(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物：
【化１】
0005988379.tif 000138
式中、
Ｘは、−ＮＲ'Ｒ"または−ＯＲ"'であり；
Ｙは−ＣＮであり；
Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ｎ−ヒドロキシＣ1-4アルキル、−ＳＯ2−Ｒ1、または−ＣＯ−Ｒ1であり；
Ｒ"は、Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ3、１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキル、またはＲ4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルである環部分であり；
または、Ｒ'およびＲ"は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ2、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ1、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、および−（ＣＨ2）m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）からなる群より独立して選択される置換基により一置換または多置換されており；
Ｒ"'は、Ｈであり；
各Ｒ1は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであり；
各Ｒ2は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、Ｆ、−ＮＨＲ1、−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−ＳＯ2−Ｒ1、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ1）−ＳＯ2−Ｒ1、−ＣＯＯＲ1、−ＯＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯＲ1、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびＲ4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル、またはフェニルである環であり；
各Ｒ3は、独立して、Ｒ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、または１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであり；
各Ｒ4は、独立して、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＨＮＲ1、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ1、−ＮＨＣＯ−Ｒ1であり；
各Ｒ5は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであり、あるいは、２つのＲ5が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ1により置換されており；
各ｍは独立して、０，１，２，または３である。
【請求項２】
前記化合物が少なくとも９０％の鏡像異性体純度を有することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−ＮＲ'Ｒ"であることを特徴とする請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−ＯＲ"'であることを特徴とする請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ"がＨ、−ＳＯ2−Ｒ3、または−（ＣＲaＲb）n−Ｒ2であり、各Ｒaおよび各Ｒbが、独立して、Ｈ、ヒドロキシルおよびメチルからなる群より選択され、または同じ炭素原子に結合したＲaおよびＲbが一緒になってオキソであり、ｎは０，１，２，または３であることを特徴とする請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ1、−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、または−ＣＯＯＨであることを特徴とする請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が、−Ｃ2Ｈ4−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、またはＲ2により置換されたＣ2アルキルであり、Ｒ2はＣ1-3アルコキシであることを特徴とする請求項５または６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ’がＨである請求項５から７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
下記化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【化２−１】
0005988379.tif 000139
【化２−２】
0005988379.tif 000140
【化２−３】
0005988379.tif 000141
【化２−４】
0005988379.tif 000142
【化２−５】
0005988379.tif 000143
【化２−６】
0005988379.tif 000144
【請求項１０】
下記化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物からなる群より選択されることを特徴とする請求項９記載の化合物。
【化３】
0005988379.tif 000145
【請求項１１】
請求項１から１０いずれか１項記載の化合物および適切な賦形剤を有してなる医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から１０いずれか１項記載の化合物および第２の薬品を有してなる組合せ医薬。
【請求項１３】
前記第２の薬品が、多発性硬化症、移植拒絶、または成人性呼吸促迫症候群の治療のために医学的に必要とされるものであることを特徴とする請求項１２記載の組合せ医薬。
【請求項１４】
効果的な量の請求項１から１０いずれか１項記載の化合物、請求項１１記載の医薬組成物、または請求項１２記載の組合せ医薬を含む、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化のための組成物。
【請求項１５】
前記化合物が、該化合物がスフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ３を活性化または受容体活性化するよりも大きい程度で前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を活性化または受容体活性化することを特徴とする請求項１４記載の組成物。
【請求項１６】
効果的な量の請求項１から１０いずれか１項記載の化合物を含む、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調を治療するための組成物。
【請求項１７】
前記体調の不調が、多発性硬化症、移植拒絶、急性呼吸促迫症候群、潰瘍性大腸炎、インフルエンザ、クローン病、または成人性呼吸促迫症候群を含むことを特徴とする請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
前記式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓが以下の構造を有することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【化４】
0005988379.tif 000146
【請求項１９】
下記よりなる群から選択される化合物。
【化５】
0005988379.tif 000147
【発明の詳細な説明】
【関連出願の説明】
【０００１】
本出願は、その開示を全てここに引用する、２００９年１１月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／２６１２８２号および２００９年１１月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／２６２４７４号の優先権を主張するものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１のアゴニストである化合物、それらの合成方法およびそれらを治療および／または予防に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｓ１Ｐ1／ＥＤＧ1受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）であり、内皮細胞分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体ファミリーの一員である。ＥＤＧ受容体の内因性リガンドとしては、スフィンゴシン−１−リン酸受容体（Ｓ１Ｐ）などのリゾリン脂質が挙げられる。全てのＧＰＣＲのように、受容体のライゲーションは、Ｇタンパク質の活性化により第２メッセンジャーシグナルを伝搬させる。
【０００４】
小分子Ｓ１Ｐ1アゴニストおよびアンタゴニストの開発により、Ｓ１Ｐ1／Ｓ１Ｐ−受容体シグナル伝達システムのいくつかの生理学的役割に関する洞察力が与えられた。Ｓ１Ｐ1受容体の活性化作用により、リンパ球のトラフィッキングを混乱させ、リンパ節および他の二次リンパ系組織内にそれらを隔離する。このことは、急激で可逆的なリンパ球の減少をもたらし、おそらく、リンパ管内皮細胞およびリンパ球自体の両方への受容体ライゲーションによるものである（非特許文献１）。リンパ球隔離の臨床的に価値のある結果は、末梢組織における炎症および／または自己免疫反応性の部位からそれらを排除することである。
【０００５】
Ｓ１Ｐ1の受容体活性化作用(agonism)が、希突起膠細胞前駆細胞の生存を促進することも報告されている（非特許文献２）。この活動は、リンパ球隔離と共に、中枢神経系の炎症および自己免疫状態を治療する上で有用であろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Rosen et al, Immunol. Rev., 195:160-177, 2003
【非特許文献２】Miron et al, Ann. Neurol., 63:61-71, 2008
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１、Ｓ１Ｐ1のアゴニストとして機能を果たすように適合した複素環式化合物；その調製方法、およびＳ１Ｐ1の活性化により媒介される体調の不調の治療において、またはＳ１Ｐ1の活性化が医学的に必要とされるときなどに、使用する方法に関する。
【０００８】
本発明のある実施の形態は、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物を含む：
【化１】
0005988379.tif 000002
【０００９】
Ｘは、−ＮＲ'Ｒ"または−ＯＲ"'であって差し支えなく、Ｙは−ＣＮ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、Ｉ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＲ1であって差し支えない。Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ｎ−ヒドロキシＣ1-4アルキル、−ＳＯ2−Ｒ1、または−ＣＯ−Ｒ1であって差し支えない。Ｒ"は、Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ3、１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキル、またはＲ4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルである環部分であって差し支えない。Ｒ"'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、または−ＣＯ−Ｒ1であって差し支えない。あるいは、Ｒ'およびＲ"が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ2、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ1、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、および−（ＣＨ2）m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）から独立して選択される置換基により一置換または多置換されている。  
各Ｒ1は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであって差し支えなく、各Ｒ2は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、Ｆ、−ＮＨＲ1、−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−ＳＯ2−Ｒ1、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ1）−ＳＯ2−Ｒ1、−ＣＯＯＲ1、−ＯＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯＲ1、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびＲ4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル、またはフェニルである環であって差し支えない。  
各Ｒ3は、独立して、Ｒ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、または１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであって差し支えなく；各Ｒ4は、独立して、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＨＮＲ1、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ1、−ＮＨＣＯ−Ｒ1であって差し支えない。各Ｒ5は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであって差し支えなく、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって２つのＲ5が、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ1により置換されている。各ｍは独立して、０，１，２，または３である。
【００１０】
ある実施の形態において、本発明の化合物および適切な賦形剤を含む薬剤組成物が提供される。
【００１１】
ある実施の形態において、薬品の調製を含む、本発明の化合物の使用方法が提供される。
【００１２】
ある実施の形態において、本発明の化合物および第２の薬品を含む薬剤の組合せが提供される。様々な実施の形態において、第２の薬品は、多発性硬化症、移植拒絶、急性呼吸窮迫症候群または成人性呼吸促迫症候群の治療のために医学的に必要とされる。
【００１３】
ある実施の形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化(activation)または受容体活性化(agonism)方法であって、この受容体サブタイプ１を、請求項１記載の化合物に接触させる工程を有してなる方法が提供される。様々な実施の形態において、請求項１記載の化合物は、その化合物がスフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ３を活性化または受容体活性化するよりも大きい程度に、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を活性化または受容体活性化する。
【００１４】
ある実施の形態において、Ｓ１Ｐ1受容体の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調を治療する方法が提供される。様々な実施の形態において、例えば、Ｓ１Ｐ3受容体に対する、Ｓ１Ｐ1受容体の選択的な活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる。様々な実施の形態において、体調の不調は、多発性硬化症、移植拒絶、または急性呼吸窮迫症候群を含む。
【００１５】
ある実施の形態において、本発明の化合物を含むある化合物の不斉合成方法が提供される。ある他の実施の形態において、本発明は、そのような不斉合成方法に関連するある中間化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明のある実施の形態は、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物を含む：
【化２】
0005988379.tif 000003
【００１７】
Ｘは、−ＮＲ'Ｒ"または−ＯＲ"'であって差し支えなく、Ｙは−ＣＮ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、Ｉ、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＯＲ1であって差し支えない。Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ｎ−ヒドロキシＣ1-4アルキル、−ＳＯ2−Ｒ1、または−ＣＯ−Ｒ1であって差し支えない。Ｒ"は、Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ3、１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキル、またはＲ4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルである環部分であって差し支えない。Ｒ"'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、または−ＣＯ−Ｒ1であって差し支えない。あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になってＲ'およびＲ"が、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ2、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ1、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、および−（ＣＨ2）m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）から独立して選択される置換基により一置換または多置換されている。
【００１８】
各Ｒ1は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであって差し支えなく、各Ｒ2は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、Ｆ、−ＮＨＲ1、−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−ＳＯ2−Ｒ1、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ1）−ＳＯ2−Ｒ1、−ＣＯＯＲ1、−ＯＣＯ−Ｒ1、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、−Ｎ（Ｒ1）−ＣＯＲ1、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびＲ4により必要に応じて置換された環部分であって、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル、またはフェニルである環であって差し支えない。
【００１９】
各Ｒ3は、独立して、Ｒ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、または１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであって差し支えなく；各Ｒ4は、独立して、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＨＮＲ1、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ1、−ＮＨＣＯ−Ｒ1であって差し支えない。各Ｒ5は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであって差し支えなく、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって２つのＲ5が、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ1Ｒ1）、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ1により置換されている。各ｍは独立して、０，１，２，または３である。
【００２０】
ある実施の形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−Ｒまたはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物の構造を有する。他の実施の形態において、本発明の化合物は、式Ｉ−Ｓまたはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物の構造を有する。
【００２１】
ある実施の形態において、本発明は、実質的に鏡像異性的に純粋である化合物を提供する。
【００２２】
ある実施の形態において、本発明は、化合物であって、１０１番目のアミノ酸残基がアスパラギンからアラニンに変えられるような野生型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１に対する１つの突然変異を有する突然変異型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとして、その化合物のＥＣ50の１０分の１以下の、野生型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとしてのＥＣ50を有する化合物を提供する。
【００２３】
ある実施の形態において、本発明は、化合物であって、１０１番目のアミノ酸残基がアスパラギンからアラニンに変えられるような野生型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１に対する１つの突然変異を有する突然変異型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとして、その化合物のＥＣ50の２０分の１以下の、野生型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとしてのＥＣ50を有する化合物を提供する。
【００２４】
ある実施の形態において、本発明は、化合物であって、ラットにこの化合物を投与して５または１４日後のラットにおいて測定して、少なくとも５の治療指数を有する化合物であり、この治療指数が、（ｉ）そのような投与の５または１４日の終わりでの肺／末端体重比における１０パーセント以下の増加を達成するそのような化合物の最高用量の、（ｉｉ）ラットにおける５０％のリンパ球減少を達成するそのような化合物の用量に対する比率として計算されるものである化合物を提供する。ある実施の形態において、そのような治療指数は少なくとも１０であり、ある実施の形態において、その治療指数は少なくとも２０である。ある実施の形態において、ある化合物の治療指数は、そのような化合物の鏡像異性体の治療指数よりも少なくとも５倍大きい。
【００２５】
ある実施の形態において、本発明は、化合物であって、ラットにこの化合物を投与して５または１４日後のラットにおいて測定して、少なくとも５の治療指数を有する化合物であり、この治療指数が、（ｉ）そのような投与の５または１４日の終わりでの肺／末端体重比における１０パーセント以下の増加を達成するそのような化合物の最高用量の、（ｉｉ）ラットにおける５０％のリンパ球減少を達成するそのような化合物の用量に対する比率として計算されるものである化合物を提供する。ある実施の形態において、そのような治療指数は少なくとも１０であり、ある実施の形態において、その治療指数は少なくとも２０である。ある実施の形態において、ある化合物の治療指数は、そのような化合物の鏡像異性体の治療指数より大きい。ある実施の形態において、ある化合物の治療指数は、そのような化合物の鏡像異性体の治療指数の少なくとも１５０％である。
【００２６】
ある実施の形態において、本発明は、ＹがＣｌである化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、ＹがＣＦ3である化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、ＹがＣＮである化合物を提供する。ある実施の形態において、ＹがＩである化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｙが−ＣＯＯＨである化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｙが−ＣＯＯＲ1である化合物を提供する。
【００２７】
ある実施の形態において、本発明は、Ｘが−ＮＲ'Ｒ"である化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、Ｘが−ＯＲ"'である化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｘが−ＯＲ"'である化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｘが−ＯＨである化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、Ｘが−ＯＣＯ−Ｒ1である化合物を提供する。
【００２８】
ある実施の形態において、本発明は、Ｒ1がＣ1-3アルキルである化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、Ｒ'がＨである化合物を提供する。
【００２９】
ある実施の形態において、本発明は、Ｒ'が−ＣＯＲ1である化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、Ｒ'がＳＯ2−Ｒ1である化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｒ"がＨである化合物を提供する。
【００３０】
ある実施の形態において、本発明は、Ｒ"が−ＳＯ2−Ｒ3である化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、Ｒ"がＣ1-4アルキルであり、Ｃ1-4アルキルが、Ｒ2により定義される１以上の置換基により必要に応じて置換されている化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｒ"が−（ＣＲaＲb）n−Ｒ2であり、各Ｒaおよび各Ｒbが、独立して、Ｈ、ヒドロキシルおよびメチルのいずれであっても差し支えなく、またはＲaおよびＲbが、一緒になり得る同じ炭素と結合してオキソを形成する（すなわち、それらが結合する炭素がカルボニル部分を形成する）化合物を提供する。そのようなある実施の形態において、ｎは０，１，２，または３であって差し支えなく、ある実施の形態において、ｎは２である。そのようなある実施の形態において、Ｒ2は、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ1、−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）、または−ＣＯＯＨであって差し支えない。
【００３１】
ある実施の形態において、本発明は、Ｒ3が、１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルである化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｒ2がＯＨである化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、Ｒ2がＣ1-3アルコキシである化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｒ3が（ＣＨ2）2−ＯＲ1である化合物を提供する。
【００３２】
ある実施の形態において、本発明は、ＹがＣＮであり、Ｘが−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ3である化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｒ3が−Ｃ2Ｈ5−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）または−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）である化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、ＹがＣＮであり、Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5Ｒ5）である化合物を提供する。
【００３３】
ある実施の形態において、Ｘは−ＮＨ2であり、そのような実施の形態のあるものにおいて、ＹはＣＮである。
【００３４】
ある実施の形態において、本発明は、化合物１〜５５：
【化３−１】
0005988379.tif 000004
【化３−２】
0005988379.tif 000005
【化３−３】
0005988379.tif 000006
【化３−４】
0005988379.tif 000007
【化３−５】
0005988379.tif 000008
【化３−６】
0005988379.tif 000009
【００３５】
またはその任意の薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの１つ以上を提供する。そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、化合物８，１３，２９，３３，３７，および４９から選択される化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩、エステル、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、ホモログ、またはプロドラッグを提供する。
【００３６】
ある実施の形態において、式Ｉの本発明の化合物であって、少なくとも１つの不斉中心を有し、実質的に鏡像異性的に純粋である化合物が提供される。
【００３７】
他の実施の形態において、式Ｉの本発明の化合物および適切な賦形剤を含む薬剤組成物が提供される。
【００３８】
他の実施の形態において、本発明の化合物および第２の薬品を含む薬剤の組合せが提供される。さらに他の実施の形態において、本発明の化合物および第２の薬品を含む薬剤の組合せであって、第２の薬品が、多発性硬化症、移植拒絶、または成人性呼吸促迫症候群の治療のために医学的に必要とされる薬剤の組合せが提供される。
【００３９】
ある実施の形態において、薬品の調製に本発明の化合物を使用する方法が提供される。
【００４０】
ある実施の形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を効果的な量の本発明の化合物と接触させることによって、この受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化方法が提供される。さらに別の実施の形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を効果的な量の本発明の化合物と接触させることによって、この受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化方法であって、前記化合物が、該化合物がスフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ３を活性化または受容体活性化するよりも大きい程度で、前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を活性化または受容体活性化する方法が提供される。さらに別の実施の形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を効果的な量の本発明の化合物と接触させることによる、この受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化方法であって、前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１が、生きている哺乳類内に配置される方法が提供される。
【００４１】
ある実施の形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調(malcondition)を治療する方法であって、効果的な量の本発明の化合物を、患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度で十分な期間に亘り患者に投与することによる方法が提供される。さらに別の実施の形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調を治療する方法であって、効果的な量の本発明の化合物を、患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度で十分な期間に亘り患者に投与することによる方法であり、Ｓ１Ｐ受容体の他のサブタイプに対するＳ１Ｐ受容体サブタイプ１の選択的な活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる方法が提供される。さらに他の実施の形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調を治療する方法であって、効果的な量の本発明の化合物を、患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度で十分な期間に亘り患者に投与することによる方法であり、体調の不調が、移植臓器または組織の拒絶；移植によりもたらされる移植片対宿主病；慢性関節リウマチを含む自己免疫症候群；急性呼吸促迫症候群；成人性呼吸促迫症候群；インフルエンザ；癌；全身性エリテマトーデス；橋本甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；多発性硬化症；重症筋無力症；Ｉ型およびII型糖尿病；ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット症候群に関連するブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；慢性同種移植脈管障害；リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；炎症性および過剰増殖性皮膚病；免疫異常疾患の皮膚徴候；乾癬；アトピー性皮膚炎；骨髄炎；接触皮膚炎；湿疹性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；水疱性類天疱瘡；表皮水疱症；蕁麻疹；血管性水腫；脈管炎；紅斑；皮膚好酸球増加症；ニキビ；円形脱毛；角結膜炎；春季結膜炎；角膜炎；ヘルペス性角膜炎；角膜上皮萎縮症；角膜白斑；眼天疱瘡；モーレン潰瘍；潰瘍性角膜炎；強膜炎；グレーブス眼症；フォークト・小柳・原田症候群；サルコイドーシス；花粉アレルギー；可逆的な気道閉塞疾患；気管支喘息；アレルギー性喘息；内因性喘息；外因性喘息；塵埃喘息；慢性(chronicまたはinveterate)喘息；遅発型喘息および気道過敏性；気管支炎；胃潰瘍；虚血性腸疾患；炎症性腸疾患；壊死性小腸大腸炎；熱傷に関連する腸損傷；セリアック病；結腸炎；好酸球性胃腸炎；肥満細胞症；クローン病；潰瘍性大腸炎；虚血性疾患および血栓症により生じる血管損傷；アテローム性動脈硬化症；脂肪心；心筋炎；心筋梗塞；動脈硬化症；大動脈炎症候群；ウイルス病による悪液質；血管血栓症；偏頭痛；鼻炎；湿疹；間質性腎炎；ＩｇＡ−誘発ネフロパシー；グッドパスチャー症候群；溶血性尿毒症症候群；糖尿病性腎障害；糸球体硬化；糸球体腎炎；多発筋炎；ギラン・バレー症候群；メニエール病；多発性神経炎；多発神経炎；単発神経炎；神経根疾患；甲状腺機能亢進症；バセドウ病；甲状腺中毒；赤芽球癆；再生不良性貧血(aplastic anemia)；再生不良性��血(hypoplastic anemia)；特発性血小板減少性紫斑病；自己免疫溶血性貧血；無果粒球症；悪性貧血；巨赤芽球性貧血；赤血球形成不全；骨粗鬆症；サルコイドーシス；線維化肺；特発性間質性肺炎；皮膚筋炎；尋常性白斑；尋常性魚鱗癬；光線過敏性；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；結節性動脈炎；ハンチントン舞踏病；シデナム舞踏病；心筋症；強皮症；ヴェグナー肉芽腫症；シェーグレン症候群；脂肪症；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯肉組織、歯槽骨、歯のセメント質の障害；男性型脱毛症または老人性脱毛；筋ジストロフィー；膿皮症；セザリー症候群；慢性副腎不全症；アジソン病；貯蔵中に生じる臓器の虚血再灌流障害；内毒素性ショック；偽膜性腸炎；薬物または放射線により生じる大腸炎；虚血性急性腎不全；慢性腎不全；肺癌；リンパ系起源の悪性腫瘍；急性または慢性リンパ性白血病；リンパ腫；乾癬；炎症性肺障害；肺気腫症；白内障；鉄沈着症；網膜色素変性；老年斑点性変性；硝子体瘢痕化(vitreal scarring)；炎症性眼病；角膜のアルカリによる火傷；皮膚炎紅斑；水疱性皮膚炎；セメント皮膚炎；歯肉炎；歯周炎；敗血症；膵炎；発癌；癌の転移；高山病；自己免疫性肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆管炎；肝臓部分切除；急性肝壊死；肝硬変；アルコール肝硬変；肝不全；劇症肝不全；遅発型肝不全；「慢性」肝不全の「急性増悪」を含むものである方法が提供される。さらに別の実施の形態において、体調の不調は、移植臓器または組織の拒絶；移植によりもたらされる移植片対宿主病；慢性関節リウマチを含む自己免疫症候群；多発性硬化症；重症筋無力症：花粉アレルギー；Ｉ型糖尿病；乾癬の予防；クローン病；潰瘍性大腸炎；急性呼吸促迫症候群；成人性呼吸促迫症候群；インフルエンザ；リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；および癌の転移の内の１つ以上である。さらに別の実施の形態において、体調の不調は、インフルエンザ、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、移植拒絶、急性呼吸促迫症候群または成人性呼吸促迫症候群の内の１つである。
【００４２】
ある実施の形態において、疾患または体調の不調の治療のために適合された薬品の調製のために本発明の化合物を使用する方法であって、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または阻害が医学的に必要とされている方法が提供される。
【００４３】
ある実施の形態において、本発明は、テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環に不斉炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む化合物の不斉合成方法であって、この化合物が不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富である方法を提供する。そのような実施の形態において、本発明の方法は、（ｉ）テトラヒドロナフタレン部分を含む化合物であって、不斉置換が望ましいテトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環の炭素が、そのような炭素でオキソ置換されている化合物を提供する工程、および（ｉｉ）そのような化合物をキラル試薬と反応させて、オキソ基に先に結合したテトラヒドロナフタレン部分の炭素に不斉中心を形成する工程を含む。そのような実施の形態のあるものにおいて、キラル試薬は、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］またはＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］である。
【００４４】
そのような実施の形態のあるものにおいて、工程（ｉ）において提供されるテトラヒドロナフタレン部分を含む化合物は、キラル試薬と接触させられて、工程（ｉｉ）において、式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓ：
【化４】
0005988379.tif 000010
【００４５】
の中間体であって、Ｚが−ＣＮ、−Ｃｌ、または−ＣＦ3である中間体が形成される。そのような実施の形態のあるものにおいて、Ｚは−ＣＮである。
【００４６】
ある実施の形態において、本発明は、式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓの中間体をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）で処理することによって、オキソ基に先に結合していたテトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環の不斉炭素のキラル配置を反転させて、式ＶＩＩ−ＳまたはＶＩＩ−Ｒ：
【化５】
0005988379.tif 000011
【００４７】
のアジドテトラヒドロナフタレンを形成する工程であって、テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環のアジド置換基が、式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓのヒドロキシ置換基を置換し、アジド置換基に結合したその結果生じた不斉炭素が、先にヒドロキシ置換基に結合していた不斉炭素の反転キラル配置を有するものである工程を含む方法を提供する。
【００４８】
ある実施の形態において、本発明は、Ｚが−ＣＮである前記方法を提供し、この方法がさらに、（ａ）ＶＩＩ−ＲまたはＶＩＩ−Ｓの中間体を保護剤と反応させ、次いで、ＶＩＩ−ＲまたはＶＩＩ−Ｓの中間体の結果として生じた保護形態をヒドロキシルアミンまたは塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて、Ｚが結合していたフェニル炭素でヒドロキシアミジンを形成する工程であって、そのような反応の結果生じた化合物が式ＶＩＩＩ−ＲまたはＶＩＩＩ−Ｓ：
【化６】
0005988379.tif 000012
【００４９】
を有するものである工程；および（ｂ）式ＶＩＩＩ−ＲまたはＶＩＩＩ−Ｓの中間体を置換安息香酸およびカップリング剤と接触させて、式ＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓ：
【化７】
0005988379.tif 000013
【００５０】
の化合物を形成する工程であって、Ｘが、先に定義されたようなもの、またはある実施の形態においては、ＯＨ、Ｎ3、ＮＨ−ＰＧ、ＮＨ2またはＮＲ'Ｒ"であり；ＰＧは保護基であって差し支えなく；Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ｎ−ヒドロキシＣ1-4アルキル、−ＳＯ2−Ｒ1、または−ＣＯ−Ｒ1であって差し支えなく；Ｒ"は、Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ3、１以上のＲ2により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキル、またはＲ4により必要に応じて置換された環部分であって差し支えなく、そのような環部分は、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルであり；Ｒaは低級アルキルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は先に定義されたようなものである工程によって、テトラヒドロナフタレン部分に置換１，２，４−オキサジアゾールを形成する追加の工程を含む。そのような実施の形態のあるものにおいて、式ＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓの化合物は、以下の構造：
【化８】
0005988379.tif 000014
【００５１】
を有する。
【００５２】
そのような実施の形態のあるものにおいて、カップリング剤は、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）を含む混合物であって差し支えない。
【００５３】
保護基は、官能基を、特定の反応条件に対して不活性にすることができ、分子の残りに実質的に損傷を与えずに、分子内のそのような官能基に付加し、そこから除去することができる。当業者には、本発明の合成方法に使用するための適切な保護基に馴染みがあるであろう。例えば、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。
【００５４】
ある実施の形態において、本発明は、工程（ｉ）において提供された化合物が
【化９】
0005988379.tif 000015
【００５５】
である方法を提供する。
【００５６】
ある実施の形態において、本発明は、テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環に不斉炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む、結果として生じた化合物が、鏡像異性的に少なくとも９０％豊富である方法を提供する。そのような実施の形態のあるものにおいて、結果として生じた化合物は、鏡像異性的に少なくとも９５％豊富である。そのような実施の形態のあるものにおいて、結果として生じた化合物は、鏡像異性的に少なくとも９８％豊富である。そのような実施の形態のあるものにおいて、結果として生じた化合物は、鏡像異性的に少なくとも９９％豊富である。
【００５７】
そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環に不斉炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含むキラル化合物またはテトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環に不斉炭素を有するオキサジアゾール−テトラヒドロナフタレン部分を含むキラル化合物であって、鏡像異性的に少なくとも７５％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％豊富であるキラル化合物の不斉合成方法を提供する。
【００５８】
そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、鏡像異性的に少なくとも７５％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％豊富である本発明のキラル化合物の合成方法を提供する。
【００５９】
ある実施の形態において、本発明は、不斉合成のためのここに記載した方法における中間体であり得る化合物を提供する。そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、以下の中間体化合物：
【化１０】
0005988379.tif 000016
【００６０】
の１つ以上を提供する。
【００６１】
そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環に不斉炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む化合物であって、そのような不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富な化合物の合成方法において、そのような中間体化合物の内の１つを提供する工程を有してなる方法を提供する。
【００６２】
ある実施の形態において、テトラヒドロナフタレン部分の６員飽和環に不斉炭素を有するテトラヒドロナフタレン部分を含む化合物であって、その不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富な化合物の合成方法が提供される。ある実施の形態において、ここに記載された構造の化合物を提供する工程を有してなる方法が提供される。
【００６３】
ある実施の形態において、本発明は、式ＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓ：
【化１１】
0005988379.tif 000017
【００６４】
の化合物であって、Ｘがここに定義されたようなものである化合物の合成方法において、ここに記載された中間体化合物の内の１つを提供する工程を有してなる方法を提供する。そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、本発明の化合物の合成方法を提供する。
【００６５】
ある実施の形態において、本発明は、式ＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓの構造またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物の不斉合成方法を提供する：
【化１２】
0005988379.tif 000018
【００６６】
式中、Ｘがここに定義されたようなものであり、不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富である。そのような実施の形態において、本発明の方法は、
（ｉ）  化合物
【化１３】
0005988379.tif 000019
【００６７】
を提供する工程；
（ｉｉ）  その化合物をキラル試薬ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］またはＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］と反応させる工程；および
（ｉｉｉ）  先にオキソ基に結合していたテトラヒドロナフタレン部分の炭素に不斉中心を形成する工程；
を含む。
【００６８】
再結晶および精製のための他のプロセスを含む、そのような化合物の調製のための追加の工程は、ここに開示された合成方法から適合させることができる。
【００６９】
明細書および添付の特許請求の範囲に用いたように、単数形は、文脈がそうではないと明らかに示していない限り、複数の対象を含む。
【００７０】
ここに用いたように、「個体」（治療の対象における）は、哺乳類および哺乳類以外の両方を意味する。哺乳類の例としては、ヒト；ヒト以外の霊長類、例えば、類人猿(apes)およびサル(monkey)；ウシ；ウマ；ヒツジ；およびヤギが挙げられる。哺乳類以外の例としては、魚類および鳥類が挙げられる。
【００７１】
ここに用いた「Ｓ１Ｐ1」という用語は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体のサブタイプ１を称するのに対し、他のスフィンゴシン−１−リン酸受容体のサブタイプは、対応する様式で称され、例えば、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ３は、「Ｓ１Ｐ3」と称される。
【００７２】
当該技術分野でよく知られた「受容体(receptor)」は、生物中である構造部類のリガンドまたは単一の天然リガンドと特異的に結合するタンパク質を通常含む生体分子実体であり、その結合が、受容体に、結合シグナルを、結合事象が生じたことを細胞に知らせるなどの別の種類の生物学的活動に変換させ、これにより、細胞がその機能をある様式で変える。変換の例に、生きている細胞の細胞質中の「Ｇタンパク質」の活動を変えるリガンドの受容体結合がある。天然に生じても生じなくても、受容体に結合し、シグナル変換のために受容体を活性化させるどのような分子も、「アゴニスト」または「活性化剤(activator)」と称される。天然に生じても生じなくても、受容体に結合するが、シグナル変換を生じさせず、アゴニストの結合とその結果としてのシグナル変換を遮断できるどのような分子も、「アンタゴニスト」と称される。
【００７３】
「Ｓ１Ｐ1化合物」または「Ｓ１Ｐ1アゴニスト」または「Ｓ１Ｐ1活性化剤」または「Ｓ１Ｐ1阻害剤」または「Ｓ１Ｐ1アンタゴニスト」は、それらの用語がここに用いられるように、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１とある様式で相互作用する化合物を称する。それらは、アゴニストまたは活性化剤であっても差し支えなく、またはそれらは、アンタゴニストまたは阻害剤であって差し支えない。本発明の「Ｓ１Ｐ1化合物」は、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーのサブタイプ１への作用に選択的であり得る；例えば、本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーの他のサブタイプよりもＳ１Ｐ受容体ファミリーのサブタイプ１により低濃度で作用できる；より詳しくは、本発明の「Ｓ１Ｐ1化合物」は、サブタイプ３、すなわち「Ｓ１Ｐ3」受容体への作用と比べて、サブタイプ１に選択的に作用できる。
【００７４】
ある実施の形態において、本発明の化合物はオルソステリック・アゴニストである。ある他の実施の形態において、本発明の化合物はアロステリック・アゴニストである。受容体アゴニストは、オルソステリックまたはアロステリックいずれかに分類されるであろう。オルソステリック・アゴニストは、天然リガンドの結合と著しく重複する受容体の部位に結合し、受容体との天然リガンドの重要な相互作用を複製する。オルソステリック・アゴニストは、天然リガンドのものと類似の分子機構により受容体を活性化し、天然リガンドと競合し、天然リガンドの競合アンタゴニストである薬物によって競合的に中和される。アロステリック・アゴニストは、天然リガンドと部分的にまたは全体的に重複しないある重要な相互作用を行う受容体の部位と結合する。アロステリック・アゴニストは、真のアゴニストであって、アロステリック・増強剤(potentiator)ではない。その結果、それらは、天然リガンドの最大反応値未満の濃度の要件を必要とせずに、受容体のシグナル伝達のみを活性化させる。アロステリック・アゴニストは、オルソステリック・リガンドに競合することが知られているアンタゴニストが非競合拮抗作用を示す場合に、特定されるであろう。アロステリック・アゴニスト部位は、受容体突然変異誘発によってマッピングすることもできる。オルソステリック・アゴニストにより誘発されるシグナル伝達を減少または廃止させながら、アロステリック・アゴニストによる受容体の活性化を維持する（またその逆も同様）、受容体における一点突然変異の導入により、結合相互作用における違いの形式的な形跡が与えられる。オルソステリック・アゴニストは、ＧＰＣＲ構造および立体配座を不安定にするであろう。一方で、アロステリック・アゴニストは、ＧＰＣＲ構造および立体配座を安定にするか、または不安定にするであろう。アロステリック・アゴニストは、受容体との異なる相互作用のために、薬学的に有用であろう。何故ならば、アロステリック部位は、アゴニストの効力のための追加の機会および類似のオルトステリック・リガンドを共有する受容体サブタイプの関連するファミリー内での選択性を与えるであろうからである。その上、アロステリック部位は、オルトステリック・リガンドと比べて、アゴニストの非常に異なる物理的および化学的性質を要求するであろう。疎水性、芳香族性、電荷分布および溶解性を含む、これらの物理化学的性質は、効果的な医薬物質の開発を促進する、様々な薬物動態学、経口生物学的利用率、分布および代謝プロファイルのアゴニストを生成する上での利点を与えるであろう。
【００７５】
「実質的に」という用語は、ここに用いたように、完全にまたはほぼ完全にを意味する；例えば、ある成分を「実質的に含まない」組成は、その成分を全く有さないか、またはその組成の任意の関連する機能性質が微量の存在により影響を受けないような微量しか含有しない、もしくは化合物が「実質的に純粋」であるとは、存在する不純物がわずかに無視できる微量しかないことを意味する。
【００７６】
実質的に鏡像異性的に純粋であるとは、他の鏡像異性体に対して、ある鏡像異性体が少なくとも９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％の鏡像異性的に豊富なレベルを意味する。
【００７７】
ここでの意味における「治療する」または「治療」は、疾患または疾病に関連する症状の緩和、もしくはこれらの症状のさらなる進行または悪化の阻害、あるいはその疾患または疾病の予防（preventionまたはprophylaxis）を称する。
【００７８】
「効果的な量」という表現は、サブタイプ１のスフィンゴシン−１−リン酸受容体により媒介される疾患または体調の不調を患う患者に療法を提供する上で本発明の化合物の使用を記載するために使用される場合、アゴニストまたはアンタゴニストとして、個々の組織中のＳ１Ｐ1受容体に結合するのに効果的な本発明の化合物の量を称し、ここで、Ｓ１Ｐ1は疾患に関わり、そのような結合は、患者への有益な治療効果を生じるのに十分な程度で起こる。同様に、ここに用いたように、本発明の化合物の「効果的な量」または「治療に効果的な量」は、全体的または部分的に、疾患または健康状態に関連する症状を緩和する、もしくはそれらの症状のさらなる進行または悪化を停止または遅くする、もしくはその疾患または健康状態を予防するまたは予防法を提供する化合物の量を称する。特に、「治療に効果的な量」は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）活性のアゴニストとして機能することによって、所望の治療結果を達成するための、必要な服用量で必要な期間に亘る、効果的な量を称する。治療に効果的な量は、本発明の化合物の任意の毒性または有害な影響が、治療に有益な効果によって上回られるものでもある。例えば、Ｓ１Ｐ1の活性化により媒介される体調の不調を治療することに関して、本発明のＳ１Ｐ1アゴニストの治療に効果的な量は、その体調の不調を制御する、体調の不調の進行を緩和する、または体調の不調の症状に効くのに十分な量である。そのような治療できる体調の不調の例としては、多発性硬化症、移植拒絶、成人性呼吸促迫症候群が挙げられる。
【００７９】
本発明の化合物により治療されるであろう疾病、疾患および健康状態としては、移植臓器または組織の拒絶；移植によりもたらされる移植片対宿主病；慢性関節リウマチを含む自己免疫症候群；急性呼吸促迫症候群；成人性呼吸促迫症候群；インフルエンザ；癌；全身性エリテマトーデス；橋本甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；多発性硬化症；重症筋無力症；Ｉ型およびII型糖尿病；ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット症候群に関連するブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；慢性同種移植脈管障害；リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；炎症性および過剰増殖性皮膚病；免疫異常疾患の皮膚徴候；乾癬；アトピー性皮膚炎；骨髄炎；接触皮膚炎；湿疹性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；水疱性類天疱瘡；表皮水疱症；蕁麻疹；血管性水腫；脈管炎；紅斑；皮膚好酸球増加症；ニキビ；円形脱毛；角結膜炎；春季結膜炎；角膜炎；ヘルペス性角膜炎；角膜上皮萎縮症；角膜白斑；眼天疱瘡；モーレン潰瘍；潰瘍性角膜炎；強膜炎；グレーブス眼症；フォークト・小柳・原田症候群；サルコイドーシス；花粉アレルギー；可逆的な気道閉塞疾患；気管支喘息；アレルギー性喘息；内因性喘息；外因性喘息；塵埃喘息；慢性(chronicまたはinveterate)喘息；遅発型喘息および気道過敏性；気管支炎；胃潰瘍；虚血性腸疾患；炎症性腸疾患；壊死性小腸大腸炎；熱傷に関連する腸損傷；セリアック病；結腸炎；好酸球性胃腸炎；肥満細胞症；クローン病；潰瘍性大腸炎；虚血性疾患および血栓症により生じる血管損傷；アテローム性動脈硬化症；脂肪心；心筋炎；心筋梗塞；動脈硬化症；大動脈炎症候群；ウイルス病による悪液質；血管血栓症；偏頭痛；鼻炎；湿疹；間質性腎炎；ＩｇＡ−誘発ネフロパシー；グッドパスチャー症候群；溶血性尿毒症症候群；糖尿病性腎障害；糸球体硬化；糸球体腎炎；多発筋炎；ギラン・バレー症候群；メニエール病；多発性神経炎；多発神経炎；単発神経炎；神経根疾患；甲状腺機能亢進症；バセドウ病；甲状腺中毒；赤芽球癆；再生不良性貧血(aplastic anemia)；再生不良性貧血(hypoplastic anemia)；特発性血小板減少性紫斑病；自己免疫溶血性貧血；無果粒球症；悪性貧血；巨赤芽球性貧血；赤血球形成不全；骨粗鬆症；サルコイドーシス；線維化肺；特発性間質性肺炎；皮膚筋炎；尋常性白斑；尋常性魚鱗癬；光線過敏性；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；結節性動脈炎；ハンチントン舞踏病；シデナム舞踏病；心筋症；強皮症；ウェゲナー肉芽腫症；シェーグレン症候群；脂肪症；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯肉組織、歯槽骨、歯のセメント質の障害；男性型脱毛症または老人性脱毛；筋ジストロフィー；膿皮症；セザリー症候群；慢性副腎不全症；アジソン病；貯蔵中に生じる臓器の虚血再灌流障害；内毒素性ショック；偽膜性腸炎；薬物または放射線により生じる大腸炎；虚血性急性腎不全；慢性腎不全；肺癌；リンパ系起源の悪性腫瘍；急性または慢性リンパ性白血病；リンパ腫；乾癬；炎症性肺障害；肺気腫症；白内障；鉄沈着症；網膜色素変性；老年斑点性変性；硝子体瘢痕化(vitreal scarring)；炎症性眼病；角膜のアルカリによる火傷；皮膚炎紅斑；水疱性皮膚炎；セメント皮膚炎；歯肉炎；歯周炎；敗血症；膵炎；発癌；癌の転移；高山病；自��免疫性肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆管炎；肝臓部分切除；急性肝壊死；肝硬変；アルコール肝硬変；肝不全；劇症肝不全；遅発型肝不全；「慢性」肝不全の「急性増悪」が挙げられる。本発明の化合物により治療されるであろう特に好ましい疾病および健康状態は、移植臓器または組織の拒絶；移植によりもたらされる移植片対宿主病；慢性関節リウマチを含む自己免疫症候群；多発性硬化症；重症筋無力症：花粉アレルギー；Ｉ型糖尿病；乾癬の予防；クローン病；潰瘍性大腸炎；急性呼吸促迫症候群；成人性呼吸促迫症候群；インフルエンザ；リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；および癌の転移からなる群を含む。
【００８０】
さらに、活性化された免疫機構に関連し、上述したリストから選択される疾病、疾患および健康状態の治療のために、１種類以上の免疫抑制剤と組み合わされた、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの化合物も有用である。本発明の好ましい実施の形態によれば、この免疫抑制剤は、シクロスポリン、ダクリズマブ、バシリキシマブ、エベロリムス、タクロリムス（ＦＫ５０６）、アザチオプリン、レフルノミド、１５−デオキシスペルグアリン、または他の免疫抑制剤からなる群より選択される。
【００８１】
特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されていない限り、ある構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態が意図されている。本発明に使用される化合物は、任意の豊富度で、記述から明らかなような任意のまたは全ての不斉原子での豊富なまたは分離された光学異性体を含んで差し支えない。ラセミおよびジアステレオマー混合物の両方、並びに個々の光学異性体は、その鏡像異性体またはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まないように合成することができ、これらは全て、本発明の所定の実施の形態の範囲内に含まれる。不斉中心の存在により生じる異性体は、「鏡像異性体(enantiomer)」と呼ばれる一対の重ね合わせられない異性体を含む。純粋な化合物の単一の鏡像異性体は光学的に活性である、すなわち、それらは、直線偏光の面を回転させることができる。単一の鏡像異性体は、カーン・インゴルド・プレローグ法にしたがって指定される。４つのグループの優先順位が一旦決定されたら、最低の順位グループが観察者から離れて向けられるように分子が方向付けられる。次いで、他のグループの降下順序が時計回りに進行する場合、分子は（Ｒ）と指定され、他のグループの降下順序が反時計回りに進行する場合、分子は（Ｓ）と指定される。一例において、カーン・インゴルド・プレローグ順序は、Ａ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄである。最低順位原子のＤは、観察者から離れて向けられる。
【化１４】
0005988379.tif 000020
【００８２】
「単離された光学異性体」は、同じ式の対応する光学異性体から実質的に精製された化合物を意味する。単離された異性体は、質量で、好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも９０％純粋、さらにより好ましくは少なくとも９８％純粋、最も好ましくは少なくとも約９９％純粋である。
【００８３】
位置異性
アミド結合の周りの制限された回転（以下に示すような）の化学的性質（すなわち、Ｃ−Ｎ結合にある種の二重結合の性質を与える共鳴）のために、別々の回転異性体種を観察すること、さらにはある状況下では、そのような種を単離可能であることが理解されよう。その例が以下に示されている。さらに、アミド窒素についての立体容積または置換基を含むある構造的要素のために、ある化合物が単独の安定な回転異性体として単離され、安定な回転異性体として永久的に存在するような程度まで、回転異性体の安定性が向上するであろうと理解されている。したがって、本発明は、本発明の化合物が、ここに記載されたようにそのために効果的であろう疾病、疾患または健康状態の治療において生物学的に活性である本発明の化合物の任意のあり得る安定な回転異性体も含む。
【化１５】
0005988379.tif 000021
【００８４】
位置異性
本発明の好ましい化合物は芳香環上の置換基の特定の空間的配置を有し、この配置は、化合物の部類により示される構造活性相関関係に関連する。しばしば、そのような置換基配置は付番方式(numbering system)により表示される。しかしながら、付番方式は、異なる環系の間でしばしば一貫していない。６員芳香系において、空間的配置は、１，４−置換については、一般命名法で「パラ」により、１，３−置換については「メタ」により、そして、１，２−置換については「オルト」により指定される。
【化１６】
0005988379.tif 000022
【００８５】
請求項の範囲内に包含される全ての構造は「化学的に実施可能」であり、この表現により、請求項により列挙されることが意味される随意的な置換基の任意の組合せまたは下位組合せは、構造化学の法則により、また実験により決定できるような、少なくともある程度の安定性を持って、物理的に存在できることを意味する。化学的に実施可能ではない構造は、請求項に記載された一連の化合物の範囲に含まれない。
【００８６】
一般に、「置換された(substituted)」とは、その中に含まれる水素原子への１つ以上の結合が、以下に限られないが、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ（カルボニル）基、カルボン酸、カルボン酸塩およびカルボン酸エステルを含むカルボキシル基などの基における酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリール硫化物基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホンアミド基などの基における硫黄原子；アミン、ヒドロキシアミン、ニトリル、ニトロ基、Ｎ−オキシド、ヒドラジド、アジド、およびエナミンなどの基における窒素原子；様々な他の基における他のヘテロ原子などの非水素原子への１つ以上の結合により置き換えられている、ここに定義された有機基を称する。置換炭素（または他の）原子に結合させられる置換基の非限定的に例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ'、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ'、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ'）2、ＳＲ'、ＳＯＲ'、ＳＯ2Ｒ'、ＳＯ2Ｎ（Ｒ'）2、ＳＯ3Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｃ（Ｓ）Ｒ'、Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）2、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）2、Ｓ（Ｓ）Ｎ（Ｒ'）2、（ＣＨ2）0-2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'、（ＣＨ2）0-2Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）2、Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）ＣＯＮ（Ｒ'）2、Ｎ（Ｒ'）ＳＯ2Ｒ'、Ｎ（Ｒ'）ＳＯ2Ｎ（Ｒ'）2、Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｓ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）2、Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ'）2、Ｎ（ＣＯＲ'）ＣＯＲ'、Ｎ（ＯＲ'）Ｒ'、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ'）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ'）Ｒ'、またはＣ（＝ＮＯＲ'）Ｒ'が挙げられ、ここで、Ｒ'は水素または炭素系部分であって差し支えなく、この炭素系部分はそれ自体がさらに置換されていて差し支えない。
【００８７】
置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル並びに他の置換基としては、水素原子への１つ以上の結合が、炭素原子、または以下に限られないが、カルボニル（オキソ）、カルボキシ、エステル、アミド、イミド、ウレタン、および尿素基における酸素；イミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジン、およびニトリルにおける窒素などのヘテロ原子への、二重または三重結合を含む１つ以上の結合により置き換えられている基が挙げられる。置換された基の置換基は、ここに定義されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニル基によりさらに置換されていて差し支えなく、それらの置換基自体もさらに置換されていても差し支えない。例えば、Ｃ1-4アルキル基は、アミドにより置換されていて差し支えなく、このアミドは、別のＣ1-4アルキル基により置換されていて差し支えなく、このＣ1-4アルキル基はさらに置換されていて差し支えない。
【００８８】
置換されたアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基などの置換環基としては、水素原子への結合が炭素原子への結合により置き換えられている環および縮合環系が挙げられる。したがって、置換されたアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、ここに定義されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニル基により置換されていても差し支えなく、それら自体もさらに置換されていて差し支えない。
【００８９】
ここに用いたような「ヘテロ原子」という用語は、炭素と共有結合を形成できる、炭素でも水素でもない原子を称し、その他の点では制限されていない。典型的なヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳである。硫黄（Ｓ）が言及される場合、その硫黄は、発見される酸化状態のいずれの状態にあっても差し支えなく、それゆえ、酸化状態が指定されていなければ、スルホキシド（Ｒ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ'）およびスルホン（Ｒ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ'）を含むものと理解される。「スルフィド」という用語は、硫黄のスルフィド（Ｒ−Ｓ−Ｒ'）形態のみを包含する。「Ｏ、ＮＨ、ＮＲ'およびＳからなる群より選択されるヘテロ原子」または「［可変部分］がＯ、Ｓ・・・」などの句が使用される場合、それらは、硫黄のスルフィド、スルホキシドおよびスルホンの酸化状態の全てを包含することが理解される。
【００９０】
アルキル基は、１から約２０の炭素原子（Ｃ1-20アルキル）、典型的に１から１２の炭素原子（Ｃ1-12アルキル）、またはある実施の形態において、１から８の炭素原子（Ｃ1-8アルキル）、またはある実施の形態において、１から４の炭素原子（Ｃ1-4アルキル）、またはある実施の形態において、１から３の炭素原子（Ｃ1-3アルキル）を有する直鎖および分岐鎖アルキル基およびシクロアルキル基を含む。直鎖アルキル基の例としては、以下に限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル基が挙げられる。分岐鎖アルキル基の例としては、以下に限られないが、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピル基が挙げられる。代表的な置換アルキル基は、先に列記された基、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基のいずれによって１回以上置換されていても差し支えない。「ｎ−ヒドロキシＣ1-4アルキル」基は、末端ヒドロキシ基により置換されたＣ1-4アルキルを表す。
【００９１】
シクロアルキル基は、置換されていても未置換であっても差し支えない、環構造を形成するアルキル基である。シクロアルキルの例としては、以下に限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が挙げられる。ある実施の形態において、シクロアルキル基は環を構成する３から８員を有するのに対し、他の実施の形態において、環を構成する炭素原子の数は、３から５，３から６，または３から７に及ぶ。シクロアルキル基としてはさらに、以下に限られないが、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニル、およびカレニル(carenyl)基などの多環式シクロアルキル基、および以下に限られないが、デカリニルなどの縮合環等が挙げられる。シクロアルキル基としては、先に定義された直鎖または分岐鎖アルキル基により置換された環が挙げられる。代表的な置換シクロアルキル基は、以下に限られないが、２，２−、２，３−、２，４−、２，５−または２，６−二置換シクロヘキシル基、もしくは一、二または三置換ノルボルニルまたはシクロヘプチル基などの、一置換または多置換されていて差し支えなく、それらは、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基により置換されていて差し支えない。
【００９２】
「炭素環式」および「炭素環」という用語は、環を構成する原子が炭素である環構造を表す。ある実施の形態において、炭素環は、環を構成する３から８員を有するのに対し、他の実施の形態において、環を構成する炭素原子の数は、４、５、６、または７である。具体的にそうではないと記載されていない限り、炭素環は、Ｎ個ほどの置換基により置換されていて差し支えなく、ここで、Ｎは、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基を有する炭素環のサイズである。
【００９３】
シクロアルキルアルキルとも表示される（シクロアルキル）アルキル基  は、アルキル基の水素または炭素結合が、先に定義されたシクロアルキル基への結合により置き換えられた、先に定義されたアルキル基である。
【００９４】
アルケニル基は、２つの炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合が存在することを除いて、先に定義された直鎖および分岐鎖並びに環状アルキル基を含む。それゆえ、アルケニル基は、２から約２０の炭素原子、典型的に２から１２の炭素原子、ある実施の形態において、２から８の炭素原子を有する。その例としては、以下に限られないが、中でも、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ（ＣＨ3）、−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）＝ＣＨ2、ビニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられる。
【００９５】
「シクロアルケニル」という用語は、単独または組合せで、環構造に少なくとも１つの二重結合が存在する環状アルケニル基を表す。シクロアルケニル基は、２つの隣接する炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合を有するシクロアルキル基を含む。それゆえ、例えば、シクロアルケニル基としては、以下に限られないが、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキサジエニル基が挙げられる。
【００９６】
（シクロアルケニル）アルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、先に定義されたシクロアルケニル基への結合により置き換えられた、先に定義されたアルキル基である。
【００９７】
アルキニル基は、２つの炭素原子の間に少なくとも１つの三重結合が存在することを除いて、直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。それゆえ、アルキニル基は、２から約２０の炭素原子、典型的に、２から約１２の炭素原子、またはある実施の形態において、２から約８の炭素原子を有する。その例としては、以下に限られないが、中でも、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ3）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ（ＣＨ3）、および−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）が挙げられる。
【００９８】
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。それゆえ、アリール基としては、以下に限られないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニレニル、アントラセニル、およびナフチル基が挙げられる。ある実施の形態において、アリール基は、その基の環部分に６〜１４の炭素を含有する。「アリール基」という用語は、縮合芳香族脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル等）などの縮合環を含有する基を含み、また以下に限られないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含む、環を構成する原子の内の１つに結合した他の基を有する置換アリール基も含む。代表的な置換アリール基は、以下に限られないが、２−、３−、４−、５−、または６−置換フェニルまたはナフチル基などの、一置換または多置換されていて差し支えなく、それらは、以下に限られないが、先に列記したものを含む基により置換されていても差し支えない。
【００９９】
アラルキル基は、アルキル基への水素または炭素結合が、先に定義されたアリール基への結合により置き換えられた、先に定義されたアルキル基である。代表的なアラルキル基としては、ベンジルおよびフェニルエチル基並びに４−エチル−インダニルなどの縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基が挙げられる。そのアリール部分またはアルキル部分もしくはその両方は、以下に限られないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含む他の基により必要に応じて置換されている。アラルケニル基は、アルキル基への水素または炭素結合が、先に定義されたアリール基への結合により置き換えられた、先に定義されたアルケニル基である。
【０１００】
複素環基は、環を構成する３員以上を含有し、その内の１つ以上が、以下に限られないが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰなどのヘテロ原子である、芳香族および非芳香族環化合物（複素環）を含む。ある実施の形態において、複素環基は、環を構成する３から２０員を含むのに対し、他のそのような基は、環を構成する３から１５員を有する。少なくとも１つの環が１つのヘテロ原子を含有するが、多環系の全ての環が１つのヘテロ原子を含有する必要はない。例えば、ジオキソラニル環およびベンズジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）の両方とも、この意味に含まれる複素環基である。Ｃ2−複素環と表される複素環基は、２つの炭素原子および３つのヘテロ原子を有する５員環、２つの炭素原子および４つのヘテロ原子を有する６員環などであって差し支えない。同様に、Ｃ4−複素環は、１つのヘテロ原子を有する５員環、２つのヘテロ原子を有する６員環などであり得る。その炭素原子の数にそのヘテロ原子の数を加えたものが、環を構成する原子の総数に等しくなる。飽和複素環は、不飽和炭素原子を含有しない複素環を称する。
【０１０１】
「複素環基」という句は、縮合芳香族及び非芳香族基を有するものを含む縮合環種を含む。この句は、以下に限られないが、キヌクリジル(quinuclidyl)などのヘテロ原子を含有する多環式環系も含み、また以下に限られないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含む、環の構成員の内の１つに結合した置換基を有する複素環基も含む。ここに定義された複素環基は、環を構成する少なくとも１つのヘテロ原子を含む、ヘテロアリール基もしくは部分的または完全に飽和した環基であって差し支えない。複素環基としては、以下に限られないが、ピロリジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が挙げられる。複素環基は置換されていても差し支えない。代表的な置換複素環基は、以下に限られないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、およびアルコキシ基を含む、先に列記したものなどの置換基により一、二、三、四、五、六、またはそれより多く置換された、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する環を含むがそれに限られない、一置換または多置換されていて差し支えない。
【０１０２】
ヘテロアリール基は、その内の１つ以上が、以下に限られないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である、環を構成する５員以上を含有する芳香族環化合物である。Ｃ2−ヘテロアリールと表されるヘテロアリール基は、２つの炭素原子および３つのヘテロ原子を有する５員環、２つの炭素原子および４つのヘテロ原子を有する６員環などであって差し支えない。同様に、Ｃ4−ヘテロアリールは、１つのヘテロ原子を有する５員環、２つのヘテロ原子を有する６員環などであり得る。その炭素原子の数にそのヘテロ原子の数を加えたものが、環を構成する原子の総数に等しくなる。ヘテロアリール基としては、以下に限られないが、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基などの基が挙げられる。「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール基」という用語は、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリルおよび２，３−ジヒドロインドリルを含む、必ずしも全ての環ではなく、少なくとも１つの環が芳香族であるものなどの縮合環化合物を含む。この用語は、以下に限られないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含む、環の構成員の内の１つ以上に結合した他の基を有するヘテロアリール基を含む。代表的な置換ヘテロアリール基は、先に列記したものなどの基により一回以上置換されていて差し支えない。
【０１０３】
アリール基およびヘテロアリール基の追加の例としては、以下に限られないが、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（１−アントラセニル、２−アントラセニル、３−アントラセニル）、チオフェニル（２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾル−１−イル、１，２，３−トリアゾル−２−イル、１，２，３−トリアゾル−４−イル、１，２，４−トリアゾル−３−イル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル））、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル））、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−インダゾール、３−インダゾール、４−インダゾール、５−インダゾール、６−インダゾール、７−インダゾール）、ベンズイミダゾリル（１−ベンズイミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル、４−ベンズイミダゾリル、５−ベンズイミダゾリル、６−ベンズイミダゾリル、７−ベンズイミダゾリル、８−ベンズイミダゾリル）、ベンズオキサゾリル（１−ベンズオキサゾリル、２−ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）などが挙げられる。
【０１０４】
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、先に定義された複素環基への結合により置き換えられた、先に定義されたアルキル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、以下に限られないが、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル（α−ピコリル）、ピリジン−３−イルメチル（β−ピコリル）、ピリジン−４−イルメチル（γ−ピコリル）、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、およびインドール−２−イルプロピルが挙げられる。ヘテロシクリルアルキル基は、複素環部分、アルキル部分、またはその両方において置換されていても差し支えない。
【０１０５】
ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、先に定義されたヘテロアリール基への結合により置き換えられた、先に定義されたアルキル基である。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール部分、アルキル部分、またはその両方において置換されていても差し支えない。
【０１０６】
ここに用いた「環系」という用語は、１、２、３以上の環を含む部分を意味し、この環は、非環基によりまたは他の環系により、もしくその両方により置換されても差し支えなく、完全に飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和、もしくは芳香族であって差し支えなく、この環系が複数の環を含む場合、それらの環は、縮合されていても、架橋していても、またはスピロ環状であっても差し支えない。「スピロ環状」は、当該技術分野においてよく知られているように、２つの環が１つの四面体炭素元素で縮合されている構造の部類を意味する。
【０１０７】
ここに用いた「単環、二環または多環の、芳香族または部分的芳香族環」は、４ｎ＋２π電子を有する不飽和環、またはその部分的に還元された（水素化された）形態を含む環系を称する。芳香族または部分的芳香族環は、それら自体が芳香族または部分的芳香族環ではない、追加の縮合、架橋、またはスピロ環を含んで差し支えない。例えば、ナフタレンおよびテトラヒドロナフタレンは両方とも、ここの意味の範囲内での「単環、二環または多環の、芳香族または部分的芳香族環」である。また、例えば、ベンゾ−［２．２．２］−ビシクロオクタンは、架橋した二環系に縮合されたフェニル環を含有する、ここの意味の範囲内での「単環、二環または多環の、芳香族または部分的芳香族環」でもある。完全に飽和した環は、その中に二重結合を有さず、ここの意味の範囲内でのヘテロ原子の存在に応じて、炭素環または複素環である。
【０１０８】
「アルコキシ」という用語は、先に定義された、シクロアルキル基を含むアルキル基に結合した酸素原子を称する。直鎖状アルコキシ基の例としては、以下に限られないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどが挙げられる。分岐鎖アルコキシ基の例としては、以下に限られないが、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシなどが挙げられる。環状アルコキシの例としては、以下に限られないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【０１０９】
「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」という用語は、それぞれ、アルキル部分で酸素原子に結合したアリール基および酸素原子に結合したアラルキル基を称する。その例としては、以下に限られないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが挙げられる。
【０１１０】
ここに用いた「アシル」という用語は、カルボニル炭素原子を介して結合したカルボニル部分を含有する基を称する。カルボニル炭素原子は別の炭素原子とも結合しており、その原子は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基などの一部であって差し支えない。カルボニル炭素原子が水素と結合している特別な場合において、この基は、ここに定義されるアシル基である「ホルミル」基である。アシル基は、カルボニル基に結合した追加の炭素原子を０から約１２〜２０含み得る。アシル基は、ここでの意味の範囲内で二重または三重結合を含んで差し支えない。アクリロイル基はアシル基の一例である。アシル基は、ここでの意味の範囲内のヘテロ原子も含んで差し支えない。ニコチノイル（ピリジル−３−カルボニル）基は、ここでの意味の範囲内のアシル基の一例である。他の例としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ピリジルアセチル、シンナモイル、およびアクリロイル基などが挙げられる。カルボニル炭素原子に結合した炭素原子を含有する基がハロゲンを含有する場合、その基は、「ハロアシル」基と称される。トリフルオロアセチル基がその一例である。
【０１１１】
「アミン」という用語は、例えば、各基が独立してＨまたはアルキル、アリールなどの非Ｈであり得る、式Ｎ（基）3を有する第一級、第二級、および第三級アミンを含む。アミンとしては、以下に限られないが、ＲＮＨ2、例えば、アルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン；ジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミンなどの、各Ｒが独立して選択されるＲ2ＮＨ；およびトリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミンなどの、各Ｒが独立して選択されるＲ3Ｎが挙げられる。「アミン」という用語は、ここに用いたように、アンモニウムイオンも含む。
【０１１２】
「アミノ」基は、各Ｒが独立して選択される形態−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＮＲ3+、および各々のプロトン化形態の置換基である。したがって、アミノ基により置換された任意の化合物をアミンと見なすことができる。
【０１１３】
「アンモニウム」イオンは、未置換のアンモニウムイオンＮＨ4+を含むが、別記しない限り、アミンの任意のプロトン化または第四級化形態も含む。それゆえ、トリメチルアンモニウム塩酸塩および塩化テトラメチルアンモニウムは両方とも、ここでの意味の範囲内でアンモニウムイオンおよびアミンである。
【０１１４】
「アミド(amideまたはamido)」という用語は、それぞれ、Ｃ−およびＮ−アミド基、すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ"基、および−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ"基を含む。このＣ−アミドのＲ'およびＲ"は一緒に結合して、窒素原子を有する複素環を形成してもよい。したがって、アミド基としては、以下に限られないが、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が挙げられる。「カルボキシアミド」基は、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ2の基であり、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールなどであり得る。
【０１１５】
「ウレタン」（または「カルバミル」）という用語は、Ｎ−およびＯ−ウレタン基、すなわち、それぞれ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2基を含む。
【０１１６】
「スルホンアミド（sufonamideまたはsulfonamido）」という用語は、Ｓ−およびＮ−スルホンアミド基、すなわち、それぞれ、−ＳＯ2ＮＲ2および−ＮＲＳＯ2Ｒ基を含む。したがって、スルホンアミド基としては、以下に限られないが、スルファモイル基（−ＳＯ2ＮＨ2）が挙げられる。
【０１１７】
「アミジン」または「アミジノ」という用語は、式−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ2の基を含む。典型的に、アミジノ基は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2である。
【０１１８】
「グアニジン」または「グアニジノ」という用語は、式−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ2の基を含む。典型的に、グアニジノ基は−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2である。
【０１１９】
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハライド」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【０１２０】
「含む(comprising)」、「含む(including)」、「有する(having)」、「からなる(composed of)」という用語は、ここに用いたように、制約のない用語であり、追加の要素または成分の存在を排除するものではない。請求項の要素において、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「有する(having)」、または「からなる(composed of)」という形態の使用は、要素が含まれる(comprised)、有される(had)、含まれる(included)、または構成する(composes)どんなものも、必ずしも、その用語を含む節の主題により包含される唯一の要素ではないことを意味する。
【０１２１】
当該技術分野においてよく知られている「塩」は、対イオンと組み合わされた、イオン形態にある、カルボン酸、スルホン酸、またはアミンなどの有機化合物を含む。例えば、陰イオン形態にある酸は、金属陽イオン、例えば、ナトリウム、カリウムなどの陽イオンと；ＮＨ4+などのアンモニウムイオン、またはテトラメチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩、トロメタミン塩などのアルキルアンモニウム塩を含む様々なアミンの陽イオン、またはトリメチルスルホニウムなどの他の陽イオンと、塩を形成することができる。「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」塩は、ヒトの消費に承認されたイオンから形成された塩であり、一般に、塩化物塩またはナトリウム塩などの非毒性である。「両性イオン」は、一方が陰イオンを形成し、他方が陽イオンを形成する、少なくとも２つのイオン化可能な基を有する分子中に形成され得るような内部塩であり、それらの基は、互いに釣り合うように働く。例えば、グリシンなどのアミノ酸は、両性イオン形態で存在し得る。「両性イオン」は、ここでの意味の範囲内で塩である。本発明の化合物は、塩の形態をとってもよい。「塩」という用語は、本発明の化合物である、遊離酸または遊離塩基の追加の塩を包含する。塩は、「薬学的に許容される塩」であり得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、製薬用途において有用性を与える範囲内で毒性プロファイルを有する塩を称する。それでも、薬学的に許容できない塩は、高結晶化度などの性質を有しているかもしれず、これには、例えば、本発明の化合物の合成、精製または配合のプロセスにおける有用性などの、本発明の実施に有用性がある。
【０１２２】
適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸から、または有機酸から調製してよい。無機酸の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、環式脂肪族、芳香族、環付き脂肪族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸の部類から選択してよい。その例としては、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸が挙げられる。薬学的に許容されない酸付加塩の例としては、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩が挙げられる。
【０１２３】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩基付加塩としては、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩などの、アルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属の塩を含む金属塩が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインなどの塩基性アミンから製造された有機塩が挙げられる。薬学的に許容されない塩基付加塩の例としては、リチウム塩およびシアン酸塩が挙げられる。薬学的に許容されない塩は一般に、薬剤として有用ではないが、そのような塩は、例えば、再結晶化による精製において、例えば、化合物の合成における中間体として有用なこともある。これらの塩の全ては、対応する化合物から、例えば、適切な酸または塩基を前記化合物と反応させることによって、従来の手段によって調製されるであろう。「薬学的に許容される塩」という用語は、非毒性である無機または有機の酸および／または塩基付加塩を称する。例えば、ここに引用する、Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217を参照のこと。
【０１２４】
本発明の可能性のある塩の非限定的例としては、以下に限られないが、塩酸塩、クエン酸塩、グリコール酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、経皮酸塩、イセチオン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、シュウ酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、乳酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩、ピドル酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、安息香酸塩、４−アセトアミド安息香酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、グリコール酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、ベシル酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、シクラミン酸塩、ラウリル硫酸塩、エジシル酸塩、ゲンチジン酸塩、ガラクタル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、オキソグルタル酸塩、ヒプル酸塩、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ナプシル酸塩、ナパジシル酸塩、オキサル酸塩、オレイン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、チオシアン酸塩、ウンデシレン酸塩、およびキシナホ酸塩が挙げられる。
【０１２５】
「水和物」は、水分子を有する組成物として存在する化合物である。この組成物は、一水和物または二水和物などの、化学量論量で水を含み得、または無作為量で水を含み得る。ここに用いたように、「水和物」は固体形態を称し、すなわち、水和されているかもしれないが、水溶液中の化合物は、ここに用いたような水和物ではない。
【０１２６】
本発明の化合物の「ホモログ(homolog)」は、その化合物の１つ以上の原子が、その原子の同位体により置換された化合物である。例えば、ホモログは、式Ｉ−ＲおよびＩ−Ｓのイソプロポキシ部分のメチル基が完全にまたは部分的に重水素で置換された（例えば、（Ｄ3Ｃ）2Ｃ−Ｏ−）本発明の化合物などの、化合物のいくつかの水素原子の代わりに重水素を有する化合物を含む。本発明のホモログの形成において製造してよい同位体置換基としては、重水素および炭素１３などの非放射性（安定な）原子、並びに三重水素、炭素１４、ヨウ素１２３、ヨウ素１２５などの放射線（不安定な）原子が挙げられる。
【０１２７】
「溶媒和物(solvate)」は、水以外の溶媒により水が置き換えられることを除いて、類似の組成物である。例えば、メタノールまたはエタノールは、重ねて、化学量論的または非化学量論的であって差し支えない、「アルコラート」を形成し得る。ここに用いたように、「溶媒和物」は固体形態を称し、すなわち、溶媒和されているかもしれないが、溶媒中の化合物は、ここに用いたような溶媒和物ではない。
【０１２８】
当該技術分野においてよく知られている「プロドラッグ(prodrug)」は、患者に投与できる物質であり、ここで、この物質は、酵素などの患者の体内にある生化学物質によって、インビボで活性医薬成分に転化される。プロドラッグの例としては、カルボン酸基のエステルが挙げられ、これは、ヒトや他の哺乳類の血流中に見つかるような、内因性エステラーゼによって加水分解され得る。
【０１２９】
化学的または生化学的形態変化によってインビボで活性薬物に転化され得るどのような化合物も、プロドラッグとして機能する。請求項に記載された化合物のプロドラッグが、本発明に包含される。
【０１３０】
本発明の範囲に含まれるプロドラッグのいくつかの例には以下のものがある：
ｉ．  化合物がヒドロキシル基を含有する場合、このヒドロキシル基は、エステル、炭酸エステル、またはカルバミン酸エステルを形成するように修飾されるであろう。その例としては、酢酸エステル、ピルビン酸エステル、炭酸メチルおよびエチル、並びにカルバミン酸ジメチルが挙げられる。このエステルは、グリシン、セリン、またはリシンなどのアミノ酸に由来してもよい。  
ｉｉ．  化合物がアミン基を含有する場合、このアミン基は、アミドを形成するように修飾されるであろう。その例としては、アセトアミド、またはグリシン、セリンまたはリシンなどのアミノ酸による誘導体化が挙げられる。
【０１３１】
本発明の所定の化合物およびそれらの塩は、複数の結晶形態で存在してよく、本発明は、各結晶形態およびその混合物を含む。その上、本発明の化合物は、Ｃ1-4−アルカノールなどのアルコールを有する付加物または水和物を形成するための水などの薬学的に許容される溶媒を含む溶媒和形態並びに非溶媒和形態で存在し得る。さらに、本発明の化合物は、適切な溶媒の蒸発による結晶化によって、溶媒分子に関して単離することができる。そのような溶媒の例としては、以下に限られないが、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸プロピルおよび酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル、ジエチルエーテルおよびエチルエーテルなどのエーテル、メタノール、エタノール、１−または２−ブタノール、１−または２−プロパノール、ペンタノールなどのアルコール、およびジメチルスルホキシドが挙げられる。一般に、構造または名称による前記化合物の記述は、いかなる形態にある化合物（例えば、それ自体、水和物、溶媒和物として、または他の様式での混合物）も包含すると考えられる。
【０１３２】
その上、本発明の特徴または態様がマーカッシュ群で記載されている場合、本発明は、それによって、マーカッシュ群の任意の個々の構成員または構成員の部分群で記載されていることが当業者には認識されるであろう。例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群より選択されると記載されている場合、Ｘが臭素である請求項およびＸが臭素と塩素である請求項が、完全に記載されている。さらに、本発明の特徴または態様がマーカッシュ群で記載されている場合、本発明は、それによって、マーカッシュ群の個々の構成員または構成員の部分群の任意の組合せで記載されていることが当業者には認識されるであろう。例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群より選択されると記載され、Ｙが、メチル、エチル、およびプロピルからなる群より選択されると記載されている場合、Ｘが臭素であり、Ｙがメチルである請求項が、完全に記載されている。
【０１３３】
組成物および併用療法
本発明のＳ１Ｐ1化合物、それらの薬学的に許容される塩または加水分解性エステルは、哺乳類種およびより好ましくはヒトにおいて、ここに言及した生体の状態まは疾患を治療するのに有用な薬剤組成物を提供するために、薬学的に許容される担体と組み合わせてもよい。これらの薬剤組成物に用いられる特定の担体は、所望の投与タイプ（例えば、静脈内、経口、局所、座薬、または非経口）に応じて様々であってよい。
【０１３４】
経口液体投薬形態（例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶液）の組成物を調製する上で、水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、防腐剤、着色剤などの典型的な製薬媒質を用いても差し支えない。同様に、経口固体投薬形態（例えば、粉末、錠剤およびカプセル）を調製する場合、デンプン、砂糖、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を利用して差し支えない。
【０１３５】
本発明の実施の形態の別の態様は、単独で、もしくは別のＳ１Ｐ1阻害剤または別のタイプの治療剤、またはその両方との組合せで、本発明の化合物の組成物を提供する。ここに述べたように、本発明の化合物は、立体異性体、互変異性体(tautomers)、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩を含む塩、およびそれらの混合物を含む。本発明の化合物を含有する組成物は、例えば、ここに引用する、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995に記載されたような、従来の技法によって調製することができる。この組成物は、従来の形態、例えば、カプセル、錠剤、エーロゾル、溶液、懸濁液または局所施用で得られる。
【０１３６】
典型的な組成物は、本発明の化合物および担体または希釈剤であって差し支えない薬学的に許容される賦形剤を含む。例えば、活性化合物は、通常、担体と混合される、または担体により希釈される、またはアンプル剤、カプセル、サシェ(sachet)、紙、または他の容器の形態にあって差し支えない担体内に封入される。活性化合物が担体と混合される場合、または担体が希釈剤として働く場合、その担体は、固体、半固体、または活性化合物のビヒクル、賦形剤、または媒質として作用する液体材料であり得る。活性化合物は、例えば、サシェ内に収容された、粒状固体担体上に吸着され得る。適切な担体のいくつかの例には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、石膏、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、砂糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリ塩化ピロリドンがある。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの、当該技術分野に公知の任意の徐放性材料を、単独でまたはワックスと混合されて、含んでも差し支えない。
【０１３７】
配合物は、活性化合物と有害に反応しない助剤と混合しても差し支えない。そのような助剤としては、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤および／または着色物質、防腐剤、甘味剤または香味添加剤が挙げられる。所望であれば、前記組成物を殺菌しても差し支えない。
【０１３８】
投与経路は、接着斑キナーゼの酵素活性を阻害する本発明の活性化合物を、経口、鼻、口腔、皮下(subdermal)、皮内、経皮または非経口、例えば、直腸、デポー剤、皮下(subcutaneous)、静脈内、尿道内(intraurethral)、筋肉内、鼻腔内、点眼剤または軟膏などの適切なまたは所望の作用部位に効果的に輸送するどのような経路であっても差し支えなく、経口経路が好ましい。
【０１３９】
経皮投与について、担体は、典型的に、滅菌水を含むが、溶解性を支援するまたは防腐剤として働く他の成分を含ませても差し支えない。さらに、注射用懸濁液を調製しても差し支えなく、その場合、適切な液体担体、懸濁剤などを利用することができる。
【０１４０】
局所投与について、本発明の化合物は、軟膏またはクリームなどの無刺激性の保湿基剤を使用して配合して差し支えない。
【０１４１】
経口投与に固体担体を使用する場合、調製品は、錠剤にしても、粉末またはペレット形態で硬質ゼラチンカプセル内に入れられても、もしくはトローチ(trocheまたはlozenge)剤の形態であっても差し支えない。液体担体を使用する場合、調製品は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセルもしくは水性または非水性液体懸濁液または溶液などの滅菌注射用液体の形態にあって差し支えない。
【０１４２】
注射用投薬形態は、一般に、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して調製できる水性懸濁液または油性懸濁液を含む。注射用形態は、溶液相または懸濁液の形態にあって差し支えなく、これは、溶媒または希釈剤により調製される。許容される溶媒またはビヒクルとしては、滅菌水、リンガー溶液、または生理食塩水が挙げられる。あるいは、滅菌油を溶媒または懸濁剤として使用しても差し支えない。天然または合成の油、脂肪酸、モノ−、ジ−またはトリ−グリセリドを含む、油または脂肪酸は、不揮発性であることが好ましい。
【０１４３】
注射について、配合物は、上述した適切な溶液に溶かすのに適した粉末であって差し支えない。これらの例としては、以下に限られないが、凍結乾燥、回転乾燥または噴霧乾燥の粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿物または微粒子が挙げられる。注射について、配合物は、必要に応じて、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ改質剤およびこれらの組合せを含有して差し支えない。化合物は、急速注入(bolus injection)または連続点滴(continuous infusion)などの注入による経皮投与のために配合することができる。注入のための単位投薬形態(unit dosage form)は、アンプル内または多数回投与容器内にあって差し支えない。
【０１４４】
本発明の配合物は、当該技術分野においてよく知られた手順を使用することによって、患者に投与した後に、活性成分の迅速放出、持続性放出、または時間差放出を提供するように設計することができる。それゆえ、配合物は、制御放出または徐放のために配合することもできる。
【０１４５】
本発明により考えられる組成物は、例えば、ミセルまたはリポソーム、もしくはある他の被包形態を含み、もしくは長期保存および／または送達効果を提供するために、長期放出形態で投与することもできる。したがって、配合物は、ペレットまたはシリンダ状に圧縮し、蓄積注射として筋肉内にまたは皮下に埋め込むことができる。そのようなインプラントは、シリコーンおよび生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの公知の不活性材料を使用することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。
【０１４６】
微噴投与について、調製品は、エーロゾル用途のために、液体担体、好ましくは水性担体中に溶解または懸濁された、接着斑キナーゼの酵素活性を阻害する本発明の化合物を含有することができる。その担体は、可溶化剤、例えば、プロピレングリコール、界面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）またはシクロデキストリンなどの吸収促進薬、またはパラベンなどの防腐剤等の添加剤を含有することができる。
【０１４７】
経皮投与について、注射用溶液または懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化ヒマシ油中に溶解した活性化合物を有する水溶液が、特に好ましい。
【０１４８】
投薬形態を、毎日、もしくは一日二回または三回などの一日複数回投与して差し支えない。あるいは、処方した主治医が望ましいと判断した場合には、投薬形態を、一日おき、または毎週などの、毎日よりも少ない頻度で投与しても差し支えない。
【０１４９】
本発明の実施の形態は、投与の際に、活性薬物になる前に、代謝または他の生理的プロセスによる化学転化を経験する本発明の化合物のプロドラッグも包含する。代謝または他の生理的プロセスによる転化としては、制限するものではなく、プロドラッグの活性薬物への酵素的（例えば、特異的に酵素により触発された）および非酵素的（例えば、一般的または特異的な酸または塩基により誘発される）化学的形態変化が挙げられる。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に容易に転化可能な本発明の化合物の官能誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製についての従来の手順が、例えば、Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。
【０１５０】
別の実施の形態において、本発明の化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と配合する工程を含む、ここに記載された化合物の組成物を調製する方法が提供される。ある実施の形態において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、経口投与に適している。そのような実施の形態のあるものにおいて、その方法は、組成物を錠剤またはカプセルに配合する工程をさらに含んで差し支えない。他の実施の形態において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、経皮投与に適している。そのような実施の形態のあるものにおいて、その方法は、組成物を凍結乾燥させて、凍結乾燥調製品を形成する工程をさらに含んで差し支えない。
【０１５１】
本発明の化合物は、ｉ）１種類以上の他のＳ１Ｐ1阻害剤および／またはｉｉ）１種類以上の他タイプのタンパク質キナーゼ阻害剤および／または同じ投薬形態で経口により、別々の経口投薬形態で（例えば、連続的にまたは非連続的に）もしくは一緒にまたは別々に注射により投与できる１種類以上の他タイプ治療剤と組み合わせて、治療に使用することができる。
【０１５２】
したがって、別の実施の形態において、本発明は、組合せにおいて、
ａ）  ここに記載された本発明の化合物、および
ｂ）  １種類以上の化合物であって、
ｉ）  本発明の他の化合物と、
ｉｉ）  Ｓ１Ｐ1の活性化が、例えば、多発性硬化症、移植拒絶、または成人性呼吸促迫症候群に医学的に必要とされている体調の不調の治療に適応された他の薬剤と、
を含む化合物、
を有してなる組合せを提供する。
【０１５３】
本発明の組合せは、単一配合物中の（ａ）および（ｂ）からの化合物の混合物および別々の配合物としての（ａ）および（ｂ）からの化合物を含む。本発明のある組合せは、キット内の別々の配合物として包装することができる。ある実施の形態において、（ｂ）からの２種類以上の化合物が一緒に配合されるのに対し、本発明の化合物は別に配合される。
【０１５４】
適用できる場合には、使用すべき他の物質の投薬および配合物は、ここに引用する、Physicians' Desk Referenceの最新版に述べられているようなものであってよい。
【０１５５】
治療方法
ある実施の形態において、本発明は、結合せずに（Ｓ１Ｐ2、Ｓ１Ｐ3およびＳ１Ｐ4）、または他のＥＤＧ受容体を超えて著しい特異性を有して（Ｓ１Ｐ5）、Ｓ１Ｐ1に特異的に作用する(agonize)経口で生体利用可能な化合物を包含する。選択的なＳ１Ｐ1アゴニストは、自己免疫、活動亢進免疫応答、脈管形成または炎症成分に関する疾病を治療するために使用できるが、そのような健康状態には制限されないであろう。選択的なＳ１Ｐ1アゴニストには、他のＥＤＧ受容体の関与により毒性が減少するために、治療濃度域を増大させることによる現行の療法より優れた利点がある。
【０１５６】
ある実施の形態において、本発明は、アゴニストの様式でＳ１Ｐ1受容体に、高い親和性と特異性で結合する化合物を包含する。Ｓ１Ｐ1受容体のアゴニストとのライゲーションの際に、シグナル伝達がＧαiを通じて進行し、アデニル酸シクラーゼによるｃＡＭＰの産生を阻害する。
【０１５７】
ある実施の形態において、本発明は、本発明の化合物により、Ｓ１Ｐ1などのスフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプを活性化させるまたは作用させる(agonizing)（すなわち、作用効果(agonic effect)を有する、アゴニストとして作用する）方法を提供する。この方法は、受容体を、適切な濃度の本発明の化合物と接触させて、受容体を活性化させる工程を含む。この接触させる工程は、インビトロで、例えば、規制当局の許可のための提出に関連する実験を経験した本発明の化合物のＳ１Ｐ1受容体の活性化活性を決定するためのアッセイを実施する際に行うことができる。
【０１５８】
ある実施の形態において、Ｓ１Ｐ1のなどのＳ１Ｐ受容体を活性化させる方法は、インビボで、すなわち、人間の患者または実験動物などの哺乳類の生体内で、行うこともできる。本発明の化合物は、上述したような経路の内の１つを通じて、例えば、経口で、生物に供給しても、または例えば、生物内の腫瘍への注射により、体内組織内に局所に提供しても差し支えない。本発明の化合物の存在下で、受容体の活性化が行われ、その効果を研究することができる。
【０１５９】
本発明のある実施の形態は、Ｓ１Ｐ1のなどのＳ１Ｐ受容体の活性化が医学的に必要とされている患者における体調の不調を治療する方法であって、患者に、本発明の化合物が、患者に有益な効果を生じる服用量、頻度、および期間で投与される方法を提供する。本発明の化合物は、どのような適切な手段により投与しても差し支えなく、その例は先に記載されている。
【０１６０】
ある実施の形態の調製
【化１７】
0005988379.tif 000023
【０１６１】
工程（ｉｉ）においてＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］を使用して、スキーム１に概説したのと同じ様式で（Ｓ）−鏡像異性体を調製した。ラセミ材料は、（ｉｉ）においてＮａＢＨ4を使用してスキーム１に概説したのと同じ様式で調製することができる。
【化１８】
0005988379.tif 000024
【０１６２】
（Ｒ）−鏡像異性体を、（Ｓ）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリルから出発して、スキーム２に概説したのと同じ様式で調製した。
【化１９】
0005988379.tif 000025
【化２０】
0005988379.tif 000026
【化２１】
0005988379.tif 000027
【化２２】
0005988379.tif 000028
【０１６３】
工程（ｉ）において（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して、（Ｓ）−鏡像異性体を調製することができる。
【化２３】
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【化２４】
0005988379.tif 000030
【化２５】
0005988379.tif 000031
【０１６４】
工程（ｉ）において保護（Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシミドアミドを使用して、（Ｓ）−鏡像異性体を調製することができる。
【化２６】
0005988379.tif 000032
【化２７】
0005988379.tif 000033
【化２８】
0005988379.tif 000034
【化２９】
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【化３０】
0005988379.tif 000036
【実施例】
【０１６５】
一般方法
ジューテリオクロロホルム（ＣＤＣｌ3）、ジューテリオメタノール（ＣＤ3ＯＤ）またはジメチルスルホキシド−Ｄ6（ＤＭＳＯ）の溶液において、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）および13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）を得た。Ｍｅｓｔｒｅｃ  ５．３．０および６．０．１を使用して、ＮＭＲスペクトルを処理した。ひとまとめに扱われる13Ｃ  ＮＭＲのピークは、同じ炭素の２つの回転異性体のものである。移動相Ａとして０．１％の蟻酸を有する水、および移動相Ｂとして０．１％の蟻酸を有するアセトニトリルを使用した、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＯＤＳ−Ａ、１００Ａ、５μ（５０×４．６ｍｍ）カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／６１１０  ＨＰＬＣシステムを使用して、質量スペクトル（ＬＣＭＳ）を得た。勾配は、２．５分間に亘り移動相Ｂで２０〜１００％であり、次いで、２．５分間に亘り１００％に維持した。流量は１ｍＬ／分であった。別記しない限り、提供されるＬＣＭＳデータは、この方法を使用している。より疎水性の化合物について、方法１と表示する以下の勾配を使用した：０．５分間に亘り４０〜９５％、８．５分間に亘り９５％に保持、１ｍＬ／分の流量。最終的な化合物を、方法２を使用して、純度について検査した：１分間に亘り５％、９分間に亘り５〜９５％、次いで、５分間に亘り９５％に保持、１ｍＬ／分の流量。１ｍＬ／分の流量および定組成移動相で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍカラムで分離されたピークの積分によって、鏡像体過剰率を決定した。別記しない限り、提供されるキラルデータは、この方法を使用している。あるいは、以下の条件下でキラル分離を行った。キラル方法１：１ｍＬ／分の流量および定組成移動相で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍカラム。キラル方法２：０．７５ｍＬ／分の流量および定組成移動相で、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＺ−３、１５０×４．６ｍｍカラム。これらの手法で使用したピリジン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびトルエンは、窒素（Ｎ2）雰囲気下に保持したＡｌｄｒｉｃｈのＳｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）ボトルからのものであった。全ての反応混合物は磁気を使用して撹拌し、温度は外部反応温度であった。Ｒｅｄｉｓｅｐ(Teledyne Isco)シリカゲル（ＳｉＯ2）カラムを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆフラッシュ精製システム(Teledyne Isco)を使用して、カラムクロマトグラフィーを行った。移動相Ａとして０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有する水、および移動相Ｂとして０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルを使用した、Ｖａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒ／ＰｒｅｐＳｔａｒシステムで分取ＨＰＬＣ精製を行った。勾配は、２２ｍＬ／分の流量で、１２分間に亘り移動相Ｂで１０〜８０％、２分間に亘り８０％に保持し、次いで、２分間で１０％に戻した。これと類似の他の方法を使用してもよい。分画を、Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｏｓｔａｒフラクションコレクタを使用して採集し、ＳｐｅｅｄＶａｃ  Ｐｌｕｓ真空ポンプを使用して蒸発させた。塩になり得る中心を有する化合物が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩であると推測した。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波容器を備えたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応装置���使用して、マイクロ波加熱を行った。以下の略語が使用される：酢酸エチル（ＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）。Ｎｏｒｉｔは活性炭である。
【０１６６】
実験手法
５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリル（ＩＮＴ−１）
【化３１】
0005988379.tif 000037
【０１６７】
ＮＭＰ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（９．９５ｇ、４４．２ミリモル）の撹拌溶液にＺｎ（ＣＮ）2（１０．３８ｇ、８８．４ミリモル）を加えた。この混合物を、３０分間に亘り溶液をＮ2で泡立てることによって、２回脱気し、次いで、排気した。Ｐｄ（Ｐｈ3）4（０．５ｇ、０．４４ミリモル）を加え、Ｎ2雰囲気下で混合物を１１０℃に加熱した。５時間後、混合物を室温まで冷却し、移動を完了させるために水（３００ｍＬ）を使用して、氷（６００ｍＬ）上に注いだ。氷が溶けた後、この溶液を濾過し、得られた固体を採集し、ＤＣＭ中に懸濁させ、再度、濾過した。その固体を採集し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ｈｅｘ）によって精製して、白色固体として６．９ｇ（９１％）の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリルＩＮＴ−１を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C11H9NO: 171.2; found 172.1 [M+H]+, tR = 2.95 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 7.2, 6.1 Hz, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 2H).  13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 196.22, 147.39, 137.18, 133.39, 131.59, 127.19, 116.93, 112.94, 38.48, 28.05, 22.28。
【０１６８】
（Ｒ）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリル（ＩＮＴ−２）
【化３２】
0005988379.tif 000038
【０１６９】
５：１のＨＣＯ2：ＮＥｔ3（２４ｍＬ）中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリルＩＮＴ−１（３．０ｇ、１７．５ミリモル）の撹拌溶液に、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（０．１３ｇ、０．２６ミリモル）を加えた。この混合物を１５時間に亘り３０℃で撹拌し、次いで、ＥＡとＨ2Ｏの間で分配した。混合有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、クロマトグラフィー（ＥＡ／ｈｅｘ）で分離して、白色固体として２．９９ｇ（９９％）の（Ｒ）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリルＩＮＴ−２を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C11H11NO: 173.2; found 174.1 [M+H]+, 156.1 [M-NH4]+, tR = 2.60 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m,1H), 4.85 - 4.71 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.13 - 2.96 (m, 1H), 2.90 (ddd, J = 17.7, 7.8, 5.6 Hz, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 2H).キラルＨＰＬＣ：（Ｒ）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリルを５％のＩＰＡ／ヘキサンで溶離した：99.1%のee, ｔR＝15.3分。
【０１７０】
（Ｓ）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリルＩＮＴ−３を、ＩＮＴ−１およびＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］を使用して、類似の様式で調製した。キラルＨＰＬＣ：99.4%のee, （Ｓ）−鏡像異性体のtR＝17.99分。
【０１７１】
一般手法１．  アミドオキシムの調製
ＥｔＯＨ（０．５６Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−シアン化物（１当量）に、塩酸ヒドロキシルアミン（３当量）およびＮａＨＣＯ3またはＴＥＡ（３当量）いずれかを加え、反応混合物を１〜２時間に亘り８５℃で加熱した。有機可溶性アミドオキシムを溶媒の除去により単離し、水とＤＣＭの間で分配した。水溶性アミドオキシムをクロマトグラフィー法により分離するか、または環化に直接使用した。アルコール溶媒からの再結晶化によって、純粋なアミドオキシムを得ることができる。
【０１７２】
（Ｒ）−Ｎ，５−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシミドアミド（ＩＮＴ−４）
【化３３】
0005988379.tif 000039
【０１７３】
一般手法１を使用して調製した。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリルＩＮＴ−２（７９．１ｍｇ、０．４６ミリモル）の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（３４．９ｍｇ、０．５０ミリモル）および重炭酸ナトリウム（４２．２ｍｇ、０．５０ミリモル）を加えた。この混合物を１８時間に亘り７０℃で加熱した。この生成物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、白色固体として２７．３ｍｇ（９９％）の（Ｒ）−Ｎ，５−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシミドアミドＩＮＴ−４を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C11H11NO: 173.2; found 174.1 [M+H]+, 156.1 [M-NH4]+, tR = 2.60分。類似の様式で、（Ｓ）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリルＩＮＴ−３から（Ｓ）−Ｎ，５−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシミドアミドＩＮＴ−５を調製した。
【０１７４】
一般手法２．  オキサジアゾールアミンへの環化
ＤＭＦ（酸中の０．０８Ｍ）中の適切な酸（１当量）、ＨＯＢｔ（１．３当量）、およびＥＤＣ（１．３当量）の溶液をＮ2雰囲気下において室温で撹拌した。ＨＯＢｔ−酸複合体の完全な形成後（１〜３時間）、この混合物に（Ｒ）−または（Ｓ）−アミドオキシム（１．１当量）を加えた。結合した中間体の完全な形成後（約０．５〜２時間）、環化が完了するまで（８〜１２時間）、混合物を７５〜９５℃に加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で希釈し、ＥＡで抽出した。混合有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）、分取ＨＰＬＣまたは再結晶化により精製することができた。
【０１７５】
（Ｒ）−５−（３−（５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物１）
【化３４】
0005988379.tif 000040
【０１７６】
一般手法２を使用して調製した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−シアノ−４−イソプロポキシ安息香酸（１６．７ｍｇ、０．０８ミリモル）の撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（１４．３ｍｇ、０．１１ミリモル）およびＥＤＣＩ（２０．３ｍｇ、０．１１ミリモル）を加えた。３０分間の撹拌後、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の溶液として、（Ｒ）−Ｎ，５−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシミドアミドＩＮＴ−４（２７．３ｍｇ、０．０９ミリモル）を加えた。さらに６０分間に亘り室温で撹拌した後、この混合物を１５時間に亘り９０℃に加熱した。混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。混合有機層を乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で分離して、白色固体として１２．７２ｍｇ（４２．４％）の（Ｒ）−５−（３−（５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C22H21N3O3: 375.4; found 376.1 [M+H]+, tR = 3.73 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.83 (m, 1H), 4.79 (dq, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 3.20 (dt, J = 17.8, 5.4 Hz, 1H), 3.01 (dt, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 2.13 - 1.81 (m, 4H), 1.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 5.6 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.70, 169.48, 162.75, 140.10, 137.4, 134.13, 133.88, 131.68, 129.96, 126.18, 125.97, 116.82, 115.26, 113.54, 103.95, 72.73, 68.47, 31.62, 28.50, 21.73, 18.57. キラルＨＰＬＣ：（Ｒ）−５−（３−（５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを１０％のＩＰＡ／ヘキサンで溶離した：99.4%のee, tR＝40.85分。
【０１７７】
類似の様式で、（Ｓ）−Ｎ，５−ジヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシミドアミドＩＮＴ−５から（Ｓ）−５−（３−（５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル２を調製した。キラルＨＰＬＣ：99.1%のee, （Ｓ）−鏡像異性体のtR＝38.19分。
【０１７８】
（Ｓ）−５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリル（ＩＮＴ−６）
【化３５】
0005988379.tif 000041
【０１７９】
Ｎ2雰囲気下にあるトルエン（１６ｍＬ）中の（Ｒ）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリルＩＮＴ−２（３．００ｇ、１７．３２ミリモル）の撹拌溶液を０℃に冷却した。ＤＰＰＡ（９．５３ｇ、３４．６４ミリモル）を加え、その後、２０分間でＤＢＵ（３．１６ｍＬ、２０．７８ミリモル）を滴下により加えた。この混合物を４時間に亘り０℃で撹拌し、次いで、２時間で室温までゆっくりと暖め、次いで、濃縮した。得られた粗製混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で分離して、白色固体として２．４９ｇ（７２．６％）の（Ｓ）−５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリルＩＮＴ−６を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C11H10N4: 198.2; found 156.1 [M-N3]+, tR = 3.65 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 18.0, 5.1 Hz, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 3H), 2.00 - 1.81 (m, 1H).  13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 141.05, 135.58, 133.47, 132.66, 126.58, 117.43, 113.21, 58.74, 28.28, 27.54, 18.27。
【０１８０】
類似の様式で、（Ｓ）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリルＩＮＴ−３から（Ｒ）−５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリルＩＮＴ−７を調製した。
【０１８１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメート（ＩＮＴ−８）
【化３６】
0005988379.tif 000042
【０１８２】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリルＩＮＴ−６（３．１ｇ、１５．６３ミリモル）の撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）、（Ｂｏｃ）2Ｏ（６．８３ｇ、３１．２７ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（３．１６ｇ、３１．２７ミリモル）を加えた。反応混合物をパージし、Ｈ2でフラッシングし（３×）、Ｈ2雰囲気下で撹拌した。３時間後、混合物を、セライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで濯いだ。ＭｅＯＨ濾液を濃縮し、ＥＡ中に溶解させ、ＮａＨＣＯ3および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で分離した。結果として生じた混合物をヘキサンから結晶化させて、白色固体として３．４５ｇ（８１％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−８を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C16H20N2O2: 272.34; found 156.1 [M-NHBoc]+, tR = 3.77 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.06 - 2.85 (m, 2H), 2.07 (dt, J = 11.3, 5.1 Hz, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.38, 140.70, 139.12, 133.03, 131.63, 126.41, 117.62, 112.42, 79.62, 48.25, 29.75, 28.28, 27.77, 19.36.キラルＨＰＬＣ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメートを２．５％のＥｔＯＨ／ヘキサンで溶離した：92.4%のee, tR＝14.22分。
【０１８３】
類似の様式で、（Ｒ）−５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボニトリルＩＮＴ−７から、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−９を調製した。キラルＨＰＬＣ：99.6%のee, （Ｒ）−鏡像異性体のtR＝11.60分。
【０１８４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメート（ＩＮＴ−１０）
【化３７】
0005988379.tif 000043
【０１８５】
一般手法１を使用して調製した。ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−８の撹拌溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２．７７ｇ、３９．８４ミリモル）およびＮＥｔ3（３．１７ｍＬ、２２．７７ミリモル）を加えた。１５時間に亘り８５℃で加熱した後、この混合物を濃縮し、ＤＣＭ中に再溶解させ、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。混合有機層を乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で分離し、３．５６ｇの粗製（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−１０（ＵＶ面積による５８％の生成物）を提供した。これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C16H23N3O3: 305.37; found 306.2 [M+H]+, tR = 2.00 分。
【０１８６】
類似の様式で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−９から、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−１１を調製した。
【０１８７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメート（ＩＮＴ−１２）
【化３８】
0005988379.tif 000044
【０１８８】
一般手法２を使用して調製した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−シアノ−４−イソプロポキシ安息香酸（５５６ｍｇ、２．７２ミリモル）の撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（４７６．６ｍｇ、３．５３ミリモル）およびＥＤＣＩ（６７７．９ｍｇ、３．５３ミリモル）を加えた。３０分間に亘る撹拌後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−１０（３．５６ｇの粗製、約２．９９ミリモル）を加えた。さらに９０分間に亘り室温で撹拌した後、混合物を１５時間に亘り９０℃に加熱した。混合物をＥＡで希釈し、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。混合有機層を乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で分離して、白色固体として１．８９ｇ（４６％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−１２を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C27H30N4O4: 474.6; no M/Z observed, tR = 4.23 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 20.3, 12.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.72 (m, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.06 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.97 - 1.78 (m, 3H), 1.53 - 1.43 (m, 15H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.64, 169.40, 162.69, 155.43, 138.65, 137.55, 134.04, 133.83, 131.68, 129.55, 126.08, 125.97, 116.74, 115.20, 113.53, 103.87, 79.44, 72.69, 48.97, 29.73, 28.40, 21.68, 19.71, 14.14。
【０１８９】
類似の様式で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−１１から、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−１３を調製した。
【０１９０】
（Ｓ）−５−（３−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物４）
【化３９】
0005988379.tif 000045
【０１９１】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−１２（０．９０ｇ、１．９）の撹拌溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍＬ）を加えた。５．５時間に亘り６０℃で撹拌した後、混合物を濃縮して、白色固体として（Ｓ）−５−（３−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル４の塩酸塩、０．８ｇ（１００％）を提供した。分析上純粋なサンプルを、分取ＨＰＬＣにより精製し、ＮａＨＣＯ3とＥＡの間で分配することによって遊離アミンを調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C22H22N4O2: 374.4; found 358.1 [M-NH2]+, tR = 2.45 分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.63 (s, 2H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.98 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.11 (dt, J = 17.9, 5.5 Hz, 1H), 2.94 (dt, J = 13.9, 6.1 Hz, 1H), 2.18 - 1.88 (m, 3H), 1.88 - 1.71 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H).  13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.91, 168.60, 162.52, 137.73, 134.60, 134.09, 133.80, 132.08, 130.30, 126.29, 126.06, 115.92, 115.24, 114.93, 102.49, 72.54, 66.34, 48.02, 27.57, 26.54, 21.47, 17.68. キラルＨＰＬＣ：（Ｓ）−５−（３−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを８％のＥｔＯＨ／ヘキサンで溶離した、０．３％のＤＥＡ（キラル方法１）：94.2%のee, tR＝42.7分。
【０１９２】
類似の様式で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−１３から、（Ｒ）−５−（３−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル３を調製した。キラルＨＰＬＣ（キラル方法１）：99.9%のee, （Ｒ）−鏡像異性体のtR＝39.72分。
【０１９３】
一般手法３．  テトラヒドロナフタレン尿素の調製
ＤＣＭ（０．１６Ｍ）中のＣＤＩ（１．２当量）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（０．０１Ｍ）中のＥｔ3Ｎ（３当量）および（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロナフタレンアミン（１当量）いずれかの溶液を加えた。１５時間に亘る撹拌後、この溶液を室温でＤＣＭ（０．４Ｍ）中の適切なアミン（３当量）およびＥｔ3Ｎ（３当量）を含有する第２の溶液に加えた。結果として得られた混合物を、出発材料の全てが消費されるまで、４時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ後に純粋な生成物を単離した。
【０１９４】
一般手法３を使用して、化合物５〜２０を調製した。
【０１９５】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド（化合物８）
【化４０】
0005988379.tif 000046
【０１９６】
一般手法３を使用して調製した：LCMS-ESI (m/z) calculated for C26H27N5O4: 473.5; found 474.2 [M+H]+, tR = 3.21 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 20.1, 12.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.68 (tt, J = 6.7, 4.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.10 - 2.92 (m, 1H), 2.16 - 1.96 (m, 1H), 1.99 - 1.64 (m, 4H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H). キラルＨＰＬＣ：（Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミドを１５％の水／ＭｅＯＨで溶離した、（キラル方法２）：91.4%のee, tR＝15.52分。
【０１９７】
類似の様式で、（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド７を調製した。キラルＨＰＬＣ：99.94%のee, tR＝17.17分（キラル方法２）。
【０１９８】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１２）
【化４１】
0005988379.tif 000047
【０１９９】
一般手法３を使用して調製した：LCMS-ESI (m/z) calculated for C27H29N5O3: 471.55; found 472.2 [M+H]+, tR = 3.78 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.12 (m, 1H), 4.79 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 21.8 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 3.02 (dt, J = 18.0, 6.0 Hz, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 1H), 2.01 - 1.79 (m, 7H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
【０２００】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）モルホリン−１−カルボキサミド（化合物１５）
【化４２】
0005988379.tif 000048
【０２０１】
一般手法３を使用して調製した：LCMS-ESI (m/z) calculated for C27H29N5O4: 487.5; found 488.2 [M+H]+, tR = 3.58 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 1H), 4.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 4H), 3.36 (dd, J = 11.6, 7.1 Hz, 4H), 3.16 (dt, J = 16.7, 5.4 Hz, 1H), 3.02 (dt, J = 12.6, 5.9 Hz, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
【０２０２】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物２０）
【化４３】
0005988379.tif 000049
【０２０３】
一般手法３を使用して調製した：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＣＤＩ（９．５ｍｇ、０．０６ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（３−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルの塩酸塩３（２０ｍｇ、０．０５ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（２０．３μＬ、０．１５ミリモル）の溶液を滴下により加えた。室温で１５時間に亘り撹拌した後、この溶液を室温で、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン（１８．６ｍｇ、０．１５ミリモル）を含有する別の溶液に滴下により加えた。反応混合物を６．５時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、純粋な生成物を分取ＨＰＬＣにより単離して、１７．５ｍｇ（７０％）の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド２０を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C29H34N6O3: 514.6; found 515.3 [M+H]+, tR = 2.56 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.31 (dt, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.56 (m, 3H), 3.41 (dd, J = 17.5, 8.3 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.10 - 2.93 (m, 1H), 2.85 (s, 6H), 2.46 (m, 2H), 2.05 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 1.88 (m, 3H), 1.45 (dd, J = 13.9, 6.1 Hz, 6H)。
【０２０４】
一般手法４．  酸塩化物によるテトラヒドロナフタレンアミドの調製
ＤＣＭ中の（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロナフタレンアミンＨＣｌ（１当量）の撹拌溶液に、酸塩化物（２当量）およびＮＥｔ3（２当量）を加えた。反応混合物を１時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２０５】
一般手法４を使用して、化合物２１〜２５を調製した。
【０２０６】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド（化合物２１）
【化４４】
0005988379.tif 000050
【０２０７】
一般手法４を使用して調製した：ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（３−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルの塩酸塩３（２０ｍｇ、０．０５ミリモル）の撹拌溶液に、塩化アセチル（７μＬ、０．１０ミリモル）およびＮＥｔ3（１４μＬ、０．１０ミリモル）を加えた。１時間に亘る撹拌後、溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１１．３ｍｇ（５６％）の（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド２１を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H24N4O3: 416.5; found 417.2 [M+H]+, tR = 3.56 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.36 - 5.21 (m, 1H), 4.79 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.16 (dt, J = 17.9, 6.0 Hz, 1H), 3.03 (dt, J = 18.2, 6.3 Hz, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 4H), 1.97 - 1.79 (m, 3H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
【０２０８】
類似の様式で、（Ｓ）−５−（３−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルＨＣｌ４から、（Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド２２を調製した。
【０２０９】
一般手法５．  テトラヒドロナフタレンスルファミドの調製
ジオキサン中の（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロナフタレンアミンＨＣｌ（１当量）の溶液に、スルファミド（５当量）およびＤＩＥＡ（３当量）を加えた。反応混合物を１８時間に亘り１１０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２１０】
一般手法５を使用して、化合物２６および２７を調製した。
【０２１１】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファミド（化合物２６）
【化４５】
0005988379.tif 000051
【０２１２】
一般手法５を使用して調製した：ジオキサン（３ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（３−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルＨＣｌ３（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）の撹拌溶液に、スルファミド（５８ｍｇ、０．６１ミリモル）およびＤＩＥＡ（４７．２μＬ、０．３７ミリモル）を加え、この混合物を１４時間に亘り１１０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２２．８ｍｇ（４２％）の（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファミド２６を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C22H23N5O4S: 453.5; found 454.1 [M+H]+, tR = 3.47 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.78 (ddd, J = 13.4, 11.7, 5.7 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 19.8 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.19 (dt, J = 18.0, 5.6 Hz, 1H), 3.02 (dt, J = 18.2, 7.2 Hz, 1H), 2.23 - 2.03 (m, 2H), 1.92 (dt, J = 12.4, 6.3 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
【０２１３】
類似の様式で、（Ｓ）−５−（３−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルＨＣｌ４から、（Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファミド２７を調製した。
【０２１４】
一般手法６．  塩化スルホニルによるテトラヒドロナフタレンスルホンアミドの調製
ＤＣＭ（０．０５Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロナフタレンアミンＨＣｌ（１当量）の溶液に、室温でＴＥＡ（２当量）および適切な塩化スルホニル（１〜２当量）を加えた。反応混合物を１８時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによる精製後に、生成物を分離した。
【０２１５】
一般手法６を使用して、化合物２８〜３３を調製した。
【０２１６】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンスルホンアミド（化合物２８）
【化４６】
0005988379.tif 000052
【０２１７】
一般手法６を使用して調製した：０℃でジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（３−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルの塩酸塩３（２０ｍｇ、０．０５ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２０μＬ、０．１５ミリモル）および塩化メタンスルホニル（４．５μＬ、０．０６ミリモル）を加えた。混合物を２時間で室温まで暖まらせた。溶媒を蒸発させ、粗製混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１２．８ｍｇ（５８％）の（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンスルホンアミド２８を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H24N4O4S: 452.5; found 453.1 [M+H]+, tR = 3.68 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 4.88 - 4.70 (m, 1H), 4.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.19 (dt, J = 18.0, 5.9 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.14 (qt, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 2.06 - 1.83 (m, 3H), 1.47 (t, J = 5.5 Hz, 6H)。
【０２１８】
類似の様式で、（Ｓ）−５−（３−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルの塩酸塩４から、（Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタンスルホンアミド２９を調製した。
【０２１９】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド（化合物３１）
【化４７】
0005988379.tif 000053
【０２２０】
シクロペンタンスルホニル塩化物を使用して一般手法６により調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H26N4O4S: 478.6; found 479.1 [M+H]+, tR = 3.84 分。
【０２２１】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド（化合物３２）
【化４８】
0005988379.tif 000054
【０２２２】
２−メトキシエタンスルホニル塩化物を使用して一般手法６により調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H28N4O5S: 496.58; found 519.1 [M+Na]+, tR = 3.83 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.71 (m, 2H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 3.93 - 3.76 (m, 2H), 3.47 - 3.31 (m, 5H), 3.17 (dt, J = 18.0, 6.0 Hz, 1H), 3.02 (dt, J = 18.1, 6.7 Hz, 1H), 2.20 - 1.82 (m, 4H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H).キラルＨＰＬＣ：（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド３２を１０％の水／ＭｅＯＨで溶離した、（キラル方法２）：99.98%のee, tR＝21.07分。
【０２２３】
類似の様式で、４から（Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド３３を調製した。キラルＨＰＬＣ：99.04%のee, tR＝18.57分（キラル方法２）。
【０２２４】
（Ｒ）−メチル２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）アセテート（ＩＮＴ−１４）
【化４９】
0005988379.tif 000055
【０２２５】
一般手法６を使用して調製した：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（３−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルの塩酸塩３（０．１５ｇ、０．３７ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（７６μＬ、０．５５ミリモル）およびメチル−２−（クロロスルホニル）アセテート（７６ｍｇ、０．４４ミリモル）を加えた。さらにＴＥＡおよびメチル−２−（クロロスルホニル）アセテートを加えて、２４時間で反応を完了させた。粗製反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ3の間で分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、０．１１ｇ（５７％）の（Ｒ）−メチル２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）アセテートＩＮＴ−１４を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H26N4O6S: 510.6; found 511.1 [M+H]+, tR = 3.73 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m,1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81 (dq, J = 18.3, 5.9 Hz, 2H), 4.25 - 4.00 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.20 (dt, J = 18.1, 5.9 Hz, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.22 - 2.01 (m, 2H), 2.02 - 1.83 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
【０２２６】
類似の様式で、（Ｓ）−５−（３−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルの塩酸塩４から、（Ｓ）−メチル２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）アセテートＩＮＴ−１５を調製した。
【０２２７】
一般手法７．  テトラヒドロナフタレンスルホンアミド酸の調製
ＭｅＯＨ（０．２Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロナフタレンスルホンアミドエステル（１当量）の撹拌溶液に、室温で６ＮのＮａＯＨ（２当量）を加えた。反応混合物を６時間に亘り室温で撹拌した。粗製反応生成物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭおよびＥＡで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによる精製後に単離した。
【０２２８】
一般手法７を使用して、化合物３４および３５を調製した。
【０２２９】
（Ｒ）−２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）酢酸（化合物３４）
【化５０】
0005988379.tif 000056
【０２３０】
一般手法７を使用して調製した：ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）アセテートＩＮＴ−１４（０．０８２ｇ、０．１６ミリモル）の撹拌溶液に、６ＮのＮａＯＨ（０．０８ｍＬ）を加えた。反応混合物を６時間に亘り室温で撹拌した。粗製反応生成物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭおよびＥＡで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによる精製後に単離して、（Ｒ）−２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）酢酸３４を提供した。分析上純粋なサンプルを、分取ＨＰＬＣによる精製により調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H26N4O6S: 496.5; found 520.1 [M+Na]+, tR = 3.47 分。
【０２３１】
類似の様式で、（Ｓ）−メチル２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）アセテートＩＮＴ−１５から、（Ｓ）−２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）酢酸３５を調製した。
【０２３２】
一般手法８．  テトラヒドロナフタレンスルホンアミドアルコールの調製
ＴＨＦ（０．０６Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロナフタレンスルホンアミドエステル（１当量）いずれかの撹拌溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（２．５当量）を加えた。反応混合物を７５℃に加熱し、メタノール（１当量）を滴下により加えた。１時間後、反応混合物を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２３３】
一般手法８を使用して化合物３６および３７を調製した。
【０２３４】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド（化合物３７）
【化５１】
0005988379.tif 000057
【０２３５】
一般手法８を使用して調製した：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）アセテートＩＮＴ−１４（０．０２５ｇ、０．０５ミリモル）の撹拌溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（０．０５ｇ、０．１２ミリモル）を加えた。反応混合物を７５℃に加熱し、メタノール（０．０２ｍＬ、０．０５ミリモル）を加えた。１時間後、反応生成物を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１６．０ｍｇ（６６％）の（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド３７を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H26N4O5S: 482.6; found 505.1 [M+Na]+, tR = 3.46 分.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 8.35 - 8.25 (m, 1H), 7.95 (dt, J = 7.7, 3.9 Hz,1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.80 (m, 3H), 4.12 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.46 - 3.28 (m, 2H), 3.17 (dt, J = 18.0, 5.9 Hz, 1H), 3.02 (dt, J = 18.1, 6.8 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.07 - 1.82 (m, 3H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.82, 169.22, 162.81, 137.73, 136.90, 134.12, 133.89, 132.15, 130.28, 126.46, 126.33, 116.65, 115.22, 113.57, 103.93, 72.78, 57.32, 56.17, 52.54, 30.60, 28.06, 21.72, 19.04. キラルＨＰＬＣ：（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド３７を１５％の水／ＭｅＯＨで溶離した、（キラル方法２）：99.82%のee, tR＝22.23分。
【０２３６】
類似の様式で、（Ｓ）−メチル２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）アセテートＩＮＴ−１５から、（Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド３６を調製した。キラルＨＰＬＣ：91.7%のee, tR＝19.83分（キラル方法２）。
【０２３７】
一般手法９．  テトラヒドロナフタレンスルホンアミドアミドの調製
ＤＭＦ（０．２５Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロナフタレンスルホンアミド酸（１当量）いずれかの撹拌溶液に、ＥＤＣおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えた。５分後、アミンを加え、反応混合物を室温で１８時間に亘り撹拌した。粗製反応生成物をＮａＨＣＯ3を加えて希釈し、ＥＡで抽出した。混合有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２３８】
一般手法９を使用して、化合物３８〜４３を調製した。
【０２３９】
（Ｒ）−２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物４０）
【化５２】
0005988379.tif 000058
【０２４０】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）酢酸３４（１５ｍｇ、０．０５ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．１ｍｇ、０．０５ミリモル）およびＥＤＣ（８．７ｍｇ、０．０５ミリモル）を加えた。５分後、ジメチルアミン（ＴＨＦ中４０質量％の溶液、５０μＬ、０．０９ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１８時間に亘り撹拌した。混合有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４０を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C26H29N5O5S: 523.6; found 546.2 [M+Na]+, tR = 3.58 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.36 (t, J = 17.3 Hz, 1H), 4.88 - 4.73 (m, 2H), 4.27 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 14.6 Hz,1H), 3.24 - 3.09 (m, 4H), 3.09 - 2.97 (m, 4H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 2.10 - 1.84 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.75, 169.37, 163.15, 162.77, 137.79, 136.92, 134.13, 133.90, 132.50, 130.18, 126.36, 126.17, 116.79, 115.25, 113.55, 103.96, 72.74, 55.46, 53.05, 38.22, 35.98, 29.84, 28.10, 21.73, 19.10。
【０２４１】
類似の様式で、（Ｓ）−２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）酢酸３５から、（Ｓ）−２−（Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４１を調製した。
【０２４２】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エテンスルホンアミドＩＮＴ−１６
【化５３】
0005988379.tif 000059
【０２４３】
０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（３−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルの塩酸塩３（１００ｍｇ、０．２４ミリモル）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１７０μＬ、１．２ミリモル）および塩化２−クロロエタンスルホニル（７６μＬ、０．７３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで暖め、３０分間に亘り撹拌した。溶媒を除去し、生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、白色固体として８３．０ｍｇ（７５％）の（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エテンスルホンアミドＩＮＴ−１６を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H24N4O4S: 464.5; found 465.1 [M+H]+, tR = 3.83 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.66 (dt, J = 26.0, 13.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 10.1, 5.2 Hz, 1H), 4.86 - 4.73 (m, 1H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 4.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.18 (dt, J = 18.1, 5.8 Hz, 1H), 3.02 (dt, J = 18.1, 6.8 Hz, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
【０２４４】
類似の様式で、（Ｓ）−５−（３−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルの塩酸塩４から、（Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エテンスルホンアミドＩＮＴ−１７を調製した。
【０２４５】
一般手法１０．  マイケル付加によるテトラヒドロナフタレンスルホンアミドの調製
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロナフタレンビニルスルホンアミド（１当量）いずれかの撹拌溶液に、ＴＥＡ（５当量）および適切なアミン（５当量）を加えた。反応混合物を１８時間に亘り室温で撹拌した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２４６】
一般手法１０を使用して、化合物４４〜４７を調製した。
【０２４７】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタンスルホンアミド（化合物４４）
【化５４】
0005988379.tif 000060
【０２４８】
一般手法１０を使用して調製した。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エテンスルホンアミドＩＮＴ−１６（４０ｍｇ、０．０９ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中の２Ｎメチルアミン（０．２２ｍＬ、０．４３ミリモル）を加え、反応混合物を１８時間に亘り室温で撹拌した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタンスルホンアミド４４のＴＦＡ塩、２４．６ｍｇ（５４％）を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C26H31N5O4S: 509.6; found 510.2 [M+H]+, tR = 2.61 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.41 - 8.32 (m, 1H), 8.33 - 8.26 (m, 1H), 7.92 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 14.5, 7.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.64 (m, 2H), 3.61 (ddt, J = 27.2, 13.7, 7.8 Hz, 4H), 3.23 - 3.06 (m, 1H), 3.10 - 2.91 (m, 1H), 2.93 (d, J = 30.3 Hz, 6H), 2.09 (ddd, J = 28.4, 16.5, 12.3 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J = 15.1, 8.3, 3.5 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 6.0 Hz, 6H)。
【０２４９】
類似の様式で、（Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エテンスルホンアミドＩＮＴ−１７から、（Ｓ）−Ｎ−（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタンスルホンアミド４５を調製した。
【０２５０】
（Ｒ）−２−イソプロポキシ−５−（３−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル（化合物４８）
【化５５】
0005988379.tif 000061
【０２５１】
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（３−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルの塩酸塩３（２０ｍｇ、０．０５ミリモル）の溶液に、ＴＥＡ（１３６μＬ、０．９７ミリモル）およびメチルビニルスルホン（５２ｍｇ、０．５ミリモル）を加えた。反応混合物を２４時間に亘り８０℃に加熱した。粗製反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−２−イソプロポキシ−５−（３−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル４８を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H28N4O4S: 480.6; found 481.2 [M+H]+, tR = 2.58 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.85 - 4.73 (m, 1H), 4.53 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 15.3, 4.0 Hz, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.33 - 3.17 (m, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 3.04 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 2.16 (ddd, J = 29.6, 18.8, 12.2 Hz, 2H), 2.00 (dd, J = 36.4, 18.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
【０２５２】
類似の様式で、（Ｓ）−５−（３−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルの塩酸塩４から、（Ｓ）−２−イソプロポキシ−５−（３−（５−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾニトリル、化合物４９を調製した。
【０２５３】
（Ｒ）−メチル２−（（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）アセテート（ＩＮＴ−１８）
【化５６】
0005988379.tif 000062
【０２５４】
ＣＨ3ＣＮ（５．０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（３−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル３（１１９ｍｇ、０．３２ミリモル）の撹拌溶液に、ブロモ酢酸メチル（５３．５μＬ、０．３５ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（１３８ｍｇ、１．２７ミリモル）を加えた。１８時間に亘る撹拌後、この混合物を塩水で希釈し、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。その結果生じた粗製固体をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、１１３．１ｍｇ（７９％）の（Ｒ）−メチル２−（（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）アセテートＩＮＴ−１８を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H26N4O4: 446.5; found 447.2 [M+H]+, tR = 2.52 分。
【０２５５】
類似の様式で、（Ｓ）−５−（３−（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル４から、（Ｓ）−メチル２−（（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）アセテートＩＮＴ−１９を調製した。
【０２５６】
（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）アセテート（ＩＮＴ−２０）
【化５７】
0005988379.tif 000063
【０２５７】
ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）アセテートＩＮＴ−１９（１２８．０ｍｇ、０．２９ミリモル）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ無水物（１２５．１ｍｇ、０．５７ミリモル）およびＴＥＡ（１２０μＬ、０．８６ミリモル）を加えた。１８時間に亘る撹拌後、混合物を濃縮した。その結果得られた粗製固体を、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１１９ｍｇ（７６％）の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）アセテートＩＮＴ−２０を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C30H34N4O6: 546.61; no M/Z observed, tR = 4.32 分。
【０２５８】
類似の様式で、（Ｒ）−メチル２−（（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）アセテートＩＮＴ−１８から、（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）アセテートＩＮＴ−２１を調製した。
【０２５９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（ＩＮＴ−２２）
【化５８】
0005988379.tif 000064
【０２６０】
７５℃でＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）アセテートＩＮＴ−２０（３５ｍｇ、０．０６ミリモル）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ、０．１６ミリモル）を加えた。０．５時間に亘り撹拌した後、ＭｅＯＨ（７．７μＬ、０．１９ミリモル）を加え、混合物をさらに１．５時間に亘り加熱した。混合物を濃縮し、その結果得られた固体をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１６ｍｇ（４８％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（２−ヒドロキシエチル）カルバメートＩＮＴ−２２を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C29H34N4O5: 518.6; found 419.2 [M-Boc+H]+, tR = 4.10 分。
【０２６１】
類似の様式で、（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）アセテートＩＮＴ−２１から、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（２−ヒドロキシエチル）カルバメートＩＮＴ−２３を調製した。
【０２６２】
一般手法１１：  テトラヒドロナフタレンアミンのＢｏｃ脱プロトン化
ジオキサン中のＢｏｃ保護された（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロナフタレンアミンの撹拌溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（４〜１０当量）を加えた。反応混合物を１８時間に亘り５０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、その結果として得られた固体を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２６３】
一般手法１１を使用して、化合物５０〜５３を調製した。
【０２６４】
（Ｒ）−５−（３−（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物５０）
【化５９】
0005988379.tif 000065
【０２６５】
一般手法１１を使用して調製した。ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（２−ヒドロキシエチル）カルバメートＩＮＴ−２３（１５ｍｇ、０．０３ミリモル）の撹拌溶液に、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１１６μＬ、０．１１６ミリモル）を加えた。１８時間に亘る５０℃での加熱後、混合物を濃縮し、その結果として得られた固体を分取ＨＰＬＣにより精製して、９．５３ｍｇ（７９％）の（Ｒ）−５−（３−（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル５０を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H26N4O3: 418.5; found 419.2 [M+H]+, tR = 2.52  分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ  8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz,1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.70 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.78 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.24 (dt, J = 18.0, 5.6 Hz, 1H), 3.18 - 2.89 (m, 3H), 2.16 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.10 - 1.75 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
【０２６６】
類似の様式で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（２−ヒドロキシエチル）カルバメートＩＮＴ−２２から、（Ｓ）−５−（３−（５−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル５１を調製した。
【０２６７】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）酢酸（ＩＮＴ−２４）
【化６０】
0005988379.tif 000066
【０２６８】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）アセテートＩＮＴ−２０（９３．２ｍｇ、０．１７ミリモル）の撹拌溶液に、１ＮのＮａＯＨ、１０滴を添加した。この混合物を２時間に亘り５０℃で撹拌し、次いで、Ｈ2Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌで中和した。この水溶液をＤＣＭおよびＥＡで抽出した。混合有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、白色固体として６１ｍｇ（６７％）の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）酢酸ＩＮＴ−２４を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C29H32N4O6: 532.6; found 358.1 [M- 2-((tert-butoxycarbonyl)amino)acetic acid]+, tR = 3.97 分。
【０２６９】
類似の様式で、（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）アセテートＩＮＴ−２１から、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）酢酸ＩＮＴ−２５を調製した。
【０２７０】
（Ｓ）−２−（（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）酢酸（化合物５３）
【化６１】
0005988379.tif 000067
【０２７１】
一般手法１１を使用して調製した。４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（２００μｌ、５０ミリモル）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）酢酸ＩＮＴ−２４（３０ｍｇ、０．０６ミリモル）の溶液を１８時間に亘り室温で撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩として２１ｍｇ（６７％）の（Ｓ）−２−（（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）酢酸５３を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H24N4O4: 432.5; found 358.1 [M-2-aminoacetic acid]+, tR = 2.65 分。
【０２７２】
類似の様式で、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）酢酸ＩＮＴ−２５から、（Ｒ）−２−（（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）酢酸５２を調製した。
【０２７３】
一般手法１２：  テトラヒドロナフタレンアミノアミドの調製
Ｂｏｃ保護された（Ｒ）−または（Ｓ）−テトラヒドロナフタレンアミノ酸ＤＭＦに、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２当量）およびＥＤＣ（２当量）を加えた。１０分後、適切なアミン（１０当量）を加え、反応混合物を室温で１８時間に亘り撹拌した。粗製反応混合物をＮａＨＣＯ3で希釈し、ＥＡで抽出した。混合有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２７４】
一般手法１２を使用して、化合物５４および５５を調製した。
【０２７５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメート（ＩＮＴ−２６）
【化６２】
0005988379.tif 000068
【０２７６】
一般手法１２を使用して調製した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）酢酸ＩＮＴ−２４（３０ｍｇ、０．０６ミリモル）の撹拌溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５．２１ｍｇ、０．１１ミリモル）およびＥＤＣ（２１．６３ｍｇ、０．１１ミリモル）を加えた。１０分後、ピロリジン（４６μＬ、０．５６ミリモル）を加えた、反応混合物を室温で１８時間に亘り撹拌した。粗製反応混合物をＮａＨＣＯ3で希釈し、ＥＡで抽出した。混合有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメートを与えた。LCMS-ESI (m/z) calculated for C33H39N5O5: 585.7; found 358.1 [M-tert-ブチル (2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート]+, tR = 4.18 分。
【０２７７】
類似の様式で、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）酢酸ＩＮＴ−２５から、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメートＩＮＴ−２７を調製した。
【０２７８】
（Ｒ）−２−イソプロポキシ−５−（３−（５−（（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物５４）
【化６３】
0005988379.tif 000069
【０２７９】
一般手法１１を使用して調製した。４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメートＩＮＴ−２７の溶液を１８時間に亘り室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩として１２ｍｇ（６８％）の（Ｒ）−２−イソプロポキシ−５−（３−（５−（（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル５４を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C28H31N5O3: 485.6; found 486.2 [M+H]+, tR = 2.60 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.68 (m, 2H), 3.98 - 3.80 (m, 2H), 3.53 - 3.03 (m, 7H), 2.17 (ddd, J = 17.7, 10.4, 5.5 Hz, 3H), 2.04 - 1.79 (m, 5H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
【０２８０】
類似の様式で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバメートＩＮＴ−２６から、（Ｓ）−２−イソプロポキシ−５−（３−（５−（（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル５５を調製した。
【０２８１】
４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（ＩＮＴ−２８）
【化６４】
0005988379.tif 000070
【０２８２】
無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の４−ブロモインダノン（３ｇ、１４．２ミリモル）の撹拌溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．３６ｇ、９．５ミリモル）およびシリカゲル（２ｇ）を加えた。反応混合物を２０分間に亘り０℃で撹拌し、２時間に亘り室温で混ざらせた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で反応停止させ、濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。水層をＥＡで抽出し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させた。濃縮後、粗製生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、白色固体として４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールＩＮＴ−２８（２．５６ｇ、８５％）を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C9H9BrO: 213.1; found 195.0 [M-H2O]+, tR = 3.07 分.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 7.9, 1H), 7.27 (d, J = 7.4, 1H), 7.05 (t, J = 7.7, 1H), 5.23 (t, J = 6.2, 1H), 3.00 (ddd, J = 16.6, 8.8, 4.6, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 1H), 2.45 (dddd, J = 13.2, 8.4, 7.0, 4.6, 1H), 1.96 - 1.70 (m, 2H)。
【０２８３】
（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（ＩＮＴ−２９）
【化６５】
0005988379.tif 000071
【０２８４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールＩＮＴ−２８（２．５６ｇ、１２．０ミリモル）の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（２．１７ｇ、１４．４ミリモル）およびイミダゾール（２ｇ、３０．０ミリモル）を加え、反応混合物を一晩、室温で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗製生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、透明な油として（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランＩＮＴ−２９（３．３ｇ、８４％）を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C15H23BrOSi: 327.3; found 195.0 [M-OTBS]+, tR = 3.07 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.85 (ddd, J = 16.4, 9.1, 2.9 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 16.5, 8.3 Hz, 1H), 2.36 - 2.17 (m, 1H), 1.76 (dtd, J = 12.8, 8.8, 7.1 Hz, 1H), 0.83 - 0.72 (m, 9H), 0.05 - -0.06 (m, 6H)。
【０２８５】
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）シラン（ＩＮＴ−３０）
【化６６】
0005988379.tif 000072
【０２８６】
無水１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランＩＮＴ−２９（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）、４，４，４'，４'，５，５，５'，５'−オクタメチル−２，２'−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４２ｍｇ、０．１６ミリモル）、および酢酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．４５ミリモル）の溶液に５分間に亘りＮ2を通過させることによって、この溶液を脱気した。次いで、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2を加え、反応混合物を一晩、８５℃で加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過して、固体を除去した。濾液を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗製生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、白色半固体としてｔｅｒｔ−ブチルジメチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）シランＩＮＴ−３０（２６ｍｇ、４５％）を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C21H35BO3Si: 374.4; found 245.0 [M-OTBS]+, tR = 3.07 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.43 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 5.06 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.11 (ddd, J = 16.8, 8.9, 3.0 Hz, 1H), 2.72 (dt, J = 16.8, 8.3 Hz, 1H), 2.22 (dddd, J = 12.6, 7.9, 7.1, 3.1 Hz, 1H), 1.71 (dtd, J = 12.6, 8.8, 7.0 Hz, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 12H), 0.81 - 0.71 (m, 9H), 0.03 - -0.07 (m, 6H)。
【０２８７】
５−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（ＩＮＴ−３１）
【化６７】
0005988379.tif 000073
【０２８８】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−シアノ−４−イソプロポキシ安息香酸の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル（３．７ｇ、２９．２ミリモル）を加え、その後、２滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を２時間に亘り５０℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に再溶解させた。エタノールアミン（０．６ｇ、９．７ミリモル）およびＴＥＡ（１．４５ｇ、１４．４ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一晩、撹拌した。結果として得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、１．０ｇ（８３％）の３−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−イソプロポキシベンズアミドを提供し、これを、精製せずに次の工程で使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C13H16N2O3: 248.3; found 249.0 [M+H]+, tR = 2.41 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 - 7.79 (m, 2H), 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.65 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 10.2, 5.5 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 6H)。
【０２８９】
３−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−イソプロポキシベンズアミドをＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させ、塩化チオニル（１．４３ｇ、１２ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物を１時間に亘り室温で撹拌し、次いで、水（２００μＬ）および６ＮのＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）により０℃で反応停止させた。混合物を３０分間に亘り撹拌した。水層をＤＣＭで抽出し、混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて、５７０ｍｇ（２工程で６１％）の５−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルＩＮＴ−３１を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C13H14N2O2: 230.3; found 231.0 [M+H]+, tR = 2.50 分.   1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 - 7.86 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 14.3, 4.9 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 5.5 Hz, 6H)。
【０２９０】
５−（５−ブロモオキサゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（ＩＮＴ−３２）
【化６８】
0005988379.tif 000074
【０２９１】
四塩化炭素（２０ｍＬ）中の５−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルＩＮＴ−３１（４２０ｍｇ、１．８２ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンアミド（９９０ｍｇ、５．５６ミリモル）およびアゾイソブチロニトリル（１４．９ｍｇ、０．０９ミリモル）の撹拌溶液を１８時間に亘りＮ2雰囲気下において８０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾過により除去した。濾液をチオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、黄色固体として３００ｍｇ（５５％）の５−（５−ブロモオキサゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルＩＮＴ−３２を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C13H11BrN2O2: 307.1; found 309.0 [M+2]+, tR = 3.79 分.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 - 7.93 (m, 2H), 7.08 - 6.85 (m, 2H), 4.81 - 4.47 (m, 1H), 1.38 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 6H)。
【０２９２】
一般手法１３：  複素環臭化物のインダノールボロネートへのカップリング
２０ｍＬのマイクロ波用バイアルに、複素環臭化物（１当量）、（Ｒ）−（Ｓ）−またはラセミインダノールジオキサボロラン（１当量）、ＤＭＥ／Ｈ2Ｏ（３：１、０．０５Ｍ）および炭酸カリウム（３当量）を連続して装填した。１０分間に亘り撹拌溶液をＮ2ガスで泡立てることによって、この混合物を脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０７当量）を加え、混合物をさらに２分間、脱気した。バイアルに蓋をし、反応が完了するまで（４０〜６０分間）１００℃でマイクロ波を照射した。必要に応じて、さらに臭化物を加えた。バイアルを室温まで冷却し、ＥＡで希釈し（１０倍の容積）、水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製した。
【０２９３】
５−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキサゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（ＩＮＴ−３３）
【化６９】
0005988379.tif 000075
【０２９４】
一般手法１３を使用して調製した。２０ｍＬのマイクロ波用バイアルに、５−（５−ブロモオキサゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルＩＮＴ−３２（２００ｍｇ、０．６５ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）シランＩＮＴ−３０（２４３ｍｇ、０．６５ミリモル）、炭酸カリウム（２６９ｍｇ、１．９５ミリモル）およびジメチルエチレングリコール／Ｈ2Ｏの３：１の混合物（１０ｍＬ）を装填した。１０分間に亘り撹拌溶液をＮ2ガスで泡立てることによって、反応混合物を脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4を加え、溶液をさらに２分間、脱気した。バイアルに、４０分間に亘り１００℃でマイクロ波を照射した。バイアルを０℃に冷却し、その結果得られた固体を濾過により採集し、氷水で洗浄し、乾燥させて、薄黄色固体として２９０ｍｇ（９４％）の５−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキサゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルＩＮＴ−３３を提供した。 LCMS-ESI (m/z) calculated for C28H34N2O3Si: 474.7; found 475.2 [M+H]+, tR = 5.90 分 (方法 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 - 7.96 (m, 2H), 7.57 - 7.42 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 3H), 6.90 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 5.14 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.57 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J = 16.1, 9.1, 3.1 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 16.1, 8.1 Hz, 1H), 2.43 - 2.24 (m, 1H), 1.84 (ddd, J = 15.8, 12.8, 8.9 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 5.8 Hz, 6H), 0.86 - 0.61 (m, 9H), 0.06 - -0.14 (m, 6H)。
【０２９５】
５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキサゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物５６）
【化７０】
0005988379.tif 000076
【０２９６】
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキサゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルＩＮＴ−３３（３５０ｍｇ、０．７３７ミリモル）の溶液に、０℃でＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（３．６ｍＬ、３．６ミリモル）を加えた。塩水（５ｍＬ）で反応停止させる前に、反応混合物を１６時間に亘り室温で撹拌させた。真空下でＴＨＦを除去し、残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、水層をＥＡで抽出した。混合抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、クロマトグラフィーにより精製して、薄黄色固体として２２０ｍｇ（６３％）の５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキサゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル５６を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C22H20N2O3: 360.4; found 343.0 [M-OH]+, tR = 2.30 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.78 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.30 (ddd, J = 16.4, 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.13 - 2.94 (m, 1H), 2.64 (dddd, J = 13.3, 8.4, 7.1, 4.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.46 (dd, J = 13.9, 6.0 Hz, 6H)。
【０２９７】
一般手法１４．  塩化物置換によるインダンアミンの調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のインダンアルコール（１当量）の撹拌溶液に、０℃で塩化チオニル（２当量）を加えた。反応混合物を３時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製塩化物をジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中に再度溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（３当量）および適切なアミン（３当量）を加え、反応混合物を一晩、７０℃で撹拌した。反応混合物を水（２００μＬ）で反応停止させ、分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２９８】
一般手法１４を使用して、化合物５７、５８および６１〜６４を調製した。
【０２９９】
５−（５−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキサゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物５７）
【化７１】
0005988379.tif 000077
【０３００】
一般手法１４を使用して調製した。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキサゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル５６（５０ｍｇ、０．１ミリモル）の撹拌溶液に、０℃で塩化チオニル（２５ｍｇ、０．２１ミリモル）を加えた。反応混合物を３時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製塩化物をジメチルアセトアミド（３ｍＬ）中に再度溶解させた。イソプロピルエチルアミン（４０．８ｍｇ、０．３１６ミリモル）およびエタノールアミン（１９．３ｍｇ、０．３１ミリモル）を加え、反応混合物を一晩、７０℃で加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ3で反応停止させ、ＥＡにより抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物をクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２５ｍｇ（６０％）の５−（５−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキサゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル５７を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H25N3O3: 403.5; found 404.1 [M+H]+, tR = 2.41 分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 2H), 4.70 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.40 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.18 - 2.95 (m, 2H), 2.93 - 2.75 (m, 1H), 2.73 - 2.54 (m, 2H), 2.38 - 2.16 (m, 1H), 1.98 - 1.78 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.35, 159.17, 151.04, 146.60, 139.78, 132.16, 127.43, 125.59, 125.07, 123.99, 120.49, 116.10, 113.90, 103.77, 72.60, 62.95, 61.51, 48.70, 33.27, 31.29, 29.91, 22.02。
【０３０１】
５−（５−（１−（（Ｒ）−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキサゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物５８）
【化７２】
0005988379.tif 000078
【０３０２】
一般手法１４を使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for: C25H27N3O3: 417.5; found 418.4 [M+H]+, tR = 2.49 分。
【０３０３】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＩＮＴ−３４）
【化７３】
0005988379.tif 000079
【０３０４】
トルエン（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５．０ｇ、２３．６ミリモル）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．１５ｇ、２３．０ミリモル）の撹拌溶液に、チタンテトラエトキシド（８．１ｇ、３５．５ミリモル）を加え、反応混合物をＮ2雰囲気下で１８時間に亘り６０℃で加熱した。この混合物にＴＨＦ（４０ｍＬ）を加え、その結果得られた溶液を−７８℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（３．５ｇ、９４．７ミリモル）を一度に加えた。反応混合物を１５分間に亘り−７８℃で撹拌し、次いで、室温まで暖め、この温度で２時間に亘り撹拌した。反応混合物を、塩水と酒石酸ナトリウムカリウムで反応停止させる前に、０℃に冷却した。ＥＡを加え、混合物を一晩、室温で撹拌し、その間に、Ｔｉ塩が沈殿した。有機相をデカンテーションで取り出し、飽和ＮＨ4Ｃｌ、水、および塩水で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ＭｇＳＯ4のパッドに通して濾過し、濃縮して、固体（３．１４ｇ、４２％）として（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＩＮＴ−３４を調製した。これを、精製せずに次の工程に使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated C13H18BrNOS: 317.3; found 318.0 [M+H]+, tR = 3.59 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 7.5, 1H), 7.34 (d, J = 7.9, 1H), 7.05 (t, J = 7.7, 1H), 4.96 - 4.77 (m, 1H), 3.39 (d, J = 6.8, 1H), 3.06 - 2.86 (m, 1H), 2.82 - 2.60 (m, 1H), 2.50 - 2.29 (m, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 1H), 1.16 (s, 9H)。
【０３０５】
類似の様式で、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＩＮＴ−３５を製造することができる。
【０３０６】
（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（ＩＮＴ−３６）
【化７４】
0005988379.tif 000080
【０３０７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の粗製（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＩＮＴ−３４（３．１４ｇ、９．９ミリモル）に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（７．５ｍＬ、３０ミリモル）を加え、得られた黄色の懸濁液を２時間に亘り室温で撹拌した。この粗製反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、濾過して、Ｔｉ副生成物を除去した。濾液を濃縮し、得られた固体を３０分間に亘りアセトニトリル（６０ｍＬ）中で還流し、次いで、０℃に冷却した。得られた白色固体を採集して、（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンＩＮＴ−３６のＨＣｌ塩（１．５５ｇ、６３％）を製造した。これを、精製せずに次の工程に使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C9H10BrN: 212.1; found 197.0 [M-NH]+, tR = 0.75 分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.07 (m, 1H), 4.81 (dd, J = 7.9, 5.6 Hz, 1H), 3.25 - 2.64 (m, 3H), 2.59 - 2.32 (m, 1H), 2.21 - 1.69 (m, 1H)。
【０３０８】
類似の様式で、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＩＮＴ−３５から、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンＩＮＴ−３７を製造することができる。
【０３０９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート（ＩＮＴ３８）
【化７５】
0005988379.tif 000081
【０３１０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の粗製（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンＨＣｌ  ＩＮＴ−３６（１．５５ｇ、６．２ミリモル）にＴＥＡ（１．３８ｇ、１３．７ミリモル）を加え、その後、Ｂｏｃ無水物（１．４９ｇ、６．８ミリモル）を加え、その反応混合物を一晩、室温で撹拌した。反応混合物を塩水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。この生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、薄白色固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ３８（１．６３ｇ、８４％）を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C14H18BrNO2: 312.20; found 197.0 [M-NHBoc]+, tR = 3.97 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 7.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.30 - 5.07 (m, 1H), 4.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J = 16.5, 9.0, 3.4 Hz, 1H), 2.75 (dt, J = 16.5, 8.2 Hz, 1H), 2.60 - 2.43 (m, 1H), 1.73 (dq, J = 13.1, 8.4 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H)。
【０３１１】
類似の様式で、（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンＩＮＴ−３７から、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ３９を製造することができる。
【０３１２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート（ＩＮＴ４０）
【化７６】
0005988379.tif 000082
【０３１３】
無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ３８（３００ｍｇ、０．９６ミリモル）および４，４，４'，４'，５，５，５'，５'−オクタメチル−２，２'−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２６８ｍｇ、１．０ミリモル）、および酢酸カリウム（２８３ｍｇ、２．８８ミリモル）の溶液にＮ2を５分間に亘り通すことによって、この溶液を脱気した。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１５７ｍｇ、０．１９ミリモル）を加え、反応混合物を一晩、８５℃で加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥＡ（１０ｍＬ）中に溶解させ、セライトに通して濾過して、固体を除去した。濾液を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、白色半固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ４０を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C20H30BNO4: 359.3; found 383.0 [M+Na]+, tR = 4.26 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.7, 5.2 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 15.9, 7.9 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.28 (ddd, J = 17.0, 8.8, 3.6 Hz, 1H), 2.99 (dt, J = 16.8, 8.4 Hz, 1H), 2.69 - 2.44 (m, 1H), 1.77 (ddd, J = 16.4, 12.8, 8.6 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.39 - 1.31 (m, 12H)。
【０３１４】
類似の様式で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ３９から、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ４１を製造することができる。
【０３１５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）オキサゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート（ＩＮＴ−４２）
【化７７】
0005988379.tif 000083
【０３１６】
一般手法１３を使用して調製した。２０ｍＬのマイクロ波用バイアルに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ４０（５８．４ｍｇ、０．１６ミリモル）、５−（５−ブロモオキサゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルＩＮＴ−３２（５０ｍｇ、０．１６ミリモル）、炭酸カリウム（６８ｍｇ、０．５ミリモル）およびジメチルエチレングリコール／Ｈ2Ｏの３：１の混合物（２ｍＬ）を装填した。撹拌混合物を１０分間に亘りＮ2ガスで泡立てることによって、この反応混合物を脱気した。Ｐｄ（Ｐｈｈ3）4（３．９ｍｇ、０．００４ミリモル）を加え、この溶液をさらに２分間に亘り脱気した。バイアルに３０分間に亘り１００℃でマイクロ波を照射した。溶媒を除去し、残留物をＥＡ（１０ｍＬ）中に溶解させ、塩水で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、薄白色固体として５０ｍｇ（６７％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）オキサゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ−４２を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C27H29N3O4: 459.5; found 460.2 [M+H]+, tR = 4.1 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 - 8.03 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 1H), 4.82 - 4.56 (m, 2H), 3.12 (ddd, J = 16.3, 9.0, 3.5 Hz, 1H), 2.95 (dt, J = 16.3, 8.1 Hz, 1H), 2.70 - 2.51 (m, 1H), 1.83 (dq, J = 13.1, 8.2 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.41 - 1.35 (m, 6H)。
【０３１７】
類似の様式で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ４１から、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）オキサゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ−４３を調製することができる。
【０３１８】
（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキサゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩（化合物５９）
【化７８】
0005988379.tif 000084
【０３１９】
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）オキサゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ−４２（４８ｍｇ、０．１ミリモル）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を４８時間に亘り５５〜６５℃で加熱した。冷却した反応混合物をＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を採集し、高真空下で乾燥させて、白色固体として３２ｍｇ（７８％）の（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキサゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩５９を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C22H21N3O2: 359.4; found 343.1 [M-NH2]+, tR = 2.40 分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (br s, 2H), 8.43 (dd, J = 6.5, 2.4 Hz, 1H), 8.32 (ddd, J = 6.7, 6.1, 2.9 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 2H), 4.93 (dt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.43 - 3.25 (m, 1H), 3.23 - 3.04 (m, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.11 (ddd, J = 14.2, 9.0, 5.9 Hz, 1H), 1.36 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 6H)。
【０３２０】
類似の様式で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）オキサゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ−４３から、（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキサゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩ＩＮＴ−４４を製造することができる。
【０３２１】
１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（ＩＮＴ−４５）
【化７９】
0005988379.tif 000085
【０３２２】
１５０ｍＬの１−メチル−２−ピロリジン（ＮＭＰ）中の４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１００．０ｇ、０．４８モル）の撹拌溶液にシアン化亜鉛（１１１．８ｇ、０．９５モル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ3）4］（２．７５ｇ、０．０２４モル）を加えた。この溶液をＮ2でガス抜きし、反応混合物を７時間に亘り９５℃で加熱した。冷却の際に、反応混合物を氷水（３．５Ｌ）に注いだ。化合物および無機Ｚｎ塩が沈殿した。固体を採集し、ＤＣＭと水の間で分配した。有機層を濾過して、Ｚｎ塩を除去し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＨおよびＭｅＯＨの４：１の混合物（４００ｍＬ）から結晶化させて、薄黄色固体として４５．５ｇ（６０％）の１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルＩＮＴ−４５を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C10H7NO: 157.2; found 158.1 [M+H]+, tR = 2.67 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 - 7.90 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 7.5, 1.1, 1H), 7.50 (t, J = 7.6, 1H), 3.40 - 3.19 (m, 2H), 2.90 - 2.61 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 204.70, 157.90, 138.38, 137.88, 128.44, 128.28, 116.31, 111.70, 36.01, 25.49。
【０３２３】
（±）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（ＩＮＴ−４６）
【化８０】
0005988379.tif 000086
【０３２４】
ＥｔＯＨ中の１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルＩＮＴ−４５（１．２ｇ、７．６４ミリモル）およびシリカゲル（触媒作用のため）の撹拌懸濁液に０℃でＮａＢＨ3（２３７．２ｍｇ、７．６４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで暖め、２時間に亘り撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、白色固体として１．０２ｇ（８２％）の１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルＩＮＴ−４６を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C10H9NO; 159.2; found 160.1 [M+H]+, tR = 2.39 分。
【０３２５】
Ｎ，１−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシミドアミド（ＩＮＴ−４７）
【化８１】
0005988379.tif 000087
【０３２６】
一般手法１を使用して調製した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の塩化水素（０．８７ｇ、１２．５ミリモル）および炭酸ナトリウム（１．３２ｇ、１２．５ミリモル）に、１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルＩＮＴ−４６（１．８０ｇ、１１．３ミリモル）を一度に加え、この溶液を加熱して還流した。１６時間後、反応混合物を冷却し、濾過して、固体を除去した。ＥｔＯＨを除去し、化合物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、白色発泡体として１．７４ｇ（９０％）のＮ，１−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシミドアミドＩＮＴ−４７を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C10H12N2O2: 192.1; found: 193.1 [M+H]+, tR = 0.56 分. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 10.30 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 5.22 (t, J = 6.5, 1H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.49 (dddd, J = 11.4, 8.0, 7.0, 4.4, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H)。
【０３２７】
４−（５−（３，４−ジエトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（化合物６０）
【化８２】
0005988379.tif 000088
【０３２８】
一般手法２を使用して調製した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸（１８０．０ｍｇ、０．８０ミリモル）を室温においてＨＯＢｔ（１９７．８ｍｇ、１．４６ミリモル）およびＥＤＣ（２０７．３ｍｇ、１．０８ミリモル）で処理した。反応混合物を、ＨＯＢｔ−酢酸複合体の形成が完了するまで、２時間に亘り撹拌した。Ｎ，１−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボキシミドアミドＩＮＴ−４７（１８５．１ｍｇ、０．９６ミリモル）を加え、混合物を２時間に亘り室温で撹拌し、次いで、１６時間に亘り８０℃に加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ3で希釈し、ＥＡで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、粗製生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、薄白色固体として４−（５−（３，４−ジエトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール６０（１９０ｍｇ、６２％）を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C22H24N2O4: 380.1; found 381.1 [M+H]+, tR = 3.45 分.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 - 7.86 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 21.0, 13.6, 5.1 Hz, 3H), 5.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.01 (dq, J = 14.1, 7.0 Hz, 4H), 3.34 (ddd, J = 17.5, 8.7, 4.6 Hz, 1H), 3.16 - 2.92 (m, 1H), 2.53 - 2.38 (m, 1H), 1.91 (qdd, J = 8.7, 6.6, 5.5 Hz, 2H), 1.36 (td, J = 7.0, 4.6 Hz, 6H)。
【０３２９】
２（（４−（５−（３，４−ジエトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）エタノール（化合物６１）
【化８３】
0005988379.tif 000089
【０３３０】
４−（５−（３，４−ジエトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール６０および２−アミノエタノールを使用し、一般手法１４を使用して調製した。
【０３３１】
（２Ｒ）−２（（４−（５−（３，４−ジエトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）プロパン−１−オール（化合物６２）
【化８４】
0005988379.tif 000090
【０３３２】
４−（５−（３，４−ジエトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール６０および（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オールから、一般手法１４を使用して調製した。
【０３３３】
４−（５−（３，４−ジエトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミン（化合物６３）
【化８５】
0005988379.tif 000091
【０３３４】
４−（５−（３，４−ジエトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール６０および２−（メチルスルホニル）エタンアミンから、一般手法１４を使用して調製した。
【０３３５】
２−（（４−（５−（３，４−ジエトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド（化合物６４）
【化８６】
0005988379.tif 000092
【０３３６】
４−（５−（３，４−ジエトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール６０および２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミドから、一般手法１４を使用して調製した。
【０３３７】
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＩＮＴ−４８）
【化８７】
0005988379.tif 000093
【０３３８】
トルエン（５３０ｍＬ）中の１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−カルボニトリルＩＮＴ−４５（４２．５ｇ、０．２７モル）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３６．０ｇ、０．３０モル）に、チタンテトラエトキシド（８４．１ｍＬ、９２．５ｇ、０．４０モル）を加え、反応混合物をＮ2雰囲気下において１２時間に亘り６０℃で加熱した。粗製（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＩＮＴ−４８を次の実験に直接使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C14H16N2OS: 260.3; found 261.1 [M+H]+, tR = 3.19 分。
【０３３９】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＩＮＴ−４９）
【化８８】
0005988379.tif 000094
【０３４０】
Ｎ2雰囲気下において（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＩＮＴ−４８の粗製懸濁液を収容するフラスコにＴＨＦ（１．０Ｌ）を加え、反応混合物を−７８℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（４０．９ｇ、１．０８モル）を３０分間に亘り少しずつ加えた（その添加中に、内部温度は上昇しなかった）。反応混合物を３０分間に亘り−７８℃で撹拌し、３０分間に亘り浴から半分出し、次いで、１時間に亘り０℃まで暖めた。０℃の反応混合物を氷浴中に置き、塩水（１００ｍＬ）で、続いて、飽和酒石酸カリウムナトリウム（４２０ｍＬ）で反応停止させ、Ｔｉ塩が沈殿した。反応混合物をＥＡ（１．５Ｌ）で希釈し、一晩、室温で撹拌した。有機層をデカンテーションで取り出し、飽和ＮＨ4Ｃｌ、水、および塩水で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、ＭｇＳＯ4のパッドに通すことにより濾過した。濾液を濃縮して、褐色油として５２．９ｇの（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＩＮＴ−４９を生成し、これを次の工程で直接使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C14H18N2OS: 262.3; found 263.1 [M+H]+, tR = 2.99 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 7.7, 1H), 7.56 (t, J = 6.8, 1H), 7.36 (t, J = 7.7, 1H), 4.97 (q, J = 7.5, 1H), 3.50 (d, J = 7.6, 1H), 3.22 (ddd, J = 16.9, 8.8, 3.9, 1H), 3.01 (dt, J = 22.4, 6.9, 1H), 2.70 - 2.53 (m, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 1H), 1.33 - 1.20 (m, 9H)。
【０３４１】
（Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−カルボニトリル（ＩＮＴ−５０）
【化８９】
0005988379.tif 000095
【０３４２】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の粗製（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＩＮＴ−４９（５２．９ｇ、０．２０モル）に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１５２．０ｍＬ、０．６０モル）を加え、得られた黄色の懸濁液を１．５時間に亘り室温で撹拌した。粗製反応混合物をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で希釈し、濾過して、ある程度のＴｉ副生成物を除去した。濾液を濃縮し、得られた固体をアセトニトリル（５００ｍＬ）中で還流した。得られた白色固体を採集して、１３．０ｇ（３工程で３１％）の（Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−カルボニトリルＩＮＴ−５０のＨＣｌ塩を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C10H10N2: 158.2; found 142.0 [M-NH2]+, tR = 0.84 分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 3H), 7.96 (d, J = 7.7, 1H), 7.83 (d, J = 7.5, 1H), 7.52 (t, J = 7.7, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.23 (ddd, J = 16.6, 8.7, 5.2, 1H), 3.05 (ddd, J = 16.6, 8.6, 6.3, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 148.09, 141.15, 132.48, 130.32, 127.89, 117.27, 108.05, 54.36, 39.08, 29.64.有機塩基は、１ＮのＮａＨＣＯ3およびＤＣＭによる抽出で調製できる。LCMS-ESI (m/z) calculated for C10H10N2: 158.2; found 142.0 [M-NH2]+, tR = 0.83 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 17.4, 9.8, 1H), 4.35 (t, J = 7.6, 1H), 3.11 (ddd, J = 16.8, 8.7, 3.2, 1H), 2.89 (dt, J = 16.9, 8.5, 1H), 2.53 (dddd, J = 12.8, 8.1, 7.3, 3.2, 1H), 1.70 (dtd, J = 12.8, 8.8, 8.0, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 150.16, 146.67, 130.19, 128.74, 127.38, 117.77, 107.42, 56.86, 38.86, 29.14.キラルＨＰＬＣ：（Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−カルボニトリルをヘキサン中の５％のＥｔＯＨと０．０５％のＴＥＡで溶離した：95%のee, ｔR＝23.02分。
【０３４３】
最初の工程に（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して、類似の順序で（ＩＮＴ−４８、ＩＮＴ−４９、およびＩＮＴ−５０）、（Ｓ）−鏡像異性体ＩＮＴ−５１を調製した。（Ｓ）−鏡像異性体について、ｔR＝20.17分。
【０３４４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート（ＩＮＴ−５２）
【化９０】
0005988379.tif 000096
【０３４５】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−カルボニトリルＨＣｌ  ＩＮＴ−５０（１１．６ｇ、５９．６ミリモル）に０℃でＴＥＡ（１２．０ｍＬ、１３１．０ミリモル）を加えた。得られた溶液にＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＢｏｃ無水物の溶液（１４．３ｇ、６５．６ミリモル）を加え、反応混合物を１．５時間に亘り室温で撹拌した。反応混合物を塩水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。追加のＤＣＭを加えて２５０ｍＬの総体積にし、Ｎｏｒｉｔ（４．５ｇ）を加えた。生成物を１５分間に亘り還流し、高温の混合物をセライト／シリカのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、ＥＡ（５０ｍＬ）およびヘキサン（１５０ｍＬ）から再結晶化させて、薄白色固体として１２．９３ｇ（８４％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ−５２を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C15H18N2O2: 258.3; found 281.1 [M+Na]+, tR = 3.45 分. Elemental Analysis determined for C15H18N2O2; C calculated = 69.74%; found = 69.98%. H calculated = 7.02%; found = 7.14%. N calculated = 10.84%; found = 10.89%.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.49 (m, 2H), 7.34 (dt, J = 7.7, 3.8, 1H), 5.36 - 5.20 (m, 1H), 4.78 (d, J = 6.8, 1H), 3.20 (ddd, J = 16.9, 8.9, 3.3, 1H), 3.02 (dt, J = 25.4, 8.4, 1H), 2.82 - 2.53 (m, 1H), 1.88 (dq, J = 13.2, 8.6, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 9H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 155.52, 146.68, 146.32, 130.89, 128.70, 127.63, 117.51, 107.76, 77.98, 55.09, 31.88, 29.11, 28.19.キラルＨＰＬＣ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートをヘキサン中の２．５％のＥｔＯＨで溶離した：>99.9%のee, ｔR＝19.36分。
【０３４６】
類似の様式で、（Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−カルボニトリルＨＣＬ  ＩＮＴ−５１を使用して、（Ｓ）−鏡像異性体ＩＮＴ−５３を調製した。（Ｓ）−鏡像異性体について、ｔR＝28.98分。
【０３４７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート（ＩＮＴ−５４）
【化９１】
0005988379.tif 000097
【０３４８】
一般手法１を使用して調製した。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ−５２（１５．０ｇ、５８．２ミリモル）に、塩酸ヒドロキシルアミン（１２．１ｇ、１７４．２ミリモル）およびＴＥＡ（１７．６ｍＬ、１７４．２ミリモル）を加え、反応混合物を２時間に亘り８５℃で加熱した。溶媒を除去し、得られた白色固体を水とＤＣＭの間で分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、イソプロパノール（５０ｍＬ）から再結晶化させて、白色結晶質固体として１４．４ｇ（８５％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ−５４を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C15H21N3O3: 291.4; found 292.1 [M+H]+, tR = 2.04 分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 (s, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.12 (m, 3H), 5.68 (s, 2H), 4.97 (q, J = 8.5, 1H), 3.07 (ddd, J = 16.6, 8.7, 2.6, 1H), 2.86 (dt, J = 16.8, 8.4, 1H), 2.30 (ddd, J = 12.6, 7.6, 3.6, 1H), 1.75 (dq, J = 12.3, 9.0, 1H), 1.44 (s, 9H)。
【０３４９】
類似の様式で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ−５３から、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ−５５を調製した。
【０３５０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−（３，４−ジエトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート（ＩＮＴ−５６）
【化９２】
0005988379.tif 000098
【０３５１】
一般手法２を使用して調製した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシフェニル）酢酸（１５０．０ｍｇ、０．６７ミリモル）の溶液を室温でＨＯＢｔ（１８４．８ｍｇ、１．２２ミリモル）およびＥＤＣ（１７２．７ｍｇ、０．９ミリモル）により処理した。ＨＢＯｔ−酸の複合体の形成が完了するまで、２時間に亘り撹拌した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ−５４（２３３．８ｍｇ、０．８ミリモル）を加え、２時間に亘り室温で撹拌し、次いで、混合物を１６時間に亘り８０℃に加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３×１０ｍｌ）。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、粗製生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、薄白色固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−（３，４−ジエトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ−５６（１８７ｍｇ、５８％）を生成し、次の工程に直接使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C27H33N3O5: 479.2; found 502.2 [M+Na]+, tR = 4.11 分.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 20.2, 12.8, 5.1 Hz, 3H), 5.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.06 - 3.93 (m, 4H), 3.32 (ddd, J = 17.4, 8.8, 3.4 Hz, 1H), 3.14 - 2.91 (m, 1H), 2.65 - 2.40 (m, 1H), 1.75 (dq, J = 12.9, 8.4 Hz, 1H), 1.36 (ddd, J = 40.2, 26.9, 22.6 Hz, 15H)。
【０３５２】
類似の様式で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ−５５から、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−（３，４−ジエトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ−５７を調製した。
【０３５３】
（Ｒ）−４−（５−（３，４−ジエトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩（化合物６５）
【化９３】
0005988379.tif 000099
【０３５４】
ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−（３，４−ジエトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ−５６（１５０ｍｇ、０．３１２ミリモル）に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。混合物を６時間に亘り室温で撹拌し、生成物が沈殿した。反応混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、固体を濾過により採集して、薄白色固体として（Ｒ）−４−（５−（３，４−ジエトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩６５（１２５ｍｇ、９６％）を生成した。LCMS-ESI (m/z): calcd for C22H25N3O3: 379.2; found 402.1 [M+Na]+,  tR = 2.38 分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (dt, J = 8.2, 5.1 Hz, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.01 (p, J = 6.9 Hz, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.22 - 3.04 (m, 1H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 2.05 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 1.32 (td, J = 7.0, 4.0 Hz, 6H)。
【０３５５】
類似の様式で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−（３，４−ジエトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ−５７から、（Ｓ）−４−（５−（３，４−ジエトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩ＩＮＴ−５８を調製することができる。
【０３５６】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（ＩＮＴ−５９）
【化９４】
0005988379.tif 000100
【０３５７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ−５２（０．７００ｇ、２．７ミリモル）に無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物をＮ2雰囲気下において０℃の氷浴中で撹拌した。水素化ナトリウム（０．５４１ｇ、１３．５ミリモル）を加え、混合物を２時間に亘り０℃で撹拌した。２時間後、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１．４３ｇ、５．９ミリモル）を加え、反応混合物を１時間で室温まで暖まらせた。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨで、続いて、飽和ＮａＨＣＯ3で反応停止させた。混合物をＥＡおよび塩水で抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油を生成した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％のＥＡ／ヘキサン）により精製して、黄色の油として０．８６８ｇ（７７％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−５９を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H36N2O3Si: 416.6; found 317.1 [M+H - Boc]+, tR = 4.05 分. 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 7.50 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.26 (m, 1H),  5.78 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.09 (s, 6H)。
【０３５８】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバメート（ＩＮＴ−６０）
【化９５】
0005988379.tif 000101
【０３５９】
ＩＮＴ−５９と同様に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＴ−５３および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバメートＩＮＴ−６０を調製した。
【０３６０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（ＩＮＴ−６１）
【化９６】
0005988379.tif 000102
【０３６１】
一般手法１を使用して調製した。ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−５９（０．８００ｇ、１．９ミリモル）に塩酸ヒドロキシルアミン（０．４００ｇ、５．８ミリモル）およびＮａ2ＣＯ3（０．６１０ｇ、５．８ミリモル）を加え、反応混合物を１２時間に亘り８５℃で加熱した。一度、室温まで冷却し、ＥｔＯＨを使用して、反応混合物を濾過して、フィルタケークを濯いだ。濾液を減圧下で濃縮し、ＥＡおよび塩水で洗浄した。混合有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄色の油として０．８６０ｇ（１００％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−６１を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H39N3O4Si: 449.7; found 350.2 [M+H-Boc]+, tR = 1.97 分。
【０３６２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）（４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（ＩＮＴ−６２）
【化９７】
0005988379.tif 000103
【０３６３】
ＩＮＴ−６１と類似の様式で、一般手法１を使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（４−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバメートＩＮＴ−６０から、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）（４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−６２を調製した。
【０３６４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−（５−（４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（ＩＮＴ−６３）
【化９８】
0005988379.tif 000104
【０３６５】
一般手法２を使用して調製した。ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボン酸（０．１０９ｇ、０．４ミリモル）の溶液に室温でＨＯＢｔ（０．０８８ｇ、０．５７ミリモル）およびＥＤＣ（０．１０９ｇ、０．５７ミリモル）を加えた。ＨＯＢｒ−酸の複合体の形成が完了するまで、反応混合物を０．５時間に亘り撹拌した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−６１（０．２００ｇ、０．４４ミリモル）を加え、中間体である（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−（Ｎ−（４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボニルオキシ）−カルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートの形成が観察されるまで、０．５時間に亘り室温で混合物を撹拌した。反応混合物を４時間に亘り８５℃で加熱した。冷却の際に、混合物をＤＣＭおよび塩水で抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油を生成した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、薄黄色の油として０．１０８ｇ（４０％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−（５−（４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−６３を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C35H42F3N3O4SSi: 685.9; found 411.0 [M+H- tert-ブチル 2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチルカルバメート]+, tR = 4.01 分。
【０３６６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３，４−ジエトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバメート（ＩＮＴ−６４）
【化９９】
0005988379.tif 000105
【０３６７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）（４−（Ｎ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−６２および２−（３，４−ジエトキシフェニル）酢酸から、ＩＮＴ−６３と同様に、一般手法２を使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３，４−ジエトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバメートＩＮＴ−６４を調製した。
【０３６８】
（Ｒ）−２−（４−（５−（４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）エタノール（化合物６７）
【化１００】
0005988379.tif 000106
【０３６９】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル（４−（５−（４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートＩＮＴ−６３に、エーテル中の２ＮのＨＣｌ（１．４５ｍＬ、２．９ミリモル）を加えた。この溶液を１２時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を、窒素流の雰囲気下で除去し、生成物を真空下で乾燥させて、ＨＣｌ塩として０．０５２ｇ（６５％）の（Ｒ）−２−（４−（５−（４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルアミノ）エタノール６７を生成した。LCMS-ESI (m/z): calcd for C24H20F3N3O2S: 471.5; found 472.1 [M+H]+,  tR = 7.43 分 (方法 2)2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.6, 1H), 8.03 (d, J = 7.5, 1H), 7.87 (t, J = 1.5, 1H), 7.53-7.40 (m, 6H), 4.86 (d, J = 4.8, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.74-3.50 (m, 1H), 3.41 (ddd, J = 13.3, 9.4, 4.4, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.67-2.42 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 169.22, 168.07, 145.68, 144.75, 139.39, 135.43, 132.42, 129.42, 129.37, 129.25, 128.69, 128.27, 127.62, 126.41, 123.16, 122.37, 120.47, 61.10, 56.63, 46.54, 31.66, 27.80。
【０３７０】
（Ｓ）−２−（（４−（５−（３，４−ジエトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物６６）
【化１０１】
0005988379.tif 000107
【０３７１】
化合物６７と同様に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３，４−ジエトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）カルバメートＩＮＴ−６４から、（Ｓ）−２−（（４−（５−（３，４−ジエトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６６を調製した。
【０３７２】
ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ＩＮＴ−６５）
【化１０２】
0005988379.tif 000108
【０３７３】
ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中の５−シアノインドール（５００ｍｇ、３．５２ミリモル）を収容するフラスコに、Ｂｏｃ2Ｏ（９２０ｍｇ、４．２２ミリモル）およびＤＭＡＰ（４２ｍｇ、０．３５ミリモル）を加え、混合物を０．５時間に亘り室温で撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ中に再度溶解させ、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離して、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートＩＮＴ−６５を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C14H14N2O2: 242.27; found 243.1 [M+H]+, tR = 3.93 分。
【０３７４】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ＩＮＴ−６６）
【化１０３】
0005988379.tif 000109
【０３７５】
一般手法１を使用して調製した。ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートＩＮＴ−６５（２００ｍｇ、０．７３ミリモル）を収容するフラスコに、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１７７ｍｇ、２．５４ミリモル）およびＮａ2ＣＯ3（１５４ｍｇ、１．４５ミリモル）を加えた。混合物を一晩、７５℃で撹拌し、次いで、濃縮し、ＤＣＭ中に再度溶解させ、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。混合有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、白色固体として粗製ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートＩＮＴ−６６を提供した。これを次の実験に直接使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C14H17N3O3: 275.3; found 276.1 [M+H]+, tR = 2.25 分。
【０３７６】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ＩＮＴ−６７）
【化１０４】
0005988379.tif 000110
【０３７７】
一般手法２を使用して調製した。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３−シアノ−４−イソプロポキシ安息香酸（１３５ｍｇ、０．６６ミリモル）、ＨＯＢｔ（１３０ｍｇ、０．８５ミリモル）およびＥＤＣ（１６４ｍｇ、０．８５ミリモル）を収容するフラスコをＮ2雰囲気下において室温で１．５時間に亘り撹拌した。ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の粗製ｔｅｒｔ−ブチル５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートＩＮＴ−６６（１９９ｍｇ、０．７２ミリモル）の溶液を混合物に加えた。室温での１時間後、混合物を７５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製材料をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離して、白色固体として１７４ｍｇ（５９％）のｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートＩＮＴ−６７を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H24N4O4: 444.5; found 445.1 [M+H]+, tR = 3.67 分 (方法 1)。
【０３７８】
５−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物６８）
【化１０５】
0005988379.tif 000111
【０３７９】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートＩＮＴ−６７を収容するフラスコに、ジオキサン（２ｍＬ）を、続いて、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、一晩５０℃で加熱した。さらに４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍＬ、２ミリモル）を加え、混合物をさらに２時間に亘り５０℃加熱して、脱保護を完了した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。材料をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離して、白色固体として１７ｍｇ（３０％）の５−（３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル化合物６８を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C20H16N4O2: 344.5; found 345.1 [M+H]+, tR = 2.34 分 (方法 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 - 8.47 (m, 1H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 1H), 4.79 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 1.47 (t, J = 5.8 Hz, 6H)。
【０３８０】
Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキシミドアミド（ＩＮＴ−６８）
【化１０６】
0005988379.tif 000112
【０３８１】
一般手法１を使用して調製した。ベンゾフラン−５−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．７３ミリモル）を収容するフラスコに、塩酸ヒドロキシルアミン（１７６．７ｍｇ、２．５４ミリモル）およびＮａ2ＣＯ3（１５４ｍｇ、１．４２ミリモル）を加えた。混合物を一晩、７５℃で撹拌し、次いで、濃縮し、ＤＣＭ中に再度溶解させ、ＮａＨＣＯ3で洗浄した。混合有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、白色固体として２２２ｍｇの粗製Ｎ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキシミドアミドＩＮＴ−６８を提供した。これを、精製せずに次の工程に直接使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C9H8N2O2: 176.2; found 177.1 [M+H]+, tR = 0.83 分。
【０３８２】
５−（３−（ベンゾフラン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物６９）
【化１０７】
0005988379.tif 000113
【０３８３】
一般手法２を使用して調製した。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３−シアノ−４−イソプロポキシ安息香酸（１４７．７ｍｇ、０．７２ミリモル）、ＨＯＢｔ（１４３ｍｇ、０．９４ミリモル）およびＥＤＣ（１８０ｍｇ、０．９４ミリモル）を収容するフラスコをＮ2雰囲気下において室温で０．５時間に亘り撹拌した。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボキシミドアミドＩＮＴ−６８（２１８ｍｇ、０．７９ミリモル）の溶液をこの混合物に加えた。室温での１時間後、混合物を一晩８５℃で撹拌した。反応混合物をＮａＣＨＯ3で希釈し、ＥＡで抽出した。混合有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製材料をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で分離して、白色固体として１１０ｍｇ（４４％）の５−（３−（ベンゾフラン−５−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル６９を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C20H15N3O3: 345.4; found 346.1 [M+H]+, tR = 2.77 分 (方法 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)  δ  8.45 (dd, J = 4.5, 1.9 Hz, 2H), 8.35 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
【０３８４】
Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルイソニコチンイミドアミド（ＩＮＴ−６９）
【化１０８】
0005988379.tif 000114
【０３８５】
一般手法１を使用して調製した。ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の３−メチルイソニコチノニトリル（０．５００ｇ、４．２ミリモル）に塩酸ヒドロキシルアミン（０．５８８ｇ、８．５ミリモル）およびＮａ2ＣＯ3（１．３４ｇ、１２．７ミリモル）を加え、反応混合物を４時間に亘り８５℃で加熱した。一度、室温に冷却したら、反応混合物を、ＥｔＯＨを使用して濾過して、フィルタケークを濯いだ。濾液を減圧下で濃縮した。得られた薄黄色固体を氷水（５０ｍＬ）と共に粉砕し、濾過し、固体を氷水（５ｍＬ）で洗浄した。この固体を減圧下で乾燥させて、白色粉末として０．４７ｇ（７４％）のＮ−ヒドロキシ−３−メチルイソニコチンイミドアミドＩＮＴ−６９を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C7H9N3O: 151.2; found 152.1 [M+H]+, tR = 0.56 分. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43-8.32 (m, 2H), 7.34 (d, J = 5.0, 1H), 2.39 (s, 3H)。
【０３８６】
２−イソプロポキシ−５−（３−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（化合物７０）
【化１０９】
0005988379.tif 000115
【０３８７】
一般手法２を使用して調製した。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３−シアノ−４−イソプロポキシ安息香酸（０．１２２ｇ、０．６０ミリモル）の溶液に、室温でＨＯＢｔ（０．１３２ｇ、０．８６ミリモル）およびＥＤＣ（０．１６５ｇ、０．８６ミリモル）を加えた。ＨＯＢｔ−酸の複合体の形成が完了するまで反応混合物を０．５時間に亘り撹拌した。Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルイソニコチンイミドアミドＩＮＴ−６９（０．１００ｇ、０．６６ミリモル）を加え、中間体のＮ−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンゾイルオキシ）−３−メチルイソニコチンイミドアミドの形成が観察されるまで、混合物を０．５時間に亘り室温で撹拌した。次いで、反応混合物を４時間に亘り８０℃で加熱した。冷却の際に、混合物をＤＣＭおよび塩水で抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油を生成した。粗製生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）から再結晶化させ、得られた結晶を濾過し、冷たいＭｅＯＨで洗浄して、白色結晶質固体として生成物を生成した。この生成物にＥｔ2Ｏ（０．５ｍＬ）を、続いて、Ｅｔ2Ｏ中の２ＮのＨＣｌ（０．６ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間に亘り室温で撹拌し、次いで、窒素雰囲気下で、続いて真空下で乾燥させて、ＨＣｌ塩として、０．０８７ｇ（４５％）の２−イソプロポキシ−５−（３−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾニトリル７０を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C18H16N4O2: 320.3; found 321.1 [M+H]+, tR = 8.82 分 (方法 2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 17.5, 2H), 8.70 (d, J = 5.7, 1H), 8.44 (d, J = 2.2, 1H), 8.36 (dd, J = 8.9, 2.2, 1H), 7.18 (d, J = 9.1, 1H), 4.83 (dt, J = 12.2, 6.1, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.49 (d,  J = 6.1, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.90, 166.58, 162.81, 147.11, 142.99, 137.55, 135.01, 134.79, 134.06, 125.00, 115.42, 115.17, 115.00, 102.57, 72.66, 21.48, 18.69。
【０３８８】
４−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン（ＩＮＴ−７０）
【化１１０】
0005988379.tif 000116
【０３８９】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（４−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（１．５０ｇ、８．０ミリモル）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．２０ｇ、８．０ミリモル）を、続いて、ＴＥＡ（１．６０ｇ、１２．０ミリモル）を加えた。反応混合物を１２時間に亘り室温で撹拌し、次いで、塩水およびＥＡで洗浄した。混合有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、琥珀色の液体を生成した。この粗製生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、薄黄色液体として１．６７ｇ（７０％）の４−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジンＩＮＴ−７０を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C12H20BrNOSi: 302.3; found 303.0 [M+H]+, tR = 4.87 分 (方法 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 5.3, 1H), 7.68 (dd, J = 1.9, 0.7, 1H), 7.35-7.24 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 0.99-0.86 (m, 9H), 0.16-0.06 (m, 6H)。
【０３９０】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）イソニコチノニトリル（ＩＮＴ−７１）
【化１１１】
0005988379.tif 000117
【０３９１】
３ｍＬの１−メチル−２−ピロリジン（ＮＭＰ）中の４−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジンＩＮＴ−７０（０．８００ｇ、２．６ミリモル）の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（０．６１０ｇ、５．２ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６０ｇ、０．０５２ミリモル）を加えた。この溶液をＮ2で脱気し、反応混合物を１２時間に亘り９５℃で加熱した。冷却の際に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で希釈し、ＤＣＭで抽出した。混合有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、薄黄色固体として０．１７０ｇ（２６％）の２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）イソニコチノニトリルＩＮＴ−７１を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C13H20N2OSi: 248.4; found 249.1 [M+H]+, tR = 4.21 分 (方法 1)。
【０３９２】
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシイソニコチンイミドアミド（ＩＮＴ−７２）
【化１１２】
0005988379.tif 000118
【０３９３】
一般手法１を使用して調製した。ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）イソニコチノニトリルＩＮＴ−７１（０．１６９ｇ、０．６８ミリモル）に塩酸ヒドロキシルアミン（０．１４２ｇ、２．０ミリモル）およびＮａ2ＣＯ3（０．２１６ｇ、２．０ミリモル）を加え、反応混合物を１２時間に亘り８５℃で加熱した。一度、室温まで冷却したら、反応混合物を、ＥｔＯＨを使用して濾過して、フィルタケークを濯いだ。濾液を減圧下で濃縮し、ＥＡおよび塩水で洗浄した。混合有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄色油として０．１９１ｇ（１００％）の２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシイソニコチンイミドアミドＩＮＴ−７２を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C13H23N3O2Si: 281.4; found 282.1 [M+H]+, tR = 2.76 分 (方法 1). 1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.50 (dd, J = 5.2, 0.7, 1H), 7.74 (dd, J = 1.6, 0.7, 1H), 7.51 (dd, J = 5.2, 1.7, 1H), 5.98 (s, 2H), 0.96-0.89 (m, 9H), 0.14-0.07 (m, 6H)。
【０３９４】
５−（３−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシ−ベンゾニトリル（化合物７１）
【化１１３】
0005988379.tif 000119
【０３９５】
一般手法２を使用して調製した。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の３−シアノ−４−イソプロポキシ安息香酸（０．０３３ｇ、０．１６ミリモル）の溶液に、室温でＨＯＢｔ（０．０３６ｇ、０．２３ミリモル）およびＥＤＣ（０．０４５ｇ、０．２３ミリモル）を加えた。ＨＯＢｔ−酸の複合体の形成が完了するまで、反応混合物を０．５時間に亘り撹拌した。２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシイソニコチンイミドアミドＩＮＴ−７２（０．０５０ｇ、０．１８ミリモル）を加え、中間体の２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−（３−シアノ−４−イソプロポキシベンゾイルオキシ）イソニコチンイミドアミドの形成が観察されるまで、混合物を０．５時間に亘り室温で撹拌した。次いで、反応混合物を４時間に亘り８５℃で加熱した。冷却した反応混合物に、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を加え、溶液を濾過した。得られた濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩として５．６ｍｇ（８％）の５−（３−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシ−ベンゾニトリル７１を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C18H16N4O3: 336.3; found 337.1 [M+H]+, tR = 7.45 分 (方法 2). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, J = 5.5, 1H), 8.48 (dd, J = 10.6, 8.3, 1.4, 3H), 8.23 (dd, J = 5.5, 1.6, 1H), 7.48 (d, J = 9.0, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.89 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.1, 6H)。
【０３９６】
選択した化合物およびそれらの対応する分析データが表１に示されており、ここで、ＬＣＭＳデータは方法２（一般方法を参照）を使用して収集した。鏡像異性体純度は、重要な中間体と選択した最終化合物について、決定し、残りの化合物については、合成から予測した。
【表１−１】
0005988379.tif 000120
【表１−２】
0005988379.tif 000121
【表１−３】
0005988379.tif 000122
【表１−４】
0005988379.tif 000123
【表１−５】
0005988379.tif 000124
【表１−６】
0005988379.tif 000125
【表１−７】
0005988379.tif 000126
【表１−８】
0005988379.tif 000127
【表１−９】
0005988379.tif 000128
【表１−１０】
0005988379.tif 000129
【表１−１１】
0005988379.tif 000130
【表１−１２】
0005988379.tif 000131
【表１−１３】
0005988379.tif 000132
【表１−１４】
0005988379.tif 000133
【表１−１５】
0005988379.tif 000134
【表１−１６】
0005988379.tif 000135
【０３９７】
バイオアッセイ
アッセイ手法
ｃＡＭＰレポーターアッセイのＳ１Ｐ1−媒介阻害の生成
ｐｃＤＮＡ３．１にクローニングされたＳ１Ｐ1／ＥＤＧ１を含有する哺乳類発現プラスミドをMissouri S&T cDNA Resource Centreから購入した。ヒトＳ１Ｐ1／ＥＤＧ１のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、Hla and Maciag (J Biol Chem, 265(1990), 9308-9313)に公表されている。Ｓ１Ｐ1／ｐｃＤＮＡ３．１をＣＲＥ−ｂｌａ  ＣＨＯ  Ｋ１（Invitrogen）細胞株にトランスフェクションし、標準技法を使用して、安定な単一細胞クローンを選択した。機能的Ｓ１Ｐ1／ＥＤＧ１レポーターの発現は、Ｓ１Ｐ1抗体（R&D Systems、クローン218713）を有する細胞表面ＦＡＣＳおよびホルスコリン誘発ｃＡＭＰのＳ１Ｐ−媒介阻害により確認した。
【０３９８】
Ｓ１Ｐ1ＣＲＥ−ｂｌａ  ＣＨＯＫ１レポーターアッセイ−Ｓ１Ｐ1アゴニストの特徴付け
細胞を、１０4細胞／ウェル／１９．５μｌのアッセイ培地（ＤＭＥＭ−フェノール不含有、０．５％の活性炭／デキストラン処理済み血清、２ｍＭのグルタミン、０．１ｍＭのＮＥＡＡ、１ｍＭのピルビン酸Ｎａ、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ）で３８４−ウェルの黒色壁／透明底のプレートに播種し、５％のＣＯ2中において３７℃で１８時間に亘りインキュベーションした。用量応答曲線（１０分）を、ホルスコリンの存在下で１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、０．１％のプルロニックＦ１２７において作成した。細胞を３７℃で４時間に亘り２μＭのホルスコリンの存在下で０．５μｌの化合物により処理した。ＦＲＥＴ−ベースのβ−ラクタマーゼ蛍光基質（LiveBLAzer（商標）-FRET B/G Loading Kit CC4-AM; Invitrogen）を、製造業者の説明書にしたがって調製し、室温で２時間に亘り細胞と共にインキュベーションした。プレートをEx:410/Em:458 および Ex:410/Em:522で読み、応答比を決定した。データを非線形回帰により分析して、ホルスコリン誘発ｃＡＭＰの阻害についてのＥＣ５０を決定した。
【０３９９】
他のＳ１Ｐ受容体に勝る特異性
他のＳ１Ｐ受容体への化合物特異性を評価するために、以下の細胞株を使用した：Ｓ１Ｐ2  ＣＲＥ−ｂｌａ  ＣＨＯＫ１、Ｓ１Ｐ3−Ｇα１５  ＮＦＡＴ−ｂｌａ  ＨＥＫ２９３Ｔ(Invitrogen)、Ｓ１Ｐ4−ｂｌａ  ＴＡＮＧＯ  Ｕ２ＯＳ(Invitrogen)、Ｓ１Ｐ5−ｂｌａ  ＴＡＮＧＯ  Ｕ２ＯＳ(Invitrogen)。Ｓ１Ｐ1に関する同じアッセイ構成を使用したが、ホルスコリンは使用しなかった。Ｓ１Ｐ4およびＳ１Ｐ5アッセイは、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ培地(Invitrogen)において行った。Ｓ１Ｐ5細胞は、化合物により処理前に４８時間に亘りインキュベーションした。
【０４００】
報告れさたＳ１Ｐ1活性
選択されたＳ１Ｐ1アゴニストに関する活性データが表２に示されている。活性範囲は、以下のように示される：＋＋＋＋は０．０５ｎＭ未満のアゴニスト活性を示し、＋＋＋は０．０５から０．５０ｎＭのアゴニスト活性を示し、＋＋は０．５０〜５．００ｎＭのアゴニスト活性を示し、＋は５．００ｎＭ超のアゴニスト活性を示す。Ｎ／Ａはデータなしを示す。
【表２】
0005988379.tif 000136
【０４０１】
具体的な化合物に関するＳ１Ｐ1−Ｓ１Ｐ5データが表３に示されている。アゴニスト値（ＥＣ50）はｎＭで報告されている。
【表３】
0005988379.tif 000137
【０４０２】
インビボアッセイ
ラットにおける絶対的経口生物学的利用能の決定
薬物動態学的研究を雌の非絶食スプラーグドーリーラット（Simonsen LaboratoriesまたはHarlan Laboratories）において行った。ラットは、ＡＬＡＡＣ公認施設に収容され、研究は、所内動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により認可されている。動物は、実験の開始前に少なくとも４８時間に亘り研究所に慣らされる。
【０４０３】
化合物は、５％ＤＭＳＯ／５％Ｔｗｅｅｎ２０および９０％純水（静脈内注射）または５％ＤＭＳＯ／５％Ｔｗｅｅｎ２０および９０％の０．１ＮのＨＣｌ（経口強制飼養）中に配合する。投与溶液の濃度は、ＨＰＬＣ−ＵＶにより検証する。静脈内投薬のために、化合物を、１分間に亘り頸静脈中への薬物注入ポンプにより、手動で拘束された動物に投与する（ｎ＝４、ラット／化合物）。経口投薬は、標準的なステンレス鋼製強制飼養針を使用した強制飼養によるものである（ｎ＝２〜４、ラット／化合物）。両方の投与経路について、血液は投薬後に８時点で採集し、最後のサンプルは投薬の２４時間後に採集する。血液サンプルのアリコートを、９６ウェルのポリプロピレン製プレートに移し、分析まで−２０℃で凍結する。
【０４０４】
血液サンプルを室温で解凍した後、５μＬのＤＭＳＯを各ウェルに加える。２００ｎＭの内部標準（４−ヒドロキシ−３−（α−イミノベンジル）−１−メチル−６−フェニルピリジン−２−（１Ｈ）−オン）および０．１％の蟻酸を含有する１５０μＬのアセトニトリルを加えることにより、タンパク質が沈殿する。プレートシェーカーでプレートを１分間に亘り混合して、タンパク質の沈殿を促進し、次いで、１０分間に亘り３，０００ｒｐｍで遠心分離して、タンパク質を小さく丸める。上清を清浄なプレートに移し、１０分間に亘り３，０００ｒｐｍで遠心分離して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析の前に、どのような残りの固体材料も小さく丸める。校正曲線標準は、新たな採集したＥＤＴＡラット血液にＤＭＳＯ中の５μＬの化合物の株を添加することによって準備する。各生物分析の実施に、５ｎＭから１０，０００ｎＭの範囲に亘る８点標準曲線が含まれる。
【０４０５】
ラットの薬物動態学的サンプル中の濃度は、８点標準曲線に対する標準化ＨＰＬＣ−ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して決定する。システムは、Ｌｅａｐ  ＣＴＣ  Ｐａｌインジェクタ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ３２００  ＱＴｒａｐと連結されたバイナリポンプを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣからなる。化合物を、セキュリティガードを備えたPhenomenex Synergy Fusion RP 20x2mm 2um Mercury Cartridgeでクロマトグラフィー分析する。勾配法が用いられ、ここで、移動相Ａは、水中０．１％の蟻酸からなり、移動相はアセトニトリル中０．１％の蟻酸からなり、流量は０．７から０．８ｍＬ／分で変えられる。エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）インターフェースを使用して、正のイオン化モードでイオンを生成する。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）法を各化合物に特異的に開発する。加熱した噴霧器を、４．８μＡの噴霧器電流で３２５℃に設定する。娘イオンを生成するために使用される衝突エネルギーは、２９Ｖと３９Ｖの間に及ぶ。各化合物に特異的な質量移行のＭＲＭから得られたピーク面積比を定量に使用する。この方法の定量の限界は典型的に５ｎＭである。データは、Ａｎａｌｙｓｔソフトウェアバージョン１．４．２を使用して収集され、分析される。
【０４０６】
血液および／または血漿濃度対時間データは、非区分法(non-compartment method)（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン５．２；経口投薬についてはモデル２００および静脈内注射についてはモデル２０２）を使用して分析した。絶対的経口生物学的利用能は、以下の式：（経口ＡＵＣ×ＩＶ投薬）／（ＩＶ  ＡＵＣ×経口投薬）×１００を使用して計算される。
【０４０７】
リンパ球減少症
マウスにおいて：雌のＣ５７ＢＬ６（カリフォルニア州ギルロイ所在のSimonsen Laboratories）は、ＡＬＡＡＣ公認施設に収容され、研究は、所内動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により認可されている。動物は、実験の開始前に少なくとも５日間に亘り研究所に慣らされる。マウスに（ｎ＝３／化合物／時点）、５％ＤＭＳＯ／５％Ｔｗｅｅｎ２０および９０％の０．１ＮのＨＣｌからなるビヒクル中に配合された１ｍｇ／ｋｇの化合物を経口強制飼養により投薬する。対照マウスには、ビヒクルを経口投与する。末端全血サンプルを、心臓の穿刺によりイソフルランで麻酔されたマウスからＥＤＴＡ中に採集する。全血を、氷上で３０分間に亘り、ラット抗マウスＣＤ１６／ＣＤ３２（Mouse BD Fc Block, #553141）、ＰＥ−ラット抗マウスＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（BD #553089）、ＡＰＣ−Ｃｙ７−ラット抗マウスＣＤ８ａ（BD #557654）、およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６４７−ラットＣＤ４（BD #557681）と共にインキュベーションする。赤血球は、BD Pharm Lyse Lysing緩衝液（#555899）を使用して溶解させ、白血球は、ＦＡＣＳにより分析する。リンパ球減少は、ＣＤ４またはＣＤ８陽性Ｔ細胞である白血球の％として表される。２４時間に亘る全体的なリンパ球減少応答は、直線台形公式を使用して、効果曲線下面積（ＡＵＥＣ:the area under the effect curve）を計算することによって推測される。
【０４０８】
ラットにおいて、雌のラット（カリフォルニア州ギルロイ所在のSimonsen Laboratories）は、ＡＬＡＡＣ公認施設に収容され、研究は、所内動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により認可されている。動物は、実験の開始前に少なくとも５日間に亘り研究所に慣らされる。ラット（ｎ＝３／化合物／時点）には、５％ＤＭＳＯ／５％Ｔｗｅｅｎ２０および９０％の０．１ＮのＨＣｌからなるビヒクル中に配合された１ｍｇ／ｋｇの化合物を経口強制飼養により投薬する。対照ラットには、ビヒクルを経口投与する。全血サンプルを、後方の眼窩洞を通じてイソフルランで麻酔されたラットから採集し、末端サンプルは、心臓の穿刺によりＥＤＴＡ中に採集する。全血を、氷上で３０分間に亘り、マウス抗ラットＣＤ３２（BD #550271）、ＰＥ−マウス抗ラットＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（BD #554881）、ＰＥＣｙ５−マウス抗ラットＣＤ４（BD #554839）、およびＡＰＣ−マウス抗ラットＣＤ８ａ（eBioscience #17-0084）と共にインキュベーションする。赤血球は、BD Pharm Lyse Lysing緩衝液（#555899）を使用して溶解させ、白血球は、ＢＤ  ＦＡＣＳＡｒｒａｙにより分析する。リンパ球減少は、ＣＤ４またはＣＤ８陽性Ｔ細胞である白血球の％として表される。２４時間に亘る全体的なリンパ球減少応答は、直線台形公式を使用して、効果曲線下面積（ＡＵＥＣ）を計算することによって推測される。いくつかの実験において、総リンパ球カウントは、標準インピーダンスに基づく動物血液学分析器（カリフォルニア州サクラメント所在のIDEXX Preclinical Research Services）を使用して決定される。
【０４０９】
ラットにおける治療指数の評価
研究は、非断食の雄と雌のスプラーグドーリーラット（Simonsen Laboratories）において行ってよい。ラットは、ＡＬＡＡＣ公認施設に収容されてよく、研究は、所内動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により認可され得る。動物は、実験の開始前に少なくとも５日間に亘り研究所に慣らされるべきである。
【０４１０】
前記化合物は、純水（ｐＨが塩化水素酸により約２．２に調節されている）中の０．５％のカルボキシメチルセルロース（Acros Organics）からなるビヒクル中の懸濁液として配合してよい。同じ配合物を、以下に記載するラットのリンパ球減少症および毒物学の研究に使用する。懸濁液中の各化合物の濃度は、ＨＰＬＣ−ＵＶにより標的濃度の±１０％以内にあると実証されるべきである。
【０４１１】
毒物学研究の実施前に、雌ラットの末梢Ｔ細胞カウントへの各化合物の毎日３回から５回の影響を決定するものとする（先のラットにおけるリンパ球減少測定を参照）。これらのリンパ球減少症研究において、血液サンプルは、最後の研究投薬後にある間隔でＥＤＴＡ上に採集される。採集時間は各研究で同じである必要はないが、全ての研究は、最後の投薬後２４時間に採集されたサンプルを含むものとする。リンパ球減少のデータは、その後の毒物学研究のための同等に薬物動態学的に活性な用量を選択するためのバイオマーカーとして使用される。毒物学研究のための低い用量は、ビヒクル処理したラットに対するリンパ球減少症研究における最後の用量から２４時間後のＴ細胞カウントが５０％減少した各化合物の用量である。
【０４１２】
毒物学研究において、グループ当たり３匹の雄と３匹の雌を、体重に基づく無作為化を使用して服用グループに割り当てる。各研究における対照グループにビヒクルを服用させる。全ての動物に、５ｍＬ／ｋｇ／日の用量容積で連続して５日間または１４日間で強制飼養により経口投薬する。動物を副作用の徴候について毎日観察する。最後の研究投薬から２４時間後、ラットをイソフルランで麻酔し、血液学および臨床化学の評価のために末端血液サンプルを心臓内穿刺により採取する（カリフォルニア州サクラメント所在のIDEXX Laboratories）。気管付きの肺を採集し、秤量し、次いで、気管を通じて１０％の中性緩衝ホルマリンを潅流により組織学のために準備する。次いで、内固定された肺を、１０％の中性緩衝ホルマリン中で保存し、組織調査のために提出する（IDEXX）。
【０４１３】
肺／末端体重比が１０％増加する各化合物の用量は、線形補間により各化合物について推測することができる。次いで、治療指数を、Ｔ細胞が５０％減少する用量に対する肺質量が１０％増加する用量の比率として推測することができる。
【０４１４】
ラットにおけるＴＮＢＳクローン病の大腸炎モデルの概要
雄のスプラーグドーリーラット（１８０〜２００ｇ）を７日間に亘り慣らさせ、次いで、各グループがほぼ同じ平均体重を有するようにグループ当たり８匹のラットを割り当てる。疾病開始の２４時間前に、ラットから食物を奪う。ラットに麻酔し、体重を量り、次いで、肛門に挿入した２０ｇの供給針を通じて、８０ｍｇ／ｋｇのＴＮＢＳ溶液（５０％のＴＮＢＳ：５０％の２００プルーフのエタノール）を結腸に注入する。ラットは、麻酔から回復するまで、頭を下にした体勢に維持する。毎日の経口投薬は、６日間に亘りＴＮＢＳの注入から２時間後に開始する。プレドニゾロンは、陽性対照として働き、１０ｍｇ／ｋｇで毎日経口投与される。体重を毎日モニタし、最後の投薬から２４時間後に全てのグループを終わらせる。結腸を取り除き、糞便を洗い流し、狭窄症、癒着症および潰瘍を含む全体的な変化について検査する。結腸の長さ、末端２ｃｍの質量、および壁厚を記録する。
【０４１５】
マウスにおけるＡ型インフルエンザＨ１Ｎ１亜型の概要
雄のＣ５７Ｂ１／６（年齢６〜８週間）を７日間に亘り慣らさせ、次いで、各グループがほぼ同じ平均体重を有するようにグループ当たり５〜８匹のマウスを割り当てる。マウスを、気管内経路を通じて１０4ＰＦＵのマウス適合Ａ型インフルエンザウイルス（Ａ／ＷＳＮ／３３）を感染させる。次いで、マウスを、感染から１時間後に、０．２〜１．５ｍｇ／ｋｇの化合物で経口により治療する。感染から４８時間後に、頚部脱臼によりマウスを安楽死させ、気管支肺胞洗浄流体を採集することができる。ＥＬＩＳＡにより、定量的サイトカイン解析を行う。ある実験において、全身潅流を行い、炎症細胞の細胞計数のために、肺を採集することができる。寿命研究は、１４日間に亘る３〜１０×１０4ＰＦＵのマウス適合Ａ型インフルエンザウイルスによる感染によって行うものとする。