(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式ＩＡ
【化１】
0006051218.tif 000059
に示す化合物であって、
Ｇ１は低級アルキル；１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；β−フェネチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるβ−フェネチル；フェノキシメチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチル；ベンジルオキシ−エチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるベンジルオキシ−エチルであり；または−ＮＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は水素または低級アルキルであり、
Ｒ３は低級アルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；−ＣＨ２−シクロアルキルまたは１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルによって置換されてもよいシクロアルキルであり；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲンまたは１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｘは−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−であり、
Ａｒはフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ４はハロゲン；低級アルキル；１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキル；または低級アルコキシであり、
ｎは１または２であり、
または、ここにおいて当該化合物は、
１−（３−シクロへキシル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン、
１−（３−シクロへキシル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン、
１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジンもしくは
１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジンであり、
但し、当該化合物は：
５−（４−（３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾールではなく、
ここにおいて、用語「低級アルキル」は１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖または分岐鎖基を示し、
用語「低級アルコキシ」はアルキル残基が上述に定義され、酸素原子を経由して結合される基を示す、化合物
またはその薬剤的に活性な塩、または構造式（ＩＡ）の個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーを含む立体異性体およびそのラセミ体または非ラセミ体混合物。
【請求項２】
Ｘは−（ＣＨ２）２−である、請求項１に記載の構造式ＩＡの化合物。
【請求項３】
以下に示す請求項２に記載の構造式ＩＡの化合物：
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン
（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロプロピルメチル−アミン
（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル−アミン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン
シクロプロピルメチル−（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−アミン
（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
シクロヘキシル−（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−アミン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン
（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−アミン
ブチル−（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−エチル−アミン
１−（３−ブチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−（３−ブチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
３−（（３−クロロフェノキシ）メチル）−５−（４−（３−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール
３−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−５−（４−（３−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール
３−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−５−（４−（３−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール
３−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−５−（４−（４−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール、または
５−（４−（４−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール。
【請求項４】
Ｇ１は低級アルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチル；ベンジルオキシ−エチル；または１つ以上のハロゲンによって置換されるベンジルオキシ−エチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の構造式ＩＡの化合物。
【請求項５】
以下に示す請求項４に記載の構造式ＩＡの化合物：
１−（３−ブチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−（３−ブチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン、または３−（（３−クロロフェノキシ）メチル）−５−（４−（３−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール
３−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−５−（４−（３−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール
３−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−５−（４−（３−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール、または
３−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−５−（４−（４−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール。
【請求項６】
Ｇ１は−ＮＲ２Ｒ３である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の構造式ＩＡの化合物。
【請求項７】
Ｒ２は水素であり、Ｒ３は低級アルキル、テトラヒドロピラン−４−イル、−ＣＨ２−シクロアルキル、または１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルによって置換されてもよいシクロアルキルである、請求項６に記載の構造式ＩＡの化合物。
【請求項８】
以下に示す請求項７に記載の構造式ＩＡの化合物：
（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロプロピルメチル−アミン
（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル−アミン
シクロプロピルメチル−（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−アミン
（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
シクロヘキシル−（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−アミン、または
（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−アミン。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲンまたは１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよい、請求項６に記載の構造式ＩＡの化合物。
【請求項１０】
以下に示す請求項９に記載の構造式ＩＡの化合物：
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の構造式ＩＡの化合物を調製する方法であって、前記方法は、
構造式
【化２】
0006051218.tif 000060
の化合物を、構造式
【化３】
0006051218.tif 000061
の化合物と結合させて、構造式
【化４】
0006051218.tif 000062
の化合物を得ることを含む、方法であり、
定義は請求項１に記載の通りであり、ＰＧは水素または保護基であり、ｈａｌはハロゲンであり、または所望により、得られた化合物を薬剤的に許容可能な酸付加塩に変換する、方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を含む薬剤。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項に請求される１つ以上の化合物および薬剤的に許容できる賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
アルツハイマー病、ピック病、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、パーキンソン症候群（染色体１７、ＦＴＤＰ−１７に関係する）から成る群から選択される疾患を治療するのに使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物または請求項１２に記載の薬剤。
【請求項１５】
アルツハイマー病、ピック病、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症およびパーキンソン症候群（染色体１７、ＦＴＤＰ−１７に関係する）から成る群から選ばれる疾患の治療に用いられる薬剤を製造するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペラジンチアジアゾール類および細胞毒性のＴＡＵミスフォールディングおよび／または凝集を特徴とする特定の神経変性障害を治療のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＡＵとは、結合し、結果的にニューロンの微小管構造および機能を安定にし、明確にする能力のあるタンパク質である。ＴＡＵの微小管との結合はＴＡＵのリン酸化によって制御され、ＴＡＵのリン酸化状態を制御し、結果的にＴＡＵの微小管との結合の親和性を調節するいくつかのＴＡＵのリン酸化部位およびそれらに対応するキナーゼ類が同定されている。
【０００３】
ＴＡＵの高リン酸化は不溶性の形式の凝集の原因となる。（高リン酸化されたＴＡＵタンパク質のこれらの凝集は、ＰＨＦ、または「対らせん状細線維」とも呼ばれる）。タウオパチーは、ＴＡＵモノマーの自己重合によって形成される高リン酸化されたＴＡＵの不溶性の凝集体または重合体を特徴とする。
【０００４】
ＴＡＵ凝集の重要な側面は、その関連する細胞毒性にあり、神経の整合性および機能性を低下させ、究極には疾患症状を起こす。疾患発症におけるＴＡＵの直接の役割はＴＡＵの家族性の変異の解明によって疑いもなく確立されており、タウオパチーの極めて早期の、時として侵攻性の形態の原因であると思われる。このような変異は神経毒性の凝集を、直接的または間接的に、促進するＴＡＵのアミノ酸配列の変化を含む。
【０００５】
アルツハイマー病はこれらのうちの最もよく知られる疾患であり、ＴＡＵタンパク質が神経原線維変化（ＮＦＴ）の形式でニューロン内に沈着する。神経原線維変化（ＮＦＴ）は、当該障害を患っている患者の一人において、名祖となったアロイス・アルツハイマーによって初めて記述された。
【０００６】
現在使用されるタウオパチーの治療は、アルツハイマー病も含めて、根底にある神経変性に影響を与えることなく、症状面での利益しかもたらしていない。
【０００７】
ＷＯ２００７／０９０６１７は、パーキンソン病、びまん性Ｌｅｗｙ小体病、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ニーマン・ピック病、ハレルフォルデン‐スパッツ症候群、ダウン症候群、神経軸索ジストロフィー、多系統萎縮症、アルツハイマー病等のαシヌクレイン病を治療するのに利用する置換１，２，４−チアジアゾール誘導体を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
当該疾患を遅延または停止させるために、細胞毒性ＴＡＵミスフォールディングおよび／または凝集を抑制することを目的とする治療は現在利用可能ではない。そのためアルツハイマー病等のタウオパチーを患う患者の神経細胞死および／または変性を低下させるために、根底にある侵害性のＴＡＵミスフォールディングおよび／または凝集の分子機序を標的とする新規の治療が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の態様は、構造式ＩＡ
【化１】
0006051218.tif 000002
の化合物であって、
Ｇ１は低級アルキル；１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキル；シクロアルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；フェネチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるフェネチル；フェノキシメチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチル；ベンジルオキシ−エチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるベンジルオキシ−エチルであり；または−ＮＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は水素または低級アルキルであり、
Ｒ３は低級アルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；−ＣＨ２−シクロアルキル；または１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルによって置換されてもよいシクロアルキルであり；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲン；または１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｘは−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−であり、
Ａｒはフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ４はハロゲン；低級アルキル；１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキル；または低級アルコキシであり、
ｎは１または２であり、
但し、当該化合物は：
５−（４−（３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾールおよび
３−イソプロピル−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール
ではない化合物に、
またはその薬剤的に活性な塩に、構造式ＩＡの化合物の個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーを含む立体異性体に、ならびにそのラセミ体または非ラセミ体混合物に関する。
【００１０】
本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様に記載の構造式ＩＡの化合物を調製する方法に関するものであり、その方法は構造式
【化２】
0006051218.tif 000003
の化合物を、構造式
【化３】
0006051218.tif 000004
の化合物と結合させて、構造式
【化４】
0006051218.tif 000005
の化合物を得ることを含み、
定義は本発明の第１の態様に記載の通りであり、ＰＧは水素またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）等の保護基であり、ｈａｌはハロゲンであり、または
所望により、得られた化合物を薬剤的に許容可能な酸付加塩に変換することを含む。
【００１１】
本発明の第３の態様は、本発明の第１の態様に記載の１つ以上の化合物および薬剤的に許容可能な賦形剤を含有する薬剤に関する。
【００１２】
本発明の第４の態様は、アルツハイマー病、ピック病、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、パーキンソン症候群（染色体１７、ＦＴＤＰ−１７に関係する）から成る群から選択される疾患の治療に使用するための第３の態様に記載の薬剤に関する。
【００１３】
本発明の第５の態様は、アルツハイマー病、ピック病、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、パーキンソン症候群（染色体１７、ＦＴＤＰ−１７に関係する）の治療のための薬剤を製造するための本発明の第１の態様に記載の化合物の使用に関する。
【００１４】
本発明の第６の態様は、アルツハイマー病、ピック病、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、パーキンソン症候群（染色体１７、ＦＴＤＰ−１７に関係する）の治療方法に関するものであり、その方法は本発明の第１の態様に定義される有効量の化合物を投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
実施形態では、本発明は構造式ＩＡの化合物を包含し、
Ｇ１は低級アルキル；１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキル；シクロアルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；フェネチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるフェネチル；フェノキシメチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチル；ベンジルオキシ−エチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるベンジルオキシ−エチルであり；または−ＮＲ２Ｒ３であり；好ましくは、Ｇ１はＣ１−７アルキル；１つ以上のハロゲンによって置換されるＣ１−７アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；フェネチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるフェネチル；フェノキシメチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチル；ベンジルオキシ−エチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるベンジルオキシ−エチルであり；または−ＮＲ２Ｒ３であり；好ましくは、Ｇ１は低級アルキル；シクロアルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチル；ベンジルオキシ−エチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるベンジルオキシ−エチルであり；または−ＮＲ２Ｒ３であり；好ましくは、Ｇ１は低級アルキル；シクロアルキル；１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチル；ベンジルオキシ−エチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるベンジルオキシ−エチルであり；または−ＮＲ２Ｒ３であり；好ましくは、Ｇ１は低級アルキル；１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチル；ハロゲンによって置換されるベンジルオキシ−エチルであり；または−ＮＲ２Ｒ３であり；好ましくは、Ｇ１はＣ１−７アルキル；１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるベンジルオキシ−エチルであり；または−ＮＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は水素または低級アルキルであり；好ましくは、Ｒ２は水素またはＣ１−７アルキルであり、
【００１６】
Ｒ３は低級アルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；−ＣＨ２−シクロアルキル；１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルによって置換されてもよいシクロアルキルであり；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲン；または１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；好ましくは、Ｒ３はＣ１−７アルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；−ＣＨ２Ｃ３−６シクロアルキル；１つ以上のハロゲンによって置換されるＣ１−７アルキルによって置換されてもよいＣ３−６シクロアルキルであり；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲン；または１つ以上のハロゲンによって置換されるＣ１−７アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲン；または１つ以上のハロゲンによって置換されるＣ１−７アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；好ましくは、Ｒ３はテトラヒドロピラン−４−イル；−ＣＨ２−シクロアルキル；１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルによって置換されてもよいシクロアルキルであり；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲン；または１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；好ましくは、Ｒ３は１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルによって置換されてもよいシクロアルキルであり；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲン；または１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
【００１７】
Ｘは−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−であり；好ましくは、Ｘは−（ＣＨ２）２−であり、
Ａｒはフェニルまたはピリジニルであり；好ましくは、Ａｒはフェニルであり、
Ｒ４はハロゲン；低級アルキル；１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキル；または低級アルコキシであり；好ましくは、Ｒ４はハロゲン；Ｃ１−７アルキル；１つ以上のハロゲンによって置換されるＣ１−７アルキル；またはＣ１−７アルコキシであり；好ましくは、Ｒ４はハロゲン；１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキル；または低級アルコキシであり；好ましくは、Ｒ４はハロゲン；または低級アルコキシであり、
ｎは１または２であり、好ましくは、ｎは１である。
【００１８】
実施形態では、本発明は構造式ＩＡの化合物を提供し、
Ｇ１はＣ１−６アルキル；１つ以上のハロゲンによって置換されるＣ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；フェネチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるフェネチル；フェノキシメチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチル；ベンジルオキシ−エチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるベンジルオキシ−エチル；または−ＮＲ２Ｒ３であり；好ましくは、Ｇ１はＣ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチル；ベンジルオキシ−エチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるベンジルオキシ−エチルであり；または−ＮＲ２Ｒ３であり；好ましくは、Ｇ１はＣ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチル；ベンジルオキシ−エチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるベンジルオキシ−エチルであり；または−ＮＲ２Ｒ３であり；好ましくは、Ｇ１はＣ１−６アルキル；１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチル；ベンジルオキシ−エチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるベンジルオキシ−エチル；または−ＮＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり、
【００１９】
Ｒ３はＣ１−６アルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル；１つ以上のハロゲンによって置換されるＣ１−６アルキルによって置換されてもよいＣ３−６シクロアルキル；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲン；または１つ以上のハロゲンによって置換されるＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；好ましくは、Ｒ３はテトラヒドロピラン−４−イル；−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル；１つ以上のハロゲンによって置換されるＣ１−６アルキルによって置換されてもよいＣ３−６シクロアルキルであり；またはＲ２およびＲ３はそれらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲン；または１つ以上のハロゲンによって置換されるＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；好ましくは、Ｒ３は１つ以上のハロゲンによって置換されるＣ１−６アルキルによって置換されてもよいＣ３−６シクロアルキルであり；またはＲ２およびＲ３はそれらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲン；または１つ以上のハロゲンによって置換されるＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｘは−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−であり；好ましくは、Ｘは−（ＣＨ２）２−であり、
Ａｒはフェニルまたはピリジニルであり；好ましくは、Ａｒはフェニルであり、
Ｒ４はハロゲン；Ｃ１−６アルキル；１つ以上のハロゲンによって置換されるＣ１−６アルキル；またはＣ１−６アルコキシであり；好ましくは、Ｒ４はハロゲン；１つ以上のハロゲンによって置換されるＣ１−６アルキル；またはＣ１−６アルコキシであり；好ましくは、Ｒ４はハロゲン；またはＣ１−６アルコキシであり、
ｎは１または２であり；好ましくは、ｎは１である。
【００２０】
実施形態では、本発明は構造式ＩＡの化合物を包含し、Ｇ１は低級アルキル；シクロアルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチル；ベンジルオキシ−エチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるベンジルオキシ−エチル；または−ＮＲ２Ｒ３から選択される。
【００２１】
本発明のもう１つ別の具体的な実施形態では、化合物は構造式ＩＡに記載の構造を有し、Ｇ１は−ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ３は１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルによって置換されてもよいシクロアルキルであり；またはＲ２およびＲ３はそれらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲン；または１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよい。
【００２２】
実施形態では、本発明は構造式ＩＡの化合物を包含し、Ｇ１は低級アルキル；シクロアルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチル；ベンジルオキシ−エチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるベンジルオキシ−エチル；または−ＮＲ２Ｒ３から選択され；およびＸは−（ＣＨ２）２−であり；さらに具体的には、Ｇ１は低級アルキルまたは１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチルであり；さらに具体的には、Ｇ１はベンジルオキシ−エチル；または１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチルであり；さらに具体的には、Ｇ１は１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチルである。
【００２３】
実施形態では、本発明は構造式ＩＡの化合物を包含し、Ｘは−（ＣＨ２）２−である。
実施形態では、本発明は構造式ＩＡの化合物を包含し、Ａｒはフェニルである。
【００２４】
実施形態では、本発明は構造式ＩＡの化合物を包含し、Ｇ１は低級アルキル；シクロアルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチル；ベンジルオキシ−エチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるベンジルオキシ−エチル；または−ＮＲ２Ｒ３から選択され；およびＡｒはフェニルであり；さらに具体的には、Ｇ１は低級アルキルまたはベンジルオキシ−エチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチルであり；さらに具体的には、Ｇ１は１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチルである。
【００２５】
実施形態では、本発明は構造式ＩＡの化合物を包含し、Ｇ１は低級アルキル；シクロアルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチル；ベンジルオキシ−エチル；１つ以上のハロゲンによって置換されるベンジルオキシ−エチル；または−ＮＲ２Ｒ３から選択され；およびＡｒはフェニルであり；さらに具体的には、Ｇ１は低級アルキルまたは１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチルであり；さらに具体的には、Ｇ１は低級アルキルである。
【００２６】
実施形態では、本発明は構造式ＩＡの化合物を包含し、Ｇ１は低級アルキル；シクロアルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチル；ベンジルオキシ−エチル；または１つ以上のハロゲンによって置換されるベンジルオキシ−エチルから選択される。
【００２７】
本発明のもう１つ別の具体的な実施形態では、化合物は構造式ＩＡに記載の構造を有し、Ｇ１は−ＮＲ２Ｒ３である。
【００２８】
本発明のもう１つ別の具体的な実施形態では、化合物は構造式ＩＡに記載の構造を有し、Ｇ１は−ＮＲ２Ｒ３であり；Ｒ２は水素であり；およびＲ３は低級アルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；−ＣＨ２−シクロアルキル；または１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルによって置換されてもよいシクロアルキルである。
【００２９】
本発明のもう１つ別の具体的な実施形態では、化合物は構造式ＩＡに記載の構造を有し、Ｇ１は−ＮＲ２Ｒ３であり；Ｒ２およびＲ３はそれらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲン；または１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよい。
【００３０】
本発明のもう１つ別の具体的な実施形態では、化合物は構造式ＩＡに記載の構造を有し、Ｇ１は１つ以上のハロゲンによって置換されてもよいベンジルオキシ−エチルであり、Ａｒはフェニルである。
【００３１】
本発明のもう１つ別の具体的な実施形態では、化合物は構造式ＩＡに記載の構造を有し、Ｇ１はベンジルオキシ−エチルであり；Ａｒはフェニルであり、Ｘは−（ＣＨ２）２−である。
【００３２】
本発明のもう１つ別の具体的な実施形態では、化合物は構造式ＩＡに記載の構造を有し、Ｇ１は１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチルであり、Ａｒはフェニルである。
【００３３】
本発明のもう１つ別の具体的な実施形態では、化合物は構造式ＩＡに記載の構造を有し、Ｇ１は１つ以上のハロゲンによって置換されるフェノキシメチルであり；Ａｒはフェニルであり、Ｘは−（ＣＨ２）２−である。
【００３４】
本発明のもう１つ別の具体的な実施形態では、化合物は構造式ＩＡに記載の構造を有し、Ｇ１は低級アルキルであり、Ａｒはフェニルである。
【００３５】
本発明のもう１つ別の具体的な実施形態では、化合物は構造式ＩＡに記載の構造を有し、Ｇ１は低級アルキルであり、Ａｒはフェニルであり、Ｘは−（ＣＨ２）２−である。
【００３６】
本発明の具体的な実施形態では、化合物は構造式ＩＡに記載の構造を有し、Ｇ１は−ＮＲ２Ｒ３であり、Ａｒはフェニルである。
【００３７】
本発明の具体的な実施形態では、化合物は構造式ＩＡに記載の構造を有し、Ｇ１は−ＮＲ２Ｒ３であり、；Ａｒはフェニルであり、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲン；または１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよい。
【００３８】
本発明の具体的な実施形態では、化合物は構造式ＩＡに記載の構造を有し、Ｇ１は−ＮＲ２Ｒ３であり、；Ｘは−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲン；または１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよい。
【００３９】
本発明の具体的な実施形態では、化合物は構造式ＩＡに記載の構造を有し、Ｇ１は−ＮＲ２Ｒ３であり；Ａｒはフェニルであり；Ｒ２およびＲ３はそれらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲン；または１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；Ｘは−（ＣＨ２）２−である。
【００４０】
例えば、本発明は構造式Ｉ
【化５】
0006051218.tif 000006
を有する構造式ＩＡの化合物を包含し、
Ｒ１はＧ１と同じ意味を持つ。
【００４１】
具体的な実施形態では、本発明は以下の化合物、使用、薬剤および方法に関する。
Ｅ１。構造式Ｉ
【化６】
0006051218.tif 000007
の化合物であって、
Ｒ１は低級アルキル；シクロアルキル；テトラヒドロピラン−４−イルまたは−ＮＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は水素または低級アルキルであり、
Ｒ３は低級アルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；−ＣＨ２−シクロアルキルまたは１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルによって置換されてもよいシクロアルキルであり、または
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲンまたは１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
Ｘは−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−であり、
Ａｒはフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ４はハロゲン、低級アルキルまたは１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルであり、
ｎは１または２である、化合物、
またはその薬剤的に活性な塩、または構造式Ｉの化合物の個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーを含む立体異性体、ならびにそのラセミ体または非ラセミ体混合物。
【００４２】
Ｅ２。Ｘは−（ＣＨ２）２−である、Ｅ１に記載の構造式Ｉの化合物。
【００４３】
Ｅ３。化合物が以下に示される、Ｅ２に記載の構造式Ｉの化合物。
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン
（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロプロピルメチル−アミン
（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
【００４４】
（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル−アミン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン
シクロプロピルメチル−（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−アミン
（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
シクロヘキシル−（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−アミン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン
（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−アミン
【００４５】
ブチル−（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−エチル−アミン
１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−（３−ブチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−（３−ブチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジンまたは
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン。
【００４６】
Ｅ４。Ｒ１は低級アルキル、シクロアルキルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである、Ｅ１〜Ｅ３のいずれか１つに記載の構造式Ｉの化合物。
【００４７】
Ｅ５。化合物が以下に示される、Ｅ４に記載の構造式Ｉの化合物。
１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−（３−ブチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−（３−ブチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン、または
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン。
【００４８】
Ｅ６。Ｒ１が−ＮＲ２Ｒ３である、Ｅ１〜Ｅ３のいずれか１つに記載の構造式Ｉの化合物。
【００４９】
Ｅ７。Ｒ２は水素であり、Ｒ３は低級アルキル、テトラヒドロピラン−４−イル、−ＣＨ２−シクロアルキルまたは１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルによって置換されてもよいシクロアルキルである、Ｅ６に記載の構造式Ｉの化合物。
【００５０】
Ｅ８。化合物が以下に示される、Ｅ７に記載の構造式Ｉの化合物。
（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロプロピルメチル−アミン
（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル−アミン
シクロプロピルメチル−（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−アミン
（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
シクロヘキシル−（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−アミン、または
（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−アミン。
【００５１】
Ｅ９。Ｅ６に記載の構造式Ｉの化合物であって、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲン；または１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよい、化合物。
【００５２】
Ｅ１０。化合物が以下に示される、Ｅ９に記載の構造式Ｉの化合物。
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン、または
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン。
【００５３】
Ｅ１１。Ｅ１に記載の構造式Ｉの化合物を調製する方法であって、その方法は、
構造式
【化７】
0006051218.tif 000008
の化合物を、構造式
【化８】
0006051218.tif 000009
の化合物と結合させて、構造式
【化９】
0006051218.tif 000010
の化合物を得ることを含み、
定義はＥ１に記載されている通りであり、または所望により、得られた化合物を薬剤的に許容可能な酸付加塩に変換することを含む、方法。
【００５４】
Ｅ１２。Ｅ１１の方法に従って製造される、Ｅ１〜Ｅ１０のいずれか１つに記載の化合物。
【００５５】
Ｅ１３。治療上有効な物質として使用するための、Ｅ１〜Ｅ１０のいずれか１つに記載の化合物。
【００５６】
Ｅ１４。Ｅ１〜Ｅ１０のいずれか１つに記載される１つ以上の化合物および薬剤的に許容可能な賦形剤を含有する薬剤。
【００５７】
Ｅ１５。治療され得る疾患がアルツハイマー病、ピック病、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、パーキンソン症候群（染色体１７、ＦＴＤＰ−１７に関係する）である、Ｅ１４に記載の薬剤。
【００５８】
Ｅ１６。アルツハイマー病、ピック病、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、パーキンソン症候群（染色体１７、ＦＴＤＰ−１７に関係する）を治療するための、Ｅ１〜Ｅ１０のいずれか１つに記載される化合物の使用。
【００５９】
Ｅ１７。アルツハイマー病、ピック病、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、パーキンソン症候群（染色体１７、ＦＴＤＰ−１７に関係する）を治療するための薬剤を製造するための、Ｅ１〜Ｅ１０のいずれか１つに記載される化合物の使用。
【００６０】
Ｅ１８。アルツハイマー病、ピック病、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、パーキンソン症候群（染色体１７、ＦＴＤＰ−１７に関係する）を治療する方法であって、Ｅ１〜Ｅ１０のいずれか１つに定義される化合物の有効量を投与することを含む方法。
【００６１】
Ｅ１９。本明細書の上に記載される発明。
【００６２】
例えば、本発明は構造式ＩまたはＩＡの化合物を包含し、Ｇ１にはＲ１についての記述と同じ意味があり、
Ｒ１は低級アルキル；シクロアルキル；テトラヒドロピラン−４−イルであり；または−ＮＲ２Ｒ３であり；好ましくは、Ｒ１はＣ１−７アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；テトラヒドロピラン−４−イルであり；または−ＮＲ２Ｒ３であり；好ましくは、Ｒ１はＣ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；テトラヒドロピラン−４−イルであり；または−ＮＲ２Ｒ３であり；好ましくは、Ｒ１は低級アルキル；シクロアルキルであり；または−ＮＲ２Ｒ３であり；好ましくは、Ｒ１は低級アルキルであり；または−ＮＲ２Ｒ３であり、
Ｒ２は水素または低級アルキルであり；好ましくは、Ｒ２は水素またはＣ１−７アルキルであり；好ましくは、Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり、
【００６３】
Ｒ３は低級アルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；−ＣＨ２−シクロアルキル；１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルによって置換されてもよいシクロアルキルであり；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲン；または１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；好ましくは、Ｒ３はＣ１−７アルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル；１つ以上のハロゲンによって置換されるＣ１−７アルキルによって置換されてもよいＣ３−６シクロアルキルであり；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲン；または１つ以上のハロゲンによって置換されるＣ１−７アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；好ましくは、Ｒ３はＣ１−６アルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル；１つ以上のハロゲンによって置換されるＣ１−６アルキルによって置換されてもよいＣ３−６シクロアルキルであり；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲン；または１つ以上のハロゲンによって置換されるＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；好ましくは、Ｒ３はテトラヒドロピラン−４−イル；−ＣＨ２−シクロアルキル；１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルによって置換されてもよいシクロアルキルであり；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲン；または１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；好ましくは、Ｒ３は１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルによって置換されてもよいシクロアルキルであり；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲン；または１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、
【００６４】
Ｘは−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−であり；好ましくは、Ｘは−（ＣＨ２）２−であり、
Ａｒはフェニルまたはピリジニルであり；好ましくは、Ａｒはフェニルであり、
Ｒ４はハロゲン；低級アルキル；または１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキル；または低級アルコキシであり；好ましくは、Ｒ４はハロゲン；Ｃ１−７アルキル；または１つ以上のハロゲンによって置換されるＣ１−７アルキル；またはＣ１−７アルコキシであり；好ましくは、Ｒ４はハロゲン；Ｃ１−６アルキル；または１つ以上のハロゲンによって置換されるＣ１−６アルキル；またはＣ１−６アルコキシであり；好ましくは、Ｒ４はハロゲン；１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルであり；好ましくは、Ｒ４はハロゲンであり、
ｎは１または２であり、好ましくは、ｎは１である。
【００６５】
さらに具体的な実施形態では、本発明は構造式ＩまたはＩＡに記載の化合物を包含し、Ｒ１は低級アルキル；シクロアルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；または−ＮＲ２Ｒ３から選択される。
【００６６】
本発明のもう１つ別の具体的な実施形態では、化合物は構造式ＩまたはＩＡに記載の構造を有し、Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ３は１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルによって置換されてもよいシクロアルキルであり；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲン；または１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよい。
【００６７】
本発明の実施形態では、本発明は構造式ＩまたはＩＡに記載の化合物を包含し、Ｒ１は低級アルキル；シクロアルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；または−ＮＲ２Ｒ３から選択され；およびＸは−（ＣＨ２）２−であり；さらに具体的には、Ｒ１は低級アルキルまたはシクロアルキルであり；さらに具体的には、Ｒ１は低級アルキルである。
【００６８】
実施形態では、本発明は構造式ＩまたはＩＡに記載の化合物を包含し、Ｘは−（ＣＨ２）２−である。
【００６９】
実施形態では、本発明は構造式ＩまたはＩＡに記載の化合物を包含し、Ａｒはフェニルである。
【００７０】
実施形態では、本発明は構造式ＩまたはＩＡに記載の化合物を包含し、Ｒ１は低級アルキル；シクロアルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；または−ＮＲ２Ｒ３から選択され；Ａｒはフェニルであり；さらに具体的には、Ｒ１は低級アルキルまたはシクロアルキルであり；さらに具体的には、Ｒ１は低級アルキルである。
【００７１】
本発明のもう１つ別の具体的な実施形態では、化合物は構造式ＩまたはＩＡに記載の構造を有し、Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３である。
【００７２】
本発明のもう１つ別の具体的な実施形態では、化合物は構造式ＩまたはＩＡに記載の構造を有し、Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３であり；Ｒ２は水素であり；およびＲ３は低級アルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；−ＣＨ２−シクロアルキル；または１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルによって置換されてもよいシクロアルキルである。
【００７３】
本発明のもう１つ別の具体的な実施形態では、化合物は構造式ＩまたはＩＡに記載の構造を有し、Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３であり；Ｒ２およびＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲン；または１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよい。
【００７４】
本発明のもう１つ別の具体的な実施形態では、化合物は構造式ＩまたはＩＡに記載の構造を有し、Ｒ１は低級アルキルであり、Ａｒはフェニルである。
【００７５】
本発明のもう１つ別の具体的な実施形態では、化合物は構造式ＩまたはＩＡに記載の構造を有し、Ｒ１は低級アルキルであり；Ａｒはフェニルであり、Ｘは−（ＣＨ２）２−である。
【００７６】
本発明の具体的な実施形態では、化合物は構造式ＩまたはＩＡに記載の構造を有し、Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３であり；Ａｒはフェニルである。
【００７７】
本発明の具体的な実施形態では、化合物は構造式ＩまたはＩＡに記載の構造を有し、Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３であり；Ａｒはフェニルであり、；Ｒ２およびＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲン；または１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよい。
【００７８】
本発明の具体的な実施形態では、化合物は構造式ＩまたはＩＡに記載の構造を有し、Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３であり；Ｘは−（ＣＨ２）２−であり、；Ｒ２およびＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲン；または１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよい。
【００７９】
本発明の具体的な実施形態では、化合物は構造式ＩまたはＩＡに記載の構造を有し、Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３であり；Ａｒはフェニルであり；Ｒ２およびＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲン；または１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく；Ｘは−（ＣＨ２）２−である。
【００８０】
具体的な実施形態では、本発明は以下の化合物、使用、薬剤および方法に関する。
【００８１】
本発明の化合物は、細胞毒性ＴＡＵミスフォールディングおよび／または凝集を特徴とする特定の神経変性障害を治療するのに有用であり、このような疾患の進行を遅延または停止させるために有用である。このような疾患は用語タウオパチーに要約される。用語「タウオパチー」は、同タンパク質のオリゴマー、凝集体または重合体を特徴とするＴＡＵタンパク質の機能不全および／または毒性を特徴とする疾患を意味する。当該疾患として、限定されないが、アルツハイマー病、ピック病、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、パーキンソン症候群（染色体１７、ＦＴＤＰ−１７に関係する）が挙げられる。
【００８２】
タウオパチーはＴＡＵモノマーの自己重合によって形成される高リン酸化されたＴＡＵの不溶性の凝集体または重合体を特徴とする。ＴＡＵ凝集に関与する正確な分子機序は、正確にはわかっていないが、より上位の構造に自己組織化する傾向が高い構造に、ＴＡＵの部分的変性またはミスフォールディングを含み得る。現時点では、ミスフォールディングおよび凝集がＴＡＵの高リン酸化によって引き起こされ得るとされるが、このような異常なリン酸化が、凝集の原因というより結果であることを除外することはできない。
【００８３】
ＴＡＵは結合し、結果的にニューロンの微小管構造および機能を安定にし、明確にすることのできるタンパク質である。ＴＡＵの微小管との結合はＴＡＵのリン酸化によって制御され、ＴＡＵのリン酸化状態を制御し、結果的にＴＡＵの微小管との結合の親和性を調節するいくつかのＴＡＵのリン酸化部位およびそれらに対応するキナーゼ類が同定されている。
【００８４】
ＴＡＵ凝集の重要な側面は、その関連する細胞毒性にあり、神経の整合性および機能性を低下させ、究極には疾患症状を起こす。疾患発症におけるＴＡＵの直接の役割はＴＡＵの家族性の変異の解明によって疑いもなく確立されており、タウオパチーの極めて早期の、時として侵攻性の形態の原因であると思われる。このような変異は神経毒性の凝集を直接的または間接的に促進するＴＡＵのアミノ酸配列の変化を含む。
【００８５】
アルツハイマー病（ＡＤ）はこれらのうちの最もよく知られる疾患であり、ＴＡＵタンパク質が神経原線維変化（ＮＦＴ）の形式でニューロン内に沈着する。神経原線維変化（ＮＦＴ）は、当該障害を患っている患者の一人において、名祖となったアロイス・アルツハイマーによって初めて記述された。用語「アルツハイマー病」は本明細書に使用されるとき、最も重要な（初期）症状として、記憶の喪失と共に神経変性を特徴とする慢性の進行性神経疾患を意味する。疾患が進行すると、症状には混乱、易怒性および攻撃性、気分変動、失語、長期記憶の喪失、および当該疾患を患う者の感覚が低下すると、一般的引きこもりがあり得る。
【００８６】
ＴＡＵとして知られる微小管が関連するタンパク質の高リン酸化によって、濃縮体が形成され、不溶性の形態に凝集される。（高リン酸化ＴＡＵタンパク質のこれらの凝集体はＰＨＦ、または「対らせん状細線維」とも言われる）。濃縮体の形成の正確な機序は完全には理解されておらず、濃縮体が疾患の主要な原因因子なのかより周辺的な役割を担っているのかについては議論の余地がある。ＡＤは老人斑が存在するため、アミロイドーシスとしても分類される。
【００８７】
神経原線維変化が多く観察されるその他の病態として、進行性核上性麻痺、ボクサー痴呆（慢性外傷性脳症）、前頭側頭型認知症、染色体１７に関係するパーキンソン症候群、Ｌｙｔｉｃｏ−Ｂｏｄｉｇ病（グアム−パーキンソン−痴呆複合）、ＡＤと類似しているが老人斑がないＮＦＴを伴う濃縮体が優勢の痴呆、神経節膠腫および神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、結節性硬化症、ハレルフォルデン−スパッツ病、並びにリポフスチン沈着症が挙げられる。
【００８８】
非アルツハイマーのタウオパチーは「ピック複合」として共にまとめられることがある。ピック病および皮質基底核変性症では、腫脹または「風船状に腫脹した」ニューロンに封入体の形式で、ＴＡＵタンパク質が沈着する。もう１つ別の種類の痴呆である嗜銀性グレイン病（Ａｒｇｙｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｇｒａｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ（ＡＧＤ））は、脳組織の顕微鏡検査で、多量の嗜銀性グレインおよびコイル小体が存在することを特徴とする。
【００８９】
本発明の構造式ＩＡおよびＩに記述される類似の化合物はＷＯ２００７／０９０６１７に記述されている。
【００９０】
ＷＯ２００７／０９０６１７の所見と比較して、とりわけヒトｉｎ  ｖｉｔｒｏのミクロソームアッセイにおいて、クリアランス（Ｃｌｉｎｔ）および親油性が著しく減少したことが分かっている。薬物が中程度または低いクリアランスおよび親油性を持つということは、より高い経口のバイオアベイラビリティーをもたらすため、きわめて重要なことである。化合物／薬物のクリアランスおよび親油性を減少することは、潜在的に、効果を得るために必要とされる１日量を劇的に減少することがあり、より良好な安全プロフィールも与える可能性がある。ゆえに、クリアランスおよび親油性が低いことが治療上の適用性に欠くことのできない特徴である。
【００９１】
下の表Ｉの以下の実施例はこれらの所見を強調し、構造式ＩおよびＩＡの化合物を使用することにより、クリアランス（Ｃｌｉｎｔ）および親油性がより低い化合物をもたらした。
【００９２】
親油性のデータは、ＥＰ１７０５４７４Ａ１に記載される担体媒介分配システム（ＣＡＭＤＩＳ）で測定された。
【００９３】
ミクロソームの安定性試験−アッセイの説明
ミクロソームの安定性アッセイは、ヒトまたは動物の肝ミクロソームおよび代謝補因子（典型的にはＮＡＤＰＨ）を含有するインキュベーションから試験化合物が消失する割合を測定する。アッセイは、主に、化学系統内の化合物の相対的ＣＹＰ媒体性代謝の性質を順位付けするために使用され、薬物動態および薬力学実験のための十分に安定した化合物を選択するためのガイドとして使用される。（ＣＹＰの他に、ＮＡＤＰＨ（フラボンモノオキシゲナーゼ等）も使用するミクロソームに位置する酵素および補因子（カルボキシエステラーゼ等）を必要としない酵素は活性である）。
【００９４】
最終的なインキュベーション量が６００μＬで、９６ウェルのディープウェルプレートでインキュベーションを行う。インキュベーションには（最終的に）１〜２μＭの試験化合物、０．５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソーム（典型的にはヒト、ラットまたはマウス）およびＮＡＤＰＨ再生系を含む。５０μＬのアリコットを１、３、６、９、１５、２５、３５および４５分後に除去し、内部標準を含む１５０μＬのアセトニトリル中でクエンチする。試料をその後冷却し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析を行う前に遠心分離にかける。
ログ・ピークエリア比（試験化合物のピークエリア／内部の標準ピークエリア）を、インキュベーション時間および化合物の消失の初期の割合を強調したデータに適合させた直線に対してプロットする。適合のスロープを用いて内部のクリアランスを計算する。
（数１）
Ｃｌｉｎｔ（μＬ／分／ｍｇ）＝−スロープ（分−１）×１０００／［タンパク質濃度］
【００９５】
（表Ｉ）
0006051218.tif 000011
【００９６】
上記の表に示されるように、具体的には、ヒトのｉｎ  ｖｉｔｒｏのミクロソームにおいて、代謝安定性の著しい増加が認められている。
【００９７】
本発明の対象は、構造式ＩおよびＩＡの新規の化合物並びにそれらの薬剤的に許容可能な塩、ＴＡＵタンパク質の機能不全の、生物学的な機能に関連する疾患（これらの疾患は、アルツハイマー病、ピック病、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、パーキンソン症候群（染色体１７、ＦＴＤＰ−１７に関係する）を含む）を治療するためのそれらの使用、それらの製造、並びに疾患の制御または予防における本発明に記載の化合物に基づいた薬剤である。
本発明の化合物を使用する好ましい適応症はアルツハイマー病である。
【００９８】
用語「低級アルキル」は本明細書に使用されるとき、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖または分岐鎖基を示し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等が挙げられる。好ましいアルキル基は１〜６個の炭素原子を持つ基である。さらに好ましいアルキル基は１〜４個の炭素原子を持つ基である。
【００９９】
用語「１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキル」は本明細書に使用されるとき、少なくとも１つの水素原子がハロゲンによって置換された、上述に定義されるアルキル基を示し、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等が挙げられる。
【０１００】
用語「ハロゲン」は塩素、ヨウ素、フッ素、および臭素を示す。
用語「シクロアルキル」は３〜６個の炭素環原子を含むアルキレン環である。シクロプロピルまたはシクロヘキシルが好ましい。
【０１０１】
用語「Ｒ２およびＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成する」は、１位に少なくとも１つのＮ原子を含むヘテロシクリル環を示し、例えばピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルが挙げられる。
【０１０２】
用語「低級アルコキシ」は本明細書に使用されるとき、アルキル残基が上述に定義され、酸素原子を経由して結合される基を示す。
【０１０３】
用語「薬剤的に許容可能な酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マイレン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、およびｐトルエンスルホン酸等の無機および有機酸を持つ塩を包含する。
【０１０４】
本発明の１つの実施形態は構造式ＩＡの化合物であり、Ｘは−（ＣＨ２）２−であり、例えば以下の化合物が挙げられる：
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン
（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロプロピルメチル−アミン
（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル−アミン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
【０１０５】
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン
シクロプロピルメチル−（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−アミン
（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
シクロヘキシル−（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−アミン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン
（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−アミン
ブチル−（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−エチル−アミン
１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
【０１０６】
１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−（３−ブチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−（３−ブチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
３−（（３−クロロフェノキシ）メチル）−５−（４−（３−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール
３−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−５−（４−（３−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール
３−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−５−（４−（３−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール
３−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−５−（４−（４−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール、または
５−（４−（４−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール。
【０１０７】
本発明のさらに１つの実施形態は構造式ＩＡの化合物であり、Ｘは−（ＣＨ２）２−であり、Ｇ１は低級アルキル；シクロアルキル；テトラヒドロピラン−４−イル；ハロゲンまたはハロゲンによって置換されるベンジルオキシ−エチルによって置換されるフェノキシメチルから選択され、例えば以下の化合物が挙げられる：
１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−（３−ブチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−（３−ブチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
３−（（３−クロロフェノキシ）メチル）−５−（４−（３−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール
３−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−５−（４−（３−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール
３−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−５−（４−（３−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール、または
３−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−５−（４−（４−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール。
【０１０８】
本発明のさらに１つの実施形態では構造式ＩＡの化合物であり、Ｘは−（ＣＨ２）２−であり、Ｇ１は−ＮＲ２Ｒ３である。
【０１０９】
本発明のさらに１つの実施形態は構造式ＩＡの化合物であり、Ｘは−（ＣＨ２）２−であり、Ｇ１は−ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は低級アルキル、テトラヒドロピラン−４−イル、−ＣＨ２−シクロアルキルまたは１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルによって置換されてもよいシクロアルキルであり、例えば以下の化合物が挙げられる：
（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロプロピルメチル−アミン
（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル−アミン
シクロプロピルメチル−（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−アミン
（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
シクロヘキシル−（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−アミン、または
（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−アミン。
【０１１０】
本発明のさらに１つの実施形態は構造式ＩＡの化合物であり、Ｘは−（ＣＨ２）２−であり、Ｇ１は−ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲンまたは１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、例えば以下の化合物が挙げられる：
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン。
【０１１１】
本発明のさらに１つの実施形態では構造式ＩＡの化合物であり、Ｘは−ＣＨ２−であり、例えば以下の化合物が挙げられる：
１−（２−メチル−ベンジル）−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン、または
３−（４−クロロフェネチル）−５−（４−（２−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール。
【０１１２】
本発明の１つの実施形態は構造式Ｉの化合物であり、Ｘは−（ＣＨ２）２−であり、例えば以下の化合物が挙げられる：
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン；１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン；１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン；１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン；１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン；１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン；（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロプロピルメチル−アミン；（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル−アミン；１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン；１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン；１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン；１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン；１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン；シクロプロピルメチル−（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−アミン；（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；シクロヘキシル−（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−アミン；１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン；（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−アミン；ブチル−（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−エチル−アミン；１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン；１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン；１−（３−ブチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン；１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン；１−（３−ブチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン；１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン；１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン；１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン；１−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジンまたは１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン。
【０１１３】
本発明のさらに１つの実施形態は構造式Ｉの化合物であり、Ｒ１は低級アルキル、シクロアルキルまたはテトラヒドロピラン−４−イルであり、例えば以下の化合物が挙げられる：
１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン；１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン；１−（３−ブチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン；１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン；１−（３−ブチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン；１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン；１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン；１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン；１−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン；または１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン。
【０１１４】
本発明のさらに１つの実施形態は構造式Ｉの化合物であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は低級アルキル、テトラヒドロピラン−４−イル、−ＣＨ２−シクロアルキルまたは１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルによって置換されてもよいシクロアルキルであり、例えば以下の化合物が挙げられる：
（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロプロピルメチル−アミン；（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル−アミン；シクロプロピルメチル−（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−アミン；（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；シクロヘキシル−（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−アミン；または（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−アミン。
【０１１５】
本発明のさらに１つの実施形態は構造式Ｉの化合物であり、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合されるＮ原子と一緒になって、４もしくは５個の炭素原子を持つヘテロシクロアルキル基を形成し、ハロゲンまたは１つ以上のハロゲンによって置換される低級アルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されてもよく、例えば以下の化合物が挙げられる：
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン；１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン；１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン；１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン；１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン；１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン；１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン；１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン；１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン；１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン；１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン；または１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン。
【０１１６】
本発明のさらに１つの実施形態は構造式Ｉの化合物であり、Ｒ２は低級アルキルであり、例えば以下の化合物が挙げられる：
ブチル−（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−エチル−アミン。
【０１１７】
構造式ＩＡまたはＩの本発明の化合物、およびそれらの薬剤的に許容可能な塩が当該技術分野に周知の方法、例えば以下に記述される方法によって調製することができ、その方法は、
構造式
【化１０】
0006051218.tif 000012
の化合物を、構造式
【化１１】
0006051218.tif 000013
の化合物と結合させて、構造式
【化１２】
0006051218.tif 000014
の化合物を得ることを含み、
ＰＧは水素またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）等の保護基であり、ｈａｌはクロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨード等のハロゲンであり、定義は上述の通りであり、または所望により、得られた化合物を薬剤的に許容可能な酸付加塩に変換することを含む。実施形態では、Ｒ１にはＧ１についての定義と同じ意味がある。
【０１１８】
一般的な実験部分
本発明の構造式ＩＡまたはＩの化合物の調製は連続的または収束的な合成経路で行われ得る。本発明の化合物の合成を以下のスキームに示す。得られる生成物の反応および精製を実施するのに必要とされる技術は当業者に知られている。以下の方法の記述に使用される置換基および数値は、別段の断りがない限り、本明細書に先に記載された意味を有する。より詳細には、構造式ＩＡまたはＩの化合物を以下の方法、実施例にある方法または類似の方法によって製造することができる。個別の反応ステップについての適切な反応条件は当業者に知られている。また、記述の反応に影響を及ぼす文献に記載されている反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい。溶媒の存在または不在下で反応を実施することは簡便であることがわかる。関係する反応または試薬に有害作用を及ぼさず、少なくともある程度試薬を溶解することができるならば、使用する溶媒の性質に特に制約はない。記述の反応は広い温度範囲で行うことができ、正確な反応温度は本発明に重要ではない。記述の反応を−７８℃から還流の間の温度で実施するのが簡便である。反応に必要とされる時間もまた広い範囲にあり、多くの因子、特に反応温度および試薬の性質に依存する。しかし、０．５時間から数日が、通常、記述の中間体および化合物を産生するのに十分な期間である。反応の順番はスキームに表されるものに限定されないが、出発材料および個々の反応性に依存し、反応ステップの順番は自由に変えることができる。出発材料は市販されているか、以下に示す方法に類似の方法、明細書または実施例に示される参考文献に記載の方法、または当該技術分野に公知の方法によって調製することができる。
【０１１９】
【化１３】
0006051218.tif 000015
実施形態では、Ｒ１にはＧ１についての定義と同じ意味がある。
ａ）アミジンＩＩは市販されているか、または当該技術分野に公知の方法に従って合成することができる。これらのアミジン誘導体ＩＩを、塩基（ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ等）と共にペルクロロメチルメルカプタンと簡便に反応させ、クロロ−チアジアゾール誘導体ＩＩＩを得る。
ｂ）クロロ−チアジアゾール誘導体ＩＩＩを置換されたピペラジン誘導体と簡便に反応させて最終チアジアゾール誘導体Ｉを直接至るか、あるいはＩＩＩを保護されたピペラジン（ＰＧ＝Ｂｏｃ等）と反応させてチアジアゾール誘導体ＩＶを得る。
ｃ）ＩＶの脱保護を適切な条件下、ＰＧ＝Ｂｏｃの場合には酸性の条件下で行って遊離ピペラジン誘導体を得て、ｈａｌ−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ４）ｎ等の適切な求電子剤と簡便に反応させて最終チアジアゾール誘導体Ｉを得る。
【０１２０】
【化１４】
0006051218.tif 000016
ｄ）３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾールおよび３，５−ジクロロ−１，２，４−チアジアゾールＶは市販されており、保護された（ＰＧ＝Ｂｏｃ等）または置換されたピペラジンと簡便に反応させ、チアジアゾール誘導体ＶＩまたはＩＸを得ることができる。
ｅ）チアジアゾール誘導体ＶＩまたはＩＸを適切なアミン類と簡便に反応させ、ＩＸの場合は最終の誘導体Ｉを、ＶＩの場合は保護されたチアジアゾール誘導体ＶＩＩを得る。
ｆ）ＶＩＩの脱保護を適切な条件下、ＰＧ＝Ｂｏｃの場合には酸性の条件下で行って遊離ピペラジン誘導体を得て、ｈａｌ−Ｘ−Ａｒ−（Ｒ４）ｎ等の適切な求電子剤と簡便に反応させて最終のチアジアゾール誘導体Ｉを得る。
【実施例】
【０１２１】
略語：
ＤＣＭ＝ジクロロメタン、
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
ＥｔＯＨ＝エタノール、
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
【０１２２】
本発明の例示的な化合物を表ＩＩに挙げる。
（表ＩＩ）
【表１】
0006051218.tif 000017
【表２】
0006051218.tif 000018
【０１２３】
実施例１
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
【化１５】
0006051218.tif 000019
ａ）１−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
【化１６】
0006051218.tif 000020
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１−（４−メトキシフェネチル）ピペラジン二塩酸塩（４８５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６４１ｍｇ、８６７μｌ、４．９６ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をヘプタンおよび酢酸エチルから形成された勾配で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物含有画分を蒸発させ、表題の化合物４８９ｍｇ（８５％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３．２（ＭＨ＋）。
【０１２４】
ｂ）１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（４−（４−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール（５５ｍｇ、１４３μｍｏｌ）、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（６７．８ｍｇ、４３０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８５ｍｇ、２５１μｌ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で２００℃で２．５時間加熱した。琥珀色の反応溶液をアセトニトリル、水およびＮＥｔ３から形成された勾配で溶出する逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物含有画分を蒸発させ、表題の化合物４１．８ｍｇ（６９％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２４．２（ＭＨ＋）。
【０１２５】
実施例２
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
【化１７】
0006051218.tif 000021
ａ）  １−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
【化１８】
0006051218.tif 000022
１−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例１、ステップａ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾールおよび１−（４−クロロフェネチル）ピペラジン二塩酸塩から白色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．１（ＭＨ＋）。
【０１２６】
ｂ）１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を１−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジンおよび４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８．３（ＭＨ＋）。
【０１２７】
実施例３
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
【化１９】
0006051218.tif 000023
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を１−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジンおよび３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４．３（ＭＨ＋）。
【０１２８】
実施例４
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
【化２０】
0006051218.tif 000024
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を１−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジンおよび４−フルオロピペリジン塩酸塩から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１０．２（ＭＨ＋）。
【０１２９】
実施例５
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
【化２１】
0006051218.tif 000025
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を１−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジンおよび４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０．２（ＭＨ＋）。
【０１３０】
実施例６
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン
【化２２】
0006051218.tif 000026
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を１−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジンおよびピペリジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９２．２（ＭＨ＋）。
【０１３１】
実施例７
（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロプロピルメチル−アミン
【化２３】
0006051218.tif 000027
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を１−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジンおよびシクロプロピルメタンアミンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．３（ＭＨ＋）。
【０１３２】
実施例８
（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
【化２４】
0006051218.tif 000028
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を１−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジンおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８．３（ＭＨ＋）。
【０１３３】
実施例９
（５−｛４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル−アミン
【化２５】
0006051218.tif 000029
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を１−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ピペラジンおよびシクロヘキサンアミンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６．４（ＭＨ＋）。
【０１３４】
実施例１０
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
【化２６】
0006051218.tif 000030
ａ）１−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
【化２７】
0006051218.tif 000031
１−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例１、ステップａ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾールおよび１−（３，４−ジフルオロフェネチル）ピペラジン二塩酸塩から無色の粘性油として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１．２（ＭＨ＋）。
【０１３５】
ｂ）１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を１−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジンおよび４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０．３（ＭＨ＋）。
【０１３６】
実施例１１
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
【化２８】
0006051218.tif 000032
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を１−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジンおよび３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６．３（ＭＨ＋）。
【０１３７】
実施例１２
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
【化２９】
0006051218.tif 000033
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を１−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジンおよび４−フルオロピペリジン塩酸塩から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１２．３（ＭＨ＋）。
【０１３８】
実施例１３
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
【化３０】
0006051218.tif 000034
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を１−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジンおよび４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６２．３（ＭＨ＋）。
【０１３９】
実施例１４
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン
【化３１】
0006051218.tif 000035
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を１−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジンおよびピロリジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８０．３（ＭＨ＋）。
【０１４０】
実施例１５
シクロプロピルメチル−（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−アミン
【化３２】
0006051218.tif 000036
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を１−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジンおよびシクロプロピルメタンアミンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８０．３（ＭＨ＋）。
【０１４１】
実施例１６
（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
【化３３】
0006051218.tif 000037
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を１−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジンおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１０．３（ＭＨ＋）。
【０１４２】
実施例１７
シクロヘキシル−（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−アミン
【化３４】
0006051218.tif 000038
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を１−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジンおよびシクロヘキサンアミンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８．４（ＭＨ＋）。
【０１４３】
実施例１８
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−（３−ピペリジン−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン
【化３５】
0006051218.tif 000039
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を１−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジンおよびピペリジンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４．２（ＭＨ＋）。
【０１４４】
実施例１９
（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−アミン
【化３６】
0006051218.tif 000040
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を１−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジンおよび４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンアミンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７６．２（ＭＨ＋）。
【０１４５】
実施例２０
ブチル−（５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−エチル−アミン
【化３７】
0006051218.tif 000041
１−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を１−（３−ブロモ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−ピペラジンおよびＮ−エチルブタン−１−アミンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１０．３（ＭＨ＋）。
【０１４６】
実施例２１
１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
【化３８】
0006051218.tif 000042
ａ）５−クロロ−３−シクロヘキシル−［１，２，４］チアジアゾール
【化３９】
0006051218.tif 000043
０〜５℃の１０ｍＬのＤＣＭ中のシクロヘキサンカルボキシミドアミド（１００ｍｇ、７９２μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１２ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭ中のペルクロロメチルメルカプタン（１４７ｍｇ、７９２μｍｏｌ）で処理し、０〜５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、茶色の固体を得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０１４７】
ｂ）１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
ＥｔＯＨ中の５−クロロ−３−シクロヘキシル−１，２，４−チアジアゾール（３２．０ｍｇ、１５８μｍｏｌ）、１−（４−メトキシフェネチル）ピペラジン二塩酸塩（５１．０ｍｇ、１７４μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡを９０℃の油浴で３０分間加熱した。混合物をアセトニトリル、水およびＮＥｔ３から形成された勾配で溶出した逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物含有画分を蒸発させ、表題の化合物の画分１３．７ｍｇ（２２％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．３（ＭＨ＋）。
【０１４８】
実施例２２
１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
【化４０】
0006051218.tif 000044
１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例２１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を５−クロロ−３−シクロヘキシル−［１，２，４］チアジアゾールおよび１−（３−メトキシフェネチル）ピペラジン二塩酸塩から淡褐色の固体として調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．３（ＭＨ＋）。
【０１４９】
実施例２３
１−（３−ブチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
【化４１】
0006051218.tif 000045
１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例２１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を３−ブチル−５−クロロ−［１，２，４］チアジアゾールおよび１−（４−メトキシフェネチル）ピペラジン二塩酸塩から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６１．３（ＭＨ＋）。
【０１５０】
実施例２４
１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
【化４２】
0006051218.tif 000046
１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例２１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を５−クロロ−３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾールおよび１−（４−メトキシフェネチル）ピペラジン二塩酸塩から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４５．２（ＭＨ＋）。
【０１５１】
実施例２５
１−（３−ブチル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
【化４３】
0006051218.tif 000047
１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例２１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を３−ブチル−５−クロロ−［１，２，４］チアジアゾールおよび１−（３−メトキシフェネチル）ピペラジン二塩酸塩から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６１．３（ＭＨ＋）。
【０１５２】
実施例２６
１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン
【化４４】
0006051218.tif 000048
１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例２１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を５−クロロ−３−シクロプロピル−［１，２，４］チアジアゾールおよび１−（３−メトキシフェネチル）ピペラジン二塩酸塩から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４５．２（ＭＨ＋）。
【０１５３】
実施例２７
１−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
【化４５】
0006051218.tif 000049
１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例２１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を５−クロロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾールおよび１−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン二塩酸塩から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７７．３（ＭＨ＋）。
【０１５４】
実施例２８
１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
【化４６】
0006051218.tif 000050
１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例２１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を５−クロロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾールおよび１−（４−メトキシフェネチル）ピペラジン二塩酸塩から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．３（ＭＨ＋）。
【０１５５】
実施例２９
１−［２−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
【化４７】
0006051218.tif 000051
１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピペラジン（実施例２１、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を５−クロロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾールおよび１−（２−（２−メトキシピリジン−４−イル）エチル）ピペラジン三塩酸塩から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９０．３（ＭＨ＋）。
【０１５６】
実施例３０
１−（２−メチル−ベンジル）−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
【化４８】
0006051218.tif 000052
ａ）１−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
【化４９】
0006051218.tif 000053
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール（２．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびピペラジン（８．８４ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ、メタノールおよびＮＨ３から形成された勾配で溶出したシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物含有画分を蒸発させ、表題の化合物２．４８ｇ（９５％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５５．１（ＭＨ＋）。
【０１５７】
ｂ）１−（２−メチル−ベンジル）−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）中の５−（ピペラジン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール（１９．１ｍｇ、７５．０μｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−２−メチルベンゼン（３１．６ｍｇ、２２５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９６．９ｍｇ、１３１μＬ、７５０μｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下で１８０℃で１０分間加熱した。得られる反応溶液をアセトニトリル、水およびＮＥｔ３から形成される勾配で溶出した逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物含有画分を蒸発させ、表題の化合物１３ｍｇ（４８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９．２（ＭＨ＋）。
【０１５８】
実施例３１
１−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン
【化５０】
0006051218.tif 000054
１−（２−メチル−ベンジル）−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン（実施例３０、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を１−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジンおよび４−（２−ブロモエチル）−１，２−ジフルオロベンゼンから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９５．２（ＭＨ＋）。
【０１５９】
実施例３７
５−（４−（４−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾール
【化５１】
0006051218.tif 000055
１−（２−メチル−ベンジル）−４−［３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル］−ピペラジン（実施例３０、ステップｂ）の合成に記述された方法と同様にして、表題の化合物を５−（ピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−チアジアゾールおよび１−（２−ブロモエチル）−４−メトキシベンゼンから調製した。
【０１６０】
ＴＡＵ遺伝子を過剰発現させた細胞株の作成
ＴＡＵ発現プラスミドは、ヒトＴＡＵ−Ｐ３０１Ｌタンパク質をコードするｃＤＮＡを、哺乳動物の発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１にサブクローニングすることによって形成され（位置３０１のプロリンはロイシン残基によって置換される）、プラスミドｐｃＤＮＡ３．１−ＴＡＵＰ３０１Ｌをもたらした。プラスミドｐｃＤＮＡ３．１およびｐｃＤＮＡ３．１−ＴＡＵ  Ｐ３０１Ｌはリポフェクタミン試薬を使用して、ヒト神経芽細胞腫細胞（ＢＥ−Ｍ１７；ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−２２６７（商標））にトランスフェクトされ、ゲノムに安定的に組み込まれたプラスミドのある独立したクローナル細胞株は、抗生物質耐性選択（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇ４１８））によって選択され、結果的に細胞株Ｍ１７．ｐｃＤＮＡ３およびＭ１７＿３ＴＡＵＰ３０１Ｌになった。Ｍ１７＿３ＴＡＵＰ３０１Ｌ細胞中のＴＡＵＰ３０１Ｌ遺伝子の発現をウエスタンブロット法によって確認した。
【０１６１】
神経退化のモデルとしてのＴＡＵ発現細胞の使用
Ｍ１７＿３ＴＡＵ（Ｐ３０１Ｌ）細胞中のＴＡＵ  Ｐ３０１Ｌの発現のほうがレチノイン酸（ＲＡ）を使用する細胞分化から７日後にＴＡＵを発現しない対照の細胞に比べて、毒性が増加することが認められた。ＲＡと共に細胞を分化することによって、ＴＡＵのリン酸化、続いて凝集をもたらし、これらの細胞中にタウオパチーを引き起こす。細胞の細胞毒性を乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）濃度の定量化によって測定した。死細胞では、形質膜の統合性が失われるためにＬＤＨが細胞から培地に漏れだす。
【０１６２】
端的に言えば、実験の前の３日間、Ｍ１７．ｐｃＤＮＡ３およびＭ１７＿３ＴＡＵ（Ｐ３０１Ｌ）細胞の前培養を、保存培養から開始し、検出用培地（１％のウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１倍の可欠アミノ酸（ＮＥＡＡ）、５００μｇ／ｍｌのＧ４１８および０，５倍の抗生物質／抗真菌物質（ＡＢＡＭ）を補充された、フェノールレッド無しのＯｐｔｉｍｅｍ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｓｅｒｕｍ（Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ．３１９８５−０４７））で、５０．０００〜１００．０００セル／ｃｍ２の濃度で調製した。実験の日にこれらの前培養をＦＣＳのない検出用培地中に約０，１．１０６セル／ｍｌにまで希釈し、６０μＬの当該懸濁液を９６ウェルマイクロタイタープレートにウェルごとに分配する。３７℃／５％ＣＯ２で３時間インキュベーションを行った後、２．５μＭのＲＡを含有する検出用培地の等容量を加え、次に３７℃／５％ＣＯ２で７日間インキュベートした。７日後、ＬＤＨの活性をＰｒｏｍｅｇａ  Ｃｙｔｏｔｏｘ９６非放射性細胞毒性アッセイ（Ｃａｔ．Ｇ１７８０）を使用して、製造者の指示に従い測定した。細胞毒性は、総細胞懸濁液（細胞および上清中で測定されたＬＤＨの和）中のＬＤＨ増加によって割られた上清中のＬＤＨ増加の比として測定される。図１は、Ｍ１７．ｐｃＤＮＡ３細胞と比較したＭ１７＿３ＴＡＵ（Ｐ３０１Ｌ）細胞中のレチノイン酸での分化の７日後の毒性を表す。Ｍ１７＿３ＴＡＵ（Ｐ３０１Ｌ）細胞のほうが毒性が明らかに高く、変異体ＴＡＵ  Ｐ３０１タンパク質の存在によって特異的に誘発されることを説明している。
【０１６３】
化合物をスクリーニングするための神経芽細胞腫タウオパチーモデルの使用
Ｍ１７＿３ＴＡＵ（Ｐ３０１Ｌ）細胞株により、ＴＡＵが誘発する細胞毒性を阻害する新規の化合物の能力を評価することができる。これらの細胞におけるタウオパチーの有効な阻害物質が、上記の実施例に記述されるように処置されたＭ１７＿３ＴＡＵ（Ｐ３０１Ｌ）細胞の培地で、細胞毒性またはＬＤＨの増加を阻害することが認められた。効果のない低い濃度から高い効力のある濃度まで様々な濃度でのＴＡＵが誘発する毒性を妨げる能力について、化合物を試験した。後に用量依存的な阻害曲線を使用して、それらのＥＣ５０を計算した（表ＩＩＩ）。
【０１６４】
本発明に開示される化合物の薬理学的特性は構造的変化で異なるが、有効な化合物の大部分は特に細胞ベースのアッセイにおけるＥＣ５０が約０．０００５〜１．０μＭである。
【０１６５】
試験を行った化合物は、表ＩＩＩに表すＥＣ５０値（μＭ）を示す。
（表ＩＩＩ）
【表３】
0006051218.tif 000056
【０１６６】
構造式ＩＡまたはＩの化合物および構造式ＩＡまたはＩの化合物の薬剤的に許容可能な塩を、例えば製剤の形態で薬剤として使用することができる。製剤は経口に投与することができ、例えば、錠剤、コーティング錠、ドラジェ、硬いおよび柔らかいゼラチンカプセル、溶剤、乳剤、懸濁剤の形態がある。一方、投与は直腸（例えば、座薬の形態）または非経口（例えば、注射用溶剤の形態）で行うこともできる。
【０１６７】
構造式ＩＡまたはＩの化合物は、製剤を製造するために薬剤的に不活性な、無機のまたは有機の担体と共に加工することができる。例えば、錠剤、コーティング錠、ドラジェ、硬くおよび柔らかいゼラチンカプセルのそのような担体として、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を使用することができる。柔らかいゼラチンカプセルに適した担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオール類等である。しかし、有効物質の性質に依存して、柔らかいゼラチンカプセルについては、どの担体も通常必要とされない。溶剤およびシロップの製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセロール、植物油等である。座薬に適した担体は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半液体および液体ポリオール類等である。
【０１６８】
製剤はさらに、浸透圧、緩衝液、マスク剤または抗酸化剤に変化をもたせるための保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤，着色剤，香料、塩を含むことができる。その他に、さらに治療上価値のある物質を含むこともできる。
【０１６９】
構造式ＩＡまたはＩの化合物を含有する薬剤またはその薬剤的に許容可能な塩および治療上不活性な担体もまた、それらの製造の過程と同じく、本発明の対象であり、この製造の過程は、構造式ＩＡまたはＩの化合物および／または薬剤的に許容可能な酸付加塩並びに、所望により、１つ以上の他の治療上価値のある物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含む。
【０１７０】
本発明による最も好ましい適応症は中枢神経系の障害を含むものであり、例えば、アルツハイマー病、ピック病、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、パーキンソン症候群（染色体１７、ＦＴＤＰ−１７に関係する）を治療または予防である。
【０１７１】
用量は広義の制限によって変化し得るものであるが、個々の具体的な症例の個別の要求に応じて調整されなければならないであろう。経口投与の場合、一般構造式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩の対応量の成人の用量は、１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇまで変化し得る。１日量は単回量または分割量で投与されてもよく、さらに、投与の必要を示すと認められるときに上限を超えることもあり得る。
【０１７２】
【表４】
0006051218.tif 000057
【０１７３】
製造手順
１．  項目１、２、３および４を混ぜ、精製水で粒状にする。
２．  粒状物を５０℃で乾燥させる。
３．  適切な粉砕機に粒状物を通す。
４．  項目５を加え、３分間混ぜ、適切な押型に圧縮する。
【０１７４】
【表５】
0006051218.tif 000058
【０１７５】
製造手順
１．  項目１、２および３を適切な混合機で３０分間混ぜる。
２．  項目４および５を加え、３分間混ぜる。
３．  適切なカプセルに充填する。