(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法であり、
【化１】
0005922118.tif 000020
[式中、置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基]
（１）一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を、ハロゲン化アリルと反応させることにより、一般式（ＩＶ）を有する化合物を製造し、
【化２】
0005922118.tif 000021
[式中、各置換基は以下のように定義される。
Ｒ１：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒ２：Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｘ：ハロゲン原子]
（２）一般式（ＩＶ）を有する化合物を、塩基又は、塩基及び触媒の存在下、マロン酸と反応させることにより、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造し、
【化３】
0005922118.tif 000022
[式中、置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基]
（３）一般式（Ｖ）を有する化合物を酸無水物及び３級アミンの存在下、加熱することにより、一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル基又はエチル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が、イソブチル基である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
（１）で用いるハロゲン化アリルがアリルブロミドである、請求項１−３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
（２）で用いる塩基がピリジンである、請求項１−４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
（２）で用いる触媒がピペリジン又はモルホリンである、請求項１−５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
（３）で用いる酸無水物が無水酢酸で、３級アミンがトリエチルアミンである、請求項１−６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
一般式（ＶＩ）を有する化合物またはその塩を製造する方法であり、
【化４】
0005922118.tif 000023
［式中、各置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基］
請求項１に記載の製造する方法により一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造した後、
その一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を用いて、一般式（ＶＩ）を有する化合物またはその塩を製造する方法。
【請求項９】
以下の構造を有する化合物。
【化５】
0005922118.tif 000024
［式中、i-Buは、イソブチル基を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二環性γ−アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩、特に、α2δリガンドとして活性を有する化合物及びその中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性カルシウムチャネルのα2δサブユニットに対して高親和性結合を示す化合物は、例えば神経因性疼痛の治療において有効であることが明らかになっている（例えば、非特許文献１および非特許文献２参照）。【０００３】
現在、神経因性疼痛の治療薬として数種類のα2δリガンドが知られており、α2δリガンドとしては、例えば、ガバペンチン、プレガバリンなどがある。これらの化合物のようなα2δリガンドは、てんかんおよび神経因性疼痛等の治療に有用である（例えば、特許文献１）。その他の化合物としては、例えば、特許文献２、特許文献３、特許文献４などに開示されている
また、出願人は、これまでにα2δリガンド及びその製造方法として、特許文献５及び特許文献６を報告している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】US 2006/154929
【特許文献２】US 2003/220397
【特許文献３】US 2004/152779
【特許文献４】US 2003/78300
【特許文献５】US 2010/249229
【特許文献６】WO 2010/110361
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】J Biol. Chem. 271(10):5768-5776, 1996
【非特許文献２】J Med. Chem. 41:1838-18445, 1998
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、二環性γ−アミノ酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩、特に、α2δリガンドとして活性を有する化合物及びその中間体の製造方法を提供することを目的とする。
特許文献５又は特許文献６には、Ｓｃｈｅｍｅ１に記載のような製造方法が報告されているところ、本出願の発明者らは、（１）Ｓｔｅｐ１−Ｓｔｅｐ４の収率の改善、（２）より安価な原料を使用して製造できるようにすること、（３）Ｓｔｅｐ４での撹拌を容易にして再現性を向上させること、を課題として取り上げて鋭意研究を継続し、その結果として課題を解決し、本発明を完成させた。
【化１】
0005922118.tif 000002
［式中、各置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基］
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明を以下に説明する。
［１］  一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法であり、
【化２】
0005922118.tif 000003
[式中、置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基]
（１）一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を、ハロゲン化アリルと反応させることにより、一般式（ＩＶ）を有する化合物を製造し、
【化３】
0005922118.tif 000004
[式中、各置換基は以下のように定義される。
Ｒ１：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒ２：Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｘ：ハロゲン原子]
（２）一般式（ＩＶ）を有する化合物を、塩基又は、塩基及び触媒の存在下、マロン酸と反応させることにより、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造し、
【化４】
0005922118.tif 000005
[式中、置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基]
（３）一般式（Ｖ）を有する化合物を酸無水物及び３級アミンの存在下、加熱することにより、一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する方法。
［２］  Ｒ１が、メチル基又はエチル基である、［１］に記載の方法。
［３］  Ｒ２が、イソブチル基である、［１］又は［２］に記載の方法。
［４］  （１）で用いるハロゲン化アリルがアリルブロミドである、［１］−［３］のいずれか１項に記載の方法。
［５］  （２）で用いる塩基がピリジンである、［１］−［４］のいずれか１項に記載の方法。
［６］  （２）で用いる触媒がピペリジン又はモルホリンである、［１］−［５］のいずれか１項に記載の方法。
［７］  （３）で用いる酸無水物が無水酢酸で、３級アミンがトリエチルアミンである、［１］−［６］のいずれか１項に記載の方法。
［８］  一般式（ＶＩ）を有する化合物またはその塩を製造する方法であり、
【化５】
0005922118.tif 000006
［式中、各置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基］
［１］に記載の製造する方法により一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造した後、
その一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を用いて、一般式（ＶＩ）を有する化合物またはその塩を製造する方法。
［９］  一般式（ＩＶ）を有する化合物。
【化６】
0005922118.tif 000007
[式中、各置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒ２：Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｘ：ハロゲン原子]
【発明の効果】
【０００８】
本発明の製造方法により、α2δリガンドとして優れた活性を有する二環性γ−アミノ酸誘導体、その製造中間体及びそれらの塩を提供することができる。
本発明によれば、安価な原料のみを使用して目的とする化合物を製造することができ、水素化ナトリウムやｎ−ブチルリチウムや水素化ホウ素ナトリウム等の発火危険性が高い試薬を用いる必要もない。また、イミニウム塩（ＩＶ）を単離することなく、連続的に製造工程を行うことが可能であり、効率良く目的とする化合物を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１−６個の直鎖状または分岐鎖状アルキル基をいい、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、2-メチルブチル基、ネオペンチル基、1-エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、4-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1-メチルペンチル基、3,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基などがある。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
（１）アリル化反応（Ｓｃｈｅｍｅ  ２）
一般式（ＩＩＩ）を有する化合物に対して、ハロゲン化アリルを反応させることにより、一般式（ＩＶ）を有する化合物を製造する。
【化７】
0005922118.tif 000008
[式中、各置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒ２：Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｘ：ハロゲン原子]
本反応に用いるハロゲン化アリルとしては、アリルクロリド、アリルブロミド又はアリルヨージドであるが、好適には、アリルブロミドである。
本反応に用いるＲ１としては、メチル基又はエチル基が好適である。
本反応に用いるＲ２としては、n-プロピル基、n-ブチル基又はイソブチル基が好適であり、特に好適には、イソブチル基である。
本反応は、室温でも行うことができるが、60℃以上に加熱することによってより短時間で行うことができる。
本反応の溶媒として、好適には、アセトニトリルが用いられる。
（２）Knovenagel型縮合反応（Doebner型反応、Ｓｃｈｅｍｅ  ３）
一般式（ＩＶ）を有する化合物に対して、Knovenagel型縮合反応の条件で反応を行うことにより、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する。
【化８】
0005922118.tif 000009
[式中、各置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｒ２：Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｘ：ハロゲン原子]
本反応に用いられる塩基として、好適には、ピリジンであり。触媒としてピペリジン又はモルホリン等を加えることによって反応を円滑に新させることができる。
本反応は、加熱することによって反応が進行するが、好適には、70℃以上の加熱である。
本反応に用いられる溶媒として、好適には、ピリジン、アセトニトリル又はトルエンである。
（３）［２＋２］付加環化反応
一般式（Ｖ）を有する化合物に対して、［２＋２］付加環化反応の条件で反応を行うことにより、一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する。
【化９】
0005922118.tif 000010
[式中、各置換基は以下のように定義される。Ｒ１：水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基]
本反応に用いられる酸無水物としては、好適には、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸であり、より好適には、無水酢酸である。
本反応に用いられる３級アミンとしては、好適には、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンであり、より好適には、トリエチルアミンである。
本反応に用いられる溶媒は、好適には、非プロトン性の溶媒であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンであり、さらに好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
本反応は、加熱することによって進行するが、好適な反応温度は、１００−１２０℃であり、その場合の反応時間は５−１０時間である。
【００１０】
一般式（Ｉ）を有する化合物及び一般式（ＩＩ）を有する化合物を用いて、先に記載の特許文献６（WO 2010/110361）に記載の方法により製造を行うことにより、一般式（ＶＩ）を有する化合物を製造することができる。
【化１０】
0005922118.tif 000011
【００１１】
本発明における「塩」とは、一般式（ＶＩ）で表される化合物等において、その構造中にアミノ基および／またはカルボキシル基を有する場合には酸または塩基とを反応させることにより塩を形成するので、その塩をいう。
【００１２】
一般式（ＶＩ）を有する化合物等は、大気中に放置したり、または、再晶析を行ったりすることにより、水分を吸収して吸着水が付き、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
一般式（ＶＩ）を有する化合物、または、その薬理学的に許容される塩は、α2δリガンドとして活性を示し、電位依存性カルシウムチャンネルのα2δサブユニットに対して親和性があり、痛み、中枢神経性障害、およびその他の障害の治療および／または予防に使用される医薬組成物の有効成分として有用である。
【実施例】
【００１３】
（実施例１）３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６オン
（１−ａ−１）（Ｅ）−ブタ−１−エニルジイソブチルアミン（脱水還流法）
【化１１】
0005922118.tif 000012
窒素雰囲気下、室温にてジイソブチルアミン（８７ｍＬ、０．５０ｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液にブタナール（６８ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を装着後、１３０℃まで加温、還流し、水を含む留出液を５０ｍＬずつ２回抜き取った。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下蒸留（０．２５ｍｍＨｇ，５１〜５５℃）を行い標記化合物６７．６７ｇ（収率７４％）を無色油状物として得た。
（１−ａ−２）（Ｅ）−ブタ−１−エニルジイソブチルアミン（脱水剤添加法）
【化１２】
0005922118.tif 000013
窒素雰囲気下、ジイソブチルアミン（１７．５ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）に炭酸カリウム（４．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた後、−７℃まで冷却し、ブタナール（９．０ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。反応混合物を室温まで徐々に昇温し、１９時間撹拌した。ろ過により不溶物を除去後、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物１３．６ｇ（収率７４％）を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d  0.82-0.94 (m, 15H), 1.83-1.97 (m, 4H), 2.70 (d, 4H, J＝7.0 Hz）, 4.02 (dt, 1H, J＝7.0, 14.0 Hz), 5.92 (dd, 1H, J＝1.0, 14.0 Hz).
（１−ｂ）Ｎ，Ｎ−ジイソブチル−２−エチルペンタ−４−エン−１−イミニウムブロミド
【化１３】
0005922118.tif 000014
窒素雰囲気下、室温にて（Ｅ）−ブタ−１−エニルジイソブチルアミン（１．８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（５．５ｍＬ）の混合物にアリルブロミド（１．３０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた後、外温６０℃にて１５時間撹拌した。室温まで冷却後、減圧濃縮し、標記化合物（２．７９ｇ、９２％）を赤紫色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.91-0.98 (m, 15H), 1.60-1.76 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 2H), 3.00-3.09 (m, 1H), 3.60-3.82 (m, 4H), 5.07-5.11 (m, 1H), 5.16-5.22 (m, 1H), 5.73-5.84 (m, 1H), 8.65 (d, 1H, J=10.5 Hz).
（１−ｃ−１）(２Ｅ)−４−エチルヘプタ−２，６−ジエン酸
【化１４】
0005922118.tif 000015
窒素雰囲気下、室温にて（Ｅ）−ブタ−１−エニルジイソブチルアミン（１０．０ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（３０ｍＬ）の混合物にアリルブロミド（７．１ｍＬ、８１．８ｍｍｏｌ）を加えた後、外温７０℃にて１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧濃縮し、イミニウム塩を赤紫色固体として得た。得られたイミニウム塩をピリジン（１００ｍＬ）に溶解後、マロン酸（１１．３ｇ、１０９．０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．８１ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を外温１００℃にて１７時間撹拌後、室温まで冷却した。ピリジンを留去後、残渣に酢酸エチルと１Ｍ塩酸を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：１）で精製し、標記化合物（６．９６ｇ、収率８３％）を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.88 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.32-1.42 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 3H), 5.00-5.06 (m, 2H), 5.65-5.76 (m, 1H), 5.80 (d, 1H, J=15.8 Hz), 6.90 (dd, 1H, J=8.4, 15.8 Hz).
（１−ｃ−２）(２Ｅ)−４−エチルヘプタ−２，６−ジエン酸（ワンポット法）
【化１５】
0005922118.tif 000016
窒素雰囲気下、室温にて（Ｅ）−ブタ−１−エニルジイソブチルアミン１２２ｇ（０．６６５ｍｏｌ）とアセトニトリル（３７０ｍＬ）の混合物にアリルブロミド（７５ｍＬ、０．８６５ｍｏｌ）を１０分かけて滴下後、２０分間撹拌した。反応混合物を加熱し、外温７０℃にて１７時間撹拌後、Dean-Stark管を取り付けた。外温１１５℃とし、留出液約１２０ｍＬを抜き取った後、アセトニトリル（３６０ｍＬ）を加えた。再度留出液約１２０ｍＬを抜き取った後、室温まで冷却した。得られた反応混合物にピリジン（１０８ｍＬ、１．３３ｍｏｌ）、ピペリジン（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）およびマロン酸（１０４ｇ、０．９９８ｍｏｌ）を順次加えた後、外温１００℃にて１７時間撹拌した。室温まで冷却後、約４３０ｍＬの溶媒を減圧下で留去した。６Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を加えｐＨ  １とした後、トルエン（２５０ｍＬ×２回、１２０ｍＬ×１回）で抽出した。３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ×２回＋１００ｍＬ×１回）で水層へ抽出後、濃塩酸（１００ｍＬ）でｐＨ  １とした。トルエン（２００ｍｌ×２回）で抽出後、有機層を減圧濃縮した。残渣にトルエン（２００ｍＬ）を加えた後、不溶物を濾過で除去した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物９８．１ｇの粗生成物を無色油状物として得た。ＨＰＬＣによる定量分析より、収率は、（Ｅ）−ブタ−１−エニルジイソブチルアミンから2工程で８６％であった。
（１−ｄ）３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−エン−６オン
【化１６】
0005922118.tif 000017
窒素雰囲気下、 (２Ｅ)−４−エチルヘプタ−２，６−ジエン酸（３４．０ｇ、純度９０．７％）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（３７．８ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加温し、１０５〜１１５℃で６．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）を加え、ｎ−ヘキサンで４回抽出した（１５０ｍＬで２回、５０ｍＬで２回）。抽出した有機層を全て合わせた後、飽和重曹水（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた有機層を減圧下濃縮し、残渣を減圧蒸留（９３−１０２℃、約２５ｍｍＨｇ）することにより、標記化合物（２２．０６ｇ、無色油状物）を得た。（収率８１％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 (t, 3H, J=7.4 Hz), 2.14 (q, 2H, J=7.4 Hz), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.75-2.86 (m, 3H), 3.16-3.25 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 1H), 5.20-5.24 (m, 1H).【００１４】
（参考例１）［６−アミノメチル−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
【化１７】
0005922118.tif 000018
（１−ａ）４−エチル−３−ヒドロキシヘプタ−６−エン酸エチル
３−オキソヘキサン酸エチル（７．９１ｇ、５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に水素化ナトリウム（＞６３％油性、２．０９ｇ、５５ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、そのまま１０分攪拌した。反応液にｎ−ブチルリチウム（１．５８Ｍヘキサン溶液、３４．８ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに氷冷下で１０分攪拌した後、臭化アリル（４．７ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１時間攪拌した後、室温でさらに４時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ｎ−ペンタンで抽出した。飽和食塩水で有機層を洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノール（８０ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（１．５１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、そのまま２時間攪拌した。１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加えて３０分攪拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物を淡黄色油状物質として得た（３．６４ｇ、３７％、ジアステレオマーの混合物）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm: 0.91 (3H, t, J=7.5Hz), 1.28 (3H, t, J=7.2Hz), 1.43-1.55 (2H, m), 1.98-2.28 (2H, m), 2.45-2.48 (2H, m), 2.88-2.93 (1H, m), 4.07-4.10 (1H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 5.01-5.09 (2H, m), 5.75-5.86 (1H, m).【００１５】
（１−ｂ）４−エチル−３−ヒドロキシヘプタ−６−エン酸
４−エチル−３−ヒドロキシヘプタ−６−エン酸エチル（３．６４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を２Ｎ水酸化カリウム  メタノール溶液（１２０ｍＬ）に溶解させ、室温で一晩攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。水層を氷冷下にて濃塩酸を加えて酸性にした後、再びジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、目的物を淡黄色油状物質として得た（３．１４ｇ、＜１００％、ジアステレオマーの混合物）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm: 0.91-0.96 (3H, m), 1.39-1.52 (3H, m), 2.01-2.28 (2H, m), 2.52-2.55 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 5.03-5.10 (2H, m), 5.74-5.86 (1H, m).【００１６】
（１−ｃ）３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−エチル−３−ヒドロキシへプタ−６−エン酸（３．１３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（４．２７ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間４０分攪拌した。反応液を加熱還流し３時間半攪拌して、反応液中に「３−エチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−エン−６−オン」を生成させた後、反応液に氷水、トルエンを加えそのまま室温で一晩攪拌した。飽和食塩水（５０ｍＬ）、トルエン（２０ｍＬ）を加え分液後、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過した。このろ液を、ジメトキシホスホリル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）に氷冷下で水素化ナトリウム（＞６５％油性、７６１．９ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えて調製した反応液に加え、さらに１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水を加え分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を併せて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物を淡黄色油状物質として得た（１．３２ｇ、３１％、Ｅ／Ｚ体混合物）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm:
Major isomer: 1.06 (3H, t, J=7.4Hz), 1.45 (9H, s), 2.07-2.22 (3H, m), 2.59-2.70 (2H, m), 2.87-2.96 (1H, m), 3.30 (1H, ddt, J=8.6, 18.4, 2.7Hz), 3.86-3.88 (1H, m), 5.22-5.23 (1H, m), 5.45-5.47 (1H, m).
Minor isomer: 1.08 (3H, t, J=7.3Hz), 1.49 (9H, s), 2.07-2.21 (3H, m), 2.43-2.47 (1H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.87-2.96 (1H, m), 4.28-4.31 (1H, m), 5.35-5.38 (1H, m), 5.45-5.47 (1H, m).【００１７】
（１−ｄ）［３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
［３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イリデン酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）をニトロメタン（７ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．２ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、５０−６０℃で７時間加熱攪拌した。放冷後、飽和リン酸二水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を無色油状物質として得た（１．３９ｇ、８４％）。
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ ppm: 1.09 (3H, t, J=7.4Hz), 1.46 (9H, s), 1.52 (1H, dd, J=7.6, 13.2Hz), 2.06(1H,d, 16.6Hz), 2.14 (2H, q, J=7.4Hz), 2.30 (1H, ddd, J=2.4, 7.6, 13.2Hz), 2.47 (2H, s), 2.49 (1H, dd, J=7.6,16.6Hz), 2.86 (1H, quint, J=7.6Hz), 3.21-3.22 (1H, m), 4.75 (1H, d, J=11.7Hz), 4.84 (1H, d, J=11.7Hz), 5.27 (1H, s).【００１８】
（１−ｅ）［６−アミノメチル−３−エチルビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸
［３−エチル−６−（ニトロメチル）ビシクロ［３．２．０］へプタ−３−エン−６−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解させ、鉄粉末（１．３２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２４９．６ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下２時間攪拌した。放冷後、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および酢酸エチルで希釈し、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を有機層と水層に分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に４Ｎ塩酸  酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタンに懸濁させトリエチルアミンを滴下し、生じた粉末をろ取、ジクロロメタンで洗浄後、乾燥し、目的物を白色粉末として得た（４２５．１ｍｇ、４３％）。
1H-NMR(400MHz、CD3OD):δ ppm: 1.10 (3H, t, J=7.4Hz), 1.48 (1H, dd, J=7.5, 12.5Hz), 2.03-2.08 (2H, m), 2.14 (2H, q, J=7.4Hz), 2.46 (1H, d, J=16.2Hz), 2.46-2.53 (1H, m), 2.51 (1H, d, J=16.2Hz), 2.85 (1H, quint, J=7.5Hz), 3.09-3.10 (1H, m), 3.14 (1H, d, J=13.0Hz), 3.18 (1H, d, J=13.0Hz), 5.38 (1H, dd, J=1.7, 3.7Hz).【００１９】
（ジアステレオマー混合物から光学分割を行う工程)
（参考例２）
[(1R,5S,6S)-6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチル  D-マンデル酸塩
【化１８】
0005922118.tif 000019
[6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチル(85:15ジアステレオマー混合物) 627.0 g（Net :543.6 g, 2.05 mol）にアセトニトリル 4.7 L（8.6 v/w）を加え40度にて攪拌した。反応液にD-マンデル酸116.3 g（0.76 mmol, 0.37eq.）を加え40度にて1時間攪拌した後、3度まで徐冷した。3度にて1時間攪拌した後、結晶をろ取した。その後、40度条件下減圧乾燥を行い、白色粉末として [(1R,5S,6S)-6-アミノメチル-3-エチルビシクロ[3.2.0]へプタ-3-エン-6-イル]酢酸tert-ブチル  D-マンデル酸塩251.2 g（収率:29.4% , 97.6%ee, 99.6%de）を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm: 1.04 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.28-1.35 (1H, m), 1.39 (9H, s), 1.96-2.11 (4H, m), 2.28 (1H, d , J=15.6 Hz),  2.33 (1H, d, J=15.6 Hz), 2.36-2.40 (1H, m), 2.72 (1H, quint, J=7.6 Hz), 3.00 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.03 (1H, d, J=13.2 Hz), 3.31(1H, br s), 4.54 (1H, s), 5.21 -5.23 (1H, m), 7.13 -7.25 (3H, m), 7.35 -7.37 (2H, m).
[α]20D-104.4°(C=0.108, MeOH).
Anal. calcd for C24H35NO5: C, 69.04; H, 8.45; N, 3.35; Found C, 69.15; H, 8.46; N, 3.46.