性があり、それは、特に、薬物の全身的な送達に関連する副作用が耐えられないものである場合、かつ／または経口投与からのバイオアベイラビリティが低すぎる場合等、膀胱への局部的な薬物送達が好ましいかまたは必要である場合である。
【０００４】
患者内に装置を展開する間および展開した後に不必要な不快感および痛みを回避するのに十分小さく、植込みおよび治療期間にわたる薬物の送達に必要な外科的手技またインターベンション手技の回数を低減することができる、たとえば長期にわたって制御された送達を提供し、十分に小さいペイロード容量で長期間有効な量の薬物を保持することができる、膀胱内薬物送達装置が必要とされている。膀胱の用途では、装置は、望ましくは、薬物が数日または数週間の期間にわたって送達される必要がある場合であっても、薬物ペイロードを少なくとも実質的に放出することができる前に、装置は、膀胱内に留置されるべきであり、排出されるべきではない。
【０００５】
目下、従来の膀胱治療は、（１）点滴を介する送達（繰り返さなければならない）、（２）従来の装置を介する送達（植え込まれた後に再充填しなければならない）、（３）カテーテルを介する送達（細菌が膀胱内に移動する経路を与える）および（４）全身的な送達（副作用の危険および標的部位への薬物露出の低下を増大させる）を含む。一般に、膀胱への薬物の制御された送達に対するより優れた装置が必要とされている。望ましくは、植込み型装置は、患者に対する痛みまたは不快感を低減して膀胱内に（かつ必要な場合は膀胱から）薬物を容易に送達することができるべきである。
【０００６】
Ｔａｒｉｓ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．による国際公開第２０１０／１５１８９３号パンフレットおよび同第２０１０／１５１８９６号パンフレットは、ハウジングから薬物を制御された方法で放出する薬物送達装置を記載している。その装置は、患者の膀胱内で自由に浮遊することができるが、長期間にわたって薬物を局部的に放出しながら、患者の膀胱内に許容可能にかつ完全に留置され得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、比較的水溶性の低い薬物を含む、種々の薬物の範囲に対して有効な放出測度で薬物を送達することができる、膀胱内薬物送達装置および他の植込み型装置の新たな設計を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では、薬物を含む少なくとも１つの固形薬物ユニットと、少なくとも１つの固形薬物ユニットの表面の第１部分を覆い、かつ少なくとも１つの固形薬物ユニットの表面の第２部分を露出させる少なくとも１つの画定された開口部を有する少なくとも１つのハウジングとを備える、薬物ハウジング部分を備える薬物送達装置が提供される。装置からの薬物の放出は、少なくとも１つの固形薬剤ユニットの表面の露出した第２部分の侵食によって制御され、装置は、患者の管腔を通して体腔内に挿入されるのに適している比較的直線形状と、体腔内に装置を留置するのに適している留置形状との間で弾性的に変形可能である。薬物送達装置からの薬物放出の速度は、固体薬物ユニットの総露出表面積に正比例し、かつそれによって制限され得る。薬物放出は、１日から１か月まで等、長期間にわたって実質的にゼロ次であり得る。
【０００９】
別の態様では、少なくとも２つの固形薬物ユニットと少なくとも１つのハウジングとを備える薬物ハウジング部分を備える、植込み型薬物送達装置が提供される。少なくとも１つのハウジングは、各固形薬物ユニットの表面の第１部分を覆い、かつ各固形薬物ユニットの表面の第２部分を露出させる少なくとも２つの画定された開口部を有する。薬物送達装置は、患者の管腔を通して体腔内に挿入されるのに適している比較的直線形状と、体腔内に装置を留置するのに適している留置形状との間で弾性的に変形可能である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのハウジングは、少なくとも１つの固形薬物ユニットの表面の第３部分が露出するように、少なくとも３つの画定された開口部を備えている。特定の実施形態では、少なくとも１つのハウジングは、各固形薬物ユニットの表面の第３部分が露出するように、少なくとも４つの画定された開口部を備えている。
【００１０】
さらなる態様では、患者の膀胱内に挿入可能であり、コイル形状を有する弾性ワイヤーを備えた留置フレームと、各々が対向する端部間に周囲面を有する、複数の固形薬物錠剤と、留置フレームに取り付けられ、かつ複数の固形薬物錠剤を固定する、複数のモジュール式ハウジングユニットとを備え、各モジュール式ハウジングユニットが、固形薬物錠剤のうちの１つをその周囲面で保持し、前記薬物錠剤の一方または両方端面をそれぞれの露出させる１つまたは２つの開口部を有する、薬物送達装置が提供される。
【００１１】
別の態様では、患者の膀胱内に挿入可能であり、長手方向軸を有する可撓性の細長いモノリシック構造体と、長手方向軸に対して実質的に垂直に向けられた複数の別個の薬物リザーバルーメンとを備えるハウジングと、複数の別個の薬物リザーバルーメン内に配置された複数の固形薬物錠剤とを備える薬物送達装置が提供される。
【００１２】
さらに別の態様では、薬物を患者に局部的に投与する方法が提供される。本方法は、各固形薬物ユニットの表面の第１部分を覆い、かつ各固形薬物ユニットの表面の第２部分を露出させる少なくとも１つの画定された開口部を有する少なくとも１つのハウジングに固定された、２つ以上の固形薬物ユニットを備える、薬物送達装置を提供するステップであって、装置が、患者の尿道を通して挿入されるのに適している比較的直線形状と、患者の膀胱内に薬物送達装置を留置するのに適している留置形状との間で弾性的に変形可能である、ステップと、薬物送達装置を、患者の尿道を介して患者の膀胱内に比較的直線形状で挿入するステップと、患者の膀胱内の流体が、各固形薬物ユニットの表面の第２部分と接触することができるようにするステップと、各固形薬物ユニット薬物の表面の第２部分からの薬物を、前記第２部分と接触する流体内に溶解し、それにより薬物を膀胱内に放出するステップとを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】留置形状でのモノリシック薬物ハウジングを有する薬物送達装置の一実施形態の図である。
【図２】比較的直線形状で保持されるモノリシックハウジングを有する薬物送達装置の一実施形態の一部の図である。
【図３】留置形状にあるモノリシックハウジングを有する薬物送達装置の一実施形態の一部の図である。
【図４】装置が比較的直線形状で保持される、複数の薬物リザーバルーメンを備えた連続構造を有するモノリシックハウジングの一実施形態の図である。
【図５】２つの画定された開口部を備えた円柱状薬物リザーバルーメンを有するモノリシックハウジングの一実施形態の断面図である。
【図６】留置形状である薬物送達装置の一実施形態の一部の図である。
【図７】モノリシック構造を有する薬物送達装置の一実施形態の一部の上面図である。
【図８】ハウジングの一部が一連の薬物リザーバルーメンの形状に概ね沿う、薬物送達装置の一実施形態の一部の上面図である。
【図９】装置の一方の側部が、一続きの薬物リザーバルーメンの形状に沿う壁を有する、薬物送達装置の一実施形態の一部の上面図である。
【図１０】薬物リザーバルーメンが円形壁を有する、薬物送達装置の一実施形態の一部の上面図である。
【図１１】厚さが異なる壁と２つの画定された開口部とを有する薬物リザーバルーメンの一実施形態の断面図である。
【図１２】凸状壁および２つの画定された開口部を有する薬物リザーバルーメンの一実施形態の断面図である。
【図１３】凹状壁および２つの画定された開口部を有する薬物リザーバルーメンの一実施形態の断面図である。
【図１４】厚さが異なる壁と１つの画定された開口部とを有する薬物リザーバルーメンの一実施形態の断面図である。
【図１５】凸状壁および１つの画定された開口部を有する薬物リザーバルーメンの一実施形態の断面図である。
【図１６】凹状壁および１つの画定された開口部を有する薬物リザーバルーメンの一実施形態の断面図である。
【図１７】凹状壁を有し、かつ直径がハウジングの幅より大きい固形薬物ユニットを収容する薬物リザーバルーメンの一実施形態の断面図である。
【図１８】凹状壁を有し、かつ直径がハウジングの幅より小さい固形薬物ユニットを収容する薬物リザーバルーメンの一実施形態の断面図である。
【図１９】薬物リザーバルーメンおよび留置フレームルーメンを有するモジュール式ハウジングユニットの一実施形態の図である。
【図２０】薬物リザーバルーメンの壁のオーバーラップする部分の取付を示すモジュール式ハウジングユニットの一実施形態の図である。
【図２１】薬物リザーバルーメンを形成する壁の端部の取付を示すモジュール式ハウジングユニットの一実施形態の図である。
【図２２】モジュール式ハウジングを作製する一方法の図である。
【図２３】２つの画定された開口部および留置フレームルーメンを有するモジュール式ハウジングユニットの図である。
【図２４】モジュール式ハウジングユニットが留置フレームによって接続されている装置の一実施形態の図である。
【図２５】モジュール式ハウジングユニットが留置フレームによって接続されている装置の一実施形態の図である。
【図２６】留置フレームの一実施形態の図である。
【図２７】図２６に示す留置フレームの実施形態の側面図である。
【図２８】図２６に示す留置フレームの実施形態の上面図である。
【図２９】留置フレームの実施形態の側面図である。
【図３０】比較的直線形状である図２６の留置フレームの図である。
【図３１】２つの留置フレームルーメンを有するモジュール式ハウジングユニットの一実施形態の図である。
【図３２】２つの留置フレームルーメンを有するモジュール式ハウジングユニットの一実施形態の図である。
【図３３】モジュール式ハウジングユニットが上に配置されている比較的直線形状である留置フレームの一実施形態の図である。
【図３４】モジュール式ハウジングユニットが留置フレームによって接続されている装置の一実施形態の図である。
【図３５】モジュール式ハウジングユニットが上に配置されている比較的直線形状である留置フレームの一実施形態の図である。
【図３６】モジュール式ハウジングユニットが留置フレームによって接続されている装置の一実施形態の図である。
【図３７】モジュール式ハウジングユニットが留置フレームによって接続されかつスペーサーによって分離されている装置の実施形態の図である。
【図３８】２つの留置フレームルーメンを有するスペーサーの一実施形態の図である。
【図３９】１つの留置フレームルーメンを有するスペーサーの一実施形態の図である。
【図４０】一連の試験装置から放出された薬物の量のグラフィカルな図である。
【図４１】いくつかの装置の試験中に収集されたクロマトグラフの図である。
【図４２ａ−ｂ】インビトロ放出速度実験で使用された、１００％マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）から作製された錠剤と錠剤を収容するハウジングモジュールとを示す。
【図４３】１００％ＭＭＣ錠剤の放出媒体に露出する表面積が異なる装置モジュール設計を比較する、長期間にわたるインビトロでのＭＭＣの累積放出を示すグラフである。
【図４４】種々のＭＭＣ／賦形剤処方の錠剤が装填された装置モジュールを比較する、長期間にわたるインビトロでのＭＭＣの累積放出を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書では、患者の管腔を通して膀胱等の体腔内に展開された装置から薬物を投与する、植込み型装置および方法を提供する。有利には、本装置により、低溶解性薬物を、長期間にわたって治療的に有効な制御された速度で放出することができる。重要なことには、本装置は、体腔内に留置されていながら、固形薬物ユニット間の、かつインビボで展開された時に装置を包囲する生体液との十分な直接接触を可能にする。実施形態では、装置からの薬物の放出は、固形薬物ユニットの表面の露出部分の侵食によって制御され、それにより、薬物送達装置から放出される薬物の速度を、固形薬物ユニットの総露出表面積に正比例させかつそれによって制限することができる。
【００１５】
本装置を、患者の管腔を通して体腔内に挿入されるのに適している比較的直線形状と、体腔内に装置を留置するのに適している留置形状との間で弾性的に変形可能とすることができる。膀胱内で展開された後に留置形状である時、たとえば、装置は、排尿の力または他の力に応じて排出に抵抗することができる。装置は、管腔または体腔内に留置されるように設計されているため、膀胱に関連する治療等、従来の治療の不具合のうちのいくつかを克服することができる。本明細書に記載する装置は、一度挿入され、外科的インターベンションまたは頻繁なインターベンションなしに所望の期間にわたって薬物を放出することができる。本装置は、結果として、感染および副作用の機会を低減し、膀胱に局部的にまたは局所的に送達される薬物の量を増加させ、または治療プロセス中の患者の生活の質を向上させることができる。薬物放出後、装置を取り除くか、または回収処置を回避するように少なくとも部分的に生体侵食性とすることができる。
【００１６】
装置に、錠剤、カプセルまたはペレット等、固形薬物ユニットの形態の少なくとも１種の薬物を装填することができる。患者に固形形態の１種または複数種の薬物を提供することは、多くの場合に有利である。固形薬物は、総装置体積に対して比較的大きい薬物ペイロード容量を提供することができ、場合によっては、輸送、保管中、使用前または薬物放出前の薬物の安定性を向上させることができる。しかしながら、固形薬物を、患者の組織内に拡散させるために、インビボで可溶化するべきであり、その可溶化の速度は、治療的に有効な量の薬物を提供するのに十分であるべきである。これらの目的の一方または両方を、他の目的とともに、特に薬物が低水溶性であるである場合に、本明細書に記載する装置を使用して１種または複数種の薬物を送達する場合に達成することができる。
【００１７】
本明細書に開示する装置および方法は、米国特許出願公開第２００７／０２０２１５１号明細書（ＭＩＴ１１８２４）、米国特許出願公開第２００９／０１４９８３３号明細書（ＭＩＴ１２９８８）、米国特許出願公開第２０１０／０００３２９７号明細書（ＭＩＴ１２８０５）、米国特許出願公開第２０１０／０３３１７７０号明細書（ＴＢ１０１）、米国特許出願公開第２０１０／０３３０１４９号明細書（ＴＢ１０２）、米国特許出願公開第２０１０／００６０３０９号明細書（ＴＢ１０８）、米国特許出願公開第２０１１／０２０２０３６号明細書（ＴＢ１０７）、米国特許出願公開第２０１１／０１５２８３９号明細書（ＴＢ１１２）、米国特許出願公開第２０１１／０２１８４８８号明細書（ＴＢ１０３）、２０１１年８月５日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ１１／４６８４３号明細書（ＴＢ１１３）、２０１１年１０月６日に出願された米国特許出願第１３／２６７，５６０号明細書（ＴＢ１１６）、２０１１年１０月６日に出願された米国特許出願第１３／２６７，４６９号明細書（ＴＢ１１７）および２０１２年１月１０日に出願された米国特許出願第１３／３４７，５１３号明細書（ＴＢ１２０）に記載されているものに基づき、それらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。
【００１８】
Ｉ．植込み型薬物送達装置
一般に、植込み型薬物送達装置は、薬物を含む少なくとも１つの固形薬物ユニットと、少なくとも１つの固形薬物ユニットの表面の第１部分を収容し、かつ少なくとも１つの固形薬物ユニットの表面の第２部分を露出させる少なくとも１つの画定された開口部を有する少なくとも１つのハウジングとを備える薬物ハウジング部分を備えている。装置からの薬物の放出は、少なくとも１つの固形薬物ユニットの表面の露出した第２部分の侵食によって制御され、装置は、患者の管腔を通って体腔内に挿入されるのに適している比較的直線形状と、体腔内で装置を留置するのに適している留置形状との間で、弾性的に変形可能である。薬物送達装置からの薬物放出の速度を、固形薬物ユニットの総露出表面積に正比例させかつそれによって制限することができる。こうした実施形態では、インビボでの薬物放出を、１日から１か月まで等、長期間にわたって実質的にゼロ次とすることができる。
【００１９】
一実施形態では、薬物ハウジング部分は、少なくとも２つの固形薬物ユニットおよび少なくとも１つのハウジングを含むことができる。少なくとも１つのハウジングは、各固形薬物ユニットの表面の第１部分を覆う。固形薬物ユニットの各々の少なくとも１つの他の部分を露出させることができる。少なくとも２つの固形薬物ユニットに関して本明細書で用いる、固形薬物ユニットの「露出」部分は、ハウジングの画定された開口部のために、装置の展開後に体管腔または体腔内の生体液を含む流体と直接接触することができる部分である。一実施形態では、生体液は尿であり、体管腔または体腔は膀胱を含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのハウジングは少なくとも２つの画定された開口部を備え、それにより、少なくとも２つの固形薬物ユニットの各々の表面の第２部分が露出している。
【００２１】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのハウジングは少なくとも３つの画定された開口部を備え、それにより、少なくとも２つの固形薬物ユニットのうちの少なくとも１つの表面の第３部分が露出している。
【００２２】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのハウジングは少なくとも４つの画定された開口部を備え、それにより、少なくとも２つの薬物ユニットの各々の第３部分が露出している。
【００２３】
少なくとも１つのハウジングに関して本明細書で用いる「画定された開口部」という用語は、薬物ユニットの表面の一部分を露出させる、少なくとも１つのハウジングにおけるあらゆるオリフィスを指す。各画定された開口部は、多角形、円形、楕円形または非円形等、あらゆる好適な形状であり得る。各画定された開口部のサイズは、装置のサイズおよび露出している各固形薬物ユニットの所望の表面積のみによって制限される。装置のいくつかの実施形態は、薬物放出期間のすべてまたは実質的な部分にわたって実質的に一定であり続ける、少なくとも１つの固形薬物ユニットの全表面積を露出させ、それにより、有益に比較的一定の速度の薬物放出を提供することができる。
【００２４】
概して、本装置は、患者の管腔（尿道等）を通って体腔（膀胱等）内に挿入されるのに適している比較的直線形状と、体腔内に装置を留置するのに適している留置形状との間で、弾性的に変形可能である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのハウジングを形成するために使用される材料は、留置フレームなしに留置形状を形成することができる。他の実施形態では、少なくとも１つのハウジングを形成するために使用される材料は、留置フレームに関連する。
【００２５】
少なくとも１つのハウジングを形成するために使用される材料は、装置が比較的直線形状と留置形状との間で移動するのを可能にするように、弾性または可撓性を有することができる。少なくとも１つのハウジングを形成するために使用される材料はまた、透水性であり、多孔性でありまたは両方であり得る。多孔性材料は、使用される特定の薬物に応じて薬物透過性であり得る。少なくとも１つのハウジングを形成するために使用される材料は、１つまたは複数の高分子材料、生体適合性エラストマー材料またはそれらの組合せであり得る。一実施形態では、少なくとも１つのハウジングはシリコーンから形成される。
【００２６】
概して、少なくとも１つのハウジングはモノリシック構造またはモジュール式構造を有することができる。モノリシックハウジングは、少なくとも２つの固形薬物ユニットを収容する連続構造体であり、留置フレームを含む場合もあれば含まない場合もある。本明細書で用いる「連続構造体」は、ハウジングの２つ以上の薬物収納部分が、留置フレームではなく、ハウジングが作製される１つまたは複数の材料によって、互いに接触して保持されているものである。しかしながら、留置フレームを、連続構造すなわちモノリシック構造を有する装置に含めることができる。いくつかの実施形態では、「連続構造体」は、ハウジングを形成するように互いに取り付けられた２種以上の異なる可撓性材料を含むことができ、またはハウジングを形成するように成形される単一材料を含むことができる。モジュール式ハウジングは、通常、少なくとも２つの別個のハウジングユニットから形成され、それらは各々、少なくとも１つの固形薬物ユニットを収納している。いくつかの実施形態では、少なくとも２つの別個のモジュール式ハウジングユニットは、留置フレームを介して接続されている。
【００２７】
モノリシックハウジング
いくつかの実施形態では、モノリシックハウジングは、薬物ユニットを収納するように設計されている１つまたは複数の薬物リザーバルーメンを画定する連続材料を含む。他の実施形態では、モノリシックハウジングは、薬物ユニットを収納するように設計されている１つまたは複数の薬物リザーバルーメンおよび留置フレームを画定する連続材料を含む。連続材料は、留置フレームを収容する１つまたは複数の留置フレームルーメンを含む場合もあれば含まない場合もある。いくつかの実施形態では、薬物リザーバルーメンおよび留置フレームルーメンは互いに別個であるが、他の構成も可能である。特定の実施形態では、留置フレームルーメンは、ハウジングの長手方向軸に対して平行に向けられているが、他の位置合せも可能である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、ハウジングは、長手方向軸を有する可撓性の細長いモノリシック構造体と、長手方向軸に対して平行に向けられた複数の別個の薬物リザーバルーメンとを備えている。
【００２９】
図１〜図３は、モノリシック薬物ハウジングを有する薬物送達装置１０の一実施形態を示す。ハウジングは、この実施形態では、細長いシリコーンチューブを含み、複数（この実施形態では２７個）の固形薬物ユニット１２を備え、それらは各々、少なくとも１つのハウジングの別個の部分１３内に配置され、各別個の部分は２つの画定された開口部１６ａおよび１６ｂを有している。画定された開口部を、固形薬物ユニットを収容する隣接する部分の接触面を切断することによって形成することができる。固形薬物ユニット１２は、薬物錠剤またはカプセルであり得る。「薬物リザーバルーメン」と呼ぶことができる隣接部分１３は、この実施形態では、少なくとも１つの二次チューブ１４を介して合わせて接続されているシリコーンチューブセグメントである。二次チューブのルーメンは留置フレームルーメンである。留置フレームルーメン内に、留置フレーム１５がある。他の実施形態では、ハウジングはチューブ以外の形態である。
【００３０】
図１に示す装置は、患者の管腔を通って体腔内に挿入されるのに適している比較的直線形状（図２）と、体腔内に装置を留置するのに適している留置形状（図１および図３）との間で撓曲することができる。図２および図３は、図１に示す装置の一部の拡大図である。図１および図３に示すように、留置形状では、少なくとも１つのハウジングの別個の部分１３の間に、開放間隙１１が設けられている。これにより、間隙における固形薬物ユニットの表面を、インビボ展開部位において流体に露出させることができる。この実施形態では、各薬物ユニット１２からの薬物の溶解および放出は、薬物ユニットの２つの対向する側部から発生する。ハウジングユニットの２つの開放側部の面積が、この実施形態では、各薬物ユニットからの薬物放出を制御する。
【００３１】
留置フレームを含む実施形態では、装置が留置形状である時の留置フレームは、ハウジングの内側、外側、上方または下方のいずれかに位置し、また装置が管腔を通りかつ装置が展開される体腔内で移動する際にハウジングに対して移動して、本明細書に記載するモノリシックハウジングまたはモジュール式ハウジングユニットに対していかなる向きでもあり得る。たとえば、図１に示す装置は、装置のハウジングの周辺部の内側に位置する留置フレーム１５を含む。他の実施形態では、装置は、ハウジングの下方に位置する留置フレームを含む（それにより、図１では留置フレームは見えない）。
【００３２】
留置フレームが留置フレームルーメン内に装填された後に、留置フレームルーメンにシリコーン接着剤等の充填材料を充填することによって、ハウジングと留置フレームとの間の特定の向きを維持することができる。充填材料は、一方の部分の他方の部分に対する移動を防止するように硬化するかまたは凝固することができる。ハウジングに対して留置フレームの向きを維持する他の手段もまた使用することができる。
【００３３】
図１に示す実施形態では、薬物リザーバルーメン１３は、約１．５ｍｍから約３．１ｍｍ等、約１．３ｍｍから約３．３ｍｍの内径と、約１．９ｍｍから約３．４ｍｍ等、約１．７ｍｍから約３．７ｍｍの外径とを有することができ、ハウジングは、約１４ｃｍから約１６ｃｍ等、約１２ｃｍから約２１ｃｍの長さを有することができる。
【００３４】
図１に示す実施形態および本明細書に記載する他の実施形態では、各薬物リザーバルーメンは、１つまたはいくつかの薬物錠剤または他の固形薬物ユニットを保持することができる。一実施形態では、装置は、複数の別個の薬物リザーバルーメンの間に、ミニ錠剤等の約１０個から１００個の円柱状薬物錠剤を保持する。いくつかの実施形態では、ミニ錠剤は、各々、約１．５ｍｍから約３．１ｍｍ等、約１．０ｍｍから約３．３ｍｍの直径と、約２．０ｍｍから約４．５ｍｍ等、約１．５ｍｍから約４．７ｍｍの長さを有することができる。
【００３５】
いくつかの実施形態では、ハウジングは、長手方向軸を有する可撓性の細長いモノリシック構造体と、長手方向軸に対して垂直に向けられた複数の別個の薬物リザーバルーメンとを備えている。
【００３６】
図４および図５は、複数の別個の薬物リザーバルーメン４２を備えた単一の連続構造体を有し、かつ留置フレーム４６が配置されている少なくとも１つの留置フレームルーメン４３を有する、モノリシックハウジング４１の一実施形態を示す。各薬物リザーバルーメン４２は、図５に示すように２つの画定された開口部を有し、少なくとも１つの固形薬物ユニット４４を保持するような寸法になっている。固形薬物ユニット４４は、薬物錠剤またはカプセルであり得る。図示しない他の実施形態では、各薬物リザーバルーメンは１つの画定された開口部を有している。ハウジング４１の形状全体を、成形プロセスにより、または、後に切断することができるロッド、ストリップまたはシートを形成する押出プロセスの組合せにより形成することができる。薬物リザーバルーメン４２を、成形プロセスにより、または機械的穿孔あるいはドリル加工プロセスによって生成することができる。ハウジングを、シリコーン等の可撓性ポリマーから形成することができる。
【００３７】
図５は、図４において線５−５に沿って示すハウジングの薬物リザーバルーメン４２のうちの１つを分割する平面の断面図である。図５に示すように、モノリシックハウジング４１は、その薬物リザーバルーメン４２に、固形薬物ユニット４４の両平坦端部を露出させる２つの画定された開口部（４５ａ、４５ｂ）を有している。留置フレームルーメン４３は、この実施形態では、ハウジングの長手方向軸に対して平行にかつ薬物リザーバルーメン４２に対して垂直に位置合せされている。
【００３８】
図６は、留置フレーム４６が留置フレームルーメン４３内に配置された時にとられる、装置が留置形状にある時の、図４に示す装置４１の実施形態の一部の斜視図である。本実施形態のモノリシックハウジングの薬物リザーバルーメン４２および留置フレーム４６は、薬物リザーバルーメン４２が留置フレーム４６の弧の外側にあるように向けられている。図６のハウジングを、留置フレーム４６を中心に１８０度回転させて、薬物リザーバルーメン４２が留置フレーム４６の弧内に配置される構成をもたらすことができる。
【００３９】
留置フレームを含む装置の実施形態では、ハウジングは、留置フレームの端部で終端することができ、留置フレームは、ハウジングを越えて延在することができ、またはその組合せであり得る。
【００４０】
留置フレームを含む実施形態では、留置フレームルーメンを有する場合もあれば有していない場合もあるハウジングと、留置フレームとは、互いに関連付けられて薬物送達装置の一部を形成する。種々の異なる関連が考えられる。たとえば、ハウジングおよび留置フレームの長手方向軸を、少なくとも部分的に位置合せすることができる。言い換えれば、ハウジングは、留置フレームと実質的に平行にまたは一致して、留置フレームの一部または全長に沿って延在することができる。
【００４１】
他の実施形態では、ハウジングを、留置フレームの一部のみに取り付けることができる。ハウジングは、留置フレームの１つまたは複数の部分に取り付けられる、第１端部分および第２端部分等の第１部分および第２部分を有することができる。たとえば、ハウジングは、第１端部分および第２端部分に、留置フレームがねじ込まれる別個の留置フレームルーメンを含むことができ、または、ハウジングには留置フレームルーメンがなくてもよく、そのため、留置フレームは、接着剤等の他の好適な手段により、ハウジングに連続的にまたは断続的に取り付けられる。
【００４２】
他の実施形態では、固形薬物ユニットを収納するハウジングの部分を、ハウジングの一部または全長に沿って延在することができる留置フレームルーメンに、連続的にまたは断続的に接続することができる。いくつかの実施形態では、留置フレームルーメンは、固形薬物ユニットを収納するハウジングの部分を越えて延在することができる。
【００４３】
図７は、図４および図５に示すハウジング４１の部分の上面図である。図７に示す実施形態では、留置フレームルーメン４３と、固形薬物ユニット４４を収納する薬物リザーバルーメン４２を含むハウジングの部分とは、それらの全長に沿って接続されている。しかしながら、図８〜図１０に示すもの等の他の実施形態が考えられる。図８〜図１０は、図７に示すハウジングに対するあり得る代替的な設計を示す。
【００４４】
図８は、薬物リザーバルーメン８２を含むハウジングの部分が、固形薬物ユニット８４を収容する薬物リザーバルーメン８２の形状に概ね沿う壁を有する、モノリシックハウジング８１の実施形態の一部を示す。結果として、図１２における薬物リザーバルーメン８２を含むハウジングの部分は、留置フレームルーメン８３に断続的にのみ接続されている。
【００４５】
図９は、薬物リザーバルーメン９２を含むハウジングの部分が、留置フレームルーメン９３と反対側の側部において薬物リザーバルーメン９２の形状に沿う壁を有する、モノリシックハウジング９１の実施形態の一部を示す。留置フレームルーメン９３は、固形薬物ユニット９４を収容する薬物リザーバルーメン９２を含むハウジングの部分の全長に沿って取り付けられている。
【００４６】
図１０は、薬物リザーバルーメン７２を形成する環状壁が、留置フレームルーメン７３に接続されている、モノリシックハウジング７１の一部を示す。図１０のモノリシックハウジングの一実施形態では、１つの薬物リザーバルーメン７２を形成する壁は、固形薬物ユニット７４を収容する、隣接する薬物リザーバルーメン７２を形成する壁に接続されている。図１０のモノリシックハウジングの別の実施形態では、１つの薬物リザーバルーメン７２を形成する壁は、隣接する薬物リザーバルーメンを形成する壁に接続されていない。この実施形態を、別個に薬物リザーバルーメンを形成し、それらを留置フレームルーメンに取り付け、望ましい場合は、隣接する薬物リザーバルーメンの壁を互いに取り付けることにより、形成することができる。薬物リザーバルーメンを、留置フレームルーメンの上に、それらが互いに隣接するように配置することができ、またはそれらを、あらゆる所望の間隔で互いに間隔を空けて配置することができる。
【００４７】
図８〜図１０に示すハウジングの設計と本明細書に記載する他の実施形態とを採用して、薬物リザーバルーメンを画定する壁材料の全体積を低減することができ、それにより、恐らくは、ハウジングの可撓性、圧縮性または両方を増大させることができる。さらに、他の実施形態では、図７〜図１０の設計は、留置フレームルーメンを含まない。
【００４８】
モジュール式ハウジングを備えるものを含む、本明細書に記載するすべての実施形態に対して、固形薬物ユニットは、薬物リザーバルーメンを完全にまたは実質的に充填することができる。一実施形態では、薬物リザーバルーメンにおける薬物を含まないいかなる空間も、充填材料で充填することができる。これを、インビボで生体液に晒される薬物ユニットの表面積を制御する目的で、かつ／または薬物ペイロードは必要でないが、装置全体の体積が必要である場合に装置全体に体積を追加する目的で、たとえば、インビボでの装置の留置を可能にするかまたは促進する目的で、行うことができる。充填材料は、高分子材料であり得る。高分子材料を、薬物リザーバルーメン内に加工可能な形態で配置することができ、その中で高分子材料は硬化することができる。好適な高分子材料は、室温で、または熱等の外部刺激に応じて硬化することができる。充填材料は、独立気泡フォームまたはガス発生および／あるいはガス含有構成要素等、浮力促進材料であり得る。
【００４９】
固形薬物ユニットの間の間隙は、それらが存在する実施形態では、保管および展開中に個々の薬物ユニットがそれらの固形形態を保持するのを可能にしながら、装置の変形または移動に適応する逃げ部としての役割を果たすことができる。したがって、各薬物ユニットを、隣接する薬物ユニットに対して移動することができるようにすることができるため、薬物送達装置を、固形薬物が装填されているにも関らず、比較的可撓性を有するかまたは変形可能にすることができる。装置の長さに沿って、薬物ユニットは、同じ組成物を有することができ、または組成が変化することも可能である。
【００５０】
モジュール式ハウジングを備えるものを含む、本明細書に記載するすべての実施形態に対して、固形薬物ユニットを、摩擦係合、接着剤、タブあるいは他の機械式ロック機構、またはそれらの組合せによって、ハウジングの薬物リザーバルーメン内に保持することができる。たとえば、薬物リザーバルーメンに、画定された開口部が１つしかない、すなわち１つの閉鎖端がある場合、固形薬物ユニットを薬物リザーバルーメン内に挿入する前に、薬物リザーバルーメンに対して遠位の壁の内面等、薬物リザーバルーメンの壁のいずれかに、接着剤を塗布することができる。別の例として、薬物リザーバルーメンに２つの画定された開口部がある、すなわち両端が開放している場合、薬物リザーバルーメンの壁と固形薬物ユニットとの間の摩擦を増大させるように、薬物リザーバルーメンを形成することができ、すなわち、接着剤を使用してもしなくてもよい。
【００５１】
概して、薬物リザーバルーメンを画定する壁を、固形薬物ユニットを収納することができるいかなる形状とすることも可能である。いくつかの実施形態では、薬物リザーバルーメンを画定する壁は、断面で見た場合に直線状、凹状または凸状とすることができ、壁の厚さは変化することができる。
【００５２】
図５のように、図１１〜図１６は、図４に類似する装置の薬物リザーバルーメンを分割する平面の断面図である。図５は、図４の円柱状薬物リザーバルーメン４２の断面図を示すが、図１１〜図１６は、形状および壁厚さが異なるいくつかのあり得る薬物リザーバルーメンの断面図を示す。図１１〜図１６における各ハウジング（１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０）は、薬物リザーバルーメン（１１１、１２１、１３１、１４１、１５１、１６１）に対して垂直に位置合せされる留置フレームルーメン（１１３、１２３、１３３、１４３、１５３、１６３）を含む。図示しない他の実施形態では、留置フレームルーメンは、薬物リザーバルーメンに対して平行に位置合せされる。ハウジング（１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０）における薬物リザーバルーメン（１１１、１２１、１３１、１４１、１５１、１６１）は、２つの画定された開口部、すなわち、図１１〜図１３に示すような２つの対向する開口部か、または図１４〜図１６に示すような１つの画定された開口部、すなわち単一の開口部を有することができる。
【００５３】
いくつかの実施形態では、薬物リザーバルーメンを画定する壁は、厚さが変化することができる。厚さの異なる壁を有するハウジングは、ハウジングの可撓性、圧縮性または両方を向上させることができる。壁厚さが異なることはまた、薬物リザーバルーメン内に固形薬物ユニットを固定するのにも役立つことができる。壁厚さの変化する薬物リザーバルーメンの例を、図１１および図１４の断面に示す。これらの実施形態では、薬物リザーバルーメン（１１１、１４１）の一方の壁は他方の壁より厚い。これらの実施形態は、留置フレームルーメン（１１３、１４３）に隣接する壁の方が薄いように示すが、ハウジングの他の実施形態を構成することができるため、厚い方の壁は、留置フレームルーメン（１１３、１４３）とは反対の側にある。
【００５４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する装置における薬物リザーバルーメンは凸状壁を有することができる。凸状壁は、薬物リザーバルーメン内に挿入された後に円柱状固形薬物ユニットを含む固形薬物ユニットを固定するのに役立つことができる。凸状壁を備える薬物リザーバルーメンの例を、図１２および図１５に示す。凸状壁（１２４、１５４）を、エラストマーから作製することができる。低デュロメータエラストマーシートが機械的に穿孔される時に、凸状壁形状を生成することができる。本明細書で用いる「低デュロメータ」という用語は、６０Ａ未満のショア硬度を指す。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する装置における薬物リザーバルーメンは凹状壁を有することができる。凹状壁は、薬物リザーバルーメン内に挿入された後に薬物リザーバルーメン内に、球状または半楕円形固形薬物ユニットを含む固形薬物ユニットを固定するのに役立つことができる。図１３および図１６は、凹状壁（１３４、１６４）を備えたあり得る薬物リザーバルーメン（１３１、１６１）の断面図である。
【００５６】
図１７は、凹状壁を有する薬物リザーバルーメン１７１を備えた別のハウジング１７０の断面図である。図１７は、凹状壁１７２を有する薬物リザーバルーメン１７１を使用して、直径がハウジング１７０の高さよりわずかに大きい球状薬物錠剤１７３を保持することができることを示す。
【００５７】
図１８は、凹状壁１８２を有する薬物リザーバルーメン１８１を備えた別のハウジング１８０の断面図である。図１８は、凹状壁１８２を有する薬物リザーバルーメン１８１を使用して、直径がハウジング１８０の高さよりわずかに小さい球状薬物錠剤１８３を保持することができることを示す。図１７および図１８に示すハウジング（１７０、１８０）はまた、薬物リザーバルーメン（１７１、１８１）に対して垂直にかつハウジングの長手方向軸に対して平行に位置合せされる留置フレームルーメン（１７４、１８４）も含む。いくつかの実施形態では、エラストマー壁材料により、直径が薬物リザーバルーメンの開口部の直径より大きい球状または半楕円形薬物ユニットを、薬物リザーバルーメンに挿入することができる。凹状壁を有する薬物リザーバルーメンにより、こうした薬物ユニットの留置がさらに容易になる。
【００５８】
固形薬物ユニットの直径が薬物リザーバルーメンの直径よりわずかに大きく、かつ薬物リザーバルーメンを画定する壁が、低デュロメータまたは低剛性材料から作製される場合、いくつかの実施形態では、管腔が比較的厚い壁構造を有する場合、薬物ユニットを薬物リザーバルーメン内に挿入するのがより容易である。いかなる特定の理論にも制限されることを望まずに、これは、壁が厚いほど、固形薬物ユニットを薬物リザーバルーメン内に挿入するプロセス中に、壁が引きずられるか、折り曲げられるか、またはつぶされることを防止することができるためであると考えられる。ハウジング用の構造の材料として低デュロメータシリコーンが使用され、薬物リザーバルーメンに対してより厚い壁が必要である場合、いくつかの実施形態において、フォームまたは多孔性構造体を備えるシリコーンを使用して装置の質量を低減することができる。比較的壁が厚い薬物リザーバルーメンであっても、断面サイズ全体を、カテーテル、膀胱鏡または他の展開器具のルーメン内に適合するような寸法とするべきである。それにも関らず、ハウジングを、あらゆる厚さの壁で構築することができる。
【００５９】
可能な場合はいつでも、本明細書に記載する特徴のすべてを、構造がモノリシックであってもモジュール式であってもあらゆるハウジングに適用することができる。
【００６０】
モジュール式ハウジング
モジュール式ハウジングは、通常、少なくとも２つの別個のハウジングユニットから形成されており、各ユニットは少なくとも１つの固形薬物ユニットを収容する。各ハウジングユニットが形成される材料は、固形薬物ユニットを収容することができる少なくとも１つの薬物リザーバルーメンを画定している。薬物リザーバルーメンは、１つまたは複数の画定された開口部を有することができる。たとえば、薬物リザーバルーメンは、内部に収容された少なくとも１つの固形薬物ユニットの両端面を対応して露出させる２つの対向する開口部を有することができる。
【００６１】
いくつかの実施形態では、モジュール式ハウジングにおける少なくとも２つのハウジングユニットは、留置フレームによって直接または間接的に接続されている。いくつかの実施形態では、モジュール式ハウジングユニットを留置フレームに配置して、「ブレスレット」設計を形成することができる。装置は、１つのハウジングユニットまたは複数のハウジングユニットを有することができる。ハウジングユニットの数を、それらを接続する留置フレームのサイズのみによって制限することができる。
【００６２】
いくつかの実施形態では、別個のハウジングユニットのうちの１つまたは複数は留置フレームルーメンを備え、そこを通って共有留置フレームが延在している。いくつかの実施形態では、各ハウジングユニットの留置フレームルーメンおよび薬物リザーバルーメンは、互いに平行に配置されている。特定の実施形態では、各ハウジングユニットの留置フレームルーメンおよび薬物リザーバルーメンは、互いに垂直に配置されている。さらなる実施形態では、各ハウジングユニットの留置フレームルーメンおよび薬物リザーバルーメンは、５°、１０°、３０°、４５°、６０°または８５°等、０°（平行）および９０°（垂直）以外の角度で配置されている。さらなる実施形態では、本明細書に記載する装置は、以下の構成のうちの少なくとも２つを有する２つ以上のハウジングユニットを備えている。すなわち、（１）留置フレームルーメンおよび薬物リザーバルーメンは実質的に互いに平行に配置されており、（２）留置フレームルーメンおよび薬物リザーバルーメンは、互いに実質的に垂直に配置されており、（３）留置フレームルーメンおよび薬物リザーバルーメンは、０°（平行）および９０°（垂直）以外の角度で配置されている。
【００６３】
図１９は、薬物錠剤１９２を収容する薬物ハウジングユニット１９１の一実施形態の斜視図である。薬物ハウジングユニットの壁は、薬物リザーバルーメン１９３および留置フレームルーメン１９４を画定する。この実施形態では、薬物リザーバルーメン１９３および留置フレームルーメン１９４は、互いに平行に向けられている。薬物リザーバルーメン１９３を画定する薬物ハウジングユニット１９５の壁は、薬物錠剤１９２の円柱状表面を覆っている。この実施形態では、ハウジングユニット１９１の両端は、固形薬物錠剤１９２の対向する表面領域（端部）を露出させる画定された開口部を有している。図示しない実施形態では、薬物ハウジングユニットは１つの画定された開口部のみを有している。
【００６４】
概して、本明細書に記載するモジュール式ハウジングユニットは、錠剤またはカプセル等、１つまたは複数の固形薬物ユニットを含むことができる。壁またはケーシング材料は、透水性または薬物透過性であり得るが、それは必要ではない。壁が薬物に対して不透過性である場合、尿または他の体液と接触する薬物の表面積が薬物放出速度に影響を与える。複数のハウジングユニットを留置フレームに接続して、薬物ハウジングを形成し、選択された薬物放出速度を達成することができる。
【００６５】
概して、ハウジングユニットを、成形または押出等を介して一体的に形成することができるが、ルーメン壁の別個の構成および組立が可能である。留置フレームルーメン（存在する場合）を画定する壁は、薬物リザーバルーメンを画定する壁の全長に沿って延在することができ、それにより、留置フレームルーメンは、図１９に示すように薬物リザーバルーメンと同じ長さを有するが、他の実施形態では、一方の壁を他方の壁より短くすることができる。さらに、図示する実施形態では、装置の全長に沿って２つの壁を取り付けることができるが、不連続な取付を採用することができる。
【００６６】
図２０〜図２２は、いくつかの実施形態において、図１９に示すもの等、ハウジングユニット（２００、２１０）をいかに形成しそれに固形薬物ユニットを装填することができるかを示す。薬物リザーバルーメン（２０１、２１１）を、可撓性フィルムまたはシート（たとえば弾性フィルムまたはシート）を圧延し、接着剤あるいは化学結合、あるいは連結タブまたは他の機械的コネクターを含む、本技術分野において既知であるあらゆる取付方法を使用して、オーバーラップする縁２０２（図２０）または隣接する縁２１２（図２１）を合わせて封止することにより、形成することができる。シリコーン接着剤または他の医療用接着剤を使用することができる。図２２は、図２０のハウジングユニット２００の薬物リザーバルーメン２０１内に薬物錠剤２０４を装填する組立プロセスを示す。図２０において、薬物リザーバルーメン２０１は、フィルムまたはシートの一方の側部を他方の側部のオーバーラップ部分２０２に付着させることによって形成される。図２０〜図２２に示す各ハウジングユニットは、薬物リザーバルーメン（２０１、２１１）に平行に位置合せされる留置フレームルーメン（２０３、２１３）を含む。他の実施形態では、ハウジングユニットを、薬物リザーバルーメンに対して垂直に位置合せすることができる。
【００６７】
図２３は、本明細書に記載するモジュール式ハウジングで使用することができるハウジングユニットの別の実施形態の斜視図である。図２３のハウジングユニット２３０は、薬物錠剤２３３を収容している。この実施形態では、薬物リザーバルーメン２３１および留置フレームルーメン２３２は、互いに垂直に向けられている。この実施形態では、薬物リザーバルーメンの両端は、薬物錠剤２３３の表面領域を露出させる画定された開口部を有している。図示しない別の実施形態では、薬物リザーバルーメンは、１つの画定された開口部のみを有している。図示する実施形態では、薬物リザーバルーメン２３１の画定された開口部は、装置の長手方向軸に対して実質的に垂直となる。
【００６８】
図２４は装置２４１の特定の実施形態を示し、そこでは、図２３に示すハウジングユニット２４２のいくつかが、固形薬物ユニット２４６を収納するハウジングユニットの留置フレームルーメン２４４を通って延在している留置フレーム２４３によって、合わせて接続されている。留置フレーム２４３は、装置の耐用性を向上させるように円形キャップ２４５を備えている。図示する実施形態では、ハウジングユニットは、留置フレームに固定して取り付けられている。図示しない別の実施形態では、ハウジングユニットは、留置フレームの周囲を摺動しかつ／または回転することができる。
【００６９】
概して、モジュール式ハウジングの留置フレームは、その端部に、留置フレームの端部が少なくとも終端ハウジングユニットの留置フレームルーメンを通過しないように、拡大部分を含むことができる。概して、拡大部分は、少なくとも終端ハウジングユニットの留置フレームルーメンの最小径を超えるサイズであるべきである。留置フレーム自体を、拡大部分を形成するように成形することができ、または留置フレームの端部にキャッピング材料を配置することができる。別法としてまたはさらに、留置フレームの端部分は、好ましくは、円形であり、かつ／または挿入された装置の患者耐容性を促進するように、軟質材料によって覆われている。
【００７０】
いくつかの実施形態では、留置フレームは、その端部に、留置フレームの端部が少なくとも終端ハウジングユニットの留置フレームルーメンを通過しないようにする拡大部分を含まない。ハウジングユニットを、摩擦または接着剤等により留置フレームに固定して取り付けることができるため、いくつかの実施形態では拡大部分は不要である。本明細書で用いる「固定して取り付けられた」とは、ハウジングユニットが、（１）留置フレームを中心に回転することができず、（２）留置フレームの長手方向軸に沿って摺動することができず、または（３）留置フレームを中心に回転し留置フレームに沿って摺動することができないように取り付けられることを意味する。
【００７１】
ハウジングユニットを、留置形状にある時に、ハウジングが留置フレームの周縁内に、留置フレームの周縁を越えて、またはそれらの組合せで位置するように、留置フレームに対して向けることができる。
【００７２】
図２５において、装置２５１の実施形態が示されており、そこでは、固形薬物ユニット２５６を収納するハウジングユニット２５２が留置フレーム２５３に対して固定して取り付けられているため、留置フレーム２５３はその端部に拡大部分を含まない。留置フレーム２５３は、装置の耐用性を向上させるように端部キャップ２５５を備えている。図２４に示す実施形態とは異なり、図２５に示す実施形態における各ハウジングユニットは、留置フレーム２５３の弧の外側に配置されている。別法として、図示しない実施形態では、図２５における各ハウジングユニットを、留置フレームを中心に１８０度回転させ、留置フレームの弧の内側に配置することができる。
【００７３】
いくつかの実施形態では、モジュール式ハウジングユニットを、留置フレームを中心にあらゆる角度で一様に向けることができる。他の実施形態では、１つまたは複数のモジュール式ハウジングユニットを、留置フレームを中心に異なる角度で向けることができる。
【００７４】
概して、留置フレームを、留置形状を形成することができるあらゆる形状にすることができ、それにより、装置が展開される管腔または体腔に装置が留置される。図２６は、単一ワイヤー要素から形成された２つの平行な円形部品２６２を有する留置フレーム２６１の一実施形態の斜視図であり、円形部品は、急な湾曲部２６３によって接続され、かつ２つの端部キャップ２６４を有している。この図は、体腔内に装置を留置するのに適している留置形状にある留置フレームを示す。留置フレーム２６１を、ニチノール等の超弾性合金ワイヤーまたはストリップから形成することができる。
【００７５】
図２７および図２８は、図２６に示す装置のそれぞれ側面図および上面図を提供する。図２９は、留置フレーム２９１の代替実施形態の側面図であり、そこでは、図２６〜図２８の急な湾曲部は掛け金（ｔｕｒｎ）２９２に置き換わり、それは、端部キャップ２９４で終端する２つの円形部品２９３を接続する。図３０は、図２６の留置フレーム２６１を示すが、患者の管腔を通して体腔内に、たとえば患者の尿道を通して膀胱内に挿入するのに適している比較的直線状の形状にある留置フレーム２６１を示す。
【００７６】
概して、本明細書に記載するモジュール式ハウジングのハウジングユニットは、さまざまな留置フレーム設計を収容する１つまたは複数の留置フレームルーメンを有することができる。たとえば、図３１の斜視図に示すように、モジュール式ハウジングユニット３１１は、２つの留置フレームルーメン３１２ａ、３１２ｂを有することができる。この特定の実施形態では、２つの留置フレームルーメン３１２ａ、３１２ｂは、互いに、かつ固形薬物ユニット３１４を収容する薬物リザーバルーメン３１３に対して平行である。図示する実施形態では、薬物リザーバルーメン３１３は２つの画定された開口部を有している。図示しない実施形態では、薬物リザーバルーメンは１つの画定された開口部を有している。
【００７７】
図３２に、モジュール式ハウジングユニットの別の実施形態が示されており、それは、２つの留置フレームルーメン３２２ａ、３２２ｂを有するモジュール式ハウジングユニット３２１の斜視図である。この実施形態では、２つの留置フレームルーメン３２２ａ、３２２ｂは、互いに平行であり、かつ固形薬物ユニット３２４を収容する薬物リザーバルーメン３２３に対して垂直である。図示する実施形態では、モジュール式ハウジングユニットは２つの画定された開口部を有している。図示しない実施形態では、モジュール式ハウジングユニットは１つの画定された開口部を有している。
【００７８】
図３１および図３２に示すハウジングユニットの実施形態を、図２６〜図２９に示す留置フレーム実施形態で使用することができる。たとえば、図３３は、図３１に示す実施形態の単一ハウジングユニットを示し、そこでは、留置フレームルーメン（３１２ａ、３１２ｂ）の各々は、患者の管腔を通して体腔内に挿入されるのに適している比較的直線形状である、図３０の留置フレーム２６１の長いセグメント２６２のうちの１つによって通されている。この実施形態では、留置フレームは弾性があり、組み立てられた装置３４１を示す図３４に示すように、体腔内に装置を留置するのに適している留置形状に戻り、そこでは、９個のハウジングユニット３４２が、留置フレーム３４３に通され、装置はその留置形状にある。
【００７９】
同様に、図３５は、図３２に示す実施形態の単一ハウジングユニットを示し、そこでは、留置フレームルーメン（３２２ａ、３２２ｂ）の各々が、患者の管腔を通して体腔内に挿入されるのに適している比較的直線形状である、図３０の留置フレームの長いセグメント２６２のうちの１つによって通されている。一実施形態では、留置フレームは弾性があり、組み立てられた装置３６１を示す図３６に示すように、体腔内で装置を留置するのに適している留置形状に戻り、そこでは、９個のハウジングユニット３６２が留置フレーム３６３の上に通され、装置はその留置形状にある。これらの実施形態は９個のハウジングユニットを含むが、本明細書における装置は、特定の留置フレームに適合する１つのハウジングユニットまたは最大数のハウジングユニットを含むことができる。
【００８０】
いくつかの実施形態では、隣接するハウジングユニット間で選択された空間を維持することが望ましい場合がある。いくつかの実施形態では、たとえば、スペーサーを使用して、ハウジングユニットの画定された開口部が隣接するハウジングユニットによって部分的にまたは完全に遮られないことを確実にすることができる。概して、スペーサーは、留置フレームがスペーサーを通過するのに適応する１つまたは複数のルーメンを有することができる。ハウジングユニットのように、スペーサーを、留置フレームに固定して取り付けても取り付けなくてもよい。スペーサーを、概して、シリコーンまたは別の生体適合性材料から作製することができる。
【００８１】
図３７は、薬物送達装置３７１の一実施形態を示し、そこでは、留置フレーム３７３を介して接続されるハウジングユニット３７２の間にスペーサー要素３７４（すなわわちスペーサー）が設けられている。スペーサーは、いくつかの実施形態において留置フレームの曲率が小さい場合に有用であり得る。図３８および図３９は、図３７に示すもの等、スペーサーに対する２つのあり得る設計の斜視図である。図３８において、スペーサー３８１は、２つの別個の平行なルーメン３８を有し、その各々を通って、留置フレームセグメントのうちの１つを配置することができる。図３９において、スペーサー３９１は、単一の比較的大きくかつ楕円形のルーメン３９２を有し、そこを通って、留置フレームの両セグメントを配置することができる。スペーサーを、別のモジュール式ハウジングユニットの間にまたは他のあらゆる間隔で配置することができる。
【００８２】
本開示では、モノリシックハウジングおよびモジュール式ハウジングを別個に説明したが、可能な場合は、本明細書に記載する特徴を両タイプの装置に適用することができる。さらに、一部はモノリシックであり一部はモジュール式であるハウジングを含むハイブリッド装置も考えられる。
【００８３】
モノリシックハウジングおよびモジュール式ハウジングユニットを含む、ハウジングの画定された開口部または端部のいずれかを、望ましい場合は開口部を閉鎖するように封止することができる。この封止を、封止物質または構造体によって達成することができる。封止構造体を、特にステンレス鋼等の金属、シリコーン等のポリマー、セラミック、サファイア、あるいは接着剤、またはそれらの組合せを含む生体適合性材料から形成することができる。封止物質または構造体は、生体分解性または生体侵食性であり得る。一実施形態では、医療用シリコーン接着剤または他の接着剤が、開口部内に流体または加工可能形態で装填され、その後、ハウジング開口部内で硬化してそれを封止する。
【００８４】
特定の装置がモノリシックハウジングを有していてもモジュール式ハウジングを有していても、本明細書に記載する装置は、尿道および膀胱等の管腔および体腔内にそれぞれ挿入することができるあらゆるサイズを有することができる。
【００８５】
装置を、膀胱鏡またはカテーテルを用いて患者内に挿入することができる。通常、大人用の膀胱鏡は、外径が約５ｍｍであり、内径が約２．４ｍｍから約２．６ｍｍである作業チャネルを有している。実施形態では、膀胱鏡は、４ｍｍ以上の内径等、より大きい内径の作業チャネルを有することができる。したがって、装置を比較的小さいサイズとすることができる。たとえば、装置が比較的直線形状まで弾性的に変形する時、大人用の装置は、約２．０ｍｍと約２．４ｍｍとの間等、約２．６ｍｍ未満の全外径を有することができる。小児患者の場合、装置の寸法は、より小さく、たとえば解剖学的サイズの差および／または大人の患者と小児患者との薬物投与量の差に基づいて比例するものと予想される。挿入を可能にすることに加えて、装置のサイズが比較的小さいことにより、患者の不快感および膀胱に対する外傷を低減することも可能である。
【００８６】
一実施形態では、装置の全体的な構成は、大部分の患者に対してインビボ耐容性を促進する。特定の実施形態では、装置は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１１／０１５２８３９号明細書（ＴＢ１１２）に記載されている膀胱特性および設計考慮事項に基づいて耐容性に対して構成される。
【００８７】
留置形状にある装置によって占有される３次元空間内では、あらゆる方向における装置の最大寸法は、好ましくは１０ｃｍ未満、充填された膀胱のおよその直径である。いくつかの実施形態では、あらゆる方向における装置の最大寸法は、約８ｃｍ、７ｃｍ、６ｃｍ、５ｃｍ、４．５ｃｍ、４ｃｍ、３．５ｃｍ、３ｃｍ、２．５ｃｍまたはそれより小さい等、約９ｃｍ未満であり得る。特定の実施形態では、あらゆる方向における装置の最大寸法は、約６ｃｍ、５ｃｍ、４．５ｃｍ、４ｃｍ、３．５ｃｍ、３ｃｍ、２．５ｃｍまたはそれより小さい等、約７ｃｍ未満である。好ましい実施形態では、あらゆる方向における装置の最大寸法は、約５ｃｍ、４．５ｃｍ、４ｃｍ、３．５ｃｍ、３ｃｍ、２．５ｃｍまたはそれより小さい等、約６ｃｍ未満である。より詳細には、装置によって占有される３次元空間は、３つの垂直方向によって画定される。これらの方向のうちの１つに沿って、装置は、その最大寸法を有し、他の２つの方向に沿って、装置はより小さい寸法を有することができる。たとえば、他の２つの方向における小さい方の寸法は、約３．５ｃｍ、３ｃｍ、２．５ｃｍまたはそれより小さい等、約４ｃｍ未満であり得る。好ましい実施形態では、装置は、これらの方向のうちの少なくとも１つにおいて３ｃｍ未満の寸法を有している。
【００８８】
いくつかの実施形態では、装置は、３つの方向のうちの少なくとも２つにおいて、場合によっては３つの方向の各々において、装置の形状が非一様であるように異なる寸法を有することができる。非一様形状であるために、装置は、同様に非一様形状である空の膀胱における低減した圧縮の向きを達成することができる可能性がある。言い換えれば、空の膀胱における装置の特定の向きにより、装置が膀胱壁に対して及ぼす接触圧力を低減することができ、それにより患者に対して装置がより許容できるものとなる。
【００８９】
装置の全体的な形状により、装置自体を膀胱内で、膀胱壁との装置の係合または接触を低減するように向きを変えることができる可能性がある。たとえば、装置の全体的な外部形状を湾曲させることができ、装置の外面または露出面のすべてまたは大部分を実質的に円形にすることができる。装置に、鋭利な縁が実質的にないようすることも可能であり、その外面を、膀胱壁との摩擦係合が低減する材料から形成することができる。こうした構成により、装置は、空の膀胱内で位置を変えることができ、それにより、装置が膀胱壁に対して加える接触圧力が低減する。言い換えれば、装置は、膀胱壁に対してより低いエネルギー位置まで摺動または回転することができ、それは、装置が受ける圧力がより低い位置を意味する。
【００９０】
これらの特性を概して満足する装置の一例を図１に示す。特に、図示する装置は、３次元空間を占有するが、形状は概して平面である。こうした装置は、短軸（それを中心に装置は実質的に対称である）と、短軸に実質的に垂直である長軸とを画定することができる。装置は、約６ｃｍを超えず、特定の実施形態では約４．５ｃｍ、約４ｃｍ、約３．５、約３ｃｍまたはそれより小さい等、５ｃｍ未満である、長軸の方向の最大寸法を有することができる。装置は、約４．５ｃｍを超えない、特定の実施形態では約３．５ｃｍ、約３ｃｍまたはそれより小さい等、４ｃｍ未満である、短軸の方向の最大寸法を有することができる。装置は、大きい断面平面および小さい断面平面の両方において実質的にその全体的な外周にわたって湾曲している。言い換えれば、装置の外部形状全体が湾曲しており、装置の断面形状は丸い。したがって、装置が平面に位置する時に装置の内部で完全に保護される、２つの平坦端部における縁を除き、装置には実質的に縁がない。これらの特性により、装置は、空の膀胱内にある時、圧縮が低減した位置に向きを変えることができる。
【００９１】
装置を、留置形状において膀胱内可動性を可能にするのに十分小さくすることも可能である。特に、展開された装置を、膀胱充満の大部分の病態下で膀胱全体を通して自由に移動するかまたは妨げられないように等、膀胱内で移動するのに十分小さくすることができ、それにより装置の患者耐容性が促進される。装置の自由な移動により、膀胱全体を通る一様な薬物送達も促進される。
【００９２】
たとえば、参照により本明細書に組み込まれる、２０１１年１０月６日に出願された米国特許出願第１３／２６７，５６０号明細書（ＴＢ１１６）に記載されているように、ハウジング構成要素の構造の低密度材料の使用により、かつ／またはガスまたはガス発生材料をハウジング内に組み込むこと等により、装置を、浮力を促進するように構成することも可能である。概して、乾燥状態および薬物装填状態における装置は、約０．７ｇ／ｍＬから約１．３ｇ／ｍＬまでの間等、約０．５ｇ／ｍＬから約１．５ｇ／ｍＬの範囲の密度を有することができる。いくつかの実施形態では、乾燥状態および薬物装填状態における装置は、密度が１ｇ／ｍＬ未満である。
【００９３】
植込み型薬物送達装置を、完全にまたは部分的に生体侵食性であるように作製することができ、それにより、製剤の放出に続いて装置の取出し（ｅｘｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）または回収が不要である。いくつかの実施形態では、装置は部分的に生体侵食性であり、それにより、装置は、部分的に侵食すると、膀胱から排出されるのに十分小さい非侵食性部片に破断する。本明細書で使用する「生体侵食性」という用語は、装置またはその一部が、溶解、酵素分解、侵食、吸収またはそれらの組合せによってインビボで分解することを意味する。一実施形態では、この分解は、装置からの薬物の放出の意図された動態を干渉しない時点で発生する。たとえば、装置の実質的な侵食は、製剤が実質的にまたは完全に放出されるまで発生しない可能性がある。別の実施形態では、装置は侵食性であり、製剤の放出は、侵食性装置本体の分解特性または浸食特性によって少なくとも部分的に制御される。本明細書に記載する装置を、参照により本明細書に組み込まれる２０１１年１０月６日に出願された米国特許出願第１３／２６７，４６９号明細書（ＴＢ１１７）に記載されているものの特性に一致するように設計することができる。
【００９４】
構造の有用な生体適合性侵食性材料は、本技術分野において既知である。好適なこうした材料の例としては、ポリ（アミド）、ポリ（エステル）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポリホスファゼン、擬似ポリ（アミド酸）、ポリ（グリセリン−セバシン酸）（ＰＧＳ）、そのコポリマーおよびその混合物から選択された合成ポリマーが挙げられる。好ましい実施形態では、吸収性合成ポリマーは、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（カプロラクトン）およびその混合物から選択される。他の硬化性生体吸収性エラストマーとしては、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣ）誘導体、アミノアルコール系ポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）およびポリ（オクタン−ジオールクエン酸）（ＰＯＣ）が挙げられる。ＰＣ系ポリマーは、エラストマー特性を得るためにリジンジイソシアネートまたは２，２−ビス（ε−カプロラクトン−４−イル）プロペン等の追加の架橋剤が必要な場合がある。
【００９５】
別法として、植込み型薬物送達装置を、少なくとも部分的に非生体侵食性とすることができる。それを、本明細書において既知であるように、医療用シリコーン管材から形成することができる。好適な非吸収性材料の他の例としては、ポリ（エーテル）、ポリ（アクリレート）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアセテート）、ポリ（ウレタン）、セルロース、セルロースアセテート、ポリ（シロキサン）、ポリ（エチレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）および他のフッ素化ポリマー、ポリ（シロキサン）、それらのコポリマーならびにそれらの組合せから選択された合成ポリマーが挙げられる。製剤の放出に続き、装置および／または留置フレームを、実質的にそのまままたは複数片にして取り除くことができる。
【００９６】
薬物送達装置を、患者内に挿入する前に滅菌することができる。一実施形態では、装置は、ガンマ照射または酸化エチレン滅菌等の好適なプロセスを用いて滅菌されるが、他の滅菌プロセスを使用することができる。
【００９７】
体腔内の装置の留置
本明細書に記載する装置は、患者の管腔を通して体腔内に挿入されるのに適している比較的直線形状と、体腔内に装置を留置するのに適している留置形状との間で弾性的に変形可能である。いくつかの実施形態では、薬物送達装置は、自然に留置形状を呈することができ、手動で、または外部装置を用いて、体内に挿入されるための比較的直線形状に変形することができる。装置は、展開されると、体内で留置されるように初期の留置形状に自発的にまたは自然に戻ることができる。
【００９８】
たとえば、図１に示す装置は、体腔内に装置を留置するのに適している留置形状で示されている。対照的に、図２に示す装置の部分は、患者の管腔を通して体腔内に挿入されるのに適している比較的直線形状にある。体内への展開に続き、装置は、体腔または管腔内に薬物送達装置を留置する留置形状を呈することができる。
【００９９】
本開示の目的のために、「留置形状」という用語は、概して、限定されないが、膀胱内に装置を留置するのに適している図１に示すプレッツェル（ｐｒｅｔｚｅｌ）形状を含む、意図された植込み位置に装置を留置するあらゆる形状を示す。同様に、「比較的直線形状」という用語は、概して、限定されないが、カテーテル、膀胱鏡、または尿道等の身体の管腔内に配置される他の展開器具の作業チャネルを通して装置を展開するのに適している、図２に示す直線形状または細長い形状を含む、薬物送達装置を体内に展開するのに適しているあらゆる形状を指す。
【０１００】
いくつかの実施形態では、薬物送達装置は、留置フレームが、比較的直線形状と留置形状との間で弾性的に変形可能である必要はない。これらの実施形態では、ハウジングが形成される材料により、装置は、２つの形状の間で弾性的に変形することができるようになる。
【０１０１】
他の実施形態では、薬物送達装置は、ハウジングに関連する留置フレームを備えている。留置フレームの特性により、装置はばねとして機能し、圧縮荷重に応じて変形するが、荷重が取り除かれると自発的にその初期形状に戻る。
【０１０２】
ハウジングは、留置フレームの一部が通される１つまたは複数の留置フレームルーメンを備えることができる。いくつかの実施形態では、ハウジングは留置フレームルーメンを備えておらず、留置フレームは、接着剤等の他のあらゆる手段によりハウジングに取り付けられる。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、留置フレームは、装置自体のように、自然に留置形状を呈することができ、比較的直線形状に変形することができ、かつ体内に挿入されると留置形状に自発的に戻ることができる。留置形状にある留置フレームを、体腔内に留置されるような形状とすることができ、比較的直線形状にある留置フレームを、カテーテルまたは膀胱鏡等の展開器具の作業チャネルを通して体内に挿入されるような形状とすることができる。こうした結果を達成するために、留置フレームは、装置が植え込まれると比較的薄型の形状を呈するのを妨げるように選択された、弾性限界、弾性率および／またはばね係数を有することができる。こうした構成により、予測された力の下で装置が体内から偶発的に排出されるのを制限または防止することができる。たとえば、装置を、排尿または排尿筋の収縮中に膀胱内に留置することができる。
【０１０４】
好ましい実施形態では、装置は、患者の患者の尿道を通って延在するカテーテルまたは膀胱鏡を通して挿入されるのに適している比較的直線形状と、カテーテルまたは膀胱鏡の端部からの装置の放出に続く（排尿中に装置が膀胱から排出されるのを防止するように）装置を膀胱内に留置するのに適している湾曲形状あるいはコイル形状との間で、弾性的に変形可能である。この実施形態の特定の構成では、装置は、留置フレームとしての役割を果たす弾性ワイヤーまたはストリップを有し、弾性ワイヤーまたはストリップは、装置に対する圧縮荷重がない時、かつ排尿または患者の排尿筋の他の収縮中に装置が膀胱壁からの圧縮下にある時、装置を湾曲形状またはコイル形状で維持するようにばねとして作用する。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、留置フレームは、弾性ワイヤーまたは弾性ストリップを含むかたまたはそれからなる。一実施形態では、弾性ワイヤーは、本技術分野において既知であるように生体適合性形状記憶材料または生体分解性形状記憶ポリマーを含むことができる。弾性ワイヤーはまた、膀胱または他の植込み部位内で刺激するかまたは潰瘍をもたらす可能性が比較的低い場合があり、かつ装置を除去する必要がないように生体分解性であり得る、比較的低弾性率エラストマーを含むことも可能である。低弾性率エラストマーの例としては、ポリウレタン、シリコーン、スチレン熱可塑性エラストマーおよびポリ（グリセロール−セバシン酸）（ＰＧＳ）が挙げられる。弾性ワイヤーを、シリコーン、ポリウレタン、スチレン熱可塑性エラストマー、Ｓｉｌｉｔｅｋ、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ、Ｃ−ｆｌｅｘおよびＰｅｒｃｕｆｌｅｘのうちの１つまたは複数から形成されたコーティング等、生体適合性ポリマーでコーティングすることができる。
【０１０６】
たとえば、図１〜図３に示す実施形態では、留置フレームは、ニチノール等の超弾性合金から形成され、かつこの実施形態では留置フレームの周囲に保護シースを形成する、留置フレームルーメン１４の壁によって包囲された、弾性ワイヤーである。壁を、シリコーン等のポリマー材料から形成することができる。他の実施形態では、留置フレームを、シリコーンシース等、ポリマーコーティングで覆われ、かつハウジングに取り付けられる、ニチノール等の超弾性合金から形成された弾性ワイヤーとすることができる。いくつかの実施形態では、留置フレームを、超弾性合金から形成された弾性ストリップ等の弾性ストリップとすることができる。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、留置フレームルーメンは、留置フレームと、Ｎｕｓｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＬＬＣによるＭＥＤ３−４２１３等、シリコーン接着剤等の充填材料とを備えることができるが、他の充填材料を使用することができる。充填材料は任意選択的であり、省略することができるが、それを含めることにより、留置フレームルーメン内において留置フレームの周囲の空隙を充填することができ、薬物リザーバルーメンを留置フレームに対して選択された向きで維持しながら、薬物リザーバルーメンの留置フレームに沿って伸長するかまたは留置フレームを中心としてねじれるかあるいは回転する傾向を低減することができる。
【０１０８】
図１におけるようなプレッツェル形状を呈する留置フレームは、圧縮力に対して比較的耐性があり得る。プレッツェル形状は、本質的に２つの下位円を含み、それらは各々、それ自体のより小さい弧を有するとともに共通のより大きい弧を共有する。プレッツェル形状が最初に圧縮されると、大きい方の弧が圧縮力の大部分を吸収し変形を開始するが、圧縮が続くことにより、小さい方の弧はオーバーラップし、その後、弧のうちの３つすべてが、圧縮力に耐える。全体としての装置の圧縮に対する耐性は、２つの下位円がオーバーラップすると増大し、排尿中に膀胱が収縮する際の装置のつぶれおよび放出が妨げられる。
【０１０９】
留置フレーム（または留置フレームのない実施形態ではハウジング自体）が形状記憶材料を含む実施形態では、フレームを形成するために使用される材料は、留置形状を「記憶し」、膀胱に入った時に体温に晒された時等、装置に熱が加わる時に自発的に留置形状を呈することができる。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、留置フレームに対して高弾性率材料を使用することができ、または、他の実施形態では低弾性率材料を使用することができる。低弾性率材料が使用される場合、留置フレームは、ばね定数であって、それがなければフレームが排尿の力で実質的に変形するばね定数を提供する、直径および／または形状を有することができる。たとえば、留置フレームは、約３Ｎ／ｍから約６０Ｎ／ｍの範囲、またはより詳細には約３．６Ｎ／ｍから約３．８Ｎ／ｍの範囲のばね定数等、望ましいばね定数を達成するように特に設計されている、１つまたは複数の巻線、コイル、渦巻き線またはそれらの組合せを含むことができる。こうしたばね定数を、以下の技法のうちの１つまたは複数によって達成することができる。すなわち、フレームを形成するために使用される弾性ワイヤーの直径を増大させること、弾性ワイヤーの１つまたは複数の巻線の湾曲を増大させること、および弾性ワイヤーにさらなる巻きを追加することである。フレームの巻線、コイルまたは渦巻き線は、複数の構成を有することができる。たとえば、フレームは、１つまたは複数のループ、カールまたは下位円を含むカール構成であり得る。弾性ワイヤーの端部を、柔らかい、鈍い、内側に向いている、合わせて接合される、またはそれらの組合せ等により、組織刺激および傷を回避するように適合させることができる。
【０１１１】
留置フレームは、平面に限定される２次元構造体、回転楕円体の内側を占有する構造体等の３次元構造体またはそれらの組合せを有することができる。フレームは、同じ方向かまたは交互の方向に向きを変えて、オーバーラップするかまたはオーバーラップせず、線形にまたは放射状に接続された、１つまたは複数のループ、カールまたは下位円を含むことができる。フレームは、２次元構成あるいは３次元構成で配置された１つまたは複数の円あるいは楕円を含むことができ、円または楕円は閉鎖されるかまたは開放され、同じかまたは異なるサイズであり、オーバーラップするかまたはオーバーラップせず、１つまたは複数の接続箇所において互いに接合される。留置フレーム部分はまた、球状空間、比例配分する球形状を有する空間または扁球形状を有する空間等、回転楕円体形状空間を占有するかまたは曲がって進むような形状である３次元構造体でもあり得る。留置フレーム部分を、回転楕円空間を占有するかまたは曲がって進むような形状とすることができる。留置フレーム部分は、概して、異なる平面に位置する２つの交差する円の形状、端部が内側にカールして異なる平面に位置する２つの交差する円、異なる平面に位置する３つの交差する円、または球状螺旋の形状をとることができる。これらの例の各々では、留置フレーム部分を、展開器具を通して展開するために直線形状に伸長させることができる。留置フレーム部分は、種々の他の方法で、球状空間または他の回転楕円形状空間をまたはそれを通って曲がって進むことができる。留置フレームおよび留置フレームルーメンの一方または両方を省略することができ、その場合、ハウジング自体が、本明細書に記載するあらゆる留置形状を呈するかまたは変形することができる。代替構成の例は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願に記載されている。
【０１１２】
ＩＩ．薬物放出
本明細書に記載する装置における固形薬物ユニットからの薬物を、長期にわたって放出することができる。薬物リザーバ部分からの薬物の放出速度は、概して、特に、限定されないが固形薬物ユニットの材料、寸法、露出表面積およびハウジングの画定された開口部とともに、特定の製薬および薬物装填の総質量を含む、装置構成要素の組合せの設計によって制御される。いくつかの実施形態では、薬物の放出は、溶解、拡散またはそれらの組合せによって制御される。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、ハウジングは、固形薬物ユニットが露出表面領域において溶解する際に、画定された開口部において固形ユニットの一定の露出表面領域を露出させるように構成されている。本明細書を通して「ハウジング」という用語の使用は、特に注記しない限り、モノリシックハウジングおよびモジュール式ハウジングの両方を含む。ハウジングにおける画定された開口部のサイズを増大させるかまたは低減させることにより、これらの実施形態では薬物放出の速度を制御することができる。本明細書に記載する装置設計の実施形態では、１つまたは複数の露出表面における薬物錠剤の侵食が、薬物放出速度を決定する。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、ハウジングを、異なるリザーバに、２つ以上の異なる薬物かまたは同じ薬物の２つ以上の異なる剤形を分離することができるように構成することができる。これらの実施形態を結合し変化させて、所望の放出プロファイルおよび／または組合せ両方を達成することができる。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、異なるリザーバにおける２回分の薬物の放出の開始を、対応して装置を構成することにより段階的に行うことができる。装置は、植込み後に比較的迅速に何らかの薬物を放出することができ、他の薬物には放出が開始する前に誘導時間があり得る。
【０１１６】
図１に、薬物送達装置の例を示す。図示するように、装置１０は、間隙によって分離された別個のチューブ部分１３に収容される複数の固形薬物ユニット１２を備えている。チューブセグメントの端部は、固形薬物ユニットの表面領域を露出させる画定された開口部（６ａ、６ｂ）を有している。一実施形態では、装置が膀胱内で展開された時、水または尿が表面領域において薬物ユニットと接触する。任意選択的に、水または尿がまたチューブセグメントの壁を通って、チューブセグメントの側壁の１つまたは複数の開口部を通って、または多孔性チューブセグメントを通して形成された通過孔を通って浸透するように、装置を構成することができる。チューブが作製される材料はまた、薬物透過性であり得る。固形薬物ユニットと接触する水または尿は、薬物を可溶化する。可溶化した薬物は、この実施形態では、制御された速度で装置から拡散される。薬物の拡散速度は、薬物が装置から投与される速度を制限するかまたは制御することができる。溶解、したがって拡散の速度を、画定された開口部のサイズを増大させるかまたは低減させ、多孔性材料を使用してハウジングを形成し、透水性材料を使用してハウジングを形成し、薬物透過性材料を使用してハウジングを形成し、またはそれらの組合せにより調整することができる。
【０１１７】
画定された開口部のサイズを調整することに加えて、いくつかの実施形態では、ハウジングの画定された開口部を、膀胱等の体腔の特定の部分における薬物の放出を促進するように配置することができる。たとえば、ハウジングの画定された開口部を、装置の周辺部の内側に、装置の周辺部外側に、または装置の上面あるいは下面に配置することができる。内側周辺部にまたは装置の上面あるいは下面に配置された開口部は、膀胱壁等、植込み部位の一部に直接隣接して配置されて比較的大量の薬物を尿路上皮の１つの特定の領域に送達する可能性が低い。したがって、このように開口部を内側周辺部に配置することは、尿路上皮のすべてに均一な投与が望まれる場合に有利であり得る。
【０１１８】
薬物放出速度を、固形製剤の組成、および／または固形薬物ユニットの１つまたは複数の表面にわたるコーティング物質の使用により、少なくとも部分的に制御することも可能である。
【０１１９】
固形薬物ユニットを、１種または複数種の好適な生体侵食性材料でコーティングして、薬物溶解および放出の開始を低速化するか、錠剤取扱い、装置組立および保管中に酸素または湿気に対する破壊的露出に対し薬物を保護するか、装置装填を容易にするように固形薬物ユニットを潤滑するか、またはそれらの組合せを行うことができる。これらの目的に対する好適なコーティング材料は本技術分野において既知である。
【０１２０】
同様に、固形薬物ユニットを、１種または複数種の好適な賦形剤材料と混合／処方して、薬物（たとえば崩壊剤）の放出の速度を変更する（たとえば低速化するかあるいは上昇させる）か、錠剤取扱い中の酸素または湿気に対する破壊的露出に対し薬物を保護するか、装置装填を容易にするように固形薬物ユニットを潤滑するか、打錠を容易にする（たとえば結合剤）かまたはそれらの組合せを行うことができる。
【０１２１】
薬物放出速度を、製剤の組成によって少なくとも部分的に制御することも可能である。いくつかの実施形態では、薬物の固形形態は、マトリックス材を含まず、それは、マトリックス材を含める（すなわち、薬物を分解性または非分解性マトリックス材で投与する）ことにより、ペイロード効率が低減し、薬物放出を不必要に複雑化しかつ／または妨げる可能性があるためである。しかしながら、薬物放出を妨げることが望ましい場合、他の実施形態は、製剤にマトリックス材を含むことができる。
【０１２２】
固形薬物ユニット以外の材料を、ハウジングに、特に薬物リザーバルーメンに加えることにより、薬物放出を変更することも可能である。一実施形態では、薬物を含まない薬物リザーバルーメンのいかなる空間も充填材料で充填することができる。これを、インビボで生体液に露出する薬物ユニットの表面積を制御する目的で、かつ／または薬物ペイロードが必要でないが装置全体の体積が必要である場合に装置全体に体積を追加する目的で、たとえば、インビボで装置の留置を可能にするかまたは促進する目的で、行うことができる。いくつかの実施形態では、インビボで生体液に露出する薬物ユニットの表面積を制御することにより、拡散速度を調整することができる。
【０１２３】
ＩＩＩ．製剤および固形薬物錠剤
概して、製剤は、装置のハウジング内に装填される固形薬物ユニット内に形成される。固形薬物ユニットの各々は、（送達装置が通常植込みの前の組立、保管および取扱い中に晒される温度条件および圧力条件において）実質的に選択的に付与された形状を維持する、固形の別個の物体である。薬物ユニットを、錠剤、カプセル、ペレットまたはビーズの形態とすることができるが、他の構成も可能である。
【０１２４】
固形薬物ユニットを、安定しかつスケーラブルな製造プロセスを使用して形成することができる。特に、薬物錠剤は、患者の膀胱または別の腔、管腔あるいは組織部位内に低侵襲で展開することができる薬物送達装置のハウジング内に装填され、かつ錠剤を効率的に保管するようなサイズおよび形状である。
【０１２５】
固形薬物ユニットを、直接圧縮打錠プロセス、成形プロセスまたは製薬技術分野において既知である他のプロセスによって作製することができる。好適な薬物錠剤形成方法は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１０／０３３０１４９号明細書（ＴＢ１０２）に記載されている。製剤を、装置のハウジング内に加工可能形態で装填することも可能であり、そこで製剤は硬化することができる。たとえば、製剤が溶融し凝固するように構成されている実施形態では、製剤を、溶融させ、溶融形態で装置のハウジングに注入し、後に凝固させることができる。製剤を、装置のハウジングとともに押し出すことも可能であり、ハウジング内で硬化させることができ、その後、ハウジングの長さに沿った間隔を空けた位置で切断して薬物の表面領域が露出したセグメントを形成することができる。
【０１２６】
固形薬物ユニットは、薬物含有物を含む製剤を含み、賦形剤含有物を含むことができる。好ましい実施形態では、薬物含有物は、１種あるいは複数種の薬物、または原薬（ＡＰＩ）を含み、賦形剤含有物は、１種または複数種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。製剤は、体腔あるいは管腔に局部的にまたは体腔あるいは管腔の周囲に局所的に送達するのに有用であるもの等、本質的にあらゆる治療薬、予防薬または診断薬を含むことができる。製剤は、ＡＰＩのみからなる場合もあり、または１種あるいは複数種の賦形剤を含む場合もある。本明細書で用いる、本明細書で記載するあらゆる所定の薬物に対する「薬物」という用語は、塩形態、遊離酸形態、遊離塩基形態および水和物等、その代替形態を含む。「賦形剤」という用語は本技術分野において既知であり、本薬物ユニットで有用な賦形剤の代表的な例としては、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤、染料、充填剤、希釈剤、コーティングまたは防腐剤等の成分とともに、薬物の製造、安定性、分散性、湿潤性および／あるいは放出動態または薬物ユニットの投与を促進する他の非活性成分を含むことができる。薬物は、活性成分の他の形態／タイプもあるが特に、小分子、マクロ分子、生物製剤または代謝産物であり得る。
【０１２７】
選択された（小さい）サイズの所与の薬物送達装置に保管しそこから放出することができる薬物の量を最小限にするために、薬物ユニットは、好ましくは、固形薬物ユニット製造ならびに装置組立および使用考慮事項に必要であるように、賦形剤の重量分率が低減しまたは低く、高い重量分率の薬物またはＡＰＩを含む。この開示の目的で、薬物またはＡＰＩに対する「重量分率」、「重量百分率」および「重量パーセント」等の用語は、塩形態、遊離酸形態、遊離塩基形態または水和物形態等、採用される形態での薬物またはＡＰＩを指す。たとえば、塩形態で９０重量％の薬物を有する固形薬物ユニットは、９０重量％未満の有機塩基形態のその薬物を含むことができる。
【０１２８】
一実施形態では、固形薬物ユニットは、５０重量％を超える薬物である。別の実施形態では、固形薬物ユニットの７５重量％以上が薬物であり、重量の残りが、固形薬物ユニットの作製を容易にする潤滑剤および結合剤等の賦形剤を含む。この開示の目的で、薬物またはＡＰＩに関する「高重量分率」という用語は、賦形剤が、固形薬物ユニットの２５ｗｔ％未満、好ましくは２０ｗｔ％未満、より好ましくは１５ｗｔ％未満およびさらにはより好ましくは１０ｗｔ％未満を構成することを意味する。場合によっては、薬物含有物は、固形薬物ユニットの約７５重量％以上を構成する。より詳細には、薬物含有物は、薬物錠剤の約８０重量％以上を構成することができる。たとえば、薬物含有物は、固形薬物ユニットの約８５重量％と約９９．９重量％との間を構成することができる。いくつかの実施形態では、賦形剤含有物を完全に省略することができる。
【０１２９】
一実施形態では、装置が膀胱内に配置された時に可溶化されて、可溶化された薬物を放出することができるように、薬物および賦形剤が選択され、固形薬物ユニットは水溶性であるように処方される。
【０１３０】
個々の固形薬物ユニットは、本明細書に記載する装置内に適合する本質的にあらゆる選択された形状および寸法を有することができる。一実施形態では、固形薬物ユニットは、ハウジング内の薬物リザーバルーメンが実質的に選択された数の固形薬物ユニットで充填されるようなサイズおよび形状である。各固形薬物ユニットは、特定のハウジングの薬物リザーバルーメンの断面形状に実質的に対応する断面形状を有することができる。たとえば、薬物ユニットを、実質的に円柱状の薬物リザーバルーメン内に配置されるように実質的に円柱状の形状とすることができる。装填された固形薬物ユニットを、いくつかの実施形態では、薬物ハウジング部分を形成して、薬物リザーバルーメンを実質的に充填することができる。
【０１３１】
一実施形態では、固形薬物ユニットは、装置がその展開構成にある時に列に位置合せされる形状である。たとえば、各固形薬物ユニットは、ハウジング内の薬物リザーバルーメンの断面形状に対応する断面形状を有することができ、各固形薬物ユニットは、隣接する固形薬物ユニットの端面に対応する端面形状を有することができる。固形薬物ユニット間の隙間または裂け目は、個々の薬物ユニットがそれらの固形形態を維持するのを可能にしながら、展開中等、装置の変形または移動に適応することができる。したがって、各薬物ユニットを、隣接する薬物ユニットに対して移動することができることが可能であるため、薬物送達装置を、固形薬物が装填されているにも関らず、相対的に可撓性があるかまたは変形可能とすることができる。
【０１３２】
固形薬物ユニットが、薬物送達装置を介して、膀胱等の体内の管腔または腔内に挿入されるかまたは植え込まれるように設計されている実施形態では、薬物ユニットは、尿道等、身体の生体管腔を通して挿入されるような好適なサイズおよび形状である「ミニ錠剤」であり得る。本開示の目的で、「ミニ錠剤」という用語は、概して、実質的に円柱状である端面および側面を有する、形状が実質的に円柱状の固形薬物ユニットを示す。ミニ錠剤は、約１．５ｍｍと約３．１ｍｍとの間等、約１．０ｍｍから約３．２ｍｍの範囲の、端面に沿って延在する直径を有している。ミニ錠剤は、約２．０ｍｍと約４．５ｍｍとの間等、約１．７ｍｍから約４．８ｍｍの範囲の、側面に沿って延在する長さを有している。錠剤の破砕性は約２％未満であり得る。固形薬物ユニットならびにそれを作製するシステムおよび方法の実施形態は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願を参照してさらに後述する。
【０１３３】
一実施形態では、製剤は固形形態である。別の実施形態では、製剤は、高粘性乳濁液または懸濁液等、半固形形態、すなわち、ゲルまたはペーストである。本明細書で用いる固形形態には、特に示さない限り、半固形形態が含まれる。
【０１３４】
薬物は、低溶解性薬物であり得る。本明細書で用いる「低溶解性」という用語は、水中３７℃での溶解度が約０．０１ｍｇ／ｍＬから約１０ｍｇ／ｍＬである薬物を指す。他の実施形態では、薬物は高溶解性薬物である。本明細書で用いる「高溶解性」という用語は、溶解度が水中３７℃で約１０ｍｇ／ｍＬを超える薬物を指す。
【０１３５】
一実施形態において、薬物送達装置は、膀胱癌および前立腺癌等の尿路癌を治療するために使用される。使用することができる薬物としては、抗増殖剤、細胞毒性剤、化学療法剤またはそれらの組合せが挙げられる。尿路癌の治療に好適であり得る薬物の代表的な例としては、カルメットゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、ドセタキセル、シスプラチン、ドキソルビシン、バルルビシン、ゲムシタビン、マイコバクテリア細胞壁ＤＮＡ複合体（ＭＣＣ）、メトトレキサート、ビンブラスチン、チオテパ、マイトマイシン（たとえばマイトマイシンＣ）、フルオロウラシル、ロイプロリド、ジエチルスチルベストロール、エストラムスチン、酢酸メゲストロール、シプロテロン、フルタミド、選択的エストロゲン受容体調節薬（すなわち、タモキシフェン等のＳＥＲＭ）、ボツリヌス毒素およびシクロホスファミドが挙げられる。薬物は、モノクローナル抗体、ＴＮＦ阻害薬、アンチロイキン（ａｎｔｉ−ｌｅｕｋｉｎ）等を含むことができる。薬物はまた、イミキモドまたは別のＴＬＲ７作動薬を含む、ＴＬＲ作動薬等の免疫調節剤でもあり得る。薬物はまた、特に、線維芽細胞成長因子受容体−３（ＦＧＦＲ３）−選択的チロシンキナーゼ阻害薬、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害薬、あるいはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害薬、またはそれらの組合せ等のキナーゼ阻害薬でもあり得る。他の例としては、セレコキシブ、エロロチニブ（ｅｒｏｌｏｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ、パクリタキセル、ポリフェノンＥ、バルルビシン、ネオカルチノスタチン、アパジコン、ベリノスタット（Ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）、インゲノールメブテート（Ｉｎｇｅｎｏｌ  ｍｅｂｕｔａｔｅ）、Ｕｒｏｃｉｄｉｎ（ＭＣＣ）、Ｐｒｏｘｉｎｉｕｍ（ＶＢ４８４５）、ＢＣ８１９（ＢｉｏＣａｎｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｋｅｙｈｏｌｅリンペットヘモシアニン、ＬＯＲ２０４０（Ｌｏｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ウロカニン酸、ＯＧＸ４２７（ＯｎｃｏＧｅｎｅｘ）およびＳＣＨ７２１０１５（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）が挙げられる。薬物治療を、癌組織に標的が定められた従来の放射線療法または手術療法と結合することができる。
【０１３６】
一実施形態では、本明細書に記載する装置に、麻酔薬、鎮痛薬およびそれらの組合せが装填される。麻酔薬は、アミノアミド、アミノエステルまたはそれらの組合せであり得る。アミノアミドまたはアミド型麻酔薬の代表的な例としては、アルチカイン、ブピバカイン、カルチカイン、シンコカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカインおよびトリメカインが挙げられる。アミノエステルまたはエステル型麻酔薬の代表的な例としては、アミロカイン、ベンゾカイン、ブタカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン、ヘキシルカイン、ラロカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、オルトカイン、ピペロカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、プロキシメタカイン、リソカインおよびテトラカインが挙げられる。これらの麻酔薬は、通常、弱塩基であり、それらを塩酸塩等の塩として処方することにより、水溶性とすることができるが、麻酔薬を遊離塩基形態または水和物形態で使用することも可能である。ロントカイン等の他の麻酔薬もまた使用することができる。薬物を、オキシブチニンまたはプロピベリン等、麻酔効果を示す抗ムスカリン化合物とすることも可能である。薬物はまた、本明細書に記載する他の薬物を、単独でまたは局部麻酔薬と組み合わせて含むことも可能である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、鎮痛剤はオピオイドを含む。オピオイド作動薬の代表的な例としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトペプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、マイロフィン（ｍｙｒｏｐｈｉｎｅ）、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの薬学的に許容可能な塩およびそれらの混合物が挙げられる。ミュー、カッパ、デルタおよび痛覚オピオイド受容体作動薬等の他のオピオイド薬物が企図される。
【０１３８】
他の好適な鎮痛剤の代表的な例としては、サリチルアルコール、塩酸フェナゾピリジン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、フルフェニサール、イブプロフェン、インドプロフェン、インドメタシンおよびナプロキセン等の薬剤が挙げられる。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、薬物送達装置は、間質性膀胱炎、放射線性膀胱炎、膀胱痛症候群、前立腺炎、尿道炎、術後痛および腎臓結石等の炎症性病態を治療するために使用される。これらの病態のための所定の薬物の非限定的な例としては、リドカイン、グリコサミノグリカン（たとえば、コンドロイチン硫酸、スロデキシド）、ペントサン・多硫酸ナトリウム（ＰＰＳ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、オキシブチニン、マイトマイシンＣ、ヘパリン、フラボキサート、ケトロラックまたはそれらの組合せが挙げられる。腎臓結石の場合、薬物を、痛みを治療しかつ／または腎結石の溶解を促進するように選択することができる。
【０１４０】
ＩＣの治療に使用することができる薬物の他の非限定的な例としては、Ｔａｎｅｚｕｍａｂ等の神経成長因子モノクローナル抗体（ＭＡＢ）作動薬およびＰＤ−２９９６８５またはガバペンチン等のカルシウムチャネルアルファ−２−デルタ修飾薬が挙げられる。証拠から、膀胱は、神経成長因子（ＮＧＦ）を局部的に発現し、それは、膀胱内への外因的に送達されたＮＧＦは、膀胱過活動を誘発し、解離した膀胱求心性神経の興奮性を増大させるためである（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００８；９：４５３−６６）ことが示唆されている。したがって、記載した送達装置を使用して、ＮＧＦに対してＭＡＢまたは他の薬剤を局部的に送達することが有利であり、治療の効力に対して必要な全投与量が大幅に低減する。証拠により、電圧感応性カルシウムチャネルのα−２−デルタユニットのガバペンチン等との結合が、結合組織炎等の神経因性疝痛の疾患の治療において有効であり得ることと、ＩＣと神経因性疼痛疾患との間に共通のメカニズムがあり得ることもまた示唆されている（Ｔｅｃｈ  Ｕｒｏｌ．２００１  Ｍａｒ，７（１）：４７−４９を参照されたい）。したがって、ＰＤ−２９９６８５またはガベペンチン等のカルシウムチャネルアルファ−２−デルタ修飾薬を、記載した送達装置を使用して局部的に送達することが有利であり、ＩＣの治療における用量関連全身毒性が最小限になる。
【０１４１】
他の膀胱癌治療薬としては、アパジコン（Ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ）、アドリアマイシン、ＡＤ−３２、ドキソルビシン、ドセタキセル、エピルビシン、ゲムシタビン、ＨＴＩ−２８６（ヘミアステリン類似体）、イダルビシン、γ−リノレン酸、ミトザントロン、メグルミンおよびチオテパ等の小分子と、ＥＧＦ−デキストラン、ＨＰＣ−ドキソルビシン、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−ａ２ｂ、ＩＦＮ−γ、α−ラクトアルブミン、ｐ５３アデノベクター、ＴＮＦα等の大分子と、エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）＋ＢＣＧ、ＩＦＮ＋ファルマルビシン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）＋５−ＦＵ（経口）、ＢＣＧ＋ＩＦＮおよび百日咳毒素＋嚢胞切除等の組合せと、マクロファージおよびＴ細胞等の活性細胞と、ＩＬ−２およびドキソルビシン等の膀胱内注入と、ＢＣＧ＋抗線溶薬（ａｎｔｉｆｉｒｉｎｏｌｙｔｉｃｓ）（パラメチル安息香酸またはアミノカプロン酸）およびドキソルビシン＋ベラピミル（ｖｅｒａｐｉｍｉｌ）等の化学療法増感剤と、ヘキシルアミノレブリン酸、５−アミノレブリン酸、ヨードデオキシウリジン（Ｉｏｄｏｄｅｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、ＨＭＦＧ１  Ｍａｂ＋Ｔｃ９９ｍ等の診断薬／画像診断薬と、ホルマリン（Ｆｏｒｍａｌｉｎ）（出血性膀胱炎）等の局所毒性の管理のための薬剤とが挙げられる。
【０１４２】
１つの特定の実施形態では、薬物送達装置は、尿管ステント配置からもたらされる痛み、尿意切迫または頻尿等、尿管ステントの配置に関連して使用される。こうした治療用の所定の薬物の非限定的な例としては、特に抗ムスカリン薬、α−遮断薬、麻薬およびフェナゾピリジンが挙げられる。
【０１４３】
薬物送達装置を使用して、たとえば、切迫性尿失禁および反射性尿失禁を含む尿失禁、頻尿または切迫とともに、膀胱三角部炎を治療することができる。使用することができる薬物としては、抗コリン薬、鎮痙薬、抗ムスカリン薬、β−２作動薬、アルファアドレナリン作動薬（ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｓ）、抗痙攣薬、ノルエピネフリン取込み阻害薬、セロトニン取込み阻害薬、カルシウムチャネル阻害薬、カリウムチャネル開口薬および筋弛緩剤が挙げられる。尿失禁の治療のための好適な薬物の代表的な例としては、オキシブチニン、Ｓ−オキシブチニン、エメプロニウム、ベラパミル、イミプラミン、フラボキサート、アトロピン、プロパンテリン、トルテロジン、ロシベリン、クレンブテロール、ダリフェナシン、テロジリン、トロスピウム、ヒヨスチアミン、プロピベリン、デスモプレシン、バミカミド、臭化クリジニウム、ジサイクロミンＨＣｌ、グリコピロラートアミノアルコールエステル、臭化イプラトロピウム、臭化メペンゾラート、臭化メトスコポラミン、臭化水素酸スコポラミン、臭化イオトロピウム（ｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）、フェソテロジンフマル酸塩、ＹＭ−４６３０３（山之内製薬株式会社、日本）、ランペリゾン（日本化薬株式会社、日本）、イナペリソン（ｉｎａｐｅｒｉｓｏｎｅ）、ＮＳ２１（日本新薬、Ｏｒｉｏｎ、Ｆｏｒｍｅｎｔｉ、日本／イタリア）、ＮＣ−１８００（日本ケミファ株式会社、日本）、ＺＤ−６１６９（Ｚｅｎｅｃａ  Ｃｏ．、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）および
ヨウ素スチロニウム（ｓｔｉｌｏｎｉｕｍ  ｉｏｄｉｄｅ）が挙げられる。
【０１４４】
さらに別の実施形態では、本膀胱内薬物送達装置を使用して、膀胱、前立腺および尿道に関連する感染が治療される。こうした感染の治療に対して、抗生物質、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫、消毒薬、抗ウイルス薬および他の抗感染薬を投与することができる。感染の治療用の薬物の代表的な例としては、マイトマイシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、メタンアミン、ニトロフラントイン、アンピシリン、アモキシシリン、ナフシリン、トリメトプリム、スルホンアミドトリメトプリムスルファメトキサゾール、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、メトロニダゾール、テトラサイクリン、カナマイシン、ペニシリン、セファロスポリン系抗菌薬およびアミノグリコシド系抗菌薬が挙げられる。
【０１４５】
他の実施形態では、薬物送達装置を使用して、膀胱または子宮等の尿生殖器部位の線維症が治療される。線維症を治療する薬物の代表的な例としては、ペントキシフィリン（キサンチン類似体）、抗ＴＮＦ、抗ＴＧＦ薬、ＧｎＲＨ類似体、外因性プロゲスチン、抗プロゲスチン、選択的エストロゲン受容体修飾薬、ダナゾールおよびＮＳＡＩＤが挙げられる。
【０１４６】
植込み型薬物送達装置を使用して、痙攣性膀胱または弛緩性神経因性膀胱を治療することも可能である。神経因性膀胱の治療用の薬物の代表的な例としては、リドカイン、ブピバカイン、メピバカイン、プリロカイン、アルチカインおよびロピバカインと、抗コリン薬と、オキシブチニンまたはプロピベリン等の抗ムスカリン薬と、カプサイシンまたはレシニフェラトキシン等のバニロイドと、Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲｓ）に作用するもの等の抗ムスカリン薬と、バクロフェン等のＧＡＢＡＢ作動薬を含む鎮痙薬と、ボツリヌス毒素と、カプサイシンと、アルファアドレナリン作動薬と、抗痙攣薬と、アミトリプチリン等のセロトニン取込み阻害薬と、神経成長因子作動薬とが挙げられる。様々な実施形態では、薬物は、Ｒｅｉｔｚら、Ｓｐｉｎａｌ  Ｃｏｒｄ  ４２：２６７−７２（２００４）に記載されているように、膀胱求心神経に作用するものか、または遠心性コリン作動性伝達に作用するものがあり得る。
【０１４７】
一実施形態では、薬物は、神経因性排尿筋過活動および／または低コンプライアンス排尿筋による尿失禁の治療に対して知られているものから選択される。これらのタイプの薬物の例としては、膀胱弛緩薬（たとえばオキシブチニン（顕著な筋弛緩作用および局部麻酔作用を伴う抗ムスカリン剤）、プロピベリン、インプラトロプリウム（ｉｍｐｒａｔｒｏｐｒｉｕｍ）、チオトロピウム、トロスピウム、テロジリン、トルテロジン、プロパンテリン、オキシフェンサイクリミン、フラボキサートおよび三環系抗うつ薬）、膀胱および尿道を刺激する神経を遮断する薬物（たとえば、バニロイド（カプサイシン、レシニフェラトキシン）、ボツリヌスＡ毒素）、または排尿筋収縮強度、排尿反射、排尿筋括約筋協調不全を調整する薬物（たとえば、ＧＡＢＡｂ作動薬（バクロフェン）、ベンゾジアゼピン）が挙げられる。別の実施形態では、薬物は、神経学的括約筋不全による尿失禁の治療に対して知られているものから選択される。これらの薬物の例としては、アルファアドレナリン作動薬、エストロゲン、ベータ−アドレナリン作動薬、三環系抗うつ薬（イミプラミン、アミトリプチリン）が挙げられる。さらに別の例では、薬物は、排尿を促進するために知られているものから選択される（たとえば、アルファアドレナリン作動薬（フェントラミン）またはコリン作動薬（ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ））。さらに別の実施形態では、薬物は、抗コリン薬（ジサイクロミン）、カリウムチャネル阻害薬（たとえばベラパミル）トロパンアルカロイド（たとえばアトロピン、スコポラミン）、ノシセプチン／オルファニンＦＱおよびベタネコール（たとえば、ｍ３ムスカリン作動薬、コリンエステル）から選択される。
【０１４８】
ＩＶ．他の装置特徴
本明細書に記載する装置は、植込み手技または回収手技の一部として医師によって装置の（たとえば、Ｘ線撮像またはＸ線透視法による）検出または観察を容易にする放射線不透過性部分または構造体を含むことができる。一実施形態では、ハウジングは、硫酸バリウムまたは本技術分野において既知である別の放射線不透過性充填材等の放射線不透過性材料を含む材料から構成される。いくつかのハウジングを、ハウジングが形成される材料の処理中に、硫酸バリウムまたは別の好適な材料等の放射線不透過性充填材を混合することにより放射線不透過性とすることができる。放射線不透過性材料を、留置フレームを含むそれらの実施形態において留置フレームと関連付けることができる。超音波撮像またはＸ線透視法を使用して、インビボで装置を撮像することができる。
【０１４９】
植込み型薬物送達装置のハウジングは、たとえば固形薬物ユニットからの製剤の放出に続く非吸収性装置本体の除去のために、ひも、ループ、または体腔からの装置の除去を容易にする他の構造体等、回収機構をさらに備えることができる。１つの場合では、尿道を通して装置を引っ張るようにひもを係合させることにより、装置を膀胱から除去することができる。装置を、回収機構によって装置をカテーテルまたは膀胱鏡のルーメン内にまたは尿道内に引き込む時に、比較的幅が狭いかまたは直線形状を呈するように構成することができる。
【０１５０】
Ｖ．装置を作製する方法
植込み型薬物送達装置を作製する方法の実施形態は、ハウジングを形成することと、複数の固形薬物ユニットを形成することと、固形薬物ユニットをハウジング内に装填するステップと、必要な場合は、ハウジングを留置フレームに関連付けることとを含むことができる。いくつかの実施形態では、留置フレーム（存在する場合）を、固形薬物ユニットをハウジング内に装填する前にハウジングに関連付けることができる。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、ハウジングを形成することは、１つまたは複数の薬物リザーバルーメンを画定する壁を有する可撓性本体と、任意選択的に留置フレームルーメンとを形成することを含む。たとえば、ハウジングを、シリコーン等のポリマーを押し出すかまたは成形することによって形成することができる。特に、ハウジングを形成することは、長手方向縁に沿って実質的に位置合せされかつ隣接する２つのチューブまたは壁を一体的に形成することを含むことができる。別法として、２つのルーメンを別個に形成して、接着剤等により互いに取り付けることができる。留置フレームを含まない実施形態の場合、ハウジングを、留置形状を呈するようにプログラムすることができる。プログラミングは、ハウジングが形成される材料の一部を熱処理するかまたは架橋することを含むことができる。ハウジングを形成し留置形状（必要な場合）を付与する他の方法もまた採用することができる。
【０１５２】
留置フレームを形成することは、たとえば超弾性合金または形状記憶材料から弾性ワイヤーまたはストリップを形成することと、弾性ワイヤーまたはストリップを、自然に留置形状を呈するように「プログラムする」こととを含むことができる。熱処理を使用して、弾性ワイヤーまたはストリップを、留置フレームを呈するようにプログラムすることができる。たとえば、留置フレームを、弾性ワイヤーまたはストリップをプレッツェル形状に形成し、弾性ワイヤーまたはストリップを、５分を超える期間、５００℃を超える温度で熱処理することによって形成することができる。留置フレームが低弾性率エラストマーを含む実施形態では、留置フレームを形成するステップは、留置フレームがばねとして機能するように、フレームに１つまたは複数の巻線、コイル、ループまたは渦巻き線を形成することを含むことができる。たとえば、留置フレームを、特に、押出成形、液状樹脂射出成形、トランスファー成形またはインサート成形によって形成することができる。
【０１５３】
ハウジングを留置フレームに関連付けることは、ハウジングに関連する留置フレームルーメン（存在する場合）内に留置フレームを挿入することを含むことができる。留置フレームの遠位端を鈍化することにより、ハウジングの壁に穴を開けることなく留置フレームルーメンに留置フレームを押し通すのを容易にすることができる。ハウジングを留置フレームに関連付けることは、存在する場合は留置フレームルーメンを、留置フレームが装填された後に充填材料で充填することをさらに含むことができる。充填材料は、留置フレームによって占有されない留置フレームルーメンの残りの一部またはすべてを占有することができる。ハウジングを留置フレーム部分に関連付けることは、ハウジングを留置フレームの周囲でオーバーモールドすることによる等、２つの部分を合わせて一体的に形成することを含むことができる。
【０１５４】
モノリシックハウジングまたはモジュール式ハウジングユニットを、成形プロセスまたは押出プロセスによって作製することができる。成形構造体または押出構造体を、切断、ドリル加工または機械的穿孔のうちの１つまたは複数によって完成したハウジング内にさらに処理して、個々の薬物リザーバルーメンおよび／またはモジュール式ハウジングユニットを形成することができる。別法として、薬物リザーバルーメンまたは通り穴を構造体内に成形することができる。構成要素を、接着剤、締結具および／またはひも（ｓｔｒｕｎｇ）によって留置フレームとともに組み立てるかまたは合わせて接続することも可能である。
【０１５５】
固形薬物ユニットを、図１１〜図２２を参照して上述したようにあらゆる好適な手段により、薬物送達装置内に装填することができる。他の固形薬物ユニット装填方法を使用することができる。
【０１５６】
植込み型薬物送達装置を作製する方法のいくつかのステップまたはサブステップを、他の順序でまたは同時に行うことができる。たとえば、薬物ユニットが装置本体に装填される前または後に、留置フレームをハウジングに関連付けることができる。
【０１５７】
ＶＩ．薬物送達方法
本明細書に開示する装置および方法を、男性あるいは女性であっても、大人あるいは子供であっても人間で使用するように、または獣医学用途または家畜用途等、動物で使用するように適合させることができる。したがって、「患者」という用語は、人間または他の哺乳類の対象を指すことができる。
【０１５８】
装置を、非外科的に植え込むことができ、装置は、植込み手技が終了した後に数日間、数週間、数か月またはそれより長く薬物を送達することができる。たとえば、装置を、尿道等の身体の生体管腔内に配置された、カテーテルまたは膀胱鏡等の展開器具を通して、膀胱等の体腔内に展開することができる。展開器具は、通常、身体内腔から除去されるが、薬物送達装置は、規定された治療期間、膀胱または他の体腔内に残る。
【０１５９】
装置を、いくつかの実施形態では、患者の膀胱内に、独立した手技で、または別の泌尿器学手技あるいは手術または他の手技あるいは手術とともにその他方の手技の前に、その間にまたはその後に、展開することができる。装置は、周術期に、術後に、または両方で、治療または予防のために局部組織および／または局所組織に送達される、１種又は複数種の薬物を放出することができる。
【０１６０】
一例では、薬物送達装置を展開器具に通し、展開器具から装置を体内に放出することにより、装置は植え込まれる。装置が、膀胱等の体腔内に展開される場合、装置は、展開器具から腔内に現れると、拡張形状またはより厚い形状等、留置形状を呈する。展開器具は、カテーテル、たとえば尿道カテーテルまたは膀胱鏡等のあらゆる好適なルーメン装置であり得る。これらの用語は、本明細書では、特に明示的に示さない限り同義で用いられている。展開器具は、市販の装置、または本薬物送達装置に対して特別に適合されたで装置であり得る。
【０１６１】
薬物送達装置を、たとえば薬物送達装置が膀胱内に入る際に器具のルーメンから出るまで、スタイレットまたは潤滑剤あるいは他の流体の流れによって駆動されて、展開器具を通過することができる。したがって、装置を、大人または子供の、治療を必要としている男性または女性の人間の患者の膀胱内に植え込むことができる。
【０１６２】
インビボで展開されると、装置は、その後、展開部位において１つまたは複数の組織に局部的に、かつ／または展開部位から遠位の他の組織に局所的に、１つまたは複数の病態の治療のための１種または複数種の薬物を放出することができる。放出を、制御することができ、放出は、長期間にわたって有効な量で薬物を放出することができる。その後、装置を除去し、吸収させ、排出させ、またはそれらのいくつかの組合せを行うことができる。いくつかの実施形態では、装置は、膀胱内に存在し、２週間、３週間、４週間、１か月またはそれより長く等、所定期間にわたって薬物を放出する。
【０１６３】
植え込まれると、装置は、所望の所定期間にわたって、所望の量の薬物を長期にわたり、連続して、断続的に、または周期的に放出することができる。実施形態では、装置は、１２時間、２４時間、５日間、７日間、１０日間、１４日間または２０日間、２５日間、３０日間、４５日間、６０日間あるいは９０日間またはそれより長く等、長期間にわたって所望の投与量の薬物を送達することができる。薬物の送達速度および投与量を、送達されている薬物と治療されている疾患または病態とに応じて選択することができる。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、装置からの薬物の溶出は、装置内の薬物の溶解に続いて発生する。体液が装置に入り、薬物と接触し、薬物を可溶化し、その後、溶解した薬物は、装置から拡散するか、または浸透圧下であるいは拡散を介して装置から流れる。たとえば、装置が膀胱内に植え込まれる場合、薬物は、尿と接触すると可溶化することができる。
【０１６５】
装置を使用して、間質性膀胱炎、放射線性膀胱炎、骨盤痛、過活動膀胱症候群、膀胱癌、神経因性膀胱、神経因性あるいは非神経因性膀胱括約筋機能障害、感染、術後痛、または膀胱に送達される薬物で治療される他の疾患、障害および病態を治療することができる。装置は、膀胱に局部的に、膀胱の近くの他の部位に局所的に薬物を放出することができる。装置は、膀胱の容量、コンプライアンスおよび／または無抑制収縮の頻度等、膀胱機能を改善し、膀胱または他の近くの部位における痛みおよび不快感を低減し、あるいは他の効果を有し、またはそれらの組合せを行う薬物を送達することができる。膀胱で展開される装置はまた、特に、腎臓、尿道、尿管、陰茎、精巣、精嚢、精管、射精管、前立腺、膣、子宮、卵巣あるいは卵管またはそれらの組合せを含む、身体の泌尿器系または生殖系内の他の位置等、体内の尿生殖器部位に、治療的に有効な量の１種または複数種の薬物を送達することも可能である。たとえば、薬物送達装置を、他の疾患、障害および病態もあるが特に、腎結石または線維症、勃起不全の治療に使用することができる。
【０１６６】
一実施形態では、薬物送達装置は、尿生殖器組織における疾患または障害等、何らかの発生源から発生する痛み、または、特に手術、カテーテル法、アブレーション、医療装置植込み、または石あるいは異物除去等、何らかの膀胱手技から生じる痛みの管理のために、鎮痛剤を局部的に送達するように、膀胱内に植え込まれる。たとえば、鎮痛剤を、医療器具を尿管内にあるいは尿管に通すことに関連する術後痛、または膀胱から離れた部位における他の術後痛等、何らかの発生源から発生する近くの痛みを管理するために、近くの部位に局所的に送達するように、膀胱内に放出することができる。
【０１６７】
一実施形態では、マイトマイシンＣのペイロードを有する装置を、膀胱に送達することができ、マイトマイシンＣを、長期間にわたって装置から連続的に放出することができる。薬物ペイロードは、この実施形態では、装置のサイズを低減するように固形形態であり、それにより、膀胱刺激および患者の不快感を低減する。
【０１６８】
一実施形態では、装置は、異なる時点で放出される薬物の２つのペイロードを有することができる。第１ペイロードを、比較的迅速な放出に適合させることができ、第２ペイロードを、より連続的な放出に適合させることができる。
【０１６９】
その後、装置が非吸収性であるかまたは他の理由で除去する必要がある場合等、装置を体内から回収することができる。この目的に対する回収装置は、本技術分野において既知であり、またはそれを特別に製造することができる。装置を、回収が不要であるように、完全にまたは部分的に生体侵食性、吸収性または生体分解性とすることも可能であり、それは、装置全体が吸収されるか、または装置が、たとえば排尿中に膀胱から排出されるのに十分に分解するためである。装置を、薬物の幾分か、または好ましくは薬物の大部分あるいはすべてが放出されるまで、回収するかまたは吸収させなくてもよい。必要な場合、回収と同じ手技の間に、または後に、新たな薬物装填装置を後に植え込むことができる。
【０１７０】
本発明を、以下の非限定的な実施例を参照してさらに理解することができる。
【実施例】
【０１７１】
実施例１：種々の装置設計からのマイトマイシンＣの拡散
さまざまなハウジング構造体から、マイトマイシンＣ（「ＭＭＣ」）、すなわち低水溶性薬物を送達する実現可能性を確定するように、調査を行った。合計８個の装置、すなわち４つの異なる構成の２つの装置を、２．６５ｍｍ内径（「６００」管材）シリコーンチューブから形成し、約６０ｍｇの総ペイロードに対してＭＭＣ錠剤の加圧錠剤を装填した。
【０１７２】
４つの構成は、（１）単一開放端を有し、ＭＭＣ錠剤の単一面を提示する装置と、（２）２つの対向する開放端を有し、ＭＭＣ錠剤の２つの面を提示する装置と、（３）２つの対向する開放端と２つのＭＭＣ錠剤の間の管材におけるスリッとを有し、それによりＭＭＣ錠剤の４つの面を有効に提示する装置と、（４）錠剤の外面全体を露出させる、収容されていないＭＭＣ錠剤（すなわちハウジングなし）とであった。各構成の２つを試験した。
【０１７３】
４つの構成の各々を、３７℃の１００ｍＬの脱イオン水内に別個に配置した。薬物／装置の最初の３つの構成は、試験期間にわたり水と接触する固形薬物の一定表面積を提供した。対照的に、第４構成、すなわち収容されていない薬物錠剤では、水に晒された固形薬物の表面積は、薬物が表面で溶解する際に経時的に変化した。ＭＭＣの溶解／放出を、水のアリコートを除去し、各時点の後で直接ＨＰＬＣを使用してＭＭＣに対して分析することにより、周期的に測定した。
【０１７４】
７日間にわたる放出速度を計算した。図４０に示すように、放出プロファイルデータは、シリコーンハウジング構造体における開放領域から溶解および拡散を介して薬物を送達することが実現可能であることと、流体環境、たとえば薬物装填装置が展開される水溶液に晒される固形薬物形態の表面積を増大させることにより、放出速度を上昇させることができることとを論証した。
【０１７５】
図４１は、構成３に対する０日目〜８日目の各々のクロマトグラフを示す。比較的一定レベルのＭＭＣを観察することができる。関連する化合物（ＲＲＴ０．６３２およびＲＴ０．８３６）は、ＭＭＣの分解産物であると考えられる。しかしながら、分解産物は経時的に増加せず、それは、ＭＭＣ分解が、装置内に収容されている間は発生しないが、主にまたは完全に溶解および放出に続いて発生することを示唆していることが留意される。
【０１７６】
実施例２：ハウジングモジュールからのマイトマイシンＣのインビトロ放出
マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）の錠剤が装填されたハウジング装置モジュールを作製し、ＭＭＣのインビトロ放出を観察した。
【０１７７】
錠剤を、１００％マイトマイシンＣ粉末から、Ｃａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓを使用して作製した。錠剤の直径は２．１ｍｍまたは２．６ｍｍであり、高さは２ｍｍであった。錠剤の質量は、２．１ｍｍ径錠剤の場合はおよそ１０ｍｇであり、２．６ｍｍ径錠剤の場合はおよそ１６ｍｇであった。図４２ａにＭＭＣ錠剤４０２を示す。
【０１７８】
ハウジングモジュールを、シリコーンチューブおよびシリコーン接着剤のセグメントから作製した。図４２ｂは、組み立てられた装置モジュール４００を示し、そこでは、ＭＭＣ錠剤４０２がハウジングモジュール４０４に装填されているように示されている。錠剤４０２の表面「ｂ」は、シリコーンチューブ４０６で包囲され、表面「ｃ」はシリコーン接着剤４０８に接触していた。
【０１７９】
ＭＭＣ錠剤４０２の表面「ａ」を、８日間の試験期間、脱イオン水の放出媒体に晒した。特に、ハウジングモジュール４００を、３７℃の２０ｍＬ脱イオン水に浸漬し、放出媒体を、試験期間中、毎日完全に補充した。試験期間にわたってＭＭＣの累積放出を測定した。インビトロ放出データを図４３に示す（ｎ＝３、エラーバーは平均の周辺の標準偏差を示す）（いくつかのエラーバーは図示しておらず、すなわち、それらは符号より小さい場合である）。
【０１８０】
侵食面が、表面「ａ」から表面「ｃ」まで伝播し、錠剤がすべて侵食されるまでほぼゼロ次放出が達成されたことが観察された。「Ａ」では、３つのモジュールを使用し、「Ｃ」では１つを使用した。データは、放出速度が、総露出面積によって、または図４２ｂにおける表面「ａ」によって決まったことを示す。
【０１８１】
実施例３：ハウジングモジュールからのマイトマイシンＣのインビトロ放出
実施例２で説明した実験を、ＭＭＣ錠剤処方を変更して繰返し、賦形剤を含む効果を観察した。図４３における「Ｃ」と同じ構成および実験方法を使用した。高さが２ｍｍの２．１ｍｍ径錠剤を、５％（ｗ／ｗ）ＰＶＰ（Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ−２９／３２）、ＰＥＯ１００ＫまたはＰＥＧ８Ｋを９５％マイトマイシンＣ粉末に追加し、その後、その混合物を加圧して、各々がおよそ１０ｍｇの質量である錠剤を形成することによって作製した。図４４に示すように、これらの賦形剤を追加することにより、放出速度の上昇が観察された（ｎ＝３、エラーバーは平均の周辺の標準偏差を示す）（いくつかのエラーバーは図示しておらず、すなわち、それらは符号より小さい場合である）。
【０１８２】
本明細書で引用した刊行物およびそれらが引用された材料は、特に参照により組み込まれる。本明細書に記載した方法および装置の変更および変形は、当業者には上述した詳細な説明から明らかとなろう。こうした変更および変形は、添付の特許請求の範囲内にあるように意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
0006043730.tif 000016
【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
0006043730.tif 000027
【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
0006043730.tif 000036
【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
0006043730.tif 000039
【図３９】
0006043730.tif 000040
【図４０】
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【図４１】
0006043730.tif 000042
【図４２ａ】
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【図４２ｂ】
0006043730.tif 000044
【図４３】
0006043730.tif 000045
【図４４】
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