(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 (I)
【化１】
0005988253.tif 000010
の化合物の調製方法であって、
式 (I)の化合物が第一の塩基及び第一の溶媒又は溶媒の混合物の存在下の式(II)
【化２】
0005988253.tif 000011
の化合物の加水分解から得られ、
式(II)の化合物が式 (III)
【化３】
0005988253.tif 000012
の化合物を第二の塩基及び第二の溶媒であるメタノールの存在下で4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと反応させることにより得られることを特徴とする、前記式 (I)の化合物の調製方法。
【請求項２】
第一の塩基がLiOHの一水和物である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
第一の溶媒の混合物がテトラヒドロフラン、メタノール及び水の混合物である、請求項１から２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
式 (I)の化合物の塩を含む得られた反応混合物を続いて酢酸で中和する、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
第二の塩基がジイソプロピルエチルアミンである、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
式 (III)の化合物が式(IV)
【化４】
0005988253.tif 000013
の化合物の水素化により得られる、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
水素化をパラジウム／活性炭の存在下で行なう、請求項６記載の方法。
【請求項８】
式 (III)の化合物がその遊離塩基としてイソプロパノールから単離される、請求項６又は７記載の方法。
【請求項９】
式(IV)の化合物が式 (V)
【化５】
0005988253.tif 000014
の化合物を溶媒又は溶媒の混合物の存在下で過剰のジメチルアミンと反応させることにより得られる、請求項６，７又は８記載の方法。
【請求項１０】
溶媒又は溶媒の混合物が酢酸イソプロピルである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
請求項６，７又は８のいずれかに記載の式(IV)の化合物の水素化が前記化合物を単離しないで続いて行なわれる、請求項９又は１０記載の方法。
【請求項１２】
水素化を行なう前に、請求項９又は１０記載の得られた反応混合物を水で洗浄する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
式 (V)の化合物が式(VI)
【化６】
0005988253.tif 000015
の化合物を第三の塩基の存在下で塩素化剤と反応させることにより得られる、請求項９から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
塩素化剤がPOCl3 である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
第三の塩基がトリエチルアミンである、請求項１３又は１４記載の方法。
【請求項１６】
式(VI)の化合物が式 (VII)
【化７】
0005988253.tif 000016
の化合物又はそのハロゲン化水素塩を第四の塩基の存在下でトリメチル 1,1,2-エタントリカルボキシレートと反応させることにより得られる、請求項９から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
第四の塩基がナトリウムメチレートである、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
式 (VII)の化合物又はそのハロゲン化水素塩が4-ニトロフェニルアセトニトリルをメタノール及び塩化アセチルの存在下で反応させ、続いて得られた中間体をアンモニアと反応させることにより得られる、請求項１６又は１７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は式 (I)の化合物の調製方法に関する。
【０００２】
【化１】
0005988253.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
WO 2004096777 はCRTH2 アンタゴニストとしての式 (I)の化合物の使用だけでなく、前記化合物を少量で調製するための方法を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は式 (I)の化合物の大規模製造に適した方法を提供することである。前記方法は高収率及び高純度で式 (I)の化合物を提供するべきである。前記方法は更に成果、エネルギー及び費用に関して効率的であるべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は式 (I)
【化２】
0005988253.tif 000003
の化合物の調製方法に関するものであり、式 (I)の化合物は第一の塩基及び溶媒又は溶媒の混合物の存在下の式(II)
【０００６】
【化３】
0005988253.tif 000004
の加水分解（また工程Ａと称される）から得られる。
本発明の方法は式 (I)の化合物の大規模製造に特に適している。前記方法は高収率及び高純度で式 (I)の化合物を提供する。前記方法は更に成果、エネルギー及び費用に関して効率的である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
工程 A:
本明細書に使用される“加水分解”という用語は水の分子の形式的添加によるエステル官能基の開裂を表す。従って、溶媒又は溶媒の混合物は式(II)の化合物の完全な加水分解を行なうのに充分な量の水、即ち、式(II)の化合物１モル当り少なくとも１モルの水、好ましくは式(II)の化合物１モル当り少なくとも５モルの水、更に好ましくは式(II)の化合物１モル当り少なくとも10モルの水、特に式(II)の化合物１モル当り30〜50モルの水を少なくとも含む。
更に、工程Ａで使用される溶媒又は溶媒の混合物は水とエーテル及び／又はアルコール、好ましくはテトラヒドロフラン及び／又はメタノールから選ばれた少なくとも一種の水混和性溶媒の混合物であることが好ましい。特に、工程Ａで使用される溶媒又は溶媒の混合物が40〜55容量％のテトラヒドロフラン、10〜40容量％のメタノール及び15〜50容量％の水からなる混合物である。
一般に、工程Ａで使用される溶媒又は溶媒の混合物は式(II)の化合物１モル当り1.0 〜3.0 リットルの量、好ましくは式(II)の化合物１モル当り1.0 〜2.0 リットルの量で使用される。
【０００８】
工程Ａで使用される塩基（また、第一の塩基と称される）はアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、NaOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3 、Cs2CO3又はLi2CO3から選ばれてもよい。工程Ａで使用される塩基がLiOH、特にLiOHの一水和物であることが好ましい。
一般に、工程Ａで使用される塩基は式(II)の化合物１モル当り少なくとも１モルの量、好ましくは式(II)の化合物１モル当り1.0 〜2.0 モルの量、特に式(II)の化合物１モル当り1.3 〜1.7 モルの量で使用される。
本発明の方法の工程Ａは通常大気圧で行なわれる。
本発明の方法の工程Ａは大気圧で通常15℃〜溶媒又は溶媒の混合物の沸点の温度で行なわれる。特に、工程Ａは40〜55容量％のテトラヒドロフラン、40〜55容量％のメタノール及び５〜20容量％の水からなる混合物が溶媒の混合物として使用される場合に約60℃の温度で行なわれる。
本発明の方法の工程Ａについての反応時間は使用される反応条件に依存する。一般に、反応条件は反応時間が１〜10時間、好ましくは２〜４時間であるように選ばれる。
本発明の方法の工程Ａを行なうのに適した装置、例えば、二重ジャケット付き容器が、当業界で知られている。
本発明の好ましい実施態様において、式 (I)の化合物の塩を含む本発明の方法の工程Ａで得られた反応混合物はその後に酸、好ましくは酢酸の如き有機酸で中和される。
一般に、酢酸は式(II)の化合物１モル当り0.5 〜５モルの量、好ましくは式(II)の化合物１モル当り１〜３モルの量で使用される。
式 (I)の化合物は通常の手段、例えば、濾過及び式 (I)の化合物が不十分に可溶性である溶媒、例えば、メタノールによる粗生成物の洗浄により固体として単離し得る。
工程 B:
本発明の特別な実施態様は式(II)の化合物が式 (III)の化合物を第二の塩基及び溶媒又は溶媒の混合物の存在下で4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと反応させること（工程Ｂと称される）により得られる、既に記載された方法に関する。
【０００９】
【化４】
0005988253.tif 000005
【００１０】
工程Ｂにおいて、4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドは一般に式 (III)の化合物のモル量に対して少なくとも等モル比で使用される。4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドが式 (III)の化合物１モル当り１〜1.5 モルの量、特に式 (III)の化合物１モル当り1.01〜1.15モルの量で使用されることが好ましい。
工程Ｂで使用される塩基（また第二の塩基と称される）は無機塩基、例えば、Na2CO3もしくはK2CO3 、又は有機塩基、例えば、三級アミンもしくは窒素含有ヘテロ芳香族化合物、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンもしくはピリジンから選ばれてもよい。工程Ｂで使用される塩基がジイソプロピルエチルアミンであることが好ましい。
一般に、工程Ｂで使用される塩基は式 (III)の化合物１モル当り少なくとも１モルの量、好ましくは式 (III)の化合物１モル当り1.0 〜1.5 モルの量、更に好ましくは式 (III)の化合物１モル当り1.05〜1.2 モルの量で使用される。
工程Ｂで使用される溶媒又は溶媒の混合物は極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドもしくはN-メチル-2-ピロリドン、又はアルコール、例えば、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールから選ばれてもよい。
驚くことに、工程Ｂの反応は非常に速く、しかも高度に選択性であることがわかった。従って、工程Ｂで使用される好ましい溶媒又は溶媒の混合物は特にメタノールである。
一般に、工程Ｂで使用される溶媒又は溶媒の混合物は式(II)の化合物１モル当り１〜５リットルの量、好ましくは式(II)の化合物１モル当り2.0 〜3.0 リットルの量で使用される。
本発明の方法の工程Ｂは通常大気圧で行なわれる。
本発明の方法の工程Ｂは大気圧で通常15℃〜溶媒又は溶媒の混合物の沸点の温度で行なわれる。特に、工程Ｂはメタノールが溶媒として使用される場合には約40〜60℃の温度で行なわれる。
本発明の方法の工程Ｂについての反応時間は4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの添加速度に依存する。一般に、反応条件は添加時間が0.1 〜５時間、好ましくは0.5 〜1.5 時間であるように選ばれる。
本発明の方法の工程Ｂを行なうのに適した装置、例えば、二重ジャケット付き容器が、当業界で知られている。
式(II)の化合物は濾過の如き通常の手段により固体として単離し得る。濾過特性を改良するために、結晶の熟成が4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリドの添加後かつ冷却前に還流まで加熱することにより行ない得る。精製のために、粗生成物はその後に式(II)の化合物が不十分に可溶性である溶媒、例えば、イソプロパノールで洗浄し得る。
工程 C: 
本発明の別の特別な実施態様は、式(III) の化合物が式(IV)の化合物の水素化（工程Ｃと称される）により得られる、既に記載された方法に関する。
【００１１】
【化５】
0005988253.tif 000006
【００１２】
工程Ｃにおける式(IV)の化合物の水素化は一般に水素化触媒の存在下で行なわれる。好適な水素化触媒が当業界で知られている。特に、本発明の方法の工程Ｃはパラジウム／活性炭の存在下で行なわれる。
工程Ｃで使用される溶媒又は溶媒の混合物は不活性溶媒、例えば、アルコール、エステル、飽和炭化水素、ハロゲン化飽和炭化水素、エーテル又は環状エーテル及びこれらの混合物から選ばれてもよい。特に、工程Ｃで使用される好ましい溶媒はメタノールと酢酸イソプロピルの混合物である。
一般に、工程Ｃで使用される溶媒又は溶媒の混合物は式(IV)の化合物１モル当り0.01〜５リットルの量、好ましくは式(IV)の化合物１モル当り１〜３リットルの量で使用される。
本発明の工程Ｃの反応は通常１〜５バールの水素圧力、好ましくは2.0 〜3.0 バールの水素圧力で行なわれる。
本発明の方法の工程Ｃは通常15℃〜60℃の温度、好ましくは25℃〜40℃の温度で開始される。水素化中に、温度が70℃に上昇するかもしれない。
本発明の方法の工程Ｃについての反応時間は使用される反応条件に依存する。一般に、反応条件は反応時間が0.05〜５時間、好ましくは0.5 時間〜３時間であるように選ばれる。
本発明の方法の工程Ｃを行なうのに適した装置、例えば、二重ジャケット付き容器又はオートクレーブは、当業界で知られている。
式 (III)の化合物は工程Ｃで使用される溶媒を式 (III)の化合物が不十分に可溶性である新しい溶媒、例えば、イソプロパノールと交換することにより精製されてもよい。イソプロパノールは式 (III)の化合物１モル当り１〜10リットルの量、好ましくは式 (III)の化合物１モル当り１〜４リットルの量で添加されてもよい。
式 (III) の化合物は通常の手段、例えば、濾過及び式 (III)の化合物が不十分に可溶性である溶媒、例えば、イソプロパノールによる粗生成物の洗浄により固体として単離し得る。
式 (III)の化合物はこうしてその遊離塩基として得られる。
工程 D: 
本発明の別の特別な実施態様は式(IV)の化合物が式 (V)の化合物を溶媒又は溶媒の存在下で過剰のジメチルアミンと反応させること（工程Ｄと称される）により得られる、既に記載された方法に関する。
【００１３】
【化６】
0005988253.tif 000007
【００１４】
工程Ｄにおいて、ジメチルアミンは一般に式 (V)の化合物１モルについて少なくとも４モルの量で使用される。ジメチルアミンが式 (V)の化合物１モル当り５〜20モルの量、特に式 (V)の化合物１モル当り７〜15モルの量で使用されることが好ましい。ジメチルアミンが反応混合物にニートで添加されることが好ましい。
工程Ｄで使用される溶媒又は溶媒の混合物は極性溶媒、例えば、エーテル、エステル、アミド及びこれらの混合物から選ばれてもよい。特に、工程Ｄで使用される好ましい溶媒は酢酸イソプロピルである。
一般に、工程Ｄで使用される溶媒又は溶媒の混合物は式 (V)の化合物１モル当り0.3 〜５リットルの量、好ましくは式 (V)の化合物１モル当り0.7 〜２リットルの量で使用される。
【００１５】
本発明の工程Ｄの反応は通常１〜５バールの圧力、好ましくは2.0 〜3.5 バールの圧力で行なわれる。
本発明の方法の工程Ｄは通常40℃〜100 ℃の温度、好ましくは60℃〜80℃の温度で行なわれる。
本発明の方法の工程Ｄについての反応時間は使用される反応条件に依存する。一般に、反応条件は反応時間が１〜12時間、好ましくは４〜10時間であるように選ばれる。
本発明の方法の工程Ｄを行なうのに適した装置、例えば、二重ジャケット付き容器は、当業界で知られている。
式(IV)の化合物は通常の技術を使用して単離されてもよい。しかしながら、工程Ｄで得られる式 (IV) の化合物の水素化は前記化合物を先に単離しないで行なわれることが好ましく、即ち、工程Ｄで得られた粗反応混合物が工程Ｃについての出発物質として使用される。この特別な実施態様において、工程Ｄで得られた反応混合物が水素化を行なう前に水で洗浄されることが好ましい。工程Ｄで得られた反応混合物の洗浄後に、反応混合物がプロトン性極性溶媒、例えば、メタノールで希釈されてもよい。
工程 E:
本発明の別の特別な実施態様は式(V) の化合物が式(VI)の化合物を第三の塩基の存在下で塩素化剤と反応させること（工程Ｅと称される）により得られる、既に記載された方法に関する。
【００１６】
【化７】
0005988253.tif 000008
【００１７】
工程Ｅで使用される塩素化剤はSOCl2 、PCl3、PCl5又はPOCl3 から選ばれてもよい。塩素化剤がPOCl3 であることが好ましい。
工程Ｅにおいて、塩素化剤は一般に式(VI)の化合物１モルについて少なくとも1.5 モルの量で使用される。塩素化剤が式(VI)の化合物１モル当り1.5 〜3.5 モルの量、特に式(VI)の化合物１モル当り2.3 〜2.8 モルの量で使用されることが好ましい。
工程Ｅで使用される塩基（また第三の塩基と称される）は三級アミン又は窒素含有ヘテロ芳香族化合物、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンから選ばれてもよい。工程Ｄで使用される塩基がトリエチルアミンであることが好ましい。
一般に、工程Ｅで使用される塩基は式(VI)の化合物１モル当り少なくとも１モルの量、好ましくは式(VI)の化合物１モル当り１〜３モルの量、更に好ましくは式(VI)の化合物１モル当り1.2 〜1.8 モルの量で使用される。
工程Ｅで使用される溶媒又は溶媒の混合物は溶媒、例えば、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル、エーテル及びこれらの混合物から選ばれることが好ましい。特に、工程Ｅで使用される好ましい溶媒又は溶媒の混合物はトルエンである。
【００１８】
一般に、工程Ｅで使用される溶媒又は溶媒の混合物は式(VI)の化合物１モル当り１〜３リットルの量、好ましくは式(VI)の化合物１モル当り1.1 〜1.5 リットルの量で使用される。
本発明の方法の工程Ｅは通常大気圧で行なわれる。
本発明の方法の工程Ｅは通常大気圧で15℃〜溶媒又は溶媒の混合物の沸点の温度で行なわれる。特に、工程Ｅはトルエンが溶媒として使用される場合には90℃〜110 ℃の温度で行なわれる。
本発明の方法の工程Ｅについての反応時間は使用される反応条件に依存する。一般に、反応条件は反応時間が１〜10時間、好ましくは２〜４時間であるように選ばれる。
本発明の方法の工程Ｅを行なうのに適した装置、例えば、二重ジャケット付き容器は、当業界で知られている。
本発明の好ましい実施態様において、本発明の方法の工程Ｅで得られた反応混合物が、過剰の塩素化剤の真空除去後に、無機塩基、好ましくは水酸化ナトリウムの水溶液で中和される。
一般に、水酸化ナトリウムが式(VI)の化合物１モル当り1.5 〜５モルの量、好ましくは式(VI)の化合物１モル当り2.5 〜3.5 モルの量で使用される。
式 (V)の化合物は通常の手段、例えば、濾過及び式 (V)の化合物が不十分に可溶性である溶媒、例えば、メタノール及び／又は水による粗生成物の洗浄により固体として単離し得る。
工程 F:
本発明の別の特別な実施態様は、式(VI)の化合物が式 (VII)の化合物又はそのハロゲン化水素塩を第四の塩基の存在下でトリメチル 1,1,2-エタントリカルボキシレートと反応させること（工程Ｆと称される）により得られる、既に記載された方法に関する。
【００１９】
【化８】
0005988253.tif 000009
【００２０】
式 (VII)の化合物がその塩酸塩として使用されることが好ましい。
本発明の方法の工程Ｆにおいて、トリメチル 1,1,2-エタントリカルボキシレートは一般に式 (VII)の化合物１モルについて少なくとも１モルの量で使用される。トリメチル 1,1,2-エタントリカルボキシレートが式 (VII)の化合物１モル当り１〜５モルの量、特に式 (VII)の化合物１モル当り1.1 〜1.5 モルの量で使用されることが好ましい。
工程Ｆで使用される塩基（また第四の塩基と称される）はアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルカノレート、例えば、NaOCH3、KOCH3 又はLiOCH3から選ばれてもよい。工程Ｆで使用される塩基がナトリウムメチレート(NaOCH3)であることが好ましい。
一般に、工程Ｆで使用される塩基は式 (VII)の化合物１モル当り少なくとも１モルの量、好ましくは式 (VII)の化合物１モル当り1.5 〜５モルの量、更に好ましくは式 (VII)の化合物１モル当り２〜３モルの量で使用される。
工程Ｆで使用される溶媒又は溶媒の混合物は極性プロトン性溶媒、例えば、アルコール、又は極性非プロトン性溶媒、例えば、エーテル、エステルもしくはアミド、例えば、N-メチル-2-ピロリドンもしくはジメチルホルムアミド、及びこれらの混合物から選ばれることが好ましい。特に、工程Ｆで使用される溶媒又は溶媒の混合物はメタノールである。
一般に、工程Ｆで使用される溶媒又は溶媒の混合物は式 (VII)の化合物１モル当り１〜10リットルの量、好ましくは式 (VII)の化合物１モル当り２〜５リットルの量で使用される。
【００２１】
本発明の方法の工程Ｆは通常大気圧で行なわれる。
本発明の方法の工程Ｆは通常大気圧で15℃〜溶媒又は溶媒の混合物の沸点の温度で行なわれる。特に、工程Ｆはメタノールが溶媒として使用される場合には35℃〜55℃の温度で行なわれる。
本発明の方法の工程Ｆについての反応時間は使用される反応条件に依存する。一般に、反応条件は反応時間が１〜10時間、好ましくは３〜６時間であるように選ばれる。
本発明の方法の工程Ｆを行なうのに適した装置、例えば、二重ジャケット付き容器は、当業界で知られている。
本発明の好ましい実施態様において、本発明の方法の工程Ｆで得られた反応混合物が反応混合物を水で洗浄する前に酢酸で６〜７のpH値に調節される。
式(VI)の化合物は通常の手段、例えば、濾過及び式(VI)の化合物が不十分に可溶性である溶媒、例えば、メタノール及び／又は水による粗生成物の洗浄により固体として単離し得る。
【００２２】
工程 G:
本発明の別の特別な実施態様は式(VII) の化合物又はそのハロゲン化水素塩が4-ニトロフェニルアセトニトリルをメタノールの存在下で塩化アセチルと反応させ、続いて得られた中間体をアンモニアと反応させること（工程Ｇと称される）により得られる、既に記載された方法に関する。
本発明の方法の工程Ｇにおいて、塩化アセチルは一般に4-ニトロフェニルアセトニトリル１モルについて少なくとも２モルの量で使用される。塩化アセチルが4-ニトロフェニルアセトニトリル１モルについて2.5 〜3.5 モルの量で使用されることが好ましい。
本発明の方法の工程Ｇにおいて、メタノールは一般に4-ニトロフェニルアセトニトリル１モルについて少なくとも２モルの量で使用される。メタノールが4-ニトロフェニルアセトニトリル１モルについて４〜６モルの量で使用されることが好ましい。
使用される溶媒又は溶媒の混合物は非プロトン性溶媒、例えば、芳香族炭化水素から選ばれることが好ましい。特に、使用される溶媒又は溶媒の混合物はトルエンである。
本発明の方法の工程Ｇにおいて、反応混合物が一般にアンモニアの添加の前に真空で或る程度まで濃縮される。
アンモニアは一般に4-ニトロフェニルアセトニトリル１モルについて少なくとも１モルの量で使用される。アンモニアが4-ニトロフェニルアセトニトリル１モル当り１〜10モルの量、特に4-ニトロフェニルアセトニトリル１モル当り２〜５モルの量で使用されることが好ましい。
本発明の方法の工程Ｇにおいて、アンモニアが有機溶媒、例えば、メタノール中のアンモニアの溶液として使用されることが好ましい。
工程Ｇで使用される溶媒又は溶媒の混合物はプロトン性溶媒、例えば、アルコールから選ばれることが好ましく、これは芳香族炭化水素又はその他の非プロトン性溶媒と混合されてもよい。特に、工程Ｇで使用される溶媒又は溶媒の混合物がメタノールとトルエンの混合物である。
一般に、工程Ｇにおけるアミノ化に使用される溶媒又は溶媒の混合物は4-ニトロフェニルアセトニトリル１モル当り0.5 〜５リットルの量、特に4-ニトロフェニルアセトニトリル１モル当り0.7 〜３リットルの量で使用される。
本発明の方法の工程Ｇは通常大気圧で行なわれる。
本発明の方法の工程Ｇは通常15℃〜50℃の温度で行なわれる。特に、工程Ｇが18℃〜30℃の温度で行なわれる。
本発明の方法の工程Ｇについての反応時間は使用される反応条件に依存する。一般に、反応条件は反応時間が１〜10時間、好ましくは５〜８時間であるように選ばれる。
本発明の方法の工程Ｇを行なうのに適した装置、例えば、二重ジャケット付き容器は、当業界で知られている。
本発明の好ましい実施態様において、過剰のアンモニア及び反応溶媒の少なくとも一部が真空で除去され、残渣がアセトンで希釈され、周囲温度に冷却されて、式 (VII)の化合物の沈澱を促進する。
式 (VII)の化合物は通常の手段、例えば、濾過及び式 (VII)の化合物が不十分に可溶性である溶媒、例えば、アセトンによる粗生成物の洗浄により固体として単離し得る。
下記の実施例は本発明を更に説明することを目的とするものであり、その範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００２３】
実施例1: [4,6-ビス-ジメチルアミノ-2-[4-(4-トリフルオロメチルベンゾイル-アミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル]酢酸 (式 (I)の化合物)の調製方法
工程 G:
2500 mL の二重ジャケット付き容器中のトルエン (900 mL) 中の4-ニトロフェニルアセトニトリル (150.0 g)の撹拌溶液に25±５℃でメタノール (182 mL) を添加する。25℃の葉の温度を超えないためにこの懸濁液に塩化アセチル (217.9 g)を１時間の期間にわたって徐々に添加する。続いてその懸濁液を約４時間にわたって25±５℃で撹拌する。その反応混合物を45℃に加熱し、真空で濃縮して約950 mLの容積の残渣を得る。その残渣をトルエン (450 mL) で希釈し、再度真空で濃縮して約1000 mL の容積を得る。20±５℃に冷却した後、メタノール中のアンモニアの溶液 (7 M, 308.7 g) を10分間の期間にわたって添加する。得られた懸濁液を更に２時間撹拌し、45℃に加熱し、真空で濃縮して約600 mLの容積の残渣を得る。その残渣を20±５℃に冷却し、アセトン (450 mL) で処理する。その反応混合物を30分間撹拌する。固体を濾過し、洗浄し、真空で35℃で乾燥させて2-(4-ニトロフェニル)アセトアミジン塩酸塩を185.8 gの量で無色の結晶として得る (収率: 95%;HPLC純度: 99.95%)。
【００２４】
工程 F:
2500 mL の二重ジャケット付き容器中のメタノール (850 mL)中の2-(4-ニトロフェニル)アセトアミジン塩酸塩 (100 g, 工程 Gに従って得られた) の撹拌溶液に約65℃の温度を有する融解されたトリメチル-1,1,2-エタントリカルボキシレートを添加する。その反応混合物を40±５℃に加熱する。ナトリウムメタノレートの溶液 (メタノール中30%, 230g)を10分間の期間にわたって添加する。その反応混合物を更に４時間にわたって40±５℃で撹拌する。その反応混合物を酢酸 (76.6g)で6.2 のpH値に調節する。水500 mLを添加し、その反応混合物を40±５℃で約２時間撹拌する。20±５℃に冷却した後、固体を濾過し、メタノール (225 mL) 及びメタノールと水の混合物 (175 mL) で洗浄する。固体を60℃で真空で乾燥させて119.3 g (収率: 81%; HPLC純度: 97.5%) の量の [4,6-ジヒドロキシ-2-(4-ニトロベンジル)-ピリミジン-5-イル]-酢酸メチルエステルを含む粗生成物238.6 gを得る。
【００２５】
工程 E: 
2500 mL の二重ジャケット付き容器中のトルエン (800 mL)中の[4,6-ジヒドロキシ-2-(4-ニトロベンジル)-ピリミジン-5-イル]-酢酸メチルエステル (200 g, 工程 Fに従って得られた) の撹拌溶液に20±５℃でPOCl3 245 gを添加する。この反応混合物にトリエチルアミン (95 g) を５分間の期間にわたって添加する。その反応混合物を103 ±２℃（還流条件）に加熱し、３時間撹拌する。過剰のPOCl3 を真空で除去する。得られる懸濁液を25±５℃に冷却し、メタノール800 mLを添加する。続いてNaOHの水溶液 (13% 質量％, 164 g)を添加し、その反応混合物を20±５℃で30分間撹拌する。固体を濾過し、メタノール (600 mL) 、脱イオン水 (440 mL) そして再度メタノール (200 mL) で連続して洗浄する。結晶性生成物を30℃で真空で乾燥させて[4,6-ジクロロ-2-(4-ニトロベンジル)ピリミジン-5-イル]酢酸メチルエステルを201 g (収率: 90%; HPLC純度: 98,2%) の量で得る。
【００２６】
工程 D及びC:
a)不活性化オートクレーブ中で [4,6-ジクロロ -2-(4-ニトロベンジル)ピリミジン-5-イル]酢酸メチルエステル (200 g,工程 Eに従って得られた) を酢酸イソプロピルエステル600 mL中で懸濁させる。そのオートクレーブを排気し、撹拌された懸濁液にニートのジメチルアミン (232.5 g)を2.5 バールまでの圧力で20±５℃に冷却された温度で約90分間の期間にわたって添加する。その反応混合物を70±５℃に加熱し、更に４時間撹拌する。脱イオン水 (400 mL) をその反応混合物に添加する。その反応混合物を62±３℃に加熱する。相の分離後、水相を除去して[4,6-ビス-ジメチルアミノ-2-(4-ニトロベンジル)ピリミジン-5-イル]酢酸メチルエステルを含む有機溶液を得る。
b)a)で得られた有機溶液 (800mL, 4,6-ビス-ジメチルアミノ-2-(4-ニトロベンジル)ピリミジン-5-イル)酢酸メチルエステル208 gに相当する) を水素化容器に移し、メタノール400 mL で希釈した。パラジウム／活性炭 (10%質量％のPd, 1000 mg)を添加し、水素化を30-60℃で約３バールの水素圧力で１時間行なった。触媒を濾過により除去し、メタノール300 mLで洗浄した。得られた濾液を二重ジャケット付き容器に移し、60±５℃に加熱し、真空で濃縮して残渣480 mLを得た。その残渣にイソプロパノール1000 mL を添加した。60±５℃に加熱した後、得られる懸濁液を０±５℃に冷却し、１時間加熱する。固体を濾過し、イソプロパノール400 mLで洗浄し、50℃で真空で乾燥させて[4,6-ビス-ジメチルアミノ-2-(4-アミノベンジル)ピリミジン-5-イル]酢酸メチルエステルを164.0 g (収率: 85% (工程Ｄ及びＥについての総収率); HPLC純度: 98.2%)の量で得る。
【００２７】
工程 B:
1500 mL の二重ジャケット付き容器中のメタノール700 mL中の[4,6-ビス-ジメチルアミノ-2-(4-アミノベンジル)ピリミジン-5-イル]酢酸メチルエステル (100 g, 工程 Cに従って得られた) の撹拌懸濁液に20±５℃でジイソプロピルエチルアミン (41.4 g) を30分間の期間にわたって添加し、その間にその反応混合物を50±５℃に加熱する。4-トリフルオロメチル安息香酸クロリド (63.8 g) を更に30分間の間に添加する。その反応混合物を50±５℃で15分間撹拌し、続いて65±５℃（還流条件）に加熱し、更に30分間撹拌する。得られる懸濁液を２時間の期間にわたって５±５℃に徐々に冷却し、この温度で１時間撹拌する。固体を濾過し、イソプロパノール200 mLで洗浄し、50℃で真空で乾燥させて[4,6-ビス-ジメチルアミノ-2-[4-(4-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル]酢酸メチルエステルを135.8 g (収率: 90%; HPLC純度: 99.5%)の量で得る。
【００２８】
工程 A:
1500 mL の二重ジャケット付き容器中のテトラヒドロフラン100 mLとメタノール50 mL の混合物中の[4,6-ビス-ジメチルアミノ-2-[4-(4-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)-ベンジル]ピリミジン-5-イル]酢酸メチルエステル (50 g, 工程Ｂに従って得られた) 及び水酸化リチウム一水和物 (6.3 g) の撹拌懸濁液を１時間の期間にわたって60±５℃に加熱する。脱イオン水 (75mL) を徐々に添加する。得られた溶液を60±５℃で２時間撹拌する。メタノール50 mL 中の酢酸(11.6 g)の溶液を60±５℃で添加する。得られる懸濁液を２時間の期間にわたって５±５℃に徐々に冷却し、この温度で更に30分間撹拌する。固体を濾過し、メタノール200 mLで洗浄し、50℃で真空で乾燥させて[4,6-ビス-ジメチルアミノ-2-[4-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイル-アミノ)ベンジル]ピリミジン-5-イル]酢酸 (式 (I)の化合物) を43.65 g (収率: 90%; HPLC純度: 99.6 %) の量で得る。