(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
0005842191.tif 000023
の化合物の結晶形であって、
11.2, 12.9, 15.5, 17.8, 19.1, 20.0及び 20.7 ° 2θ (± 0.1 °2θ)にピークがあるＸ線粉末回折（XRPD）パターンにより特徴づけられ、当該XRPDがCuKα1線を用いて行われる、結晶形。
【請求項２】
さらに、5.4, 11.3, 11.9, 16.3, 20.6, 21.2, 22.8, 23.0, 23.4, 23.6, 23.9, 24.7, 25.4, 25.8, 27.8及び28.2 ° 2θ (± 0.1 °2θ)に１又は複数のピークがあるＸ線粉末回折（XRPD）パターンにより特徴づけられ、当該XRPDがCuKα1線を用いて行われる、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
11.2, 12.9, 15.5, 17.8, 19.1, 20.0, 20.6, 20.7, 21.2, 及び22.8 ° 2θ (± 0.1 °2θ)にピークがあるＸ線粉末回折（XRPD）パターンにより特徴づけられ、当該XRPDがCuKα1線を用いて行われる、請求項２に記載の結晶形。
【請求項４】
5.4, 11.2, 11.9, 12.9, 15.5, 16.3, 17.8, 19.1, 20.6, 及び20.7° 2θ (± 0.1 °2θ)にピークがあるＸ線粉末回折（XRPD）パターンにより特徴づけられ、当該XRPDがCuKα1線を用いて行われる、請求項２に記載の結晶形。
【請求項５】
図２のピークと実質的に一致するXRPDピークにより特徴づけられる、請求項１に記載の結晶形。
【請求項６】
約353, 688, 825, 1178, 1205, 1212, 1608, 2945, 3010 及び 3063 cm-1に１又は複数のピークがあるラマンスペクトルにより特徴づけられる、請求項１に記載の結晶形。
【請求項７】
約353, 688, 及び 825 cm-1にピークがあるラマンスペクトルにより特徴づけられる、請求項１に記載の結晶形。
【請求項８】
図４のピークと実質的に一致するラマンピークにより特徴づけられる、請求項１に記載の結晶形。
【請求項９】
さらに、5.4, 11.3, 11.9, 16.3, 20.6, 21.2, 22.8, 23.0, 23.4, 23.6, 23.9, 24.7, 25.4, 25.8, 27.8 及び 28.2° 2θ (± 0.1 °2θ)に１又は複数のピークがあるXRPDパターン、ここで、当該XRPDはCuKα1線を用いて行われる；並びに
353, 688, 825, 1178, 1205, 1212, 1608, 2945, 3010 及び 3063 cm-1に１又は複数のピークがあるラマンスペクトル、により特徴づけられる、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１０】
さらに、20.6, 21.2, 22.8 及び 28.2° 2θ (± 0.1 °2θ)に１又は複数のピークがあるXRPDパターン、ここで、当該XRPDはCuKα1線を用いて行われる；並びに
353, 688, 及び825 cm-1に１又は複数のピークがあるラマンスペクトル、により特徴づけられる、請求項９に記載の結晶形。
【請求項１１】
約136℃の示差走査熱量計測（DSC）吸熱により特徴づけられる、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１２】
図７と実質的に一致する単位格子データにより特徴づけられる、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１３】
医薬として許容される賦形剤及び請求項１に記載の化合物の結晶形を含んで成る医薬組成物。
【請求項１４】
同位体標識されている、請求項１に記載の化合物の結晶形。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物の結晶形の生成方法であって、以下の工程：
（ａ）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール ビス（Ｌ−プロリン）錯体と、メタノール及びエタノールからなる群より選択される溶媒とを撹拌しながら混ぜ合わせて溶液を形成し；
（ｂ）水を前記溶液に添加して混合物を提供し；そして
（ｃ）前記混合物から前記結晶形を単離すること、
を含んで成る、方法。
【請求項１６】
工程（ａ）の溶媒がメタノールである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
工程（ｂ）の前記混合物中のメタノール：水の比率が体積当たり約１：１〜約１：９である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｂ）の前記混合物中のメタノール：水の比率が体積当たり約１：５である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｂ）の前記混合物中の錯体：溶媒及び水の比率が約１：１０〜約１：２５（ｗ／ｖ）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
工程（ｂ）の前記混合物が塩基を更に含んで成る、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
工程（ｂ）の前記混合物が塩を更に含んで成る、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
工程（ｂ）の前記混合物が請求項１に記載の化合物の種晶を更に含んで成る、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物の結晶形の生成方法であって、以下の工程：
（ａ）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールと、メタノール及びエタノールからなる群から選択される溶媒とを撹拌しながら混ぜ合わせて溶液を形成し；そして
（ｂ）前記溶液から前記結晶形を単離すること、
を含んで成る、方法。
【請求項２４】
以下の工程：
（ａ）無定形（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールと、メタノール及びエタノールからなる群より選択される溶媒とを撹拌しながら混ぜ合わせて溶液を形成し；そして
（ｂ）水を前記溶液に添加して混合物を提供し；そして
（ｃ）前記混合物から前記結晶形を単離すること、
を含んで成る、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
水を前記溶液に添加することを更に含んで成る、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
工程（ａ）の溶媒がメタノールである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
工程（ｂ）の前記混合物中のメタノール：水の比率が体積当たり約１：１〜約１：９である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
工程（ｂ）の前記混合物中のメタノール：水の比率が体積当たり約１：５である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
工程（ｂ）の前記混合物中の錯体：溶媒及び沈殿溶媒の比率が約１：１〜約１：９である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
工程（ｂ）の前記混合物が請求項１に記載の化合物の種晶を更に含んで成る、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
前記（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールが無定形（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールである、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
（ａ２）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール ビス（Ｌ−プロリン）錯体と酢酸エチル及び水との混合物とを撹拌しながら混ぜ合わせて溶液を形成し；そして
（ａ３）工程（ａ２）の前記溶液から無定形（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールを単離すること、
により、無定形（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールが（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール ビス（Ｌ−プロリン）から調製される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
SGLT2を阻害することにより影響を受ける疾患又は症状を治療するための組成物であって、請求項１に記載の化合物の結晶形を含んで成り、前記疾患又は症状が、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖症、糖尿病性合併症、インスリン耐性、メタボリック・シンドローム、高インスリン血症、高血圧、高尿酸血症、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心疾患、アテローム性動脈硬化症、及び癌、から成る群から選択される、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１０年６月１２日に出願されたＰＣＴ／ＣＮ２０１０／０７３８６５に基づいて優先権を主張し、その全体をあらゆる目的のために本明細書中に援用する。
【背景技術】
【０００２】
ＳＧＬＴ１（腸管刷子縁で主に見られる）及びＳＧＬＴ２（腎近位尿細管に局在する）を含めたナトリウム依存性（「能動性」）グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）は、大いに評価された。特に、ＳＧＬＴ２は、腎臓によるグルコース再取込みの大部分に関与していることがわかった。現在、腎臓のＳＧＬＴの阻害が、尿中に排泄されるグルコース量の増加により高血糖を治療する有用なアプローチと考えられている（Arakawa K, et al., Br J Pharmacol 132:578-86, 2001；Oku A, et al., Diabetes 48:1794-1800, 1999）。この治療方法の可能性は、ＳＧＬＴ２遺伝子の突然変異が家族性腎性糖尿の症例において生じるという最近の発見によってさらに裏付けられているが、家族性腎性糖尿は、正常な血清グルコースレベルが見られ、かつ、一般的な腎機能障害又は他の疾患がない状態での尿中グルコース排泄により特徴づけられる、見かけ上は良性の症候群である（Santer R, et al., J Am Soc Nephrol 14:2873-82, 2003）。そのため、ＳＧＬＴ、特にＳＧＬＴ２を阻害する化合物は、抗糖尿病薬としての使用に対する有望な候補である（Washburn WN, Expert Opin Ther Patents 19:1485-99, 2009中で概説されている）。加えて、癌細胞は、それらの正常な同等細胞と比較して高いグルコース摂取を示すので、ＳＧＬＴ阻害が、癌細胞を飢餓状態にすることによる癌の治療方法として提案された。例えば研究では、ＳＧＬＴ２が肺癌の転移性病巣においてグルコース摂取の役割を担っていることが示唆されている（Ishikawa N, et al., Jpn J Cancer Res 92:874-9, 2001）。よって、ＳＧＬＴ２阻害剤はまた、抗癌剤としても有用である可能性がある。
【０００３】
薬剤活性に加えて、薬剤の開発成功のための更なる検討事項は、作用物質自体の物理的性状に関連するパラメーターである。これらのパラメーターの一部が、様々な環境条件下での作用物質の安定性、医薬製剤の調製中の作用物質の安定性、及び最終的な薬剤組成物状態での作用物質の安定性である。必要な安定性を提供するために、薬剤に使用される医薬として活性な物質はできるだけ純粋でなければならず、そしてそれが様々な環境条件下での長期保存における安定性につながる。
【０００４】
考慮すべき別の要因は、特に作用物質が低用量で与えられるべきときの、製剤中の作用物質の均一な分布である。均一な分布を確実にするために、作用物質の粒度を、例えば粉砕によって、好適なレベルに下げることができる。しかしながら、粉砕（又は微細化）の副作用としての医薬として活性な物質の崩壊を避けなければならない。その結果、調製工程中に求められる過酷な条件を考慮すると、作用物質は粉砕工程を通じて安定していなければならない。さらに、作用物質が粉砕工程中に安定していないのであれば、作用物質の一定量を含む均一な医薬製剤が再現性の高い様式で達成される見込みはない。
【０００５】
所望の医薬製剤を調製するための粉砕工程に関連したもう一つの検討事項は、この工程によって引き起こされたエネルギーの入力と結晶の表面に対する圧迫である。これは、ある特定な状況下において、無定形化又は結晶格子の変化に向かう多形性変化につながることもある。医薬製剤の製剤品質は、作用物質が常に同じ結晶形態を有していなければならないことを要求しているので、結晶性作用物質の安定性及び特性もまたこの点を考慮したストリンジェント要件の対象となる。
【０００６】
医薬として活性な物質の別の検討事項は、製剤中での安定性であり、そしてそれが、ひいては、特定の薬剤のより長い保存期限をもたらす。この場合、保存期限は、作用物質が分解した危険性が全くない状態で薬剤が投与できる期間の長さである。そのため、様々な貯蔵条件下で先に述べた医薬組成物中の薬剤の高い安定性は、患者と調製業者の両者にとって更なる利点である。
【０００７】
さらに、十分に規定された結晶形の利用可能性は、再結晶化による原薬の精製を可能にする。
【０００８】
先に示した要件は別として、一般的に、その物理的及び化学的安定性を改善することができる医薬組成物の固相に対するあらゆる変化が、より不安定な形態の同じ薬剤を超える顕著な利点をもたらすことを覚えておくべきである。
【０００９】
本発明の化合物は、２００８年８月２２日に出願された米国特許公開第２００９／０１１８２０１号、米国特許出願第１２／５４５４００号、及び２００９年８月２１日にともに出願されたＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５４５８５、現在のＷＯ２０１０／０２２３１３の方法に従って調製した。本発明の目的は、先に述べた医薬として活性な物質に課された重要な要件を満たす化合物の安定した結晶形を提供することである。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）に対して阻害効果を有する（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールの結晶形を提供する。本発明はさらに、ＳＧＬＴ２阻害によって影響される疾患及び症状の治療用の医薬組成物、当該化合物の結晶形の生成方法、及び独立に又は他の治療薬と組み合わせた当該化合物の使用方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】結晶性（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールのＸ線粉末回折（XRPD）スペクトルを示す。
【図２】図１のXRPDスペクトルに関するXRPDデータの表を示す。
【図３】結晶性（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールのラマンスペクトルを示す。
【図４】図３のラマンスペクトルに関するラマンピークの一覧表を示す。
【図５】結晶性（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールの熱重量分析（TGA）を示す。
【図６】結晶性（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールの示差走査熱量計測（DSC）スペクトルを示す。
【図７】結晶性（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールの単位格子データの一覧表を示す。
【図８】結晶性（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールの生成スキームを示す。
【００１２】
本発明の詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、用語「治療すること」及び「治療」は、当該用語が適用される疾患若しくは症状、又は当該疾患若しくは症状の１以上の症状の発症を遅延させるか、その進行を遅延若しくは覆すか、又はそれらを緩和若しくは予防することを指す。
【００１３】
本明細書で使用される場合、用語「投与すること」は、対象に対する経口投与、坐剤としての投与、局所的接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内若しくは皮下投与、又はミニ浸透圧ポンプなどの持続放出装置の埋め込みを意味する。投与は、非経口、及び経粘膜的（例えば経口、経鼻、膣内、直腸内、又は経皮）投与を含む、任意の経路によってなされる。非経口投与には、例えば静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、及び頭蓋内投与が含まれる。他の送達様式には、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどの使用が含まれるが、これだけに限定されるものではない。
【００１４】
本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、投与後、いくつかの化学的又は生理的プロセス（例えばプロドラッグが、生理的ｐＨに達する、又は酵素作用によって生物活性化合物に変換されるなど）を通じて生体内で生物活性化合物を放出する前駆体化合物を指す。プロドラッグ自体は、所望の生物活性を欠いていても有していてもよい。
【００１５】
本明細書で使用される場合、用語「化合物」は、限定しないが、インビトロ合成又はインサイツ若しくはインビボ産生などを含む任意の方法によって生じる分子を指す。
【００１６】
用語「制御放出」、「徐放（sustained release）」、「持続放出（extended release）」、及び「時限放出（timed release）」は、薬物の放出が即時的ではない任意の薬物含有製剤を互換的に指すことを意図する、すなわち、「制御放出」製剤については、経口投与が吸収プールへの薬物の即時放出をもたらさないことを意図する。当該用語は、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003)」にて定義されている「非即時放出」と互換的に用いられている。当該文献にて検討されているように、即時及び非即時放出は、下記の式を参照することによって動力学的に定義できる：
【数１】
0005842191.tif 000002
【００１７】
「吸収プール」は、特定の吸収部位にある投与された薬物の溶液を表し、ｋｒ、ｋａ及びｋｅはそれぞれ（１）製剤からの薬物の放出、（２）吸収、及び（３）排出についての一次速度定数である。即時放出剤形については、薬物放出についての速度定数ｋｒは吸収速度定数ｋａよりもはるかに大きい。制御放出製剤については、その逆である、すなわち、ｋｒ＜＜ｋａであり、それゆえ剤形からの薬物放出速度が標的部位への薬物の送達における律速段階である。
【００１８】
用語「徐放（sustained release）」及び「持続放出（extended release）」は、これらの通常の意味で用いられており、薬物の長時間の、例えば１２時間以上にわたるゆっくりとした放出を提供し、必ずしもそうなるわけではないが、好ましくは、長時間にわたって実質的に一定の薬物の血液レベルをもたらす製剤を指す。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「遅延放出」は、胃を未変化で通過し、小腸で溶解する医薬製剤を指す。
【００２０】
本明細書で使用される場合、用語「医薬として許容し得る賦形剤」は、被験体に対する活性物質の投与及び被験体による吸収を助ける物質を指す。本発明において有効な医薬賦形剤には、限定しないが、結合剤、増量剤、崩壊剤、潤滑剤、被覆剤、甘味料、香味料、及び着色料が含まれる。当業者は、他の医薬賦形剤が本発明で有用であることを認識する。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「被験体」は、限定しないが、霊長動物（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含めた哺乳動物などの動物を指す。特定の実施形態において、被験体はヒトである。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「治療上有効な量又は用量」又は「治療的に十分な量又は用量」又は「有効な又は十分な量又は用量」は、それが投与されるための治療効果を生じさせる用量を指す。適確な用量は、治療の目的に依存し、既知の技術を使用することで当業者によって確認される（例えばLieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992)；Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999)；Pickar, Dosage Calculations (1999)；及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkinsを参照）。
ＩＩ．結晶形
【００２３】
本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、好ましくはＳＧＬＴ２に対して阻害効果を有する化合物の結晶形を提供する。そのため、本発明の結晶性化合物は、限定しないが、１型及び２型糖尿病、高血糖症、糖尿病性合併症（例えば網膜障害、ネフロパシー、例えば進行性腎臓疾患、神経障害、潰瘍、微小血管障害及び大血管障害、並びに糖尿病性足病変疾患など）、インスリン耐性、メタボリックシンドローム（Ｘシンドローム）、高インスリン血症、高血圧、高尿酸血症、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心疾患、アテローム性動脈硬化、そして関連疾病を含めた疾患及び症状、特に代謝異常の治療と予防に好適である。
【００２４】
本発明はまた、本発明による結晶形の医薬組成物及びロドラッグも提供する。
【００２５】
本発明はさらに、本発明の結晶性化合物を生成する合成工程を提供する。
【００２６】
本発明はまた、独立に又は他の治療薬と組み合わせてＳＧＬＴ阻害によって影響され得る疾患及び症状を治療するための、本発明による化合物の結晶形の使用方法も提供する。
【００２７】
本発明はまた、ＳＧＬＴ阻害によって影響され得る疾患及び症状の治療用薬剤の調製のための、本発明による化合物の使用方法も提供する。
【００２８】
一態様において、本発明は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールの結晶形を提供する。化学構造を、以下に示す：
【化１】
0005842191.tif 000003
【００２９】
本発明の結晶性化合物は、Ｘ線粉末回折（XRPD）、ラマンスペクトル、示差走査熱量計測（DSC）吸熱、分解温度を示す熱重量分析（TGA）、及び結晶構造の単位格子によって特徴づけられる。
【００３０】
実施形態によっては、本発明において、図１のものと実質的に一致するXRPD及び図２と実質的に一致するピークにより特徴づけられる化合物の結晶形が提供される。本発明の結晶性化合物は、図２と実質的に一致するあらゆるピークの組合せを有する可能性がある。そのうえ、図２に列挙した各ピークは、±０．２°２θ、好ましくは±０．１°２θの誤差範囲を有する。
【００３１】
他の実施形態において、前記化合物の結晶形は、５．４、１１．２、１１．３、１１．９、１２．９、１５．５、１６．３、１７．８、１９．１、２０．０、２０．６、２０．７、２１．２、２２．８、２３．０、２３．４、２３．６、２３．９、２４．７、２５．４、２５．８、２７．８、及び２８．２°２θ（±０．１°２θ）に１若しくは複数のピークがあるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられ、当該XRPDがＣｕＫα１線を用いて行われる。もう一つの実施形態において、前記化合物の結晶形は、５．４、１１．２、１１．３、１１．９、１２．９、１５．５、１６．３、１７．８、１９．１、２０．０、２０．６、２０．７、２１．２、２２．８、２３．０、２３．４、２３．６、２３．９、２４．７、２５．４、２５．８、２７．８、及び２８．２°２θ（±０．１°２θ）に２つ以上、３つ以上、４つ以上、又は５つ以上のピークがあるXRPDにより特徴づけられる。いくつかの他の実施形態において、前記化合物の結晶形は、１２．９、１９．１及び２０．７°２θ（±０．１°２θ）にピークがあるXRPDにより特徴づけられる。さらに他の実施形態において、前記化合物の結晶形は、１１．２、１２．９、１５．５、１７．８、１９．１、２０．０、及び２０．７°２θ（±０．１°２θ）にピークがあるXRPDにより特徴づけられる。さらに他の実施形態において、前記化合物の結晶形は、５．４、１１．２、１１．９、１２．９、１５．５、１６．３、１７．８、及び１９．１°２θ（±０．１°２θ）にピークがあるXRPDにより特徴づけられる。なお一層さらに他の実施形態において、前記化合物の結晶形は、５．４、１１．２、１１．９、及び１２．９°２θ（±０．１°２θ）にピークがあるXRPDにより特徴づけられる。もう一つの実施形態において、前記化合物の結晶形は、１１．２と１２．９°２θ（±０．１°２θ）にピークがあるXRPDにより特徴づけられる。他の実施形態において、前記化合物の結晶形は、図２と実質的に一致するXRPDピークにより特徴づけられる。
【００３２】
本発明の結晶性化合物はまた、図３と実質的に一致するラマンスペクトル及び図４と実質的に一致するピークによっても特徴づけられる。実施形態によっては、前記化合物の結晶形は、約３５３、６８８、８２５、１１７８、１２０５、１２１２、１６０８、２９４５、３０１０、及び３０６３ｃｍ‐１に１若しくは複数のピークがあるラマンスペクトルににより特徴づけられる。もう一つの実施形態において、前記化合物の結晶形は、２つ以上、３つ以上、４つ以上、又は５つ以上のピークがあるラマンスペクトルにより特徴づけられる。他の実施形態において、前記化合物の結晶形は、約３５３、６８８、及び８２５ｃｍ‐１にピークがあるラマンスペクトルにより特徴づけられる。いくつかの他の実施形態において、前記化合物の結晶形は、図４と実質的に一致するラマンピークにより特徴づけられる。
【００３３】
本発明の結晶性化合物はまた、示差走査熱量計測（DSC）吸熱によっても特徴づけられる。実施形態によっては、前記化合物の結晶形は、約１３６℃のDSC吸熱により特徴づけられる。
【００３４】
本発明の結晶性化合物はまた、図７と実質的に一致する単位格子データにより特徴づけられる。熱重量分析（TGA）もまた、本発明の結晶性化合物を特徴づけるのに使用できる。例えば代表的なTGAは図５に示されているTGAと実質的に一致し、そしてそれは２００℃を上回る結晶性化合物の熱的安定性を実証している。
【００３５】
実施形態によっては、結晶性化合物は、次のうちの少なくとも１つにより特徴づけられる：先に記載したXRPDピークの少なくとも１つ、先に記載したラマンピークの少なくとも１つ、先に記載したDSC吸熱、先に記載した熱的安定性に関するTGAデータ、並びに前記及び図７に記載されている単位格子データ。他の実施形態において、結晶性化合物は、次のうちの少なくとも２つにより特徴づけられる：先に記載したXRPDピークの少なくとも１つ、先に記載したラマンピークの少なくとも１つ、先に記載したDSC吸熱、先に記載した熱的安定性に関するTGAデータ、並びに前記及び図７に記載されている単位格子データ。例えば結晶性化合物は、XRPDピークの少なくとも１つとラマンピークの少なくとも１つ、又はXRPDピークの少なくとも１つとDSC吸熱の少なくとも１つ、又はラマンピークの少なくとも１つとDSC吸熱、又はXRPDピークの少なくとも１つと単位格子データ、又はラマンピークの少なくとも１つと単位格子データなどにより特徴づけられる。
【００３６】
実施形態によっては、本発明の結晶性化合物は、５．４、１１．２、１１．３、１１．９、１２．９、１５．５、１６．３、１７．８、１９．１、２０．０、２０．６、２０．７、２１．２、２２．８、２３．０、２３．４、２３．６、２３．９、２４．７、２５．４、２５．８、２７．８及び２８．２°２θ（±０．１°２θ）に１若しくは複数のピークがあるＸ線粉末回折（XRPD）パターン、ここで、当該XRPDはＣｕＫα１線を用いて行われる、並びに約３５３、６８８、８２５、１１７８、１２０５、１２１２、１６０８、２９４５、３０１０及び３０６３ｃｍ‐１に１若しくは複数のピークがあるラマンスペクトル、により特徴づけられる。他の実施形態において、本発明の結晶性化合物は、１１．２、１２．９、１５．５、１７．８、１９．１、２０．０、２０．６、２０．７、２１．２、２２．８及び２８．２°２θ（±０．１°２θ）に１若しくは複数のピークがあるＸ線粉末回折（XRPD）パターン、ここで、当該XRPDがＣｕＫα１線を用いて行われる、並びに約３５３、６８８及び８２５ｃｍ‐１に１若しくは複数のピークがあるラマンスペクトル、により特徴づけられる。いくつかの他の実施形態において、本発明の結晶性化合物は、１１．２及び１２．９°２θ（±０．１°２θ）に１若しくは複数のピークがあるＸ線粉末回折（XRPD）パターン、ここで、当該XRPDがＣｕＫα１線を用いて行われる、並びに約３５３、６８８及び８２５ｃｍ‐１に１若しくは複数のピークがあるラマンスペクトル、により特徴づけられる。
【００３７】
他の実施形態において、本発明は、結晶形の化合物（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールを提供する。
【００３８】
本発明はまた、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールの同位体標識形態も含んでおり、そこでは、１若しくは複数の原子が特異的な原子質量又は質量数を有する１若しくは複数の原子によって置き換えられている。本発明の化合物内に取り込まれ得る同位体の例には、限定しないが、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、硫黄、及び塩素の同位体（例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ及び３６Ｃｌなど）が含まれる。同位体標識化合物とプロドラッグ、並びに同位体標識されたその医薬として許容し得る塩とプロドラッグは、本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物は、当該化合物、並びにそれらのプロドラッグ及び代謝産物の組織分布のアッセイに有用である；かかるアッセイのための好ましい同位体には３Ｈや１４Ｃが挙げられる。加えて、特定の状況において、より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）などによる置換えは、高い代謝安定性を提供することがあり、そしてそれが、生体内の半減期の延長又は必要用量の低下などの治療上の利点をもたらす。一般的に、本願発明の同位体標識化合物とそのプロドラッグは、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって本明細書中に記載の方法に従って調製できる。
ＩＩＩ．結晶形の生成方法
【００３９】
本発明の結晶形は、図８に概説されているように、様々な方法によって得られる。例えば結晶性化合物（８）は、Ｌ‐プロリン錯体（７）から直接調製できる。あるいは、Ｌ‐プロリン錯体のＬ‐プロリン（７）が、無定形物質（８）を得るために取り除かれ、次いで、それが結晶性物質（８）に結晶化される。結晶性物質（８）はまた、無定形物質（８）を最初に単離し、次いで結晶化して結晶性物質（８）を形成することによって未精製の化合物（６）から直接、又は未精製の（６）から直接調製されることもできる。
【００４０】
結晶性物質（８）を調製する他の方法は、当業者に知られている。そのうえ、各結晶化工程は、更なる不純物を取り除くために繰り返すことができる。実施形態によっては、様々な結晶化工程のうちの２つ以上が、本発明の結晶性化合物を調製するのに使用できる。
【００４１】
実施形態によっては、結晶性物質（８）は、実施例に記載のとおり、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールのビスＬ‐プロリン共結晶から調製できる。簡単に言えば、共結晶出発材料を、好適な溶剤（例えばメタノール又はエタノール）中に溶かして溶液を得、そして、沈殿溶媒（例えば水）を加えて、所望の化合物の結晶化を達成する。
【００４２】
従って、本発明はさらに、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールの結晶形の生成方法であって、（ａ）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオール、ビス（Ｌ‐プロリン）錯体と好適な溶剤を撹拌しながら混ぜ合わせて溶液を形成し；（ｂ）沈殿溶媒を前記溶液に添加して混合物を提供し；そして（ｃ）ステップ（ｂ）の混合物から前記結晶形を単離すること、を含んで成る方法を提供する。
【００４３】
実施形態によっては、本発明は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールの結晶形の生成方法であって、（ａ）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールと好適な溶剤を撹拌しながら混ぜ合わせて溶液を形成し；（ｂ）沈殿溶媒を前記溶液に添加して混合物を提供し；そして（ｃ）ステップ（ｂ）の混合物から前記結晶形を単離すること、を含んで成る方法を提供する。
【００４４】
他の実施形態において、本発明は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールの結晶形の生成方法であって、
（ａ）無定形（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールと好適な溶剤を撹拌しながら混ぜ合わせて溶液を形成し；（ｂ）沈殿溶媒を前記溶液に添加して混合物を提供し；そして（ｃ）ステップ（ｂ）の混合物から前記結晶形を単離すること、を含んで成る方法を提供する。
【００４５】
先の方法のステップ（ａ）では、溶媒は、溶液を形成するのに好適であるあらゆる溶媒であり得、かつ、それはステップ（ｂ）で使用される沈殿溶媒と混合できる。通常、ステップ（ａ）の溶媒は極性溶媒であるが、実施形態によっては、その極性溶媒はプロトン性溶媒である。好適な溶剤には、Ｃ１‐Ｃ４アルコール、エチレングリコール及びポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ４００など、アルカノアート、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、及び酢酸ブチルなど、アセトニトリル、アルカノン、例えばアセトン、ブタノン、メチルエチルケトン及びメチルプロピルケトンなど、並びにこれらの溶媒の２つ以上の混合物が挙げられる。より好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、及びこれらの溶媒の２つ以上の混合物から成る群から選択される。メタノールとエタノールがより一層さらに好まれる。一つの選択された実施形態において、ステップ（ａ）で使用される溶媒は、メタノールである。
【００４６】
先の方法のステップ（ａ）は、一般的に、約０℃〜溶媒の還流温度（例えばメタノールについては６５℃）の温度で行われる。好ましい温度範囲は、約３５℃〜１００℃であり、より好ましくは約４５℃〜８０℃である。溶液が得られると、沈殿溶媒が添加される。沈殿溶媒は、生成物が初めの溶媒に比べてはるかに低い可溶性である溶媒である。好適な沈殿溶媒には、水、エーテル、環状エーテル、アルカン、シクロアルカン、フェニル、及びその混合物、特に、Ｃ４‐Ｃ６脂肪族エーテル、Ｃ６‐Ｃ８アルカン、Ｃ６‐Ｃ８シクロアルカン、フェニル、例えばベンゼン、トルエン及びキシレンなど、並びにその混合物が挙げられる。沈殿溶媒の例は、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン及びその混合物である。一つの選択された実施形態において、沈殿溶媒は水である。
【００４７】
溶媒と出発物質の正確な比率は本発明にとってそれほど重要でないが、最適化された比率は、より高い収率とより均一な結晶化生成物を生じさせ得る。先の方法における溶媒の比率は、約１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７及び約１：８を含めた約１：１〜約１：９の好適な比率のいずれかであり得る。溶媒比率の範囲は、好ましくは約１：１〜約１：９、より好ましくは約１：２〜約１：７、より一層好ましくは約１：２〜約１：５である。実施形態の一群において、メタノールが溶媒として使用され、かつ、水が沈殿溶媒であるとき、ステップ（ｂ）の混合物中のメタノール：水の比率は１：１〜体積に従った約１：９、体積に従った、より好ましくは約１：５から来ている。
【００４８】
錯体：溶媒の比率、例えばメタノールと水の混合物などは、結晶化を促進する任意の好適な比率であり得る。例えば錯体：溶媒の比率は、約１：６、約１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：２０、１：２５、１：３０、１：３５、１：４０及び約１：４５（ｗ／ｖ）を含めた１：５（重量／体積又はｗ／ｖ）〜約１：５０（ｗ／ｖ）であり得る。錯体：溶媒の比率は、好ましくは約１：１０〜約１：２５（ｗ／ｖ）、より好ましくは約１：１０〜約１：１５（ｗ／ｖ）である。実施形態の別の群において、ステップ（ｂ）の混合物中の錯体：溶媒及び沈殿溶媒の比率は、約１：１０〜約１：２５（ｗ／ｖ）である。他の実施形態において、ステップ（ｂ）の混合物中の錯体：メタノール及び水の比率は、約１：１０〜約１：２５（ｗ／ｖ）である。いくつかの他の実施形態において、ステップ（ｂ）の混合物中の錯体：メタノール及び水の比率は、約１：２：７（ｗ／ｖ／ｖ）〜約１：３：１０（ｗ／ｖ／ｖ）であり、好ましくは１：２：１０（ｗ／ｖ／ｖ）である。
【００４９】
結晶性物質（８）の結晶化のための混合物はまた、例えば酸、塩基及び塩などの他の様々な成分も含み得る。含んでいるが、本発明において有用な酸には、限定しないが、酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸、並びに他の弱酸及び強酸が挙げられる。本発明において有用な塩基には、限定しないが、アンモニア、水酸化ナトリウム、及びその他のものが含まれる。本発明において有用な塩には、限定しないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸カリウム、及びその他のものが挙げられる。実施形態によっては、先の方法びステップ（ｂ）の混合物は水酸化ナトリウムを含んでいる。他の実施形態において、先の方法においてステップ（ｂ）の混合物は塩化ナトリウムを含んでいる。
【００５０】
沈殿溶媒の添加後に、混合物は、一般的に、生成物の完全な結晶生成が起こるのを可能にするくらいの期間、室温で維持されるか又は冷やされる。ステップ（ｂ）の混合物の温度は、好ましくはステップ（ａ）とほぼ同じくらいか又はより低い。保管中、生成物を含む溶液の温度は、好ましくは‐１０℃〜２５℃の範囲内若しくはさらに低く、より一層好ましくは‐５℃〜１５℃の範囲内にある。ステップ（ｂ）は、撹拌のあるなしにかかわらず行われる。先に述べたように、ステップ（ｂ）の条件は、得られる結晶のサイズ、形状、及び品質に影響する。
【００５１】
結晶化は、当該技術分野で知られている方法、例えば物理的手段、例えばガラス棒で反応器の接触面を引っ掻くか又はこすることなどによって引き起こされる。任意に、飽和又は過飽和溶液に種結晶を接種してもよい。結晶性物質（８）を結晶化するための混合物はまた、結晶性化合物（８）の種結晶も含み得る。実施形態によっては、先の方法による溶液又は混合物は、本発明の結晶性化合物の種結晶を含む。
【００５２】
所望の結晶形の単離は、結晶から溶媒と沈殿溶媒を取り除くことによって達成される。一般的に、これは、既知の方法、例えば濾過、吸引濾過、デカンテーション又は遠心分離によって行われる。更なる単離は、例えば真空の利用として当業者に知られている方法によって、及び／又は２０℃を超える、好ましくは８０℃未満の温度範囲内での、より一層好ましくは５０℃未満の加熱によって結晶形から（単数若しくは複数の）過剰な溶媒のいずれかを取り除くことによって達成され得る。
【００５３】
他の実施形態において、本発明は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールの結晶形の生成方法であって、（ａ）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールと好適な溶剤を撹拌しながら混ぜ合わせて溶液を形成し；そして、（ｂ）前記溶液から前記結晶形を単離すること、を含んで成る方法を提供する。他の実施形態において、前記方法はさらに、沈殿溶媒を溶液に添加することも含んでいる。先の方法のステップ（ａ）において、溶媒は、溶液を形成するのに好適な溶媒のいずれかであり得る。好適な溶剤には、アルカナート、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、及び酢酸ブチルなど、エーテル、例えばエチルエーテルなど、メチルｔｅｒｔ‐ブチルエーテル、並びにこれらの溶媒の２種類以上の混合物が挙げられる。より好ましい溶媒は、酢酸エチル、エチルエーテル、メチルｔｅｒｔ‐ブチルエーテル、及びこれらの溶媒の２種類以上の混合物から成る群から選択される。酢酸エチルとメチルｔｅｒｔ‐ブチルエーテルが、より一層さらに好ましい。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールは、無定形、結晶性、又はその組合せを含めたあらゆる好適な形態をとることができる。そのうえ、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールには、例えば精製又は未精製など、あらゆる好適な純度レベルを有することができる。
【００５４】
実施形態によっては、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールは、無定形（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールである。無定形（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオール、つまり、無定形化合物（８）は、当該技術分野で知られている様々な方法によって生成され得る。例えば無定形化合物（８）は、既知の単離方法を使用することで未精製の混合物（６）から単離され得る。あるいは、無定形化合物（８）は、当該技術分野で既知の方法を使用してＬ‐プロリンを取り除くことによって錯体（７）から生成され得る。実施形態によっては、無定形（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールは、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオール・ビス（Ｌ‐プロリン）から、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオール、ビス（Ｌ‐プロリン）錯体と好適な溶剤混合物を撹拌しながら混ぜ合わせて溶液を形成し、そして前記溶液から無定形（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールを単離することによって生成される。好適な溶剤と溶媒混合物は、先に記載されている。
ＩＶ．医薬組成物
【００５５】
本発明はさらに、医薬として許容し得る賦形剤中に、有効な量の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールの結晶形を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００５６】
本発明により提供される結晶形は、治療投与のための様々な製剤に組み入れることができる。より詳細には、本発明の結晶形は、適切な薬学的に許容し得る賦形剤又は希釈剤と製剤化することにより、医薬組成物へと製剤化することができ、固体、半固体、液体又はガス状の形態、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠、ゲル剤、スラリー剤、軟膏剤、溶液剤、坐剤、注射、吸入剤及びエアゾールなどの形で製剤へと製剤化することできる。よって、本発明の結晶形の投与は、経口、口腔、非経口、静脈内、皮内（例えば皮下、筋肉内）、経皮などの投与を含めた様々な方式で達成することができる。さらに、結晶形は、全身よりもむしろ局所的な方式、例えばデポー又は徐放製剤などで投与することができる。
【００５７】
本発明での使用に適した製剤は、本明細書中に参照により援用される、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003)に含まれている。本明細書中に記載されている医薬組成物は、当業者には既知のやり方で、すなわち、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠の生成、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスなどの方法を用いて製造することができる。以下の方法及び添加剤は、単に代表的ものであり、決して制限するものではない。
【００５８】
一つの好ましい実施形態において、本発明の結晶形は、徐放、制御放出、持続放出、時限放出又は遅延放出製剤、例えば治療薬を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスにおける送達のために調製される。様々なタイプの徐放の放出物質が確立されており、当業者には周知である。現在の持続放出製剤として、薄膜コーティング錠、多重顆粒剤系又はペレット系、親水性又は親油性物質を用いたマトリックス技術及び細孔形成添加剤を有するワックス系錠剤が挙げられる（例えばHuang, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:79 (2003)；Pearnchob, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:925 (2003)；Maggi, et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 55:99 (2003)；Khanvilkar, et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 228:601 (2002)；及びSchmidt, et al., Int. J. Pharm. 216:9 (2001)を参照）。徐放放出デリバリーシステムは、その設計に応じて、数時間又は数日間にわたり、例えば４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４時間以上にわたり、化合物を放出することができる。通常、徐放製剤は、天然又は合成のポリマー、例えばポリマービニルピロリドン、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など、カルボキシビニル親水性ポリマー、疎水性及び／又は親水性の親水コロイド、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、並びにカルボキシポリメチレンを用いて調製することができる。
【００５９】
徐放又は持続放出製剤はまた、天然成分、例えば鉱物、例えば二酸化チタン、二酸化ケイ素、酸化亜鉛及び粘土（米国特許第６，６３８，５２１号を参照、前記文献を本明細書中に援用する）などを用いて調製することもできる。本発明の化合物の送達に使用することができる例示された持続放出製剤として、それぞれ本明細書中で参照により援用される、米国特許第６，６３５，６８０号、同第６，６２４，２００号、同第６，６１３，３６１号、同第６，６１３，３５８号、同第６，５９６，３０８号、同第６，５８９，５６３号、同第６，５６２，３７５号、同第６，５４８，０８４号、同第６，５４１，０２０号、同第６，５３７，５７９号、同第６，５２８，０８０号及び同第６，５２４，６２１号に記載のものが挙げられる。特に対象となる制御放出製剤として、それぞれ本明細書中で参照により援用される米国特許第６，６０７，７５１号、同第６，５９９，５２９号、同第６，５６９，４６３号、同第６，５６５，８８３号、同第６，４８２，４４０号、同第６，４０３，５９７号、同第６，３１９，９１９号、同第６，１５０，３５４号、同第６，０８０，７３６号、同第５，６７２，３５６号、同第５，４７２，７０４号、同第５，４４５，８２９号、同第５，３１２，８１７号及び同第５，２９６，４８３号に記載のものが挙げられる。当業者であれば、他の適用可能な徐放製剤を容易に認識することになる。
【００６０】
経口投与用に、本発明の結晶形を、当分野で周知の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせることによって、容易に製剤することができる。治療する患者が経口摂取できるように、化合物は、このような賦形剤によって、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、乳剤、親油性及び親水性懸濁剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などへの製剤化が可能となる。化合物を固体添加剤と混合し、生成した混合物を場合によって粉砕し、必要に応じて適切な助剤を添加した後、顆粒剤の混合物を加工することにより、経口使用のための医薬品を得ることができ、所望により錠剤又は糖衣錠コアが得られる。適切な添加剤、特に賦形剤は、糖、例えばラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールなど、セルロース製剤、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガムトラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル‐セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などである。必要に応じて、崩壊剤、例えば架橋結合したポリビニルピロリドン、寒天若しくはアルギン酸、又はアルギン酸ナトリウムなどの塩を加えることができる。
【００６１】
経口的に使用することができる医薬品として、ゼラチン製押出し型カプセル剤、並びにゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールなどから作られた軟質の密閉カプセル剤が挙げられる。この押出し型カプセル剤は、有効成分を、ラクトースなどの賦形剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤及び、場合によって、安定剤と混合して含有することができる。軟質カプセル剤において、活性化合物は、適切な液体中、例えば脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコール中に溶解又は懸濁することができる。さらに、安定剤を加えることができる。経口投与用の全ての製剤は、そのような投与に適切な用量であるべきである。
【００６２】
糖衣錠コアは、適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮した糖液を使用することができ、この中には、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を場合によって含有することができる。識別用として、又は活性化合物の用量の異なる組合せを特徴づけるために、錠剤又は糖衣錠のコーティングに染料又は顔料を加えることができる。
【００６３】
本明細書中に記載の結晶形はまた、注射による非経口投与、例えば大量瞬時投与又は持続注入用に製剤化することもできる。注射用として、化合物は、水性又は非水性の溶媒、例えば植物又は他の同様の油、合成の脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸のエステル又はプロピレングリコール中にこれらを溶解、懸濁又は乳化することによって、及び必要に応じて、従来の添加剤、例えば可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤及び保存剤などと共に、製剤へ製剤化することができる。実施形態によっては、本発明の結晶形は、水溶液中、好ましくは生理学的に適合性の緩衝液、例えばＨａｎｋｓ溶液、リンゲル溶液、又は生理的食塩水緩衝液中に製剤化することができる。注射用製剤は、単位剤形で、例えばアンプル又は多数回容器に、添加された保存剤と共に入れた形態で提示することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、溶液剤又は乳剤などの形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有することができる。
【００６４】
非経口投与用の医薬製剤として、水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁剤は、適切な油性注射懸濁剤として調製することができる。適切な親油性の溶媒又はビヒクルとして、脂肪油、例えばゴマ油、又は合成の脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル若しくはトリグリセリド、又はリポソームなどが挙げられる。水性注射懸濁剤は、懸濁剤の粘度を増加させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどを含有できる。場合によって、懸濁剤はまた、化合物の溶解度を上昇させて、極めて濃縮された溶液の調製を可能とする適切な安定剤又は薬剤を含有できる。あるいは、有効成分は、適切なビヒクル、例えば無菌パイロジェンフリー水などを用いて、使用前に構成するための粉末の形態とすることもできる。
【００６５】
全身投与はまた、経粘膜又は経皮による方法とすることもできる。経粘膜又は経皮の投与用に、浸透するバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。局所的投与用には、薬剤を、軟膏剤（ointments）、クリーム剤、軟膏剤（salves）、散剤及びゲル剤に製剤化する。一実施形態では、経皮送達薬剤は、ＤＭＳＯであってよい。経皮デリバリーシステムとして、例えばパッチなどが挙げられる。経粘膜投与用には、浸透するバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。そのような浸透剤は、一般的に当分野で知られている。本発明にその使用を見出すことのできる、例示された経皮送達による製剤として、それぞれがここに本明細書中で参照により援用される米国特許第６，５８９，５４９号、同第６，５４４，５４８号、同第６，５１７，８６４号、同第６，５１２，０１０号、同第６，４６５，００６号、同第６，３７９，６９６号、同第６，３１２，７１７号、及び同第６，３１０，１７７号に記載のものが挙げられる。
【００６６】
口腔投与用として、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤又はロゼンジ剤の形態を取ることができる。
【００６７】
以前に記載した製剤に加えて、本発明の結晶形はまた、デポー製剤としても製剤することができる。このような長期作用製剤は、移植（例えば皮下又は筋肉内に）又は筋肉内投与によって投与することができる。従って、例えば化合物は、適切なポリマー又は疎水性物質（例えば許容可能な油中の乳剤として）と共に、又はイオン交換樹脂と共に、又は難溶性誘導体、例えば難溶性塩として、製剤化することができる。
【００６８】
医薬組成物はまた、適切な固体又はゲル相担体又は添加剤を含むことができる。そのような担体又は添加剤の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン及びポリマー、例えばポリエチレングリコールなどが挙げられるが、これらに限らない。
【００６９】
本発明での使用に適した医薬組成物は、有効成分が治療有効量で含有されている組成物を含む。本発明はまた、組合せのパートナーとして他の治療薬、特にＳＧＬＴ阻害により影響を受ける可能性のある疾患及び状態を治療するために使用されるもの、例えば抗糖尿病剤、脂質低下剤／脂質調節剤、糖尿病合併症を治療する薬剤、抗肥満剤、血圧降下剤、尿酸降下剤及び慢性心不全、アテローム性動脈硬化症又は関連障害を治療するための薬剤などの有効量と混合して、本発明の結晶形を含む医薬組成物を想定している。化合物及び／又は組合せのパートナーの有効量は、もちろん、治療している被検体、苦痛の重症度及び投与の方法に依存することになる。有効量の決定は、特に本明細書中に提供されている詳細な開示に照らして、十分当業者の能力の範囲内である。一般的に、化合物の効果を生じる又は有効な量は、まず低用量又は少量を投与し、次いで、最小限の有毒な副作用又は副作用なしで、治療した被検体に所望の治療効果が観察されるまで、投与する一回量又は用量を徐々に増加させることによって決定される。本発明の投与に適した用量及び投薬計画を決定するための適用可能な方法は、例えば本明細書中に参照により援用される、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Ed., Brunton, Lazo and Parker, Eds., McGraw-Hill (2006)、及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003)に記載されている。
Ｖ．使用の方法
【００７０】
本発明は、疾患の予防及び治療のために、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールの結晶形を使用する方法をさらに提供する。一実施形態において本発明は、ＳＧＬＴ２を阻害することによって影響を受ける疾患又は症状の治療方法であって、それを必要とする被験体に対し、本発明の化合物の結晶形を含んで成る、治療上有効な量の組成物を投与することを含んで成る方法を提供する。ＳＧＬＴ２の阻害によって影響を受ける疾患には、限定しないが、１型及び２型糖尿病、高血糖症、糖尿病合併症（例えば網膜症、腎症、ニューロパシー、潰瘍、微小血管障害及び大血管障害、痛風並びに糖尿病性足病変疾患）、インスリン耐性、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、高インスリン血症、高血圧、高尿酸血症、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心疾患、アテローム性動脈硬化症、癌及び関連疾患が含まれる。そして前記ＳＧＬＴ２の阻害は、それを必要とする被験体に対し、治療上有効な量の、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールを投与することを含んで成る。別の実施形態において本発明は、１型及び２型糖尿病、高血糖症、糖尿病合併症、インスリン耐性、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、高血圧、高尿酸血症、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心疾患、アテローム性動脈硬化症、癌、並びに関連疾患を治療するための薬物の調製のために、結晶形化合物を使用する方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖症、糖尿病性合併症、インスリン耐性、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、高血圧、高尿酸血症、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心疾患、アテローム性動脈硬化、及び癌を治療する方法を提供する。
【００７１】
他の実施形態において、本発明は、糖尿病を治療する方法であって、それを必要としている被験体に対し、本発明の化合物の結晶形を含んで成る、治療上有効な量の組成物を投与することを含んで成る方法を提供する。糖尿病は、限定しないが、１型糖尿病、２型糖尿病、及び糖尿病合併症を含めた、糖尿病の好適な形態のいずれかであり得る。実施形態によっては、糖尿病は１型糖尿病である。いくつかの他の実施形態において、糖尿病は２型糖尿病である。
【００７２】
本発明はまた、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールの結晶形を、他の治療薬、特に上述の疾患及び状態を治療するために使用されるもの、例えば抗糖尿病剤、脂質低下剤／脂質調節剤、糖尿病合併症を治療する薬剤、抗肥満剤、血圧降下剤、尿酸降下剤及び慢性心疾患、アテローム性動脈硬化症又は関連障害を治療するための薬剤などと組み合わせて使用することを想定している。当業者であれば、以下で考察されている他の治療薬は、複数の治療に使用することができ、ある特定の分類での薬剤のリストは、本発明の結晶形との併用療法におけるその有用性を決して制限すると解釈されてはならないことを認識されよう。
【００７３】
本発明の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールの結晶形と組み合わせて使用するのに適した抗糖尿病剤の例として、インスリン及びインスリン模倣剤、スルホニル尿素（例えばアセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブリド、グリクロピラミド、トラザミド、トルシクラミド、トルブタミドなど）、インスリン分泌エンハンサー（例えばＪＴＴ‐６０８、グリブゾールなど）、ビグアナイド（例えばメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンなど）、スルホニル尿素／ビグアナイドの組合せ（例えばグリブリド／メトホルミンなど）、メグリチニド（例えばレパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドなど）、チアゾリジンジオン（例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、イサグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、バラグリタゾン、ダルグリタゾン、ＣＬＸ‐０９２１など）、チアゾリジンジオン／ビグアナイドの組合せ（例えばピオグリタゾン／メトホルミンなど）、オキサジアゾリジンジオン（例えばＹＭ４４０など）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）‐γアゴニスト（例えばファルグリタザル、メタグリダセン、ＭＢＸ‐２０４４、ＧＩ２６２５７０、ＧＷ１９２９、ＧＷ７８４５など）、ＰＰＡＲ‐α／γデュアルアゴニスト（例えばムラグリタザル、ナベグリタザル、テサグリタザル、ペリグリタザル、ＪＴＴ‐５０１、ＧＷ‐４０９５４４、ＧＷ‐５０１５１６など）、ＰＰＡＲ‐α／γ／δパンアゴニスト（例えばＰＬＸ２０４、GlaxoSmithKline ６２５０１９、GlaxoSmithKline ６７７９５４など）、レチノイドＸ（ＲＸＲ）受容体アゴニスト（例えばＡＬＲＴ‐２６８、ＡＧＮ‐４２０４、ＭＸ‐６０５４、ＡＧＮ‐１９４２０４、ＬＧ‐１００７５４、ベキサロテンなど）、α‐グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース、ミグリトールなど）、インスリン受容体チロシンキナーゼ刺激剤（例えばＴＥＲ‐１７４１１、Ｌ‐７８３２８１、ＫＲＸ‐６１３など）、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害剤（例えばＵＣＬ‐１３９７など）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例えばシタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、ＮＶＰ‐ＤＰＰ７２８、Ｐ９３／０１、Ｐ３２／９８、ＦＥ９９９０１、ＴＳ‐０２１、ＴＳＬ‐２２５、ＧＲＣ８２００、米国特許第６，８６９，９４７号、同第６，７２７，２６１号、同第６，７１０，０４０号、同第６，４３２，９６９号、同第６，１７２，０８１号、同第６，０１１，１５５号に記載の化合物など）、グルコキナーゼ活性化因子（例えばＡＲＲＹ‐４０３、ピラグリアチン（ＲＯ４３８９６２０）、ＲＯ０２８１６７５、ＭＫ‐０９４１、ＴＴＰ３５５、ＧＫＡ５０、ＧＫＡ６０、ＧＫＭ‐００１、ＰＳＮ０１０、ＰＳＮ‐ＧＫ１、Sarabu, R., et al., Expert Opinion on Therapeutic Patents, Vol. 21, No. 1, 2011, pp. 13-33に記載の化合物など）、タンパク質チロシンホスファター��‐１Ｂ阻害剤（例えばＫＲ６１６３９、ＩＤＤ‐３、ＰＴＰ‐３８４８、ＰＴＰ‐１１２、ＯＣ‐８６８３９、ＰＮＵ‐１７７４９６、Vats, R.K., et al., Current Science, Vol. 88, No. 2, 25 January 2005, pp. 241-249などに記載の化合物など）、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えばＮＮ‐４２０１、ＣＰ‐３６８２９６など）、グルコース‐６‐ホスファターゼ阻害剤、フルクトース１，６‐ビスフォスファターゼ阻害剤（例えばＣＳ‐９１７、ＭＢ０５０３２など）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤（例えばＡＺＤ‐７５４５など）、イミダゾリン誘導体（例えばＢＬ１１２８２など）、肝臓の糖新生阻害剤（例えばＦＲ‐２２５６５９など）、Ｄ‐キロイノシトール、グリコーゲンシンターゼキナーゼ‐３阻害剤（例えばVats, R.K., et al., Current Science, Vol. 88, No. 2, 25 January 2005, pp. 241-249などに記載の化合物）、１１β‐ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１阻害剤（例えばカルベノキソロン、ＩＮＣＢ１３７３９など）、グルカゴン受容体アンタゴニスト（例えばＢＡＹ‐２７‐９９５５、ＮＮ‐２５０１、ＮＮＣ‐９２‐１６８７など）、グルカゴン様ペプチド‐１（ＧＬＰ‐１）、ＧＬＰ‐１受容体アゴニスト（例えばエキセナチド、リラグルチド、ＣＪＣ‐１１３１、ＡＶＥ‐０１００、ＡＺＭ‐１３４、ＬＹ‐３１５９０２、GlaxoSmithKline ７１６１５５など）、アミリン、アミリン類似体及びアゴニスト（例えばプラムリンチドなど）、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）阻害剤（例えば米国特許第６，９８４，６４５号、同第６，９１９，３２３号、同第６，６７０，３８０号、同第６，６４９，６２２号、同第６，５４８，５２９号に記載の化合物など）、β‐３アドレナリン受容体アゴニスト（例えばソラベグロン、ＣＬ‐３１６２４３、Ｌ‐７７１０４７、ＦＲ‐１４９１７５など）、及び他のインスリン感受性エンハンサー（例えばレグリキサン、ＯＮＯ‐５８１６、ＭＢＸ‐１０２、ＣＲＥ‐１６２５、ＦＫ‐６１４、ＣＬＸ‐０９０１、ＣＲＥ‐１６３３、ＮＮ‐２３４４、ＢＭ‐１３１２５、ＢＭ‐５０１０５０、ＨＱＬ‐９７５、ＣＬＸ‐０９００、ＭＢＸ‐６６８、ＭＢＸ‐６７５、Ｓ‐１５２６１、ＧＷ‐５４４、ＡＺ‐２４２、ＬＹ‐５１０９２９、ＡＲ‐Ｈ０４９０２０、ＧＷ‐５０１５１６など）が挙げられる。
【００７４】
本発明の結晶形と組み合わせて使用するのに適した糖尿病合併症を治療するための薬剤の例として、アルドース還元酵素阻害剤（例えばエパルレスタット、イミレスタット、トルレスタット、ミナルレスタット、ポナルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、アスコルビン酸ガモレナート、ＡＤＮ‐１３８、ＢＡＬ‐ＡＲＩ８、ＺＤ‐５５２２、ＡＤＮ‐３１１、ＧＰ‐１４４７、ＩＤＤ‐５９８、リサレスタット、ゼナラスタット、メトソルビニル、ＡＬ‐１５６７、Ｍ‐１６２０９、ＴＡＴ、ＡＤ‐５４６７、ＡＳ‐３２０１、ＮＺ‐３１４、ＳＧ‐２１０、ＪＴＴ‐８１１、リンドルレスタット、ソルビニルなど）、終末糖化産物（ＡＧＥ）形成阻害剤（例えばピリドキサミン、ＯＰＢ‐９１９５、ＡＬＴ‐９４６、ＡＬＴ‐７１１、ピマゲジンなど）、ＡＧＥ分解剤（例えばＡＬＴ‐７１１など）、スロデキシド、５‐ヒドロキシ‐１‐メチルヒダントイン、インスリン様成長因子‐Ｉ、血小板由来増殖因子、血小板由来増殖因子類似体、上皮成長因子、神経成長因子、ウリジン、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例えばルボキシストーリン、ミドスタウリンなど）、ナトリウムチャネルアンタゴニスト（例えばメキシレチン、オキシカルバゼピンなど）、核内因子‐κＢ（ＮＦ‐κＢ）阻害剤（例えばデキクスリポタムなど）、脂質ペルオキシダーゼ阻害剤（例えばメシル酸チリラザドなど）、Ｎアセチル化α結合型酸性ジペプチダーゼ阻害剤（例えばＧＰＩ‐５２３２、ＧＰＩ‐５６９３など）及びカルニチン誘導体（例えばカルニチン、レバセカミン、レボカルニチン、ＳＴ‐２６１など）が挙げられる。
【００７５】
本発明の結晶形と組み合わせて使用するのに適した尿酸降下剤の例として、尿酸合成阻害剤（例えばアロプリノール、オキシプリノールなど）、尿酸排泄剤（例えばプロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロンなど）及び尿アルカリ化剤（例えば重炭酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウムなど）が挙げられる。
【００７６】
本発明の結晶形と組み合わせて使用するのに適した脂質低下剤／脂質調節剤の例として、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡレダクターゼ阻害剤（例えばアシテメート、アトルバスタチン、ベルバスタチン、カルバスタチン、セリバスタチン、コレストロン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、フルバスタチン、グレンバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ニスバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、リトナビル、ロスバスタチン、サキナビル、シンバスタチン、ビサスタチン、ＳＣ‐４５３５５、ＳＱ‐３３６００、ＣＰ‐８３１０１、ＢＢ‐４７６、Ｌ‐６６９２６２、Ｓ‐２４６８、ＤＭＰ‐５６５、Ｕ‐２０６８５、ＢＭＳ‐１８０４３１、ＢＭＹ‐２１９５０、米国特許第５，７５３，６７５号、同第５，６９１，３２２号、同第５，５０６，２１９号、同第４，６８６，２３７号、同第４，６４７，５７６号、同第４，６１３，６１０号、同第４，４９９，２８９号に記載されている化合物など）、フィブリン酸誘導体（例えばゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シンフィブラート、テオフィブラート、ＡＨＬ‐１５７など）、ＰＰＡＲ‐αアゴニスト（例えばGlaxoSmithKline ５９０７３５など）、ＰＰＡＲ‐δアゴニスト（例えばGlaxoSmithKline ５０１５１６など）、アシル‐コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばアバシミブ、エフルシミブ、エルダシミブ、レシミビド、ＮＴＥ‐１２２、ＭＣＣ‐１４７、ＰＤ‐１３２３０１‐２、Ｃ１‐１０１１、ＤＵＰ‐１２９、Ｕ‐７３４８２、Ｕ‐７６８０７、ＴＳ‐９６２、ＲＰ‐７０６７６、Ｐ‐０６１３９、ＣＰ‐１１３８１８、ＲＰ‐７３１６３、ＦＲ‐１２９１６９、ＦＹ‐０３８、ＥＡＢ‐３０９、ＫＹ‐４５５、ＬＳ‐３１１５、ＦＲ‐１４５２３７、Ｔ‐２５９１、Ｊ‐１０４１２７、Ｒ‐７５５、ＦＣＥ‐２７６７７、ＦＣＥ‐２８６５４、ＹＩＣ‐Ｃ８‐４３４、ＣＩ‐９７６、ＲＰ‐６４４７７、Ｆ‐１３９４、ＣＳ‐５０５、ＣＬ‐２８３５４６、ＹＭ‐１７Ｅ、４４７Ｃ８８、ＹＭ‐７５０、Ｅ‐５３２４、ＫＷ‐３０３３、ＨＬ‐００４など）、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト（例えばリオチロニン、レボチロキシン、ＫＢ‐２６１１、ＧＣ‐１など）、コレステロール吸収阻害剤（例えばエゼチミベ、ＳＣＨ４８４６１など）、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２阻害剤（例えばリラプラジブ、ダラプラジブなど）、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤（例えばＣＰ‐３４６０８６、ＢＭＳ‐２０１０３８、米国特許第５，５９５，８７２号、同第５，７３９，１３５号、同第５，７１２，２７９号、同第５，７６０，２４６号、同第５，８２７，８７５号、同第５，８８５，９８３号、同第５，９６２，４４０号、同第６，１９７，７９８号、同第６，６１７，３２５号、同第６，８２１，９６７号、同第６，８７８，７０７号に記載の化合物など）、低密度リポタンパク質受容体活性化剤（例えばＬＹ２９５４２７、ＭＤ‐７００など）、リポキシゲナーゼ阻害剤（例えばＷＯ９７／１２６１５、ＷＯ９７／１２６１３、ＷＯ９６／３８１４４に記載の化合物など）、カルニチンパルミトイル‐トランスフェラーゼ阻害剤（例えばエトモキシルなど）、スクアレンシンターゼ阻害剤（例えばＹＭ‐５３６０１、ＴＡＫ‐４７５、ＳＤＺ‐２６８‐１９８、ＢＭＳ‐１８８４９４、Ａ‐８７０４９、ＲＰＲ‐１０１８２１、ＺＤ‐９７２０、ＲＰＲ‐１０７３９３、ＥＲ‐２７８５６、米国特許第５，７１２，３９６号、同第４，９２４，０２４号、同第４，８７１，７２１号に記載の化合物など）、ニコチン酸誘導体（例えばアシピモックス、ニコチン酸、ニコチンアミド、ニコモール、ニセリトロール、ニコランジルなど）、胆汁酸抑制剤（例えばコレスチポール、コレスチラミン、コレスチラン、コレセベラム、ＧＴ‐１０２‐２７９など）、ナトリウム／胆汁酸共輸送体阻害剤（例えば２６４Ｗ９４、Ｓ‐８９２１、ＳＤ‐５６１３など）及びコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤（例えばトルセトラピブ、ＪＴＴ‐７０５、ＰＮＵ‐１０７３６８Ｅ、ＳＣ‐７９５、ＣＰ‐５２９４１４など）が挙げられる。
【００７７】
本発明の結晶形と組み合わせて使用するのに適した抗肥満剤の例として、セロトニン‐ノルエピネフリン再取込み阻害剤（例えばシブトラミン、ミルナシプラン、ミルトラザピン、ベンラフェキシン、デュロキセチン、デスベンラファキシンなど）、ノルエピネフリン‐ドーパミン再取込み阻害剤（例えばラダファキシン、ブプロピオン、アミネプチンなど）、セロトニン‐ノルエピネフリン‐ドーパミン再取込み阻害剤（例えばテソフェンシンなどの）、選択的セロトニン再取込み阻害剤（例えばシタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンなど）、選択性ノルエピネフリン再取込み阻害剤（例えばレボキセチン、アトモキセチンなど）、ノルエピネフリン放出刺激剤（例えばロリプラム、ＹＭ‐９９２など）、食欲抑制剤（例えばアンフェタミン、メタンフェタミン、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェニルプロパノールアミンなど）、ドーパミンアゴニスト（例えばＥＲ‐２３０、ドプレキシン、ブロモクリプチンメシレートなど）、Ｈ３‐ヒスタミンアンタゴニスト（例えばインペンタミン、チオペラミド、シプロキシファン、クロベンプロピット、ＧＴ‐２３３１、ＧＴ‐２３９４、Ａ‐３３１４４０など）、５‐ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト（例えば１‐（ｍ‐クロロフェニル）ピペラジン（ｍ‐ＣＰＰ）、ミルトラザピン、ＡＰＤ‐３５６（ロルカセリン）、ＳＣＡ‐１３６（バビカセリン）、ＯＲＧ‐１２９６２、ＯＲＧ‐３７６８４、ＯＲＧ‐３６２６２、ＯＲＧ‐８４８４、Ｒｏ‐６０‐１７５、Ｒｏ‐６０‐０３３２、ＶＥＲ‐３３２３、ＶＥＲ‐５５９３、ＶＥＲ‐５３８４、ＶＥＲ‐８７７５、ＬＹ‐４４８１００、ＷＡＹ‐１６１５０３、ＷＡＹ‐４７０、ＷＡＹ‐１６３９０９、ＭＫ‐２１２、ＢＶＴ．９３３、ＹＭ‐３４８、ＩＬ‐６３９、ＩＫ‐２６４、ＡＴＨ‐８８６５１、ＡＴＨＸ‐１０５など（例えば、Nilsson BM, J. Med. Chem. 2006, 49:4023-4034を参照）、β‐３アドレナリン受容体アゴニスト（例えばＬ‐７９６５６８、ＣＧＰ１２１７７、ＢＲＬ‐２８４１０、ＳＲ‐５８６１１Ａ、ＩＣＩ‐１９８１５７、ＺＤ‐２０７９、ＢＭＳ‐１９４４４９、ＢＲＬ‐３７３４４、ＣＰ‐３３１６７９、ＣＰ‐３３１６４８、ＣＰ‐１１４２７１、Ｌ‐７５０３５５、ＢＭＳ‐１８７４１３、ＳＲ‐５９０６２Ａ、ＢＭＳ‐２１０２８５、ＬＹ‐３７７６０４、ＳＷＲ‐０３４２ＳＡ、ＡＺ‐４０１４０、ＳＢ‐２２６５５２、Ｄ‐７１１４、ＢＲＬ‐３５１３５、ＦＲ‐１４９１７５、ＢＲＬ‐２６８３０Ａ、ＣＬ‐３１６２４３、ＡＪ‐９６７７、ＧＷ‐４２７３５３、Ｎ‐５９８４、ＧＷ‐２６９６など）、コレシストキニンアゴニスト（例えばＳＲ‐１４６１３１、ＳＳＲ‐１２５１８０、ＢＰ‐３．２００、Ａ‐７１６２３、Ａ‐７１３７８、ＦＰＬ‐１５８４９、ＧＩ‐２４８５７３、ＧＷ‐７１７８、ＧＩ‐１８１７７１、ＧＷ‐７８５４、ＧＷ‐５８２３など）、抗うつ剤／アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せ（例えばベンラフェキシン／リバスチグミン、セルト��リン／ガランタミンなど）、リパーゼ阻害剤（例えばオーリスタット、ＡＴＬ‐９６２など）、抗てんかん剤（例えばトピラメート、ゾニサミドなど）、レプチン、レプチン類似体及びレプチン受容体アゴニスト（例えばＬＹ‐３５５１０１など）、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体アンタゴニスト及びモジュレーター（例えばＳＲ‐１２０８１９‐Ａ、ＰＤ‐１６０１７０、ＮＧＤ‐９５‐１、ＢＩＢＰ‐３２２６、１２２９‐Ｕ‐９１、ＣＧＰ‐７１６８３、ＢＩＢＯ‐３３０４、ＣＰ‐６７１９０６‐０１、Ｊ‐１１５８１４など）、繊毛様神経栄養因子（例えばＡｘｏｋｉｎｅなど）、甲状腺ホルモン受容体‐βアゴニスト（例えばＫＢ‐１４１、ＧＣ‐１、ＧＣ‐２４、ＧＢ９８／２８４４２５など）、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト（例えばリモナバン、ＳＲ１４７７７８、ＳＬＶ３１９など（例えば、Antel J et al., J. Med. Chem. 2006, 49:4008-4016を参照））、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト（GlaxoSmithKline ８０３４３０Ｘ、GlaxoSmithKline ８５６４６４、ＳＮＡＰ‐７９４１、Ｔ‐２２６２９６など（例えば、Handlon AL and Zhou H, J. Med. Chem. 2006, 49:4017-4022を参照））、メラノコルチン‐４受容体アゴニスト（ＰＴ‐１５、Ｒｏ２７‐３２２５、ＴＨＩＱ、ＮＢＩ５５８８６、ＮＢＩ５６２９７、ＮＢＩ５６４５３、ＮＢＩ５８７０２、ＮＢＩ５８７０４、ＭＢ２４３などを含む（例えば、Nargund RP et al., J. Med. Chem. 2006, 49:4035-4043を参照））、選択性ムスカリン受容体Ｍ１アンタゴニスト（例えばテレンゼピン、ピレンゼピンなど）、オピオイド受容体アンタゴニスト（例えばナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナルメフェン、ナロキソン、アルビモパン、ノルビナルトルフィミン、ナロルフィンなど）、及びこれらの組合せが挙げられる。
【００７８】
本発明の結晶形と組み合わせて使用するのに適した血圧降下剤及び慢性心疾患、アテローム性動脈硬化症又は関連疾患を治療するための薬剤の例として、ビモクロモル、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えばカプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルなど）、中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例えばチオルファン、オマパトリラト、ＭＤＬ‐１００２４０、ファシドトリル、サムパトリラト、ＧＷ‐６６０５１１、ミキサンプリル、ＳＡ‐７０６０、Ｅ‐４０３０、ＳＬＶ‐３０６、エカドトリルなど）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えばカンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、バルサルタン、タソサルタン、エノールタソサルタンなど）、エンドセリン変換酵素阻害剤（例えばＣＧＳ３５０６６、ＣＧＳ２６３０３、ＣＧＳ‐３１４４７、ＳＭ‐１９７１２など）、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えばトラクリア、シタクスセンタン、アンブリセンタン、Ｌ‐７４９８０５、ＴＢＣ‐３２１４、ＢＭＳ‐１８２８７４、ＢＱ‐６１０、ＴＡ‐０２０１、ＳＢ‐２１５３５５、ＰＤ‐１８０９８８、ＢＭＳ‐１９３８８４、ダルセンタン、ＴＢＣ‐３７１１、ボセンタン、テゾセンタン、Ｊ‐１０４１３２、ＹＭ‐５９８、Ｓ‐０１３９、ＳＢ‐２３４５５１、ＲＰＲ‐１１８０３１Ａ、ＡＴＺ‐１９９３、ＲＯ‐６１‐１７９０、ＡＢＴ‐５４６、エンラセンタン、ＢＭＳ‐２０７９４０など）、利尿剤（例えばヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメサイアザイド、トリクロルメチアジド、インダパミド、メトラゾン、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、クロルサリドン、メトラゾン、シクロペンチアジド、ヒドロフルメチアジド、トリパミド、メフルシド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、メチクロチアジド、アゾセミド、エタクリン酸、トラセミド、ピレタニド、メチクラン、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミノフィリン、シクレタニン、ＬＬＵ‐α、ＰＮＵ‐８０８７３Ａ、イソソルビド、Ｄ‐マンニトール、Ｄ‐ソルビトール、フルクトース、グリセリン、アセタゾラミド、メタゾラミド、ＦＲ‐１７９５４４、ＯＰＣ‐３１２６０、リキシバプタン、コニバプタンなど）、カルシウムチャネルアンタゴニスト（例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ベラパミル、Ｓ‐ベラパミル、アラニジピン、エホニジピン、バルニジピン、ベニジピン、マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、プラニジピン、レルカニジピン、イスラジピン、エルゴジピン、アゼルニジピン、ラシジピン、バタニジピン、レミルジピン、ジルチアゼム、クレンチアゼム、ファスジル、ベプリジル、ガロパミルなど）、血管拡張性血圧降下剤（例えばインダパミド、トドララジン、ヒドララジン、カドララジン、ブドララジンなど）、β遮断剤（例えばアセブトロール、ビソプロロール、エスモロール、プロパノールオール、アテノロール、ラベタロール、カルベジロー��、メトプロロールなど）、交感神経性遮断剤（例えばアモスラロール、テラゾシン、ブナゾシン、プラゾシン、ドキサゾシン、プロプラノロール、アテノロール、メトプロロール、カルベジロール、ニプラジロール、セリプロロール、ネビボロール、ベタキソロール、ピンドロール、テルタトロール、ベバントロール、チモロール、カルテオロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ニプラジロール、ペンブトロール、アセブトロール、チリソロール、ナドロール、ウラピジル、インドラミンなど）、α‐２‐アドレナリン受容体アゴニスト（例えばクロニジン、メチルドパ、ＣＨＦ‐１０３５、グアナベンズ酢酸塩、グァンファシン、モキソニジン、ロフェキシジン、タリペキソールなど）、中枢性の血圧降下剤（例えばレセルピンなど）、血小板凝集阻害剤（例えばワルファリン、ジクマロール、フェンプロクモン、アセノクマロール、アニシンジオン、フェニンジオン、キシメラガトランなど）、及び抗血小板剤（例えばアスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、サルポグレラート、ジラゼプ、トラピジル、ベラプロストなど）が挙げられる。
【００７９】
さらに、別の態様において、本発明は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールの結晶形の有効量と、組合せのパートナーとして上に列挙された治療薬の群から選択される少なくとも一つのメンバーとを、薬学的に許容し得る賦形剤中に含む医薬組成物を提供する。
【００８０】
本発明の結晶性化合物はまた、グルコース障害の治療にも有用である。実施形態によっては、本発明は、それを必要としている被験体の血糖を下げる方法であって、本発明の化合物の結晶形を含んで成る、有効な量の組成物を当該被験体に対して投与することを含んで成る方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、それを必要としている被験体の糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）血漿レベルを下げる方法であって、本発明の化合物の結晶形を含んで成る、有効な量の組成物を当該被験体に投与することを含んで成る方法を提供する。さらに他の実施形態において、本発明は、それを必要としている被験体の尿中へのブドウ糖の排泄を増やす方法であって、本発明の化合物の結晶形を含んで成る、有効な量の組成物を当該被験体に投与することを含んで成る方法を提供する。
【００８１】
本発明の治療は、疾患又は状態（例えば高血糖症）の発症又は進行を予防又は遅らせるために、予防的に投与することができ、又は持続した期間の間、所望の効果（例えば所望の血清グルコース濃度）を達成するために、治療的に投与することができる。
【００８２】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールの結晶形は、被検体、例えば、ヒト患者、ネコ又はイヌなどの家畜に、独立して又は組合せパートナーと共に、薬学的に許容し得るその塩若しくはプロドラッグの形態で、又は化合物及び／又は組合せパートナーが、治療有効量で適切な賦形剤又は添加剤（複数可）と混合されている医薬組成物の形態で、投与することができる。その結果、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールの結晶形と、これらと混合される追加の活性薬剤とは、単一製剤、例えばカプセル剤又は錠剤中に存在できるか、又は二つの別個の製剤中に存在でき、これら別個の製剤は同一又は異なってもよく、例えば、所定の数の各薬剤の用量を含むキットの形態であってよい。
【００８３】
化合物の適切な用量は、選択された投与経路及び組成物の製剤形態により、数ある要因の中でも、患者の反応などに応じて異なることになる。用量は、個々の患者の必要性に応じて、時間の経過と共に増減させることができる。患者には、初期に低用量を与え、次いでこれを患者にとって許容できる効果的な用量に増やすことができる。通常、成人に有用な用量は、経口経路で投与する場合、１〜２０００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇであってよく、静脈内経路で投与する場合、０．１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜３０ｍｇであってよく、いずれの場合でも、一日あたり１〜４回投与する。本発明の化合物を、別の治療薬と組み合わせて投与する場合、組合せパートナーの有用な用量は、通常推奨されている用量の２０％〜１００％であってよい。
【００８４】
投与の量及び間隔は、活性化合物が、治療効果を維持するのに十分な血漿濃度で提供されるように個々に調整することができる。好ましくは、治療上有効な血清濃度は、一日量を一回投与することで達成されるが、一日に複数回の効果的な投薬スケジュールも、本発明に含まれている。局所投与又は選択的取込みの場合、薬剤の有効な局所濃度は、血漿中濃度と関連しないこともある。当業者であれば、過度な実験を行うことなく、治療上有効な局所的用量を最適化することができる。
【００８５】
本明細書中に引用される全ての刊行物及び特許出願は、各々個々の刊行物又は特許出願が参照によって援用されることを具体的かつ個別に示したかのように、参照によって本明細書中に援用される。本明細書で引用されるあらゆる参考文献と本明細書の教示の間のあらゆる矛盾は、後者を支持することにより解決される。同様に、当該技術分野において認識されている単語又は語句の定義と、本明細書中で提供されている単語又は語句の定義の間のあらゆる矛盾は、後者を支持することにより解決される。前述の発明は、明確に理解する目的のために例示及び例によって多少詳しく記載されているが、当業者であれば、本発明の教示を考慮して、添付の特許請求の範囲の要旨又は範囲から逸脱することなく特定の変更及び修飾がそれになされうることを容易に理解できるであろう。本発明は、具体的な実施例によってより詳細に説明される。
【実施例】
【００８６】
ＶＩ．実施例
以下の実施例は、例示的目的で提供されており、本発明をいかなる方法においても制限することを意図してない。当業者であれば、本質的に同じ結果を得るために、変更又は改変することができる様々な重大でないパラメーターを容易に理解するであろう。
【００８７】
以下の実施例に示した化合物の名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａバージョン１０．０に実装されたＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｓｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅアルゴリズムを用いて示される構造体に由来する。特に指定しない限り、以下の実施例で合成した化合物の構造体は、以下の手順を用いて確認した：
【００８８】
（１）ガスクロマトグラフィー‐エレクトロスプレーイオン化（ＭＳＥＳＩ）を用いた質量スペクトルは、ＨＰ‐５ＭＳカラム（０．２５μｍコーティング、３０ｍ×０．２５ｍｍ）を有するＡｇｉｌｅｎｔ６８９０ガスクロマトグラフを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ５９７３Ｎ質量分析計を用いて得た。イオン源は、２３０℃に維持し、スペクトルは、３．０９秒／スキャンで、２５〜５００ａｍｕのスキャンを行った。
【００８９】
（２）高圧液体クロマトグラフィー‐質量スペクトル（ＬＣ‐ＭＳ）は、四連ポンプ、２５４ｎｍに設定した波長可変検出器、ＸＢ‐Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）を備えたＦｉｎｎｉｇａｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＨＰＬＣと、エレクトロスプレーイオン化を用いたＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱイオン捕捉質量分析計を用いて得た。スペクトルは、イオン源のイオンの数に従って様々なイオン時間を用いて、８０〜２０００ａｍｕのスキャンを行った。溶出液は、Ｂ：アセトニトリル及びＤ：水であった。流速１．０ｍＬ／分で、８分、勾配１０％ Ｂから９０％の溶出液を使用し、最終的には９０％ Ｂで７分維持する。全実行時間は１５分である。
【００９０】
一般的な一次元ＮＭＲ分光法を、４００ＭＨｚ又は３００ＭＨｚ Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ‐Ｐｌｕｓ分光光度計で実施した。試料を、Qingdao Tenglong Weibo Technology Co.、Ltd.から調達した重水素化溶媒中に溶解し、内径5mmのNMR管に移した。スペクトルを２９３Ｋで取得した。化学シフトをｐｐｍスケールで記録し、適切な溶媒シグナル、例えば１Ｈスペクトルについて、ＤＭＳＯ‐ｄ６は２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮは１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤは３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２は５．３２ｐｐｍ、及びＣＤＣｌ３は７．２６ｐｐｍなどを参照として使用した。
【００９１】
以下の略語及び頭字語が、本開示を通して使用されている場合、これらの略語は、以下の意味を有する：ＡＣＮ、アセトニトリル；Ａｃ２Ｏ、無水酢酸；ＡｃＯＥｔ、酢酸エチル；ＡｃＯＨ、酢酸；ＡｌＢｒ３、臭化アルミニウム；ＡｌＣｌ３、塩化アルミニウム；ＢＢｒ３、三臭化ホウ素；ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、三フッ化ホウ素エーテル；ｎ‐ＢｕＬｉ、ｎ‐ブチルリチウム；ｓ‐ＢｕＬｉ、ｓ‐ブチルリチウム；ｔ‐ＢｕＬｉ、ｔ‐ブチルリチウム；ｔ‐ＢｕＯＫ、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド；ＣａＣｌ２、塩化カルシウム；ｃａｌｃ．、計算値；ＣＤ３ＯＤ、メタノール‐ｄ４；ＣＤＣｌ３、クロロホルム‐ｄ；ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、トリフルオロメタンスルホン酸；ＣＨ２Ｃｌ２、塩化メチレン；ＣＨ２Ｉ２、ヨウ化メチレン；ＣＨ３ＣＮ、アセトニトリル；（ＣＯＣｌ）２、塩化オキサリル；ＤＡＳＴ、（ジエチルアミノ）硫黄三フッ化物；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＩＡＤ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ＤＭＡＰ、４‐ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥＭ、ダルベッコ変法イーグル培地；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド；ＤＭＰ、Ｄｅｓｓ‐Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＥＡ、酢酸エチル；ｅｑ、当量；ＥＳＩ、エレクトロスプレーイオン化；Ｅｔ、エチル；Ｅｔ３ＳｉＨ、トリエチルシラン；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＥｔＯＨ、エタノール；ＦＢＳ、ウシ胎児血清；ｈ、時間；Ｈ２、水素ガス；Ｈ２ＳＯ４、硫酸；Ｈｅｐｅｓ、４‐（２‐ヒドロキシエチル）‐１‐ピペラジンエタンスルホン酸；１Ｈ‐ＮＭＲ、プロトン核磁気共鳴；ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ、イソプロピルアルコール（２‐プロパノール）；ＩＰＣ、工程内管理；Ｋ２ＣＯ３、炭酸カリウム；Ｋ２ＣｒＯ７、ニクロム酸カリウム；ＫＯＨ、水酸化カリウム；ＬＣ‐ＥＳＩ‐ＭＳ、液体クロマトグラフィー電子スプレーイオン化質量分析；ＬＣ‐ＭＳ、液体クロマトグラフィー質量分析；Ｍｅ、メチル；ＭｅＯＨ、メタノール；ＭｅＳＯ３Ｈ、メタンスルホン酸；Ｍｇ、マグネシウム；ＭｇＣｌ２、塩化マグネシウム；ｍｉｎ、分；ＭＳ、質量分析；ＭｓＯＨ、メタンスルホン酸；ＮａＨ、水素化ナトリウム；ＮａＨＣＯ３、重炭酸ナトリウム；ＮａＯＡｃ、酢酸ナトリウム；ＮａＯＨ、水酸化ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４、硫酸ナトリウム；ＮＨ４Ｃｌ、塩化アンモニウム；Ｐｄ／Ｃ、炭素上パラジウム；ＰＥ、石油エーテル；Ｐｈ、フェニル；ＰＯＣｌ３、オキシ塩化リン；ＰＰｈ３、トリフェニルホスフィン；Ｒｆ、保持因子；ＲＴ、室温；ＳＯＣｌ２、塩化チオニル；ＴＢＡＩ、テトラブチルアンモニウムヨウ化物；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳ、トリメチルシリル；Ｔｒｉｓ、トリスヒドロキシメチルアミノメタン（又は２‐アミノ‐２‐（ヒドロキシメチル）プロパン‐１，３‐ジオール）。
【００９２】
実施例１．（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオール、ビス（Ｌ‐プロリン）錯体の調製
【００９３】
【化２】
0005842191.tif 000004
【００９４】
実施例１Ａ
２‐シクロプロポキシエタノール（１）の調製
【化３】
0005842191.tif 000005
【００９５】
無水ＴＨＦ（０．７Ｌ）中、Ｍｇ粉末（８６．７ｇ、３．６ｍｏｌ）及びヨウ素（ｃａｔ）の懸濁液に、無水ＴＨＦ（２Ｌ）中、１，２‐ジブロモエタン（４６０ｇ、２．４ｍｏｌ）を４０〜５５℃の内部温度を保つくらいの速度でゆっくりと加えた。添加後、無水ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中、２‐（２‐ブロモエチル）‐１，３‐ジオキソラン（１００ｇ、０．５６ｍｏｌ）の溶液を、滴下して加えた。反応混合物を、１６時間、４０〜５５℃に保ち、そして塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮して、黄色の油として表題生成物（２７ｇ）を得、そしてそれを更なる精製なしにそのまま使用した。
【００９６】
実施例１Ｂ
２‐シクロプロポキシエチル ４‐メチルベンゼンスルホナート（２）の調製
【化４】
0005842191.tif 000006
【００９７】
水（１８０ｍＬ）及びＴＨＦ（１８０ｍＬ）中、水酸化ナトリウム（３２ｇ、０．８ｍｏｌ）の撹拌溶液を、−５〜０℃にて実施例１Ａ（２７ｇ、０．２６ｍｏｌ）に加えた。その後、ＴＨＦ（３６０ｍＬ）中、ｐ‐トルエンスルホニルクロリド（５２ｇ、０．２７ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を、１６時間、−５〜０℃に保った。次いで、反応混合物を、３０分間、室温に保った。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル（２×１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して、黄色の油として未精製の生成物を得た（５３．３ｇ）。それを、更なる精製なしにそのまま使用した。
【００９８】
実施例１Ｃ
４‐（５‐ブロモ‐２‐クロロベンジル）フェノール（３）の調製
【化５】
0005842191.tif 000007
【００９９】
ジクロロメタン中、４‐ブロモ‐１‐クロロ‐２‐（４‐エトキシベンジル）ベンゼン（７４７ｇ、２．３１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃にて三臭化ホウ素（１．１５ｋｇ、４．６２ｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物は、室温に戻す。ＴＬＣによって測定して反応が完了したときに、反応を水でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮した。残渣を石油エーテル中で再結晶させて、白色の固体として表題化合物を得た（４６０ｇ、収率６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．２３〜７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）。
【０１００】
実施例１Ｄ
４‐ブロモ‐１‐クロロ‐２‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）ベンゼン（４）の調製
【化６】
0005842191.tif 000008
【０１０１】
ＤＭＦ（３５０ｍＬ）中、実施例１Ｃ（５６．７ｇ、２１０ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１３５ｇ、４２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて０．５時間撹拌した。実施例１Ｂ（５３．３ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。それを水（３Ｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮した。残渣を石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）で溶出するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、液体として表題化合物を得た（５１ｇ、収率６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．２２〜７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８‐３．３２（ｍ，１Ｈ）、０．６２‐０．６６（ｍ，２Ｈ）、０．４９‐０．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０１０２】
実施例１Ｅ
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）‐２‐メトキシテトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオール（５）の調製
【化７】
0005842191.tif 000009
【０１０３】
アルゴン下、無水ＴＨＦ／トルエン（１：２（ｖ／ｖ）、１．７Ｌ）中、実施例１Ｄ（２１３ｇ）の撹拌溶液に、ｎ‐ＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン、２４５．９ｍＬ）を−６０±５℃にて滴下して加えた。混合物を３０分間撹拌し、その後、−６０±５℃にてトルエン（１．６Ｌ）中、２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐トリメチルシリル‐β‐Ｄ‐グルコラクトン（３１０．５ｇ）の撹拌溶液に移した。反応混合物を、−６０±５℃にて１時間撹拌し続け、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．５Ｌ）でクエンチした。次いで、混合物を室温に戻し、そして１時間撹拌した。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、メタノール（４５０ｍＬ）中に溶解し、そしてメタンスルホン酸（９．２ｍＬ）を０℃にて加えた。溶液を、室温まで戻し、そして２０時間撹拌した。それを、水（５００ｍＬ）中、重炭酸ナトリウム（５０ｇ）の水溶液でクエンチし、そして追加の水（９００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、そして更なる精製なしにそのまま次のステップで使用した。
【０１０４】
実施例１Ｆ
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３、４，５‐トリオール、ビス（Ｌ‐プロリン）錯体（７）の調製
【化８】
0005842191.tif 000010
【０１０５】
−５℃にてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ（６５０ｍＬ：６５０ｍＬ）中、実施例１Ｅの撹拌溶液に、トリエチルシラン（２８．２ｍＬ、５６３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（５２．３ｍＬ、４１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１６時間撹拌しながら、温度を徐々に室温まで戻した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８．０までクエンチした。有機揮発物を減圧下で取り除いた。残渣を、酢酸エチル（２．２５Ｌ）と水（２．２５Ｌ）の間で分配させた。有機層を、分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して、未精製生成物（６）を得た（２３０ｇ、純度８２．３％）。ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５：１ ｖ／ｖ、２．０９Ｌ）中、この生成物とＬ‐プロリン（１１３．７ｇ）を８０℃にて１時間撹拌すると、それは透明な溶液になった。ヘキサン（３．０Ｌ）を、先の熱い溶液に、温度を約６０℃に保ちながら、５０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。固体を、濾過し、そしてＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５：１（ｖ／ｖ）、２×３００ｍＬ）、ヘキサン（２×９００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下、４５℃にて１０時間乾燥させて、白色の固体として純粋な表題化合物（７）を得た（２０９ｇ）。純度（ＨＰＬＣ）９９．２％（ＵＶ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ７．２５〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．１１（８．８Ｈｚ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ）、６．８４（８．８Ｈｚ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ）、４．０３‐４．１１（ｍ，５Ｈ）、３．９６‐４．００（ｍ，２Ｈ）、３．８３‐３．９０（ｍ，３Ｈ）、３．６８‐３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．３６‐３．４６（ｍ，６Ｈ）、３．２１‐３．３０（ｍ，３Ｈ）、２．２６‐２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．０８‐２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．９４‐２．０２（ｍ，４Ｈ）、０．５６‐０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．５２‐０．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０１０６】
実施例２．錯体（７）からの結晶性化合物（８）の直接的な調製
この実施例は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３、４，５‐トリオールの結晶形の調製を例示する。
【化９】
0005842191.tif 000011
【０１０７】
機械式スターラーを備えた５．０Ｌ容の四つ口フラスコに、出発共結晶（１５０．０ｇ）とメタノール（３００ｍＬ）を加えた。混合物を、濁った溶液／懸濁液が形成されるまで機械的な撹拌（錨型撹拌子、９ｃｍの２羽根）を用いて室温にて撹拌し、そしてそれに、蒸留水（１５００ｍＬ）を〜１２．５ｍＬ／分の速度にて滴下して加えた。メタノールへの水の添加の発熱により混合物が暖められるので、約１／５〜１／３の水を加えた後、混合物が透明になった。添加が完了した後に、反応物を、８０ｒｐｍにてさらに５時間撹拌し続けた。反応混合物を、中速濾紙を通して濾過し、そして濾過ケーキを、蒸留水（４５０ｍＬ、次いで３００ｍＬ）で洗浄し、そしてオイルポンプを使用した減圧下（〜６ｍｍ Ｈｇ）、４５℃にて４８時間乾燥させて、白色の結晶固体として対象生成物を得た（９４．２ｇ、９３．９％の収率、純度（ＨＰＬＣ）：９９．３％）。
【０１０８】
実施例３．錯体（７）からの結晶性化合物（８）の直接的な調製
この実施例は、結晶性（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオールを調製するための代替条件を例示する。
手順Ａ：
【０１０９】
２５０ｍＬ容の四つ口フラスコに、出発錯体（１０．０ｇ）とメタノール（３３．５ｍＬ）を入れた。機械的に撹拌しながら２０分間還流した後に、透明溶液が形成された。水（６７．０ｍＬ）を、滴下により２０分間かけてゆっくりとそれに加えた。反応混合物を、油浴中で室温（２５℃）までゆっくり冷まし、そして室温にてもう３時間撹拌した。反応混合物を、濾紙によって濾過し、そして濾過ケーキを、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下、６５℃にて８時間乾燥させて、白色の結晶固体を得た。収率：６．０ｇ（８９．６％）
手順Ｂ：
【０１１０】
２５０ｍＬ容の四つ口フラスコに、出発錯体（１０．０ｇ）とメタノール（３３．５ｍＬ）を入れた。機械的な撹拌を用いて２０分間撹拌した後、固体は完全には溶解していなかった。水（６７．０ｍＬ）を滴下により２０分間かけてゆっくりそれに加えた。初めに、全ての残っている固体が溶解し、そしてその後に、新しい結晶が形成し始めた。反応混合物を、室温にてもう３時間撹拌した。反応混合物を、濾紙を通して濾過し、そして濾過ケーキを、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下、６５℃にて８時間乾燥させて、白色の結晶固体を得た。収率：６．０ｇ（８９．６％）。
【０１１１】
手順Ａ及びＢを、直接的錯体（７）から結晶性物質（８）を調製するための他の条件と共に以下の表にまとめる。
【表１】
0005842191.tif 000012
実施例４．錯体（７）からの結晶性化合物（８）の直接的な調製
【０１１２】
この実施例は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３、４，５‐トリオールの結晶形の調製を例示する。
【０１１３】
化合物（７）（１４．０ｋｇ）を、メタノール（３６．２ｋｇ）及び脱イオン（ＤＩ）水（１１．２ｋｇ）中に溶解し、次いで、濾過した。追加のＤＩ水（４１．３ｋｇ）を加え、次いで、種結晶を３５±５℃にて加えて、溶液から化合物（８）を結晶化させた。追加のＤＩ水（４１．３ｋｇ）を加えて、沈殿を完了させた。得られたスラリーを、濾過し、そして生成物固体を、フイルター上、ＤＩ水ですすぎ、トレーに移し、そして減圧下、〜６５℃にて乾燥させて、８．７５ｋｇの化合物（８）を得た。
【０１１４】
実施例５．錯体（７）からの結晶性化合物（８）の間接的な調製
【化１０】
0005842191.tif 000013
【０１１５】
二段櫂形撹拌機とガラスコンデンサを備えた２００Ｌ容のガラス内張り反応器に、錯体（７）（７．３３ｋｇ）、酢酸エチル（６７．５ｋｇ）及び純水（７４．０ｋｇ）を連続して加えた。混合物を、還流温度に加熱し、還流温度にて３０分間撹拌した。反応混合物を、約５０℃に冷やし、そして有機層を分離し、そして水層を酢酸エチル（３４．０ｋｇ）で抽出した。合わせた有機層を純水（３×７４．０ｋｇ）で洗浄した（Ｌ‐プロリン残基のＩＰＣ基準が３回の水洗浄後に満たされることが、ＩＰＣ試験により示された）。混合物を、液面レベルが撹拌機の下段の櫂より下に下がるまで、減圧（〜１５ｍｍＨｇ）下、４０℃にて３時間濃縮した。混合物（１８ｋｇ）を取り出し、そして２０Ｌ容のロータリーエバポレターに移した。混合物を、減圧（４０℃、〜５ｍｍＨｇ）下、最小限の体積まで濃縮した。残っている痕跡量の酢酸エチルを、メタノール（１０ｋｇ）を用いて減圧下、４０℃にて共沸により取り除いた。残渣をオイルポンプの減圧下（〜６ｍｍＨｇ）、４０℃にて１０時間乾燥させて、白色の無定形固体として（８）を得た（４．６７ｋｇ、純度（ＨＰＬＣ）：９９．２％）、そしてそれを次のステップで更なる精製なしにそのまま使用した。
【０１１６】
再結晶を以下のステップによって達成した。二段櫂形撹拌機とガラスコンデンサを備えた１００Ｌ容のガラス内張り反応器に、前記無定形物質（８）（４．６７ｋｇ）とメタノール（１８．０ｋｇ）を入れた。混合物を、透明な溶液が形成されるまで７０℃にて３０分間還流し、そしてそれに純水（４５．０ｋｇ）を２時間かけて加えた。添加が完了した後に（反応温度は４１℃であった）、反応混合物を、室温まで冷まし、そして室温にて１５時間撹拌した。反応混合物を、濾過し、そして湿ったケーキを、純水（２×１５ｋｇ）で洗浄し、そして減圧下、５５〜６０℃にて１２時間乾燥させて、オフホワイトの結晶固体として対象生成物を得た（３．９３ｋｇ、収率：２つのステップで８４％；純度（ＨＰＬＣ）：９９．７％）。
【０１１７】
実施例６．無定形物質（８）からの結晶性化合物（８）の直接的な調製
【化１１】
0005842191.tif 000014
【０１１８】
５Ｌ容の四つ口フラスコに、（８）（無定形）、１１６ｇ及びメタノール（５８０ｍＬ）を入れた。反応混合物を、機械的に撹拌しながら６０℃まで加熱すると、溶液は透明になった。水（２３２０ｍＬ）を、反応液に５０℃にて４０ｍＬ／分で滴下して加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下、５５℃にて１２時間乾燥させて、白色の結晶性物質（８）を得た。収量は１１２．８ｇ（９７．２％）である。
【０１１９】
実施例７．（種結晶を用いた）未精製の物質（６）からの結晶性化合物（８）の直接的な調製
【化１２】
0005842191.tif 000015
【０１２０】
この実施例は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３、４，５‐トリオールの結晶形の調製を例示する。
【０１２１】
２５０ｍＬ容の四つ口フラスコに、（６）（１２．０ｇ、ＨＰＬＣ純度：８８．３％）とメタノール（４８ｍＬ）を入れた。磁気的に撹拌しながら（１２０ＲＰＭ）３０分間還流した後に、水（７２ｍＬ）を前記溶液に２０分間かけて滴下して添加した。もう３０分間の還流の後に、混合物を４０〜４５℃までゆっくり冷まし、そして種結晶（１０ｍｇ）を加えた。３５〜４０℃にてもう２時間撹拌した後に、混合物を２０〜２５℃までゆっくり冷まし、そしてもう１６時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾過ケーキを水（２×２４ｍＬ）で洗浄し、減圧下、６０〜６５℃にて１２時間乾燥させて、オフホワイトの結晶性物質（８）を得た。収量は１０．６ｇ（８８．３％）である。ＨＰＬＣ純度：９１．８％。
【０１２２】
実施例８．（種結晶なしで）未精製の物質（６）からの結晶性化合物（８）の直接的な調製
【化１３】
0005842191.tif 000016
【０１２３】
この実施例は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３、４，５‐トリオールの結晶形の調製を例示する。
【０１２４】
１００ｍＬ容の三つ口フラスコに、（６）（５．０ｇ、ＨＰＬＣ純度：９０．７％）とメタノール（２０ｍＬ）を入れた。磁気的に撹拌しながら（１２０ＲＰＭ）３０分間還流した後に、水（３０ｍＬ）を前記溶液に２０分間かけて滴下して添加した。もう３０分間の還流の後に、混合物を２０〜２５℃まで３時間かけてゆっくり冷ました。２０〜２５℃にてもう６０時間撹拌した後に、混合物を濾過し、そして濾過ケーキを、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下、６０〜６５℃にて１２時間乾燥させて、オフホワイトの結晶性物質（８）を得た。収量は４．３ｇ（８６％）である。ＨＰＬＣ純度：９２．６％。
【０１２５】
実施例９．単一溶媒による結晶性化合物（８）の調製
【化１４】
0005842191.tif 000017
【０１２６】
この実施例は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３、４，５‐トリオールの結晶形の調製を例示する。
【０１２７】
４０ｍＬ容のガラス瓶に、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（４‐（２‐シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）フェニル）‐６‐（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐３，４，５‐トリオール（３００ｍｇ、ＨＰＬＣ純度：９９．６％）とエタノール（１０ｍＬ）を入れた。２０〜２５℃にて１５分間振盪した後、固体を完全に溶解した。溶液を静置したままにしたが、溶媒をゆっくり留去できるようにした。２週間後には、約２ｍＬほどのエタノールしか残っておらず、多くの針状結晶を形成した。混合物を、濾過し、減圧下、６０〜６５℃にて１２時間乾燥させて、白色の結晶性物質（８）を得た。収量は２４６ｍｇ（８２％）である。ＨＰＬＣ純度：９９．７％。
【０１２８】
実施例１０．化合物（８）の再結晶
約１００ｍｇの結晶性化合物（８）を、約６０℃にて最少量の溶媒で溶解した。溶液を、濾過し、そして２つの部分に分け、一方の部分を氷浴中で冷やし、そしてかき混ぜた（急）、そして他方を、外気及び外気温にさらすことによって冷ました（緩）。固体を、濾過によって回収し、乾燥させ、そしてXRPDによって分析した。以下の表には、再結晶化の溶媒と結果をまとめある。形成された結晶のすべてが、出発物質のXRPDと同一である。
【表２】
0005842191.tif 000018
【０１２９】
実施例１１．結晶性化合物（８）の低吸湿性
粉末形態の結晶性化合物（８）の吸湿性の傾向を、２５℃にて最長１０日間、７５％と９２．５％の相対湿度で試験した。試薬には：（１）水：社内、ＭｉｌｌｉＱ、１８．２ＭΩ；（２）ＮａＣｌ：ＡＲグレード；（３）ＫＮＯ３：ＡＲグレード；（４）２５℃／７５％ＲＨを制御するための、過剰なＮａＣｌ固体を含む飽和ＮａＣｌ溶液；及び（５）２５℃／９２．５％ＲＨを制御するための、過剰なＫＮＯ３固体を含む飽和ＫＮＯ３溶液、が含まれる。器具には、（１）デシケータ、２４０ｍｍのＩＤ；及び（２）蓋付き秤量瓶：５０ｍｍのＩＤ×３０ｍｍの高さ、が含まれる。
【０１３０】
飽和塩類溶液と固体を、個々のデシケータに移し、そして所望の相対湿度測定値に達するように２５℃にて少なくとも一晩平衡化した。４個の秤量瓶を、各デシケータ内に置き、一晩平衡化した。空の秤量瓶の重さを計り、そして自重（Ｗ１）を記録した。０．５ｇの結晶性化合物（８）を、各デシケータ内の３個の秤量瓶中に入れて、１〜２ｍｍの厚さの薄層を形成させた。各瓶中のサンプル重量（Ｗ２）を記録した。１個の空の秤量瓶をブランク較正に使用した。蓋が開いている状態で瓶を各デシケータ内に放置した。蓋を閉じ、そして各瓶を１日目、５日目及び１０日目に正確に計量した（Ｗ３）。計量直後に蓋を開けて、瓶を各デシケータに戻した。
【０１３１】
以下の式を、重量増加について計算するのに使用した：
【数２】
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【０１３２】
【表３】
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【０１３３】
【表４】
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【０１３４】
７５％及び９２．５％の相対湿度、２５℃にて１０日間の粉末試料の状態での結晶性化合物（８）の体重増加は、０．２６％未満であった。よって、粉末形態の結晶性化合物（８）は、研究条件において低い吸湿性を示した。
実施例１２．結晶性化合物（８）を含有するカプセルの調製
【０１３５】
結晶性化合物（８）を含むカプセルを調製するために、前記化合物とケイ化微結晶性セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ ＨＤ９０）を混ぜ合わせ、次いで＃３０のふるいを通してポリエチレン袋に振るい入れた。結晶性化合物（８）／Ｐｒｏｓｏｌｖ ＨＤ９０ブレンドの一部を取り出した。ステアリン酸マグネシウムを、＃３０のふるいを通してこの部分に振るい入れ、そして混合物を混ぜ合わせた。３成分部分を、より大きい化合物（８）／Ｐｒｏｓｏｌｖ ＨＤ９０ブレンドに戻し、そして混合物をさらに混ぜ合わせた。最終ブレンドをポリエチレン袋に入れた。空のカプセルシェル（サイズ２）を計量し、平均カプセル重量を決定した。ポリエチレン袋内の最終ブレンドをMG2 Planetaカプセル充填機に入れ、そして約１００ｍｇの最終ブレンドを各カプセル内に充填した。約５〜１０分ごとに、充填カプセルを許容し得る詰込重量に関してサンプル抽出した。これは１０個の充填カプセルをサンプル抽出し、それぞれの充填カプセルを計量し、そしてカプセルの理論上の平均重量に目標とした１００ｍｇの充填を加えたものと、結果を比較することによって達成された。別の１０個のカプセルを、目視により亀裂、欠け、へこみ、割れ、予期しなかった跡、及び封じ込めがないかどうか点検した。必要であれば、カプセル充填及びブレンド詰込工程を、カプセル内への適切な目標重量の詰込を維持するように調整できる。許容し得るカプセルを、更なる加工のために二重内張りポリエチレン袋に入れた。充填カプセルを電子的に重量選別して、低い及び高い重量が詰込まれたカプセルを排除し、そして許容し得る重量が詰込まれたカプセルを更なる加工に進めた。許容重量を確認したカプセルを、磨き、そして二重ポリエチレン袋に入れた。
【表５】
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【０１３６】
前述の発明は、明確に理解する目的のために例示及び例によって多少詳しく記載されているが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲内で特定の変更及び修飾を実施し得ることを理解するであろう。加えて、本明細書中に提供した各参考文献は、各々の参考文献が参照によって個別に援用されたかのように同程度に前記参考文献の全体を援用する。本出願と本明細書中に提供した参考文献の間に矛盾が存在している場合、本出願が優先されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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