(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛の治療に用いるための、エキナセア・アングスティフォリアの脂溶性抽出物とショウガの脂溶性抽出物の組合せ。
【請求項２】
前記疼痛が、末梢疼痛、表在性または深在性の疼痛状態、筋肉けいれんに関連する疼痛またはヘルペス疼痛である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
疼痛の治療に用いるための組成物であって、生理学的に適合性のあるビヒクルおよび賦形剤と共に、請求項１または２に記載のエキナセア・アングスティフォリアの脂溶性抽出物とショウガの脂溶性抽出物の組合せを含む組成物。
【請求項４】
局所投与に適した形態にある請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
抽出物が、界面活性剤またはリン脂質の存在下に油中で製剤化されている請求項３または４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、そう痒、末梢疼痛、表在性および深在性の炎症および疼痛状態、および筋肉けいれんに関連する疼痛の局所治療に有用な、エキナセア種（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ｓｐｐ．）およびショウガ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）の脂溶性抽出物を含む組成物に関する。本発明の製剤は、ヘルペス疼痛、および真菌または細菌感染を伴うまたは伴わない腫瘍放射線治療により引き起こされる放射線皮膚炎の治療においても特に有用である。
【０００２】
この製剤は、化粧分野において全ての種類の浮腫および刺激性状態を低減させるために用いることもできる。
【背景技術】
【０００３】
エキナセア種の脂溶性抽出物、好ましくはEP 0464298に記載のエキナセア・アングスティフォリア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）の脂溶性抽出物は、局所または全身投与したときに抗炎症活性を有する。その薬理活性は、CB1およびCB2カンナビノイド受容体の配位子である、イソブチルアミドに起因することが示されている。
【０００４】
イソブチルアミドは、エキナセア抽出物の伝統的な製剤用途の特徴である免疫刺激活性を有する。
【０００５】
種々に処理されたショウガの根および根茎は、インドおよび中国でスパイスとして用いられている。伝統的医学に記載の用途には、消化不良、鼓腸、下痢、咳嗽および他の関連疾患の治療がある。この植物の抽出物は、特に、吐気止め効果が考慮されていた。しかしながら、比較臨床試験に報告されたデータはこれに反しており、米国薬局方は、信頼性ある証拠書類に欠くという理由から、この植物に起因する特性を完全に再検討することを勧めている。幾つかの相反するデータは、通常用いられる抽出物中での活性成分の不安定性に部分的に起因する。
【０００６】
本発明で用いられる抽出物は、明確に定義された超臨界条件下の二酸化炭素を用いて安定化および調製された脂溶性抽出物である。
【発明の概要】
【０００７】
今回、驚くべきことに、エキナセア種の根および根茎の脂溶性または部分的脂溶性抽出物とショウガの脂溶性抽出物との組み合わせが、エキナセアおよびショウガの組み合わされていない抽出物を用いて得ることができるよりも大きな有効な鎮痛および抗炎症活性を生み出すことが発見された。
【０００８】
本発明の組み合わせは、特定の抗ウイルス治療を行わない場合でも、糖尿病性神経障害から放射線皮膚炎までの全ての種類の末梢疼痛、異なる起源の関節および筋肉痛、およびヘルペス疼痛の治療において用いることができる。
【０００９】
エキナセア種の脂溶性抽出物は、アルコール、ケトンまたは脂肪族エーテルを、または好ましくは超臨界条件下の二酸化炭素を用いて、根または根茎から抽出することにより得ることができる。
【００１０】
ショウガの根および根茎の抽出物も、超臨界条件下の二酸化炭素を用いて抽出することにより得ることができる。
【００１１】
本発明の組成物中に含まれる抽出物を調製するために、エキナセア種およびショウガの細かく粉砕された根および根茎を、活性成分のバイオマスの滴定量に従って、特に、エキナセアに対するイソブチルアミド含量（ペリトリンまたは他の特定のイソブチルアミドとして表される）およびショウガに対するジンジェロール含量に従って調節される種々の比で、超臨界条件下の二酸化炭素を用いて同時に抽出することが好ましい。二つのバイオマスの比は、1:1〜1:0.1の範囲、好ましくは1:0.5とし得る。超臨界二酸化炭素を用いる抽出プロセスは、活性成分の安定性を保証し、ショウガオールおよび他の不活性酸化生成物のような化合物の生成を防止する。
【００１２】
細かく粉砕されたバイオマスを、40〜60℃、好ましくは50℃の温度で、200〜260バール、好ましくは235バールの圧力で、1〜10時間、好ましくは7時間抽出する。抽出物を凝縮器に集め、パルミチン酸アスコルビルを含む酢酸エチル中で油性残渣を可溶化することにより水を除去し、無水硫酸ナトリウムで脱水した後、40℃を超えない温度で真空下に乾燥するまで濃縮する。このように得られた抽出物を、界面活性剤またはリン脂質の存在下に油中に直接希釈することができる、または動物もしくはヒトへの投与に適した賦形剤を用いて製剤化することができる。
【００１３】
もう一つの態様において、本発明は、前述したようなエキナセア種の根および根茎の脂溶性または部分的脂溶性抽出物とショウガの脂溶性抽出物との組み合わせを、生理学的に適合性のあるビヒクルおよび賦形剤と共に含む組成物を提供する。好ましい態様において、この組成物は局所投与に適した状態にある。
【００１４】
本発明の組成物は、別々に得られた抽出物を、エキナセア種から得られるイソブチルアミドとショウガからのジンジェロールとの比が1:1〜1:0.1であるように混合することにより得ることができる。この目的のために、EP 0464298に記載のエキナセア・アングスティフォリア抽出物を用いることができ、同様にして、超臨界条件下の二酸化炭素を用いて植物の根および根茎から抽出することによりショウガの脂溶性抽出物を調製する、すなわち根および根茎からの粉末を、230〜260バール、好ましくは235バールの圧力で、40〜60℃、好ましくは50℃の温度で、1〜10時間、好ましくは7時間抽出し、抽出物を凝縮器に集め、脂溶性酸化防止剤、好ましくはパルミチン酸アスコルビルまたはトコフェロールを含むn-ヘキサンまたはヘプタンに溶解された不活性ガス中で脱水し、40℃を超えない温度で真空下に濃縮する。
【００１５】
エキナセア・アングスティフォリアの根の抽出物は、典型的には、15〜45%のイソブチルアミドを含み、一方、ショウガ根茎抽出物は、15〜30%のジンジェロールを他のペルテンと共に含む。
【００１６】
本発明の局所組成物は、典型的には、２つの植物種の抽出物を0.1〜1重量%、特に、２種の化合物抽出物0.2〜0.8%、またはショウガ抽出物0.1〜0.3%およびエキナセア抽出物0.2〜0.5%を含む。
【００１７】
この組成物は、そう痒、末梢疼痛、表在性および深在性の炎症および疼痛状態、および筋肉けいれんに関連する疼痛の局所治療において特に有用であると分かった。この製剤は、ヘルペス疼痛、および真菌または細菌感染を伴うまたは伴わない腫瘍放射線治療により引き起こされた放射線皮膚炎の治療においても特に有用である。
【００１８】
本発明の組成物は、化粧分野において、太陽光への過剰露出により引き起こされるものを含む全ての種類の浮腫および刺激性状態を低減させるために用いることもできる。
【００１９】
この組成物は、それが可溶化される油中に含ませて皮膚に直接適用する、または投与に適したクリームまたは軟膏中に混入することができる。治療は1日１〜3回行うことができ、疼痛疾患により影響されている身体の部分に局所製剤0.5〜5gを投与する。
【００２０】
本発明の医薬または化粧組成物は、“Remington’s Pharmaceutical Handbook”, Mack Publishing Co., N.Y., USAに記載されているような従来技術に従って製剤化される。以下の実施例により、本発明をさらに説明する。
【００２１】
［実施例１］
エキナセア・アングスティフォリアおよびショウガの化合物抽出物を含む油
エキナセア・アングスティフォリアおよびショウガの抽出物      0.3g
(イソブチルアミド10mg/ジンジェロール1.3mg)
ビタミンE                                                   1.0g
アルガンオイル                                  100mlにする適量
【００２２】
［実施例２］
エキナセア・アングスティフォリアおよびショウガの化合物抽出物を含むオイル／水エマルジョン
エキナセア・アングスティフォリアおよびショウガの抽出物      0.5g
(イソブチルアミド10mg／ジンジェロール1.3mg)
パルミチン酸アスコルビル                                    0.5g
マツヨイグサ油                                              4.0g
ポリエチレングリコール-20-ステアリン酸グリセリル           10.0g
C10-C18トリグリセリド                                      10.0g
グリセリン                                                  5.0g
ヒドロキシル化ラノリン                                      0.5g
ヒドロキシエチルセルロース                                  0.5g
パラベン                                                    0.2g
脱塩水                                          100.0gにする適量
【００２３】
［実施例３］
エキナセア・アングスティフォリアおよびショウガの化合物抽出物を含むクリーム
エキナセア・アングスティフォリアおよびショウガの抽出物      0.6g
(イソブチルアミド20g／ジンジェロール2.6g)
ビタミンE                                                   1.0g
アマニ油                                                    4.0g
ステアリン酸                                               12.0g
グリセリン                                                 10.0g
セトステアリルアルコール                                    2.0g
水酸化カリウム                                              0.9g
パラベン                                                    0.2g
脱塩水                                          100.0gにする適量
【００２４】
［実施例４］
エキナセア・アングスティフォリアおよびショウガの抽出物を含む油
エキナセア・アングスティフォリア抽出物                      0.2g
ショウガ抽出物                                              0.1g
パルミチン酸アスコルビル                                    1.0g
アルガンオイル                                  100mlにする適量
【００２５】
［実施例５］
エキナセア・アングスティフォリアおよびショウガの化合物抽出物の調製
約3%のジンジェロールを含むショウガの根（1部）と約1%のイソブチルアミドを含むエキナセア・アングスティフォリアの根（3部）との混合物10kgを細かく粉砕し、超臨界条件下の二酸化炭素を用いて、温度50℃および圧力235バールで7時間抽出する。抽出後、溶媒を除去し、油性残渣からなる抽出材料を凝縮器において回収し、パルミチン酸アスコルビル0.5gを含む酢酸エチル1.5Lを混合する。有機溶液をNa2SO4で脱水し、30℃を超えない温度で真空下に濃縮する。イソブチルアミド20%およびジンジェロール12%を含む濃厚な暗黄色油状物110gを得る。この抽出物を、そのまま、医薬および化粧製剤に用いることができる。
【００２６】
［実施例６］
ショウガの脂溶性抽出物の調製
約1.2%のジンジェロールを含むショウガの根10kgを細かく粉砕し、超臨界条件下の二酸化炭素を用いて温度50℃および圧力235バールで7時間抽出する。抽出後、溶媒を除去し、油性残渣からなる抽出材料を凝縮器において回収し、パルミチン酸アスコルビル0.5gを含むヘキサン1.5Lを混合する。有機溶液をNa2SO4で脱水し、40℃を超えない温度で真空下に濃縮する。ジンジェロール20%を含む濃厚な暗黄色油状物400gを得る。この抽出物を、そのまま、医薬および化粧製剤において用いる。
【００２７】
［実施例７］
ラットにおける鎮痛活性の評価
本発明の組成物の鎮痛活性を、ラットにおけるテイルフリック試験で評価した。処理前に、含まれる取り扱いおよび装置に適していることを確認するために動物について３つの基本的測定を行った。用いたパラメーターは、放射熱が15Vであり、カットオフが15秒（動物への不可逆的損傷を防止するため）であり、テイルフリックで評価した。実施例４に記載の組成に従う油0.1mlを用いて動物を処理し、尻尾の起始部から5cmを処理した。投与の15分および30分後に鎮痛効果を測定した。組成物の２つの個々の成分を、実施例４に記載の組成物と同じ量の活性成分を含む製剤において、同じ実験モデルを用いて評価した。対照動物を、２つの成分を溶解させるために用いた油（キャリヤー）0.1mlで処理した。結果を、以下の表１に示す。
【００２８】
【表１】
0005996534.tif 000002
【００２９】
［実施例８］
膝の変形性関節症を患っている患者における鎮痛活性の評価
恒常的に痛む膝の整骨治療を受けている患者40人を無作為抽出し、実施例１に記載の油、プラセボ（キャリヤーのみからなる）、または実施例１に記載の油と同じ濃度でプラセボに溶解された個々の成分で局所的に処理した。10点が最大疼痛を示し0点が疼痛の消滅を示す0〜10点のスコアの国際的アナログ・ペイン・スケールにおいて効果を評価した。処理の15分および60分後に効果を評価した。
【００３０】
結果を以下の表２に示す。
【００３１】
【表２】
0005996534.tif 000003
【００３２】
［実施例９］
放射線誘発そう痒への効果
紫外線により引き起こされた紅斑を患う患者10人を、刺激を受けている領域を覆うために必要とされる実施例１に記載に抽出物のオリーブオイル中0.1%溶液で処理した。刺激は適用の僅か15分後に著しく低下し、一方、そう痒は適用直後に消失した。キャリヤーは、同じ条件下に活性を有さないことが分かった。
【００３３】
［実施例10］
ソフトゼラチンカプセル
単位組成
ショウガの脂溶性抽出物                                    12.5mg
エキナセア・アングスティフォリアの脂溶性抽出物             5.0mg
大豆レシチン                                              10.0mg
フラックスシードオイル                                   110.0mg
【００３４】
［実施例11］
膝の変形性関節症を患っている患者における鎮痛活性の評価
恒常的に痛む膝の整骨治療を受けている患者60人を無作為抽出し、実施例10に記載のカプセル、プラセボ（キャリヤーのみからなる）、または実施例10に記載のカプセルと同じ量でプラセボに溶解された個々の成分で経口処理した。10点が最大疼痛を示し0点が疼痛の消滅を示す0〜10点のスコアの国際的アナログ・ペイン・スケールにおいて効果を評価した。処理の60分および120分後に効果を評価した。
【００３５】
結果を以下の表３に示す。
【００３６】
【表３】
0005996534.tif 000004