(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者における炎症及び/または血管増殖に関連する眼疾患を治療するための医薬組成物であって、治療的有効量の式４または５：
【化１】
0005942131.tif 000063
｛式中、pは1〜10の整数であり；及びRは、H及びC1-C10アルキルからなる群から選択される｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
被験者における炎症及び/または血管増殖に関連する眼疾患を治療するための医薬組成物であって、治療的有効量の式６または７：
【化２】
0005942131.tif 000064
｛式中、Gはシクロペンチル環、またはシクロヘキシル環であり；及び
qは0〜6の整数である｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項３】
前記化合物が、
【化３】
0005942131.tif 000065
【化４】
0005942131.tif 000066
【化５】
0005942131.tif 000067
またはその医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物は、式：
【化６】
0005942131.tif 000068
またはその医薬的に許容可能な塩を有する、請求項１の医薬組成物。
【請求項５】
前記化合物は、式：
【化７】
0005942131.tif 000069
またはその医薬的に許容可能な塩を有する、請求項３の医薬組成物。
【請求項６】
被験者における炎症及び/または血管増殖に関連する眼疾患を治療するための医薬組成物であって、治療的有効量の、以下の群から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【化８】
0005942131.tif 000070
【請求項７】
前記化合物は、式：
【化９】
0005942131.tif 000071
またはその医薬的に許容可能な塩を有する、請求項６の医薬組成物。
【請求項８】
被験者における炎症及び/または血管増殖に関連する眼疾患を治療するための医薬組成物であって、治療的有効量の式９：
【化１０】
0005942131.tif 000072
｛式中、R1、R4、及びR5はH、
R2は一以上のハロゲンで置換されていてもよいC2-C12アルキルオキシ、
R6、及びR7はH、
R8はH、
R9はCOOR11、
R10はH、
R11はH、
mは4である｝の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項９】
前記化合物が、
【化１１】
0005942131.tif 000073
またはその医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項８の医薬組成物。
【請求項１０】
前記化合物が式：
【化１２】
0005942131.tif 000074
またはその医薬的に許容可能な塩を有する、請求項８の医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物が式：
【化１３】
0005942131.tif 000075
またはその医薬的に許容可能な塩を有する、請求項８の医薬組成物。
【請求項１２】
前記眼疾患が、糖尿病性網膜症、角膜浮腫、前部ブドウ膜炎及び後部ブドウ膜炎、翼状片、角膜疾患、ドライアイ、結膜炎、アレルギー性及びレーザー誘起性滲出、加齢に関係しない黄斑変性、黄斑浮腫、加齢性黄斑変性及び眼のフォン・ヒッペル・リンドウ病からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項１３】
前記角膜疾患が、細菌または微生物による感染により引き起こされる、請求項１２の医薬組成物。
【請求項１４】
前記細菌または微生物が、バクテリア、ウイルス、菌、アメーバ及び寄生生物からなる群のいずれかから選択される、請求項１３の医薬組成物。
【請求項１５】
前記眼疾患が糖尿病性網膜症である、請求項１２の医薬組成物。
【請求項１６】
前記眼疾患の治療としては、眼疾患の進行を阻止すること、眼疾患を防ぐこと及び/または眼疾患の症状を改善することを含む、請求項１〜１５のいずれか一項の医薬組成物。
【請求項１７】
炎症及び/または血管増殖に関連する眼疾患を治療するための医薬組成物の製造における、請求項１に定義された式４または５の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項１８】
炎症及び/または血管増殖に関連する眼疾患を治療するための医薬組成物の製造における、請求項２に定義された式６または７の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項１９】
前記化合物が、請求項３に定義された化合物からなる群から選択される、請求項１７または１８の使用。
【請求項２０】
前記化合物が、式：
【化１４】
0005942131.tif 000076
またはその医薬的に許容可能な塩を有する、請求項１７の使用。
【請求項２１】
前記化合物が、式：
【化１５】
0005942131.tif 000077
またはその医薬的に許容可能な塩を有する、請求項１８の使用。
【請求項２２】
炎症及び/または血管増殖に関連する眼疾患を治療するための医薬組成物の製造における、請求項６に定義された化合物からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項２３】
前記化合物が、式：
【化１６】
0005942131.tif 000078
またはその医薬的に許容可能な塩を有する、請求項２２の使用。
【請求項２４】
炎症及び/または血管増殖に関連する眼疾患を治療するための医薬組成物の製造における、請求項８に定義された式９の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項２５】
前記化合物が、請求項９に定義の化合物からなる群から選択される、請求項２４の使用。
【請求項２６】
前記化合物が、式：
【化１７】
0005942131.tif 000079
またはその医薬的に許容可能な塩を有する、請求項２４の使用。
【請求項２７】
前記化合物が、式：
【化１８】
0005942131.tif 000080
またはその医薬的に許容可能な塩を有する、請求項２４の使用。
【請求項２８】
前記眼疾患が、糖尿病性網膜症、角膜浮腫、前部ブドウ膜炎及び後部ブドウ膜炎、翼状片、角膜疾患、ドライアイ、結膜炎、アレルギー性及びレーザー誘起性滲出、加齢に関係しない黄斑変性、黄斑浮腫、加齢性黄斑変性及び眼のフォン・ヒッペル・リンドウ病からなる群から選択される、請求項１７〜２７のいずれか一項の使用。
【請求項２９】
前記角膜疾患が、細菌または微生物による感染により引き起こされる、請求項２８の使用。
【請求項３０】
前記細菌または微生物が、バクテリア、ウイルス、菌、アメーバ及び寄生生物からなる群のいずれかから選択される、請求項２９の使用。
【請求項３１】
前記眼疾患が糖尿病性網膜症である、請求項１７〜２８のいずれか一項の使用。
【請求項３２】
前記医薬組成物がヒトへの投与のために製剤化される、請求項１７〜３１の使用。
【請求項３３】
式：
【化１９】
0005942131.tif 000081
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、
炎症及び/または血管増殖に関連した眼疾患を治療するために被験者に化合物を投与するための使用説明書とを含む、前記眼疾患を治療するためのキット。
【請求項３４】
式：
【化２０】
0005942131.tif 000082
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、
炎症及び/または血管増殖に関連した眼疾患を治療するために被験者に化合物を投与するための使用説明書とを含む、前記眼疾患を治療するためのキット。
【請求項３５】
式：
【化２１】
0005942131.tif 000083
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、
炎症及び/または血管増殖に関連した眼疾患を治療するために被験者に化合物を投与するための使用説明書とを含む、前記眼疾患を治療するためのキット。
【請求項３６】
式：
【化２２】
0005942131.tif 000084
またはその医薬的に許容可能な塩と、
炎症及び/または血管増殖に関連した眼疾患を治療するために被験者に化合物を投与するための使用説明書とを含む、前記眼疾患を治療するためキット。
【請求項３７】
式：
【化２３】
0005942131.tif 000085
またはその医薬的に許容可能な塩と、
炎症及び/または血管増殖に関連した眼疾患を治療するために被験者に化合物を投与するための使用説明書とを含む、前記眼疾患を治療するためキット。
【請求項３８】
前記眼疾患が糖尿病性網膜症である、請求項３３〜３７のいずれか一項のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して糖尿病性網膜症を含む炎症及び/または血管増殖に関連する眼疾患の治療法に関する。特に本発明は、抗線維化剤、トラニラストの類似体に関連するこれらの眼疾患の治療法、並びにこれらの眼疾患の治療用キットに関する。
【背景技術】
【０００２】
眼疾患には、原因となる要素(単数または複数)として炎症及び/または血管増殖が関与しており、通常は（必ずしもそうとは限らないが）眼の前部及び後部セグメントに関連する。たとえば、炎症及び/または血管増殖に原因がある眼疾患は、角膜浮腫、前部及び後部ブドウ膜炎、翼状片、バクテリア、ウイルス、菌、アメーバ及び寄生生物などの細菌または微生物の感染により生じる角膜疾患、ドライアイ、結膜炎、アレルギー及びレーザー誘起性滲出、加齢に関係しない黄斑変性、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症(diabetic  retinopathy：DR)、加齢性黄斑変性(Kimら、2001年(非特許文献１)；A.M.Joussenら、2004年(非特許文献２)；S.C.Pflugfelder、2004年(非特許文献３)及び網膜中の微細血管増殖を特徴とする眼のフォン・ヒッペル・リンドウ病が挙げられよう。
【０００３】
上記眼疾患の一つ、DRは、糖尿病のよく見られる合併症であり、失明原因のトップの一つである(Cheung、Fungら、2005年(非特許文献４)；Santos、Tschiedelら、2005年(非特許文献５))。DRでの失明は網膜微小血管(周皮細胞及び内皮細胞)のゆっくりとした進行性の変質により進行し、血液-網膜バリヤの破壊、病的血管新生及び瘢痕化を引き起こす。血管異常の程度に基づいて、DRは非増殖性DR(NPDR)及び増殖性DR(PDR)に大きく分類することができる(Klein、Kleinら、2004年(非特許文献６))。NPDRでは、高血糖症は、毛管血管基底膜の肥厚化、周皮細胞のアポトーシス及び”脱落”、微細動脈瘤並びに血管漏出を誘発する。網膜毛細血管の封鎖により局部的な低酸素症を引き起こし、これは血管由来の増殖因子の産生を増加させる。微小血管によっては、内皮細胞はアポトーシスとなり、無細胞毛細血管(周皮細胞も内皮細胞ももっていない)となって、毛細血管が閉鎖し、網膜が非かん流領域となる。癒着性白血球も、網膜毛細血管の閉塞を引き起こすことによって病変の一因となるかもしれない(Joussen、Poulakiら、2004年(非特許文献７))。多発性の出血、軟性白斑、綿花状白斑、網膜内微小血管異常、及び静脈ビーディング(venous  beading)及びループが進行する。組織の非かん流領域が増加すると、血管新生因子の産生を刺激して、血管増殖を導く。これはPDRの顕著な特徴(hallmark  feature)である。網膜の血管形成は線維症を伴い、血管結合組織の隆起を引き起こすことがあり、これは硝子体腔内にまたは網膜の表面に伸長する。線維血管性突起部(ridge)の収縮により網膜剥離及び失明(vision  loss及びblindness)を引き起こす(Watkins、2003(非特許文献８))。
【０００４】
DRの発病機序は完全に理解されていない。しかしながら、代謝的及び生化学的変化、たとえばポリオール経路を通るグルコースの流れの増加、プロテインキナーゼCの活性化、酸化障害及び増大、進行したグリケーション最終生成物形成は、DR進行の一因である(Chung、Fungら、2005年(非特許文献９))。累積証拠は、血管内皮増殖因子(VEGF)がDRの血管形成において重要な役割を果たしていることを示す一方で(Sarlos、Rizkallaら、2003年(非特許文献１０))、細胞間接着分子(ICAM-1)は白血球増加を媒介し、二次的な内皮細胞障害という結果になった(Joussen、Poulakiら、2002年(非特許文献１１)；Khalfaoui、Lizardら、2009年(非特許文献１２))。近年、DRは慢性炎症性疾患としても認識されてきた(Adamis、2002年(非特許文献１３)；Joussen、Poulakiら、2004年(非特許文献１４))。この考えにより、研究では抗炎症療法がDRの典型的な病理組織学的特徴：無細胞毛細血管、網膜出血の進行、微細動脈瘤成長、及び周皮細胞損失を抑制することを示した(Adamis、2002年(非特許文献１５)；Joussen、Poulakiら、2002年(非特許文献１６))。
【０００５】
DRの現行の治療は、レーザー光凝固術、血管新生血管及び周囲の低酸素組織を破壊する方法である(Aiello、2003年(非特許文献１７))。有益ではあるが、レーザー光凝固術は健康な網膜を破壊することがあり、治療にもかかわらず疾患が再開する。従って、あまり侵襲的でない治療が研究されてきており、VEGF及びICAM-1などの有害な分子の阻害に注目されている(Arita、Hataら；Sarlos、Rizkallaら、2003年(非特許文献１８)；Khalfaoui、Lizardら、2009年(非特許文献１９))。にもかかわらず、糖尿病性網膜症並びに角膜浮腫、前部ブドウ膜炎及び後部ブドウ膜炎、翼状片、バクテリア、ウイルス、菌、アメーバ及び寄生生物などの細菌または微生物による感染により引き起こされる角膜疾患、ドライアイ、結膜炎、アレルギー性及びレーザー誘起性滲出、加齢に関係しない黄斑変性、黄斑浮腫、加齢性黄斑変性及び眼のフォン・ヒッペル・リンドウ病などの炎症及び/または血管増殖に関連する眼疾患を治療するためのさらなる治療に対する必要性がある。
【０００６】
本明細書における任意の従来技術に対する参照は、参照された従来技術がオーストラリアにおける共通の一般的な知識の一部を形成する確認でも提案のいかなる形式でもないし、且つ確認としても提案のいかなる形式としても受け取るべきではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Kimら、2001年
【非特許文献２】A.M.Joussenら、2004年
【非特許文献３】S.C.Pflugfelder、2004年
【非特許文献４】Cheung、Fungら、2005年
【非特許文献５】Santos、Tschiedelら、2005年
【非特許文献６】Klein、Kleinら、2004年
【非特許文献７】Joussen、Poulakiら、2004年
【非特許文献８】Watkins、2003
【非特許文献９】Chung、Fungら、2005年
【非特許文献１０】Sarlos、Rizkallaら、2003年
【非特許文献１１】Joussen、Poulakiら、2002年
【非特許文献１２】Khalfaoui、Lizardら、2009年
【非特許文献１３】Adamis、2002年
【非特許文献１４】Joussen、Poulakiら、2004年
【非特許文献１５】Adamis、2002年
【非特許文献１６】Joussen、Poulakiら、2002年
【非特許文献１７】Aiello、2003年
【非特許文献１８】Arita、Hataら；Sarlos、Rizkallaら、2003年
【非特許文献１９】Khalfaoui、Lizardら、2009年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
第一の側面において、本発明はトラニラスト化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の治療的有効量を被験者に投与することを含む、被験者において炎症及び/または血管増殖に関連した眼疾患を治療する方法を提供する。
【０００９】
本明細書中で使用する場合、「トラニラスト化合物」とは、トラニラストそれ自体、または以下に記載の式１〜２０の化合物などの誘導体若しくはその類似体として当業者に理解される化合物をさす。しかしながら、他の誘導体または類似体も本発明での使用に好適であるので、この用語は、本質的にトラニラストまたは式１〜２０の化合物に限定するものではない。
【００１０】
しかしながら、特定の有用性を持つ構造的に関連した化合物の任意のグループと同様に、ある種のトラニラスト化合物は、本発明で特に有用でありえる。
【００１１】
本発明の第一の側面のある態様においては、前記トラニラスト化合物は、式１：
【化１】
0005942131.tif 000002
｛式中、R1及びR2は同一でも異なっていてもよく、H、NHR6、NR6R7、OR8、ハロゲン、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン、アリール、C5-C20アルカリール、融合C5-C20アリールまたはアルカリール、及び複素環若しくは融合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい；
R3は、H、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン、アリール、C5-C20アルカリール、及び複素環若しくは融合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい；
R4はH、OH、OR6、NHR6、及びNR6R7からなる群から選択され；
R5はH、NHR6、NR6R7、OR8、ハロゲン、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン、アリール、C5-C20アルカリール、融合C5-C20アリールまたはアルカリール、及び複素環若しくは融合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい；
X1及びX2は同一でも異なっていてもよく、結合、C、O、N及びSからなる群から選択され；
X3はCまたはNであり；
Tは単一または二重結合であり；
mは0または1の整数であり；
nは0〜4の整数であり；
R6及びR7は同一または異なっていてもよく、H、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン、アリール、C5-C20アルカリール、及び複素環若しくは融合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい；
R8は、H、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン、アリール、C5-C20アルカリール、及び複素環若しくは融合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい｝の化合物またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物である。
【００１２】
本発明の第一の側面のある態様においては、前記トラニラスト化合物は、式２：
【化２】
0005942131.tif 000003
｛式中、R1及びR2は同一または異なっていてもよく、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン及び複素環若しくは融合環を含む鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい；
X1及びX2は同一または異なり、結合、O、N及びSからなる群から選択され；
Tは単一または二重結合であり；
R3は、H、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン及び複素環若しくは融合環を含む鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい；
R4はH、OH、OR6、NHR6及びNR6R7からなる群から選択され；
R5はH、NHR6、NR6R7、OR8、ハロゲン、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン及び複素環若しくは融合環を含む鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい；
R6及びR7は同一または異なっていてもよく、H、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン、アリール、C5-C20アルカリール、及び複素環若しくは融合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい；
R8は、H、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン、アリール、C5-C20アルカリール、及び複素環若しくは融合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい；及び
nは０から4の整数である｝の化合物またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物である。
【００１３】
本発明の第一の側面の別の態様では、前記トラニラスト化合物は、式３：
【化３】
0005942131.tif 000004
｛式中、R9またはR10は同一でも異なっていてもよく、H、C1-C10アルキル、C3-C8末端若しくは非末端アルキンまたはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルまたはシクロペンチルメチル基からなる群から選択され；
R5及びnは式１及び２に関して上記した通りである｝の化合物またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物である。
【００１４】
本発明の第一の側面のある態様においては、前記トラニラスト化合物は式４または５：
【化４】
0005942131.tif 000005
｛式中、pは1〜10の整数であり；及びRは、H及びC1-C10アルキルからなる群から選択される｝の化合物またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物である。
【００１５】
本発明の第一の側面のさらに別の態様では、前記トラニラスト化合物は式６または７：
【化５】
0005942131.tif 000006
｛式中、Gはシクロペンチル環、シクロヘキシル環、または1,4-二置換1,2,3-トリアゾール環であり；及び
qは0〜6の整数である｝の化合物またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物である。
【００１６】
上記式１〜７の好適なトラニラスト化合物の非限定的な例としては、以下のもの：
【化６】
0005942131.tif 000007
【化７】
0005942131.tif 000008
【化８】
0005942131.tif 000009
【化９】
0005942131.tif 000010
【化１０】
0005942131.tif 000011
の化合物またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物が挙げられる。
【００１７】
本発明の第一の側面の好ましい態様では、前記トラニラスト化合物は式：
【化１１】
0005942131.tif 000012
またはその医薬的に許容可能な塩を有する。
【００１８】
本発明の第一の側面の別の態様では、前記トラニラスト化合物は式８：
【化１２】
0005942131.tif 000013
｛式中、Tは単結合、二重結合または三重結合であり；
R1、R2、R3、R4、及びR5はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR11、SO3H、SO2NR11R12、SO2R11、SONR11R12、SOR11、COR11、COOH、COOR11、CONR11R12、NR11COR12、NR11COOR12、NR11SO2R12、NR11CONR12R13、NR11R12、及びアシルからなる群から選択され、但し、R1、R2、R3、R4、及びR5の少なくとも一つはハロゲンを含む；
Tが単結合または二重結合であるとき、R6及びR7は存在するが、Tが三重結合のときは、存在しない、R6及びR7はそれぞれ独立して、H、NO2、CN、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR11、SO3H、SO2NR11R12、SO2R11、SONR11R12、SOR11、COR11、COOH、COOR11、CONR11R12、NR11COR12、NR11COOR12、NR11SO2R12、NR11CONR12R13、NR11R12、及びアシルからなる群から選択され；
R8は、H、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され；
R9はH、COOR11、COR11R12、COSR11、OR11、NR11R12、及びSR11からなる群から選択され；
R10はH、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR11、SO3H、SO2NR11R12、SO2R11、SONR11R12、SOR11、COR11、COOH、COOR11、CONR11R12、NR11COR12、NR11COOR12、NR11SO2R12、NR11CONR12R13、NR11R12、及びアシルからなる群から選択され；
R11、R12及びR13はそれぞれ独立して、H、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され；
mは、0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数であり；
nは1、2、3、及び4、及び5からなる群から選択される整数であり；並びに
m+nは、1、2、3、4、及び5からなる群から選択される整数である｝の化合物またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物を有する。
【００１９】
本発明の第一の側面の好ましい態様では、直前に記載の式８のトラニラスト化合物は、式９：
【化１３】
0005942131.tif 000014
の化合物またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物を有する。
【００２０】
本発明の第一の側面の別の好ましい態様では、上記式８のトラニラスト化合物は式１０：
【化１４】
0005942131.tif 000015
の化合物またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物を有する。
【００２１】
上記式８〜１０の好適なトラニラスト化合物の非限定的な例としては、以下のもの：
【化１５】
0005942131.tif 000016
【化１６】
0005942131.tif 000017
またはその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【００２２】
本発明の第一の側面の好ましい態様では、トラニラスト化合物は式：
【化１７】
0005942131.tif 000018
またはその医薬的に許容可能な塩を有する。
【００２３】
本発明の第一の側面のある態様においては、トラニラスト化合物は式１１：
【化１８】
0005942131.tif 000019
｛式中、X1(YZ)はC=O、C(F2)またはSO2であり；
X2はNR10または(CH2)pであり；
Tは二重結合または三重結合であるか、Tが単結合であるとき、R6及びR7の一対は融合して式：
【化１９】
0005942131.tif 000020
のシクロプロパン環を形成し；
Aは、C3-C12シクロアルキル、C3-C12シクロアルケニル、C1-C12ヘテロシクロアルキル、C1-C12ヘテロシクロアルケニル、C6-C18アリール及びC6-C18ヘテロアリールからなる群から選択され；
R1、R4、及びR5はそれぞれ独立して、H、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR13、SO3H、SO2NR13R14、SO2R13、SONR13R14、SOR13、COR13、COOH、COOR13、CONR13R14、NR13COR14、NR13COOR14、NR13SO2R14、NR13CONR14R15、NR13R14、及びアシルからなる群から選択され；
R2及びR3はそれぞれ独立して、H、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR13、SO3H、SO2NR13R14、SO2R13、SONR13R14、SOR13、COR13、COOH、COOR13、CONR13R14、NR13COR14、NR13COOR14、NR13SO2R14、NR13CONR14R15、NR13R14及びアシルからなる群から選択されるか；または
R2及びR3は融合して５または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい；
Tが二重結合であるとき、R6及びR7の一対は存在するが、Tが三重結合のときは、存在しない、R6及びR7はそれぞれ独立して、H、NO2、CN、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR13、SO3H、SO2NR13R14、SO2R13、SONR13R14、SOR13、COR14、COOH、COOR13、CONR13R14、NR13COR14、NR13COOR14、NR13SO2R14、NR13CONR14R15、NR13R14、及びアシルからなる群から選択される；
R8は、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR13、SO3H、SO2NR13R14、SO2R13、SONR13R14、SOR13、COR13、COOH、COOR13、CONR13R14、NR13COR14、NR13COOR14、NR13SO2R14、NR13CONR14R15及びNR13R14及びアシルからなる群から選択される；
R9はOH、OR13、COOR13、CONR13R14、NR13R14、テトラゾール-5-イル、SO2R13、SO2NR13R14及びCONHOR13からなる群から選択される；
R10は、H、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される；
R11及びR12は独立して、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR13、SO3H、SO2NR13R14、SO2R13、SONR13R14、SOR13、COR13、COOH、COOR13、CONR13R14、NR13COR14、NR13COOR14、NR13SO2R14、NR13CONR14R15、NR13R14、及びアシルからなる群から選択される；
R13、R14、R15はそれぞれ独立してH、-OH、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールから選択される；
nは0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数であり；
mは、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数であり；
m+nは1、2、3、4、及び5からなる群から選択される整数であり；及び
pは0、1、2、3、4、及び5からなる群から選択される整数であり；
X1(YZ)がC(F2)またはSO2であるとき；または
Tが上記シクロプロパン環であるとき；または
R1及びR5がHであるとき、Tは二重結合である；または
X2が(CH2)pであるとき、pは0または1である；または
AがC3-C12シクロアルキル、好ましくはC4-C6シクロアルキル、C1-C12ヘテロシクロアルケニル、及びC6-C18ヘテロアリールからなる群から選択されるとき；
R2及びR3も独立して-X3-R16または-X4-R17から選択することができ：
X3及びX4は同一でも異なっていてもよく、結合、C、O、N及びSからなる群から選択される；及び
R16及びR17は同一または異なっていてもよく、H、NHR13、NR13R14、OR13、ハロゲン、C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルキル(cyclokalkyl)、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン、アリール、C5-C20アルカリール、融合C5-C20アリールまたはアルカリール及び、複素環若しくは融合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい｝の化合物またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物を有する。
【００２４】
本発明の第一の側面の好ましい態様では、上記式１１のトラニラスト化合物は式１２：
【化２０】
0005942131.tif 000021
の化合物またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物を有する。
【００２５】
本発明の第一の側面の別の好ましい態様では、上記式１１のトラニラスト化合物は式１３：
【化２１】
0005942131.tif 000022
の化合物またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物を有する。
【００２６】
本発明の第一の側面のさらに別の好ましい態様では、上記式１１のトラニラスト化合物は式１４：
【化２２】
0005942131.tif 000023
の化合物またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物を有する。
【００２７】
本発明の第一の側面の別の態様では、上記式１１のトラニラスト化合物は、式１５：
【化２３】
0005942131.tif 000024
｛式中、Hetは複素環を表す｝の化合物またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物を有する。
【００２８】
本発明の第一の側面のある態様においては、上記式１１のトラニラスト化合物は式１６：
【化２４】
0005942131.tif 000025
の化合物またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物を有する。
【００２９】
上記式１１及び１２の好適なトラニラスト化合物の非限定的な例としては、以下のもの：
【化２５】
0005942131.tif 000026
またはその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【００３０】
上記式１１及び１３の好適なトラニラスト化合物の非限定的な例としては、以下のもの：
【化２６】
0005942131.tif 000027
またはその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【００３１】
上記式１１及び１４の好適なトラニラスト化合物の非限定的な例としては、以下のもの：
【化２７】
0005942131.tif 000028
【化２８】
0005942131.tif 000029
またはその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【００３２】
式１１の好適なトラニラスト化合物の非限定的な例としては、以下のもの：
【化２９】
0005942131.tif 000030
またはその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【００３３】
上記式１１及び１６の好適なトラニラスト化合物の非限定的な例としては、以下のもの：
【化３０】
0005942131.tif 000031
｛式中、pは0または1である｝またはその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【００３４】
本発明の第一の側面のある態様においては、トラニラスト化合物は式１７：
【化３１】
0005942131.tif 000032
｛式中、WはCR7及びNからなる群から選択され；
Aは-(CR8R9)p-(Y)q-(C(O))r-(CR10R11)s-及び-(CR8R9)p-(C(O))r-(Y)q-(CR10R11)s-からなる群から選択され、ここでYは、O、S、NR12からなる群から選択され、p及びsはそれぞれ独立して0、1、及び2からなる群から選択される整数であり、q及びrはそれぞれ独立して0及び1からなる群から選択され、及びp+q+r+sは1、2、及び3からなる群から選択される整数であり；
Z1-Z2はN-C=及びC=Cからなる群から選択される；
X1はC=O、CF2またはSO2、PO2からなる群から選択される；
X2はNR13及び(CH2)tからなる群から選択される、ここでtは0及び1からなる群から選択される整数である；
Dはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール環からなる群から選択される；
R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11はそれぞれ独立してH、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR15R16、NR15R16、及びアシルからなる群から選択される；
R2及びR3はそれぞれ独立してH、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16、及びアシルからなる群から選択されるか；またはR2及びR3は融合して５または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい；
R12、R13、R15、R16、及びR17はそれぞれ独立してH、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される；
R14はH、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される；
mは0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数であり；
nは1、2、3、4、及び5からなる群から選択される整数であり；
m+nは1、2、3、4、及び5からなる群から選択される整数である｝の化合物またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物を有する。
【００３５】
上記式１７の好適なトラニラスト化合物の非限定的な例としては、以下のもの：
【化３２】
0005942131.tif 000033
【化３３】
0005942131.tif 000034
【化３４】
0005942131.tif 000035
またはその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【００３６】
本発明の第一の側面の別の態様では、トラニラスト化合物は式１８：
【化３５】
0005942131.tif 000036
｛式中、Aは-(CR8R9)p-(Y)q-(C(O))r-(CR10R11)s-及び-(CR8R9)p-(C(O))r-(Y)q-(CR10R11)s-からなる群から選択され、ここでYはO、S、及びNR12からなる群から選択され、p及びsはそれぞれ独立して0、1、及び2からなる群から選択される整数であり、q及びrはそれぞれ独立して0及び1からなる群から選択される整数であり、及びp+q+r+sは1、2、及び3からなる群から選択される整数であり；
X1はC=O、CF2、及びSO2、PO2からなる群から選択され；
X2はNR13または(CH2)tからなる群から選択され、ここでtは0及び1からなる群から選択される整数であり；
Dはシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール環からなる群から選択され；
R1、R2及びR3はそれぞれ独立してH、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16、及びアシルからなる群から選択されるか；またはR2及びR3は融合して５または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11はそれぞれ独立してH、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16、及びアシルからなる群から選択され；
R12、R13、R15、R16、及びR17はそれぞれ独立してH、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され；
R14はH、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され；
mは0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数であり；
nは1、2、3、4、及び5からなる群から選択される整数であり；
m+nは1、2、3、4、及び5からなる群から選択される整数である｝またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物を有する。
【００３７】
式１８の好適なトラニラスト化合物の非限定的な例としては、以下のもの：
【化３６】
0005942131.tif 000037
【化３７】
0005942131.tif 000038
またはその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【００３８】
本発明の第一の側面のさらに別の態様では、トラニラスト化合物は式１９：
【化３８】
0005942131.tif 000039
｛式中、Aは-(CR9R10)p-(Y)q-(C(O))r-(CR11R12)s-及び-(CR9R10)p-(C(O))r-(Y)q-(CR11R12)s-からなる群から選択され、ここでYはO、S、NR13からなる群から選択され、p及びsはそれぞれ独立して0、1、及び2からなる群から選択される整数であり、q及びrはそれぞれ独立して0及び1からなる群から選択される整数であり、p+q+r+sは1、2、及び3からなる群から選択される整数であり；
Tは単結合、二重結合、三重結合及び：
【化３９】
0005942131.tif 000040
からなる群から選択され；
X1はC=O、CF2またはSO2、PO2からなる群から選択され；
X2はCR17及びNからなる群から選択され；
Z1、Z2、Z3、及びZ4はそれぞれ独立してCR8及びNからなる群から選択され；
R1、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R15及びR16はそれぞれ独立してH、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR18、SO3H、SO2NR19R20、SO2R18、SONR19R20、SOR18、COR18、COOH、COOR18、CONR19R20、NR19COR18、NR19COOR18、NR19SO2R18、NR19CONR20R21、NR19R20、及びアシルからなる群から選択され；
R2及びR3はそれぞれ独立してH、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR18、SO3H、SO2NR19R20、SO2R18、SONR19R20、SOR18、COR18、COOH、COOR18、CONR19R20、NR19COR18、NR19COOR18、NR19SO2R18、NR19CONR20R21、NR19R20、及びアシルからなる群から選択されるか；またはR2及びR3は融合して５または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい；
Tが単結合、二重結合または：
【化４０】
0005942131.tif 000041
であるとき、R6及びR7は存在するが、Tが三重結合のときは存在しない、R6及びR7はそれぞれ独立してH、NO2、CN、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR18、SO3H、SO2NR19R20、SO2R18、SONR19R20、SOR18、COR18、COOH、COOR18、CONR19R20、NR19COR18、NR19COOR18、NR19SO2R18、NR19CONR20R21、NR19R20、及びアシルからなる群から選択され；
R13、R19、R20及びR21はそれぞれ独立してH、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールから選択され；
R18はH、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され；
nは0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数である｝またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物を有する。
【００３９】
上記式１９の好適なトラニラスト化合物の非限定的な例としては、以下のもの：
【化４１】
0005942131.tif 000042
【化４２】
0005942131.tif 000043
【化４３】
0005942131.tif 000044
【化４４】
0005942131.tif 000045
またはその医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【００４０】
本発明の第一の側面の別の態様では、トラニラスト化合物は式２０：
【化４５】
0005942131.tif 000046
｛式中、Z-X-YはN=C-N、N-C=N、O-C=N、S-C=N、N=C-O、N=C-S、C=C-NH、C=C-O、C=C-S、及びC(O)-C=Nからなる群から選択される；
Aは結合、SO2、C、C=S、C=O、C=NR9、及びNR9からなる群から選択される；
Tは単結合、二重結合、三重結合及び：
【化４６】
0005942131.tif 000047
からなる群から選択される；
Z1、Z2、Z3、及びZ4はそれぞれ独立してCR8及びNからなる群から選択される；
R1、R4、R5、R8、R10、及びR11はそれぞれ独立してH、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR12、SO3H、SO2NR13R14、SO2R12、SONR13R14、SOR12、COR12、COOH、COOR12、CONR13R14、NR13COR12、NR13COOR12、NR13SO2R12、NR13CONR14R15、NR14R15、及びアシルからなる群から選択される；
R2及びR3はそれぞれ独立してH、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR12、SO3H、SO2NR13R14、SO2R12、SONR13R14、SOR12、COR12、COOH、COOR12、CONR13R14、NR13COR12、NR13COOR12、NR13SO2R12、NR13CONR14R15、NR14R15、及びアシルからなる群から選択されるか；またはR2及びR3は融合して５または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい；
Tが単結合、二重結合または：
【化４７】
0005942131.tif 000048
であるとき、R6及びR7は存在するが、Tが三重結合のときは存在しない、R6及びR7はそれぞれ独立してH、NO2、CN、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR12、SO3H、SO2NR13R14、SO2R12、SONR13R14、SOR12、COR12、COOH、COOR12、CONR13R14、NR13COR12、NR13COOR12、NR13SO2R12、NR13CONR14R15、NR14R15、及びアシルからなる群から選択される；
R9、R13、R14、及びR15はそれぞれ独立してH、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される；
R12はH、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される；
nは0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数である｝またはその誘導体、その類似体、その医薬的に許容可能な塩またはその代謝物を有する。
【００４１】
上記式２０の好適なトラニラスト化合物の非限定的な例としては、以下のもの：
【化４８】
0005942131.tif 000049
【化４９】
0005942131.tif 000050
またはその医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグが挙げられる。
【００４２】
当業者は、様々なトラニラスト化合物を本発明の第一の側面で使用し得ることを理解するだろう。
【００４３】
被験者における炎症及び/または血管増殖に関連する眼疾患を、特に限定しようとするものではない。本発明の第一の側面において、眼疾患は、糖尿病性網膜症、角膜浮腫、前部ブドウ膜炎及び後部ブドウ膜炎、翼状片、角膜疾患、ドライアイ、結膜炎、アレルギー性及びレーザー誘起性滲出、加齢に関係しない黄斑変性、黄斑浮腫、加齢性黄斑変性及び眼のフォン・ヒッペル・リンドウ病を含む群から選択することができる。
【００４４】
本発明の第一の側面のさらなる態様において、角膜疾患は、細菌または微生物による感染によって引き起こされる。細菌または微生物は、バクテリア、ウイルス、菌、アメーバ及び寄生生物を含む群のいずれかから選択することができる。
【００４５】
好ましくは、眼疾患は、本発明の第一の側面においては糖尿病性網膜症である。
【００４６】
本明細書中で使用する場合、眼疾患を治療することとしては、眼疾患の進行を阻止すること、眼疾患を防ぐこと及び/または眼疾患の症状を改善することが挙げられる。
【００４７】
第二の側面において、本発明は、炎症及び/または血管増殖に関連する眼疾患を治療するための医薬組成物の製造における、少なくとも一つのトラニラスト化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【００４８】
本発明の第二の側面の好ましい態様において、トラニラスト化合物は、本発明の第一の側面に関連して上記した式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及び20のいずれか一つの化合物である。
【００４９】
本発明の第二の側面の別の好ましい態様において、トラニラスト化合物は、本発明の第一の側面に関連して上記した式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及び20の好適なトラニラスト化合物の非限定的な例の化合物でありえる。
【００５０】
本発明の第二の側面の特に好ましい態様において、トラニラスト化合物は式：
【化５０】
0005942131.tif 000051
またはその医薬的に許容可能な塩を有する。
【００５１】
本発明の第二の側面の別の特に好ましい態様では、トラニラスト化合物は式：
【化５１】
0005942131.tif 000052
またはその医薬的に許容可能な塩を有する。
【００５２】
本発明の第二の側面のある態様においては、眼疾患は、糖尿病性網膜症、角膜浮腫、前部ブドウ膜炎及び後部ブドウ膜炎、翼状片、角膜疾患、ドライアイ、結膜炎、アレルギー性及びレーザー誘起性滲出、加齢に関係しない黄斑変性、黄斑浮腫、加齢性黄斑変性及び眼のフォン・ヒッペル・リンドウ病を含む群から選択することができる。
【００５３】
本発明の第二の側面のさらなる態様において、眼疾患は、細菌または微生物による感染により引き起こされる。細菌または微生物は、バクテリア、ウイルス、アメーバ及び寄生生物を含む群のいずれかから選択することができる。
【００５４】
好ましくは、眼疾患は、本発明の第二の側面においては糖尿病性網膜症である。
【００５５】
第三の側面において、本発明は、炎症及び/または血管増殖性疾患に関連する眼疾患の治療における、少なくとも一つのトラニラスト化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【００５６】
第四の側面において、本発明は、
少なくとも一つのトラニラスト化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物；及び
眼疾患を治療するために被験者に対してトラニラスト型化合物を投与するための使用説明書
を含む、炎症及び/または血管増殖に関連する眼疾患を治療するためのキットを提供する。
【００５７】
第五の側面において、本発明は、炎症及び/または血管増殖に関連する眼疾患を治療するためのトラニラスト化合物を提供する。
【００５８】
本発明の第三、第四または第五の側面の好ましい態様では、トラニラスト化合物は、本発明の第一の側面に関連して上記した式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及び20のいずれか一つの化合物である。
【００５９】
本発明の第三、第四または第五の側面の別の好ましい態様では、トラニラスト化合物は、本発明の第一の側面に関連して上記した式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19及び20の好適なトラニラスト化合物の非限定的な例の化合物でありえる。
【００６０】
本発明の第三、第四または第五の側面の特に好ましい態様では、トラニラスト化合物は、式：
【化５２】
0005942131.tif 000053
またはその医薬的に許容可能な塩を有する。
【００６１】
本発明の第三、第四または第五の側面の別の特に好ましい態様では、トラニラスト化合物は式：
【化５３】
0005942131.tif 000054
またはその医薬的に許容可能な塩を有する。
【００６２】
本発明の第三、第四または第五の側面のある態様においては、眼疾患は、糖尿病性網膜症、角膜浮腫、前部ブドウ膜炎及び後部ブドウ膜炎、翼状片、角膜疾患、ドライアイ、結膜炎、アレルギー性及びレーザー誘起性滲出、加齢に関係しない黄斑変性、黄斑浮腫、加齢性黄斑変性及び眼のフォン・ヒッペル・リンドウ病を含む群から選択することができる。
【００６３】
本発明の第三、第四または第五の側面のさらなる態様では、角膜疾患は、細菌または微生物による感染により引き起こされる。細菌または微生物は、バクテリア、ウイルス、菌、アメーバ及び寄生生物を含む群から選択することができる。
【００６４】
本発明の第三、第四または第五の側面においても、前記眼疾患は糖尿病性網膜症であるのが好ましい。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
本明細書において、当業者に公知の多くの用語を使用する。正確にするために、多くの用語を定義する。
【００６６】
本明細書中で使用する場合、「非置換(置換されていない：unsubstituted)」なる用語は、置換基がまったくないか、唯一の置換基が水素であることを意味する。
【００６７】
本明細書中で使用される「任意に置換されていてもよい」なる用語は、その基が一つ以上の水素でない置換基でさらに置換されていてもよく、(縮合多環式系を形成するために)融合されていてもよいし、またはさらに置換も融合もされていなくてもよいことを意味する。特定の態様では、置換基は、ハロゲン、=O、=S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、-COOH、-COR11、-C(O)OR11、CONHR11、NHCOR11、NHCOOR11、NHCONHR11、C(=NOH)R11、-SH、-SR11、-OR11及びアシルからなる群から独立して選択される一つ以上の基であり、ここでＲ11はH、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、及びアシルである。
【００６８】
基または基の一部としての「アルキル」は、他に記載しない限り、直鎖若しくは分岐脂肪族炭化水素基、好ましくはC1-C14アルキル、より好ましくはC1-C10アルキル、最も好ましくはC1-C6を意味する。好適な直鎖若しくは分岐C1-C6アルキル置換基としては、メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。
【００６９】
「アルキルアミノ」としては、他に特記しない限り、モノ-アルキルアミノ及びジアルキルアミノが挙げられる。「モノ-アルキルアミノ」は、アルキルが上記定義の通りである-NH-アルキル基を意味する。「ジアルキルアミノ」は、それぞれのアルキルが同一または異なり、それぞれアルキルに関して上記定義の通りである-N(アルキル)2基を意味する。アルキル基は好ましくはC1-C6アルキル基である。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。
【００７０】
「アリールアミノ」としては、他に特記しない限り、モノ-アリールアミノ及びジ-アリールアミノのいずれをも含む。モノ-アリールアミノは、式：アリールNH-(式中、アリールは本明細書中で定義の通りである)の基を意味する。ジアリールアミノは、式：(アリール)2N-（式中、各アリールは同一または異なっていてもよく、それぞれアリールに関して定義したとおりである）の基を意味する。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。
【００７１】
「アシル」は、アルキル-CO-基(式中、アルキルは本明細書中に定義の通りである)を意味する。アシルの例としては、アセチル及びベンゾイルが挙げられる。アルキル基は好ましくはC1-C6アルキル基である。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。
【００７２】
基として、または基の一部としての「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは好ましくは直鎖に2〜14個の炭素原子、2〜12個の炭素原子、最も好ましくは直鎖に2〜6個の炭素原子をもつ、直鎖または分岐であってもよい。前記基は、直鎖に複数の二重結合を含むことができ、それぞれの幾何学的位置は独立してEまたはZである。例示的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル及びノネニルが挙げられるが、これらに限定されない。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。
【００７３】
「アルコキシ」は、-O-アルキル(式中、アルキルは本明細書に定義の通りである)をさす。好ましくは、前記アルコキシはC1-C6アルコキシである。例としては、メトキシ及びエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。
【００７４】
「アルケニルオキシ」は、-O-アルケニル基（式中、アルケニルは本明細書に定義の通りである）をさす。好ましいアルケニルオキシ基はC1-C6アルケニルオキシ基である。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。
【００７５】
「アルキニルオキシ」は、-O-アルキニル基（式中、アルキニルは本明細書に定義の通りである）をさす。好ましいアルキニルオキシ基は、C1-C6アルキニルオキシ基である。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。
【００７６】
「アルコキシカルボニル」は、-C(O)-O-アルキル基（式中、アルキルは本明細書に定義の通りである）をさす。前記アルキル基は好ましくはC1-C6アルキル基である。例としてはメトキシカルボニル及びエトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。
【００７７】
「アルキルスルフィニル」は、-S(O)-アルキル基(式中、アルキルは上記定義の通りである)をさす。前記アルキル基は好ましくはC1-C6アルキル基である。例示的なアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル及びエチルスルフィニルが挙げられるが、これらに限定されない。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。
【００７８】
「アルキルスルホニル」は-S(O)2-アルキル基(式中、アルキルは上記定義の通りである)をさす。前記アルキル基は好ましくはC1-C6アルキル基である。例としては、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。
【００７９】
基または基の一部としての「アルキニル」は、炭素-炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは好ましくは直鎖に2〜14個の炭素原子、より好ましくは2〜12個の炭素原子、より好ましくは2〜6個の炭素原子をもつ直鎖または分岐であってもよい。例示的な構造としては、エチニル及びプロピニルが挙げられるが、これらに限定されない。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。
【００８０】
「アルキルアミノカルボニル」は、アルキルアミノ-カルボニル基(式中、アルキルアミノは上記定義の通りである)をさす。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。
【００８１】
「シクロアルキル」は、他に特記しない限り、好ましくは一つの環当たり3〜9個の炭素を含む、飽和または部分的に飽和した、単環式または融合若しくはスピロ多環式、炭素環、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどをさす。これは、単環式系、たとえばシクロプロピル及びシクロヘキシル、二環式系、たとえばデカリン、並びに多環式系、たとえばアダマンタンが挙げられる。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。
【００８２】
「シクロアルケニル」は、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を含み、好ましくは一つの環当たり5〜10個の炭素原子を持つ非芳香族単環式または多環式環系を意味する。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクヘプテニルが挙げられる。前記シクロアルケニル基は一つ以上の置換基で置換されていてもよい。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。
【００８３】
アルキル及びシクロアルキル置換基の上記議論は、他の置換基のアルキル部分、たとえばアルコキシ、アルキルアミン、アルキルケトン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルエステル置換基などに適用されるが、これらに限定されない。
【００８４】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル-アルキル基(ここで、前記シクロアルキル及びアルキル部分は既に記載されている)を意味する。例示的なモノシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘプチルメチルが挙げられる。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。
【００８５】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【００８６】
「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも1つの環に窒素、硫黄、酸素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1〜3個のヘテロ原子を含む、飽和または部分飽和の単環式、二環式、または多環式環をさす。それぞれの環は、好ましくは3〜10員であり、より好ましくは4-7員である。好適なヘテロシクロアルキル置換基の例としては、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、1,3-ジアゼパン、1,4-ジアゼパン、1,4-オキサゼパン及び1,4-オキサチアパンが挙げられる。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。
【００８７】
「ヘテロシクロアルケニル」は、上記の通りであるが、少なくとも1つの二重結合を含むヘテロシクロアルキルをさす。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。
【００８８】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル-アルキル基(式中、前記ヘテロシクロアルキル及びアルキル部分は先に記載の通りである)をさす。例示的なヘテロシクロアルキルアルキル基としては、(2-テトラヒドロフリル)メチル、(2-テトラヒドロチオフラニル)メチルが挙げられる。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。
【００８９】
「ヘテロアルキル」は、その一つ以上がS、O、P及びNから選択されるヘテロ原子で置換された、鎖の中に好ましくは2〜14個の炭素原子、より好ましくは2〜10個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖アルキル基をさす。例示的なヘテロアルキルとしては、アルキルエーテル類、二級及び三級アルキルアミン類、アミド、アルキルスルフィドなどが挙げられる。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。本明細書中で使用する場合、橋架基の文脈で使用する場合、直鎖(normal  chain)は、橋架基の二つの末端部分を結合している原子のまっすぐな鎖(direct  chain)をさす。
【００９０】
基または基の一部としての「アリール」は、(i)好ましくは1つの環当たり5〜12個の原子をもつ、任意に置換されていてもよい単環式、または融合多環式、芳香族炭素環(全てが炭素である環原子をもつ環構造)を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル；(ii)任意に置換されていてもよい部分飽和二環式芳香族炭素環部分(ここでフェニル及びC5-7シクロアルキルまたはC5-7シクロアルケニル基は一緒に融合して、環式構造、たとえばテトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルを形成する)が挙げられる。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。
【００９１】
「アリールアルケニル」は、アリールアルケニル基(ここで、前記アリール及びアルケニルは先に記載の通りである)を意味する。例示的なアリールアルケニル基としてはフェニルアリルが挙げられる。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。
【００９２】
「アリールアルキル」は、アリールアルキル基(ここで、前記アリール及びアルキル部分は先に記載の通りである)を意味する。好ましいアリールアルキル基は、C1-5アルキル部分を含む。例示的なアリール-アルキル基としては、ベンジル、フェネチル及びナフテレンメチルが挙げられる。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。
【００９３】
単独または基の部分としての「ヘテロアリール」は、芳香環に環原子として一つ以上のヘテロ原子をもち、環原子の残りは炭素原子である芳香環(好ましくは5若しくは6員の芳香環)を含む基をさす。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素及び硫黄が挙げられる。ヘテロアリールの例としては、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト[2,3-b]チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、1H-インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、2-、3-若しくは4-ピリジル、2-、3-、4-、5-、若しくは8-キノリル、1-、3-、4-、若しくは5-イソキノリニル、1-、2-、若しくは3-インドリル及び2-、若しくは3-チエニルが挙げられる。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。
【００９４】
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール-アルキル基(ここで前記ヘテロアリール及びアルキル部分は先に記載の通りである)を意味する。好ましいヘテロアリールアルキル基は低級アルキル部分を含む。例示的なヘテロアリールアルキル基としてはピリジルメチルが挙げられる。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。
【００９５】
他に特記しない限り、基としての「低級アルキル」は、鎖に1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素をもつ直鎖または分岐であってもよい脂肪族炭化水素基を意味し、たとえばメチル、エチル、プロピル(n-プロピル若しくはイソプロピル)またはブチル(n-ブチル、イソブチルまたは三級-ブチル)である。前記基は末端基であっても橋架基であってもよい。
【００９６】
本化合物は、当業者に公知の任意の好適な方法で製造することができる。たとえば、式１〜20の化合物の好適な製造法は、PCT国際公開第WO2008/003141号(式1〜7)、同第WO2009/079692号(式8〜10)、同第WO2010/144959号(式11〜16)、及び同第WO2011/047432号(式17〜20)に開示されている。
【００９７】
式１〜20の化合物のファミリーには、異性体形、たとえばジアステレオ異性体、エナンチオマー、互変異性体及び、「E」若しくは「Z」立体配置異性体またはEとZ異性体の混合物としての幾何異性体が含まれると理解される。ジアステレオ異性体、エナンチオマー及び幾何異性体などの異性体は、物理的及び/または化学的方法により、及び当業者により分離することができると理解される。
【００９８】
開示された態様で使用される化合物の幾つかは、単一の立体異性体、ラセミ化合物、及び/またはエナンチオマー及び/またはジアステレオマーの混合物として存在することができる。かかる単一立体異性体、ラセミ化合物及びその混合物は、本明細書の範囲内に含まれるものであり、請求されている。
【００９９】
開示の態様で使用される化合物の幾つかは、一般式：
【化５４】
0005942131.tif 000055
をもつ置換シクロプロパン類である。示された構造は、ジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含むシクロプロパンの異性体を含むものとする。
【０１００】
さらに、式１〜20は、必要に応じ、化合物の溶媒和形並びに非溶媒和形を含めるものとする。従って、それぞれの式は、水和化形並びに非水和形(non-hydrated  form)を含む、表示の構造をもつ化合物を包含する。
【０１０１】
式１〜20の化合物に加えて、種々の態様の化合物としては、医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ、N-オキシド及びかかる化合物の活性代謝産物、並びにかかる活性代謝産物の医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【０１０２】
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は、上記定義の化合物の所望の生物学的活性を保持する塩をさし、医薬的に許容可能な酸付加塩及び塩基付加塩を包含する。式１〜20の化合物の好適な医薬的に許容可能な酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。かかる無機酸の例としては、塩酸、硫酸及びリン酸がある。好適な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式カルボン酸並びに、有機酸のスルホン種から選択され、その例は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸である。式１〜20の化合物の好適な医薬的に許容可能な塩基付加塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム及び亜鉛から製造された金属塩、並びに塩素、ジエタノールアミン、モルホリンなどの有機塩基から製造した有機塩が挙げられる。有機塩の他の例としては、アンモニウム塩、四級塩、たとえばテトラメチルアンモニウム塩；アミノ酸付加塩、たとえばグリシン及びアルギニンとの塩がある。医薬的に許容可能な塩の追加情報は、Remington's  Pharmaceutical  Sciences、第19版、Mack  Publishing  Co．、Easton、PA  1995年に知見することができる。固体である薬剤の場合には、当業者は本発明の化合物、薬剤及び塩は様々な結晶または多形で存在することができ、これらは全て本発明及び規定された式の範囲内に含まれるものと理解される。
【０１０３】
「プロドラッグ」は、代謝(たとえば加水分解、還元または酸化)によりインビボで式１〜20の化合物に転換可能である化合物を意味する。たとえば、ヒドロキシル基を含む式１〜20の化合物のエステルプロドラッグは、インビボ加水分解により親分子に転換可能である。ヒドロキシル基を含む式１〜20の化合物の好適なエステルとしては、たとえば酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン-ビス-β-ヒドロキシナフトエート、ゲンチジン酸エステル、イソチオン酸エステル、ジ-p-トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル及びキナ酸エステルがある。別の例として、カルボキシ基を含む式１〜20の化合物のエステルプロドラッグは、インビボ加水分解により親分子に転換可能である。(エステルプロドラッグの例は、F.J.Leinweber、Drug  Metab.Res.、18巻：379頁、1987年に記載されているものがある)。
【０１０４】
「治療する(treating)」、「治療する(treat)」、または「治療(treatment)」なる用語は、一般に、一度症状が定まったら、その病名のついた症状の改善または除去をさす。「予防」は通常、症状を導きうる病名のついた症状若しくはプロセスの開始を予防(「一次」予防)、または症状の兆候の再発を予防(prevent)するための処置をさす。
【０１０５】
「被験者(subject)」なる用語は、通常、これらに限定されないが、マウス、モルモット、ブタ、犬、馬、またはヒトなどの任意の温血動物をさす。一態様において、前記被験者はヒトである。
【０１０６】
「治療的有効量」または「有効量」は、有益なまたは所望の臨床結果を得るのに十分な量である。有効量は、一回以上の投与で投与することができる。有効量は通常、病状の進行を緩和、改善、安定化、逆行、減速または遅延させるのに十分である。
【０１０７】
「医薬的に許容可能な」なる用語は、一般に製剤などの他の成分、及び/または治療される被験者と化学的及び/または毒物学的に適合性(compatible)である物質または組成物をさす。
【０１０８】
本発明の上記五つの側面で使用するように、化合物は、通常、化合物、そのプロドラッグ、前記化合物及び/またはプロドラッグの医薬的に許容可能な塩、及び前記化合物、塩及び/またはプロドラッグの水和物または溶媒和物、並びに全ての立体異性体(ジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む)、互変異性体及び同位体で標識された化合物をさす。本発明の化合物は、非溶媒和形並びに水、エタノールなどの医薬的に許容可能な溶媒との溶媒和形で存在することができ、本発明は、溶媒和形及び非溶媒和形の両方の形を包含するものとする。
【０１０９】
本発明の化合物に関連して使用する場合に「その誘導体」なる用語は、通常、プロドラッグ、本化合物及び/またはプロドラッグの医薬的に許容可能な塩、及び本化合物、塩及び/またはプロドラッグの水和物または溶媒和物をさす。
【０１１０】
式１〜20の化合物またはこれらを含む(単数または複数種類の)組成物の投与は、経口若しくは直腸などの経腸投与用の任意の許容様式により、または皮下、筋肉内、静脈内及び皮内経路などの非経口投与によりヒトに投与することができる。注射はボーラス投与(急速静注：bolus)または持続輸注若しくは間欠的注入により実施することができる。活性化合物は通常、医薬的に許容可能なキャリヤ賦形剤及び/または希釈剤に、治療的有効用量を患者に送達するのに十分な量で配合する。
【０１１１】
化合物を使用する際、これらは化合物を生物学的に利用可能にする任意の形態または様式で投与することができる。製剤を製造する当業者は、選択した化合物の特定の特徴、治療すべき症状、治療すべき症状の段階、及び他の関連する状況に依存して、投与の適切な形態及び様式を容易に選択することができる。詳細は、Remingtons  Pharmaceutical  Sciences、第19版、Mack  Publishing  Co．(1995年)を参照されたい。
【０１１２】
本化合物は、単独で、または医薬的に許容可能なキャリヤ、希釈剤、アジュバント及び/または賦形剤と組み合わせて医薬組成物の形状で投与することができる。化合物は、それ自体としてまたはその医薬的に許容可能な塩若しくは誘導体の形状で投与することができる。
【０１１３】
しかしながら、本化合物は、通常、投与の所望の様式に依存して配合される医薬組成物の形状で使用される。本発明の方法に従った使用に適した組成物は、当業者に公知の方法及び手順に従って製造することができ、従って医薬的に許容可能なキャリヤ、賦形剤、希釈剤及び/またはアジュバントを含むことができる。そのためさらなる態様では、本発明は式１〜20の化合物と、医薬的に許容可能なキャリヤ、希釈剤、アジュバントまたは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１１４】
他の態様では、本発明は、本発明の医薬組成物の一種以上の成分を充填した一つ以上の容器を含む医薬パック(pharmaceutical  pack)またはキットを提供する。かかるパックまたはキットには、(単数または複数の)薬剤の単位服用量の入った容器を知見することができる。キットは、(凍結乾燥した組成物を含む)濃縮物として効果的な薬剤を含む組成物を含むことができ、これは使用前にさらに希釈することができるか、使用濃度で提供することができ、ここでバイアルは一回以上の用量を含むことができる。好都合には、キットには医師がバイアルを直接使用することができるように、滅菌バイアルに一回分の用量を準備することができ、バイアルは(単数または複数種類の)薬剤の所望量及び濃度を含む。(単数または複数の)そのような容器と共に、使用説明書、または製造を規制する政府機関により規定された形式の承認を示す通知書、医薬品若しくは生物学的薬剤の使用または販売、この通知は製造期間による承認を反映する、ヒトへの投与の用法または販売などの資料を含むことができる。
【０１１５】
本化合物は、記載の疾患/疾病の治療用の(単数または複数種類の)一種以上の追加の薬剤と組み合わせて使用または投与することができる。成分は、同一製剤または別々の製剤若しくは組成物で投与することができる。別々の製剤または組成物で投与する場合、本発明の化合物または本発明の化合物を含む製剤若しくは組成物は、(単数または複数種類の)他の薬剤と連続してまたは同時に投与することができる。
【０１１６】
一種以上の追加の薬剤と組み合わせて投与できることに加えて、本化合物は、併用療法で使用することができる。併用療法を実施する場合には、通常、化合物は互いに組み合わせて投与する。従って、本発明の一種以上の化合物は、所望の効果を達成するために、(混合製剤として)同時にまたは連続して投与することができる。二種類の薬剤の併用効果が優れた治療効果をもたらすようにそれぞれの化合物の治療プロフィールが異なっている場合に、これは特に望ましい。投与は、全身、局部または局所でありえる。
【０１１７】
本発明の医薬組成物は、標準的な経路で投与することができる。通常、組成物は、非経口(たとえば、静脈、皮下または筋肉内)、経口または局所経路により投与することができる。任意の所与の条件で使用すべき投与の特定の経路は、治療すべき症状の性質、症状の重篤度及び程度、送達すべき特定の化合物の必要な用量、並びに化合物の潜在的な副作用などの多くの因子に依存するだろう。
【０１１８】
注射剤(parenteral  injection)用の本発明の医薬組成物は、医薬的に許容可能な滅菌の水性若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルション並びに、使用直前に滅菌の注射可能な溶液または分散液に再構築するための滅菌粉末を含む。好適な水性及び非水性キャリヤ、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール類(たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、及びその好適な混合物、植物油(たとえばオリーブ油)、並びに注射可能な有機エステル類、たとえばオレイン酸エチルが挙げられる。好適な流動性は、たとえばレシチンなどのコーティング材料を使用して、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、及び界面活性剤を使用することにより保持することができる。
【０１１９】
医薬的に許容可能なキャリヤまたは希釈剤の例は、脱塩水または蒸留水；食塩水；植物ベースの油、たとえばピーナッツ油、ベニバナ油、オリーブ油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油、ラッカセイ油またはヤシ油；シリコーン油、たとえばポリシロキサン類、たとえばメチルポリシロキサン、フェニルポリシロキサン及びメチルフェニルポリソルポキサン(polysolpoxane)；揮発性シリコーン類；鉱油、たとえば液体パラフィン、軟パラフィンまたはスクアラン；セルロース誘導体、たとえばメチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース；低級アルカノール類、たとえばエタノールまたはイソプロパノール；低級アルアルカノール類；低級ポリアルキレングリコール類または低級アルキレングリコール類、たとえばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコールまたはグリセリン；脂肪酸エステル類、たとえばイソプロピルパルミテート、イソプロピルミリステートまたはエチルオレエート；ポリビニルピロリドン；寒天；カラギーナン；トラガカントゴムまたはアカシアゴム、並びにワセリンがある。通常、単数または複数のキャリヤは、組成物の10重量%〜99.9重量%を形成する。
【０１２０】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの一種以上のアジュバントも含むことができる。微生物の作用を阻止することは、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの様々な抗菌剤及び抗真菌剤を配合することにより確保することができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めるのも望ましい。注射可能な医薬形の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムとゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を配合することによってもたらすことができる。
【０１２１】
本発明の組成物は、注射による投与に好適な形状、経口摂取に好適な製剤の形状(たとえばカプセル、錠剤、カプレット、エリキシル)、局所投与に好適な軟膏、クリーム若しくはローションの形状、点眼薬として送達するのに好適な形状、吸入、たとえば鼻腔内吸入若しくは経口吸入により投与するのに好適なエーロゾル形状、非経口投与に好適な形状、即ち皮下、筋肉内若しくは静脈注射でありえる。
【０１２２】
注射可能な溶液または懸濁液として投与するために、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤またはキャリヤとしては、リンガー液、等張食塩水、リン酸塩緩衝生理食塩水、エタノール及び1,2プロピレングリコールを含むことができる。注射可能な製剤は、細菌保持フィルター(bacterial-retaining  filter)を通して濾過することにより、または使用直前に滅菌水若しくは他の滅菌の注射可能な媒体に溶解若しくは分散することができる滅菌の固体組成物の形状に滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
【０１２３】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末及び顆粒(granule)が挙げられる。そのような剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも一種の不活性の、医薬的に許容可能な賦形剤またはキャリヤ、及び/または(a)スターチ、ラクトース、デキストロース、蔗糖、グルコース、ソルビトール、マンニトール及びケイ酸(salicic  acid)などのフィラーまたは増量剤(extender)、(b)カルボキシメチルセルロース、アルギネート(たとえばアルギン酸ナトリウム)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、コーンスターチ、蔗糖及びアカシアなどの人及び獣医学的薬務で許容可能なバインダー、(c)グリセロールなどの吸湿剤(humectant)、(d)寒天、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウム、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、グアーガム、キサンタンガム及びベントナイトなどの崩壊剤、(e)パラフィンなどの溶液遅延剤(solution  retarding  agent)、(f)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、(g)セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、(h)カオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤、及び(i)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム及びその混合物などの滑剤と混合する。カプセル、錠剤及びピルの場合には、剤形は緩衝剤も含み得る。
【０１２４】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどとしてそのような賦形剤を使用することによりソフト-及びハード-充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用することもできる。
【０１２５】
錠剤、ドラジェ、カプセル、ピル及び顆粒の固体剤形は、医薬製剤業界で公知の腸溶性コーティング及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルと共に製造することができる。これらは任意に乳白剤を含んでいてもよく、場合により遅延様式で、腸管の特定の部位でのみまたは選択的に(単数または複数種類の)活性成分を放出する組成物であることもできる。使用し得る包埋組成物(embedding  composition)の例としては、ポリマー性物質及びワックスが挙げられる。
【０１２６】
本活性化合物は、適切な場合には、一種以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセル化形にもすることができる。
【０１２７】
経口投与用の液体剤形としては、医薬的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当業界で通常使用される不活性希釈剤、たとえば水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に綿実油、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ひまし油、ひまわり油、ベニバナ油、ラッカセイ油及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、トリグリセリド、ソルビタンの脂肪酸エステル、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、デキストロース、カオリン、セルロース、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム及び/またはリン酸二カルシウム並びにその混合物を含みえる。
【０１２８】
不活性希釈剤の他に経口組成物は、湿潤剤、浸透物質、快適性改善薬(comfort  enhancing  agent)、乳化及び懸濁剤、甘味料、増粘剤、防腐剤、殺菌剤及び/または静菌剤、緩衝剤、時間遅延剤(time  delay  agent)、フレーバー剤及び香料(perfuming  agent)などのアジュバントも含むことができる。好適な甘味料としては、ショ糖、ラクトース、グルコース、アスパルテームまたはサッカリンが挙げられる。好適なフレーバー剤としては、ペパーミント油、ウインターグリーンの油またはサクランボ、オレンジ、またはラズベリーフレーバー剤が挙げられる。好適な時間遅延剤としては、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートが挙げられる。好適な湿潤剤は、セルロース誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デキストリン、ゼラチン、ポリオール、液体、たとえばグリセリン、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、プロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポビドン(ポリビニルピロリドン)及びコポリマー、たとえばEO/POブロックコポリマーを含む群から選択することができる。好適な殺菌剤及び/または静菌剤としては、膜中の二価カチオンを置換し、本質的な細胞成分の損失を引き起こすことによってバクテリアの負に帯電した細胞膜に高い親和性で結合するカチオン性抗菌剤が挙げられる(Gilbert及びMoore、2005年)。従って、カチオン性物質、たとえばビグアニド(すなわちアレキシジン(alexidine)の塩、アレキシジン遊離塩基、クロルヘキシジンの塩、ヘキサメチレンビグアニド、及びポリマー性ビグアニド、たとえばポリヘキサメチレンビグアニド[PHMB])、四級アンモニウム化合物(すなわち、ポリクオタニウム-1[POLYQUAD]、CAS登録番号75345-27-6；及び塩化セチルピリジニウム[CPC])、及びミリストアミドプロピルジメチルアミン[ALDOX])、ポビドン-ヨウ素、過酸化水素、ベンジルアルコール、インドリシジン(indolicidin)、エトキシル化アルキルグリコシド、非イオンポリエチレンオキシドは、カチオン性抗菌剤の非限定的な例として本明細書中に意図される。同様に、ジメチルジアリルアンモニウムクロリドホモポリマー及び強塩基性アニオン交換アンモニウム樹脂も、本明細書中において、抗菌薬の非限定的な例として意図される。
【０１２９】
眼の局所適用に関しては、界面活性剤としてのイオン性解離剤、たとえばラウロイルエチレンジアミントリアセテート、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルカノールアミド、アミドオキシド、エトキシル化アルコール及びエトキシル化酸が意図される。
【０１３０】
活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、たとえばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにその混合物を含むことができる。懸濁液は、分散剤、たとえばレシチン、ステアリン酸などの脂肪酸のポリオキシエチレンエステル、ポリオキシエチレンソルビトールモノ-、ジ-オレエート、-ステアレートまたは-ラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノ-またはジ-オレエート、-ステアレートまたはラウレートなども含むことができる。
【０１３１】
本発明の局所組成物は、一つ以上の許容可能なキャリヤ、及び場合により任意の他の治療成分と共に活性成分を含む。局所適用に好適な組成物としては、治療が必要な部位に皮膚を通して浸透するのに適した液体または半液体製剤、たとえば塗布薬、ローション、クリーム、粉末、パッチ、スプレー、吸引器、軟膏若しくはペースト、及び眼、耳若しくは鼻に適用するのに好適な点滴薬(drops)が挙げられる。活性成分は、医薬的に許容可能なキャリヤ、任意の必要とされる防腐剤、緩衝剤または噴射剤と滅菌条件下で混合される。
【０１３２】
本発明に従った点滴薬は、滅菌の水性または油性溶液または懸濁液を含むことができる。これらは、活性成分を殺菌剤(bactericidal  agent)及び/または殺真菌剤(fungicidal  agent)及び/または任意の好適な防腐剤に溶解し、任意に界面活性剤を含めることによって製造することができる。次いで得られた溶液を濾過により浄化させ、好適な容器に移して滅菌する。滅菌は、90℃〜100℃で30分から1時間オートクレーブにかけるか、維持し、または濾過して、続いて無菌法により容器に移すことにより達成することができる。点滴薬に含めるのに好適な殺菌剤の例としては、硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀(0.002%)、塩化ベンザルコニウム(0.01%)及びクロロヘキシジンアセテート(0.01%)がある。油性溶液を製造するのに好適な溶媒としては、グリセロール、希釈アルコール及びプロピレングリコールが挙げられる。
【０１３３】
本発明に従ったローションとしては、皮膚または眼に適用するのに好適なものが挙げられる。眼用ローションは、殺菌剤を任意に含む滅菌水溶液を含むことができ、点滴薬の製造に関連して上述されたものと似た方法により製造することができる。皮膚に適用するためのローションまたは塗布薬は、乾燥を急がせたり、皮膚を冷却したりするための薬剤、たとえばアルコールまたはアセトン、及び/または保湿剤（たとえばグリセロール）またはオイル（たとえばひまし油またはラッカセイ油）も含むことができる。
【０１３４】
本発明に従ったクリーム、軟膏またはペーストは、外用のための活性成分の半固体製剤である。これらは、水性または非水性流体中の溶液若しくは懸濁液中で、または単独で微粉化または粉末状の活性成分を脂肪分の多いか若しくは脂肪分を含まない基礎原料(basis)と混合することにより製造することができる。基礎原料は、アルコール、たとえばプロピレングリコールまたはマクロゴールと共に、ハード、ソフト若しくは液体パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸；ゴムのり；天然由来の油、たとえばアーモンド、トウモロコシ、ラッカセイ油、ひまし油またはオリーブ油；羊毛脂若しくはその誘導体、または脂肪酸、たとえばステアリン酸若しくはオレイン酸を含むことができる。
【０１３５】
組成物は、任意の好適な界面活性剤、たとえばアニオン、カチオン若しくは非イオン性界面活性剤、たとえばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を挙げることができる。天然ゴムなどの懸濁剤、セルロース誘導体または無機材料、たとえばケイ酸塩性シリカ(silicaceous  silica)、及びラノリンなどの他の成分も含めることができる。
【０１３６】
直腸若しくは膣投与用の組成物は好ましくは、室温では固体であるが、体温では液体であるので、直腸若しくは膣腔内で融解して活性成分を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは座薬用の蝋などの好適な非刺激性賦形剤またはキャリヤと化合物とを混合することによって製造することができる座薬である。
【０１３７】
投与される化合物量は、好ましくは症状を治療及び軽減する。治療的有効量は、慣用法を使用して及び、同様の状況下で得られた結果を観察することにより、診断に注意を払って容易に決定することができる。治療的有効量を決定する際には、動物の種類、その大きさ、年齢及び全体的な健康、関与する具体的な症状、症状の重篤度；患者の治療に対する応答、投与した特定の化合物、投与様式、投与した製剤の生物利用能、選択した投与計画、他の薬剤の使用及び他の関連する状況を含むが、これらに限定されない多くの因子を考慮に入れるべきである。
【０１３８】
当業者は、日常の実験によって、適用可能な疾患及び症状を治療するのに必要であろう化合物の有効な非毒性量を決定することができる。通常、典型的で有効な用量は、約0.01〜約1000mg/体重kg/日、典型的には約0.1〜約100mg/体重kg/日、より典型的には約1〜約10mg/体重kg/日、さらには約5mg/体重kg/日の範囲であると予測される。小用量(0.01〜1mg/kg/日)を最初に投与し、続いて約1000mg/kg/日まで用量を増加することができる。被験者における応答がかかる用量で不十分な場合、より多い用量(または別のより局所的輸送経路により効果的な高い用量)を患者の耐容性が許す程度まで使用することができる。より好ましい用量は、0.1〜300mg/体重kg/日、より好ましくは0.1〜100mg/体重kg/日を変動する。好適な用量は、1日に、一回分の用量以下を複数回(multiple  sub-dose)投与することができる。
【０１３９】
典型的には、治療用途では、治療は症状が続く間行うだろう。
【０１４０】
さらには、当業者には、確定された日数の間、一日当たりに与えられる組成物の用量の数などの個々の用量の間隔及び最適量は、治療される疾患の性質及び程度、投与形、経路及び部位、並びに治療される特定の個体の性質によって決定されることは明らかであろう。また、かかる最適条件は、慣用方法により決定することができる。
【０１４１】
所望により、より効果的に分配するためには、化合物はポリマーマトリックス、リポソーム及びミクロスフィアなどの徐放性または標的化送達系に配合することができる。
【０１４２】
リポソームは通常、リン脂質または他の脂質物質から誘導され、水性媒体に分散されるモノ-またはマルチ-ラメラ水和液晶(hydrated  liquid  crystal)により形成される。リポソームを形成し得る任意の非毒性の生理学的に許容可能な且つ代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形の組成物は、安定剤、防腐剤及び賦形剤などを含むことができる。好ましい脂質は、天然及び合成両方のリン脂質及びホスファチジルコリン(レシチン)である。リポソームを形成する方法は当業界で公知であり、具体的な参考文献に関しては、本明細書中、その内容が参照として含まれるPrescott編、Methods  in  Cell  Biology、第XIV巻、Academic  Press、ニューヨーク、N.Y.(1976年)、33頁に記載されている(以下参照)。
【０１４３】
組成物は、多くのポリエチレングリコール(PEG)誘導体に結合することができる。PEGをタンパク質に付加すること(PEG化：PEGylation)は、タンパク質の血漿クリアランス速度を低下させる十分に確立された方法であるので、その効力を高める(Nucciら、1991年、Adv．Drug  Del．Rev．6巻：133頁)。PEG化のさらなる利益としては、タンパク質の高い安定性、低い免疫原性、高い溶解性及び、タンパク質分解に対する低い感受性を挙げることができる(Sheffield  W．2001年、Curr  Drug  Targets  Cardiovasc  Haematol  Disord．1巻：1-22頁)。PEG分子は-(OCH3CH2)n-OHの基本的な繰り返し構造を含み、その分子量に従ってグループに分類される。PEG誘導体はタンパク質に結合して、その流体力学半径を増大し、通常、その半減期の増大は結合したPEGのサイズに直接関連する(Sheffield  W．2001年、Curr  Drug  Targets  Cardiovasc  Haematol  Disord．1巻：1-22頁)。
【０１４４】
組成物は、微小粒子の形状でも投与することができる。ポリラクチド(PLA)、ポリラクチド-コ-グリコシド(PLGA)、及びイプシロン-カプロラクトン(ε-カプロラクトン)から形成した生分解性微小粒子は、薬剤キャリヤとして広く使用され、血中濃度半減期を増加させ、効力を延長してきた(R．Kumar、M.、2000年、J  Pharm  Pharmaceut  Sci．3(2)巻、234-258頁)。微小粒子は、ワクチン、抗体及びDNAを含む様々な薬剤候補の送達用に配合されてきた。さらには、これらの製剤は、非経口皮下注射、静脈注射及び吸入などの様々な送達経路用に開発されてきた。
【０１４５】
本組成物は、ショ糖アセテートイソブチレート(sucrose  acetate  isobutyrate：SAIB)と有機溶媒または有機溶媒の混合物から構成される徐放性マトリックスを包含することができる。ポリマー添加剤は、粘度をさらに増加させ、放出速度を遅延させるための放出変性剤としてビヒクルに添加することができる。SAIBは公知の食品添加剤である。これは非常に疎水性の、6つのイソブチレート対2つのアセテート基の公称比で、完全エステル化ショ糖誘導体である。混合エステルとして、SAIBは結晶化しないが、透明で粘稠な液体として存在する。SAIBと医薬的に許容可能な有機溶媒、たとえばエタノールまたはベンジルアルコールと混合すると、注射が可能な程度に十分に、混合物の粘度を低下させる。活性医薬成分をSAIB送達ビヒクルに添加して、SAIB溶液または懸濁液製剤を形成することができる。製剤を皮下注射すると、溶媒がマトリックスから拡散して、SAIB-薬剤またはSAIB-薬剤-ポリマー混合物が、インサイチュー形成性デポーとして構成することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１４６】
【図１】図１は、短期研究で対照ラット、糖尿病ラット及びFT011で処置した糖尿病ラットの網膜における、白血球数を示すグラフである。データは平均±SEMを表す。*P＜0.05対対照及び#P＜0.05対糖尿病。
【図２】図２は、対照ラット(A)、糖尿病ラット(B)及びFT001で処置した糖尿病ラット(C)の網膜の内皮及び癒着性白血球に関してローダミン結合コンカナバリンA染色染色したものの代表的な顕微鏡写真を示す。
【図３】図３は、対照ラット、糖尿病ラット及び、FT001で処置した糖尿病ラットにおける網膜ICM-1  mRNAレベルにおける変化を示すグラフである。データは平均±SEMで表した。*P＜0.05対対照及び＃P＜0.05対糖尿病。
【図４】図４は、長期研究の対照ラット、糖尿病ラット及び100mg/kg/日で処置した糖尿病ラットのPAS染色網膜断片における無細胞毛細血管の数を示すグラフである。無細胞毛細血管は、フィールドごとの無細胞毛細血管の数として表した。データは、平均±SEMとして表した。*P＜0.05対対照及び＃P＜0.05対糖尿病。
【図５】図５は、対照ラット(A)、糖尿病ラット(B)及び100mg/kg/日FT011で処置した糖尿病ラット(C)のPAS染色網膜由来の無細胞毛細血管の代表的な顕微鏡写真を示す。
【図６】図６は、対照ラット、糖尿病ラット及びFT061で処置した糖尿病ラットの網膜における白血球数を示すグラフである。データは、平均±SEMを表した。*P＜0.05対対照及び#P＜0.05対未処置糖尿病。
【図７】図７は、対照ラット(A)、糖尿病ラット(B)及びFT061で処置した糖尿病ラット(C)の網膜由来の内皮及び癒着性白血球に関してローダミン-結合コンカナバリンA染色したものの代表的な顕微鏡写真を示す。
【図８】図８は、対照ラット、糖尿病ラット及びFT061で処置した糖尿病ラットの網膜ICAM-1  mRNAレベルにおける変化を示すグラフである。データは平均±SEMで示した。*P＜0.05対対照及び＃P＜0.05対未処置糖尿病。
【図９】図９は、対照ラット、糖尿病ラット及びFT061で処置した糖尿病ラットの網膜VEGF  mRNAレベルにおける変化を示すグラフである。データは平均±SEMで表した#P＜0.05対対照。
【０１４７】
本発明の態様を以下の実施例及び図面を参照して詳細に検討する。これらは単なる例示の目的で提供されるものであり、本発明の範囲をいかなるものにも限定するものと理解すべきではない。
【実施例】
【０１４８】
動物
動物実験は、動物福祉及び倫理委員会(St  Vincent's  Hospital  and  the  National  Health  and  Medical  Research  Foundation  of  Australia)の承認を得て実施した。すべてのラットは通常のラット餌(Certified  Rodent  Diet  #5002、LabDiet、USA)を食べ、自由に水を飲んだ。すべての動物は22±1℃、朝6時に始まる12時間の明暗サイクルに保持した安定環境に入れた。
【０１４９】
実施例１
試験化合物(FT011)
(E)-2-[[3-(3-メトキシ-4-プロパルギルオキシ)フェニル]-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸(FT011)は以下の構造を有する。
【化５５】
0005942131.tif 000056
【０１５０】
糖尿病性網膜症ラット
90匹の、六週齢のメス、ヘテロ接合(mRen-2)27のラット(St．Vincent's  Hospital  Animal  House、メルボルン、オーストラリア)を、0.1Mクエン酸緩衝液pH4.5に希釈したストレプトゾトシン(STZ)55mg/kg(Sigma、St．Louis、USA)またはクエン酸緩衝液単独(非糖尿病対照)を尾静脈注射により与え、続いて一晩絶食させるように割り当てた。短期間研究では、ラットはFT011(100mg/kg  bid強制飼養)またはビヒクルのいずれかで8週間処理されるように割り当てた(n=10/群)。非糖尿病動物(n=10)を対照とした。長期間研究では、STZ糖尿病ラットを16週でランダムに、FT011(50mg/kg/日、BID)、FT011(100mg/kg、BID)のいずれかで処理(n=15/群)、または処理なしでさらに16週間に割り当てた。非糖尿病動物(n=15)は対照とした。毎週、ラットの重さを量り、その血中グルコースレベルを測定し(Accu-check  Advantage  II  Blood  Glucose  Monitor、Roche  Diagnostics、USA)、血中グルコース＞15mmol/LのSTZ-処理動物のみが糖尿病であるとみなした。4週間ごとに、非観血式血圧(NIBP)コントローラー及びPowerlab(AD  instruments、NSW、オーストラリア)を使用するテイルカフ・プレチスモグラフィーにより予熱した意識のあるラットでSBPを測定した。ヘモグロビンA1c(HbA1c)は、the  Department  of  Pathology、St  Vincent's  Hospitalにおいて研究の終了時にHPLCで測定した。糖尿病ラットは死亡率を低下させ、重量増を促進するためにインスリン(2-4単位を腹腔内；Humulin  NPH、Eli  Lilly  and  Co.、インディアナポリス、IN)の注射を毎日受けた。
【０１５１】
白血球停滞(短期間研究)
短期間の８週間の研究の終了時に、Lethobarb(60mg/kg)でラットに麻酔をかけ、胸腔を開けた。非癒着性血液細胞を除去するために、動物は0.1Mリン酸塩で緩衝させた生理食塩水(PBS)で左心室を介してかん流させた。次いでラットをローダミンを結合させたコンカナバリンA(25mg/kg、Vector  Laboratories)でかん流させて、内皮及び癒着性白血球を染色した。眼を摘出し、0.1M  PBS中４％パラホルムアルデヒドで30分間固定した。網膜を切開し、顕微鏡スライド上に平らに据え付けて、落射蛍光顕微鏡上で視覚化した。白血球の総数を網膜ごとに計数した。調査員にはどの群を計数しているかわからないようにした。
【０１５２】
リアルタイムPCR(短期間研究)
短期間の８週間の研究の終了時に、ラットをlethobarb(60mg/kg)で麻酔にかけ、眼を摘出し、網膜を切開し、RNAlater(#R0901、Sigma-Aldrich)上に置いた。全RNAを製造業者の使用説明書に従ってRNeasyミニキット(#74104、Qiagen)で抽出した。RNA濃度は、ナノドロップ3.1.2で測定し、その後RNA1μgをDNase処理(DNA-フリーキット、Ambion)で逆転写した(First  Strand  cDNA合成キット、RT-PCR、Roche)。プライマー、プローブ(表を参照されたい)及びcDNAをTaqman  Universal  Master  Mix(#4304437、Applied  Biosystems)と混合し、リアルタイムPCRをABI  7900  HT  Sequence  Detection  System(Applied  Biosystems)を使用して実施した。mRNAは、2-((CT法を使用して計算した発現において18S  rRNA内在性コントロール及び相対差倍率(relative  fold  difference)に対して標準化した。
【０１５３】
【表１】
0005942131.tif 000057
【０１５４】
トリプシン消化(長期研究32週間)
長期の32週間の研究の終了時に、ラットをLethobarb(60mg/kg)で麻酔にかけて、次いで眼を摘出し、2%Carsons  Fixative中で一晩固定した。網膜を切開し、0.2Mトリス緩衝液(pH8.0)で洗浄し、続いて0.2Mトリス緩衝液中1%トリプシン(#T4799、Sigma-Aldrich)中、37℃で１時間消化させた。次いで網膜を0.2Mトリス緩衝液中、1%Triton  X中で、約1時間培養した。続いて、網膜を顕微鏡スライド上に平らに据え付け、一晩乾燥した。スライドは過ヨウ酸シッフ染色により染色して、無細胞毛細血管を観察した。
【０１５５】
Zeiss  Observer顕微鏡システム上10×対物レンズで全網膜をスキャンすることにより定量化を実施した。ランダム600μm×800μ視野は、Adobe  Photoshop  CS2を使用して全網膜上に設定した。無細胞毛細血管は、定量化する群ごとに10個の網膜で視野ごとに計測した。調査員にはどの群を計数しているかわからないようにした。データは、視野当たり無細胞毛細血管の平均として分析した。
【０１５６】
統計
標準化に関してはシャピロ-ウィルク検定を使用して実施した。非母数データの統計的有意性に関しては、クラスカル-ワリス検定、続いてマン・ホイットニーの検定を実施した。
【０１５７】
結果
【表２】
0005942131.tif 000058
【０１５８】
【表３】
0005942131.tif 000059
【０１５９】
図１は、未処理糖尿病ラットと比較してFT011処置した糖尿病ラットでは、短期間研究の網膜中の白血球の総数が顕著に少ないことを示す。
【０１６０】
図２の代表的な顕微鏡写真は、対照(A)と比較すると、糖尿病ラット(B)では多くの白血球が毛細血管で知見され(矢印で示す)、FT001で処置することより白血球停滞が顕著に減少した(C)。
【０１６１】
図３は、対照と比較したときに糖尿病ラットにおいてICAM-1  mRNAレベルが増加したことを示す。さらには、FT011での処置により、ICAM-1  mRNAレベルが減少した。
【０１６２】
図４では、無細胞毛細血管の定量的評価は、長期間研究のPAS染色網膜区分中の毛細血管の数を計測することにより実施した。未処置糖尿病ラットと比較して、FT001で処置した糖尿病ラットでは明らかに無細胞毛細血管は少なかった。
【０１６３】
図５の代表的な顕微鏡写真は、糖尿病ラット(B)では無細胞毛細血管(周皮細胞ゴースト)が観察された(矢印)のに対し、対照(A)及びFT011で処置した糖尿病ラット(C)でも周皮細胞ゴーストは見えなかった。
【０１６４】
実施例２
試験化合物(FT061)
(E)-2-[[3,4-ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸(FT061)は以下の構造を有する。
【化５６】
0005942131.tif 000060
【０１６５】
糖尿病性網膜症ラット
60匹の、6週齢のメス、ヘテロ接合(mRen-2)27のラット(St．Vincent's  Hospital  Animal  House、メルボルン、オーストラリア)を、0.1Mクエン酸緩衝液に希釈したストレプトゾトシン(STZ)55mg/kg(Sigma、St．Louis、USA)またはクエン酸緩衝液単独(非糖尿病対照)を尾静脈注射により与え、続いて一晩絶食させるように割り当てた。ラットはFT061(100mg/kg  強制飼養)またはビヒクルのいずれかの8週間の処理を受けるように割り当てた(n=15/群)。非糖尿病動物(n=15)を対照とした。毎週、ラットの重さを量り、その血中グルコースレベルを測定し(Accu-check  Advantage  II  Blood  Glucose  Monitor、Roche  Diagnostics、USA)、血中グルコース＞15mmol/LのSTZ-処理動物のみが糖尿病であるとみなした。4週間ごとに、非観血式血圧(NIBP)コントローラー及びPowerlab(AD  instruments、NSW、オーストラリア)を使用するテイルカフ・プレチスモグラフィーにより予熱した意識のあるラットでSBPを測定した。糖尿病ラットは死亡率を低下させ、重量増を促進するためにインスリン(2-4単位を腹腔内；Humulin  NPH、Eli  Lilly  and  Co.、インディアナポリス、IN)の注射を毎日受けた。
【０１６６】
白血球停滞
研究の終了時に、Lethobarb(60mg/kg)でラットに麻酔をかけ、胸腔を開けた。癒着性血液細胞を除去するために、動物は0.1Mリン酸塩で緩衝させた生理食塩水(PBS)で左心室を介してかん流させた。次いでラットをローダミンを結合させたコンカナバリンA(25mg/kg、Vector  Laboratories)でかん流させて、内皮及び癒着性白血球を染色した。眼を摘出し、0.1M  PBS中４％パラホルムアルデヒドで30分間固定した。網膜を切開し、顕微鏡スライド上に平らに据え付けて、落射蛍光顕微鏡上で視覚化した。白血球の総数を網膜ごとに計数した。調査員にはどの群を計数しているかわからないようにした。
【０１６７】
リアルタイムPCR
研究の終了時、ラットをlethobarb(60mg/kg)で麻酔にかけ、眼を摘出し、網膜を切開し、RNAlater(#R0901、Sigma-Aldrich)上に置いた。全RNAを製造業者の使用説明書に従ってRNeasyミニキット(#74104、Qiagen)で抽出した。RNA濃度は、ナノドロップ3.1.2で測定し、その後RNAを1μgDNase処理(DNA-フリーキット、Ambion)で処理し、逆転写した(First  Strand  cDNA合成キット、RT-PCR、Roche)。プライマー、プローブ(表を参照されたい)及びcDNAをTaqman  Universal  Master  Mix(#4304437、Applied  Biosystems)と混合し、リアルタイムPCRをABI  7900  HT  Sequence  Detection  System(Applied  Biosystems)を使用して実施した。mRNAは、2-((CT法を使用して計算した発現において18S  rRNA内在性コントロール及び相対差倍率に対して標準化した。
【０１６８】
【表４】
0005942131.tif 000061
【０１６９】
統計
標準化に関してはシャピロ-ウィルク検定を使用して実施した。非母数データの統計的有意性に関しては、クラスカル-ワリス検定、続いてマン・ホイットニーU検定を実施した。
【０１７０】
結果
【表５】
0005942131.tif 000062
【０１７１】
図６は、未処置糖尿病ラットと比較して、FT061で処置した糖尿病ラットでは、網膜中の白血球の総数が有意に少なかったことを示す。
【０１７２】
図７の代表的な顕微鏡写真は、対照(A)と比較して、糖尿病ラット(B)では、毛細血管に多くの白血球が観察され(矢印により示す)、FT061による処置(C)では白血球は顕著に減少したことを示す。
【０１７３】
図８は、網膜ICAM-1  mRNAレベルの定量的リアルタイムPCR測定を示す。図８は、対照と比較して、糖尿病ラットではICAM-1  mRNAレベルが増加したことを示す。さらには、FT061との処置は、対照及び未処置糖尿病と比較して、ICAM-1  mRNAレベルが減少した。
【０１７４】
図９では、網膜VEGF  mRNAレベルの定量的リアルタイムPCR評価は、対照及び未処置糖尿病と比較して、VEGF  mRNAレベルが減少した。
【０１７５】
上記記載は本発明の代表的な実施例を説明するためだけに提供されたものであり、当業者に公知であるようなこれらに対するすべての変形及び変更は、本明細書に説明した本発明の広範囲及び区域に含まれるものと理解されよう。
【０１７６】
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【図１】
0005942131.tif 000086
【図２】
0005942131.tif 000087
【図３】
0005942131.tif 000088
【図４】
0005942131.tif 000089
【図５】
0005942131.tif 000090
【図６】
0005942131.tif 000091
【図７】
0005942131.tif 000092
【図８】
0005942131.tif 000093
【図９】
0005942131.tif 000094