(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
0005969604.tif 000062
（式中、
Ｒ1は、以下：
‐Ｃ（Ｏ）ＣＲ3Ｒ4ＣＲ5Ｒ6Ｃ（Ｏ）ＯＨ基；
‐Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）ＣＲ3Ｒ4ＣＲ5Ｒ6Ｃ（Ｏ）ＯＨ基；又は
【化２】
0005969604.tif 000063
の基、を表し；
ｎは、０又は１を表し；
ｍは、０〜８の範囲の整数を表し；
Ｌ1は、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐、又は‐Ｓ（Ｏ）2‐基を表し；
Ｒ2は、以下：
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、５、６又は７員の炭素環基；
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、８〜１４員の多炭素環（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）基；
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、同一又は異なる、１、２又は３つのヘテロ原子を含む、５、６又は７員の複素環基；
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、同一又は異なる、１、２又は３つのヘテロ原子を含む、８〜１４員の多複素環（ｐｏｌｙｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）基；
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、炭素環が５、６又は７員である、‐Ｌ2‐炭素環基；
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、多炭素環が８〜１４員である、‐Ｌ2‐多炭素環基；
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、同一又は異なる、１、２又は３つのヘテロ原子を含む、複素環が５、６又は７員である、‐Ｌ2‐複素環基；
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、同一又は異なる、１、２又は３つのヘテロ原子を含む、多複素環が８〜１４員である、‐Ｌ2‐多複素環基；又は
直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5の、炭化水素基
を表し；
Ｌ2は、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5の、アルキルを表し；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なる、以下：
水素原子；
直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5の、アルキル基；
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、５、６又は７員の、炭素環基
を表すか、又は
Ｒ3とＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換又は非置換の、５、６又は７員の炭素環を形成し；又は
Ｒ5とＲ6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換又は非置換の、５、６又は７員の炭素環を形成し；
Ｒ7は、同一又は異なる以下：
直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5の、アルキル；
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、炭素環が５、６又は７員である、‐Ｌ2‐炭素環基；
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、多炭素環が８〜１４員である、‐Ｌ2‐多炭素環基；
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、同一又は異なる、１、２又は３つのヘテロ原子を含む、複素環が５、６又は７員である、‐Ｌ2‐複素環基；又は
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、同一又は異なる、１、２又は３つのヘテロ原子を含む、多複素環が８〜１４員である、‐Ｌ2‐多複素環基
を表す）
の化合物、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、又はそれらの医薬的に許容される塩基若しくは酸付加塩。
【請求項２】
前記置換又は非置換の、炭素環が、６員の芳香族であり、前記置換又は非置換の、多炭素環が、９又は１０員であり、前記置換又は非置換の、複素環が、５又は６員でありそして１、２又は３つのヘテロ原子を含み、前記置換又は非置換の、多複素環が、９又は１０員であり、そして１、２又は３つのヘテロ原子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記炭素環、多炭素環、複素環及び多複素環が、非置換、又は同一又は異なる、以下：
直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基；
ハロゲン原子；
直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5炭化水素基；
１つ以上のハロゲン原子で置換される、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5炭化水素基；
シアノ基（‐ＣＮ）；
置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、５、６又は７員の炭素環基；又は
アルキルが直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5である、スルホニルアルキル基（‐Ｓ（Ｏ）2‐アルキル）
から選択される、１つ以上の置換基によって置換される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、以下：
非置換の、又は以下：
直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基；
ハロゲン原子；
直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基；
１つ以上のハロゲン原子で置換される、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基；
シアノ基（‐ＣＮ）；
非置換の、又はハロゲン原子、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ5アルキル基から選択される、同一又は異なる、１つ以上の置換基により置換される、アリール基；又は
アルキルが、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5である、スルホニルアルキル基（‐Ｓ（Ｏ）2‐アルキル）
から選択される、同一又は異なる、１つ以上の置換基によって置換される、６員の芳香族炭素環基；
非置換の、又は以下：
直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基；
ハロゲン原子；
直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基；
１つ以上のハロゲン原子によって置換される、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基；
シアノ基（‐ＣＮ）；
非置換の、又はハロゲン原子、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ5アルキル基から選択される、同一又は異なる、１つ以上の置換基により置換される、アリール基；又は
アルキルが、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5である、スルホニルアルキル基（‐Ｓ（Ｏ）2‐アルキル）
から選択される、同一又は異なる、１つ以上の置換基によって置換される、同一又は異なる、１又は２つのヘテロ原子を含む、５又は６員の芳香族複素環基；
非置換の、又は以下：
直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基；
ハロゲン原子；
直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基；
１つ以上のハロゲン原子によって置換される、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基；
シアノ基（‐ＣＮ）；
アルキルが、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5である、スルホニルアルキル基（‐Ｓ（Ｏ）2‐アルキル）；又は
非置換の、又はハロゲン原子、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ5アルキル基から選択される、同一又は異なる、１つ以上の置換基により置換される、アリール基
から選択される、同一又は異なる、１つ以上の置換基によって置換される、同一又は異なる、１〜３つのヘテロ原子を含む、８〜１４員の芳香族多複素環；
直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基；
炭素環が、非置換、又は以下：
直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基；
ハロゲン原子；
直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基；
１つ以上のハロゲン原子によって置換される、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基；
シアノ基（‐ＣＮ）；
アルキルが、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5である、スルホニルアルキル基（‐Ｓ（Ｏ）2‐アルキル）；又は
非置換の、又はハロゲン原子、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ5アルキル基から選択される、同一又は異なる、１つ以上の置換基によって置換される、アリール基
から選択される、同一又は異なる、１つ以上の置換基によって置換される、５〜６員の芳香族であり、
Ａｌｋが、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基である、‐Ａｌｋ‐炭素環基；
を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、以下：
非置換の、又は以下：
直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基；
ハロゲン原子；
直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基；
直鎖又は分岐の、１つ以上のハロゲン原子によって置換される、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基；
シアノ基（‐ＣＮ）；
アルキルが、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5である、スルホニルアルキル基（‐Ｓ（Ｏ）2‐アルキル）；又は
非置換の、又はハロゲン原子、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ5アルキル基から選択される、同一又は異なる、１つ以上の置換基によって置換される、アリール基
から選択される、同一又は異なる、１つ以上の置換基によって置換される、フェニル；
非置換、又は以下：
直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基；
ハロゲン原子；
直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基；
直鎖又は分岐の、１つ以上のハロゲン原子によって置換される、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基；
シアノ基（‐ＣＮ）；
アルキルが、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5である、スルホニルアルキル基（‐Ｓ（Ｏ）2‐アルキル）；又は
非置換の、又はハロゲン原子、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ5アルキル基から選択される、同一又は異なる、１つ以上の置換基によって置換される、アリール基
から選択される、同一又は異なる、１つ以上の置換基によって置換される、以下：
【化３】
0005969604.tif 000064
から選択される、単環式又は多環式のヘテロアリール；
炭素環が、非置換の、又は以下：
直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基；
ハロゲン原子；
直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基；
１つ以上のハロゲン原子によって置換される、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基；
シアノ基（‐ＣＮ）；
アルキルが、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5である、スルホニルアルキル基（‐Ｓ（Ｏ）2‐アルキル）；又は
非置換の、又はハロゲン原子、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ5アルキル基から選択される、同一又は異なる、１つ以上の置換基によって置換される、アリール基
から選択される、同一又は異なる、１つ以上の置換基によって置換される、フェニルであり、
Ａｌｋが、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基である、‐Ａｌｋ‐炭素環基；又は
直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基
を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3、Ｒ4がそれぞれ、水素原子を表し、そしてＲ5及びＲ6は、同一又は異なる、以下：
水素原子；
直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5の、アルキル基；
飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、５、６又は７員の、炭素環；
を表すか；又は
Ｒ3とＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換又は非置換の、５、６又は７員の炭素環を形成し；又は
Ｒ5とＲ6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換又は非置換の５、６又は７員の炭素環を形成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、Ｃ（Ｏ）ＣＲ3Ｒ4ＣＲ5Ｒ6Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが０である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが１である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の調製方法（Ｐ１）であって、以下：
（ａ）以下の式（ＩＩ）：
【化４】
0005969604.tif 000065
（式中、
Ｒ1は、‐Ｃ（Ｏ）ＣＲ3Ｒ4ＣＲ5Ｒ6Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し、Ｒ3、Ｒ4、ＣＲ5及びＲ6は、請求項１又は６で定義された通りである）
の化合物の酸官能基（Ｒ1によってもたらされる）を保護し；
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物と、式Ｒ9‐（ＣＨ2）2‐Ｒ8（式中、Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なる、脱離基を表す）とを反応させ；
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた化合物と、以下の式（ＩＩＩ）：
【化５】
0005969604.tif 000066
（式中、
Ｌ1、ｎ、ｍ、Ｒ2及びＲ7は、請求項１〜９のいずれか１項で定義された通りである）
の化合物とを反応させ；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた化合物を脱保護する
ことを含む、方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の調製方法（Ｐ２）であって、以下：
（ｉ）以下の式（ＩＩＩ）：
【化６】
0005969604.tif 000067
（式中、
Ｌ1、ｎ、ｍ、Ｒ2及びＲ7は、請求項１〜９のいずれか１項で定義された通りである）
の化合物と、式Ｒ9‐（ＣＨ2）2‐Ｒ8（式中、Ｒ8及びＲ9は、請求項１０で定義された通りである）とを反応させ；
（ｉｉ）以下の式（ＩＩ）：
【化７】
0005969604.tif 000068
（式中、
Ｒ1は、‐Ｃ（Ｏ）ＣＲ3Ｒ4ＣＲ5Ｒ6Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し、Ｒ3、Ｒ4、ＣＲ5及びＲ6は、請求項１〜６のいずれか１項で定義された通りである）
の化合物の酸官能基を保護し；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた化合物とステップ（ｉｉ）で得られた化合物とを反応させ；
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得られた化合物を脱保護する
ことを含む、方法。
【請求項１２】
医薬としての請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
インスリン抵抗性症候群に関連する病状を処置するために使用する請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
２型糖尿病を処置するために使用する請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を、有効成分として少なくとも１つ含む、医薬組成物。
【請求項１６】
さらに他の抗糖尿病薬を少なくとも１つ含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、インスリン抵抗性症候群（又はシンドロームＸ）に関連する病状の処置、特に、２型糖尿病の処置において有用な新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
全世界において糖尿病の症例の顕著な増加が、数年間観察されている。現在のところ、全世界において、約２．５億人の糖尿病患者が存在し、そして２０３０年についての予想では、約４億人超の糖尿病患者が存在する。１型糖尿病（インスリン産生細胞の破壊）は、インスリンの注射によって主に処置される。より蔓延している２型糖尿病（糖尿病症例の９０％）は、インスリンに関する組織の抵抗性によって特徴付けられ、そして特別な処置を必要とする。
【０００３】
多くの化合物が、糖尿病、特に２型糖尿病を処置するために提案されてきた。ピペラジン誘導体は、特に、ＥＰ２７８１７９７から公知である。フェニル誘導体は、また、ＷＯ０２／１００３４１から公知である。
【０００４】
現在のところ、約４０％の症例において、処置は有効ではなく、そして空腹時の所望する血糖上昇閾値１．２６ｇ／Ｌを達成しない。従って、インスリン抵抗性症候群に関連する病状のより有効な処置をすることができる新規化合物を提案する必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の１つの目的は、従って、インスリン抵抗性症候群に関連する病状の処置において有効である化合物を提供することである。本発明の他の目的は、これらの化合物を調製するための方法を提供することである。本発明のさらに他の目的は、インスリン抵抗性症候群に関連する病状、特に２型糖尿病を処置する手段を提供することである。本発明の１つの目的は、特に、糖新生を阻害するための化合物を提供することである。さらに他の目的は、以下の本発明の説明を読めば明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明は、以下の式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
0005969604.tif 000002
【０００８】
（式中、
ｎは、０又は１を表す）
の化合物、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、及びそれらの医薬的に許容される塩基又は酸付加塩に関する。
【０００９】
本発明は、以下の式（Ｉａ）：
【００１０】
【化２】
0005969604.tif 000003
【００１１】
の化合物に相当する、式（Ｉ）（式中、ｎは０である）の化合物、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、及びそれらの医薬的に許容される塩基又は酸付加塩に関する。
【００１２】
本発明は、以下の式（Ｉｂ）：
【００１３】
【化３】
0005969604.tif 000004
【００１４】
の化合物に相当する、式（Ｉ）（式中、ｎは１である）の化合物、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、及びそれらの医薬的に許容される塩基又は酸付加塩に関する。
【００１５】
本発明に従った式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物において、以下：
Ｒ1は、以下：
‐Ｃ（Ｏ）ＣＲ3Ｒ4ＣＲ5Ｒ6Ｃ（Ｏ）ＯＨ基；
‐Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）ＣＲ3Ｒ4ＣＲ5Ｒ6Ｃ（Ｏ）ＯＨ基；又は
【００１６】
【化４】
0005969604.tif 000005
【００１７】
の基
を表し；
ｎは、０又は１を表し；
ｍは、０〜８の範囲の整数を表し；
Ｌ1は、‐Ｃ（Ｏ）‐、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ‐、又は‐Ｓ（Ｏ）2‐基を表し；
Ｒ2は、以下：
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、５、６又は７員の炭素環基；
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、８〜１４員、好ましくは９又は１０員の多炭素環（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）基；
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、同一又は異なる、特に、窒素、酸素又は硫黄から選択される、１、２又は３つのヘテロ原子を含んでもよい、５、６又は７員の複素環基；
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、同一又は異なる、特に、窒素、酸素又は硫黄から選択される、１、２又は３つのヘテロ原子を含んでもよい、８〜１４員、好ましくは９又は１０員の多複素環（ｐｏｌｙｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）基；
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、炭素環が５、６又は７員である、‐Ｌ2‐炭素環基；
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、多炭素環が８〜１４員、好ましくは９又は１０員である、‐Ｌ2‐多炭素環基；
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、同一又は異なる、特に、窒素、酸素又は硫黄から選択される、１、２又は３つのヘテロ原子を含んでもよい、複素環が５、６又は７員である、‐Ｌ2‐複素環基；
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、同一又は異なる、特に、窒素、酸素又は硫黄から選択される、１、２又は３つのヘテロ原子を含んでもよい、多複素環が８〜１４員、好ましくは９又は１０員である、‐Ｌ2‐多複素環基；又は
‐直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4の、炭化水素基、好ましくは、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくはＣ1〜Ｃ4の、アルキル
を表し；
Ｌ2は、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくはＣ1〜Ｃ4の、アルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なる、以下：
‐水素原子；
‐直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくはＣ1〜Ｃ4の、アルキル基；
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、５、６又は７員の、炭素環基
を表すか、又は
Ｒ3とＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換又は非置換の、好ましくは飽和の、５、６又は７員の炭素環、例えば、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成し；又は
Ｒ5とＲ6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換又は非置換の、好ましくは飽和の、５、６又は７員の炭素環、例えば、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成し；
Ｒ7は、同一又は異なる以下：
‐直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくはＣ1〜Ｃ4の、アルキル；例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル；
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、炭素環が５、６又は７員である、‐Ｌ2‐炭素環基；
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、多炭素環が８〜１４員、好ましくは９又は１０員である、‐Ｌ2‐多炭素環基；
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、同一又は異なる、特に、窒素、酸素又は硫黄から選択される、１、２又は３つのヘテロ原子を含んでもよい、複素環が５、６又は７員である、‐Ｌ2‐複素環基；又は
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、同一又は異なる、特に、窒素、酸素又は硫黄から選択される、１、２又は３つのヘテロ原子を含んでもよい、多複素環が８〜１４員、好ましくは９又は１０員である、‐Ｌ2‐多複素環基
を表す。
【００１８】
炭素環、多炭素環、複素環及び多複素環は、非置換、又は同一又は異なる、特に以下：
‐直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ‐ブトキシ；
‐ハロゲン原子；
‐直鎖又は分岐の、炭化水素基、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくはＣ1〜Ｃ4の、アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ‐ブチル；
‐直鎖又は分岐の、炭化水素基、好ましくは、特に１つ以上のハロゲン原子で置換される、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくはＣ1〜Ｃ4の、アルキル；
‐シアノ（‐ＣＮ）基；又は
‐スルホニルアルキル（‐Ｓ（Ｏ）2‐アルキル）基、ここでアルキルが直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチル；
‐飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、５、６又は７員の炭素環基、好ましくは、特に、ハロゲン原子、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ‐ブトキシ；Ｃ1〜Ｃ5、好ましくはＣ1〜Ｃ4のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチルから選択される、同一又は異なる、特に１つ以上の置換基によって置換された又は非置換のフェニル
から選択される、１つ以上の置換基によって置換される。
【００１９】
好ましくは、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ1は、‐Ｃ（Ｏ）ＣＲ3Ｒ4ＣＲ5Ｒ6Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を表す。
【００２０】
好ましくは、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ7は、同一又は異なる以下：
‐直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ3の、アルキル；又は
‐‐Ｌ2‐炭素環基、Ｌ2が直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくはＣ1〜Ｃ4の、アルキルであり；そして炭素環が５又は６員の芳香族、例えば、任意により置換されてもよいフェニルである
を表す。
【００２１】
好ましくは、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物において、ｍは、０又は１、好ましくは、０を表す。
【００２２】
好ましくは、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ2は、以下：
‐非置換の、又は特に、以下：
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、好ましくは、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ3、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ‐ブトキシ；
ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素又は臭素；
Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくは、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチル；
Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくは、特に１つ以上のハロゲン原子によって置換される、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ4、例えば、トリフルオロメチル；
シアノ（‐ＣＮ）基；又は
スルホニルアルキル（‐Ｓ（Ｏ）2‐アルキル）基、ここでアルキルが直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチルであり、例えば、スルホニルメタン（‐Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3）；
アリール基、好ましくは、特に、ハロゲン原子、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ‐ブトキシ；Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくはＣ1〜Ｃ4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチルから選択される、同一又は異なる、特に１つ以上の置換基によって置換された又は非置換のフェニル
から選択される、同一又は異なる、１つ以上の置換基によって置換される、６員の炭素環基；
‐非置換、又は特に以下：
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、好ましくは、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ3、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ‐ブトキシ；
ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素又は臭素；
Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくは、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチル；
Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくは、特に１つ以上のハロゲン原子によって置換された、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ4、例えば、トリフルオロメチル；
シアノ（‐ＣＮ）基；又は
スルホニルアルキル（‐Ｓ（Ｏ）2‐アルキル）基、ここでアルキルが直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチルであり、例えば、スルホニルメタン（‐Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3）；
アリール基、好ましくは、特に、ハロゲン原子、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ‐ブトキシ；Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくはＣ1〜Ｃ4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチルから選択される、同一又は異なる、特に１つ以上の置換基によって置換された又は非置換のフェニル
から選択される、同一又は異なる、１つ以上の置換基によって置換される、特に窒素、硫黄及び酸素から選択される、同一又は異なる、１、２又は３つのヘテロ原子を含む、５又は６員の芳香族複素環基；
複素環は、好ましくは、非置換、又は特に、ハロゲン原子、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ‐ブトキシ；Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくはＣ1〜Ｃ4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチルから選択される、同一又は異なる、特に１つ以上の置換基によって置換された又は非置換のフェニル基によって置換され；
‐非置換、又は特に以下：
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、好ましくは、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ3、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ‐ブトキシ；
ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素又は臭素；
Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくは、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチル；
Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくは、特に１つ以上のハロゲン原子によって置換された、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ4、例えば、トリフルオロメチル；
シアノ（‐ＣＮ）基；又は
スルホニルアルキル（‐Ｓ（Ｏ）2‐アルキル）基、ここでアルキルが直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチルであり、例えば、スルホニルメタン（‐Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3）；
アリール基、好ましくは、特に、ハロゲン原子、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ‐ブトキシ；Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくはＣ1〜Ｃ4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチルから選択される、同一又は異なる、特に１つ以上の置換基によって置換された又は非置換のフェニル
から選択される、同一又は異なる、１つ以上の置換基によって置換された、窒素、硫黄及び酸素から選択される、同一又は異なる、１、２又は３つのヘテロ原子を含む、８〜１４員、好ましくは、９〜１０員の芳香族多複素環；
‐直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくはＣ1〜Ｃ4の、アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル；又は
‐炭素環が５又は６員の芳香族である、‐Ｌ2‐炭素環基、例えば、非置換、又は特に以下：
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、好ましくは、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ3、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ‐ブトキシ；
ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素又は臭素；
Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくは、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチル；
Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくは、特に１つ以上のハロゲン原子によって置換された、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ4、例えば、トリフルオロメチル；
シアノ（‐ＣＮ）基；又は
スルホニルアルキル（‐Ｓ（Ｏ）2‐アルキル）基、ここでアルキルが直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチルであり、例えば、スルホニルメタン（‐Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3）；
アリール基、好ましくは、特に、ハロゲン原子、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ‐ブトキシ；Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくはＣ1〜Ｃ4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチルから選択される、同一又は異なる、特に１つ以上の置換基によって置換された又は非置換のフェニル
から選択される、同一又は異なる、１つ以上の置換基によって置換された、フェニル；
Ｌ2は、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくはＣ1〜Ｃ4の、アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチルである
を表す。
【００２３】
好ましくは、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ2は、以下：
‐非置換の、又は特に以下：
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、好ましくは、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ3、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ‐ブトキシ；
ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素又は臭素；
Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくは、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチル；
Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくは、特に１つ以上のハロゲン原子によって置換された、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ4、例えば、トリフルオロメチル；
シアノ（‐ＣＮ）基；又は
スルホニルアルキル（‐Ｓ（Ｏ）2‐アルキル）基、ここでアルキルが直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチルであり、例えば、スルホニルメタン（‐Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3）；
特に、ハロゲン原子、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ‐ブトキシ；Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくはＣ1〜Ｃ4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチルから選択される、同一又は異なる、特に１つ以上の置換基によって置換された又は非置換の、フェニル基
から選択される、同一又は異なる、１つ以上の置換基によって置換された、フェニル；
好ましくは、置換基は、フェニルのオルト又はパラ位にあり；
‐非置換、又は特に、以下：
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、好ましくは、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ3、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ‐ブトキシ；
ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素又は臭素；
Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくは、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチル；
Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくは、特に１つ以上のハロゲン原子によって置換された、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ4、例えば、トリフルオロメチル；
シアノ（‐ＣＮ）基；又は
スルホニルアルキル（‐Ｓ（Ｏ）2‐アルキル）基、ここでアルキルが直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチルであり、例えば、スルホニルメタン（‐Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3）；
特に、ハロゲン原子、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ‐ブトキシ；Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくはＣ1〜Ｃ4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチルから選択される、同一又は異なる、特に１つ以上の置換基によって置換された又は非置換の、フェニル基
から選択される、同一又は異なる、１つ以上の置換基によって置換された、以下：
【００２４】
【化５】
0005969604.tif 000006
【００２５】
から選択される単環式又は多環式のヘテロアリール；
好ましくは、単環式又は多環式のヘテロアリールは、以下：
【００２６】
【化６】
0005969604.tif 000007
【００２７】
から選択され；
‐炭素環が、非置換、又は特に以下：
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、好ましくは、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ3、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ‐ブトキシ；
ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素又は臭素；
Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくは、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチル；
Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくは、特に１つ以上のハロゲン原子によって置換された、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ4、例えば、トリフルオロメチル；
シアノ（‐ＣＮ）基；又は
スルホニルアルキル（‐Ｓ（Ｏ）2‐アルキル）基、ここでアルキルが直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチルであり、例えば、スルホニルメタン（‐Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3）；
特に、ハロゲン原子、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ‐ブトキシ；Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくはＣ1〜Ｃ4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチルから選択される、同一又は異なる、特に１つ以上の置換基によって置換された又は非置換の、フェニル基
から選択される、同一又は異なる、１つ以上の置換基によって置換される、フェニル基である、‐Ｌ2‐炭素環基；
Ｌ2は、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくはＣ1〜Ｃ4のアルキル基、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチル、例えば、‐ＣＨ2‐であり；又は
‐直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくはＣ1〜Ｃ4のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチル
を表す。
【００２８】
好ましくは、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ2は、以下：
‐非置換、又は特に以下：
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、好ましくは、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ3、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ‐ブトキシ；
ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素又は臭素；
Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくは、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチル；
Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくは、特に１つ以上のハロゲン原子によって置換された、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ4、例えば、トリフルオロメチル；
シアノ（‐ＣＮ）基；又は
スルホニルアルキル（‐Ｓ（Ｏ）2‐アルキル）基、ここでアルキルが直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチルであり、例えば、スルホニルメタン（‐Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3）；
から選択される、同一又は異なる、１つ以上の置換基によって置換される、フェニル；
好ましくは、置換基は、フェニルのオルト又はパラ位にあり；
‐非置換、又は特に、以下：
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、好ましくは、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ3、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ‐ブトキシ；
ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素又は臭素；
Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくは、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチル；
Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくは、特に１つ以上のハロゲン原子によって置換された、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ4、例えば、トリフルオロメチル；
シアノ（‐ＣＮ）基；又は
スルホニルアルキル（‐Ｓ（Ｏ）2‐アルキル）基、ここでアルキルが直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチルであり、例えば、スルホニルメタン（‐Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3）；
特に、ハロゲン原子、直鎖又は分岐のＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ‐ブトキシ；Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくはＣ1〜Ｃ4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチルから選択される、同一又は異なる、特に１つ以上の置換基によって置換された又は非置換の、フェニル基
から選択される、同一又は異なる、１つ以上の置換基によって置換される、以下：
【００２９】
【化７】
0005969604.tif 000008
【００３０】
から選択される単環式又は多環式のヘテロアリール；
好ましくは、単環式又は多環式のヘテロアリールが、以下：
【００３１】
【化８】
0005969604.tif 000009
【００３２】
から選択され；
‐炭素環が、非置換、又は特に以下：
Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基、好ましくは、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ3、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ又はｔｅｒｔ‐ブトキシ；
ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素又は臭素；
Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくは、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ4、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチル；
Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、好ましくは、特に１つ以上のハロゲン原子によって置換された、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ4、例えば、トリフルオロメチル；
シアノ（‐ＣＮ）基；又は
スルホニルアルキル（‐Ｓ（Ｏ）2‐アルキル）基、ここでアルキルが直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチルであり、例えば、スルホニルメタン（‐Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3）；
から選択される、同一又は異なる、１つ以上の置換基によって置換される、フェニル基である、‐Ｌ2‐炭素環基；
Ｌ2は、直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくはＣ1〜Ｃ4のアルキル基、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチル、例えば、‐ＣＨ2‐であり；又は
‐直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチル
を表す。
【００３３】
好ましくは、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、同一又は異なる、以下：
‐水素原子；
‐直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくはＣ1〜Ｃ4の、アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチル；
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、好ましくは飽和の、５、６又は７員の、炭素環基、例えば、シクロペンチル又はシクロヘキシル
を表すか、又は
Ｒ3とＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換又は非置換の、好ましくは飽和の、５、６又は７員の炭素環、例えば、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成し；又は
Ｒ5とＲ6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換又は非置換の、好ましくは飽和の、５、６又は７員の炭素環、例えば、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する。
【００３４】
好ましくは、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ3、Ｒ4はそれぞれ、水素原子を表し、そしてＲ5及びＲ6は、同一又は異なる、以下：
‐水素原子；
‐直鎖又は分岐の、Ｃ1〜Ｃ5、好ましくはＣ1〜Ｃ4の、アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチル；
‐置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族の、好ましくは飽和の、５、６又は７員の、炭素環基、例えば、シクロペンチル又はシクロヘキシル
を表すか、又は
Ｒ3とＲ4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換又は非置換の、好ましくは飽和の、５、６又は７員の炭素環、例えば、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成し；又は
Ｒ5とＲ6は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換又は非置換の、好ましくは飽和の、５、６又は７員の炭素環、例えば、シクロペンチル又はシクロヘキシルを形成する。
【００３５】
好ましくは、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ、水素原子を表す。
【００３６】
本発明に従った多炭素環及びヘテロ多炭素環（ｐｏｌｙｈｅｔｅｒｏｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）は、特に２つの縮合環を含む、炭素環及び多環式のヘテロ炭素環である。
【００３７】
好ましくは、記載がない限り、本発明に従った式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物において、多炭素環は、９又は１０員を含み、そして置換又は非置換であり、好ましくは、１０員を含み、そして置換又は非置換の芳香族である。
【００３８】
好ましくは、そして記載がない限り、本発明に従った式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物において、ヘテロ多炭素環は、９又は１０員を含み、そして特に、窒素、酸素又は硫黄から選択される、同一又は異なる、１、２又は３つのヘテロ原子を含んでもよく、それらは、置換され又は非置換であり、飽和、部分的に不飽和又は芳香族であり、好ましくは芳香族である。ヘテロ多炭素環は、特に以下：
【００３９】
【化９】
0005969604.tif 000010
【００４０】
を表す。
【００４１】
好ましくは、そして記載がない限り、本発明に従った式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物において、炭素環は、５又は６員を含み、置換又は非置換の、飽和、部分的に不飽和又は芳香族であり、そして好ましくは、６員を含み、そして芳香族であり、例えば、フェニルである。
【００４２】
好ましくは、そして記載がない限り、本発明に従った式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物において、ヘテロ炭素環は、５又は６員を含み、そして特に、窒素、酸素又は硫黄から選択される、同一又は異なる、１、２又は３つのヘテロ原子を含んでもよく、それらは、置換され又は非置換であり、飽和、部分的に不飽和又は芳香族であり、好ましくは芳香族である。それらは、例えば以下：
【００４３】
【化１０】
0005969604.tif 000011
【００４４】
から選択される。
【００４５】
本発明は、また、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物の溶媒和物に関する。式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、カルボン酸官能を有し、そして塩化されてもよい。その後、それらを、有機又は無機塩基との付加塩の形態にしてもよい。塩基との付加塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩などの医薬的に許容される塩であり、塩基として対応するアルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物を使用して得られる。医薬的に許容される塩基との付加塩の他の種類として、アミン、特に、グルカミン、Ｎ‐メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ‐ジメチルグルカミン、エタノールアミン、モルホリン、Ｎ‐メチルモルホリン又はリシンで作られた塩が挙げられる。
【００４６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、また、鉱酸又は有機酸、好ましくは、塩酸、リン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、硫酸、アスコルビン酸、酒石酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルカル酸、コハク酸、スルホン酸又はヒドロキシプロパンスルホン酸などの医薬的に許容される酸で塩化されてもよい。
【００４７】
本発明は、また、以下のステップ：
（ａ）以下の式（ＩＩ）：
【００４８】
【化１１】
0005969604.tif 000012
【００４９】
（式中、
Ｒ1は、‐Ｃ（Ｏ）ＣＲ3Ｒ4ＣＲ5Ｒ6Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す）
の化合物の酸官能（Ｒ1によってもたらされる）を保護し；
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた化合物と式Ｒ9‐（ＣＨ2）2‐Ｒ8（式中、Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なる、脱離基を表し、好ましくは、Ｒ9は、Ｒ8よりも優れた脱離基である）とを反応させ；
（ｃ）ステップ（ｃ）で得られた化合物と以下の式（ＩＩＩ）：
【００５０】
【化１２】
0005969604.tif 000013
【００５１】
（式中、
Ｌ1、ｎ、ｍ、Ｒ2及びＲ7は、式（Ｉ）について定義した通りである）
の化合物とを反応させ、
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた化合物を脱保護する
ことを含む、式（Ｉ）の化合物を調製するための第一方法（Ｐ１）に関する。
【００５２】
出発物質は市販されているか、又は有機化学の一般的な知識に基づいて当業者によって容易に調製することができる。
【００５３】
Ｒ1が、‐（ＯＨ）（Ｈ）ＣＲ3Ｒ4ＣＲ5Ｒ6Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す化合物は、Ｒ1が、‐Ｃ（Ｏ）ＣＲ3Ｒ4ＣＲ5Ｒ6Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す化合物の還元によって得られる。この還元は、例えば、ＮａＢＨ4の存在下、エタノールにおいて行われてもよい。この還元は、例えば、ステップ（ｂ）と（ｃ）の間に生じてもよい。
【００５４】
Ｒ1が、以下：
【００５５】
【化１３】
0005969604.tif 000014
【００５６】
を表す化合物は、以下：
‐Ｒ1が、‐Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）ＣＲ3Ｒ4ＣＲ5Ｒ6Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す化合物の分離；この分離は、例えば、ステップ（ｃ）の前に行われ；又は
‐Ｒ1が、‐Ｃ（Ｏ）ＣＲ3Ｒ4ＣＲ5Ｒ6Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す化合物の分離；この分離は、例えば、ステップ（ｄ）の後に行われる
によって、得られてもよい。
【００５７】
これらの分離は、当業者に公知の任意の方法によって行われてもよく、そして例えば、ＣＦ3ＣＯ2Ｈの存在下、ジクロロメタンにおいて行われてもよい。
【００５８】
酸官能の保護に相当するステップ（ａ）は、保護がアルコール官能について選択的な酸官能である場合、当業者に公知の任意の方法で実施されてもよい。カルボン酸官能を保護する基の中で、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎ Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ，ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ，１９９１及びＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ P．J．，１９９４，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇに通常記載されたものが適切である。例として、エステル形態におけるカルボン酸官能の保護（Ｃ1〜Ｃ6アルキル、例えばメチル）が想定することができる。例えば、ステップ（ａ）は、酸、特に硫酸の存在下、式（Ｉ）の化合物のメタノールとの反応によって実施することができる。
【００５９】
ステップ（ｂ）は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、及びジクロロメタン又はジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素中で、適切な温度、特に１５℃〜８０℃、好ましくは、１５℃〜３５℃で、好ましくは実施される。好ましい溶媒は、特に、アセトニトリルである。有利なことに、本ステップは、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で実施する。当業者は、より安定した対応する陰イオン種であれば、脱離基がいっそう不安定であることを知っている。従って、Ｒ9‐がＲ8‐よりも安定である事実に応じ、Ｒ9はＲ8よりも優れた脱離基である。脱離基Ｒ8及びＲ9は、同一又は異なって、ハロゲン原子、好ましくは塩素及び臭素；（Ｃ6〜Ｃ10）アリールスルホニルオキシ基（アリール基は、任意により、１つ以上のＣ1〜Ｃ6アルキル基で置換される）；（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ基、（アルキル基は、任意により、１つ以上のハロゲン原子によって置換される）から選択される。好ましくは、Ｒ8は塩素を表し、Ｒ9は臭素を表す。
【００６０】
ステップ（ｃ）は、操作条件が当業者によって容易に決定することができる求核置換反応である。有利なことに、反応は、塩基の存在下、非プロトン性極性溶媒中で実施される。適切な溶媒の例は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトン、ジメチルスルホキシド、及びハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン又はジクロロエタンが挙げられる。アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸カリウムが、塩基として挙げられる。有利なことに、ステップ（ｃ）の反応は、５０℃〜１２０℃の温度、例えば、溶媒の還流温度で、アルカリ金属ヨウ化物、例えば、ヨウ化カリウムの存在下、実施される。アルカリヨウ化物の量は、変化してもよく、基本的に試薬の性質、溶媒の性質及び反応温度に依拠する。反応は、一般的に化学量論的である。それにもかかわらず、いずれかの試薬の微量に過剰な量でも働くことができる。
【００６１】
脱保護ステップ（ｄ）は、当業者に公知の任意の脱保護でもよく、酸官能を取り戻すためのステップ（ａ）で使用される保護と適合してもよい。例えば、塩基性で、酸又は触媒（Ｐｄ／Ｃ）でケン化してもよい。
【００６２】
式（Ｉａ）の化合物を調製するために、以下の式（ＩＩＩａ）：
【００６３】
【化１４】
0005969604.tif 000015
【００６４】
（式中、
ｍ、Ｒ2及びＲ7は、式（Ｉａ）について定義された通りである）
の化合物で、同じ方法（Ｐ１）を適用する。
【００６５】
出発物質は、市販されているか、又は有機化学の一般的な知識に基づいて当業者によって容易に調製することができる。
【００６６】
式（Ｉｂ）の化合物を調製するために、以下の式（ＩＩＩｂ）
【００６７】
【化１５】
0005969604.tif 000016
【００６８】
（式中、
Ｌ1、ｎ、ｍ、Ｒ2及びＲ7は、式（Ｉｂ）について定義された通りである）
の化合物で、同じ方法（Ｐ１）を適用する。
【００６９】
出発物質は、市販されているか、又は有機化学の一般的な知識に基づいて当業者によって容易に調製することができる。
【００７０】
本発明は、また、以下のステップ：
（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物と式Ｒ9‐（ＣＨ2）2‐Ｒ8（式中、Ｒ8及びＲ9は、方法（Ｐ１）で定義された通りである）とを反応させ；
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物の酸官能を保護し；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉ）で得た化合物とステップ（ｉｉ）で得た化合物とを反応させ；
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得た化合物を脱保護する
ことを含む、式（Ｉ）の化合物を調製するための第二方法（Ｐ２）に関する。
【００７１】
出発物質は、市販されているか、又は有機化学の一般的な知識に基づいて当業者によって容易に調製することができる。
【００７２】
Ｒ1が、‐（ＯＨ）（Ｈ）ＣＲ3Ｒ4ＣＲ5Ｒ6Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す化合物は、Ｒ1が、‐Ｃ（Ｏ）ＣＲ3Ｒ4ＣＲ5Ｒ6Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す化合物の還元によって得られる。この還元は、例えば、ＮａＢＨ4の存在下、エタノールにおいて行われてもよい。この還元は、例えば、ステップ（ｉｉ）と（ｉｉｉ）の間に生じてもよい。
【００７３】
Ｒ1が、以下：
【００７４】
【化１６】
0005969604.tif 000017
【００７５】
を表す化合物は、以下：
‐Ｒ1が、‐Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）ＣＲ3Ｒ4ＣＲ5Ｒ6Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す化合物の分離；この分離は、例えば、ステップ（ｉｉｉ）の前に行われ；又は
‐Ｒ1が、‐Ｃ（Ｏ）ＣＲ3Ｒ4ＣＲ5Ｒ6Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す化合物の分離；この分離は、例えば、ステップ（ｉＶ）の後に行われる
によって、得られてもよい。
【００７６】
これらの分離は、当業者に公知の任意の方法によって行われてもよく、そして例えば、ＣＦ3ＣＯ2Ｈの存在下、ジクロロメタンにおいて行われてもよい。
【００７７】
Ｒ1が、‐Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）ＣＲ3Ｒ4ＣＲ5Ｒ6Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す形態とＲ1が、以下：
【００７８】
【化１７】
0005969604.tif 000018
【００７９】
を表す形態は、一般的に平衡で存在する。
【００８０】
ステップ（ｉ）は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、及びジクロロメタン又はジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素中で、適切な温度、特に１５℃〜８０℃、好ましくは、１５℃〜３５℃で、好ましくは実施される。好ましい溶媒は、特に、アセトニトリルである。有利なことに、本ステップは、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で実施する。
【００８１】
酸官能の保護に相当するステップ（ｉｉ）は、保護がアルコール官能について選択的な酸官能である場合、当業者に公知の任意の方法で実施されてもよい。カルボン酸官能を保護する基の中で、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎ Ｔ．Ｗ．及びＷｕｔｓ Ｐ．Ｇ．Ｍ，ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ，１９９１及びＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ P．J．，１９９４，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇに通常記載されたものが適切である。例として、エステル形態におけるカルボン酸官能の保護（Ｃ1〜Ｃ6アルキル、例えばメチル）が想定することができる。例えば、ステップ（ａ）は、酸、特に硫酸の存在下、式（Ｉ）の化合物のメタノールとの反応によって実施することができる。
【００８２】
ステップ（ｉｉｉ）は、操作条件が当業者によって容易に決定することができる求核置換反応である。有利なことに、反応は、塩基の存在下、非プロトン性極性溶媒中で実施される。適切な溶媒の例は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトン、ジメチルスルホキシド、及びハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン又はジクロロエタンが挙げられる。アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸カリウムが、塩基として挙げられる。有利なことに、ステップ（ｃ）の反応は、５０℃〜１２０℃の温度、例えば、溶媒の還流温度で、アルカリ金属ヨウ化物、例えば、ヨウ化カリウムの存在下、実施される。アルカリヨウ化物の量は、変化してもよく、基本的に試薬の性質、溶媒の性質及び反応温度に依拠する。反応は、一般的に化学量論的である。それにもかかわらず、いずれかの試薬の微量に過剰な量でも働くことができる。
【００８３】
脱保護ステップ（ｉｖ）は、当業者に公知の任意の脱保護でもよく、酸官能を取り戻すためのステップ（ｉｉ）で使用される保護と適合してもよい。例えば、塩基性で、酸又は触媒（Ｐｄ／Ｃ）でケン化してもよい。
【００８４】
式（Ｉａ）の化合物を調製するために、以下の式（ＩＩＩａ）：
【００８５】
【化１８】
0005969604.tif 000019
【００８６】
（式中、
ｍ、Ｒ2及びＲ7は、式（Ｉａ）について定義された通りである）
の化合物で、同じ方法（Ｐ２）を適用する。
【００８７】
出発物質は、市販されているか、又は有機化学の一般的な知識に基づいて当業者によって容易に調製することができる。
【００８８】
式（Ｉｂ）の化合物を調製するために、以下の式（ＩＩＩｂ）：
【００８９】
【化１９】
0005969604.tif 000020
【００９０】
（式中、
Ｌ1、ｎ、ｍ、Ｒ2及びＲ7は、式（Ｉｂ）について定義された通りである）
の化合物で、同じ方法（Ｐ２）を適用する。
【００９１】
出発物質は、市販されているか、又は有機化学の一般的な知識に基づいて当業者によって容易に調製することができる。
【００９２】
本発明の化合物は、医薬として有用である。それらは、特に、インスリン抵抗性症候群（又はシンドロームＸ）に関連する病状、特に、２型糖尿病の処置のために有用である。
【００９３】
本発明は、また、他の処置、特に、例えば、インスリン、スルホニルウレア（例えば、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ））、チアゾリジン‐ジオン、グリニド（ｇｌｉｎｉｄｅ）、ＤＰＰ‐ＩＶ阻害剤（ジペプチジルペプチダーゼの阻害剤）、ＧＬＰ‐１（グルカゴン様ペプチド‐１）又はそのアナログから選択される、少なくとも１つの他の抗糖尿病薬と組み合わせた、本発明の化合物の使用に関する。
【００９４】
有利なことに、本発明の化合物は、糖新生を阻害する強い活性を有する。有利なことに、本発明の化合物は、グルコース消費活性を示す。
【００９５】
本発明は、また、医薬を調製するための本発明に従った化合物の使用に関する。本発明は、また、インスリン抵抗性症候群（又はシンドロームＸ）に関連する病状、特に、２型糖尿病を処置するための医薬を調製するための本発明の化合物の使用に関する。
【００９６】
本発明は、また、有効成分のために、本発明に従った少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物は、また、医薬的に許容されるビヒクル及び／又は賦形剤を含んでもよい。
【００９７】
医薬組成物は、当業者に公知の任意の形態、特に、非経口、経口、経腸、経粘膜、又は経皮方法、好ましくは経口方法によって投与するために意図された形態であってもよい。
【００９８】
本発明に従った組成物は、注射用溶液又は懸濁液又は複数回投与バイアルの形態、裸又は被覆錠剤、丸薬、カプセル、粉末、坐薬又は腸溶カプセル、極性溶媒における、経皮的な使用のための、又は経粘膜的使用のための、溶液又は懸濁液の形態が示される。
【００９９】
そのような投与に好適な賦形剤は、セルロース又は微結晶セルロースの誘導体、アルカリ土類炭酸塩、リン酸マグネシウム、デンプン、加工デンプン又は固形形態のラクトースである。
【０１００】
直腸使用のために、ココアバター又はステアリン酸ポリエチレングリコールが好ましい賦形剤である。非経口使用のために、水、水溶液、生理食塩水及び等張液が、最も都合良く使用されるビヒクルである。投与量は、治療指標及び投与方法、並びに対象の年齢及び体重に従って、広範に変化してもよい。
【０１０１】
本発明はまた、有効成分として本発明の化合物の少なくとも１つと、例えば、インスリン、スルホニルウレア（例えば、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド）、チアゾリジン‐ジオン、グリニド、ＤＰＰ‐ＩＶ阻害剤（ジペプチジルペプチダーゼの阻害剤）、ＧＬＰ‐１（グルカゴン様ペプチド‐１）又はそれらのアナログから選択される、他の抗糖尿病薬の少なくとも１つとの組み合わせを含む組成物に関する。これらの組成物はまた、医薬的に許容されるビヒクル又は賦形剤を含む。
【０１０２】
本発明はまた、医薬的に許容されるビヒクル又は賦形剤を有する、少なくとも１つの本発明の化合物の十分な量を、それを必要とする対象に投与することを含む、インスリン抵抗性症候群（又はシンドロームＸ）に関連する病状、特に２型糖尿病を処置するための方法に関する。
【０１０３】
上記の処置を必要とする患者の識別は、当業者によって定義される。獣医又は医師は、臨床検査、身体検査、生物学的試験又は診断及び家族歴及び／又は病歴によって、そのような処置を必要とする対象を識別してもよい。
【０１０４】
十分な量とは、病状の予防又は処置に有効である本発明の化合物の量を意味する。十分な量は、従来技術を用いて及び同様の状況で得られた結果を観察することにより、当業者によって決定されてもよい。十分な量を決定するために、様々な要素が、当業者によって考慮される必要があり、特にそして限定されないが；対象、サイズ、年齢、一般的な健康状態、関連する疾患及びそれらの重症度；対象の応答、化合物の種類、投与方法、投与される組成物の生物学的利用能、投与量、他の医薬の併用などが挙げられる。好ましくは、５〜５００ｍｇ／日の本発明の化合物が、１回以上の投与で、好ましくは１回の投与で、患者に投与される。
【０１０５】
本発明はまた、医薬的に許容されるビヒクル又は賦形剤及び例えば、インスリン、スルホニルウレア（例えば、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド）、チアゾリジン‐ジオン、グリニド、ＤＰＰ‐ＩＶ阻害剤（ジペプチジルペプチダーゼの阻害剤）、ＧＬＰ‐１（グルカゴン様ペプチド‐１）又はそれらのアナログから選択される少なくとも１つの他の抗糖尿病薬を有する、本発明の少なくとも１つの化合物の十分な量を、それを必要とする患者に投与することを含む、インスリン抵抗性症候群（又はシンドロームＸ）に関連する病状、特に２型糖尿病を処置するための方法に関する。本発明を、非限定的な実施例を用いて以下に記載する。
【実施例】
【０１０６】
実施例１．Ｒ１がＣ（Ｏ）ＣＲ3Ｒ4ＣＲ5Ｒ6Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す化合部物を調製するための一般略図
【０１０７】
【化２０】
0005969604.tif 000021
【０１０８】
ステップ１は、酢酸媒体において、ＨＢｒの反応により行うことができる脱メチル化ステップである。ステップ２は、硫酸の存在下でメタノールとの反応により行うことができるエステル化反応である。ステップ３及び４は、求核置換ステップである。ステップ５は、特に、酸加水分解又はケン化により行うことができる。
【０１０９】
ステップ１：脱メチル化
【０１１０】
【化２１】
0005969604.tif 000022
【０１１１】
装置：マグネチックアジテーター及び冷媒‐オイルバスを備えた１Ｌフラスコ
【０１１２】
４‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐オキソブタノン１（４０ｇ）を、酢酸（３６０ｍｌ）及び４８％臭化水素酸水溶液（１２０ｍｌ）中に入れる。反応媒体を、１３０℃で一晩加熱する。
【０１１３】
反応の進行を、ＴＬＣ（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル：１／１）によって監視する。これらの条件下で一晩撹拌後、より極性の高い生成物を選択して、開始エーテル（１）の消失を観察する。
【０１１４】
反応媒体を、減圧下で乾燥するまで濃縮する。得られた残渣を水で溶解し、そして水相を、酢酸エチルを使用して３回抽出する。一旦一緒に集め、有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そしてその後、減圧下で濃縮して、固体を得る（３８ｇ）。粗反応生成物の1Ｈ ＮＭＲ分析は、約６％の開始エステルとの混合物中に、予期されたフェノール２の存在を明らかにする。定量的収率。
【０１１５】
ステップ２：エステル化
【０１１６】
【化２２】
0005969604.tif 000023
【０１１７】
装置：マグネチックアジテーター及び冷媒を備え、そして窒素フラッシング‐オイルバス下に設置した、１Ｌの三口フラスコ
【０１１８】
４‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐４‐オキソブタン酸（２）（４８ｇ）を、硫酸（４８ｍｌ）中にゆっくりと注ぐ前に、メタノール（４８０ｍｌ）中に入れる。得られた溶液を７０℃で一晩加熱する。
【０１１９】
反応の進行を、ＴＬＣ（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル：１／１）によって監視する。これらの条件下、一晩の撹拌後、より極性の低い生成物を選択して、開始酸２の消失を確認する。
【０１２０】
反応媒体を減圧下で乾燥するまで濃縮する。得られた残渣を水（５００ｍｌ）及びジクロロメタン（５００ｍｌ）で溶解する。不均一な媒体を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（ｐＨ７〜８）で、注意深く中和する。水相を、その後、酢酸エチルで３回抽出する。一旦一緒に集め、有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そしてその後、減圧下で濃縮して、固体を得る（４９．６ｇ）。粗反応媒体の1Ｈ ＮＭＲ分析は、３％未満のメチル４‐（４‐メトキシフェニル）‐４‐オキソブタノエート化合物との混合物中に、予期されたエステル３の存在を明らかにする。収率は９６％である。
【０１２１】
ステップ３：求核置換
【０１２２】
【化２３】
0005969604.tif 000024
【０１２３】
装置：マグネチックアジテーター及び冷媒を備え、そして窒素フラッシング‐オイルバス下に設置した、１Ｌの三口フラスコ
【０１２４】
メチル４‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐４‐オキソブタノエート３（４９．６ｇ）を、アセトニトリル（４００ｍｌ）中に入れる。炭酸カリウム（９８．７７ｇ）を、溶液中に添加する。反応媒体を、１‐ブロモ‐２‐クロロメタン（１０２．５ｇ）溶液をアセトニトリル（１７０ｍｌ）中に注ぐ前に、５０℃に加熱する。反応媒体を、８０℃で一晩加熱する。
【０１２５】
反応の進行を、ＴＬＣ（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル：７／３）によって監視する。これらの条件下、２４時間撹拌後、より極性の低い生成物を選択して、化合物３の消失を確認する。
【０１２６】
周囲温度に戻した後、反応媒体を濾過して、炭酸カリウムを除去する。炭酸カリウムをアセトニトリルで洗浄し、そしてその後、濾液を、減圧下で乾燥するまで濃縮する。得られた残渣を水（５００ｍｌ）で溶解し、そして水相を、酢酸エチル（６００ｍｌ）を使用して２回抽出する。有機相を一緒に集め、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（４００ｍｌ）で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そしてその後、減圧下で濃縮してベージュ色のオイルを得る（６１．４４ｇ）。粗反応生成物の１Ｈ ＮＭＲ分析は、予期された塩素化誘導体４の存在を明らかにする。収率は９５％である。
【０１２７】
ステップ４：求核置換
【０１２８】
【化２４】
0005969604.tif 000025
【０１２９】
装置：加熱システム及びオービタルアジテーターを備えた、基部装置、９ｍｌ反応槽‐マニホールド‐Ｍｕｌｔｉｖａｃ蒸発システム‐Ａｌｌｅｘｉｓ抽出装置
【０１３０】
窒素フラッシング下、塩素化誘導体４（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）を、様々な反応槽中に分配し、そしてその後、Ｒ‐ピペラジン（１．８５ｍｍｏｌ、１当量）、予め乾燥させた炭酸カリウム（７６６ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ、３当量）、及びヨウ化カリウム（３０７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）の存在下で、アセトニトリル中に入れる。窒素フラッシングを実施した後、反応槽を閉じ、そして８０℃に加熱する。
【０１３１】
７２時間後、加熱を停止する。周囲温度に戻した後、様々な反応媒体を、マニホールドに接続したＳｕｐｅｌｃｏカートリッジ上で並行して濾過して、無機塩を除去する。アセトニトリルで洗浄後、濾液を、Ｍｕｌｔｉｖａｃを使用して、減圧下で、乾燥するまで濃縮する。得られた残渣を水（２０ｍｌ）に溶解し、そして酢酸エチル（１０ｍｌ）を使用して、Ａｌｌｅｘｉｓ装置上で並行して、３回抽出する。一緒に集めた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そしてその後、Ｍｕｌｔｉｖａｃを使用して、減圧下で濃縮する。様々な粗反応物質を、ジクロロメタン／メタノール勾配を使用して、クロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ ４０ｇ充填カラム、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４システム）により精製する。
【０１３２】
ステップ５：加水分解
【０１３３】
【化２５】
0005969604.tif 000026
【０１３４】
装置：Ｓｙｎｃｏｒｅ‐加熱システム‐オービタルアジテーター‐５０ｍｌ反応槽
【０１３５】
様々なエステルを、塩酸中に入れ、そしてその後、溶液を９０℃で２時間加熱する。それぞれの反応槽の反応媒体のＴＬＣ（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール、９８／２ ＵＶ暴露）による監視は、より極性の高い生成物を選択して、エステルの消失を確認する。
【０１３６】
反応媒体を、減圧下、Ｍｕｌｔｉｖａｃによって乾燥するまで濃縮する。得られた固体を、アセトン（１０Ｖ）で粉砕し、そしてその後、焼結材料上で濾過し、真空下で乾燥させる。
【０１３７】
ステップ５：ケン化
【０１３８】
【化２６】
0005969604.tif 000027
【０１３９】
装置：反応槽を有し、マグネチックアジテーターを備えたＲａｄｌｅｙ
【０１４０】
様々なエステルを、１Ｍの炭酸ナトリウム溶液（８Ｖ）の存在下、メタノール（４Ｖ）に入れる。これらの条件下で一晩撹拌後、ＴＬＣ（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール、９８／２ ＵＶ暴露）による監視は、より極性の高い生成物を選択して、エステルの消失を確認する。
【０１４１】
メタノールの濃縮後、様々な水溶液を、酢酸エチル（５ｍｌ）を使用して抽出し、そしてその後、３Ｍの塩酸溶液を使用してｐＨ１まで酸性化する。酸を、次に、Ｐｏｒａｐａｋ Ｒｘｎ ｒｅｓｉｎ上で、様々な水溶液の溶出を産生する脱塩によって分離する。
【０１４２】
脱塩プロトコールは、以下：
‐４５ｍｌのメタノールによる樹脂の前処理
‐水相の蓄積（４〜５ｍｌ）
‐１００ｍｌのメタノールでの洗浄
‐１００ｍｌのメタノール中の２Ｍのアンモニア溶液での溶出
‐減圧下で乾燥するまで濃縮
である。脱塩後得られた固体を、酢酸エチルで粉砕するか、又はアセトニトリル中で再結晶化する。
【０１４３】
実施例２：得られた本発明に従った化合物
以下の化合物を、実施例１（ステップ５ 酸加水分解）の一般略図の実施により得た
【０１４４】
【化２７】
0005969604.tif 000028
【０１４５】
【化２８】
0005969604.tif 000029
【０１４６】
【化２９】
0005969604.tif 000030
【０１４７】
【化３０】
0005969604.tif 000031
【０１４８】
【化３１】
0005969604.tif 000032
【０１４９】
【化３２】
0005969604.tif 000033
【０１５０】
【化３３】
0005969604.tif 000034
【０１５１】
【化３４】
0005969604.tif 000035
【０１５２】
【化３５】
0005969604.tif 000036
【０１５３】
【化３６】
0005969604.tif 000037
【０１５４】
【化３７】
0005969604.tif 000038
【０１５５】
【化３８】
0005969604.tif 000039
【０１５６】
【化３９】
0005969604.tif 000040
【０１５７】
【化４０】
0005969604.tif 000041
【０１５８】
【化４１】
0005969604.tif 000042
【０１５９】
【化４２】
0005969604.tif 000043
【０１６０】
【化４３】
0005969604.tif 000044
【０１６１】
【化４４】
0005969604.tif 000045
【０１６２】
【化４５】
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【０１６３】
【化４６】
0005969604.tif 000047
【０１６４】
【化４７】
0005969604.tif 000048
【０１６５】
【化４８】
0005969604.tif 000049
【０１６６】
【化４９】
0005969604.tif 000050
【０１６７】
実施例３：Ｒ1が、‐Ｃ（ＯＨ）ＨＣＲ3Ｒ4ＣＲ5Ｒ6Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は以下：
【０１６８】
【化５０】
0005969604.tif 000051
【０１６９】
を表す化合物を調製するための一般略図
【０１７０】
【化５１】
0005969604.tif 000052
【０１７１】
【化５２】
0005969604.tif 000053
【０１７２】
略図Ａ及びＢのステップ１〜３は、実施例１の略図のステップ１〜３に相当する。略図Ｂのステップ４及び５は、実施例１の略図のステップ４及び５に相当する。
【０１７３】
略図Ａのステップ４：４‐オキソ官能基の還元
【０１７４】
【化５３】
0005969604.tif 000054
【０１７５】
装置：マグネチックアジテーターを備え、そして窒素フラッシング下に設置した、１００ｍｌの三口フラスコ
【０１７６】
塩素化誘導体４（５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１当量）を、無水エタノール（５０ｍｌ）の懸濁液に入れる。テトラ水素化ホウ素ナトリウム（２．８ｇ、７４ｍｍｏｌ、４当量）を、ブラインバスを使用して、予め０℃まで冷却した懸濁液に、１５分間にわたって部分的に添加する。添加終了時、ブラインバスを除去し、そして反応媒体を、周囲温度で撹拌下、放置する。
【０１７７】
反応の進行を、ＴＬＣ（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル：１／１）によって監視する。撹拌１時間１５分後、２つのより極性の高い生成物の形成を選択して、開始ケトン（４）の消失を観察する。
【０１７８】
エタノールを、減圧下、蒸発により除去する。得られた残渣を、水／氷混合物によって溶解し、そして３Ｎの塩酸溶液のゆっくりとした添加により、ｐＨ２で酸性化する。次に、水相を、酢酸エチルを使用して３回抽出する。一旦一緒に集めて、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そしてその後、減圧下で濃縮して黄色のオイルを得る（４．５ｇ）。
【０１７９】
粗反応物質の1Ｈ ＮＭＲ分析は、ラクトン型６との混合物中に、予期されたアルコール５の存在を明らかにする。粗反応物質を、精製ステップなしで環化する。
【０１８０】
略図Ａのステップ５：ラクトン化
【０１８１】
【化５４】
0005969604.tif 000055
【０１８２】
装置：マグネチックアジテーターを備え、そして窒素フラッシング下に設置した、１００ｍｌの三口フラスコ
【０１８３】
アルコール／ラクトン混合物５／６（４．５ｇ）を、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ）の存在下、ジクロロメタン（３０ｍｌ）に入れる。溶液を、還流温度で６時間加熱する。反応の進行を、ＴＬＣ（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル：１／１）によって監視する。反応は完了していないが、これ以上変化しない。
【０１８４】
加熱を停止する。反応媒体を周囲温度に戻した後、ジクロロメタン相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で連続して洗浄し、そしてその後、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そしてその後、減圧下で濃縮して白色ワックス（３．８ｇ）を得る。
【０１８５】
ワックス状の残渣を、クロマトグラフィー（充填カラム）により精製する（８０ｇ）。分離した化合物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用して溶出する。所望の化合物を、白色固体（１．３ｇ）の形態で分離する。収率は、２ステップ全体で、２９％である。
【０１８６】
略図Ａのステップ６：求核置換反応
【０１８７】
【化５５】
0005969604.tif 000056
【０１８８】
装置：マグネチックアジテーターを備えたシュレンク管
【０１８９】
窒素フラッシュ下、塩素化誘導体６（１当量）を、Ｒ‐ピペラジン（１０Ｖ）、予め乾燥させた炭酸カリウム（３当量）、及びヨウ化カリウム（１当量）の存在下で、アセトニトリル（４ｍｌ）中に入れる。窒素フラッシングを実施した後、反応槽を閉じ、そして８０℃で７２時間加熱する。
【０１９０】
７２時間後、加熱を停止する。周囲温度に戻した後、反応媒体を、Ｓｕｐｅｌｃｏカートリッジ上で濾過して、無機塩を除去する。アセトニトリルで洗浄後、濾液を、減圧下で、乾燥するまで濃縮する。得られた残渣を、酢酸エチルに溶解し、そして水で２回洗浄する。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そしてその後、減圧下で濃縮する。粗反応物質を、ジクロロメタン／メタノール勾配を使用して、クロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ ４０ｇ充填カラム、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４システム）により精製する。
【０１９１】
実施例４：得られた本発明に従った式（Ｉ）の化合物
以下の化合物を、実施例３の略図Ａに従った方法を使用して得た。
【０１９２】
【化５６】
0005969604.tif 000057
【０１９３】
【化５７】
0005969604.tif 000058
【０１９４】
ステップ６を、以下：
【０１９５】
【化５８】
0005969604.tif 000059
【０１９６】
のように行って、以下の化合物を、実施例３の略図Ｂに従った方法を使用して得た。
【０１９７】
装置：マグネチックアジテーターを備え、そして窒素フラッシング下に設置した、２５ｍｌの三口フラスコ
【０１９８】
化合物９（０．２５ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ、１当量）を、水（７．５ｍｌ）に懸濁し、そしてその後、２Ｎの水酸化ナトリウム（１．５ｍｌ）を添加することによって溶解する。テトラ水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を溶液に添加する。反応媒体を、室温で一晩、撹拌下で放置する。反応の進行を、ＴＬＣ（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール：９５／５）によって監視する。
【０１９９】
反応媒体をジクロロメタンで洗浄する。水相を、酸塩化物のモル溶液を使用して、ｐＨ１に酸性化し、そしてその後、ジクロロメタンで２回抽出する。生成物は部分的に水溶性であり、酸性水相を、減圧下で乾燥するまで濃縮する。塩を最小量の水に溶解し、そして生成物を、ジクロロメタンで２回抽出する。様々なジクロロメタン相を一緒に集め、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、白色のメレンゲ状物（０．２ｇ）を得る。粗反応物質を、ジクロロメタン／メタノール勾配を使用して、クロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ １５ｇ充填カラム、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４システム）により精製する。収率は６０％である。
【０２００】
【化５９】
0005969604.tif 000060
【０２０１】
実施例５：ｄｂ／ｄｂマウスにおける抗糖尿病活性試験
２型糖尿病モデル動物、ｄｂ／ｄｂマウスにおいて、式（Ｉ）の化合物の抗糖尿病活性を、経口的に試験した。８週齢の糖尿病マウスを使用し、それらはその後、非常に高い血糖値を示す。動物を、受け入れ後から実験日まで、少なくとも１週間、２１℃〜２２℃に制御され、そして昼（午前７時〜午後７時）及び夜（午後７時〜午前７時）の固定されたサイクルに供される動物室で飼育する。それらの餌は、維持食で構成され、水と餌を自由摂取させた。
【０２０２】
マウスを、実験日の朝に、水及びメチルセルロースの混合物中の試験製品（経口あたり２００ｍｇ／ｋｇ）の懸濁液、又はビヒクル（水及びメチルセルロースの混合物）で、経口的に処理する。製品の投与直前、製品の投与１及び２時間後、血糖値を測定するために、血液サンプル（血液１滴）を、尾を小さく切開して採取する。
【０２０３】
この血糖値を、グルコメーター（Ｌｉｆｅｓｃａｎ ＯｎｅＴｏｕｃｈ Ｕｌｔｒａ，ＬｉｆｅＳｃａｎ，Ｊｏｈｎｓｏｎ‐Ｊｏｈｎｓｏｎ社）及びＯｎｅＴｏｕｃｈＵｌｔｒａ血糖値測定ストリップを使用して測定する。表１に得られた結果を示す。これらの結果は、最初の血糖値の降下（％）を示す。比較のために、ビヒクルのみ及びメトホルミンを投与した対照動物に関して、血糖値の降下を報告する。
【０２０４】
【表１】
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【０２０５】
これらの結果は、糖尿病動物における血糖値の低下を引き起こす式（Ｉ）の化合物の有効性を示す。