(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005922107.tif 000040
若しくはその立体異性体［ここで
Ｒ1は水素、クロロ若しくはフルオロであり；
Ｒ2は水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルであり；
Ｒ3およびＲ4は水素であるか；
若しくは、Ｒ3およびＲ4は一緒になって結合を形成し；
Ｒ5は１，１−ジフルオロエチルであり、およびＲ6は水素若しくはフルオロである］；
またはそれらの製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1がクロロ若しくはフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がクロロ若しくはフルオロであり；およびＲ2がクロロ、フルオロ若しくはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がクロロ若しくはフルオロであり；
Ｒ2が水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルであり；
Ｒ3およびＲ4が一緒になって結合を形成し；
Ｒ5が１，１−ジフルオロエチルであり、およびＲ6が水素若しくはフルオロである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がクロロ若しくはフルオロであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3およびＲ4が一緒になって結合を形成し；
Ｒ5が１，１−ジフルオロエチルであり；
Ｒ6が水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が７位にありかつクロロ若しくはフルオロであり；ならびに
Ｒ2が他の位置のいずれかにありかつ水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
製薬学的に許容できる担体、および有効成分として治療上有効な量の請求項１ないし８のいずれか１つに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
医薬品としての使用のための請求項１ないし８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
真菌感染症の処置若しくは予防での使用のための請求項１ないし８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
真菌感染症が、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）スピーシーズ；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ；クリプトコックス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロトリクス  シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；有毛表皮糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）スピーシーズ；白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）スピーシーズ；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）スピーシーズ；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）スピーシーズ；ムコール  シルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ  ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）スピーシーズ；癜風菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ）；アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）スピーシーズ；ペシロミセス属（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；スコプラリオプシス属（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルトログラフィス属（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ）スピーシーズ；シタリジウム属（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；セドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズ；トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）スピーシーズ；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）スピーシーズ；ペニシリウム  マルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）；およびブラストシゾミセス属（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）よりなる群から選択される真菌の１種若しくはそれ以上により引き起こされる、請求項１１に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
真菌感染症が、カンジダ  パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ；クリプトコックス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロトリクス  シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；有毛表皮糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）スピーシーズ；白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）スピーシーズ；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）スピーシーズ；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）スピーシーズ；ムコール  シルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ  ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）スピーシーズ；アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）スピーシーズ；ペシロミセス属（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；スコプラリオプシス属（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルトログラフィス属（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ）スピーシーズ；シタリジウム属（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；セドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズ；トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）スピーシーズ；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）スピーシーズ；ペニシリウム  マルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）；およびブラストシゾミセス属（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）よりなる群から選択される真菌の１種若しくはそれ以上により引き起こされる、請求項１１に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
真菌感染症が、イヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）およびアスペルギルス  フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）よりなる群から選択される真菌の１種若しくはそれ以上により引き起こされる、請求項１１に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、主に皮膚糸状菌および全身性真菌感染症に対し活性の新規抗真菌５，６−ジヒドロ−４−［（ジフルオロエチル）フェニル］−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンおよび４−（ジフルオロエチル）フェニル−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体に関する。本発明はさらに、こうした新規化合物の製造方法、有効成分として前記化合物を含んでなる製薬学的組成物、ならびに医薬品としての前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚糸状菌は、動物およびヒトで皮膚疾患を共通して生じる３種類の真菌の群の普遍的標号である。これらのアナモルフィック（無性生殖若しくは不完全菌）属は、小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）、エピデルモフィトン属（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）および白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）である。これら３属に約４０種が存在する。
【０００３】
皮膚糸状菌は、角質化した物質から栄養素を得るそれらの能力により皮膚、毛髪および爪の感染症を引き起こす。該生物体はケラチン組織にコロニー形成し、そして炎症が代謝副産物に対する宿主応答により生じられる。それらは通常、免疫適格性宿主の生存可能な組織を浸透するそれらの不能のため表皮の角質化層に制限される。しかしながら、ときに、該生物体は皮下組織に侵襲して禿瘡発生をもたらすのである。侵襲は軽度から重度までの範囲にわたる宿主応答を導き出すのである。酸プロテアーゼ、エラスターゼ、ケラチナーゼおよび他のプロテイナーゼが、報告によれば病原性因子として作用する。
【０００４】
全身性真菌感染症（ＳＦＩ）は、悪性疾患を処置するための治療的介入からしばしば生じる低下された免疫を伴う患者を最も普遍的に冒す、生命を脅かす状態である。現代の病院におけるＳＦＩの数は増加し続け、そしてＳＦＩに関与している多様な真菌の数は多くかつなお増加している。侵襲性カンジダ症およびアスペルギルス症の多くの症例にもかかわらず、セドスポリウム  アピオスペルマム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）スピーシーズ、ならびに接合菌綱（Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅｓ）、クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）およびケカビ属（Ｍｕｃｏｒ）スピーシーズのような他のカビによる感染症の増大された発生率が存在している。全部のこれらの感染症を非常に良好に処置する効果的治療薬は、従って非常に広範な活性スペクトルを有する必要がある。過去数十年に、イトラコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾールおよび静脈内若しくはリポソームのアムホテリシンＢがＳＦＩで使用され、そしてこれらの剤の全部はスペクトル、安全性若しくは投与の容易さに関してそれらの限界を有する。より最近、第三世代のアゾールが検討されており、そして市場に導入されて集中治療室での治療の選択肢を改良した。ボリコナゾール（ＶｆｅｎｄＴＭ）およびポサコナゾール（ＮｏｘａｆｉｌＴＭ）は、臨床の適切な投薬量で、カンジダ症、アスペルギルス症のような生命を脅かす侵襲性ＳＦＩ、およびフザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）の種による感染症に対する処置の大きな改良を示す。さらに、ポサコナゾールは新興接合菌綱（Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅｓ）スピーシーズにより引き起こされる感染症に対する有効性を示す。真菌細胞壁中の１，３−β−グルカン合成の非競合的阻害剤であるアニデュラファンギン、カスポファンギンおよびミカファンギンのようなエキノキャンディンは、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）スピーシーズおよびアスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズに対し高い有効性を表すが、しかしクリプトコックス属（Ｃｒｙｐｔｏ
ｃｏｃｃｕｓ）、フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）若しくは接合菌綱（Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅｓ）スピーシーズに対する活性を表さない。全部の抗真菌薬のうち、アゾールは、真菌におけるエルゴステロール生合成に必須である酵素１４−α−デメチラーゼの阻害を介して最も広範な抗真菌スペクトルを表す化合物の独特な１分類をなお表す。
【０００５】
爪真菌症は爪の最も普遍的な疾患であり、そして全部の爪の異常の約半分を構成する。爪真菌症の罹患率は成人集団で約６〜８％である。爪真菌症の原因病原体は皮膚糸状菌、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）および皮膚糸状菌以外のカビを包含する。皮膚糸状菌は、温帯の欧米諸国の爪真菌症の最も普遍的に原因の真菌であり；一方、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）および皮膚糸状菌以外のカビは熱帯および亜熱帯でより頻繁に関与している。紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）は爪真菌症に関与する最も普遍的な皮膚糸状菌である。関与しうる他の皮膚糸状菌は、趾間白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ）、有毛表皮糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、紫色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、石膏状小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ）、トリコフィトン  トンズランス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、トリコフィトン  ソウダネンセ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ）およびトリコフィトン
ベルコーズム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）である。他の原因病原体は、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）および皮膚糸状菌以外のカビ、具体的にはカビ産生（ｍｏｕｌｄ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）シタリジウム属（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）（ネオシタリジウム属（Ｎｅｏｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）もまた）、スコプラリオプシス属（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）およびアスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）のメンバーを包含する。
【０００６】
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンは非特許文献１；非特許文献２；および非特許文献３に記述されている。これらの参考文献に開示される化合物は全部、フェニル部分に４位に異なる置換を有し、そしてさらに生物学的活性はこれらの参考文献のいずれにも報告されなかった。
【０００７】
特許文献１は４−置換５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを抗真菌化合物の新たな１分類として記述する。しかしながら、特許文献１はフェニル部分の４位の本置換パターンを明確に開示しない。
【０００８】
多くの薬物化合物は、所望の治療特性を有する一方、それらの乏しい水溶解性により非効率的に使用される。従って、例えば、こうした化合物が経口投与される場合、該薬物の小部分のみが胃腸管の通過の間に血液中に取り込まれる。結果として、十分な薬物取り込みを達成するために、高用量の該薬物化合物を投与すること、薬物投与の期間を延長すること、若しくは該薬物化合物の頻繁な投与を行うことが必要になりうる。事実、薬物の乏しい溶解性およびこれゆえに乏しい生物学的利用性が、乏しく可溶性の薬物の代わりに使用されるための代替薬物、おそらく望ましくない副作用をもつものまたは（例えば注入（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）若しくは注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）による）侵襲的投与を必要とするものを生じさせうる。
【０００９】
従って、十分に高い治療的有効性および十分に低い毒性若しくは他の副作用を維持して、広範な抗真菌スペクトルをもつより生物学的利用性の化合物を製造すること若しくは有用な代替化合物を提供することが、本発明の一目的である。
【００１０】
予期せぬことに、本発明の抗真菌化合物若しくは本発明の化合物の一部は、従来技術で開示された化合物と比較して、改良された代謝安定性特性、改良されたＰＫ（薬物動態）特性、改良された溶解性、低下されたチトクロームＰ４５０傾向（ｌｉａｂｉｌｉｔｙ）
、若しくは改良された生物学的利用性を有しうる。
【００１１】
本発明の化合物はスクアレンエポキシダーゼ阻害剤として有用である。
【００１２】
従って、従来技術の欠点の最低１つを克服若しくは改良するための抗真菌活性をもつ新規化合物を提供する、または有用な一代替を提供することが、本発明の一目的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】第ＷＯ０２／３４７５２号明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）、２７３２−２７３４（１９７１）
【非特許文献２】Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１３、７１１−７１６（１９７６）
【非特許文献３】Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１６、２４１−２４４（１９７９）
【発明の概要】
【００１５】
本発明の化合物が抗真菌化合物として有用であることが見出された。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物：
【００１７】
【化１】
0005922107.tif 000002
【００１８】
およびそれらの立体異性体［ここで
Ｒ１は水素、クロロ若しくはフルオロであり；
Ｒ２は水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４は水素であるか；
若しくは、Ｒ３およびＲ４は一緒になって結合を形成し；
Ｒ５は１，１−ジフルオロエチルであり、およびＲ６は水素若しくはフルオロであるか；または、Ｒ５は水素若しくはフルオロであり、およびＲ６は１，１−ジフルオロエチルである］；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００１９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法およびそれらを含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００２０】
本化合物はｉｎ  ｖｉｖｏで真菌と闘うための有用な剤である。
【００２１】
本発明に記述される新規化合物は、皮膚糸状菌により引き起こされる感染症、全身性真菌感染症および爪真菌症の処置若しくは予防で有用でありうる。
【００２２】
本発明に記述される新規化合物は、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）スピーシーズ、例えば鵞口瘡カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ  グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ  クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｃｅｉ）、カンジダ  パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ  ケフィル（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｅｆｙｒ）、カンジダ  トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ、例えばアスペルギルス  フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、黒色アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、黄色アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）；クリプトコックス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロトリクス  シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；有毛表皮糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）スピーシーズ、例えばイヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、石膏状小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ）；白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）スピーシーズ、例えば毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトン  クインケアナム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ）、トリコフィトン  トンズランス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、トリコフィトン  ベルコーズム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）、紫色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、趾間白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ）、トリコフィトン  ソウダネンセ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ）；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）スピーシーズ、例えばフザリウム  ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ）、フザリウム  オキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、フザリウム  プロリフェラタム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｕｍ）、フザリウム  ベルチシリオイデス（Ｆｕｓａｒｉｕｍ
ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｏｉｄｅｓ）；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）スピーシーズ、例えばリゾムコール  ミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ）、リゾムコール  プシラス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｐｕｓｉｌｌｕｓ）；ムコール  シルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ  ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）スピーシーズ、例えばリゾプス  オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、リゾプス  ミクロスポレス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｅｓ）；癜風菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ）；アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）スピーシーズ；ペシロミセス属（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；スコプラリオプシス属（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルトログラフィス属（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ）スピーシーズ；シタリジウム属（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；セドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズ、例えばセドスポリウム  アピオスペルマム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、セドスポリウム  プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）；トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）スピーシーズ；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）スピーシーズ；ペニシリウム  マルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）；ブラストシゾミセス属（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）のような多様な真菌に対し活性でありうる。
【００２３】
本化合物の前述の薬理学を鑑みれば、それらは医薬品としての使用に適するということになる。
【００２４】
本発明はまた、真菌感染症の処置若しくは予防での使用のための一般式（Ｉ）の化合物
、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物にも関する。
【００２５】
本発明の化合物若しくは該化合物の一部の一利点は、従来技術で開示された化合物と比較してのそれらの高められた生物学的利用性、改良された代謝安定性特性、改良されたＰＫ特性、低下されたｈＥＲＧチャンネル阻害、若しくは低下されたチトクロームＰ４５０傾向に存しうる。
【００２６】
本発明は今やさらに記述されるであろう。以下の節に本発明の多様な局面をより詳細に定義する。そのように定義される各局面は、逆に明確に示されない限りいずれの他の局面（１若しくは複数）と組合せてもよい。具体的には、好ましい若しくは有利と示されるいかなる特徴も、好ましい若しくは有利と示されるいかなる他の特徴（１個若しくは複数）と組合せてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
［発明の詳細な記述］
本発明の化合物の化学名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，命名法ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  製品バージョン１０．０１；ビルド１５４９４、２００６年１２月１日）を使用して、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅにより合意された命名規則に従って生成した。
【００２８】
互変異性体の場合、他の描かれない互変異性体もまた本発明の範囲内に包含されることが明白であるはずである。
【００２９】
三環系中の原子は以下の式（ＸＸ）：
【００３０】
【化２】
0005922107.tif 000003
【００３１】
に示されるとおり番号付けする。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物のいくつかが１個若しくはそれ以上のキラリティー中心を含有することができかつ立体異性体として存在しうることが認識されるであろう。
【００３３】
上および下で、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その付加塩、溶媒和物および立体異性体を包含することを意味している。
【００３４】
下若しくは上の「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」、「立体異性体（ｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍ）」若しくは「立体化学異性体」という用語は互換性に使用される。
【００３５】
本発明は、純粋な立体異性体または２種若しくはそれ以上の立体異性体の混合物のいずれかとしての式（Ｉ）の化合物の全部の立体異性体を包含する。
【００３６】
鏡像異性体は相互の重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物はラセミ化合物若しくはラセミ混合物である。ジアステレオマー（若しくはジアステレオ異性体）は鏡像異性体でない立体異性体である。すなわちそれらは鏡像として関係付けられない。ある化合物が１個の二重結合を含有する場合、置換基はＥ若しくはＺ配置にあることができる。化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、該置換基はシス若しくはトランス配置にあることができる。従って、本発明は、化学的に可能である場合はいつも鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびそれらの混合物を包含する。絶対配置はカーン・インゴルド・プレローグ系に従って指定される。非対称原子での配置はＲ若しくはＳいずれかにより指定される。その絶対配置が既知でない分割された化合物は、それらが平面偏光を回転する方向に依存して（＋）若しくは（−）により呼称し得る。
【００３７】
特定の一立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、すなわち５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、なおより好ましくは５％未満、とりわけ２％未満、および最も好ましくは１％未満の他の異性体を伴うことを意味している。従って、式（Ｉ）のある化合物が例えば（Ｒ）と指定される場合、これは該化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味しており；式（Ｉ）のある化合物が例えばＥと指定される場合、これは該化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味しており；式（Ｉ）のある化合物が例えばシスと指定される場合、これは該化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味している。
【００３８】
治療的使用のため、式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが製薬学的に許容できるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容できる化合物の製造若しくは精製で使用を見出しうる。全部の塩は、製薬学的に許容できようとできなかろうと、本発明の範囲内に包含される。
【００３９】
上若しくは下で挙げられるところの製薬学的に許容できる酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸および塩基付加塩の形態を含んでなることを意味している。製薬学的に許容できる酸付加塩は、塩基の形態をこうした適切な酸で処理することにより便宜的に得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸のような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および類似の酸のような有機酸を含んでなる。逆に、前記塩の形態は適切な塩基での処理により遊離塩基の形態に転化し得る。
【００４０】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの非毒性の金属若しくはアミン付加塩の形態にも転化しうる。適切な塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなど、有機塩基、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンのような一級、二級および三級脂肪族および芳香族アミンとの塩；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、該塩の形態は酸での処理により遊
離酸の形態に転化し得る。
【００４１】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である水和物および溶媒付加の形態ならびにそれらの塩を含んでなる。こうした形態の例は例えば水和物、アルコール和物などである。
【００４２】
下述される方法で製造されるところの式（Ｉ）の化合物は、技術既知の分割手順に従って相互から分離し得る、鏡像異性体の混合物の形態、具体的には鏡像異性体のラセミ混合物で合成されうる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の一分離様式はキラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要とする。前記純粋な立体化学異性体は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学異性体からもまた由来しうるが、但し該反応が立体特異的に起こる。好ましくは、特定の一立体異性体が望ましい場合、前記化合物は立体特異的製造方法により合成することができる。これらの方法は、有利には、鏡像異性的に純粋な出発原料を使用することができる。
【００４３】
本出願の枠組みにおいて、本発明の化合物は、その化学元素の全部の同位体の組合せを含んでなることを本質的に意図している。本出願の枠組みにおいて、化学元素は、とりわけ式（Ｉ）の化合物に関して挙げられる場合、この元素の全部の同位体および同位体混合物を含んでなる。例えば、水素が挙げられる場合、それは１Ｈ、２Ｈ、３Ｈおよびそれらの混合物を指すことが理解される。
【００４４】
本発明の化合物は、従って、１個若しくはそれ以上の非放射活性原子がその放射活性同位体の１種により置換されている、放射標識化合物ともまた呼ばれる、放射活性化合物を包含する１種若しくはそれ以上の元素の１種若しくはそれ以上の同位体を含む化合物およびそれらの混合物を本質的に含んでなる。「放射標識化合物」という用語により、最低１個の放射活性原子を含有する式（Ｉ）のいかなる化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩も意味している。例えば、ある化合物は陽電子若しくはγ線を放射する放射活性同位体で標識し得る。放射リガンド結合技術のため、３Ｈ原子若しくは１２５Ｉ原子が置換されるために選択すべき原子である。画像化のため、最も普遍的に使用される陽電子放射型（ＰＥＴ）放射活性同位体は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、その全部が加速器で製造されかつそれぞれ２０、１００、２および１０分の半減期を有する。これらの放射活性同位体の半減期は非常に短いため、それらの製造のため現場に加速器を有する施設でそれらを使用することのみ実現可能であり、かようにそれらの使用を制限する。これらの最も広範に使用されるものは１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１Ｔｌおよび１２３Ｉである。これらの放射活性同位体の取り扱い、それらの製造、単離および分子中への取り込みは当業者に既知である。
【００４５】
具体的には、放射活性原子は水素、炭素、窒素、イオウ、酸素およびハロゲンの群から選択される。具体的には、放射活性同位体は３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される。
【００４６】
本明細および付属として付けられる請求の範囲で使用されるところの単数の形態「ある（ａ、ａｎ）」および「該（ｔｈｅ）」は、文脈が別の方法で明瞭に指図しない限り複数の参照物もまた包含する。例として、「ある化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は１種の化合物若しくは１種以上の化合物を意味している。
【００４７】
上述された用語および本明細で使用される他者は当業者に十分に理解されている。
【００４８】
本発明の化合物の好ましい特徴を今や述べる。
【００４９】
本発明は、式（Ｉ）の新規化合物：
【００５０】
【化３】
0005922107.tif 000004
【００５１】
およびそれらの立体異性体［ここで
Ｒ１は水素、クロロ若しくはフルオロであり；
Ｒ２は水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４は水素であるか；
若しくはＲ３およびＲ４は一緒になって結合を形成し；
Ｒ５は１，１−ジフルオロエチルであり、およびＲ６は水素若しくはフルオロであるか；または、Ｒ５は水素若しくはフルオロであり、およびＲ６は１，１−ジフルオロエチルである］；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００５２】
一態様において、本発明は、
Ｒ１がクロロ若しくはフルオロであり；
Ｒ２が水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であるか；
若しくはＲ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し；
Ｒ５が１，１−ジフルオロエチルであり、およびＲ６が水素若しくはフルオロであるか；または、Ｒ５が水素若しくはフルオロであり、およびＲ６が１，１−ジフルオロエチルである、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００５３】
一態様において、本発明は、
Ｒ１がクロロ若しくはフルオロであり；
Ｒ２がクロロ、フルオロ若しくはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４が水素であるか；
若しくはＲ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し；
Ｒ５が１，１−ジフルオロエチルであり、およびＲ６が水素若しくはフルオロであるか；または、Ｒ５が水素若しくはフルオロであり、およびＲ６が１，１−ジフルオロエチルである、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００５４】
一態様において、本発明は、
Ｒ１がクロロ若しくはフルオロであり；
Ｒ２が水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルであり；
Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し；
Ｒ５が１，１−ジフルオロエチルであり、およびＲ６が水素若しくはフルオロであるか；または、Ｒ５が水素若しくはフルオロであり、およびＲ６が１，１−ジフルオロエチルである、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００５５】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１がクロロ若しくはフルオロであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を形成し；
Ｒ５が１，１−ジフルオロエチルであり；
Ｒ６が水素である、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体；
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
【００５６】
次の一態様において、本発明は、Ｒ５が１，１−ジフルオロエチルでありかつＲ６が水素若しくはフルオロである、他の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。
【００５７】
さらなる一態様において、本発明は、Ｒ５が水素若しくはフルオロでありかつＲ６が１，１−ジフルオロエチルである、他の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。
【００５８】
次の一態様において、本発明は、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が水素以外である、他の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。
【００５９】
特定の一態様において、本発明は、Ｒ２が水素、クロロ若しくはフルオロである、他の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。
【００６０】
別の態様において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が水素である、他の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。
【００６１】
別の態様において、本発明は、Ｒ１若しくはＲ２が７位にありかつ水素以外である、他の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。
【００６２】
別の態様において、本発明は、Ｒ１が７位にありかつクロロ若しくはフルオロであり；具体的には、Ｒ１が７位にありかつクロロである、他の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。
【００６３】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が７位にありかつクロロ若しくはフルオロであり；具体的にはＲ１が７位にありかつクロロであり；および
Ｒ２が他の位置のいずれかにありかつ水素、クロロ、フルオロ若しくはメチル；具体的にはクロロ、フルオロ若しくはメチル；より具体的にはクロロ若しくはフルオロ；なおより具体的にはクロロである、
他の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。
【００６４】
別の態様において、本発明は、Ｒ２が７位にありかつクロロ、フルオロ若しくはメチルである、他の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。
【００６５】
別の態様において、本発明は、
Ｒ２が７位にありかつクロロ、フルオロ若しくはメチルであり；および
Ｒ１が他の位置のいずれかにありかつ水素、クロロ若しくはフルオロ；具体的にはクロロ若しくはフルオロ；より具体的にはクロロである、
他の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。
【００６６】
さらなる一態様において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が一緒になって結合を形成する、他の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。
【００６７】
次の一態様において、式（Ｉ）の化合物は、
それらのいかなる立体化学異性体、
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物も包含する、
７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
（４Ｓ）−７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
（４Ｓ）−７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
（４Ｒ）−７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
（４Ｒ）−７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
８，１０−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８，１０−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
８，１０−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，８−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，８−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７，１０−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，８−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，１０−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，１０−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７，９−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７，９−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−７−フルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−７−メチル−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−７，９−ジフルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル］−７−フルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９，１０−ジクロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル］−７，９−ジフルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−９−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−９−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７，９−ジクロロ−４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル］−９−フルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−９−フルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−７−メチル−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン．ＨＣｌ、
７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）−３−フルオロフェニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）−３−フルオロフェニル］−７−フルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）−３−フルオロフェニル］−９−フルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−７−フルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）−３−フルオロフェニル］−７，９−ジフルオロ−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
９−クロロ−４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１０−クロロ−４−［３−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
を含んでなる群から選択される。
【００６８】
なお他の一態様において、式（Ｉ）の化合物は７−クロロ−４−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−６Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンである。
【００６９】
上で示された興味深い態様の全部の可能な組合せが本発明の範囲内に包含されるとみなされる。
【００７０】
本発明はまた式（Ｉ）の化合物およびそれらの下位群の製造方法も包含する。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの下位群は下述されるところの段階の連続により製造し得る。それらは一般に、商業的に入手可能であるか若しくは当業者に明らかな標準的手段により製造されるかのいずれかの出発原料から製造される。本発明の化合物は、有機化学の当業者により普遍的に使用される標準的合成方法を使用してもまた製造し得る。
【００７２】
本発明の化合物はスキーム１に従って製造し得る。すなわち
【００７３】
【化４】
0005922107.tif 000005
【００７４】
Ｒ３およびＲ４が一緒になって余分の結合を形成する式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｂ）により表される）は、技術既知のアミンからイミンへの酸化反応に従って、式（Ｉ−ａ）により表される化合物から製造し得る。これらの酸化反応は、式（Ｉ−ａ）の化合物を、ハロゲン化炭化水素例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）若しくはトリクロロメタンのような反応不活性溶媒中、例えば四酢酸鉛若しくは二酸化マンガンのような酸化剤と反応させることにより実施しうる。該反応速度は攪拌することおよび場合によっては反
応混合物を加熱することにより高め得る。
【００７５】
あるいは、式（Ｉ−ｂ）の化合物は式（ＩＩ）の中間体の分子内環化により製造し得る。例えばＰＯＣｌ３のような酸の存在下で、式（ＩＩ）の中間体中のアミドはＣ求電子試薬として機能して環閉鎖をもたらし得る。該反応は例えばＤＣＭのような適する溶媒中で実施しうる。攪拌および加熱が反応の速度を高めうる。
【００７６】
式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（ＩＶ）の中間体から、式（ＸＩ）の酸Ｈ＋Ｘ−との反応によりそれを塩（ＩＩＩ）に転化すること、および式（ＩＩＩ）の前記塩を、高温、好ましくは還流温度でアルコール例えばメタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノールのような適切な溶媒中で式（ＸＩＩ）のアルデヒドと反応させることにより、製造し得る。
【００７７】
あるいは、式（ＩＶ）の中間体を式（ＸＩＩ）のアルデヒドと最初に反応させることができ、そしてかように形成されるイミンを式（ＸＩ）の酸Ｈ＋Ｘ−の存在下で式（Ｉ−ａ）の化合物に環化させてもよい。
【００７８】
あるいは、式（Ｉ−ａ）の化合物は当業者に公知の方法を使用することによる式（Ｉ−ｂ）の化合物の還元により得ることができる。
【００７９】
式（ＩＩ）の中間体は式（ＩＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の中間体の間のカップリング反応により製造しうる。前記反応は、典型的には１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩（ＥＤＣＩ）のようなカップリング剤の存在下で実施しうる。該反応はトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｙｌａｍｉｎｅ）（Ｅｔ３Ｎ）のような塩基および例えばＤＣＭのような適する溶媒の存在下で実施しうる。あるいは、（ＸＩＩＩ）の酸塩化物誘導体若しくは（ＸＩＩＩ）の反応性エステル誘導体もまた、式（ＩＩ）の中間体を製造するためにこの型の反応で使用し得る。
【００８０】
式（ＸＩＩＩ）の中間体またはその酸塩化物若しくはエステル誘導体は当業者により容易に製造され得る。
【００８１】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の中間体は、式（Ｖ）の１−（２−シアノフェニル）ピロール誘導体を還元することにより製造する。例えば：
１．  ＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ［Ｓ．Ｒａｉｎｅｓ、Ｓ．Ｙ．ＣｈａｉとＦ．Ｐ．Ｐａｌｏ
ｐｏｌｉ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１３、７１１−７１６（
１９７６）］
２．  ｉ．ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ（Ｒ））
７０％ｗ／ｗトルエン、ＲＴ：
ｉｉ．ＮａＯＨ  １０％、ＲＴ［Ｇ．Ｗ．Ｈ．ＣｈｅｅｓｅｍａｎとＳ．Ｇ．Ｇｒ
ｅｅｎｂｅｒｇ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．、１６、２４１−２
４４（１９７９）］
３ａ．ｉ．ＫＢＨ４／ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＴＨＦ；ｉｉ．Ｈ２Ｏ；ｉｉｉ．ＨＣｌ［Ｐ．Ｔ
ｒｉｎｋａ、Ｐ．ＳｌeｇｅｌとＪ．Ｒｅｉｔｅｒ；Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．
、３３８、６７５−６７８（１９９６）］
３ｂ．ボラン−硫化ジメチル（１：１）、ＴＨＦ
４ａ．ＲａＮｉ（ラネーニッケル）／Ｈ２
４ｂ．ＲａＮｉ／チオフェン溶液／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）
のような当業者に公知のいくつかの手順を使用してニトリル官能基を還元しうる。なお他の公知のニトリル官能基還元方法もまた使用しうる。
【００８２】
式（Ｖ）の中間体は、順に、商業的に入手可能であるか、あるいは、例えば、高温、好ましくは還流温度でジオキサン若しくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような不活性溶媒中４−クロロピリジン塩酸塩のような酸の存在下、または氷酢酸のような酸性溶媒中で式（ＶＩ）の２−アミノベンゾニトリル誘導体をテトラヒドロ−２，５−ジメトキシフランで処理することにより、容易に製造し得る。あるいは、式（Ｖ）の中間体は式（Ｘ）の中間体からもまた製造し得る。典型的には、ＨａｌｏがＢｒ、Ｉ、Ｃｌ若しくはＦと定義される式（Ｘ）の中間体を、典型的にはＤＭＦのような適する溶媒中例えばＣｓ２ＣＯ３若しくはＮａＨのような塩基の存在下でピロールと反応させる。
【００８３】
あるいは、式（ＩＶ）の中間体は、例えばＴＨＦのような適する溶媒中ボラン−硫化ジメチル（１：１）で式（ＶＩＩ）の中間体を処理することにより製造しうる。該反応は典型的にはＨＣｌのような酸の存在下で実施し得る。反応が進行した後に該反応混合物をＮａＯＨのような適する塩基で塩基性化し得る。該反応は高温、好ましくは還流温度で実施し得る。
【００８４】
式（ＶＩＩ）の中間体は式（ＶＩＩＩ）の中間体から製造し得る。式（ＶＩＩＩ）の中間体はＨＯＢｔおよびＥＤＣＩの存在下にＮＨ３．Ｈ２Ｏのような窒素源と反応させ得る。この型の反応は典型的にＤＭＦのような適する溶媒中で実施し得る。反応混合物の攪拌が反応の速度を高めうる。
【００８５】
式（ＶＩＩＩ）の中間体は、高温、好ましくは還流温度で４−クロロピリジン塩酸塩のような酸の存在下のジオキサンのような不活性溶媒中で式（ＩＸ）の中間体をテトラヒドロ−２，５−ジメトキシフランで処理することにより容易に製造し得る。あるいは、（ＩＸ）の反応性エステル誘導体もまた、式（ＶＩＩＩ）の中間体を製造するためのこの型の反応で使用し得る。
【００８６】
全部の出発原料は商業的に入手可能であるか、若しくは当業者により容易に製造し得る。
【００８７】
全部のこれらの製造法において、反応生成物を反応媒体から単離することができ、そして必要な場合は、例えば抽出、結晶化、摩砕およびクロマトグラフィーのような当該技術分野で公知の方法論に従ってさらに精製しうる。具体的には、立体異性体を、例えば双方とも日本のダイセル化学工業（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ）から購入されるＣｈｉｒａｌｐａｋ（Ｒ）  ＡＤ（アミロース３，５ジメチルフェニルカルバメート）若しくはＣｈｉｒａｌｐａｋ（Ｒ）  ＡＳのようなキラルな固定相を使用してクロマトグラフィーで単離し得る。
【００８８】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体は技術既知の手順の応用により得ることができる。鏡像異性体は、それらのジアステレオマー塩の光学活性の酸との選択的結晶化により相互から分離しうる。あるいは、鏡像異性体はキラルな固定相を使用するクロマトグラフィー技術により分離しうる。前記純粋な立体異性体は適切な出発原料の対応する純粋な立体異性体にもまた由来しうるが、但し該反応が立体選択的若しくは立体特異的に起こる。好ましくは、特定の一立体異性体が望ましい場合、前記化合物は立体選択的若しくは立体特異的製造方法により合成することができる。これらの方法はキラルに純粋な出発原料を有利に使用することができる。式（Ｉ）の化合物の立体異性体は本発明の範囲内に包含されることを明らかに意図している。
【００８９】
キラルに純粋な形態の式（Ｉ）の化合物は化合物の好ましい一群を形成する。従って、キラルに純粋な形態の中間体およびそれらの塩の形態が式（Ｉ）のキラルに純粋な化合物
の製造でとりわけ有用である。また、中間体の鏡像異性体の混合物は、対応する配置をもつ式（Ｉ）の化合物の製造で有用である。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、二相性病原体、皮膚糸状菌、接合菌、無色不完全菌、黒色糸状不完全菌、酵母および酵母様生物体に対し活性でありうる。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、二相性病原体、酵母および酵母様生物体に対し活性でありうる。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物はカビに対し活性でありうる。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）スピーシーズ、例えば鵞口瘡カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ  グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ  クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｃｅｉ）、カンジダ
パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ  ケフィル（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｅｆｙｒ）、カンジダ  トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ、例えばアスペルギルス  フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、黒色アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、黄色アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）；クリプトコックス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロトリクス  シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；有毛表皮糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）スピーシーズ、例えばイヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、石膏状小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ
ｇｙｐｓｅｕｍ）；白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）スピーシーズ、例えば毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトン  クインケアナム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ）、トリコフィトン  トンズランス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、トリコフィトン  ベルコーズム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）、紫色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、趾間白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ）、トリコフィトン  ソウダネンセ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ）；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）スピーシーズ、例えばフザリウム  ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ）、フザリウム  オキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ
ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、フザリウム  プロリフェラタム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｕｍ）、フザリウム  ベルチシリオイデス（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｏｉｄｅｓ）；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）スピーシーズ、例えばリゾムコール  ミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ）、リゾムコール  プシラス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｐｕｓｉｌｌｕｓ）；ムコール  シルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ  ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）スピーシーズ、例えばリゾプス  オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、リゾプス  ミクロスポレス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｅｓ）；癜風菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ）；アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）スピーシーズ；ペシロミセス属（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；スコプラリオプシス属（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルトログラフィス属（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ）スピーシーズ；シタリジウム属（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；セドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズ、例えばセドスポリウム  アピオスペルマム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉ
ｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、セドスポリウム  プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）；トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）スピーシーズ；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）スピーシーズ；ペニシリウム  マルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）；ブラストシゾミセス属（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）のような多様な真菌に対し活性でありうる。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ  パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ、例えばアスペルギルス  フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、黒色アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、黄色アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）；クリプトコックス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロトリクス  シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ
ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；有毛表皮糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）スピーシーズ、例えばイヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、石膏状小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ）；白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）スピーシーズ、例えば毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトン  クインケアナム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ）、トリコフィトン  トンズランス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、トリコフィトン  ベルコーズム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）、紫色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、趾間白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ）、トリコフィトン  ソウダネンセ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ）；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）スピーシーズ、例えばフザリウム  ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ）、フザリウム  オキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、フザリウム  プロリフェラタム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｕｍ）、フザリウム  ベルチシリオイデス（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｏｉｄｅｓ）；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）スピーシーズ、例えばリゾムコール  ミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ）、リゾムコール  プシラス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｐｕｓｉｌｌｕｓ）；ムコール  シルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ  ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）スピーシーズ、例えばリゾプス  オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、リゾプス  ミクロスポレス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｅｓ）；アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）スピーシーズ；ペシロミセス属（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；スコプラリオプシス属（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルトログラフィス属（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ）スピーシーズ；シタリジウム属（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；セドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズ、例えばセドスポリウム  アピオスペルマム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、セドスポリウム  プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）；トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）スピーシーズ；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）スピーシーズ；ペニシリウム  マルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）；ブラストシゾミセス属（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）のような多様な真菌に対し活性でありうる。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ  パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ、例えばアスペルギルス  フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、黒色アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、黄色アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉ
ｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）；クリプトコックス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；有毛表皮糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）スピーシーズ、例えばイヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、石膏状小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ）；白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）スピーシーズ、例えば毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトン  クインケアナム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ）、トリコフィトン  トンズランス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、トリコフィトン  ベルコーズム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）、紫色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、趾間白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ）、トリコフィトン  ソウダネンセ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ）；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）スピーシーズ、例えばフザリウム  ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ）、フザリウム  オキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、フザリウム  プロリフェラタム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｕｍ）、フザリウム  ベルチシリオイデス（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｏｉｄｅｓ）；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）スピーシーズ、例えばリゾムコール  ミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ）、リゾムコール
プシラス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｐｕｓｉｌｌｕｓ）；ムコール  シルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ  ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）スピーシーズ、例えばリゾプス  オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、リゾプス
ミクロスポレス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｅｓ）；アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）スピーシーズ；ペシロミセス属（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；スコプラリオプシス属（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルトログラフィス属（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ）スピーシーズ；シタリジウム属（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；セドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズ、例えばセドスポリウム  アピオスペルマム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、セドスポリウム  プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）；トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）スピーシーズ；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）スピーシーズ；ペニシリウム  マルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）；ブラストシゾミセス属（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）；具体的には、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ、例えばアスペルギルス  フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、黒色アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、黄色アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）；クリプトコックス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；有毛表皮糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）スピーシーズ、例えばイヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、石膏状小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ）；白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）スピーシーズ、例えば毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトン  クインケアナム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ）、トリコフィトン  トンズランス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、トリコフィトン  ベルコーズム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）、紫色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、趾間白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ）、トリコフィトン  ソウダネンセ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ）；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）スピーシーズ、例えばフザリウム  ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ）、フザリウム  オキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、フザリウム  プロリフェラタム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｕｍ）、フザリウム  ベルチシリオイデス（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖｅｒ
ｔｉｃｉｌｌｉｏｉｄｅｓ）；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）スピーシーズ、例えばリゾムコール  ミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ）、リゾムコール
プシラス（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｐｕｓｉｌｌｕｓ）；ムコール  シルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ  ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）スピーシーズ、例えばリゾプス  オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、リゾプス
ミクロスポレス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｅｓ）；アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）スピーシーズ；ペシロミセス属（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；スコプラリオプシス属（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルトログラフィス属（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ）スピーシーズ；シタリジウム属（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；セドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズ、例えばセドスポリウム  アピオスペルマム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、セドスポリウム  プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）；トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）スピーシーズ；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）スピーシーズ；ペニシリウム  マルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）；ブラストシゾミセス属（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）のような多様な真菌に対し活性でありうる。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ  パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）Ｂ６６１２６、アスペルギルス  フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）Ｂ４２９２８、クリプトコックス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）Ｂ６６６６３、スポロトリクス  シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）Ｂ６２４８２、イヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）Ｂ６８１２８、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）Ｂ７０５５４、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）Ｂ６８１８３、セドスポリウム  アピオスペルマム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ
ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）ＩＨＥＭ３８１７およびセドスポリウム  プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）ＩＨＥＭ２１１５７に対し活性でありうる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ  パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）Ｂ６６１２６、アスペルギルス  フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）Ｂ４２９２８、クリプトコックス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）Ｂ６６６６３、スポロトリクス  シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）Ｂ６２４８２、イヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）Ｂ６８１２８、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）Ｂ７０５５４、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）Ｂ６８１８３、セドスポリウム  アピオスペルマム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ
ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）ＩＨＥＭ３８１７、セドスポリウム  プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）ＩＨＥＭ２１１５７、リゾプス  オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）ＩＨＥＭ５２２３、リゾムコール  ミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ）ＩＨＥＭ１３３９１およびムコール  シルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ  ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）ＩＨＥＭ２１１０５に対し活性でありうる。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ  パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、アスペルギルス  フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、クリプトコックス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒ
ｍａｎｓ）、スポロトリクス  シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、イヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ
ｒｕｂｒｕｍ）、セドスポリウム  アピオスペルマム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）、セドスポリウム  プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）、リゾプス  オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、リゾムコール  ミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ）、およびムコール  シルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ  ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）に対し活性でありうる。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ  パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、アスペルギルス  フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、クリプトコックス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、スポロトリクス  シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、イヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ
ｒｕｂｒｕｍ）、セドスポリウム  アピオスペルマム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）およびセドスポリウム  プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）；とりわけ、アスペルギルス  フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、イヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、セドスポリウム  アピオスペルマム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）およびセドスポリウム  プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）に対し活性でありうる。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ  パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ；クリプトコックス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロトリクス  シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）スピーシーズ；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）スピーシーズ；セドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズ；
とりわけ、カンジダ  パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ；クリプトコックス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）スピーシーズ；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）スピーシーズ；セドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズ；
より具体的には、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ；クリプトコックス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）スピーシーズ；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）スピーシーズ；セドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズ
のような多様な真菌に対し活性でありうる。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ  パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ；クリプトコックス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）スピーシーズ；スポロトリクス  シェンキイ（Ｓｐｏｒ
ｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）スピーシーズ；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）スピーシーズ；セドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズ；
とりわけ、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ；小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）スピーシーズ；白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）スピーシーズ
のような多様な真菌に対し活性でありうる。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ  パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ、例えばアスペルギルス  フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、黒色アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、黄色アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）；クリプトコックス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロトリクス  シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ
ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；有毛表皮糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；イヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）；白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）スピーシーズ、例えば毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトン  クインケアナム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ）；具体的には、カンジダ  パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ、例えばアスペルギルス  フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、黒色アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、黄色アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）；クリプトコックス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；有毛表皮糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；イヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）；白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）スピーシーズ、例えば毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトン  クインケアナム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ）；
より具体的には、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ、例えばアスペルギルス  フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、黒色アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、黄色アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）；クリプトコックス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；有毛表皮糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ
ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；イヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）；白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）スピーシーズ、例えば毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、トリコフィトン  クインケアナム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ）
のような真菌に対し活性でありうる。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ  パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ；クリプトコックス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）スピーシーズ；白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）スピーシーズ；セドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズのような真菌に対し活性でありうる。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、カンジダ  パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、アスペルギルス  フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、クリプトコックス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、スポロトリクス  シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、イヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ
ｒｕｂｒｕｍ）、セドスポリウム  アピオスペルマム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）およびセドスポリウム  プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）；
具体的には、カンジダ  パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、アスペルギルス  フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、クリプトコックス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、イヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、セドスポリウム  アピオスペルマム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）およびセドスポリウム  プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）；
より具体的には、アスペルギルス  フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、クリプトコックス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、イヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）、セドスポリウム  アピオスペルマム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）およびセドスポリウム  プロリフィカンス（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｐｒｏｌｉｆｉｃａｎｓ）
に対し活性でありうる。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、皮膚、毛髪および爪を感染させる多様な真菌、ならびに皮下および全身の真菌病原体に対し活性でありうる。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、３種の皮膚糸状菌属、すなわち白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）、小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）およびエピデルモフィトン属（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）、とりわけ白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）および小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）に対し活性でありうる。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、皮膚糸状菌およびアスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ；具体的にはイヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）およびアスペルギルス  フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）；より具体的にはイヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）および紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）に対し活性でありうる。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈ
ｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）およびアスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ；具体的には毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）およびアスペルギルス  フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）に対し活性でありうる。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）；紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ、例えばアスペルギルス  フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）スピーシーズ；ケカビ属（Ｍｕｃｏｒ）スピーシーズ；接合菌綱（Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅｓ）スピーシーズ；セドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズ；イヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）；スポロトリクス  シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；クリプトコックス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）およびカンジダ  パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）に対し活性でありうる。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は皮膚糸状菌に対し活性でありうる。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物はアスペルギルス  フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）に対し活性でありうる。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、上で挙げられた真菌の１種若しくはそれ以上のような多様な真菌に対し活性でありうる。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物は、経口若しくは局所投与される場合に強力な抗真菌薬である。
【０１１４】
本発明の化合物はエルゴステロール合成阻害剤として有用でありうる。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物の有用性を鑑みれば、上で挙げられた疾患のいずれか１種に苦しめられているヒトを包含する温血動物の処置方法、若しくはヒトを包含する温血動物がそれらに苦しめられることの予防方法が提供される。これゆえに、式（Ｉ）の化合物は医薬品としての使用のため提供される。真菌感染症の処置において有用な医薬品の製造での式（Ｉ）の化合物の使用もまた提供される。式（Ｉ）のさらなる化合物が真菌感染症の処置での使用のため提供される。
【０１１６】
本明細書で使用されるところの「処置」という用語は、感染症の進行の遅延、中断、抑止若しくは停止が存在しうる全部の過程を指すことを意図しているが、しかし全症状の完全な排除を必ずしも示さない。
【０１１７】
本発明は、医薬品としての使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物に関する。
【０１１８】
本発明はまた、真菌感染症；具体的には上で挙げられた真菌の１種若しくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置若しくは予防のための一般式（Ｉ）の化合物、その
立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１１９】
本発明はまた、真菌感染症；具体的には上で挙げられた真菌の１種若しくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１２０】
本発明はまた、真菌感染症；具体的には上で挙げられた真菌の１種若しくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置若しくは予防での使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１２１】
本発明はまた、真菌感染症；具体的には上で挙げられた真菌よりなる群から選択される真菌の１種若しくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置若しくは予防、具体的には処置での使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１２２】
本発明はまた、真菌感染症；具体的には上で挙げられた真菌の１種若しくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置での使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１２３】
本発明はまた、真菌感染症、具体的には上で挙げられた真菌の１種若しくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置若しくは予防での使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【０１２４】
本発明はまた、真菌感染症の処置若しくは予防での使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも関し、該真菌感染症は、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）スピーシーズ；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ；クリプトコックス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロトリクス  シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；有毛表皮糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）スピーシーズ；白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）スピーシーズ；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）スピーシーズ；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）スピーシーズ；ムコール  シルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ  ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）スピーシーズ；癜風菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ）；アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）スピーシーズ；ペシロミセス属（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；スコプラリオプシス属（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルトログラフィス属（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ）スピーシーズ；シタリジウム属（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；セドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズ；トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）スピーシーズ；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）スピーシーズ；ペニシリウム  マルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）；およびブラストシゾミセス属（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）よりなる群から選択される真菌の１種若しくはそれ以上により引き起こされ；
具体的には、該真菌感染症は、カンジダ  パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）；アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）スピーシーズ；クリプトコックス  ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；スポロトリクス  シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）；有毛表皮
糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）；小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）スピーシーズ；白癬菌属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ）スピーシーズ；フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）スピーシーズ；リゾムコール属（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ）スピーシーズ；ムコール  シルシネロイデス（Ｍｕｃｏｒ  ｃｉｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ）；クモノスカビ属（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）スピーシーズ；アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）スピーシーズ；ペシロミセス属（Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ）；スコプラリオプシス属（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）；アルトログラフィス属（Ａｒｔｈｒｏｇｒａｐｈｉｓ）スピーシーズ；シタリジウム属（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）；セドスポリウム属（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）スピーシーズ；トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）スピーシーズ；ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）スピーシーズ；ペニシリウム  マルネッフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ）；およびブラストシゾミセス属（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ）よりなる群から選択される真菌の１種若しくはそれ以上により引き起こされ；
なおより具体的には、該真菌感染症は、イヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）およびアスペルギルス  フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）よりなる群から選択される真菌の１種若しくはそれ以上により引き起こされる。
【０１２５】
本発明に記述される新規化合物は、皮膚糸状菌により引き起こされる感染症、全身性真菌感染症および爪真菌症よりなる群から選択される疾患若しくは状態の処置若しくは予防で有用でありうる。
【０１２６】
本発明に記述される新規化合物は、例えば、皮膚糸状菌により引き起こされる感染症、全身性真菌感染症若しくは爪真菌症のような疾患若しくは状態の処置若しくは予防で有用でありうる。
【０１２７】
本発明はまた、医薬品の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１２８】
本発明はまた、真菌感染症、具体的には上で挙げられた真菌の１種若しくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置若しくは予防、具体的には処置のための医薬品の製造のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【０１２９】
本発明の化合物は、真菌感染症、具体的には上で挙げられた真菌の１種若しくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置若しくは予防、具体的には処置のため哺乳動物、好ましくはヒトに投与し得る。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物の有用性を鑑みれば、真菌感染症、具体的には上で挙げられた真菌の１種若しくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症に苦しめられるヒトを包含する温血動物の処置方法、若しくはヒトを包含する温血動物がそれらに苦しめられることの予防方法が提供される。
【０１３１】
前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物のヒトを包含する温血動物への投与、すなわち全身若しくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
【０１３２】
こうした疾患の処置の当業者は、下で提示される試験結果から有効治療１日量を決定し得るであろう。有効治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇまで、具
体的には０．０１ｍｇ／ｋｇないし５０ｍｇ／ｋｇ体重、より具体的には０．０１ｍｇ／ｋｇから２５ｍｇ／ｋｇ体重まで、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇまで、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで、なおより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇまで、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇ体重までであることができる。治療上効果を達成するのに必要とされる、有効成分ともまたここで称される本発明の化合物の量はもちろん、個別的に、例えば特定の化合物、投与経路、受領者の齢および状態ならびに処置されている特定の障害若しくは疾患とともに変動することができる。
【０１３３】
処置方法は、１日あたり１と４回の間の摂取の投与方法で有効成分を投与することもまた包含しうる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくは投与前に処方される。本明細書に下述されるとおり、適する製薬学的製剤は、公知かつ容易に入手可能な成分を使用して既知の手順により製造される。
【０１３４】
有効成分を単独で投与することが可能である一方、それを製薬学的組成物として提示することが好ましい。
【０１３５】
本発明はまた、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤を含んでなる、真菌感染症を処置若しくは予防するための組成物も提供する。
【０１３６】
担体若しくは希釈剤は、組成物の他成分と適合性でありかつその受領者にとって有害でないという意味で「許容でき」なければならない。
【０１３７】
真菌感染症を処置若しくは予防するのに適する本発明の化合物は、単独で、または１種若しくはそれ以上の付加的な治療薬とともに投与しうる。併用療法は、式（Ｉ）の化合物および１種若しくはそれ以上の付加的な治療薬を含有する単一製薬学的投薬製剤の投与、ならびにそれ自身の別個の製薬学的投薬製剤中の式（Ｉ）の化合物および各付加的な治療薬の投与を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物および１種の治療薬を錠剤若しくはカプセル剤のような単一の経口投薬組成物中で一緒に患者に投与してもよいか、または各剤を別個の経口投薬製剤中で投与してもよい。
【０１３８】
それらの有用な薬理学的特性を鑑みれば、主題の化合物は投与の目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。本発明の化合物、具体的には式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、またはそれらのいずれかの下位群若しくは組合せは、投与の目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。適切な組成物として、薬物を全身投与するために通常使用される全部の組成物を引用しうる。
【０１３９】
本発明の製薬学的組成物を製造するため、有効量の有効成分としての場合によっては付加塩の形態の特定の化合物を製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せ、この担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して多様な形態をとりうる。これらの製薬学的組成物は、とりわけ、経口で、直腸で、経皮で、非経口注入による若しくは吸入による投与に適する単位剤形で望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造において、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液のような経口液体製剤の場合は水、グリコール、油、アルコールなど；若しくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体のような通常の製薬学的媒体のいずれを使用してもよい。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投薬単位形態を表し、その場合固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物のためには、担体は通常、少なくとも大部分で滅菌水を含むことができるとは言え、例えば溶解性を補助するための他の成分を包含しうる。例えば担体が食塩溶液、ブドウ糖溶液若しくは食塩およびブドウ糖溶液の混合物を含ん
でなる注入可能な溶液を製造しうる。例えば担体が食塩溶液、ブドウ糖溶液若しくは食塩およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。式（Ｉ）の化合物を含有する注入可能な溶液は持続的作用のため油中で処方しうる。この目的上適切な油は、例えばラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステルならびにこれらおよび他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合適切な液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。使用直前に液体形態の製剤に転化されることを意図している固体形態の製剤もまた包含される。経皮投与に適する組成物中では、担体は、小さな比率のいずれかの性質の適する添加物と場合によっては組合せられた浸透増強剤および／若しくは適する湿潤剤を場合によっては含んでなり、この添加物は皮膚に対する大きな有害な影響を導入しない。前記添加物は皮膚への投与を容易にすることができかつ／若しくは所望の組成物を製造するのに有用でありうる。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオン剤として、軟膏剤として投与しうる。式（Ｉ）の化合物の酸若しくは塩基付加塩は、対応する塩基若しくは酸の形態を上回るそれらの増大された水溶解性のため、水性組成物の製造でより適する。
【０１４０】
経爪組成物は液体の形態にあり、また、爪の角質化した爪層中へのかつこれを通る抗真菌薬の浸透に有利である浸透増強剤を場合によっては含んでなる。溶媒媒体は２から６個までの炭素原子を有するアルコール例えばエタノールのような補助溶媒と混合された水を含んでなる。
【０１４１】
製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／若しくは安定性を高めるために、α−、β−若しくはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、具体的にはヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン若しくはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利であり得る。また、アルコールのような補助溶媒が、製薬学的組成物中の本発明の化合物の溶解性および／若しくは安定性を改良しうる。
【０１４２】
シクロデキストリンに対する有効成分の比は広範に変動してよい。例えば１／１００ないし１００／１の比を適用しうる。シクロデキストリンに対する有効成分の興味深い比は約１／１０から１０／１までの範囲にわたる。シクロデキストリンに対する有効成分のより興味深い比は約１／５から５／１までの範囲にわたる。
【０１４３】
投与様式に依存して、該製薬学的組成物は、好ましくは０．０５から９９重量％まで、より好ましくは０．１から７０重量％まで、なおより好ましくは０．１から５０重量％までの式（Ｉ）の化合物、および１から９９．９５重量％まで、より好ましくは３０から９９．９重量％まで、なおより好ましくは５０から９９．９重量％までの製薬学的に許容できる担体を含むことができ、全部のパーセンテージは該組成物の総重量に基づく。
【０１４４】
非経口組成物について、また例えば溶解性を補助するための他成分例えばシクロデキストリンも包含しうる。適切なシクロデキストリンは、α−、β−若しくはγ−シクロデキストリン、または、シクロデキストリンのアンヒドログルコース単位のヒドロキシ基の１個若しくはそれ以上がＣ１−６アルキル、具体的にはメチル、エチル若しくはイソプロピル（例えば無作為にメチル化されたβ−ＣＤ）；ヒドロキシＣ１−６アルキル、具体的にはヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル若しくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ１−６アルキル、具体的にはカルボキシメチル若しくはカルボキシエチル；Ｃ１−６アルキルカルボニル、具体的にはアセチルで置換されているそれらのエーテルおよび混合エーテルである。錯体形成剤（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔ）および／若しくは可溶化剤としてとりわけ注目すべきは、β−ＣＤ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒドロキ
シプロピル−γ−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、ならびにとりわけ２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。
【０１４５】
混合エーテルという用語は、最低２個のシクロデキストリンのヒドロキシ基が例えばヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基でエーテル化されているシクロデキストリン誘導体を示す。
【０１４６】
平均モル置換（Ｍ．Ｓ．）がアンヒドログルコース１モルあたりのアルコキシ単位の平均モル数の尺度として使用される。平均置換度（Ｄ．Ｓ．）はアンヒドログルコース単位あたりの置換されたヒドロキシルの平均数を指す。Ｍ．Ｓ．およびＤ．Ｓ．値は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析（ＭＳ）および赤外分光法（ＩＲ）のような多様な分析技術により決定し得る。使用される技術に依存して、わずかに異なる値が１種の所定のシクロデキストリン誘導体について得られることがある。好ましくは、質量分析により測定されるとおり、Ｍ．Ｓ．は０．１２５から１０までの範囲にわたり、また、Ｄ．Ｓ．は０．１２５から３までの範囲にわたる。
【０１４７】
経口若しくは直腸投与のための他の適する組成物は、式（Ｉ）の化合物および１種若しくはそれ以上の適切な製薬学的に許容できる水溶解性ポリマーを含んでなる固体分散体よりなる粒子を含んでなる。
【０１４８】
下で使用される「固体分散体」という用語は、１成分が他の成分（１種若しくは複数（可塑剤、保存剤などのような当該技術分野で公知の付加的な製薬学的に許容できる処方剤が包含される場合））全体にいくぶん均一に分散されている、最低２成分、この場合は式（Ｉ）の化合物および水溶解性ポリマー、を含んでなる固体状態（液体若しくは気体状態と対照的に）にある系を定義する。成分の前記分散体が、該系が化学的および物理的に全体に均一若しくは均質であるか、または、熱力学で定義されるところの１相よりなるようである場合、こうした固体分散体は「固溶体」と呼ばれることができる。固溶体は、その中の成分が、それらが投与される生物体に通常容易に生物利用可能であるために好ましい物理的系である。この利点は、おそらく、消化液のような液体媒体と接触される場合に前記固溶体が液体溶液を形成し得る容易さにより説明され得る。溶解の容易さは、固溶体からの成分の溶解に必要とされるエネルギーが結晶若しくは微晶質の固相からの成分の溶解に必要とされるものより小さいという事実に少なくとも部分的に帰すことができる。
【０１４９】
「固体分散体」という用語は固溶体より少なく全体に均質である分散体もまた含んでなる。こうした分散体は化学的および物理的に全体に均一でないか、若しくは１以上の相を含んでなる。例えば、「固体分散体」という用語は、式（Ｉ）の無定形、微晶質若しくは結晶性の化合物または無定形、微晶質若しくは結晶性の水溶解性ポリマー、あるいは双方が、水溶解性ポリマー、若しくは式（Ｉ）の化合物を含んでなる別の相、または式（Ｉ）の化合物および水溶解性ポリマーを含んでなる固溶体にいくぶん均一に分散されているドメイン（ｄｏｍａｉｎ）すなわち小領域（ｓｍａｌｌ  ｒｅｇｉｏｎ）を有する系にもまた関する。前記ドメインは、何らかの物理的特徴によりはっきりと区別され、大きさが小さい、ならびに固体分散体全体に均一かつ無作為に分布される、固体分散体内の領域である。
【０１５０】
本抗真菌化合物を、１０００ｎｍ未満の有効平均粒子径を維持するのに十分な量でその表面上に吸着された表面改質剤を有するナノ粒子の形態で処方することがさらに便宜的でありうる。有用な表面改質剤は、該抗真菌剤の表面に物理的に付着するがしかし該抗真菌剤に化学的に結合しないものを包含すると考えられる。適する表面改質剤は好ましくは既知の有機および無機製薬学的賦形剤から選択し得る。こうした賦形剤は、多様なポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物および界面活性剤を包含する。好ましい表面改質剤は非
イオン性および陰イオン性界面活性剤を包含する。
【０１５１】
本化合物のなお別の興味深い処方方法は、それによって本抗真菌薬が親水性ポリマー中に取り込まれる製薬学的組成物、およびこの混合物を多くの小型ビーズ上に外被薄膜として塗布して、かように、便宜的に製造し得かつ経口投与のための製薬学的剤形を製造するのに適する組成物を生じることを必要とする。
【０１５２】
前記ビーズは、中央の円形若しくは球形の核、親水性ポリマーのコーティング薄膜および抗真菌剤ならびに封止コーティング層を含んでなる。
【０１５３】
該ビーズの核としての使用に適する物質は多様であるが、但し、前記物質は製薬学的に許容できかつ適切な寸法および固さを有する。こうした物質の例は、ポリマー、無機物質、有機物質および糖ならびにそれらの誘導体である。
【０１５４】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を単位剤形に処方することがとりわけ有利である。本明細および本明細書の請求の範囲で使用されるところの単位剤形は単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした単位剤形の例は、錠剤、（割線付き若しくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、坐剤、散剤包、カシェ剤、注入可能な溶液若しくは懸濁剤、茶さじ１杯、テーブルスプーン１杯など、およびそれらの分離された倍数である。
【０１５５】
本発明の化合物は強力な経口投与可能な化合物であるため、経口で投与のための前記化合物を含んでなる製薬学的組成物がとりわけ有利である。
【０１５６】
以下の実施例は本発明を具体的に説明する。
【実施例】
【０１５７】
実験の部
下で、「ＤＣＭ」という用語はジクロロメタンを意味しており；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味しており；「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味しており；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味しており；「ｒ．ｔ．」は室温を意味しており；「ｍ．ｐ．」は融点を意味しており；「ｍｉｎ」は分（１若しくは複数）を意味しており；「ｈ」は時間（１若しくは複数）を意味しており；「Ｉ．Ｄ．」は内径を意味しており；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味しており；「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味しており；「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味しており；「ｅｑ．」は等量を意味しており；「ｒ．ｍ．」は反応混合物（１種若しくは複数）を意味しており；「ｑ．ｓ．」は適量を意味しており；「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味しており；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味しており；「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味しており；「ＤＥＡ」はジエチルアミンを意味しており；「ＨＯＢｔ」は１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを意味しており；「Ｍｅ２Ｓ」は硫化ジメチルを意味しており；「Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２」はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを意味しており；および「ＥＤＣＩ」はＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩を意味している。
【０１５８】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ａ−１）中間体１の製造
【０１５９】
【化５】
0005922107.tif 000006
【０１６０】
２−クロロ−６−（１Ｈ−ピロル−１−イル）−ベンゾニトリル（５０ｇ、０．２４６７ｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶解した。Ｍｅ２Ｓ中のＢＨ３の１０．０Ｍ溶液（２７．１ｍｌ、０．２７１４ｍｏｌ）をこの溶液にｒ．ｔ．で一滴ずつ添加した。該ｒ．ｍ．をその後１２ｈ攪拌かつ還流した。その後該混合物をｒ．ｔ．に冷却しかつ６Ｎ  ＨＣｌ溶液（４７ｍｌ）を一滴ずつ添加した。該ｒ．ｍ．を還流温度下３０ｍｉｎ加熱した。澄明な溶液を０℃に冷却しかつＮａＯＨ（５５．５ｇ）を添加した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和塩水で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させて４６．５ｇの生成物を遊離塩基として生じた。その後該生成物をＨＣｌ／ジオキサン（ｑ．ｓ．）により酸性化して５５ｇの中間体１（９７％収率；．ＨＣｌ）を得た。
ａ−２）中間体１の製造のための代替手順
ＭｅＯＨ／ＮＨ３（２５０ｍｌ）中の２−クロロ−６−（１Ｈ−ピロル−１−イル）−ベンゾニトリル（０．０８ｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ中４％チオフェン溶液（２ｍｌ）の存在下、触媒としてのラネーニッケル（２ｇ）で１４℃にて水素化した。Ｈ２（２ｅｑ．）の取り込み後に触媒を濾過分離しそして濾液を蒸発させた。その後６Ｎ  ２−プロパノール／ＨＣｌ溶液（１４ｍｌ）を添加した。その後溶媒を蒸発させて２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）−ベンゼンメタンアミンおよび中間体１の混合物をＨＣｌ塩の形態（．ＨＣｌ）として生じた。この混合物を次の反応段階でさらなる精製を伴わずそれ自体使用した。
【０１６１】
実施例Ａ２
中間体２の製造
【０１６２】
【化６】
0005922107.tif 000007
【０１６３】
４−（１，１−ジフルオロエチル）安息香酸（５．０５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（１０ｍｌ、６０．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．６ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５．１８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）および中間体１（６．０ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、そして該ｒ．ｍ．を一夜攪拌した。その後水（ｑ．ｓ．）を添加しかつ該混合物をＤＣＭで抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（１５／１から１０／１までの石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配溶出）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させて８．２ｇの中間体２（８８．６％収率）を生じた。
【０１６４】
実施例Ａ３
ａ）中間体３の製造
【０１６５】
【化７】
0005922107.tif 000008
【０１６６】
ジオキサン（５００ｍｌ）中の２−アミノ−４，６−ジフルオロ安息香酸（６０ｇ、３４６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２，５−ジメトキシフラン（４５．７ｇ、３４６ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（１：１）（４０ｇ、３４６ｍｍｏｌ）の混合物を還流に一夜加熱した。その後溶媒を蒸発させかつ残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液を塩水および水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。収量：７０ｇの粗中間体３、これを次の反応段階でそれ自体使用した。ｂ）中間体４の製造
【０１６７】
【化８】
0005922107.tif 000009
【０１６８】
ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）をＤＭＦ（３００ｍｌ）中の中間体３、ＨＯＢｔ（４７ｇ、３４６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（７０ｇ、３４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該ｒ．ｍ．を一夜攪拌した。その後溶媒を蒸発させかつ残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。この有機溶液をまず塩水および水で洗浄し、その後乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ濾過し、そして最後に溶媒を蒸発させた。収量：５５ｇの粗中間体４、これを次の反応段階でそれ自体使用した。
ｃ）中間体５の製造
【０１６９】
【化９】
0005922107.tif 000010
【０１７０】
ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ溶液；４０．５ｍｌ、４０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍｌ）中の中間体４（４５ｇ、２０２．５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該ｒ．ｍ．をＮ２雰囲気下一夜還流した。その後該混合物を氷水浴上で冷却し、そして６Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）を添加した。該混合物を再度３０分還流した。該混合物を氷水浴上で冷却しかつ固体ＮａＯＨをｐＨ＞９まで添加した。該混合物をＤＣＭ（２回３００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。
褐色残渣をＨＣｌ／２−プロパノールでそのＨＣｌ塩の形態（１：１）に転化して３５ｇの中間体５（７１％収率）を生じた。
ｄ）中間体６の製造
【０１７１】
【化１０】
0005922107.tif 000011
【０１７２】
４−（１，１−ジフルオロエチル）安息香酸（１．１７ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（７．３ｍｌ）、ＨＯＢｔ（０．８２８ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．１７ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）および中間体５（１．５ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を該溶液に添加し、そして該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で一夜攪拌した。その後溶媒を蒸発させそして水を残渣に添加した。水性混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１．４ｇの中間体６（６０％収率）。
【０１７３】
実施例Ａ４
ａ）中間体７の製造
【０１７４】
【化１１】
0005922107.tif 000012
【０１７５】
３−アセチル−４−フルオロベンゾニトリル（１１．０ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）をＮ２流下三フッ化（ジエチルアミノ）イオウ（２５ｍｌ）に溶解した。該溶液を５０℃に１６ｈ．加熱し、そしてその後ＮａＨＣＯ３溶液（ｑ．ｓ．）中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：３０／１から２０／１までの石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。収量：１０．５ｇの中間体７（８４％収率）。
ｂ）中間体８の製造
【０１７６】
【化１２】
0005922107.tif 000013
【０１７７】
２０％ＮａＯＨ溶液（５０．０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２０．０ｍｌ）中の中間体７（８．２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物を一夜還流かつ攪拌した。その後該混合物を真空中で濃縮した。ＨＣｌをｐＨ２まで添加しそして沈殿物が形成された。沈殿物を濾過分離しかつ真空中で乾燥した。固形物を次の反応段階でそれ自体使用した。収量：９．２ｇの中間体８。
ｃ）中間体９の製造
【０１７８】
【化１３】
0005922107.tif 000014
【０１７９】
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の中間体１（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、中間体８（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５．０ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６２ｇ）およびＥＤＣＩ（０．９６ｇ）の混合物をｒ．ｔ．で一夜攪拌した。生じる混合物を水（３回１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：２０／１から１０／１までの石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。収量：０．９ｇの中間体９（５９．６％収率）。
【０１８０】
実施例Ａ５
ａ）中間体１０の製造
【０１８１】
【化１４】
0005922107.tif 000015
【０１８２】
ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（２５ｇ、２４２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５００ｍｌ）中のＣｕＣＮ（２１．５ｇ、２４２ｍｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。該混合物を７０℃に加熱しかつ１５ｍｉｎ攪拌した。その後、２−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロ−ベンゼンアミン（２３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（ｑ．ｓ．）の混合物を添加し、そして生じる褐色溶液を７０℃で一夜加熱した。溶媒を真空中で除去した。水（ｑ．ｓ．）を残渣に添加しそして水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １／４）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１０ｇの中間体１０（４１％収率；黄色固形物）。
ｂ）中間体１１の製造
【０１８３】
【化１５】
0005922107.tif 000016
【０１８４】
Ｆｅ（１１．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（２５０ｍｌ）中の中間体１０（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に一部分ずつ添加した。該ｒ．ｍ．を７０℃に１ｈ加熱し、そしてその後ｒ．ｔ．に冷却した。固形物を濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水性ＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。収量：６．２ｇの中間体１１、これを次の反応段階でそれ自体使用した。
ｃ）中間体１２の製造
【０１８５】
【化１６】
0005922107.tif 000017
【０１８６】
ＨＯＡｃ（５０ｍｌ）中の中間体１１（６ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２，５−ジメトキシフラン（４．６６ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液を還流温度で６ｈ加熱した。その後溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：４．６ｇの中間体１２（９０％収率）。
ｄ）中間体１３の製造
【０１８７】
【化１７】
0005922107.tif 000018
【０１８８】
ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓの１０Ｍ溶液（２ｍｌ；２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体１２（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該ｒ．ｍ．をＮ２雰囲気下一夜還流した。その後、該混合物を氷水浴上で冷却しかつ６Ｎ  ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）を該混合物に慎重に添加した。該溶液をその後再度３０ｍｉｎ還流しそしてその後氷水浴上で再度冷却した。固体ＮａＯＨをｐＨ＞９まで添加した。該混合物をＤＣＭ（２回３００ｍｌ）で抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。褐色残渣をＨＣｌ／２−プロパノールでＨＣｌ塩（１：１）に転化した。収量：５ｇの中間体１３（９６％収率）。
【０１８９】
実施例Ａ６
ａ）中間体１４の製造
【０１９０】
【化１８】
0005922107.tif 000019
【０１９１】
Ｎ２雰囲気下の反応：トルエン（１００ｍｌ）中の４−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリル（６．０ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）および（１−エトキシエテニル）トリブチルスズ（１１．２ｍｌ、３３．００ｍｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で攪拌した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．７２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を該混合物に添加し、そして該ｒ．ｍ．を一夜還流温度で加熱かつ攪拌した。該混合物を冷却しかつ２Ｎ  ＫＦ溶液（５０ｍｌ）を攪拌しながら該混合物に添加した。３０ｍｉｎ後に６Ｎ  ＨＣｌ溶液を該混合物に添加し（１００ｍｌ）、そして該混合物を２ｈ７０℃に加熱しかつ攪拌した。不溶性物質を濾過分離しかつ濾液をＥｔＯＡｃ（３回８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。収量：４．３ｇの中間体１４（８８％収率）。
【０１９２】
中間体１４は、実施例Ａ４に記述された反応プロトコルに類似にさらに反応させて化合物２９を得ることができる。
【０１９３】
実施例Ａ７
ａ）中間体１５の製造
【０１９４】
【化１９】
0005922107.tif 000020
【０１９５】
ＤＭＦ（２０ml）中の４−クロロ−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．６６ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）、ピロール（０．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物を一夜攪拌した。その後固形物を濾過分離しかつ溶媒を減圧により除去した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １０／１）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量：１．１ｇの中間体１５（１５％収率；白色固形物）。
【０１９６】
中間体１５は、実施例Ａ１に記述された反応プロトコルに類似にさらに反応させて化合物３２を得ることができる。
【０１９７】
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
ａ）化合物１の製造
【０１９８】
【化２０】
0005922107.tif 000021
【０１９９】
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の中間体１（９．５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）および４−（１，１−ジフルオロエチル）−ベンズアルデヒド（８．０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の混合物を４ｈ攪拌かつ還流した。その後該混合物を冷却しかつ一夜結晶化した。沈殿物を濾過分離し、イソプロピルエーテルで洗浄しかつ真空中で乾燥した。収量：８．０ｇの化合物１（５２．２％収率）。
ｂ）化合物２および化合物３の製造
【０２００】
【化２１】
0005922107.tif 000022
【０２０１】
化合物１をキラルＳＦＣ（カラム  ＡＤ  ３００ｍｍ×５０ｍｍ、２０μＭ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．２％ＤＥＡ）６０／４０；流速：２００ｍｌ／ｍｉｎ）によりその鏡像異性体に分離した。２種の異なる画分を収集し、そして双方の画分をＨＣｌ／ＥｔＯＨ  １／１でＨＣｌ塩の形態に転化した。
収量：３．２ｇの化合物２（２０．８％収率；Ｓ配置）。
収量：３．０ｇの化合物３（１９．６％収率；Ｒ配置）。
【０２０２】
実施例Ｂ２
ａ）化合物４の製造
【０２０３】
【化２２】
0005922107.tif 000023
【０２０４】
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の化合物１（０．３３４ｇ、０．０００９ｍｏｌ）およびＭｎＯ２（２．６ｇ、０．０２９９ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で９６ｈ攪拌した。その後沈殿物をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。残渣を調製的ＨＰＬＣにより精製して０．１９ｇの化合物４（５９％）を生じた。
ｂ）化合物４の代替製造法
中間体２（４．０ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１２ｍｌ）に溶解した。該混合物を一夜攪拌かつ還流した。その後該混合物を冷却しかつ水中に注いだ。水性混合物
をＮａＯＨでｐＨ７に中和しそしてその後ＤＣＭで抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＨから結晶化して化合物４（５６．３％収率）を生じた。
【０２０５】
実施例Ｂ３
ａ）化合物１８の製造
【０２０６】
【化２３】
0005922107.tif 000024
【０２０７】
中間体６（１．４ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１０ｍｌ）に溶解した。該混合物を一夜攪拌かつ還流した。その後該混合物を冷却しかつ水中に注いだ。水性混合物をＮａＯＨでｐＨ７まで中和しそしてその後ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４／１）により精製した。生成物画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて１５０ｍｇの化合物１１８（２１．６％収率）を生じた。
【０２０８】
実施例Ｂ４
ａ）化合物２１の製造
【０２０９】
【化２４】
0005922107.tif 000025
【０２１０】
中間体９（０．８０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（３ｍｌ）に溶解した。該混合物を１００℃で一夜攪拌した。その後該ｒ．ｍ．を氷水中に注いだ。ＮａＯＨをｐＨ８〜９まで添加した。該混合物をその後ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液：１０／１から５／１までの石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。収量：０．５１０ｇの化合物２１（収率６８％）。
【０２１１】
実施例Ｂ５
ａ）化合物２４の製造
【０２１２】
【化２５】
0005922107.tif 000026
【０２１３】
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の中間体１３（０．５２ｇ、２ｍｍｏｌ）および４−（１，１−ジフルオロエチル）ベンズアルデヒド（０．３７４ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を還流に４ｈ加熱した。その後該混合物を室温に冷却し、そして固形物を収集しかつ乾燥した。収量：０．６ｇの化合物２４（８０％収率；．ＨＣｌ）。
【０２１４】
前述の実施例に記述されたと類似の反応プロトコルを使用することにより、以下の化合物を製造した。「Ｃｏ．Ｎｏ．」は化合物番号を意味している。「Ｐｒ．」はそのプロトコルに従って該化合物を合成した実施例番号を指す。塩の形態が示されない場合、該化合物は遊離塩基として得た。Ｒ３およびＲ４が水素でありかつそれについて特定の立体化学が表１に示されない化合物は、鏡像異性体の混合物として得た。
【０２１５】
Ｂ１若しくはＢ５に記述されると類似のプロトコルを使用することにより得られる最終化合物がＨＣｌ塩の形態に完全に転化されなかった場合、該化合物は当業者に既知の手順を使用することによりＨＣｌ塩の形態に転化した。典型的な一手順において、化合物を例えば２−プロパノールのような溶媒に溶解し、そしてその後例えば２−プロパノールのような溶媒中のＨＣｌ溶液を一滴ずつ添加した。ある時間、典型的には約１０分の攪拌が反応の速度を高め得た。
【０２１６】
【表１】
0005922107.tif 000027
【０２１７】
【表２】
0005922107.tif 000028
【０２１８】
【表３】
0005922107.tif 000029
【０２１９】
Ｃ．分析結果
ＬＣＭＳ
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）（使用された波長２２０ｎｍ）、カラムヒーター、および下のそれぞれの方法で指定されるところのカラムを含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００モジュールを使用して実施した。カラムからの流れをＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤシリーズＧ１９４６ＣおよびＧ１９５６Ａに分割した。ＭＳ検出器はＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）を伴い構成された。質量スペクトルは１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は陽イオン化モードについて２５００Ｖおよび陰イオン化モードについて３０００Ｖであった。断片化電圧は５０Ｖであった。乾燥ガス温度は１０ｌ／ｍｉｎの流速で３５０℃で維持した。逆相ＨＰＬＣは、０．８ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、５０×２．０ｍｍ  ５μｍカラムで実施した。２種の移動相（移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）を使用した。最初に９０％Ａおよび１０％Ｂを０．８ｍｉｎ保持した。その後、勾配を２０％Ａおよび８０％Ｂまで３．７ｍｉｎで適用しかつ３ｍｉｎ保持した。２μｌの典型的な注入容量を使用した。オーブン温度は５０℃であった。（ＭＳ極性：正）
【０２２０】
融点
多数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．）を、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ
ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入されたＷＲＳ−２Ａ融点装置で測定した。融点は０．２〜５．０℃／ｍｉｎの直線的加熱速度を用いて測定した。報告される値は融解範囲である。最大温度は３００℃であった。
【０２２１】
分析的測定の結果を表２に示す。
【０２２２】
【表４】
0005922107.tif 000030
【０２２３】
１Ｈ  ＮＭＲ
多数の化合物について、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、溶媒としてクロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）若しくはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を使用して、それぞれ３００ＭＨｚおよび４００ＭＨｚで稼働する、標準パルスシーケンスを伴うＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３００若しくはＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００分光計で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に関する百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０２２４】
化合物番号１：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．０１（ｔ、Ｊ＝１８．９Ｈｚ、３Ｈ）３．８７（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）４．５７（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）５．３５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．８４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．３０（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．５７−７．７７（ｍ、５Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）１０．４５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
化合物番号２：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．０１（ｔ、Ｊ＝１８．９３Ｈｚ、３Ｈ）３．８８（ｄ、Ｊ＝１４．３２Ｈｚ、１Ｈ）４．５８（ｄ、Ｊ＝１３．９４Ｈｚ、１Ｈ）５．３５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．８４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．３１（ｔ、Ｊ＝３．２０Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．５７−７．７８（ｍ、５Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、２Ｈ）１０．４５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
化合物番号３：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．０１（ｔ、Ｊ＝１８．９３Ｈｚ、３Ｈ）３．８８（ｄ、Ｊ＝１４．１３Ｈｚ、１Ｈ）４．５８（ｄ、Ｊ＝１３．９４Ｈｚ、１Ｈ）５．３５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．８４（ｄ、Ｊ＝２．６４Ｈｚ、１Ｈ）６．３１（ｔ、Ｊ＝３．２０Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｄｄ、Ｊ＝２．６４、１．５１Ｈｚ、１Ｈ）７．５６−７．７９（ｍ、５Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、２Ｈ）１０．４０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
化合物番号４：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．８４（ｔ、Ｊ＝１８．０８Ｈｚ、３Ｈ）４．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．２５−６
．５４（ｍ、２Ｈ）７．１９−７．２４（ｍ、２Ｈ）７．２５−７．３５（ｍ、２Ｈ）７．４２（ｍ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）７．６９（ｍ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物番号５：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．０１（ｔ、Ｊ＝１８．９７Ｈｚ、３Ｈ）３．６２（ｄ、Ｊ＝１３．３２Ｈｚ、１Ｈ）４．３９（ｄ、Ｊ＝１３．３２Ｈｚ、１Ｈ）５．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．８８（ｄ、Ｊ＝２．８３Ｈｚ、１Ｈ）６．３０（ｔ、Ｊ＝３．２３Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｄｄ、Ｊ＝３．０３、１．４１Ｈｚ、１Ｈ）７．７０（ｍ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、２Ｈ）７．８０（ｄ、Ｊ＝２．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｍ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、２Ｈ）８．０７（ｄ、Ｊ＝２．４２Ｈｚ、１Ｈ）１０．２６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１０．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
化合物番号６：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．９３（ｔ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、３Ｈ）４．２８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）４．８７（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）６．４７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．５７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．４１−７．６６（ｍ、５Ｈ）７．８８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物番号８：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．９２（ｔ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、３Ｈ）４．０８（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）５．４６（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）６．３８−６．４６（ｍ、１Ｈ）６．５１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）７．４６−７．５８（ｍ、３Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物番号９：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．９２（ｔ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、３Ｈ）４．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．３８−６．５７（ｍ、２Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｍ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）７．７６（ｍ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物番号１０：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．９５（ｔ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、３Ｈ）４．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．８２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．８０（ｄｄ、Ｊ＝４．３、２．８Ｈｚ、１Ｈ）７．０４（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）７．７９−７．８５（ｍ、１Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物番号１１：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．０１（ｔ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、３Ｈ）３．５９（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）４．５７（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）５．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．９１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．３２（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．６５−７．７９（ｍ、３Ｈ）７．８３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物番号１３：（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．０１（ｔ、Ｊ＝１９．０Ｈｚ、３Ｈ）３．８３（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）４．５３（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）５．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．８３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．３０（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）７．７７−７．９４（ｍ、４Ｈ）１０．４２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
化合物番号１４：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．９０（ｔ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、３Ｈ）４．１７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．４３−６．５５（ｍ、２Ｈ）７．２２−７．３０（ｍ、２Ｈ）７．３０−７．４５（ｍ、３Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）７．７６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（ｓ、１Ｈ）。
化合物番号１５：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．９２（ｔ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、３Ｈ）４．７４（ｓ、２Ｈ）６．４３−６．５１（ｍ、１Ｈ）６．５３（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．０９（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．１８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｔｄ、Ｊ＝８．１、５．９Ｈｚ、１Ｈ）７．３９−７．４３（ｍ、１Ｈ）７．５２（ｍ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）７．７８（ｍ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物番号１６：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．９３（ｔ、Ｊ＝１８．１８Ｈｚ、３Ｈ）２．６０（ｓ、３Ｈ）４．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．１７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．４２−６．５３（ｍ、２Ｈ）７．２０（ｄ、Ｊ＝１．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝１．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．３３−７．４０（ｍ、１Ｈ）７．５２（ｍ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）７．７５（ｍ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物番号１８：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．９２（ｔ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、３Ｈ）４．６９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）６．４５−６．４９（ｍ、１Ｈ）６．４９−６．５３（ｍ、１Ｈ）６．８４（ｔｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｄｔ、Ｊ＝９．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｍ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）７．７５（ｍ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物番号２０：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２．００（ｔ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、３Ｈ）４．７７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）６．５３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．５９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．０６−７．２６（ｍ、３Ｈ）７．３３−７．４４（ｍ、１Ｈ）７．４７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．９０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物番号２１：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２．０１（ｔ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、３Ｈ）４．２４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．６２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．５０−６．７９（ｍ、２Ｈ）７．１６−７．３３（ｍ、２Ｈ）７．３８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）７．４３−７．６２（ｍ、２Ｈ）７．８５−８．１５（ｍ、２Ｈ）。
化合物番号２２：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．９２（ｔ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、３Ｈ）４．２４（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）４．８２（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）６．３９−６．４６（ｍ、１Ｈ）６．４９（ｄｄ、Ｊ＝３．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｍ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）７．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｍ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物番号２３：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２．００（ｔ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、３Ｈ）５．０３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）６．４５−６．５２（ｍ、２Ｈ）６．８５（ｔｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）７．０７−７．１８（ｍ、１Ｈ）７．３３（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）７．６９−７．８１（ｍ、１Ｈ）７．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物番号２４：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．０１（ｔ、Ｊ＝１８．９７Ｈｚ、３Ｈ）３．８３（ｄ、Ｊ＝１４．１３Ｈｚ、１Ｈ）４．５４（ｄ、Ｊ＝１４．１３Ｈｚ、１Ｈ）５．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．３２（ｔ、Ｊ＝３．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．２８、２．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．６７−７．７４（ｍ、３Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝８０７．００Ｈｚ、２Ｈ）１０．１５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１０．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
化合物番号２５：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．９９（ｔ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、３Ｈ）４．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．４５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．４４−６．５５（ｍ、２Ｈ）７．０５−７．１７（ｍ、１Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．７１−７．８３（ｍ、１Ｈ）７．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物番号２６：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．９９（ｔ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、３Ｈ）４．１２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．４２−６．５５（ｍ、２Ｈ）７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）７．０９−７．２０（ｍ、２Ｈ）７．３３（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）７．７２−７．８３（ｍ、１Ｈ）７．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物番号２７：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．９２（ｔ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、３Ｈ）４．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．４７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．４２−６．５５（ｍ、２Ｈ）７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）７．１６（ｄｄ、
Ｊ＝８．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）７．２９−７．３６（ｍ、１Ｈ）７．５１（ｍ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）７．７６（ｍ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物番号２８：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．９１（ｔ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、３Ｈ）２．５９（ｓ、３Ｈ）４．０４（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）５．１１（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）６．３３−６．４４（ｍ、１Ｈ）６．４４−６．５３（ｍ、１Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４５−７．５８（ｍ、３Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物番号２９：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２．００（ｔ、Ｊ＝１８．９Ｈｚ、３Ｈ）４．２０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．５３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．４２−６．５０（ｍ、１Ｈ）６．５０−６．５６（ｍ、１Ｈ）７．２８−７．３５（ｍ、２Ｈ）７．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）７．３８−７．４３（ｍ、１Ｈ）７．４６−７．６３（ｍ、３Ｈ）。
化合物番号３０：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２．００（ｔ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、３Ｈ）４．７３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）６．４２−６．４９（ｍ、１Ｈ）６．５０−６．５７（ｍ、１Ｈ）７．０９（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）７．１８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．３１−７．４１（ｍ、２Ｈ）７．４７−７．６１（ｍ、３Ｈ）。
化合物番号３１：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ２．００（ｔ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、３Ｈ）４．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．４８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．４４−６．５１（ｍ、１Ｈ）６．５１−６．５９（ｍ、１Ｈ）７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物番号３２：（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．９２（ｔ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、３Ｈ）４．７０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）６．４３−６．５５（ｍ、２Ｈ）７．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）７．１８−７．２３（ｍ、１Ｈ）７．３１−７．３９（ｍ、１Ｈ）７．５１（ｍ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）７．７４（ｍ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物番号３３：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．０２（ｔ、Ｊ＝１８．９７Ｈｚ、３Ｈ）４．５７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）６．５５（ｔ、Ｊ＝３．２３Ｈｚ、１Ｈ）６．５９（ｄｄ、Ｊ＝３．８４、１．４１Ｈｚ、１Ｈ）７．３６（ｔｄ、Ｊ＝９．４９、２．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ、１Ｈ）７．５１−７．５８（ｍ、２Ｈ）７．６２（ｔ、Ｊ＝７．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｄｄ、Ｊ＝２．６２、１．４１Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物番号３４：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．８８−２．１０（ｍ、３Ｈ）４．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．７８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）６．４５−６．５０（ｍ、２Ｈ）７．１２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．３６（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．６９−７．７９（ｍ、１Ｈ）７．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
化合物番号３５：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．９３−２．０６（ｍ、３Ｈ）４．２７（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）４．８６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）６．３９−６．４５（ｍ、１Ｈ）６．４９（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、８．９Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．４１−７．４６（ｍ、１Ｈ）７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）７．７９−７．８９（ｍ、１Ｈ）８．０３（ｄｄ、Ｊ＝７．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２２５】
Ｄ．薬理学的実施例
実施例Ｄ．１：ｉｎ  ｖｉｔｒｏの抗真菌活性の測定
標準的感受性スクリーニングを９６ウェルプレート（Ｕ字底、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）で実施した。２０ｍＭ化合物ストック溶液の連続希釈（２倍若しくは４倍）を
１００％ＤＭＳＯで作成し、次いで水で中間期釈した。これらの連続希釈（１０μｌ）をその後、２週の最大期間４℃で暗所に保存され得た試験プレートにスポットした。最高試験中濃度として６４μＭを含む十分な広範な用量範囲を包含した。培地ＲＰＭＩ−１６４０にＬ−グルタミン、２％グルコースを補充しかつ３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）でｐＨ７．０±０．１に緩衝した。
【０２２６】
多様な真菌種／単離株（表３ａ）を低温保存しかつ使用直前に培地で１／１０００希釈した。１０３コロニー形成単位（ｃｆｕ）を含有する２００μｌの標準接種物をその後各ウェルに添加した。陽性対照（１００％増殖＝抗真菌薬を含まない真菌培養物）および陰性対照（０％増殖＝ＲＰＭＩ−ＭＯＰＳ培地）を各プレートに包含した。最適インキュベーション時間および温度は真菌種に依存し、そして酵母について２４ｈ（３７℃）から皮膚糸状菌について１週若しくはそれ以上（２７℃）まで変動する。真菌増殖の阻害を、生存細胞が非蛍光の青色レサズリンを桃色かつ蛍光のレゾルフィンに転化して追加インキュベーション時間（表３ａに挙げられる「ｒｅｓａ」時間）後に蛍光測定示度（λｅｘ  ５５０ｎｍおよびλｅｍ  ５９０ｎｍ）を可能にするという原理に基づき、１０μｌの０．００５％（ｗ／ｖ）レサズリン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を各ウェルに添加した後に測定した。結果をｐＩＣ５０値として表３ｂに示す。
【０２２７】
【表５】
0005922107.tif 000031
【０２２８】
【表６】
0005922107.tif 000032
【０２２９】
【表７】
0005922107.tif 000033
【０２３０】
実施例Ｄ．２：溶解性
「ＵＰＬＣ」は超高速液体クロマトグラフィーを意味しており；「ＨＰＢＣＤ」は２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを意味している。
【０２３１】
試験されるべき化合物の量、典型的には２ｍｇと４ｍｇの間を、微量天秤を使用して正確に秤量し、そして２０ｍｌの澄明ガラスバイアル中の下の緩衝系の１種の０．５ｍｌに添加した。すなわち
Ａ）０．０１Ｎ  ＨＣｌ
Ｂ）緩衝液ｐＨ４：ＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝溶液に従ったリン酸（０．２Ｍ）−クエン酸混合物（０．１Ｎ）
Ｃ）１０％（ｗ／ｖ）のＨＰＢＣＤを含有する緩衝液ｐＨ４
Ｄ）２０％（ｗ／ｖ）のＨＰＢＣＤを含有する緩衝液ｐＨ４
Ｅ）緩衝液ｐＨ７．４：ＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝溶液に従ったリン酸（０．２Ｍ）−クエン酸混合物（０．１Ｎ）
Ｆ）１０％（ｗ／ｖ）のＨＰＢＣＤを含有する緩衝液ｐＨ７．４
Ｇ）２０％（ｗ／ｖ）のＨＰＢＣＤを含有する緩衝液ｐＨ７．４
磁気攪拌子を該混合物に添加した。該混合物を周囲温度で最低２時間攪拌し、そしてその後視覚的に検査した。
【０２３２】
化合物が溶解された場合は該結果を報告した（化合物の秤量された量の２倍／ｍｌ）。
【０２３３】
化合物が溶解されなかった場合は、０．５ｍｌの余分の溶媒を該懸濁液に添加した。該混合物を周囲温度で最低別の２時間攪拌し、次いで検査した。
【０２３４】
化合物が溶解された場合は該結果を報告した（化合物の秤量された量／ｍｌ）。
【０２３５】
化合物が溶解されなかった場合は、１ｍｌの余分の溶媒を該懸濁液にピペットで測り取る。該混合物を周囲温度で一夜振とうし（Ｅｄｍｕｎｄ  Ｂｕｈｌｅｒ  ＳＭ２５  １７５  ＳＰＭ）そしてその後検査した。
【０２３６】
化合物が溶解された場合は該結果を報告した（化合物の秤量された量の半分／ｍｌ）。
【０２３７】
化合物が溶解されなかった場合は該懸濁液をフィルターディスクで濾過した。濾液のアリコートを適切な溶媒（０．１Ｎ  ＨＣｌ／アセトニトリル  １／１）で希釈し、そして一般的ＵＰＬＣ法を使用する濃度測定（ｍｇ／ｍｌ）のため提出した。
【０２３８】
【表８】
0005922107.tif 000034
【０２３９】
実施例Ｄ．３：ｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物動態測定（生物学的利用率）
３動物（マウスについて平均重量２０±７ｇおよびモルモットについて２７５±２０）を投与経路、時間点および製剤あたりに使用した。
【０２４０】
経口（ＰＯ）溶液製剤のため、化合物を１ｍｇ／ｍｌの最終濃度で２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）溶液に溶解した。ＨＣｌを添加して溶解を促進した。溶解後にｐＨをＮａＯＨで３．７までもたらした。マンニトールを添加して溶液を等張にした。ＰＯ懸濁液製剤のためには、化合物を１ｍｇ／ｍｌの最終濃度で０．５％メトセルに懸濁した。該製剤を光から保護して室温で保存し、そして調製の日にＬＣ−ＭＳ／ＭＳで定量分析した。製剤の安定性を投与の日に確認した。
【０２４１】
動物に、最終用量１０ｍｇ／ｋｇを得るように１０ｍｌ／ｋｇで胃挿管により経口投与した。３匹の投与された動物を、溶液としてのＰＯ用量投与後１５および３０ｍｉｎ、１、２、３、４、６、８および２４ｈ、ならびに懸濁液としてのＰＯ用量投与後３０ｍｉｎ、１、２、４、６、８および２４ｈに血液サンプリングのため殺した。
【０２４２】
血液を複数サンプリングにより尾静脈からＭｕｌｔｉｖｅｔｔｅ（Ｒ）  ６００  Ｋ３Ｅチューブ（Ｓａｒｓｔｅｄｔ）に収集した。サンプルを直ちにおよそ４℃に置き、そして血漿をおよそ１９００×ｇで４℃で１０分間の遠心分離後に得た。全サンプルは分析前に日光から遮蔽しかつ−１８℃以下で保存した。
【０２４３】
血漿サンプルは適格な研究ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して投与された化合物について分析した。該方法の重要な分析成績（直線性、定量上および下限、正確性および精度）を血漿濃度と一緒に報告した。
【０２４４】
限定された薬物動態分析を、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎＴＭ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（バージョン５．２．１）を使用して実施した。線形／対数補間を伴う線形／対数台形法則を使用する非コンパートメント分析を全データに使用した。
【０２４５】
【表９】
0005922107.tif 000035
【０２４６】
実施例Ｄ．４：ｉｎ  ｖｉｖｏでの抗真菌活性の測定
全般
下述される試験で使用された動物は雌性モルモット（Ｄｕｎｃａｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、２００ｇ）であった。これらの動物を５６×３３×２０ｃｍ３のケージ中２若しくは３匹の群で飼育した。食餌ペレット（Ｃａｒｆｉｌ  Ｑｕａｌｉｔｙ）および水は、小さい１日量の干し草に加え任意に利用可能であった。標準的畜産条件を採用した。すなわち室温：２２℃、湿度レベル：６０℃および１２ｈの日夜周期。
【０２４７】
接種物の調製のため、イヌ胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）（株Ｂ６８１２８）を感染前最低１週間（７〜１０日）サブローデキストロース寒天（ＳＤＡ）プレート上で増殖させた（２７℃）。感染の日に、該プレートに４〜５ｍｌの滅菌水を添加すること、および湾曲パスツールピペットを用いて感染性物質を懸濁することにより胞子を収集した。再収集された液体から、１０μｌを１正方形中の胞子の数（数個の正方形の平均）の決定のためＫＯＶＡ計数チャンバーに添加した。必要とされる場合は追加希釈（１
０倍若しくは１００倍）を調製した。１正方形中の胞子の平均数×希釈×９０．０００＝ｃｆｕ／ｍｌ。１×１０７ｃｆｕ／ｍｌの接種物をハチミツと水の混合物（５０％−５０％）中で調製した。
【０２４８】
下述される試験において、半定量的病変スコアを多様な臨床パラメータに基づき与えた。０と３．５の間のスコアは病変の重症度および大きさに基づき割り当てた。基準を表６に詳細に列挙する。
【０２４９】
【表１０】
0005922107.tif 000036
【０２５０】
試験Ｄ．４．１：連続７日間の多様な投薬量での経口処置後のモルモットにおけるイヌ胞子菌（Ｍ．ｃａｎｉｓ）に対する化合物４および化合物１４の活性
人工感染手順
モルモットの背部を剃毛し、そして鋼製ブラシで乱刺前にＶｅｅｔ（Ｒ）クリームで３分間さらに脱毛した。１５０μｌ（７５μｌ  ｍＱ＋７５μｌハチミツ）中１０６ｃｆｕ接種物を、使い捨てチップを伴うマイクロピペットを使用して創傷に適用した。動物は接種物が完全に乾燥するまで固定されて保った。
【０２５１】
製剤
ベヒクル：メトセル０．５％、Ｔｗｅｅｎ  ８０（Ｒ）（ポリソルベート８０）、脱イオン水
参照化合物：６．２５ｍｇ／ｍｌのイトラコナゾール
試験化合物：２５ｍｇ／ｍｌで調製し、その後さらに希釈した
【０２５２】
投与および実験群
経口処置（胃管栄養法０．１６ｍｌ／１００ｇ  １日１回）を感染約２時間前に開始し、そして連続７日間１日１回継続した。動物は用量について補正するため処置の３日後に秤量した。
【０２５３】
Ｇ１：ベヒクル処置感染対照（ＶＩＣ）（２動物）
Ｇ２：テルビナフィン（１０ｍｇ／ｋｇ）（多数の実験の平均値）
Ｇ３：イトラコナゾール（１０ｍｇ／ｋｇ）（２動物）
Ｇ４：化合物４（４０ｍｇ／ｋｇ）（２動物）
Ｇ５：化合物４（１０ｍｇ／ｋｇ）（３動物）
Ｇ６：化合物４（５ｍｇ／ｋｇ）（３動物）
Ｇ７：化合物１４（４０ｍｇ／ｋｇ）（３動物）
Ｇ８：化合物１４（２０ｍｇ／ｋｇ）（３動物）
Ｇ９：化合物１４（１０ｍｇ／ｋｇ）（３動物）
【０２５４】
感染のモニタリング
病変の発生を、第３、５、７、１０、１２、１４、１７および２０日に半定量的病変評価系（表６を参照されたい）に従って評価した。結果を表７に示す（「ＤＰＩ」は感染後日数を意味している）。表７の報告される値は平均値である。
【０２５５】
【表１１】
0005922107.tif 000037
【０２５６】
表７から、ベヒクル処置感染対照（Ｇ１）が通常の感染経過、すなわちほぼ第１２日に最大重症度を伴う約５日後の最初の病変を発生したと結論づけ得る。双方のモルモットは実験の終了時（第２０日）に若干の白色鱗屑をなお示した。
【０２５７】
イトラコナゾール（１０ｍｇ／ｋｇ）で処置された動物（Ｇ３）はいかなる病変も決して発生しなかった。試験化合物に関して明確な用量反応が見られた。化合物４は、４０ｍｇ／ｋｇ）（Ｇ４）でテルビナフィン群（Ｇ２）より顕著により活性である。群Ｇ５およびＧ７の活性はＧ２に匹敵する。
【０２５８】
比較のため、Ｒ５若しくはＲ６位に１，１−ジフルオロエチル部分を有しない２化合物を類似のプロトコルで試験した。すなわち
【０２５９】
【表１２】
0005922107.tif 000038
【０２６０】
人工感染手順
モルモットの背部を剃毛し、そして鋼製ブラシでの乱刺前にＶｅｅｔ（Ｒ）クリームで７分間さらに脱毛した。２００μｌ（１００μｌ  ｍＱ＋１００μｌハチミツ）中１０６
ｃｆｕの接種物を、使い捨てチップを伴うマイクロピペットを使用して創傷に適用した。動物は接種物が完全に乾燥するまで固定されて保った。
【０２６１】
製剤
ベヒクル：メトセル  Ｆ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＥＰ、Ｔｗｅｅｎ  ８０（Ｒ）（ポリソルベート８０）、脱イオン水。
試験化合物：３０ｍｇ／ｍｌで調製し、その後６ｍｇ／ｍｌまでさらに希釈した。
【０２６２】
投与および実験群
経口処置（胃管栄養法０．４０ｍｌ／モルモット  １日１回）を感染約２時間前に開始し、そして連続７日間１日１回継続した。
【０２６３】
感染のモニタリング
病変の発生を、第３、５、７、１０、１２、１４、１８および２１日に半定量的病変評価系（表６を参照されたい）に従って評価した。結果を表８に示す。表８の報告される値は平均値である。
【０２６４】
【表１３】
0005922107.tif 000039
【０２６５】
Ｇ１０およびＧ１１で使用された化合物は部分的活性を示した。しかしながら、より高用量（５０ｍｇ／ｋｇ）ででさえ、Ｇ１０およびＧ１１で使用された化合物は、Ｇ７およびＧ４（双方とも４０ｍｇ／ｋｇで）で使用された本化合物１４および４より少なく活性であることが判明した。
【０２６６】
実施例Ｄ．５：スクアレンエポキシダーゼ阻害
鵞口瘡カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）の細胞内分画を使用して、エルゴステロール生合成の多様な段階に対する化合物の影響を定量することを可能にする方法を開発した。
【０２６７】
鵞口瘡カンジダ（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）株Ｂ２６３０を、１００ｍｌのＣＹＧ培地（０．５％カゼイン加水分解物、０．５％酵母エキスおよび０．５％グルコース）を含有する５００ｍｌ三角フラスコ中で回転振とう機中３７℃で嫌気的に２４時間（ｈ）増殖させた。このインキュベーション時間後に１ｍｌのアリコートを使用して別の１００ｍｌのＣＹＧ培地に接種した。細胞を約８ｈ増殖させた。この８ｈ培養物の５ｍｌを使用して５００ｍｌ三角フラスコ中の２００ｍｌのＰＹＧ培地（１％ポリペプトン、１％酵母エキスおよび４％グルコース）に接種した。細胞を、静置培養物として３０℃で８ｈ、および１００ｒｐｍの回転振とう機中で別の８ｈ増殖させた。
【０２６８】
インキュベーション後に酵母細胞を遠心分離（１５００ｇで５ｍｉｎ）により収集しそして氷冷生理学的食塩水で２回洗浄した。細胞を１５ｍｌ均質化緩衝液（１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４中３０ｍＭニコチンアミド、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および５ｍＭ還元型グルタチオン）に再懸濁し、そして４０ｍｌのガラスビーズを含有する氷冷８０
ｍｌ  Ｂｅａｄ−Ｂｅａｔｅｒ受け器に持ち込んだ。Ｂｅａｄ−Ｂｅａｔｅｒの外側ジャケットを氷冷水で充填した。細胞は間歇的冷却を伴い３回１ｍｉｎ均質化した。ホモジェネートを８０００ｇで４℃で２０ｍｉｎ遠心分離した。８０００ｇ上清のタンパク質濃度をＢｉｏ−Ｒａｄ法により測定した。Ｂｉｏ−Ｒａｄ法は迅速タンパク質測定法である。それはＢｒａｄｆｏｒｄの方法に基づく多様な濃度のタンパク質に応答した色素の差別的色変化に基づく色素結合アッセイである。典型的アッセイにおいて、０．１ｍｌの適正に希釈されたサンプルを５．０ｍｌ色素試薬と混合した。青緑色が生じ、これを５９５ｎｍで分光光度計により読取った。標準曲線を１０〜１５０マイクログラムのγ−グロブリンを使用して作成した。
【０２６９】
１４Ｃメバロン酸取り込みを、１ｍｌの最終容量に：９００μｌのＳ８０００画分（タンパク質４ｍｇ／ｍｌ）、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、５．４ｍＭ  ＡＴＰ、１．３８ｍＭ  ＮＡＤＨ、１．５１ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、０．３μＣｉ  １４Ｃ−メバロン酸ならびに１０μ１薬物および／若しくは溶媒を含有する反応混合物中で測定した。１２０ｓｐｍ（１分あたりシンチレーション）の往復式振とう機中３０℃で２ｈのインキュベーション時間後に、反応を１ｍｌの９０％エタノール中１５％ＫＯＨの添加により停止した。８０℃で１ｈの鹸化および冷却後に鹸化不可能な脂質を３ｍｌのｎ−ヘプタンで抽出し、そして抽出液を窒素流下に乾燥した。脂質を、７５容量のＨＩＡ（ｎ−ヘプタン／ジイソプロピルエーテル／酢酸、６０／４０／４、ｖ／ｖ／ｖ）および２５容量の酢酸エチルよりなる溶媒系を使用するＴＬＣ（シリカゲル６０Ｆ２５４、Ｍｅｒｃｋ）により分離した。脂質画分をホスホルイメージング（ｐｈｏｓｐｈｏｒ−ｉｍａｇｉｎｇ）により可視化し、Ｔｙｐｈｏｏｎ  ９２００  Ｖａｒｉａｂｅｌ  Ｍｏｄｅ  Ｉｍａｇｅｒで走査しかつＩｍａｇｅＱｕａｎｔ  ５．０ソフトウェアを使用して定量した。上述された方法を使用して、１４α−デメチラーゼならびにスクアレンエポキシダーゼとΔ１４還元酵素およびΔ７−Δ８イソメラーゼの阻害剤を検出し得た。
【０２７０】
上述されたプロトコルに従うことにより、式（Ｉ）の化合物がスクアレンエポキシダーゼ阻害剤であることが確認された。
【０２７１】
Ｅ．組成物実施例
これらの実施例を通じて使用されるところの「有効成分」は、そのいかなる立体化学異性体、その製薬学的に許容できる塩若しくはその溶媒和物も包含する式（Ｉ）の化合物；具体的には例示される化合物のいずれか１種に関する。
【０２７２】
実施例Ｅ１：注入可能な溶液。
１．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２グラムの水酸化ナトリウムを約０．５ｌの沸騰注射用水に溶解した。約５０℃に冷却した後に、攪拌しながら０．０５グラムのプロピレングリコールおよび４グラムの有効成分を添加した。該溶液を室温に冷却しかつ注射用水ｑ．ｓ．を補充して１ｌとし、４ｍｇ／ｍｌの有効成分を含んでなる溶液を生じた。該溶液を濾過により滅菌しかつ無菌容器に充填した。
【０２７３】
実施例Ｅ２：経爪組成物。
０．１４４ｇのＫＨ２ＰＯ４、９ｇのＮａＣｌ、０．５２８ｇのＮａ２ＨＰＯ４．２Ｈ２Ｏを８００ｍｌのＨ２Ｏに添加しかつ該混合物を攪拌した。ｐＨをＮａＯＨで７．４に調節しそして５００ｍｇのＮａＮ３を添加した。エタノール（４２ｖ／ｖ％）を添加しそしてｐＨをＨＣｌで２．３に調節した。１５ｍｇの有効成分を２．２５ｍｌのＰＢＳ（リン酸緩衝生理的食塩水）／エタノール（４２％；ｐＨ２．３）に添加し、そして該混合物を攪拌しかつ超音波で処理した。０．２５ｍｌのＰＢＳ／エタノール（４２％；ｐＨ２．３）を添加し、そして該混合物を全部の有効成分が溶解されるまでさらに攪拌しかつ超音波で処理して、所望の経爪組成物を生じた。
【０２７４】
実施例Ｅ３：経口滴剤
５００グラムのＡ．Ｉ．を６０〜８０℃で０．５ｌの水酸化ナトリウム溶液および１．５ｌのポリエチレングリコールに溶解した。３０〜４０℃に冷却した後に３５ｌのポリエチレングリコールを添加しかつ該混合物を十分に攪拌した。その後、２．５ｌの精製水中の１７５０グラムのサッカリンナトリウムの溶液を添加し、そして攪拌しながら２．５ｌのカカオ香料およびポリエチレングリコールｑ．ｓ．を５０ｌの容量まで添加して、１０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含んでなる経口滴剤溶液を提供した。生じる溶液を適する容器に充填した。
【０２７５】
実施例Ｅ４：カプセル剤
２０グラムのＡ．Ｉ．、６グラムのラウリル硫酸ナトリウム、５６グラムのデンプン、５６グラムの乳糖、０．８グラムのコロイド状二酸化ケイ素および１．２グラムのステアリン酸マグネシウムを一緒に活発に攪拌した。生じる混合物をその後、１０００個の適する硬化ゼラチンカプセルに充填し、それぞれ２０ｍｇの有効成分を含んだ。
【０２７６】
実施例Ｅ５：フィルムコーティング錠
錠剤核の製造
１００グラムのＡ．Ｉ．、５７０グラムの乳糖および２００グラムのデンプンの混合物を十分に混合し、そしてその後約２００ｍｌの水中の５グラムのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０グラムのポリビニルピロリドンの溶液で加湿した。該湿粉末混合物を篩過し、乾燥しかつ再度篩過した。その後１００グラムの結晶セルロースおよび１５グラムの硬化植物油を添加した。全体を十分に混合しかつ錠剤に圧縮し、１０，０００個の錠剤を生じ、それぞれ１０ｍｇの有効成分を含有した。
【０２７７】
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０グラムのメチルセルロースの溶液に１５０ｍｌのジクロロメタン中の５グラムのエチルセルロースの溶液を添加した。その後７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを添加した。１０グラムのポリエチレングリコールを融解しかつ７５ｍｌのジクロロメタンに溶解した。後者の溶液を前者に添加し、そしてその後２．５グラムのオクタデカン酸マグネシウム、５グラムのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃縮色素懸濁液を添加しかつ全体を均質化した。錠剤核を、かように得られた混合物を用いてコーティング装置中で被覆した。
【０２７８】
実施例Ｅ６：２％クリーム
ステアリルアルコール（７５ｍｇ）、セチルアルコール（２０ｍｇ）、モノステアリン酸ソルビタン（２０ｍｇ）およびミリスチン酸イソプロピル（１０ｍｇ）を二重壁ジャケット付き容器に導入し、そして該混合物が完全に融解するまで加熱する。この混合物を、液体用ホモジェナイザーを使用しながら、７０ないし７５℃の温度を有する精製水、プロピレングリコール（２００ｍｇ）およびポリソルベート６０（１５ｍｇ）の別個に調製された混合物に添加する。生じる混合物を継続的に混合しながら２５℃より下に冷却させる。Ａ．Ｉ．（２０ｍｇ）、ポリソルベート８０（１ｍｇ）および１ｇにする精製水ｑ．ｓ．の溶液、ならびに精製水中無水亜硫酸ナトリウム（２ｍｇ）の溶液を次に、継続的に混合しながら該乳液に添加する。該クリームを均質化しかつ適するチューブに充填する。
【０２７９】
実施例Ｅ７：２％クリーム
Ａ．Ｉ．（２ｇ）、ホスファチジルコリン（２０ｇ）、コレステロール（５ｇ）およびエチルアルコール（１０ｇ）の混合物を完全な溶液まで５５〜６０℃で攪拌かつ加熱し、そして精製水（１００ｇにする）中のメチルパラベン（０．２ｇ）、プロピルパラベン（０．０２ｇ）、エデト酸二ナトリウム（０．１５ｇ）および塩化ナトリウム（０．３ｇ）
の溶液に均質化しながら添加する。精製水中のヒドロキシプロピルメチルセルロース（１．５ｇ）を添加し、そして膨潤が完了するまで混合を継続する。