(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮薬剤送達に好適なマイクロプロジェクションアレイであって、前記マイクロプロジェクションアレイが、複数の装着されたマイクロプロジェクションを有するバッキング材料を含み、前記マイクロプロジェクションの少なくとも１つが、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２およびヒスチジンを含む製剤の被覆を含む、マイクロプロジェクションアレイ。
【請求項２】
前記マイクロプロジェクションが、炭素含有高分子材料、ポリカーボネートポリマーまたは液晶ポリマーを含む、請求項１に記載のマイクロプロジェクションアレイ。
【請求項３】
前記アレイが、約６３．７５μｇ〜約８６．２５μｇ、約７５μｇ、約８５μｇ〜約１１５μｇ、約１００μｇ、約１０６．２５μｇ〜約１４３．７５μｇ、約１２５μｇ、約１２７．５μｇ〜約１７２．５μｇまたは約１５０μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む、請求項１または２に記載のマイクロプロジェクションアレイ。
【請求項４】
哺乳動物における骨減少症、骨粗鬆症、グルココルチコイド誘発性の骨減少症、グルココルチコイド誘発性の骨粗鬆症、１つ以上の骨折、または骨関節炎を治療するための医薬の製造における［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２およびヒスチジンの使用であって、前記哺乳動物の皮膚に請求項１〜３のいずれか一項に記載のマイクロプロジェクションアレイを接触させ、前記接触が、前記製剤の被覆を含む前記マイクロプロジェクションの１つ以上を前記哺乳動物の皮膚中に進入させるのに十分な力で行われる、使用。
【請求項５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を、毎日１回、２日毎に１回、３日毎に１回または毎週１回接触させる、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記マイクロプロジェクションアレイを、前記ヒトの胃部、三角筋部、大腿部または上胸部の表面に接触させる、請求項５または６に記載の使用。
【請求項８】
前記マイクロプロジェクションアレイが、前記接触後、前記マイクロプロジェクションの１つ以上を前記皮膚内に埋め込んだ状態で、約１０秒間〜約２４時間、約１０秒間〜約１時間、約１０秒間〜約３０分間、約１０秒間〜約１５分間、約１０秒間〜約５分間、約１０秒間、約３０秒間、約１分間、約５分間、約１５分間または約３０分間にわたりその位置に残される、請求項５〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記骨粗鬆症が閉経後骨粗鬆症であり、ヒトが女性であり、前記女性の皮膚に請求項１〜３のいずれか一項に記載のマイクロプロジェクションアレイを接触させ、前記接触が、前記マイクロプロジェクションの構成メンバーの１つ以上を前記女性の皮膚中に進入させるのに十分な力で行われ、前記接触が、２００ｐｇ／ｍＬ超、３００ｐｇ／ｍＬ超、４００ｐｇ／ｍＬ超または５００ｐｇ／ｍＬ超の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２のＣｍａｘ血漿中レベルをもたらす、請求項４、６および８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
血漿Ｔｍａｘが、接触時間後１時間未満または接触時間後１／２時間未満の時間で生じる、請求項５〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記１つ以上の骨折が、前記接触の開始時から３ヶ月以内、１ヶ月以内または２週間以内に検出された、請求項５〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記製剤が、５０〜６２ｗｔ％の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のマイクロプロジェクションアレイ。
【請求項１３】
前記ヒトが、骨折のリスクが高いか、性機能低下状態であるか、１つ以上の骨格部位で標準値よりも＞１、＞２もしくは＞２．５標準偏差だけ低い骨ミネラル密度を有するか、または内分泌障害、栄養失調、ビタミンＤ欠乏症、カルシウム欠乏症、関節リウマチ、腎不全、骨髄腫および白血病からなる群から選択される状態を有する、請求項５〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
前記ヒトがテストステロン欠乏男性である、請求項５〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
前記ヒトが、コルチコステロイド、ペルオキシソーム増殖剤活性化レセプターγアゴニスト、甲状腺剤、リチウム治療剤、抗鬱剤、プロトンポンプ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン剤、およびゴナドトロピンアゴニスト／アンタゴニストからなる群から選択される療法を受けている、請求項５〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
前記骨折が、椎骨骨折、大腿骨折、および橈骨骨折から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１７】
前記骨折が外傷性骨折である、請求項１１または１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記骨折が非外傷性骨折である、請求項１１または１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記接触が、ヒトにおいて骨ミネラル密度の上昇および／または血清Ｐ１ＮＰレベルの上昇を生じる、請求項１１および１６〜１８いずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１１年４月２２日出願の米国仮特許出願第６１／４７８，４６６号明細書および２０１１年１２月２０日出願の米国仮特許出願第６１／５７８，１２０号明細書に基づく特典を主張する。以上の出願の内容はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
上皮小体ホルモン関連タンパク質（「ＰＴＨｒＰ」）は、１３９〜１７３アミノ酸のタンパク質である。ＰＴＨｒＰ、とくにそのＣ末端１〜３６の分泌産物および特定の類似体は、骨形成を刺激して骨ミネラル密度（ＢＭＤ）を改善することにより、骨粗鬆症および関連障害の治療に有用であることが知られている。優れた薬理学的性質を有するＰＴＨｒＰ類似体およびその非経口貯蔵安定性組成物は、国際公開第２００８／０６３２７９号パンフレット（その内容はすべて、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。皮下以外の経路によりＰＴＨｒＰ類似体を効果的に送達すれば、患者の満足度およびコンプライアンスの改善などの利点を提供できる可能性がある。
【０００３】
皮下送達に代わる他の一選択肢は、マイクロニードルパッチまたはマイクロプロジェクションパッチ（「ＭＮＰ」）の経路による送達である。標準的な定義によれば、経真皮送達とは、皮膚を通る薬剤物質の送達を意味する。特定のタイプの薬剤を製剤化し、そして皮膚を通る薬剤の受動的拡散を可能にする経真皮パッチなどを用いて送達可能であるが、すべての薬剤が経真皮投与部位で良好に機能するとは限らない。特定の薬剤または特定のクラスの薬剤が効果的に皮膚を透過して体循環に達しない一般的な理由の１つは、最外側皮膚層の特定の性質にある。
【０００４】
ヒトの最外側皮膚層は、角質層と呼ばれ、主にいくつかの死んだ皮膚細胞層で構成される。薬剤が角質層を介して拡散できないかぎり、効率的に循環に入らないであろうから、角質層は、薬剤の経真皮送達に対して厄介な障害となる。つまり、角質層は、血管新生されない。したがって、水への溶解度が高い多くの大分子または薬剤、とくにペプチドなどの荷電高分子は、角質層を介して効果的に拡散することができない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＰＴＨｒＰ類似体を利用する治療は、薬動学的挙動を制御することにより有効性を失うことも骨損失を生じることもなく骨同化作用を達成すれば、最も治療効果が高いと考えられる。したがって、マイクロプロジェクションパッチの使用は、マイクロプロジェクションの効果的で再現性のある被覆が達成されなければ、複雑な治療になる可能性がある。ＰＴＨｒＰ類似体の改善された送達方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ペプチド薬剤などの薬剤が角質層をバイパスする一方法は、角質層を介して薬剤を送達して真皮内空間に薬剤を配置する小さい穿刺要素を使用することであり、真皮内送達として参照されることもある。本発明の説明との関連で移送を意味する目的では、「経真皮」および「真皮内」という用語は、ＰＴＨｒＰ、ＰＴＨｒＰ類似体（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む）のマイクロプロジェクション支援送達またはマイクロニードル支援送達を参照する場合、同義的である。これらの小さい穿刺要素は、種々の材料、形状、および寸法を含むマイクロプロジェクションの形態をとりうる。いくつかの場合には、マイクロニードルの形態をとりうる。
【０００７】
本発明は、マイクロプロジェクションパッチアレイで使用するためのマイクロプロジェクションを被覆するのに有用なＰＴＨｒＰおよびＰＴＨｒＰ類似体を含む薬剤製剤（たとえば水性製剤）と、マイクロプロジェクションおよびマイクロプロジェクションパッチアレイを被覆する方法と、薬剤被覆マイクロプロジェクションおよび薬剤被覆マイクロプロジェクションパッチアレイと、に関する。本発明はまた、ＰＴＨｒＰおよびＰＴＨｒＰ類似体の真皮内送達と、経真皮送達を用いて、たとえば、薬剤被覆マイクロプロジェクションおよび薬剤被覆マイクロプロジェクションアレイを用いて、骨粗鬆症、骨減少症、骨の骨折、および骨関節炎を治療する方法と、に関する。特定的には、本発明の実施形態で使用するためのＰＴＨｒＰ類似体は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２である。
【０００８】
天然のｈＰＴＨｒＰ（１−３４）の配列は、以下のとおり、すなわち、
Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｇｌｕ  Ｈｉｓ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｈｉｓ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｇｌｎ  Ａｓｐ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｐｈｅ  Ｌｅｕ  Ｈｉｓ  Ｈｉｓ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ｉｌｅ  Ｈｉｓ  Ｔｈｒ  Ａｌａ（配列番号１）
である。
【０００９】
特定の実施形態では、ＰＴＨｒＰ類似体は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２（配列番号２）である。
【００１０】
一態様では、本発明は、ＰＴＨｒＰまたはＰＴＨｒＰ１−３４類似体（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む）を含有する製剤に関する。特定的には、これらの製剤は、前記ＰＴＨｒＰまたはＰＴＨｒＰ１−３４類似体（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む）で１つ以上のマイクロプロジェクションまたはマイクロプロジェクションアレイ（マイクロニードルパッチアレイ（「ＭＮＰ」）を含む）を被覆するのに有用である。これらの製剤は、ＰＴＨｒＰまたはＰＴＨｒＰ類似体（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む）のパーセントを含むそれらの含有量により記述可能である。被覆製剤とは、マイクロプロジェクションを被覆するために使用される製剤組成物を意味する。記載の実施形態のプロセスおよび使用の理解を助けるための例として、マイクロプロジェクションアレイは、典型的にはバッキング材料に固着されたかつＰＴＨｒＰ類似体（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む）を含有する製剤（たとえば水性製剤）により規定の重量基準濃度で被覆された、少なくとも１つの、ただし、通常は複数のマイクロプロジェクションを含むが、これに限定されるものではない。被覆製剤は、マイクロプロジェクション上を薬剤で被覆するのに有用なように設計され、次いで、被覆されたマイクロプロジェクションは、多くの場合、最終組成物中の成分の割合に影響を及ぼすと思われるさらなる処理（たとえば乾燥）条件および貯蔵条件に付されるので、被覆製剤中の重量パーセントは、典型的には、使用される薬剤送達デバイス中の重量パーセントではない。マイクロプロジェクションまたはマイクロニードルのアレイを可撓性バッキング材料に固着した場合、そのアレイは、マイクロプロジェクションパッチアレイまたはマイクロニードルパッチアレイまたは単にマイクロニードルパッチとして参照されることもある。マイクロニードルパッチは、パッチのプロジェクションまたはニードルから薬剤を放出させつつ、所定の位置への停留を促進するために接着材料を含有しうる。
【００１１】
本発明の一実施形態では、１つ以上のマイクロプロジェクションまたはマイクロプロジェクションアレイを被覆するのに有用な製剤は、少なくとも５重量％の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む水性製剤である。関連実施形態では、少なくとも１０重量％の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む、１つ以上のマイクロプロジェクションまたはマイクロプロジェクションアレイを被覆するのに有用な水性製剤が記載される。さらに他の実施形態では、少なくとも２０重量％または少なくとも３０重量％または少なくとも４０重量％または少なくとも４５重量％の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む、１つ以上のマイクロプロジェクションまたはマイクロプロジェクションアレイを被覆するのに有用な水性製剤が記載される。本発明の特定の実施形態では、４０重量％〜６３重量％の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む、１つ以上のマイクロプロジェクションまたはマイクロプロジェクションアレイを被覆するのに有用な水性製剤が記載される。本発明の特定の実施形態では、４３重量％〜６３重量％の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む、１つ以上のマイクロプロジェクションまたはマイクロプロジェクションアレイを被覆するのに有用な水性製剤が記載される。
【００１２】
本発明のいくつかの実施形態では、５重量％〜１５重量％の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む、１つ以上のマイクロプロジェクションまたはマイクロプロジェクションアレイを被覆するのに有用な水性製剤が記載される。本発明の他の実施形態では、１２．５重量％〜２０重量％の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む、１つ以上のマイクロプロジェクションまたはマイクロプロジェクションアレイを被覆するのに有用な水性製剤が記載される。本発明の他の実施形態では、１５重量％〜６０重量％の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む、１つ以上のマイクロプロジェクションまたはマイクロプロジェクションアレイを被覆するのに有用な水性製剤が記載される。
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態では、４３重量％〜４８重量％の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む、１つ以上のマイクロプロジェクションまたはマイクロプロジェクションアレイを被覆するのに有用な水性製剤が記載される。本発明の他の実施形態では、４６重量％〜５２重量％の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む、１つ以上のマイクロプロジェクションまたはマイクロプロジェクションアレイを被覆するのに有用な水性製剤が記載される。
【００１４】
本発明のいくつかの実施形態では、４０重量％〜４８重量％の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む、１つ以上のマイクロプロジェクションまたはマイクロプロジェクションアレイを被覆するのに有用な水性製剤が記載される。本発明の他の実施形態では、４０重量％〜４６重量％の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む、１つ以上のマイクロプロジェクションまたはマイクロプロジェクションアレイを被覆するのに有用な水性製剤が記載される。本発明の他の実施形態では、４０重量％〜５２重量％の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む、１つ以上のマイクロプロジェクションまたはマイクロプロジェクションアレイを被覆するのに有用な水性製剤が記載される。
【００１５】
本発明のいくつかの実施形態では、５０重量％〜６２重量％の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む、１つ以上のマイクロプロジェクションまたはマイクロプロジェクションアレイを被覆するのに有用な水性製剤が記載される。本発明の他の実施形態では、５２重量％〜６０重量％の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む、１つ以上のマイクロプロジェクションまたはマイクロプロジェクションアレイを被覆するのに有用な水性製剤が記載される。本発明の他の実施形態では、５４重量％〜５８重量％の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む、１つ以上のマイクロプロジェクションまたはマイクロプロジェクションアレイを被覆するのに有用な水性製剤が記載される。
【００１６】
本発明の他の実施形態では、５４重量％の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２と４６重量％のＰＢＳとを含む、１つ以上のマイクロプロジェクションまたはマイクロプロジェクションアレイを被覆するのに有用な水性製剤が記載される。本発明のいくつかの実施形態では、５８重量％の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２と４２重量％のＰＢＳとを含む、１つ以上のマイクロプロジェクションまたはマイクロプロジェクションアレイを被覆するのに有用な水性製剤が記載される。
【００１７】
本発明を説明する目的では、とくに明記されていないかぎり、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２などのペプチドの重量パーセントは、規格化ペプチド含有量を意味し、種々の共賦形剤、対イオンなどの存在を除外することを認識すべきである。重量パーセントとは、考察される製剤の全重量に対するペプチド含有量のパーセント重量を意味する。したがって、たとえば、ペプチドを合成する場合、それは、水、共溶媒（たとえば酢酸）、対イオン、水などを含有しうる。バッチ間変動を調整するために、本発明との関連では、それは、純粋ペプチド含有量、すなわち、前記追加の共溶媒、対イオン、水、および他の非ペプチド成分を除いた含有量を意味することが好ましい。
【００１８】
本発明の特定の実施形態では、「マイクロプロジェクションアレイを被覆するのに好適」という用語は、製剤が、マイクロプロジェクションアレイを被覆するのに有用であることを意味する。これとの関連で有用という用語は、水性製剤が、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるアレイの最終的使用に合致するようにアレイを被覆するのに有用であることを意味する。製剤は、アレイを製剤中に浸漬することにより浸漬塗布したり、アレイ上に製剤を刷毛塗りしたり、またはアレイ上に製剤のアリコートを適用したりするなどの当技術分野で公知の種々の技術を用いて、マイクロニードルまたはマイクロプロジェクションのアレイ上に被覆されうる。マイクロニードルアレイを被覆する例は、たとえば、米国特許出願公開第２００８／００５１６９９号明細書に見いだしうる。
【００１９】
記載の濃度範囲内のいずれかで［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む水性製剤は、追加の賦形剤をさらに含みうる。追加の賦形剤は、たとえば、安定剤、緩衝剤、および／または両親媒性界面活性剤を含みうる。
【００２０】
いくつかの実施形態では、１種以上のサッカリドまたはポリサッカリドが、水性製剤中に賦形剤として含まれる。特定の実施形態では、ポリサッカリドのヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）が、追加の賦形剤である。他の実施形態では、水性製剤は、スクロースを含む。
【００２１】
いくつかの実施形態では、緩衝生理食塩水溶液が、水性製剤中に含まれる。好適な緩衝生理食塩水溶液としては、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、トリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）、生理食塩水−酢酸ナトリウム緩衝液（ＳＳＡ）、および生理食塩水−クエン酸ナトリウム緩衝液（ＳＳＣ）が挙げられる。一実施形態では、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む水性製剤は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ緩衝液）をさらに含みうる。この実施形態の一態様では、水性製剤で使用されるＰＢＳ緩衝液は、６．６〜８．２のｐＨを有する。この実施形態の他の態様では、水性製剤で使用されるＰＢＳは、６．８〜８または７．０〜７．８または７．２〜７．６または約７．４または７．４のｐＨを有する。この実施形態のさらに他の態様では、ＰＢＳ緩衝液は、０．５×〜１０×緩衝液濃度、０．５×〜５×緩衝液濃度、または１×緩衝液濃度である。特定の実施形態では、１つ以上のマイクロプロジェクションまたはマイクロプロジェクションアレイを被覆するのに有用な水性製剤は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２と唯一の賦形剤としてＰＢＳとを含む。この実施形態の特定の態様では、ＰＢＳは、１×緩衝液濃度を有する。より特定的な実施形態では、１つ以上のマイクロプロジェクションまたはマイクロプロジェクションアレイを被覆するのに有用な水性製剤は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２と唯一の賦形剤として１×ＰＢＳとを含み、このペプチドは、約５０重量％〜６２重量％たとえば５２重量％〜６０重量％たとえば５４重量％〜５８重量％で存在する。他の特定の実施形態では、１つ以上のマイクロプロジェクションまたはマイクロプロジェクションアレイを被覆するのに有用な水性製剤は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２と唯一の賦形剤として１×ＰＢＳとを含み、このペプチドは約５８重量％で存在し、かつＰＢＳは約４２重量％で存在する。
【００２２】
本発明の特定の実施形態では、マイクロニードル被覆製剤は、その最終ｐＨにより特徴付け可能である。当業者であればわかるであろうが、最終被覆製剤のｐＨは、とくに、ペプチドが高濃縮されている場合および／またはｐＨに影響を及ぼす有意量の他の共溶質たとえば酢酸を含有する場合、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２などのペプチドを共製剤化するために使用される緩衝液のｐＨと異なりうる。特定的には、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２などのペプチドの被覆製剤は、含まれる緩衝液、たとえば、含まれるＰＢＳ緩衝液のｐＨよりも低いｐＨ値を有しうる。たとえば、本発明に係る被覆製剤のいくつかの実施形態は、３〜８または３〜７または３．５〜６．５または４〜６または４．５〜５．５の範囲内にあるｐＨを有しうる。
【００２３】
いくつかの実施形態では、１つ以上の薬剤被覆マイクロプロジェクションまたは薬剤被覆マイクロプロジェクションアレイの作製に好適な水性製剤溶液の調製に使用される［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２は、水性被覆製剤中に酢酸イオンおよび／または酢酸として存在する３重量％〜２０重量％のアセテートをさらに含有しうる。他の実施形態では、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２は、水性製剤で使用される酢酸イオンおよび／または酢酸として存在する３重量％〜１５重量％のアセテートを含有しうる。特定の実施形態では、１つ以上の薬剤被覆マイクロプロジェクションまたは薬剤被覆マイクロプロジェクションアレイの作製に好適な水性製剤溶液の調製に使用される［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２は、水性製剤中に酢酸イオンおよび／または酢酸として存在する４重量％〜１０重量％のアセテートを含有しうる。
【００２４】
特定の実施形態では、１つ以上の薬剤被覆マイクロプロジェクションまたは薬剤被覆マイクロプロジェクションアレイの作製に好適な水性製剤溶液の調製に使用される［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２は、水性製剤中にトリフルオロ酢酸イオンおよび／またはトリフルオロ酢酸として存在する１重量％〜１５重量％のトリフルオロ酢酸を含有しうる。他の実施形態では、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２は、水性製剤中にトリフルオロ酢酸イオンおよび／またはトリフルオロ酢酸として存在する１重量％〜１０重量％のトリフルオロ酢酸をさらに含有しうる。
【００２５】
特定の実施形態では、１つ以上の薬剤被覆マイクロプロジェクションまたは薬剤被覆マイクロプロジェクションアレイの作製に好適な水性製剤溶液の調製に使用される［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２は、水性製剤中に１重量％〜１５重量％のヒスチジンをさらに含有しうる。他の実施形態では、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２は、水性製剤中に１重量％〜１０重量％のヒスチジンをさらに含有しうる。他の実施形態では、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２は、水性製剤中に１重量％〜７重量％のヒスチジンをさらに含有しうる。特定の実施形態では、１つ以上の薬剤被覆マイクロプロジェクションまたは薬剤被覆マイクロプロジェクションアレイの作製に好適な水性製剤は、３％のヒスチジンまたは約３％のヒスチジンをさらに含有しうる。いくつかの実施形態では、１つ以上の薬剤被覆マイクロプロジェクションまたは薬剤被覆マイクロプロジェクションアレイの作製に好適な水性製剤は、５％のヒスチジンまたは約５％のヒスチジンをさらに含有しうる。いくつかの実施形態では、１つ以上の薬剤被覆マイクロプロジェクションまたは薬剤被覆マイクロプロジェクションアレイの作製に好適な水性製剤は、１０％のヒスチジンまたは約１０％のヒスチジンをさらに含有しうる。
【００２６】
特定の実施形態では、１つ以上の薬剤被覆マイクロプロジェクションまたは薬剤被覆マイクロプロジェクションアレイの作製に好適な水性製剤溶液の調製に使用される［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２は、水性製剤中に１重量％〜１５重量％の塩化カリウムをさらに含有しうる。他の実施形態では、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２は、水性製剤中に２重量％〜１０重量％の塩化カリウムをさらに含有しうる。いくつかの実施形態では、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２は、水性製剤中に９重量％の塩化カリウムをさらに含有しうる。特定の実施形態では、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２は、水性製剤中に約９重量％の塩化カリウムをさらに含有しうる。特定の実施形態では、１つ以上の薬剤被覆マイクロプロジェクションまたは薬剤被覆マイクロプロジェクションアレイの作製に好適な水性製剤溶液の調製に使用される［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２は、水性製剤中に１重量％〜１５重量％のアルギニンをさらに含有しうる。他の実施形態では、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２は、水性製剤中に１重量％〜７重量％のアルギニンをさらに含有しうる。特定の実施形態では、１つ以上の薬剤被覆マイクロプロジェクションまたは薬剤被覆マイクロプロジェクションアレイの作製に好適な水性製剤は、３％のアルギニンまたは約３％のアルギニンをさらに含有しうる。いくつかの実施形態では、１つ以上の薬剤被覆マイクロプロジェクションまたは薬剤被覆マイクロプロジェクションアレイの作製に好適な水性製剤は、５％のアルギニンまたは約５％のアルギニンをさらに含有しうる。
【００２７】
本発明のいくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む水性製剤の粘度は、室温および高剪断速度で５００センチポアズ〜１０，０００センチポアズである。本発明の追加の実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、室温および高剪断速度で５００センチポアズ〜７５０センチポアズである。本発明のさらに追加の実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、室温および高剪断速度で５００センチポアズ〜１０００センチポアズである。本発明のいくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するための［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の水性製剤の粘度は、室温および高剪断速度で１０００センチポアズ〜２０００センチポアズである。本発明のいくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するための［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の水性製剤の粘度は、室温および高剪断速度で１０００センチポアズ〜１０，０００センチポアズである。
【００２８】
本明細書で用いられる場合、「室温」とは、２０℃〜２５℃（両端の値を含む）の範囲内の温度を意味する。いくつかの態様では、温度は、２３℃または２５℃である。本明細書で用いられる場合、「高剪断速度」とは、１００ｓ−１以上の剪断速度を意味する。いくつかの実施形態では、剪断速度は、１００ｓ−１または１２８ｓ−１である。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む水性製剤の粘度は、２３℃および１２８ｓ−１の剪断速度で測定したときに５００センチポアズ超である。本発明のいくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、２３℃および１２８ｓ−１の剪断速度で６００センチポアズ超である。本発明の特定の実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、２３℃および１２８ｓ−１の剪断速度で７００センチポアズ超である。本発明の特定の実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、２３℃および１２８ｓ−１の剪断速度で８００センチポアズ超である。本発明の特定の実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、２３℃および１２８ｓ−１の剪断速度で１０００センチポアズ超である。本発明のさらに追加の実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、２３℃および１２８ｓ−１の剪断速度で１２５０センチポアズ超である。本発明の特定の実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、２３℃および１２８ｓ−１の剪断速度で１５００超である。本発明の特定の実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、２３℃および１２８ｓ−１の剪断速度で２５００超である。本発明の特定の実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、２３℃および１２８ｓ−１の剪断速度で３５００超である。本発明の特定の実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、２３℃および１２８ｓ−１の剪断速度で４５００超である。本発明の特定の実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、２３℃および１２８ｓ−１の剪断速度で５５００超である。本発明のさらに追加の実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、２３℃および１２８ｓ−１の剪断速度で５００センチポアズ〜７５０センチポアズである。本発明のさらに追加の実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、２３℃および１２８ｓ−１の剪断速度で５００センチポアズ〜１０００センチポアズである。本発明のいくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するための［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の水性製剤の粘度は、２３℃および１２８ｓ−１の剪断速度で１０００センチポアズ〜２０００センチポアズである。本発明のいくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するための［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の水性製剤の粘度は、２３℃および１２８ｓ−１の剪断速度で１０００センチポアズ〜１０，０００センチポアズである。
【００３０】
本発明のいくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む水性製剤の粘度は、２５℃および１００ｓ−１の剪断速度で測定したときに５００センチポアズ超である。本発明のいくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、２５℃および１００ｓ−１の剪断速度で６００センチポアズ超である。本発明の特定の実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、２５℃および１００ｓ−１の剪断速度で７００センチポアズ超である。本発明の特定の実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、２５℃および１００ｓ−１の剪断速度で８００センチポアズ超である。本発明の特定の実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、２５℃および１００ｓ−１の剪断速度で１０００センチポアズ超である。本発明のさらに追加の実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、２５℃および１００ｓ−１の剪断速度で１２５０センチポアズ超である。本発明の特定の実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、２５℃および１００ｓ−１の剪断速度で１５００超である。本発明の特定の実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、２５℃および１００ｓ−１の剪断速度で２５００超である。本発明の特定の実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、２５℃および１００ｓ−１の剪断速度で３５００超である。本発明の特定の実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、２５℃および１００ｓ−１の剪断速度で４５００超である。本発明の特定の実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、２５℃および１００ｓ−１の剪断速度で５５００超である。本発明のさらに追加の実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、２５℃および１００ｓ−１の剪断速度で５００センチポアズ〜７５０センチポアズである。本発明のさらに追加の実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するのに好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する製剤の粘度は、２５℃および１００ｓ−１の剪断速度で５００センチポアズ〜１０００センチポアズである。本発明のいくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するための［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の水性製剤の粘度は、２５℃および１００ｓ−１の剪断速度で１０００センチポアズ〜２０００センチポアズである。本発明のいくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するための［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の水性製剤の粘度は、２５℃および１００ｓ−１の剪断速度で２０００センチポアズ〜３０００センチポアズである。本発明のいくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するための［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の水性製剤の粘度は、２５℃および１００ｓ−１の剪断速度で１０００センチポアズ〜３０００センチポアズである。本発明のいくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するための［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の水性製剤の粘度は、２５℃および１００ｓ−１の剪断速度で２０００センチポアズ〜２５００センチポアズである。本発明のいくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションを被覆するための［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の水性製剤の粘度は、２５℃および１００ｓ−１の剪断速度で１０００センチポアズ〜１０，０００センチポアズである。
【００３１】
剪断粘度は、剪断応力により変形される流体の抵抗の測定値である。レオメーター、たとえば、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）製のレオメーターをはじめとする種々の機器を粘度試験に使用することが可能である。
【００３２】
いくつかの態様では、本明細書に記載の発明は、複数のマイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイを含む薬剤送達デバイスに関し、前記マイクロプロジェクションの１つ以上は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。本発明の特定の実施形態では、マイクロプロジェクションは、１００ミクロン超ただし１，０００ミクロン未満の長さである。本発明の特定の実施形態では、マイクロプロジェクションは、２５０ミクロン超ただし７５０ミクロン未満の長さである。本発明のいくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションは、４００〜６００ミクロンの長さである。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションは、約５００ミクロンの長さである。いくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションは、５００ミクロンの長さである。
【００３３】
本発明のいくつかの実施形態では、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションは、マイクロニードルである。本発明の目的では、マイクロニードルという用語は、底部と先端部とを有し、前記先端部が前記底部よりも短い直径、幅、外周、または円周を有するマイクロプロジェクションを意味する。本発明の一実施形態では、マイクロニードルは、底部から先端部までマイクロニードルが長さ全体にわたり比較的一定した狭小化を反映することを意味するテーパー状設計を有する。本発明の特定の態様では、マイクロニードルは、前記マイクロニードルの他のいずれの位置と比較しても、底部で最大の直径、幅、外周、または円周を有する。本発明の特定の実施形態では、マイクロニードルの底部の幅とマイクロニードルの先端部の幅との比は、２超である。本発明の関連実施形態では、マイクロニードルの底部の直径、幅、外周、または円周とマイクロニードルの先端部の直径、幅、外周、または円周との比は、４超である。本発明の関連実施形態では、マイクロニードルの底部の直径、幅、外周、または円周とマイクロニードルの先端部の直径、幅、外周、または円周との比は、６超である。いくつかの実施形態では、ニードルは、その軸を中心として略円形の外周を有し、底部が先端部よりも広い。特定の実施形態では、マイクロニードルは、頂部に向ってテーパー状に縮小する略長方形の底部を有する角錐形状であり、前記頂部が略長方形である。特定の実施形態では、マイクロニードルは、頂部に向ってテーパー状に縮小する正方形の底部を有する角錐形状であり、頂部が略正方形である。特定の実施形態では、マイクロニードルは、長方形または正方形の底部を有する角錐形状であり、頂部が長方形としても正方形としても容易に特徴付けられない形状である。
【００３４】
本発明のいくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、バッキングシートまたはバッキング部材を含み、前記バッキングシートまたはバッキング部材に複数のマイクロプロジェクションが固着される。本発明の特定の実施形態では、前記マイクロプロジェクションの垂直軸は、バッキングシートまたはバッキング部材から少なくとも４５度の角度で延在する。特定の実施形態では、前記マイクロプロジェクションは、バッキングシートまたはバッキング部材から少なくとも６０度の角度で延在する。いくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションは、前記シートまたは部材に垂直である。特定の実施形態では、本発明に係るマイクロプロジェクションアレイは、バッキングシートまたはバッキング部材と同一の材料から作製された複数のマイクロプロジェクションを含む。特定の実施形態では、本発明に係るマイクロニードルアレイは、バッキングシートまたはバッキング部材と同一の材料から作製された複数のマイクロニードルを含む。いくつかの実施形態では、本発明に係るマイクロプロジェクションアレイは、バッキングシートまたはバッキング部材と一体化された複数のマイクロプロジェクションを含む。いくつかの態様では、本発明に係るマイクロプロジェクションアレイは、射出成形プロセスにより作製された複数のマイクロプロジェクションを含む。特定の実施形態では、本発明に係るマイクロプロジェクションアレイは、バッキングシートまたはバッキング部材と同一の材料から作製された複数のマイクロプロジェクションを含み、前記マイクロプロジェクションアレイは、成形プロセスにより作製される。特定の実施形態では、本発明に係るマイクロニードルアレイは、バッキングシートまたはバッキング部材と同一の材料から作製された複数のマイクロニードルを含み、前記マイクロプロジェクションアレイは、射出成形プロセスにより作製される。
【００３５】
本発明の特定の実施形態では、マイクロプロジェクションおよび／またはマイクロニードルは、炭素含有ポリマーから作製され、前記マイクロプロジェクションおよび／またはマイクロニードルは、それらの曲げ弾性率に従って規定されうる。いくつかの実施形態では、本発明は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆されたマイクロプロジェクションおよび／またはマイクロニードルを含むアレイを包含し、前記マイクロプロジェクションおよび／またはマイクロニードルは、１，０００ＭＰａ（ＩＳＯ１７８）超の曲げ弾性率を有する炭素含有ポリマーから作製される。特定の実施形態では、本発明は、２，０００ＭＰａ（ＩＳＯ１７８）超の曲げ弾性率を有する炭素含有ポリマーから作製されたマイクロプロジェクションおよび／またはマイクロニードルを含むアレイを包含する。さらに他の実施形態では、本発明は、３，０００ＭＰａ（ＩＳＯ１７８）超の曲げ弾性率を有する炭素含有ポリマーから作製されたマイクロプロジェクションおよび／またはマイクロニードルを含むアレイを包含する。さらに他の実施形態では、本発明は、３，０００ＭＰａ（ＩＳＯ１７８）〜１５，０００ＭＰａ（ＩＳＯ１７８）の曲げ弾性率を有する炭素含有ポリマーから作製されたマイクロプロジェクションおよび／またはマイクロニードルを含むアレイを包含する。いくつかの実施形態では、本発明は、５，０００ＭＰａ（ＩＳＯ１７８）〜１２，０００ＭＰａ（ＩＳＯ１７８）の曲げ弾性率を有する炭素含有ポリマーから作製されたマイクロプロジェクションおよび／またはマイクロニードルを含むアレイを包含する。いくつかの実施形態では、本発明は、８，０００ＭＰａ（ＩＳＯ１７８）〜１２，０００ＭＰａ（ＩＳＯ１７８）の曲げ弾性率を有する炭素含有ポリマーから作製されたマイクロプロジェクションおよび／またはマイクロニードルを含むアレイを包含する。いくつかの実施形態では、本発明は、９，０００ＭＰａ（ＩＳＯ１７８）〜１０，０００ＭＰａ（ＩＳＯ１７８）の曲げ弾性率を有する炭素含有ポリマーから作製されたマイクロプロジェクションおよび／またはマイクロニードルを含むアレイを包含する。
【００３６】
本明細書で用いられる場合、「ＩＳＯ１７８」とは、プラスチックの曲げ性を決定するためのＩＳＯ試験規格を意味する。
【００３７】
本発明の一実施形態は、複数のマイクロニードルを含むマイクロプロジェクションアレイを包含し、前記マイクロニードルの１つ以上は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆され、前記マイクロプロジェクションアレイは、２０〜１，０００ニードル／ｃｍ２のニードル密度を有する。本発明の特定の実施形態では、複数のマイクロニードル（前記マイクロニードルの１つ以上は［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される）を含むマイクロプロジェクションアレイは、１００〜５００ニードル／ｃｍ２のニードル密度を有する。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態では、有効量の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の真皮内送達に好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションアレイは、５０〜６００マイクロプロジェクションを含有する。本発明の特定の実施形態では、有効量の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の真皮内送達に好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションアレイは、１００〜５００マイクロプロジェクションを含有して記載される。特定の実施形態では、本発明は、２５０〜４００マイクロプロジェクションを含有する、有効量の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の真皮内送達に好適な［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションアレイを包含する。いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の真皮内送達に好適であるかつ３００〜３７５マイクロプロジェクションを含有する［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションアレイを包含する。特定の実施形態では、本発明は、有効量の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の真皮内送達に好適であるかつ約３６６マイクロプロジェクションを含有する［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションアレイを包含する。本発明のいくつかの実施形態では、有効量の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の真皮内送達に好適であるかつ３６６マイクロプロジェクションを含有する［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションアレイが記載される。特定の実施形態では、本発明は、有効量の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の真皮内送達に好適であるかつ約３１６マイクロプロジェクションを含有する［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションアレイを包含する。特定の実施形態では、本発明は、有効量の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の真皮内送達に好適であるかつ約３２０マイクロプロジェクションを含有する［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションアレイを包含する。いくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションはマイクロニードルである。
【００３９】
本発明のいくつかの実施形態では、「被覆」という用語は、マイクロプロジェクションアレイのマイクロプロジェクションまたはマイクロニードルの１つ以上が前記マイクロプロジェクションまたはマイクロニードルの表面の少なくとも一部分上に［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含むことを意味する。いくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションまたはマイクロニードルの全表面領域の１％超かつ５０％未満は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む水性製剤により被覆される。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションまたはマイクロニードルの全表面領域の２％超かつ４０％未満は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む水性製剤により被覆される。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションまたはマイクロニードルの全表面領域の５％超かつ３５％未満は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む水性製剤により被覆される。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションまたはマイクロニードルの全表面領域の３０％超かつ５０％未満は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む水性製剤により被覆される。特定の実施形態では、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む水性製剤は、マイクロプロジェクションまたはマイクロニードルの頂部の約３０％〜約５０％を被覆する（本明細書で用いられる場合、「頂部」とは、皮膚に接触するであろうマイクロプロジェクションまたはマイクロニードルの端部を意味する）。この記述との関連では、マイクロプロジェクションまたはマイクロニードルの全表面領域という用語は、マイクロプロジェクションまたはマイクロニードルアレイ上に存在するマイクロプロジェクションまたはマイクロニードルのすべてのマイクロプロジェクションまたはマイクロニードルの表面領域を意味し、前記アレイは、複数のマイクロプロジェクションまたはマイクロニードルを含む。本発明の特定の実施形態では、前記被覆マイクロプロジェクションまたは被覆マイクロニードルは、前記マイクロプロジェクションまたはマイクロニードルを含むアレイを、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む水性製剤中に浸漬してから、前記アレイを取り出してアレイを乾燥させることにより、作製される。いくつかの実施形態では、前記アレイに加速乾燥条件が適用される。特定の実施形態では、前記加速乾燥条件は、循環空気流、乾燥剤、真空、および／または熱の提供の１つ以上を含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本発明は、複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイを包含し、前記マイクロプロジェクションアレイは、少なくとも６３．７５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイを記述し、前記マイクロプロジェクションアレイは、６３．７５〜８６．２５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイを記述し、前記マイクロプロジェクションアレイは、約７５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む。特定の実施形態では、本発明は、複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイを記述し、前記マイクロプロジェクションアレイは、７５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む。いくつかの実施形態では、前記マイクロプロジェクションアレイはマイクロニードルアレイである。
【００４１】
特定の態様では、本発明は、複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイを包含し、前記マイクロプロジェクションアレイは、少なくとも８５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むアレイを記述し、前記マイクロプロジェクションアレイは、８５μｇ〜１１５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイを記述し、前記アレイは、約１００μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む。特定の実施形態では、本発明は、複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイを記述し、前記マイクロプロジェクションアレイは、１００μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む。いくつかの実施形態では、前記マイクロプロジェクションアレイはマイクロニードルアレイである。特定の態様では、本発明は、複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイを包含し、前記アレイは、少なくとも１０６．２５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイを記述し、前記マイクロプロジェクションアレイは、１０６．２５μｇ〜１４３．７５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイを記述し、前記マイクロプロジェクションアレイは、約１２５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む。特定の実施形態では、本発明は、複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイを記述し、前記アレイは、１２５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む。いくつかの実施形態では、前記マイクロプロジェクションアレイはマイクロニードルアレイである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、本発明は、複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイを記述し、前記マイクロプロジェクションアレイは、少なくとも１２７．５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイを記述し、前記マイクロプロジェクションアレイは、１２７．５μｇ〜１７２．５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイを記述し、前記マイクロプロジェクションアレイは、約１５０μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む。特定の実施形態では、本発明は、複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイを記述し、前記マイクロプロジェクションアレイは、１５０μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む。いくつかの実施形態では、前記マイクロプロジェクションアレイはマイクロニードルアレイである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、本発明は、複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイを記述し、前記マイクロプロジェクションアレイは、少なくとも１７０μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイを記述し、前記マイクロプロジェクションアレイは、１７０μｇ〜２３０μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイを記述し、前記マイクロプロジェクションアレイは、約２００μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む。特定の実施形態では、本発明は、複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイを記述し、前記マイクロプロジェクションアレイは、２００μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む。いくつかの実施形態では、前記マイクロプロジェクションアレイはマイクロニードルアレイである。
【００４４】
これらの実施形態のいくつかの態様では、２０μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含むマイクロプロジェクションアレイを作製するために、５〜１５％の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む水性製剤が使用される。これらの実施形態の他の態様では、４０μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含むマイクロプロジェクションアレイを作製するために、１２．５〜２０％の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む水性製剤が使用される。これらの実施形態のいくつかの態様では、８０〜４５０μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含むマイクロプロジェクションアレイを作製するために、１５〜６０％の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含む水性製剤が使用される。
【００４５】
いくつかの実施形態では、本発明は、１つ以上の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回未満の投与を含む、処置の必要な被験体における骨粗鬆症の治療方法を包含し、前記投与は、皮膚中への１つ以上の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションの進入を引き起こすのに十分な力を用いて、前記［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションの１つ以上を被験体の皮膚に接触させることを含む。たとえば、骨への同化作用は、２日に１回の適用、３日に１回の適用、さらには毎週１回の適用により達成可能であると考えられる。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本発明は、１つ以上の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む、処置の必要な被験体における骨粗鬆症の治療方法を包含し、前記投与は、皮膚中への１つ以上の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションの進入を引き起こすのに十分な力を用いて、前記［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションの１つ以上を被験体の皮膚に接触させることを含む。特定の実施形態では、アレイは、１０分間超かつ１時間未満の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。いくつかの実施形態では、アレイは、１０分間〜３０分間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、アレイは、約１５分間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、アレイは、１５分間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。いくつかの実施形態では、前記マイクロプロジェクションアレイはマイクロニードルアレイである。
【００４７】
特定の実施形態では、本発明は、１つ以上の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む、処置の必要な被験体における骨粗鬆症の治療方法を包含し、前記投与は、皮膚中への前記１つ以上の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションの進入を引き起こすのに十分な力を用いて、前記［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションの１つ以上を被験体の皮膚に接触させることを含む。特定の実施形態では、アレイは、３秒間〜１０分間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、３秒間〜５分間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、５秒間〜３分間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、５秒間〜１分間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。いくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、５秒間〜３０秒間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の好ましい実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、約１５分間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。いくつかの好ましい実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、約５分間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。他の好ましい実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、約１分間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。いくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、約３０秒間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、約１５秒間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、約１０秒間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、約５秒間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、５、１０、または１５秒間、３０秒間、１分間、５分間、１０分間、１５分間、または３０分間の時間にわたり前記マイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。いくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、被験体の皮膚上のその滞留時間の持続時間にわたり所定の位置に固定される。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、接着材料が被験体の皮膚およびマイクロプロジェクションアレイに接着することにより、マイクロプロジェクションアレイが前記被験体の皮膚上をその滞留時間中に実質的に移動するであろう可能性を低減するように、マイクロプロジェクションアレイ上の接着材料の存在により所定の位置に固定される。いくつかの実施形態では、前記マイクロプロジェクションアレイはマイクロニードルアレイである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションアレイによる［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の投与は、前記マイクロプロジェクションの１つ以上を少なくとも５０マイクロメートルの深さまで被験体の皮膚に進入させるのに十分な力で適用される。いくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションアレイによる［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の投与は、前記マイクロプロジェクションの１つ以上を少なくとも１００マイクロメートルの深さまで被験体の皮膚に進入させるのに十分な力で適用される。いくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションアレイによる［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の投与は、前記マイクロプロジェクションの１つ以上を少なくとも２００マイクロメートルの深さまで被験体の皮膚に進入させるのに十分な力で適用される。
【００４９】
特定の実施形態では、アレイに加えられる力は、手動で加えられ、前記アレイは、薬剤の投与を受ける者であってもなくてもよい投与者の手に保持されて、投与部位に適用される。いくつかの実施形態では、アレイに加えられる力は、手動でアプリケーターに加えられ、前記アプリケーターは、アレイに固着される。特定の実施形態では、前記アプリケーターは、一定の力を蓄積可能であり、かつ前記力は、本発明の原理に従って薬剤を投与するのに十分なエネルギーでアレイに放出される。いくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、バネ式アプリケーターの解除による力を用いて適用される。本発明に係る方法に従ってマイクロプロジェクションアレイにより投与するのに好適なアプリケーターは、当業者に公知である。たとえば、好適なアプリケーターは、米国特許出願公開第２００９／０１９８１８９号明細書および同第２００５／００９６５８６号明細書（そのそれぞれの内容はすべて、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００５０】
特定の実施形態では、本明細書に記載の薬剤被覆マイクロプロジェクションアレイは、骨粗鬆症の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤被覆マイクロプロジェクションアレイは、閉経後骨粗鬆症の治療に有用である。特定の実施形態では、本明細書に記載の薬剤被覆アレイは、男性または女性におけるグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症の治療に有用である。特定の実施形態では、本明細書に記載の骨粗鬆症の治療方法は、骨折のリスクが高いとして特徴付けられる患者または患者集団に適用可能である。いくつかの実施形態では、前記患者または患者集団は、１つ以上の骨格部位で標準値よりも＞１標準偏差だけ低い骨ミネラル密度を有するとして特徴付け可能である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の骨粗鬆症の治療方法は、骨ミネラル密度が１つ以上の骨格部位で標準値よりも＞２標準偏差だけ低いことにより特徴付けられる患者または患者集団に適用可能である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の骨粗鬆症の治療方法は、骨ミネラル密度が１つ以上の骨格部位で標準値よりも＞２．５標準偏差だけ低いことにより特徴付けられる患者または患者集団に適用可能である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の骨粗鬆症の治療方法は、骨ミネラル密度が１つ以上の骨格部位で標準値よりも＞３標準偏差だけ低いことにより特徴付けられる患者または患者集団に適用可能である。特定の実施形態では、本明細書に記載の骨粗鬆症の治療方法は、以前に１回以上の骨折を起こした患者に適用可能である。前記患者が以前に１回以上の骨折を起こした場合、平均値以下の骨ミネラル密度を呈する可能性もあり、たとえば、前記患者は、１つ以上の部位で、平均値よりも少なくとも１標準偏差だけ低い、または平均値よりも少なくとも２標準偏差だけ低い、または平均値よりも少なくとも２．５標準偏差だけ低い、または平均値よりも少なくとも３標準偏差だけ低い骨ミネラル密度を有する可能性がある。それに加えて、本明細書に記載の骨粗鬆症の治療方法は、骨折の潜在的リスクが増大した状態にあるいずれの患者にも適用可能であり、前記患者は、喫煙、アルコールの摂取、グルココルチコイドの使用、三環系抗鬱剤の使用などのリスクが増大した状態にあるとみなされる１つ以上の特徴を有していたり、転倒のリスクが増大していたり、喘息、慢性肝疾患、関節リウマチ、２型糖尿病、内分泌障害、骨折の家族歴、栄養不良、または栄養障害を有していたりする可能性がある。
【００５１】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨粗鬆症の治療方法を包含し、前記投与は、マイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を被験体の皮膚に進入させるのに十分な力で接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、７５μｇまたは約７５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨粗鬆症の治療方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、８５μｇ〜１１５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨粗鬆症の治療方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、１００μｇまたは約１００μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨粗鬆症の治療方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、１０６．２５μｇ〜１４３．７５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００５５】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨粗鬆症の治療方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、１２５μｇまたは約１２５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００５６】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨粗鬆症の治療方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、１２７．５μｇ〜１７２．５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００５７】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨粗鬆症の治療方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、１５０μｇまたは約１５０μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００５８】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨粗鬆症の治療方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、１７０μｇ〜２３０μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００５９】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨粗鬆症の治療方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、２００μｇまたは約２００μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００６０】
特定の治療分野では、本発明に係る薬剤被覆アレイは、脊椎骨折または非脊椎骨折（たとえば、股関節部骨折または大腿骨骨折）のいずれかを含む身体の１つ以上の骨の１つ以上の骨折または破損を患った人々における治癒過程を改善するのに有用である。そのような改善は、不快感の低減、可撓性および／または可動性および／または強度の増大などの骨折治癒の指標を含めて、骨折部位に関連する骨の骨折治癒速度および／または質の向上および／または患者の報告による症状転帰により実証される。骨折を患った人々は、付随的な低い骨ミネラル密度を患うこともあればそうでないこともありうるが、本発明に係る薬剤被覆アレイの使用により提供可能な骨形成速度の増大の恩恵を受けることが可能である。本発明の特定の実施形態では、骨粗鬆症を予防または治療のための本明細書に記載の投与量および投与スケジュールは、骨折を経験した人々における骨折治癒過程を改善するのに有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される身体の１つ以上の骨の１つ以上の骨折または破損を患った人々における治癒過程の改善方法は、１つ以上の脊椎骨折を有する患者に適用可能である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される身体の１つ以上の骨の１つ以上の骨折または破損を患った人々における治癒過程の改善方法は、１つ以上の大腿骨骨折を有する患者に適用可能である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される身体の１つ以上の骨の１つ以上の骨折または破損を患った人々における治癒過程の改善方法は、１つ以上の橈骨骨折を有する患者に適用可能である。
【００６１】
本発明のいくつかの実施形態では、薬剤被覆マイクロプロジェクションアレイは、毎日２回または毎日１回または２日に１回または３日に１回または毎週１回適用される。したがって、本発明のいくつかの実施形態では、薬剤被覆マイクロプロジェクションアレイは、１日１回適用され、前記アレイは、本明細書に別途記載したように骨粗鬆症の予防または治療に有用な量である推奨量を有する適応症に有用とみなされる量の薬剤で被覆される。前記毎日１回の適用は、骨折が検出された後の任意の時点で開始可能である。いくつかの実施形態では、本発明に係る薬剤被覆マイクロプロジェクションアレイの適用は、骨折が起こった後または検出された後、６ヶ月以内に開始される。特定の実施形態では、前記適用は、骨折が起こった後または検出された後、３ヶ月以内に開始される。いくつかの実施形態では、前記適用は、骨折が起こった後または検出された後、１ヶ月以内に開始される。いくつかの実施形態では、前記適用は、骨折が起こった後または検出された後、２週間以内に開始される。特定の実施形態では、前記適用は、骨折が起こった後または検出された後、１週間以内に開始される。１つ以上の骨折した骨を有する人々を治療する方法を最も効果的に利用するために、骨折が検出された後、すぐにそれ治療を開始することが推奨される。治療の継続期間は、傷害の範囲、傷害の位置、回復の速度および程度、他の解剖学的部位の骨ミネラル密度を含む患者の全体的な骨の健康、治療医の自由裁量などをはじめとするいくつかの変数に左右されることを認識すべきである。したがって、骨折の治療は、毎日１回の適用で１回または数回程度の少数回から、毎日１回の適用で１年間さらには１年間超まで、さまざまでありうる。いくつかの実施形態では、治療期間は、本発明に記載の薬剤被覆マイクロプロジェクションアレイの少なくとも１回の適用であろう。特定の実施形態では、治療期間は、毎日１回の適用で少なくとも１週間であろう。いくつかの実施形態では、治療期間は、毎日１回の適用で少なくとも２週間であろう。いくつかの実施形態では、治療期間は、毎日１回の適用で少なくとも４週間であろう。特定の実施形態では、治療期間は、毎日１回の適用で少なくとも８週間であろう。いくつかの実施形態では、治療期間は、毎日１回の適用で少なくとも１２週間であろう。特定の実施形態では、治療期間は、毎日１回の適用で少なくとも２４週間であろう。いくつかの実施形態では、治療期間は、毎日１回の適用で少なくとも１年間であろう。
【００６２】
特定の実施形態では、本発明は、１つ以上の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む、処置の必要な被験体における骨折の治療方法または骨折治癒の促進方法を包含し、前記投与は、皮膚中への前記１つ以上の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションの進入を引き起こすのに十分な力を用いて、前記［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションの１つ以上を被験体の皮膚に接触させることを含む。特定の実施形態では、アレイは、３秒間〜１０分間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、３秒間〜５分間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、５秒間〜３分間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、５秒間〜１分間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。いくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、５秒間〜３０秒間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、約１５分間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、約５分間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。いくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、約１分間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。いくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、約３０秒間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、約１５秒間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、約１０秒間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、約５秒間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、５、１０、または１５秒間、３０秒間、１分間、５分間、１０分間、１５分間、または３０分間の時間にわたり前記マイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。いくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、被験体の皮膚上のその滞留時間の持続時間にわたり所定の位置に固定される。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、接着材料が被験体の皮膚およびマイクロプロジェクションアレイに接着することにより、マイクロプロジェクションアレイが前記被験体の皮膚上をその滞留時間中に実質的に移動するであろう可能性を低減するように、マイクロプロジェクションアレイ上の接着材料の存在により所定の位置に固定される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨折の治療方法または骨折治癒の促進方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、約７５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨折の治療方法または骨折治癒の促進方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、８５μｇ〜１１５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００６５】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨折の治療方法または骨折治癒の促進方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、約１００μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨折の治療方法または骨折治癒の促進方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、１０６．２５μｇ〜１４３．７５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨折の治療方法または骨折治癒の促進方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、約１２５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨折の治療方法または骨折治癒の促進方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、１２７．５μｇ〜１７２．５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨折の治療方法または骨折治癒の促進方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、１５０μｇ〜の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨折の治療方法または骨折治癒の促進方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、１７０μｇ〜２３０μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨折の治療方法または骨折治癒の促進方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、約２００μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、被験体における骨折の治療方法または骨折治癒の促進方法に有用なマイクロプロジェクションアレイは、マイクロニードルを含む。
【００７３】
本発明に係る薬剤被覆マイクロプロジェクションまたは薬剤被覆マイクロニードルアレイはまた、骨関節炎の予防および／または治療に使用されうる。骨関節炎は、とくに関節で軟骨の損失を伴うと認識されている。いくつかの場合には、失われた軟骨は、骨または骨性堆積物により置き換えられる。本発明に係る薬剤被覆マイクロプロジェクションアレイは、正常骨リモデリング過程の促進による軟骨生成の増大および／または骨性堆積物の低減を含みうる骨リモデリング過程を促進する作用剤を用いて人々を治療する方法を提供する。摩耗した関節の軟骨量の増大は、疼痛の軽減および罹患した関節の周りの運動の自由度の増大をはじめとする多くの生活の質の改善により測定可能な個体に及ぼす賞賛すべき効果がありうる。典型的には、骨関節炎に罹患している個体を治療する方法は、典型的には１日１回の設定条件で本発明に係る薬剤被覆マイクロプロジェクションまたは薬剤被覆マイクロニードルアレイによる投与を含むであろう。適用される投与量は、典型的には、本明細書に記載の骨粗鬆症の予防および／または治療に有用な投与量と同一であろう。骨関節炎の徴候および症状は、骨粗鬆症と異なることが多いので、本発明に係るアレイによる骨関節炎の治療は、それが考慮されるであろう。特定的には、本発明に係るアレイによる１日１回の投与は、重要な選択の余地があるであろうと考えられるが、成功転帰の判決を含む治療継続期間は、さまざまであろう。特定的には、骨粗鬆症の治療の効果は、骨ミネラル密度に及ぼす急性の一時的効果および骨折のリスクの低減により、容易に確認可能であるが、骨関節炎に対する治療の効果は、患者の報告による症状の軽減により、最も容易に検出可能である。これに関連して、骨関節炎の治療は、骨関節炎の１つ以上の症状が観察され次第、開始可能であり、観察された症状の１つ以上を軽減または除去するのに十分な時間にわたり継続されうる。他の選択肢として、患者は、罹患した関節のＸ線分析によりその治療をモニター可能であり、Ｘ線画像は、治療が所望の効果を有しているかの判定を支援するために資格のある検査員により解釈可能である。骨関節炎が複雑であるためおよびＸ線画像と患者による疼痛の知覚または患部の動きとの相関が曖昧であるため、患者は、その医師と一緒になって、治療レジメンが機能しているかまたはそれを調整すべきかを一緒に判定することになろう。
【００７４】
本発明の特定の実施形態では、薬剤被覆マイクロプロジェクションまたは薬剤被覆マイクロニードルアレイは、疼痛、炎症、腫脹、浮腫などの症状の満足すべき軽減を達成するのに十分な期間にわたり毎日１回適用される。いくつかの実施形態では、薬剤被覆マイクロプロジェクションアレイは、少なくとも１週間の期間にわたり毎日１回適用される。特定の実施形態では、薬剤被覆マイクロプロジェクションアレイは、少なくとも２週間の期間にわたり毎日１回適用される。いくつかの実施形態では、治療期間は、毎日１回の適用で少なくとも４週間であろう。特定の実施形態では、治療期間は、毎日１回の適用で少なくとも８週間であろう。いくつかの実施形態では、治療期間は、毎日１回の適用で少なくとも１２週間であろう。特定の実施形態では、治療期間は、毎日１回の適用で少なくとも２４週間であろう。いくつかの実施形態では、治療期間は、毎日１回の適用で少なくとも１年間であろう。いかなる治療コースの長さにかかわらず、症状が戻ったり悪化したりした場合または疾患の他の指標から追加の回の治療が有益でありうることが示唆された場合、再治療を開始しうることを認識すべきである。
【００７５】
特定の実施形態では、本発明は、１つ以上の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む、処置の必要な被験体における骨関節炎の治療方法を包含し、前記投与は、皮膚中への前記１つ以上の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションの進入を引き起こすのに十分な力を用いて、前記［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションの１つ以上を被験体の皮膚に接触させることを含む。特定の実施形態では、アレイは、３秒間〜１０分間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、３秒間〜５分間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、５秒間〜３分間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、５秒間〜１分間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。いくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、５秒間〜３０秒間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、約１５分間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、約５分間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。いくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、約１分間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。いくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、約３０秒間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、約１５秒間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、約１０秒間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、約５秒間の時間にわたり１つ以上のマイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、５、１０、または１５秒間、３０秒間、１分間、５分間、１０分間、１５分間、または３０分間の時間にわたり前記マイクロプロジェクションを被験体の皮膚内に埋め込んだ状態で所定の位置に残存させる。いくつかの実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、被験体の皮膚上のその滞留時間の持続時間にわたり所定の位置に固定される。特定の実施形態では、マイクロプロジェクションアレイは、接着材料が被験体の皮膚およびマイクロプロジェクションアレイに接着することにより、マイクロプロジェクションアレイが前記被験体の皮膚上をその滞留時間中に実質的に移動するであろう可能性を低減するように、マイクロプロジェクションアレイ上の接着材料の存在により所定の位置に固定される。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨関節炎の治療方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、約７５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨関節炎の治療方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、８５μｇ〜１１５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨関節炎の治療方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、約１００μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００７９】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨関節炎の治療方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、１０６．２５μｇ〜１４３．７５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨関節炎の治療方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、約１２５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨関節炎の治療方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、１２７．５μｇ〜１７２．５μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨関節炎の治療方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、１５０μｇ〜の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００８３】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨関節炎の治療方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、１７０μｇ〜２３０μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００８４】
いくつかの実施形態では、本発明は、処置の必要な被験体への複数の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる毎日１回の投与を含む骨関節炎の治療方法を包含し、前記投与は、被験体の皮膚に進入させるのに十分な力でマイクロプロジェクションアレイの前記マイクロプロジェクションの１つ以上を接触させることを含み、かつ前記マイクロプロジェクションは、約２００μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【００８５】
いくつかの実施形態では、骨関節炎の治療に有用なマイクロプロジェクションアレイは、マイクロニードルを含む。
【００８６】
いくつかの実施形態では、本発明は、１つ以上の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる投与を含む、処置の必要な被験体における骨ミネラル密度の増大方法を包含し、前記投与は、皮膚中への１つ以上の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションの進入を引き起こすのに十分な力を用いて、前記［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションの１つ以上を被験体の皮膚に接触させることを含む。たとえば、骨への同化作用は、２日に１回の適用、３日に１回の適用、さらには毎週１回の適用により達成可能であると考えられる。特定の実施形態では、処置の必要な被験体における骨ミネラル密度の増大方法は、骨粗鬆症の治療および／または骨折の治療もしくは骨折治癒の促進および／または骨関節炎の治療のために本明細書に明示された用量および投与スケジュールでの１つ以上の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイによる投与を含む。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】図１は、参照の皮下（ＳＣ）プロファイルと一緒にグラフにして、２０μｇ／ｋｇの用量に調整された代表的なマイクロニードルアレイ薬動学的（ＰＫ）プロファイル（０９ＲＡＤ０１０グループ１）を比較したグラフである。
【図２】図２は、液晶ポリマー（ＬＣＰ）マイクロアレイの画像である。
【図３】図３は、ＬＣＰアレイのマイクロ構造の寸法を有する側面図である。
【図４】図４は、単回マイクロニードルアレイ適用（１５５３４２−０４１、１２４μｇ）後の時間に対して血清中の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の平均濃度を示したグラフである。
【図５】図５は、単回マイクロニードルアレイ適用（１５５３４２−０１６、１０３μｇ）後の時間に対して血清中の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の平均濃度を示したグラフである。
【図６】図６は、単回マイクロニードルアレイ適用（１５５３４２−０６４、５６μｇ）後の血清中の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２（ｎｇ／ｍＬ）の平均濃度を示したグラフである。
【図７】図７は、単回マイクロニードルアレイ適用（１５５３４２−０３３、２１１μｇ）後の血清中の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の平均濃度を示したグラフである。
【図８】図８は、単回マイクロニードルアレイ適用（１５２９８６−０３５、１３．６μｇ）後の血清中の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２（ｎｇ／ｍＬ）の平均濃度を示したグラフである。
【図９】図９は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイの繰返し適用後の骨減少ラットにおける大腿骨骨幹端骨ミネラル密度の変化を示した図である。
【図１０】図１０は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイの繰返し適用後の骨減少ラットにおける腰部脊椎骨ミネラル密度の変化を示した図である。
【図１１】図１１は、１００μｇアレイによる臍周囲適用（１５分間の接触時間および１０秒間の接触時間）後および［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の８０μｇ皮下投与後のｐＧ／ｍＬ単位の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の血漿暴露レベルを比較したグラフである。
【図１２】図１２は、１００μｇアレイによる上腿適用（１５分間の接触時間および１０秒間の接触時間）後および［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の８０μｇ皮下投与後のｐｇ／ｍＬ単位の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の血漿暴露レベルを比較したグラフである。
【図１３】図１３は、１、３、および７日目のＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２試験グループおよびプラセボの結果としてベースラインの１型コラーゲン架橋Ｃ−テロペプチド（ＣＴＸ）濃度からの平均変化を示したグラフである（試験期間２）−線形目盛り。
【図１４】図１４は、１、３、および７日目のＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２試験グループの結果としてベースラインのＣＴＸ濃度からの平均変化を示したグラフである（試験期間３）−線形目盛り。
【図１５】図１５は、１、３、および７日目のＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２試験グループおよびプラセボの結果としてベースラインの１型プロコラーゲンアミノ末端プロペプチド（Ｐ１ＮＰ）濃度からの平均変化を示したグラフである（試験期間２）−線形目盛り。
【図１６】図１６は、１、３、および７日目のＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２試験グループの結果としてベースラインのＰ１ＮＰ濃度からの平均変化を示したグラフである（試験期間３）−線形目盛り。
【発明を実施するための形態】
【００８８】
本発明は、骨粗鬆症、骨減少症、骨関節炎、もしくは骨折の予防もしくは治療または骨折治癒の促進のためのＰＴＨｒＰまたはＰＴＨｒＰ類似体の使用に関する。特定的には、本発明の種々の実施形態で使用するのに好ましい化合物は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２またはその塩である。骨同化剤［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２は、国際公開第２００８／０６３２７９号パンフレット、米国特許出願公開第２００９／０２２７４９８号明細書、および米国特許第５，９６９，０９５号明細書をはじめとする従来の出版物に記載されている。
【００８９】
哺乳動物、好ましくはヒトの「治療」または「処置」という用語は、骨減少症、骨粗鬆症、骨関節炎、骨折などをはじめとする考慮対象の病態に関連する症状の治療、予防、もしくは寛解、またはその発生頻度の低減、その病理発生の低減、その回復の促進、もしくはその発生の遅延を含むとみなされる。
【００９０】
本明細書で用いられる「予防」という用語は、疾患または症状の素因を有する可能性があるがまだそれを有すると診断されていない被験体において疾患または症状の発生を予防または遅延することを意味するとみなされる。
【００９１】
本明細書で用いられる場合、単位のマイクログラムは、「ｍｃｇ」または「μｇ」のいずれかにより表されることもあり、ポリカーボネートは、「ＰＣ」という用語により表されることもあり、そしてリン酸緩衝生理食塩水は、（ＰＢＳ）により表されることもある。
【００９２】
骨減少症または骨粗鬆症に関して、被験体が罹患している骨粗鬆症または骨粗鬆症のリスクが、運動不足、年齢、性機能低下状態（たとえば、アロマターゼ阻害剤、抗アンドロゲン剤、ゴナドトロピンアゴニスト／アンタゴニストなどの使用により誘発される化学誘発性性機能低下様状態を含めて、閉経後女性、テストステロン欠乏男性）、内分泌障害（たとえば、糖尿病、副腎不全、クッシング症候群）、ビタミンＤ欠乏症および／またはカルシウム欠乏症をはじめとする栄養失調、関節リウマチ、腎不全、骨髄腫および白血病をはじめとする種々の癌、特定の遺伝性骨粗鬆症、および骨損失を引き起こすことが知られているまたは推測される医薬（たとえば、コルチコステロイド、ペルオキシソーム増殖剤活性化レセプターγ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト、甲状腺剤、リチウム治療剤、抗鬱剤、プロトンポンプ阻害剤など）の併用投与に起因する骨粗鬆症に端を発しているかは、問題とならないであろう。起源のいかんにかかわらず、骨粗鬆症のリスクは、リスクの高い集団を同定することにより最も広く同定されるが、より特定的には、対象の個体における低い骨ミネラル密度および／または以前の骨折の発生頻度をはじめとする個別のリスク因子を調べることにより同定可能である。本発明に係る組成物、製品、デバイス、および方法は、リスクの高い集団または個体に適用可能であることを認識すべきである。本発明に係る組成物および方法の骨同化性がきわめて高いので、平均値よりも１標準偏差超だけ低い、または平均値よりも２標準偏差超だけ低い、または平均値よりも２．５標準偏差超だけ低い骨ミネラル密度を有するものを含めて、とりわけ高いリスクを有する集団の治療でとくに価値がある。他の選択肢としてまたは追加として、本発明に係る組成物および方法は、以前に１回以上の骨折を起こした者、特定的には、以前に１回以上の脆弱性骨折を患った者にとくに価値がある。
【００９３】
骨折の治療または骨折治癒の促進に関して、骨折は、たとえば、脆弱性骨折または骨粗鬆症骨折を含めて、非外傷性骨折または外傷性骨折のいずれかでありうるし、そして椎骨または非椎骨のいずれかで起こりうる。特定的には、骨粗鬆症骨折は、股関節部、脊椎、手首、または前腕で起こりうるが、これらの部位に限定されるものではない。
【００９４】
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２にとく関連する以前に発表された報告には、処置の必要な患者への皮下注射（たとえば、国際公開第２００８／０６３２７９号パンフレット）、好ましくは毎日１回の皮下注射による投与が記載されている。ＰＴＨおよびＰＴＨｒＰおよび類似体の同化作用の特定の性質に起因して、有効性を失うこともなく、さらには骨損失を生じるおそれもなく、骨同化作用を達成するために、それらの薬動学的挙動をかなり厳重に制御しなければならないと一般に考えられている。特定的には、適正量のＰＴＨ、ＰＴＨｒＰ、またはＰＴＨｒＰ類似体への一過性の毎日１回の暴露により、骨吸収の遅れを有する骨に同化作用を誘発して、骨密度の正味の増加および対応する骨折の低減をもたらしうることが注目されている（たとえば、Ｎｅｅｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ  ３４４；１４３４−１４４１，Ｍａｙ  １０，２００１を参照されたい）。しかしながら、現在利用可能なＰＴＨ治療の欠点として、２０μｇ／日の低い一日用量でさえも高カルシウム血症などの副作用があり、しかも患者が薬剤を毎日自分に皮下注射する必要があるという不便さがある。これらの難題は、治療が奏効する可能性が最も高い患者集団が高齢者または虚弱者であることが多いという事実により難しさが増している。これに関連して、ＰＴＨｒＰ類似体［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２が、骨粗鬆症患者において骨ミネラル密度を増大させるのにとくに有効な骨同化剤であり、かつ非常に高い用量（たとえば、８０μｇ  ｓｃ／日）でさえも患者において高カルシウム血症を誘発するその傾向が低減されることにとくに関心が払われていることは、注目に値する。しかしながら、毎日１回の注射の不便さの問題は、残されたままである。このため、本明細書に報告されるＰＴＨｒＰ類似体［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の非常に実用性のある代替的送達という刺激的な発見は、とくに注目に値する。
【００９５】
本特許出願に記載の代替的送達は、ＰＴＨｒＰ類似体［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆されたマイクロプロジェクション（マイクロニードルを含む）アレイの使用に関する。一般的には、薬剤の皮下投与よりも優れたマイクロプロジェクションアレイの利点は、アレイ中のマイクロプロジェクションが、薬剤物質を効果的に送達するために真皮に完全に進入する必要がないので、比較的無痛の送達経路を患者に提供するという事実に関連する。マイクロプロジェクションアレイは、典型的には、支持体材料に固定された複数のマイクロプロジェクション（たとえばマイクロニードル）で構成される。マイクロプロジェクション（たとえばマイクロニードル）は、多くの場合、非常に小さいマイクロプロジェクション（たとえばマイクロニードル）が治療を受ける被験体中に十分量の薬剤物質を移動可能なように貯蔵部またはチャネルまたは機構を含有するとして記載される。いくつかの場合には、マイクロプロジェクション（たとえばマイクロニードル）は、マイクロプロジェクションが個別の貯蔵部を含有するのではなく薬剤物質で直接被覆される場合に有用であると報告されている（たとえば、米国特許出願公開第２００５／０２５６０４５号明細書を参照されたい）。この後者の動作モードでは、これまで記載された技術は、非常に小さい被覆マイクロプロジェクション（たとえばマイクロニードル）により十分量の薬剤を移送して患者を効果的に治療できるように薬剤が十分に高い効力を有する場合に最も良好に機能する。ＰＴＨ１−３４（テリパラチド）の特定例では、その化合物をマイクロニードルアレイ上で用いる研究が開示されており、それらのアレイは、その化合物に対する認可された市販の用量である２０μｇの皮下用量（またはそれ未満）のテリパラチドの暴露にほぼ匹敵する十分量の薬剤で被覆される。すべての薬剤は、いずれの特定の薬剤送達形態に関しても、それ自体の難題を呈するが、いくつかの難題は、他の難題よりも難しいこともある。特定的には、ＰＴＨｒＰ類似体［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有する直接被覆マイクロプロジェクション（たとえばマイクロニードル）では、テリパラチドの現在販売される用量２０μｇを上回る用量が好ましい。たとえば、８０μｇ程度の高い皮下用量の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２は、きわめて効果的で耐容性が良好であることが見いだされた。薬剤を保持する貯蔵部やチャネルをなんら利用しない場合、そのような多量の投与量をマイクロプロジェクション（たとえばマイクロニードル）上に効果的にかつ再現性よく被覆可能であるか、さらには、そのような多量の投与量を厳密に制御された薬動学的要件に合致するように効果的にかつ再現性よく送達可能であるか、というもっともな疑問が存在する。そのほかに、より高用量のこの特定の薬剤に関連する疑問は、皮膚を通るいずれのポリペプチドの送達にも固有の問題である。真皮内経路によるテリパラチドの送達は実証されているが、その結果をまったく異なるポリペプチドにあてはめようとするには、とくに注意を払うべきである。溶解性、安定性、極性、イオン化、および多くの他の因子の差により、なんらかの比較または一群の化合物からの他の推測化合物の予測が行われる。本発明の特徴に従って、種々の態様は、単独および組合せの両方で提示されるであろうが、本発明は、記載の特定の組合せに限定されるものではないことを認識すべきである。
【００９６】
本発明の第１の態様では、マイクロプロジェクション（たとえばマイクロニードル）送達デバイスを被覆するための製剤が記載される。以上で述べたように、被覆製剤は、理想的には、好適な濃度、粘度、および薬剤安定性を提供し、さらには、被覆製剤中で使用される（もしあれば）賦形剤は、とくに治療動物がヒトである場合、治療動物の皮膚に対して過度に刺激性であったりアレルゲン性であったりしてはならない。これに関連して、きわめて驚くべきことに、本発明に有用な化合物は、伝統的な安定化賦形剤を添加してまたは添加せずに、マイクロプロジェクション（たとえばマイクロニードル）上に効果的に被覆可能であり、しかも依然として非常に良好な薬剤安定性を維持することが見いだされた。評価の目的で、さまざまな濃度の薬剤および賦形剤を含有するいくつかの被覆製剤を調製し、そしてこれらの製剤を用いて、頂部間が５５０μｍ離間した５００μｍ正四角錐ニードル構造物を有するポリカーボネートまたは液晶ポリマーの固体経真皮系（「ｓＭＴＳ」）マイクロプロジェクションアレイを被覆した。マイクロニードル上に薬剤物質を被覆した後、製剤を乾燥させて安定性を評価した。
【００９７】
表１には、乾燥後におけるポリカーボネートアレイ上に被覆された賦形剤としてＰＢＳ緩衝液１×（ｐＨ７．４）のみを用いた［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の水性製剤の安定性の結果が示されている。表１からわかるように、いずれの被覆濃度でも良好な安定性が観察され、しかも、良好な安定性は最終負荷用量に依存しない。
【００９８】
【表１】
0006033280.tif 000002
【００９９】
表１に報告された重量パーセントは、酢酸とトリフルオロ酢酸と少量の水とを含む粗ペプチド重量に基づく。ペプチドに規格化された実際の重量含有量は、列挙した量の約８５％である。
【０１００】
さまざまな負荷濃度の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２および賦形剤に対して、追加実験を行った。
【０１０１】
それらの知見のいくつかを表２にまとめる。表２の製剤は、マイクロニードルアレイを被覆するために使用した製剤濃度および賦形剤に基づく。以上で行ったように、製剤溶液をマイクロニードルアレイ上に被覆して、安定性評価前に被覆マイクロニードルアレイを乾燥させた。
【０１０２】
【表２】
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【０１０３】
表２に報告された重量パーセントは、酢酸と水とを含む粗ペプチド重量に基づく。ペプチドに規格化された実際の重量含有量は、列挙した量の約８０％〜９０％である（すなわち、酢酸および水は、粗ペプチド重量の１０％〜２０％を占める）。
【０１０４】
表３には、賦形剤として３％のヒスチジン、５％ヒスチジン、または９％塩化カリウムを用いたＬＣＰ（液晶ポリマー）マイクロニードルアレイ上の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の安定性の結果が示されている。表３の製剤は、マイクロニードルアレイを被覆するために使用した賦形剤に基づく。以上で行ったように、製剤溶液をマイクロニードルアレイ上に被覆して、安定性評価前に乾燥剤の存在下または不在下でマイクロニードルアレイをパッケージングした。医薬用途に好適な乾燥剤としては、シリカゲルおよびモレキュラーシーブが挙げられる。
【０１０５】
表３からわかるように、賦形剤としてＰＢＳを用いた製剤またはＰＢＳと追加の賦形剤ヒスチジンまたは塩化カリウムとを含有する製剤で、良好なマイクロニードルアレイ被覆および［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２安定性が観察され、しかも安定性は、パッケージング中の乾燥剤の存在により増強された。
【０１０６】
【表３】
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【０１０７】
スプラーグドーリーラットを用いた前臨床モデルで特定の薬剤被覆マイクロアレイのｉｎ  ｖｉｖｏ試験を行った。これらの試験では、スプラーグドーリーラットにおいてマイクロニードルアレイを用いて［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の経真皮送達を評価した。ごく短い接触時間（１〜５分間）で［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２マイクロニードルアレイを皮膚に適用することにより、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の全身暴露ならびにアレイからの迅速吸収および迅速排出を達成した。
【０１０８】
【表４】
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【０１０９】
表４の試験ＲＡＤ００５、００６、０１０、０１１、０１７、０１８、０３０、０４８、および０５３に対する材料および方法
動物
頸静脈カテーテルを有する雄スプラーグドーリーラットをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。入手次第、投与前に少なくとも２４時間馴化させた。ポリカーボネート通気（４５ＡＣＨ）ケージ内に一匹ずつ動物を収容した。すべての動物に品質保証された齧歯動物用食餌（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ製の２９１８）および水を不断給餌で提供した。１２時間明：１２時間暗の周期を用いて３０〜７０％の相対湿度で住環境を１８〜２６℃に維持した。
【０１１０】
試験品
【０１１１】
【表５】
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【０１１２】
静生物環境（微生物が増殖できない環境）を維持するように湿気および光の制御が確保されたパッケージングシステム内に、完成（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２）−マイクロニードルアレイを密閉する。さらに、投与時まで（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２）−マイクロニードルアレイ完成薬剤製品を冷蔵条件下に貯蔵する。薬剤製品の微生物放出規格は、ＰｈＥｕｒ５．１．４ならびにＵＳＰ＜１１１１＞、ＵＳＰ＜６１＞、および＜６２＞に記載の合格基準に基づく。薬剤製品はまた、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．６．１４ならびにＵＳＰ＜８５＞および＜１６１＞のエンドトキシン規格を満たす。
【０１１３】
微生物防除を確保すべく設計された製造プロセスおよびヒトに使用する前の薬剤製品の放出を規制する放出規格に基づいて、（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２）−マイクロニードルアレイ完成薬剤製品は、極低生物汚染度製品として規定される。
【０１１４】
重量基準で開示された濃度の（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２）と表４に記載された追加の賦形剤とを有する水性ＰＢＳ緩衝溶液中にマイクロニードルアレイを導入して浸漬塗布することにより、（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２）で被覆されたマイクロニードルアレイを作製した。マイクロニードルの他の被覆方法は、当技術分野で公知である。浸漬工程後、アレイを空気乾燥させる。種々のロットの（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイを試験した。その際、製剤中の（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）のパーセント（ｗ／ｗ）ならびにアレイ上に被覆される化合物の量を変化させた。さまざまなマイクロニードルアレイロットの詳細を表４に示す。いくつかは乾燥剤を用いて、いくつかは用いずに、光保護フォイルパウチ内にパッケージングして、マイクロニードルアレイを個別に供給し、そして４℃で貯蔵する。典型的には、マイクロニードルアレイによる投与の１時間前に、冷蔵（約４℃）から取り出して、室温に平衡化させる。試験０９ＲＡＤ００５および０９ＲＡＤ００６では、室温に達する十分な時間をかけずに、冷蔵庫から取り出した直後にマイクロニードルアレイを適用した。
【０１１５】
用量投与
ラットの皮膚に（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイを適用することにより、経真皮用量送達を評価した。皮膚の準備およびマイクロニードルアレイの適用の標準的手順は、以下のとおりである。
【０１１６】
投与の１日前、電気クリッパーを用いてラットの背側表面上の後肢の真上の領域を剃毛した。次いで、残存する剃毛屑を除去するために、その領域にＮａｉｒ（登録商標）脱毛ローション（Ｃｈｕｒｃｈ  ＆  Ｄｗｉｇｈｔ  Ｃｏ．）を５〜８分間適用した。次いで、湿った布を用いてＮａｉｒ（登録商標）ローションを十分に除去した。翌日、バネ式アプリケーターを用いてマイクロニードルアレイを適用した。マイクロニードルアレイを皮膚に接触した状態で５分間放置した後、除去した。アレイの適用および接触時間の間、ラットを手で拘束した。
【０１１７】
これらの試験全体を通じて、マイクロニードルの適用手順にさまざまな変更を加えて試験した。
【０１１８】
この一群の各試験の投与および適用の条件を表６にまとめる。
【０１１９】
【表６】
0006033280.tif 000007
【０１２０】
血清採取
０９ＲＡＤ００５、０９ＲＡＤ００６、０９ＲＡＤ０１０、０９ＲＡＤ０１１、０９ＲＡＤ０１７、０９ＲＡＤ０１８：
いずれの動物からも過剰採血することなく１５分間の時点で追加のサンプリングを行ってすべての時点を表すような時差スケジュールにより、各ラットから可能な５つすべての目標時点（５分間、１５分間、３０分間、４５分間、９０分間）のうち３つの時点で各動物の血液を採取した。それらの最初の２つの採血では、シリンジおよびニードルを用いてラットの頸静脈からカテーテルを介して約１ｍＬの血液を採取した。最後の血液採取では、ＣＯ２チャンバーで動物を安楽死させて、心臓穿刺により約１ｍＬの血液を採取した。ただちに、２５μＬの２．５ｍｇ／ｍｌアプロチニン（Ｓｉｇｍａ）溶液を含有する血清分離チューブに血液を移した。
【０１２１】
０９ＲＡＤ０３０に対する採血スケジュール：
投与の５、１０、１５、３０、および４５分間後、各ラットから血液を採取した。それらの最初の４つの採血では、シリンジおよびニードルを用いてラットの頸静脈からカテーテルを介して約６００μＬの血液を採取した。最後の血液採取では、ＣＯ２チャンバーで動物を安楽死させて、心臓穿刺により約６００μＬの血液を採取した。ただちに、１２μＬの２．５ｍｇ／ｍｌアプロチニン（Ｓｉｇｍａ）溶液を含有する血清分離チューブに血液を移した。
【０１２２】
０９ＲＡＤ０４８に対する採血スケジュール：
以下の表に示される時点で各ラットから血液を３または４回採取した。最後以外のいずれの時点でも、シリンジおよびニードルを用いてラットの頸静脈からカテーテルを介して約１ｍＬの血液を採取した。最後の血液採取では、ＣＯ２チャンバーで動物を安楽死させて、心臓穿刺により約１ｍＬの血液を採取した。ただちに、２０μＬの２．５ｍｇ／ｍｌアプロチニン（Ｓｉｇｍａ）溶液を含有する血清分離チューブに血液を移した。
【０１２３】
０９ＲＡＤ０５３に対する採血スケジュール：
投与の５、１５、３０、４５、９０、および１２０分間後、各ラットから血液を採取した。それらの最初の５つの採血では、シリンジおよびニードルを用いてラットの頸静脈からカテーテルを介して約５００μＬの血液を採取した。最後の血液採取では、ＣＯ２チャンバーで動物を安楽死させて、心臓穿刺により約５００μＬの血液を採取した。ただちに、１０μＬの２．５ｍｇ／ｍｌアプロチニン（Ｓｉｇｍａ）溶液を含有する血清分離チューブに血液を移した。
【０１２４】
残留物（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の分析
試験０９ＲＡＤ０１０および０９ＲＡＤ０１１を投与するために使用したすべての（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイから、残留物（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を溶出させた。それに加えて、初期アレイ薬剤含有量を確認するために投与に使用されなかった各グループから少なくとも２つのマイクロニードルアレイおよび２つの非被覆アレイ（プラセボマイクロニードルアレイ）から溶出させた。試験０９ＲＡＤ０１８では、投与前に１グループあたり１つの（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイから、（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を溶出させた。以下のプロトコルに従って、（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２溶出を行った。
【０１２５】
鉗子を用いてマイクロニードルアレイをその接着バッキングから除去し、ニードルを下向きにして５ｍＬスナップキャップバイアル（Ｎａｌｇｅｎｅ）中に配置した。アレイが完全に浸漬するように、１ｍＬのＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０抽出溶液（０．２ｇＴｗｅｅｎ／Ｌ  ＰＢＳ）をバイアルに添加した。１００〜１５０振動／分に設定されたオービタルシェーカー上にバイアルを３０分間配置した。次いで、アレイをバイアルから取り出して廃棄した。試験０９ＲＡＤ０１０および０９ＲＡＤ０１１からＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ８０溶液中に溶出された（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有するバイアルを−２０℃で貯蔵した。次いで、サンプルを（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２含有量のＨＰＬＣ分析に使用した。試験０９ＲＡＤ０１８からＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ８０溶液中に溶出された（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有するバイアルを４℃で貯蔵した。次いで、サンプルを（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２含有量のＨＰＬＣ分析に送った。
【０１２６】
投与に使用しなかった少なくとも２つのアレイの平均として各グループのアレイの初期薬剤含有量を決定した。残留物含有量は、残存アレイ上の（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の平均量である。次いで、放出された薬剤負荷のパーセントを以下のように計算した。
％放出＝ペプチドＩＮＩＴＩＡＬ−ペプチドＲＥＳＩＤＵＡＬ）／ペプチドＩＮＩＴＩＡＬ
【０１２７】
サンプルの取扱いおよび貯蔵
凝固させるために、アプロチニンを含有する血清分離チューブ中に血液を室温で約４５分間保持した。凝固し次第、血液を２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。以下で説明されるように、ラジオイムノアッセイによる（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２含有量の分析まで−８０℃で貯蔵するために、血清をマイクロ遠心分離チューブに移した。
【０１２８】
（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２ラジオイムノアッセイ
アッセイ緩衝液の調製：  ２．００ｇのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ）を７５０ｍＬの脱イオン水中に溶解させた。１７．４ｇの第二リン酸カリウム（ＥＭＤ）、９．０ｇの塩化ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）、０．５０ｇのアジ化ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）、および１．００ｍＬのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ）を添加した。１．０Ｍリン酸カリウム（Ｆｉｓｈｅｒ）を用いてｐＨを７．４に調整し、かつ最終体積を１．０Ｌに調整した。
【０１２９】
標準曲線の作成：  ０．１Ｎ酢酸中の０．１ｍｇ／ｍＬアリコートの（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を氷上で解凍した。アプロチニン（０．１ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ）を含有するラット血清（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）中で２０００ｎｇ／ｍＬ希釈を行った。この希釈液を同一の血清中で２５０ｎｇ／ｍＬにさらに希釈した。２５０ｎｇ／ｍＬ溶液を用いて同一の血清中で（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の８ｎｇ／ｍＬ溶液を作製した。最後に、この溶液を逐次２倍希釈して、次の濃度、すなわち、４、２、１、０．５、０．２５、０．１２５、０．０６３、０．０３１ｎｇ／ｍＬを得た。すべての希釈を行って、エタノール抽出まで氷上で保持した。
【０１３０】
サンプル調製：試験血清サンプルを氷上で解凍し、アプロチニン（０．１ｍｇ／ｍＬ）を含有するプール化ラット血清中に希釈した。履歴データに基づいて、０．２５〜２．０ｎｇ／ｍＬの最終予想濃度を与えるように希釈を選択した。
【０１３１】
エタノール抽出：  ２５０μＬの標準（二重試験方式）、希釈サンプル、またはブランク血清（非特異的結合およびマトリックス結合）をマイクロ遠心分離チューブに入れた。リピートピペットを用いて、各サンプル、標準、またはブランクに１ｍＬの室温９５％エタノールを添加した。これらのチューブのすべてを２分間撹拌し、そして４℃で３０分間貯蔵した。次いで、サンプルを４℃、３６００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。各チューブから上清を除去して、新しいマイクロ遠心分離チューブ中に移した。すべてのサンプルを最高温度設定（約６０℃）で３時間真空蒸発させた。乾燥し次第、サンプルを−８０℃で一晩貯蔵した。
【０１３２】
再構成：  サンプルをフリーザーから取り出して、４℃で３０分間配置した。氷上で操作しながら、１００μＬのアッセイ緩衝液を各チューブに添加した。サンプルを３分間撹拌し、次いで、４℃で３０分間貯蔵した。
【０１３３】
抗体添加：  １：１１，０００希釈の（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２ウサギ抗血清、Ｉｐｓｅｎ）をアッセイ緩衝液中に作製した。１００μＬのこの抗体溶液を非特異的結合チューブ以外のすべての再構成サンプルに添加した。サンプルを３０秒間撹拌し、そして４℃で２０〜２４時間貯蔵した。
【０１３４】
プローブ添加：  調製後３０日未満の［１２５Ｉ］−Ｔｙｒｏ−（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２のストックをフリーザーから取り出して解凍した。１０ｍＬのシンチレーション流体中で１分間カウントしたとき１００μＬのプローブ溶液が９，５００〜１１，０００ｃｐｍｓの読み値になるまで、ストックをアッセイ緩衝液中に希釈した。１００μＬのこの溶液をすべてのサンプルチューブに添加した。チューブを３０秒間撹拌し、そして４℃で２０〜２４時間貯蔵した。
【０１３５】
ｎ−プロパノール抽出：  １ｍＬの冷ｎ−プロパノールを各サンプルに添加した。チューブを３０秒間撹拌し、次いで、４℃で１５分間貯蔵した。チューブを４℃、３６００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。最後に、上清を廃棄容器中に注加した。
【０１３６】
サンプルの液体シンチレーション計数：  ２００μＬの０．２Ｎ  ＮａＯＨを各サンプルに添加した。ペレットが完全に溶解されるまでサンプルを約５分間撹拌した。次いで、サンプルを１０ｍＬのシンチレーション流体中に移した。１００μＬの氷酢酸を各シンチレーションバイアルに添加して溶液を中和した。Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ６５００を用いてすべてのサンプルを１分間カウントした。
【０１３７】
データ解析：  Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（著作権）Ｅｘｃｅｌ  ２００８で以下の式を用いて、標準および未知サンプルに対してＲＩＡでＢ／Ｂｏ値を見いだした。
Ｂ／Ｂｏ＝［（Ｙ−ＮＳＢ）／（ＭＢ−ＮＳＢ）］＊１００
式中：
Ｂ／Ｂｏ＝抗体に結合された放射性標識化（［１２５Ｉ］−Ｔｙｒｏ−（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２のパーセント
Ｙ＝標準または未知サンプルの結合（ｃｐｍ）
ＭＢ＝マトリックス結合またはゼロ濃度（ｃｐｍ）
ＮＳＢ＝非特異的結合（ｃｐｍ）
【０１３８】
標準のＢ／Ｂｏ値をＧｒａｐｈＰａｄ（著作権）Ｐｒｉｓｍ４で濃度の対数に対してプロットし、Ｓ字状用量−反応（変動傾き）解析を用いてあてはめ曲線を作成した。この曲線から未知サンプル値を推定した。Ｅｘｃｅｌでは、推定値をｎｇ／ｍＬに変換し、そして希釈倍率を掛け算して各血清サンプルの元の濃度を決定した。希釈倍率で掛け算する前にアッセイの線形範囲内に入る所与のラットに対するすべてのサンプルを平均して、報告濃度を決定した。サンプルに対するすべての希釈がアッセイの線形範囲外に入る場合、サンプルを検出限界超または未満として報告し、平均値から除外した。
【０１３９】
薬動学的（ＰＫ）解析
各時点での血清中平均［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２濃度を用いて、各投与グループに対して、薬動学的パラメーターを決定しうる薬動学的プロファイルを作成した。
【０１４０】
この例外は、試験０９ＲＡＤ０３０であった。この試験では、グループサイズが小さすぎたので（ｎ＝１〜３）、さまざまなアレイ接触時間から暴露の差を確実に決定することはできなかった。各グループあたりより多くのサンプルを有するようにするために、血清中平均［１２５Ｉ］−Ｔｙｒｏ−［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２濃度を正確に標準２０ｍｃｇ／ｋｇ用量に調整し、次いで、１分間アレイ適用動物のすべてを一緒に平均した。同様にして、５分間アレイ適用動物もまた、１グループになった。得られた曲線を用いて薬動学的パラメーターを決定した。
【０１４１】
ＰＫ関数アドイン（Ａｌｌｅｒｇａｎ）を用いたＭｉｃｒｏｓｏｆｔ（著作権）Ｅｘｃｅｌ２００８を用いて、薬動学的プロファイルから、最大濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度までの時間（Ｔｍａｘ）、曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）、および半減期（Ｔ１／２）を計算した。以下の式を用いて相対的生物学的利用能（％Ｆ）を計算した。
％Ｆ＝ＡＵＣ０−ｔ／［ＡＵＣＳＣ＊（Ｄｏｓｅ／２０）］
式中：
％Ｆ＝２０μｇ／ｋｇ皮下用量に対する生物学的利用能、
ＡＵＣ０−ｔ＝マイクロニードルアレイ薬動学的プロファイルの曲線下面積（ｎｇ＊ｍｉｎ／ｍＬ）、
ＡＵＣＳＣ＝旧来の２０μｇ／ｋｇ皮下薬動学的プロファイルの曲線下面積（ｎｇ＊ｍｉｎ／ｍＬ）、
用量＝マイクロニードルアレイ上の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２含有量を平均体重で割り算した値（μｇ／ｋｇ）。
【０１４２】
結果および考察
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ皮膚適用後の種々の時点で、血液サンプルを採取した。ラジオイムノアッセイにより［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２含有量の信頼性のある決定が可能になるように、サンプルをプール化ブランクラット血清中に希釈した。同一日に作成された対照標準曲線からの推定により、各サンプル希釈の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の濃度を決定した。各標準曲線の線形範囲は、アッセイ間でわずかに異なるが、典型的には０．２５〜２．０  ｎｇ／ｍＬである。それらのアッセイの線形範囲の外側に入るサンプルは、分析から除外した。
【０１４３】
個別の血清サンプル中の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の濃度ならびに各時間点に対する平均および標準偏差を表７〜１６に列挙する。平均値を用いて、ＰＫパラメーターが計算される薬動学的曲線を作成することが可能である。
【０１４４】
いくつかの試験からのＰＫプロファイルの比較により、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイは、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の迅速な吸収および排出を有する類似の一定した暴露プロファイルをもたらすことが実証される。９つの試験全体にわたる［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイロットでは、Ｔｍａｘは５〜１５分間で現れ、ｔ１／２は１４〜２７分間であり、試験０９ＲＡＤ００５の半減期は例外で、４３分間であると計算された。
【０１４５】
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２マイクロニードルのロット間で一貫性があることに加えて、これらプロファイルは、旧来の参照ＳＣ注射ＰＫデータに匹敵する。図１は、参照ＳＣプロファイルと一緒にグラフにされた２０μｇ／ｋｇ用量に調整された代表的マイクロニードルアレイのＰＫプロファイル（０９ＲＡＤ０１０グループ１）である。この参照ＳＣデータでは、ｔ１／２は３１分間であり、Ｔｍａｘは１０分間である。
【０１４６】
ｓＭＴＳアレイにより送達された［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の相対的生物学的利用能をＳＣ注射と比較した（表１７）。
【０１４７】
Ｃｍａｘ値は、一般的には、生物学的利用能に比例する。Ｃｍａｘを標準２０μｇ／ｋｇ用量に調整した場合、０９ＲＡＤ００５および０９ＲＡＤ００６からの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２マイクロニードルアレイは、４．２±０．７ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを有していた。これは、２０μｇ／ｋｇ  ＳＣ用量でのＣｍａｘ（８．９ｎｇ／ｍＬ）の４７パーセントである。しかしながら、０９ＲＡＤ０１０、０９ＲＡＤ０１１、０９ＲＡＤ０１７、および０９ＲＡＤ０３０［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイからの平均Ｃｍａｘは、８．９±１．８ｎｇ／ｍＬであり、これは、皮下注射の約１００パーセントである。
【０１４８】
表７〜１７では、「ペプチド」は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を意味し、ＮＡは、血清サンプルを採取しなかったことを示し、ＮＤは、値を決定しなかったことを意味し、ＬＬＯＱは、定量の下限を意味し、そしてＵＬＯＱは、定量の上限を意味する。
【０１４９】
【表７】
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【０１５０】
【表８】
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【０１５１】
【表９】
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【０１５２】
【表１０】
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【０１５３】
【表１１】
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【０１５４】
【表１２】
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【０１５５】
【表１３】
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【０１５６】
【表１４】
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【０１５７】
【表１５】
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【０１５８】
【表１６】
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【０１５９】
【表１７】
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【０１６０】
【表１８】
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【０１６１】
スプラーグドーリーラットにおけるさまざまなアレイ材料およびアレイ接触時間の評価
試験設計
スプラーグドーリーラットにおいていくつかの追加の単回用量薬動学的試験を行った。この試験では、ポリカーボネート（ＰＣ）および液晶ポリマー（ＬＣＰ）のマイクロニードルアレイでさまざまな皮膚接触時間の効果およびさまざまなマイクロニードルアレイ用量負荷の効果を調べた。４０〜６０ｗｔ％［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の水性製剤およびリン酸緩衝生理食塩水をマイクロニードルアレイに被覆した。
【０１６２】
ＰＣおよびＬＣＰのマイクロニードルの一般的特徴は、以下の表１８に示され、非被覆マイクロニードルパッチ（すなわち、アレイは、いかなるペプチド薬剤負荷も含有しなかった）を用いて行った進入深さ試験の結果を呈する。
【０１６３】
【表１９】
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【０１６４】
ＬＣＰマイクロニードルアレイは、射出成形ＵＳＰクラスＶＩ等級液晶ポリマー樹脂（Ｔｉｃｏｎａ、Ｖｅｃｔｒａ（登録商標）ＭＴ１３００）である。アレイは、ディスクの片側に約３１６個の角錐状マイクロ構造を含有する１．２７ｃｍ２の全表面積または約１２．７ｍｍの直径を有する円形ディスクである。ＬＣＰマイクロアレイの画像を図２に示す。
【０１６５】
ＬＣＰアレイでは、各マイクロ構造は、約５００μｍの高さである。マイクロ構造は、約５５０μｍ離間（先端部間）した幾何学的パターンである。マイクロ構造の寸法を有する側面図を図３に示す。
【０１６６】
用量投与
典型的には、投与の１日前、電気クリッパーを用いてラットの背側の後肢の真上の領域を剃毛した。次いで、残存する剃毛屑を除去するために、その領域にＮａｉｒ（登録商標）脱毛ローションを５〜８分間適用した。水で湿らせた布を用いてＮａｉｒローションを完全に除去した。翌日、供給されたバネ式アプリケーターを用いてマイクロニードルアレイを適用した。マイクロニードルアレイは、除去前に皮膚に接触した状態で５分間放置したか、またはほぼ即時（典型的には皮膚接触の２〜３秒後）に除去した。マイクロニードルの適用および接触の間、ラットを手で拘束した。
【０１６７】
【表２０】
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【０１６８】
血清サンプルの採取
ＬＣＰマイクロニードルアレイではマイクロニードルアレイ適用の５、１５、３０、４５、および９０分後に、ＰＣマイクロニードルアレイでは適用の１、５、１５、および３０分後に、各ラットから血液を採取した。それらの最初の４つの採血では、シリンジおよびニードルを用いてラットの頸静脈からカテーテルを介して約６００μＬの血液を採取した。最後の血液採取では、ＣＯ２チャンバーで動物を安楽死させて、心臓穿刺により約６００μＬの血液を採取した。ただちに、１２μＬの２．５ｍｇ／ｍｌアプロチニン（Ｓｉｇｍａ）溶液を含有する血清分離チューブに血液を移した。
【０１６９】
驚くべきことに、１５５３４２−０４１［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ＬＣＰ−マイクロニードルアレイを５分間または約３秒間（０．０５分間）のいずれかでラットに適用したところ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ、およびＴ１／２に基づく類似のＰＫプロファイルが得られた。２つの他のＬＣＰアレイ（１５５３４２−０１６および１５５３４２−０６４）および２つのＰＣマイクロニードルアレイ（１５５３４２−０３３および１５２９８６−０３５）を用いて５分間の適用時間と０．０５分間の適用時間とを比較したところ、類似の結果が得られた。さらに、０．０５分間の装着と５分間の装着との間で個別の動物のデータ値を比較したところ、短い適用時間でも必ずしも変動が増大されるわけではないことが示唆される。このことから、適用後にパッチが所定の位置に放置されるパッチ適用時間は、広範な薬剤用量にわたり有用であることが示唆される。
【０１７０】
以下の表では、ＢＬＱは、定量限界未満を意味する。
【０１７１】
【表２１】
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【０１７２】
【表２２】
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【０１７３】
【表２３】
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【０１７４】
【表２４】
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【０１７５】
【表２５】
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【０１７６】
表２０〜２４のデータに対して単回マイクロニードルアレイ適用後の時間と対比して血清中［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２（ｎｇ／ｍＬ）の平均濃度を示したグラフを図４〜８に示す。
【０１７７】
骨減少ラットへの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２  ＰＣマイクロニードルアレイおよび［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２  ＬＣＰマイクロニードルアレイの繰返し適用後の骨ミネラル密度および骨マイクロ構造の変化の評価
試験設計
この試験では、スプラーグドーリーラットにおいて卵巣摘出（ＯＶＸ）誘発性骨損失モデルで［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ＰＣおよびＬＣＰ−マイクロニードルアレイの効果を調べた。二重エネルギーＸ線吸収測定（ＤＥＸＡ）および骨マイクロ構造（マイクロコンピューター断層撮影（ｍｉｃｒｏＣＴ）による）を用いて骨ミネラル密度（ＢＭＤ）の変化を測定することにより、骨格に及ぼす効果を評価した。
【０１７８】
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の水性製剤およびリン酸緩衝生理食塩水をマイクロニードルアレイに被覆した。
【０１７９】
【表２６】
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【０１８０】
動物
５９匹の雌スプラーグドーリーラット（ＣＲＬ：ＣＤ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）をポリカーボネート通気（４５ＡＣＨ）ケージ内に一匹ずつ収容した。すべてのラットに品質保証された齧歯動物用食餌（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ製の２９１８）および水を不断給餌で提供した。０〜７０％の相対湿度および１２時間明：１２時間暗の周期で住環境を１８〜２６℃に維持した。約１８週齢のラットに卵巣摘出術またはシャム卵巣摘出術を施した。
【０１８１】
用量投与
手術の約６週間後から開始して、マイクロニードルアレイ適用を模擬するようにすべてのラットを毎日１回の取扱いおよび拘束の実験手順に馴化させた。ＤＥＸＡによるＢＭＤのベースライン評価および大腿骨ＢＭＤに基づく治療グループへのランダム化を行う前、４週間にわたり馴化を継続した。表２５に概説される［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ＰＣ−マイクロニードルアレイ、または［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ＬＣＰ−マイクロニードルアレイ、またはプラセボマイクロニードルアレイ、または［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２皮下注射、またはプラセボ皮下注射のいずれかによる毎日１回用量投与。マイクロアレイを皮膚に接触した状態で１分間放置した後、除去した。投与を１４日間行い、次いで、サンプル採取のためにすべてのラットを安楽死させた。
【０１８２】
血清サンプルの採取
投与の１４日目、約３ｍＬの血液を投与の１５分後に採取した。ただちに、６０μＬの２．５ｍｇ／ｍｌアプロチニン（Ｓｉｇｍａ）溶液を含有する血清分離チューブに血液を移した。凝固させるために血液を室温で約４５分間保持した。凝固し次第、血液を２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。ラジオイムノアッセイによる［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の定量前、血清を−８０℃で貯蔵した。
【０１８３】
骨ミネラル密度（ＢＭＤ）
試験品投与の初日および屠殺日、すべての動物のＢＭＤをＤＥＸＡ（ＰＩＸＩｍｕｓ、Ｌｕｎａｒ  Ｃｏｒｐ／ＧＥ）により評価した。提供されたソフトウェアを用いて画像を解析し、脊椎のＬ３〜Ｌ５領域および左大腿骨のＢＭＤを決定した。ベースラインおよび試験終了時の走査を用いて、１４日間の治療後のＢＭＤの変化パーセントを計算した。
【０１８４】
マイクロコンピューター断層撮影
剖検時、左大腿骨およびＬ４〜Ｌ５脊椎を取り出して遊離軟組織を除去した。骨を−８０Ｃで７０％エタノール中に貯蔵した。マイクロＣＴ分析前、大腿骨を骨幹中央部で切断し、サンプル分析チューブ中に充填した。そのほかに、各ラットの椎骨をエタノール浸漬ガーゼで包んで、走査用サンプルチューブ中にスタッキングした。Ｓｃａｎｃｏ  ｍＣＴ４０システム（Ｓｃａｎｃｏ、ＣＨ）を用いて定性的３Ｄ評価を事前に行った。大腿骨骨梁骨の分析では、遠位大腿骨骨幹端の２５０スライスを走査した。これらのうち１５０スライスを評価のために輪郭化した。左右の顆がもはや見えない第１のスライスで分析を開始した。これにより、皮質骨または成長板からの寄与がないことを保証した。骨の骨幹中央部に向って分析を継続した。腰部脊椎の分析のために、成長板がもはや見えない第１のスライスから開始して骨梁骨セクションを分析し、成長板が椎骨の他方の側に現われるまで継続した。分析した骨梁パラメーターには、骨体積密度（ＢＶ／ＴＶ）、連結密度（ＣｏｎｎＤ．）、骨梁数（Ｔｂ．Ｎ）、骨梁厚（Ｔｂ．Ｔｈ）、骨梁中心距離（Ｔｂ．Ｓｐ）、および見掛け骨密度（ＡＢＤ）が含まれていた。
【０１８５】
結果
雌ラットの卵巣摘出により、シャム手術対照と対比してベースライン時に全大腿骨ＢＭＤが約１０％減少し、かつ腰部脊椎ＢＭＤが約１５％減少したことから、ラットにおいて骨減少を誘発する卵巣摘出の効果が確認された（図９）。［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２  ＰＣマイクロニードルアレイまたは［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２  ＬＣＰマイクロニードルアレイを毎日１回繰返し適用したところ、１４日後、対応するプラセボマイクロニードルアレイ対照と比較して、全大腿骨ＢＭＤ（図９）および腰部脊椎ＢＭＤ（図１０）の顕著な増大が見られた。［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２皮下注射（図９および１０）を用いて、大腿骨ＢＭＤおよび腰部脊椎ＢＭＤの類似の増大が観測された。骨ミネラル密度が迅速に回復したことから、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を含有するアレイは、骨粗鬆症などの骨ミネラル密度の減少に関連する疾患の予防および治療に、ならびに製品の効果および同化性がとくに迅速であるので、骨折および／または破損の治癒に有用であることが明確に示唆される。
【０１８６】
シャム対照と比較してＯＶＸラットの大腿骨骨幹端では、ベースライン時、ＢＶ／ＴＶ、Ｔｂ．Ｎ、およびＴｂ．ＴｈをはじめとするマイクロＣＴにより評価される骨梁骨マイクロ構造パラメーターは減少し、一方、Ｔｂ．Ｓｐは増加する（表２６）。腰部脊椎の骨マイクロ構造パラメーターでも、ベースラインＯＶＸラットにおける類似の変化が観察される（表２７）。［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２  ＰＣまたは［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２  ＬＣＰのマイクロニードルアレイの毎日１回の適用を１４日間繰り返したところ、大腿骨骨幹端および腰部脊椎の両方で、これらの変化が部分的に逆転して、ＢＶ／ＴＶ、ＴＢ．Ｎ、およびＴｂＴｈは増加し、一方、Ｔｂ．Ｓｐは減少した（表２６および２７）。これらの骨マイクロ構造パラメーターの変化の大きさは、皮下注射による［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の毎日１回の繰返し投与で観察されたものに類似していた（表２６および２７）。そのほかに、マイクロＣＴにより測定された骨密度はまた、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２  ＰＣまたは［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２  ＬＣＰのマイクロニードルアレイの適用後、大腿骨骨幹端および腰部脊椎の骨でも増加した（表２６および２７）。
【０１８７】
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の血清中濃度を投与の１５分後に測定したところ、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２  ＰＣマイクロニードルアレイで治療したラットでは、血清中濃度は１７．２±５．９ｐｇ／ｍｌであり、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２  ＬＣＰマイクロニードルアレイで治療したラットでは、血清中濃度は１４．０±９．２ｐｇ／ｍｌであり、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２皮下注射で治療したラットでは、１０．８±３．６ｐｇ／ｍｌであった。
【０１８８】
【表２７】
0006033280.tif 000028
【０１８９】
【表２８】
0006033280.tif 000029
【０１９０】
閉経後女性における［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２ポリカーボネート被覆マイクロアレイの薬動学的挙動の臨床試験評価
試験設計
【０１９１】
【表２９】
0006033280.tif 000030
【０１９２】
５４〜５８ｗｔ％［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の水性製剤およびリン酸緩衝生理食塩水を用いて、アレイを作製した。
試験したアレイ負荷投与量
アレイ１：  １００μｇ／アレイ±１５μｇ／アレイ（平均９０μｇ／アレイ）
アレイ２：  １５０μｇ／アレイ±２２．５μｇ／アレイ（平均１４９μｇ／アレイ）
アレイ３：  ２００μｇ／アレイ±３０μｇ／アレイ（平均２１１μｇ／アレイ）
【０１９３】
試験設計および方法：
これは、健常閉経後女性における被覆経真皮マイクロアレイとして提供された［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２のランダム化試験、二重盲検試験、プラセボ対照試験、漸増単回用量安全性試験、薬動学的試験、および耐容性試験である。登録被験体は、試験期間全体を通じて［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２または［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ−プラセボまたは［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２  ８０μｇ皮下（ｓｃ）注射への３までの単回用量暴露を受けるであろう。  
【０１９４】
各投与前に被験体をランダム化して３つの試験期間および１３の試験グループを計画する。第１の試験期間では、４つの装着時間変数グループが完成されるであろう。そのうえさらに、６つの被験体は、皮下投与注射で８０μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の投与を受けるであろう。試験期間２および３では、漸増用量の投与を受ける３つのグループが存在するであろう。第１の試験グループ内では、３２の被験体が、経真皮マイクロアレイに対してさまざまな装着時間の４つのサブグループの１つにランダム化されるであろう。ＴＤマイクロアレイの可能な装着時間は、５、１５、３０、および６０分間であり、一方、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイの濃度は、１００μｇで一定に保持されるであろう。５つの各サブグループ内では（試験期間１）、６つの被験体が、経真皮マイクロアレイを介して［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイの適用を受け、かつ２つの被験体が、対応する［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ−プラセボの適用を受け、かつ６つの被験体が、皮下投与注射で８０μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の投与を受けるであろう。次の用量に進む前に、それに続くより高い用量への漸増に好適であるかに関して、より前のグループに登録された被験体からの安全性データ、耐容性データ、および薬動学的データが精査されるであろう。２４の被験体を登録する試験グループ２では、１８の被験体が、経真皮マイクロアレイを介して［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイの適用を受けるように無作為に帰属され、４つの被験体が、対応する［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ−プラセボの適用を受け、そして２つの被験体が、皮下投与注射用の８０μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２のＳＣ注射として投与される［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の投与を受けるであろう。１６の被験体を登録するグループ３では、６つの被験体からなる２つのグループが、臍周囲部または上腕外側に適用される［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイの適用を受けるように無作為に帰属され、一方、２つの被験体が、これらの各部位の１つで、対応する［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１���３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ−プラセボの適用を受けるであろう。それに加えて、２つの追加の被験体が、皮下投与注射用の８０μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の標準ＳＣの投与を受けるであろう。
【０１９５】
１００μｇ［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイの生物学的利用能が５０％超であれば、２００μｇ用量は投与されず、６６％超であれば、１５０μｇ用量は投与されないであろう。
【０１９６】
各期間および各グループに登録すべく計画される用量および被験体数を表２９に示す。
【０１９７】
【表３０】
0006033280.tif 000031
【０１９８】
被験体の安全性を確保するために、標準安全性評価が含まれる。この安全性評価には、理学的検査、生命徴候、１２リードディジタルＥＣＧ、臨床検査、ならびに局所耐容性および有害事象のモニターおよび記録が含まれる。
【０１９９】
薬動学的（ＰＫ）解析では、次の時間、すなわち、投与前、ならびに投与の５、１０、１５、２０、３０、および６０分間後、１．５、２、３、４、６、８、および１２時間後に［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の血漿中濃度を測定するために、２４時間にわたり合計１５の静脈血サンプルが採取されるであろう。最終サンプルは、試験医薬の最後の投与の２４時間後に採取されるであろう。
【０２００】
被験体の数：  治療および試験手順を終了する３８の被験体を得るのに十分な数の適格被験体が登録されるであろう。
【０２０１】
投与される治療剤：  ［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ（１００μｇ、１５０μｇ、および２００μｇ）は、アプリケーターで使用するために自己接着性パッチに装着された被覆経真皮アレイとして供給されるであろう。
【０２０２】
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ−プラセボは、同様に、バネ式アプリケーターで使用するために自己接着性パッチに装着された被覆経真皮アレイの形態で供給されるであろう。
【０２０３】
８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２薬剤製品は、酢酸を用いてｐＨ５．１に調整された５ｍｇ／ｍＬの酢酸ナトリウム三水和物および５ｍｇ／ｍＬのフェノール（保存剤）中に２ｍｇ／ｍＬの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２（遊離塩基）を含有する複数回用量カートリッジ（１．５ｍＬ）として供給される。
【０２０４】
ペン型注射器は、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｐｅｎ  ＩＩデバイスの変形型であり、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２をカートリッジにあらかじめ充填して使用できることが確認されている。
【０２０５】
データ解析：
薬動学的解析：
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の個々の血漿中濃度は、用量グループおよびサンプリング時間ごとに個別に表に示され、事実に基づいてまとめられるであろう。個々のおよびまとめたプロファイルもまた、用量ごとにプロットされるであろう。［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の血漿中濃度−時間プロファイルは、ノンコンパートメント法を用いて分析されるであろう。用量レベルごとに、相対的生物学的利用能が、用量規格化ＡＵＣｉｎｆ値の比として以下のように計算されるであろう。
［ＡＵＣｉｎｆ（経真皮）／用量（経真皮）］／［ＡＵＣｉｎｆ（ＳＣ）／用量（ＳＣ）］。
【０２０６】
試験集団の選択
被験体の数
治療および試験手順を終了する３８の被験体を得るのに十分な数の適格被験体が登録されるであろう。
【０２０７】
選択基準
被験体は、この試験に参加する資格を有するために以下の選択基準のすべて満たさなければならない。
【０２０８】
被験体は、年齢５０〜８０歳（両端の値を含む）の健常閉経後女性である。この試験の目的では、閉経後は、≧２４ヶ月間の自然無月経（摂食障害や他の原因に関係しない）、または血清中濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベル≧４０ｍＩＵ／ｍＬで≧６ヶ月間の自然無月経、または子宮摘出を伴ってまたは伴わずに両側卵巣摘出手術の６週間後として定義される。
【０２０９】
被験体は、病歴および理学的検査（生命徴候を含む）により判定したときに良好な全般的健康状態にあり、かつ研究者の意見として臨床的に有意な異常の証拠が見られない。
【０２１０】
被験体は、スクリーニング期間中、１２．０ｇ／ｄＬ超のヘモグロビン値を有する。
【０２１１】
被験体は、スクリーニング期間中、血清中リン、ＰＴＨ（１−８４）、および血清中全カルシウムを正常範囲内に有する。
【０２１２】
被験体は、スクリーニング受診時、正常な血清中アルカリホスファターゼを有するか、または異常であるが臨床的に有意でなければ、正常な血清中骨特異的アルカリホスファターゼを有する。
【０２１３】
被験体は、≧９ｎｇ／ｍＬの２５−ヒドロキシビタミンＤを有する。
【０２１４】
被験体は、研究者の意見として臨床的に有意ないかなる異常もなければ、すべての他のスクリーニング試験およびベースライン臨床検査試験を受ける。
【０２１５】
スクリーニング時に得られる安静時の１２リード心電図は、次の範囲、すなわち、ＰＲ：≧１２０かつ≦２２０ｍｓ、ＱＲＳ≦１２０ｍｓ、ＱＴｃ（バゼット補正）≦４７０  ｍｓの臨床的に有意な異常を示さない。不完全右脚ブロック（ＩＲＢＢＢ）および左脚前枝ヘミブロック（ＬＡＨ）は、許容可能である。
【０２１６】
スクリーニング時、被験体の収縮期血圧は、≧１００かつ≦１５５ｍｍＨｇであり、拡張期血圧は、≧４０かつ≦９５ｍｍＨｇであり、さらに心拍数は、≧４５かつ≦９０ｂｐｍである。
【０２１７】
被験体は、少なくとも１２０のポンド（５４．５ｋｇ）の体重であり、かつＭｅｔｒｏｐｏｌｉｔａｎ  Ｌｉｆｅ  Ｉｎｓｕｒａｎｃｅ  Ｃｏｍｐａｎｙの表による身長および体格に基づく理想体重（スクリーニングの）の−２５％〜＋３０％以内である。
【０２１８】
被験体は、書面によるインフォームドコンセントフォームを読み、理解し、そして署名した。
【０２１９】
除外基準
以下の除外基準のいずれかを満たす被験体は、試験に参加する資格がない。
【０２２０】
一般的除外基準：
被験体は、臨床的に有意な慢性もしくは再発性の腎疾患、肝疾患、肺疾患、アレルギー疾患、心血管疾患、胃腸疾患、内分泌疾患、中枢神経系疾患、血液学的疾患、もしくは代謝性疾患、または免疫学的障害、情動障害、および／もしくは精神障害の履歴を有する。
【０２２１】
被験体は、骨粗鬆症、パジェット病、もしくは他の代謝性骨疾患（たとえば、ビタミンＤ欠乏症もしくは骨軟化症）と診断されたか、または最初のスクリーニング受診の１年前以内に非外傷性骨折を起こした。
【０２２２】
被験体は、過去５年以内に尿路結石症の履歴を有する。
【０２２３】
被験体は、スクリーニング期間中、痛風の履歴または尿酸値＞７．５ｍｇ／ｄＬを有する。
【０２２４】
患者は、仰臥位から立位に移行したときに（５分間の横臥位および３分間の立位）収縮期血圧の２０ｍｍＨｇ以上の減少もしくは拡張期血圧の１０ｍｍＨｇ以上の減少および／またはなんらかの症候性低血圧を有する。
【０２２５】
被験体は、研究者の意見として、被験体に脅威もしくは危害を与えたりまたは臨床検査結果もしくは試験データ解釈を曖昧にしたりするおそれのある急性疾病を有する。
【０２２６】
被験体は、試験の１日目の８週間前以内に献血したもしくは５０ｍＬ超の失血を起こしたか、または１日目の７日前以内に血漿献血（アフェレーシス）を行った。
【０２２７】
被験体は、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）−１、もしくはＨＩＶ−２に対して陽性であることが知られているか、またはＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎抗体（ＨＣＶ−Ａｂ）、もしくはＨＩＶのスクリーニングで陽性の結果を有する。
【０２２８】
被験体は、以前に、なんらかの理由でこの試験でランダム化、投与、または継続中断された。
【０２２９】
医薬関連の除外基準：
被験体は、試験材料または関連化合物のいずれかに対して過敏性の既往歴を有する。
【０２３０】
被験体は、特定の医薬を除いて、ビスホスホネートおよびエストロゲンまたはエストロゲン誘導体をはじめとする慢性ベースのなんらかの医薬を使用する。
【０２３１】
被験体は、試験医薬の初回用量投与の７２時間前以内に、特定の医薬を除いて、市販の処方箋なしで買える製剤またはハーブサプリメントもしくはホメオパシーサプリメントをはじめとするなんらかの医薬の投与を受けた。
【０２３２】
被験体は、試験医薬の初回投与の９０日前以内に、全身麻酔剤または［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２以外の研究剤の投与を受けた。
【０２３３】
医学研究者により判定したとき、試験手順または拘束について理解する気がないかまたは理解できない。
【０２３４】
生活習慣関連の除外基準：
被験体は、異常栄養状態（異常な食事、過剰または不自然なビタミン摂取、吸収不良、有意な最近の体重変化）を有する。
【０２３５】
被験体は、１日１０本超のタバコを喫煙する。被験体は、臨床施設に拘束されている間、いかなるニコチン含有製品の摂取も認められないであろう。
【０２３６】
被験体は、スクリーニング受診の２４ヶ月以内に、アルコール乱用、違法薬物使用、または薬物乱用の履歴を有する。
【０２３７】
被験体は、尿中薬物／アルコール検査が陽性である。
【０２３８】
被験体の取消し
被験体は、医療を侵害することなく、なんらかの理由で任意の時点で試験を取り消す権利を有することが通知されるであろう。研究者もまた、以下の理由のいずれかで試験から被験体を取り消す権利を有する。
・有害事象。
・治療拒否。
・被験体要望。
・試験手順終了不能。
・追跡不能。
・ノンコンプライアンス。
【０２３９】
被験体が試験の取消しまたは継続中断を行う場合、試験の取消しの理由は、元の文書および症例報告書に記録されるものとする。試験終了前に取り消された被験体はすべて、試験グループに予定された投与後試験評価を終了するように奨励すべきである。試験医薬が投与された後、投与が原因で試験を取り消す被験体は、研究者の自由裁量により医療モニターとの協議後に交換してもよい。
【０２４０】
被験体の交換
グループ１、２、および３で投与グループあたりそれぞれ３８、２４、および１６の被験体の登録を達成するうえで不十分な被験体が存在する場合、追加の被験体を補充してもよい。
【０２４１】
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイおよび［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ−プラセボが供給されるであろう。試験医薬を投与するための経真皮マイクロアレイ、カートリッジ、およびニードルもまた、試験部位に供給されるであろう。試験薬剤は、薬剤師により個々の患者に対して調製されるであろう。
【０２４２】
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２は、マイクロニードルアレイを用いて経皮投与に供すべく、アレイあたり１００、１５０、または２００μｇのいずれかの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２が送達されるように、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）のみで製剤化された。マイクロニードルアレイは、全身送達を達成すべく、皮膚に直接に薬剤が被覆および適用されるように設計された３６６マイクロニードル（高さ５００μｍ）アレイである。アレイパッチは、５．５ｃｍ２の全表面積または約２７ｍｍの直径を有する。
【０２４３】
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆マイクロニードルアレイ（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ）は、バネ式アプリケーター上に充填すべくカラーアセンブリー内に封入されるであろう。［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイは、適用の１時間前に冷蔵から取り出されるであろう。次いで、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２マイクロニードルアレイは、被験体に投与すべく薬剤師または試験員によりアプリケーター上に充填されるであろう。各［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２マイクロニードルアレイは、１００μｇ、１５０μｇ、または２００μｇのいずれかの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆される。
【０２４４】
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ−プラセボ：リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）は、マイクロニードルアレイを用いて経皮投与に供すべくプラセボとして製剤化された。ＰＢＳ被覆マイクロニードルアレイ（プラセボマイクロニードルアレイ）は、バネ式アプリケーター上に充填すべくカラーアセンブリー内に封入されるであろう。プラセボマイクロニードルアレイは、適用の１時間前に冷蔵から取り出されるであろう。次いで、プラセボマイクロニードルアレイは、被験体に投与すべく薬剤師または試験員によりアプリケーター上に充填されるであろう。
【０２４５】
試験医薬の投与
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイおよび［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ−プラセボは、二重盲検方式で投与されるであろう。被験体は、試験医薬の投与を受ける前に少なくとも８時間にわたり一晩絶食するであろう。
【０２４６】
グループ１では適切な時点で、各被験体は、試験員による臍周囲部への経真皮マイクロアレイの単回適用または単回皮下注射を介して試験医薬が与えられるであろう。グループ１に参加する被験体は、経真皮投与される［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイもしくは［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ−プラセボまたは皮下投与される８０μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の投与を受けるべくランダム化されるであろう。［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイまたは［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ−プラセボの経皮適用にランダム化された被験体は、４つの装着時間（５、１５、３０、および６０分間、各グループ中、６つの活性治療および２つのプラセボ）の１つに帰属されるであろう。また、６つの被験体は、皮下投与注射用される８０μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２にランダム化されるであろう。
【０２４７】
グループ２ａの被験体は、経真皮送達される［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２マイクロニードルアレイまたは皮下投与注射される８０μｇの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２のいずれかの投与を受けるようにランダム化されるであろう。１００μｇ［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイの生物学的利用能が６６％超であれば、１５０μｇ用量は投与されないであろう。経皮適用に対してランダム化されたものは、２つの解剖学的位置の１つで、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイまたは１５０μｇ［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ−プラセボのいずれかの適用を受けるであろう。６つの被験体は、臍周囲部にマイクロアレイを装着するようにランダム化され（グループ２ａ）、６つの被験体は、前上腿でマイクロアレイを受容するようにランダム化されるであろう（グループ２ｂ）。１名のプラセボ患者は、解剖学的部位のそれぞれにランダム化され、グループ２ａでは合計で１２の活性被験体、２つのプラセボ被験体になるであろう。さらに８つの被験体は、グループ２ｃにランダム化され、これらのうち６つの被験体は、臍周囲部に２４時間適用すべく経真皮送達を介して１００μｇの用量で［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイまたは［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ−プラセボのいずれかの投与を受けるであろう。
【０２４８】
試験薬剤の投与前、その領域が損なわれてないことを保証するために、適用部位を検査すべきである。各適用部位は、経真皮デバイスの除去直後または注射直後、マイクロアレイ適用または皮下注射が行われた１時間後および２４時間後、グレード付けされるであろう。２４時間の装着時間に対してランダム化されたグループ２ｃの患者では、患者は、マイクロアレイの除去の２４時間後、最終的な局所耐容性評価のために診療所に戻す必要があろう。３のグレードを有すると評価されたいずれかの投与部位に対しても、皮膚刺激が安定化または消散するまで、評価が２４時間間隔で継続されるであろう。
【０２４９】
経真皮マイクロアレイおよびカラーアプリケーター上に充填する前、マイクロアレイを目視検査されるべきである。マイクロアレイまたはカラーのはいずれかに損傷が見られる場合、そのマイクロアレイを使用すべきでなく、新しいアレイを選択すべきである。
【０２５０】
併用医薬
被験体が初期スクリーニング受診前の１ヶ月にわたり安定用量を摂取しかつ試験全体を通じて同一用量を維持するかぎり、ビタミンＤ（＜＝８００ＩＵ／日）、カルシウムサプリメント（≦１０００ｍｇ／日）、および低用量アスピリン（心血管疾患の予防のために≦８１ｍｇ／日）は、許容可能である。被験体が少なくとも６ヶ月間にわたり安定用量を摂取しかつ試験全体を通じて同一用量を維持するかぎり、甲状腺置換療法は、許容される。被験体が少なくとも３ヶ月間にわたり安定用量を摂取しかつ試験全体を通じて同一用量を維持するかぎり、血中コレステロールレベルを低減するためのスタチンは、許容される。
【０２５１】
被験体は、試験期間中、研究者の事前の許可を受けずに市販の医薬、ハーブ医薬、または高用量ビタミンをはじめとするいかなる他の医薬をも摂取すべきでない。頭痛または軽度の不快感に対する市販の医薬（たとえば、イブプロフェンまたはアセトアミノフェン）のときどきの使用は、研究者が検討したのであれば許容され、ＣＲＦに記録される。
【０２５２】
試験期間中、被験体がいずれかの他の医薬を摂取することが必要になった場合、特定の医薬および効能は、研究者により検討されなければならない。試験期間中に摂取された併用医薬はすべて、元の文書に記録され、被験体の症例報告書に転記されなければならない。
【０２５３】
禁止医薬
被験体は、１日目に投与する７２時間前以内では、認められた医薬（併用医薬）を除いて、市販の処方箋なしで買える医薬を含むいかなる医薬をも摂取することができない。
【０２５４】
それに加えて、過去の３ヶ月以内に全身麻酔を受けたか、試験医薬の初回投与の９０日前以内に研究薬剤の投与を受けたか、慢性ベース（第６．１節で許容されたもの以外）でなんらかの医薬の投与を受けたか、または異常栄養状態（異常な食事、過剰または不自然なビタミン摂取、吸収不良）を有する場合、被験者は、試験の資格がない。
【０２５５】
血液サンプルの採取
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の血漿中濃度を測定するために、合計１５の静脈血サンプルが採取されるであろう。ＰＫ血液サンプルは、できるかぎり厳密な時点で採取すべきである。２つの５ｍＬサンプルがバキュテーナーチューブ中に採取され、採取直後、氷水浴に入れられるであろう。血漿サンプルの遠心分離、貯蔵、および輸送のための厳密な手順は、個別の文献に詳述されるであろう。血漿サンプルは生物分析の実験室への輸送の前に−８０℃で貯蔵されるだろう。静脈血サンプルは、以下のように採取されるであろう。
試験日Ｐ１−Ｄ１、Ｐ２−Ｄ１、およびＰ３−Ｄ１
投与前、ならびに投与の５、１０、１５、２０、３０、６０分、１．５、２、３、４、６、８、および１２時間後。
試験日Ｐ１−Ｄ２、Ｐ２−Ｄ２、およびＰ３−Ｄ２
試験医薬投与の２４時間後の朝、単一の静脈血サンプルが採取されるであろう。
各血液採取の実際の時間が記録されるであろう。
【０２５６】
薬力学的（ＰＤ）評価
血液サンプルの採取
静脈血サンプルは、以下の時点で、全カルシウムおよびリンを測定するために採取されるであろう。
試験日Ｐ１−Ｄ１、Ｐ２−Ｄ１、およびＰ３−Ｄ１
投与前、ならびに投与の０．５、１、２、３、４、６、８、および１２時間後。
試験日Ｐ１−Ｄ２、Ｐ２−Ｄ２、およびＰ３−Ｄ２
試験医薬投与の２４時間後の朝、単一の静脈血サンプルが採取されるであろう。
以下の時点で１．２５ヒドロキシビタミンＤを測定するための静脈血サンプル：
試験日Ｐ１−Ｄ１、Ｐ２−Ｄ１、およびＰ３−Ｄ１
投与前ならびに投与の３および１２時間後。
試験日Ｐ１−Ｄ２、Ｐ２−Ｄ２、およびＰ３−Ｄ２
試験医薬投与の２４時間後の朝、単一の静脈血サンプルが採取されるであろう。
【０２５７】
薬動学的解析
ＰＫパラメーターは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０１以降（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐ，Ｃａｒｙ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）およびＳＡＳ（商標）  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．１以降（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）を用いてノンコンパートメント法により誘導されるであろう。以下のＰＫパラメーターが推定されるであろう。
・ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）
・Ｃｍａｘ（Ｔｍａｘ）の経験的時間さらには［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の定量可能な濃度を有する最後のサンプルの時間（Ｔｌａｓｔ）
・明確に規定される場合、片対数血漿中レベル曲線の最終相の線形回帰により推定される見掛けの排出速度定数（λｚ）。
・ｌｎ２／λｚとして決定される見掛けの排出半減期（ｔ１／２ｚ）
・線形ｌｏｇ台形公式により推定される時間０から最後の実験点までの血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）
・線形ｌｏｇ台形公式により推定される時間０から∞までの血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０−∞）。ＡＵＣ０−∞＝ＡＵＣ０−ｔ＋Ｃｔ／λｚ、式中、Ｃｔは最終測定可能濃度である。
・線形ｌｏｇ台形公式により推定される時間０から２４ｈｒまでの血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣτ）
・＝用量／ＡＵＣ０−∞として計算される血管外血漿クリアランス（ＣＬ／Ｆ）
＝ＣＬ／Ｆ／λｚとして計算される血管外分布容積（Ｖｄ／Ｆ）。
【０２５８】
さらに、用量レベルごとに、相対的生物学的利用能が、用量規格化ＡＵＣ０−∞値の比：［ＡＵＣ０−∞（経真皮）／用量（経真皮）］／［ＡＵＣ０−∞（ＳＣ）／用量（ＳＣ）］として計算されるであろう。
【０２５９】
分析方法
ヒト血漿中［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の定量は、検証されたイムノアッセイ法を用いて行われるであろう。
【０２６０】
【表３１】
0006033280.tif 000032
【０２６１】
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１００μｇからのピーク［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２暴露は、Ｃｍａｘから決定したとき、参照治療（８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２）の４５％〜７３％の範囲内であった。全暴露は、ＡＵＣ０−∞から決定したとき、参照治療の１１％〜１８％であった。
【０２６２】
平均のＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、およびＡＵＣ０−∞の値の差は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ治療と参照治療との間で、ほとんどの場合、統計的に有意であった（ｐ値＜０．０５）。
【０２６３】
【表３２】
0006033280.tif 000033
【０２６４】
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１５０μｇからのピーク［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２暴露は、Ｃｍａｘから決定したとき、参照治療（８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２）の約６２％であった。全暴露は、ＡＵＣ０−∞から決定したとき、参照治療の１７％〜２３％であった。
【０２６５】
平均のＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、およびＡＵＣ０−∞の値の差は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ治療と８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２との間で、ほとんどの場合、統計的に、有意であった（ｐ値＜０．０５）。
【０２６６】
前上腿部に適用された［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１５０μｇからのピーク［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２暴露は、Ｃｍａｘから決定したとき、参照治療（臍周囲部に適用された［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１５０μｇ）の約９９％であった。全暴露は、ＡＵＣ０−∞から決定したとき、参照治療の１３３％であった。
【０２６７】
平均のＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、およびＡＵＣ０−∞の値の差は、臍周囲部に適用された［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１５０μｇと前上腿部に適用された［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１５０μｇとの間で、統計的に有意でなかった（ｐ値＞０．０５）。
【０２６８】
【表３３】
0006033280.tif 000034
【０２６９】
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ２００μｇからのピーク［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２暴露は、Ｃｍａｘから決定したとき、参照治療（８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２）の６７％〜９７％の範囲内であった。全暴露は、ＡＵＣ０−∞から決定したとき、参照治療の１６％〜２７％であった。
【０２７０】
平均のＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、およびＡＵＣ０−∞の値の差は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ治療と８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２との間で、ほとんどの場合、統計的に、有意であった（ｐ値＜０．０５）。
【０２７１】
上腕外側（三角筋）部に適用された［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ２００μｇからのピーク［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２暴露は、Ｃｍａｘから決定したとき、参照治療（臍周囲部に適用された［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ２００μｇ）の約１４５％であった。全暴露は、ＡＵＣ０−∞から決定したとき、参照治療の１７４％であった。
【０２７２】
平均のＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、およびＡＵＣ０−∞の値の差は、臍周囲部に適用された［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ２００μｇと上腕外側（三角筋）部に適用された［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ２００μｇとの間で、統計的に有意でなかった（ｐ値＞０．０５）。
【０２７３】
相対的生物学的利用能（Ｆｒｅｌ）：
単回ＳＣ注射で臍周囲部に投与された８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２と比較した−ｓＭＴＳ治療の相対的生物学的利用能（Ｆｒｅｌ）の結果は、以下の表に示される。
【０２７４】
【表３４】
0006033280.tif 000035
【０２７５】
単回ＳＣ注射で臍周囲部に投与された８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２と比較した［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ治療の相対的生物学的利用能は、１５分間の装着時間で臍周囲部に投与された２００μｇ［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２（治療３Ａ）の後の約６％から６０分間の装着時間で臍周囲部に投与された１００μｇ［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２（治療１Ｄ）の後の約２０％までの範囲内であった。
【０２７６】
用量比例性の解析
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ治療の用量比例性の解析の結果は、以下の表に示される。
【０２７７】
【表３５】
0006033280.tif 000036
【０２７８】
ＰＫパラメーターの９５％ＣＩは、１の値を含有しなかったことから、１５分間の装着時間で臍周囲部に適用された３つの治療（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１００μｇ（治療１Ｂ）、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１５０μｇ（治療２Ａ）、および［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ２００μｇ（治療３Ａ））の用量比例性の欠如が示唆される。さらに、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ用量に対する用量比、予想および観測の暴露比、ＰＫパラメーターの回帰線の負の傾き、ならびにＰＫパラメーターＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ、およびＡＵＣ０−∞の提示値から、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２への暴露は、投与された［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２マイクロニードルアレイ用量の比例性から予測されるよりも低いことが示唆される。
【０２７９】
薬力学的結果：
ＰＤマーカーの結果を提示する際、ベースライン調整という用語は、ベースラインからの変化を意味すべく使用される。
【０２８０】
血清中全カルシウム
試験期間１および２４時間の装着時間を有する試験期間２の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２マイクロニードルアレイ１００μｇ（治療２Ｃ）
臍周囲部に適用された５分間〜２４時間の範囲内の装着時間を有する［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２マイクロニードルアレイ１００μｇおよび８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２（治療１Ｅ）の後のベースライン調整血清中全カルシウム濃度は、サンプリング間隔のほとんどの部分でベースラインレベルを超えて存在し、投与の約８時間後まで、プラセボレベルを超えて存在した。ベースライン調整血清中全カルシウム濃度は、投与後約８時間にわたり他の治療と比較して治療１Ｅの後で最も高かった。
【０２８１】
平均のベースライン調整血清中全カルシウム濃度は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ治療の後、−０．１〜０．３ｍｇ／ｄＬの範囲内であり、治療１Ｅの後、０．１〜０．４、およびプラセボの後、−０．１〜０．３  ｍｇ／ｄＬの範囲内であった。血清中全カルシウム濃度（λｍａｘ）のベースラインからの平均最大変化は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ治療の後、０．３〜０．５ｍｇ／ｄＬ、治療１Ｅの後、０．５ｍｇ／ｄＬ、プラセボの後、０．０であった。
【０２８２】
試験期間２
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１５０μｇ（臍周囲部［治療２Ａ］および前上腿部［治療２Ｂ］に適用された）および８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２（治療２Ｄ）の後のベースライン調整血清中全カルシウム濃度は、一般的には、投与後約８時間までベースラインレベルを超えて存在した。最大のベースライン調整血清中全カルシウム濃度は、治療２Ｄの後、生じた。ベースライン調整血清中全カルシウム濃度は、一般的には、両方とも１５分間の装着時間で、治療２Ｂの投与と比較して治療２Ａの投与後、より高かった。
【０２８３】
平均のベースライン調整血清中全カルシウム濃度は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１５０μｇの後、０．０〜０．３ｍｇ／ｄＬの範囲内であり、治療２Ｄの後、０．２〜０．５ｍｇ／ｄＬ、およびプラセボの後、０．０〜０．３ｍｇ／ｄＬの範囲内であった。血清中全カルシウム濃度のベースラインからの平均最大変化（Δｍａｘ）は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１５０μｇの後、０．３〜０．４ｍｇ／ｄＬ、治療２Ｄの後、０．６ｍｇ／ｄＬ、およびプラセボの後、０．２ｍｇ／ｄＬの範囲内であった。
【０２８４】
０．０〜０．３ｍｇ／ｄＬの範囲内である平均のベースライン調整血清中全カルシウム濃度は、治療２Ａおよび２Ｂの後、類似していた。治療２Ａの後の０．４ｍｇ／ｄＬの平均Δｍａｘ値は、治療２Ｂの後の０．３ｍｇ／ｄＬの平均Δｍａｘ値と同程度だった。
【０２８５】
試験期間３
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ２００μｇ（臍周囲部［治療３Ａ］および上腕外側［三角筋］部域［治療３Ｂ］に適用された）および８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２（治療３Ｃ）の後のベースライン調整血清中全カルシウム濃度は、主に、サンプリング間隔全体を通じてベースラインレベルを超えておよび投与後約８時間までプラセボレベルを超えて維持された。ベースライン調整血清中全カルシウム濃度は、一般的には、両方とも１５分間の装着時間で、治療３Ａの投与と比較して治療３Ｂの投与後、より高かった。
【０２８６】
平均のベースライン調整血清中全カルシウム濃度は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ２００μｇの後、０．０〜０．３ｍｇ／ｄＬの範囲内であり、治療３Ｃの後、−０．５〜０．１ｍｇ／ｄＬ、およびプラセボの後、−０．３〜０．２ｍｇ／ｄＬの範囲内であった。血清中全カルシウム濃度のベースラインからの平均最大変化（Δｍａｘ）は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ２００μｇの後、０．０〜０．３ｍｇ／ｄＬ、治療３Ｃの後、−０．５ｍｇ／ｄＬ、プラセボの後、０．０であった。
【０２８７】
平均のベースライン調整血清中全カルシウム濃度は、治療３Ａの後、−０．２〜０．３ｍｇ／ｄＬの範囲内であり、治療３Ｂの後、０．０〜０．３ｍｇ／ｄＬの範囲内であった。平均Δｍａｘ値は、治療３Ａの後、０．０、および治療３Ｂの後、０．３ｍｇ／ｄＬであった。
【０２８８】
血清中リン
試験期間１および２４時間の装着時間を有する試験期間２の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２マイクロニードルアレイ１００μｇ（治療２Ｃ）
【０２８９】
臍周囲部に適用された５分間〜２４時間の範囲内の装着時間を有する［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２マイクロニードルアレイ１００μｇおよび８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２（治療１Ｅ）の後のベースライン調整血清中リン濃度は、投与の約８時間後まで、ベースラインレベルを超えて変動し、その後、ベースラインレベルを超えて上昇した。［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１００μｇおよび治療１Ｅの後のベースライン調整血清中リン濃度は、一般的には、プラセボを超えた。
【０２９０】
平均のベースライン調整血清中リン濃度は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１００μｇの後、−０．２〜０．８ｍｇ／ｄＬの範囲内であり、治療１Ｅの後、−０．２〜０．４ｍｇ／ｄＬ、およびプラセボの後、−０．３〜０．５ｍｇ／ｄＬの範囲内であった。血清中リン濃度のベースラインからの平均最大変化（Δｍａｘ）は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１００μｇの後、０．３〜０．９ｍｇ／ｄＬ、治療１Ｅの後、０．３ｍｇ／ｄＬ、およびプラセボの後、０．４ｍｇ／ｄＬの範囲内であった。
【０２９１】
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１５０μｇ（臍周囲部［治療２Ａ］および前上腿部［治療２Ｂ］に適用された）および８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２（治療２Ｄ）の後のベースライン調整血清中リン濃度は、主に、投与後約８時間にわたりベースラインレベルを超えて変動し、その後、ベースラインレベルを超えて上昇した。治療２Ｂおよび治療２Ｄの後のベースライン調整血清中リン濃度は、一般的には、プラセボレベルを超えて存在した。さらに、ベースライン調整血清中リン濃度は、両方とも１５分間の装着時間で、治療２Ａと比較して治療２Ｂの後でより高かった。
【０２９２】
平均のベースライン調整血清中リン濃度は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１５０μｇの後、−０．１〜１．０ｍｇ／ｄＬの範囲内であり、治療２Ｄの後、−０．３〜０．６ｍｇ／ｄＬ、およびプラセボの後、−０．１〜０．４の範囲内であった。血清中リン濃度のベースラインからの平均最大変化（Δｍａｘ）は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１５０μｇの後、０．２〜１．０ｍｇ／ｄＬの範囲内、治療２Ｄの後、０．６ｍｇ／ｄＬ、およびプラセボの後、０．４ｍｇ／ｄＬであった。
【０２９３】
平均のベースライン調整血清中リン濃度は、治療２Ａの後、−０．２〜０．３ｍｇ／ｄＬの範囲内であり、治療２Ｂの後、−０．１〜１．０ｍｇ／ｄＬの範囲内であった。平均Δｍａｘ値は、治療２Ａの後、０．２ｍｇ／ｄＬ、および治療２Ｂの後、１．０ｍｇ／ｄＬであった。
【０２９４】
試験期間３
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ２００μｇ（臍周囲部［治療３Ａ］および上腕外側［三角筋］部［治療３Ｂ］に適用された）および８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２（治療３Ｃ）の後のベースライン調整血清中リン濃度は、主に、投与後約８時間にわたりベースラインレベルを超えて変動し、その後、ベースラインレベルを超えて上昇した。［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ２００μｇおよび治療３Ｃの後のベースライン調整血清中リン濃度は、一般的には、プラセボレベルを超えた。ベースライン調整血清中リン濃度は、一般的には、治療３Ａと比較して治療３Ｂでより高かった。
【０２９５】
平均のベースライン調整血清中リン濃度は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ２００μｇの後、−０．４〜０．６ｍｇ／ｄＬの範囲内であり、治療３Ｃの後、−０．７〜０．４ｍｇ／ｄＬ、およびプラセボの後、−０．３〜０．３ｍｇ／ｄＬの範囲内であった。血清中リン濃度のベースラインからの平均最大変化（Δｍａｘ）は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ２００μｇの後、０．４および０．６ｍｇ／ｄＬ、治療３Ｃの後、−０．７ｍｇ／ｄＬ、およびプラセボの後、０．２ｍｇ／ｄＬであった。
【０２９６】
平均のベースライン調整血清中リン濃度は、治療３Ａの後、−０．４〜０．６ｍｇ／ｄＬ、および治療３Ｂの後、−０．１〜０．６ｍｇ／ｄＬの範囲内であった。平均Δｍａｘ値は、治療３Ａの後、０．４ｍｇ／ｄＬ、および治療３Ｂの後、０．６ｍｇ／ｄＬであった。
【０２９７】
１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ試験期間１および２４時間の装着時間を有する試験期間２の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２マイクロニードルアレイ１００μｇ（治療２Ｃ）
臍周囲部に適用された５分間〜２４時間の範囲内の装着時間を有する［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１００μｇおよび８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２（治療１Ｅ）の後のベースライン調整血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、ベースラインレベルを超えて存在した。最大のベースライン調整血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、治療１Ｅの後、投与の３時間後に生じた。
【０２９８】
平均のベースライン調整血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１００μｇの後、０．５〜１６．１ｐｇ／ｄＬ、治療１Ｅの後、−０．６〜２６．２ｐｇ／ｄＬ、およびプラセボの後、１．１〜７．１ｐｇ／ｄＬの範囲内であった。血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度のベースラインからの平均最大変化（Δｍａｘ）は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１００μｇの後、２．９〜２７．１ｐｇ／ｄＬの範囲内、治療１Ｅの後、３０．２ｐｇ／ｄＬ、およびプラセボの後、８．０ｐｇ／ｄＬであった。
【０２９９】
試験期間２
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１５０μｇ（臍周囲部［治療２Ａ］および前上腿部［治療２Ｂ］に適用された）および８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２（治療２Ｄ）の後のベースライン調整血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、主に、ベースラインレベルを超えて維持された。最大のベースライン調整血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、治療２Ｄの後、生じた。
【０３００】
平均のベースライン調整血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１５０μｇの後、−１４．２〜１１．０ｐｇ／ｄＬ、治療２Ｄの後、７．６〜３２．２ｐｇ／ｄＬ、およびプラセボの後、３．４〜１４．９ｐｇ／ｄＬの範囲内であった。血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度のベースラインからの平均最大変化（Δｍａｘ）は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１５０μｇの後、−４．５〜０．３ｐｇ／ｄＬの範囲内、治療２Ｄの後、３２．２ｐｇ／ｄＬ、およびプラセボの後、１７．０ｐｇ／ｄＬであった。
【０３０１】
平均のベースライン調整血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、治療２Ａおよび２Ｂの後、それぞれ、−１４．２〜１１ｐｇ／ｍＬおよび−２．５〜１１．０ｐｇ／ｍＬの範囲内であった。平均Δｍａｘ値は、治療２Ａの後、−４．５ｐｇ／ｍＬ、および治療２Ｂの後、０．３ｐｇ／ｍＬであった。
【０３０２】
試験期間３
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ２００μｇ（臍周囲部［治療３Ａ］および上腕外側［三角筋］部［治療３Ｂ］に適用された）および８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２（治療３Ｃ）の後のベースライン調整血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、主に、ベースラインレベルを超えて維持され、投与の８時間後、プラセボレベルを超えた。ベースライン調整血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、一般的には、治療３Ａと比較して治療３Ｂでより高かった。
【０３０３】
平均のベースライン調整血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ２００μｇの後、−５．１〜２２．５ｐｇ／ｄＬ、治療３Ｃの後、−０．２〜２５．９ｐｇ／ｄＬ、およびプラセボの後、−０．７〜１９．０ｐｇ／ｄＬの範囲内であった。血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度のベースラインからの平均最大変化（Δｍａｘ）は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ２００μｇの後、９．０および２２．６ｐｇ／ｄＬ、治療３Ｃの後、３０．２ｐｇ／ｄＬ、およびプラセボの後、１０．５ｐｇ／ｄＬであった。
【０３０４】
平均のベースライン調整血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、治療３Ａの後、−５．１〜１１．５ｐｇ／ｍＬ、および治療２Ｂの後、７．２〜２２．５ｐｇ／ｍＬの範囲内であった。平均Δｍａｘ値は、治療３Ａの後、９．０ｐｇ／ｍＬ、および治療３Ｂの後、２２．６ｐｇ／ｍＬであった。
【０３０５】
薬動学的挙動：
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１００μｇからのピーク［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２暴露は、Ｃｍａｘから決定したとき、参照治療（８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２）の４５％〜７３％の範囲内であった。全暴露は、ＡＵＣ０−∞から決定したとき、参照治療の１１％〜１８％であった。
【０３０６】
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１５０μｇからのピーク［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２暴露は、Ｃｍａｘから決定したとき、参照治療（８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２）の約６２％であった。全暴露は、ＡＵＣ０−∞から決定したとき、参照治療の１７％〜２３％であった。
【０３０７】
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ２００μｇからのピーク［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２暴露は、Ｃｍａｘから決定したとき、参照治療（８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２）の６７％〜９７％の範囲内であった。全暴露は、ＡＵＣ０−∞から決定したとき、参照治療の１６％〜２７％であった。
【０３０８】
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１００μｇの平均相対的生物学的利用能は、８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２と比較したときに、約１１％〜２０％範囲内であり、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１５０μｇでは、９％（臍周囲部に適用されたとき）および１３％（前上腿部に適用されたとき）であり、そして［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２マイクロニードルアレイ２００μｇでは、約６％（臍周囲部に適用されたとき）および１２％（上腕外側［三角筋］部に適用されたとき）であった。
【０３０９】
装着時間と［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２への暴露との関係は、この研究の結果から明らかでなかった。相対的生物学的利用能は、装着時間に関係なく約６％〜２０％の範囲内であった。
【０３１０】
平均相対的生物学的利用能は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１５０μｇの適用の後、臍周囲部と前上腿部との間で同程度であった。臍周囲部および前上腿部に適用された［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１５０μｇからのピーク［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２暴露は、Ｃｍａｘから決定したとき、参照治療（８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２）の約６２％であった。全暴露は、ＡＵＣ０−∞から決定したとき、それぞれ、参照治療の１７％および２３％であった。
【０３１１】
平均相対的生物学的利用能は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ２００μｇの後、臍周囲部よりも三角筋部への適用のほうがより高かった。臍周囲部および三角筋部に適用された［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ２００μｇからのピーク［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２暴露は、Ｃｍａｘから決定したとき、参照治療（８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２）の約６７％および９７％であった。全暴露は、ＡＵＣ０−∞から決定したとき、それぞれ、参照治療の１６％および２７％であった。
【０３１２】
薬力学的挙動：
ベースライン調整血清中全カルシウム濃度は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ治療の後、わずかにまたは一過的に増大され、そして８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の後、正常な実験範囲内に維持されたか、またはベースラインレベルの近傍に維持された。ベースライン調整血清中全カルシウム濃度は、投与の約８時間後まで、プラセボレベルを超えて上昇し、その後、プラセボレベル未満に低下するかまたはプラセボとオーバーラップした。
【０３１３】
ベースライン調整血清中全カルシウム濃度は、前上腿部と比較して臍周囲部に［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１５０μｇを適用した後、より高く、臍周囲部と比較して上腕外側（三角筋）部に［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２マイクロニードルアレイ２００μｇを適用した後、より高かったことから、血清中全カルシウム濃度に及ぼす［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２投与の部位の効果が示唆される。
【０３１４】
ベースライン調整血清中リン濃度は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２マイクロニードルアレイ治療および８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の後、投与の約８時間後、ベースラインレベルの近傍で変動し、サンプリング間隔の残りの部分ではベースラインレベルを超えて上昇した。血清中リン濃度は、一般的には、プラセボレベルを超え、ときには、プラセボとオーバーラップした。
【０３１５】
ベースライン調整血清中全リン濃度は、臍周囲部と比較して前上腿部に［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１５０μｇを適用した後、より高く、臍周囲部と比較して上腕外側（三角筋）部に［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２マイクロニードルアレイ２００μｇを適用した後、より高かったことから、血清中リン濃度に及ぼす［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２投与の部位の効果が示唆される。
【０３１６】
ベースライン調整血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ治療および８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の後、ベースラインレベルと比較して、より高かった。ベースライン調整血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、プラセボレベルを超えるか、またはプラセボとオーバーラップした。
【０３１７】
臍周囲部および前上腿部への［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ１５０μｇの適用の後、血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度に明らかな変動が存在しなかった場合、ベースライン調整血清中１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度は、一般的には、上腕外側（三角筋）部への［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイ２００μｇの適用後、臍周囲部と比較して、より高く、全サンプリング期間中、ベースラインレベルを超えて維持された。
【０３１８】
安全性：
２００μｇまでの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイＴＤマイクロアレイパッチおよび注射用８０μｇ［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の単回用量適用は、安全であるように思われ、一般的には、このグループの健常閉経後女性志願者で良好な耐容性が得られた。
【０３１９】
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−マイクロニードルアレイは、適用部位で耐容性が良好であり、主に軽度の紅斑および腫脹からなる軽度の刺激性を有する。活性ＴＤマイクロアレイの適用を受ける被験体とプラセボの適用を受ける被験体との間の複合刺激スコアの比較から、刺激は、活性成分［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の量に関係しないことが示唆されたことに留意されたい。
【０３２０】
臨床試験２
閉経後女性における［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２（ｎｇ／ｍＬ）ＬＣＰ被覆マイクロアレイの薬動学的挙動の臨床試験評価。
【０３２１】
【表３６】
0006033280.tif 000037
【０３２２】
試験したアレイ負荷投与量
アレイ１：  １００μｇ／アレイ±１５μｇ／アレイ（平均１０４μｇ／アレイ）
アレイ２：  １５０μｇ／アレイ±２２．５μｇ／アレイ（平均１４６μｇ／アレイ）
【０３２３】
５４〜５８ｗｔ％［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の水性製剤およびリン酸緩衝生理食塩水を用いて、アレイを作製した。
【０３２４】
閉経後女性において［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰマイクロアレイを利用して、第２の第１相臨床試験を行った。新しいアレイ材料（ＬＣＰ）の有用性およびより短い適用時間（１０秒間および１５分間）を評価すべく、さらには、以上の例で上述したＰＣＳ試験で得られる相対的生物学的利用能およびＣｍａｘ値および薬力学的パラメーターに関して投与部位を評価すべく、試験を設計した。
【０３２５】
この第２の試験は、健常閉経後女性に経真皮適用与された［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイのランダム化試験、二重盲検試験、プラセボ対照試験、単回および複数回用量安全性試験、ＰＫ試験、および耐容性試験であった。
【０３２６】
この試験は、１つの試験部位で行われ、３つの試験期間で構成された。試験期間１では、被験体は、次のもの、すなわち、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイ１００μｇ、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイプラセボの単回適用、または８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の単回ＳＣ投与を受けた。適用部位は、臍周囲部または上腿部各のいずれかであり、それぞれ、１０秒間および１５分間の２つの装着時間であった。試験期間２に登録された被験体は、連続７日間にわたり［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイ１００もしくは１５０μｇまたは［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイ−プラセボの適用を受けた。適用部位は、１０秒間および１５分間の装着時間で臍周囲部または１５分間の装着時間で上腿部であった。試験期間３に登録された被験体は、連続７日間にわたり一連の適用時間で［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイ１５０μｇまたは［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイプラセボの適用を受けた。適用時間には、３０秒間、１、５、１５、６０分間および２４時間が含まれていた。新しい被験体は、各試験期間に登録された。
【０３２７】
標準安全性評価は、被験体の安全性を確保すべく試験に組み込まれた。これらの安全性評価には、理学的検査、生命徴候、１２リードＥＣＧ、臨床検査試験、ならびに局所耐容性およびＡＥのモニターおよび記録が含まれていた。予防策としておよび試験手順がプロトコルに従って行われることを保証するために、被験体は、ＰＫおよびＰＤの評価期間中、直接監視下に維持され、安全に行われることが主研究者により決定されるまで、臨床施設から出ることはできなかった。
【０３２８】
安全性および耐容性の評価を容易にし、かつ結果の解釈で偏りを少なくするために、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照の設計を利用した。臨床判定を用いて後続期間への被験体の登録を決定する安全性および耐容性の初期臨床試験に対して、６または８被験体／用量レベル（６つの活性試験、または６つの活性試験／２つのプラセボ試験）の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイグループサイズを選択した。最初の時期に最低用量（１００μｇ）を投与した。前の期間で［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイの安全性および耐容性の試験に付して活性であった被験体は、後続期間で１００または１５０μｇの投与を受けた。
【０３２９】
【表３７】
0006033280.tif 000038
【０３３０】
試験期間１には、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイ１００μｇの適用を受ける４つの試験グループ（１Ａ、１Ｂ、１Ｃおよび１Ｄ）と（ただし、４つの試験グループのうちの２つ（１Ｂおよび１Ｄ）には、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイプラセボが組み入れられた）、８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の投与を受ける第５のグループ（１Ｅ）と、が含まれていた。４つの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイ１００μｇ試験グループの主要目的は、８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２と比較して、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイの相対的生物学的利用能に及ぼす装着時間（１０秒間および１５分間）および適用部位（臍周囲および上腿）の影響を明確にすることであった。ＳＣ投与される８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２（第５のグループ、試験グループ１Ｅ）は、この用量がｖｉｖｏ活性で適合性を呈することが実証されているので、陽性対照グループとして機能した。試験グループ１Ｂおよび１Ｄには、６つの活性被験体および２つのプラセボ被験体が存在し、試験グループ１Ａ、１Ｃ、および８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２（１Ｅ）のそれぞれには、６つの活性被験体のみが存在した。２つの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイグループ（１Ｂおよび１Ｄ）からのプール化プラセボ治療は、安全性評価のための対照として機能した。
【０３３１】
試験期間２では、３つの試験グループのうちの２つで、５０％多い［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイ用量（１５０μｇ）を検査した。試験グループ２Ａの６つの被験体は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイの適用を受け、試験グループ２Ｂの８つの被験体は、連続７日間にわたり、６：２に割り付けて（ランダム化二重盲検）、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイおよび［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイ−プラセボの適用を受けた。主要目標は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイの単回適用（１日目）および連続７日間の複数回適用の後、２つの異なる装着時間（臍周囲部に１０秒間および１５分間適用）を比較することであった。そのほかに、試験グループ２Ａおよび２Ｂの後、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイの相対的生物学的利用能を、８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２、試験グループ１Ｅ、試験期間１）と比較した。第３のグループ［試験グループ２Ｃ］は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイ１００μｇ用量（試験期間１と同様）を含み、６つの被験体は、連続７日間にわたり１５分間の装着時間で［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイ用量の適用を受けた。
【０３３２】
試験期間３では、試験期間２と同一の１５０μｇ［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイ用量（試験グループ２Ａおよび２Ｂ）をさらに調べたが、装着時間を変化させて上腿部（臍周囲部の代わり）に適用した。主要な目標は、８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２（試験グループ１Ｅ、試験期間１）と比較して、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイの相対的生物学的利用能に及ぼす適用部位およびさまざまな装着時間の影響を記述することであった。さらに、装着時間を変化させる影響を比較した。試験期間３（試験グループ３Ａ［Ｎ＝６］および試験グループ３Ｂ［Ｎ＝６］）の被験体は、１日目にそれぞれ５および１分間の装着時間ならびに７日目にそれぞれ６および３０秒間および６０分間の装着時間で、１５０μｇ［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイ用量の適用を受けた。試験グループ３Ｃの８つの被験体は、６：２に割り付けて（ランダム化二重盲検）、１日目に２４時間の装着時間で、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイおよび［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイプラセボの適用を受けた。８つの被験体はすべて、２、３、４、５、および６日目にそれぞれ６０、１５、５、および１分間および３０秒間の装着時間で、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイプラセボの適用を受けた。８つの被験体はすべて、７日目に１５分間の装着時間で、１５０μｇ［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイ用量の適用を受けた。
【０３３３】
被験体は、この試験に参加する資格を有するために以下の選択基準のすべて満たさなければならなかった。
１．
被験体は、年齢５０〜８０歳（両端の値を含む）の健常閉経後女性であった。
この試験の目的では、閉経後は、≧２４ヶ月間の自然無月経（摂食障害や他の原因に関係しない）、または血清中濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベル≧４０ｍＩＵ／ｍＬで≧６ヶ月間の自然無月経、または子宮摘出を伴ってまたは伴わずに両側卵巣摘出手術の６週間後として定義された。
２．
主研究者の意見として、被験体は、病歴および理学的検査（生命徴候を含む）により判定したときに良好な健康状態にあり、臨床的に有意な異常の証拠を有していなかった。
３．
被験体は、スクリーニング期間中、＞１２．０ｇ／ｄＬのヘモグロビン値を有していた。
４．
被験体は、スクリーニング期間中、血清中リン、ＰＴＨ（１−８４）、および血清中全カルシウムを正常範囲内に有していた。
５．
被験体は、スクリーニング受診時、正常な血清中アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）を有するか、または異常であるが臨床的に有意でなければ、正常な血清中骨特異的ＡＬＰを有していた。
６．
被験体は、２０ｎｇ／ｍＬより多い２５−ヒドロキシビタミンＤを有していた。
７．
主研究者の意見として、被験体は、臨床的に有意ないかなる異常も有しておらず、すべての他のスクリーニング試験およびベースライン臨床検査試験を受けていた。
８．
スクリーニング時に得られる安静時の１２リードＥＣＧ、次の範囲、すなわち、の臨床的に有意な異常を示さなかった。
ＰＲ：
≧１２０かつ≦２２０ミリ秒、
ＱＲＳ≦１２０ミリ秒、
ＱＴｃ（バゼット補正）≦４７０ミリ秒。
不完全右脚ブロック（ＩＲＢＢＢ）および左脚前枝ヘミブロック（ＬＡＨ）は、許容可能であった。
９．
スクリーニング時、被験体の収縮期血圧（ＳＢＰ）は、≧１００かつ≦１５５ｍｍＨｇであり、拡張期血圧（ＤＢＰ）は、≧４０かつ≦９５ｍｍＨｇであり、さらに心拍数は、≧４５かつ≦９０ｂｐｍであった。
１０．
被験体は、少なくとも１２０ポンド（５４．５ｋｇ）の体重であり、かつ身長および体格に基づく理想体重（スクリーニングの）の−２５％〜＋３０％以内であった。
１１．
被験体は、書面のＩＣＦを読んで、理解し、そして署名した。
【０３３４】
以下の除外基準のいずれかを満たす被験体は、試験に参加する資格がなかった。
【０３３５】
一般的除外基準：
１．被験体は、臨床的に有意な慢性もしくは再発性の腎疾患、肝疾患、肺疾患、アレルギー疾患、心血管疾患、胃腸疾患、内分泌疾患、中枢神経系疾患、血液学的疾患、もしくは代謝性疾患、またはＣＮＳ障害、情動障害、および／もしくは精神障害の履歴を有する。
２．被験体は、骨粗鬆症、パジェット病、もしくは他の代謝性骨疾患（たとえば、ビタミンＤ欠乏症もしくは骨軟化症）と診断されたか、または最初のスクリーニング受診の１年前以内に非外傷性骨折を起こした。
３．被験体は、過去５年以内に尿路結石症の履歴を有していた。
４．被験体は、スクリーニング期間中、痛風の履歴または尿酸値＞７．５ｍｇ／ｄＬを有していた。
５．患者は、仰臥位から立位に移行したときに（５分間の横臥位および３分間の立位）ＳＢＰの２０ｍｍＨｇ以上の減少もしくはＤＢＰの１０ｍｍＨｇ以上の減少および／またはなんらかの症候性低血圧を有していた。
６．被験体は、主研究者の意見として、被験体に脅威もしくは危害を与えたりまたは臨床検査結果もしくは試験データ解釈を曖昧にしたりするおそれのある急性疾病を有していた。
７．被験体は、試験の１日目の８週間前以内に献血したもしくは５０ｍＬ超の失血を起こしたか、または１日目の７日前以内に血漿献血（アフェレーシス）を行った。
８．被験体は、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）−１、もしくはＨＩＶ−２に対して陽性であることが知られているか、またはＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｃ型肝炎抗体（ＨＣＶ−Ａｂ）、もしくはＨＩＶのスクリーニングで陽性の結果を有していた。
９．被験体は、以前に、なんらかの理由でこの試験でランダム化、投与、または継続中断された。
【０３３６】
医薬関連の除外基準：
１０．被験体は、試験材料または関連化合物のいずれかに対して過敏性の既往歴を有していた。
１１．被験体は、ビスホスホネート、エストロゲン、またはエストロゲン誘導体をはじめとする慢性ベースのいずれかの医薬を使用した。
１２．被験体は、試験医薬の初回用量投与の７２時間前以内に、市販（ＯＴＣ）の処方箋なしで買える製剤またはハーブサプリメントもしくはホメオパシーサプリメントをはじめとするなんらかの医薬の投与を受けた。
１３．被験体は、試験医薬の初回投与の９０日前以内に、全身麻酔剤または［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２以外の研究剤の投与を受けた。
１４．主研究者により判定したとき、試験手順または拘束について理解する気がないかまたは理解できなかった。
【０３３７】
生活習慣関連の除外基準：
１５．被験体は、異常栄養状態（異常な食事、過剰または不自然なビタミン摂取、吸収不良、有意な最近の体重変化）を有していた。
１６．被験体は、１日１０本超のタバコを喫煙した。被験体は、臨床施設に拘束されている間、いかなるニコチン含有製品の摂取も認められなかった。
１７．被験体は、スクリーニング受診の２４ヶ月以内に、アルコール乱用、違法薬物使用、または薬物乱用の履歴を有していた。
１８．被験体は、尿中薬物／アルコール検査が陽性であった。
【０３３８】
被験体は、医療を侵害することなく、なんらかの理由で任意の時点で試験を取り消す権利を有することが通知された。主研究者もまた、以下の理由のいずれかで試験から被験体を取り消す権利を有していた。
・有害事象
・治療拒否
・被験体要望
・試験手順終了不能
・追跡不能
・ノンコンプライアンス
・管理上の理由
【０３３９】
被験体が試験の取消しまたは継続中断を行う場合、試験の取消しの理由は、元の文書および症例報告書に記録された。試験終了前に取り消された被験体はすべて、試験グループに予定された投与後試験評価を終了するように奨励した。すべてのＡＥが解決されるように追跡した。
【０３４０】
試験医薬が投与された後、投与が原因で試験を取り消した被験体は、主研究者の自由裁量により医療モニターとの協議後に交換した。
【０３４１】
試験プロトコルによれば、試験グループという用語は、表、図、および報告の本文で治療の代わりに使用されるであろう。
【０３４２】
バネ式アプリケーター上に充填するために、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイ（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイ、１００、１５０、または２００μｇ）（［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ＬＣＰアレイ）を内蔵カラーアセンブリー中に供給した。
【０３４３】
バネ式アプリケーター上に充填するために、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）被覆アレイ（プラセボアレイ）を同様に内蔵カラーアセンブリー中に供給した。
【０３４４】
８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２は、酢酸を用いてｐＨ５．１に調整された５ｍｇ／ｍＬの酢酸ナトリウム三水和物および５ｍｇ／ｍＬのフェノール（保存剤）中に２ｍｇ／ｍＬの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２（遊離塩基）を含有する複数回用量カートリッジ（１．５ｍＬ）として供給した。
【０３４５】
ペン型注射器は、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｐｅｎ  ＩＩデバイスの変形型であり、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２をカートリッジにあらかじめ充填して使用できることが確認されている。
【０３４６】
試験期間１
試験グループ１Ａ＝１×１００μｇ［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳを１０秒間の装着時間でＴＤ送達系（ＴＤマイクロアレイ）を介して臍周囲部に適用した。
【０３４７】
試験グループ１Ｂ＝１×１００μｇ［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳを１５分間の装着時間でＴＤ送達系（ＴＤマイクロアレイ）を介して臍周囲部に適用した。
【０３４８】
試験グループ１Ｃ＝１×１００μｇ［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳを１０秒間の装着時間でＴＤ送達系（ＴＤマイクロアレイ）を介して上腿部に適用した。
【０３４９】
試験グループ１Ｄ＝１×１００μｇ［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳを１５分間の装着時間でＴＤ送達系（ＴＤマイクロアレイ）を介して上腿部に適用した。
【０３５０】
試験グループ１Ｅ＝１×８０μｇ［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を単回ＳＣ注射で臍周囲部に投与した。
【０３５１】
プラセボ＝プラセボを１５分間の装着時間でＴＤ送達系（ＴＤマイクロアレイ）を介する臍周囲部／上腿部に適用した。
【０３５２】
試験期間２
試験グループ２Ａ＝１×１５０μｇ［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳを毎日１回７日間にわたり１０秒間の装着時間でＴＤ送達系（ＴＤマイクロアレイ）を介して臍周囲部に適用した。
【０３５３】
試験グループ２Ｂ＝１×１５０μｇ［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳを毎日１回７日間にわたり１５分間の装着時間でＴＤ送達系（ＴＤマイクロアレイ）を介して臍周囲部に適用した。
【０３５４】
試験グループ２Ｃ＝１×１００μｇ［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳを毎日１回７日間にわたり１５分間の装着時間でＴＤ送達系（ＴＤマイクロアレイ）を介して上腿部に適用した。
【０３５５】
プラセボ＝プラセボを毎日１回７日間にわたり１５分間の装着時間でＴＤ送達系（ＴＤマイクロアレイ）を介する臍周囲部に適用した。
【０３５６】
試験期間３
試験グループ３Ａ＝１×１５０μｇ［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳを１〜６日目に５分間の装着時間および７日目に３０秒間の装着時間でＴＤ送達系（ＴＤマイクロアレイ）を介して上腿部に適用した。
【０３５７】
試験グループ３Ｂ＝１×１５０μｇ［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳを１〜６日目に１分間の装着時間および７日目に６０分間の装着時間でＴＤ送達系（ＴＤマイクロアレイ）を介して上腿部に適用した。
【０３５８】
試験グループ３Ｃ＝１×１５０μｇ［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳを１日目に２４時間の装着時間および７日目に１５分間の装着時間でＴＤ送達系（ＴＤマイクロアレイ）を介して上腿部に適用した。
【０３５９】
プラセボ＝プラセボを１日目に２４時間の装着時間および２、３、４、５、６日目にそれぞれ６０、１５、５、１分間および３０秒間の装着時間でＴＤ送達系（ＴＤマイクロアレイ）を介して上腿部に適用した。
【０３６０】
治療グループへの患者の帰属方法
二重ランダム化手順を試験に利用した。特定の試験グループを被験体数およびランダム化コードに従って被験体に帰属した。この帰属は盲検ではなかった。次に、被験体を活性薬剤対プラセボに帰属した。この帰属は二重盲検であった。
【０３６１】
試験期間１に計画された合計３４の被験体を５つの試験グループに帰属した。試験グループには、装着時間（１０秒間および１５分間）および適用部位（臍周囲および上腿）を変化させて［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１００μｇの適用を受けた４グループ（１Ａ、１Ｂ、１Ｃおよび１Ｄ）が含まれていた。６つの被験体を、試験グループ１Ａおよび１Ｃのそれぞれに無作為に帰属し、８つの被験体を試験グループ１Ｂおよび１Ｄのそれぞれに無作為に帰属した。試験グループ１Ｂおよび１Ｄのそれぞれの６つの被験体をランダム化して［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１００μｇの適用を受けるようにし、各グループの２つの被験体をランダムに［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ−プラセボに帰属した。第５のグループ（試験グループ１Ｅ、Ｎ＝６）をランダム化して、８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の適用を受けるようにした。
【０３６２】
試験期間２に計画された２０の被験体を３つの試験グループに無作為に帰属した。６つの被験体を試験グループ２Ａに帰属して、連続７日間にわたり１０秒間の装着時間で臍周囲部に［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇの適用を受けるようにした。８つの被験体を試験グループ２Ｂに帰属し、６つの被験体は、１５分間の装着時間で臍周囲部に［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇの適用を受けるようにし、２つの被験体は、連続７日間にわたり対応する［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳプラセボの適用を受けるようにした。６つの被験体を試験グループ２Ｃに帰属して、連続７日間にわたり１５分間の装着時間で上腿に［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１００μｇの適用を受けるようにした。
【０３６３】
試験期間３に計画された２０の被験体を３つの試験グループに無作為に帰属した。６つの被験体を試験グループ３Ａに帰属して、連続７日間にわたり５分間の装着時間（１〜６日目）および３０秒間の装着時間（７日目）で上腿に［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇの適用を受けるようにした。６つの被験体を試験グループ３Ｂに帰属して、連続７日間にわたり１分間の装着時間（１〜６日目）および６０分間の装着時間（７日目）で上腿にＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］中のｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇの適用を受けるようにした。試験グループ３Ｃ（Ｎ＝８）の被験体をランダム化して、１日目に２４時間の装着時間で上腿に［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇ（Ｎ＝６）または［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ−プラセボ（Ｎ＝２）の適用を一回受けるようにした。続いて、これらの８つの被験体は、連続５日間にわたり一連の装着時間（２日〜６目にそれぞれ６０、１５、５、１分間および３０秒間）で上腿に［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ−プラセボの適用を受け、続いて、７日目に１５分間の装着時間で上腿に単回用量の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇ（Ｎ＝８））の適用を受けた。
【０３６４】
安全審査、ＰＫサンプルの解析、および生物学的利用能の計算を可能にすべく、試験期間１および２を約２８日間空けた。安全性を審査すべく、試験期間２および３を約７日間空けた。新しい被験体を各期間に登録した。試験期間２および３の試験被験体はすべて、最大７回の試験薬剤投与を受けた。
【０３６５】
試験用量の選択
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ活性剤および［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ−プラセボ
【０３６６】
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ
バネ式アプリケーター上に充填するために、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２被覆ｓＭＴＳ−マイクロニードルアレイをカラーアセンブリー内に封入した。適用の１時間前に［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳを冷蔵から取り出して、被験体に投与すべく薬剤師または資格のある試験員によるアプリケーター上に充填した。各［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳを１００または１５０μＧ［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２で被覆した。
【０３６７】
［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ−プラセボ
ｓＭＴＳを用いてＴＤ投与すべくＰＢＳをプラセボとして製剤化した。バネ式アプリケーター上に充填するために、ＰＢＳ被覆ｓＭＴＳ（プラセボ−ｓＭＴＳ）をカラーアセンブリー内に封入した。適用の１時間前にプラセボ−ｓＭＴＳを冷蔵から取り出して、被験体に投与すべく資格のある試験員によるアプリケーター上に充填した。
【０３６８】
８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２
各複数回用量カートリッジは、酢酸でｐＨ５．１に調整された５ｍｇ／ｍＬの酢酸ナトリウム三水和物および５ｍｇ／ｍＬのフェノール（保存剤）中に２ｍｇ／ｍＬの［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２（遊離塩基）を含有していた。８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２を１．５ｍＬ１型ガラスカートリッジ中に液体として供給し、５±３℃で冷蔵貯蔵した。ペン型注射器デバイス（ＢＤペンＩＩ）に挿入されたときに４０ｍＬの流体中に８０μｇの用量の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２が送達されるように、複数回用量カートリッジを設計した。ペン型注射器デバイス（ＢＤペンＩＩ）に挿入されたときに４０ｍＬの流体中に８０μｇの用量の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２が送達されるように、複数回用量カートリッジを設計した。適用の１時間前に８０μｇカートリッジを冷蔵から取り出した。
【０３６９】
各患者に対する用量の選択およびタイミング
試験期間１では、適用部位および装着時間を変化させた［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１００μｇの５つの試験グループの１つに、または８０μｇ注射用の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の投与を受ける試験グループに、３４の被験体をランダム化した。適用部位は、臍周囲部および前上腿であり、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１００μｇの装着時間は、１０秒間および１５分間であった。Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳグループにランダム化されたこの期間のすべての被験体では、単回適用が行われ、Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳの用量は、１００μｇで一定に保持された。試験グループ１Ａでは、６つの被験体は、１０秒間にわたり臍周囲部にＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１００μｇの適用を受けた。試験グループ１Ｂでは、６つの被験体をランダム化して、１５分間にわたり臍周囲部にＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１００μｇの適用を受けるようにし、２つの被験体は、１５分間にわたり臍周囲部に、対応するｓＭＴＳ−プラセボの適用を受けるようにした。試験グループ１Ｃでは、６つの被験体は、１０秒間にわたり上腿にＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２１００μｇの適用を受けた。試験グループ１Ｄでは、６つの被験体をランダム化して、１５分間にわたり上腿にＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１００μｇの適用を受けるようにし、２つの被験体は、同様に１５分間にわたり上腿に、対応するＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］）ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ−プラセボの適用を受けるようにした。それに加えて、６つの被験体は、臍周囲部に８０μｇ注射用のＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２のＳＣ投与（試験グループ１Ｅ）を受けた。
【０３７０】
次の用量に進む前に、それに続くより高い用量への漸増に好適であるかに関して、より前の期間に登録された被験体からの安全性データおよび耐容性データを精査した。Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１００μｇの単回用量投与の生物学的利用能が、試験期間１でＳＣ８０μｇ用量の６６％超であった場合、１５０μｇ用量を投与しなかった。
【０３７１】
試験期間２では、２０の被験体は、連続７日間にわたり毎日１回、Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１００μｇまたは１５０μｇの適用を受けた。試験グループ２Ａでは、６つの被験体をランダム化して、１０秒間の装着時間で臍周囲部にＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇの適用を受けるようにした。試験グループ２Ｂでは、６つの被験体をランダム化して、１５分間にわたり臍周囲部にＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇの適用を受けるようにし、２つの被験体は、同様に１５分間にわたり臍周囲部に、対応するＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］）ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ−プラセボの適用を受けるようにした。それに加えて、試験グループ２Ｃの６つの被験体は、試験期間１から得られたＰＫ結果により決定される装着時間（１０秒間または１５分間のいずれか）でおよび適用部位（臍周囲または上腿のいずれか）にＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１００μｇの適用を受けるようにランダムに帰属した。
【０３７２】
次の用量に進む前に、それに続くより高い用量への漸増に好適であるかに関して、より前の期間に登録された被験体からの安全性および耐容性を精査した。Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１００μｇの単回用量投与の生物学的利用能が、試験期間１でＳＣ８０μｇ用量の５０％超であった場合、２００μｇ用量を投与しなかった。
【０３７３】
Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇ用量グループ内で時間経過試験を行ってＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ適用の持続期間を最適化すべく、プロトコル補正４を実施した。
【０３７４】
試験期間３では、合計２０の被験体を投与した。試験グループ３Ａ（Ｎ＝６）にランダム化された被験体は、連続６日間にわたり５分間の装着時間で上腿にＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２１５０μｇの適用を受けてから、同様に７日目に上腿に３０秒間の装着時間でＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２１５０μｇの単回適用を受けた。試験グループ３Ｂ（Ｎ＝６）にランダム化された被験体は、連続６日間にわたり１分間の装着時間で上腿にＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇの適用を受けてから、同様に７日目に上腿に６０分間の装着時間でＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇの単回適用を受けた。試験グループ３Ｃ（Ｎ＝８）にランダム化された被験体は、１日目に２４時間の装着時間で上腿にＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇ（Ｎ＝６）または［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ−プラセボ（Ｎ＝２）の１回適用を受けた。続いて、これら８つの被験体は、連続５日間にわたり、一連の装着時間（３０秒間および１、５、１５、および６０分間）でプラセボ適用を受けてから、７日目に１５分間の装着時間で上腿にＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇ（Ｎ＝８）の単回用量の適用を受けた。
【０３７５】
先行治療および併用治療
被験体が初期スクリーニング受診前の１ヶ月にわたり安定用量を摂取しかつ試験全体を通じて同一用量を維持するかぎり、ビタミンＤ（≦８００ＩＵ／日）、カルシウムサプリメント（≦１０００ｍｇ／日）、および低用量アスピリン（心血管疾患の予防のために≦８１ｍｇ／日）は、許容可能であった。被験体が少なくとも６ヶ月間にわたり安定用量を摂取しかつ試験全体を通じて同一用量を維持するかぎり、甲状腺置換療法は、許容された。被験体が少なくとも３ヶ月間にわたり安定用量を摂取しかつ試験全体を通じて同一用量を維持するかぎり、血中コレステロールレベルを低減するためのスタチンは、許容された。
【０３７６】
被験体は、試験期間中、主研究者の事前の許可を受けずにＯＴＣ医薬、ハーブ医薬、または高用量ビタミンをはじめとするいかなる他の医薬をも摂取しなかった。頭痛または軽度の不快感に対するＯＴＣ医薬（たとえば、イブプロフェンまたはアセトアミノフェン）のときどきの使用は、主研究者が検討したのであれば許容され、ＣＲＦに記録された。
【０３７７】
試験期間中、被験体がいずれかの他の医薬を摂取することが必要になった場合、特定の医薬および効能は、主研究者により検討された。試験の過程の中で摂取された併用医薬はすべて、元の文書に記録され、被験体のＣＲＦに転記された。
【０３７８】
それに加えて、過去の３ヶ月以内に全身麻酔を受けたか、試験医薬の初回投与の９０日前以内に研究薬剤の投与を受けたか、慢性ベースでなんらかの医薬の投与を受けたか、または異常栄養状態（異常な食事、過剰または不自然なビタミン摂取、吸収不良）を有していた場合、被験者は、試験の資格がなかった。
【０３７９】
治療コンプライアンス
試験薬剤の安全性、耐容性、およびＰＫを評価するために、被験体は、指定どおり各用量の試験医薬の投与を受けることが重要であった。各用量の試験薬剤が投与された日付けおよび時間を記録した。すべての用量の試験医薬は、直接観察下で有資格者により臨床施設で投与された。
【０３８０】
被験体が所定の持続期間にわたりマイクロアレイを装着しなかった場合またはすべての試験医薬の投与を受けなかった場合、欠落した投与の理由をＣＲＦおよび元の文書に記録した。
【０３８１】
主要な薬動学的および薬力学的なパラメーター
薬動学的挙動
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０．１およびＳＡＳ（登録商標）Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．１を用いてノンコンパートメント法により実際の時間に基づく個々の血漿中濃度時間Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２データから以下のＰＫパラメーターを計算した
【０３８２】
試験期間１、２および３−１日目（１回の用量）
【表３８】
0006033280.tif 000039
【０３８３】
試験期間２および３−７日目（複数回の用量）
上記のパラメーター（ＡＵＣ０−∞を除く）に加えて、同じ方法を用いて、以下のＰＫパラメーターを計算した。
【表３９】
0006033280.tif 000040
【０３８４】
さらに、可能であれば、７日目の複数回投与後、ＣＬｓｓ／ＦおよびＶｓｓ／Ｆを計算したが、それぞれ、ＣＬ／ＦおよびＶｄ／Ｆとして表された。可能であれば、７日目のＰＫパラメーター表に以下の脚注を追加した。
複数回投与後のＣＬ／Ｆを用量／ＡＵＣ０−τとして計算した。
複数回投与後のＶｄ／ＦをＭＲＴ∞＊ＣＬｓｓとして計算した。
【０３８５】
薬力学的挙動
ＳＡＳ（登録商標）Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．１を用いて血清中全カルシウムおよび血清中リンに対して以下のＰＤパラメーターを計算した。
【０３８６】
試験期間１、２および３−１日目および７日目
【表４０】
0006033280.tif 000041
【０３８７】
【表４１】
0006033280.tif 000042
【０３８８】
Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２は、平均Ｃｍａｘが、Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１００μｇ試験グループの後、０．１６３時間（約１０分間）以内およびＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２（試験グループ１Ｅ）の後、０．４２２時間（約２５分間）で達成されたので、迅速吸収により特徴付けられた。さらに、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２は、Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ試験グループの後、０．３０２時間（約１８分間）〜０．５７１時間（約３４分間）の範囲内、および試験グループ１Ｅの後、０．９７０時間（約５８分間）の平均のｔ１／２を有する短い半減期を有していた。
【０３８９】
１５分間の装着時間で臍周囲部に投与されたＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１００μｇ（試験グループ１Ｂ）の後、４０１ｐｇ／ｍＬのＣｍａｘにより測定される平均ピーク暴露は、８０μｇ注射用のＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２（試験グループ１Ｅ）の後、４５２ｐｇ／ｍＬの平均のピーク暴露とほぼ同程度であったが、１０秒間の装着時間で臍周囲部または上腿部に適用されたＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１００μｇ（試験グループ１Ａおよび１Ｃ）の後、それぞれ、２９２ｐｇ／ｍＬおよび３０３ｐｇ／ｍＬと比較して、高かった。
【０３９０】
６７６ｐｇ／ｍＬの最大の平均ピーク暴露は、１５分間の装着時間で上腿部に適用されたＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１００μｇ（試験グループ１Ｄ）の後、観測された。１１４０ｐｇ／ｍＬ（この試験グループで他の被験体の平均ピーク値の約２倍）のピーク濃度を有する被験体１１０は、おそらく試験グループ１Ｄの高いＣｍａｘ値に寄与した。
【０３９１】
最大の平均全暴露（ＡＵＣ０−∞により測定される）は、８０μｇ注射用のＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２（試験グループ１Ｅ）の後、６３３．３ｐｇ＊ｈｒ／ｍＬ、試験グループ１Ｄの後、約２６８．９ｐｇ＊ｈｒ／ｍＬ、試験グループ１Ｃの後、１５０．８ｐｇ＊ｈｒ／ｍＬ、ならびに試験グループ１Ａおよび１Ｂの後、約１４２ｐｇ＊ｈｒ／ｍＬで得られた。試験グループ１Ｅに対するより低いクリアランス値は、Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ試験グループと比較して、この試験グループのより高い全暴露の結果である。
【０３９２】
最後の検出可能な血漿中Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２濃度への平均時間は、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ試験グループの後、１．０９〜１．８６時間の範囲内であり、試験グループ１Ｅの後、３．５１時間であった。
【０３９３】
見掛けの全身クリアランスは、Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ試験グループの後、４０２．６〜１１４３Ｌ／ｈｒの範囲内であり、試験グループ１Ｅ（ＳＣ注射）の後、１４０．６Ｌ／ｈｒよりも低かった。
【０３９４】
試験期間２の１および７日目のＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ試験グループの後、血漿中［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２のＰＫパラメーターは、表３８および３９にまとめられる。
【０３９５】
【表４２】
0006033280.tif 000043
【０３９６】
【表４３】
0006033280.tif 000044
【０３９７】
平均ピーク暴露（１および７日目、それぞれ、４７０ｐｇ／ｍＬおよび４１２ｐｇ／ｍＬ）は、１０秒間の装着時間で臍周囲部に適用されたＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇ（試験グループ２Ａ）の後、１日目および７日目でそれぞれ３８０ｐｇ／ｍＬおよび１４４ｐｇ／ｍＬと比較して、１５分間の装着時間で臍周囲部に適用されたＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇ（試験グループ２Ｂ）の後、より高かった。３１７ｐｇ／ｍＬの最小の平均ピーク暴露は、１５分間の装着時間で上腿部に適用されたＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１００μｇ（試験グループ２Ｃ）の後、１日目に生じた。３５９ｐｇ／ｍＬの第２の最大平均ピーク暴露は、試験グループ２Ｃの後、７日目に生じた。１日目のＡＵＣ０−∞および７日目のＡＵＣ０−λにより測定される平均全暴露値は、試験グループ２Ａの後、それぞれ、２６８．８および２１９．３ｐｇ＊ｈｒ／ｍＬであり、試験グループ２Ｂの後、それぞれ、２３６．８および３１８．１ｐｇ＊ｈｒ／ｍＬであり、試験グループ２Ｃの後、それぞれ、１７６．９および１８４．３ｐｇ＊ｈｒ／ｍＬであった。
【０３９８】
メジアンＴｍａｘは、約１１分間で生じ、試験グループ内で類似していた。平均のｔ１／２値は、試験グループ２Ａの後、３４分間であり、試験グループ２Ｂの後、３６〜４６分間の範囲内であり、そして試験グループ２Ｃの後、２４〜２９分であった。
【０３９９】
最後の検出可能な血漿中Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２濃度への平均時間は、１日目、試験グループ２Ｃの後、１．２８時間から、試験グループ２Ｂの後、２．８３時間までの範囲内、７日目、試験グループ２Ａの後、１．０９時間から、試験グループ２Ｂの後、２．３７時間の範囲内であった。
【０４００】
１および７日目、それぞれ、１１６７および１７７８Ｌ／ｈｒの最大の見掛けの全身クリアランスは、次の試験グループ２Ａの後、生じ、試験グループ２Ｂの後、７１６．３および８０９．９Ｌ／ｈｒの試験グループ２Ｃの後、６６６．２および６７９．２Ｌ／ｈｒであった。全身クリアランス値は、各試験グループの後、１日目と７日目との間で比較的一定していた。
【０４０１】
蓄積比（ＡＲ１およびＡＲ２）および線形性因子（ＬＦ）値は、試験グループ２Ａの後、それぞれ、０．２９３９、０．４４８５、および０．４４８２であり、試験グループ２Ｂの後、それぞれ、１．１７５、２．０９７、および２．０９７であり、試験グループ２Ｃの後、それぞれ、１．１８８、１．０７６、および１．０７５である。
【０４０２】
試験期間３の１および７日目のＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ試験グループの後、血漿中Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２のＰＫパラメーターは、表４０および４１にまとめられる。
【０４０３】
【表４４】
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【０４０４】
【表４５】
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【０４０５】
１日目
ピーク暴露値および全暴露値は、５分間および２４時間の装着時間で上腿部に適用されたＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇ（それぞれ試験グループ３Ａおよび３Ｃ）の間で同程度であったが、１分間の装着時間で上腿に適用されたＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇ（試験グループ２Ｂ）の対応する値よりも大きかった。
【０４０６】
Ｃｍａｘに達する約１０分間のメジアン時間（すなわち、Ｔｍａｘ）および約３０〜３５分間のｔ１／２は、３つの試験グループ内に類似または同程度であった。さらに、最後の検出可能な血漿中Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２濃度への１．４２〜１．６０時間の範囲内の平均時間（すなわち、Ｔｌａｓｔ）は、３つの試験グループ内に同程度であった。
【０４０７】
１日目、１分間の装着時間後（試験グループ３Ｂ）、１３０８Ｌ／ｈｒの見掛けの全身クリアランス値は、５分間の装着時間（試験グループ３Ａ）および２４時間装着時間（試験グループ３Ｃ）の後、それぞれ、１０４６および９２１．４Ｌ／ｈｒと比較して、より高かった。
【０４０８】
７日目
Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２への平均のピーク暴露および全暴露は、一般的には、試験グループ３Ｂ（６０分間の装着時間）の後、より高く、続いて、試験グループ３Ａ（３０秒間の装着時間）および試験グループ３Ｃ（１５分間の装着時間）であった。１日目と同様に、７日目、約１０分間のメジアンＴｍａｘは、類似しており、２７〜４４分間の範囲内のｔ１／２は、３つの試験グループ内にほぼ同程度であった。最後の検出可能な血漿中Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２濃度の時間（すなわち、Ｔｌａｓｔ）は、３０秒間および６０分間の装着時間後、約２時間であり、１５分間の装着時間後の約１．５時間のＴｌａｓｔ値と比較して、いくらか遅かった。
【０４０９】
１５分間の装着時間（試験グループ３Ｃ）の後、１５７８Ｌ／ｈｒの見掛けの全身クリアランス値は、３０秒間の装着時間（試験グループ３Ａ）および６０分間の装着時間（試験グループ３Ｂ）の後、それぞれ７２３および８１４Ｌ／ｈｒと比較して約２倍であった。
【０４１０】
８０μｇ注射用のＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２と比較した試験期間１、２、および３の１日目の［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ試験グループの相対的生物学的利用能（Ｆｒｅｌ）の結果を表４２に示す。
【０４１１】
【表４６】
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【０４１２】
血清中ＣＴＸ（１型コラーゲン架橋Ｃ−テロペプチド）
血清中ＣＴＸ濃度を決定するために、１、３、および７日目、試験期間２（試験グループ２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、およびプラセボ）および３（試験グループ３Ａおよび３Ｂ）で、投与前サンプルを取得した。３および７日目でのベースライン濃度からの変化を計算するために、１日目の投与前血清中濃度をベースラインとして使用した。
【０４１３】
１、３、および７日目、試験期間２で、Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ試験グループの後、ベースラインＣＴＸ濃度からの平均変化を図１３に示す。
【０４１４】
３日目、１５分間の装着時間で臍周囲部に適用されたＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇ（試験グループ２Ｂ）を除いて、Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ試験グループの後、平均血清中ＣＴＸ濃度は、３および７日目、ベースラインレベル未満に維持された。３日目、血清中の平均ＣＴＸ濃度は、プラセボレベル以上であり、７日目、プラセボレベル未満であった。
【０４１５】
３および７日目、ベースライン血清中ＣＴＸ濃度からの平均変化は、それぞれ、１０秒間の装着時間で臍周囲部に適用されたＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇ（試験グループ２Ａ）の後、０．０および−０．１ｎｇ／ｍＬ、１５分間の装着時間で臍周囲部に適用されたＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２  Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２  Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２  Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇ（それぞれ１および７日目）（試験グループ２Ｂ）の後、０．０および−０．１ｎｇ／ｍＬ、（試験グループ２Ｃ）１５分間の装着時間で上腿部に適用されたＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１００μｇの後、０．０および−０．１  ｎｇ／ｍＬ、ならびにプラセボの後、０．０ｎｇ／ｍＬであった。
【０４１６】
１、３、および７日目、試験期間３で、［Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ試験グループの後、ベースラインＣＴＸ濃度からの平均変化を図１４に示す。
【０４１７】
血清中の平均ＣＴＸ濃度は、１日目５分間の装着時間および７日目３０秒間の装着時間で上腿部に適用されたＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇ（試験グループ３Ａ）の後、３および７日目、ベースラインレベルに維持されたが、１日目１分間の装着時間および７日目６０分間の装着時間で上腿部に適用されたＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇ（試験グループ３Ｂ）の後、３および７日目、ベースラインレベル未満に減少した。
【０４１８】
ベースライン血清中ＣＴＸ濃度値からの平均変化は、試験グループ３Ａの後、０．０ｎｇ／ｍＬ、および試験グループ３Ｂの後、−０．１ｎｇ／ｍＬであった。
【０４１９】
血清中ＣＴＸ濃度のベースラインからの平均最大変化（Δｍａｘ）は、試験グループ３Ａの後、０．０ｎｇ／ｍＬ、および試験グループ３Ｂの後、−０．１ｎｇ／ｍＬであった。
【０４２０】
血清中Ｐ１ＮＰ（１型プロコラーゲンアミノ末端プロペプチド）
血清中Ｐ１ＮＰ濃度を決定するために、１、３、および７日目、試験期間２（試験グループ２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、およびプラセボ）および試験期間３（試験グループ３Ａおよび３Ｂ）で、血清中Ｐ１ＮＰ投与前サンプルを取得した。３および７日目でのベースライン濃度からの変化を計算するために、１日目の投与前血清中濃度をベースラインとして使用した。
【０４２１】
１、３、および７日目、試験期間２で、Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ試験グループの後、ベースラインＰ１ＮＰ濃度からの平均変化を図１５に示す。
【０４２２】
３および７日目、ベースライン値からの変化に基づいて、血清中の平均Ｐ１ＮＰ濃度は、Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ試験グループの後、ベースラインおよびプラセボレベルを超えて維持された。平均値は、３日目と比較して７日目により高かった。
【０４２３】
３および７日目、ベースライン血清中Ｐ１ＮＰ濃度からの平均変化は、それぞれ、１０秒間の装着時間で臍周囲部に適用されたＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇ（試験グループ２Ａ）の後、２．８および６．２ｎｇ／ｍＬ、３および７日目、それぞれ、１５分間の装着時間で臍周囲部に適用されたＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］（試験グループ２Ｂ）ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇの後、６および７．２ｎｇ／ｍＬ、３および７日目、それぞれ、１５分間の装着時間で上腿部に適用されたＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１００μｇ（試験グループ２Ｃ）の後、３．２および８．８ｎｇ／ｍＬ、ならびにプラセボの後、２．０ｎｇ／ｍＬであった。
【０４２４】
血清中Ｐ１ＮＰ濃度のベースラインからの平均最大変化（Δｍａｘ）は、試験グループ２Ａの後、５．５ｎｇ／ｍＬ、試験グループ２Ｂの後、７．８ｎｇ／ｍＬ、試験グループ２Ｃの後、８．８ｎｇ／ｍＬ、およびプラセボの後、１．０ｎｇ／ｍＬであった。
【０４２５】
１、３、および７日目、試験期間３で、Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ試験グループの後、ベースラインＰ１ＮＰ濃度からの平均変化を図１６に示す。
【０４２６】
ベースライン値からの変化に基づいて、血清中の平均Ｐ１ＮＰ濃度は、Ｇｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ試験グループの後、ベースラインレベル（１日目投与前）を超えて維持され、３日目と比較して７日目により高かった。
【０４２７】
ベースライン血清中Ｐ１ＮＰ濃度からの平均変化は、１日目５分間の装着時間および７日目３０秒間の装着時間で上腿部に適用されたＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇ（試験グループ３Ａ）の後、１．０および４．２ｎｇ／ｍＬ、１日目１分間の装着時間および７日目６０分間の装着時間で上腿部に適用されたＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２−ｓＭＴＳ１５０μｇ（試験グループ３Ｂ）の後、５．６および９．８ｎｇ／ｍＬであった。
【０４２８】
血清中Ｐ１ＮＰ濃度のベースラインからの平均最大変化（Δｍａｘ）は、試験グループ３Ａの後、４．７ｎｇ／ｍＬ、および試験グループ２Ｂの後、１０．４ｎｇ／ｍＬであった。マイクロニードル技術を用いたＧｌｕ２２，２５、Ｌｅｕ２３，２８，３１、Ａｉｂ２９、Ｌｙｓ２６，３０］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ２の系統的送達は、前臨床モデル（ラット）および閉経後女性で明確に実証された。放出プロファイルは、迅速に達された高いＣｍａｘ値を有してきわめて迅速であるように思われる。得られたレベル、骨マーカー応答、および骨ミネラル密度の増大は、本発明に係る多くの実施形態の臨床有用性を示す明確な指標となる。
【０４２９】
例示的実施形態を参照しながら本発明について特定的に提示および説明を行ってきたが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく本明細書において形態および細部にさまざまな変更を加えうることは、当業者であればわかるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【配列表】
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