(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される化合物：
【化６２】
0006043733.tif 000083
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は存在せず；
Ｒ１１は存在せず；
Ｒ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１個または複数の公知の薬剤と、
薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項２】
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される化合物：
【化６４】
0006043733.tif 000084
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は存在せず；
Ｒ１１は存在せず；
Ｒ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］と、
疼痛を処置するための鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、
薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法。
【請求項３】
疼痛の処置を必要とする個体におけるその疼痛の処置のための組成物であって、治療的有効量の式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される化合物：
【化６５】
0006043733.tif 000085
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は存在せず；
Ｒ１１は存在せず；
Ｒ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］、
を含み、該組成物は、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする組成物。
【請求項４】
医薬組成物、製剤、剤形、組み合わせた調製物、ツインパック、およびキットから選択される、個体における疼痛を処置するための医薬製品であって、式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される化合物：
【化７３】
0006043733.tif 000086
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は存在せず；
Ｒ１１は存在せず；
Ｒ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］と、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを含む医薬製品。
【請求項５】
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物と、前記１種または複数種の公知の薬剤とが、薬学的に許容される担体と混和されている、請求項１または３に記載の組成物。
【請求項６】
前記疼痛が、骨痛および関節痛、変形性関節症に随伴する疼痛、痛覚過敏、異痛症、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、神経因性疼痛、神経障害性痛覚過敏、急性侵害受容、筋肉痛、歯痛、片頭痛および他の頭痛、個体における治療の有害作用として生じる疼痛、ならびに癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛、および自己免疫状態から選択される障害に随伴する疼痛から選ばれる、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物：
化合物１５１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物１７４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；
化合物２６４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物３０９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物４９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物５１５：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物５９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
化合物６２５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
化合物６４２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物６４４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物６４６：リン酸モノ−（２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）エステル；
化合物６６７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２，２−ジメチル−１−（（Ｓ）−メチルカルバモイル）−プロピル］−アミド；
化合物６８３：リン酸モノ−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝エステル；
化合物６８４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド；
化合物６９０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
化合物６９６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物６９８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；
化合物６９９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物７００：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；
化合物７０３：リン酸モノ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
化合物７０４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
化合物７２２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
化合物７４６：（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル；
化合物７６４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
化合物７６５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
化合物７６６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
化合物７６７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
化合物８２０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；
化合物８２１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド；
化合物８２８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物８４１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
化合物８４４：（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
化合物８４８：（１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル；
化合物８８９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；
化合物８９１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；
化合物８９６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
化合物８９７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物９０２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；
化合物９０４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物９１２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物９１３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
化合物９１８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物９１９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物９２０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
化合物９２１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
化合物９２４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
化合物９２６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
化合物９２７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物９３０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；および
化合物９３１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、請求項１または３に記載の組成物。
【請求項８】
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物：
化合物６９６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、請求項１または３に記載の組成物。
【請求項９】
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物：
化合物６９９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、請求項１または３に記載の組成物。
【請求項１０】
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物が、
化合物６９９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
の無水結晶形である、請求項１または３に記載の組成物。
【請求項１１】
前記鎮痛剤が、非オピオイド薬物、オピオイド薬物、および補助鎮痛薬から選ばれる、請求項１または３に記載の組成物。
【請求項１２】
前記非オピオイド薬物が、非ステロイド性抗炎症剤、トリサリチル酸コリンマグネシウム、スルファサラジン、オルサラジン、フェナセチン、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン、タペンタドール、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、およびジコノチドから選ばれる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記非ステロイド性抗炎症剤が、アセメタシン、アセトアミノフェン、アミノプロフェン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフルリサル、エトドラク、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フェンチアザク、フロスリド、フルブフェン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルルビプロフェン、フルプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ロルノキシカム、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ムロプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ネパフェナク、ニフルム酸、ニメスリド、オキサプロジン、オキシピナク、ピロプロフェン、ピロキシカム、プラモプロフェン、ラミフェナゾン、サルサレート、サリチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナク、トルフェナム酸、トルメチン、トリオキサプロフェン、ジドメタシン、およびゾメピラクから選ばれる、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記オピオイド薬物が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルフィン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジラウジッド、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、６−モノアセチルモルヒネ、モルヒネ、モルヒネ−６−グルクロニド、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ノスカピン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、パパベリン、ペンタゾシン、ペチジン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、およびトラマドールから選ばれる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも１種の鎮痛剤が、ＮＳＡＩＤおよびオピオイド薬物を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも１種の鎮痛剤が、ｖｉｃｏｄｉｎ、ｐｅｒｃｏｃｅｔ、ｎｏｒｃｏ、ｌｏｒｃｅｔ、ｄａｒｖｏｃｅｔ、およびｐｅｒｃｏｄａｎから選ばれる、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記少なくとも１種の鎮痛剤が、抗うつ剤、抗不安薬、片頭痛薬、およびガバペンチンから選ばれる少なくとも１種の補助鎮痛薬である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記疼痛が、糖尿病性末梢神経障害に随伴する神経因性疼痛である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１９】
前記１種または複数種の公知の薬剤が、抗糖尿病剤から選ばれる、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記疼痛が、変形性関節症に随伴する疼痛である、請求項３に記載の組成物。
【請求項２１】
前記１種または複数種の公知の薬剤が、変形性関節症剤から選ばれる、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記疼痛が、癌に随伴する疼痛である、請求項３に記載の組成物。
【請求項２３】
前記疼痛が、癌患者における突破痛である、請求項３に記載の組成物。
【請求項２４】
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物と、前記１種または複数種の公知の薬剤とが、薬学的に許容される担体と混和される、請求項２に記載の方法。
【請求項２５】
前記疼痛が、骨痛および関節痛、変形性関節症に随伴する疼痛、痛覚過敏、異痛症、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、神経因性疼痛、神経障害性痛覚過敏、急性侵害受容、筋肉痛、歯痛、片頭痛および他の頭痛、個体における治療の有害作用として生じる疼痛、ならびに癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛、および自己免疫状態から選択される障害に随伴する疼痛から選ばれる、請求項２に記載の方法。
【請求項２６】
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物：
化合物１５１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物１７４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；
化合物２６４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物３０９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物４９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物５１５：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物５９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
化合物６２５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
化合物６４２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物６４４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物６４６：リン酸モノ−（２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）エステル；
化合物６６７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２，２−ジメチル−１−（（Ｓ）−メチルカルバモイル）−プロピル］−アミド；
化合物６８３：リン酸モノ−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝エステル；
化合物６８４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド；
化合物６９０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
化合物６９６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物６９８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；
化合物６９９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物７００：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；
化合物７０３：リン酸モノ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
化合物７０４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
化合物７２２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
化合物７４６：（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル；
化合物７６４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
化合物７６５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
化合物７６６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
化合物７６７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
化合物８２０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；
化合物８２１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド；
化合物８２８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物８４１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
化合物８４４：（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
化合物８４８：（１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル；
化合物８８９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；
化合物８９１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；
化合物８９６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
化合物８９７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物９０２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；
化合物９０４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物９１２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物９１３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
化合物９１８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物９１９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物９２０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
化合物９２１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
化合物９２４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
化合物９２６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
化合物９２７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物９３０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；および
化合物９３１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項２７】
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物：
化合物６９６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項２８】
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物：
化合物６９９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項２９】
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物が、
化合物６９９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
の無水結晶形である、請求項２に記載の方法。
【請求項３０】
前記鎮痛剤が、非オピオイド薬物、オピオイド薬物、および補助鎮痛薬から選ばれる、請求項２に記載の方法。
【請求項３１】
前記非オピオイド薬物が、非ステロイド性抗炎症剤、トリサリチル酸コリンマグネシウム、スルファサラジン、オルサラジン、フェナセチン、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン、タペンタドール、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、およびジコノチドから選ばれる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記非ステロイド性抗炎症剤が、アセメタシン、アセトアミノフェン、アミノプロフェン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフルリサル、エトドラク、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フェンチアザク、フロスリド、フルブフェン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルルビプロフェン、フルプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ロルノキシカム、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ムロプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ネパフェナク、ニフルム酸、ニメスリド、オキサプロジン、オキシピナク、ピロプロフェン、ピロキシカム、プラモプロフェン、ラミフェナゾン、サルサレート、サリチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナク、トルフェナム酸、トルメチン、トリオキサプロフェン、ジドメタシン、およびゾメピラクから選ばれる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記オピオイド薬物が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルフィン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジラウジッド、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、６−モノアセチルモルヒネ、モルヒネ、モルヒネ−６−グルクロニド、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ノスカピン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、パパベリン、ペンタゾシン、ペチジン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、およびトラマドールから選ばれる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記少なくとも１種の鎮痛剤が、ＮＳＡＩＤおよびオピオイド薬物を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記少なくとも１種の鎮痛剤が、ｖｉｃｏｄｉｎ、ｐｅｒｃｏｃｅｔ、ｎｏｒｃｏ、ｌｏｒｃｅｔ、ｄａｒｖｏｃｅｔ、およびｐｅｒｃｏｄａｎから選ばれる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記少なくとも１種の鎮痛剤が、抗うつ剤、抗不安薬、片頭痛薬、およびガバペンチンから選ばれる少なくとも１種の補助鎮痛薬である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
前記疼痛が、糖尿病性末梢神経障害に随伴する神経因性疼痛である、請求項２に記載の方法。
【請求項３８】
前記１種または複数種の公知の薬剤が、抗糖尿病剤から選ばれる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記疼痛が、変形性関節症に随伴する疼痛である、請求項２に記載の方法。
【請求項４０】
前記１種または複数種の公知の薬剤が、変形性関節症剤から選ばれる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記疼痛が、癌に随伴する疼痛である、請求項２に記載の方法。
【請求項４２】
前記疼痛が、癌患者における突破痛である、請求項２に記載の方法。
【請求項４３】
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物と、前記１種または複数種の公知の薬剤とが、薬学的に許容される担体と混和されている、請求項４に記載の医薬製品。
【請求項４４】
前記疼痛が、骨痛および関節痛、変形性関節症に随伴する疼痛、痛覚過敏、異痛症、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、神経因性疼痛、神経障害性痛覚過敏、急性侵害受容、筋肉痛、歯痛、片頭痛および他の頭痛、個体における治療の有害作用として生じる疼痛、ならびに癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛、および自己免疫状態から選択される障害に随伴する疼痛から選ばれる、請求項４に記載の医薬製品。
【請求項４５】
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物：
化合物１５１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物１７４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；
化合物２６４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物３０９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物４９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物５１５：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物５９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
化合物６２５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
化合物６４２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物６４４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物６４６：リン酸モノ−（２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）エステル；
化合物６６７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２，２−ジメチル−１−（（Ｓ）−メチルカルバモイル）−プロピル］−アミド；
化合物６８３：リン酸モノ−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝エステル；
化合物６８４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド；
化合物６９０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
化合物６９６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物６９８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；
化合物６９９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物７００：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；
化合物７０３：リン酸モノ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
化合物７０４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
化合物７２２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
化合物７４６：（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル；
化合物７６４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
化合物７６５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
化合物７６６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
化合物７６７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
化合物８２０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；
化合物８２１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド；
化合物８２８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物８４１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
化合物８４４：（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
化合物８４８：（１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル；
化合物８８９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；
化合物８９１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；
化合物８９６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
化合物８９７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物９０２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；
化合物９０４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物９１２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物９１３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
化合物９１８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物９１９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物９２０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
化合物９２１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
化合物９２４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
化合物９２６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
化合物９２７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物９３０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；および
化合物９３１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、請求項４に記載の医薬製品。
【請求項４６】
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物：
化合物６９６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、請求項４に記載の医薬製品。
【請求項４７】
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物：
化合物６９９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、請求項４に記載の医薬製品。
【請求項４８】
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物が、
化合物６９９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
の無水結晶形である、請求項４に記載の医薬製品。
【請求項４９】
前記鎮痛剤が、非オピオイド薬物、オピオイド薬物、および補助鎮痛薬から選ばれる、請求項４に記載の医薬製品。
【請求項５０】
前記非オピオイド薬物が、非ステロイド性抗炎症剤、トリサリチル酸コリンマグネシウム、スルファサラジン、オルサラジン、フェナセチン、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン、タペンタドール、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、およびジコノチドから選ばれる、請求項４９に記載の医薬製品。
【請求項５１】
前記非ステロイド性抗炎症剤が、アセメタシン、アセトアミノフェン、アミノプロフェン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフルリサル、エトドラク、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フェンチアザク、フロスリド、フルブフェン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルルビプロフェン、フルプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ロルノキシカム、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ムロプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ネパフェナク、ニフルム酸、ニメスリド、オキサプロジン、オキシピナク、ピロプロフェン、ピロキシカム、プラモプロフェン、ラミフェナゾン、サルサレート、サリチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナク、トルフェナム酸、トルメチン、トリオキサプロフェン、ジドメタシン、およびゾメピラクから選ばれる、請求項５０に記載の医薬製品。
【請求項５２】
前記オピオイド薬物が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルフィン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジラウジッド、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、６−モノアセチルモルヒネ、モルヒネ、モルヒネ−６−グルクロニド、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ノスカピン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、パパベリン、ペンタゾシン、ペチジン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、およびトラマドールから選ばれる、請求項４９に記載の医薬製品。
【請求項５３】
前記少なくとも１種の鎮痛剤が、ＮＳＡＩＤおよびオピオイド薬物を含む、請求項５０に記載の医薬製品。
【請求項５４】
前記少なくとも１種の鎮痛剤が、ｖｉｃｏｄｉｎ、ｐｅｒｃｏｃｅｔ、ｎｏｒｃｏ、ｌｏｒｃｅｔ、ｄａｒｖｏｃｅｔ、およびｐｅｒｃｏｄａｎから選ばれる、請求項５３に記載の医薬製品。
【請求項５５】
前記少なくとも１種の鎮痛剤が、抗うつ剤、抗不安薬、片頭痛薬、およびガバペンチンから選ばれる少なくとも１種の補助鎮痛薬である、請求項４９に記載の医薬製品。
【請求項５６】
前記疼痛が、糖尿病性末梢神経障害に随伴する神経因性疼痛である、請求項４に記載の医薬製品。
【請求項５７】
前記１種または複数種の公知の薬剤が、抗糖尿病剤から選ばれる、請求項５６に記載の医薬製品。
【請求項５８】
前記疼痛が、変形性関節症に随伴する疼痛である、請求項４に記載の医薬製品。
【請求項５９】
前記１種または複数種の公知の薬剤が、変形性関節症剤から選ばれる、請求項５８に記載の医薬製品。
【請求項６０】
前記疼痛が、癌に随伴する疼痛である、請求項４に記載の医薬製品。
【請求項６１】
前記疼痛が、癌患者における突破痛である、請求項４に記載の医薬製品。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
カンナビノイドは、植物および動物の両方において見出される細胞外シグナル伝達分子の一群である。これらの分子からのシグナルは、動物においては、２種のＧタンパク質結合受容体、即ちカンナビノイド受容体１（ＣＢ１）およびカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）によって媒介される。ＣＢ１は、ＣＮＳの神経細胞において最も豊富に発現されるが、より低い濃度で様々な末梢組織および細胞にも存在する（非特許文献１）。対照的に、ＣＢ２は、専らではないが主に、非神経組織において、例えば造血細胞、内皮細胞、骨芽細胞、破骨細胞、内分泌膵臓および癌細胞系で発現される（非特許文献２および非特許文献３に概説されているとおり）。このように、ＣＢ１は、身体に対するカンナビノイドの向精神性作用の媒介を主に担っていると考えられる一方で、ＣＢ２は、その非神経作用の大部分を主に担っていると考えられる。
【０００２】
本開示において挙げられている参考文献の本文は、その全体が参考として本明細書に援用される。参考として援用される用語の定義が本明細書で定義されている意味とは異なる場合、本明細書で示されている意味が意図される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｍａｔｓｕｄａ，  Ｌ．  Ａ．ら（１９９０年）、Ｎａｔｕｒｅ  ３４６号：５６１〜５６４頁
【非特許文献２】Ｍｕｎｒｏ，  Ｓ．ら（１９９３年）、Ｎａｔｕｒｅ  ３６５号：６１〜６５頁
【非特許文献３】Ｐａｃｈｅｒ，  Ｐ．ら（２００６年）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｒｅｖ．  ５８巻（３号）：３８９〜４６２頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシド：
【０００５】
【化１】
0006043733.tif 000002
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１個または複数の公知の薬剤とを含む組成物が提供される。
【０００６】
式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、薬学的に許容される担体とを含む組成物もまた提供される。
【０００７】
式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法もまた提供される。
【０００８】
式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法もまた提供される。
【０００９】
本明細書に記載されている方法のいずれかにより得られる組成物もまた提供される。
【００１０】
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法であって、前記個体に、治療的有効量の式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される、１種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む方法もまた提供される。
【００１１】
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法であって、前記個体に、治療的有効量の式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される、１種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む方法もまた提供される。
【００１２】
それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法であって、前記個体に、治療的有効量の式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される、１種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む方法もまた提供される。
【００１３】
それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法であって、前記個体に、治療的有効量の式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む方法もまた提供される。
【００１４】
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と組み合わせて使用するための、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドもまた提供される。
【００１５】
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドもまた提供される。
【００１６】
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドもまた提供される。
【００１７】
それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドもまた提供される。
【００１８】
それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドもまた提供される。
【００１９】
式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと組み合わせて使用するための、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤もまた提供される。
【００２０】
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドとを投与することを含む、薬剤もまた提供される。
【００２１】
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドとを処方することを含む、薬剤もまた提供される。
【００２２】
それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドとを投与することを含む、薬剤もまた提供される。
【００２３】
それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドとを投与することを含む、薬剤もまた提供される。
【００２４】
医薬組成物、製剤、剤形、組み合わせた調製物、ツインパック、およびキットから選択される、個体における疼痛を処置するための医薬製品であって、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを含む医薬製品もまた提供される。
【００２５】
医薬組成物、製剤、剤形、組み合わせた調製物、ツインパック、およびキットから選択される、個体における疼痛を管理するための医薬製品であって、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを含む医薬製品もまた提供される。
【００２６】
個体における疼痛を処置するための医薬品の製造における、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシド、ならびに鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤の使用もまた提供される。
【００２７】
個体における疼痛を管理するための医薬品の製造における、式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシド、ならびに鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、ならびに抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤の使用もまた提供される。
【００２８】
本明細書に開示されている本発明のこれらの態様および他の態様を、特許開示が進行するに従ってより詳細に記載することにする。
一実施形態において、たとえば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される化合物：
【化６１】
0006043733.tif 000003
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１個または複数の公知の薬剤とを含む組成物。
（項目２）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される化合物：
【化６２】
0006043733.tif 000004
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１個または複数の公知の薬剤と、
薬学的に許容される担体とを含む組成物。
（項目３）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される化合物：
【化６３】
0006043733.tif 000005
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法。
（項目４）
項目３に記載の方法により得られる組成物。
（項目５）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される化合物：
【化６４】
0006043733.tif 000006
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］と、
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、
薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法。
（項目６）
項目５に記載の方法により得られる組成物。
（項目７）
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法であって、前記個体に、治療的有効量の式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される化合物：
【化６５】
0006043733.tif 000007
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］と、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む方法。
（項目８）
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法であって、前記個体に、治療的有効量の式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される化合物：
【化６６】
0006043733.tif 000008
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］と、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む方法。
（項目９）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物と、前記１種または複数種の公知の薬剤とが、前記個体に、同時に、別々に、または逐次的に投与される、項目７または８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物と、前記１種または複数種の公知の薬剤とが、同時に投与される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物と、１種または複数種の公知の薬剤とが、別々に投与される、項目９に記載の方法。
（項目１２）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物と、前記１種または複数種の公知の薬剤とが、逐次的に投与される、項目９に記載の方法。
（項目１３）
鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と組み合わせて使用するための、式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される化合物：
【化６７】
0006043733.tif 000009
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］。
（項目１４）
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される化合物：
【化６８】
0006043733.tif 000010
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］であって、
前記方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む、化合物。
（項目１５）
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される化合物：
【化６９】
0006043733.tif 000011
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］であって、前記方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む、化合物。
（項目１６）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される化合物：
【化７０】
0006043733.tif 000012
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］と組み合わせて使用するための、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤。
（項目１７）
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される化合物：
【化７１】
0006043733.tif 000013
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］とを投与することを含む、薬剤。
（項目１８）
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される化合物：
【化７２】
0006043733.tif 000014
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］とを処方することを含む、薬剤。
（項目１９）
医薬組成物、製剤、剤形、組み合わせた調製物、ツインパック、およびキットから選択される、個体における疼痛を処置するための医薬製品であって、式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される化合物：
【化７３】
0006043733.tif 000015
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］と、
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを含む医薬製品。
（項目２０）
医薬組成物を含む、項目１９に記載の医薬製品。
（項目２１）
製剤を含む、項目１９に記載の医薬製品。
（項目２２）
剤形を含む、項目１９に記載の医薬製品。
（項目２３）
組み合わせた調製物を含む、項目１９に記載の医薬製品。
（項目２４）
ツインパックを含む、項目１９に記載の医薬製品。
（項目２５）
キットを含む、項目１９に記載の医薬製品。
（項目２６）
前記キットが、式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される化合物：
【化７４】
0006043733.tif 000016
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］またはその医薬組成物を含む第１のパッケージと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種もしくは複数種の公知の薬剤またはその医薬組成物を含む第２のパッケージとを含む、項目２５に記載の医薬製品。
（項目２７）
個体における疼痛を処置するための医薬品の製造における、式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される化合物：
【化７５】
0006043733.tif 000017
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］、
ならびに鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤の使用。
（項目２８）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物の単独での量が、治療的に有効ではなく、前記１種または複数種の公知の薬剤の単独での量が、治療的に有効ではない、項目１、２、４もしくは６に記載の組成物、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載の化合物、項目１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１９から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目２９）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物と、前記１種または複数種の公知の薬剤とが、薬学的に許容される担体と混和される、項目１、２、４もしくは６に記載の組成物、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載の化合物、項目１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１９から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目３０）
前記個体がヒトである、項目７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項目１７もしくは１８に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目３１）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物と、前記１種または複数種の公知の薬剤とが、異なる薬学的に許容される担体とそれぞれ混和される、項目１、２、４もしくは６に記載の組成物、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載の化合物、項目１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目３２）
前記疼痛が、骨痛および関節痛、変形性関節症に随伴する疼痛、痛覚過敏、異痛症、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、神経因性疼痛、神経障害性痛覚過敏、急性侵害受容、筋肉痛、歯痛、片頭痛および他の頭痛、個体における治療の有害作用として生じる疼痛、ならびに癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛、および自己免疫状態から選択される障害に随伴する疼痛から選ばれる、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項目１７もしくは１８に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目３３）
前記疼痛が軽度から中等度の疼痛である、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項目１７もしくは１８に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目３４）
前記疼痛が中等度からある程度重度の疼痛である、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項目１７もしくは１８に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目３５）
前記個体が、視覚的アナログスケールで疼痛スコア≧４０ｍｍを有する、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項目１７もしくは１８に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目３６）
前記個体が、Ｌｉｋｅｒｔ数値化スケールで疼痛スコア≧４を有する、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項目１７もしくは１８に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目３７）
前記疼痛が、長期にわたる、連続的な、２４時間休みなしのオピオイド療法を必要とする、中等度から重度の疼痛である、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項目１７もしくは１８に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目３８）
前記疼痛が急性疼痛である、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項目１７もしくは１８に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目３９）
前記方法が短期使用（５日以下）に対するものである、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項目１７もしくは１８に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目４０）
前記疼痛が慢性疼痛である、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項目１７もしくは１８に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目４１）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物が、式Ｉｅの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシド：
【化７６】
0006043733.tif 000018
［式中、
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］
から選択される、項目１、２、４もしくは６に記載の組成物、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載の化合物、項目１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目４２）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物：
化合物１５１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物１７４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−アミド；
化合物２６４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物３０９：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物４９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物５１５：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物５９３：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
化合物６２５：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（シアノ−ジメチル−メチル）−アミド；
化合物６４２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物６４４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物６４６：リン酸モノ−（２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−プロピル）エステル；
化合物６６７：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［２，２−ジメチル−１−（（Ｓ）−メチルカルバモイル）−プロピル］−アミド；
化合物６８３：リン酸モノ−｛（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［（（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル）−アミノ］−ブチル｝エステル；
化合物６８４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル）−アミド；
化合物６９０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
化合物６９６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物６９８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アミド；
化合物６９９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物７００：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−シクロブチル）−アミド；
化合物７０３：リン酸モノ−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
化合物７０４：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド；
化合物７２２：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−メチルカルバモイル−フェニル−メチル）−アミド；
化合物７４６：（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル；
化合物７６４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；
化合物７６５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
化合物７６６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
化合物７６７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド；
化合物８２０：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル）−アミド；
化合物８２１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−メチル−シクロブチル）−アミド；
化合物８２８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物８４１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−アミド；
化合物８４４：（１ａＲ，５ａＲ）−ペンタン二酸モノ−（（Ｓ）−３−メチル−２−｛［（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）エステル；
化合物８４８：（１ａＳ，５ａＳ）−（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチルエステル；
化合物８８９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド；
化合物８９１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド；
化合物８９６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−アミド；
化合物８９７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物９０２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドラジド；
化合物９０４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物９１２：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物９１３：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド；
化合物９１８：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド；
化合物９１９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物９２０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
化合物９２１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド；
化合物９２４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−フルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
化合物９２６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド；
化合物９２７：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
化合物９３０：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド；および
化合物９３１：（１ａＲ，５ａＲ）−２−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目１、２、４もしくは６に記載の組成物、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載の化合物、項目１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目４３）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物：
化合物６９６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目１、２、４または６に記載の組成物、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載の化合物、項目１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目４４）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物：
化合物６９９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目１、２、４または６に記載の組成物、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載の化合物、項目１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目４５）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物が、
化合物６９９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
の無水結晶形である、項目１、２、４もしくは６に記載の組成物、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載の化合物、項目１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目４６）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物：
化合物７６４：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目１、２、４または６に記載の組成物、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載の化合物、項目１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目４７）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物：
化合物７６５：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目１、２、４または６に記載の組成物、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載の化合物、項目１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目４８）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物：
化合物９１９：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目１、２、４または６に記載の組成物、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載の化合物、項目１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目４９）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物：
化合物９２１：（１ａＳ，５ａＳ）−２−（４−オキシ−ピラジン−２−イル）−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イル）−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目１、２、４または６に記載の組成物、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載の化合物、項目１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目５０）
式Ｉａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドから選択される前記化合物が、以下の化合物：
化合物９２６：（１ａＳ，５ａＳ）−２−ピラジン−２−イル−１ａ，２，５，５ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−２，３−ジアザ−シクロプロパ［ａ］ペンタレン−４−カルボン酸（１−トリフルオロメチル−シクロブチル）−アミド、ならびに
薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物
から選択される、項目１、２、４または６に記載の組成物、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載の化合物、項目１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目５１）
前記鎮痛剤が、非オピオイド薬物、オピオイド薬物、および補助鎮痛薬から選ばれる、項目１、２、４もしくは６に記載の組成物、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１３から１５のいずれか一項に記載の化合物、項目１６から１８のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目５２）
前記非オピオイド薬物が、非ステロイド性抗炎症剤、トリサリチル酸コリンマグネシウム、スルファサラジン、オルサラジン、フェナセチン、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン、タペンタドール、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、およびジコノチドから選ばれる、項目５１に記載の組成物、項目５１に記載の方法、項目５１に記載の化合物、項目５１に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目５１に記載の医薬製品、または項目５１に記載の使用。
（項目５３）
前記非ステロイド性抗炎症剤が、アセメタシン、アセトアミノフェン、アミノプロフェン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフルリサル、エトドラク、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フェンチアザク、フロスリド、フルブフェン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルルビプロフェン、フルプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ロルノキシカム、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ムロプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ネパフェナク、ニフルム酸、ニメスリド、オキサプロジン、オキシピナク、ピロプロフェン、ピロキシカム、プラモプロフェン、ラミフェナゾン、サルサレート、サリチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナク、トルフェナム酸、トルメチン、トリオキサプロフェン、ジドメタシン、およびゾメピラクから選ばれる、項目５２に記載の組成物、項目５２に記載の方法、項目５２に記載の化合物、項目５２に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目５２に記載の医薬製品、または項目５２に記載の使用。
（項目５４）
前記オピオイド薬物が、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルフィン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジラウジッド、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、６−モノアセチルモルヒネ、モルヒネ、モルヒネ−６−グルクロニド、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ノスカピン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、パパベリン、ペンタゾシン、ペチジン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、およびトラマドールから選ばれる、項目５１に記載の組成物、項目５１に記載の方法、項目５１に記載の化合物、項目５１に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目５１に記載の医薬製品、または項目５１に記載の使用。
（項目５５）
前記少なくとも１種の鎮痛剤が、ＮＳＡＩＤおよびオピオイド薬物を含む、項目５２に記載の組成物、項目５２に記載の方法、項目５２に記載の化合物、項目５２に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目５２に記載の医薬製品、または項目５２に記載の使用。
（項目５６）
前記少なくとも１種の鎮痛剤が、ｖｉｃｏｄｉｎ、ｐｅｒｃｏｃｅｔ、ｎｏｒｃｏ、ｌｏｒｃｅｔ、ｄａｒｖｏｃｅｔ、およびｐｅｒｃｏｄａｎから選ばれる、項目５５に記載の組成物、項目５５に記載の方法、項目５５に記載の化合物、項目５５に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目５５に記載の医薬製品、または項目５５に記載の使用。
（項目５７）
前記少なくとも１種の鎮痛剤が、抗うつ剤、抗不安薬、片頭痛薬、およびガバペンチンから選ばれる少なくとも１種の補助鎮痛薬である、項目５１に記載の組成物、項目５１に記載の方法、項目５１に記載の化合物、項目５１に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目５１に記載の医薬製品、または項目５１に記載の使用。
（項目５８）
前記疼痛が、糖尿病性末梢神経障害に随伴する神経因性疼痛である、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項目１７もしくは１８に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目５９）
前記１種または複数種の公知の薬剤が、抗糖尿病剤から選ばれる、項目５８に記載の組成物、項目５８に記載の方法、項目５８に記載の化合物、項目５８に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目５８に記載の医薬製品、または項目５８に記載の使用。
（項目６０）
前記疼痛が、変形性関節症に随伴する疼痛である、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項目１７もしくは１８に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目６１）
前記１種または複数種の公知の薬剤が、変形性関節症剤から選ばれる、項目６０に記載の方法、項目６０に記載の化合物、項目６０に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目６０に記載の医薬製品、または項目６０に記載の使用。
（項目６２）
前記疼痛が、癌に随伴する疼痛である、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項目１７もしくは１８に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目６３）
前記疼痛が、癌患者における突破痛である、項目３、５、および７から１２のいずれか一項に記載の方法、項目１４もしくは１５に記載の化合物、項目１７もしくは１８に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目１８から２６のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目２７に記載の使用。
（項目６４）
前記個体が、癌性疼痛用オピオイド療法をすでに受けており、これに耐性がある、項目６３もしくは６４に記載の方法、項目６３もしくは６４に記載の化合物、項目６３もしくは６４に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目６３もしくは６４に記載の医薬製品、または項目６３もしくは６４に記載の使用。
（項目６５）
前記１種または複数種の公知の薬剤が、抗癌剤から選ばれる、項目６３から６５のいずれか一項に記載の方法、項目６３から６５のいずれか一項に記載の化合物、項目６３から６５のいずれか一項に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目６３から６５のいずれか一項に記載の医薬製品、または項目６３から６５、項目８３から８５のいずれか一項に記載の使用。
（項目６６）
前記疼痛が、前記抗癌剤の有害作用として生じる疼痛である、項目６６に記載の方法、項目６６に記載の化合物、項目６６に記載の１種もしくは複数種の公知の薬剤、項目６６に記載の医薬製品、または項目６６に記載の使用。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、投薬後１時間目でのラットにおける炎症性疼痛のＦＣＡ誘発痛覚過敏モデルでの化合物４９３の作用を示している。実施例７を参照されたい。
【図２】図２は、投薬後１時間目でのラットにおける変形性関節症のヨード酢酸一ナトリウム（ＭＩＡ）モデルでの化合物４９３の作用を示している。実施例５を参照されたい。
【図３】図３は、ラットにおけるパクリタキセル誘発異痛症に対する１０ｍｇ／ｋｇの化合物４９３の作用を示している。実施例８を参照されたい。
【図４】図４は、ラットにおける術後疼痛の皮膚切開モデルに対する化合物４９３の作用を示している。実施例６を参照されたい。
【図５】図５は、ＸがＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、ＹがＮＲ７である、本明細書に記載されている化合物の一般的な合成を示している。初めに、２−（ブタ−３−エニル）オキシラン誘導体を、塩基で処理することによって環化する。生じた二環式アルコールを酸化させてケトンにし、塩基の存在下でジアルキルオキサレート誘導体と反応させる。次いで、置換ヒドラジンと反応させることによって、ピラゾール環を形成させ、生じたエステルを加水分解し、アミンとカップリングさせて、本明細書に記載されている化合物を形成させる。
【図６】図６は、Ｒ７が４−オキシ−ピラジン−２−イル基である、本明細書に記載されている化合物の一般的な合成を示している。
【図７】図７は、図５に示されているものと同様であるが、但し、基Ｒ７を、三置換ピラゾールの形成の後に導入する、本明細書に記載されている化合物の一般的な合成を示している。
【図８】図８は、Ｒ７が、５−置換−ピリジン−２−イル基または５−置換−ピラジン−２−イル基である、本明細書に記載されている化合物の一般的な合成を示している。
【図９】図９は、Ｒ７が４−置換−ピリジン−２−イル基である、本明細書に記載されている化合物の一般的な合成を示している。
【図１０】図１０は、ＸがＮＲ７であり、ＹがＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である、本明細書に記載されている化合物の一般的な合成を示している。初めに、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール誘導体を酸化させ、塩基の存在下で、生じたケトンをジアルキルオキサレート誘導体と反応させる。次いで、置換ヒドラジンと反応させることによって、ピラゾール環を形成させ、生じたエステルを加水分解し、アミンとカップリングさせて、本明細書に記載されている化合物を形成させる。
【図１１】図１１は、化合物６９９ＣＨ２Ｃｌ２溶媒和物の結晶形を含有する試料での示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムおよび化合物６９９ＣＨ２Ｃｌ２溶媒和物の結晶形を含有する試料の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示している。
【図１２】図１２は、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを使用する再結晶化から得られた化合物６９９ＣＨ２Ｃｌ２溶媒和物の結晶形を含有する試料での粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）（上のトレース）および非溶媒和化合物６９９をＣＨ２Ｃｌ２中でスラリー化することによって得られた化合物６９９ＣＨ２Ｃｌ２溶媒和物の結晶形を含有する試料での粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）（下のトレース）を重ね合わせて示している。このＰＸＲＤは、ＣＨ２Ｃｌ２スラリーから得られた結晶性溶媒和物は、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの再結晶化から生じた結晶性溶媒和物と本質的に区別ができないことを示した。
【図１３】図１３は、ＳＴＺ誘発ＰＤＰＮモデルにおけるビヒクル（メチルセルロース）と比較した化合物６９９（１０ｍｐｋ）の作用を示している。実施例１２を参照されたい。
【図１４】図１４は、ＳＴＺ誘発ＰＤＰＮモデルにおけるビヒクル（メチルセルロース）と比較した化合物９１９（１０ｍｐｋ）の作用を示している。実施例１２を参照されたい。
【図１５】図１５は、変形性関節症疼痛の緩和における化合物６９９（１ｍｐｋ）およびモルヒネ（１ｍｐｋ）の作用を示している。実施例１３を参照されたい。
【図１６】図１６は、化合物６９９の無水結晶形を含有する試料での粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を示している。
【図１７】図１７は、化合物６９９の無水結晶形を含有する試料での示差走査熱分析（ＤＳＣ）サーモグラムおよび化合物６９９の無水結晶形を含有する試料の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示している。
【図１８】図１８は、化合物６９９の無水結晶形を含有する試料での吸着および脱着等温線、動的水分吸着（ＤＭＳ）を示している。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
明瞭性および一貫性のために、次の定義をこの特許文書全体を通して使用することとする。
【００３１】
「急性疼痛」という用語は、限られた期間の間存続している（慢性疼痛とは対照的）、特定の原因（例えば、損傷、感染、炎症など）による疼痛を意味することとする。
【００３２】
「慢性疼痛」という用語は、約３カ月より長く持続するか、もしくは再発し、そして／または急性の組織損傷から回復後１カ月より長く持続し、または治癒していない病巣を伴う疼痛を意味することとする。原因は、慢性障害（例えば、癌、関節炎、糖尿病）および損傷（例えば、椎間板ヘルニア、靭帯裂傷）、および多くの第一次疼痛障害（例えば、神経因性疼痛、線維筋痛症、慢性頭痛）を包含する。
【００３３】
「炎症性疼痛」という用語は、例えば感染症、関節炎および新生物または腫瘍関連肥大の場合に生じ得るような、炎症過程から生じる急性疼痛および慢性疼痛の下位集合を記載することとする。したがって、腫瘍または癌に随伴する疼痛は、炎症性疼痛のカテゴリーに入ると考えられる。炎症性疼痛に随伴する状態の例は、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節症、他の炎症性および自己免疫性の状態に随伴する関節炎、変性状態、例えば、背部挫傷および機械的背部痛または椎間板疾患、術後疼痛、軟部組織打撲もしくは緊張した靭帯もしくは骨折などの損傷に起因する疼痛、膿瘍もしくは蜂巣炎、結合織炎または筋炎を包含する。
【００３４】
「鎮痛剤」という用語は、疼痛を軽減または予防する任意の生体分子、薬物または活性作用物質を意味することとする。
【００３５】
「補助鎮痛剤」という用語は、典型的には、疼痛緩和以外の適応症に焦点を当てているが、ある種の有痛状態に対する鎮痛作用を有する薬物を意味することとする。
【００３６】
「アゴニスト」という用語は、Ｇタンパク質結合受容体、例えばカンナビノイド受容体と相互作用し、活性化させ、それによってその受容体に特有の生理学的または薬理学的応答を開始させ得る成分を意味することとする。例えば、アゴニストは、受容体に結合すると、細胞内応答を活性化するか、または膜に対するＧＴＰの結合を増大させ得る。
【００３７】
「アンタゴニスト」という用語は、アゴニスト（例えば、内因性リガンド）と同じ部位において受容体に競合的に結合するが、活性型の受容体によって開始される細胞内応答を活性化せず、そのことによってアゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内応答を阻害し得る成分を意味することとする。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分アゴニストの不在下では基線細胞内応答を減弱させない。
【００３８】
「水和物」という用語は本明細書で使用される場合、非共有性分子間力によって結合している化学量論的または非化学量論的量の水をさらに含む本明細書に記載されている化合物またはその塩を意味する。
【００３９】
「溶媒和物」という用語は本明細書で使用される場合、非共有性分子間力によって結合している化学量論的または非化学量論的量の溶媒をさらに含む本明細書に記載されている化合物またはその塩を意味する。一部の実施形態では、溶媒は揮発性であり、無毒性であり、かつ／または痕跡量でのヒトへの投与が許容され得る。
【００４０】
「処置を必要とする」という用語と、処置に言及する場合の「それを必要とする」という用語とは互換的に使用されて、ある個体または動物が処置を必要としているか、または処置によって恩恵を受けるはずであるという介護者（例えば、ヒトの場合には医師、看護師、ナースプラクティショナーなど；非ヒト哺乳動物を包含する動物の場合には獣医師）によってなされる判断を意味する。介護者の専門知識の領域内であるが、本明細書に記載されている化合物によって処置可能な疾患、状態または障害の結果として個体または動物が病気であるか、または病気になるはずであるという知識を包含する様々な因子に基づいて、この判断はなされる。したがって、本明細書に記載されている化合物は、防御または予防的に使用することができるか、または本明細書に記載されている化合物を使用して、疾患、状態または障害を軽減、阻害または改善することができる。
【００４１】
「個体」という用語は、哺乳動物、例えばマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および一部の実施形態ではヒトを包含する任意の動物を意味することとする。
【００４２】
「インバースアゴニスト」という用語は、内在型の受容体または構造的に活性化された形態の受容体に結合し、活性型の受容体によって開始される基線細胞内応答を、アゴニストまたは部分アゴニストの不在下で観察される活性の正常基準レベル未満に阻害するか、または膜に対するＧＴＰの結合を減少させる成分を意味することとする。一部の実施形態では、基線細胞内応答は、インバースアゴニストが不在下での基線応答と比較して、インバースアゴニストの存在下で少なくとも３０％、例えば少なくとも５０％および例えば少なくとも７５％阻害される。
【００４３】
「モジュレートする、またはモジュレートすること」という用語は、特定の活性、機能または分子の量、質、応答または作用の増大または減少を意味することとする。
【００４４】
「医薬組成物」という用語は、これらに限られないが、本明細書に記載されている化合物の塩、溶媒和物および水和物を包含する少なくとも１種の活性成分を含む組成物を意味することとし、したがって、この組成物は、哺乳動物（例えば、限定ではないがヒト）における特定の有効な成果の調査に適している。当業者であれば、活性成分が、当業者の要求に基づく所望の有効な成果を有するかどうかを決定するのに適切な技術を理解し、認める。
【００４５】
「治療的有効量」という用語は、以下の１つまたは複数を包含する、研究者、獣医師、医師または他の臨床家もしくは介護者によって、または個人によって求められている組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または薬剤の量を意味することとする：
（１）疾患の予防、例えば、疾患、状態または障害に罹患しやすい可能性があるが、疾患の病理または総体的状態をまだ経験していないか、示していない個体における、疾患、状態または障害の予防、
（２）疾患の抑制、例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的状態を経験しているか、または示している個体における疾患、状態または障害の抑制（即ち、病理および／または総体的状態のさらなる進行の停止）、ならびに
（３）疾患の改善、例えば、疾患、状態または障害の病理または総体的状態を経験しているか、または示している個体における疾患、状態または障害の改善（即ち、病理および／または総体的状態の後退）。
【００４６】
「Ｃ１〜Ｃ４アシル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合しているＣ１〜Ｃ４アルキル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。例には、これらに限られないがアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイルなどが包含される。
【００４７】
「アミノ」という用語は、基−ＮＨ２を意味することとする。
【００４８】
「アリール」という用語は、単一の環または縮合した２個の環を含んでよく、少なくとも１個の環が芳香族である６から１０個の炭素原子を含有する環系を意味することとする。例には、フェニル、インダニルおよびナフチルが包含される。
【００４９】
「アリールアミノ」という用語は、窒素に結合しているアリール基を含むラジカルを意味することとし、ここで、アリールは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。例には、これらに限られないが、フェニルアミノおよびナフチルアミノが包含される。
【００５０】
「アリールカルボニル」という用語は、カルボニル基の炭素原子に結合しているアリール基を含むラジカルを意味することとし、ここで、アリールは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。例には、これらに限られないが、ベンゾイルおよびナフチルカルボニルが包含される。
【００５１】
「アリールオキシ」という用語は、酸素に結合しているアリール基を含むラジカルを意味することとし、ここで、アリールは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。例には、これらに限られないが、フェノキシおよびナフチルオキシが包含される。
【００５２】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素原子に直接結合しているＣ１〜Ｃ６アルキル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。一部の実施形態は、１から５個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１から４個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１から３個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１または２個の炭素を含有する。例には、これらに限られないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシなどが包含される。
【００５３】
「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合している単一のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。アルコキシカルボニル基は、下式によって表すことができる。
【００５４】
【化２】
0006043733.tif 000019
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１から６個の炭素を含有する直鎖または有枝鎖炭素ラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、１から５個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１から４個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１から３個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１または２個の炭素を含有する。アルキル基の例には、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル［即ち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［即ち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシルなどが包含される。
【００５５】
「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」という用語は、１から４個の炭素を含有する直鎖または有枝鎖炭素ラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、１から３個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１または２個の炭素を含有する。アルキル基の例には、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどが包含される。
【００５６】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ」という用語は、ＮＨ基に結合している１個のＣ１〜Ｃ６アルキル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書に記載されているのと同じ意味を有する。一部の例には、これらに限られないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノなどが包含される。一部の実施形態は、「Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ」である。
【００５７】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド」という用語は、アミド基の炭素または窒素に結合している単一のＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド基は、下式によって表され得る：
【００５８】
【化３】
0006043733.tif 000020
例には、これらに限られないが、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−イソプロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソブチルカルボキサミド、Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドなどが包含される。
【００５９】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」という用語は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または有枝鎖の飽和脂肪族二価ラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、１から５個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１から４個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１から３個の炭素を含有する。一部の実施形態は、１または２個の炭素を含有する。例には、これらに限られないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、ｓ−ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン、イソペンチレン、ｔ−ペンチレン、ネオペンチレン、１−メチルブチレン［即ち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチレン［即ち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシレンなどが包含される。
【００６０】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基の硫黄に結合しているＣ１〜Ｃ６アルキル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルラジカルは、本明細書に記載されているのと同じ定義を有する。例には、これらに限られないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルなどが包含される。
【００６１】
「Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル」という用語は、５から１１個の環炭素原子を含有する縮合または架橋した２個の飽和環を含むラジカルを意味することとする。ビシクロアルキル基の例には、これらに限られないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどが包含される。
【００６２】
「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン」という用語は、３から７個の炭素を含有する一不飽和の環ジラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、３から６個の炭素を含有する。一部の実施形態は、３から５個の炭素を含有する。一部の実施形態は、５から７個の炭素を含有する。一部の実施形態は、３から４個の炭素を含有する。例には、シクロプロペンジイル、シクロブテンジイル、シクロペンテンジイル、シクロヘキセンジイル、シクロヘプテンジイルなどが包含される。
【００６３】
「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」という用語は、３から７個の炭素を含有する飽和環ラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、３から６個の炭素を含有する。一部の実施形態は、３から５個の炭素を含有する。一部の実施形態は、５から７個の炭素を含有する。一部の実施形態は、３から４個の炭素を含有する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが包含される。
【００６４】
「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ」という用語は、アミノ基の窒素に結合しているＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。例には、これらに限られないが、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが包含される。
【００６５】
「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン」という用語は、３から７個の炭素を含有する飽和の環ジラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、３から６個の炭素を含有する。一部の実施形態は、３から５個の炭素を含有する。一部の実施形態は、５から７個の炭素を含有する。一部の実施形態は、３から４個の炭素を含有する。例には、シクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、シクロヘプタンジイルなどが包含される。一部の実施形態では、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンは、１，１−シクロプロパンジイル、１，１−シクロブタンジイル、１，１−シクロペンタンジイル、１，１−シクロヘキサンジイル、１，１−シクロヘプタンジイルなどから選択される。一部の実施形態では、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンは、１，２−シクロプロパンジイル、１，２−シクロブタンジイル、１，２−シクロペンタンジイル、１，２−シクロヘキサンジイル、１，２−シクロヘプタンジイルなどから選択される。
【００６６】
「カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ」という用語は、カルボン酸のＣ１〜Ｃ６アルキルエステルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。例には、これらに限られないが、カルボメトキシ［−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３］、カルボエトキシ、カルボ−ｎ−プロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボ−ｎ−ブトキシ、カルボ−ｓ−ブトキシ、カルボ−イソブトキシ、カルボ−ｔ−ブトキシ、カルボ−ｎ−ペントキシ、カルボ−イソペントキシ、カルボ−ｔ−ペントキシ、カルボ−ネオペントキシ、カルボ−ｎ−ヘキシルオキシなどが包含される。
【００６７】
「カルボキサミド」という用語は、基−ＣＯＮＨ２を意味することとする。
【００６８】
「カルボキシ」という用語は、カルボン酸基とも称される基−ＣＯ２Ｈを意味することとする。
【００６９】
「シアノ」という用語は、基−ＣＮを意味することとする。
【００７０】
「Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ」という用語は、２個の同じか、または異なるＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されているアミノ基を含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。一部の例には、これらに限られないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノなどが包含される。一部の実施形態は、Ｃ２〜Ｃ４ジアルキルアミノである。
【００７１】
「Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド」という用語は、下記に示されている次の基のいずれかを意味することとする：
【００７２】
【化４】
0006043733.tif 000021
［式中、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する］。
【００７３】
「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子に直接結合しているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。例には、これらに限られないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが包含される。
【００７４】
「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基を含むラジカルを意味することとし、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルは完全に置換されていてもよく、完全に置換される場合にこのＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは式ＣｎＬ２ｎ＋１によって表され得、ここで、Ｌはハロゲンであり、「ｎ」は１、２、３、４、５または６である。１個より多いハロゲンが存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよく、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。一部の実施形態では、ハロアルキルは、１から５個の炭素を含有する。一部の実施形態では、ハロアルキルは、１から４個の炭素を含有する。一部の実施形態では、ハロアルキルは、１から３個の炭素を含有する。一部の実施形態では、ハロアルキルは、１または２個の炭素を含有する。ハロアルキル基の例には、これらに限られないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどが包含される。
【００７５】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味することとする。
【００７６】
「ヘテロアリール」という用語は、５から１４個の環原子を含有する環系であって、この環系は単一の環、縮合した２個の環または縮合した３個の環を含有してよく、少なくとも１個の環が芳香族であり、少なくとも１個の環原子が例えば、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり、その際、ＮはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはオキシド（即ち、芳香環窒素と一緒になってＮ−オキシドを形成している）で置換されていてもよい環系を意味することとする。一部の実施形態は、５から６個の環原子を含有し、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどである。一部の実施形態は、８から１４個の環原子を含有し、例えば、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジニル、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルなどである。
【００７７】
「ヘテロアリーレン」という用語は、５から１４個の環原子を含有する芳香環ジラジカルであって、この芳香環ジラジカルは単一の環、縮合した２個の環または縮合した３個の環であってよく、少なくとも１個の芳香環原子が、例えば、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり、その際、ＮはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはオキシド（即ち、芳香環窒素と一緒になってＮ−オキシドを形成している）で置換されていてもよい芳香環ジラジカルを意味することとする。一部の実施形態は、５から６個の環原子を含有し、例えばフランジイル、チオフェンジイル、ピロールジイル、イミダゾールジイル、オキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソオキサゾールジイル、ピラゾールジイル、イソチアゾールジイル、オキサジアゾールジイル、トリアゾールジイル、チアジアゾールジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、ピリミジンジイル、ピリダジンジイル、トリアジンジイルなどである。一部の実施形態は、８から１４個の環原子を含有し、例えば、キノリジンジイル、キノリンジイル、イソキノリンジイル、シンノリンジイル、フタラジンジイル、キナゾリンジイル、キノキサリンジイル、トリアジンジイル、インドールジイル、イソインドールジイル、インダゾールジイル、インドリジンジイル、プリンジイル、ナフチリジンジイル、プテリジンジイル、カルバゾールジイル、アクリジンジイル、フェナジンジイル、フェノチアジンジイル、フェノキサジンジイル、ベンゾオキサゾールジイル、ベンゾチアゾールジイル、１Ｈ−ベンゾイミダゾールジイル、イミダゾピリジンジイル、ベンゾチエンジイル、ベンゾフランジイル、イソベンゾフランジイルなどである。
【００７８】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素に結合しているヘテロアリール基を含むラジカルを意味することとし、ここで、ヘテロアリールは、本明細書において見いだされるのと同じ定義を有する。
【００７９】
「ヘテロビシクリル」という用語は、縮合または架橋した２個の非芳香環を含むラジカルであって、このラジカルは５から１１個の環原子を含有し、１、２、３または４個の環原子が例えば、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり、その際に、Ｎは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていて、Ｓは１個または２個の酸素で置換されていてもよいラジカルを意味することとする。ヘテロビシクリル基の例には、これらに限られないが、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルなどが包含される。
【００８０】
「ヘテロシクリル」という用語は、３から８個の環原子を含有する非芳香環ラジカルであって、１、２または３個の環原子が例えば、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり、その際に、ＮはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていて、Ｓは１個または２個の酸素で置換されていてもよい非芳香環ラジカルを意味することとする。ヘテロシクリル基の例には、これらに限られないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、［１，３］−ジオキソラニル、チオモルホリニル、［１，４］オキサゼパニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラニルなどが包含される。
【００８１】
「ヘテロシクリレン」という用語は、３から８個の環原子を含有する非芳香環ジラジカルであって、１、２または３個の環原子が例えば、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり、その際に、ＮはＨ、Ｃ１〜Ｃ４アシルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていて、Ｓは１個または２個の酸素で置換されていてもよい非芳香環ジラジカルを意味することとする。ヘテロシクリレン基の例には、これらに限られないが、アジリジンジイル、アゼチジンジイル、ピペリジンジイル、モルホリンジイル、ピペラジンジイル、ピロリジンジイル、［１，３］−ジオキソランジイル、チオモルホリンジイル、［１，４］オキサゼパンジイル、１，１−ジオキソチオモルホリンジイル、アゼパンジイル、テトラヒドロフランジイルなどが包含される。
【００８２】
「ヒドロキシル」という用語は、基−ＯＨを意味することとする。
【００８３】
「ホスホノオキシ」という用語は、基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２を意味することとする。
【００８４】
「ウレイル」という用語は、基−ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味することとする。
【００８５】
本明細書に記載されている化合物および薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／またはＮ−オキシドの、単独の活性薬剤（即ち、単剤療法）としての投与は、参考としてその全体が本明細書に援用される、２０１０年８月２７日出願のＰＣＴ／ＵＳ２０１０／００２３６０に記載されている。
【００８６】
鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と組み合わせて使用するための、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドが提供される。鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と組み合わせて使用するための、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドもまた提供される。
【００８７】
個体における疼痛を処置するための医薬品の製造における、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシド、ならびに鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤の使用が提供される。個体における疼痛を処置するための医薬品の製造における、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシド、ならびに鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤の使用もまた提供される。
【００８８】
個体における疼痛を管理するための医薬品の製造における、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシド、ならびに鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤の使用が提供される。個体における疼痛を管理するための医薬品の製造における、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシド、ならびに鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤の使用もまた提供される。
【００８９】
本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを含む組成物が提供される。本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを含む組成物もまた提供される。
【００９０】
本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、薬学的に許容される担体とを含む組成物が提供される。本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、薬学的に許容される担体とを含む組成物もまた提供される。
【００９１】
本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法が提供される。本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法により得られる組成物もまた提供される。本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法もまた提供される。本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法により得られる組成物もまた提供される。
【００９２】
本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法が提供される。本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、薬学的に許容される担体とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法により得られる組成物もまた提供される。
【００９３】
本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法もまた提供される。本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを混和するステップを含む、組成物を調製するための方法により得られる組成物もまた提供される。
【００９４】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、１種または複数種の公知の薬剤とが、薬学的に許容される担体と混和される。
【００９５】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドならびに、１種または複数種の公知の薬剤がそれぞれ、異なる薬学的に許容される担体と混和される。
【００９６】
医薬担体は一般に組成物中の他の成分と相容性であり、個々のレシピエントによって容認されているべきである。所望する場合、およびこのような成分が組成物中の他の成分と相容性である場合、他の生理学的活性成分を医薬組成物に組み込むことができる。結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、打錠滑沢剤、および崩壊剤などの慣用の添加剤を、経口投与用の錠剤およびカプセル剤において使用することができる。
【００９７】
経口投与用の組成物は、液剤、乳剤、水性または油性懸濁剤、およびシロップ剤の形態であってよい。別法では、経口投与用の組成物は、使用前に水または別の適切な液体ビヒクルを用いて再構成することができる乾燥散剤の形態であってよい。懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を包含）、保存剤、および香味剤および着色剤などの追加の添加物を添加することができる。非経口投与用の組成物は、化合物を適切な液体ビヒクルに溶解させ、溶液を濾過滅菌し、その後、適当なバイアルまたはアンプルに充填および封止することによって調製することができる。これらは、経口または非経口投与用の組成物を調製するための当分野で周知である多数の適当な方法のうちのほんの数例である。
【００９８】
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む、式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドが提供される。それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む、式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドもまた提供される。
【００９９】
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む、式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドが提供される。それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む、式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドもまた提供される。
【０１００】
それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む、式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドが提供される。それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む、式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドもまた提供される。
【０１０１】
それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む、式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドが提供される。それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドであって、この方法が、前記個体に、前記化合物と、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む、式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドもまた提供される。
【０１０２】
本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと組み合わせて使用するための、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤が提供される。本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと組み合わせて使用するための、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤もまた提供される。
【０１０３】
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドとを投与することを含む、薬剤が提供される。それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドとを投与することを含む、薬剤もまた提供される。
【０１０４】
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドとを処方することを含む、薬剤が提供される。それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法において使用するための、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドとを処方することを含む、薬剤もまた提供される。
【０１０５】
それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドとを投与することを含む、薬剤が提供される。それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドとを投与することを含む、薬剤もまた提供される。
【０１０６】
それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドとを投与することを含む、薬剤が提供される。それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法において使用するための、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤であって、前記方法が、前記個体に、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤と、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドとを投与することを含む、薬剤もまた提供される。
【０１０７】
医薬組成物、製剤、剤形、組み合わせた調製物、ツインパック、およびキットから選択される、個体における疼痛を処置するための医薬製品であって、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを含む医薬製品が提供される。医薬組成物、製剤、剤形、組み合わせた調製物、ツインパック、およびキットから選択される、個体における疼痛を処置するための医薬製品であって、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを含む医薬製品もまた提供される。
【０１０８】
医薬組成物、製剤、剤形、組み合わせた調製物、ツインパック、およびキットから選択される、個体における疼痛を管理するための医薬製品であって、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを含む医薬製品が提供される。医薬組成物、製剤、剤形、組み合わせた調製物、ツインパック、およびキットから選択される医薬製品であって、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを含む医薬製品もまた提供される。
【０１０９】
一部の実施形態では、医薬製品は医薬組成物を含む。
【０１１０】
一部の実施形態では、医薬製品は製剤を含む。
【０１１１】
一部の実施形態では、医薬製品は剤形を含む。
【０１１２】
一部の実施形態では、医薬製品は組み合わせた調製物を含む。
【０１１３】
一部の実施形態では、医薬製品はツインパックを含む。
【０１１４】
一部の実施形態では、医薬製品はキットを含む。
【０１１５】
一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドあるいはその医薬組成物を含む第１のパッケージと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種もしくは複数種の公知の薬剤またはその医薬組成物を含む第２のパッケージとを含む。一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドあるいはその医薬組成物を含む第１のパッケージと、鎮痛剤および抗糖尿病剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤を含む第２のパッケージとを含む。
【０１１６】
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法であって、前記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む方法が提供される。
【０１１７】
それを必要とする個体における疼痛の処置のための方法であって、前記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む方法が提供される。
【０１１８】
それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法であって、前記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを投与することを含む方法が提供される。
【０１１９】
それを必要とする個体における疼痛の管理のための方法であって、前記個体に、治療的有効量の本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤から選択される１種または複数種の公知の薬剤とを処方することを含む方法が提供される。
【０１２０】
一部の実施形態では、個体はヒトである。
【０１２１】
一部の実施形態では、１種または複数種の公知の薬剤は、個体に、同時に、別々に、または逐次的に投与される。
【０１２２】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、１種または複数種の公知の薬剤とは、同時に投与される。
【０１２３】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、１種または複数種の公知の薬剤とは、別々に投与される。
【０１２４】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、１種または複数種の公知の薬剤とは、逐次的に投与される。
【０１２５】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドの量が単独では、治療的に有効ではなく、１種または複数種の公知の薬剤の量が単独では、治療的に有効ではない。
【０１２６】
一部の実施形態では、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／もしくはＮ−オキシドと、１種または複数種の公知の薬剤との組合せは、疼痛の緩和に対する上記の相加作用または相乗作用を生じさせる（例えば、図１５を参照されたい）。相乗作用とは、併用療法で観察される、例えば、ＰＷＴの増加または本明細書に記載されているような疼痛強度または重度の別の尺度によって証明されているような疼痛に対する作用が、各化合物の疼痛に対する作用を加算して合計することにより見られる作用よりも大きいことを意味する。相乗的併用療法を使用する１つの利点は、疼痛に対する有意な作用を達成するために必要とされる各化合物の量がより少なくてすみ、よって処置により生じる副作用がより少なくなり得ることである。一部の場合には、副作用は、より低い用量が使用された場合には見られない。また、一部の場合には、１つの薬物の副作用プロファイルが他の薬物の副作用プロファイルを軽くすることができるか、または相殺することができる。例えば、１つの薬物は、血圧の増加をもたらし、他の薬物は、血圧の低下をもたらし得るので、併用療法は血圧に影響を与えない。併用療法の別の潜在的利点は、より少量の化合物ですむので、療法のコストを低減することができることである。
【０１２７】
一部の実施形態では、疼痛は、骨痛および関節痛、変形性関節症に随伴する疼痛、痛覚過敏、異痛症、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、神経因性疼痛、神経障害性痛覚過敏、急性侵害受容、筋肉痛、歯痛、片頭痛および他の頭痛、個体における治療の有害作用として生じる疼痛、ならびに癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、坐骨神経痛、および自己免疫状態から選択される障害に随伴する疼痛から選ばれる。
【０１２８】
一部の実施形態では、疼痛は、骨痛および関節痛、変形性関節症に随伴する疼痛、筋肉痛、歯痛、片頭痛および他の頭痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、治療の有害作用として生じる疼痛、変形性関節症に随伴する疼痛；癌に随伴する疼痛、痛覚過敏；異痛症；炎症性痛覚過敏；神経障害性痛覚過敏；および急性侵害受容から選ばれる。
【０１２９】
一部の実施形態では、疼痛は軽度から中等度の疼痛である。
【０１３０】
一部の実施形態では、疼痛は中等度からある程度重度の疼痛である。
【０１３１】
一部の実施形態では、個体は、視覚的アナログスケールで疼痛スコア≧４０ｍｍを有する。
【０１３２】
一部の実施形態では、個体は、Ｌｉｋｅｒｔ数値化スケールで疼痛スコア≧４を有する。
【０１３３】
一部の実施形態では、疼痛は、長期にわたる、連続的な、２４時間休みなしのオピオイド療法を必要とする、中等度から重度の疼痛である。
【０１３４】
一部の実施形態では、疼痛は急性疼痛である。
【０１３５】
一部の実施形態では、方法は短期使用（５日以下）に対するものである。
【０１３６】
一部の実施形態では、疼痛は慢性疼痛である。
【０１３７】
本明細書に記載されている化合物と組み合わせて使用することができる適切な薬剤は、鎮痛剤、抗糖尿病剤、変形性関節症剤、および抗癌剤を包含する。
【０１３８】
一部の実施形態では、鎮痛剤は、非オピオイド薬物、オピオイド薬物、および補助鎮痛薬から選ばれる。
【０１３９】
一部の実施形態では、非オピオイド薬物は、非ステロイド性抗炎症剤、トリサリチル酸コリンマグネシウム、スルファサラジン、オルサラジン、フェナセチン、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン、タペンタドール、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、およびジコノチドから選ばれる。
【０１４０】
一部の実施形態では、非ステロイド性抗炎症剤は、アセメタシン、アセトアミノフェン、アミノプロフェン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフルリサル、エトドラク、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フェンチアザク、フロスリド、フルブフェン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルルビプロフェン、フルプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ロルノキシカム、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ムロプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ネパフェナク、ニフルム酸、ニメスリド、オキサプロジン、オキシピナク、ピロプロフェン、ピロキシカム、プラモプロフェン、ラミフェナゾン、サルサレート、サリチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナク、トルフェナム酸、トルメチン、トリオキサプロフェン、ジドメタシン、およびゾメピラクから選ばれる。
【０１４１】
一部の実施形態では、オピオイド薬物は、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポモルフィン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジラウジッド、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、６−モノアセチルモルヒネ、モルヒネ、モルヒネ−６−グルクロニド、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ノスカピン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム（ｐａｐａｖｅｒｅｔｕｒｎ）、パパベリン（ｐａｐｖｅｒｉｎｅ）、ペンタゾシン、ペチジン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、およびトラマドールから選ばれる。
【０１４２】
一部の実施形態では、少なくとも１種の鎮痛剤は、ＮＳＡＩＤおよびオピオイド（ｏｐｉｏｄ）薬物を含む。
【０１４３】
一部の実施形態では、少なくとも１種の鎮痛剤は、ｖｉｃｏｄｉｎ（アセトアミノフェンおよびヒドロコドン）、ｐｅｒｃｏｃｅｔ（オキシコドンおよびアセトアミノフェン）、ｎｏｒｃｏ（酒石酸水素ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン）、ｌｏｒｃｅｔ（アセトアミノフェンおよびヒドロコドン）、ｄａｒｖｏｃｅｔ（アセトアミノフェンおよびプロポキシフェン）、およびｐｅｒｃｏｄａｎ（アスピリンおよびオキシコドン）から選ばれる。
【０１４４】
一部の実施形態では、少なくとも１種の鎮痛剤は、抗うつ剤、抗不安薬、片頭痛薬、およびガバペンチンから選ばれる少なくとも１種の補助鎮痛薬である。
【０１４５】
一部の実施形態では、片頭痛薬は、アルピロプリド、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴット、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、ホナジン、リスリド、ロメリジン、メチセルジドオキセトロン、およびピゾチリンから選ばれる。
【０１４６】
一部の実施形態では、抗うつ剤は、エスシタロプラム、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネホパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメルジンから選ばれる。
【０１４７】
一部の実施形態では、抗不安薬は、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパム、ブスピロン；およびバルビツール酸塩から選ばれる。
【０１４８】
一部の実施形態では、疼痛は、糖尿病性末梢神経障害に随伴する神経因性疼痛である。
【０１４９】
一部の実施形態では、１種または複数種の公知の薬剤は、抗糖尿病剤から選ばれる。
【０１５０】
一部の実施形態では、抗糖尿病剤は、スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアナイド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン（ｔｈｉｚａｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ）、インスリン類似体、およびクロムピコリネート／ビオチンから選ばれる。
【０１５１】
一部の実施形態では、抗糖尿病剤は、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、およびグリメピリドから選ばれるスルホニル尿素である。
【０１５２】
一部の実施形態では、抗糖尿病剤は、レパグリニドおよびナテグリニドから選ばれるメグリチニドである。
【０１５３】
一部の実施形態では、抗糖尿病剤は、メトホルミンから選ばれるビグアナイドである。
【０１５４】
一部の実施形態では、抗糖尿病剤は、アカルボース、エパルレスタット、ミグリトール、およびボグリボースから選ばれるアルファ−グルコシダーゼ阻害剤である。
【０１５５】
一部の実施形態では、抗糖尿病剤は、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンから選ばれるチアゾリジンジオンである。
【０１５６】
一部の実施形態では、抗糖尿病剤は、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、およびインスリングラルギンから選ばれるインスリンまたはその類似体である。
【０１５７】
一部の実施形態では、疼痛は、変形性関節症に随伴する疼痛である。
【０１５８】
一部の実施形態では、１種または複数種の公知の薬剤は、変形性関節症剤から選ばれる。
【０１５９】
一部の実施形態では、変形性関節症剤は、限局注射、局所用パッチ剤、クリーム剤およびゲル剤、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、およびビタミンから選ばれる。
【０１６０】
一部の実施形態では、限局注射は、コルチコステロイド注射およびヒアルロナンの注射から選ばれる。
【０１６１】
一部の実施形態では、局所用パッチ剤、クリーム剤およびゲル剤は、シバミドパッチ、ジクロフェナクパッチ、局所用塩化ストロンチウム六水和物、ジクロフェナクナトリウム局所用液剤、カプサイシンクリーム剤およびサルチル酸メチルクリーム剤から選ばれる。
【０１６２】
一部の実施形態では、変形性関節症剤は、バルデコキシブ、メロキシカム、エトドラク、ナプロキセンナトリウム、ジアセレイン、テトラサイクリン、抗マラリア療法、Ｇｅｎ−Ｓ、ＪＮＪ−３９４３９３３５、ＪＮＪ−４２１６０４４３（神経成長因子（ＮＧＦ）に対するモノクローナル抗体）、ＪＮＳ０１３（トラマドールとアセトアミノフェンの組合せ）、ＡＢＴ−１０２（Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１（Ｒ）−イル］−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素）、ＳＡＲ１１４１３７、ＭＥＤＩ−５７８、ＬＹ５４５６９４（ｉＧｌｕＲ５アンタゴニスト）、ＢＥＭＡブプレノルフィン（ＣＡインデックス名：６，１４−エテノモルフィナン−７−メタノール、１７−（シクロプロピルメチル）−α−（１，１−ジメチルエチル）−４，５−エポキシ−１８，１９−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−α−メチル−、（αＳ，５α，７α）−塩酸塩）、ＧＲＣ１５３００、ＰＨ−７９７８０４（ＣＡインデックス名：ベンズアミド、３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−Ｎ，４−ジメチル−）、ＡＤＸ７１９４３、ＥＬＩ−２１６（オキシコドンとナルトレキソンの組合せ）、ＮＴ−１１６２４（ＣＡインデックス名：１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、ジヒドロ−）、ジラクチン、ＸＥＮ４０２（電位依存性Ｎａ（Ｖ）１．７ナトリウムチャネル遮断剤）、ＣＲＢ００２２（神経成長因子（ＮＧＦ）に対するモノクローナル抗体）、アピトキシン、およびエトリコキシブから選ばれる。
【０１６３】
変形性関節症剤ＡＢＴ−１０２は、Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１（Ｒ）−イル］−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）尿素であり、その化学構造は、
【０１６４】
【化５】
0006043733.tif 000022
である。
【０１６５】
変形性関節症剤ＢＥＭＡブプレノルフィンは、ＣＡインデックス名：６，１４−エテノモルフィナン−７−メタノール、１７−（シクロプロピルメチル）−α−（１，１−ジメチルエチル）−４，５−エポキシ−１８，１９−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−α−メチル−、（αＳ，５α，７α）−塩酸塩を有し、その化学構造は、
【０１６６】
【化６】
0006043733.tif 000023
である。
【０１６７】
変形性関節症剤ＰＨ−７９７８０４は、ＣＡインデックス名：ベンズアミド、３−［３−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−６−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−Ｎ，４−ジメチル−）を有し、その化学構造は、
【０１６８】
【化７】
0006043733.tif 000024
である。
【０１６９】
変形性関節症剤ＮＴ−１１６２４は、ＣＡインデックス名：１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン、ジヒドロ−）を有し、その化学構造は、
【０１７０】
【化８】
0006043733.tif 000025
である。
【０１７１】
一部の実施形態では、疼痛は、癌に随伴する疼痛である。
【０１７２】
一部の実施形態では、疼痛は、癌患者における突破痛である。
【０１７３】
一部の実施形態では、個体は、癌性疼痛用オピオイド療法をすでに受けており、これに耐性がある。
【０１７４】
一部の実施形態では、１種または複数種の公知の薬剤は、抗癌剤から選ばれる。
【０１７５】
一部の実施形態では、疼痛は、抗癌剤の有害作用として生じる疼痛である。
【０１７６】
一部の実施形態では、抗癌剤はパクリタキセルである。
【０１７７】
一部の実施形態では、癌は、前立腺癌、膵癌、肺癌、および乳癌から選ばれる。
【０１７８】
一部の実施形態では、癌は、膵癌、肺癌、および乳癌から選ばれる。
【０１７９】
一部の実施形態では、抗癌剤は、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビスアントレン、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジコン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキセート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イルモホシン、インターロイキンＩＩ（組換え型インターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を包含する）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉａ、インターフェロンガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスパー、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルホセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキセート、グルクロン酸トリメトレキセート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンレウロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、および塩酸ゾルビシンから選ばれる。
【０１８０】
一部の実施形態では、抗癌剤は、２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌腫；抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィディコリン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシスレギュレーター；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリンス；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリンス；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；キュラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチ��；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセタミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活性ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；脂溶性二糖ペプチド；脂溶性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；メイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン線維芽細胞成長因子サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制因子１に基づく療法；マスタード抗癌剤；マイカペルオキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカインインデューサー；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；��ントサンポリサルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫モジュレーター；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ  １８６；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １模倣剤；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；ソブゾキサン；ボロカプタートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラディスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオダイド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣剤；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセンジクロリド（ｔｉｔａｎｏｃｅｎｅ  ｂｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルディンス；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニ��ラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーから選ばれる。
【０１８１】
一部の実施形態では、抗癌剤は、エリブリンメシル酸塩、カバジタキセル、シプロイセル−Ｔ、デガレリクス、ラロキシフェン、塩酸トポテカン、イクサベピロン、ラパチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アバレリクス、酢酸ロイプロリド、フルベストラント、レトロゾール、トリプトレリンパモ酸塩、ハーセプチン、ノルバデックス、フォトフリン、ゼローダ、レトロゾール、アナストロゾール、フルタミド、ゲムシタビンＨＣｌ、ドセタキセル、酢酸ゴセレリン、ベバシズマブ、セレコキシブ、セツキシマブ、デノスマブ、イバンドロン酸、甲状腺刺激ホルモンα、トラベクテジン、およびペメトレキセドから選ばれる。
【０１８２】
他の薬剤は周知であるか、または本開示を考慮すると、当業者には容易に明らかとなろう。
【０１８３】
本明細書に記載されている式Ｉａの化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物と他の薬剤との併用療法の範囲は、本明細書で列挙されたものに限られず、原則的には疼痛に関連した疾患、状態または障害の処置に対して有用な、任意の薬剤または医薬組成物との任意の組合せを包含することが理解される。
【０１８４】
式Ｉａにおいて示されているような特定の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、および／またはＮ−オキシド：
【０１８５】
【化９】
0006043733.tif 000026
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｘは、ＮＲ７であり、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であるか；または
Ｘは、ＣＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、Ｙは、ＮＲ７であり；
Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３であり；ここで：
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択されるか；またはＲ１０は存在せず；
Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ６アルキレンから選択されるか；またはＲ１１は存在せず；
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１２は存在せず；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、およびヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７であり；ここで：
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよいか；またはＲ１４は存在せず；
Ｒ１５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択され；ここで、前記ヘテロシクリレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されていてもよいか；またはＲ１５は存在せず；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１６は存在せず；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ウレイル、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールオキシ、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルスルホンアミド、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、およびホスホノオキシから選択され；ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、アリールアミノ、アリールオキシ、Ｃ５〜Ｃ１１ビシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロビシクリル、ヘテロシクリル、およびウレイルは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか；または
Ｒ８およびＲ９は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、カルボ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、およびヒドロキシルから選択される１個または複数の置換基でそれぞれ置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロビシクリルから選択される基を形成しており；ここで、前記アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリールは、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい］
が提供される。
【０１８６】
明瞭性のために別々の実施形態の文脈で記載されている本発明の特定の特徴を、単一の実施形態で組み合わせて提供することもできることが認識される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の様々な特徴を、別々にまたは任意の適切な下位組合せで提供することもできる。本明細書に記載されている、例えばＩａおよびＩｅなどの一般化学式の範囲内に含まれる、変数記号（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｘ、およびＹ）によって表される化学基に関する実施形態の組合せはいずれも、そのような組合せが安定な化合物（即ち、単離し、特性決定し、生物活性について試験することができる化合物）をもたらす化合物を包含する限り、それぞれの組合せおよびすべての組合せが個々に明示的に列挙されているかのように、本発明によって明確に包含される。加えて、そのような変数記号を記載している実施形態に列挙されている化学基のすべての下位組合せ、ならびに本明細書に記載されている使用および医療適用のすべての下位組合せも、そのような組合せが安定な化合物（即ち、単離し、特性決定し、生物活性について試験することができる化合物）をもたらす化合物を包含する限り、化学基の下位組合せならびに使用および医療適用の下位組合せのどれもが個々におよび明示的に列挙されているかのように、本発明によって明確に包含される。加えて、このような変数記号を記載している実施形態に列挙されている化学基のすべての下位組合せ、ならびに本明細書に記載されている使用および医療適用のすべての下位組合せも、化学基の下位組合せならびに使用および医療適用の下位組合せのどれもが個々におよび明示的に本明細書に列挙されているかのように、本発明によって明確に包含される。加えて、一部の実施形態は、組合せのどれもが個々におよび明示的に列挙されているかのように、本明細書に明確に開示されているか、または本明細書で列挙された任意の参照文献に明確に開示されている、１種または複数種の公知の薬剤のすべての組合せを包含する。さらに、本発明の一部の実施形態は、組合せのどれもが個々におよび明示的に列挙されているかのように、本明細書に記載されている変数記号および一般化学式によって表される化学基に関する１種もしくは複数種の実施形態のすべての組合せ、または１種もしくは複数種の式（Ｉａ）の化合物のすべての組合せを、本明細書に明確に開示されているか、または本明細書で列挙された任意の参照文献に明確に開示されている、１種または複数種の公知の薬剤のすべての組合せと一緒に／組み合わせて包含する。
【０１８７】
本明細書で使用される場合、「置換（される）」とは、化学基の少なくとも１個の水素原子が、非水素置換基または非水素基によって置き換えられていることを指し、その非水素置換基または非水素基は、一価であっても二価であってもよい。置換基または基が二価である場合、この基は別の置換基または基でさらに置換されていると理解される。本明細書の化学基が「置換」されている場合、その化学基は、全ての価（ｖａｌａｎｃｅ）までの置換を有し得る。例えば、メチル基は、１、２または３個の置換基によって置換されていてよく、メチレン基は１または２個の置換基によって置換されていてよく、フェニル基は１、２、３、４または５個の置換基によって置換されていてよく、ナフチル基は１、２、３、４、５、６または７個の置換基によって置換されていてよいなどである。同様に、「１個または複数の置換基で置換されている」とは、１個の置換基から、基によって物理的に許容される全数までの置換基による基の置換を指す。さらに、基が１個を超える基で置換されている場合、それらは同一であってよいか、または異なっていてよい。
【０１８８】
本明細書に記載されている化合物は、ケト−エノール互変異性体などの互変異性形態も包含し得る。互変異性形態は、平衡状態であってよいか、または適切な置換によって一方の形態に立体的に固定されていてよい。様々な互変異性形態が本明細書に記載されている化合物の範囲内にあると理解される。
【０１８９】
本開示には、本化合物ならびにその塩および結晶形中に存在する原子の全ての同位体が包含される。本明細書に記載されている化合物には、中間体および／または最終化合物中に存在する原子の全ての同位体が包含され得る。同位体には、原子番号は同じであるが、質量数が異なる原子が包含される。一般的な例としては、限定ではないが、水素の同位体には、２Ｈ（ジュウテリウム）および３Ｈ（トリチウム）が包含される。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが包含される。
【０１９０】
式Ｉａおよびそれに関連する式の化合物は、１個または複数のキラル中心を有することがあり、したがって鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体として存在し得ることが理解され、認識される。本発明は、全てのそのような鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびその混合物（ラセミ体を包含するが、これに限定されない）に及び、それらを包含すると理解される。式Ｉａおよび本開示全体を通して使用される式の化合物は、別段に述べられているかまたは示されていない限り、全ての個々の鏡像異性体およびその混合物を表すことを意図していると理解される。
【０１９１】
基Ｒ１：
一部の実施形態では、Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【０１９２】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【０１９３】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１９４】
一部の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【０１９５】
一部の実施形態では、Ｒ１は、イソプロピルである。
【０１９６】
基Ｒ２：
一部の実施形態では、Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【０１９７】
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【０１９８】
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１９９】
一部の実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
【０２００】
一部の実施形態では、Ｒ２は、イソプロピルである。
【０２０１】
基Ｒ３：
一部の実施形態では、Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【０２０２】
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
【０２０３】
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２０４】
一部の実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
【０２０５】
一部の実施形態では、Ｒ３は、イソプロピルである。
【０２０６】
基Ｒ４：
一部の実施形態では、Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【０２０７】
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
【０２０８】
一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２０９】
一部の実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
【０２１０】
一部の実施形態では、Ｒ４は、イソプロピルである。
【０２１１】
基Ｒ５：
一部の実施形態では、Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【０２１２】
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
【０２１３】
一部の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２１４】
一部の実施形態では、Ｒ５は、メチルである。
【０２１５】
一部の実施形態では、Ｒ５は、イソプロピルである。
【０２１６】
基Ｒ６：
一部の実施形態では、Ｒ６は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【０２１７】
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
【０２１８】
一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２１９】
一部の実施形態では、Ｒ６は、メチルである。
【０２２０】
一部の実施形態では、Ｒ６は、イソプロピルである。
【０２２１】
基Ｘ：
一部の実施形態では、Ｘは、ＮＲ７であり、ここで、Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３である。
【０２２２】
一部の実施形態では、Ｘは、ＣＣＯＮＲ８Ｒ９である。
【０２２３】
一部の実施形態では、Ｘは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８である。
【０２２４】
基Ｙ：
一部の実施形態では、Ｙは、ＮＲ７であり、ここで、Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３である。
【０２２５】
一部の実施形態では、Ｙは、ＣＣＯＮＲ８Ｒ９である。
【０２２６】
一部の実施形態では、Ｙは、ＣＣ（Ｏ）ＮＨＲ８である。
【０２２７】
基Ｒ７：
一部の実施形態では、Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３またはそのＮ−オキシドである。
【０２２８】
一部の実施形態では、Ｒ７は、−Ｒ１０−Ｒ１１−Ｒ１２−Ｒ１３である。
【０２２９】
一部の実施形態では、Ｒ７は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、シアノおよびハロゲンから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
【０２３０】
一部の実施形態では、Ｒ７は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリールおよびヘテロアリールは、フルオロ、クロロおよびシアノから選択される１個または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい。
【０２３１】
一部の実施形態では、Ｒ７は、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、および４−オキシ−ピラジン−２−イルから選択される。
【０２３２】
一部の実施形態では、Ｒ７は、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イルおよび４−オキシ−ピラジン−２−イルから選択される。
【０２３３】
一部の実施形態では、Ｒ７は、２，４−ジフルオロ−フェニル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、２，２−ジメチル−プロピル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、フェニル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、１−ベンジル−ピペリジン−４−イル、６−シアノ−ピラジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、４−フルオロ−フェニル、５−エチル−ピリジン−２−イル、イソプロピル、５−フェニル−ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、ピリミジン−４−イル、２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、５−ｐ−トリル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−フェニル、２−モルホリン−４−イル−エチル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、６’−メチル−［３，３’］ビピリジニル−６−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−エチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル、５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−プロピル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、５−ｍ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、シクロプロピル−ピリジン−２−イル、２，６−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−イソプロピル−ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピラジン−２−イル、５−シクロペンチル−ピリジン−２−イル、ｏ−トリル、４−フルオロ−ベンジル、３−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、６−エチル−ピラジン−２−イル、５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−シクロブチル−ピラジン−２−イル、５−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、５−シクロプロピルメチル−ピラジン−２−イル、５−ペンタフルオロエチル−ピラジン−２−イル、５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イル、５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−オキシ−ピラジン−２−イル、４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、４−ヨード−ピリジン−２−イル、１−オキシ−ピリジン−３−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピリジン−２−イル、および４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルから選択される。
【０２３４】
一部の実施形態では、Ｒ７は、２，４−ジフルオロ−フェニル、５−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−シアノ−フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、２，４−ジクロロ−フェニル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジン−３−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、２，２−ジメチル−プロピル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、フェニル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル、６−ブロモ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イル、５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、５−シクロプロピル−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、１−ベンジル−ピペリジン−４−イル、６−シアノ−ピラジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、４−フルオロ−フェニル、５−エチル−ピリジン−２−イル、イソプロピル、５−フェニル−ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、ピリミジン−４−イル、２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、５−ｐ−トリル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−フェニル、２−モルホリン−４−イル−エチル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピラジン−２−イル、６’−メチル−［３，３’］ビピリジニル−６−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−エチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル、５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−プロピル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、５−ｍ−トリル−ピリジン−２−イル、５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、シクロプロピル−ピリジン−２−イル、２，６−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−イソプロピル−ピラジン−２−イル、５−ブロモ−ピラジン−２−イル、５−シクロペンチル−ピリジン−２−イル、ｏ−トリル、４−フルオロ−ベンジル、３−メチル−ピリジン−２−イル、６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、６−エチル−ピラジン−２−イル、５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−シクロブチル−ピラジン−２−イル、５−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、５−シクロプロピルメチル−ピラジン−２−イル、５−ペンタフルオロエチル−ピラジン−２−イル、５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イル、５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、４−ブロモ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−オキシ−ピラジン−２−イル、４−シクロプロピル−ピリジン−２−イル、４−シアノ−ピリジン−２−イル、４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、およびピペリジン−４−イルから選択される。
【０２３５】
一部の実施形態では、Ｒ７は２，４−ジフルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ブロモ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−シアノ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７はピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−チアゾール−２−イル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ｏ−トリル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２，４−ジクロロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−イソプロピル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−クロロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ブロモ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２−メトキシ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ７はテトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ７はフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−クロロ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−ブロモ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−メトキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−メトキシ−ピリダジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２−クロロ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−シクロプロピル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は１−ベンジル−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−シアノ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−エチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はイソプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−フェニル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２，５��ジフルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は３−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７はピリミジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ７は３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はテトラヒドロ−チオピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ｐ−トリル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−メトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２−モルホリン−４−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−シアノ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−シアノ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６’−メチル−［３，３’］ビピリジニル−６−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−クロロ−ピリダジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−エチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−メトキシ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は１−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ピリミジン−５−イル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−メトキシ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−プロピル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ｍ−トリル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ヒドロキシ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はシクロプロピル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２，６−ジフルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は３−フルオロ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−イソプロピル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ブロモ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−シクロペンチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はｏ−トリルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−フルオロ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ７は３−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−シクロプロピル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−エチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−メチルアミノ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はジクロロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−メチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は３−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−シクロブチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−エトキシ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−シアノ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−シクロプロピルメチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ペンタフルオロエチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−ヘプタフルオロプロピル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−ブロモ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−クロロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−オキシ−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−シクロプロピル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−シアノ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−メトキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７はテトラヒドロ−ピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は３−フルオロ−５−メトキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は２−クロロ−４−フルオロ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−フルオロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は６−シアノ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−ヨード−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は１−オキシ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ７は４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルである。
【０２３６】
基Ｒ８：
一部の実施形態では、Ｒ８は、−Ｒ１４−Ｒ１５−Ｒ１６−Ｒ１７である。
【０２３７】
一部の実施形態では、Ｒ８は、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル、１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル、１−フルオロメチル−シクロブチル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、および１−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される。
【０２３８】
一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル、１−フェニル−シクロプロピル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−フェニル−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イルメチル、１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、６−メチル−ピリジン−３−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチル、２−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロピル、カルバモイル−フェニル−メチル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−エチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、２−オキソ−２−フェニル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル、１−メチル−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−２−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−エチル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル、５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル、１−ピリジン−４−イル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチル、１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、２，５−ジメチル−ベンジル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル、２，３−ジメチル−ベンジル、１−ピリジン−２−イル−エチル、６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル、３−メチル−ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、２−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル、３−メチル−ピリジン−４−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル、４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、ピリジン−３−イルメチル、ピラジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル、３，５−ジメトキシ−フェニル、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イルメチル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル、インダン−１−イル、ピリミジン−４−イル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、シクロブチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、４−ジフルオロメトキシ−ベンジル、１−ピペリジン−１−イル−シクロペンチルメチル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、４−メトキシ−ベンジル、ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、４−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシピペリジン−４−イル、キノリン−３−イル、１−モルホリン−４−イルメチル−シクロペンチル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル、ピリジン−３−イル、２−ジメチルアミノ−ベンジル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、１−ｍ−トリル−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−カルボキシ−２−フルオロフェニル、６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロブチル、１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、１−カルバモイル−２−フェニル−エチル、オキサゾール−４−イルメチル、６−メトキシ−ピリミジン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、１−メトキシ−１−オキソ−３���フェニルプロパン−２−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル、１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、１−ピリジン−４−イル−シクロブチル、２−カルボキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、１−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル、３−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、３−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルメチル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、１−カルバモイル−シクロブチル、５−フルオロ−２−メチル−ベンジル、２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、５−メチル−ピリジン−２−イル、１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル、１−ジメチルアミノメチル−シクロペンチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル、ベンゾチアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルメチル、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、２，３−ジメトキシ−ベンジル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル、２，５−ジフルオロ−ベンジル、４−ジメチルアミノ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−チオモルホリン−４−イル−エチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、２−アミノ−シクロヘキシル、３−ジメチルアミノ−１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−チオフェン−３−イルメチル、４−メチル−モルホリン−２−イルメチル、１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、２−カルボキシ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル、ピリジン−２−イルメチル、ピリダジン−３−イル、４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル、６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、１−モルホリン−４−イル−シクロペンチルメチル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチル、インダン−１−イルアミド、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、���−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−ピリジン−３−イル−エチル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−ジメチルアミノ−ベンジル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルメチル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−メチル−プロピル、１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イルメチル、１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ベンジル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−エチル−プロピル、６−カルボキシピリジン−２−イル、１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、シクロペンチル、モルホリン−２−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル、２−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、３−ヒドロキシ−ベンジル、テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イルメチル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、２−ｏ−トリル−エチル、３−ヒドロキシメチル−１−イソブチル−ピロリジン−３−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−アゼチジン−３−イ
ル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル、１−ヒドロキシメチル−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、４−メタンスルホニル−ベンジル、１−ピリジン−３−イル−シクロプロピル、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、２−オキソ−２−フェニル−エチル）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル、ピリミジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ベンジル、６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル、２−（ピリジン−２−スルホニル）−エチル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピルメチル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、ベンジル、３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル、１−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１−（エトキシカルボニル）シクロブチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルメチル、キノリン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチル、２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、３−ジフルオロメトキシ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、１−（２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）シクロペンチル、２−メトキシ−ベンジル、６−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、２−カルボキシプロパン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−ｐ−トリル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−アゼパン−１−イル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イルメチル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、２−（２−クロロ−フェニル）−エチル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル、メチル、４−（メトキシカルボニル）−１−メチルピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イル、２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル、１−フェニル−シクロヘキシル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、１−シアノ−シクロヘキシル、１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル、２−シアノプロパン−２−イル、３−メチル−１−フェニルウレイド、１−カルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル、１−シクロプロピル−エチル、アミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホンアミド、１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルウレイド、４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シクロブチルアミノ、１−シアノ−シクロペンチル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、フェニルアミノ、１−ヒドロキシメチル−プロピル、１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル）、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル、４−メチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル、２，２−ジメチル−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル、１−メチルカルバモイル−シクロペンタ−３−エニル、２−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）エチル、メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル−メチル、１−メチルカルバモイル−シクロペンチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル、１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−シクロブチル、１−メチルカルバモイル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、１−シクロプロピルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−プロピル、１−エチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル、Ｎ−シクロブチルメチルスルホンアミド、Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル、１，２，２−トリメチル−プロピル、２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−メトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）アミノ、１−ヒドロキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブチル、１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１，１−ビス−ヒドロキシメチル−プロピル、１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル、１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル、１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル、２−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル、３，３，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、３−フルオロ−１−メトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル、１−エトキシ−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ブタン−２−イル、２−フルオロ−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル、４，４，４−トリフルオロ−１−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル、２−フルオロ−１，１−ジメチル−エチル、３−フルオロ−２−（フルオロメチル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル、２−フルオロ−１−フルオロメチル−１−ヒドロキシメチル−エチル、３−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル、２−カルボキシ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、１−フルオロメチル−２−メチル−プロピル、１−フルオロメチル−２，２−ジメチル−プロピル、３−メチル−オキセタン−３−イル、１−フルオロメチル−シクロブチル、１，１−ビス−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、１−トリフルオロメチル−シクロプロピル、１−メチル−シクロプロピル、および１−トリフルオロメチル−シクロブチルから選択される。
【０２３９】
一部の実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル、１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル、１−フェニル−シクロプロピル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−フェニル−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イルメチル、１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、６−メチル−ピリジン−３−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル、３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチル、２−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロピル、カルバモイル−フェニル−メチル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−エチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、２−オキソ−２−フェニル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル、１−メチル−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−２−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−エチル、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル、５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル、１−ピリジン−４−イル−シクロプロピル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチル、１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル、６−シアノ−ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、２，５−ジメチル−ベンジル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチル、２，３−ジメチル−ベンジル、１−ピリジン−２−イル−エチル、６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル、３−メチル−ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−インダン−１−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロブチル、２−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチル、３−メチル−ピリジン−４−イル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル、１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−フェニル−チアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イル、４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、ピリジン−３−イルメチル、ピラジン−２−イル、ピペリジン−４−イル、１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル、１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル、３，５−ジメトキシ−フェニル、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イルメチル、４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル、１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチル、２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル、インダン−１−イル、ピリミジン−４−イル、２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、シクロブチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、４−ジフルオロメトキシ−ベンジル、１−ピペリジン−１−イル−シクロペンチルメチル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチル、４−メトキシ−ベンジル、ピリジン−２−イル、２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル、２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、４−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチル、２−モルホリン−４−イル−エチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシピペリジン−４−イル、キノリン−３−イル、１−モルホリン−４−イルメチル−シクロペンチル、１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチル、ピリジン−３−イル、２−ジメチルアミノ−ベンジル、テトラヒドロ−チオピラン−４−イル、１−ｍ−トリル−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−カルボキシ−２−フルオロフェニル、６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロブチル、１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、１−カルバモイル−２−フェニル−エチル、オキサゾール−４−イルメチル、６−メトキシ−ピリミジン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル、１−メトキシ−１−オキソ−３���フェニルプロパン−２−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル、１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル、２−メトキシ−ピリジン−４−イル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、１−ピリジン−４−イル−シクロブチル、２−カルボキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、１−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル、３−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル、３−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルメチル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、１−カルバモイル−シクロブチル、５−フルオロ−２−メチル−ベンジル、２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、５−メチル−ピリジン−２−イル、１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル、１−ジメチルアミノメチル−シクロペンチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチル、ベンゾチアゾール−２−イル、１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルメチル、６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、２，３−ジメトキシ−ベンジル、３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イル、１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル、２，５−ジフルオロ−ベンジル、４−ジメチルアミノ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−チオモルホリン−４−イル−エチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル、２−アミノ−シクロヘキシル、３−ジメチルアミノ−１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−チオフェン−３−イルメチル、４−メチル−モルホリン−２−イルメチル、１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル、２−カルボキシ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル、ピリジン−２−イルメチル、ピリダジン−３−イル、４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチル、６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、１−モルホリン−４−イル−シクロペンチルメチル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチル、５−ヒドロキシメチル−ピリ���ン−２−イル、５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、１−メチル−１−ピリジン−３−イル−エチル、６−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−ジメチルアミノ−ベンジル、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、１−ｏ−トリル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イル、２−メチル−キノリン−４−イル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルメチル、ベンゾオキサゾール−２−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−メチル−プロピル、１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル、５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イルメチル、１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、３−メトキシ−ベンジル、１−オキシ−ピリジン−２−イル、１−エチル−プロピル、６−カルボキシピリジン−２−イル、１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、シクロペンチル、モルホリン−２−イルメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル、２−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチル、３−ヒドロキシ−ベンジル、テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イルメチル、１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル、２−ｏ−トリル−エチル、３−ヒドロキシメチル−１−イソブチル−ピロリジン−３−イル、１−（２−メトキシ−エチル）−アゼチジン−３−イル、６−モルホリン−４−イ
ル−ピリジン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル、２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イル、１−ヒドロキシメチル−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル、４−メタンスルホニル−ベンジル、１−ピリジン−３−イル−シクロプロピル、９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、２−オキソ−２−フェニル−エチル）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル、ピリミジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−ベンジル、６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチル、２−（ピリジン−２−スルホニル）−エチル、１−ピリジン−２−イル−シクロプロピルメチル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル、ベンジル、３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル、１−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチル、１−（エトキシカルボニル）シクロブチル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルメチル、キノリン−４−イルメチル、２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチル、２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、３−ジフルオロメトキシ−ベンジル、４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル、１−（２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）シクロペンチル、２−メトキシ−ベンジル、６−メチル−ピリジン−２−イルメチル、３−クロロ−ピリジン−４−イル、２−カルボキシプロパン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチル、１−ｐ−トリル−シクロプロピル、１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル、４−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−アゼパン−１−イル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル、５−メチル−ピラジン−２−イルメチル、１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イル、２−（２−クロロ−フェニル）−エチル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル、メチル、４−（メトキシカルボニル）−１−メチルピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イル、２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル、１−フェニル−シクロヘキシル、３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル、１−シアノ−シクロヘキシル、１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル、２−シアノプロパン−２−イル、３−メチル−１−フェニルウレイド、１−カルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル、２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル、１−シクロプロピル−エチル、アミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホンアミド、１，１−ジメチル−プロパ−２−イニル、２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イル、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルウレイド、４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、シクロブチルアミノ、１−シアノ−シクロペンチル、シアノ−ジメチル−メチル、２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピル、フェニルアミノ、１−ヒドロキシメチル−プロピル、１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル、３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル）、２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチル、１，２−ジメチル−プロピル、１−ピリジン−２−イル−シクロブチル、１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチル、４−メチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル、２，２−ジメチル−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピル、１−メチルカルバモイル−シクロペンタ−３−エニル、２−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）エチル、メチルカルバモイル−ピリジン−２−イル−メチル、１−メチルカルバモイル−シクロペンチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピル、１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−シクロブチル、１−メチルカルバモイル−シクロブチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル、１−シクロプロピルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−プロピル、１−エチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル、Ｎ−シクロブチルメチルスルホンアミド、Ｎ−フェニルメチルスルホンアミド、１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチル、１，２，２−トリメチル−プロピル、２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチル、２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピル、１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル、１−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−メトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピル、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピル、および２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピルから選択される。
【０２４０】
一部の実施形態では、Ｒ８はＨである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−フェニル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−１−フェニル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（メトキシカルボニル）シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８はテトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メチル−ピリジン−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−フルオロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（ピリジン−３−イルオキシ）−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８はカルバモイル−フェニル−メチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−フルオロ−２−メトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−メトキシ−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，３−ジヒドロキシ−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−オキソ−２−フェニル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−ピリジン−２−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ヒドロキシ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−１−ピリジン−４−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−２−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ピリジン−４−イル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−シアノ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，５−ジメチル−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，３−ジメチル−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ピリジン−２−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−クロロ−ピリジン−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−インダン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−インダン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−メチル−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はｔｅｒｔ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−フェニル−チアゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，４−ジメトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はテトラヒドロ−フラン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリジン−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３，５−ジメトキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−エチル−ピロリジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はインダン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリミジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はシクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ジフルオロメトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ピペリジン−１−イル−シクロペンチルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−メトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−モルホリン−４−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルボキシピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はキノリン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−モルホリン−４−イルメチル−シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ジメチルアミノ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８はテトラヒドロ−チオピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ｍ−トリル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−メトキシ−ピリジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ
８は４−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−カルボキシ−２−フルオロフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ｏ−トリル−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−フルオロ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−カルバモイル−２−フェニル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はオキサゾール−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メトキシ−ピリミジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−メトキシ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ピリジン−２−イル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−メチル−ピリジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ピリジン−４−イル−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−カルボキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（メトキシカルボニル）シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ジメチルアミノ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はテトラヒドロ−ピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−クロロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−カルバモイル−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−フルオロ−２−メチル−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態で���、Ｒ８は１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ジメチルアミノメチル−シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はベンゾチアゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，３−ジメトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−シアノ−５−メチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，５−ジフルオロ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ジメチルアミノ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−メチル−チアゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−チオモルホリン−４−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−アミノ−シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ジメチルアミノ−１−オキソ−テトラヒドロ−１λ４−チオフェン−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−メチル−モルホリン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−カルボキシ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリダジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ピリジン−２−イル−チアゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−クロロ−２−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−トリフルオロメトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−モルホリン���４−イル−シクロペンチルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ピリジン−２−イル−シクロブチルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−フルオロ−１−オキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メトキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−１−ピリジン−３−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−クロロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−フルオロ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ジメチルアミノ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ｏ−トリル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メタンスルホニル−４−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−メチル−キノリン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はベンゾオキサゾール−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−ピペリジン−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−メチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−ピペリジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリジン−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−フルオロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はモルホリン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−メトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−オキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−エチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−カルボキシピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，２，２，６，６−ペン���メチル−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メトキシ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はモルホリン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ジメチルアミノ−２−ピリジン−３−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（４−メトキシ−フェニル）−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ヒドロキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８はテトラヒドロ−フラン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イルメチルである。
一部の
実施形態では、Ｒ８は１−（３−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ｏ−トリル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ヒドロキシメチル−１−イソブチル−ピロリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−メトキシ−エチル）−アゼチジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−メタンスルホニル−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ピリジン−３−イル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は９−メチル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−オキソ−２−フェニル−エチル）である。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピリミジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−メチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−メトキシ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（ピリジン−２−スルホニル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ピリジン−２−イル−シクロプロピルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３，５−ジメチル−ピラジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（エトキシカルボニル）シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はキノリン−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メ���ル−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−ジフルオロメトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボニル）シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−メトキシ−ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−メチル−ピリジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−クロロ−ピリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−カルボキシプロパン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は６−クロロ−ピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ｐ−トリル−シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−メトキシ−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−アゼパン−１−イル−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−メチル−ピラジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ４−チオピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（２−クロロ−フェニル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ８はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−（メトキシカルボニル）−１−メチルピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−フェニル−シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−メチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−シアノ−シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−シアノプロパン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３−メチル−１−フェニルウレイドである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−カルバモイル−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８はｔｅｒｔ−ブチルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−シクロプロピル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はアミノである。一部の実施形態では、Ｒ８はＮ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルスルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，１−ジメチル−プロパ−２−イニルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−メチル−１−（ホスホノオキシ）プロパン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルウレイドである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８はシクロブチルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−シアノ−シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はシアノ−ジメチル−メチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，２−ジメチル−１−（メチルカルバモイル）−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８はフェニルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は３，３−ジメチル−１−（ホスホノオキシ）ブタン−２−イル）である。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ピリジン−２−イル−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−メチルカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，２−ジメチル−１−モルホリン−４−イルメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチルカルバモイル−シクロペンタ−３−エニルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−メトキシ−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はメチルカルバモイル−ピリジン−２−イル−メチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチルカルバモイル−シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，２−ジメチル−１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メチルカルバモイル−シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピロリジン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８はピペリジン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−シクロプロピルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，２−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−エチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８はＮ−シクロブチルメチルスルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ８はＮ−フェニルメチルスルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，２，２−トリメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）エチルである。一部の実施形態では、
Ｒ８は２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メトキシ−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（ヒドロキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（アゼチジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−メトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，２−ジメチル−１−ピリジン−２−イル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８はフルオロメチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２，２，２−トリフルオロエチルアミノである。一部の実施形態では、Ｒ８は（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）アミノである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシカルバモイル−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１，１−ビス−ヒドロキシメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピルである。一部の実施形態では、Ｒ８は４−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（２−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−エチルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ８は１−（４−カルボキシブタノイルオキシ）−３−メチルブタン−２−イルである。一部の実施形態では、Ｒ