(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)の化合物、またはその塩、溶媒和物または溶媒和物の塩：
【化１】
0005912172.tif 000240
(Ｉ)
［式中、
Ｒ1は、Ｃ１-Ｃ6(アルキル)、Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-またはヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ３-アルキルから選択された基を表わす、
ここで、前記基は、所望によりヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ6-アルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミンから成る群から選択された、同一または異なる１つ、２つあるいは３つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ2は、
【化２】
0005912172.tif 000241
から選択される基を表す；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す；
Ｒ5は、後記から選択される基を表す：
ａ）Ｃ１-Ｃ10-アルキル基、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、Ｃ２-Ｃ３-アルケニル-、Ｃ２-Ｃ３-アルキニル-、Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい、ここで該Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール-基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい；
ｂ）Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-基、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、Ｃ２-Ｃ３-アルケニル-、Ｃ２-Ｃ３-アルキニル-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい；
ｃ）ヘテロシクリル基、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、Ｃ２-Ｃ３-アルケニル-、Ｃ２-Ｃ３-アルキニル-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい；
ｄ)フェニル基、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい；
ｅ)ヘテロアリール基、これはハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい；
ｆ)フェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル基、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい；
ｇ)ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ３-アルキル基、これはハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-からなる群から選択される所望により同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す。］。
【請求項２】
請求項１記載の化合物、またはその塩、溶媒和物または溶媒和物の塩：
ここで、
Ｒ1は、Ｃ１-Ｃ6-アルキル-、Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-、フェニルから選択される基を表し、ここで該基は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ6-アルコキシ-からなる群から選
択される１つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ２は、
【化３】
0005912172.tif 000242
から選択される基を表す；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子から選択される基を表す；
Ｒ5は、後記から選択される基を表す：
ａ）Ｃ１-Ｃ10-アルキル基、これは所望により、ハロゲン原子、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ２-Ｃ３-アルキニル-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルからなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよく、ここで該Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキルまたはフェニル基は、所望により１つのハロゲン置換基により置換されていてもよい；
ｂ）Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル基；
ｃ）フェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル基、このフェニル基は、所望により、ハロゲン、シアノ、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-アルキル、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい；
ｄ)ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ３-アルキル基、これは所望によりハロゲン、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-からなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子または塩素原子から選択される基を表す。
【請求項３】
一般式(Ｉａ)の請求項１または２記載の化合物、または、その塩、溶媒和物または溶媒和物の塩：
【化４】
0005912172.tif 000243
(Ｉａ)
［式中、
Ｒ1は、Ｃ１-Ｃ6-アルキル-、Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-から選択される基を表し、ここで該基は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ6-アルコキシ-からなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ２は、
【化５】
0005912172.tif 000244
から選択される基を表す；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子から選択される基を表す；
Ｒ5は、後記から選択される基を表す：
ａ）Ｃ１-Ｃ10-アルキル基、これは所望により、ハロゲン原子、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ２-Ｃ３-アルキニル-、Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルからなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよく、ここで該Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキルまたはフェニル基は、所望により１つのハロゲン置換基により置換されていてもよい；
ｂ）Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル基；
ｃ）フェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル基、このフェニル基は、所望により、ハロゲン、シアノ、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-アルキル、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい；
ｄ)ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ３-アルキル基、これは、所望により、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-からなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子または塩素原子から選択される基を表す。］。
【請求項４】
一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の請求項１、２または３のいずれか一項記載の化合物、または、その塩、溶媒和物または溶媒和物の塩：
ここで、Ｒ1は、Ｃ１-Ｃ6-アルキル-、Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-から選択される基を表し、ここで該基は、所望により、ヒドロキシからなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ２は、
【化６】
0005912172.tif 000245
【化７】
0005912172.tif 000246
から選択される基を表す；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子から選択される基を表す；
Ｒ5は、後記から選択される基を表す：
ａ）Ｃ１-Ｃ10-アルキル基、これは所望により、Ｃ２-Ｃ３-アルキニル-、フェニルからなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい、ここで該フェニル基は、所望により、１つのハロゲン置換基により置換されていてもよい；
ｂ）フェニルＣ１-Ｃ３-アルキル基、このフェニル基は、所望により、ハロゲンからなる群から選択される同一または異なる１または２つの置換基により置換されていてもよい；
ｃ）ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ３-アルキル基、これは所望により、ハロゲンからなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子から選択される基を表す。
【請求項５】
一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の請求項１、２または３のいずれか一項記載の化合物、または
、その塩、溶媒和物または溶媒和物の塩：
【化８】
0005912172.tif 000247
(Ｉａ)
［式中、
Ｒ1は、メチル、ヒドロキシエチル-、プロパン-２-イル-、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される基を表す；
Ｒ２は、後記から選択される基を表す；
４,５-ジフルオロ-２-メトキシフェニル-、４-フルオロ-２-メトキシフェニル-、２-(ベンジルオキシ)-４-フルオロフェニル-、３-メトキシピリジン-４-イル、２-[(４-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、４-クロロ-２-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-(シクロプロピルオキシ)-４-フルオロフェニル-、２-エトキシ-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-プロポキシフェニル-、２-ブトキシ-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-(ペンチルオキシ)フェニル-、４-フルオロ-２-[(４-メチルペンチル)オキシ]フェニル、２-(２-シクロプロピルエトキシ)-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-[(１-メチルシクロプロピル)メトキシ]フェニル-、４-フルオロ-２-(３-メチルブトキシ)フェニル-、２-(２-シクロペンチルエトキシ)-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-(３-フルオロプロポキシ)フェニル-、２-(シクロプロピルメトキシ)-４-フルオロフェニル-、２-(シクロブチルメトキシ)-４-フルオロフェニル-、２-(シクロヘキシルメトキシ)-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-(４,４,４-トリフルオロブトキシ)フェニル-、２-(２,２-ジフルオロエトキシ)-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-(２-フルオロエトキシ)フェニル-、２-(ブタ-２-イン-１-イルオキシ)-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-(１-フェニルエトキシ)フェニル-、４-フルオロ-２-{[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル-、４-フルオロ-２-[(３-メトキシベンジル)オキシ]フェニル-、４-フルオロ-２-[(２-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、４-フルオロ-２-[(２,３,４-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル-、４-フルオロ-２-{[４-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル-、４-フルオロ-２-(ピリジン-３-イルメトキシ)フェニル-、４-フルオロ-２-[(２,４,５-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(４-クロロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-[(４-メチルベンジル)オキシ]フェニル-、４-フルオロ-２-{[３-フルオロ-５-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル-、４-フルオロ-２-[(１Ｒ)-１-フェニルエトキシ]フェニル-、２-[(２,３-ジフルオロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル-、２-[(２,５-ジフルオロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-[(３-メチルベンジル)オキシ]フェニル-、４-フルオロ-２-[(２,３,５-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-クロロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル-、２-[(３,４-ジフルオロ-ベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-[(２-メチルピリジン-４-イル)メトキシ]-フェニル-、２-[(２-クロロピリジン-４-イル)メトキシ]-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-(ピリジン-４-イルメトキシ)フェニル-、２-[(４-シアノベンゾイル)オキシ]-４-フルオロフェニル-；
Ｒ３は、水素原子、塩素原子、フッ素原子から選択される基を表す；
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。］。
【請求項６】
一般式(Ｉａ)の請求項１の化合物、またはその塩、溶媒和物または溶媒和物の塩：
【化９】
0005912172.tif 000248
(Ｉａ)
［式中、
Ｒ1は、メチル、ヒドロキシエチル-、プロパン-２-イル、シクロペンチルから選択される基を表す；
Ｒ２は、後記から選択される基を表す；
４,５-ジフルオロ-２-メトキシフェニル-、４-フルオロ-２-メトキシフェニル-、２-(ベンジルオキシ)-４-フルオロフェニル-、３-メトキシピリジン-４-イル、２-[(４-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、４-クロロ-２-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-；
Ｒ３は、水素原子、塩素原子、フッ素原子から選択される基を表す；
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。］。
【請求項７】
一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の請求項１または６の化合物、または、その塩、溶媒和物または溶媒和物の塩：
ここで、
Ｒ1は、メチル、ヒドロキシエチル-から選択される基を表す；
Ｒ２は、４-フルオロ-２-メトキシフェニル-、２-(ベンジルオキシ)-４-フルオロフェニル-、２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、４-クロロ-２-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-から選択される基を表す；
Ｒ３は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す；
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。
【請求項８】
後記から選択される、化合物またはその塩、溶媒和物または溶媒和物の塩：
４-(４,５-ジフルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(３,４-ジフルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[２-(ベンジルオキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[４-フルオロ-２-(プロパン-２-イルオキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(２,２-ジフルオロ-1,３-ベンゾジオキソール-４-イル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-４-[２-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(３-メトキシピリジン-４-イル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
Ｎ-{３-[(シクロヘキシルスルホニル)メチル]フェニル}-４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{３-フルオロ-５-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-クロメン-8-イル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(２,３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-７-イル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
２-[(３-{[４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,３,５-トリアジン-２-イル]アミノ}ベンジル)スルホニル]エタノール、
４-[２-(ジフルオロメトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-４-[２-(２,２,２-トリフルオロエトキシ)フェニル]-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
Ｎ-{３-[(tert-ブチルスルホニル)メチル]フェニル}-４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(２,３-ジヒドロ-1,４-ベンゾジオキシン-５-イル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-４-(２,２,３,３-テトラフルオロ-２,３-ジヒドロ-1,４-ベンゾジオキシン-５-イル)-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(２-メトキシピリジン-３-イル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[５-フルオロ-２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルメトキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{２-[(２Ｈ３)メチルオキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-(３-{[(２-メトキシエチル)スルホニル]メチル}フェニル)-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{３-[(プロパン-２-イルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{２-[(４-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{２-[(２-クロロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{２-[(３-クロロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[４-クロロ-２-(シクロペンチルオキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{５-フルオロ-２-[(２-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(４-クロロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{４-フルオロ-３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{２-[(３-クロロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(プロパン-２-イルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{３-[(フェニルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
Ｎ-{３-[(シクロペンチルスルホニル)メチル]フェニル}-４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{２-[(４-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(プロパ-２-イルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(プロパ-２-イルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
Ｎ-{５-クロロ-３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
Ｎ-{３-[(シクロプロピルスルホニル)メチル]フェニル}-４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[２-(シクロプロピルオキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(２-エトキシ-４-フルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(４-フルオロ-２-プロポキシフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(２-ブトキシ-４-フルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[４-フルオロ-２-(ペンチルオキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[４-フルオロ-２-(ヘキシルオキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{４-フルオロ-２-[(４-メチルペンチル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[２-(２-シクロプロピルエトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{４-フルオロ-２-[(１-メチルシクロプロピル)メトキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[４-フルオロ-２-(２-メトキシエトキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]-フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[２-(２-エトキシエトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[４-フルオロ-２-(３-メチルブトキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[２-(２-シクロペンチルエトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[４-フルオロ-２-(３-フルオロプロポキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[２-(シクロプロピルメトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[２-(シクロブチルメトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[２-(シクロヘキシルメトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[４-フルオロ-２-(２-メチルプロポキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[４-フルオロ-２-(４,４,４-トリフルオロブトキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[２-(２,２-ジフルオロエトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[４-フルオロ-２-(２-フルオロエトキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[２-(ブタ-２-イン-１-イルオキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[２-(２-シクロヘキシルエトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[２-(シクロブチルオキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[２-(シクロペンチルオキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{４-フルオロ-２-[(１-フルオロシクロヘキシル)メトキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{４-フルオロ-２-[(１Ｒ)-１-(４-フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
rac-４-[４-フルオロ-２-(１-フェニルエトキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(４-フルオロ-２-{[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{４-フルオロ-２-[(３-メトキシベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{４-フルオロ-２-[(２-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{４-フルオロ-２-[(２,３,４-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]-フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(４-フルオロ-２-{[４-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[４-フルオロ-２-(ピリジン-３-イルメトキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{４-フルオロ-２-[(２,４,５-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{２-[(４-クロロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{４-フルオロ-２-[(４-メチルベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(４-フルオロ-２-{[３-フルオロ-５-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]-フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{４-フルオロ-２-[(１Ｒ)-１-フェニルエトキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{２-[(２,３-ジフルオロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{２-[(２,５-ジフルオロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{４-フルオロ-２-[(２-フルオロピリジン-４-イル)メトキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{４-フルオロ-２-[(３-メチルベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{４-フルオロ-２-[(２,３,５-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]-フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{２-[(３-クロロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{２-[(３,４-ジフルオロ-ベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{４-フルオロ-２-[(２-メチルピリジン-４-イル)メトキシ]-フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{２-[(２-クロロピリジン-４-イル)メトキシ]-４-フルオロフェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[４-フルオロ-２-(ピリジン-４-イルメトキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-({５-フルオロ-２-[４-({３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)-１,３,５-トリアジン-２-イル]フェノキシ}メチル)-ベンゾニトリル。
【請求項９】
過剰増殖性疾患、ウイルス誘導性感染疾患および／または心臓血管疾患の処置および/または予防のための、請求項１〜８のいずれか一項記載の一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物。
【請求項１０】
少なくとも１以上のさらなる活性成分と組み合わせて、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組み合わせ薬剤。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物を、不活性で、非毒性の、医薬上好適なアジュバンドと組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１２】
過剰増殖性疾患、ウイルス誘導性感染疾患および／または心臓血管疾患の処置および/または予防のための、請求項１０記載の医薬組み合わせ薬剤。
【請求項１３】
過剰増殖性疾患、ウイルス誘導性感染疾患および／または心臓血管疾患の処置および/または予防のための、請求項１１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書に記載および規定したような一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の置換された４-アリール-Ｎ-フェニル-１,３,５-トリアジン-２-アミン、その製造方法、疾患（特に、過剰増殖性疾患および／またはウイルス誘導性感染疾患および／または心臓血管疾患）の処置および/または予防のためのその使用に関する。本発明は、さらに一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物の製造において有用な中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)タンパク質のファミリーは、遺伝子転写制御(転写ＣＤＫ)に関与する細胞分裂周期(細胞周期ＣＤＫ)の重要な調節因子であるメンバーならびにその他の機能を有するメンバーからなる。ＣＤＫは、活性化にはサイクリンの調節サブユニットとの結合を必要する。細胞周期ＣＤＫであるＣＤＫ１/サイクリンＢ、ＣＤＫ２/サイクリンＡ、ＣＤＫ２/サイクリンＥ、ＣＤＫ４/サイクリンＤ、およびＣＤＫ６/サイクリンＤは、逐次順に活性化して、細胞を細胞分裂周期中へと駆動させる。該転写ＣＤＫのＣＤＫ９/サイクリンＴおよびＣＤＫ７/サイクリンＨは、カルボキシ末端ドメイン(ＣＴＤ)のリン酸化により、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性化を制御する。正の転写因子ｂ(Ｐ-ＴＥＦβ）は、ＣＤＫ９のヘテロダイマー、および４つのサイクリンパートナー、サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａまたはＴ２ｂからなる。
【０００３】
ＣＤＫ９(NCBI GenBank Gene ID 1025)は専ら転写調節に関与するが、ＣＤＫ７もまたＣＤＫ-活性化キナーゼ(ＣＡＫ)として細胞周期の調節に関与する。
【０００４】
ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる遺伝子の転写は、このプロモーター領域にて開始前の複合体アセンブリおよびＣＤＫ７/サイクリンＨによるＣＴＤのＳｅｒ５およびＳｅｒ７のリン酸化により開始される。遺伝子の主要断片に対して、ＲＮＡポリメラーゼＩＩはＤＮＡテンプレートに沿って２０〜４０のヌクレオチドを移動した後に、ｍＲＮＡ転写を停止させる。ＲＮＡポリメラーゼＩＩのプロモーター近傍停滞は、負の伸長因子により媒介され、様々な刺激に応答して迅速に誘導される遺伝子発現を制御するための主要な制御メカニズムとして認識されている(Cho et al., Cell Cycle 9, 1697, 2010)。Ｐ-ＴＥＦｂは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのプロモーター近傍停滞の打開およびＣＴＤのＳｅｒ２のリン酸化ならびに負の伸長因子のリン酸化や不活性化による生産的伸張段階への移行に大きく関与する。
【０００５】
Ｐ-ＴＥＦｂ自体の活性は、幾つかのメカニズムにより制御されている。細胞性Ｐ-ＴＥＦｂの約半分は、７ＳＫ核内低分子ＲＮＡ(7ＳＫ ｓｎＲＮＡ)、Ｌａ-調節タンパク質７(ＬＡＲＰ７/ＰＩＰ７Ｓ)およびヘキサメチレンビス-アセトアミド誘導性タンパク質１／２(HEXIM 1/2, He et al., Mol Cell 29, 588, 2008)との不活性コンプレックス中に存在する。残りのＰ-ＴＥＦｂ半分量は、ブロモドメインタンパク質Ｂｒｄ４(Yang et al., Mol Cell 19, 535, 2005)を含有する活性コンプレックス内に存在する。Ｂｒｄ４は、遺伝子転写について感作されたクロマチン領域に対するアセチル化ヒストンとの相互作用を通じてＰ-ＴＥＦｂを動員する。あるいは、その正および負の調節因子と相互作用することにより、Ｐ-ＴＥＦｂは、機能平衡に維持される：７ＳＫ ｓｎＲＮＡコンプレックスに結合したＰ-ＴＥＦｂは、活性Ｐ-ＴＥＦｂを細胞性転写および細胞増殖の要望に応じて放出できるリザーバーを務める(Zhou & Yik, Microbiol Mol Biol Rev 70, 646, 2006)。さらに、Ｐ-ＴＥＦｂの活性は、リン酸化/脱リン酸化、ユビキチン化およびアセチル化を含む翻訳後修飾により制御される(Cho et al., Cell Cyle 9, 1697, 2010を参照されたい)。
【０００６】
Ｐ-ＴＥＦｂヘテロダイマーのＣＤＫ９キナーゼ活性の調節活性不全(deregulated activity)は、様々なヒトの病原的環境、例えば、過剰増殖疾患(例えば、癌)、ウイルス誘導性感染疾患または心臓血管疾患と関連がある。
癌は、増殖および細胞死(アポトーシス)の不均衡により媒介される過剰増殖性の障害と見なされる。高レベルの抗アポトーシスＢｃｌ-２-ファミリータンパク質は、様々なヒト腫瘍に見いだされており、腫瘍細胞の長期の生存および治療耐性を説明する。Ｐ-ＴＥＦｂキナーゼ活性の阻害は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの転写活性を低下させて、短命の抗アポトーシスタンパク質、特にＭｃｌ-１およびＸＩＡＰを減少させて、アポトーシスを受ける腫瘍細胞の能力を再度インストールすることが示されている。形質転換した腫瘍表現型(例えば、Ｍｙｃ、ＮＦ-ｋＢ応答性遺伝子転写物、有糸分裂キナーゼ)に関連する多くのその他のタンパク質は、Ｐ-ＴＥＦｂ阻害により媒介される短命のタンパク質であるか、または低いＲＮＡポリメラーゼＩＩ活性に感受性である短命の転写産物にコードされる(Wang & Fischer, Trends Pharmacol Sci 29, 302, 2008に概説されている)。
【０００７】
多くのウイルスは、自身のゲノム転写のために宿主細胞の転写機構を頼る。ＨＩＶ-１の場合、ＲＮＡポリメラーゼＩＩは、ウイルス性ＬＴＲ内のプロモーター領域に動員される。該ウイルス転写活性因子(Ｔａｔ)タンパク質は、新生ウイルス転写物に結合し、順次転写伸張を促進するＰ-ＴＥＦｂを動員して、プロモーター近傍のＲＮＡポリメラーゼＩＩの停止を打開する。さらに、Ｔａｔタンパク質は、７ＳＫ ｓｎＲＮＡコンプレックス内のＰ-ＴＥＦｂ阻害タンパク質ＨＥＸＩＭ １/２の置換により活性Ｐ-ＴＥＦｂ画分を増やす。最近のデータから、Ｐ-ＴＥＦｂのキナーゼ活性の阻害は、宿主細胞にとって細胞毒性ではないキナーゼ阻害剤濃度にてＨＩＶ-１複製を遮断するのに十分であることが示された(Wang & Fischer, Trends Pharmacol Sci 29, 302, 2008を参照されたい)。同様に、ウイルスタンパク質によるＰ−ＴＥＦｂの動員は、その他のウイルス、例えば、Ｂ-細胞癌関連エプステイン-バール(Epstein-Barr)ウイルスについても報告されており、この場合核の抗原ＥＢＮＡ２タンパク質はＰ-ＴＥＦｂと相互作用し(Bark-Jones et al., Oncogene, 25, 1775, 2006)、ヒトＴ-リンパ球向性ウイルス１型(ＨＴＬＶ−１)の場合には、転写活性因子Ｔａｘが、Ｐ-ＴＥＦｂを動員する(Zhou et al., J Virol. 80, 4781, 2006)ことが報告されている。
【０００８】
心臓肥大、即ち物理的負荷および圧力への心臓適応応答(血行動態ストレス、例えば、高血圧、心筋梗塞)は、長期間にて心不全および死亡へと導く。心臓肥大は、心筋細胞における高い転写活性およびＲＮＡポリメラーゼＩＩＣＴＤリン酸化が関連することが示された。Ｐ-ＴＥＦｂは、不活性７ＳＫｓｎＲＮＡ/ＨＥＸＩＭ１/２コンプレックスからの解離により活性化されることが判った。これらの知見は、心臓肥大を処置するための治療的アプローチとしてＰ-ＴＥＦｂキナーゼ活性の薬理学的阻害を示唆する(Dey et al., Cell Cycle 6, 1856, 2007を参照されたい)。
【０００９】
まとめると、複数の証拠により、Ｐ-ＴＥＦｂヘテロダイマー(＝ＣＤＫ９および４つのサイクリンパートナー、サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａまたはＴ２ｂの一つ）のＣＤＫ９キナーゼ活性の選択的阻害は、疾患（例えば、癌、ウイルス疾患、および／または心臓疾患）の処置のための革新的方法を提示するということが示唆される。ＣＤＫ９は、細胞増殖の制御において複数の役割を果たす細胞周期ＣＤＫの下位群キナーゼに密接に関連する少なくとも１３のファミリーに属する。このため、細胞周期ＣＤＫ類(例えば、ＣＤＫ１/サイクリンＢ、ＣＤＫ２/サイクリンＡ、ＣＤＫ２/サイクリンＥ、ＣＤＫ４/サイクリンＤ、ＣＤＫ６/サイクリンＤ)およびＣＤＫ９の同時阻害は、正常な増殖性組織、例えば、腸粘膜、リンパおよび造血性臓器、ならびに生殖臓器に影響を与えると考えられる。ＣＤＫ９キナーゼの治療マージンを最大化するために、ＣＤＫ９に対して高い選択性を有する阻害剤分子が必要である。
【００１０】
ＣＤＫ９阻害剤と同様にＣＤＫ阻害剤は、広く、多くの様々な刊行物に記述されている：
ＷＯ２００８１２９７０およびＷＯ２００８１２９７１の双方は、一般的なＣＤＫ阻害剤として２,４二置換アミノピリミジンを記述している。またそれは、これらの幾つかの化合物が、選択的なＣＤＫ９阻害剤(ＷＯ２００８１２９７０)としておよびＣＤＫ５阻害剤 (ＷＯ２００８１２９７１)として各々作用し得ると主張しているが、特異的なＣＤＫ９のＩＣ５０(ＷＯ２００８１２９７０)またはＣＤＫ５のＩＣ５０(ＷＯ２００８１２９７１)データは示されていない。
【００１１】
ＷＯ２００８１２９０８０は、４,６二置換されたアミノピリミジンを開示しており、これらの化合物は、ＣＤＫ９阻害(実施例８０)に対する選好を有する、様々なタンパク質キナーゼ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９）のタンパク質キナーゼ活性に対する阻害効果を示す。
【００１２】
ＵＳ２００４１１６３８８Ａ１、ＵＳ７０７４７８９Ｂ２およびＷＯ２００１０２５２２０Ａ１に対応するＥＰ１２１８３６０ Ｂ１は、キナーゼ阻害剤としてトリアジン誘導体を記述しているが、強力な、または選択的なＣＤＫ９阻害剤を開示していない。
【００１３】
ＷＯ２００８０７９９３３は、アミノピリジンおよびアミノピリミジン誘導体、およびＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８またはＣＤＫ９阻害剤としてのその使用を開示する。
【００１４】
ＷＯ２０１１０１２６６１は、ＣＤＫ阻害剤として有用なアミノピリジン誘導体を記述している。
【００１５】
Ｗａｎｇら(Chemistry & Biology 17, 1111-1121, 2010)は、動物モデルにおける抗癌活性を示す２-アニリノ-４-(チアゾール-５-イル)ピリミジンの転写ＣＤＫ阻害剤を記述している。
【００１６】
ＷＯ２００４００９５６２は、置換されたトリアジンキナーゼ阻害剤を開示する。選択された化合物について、ＣＤＫ９データではなくＣＤＫ１およびＣＤＫ４の試験データが示されている。
【００１７】
ＷＯ２００４０７２０６３は、タンパク質キナーゼ、例えば、ＥＲＫ２、ＧＳＫ３、ＰＫＡまたはＣＤＫ２ヘテロアリール(ピリミジン、トリアジン)の阻害剤として、置換ピロールを記述している。
【００１８】
ＷＯ２０１０００９１５５は、ヒストン脱アセチラーゼおよび／またはサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)の阻害剤として、トリアジンおよびピリミジン誘導体を開示している。選択された化合物として、ＣＤＫ２試験データが記述されている。
【００１９】
ＷＯ２００３０３７３４６(ＵＳ７６１８９６８Ｂ２、ＵＳ７２９１６１６Ｂ２、ＵＳ２００８０６４７００Ａ１、ＵＳ２００３１５３５７０Ａ１に対応する)は、リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼβ(ＬＰＡＡＴ-β）活性および／または細胞増殖、例えば腫瘍細胞を阻害することを含む、アリールトリアジンおよびその使用に関する。
【００２０】
ＷＯ２００８０２５５５６は、キナーゼ阻害剤として有用なピリミジンコアを有するカルバモイルスルホキシイミドを記述している。ＣＤＫ９データは一切示されていない。
【００２１】
ＷＯ２００２０６６４８１は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としてピリミジン誘導体を記述している。ＣＤＫ９は言及されておらず、ＣＤＫ９データは一切示されていない。
【００２２】
ＷＯ２００８１０９９４３は、キナーゼ阻害剤として、特にＪＡＫ２キナーゼ阻害剤として、フェニルアミノピリ(ミ)ジン化合物およびその使用に関する。具体的な実施態様では、ピリミジンコアを有する化合物に焦点を向けている。
【００２３】
ＷＯ２００９０３２８６１は、ＪＮＫキナーゼ阻害剤として置換されたピリミジニルアミンを記述する。具体的な実施態様では、ピリミジンコアを有する化合物に焦点を向けている。
【００２４】
ＷＯ２０１１０４６９７０は、ＴＢＫＬおよび／またはＩＫＫイプシロンの阻害剤としてアミノ-ピリミジン化合物に関する。具体的な実施例は、ピリミジンコアを有する化合物に焦点を向けている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
様々なＣＤＫ阻害剤が知られているという事実にも拘わらず、当分野における既知の化合物を越える例えば下記のような１以上の利点を提供する、疾患、例えば過剰増殖疾患、ウイルス疾患、および／または心臓疾患の処置に使用される選択的ＣＤＫ９阻害剤についての必要性が存在する：
・改善された活性および/または効力、
・各治療要求に関する有効なキナーゼ選択的プロファイル、
・改善された副作用プロファイル、例えば、より少ない望ましくない副作用、より低い副作用の強度、または細胞毒性の低下、
・改善された薬物動態、例えば、投薬量を低下させるか、または投薬計画を容易にすることができる薬物動態。
【００２６】
本発明の特定の目的は、当分野における既知の化合物と比較して、ＣＤＫ２/サイクリンＥと比較した場合に、ＣＤＫ９/サイクリンＴ１に対して増加した選択性を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供するものである。
【００２７】
本発明の特定の別の目的は、当業者には既知の化合物と比較して、ＣＤＫ９活性を阻害するための増加した能力(ＣＤＫ９/ＣｙｃＴ１に対してより低いＩＣ５０値を示す)を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供するものである。
【００２８】
本発明の別の目的は、先行技術により既知の化合物と比較して、腫瘍細胞系、例えばＨｅＬａにおいて改善された抗増殖活性を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することである。
【００２９】
本発明の目的は、改善された薬物動態、例えば、Ｃａｃｏ-２細胞の単層を通過する見かけのＣａｃｏ-２透過性（Ｐａｐｐ Ａ-Ｂ）の増加、または、例えば、当業者に既知の化合物と比べて、Ｃａｃｏ-２細胞の単層を通過する基底から頂端区分への流出比（流出比＝Ｐａｐｐ Ｂ-Ａ／Ｐａｐｐ Ａ-Ｂ）の低下を示す、ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することである。
【００３０】
また本発明の別の目的は、ＣＤＫ２/サイクリンＥと比較してＣＤＫ９/サイクリンＴ１についての高い選択性があり、および／またはＣＤＫ９活性を阻害する増加した能力(ＣＤＫ９/Ｃｙｃ Ｔ１について低いＩＣ５０値により示される)を示し、および／または先行技術から既知の化合物と比べて、腫瘍細胞系、例えばＨｅＬａにおける改善された抗増殖活性を示すＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することである。
【発明の効果】
【００３１】
さらに、本発明の目的は、ＣＤＫ２／サイクリンＥと比較してＣＤＫ９／サイクリンＴ１に対する高い選択性があり、および／またはＣＤＫ９活性を阻害する高い能力（ＣＤＫ９／Ｃｙｃ Ｔ１について低いＩＣ５０値を示す）を示し、および／またはＨｅＬａなどの腫瘍細胞系における改善された抗増殖活性を示し、および／または改善された薬物動態（例えば、Ｃａｃｏ-２細胞の単層を通過する見かけのＣａｃｏ-２透過性(Ｐａｐｐ Ａ-Ｂ）の増加、または、例えば当業者に既知の化合物と比べて、Ｃａｃｏ-２細胞の単層を通過する基底から頂端区分への流出比（流出比＝Ｐａｐｐ Ｂ-Ａ／Ｐａｐｐ Ａ-Ｂ）の低下を示す、ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明は一般式(Ｉ)または一般式(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは溶媒和物の塩に関する：
【化１】
0005912172.tif 000002
(Ｉ)
または
【化２】
0005912172.tif 000003
(Ｉａ)
［式中、
Ｒ1は、Ｃ１-Ｃ6(アルキル)、Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-またはヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ３-アルキルから選択された基を表わし、ここで前記基は、所望によりヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ6-アルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、から成る群から選択された、同一または異なる１つ、２つあるいは３つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ2は、下記から選択された基を表わす
【化３】
0005912172.tif 000004
Ｒ3、Ｒ4は、相互に独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１-Ｃ3-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-から選択された基を表わし；
Ｒ5は、下記から選択された基を表わす：
ａ）Ｃ１-Ｃ10-アルキル基、これは所望によりハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＨ2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、Ｃ２-Ｃ３-アルケニル-、Ｃ２-Ｃ３-アルキニル-、Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-（heterocycyl）、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選択される同一または異なる１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよい、
ここで前記Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ3-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ、-ＮＨ2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-から選択される、同一または異なる１つ、２つあるいは３つの置換基により置換されていてもよい；
ｂ）Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-基、これは所望によりハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、Ｃ２-Ｃ３-アルケニル-、Ｃ２-Ｃ３-アルキニル-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい；
ｃ)ヘテロシクリル-基、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、Ｃ２-Ｃ３-アルケニル-、Ｃ２-Ｃ３-アルキニル-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい；
ｄ）フェニル基、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい；
ｅ）ヘテロアリール-基、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい；
ｆ）フェニルＣ１-Ｃ３-アルキル-基、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい；
ｇ）ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-基、これはハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-からなる群から選択される所望により同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ6、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す。］。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明の化合物は、一般式(Ｉ)または一般式(Ｉａ)の化合物およびその塩、溶媒和物あるいはその塩の溶媒和物、ならびに一般式(Ｉ)に含まれる式を引用する化合物およびその塩、溶媒和物あるいは溶媒和物の塩であり、ならびに式(Ｉ)または(Ｉａ)に含まれ、例示的実施例として後記に示される化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物である（ここで、式(Ｉ)または(Ｉａ)に含まれ、後記に言及される化合物は、まだ塩、溶媒和物、および該塩の溶媒和物ではない）。
【００３４】
本発明の化合物は、それらの構造によっては、立体異性形態(エナンチオマー、ジアステレオマー)において存在する。したがって、本発明は、エナンチマーまたはジアステレオマーおよびその各々の混合物を含む。立体異性的に純粋な構成成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、公知の方法で単離できる
【００３５】
本発明の化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体形態を包含する。
【００３６】
また、本発明の化合物は、遊離形態、例えば、遊離の塩基または遊離の酸として、または両性イオンとして存在できるか、または塩の形態で存在できる。該塩は、あらゆる塩、あらゆる無機および有機酸付加塩、特にあらゆる生理学的に許容し得る有機または無機付加塩、薬局で通常使用される塩を含み得る。
【００３７】
本発明の目的のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容し得る塩である。しかしながら、それ自体で医薬用途に好適ではないが、例えば、本発明の化合物の単離または精製に使用され得る塩もまた含まれる。
【００３８】
用語「生理学的に許容し得る塩」は、本発明の化合物の比較的無毒の無機または有機酸付加塩を表す、例えば、S. M. Berge, et al. "Physiologically acceptable Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照されたい。
【００３９】
本発明の化合物の生理学上許容し得る塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸との酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素、硫酸、二硫酸酸、リン酸、シュウ酸の酸付加塩、または有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−(４-ヒドロキシベンゾイル)-安息香酸、樟脳酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３-ヒドロキシ-２-ナフトエ酸、ニコチン酸、パモン酸、ペクチン酸、ペルオキソ硫酸、３-フェニルプルピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２-ヒドロキシエタン硫酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p‐トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２-ナフタリンスルホン酸、２-ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ-グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミスルホン酸またはチオシアン酸などの塩を包含する。
【００４０】
本発明の化合物の生理学的に許容し得る塩には、また慣用の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩)およびアンモニアまたは１個〜１６個の炭素原子を有する有機アミン、例として、および好ましいものとして、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、Ｎ-メチルピペリジン、Ｎ-メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、１,６-ヘキサジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、アミノプロパンジオール、Sovakベースおよび１-アミノ-２,３,４-ブタントリオールから得られるアンモニウム塩が含まれる。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル(例えば、メチル-、エチル、プロピル、および塩化ブチル、-ブロマイドおよび-アイオダイド；ジメチル、ジエチル、ジブチル-およびジアミル硫酸様のジアルキル硫酸、長鎖ハライド、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル-また塩化ステアリル、-ブロマイドおよび-アイオダイド、ベンジル-およびフェネチルブロマイド様のハロゲン化アラルキル、およびその他のもの)のような物質と四級化されてもよい。
【００４１】
本発明は、単塩として、または任意の比率のあらゆる塩の混合物として、本発明の化合物の起こり得る塩を包含する。
【００４２】
溶媒和物は、固体または液体状態で、溶媒分子との配位により複合体を形成している本発明の化合物のそれらの形態として本発明の目的のために使用される用語である。水和物とは、配位が水と共に起こる溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して好ましい溶媒和物は水和物である。
【００４３】
本発明は、全ての好適な本発明の化合物の同位体異型を含む。本発明の化合物の同位体異型は、本明細書において、本発明の化合物中の少なくとも１つの原子が、天然で通常または主に生じる原子数とは異なる原子量を有するが同じ原子数の別の原子に交換されている化合物を意味すると理解される。本発明の化合物に組み込まれ得る放射性同位体の例示は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、例えば、2Ｈ(重水素)、3Ｈ(三重水素)、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、32Ｐ、33Ｐ、33Ｓ、34Ｓ、35Ｓ、36Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、129Ｉおよび131Ｉである。本発明の化合物の各々の同位体異型、特に、１以上の放射活性同位体、例えば3Ｈまたは14Ｃ放射性同位体がその中に組み込まれたものは、例えば、薬剤および/または基質の組織分布試験に有用である。トリチウム化した放射性同位体および炭素-14（即ち、14Ｃ）の放射性同位体は、特に、製造容易性および検出能にとって好ましい。また、放射性同位体（例えば、重水素）による置換は、より大きな代謝安定性をもたらす特定の治療利点、例えばインビボ半減期の増加または投薬要件の減少を提供するために、ある環境下では好ましい。本発明の化合物の同位体異型は、当業者には一般的に使用される既知の方法、例えば、好適な薬剤の適切な同位体異型を用いる以下に記載の方法および実施例に記載の方法により製造され得る。
【００４４】
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」とは、それら自体は、生物学的に活性でも不活性でもよいが、その体内滞留時間中に（例えば、代謝または加水分解により）、本発明の化合物に変換される化合物を包含する。
【００４５】
本発明の目的のために、置換基は、別段の記載が無ければ以下の意味を有する：
用語「ハロゲン原子」、「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子、特に塩素またはフッ素原子、好ましくはフッ素原子を表す。
【００４６】
用語「アルキル」は、具体的に示した炭素原子数、例えばＣ１-Ｃ10、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の炭素原子を有する直線または分枝アルキルラジカル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル-、デシル-、２-メチルブチル、１-メチルブチル、１-エチルプロピル、１,２-ジメチルプロピル、neo-ペンチル、１,１-ジメチルプロピル、４-メチルペンチル、３-メチルペンチル、２-メチルペンチル、１-メチルペンチル、２-エチルブチル、１-エチルブチル、３,３-ジメチルブチル、２,２-ジメチルブチル、１,１-ジメチルブチル、２,３-ジメチルブチル、１,３-ジメチルブチル、または１,２-ジメチルブチルを表す。炭素原子の数が具体的に示されていない場合には、用語「アルキル」は、通例、１〜９、特に１〜６、好ましくは１〜４つの炭素原子を有する直線または分枝アルキルラジカルを表す。特に、該アルキル基は、１、２、３、４、５または６つの炭素原子(「Ｃ１-Ｃ6-アルキル」)、例えば、メチル、エチル、n-プロピル-、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２-メチルブチル、１-メチルブチル、１-エチルプロピル、１,２-ジメチルプロピル、neo-ペンチル、１,１-ジメチルプロピル、４-メチルペンチル、３-メチルペンチル、２-メチルペンチル、１-メチルペンチル、２-エチルブチル、１-エチルブチル、3,３-ジメチルブチル、２,２-ジメチルブチル、１,１-ジメチルブチル、２,３-ジメチルブチル、１,３-ジメチルブチル、または１,２-ジメチルブチル。好ましくは、アルキル基は、１、２または３の炭素原子(「Ｃ１-Ｃ３-アルキル」)、メチル、エチル、n-プロピルまたはイソプロピルである。
【００４７】
用語「Ｃ２-Ｃ３-アルケニル」は、好ましくは１つの二重結合を含有し、かつ２または３つの炭素原子を有する直線または分枝の一価炭化水素基を意味すると理解される(「Ｃ２-Ｃ３-アルケニル」)。アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル(Ｅ)-２-メチルビニル、(Z)-２-メチルビニルまたはイソプロペニル-基である。
【００４８】
用語「Ｃ２-Ｃ３-アルキニル」は、好ましくは、１つの３重結合を含有し、かつ２または３個の炭素原子を含有する直線の一価炭化水素基として理解されるべきである。該Ｃ２-Ｃ３-アルキニル-基は、例えば、エチニル、プロパ-１-イニルまたはプロパ-２-イニル基である。
【００４９】
用語「Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル」は、好ましくは３、４、５、６または７つの炭素原子を含有する飽和の一価単環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。該Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基である。該シクロアルキル環は、所望により、１以上の二重結合、例えば、シクロアルケニル、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニル基を含有でき、ここで該環と該分子の残余部との結合は、該環の任意の炭素原子であってもよく、それは飽和であっても、不飽和であってもよい。特に、該シクロアルキル基は、Ｃ４-Ｃ6-シクロアルキル、Ｃ５-Ｃ6-シクロアルキルまたはシクロヘキシル-基である。
【００５０】
用語「ヘテロシクリル」は、飽和または部分不飽和の一価の単環または二環式炭化水素環を意味すると理解されるべきであり、これは３、４、５、６、７、８または９つの炭素原子を含有し、さらに酸素、硫黄、窒素から選択される１、２または３つのヘテロ原子含有基を含有する。特に、用語「ヘテロシクリル」は、「４〜１０員の複素環の環」を意味すると理解される。
【００５１】
用語「４〜１０員複素環の環」は、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を含有し、かつさらに酸素、硫黄、窒素から選択される１、２または３のヘテロ原子含有基を含有する飽和または部分不飽和の、一価の単環または二環式炭化水素環を意味すると理解される。該複素環式環は、例えば、単環式複素環式の環、例えば、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、１,３-ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、１,４-ジオキサニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、１,３-ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、またはキニクリジニル基である。所望により、該ヘテロ環式環は、１以上の二重結合を含有できる、例えば、４Ｈ-ピラニル、２Ｈ-ピラニル、２,５-ジヒドロ-１Ｈ-ピロリル、１,３-ジオキソリル、４Ｈ-1,３,４-チアジアジニル、２,５-ジヒドロフラニル、２,３-ジヒドロフラニル、２,５-ジヒドロチエニル、２,３-ジヒドロチエニル、４,５-ジヒドロオキサゾリル、４,５-ジヒドロイソキサゾリル、または４Ｈ-１,４-チアジニル基であるか、またはそれはベンゾ縮合されていてもよい。
【００５２】
特に、用語「ヘテロシクリル」は、３、４または５つの炭素原子ならびに１、２または３の上記ヘテロ原子含有基(「４〜７員複素環の環」)を含有する複素環の環であると理解されるべきであり、より具体的には該環は、４または５つの炭素原子ならびに１、２または３つの上記ヘテロ原子含有基(「５〜７員複素環の環」) を含有できる、より具体的には該複素環式環は、「６員複素環の環」は、４つの炭素原子および２つの上記ヘテロ原子含有基、または５つの炭素原子および１つの上記ヘテロ原子含有基、好ましくは４つの炭素原子および２つの上記ヘテロ原子含有基を含有するものとして理解されるべきである。
【００５３】
用語「Ｃ１-Ｃ6-アルコキシ-」は、好ましくは、式−Ｏ−アルキル［式中、用語「アルキル」は、上記したとおりであり、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、iso-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、iso-ペンチルオキシ、ｎ-ヘキシルオキシ-基、またはその異性体である］の直鎖または分枝鎖の飽和一価の炭化水素基を意味すると理解されるべきである。特に、「Ｃ１-Ｃ6-アルコキシ-」基は、「Ｃ１-Ｃ４-アルコキシ-」、「Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-」、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシ-基、好ましくはメトキシ、エトキシまたはプロポキシ-基である。
【００５４】
用語「Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-」は、好ましくは、上記に規定した直鎖または分枝鎖の飽和の一価のＣ１-Ｃ３-アルコキシ-基を意味すると理解されるべきであり、ここで、１以上の水素原子が、同一または異なる１以上のフッ素原子により置換されていてもよい。該Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-基は、例えば、１,１-ジフルオロメトキシ-、１,１,１-トリフルオロメトキシ-、２-フルオロエトキシ-、３-フルオロプロポキシ-、２,２,２-トリフルオロエトキシ-、３,３,３-トリフルオロプロポキシ-、特に「Ｃ１-Ｃ２-フルオロアルコキシ-」-基である。
【００５５】
用語「アルキルアミノ-」は、好ましくは、上記に規定したとおりの直鎖または分枝鎖アルキル-基を有するアルキルアミノ-基を意味すると理解されるべきであり、例えば(Ｃ１-Ｃ3)-アルキルアミノ-は、１、２または３つの炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を意味し、(Ｃ１-Ｃ6)-アルキルアミノ-は１、２、３、４、５または６つの炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を意味する。用語「アルキルアミノ-」は、例えば、メチルアミノ-、エチルアミノ-、n-プロピルアミノ-、イソプロピルアミノ-、tert-ブチルアミノ-、n-ペンチルアミノ-またはn-ヘキシルアミノ-を含む。
【００５６】
用語「ジアルキルアミノ-」は、好ましくは、互いに独立している上記に規定したとおりの２つの直鎖または分枝鎖アルキル基を有するアルキルアミノ-基を意味すると理解されるべきである。(Ｃ１-Ｃ3)-ジアルキルアミノ-、例えば、２つのアルキル-基を有するジアルキルアミノ-基を表し、このアルキル基各々はアルキル-基あたり１〜３個の炭素原子を有する。用語「ジアルキルアミノ-」は、例えば、Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-、Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノ-、Ｎ-エチル-Ｎ-メチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-ｎ-プロピルアミノ-、Ｎ-イソプロピル-Ｎ-ｎ-プロピルアミノ-、Ｎ-t-ブチル-Ｎ-メチルアミノ-、Ｎ-エチル-Ｎ-ｎ-ペンチルアミノ-およびＮ-ｎ-ヘキシル-Ｎ-メチルアミノ-を含む。
【００５７】
用語「環状アミン」は、好ましくは環状アミン基を意味すると理解されるべきである。好適な環状アミンは、特にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１-メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリンであり、これは所望により１または２つのメチル基により置換されていてもよい。
【００５８】
用語「ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-」は、好ましくは直鎖または分枝鎖の飽和の一価の炭化水素基として理解されるべきであり、ここで用語「Ｃ１-Ｃ３-アルキル」は、１以上の水素原子が同一または異なるハロゲン原子により置換されている上記に規定されたものである即ち、１つのハロゲン原子は互いに独立している。特に、該ハロゲン原子は、フッ素である。該ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-基は、例えば、ハロ-Ｃ１-Ｃ２-アルキル-基、-ＣＦ3、−ＣＨＦ2、-ＣＨ2Ｆ、-ＣＦ2ＣＦ３、または-ＣＨ2ＣＦ3であり、好ましくは-ＣＦ3である。
【００５９】
用語「フェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル−」は、好ましくはフェニル基を意味すると理解されるべきであり、ここで水素原子の一つは、上記に規定されたようなフェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-基と分子を結合するＣ１-Ｃ３-アルキル-基により置換されている。特に、「フェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル−」は、フェニルＣ１-Ｃ２-アルキル−、好ましくはベンジル基である。
【００６０】
用語「ヘテロアリール」は、好ましくは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４つの環原子(「５〜１４員ヘテロアリール」-基)、特に５(「５員ヘテロアリール」)または６(「６員ヘテロアリール」)または９(「９員ヘテロアリール」)または１０の環原子(「１０員ヘテロアリール」)を有し、かつ同一または異なっていてもよい少なくとも１つのヘテロ原子を含有する一価の芳香族単環または二環式芳香環系であると理解されるべきであり、該ヘテロ原子は、例えば、酸素、窒素または硫黄であり、単環式、二環式、または三環式であっても、さらに各場合においてベンゾ縮合されていてもよい。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルなど、およびそのベンゾ誘導体から選択されるもので、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、など、およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、など；または、アゾチニル、インドリジニル、プリニルなど、およびそのベンゾ誘導；または、シンノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、またはオキセピニル、１,４-ベンゾジオキサニルなどである。好ましくは、ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリール、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールから選択される。
【００６１】
用語「５員ヘテロアリール」は、好ましくは、同一または異なっていてもよい少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５つの環原子を有する一価の芳香族の単環式-芳香環系を意味すると理解され、該ヘテロ原子は、例えば、酸素、窒素または硫黄である。特に、「５員ヘテロアリール」は、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルから選択される。
【００６２】
用語「６員ヘテロアリール」は、好ましくは、６つの環原子を有し、かつ同一または異なっていてもよい少なくとも一つのヘテロ原子を含有する一価の芳香族の単環式芳香環系として理解され、該へテロ原子は、例えば、酸素、窒素または硫黄である。特に、「６員ヘテロアリール」は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルから選択される。
【００６３】
用語「ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-」は、好ましくはヘテロアリール、上記に規定されたような５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリール基を意味すると理解され、ここで水素原子の一つは、上記に規定されるような、ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-基を分子と結合するＣ１-Ｃ３-アルキル基により置換される。特に「ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-」は、ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、ピリジニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ピリジニルメチル-、ピリジニルエチル-、ピリジニルプロピル-、ピリミジニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ピリミジニルメチル-、ピリミジニルエチル-、ピリミジニルプロピル-であり、好ましくはピリジニルメチル-またはピリジニルエチル-またはピリミジニルエチルまたはピリミジニルプロピル-基である。
【００６４】
本明細書を通して使用される用語「Ｃ１-Ｃ10」は、例えば「Ｃ１-Ｃ10-アルキル」に規定した内容において、１〜１０の有限数の炭素原子、即ち１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されるべきである。そさらに該用語「Ｃ１-Ｃ10」は、その中に含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ１-Ｃ10、Ｃ１-Ｃ9、Ｃ１-Ｃ8、Ｃ１-Ｃ7、Ｃ１-Ｃ6 Ｃ１-Ｃ5、Ｃ１-Ｃ4、Ｃ１-Ｃ3、Ｃ１-Ｃ2、Ｃ２-Ｃ10、Ｃ２-Ｃ9、Ｃ２-Ｃ8、Ｃ２-Ｃ7、Ｃ２-Ｃ6、Ｃ２-Ｃ5、Ｃ２-Ｃ4、Ｃ２-Ｃ3、Ｃ３-Ｃ10、Ｃ３-Ｃ9、Ｃ３-Ｃ8、Ｃ３-Ｃ7、Ｃ３-Ｃ6、Ｃ３-Ｃ5、Ｃ３-Ｃ4、Ｃ４-Ｃ10、Ｃ４-Ｃ9、Ｃ４-Ｃ8、Ｃ４-Ｃ7、Ｃ４-Ｃ6、Ｃ４-Ｃ5、Ｃ５-Ｃ10、Ｃ５-Ｃ9、Ｃ５-Ｃ8、Ｃ５-Ｃ7、Ｃ５-Ｃ6、Ｃ6-Ｃ10、Ｃ6-Ｃ9、Ｃ6-Ｃ8、Ｃ6-Ｃ7、Ｃ7-Ｃ10、Ｃ7-Ｃ9、Ｃ7-Ｃ8、Ｃ8-Ｃ10、Ｃ8-Ｃ9、Ｃ9-Ｃ10としても解釈されると理解されるべきである。
【００６５】
同様に、本明細書において使用したとおり、用語「Ｃ１-Ｃ6」は、この本文をとおして使用されるとおり、例えば、「Ｃ１-Ｃ6-アルキル」の定義の内容から、「Ｃ１-Ｃ6-アルコキシ」は、有限数の炭素原子、１〜６、即ち１、２、３、４、５または６の炭素原子を有するアルキル-基を意味するものであると理解されるべきである。さらに該用語「Ｃ１-Ｃ6」は、その中に含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ１-Ｃ6 Ｃ１-Ｃ5、Ｃ１-Ｃ4、Ｃ１-Ｃ3、Ｃ１-Ｃ2、Ｃ２-Ｃ6、Ｃ２-Ｃ5、Ｃ２-Ｃ4、Ｃ２-Ｃ3、Ｃ３-Ｃ6、Ｃ３-Ｃ5、Ｃ３-Ｃ4、Ｃ４-Ｃ6、Ｃ４-Ｃ5、Ｃ５-Ｃ6と解釈されるべきであると理解されるべきである。
【００６６】
同様に、本明細書において使用される用語「Ｃ１-Ｃ3」は、例えば「Ｃ１-Ｃ３-アルキル」、「Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ」または「Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ」の定義から、有限数の炭素原子、１〜３、即ち１、２または３つの炭素原子を有するアルキル-基を意味すると理解されるべきである。さらに、該用語「Ｃ１-Ｃ3」は、そこに含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ１-Ｃ3、Ｃ１-Ｃ2、Ｃ２-Ｃ3として解釈されるべきであるということが理解される。
【００６７】
また、本明細書に使用されるとおり、本明細書を通して使用される用語「Ｃ３-Ｃ7」は、例えば「Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル」の定義から、有限数の炭素原子３〜７、即ち、３、４、５、６または７個の炭素原子、特に３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると理解されるべきである。該用語「Ｃ３-Ｃ7」は、そこに含まれるあらゆる下位範囲、例えば、Ｃ３-Ｃ7、Ｃ３-Ｃ6、Ｃ３-Ｃ5、Ｃ３-Ｃ4、Ｃ４-Ｃ7、Ｃ４-Ｃ6、Ｃ４-Ｃ5、Ｃ５-Ｃ7、Ｃ５-Ｃ6、Ｃ6-Ｃ7として解釈されるべきであると理解されるべきである。
【００６８】
結合時での記号
【化４】
0005912172.tif 000005
は、分子における結合部位を示す。
【００６９】
本明細書中で使用されるとおり、用語「１回以上の」、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、１、２、３、４または５回、特に１、２、３または４回、より特別には１、２または３回、さらにより具体的には１または２回を意味すると理解される。
【００７０】
化合物、塩、水和物、溶媒和物などの単語の複数形が、本明細書において使用される場合、これらは、一つの化合物、塩、異性体、水和物、溶媒和物なども意味すると理解される。
【００７１】
別の実施態様において、本発明は一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する：
ここで、
Ｒ1は、Ｃ１-Ｃ6-アルキル-、Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-、フェニルから選択される基を表し、ここで該基は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ6-アルコキシ-からなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ２は、
【化５】
0005912172.tif 000006
から選択される基を表す；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子から選択される基を表す；
Ｒ5は、後記から選択される基を表す：
ａ）Ｃ１-Ｃ10-アルキル-基、これは所望により、ハロゲン原子、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ２-Ｃ３-アルキニル-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルからなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい、ここで該Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-またはフェニル-基は、所望により１つのハロゲン置換基により置換されていてもよい；
ｂ）Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-基；
ｃ）フェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-基、このフェニル基は、所望により、ハロゲン、シアノ、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-アルキル、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい；
ｄ)ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-基、これは所望により、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-からなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子または塩素原子から選択される基を表す。
【００７２】
別の実施態様において、本発明は一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する：
ここで、
Ｒ1は、Ｃ１-Ｃ6-アルキル-、Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-から選択される基を表し、
ここで該基は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ6-アルコキシ-からなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ２は、
【化６】
0005912172.tif 000007
から選択される基を表す；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子から選択される基を表す； 
Ｒ5は、後記から選択される基を表す：
ａ）Ｃ１-Ｃ10-アルキル-基、これは所望により、ハロゲン原子、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ２-Ｃ３-アルキニル-、Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルからなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい、ここで該Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-またはフェニル-基は、所望により１つのハロゲン置換基により置換されていてもよい；
ｂ）Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-基；
ｃ）フェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-基、このフェニル-基は、所望により、ハロゲン、シアノ、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-アルキル、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい；
ｄ)ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ３-アルキル基、これは所望により、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-からなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子または塩素原子から選択される基を表す。
【００７３】
別の実施態様において、本発明は一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する：
ここで、
Ｒ1は、Ｃ１-Ｃ6-アルキル-、Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-から選択される基を表し、ここで該基は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ6-アルコキシ-からなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ２は、
【化７】
0005912172.tif 000008
から選択される基を表す；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子から選択される基を表す；
Ｒ5は、後記から選択される基を表す：
ａ）Ｃ１-Ｃ10-アルキル-基であって、これは所望により、ハロゲン原子、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ２-Ｃ３-アルキニル-、Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル、フェニルからなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい、ここで該フェニル基は、所望により１つのハロゲン置換基により置換されていてもよい；
ｂ）Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-基；
ｃ）フェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-基であって、該フェニル基は、所望により、ハロゲン、シアノ、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい；
ｄ)ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-基であって、これは所望により、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-からなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子または塩素原子から選択される基を表す。
【００７４】
別の実施態様において、本発明は一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する：
ここで、
Ｒ1は、Ｃ１-Ｃ6-アルキル-、Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-から選択される基を表し、ここで該基は、所望により、ヒドロキシからなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ２は、後記から選択される基を表す：
【化８】
0005912172.tif 000009
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子から選択される基を表す；
Ｒ5は、後記から選択される基を表す：
ａ）Ｃ１-Ｃ10-アルキル-基であって、これは所望により、Ｃ２-Ｃ３-アルキニル-、フェニルからなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよく、ここで該フェニル基は、所望により１つのハロゲン置換基により置換されていてもよい；
ｂ）フェニルＣ１-Ｃ３-アルキル-基、該フェニル基は、所望により、ハロゲンからなる群から選択される同一または異なる１または２つの置換基により置換されていてもよい；
ｃ）ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-基、これは所望により、ハロゲンからなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子から選択される基を表す。
【００７５】
別の実施態様において、本発明は一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは溶媒和物の塩に関する：
ここで、
Ｒ1は、Ｃ１-Ｃ6-アルキル-またはシクロヘキシル-表し、
Ｒ２は、後記から選択される基を表し
【化９】
0005912172.tif 000010
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子から選択される基を表す；
Ｒ5は、後記から選択される基を表す：
ａ）Ｃ１-Ｃ10-アルキル-基、これは所望により、ハロゲン原子、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、フェニルからなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい；
ｂ）フェニルＣ１-Ｃ３-アルキル-基；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子から選択される基を表す。
【００７６】
別の実施態様において、本発明は一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは溶媒和物の塩に関する：
ここで、
Ｒ1は、メチルまたはシクロヘキシルを表す；
Ｒ２は、後記から選択される基を表す
【化１０】
0005912172.tif 000011
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子から選択される基を表す；
Ｒ5は、メチル-、イソプロピル-、ベンジル-、トリフルオロメチル-から選択される基を表す；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子から選択される基を表す。
【００７７】
別の実施態様において、本発明は一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは溶媒和物の塩に関する：
ここで、
Ｒ1は、Ｃ１-Ｃ6-アルキル-、Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-、フェニルから選択される基を表し、ここで該基は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ6-アルコキシ-からなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ２は、後記から選択される基を表す
【化１１】
0005912172.tif 000012
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子から選択される基を表す；
Ｒ5は、後記から選択される基を表す：
ａ）Ｃ１-Ｃ10-アルキル-基、これは所望により、ハロゲン原子、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルからなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよく、ここで該フェニル基は、所望により１つのハロゲン置換基により置換されていてもよい；
ｂ）Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-基；
ｃ）フェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-基、これは所望により、ハロゲンからなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子または塩素原子から選択される基を表す。
【００７８】
別の実施態様において、本発明は一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは溶媒和物の塩に関する：
ここで、
Ｒ1は、Ｃ１-Ｃ6-アルキル-、Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-から選択される基を表し、ここで該基は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ6-アルコキシ-からなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ２は、から選択される基を表す
【化１２】
0005912172.tif 000013
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子から選択される基を表す；
Ｒ5は、後記から選択される基を表す：
ａ）Ｃ１-Ｃ10-アルキル-基、これは所望により、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、フェニルからなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい、ここで該フェニル基は、所望により、ハロゲンから選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
ｂ）Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-基、
ｃ）フェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-基、これは所望により１つのハロゲン置換基により置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子または塩素原子から選択される基を表す。
【００７９】
別の実施態様において、本発明は一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは溶媒和物の塩に関する、
ここで、
Ｒ1は、Ｃ１-Ｃ6-アルキル-基を表す；
Ｒ２は、後記から選択される基を表す
【化１３】
0005912172.tif 000014
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す；
Ｒ5は、後記から選択される基を表す：
ａ）Ｃ１-Ｃ10-アルキル-基、これは所望により、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、フェニルからなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい、ここで該フェニル基は、所望により、ハロゲンから選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
ｃ）フェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-基、これは所望により、ハロゲンからなる基から選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子から選択される基を表す。
【００８０】
別の実施態様において、本発明は一般式(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは溶媒和物の塩に関する：
【化１４】
0005912172.tif 000015
(Ｉａ)
［式中、
Ｒ1は、メチル、エチル、tert.-ブチル、プロパン-２-イル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルから選択される基を表す；ここで該基は、所望により１つのヒドロキシまたはメトキシ-置換基により置換されていてもよい；
Ｒ２は、後記から選択される基を表す：
４,５-ジフルオロ-２-メトキシフェニル-；３,４-ジフルオロ-２-メトキシフェニル-、４-フルオロ-２-メトキシフェニル-、２-(ベンジルオキシ)-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-(プロパン-２-イルオキシ)フェニル-、３-メトキシピリジン-４-イル、５-フルオロ-２-メトキシフェニル-、２-メトキシピリジン-３-イル；２-[(４-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(２-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、４-クロロ-２-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、５-フルオロ-２-[(２-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、４-クロロ-２-メトキシフェニル-、２-(シクロプロピルオキシ)-４-フルオロフェニル-、２-エトキシ-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-プロポキシフェニル-、２-ブトキシ-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-(ペンチルオキシ)フェニル-、４-フルオロ-２-(ヘキシルオキシ)フェニル-、４-フルオロ-２-[(４-メチルペンチル)オキシ]フェニル、２-(２-シクロプロピルエトキシ)-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-[(１-メチルシクロプロピル)メトキシ]フェニル-、４-フルオロ-２-(２-メトキシエトキシ)フェニル-、２-(２-エトキシエトキシ)-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-(３-メチルブトキシ)フェニル-、２-(２-シクロペンチルエトキシ)-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-(３-フルオロプロポキシ)フェニル-、２-(シクロプロピルメトキシ)-４-フルオロフェニル-、２-(シクロブチルメトキシ)-４-フルオロフェニル-、２-(シクロヘキシルメトキシ)-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-(２-メチルプロポキシ)フェニル-、４-フルオロ-２-(４,４,４-トリフルオロブトキシ)フェニル-、２-(２,２-ジフルオロエトキシ)-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-(２-フルオロエトキシ)フェニル-、２-(ブタ-２-イン-１-イルオキシ)-４-フルオロフェニル-、２-(２-シクロヘキシルエトキシ)-４-フルオロフェニル-、２-(シクロブチルオキシ)-４-フルオロフェニル-、２-(シクロペンチルオキシ)-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-[(１-フルオロシクロヘキシル)メトキシ]フェニル-、４-フルオロ-２-[(１Ｒ)-１-(４-フルオロフェニル)エトキシ]フェニル-、４-フルオロ-２-(１-フェニルエトキシ)フェニル-、４-フルオロ-２-{[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル-、４-フルオロ-２-[(３-メトキシベンジル)オキシ]フェニル-、４-フルオロ-２-[(２-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、４-フルオロ-２-[(２,３,４-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル-、４-フルオロ-２-{[４-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル-、４-フルオロ-２-(ピリジン-３-イルメトキシ)フェニル-、４-フルオロ-２-[(２,４,５-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(４-クロロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-[(４-メチルベンジル)オキシ]フェニル-、４-フルオロ-２-{[３-フルオロ-５-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル-、４-フルオロ-２-[(１Ｒ)-１-フェニルエトキシ]フェニル-、２-[(２,３-ジフルオロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル-、２-[(２,５-ジフルオロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-[(２-フルオロピリジン-４-イル)メトキシ]フェニル-、４-フルオロ-２-[(３-メチルベンジル)オキシ]フェニル-、４-フルオロ-２-[(２,３,５-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-クロロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル-、２-[(３,４-ジフルオロ-ベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-[(２-メチルピリジン-４-イル)メトキシ]-フェニル-、２-[(２-クロロピリジン-４-イル)メトキシ]-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-(ピリジン-４-イルメトキシ)フェニル-、２-[(４-シアノベンゾイル)オキシ]-４-フルオロフェニル-；
Ｒ３は、水素原子、塩素原子、フッ素原子から選択される基を表す；
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。］。
【００８１】
好ましい実施態様において、本発明は、一般式(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは溶媒和物の塩に関する、
ここで、
Ｒ1は、メチル、ヒドロキシエチル-、プロパン-２-イル-、シクロプロピル, シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される基を表す；
Ｒ２は、後記から選択される基を表す：
４,５-ジフルオロ-２-メトキシフェニル-、４-フルオロ-２-メトキシフェニル-、２-(ベンジルオキシ)-４-フルオロフェニル-、３-メトキシピリジン-４-イル、２-[(４-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、４-クロロ-２-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-(シクロプロピルオキシ)-４-フルオロフェニル-、２-エトキシ-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-プロポキシフェニル-、２-ブトキシ-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-(ペンチルオキシ)フェニル-、４-フルオロ-２-[(４-メチルペンチル)オキシ]フェニル、２-(２-シクロプロピルエトキシ)-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-[(１-メチルシクロプロピル)メトキシ]フェニル-、４-フルオロ-２-(３-メチルブトキシ)フェニル-、２-(２-シクロペンチルエトキシ)-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-(３-フルオロプロポキシ)フェニル-、２-(シクロプロピルメトキシ)-４-フルオロフェニル-、２-(シクロブチルメトキシ)-４-フルオロフェニル-、２-(シクロヘキシルメトキシ)-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-(４,４,４-トリフルオロブトキシ)フェニル-、２-(２,２-ジフルオロエトキシ)-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-(２-フルオロエトキシ)フェニル-、２-(ブタ-２-イン-１-イルオキシ)-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-(１-フェニルエトキシ)フェニル-、４-フルオロ-２-{[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル-、４-フルオロ-２-[(３-メトキシベンジル)オキシ]フェニル-、４-フルオロ-２-[(２-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、４-フルオロ-２-[(２,３,４-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル-、４-フルオロ-２-{[４-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル-、４-フルオロ-２-(ピリジン-３-イルメトキシ)フェニル-、４-フルオロ-２-[(２,４,５-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(４-クロロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-[(４-メチルベンジル)オキシ]フェニル-、４-フルオロ-２-{[３-フルオロ-５-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル-、４-フルオロ-２-[(１Ｒ)-１-フェニルエトキシ]フェニル-、２-[(２,３-ジフルオロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル-、２-[(２,５-ジフルオロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-[(３-メチルベンジル)オキシ]フェニル-、４-フルオロ-２-[(２,３,５-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-クロロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル-、２-[(３,４-ジフルオロ-ベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-[(２-メチルピリジン-４-イル)メトキシ]-フェニル-、２-[(２-クロロピリジン-４-イル)メトキシ]-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-(ピリジン-４-イルメトキシ)フェニル-、２-[(４-シアノベンゾイル)オキシ]-４-フルオロフェニル-；
Ｒ３は、水素原子、塩素原子、フッ素原子から選択される基を表す；
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。
【００８２】
好ましい実施態様において、本発明は、一般式(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは溶媒和物の塩に関する、
ここで、
Ｒ1は、メチル、エタノリル(=ヒドロキシエチル-)、プロパン-２-イル-、シクロプロピルから選択される基を表す；
Ｒ２は、後記から選択される基を表す：
４,５-ジフルオロ-２-メトキシフェニル-、４-フルオロ-２-メトキシフェニル-、２-(ベンジルオキシ)-４-フルオロフェニル-、２-[(４-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、４-クロロ-２-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-(シクロプロピルオキシ)-４-フルオロフェニル-、２-エトキシ-４-フルオロフェニル-、２-ブトキシ-４-フルオロフェニル-、２-(シクロプロピルメトキシ)-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-(４,４,４-トリフルオロブトキシ)フェニル-、４-フルオロ-２-(２-フルオロエトキシ)フェニル-、２-(ブタ-２-イン-１-イルオキシ)-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-{[３-フルオロ-５-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル-、４-フルオロ-２-[(１Ｒ)-１-フェニルエトキシ]フェニル-、２-[(２,３-ジフルオロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル-、２-[(２,５-ジフルオロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-[(３-メチルベンジル)オキシ]フェニル-、４-フルオロ-２-[(２,３,５-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-クロロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル-、２-[(３,４-ジフルオロ-ベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-[(２-メチルピリジン-４-イル)メトキシ]-フェニル-、２-[(２-クロロピリジン-４-イル)メトキシ]-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-(ピリジン-４-イルメトキシ)フェニル-、２-[(４-シアノベンゾイル)オキシ]-４-フルオロフェニル-；
Ｒ３は、水素原子、塩素原子、フッ素原子から選択される基を表す；
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。
【００８３】
好ましい実施態様において、本発明は、一般式(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは溶媒和物の塩に関する：
ここで、
Ｒ1は、メチル、ヒドロキシエチル-、シクロプロピル-から選択される基を表す；
Ｒ２は、後記から選択される基を表す：
４,５-ジフルオロ-２-メトキシフェニル-、４-フルオロ-２-メトキシフェニル-、２-(ベンジルオキシ)-４-フルオロフェニル-、３-メトキシピリジン-４-イル、２-[(４-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-エトキシ-４-フルオロフェニル-、２-(ブタ-２-イン-１-イルオキシ)-４-フルオロフェニル-、２-[(２-クロロピリジン-４-イル)メトキシ]-４-フルオロフェニル-；
Ｒ３は、水素原子、塩素原子、フッ素原子から選択される基を表す；
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。
【００８４】
別の実施態様において、本発明は一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは溶媒和物の塩に関する：
ここで、
Ｒ1は、メチル、エチル、プロパン-２-イル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルから選択される基を表す、ここで該基は、所望によりヒドロキシ、メトキシからなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ２は、
【化１５】
0005912172.tif 000016
から選択される基を表す；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子から選択される基を表す；
Ｒ5は、後記から選択される基を表す：
ａ）メチル、プロパン-２-イル-、この基は所望により、フッ素原子、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、フェニルからなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい、ここで該フェニル基は、所望によりフッ素原子または塩素原子から選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
ｂ）エチル、(２Ｈ３)メチル；
ｃ）シクロペンチル基；
ｄ）ベンジル基、これは所望により、フッ素原子または塩素原子からなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、フッ素または塩素原子から選択される基を表す。
【００８５】
別の実施態様において、本発明は、一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは溶媒和物の塩に関する：
ここで、
Ｒ1は、メチル、エチル、プロパン-２-イル、シクロヘキシル、シクロペンチルから選択される基を表す、ここで該基は、所望により、ヒドロキシ、メトキシ-からなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ２は、
【化１６】
0005912172.tif 000017
から選択される基を表す；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子から選択される基を表す；
Ｒ5は、後記から選択される基を表す：
ａ）メチル基、プロパン-２-イル、この基は所望により、フェニルからなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい、ここで該フェニル基は、所望によりフッ素または塩素原子から選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
ｂ）(2Ｈ3)メチル；
ｃ）シクロペンチル基；
ｄ）ベンジル基、これは所望により、フッ素原子または塩素原子から選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子またはフッ素原子または塩素原子から選択される基を表す。
【００８６】
別の実施態様において、本発明は一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは溶媒和物の塩に関する：
ここで、
Ｒ1は、メチル基を表す；
Ｒ２は、
【化１７】
0005912172.tif 000018
から選択される基を表す；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す；
Ｒ5は、後記から選択される基を表す：
ａ）メチル、プロパン-２-イル基、この基は所望により、フェニルからなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい、ここで該フェニル基は、所望により、フッ素または塩素原子から選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
ｂ)ベンジル基、これは所望により、フッ素または塩素原子からなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素またはフッ素原子から選択される基を表す。
【００８７】
別の実施態様において、本発明は一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは溶媒和物の塩に関する：
ここで、
Ｒ1は、メチル基を表す；
Ｒ２は、
【化１８】
0005912172.tif 000019
から選択される基を表す；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す；
Ｒ5は、後記から選択される基を表す：
ａ）メチル、プロパン-２-イル基、この基は所望により、フェニルからなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい、ここで該フェニル基は、所望により１つのフッ素原子により置換されていてもよい；
ｂ)ベンジル基、これは所望により１つのフッ素原子により置換されていてもよい；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素またはフッ素原子から選択される基を表す。
【００８８】
別の実施態様において、本発明は一般式(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは溶媒和物の塩に関する：
【化１９】
0005912172.tif 000020
(Ｉａ)
［式中、
Ｒ1は、メチル、エチル、tert.-ブチル、プロパン-２-イル-、シクロペンチルから選択される基を表す；ここで、該基は、所望により１つのヒドロキシ置換基により置換されていてもよい；
Ｒ２は、４,５-ジフルオロ-２-メトキシフェニル-；３,４-ジフルオロ-２-メトキシフェニル-、４-フルオロ-２-メトキシフェニル-、２-(ベンジルオキシ)-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-(プロパン-２-イルオキシ)フェニル-、３-メトキシピリジン-４-イル、５-フルオロ-２-メトキシフェニル-、２-メトキシピリジン-３-イル；２-[(４-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(２-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、４-クロロ-２-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、５-フルオロ-２-[(２-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、４-クロロ-２-メトキシフェニル-から選択される基を表す；
Ｒ３は、水素原子、塩素原子、フッ素原子から選択される基を表す；
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。］。
【００８９】
別の実施態様において、本発明は一般式(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは溶媒和物の塩に関する：
ここで、
Ｒ1は、メチル、エタノリル(=ヒドロキシエチル-)、プロパン-２-イル-、シクロペンチルから選択される基を表す；
Ｒ２は、後記から選択される基を表す：
４,５-ジフルオロ-２-メトキシフェニル-；４-フルオロ-２-メトキシフェニル-、２-(ベンジルオキシ)-４-フルオロフェニル-、３-メトキシピリジン-４-イル、２-[(４-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、４-クロロ-２-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、 ５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-；
Ｒ３は、水素原子、塩素原子、フッ素原子から選択される基を表す；
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。
【００９０】
別の実施態様において、本発明は一般式(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは溶媒和物の塩に関する：
ここで、
Ｒ1は、メチル、エタノリル(=ヒドロキシエチル-)から選択される基を表す；
Ｒ２は、後記から選択される基を表す：
４,５-ジフルオロ-２-メトキシフェニル-；４-フルオロ-２-メトキシフェニル-、２-(ベンジルオキシ)-４-フルオロフェニル-、３-メトキシピリジン-４-イル、２-[(４-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-；
Ｒ３は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す；
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。
【００９１】
別の実施態様において、本発明は一般式(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは溶媒和物の塩に関する：
ここで、
Ｒ1は、メチル、エタノール、プロパン-２-イル-から選択される基を表す；
Ｒ２は、後記から選択される基を表す：
４,５-ジフルオロ-２-メトキシフェニル-；４-フルオロ-２-メトキシフェニル-、２-(ベンジルオキシ)-４-フルオロフェニル-、２-[(４-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、４-クロロ-２-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-；
Ｒ３は、水素原子、塩素原子、フッ素原子から選択される基を表す；
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。
【００９２】
別の実施態様において、本発明は一般式(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは溶媒和物の塩に関する：
ここで、
Ｒ1は、メチル、エタノリル(=ヒドロキシエチル-)から選択される基を表す；
Ｒ２は、後記から選択される基を表す：
４-フルオロ-２-メトキシフェニル-、２-(ベンジルオキシ)-４-フルオロフェニル-、２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、４-クロロ-２-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-；
Ｒ３は、水素原子、塩素原子、フッ素原子から選択される基を表す；
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。
【００９３】
別の実施態様において、本発明は一般式(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物または溶媒和物の塩に関する：
ここで、
Ｒ1は、メチル、エタノリル(=ヒドロキシエチル-)から選択される基を表す；
Ｒ２は、４-フルオロ-２-メトキシフェニル-、２-(ベンジルオキシ)-４-フルオロフェニル-、２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、４-クロロ-２-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-から選択される基を表す；
Ｒ３は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す；
Ｒ４は、水素原子、フッ素原子から選択される基を表す。
【００９４】
別の実施態様において、本発明は一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは溶媒和物の塩に関する：
ここで、
Ｒ1は、Ｃ１-Ｃ6-アルキル-、Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリール、フェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-またはヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-から選択される基を表し、ここで前記基は、所望によりヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ6-アルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミンから成る群から選択される同一または異なる１つ、２つあるいは３つの置換基により置換されていてもよい；
Ｒ２は、
【化２０】
0005912172.tif 000021
から選択される基を表す；
Ｒ3、Ｒ4は、相互に独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１-Ｃ3-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-から選択された基を表わし；
Ｒ6、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す。
【００９５】
別の実施態様において、本発明は一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは溶媒和物の塩に関する：
ここで、
Ｒ1は、Ｃ１-Ｃ6-アルキル-から選択される基を表す；
Ｒ２は、
【化２１】
0005912172.tif 000022
から選択される基を表す；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子を表す；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子を表す。
【００９６】
別の実施態様において、本発明は一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは溶媒和物の塩に関する：
ここで、
Ｒ1は、Ｃ１-Ｃ6-アルキル-から選択される基を表す；
Ｒ２は、
【化２２】
0005912172.tif 000023
から選択される基を表す；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立して、水素原子を表す；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して、水素原子を表す。
【００９７】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に関し、式中、Ｒ1は、Ｃ１-Ｃ6-アルキル-、Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリール、フェニルＣ１-Ｃ３-アルキル-またはヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-基を表し、ここで該基は、所望により、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ6-アルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミンからなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【００９８】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ1は、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ５-Ｃ6-シクロアルキル-、４〜７員複素環の環、フェニル、ヘテロアリール、フェニルＣ１-Ｃ２-アルキル-またはヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ２-アルキル-基を表し、ここで該基は、所望により、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ-Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、Ｃ１-Ｃ２-フルオロアルコキシ-、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミンからなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【００９９】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ1は、フェニルまたはヘテロアリール基を表し、ここで該基は所望により、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ-Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、Ｃ１-Ｃ２-フルオロアルコキシ-、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミンからなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【０１００】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ1は、Ｃ１-Ｃ6-アルキル-、Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-、フェニルから選択される基を表す、ここで該基は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ6-アルコキシ-からなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい。
【０１０１】
好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ1 は、Ｃ１-Ｃ6-アルキル-から選択される基を表す、ここで該基は、所望によりヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ6-アルコキシ-からなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい。
【０１０２】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ1は、メチル、エチル、プロパン-２-イル、シクロプロピル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルから選択される基を表す；
ここで該基は、所望によりヒドロキシルまたはメトキシからなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい。
【０１０３】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関する、式中Ｒ1は、メチル、エチル、プロパン-２-イル、tert ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルから選択される基を表す；
ここで該基は、所望によりヒドロキシルまたはメトキシからなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい。
【０１０４】
好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ1 は、メチル、エタノリル(=ヒドロキシエチル-)、プロパン-２-イル-、シクロプロピル、シクロペンチル；シクロヘキシルから選択される基を表す
【０１０５】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ1は、メチル、エタノリル(=ヒドロキシエチル-)、プロパン-２-イル、シクロペンチルから選択される基を表す。
【０１０６】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ1は、メチルおよびエタノリル(=ヒドロキシエチル-)から選択される基を表す。
【０１０７】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ1は、メチル基を表す。
【０１０８】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ２は、
【化２３】
0005912172.tif 000024
から選択される基を表す；
【０１０９】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ２は、
【化２４】
0005912172.tif 000025
から選択される基を表す。
【０１１０】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ2は、
【化２５】
0005912172.tif 000026
から選択される基を表す。
【０１１１】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ2は、
【化２６】
0005912172.tif 000027
から選択される基を表す。
【０１１２】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ2は、
【化２７】
0005912172.tif 000028
から選択される基を表す。
【０１１３】
好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ2は、
【化２８】
0005912172.tif 000029
から選択される基を表す。
【０１１４】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ2は、
【化２９】
0005912172.tif 000030
から選択される基を表す。
【０１１５】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ2は、
【化３０】
0005912172.tif 000031
から選択される基を表す。
【０１１６】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ2は、
【化３１】
0005912172.tif 000032
から選択される基を表す。
【０１１７】
好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ２は、後記から選択される基を表す：
４,５-ジフルオロ-２-メトキシフェニル、-４-フルオロ-２-メトキシフェニル-、２-(ベンジルオキシ)-４-フルオロフェニル-、２-[(４-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、４-クロロ-２-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-(シクロプロピルオキシ)-４-フルオロフェニル-、２-エトキシ-４-フルオロフェニル-、２-ブトキシ-４-フルオロフェニル-、２-(シクロプロピルメトキシ)-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-(４,４,４-トリフルオロブトキシ)フェニル-、４-フルオロ-２-(２-フルオロエトキシ)フェニル-、２-(ブタ-２-イン-１-イルオキシ)-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-{[３-フルオロ-５-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル-、４-フルオロ-２-[(１Ｒ)-１-フェニルエトキシ]フェニル-、２-[(２,３-ジフルオロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル-、２-[(２,５-ジフルオロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-[(３-メチルベンジル)オキシ]フェニル-、４-フルオロ-２-[(２,３,５-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-クロロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル-、２-[(３,４-ジフルオロ-ベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-[(２-メチルピリジン-４-イル)メトキシ]-フェニル-、２-[(２-クロロピリジン-４-イル)メトキシ]-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-(ピリジン-４-イルメトキシ)フェニル-、２-[(４-シアノベンゾイル)オキシ]-４-フルオロフェニル-。
【０１１８】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関する、式中、Ｒ２は、後記から選択される基を表す：
４,５-ジフルオロ-２-メトキシフェニル-；３,４-ジフルオロ-２-メトキシフェニル-、４-フルオロ-２-メトキシフェニル-、２-(ベンジルオキシ)-４-フルオロフェニル-、４-フルオロ-２-(プロパン-２-イルオキシ)フェニル-、３-メトキシピリジン-４-イル、５-フルオロ-２-メトキシフェニル-、２-メトキシピリジン-３-イル-；２-[(４-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(２-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、４-クロロ-２-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、５-フルオロ-２-[(２-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、４-クロロ-２-メトキシフェニル-。
【０１１９】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ２は、後記から選択される基を表す：
４,５-ジフルオロ-２-メトキシフェニル-；４-フルオロ-２-メトキシフェニル-、２-(ベンジルオキシ)-４-フルオロフェニル-、３-メトキシピリジン-４-イル、２-[(４-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、４-クロロ-２-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-。
【０１２０】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ２は、後記から選択される基を表す：
４,５-ジフルオロ-２-メトキシフェニル-；４-フルオロ-２-メトキシフェニル-、２-(ベンジルオキシ)-４-フルオロフェニル-、３-メトキシピリジン-４-イル-、２-[(４-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-。
【０１２１】
好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ２は、後記から選択される基を表す：
４-フルオロ-２-メトキシフェニル-、２-(ベンジルオキシ)-４-フルオロフェニル-、２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、４-クロロ-２-(シクロペンチルオキシ)フェニル-、５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-。
【０１２２】
好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ２は、４-フルオロ-２-メトキシフェニル-基を表す。
【０１２３】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す。
【０１２４】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ３は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、Ｃ１-Ｃ２-アルコキシ-、ハロ-Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、Ｃ１-Ｃ２-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す。
【０１２５】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ３は、水素、フッ素または塩素原子から選択される基を表す。
【０１２６】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ３は、フッ素または塩素原子を表す。
【０１２７】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ３は、水素原子またはフッ素原子から選択される基を表す。
【０１２８】
好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ３は、水素原子を表す。
【０１２９】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ３は、フッ素原子を表す。
【０１３０】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関する、式中、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す。
【０１３１】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関する、式中、Ｒ４は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、Ｃ１-Ｃ２-アルコキシ-、ハロ-Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、Ｃ１-Ｃ２-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す。
【０１３２】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関する、式中、Ｒ４は、水素、フッ素または塩素原子から選択される基を表す。
【０１３３】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関する、式中、Ｒ４は、フッ素または塩素原子を表す。
【０１３４】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関する、式中、Ｒ４は、水素原子またはフッ素原子から選択される基を表す。
【０１３５】
好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ4は、水素原子を表す。
【０１３６】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ4は、フッ素原子を表す。
【０１３７】
好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ5は、後記から選択される基を表す：
ａ）Ｃ１-Ｃ10-アルキル-基、これは所望により、ハロゲン原子、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ２-Ｃ３-アルキニル-、Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルからなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい、ここで該フェニル基は、所望により１つのハロゲン置換基により置換されていてもよい；
ｂ）Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-基；
ｃ）フェニル-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-基、このフェニル-基は、所望により、ハロゲン、シアノ、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-アルキルからなる群から選択される同一または異なる１つまたは２つの置換基により置換されていてもよい；
ｄ)ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-基、これは所望により、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-からなる群から選択される１つの置換基により置換されていてもよい。
【０１３８】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５はＣ１-Ｃ6-アルキル-基を表し、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、Ｃ２-Ｃ３-アルケニル-、Ｃ２-Ｃ３-アルキニル-、Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-、Ｃ３-Ｃ7-ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい、
ここで該Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-、Ｃ３-Ｃ7-ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール-基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【０１３９】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５はＣ１-Ｃ３-アルキル-基を表す、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、Ｃ１-Ｃ２-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ２-アルコキシ-、Ｃ２-Ｃ３-アルケニル-、Ｃ２-Ｃ３-アルキニル-、Ｃ４-Ｃ6-シクロアルキル-、Ｃ３-Ｃ7-ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールからなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい、ここで該Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-、Ｃ３-Ｃ7-ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール-基は、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、Ｃ１-Ｃ２-アルコキシ-、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、Ｃ１-Ｃ２-フルオロアルコキシ-から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【０１４０】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関する、式中、Ｒ5は、Ｃ１-Ｃ10-アルキル-基を表す、これは所望により、ハロゲン原子、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルからなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい、ここで該フェニル基は、所望により、ハロゲンから選択される１つの置換基により置換されていてもよい。
【０１４１】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関する、式中、Ｒ5は、ハロゲン原子の群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されるＣ１-Ｃ10-アルキル-基を表す。
【０１４２】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関する、式中、Ｒ5は、塩素またはフッ素原子の群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されたＣ１-Ｃ10-アルキル-基を表す。
【０１４３】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関する、式中、Ｒ5はフッ素原子の群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されたＣ１-Ｃ10-アルキル-基を表す。
【０１４４】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５は、-ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨＦ2、-ＣＨ2ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ2ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ3から選択される基を表す。
【０１４５】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５は、-ＣＨ2ＣＨ２ＣＦ３、-ＣＨ2ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ3から選択される基を表す。
【０１４６】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５は、メチル、(2Ｈ3)メチル基、プロパン-２-イル基を表す。
【０１４７】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５は、メチル基を表す。
【０１４８】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ5は、Ｃ５-Ｃ6-シクロアルキル-基を表し、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、Ｃ２-Ｃ３-アルケニル-、Ｃ２-Ｃ３-アルキニル-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【０１４９】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ5は、Ｃ５-Ｃ6-シクロアルキル-基を表し、これは所望により、フルオロ, クロロ, ヒドロキシ, -ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、Ｃ１-Ｃ２-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ２-アルコキシ-、Ｃ２-Ｃ３-アルケニル-、Ｃ２-Ｃ３-アルキニル-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【０１５０】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５は、シクロペンチル基を表す、これは所望により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、Ｃ１-Ｃ２-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ２-アルコキシ-、Ｃ２-Ｃ３-アルケニル-、Ｃ２-Ｃ３-アルキニル-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【０１５１】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５は、シクロペンチル基を表す。
【０１５２】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５は、Ｃ１-Ｃ３-アルキル基を表す、これは所望により、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル、フェニルからなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい、ここで該Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキルまたはフェニル基は、所望により、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【０１５３】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５は、Ｃ１-Ｃ３-アルキル基を表す、これは所望により、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、Ｃ３-Ｃ7-ヘテロシクリル、ヘテロアリールからなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい、ここで該Ｃ３-Ｃ7-シクロアルキル-またはフェニル-基は、所望により、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【０１５４】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５は、シクロアルキル-ＣＨ２基を表す、これは所望により、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【０１５５】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ5は、４〜７員複素環の環を表す、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、Ｃ２-Ｃ３-アルケニル-、Ｃ２-Ｃ３-アルキニル-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【０１５６】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ5は、４〜７員複素環の環を表す、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、Ｃ１-Ｃ２-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ２-アルコキシ-、Ｃ２-Ｃ３-アルケニル-、Ｃ２-Ｃ３-アルキニル-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【０１５７】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５は、フェニル基を表す、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【０１５８】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５は、フェニル基を表す、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、Ｃ１-Ｃ２-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ２-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【０１５９】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関する、式中、Ｒ5は、ヘテロアリール基を表す、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【０１６０】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関する、式中、Ｒ5は、ヘテロアリール基を表す、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、-ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、Ｃ１-Ｃ２-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ２-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【０１６１】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５は、フェニルＣ１-Ｃ２-アルキル基を表す、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【０１６２】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５は、フェニルＣ１-Ｃ２-アルキル基を表す、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、Ｃ１-Ｃ２-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ２-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【０１６３】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５は、ベンジル基を表す、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、Ｃ１-Ｃ２-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ２-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【０１６４】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５は、ベンジル基を表す、これは所望により、フッ素原子、メチル基からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【０１６５】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５は、ベンジル基を表す、これは所望により、フルオロまたは塩素原子からなる群から選択される同一または異なる１つまたは２つの置換基により置換されていてもよい。
【０１６６】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５は、ベンジル基を表す、これは所望により、１つのフッ素原子により置換されていてもよい。
【０１６７】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５は、ベンジル、４-フルオロベンジル-、３-クロロベンジル、２-フルオロベンジルまたは３-フルオロベンジル基を表す。
【０１６８】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５は、フェニルシクロプロピル基を表す、このフェニルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【０１６９】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５は、フェニルシクロプロピル基を表す、このフェニルは、所望により、フッ素原子、メチル基からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【０１７０】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５は、シクロアルキル-シクロプロピル基を表す、このシクロアルキルは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【０１７１】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５は、シクロアルキル-シクロプロピル-基を表す、このフェニルは、所望により、フッ素原子、メチル基からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【０１７２】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５は、ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ２-アルキル基を表す、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【０１７３】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ５は、ヘテロアリール-Ｃ１-Ｃ２-アルキルを表す、これは所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＨ2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、ハロ-Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、Ｃ１-Ｃ２-フルオロアルコキシ-、Ｃ１-Ｃ２-アルコキシ-からなる群から選択される同一または異なる１または２または３つの置換基により置換されていてもよい。
【０１７４】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関する、式中、Ｒ6は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す。
【０１７５】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関する、式中、Ｒ6は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、Ｃ１-Ｃ２-アルコキシ-、ハロ-Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、Ｃ１-Ｃ２-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す。
【０１７６】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関する、式中、Ｒ6は、水素原子、フッ素原子、塩素原子から選択される基を表す。
【０１７７】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関する、式中、Ｒ6は、水素原子を表す。
【０１７８】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関する、式中、Ｒ6は、フッ素原子を表す。
【０１７９】
好ましい実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関し、式中、Ｒ6は、トリアジンに対してパラ位であり、フッ素原子を表す。
【０１８０】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関する、式中、Ｒ７は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-アルコキシ-、ハロ-Ｃ１-Ｃ３-アルキル-、Ｃ１-Ｃ３-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す。
【０１８１】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関する、式中、Ｒ７は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、Ｃ１-Ｃ２-アルコキシ-、ハロ-Ｃ１-Ｃ２-アルキル-、Ｃ１-Ｃ２-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す。
【０１８２】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関する、式中、Ｒ７は、水素原子、フッ素原子、塩素原子から選択される基を表す。
【０１８３】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関する、式中、Ｒ７は、水素原子を表す。
【０１８４】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関する、式中、Ｒ７は、フッ素原子を表し、Ｒ７は、水素原子を表す。
【０１８５】
別の実施態様において、本発明は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物に関する、式中、Ｒ６は、トリアジンに対してパラ位であり、フッ素原子を表し、Ｒ７は、水素原子を表す
。
【０１８６】
本発明は、上掲の式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物の本発明のあらゆる実施態様の範囲内のあらゆる下位の組合せに関することが理解されよう。
【０１８７】
さらにより特別には、本発明は、以下の明細書に関する実施例の章に開示される式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物を包含する。
【０１８８】
きわめて特別に好ましいものは、上記した好ましい範囲の２またはそれ以上の組み合わせに関する。
【０１８９】
特に好ましい本発明の対象は、下記から選択される化合物、またはその塩、溶媒和物あるいは溶媒和物の塩である：
４-(４,５-ジフルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(３,４-ジフルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[２-(ベンジルオキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[４-フルオロ-２-(プロパン-２-イルオキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(２,２-ジフルオロ-1,３-ベンゾジオキソール-４-イル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-４-[２-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(３-メトキシピリジン-４-イル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、 
Ｎ-{３-[(シクロヘキシルスルホニル)メチル]フェニル}-４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{３-フルオロ-５-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-クロメン-８-イル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、 
４-(２,３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-７-イル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
２-[(３-{[４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,３,５-トリアジン-２-イル]アミノ}ベンジル)スルホニル]エタノール、
４-[２-(ジフルオロメトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-４-[２-(２,２,２-トリフルオロエトキシ)フェニル]-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
Ｎ-{３-[(tert-ブチルスルホニル)メチル]フェニル}-４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(２,３-ジヒドロ-1,４-ベンゾジオキシン-５-イル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-４-(２,２,３,３-テトラフルオロ-２,３-ジヒドロ-1,４-ベンゾジオキシン-５-イル)-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(２-メトキシピリジン-３-イル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[５-フルオロ-２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルメトキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{２-[(２Ｈ３)メチルオキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-(３-{[(２-メトキシエチル)スルホニル]メチル}フェニル)-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{３-[(プロパン-２-イルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{２-[(４-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{２-[(２-クロロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{２-[(３-クロロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[４-クロロ-２-(シクロペンチルオキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{５-フルオロ-２-[(２-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(４-クロロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{４-フルオロ-３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{２-[(３-クロロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(プロパン-２-イルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{３-[(フェニルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
Ｎ-{３-[(シクロペンチルスルホニル)メチル]フェニル}-４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{２-[(４-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(プロパ-２-イルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(プロパ-２-イルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
Ｎ-{５-クロロ-３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
Ｎ-{３-[(シクロプロピルスルホニル)メチル]フェニル}-４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[２-(シクロプロピルオキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(２-エトキシ-４-フルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(４-フルオロ-２-プロポキシフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(２-ブトキシ-４-フルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[４-フルオロ-２-(ペンチルオキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[４-フルオロ-２-(ヘキシルオキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、 
４-{４-フルオロ-２-[(４-メチルペンチル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[２-(２-シクロプロピルエトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{４-フルオロ-２-[(１-メチルシクロプロピル)メトキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[４-フルオロ-２-(２-メトキシエトキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]-フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[２-(２-エトキシエトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[４-フルオロ-２-(３-メチルブトキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[２-(２-シクロペンチルエトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[４-フルオロ-２-(３-フルオロプロポキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、 
４-[２-(シクロプロピルメトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[２-(シクロブチルメトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[２-(シクロヘキシルメトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[４-フルオロ-２-(２-メチルプロポキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[４-フルオロ-２-(４,４,４-トリフルオロブトキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[２-(２,２-ジフルオロエトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[４-フルオロ-２-(２-フルオロエトキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[２-(ブタ-２-イン-１-イルオキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、 
４-[２-(２-シクロヘキシルエトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、 
４-[２-(シクロブチルオキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、 
４-[２-(シクロペンチルオキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{４-フルオロ-２-[(１-フルオロシクロヘキシル)メトキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{４-フルオロ-２-[(１Ｒ)-１-(４-フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、 
rac-４-[４-フルオロ-２-(１-フェニルエトキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、 
４-(４-フルオロ-２-{[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{４-フルオロ-２-[(３-メトキシベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{４-フルオロ-２-[(２-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{４-フルオロ-２-[(２,３,４-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]-フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-(４-フルオロ-２-{[４-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-[４-フルオロ-２-(ピリジン-３-イルメトキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、 
４-{４-フルオロ-２-[(２,４,５-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、 
４-{２-[(４-クロロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、 
４-{４-フルオロ-２-[(４-メチルベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、 
４-(４-フルオロ-２-{[３-フルオロ-５-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]-フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、 
４-{４-フルオロ-２-[(１Ｒ)-１-フェニルエトキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{２-[(２,３-ジフルオロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{２-[(２,５-ジフルオロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、 
４-{４-フルオロ-２-[(２-フルオロピリジン-４-イル)メトキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{４-フルオロ-２-[(３-メチルベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、 
４-{４-フルオロ-２-[(２,３,５-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]-フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、 
４-{２-[(３-クロロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{２-[(３,４-ジフルオロ-ベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{４-フルオロ-２-[(２-メチルピリジン-４-イル)メトキシ]-フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-{２-[(２-クロロピリジン-４-イル)メトキシ]-４-フルオロフェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、 
４-[４-フルオロ-２-(ピリジン-４-イルメトキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン、
４-({５-フルオロ-２-[４-({３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)-１,３,５-トリアジン-２-イル]フェノキシ}メチル)-ベンゾニトリル。
【０１９０】
一般用語または好ましい範囲に詳述されているラジカルの上記定義は、式(Ｉ)または(Ｉａ)の最終生成物に適用され、また同様に各場合において製造に必要な出発物質または中間体にも適用される。
【０１９１】
本発明は、さらに、本発明の式(Ｉ)の化合物の製造方法に関し、この方法では、式(３)の中間体化合物を、
【化３２】
0005912172.tif 000033
［式中、Ｒ1、Ｒ３およびＲ4は、一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりである］
式(４)の化合物と反応させて、
【化３３】
0005912172.tif 000034
［式中、Ｒ2は、本発明の一般式(Ｉ)の化合物として定義されるとおりであり、Ｒは、互いに独立して、水素原子またはＣ１-Ｃ10-アルキル基を表すか、あるいはＲ双方が一緒に、-Ｒ-Ｒ-基を、即ち-Ｃ(ＣＨ3)２-Ｃ(ＣＨ3)2を形成する］、
本発明の一般式(Ｉ)の化合物を提供し、本発明の得られる式(Ｉ)の化合物を、所望により、好適な場合には対応する(i)溶媒および／または(ii)塩基または酸と反応させて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る。
【０１９２】
一般式(４)の化合物を、既知の方法(参照：D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-3099１-8 および引用文献)と同様に製造した。さらに、様々な一般式(４)の化合物を購入し得る。
【０１９３】
式(４)の化合物と式(３)の化合物の該カップリング反応を、Ｐｄ触媒、例えば、Ｐｄ(０)触媒またはＰｄ(ＩＩ)触媒により触媒する。Ｐｄ(０)触媒についての例示は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)[Ｐｄ(ＰＰｈ3)4]またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジ-パラジウム(０)[Ｐｄ2(ｄｂａ)3]であり、Ｐｄ(ＩＩ)触媒ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(ＩＩ)[Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2]についての例示は、酢酸パラジウム(ＩＩ)およびトリフェニルホスフィンまたは[１,１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドである(D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 およびその中の引用文献を参照されたい)。
【０１９４】
この反応を、好ましくは、非プロトンおよびプロトン溶媒中、好ましくは混合物、より好ましくは、例えば、１,２-ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、または水と共にイソプロパノールのような溶媒中で実施する。(D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 およびその中の引用文献を参照されたい)。
【０１９５】
好ましくは該反応を、好適な塩基、例えば、炭酸カリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液またはリン酸カリウム塩などの存在下で実施する(D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8 およびその中の引用文献を参照されたい)。
【０１９６】
該反応を、室温(=20℃）から溶媒の沸点までの範囲の温度で実施した。さらに、該反応を、圧力管およびミクロウェーブオーブンを用いて、沸点以上の温度で行った(D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN ３-527-3099１-8およびその中の引用文献を参照されたい)。
【０１９７】
該反応を、好ましくは反応時間の１〜３６時間後に行った。
【０１９８】
一般式(３)の化合物を、以下のとおりに得ることができる：
【化３４】
0005912172.tif 000035
既知の２,４-ジクロロ-１,３,５-トリアジン(１)または既知の方法と同様にして製造され得る２,４-ジクロロ-１,３,５-トリアジン(１)を、好適なアニリン(２)と反応させて、対応する４-クロロ-Ｎ-フェニル-１,３,５-トリアジン-２-アミン(３)を得た。
【０１９９】
この反応を、不活性溶媒中など、例えば、１,２-ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはアルコール（例えば、イソプロパノール、またはかかる溶媒の混合物など）中で、一等量のアニリン(２)を用いて実施した。好ましくは、該反応を、該反応混合物を均一に保持するような方法で、０℃以下の温度で行った。好ましい条件は、追加の塩基、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンなどを使用する。該反応を、好ましくは１〜６時間後に完了させた。
【０２００】
一般式(２)の多数の化合物は、購入し得る。さらに、式(２)の化合物は、既知であるか、または周知の方法と同様に製造され得る。例えば、塩基性条件下で、好適な塩化ベンジルまたは式(５)の臭化物と式(６)の好適なチオールとの反応により、式(７)の対応するチオールエーテルを製造できる(例えば、Sammond et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3519を参照されたい)。
【化３５】
0005912172.tif 000036
【０２０１】
(７)の酸化により、式(８)の対応するスルホンを得る。該酸化を、既知の方法と同様にして実施できる(例えば、Sammond et al；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3519を参照されたい)。
【化３６】
0005912172.tif 000037
【０２０２】
最終的に、ニトロ基の還元により、式(２)の所望のアニリンを得た。該還元は、既知の方法と同様にして行い得る(例えば、Sammond et al；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3519を参照されたい)。
【化３７】
0005912172.tif 000038
【０２０３】
本発明の一般式(Ｉ)の化合物の製造は、以下の合成スキームにより説明することができる：
【化３８】
0005912172.tif 000039
【化３９】
0005912172.tif 000040
【０２０４】
一般式(Ｉａ)の化合物を、同様にして製造した。
【０２０５】
別の実施態様において、本発明は、一般式(３)の中間体化合物に関する：
【化４０】
0005912172.tif 000041
（式中、Ｒ1、Ｒ３およびＲ4は、本発明の一般式(Ｉ)の化合物について規定したとおりである）。
【０２０６】
別の実施態様において、本発明は、一般式(３ａ)の中間体化合物に関する：
【化４１】
0005912172.tif 000042
（式中、Ｒ1、Ｒ３およびＲ4は、本発明の一般式(Ｉａ)の化合物について規定したとおりである）。
【０２０７】
本発明の化合物は、予測し得ない有価な作用の薬理学的および薬物動態スペクトルを示す。
【０２０８】
それ故に、それらは、ヒトおよび動物において疾患の処置および/または予防のための医薬として使用するのに好適である。
【０２０９】
本発明の範囲において、用語「処置」は予防を包含する。
【０２１０】
本発明の化合物の医薬活性は、ＣＤＫ９の阻害剤としてその作用により説明され得る。このため、一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物ならびにその医薬上許容される塩は、ＣＤＫ９に対する阻害剤として使用される。
【０２１１】
さらに、本発明の化合物は、ＣＤＫ９活性を阻害するための特別に高い能力を(ＣＤＫ９/ＣｙｃＴ１アッセイにおいて低いＩＣ５０値により示される)を示す。
【０２１２】
本発明において、ＣＤＫ９に関するＩＣ５０値は、以下の方法の章に記述される方法により決定され得る。好ましくは、以下の材料および方法のセクションに記載した方法１に従って決定される(「ＣＤＫ９/ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ」)。
【０２１３】
驚くべきことに、一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物ならびにその医薬上許容される塩は、他のサイクリン依存性タンパク質キナーゼと比較して、好ましくはＣＤＫ２と比較して、選択的にＣＤＫ９を阻害することがわかった。従って、一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物ならびにその医薬上許容される塩を、ＣＤＫ９に対する選択的阻害剤として好適に使用される。
【０２１４】
一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の本発明の化合物は、ＣＤＫ２阻害よりも有意に強力なＣＤＫ９を示す。好ましい本発明の化合物は、１０以上、好ましくは２０以上、およびさらに好ましくは３０以上のＣＤＫ２ ＩＣ５０／ＣＤＫ９ ＩＣ５０の比を示す。ＣＤＫ９ ＩＣ５０は、方法１に従って決定され、ＣＤＫ２ ＩＣ５０は、方法２に従って決定され、双方を以下の材料および方法のセクションに、より詳細に記述する。
【０２１５】
本発明の内容において、ＣＤＫ２に関するＩＣ５０値は、以下の方法のセクションに記述される方法により決定され得る。好ましくは、以下の材料および方法のセクションに記載した方法２(「ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ キナーゼアッセイ」)に従って決定される。
【０２１６】
また、好ましい本発明の式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物は、腫瘍細胞系において、例えばＨｅＬａにおいて抗増殖活性を仲介する。本発明の内容において、この細胞系に関する化合物のＩＣ５０値は、以下の材料および方法のセクションに記載した方法３に従って好ましく決定される(「増殖アッセイ」)。
【０２１７】
さらに、本発明の式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物は、改善された薬物動態、例えば、先行技術より既知の化合物と比べて、Ｃａｃｏ-２細胞単層を通過する見かけのＣａｃｏ-２透過性（Ｐａｐｐ Ａ-ｂ）の増加を特徴とする。
【０２１８】
さらに、本発明の式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物は、改善された薬物動態、例えば、先行技術より既知の化合物と比べて、Ｃａｃｏ-２細胞単層を横切る基底区分から頂端区分への低い流出比（流出比 = Ｐａｐｐ Ｂ-Ａ/Ｐａｐｐ Ａ-Ｂ）を特徴とする。
【０２１９】
本発明から、基底区分から頂端区分（Ｐａｐｐ Ａ-ｂ）の見かけのＣａｃｏ-２透過性値または流出比(比として規定したとおり((Ｐａｐｐ Ｂ-Ａ）/(Ｐａｐｐ Ａ−Ｂ))は、好ましくは以下の材料および方法のセクションに記載した方法４に従って決定される(「Ｃａｃｏ-２透過アッセイ」)。
【０２２０】
本発明のさらなる対象は、疾患の処置および/または予防、好ましくは、ＣＤＫ９活性と関連するかまたはＣＤＫ９活性により媒介される、特に過剰増殖性疾患、ウイルス誘導性感染疾患および／または心臓血管疾患、より好ましくは過剰増殖性疾患の処置および/または予防のための本発明の一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物の使用である。
【０２２１】
本発明の化合物は、ＣＤＫ９の活性または発現を阻害するために使用され得る。それ故に、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物は、治療剤として価値があると考えられる。従って、別の実施態様において、本発明は、上記したとおり有効量の式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物を患者に投与することを含む、ＣＤＫ９活性と関連するか、または媒介される疾患の処置方法を、かかる処置が必要な患者に提供する。特定の実施形態において、ＣＤＫ９活性に関連する疾患は、過剰増殖性疾患、ウイルス誘導性感染疾患および／または心臓血管疾患、より好ましくは過剰増殖性疾患、特に癌である。
【０２２２】
本明細書をとおして記述したように用語「処置すること」または「処置」は、慣習的に使用される、例えば、疾患または障害の症状、例えば癌に対抗する、緩和する、低下する、軽減する、改善するという目的のために、例えば対象の管理または治療に使用される。
【０２２３】
用語「対象」または「患者」は、細胞の過剰増殖性疾患または低下または不十分なプログラム化細胞死(アポトーシス)に関連のある疾患障害に罹患しうるか、あるいは本発明の化合物の投与に恩恵を受ける生物体、例えば、ヒトおよび非ヒト動物を含む。好ましいヒトには、本明細書に記述したとおり、細胞過剰増殖性疾患または関連状態に罹患するか、または罹患しやすいヒト患者を含む。用語「非ヒト動物」とは、脊椎動物、例えば哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコおよびおよびげっ歯類、例えば、マウス、および非哺乳類、例えば、ニワトリ、両生類、ハ虫類などを包含する。
【０２２４】
用語「ＣＤＫ９に関連するか、または媒介される疾患」は、ＣＤＫ９活性に関連するか、または原因とする疾患、例えば、ＣＤＫ９の過活性およびこれらの疾患と付随しておこる症状を包含する。「ＣＤＫ９に関連するか、または媒介される疾患」の例示は、ＣＤＫ９活性に関連する遺伝子、例えばＬＡＲＰ７、ＨＥＸＩＭ１/２または７ｓｋ ｓｎＲＮＡにおける変異を理由とする高いＣＤＫ９活性をもたらす疾患、またはウイルスタンパク質、例えばＨＩＶ-ＴＡＴまたはＨＴＬＶ−ＴＡＸによるＣＤＫ９/サイクリンＴ/ＲＮＡポリメラーゼＩＩコンプレックスの活性化を理由とする高いＣＤＫ９活性をもたらす疾患、または細胞分裂シグナル伝達経路の活性化を理由とする高いＣＤＫ９活性をもたらす疾患を包含する。
【０２２５】
用語「ＣＤＫ９の過活性」は、正常な非罹患細胞と比較して高いＣＤＫ９の酵素活性をいうか、または望ましくない細胞増殖をもたらす高いＣＤＫ９活性、または低いまたは不十分な細胞死(アポトーシス)、またはＣＤＫ９の構成的活性化を導く変異をいう。
【０２２６】
用語「過剰増殖性疾患」は、細胞の望ましくない増殖または制御されていない増殖に関する疾患を含み、低いまたは不十分な細胞死(アポトーシス)に関与する疾患を含む。本発明の化合物を、例えば、細胞増殖および／または細胞分裂を防止する、阻害する、遮断する、減少させる、低下させる、制御する、および／またはアポトーシスをもたらすために用いることができる。この方法は、それが必要なヒトを含めた哺乳動物を含む患者に、該障害を処置または防止するために有効な、この発明の化合物またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物の量を投与することを含む。
【０２２７】
本発明の文脈においては、過剰増殖性疾患とは、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、子宮内膜症、骨障害、血管新生または血管増殖性障害、肺高血圧症、線維症、メサンギウム細胞増殖性疾患、結腸ポリープ、多発性嚢胞腎、良性前立腺肥大(BPH)および固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器官、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、上皮小体およびそれらの遠隔転移を含むが、これらに限定するものではない。それらの疾患は、リンパ腫、肉腫および白血病を包含する。
【０２２８】
乳癌の例示は、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、腺管上皮内癌および上皮内小葉癌、イヌまたはネコの乳癌を包含するが、これらに限定するものではない。
【０２２９】
呼吸管の癌の例示は、小細胞および非小細胞肺癌、気管支腺腫と同様に、胸膜肺芽細胞腫および中皮腫を包含するが、これらに限定するものではない。
【０２３０】
脳腫瘍の例示は、脳幹および視床下部膠腫、小脳および大脳星状細胞、膠芽細胞腫、髄芽腫、上衣腫および神経外胚葉および松果体腫瘍を包含するが、これらに限定するものではない。
【０２３１】
男性生殖器の腫瘍は、前立腺癌および精巣癌を包含するが、これらに限定するものではない。
女性生殖器の腫瘍は、子宮内膜癌、頚部癌、卵巣癌、膣癌および外陰癌、子宮肉腫を包含するが、これらに限定するものではない。
【０２３２】
消化管の腫瘍は、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺の癌、肛門腺癌、肥満細胞腫を包含するが、これらに限定するものではない。
【０２３３】
尿路の腫瘍は、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道、ならびに遺伝的および散発性乳頭状腎細胞癌を包含するが、これらに限定するものではない。
【０２３４】
眼の癌は、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫を包含するが、これらに限定するものではない。
【０２３５】
肝臓癌の例示は、肝細胞癌(線維層板型の亜型を含むか肝細胞癌または線維層板型の亜型を含まない肝細胞癌)、肝内胆管癌(肝内胆管癌)および混合肝細胞性の肝内胆管癌を包含するが、これらに限定するものではない。
【０２３６】
皮膚癌は、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌、肥満細胞腫を包含するが、これらに限定するものではない。
【０２３７】
頭頸部癌は、喉頭、咽頭下部、鼻咽頭、口腔咽頭癌、唇および口腔癌、および扁平上皮癌、口の黒色腫を包含するが、これらに限定するものではない。
【０２３８】
リンパ腫は、エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン氏病、および中枢神経系のリンパ腫を包含するが、これらに限定するものではない。
【０２３９】
肉腫は、軟組織の骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫の肉腫、悪性組織球増殖症、線維肉腫、血管肉腫、血管周囲細胞腫、平滑筋肉腫を包含するが、これらに限定するものではない。
【０２４０】
白血病は、急性骨髄白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病および毛様細胞性白血病を包含するが、これらに限定するものではない。
【０２４１】
線維症過剰増殖疾患、即ち、本発明の化合物および方法により処置され得る細胞外マトリクスの異常形成は、肺線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肝硬変症、および腎臓疾患(糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化、血栓性微小血管症症候群、移植拒絶反応および糸球体症)を含むメサンギウム細胞過剰増殖疾患を包含する。
【０２４２】
本発明の化合物の投与により処置され得るヒトあるいはその他の哺乳動物における他の症状は、腫瘍成長、網膜症（糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、末熟児網膜症および加齢黄斑変性を含む）、リウマチ性関節炎、乾癬、および表皮下の水疱形成に関連した水疱性障害（類天疱瘡、多形性紅斑および疱疹状皮膚炎を含む）を含んでいる。
【０２４３】
本発明の化合物を使用して、気道および肺の疾患、胃腸管の疾患、ならびに膀胱および胆管の疾患を防止および処置できる。
【０２４４】
上記疾患は、ヒトだけではなく、哺乳動物を含むその他の動物において同様の病因が存在し、本発明の医薬組成物を投与することにより治療することができることを特徴とする。
【０２４５】
本発明のさらなる局面において、本発明の化合物を、感染疾患、特にウイルス誘導性感染疾患を予防および/または処置するための方法において使用する。日和見感染疾患を含むウイルス誘導性感染疾患は、レトロウイルス、ヘパドウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス、および／またはアデノウイルスにより引き起こされる。この方法のさらに好ましい実施態様において、レトロウイルスは、レンチウイルスまたは癌レトロウイルスから選択され、該レンチウイルスは後記を含む群から選択され：ＨＩＶ-１、ＨＩＶ−２、ＦＩＶ、ＢＩＶ、ＳＩＶ、ＳＨＩＶ、ＣＡＥＶ、ＶＭＶまたはＥＩＡＶ、好ましくはＨＩＶ-１またはＨＩＶ-２、該癌レトロウイルスは、後記を含む群から選択される：ＨＴＬＶ-Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩまたはＢＬＶ。この方法のさらに好ましい実施態様において、該肝炎ウイルスは、ＨＢＶ、ＧＳＨＶまたはＷＨＶ、好ましくはＨＢＶから選択され、該ヘルペスウイルスは、後記を含む群から選択され：ＨＳＶ-Ｉ、ＨＳＶ ＩＩ、ＥＢＶ、ＶＺＶ、ＨＣＭＶまたはＨＨＶ ８、好ましくはＨＣＭＶ、該フラビウイルスは、ＨＣＶ、ウエスト・ナイルまたは黄熱病から選択される。
【０２４６】
一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物は、後記疾患の予防および／または処置に有用である：心臓血管疾患、例えば、心臓肥大、成人の先天性心疾患、動脈瘤、安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、血管神経性浮腫、大動脈弁狭窄、大動脈瘤、不整脈、不整脈原性右室異形成、動脈硬化症、動静脈奇形、心房細動、ベーチェット症候群、徐脈、心臓タンポナーデ、心臓肥大症、鬱血性心筋症、肥大型心筋症、収縮性心筋症、心疾患予防、頚動脈の狭窄、脳内出血、チャーグ-ストラウス症候群、糖尿病、エブスタイン奇形、アイゼンメンジャー症候群、コレステロール塞栓症、細菌性心内膜炎、線維筋性形成異常、先天性心臓疾患、心臓疾患、うっ血性心不全、心臓弁膜症、心臓発作、硬膜外血腫、血腫、硬膜下、ヒッペル・リンドウ病、充血、高血圧、肺高血圧症、肥大型成長、左室肥大、右室肥大、左心低形成症候群、低血圧、間欠性跛行、虚血性心疾患、クリッペル-トレノーネイ-ウェーバー症候群、外側髄症候群、遺伝性QT延長症候群僧帽弁逸脱、モヤモヤ病、粘膜皮膚リンパ節症候群、心筋梗塞、心筋虚血、心筋炎、心膜炎、末梢血管疾患、静脈炎、結節性多発性動脈炎、肺動脈閉鎖、レイノウ病、再狭窄、スネドン症候群、狭窄、上大静脈症候群、X症候群、頻脈、高安動脈炎、遺伝性出血性毛細管拡張症、毛細管拡張症、側頭動脈炎、ファロー四徴症、閉塞性血栓性血管炎血栓症、血栓塞栓症、三尖弁閉鎖症、静脈瘤、血管疾患、脈管炎、血管痙攣、心室細動、ウィリアムズ症候群、末梢血管疾患、静脈瘤および下腿潰瘍、深部静脈血栓症、ウルフ-パーキンソン-ホワイト症候群。
【０２４７】
好ましい疾患は、成人の先天性心疾患、動脈瘤、狭心症、狭心症、不整脈、心疾患予防、心筋症、うっ血性心不全、心筋梗塞、肺高血圧症、肥大型成長、再狭窄、狭窄、血栓症および動脈硬化症である。
【０２４８】
本発明のさらなる対象は、疾患の処置および/または予防、特に上記疾患のための、本発明の一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物の使用である。
【０２４９】
本発明のさらなる対象は、上記疾患の処置および/または予防のための方法における本発明の化合物の使用である。
【０２５０】
本発明のさらなる対象は、疾患、特に上記疾患の処置および/または予防のための医薬品製造における本発明の化合物の使用である。
【０２５１】
本発明のさらなる対象は、有効量の本発明の化合物を用いる、疾患、特に上記疾患の処置および/または予防方法である。
【０２５２】
本発明の別の態様は、本発明の一般式(Ｉ)または(Ｉａ)化合物を少なくとも１以上のさらなる活性成分と共に含む医薬的組み合わせに関する。
【０２５３】
本明細書で使用されるとおり、用語「医薬的組み合わせ」は、さらなる成分、担体、希釈剤および/または溶媒を含むかまたは含まない、少なくとも一つの他の活性成分と共に、活性成分として少なくとも一つの本発明の一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の組合せをいう。
【０２５４】
本発明の別の態様は、不活性で、非毒性の、医薬上好適なアジュバンドと組み合わせる、本発明の一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０２５５】
本明細書において使用されるとおり、用語「医薬組成物」は、少なくとも一つのさらなる成分、担体、希釈剤および／または溶媒と共に、少なくとも一つの医薬上活性な剤のガレヌス製剤をいう。
【０２５６】
本発明の別の態様は、疾患、特に上記疾患の処置および/または予防のための本発明の医薬的組み合わせおよび／または医薬組成物の使用に関する。
【０２５７】
式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物を、単独の医薬品として投与しうるか、または１以上のさらなる治療剤と組み合わせて（該組み合わせは、許容不可能な副作用を生じない場合）投与しうる。この医薬的組み合わせは、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物および１以上の追加の治療剤を含有する一つの医薬の剤形（dosage formulation）の投与を包含し、ならびに式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物および各々追加の治療剤をそれ自体別々の医薬剤形にて投与することを包含する。例えば、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物および治療剤を、単回の経口投薬用組成物、例えば、錠剤またはカプセル剤にて一緒に、あるいは各剤を別々の投薬剤形として、該患者に投与してもよい。
【０２５８】
別々の剤形を使用する場合、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物および１以上の追加の治療剤を、基本的に同じ時間で(例えば、同時に)または別々に時間をずらして(例えば、連続的に)投与してもよい。
【０２５９】
特に、本発明の化合物を、他の抗腫瘍剤、例えば、アルキル化薬、代謝拮抗剤、植物由来の抗腫瘍剤、ホルモン療法剤、トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン誘導体、キナーゼ阻害剤、標的医薬、抗体、インターフェロンおよび／または生体応答調節物質、抗血管形成化合物および他の抗腫瘍医薬品と固定または個別の組み合わせにおいて使用されてもよい。この点に関し、下記のものは、本発明の化合物と組み合わせて使用できる第２の剤の例示についての非限定的例示である：
・アルキル化剤は、窒素マスタード-N-オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレラミン、アパジクオン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルフォスファミド、マホスファミド、ベンダムスチンおよびミトラクトールを含むが、これらに限定するものではない；プラチナ調整アルキル化(platinum-coordinated alkylating)化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンおよびサトラプラチンを含むが、これらに限定するものではない；
・代謝拮抗物質は、メトトレキサート、６−メルカプトプリン・リボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル単独、またはロイコボリン、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルチニン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、メルファラン、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスファート、ペメレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチンおよびビノレルビンとの組合せを含むが、これらに限定するものではない；
【０２６０】
・ホルモン療法薬剤は、エクセメスタン、リュープロン、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、１１−βヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ１抑制剤、１７−αヒドロキシラーゼ／１７，２０リアーゼ抑制剤、例えばアビラテロンアセテート、５−αレダクターゼ抑制剤、例えばフィナステリドおよびエプリステリド、抗卵胞ホルモン、例えばクエン酸タモキシフェンおよびフルベストラント、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、抗アンドロゲン、例えばビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストーン、ニルタミド、カソデックス、および抗プロゲステロンおよびそれらの組合せを含むが、これらに限定するものではない；
・植物由来の抗腫瘍物質は、例えば、分裂抑制因子、例えばエポチロン、例えばサゴピロン（sagopilone）、イクサベピロンおよびエポチロンＢ、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセル、およびパクリタキセルから選択されるものを含む；
・細胞毒性トポイソメラーゼ阻害試薬は、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナファイド、ベロテカン、カンプトセシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピムビシン（epimbicin）、エトポシド、エキサテカン、ジマテカン、ラルトテカン（lurtotecan）、ミトキサントロン、ピラムビシン（pirambicin）、ピキサントロン、ルビテカン（rubitecan）、ソブゾキサン、タフルポシド（tafluposid）およびその組合せを含むが、これらに限定するものではない；
・免疫学的に活性な物質は、インターフェロン、例えばインターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａおよびインターフェロンγ−ｎ１、および他の免疫賦活薬、例えば、Ｌ１９−ＩＬ２および他のＩＬ２誘導体、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、テラシス（TheraCys）、ウベニメクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン（Corixa）、モルグラモスチム、サルグラモスチム、タソネルミン、テセロイキン、チマファシン（thymafasin）、トシツモマブ、ビムリジン、エピラツズマブ、ミツモマブ（mitumomab）、オレゴボマブ、ペムツモマブ（pemtumomab）およびプロベンジ、メリアルの黒色腫ワクチン(Merial melanoma vaccine)を含む；
【０２６１】
・生体応答修飾物質は、生命体の防御機構または生体反応、例えば組織細胞の生存、成長または分化などが抗腫瘍活性を有するように修飾する薬剤であり；そのような薬剤は、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、プロミューン（ProMune）およびウベニメクスを含む；
・抗血管新生合成物は、アシトレチン、アフリバーセプト、アンギオスタチン、アプリジン、アセンタール（asentar）、アキシチニブ、レセンチン、ベバシズマブ、ブリバニブアラニナート、シレンジタイド、コンブレタスタチン、ＤＡＳＴ、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフジノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット（rebimastat）、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ（telatinib）、サリドマイド、ウクラインおよびビタキシンを含むが、これらに限定するものではない；
・抗体は、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムブマブ、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト（atacicept）、オレゴボマブおよびアレムツズマブを含むが、これらに限定するものではない；
・ＶＥＧＦ抑制剤、例えばソラフェニブ、ＤＡＳＴ、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン（recentin）、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ（telatinib）、ブリバニブ・アラニナト、バタラニブ、パゾパニブおよびラニビズマブ；パラジアなど、
・ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）抑制剤、例えばセツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびザクチマ（Ｚａｃｔｉｍａ）など；
・ＨＥＲ２抑制剤、例えばラパチニブ、トラツズマブ（tratuzumab）およびペルツズマブなど；
【０２６２】
・ｍＴＯＲ抑制剤、例えばテムシロリムス、シロリムス／ラパマイシンおよびエベロリムスなど；
・ｃ−Ｍｅｔ阻害剤；
・Ｐ１３ＫおよびＡＫＴ阻害剤；
・ＣＤＫ抑制剤、例えばロスコビチンおよびフラボピリドール；
・紡錘体集合チェックポイント阻害剤および標的化された有糸分裂阻害剤、例えば、ＰＬＫ阻害剤、オーロラ阻害剤（例えばヘスペラジン（hesperadin））、チェックポイントキナーゼ阻害剤およびＫＳＰ阻害剤；
・ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、パノビノスタット（panobinostat）、ボリノスタット、ＭＳ２７５、ベリノスタット（belinostat）およびＬＢＨ５８９；
・ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０阻害剤；
・プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブ；
・セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＲＤＥＡ１１９など）およびＲａｆ阻害剤、例えば、ソラフェニブ；
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ティピファニブ；
・チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ダサチニブ、ニロチニブ、ＤＡＳＴ、レゴラフェニブ、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ＡＺＤ２１７１、セディラニブ、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ、イマチニブ・メシラート、ブリバニブ・アラニナト、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラツズマブ、ペルツズマブおよびｃ−Ｋｉｔ阻害剤；パラジア(Palladia)、マシチニブを含む；
・ビタミンＤ受容体アゴニスト；
・Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤、例えば、オバトクラクス（obatoclax）、オブリメルセンナトリウムおよびゴシポール；
・ＣＤ（Cluster of differentiation）２０受容体アンタゴニスト、例えば、リツキシマブ；
・リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えば、ゲムシタビン；
・腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体１アゴニスト、例えば、マパツムマブ；
・５−ヒドロキシトリプタミン受容体アンタゴニスト、例えば、ｒＥＶ５９８、キサリプロデン（xaliprode）、パロノセトロン塩酸塩、グラニセトロン、ジンドール（Zindol）およびＡＢ−１００１；
・インテグリン阻害剤、例えばアルファ５−ベータ１インテグリン阻害剤、例えばＥ７８２０、ＪＳＭ６４２５、ボロシキシマブ（volociximab）およびエンドスタチン；
・アンドロゲン受容体アンタゴニスト、例えば、デカン酸ナンドロロン、フルオキシメステロン、アンドロイド、プロスト−エイド（Prost-aid）、アンドロムスチン（andromustine）、ビカルタミド、フルタミド、アポ−シプロテロン、アポ−フルタミド、酢酸クロルマジノン、アンドロクル（Androcur）、タビ（tabi）、酢酸シプロテロンおよびニルタミドを含む；
【０２６３】
・アロマターゼ阻害薬、例えばアナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エクセメスタン、アミノグルテチミドおよびホルメスタン；
・マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；
・他の活性化合物、例えば、アリトレチノイン、アンプリゲン（Ampligen）、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、Ｉ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルボアミド、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ベルケイド、硝酸ガリウム、カンホスファミド（canfosfamide）、ダリナパルシン（darinaparsin）およびトレチノインを含む。
【０２６４】
本発明の化合物を、放射線治療および／または外科的介入とも併用して、癌の処置に用いることができる。
【０２６５】
一般に、本発明の化合物または組成物と組み合わせる細胞毒性および/または細胞増殖抑制剤の使用は、以下について役立つであろう:
(１)いずれかの薬剤単独の投与と比較して、腫瘍増殖の低下においてより良好な効力を生じるか、またはさらに腫瘍を排除すること、
(２)投与される化学療法剤のより少ない量の投与を提供すること、 
(３)単剤化学療法および特定のその他の併用療法により観察されるよりも、有害な薬理学的合併症をより少なくして、患者において良好に耐容される化学療法を提供すること、
(４)哺乳類、特にヒトにおける、より広範な異なる癌のタイプの治療を提供すること、
(５)治療された患者のなかでのより高い応答率を提供すること、
(６)標準的化学療法治療と比較して、治療された患者のなかでのより長い生存期間を提供すること、
(７)腫瘍進行についてのより長い時間を提供すること、および/または、
(８)その他の癌に対する薬剤の組み合わせが拮抗作用を生ずる公知の例と比較して、単独のみにて用いた薬剤の結果と少なくとも同程度に良好な有効性および忍容性の結果を得ること。
【０２６６】
本発明のさらなる態様において、本発明の化合物は、所望により、例えば以下の１以上の他の活性成分と固定した組み合わせまたは別々の組み合わせにて投与してもよい:
131I-chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80-6946、BAY 1000394、BAY 86-9766 (RDEA 119)、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビスアントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル(cabazitaxel)、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ(crisantaspase)、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン + エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム(elliptinium acetate)、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンα、エポエチンβ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン(estramustine)、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム(glutoxim)、ゴセレリン、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I-125 シード(seeds)、イバンドロン酸、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミゾール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53 遺伝子療法剤、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム-103 シード(seed)、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、PEG-エポエチンβ(メトキシ PEG-エポエチンβ)、ペグフィルグラスチム、���グインターフェロンα-2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリドK、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム-２２３、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル-T、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール + ギメラシル + オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム-90ガラスマイクロスフィア、ジノスタチン、ジノスタチン・スチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
【０２６７】
さらに、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物は、それ自体で又は組成物で、研究および診断に、或いは当分野で周知の分析用の標準試料基準として利用されてもよい。
【０２６８】
本発明の化合物は、全身および／または局所的に作用できる。このために、適切な様式で、例えば経口、非経口、経肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸内、経皮、結膜、経耳にて投与されてよく、または移植片またはステントとして投与されてもよい。これらの投与経路について、本発明の化合物を好適な投与形態で投与することができる。
【０２６９】
経口投与のために好適なものは、先行技術に記述されたように製造し、本発明の化合物を迅速に送達する投与形態および／または修飾形態であり、これは、本発明の化合物を、結晶形態および／または非晶質および／または溶存形態、例えば、錠剤(被覆または非被覆、例えば、腸溶コーティング剤あるいは溶解を遅延させるかまたは不溶性であり本発明の化合物の放出を制御するコーティング剤を施した錠剤)、口腔内で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム/ウエハ、フィルム/凍結乾燥物、カプセル(例えば、硬または軟ゼラチンカプセル)、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、粉剤、エマルジョン、懸濁剤、溶液およびエアゾールを含む。
【０２７０】
非経口投与は、吸収工程を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内で）、あるいは吸収を包含して（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹膜内にて）行われ得る。非経口投与形態に好適な形態は、とりわけ、溶液、懸濁剤、エマルジョン、凍結乾燥および滅菌粉末の形態の注射および点滴のための調製物を含む。
【０２７１】
他の投与経路に好適な形態は、例えば、吸入（特に、粉吸入器、ネブライザーを含む）、液滴/溶液/スプレーの経鼻薬としての医薬形態であり、舌（lingually）、舌下または頬側に投与される錠剤、フィルム/ウエハもしくはカプセル剤、坐薬、耳および眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤、振盪水剤）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮療法システム（例えば、プラスター）、ミルク、ペースト、泡沫物、散布剤、移植片またはステントを含む。
【０２７２】
本発明の化合物は、それ自体は公知の方法で、記述した投与形態にすることができる。これは、不活性な無毒の医薬上適切な賦形剤を用いて行い得る。これら賦形剤は、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶剤（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然高分子（例えばアルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄のような無機顔料）または風味および／または匂いの矯正薬を含む。
【０２７３】
本発明は、さらに、少なくとも１つの本発明の化合物を、通常１以上の不活性で無毒の医薬的に好適な賦形剤と共に含む医薬組成物、および上記目的のためのその使用を提供する。
【０２７４】
本発明の化合物が医薬としてヒトおよび動物に投与される場合、それらは、それ自体で与えられても、または、例えば、１以上の不活性な非毒性の医薬上好適な賦形剤と組み合わせて０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を含有する医薬組成物として与えられてもよい。
【０２７５】
選択された投与経路に関わらず、一般式(Ｉ)または(Ｉａ)の本発明の化合物は、適切な水和形で用いられてよく、および／または本発明の医薬組成物は、当業者には既知の常法により医薬上許容し得る投薬形態に処方される。
【０２７６】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投薬レベルおよび投与の時間間隔は、特定の患者にとって、該患者に毒性がなく所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るために変更してもよい。
【０２７７】
材料および方法：
以下の試験および実施例でのパーセンテージは、特に明記しない限り、重量あたり；重量部である。液体／液体溶液に関して記載される溶媒の比率、希釈率および濃度はそれぞれ容積あたりである。
【０２７８】
実施例を、選択した生物学的アッセイにおいて１回以上試験した。１回以上試験した場合に、データを平均値または中央値のいずれかとして報告する：ここで、
・平均値はまた、計算平均値ともいい、得られた値の合計を試験回数により割った値を示し、
・中央値は、昇順または降順でランク付けした場合の値の一群の中間の数を表す。データ組における値の数が奇数である場合、中央値は中間の値である。データ組における値の数が偶数である場合、中央値は２つの中央値の計算の平均である。
【０２７９】
実施例を１回以上合成した。１回以上合成した場合に、生物学的アッセイからのデータは、１回以上の合成バッチを試験して得たデータ組を利用して計算した平均値または中央値を示す。
【０２８０】
イン・ビトロでの化合物の薬理学的特性を、以下のアッセイおよび方法に従って実証できる。
【０２８１】
１. ＣＤＫ９/ＣｙｃＴ１キナーゼアッセイ：
本発明の化合物のＣＤＫ９/ＣｙｃＴ１-阻害剤活性を、以下のパラグラフに記述したようなＣＤＫ９/ＣｙｃＴ１ ＴＲ-ＦＲＥＴアッセイを用いて定量した：
昆虫細胞で発現され、Ｎｉ-ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィーにより精製された組み換え体完全長Ｈｉｓタグ化ヒトＣＤＫ９およびＣｙｃＴ１を、Invitrogen(Cat. No PV4131)より購入した。キナーゼ反応のための基質として、例えば、JERINI Peptide Technologies社(Berlin, Germany)から購入することができるビオチン化したペプチドビオチン-Ｔｔｄｓ-ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ(Ｃ末端がアミド型)を用いた。
【０２８２】
アッセイのために、ＤＭＳＯ中、試験化合物の１００倍濃縮された溶液５０nlを、黒色低容量の３８４ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany）中にピペットで入れ、アッセイ緩衝水溶液[５０ ｍＭのＴｒｉｓ/ＨＣｌ ｐＨ ８.０、１０ ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ ｍＭ ジチオトレイトール、０.１ ｍＭ ナトリウム オルト-バナデート、０.０１ ％(v/v)Ｎｏｎｉｄｅｔ-Ｐ４０(Sigma)]中、ＣＤＫ９/ＣｙｃＴ１の溶液２μlを添加し、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に酵素に試験化合物を予め結合させた。次に、キナーゼ反応を、アッセイ緩衝液中、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６.７ μM→最終濃度、５ μｌのアッセイ体積における最終濃度が１０μＭである）および基質（１.６７ μＭ→最終濃度、５ μlのアッセイ体積における最終濃度が１μＭである）の溶液３ μlの添加により開始して、得られる混合物を２２℃で２５分間の反応時間インキュベートした。ＣＤＫ９/ＣｙｃＴ１の濃度を、酵素ロットの活性に依存して調整して、直線範囲でアッセイを行うよう適切に選択し、典型的な濃度は１ μg/ｍｌの範囲であった。この反応を、ＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭのＥＤＴＡ、１００ ｍＭのＨＥＰＥＳ/ＮａＯＨ中、０.２％ (ｗ/ｖ)ウシ血清アルブミン、ｐＨ７.０）中、ＴＲ-ＦＲＥＴ検出試薬(０.２ μＭ ストレプトアビジン-ＸＬ６６５ [Cisbio Bioassays, Codolet, France]および１ ｎＭ 抗ＲＢ(ｐＳｅｒ８０７/ｐＳｅｒ８１１)抗体（BD Pharmingen[# 558389]）および１.２ ｎＭ ＬＡＮＣＥ ＥＵ-Ｗ１０２４標識化抗−マウスＩｇＧ抗体[Perkin-Elmer, 製品番号AD0077])の溶液５μlの添加により停止させた。
【０２８３】
得られる混合物を２２℃で１時間インキュベートし、検出試薬とビオチニル化リン酸化ペプチドとの間に複合体を形成させた。次に、リン酸化された基質の量を、ストレプトアビジンＸＬへのＥｕキレートからの共鳴エネルギー移行の測定により評価した。従って、３５０ ｎｍでの励起後の６２０ nmおよび６６５ nmでの蛍光放出を、ＨＴＲＦ検出器、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ(BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはＶｉｅｗｌｕｘ(Perkin-Elmer)にて測定した。６６５ nmおよび６２２ nmでの蛍光放出の比率を、リン酸化基質の量についての測定値とした。このデータを、標準化した(阻害剤を伴わない酵素反応＝０ ％阻害、＝０％阻害率、酵素を除くすべての他のアッセイ成分＝１００％阻害率)。通常、試験化合物を、２０μＭ〜1ｎＭの範囲での１１の異なる濃度（一連の１：３.４希釈度により１００倍濃度の原液のレベルで、アッセイの前に別々に調製された一連の希釈物、２０ μＭ、５.９ μＭ、１.７ μＭ、０.５１ μＭ、０.１５ μＭ、４４ nM、１３ ｎＭ、３.８ ｎＭ、１.１ ｎＭ、０.３３ ｎＭおよび０.１ ｎＭ）で、個々の濃度について二重反復値で、同じマイクロタイタープレート上で試験して、ＩＣ５０値を４パラメーター適合により計算した。
【０２８４】
２.ＣＤＫ２/ＣｙｃＥ キナーゼアッセイ：
本発明の化合物のＣＤＫ２/ＣｙｃＥ-阻害剤活性を、以下のパラグラフに記述したようなＣＤＫ２/ＣｙｃＥ ＴＲ-ＦＲＥＴアッセイを用いて定量した：
昆虫細胞(Ｓｆ９)で発現され、グルタチオン-セファロースアフィニティークロマトグラフィーにより精製されたＧＳＴとヒトＣＤＫ２およびＧＳＴとヒト ＣｙｃＥの融合タンパク質を、ProQinase GmbH (Freiburg, Germany)より購入した。キナーゼ反応のための基質として、例えば、JERINI Peptide Technologies社(Berlin, Germany)から購入することができるビオチン化したペプチドビオチン-Ｔｔｄｓ- ＹＩＳＰＬＫＳＰＹＫＩＳＥＧ(Ｃ末端がアミド型)を用いた。
【０２８５】
アッセイのために、ＤＭＳＯ中、試験化合物の１００倍濃縮された溶液５０ｎｌを、黒色低容量の３８４ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany）中にピペットで入れ、アッセイ緩衝水溶液[５０ ｍＭのＴｒｉｓ/ＨＣｌ ｐＨ ８.０、１０ ｍＭ ＭｇＣｌ2、１.０ ｍＭ ジチオトレイトール、０.１ ｍＭ ナトリウム オルト-バナデート、０.０１％ (v/v) Ｎｏｎｉｄｅｔ-Ｐ４０(Sigma)]中、ＣＤＫ２/ＣｙｃＥの溶液２μｌを添加し、その混合物を２２℃で１５分間インキュベートし、キナーゼ反応の開始前に酵素に試験化合物を予め結合させた。次に、キナーゼ反応を、アッセイ緩衝液中、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ、１６.７μＭ→最終濃度、５μｌのアッセイ体積における最終濃度が10μMである）および基質（１.２５μＭ→最終濃度、５μｌのアッセイ体積における最終濃度が０.７５μＭである）の溶液３μｌの添加により開始して、得られる混合物を２２℃で２５分間の反応時間インキュベートした。ＣＤＫ２/ＣｙｃＥの濃度を、酵素ロットの活性に依存して調整して、直線範囲でアッセイを行うよう適切に選択し、典型的な濃度は１３０ ｎｇ/ｍｌの範囲であった。この反応を、ＥＤＴＡ水溶液（１００mMのＥＤＴＡ、１００ ｍＭのＨＥＰＥＳ/ＮａＯＨ中、０.２ ％(w/v)ウシ血清アルブミン、ｐＨ７.０）中、TR-FRET検出試薬(０.２ μＭ ストレプトアビジン-ＸＬ６６５[Cisbio Bioassays, Codolet, France]および１ ｎＭ 抗ＲＢ(ｐＳｅｒ８０７/ｐＳｅｒ８１１)抗体（BD Pharmingen[# 558389]）および１.２ ｎＭ ＬＡＮＣＥ ＥＵ-Ｗ１０２４標識化抗−マウスＩｇＧ抗体[PerkiＮ-Elmer, 製品番号AD0077])の溶液５μlの添加により停止させた。
【０２８６】
得られる混合物を２２℃で１時間インキュベートし、検出試薬とビオチニル化リン酸化ペプチドとの複合体を形成させた。次に、リン酸化された基質の量を、ストレプトアビジンＸＬへのＥｕキレートからの共鳴エネルギー移行の測定により評価した。すなわち、３５０ ｎｍでの励起後の６２０ ｎｍおよび６６５ ｎｍでの蛍光放出を、ＴＲ−ＦＲＥＴ検出器、例えばＲｕｂｙｓｔａｒ(BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)またはＶｉｅｗｌｕｘ(Perkin-Elmer)にて測定した。６６５ ｎｍおよび６２２ ｎｍでの蛍光放出の比率を、リン酸化基質の量についての測定値とした。このデータを、標準化した(阻害剤を伴わない酵素反応＝０ ％ 阻害、＝０ ％阻害率、酵素を除くすべての他のアッセイ成分＝１００％阻害率)。通常、試験化合物を、２０μＭ〜１ｎＭの範囲での１１の異なる濃度（一連の１：３.４希釈度により１００倍濃度の原液のレベルで、アッセイの前に別々に調製された一連の希釈物、２０ μＭ、５.９ μＭ、１.７ μＭ、０.５１ μＭ、０.１５ μＭ、４４ ｎＭ、１３ ｎＭ、３.８ ｎＭ、１.１ ｎＭ、０.３３ ｎＭおよび０.１ ｎＭ）で、個々の濃度について二重反復値で、同じマイクロタイタープレート上で試験して、ＩＣ50値を４パラメーター適合により計算した。
【０２８７】
３.増殖アッセイ：
培養した腫瘍細胞(NCI-H460、ヒト非小細胞肺癌腫細胞、ATCC HTB-177；DU 145、ホルモン依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB-81；HeLa-MaTu、ヒト頚部癌腫細胞、EPO-GmbH、Berlin；HeLa-MaTu-ADR、多剤耐性ヒト頚部癌腫細胞、EPO-GmbH、Berlin；HeLa ヒト頚部腫瘍細胞、ATCC CCL-2；B16F10 マウス黒色腫細胞、ATCC CRL-6475)を、５０００細胞/ウェル(DU145, HeLa-MaTu-ADR)、３０００細胞/ウェル(NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa)、１５００細胞/ウェル(Caco-2)または１０００細胞/ウェル(B16F10)の密度で、１０％子ウシ血清を添加した各増殖培地(２００μｌ)に９６ウェルマルチタイタープレートに播種した。２４時間後、一枚のプレートの細胞(ゼロポイントのプレート)を、クリスタルバイオレット(以下を参照されたい)により染色し、もう一方のプレートの培地を新しい培養培地(２００μｌ)に置換し、これに試験物質を、種々の濃度で添加した(０μＭ、ならびに０.００１-１０μＭの範囲で；溶媒のジメチルスルホキシドの終濃度は０.５％であった)。該細胞を、試験物質の存在下で４日間培養した：細胞増殖を、細胞をクリスタルバイオレットによる染色にて決定した：１５分室温にて１１％グルタルアルデヒド溶液(２０μｌ)/測定ポイントを添加することにより、該細胞を固定した。該固定された細胞を水で洗浄するサイクルを３回行った後に、該プレートを、室温にて乾燥させた。０.１％クリスタルバイオレット溶液(ｐＨ３.０)（１００μｌ）/測定ポイントを添加することにより、該細胞を染色した。水により染色細胞を洗浄するサイクルを３回行った後、該プレートを室温にて乾燥させた。染料を、１０％ 酢酸溶液（１００μｌ）/測定ポイントを添加して溶解させた。消失を、５９５ｎｍの波長で側光法により決定した。細胞数の変化（パーセント）を、ゼロポイントプレート(＝０％)の消失値（extinction values）と非処理(０μm)細胞(=１００％)の消失値に対して測定値を正規化して計算した。該ＩＣ50値を、同社のソフトウェアを用いて４つのパラメーターの適合度により決定した。
【０２８８】
４．Ｃａｃｏ-２透過アッセイ：
Ｃａｃｏ−２細胞(DSMZ Braunschweig, Germanyから購入)を、４.５ x １０４細胞/ウェルの密度にて２４ウェルインサートプレート（０.４ μm 孔サイズ）上に播種し、１５日間、１０％ 子ウシ血清、１％ GlutaMAX (１００ｘ, GIBCO)、１００ Ｕ/ml ペニシリン、１００μg/ml ストレプトマイシン(GIBCO)および１％ 非必須アミノ酸(１００x)を加えたＤＭＥＭ培地中で増殖させた。細胞を、３７℃で、湿度５％ ＣＯ2大気中で維持した。培地を２-３日毎に交換した。透過アッセイを行う前に、該培養培地を、ＦＣＳ不含のＨｅｐｅｓ-炭素転換緩衝液(ｐＨ ７.２)に置換した。単層の完全性を評価するために、経上皮電気抵抗(ＴＥＥＲ)を測定した。試験化合物を、ＤＭＳＯに予め溶解させて、２ μＭの終濃度にて先端側(apical)または基底外側(basolateral)の区分に添加した。３７℃でインキュベーションの２時間前後に、試料を両方の区分から採取した。化合物含量の分析を、メタノール沈殿後に、ＬＣ/ＭＳ/ＭＳ分析により行った。透過性(Ｐａｐｐ)を、先端から基底外側(Ａ→Ｂ)方向と基底外側から先端(Ｂ→Ａ)方向にて計算した。見かけの透過性を、以下の式を用いて計算した：
Ｐａｐｐ＝(Ｖｒ/Ｐｏ)(１/Ｓ)(Ｐ２/ｔ)
Ｖｒがレシーバーチャンバー内での培地の体積である場合、Ｐｏはｔ＝０時のドナーシャンバー内での試験薬物の測定されたピーク領域または高さであり、Ｓは単層の表面領域であり、Ｐ2は、２時間のインキュベーション後のアクセプターチャンバー内の試験物質の測定されたピーク領域であり、ｔはインキュベーション時間である。基底外側(Ｂ)と先端(Ａ)の流出比を、Ｐａｐｐ Ｂ-Ａを、Ｐａｐｐ Ａ-Ｂにより割って計算した。また、化合物の回収を計算した。以下の参照化合物を、透過性等級の分類のために使用した：アンチピリン、ピラゾシン、ベラパミル、フルバスタチン、シメチジン、ラニチジン、アテノール、スルファサラジン。
【０２８９】
調製例
化合物の合成
本発明の二置換トリアジンの合成を、スキーム１に示した一般合成順序に従って好適に行った。
【０２９０】
【化４２】
0005912172.tif 000043
【化４３】
0005912172.tif 000044
スキーム１
【０２９１】
第一ステップにおいて、２,４-ジクロロ-１,３,５-トリアジン(１)を、好適なアニリン(２)と反応させて、対応する４-クロロ-Ｎ-フェニル-１,３,５-トリアジン-２-アミン(３)を得た。該反応を、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンのような不活性溶媒、またはイソプロパノールのようなアルコール、またはかかる溶媒の混合物中で、一等量のアニリン(２)を用いて行った。好ましくは、該反応を、０℃以下の温度にて、該反応混合物を均一に保持するような方法で行った。好ましい条件は、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンのようなさらなる塩基を用いる。
【０２９２】
第二ステップにおいて、該中間体４-クロロ-Ｎ-フェニル-１,３,５-トリアジン-２-アミン(３)を、ボロン酸誘導体、Ｒ２-Ｂ(ＯＲ)2(４)と反応させて、式(Ｉ)または(Ｉａ)の化合物を得る。該ボロン酸誘導体(４)は、ボロン酸(Ｒ＝-Ｈ)またはボロン酸のエステル、例えば、そのイソプロピルエステル(Ｒ＝-ＣＨ(ＣＨ３)２)、好ましくはピナコールから得られるエステル(式中、該ボロン酸中間体は、２-アリール-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン(Ｒ−Ｒ＝-Ｃ(ＣＨ３)２-Ｃ(ＣＨ３)２-)を形成させる）であってもよい。
【０２９３】
該カップリング反応を、Ｐｄ触媒により、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)[Ｐｄ(ＰＰｈ３)４] のようなＰｄ(０)触媒、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジ-パラジウム(０)[Ｐｄ2(ｄｂａ)３]、またはジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(ＩＩ)[Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2]のようなＰｄ(ＩＩ)触媒、酢酸パラジウム(ＩＩ)およびトリフェニルホスフィンまたは[１,１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドにより触媒した。
【０２９４】
該反応を、好ましくは、炭酸カリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液またはリン酸カリウム塩のような塩基の存在下にて、１,２-ジメトキシエタン、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、または水と共にイソプロパノールのような溶媒の混合物中で行った。
【０２９５】
化合物の調製：
化学的記述および下記の実施例に使用した略語は次のとおりである：
ＣＤＣｌ3(重水素化クロロホルム)；ｃＨｅｘ(シクロヘキサン)；ＤＣＭ(ジクロロメタン)；ＤＩＰＥＡ(ジ-イソ-プロピルエチルアミン)；ＤＭＦ(ジメチルホルムアミド)；ＤＭＳＯ (ジメチルスルホキシド)；ｅｑ(等量)；ＥＳ(電子スプレー)；ＥｔＯＡｃ(酢酸エチル)；ＥｔＯＨ(エタノール)；ｉＰｒＯＨ(イソ-プロパノール)；ＭｅＯＨ(メタノール)；ＭＳ(質量分析)；ＮＭＲ(核磁気共鳴)；Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2 (ジクロロメタンと[１,１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)のコンプレックス)；ｉＰｒＯＨ(イソ-プロパノール)；ＲＴ(室温)；ｓａｔ.ａｑ.(飽和水溶液)；ＳｉＯ2(シリカゲル)；ＴＦＡ(トリフルオロ酢酸)；ＴＨＦ(テトラヒドロフラン)。
【０２９６】
実施例のＩＵＰＡＣ名を、ACD LABSのプログラムACD/Name batch version 12.0'を用いて作成した。
【実施例】
【０２９７】
実施例１：４-(４,５-ジフルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化４４】
0005912172.tif 000045
中間体１.１の調製：１-[(メチルスルファニル)メチル]-３-ニトロベンゼン
【化４５】
0005912172.tif 000046
ナトリウムメタンチオレート(13.5 g；192 mmol)を、−１５℃でエタノール中(360 ml)の１-(クロロメチル)-３-ニトロベンゼン(30.0 g；175 mmol)の攪拌溶液に、２分割して添加した。冷却浴を取り外して、該バッチを、室温で３時間攪拌した。該バッチを、塩水で希釈して、酢酸エチル(２x)で抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄し、乾燥させて（硫酸ナトリウム）、濾過して、濃縮し、さらなる精製なしに使用される所望の生成物を得た(32.2 g)。
【０２９８】
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.18 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.01 (s, 3H). 
【０２９９】
中間体１.２の調製：１-[(メチルスルホニル)メチル]-３-ニトロベンゼン
【化４６】
0005912172.tif 000047
３-クロロベンゼンカルボペルオキシ酸(77%；26.9 g；120 mmol)を、ＤＣＭ中(1305 ml)１-[(メチルスルファニル)メチル]-３-ニトロベンゼン(10.0 g)の攪拌溶液に０℃で添加した。該バッチを、０℃で３０分間、次いで２.５時間室温で攪拌した。該バッチを、重炭酸ナトリウム(11.0 g)を添加する前に水（300 ml）で希釈した。該バッチをＤＣＭ(２x)で抽出した。合わせた有機相を、Whatman filterを用いて濾過して、濃縮した。該残渣を、クロマトグラフィーにより精製して(ＤＣＭ/エタノール９５：５)、最終的に酢酸エチルから再結晶して、所望の生成物を得た(6.2 g；28.9 mmol)。
【０３００】
1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ = 8.28 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.93 (s, 3H). 
【０３０１】
中間体１.３の調製：３-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン 
【化４７】
0005912172.tif 000048
約１０％塩酸(Merck(MDA)INCL SCHUCHARDT；162 ml)中の塩化チタン(ＩＩＩ)溶液(約１５％)を、室温でＴＨＦ(250 ml)中の１-[(メチルスルホニル)メチル]-３-ニトロベンゼン(5.1 g；23.8 mmol)の攪拌溶液に添加して、該バッチを１６時間攪拌した。１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、該バッチを、酢酸エチル(２x)で抽出する前に該反応混合物のｐＨ値を１０に上げた。合わせた有機相を、塩水で洗浄して、Whatman filterを用いて濾過し、濃縮して、さらなる精製なしに使用される所望の生成物(4.5 g)を得た。
【０３０２】
1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ = 6.97 (m, 1H), 6.51 (m, 3H), 5.13 (br, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.83 (s, 3H). 
【０３０３】
中間体１.４の調製：４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン 
【化４８】
0005912172.tif 000049
ＤＩＰＥＡ(3.7 ml；21.3 mmol)を、-４０℃でＴＨＦ/ｉ-ＰｒＯＨ(１：１；２０ ml)中の２,４-ジクロロ-１,３,５-トリアジン(1.60 g；10.7 mmol；ABCR GmbH & CO. KG)の攪拌溶液に添加した。次いで、ＴＨＦ/ｉ-ＰｒＯＨ(1：1；10 ml)中の３-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(1.97 g；10.7 mmol)の懸濁液を、この温度で添加した。攪拌下に、該反応混合物の温度を、３時間かけてゆっくりと０℃に昇温させた。該バッチを、真空で濃縮して、さらなる精製なしに使用される粗製生成物(5.2 g)を得た。
【０３０４】
【表１】
0005912172.tif 000050
【０３０５】
最終生成物の調製：
１,２-ジメトキシエタン(2.0 ml)および2 M 溶液の炭酸カリウム (0.42 ml)中の粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(125 mg)、(４,５-ジフルオロ-２-メトキシフェニル)ボロン酸(78 mg；0.41 mmol；Aldrich Chemical Company Inc. Chemical Company Inc.)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(73 mg；0.06 mmol)を含むバッチを、アルゴンを用いて脱気した。該バッチを、アルゴン下にて２.５時間１００℃で攪拌した。冷却後、該バッチを、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。該有機相を、Whatman filterを用いて濾過して、濃縮した。該残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物(48 mg；0.12 mmol)を得た。
【０３０６】
【表２】
0005912172.tif 000051
1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ = 10.40 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.80 (br, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.88 (s, 3H). 
【０３０７】
実施例２：４-(３,４-ジフルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化４９】
0005912172.tif 000052
実施例２を、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび(３,４-ジフルオロ-２-メトキシフェニル)ボロン酸(AOBChem USA)を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した：
【表３】
0005912172.tif 000053
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.83 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).
【０３０８】
実施例３：４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン 
【化５０】
0005912172.tif 000054
実施例３を、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した：
【表４】
0005912172.tif 000055
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.82 (s, 1H), 7.96 (br, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.80 (s, 3H). 
【０３０９】
実施例４：４-[２-(ベンジルオキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン 
【化５１】
0005912172.tif 000056
実施例４を、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび[２-(ベンジルオキシ)-４-フルオロフェニル]ボロン酸(ABCR GmbH & CO. KG)を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した：
【表５】
0005912172.tif 000057
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.83 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.77 (br, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.32 (m, 4H), 7.12 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.76 (s, 3H). 
【０３１０】
実施例５：４-[４-フルオロ-２-(プロパン-２-イルオキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン 
【化５２】
0005912172.tif 000058
実施例５を、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび[４-フルオロ-２-(プロパン-２-イルオキシ)フェニル]ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した：
【表６】
0005912172.tif 000059
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.80 (s, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.34 (d, 6H).
【０３１１】
実施例６：４-(２,２-ジフルオロ-1,３-ベンゾジオキソール-４-イル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化５３】
0005912172.tif 000060
実施例６を、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび(２,２-ジフルオロ-1,３-ベンゾジオキソール-４-イル)ボロン酸(Aalen Chemical Co., Ltd.)を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した：
【表７】
0005912172.tif 000061
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.86 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.81 (s, 3H). 
【０３１２】
実施例７：Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-４-[２-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化５４】
0005912172.tif 000062
実施例７を、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび[２-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ボロン酸(ABCR GmbH & CO. KG)を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した：
【表８】
0005912172.tif 000063
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.86 (s, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.78 (s, 3H). 
【０３１３】
実施例８：４-(３-メトキシピリジン-４-イル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン 
【化５５】
0005912172.tif 000064
実施例８を、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび(３-メトキシピリジン-４-イル)ボロン酸(Combi-Blocks Inc.)を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した：
【表９】
0005912172.tif 000065
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.87 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.80 (s, 3H). 
【０３１４】
実施例９：Ｎ-{３-[(シクロヘキシルスルホニル)メチル]フェニル}-４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,３,５-トリアジン-２-アミン 
【化５６】
0005912172.tif 000066
中間体９.１の調製：４-クロロ-Ｎ-{３-[(シクロヘキシルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化５７】
0005912172.tif 000067
ＤＩＰＥＡ(0.7 ml；3.95 mmol)を、−４０℃でＴＨＦ/ｉ-ＰｒＯＨ(1：1；4 ml)中の２,４-ジクロロ-１,３,５-トリアジン(296 mg；1.97 mmol；ABCR GmbH & CO. KG)の攪拌溶液に添加した。次いで、ＴＨＦ/ｉ-ＰｒＯＨ(1：1；3 ml)中の、３-[(シクロヘキシルスルホニル)メチル]アニリン(500 mg；1.97 mmol, BCH Research)の溶液を、この温度で添加した。攪拌下にて、該反応混合物の温度を、４時間かけてゆっくりと０℃に昇温させた。該バッチを、真空で濃縮して、さらなる精製なしに使用される粗製生成物(1098 mg)を得た。
【０３１５】
【表１０】
0005912172.tif 000068
【０３１６】
最終生成物の調製：
実施例９を、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(シクロヘキシルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した：
【表１１】
0005912172.tif 000069
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.81 (s, 1H), 7.98 (br, 1H), 7.76 (m, 2H),  7.49 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.87 (br, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.23 (m, 4H). 
【０３１７】
実施例１０：４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{３-フルオロ-５-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン 
【化５８】
0005912172.tif 000070
【０３１８】
中間体１０.１の調製：１-フルオロ-３-[(メチルスルファニル)メチル]-５-ニトロベンゼン
【化５９】
0005912172.tif 000071
ナトリウムメタンチオレート(1.22 g；17.4 mmol)を、０℃でエタノール中(33 ml)の１-(クロロメチル)-３-フルオロ-５-ニトロベンゼン(3.00 g；15.8 mmol, HE Chemical)の攪拌溶液に３回に分けて添加した。該氷浴を、取り外して、該バッチを、室温で１８時間攪拌した。さらなるナトリウムメタンチオレート(0.33 g；4.7 mmol)を、添加して、該バッチを、さらに５時間室温で攪拌した。該バッチを、塩水で希釈して、酢酸エチル(２x)で抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄して、乾燥させて（硫酸ナトリウム）、濾過して、濃縮し、さらなる精製なしに使用される所望の生成物(3.4 g)を得た。
【０３１９】
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.00 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.02 (s, 3H). 
【０３２０】
中間体１０.２の調製：１-フルオロ-３-[(メチルスルホニル)メチル]-５-ニトロベンゼン 
【化６０】
0005912172.tif 000072
３-クロロベンゼンカルボペルオキシ酸(77%；3.68 g；16.4 mmol)を、０℃でＤＣＭ中(178 ml)の１-フルオロ-３-[(メチルスルファニル)メチル]-５-ニトロベンゼン(1.50 g)の攪拌溶液に添加した。該バッチを、０℃で３０分間攪拌して、次いで２.５時間室温で攪拌した。該バッチを、重炭酸ナトリウム(1.50 g)を添加する前に、水(450 ml)で希釈した。該バッチをＤＣＭ(２x)で抽出した。合わせた有機相を、Whatman filterを用いて濾過して、さらなる精製なしに使用される粗製生成物 (3.33 g)を得た。
【０３２１】
中間体１０.３の調製：３-フルオロ-５-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン 
【化６１】
0005912172.tif 000073
約１０％塩酸(Merck(MDA)INCL SCHUCHARDT；29 ml)中の塩化チタン(ＩＩＩ)溶液(約 15%) を、室温でＴＨＦ(45 ml)中の粗製１-フルオロ-３-[(メチルスルホニル)メチル]-５-ニトロベンゼン(1.00 g)の攪拌溶液に添加して、該バッチを、１６時間攪拌した。該バッチを、１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液を添加しながら氷浴にて冷却して、該反応混合物のｐＨ値を８-９に上げた。この温度で３０分間攪拌して、該バッチを酢酸エチル(２x)で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄して、Whatman filterを用いて濾過して、濃縮した。該残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン/酢酸エチル１：１〜酢酸エチル)、所望の生成物(262 mg；1.29 mmol)を得た。
【０３２２】
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 6.48 (m, 2H), 6.39 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.88 (br, 2H), 2.79 (s, 3H). 
【０３２３】
中間体１０．４の調製：４-クロロ-Ｎ-{３-フルオロ-５-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン 
【化６２】
0005912172.tif 000074
ＤＩＰＥＡ(0.45 ml；2.56 mmol)を、-４０℃でＴＨＦ/ｉ-ＰｒＯＨ(１：１；２.５ ml)中の２,４-ジクロロ-１,３,５-トリアジン(192 mg；1.28 mmol)の攪拌溶液に添加した。次いで、ＴＨＦ/ｉ-ＰｒＯＨ(1：1；1.3 ml)中の３-フルオロ-５-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(260 mg；1.28 mmol)の懸濁液を、この温度で添加した。攪拌下に、該反応混合物の温度を、２時間かけてゆっくりと０℃に昇温させた。該バッチを、濃縮して、さらなる精製なしに使用される該粗生成物(650 mg)を得た。
【０３２４】
【表１２】
0005912172.tif 000075
【０３２５】
最終生成物の調製：
実施例１０を、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-フルオロ-５-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した：
【表１３】
0005912172.tif 000076
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.83 (s, 1H), 8.19 (br, 2H), 7.50 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.83 (s, 3H). 
【０３２６】
実施例１１：４-(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化６３】
0005912172.tif 000077
実施例１１を、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した. 該バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した。：
【表１４】
0005912172.tif 000078
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.84 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.74 (br, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.47 (br, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.79 (s, 3H). 
【０３２７】
実施例１２：４-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-クロメン-8-イル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン 
【化６４】
0005912172.tif 000079
実施例１２を、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび３,４-ジヒドロ-２Ｈ-クロメン-8-イルボロン酸(Parkway Scientific LLC）を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した。
【０３２８】
【表１５】
0005912172.tif 000080
【０３２９】
該バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した。
【表１６】
0005912172.tif 000081
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.84 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.10 (m, 2H).  
【０３３０】
実施例１３：４-(２,３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン-７-イル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化６５】
0005912172.tif 000082
実施例１３を、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび７-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-２,３-ジヒドロ-１-ベンゾフラン(ChemBridge Corporation)を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した。バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した：
【表１７】
0005912172.tif 000083
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.86 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.93 (br, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 4.81 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.80 (s, 3H). 
【０３３１】
実施例１４：２-[(３-{[４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,３,５-トリアジン-２-イル]アミノ}ベンジル)スルホニル]エタノール 
【化６６】
0005912172.tif 000084
【０３３２】
中間体１４.１の調製：２-[(３-アミノベンジル)スルホニル]エタノール：
【化６７】
0005912172.tif 000085
約１０％ 塩酸(Merck(MDA)INCL SCHUCHARDT, 114 ml)中の塩化チタン(ＩＩＩ)溶液(約15％)を、室温でＴＨＦ(384 ml)中の２-[(３-ニトロベンジル)スルホニル]エタノール(9.0 g；36.7 mmol)の攪拌溶液に添加して、該バッチを１８時間攪拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を添加することにより、該バッチを酢酸エチル(２x)で抽出する前に、該反応混合物のｐＨ値を７-８に上げた。合わせた有機相を、塩水で洗浄して、乾燥(硫酸ナトリウム)させて、濾過して、濃縮した。該残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して(ＤＣＭ/エタノール ９５：５)、所望の生成物を得た。
1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ = 6.97 (m, 1H), 6.52 (m, 3H), 5.13 (m, 3H), 4.23 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.10 (m, 2H). 
【０３３３】
中間体１４.２の調製：２-({３-[(４-クロロ-１,３,５-トリアジン-２-イル)アミノ]ベンジル}スルホニル)エタノール 
【化６８】
0005912172.tif 000086
【０３３４】
ＤＩＰＥＡ(0.49 ml；2.78 mmol)を、−４０℃で、ＴＨＦ/ｉ-ＰｒＯＨ(1：1；2.75 ml)中の２,４-ジクロロ-１,３,５-トリアジン(209 mg；1.39 mmol)の攪拌溶液に添加した。２-[(３-アミノベンジル)スルホニル]エタノール(300 mg；1.39 mmol)を、この温度で添加した。攪拌下に、該反応混合物の温度を、９０分間かけて０℃でゆっくりと上げた。該バッチを、真空で濃縮して、さらなる精製なしに使用される粗製生成物(700 mg)を得た。
【０３３５】
【表１８】
0005912172.tif 000087
【０３３６】
最終生成物の調製：
実施例１４を、粗製２-({３-[(４-クロロ-１,３,５-トリアジン-２-イル)アミノ]ベンジル}スルホニル)エタノールおよび(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例１の調製に記載したような類似条件下で製造した。該バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した：
【表１９】
0005912172.tif 000088
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.82 (s, 1H), 7.96 (br, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.11 (m, 2H). 
【０３３７】
実施例１５：４-[２-(ジフルオロメトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化６９】
0005912172.tif 000089
実施例１５を、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび２-[２-(ジフルオロメトキシ)-４-フルオロフェニル]-4,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン(Focus Synthesis LLC）を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した：
【表２０】
0005912172.tif 000090
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.82 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.69 (tr, 1H), 4.28 (s, 2H), 2.81 (s, 3H). 
【０３３８】
実施例１６：Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-４-[２-(２,２,２-トリフルオロエトキシ)フェニル]-１,３,５-トリアジン-２-アミン 
【化７０】
0005912172.tif 000091
実施例１６を、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび[２-(２,２,２-トリフルオロエトキシ)フェニル]ボロン酸(Combi-Blocks Inc.) を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した：
【表２１】
0005912172.tif 000092
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.83 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.44 (q, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.78 (s, 3H). 
【０３３９】
実施例１７：Ｎ-{３-[(tert-ブチルスルホニル)メチル]フェニル}-４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,３,５-トリアジン-２-アミン 
【化７１】
0005912172.tif 000093
中間体１７.１の調製：Ｎ-{３-[(tert-ブチルスルホニル)メチル]フェニル}-４-クロロ-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化７２】
0005912172.tif 000094
ＤＩＰＥＡ(0.46 ml；2.64 mmol)を、−４０℃で、ＴＨＦ/ｉ-ＰｒＯＨ(1：1；2.6 ml)中の２,４-ジクロロ-１,３,５-トリアジン(198 mg；1.32 mmol)の攪拌溶液に添加した。３-[(tert-ブチルスルホニル)メチル]アニリン(300 mg；1.32 mmol, UkrOrgSynthesis Ltd.) を、この温度で添加した。攪拌下に、該反応混合物の温度を、９０分かけて０℃までゆっくりと上げた。該バッチを、真空で濃縮して、さらなる精製なしに使用される粗製生成物(700 mg)を得た。
【０３４０】
【表２２】
0005912172.tif 000095
【０３４１】
最終生成物の調製：
実施例１７を、粗製Ｎ-{３-[(tert-ブチルスルホニル)メチル]フェニル}-４-クロロ-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した：
【表２３】
0005912172.tif 000096
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.81 (s, 1H), 7.99 (br, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.46 (s, 9H). 
【０３４２】
実施例１８：４-(２,３-ジヒドロ-1,４-ベンゾジオキシン-５-イル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化７３】
0005912172.tif 000097
実施例１８を、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび２,３-ジヒドロ-1,４-ベンゾジオキシン-５-イルボロン酸(Combi-Blocks Inc.)を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３４３】
【表２４】
0005912172.tif 000098
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.85 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.37 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 2.79 (s, 3H). 
【０３４４】
実施例１９：Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-４-(２,２,３,３-テトラフルオロ-２,３-ジヒドロ-1,４-ベンゾジオキシン-５-イル)-１,３,５-トリアジン-２-アミン 
【化７４】
0005912172.tif 000099
水/アセトニトリル(2：1；1.6 mL)の混合物を、アルゴン下にてマイクロウェーブチューブ内で粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(125 mg)、カリウムトリフルオロ(２,２,３,３-テトラフルオロ-２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-５-イル)ボレート(１-)(158 mg；0.52 mmol；ABCR GmbH & CO. KG)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(10 mg；0.008 mmol)および炭酸カリウム(347 mg；2.51 mmol)に添加した。該チューブを密封して、バッチをマイクロウェーブオーブン内で、１５０℃で５分間、攪拌下に加熱した。冷却後、該バッチを、酢酸エチルおよび水で洗浄した。該バッチを、酢酸エチル(２x)で抽出して、合わせた有機相を、Whatman filterを用いて濾過して、濃縮した。該残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た(3 mg；0.01 mmol)。
【０３４５】
【表２５】
0005912172.tif 000100
1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ = 10.57 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.97 (br, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.92 (s, 3H). 
【０３４６】
実施例２０：４-(２-メトキシピリジン-３-イル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン 
【化７５】
0005912172.tif 000101
実施例２０を、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび(２-メトキシピリジン-３-イル)ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３４７】
【表２６】
0005912172.tif 000102
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.84 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.80 (s, 3H). 
【０３４８】
実施例２１：４-[５-フルオロ-２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルメトキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化７６】
0005912172.tif 000103
実施例２１を、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび[５-フルオロ-２-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルメトキシ)フェニル]ボロン酸(FCH Group Company)を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３４９】
【表２７】
0005912172.tif 000104
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.83 (s, 1H), 7.85 (br, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.65 (m, 4H). 
【０３５０】
実施例２２：４-{２-[(２Ｈ３)メチルオキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化７７】
0005912172.tif 000105
実施例２２を、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび２-[(２Ｈ３)メチルオキシ]フェニル}ボロン酸(CombiPhos Catalysts, Inc.)を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３５１】
【表２８】
0005912172.tif 000106
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.84 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.77 (s, 3H). 
【０３５２】
実施例２３：４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-(３-{[(２-メトキシエチル)スルホニル]メチル}フェニル)-１,３,５-トリアジン-２-アミン 
【化７８】
0005912172.tif 000107
【０３５３】
中間体２３.１の調製：Ｎ-(３-{[(２-メトキシエチル)スルホニル]メチル}フェニル)-４-クロロ-１,３,５-トリアジン-２-アミン 
【化７９】
0005912172.tif 000108
【０３５４】
中間体２３.１を、３-{[(２-メトキシエチル)スルホニル]メチル}アニリン(UkrOrgSynthesis Ltd.)を用いて、中間体１７.１の調製に記載したものと類似の条件下で製造した。
【０３５５】
【表２９】
0005912172.tif 000109
【０３５６】
最終生成物の調製：
実施例２３を、粗製Ｎ-(３-{[(２-メトキシエチル)スルホニル]メチル}フェニル)-４-クロロ-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した。
【表３０】
0005912172.tif 000110
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.81 (s, 1H), 7.97 (br, 1H), 7.83 (br, 1H), 7.70 (br, 1H), 7.48 (br, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.76 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (tr, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.10 (tr, 2H). 
【０３５７】
実施例２４：４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{３-[(プロパン-２-イルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン 
【化８０】
0005912172.tif 000111
中間体２４.１の調製：Ｎ-{３-[(プロパン-２-イルスルホニル)メチル]フェニル}-４-クロロ-１,３,５-トリアジン-２-アミン 
【化８１】
0005912172.tif 000112
中間体２４.１を、３-[(プロパン-２-イルスルホニル)メチル]アニリン(UkrOrgSynthesis Ltd.)を用いる、中間体１７．１の調製に記載したものと類似の条件下で製造した。
【０３５８】
【表３１】
0005912172.tif 000113
【０３５９】
最終生成物の調製：
粗製Ｎ-{３-[(プロパン-２-イルスルホニル)メチル]フェニル}-４-クロロ-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例１の調製に記載したような類似条件下で実施例２４を製造した。該バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した：
【表３２】
0005912172.tif 000114
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.81 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (tr, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.76 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 1.37 (d, 6H).
【０３６０】
実施例２５：４-{２-[(４-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン 
【化８２】
0005912172.tif 000115
実施例２５を、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび{２-[(４-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを、分取ＴＬＣにより精製した。
【０３６１】
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.84 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.78 (br, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.06 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.75 (s, 3H). 
【０３６２】
実施例２６：４-{２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン 
【化８３】
0005912172.tif 000116
実施例２６を、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび{２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３６３】
【表３３】
0005912172.tif 000117
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.86 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.12 (m, 4H), 6.97 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.76 (s, 3H). 
【０３６４】
実施例２７：４-{２-[(２-クロロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化８４】
0005912172.tif 000118
実施例２７を、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび{２-[(２-クロロベンジル)オキシ]フェニル}ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３６５】
【表３４】
0005912172.tif 000119
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.86 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.79 (br, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.13 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.76 (s, 3H). 
【０３６６】
実施例２８：４-{２-[(３-クロロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン 
【化８５】
0005912172.tif 000120
実施例２８を、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび{２-[(３-クロロベンジル)オキシ]フェニル}ボロン酸(Aldrich Chemical Company Inc.)を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３６７】
【表３５】
0005912172.tif 000121
1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ = 10.35 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.54 (br, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.86 (s, 3H). 
【０３６８】
実施例２９：４-[４-クロロ-２-(シクロペンチルオキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化８６】
0005912172.tif 000122
１,２-ジメトキシエタン(2.0 mL)および２Ｍ炭酸カリウム(0.6 mL)溶液中の粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(175 mg)、[４-クロロ-２-(シクロペンチルオキシ)フェニル]ボロン酸(141 mg；0.59 mmol；Combi-Blocks Inc.)および[１,１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(72 mg；0.09 mmol)を含むバッチを、アルゴンを用いて脱気した。該バッチを、６０分間１００℃でアルゴン下にて攪拌した。冷却の後、該バッチを酢酸エチルで希釈した。該有機相を、Whatman filterを用いて濾過して濃縮した。該残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３６９】
【表３６】
0005912172.tif 000123
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.80 (s, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.73 (m, 8H). 
【０３７０】
実施例３０：４-{５-フルオロ-２-[(２-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化８７】
0005912172.tif 000124
実施例３０を、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび{５-フルオロ-２-[(２-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}ボロン酸(Combi-Blocks Inc.)を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを、分取ＴＬＣにより精製した。
【０３７１】
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.84 (s, 1H), 7.79 (br, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.09 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.78 (s, 3H). 
【０３７２】
実施例３１：４-{５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化８８】
0005912172.tif 000125
実施例３１を、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび{５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}ボロン酸 (Combi-Blocks Inc.)を用いて、実施例１の調製に記載した類似条件下で製造した。該バッチを、分取ＴＬＣ(DCM/EtOH 95：5)を用いて精製した。
【０３７３】
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.28 (m, 7H), 7.00 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.78 (s, 3H). 
【０３７４】
実施例３２：４-(４-クロロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化８９】
0005912172.tif 000126
実施例３２を、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび(４-クロロ-２-メトキシフェニル)ボロン酸(ABCR GmbH & CO. KG)を用いて、実施例３０の調製に記載した類似の条件下で製造した。該バッチを分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３７５】
【表３７】
0005912172.tif 000127
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.82 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.79 (s, 3H). 
【０３７６】
実施例３３：４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{４-フルオロ-３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン 
【化９０】
0005912172.tif 000128
【０３７７】
中間体３３.１の調製：１-フルオロ-２-[(メチルスルファニル)メチル]-４-ニトロベンゼン
【化９１】
0005912172.tif 000129
−１５℃でエタノール(75 mL)中の２-ブロモメチル-１-フルオロ-４-ニトロベンゼン(3.76 g)の懸濁液を、３回に分けてナトリウムメタンチオレート(1.25 g)と共に処理して、３時間の間に温度を−１５℃から０℃に上げた。次いで、塩水を添加して、酢酸エチル(３x)で抽出して、合わせた有機相を、中性まで水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。表題化合物(3.25 g)を、このようにして得て、さらなる精製なしに使用した。
【０３７８】
中間体３３.２の調製：１-フルオロ-２-[(メチルスルホニル)メチル]-４-ニトロベンゼン
【化９２】
0005912172.tif 000130
ＤＣＭ(55 mL)中の１-フルオロ-２-[(メチルスルファニル)メチル]-４-ニトロベンゼン(1.6 g)溶液を、３-クロロ過安息香酸(3.9 g, 77%)の数回に分けて用いて０℃で処理した。該混合物を、０℃でさらに３０分間攪拌し、次いで２.５時間室温で攪拌した。該反応混合物を、亜硫酸水素ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム溶液を添加する前にＤＣＭにより希釈して、ＤＣＭ(２x)で抽出した。合わせた有機相を洗浄して、濃縮した。該残渣を、クロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン/酢酸エチル 12% -100%)、表題化合物(1.7 g)を得た。
【０３７９】
１H-NMR (600MHz, CDCl3)：δ = 8.44 (dd, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.93 (s, 3H). 
【０３８０】
中間体３３.３の調製：４-フルオロ-３-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン 
【化９３】
0005912172.tif 000131
約１０％塩酸(Merck(MDA)INCL SCHUCHARDT, 71.5 mL)中の塩化チタン(約１５％)の溶液を、室温でＴＨＦ中(80 mL)の１-フルオロ-２-[(メチルスルホニル)メチル]-４-ニトロベンゼン(1.61 g)の攪拌溶液に添加して、１６時間攪拌した。１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、それを酢酸エチル(２x)で抽出する前に、該反応混合物のｐＨ値を１０に上げた。合わせた有機相を、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮し、ジエチルエーテル/酢酸エチル(1.16 g)から結晶化した粗製表題化合物を得た(1.64 g)。
【０３８１】
１H-NMR (600MHz, CDCl3)：δ = 6.92 (t, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.65 (br. s., 2H), 2.80 (s, 3H). 
【０３８２】
中間体３３.４の調製：４-クロロ-Ｎ-{４-フルオロ-３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン 
【化９４】
0005912172.tif 000132
ＴＨＦ/ｉ-ＰｒＯＨ(1：1；2 mL)中の２,４-ジクロロ-１,３,５-トリアジン(169 mg, ABCR GmbH & CO. KG)の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ(0.38 mL)を、-４０℃で添加した。次いで、ＴＨＦ/ｉ-ＰｒＯＨ(1：1, 10 mL)中の４-フルオロ-３-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(224 mg)の懸濁液を、この温度で添加した。攪拌下に、該反応混合物の温度を、３時間かけて０℃までゆっくりと上げた。次いで該反応混合物を、真空で濃縮して、さらなる精製なしに使用される粗製生成物(733 mg)を得た。
【０３８３】
最終生成物の調製：
実施例３３を、粗製４-クロロ-Ｎ-{４-フルオロ-３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(732 mg)、(５-フルオロ-２-メトキシフェニル)ボロン酸(181 mg, Aldrich Chemical Company Inc.)および塩基として２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(1.1 mL)を用いて、実施例１の調製に記述した類似の条件下で製造した。該粗製生成物を、ヘキサンおよび酢酸エチル(12%-100%)を用いる、ＳｉＯ2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物(56 mg)を得た。
【０３８４】
１H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ = 10.39 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.29 (t, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.89 (td, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.88 (br. s., 3H), 3.03 (m, 3H).
【０３８５】
実施例３４：４-{２-[(３-クロロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(プロパン-２-イルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化９５】
0005912172.tif 000133
中間体３４.１の調製：１-ニトロ-３-[(プロパン-２-イルスルファニル)メチル]ベンゼン
【化９６】
0005912172.tif 000134
ナトリウムメトキシド(15.5 mL,メタノール中２５重量％)の溶液を、メタノール(85 mL)で希釈して、室温で６０分間、２-プロパンチオール(6.3 mL)と反応させて、−１５℃に冷却し、３回に分けて３-ニトロベンジルクロリド(10 g)で処理し、２時間−１５℃で保持し、次いで該温度を、室温まで上げた。該反応混合物を、真空で濃縮し、ジエチルエーテル(300 mL)で処理し、水(2 x 100 mL)および塩水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。このようにして、表題化合物(12.3 g)を得て、さらなる精製なしに使用した。
【０３８６】
中間体３４.２の調製：１-ニトロ-３-[(プロパン-２-イルスルホニル)メチル]ベンゼン
【化９７】
0005912172.tif 000135
ＤＣＭ中(160 mL)の１-ニトロ-３-[(プロパン-２-イルスルファニル)メチル]ベンゼン(4.0 g)の溶液を、数回に分けたｍ-クロロ過安息香酸(9.3 g, 77%)を用いて０℃で処理した。該混合物を、０℃でさらに３０分間攪拌して、次いで室温で１８時間攪拌した。該反応混合物を、亜硫酸水素ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム溶液を添加する前に、ＤＣＭにより希釈して、ＤＣＭ(２x)で抽出した。合わせた有機相を洗浄して、濃縮した。該残渣を、クロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン/酢酸エチル１２％-１００％)、表題化合物(4.5 g)を得た。
【０３８７】
中間体３４.３の調製：Ｎ-{３-[(プロパン-２-イルスルホニル)メチル]フェニル}アセトアミド
【化９８】
0005912172.tif 000136
酢酸(58 mL)中の粗製１-ニトロ-３-[(プロパン-２-イルスルホニル)メチル]ベンゼン(5.0 g)の懸濁液を、鉄粉末(4.7 g)を用いて処理し、２２時間浴温度１１０℃で加熱して、室温まで冷却した。次いで、水 (250 mL)およびＤＣＭ(250 mL)を、添加し、攪拌し、濾過して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗製表題化合物(5.6 g)の分析用サンプル(200 mg)を、ジエチルエーテル/エタノール(121 mg)から再結晶化した。Lit.：[Grohmann and Hathaway, Molbank 2006, M502]。
【０３８８】
１H-NMR (600MHz, CDCl3)：δ = 7.61 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (br. s., 1H), 7.32 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.05 (spt, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.39 (d, 6H). 
【０３８９】
中間体３４.４の調製：３-[(プロパン-２-イルスルホニル)メチル]塩化アニリン
【化９９】
0005912172.tif 000137
エタノール中(29.6 mL)のＮ-{３-[(プロパン-２-イルスルホニル)メチル]フェニル}アセトアミド(5.4 g)の溶液を、濃塩酸(35.5 mL)を用いて処理して、２４時間還流した。該反応混合物を、乾燥するまで濃縮した。表題化合物(3.5 g)を、エタノール/酢酸エチルから結晶化により得た。
【０３９０】
１H-NMR (400MHz, DMSO-d6)：δ = 9.95 (br. s., 2H), 7.47 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 4.52 (s, 2H), 3.22 (spt, 1H), 1.29 (d, 6H). 
【０３９１】
中間体３４.５の調製：４-クロロ-Ｎ-{３-[(プロパン-２-イルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１００】
0005912172.tif 000138
ＴＨＦ/ｉ-ＰｒＯＨ(1：1；1.9 mL)中の２,４-ジクロロ-１,３,５-トリアジン(150 mg, ABCR GmbH & CO. KG)の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ(0.52 mL)を−４０℃で添加した。次いで、ＴＨＦ/ｉ-ＰｒＯＨ(1：1, 0.94 mL)中の３-[(プロパン-２-イルスルホニル)メチル]塩化アニリン(250 mg)懸濁液を、この温度で添加した。攪拌下に、該反応混合物の温度を、３時間かけて、０℃までゆっくりと上げた。次いで、該反応混合物を、真空で濃縮して、さらなる精製なしに使用される粗製表題化合物を得た(876 mg)。
【０３９２】
最終生成物の調製：
１,２-ジメトキシエタン(3.1 mL)中の粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(プロパン-２-イルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(854 mg, 38重量％)および[２-(３-クロロフェノキシ)フェニル]ボロン酸(263 mg)の懸濁液を、２Ｍ炭酸カリウム(1.0 mL)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2(82 mg)の溶液を用いて処理して、次いで１５０分間８０℃、次いで９０分間１００℃で加熱した。次いで、該反応混合物を、室温に冷却して、酢酸エチル(100 mL)および水(50 mL)にとり、飽和塩水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮して、ＤＣＭ/アセトン(５％-４０％)を用いるＳｉＯ2でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して該粗製生成物を得て、分析的に純粋な生成物(220 mg)を得た。
【０３９３】
１H-NMR (400MHz, CDCl3)：δ = 8.86 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.47 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.21 (br. s., 2H), 3.04 (dt, 1H), 1.36 (d, 6H) 
【０３９４】
実施例３５：４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-Ｎ-{３-[(フェニルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１０１】
0005912172.tif 000139
【０３９５】
中間体３５.１の調製：１-ニトロ-３-[(フェニルスルファニル)メチル]ベンゼン
【化１０２】
0005912172.tif 000140
エタノール中(120 mL)の３-ニトロベンジルクロリド(10.0 g)の溶液を、０℃に冷却して、該温度を、室温にゆっくりと上げながら、３回に分けてナトリウムチオフェノレート(9.1 g, 90%)を用いて処理した。該混合物を、１８時間攪拌した。次いで、該反応混合物を、真空で濃縮して、ジエチルエーテル(350 mL)で処理し、水(2 x 150 mL)および塩水(100 mL)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥状態になるまで蒸発させた。こうして表題化合物(14.6 g)を得て、さらなる精製なしに使用した。
【０３９６】
中間体３５.２の調製：１-ニトロ-３-[(フェニルスルホニル)メチル]ベンゼン
【化１０３】
0005912172.tif 000141
ＤＣＭ中(180 mL)の１-ニトロ-３-[(フェニルスルファニル)メチル]ベンゼン(4.5 g) の溶液を、０℃にて、数分割したｍ-クロロ過安息香酸(9.0 g, 77%)により処理した。該混合物を、０℃でさらに９０分間攪拌し、次いで室温で１８時間攪拌した。該反応混合物を、チオ硫酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム溶液を添加する前に、ＤＣＭにより希釈して、ＤＣＭ(２x)で抽出した。合わせた有機相を洗浄して、濃縮して、さらなる精製なしに使用される粗製表題化合物(5.2 g)を得る。
【０３９７】
１H-NMR (400MHz, CDCl3)：δ  = 8.21 (m, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.53 (m, 4H), 4.40 (s, 2H). 
【０３９８】
中間体３５.３の調製：３-[(フェニルスルホニル)メチル]アニリン
【化１０４】
0005912172.tif 000142
エタノール (55 mL)および水 (11.4 mL)中の１-ニトロ-３-[(フェニルスルホニル)メチル]ベンゼン(5.15 g)の溶液を、０℃で塩化アンモニウム(4.99 g)を用いて処理した。次いで、亜鉛粉末(6.10 g)を、注意深く少しずつ添加し、３時間ＲＴで攪拌した。次いで、該混合物を、セライト上で濾過して、エタノールで洗浄し、乾燥状態となるまで濃縮して、酢酸エチルで処理し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥状態となるまで濃縮した。ジエチルエーテルから粗製生成物(5.20 g)を結晶化して、純粋な表題化合物(3.80 g)を得た。
【０３９９】
１H-NMR (500MHz, CDCl3)：δ  = 7.67 (dd, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.50 (t, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.64 (br. s., 2H). 
【０４００】
中間体３５.４の調製：４-クロロ-Ｎ-{３-[(フェニルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１０５】
0005912172.tif 000143
ＴＨＦ/ｉ-ＰｒＯＨ(1：1；1.90 mL)中の２,４-ジクロロ-１,３,５-トリアジン(150 mg, ABCR GmbH & CO. KG)の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ(0.35 mL)を、−４０℃で添加した。次いで、ＴＨＦ/ｉ-ＰｒＯＨ(1：1, 0.94 mL)中の３-[(フェニルスルホニル)メチル]アニリン(248 mg)の懸濁液を、この温度で添加した。攪拌下にて、該反応混合物の温度を、ゆっくりと２時間かけて０℃に昇温させた。次いで、該反応混合物を、真空で濃縮して、さらなる精製なしに使用される粗製表題化合物を得た(691 mg)。
【０４０１】
最終生成物の調製：
粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(フェニルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(691 mg, 52重量％)および(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)ボロン酸(170 mg；Aldrich Chemical Company Inc.)の懸濁液を、実施例３４に記載したとおりに処理した。一つの純粋な生成物(135 mg)を得た。
【０４０２】
１H-NMR (400MHz, CDCl3)：δ = 8.78 (s, 1H), 7.97 (br. s., 1H), 7.77 (br. s., 1H), 7.68 (d, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 6.79 (m, 3H), 4.32 (s, 2H), 3.94 (s, 3H). 
【０４０３】
実施例３６：Ｎ-{３-[(シクロペンチルスルホニル)メチル]フェニル}-４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１０６】
0005912172.tif 000144
中間体３６.１の調製：１-[(シクロペンチルスルファニル)メチル]-３-ニトロベンゼン
【化１０７】
0005912172.tif 000145
ナトリウムメトキシド(15.5 mL,メタノール中25重量%)の溶液を、メタノール(85 mL)で希釈して、室温で６０分間、シクロペンタンチオール(7.3 mL)により処理して、−１５℃に冷却し、３回に分けて３-ニトロベンジルクロリド(10.0 g)を、−１５℃で２時間保持し、次いで、該温度を、室温まで上げた。該反応混合物を、真空で濃縮して、ジエチルエーテル(350 mL)で処理し、水(2 x 150 mL)および塩水(100 mL)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥状態になるまで蒸発させた。こうして表題化合物(14.9 g)を得て、さらなる精製なしに使用した。
【０４０４】
中間体３６.２の調製：１-[(シクロペンチルスルホニル)メチル]-３-ニトロベンゼン
【化１０８】
0005912172.tif 000146
ＤＣＭ(180 mL)中の１-[(シクロペンチルスルファニル)メチル]-３-ニトロベンゼン(4.5 g) の溶液を、０℃で、数回に分けたｍ-クロロ過安息香酸(9.3 g, 77%)により処理した。該混合物を、０℃でさらに９０分間攪拌して、次いで室温で１８時間攪拌した。該反応混合物を、チオ硫酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム溶液を添加する前にＤＣＭにより希釈して、ＤＣＭ(２x)で抽出した。合わせた有機相を洗浄して、濃縮した。該残渣を、クロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン/酢酸エチル１２％-１００％)、表題化合物 (4.9 g)を得た。
【０４０５】
１H-NMR (400MHz, CDCl3)：δ = 8.27 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.14 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).
【０４０６】
中間体３６.３の調製：３-[(シクロペンチルスルホニル)メチル]アニリン
【化１０９】
0005912172.tif 000147
エタノール(37 mL)および水(11.1 mL)中の１-[(シクロペンチルスルホニル)メチル]-３-ニトロベンゼン(4.9 g)の溶液を、塩化アンモニウム(4.9 g)を用いて０℃で処理した。次いで、亜鉛粉末(5.9 g)を、数回に分けて注意深く添加し、３時間室温で攪拌した。次いで、該混合物を、セライト上で濾過し、エタノールで洗浄して、濃縮して、乾燥させ、酢酸エチルで処理し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、乾燥させた。ジエチルエーテルからの粗製生成物(4.5 g)の結晶化により、純粋な表題化合物(3.6 g)を得た。
【０４０７】
１H-NMR (500MHz, CDCl3)：δ = 7.15 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.74 (br. s., 2H), 3.25 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 2H). 
【０４０８】
中間体３６.４の調製：４-クロロ-Ｎ-{３-[(シクロペンチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１１０】
0005912172.tif 000148
ＴＨＦ/ｉ-ＰｒＯＨ(1：1；1.9 mL)中の２,４-ジクロロ-１,３,５-トリアジン(150 mg, ABCR GmbH & CO. KG)の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ(0.35 mL)を、−４０℃で添加した。次いで、ＴＨＦ/２-ＰｒＯＨ(1：1, 0.94 mL)中の３-[(シクロペンチルスルホニル)メチル]アニリン(２,４0 mg)の懸濁液を、この温度で添加した。攪拌の下で、該反応混合物の温度を、ゆっくりと２時間かけて０℃に昇温させた。次いで、該反応混合物を、真空で濃縮して、粗製表題化合物を得て(726 mg)、これをさらなる精製なしに使用した。
【０４０９】
最終生成物の調製：
粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(シクロペンチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(726 mg, 50重量％)および(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)ボロン酸(170 mg；Aldrich Chemical Company Inc.)の懸濁液を、実施例３４に記載したように処理した。一つの純粋な生成物(170 mg)を得た。
【０４１０】
１H-NMR (400MHz, CDCl3)：δ = 8.81 (s, 1H), 7.96 (br. s., 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.41 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.78 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.58 (m, 2H). 
【０４１１】
実施例３７：４-{２-[(４-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(プロパ-２-イルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１１１】
0005912172.tif 000149
粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(プロパ-２-イルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(945 mg, 35重量%)および(４-フルオロベンジル)オキシ]フェニル)ボロン酸(２,４6 mg)の懸濁液を、実施例３４に記載したとおりに処理した。一つの純粋な生成物(137 mg)を得た。
【０４１２】
１H-NMR (500MHz, CDCl3)：δ = 8.83 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.45 (m, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.16 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.00 (t, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.20 (br. s., 2H), 3.03 (br. s., 1H), 1.36 (d, 6H). 
【０４１３】
実施例３８：４-{５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(プロパ-２-イルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１１２】
0005912172.tif 000150
粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(プロパ-２-イルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(876 mg, 37重量％)および{５-フルオロ-２-[(３-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}ボロン酸(264 mg)の懸濁液を、実施例３４に記載したとおりに処理した。一つの純粋な生成物(299 mg)を得た。
【０４１４】
１H-NMR (500MHz, CDCl3)：δ = 8.85 (s, 1H), 7.77 (br, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.15 (m, 3H), 6.99 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.21 (s., 2H), 3.04 (br., 1H), 1.37 (br, 6H).
【０４１５】
実施例３９：Ｎ-{５-クロロ-３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１１３】
0005912172.tif 000151
【０４１６】
中間体３９.１の調製：１-クロロ-３-[(メチルスルファニル)メチル]-５-ニトロベンゼン 
【化１１４】
0005912172.tif 000152
エタノール中(200 mL)の１-(ブロモメチル)-３-クロロ-５-ニトロベンゼン(10.0 g)の溶液を、数回に分けたナトリウムメタンチオラート(3.32 g)を-２０℃で処理して、室温で３時間攪拌した。該反応混合物を、塩水(100 mL)を用いて処理して、酢酸エチル(300 mL)で抽出し、水(2 x 100 mL)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。一つのさらなる精製なしに使用される表題化合物(8.6 g)を得た。
【０４１７】
中間体３９.２の調製：１-クロロ-３-[(メチルスルホニル)メチル]-５-ニトロベンゼン
【化１１５】
0005912172.tif 000153
ＤＣＭ中(190 mL)の１-クロロ-３-[(メチルスルファニル)メチル]-５-ニトロベンゼン(4.26 g)の溶液を、数回に分けたｍ-クロロ過安息香酸(8.77 g, 77%)を用いて０℃で処理した。該混合物を、０℃でさらに３０分間攪拌して、次いで室温で１７時間攪拌した。該反応混合物を、チオ硫酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム溶液を添加する前に、ＤＣＭにより希釈して、ＤＣＭ(２x)で抽出した。合わせた有機相を洗浄して、濃縮した。該残渣を、クロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン/酢酸エチル12%-100%)、表題化合物(4.80 g)を得た。分析サンプルを、アセトン/ヘキサンから結晶化した。
【０４１８】
１H-NMR (600MHz, CDCl3)：δ = 8.28 (t, 1H), 8.18 (t, 1H), 7.79 (t, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.93 (s, 3H). 
【０４１９】
中間体３９.３の調製：３-クロロ-５-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン
【化１１６】
0005912172.tif 000154
メタノール(40 mL)中の１-クロロ-３-[(メチルスルホニル)メチル]-５-ニトロベンゼン(4.6 g)の溶液を、実施例３５.３に記載した方法と同様に処理した。ジエチルエーテルからの粗製生成物(4.6 g)の結晶化により、純粋な表題化合物(3.8 g)を得た。
１H-NMR (600MHz, CDCl3)：δ = 6.72 (s, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.85 (br., 2H), 2.79 (s, 3H).
【０４２０】
中間体３９．４の調製：４-クロロ-Ｎ-{３-クロロ-５-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン 
【化１１７】
0005912172.tif 000155
絶対ＴＨＦ(2.2 mL)および２-プロパノール(2.2 mL)中の２,４-ジクロロ-トリアジン(250 mg)の溶液を、−４０℃にて、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(0.55 mL)および１-クロロ-３-[(メチルスルホニル)メチル]-５-ニトロベンゼン(348 mg)で処理した。攪拌下で、該反応混合物の温度を、ゆっくりと２時間かけて０℃に上げた。該反応混合物を、真空で濃縮して、さらなる精製なしに使用される粗製表題化合物を得た(527 mg)。
【０４２１】
最終生成物の調製：粗製４-クロロ-Ｎ-{５-クロロ-３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(898 mg, 59重量％)および(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)ボロン酸(269 mg；Aldrich Chemical Company Inc.)の懸濁液を、実施例３４に記載したのと同様に処理した。ヘキサン/酢酸エチル(12%-100%)を用いるＳｉＯ2上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、分析学的に純粋な生成物(330 mg)を得た。
１H-NMR (500MHz, CDCl3)：δ = 8.84 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (br, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.79 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.84 (s, 3H). 
【０４２２】
実施例４０：Ｎ-{３-[(シクロプロピルスルホニル)メチル]フェニル}-４-(４-フルオロ-２-メトキシフェニル)-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１１８】
0005912172.tif 000156
【０４２３】
中間体４０.１の調製：１-[(シクロプロピルスルホニル)メチル]-３-ニトロベンゼン 
【化１１９】
0005912172.tif 000157
シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム塩(1.04 g；8.1 mmol)を、室温でアセトニトリル(50 ml)中の１-(ブロモメチル)-３-ニトロベンゼン(1.17 g；5.4 mmol)の攪拌溶液に添加した。該バッチを９０℃で４時間攪拌した。冷却後に、該バッチを、水で希釈して、ＤＣＭ(２x)で抽出した。合わせた有機相を、Whatman filterを用いて濾過して、濃縮して、さらなる精製なしに使用される所望の生成物(1.26 g)を得る。
【０４２４】
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.28 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 1.03 (m, 2H). 
【０４２５】
中間体４０.２の調製：３-[(シクロプロピルスルホニル)メチル]アニリン
【化１２０】
0005912172.tif 000158
中間体４０.２を、１-[(シクロプロピルスルホニル)メチル]-３-ニトロベンゼンを用いて、中間体１.３の調製に記載したような類似の条件下で製造した。
【０４２６】
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 7.15 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.70 (br, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.15 (m, 2H), 0.94 (m, 2H). 
【０４２７】
中間体４０.３の調製：４-クロロ-Ｎ-{３-[(シクロプロピルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１２１】
0005912172.tif 000159
中間体４０.３を、３-[(シクロプロピルスルホニル)メチル]アニリンを用いて、中間体１.４の調製に記載したような類似の条件下で製造した。
【０４２８】
【表３８】
0005912172.tif 000160
【０４２９】
最終生成物の調製：
実施例４０を、４-クロロ-Ｎ-{３-[(シクロプロピルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミンおよび(４-フルオロ-２-メトキシ-フェニル)ボロン酸を用いて実施例３４の調製に記載したような類似の条件下で製造した。
1H NMR (400MHz, CDCl3, 300K) δ = 8.81 (s, 1H), 7.96 (br, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 0.94 (m, 2H). 
【０４３０】
実施例４１：４-[２-(シクロプロピルオキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１２２】
0005912172.tif 000161
１,２-ジメトキシエタン(2.0 ml)および２Ｍ 溶液 炭酸カリウム(0.45 ml)中の４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(134 mg)(中間体1.4)、２-[２-(シクロプロピルオキシ)-４-フルオロフェニル]-4,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン(150 mg；0.539 mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2(55 mg；0.06 mmol)の混合物を、アルゴンを用いて脱気した。該バッチを、１時間１００℃でアルゴン下に攪拌した。バッチ冷却後に、酢酸エチル(35 ml)およびＴＨＦ(35 ml)を用いて希釈した。有機相を、塩水で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。該残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物(38 mg；0.12 mmol)を得た。
【０４３１】
【表３９】
0005912172.tif 000162
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300K) δ = 8.80 (s, 1H), 8.04-7.87 (m, 1H), 7.87-7.64 (m, 2H), 7.58 (br. s., 1H), 7.42 (t, 1H), 7.22-7.11 (m, 2H), 6.86-6.72 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.87 (br. s., 1H), 2.79 (s, 3H), 0.94-0.75 (m, 4H).
【０４３２】
実施例４２:４-(２-エトキシ-４-フルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１２３】
0005912172.tif 000163
【０４３３】
中間体４２.１の調製：４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン 
【化１２４】
0005912172.tif 000164
１,２-ジメトキシエタン(62 ml)および２Ｍ炭酸カリウム溶液(20.6 ml)中の、粗製４-クロロ-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(中間体１.４)(10.0 g, 61.7重量％；20.65 mmol)、(２,４-ジフルオロフェニル)ボロン酸(4.03 g；24.78 mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2(2.53 g；3.1 mmol)の混合物を、アルゴンを用いて脱気した。該混合物を、９０分間１００℃で、アルゴン下で攪拌した。冷却後に、該混合物を、水(800 ml)に注ぎ入れた。形成した固体を、濾去し、ＤＣＭ(100 ml)により磨砕して、アセトン(2x 100 ml)で洗浄し、乾燥して、中間体４２.１を灰色固体(6.87 g；18 mmol)として得た。
【０４３４】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.47 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.27 (br. s, 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.79 (d, 1H), 7.48-7.34 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.94 (s, 3H).
【０４３５】
最終生成物の調製：
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(75 mg；0.19 mmol)、エタノール(46 μl；0.789 mmol)、および水酸化ナトリウム(15,8 mg, 無機油中60 ％)のバッチを、ＴＨＦ(3.75 ml)と共にマイクロウェーブチューブに入れた。該混合物を、８時間１５０℃でBiotage Initiator 60内で照射した。該反応混合物を、酢酸エチル(70 ml)で希釈して、Whatman filterを用いて濾過して、濃縮した。該残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た(15.3 mg；40 μmol)。
【０４３６】
【表４０】
0005912172.tif 000165
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.36 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.1１-7.85 (m, 1H), 7.77 (br. s., 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.37 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.88 (td, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).
【０４３７】
実施例４３：４-(４-フルオロ-２-プロポキシフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１２５】
0005912172.tif 000166
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(75 mg；0.19 mmol)、中間体４２.１、およびプロパン-１-オール(60 μl；0.789 mmol)を用いて開始して、実施例４３を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
【０４３８】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.34 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.0２-7.82 (m, 1H), 7.8２-7.66 (m, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.88 (td, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.66 (sxt, 2H), 0.89 (t, 3H).
【０４３９】
実施例４４：４-(２-ブトキシ-４-フルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１２６】
0005912172.tif 000167
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(75 mg；0.19 mmol)、中間体４２.１、およびブタン-１-オール (74 μl；0.773 mmol)を用いて開始して、実施例４４を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
【０４４０】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ =  10.34 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.0３-7.81 (m, 1H), 7.73 (br. s., 2H), 7.37 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.88 (td, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.4１-1.28 (m, 2H), 0.82 (t, 3H).
【０４４１】
実施例４５：４-[４-フルオロ-２-(ペンチルオキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１２７】
0005912172.tif 000168
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(75 mg；0.19 mmol)、中間体４２.１、およびペンタン-１-オール(87 μl；0.773 mmol)を用いて開始して、実施例４５を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
【０４４２】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ =  10.35 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.0１-7.81 (m, 1H), 7.73 (br. s., 2H), 7.36 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.88 (td, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.36-1.26 (m, 2H), 1.27-1.16 (m, 2H), 0.79 (t, 3H).
【０４４３】
実施例４６：４-[４-フルオロ-２-(ヘキシルオキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１２８】
0005912172.tif 000169
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(75 mg；0.19 mmol)、中間体４２.１、およびヘキサン-１-オール(100 μl；0.781 mmol)から開始して、実施例４６を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
【０４４４】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.35 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.0５-7.80 (m, 1H), 7.74 (br. s., 2H), 7.36 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.87 (td, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 2H), 1.2５-1.09 (m, 4H), 0.8３-0.72 (m, 3H).
【０４４５】
実施例４７：４-{４-フルオロ-２-[(４-メチルペンチル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１２９】
0005912172.tif 000170
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(75 mg；0.19 mmol)、中間体４２.１、および４-メチルペンタン-１-オール(100 μl；0.789 mmol)から開始して、実施例４７を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.35 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.74 (br. s., 2H), 7.36 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.88 (td, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.5２-1.39 (m, 1H), 1.28-1.17 (m, 2H), 0.77 (d, 6H).
【０４４６】
実施例４８：４-[２-(２-シクロプロピルエトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１３０】
0005912172.tif 000171
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(75 mg；0.19 mmol)、中間体４２.１、および２-シクロプロピルエタノール(46,2 mg；0.773 mmol)を用いて開始して、実施例４８を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
【０４４７】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.34 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.86 (br. s., 1H), 7.72 (br. s., 2H), 7.36 (t, 1H), 7.1４-7.03 (m, 2H), 6.88 (td, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.55 (q, 2H), 0.75 (m, 1H), 0.31 (m, 2H), 0.02 (m, 2H).
【０４４８】
実施例４９：４-{４-フルオロ-２-[(１-メチルシクロプロピル)メトキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]-フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１３１】
0005912172.tif 000172
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(75 mg；0.19 mmol)、中間体４２.１、および１-メチルシクロプロパンメタノール(76.3 mg；0.841 mmol)を用いて開始して、実施例４９を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
【０４４９】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.34 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.87-7.78 (m, 1H), 7.78-7.67 (m, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.88 (td, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.06 (br. s., 3H), 0.50-0.42 (m, 2H), 0.3１-0.22 (m, 2H).
【０４５０】
実施例５０：４-[４-フルオロ-２-(２-メトキシエトキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１３２】
0005912172.tif 000173
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(50 mg；0.19 mmol)、中間体４２.１、および２-メトキシエタノール(42 μl；0.515 mmol)を用いて開始して、実施例５０を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
【０４５１】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.35 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.0１-7.82 (m, 1H), 7.74 (br. s., 2H), 7.37 (t, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.90 (td, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.27-4.14 (m, 2H), 3.61 (br. s., 2H), 3.20 (s, 3H), 2.91 (s, 3H).
【０４５２】
実施例５１：４-[２-(２-エトキシエトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１３３】
0005912172.tif 000174
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(75 mg；0.19 mmol)、中間体４２.１、および２-エトキシエタノール(76 μl；0.781 mmol)を用いて開始して、実施例５１を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.36 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.0１-7.81 (m, 1H), 7.75 (br. s., 2H), 7.37 (t, 1H), 7.18-7.06 (m, 2H), 6.90 (td, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.64 (m., 2H), 3.39 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 0.99 (t, 3H).
【０４５３】
実施例５２：４-[４-フルオロ-２-(３-メチルブトキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１３４】
0005912172.tif 000175
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(75 mg；0.19 mmol)、中間体４２.１、および３-メチルブタン-１-オール(88 μl；0.773 mmol)から開始して、実施例５２を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
【０４５４】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.34 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.00-7.81 (m, 1H), 7.72 (br. s., 2H), 7.36 (t, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.88 (td, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.69 (dt, 1H), 1.55 (q, 2H), 0.82 (d, 6H).
【０４５５】
実施例５３：４-[２-(２-シクロペンチルエトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１３５】
0005912172.tif 000176
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(75 mg；0.197 mmol)、中間体４２.１、および２-シクロペンチルエタノール(101 μl；0.789 mmol)を用いて開始して、実施例５３を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
【０４５６】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.34 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.0５-7.79 (m, 1H), 7.72 (br. s., 2H), 7.36 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.87 (td, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.66 (q, ４Ｈ), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.46-1.31 (m, 2H), 1.1２-0.95 (m, 2H).
【０４５７】
実施例５４：４-[４-フルオロ-２-(３-フルオロプロポキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１３６】
0005912172.tif 000177
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(75 mg；0.197 mmol)、中間体４２.１、および３-フルオロプロパン-１-オール(59 mg；0.736 mmol)を用いて開始して、実施例５４を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
【０４５８】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.35 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.74 (br. s., 1H), 7.37 (t, 1H), 7.1５-7.08 (m, 2H), 6.91 (td, 1H), 4.60 (br. s., 1H), 4.5３-4.42 (m, 3H), 4.16 (t, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.1３-1.94 (m, 2H).
【０４５９】
実施例５５：４-[２-(シクロプロピルメトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１３７】
0005912172.tif 000178
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(75 mg；0.193 mmol)、中間体４２.１、およびシクロプロピルメタノール(58 mg；0.773 mmol)を用いて開始して、実施例５５を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.36 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.0５-7.81 (m, 1H), 7.72 (br. s., 2H), 7.37 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.88 (td, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.95 (d, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.15 (br. s., 1H), 0.46 (d, 2H), 0.28 (d, 2H).
【０４６０】
実施例５６：４-[２-(シクロブチルメトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１３８】
0005912172.tif 000179
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(50 mg；0.129 mmol)、中間体４２.１、およびシクロブタンメタノール(44.8 mg；0.515 mmol)を用いて開始して、実施例５６を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.33 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.74 (br. s., 3H), 7.37 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.88 (td, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.01 (d, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.64 (dd, 1H), 1.91 (br. s., 2H), 1.8５-1.67 (m, 4H).
【０４６１】
実施例５７：４-[２-(シクロヘキシルメトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１３９】
0005912172.tif 000180
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(50 mg；0.129 mmol)、中間体４２.１、およびシクロヘキシルメタノール(59,4 mg；0.515 mmol)を用いて開始して、実施例５７を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
【０４６２】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.32 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.89-7.79 (m, 1H), 7.74 (br. s., 2H), 7.36 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.87 (td, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.85 (d, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.76-1.49 (m, 6H), 1.2１-0.85 (m, 5H).
【０４６３】
実施例５８：４-[４-フルオロ-２-(２-メチルプロポキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１４０】
0005912172.tif 000181
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(75 mg；0.197 mmol)、中間体４２.１、および２-メチルプロパン-１-オール(74 μl；0.789 mmol)を用いて開始して、実施例５８を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
【０４６４】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.33 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.90-7.78 (m, 1H), 7.74 (br. s., 2H), 7.36 (t, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.87 (td, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.82 (d, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.94 (dt, 1H), 0.89 (d, 6H).
【０４６５】
実施例５９：４-[４-フルオロ-２-(４,４,４-トリフルオロブトキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１４１】
0005912172.tif 000182
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(70 mg；0.184 mmol)、中間体４２.１、および４,４,４-トリフルオロブタン-１-オール(94.3 mg；0.736 mmol)を用いて開始して、実施例５９を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
【０４６６】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.36 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.82 (br. s., 2H), 7.76 (br. s., 1H), 7.37 (t, 1H), 7.1５-7.06 (m, 2H), 6.92 (td, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 2.92 (s, 3H), ２,４0 (br. s., 2H), 1.9３-1.83 (m, 2H).
【０４６７】
実施例６０：４-[２-(２,２-ジフルオロエトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１４２】
0005912172.tif 000183
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(70 mg；0.184 mmol)、中間体４２.１、および２,２-ジフルオロエタノール(48 μl；0.736 mmol)を用いて開始して、実施例６０を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.36 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.81 (br. s., 2H), 7.74 (br. s., 1H), 7.37 (t, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.99 (td, 1H), 6.50-6.04 (m, 1H), 4.5１-4.37 (m, 4H), 2.92 (s, 3H).
【０４６８】
実施例６１：４-[４-フルオロ-２-(２-フルオロエトキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１４３】
0005912172.tif 000184
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(70 mg；0.184 mmol)、中間体４２.１、および２-フルオロエタノール(113.8 μl；1.84 mmol)を用いて開始して、実施例６１を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.36 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.98-7.83 (m, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.37 (t, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.94 (td, 1H), 4.73 (br. s., 1H), 4.62 (br. s., 1H), 4.46 (s, 2H), 4.4３-4.37 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 2.92 (s, 3H).
【０４６９】
実施例６２：４-[２-(ブタ-２-イン-１-イルオキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１４４】
0005912172.tif 000185
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(150 mg；0.395 mmol)、中間体４２.１、および２-ブチン-１-オール(112 mg；1.578 mmol)を用いて開始して、実施例６２を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.39 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.10-7.65 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.94 (td, 1H), 4.90 (br. s., 2H), 4.47 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
【０４７０】
実施例６３：４-[２-(２-シクロヘキシルエトキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１４５】
0005912172.tif 000186
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(75 mg；0.197 mmol)、中間体４２.１、および２-シクロヘキシルエタノール(111 μl；0.789 mmol)を用いて開始して、実施例６３を、実施例４３の調製方法と同様にして製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.36 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.0３-7.80 (m, 1H), 7.74 (br. s., 2H), 7.36 (t, 1H), 7.1４-7.05 (m, 2H), 6.87 (td, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.7２-1.49 (m, 8H), 1.4２-1.29 (m, 1H), 1.1５-1.00 (m, 3H), 0.9１-0.77 (m, 2H).
【０４７１】
実施例６４：４-[２-(シクロブチルオキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１４６】
0005912172.tif 000187
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(70 mg；0.184 mmol)、中間体４２.１、およびシクロブタノール(53,6 mg；0.736 mmol)を用いて開始して、実施例６４を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.37 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.3２-7.88 (m, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.37 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.9３-6.78 (m, 2H), 4.81 (quin, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), ２,４8-2.39 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.76 (q, 1H), 1.69-1.55 (m, 1H).
【０４７２】
実施例６５：４-[２-(シクロペンチルオキシ)-４-フルオロフェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１４７】
0005912172.tif 000188
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(75 mg；0.197 mmol)、中間体４２.１、およびシクロペンタノール(67.3 mg；0.781 mmol)を用いて開始して、実施例６５を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
【０４７３】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.33 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.00-7.78 (m, 1H), 7.71 (br. s., 2H), 7.36 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.86 (td, 1H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.94-1.78 (m, 2H), 1.76-1.42 (m, 6H).
【０４７４】
実施例６６：４-{４-フルオロ-２-[(１-フルオロシクロヘキシル)メトキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１４８】
0005912172.tif 000189
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(80 mg；0.21 mmol)、中間体４２.１、および(１-フルオロシクロヘキシル)メタノール(117 mg；0.841 mmol)を用いて開始して、実施例６６を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.33 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.8４-7.70 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.91 (td, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.09 (d, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.8３-1.68 (m, 2H), 1.6４-1.33 (m, 7H), 1.27-1.08 (m, 1H).
【０４７５】
実施例６７：４-{４-フルオロ-２-[(１Ｒ)-１-(４-フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１４９】
0005912172.tif 000190
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(50 mg；0.129 mmol)、中間体４２.１、および(Ｒ)-４-フルオロ-α-メチルベンジルアルコール(74.4 mg；0.515 mmol)を用いて開始して、実施例６７を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.36 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.00-7.81 (m, 1H), 7.8１-7.62 (m, 2H), 7.56-7.41 (m, 2H), 7.4１-7.26 (m, 1H), 7.17-7.05 (m, 3H), 6.94 (dd, 1H), 6.85 (td, 1H), 5.66 (q, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.48 (d, 3H).
【０４７６】
実施例６８：ｒａｃ-４-[４-フルオロ-２-(１-フェニルエトキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１５０】
0005912172.tif 000191
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(50 mg；0.129 mmol)、中間体４２.１、およびＤＬ-１-フェニルエタノール(63 mg；0.515 mmol)を用いて開始して、実施例６８を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
【０４７７】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.37 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.08-7.81 (m, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.83 (td, 1H), 5.63 (q, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.49 (d, 3H).
【０４７８】
実施例６９：４-(４-フルオロ-２-{[３-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１５１】
0005912172.tif 000192
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(70 mg；0.184 mmol)、中間体４２．１、および３-(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール(132 mg；0.736 mmol)を用いて開始して、実施例６９を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
【０４７９】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.39 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.97-7.84 (m, 2H), 7.8４-7.69 (m, 3H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.38-7.23 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.96 (td, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.44 (br. s., 2H), 2.91 (s, 3H).
【０４８０】
実施例７０：４-{４-フルオロ-２-[(３-メトキシベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１５２】
0005912172.tif 000193
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(75 mg；0.197 mmol)、中間体４２.１、および３-メトキシベンジルアルコール(111 mg；0.789 mmol)を用いて開始して、実施例７０を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.38 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.95-7.77 (m, 2H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.92 (td, 1H), 6.82 (dd, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.43 (br. s., 2H), 3.68 (s, 3H), 2.91 (s, 3H).
【０４８１】
実施例７１：４-{４-フルオロ-２-[(２-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１５３】
0005912172.tif 000194
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(70 mg；0.184 mmol)、中間体４２．１、および２-フルオロベンジルアルコール(94.8 mg；0.736 mmol)を用いて開始して、実施例７１０を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.36 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.66-7.51 (m, 1H), 7.40-7.26 (m, 2H), 7.26-7.03 (m, 4H), 6.95 (td, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.44 (br. s., 2H), 2.91 (s, 3H).
【０４８２】
実施例７２：４-{４-フルオロ-２-[(２,３,４-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]-フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１５４】
0005912172.tif 000195
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(70 mg；0.184 mmol)、中間体４２.１、および２,３,４-トリフルオロベンジルアルコール(119 mg；0.736 mmol)を用いて開始して、実施例７２を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
【０４８３】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.36 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.93-7.81 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.5１-7.38 (m, 1H), 7.36-7.16 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 6.98 (td, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.91 (s, 3H).
【０４８４】
実施例７３：４-(４-フルオロ-２-{[４-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１５５】
0005912172.tif 000196
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(70 mg；0.184 mmol)、中間体４２.１、および４-(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール(132 mg；0.736 mmol)を用いて開始して、実施例７３を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.38 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.97-7.83 (m, 1H), 7.8３-7.63 (m, 6H), 7.37-7.23 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.95 (td, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.43 (br. s., 2H), 2.90 (s, 3H).
【０４８５】
実施例７４：４-[４-フルオロ-２-(ピリジン-３-イルメトキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１５６】
0005912172.tif 000197
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(50 mg；0.129 mmol)、中間体４２.１、および３-(ヒドロキシメチル)-ピリジン(57 mg；0.515 mmol)を用いて開始して、実施例７４を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.37 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.9４-7.76 (m, 3H), 7.76-7.66 (m, 1H), 7.39-7.２,４ (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.95 (td, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.44 (br. s., 2H), 2.91 (s, 3H).
【０４８６】
実施例７５：４-{４-フルオロ-２-[(２,４,５-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１５７】
0005912172.tif 000198
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(70 mg；0.184 mmol)、中間体４２.１、および２,４,５-トリフルオロベンジルアルコール(123 mg；0.736 mmol)を用いて開始して、実施例７５を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
【０４８７】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.39 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.96-7.83 (m, 1H), 7.83-7.64 (m, 3H), 7.60-7.48 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.98 (td, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.44 (br. s., 2H), 2.91 (s, 3H).
【０４８８】
実施例７６：４-{２-[(４-クロロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１５８】
0005912172.tif 000199
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(50 mg；0.129 mmol)、中間体４２.１、および４-クロロベンジルアルコール(75 mg；0.515 mmol)を用いて開始して、実施例７６を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.37 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.43-7.24 (m, 3H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.93 (td, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.44 (br. s., 2H), 2.91 (s, 3H).
【０４８９】
実施例７７：４-{４-フルオロ-２-[(４-メチルベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１５９】
0005912172.tif 000200
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(70 mg；0.180 mmol)、中間体４２.１、および４-メチルベンジルアルコール(90 mg；0.721 0mmol)を用いて開始して、実施例７７を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
【０４９０】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.36 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.93-7.66 (m, 3H), 7.31 (d, 3H), 7.17-7.05 (m, 4H), 6.91 (td, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.44 (br. s., 2H), 2.91 (br. s., 3H), 2.26 (s, 3H).
【０４９１】
実施例７８：４-(４-フルオロ-２-{[３-フルオロ-５-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]-フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１６０】
0005912172.tif 000201
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(75 mg；0.197 mmol)、中間体４２.１、および３-フルオロ-５-(トリフルオロメチル)ベンジルアルコール(158 mg；0.789 mmol)を用いて開始して、実施例７８を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.40 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.0３-7.85 (m, 1H), 7.8４-7.72 (m, 3H), 7.7１-7.61 (m, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.39-7.21 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.1４-7.03 (m, 1H), 6.98 (td, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.44 (br. s., 2H), 2.91 (br. s., 3H).
【０４９２】
実施例７９：４-{４-フルオロ-２-[(１Ｒ)-１-フェニルエトキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１６１】
0005912172.tif 000202
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(110 mg；0.289 mmol)、中間体４２.１、および(Ｒ)-(＋)-１-フェニルエタノール(143 mg；1.157 mmol)を用いて開始して、実施例７９を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.37 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.0５-7.82 (m, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.83 (td, 1H), 5.63 (q, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.5３-1.46 (m, 3H).
【０４９３】
実施例８０：４-{２-[(２,３-ジフルオロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１６２】
0005912172.tif 000203
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(70 mg；0.184 mmol)、中間体４２.１、および２,３-ジフルオロベンジルアルコール(113 mg；0.736 mmol)を用いて開始して、実施例８０を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.36 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.92-7.82 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 7.48-7.23 (m, 4H), 7.20-7.04 (m, 2H), 6.97 (td, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.91 (s, 3H). 
【０４９４】
実施例８１：４-{２-[(２,５-ジフルオロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]-フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１６３】
0005912172.tif 000204
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(70 mg；0.184 mmol)、中間体４２.１、および２,５-ジフルオロベンジルアルコール(107 mg；0.736 mmol)を用いて開始して、実施例８１を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.39 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.9４-7.82 (m, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.55-7.40 (m, 1H), 7.37-7.22 (m, 3H), 7.22-7.12 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.97 (td, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.44 (br. s., 2H), 2.91 (br. s., 3H).
【０４９５】
実施例８２：４-{４-フルオロ-２-[(２-フルオロピリジン-４-イル)メトキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１６４】
0005912172.tif 000205
ＴＨＦ(3.5 ml)中の４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(75 mg；0.197 mmol)、中間体４２.１、および２-フルオロ-４-ピリジンメタノール(102 mg；0.781 mmol)の混合物に、ＴＨＦ(0.391 ml)中の１Ｍ ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液を添加した。該バッチを、アルゴン下に７０℃で６時間攪拌した。冷却後に、該バッチを、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ入れた。該有機相を、分離して、塩水で洗浄して、乾燥させて(硫酸ナトリウム)、濃縮した。該残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た(38 mg；0.08 mmol)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.40 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.23-8.13 (m, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.85-7.74 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 1H), 7.36-7.20 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (td, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.91 (br. s., 3H).
【０４９６】
実施例８３：４-{４-フルオロ-２-[(３-メチルベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１６５】
0005912172.tif 000206
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(75 mg；0.197 mmol)、中間体４２.１、および３-メチルベンジルアルコール(99 mg；0.789 mmol)を用いて開始して、実施例８３を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.39 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.94-7.78 (m, 2H), 7.75 (br. s., 1H), 7.40-7.25 (m, 2H), 7.25-7.03 (m, 5H), 6.92 (td, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.43 (br. s., 2H), 2.90 (br. s., 3H), 2.23 (s, 3H).
【０４９７】
実施例８４：４-{４-フルオロ-２-[(２,３,５-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]-フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１６６】
0005912172.tif 000207
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(70 mg；0.184 mmol)、中間体４２.１、および２,３,５-トリフルオロベンジルアルコール(119 mg；0.736 mmol)を用いて開始して、実施例８４を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.39 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.97-7.83 (m, 1H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.40-7.24 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 6.99 (td, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.44 (br. s., 2H), 2.91 (s, 3H).
【０４９８】
実施例８５：４-{２-[(３-クロロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１６７】
0005912172.tif 000208
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(75 mg；0.197 mmol)、中間体４２.１、および３-クロロベンジルアルコール(115 mg；0.789 mmol)を用いて開始して、実施例８５を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.39 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.95-7.79 (m, 2H), 7.79-7.71 (m, 1H), 7.59 (br. s., 1H), 7.46-7.25 (m, 4H), 7.15 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.95 (td, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.44 (br. s., 2H), 2.91 (s, 3H).
【０４９９】
実施例８６：４-{２-[(３,４-ジフルオロベンジル)オキシ]-４-フルオロフェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]-フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１６８】
0005912172.tif 000209
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(70 mg；0.184 mmol)、中間体４２.１、および３,４-ジフルオロベンジルアルコール(108 mg；0.736 mmol)を用いて開始して、実施例８６を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.38 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.98-7.83 (m, 1H), 7.8３-7.70 (m, 2H), 7.62-7.45 (m, 1H), 7.4５-7.22 (m, 3H), 7.15 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.95 (td, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.44 (br. s., 2H), 2.91 (s, 3H).
【０５００】
実施例８７：４-{４-フルオロ-２-[(２-メチルピリジン-４-イル)メトキシ]フェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]-フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１６９】
0005912172.tif 000210
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(70 mg；0.184 mmol)、中間体４２.１、および(２-メチル-ピリジン-４-イル)-メタノール(91 mg；0.736 mmol)を用いて開始して、実施例８７を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
【０５０１】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.41 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.9５-7.86 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.96 (td, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
【０５０２】
実施例８８：４-{２-[(２-クロロピリジン-４-イル)メトキシ]-４-フルオロフェニル}-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]-フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１７０】
0005912172.tif 000211
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(70 mg；0.184 mmol)、中間体４２.１、および(２-クロロ-ピリジン-４-イル)-メタノール(111 mg；0.736 mmol)を用いて開始して、実施例８８を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
【０５０３】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.41 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.39-8.28 (m, 1H), 8.01-7.86 (m, 1H), 7.85-7.73 (m, 2H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.51-7.39 (m, 1H), 7.37-7.24 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.98 (td, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.44 (br. s., 2H), 2.91 (s, 3H).
【０５０４】
実施例８９：４-[４-フルオロ-２-(ピリジン-４-イルメトキシ)フェニル]-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン
【化１７１】
0005912172.tif 000212
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(50 mg；0.129 mmol)、中間体４２.１、および３-(ヒドロキシメチル)-ピリジン(57 mg；0.515 mmol)、実施例８９を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
【０５０５】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.39 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.56-8.42 (m, 2H), 7.98-7.85 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.53-7.38 (m, 2H), 7.38-7.20 (m, 1H), 7.20-7.04 (m, 2H), 6.96 (td, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.44 (br. s., 2H), 2.91 (s, 3H).
【０５０６】
実施例９０：４-({５-フルオロ-２-[４-({３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}アミノ)-１,３,５-トリアジン-２-イル]フェノキシ}メチル)ベンゾニトリル
【化１７２】
0005912172.tif 000213
４-(２,４-ジフルオロフェニル)-Ｎ-{３-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}-１,３,５-トリアジン-２-アミン(75 mg；0.197 mmol)、中間体４２.１、および４-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル(107 mg；0.789 mmol)を用いて開始して、実施例９０を、実施例４２の調製方法と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 300 K) δ = 10.38 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.96-7.72 (m, 6H), 7.7１-7.59 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 1H), 7.20-7.03 (m, 2H), 6.95 (td, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.44 (br. s., 2H), 2.91 (s, 3H).
【０５０７】
以下の表１は本発明の概要を提供するものである：
【表４１−１】
0005912172.tif 000214
【表４１−２】
0005912172.tif 000215
【表４１−３】
0005912172.tif 000216
【０５０８】
【表４１−４】
0005912172.tif 000217
【表４２−５】
0005912172.tif 000218
【０５０９】
【表４１−６】
0005912172.tif 000219
【表４１−７】
0005912172.tif 000220
【０５１０】
【表４１−８】
0005912172.tif 000221
【表４１−９】
0005912172.tif 000222
【０５１１】
【表４１−１０】
0005912172.tif 000223
【表４１−１１】
0005912172.tif 000224
【０５１２】
結果：
表２：本発明の化合物のＣＤＫ９およびＣＤＫ２に対する阻害 
ＩＣ５０(最大効力の５０％での阻害濃度)値を、ｎＭまたはμＭで示し、「n.t.」は、化合物がこのアッセイにおいて試験されていないということを意味する。
(1)：化合物番号
(2)：材料および方法の方法１として記載したとおりのＣＤＫ９ ＣＤＫ９/ＣｙｃＴ１ キナーゼアッセイ。
(3)：材料および方法の方法２として記載したとおりのＣＤＫ２ ＣＤＫ２/ＣｙｃＥ キナーゼアッセイ。
【０５１３】
【表４２−１】
0005912172.tif 000225
【表４２−２】
0005912172.tif 000226
【表４２−３】
0005912172.tif 000227
【表４２−４】
0005912172.tif 000228
【表４２−５】
0005912172.tif 000229
【表４２−６】
0005912172.tif 000230
【表４２−７】
0005912172.tif 000231
【０５１４】
表３：本発明の化合物によるＭａＴｕ/ＡＤＲ、Ｈ４６０、ＤＵ１４５、ＣＡＣＯ-２およびＢ１６Ｆ１０細胞の増殖阻害。全てのＩＣ５０(最大効力の５０％での阻害濃度)値をμＭで示し、「n.t.」は、化合物がこのアッセイにおいて試験されていないということを意味する。
(1)：化合物番号
(2)：HeLa 細胞増殖の阻害
(3)：HeLa/MaTu/ADR 細胞増殖の阻害
(4)：H460 細胞増殖(活性範囲)の阻害
(5)：DU145 細胞増殖の阻害
(6)：CACO-2 細胞増殖の阻害
(7)：B16F10 細胞増殖の阻害
【０５１５】
【表４３−１】
0005912172.tif 000232
【表４３−２】
0005912172.tif 000233
【表４３−３】
0005912172.tif 000234
【表４３−４】
0005912172.tif 000235
【表４３−５】
0005912172.tif 000236
【表４３−６】
0005912172.tif 000237
【０５１６】
表４：本発明の化合物のＣａｃｏ-２透過性
(1)：化合物番号
(2)：μMで示した試験化合物の濃度
(3)：[nm/s]で示したPapp A-B (Mari)
(4)：[nm/s]で示したPapp B-A (Mari)
(5)：流出比
【０５１７】
【表４４−１】
0005912172.tif 000238
【表４４−２】
0005912172.tif 000239