(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式１の置換されたメチル−アミンであって、結晶の形態であってもよい化合物、又は医薬的に受容可能なその塩：
【化１】
0006033788.tif 000038
式中：
Ｗは、ナフタレン、インドリジン又はキノリンであり；
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロであり；
Ｒ２は、フルオロ、メチル、フェニル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、ピリジル、ピペラジン−１−イル又は４−メチルピペラジン−１−イルであり；
Ｒ３は、メチルであるか；
或いは
Ｗが、ベンゼンであり、Ｒ３は、上記の意味を有し；
Ｒ１は、３−Ｃｌであり、Ｒ２は、３−ピペラジン−１−イル又は３−（４−メチルピペラジン−１−イル）であるか；
又は
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２は、フェニル又はピリジルであるか；
又は
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、メチルであり；
Ｒ２は、４−ピペラジン−１−イル又は４−（４−メチルピペラジン−１−イル）であるか；
或いは
Ｗが、オキサゾールであり、Ｒ３は、所望により置換されていてもよいメチルであり；
Ｒ１は、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ２は、メチルであるか；
又は
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、メチルであり；
Ｒ２は、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルであるか；
又は
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、メチルであり；
Ｒ２は、チオフェン−２−イルであり、
Ｒ３は、２−メトキシエチルであるか、
又は
Ｒ１は、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ２は、チオフェン−２−イルであり、
Ｒ３は、メチルである。
【請求項２】
以下の式：
【化２】
0006033788.tif 000039
で表される請求項１に記載の化合物であって、それぞれの式において、Ｗは、所望により置換された１，２−ベンゼン（１．１）；１，２−ナフタレン（１．２．１、１．２．２、１．３）；１，２−インドリジン（１．４．１、１．４．２）；３，４−キノリン（ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｎｅ）（１．５及び１．７）、５，６−キノリン（１．６）又は４，５−オキサゾール（１．８）であり、
式中、
Ｒ１及びＲ２が、Ｗのそれぞれの意味に対応する請求項１に記載の意味を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１＝Ｈ、３−Ｆ又は３−Ｃｌである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素、メチル、ピペラジン−１−イル又は４−メチルピペラジン−１−イルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
メチル−［３−（ピペラジン−１−イル−６−（３−クロロフェニルスルホニル）フェニル］−アミン１．１（２）、
メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（３−クロロフェニルスルホニル）フェニル］−アミン１．１（５）、
メチル−（４−ピペラジン−１−イル−６−フェニルスルホニルフェニル）−アミン１．１（７）、
メチル−［４−ピペラジン−１−イル−６−（３−クロロフェニルスルホニル）フェニル］−アミン１．１（８）、
メチル−［４−ピペラジン−１−イル−６−（３−フルオロフェニルスルホニル）フェニル］−アミン１．１（９）、
メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フェニルスルホニルフェニル）−アミン１．１（１０）、
メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（３−クロロフェニルスルホニル）フェニル］−アミン１．１（１１）、
メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（３−フルオロフェニルスルホニル）フェニル］−アミン１．１（１２）、
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（フェニルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］アミン１．１（１３）、
メチル−（５−ピリジン−３−イル−２−フェニルスルホニルフェニル）−アミン１．１（１４）、
メチル−（４−ピペラジン−１−イル−２−フェニルスルホニルナフタレン−１−イル）−アミン１．２．１（１）、
メチル−［４−ピペラジン−１−イル−２−（３−クロロフェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル］−アミン１．２．１（２）、
メチル−［４−ピペラジン−１−イル−２−（３−フルオロフェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル］−アミン１．２．１（３）、
メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルスルホニルナフタレン−１−イル）−アミン１．２．１（４）、
メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル］−アミン１．２．１（５）、
メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（３−フルオロフェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル］−アミン１．２．１（６）、
メチル−（５−ピペラジン−１−イル−２−フェニルスルホニルナフタレン−１−イル）−アミン１．２．２（１）、
メチル−［５−ピペラジン−１−イル−２−（３−クロロフェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル］−アミン１．２．２（２）、
メチル−［５−ピペラジン−１−イル−２−（３−フルオロフェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル］−アミン１．２．２（３）、
メチル−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルスルホニルナフタレン−１−イル］−アミン１．２．２（４）、
メチル−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル］−アミン１．２．２（５）、
メチル−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（３−フルオロフェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル］−アミン１．２．２（６）、
メチル−（４−ピペラジン−１−イル−１−フェニルスルホニルナフタレン−２−イル）−アミン１．３（１）、
メチル−［４−ピペラジン−１−イル−１−（１−クロロフェニルスルホニル）ナフタレン−２−イル］−アミン１．３（２）、
メチル−［４−ピペラジン−１−イル−１−（１−フルオロフェニルスルホニル）ナフタレン−２−イル］−アミン１．３（３）
メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニルスルホニルナフタレン−２−イル］−アミン１．３（４）、
メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（３−クロロフェニルスルホニル）ナフタレン−２−イル］−アミン１．３（５）、
メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニルスルホニル）ナフタレン−２−イル］−アミン１．３（６）、
メチル−（１−フェニルスルホニルインドリジン−２−イル）−アミン１．４．１（１）、
メチル−［１−（３−クロロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（２）、
メチル−［１−（３−フルオロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（３）、
メチル−（３−メチル−１−フェニルスルホニルインドリジン−２−イル）−アミン１．４．１（４）、
メチル−［３−メチル−１−（３−クロロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（５）、
メチル−［３−メチル−１−（３−フルオロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（６）、
メチル−（３−ピペラジン−１−イル−１−フェニルスルホニルインドリジン−２−イル）−アミン１．４．１（７）、
メチル−［３−ピペラジン−１−イル−１−（３−クロロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（８）、
メチル−［３−ピペラジン−１−イル−１−（３−フルオロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（９）、
メチル−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニルスルホニルインドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（１０）、
メチル−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（３−クロロフェニルスルホニルインドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（１１）、
メチル−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニルスルホニルインドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（１２）、
メチル−（５−メチル−１−フェニルスルホニルインドリジン−２−イル）−アミン１．４．２（１）、
メチル−［５−メチル−１−（３−クロロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．２（２）、
メチル−［５−メチル−１−（３−フルオロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．２（３）、
メチル−（５−ピペラジン−１−イル−１−フェニルスルホニルインドリジン−２−イル）−アミン１．４．２（４）、
メチル−［５−ピペラジン−１−イル−１−（３−クロロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．２（５）、
メチル−［５−ピペラジン−１−イル−１−（３−フルオロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．２（６）、
メチル−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニルスルホニルインドリジン−２−イル］−アミン１．４．２（７）、
メチル−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（３−クロロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．２（８）、
メチル−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．２（９）、
メチル−（８−ピペラジン−１−イル−３−フェニルスルホニルキノリン−４−イル）−アミン１．５（１）、
メチル−［８−ピペラジン−１−イル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）キノリン−４−イル］−アミン１．５（２）、
メチル−［８−ピペラジン−１−イル−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−４−イル］−アミン１．５（３）、
メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン−４−イル］−アミン１．５（４）、
メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−クロロフェニルスルホニル）キノリン−４−イル］−アミン１．５（５）、
メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−４−イル］−アミン１．５（６）、
メチル−（８−ピペラジン−１−イル−５−フェニルスルホニルキノリン−６−イル）−アミン１．６（１）、
メチル−［８−ピペラジン−１−イル−５−（３−クロロフェニルスルホニル）キノリン−６−イル］−アミン１．６（２）、
メチル−［８−ピペラジン−１−イル−５−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−６−イル］−アミン１．６（３）、
メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−フェニルスルホニルキノリン−６−イル］−アミン１．６（４）、
メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−クロロフェニルスルホニル）キノリン−６−イル］−アミン１．６（５）、
メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−６−イル］−アミン１．６（６）、
メチル−（８−ピペラジン−１−イル−４−フェニルスルホニルキノリン−３−イル）−アミン１．７（１）、
メチル−［８−ピペラジン−１−イル−４−（３−クロロフェニルスルホニル）キノリン−３−イル］−アミン１．７（２）、
メチル−［８−ピペラジン−１−イル−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−３−イル］−アミン１．７（３）、
メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェニルスルホニルキノリン−３−イル］−アミン１．７（４）、
メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（３−クロロフェニルスルホニル）キノリン−３−イル］−アミン１．７（５）、
メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−３−イル］−アミン１．７（６）、
メチル−［２−メチル−４−（３−クロロフェニルスルホニル）オキサゾール−５−イル］−アミン１．８（２）、
メチル−［２−メチル−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）オキサゾール−５−イル］−アミン１．８（３）、
メチル−（２−ピペラジン−１−イル−４−フェニルスルホニルオキサゾール−５−イル）−アミン１．８（４）、
メチル−［２−ピペラジン−１−イル−４−（３−クロロフェニルスルホニル）オキサゾール−５−イル］−アミン１．８（５）、
メチル−［２−ピペラジン−１−イル−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）オキサゾール−５−イル］−アミン１．８（６）、
メチル−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェニルスルホニルオキサゾール−５−イル］−アミン１．８（７）、
メチル−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（３−クロロフェニルスルホニル）オキサゾール−５−イル］−アミン１．８（８）、又は
メチル−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）オキサゾール−５−イル］−アミン１．８（９）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１−５のいずれか１項に記載の、一般式１の置換されたメチル−アミンであって、結晶の形態であっても良い化合物、又は医薬的に受容可能なその塩である、セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト。
【請求項７】
少なくとも一つの請求項６に記載のセロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニストである、医薬組成物及び医薬のための活性成分。
【請求項８】
医薬的に有効な量の請求項７に記載の活性成分を含有する、ＣＮＳ疾病の予防及び治療のための医薬組成物であって、その病的発生過程が５−ＨＴ６受容体に関係する、認知障害及び神経変性疾患から選択されるＣＮＳ疾病の予防及び治療のための医薬組成物。
【請求項９】
医薬的に受容可能な包装中に入れられた錠剤、カプセル又は注射の形態の、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
精神障害及び統合失調症の予防及び治療のための、請求項８又は９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
不安障害の予防及び治療のための、請求項８又は９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
精神能力の改善のための、請求項８又は９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
肥満症の予防及び治療のための、請求項８又は９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
少なくとも一つの請求項１−５のいずれか１項に記載の一般式１の置換されたメチルアミンであって結晶の形態であってもよい化合物又は医薬的に受容可能なその塩を含んでなる、医薬。
【請求項１５】
請求項１−５のいずれか１項に記載の一般式１の置換されたメチルアミンを含んでなる、セロトニン５−ＨＴ６受容体阻害の分子機構の調査のための試薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願との相互参照
本出願は、２０１０年１２月２１日のロシア連邦出願ＲＵ２０１０１５２０５２号に対する外国出願の優先権の利益を主張する２０１１年１２月１３日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＲＵ２０１１／０００９８１の国内段階である。優先出願は、その全てが参考文献として本明細書中に援用される。
【０００２】
技術分野
本発明は、新規な置換されたメチル−アミン、新規なセロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、新規な活性成分、医薬組成物、治療キット、治療のための方法及び分子手段に関する。新規な活性成分の薬理学的効果の起源において、中枢神経系（ＣＮＳ）疾病、特にアルツハイマー病（ＡＤ）、ハンチントン病、統合失調症、他の神経変性疾患、認知障害及び肥満症の治療において重要な役割を演じるセロトニン５−ＨＴ６受容体と相互作用するその能力である。
【背景技術】
【０００３】
ＣＮＳ疾病、特に統合失調症、ＡＤ及び他の神経変性疾患及び認知障害の治療のためのセロトニン５−ＨＴ６受容体の有効な、そして選択的アンタゴニストの有用性は、臨床診療において結論的に証明され、そしてその用途は、将来の医学において非常に見込みがあるとみなされる［Ｈｏｌｅｎｚ  Ｊ．，Ｐａｕｗｅｌｓ  Ｐ．Ｊ．，Ｄｉａｚ  Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｒｃｅ  Ｒ．，Ｃｏｄｏｎｙ  Ｘ．，Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ  Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９］。哺乳動物において、これらの受容体は、中枢神経系（ＣＮＳ）中に、そして主として訓練及び記憶のために責任のある脳の部分に排他的に位置する［Ｇｅ’ｒａｒｄ  Ｃ．，Ｍａｒｔｒｅｓ  Ｍ．−Ｐ．，Ｌｅｆｅ’ｖｒｅ  Ｋ．，Ｍｉｑｕｅｌ  Ｍ．−Ｃ．，Ｖｅｒｇｅ’Ｄ．，Ｌａｎｆｕｍｅｙ  Ｌ．，Ｄｏｕｃｅｔ  Ｅ．，Ｈａｍｏｎ  Ｍ．，Ｅｌ  Ｍｅｓｔｉｋａｗｙ  Ｓ．Ｉｍｍｕｎｏ−ｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｋｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１９９７；７４６：２０７−２１９］。一方、５−ＨＴ６受容体が、コリン作動性、ノルアドレナリン作動性、グルタミン作動性及びドーパミン作動性を含む神経介在物質系の全数の調節物質であることが示されている［Ｄａｗｓｏｎ  Ｌ．Ａ．，Ｎｇｕｙｅｎ  Ｈ．Ｑ．，Ｌｉ  Ｐ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ａｎｄ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００１；２５：６６２−６６８］。正常な認知過程におけるこれらの系の基礎的役割り及び神経変性におけるその機能障害を考慮すれば、正常及び“病的”記憶の形成における５−ＨＴ６受容体の排他的役割りは明白になる。
【０００４】
５−ＨＴ６受容体の遮断が、訓練−記憶化−再現の各種の動物モデルにおける記憶の固定のかなりの向上に導くことが多くの最近の刊行物中に示された［Ｆｏｌｅｙ  Ａ．Ｇ．，Ｍｕｒｐｈｙ  Ｋ．Ｊ．，Ｈｉｒｓｔ  Ｗ．Ｄ．，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  Ｈ．Ｃ．，Ｈａｇａｎ  Ｊ．Ｊ．，Ｕｐｔｏｎ  Ｎ．，Ｗａｌｓｈ  Ｆ．Ｓ．，Ｒｅｇａｎ  Ｃ．Ｍ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐａｓｓｉｖｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｔａｓｋ  ａｎｄ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｓｐａｔｉａｌ  ｔａｓｋ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；２９：９３−１００．Ｒｉｅｍｅｒ  Ｃ．，Ｂｏｒｒｏｎｉ  Ｅ．，Ｌｅｖｅｔ−Ｔｒａｆｉｔ  Ｂ．，Ｍａｒｔｉｎ  Ｊ．Ｒ．，Ｐｏｌｉ  Ｓ．，Ｐｏｒｔｅｒ  Ｒ．Ｈ．，Ｂｏｓ  Ｍ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｎ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｒｔｅｘ：ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ４−（２−ｂｒｏｍｏ−６−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−４−ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｅ，ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３；４６：１２７３−１２７６．Ｋｉｎｇ  Ｍ．Ｖ．，Ｗｏｏｌｌｅｙ  Ｍ．Ｌ．，Ｔｏｐｈａｍ  Ｉ．Ａ．，Ｓｌｅｉｇｈｔ  Ａ．Ｊ．，Ｍａｒｓｄｅｎ  Ｃ．Ａ．，Ｆｏｎｅ  Ｋ．Ｃ．５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｄｅｌａｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｎｏｖｅｌ  ｏｂｊｅｃｔ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｏ  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００４；４７：１９５−２０４］。モーリス（Ｍｏｒｒｉｓｎｏ’ｓ）水迷路実験における高齢のラットの認知機能のかなりな向上が、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの作用下で起こったことも更に示されている［Ｆｏｌｅｙ  Ａ．Ｇ．，Ｍｕｒｐｈｙ  Ｋ．Ｊ．，Ｈｉｒｓｔ  Ｗ．Ｄ．，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  Ｈ．Ｃ．，Ｈａｇａｎ  Ｊ．Ｊ．，Ｕｐｔｏｎ  Ｎ．，Ｗａｌｓｈ  Ｆ．Ｓ．，Ｒｅｇａｎ  Ｃ．Ｍ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐａｓｓｉｖｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｔａｓｋ  ａｎｄ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｓｐａｔｉａｌ  ｔａｓｋ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；２９：９３−１００］。最近、認知過程における５−ＨＴ６受容体機能の更に徹底した理解及びこれらのアンタゴニストの可能なファーマコフォア的特性に関する更に正確な概念が���成された［Ｈｏｌｅｎｚ  Ｊ．，Ｐａｕｗｅｌｓ  Ｐ．Ｊ．，Ｄｉａｚ  Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｒｃｅ  Ｒ．，Ｃｏｄｏｎｙ  Ｘ．，Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ  Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９］。これは、高度に親和性の選択的リガンド（“分子ツール”）の調製を、そしてその後の臨床的候補者をもたらした。現在、多くの５−ＨＴ６受容体アンタゴニストが、ＡＤ、ハンチントン病、統合失調症（抗精神病剤）及び他の神経変性及び認知障害の治療のための潜在的成分（表１）［ｈｔｔｐ：／／ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ．ｐｒｏｕｓ．ｃｏｍ］として臨床試行の各種の相にある。
【０００５】
【表１】
0006033788.tif 000002
【０００６】
５−ＨＴ６受容体アンタゴニストのもう一つの魅力的特性は、過体重及び肥満を軽減するための本質的に新規な療法の開発に導くことができる食欲を、それに基づき抑制するその能力である［Ｖｉｃｋｅｒ  Ｓ．Ｐ．，Ｄｏｕｒｉｓｈ  Ｃ．Ｔ．Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．２００４；５：３７７−３８８］。この効果は、多くの調査において確認され［Ｈｏｌｅｎｚ  Ｊ．，Ｐａｕｗｅｌｓ  Ｐ．Ｊ．，Ｄｉａｚ  Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｒｃｅ  Ｒ．，Ｃｏｄｏｎｙ  Ｘ．，Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ  Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９．Ｄａｖｉｅｓ  Ｓ．Ｌ．Ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｔａｒｇｅｔｓ：５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｄｒｕｇ  Ｆｕｔｕｒｅ．２００５；３０：４７９−４９５］、その作用の機構は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストによるγ−アミノ酪酸シグナル伝達の抑制及びα−メラノサイト刺激性ホルモン放出の増加に基づき、これは、最後に、食料要求の低下をもたらす［Ｗｏｏｌｌｅｙ  Ｍ．Ｌ．５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００４；３：５９−７９］。現在二つの５−ＨＴ６受容体アンタゴニストが、肥満症治療のための薬物候補として臨床試行の第１相にある（表１）［ｈｔｔｐ：／／ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ．ｐｒｏｕｓ．ｃｏｍ］。
【０００７】
この文脈において、新しい選択的な、そして有効なセロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニストに対する探求は、広範囲なＣＮＳ疾病、特に神経性及び神経変性疾患及び認知障害を治療するための新規な薬物物質の開発に対する本来の、そして見込みのある方法であるように見受けられる。
【０００８】
各種の生物学的に活性なスルホニルで置換されたアザ複素環、特にセロトニン５−ＨＴ６受容体リガンドに関する多くの出願公開が存在する。例えば、置換された１−（２−アミノエチル）−４−アリールスルホニル−ピラゾール［ＷＯ２００３０５７６７４Ａ１］、７−アミノ−３−スルホニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン［ЕР９４１９９４А１、１９９９］及び幾つかの置換されたメチルアミンが知られている［ＷＯ０００３７４５２Ａ１、ＷＯ００１３８３１６Ａ２、ＥＰ００９３０３０２Ａ２、ＷＯ００１９８２７９Ａ２］。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際特許出願公開ＷＯ２００３０５７６７４Ａ１；
【特許文献２】ЕР９４１９９４А１、１９９９；
【特許文献３】国際特許出願公開ＷＯ０００３７４５２Ａ１；
【特許文献４】国際特許出願公開ＷＯ００１３８３１６Ａ２；
【特許文献５】ＥＰ００９３０３０２Ａ２；
【特許文献６】国際特許出願公開ＷＯ００１９８２７９Ａ２。
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｈｏｌｅｎｚ  Ｊ．，Ｐａｕｗｅｌｓ  Ｐ．Ｊ．，Ｄｉａｚ  Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｒｃｅ  Ｒ．，Ｃｏｄｏｎｙ  Ｘ．，Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ  Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９；
【非特許文献２】Ｇｅ’ｒａｒｄ  Ｃ．，Ｍａｒｔｒｅｓ  Ｍ．−Ｐ．，Ｌｅｆｅ’ｖｒｅ  Ｋ．，Ｍｉｑｕｅｌ  Ｍ．−Ｃ．，Ｖｅｒｇｅ’Ｄ．，Ｌａｎｆｕｍｅｙ  Ｌ．，Ｄｏｕｃｅｔ  Ｅ．，Ｈａｍｏｎ  Ｍ．，Ｅｌ  Ｍｅｓｔｉｋａｗｙ  Ｓ．Ｉｍｍｕｎｏ−ｌｏｃａｌｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｋｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１９９７；７４６：２０７−２１９；
【非特許文献３】Ｄａｗｓｏｎ  Ｌ．Ａ．，Ｎｇｕｙｅｎ  Ｈ．Ｑ．，Ｌｉ  Ｐ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｆｒｏｎｔａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ａｎｄ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００１；２５：６６２−６６８；
【非特許文献４】Ｆｏｌｅｙ  Ａ．Ｇ．，Ｍｕｒｐｈｙ  Ｋ．Ｊ．，Ｈｉｒｓｔ  Ｗ．Ｄ．，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  Ｈ．Ｃ．，Ｈａｇａｎ  Ｊ．Ｊ．，Ｕｐｔｏｎ  Ｎ．，Ｗａｌｓｈ  Ｆ．Ｓ．，Ｒｅｇａｎ  Ｃ．Ｍ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐａｓｓｉｖｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｔａｓｋ  ａｎｄ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｓｐａｔｉａｌ  ｔａｓｋ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；２９：９３−１００；
【非特許文献５】Ｒｉｅｍｅｒ  Ｃ．，Ｂｏｒｒｏｎｉ  Ｅ．，Ｌｅｖｅｔ−Ｔｒａｆｉｔ  Ｂ．，Ｍａｒｔｉｎ  Ｊ．Ｒ．，Ｐｏｌｉ  Ｓ．，Ｐｏｒｔｅｒ  Ｒ．Ｈ．，Ｂｏｓ  Ｍ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｎ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｒｔｅｘ：ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ４−（２−ｂｒｏｍｏ−６−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ−４−ｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｅ，ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３；４６：１２７３−１２７６；
【非特許文献６】Ｋｉｎｇ  Ｍ．Ｖ．，Ｗｏｏｌｌｅｙ  Ｍ．Ｌ．，Ｔｏｐｈａｍ  Ｉ．Ａ．，Ｓｌｅｉｇｈｔ  Ａ．Ｊ．，Ｍａｒｓｄｅｎ  Ｃ．Ａ．，Ｆｏｎｅ  Ｋ．Ｃ．５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｄｅｌａｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｎｏｖｅｌ  ｏｂｊｅｃｔ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ａｎ  ｅｆｆｅｃｔ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｏ  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００４；４７：１９５−２０４；
【非特許文献７】Ｆｏｌｅｙ  Ａ．Ｇ．，Ｍｕｒｐｈｙ  Ｋ．Ｊ．，Ｈｉｒｓｔ  Ｗ．Ｄ．，Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  Ｈ．Ｃ．，Ｈａｇａｎ  Ｊ．Ｊ．，Ｕｐｔｏｎ  Ｎ．，Ｗａｌｓｈ  Ｆ．Ｓ．，Ｒｅｇａｎ  Ｃ．Ｍ．Ｔｈｅ  ５−ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ−ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｐａｓｓｉｖｅ  ａｖｏｉｄａｎｃｅ  ｔａｓｋ  ａｎｄ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｓｐａｔｉａｌ  ｔａｓｋ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ｒａｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００４；２９：９３−１００；
【非特許文献８】Ｈｏｌｅｎｚ  Ｊ．，Ｐａｕｗｅｌｓ  Ｐ．Ｊ．，Ｄｉａｚ  Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｒｃｅ  Ｒ．，Ｃｏｄｏｎｙ  Ｘ．，Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ  Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９；
【非特許文献９】ｈｔｔｐ：／／ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ．ｐｒｏｕｓ．ｃｏｍ；
【非特許文献１０】Ｖｉｃｋｅｒ  Ｓ．Ｐ．，Ｄｏｕｒｉｓｈ  Ｃ．Ｔ．Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．２００４；５：３７７−３８８；
【非特許文献１１】Ｈｏｌｅｎｚ  Ｊ．，Ｐａｕｗｅｌｓ  Ｐ．Ｊ．，Ｄｉａｚ  Ｊ．Ｌ．，Ｍｅｒｃｅ  Ｒ．，Ｃｏｄｏｎｙ  Ｘ．，Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ  Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｔｏ  ５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ．２００６；１１：２８３−２９９．Ｄａｖｉｅｓ  Ｓ．Ｌ．Ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｔａｒｇｅｔｓ：５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｄｒｕｇ  Ｆｕｔｕｒｅ．２００５；３０：４７９−４９５；
【非特許文献１２】Ｗｏｏｌｌｅｙ  Ｍ．Ｌ．５−ＨＴ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００４；３：５９−７９。
【発明の概要】
【００１１】
新規な高度に有効な医薬の開発の目的のために、本発明の著者は、置換されたメチル−アミンの分野における広範囲な調査を行い、その結果として、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストである新規なメチル−アミン、及び医薬組成物のための新規な活性成分を見出し、そしてＣＮＳ疾病の予防及び治療のためのその使用の可能性を検討した。
【００１２】
発明の開示
本発明の文脈において、用語は、一般的に以下のように定義される：
“アゴニスト”は、その特異的シグナルの伝達及び細胞の生物学的応答を起こすことを活発に促進することによって、限定的な種類の受容体と結合されるリガンドを意味する。
【００１３】
“活性成分”（薬物物質）は、医薬の調製及び製造に使用される医薬組成物の活性成分である、薬理学的活性を示す合成又は他の（生物工学、植物、動物、細菌等）起源の生理学的に活性な化合物を意味する。
【００１４】
“アルキル”は、１−１２個の炭素原子を持つ、脂肪族炭化水素の直鎖又は分枝鎖基を意味する。分枝は、一つ又はそれより多い“低級アルキル”置換基を持つアルキル鎖を意味する。アルキル基は、ハロゲン、アルケニルオキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アロイル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニルヘテロアラルキルオキシ、環縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、環縮合ヘテロアリールシクロアルキル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、環縮合アリールシクロアルケニル、環縮合アリールヘテロシクレニル、環縮合アリールヘテロシクリル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル又はＲｋａＲｋ＋１ａＮ−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝О）−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝Ｓ）−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＳＯ２−を含む、同一又は異なった構造の一つ又はそれより多い置換基（“アルキル置換基”）を有することができ、ここで、Ｒｋａ及びＲｋ＋１ａは、互いに独立に“アミノ基置換基”を表し、この意味は、この節で定義され、例えば、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであるか、或いはＲｋａ及びＲｋ＋１ａは、これらが接続しているＮ原子と一緒に、Ｒｋａ及びＲｋ＋１ａを経由する４−７員のヘテロシクリル又はヘテロシクレニルを形成する。好ましいアルキル基は、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、メトキシエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニルメチル及びピリジルメチルオキシカルボニルメチルである。好ましい“アルキル置換基”は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル又はＲｋａＲｋ＋１ａＮ−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝О）−、環縮合アリールヘテロシクレニル、環縮合アリールヘテロシクリルである。
【００１５】
“アンタゴニスト”は、活性な細胞反応を起こさない限定的な受容体と結合されるリガンドを意味する。アンタゴニストは、アゴニスト及び受容体間の連結並びに特異的シグナル伝達を遮断することによって防止する。
【００１６】
“アリール”は、６−１４個、主として６から１０個までの炭素原子を持つ芳香族の単環又は多環系を意味する。アリールは、同一又は異なった構造の一つ又はそれより多い“環系置換基”を有することができる。フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、又は置換されたナフチルは、アリール基の代表である。アリールは、飽和環系又は複素環と環縮合することができる。
【００１７】
“アリールスルホニル”は、アリール−ＳＯ２−基を意味し、ここで、アリールの意味は、この節で定義される。
【００１８】
“アリールスルファニル”は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリールの意味は、この節で定義される。フェニルスルファニル及び２−ナフチルスルファニルは、アリールスルファニル基の代表である。
【００１９】
“芳香族”ラジカルは、芳香族のＣ−Ｈ結合からの水素原子の除去によって誘導されるラジカルを意味する。“芳香族”ラジカルは、この節で定義されるアリール及びヘテロアリール環を含む。アリール及びヘテロアリール環は、更に置換基−この節で定義される脂肪族又は芳香族ラジカルを含むことができる。芳香族ラジカルの代表は、アリール、環縮合シクロアルケニルアリール、環縮合シクロアルキルアリール、環縮合ヘテロシクリルアリール、環縮合ヘテロシクレニルアリール、ヘテロアリール、環縮合シクロアルキルヘテロアリール、環縮合シクロアルケニルヘテロアリール、環縮合ヘテロシクレニルヘテロアリール及び環縮合ヘテロシクリルヘテロアリールを含む。
【００２０】
“芳香族環”は、全ての原子がヒュッケル則による（４ｎ＋２）（ｎは、非負の整数）個のπ電子を含んでなる共通の共役系の構造に参加する平面の環系を意味する。ベンゼン、ナフタレン、アントラセン等は、芳香族環の代表である。“ヘテロ芳香族環”の場合、異種原子のπ電子及びｐ電子は、その全数が同様に（４ｎ＋２）個に等しいように共役に関与する。ピリジン、チオフェン、ピロール、フラン、チアゾール等は、このような環の代表である。芳香族環は、一つ又はそれより多い“環系置換基”を有することができ、そして非芳香族環、ヘテロ芳香族又は複素環系に環縮合することができる。
【００２１】
“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。優先度はフッ素、塩素及び臭素に与えられる。
【００２２】
“ヘテロアリール”は、一つ又はそれより多い炭素原子が一つ又はそれより多いＮ、Ｓ又はＯのような異種原子によって置換された５−１４個、好ましくは５から１０個までの炭素原子を持つ芳香族の単環又は多環系を意味する。“ヘテロアリール”の前の接頭辞“アザ”、“オキサ”又は“チア”は、Ｎ、Ｏ又はＳが適当な環の断片に導入されていることを意味する。ヘテロアリール環のＮ原子は、Ｎ−オキシドに酸化されることができる。ヘテロアリールは、同一又は異なった構造の一つ又はそれより多い“環系置換基”を有することができる。ピロリル、フラン−２−イル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゼニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジニル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、チエノピロリル、フロピロリル等は、ヘテロアリールラジカルの代表である。
【００２３】
“水和物”は、化合物又はその塩の、水との化学量論的或いは非化学量論的組成物を意味する。
【００２４】
“置換基”は、骨格（断片）に接続した化学ラジカル、例えば、その意味がこの節で定義される“アルキル置換基”、“アミノ基置換基”、“カルバモイル置換基”、及び“環系置換基”を意味する。
【００２５】
“医薬”は−ヒト及び動物の生理学的機能の修復、改善又は改変、並びに疾病の治療及び予防、診断、麻酔、避妊、美容術等を意図する、錠剤、カプセル、注射、軟膏及び他の薬物製品の形態の化合物（又は医薬組成物の形態の化合物の混合物）である。
【００２６】
“リガンド”（ラテン語のｌｉｇｏから）は、受容体と相互作用し、この相互作用を特異的シグナルに転換することが可能な化学化合物（小分子、ペプチド、タンパク質、無機イオン、等）である。
【００２７】
“低級アルキル”は、１−４個の炭素原子を持つ直鎖又は分枝鎖アルキルを意味する。
【００２８】
“スルファニル”は、Ｒ−Ｓ−基を意味し、ここにおいて、Ｒは、その意味がこの節で定義されるアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、環縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、環縮合ヘテロアリールシクロアルキル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、環縮合アリールシクロアルケニル、環縮合アリールシクロアルキル、環縮合アリールヘテロシクレニル、環縮合アリールヘテロシクリルである。
【００２９】
“スルホニル”は、Ｒ−ＳＯ２−基を意味し、ここにおいて、Ｒは、その意味がこの節で定義されるアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、環縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、環縮合ヘテロアリールシクロアルキル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、環縮合アリールシクロアルケニル、環縮合アリールシクロアルキル、環縮合アリールヘテロシクレニル、環縮合アリールヘテロシクリルである。
【００３０】
“治療キット”は、異なった機構の薬理学的作用を持ち、そして疾病の病原形成の一部である異なった生体標的を目標とする、二つ又はそれより多い薬物物質を同時に投与される組合せである。
【００３１】
“シクロアルキル”は、３−１０個の炭素原子からなる飽和の単環又は多環系を意味する。シクロアルキルは、同一又は異なった構造の一つ又はそれより多い“環系置換基”を有することができる。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル（ｄｅｃａｌｙｎｙｌ）、ノルボルニル（ｎｏｒｂｏｎｙｌ）、アダマンタ−１−イル等は、シクロアルキル基の代表である。シクロアルキルは、芳香族環又は複素環と環縮合することができる。好ましい“環系置換基”は、その意味がこの節で定義されるアルキル、アラルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、又はＲｋａＲｋ＋１ａＮである。
【００３２】
“医薬組成物”は、少なくとも一つの一般式１の化合物、並びに医薬的に受容可能な、そして薬理学的に適合性の充填剤、溶媒、希釈剤、補助剤、分散及び感作剤、保存剤、安定剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、増粘剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、抗細菌剤、殺真菌剤、潤滑剤、及び延長供給制御物質のような供給剤から選択される少なくとも一つの成分を含んでなる組成物を意味し、これらの選択及び適した特性は、特質及び投与の経路並びに投与量に依存する。適した懸濁剤の例は：エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエテン、ソルビトール及びソルビトールエーテル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントゴム、並びに同様にこれらの混合物である。微生物の作用に対する保護は：パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸、並びに類似の化合物のような各種の抗細菌剤及び抗真菌剤によって得ることができる。組成物は、更に：糖、塩化ナトリウム、及び類似の化合物のような等張剤を含有することもできる。組成物の延長した効果は、活性成分の吸収を減速する薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンによって達成することができる。適した担体、溶媒、希釈剤及び供給剤の例は、水、エタノール、ポリアルコール及びこれらの混合物、天然の油（オリーブ油のような）並びに注射級有機エステル（オレイン酸エチルのような）を含む。充填剤の例は：ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等である。崩壊剤及び分散剤の例は：デンプン、アルギン酸及びその塩、並びにケイ酸塩である。適した潤滑剤の例は：ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク及び高分子量のポリエチレングリコールである。活性成分の経口、舌下、経皮、筋肉内、静脈内、皮下、局所又は直腸投与のための単独の或いはもう一つの活性化合物との組合せの医薬組成物は、標準的な投与形態で、又は伝統的な医薬的な担体との混合物でヒト及び動物に投与することができる。適した標準的な投与形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、丸薬、散薬、顆粒、チューインガム、及び経口溶液又は懸濁液のような経口形態、例えば、治療キット；舌下及び頬側投与形態；エアゾール；インプラント；局所、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内又は眼内形態、並びに直腸投与形態を含む。
【００３３】
“医薬的に受容可能な塩”は、比較的無毒性の本発明中に開示される酸及び塩基の有機並びに無機の塩の両方を意味する。塩は、化合物の合成、単離又は精製の過程中のｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができるか、或いはこれらは、特別に調製することができる。特に、塩基の塩は、本発明において開示された化合物の精製された塩基及び適した有機又は無機酸から出発して調製することができる。この方法で調製された塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、スルファミン酸塩等を含む（このような塩の特質の詳細な説明は：Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９中に与えられている）。開示される酸の塩も、精製された酸の特異的に適した塩基との反応によって調製することができ；更に金属塩及びアミン塩も合成することができる。金属塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、マグネシウム、リチウム及びアルミニウムの塩であり；ナトリウム及びカリウム塩が好ましい。それから金属塩を調製することができる適した無機塩基は：水酸化、炭酸、重炭酸及び水素化ナトリウム；水酸化、炭酸及び重炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛である。開示された酸の塩の調製のために適した有機塩基は、その塩基性が、適した塩を製造するために十分に塩基性の、そして医薬の目的の使用のために適した（特に、これらは、低い毒性を持たなければならない）アミン及びアミノ酸である。このようなアミンは、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペラジン、エチルピペリジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等を含む。一方、塩は、例えば、コリン（ｈｏｌｉｎｅ）、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、等のような、幾つかの水酸化テトラアルキルアンモニウムを使用して調製することができる。アミノ酸は、主要なアミノ酸−リシン、オルニチン及びアルギニンから選択することができる。
【００３４】
本発明の目的は、５−ＨＴ６受容体に対して活性を示す新規な置換されたメチル−アミンである。
【００３５】
考慮する目的は、以下の一般式１の置換されたメチル−アミン、その結晶の形態及び医薬的に受容可能なその塩によって達成される：
【００３６】
【化１】
0006033788.tif 000003
【００３７】
式中：
Ｗは、ナフタレン、インドリジン又はキノリンであり；
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、メチルであり；
Ｒ２は、水素、フルオロ、メチル、フェニル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、ピリジル、ピペラジン−１−イル又は４−メチルピペラジン−１−イルであり；
Ｒ３は、メチルであるか；
或いは
Ｗが、ベンゼンであり、Ｒ３は、上記の意味を有し；
Ｒ１は、３−Ｃｌであり、Ｒ２は、３−ピペラジン−１−イル又は３−（４−メチルピペラジン−１−イル）であるか；
又は
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２は、フェニル又はピリジルであるか；
又は
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、メチルであり；
Ｒ２は、４−ピペラジン−１−イル又は４−（４−メチルピペラジン−１−イル）であるか；
或いは
Ｗが、オキサゾールであり、Ｒ３は、所望により置換されていてもよいメチルであり；
Ｒ１は、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ２は、メチルであるか；
又は
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、メチルであり；
Ｒ２は、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルであるか；
又は
Ｒ１が、フルオロ、クロロ又はメチルであり；
Ｒ２は、フラン−２−イルであるか；
又は
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、メチルであり；
Ｒ２は、フラン−２−イルであり、
Ｒ３は、（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルであるか；
又は
Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、メチルであり；
Ｒ２は、チオフェン−２−イルであり、
Ｒ３は、２−メトキシエチルであるか、
又は
Ｒ１は、フルオロ又は（ｏｆ）クロロであり；
Ｒ２は、チオフェン−２−イルであり、
Ｒ３は、メチルである。
【００３８】
好ましいメチル−アミンは、以下の化合物１．１−１．８：
【００３９】
【化２−１】
0006033788.tif 000004
【００４０】
であり、ここで、
Ｗは所望により、置換された１，２−フェニレン（１．１）；１，２−ナフタリン（１．２．１、１．２．２、１．３）；１，２−インドリジン（１．４．１、１．４．２）；３，４−キノリン（１．５及び１．７）、５，６−キノリン（１．６）又は４，５−オキサゾール（１．８）であり
【００４１】
【化２−２】
0006033788.tif 000005
【００４２】
式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｗの適当な意味に応じて上記の意味を有する。
【００４３】
好ましいメチル−アミンは、更にＲ１＝Ｈ、３−Ｆ又は３−Ｃｌである一般式１．１−１．８の化合物である。
【００４４】
好ましいメチル−アミンは、更にＲ２が、水素、メチル、ピペラジン−１−イル又は４−メチルピペラジン−１−イルである一般式１．１−１．８の化合物である。
【００４５】
一般式１．１の更に好ましいメチル−アミンは：
メチル−［３−（ピペラジン−１−イル−６−（３−クロロフェニルスルホニル）フェニル］−アミン１．１（２）、
メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（３−クロロフェニルスルホニル）フェニル］−アミン１．１（５）：
【００４６】
【化３】
0006033788.tif 000006
【００４７】
メチル−（４−ピペラジン−１−イル−６−フェニルスルホニルフェニル）−アミン１．１（７）、
メチル−［４−ピペラジン−１−イル−６−（３−クロロフェニルスルホニル）フェニル］−アミン１．１（８）、
メチル−［４−ピペラジン−１−イル−６−（３−フルオロフェニルスルホニル）フェニル］−アミン１．１（９）、
メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フェニルスルホニルフェニル）−アミン１．１（１０）、
メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（３−クロロフェニルスルホニル）フェニル］−アミン１．１（１１）、
メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（３−フルオロフェニルスルホニル）フェニル］−アミン１．１（１２）：
【００４８】
【化４】
0006033788.tif 000007
【００４９】
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（フェニルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］アミン１．１（１３）、
メチル−（５−ピリジン−３−イル−２−フェニルスルホニルフェニル）−アミン１．１（１４）：
【００５０】
【化５】
0006033788.tif 000008
【００５１】
からなる群から選択される化合物である。
【００５２】
一般式１．２．１及び１．２．２の更に好ましいメチル−アミンは：
メチル−（４−ピペラジン−１−イル−２−フェニルスルホニルナフタレン−１−イル）−アミン１．２．１（１）、
メチル−［４−ピペラジン−１−イル−２−（３−クロロフェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル］−アミン１．２．１（２）、
メチル−［４−ピペラジン−１−イル−２−（３−フルオロフェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル］−アミン１．２．１（３）、
メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルスルホニルナフタレン−１−イル）−アミン１．２．１（４）、
メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル］−アミン１．２．１（５）、
メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（３−フルオロフェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル］−アミン１．２．１（６）：
【００５３】
【化６】
0006033788.tif 000009
【００５４】
メチル−（５−ピペラジン−１−イル−２−フェニルスルホニルナフタレン−１−イル）−アミン１．２．２（１）、
メチル−［５−ピペラジン−１−イル−２−（３−クロロフェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル］−アミン１．２．２（２）、
メチル−［５−ピペラジン−１−イル−２−（３−フルオロフェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル］−アミン１．２．２（３）、
メチル−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルスルホニルナフタレン−１−イル］−アミン１．２．２（４）、
メチル−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル］−アミン１．２．２（５）、
メチル−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（３−フルオロフェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル］−アミン１．２．２（６）：
【００５５】
【化７】
0006033788.tif 000010
【００５６】
からなる群から選択される化合物である。
【００５７】
一般式１．３の更に好ましいメチル−アミンは：
メチル−（４−ピペラジン−１−イル−１−フェニルスルホニルナフタレン−２−イル）−アミン１．３（１）、
メチル−［４−ピペラジン−１−イル−１−（１−クロロフェニルスルホニル）ナフタレン−２−イル］−アミン１．３（２）、
メチル−［４−ピペラジン−１−イル−１−（１−フルオロフェニルスルホニル）ナフタレン−２−イル］−アミン１．３（３）
メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニルスルホニルナフタレン−２−イル］−アミン１．３（４）、
メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（３−クロロフェニルスルホニル）ナフタレン−２−イル］−アミン１．３（５）、
メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニルスルホニル）ナフタレン−２−イル］−アミン１．３（６）：
【００５８】
【化８】
0006033788.tif 000011
【００５９】
からなる群から選択される化合物である。
【００６０】
一般式１．４．１及び１．４．２の更に好ましいメチル−アミンは：
メチル−（１−フェニルスルホニルインドリジン−２−イル）−アミン１．４．１（１）、
メチル−［１−（３−クロロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（２）、
メチル−［１−（３−フルオロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（３）、
メチル−（３−メチル−１−フェニルスルホニルインドリジン−２−イル）−アミン１．４．１（４）、
メチル−［３−メチル−１−（３−クロロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（５）、
メチル−［３−メチル−１−（３−フルオロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（６）、
メチル−（３−ピペラジン−１−イル−１−フェニルスルホニルインドリジン−２−イル）−アミン１．４．１（７）、
メチル−［３−ピペラジン−１−イル−１−（３−クロロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（８）、
メチル−［３−ピペラジン−１−イル−１−（３−フルオロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（９）、
メチル−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニルスルホニルインドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（１０）、
メチル−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（３−クロロフェニルスルホニルインドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（１１）、
メチル−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニルスルホニルインドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（１２）：
【００６１】
【化９】
0006033788.tif 000012
【００６２】
メチル−（５−メチル−１−フェニルスルホニルインドリジン−２−イル）−アミン１．４．２（１）、
メチル−［５−メチル−１−（３−クロロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．２（２）、
メチル−［５−メチル−１−（３−フルオロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．２（３）、
メチル−（５−ピペラジン−１−イル−１−フェニルスルホニルインドリジン−２−イル）−アミン１．４．２（４）、
メチル−［５−ピペラジン−１−イル−１−（３−クロロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．２（５）、
メチル−［５−ピペラジン−１−イル−１−（３−フルオロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．２（６）、
メチル−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニルスルホニルインドリジン−２−イル］−アミン１．４．２（７）、
メチル−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（３−クロロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．２（８）、
メチル−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．２（９）：
【００６３】
【化１０】
0006033788.tif 000013
【００６４】
からなる群から選択される化合物である。
【００６５】
一般式１．５の更に好ましいメチル−アミンは：
メチル−（８−ピペラジン−１−イル−３−フェニルスルホニルキノリン−４−イル）−アミン１．５（１）、
メチル−［８−ピペラジン−１−イル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）キノリン−４−イル］−アミン１．５（２）、
メチル−［８−ピペラジン−１−イル−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−４−イル］−アミン１．５（３）、
メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン−４−イル］−アミン１．５（４）、
メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−クロロフェニルスルホニル）キノリン−４−イル］−アミン１．５（５）、
メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−４−イル］−アミン１．５（６）：
【００６６】
【化１１】
0006033788.tif 000014
【００６７】
からなる群から選択される化合物である。
【００６８】
一般式１．６の更に好ましいメチル−アミンは：
メチル−（８−ピペラジン−１−イル−５−フェニルスルホニルキノリン−６−イル）−アミン１．６（１）、
メチル−［８−ピペラジン−１−イル−５−（３−クロロフェニルスルホニル）キノリン−６−イル］−アミン１．６（２）、
メチル−［８−ピペラジン−１−イル−５−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−６−イル］−アミン１．６（３）、
メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−フェニルスルホニルキノリン−６−イル］−アミン１．６（４）、
メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−クロロフェニルスルホニル）キノリン−６−イル］−アミン１．６（５）、
メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−６−イル］−アミン１．６（６）：
【００６９】
【化１２】
0006033788.tif 000015
【００７０】
からなる群から選択される化合物である。
【００７１】
一般式１．７の更に好ましいメチル−アミンは：
メチル−（８−ピペラジン−１−イル−４−フェニルスルホニルキノリン−３−イル）−アミン１．７（１）、
メチル−［８−ピペラジン−１−イル−４−（３−クロロフェニルスルホニル）キノリン−３−イル］−アミン１．７（２）、
メチル−［８−ピペラジン−１−イル−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−３−イル］−アミン１．７（３）、
メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェニルスルホニルキノリン−３−イル］−アミン１．７（４）、
メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（３−クロロフェニルスルホニル）キノリン−３−イル］−アミン１．７（５）、
メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−３−イル］−アミン１．７（６）：
【００７２】
【化１３】
0006033788.tif 000016
【００７３】
からなる群から選択される化合物である。
【００７４】
一般式１．８の更に好ましいメチル−アミンは：
メチル−［２−メチル−４−（３−クロロフェニルスルホニル）オキサゾール−５−イル］−アミン１．８（２）、
メチル−［２−メチル−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）オキサゾール−５−イル］−アミン１．８（３）、
メチル−（２−ピペラジン−１−イル−４−フェニルスルホニルオキサゾール−５−イル）−アミン１．８（４）、
メチル−［２−ピペラジン−１−イル−４−（３−クロロフェニルスルホニル）オキサゾール−５−イル］−アミン１．８（５）、
メチル−［２−ピペラジン−１−イル−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）オキサゾール−５−イル］−アミン１．８（６）、
メチル−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェニルスルホニルオキサゾール−５−イル］−アミン１．８（７）、
メチル−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（３−クロロフェニルスルホニル）オキサゾール−５−イル］−アミン１．８（８）、
メチル−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）オキサゾール−５−イル］−アミン１．８（９）：
【００７５】
【化１４】
0006033788.tif 000017
【００７６】
からなる群から選択される化合物である。
【００７７】
一般式１の置換されたメチル−アミンを、公知の反応を使用して調製した。反応の結果として、一つの生成物が主に形成された場合、これを反応混合物から単離し、そして既知の方法、例えば、再結晶化又はクロマトグラフィーによる精製にかけた。二つの成分の混合物が存在した場合、これらを、例えば分離用クロマトグラフィーによって分離した。
【００７８】
メチル−（３−ピペラジン−１−イル−６−フェニルスルホニルフェニル）−アミン１．１（２）を、２−ニトロ−１，４−ジフルオロベンゼン２（１）から出発して、以下に与えるスキーム１によって調製した。
【００７９】
【化１５】
0006033788.tif 000018
【００８０】
化合物１．１（５）を、ピペラジンの代わりにＮ−メチルピペラジンを使用して、類似のスキームによって調製した。
【００８１】
化合物１．１（７）−１．１（１２）を、２，４−ジフルオロニトロベンゼンを出発物質として使用して、類似のスキームによって合成した。
【００８２】
メチル−（４−フェニルスルホニル−ビフェニル−３−イル）−アミン１．１．（１３）を、２−ニトロ−４−ヨード−クロロベンゼン４（１）から出発して、以下に与えるスキーム２によって調製した。
【００８３】
【化１６】
0006033788.tif 000019
【００８４】
メチル−（５−ピリジン−３−イル−２−フェニルスルホニルフェニル）−アミン１．１（１４）を、３−ニトロ−４−フェニルスルホニル−ヨードベンゼン４（３）から出発して、以下に与えるスキーム３によって調製した。
【００８５】
【化１７】
0006033788.tif 000020
【００８６】
メチル−（４−ピペラジン−１−イル−２−フェニルスルホニルナフタレン−１−イル）−アミン１．２．１（１）及びその類似体１．２．１（２）−１．２．１（３）を、２，４−ジクロロナフタレン−１−アミンから出発して、以下に与えるスキーム４によって調製した。
【００８７】
【化１８】
0006033788.tif 000021
【００８８】
１．２．１（４）−１．２．１（６）を、ピペラジンの代わりにＮ−メチルピペラジンを使用して、類似のスキームによって調製した。
【００８９】
メチル−（５−ピペラジン−１−イル−２−フェニルスルホニルナフタレン−１−イル）−アミン１．２．２（１）及びその類似体１．２．２（２）−１．２．２（６）を、Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロナフタレン−１−イル）アセトアミドから出発して、以下に与えるスキーム５によって調製した。
【００９０】
【化１９】
0006033788.tif 000022
【００９１】
一般式１．３−１．３（１）−１．３（６）の化合物を、１，４−ジクロロ−２−ニトロナフタレンから出発して、以下に与えるスキーム６によって調製した。
【００９２】
【化２０】
0006033788.tif 000023
【００９３】
メチル−（１−フェニルスルホニルインドリジン−２−イル）−アミン１．４．１（１）を、２−（クロロメチル）ピリジン６（１）から出発して、以下に与えるスキーム７によって調製した。
【００９４】
【化２１】
0006033788.tif 000024
【００９５】
化合物１．４．１（２）及び１．４．１（３）を、適当に置換されたチオフェノールを使用して、類似のスキームによって調製した。
【００９６】
メチル−（３−メチル−１−フェニルスルホニルインドリジン−２−イル）−アミン１．４．１（４）を、化合物６（６）から出発して、以下に与えるスキーム８によって調製した。
【００９７】
【化２２】
0006033788.tif 000025
【００９８】
類似の方法で、化合物１．４．１（５）及び１．４．１（６）を、３−クロロ及び３−フルオロ−チオフェノールから出発して調製した。
【００９９】
化合物１．４．１（７）−１．４．１（９）を、１−（フェニルスルホニル）インドリジン−２−カルボン酸エチルから出発して、以下のスキーム９によって調製した。
【０１００】
【化２３】
0006033788.tif 000026
【０１０１】
化合物１．４．１（１０）−１．４．１（１２）を、類似のスキームによって、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルエチルアミンを使用して調製した。
【０１０２】
化合物１．４．２（４）−１．４．２（９）の合成のために、２−（クロロメチル）−６−フルオロピリジンを出発物質として使用し、これをスキーム７に記載された転換の連鎖の結果として５−フルオロ−Ｎ−メチル−１−（フェニルスルホニル）インドリジン−２−アミンに転換し、最後に、Ｂｏｃ−ピペリジンとの相互作用及びその後のスキーム１３によって記載される転換との類似性による脱保護後、対応する化合物１．４．２（４）−１．４．２（６）を得て、そしてＮ−メチルピペリジンとの相互作用の結果は、化合物１．４．２（７）−１．４．２（９）である。
【０１０３】
メチル−（８−ピペラジン−１−イル−３−フェニルスルホニルキノリン−４−イル）−アミン１．５（１）及びメチル−（３−フェニルスルホニル−８−フルオロキノリン−４−イル）−アミン１．５（８）を、３−フルオロ−アニリン７（１）から出発して、以下のスキーム１０によって調製した。
【０１０４】
【化２４】
0006033788.tif 000027
【０１０５】
メチル−（３−フェニルスルホニルキノリン−４−イル）−アミン１．５（７）を、アニリン８（１）から出発して、以下に与えるスキーム１１によって調製した。
【０１０６】
【化２５】
0006033788.tif 000028
【０１０７】
一般式１．６−１．６（１）−１．６（６）の化合物を、５，８−ジクロロ−６−ニトロキノリンから出発して、以下のスキーム１２によって合成した。
【０１０８】
【化２６】
0006033788.tif 000029
【０１０９】
一般式１．７−１．７（１）−１．７（６）の化合物を、４−クロロ−８−フルオロ−３−ニトロキノリンから出発して、以下のスキーム１３によって合成した。
【０１１０】
【化２７】
0006033788.tif 000030
【０１１１】
置換されたメチル−（５−フェニルスルホニルオキサゾール−４−イル）−アミン１．８を、アミド９（１）から出発して、以下のスキーム１４によって調製した。
【０１１２】
【化２８】
0006033788.tif 000031
【０１１３】
本発明の対象は、一般式１の、恐らくは更に結晶の形態又は医薬的に受容可能な塩の形態の、置換されたメチル−アミンであるセロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニストである。
【０１１４】
本発明の対象は、セロトニン５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの特性を示す少なくとも一つの一般式１の、恐らくは結晶の形態又は医薬的に受容可能な塩の形態の、置換されたメチル−アミンである医薬組成物及び医薬のための活性成分である。
【０１１５】
本発明の対象は、更に、認知障害及び神経変性疾患を含むその病変形成が５−ＨＴ６受容体に関連するＣＮＳ疾病の予防及び治療のための、医薬的に有効な量の、少なくとも一つの一般式１の、恐らくは結晶形又は医薬的に受容可能な塩の形態の、置換されたメチル−アミンである活性成分を含んでなる医薬組成物である。
【０１１６】
更に好ましいものは、医薬的に受容可能な包装の中に入れられた錠剤、カプセル、又は注射の形態の上述の医薬組成物である。
【０１１７】
更に好ましいものは、更に、神経障害、統合失調症、不安障害の予防及び治療、知的能力の向上のための、そして更に肥満症の予防及び治療のための上述の医薬組成物である。
【０１１８】
医薬組成物は、医薬的に受容可能な賦形剤を含むことができる。医薬的に受容可能な賦形剤は、製薬の分野で適用される希釈剤、補助剤、及び／又は担体を意味する。本発明のよれば、医薬組成物は、一般式１の活性成分と一緒に、他の活性成分を、これらがアレルギー反応のような不都合な影響を与えないことを条件に含むことができる。
【０１１９】
本発明によれば、必要な場合、医薬組成物は、前記組成物を伝統的な医薬的担体と混合することによって調製される各種の形態、例えば、経口形態（錠剤、ゼラチンカプセル、丸薬、溶液又は懸濁液のような）；注射のための形態（注射のための溶液又は懸濁液、或いは使用前に注射用の水の添加のみを要する注射のための乾燥粉末のような）；局所形態（軟膏又は溶液のような）で臨床治療に使用することができる。
【０１２０】
本発明によれば、医薬組成物中に使用される担体は、普通に使用される形態の調製のために製薬の分野で使用される担体である。結合剤、潤滑剤、崩壊剤、溶媒、希釈剤、安定剤、懸濁剤、着色（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ）剤、風味剤が、経口形態のために使用され；防腐剤、可溶化剤、安定剤が、注射のための形態で使用され；基剤物質、希釈剤、潤滑剤、防腐剤が、局所形態で使用される。
【０１２１】
本発明の対象は、更に、その病変形成が５−ＨＴ６受容体に関連するＣＮＳ疾病の予防及び治療のための、上述の活性成分又は医薬組成物の投与からなる方法である。
【０１２２】
医薬組成物又は活性成分は、経口的に又は非経口的に、例えば、静脈内、皮下、腹腔内又は局所に導入することができる。活性成分又は医薬組成物の臨床投与量は：治療効率及び患者の器官内の活性成分の生体到達性、器官からのその交換及び除去速度、並びに年齢、性別、及び患者の徴候の重篤度によって修正することができる。従って、上記の有効な投与量は、本発明の医薬組成物を調製する場合、それぞれの投与単位が、１０−５００ｍｇ、好ましくは５０−３００ｍｇの一般式１の活性成分を含有するべきであることを考慮しなければならない。医師又は薬剤師の指示に従い、これらの製剤は、規定された時間にわたって数回摂取することができる（好ましくは、１ないし６回）。
【０１２３】
本発明の対象は、更に、一般式１の、恐らく更に結晶の形態又は医薬的に受容可能な塩の形態の置換されたメチル−アミンであるセロトニン５−ＨＴ６受容体を阻害する特性を示す生理学的に活性な化合物の特性の調査のための“分子ツール”である。
【０１２４】
発明の最良の態様
本発明は、以下の図によって例示される：
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１】図１は、“シャトルチャンバー中のマウスの受動的回避”試験における、化合物１．１（９）、１．５（１）及び１．８（７）並びに参照物質（タクリン及びメマンチン）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスのスコポラミンによって妨害された記憶の向上である。暗室への最初の進入の潜時を示す。
【図２】図２は、“シャトルチャンバー中のマウスの受動的回避”試験における、化合物１．１（９）、１．５（１）及び１．８（７）並びに参照物質（タクリン及びメマンチン）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスのスコポラミンによって妨害された記憶の向上である。明室中でマウスが過ごした時間を示す。
【図３】図３は、“シャトルチャンバー中のマウスの受動的回避”試験における、化合物１．１（９）、１．５（１）及び１．８（７）並びに参照物質（タクリン及びメマンチン）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスのスコポラミンによって妨害された記憶の向上である。暗室進入の回数を示す。
【図４】図４は、“シャトルチャンバー中のマウスの受動的回避”試験における、化合物１．１（９）、１．５（１）及び１．８（７）並びに参照物質（タクリン及びメマンチン）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスのＭＫ−８０１によって妨害された記憶の向上である。暗室への最初の進入の潜時を示す。
【図５】図５は、“シャトルチャンバー中のマウスの受動的回避”試験における、化合物１．１（９）、１．５（１）及び１．８（７）並びに参照物質（タクリン及びメマンチン）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスのＭＫ−８０１によって妨害された記憶の向上である。明室中でマウスが過ごした時間を示す。
【図６】図６は、“シャトルチャンバー中のマウスの受動的回避”試験における、化合物１．１（９）、１．５（１）及び１．８（７）並びに参照物質（タクリン及びメマンチン）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスのＭＫ−８０１によって妨害された記憶の向上である。暗室進入の回数を示す。
【図７】図７は、“高架式十字迷路におけるマウスの行動”試験における、化合物１．１（９）、１．５（１）及び１．８（７）並びに参照物質（ブスピロン及びロラゼパム）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスの行動である。いずれものアームへの進入の全回数に対する開放アームへの進入の比を示す。
【図８】図８は、“高架式十字迷路におけるマウスの行動”試験における、化合物１．１（９）、１．５（１）及び１．８（７）並びに参照物質（ブスピロン及びロラゼパム）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスの行動である。排便の回数を示す。
【図９】図９は、“高架式十字迷路におけるマウスの行動”試験における、化合物１．１（９）、１．５（１）及び１．８（７）並びに参照物質（ブスピロン及びロラゼパム）の影響下のＢＡＬＢ／ｃ系のオスのマウスの行動である。アームへの進入の全回数を示す。
【図１０】図１０は、ラットの食欲検査の試験結果である。
【図１１】図１１は、音響刺激に対する反応における、プレパルス阻害に対する化合物１．１（９）、１．５（１）及び１．８（７）の影響である。プラセボを投与されたマウスの群との差を示す：＊−ＬＳ−フィッシャー検定による；＆−カイ平方検定による。
【図１２】図１２は、１ｍｇ／ｋｇの化合物１．１（９）、１．５（１）及び１．８（７）投与の４日後のポーソルト試験における、容器の中心及び周辺におけるマウスの鬱病様行動及び遊泳の時間を示す（平均値±標準誤差）。プラセボを投与されたマウスの群との差を示す：＊−ｐ＜０．０５．
【図１３】テールサスペンション試験における、化合物１．１（９）、１．５（１）及び１．８（７）に対する結果である。
【発明を実施するための形態】
【０１２６】
本発明は、以下に、例示ではあるが、しかし本発明の範囲を制約するものではない特異的実施例によって説明される。
【実施例１】
【０１２７】
メチル−［３−ピペラジン−１−イル−６−（３−クロロフェニルスルホニル）フェニル］−アミン塩酸塩１．１（２）・ＨＣｌの合成。
【０１２８】
化合物２（３）−２（６）を、ＵＳ２００４／００１４９６６Ａ１に与えられた方法によって調製した。スキーム１。
【０１２９】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−メチルアミノ）−４−（フェニルスルホニルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート２（６）（２１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５０％ＮａＯＨ（０．１３ｇ）水溶液、トルエン（０．２２ｍｌ）、硫酸ジメチル（５３μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間撹拌した。次いで反応混合物を５％ＨＣｌの水溶液（１０ｍｌ）中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。反応生成物２（７）をＨＰＬＣ法によって単離し、これを少量のメタノール中に溶解し、メタノール中の当量の０．２ＭのＨＣｌ溶液を加え、そして反応生成物１．１（２）・ＨＣｌをエーテルによって沈殿させ、そして濾過して取出した。収率は９７％である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３６７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．８０（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄ．，ｄ，Ｊ１＝３．５Ｈｚ，Ｊ２＝４．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），５．８２（ｔ，Ｊ１＝０．３９Ｈｚ，Ｊ２＝０．４２Ｈｚ，Ｊ３＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ１＝０．５１Ｈｚ，Ｊ２＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０１３０】
類似の方法で、３−クロロ−チオフェノール２（２）及びＮ−メチル−ピペラジンから出発して、化合物１．１（５）を調製した；化合物１．１（７）−１．１（９）の合成において、２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼンを出発物質として使用した。メチル−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６−（３−クロロフェニルスルホニル）フェニル］−アミン１．１（５）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３５１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．３０（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄ．ｄ，Ｊ１＝４．５Ｈｚ，Ｊ２＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｄ．ｄ，Ｊ１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ２＝０．４２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ．ｄ．，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ）；メチル−（４−ピペラジン−１−イル−６−フェニルスルホニルフェニル）−アミン１．１（７），ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３６８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．８（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄ．ｄ，Ｊ１＝４．５Ｈｚ，Ｊ２＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝０．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ．ｄ，Ｊ１＝１．９Ｈｚ，Ｊ２＝０．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ１＝７．５８Ｈｚ，Ｊ２＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ．ｄ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）；メチル−［４−ピペラジン−１−イル−６−（３−クロロフェニルスルホニル）フェニル］−アミン１．１（８），ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３３７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝０．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ．ｄ，Ｊ１＝１．９Ｈｚ，Ｊ２＝０．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．８（ｔ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝２．４６Ｈｚ，Ｊ３＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ）；メチル−［４−ピペラジン−１−イル−６−（３−フルオロフェニルスルホニル）フェニル］−アミン１．１（９），ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３２１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．８（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．３９Ｈｚ，３Ｈ），３．０４（ｄ．ｄ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄ．ｄ，Ｊ１＝４．５Ｈｚ，Ｊ２＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝０．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ１＝８．２４Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ）；メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−フェニルスルホニルフェニル）−アミン１．１（１０），ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３４６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．２９（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．９９Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．３９Ｈｚ，３Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝０．４２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ１＝８．８０Ｈｚ，Ｊ２＝１．９０Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，２Ｈ）；メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（３−クロロフェニルスルホニル）フェニル］−アミン１．１（１１），ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３８０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．２９（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．９９Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．３９Ｈｚ，３Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝０．４２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ１＝８．８０Ｈｚ，Ｊ２＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ）；メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（３−フルオロフェニルスルホニル）フェニル］−アミン１．１（１２），ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３６４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．２９（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．９９Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．３９Ｈｚ，３Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝０．４２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ１＝８．２４Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例２】
【０１３１】
Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（フェニルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］アミン１．１（１３）の合成。スキーム２。
【０１３２】
１−クロロ−４−ヨード−２−ニトロベンゼン４（１）（５．６４ｇ、０．０２ｍｏｌ）及びフェニルスルフィン酸Ｎａ４（２）（３．２８ｇ、０．０２ｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍｌ）中の溶液を、１２時間１２０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。混合物をカラムクロマトグラフィーによって、溶出剤−１：４の酢酸エチル：ヘキサンで分離した。これにより、２．４ｇ（３０．６％）の４−ヨード−２−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）ベンゼン４（３）を得た。
【０１３３】
フェニルボロン酸（１８６．５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４０６．８ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の水、エタノール（水３．８ｍｌ、エタノール１３．７ｍｌ）中の混合物を通して、撹拌しながら３０分間９０℃でアルゴンを通過させ、次いで８０℃に冷却し、そして化合物４（３）（７３２．２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で反応混合物に加え、不活性ガスを更に１０分間通過させ、次いで二塩化ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（３３．９ｍｇ）を加え、そしてアルゴンを更に５分間通過させた。反応混合物を２時間８５℃のアルゴン雰囲気下で撹拌し、冷却し、徐々に形成した固体を濾過して取出した。これをＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁し、再び濾過し、母液を乾燥状態まで蒸発した。酢酸エチルを残渣に加え、そして反応生成物を濾過して取出し、これにより、３４０ｍｇ（５２．７％）の３−ニトロ−４−フェニルスルホニルビフェニル４（４）を得て、これをＦｅによってアミン４（５）に還元した。Ｆｅ粉末（２６０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を、化合物４（４）（３１５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３ｍｌ）中の懸濁液に撹拌しながら少量ずつ加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌し、冷却し、水を加え、沈殿した固体を濾過して取出し、乾燥し、７：３の酢酸エチル：ヘキサンの混合物で洗浄し、これにより、１８５ｍｇ（６４％）の４−（フェニルスルホニル）ビフェニル−３−アミン４（５）を得た。
【０１３４】
化合物４（５）（１７５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びギ酸（０．５ｍｌ）の混合物を、１時間還流し、そして乾燥状態まで蒸発した。ＣＨＣｌ３を残渣に加え、有機層を１０％のＮａＨＣＯ３水溶液、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。ヘキサンからの再結晶化により、１３０ｍｇ（６７．７％）のＮ−（４−フェニルスルホニル）ビフェニル−３−イル）ホルムアミド４（６）を得た。
【０１３５】
ボラン−硫化メチル複合体（０．５７ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ、２Ｍ）を、化合物４（６）（１２７ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（２．３ｍｌ）中の混合物に加えた。混合物を１２時間２０℃で撹拌した。これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。反応生成物−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（フェニルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］アミン１．１（１３）を、ＨＰＬＣによって単離した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３２４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例３】
【０１３６】
メチル−（５−ピリジン−３−イル−２−フェニルスルホニルフェニル）−アミン１．１（１４）の合成。スキーム３。
【０１３７】
アルゴンを、３−ピリジンボロン酸（１８７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４０８ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の水、エタノール（水３．７４ｍｌ、エタノール１４．９６ｍｌ）中の混合物を通して９０℃で３０分間撹拌しながら通過させ、そして８０℃に冷却した。４−ヨード−２−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−ベンゼン４（３）（７３４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を反応混合物にアルゴン流中で加え、不活性ガスを更に１０分間通過させ、次いで二塩化ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム（３４ｍｇ）を加え、そしてアルゴンを更に５分間通過させた。反応混合物を２時間８５℃のアルゴン雰囲気下で撹拌し、次いで、冷却し、水を加え、そして沈殿した固体を濾過して取出した。反応生成物を母液からＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁し、濾過して除去し、母液を蒸発し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、これにより、４６０ｍｇ（７０．５％）の３−（３−ニトロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル）ピリジン５（１）を得た。
【０１３８】
Ｆｅ粉末（４４４ｍｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を、化合物５（１）（５４０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６ｍｌ）中の撹拌された懸濁液に少量ずつ加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌し、冷却し、水を加え、そして反応生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発した。残渣を７：３の酢酸エチル：ヘキサン混合物で洗浄し、これにより、２９０ｍｇ（５９％）の２−（フェニルスルホニル）−５−（ピリジン−３−イル）フェニル−アミン５（２）を得た。（合成は、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９６，Ｖｏｌ．４３，Ｉ．２，ｐ．４７１−４７４中に与えられている方法によって行った）。
【０１３９】
化合物５（２）（２８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びＨＣＯＯＨ（０．７１ｍｌ）の混合物を１時間還流し、冷却し、ＮａＨＣＯ３の水溶液をｐＨ＝７まで加えた。沈殿した固体を濾過して取出し、これにより、２７０ｍｇ（８７％）のＮ−（２−（フェニルスルホニル）−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）ホルムアミド５（３）を得た。
【０１４０】
水素化ジ−イソ−ブチル−アルミニウム（１．１ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ、１．５Ｍ）を、化合物５（３）（２５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２ｍｌ）中の混合物に加えた。混合物を２４時間２０℃で撹拌した。これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。反応生成物−Ｎ−メチル−２−（フェニルスルホニル）−５−（ピリジン−３−イル）フェニルアミン１．１（４）−を、ＨＰＬＣ法によって単離した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３２５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）。
【実施例４】
【０１４１】
置換されたメチル−（４−ピペラジン−１−イル−２−フェニルスルホニルナフタレン−１−イル）−アミン１．２．１（１）−１．２．１（３）の合成のための一般的方法。スキーム４。
【０１４２】
化合物１０（１）（２３．３２ｇ、０．１１ｍｏｌ）の氷状ＡｃＯＨ中の溶液を、過ホウ酸ナトリウム四水和物（９１．３ｇ、５当量）の撹拌された懸濁液に１時間の時間をかけて加え、反応混合物の温度を５０−６０℃の範囲に保った。反応混合物をホウ酸ナトリウムの分離が完了するまでこの温度で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、無機塩を濾過して除去し、そして氷水を加えた。粗製のニトロ化合物を濾過して取出し、そして短いカラムのクロマトグラフィーによって精製し、これにより、化合物１０（２）を１９．６９ｇ（７４％）得た。
【０１４３】
２，４−ジクロロ−１−ニトロナフタレン（１９．３６ｇ、０．０８ｍｏｌ）及びフェニルスルフィン酸Ｎａ４（２）（１３．１２ｇ、０．０８ｍｏｌ）のＤＭＦ（３２０ｍｌ）中の溶液を、１２時間５０℃で撹拌した。反応が完結した後、混合物を冷却し、冷水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。混合物をカラムクロマトグラフィーによって、溶出剤−１：４の酢酸エチル：ヘキサンで分離した。これにより、化合物１０（３）を８．４ｇ（３０．６％）得た。
【０１４４】
４−クロロ−１−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ナフタレン（６．７４ｇ、０．０２ｍｏｌ）１０（３）及びＢｏｃ−ピペラジン（３．７２ｇ、０．０２ｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍｌ）中の溶液を、１２時間１２０℃で撹拌した。反応が完結した後、混合物を冷却し、冷水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。混合物をカラムクロマトグラフィーによって、溶出剤−１：４の酢酸エチル：ヘキサンで分離し、これにより、化合物１０（４）を、４．３７ｇ（４３．５％）得た。調製した４−（４−ニトロ−３−（フェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０（４）を、Ｆｅで還元した。
【０１４５】
Ｆｅ粉末（２．６１ｇ、０．０４６６ｍｏｌ）を、化合物１０（４）（４．６２ｇ、０．００９３ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３０ｍｌ）中の撹拌された懸濁液に少量ずつ加えた。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、冷却し、水で希釈した；沈殿した固体を濾過して取出し、これにより、化合物１０（５）を、３．３５ｇ（７７％）得た。
【０１４６】
４−（４−アミノ−３−（フェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０（５）（２．３４ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５０％ＮａＯＨ（０．１３ｇ）水溶液、トルエン（０．２２ｍｌ）、硫酸ジメチル（５３μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間撹拌した。その後、反応混合物を５％ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ）中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。反応生成物−化合物１０（６）をＨＰＬＣによって分離し、塩基を少量のメタノール中に溶解し、次いで当量のメタノール中の０．２ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応生成物１．２．１（１）・ＨＣｌを、エーテルで沈殿させ、そして濾過して取出した。収率は９７％であった。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３６７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ３．０６（ｔ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ１＝４．５Ｈｚ，Ｊ２＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８．１６Ｈｚ，Ｊ２＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ１＝２．１８Ｈｚ，Ｊ２＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝０．１６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４７】
化合物１．２．１（２）及び１．２．１（３）を、３−クロロ−及び３−フルオロ−置換されたフェニルスルフィン酸Ｎａ（Ｒ１＝Ｃｌ、Ｆ）をそれぞれ使用して類似の方法で調製した；メチル−［４−ピペラジン−１−イル−２−（３−クロロフェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル］−アミン１．２．１（２）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４０１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ１＝４．５Ｈｚ，Ｊ２＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ１＝８．１６Ｈｚ，Ｊ２＝０．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ）；メチル−［４−ピペラジン−１−イル−２−（３−フルオロフェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル］−アミン１．２．１（３）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３８５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ３．０６（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８．１６Ｈｚ，Ｊ２＝０．２８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８．１６Ｈｚ，Ｊ２＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８．１６Ｈｚ，Ｊ２＝０．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８．２４Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ，７．６０（ｄ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ）。
【０１４８】
化合物１．２．１（４）−１．２．１（６）を、Ｂｏｃ−ピペラジンの代わりにＮ−メチルピペラジンを使用して、類似の方法で調製した。メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルスルホニルナフタレン−１−イル）−アミン１．２．１（４）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３９６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．３４（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．９９Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝０．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ１＝８．１６Ｈｚ，Ｊ２＝０．６０Ｈｚ，１Ｈ）；メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル］−アミン１．２．１（５）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４３０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．３４（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．９９Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ１＝８．１６Ｈｚ，Ｊ２＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ１＝８．１６Ｈｚ，Ｊ２＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ１＝８．１６Ｈｚ，Ｊ２＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝０．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ）；メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（３−フルオロフェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル］−アミン１．２．１（６）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４１４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．３４（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．９９Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ１＝８．１６Ｈｚ，Ｊ２＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ１＝８．２４Ｈｚ，Ｊ２＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ．ｄ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝０．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ）。
【実施例５】
【０１４９】
置換されたメチル−（５−ピペラジン−１−イル−２−フェニルスルホニルナフタレン−１−イル）−アミン１．２．２−化合物１．２．２（１）−１．２．２（６）の合成のための一般的方法。スキーム５。
【０１５０】
Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロナフタレン−１−イル）アセトアミド１１（１）（８．２ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を、６０％ＮａＨ（１．６ｍｇ、４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中の懸濁液に加え、そして混合物を１時間５０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでヨウ化メチル（５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。反応溶液を氷水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、そして減圧で蒸発した。得られた残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、溶出剤４：１から３：２までのヘキサン／酢酸エチルで精製し、これにより、化合物１１（２）を、９．９ｇ（９６％）得た。
【０１５１】
Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロナフタレン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド１１（２）（７．８３ｇ、０．０２４ｍｏｌ）、フェニルスルフィン酸Ｎａ（１９．９２ｇ、０．１２ｍｏｌ）、及びＣｕＩ（２２．９５ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＮＭＰ（１００ｍｌ）中の混合物を、１５０℃のアルゴン流下で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をメタノールで希釈し、そして濾過した。濾液を蒸発し、そして生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、溶出剤−ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで精製し、これにより、化合物１１（３）を、７．２９ｇ（７８％）得た。調製したＮ−メチル−Ｎ−（５−ニトロ−２−（フェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル）アセトアミド１１（３）を、Ｆｅで還元した。
【０１５２】
Ｆｅ粉末（５．２２ｇ、０．０９３２ｍｏｌ）を、化合物１１（３）（７．１５ｇ、０．０１８６ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６０ｍｌ）中の撹拌された懸濁液に少量ずつ加えた。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、冷却し、水で希釈した；沈殿した固体を濾過して取出し、これにより、化合物１１（４）を、５．０７ｇ（７７％）得た。
【０１５３】
Ｎ−（５−アミノ−２−（フェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド１１（４）（３．５４ｇ、１ｍｍｏｌ）、ビス−（２−クロロエチル）−アミン塩酸塩（０．１８ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．０８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びｎ−ブタノール（５ｍｌ）中の混合物を、還流で７２時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発し、残渣を水（２０ｍｌ）で処理し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。精製をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤−９６：４のＣＨ２Ｃｌ２：２Ｎのメタノール性ＮＨ３で行い、これにより、Ｒ’２＝Ｈである化合物１１（５）を、３．６４ｇ（８６％）得た。
【０１５４】
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（フェニルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−イル）アセトアミド１１（５）（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（１６．１ｍｌ）の水（１６．１ｍｌ）及びエタノール（１６．１ｍｌ）の混合物中の溶液を、７時間撹拌しながら還流した。反応が完結した後、溶液を冷却し、１０％ＫＯＨ溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧で蒸留し、残渣をＨＰＬＣ法によって精製し、これにより、Ｒ’２＝Ｈである化合物１．２．２（１）を、０．９ｇ（８２％）得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３８２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ．ｄ，Ｊ１＝７．８９Ｈｚ，Ｊ２＝１．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ．ｄ，Ｊ１＝７．５８Ｈｚ，Ｊ２＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ）。
【０１５５】
化合物１．２．２（２）−１．２．２（６）を、類似の方法で、３−クロロ−及び３−フルオロ−置換されたフェニルスルフィン酸Ｎａ（Ｒ１＝Ｃｌ、Ｆ）を、そして更に２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルエチルアミンを使用して調製した；メチル−［５−ピペラジン−１−イル−２−（３−クロロフェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル］−アミン１．２．２（２）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４１６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄ．ｄ，Ｊ１＝４．５０Ｈｚ，Ｊ２＝３．５０Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ．ｄ，Ｊ１＝７．８９Ｈｚ，Ｊ２＝１．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ．ｄ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，１Ｈ）；メチル−［５−ピペラジン−１−イル−２−（３−フルオロフェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル］−アミン１．２．２（３）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４００；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯＤ６，４００ＭＨｚ）δ  ３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ．ｄ，Ｊ１＝７．８９Ｈｚ，Ｊ２＝１．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ．ｄ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）；メチル−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルスルホニルナフタレン−１−イル］−アミン１．２．２（４）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３９６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．３４（ｄ．ｄ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．９９Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ１＝７．５０Ｈｚ，Ｊ２＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ１＝４．５０Ｈｚ，Ｊ２＝３．５０Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８．７０Ｈｚ，Ｊ２＝０．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ）；メチル−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル］−アミン１．２．２（５）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４３０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯＤ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．３４（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．９９Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ１＝７．５０Ｈｚ，Ｊ２＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ．ｄ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ）；メチル−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（３−フルオロフェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル］−アミン１．２．２（６）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４１４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．３４（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．９９Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１０．８３Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８．２４Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ．ｄ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ１＝８．２７Ｈｚ，Ｊ２＝１．１６Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例６】
【０１５６】
置換されたメチル−（４−ピペラジン−１−イル−１−フェニルスルホニルナフタレン−２−イル）−アミン１．３−１．３（１−６）の調製のための一般的方法。スキーム６。
【０１５７】
１，４−ジクロロ−２−ニトロナフタレン１２（１）（４．８４ｇ、０．０２ｍｏｌ）及びフェニルスルフィン酸Ｎａ４（２）（３．２８ｇ、０．０２ｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍｌ）中の溶液を、１２時間５０℃で撹拌した。反応が完結した後、混合物を冷却し、冷水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。混合物をカラムクロマトグラフィーによって、溶出剤−１：４の酢酸エチル：ヘキサンで分離した。これにより、化合物１２（２）を４．８ｇ（６９％）得た。
【０１５８】
４−クロロ−２−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）ナフタレン１２（２）（４．８ｇ、０．０１４ｍｏｌ）及びＢｏｃ−ピペラジン（２．６５ｇ、０．０１４ｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）中の溶液を、１２時間１２０℃で撹拌した。反応が完結した後、混合物を冷却し、冷水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。混合物をカラムクロマトグラフィーによって、溶出剤−１：４の酢酸エチル：ヘキサンで分離した。これにより、化合物１２（３）（Ｒ’２＝Ｂｏｃ）を、４．８ｇ（５２％）得た。調製した４−（３−ニトロ−４−（フェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２（３）を、Ｆｅで還元した。
【０１５９】
Ｆｅ粉末（２．７ｇ、０．０４８ｍｏｌ）を、化合物１２（３）（４．８ｇ、０．００９６ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３０ｍｌ）中の撹拌された懸濁液に少量ずつ加えた。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、冷却し、水で希釈した；沈殿した固体を濾過して取出し、これにより、化合物１２（４）を２．３４ｇ（６３％）得た。
【０１６０】
４−（３−アミノ−４−（フェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２（４）（１．５ｇ、３ｍｍｏｌ）及びギ酸（１．５ｍｌ）の混合物を１時間沸騰し、そして減圧で蒸発した。ＣＨＣｌ３を残渣に加え、溶液を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。反応生成物をヘキサンから再結晶化した；これにより、化合物１２（５）を、１．３４ｇ（９０．５％）得た。
【０１６１】
４−（３−ホルムアミド−４−（フェニルスルホニル）ナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２（５）（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍｌ）中の溶液を、５％ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）中に注ぎ、１５分間保持し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧で乾燥状態まで蒸発した。生成物をＨＰＬＣによって単離し、これにより、化合物１２（６）を、０．８９ｇ（９４％）得た。
【０１６２】
ボラン−硫化メチル複合体（３．３ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ、２Ｍ）を、無水のＴＨＦ（１７ｍｌ）中のＮ−（１−（フェニルスルホニル）−４−（ピペラジン−１−イル）ナフタレン−２−イル）ホルムアミド１２（６）（０．８９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）に加え、そして得られた混合物を１２時間室温で撹拌した。飽和のＮａＨＣＯ３溶液を加え、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧で乾燥状態まで蒸発した。最終生成物を酢酸エチルから再結晶化し、これにより、化合物１．３（１）を、０．５４ｇ（６４．９％）得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３８２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．８０（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．３９Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ．ｄ，Ｊ１＝７．５８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８．７０Ｈｚ，Ｊ２＝１．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ１＝８．１６Ｈｚ，Ｊ２＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６３】
化合物１．３（２）−１．３（６）を、類似の方法で、３−クロロ−及び３−フルオロ−置換されたフェニルスルフィン酸Ｎａ（Ｒ１＝Ｃｌ、Ｆ）を、そして更にＮ−メチルピペラジンを使用して調製した；メチル−［４−ピペラジン−１−イル−１−（１−クロロフェニルスルホニル）ナフタレン−２−イル］−アミン１．３（２）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４１６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．８０（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．３９Ｈｚ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８．７０Ｈｚ，Ｊ２＝１．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ１＝８．１６Ｈｚ，Ｊ２＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ）；メチル−［４−ピペラジン−１−イル−１−（１−フルオロフェニルスルホニル）ナフタレン−２−イル］−アミン１．３（３）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４００；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．８０（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．３９Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１４  ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｔ，Ｊ１＝４．５０Ｈｚ，Ｊ２＝１．５２Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｄ．ｄ，Ｊ１＝７．５０Ｈｚ，Ｊ２＝４．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８．７０Ｈｚ，Ｊ２＝１．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ１＝８．１６Ｈｚ，Ｊ２＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ）；メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニルスルホニルナフタレン−２−イル］−アミン１．３（４）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３９６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯＤ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．３４（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．９９Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．３９Ｈｚ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ１＝７．００Ｈｚ，Ｊ２＝１．４３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ１＝７．５８Ｈｚ，Ｊ２＝１．４７Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ１＝８．１６Ｈｚ，Ｊ２＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ）；メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（３−クロロフェニルスルホニル）ナフタレン−２−イル］−アミン１．３（５）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４３０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．３４（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．９９Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．３９Ｈｚ，３Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ１＝７．００，���ｚ，Ｊ２＝０．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ１＝８．１６Ｈｚ，Ｊ２＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ）；メチル−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニルスルホニル）ナフタレン−２−イル］−アミン１．３（６）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４１４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯＤ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．３４（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．９９Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．３９Ｈｚ，３Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ１＝８．２４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ１＝８．１６Ｈｚ，Ｊ２＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例７】
【０１６４】
メチル−（１−フェニルスルホニルインドリジン−２−イル）−アミン１．４．１（１）の合成。スキーム７。
【０１６５】
チオフェノール２（２）（２．７７ｇ、０．０２５ｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４．６５ｇ、０．０７５ｍｏｌ）及び触媒量のフッ化セシウムを、２−クロロメチルピリジン６（１）（１．１３ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の無水のＤＭＦ（２８ｍｌ）中の溶液に連続して加えた。反応混合物を５０−６０℃で２時間アルゴン流中で撹拌し、そして一晩２０℃で放置した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水中に溶解し、反応生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発した。これにより、２−フェニルスルホニルメチルピリジン６（２）を、３．２ｇ（９５％）得た。
【０１６６】
３−クロロペルオキシ安息香酸（５．７ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を、化合物６（２）（３．０６ｇ、０．０１５２ｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８２．６ｍｌ）中の前もって０℃に冷却された溶液に、−５−０℃の範囲の温度を保ちながら分割して加えた。添加が完了した後、反応混合物を同じ温度で６時間撹拌し、酢酸エチル（９８ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５２ｍｌ）で希釈した；有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で更に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤５：１のＣＨＣｌ３−酢酸エチル）によって精製した。これにより、２−（フェニルスルホニルメチル）−ピリジン６（３）を、２ｇ（５７％）得た。
【０１６７】
ブロモピルビン酸エチル（４．５２ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を、スルホン６（３）（１．８７ｇ、０．００８ｍｏｌ）のＴＨＦ（２６．８ｍｌ）中の溶液に加え、反応混合物を還流で１８時間撹拌し、この時点で塩が沈殿し、反応物質を冷却し、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を２４時間還流し、次いで冷却し、水で５倍に希釈した；沈殿した固体を濾過して取出し、水で洗浄し、そして乾燥した。これにより、１−（フェニルスルホニル）インドリジン−２−カルボン酸エチル６（４）を、１．８５ｇ（７０％）得た。
【０１６８】
ＫＯＨ（０．３５ｇ、０．００６２５ｍｏｌ）の水（６．２５ｍｌ）中の溶液を、エステル６（４）（１．６５ｇ、０．００５ｍｏｌ）のメタノール（６．２５ｍｌ）中の懸濁液に加え、反応混合物を５０℃で固体が完全に溶解するまで（約８時間）撹拌した；冷却し、水で希釈し、そして濃ＨＣｌで酸性化した；沈殿した固体を濾過して取出し、水で洗浄し、そして乾燥した。これにより、１−（フェニルスルホニル）インドリジン−２−カルボン酸６（５）を、１．０２ｇ（６８％）得た。
【０１６９】
アジ化ジフェニルホスホリル（０．００３３ｍｏｌ）を、酸６（５）（１．０１ｇ、０．００３３ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３４ｇ、０．００３３ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２３．５ｍｌ）中のアルゴン流中の溶液に加えた。反応混合物を２０時間沸騰し、溶媒を真空中で蒸発し、残渣をベンゼン中に溶解し、クエン酸溶液、水、及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発し、残渣をフラッシュ−クロマトグラフィー（溶出剤ベンゼン−酢酸エチル、２０：１）によって精製した。これにより、１−（フェニルスルホニル）インドリジン（ｉｎｄｏｌｉｓｉｎ）−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、０．８３ｇ（６７％）得た。
【０１７０】
Ｎ−Ｂｏｃ−アミノインダゾール６（６）（０．７４ｇ、０．００２ｍｏｌ）を、水素化アルミニウムリチウム（０．３８ｇ、０．０１ｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の懸濁液に、水による外部冷却を使用して加えた。添加が完了した後、冷却を取り外し、反応混合物を１２時間還流し、冷却し、水で分解し、１時間撹拌した；無機の固体を濾過して除去した；溶媒を真空中で除去した；残渣をクロマトグラフィー的に（溶出剤−ベンゼン−酢酸エチル、２５：１）精製した。これにより、０．２６ｇ（４５％）のメチル−１−（フェニルスルホニルインドリジン−２−イル）−アミン１．４．１（１）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）２８７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ８．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｔｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｔ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）。アミン１．４．１（１）を、ジオキサン中のＨＣｌ溶液中に溶解し、混合物を１時間撹拌し、エーテルで希釈し、沈殿した固体を濾過して取出し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。これにより、メチル−（５−メチル−１−フェニルスルホニルインドリジン−２−イル）−アミン塩酸塩１．４．１（１）・ＨＣｌを、定量的収量（０．２９ｇ）で得た。
【０１７１】
化合物１．４．１（２）及び１．４．１（３）を、類似の方法で、３−クロロ−又は３−フルオロ−チオフェノールからそれぞれ出発して調製した；メチル−［１−（３−クロロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（２）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３２１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），６．４７（ｔ，，Ｊ１＝６．７８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ．ｄ，Ｊ１＝９．５０Ｈｚ，Ｊ２＝６．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ．ｄ，Ｊ１＝９．５０Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．１８Ｈｚ，１Ｈ）；メチル−［１−（３−フルオロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（３）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３０５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ１＝６．７８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ．ｄ，Ｊ１＝９．５０Ｈｚ，Ｊ２＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ．ｄ，Ｊ１＝９．５０Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．１８Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例８】
【０１７２】
メチル−（３−メチル−１−フェニルスルホニルインドリジン−２−イル）−アミン１．４．１（４）の合成。スキーム８。
【０１７３】
鉱油中の６０％懸濁液としての水素化ナトリウム（０．０２２ｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−アミノインダゾール６（６）（３．７２ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中のアルゴン流中の溶液に少量ずつ加えた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いでＣＨ３Ｉ（４．２６ｇ、０．０３ｍｏｌ）を加え、そして撹拌を４０℃で１２時間続け、反応混合物を水で希釈し、沈殿した固体を濾過して取出し、水で洗浄し、そして乾燥した。これにより、３．２ｇ（８０％）のメチル−（３−メチル−１−（フェニルスルホニル）インドリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル６（７）を得た。
【０１７４】
濃ＨＣｌ溶液（１２ｍｌ）を、化合物６（７）（３．２ｇ、０．００８ｍｏｌ）のイソ−プロパノール（５０ｍｌ）中の懸濁液に加え、反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、溶媒を真空中で蒸発し、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、沈殿した固体を濾過して取出し、水で洗浄し、そして乾燥し、これにより、２．２６ｇ（９４％）のメチル−（３−メチル−１−フェニルスルホニル）インドリジン−２−イル）−アミン１．４．１（４）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３０１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．５１（ｄ，Ｊ＝２．８８Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ１＝６．７０Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ１＝９．５０Ｈｚ，Ｊ２＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｔ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７５】
化合物１．４．１（５）及び１．４．１（６）を、類似の方法で、３−クロロ−及び３−フルオロ−チオフェノールから出発して調製した；メチル−［３−メチル−１−（３−クロロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（５）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３３５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．５１（ｄ，Ｊ＝２．８８Ｈｚ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ１＝６．７０Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ１＝９．５０Ｈｚ，Ｊ２＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．５０Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ）；メチル−［３−メチル−１−（３−フルオロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（６）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３１９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．５１（ｄ，Ｊ＝２．８８Ｈｚ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ１＝６．７０Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．１８Ｈｚ，１），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１），７．９０（ｔ，Ｊ１＝９．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．１８Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例９】
【０１７６】
置換されたメチル−（３−ピペラジン−１−イル−１−フェニルスルホニルインドリジン−２−イル）−アミン１．４．１（７）−１．４．１（９）の調製のための一般的方法。スキーム９。
【０１７７】
１−（フェニルスルホニル）インドリジン−２−カルボン酸エチル６（４）（３．６２ｇ、０．０１１６ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中の溶液を、水素化ナトリウム（０．５６ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の０−１０℃の範囲の温度で懸濁液に５分の間に加えた。混合物を室温に温め、そして２時間撹拌した。Ｏ−（４−ニトロベンゾイル）ヒドロキシルアミン（２．５１ｇ、０．０１３ｍｏｌ）のＤＭＦ（１７．５ｍｌ）中の溶液を、前もって−５℃に冷却された調製した溶液に１時間の間に加えた。この時間の間に、発生する濃厚な固体を撹拌するために、更なる量のＤＭＦを加えた。得られた懸濁液を室温に温め、そして１２時間撹拌し、その後、水（６０ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を混合し、そして約３０ｍｌの体積まで蒸発し、水及び飽和の食塩溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発した；これにより、化合物６（８）を殆ど定量的収率で得た（４ｇ）。
【０１７８】
３−アミノ−１−（フェニルスルホニル）インドリジン−２−カルボン酸エチル６（８）（３．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ビス−（２−クロロエチル）−アミン塩酸塩（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）及びｎ−ブタノール（５０ｍｌ）の混合物を、還流で７２時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発し、残渣を水（２００ｍｌ）で処理し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。精製をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤−９６：４のＣＨ２Ｃｌ２：２Ｎメタノール性ＮＨ３で行い、これにより、３．５ｇ（８６％）の化合物６（９）を得た。
【０１７９】
トリエチルアミン（１．１２ｍｌ、８．１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．４７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を、１−（フェニルスルホニル）−３−（ピペラジン−１−イル）インドリジン−２−カルボン酸エチル６（９）（２．７７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の溶液に一つずつ加えた。得られた混合物を３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和の食塩溶液で洗浄した；ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧で乾燥状態まで蒸発した；これにより、３．３８ｇの化合物６（１０）を得て、収率は殆ど定量的である。
【０１８０】
水（１０．５ｍｌ）中のＫＯＨ（７．５ｍｍｏｌ）溶液を、３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）インドリジン−２−カルボン酸エチル６（１０）（３．０７ｇ、６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）中の懸濁液に加え、反応混合物を５０℃で固体の溶解が完了するまで撹拌し（約８時間）、冷却し、水で希釈し、そして濃ＨＣｌで酸性化した。沈殿した固体を濾過して取出し、水で洗浄し、そして乾燥し、これにより、１．９８ｇ（６８％）の化合物６（１１）を得た。
【０１８１】
アジ化ジフェニルホスホリル（４ｍｍｏｌ）を、３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）インドリジン−２−カルボン酸６（１１）（１．９４ｇ、４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２８ｍｌ）中の不活性ガス流中の溶液に加えた。反応混合物を撹拌しながら２０時間沸騰し、溶媒を真空中で除去し、残渣をベンゼン中に溶解し、クエン酸溶液、水及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュ−クロマトグラフィーによって、溶出剤−ベンゼン：酢酸エチル、２０：１で精製し、これにより、１．５ｇ（６７％）のカルバミン酸塩６（１２）を得た。
【０１８２】
鉱油中の６０％懸濁液としての水素化ナトリウム（５．７ｍｏｌ）を、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（フェニルスルホニル）インドリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル６（１２）（１．４６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍｌ）中の不活性ガス流中の溶液に分割して加えた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（１．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を４０℃で１２時間続けた。次いで、混合物を水で希釈し、固体を濾過して取出し、水で洗浄し、そして乾燥し、これにより、１．２ｇ（８０％）の化合物６（１３）を得た。
【０１８３】
濃ＨＣｌ（３ｍｌ）を、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−１−（フェニルスルホニル）インドリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル６（１３）（１．１４ｇ、２ｍｍｏｌ）のイソ−プロパノール（１２．５ｍｌ）中の懸濁液に加え、そして反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去し、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって中和した。沈殿した固体を濾過して取出し、水で洗浄し、そして乾燥し、これにより、０．６９ｇ（９４％）の化合物１．４．１（７）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３７１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ１＝７．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ１＝９．５０Ｈｚ，Ｊ２＝１．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．１８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８４】
化合物１．４．１（８）及び１．４．１（９）を、類似の方法によって、１−（３−クロロフェニルスルホニル）インドリジン−２−カルボン酸エチル及び１−（３−フルオロフェニルスルホニル）インドリジン−２−カルボン酸エチルからそれぞれ出発して調製した；
メチル−［３−ピペラジン−１−イル−１−（３−クロロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（８）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４０５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ１＝７．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ１＝９．５０Ｈｚ，Ｊ２＝１．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）；メチル−［３−ピペラジン−１−イル−１−（３−フルオロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（９）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３８９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯＤ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ１＝７．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ１＝９．５０Ｈｚ，Ｊ２＝１．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ１＝８．２４Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．１８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８５】
化合物１．４．１（１０）−１．４．１（１２）を、類似の方法によって、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルエチルアミンを使用して調製した；
メチル−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニルスルホニルインドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（１０）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３８５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．３２（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ１＝７．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ１＝９．５０Ｈｚ，Ｊ２＝１．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．１８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）；メチル−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（３−クロロフェニルスルホニルインドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（１１）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４１９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ  ２．３２（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ１＝７．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ１＝９．５０Ｈｚ，Ｊ２＝１．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ）；メチル−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニルスルホニルインドリジン−２−イル］−アミン１．４．１（１２）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４０３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．３２（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ１＝７．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ１＝９．５０Ｈｚ，Ｊ２＝１．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ１＝８．２４Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．１８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８６】
化合物１．４．２（１）−１．４．２（３）を、２−（クロロメチル）−６−メチルピリジンから、実施例７及びスキーム７に与えた方法によって調製した：
メチル−（５−メチル−１−フェニルスルホニルインドリジン−２−イル）−アミン１．４．２（１）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３０１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．３８（ｔ，Ｊ１＝２．８８Ｈｚ，Ｊ２＝０．３８Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），６．１７（ｔ，Ｊ１＝７．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ１＝９．５０Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）；メチル−［５−メチル−１−（３−クロロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．２（２）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３３５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．３８（ｔ，Ｊ１＝２．８８Ｈｚ，Ｊ２＝０．３８Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），６．１７（ｔ，Ｊ１＝７．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）；メチル−［５−メチル−１−（３−フルオロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．２（３）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３１９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．３８（ｔ，Ｊ１＝２．８８Ｈｚ，Ｊ２＝０．３８Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），６．１７（ｔ，Ｊ１＝７．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ１＝８．２４Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０１８７】
化合物１．４．２（４）−１．４．２（９）の合成のために、２−（クロロメチル）−６−フルオロピリジンを出発物質として使用し、これは、実施例７に記載された転換の結果として、５−フルオロ−Ｎ−メチル−１−（フェニルスルホニル）インドリジン−２−アミンに転換され、最後に、実施例１４に記載された転換との類似性によるＢｏｃ−ピペラジンとの相互作用及びその後の脱保護で、対応する化合物１．４．２（４）−１．４．２（６）を得て、そしてＮ−メチルピペラジンとの相互作用により、化合物１．４．２（７）−１．４．２（９）を得た。
【０１８８】
メチル−（５−ピペラジン−１−イル−１−フェニルスルホニルインドリジン−２−イル）−アミン１．４．２（４）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３７１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｔ，Ｊ１＝７．３０Ｈｚ，Ｊ２＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ１＝７．５８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ１＝２．１５Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）；メチル−［５−ピペラジン−１−イル−１−（３−クロロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．２（５）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４０５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ１＝７．３０Ｈｚ，Ｊ２＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ１＝２．４６Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ１＝２．４６Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）；メチル−［５−ピペラジン−１−イル−１−（３−フルオロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．２（６）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３８９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｔ，Ｊ１＝７．３０Ｈｚ，Ｊ２＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ１＝９．５０Ｈｚ，Ｊ２＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ１＝８．２４Ｈｚ，Ｊ２＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ１＝８．２４Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ１＝１．７４Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）；メチル−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−フェニルスルホニルインドリジン−２−イル］−アミン１．４．２（７）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３８５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｔ，Ｊ１＝７．３０Ｈｚ，Ｊ２＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ１＝９．５０Ｈｚ，Ｊ２＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ１＝７．５８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ１＝２．１５Ｈｚ，Ｊ２＝０．５５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）；メチル−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（３−クロロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン１．４．２（８）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４１９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．３２（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ１＝２．４６Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）；メチル−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（３−フルオロフェニルスルホニル）インドリジン−２−イル］−アミン  １．４．２（９）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４０３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．３２（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ１＝７．３０Ｈｚ，Ｊ２＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ１＝９．５０Ｈｚ，Ｊ２＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ１＝８．２４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ１＝１．７４Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）９．３７（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１０】
【０１８９】
メチル−（３−フェニルスルホニル−８−フルオロキノリン−４−イル）−アミン１．５（８）の合成。スキーム１０。
【０１９０】
２−フルオロアニリン７（１）（３．８２ｇ、０．０３４４ｍｏｌ）及び２−フェニルスルホニル−３−エトキシ−アクリル酸メチル７（２）（９．５９ｇ、０．０３５５ｍｏｌ）を、ビフェニルエーテル（２１．５ｍｌ）中で一緒に混合した。混合物を開放フラスコ中で６時間２５０−２７０℃で撹拌した。最初の３０分間にエタノールが蒸留された。反応が完結した後（ＬＣＭＳ制御）、混合物を冷却し、形成した固体を濾過して取出し、エタノール中に溶解し、そして溶液を木炭と共に沸騰した。木炭からの濾過後、エタノールを蒸発し、残渣をシリカのクロマトグラフィーに、溶出剤−ＣＨＣｌ３：酢酸エチル＝１０：１から５：１への溶剤系の勾配でかけた。最終生成物を含んでなる画分の蒸発後の残渣をエタノールで洗浄し、これにより、３４５ｍｇ（３．３％）の４−ヒドロキシ−３−フェニルスルホニル−８−フルオロキノリン７（３）を得た。
【０１９１】
化合物７（３）（３４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（１．９２ｍｌ、２．８４ｍｍｏｌ）とＣＨＣｌ３（１２ｍｌ）中で混合した。混合物を３時間還流した。反応の完全さをＴＬＣ（溶媒系は、ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．８である）によって制御した。反応が完結した後、過剰の塩化オキサリル及びＣＨＣｌ３を真空中で蒸留した。残渣をエーテルで洗浄し、これにより、３１０ｍｇ（８５％）の３−フェニルスルホニル−８−フルオロ−４−クロロキノリン７（４）を得た。
【０１９２】
メチルアミンのＴＨＦ中の溶液（８３５μｌ、１．９９ｍｍｏｌ）（濃度７４ｍｇ／ｍｌ）を、化合物７（４）（３０５ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．１ｍｌ）中の懸濁液に加えた。反応を２０℃で撹拌しながら１２時間行った（ＬＣＭＳ制御）。これが完結した後、形成された固体を濾過して取出し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発し、これにより、２５０ｍｇ（８３％）のメチル−（３−フェニルスルホニル−８−フルオロキノリン−４−イル）−アミン１．５（８）を得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３１７；１Ｈ  ＮＭＲ（СＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例１１】
【０１９３】
メチル−（８−ピペラジン−１−イル−３−フェニルスルホニルキノリン−４−イル）−アミン二塩酸塩１．５（１）・２ＨＣｌの合成。スキーム１０。
【０１９４】
化合物１．５（８）（２１０ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）及びピペラジン（５７２ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を、スルホラン（７．５ｍｌ）中に溶解した。反応を１８０℃で１４時間行った（ＬＣＭＳ制御）。これが完結した後、反応物質を水と混合し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発した。更なる精製をＨＰＬＣ法によって行い、これにより、１７２ｍｇの生成物をトリフルオロ酢酸塩の形態で得て、これをアセトン（５ｍｌ）中に溶解し、そして二塩酸塩を、１８０μｌのジオキサン中のＨＣｌ溶液（３Ｍ）によって沈殿させた。これにより、１０３ｍｇ（６６％）のメチル−（８−ピペラジン−１−イル−３−フェニルスルホニルキノリン−４−イル）−アミン二塩酸塩１．５（１）・２ＨＣｌを得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３８３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ９．４６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｍ，７Ｈ），３．２０（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）。
【０１９５】
化合物１．５（２）−１．５（６）を、類似の方法で、２−（３−クロロフェニルスルホニル）−３−エトキシ−アクリル酸メチル及び２−（３−フルオロフェニルスルホニル）−３−エトキシ−アクリル酸メチルから、そして更にＮ−メチルピペラジンから出発して調製した；メチル−［８−ピペラジン−１−イル−３−（３−クロロフェニルスルホニル）キノリン−４−イル］−アミン１．５（２）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４１７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），５．８５（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ１＝７．８０Ｈｚ，Ｊ２＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ．ｄ，Ｊ１＝７．９０Ｈｚ，Ｊ２＝０．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）；メチル−［８−ピペラジン−１−イル−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−４−イル］−アミン１．５（３）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４０１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），５．８５（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ１＝７．８０Ｈｚ，Ｊ２＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ．ｄ，Ｊ１＝７．９０Ｈｚ，Ｊ２＝０．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８．２４Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ１＝７．９０Ｈｚ，Ｊ２＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ）；メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−フェニルスルホニルキノリン−４−イル］−アミン１．５（４）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３９７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．２８（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．９９Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ１＝７．８０Ｈｚ，Ｊ２＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ．ｄ，Ｊ１＝７．９０Ｈｚ，Ｊ２＝０．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ．ｄ，Ｊ１＝７．５８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）；メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−クロロフェニルスルホニル）キノリン−４−イル］−アミン１．５（５）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４３１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．２８（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．９９Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ１＝７．８０Ｈｚ，Ｊ２＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ．ｄ，Ｊ１＝７．９０Ｈｚ，Ｊ２＝０．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ１＝７．９０Ｈｚ，Ｊ２＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）；メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−４−イル］−アミン１．５（６）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４１５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．２８（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．９９Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ１＝７．８０Ｈｚ，Ｊ２＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ．ｄ，Ｊ１＝７．９０Ｈｚ，Ｊ２＝０．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ１＝８．６１Ｈｚ，Ｊ２＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８．２４Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ１＝１２．０８Ｈｚ，Ｊ２＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１２】
【０１９６】
メチル−（３−フェニルスルホニルキノリン−４−イル）−アミン１．５（７）の合成。スキーム１１。
【０１９７】
４−ヒドロキシキノリン８（４）を、アニリン８（１）から、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，２３，８００５中に記載されている方法によって、３−ブロモ−４−ヒドロキシキノリン８（５）を−Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４６，１２２９−１２３１中に与えられている方法によって調製した。
【０１９８】
化合物８（５）（３．０１ｇ、０．１３５ｍｏｌ）及びＫチオフェノラート２（２）（２ｇ、０．１３５ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）中の溶液を、１２０℃でマイクロ波オーブン中で３時間加熱した。反応が完結した後、混合物を水中に注ぎ、沈殿した固体を濾過して取出した。生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤−７：３の酢酸エチル：ヘキサン）によって単離した。これにより、１．５５ｇ（４５％）の３−フェニルチオキノリン−４−オール８（６）を得た。
【０１９９】
化合物８（６）（１．４ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）及びペルヒドロール（３．７８ｍｌ、３３．３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６０ｍｌ）中の溶液を、７５℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、水を加え、沈殿した固体を濾過して取出し、これにより、１．３２ｇ（８３％）の、３−（フェニルスルホニル）キノリン−４−オール８（７）を得た。
【０２００】
化合物８（７）（０．８５ｇ、３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（３ｍｌ）中の溶液を、湯浴上で０．５時間加熱し、冷却し、水に注ぎ、アンモニア水（５ｍｌ）を加えた。生成物をエーテルで抽出し、そして適当な処理後、これをヘキサンから再結晶化した。これにより、０．８６ｇ（８８．８％）の４−クロロ−３−（フェニルスルホニル）キノリン８（８）を得た。
【０２０１】
化合物８（８）（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２０％メチルアミン溶液（３２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８０μｌ）のイソ−プロパノール（２０ｍｌ）中の混合物を、１２時間還流し、冷却し、沈殿した固体を濾過して取出し、これにより、２８０ｍｇ（４６．９％）のメチル−（３−フェニルスルホニルキノリン−４−イル）−アミン１．５（７）を得た：ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）２９９；１Ｈ  ＮＭＲ（СＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）□  ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例１３】
【０２０２】
置換されたメチル−（８−ピペラジン−１−イル−５−フェニルスルホニルキノリン−６−イル）−アミン１．６（１−６）の調製のための一般的方法。スキーム１２。
【０２０３】
５，８−ジクロロ−６−ニトロキノリン１３（１）（６．０２ｇ、０．０２４８ｍｏｌ）及びフェニルスルフィン酸Ｎａ４（２）（４．０６ｇ、０．０２４８ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中の溶液を、１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥状態まで蒸発した。混合物をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、溶出剤−１：４の酢酸エチル：ヘキサンで分離し、これにより、３．８ｇ（４３．８％）の化合物１３（２）を得た。
【０２０４】
８−クロロ−６−ニトロ−５−（フェニルスルホニル）キノリン１３（２）（３．４６ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−ピペラジン（１８．４５ｇ、０．０９９ｍｏｌ、１０当量）のスルホラン（１１．２５ｍｌ）中の溶液を、１８０℃で４時間撹拌した。反応の完全さをＬＣＭＳ法によって制御した。反応が完了した後、混合物を水と混合し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で蒸発した。更なる精製をＨＰＬＣ法によって行い、これにより、３．２７ｇ（６６％）の化合物１３（３）を、トリフルオロ酢酸塩として得た。調製された４−（６−ニトロ−５−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１３（３）を、Ｆｅで還元した。
【０２０５】
Ｆｅ粉末（２．８５ｇ、０．０５１ｍｏｌ）を、化合物１３（３）（５．０６ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３３ｍｌ）中の撹拌された懸濁液に少量ずつ加えた。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、冷却し、水で希釈した；沈殿した固体を濾過して取出し、これにより、３ｇ（６３％）の化合物１３（４）を得た。
【０２０６】
４−（６−アミノ−５−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１３（４）（２．８ｇ、６ｍｍｏｌ）及びギ酸（３ｍｌ）の混合物を、１時間還流し、そして減圧で蒸発した。ＣＨＣｌ３を残渣に加え、溶液を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。生成物をヘキサンから再結晶化し、これにより、２．５４ｇ（９０．５％）の化合物１３（５）を得た。
【０２０７】
濃ＨＣｌ（６ｍｌ）を、４−（６−ホルムアミド−５−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１３（５）（１．９８ｇ、４ｍｍｏｌ）のイソ−プロパノール（２５ｍｌ）中の懸濁液に加え、そして反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。沈殿した固体を濾過して取出し、水で洗浄し、そして乾燥し、これにより、１．４９ｇ（９４％）の化合物１３（６）（Ｒ’２＝Ｈ）を得た。
【０２０８】
ボラン−硫化メチル複合体（３．３ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ、２Ｍ）を、Ｎ−（５−（フェニルスルホニル）−８−（ピペラジン−１−イル）キノリン−６−イル）ホルムアミド１３（６）（０．８７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（１７ｍｌ）中の混合物に加え、そして得られた混合物を１２時間２０℃で撹拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥状態まで蒸発した。最終生成物を酢酸エチルから再結晶化し、これにより、０．５５ｇ（６４．９％）の化合物１．６（１）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３８３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．８０（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．３９Ｈｚ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ１＝８．６１Ｈｚ，Ｊ２＝１．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝４．４３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０９】
化合物１．６（２）−１．６（６）を、類似の方法で、３−クロロ−及び３−フルオロ−置換されたフェニルスルフィン酸Ｎａ（Ｒ１＝Ｃｌ、Ｆ）を、そして更にＮ−メチルピペラジンを使用して調製した；メチル−［８−ピペラジン−１−イル−５−（３−クロロフェニルスルホニル）キノリン−６−イル］−アミン１．６（２）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４１７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．８０（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．３９Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ１＝８．６１Ｈｚ，Ｊ２＝０．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ１＝８．６１Ｈｚ，Ｊ２＝１．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ）；メチル−［８−ピペラジン−１−イル−５−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−６−イル］−アミン１．６（３）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４０１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．８０（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．３９Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ１＝８．２４Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ１＝８．６１Ｈｚ，Ｊ２＝０．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ１＝１２．０８Ｈｚ，Ｊ２＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ）；メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−フェニルスルホニルキノリン−６−イル］−アミン１．６（４）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３９７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．２８（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．９９Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．３９Ｈｚ，３Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ．ｄ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ１＝８．６１Ｈｚ，Ｊ２＝１．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝４．４３Ｈｚ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）；メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−クロロフェニルスルホニル）キノリン−６−イル］−アミン１．６（５）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４３１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．２８（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．９９Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．３９Ｈｚ，３Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ１＝８．６１Ｈｚ，Ｊ２＝４．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ１＝８．６１Ｈｚ，Ｊ２＝１．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝４．４３Ｈｚ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）；メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−６−イル］−アミン１．６（６）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４１５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．２８（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．９９Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．３９Ｈｚ，３Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ１＝８．２４Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ１＝８．６１Ｈｚ，Ｊ２＝４．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝４．４３Ｈｚ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１４】
【０２１０】
置換されたメチル−（８−ピペラジン−１−イル−４−フェニルスルホニルキノリン−３−イル）−アミン１．７（１−６）の調製のための一般的方法。スキーム１３。
【０２１１】
４−クロロ−８−フルオロ−３−ニトロキノリン１４（１）（４．５３ｇ、０．０２ｍｏｌ）及びフェニルスルフィン酸Ｎａ４（２）（３．２８ｇ、０．０２ｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍｌ）中の溶液を、１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥状態まで蒸発した。混合物をシリカのクロマトグラフィーによって、溶出剤−１：４の酢酸エチル：ヘキサンで分離し、これにより、２．９１ｇ（４３．８％）の化合物１４（２）を得た。
【０２１２】
８−フルオロ−３−ニトロ−４−（フェニルスルホニル）キノリン１４（２）（２．１９ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−ピペラジン（１２．３ｇ、０．０６６ｍｏｌ、１０当量）のスルホラン（７．５ｍｌ）中の溶液を、１８０℃で４時間撹拌した。反応の完全さをＬＣＭＳ法によって制御した。反応が完了した後、混合物を水と混合し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で蒸発した。更なる精製をＨＰＬＣ法によって行い、これにより、２．７ｇ（６６％）の化合物１４（３）を、トリフルオロ酢酸塩として得た。調製された４−（３−ニトロ−４−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１４（３）を、Ｆｅによって還元した。
【０２１３】
Ｆｅ粉末（１．３４ｇ、０．０２３８ｍｏｌ）を、化合物１４（３）（２．３７ｇ、０．００４７ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５．５ｍｌ）中の撹拌された懸濁液に少量ずつ加えた。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、冷却し、水で希釈した；沈殿した固体を濾過して取出し、これにより、１．４ｇ（６３％）の化合物１４（４）を得た。
【０２１４】
４−（３−アミノ−４−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１４（４）（１．４ｇ、３ｍｍｏｌ）及びギ酸（１．５ｍｌ）の混合物を、１時間還流し、そして減圧下で蒸発した。ＣＨＣｌ３を残渣に加え、溶液を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。生成物をヘキサンから再結晶化し、これにより、１．２７ｇ（９０．５％）の化合物１４（５）を得た。
【０２１５】
濃ＨＣｌ（４ｍｌ）を、４−（３−ホルムアミド−４−（フェニルスルホニル）キノリン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１４（５）（１．２３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のイソ−プロパノール（１５．５ｍｌ）中の懸濁液に加え、そして反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。沈殿した固体を濾過して取出し、水で洗浄し、そして乾燥し、これにより、０．９１ｇ（９４％）の化合物１４（６）（Ｒ’２＝Ｈ）を得た。
【０２１６】
ボラン−硫化メチル複合体（３．３ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ、２Ｍ）を、Ｎ−（４−（フェニルスルホニル）−８−（ピペラジン−１−イル）キノリン−３−イル）ホルムアミド１４（６）（０．８７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の無水のＴＨＦ（１７ｍｌ）中の混合物に加え、そして得られた混合物を１２時間２０℃で撹拌した。次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥状態まで蒸発した。最終生成物を酢酸エチルから再結晶化し、これにより、０．５５ｇ（６４．９％）の化合物１．７（１）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３８３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．９８（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．３９Ｈｚ，３Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ１＝７．８０Ｈｚ，Ｊ２＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８．１６Ｈｚ，Ｊ２＝０．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ１＝７．５８Ｈｚ，Ｊ２＝１．４７Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ１＝７．５８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝０．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２１７】
化合物１．７（２）−１．７（６）を、類似の方法で、３−クロロ及び３−フルオロ−置換されたフェニルスルフィン酸Ｎａ（Ｒ１＝Ｃｌ、Ｆ）を、そして更にＮ−メチルピペラジンを使用して調製した；メチル−［８−ピペラジン−１−イル−４−（３−クロロフェニルスルホニル）キノリン−３−イル］−アミン１．７（２）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４１７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．９８（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．３９Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ１＝７．８０Ｈｚ，Ｊ２＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ１＝１２．０８Ｈｚ，Ｊ２＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ）；メチル−［８−ピペラジン−１−イル−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−３−イル］−アミン１．７（３）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４０１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．９８（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．３９Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ１＝７．８０Ｈｚ，Ｊ２＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ１＝８．１６Ｈｚ，Ｊ２＝０．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ）；メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェニルスルホニルキノリン−３−イル］−アミン１．７（４）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３９７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ２．２９（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．９９Ｈｚ，３Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．３９Ｈｚ，３Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ１＝７．８０Ｈｚ，Ｊ２＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８．１６Ｈｚ，Ｊ２＝０．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ．ｄ，Ｊ１＝７．５８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝０．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）；メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（３−クロロフェニルスルホニル）キノリン−３−イル］−アミン１．７（５）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４３１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．２８（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．９９Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．３９Ｈｚ，３Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ１＝７．８０Ｈｚ，Ｊ２＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８．１６Ｈｚ，Ｊ２＝０．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（��，Ｊ＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝０．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）；メチル−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）キノリン−３−イル］−アミン１．７（６）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４１５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．２８（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．９９Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．３９Ｈｚ，３Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ１＝７．８０Ｈｚ，Ｊ２＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ．ｄ，Ｊ１＝８．１６Ｈｚ，Ｊ２＝０．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ）；７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１５】
【０２１８】
メチル−（４−フェニルスルホニルオキサゾール−５−イル）−アミン１．８の調製のための一般的方法。スキーム１４。
【０２１９】
ベンゼンスルフィン酸Ｎａ９（２）（０．１ｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）中の溶液及び臭化テトラブチルアンモニウム（０．０１ｍｏｌ）を、Ｎ−（１，２，２，２−テトラクロロエチル）−アミド９（１）（０．１ｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物を１時間２０℃で、そして３時間６０℃で撹拌した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で留出し、残渣をエタノールから再結晶化し、これにより、Ｎ−（１−フェニルスルフィニル−２，２，２−トリクロロ−エチル）−アミド９（３）を、収率６５−７０％で得た。
【０２２０】
Ｋ２ＣＯ３（０．２５ｍｏｌ）を、化合物９（３）（０．１ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の溶液に撹拌しながら加え、得られた混合物を３時間還流し、その後反応混合物を真空中で蒸発し、水を残渣に加え、そして１５分間撹拌した後、沈殿した固体を濾過して取出し、水で洗浄し、真空中で乾燥し、そしてエタノールから再結晶化した。これにより、５−クロロオキサゾール９（４）を、収率７０−７５％で得た。
【０２２１】
５−クロロオキサゾール９（４）（１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の混合物を、１００℃で４時間加熱し、次いで、反応混合物を真空中で蒸発し、水を加え、沈殿した固体を濾過して取出し、そしてイソ−プロパノールから再結晶化し、これにより、適当なメチル−（４−フェニルスルホニルオキサゾール−４−イル）−アミン１．８を、収率６０−８５％で得た。
【０２２２】
化合物１．８（２）−１．８（９）を、類似の方法で、Ｎ−（１，２，２，２−テトラクロロエチル）アセトアミド、又は４−アセチル−Ｎ−（１，２，２，２−テトラクロロエチル）ピペラジン−１−カルボキシアミド或いは４−メチル−Ｎ−１，２，２，２−テトラクロロエチル）ピペラジン−１−カルボキシアミドのいずれかをアミド９（１）として、そして更に３−クロロ及び３−フルオロフェニルスルフィン酸Ｎａを使用して調製した；メチル−［２−メチル−４−（３−クロロフェニルスルホニル）オキサゾール−５−イル］−アミン１．８（２）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）２８７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．４１（ｄ，Ｊ＝２．８８Ｈｚ，３Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ１＝７．５３Ｈｚ，Ｊ２＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ１＝２．４６Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ）；メチル−［２−メチル−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）オキサゾール−５−イル］−アミン１．８（３）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）２７１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．４１（ｄ，Ｊ＝２．８８Ｈｚ，３Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ１＝８．２４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ）；メチル−（２−ピペラジン−１−イル−４−フェニルスルホニルオキサゾール−５−イル）−アミン１．８（４）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３２３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．９３（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），５．９０  ｓ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ１＝７．５８Ｈｚ，Ｊ２＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ）；メチル−［２−ピペラジン−１−イル−４−（３−クロロフェニルスルホニル）オキサゾール−５−イル］−アミン１．８（５）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３５７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．９４（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ１＝２．４６Ｈｚ，Ｊ２＝０．５１Ｈｚ，１Ｈ）；メチル−［２−ピペラジン−１−イル−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）オキサゾール−５−イル］−アミン１．８（６）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３４１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．９４（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ１＝８．２４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７９���ｍ，２Ｈ）；メチル−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェニルスルホニルオキサゾール−５−イル］−アミン１．８（７）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３３７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．３６（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．９９Ｈｚ，３Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ１＝７．５８Ｈｚ，Ｊ２＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ）；メチル−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（３−クロロフェニルスルホニル）オキサゾール−５−イル］−アミン１．８（８）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３７１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．３６（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．９９Ｈｚ，３Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ１＝８．０４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ）；メチル−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）オキサゾール−５−イル］−アミン１．８（９）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３５５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ２．３６（ｔ，Ｊ１＝１３．３５Ｈｚ，Ｊ２＝０．９９Ｈｚ，３Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１３．３５Ｈｚ，３Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ１＝８．２４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ）。
【０２２３】
メチル−（２−フラン−２−イル−４−フェニルスルホニル−オキサゾール−５−イル）］−アミン及びメチル−（２−チオフェン−２−イル−４−フェニルスルホニル−オキサゾール−５−イル）］−アミンを、類似の方法で、但し、Ｎ−（１，２，２，２−テトラクロロエチル）フラン−２−カルボキシアミド及びＮ−（１，２，２，２−テトラクロロエチル）チオフェン−２−カルボキシアミドを９（１）−アミドとしてそれぞれ使用して調製した。メチル−［４−（４−メチルフェニルスルホニル）−２−フラン−２−イル−オキサゾール−５−イル］−アミン１．８（７）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３１９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．８４（ｄ．ｄ，Ｊ１＝１．８Ｈｚ，Ｊ２＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ．ｄ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ．ｄ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。メチル−［２−フラン−２−イル−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−オキサゾール−５−イル］−アミン１．８（９）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３３９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ．ｄ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ．ｄ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ．ｄ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）。メチル−［２−チオフェン−２−イル−４−（４−クロロフェニルスルホニル）オキサゾール−５−イル］−アミン１．８（１１）：ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３５５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ．ｄ，Ｊ１＝３．８Ｈｚ，Ｊ２＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ．ｄ，Ｊ１＝４．６Ｈｚ，Ｊ２＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１６】
【０２２４】
セロトニン５−ＨＴ６受容体に対する一般式１の置換されたメチル−アミンのアンタゴニスト活性の決定。
【０２２５】
一般式１の化合物を、セロトニンによる５−ＨＴ６受容体活性化を防止するその能力に対して試験した。セロトニンによるその活性化が細胞内ｃＡＭＰの濃度の増加に導く、人工的に発現した５−ＨＴ６受容体を伴う、ＨＥＫ２９３細胞（ヒト胎児腎臓の細胞）を使用した。細胞内ｃＡＭＰのレベルを、試薬キットＬＡＮＣＥ  ｃＡＭＰ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して、キットの製造業者によって記載された方法：／／ｌａｓ．ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／Ｍａｎｕａｌｓ／−ＭＡＮ＿ＬＡＮＣＥｃＡＭＰ３８４ＫｉｔＵｓｅｒ．ｐｄｆ］によって決定した。化合物の有効性を、セロトニンによって誘発される細胞内ｃＡＭＰのレベルを減少するその能力によって推定した。表２は、機能アッセイの設定におけるセロトニン５−ＨＴ６受容体に対する一般式１の幾つかの化合物に対するアンタゴニスト活性Ｋｉに関するデータである。
【０２２６】
【表２−１】
0006033788.tif 000032
【０２２７】
【表２−２】
0006033788.tif 000033
【０２２８】
【表２−３】
0006033788.tif 000034
【０２２９】
【表２−４】
0006033788.tif 000035
【０２３０】
【表２−５】
0006033788.tif 000036
【０２３１】
【表２−６】
0006033788.tif 000037
【０２３２】
表２に与えたデータは、試験化合物が、セロトニン５−ＴＨ６受容体に対して高いアンタゴニスト活性を示すことを示す。
【実施例１７】
【０２３３】
錠剤の形態の医薬組成物の調製。
【０２３４】
デンプン（１６００ｍｇ）、粉砕ラクトース（１６００ｍｇ）、タルク（４００ｍｇ）及び化合物１．５（１）（１０００ｍｇ）を一緒に混合し、そして棒状に圧縮した。得られた棒を顆粒に粉砕し、そして篩を通して篩い分けして、１４−１６メッシュの顆粒を収集した。このようにして得た顆粒を、それぞれ５６０ｍｇの重量の適した形態の錠剤に成形した。
【実施例１８】
【０２３５】
カプセルの形態の医薬組成物の調製。
【０２３６】
化合物１．５（１）及びラクトース粉末を、２：１の比で注意深く混合した。得られた粉末状混合物を、カプセルに対して３００ｍｇで適した大きさのゼラチンカプセルに充填した。
【実施例１９】
【０２３７】
筋肉内、腹腔内又は皮下注射のための組成物の形態の医薬組成物の調製。
【０２３８】
化合物１．５（１）（５００ｍｇ）、クロロブタノール（３００ｍｇ）、ポリエチレングリコール（２ｍｌ）、及び注射用水（１００ｍｌ）を一緒に混合した。得られた溶液を濾過し、そして１ｍｌのアンプルに入れ、これを密封し、そしてオートクレーブ中で滅菌した。
【実施例２０】
【０２３９】
“シャトルチャンバー内のマウスの受動的回避”試験における一般式１の化合物の向知性作用（スコポラミンによって妨害された記憶の向上）。
【０２４０】
二つの区域からなるシャトルチャンバー（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙ）を使用した。一つの区域の壁は不透明であり、一方他の区域は、透明なカバーを有していた。区域は、縦の扉によって重ねることができる穴を通して繋がっていた。暗区域の床は、横方向の金属の棒でできていて、これにはＤＣ電流のパルスを供給することができた。実験を、２０−２５ｇの体重のＢＡＬＢ／ｃ系の高齢のオスのマウスで行った。
【０２４１】
実験の最初の日、訓練の３０分前に、マウスに生理的溶液、スコポラミン（０．３ｍｇ／ｋｇ）、又は化合物１．５（１）と組合せたスコポラミンを腹腔内に注射した。それぞれの群は、少なくとも８匹のマウスからなっていた。マウスを明区域におき、そして暗室への最初の進入の潜時を記録した。次いで、縦の扉を閉じ、そしてマウスを０．６ｍＡのＤＣ電流で３秒間罰した。その後、マウスをそのホームケージに戻した。２２−２４時間内に、同じマウスをシャトルチャンバーの明区域に再び入れ、そして暗区域への最初の進入の潜時、明区域中のその滞在の全時間、及び暗区域への進入の回数を記録した。それぞれのモニターを５分間続けた。
【０２４２】
実験は、隔離された研究所中で日中に、ヒトの可聴閾値より約７０ｄＢ上の強度の“ホワイトノイズ”を使用して行われた。
【０２４３】
スコポラミンは、記憶の妨害を起こし、これは、暗区域への最初の進入の潜時の減少、明区域での滞在の全時間の減少及び暗区域への進入の回数の増加の形態で表示される。
【０２４４】
類似の実験を、化合物１．１（９）及び１．８（７）に対して行った。スコポラミンによって妨害された訓練を改善するための化合物１．１（９）、１．５（１）及び１．８（７）の特性は、これらの向知性作用の証拠と考えられる。得られた結果（図１−３）は、化合物１．１（９）、１．５（１）及び１．８（７）の向知性作用を更に効果的に産生する特性の指標である。
【実施例２１】
【０２４５】
一般式１の化合物の向知性作用（ＭＫ−８０１によって妨害された記憶の向上）。
【０２４６】
実験を、実施例２０のように行った。実験の最初の日、訓練の３０分前に、マウスにＭＫ−８０１の生理的溶液（０．１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔に注射した。並行して、マウスの独立の群に化合物１．５（１）と組合せたＭＫ−８０１の生理的溶液を訓練の前に腹腔に注射した。上記のような実験を、化合物１．１（９）及び１．８（７）に対しても行った。得られた結果（図４−６）は、化合物１．１（９）、１．５（１）及び１．８（７）が向知性作用を産生する特性を証明する。
【実施例２２】
【０２４７】
“高架式十字迷路におけるマウスの行動”試験における一般式１の化合物の抗不安（静穏化）作用。
【０２４８】
化合物１．１（９）、１．５（１）及び１．８（７）を実験に使用した。アームの長さは３０ｃｍ、幅−５ｃｍ、壁の高さ−１５ｃｍであった。二つの対向するアームは両側で閉じられ、そして末端の表面は透明なプレキシガラスであった；他方の二つは、明るく、そして開放されていた。一匹のマウスを迷路の中心に置き、そして５分の時間をかけて開放及び閉鎖アーム進入の回数、並びに開放及び閉鎖アーム進入の時間を記録した。これらのデータを使用して、開放アームの優先度の指数を、開放アームへの進入の回数、並びにマウスが開放アームで過ごした時間と、両方の種類のアームへの進入の全回数との、又は開放及び閉鎖アーム中で過ごした全時間との比としてそれぞれ計算した。正常な状態において、マウスは開放アームを回避する（優先度の指数は０．２−０．３となる）。抗不安活性（静穏化活性）を持つ化合物は、この値を０．５−０．６まで、そしてそれより多くに上昇し、そして更に全体的身体活動性（アーム進入の一般的回数）を変化することなく排便の回数を減少する。
【０２４９】
得られた結果（図７−９）は、ブスピロン及びロラゼパムの活性に匹敵する抗不安（静穏化）活性を示す、化合物１．１（９）、１．５（１）及び１．８（７）の活性を証明する。
【実施例２３】
【０２５０】
食欲制御試験。
【０２５１】
体重２３０−３６０ｇのＶｉｓｔａｒ系のオスのラットを、食欲試験の直前の短期間の（１６時間）の食物剥脱期間を除き使用可能な水及び食物を伴う標準的なホームケージに収容した。食欲試験を、その適所に顆粒の一部が挿入されるワイヤーで作られた上部カバーを持つ個別のケージで行った。大量の顆粒を３０分毎に３時間試験した。これらの測定に基づいて、食物の消費を推定し、そして体重ｋｇ当たりの食物のグラム数で記述した。プラセボ及び化合物１．５（１）（投与量１０ｍｇ／ｋｇ）を試験の６０分前に腹腔内に注射した。ラットのそれぞれの実験群は、１０匹のラットからなっていた。化合物を滅菌した水に溶解した。注入体積は１０ｍｌ／ｋｇであった。食物剥脱を受けないインタクトなラット、及び食物剥脱後の、しかし滅菌水を注射されたラットを、対照として使用した。食物剥脱を受けず、そして滅菌水を注射されたインタクトなラットを対照として使用した。実験を、更に化合物１．１（９）及び１．８（７）を使用して行った。試験結果（図１０）は、化合物１．１（９）、１．５（１）及び１．８（７）がラットの食欲増進を防止することが可能であることを示す。
【実施例２４】
【０２５２】
“マウスの驚愕反応のプレパルス阻害”試験における一般式１の化合物の抗精神病活性。
【０２５３】
体重約２４−３０ｇのＳＨＫ系のマウスを試験に使用した。実験を、マウスの日周の明期に行った。アポモルヒネ塩酸塩及びハロペリドールをＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，（ＵＳＡ）から受領した。アポモルヒネ塩酸塩を滅菌水で調製されたアスコルビン酸の０．１％溶液中に溶解した；これを試験の１５分前に皮下に導入した。ハロペリドールを乳化剤Ｔｗｉｎ８０を使用して滅菌水中に溶解し、これを試験の６０分前に腹腔内に導入した。化合物１．５（１）を滅菌水中に溶解し、これを試験の６０分前に皮下に導入した。注入体積は、１０ｍｌ／ｋｇであった。滅菌水及びＴｗｉｎ８０で調製したアスコルビン酸の溶液を、対照群のマウスに注射した。
【０２５４】
試験装置は、透明なプレキシガラス（製造業者−Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ＵＳＡ）で製造され、そしてプラットフォーム上に置かれた部屋からなっていた；後者は遮音室内に格納されていた。音響刺激を伝達する高周波数音響カラムは、プラットフォームから２ｃｍ離して置かれた。マウスの驚愕は、プラットフォームの振動をもたらし、これはアナログ変換器で検出され、そしてコンピューターによって記録された。バックグラウンドノイズのレベルは６５ｄＢを構成した。それぞれのマウスは、一回が５０ミリ秒の時間及び１０５ｄＢの試験（パルス）刺激、又は２０ミリ秒の時間及び８５ｄＢのプレパルス刺激（プレ−パルス）、続いてその後の３０ｍｓ内の、５０ミリ秒の時間及び１０５ｄＢのパルス刺激の、４回の刺激を受けた。繰返しのパルス又はパルス刺激と組合せたプレパルス間の時間間隔は、１０秒を構成した。プレパルス−プラス−パルス刺激に反応する驚愕の阻害は、孤立したパルス刺激に反応する驚愕の大きさに対するパーセントで計算された。精神病様症状のモデル化のためのマウスに実験において使用したアポモルヒネの投与は、驚愕のプレパルス阻害の減少を起こし、これは、感覚的刺激を濾過するＣＮＳの能力の低下を反映した。実験は、更に化合物１．１（９）及び１．８（７）を使用して行った。実験の結果（図１１）は、ハロペリドール（１ｍｇ／ｋｇ）及び試験化合物１．１（９）、１．５（１）及び１．８（７）（１ｍｇ／ｋｇ）が、アポモルヒネによって起こされた驚愕のプレパルス阻害を防止することを示す。
【実施例２５】
【０２５５】
ポーソルト強制水泳試験における一般式１のアンタゴニストの抗鬱病作用。
【０２５６】
試験装置は、２０−２２℃で１８ｃｍの高さまで水を満たしたプラスチック容器であった。実験を、体重２０−２４グラムのＢＡＬＢ／ｃ系の高齢のオスのマウスで行った。マウスを水中に入れ、そして１５分間、水中の不動の懸垂の時間−鬱病様状態の測定値と考えられるいわゆる行動的絶望を記録した。試験の最後の５分間を推定のために使用した。ビデオ装置による行動の自動化コンピューター化検出及びＡｎｙ−Ｍａｚｅプログラムを試験に使用した。１ｍｇ／ｋｇの投与量のこれらの４日の投与後の、所定のパラメーターを減少する化合物１．１（９）、１．５（１）及び１．８（７）の能力（図１２）は、これらの抗鬱病作用の証拠と考えられる。
【実施例２６】
【０２５７】
テールサスペンション試験における一般式１の化合物の抗鬱病作用。
【０２５８】
実験を、体重２０−２４グラムのＢＡＬＢ／ｃ系の高齢のオスのマウスで行った。試験において、マウスを、約４０ｃｍの高さの水平の表面の保持器に、尾によってスコッチテープで懸垂し、そして３分間、鬱病様状態の測定値と考えられる完全な不動の出来事の全時間を記録した。ビデオ装置による行動の自動化コンピューター化検出及びＡｎｙ−Ｍａｚｅプログラムを試験に使用した。０．１ｍｇ／ｋｇの投与量のこれらの４日の投与後のマウスの完全な不動の時間を減少する化合物１．１（９）、１．５（１）及び１．８（７）の能力（図１３）は、これらの抗鬱病作用の証拠と考えられる。
【産業上の利用可能性】
【０２５９】
本発明は、医学、獣医学、生化学において使用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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