(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005969003.tif 000038
（式中、
Ｒ１は、１つ又は複数のハロゲン置換基で場合により置換されているＣ１〜４アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり、
Ｒ２は、ハロゲン、又は、少なくとも１つのハロゲン置換基を含有するＣ１〜４アルキルのいずれかであり、
Ｒ３は、少なくとも１つのヒドロキシ又はアルコキシ置換基を含有するＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ４は、水素又はメチル基のいずれかである）
のオキソ−１−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体、その幾何異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマー、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式（Ｉ−Ａ）
【化２】
0005969003.tif 000039
（式中、
Ｒ１は、１つ又は複数のハロゲン置換基で場合により置換されているＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲン、又は、少なくとも１つのハロゲン置換基を含有するＣ１〜４アルキルのいずれかであり、
Ｒ３は、少なくとも１つのヒドロキシ又はアルコキシ置換基を含有するＣ１〜４アルキルである）
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＢ）
【化３】
0005969003.tif 000040
（式中、
Ｒ１は、１つ又は複数のハロゲン置換基で場合により置換されているＣ１〜４アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり、
Ｒ２は、ハロゲン、又は、少なくとも１つのハロゲン置換基を含有するＣ１〜４アルキルのいずれかであり、
Ｒ３は、少なくとも１つのヒドロキシ（ＯＨ）又はアルコキシ置換基を含有するＣ１〜４アルキルである）
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ｉ−ブチル基、ｎ−プロピル基、２，２−ジフルオロプロピル基、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、２−フルオロエチル基、又は２，２−ジフルオロエテニル基である、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ｉ−ブチル基、ｎ−プロピル基、２，２−ジフルオロプロピル基、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、又は２−フルオロエチル基である、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、クロロ基、ジフルオロメチル基、又はトリフルオロメチル基である、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、［（２Ｈ３）メチルオキシ］メチル基、メトキシ（２Ｈ２）メチル基、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル基、又は２−メトキシエチル基のいずれかである、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ｉ−ブチル基、ｎ−プロピル基、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、又は３，３，３−トリフルオロプロピル基であり、
Ｒ２が、クロロ基又はトリフルオロメチル基であり、
Ｒ３が、メトキシメチル基である、
請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２−メチルプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
（−）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２−メチルプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
（＋）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２−メチルプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン；
（−）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン；
（＋）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン；
１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
（−）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
（＋）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
（−）−１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
（＋）−１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン；
（＋）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン；
（−）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン；
４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン；
（＋）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン；
（−）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロエテニル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン；
４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン；
１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン；
（＋）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；及び
（−）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−３−メチルイミダゾリジン−２−オンを含む群から選択される、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
有効量の請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１２】
不応性てんかん患者の治療において使用するための、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−オキソ−１−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体、その調製のための方法、それを含有する医薬組成物、及び医薬品としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
欧州特許第０１６２０３６Ｂ１号には、化合物（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドが開示されており、この化合物は、医薬品国際一般名（ＩＮＮ）レベチラセタムで公知である。
【０００３】
レベチラセタムは、左旋性（ｌａｅｖｏｒｏｔａｒｙ）の化合物であり、中枢神経系の低酸素型及び虚血型の侵害を治療及び予防するための保護的な薬剤として開示されている。この化合物は、治療適応症であるてんかんの治療（発作制御）においても有効であるが、てんかんについては、その右旋性のエナンチオマー（Ｒ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（欧州特許第０１６５９１９Ｂ１号からも公知である）は完全に活性を欠くことが実証されている（Ｇｏｗｅｒ  Ａ．Ｊ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、（１９９２）、２２２、１９３〜２０３ページ）。
【０００４】
現在利用可能な治療に対してまったく又は不十分にしか応答しないてんかん患者には、発作制御における問題が繰り返し生じている。そのような患者は、治療に不応性であると考えられ、医学界にとって相当な難題となっている。てんかん患者の約３０％が不応性患者に分類されるものと推定される。したがって、このような患者集団を特異的に対象とする新しい医薬品の開発が求められている。
【０００５】
Ｂｅｌａｖｉｎ  Ｉ．Ｙｕ．ら、（Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ、（１９９２）、２６、（９−１０）、７４〜７６ページ）には、１−［１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］−２−ピロリジノン及びその抗けいれん活性が開示されている。
【０００６】
ＷＯ０１／６２７２６には、次式：
【化１】
0005969003.tif 000002
を有するピロリジノン化合物が開示されている。
【０００７】
ＷＯ２００５／０５４１８８には、次式Ａ：
【化２】
0005969003.tif 000003
を有するイミダゾール誘導体が開示されている。
【０００８】
イミダゾール又はベンゾイミダゾールは、１個の窒素により、ピロリジノンのメチレンリンカーと結び付いている。
【０００９】
ＷＯ２００６／１２８６９３には、次式Ｂ：
【化３】
0005969003.tif 000004
のピロリジノン化合物
［式中、
Ｒ１は、水素、置換されている若しくは置換されていないＣ１〜１２アルキル、置換されている又は置換されていないアリール、又は置換されている若しくは置換されていない３〜８員の複素環である。
Ｒ２は、水素である。或いは、Ｒ１とＲ２とは、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成するような方式で、連結して一緒になっていてもよい。
Ｒ３は、
（ａ）置換されている若しくは置換されていない複素環であり、そのＣ原子のうち１個を介して該化合物分子の残りの部分と連結しており、
・  １Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル；
・  １Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル；
・  イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル；
・  イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル；
・  イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル；
・  イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
・  ５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
・  イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル；
・  イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル；
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル；
・  １Ｈ−イミダゾール−４−イル；
・  １Ｈ−イミダゾール−５−イル；
・  １Ｈ−インドール−２−イル；
・  １Ｈ−インドール−３−イル；
・  １Ｈ−インドール−４−イル；
・  １Ｈ−インドール−７−イル；
・  イソオキサゾール−４−イル；
・  １Ｈ−ピラゾール−４−イル；
・  １Ｈ−ピラゾール−５−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  ピリダジン−４−イル；
・  ピリジン−２−イル；
・  ピリジン−３−イル；
・  ピリジン−４−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル；
・  １，３，４−チアジアゾール−２−イル；
・  １，３−チアゾール−５−イル；
・  ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル；
・  ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル；
・  インドリジン−３−イル
から成る群から選択される前記複素環、
又は、代替的に、Ｒ３は、
（ｂ）置換されている若しくは置換されていない複素環であり、そのＮ原子のうち１個を介して該化合物分子の残りの部分と連結しており、
・  １Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル；
・  １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  ７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イル；
・  １Ｈ−インドール−１−イル；
・  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１イル；
・  ９Ｈ−プリン−９−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  ２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  ３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル；
・  ８Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］インドール−８−イル；
・  １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；
・  １Ｈ−ピロール−１−イル；
・  ２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル
から成る群から選択される前記複素環
のいずれかである。
式（Ｉ）中のＲ４は、水素；Ｃ１〜１２アルキルであり、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アジド、ニトロオキシ、若しくはアリールで場合により置換されている；Ｃ２〜１２アルケニルであり、ハロゲンで場合により置換されている；Ｃ２〜１２アルキニルであり、ハロゲンで場合により置換されている；アジド；アルコキシカルボニルアミノ；アリールスルホニルオキシ；置換されている若しくは置換されていないアリール；又は３〜８員の置換されている若しくは置換されていない複素環を含む群又はこれらから成る群から選択される］
が開示されている。
【００１０】
ＷＯ２００６／１２８６９３の化合物は、てんかん、てんかん発生、発作性障害、けいれん、パーキンソン病、ドパミン補充療法により誘導されるジスキネジア、神経弛緩薬の投与により誘導される遅発性ジスキネジア、ハンチントン舞踏病、並びに、他の神経障害、例えば、双極性障害、躁病、うつ、不安、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、偏頭痛、三叉神経及び他の神経痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、脳虚血、心不整脈、筋緊張症、コカイン乱用、脳卒中、間代性筋けいれん、振戦、本態性振戦、単純チック又は複雑チック、トゥレット症候群、むずむず脚症候群及び他の運動障害、新生児脳出血、筋萎縮性側索硬化症、痙縮及び変性疾患、気管支喘息、喘息重積状態及びアレルギー性気管支炎、喘息症候群、気管支過敏症及び気管支痙縮症候群、並びにアレルギー性鼻炎及び血管運動性鼻炎及び鼻結膜炎の治療において有用であると言われている。
【００１１】
式Ｃのさらなる抗てんかん化合物が、ＷＯ２００８／１３２１３９：
【化４】
0005969003.tif 000005
（式中、
Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり、
Ｒ５とＲ６とは同じであり又は異なり、水素及びＣ１〜６アルキルから独立に選択され、
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ａは、イミダゾリジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル、１，３−チアゾリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル、ヘキサヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル、１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イル、１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イルから成る群から選択される単環式又は二環式複素環部分である）
に開示されている。
【００１２】
ＷＯ２００８／１３２１３９の特定の一実施形態において、式（Ｃ）中のＡ＝Ｙ部分は、
【化５】
0005969003.tif 000006
（式中、Ｘは、Ｏ又はＳである）
である可能性も考えられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）：
【化６】
0005969003.tif 000007
を有する新しい２−オキソ−１−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、及び混合物、又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１４】
本発明のさらなる態様は、以下の詳細な説明から明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）
【化７】
0005969003.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、１つ又は複数の（すなわち、１、２、又は３つの）ハロゲン置換基で場合により置換されているＣ１〜４アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり、
Ｒ２は、ハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）、又は、少なくとも１つの（すなわち、１、２、又は３つの）ハロゲン置換基を含有するＣ１〜４アルキルのいずれかであり、
Ｒ３は、少なくとも１つのヒドロキシ（ＯＨ）又はアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）置換基を含有するＣ１〜４アルキル（例えば、メチル、又はエチル部分）であり、
Ｒ４は、水素又はメチル基のいずれかである）
の２−オキソ−１−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体に関する。
【００１６】
本発明は、特に、式（Ｉ−Ａ）
【化８】
0005969003.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、１つ又は複数の（すなわち、１、２、又は３つの）ハロゲン置換基で場合により置換されているＣ１〜４アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり、
Ｒ２は、ハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）、又は、少なくとも１つの（すなわち、１、２、又は３つの）ハロゲン置換基を含有するＣ１〜４アルキルのいずれかであり、
Ｒ３は、少なくとも１つのヒドロキシ（ＯＨ）又はアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）置換基を含有するＣ１〜４アルキル（例えば、メチル、又はエチル部分）である）
の２−オキソ−１−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体に関する。
【００１７】
本発明は、また、式（Ｉ−Ｂ）
【化９】
0005969003.tif 000010
（式中、
Ｒ１は、１つ又は複数の（すなわち、１、２、又は３つの）ハロゲン置換基で場合により置換されているＣ１〜４アルキル又はＣ２〜４アルケニルであり、
Ｒ２は、ハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）、又は、少なくとも１つの（すなわち、１、２、又は３つの）ハロゲン置換基を含有するＣ１〜４アルキルのいずれかであり、
Ｒ３は、少なくとも１つのヒドロキシ（ＯＨ）又はアルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、又はプロポキシ）置換基を含有するＣ１〜４アルキル（例えば、メチル、又はエチル部分）である）
の２−オキソ−１−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体に関する。
【００１８】
さらに、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び混合物、又は薬学的に許容される塩、並びに任意の重水素化された変化体も含まれる。
【００１９】
特定の一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキルであり、１つ又は複数の（すなわち、１、２、又は３つの）ハロゲン置換基で場合により置換されている。
【００２０】
別の特定の実施形態において、Ｒ１は、ｉ−ブチル部分、ｎ−プロピル部分、２，２−ジフルオロプロピル部分、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル部分、２，２−ジフルオロエチル部分、２，２，２−トリフルオロエチル部分、３，３，３−トリフルオロプロピル部分、２−フルオロエチル部分、又は２，２−ジフルオロエテニル部分、好ましくは、ｉ−ブチル基、ｎ−プロピル基、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、又は２，２−ジフルオロエテニル基である。より好ましくは、Ｒ１は、ｉ−ブチル基、ｎ−プロピル基、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、又は３，３，３−トリフルオロプロピル基である。
【００２１】
さらなる特定の一実施形態において、Ｒ２は、クロロ部分、ジフルオロメチル部分、又はトリフルオロメチル部分、好ましくは、クロロ部分又はトリフルオロメチル部分である。
【００２２】
さらなる特定の一実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシメチル部分、メトキシメチル部分、［（２Ｈ３）メチルオキシ］メチル部分、メトキシ（２Ｈ２）メチル部分、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル部分、又は２−メトキシエチル部分のいずれか、好ましくはメトキシメチル部分である。
【００２３】
さらなる特定の一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、及び（Ｉ−Ｂ）の化合物は、
・  Ｒ１が、ｉ−ブチル部分、ｎ−プロピル部分、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル部分、２，２，２−トリフルオロエチル部分、３，３，３−トリフルオロプロピル部分、又は２，２−ジフルオロエテニル部分、好ましくは、ｉ−ブチル部分、ｎ−プロピル部分、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル部分、２，２，２−トリフルオロエチル部分、又は３，３，３−トリフルオロプロピル部分であり、
・  Ｒ２が、クロロ部分又はトリフルオロメチル部分であり、
・  Ｒ３が、メトキシメチル部分であり、
・  Ｒ４が、水素又はメチルである、
ものである。
【００２４】
特定の本発明の化合物は、
・  １−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２−メチルプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
・  （−）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２−メチルプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
・  （＋）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２−メチルプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
・  １−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン；
・  （−）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン；
・  （＋）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン；
・  １−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
・  （−）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
・  （＋）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
・  １−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
・  （−）−１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
・  （＋）−１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
・  １−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン；
・  （＋）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン；
・  （−）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン；
・  ４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン；
・  （＋）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン；
・  （−）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン；
・  ４−（２，２−ジフルオロエテニル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン；
・  ４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン；
・  １−｛［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン；
・  （＋）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
・  （−）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−３−メチルイミダゾリジン−２−オン
から成る群から選択されるものである。
【００２５】
続いての段落において、本発明による化合物を構成する多様な化学的部分の定義を示すが、これらの定義は、他の形で明示的に記載された定義がより広範な定義を示すものでない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通じて一様に適用されることを意図したものである。
【００２６】
「Ｃ１〜４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。この用語を例示するものには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの基がある。「Ｃ１〜４アルキル」基は、ハロゲン、ヒドロキシ、又はアルコキシから選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
【００２７】
「Ｃ２〜４アルケニル」は、好ましくは、２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つ又は２つのアルケニル不飽和部位を有する、アルケニル基を指す。好ましいアルケニル基としては、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられる。「Ｃ２〜４アルケニル」基は、１個又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【００２８】
式（Ｉ）中の任意の「Ｈ」部分は、同位元素である水素でも重水素でも三重水素でもよい。
【００２９】
「ヒドロキシ」は、式−ＯＨの基を表す。
【００３０】
「アルコキシ」は、−Ｏ−Ｒ基（式中のＲには、「Ｃ１〜４アルキル」が含まれる）を指す。
【００３１】
「ハロゲン」は、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子、及びヨード原子、好ましくは、フルオロ及びクロロを指す。
【００３２】
本発明による「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能な、治療活性のある非毒性の酸性又は塩基性塩形態を包含する。
【００３３】
塩基としてその遊離形態で生じる式（Ｉ）の化合物の酸付加塩形態は、遊離塩基を適切な酸で処理することにより得ることができ、そのような酸としては、無機酸、例として、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；又は有機酸、例として、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などがある。
【００３４】
酸性のプロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機塩基及び無機塩基で処理することにより、その治療活性のある非毒性の塩基付加塩形態、例えば金属塩又はアミン塩に転換させてもよい。適切な塩基性塩形態としては、例として、アンモニウム塩；アルカリ塩及びアルカリ土類金属（ｅａｒｔｈ  ａｌｋａｌｉｎｅ  ｍｅｔａｌ）塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など；有機塩基、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの付加塩；ヒドラバミン塩；並びに、アミノ酸、例としては、例えば、アルギニン、リシンなどの付加塩が挙げられる。
【００３５】
逆に、前記塩形態は、適切な塩基又は酸で処理することにより遊離形態に転換することもできる。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、溶媒和物の形態であってもよく、そのような溶媒和物は本発明の範囲内に包含される。そのような溶媒和物としては、例えば、水和物、アルコレートなどが挙げられる。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物及び／又はその中間体は、その構造に少なくとも１つの立体中心を有していてもよい。この立体中心は、Ｒ又はＳ立体配置で存在してもよく、前記Ｒ及びＳの表記は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、４５、（１９７６）、１１〜３０ページに記載された規則と一致した形で用いられている。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の、エナンチオマー形態及びジアステレオ異性体形態などすべての立体異性体形態、又はそれらの混合物（存在し得るすべての立体異性体混合物を包含する）にも関する。本発明に関しては、１つ又は複数の化合物への言及は、特定の異性体形態に具体的に言及しない限り、存在し得るその異性体形態及びそれらの混合物のそれぞれの形態の当該化合物を包括的に含むことを意図したものである。「鏡像異性体的に純粋な」という表現は、本明細書において使用する場合、鏡像体過剰率（ｅｅ）が９５％を超える化合物を指す。
【００３８】
本発明による化合物は、異なる多形形態で存在してもよい。前掲の式において明確に示してはいないものの、そのような形態は、本発明の範囲内に含まれることを意図している。
【００３９】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、合成有機化学の当業者には理解されるように、従来の方法と似た様式で調製できる。
【００４０】
一実施形態によれば、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４は水素である）を有する化合物は、反応式：
【化１０】
0005969003.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式Ｉの化合物について先に定義したものと同じ定義を有し、Ｒ４は水素である）
に従って式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの尿素と反応させることにより調製してもよい。
【００４１】
この反応は、還流温度にて非プロトン性溶媒（トルエンなど）中で酸（ｐ−トルエンスルホン酸など）を用いて実施し得る。
【００４２】
式ＩＩ（式中、Ｒ２はハロゲン原子である）の化合物は、反応式：
【化１１】
0005969003.tif 000012
（式中、Ｒ２はハロゲン原子であり、Ｒ３は、式Ｉの化合物について先に定義したものと同じ定義を有する）
に従って式ＩＶの化合物を還元することにより調製し得る。
【００４３】
この反応は、０℃にて極性溶媒（エタノールなど）中で還元剤（水素化ホウ素ナトリウムなどであるがこれに限定されない）を用いて、又は当業者に公知の任意の他の方法に従って、実施し得る。
【００４４】
式ＩＶの化合物は、反応式：
【化１２】
0005969003.tif 000013
（式中、Ｒ２はハロゲン原子であり、Ｒ３は、式Ｉの化合物について先に定義したものと同じ定義を有する）
に従って式Ｖの化合物をホルミル化することにより調製し得る。
【００４５】
この反応は、０°〜６０℃の範囲の温度にて、オキシ塩化リンの存在下でホルミル化剤（ジメチホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｆｏｒｍａｍｉｄｅ）など）を用いて、又は当業者に公知の任意の他の方法に従って、実施し得る。
【００４６】
式ＩＩ（式中、Ｒ２はＣ１〜４アルキルである）の化合物は、反応式：
【化１３】
0005969003.tif 000014
（式中、Ｒ２はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ３は、式Ｉの化合物について先に定義したものと同じ定義を有する）
に従って式Ｖの化合物をホルミル化することにより調製してもよい。
【００４７】
この反応は、１１０℃にて極性溶媒（スルホランなど）中の酸性条件下でホルミル化剤（ホルムアルデヒドなど）を用いて、又は当業者に公知の任意の他の方法に従って、実施し得る。
【００４８】
式Ｖ（式中、Ｒ２はＣ１〜４アルキルである）の化合物は、反応式：
【化１４】
0005969003.tif 000015
（式中、Ｒ２はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ３は、式Ｉの化合物について先述したものと同じ定義を有する）
に従って式ＶＩの化合物を式ＶＩＩのブロモ誘導体と反応させることにより合成してもよい。
【００４９】
この反応は、文献に記載されている手順又は当業者に公知の手順を用いて実施できる。
【００５０】
式Ｖ（式中、Ｒ２はＣｌである）の化合物は、反応式：
【化１５】
0005969003.tif 000016
（式中、Ｒ２はＣｌであり、Ｒ３は、式Ｉの化合物について先述したものと同じ定義を有する）
に従って式ＶＩＩＩの化合物を環化することにより調製してもよい。
【００５１】
この反応は、式ＶＩＩＩの化合物を、古典的な有機溶媒（アセトニトリルなど）中でハロゲン化剤（オキシ塩化リンなど）及び第三級アミン（トリエチルアミンなど）で処理することにより、又は当業者に公知の任意の他の方法に従って、実施できる。
【００５２】
式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩの化合物から調製してもよく、その場合の方法は、式ＶＩの化合物のアミノ基をＢｏｃ基により保護し、次いで、その結果得られる中間体を、反応式：
【化１６】
0005969003.tif 000017
に従って式ＶＩＩ（式中、Ｒ２はＯＨである）のブロモ誘導体と反応させることによる。
【００５３】
この反応は、文献に記載されている手順又は当業者に公知の手順を用いて実施し得る。
【００５４】
式ＩＩＩの化合物は、反応式：
【化１７】
0005969003.tif 000018
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について先に定義したものと同じ定義を有し、Ｐは、Ｂｏｃ基などの保護基である）
に従って式ＩＸの化合物を脱保護することにより調製してもよい。
【００５５】
この反応は、文献に記載されている手順又は当業者に公知の手順を用いて実施し得る。
【００５６】
式ＩＸの化合物は、反応式：
【化１８】
0005969003.tif 000019
（式中、Ｒ１及びＰは、先に定義したものと同じ定義を有する）
に従って式Ｘの化合物を環化させることにより調製してもよい。
【００５７】
この反応は、室温にて、極性溶媒（ｓｏｌｖａｎｔ）（アセトニトリルなど）中の塩基（４−ジメチルアミノピリジンなど）の存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを用いて、又は当業者に公知の手順を用いて、実施し得る。
【００５８】
式Ｘの化合物は、反応式：
【化１９】
0005969003.tif 000020
（式中、Ｒ１は、式Ｉの化合物について先に定義したものと同じ定義を有する）
に従って式ＸＩの化合物を還元することにより調製してもよい。
【００５９】
この反応は、０℃〜６０℃の範囲の温度にて、溶媒（ＴＨＦなど）中で還元剤（水素化アルミニウムリチウムなどであるが、これに限定されない）を用いて、又は当業者に公知の他の手順により、実施し得る。
【００６０】
式ＸＩの化合物は、反応式：
【化２０】
0005969003.tif 000021
（式中、Ｒ１は、式Ｉの化合物について先に定義したものと同じ定義を有する）
に従って式ＸＩＩのアルデヒドをシアン化物及びアンモニアと反応させることにより調製してもよい。
【００６１】
この反応は、室温にて、極性溶媒（メタノールなど）中の酸性条件で、シアン化物源（シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムなど）とアンモニア源（塩化アンモニウムなど）を用いて実施し得る。
【００６２】
別の実施形態によれば、一般式（Ｉ）を有する化合物（式中、Ｒ１は２−クロロ−２，２−ジフルオロエチルであり、Ｒ４は水素である）は、反応式：
【化２１】
0005969003.tif 000022
（式中、Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）の化合物について先に定義したものと同じ定義を有し、Ｒ４は水素であり、Ｐは、エチルエステルなどの保護基である）
に従って式ＸＩＩＩの化合物を塩化水素処理（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒａｔｉｏｎ）することにより調製してもよい。
【００６３】
この反応は、８０℃にて、極性溶媒（ＴＨＦなど）中の塩酸源（３７％ＨＣｌ溶液など）を用いて実施し得る。
【００６４】
一般式ＸＩＩＩを有する化合物は、反応式：
【化２２】
0005969003.tif 000023
（式中、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉの化合物について先に定義したものと同じ定義を有する）
に従って式ＸＩＶの化合物を変換させることにより調製してもよい。
【００６５】
この反応は、室温にて、極性溶媒（ジメチルホルムアミドなど）中の塩基（炭酸ナトリウムなど）の存在下でアミンＸＩＶに４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタ−２−エンを加え、続いて、室温にて、イソシアナート（エトキシカルボニルイソシアナートなど）を加え、続いて、６０〜８０℃の範囲の温度にて、塩基（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）を加えることによる連続した３ステップで実施し得る。
【００６６】
式ＸＩＶの化合物は、反応式：
【化２３】
0005969003.tif 000024
（式中、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉの化合物について先に定義したものと同じ定義を有する）
に従って式ＸＶの化合物を還元することにより調製してもよい。
【００６７】
この反応は、室温でＴＨＦ／水混合物中の還元剤（トリフェニルホスフィンなど）を用いて、又は当業者に公知の任意の方法に従って、実施し得る。
【００６８】
式ＸＶの化合物は、反応式：
【化２４】
0005969003.tif 000025
（式中、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉの化合物について先に定義したものと同じ定義を有する）
に従って式ＩＩの化合物を変換させることにより調製してもよい。
【００６９】
この反応は、化合物ＩＩを、０℃にて、塩基（ジクロロメタン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、又は当業者に公知の任意の他の方法に従って、塩化スルホニル（塩化メタンスルホニルなど）で処理し、続いて、中間体を、０℃にて、ＤＭＦ中のアジド誘導体（アジ化ナトリウムなど）で処理することによる連続した２ステップで実施し得る。或いは、化合物ＩＩは、塩基（ＴＨＦ中のＤＢＵなど）の存在下で、又は当業者に公知の任意の他の方法に従って、ジフェニルホスホリルアジドで直接処理してもよい。
【００７０】
一般式（Ｉ）（式中、Ｒ３はヒドロキシメチルであり、Ｒ４は水素である）を有する化合物は、式ＸＩＩＩ（式中、Ｒ３はメトキシメチルであり、Ｐは、エチルエステルなどの保護基であり、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）の化合物について先に定義したものと同じ定義を有する）の化合物を塩化水素処理することにより調製してもよい。
【００７１】
この反応は、高温（１００℃超）で塩酸源（３７％ＨＣｌ溶液など）を用いて実施し得る。
【００７２】
一般式Ｉ（式中、Ｒ４はメチル部分である）を有する化合物は、反応式：
【化２５】
0005969003.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（Ｉ）の化合物について先に定義したものと同じ定義を有する）
に従って、対応する式Ｉの化合物（式中、Ｒ４は水素である）をＮ−メチル化することにより調製してもよい。
【００７３】
この反応は、塩基（水酸化ナトリウム及びアンモニウム塩など）の存在下でメチル化剤（ヨウ化メチルなど）を用いて実施し得る。
【００７４】
別の実施形態において、本発明は、次に挙げる中間体の合成を包含する：
・  ［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メタノール；
・  ２−アミノ−５，５，５−トリフルオロペンタンニトリル；
・  ５，５，５−トリフルオロペンタン−１，２−ジアミン；
・  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−１，３−ジカルボキシラート；
・  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−４−プロピルイミダゾリジン−１，３−ジカルボキシラート；
・  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチルプロピル）−２−オキソイミダゾリジン−１，３−ジカルボキシラート；
・  ４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
・  ４−（２−メチルプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
・  ６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−カルバルデヒド；
・  ［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メタノール；
・  ５−（アジドメチル）−２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール；
・  １−［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メタンアミン；
・  ４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］−チアジアゾール−５−イル］メチル｝ブタ−２−エン−１−アミン；
・  エチル（｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−メチル｝［（４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−イル］カルバモイル）カルバマート；
・  エチル５−（２，２−ジフルオロエテニル）−３−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ−［２，１−ｂ］−［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシラート；及び
・  エチル３−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−２−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−１−カルボキシラート。
【００７５】
本発明の化合物は、てんかん、てんかん発生、発作性障害、けいれん、とりわけ不応性の発作の治療における医薬として使用するためのものである。
【００７６】
発作は、２種類以上の抗てんかん薬を最高耐用量で用いる最先端の治療を１２カ月間以上行っても患者が発作消失を達成できないときに、不応性として分類できる。国際てんかん連盟（ＩＬＡＥ）は、薬物抵抗性てんかんを、「忍容性があり適切に選ばれ使用されたＡＥＤスケジュール（単独療法であるか併用療法であるかを問わない）を２つ妥当に試行しても持続的な発作消失が達成できないこと」と定義している。
【００７７】
本発明の方法は、先述の病態又は障害に罹患している哺乳動物（好ましくはヒト）に、本発明による化合物を、該障害又は病態を軽減又は予防するだけ十分な量で投与することを含む。
【００７８】
本化合物は、任意の適当な単位剤形で便利に投与され、そのような剤形としては、１単位剤形当たり１〜２０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇ、より好ましくは１〜５００ｍｇの活性成分を含有するものが挙げられるが、これに限定されない。
【００７９】
用語「治療」は、本明細書において使用する場合、治癒的な治療及び予防的な治療を包含する。
【００８０】
「治癒的な」とは、障害又は病態の現在発現している症状の治療において有効であることを意味する。
【００８１】
「予防的な」とは、障害又は病態の発生又は再発を予防することを意味する。
【００８２】
用語「てんかん」は、本明細書において使用する場合、非誘発性で再発性のてんかん性発作を特徴とする慢性の神経学的な病態を指す。てんかん性発作は、一連の脳ニューロンの放電の異常且つ過剰な同時発生が認められること（ｍａｎｉｓｆｅｓｔａｔｉｏｎ）であり、その臨床所見は、突発性且つ一過性である。用語「てんかん」は、本明細書において使用する場合、発作の周期的な発生を特徴とする脳機能障害を指すこともある。発作は、高熱又は毒素への曝露などの条件により正常な脳において誘発されるときは「非てんかん性」発作である可能性もあり、明白な誘因がなく誘発されるときは「てんかん性」発作である可能性もある。
【００８３】
用語「発作」は、本明細書において使用する場合、脳ニューロン集団が障害され、同時的且つ律動的に発火することに起因する、行動の一過性の変質を指す。
【００８４】
本発明のさらなる一態様は、有効量の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００８５】
先述の適応症のうちいずれかにおける活性は、当然ながら、特定の適応症のための当業者に公知の様式で適当な臨床試験を行うことにより、及び／又は、臨床試験の全般的な計画の際に決定することができる。
【００８６】
疾患を治療するために、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効な１日投与量で用い、医薬組成物の形態で投与し得る。
【００８７】
したがって、本発明の別の実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００８８】
本発明による医薬組成物を調製するためには、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩のうち１つ又は複数を、当業者に公知の従来の医薬配合法に従って、医薬用の賦形剤又は担体と密に混合する。
【００８９】
適当な賦形剤及び担体は、所望の投与経路（例えば、経口、経直腸、非経口、又は鼻腔内）によって多種多様な形態を取り得る。
【００９０】
本発明による化合物を含む医薬組成物は、例えば、経口的、非経口的、すなわち、静脈内、筋肉内、若しくは皮下、くも膜下腔内、経皮的に（パッチ）、吸入により、又は鼻腔内に、投与できる。
【００９１】
経口投与に適した医薬組成物は、固体であっても液体であってもよく、例えば、錠剤、丸剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル剤、溶液剤、シロップ剤、チューインガム剤などの形態であってもよい。
【００９２】
この目的のために、活性成分は、不活性な賦形剤又は非毒性の薬学的に許容される担体（デンプン又は乳糖など）と混合してもよい。場合により、これらの医薬組成物は、結合剤（微結晶セルロース、トラガントガム、若しくはゼラチンなど）、崩壊剤（アルギン酸など）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）、流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素など）、甘味料（ショ糖若しくはサッカリンなど）、又は着色剤、又は香味剤（ペパーミント若しくはサリチル酸メチルなど）を含有することもできる。
【００９３】
本発明は、また、制御された様式で活性物質を放出できる組成物を企図する。
【００９４】
非経口投与用に使用できる医薬組成物は、アンプル、使い捨ての注射器、ガラス若しくはプラスチックのバイアル、又は注入容器に一般には含有されている、水性又は油性の溶液剤又は懸濁剤などの従来の形態である。
【００９５】
活性成分に加え、これらの溶液剤又は懸濁剤は、場合により、滅菌済の賦形剤（注射用水、生理食塩水溶液、油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒など）、抗菌剤（ベンジルアルコールなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなど）、キレート化剤（エチレンジアミン四酢酸など）、緩衝液（アセタート、シトラート、又はホスファートなど）、及びオスモル濃度を調整するための薬剤（塩化ナトリウム又はデキストロースなど）も含有することができる。
【００９６】
これらの医薬形態は、薬剤師が慣例的に用いる方法を用いて調製される。
【００９７】
本医薬組成物中の活性成分の量は、広範な濃度内とすることができ、患者の性別、年齢、体重、及び医学的状態、並びに投与方法など、さまざまな因子によって決まる。したがって、経口投与用の組成物中の式（Ｉ）の化合物の量は、本組成物の総重量に対して少なくとも０．５重量％であり、最高で８０重量％であってもよい。
【００９８】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、単独で、又は他の薬学的に活性な成分と組み合わせて投与できることも見出されている。本発明による化合物と組み合わせて使用するためのものとして引用できるそのような追加的な化合物の非限定的な例は、抗ウイルス薬、抗痙縮薬（例えばバクロフェン）、制吐薬、抗躁病の気分安定剤、鎮痛薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール）、麻薬性鎮痛薬、局所麻酔薬、オピオイド系鎮痛薬、リチウム塩、抗うつ薬（例えば、ミアンセリン、フルオキセチン、トラゾドン）、三環系抗うつ薬（例えば、イミプラミン、デシプラミン）、抗けいれん薬（例えば、バルプロ酸、カルバマゼピン、フェニトイン）、抗精神病薬（例えば、リスペリドン、ハロペリドール）、神経弛緩薬、ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム、クロナゼパム）、フェノチアジン（例えばクロルプロマジン）、カルシウムチャネル遮断薬、アンフェタミン、クロニジン、リドカイン、メキシレチン、カプサイシン、カフェイン、クエチアピン、セロトニン拮抗薬、β−遮断薬、抗不整脈薬、トリプタン、麦角誘導体、及びアマンタジンである。
【００９９】
経口組成物の場合、１日投与量は、式Ｉの化合物について１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲である。経口組成物の場合、該投与量単位は、式Ｉの化合物について１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である。
【０１００】
非経口投与用の組成物中では、式（Ｉ）の化合物の存在量は、本組成物の総重量に対して少なくとも０．５重量％であり、最大３３重量％であってもよい。好ましい非経口用の組成物の場合、該投与量単位は、式Ｉの化合物について１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲である。
【０１０１】
１日用量は、式（Ｉ）の化合物の広範な投与量単位内とすることができ、一般には、１〜２０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇの範囲である。しかし、具体的な用量は、個々の要件に応じて医師の自由裁量で特定のケースに適合させることができることは理解されるべきである。
【０１０２】
本発明により提供されるＳＶ２タンパク質結合化合物及びその標識化誘導体は、試験対象の化合物（例えば、潜在的医薬）がＳＶ２タンパク質と結合する能力の決定における標準及び試薬として有用であると考えられる。
【０１０３】
本発明により提供されるＳＶ２タンパク質のリガンドの標識化誘導体は、陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）画像化又は単一光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）のための放射性トレーサーとしても有用であると考えられる。
【０１０４】
したがって、本発明は、潜在的な医薬剤の発見、とりわけ、本明細書に記載する病態の治療及び予防を目的として、組織中でのＳＶ２タンパク質の局在化のため、及び精製されたＳＶ２タンパク質の特徴付けのためのＳＶ２タンパク質とのより強力な結合に基づいて化学ライブラリーをスクリーニングするためのツールとしての標識化リガンドをさらに提供する。ＳＶ２タンパク質には、ＳＶ２Ａ、ＳＶ２Ｂ、及びＳＶ２Ｃが含まれ、この場合、ＳＶ２Ａは、抗発作薬レベチラセタム及びその類似体の結合部位である。ＳＶ２アイソフォームであるＳＶ２Ａ、ＳＶ２Ｂ、又はＳＶ２Ｃは、ヒト、ラット、又はマウスを含めた任意の哺乳動物種由来の組織、特に脳に由来するものであってもよい。交互に（Ａｌｔｅｒｎａｔｅｌｙ）、アイソフォームは、異種発現されアッセイに使用される、ヒト、ラット、及びマウスを含めた任意の哺乳動物種のクローン化バージョンであってもよい。このスクリーニング方法は、脳膜（哺乳動物若しくはヒトの脳膜など）、又は、ＳＶ２タンパク質若しくはその断片、特にＳＶ２Ａ及びＳＶ２Ｃ（但しＳＶ２Ｂを含む）を発現する細胞系を、推定上の薬剤に曝露させることと、この膜又はタンパク質又は断片及び薬剤を、標識化された式Ｉの化合物と共にインキュベートすることとを含む。この方法は、該推定上の薬剤により式（Ｉ）の化合物のタンパク質との結合が阻害されるかどうかを決定すること、それにより、タンパク質の結合相手を同定することをさらに含む。したがって、このスクリーニングアッセイにより、ＳＶ２タンパク質と相互作用する新しい薬物又は化合物の同定が可能になる。本発明は、ＳＶ２タンパク質の光活性化可能な（ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｂｌｅ）リガンドも提供する。
【０１０５】
本標識化リガンドは、可溶化、精製、及びクロマトグラフィーを行った後のＳＶ２タンパク質の立体配座状態を判定するためのツールとしても使用できる。本標識化リガンドは、直接的又は間接的に標識化してもよい。適切な標識の例としては、放射性標識（３Ｈなど）、蛍光標識、酵素、ユーロピウム、ビオチン、及び、このタイプのアッセイに用いられる他の従来の標識が挙げられる。
【０１０６】
標識化された式（Ｉ）の化合物は、ＳＶ２タンパク質（ＳＶ２Ａ、ＳＶ２Ｂ、及びＳＶ２Ｃ）と結合する新しい化合物又は薬剤をスクリーニングするためのアッセイにおけるプローブとしての方法において有用である。そのようなアッセイの実施形態において、リガンドは、改変せずに使用することもできるが、さまざまな方式で、例としては、検出可能なシグナルを直接的又は間接的に示す部分を標識化する、例えば共有結合性又は非共有結合性に接合することにより改変することもできる。これらのアッセイのうちいずれにおいても、材料は、直接的又は間接的いずれの方式でも標識化することができる。直接的な標識化の可能性としては、放射性標識（［３Ｈ］、［１４Ｃ］、［３２Ｐ］、［３５Ｓ］、又は、［１２５Ｉ］が挙げられるが、これらに限定されない）、酵素（ペルオキシダーゼ及びアルカリホスファターゼなど）、並びに、蛍光強度、波長シフト、又は蛍光偏光の変化をモニタリングすることが可能な蛍光標識（フルオレセイン又はローダミンが挙げられるが、これらに限定されない）などの標識群が挙げられる。間接的な標識化の可能性としては、１つの構成要素をビオチン化すること、続いて、先述の標識群のうち１つの相手となるアビジンと結合させること、又は抗リガンド抗体を使用することが挙げられる。本化合物は、本化合物を固体の支持物と結び付けることになる場合には、スペーサー又はリンカーを含むこともできる。ＳＶ２タンパク質（特にＳＶ２Ａ及びＳＶ２Ｃ）と結合させるための本発明による標識化リガンドと競合又は相互作用する薬剤又は化合物を同定するために、無傷の細胞、ＳＶ２Ａ又はＳＶ２Ｃ若しくはＳＶ２タンパク質全体或いはそれらの断片を含有する細胞断片若しくは膜断片を使用することができる。薬剤又は化合物は、標識化レベチラセタム又はその類似体若しくは誘導体とのインキュベーションの前、同時、又は後に、細胞、膜、ＳＶ２タンパク質又は断片とインキュベートしてもよい。アッセイは、任意の入手可能なフォーマット、例えば、ＳＶ２タンパク質又はその断片とのレベチラセタムの結合又はその誘導体若しくは類似体の結合をモニタリングするハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）アッセイの形で改変又は準備してもよい。化合物ライブラリーを調べる多くの薬物スクリーニングプログラムにおいて、ハイスループットアッセイは、所与の期間で調査される化合物の数を最大化するために望ましい。そのようなスクリーニングアッセイは、無傷の細胞、ＳＶ２を含有する細胞断片又は膜断片、並びに、精製又は半精製されたタンパク質で誘導し得るような無細胞系又は無膜系（ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｆｒｅｅ  ｓｙｓｔｅｍ）を使用してもよい。ＳＶ２を含有する膜断片、又は、精製されたＳＶ２タンパク質及びペプチドを用いる本アッセイの利点は、試験化合物の細胞毒性及び／又はバイオアベイラビリティーの効果を一般的に無視することができ、代わりに、本アッセイは、例えば、２つの分子間の結合の阻害において顕在化し得るような、分子標的に対する薬物の効果に第一に焦点を合わせていることである。本アッセイは、試験対象の薬剤又は化合物の、本発明による標識化リガンドのＳＶ２若しくはＳＶ２断片との結合、又は、標識化���れたレベチラセタム又はその誘導体若しくは類似体の、ＳＶ２若しくはＳＶ２タンパク質断片との結合を阻害する能力を検出するために調整できる。複合体形成の阻害は、さまざまな手法、例えば、ろ過アッセイ、Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ、ＧＥ）により検出し得る。ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）の場合、生体膜でコーティングされた微小球、又は生体膜でコーティングされたフラッシュプレートを使用するシンチレーション近接アッセイは、分離ステップも洗浄ステップも必要としない強力な方法である。
【実施例】
【０１０７】
次に記載する実施例は、式（Ｉ）によりカバーされる化合物をどのように合成し得るかを例証するものである。本実施例は、例証的な目的のみのために提供するものであり、何らかの様式で本発明を限定するものとして意図したものでもなく、そのように解釈されるべきものでもない。当業者には、次に記載する実施例の慣例的な変形及び改変形は、本発明の精神又は範囲を超えることなく実現することができることは十分理解されよう。
【０１０８】
ＮＭＲスペクトルの記録は、ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ４００ＮＭＲ分光計に、ＸＷＩＮ  ＮＭＲ３．５ソフトウェアを実行するＬｉｎｕｘ（登録商標）ワークステーションと５ｍｍのインバース測定用１Ｈ／ＢＢプローブヘッドとを装着したもの、又は、ＢＲＵＫＥＲ  ＤＲＸ４００ＮＭＲに、ＸＷＩＮ  ＮＭＲ２．６ソフトウェアを実行するＳＧ  Ｆｕｅｌと５ｍｍのインバースジオメトリー（ｉｎｖｅｒｓｅ  ｇｅｏｍｅｔｒｙ）用の１Ｈ／１３Ｃ／１９Ｆトリプルプローブヘッドとを装着したものを用いて行う。本化合物は、プローブ温度３１３Ｋ又は３００Ｋ、濃度１０ｍｇ／ｍｌの条件で、ｄ６−ジメチルスルホキシド（又はｄ３−クロロホルム）溶液中で試験する。この装置は、ｄ６−ジメチルスルホキシド（又はｄ３−クロロホルム）の重水素シグナルを検出するとロックされる。化学シフトは、内部標準として用いられるＴＭＳ（テトラメチルシラン）より低磁場にｐｐｍ単位で示される。
【０１０９】
ＨＰＬＣ解析は、次の系のうち１つを用いて実施する：
・Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズのＨＰＬＣシステムに、ＩＮＥＲＴＳＩＬ  ＯＤＳ  ３  Ｃ１８、ＤＰ５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラムを搭載したもの。グラジエントは、１００％溶媒Ａ（アセトニトリル、水、リン酸（５／９５／０．００１、ｖ／ｖ／ｖ））から１００％溶媒Ｂ（アセトニトリル、水、リン酸（９５／５／０．００１、ｖ／ｖ／ｖ））へ６分とし、１００％Ｂで４分保つ。流速は、２．５ｍｌ／分に設定する。クロマトグラフィーは３５℃で行う。
・ＨＰ１０９０シリーズのＨＰＬＣシステムにＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを搭載したもの。グラジエントは、１００％溶媒Ａ（メタノール、水、リン酸（１５／８５／０．００１Ｍ、ｖ／ｖ／Ｍ））から１００％溶媒Ｂ（メタノール、水、リン酸（８５／１５／０．００１Ｍ、ｖ／ｖ／Ｍ））へ１０分とし、１００％Ｂで１０分保つ。流速は、１ｍｌ／分に設定する。クロマトグラフィーは４０℃で行う。
【０１１０】
ＬＣ／ＭＳ様式での質量分析測定を次のように実施する。
ＨＰＬＣ条件
分析は、ＷＡＴＥＲＳ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣシステムに、ＩＮＥＲＴＳＩＬ  ＯＤＳ  ３、ＤＰ５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラムを搭載したものを用いて実施する。
【０１１１】
グラジエントは、１００％溶媒Ａ（アセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸（１０／９０／０．１、ｖ／ｖ／ｖ））から１００％溶媒Ｂ（アセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸（９０／１０／０．１、ｖ／ｖ／ｖ））へ７分とし、１００％Ｂで４分保つ。流速は、２．５ｍｌ／分に設定し、ＡＰＩ源の直前で１／２５のスプリットを用いる。
【０１１２】
ＭＳ条件
試料は、アセトニトリル／水、７０／３０（ｖ／ｖ）に濃度約２５０μｇ／ｍｌで溶解する。ＦＩＮＮＩＧＡＮ  ＬＣＱイオントラップ質量分析計を用いてＡＰＩスペクトル（＋又は−）を実施する。ＡＰＣＩ源は４５０℃、キャピラリーヒーターは１６０℃で動作させる。ＥＳＩ源は、３．５ｋＶ、キャピラリーヒーターは２１０℃で動作させる。
【０１１３】
ＤＩＰ／ＥＩ様式での質量分析測定を次のように実施する：試料は、プローブを５０℃から２５０℃に５分かけて加熱することにより蒸発させる。ＦＩＮＮＩＧＡＮ  ＴＳＱ７００タンデム四重極質量分析計を用いてＥＩ（電子衝撃）スペクトルを記録する。イオン源（ｓｏｕｒｃｅ）温度は、１５０℃に設定する。
【０１１４】
ＴＳＱ７００タンデム四重極質量分析計（Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ）を用いたＧＣ／ＭＳ様式での質量分析測定は、ガスクロマトグラフモデル３４００（Ｖａｒｉａｎ）にスプリット／スプリットレス注入機を装着したもの、及び、Ｊ＆Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のＤＢ−５ＭＳ溶融シリカカラム（１５ｍ×内径０．２５ｍｍ、１μｍ）を用いて実施する。ヘリウム（純度９９．９９９％）を担体ガスとして使用する。注入機（ＣＴＣ  Ａ２００Ｓオートサンプラー）及び移送ラインは、それぞれ２９０℃及び２５０℃で動作させる。試料（１μｌ）をスプリットレス様式で注入し、オーブンの温度は、次のようにプログラムする：５０℃で５分間、２８０℃に上昇（２３℃／分）させて１０分間保つ。ＴＳＱ７００分光計は、電子衝撃（ＥＩ）又は化学イオン化（ＣＩ／ＣＨ４）様式（質量範囲３３〜８００、走査時間１．００秒）で動作させる。イオン源温度は、１５０℃に設定する。
【０１１５】
高分解能質量分析測定は、Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ飛行時間型質量分析計にＥＳＩ源を装着したもの、及び、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ））と共にダイオードアレイ検出器を用いて行う。グラジエントは、９８％溶媒Ａ（ギ酸アンモニウム水溶液（６３ｍｇ／ｌ）、３０％アンモニア水溶液（５０μｌ／ｌ））から９５％アセトニトリルへ、さらに戻すまでを６分とする。イオン源のパラメーターは次のとおりである：ＥＳＩキャピラリー電圧２．５ｋＶ、コーン電圧１３５Ｖ、イオン源ブロックの温度１３５℃、脱溶媒和温度３５０℃、コーンのガス流量２０Ｌ／時（窒素）、脱溶媒和ガス流量８００Ｌ／時。検出器は、飛行管の場合は７．２ＫＶ、ＭＣＰ検出器は２，５００Ｖに設定する。比旋光度はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ３４１偏光計で記録する。旋光角は、２５℃にて、メタノール中の１％溶液に対して５８９ｎｍで記録する。
【０１１６】
融点は、Ｂｕｃｈｉ５３５又は５４５のＴｏｔｔｏｌｉ型溶融計（ｆｕｓｉｏｎｏｍｅｔｒｅ）を用いて決定して補正はせず、又は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ７での開始温度により決定する。
【０１１７】
分取クロマトグラフィーによる分離は、シリカゲル６０  Ｍｅｒｃｋ、粒子サイズ１５〜４０μｍ、参照番号１．１５１１１．９０２５で実施し、Ｎｏｖａｓｅｐ軸圧縮カラム（内径８０ｍｍ）を流速７０〜１５０ｍｌ／分の間で用いる。シリカゲル及び溶媒混合物の量は、個々の手順に記載のとおりである。逆相分離は、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８  １０μｍシリカゲル（酸性若しくは中性条件）、又は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １０μＭ（塩基性条件）のいずれか５００ｇを、内径８ｃｍのカラム中、流速１５０ｍｌ／分で用いて行う。生成物は、特に明記しない限り、２１５ｎｍで検出する。
【０１１８】
分取キラルクロマトグラフィーによる分離は、ＤＡＩＣＥＬ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０μｍ、１００＊５００ｍｍカラムで実施し、社内で組み立てた装置を、低級アルコールとＣ５〜Ｃ８の直鎖状、分枝状、又は環状アルカンとの多様な混合物と共に±３５０ｍｌ／分で用いる。溶媒混合物は、個々の手順に記載のとおりである。
【０１１９】
マイクロ波照射を要する実験は、オペレーティングソフトウェアのバージョン２．０でアップグレードしたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙマイクロウェーブオーブンで実施する。実験は、必要とされる温度にできるだけ迅速に達するように行う（最高照射パワー：４００Ｗ、外部冷却なし）。
【０１２０】
（例１）
１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン（５）、並びにエナンチオマー（６）及び（７）の合成。
【化２６】
0005969003.tif 000027
１．１  ２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（ａ２）の合成。
ブロモトリフルオロアセトン（４７８ｇ、２．５ｍｏｌ、１．０５当量）を、５−（メトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（ａ１）（３４６ｇ、２．４ｍｏｌ、１当量）の１，２−ジメトキシエタン（６ｌ）中懸濁液に、２０℃で加える。反応混合物を８０℃に加熱し、転換が最高となるまで続ける（２４時間未満）。水（４ｌ）を反応混合物に３２℃で加えると、予想された化合物が反応混合物から晶出する。この結晶性懸濁液を１０℃に冷却して晶出プロセスを完了し、ろ過し、結晶性沈殿物を水（１．５ｌ）で洗浄すると、２６６ｇの純粋な２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（ａ２）が得られる。
収率：４７％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２３８。
【０１２１】
１．２  ［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メタノール（ａ３）の合成。
２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（ａ２）（１０ｇ、４２．１６ｍｍｏｌ、１当量）、ホルムアルデヒド（１６ｇ、４２１．６ｍｍｏｌ、１０当量）、及び塩酸（３７％、８．２ｍｌ、２当量）をスルホラン（２５０ｍｌ）で希釈する。反応混合物を１１０℃で一晩加熱する。水（５００ｍｌ）を加え、この混合物を５０℃で２時間加熱する。次いで、減圧下で溶媒を除去する。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（グラジエント；溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを１００／０／０から９９／１／０．１へ）により精製すると、６．５ｇの［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メタノール（ａ３）が黄色の固体として得られる。
収率：５８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２６８。
【０１２２】
１．３  ２−アミノ−５，５，５−トリフルオロペンタンニトリル（ａ５）の合成。
シアン化ナトリウム（１０ｇ、０．２０ｍｏｌ、１当量）の水（５０ｍｌ）中溶液に、室温で、塩化アンモニウム（１２ｇ、０．２２ｍｏｌ、１．１当量）と４，４，４−トリフルオロブタナール（ａ４）（２５ｇ、０．２０ｍｏｌ、１当量）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解したものとを連続的に加える。この混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する（３回）。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させると、３４ｇの２−アミノ−５，５，５−トリフルオロペンタンニトリル（ａ５）が得られる。
収率：１００％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１５３。
【０１２３】
１．４  ５，５，５−トリフルオロペンタン−１，２−ジアミン（ａ６）の合成。
２−アミノ−５，５，５−トリフルオロペンタンニトリル（ａ５）（３４ｇ、２．２ｍｏｌ、１当量）をテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｅ）（２９０ｍｌ）に溶解する。次いで、水素化アルミニウムリチウム（２５．５ｇ、６．７ｍｏｌ、３当量）を０℃で少しずつ加える。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで、室温で一晩撹拌する。硫酸二ナトリウム十水和物（６当量）を少しずつ加え、この混合物を撹拌すると、やがて外見が白色の固体が得られる。沈殿物をろ過し、有機相を真空下で濃縮すると、１１．２ｇの５，５，５−トリフルオロペンタン−１，２−ジアミン（ａ６）がオレンジ色の油として得られる。
収率：３２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１５７。
【０１２４】
１．５  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−１，３−ジカルボキシラート（ａ７）の合成。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５４．６ｇ、２．５ｍｏｌ、３．５当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（４．３７ｇ、０．３５７ｍｏｌ、０．５当量）を、５，５，５−トリフルオロペンタン−１，２−ジアミン（ａ６）（１１．１７ｇ、０．７２ｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（４３０ｍｌ）中溶液に室温で連続的に加える。この混合物を一晩撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９９．５／０．４５／０．０５）により精製すると、６．７６ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−１，３−ジカルボキシラート（ａ７）が得られる。
収率：２５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３８３。
次の化合物は、同じ方法に従って合成し得る。
【表１】
0005969003.tif 000028
【０１２５】
１．６  ４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン（ａ１０）の合成。
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中トリフルオロ酢酸（６．０５ｇ、５３．０４ｍｍｏｌ、３当量）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−１，３−ジカルボキシラート（ａ７）（６．７６ｇ、１７．６８ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中溶液に、室温で一晩加える。反応混合物を減圧下で濃縮すると、４．２２ｇの４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン（ａ１０）が黄色の油として得られる。
収率：１００％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１８３。
次の化合物は、同じ方法に従って合成し得る。
【表２】
0005969003.tif 000029
【０１２６】
１．７  １−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン（５）並びにエナンチオマー（６）及び（７）の合成。
［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メタノール（ａ３）（３．２６ｇ、０．１２２ｍｏｌ、１当量）及びｐ−トルエンスルホン酸（２．１０ｇ、０．１２２ｍｏｌ、１当量）を、４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン（ａ１０）（２．２２ｇ、０．１２２ｍｏｌ、１当量）のトルエン（４５０ｍｌ）中溶液に連続的に加える。この混合物を１１０℃で一晩加熱する。反応が完全でないので、中間体（ａ１０）をさらに少し（１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、０．４５当量）加える。この混合物を１１０℃で一晩加熱し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させる。水を残留物に加え、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９８／２／０．２）により精製すると、３３６ｍｇの１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン（５）が黄色の油として得られる。
収率：６４％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４３２。
化合物１及び２は、同じ方法に従って合成し得る。
【０１２７】
１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン（５）のエナンチオマーを、キラルクロマトグラフィー（相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ；３０℃；溶出剤はｎ−ヘプタン／イソプロパノール、５０／５０）により分離する。
純粋な（−）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン（６）（１番目に溶出される、７０ｍｇ）は、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン、５０／５０中で再結晶化（ｒｅｃｒｉｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）させると得られる。
収率：２１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４３２。
純粋な（＋）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン（７）（２番目に溶出される、５５ｍｇ）は、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン、５０／５０中で再結晶化させると得られる。
収率：１６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４３２。
化合物３及び４は、同じ方法に従って入手し得る。
【０１２８】
１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２−メチルプロピル）イミダゾリジン−２−オン（１）（２８５ｍｇ）のエナンチオマーを、キラルクロマトグラフィー（相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；３０℃；溶出剤はｎ−ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン、９０／１０／０．０１）により分離する。
純粋な（−）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２−メチルプロピル）イミダゾリジン−２−オン（２０）（１番目に溶出される、９４ｍｇ）は、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、５０／５０中で再結晶化させると得られる。
収率：３３％。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３９２。
純粋な（＋）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２−メチルプロピル）イミダゾリジン−２−オン（２１）（２番目に溶出される、６８ｍｇ）は、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、５０／５０中で再結晶化させると得られる。
収率：２４％。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３９２。
【０１２９】
（例２）
１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］−チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン（８）並びにエナンチオマー（９）及び（１０）の合成。
【化２７】
0005969003.tif 000030
２．１  ｔｅｒｔ−ブチル［５−（メトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］カルバマート（ａ１３）の合成。
５−（メトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（ａ１）（１００ｇ、０．６９ｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１ｌ）中懸濁液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１３２ｇ、０．７６ｍｏｌ、１．１当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（８．３５ｇ、０．０６９ｍｏｌ、０．１当量）を、室温で、連続的にそれぞれ一度に加える。一晩室温で撹拌の後、反応混合物を１ＮのＨＣｌ（ｐＨ５）で洗浄して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを除去する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジイソプロピルエーテルから再結晶化させると、１４８．９ｇの純粋なｔｅｒｔ−ブチル［５−（メトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］カルバマート（ａ１３）が得られる。
収率：８８％。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２４６。
【０１３０】
２．２  ｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］−５−（メトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル｝酢酸（ａ１４）の合成。
ヨード酢酸（４０９．３ｇ、２．２ｍｏｌ、１．５当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル［５−（メトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］カルバマート（ａ１３）（３６０ｇ、１．４７ｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（３ｌ）中溶液に室温で一度に加える。次いで、水素化ナトリウム（５２．８ｇ、２．２ｍｏｌ、１．５当量）を、室温で少しずつ３０分かけて加える。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、溶媒を減圧下で蒸発させる。水を残留物に加え、この溶液を、６ＮのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝２まで酸性化させ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層をチオ硫酸ナトリウム１０％水溶液で洗浄し、蒸発乾固させると、４５５．７ｇの｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］−５−（メトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル｝酢酸（ａ１４）が得られ、これを、さらなる精製は一切行わずに次のステップで直接使用する。
収率：９０％。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３０４。
【０１３１】
２．３  ６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（ａ１５）の合成。
アセトニトリル（２．５ｌ）中｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］−５−（メトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−３（２Ｈ）−イル｝酢酸（ａ１４）（４１８ｇ、１．３８ｍｏｌ、１当量）に、室温で、トリエチルアミン（２７８．９ｇ、２．７６ｍｏｌ、２当量）、次いで、オキシ塩化リン（６３３．９ｇ、４．１３ｍｏｌ、３当量）を、連続的にゆっくり加える。反応混合物を８０℃で１時間加熱する。反応完了後、水（２．２ｌ）を、５０℃でゆっくり慎重に（ｃａｒｒｅｆｕｌｌｙ）加える。反応混合物をジクロロメタンで抽出し（２×１．２ｌ）、合わせた有機層をＮａＯＨ／ＮａＣｌ水溶液（飽和ＮａＣｌ溶液１．４ｌ＋２ＮのＮａＯＨ４００ｍｌ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をアセトニトリル／水（１／１）から再結晶化させると、９９．８ｇの純粋な６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（ａ１５）が得られる。
収率：３６％。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２０４／２０６。
【０１３２】
２．４  ６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−カルボアルデヒド（ａ１６）の合成。
オキシ塩化リン（２．７５ｍｌ、３当量）を、０℃で冷却したジメチルホルムアミド（５ｍｌ）にきわめてゆっくり加える。温度は５０℃に上昇する。反応混合物を６０℃で加熱し、次いで、６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（ａ１５）（２ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、１当量）を２．５時間かけて少しずつ加える。反応混合物を氷／水混合物上に注ぐ。沈殿物をろ過し、水で洗浄する。残留物を、減圧下で４０℃にて一晩乾燥させると、１．８ｇの６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−カルボアルデヒド（ａ１６）が固体として得られる。
収率：７９％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２３２／２３４。
【０１３３】
２．５  ［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−メタノール（ａ１７）の合成。
６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−カルボアルデヒド（ａ１６）（２．９７ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（８０ｍｌ）に溶解し、０℃で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（５７８ｍｇ、１５．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で少しずつ加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、０℃で冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和（ｓａｔｕｒｅｄ）水溶液（１００ｍｌ）を加える。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、沈殿物をろ過し、真空下で２０℃にて乾燥させると、１．９９ｇの［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メタノール（ａ１７）が得られる。
収率：６６％。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２３４／２３６。
【０１３４】
２．６  １−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン（８）、並びにエナンチオマー（９）及び（１０）の合成。
１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン（８）及びエナンチオマーは、例（ｅｘｅｍｐｌｅ）１．７に記載の方法に従って調製し得る。
化合物（８）：
収率：３％。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３９８／４００。
化合物９：１番目に溶出される、（−）−１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン：
収率：１５％。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３９８／４００。
化合物（１０）：２番目に溶出される、（＋）−１−｛［６−クロロ−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン：
収率：７％。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３９８／４００。
【０１３５】
（例３）
１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン（１１）及びエナンチオマー、４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン（１２）及びエナンチオマー、及び４−（２，２−ジフルオロエテニル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン（１７）の合成。
【化２８】
0005969003.tif 000031
３．１  ５−（アジドメチル）−２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（ａ１８）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２２ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ、５当量）及び塩化メタンスルホニル（０．８５５ｇ、７．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メタノール（ａ３）（１．３３ｇ、４．９８ｍｍｏｌ，１当量）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液に、０℃にて連続的にゆっくり加える。アジ化ナトリウム（０．４８５ｇ、７．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に懸濁させた形態で０℃にて加え、次いで、室温まで温め、反応混合物を一晩撹拌する。加水分解（Ｈ２Ｏ）及びジエチルエーテルでの抽出の後、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させると、１．４５ｇの５−（アジドメチル）−２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（ａ１８）が得られる。
収率：１００％。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２９３。
【０１３６】
３．２  １−［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メタンアミン（ａ１９）の合成。
トリフェニルホスフィン（１．３１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１当量）を、５−（アジドメチル）−２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール（ａ１８）（１．４５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１８ｍｌ／２ｍｌ）中懸濁液に室温にて加える。反応混合物を室温で６０時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、水を残留物に加え、この溶液を５ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性化させ、次いでＥｔ２Ｏ（１×５０ｍｌ）で抽出する。水層を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えることにより塩基性化し（ｐＨ８）、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出し、堆積している有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させると、１−［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メタンアミン（ａ１９）が得られる。
収率：８８％。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２６７。
【０１３７】
３．３  エチル５−（２，２−ジフルオロエテニル）−３−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシラート（ａ２２）の合成。
４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタ−２−エン（０．７８２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１．４当量）及び炭酸ナトリウム（０．３７６ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、１−［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メタンアミン（ａ１９）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中懸濁液に加える。この混合物を室温で一晩撹拌すると、未精製の４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ブタ−２−エン−１−アミン（ａ２０）が得られる。エトキシカルボニルイソシアナート（０．５１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応混合物に加える。４時間後、反応が完全でないので、エトキシカルボニルイソシアナート（０．５当量）を再び加える。反応混合物を一晩撹拌すると、未精製のエチル（｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝［（４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−イル］カルバモイル）カルバマート（ａ２１）が得られる。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加え、反応混合物を７５℃で４時間加熱する。冷却した後、反応混合物をトルエン（２×８０ｍｌ）で抽出する。堆積している有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９／１）により精製すると、エチル５−（２，２−ジフルオロエテニル）−３−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシラート（ａ２２）（主要な化合物として）とエチル３−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−２−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−１−カルボキシラート（ａ２３）との混合物６０２ｍｇが得られる。
収率：４３％と推定される。
化合物（ａ２２）：ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４７０。
化合物（ａ２３）：ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４９０。
【０１３８】
３．４  １−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン（１１）並びにエナンチオマー（１５）及び（１６）、４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン（１２）並びにエナンチオマー（１３）及び（１４）、並びに４−（２，２−ジフルオロエテニル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン（１７）の合成。
これまでに得られた化合物（ａ２２）と（ａ２３）との混合物（６００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＨＣｌ３７％（１０ｍｌ／１５ｍｌ）中懸濁液を、８０℃で７日間加熱する。冷却及び炭酸ナトリウムによる中和の後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×８０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９／１）により精製すると、３つの異なる画分が得られる。
第１の画分を蒸発させると、２１３ｍｇの４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン（１２）が得られる。
収率：４５％。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４３４。
第２の画分を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（塩基性条件；グラジエント；溶出剤：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＣＯ３／ＮＨ４ＯＨを９５／５／０．１／０．００５から４０／６０／０．１／０．００５へ；７分）により精製すると、８ｍｇの１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン（１１）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４１８。
第３の画分を蒸発させ、逆相クロマトグラフィー（塩基性条件；グラジエント；溶出剤：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＯＨを６０／４０／０．１から３０／７０／０．１へ；１０分）により精製すると、８ｍｇの４−（２，２−ジフルオロエテニル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン（１７）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３９８。
【０１３９】
４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン（１２）のエナンチオマーを、キラルクロマトグラフィー（相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｖ；３０℃；カラムは５０＊４９０ｍｍ；溶出剤：イソプロパノール／ｎ−ヘプタン、５０／５０）により分離する。
純粋な（＋）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ−［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン（１３）（１番目に溶出される、３５ｍｇ）は、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン中で再結晶化させると得られる。
収率：１６％。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４３４／４３６。
純粋な（−）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ−［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン（１４）（２番目に溶出される、３２ｍｇ）は、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン中で再結晶化させると得られる。
収率：１５％。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４３４／４３６。
【０１４０】
１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］−チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン（１１）（１３０ｍｇ）のエナンチオマーを、キラルクロマトグラフィー（相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｖ；３０℃；カラムは５０＊４９０ｍｍ；溶出剤：イソプロパノール／ｎ−ヘプタン、５０／５０）により分離する。
純粋な（＋）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン（１５）（１番目に溶出される、６５ｍｇ）は、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン中で再結晶化させると得られる。
収率：５０％。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４１８。
純粋な（−）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン（１６）（２番目に溶出される、６３ｍｇ）は、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン中で再結晶化させると得られる。
収率：４８％。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４１８。
【０１４１】
（例４）
４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン（１８）の合成。
【化２９】
0005969003.tif 000032
ＨＣｌ（３７％、４ｍｌ）を、エチル５−（２，２−ジフルオロエテニル）−３−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキシラート（ａ２２）（２２６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に室温で加え、次いで、１００℃で６０時間撹拌する。冷却及び炭酸ナトリウムによる中和の後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をクロマトグラフィー（塩基性条件；グラジエント；溶出剤：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＣＯ３／ＮＨ４ＯＨを９５／５／０．１／０．００５から４０／６０／０．１／０．００５へ；７分）により精製すると、２５ｍｇの純粋な４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン（１８）が得られる。
収率：１２％。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４２０／４２２。
化合物（１９）は、（ａ２３）から出発して、同じ方法に従って合成し得る。
【０１４２】
（例５）
（＋）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（２２）の合成。
【化３０】
0005969003.tif 000033
（−）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン（１４）（１２０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）中溶液に、水酸化ナトリウム（３．９６ｍｌ、１Ｍ溶液）、臭化テトラブチルアンモニウム（８２ｍｇ、０．１当量）、及びヨードメタン（０．０３５ｍｌ、２当量）を０℃で加える。この混合物を室温で１２０時間撹拌する。ヨードメタン（０．０６０ｍｌ）を加え、この混合物を室温で２４時間撹拌する。ヨードメタンを加え（２×０．０６０ｍｌ）、この混合物を７２時間撹拌する。水を加え、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をクロマトグラフィー（塩基性条件；グラジエント；溶出剤：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＯＨを６０／４０／０．１から３０／７０／０．１へ；１０分）により精製すると、５４ｍｇの純粋な（＋）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］−チアジアゾール−５−イル］メチル｝−３−メチルイミダゾリジン−２−オン（２２）が得られる。
収率：４３％。ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４４８／４５０。
化合物（２３）は、（＋）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン（１３）から出発して、同じ方法に従って合成し得る。
【０１４３】
表（Ｉ）は、本化合物のＩＵＰＡＣ名、質量分析において観察されるイオンピーク、１Ｈ  ＮＭＲの記載、融点又はＤＳＣの開始温度、及びαＤを示すものである。
【表３−１】
0005969003.tif 000034
【表３−２】
0005969003.tif 000035
【表３−３】
0005969003.tif 000036
【表３−４】
0005969003.tif 000037
【０１４４】
（例６）
ＳＶ２Ａとの結合アッセイ。
化合物の阻害定数（Ｋｉ）を競合結合実験において決定するが、その際の方法は、単一濃度の放射性リガンドの、多様な濃度の非標識化試験物質との平衡状態での結合を測定することによる。放射性リガンドの特異的結合の５０％を阻害する試験物質の濃度は、ＩＣ５０と呼ばれる。平衡解離定数Ｋｉは、ＩＣ５０に比例するので、Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆの方程式を用いて算出する（Ｃｈｅｎｇ  Ｙ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、（１９７２）、２２、３０９９〜３１０８ページ）。
【０１４５】
濃度範囲は、通常、６ｌｏｇ単位にわたり、可変刻み（０．３〜０．５ｌｏｇ）が用いられる。アッセイは、１連又は２連で実施し、各Ｋｉの決定は、試験物質の２つの異なる試料に対して実施する。
【０１４６】
２００〜２５０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット由来の大脳皮質を、Ｐｏｔｔｅｒ  Ｓホモジナイザー（１，０００ｒｐｍで１０ストローク；Ｂｒａｕｎ、ドイツ）を用いて２０ｍｍｏｌ／ｌのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、２５０ｍｍｏｌ／ｌのショ糖（緩衝液Ａ）中でホモジナイズするが、このときすべての操作は４℃で実施する。ホモジネートを３０，０００ｇで１５分間遠心分離する。得られた未精製の膜ペレットを５０ｍｍｏｌ／ｌのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）（緩衝液Ｂ）に再懸濁させ、３７℃で１５分インキュベートし、３０，０００ｇで１５分間遠心分離し、同じ緩衝液で２回洗浄する。最終的なペレットを１５〜２５ｍｇ／ｍｌの範囲のタンパク質濃度で緩衝液Ａに再懸濁させ、液体窒素中で保存する。
【０１４７】
膜（１アッセイ当たり１５０〜２００μｇのタンパク質）を、２ｍｍｏｌ／ｌのＭｇＣｌ２、１〜２  １０−９ｍｏｌ／ｌの［３Ｈ］−２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド、及び漸増濃度の式Ｉの試験化合物を含有する０．５ｍｌの５０ｍｍｏｌ／ｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中で４℃にて１２０分間インキュベートする。非特異的結合（ＮＳＢ）は、本質的にすべての受容体と結合するある濃度の参照物質（例えば、１０−３ｍｏｌ／ｌのレベチラセタム）の存在下で観察される残りの結合と定義される。膜に結合した放射性リガンド及び遊離放射性リガンドを、０．１％ポリエチレンイミン及び１０−３ｍｏｌ／ｌのレベチラセタム中に予浸して非特異的結合を減少させたガラス繊維フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃ又はＧＦ／Ｂ、ＶＥＬ、ベルギーと等価なもの）を通して急速ろ過により分離する。試料及びフィルターを、少なくとも６ｍｌの５０ｍｍｏｌ／ｌのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液によりすすぐ。ろ過手順全体で、１試料当たり１０秒を超えない。フィルター上に捕捉された放射能を、β−カウンター（Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ１９００又はＴｏｐＣｏｕｎｔ９２０６、Ｃａｍｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ、ベルギー、又は、任意の他の等価なカウンター）での液体シンチレーションにより計数する。データ分析は、質量の法則に従う相互作用しない独立した受容体集団であると仮定して、いくつかの結合モデルを記述する一連の方程式を用いた、コンピューター化された非線形カーブフィッティング法により実施する。
【０１４８】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、典型的に、少なくとも約７．０のｐＩＣ５０値を示す。
【０１４９】
（例７）
ＳＶ２Ｃとの結合アッセイ。
このアッセイには、ＣＯＳ−７細胞において発現されたＳＶ２Ｃを標準条件下で使用する。［３Ｈ］−（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オンが、ＳＶ２Ｃと選択的に結合するラジオリガンドとして使用され、それにより試験化合物の他と異なる結合が測定され、試験化合物のＩＣ５０は、当業者に公知の条件下で算出される。
【０１５０】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、典型的に、少なくとも６．０のｐＩＣ５０値を示す。
【０１５１】
（例８）
発作モデル。
次の３つの発作モデルは、てんかん患者における発作の制御において潜在的に有用な化合物の判定において予測的であると考えられる。加えて、６Ｈｚ発作モデル（６  Ｈｚ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ｍｏｄｅｌ）は、不応性発作を起こす患者において臨床活性を有する化合物の同定に有用であると提案されている（Ｂａｒｔｏｎら、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．、（２００１）、４７、２１７〜２７ページ）。
【０１５２】
８．１  音の影響を受けやすいマウス（聴原発作）の動物モデル。
この試験の目的は、音の影響を受けやすいマウス、すなわち、反射性発作を起こす遺伝動物モデルを対象として、化合物の抗けいれん薬としての効力を評価することである。この原発性全般てんかんモデルにおいては、発作は、電気的又は化学的な刺激がなくても誘発され、発作のタイプは、少なくとも部分的に、臨床的現象において、ヒトに生じる発作と類似している（Ｌｏｓｃｈｅｒ  Ｗ．及びＳｃｈｍｉｄｔ  Ｄ．、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．、（１９９８）、２、１４５〜１８１ページ；Ｂｕｃｈｈａｌｔｅｒ  Ｊ．Ｒ．、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、（１９９３）、３４、Ｓ３１〜Ｓ４１ページ）。
【０１５３】
遺伝的に音に敏感な雄又は雌のマウス（１４〜２８ｇ；Ｎ＝１０）を使用するが、このマウスは、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（Ｐａｒｉｓ）のＬｅｈｍａｎｎ博士が最初に選抜したＤＢＡ系から誘導され、ＵＣＢ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｃｔｏｒ畜産ユニットで１９７８年以来育種されているものである。実験計画は、いくつかの群から成り、１群はビヒクル対照の投与を受け、他の群は、異なる用量の試験化合物の投与を受ける。本化合物を聴原発作誘導の６０分前に腹腔内投与する。投与される用量の範囲は、対数的に上昇し、一般には１．０×１０−５ｍｏｌ／ｋｇ〜１．０×１０−３ｍｏｌ／ｋｇの間であるが、必要に応じて、より低い又はより高い用量を試験する。
【０１５４】
試験に際し、動物は、１ケージ当たりマウス１匹として小型のケージに入れ、防音室に置いた。３０秒の順応期間の後、各ケージの上方に配置した拡声器を介して、聴覚刺激（９０ｄＢ、１０〜２０ｋＨｚ）を３０秒間送達する。この間隔中、マウスを観察し、３段階の発作行動、すなわち、激しい走り回り（ｗｉｌｄ  ｒｕｎｎｉｎｇ）、間代性けいれん、及び強直性けいれんの有無を記録する。激しい走り回り、間代性けいれん、及び強直性けいれんに対して保護されたマウスの割合を、それぞれ算出する。
【０１５５】
活性化合物については、ＥＤ５０値、すなわち、対照群に比して５０％の保護をもたらす用量を、３段階の発作行動それぞれについて、保護されたマウスの割合のプロビット解析（ＳＡＳ／ＳＴＡＴ（登録商標）ソフトウェア、バージョン６．０９、ＰＲＯＢＩＴ法）を用いて、９５％信頼限界と一緒に算出する。
【０１５６】
例１〜３に記載し表１に記載した手順に従って合成した化合物を、マウスにおける聴原発作を対象として先述の手順に従って試験すると、活性があることが見出される。
【０１５７】
８．２  ６Ｈｚ発作モデル
体重２０〜３０ｇの雄のＮＭＲＩマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、フランス）を、すべての実験において使用する。動物は、０６００時に点灯する１２／１２時間明／暗サイクルで保ち、２０〜２１℃で維持された温度及び約４０％の湿度の条件で飼育する。マウスは、ケージ（３８×２６×１４ｃｍ）１つ当たり１０匹の群で飼育する。すべての動物は、標準的なペレット飼料及び水を自由に摂取することができ、その後、それぞれマウス１０匹から成る実験群にランダムに割り付ける。すべての動物実験は、ヘルシンキ宣言に従って行い、欧州共同体理事会指令８６／６０９／ＥＥＣのガイドラインに従い実行する。地域の倫理委員会により、本実験のプロトコールは承認された。
【０１５８】
６Ｈｚモデルを、先述のプロトコール（Ｋａｍｉｎｓｋｉら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ、（２００４）、４５、８６４〜８６７ページ）に従って行う。簡潔に言えば、角膜刺激（４４ｍＡ、０．２ｍｓ幅の６Ｈｚの単極矩形波を３秒間）を定電流器具（ＥＣＴ  Ｕｎｉｔ  ５７８００、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、Ｃｏｍｅｒｉｏ、イタリア）により送達する。一滴の０．４％塩酸オキシブプロカイン（Ｕｎｉｃａｉｎｅ、Ｔｈｅａ、フランス）を眼に載せてから電気刺激を与えた。刺激を与えている間、マウスを手で拘束し、電流を加えた直後に、観察ケージ（３８×２６×１４ｃｍ）中に放つ。発作には、多くの場合、短期間（約２〜３秒）の強い運動性の興奮（激しい走り回り及び跳び上がり）が先行する。次いで、動物は、「呆然とした」ような姿勢を呈し、立ち上がり、前肢の自動的な動き、及びクローヌス、洞毛の単収縮（ｔｗｉｔｃｈｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｖｉｂｒｉｓｓａｅ）、及び挙尾（Ｓｔｒｕｂ−ｔａｉｌ）を伴う。発作の終わりに、動物は、正常な探索行動を再開する。実験の評価項目は、発作に対する保護である。刺激から７秒以内に正常な探索行動を再開すれば、動物は保護されているとみなされる。
【０１５９】
試験化合物について決定されたｉｎ  ｖｉｖｏ活性は、典型的には、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの間に含まれる。
【０１６０】
８．３  ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）発作モデル
動物を、例６．２に記載のとおりに準備する。
【０１６１】
ペンチレンテトラゾールは、これまでに確立されているＣＤ９７用量、すなわち、マウスの９７％において４本の四肢すべてに間代性けいれんを誘導するけいれん誘発用量である８９ｍｇ／ｋｇで使用する（Ｋｌｉｔｇａａｒｄら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、（１９９８）、３５３、１９１〜２０６ページ）。ペンチレンテトラゾールの注射後直ちに、マウスを個々にＰｅｒｓｐｅｘケージ内に置き、４本の四肢すべてにおける間代性けいれんと、強直性の後肢伸張との有無について、６０分間にわたり観察する。