(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩を含む、パラミクソウイルス科ウイルス感染症の治療で用いるための医薬組成物であって、式ＩＩの化合物は、
【化１】
0005969471.tif 000172
の構造を有し、式中：
Ｒ１はＨ又はハロゲンであり；
Ｒ２はＯＲａ又はハロゲンであり；
Ｒ３はＨ又はＯＲａであり；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６はＣＮ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８)アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ８)アルキニルであり；
各ＲａはＨであり；
Ｒ７はＨ、又は
【化２】
0005969471.tif 000173
であり；
各Ｙ又はＹ１はＯであり；
Ｗ１及びＷ２はそれぞれ独立して、式Ｉａの基：
【化３】
0005969471.tif 000174
であり、式中：
各Ｙ２は独立して、結合、Ｏ、又はＮＲであり；
Ｍ２は０、１又は２であり；
各Ｒｘは独立してＲｙ又は式：
【化４】
0005969471.tif 000175
であり、
式中：
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、及びＭｌｄは独立して０又は１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
各Ｒｙは、独立してＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ又は−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒであり；
各Ｒは、独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル又はＣ６−Ｃ２０アリールであり；
Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ９はＨであり;そして
各Ｒ１１又はＲ１２はＨである、
である、前記組成物。
【請求項２】
式ＩＩＩ：
【化５】
0005969471.tif 000176
式中：
Ｒ２はＯＲａ又はＦであり；そして
Ｒ３は、ＯＲａである、
によって表される化合物か、若しくはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ６がＣＮ、メチル、エテニル、又はエチニルである、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ２がＯＲａである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ３がＯＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ８がＮＨ２である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ７がＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
以下の
【化６−１】
0005969471.tif 000177
【化６−２】
0005969471.tif 000178
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項９】
薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を更に含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
コルチコステロイド、抗炎症性シグナル伝達モジュレーター、β２−アデレナリン受容体作用薬気管支拡張剤、抗アセチルコリン剤、粘液溶解剤、高張生理食塩水及びパラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療するための他の薬剤、又はこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの他の治療薬剤又はその組成物を更に含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの他の治療薬剤が、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ−６０４４４、ＭＤＴ−６３７又はＢＭＳ−４３３７７１又はこれらの混合物である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
吸入によって投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
噴霧によって投与される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記パラミクソウイルス科ウイルス感染症が、パラミクソウイルス亜科ウイルスによって発症する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記パラミクソウイルス科ウイルス感染症が、レスピロウイルス群ウイルスによって発症する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記パラミクソウイルス科ウイルス感染症が、１型又は３型ヒトパラインフルエンザウイルスによって発症する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記パラミクソウイルス科ウイルス感染症が、ニューモウイルス亜科ウイルスによって発症する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記パラミクソウイルス科ウイルス感染症が、ヒト呼吸器系合胞体ウイルスによって発症する、請求項１〜１３又は１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
パラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼが阻害される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
【化７】
0005969471.tif 000179
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
【化８】
0005969471.tif 000180
の請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
【化９】
0005969471.tif 000181
の請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
【化１０】
0005969471.tif 000182
の請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
【化１１】
0005969471.tif 000183
の請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
式ＩＶ：
【化１２】
0005969471.tif 000184
式中：
各Ｒ１はＨであり；
Ｒ３はＨ又はＯＲａであり；
Ｒ５はＨであり；
Ｒ６は、ＣＮ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ８)アルキニルであり；
ＲａはＨであり；
Ｒ７はＨ又は
【化１３】
0005969471.tif 000185
であり；
各Ｙ又はＹ１はＯであり；
Ｗ１及びＷ２はそれぞれ独立して、式Ｉａの基であり：
【化１４】
0005969471.tif 000186
式中：
各Ｙ２は独立して、結合、Ｏ又はＮＲであり；
各Ｙ３は独立して、Ｏ、Ｓ、又はＮＲであり；
Ｍ２は０、１又は２であり；
各Ｒｘは独立してＲｙ又は式：
【化１５】
0005969471.tif 000187
であり、
式中：
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、Ｍｌｄは独立して０又は１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
各Ｒｙは、独立してＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ又は−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒであり；
各Ｒは、独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル又はＣ６−Ｃ２０アリールであり；
Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ９はＨであり;そして
各Ｒ１１又はＲ１２はＨである、
により表される化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
Ｒ７はＨであり、Ｒ３はＯＲａである、請求項２５に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
Ｒ６がＣＮ、メチル、エテニル、又はエチニルである、請求項２５又は２６に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
Ｒ８がＮＨ２である、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
【化１６】
0005969471.tif 000188
である、請求項２５に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３０】
請求項２０〜２９のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項３１】
コルチコステロイド、抗炎症性シグナル伝達モジュレーター、β２−アドレナリン受容体作用薬気管支拡張剤、抗アセチルコリン剤、粘液溶解剤、高張生理食塩水及びパラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療するための他の薬剤、又はこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの他の治療薬剤又はその組成物を更に含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記少なくとも１つの他の治療薬剤が、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ−６０４４４、ＭＤＴ−６３７又はＢＭＳ−４３３７７１又はその混合物である、請求項３１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全般的にはパラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療するための方法及び化合物に関し、特に呼吸器系合胞体（ＲＳ）ウイルス感染症及びパラインフルエンザウイルス感染を治療するための方法及びヌクレオシドに関する。
【背景技術】
【０００２】
パラミクソウイルス科族のパラミクソウイルスは、多くの流行性ヒト及び動物疾患の原因である、マイナスセンスの一本鎖ＲＮＡウイルスである。これらのウイルスは、少なくとも２つの主要な亜科、パラミクソウイルス亜科及びニューモウイルス亜科を含む。パラミクソウイルス亜科のウイルスとしては、ヒトパラインフルエンザウイルス（ＨＰＩＶ）、麻疹ウイルス及び流行耳下腺炎ウイルスが挙げられる。麻疹ウイルス及び流行耳下腺炎ウイルスを予防するためにはワクチンが利用可能であるが、これらの感染症は、２００１年には７４，５００件の死亡を引き起こしているために、感受性集団に対して追加的治療が望ましい。ＨＰＩＶは、年少小児における下気道感染の二番目に多い一般的な原因であり、全体的にＣｒｏｕｐ（咽頭気管気管支炎）の症例の約７５％を引き起こす（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｎｃｉｄｏｄ／ｄｖｒｄ／ｒｅｖｂ／ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ／ｈｐｉｖｆｅａｔ．ｈｔｍ）。ＨＰＩＶｓは、上気道疾患及び重篤な下気道疾患（例えば肺炎、気管支炎、細気管支炎）を含む一生を通じて繰り返される感染を引き起こし得、後者（重篤な下気道疾患）は、高齢者及び免疫系に欠陥がある患者では特に懸念材料である（Ｓａｂｌｅ著、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．１９９５，９，９８７〜１００３頁）。現在、ＨＰＩＶを予防するために使用可能なワクチンはない。したがって、抗パラミクソウイルス亜科ウイルス治療が求められている。
【０００３】
ニューモウイルス亜科のウイルスとしては、ヒト呼吸器系合胞体ウイルス（ＨＲＳＶ）が挙げられる。ほとんどすべての小児が、彼らの２歳の誕生日までにＨＲＳＶ感染を有していると思われる。ＨＲＳＶは、乳幼児期での下気道感染の主要な原因であり、その感染例の０．５％〜２％が入院を必要とする。慢性的心疾患、肺疾患を有するか又は免疫抑制された状態の高齢者及び成人もまた、重症のＨＲＳＶ疾患を発症する危険性がある（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｒｓｖ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）。ＨＲＳＶ感染を予防するためのいかなるワクチンも、現在使用可能ではない。モノクローナル抗体パリビズマブは、例えば未熟児又は心疾患又は肺疾患のいずれかを有する高リスクの幼児に使用可能であるが、一般的使用のための価格は法外に高い場合が多い。リバビリンもまたＨＲＳＶを治療するために使用されてきたが、効力は限定的である。したがって、一般用の抗ニューモウイルス亜科ウイルス治療及びパラミクソウイルス科ウイルス治療が求められている。
【０００４】
ヌクレオ塩基ピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン、イミダゾ[１，５−ｆ][１，２，４]トリアジン、イミダゾ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジン、及び[１，２，４]トリアゾロ[４，３−ｆ] [１，２，４]トリアジンのリボシドが、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００１，３３１（１），７７−８２頁、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（１９９６年），１５（１−３），７９３−８０７頁、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９４年），３５（３０），５３３９−４２頁、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９２年），３４（３），５６９−７４頁、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １  １９８５，３，６２１−３０頁、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９８４，２，２２９−３８頁、；国際特許公開第２００００５６７３４号、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００１年），３（６），８３９−８４２頁、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９９９，２０，２９２９−２９３６頁、及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９（１１），２２３１−５頁に開示されている。抗ウイルス、抗ＨＣＶ、及び抗ＲｄＲp活性を有するピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジンヌクレオ塩基のリボシドが、Ｂａｂｕ（国際公開第２００８／０８９１０５及び同第２００８／１４１０７９号）並びにＦｒａｎｃｏｍ（国際公開第２０１０／００２８７７号）によって開示されている。
【０００５】
Ｂｕｔｌｅｒら著、国際公開第２００９／１３２１３５号は、抗ＨＣＶ及び抗ＲｄＲｐ活性を有するピロロ[１，２−ｆ][１，２，４]トリアジンヌクレオ塩基を含む１’置換されたリボシド及びプロドラッグを開示している。しかしながら、これら化合物でのパラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療する方法は開示されていない。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書で提供されているものは、パラミクソウイルス科ウイルス族によって発症する感染症の治療のための方法及び化合物である。
【０００７】
提供されているものは、必要としている哺乳類でのパラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療するための方法であり、この方法は、式Ｉの化合物、若しくはその薬学的に許容可能な塩又はエステルの治療的有効量を投与することを含む：
【化１】
0005969471.tif 000002
式中、
各Ｒ１はＨ又はハロゲンであり；
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は独立してＨ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、又は（Ｃ２−Ｃ８)置換アルキニルであり；
又は、隣接する炭素原子上のＲ２、Ｒ３又はＲ５のいずれか２つは、一体となる場合、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、又はそれらが結合している環炭素原子と一体となる場合は二重結合を形成し；
Ｒ６はＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、-ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８)置換アルキニル、又はアリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキルであり；
各ｎは独立して０、１、又は２であり；、
各Ｒａは独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、アリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、又は-ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ７はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、-ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、又は
【化２】
0005969471.tif 000003
であり；
各Ｙ又はＹ１は、独立してＯ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、又はＮ−ＮＲ２であり；
Ｗ１及びＷ２は、一体化する場合、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であり；又はＷ１若しくはＷ２のうちの１つはＲ３若しくはＲ４のいずれかと一体化して−Ｙ３−であり、Ｗ１若しくはＷ２のうちの他の１つは式Ｉａであり；又はＷ１及びＷ２はそれぞれ独立して、式Ｉａの基である：
【化３】
0005969471.tif 000004
式中、
各Ｙ２は独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２であり；
各Ｙ３は独立してＯ、Ｓ、又はＮＲであり；
Ｍ２は０、１又は２であり；
各Ｒｘは独立してＲｙ又は
【化４】
0005969471.tif 000005
である：
式中、
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、及びＭｌｄは独立して０又は１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
各Ｒｙは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、-Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、-ＳＯ２ＮＲ２、-ＣＮ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＲ、又はＷ３であり；又は一体化する場合、同一の炭素原子上の２つのＲｙは、３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
各Ｒは、独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８)置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、アリールアルキル又は置換アリールアルキルであり；
Ｗ３は、Ｗ４又はＷ５であり；Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、又は−ＳＯ２Ｗ５であり；並びにＷ５は、炭素環又はヘテロ環であり、ここでＷ５は独立して０〜３個のＲｙ基に置換されていて；
各Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、 Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＮＨＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ11、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１又はＳＲ１１であり；
各Ｒ９又はＲ１０は、独立してＨ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ, −ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１又はＳＲ１１であり;
各Ｒ１１又はＲ１２は、独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１-Ｃ８）アルキル又はアリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキルであり；又はＲ１１とＲ１２は、それらが双方ともに結合している窒素と一体となって、３〜７員のヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は任意に−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲａ−で置換され得；並びに、
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれの（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル又はアリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキルは、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２又はＯＲａで任意に置換され；並びに各々の前記（Ｃ１-Ｃ８）アルキルの１つ以上の非末端炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲａ−で任意に置き換えられ得る。
【０００８】
別の実施形態では、この方法は、式Ｉの化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又はエステルのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形体、疑似多形体、非晶体、水和物、溶媒化合物の治療的有効量を必要に応じて哺乳類に投与することを含む。
【０００９】
別の実施形態では、この方法は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはエステルの治療的有効量を投与することにより、必要に応じて哺乳類のパラミクソウイルス亜科ウイルス感染症を治療することを含む。
【００１０】
別の実施形態では、この方法は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはエステルの治療的有効量を投与することにより、必要に応じて哺乳類のパラインフルエンザ、麻疹又は流行性耳下腺炎のウイルス感染症を治療することを含む。
【００１１】
別の実施形態では、この方法は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはエステルの治療的有効量を投与することにより、必要に応じて哺乳類のパラインフルエンザウイルス感染症を治療することを含む。
【００１２】
別の実施形態では、この方法は、式Ｉの化合物又は若しくはその薬学的に許容可能な塩若しくはエステルの治療的有効量を投与することにより、必要に応じて哺乳類のニューモウイルス感染症を治療することを含む。
【００１３】
別の実施形態では、この方法は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはエステルの治療的有効量を投与することにより、必要に応じて哺乳類の呼吸器系合胞体ウイルス感染症を治療することを含む。
【００１４】
別の実施形態では、この方法は、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と組み合わされた式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはエステルの治療的有効量を含む医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む。
【００１５】
別の実施形態では、この方法は、少なくとも１つの追加的治療薬剤と組み合わされた式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはエステルの治療的有効量を含む医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む。
【００１６】
別の実施形態では、この方法は、
ａ）式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、若しくはエステルを含む第１の医薬組成物と、
ｂ）感染性パラミクソウイルス科ウイルスに対して活性である少なくとも１つの追加的治療薬剤を含む第２の医薬組成物と、を含む併用医薬製剤の治療的有効量を投与することを含む。
【００１７】
別の実施形態では、本出願は、パラミクソウイルス科ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害する方法を提供し、この方法は、パラミクソウイルス科ウイルスで感染された細胞を、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物及び／若しくは
エステルの有効量と接触させることを含む。
【００１８】
別の実施形態において、提供されているものは、パラミクソウイルス科ウイルスによって発症するウイルス感染症を治療するための式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物及び／若しくはエステルの使用である。
【００１９】
別の実施形態において、本発明はまた、本発明の式Ｉの化合物を調製するために有用である本明細書に開示されたプロセスおよび新規の中間体を提供する。
【００２０】
他の態様では、本発明の化合物の合成、分析、分離、単離、精製、特性評価、及び試験のための新規方法が提供されている。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
例示的実施形態の詳細な説明
ここで、本発明の特定の実施形態に対して詳細な参照がなされ、その実施例は、付随する説明、構造及び式で例示されている。本発明は、列挙される実施形態と関連付けて説明されるが、これらの実施形態に本発明を限定するよう意図されていないことを理解されたい。反対に、本発明は、本発明の範囲内に包含され得る、全ての選択肢、改良、および同等物をカバーするよう意図されている。
【００２２】
別の実施形態では、提供されるものは、必要に応じて哺乳類のパラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療する方法であり、この方法は、式ＩＩによって表される式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはエステルの治療的有効量を投与することを含む：
【化５】
0005969471.tif 000006
式中、
各Ｒ１はＨ又はハロゲンであり；
各Ｒ２はＯＲａ又はハロゲンであり；
Ｒ３又はＲ５は、独立してＨ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、
ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル又は（Ｃ２−Ｃ８)置換アルキニルであり；
又は、隣接する炭素原子上のＲ２、Ｒ３又はＲ５のいずれか２つは、一体となる場合は−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、又はそれらが結合している環炭素原子と一体となる場合は二重結合を形成し；
Ｒ６はＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、-ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、又は（Ｃ２−Ｃ８)置換アルキニルであり；
各ｎは独立して０、１、又は２であり；、
各Ｒａは独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、アリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、又は-ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ７はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、-ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、又は
【化６】
0005969471.tif 000007
であり；
各Ｙ又はＹ１は、独立してＯ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、又はＮ−ＮＲ２であり；
Ｗ１及びＷ２は、一体化する場合、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であり；又は、Ｗ１若しくはＷ２のうちの１つはＲ３若しくはＲ４のいずれかと一体化して−Ｙ３−であり、Ｗ１若しくはＷ２のうちの他の１つは式Ｉａであり；又は、Ｗ１及びＷ２はそれぞれ独立して、式Ｉａの基である：
【化７】
0005969471.tif 000008
式中、
各Ｙ２は独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２であり；
各Ｙ３は独立してＯ、Ｓ、又はＮＲであり；
Ｍ２は０、１又は２であり；
各Ｒｘは独立してＲｙ又は
【化８】
0005969471.tif 000009
である：
式中、
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、Ｍｌｄは独立して０又は１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
各Ｒｙは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、-Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、-ＳＯ２ＮＲ２、-ＣＮ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＲ、又はＷ３であり；又は一体化する場合、同一の炭素原子上の２つのＲｙは、３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
各Ｒは、独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８)置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、アリールアルキル又は置換アリールアルキルであり；
Ｗ３は、Ｗ４又はＷ５であり；Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、又は−ＳＯ２Ｗ５であり；並びにＷ５は、炭素環又はヘテロ環であり、ここにおいてＷ５が独立して０〜３個のＲｙ基に置換されていて；
各Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、 Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＮＨＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ11、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１又はＳＲ１１であり；
各Ｒ９は、独立してＨ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ, −ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１又はＳＲ１１であり;
各Ｒ１１又はＲ１２は、独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、任意にの置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１-Ｃ８）アルキル又はアリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキルであり；又はＲ１１とＲ１２は、それらが双方ともに結合している窒素と一体となって、３〜７員のヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環の任意の１個の炭素原子は任意に−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲａ−で置換され得；並びに、
各Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１又はＲ１２のそれぞれの（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル又はアリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキルは、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２又はＯＲａで任意に置換され；並びに各々の前記（Ｃ１-Ｃ８）アルキルの１つ以上の非末端炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲａ−で任意に置き換えられ得る。
【００２３】
式ＩＩの化合物を投与することにより、パラミクソウイルス科ウイルス感染を治療する方法の一実施形態では、式ＩＩのＲ１はＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ６は、Ｎ３、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、又は（Ｃ２−Ｃ８)置換アルキニルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ６はＣＮ、メチル、エテニル、又はエチニルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ６はＣＮである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ６はメチルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ５はＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ２はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ２はＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ２はＦである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ３はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ３はＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ３はＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ８はＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ８はＮＨ２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ８はＯＲ１１である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ８はＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ９はＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ９はＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ９はＮＨ２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ７はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１又は
【化９】
0005969471.tif 000010
である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ７はＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩのＲ７は
【化１０】
0005969471.tif 000011
である。
【００２４】
式ＩＩの化合物を投与することを含むパラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療する方法の別の実施形態では、このパラミクソウイルス科ウイルス感染症は、パラミクソウイルス亜科ウイルスによって発症する。この実施形態の別の態様では、このパラミクソウイルス亜科ウイルスは、パラインフルエンザ、麻疹又は流行性耳下腺炎のウイルスである。この実施形態の別の態様では、このパラミクソウイルス亜科ウイルスは、レスピロウイルス群ウィルスである。この実施形態の別の態様では、このパラミクソウイルス亜科ウイルスは、１型又は３型のヒトインフルエンザウイルスである。
【００２５】
式ＩＩの化合物を投与することを含むパラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療する方法の別の実施形態では、パラミクソウイルス科ウイルス感染症は、ニューモウイルス亜科ウイルスによって発症する。この実施形態の別の態様では、ニューモウイルス亜科ウイルスは、呼吸器系合胞体ウイルスである。この実施形態の別の態様では、ニューモウイルス亜科ウイルスはヒト呼吸器系合胞体ウイルスである。
【００２６】
別の実施形態では、提供されているものは、必要に応じて哺乳類のパラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療する方法であり、この方法は、式ＩＩＩによって表された式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはエステルの治療的有効量を投与することを含む：
【化１１】
0005969471.tif 000012
式中、
各Ｒ２はＯＲａ又はＦであり；
各Ｒ３は、ＯＲａであり；
Ｒ６は、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、-ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、又は（Ｃ２−Ｃ８)置換アルキニルであり；
各ｎは独立して０、１、又は２であり；、
各Ｒａは独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、アリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、又は-ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ７はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、-ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、又は
【化１２】
0005969471.tif 000013
であり；
各Ｙ又はＹ１は、独立してＯ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、又はＮ−ＮＲ２であり；
Ｗ１及びＷ２は、一体化する場合、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であり；又はＷ１若しくはＷ２のうちの１つはＲ３若しくはＲ４のいずれかと一体化して−Ｙ３−であり、Ｗ１若しくはＷ２のうちの他の１つは式Ｉａであり；又はＷ１及びＷ２はそれぞれ独立して、式Ｉａの基である：
【化１３】
0005969471.tif 000014
式中、
各Ｙ２は独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２であり；
各Ｙ３は独立してＯ、Ｓ、又はＮＲであり；
Ｍ２は０、１又は２であり；
各Ｒｘは独立してＲｙ又は
【化１４】
0005969471.tif 000015
である：
式中、
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、Ｍｌｄは独立して０又は１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
各Ｒｙは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、-Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、-ＳＯ２ＮＲ２、-ＣＮ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＲ、若しくはＷ３であり；又は一体化する場合、同一の炭素原子上の２つのＲｙは、３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
各Ｒは、独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８)置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、アリールアルキル又は置換アリールアルキルであり；
Ｗ３は、Ｗ４又はＷ５であり；Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、又は−ＳＯ２Ｗ５であり；並びにＷ５は、炭素環又はヘテロ環であり、ここにおいてＷ５が独立して０〜３個のＲｙ基に置換されていて；
各Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、 Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＮＨＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ11、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１又はＳＲ１１であり；
各Ｒ９は、独立してＨ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ, −ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１又はＳＲ１１であり;
各Ｒ１１又はＲ１２は、独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１-Ｃ８）アルキル若しくはアリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキルであり；又はＲ１１とＲ１２は、それらが双方ともに結合している窒素と一体となって、３〜７員のヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環の任意の１個の炭素原子は任意に−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲａ−で置換され得；並びに、
各Ｒ６、Ｒ１１、又はＲ１２のそれぞれの（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル又はアリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキルは、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２又はＯＲａで任意に置換され；並びに各々の前記（Ｃ１-Ｃ８）アルキルの１つ以上の非末端炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲａ−で任意に置き換えられ得る。
【００２７】
式ＩＩＩの化合物を投与することを含むパラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療する方法の一実施形態では、式ＩＩＩのＲ６はＮ３、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、又は（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ６はＣＮ、メチル、エテニル、又はエチニルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ６はＣＮである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ６はメチルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ２はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ２はＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ２はＦである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ３はＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ３はＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ８はＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ８はＮＨ２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ８はＯＲ１１である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ８はＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ９はＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ９はＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ９はＮＨ２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ７はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１又は
【化１５】
0005969471.tif 000016
である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ７はＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ７は
【化１６】
0005969471.tif 000017
である。
【００２８】
式ＩＩＩの化合物を投与することを含むパラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療する方法の別の実施形態では、式ＩＩＩのＲ６はＮ３、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、又は（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルであり、Ｒ８はＮＨ２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ６はＣＮ、メチル、エテニル、又はエチニルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ６はＣＮである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ６はメチルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ２はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ２はＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ２はＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ２はＦである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ３はＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ３はＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ９はＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ９はＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ９はＮＨ２である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ７はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１又は
【化１７】
0005969471.tif 000018
である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ７はＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ７は、
【化１８】
0005969471.tif 000019
である。
【００２９】
式ＩＩＩの化合物を投与することを含むパラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療する方法の別の実施形態では、式ＩＩＩのＲ６はＣＮ、メチル、エテニル、又はエチニルであり、Ｒ８はＮＨ２であり、並びにＲ９はＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ６はＣＮである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ６はメチルである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ２はＯＲａである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ２はＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ２はＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ２はＦである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ３はＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ３はＯＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ７はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１又は
【化１９】
0005969471.tif 000020
である。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ７はＨである。この実施形態の別の態様では、式ＩＩＩのＲ７は、
【化２０】
0005969471.tif 000021
である。
【００３０】
式ＩＩＩの化合物を投与することを含むパラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療する方法の別の実施形態では、このパラミクソウイルス科ウイルス感染症は、パラミクソウイルス亜科ウイルスによって発症する。この実施形態の別の態様では、このパラミクソウイルス亜科ウイルスは、パラインフルエンザ、麻疹又は流行性耳下腺炎のウイルスである。この実施形態の別の態様では、このパラミクソウイルス亜科ウイルスは、レスピロウイルス群ウィルスである。この実施形態の別の態様では、このパラミクソウイルス亜科ウイルスは、１型又は３型ヒトインフルエンザウイルスである。
【００３１】
式ＩＩＩの化合物を投与することを含むパラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療する方法の別の実施形態では、パラミクソウイルス科ウイルス感染症は、ニューモウイルス亜科ウイルスによって発症する。この実施形態の別の態様では、ニューモウイルス亜科ウイルスは、呼吸器系合胞体ウイルスである。この実施形態の別の態様では、ニューモウイルス亜科ウイルスはヒト呼吸器系合胞体ウイルスである。
【００３２】
一実施形態では、提供されているものは、式ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはエステルである：
【化２１】
0005969471.tif 000022
式中、
各Ｒ１はＨ又はハロゲンであり；
各Ｒ３又はＲ５は、独立してＨ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、又は（Ｃ２−Ｃ８)置換アルキニルであり；
Ｒ６は、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、-ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、又は（Ｃ２−Ｃ８)置換アルキニルであり；
各ｎは独立して０、１、又は２であり；、
各Ｒａは独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、アリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ４-Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、又は-ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ７はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、-ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、又は
【化２２】
0005969471.tif 000023
であり；
各Ｙ又はＹ１は、独立してＯ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、又はＮ−ＮＲ２であり；
Ｗ１及びＷ２は、一体化する場合、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であり；又はＷ１若しくはＷ２のうちの１つはＲ３又はＲ４のいずれかと一体化して−Ｙ３−であり、Ｗ１若しくはＷ２のうちの他の１つは式Ｉａであり；又はＷ１及びＷ２はそれぞれ独立して、式Ｉａの基である：
【化２３】
0005969471.tif 000024
式中、
各Ｙ２は独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２であり；
各Ｙ３は独立してＯ、Ｓ、又はＮＲであり；
Ｍ２は０、１又は２であり；
各Ｒｘは独立してＲｙ又は
【化２４】
0005969471.tif 000025
である：
式中、
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、Ｍｌｄは独立して０又は１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
各Ｒｙは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、-Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、-ＳＯ２ＮＲ２、-ＣＮ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＲ、又はＷ３であり；又は一体化する場合、同一の炭素原子上の２つのＲｙは、３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
各Ｒは、独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８)置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、アリールアルキル又は置換アリールアルキルであり；
Ｗ３は、Ｗ４又はＷ５であり；Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、又は−ＳＯ２Ｗ５であり；並びにＷ５は、炭素環又はヘテロ環であり、ここにおいてＷ５は独立して０〜３個のＲｙ基に置換されていて；
各Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、 Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＮＨＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ11、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１又はＳＲ１１であり；
各Ｒ９は、独立してＨ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ, −ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１又はＳＲ１１であり;
各Ｒ１１又はＲ１２は、独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１-Ｃ８）アルキル又はアリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキルであり；又はＲ１１とＲ１２は、それらが双方ともに結合している窒素と一体となって、３〜７員のヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環の任意の１個の炭素原子は任意に−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲａ−で置換され得；並びに、
各Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、又はＲ１２のそれぞれの（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル又はアリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキルは、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２又はＯＲａで任意に置換され；並びに各々の前記（Ｃ１-Ｃ８）アルキルの１つ以上の非末端炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲａ−で任意に置き換えられ得る。
【００３３】
式ＩＶの化合物の一実施形態では、Ｒ６はＮ３、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、又は（Ｃ２−Ｃ８)置換アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＮ、メチル、エテニル、又はエチニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３はＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様では、Ｒ３はＯＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＲ１１である。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＮＨ２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ７はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１又は
【化２５】
0005969471.tif 000026
である。この実施形態の別の態様では、Ｒ７はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ７は
【化２６】
0005969471.tif 000027
である。
【００３４】
式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ６はＮ３、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、又は（Ｃ２−Ｃ８)置換アルキニルであり、並びにＲ８はＮＨ２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＮ、メチル、エテニル、又はエチニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３はＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様では、Ｒ３はＯＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＮＨ２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ７はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１又は
【化２７】
0005969471.tif 000028
である。この実施形態の別の態様では、Ｒ７はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ７は
【化２８】
0005969471.tif 000029
である。
【００３５】
式ＩＶの化合物の別の実施形態では、Ｒ６はＣＮ、メチル、エテニル、又はエチニルであり、Ｒ８はＮＨ２であり、並びにＲ９はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ３はＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様では、Ｒ３はＯＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ７はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１又は
【化２９】
0005969471.tif 000030
である。この実施形態の別の態様では、Ｒ７はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ７は
【化３０】
0005969471.tif 000031
である。
【００３６】
別の実施形態では、提供されているものは、必要に応じて哺乳類でのパラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療する方法であり、この方法は、式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的有効量を投与することを含み、式中、Ｒ１１又はＲ１２は、独立してＨ、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８)カルボシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１-Ｃ８）アルキル又はアリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１１とＲ１２は、それらが双方ともに結合している窒素と一体となって３〜７員のヘテロ環を形成し、ここにおいて前記ヘテロ環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲａ−で置き換えられている。したがって、例として、限定されるものではないが、−ＮＲ１１Ｒ１２部分は、ヘテロ環
【化３１】
0005969471.tif 000032
等によって表され得る。
【００３７】
別の実施形態では、提供されているものは、必要に応じて哺乳類でのパラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療する方法であり、この方法は、式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的有効量を投与することを含み、式中、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１又はＲ１２は、独立して（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル又はアリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキルであり、前記（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル又はアリール（Ｃ１-Ｃ８）アルキルは、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２又はＯＲａで置換されている。したがって、例としては、限定されるものではないが、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１又はＲ１２は、ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２）２ＣＨ（Ｎ３）ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＮＨ２等のような部分を表すと考えることができる。
【００３８】
別の実施形態では、提供されているものは、必要に応じて哺乳類でのパラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療する方法であり、この方法は、式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的有効量を投与することを含み、式中、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１又はＲ１２は、（Ｃ１-Ｃ８）アルキルであり、式中、それぞれの前記（Ｃ１-Ｃ８）アルキルの１つ以上の非末端炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲａ−で任意に置き換えられ得る。したがって、例としては、限定されるものではないが、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１又はＲ１２は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）６Ｎ（ＣＨ３）２等のような部分を表すと考えることができる。
【００３９】
別の実施形態では、提供されているものは、
【化３２−１】
0005969471.tif 000033
【化３２−２】
0005969471.tif 000034
【化３２−３】
0005969471.tif 000035
からなる群から選択される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはエステルの治療的有効量を投与することを含むサンプルのパラミクソウイルス科ウイルス感染症の治療の方法である。
【００４０】
別の実施形態では、提供されているものは、
【化３３】
0005969471.tif 000036
である式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはエステルである。
【００４１】
別の実施形態では、提供されているものは、
【化３４−１】
0005969471.tif 000037
【化３４−２】
0005969471.tif 000038
である式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくはエステルである。
【００４２】
用語の定義
別途記載のない限り、本明細書で使用されるような以下の用語及びフレーズは、以下の意味を有するよう意図されている。
【００４３】
本明細書で商品名が使用される場合、出願者は、商品名の製品と商品名の製品の活性医薬品成分（複数可）とを独立に包含するよう意図している。
【００４４】
本明細書で使用するとき、「本発明の化合物」又は「式Ｉの化合物」とは、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を意味する。同様に、単離可能な中間体に対しては、語句「式（数字）の化合物」とは、この式の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を意味する。
【００４５】
「アルキル」とは、直鎖、第２級、第３級又は環式の炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわちＣ１〜Ｃ８アルキル）、又は１〜６個の炭素原子（すなわちＣ１〜Ｃ６アルキル）を有し得る。好適なアルキル基の例としては、限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ，ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３），２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−2-プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル(−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３及びオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられる。
【００４６】
「アルコキシ」とは、上で定義されたようなアルキル基が、酸素原子を介して親分子に結合されている、式−Ｏ−アルキルを有する基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわちＣ１〜Ｃ２０アルコキシ）１〜１２個の炭素原子（すなわちＣ１〜Ｃ１２アルコキシ）又は１〜６個の炭素原子（すなわちＣ１〜Ｃ６アルコキシ）を有することができる。好適なアルコキシ基の例としては、限定されないが、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３又は−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３又は−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３又は−ＯｔＢｕ）等が挙げられる。
【００４７】
「ハロアルキル」とは、その中のアルキル基の１つ以上の水素原子が、ハロゲン原子で置き換えられている、上記で定義されたアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわちＣ１〜Ｃ２０ハロアルキル）、１〜１２個の炭素原子（すなわちＣ１〜Ｃ１２ハロアルキル）又は１〜６個の炭素原子（すなわちＣ１〜Ｃ６ハロアルキル）を有することができる。好適なハロアルキルの例としては、限定されるものではないが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ３、−ＣＦＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３等が挙げられる。
【００４８】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和の部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する直鎖、第２級、第３級又は環式の炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわちＣ２〜Ｃ２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわちＣ２〜Ｃ８アルケニル）又は２〜６個の炭素原子（すなわちＣ２〜Ｃ６アルケニル）を有することができる。好適なアルケニル基の例としては、限定されないが、エチレン又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、及び５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられる。
【００４９】
「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和の部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する直鎖、第２級、第３級又は環式炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわちＣ２〜Ｃ２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわちＣ２〜Ｃ８アルキニル）又は２〜６個の炭素原子（すなわちＣ２〜Ｃ６アルキニル）を有することができる。好適なアルキニル基の例としては、限定されるものではないが、
【数１】
0005969471.tif 000039
等が挙げられる。
【００５０】
「アルキレン」とは、親アルカンの同一の又は２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去によって誘導された２つの一価ラジカル中心を有する飽和された、分岐鎖又は直鎖又は環式の炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、又は１〜６個の炭素原子を有し得る。典型的アルキレンラジカルとしては、限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等が挙げられる。
【００５１】
「アルケニレン」とは、親アルケンの同一の又は２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去によって誘導された２つの一価ラジカル中心を有する飽和された、分岐鎖又は直鎖又は環式の炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルケニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、又は１〜６個の炭素原子を有し得る。典型的アルケニレンラジカルとしては、限定されるものではないが、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられる。
【００５２】
「アルキニレン」とは、親アルキンの同一の又は２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去によって誘導された２つの一価ラジカル中心を有する飽和された、分岐鎖又は直鎖又は環式の炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルキニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、又は１〜６個の炭素原子を有し得る。典型的アルキレンラジカルとしては、限定されないが、
【数２】
0005969471.tif 000040
が挙げられる。
【００５３】
「アミノ」とは、式−Ｎ（Ｘ）２を有するアンモニアの誘導体と考えることができる窒素ラジカルを一般的に指し、式中、各「Ｘ」は、独立してＨ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のカルボシクリル、置換又は非置換のヘテロシクリル等である。窒素の混成軌道は、ほぼｓｐ３である。アミノの非限定型としては、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（カルボシクリル）２、−ＮＨ（カルボシクリル）、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）、Ｎ（カルボシクリル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリール）（ヘテロアリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）等が挙げられる。用語「アルキルアミノ」とは、少なくとも１個のアルキル基で置換されたアミノ基を指す。アミノ基の非限定的例としては、-ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ(フェニル)、−Ｎ(フェニル)2, −ＮＨ(ベンジル)、−Ｎ(ベンジル)2等が挙げられる。置換アルキルアミノとは、その中で、本明細書で定義されたような少なくとも１つの置換アルキルがアミノ窒素原子に結合されている、上記で定義されたようなアルキルアミノ基を一般的に指す。置換アルキルアミノの非限定例としては、ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）２、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）２等が挙げられる。
【００５４】
「アリール」とは、親芳香族環系の単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導された芳香族炭化水素ラジカルを意味する。例えば、アリール基は、６〜２０個、６〜１４個、又は６〜１０個の炭素原子を有することができる。典型的アリール基としては、限定されないが、ベンゼン（例えばフェニル）から誘導されたラジカル、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル等が挙げられる。
【００５５】
「アリールアルキル」とは、その中で、炭素原子、典型的には末端炭素原子又はｓｐ３炭素原子に結合された水素原子の１個が、アリールラジカルで置き換えられているような非環状アルキルラジカルを指す。典型的アリールアルキル基としては、限定されるものではないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が挙げられる。このアリールアルキル基は、７〜２０個の炭素原子を含むことが可能であり、例えばアルキル部分が１〜６個の炭素原子であり、並びにアリール部分が６〜１４個の炭素原子である。
【００５６】
「アリールアルケニル」とは、その中で、炭素原子、典型的には末端炭素原子又はｓｐ３炭素原子、しかしながらｓｐ２炭素原子にも結合された水素原子の１個が、アリールラジカルで置き換えられているような非環状アルケニルラジカルを指す。アリールアルケニルのアリール部分は、例えば、本明細書で開示された任意のアリール基を含むことが可能であり、アリールアルケニルのアルケニル部分は、例えば、本明細書で開示された任意のアルケニル基を含むことができる。アリールアルケニル基は、８〜２０個の炭素原子を含むことが可能であり、例えば、アルケニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、並びにアリール部分が６〜１４個の炭素原子である。
【００５７】
「アリールアルキニル」とは、その中で、炭素原子、典型的には末端炭素原子又はｓｐ３炭素原子、しかしながらｓｐ炭素原子にも結合された水素原子の１個が、アリールラジカルで置き換えられているような非環状アルキニルラジカルを指す。アリールアルキニルのアリール部分は、例えば、本明細書で開示された任意のアリール基を含むことが可能であり、アリールアルキニルのアルキニル部分は、例えば、本明細書で開示された任意のアルキニル基を含むことができる。アリールアルキニル基は、８〜２０個の炭素原子を含むことが可能であり、例えば、アルキニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、並びにアリール部分が６〜１４個の炭素原子である。
【００５８】
アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリル等に関しての用語「置換された」、例えば、「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」、「置換ヘテロシクリル」、及び「置換カルボシクリル」とは、その中で、１つ以上の水素原子が、非水素置換基によって、それぞれ独立して置き換えられている、対応するアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルを意味する。典型的置換基としては、限定されるものではないが、−Ｘ、−Ｒｂ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｂ２、−Ｎ＋Ｒｂ３、＝ＮＲｂ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ２、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂ２が挙げられ、式中各Ｘは独立してハロゲン；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、各Ｒｂは、独立してＨ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、又は保護基若しくはプロドラッグ部分である。アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基もまた、同様に置換され得る。別途に示さない限り、用語「置換された」が、置換が可能な２つ以上の部分を有するアリールアルキルのような基と併せて使用される場合、置換基は、アリール部分、アルキル部分、又はその両者に結合され得る。
【００５９】
本明細書で使用されるとき、用語「プロドラッグ」は、生体システムに投与されると、自発的化学反応（複数可）、酵素触媒化学反応（複数可）、光分解、及び／又は代謝的化学反応（複数可）の結果として薬剤物質、すなわち活性成分を生じる任意の化合物を指す。したがって、プロドラッグは、治療的に活性な化合物の共有結合的に修飾された類似体又は生理的不活性型である
【００６０】
許容可能に安定な医薬組成物に製剤化され得る薬学的に有用な化合物をもたらすのに十分安定な化合物を提供するために、式Ｉ〜ＩＶの化合物の置換基及び他の部分が選択されるべきであることを、当業者は理解されるであろう。このような安定性を有する式Ｉ〜ＩＶの化合物は、本発明の範囲内にあることが企図される。
【００６１】
「ヘテロアルキル」とは、１個以上の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、又はＳのようなヘテロ原子で置き換えられているようなアルキル基を指す。例えば、親分子に結合されているアルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、又はＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれアルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３など）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２等）、又はチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３)である。親分子に結合されていないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、又はＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３等）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等）、又はチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。アルキル基の末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、又はＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、又はアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、又は１〜６個の炭素原子を有することができる。Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル基とは、１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
【００６２】
本明細書で使用するとき、「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」としては、例えば、限定されないが、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ著，；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８年）の特に１、３、４、６、７、及び９章、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０年〜現在）の特に１３、１４、１６、１９、及び２８章、及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０年）８２：５５６６頁に記載されているようなヘテロ環が挙げられる。本発明の特定の一実施形態では、「ヘテロ環」は、１個以上の（例えば、１、２、３、又は４個の）炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、又はＳ）で置き換えられた、本明細書で定義されるような「炭素環」を含む。用語「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」には、飽和環、部分的飽和環、及び芳香族環（すなわち、ヘテロ芳香族環）が挙げられる。置換ヘテロシクリルとしては、例えば、カルボニル基を含む本明細書で記載された任意の置換基で置換されたヘテロ環が挙げられる。カルボニル置換ヘテロシクリルの非限定例は、
【化３５】
0005969471.tif 000041
である。
【００６３】
ヘテロ環の例としては、例えば、限定されるものではないが、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、イサチノイル、及びビス−テトラヒドロフラニル：
【化３６】
0005969471.tif 000042
が挙げられる。
【００６４】
例えば、限定されないが、炭素結合ヘテロ環は、ピリジンの２、３、４、５、若しくは６位で、ピリダジンの３、４、５、若しくは６位で、ピリミジンの２、４、５、若しくは６位で、ピラジンの２、３、５、若しくは６位で、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロール若しくはテトラヒドロピロールの２、３、４、若しくは５位で、オキサゾール、イミダゾール若しくはチアゾールの２、４、若しくは５位で、イソキサゾール、ピラゾール、若しくはイソチアゾールの３、４、若しくは５位で、アジリジンの２若しくは３位で、アゼチジンの２、３、若しくは４位で、キノリンの２、３、４、５、６、７、若しくは８位で、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、若しくは８位で結合される。更により典型的には、炭素結合ヘテロ環としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、又は５−チアゾリルが挙げられる。
【００６５】
例えば、限定されるものではないが、窒素結合ヘテロ環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位で、イソインドール又はイソインドリンの２位で、モルホリンの４位で、並びにカルバゾール、又はβカルボリンの９位で結合される。更により典型的には、窒素結合ヘテロ環としては、１−アジリジル、１−アゼチジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、及び１−ピペリジニルが挙げられる。
【００６６】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、その中で、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子に結合された水素原子の１つが、ヘテロシクリルラジカルで置き換えられている（すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン−部分）、非環式アルキルラジカルを指す。典型的ヘテロシクリルアルキル基としては、限定されないが、ヘテロシクリル−ＣＨ２−、２−（ヘテロシクリル）エタン−１−イル等が挙げられ、式中「ヘテロシクリル」部分としては、上記の任意のヘテロシクリル基が挙げられ、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｒｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」に記載されたものを含む。得られた基が化学的に安定である限りにおいて、炭素−炭素結合又は炭素−ヘテロ原子結合によって、ヘテロシクリル基が、ヘテロシクリルアルキルのアルキル部分に連結され得ることを、当業者は更に理解されるであろう。ヘテロシクリルアルキル基は、３〜２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分が１〜６個の炭素原子であり、並びにヘテロシクリル部分が、２〜１４個の炭素原子である。ヘテロシクリルアルキルの例としては、例であり、限定するものではないが、チアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチル等のような５員の硫黄、酸素、及び／又は窒素を含有するヘテロ環、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリダジニルメシル、ピリミジルメチル、ピペラジニルメチル等のような６員の硫黄、酸素、及び／又は窒素含有ヘテロ環が挙げられる。
【００６７】
「ヘテロシクリルアルケニル」とは、その中で、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子に、しかしながらｓｐ２炭素原子にも結合された水素原子の１つが、ヘテロシクリルラジカルで置き換えられている（すなわち、ヘテロシクリル−アルケニレン−部分）、非環式アルケニルラジカルを指す。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル部分としては、本明細書に記載された任意のヘテロシクリル基が挙げられ、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｒｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」に記載されたものを含み、並びにヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分としては、本明細書に開示された任意のアルケニル基が挙げられる。得られた基が化学的に安定である限りにおいて、炭素−炭素結合又は炭素−ヘテロ原子結合によって、ヘテロシクリル基が、ヘテロシクリルアルケニルのアルケニル部分に連結され得ることを、当業者は更に理解されるであろう。ヘテロシクリルアルケニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分が２〜６個の炭素原子であり、並びにヘテロシクリル部分が、２〜１４個の炭素原子である。
【００６８】
「ヘテロシクリルアルキニル」とは、その中で、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子に、しかしながらｓｐ炭素原子にも結合された水素原子の１つが、ヘテロシクリルラジカルで置き換えられている（すなわち、ヘテロシクリル−アルキニレン−部分）、非環式アルキルラジカルを指す。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル部分としては、本明細書に記載された任意のヘテロシクリル基が挙げられ、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｒｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」に記載されたものを含み、並びにヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分としては、本明細書に開示された任意のアルキニル基が挙げられる。得られた基が化学的に安定である限りにおいて、炭素−炭素結合又は炭素−ヘテロ原子結合によって、ヘテロシクリル基が、ヘテロシクリルアルキニルのアルキニル部分に連結され得ることを、当業者は更に理解されるであろう。ヘテロシクリルアルキニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分が２〜６個の炭素原子であり、並びにヘテロシクリル部分が、２〜１４個の炭素原子である。
【００６９】
「ヘテロアリール」とは、環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環を指す。芳香族環に包含され得る好適なヘテロ原子の非限定例としては、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられる。ヘテロアリール環の非限定例としては、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル等を含む、「ヘテロシクリル」の定義で記載された芳香族環の全てが挙げられる。
【００７０】
「炭素環」又は「カルボシクリル」とは、飽和環（すなわち、シクロアルキル）、部分的不飽和環（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等）又は単環として３〜７個の炭素原子を有する、二環として７〜１２個の炭素原子を有する、及び多環として約２０個までの炭素原子を有する芳香族環を意味する。単環式炭素環は、３〜７個の環原子、更により典型的には５〜６個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ〔４，５〕、〔５，５〕、〔５，６〕又は〔６，６〕系として配置される７〜１２個の環原子、又はビシクロ〔５，６〕又は〔６，６〕系として、又はスピロ縮合環として、９又は１０個の環原子を有する。単環式炭素環の非限定例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキス−１−エニル、１−シクロヘキス−２−エニル、１−シクロヘキス−３−エニル、及びフェニルが挙げられる。二環式炭素環の非限定例としては、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、及びデカリンが挙げられる。
【００７１】
「カルボシクリルアルキル」とは、その中で炭素原子に結合されている１つの水素が、本明細書に記載されているようなカルボシクリルラジカルで置き換えられている非環式アルキルラジカルを指す。典型的には、限定するものではないが、カルボシクリルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルが挙げられる。
【００７２】
「アリールヘテロアルキル」とは、その中で、水素原子（炭素原子またはヘテロ原子のいずれかに結合され得るような）が、本明細書で定義されたアリール基で置き換えられている、本明細書で定義されたヘテロアルキルを指す。得られるアリールヘテロアルキル基が化学的に安定な部分をもたらす限りにおいて、アリール基は、ヘテロアリール基の炭素原子、又はヘテロアリール基のヘテロ原子に結合され得る。例えば、アリールヘテロアルキル基は、一般式−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリール等を有することができる。更に、上記の一般式中の任意のアルキレン部分は、本明細書で定義又は例示された任意の置換基で更に置換され得る。
【００７３】
「ヘテロアリールアルキル」とは、その中で、水素原子が、本明細書で定義されたようなヘテロアリール基で置き換えられている、本明細書で定義されたようなアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキルの非限定例としては、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−イソインドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ２−カルバゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−キノリル、−ＣＨ２−イソキノリル、−ＣＨ２−ピリダジル、−ＣＨ２−ピリミジル、−ＣＨ２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−インドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリダジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラジル等が挙げられる。
【００７４】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の特定の部分（例えば、任意に置換されたアリール基）に関する用語「任意に置換された」とは、全ての置換基が水素である部分、又はその部分の１つ以上の水素が「置換された」の定義の下で記載されたような置換基で置き換えられ得る部分を指す。
【００７５】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の特定の部分（例えば、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、又はＮＲａ−によって任意に置き換えられ得る）に関して、用語「任意に置き換えられる」とは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルのメチレン基の１つ以上が、特定された基（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、又はＮＲａ−）の０、１、２個、又はそれ以上で置き換えられ得ることを意味する。
【００７６】
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン部分に関する用語「非末端炭素原子（複数可）」とは、その部分の第１番目の炭素原子とその部分中の最後の炭素原子との間に介在する部分中の炭素原子を指す。したがって、例えば、限定されないが、アルキル部分−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（Ｃ＊）Ｈ２ＣＨ３又はアルキレン部分−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（Ｃ＊）Ｈ２ＣＨ２−では、Ｃ＊原子は、非末端炭素原子であると考えられる。
【００７７】
あるＹ及びＹ１の別の態様は、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）又は＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）のような酸化窒素である。ここで示されるような、炭素原子に連結された、これら酸化窒素は、
【化３７】
0005969471.tif 000043
のような荷電分離基によってもそれぞれ表され得、本発明を説明する目的のために、上述の表現と同等なものであるよう意図されている。
【００７８】
「リンカー」又は「リンク」とは、共有結合又は原子の鎖を含む化学的部分を意味する。リンカーとしては、アルキルオキシの繰り返し単位（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）及びアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））、並びにスクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネート、及びパプロアミドを含む二価酸エステル及びアミドが挙げられる。
【００７９】
「酸素結合された」、「窒素結合された」、「炭素結合された」、「硫黄結合された」、又はリン結合された」とは、１つの部分の２つ以上の型の原子を用いることによって、２つの部分間に結合が形成され得る場合、これらの部分の間に形成された結合が、明記された原子を介したものであることを意味する。例えば、窒素結合されたアミノ酸は、アミノ酸の酸素原子又は炭素原子よりはむしろ、アミノ酸の窒素原子を介して結合されていると推測される。
【００８０】
式Ｉ〜ＩＶの化合物のいくつかの実施例では、Ｗ１又はＷ２の１つ以上が、独立して、窒素結合された天然α−アミノ酸エステルのラジカルである。天然アミノ酸の例としては、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セレノシステイン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチン及びタウリンが挙げられる。これらのアミノ酸のエステルは、置換基Ｒに関して記載されたもののいずれか、特にその中でＲが任意に置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるようなものを含む。
【００８１】
用語「プリン」又は「ピリミジン」塩基は、限定されるものではないが、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン、Ｎ６−アシルプリン（式中、アシルはＣ（Ｏ)（アルキル、アリール、アルキルアリール、又はアリールアルキル））、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチル性プリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−アリルアミノプリン、Ｎ６−チオアリルプリン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザシトシンを含める６−アザピリミジン、２−及び／又は４−メルカトピリミジン、ウラシル、５−フルオロウラシルを含める５−ハロウラシル、Ｃ５−アルキルピリミジン、Ｃ５−ベンジルピリミジン、Ｃ５−ハロピリミジン、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレン性ピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミドピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−５−ヨードピリミジン、Ｃ６−ヨード−ピリミジン、Ｃ５−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ６−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノ−ピリミジン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びピラゾロピリミジニルを含む。プリン塩基としては、限定されないが、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、及び６−クロロプリンが挙げられる。式Ｉ〜ＩＩＩのプリン及びピリミジン塩基は、塩基の窒素原子を介して、リボース糖、またはその類似体に結合される。塩基上の官能性酸素基及び窒素基は、必要に応じて又は所望により保護され得る。好適な保護基は、当業者に周知であり、トリメチルシリル基、ジメチルヘキシルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル及びｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリチル基、アルキル基、並びにアセチル及びプロピオニル、メタンスルホニル、及びp-トルエンスルホニルのようなアシル基が挙げられる。
【００８２】
別に特記されない限り、式I〜ＩＶの化合物の炭素原子は、４の原子価を有するように意図されている。炭素原子が４の原子価を生じるために十分な数の結合された変数を持たないいくつかの化学構造表現では、４の原子価をもたらすために必要とされる残りの炭素置換基は、水素であると推定されるべきである。例えば、
【化３８】
0005969471.tif 000044
は、
【化３９】
0005969471.tif 000045
と同一の意味を有する。
【００８３】
「保護基」とは、官能基の特性又は全体としての化合物の特性を遮蔽又は変更する化合物の部分を指す。保護基の化学的サブ構造は広範囲に変化する。保護基の１つの機能は、親原薬の合成において中間体としての役割を果たすことである。化学的保護基及び保護／脱保護のための戦略は、当該技術分野で周知である。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１年）を参照されたい。例えば秩序正しい計画的な方法で化学結合を形成したり破断したりするなどして、所望の化学反応の効率性を補助するために、保護基は、特定の官能基の反応性の遮蔽に頻繁に使用される。化合物の官能基の保護は、保護された官能基の反応性に加えて、極性、脂溶性（疎水性）、及び他の通常の分析手段によって測定され得る特性など、他の物理的特性も変更する。化学的に保護された中間体は、それら自体が生物学的に活性又は不活性であり得る。  
【００８４】
保護された化合物はまた、変更された特性を呈し、場合によっては、細胞膜の通過並びに酵素的分解または選択的排除に対する抵抗のようなインビトロ及びインビボでの最適な特性を呈する。この役割において、意図された治療効果を有する保護された化合物を、プロドラッグと呼ぶこともできる。保護基の別の機能は、親薬剤をプロドラッグに変換させることであり、これによって、インビボでのプロドラッグの変換の際に、親薬剤が放出される。活性プロドラッグは、親薬剤よりも効果的に吸収され得るために、プロドラッグは、親型よりもインビボにおいて大きな効力を有することが可能である。保護基は、化学的中間体の場合にインビトロで除去されるか、或いはプロドラッグの場合にインビボで除去されるかのいずれかある。化学的中間体では、脱保護の後に得られる生成物、例えばアルコールなどが生理学的に許容可能であることは特に重要ではないが、概して、その生成物が薬理学的に無害であることが望ましい。
【００８５】
「プロドラッグ部分」とは、加水分解、酵素的開裂によって、又は何らかの他のプロセス（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１年）中の「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１１３〜１９１頁）によって、全身的又は細胞内において、代謝中に活性な阻害化合物から分離する不安定性官能基を意味する。本発明の亜リン酸塩プロドラッグ化合物で酵素的活性化作用が可能である酵素としては、限定されるものではないが、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、及びホスファーゼが挙げられる。プロドラッグ部分は、溶解度、吸収及び脂溶性を増強させて薬剤送達、バイオアベイラビリティ及び効力を最適化するのに役立つことができる。
【００８６】
プロドラッグ部分は、活性代謝産物又は薬剤それ自体を包含し得る。
プロドラッグ部分の例としては、加水分解に感受性又は不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０及びアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３０が挙げられ、式中Ｒ３０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール又はＣ６−Ｃ２０置換アリールである。このアシルオキシアルキルエステルは、Ｆａｒｑｕｈａｒら著（１９８３年）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４頁、更に米国特許第４８１６５７０号、同第４９６８７８８号、同第５６６３１５９号及び同第５７９２７５６号によって、カルボン酸に対するプロドラッグ戦略として使用され、次いでリン酸塩及び亜リン酸塩に適用されたものである。本発明のある化合物では、プロドラッグ部分は、リン酸基の一部である。アシルオキシアルキルエステルは、リン酸を細胞膜を横断して送達させるため、並びに経口バイオアベイラビリティを増強させるために使用され得る。アシルオキシアルキルエステルに近い変形であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（炭酸塩）もまた、本発明の組み合わせの化合物におけるプロドラッグ部分として、経口バイオアベイラビリティを増強させ得る。例示的アシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。例示的アシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００８７】
リン酸塩基は、リン酸塩プロドラッグ部分であり得る。このプロドラッグ部分は、限定されるものではないが、例えばピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）又はＰＯＭ基を含むもののように、加水分解に対して感受性であり得る。あるいは、このプロドラッグ部分は、乳酸塩エステル又はホスホンアミデート−エステル基のように、酵素によって強化される開裂に感受性であり得る。
【００８８】
リン基のアリールエステル、特にフェニルエステルが、経口バイオアベイラビリティを増強させることが報告されている（ＤｅＬａｍｂｅｒｔら著（１９９４年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８頁）。リン酸塩に対してオルトであるカルボン酸エステルを含有するフェニルエステルもまた、記載されている（Ｋｈａｍｎｅｉ及びＴｏｒｒｅｎｃｅ著，（１９９６年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９〜４１１５頁）。ベンジルエステルは、親ホスホン酸を生成することが報告されている。いくつかの場合、オルト−又はパラ−位での置換基は、加水分解を加速させ得る。アシル化フェノール又はアルキル化フェノールを有するベンジル類似体は、例えばエステラーゼ、オキシダーゼ等の酵素の作用を通じてフェノール化合物を生成し得、これが次にベンジルのＣ−Ｏ結合で開裂を受けて、リン酸とキノンメチド中間体を生成する。この部類のプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら著（１９９２年）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  ２３４５頁、Ｂｒｏｏｋら著国際公開第９１／１９７２１号に記載されている。更に、ベンジルメチレンに連結されたカルボン酸エステル含有基を含む、他のベンジル系プロドラッグが記載されている（Ｇｌａｚｉｅｒら著，国際公開第９１／１９７２１号）。チオ含有プロドラッグが、ホスホネート薬剤の細胞内送達のために有用であることが報告されている。これらのプロエステルは、その中でチオール基がアシル基でエステル化されているか、又は別のチオール基と組み合わされてジスルフィドを形成するかのいずれかであるような、エチルチオ基を含有する。ジスルフィドの脱エステル化又は還元は、亜リン酸塩とエピスルフィドに引き続き分解される遊離チオ中間体を生成する（Ｐｕｅｃｈら著（１９９３年）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４頁、Ｂｅｎｚａｒｉａら著（１９９６年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８頁）。環式亜リン酸塩エステルはまた、リン含有化合物のプロドラッグとしても記載されている（Ｅｒｉｏｎら著，米国特許第６３１２６６２号）。
【００８９】
式Ｉ〜ＩＶの範囲内の化合物及びその薬学的に許容可能な塩の全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、及びラセミ体混合物、互変異性体、多形体、疑似多形体は、本発明の範囲内であることに留意するべきである。このような鏡像異性体及びジアステレオマーの全ての混合物は、本発明の範囲内である。
【００９０】
式Ｉ〜ＩＶの化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、種々の多形体又は疑似多形体として存在し得る。本明細書で使用するとき、結晶多形性とは、異なる結晶構造で存在するための結晶性化合物の能力を意味する。結晶多形性とは、結晶充填の差（充填多形）又は同一分子の異なる立体配座異性体間の充填の差（立体配座多形）からの結果であり得る。本明細書で使用するとき、結晶疑似多形性とは、異なる結晶構造で存在するための化合物の水和物又は溶媒化合物の能力を意味する。本発明の疑似多形体は、結晶充填での差（充填疑似多形）又は同一分子の立体配座異性体間の充填の差（立体配座疑似多形）によって存在し得る。本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩の全ての多形体及び疑似多形体を含む。
【００９１】
式Ｉ〜ＩＶの化合物及びその薬学的に許容可能な塩は、非結晶固体としても存在し得る。本明細書で使用するとき、非結晶固体とは、固体中に原子の位置の長距離秩序がない固体である。結晶サイズが２ナノメーター又はそれ未満の場合にも、この定義が当てはまる。溶媒を含む添加剤を、本発明の非結晶系形状を作り出すために使用することができる。本発明は、式Ｉ〜ＩＶの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の全ての非結晶形を含む。
【００９２】
式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む選択された置換基は、ある再帰度まで存在する。これに関して、「再帰的置換基」とは、置換基がそれ自体の別の出現を繰り返してよいことを意味する。このような置換基の再帰的性質のために、理論的には、任意の所与の実施形態において、多数の化合物が存在し得る。例えば、ＲｘはＲｙ置換基を含む。Ｒｙは、Ｒであることができる。ＲはＷ３であることができる。Ｗ３はＷ４であり得、並びにＷ４はＲであるか、又はＲｙを備える置換基を含み得る。医薬品化学の分野の当業者は、このような置換基の総数が、意図される化合物の所望の特性によって適度に制限されることを理解している。このような特性としては、例えば、限定されないが、分子量、溶解度又はｌｏｇＰのような物理的特性、目的とされた標的に対する活性のような応用特性、並びに合成のしやすさのような適用性が挙げられる。
【００９３】
例として、限定されないが、ある実施形態ではＷ３及びＲｙは、再帰的置換基である。典型的には、それぞれの再帰的置換基は、独立して、所与の実施形態で２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、又は０回出現し得る。より典型的には、それぞれの再帰的置換基は、所与の実施形態で、１２回又はそれより少ない回数で出現し得る。更により典型的には、それぞれの再帰的置換基が、所与の実施形態で３回又はそれ未満の回数で出現し得る。例えば、所与の実施形態において、Ｗ３は０〜８回出現し、並びにＲｙは０〜６回出現するだろう。更により典型的には、所与の実施形態で、Ｗ３は０〜６回出現し、並びにＲｙは０〜４回出現するであろう。
【００９４】
再帰的置換基は、本発明の意図された態様である。医薬品化学の分野の当業者は、このような置換基の多用途性を理解している。総数は、本発明の実施形態に再帰的置換基が存在する程度まで、上記で示したように決定されるであろう。
【００９５】
量に関連して使用される修飾語「約」は、定められた値を含み、前後関係から指示された意味を有する（例えば、特定の量の測定に関連する誤差の程度を包含する）。
【００９６】
本明細書で使用されるとき、用語「治療する」とは、別に指示されない限り、このような用語を適用する疾患又は病状、又はこのような疾患若しくは病状の１つ以上の症状の進行を逆転、軽減、阻害する、若しくは予防することを意味する。本明細書で使用されている用語「治療」とは、上記直前の「治療する」の定義に基づく治療する行為を指す。
【００９７】
本明細書で使用される用語「治療的有効量」とは、本明細書の組成物が選択された投与経路で投与される場合に、分泌物中又は気道及び肺の組織中、あるいは治療される被験者の血流中に所望の薬剤レベルをもたらして、予期された生理学的応答又は所望の生物学的効果をもたらすのに必要な、本明細書に記載の組成物中に存在する式Ｉ〜ＩＶの化合物の量である。正確な量は、例えば、式Ｉ〜ＩＶの特定の化合物、その組成物の比活性、使用される送達装置、組成物の物理的特性、その目的とされた用途、並びに疾病状態の重篤度、患者の協力等の患者が抱える事情のような多くの因子に依存するであろうし、本明細書で提供された情報に基づいて、当業者によって容易に決定され得る。
【００９８】
用語「正常生理食塩水」とは、０．９％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含有する水溶液を意味する。
【００９９】
用語「高張生理食塩水」とは、０．９％（ｗ／ｖ）を超えるＮａＣｌを含有する水溶液を意味する。例えば、３％高張生理食塩水は、３％（ｗ／ｖ）のＮａＣｌを含有する。
【０１００】
式Ｉ〜ＩＶの化合物は、Ｒ７としてリン酸基を含み得るが、これは、プロドラッグ部分
【化４０】
0005969471.tif 000046
であり得、式中Ｙ又はＹ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、又はＮ−ＮＲ２であり；Ｗ１及びＷ２は、一体化する場合、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であり；又はＷ１若しくはＷ２の一方はＲ３若しくはＲ４のいずれかと一体化して−Ｙ３−であり、Ｗ１若しくはＷ２の他方は式Ｉａであり；又はＷ１及びＷ２はそれぞれ独立して、式Ｉａの基である：
【化４１】
0005969471.tif 000047
式中、
各Ｙ２は独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２であり；
各Ｙ３は独立してＯ、Ｓ、又はＮＲであり；
Ｍ２は０、１又は２であり；
各Ｒｙは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、-Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、又は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、-ＳＯ２ＮＲ２、-ＣＮ、-Ｎ３、-ＮＯ２、-ＯＲ、保護基若しくはＷ３であり；又は一体化する場合、同一の炭素原子上の２つのＲｙは、３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
各Ｒｘは、独立してＲｙ、保護基、又は以下の式：
【化４２】
0005969471.tif 000048
であり；
式中、
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、及びＭ１ｄは、独立して０又は１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２であり；
各Ｒは、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８)置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキル又は保護基であり；
Ｗ３は、Ｗ４又はＷ５であり；Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、又は−ＳＯ２Ｗ５であり；並びにＷ５は、炭素環又はヘテロ環であり、ここにおいてＷ５は独立して０〜３個のＲｙ基に置換されていている。
【０１０１】
Ｗ５炭素環及びＷ５ヘテロ環は、独立して、０〜３個のＲｙ基に置換され得る。Ｗ５は飽和、不飽和、又は単環式若しくは二環式の炭素環若しくはヘテロ環を含む芳香族環であってもよい。Ｗ５は、３〜１０個の環原子、例えば３〜７個の環原子を含んでよい。Ｗ５環は、３個の環原子を含有する場合は飽和されていて、４個の環原子を含有する場合は飽和若しくは一不飽和であり、５個の環原子を有する場合は飽和、一不飽和若しくは二不飽和であり、並びに６個の環原子を含有する場合は飽和、一不飽和若しくは二不飽和、又は芳香族環である。
【０１０２】
Ｗ５ヘテロ環は、３〜７個の環員（２〜６個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する単環、又は７〜１０個の環員（４〜９個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する二環であり得る。Ｗ５ヘテロ環状単環は、３〜６個の環原子（２〜５個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）、又は５個若しくは６個の環原子（３〜５個の炭素原子並びにＮ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有し得る。Ｗ５ヘテロ環状二環は、ビシクロ〔４，５〕、〔５，５〕、〔５，６〕、又は〔６，６〕系として配列された７〜１０個の環原子（６〜９個の炭素原子並びにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有するか、或いはビシクロ〔５，６〕又は〔６，６〕系として配列された９〜１０個の環原子（８〜９個の炭素原子並びにＮ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有する。Ｗ５ヘテロ環は、安定な共有結合によって、炭素、窒素、硫黄又は他の原子を介してＹ２に結合され得る。
【０１０３】
Ｗ５ヘテロ環としては、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニル、及びピロリルが挙げられる。Ｗ５にはまた、例えば以下のようなものが含まれる。
【化４３】
0005969471.tif 000049
【０１０４】
Ｗ５炭素環及びヘテロ環は、上記で定義したように、独立して、０〜３個のＲ基で置換され得る。例えば、置換Ｗ５炭素環としては、
【化４４】
0005969471.tif 000050
が挙げられる。
【０１０５】
置換フェニル炭素環の例としては、
【化４５】
0005969471.tif 000051
が挙げられる。
【０１０６】
式Ｉ〜ＩＶ化合物の
【化４６】
0005969471.tif 000052
の実施形態としては、
【化４７】
0005969471.tif 000053
のようなサブ構造が挙げられ、式中各Ｙ２ｂは、独立してＯ又はＮ（Ｒ)である。この実施形態の別の態様では、各Ｙ２ｂはＯであり、各Ｒｘは、独立して、
【化４８】
0005969471.tif 000054
であり、式中Ｍ１２cは１、２又は３であり、各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、又はＳである。この実施形態の別の態様では、１つのＹ２ｂ−ＲｘはＮＨ（Ｒ）であり、他のＹ２ｂ−ＲｘはＯ−Ｒｘであり、式中Ｒｘは
【化４９】
0005969471.tif 000055
であり、式中Ｍ１２cは２である。この実施形態の別の態様では、各Ｙ２ｂはＯであり、並びに各Ｒｘは、独立して、
【化５０】
0005969471.tif 000056
であり、式中、Ｍ１２cは２である。この実施形態の別の態様では、各Ｙ２ｂはＯであり、並びに各Ｒｘは、独立して、
【化５１】
0005969471.tif 000057
であり、式中Ｍ１２ｃは１であり、並びにＹ２は結合、Ｏ、又はＣＲ２である。
【０１０７】
式Ｉ〜ＩＶ化合物の
【化５２】
0005969471.tif 000058
の他の実施形態としては、以下のようなサブ構造が挙げられ：
【化５３】
0005969471.tif 000059
式中、各Ｙ３は、独立して、Ｏ又はＮ（Ｒ)である。この実施形態の別の態様では、各Ｙ３はＯである。この実施形態の別の態様では、サブ構造は、
【化５４】
0005969471.tif 000060
であり、式中、本明細書で定義されたように、ＲｙはＷ５である。
【０１０８】
式Ｉ〜ＩＶの
【化５５】
0005969471.tif 000061
の別の実施形態としては、以下のようなサブ構造が挙げられる：
【化５６】
0005969471.tif 000062
式中、Ｙ２ｃは、独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）又はＳである。
【０１０９】
式Ｉ〜ＩＶの
【化５７】
0005969471.tif 000063
の別の実施形態としては、Ｒ３又はＲ４のいずれかと一体となったＷ１又はＷ２の一方が−Ｙ３−であり、Ｗ１又はＷ２の他方が式Ｉａである。このような実施形態は、以下から選択される式Ｉｂの化合物によって表される。
【化５８】
0005969471.tif 000064
【化５９】
0005969471.tif 000065
【化６０】
0005969471.tif 000066
【化６１】
0005969471.tif 000067
式Ｉｂの実施形態の別の態様では、各Ｙ及びＹ３はＯである。式Ｉｂの実施形態の別の態様では、Ｗ１又はＷ２はＹ２ｂ−Ｒｘであり、各Ｙ、Ｙ３及びＹ２ｂはＯであり、並びにＲｘは、
【化６２】
0005969471.tif 000068
であり、式中、Ｍ１２ｃは１、２、又は３であり、並びにＹ２は独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、又はＳである。式Ｉｂの実施形態の別の態様では、Ｗ１又はＷ２はＹ２ｂ−Ｒｘであり、各Ｙ、Ｙ３及びＹ２ｂはＯであり、並びにＲｘは、
【化６３】
0005969471.tif 000069
であり、式中、Ｍ１２ｃは２である。式Ｉｂの実施形態の別の態様では、Ｗ１又はＷ２はＹ２ｂ−Ｒｘであり、各Ｙ、Ｙ３及びＹ２ｂはＯであり、並びにＲｘは、
【化６４】
0005969471.tif 000070
であり、式中、Ｍ１２ｃは１であり、並びにＹ２は結合、Ｏ、又はＣＲ２である。
【０１１０】
式Ｉ〜ＩＶの化合物の
【化６５】
0005969471.tif 000071
の別の実施形態としては、
【化６６】
0005969471.tif 000072
のサブ構造が挙げられ、式中、Ｗ５は、フェニル又は置換フェニルのような炭素環である。この実施形態の別の態様では、サブ構造は、
【化６７】
0005969471.tif 000073
であり、式中Ｙ２ｂはＯ又はＮ（Ｒ)であり、フェニル炭素環は、０〜３個のＲ基で置換されている。サブ構造のこの実施形態の別の態様では、Ｒｘは、
【化６８】
0005969471.tif 000074
であり、式中、Ｍ１２ｃは１、２又は３であり、並びに各Ｙ２は、独立して結合、Ｏ、ＣＲ２、又はＳである。
【０１１１】
式Ｉ〜ＩＶの
【化６９】
0005969471.tif 000075
の別の実施形態としては、サブ構造
【化７０】
0005969471.tif 000076
が挙げられる。アミノ酸及び乳酸塩部分のキラル炭素は、Ｒ若しくはＳ立体配置又はラセミ体混合物のいずれかであり得る。
【０１１２】
式Ｉ〜ＩＶの
【化７１】
0005969471.tif 000077
の別の実施形態としては、サブ構造
【化７２】
0005969471.tif 000078
が挙げられ、式中、各Ｙ２は、独立して−Ｏ−又は−ＮＨ−である。この実施形態の別の態様では、Ｒｙは、Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル又は（Ｃ２−Ｃ８)置換アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒｙは、（Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル又は（Ｃ２−Ｃ８)置換アルキニルであり、ＲはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒｙは、Ｃ１-Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８)アルキニル又は（Ｃ２−Ｃ８)置換アルキニルであり、ＲはＣＨ３であり、並びに各Ｙ２は−ＮＨ−である。この実施形態の別の態様では、Ｗ１及びＷ２は、独立して窒素結合された、天然アミノ酸又は天然アミノ酸エステルである。この実施形態の別の態様では、Ｗ１及びＷ２は、独立して天然２−ヒドロキシカルボン酸又は天然２−ヒドロキシカルボン酸エステルであり、ここにおいて、酸又はエステルは、２−ヒドロキシ基を介してＰに結合されている。
【０１１３】
式Ｉ〜ＩＶの
【化７３】
0005969471.tif 000079
の別の実施形態としては、サブ構造
【化７４】
0005969471.tif 000080
が挙げられる。この実施形態の別の態様では、各Ｒｘは、独立して（Ｃ１-Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様では、各Ｒｘは、独立してＣ６-Ｃ２０アリール又はＣ６-Ｃ２０置換アリールである。
【０１１４】
好ましい実施形態では、
【化７５】
0005969471.tif 000081
は、
【化７６】
0005969471.tif 000082
から選択される。
【０１１５】
式Ｉ〜ＩＶの
【化７７】
0005969471.tif 000083
の別の実施形態は、サブ構造
【化７８】
0005969471.tif 000084
であり、式中、Ｗ１及びＷ２は、独立して、以下の表２０．１〜２０．３７及び表３０．１中の式のうちの１つから選択される。別に指示されない限り、表２０．１〜２０．３７で使用される変数（例えば、Ｗ２３、Ｒ２１など）は、表２０．１〜２０．３７にのみに属する。表２０．１〜２０．３７で使用される変数は、以下の定義を有する：
各Ｒ２１は独立してＨ又は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
各Ｒ２２は独立してＨ、Ｒ２１、Ｒ２３又はＲ２４であり、式中、Ｒ２４は、独立して、０〜３個のＲ２３で置換され；
各Ｒ２３は、独立してＲ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃ又はＲ２３ｄであり、Ｒ２３がヘテロ原子に結合される場合、Ｒ２３はＲ２３ｃ又はＲ２３ｄであり；
各Ｒ２３ａは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、又は−ＮＯ２であり；
各Ｒ２３ｂは、独立してＹ２１であり；
各Ｒ２３ｃは、独立して−Ｒ２ｘ、−Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ）、−ＳＲ２ｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２ｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２ｘ）、−ＯＣ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−ＯＣ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘ、−ＯＣ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））、−ＳＣ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−ＳＣ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘ、−ＳＣ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））、−Ｎ（Ｒ２ｘ）Ｃ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−Ｎ（Ｒ２ｘ）Ｃ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘ、又は−Ｎ（Ｒ２ｘ）Ｃ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））であり;
各Ｒ２３ｄは、独立して−Ｃ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘ、−Ｃ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘ又は−Ｃ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））であり;
各Ｒ２ｘは、独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール、ヘテロアリールであり；或いは２つのＲ２ｘは、それらが共に結合している窒素と一体となって３〜７員のヘテロ環を形成し、ここにおいて、前記ヘテロ環の任意の１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ２１−で任意に置き換えられ得；並びに各々の前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの非末端炭素原子の１個以上は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ２１−で任意に置き換えられ得；
各Ｒ２４は、独立して（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、又は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり；
各Ｒ２５は、独立してＲ２４であり、ここにおいてＲ２４は０〜３個のＲ２３基で置換されていて；
各Ｒ２５ａは、独立して（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレン、又は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニレンであり、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレン、又は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニレンのうちの任意の１つは、０〜３個のＲ２３基で置換されていて；
各Ｗ２３は、独立してＷ２４又はＷ２５であり；
各Ｗ２４は、独立してＲ２５、−Ｃ（＝Ｙ２１）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｙ２１）Ｗ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、又は−ＳＯ２Ｗ２５であり；
各Ｗ２５は、独立して炭素環又はヘテロ環であり、ここにおいてＷ２５は、独立して０〜３個のＲ２２基で置換されていて；並びに、
各Ｙ２１は、独立してＯ又はＳである。
【表１】
0005969471.tif 000085
【表２】
0005969471.tif 000086
【表３】
0005969471.tif 000087
【表４】
0005969471.tif 000088
【表５】
0005969471.tif 000089
【表６】
0005969471.tif 000090
【表７】
0005969471.tif 000091
【表８】
0005969471.tif 000092
【表９】
0005969471.tif 000093
【表１０】
0005969471.tif 000094
【表１１】
0005969471.tif 000095
【表１２】
0005969471.tif 000096
【表１３】
0005969471.tif 000097
【表１４】
0005969471.tif 000098
【表１５】
0005969471.tif 000099
【表１６】
0005969471.tif 000100
【表１７】
0005969471.tif 000101
【表１８】
0005969471.tif 000102
【表１９】
0005969471.tif 000103
【表２０】
0005969471.tif 000104
【表２１】
0005969471.tif 000105
【表２２】
0005969471.tif 000106
【表２３】
0005969471.tif 000107
【表２４】
0005969471.tif 000108
【表２５】
0005969471.tif 000109
【表２６】
0005969471.tif 000110
【表２７】
0005969471.tif 000111
【表２８】
0005969471.tif 000112
【表２９】
0005969471.tif 000113
【表３０】
0005969471.tif 000114
【表３１】
0005969471.tif 000115
【表３２】
0005969471.tif 000116
【表３３】
0005969471.tif 000117
【表３４】
0005969471.tif 000118
【表３５】
0005969471.tif 000119
【表３６】
0005969471.tif 000120
【表３７】
0005969471.tif 000121
【表３８】
0005969471.tif 000122
【０１１６】
Ｒｘの実施形態としては、エステル、カーバメート、カーボネート、チオエステル、アミド、チオアミド、及び尿素基：
【化７９】
0005969471.tif 000123
が挙げられる。
【０１１７】
本明細書に記載される本発明の化合物のいかなる引用も、その生理学的に許容可能な塩の引用をまた包含する。本発明の化合物の生理学的に許容可能な塩の例としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２及びＭｇ＋2）、アンモニウム及びＮＲ４＋（式中、Ｒは本明細書で定義されたもの）のような、適切な塩基から誘導された塩が挙げられる。窒素原子又はアミノ基の生理学的に許容可能な塩としては、（ａ）例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸で形成される酸添加塩；（ｂ）例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギニン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエート、パモエート、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リジン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシン等のような有機酸で形成される塩；並びに（ｃ）例えば、塩素、臭素、及びヨウ素のような元素アニオンから形成される塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に許容可能な塩としては、Ｎａ＋及びＮＲ４＋のような好適なカチオンと組み合わされた前記化合物のアニオンが挙げられる。
【０１１８】
治療的用途のために、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に許容可能な塩、すなわち、生理学的に許容可能な酸又は塩基から誘導された塩であるだろう。しかしながら、例えば生理学的に許容可能な化合物の調製又は精製において、生理学的に許容可能ではない酸又は塩基の塩もまた、使用が認められ得る。全ての塩は、それが生理学的に許容可能な酸又は塩基から誘導されようがされまいが、本発明の範囲内である。
【０１１９】
最終的には、本明細書の組成物は、本発明の化合物を、非イオン化形状、並びに両性イオン形状で、更に水和物の形状として化学量論量の水と組み合わされて含むことが理解されよう。
【０１２０】
式Ｉ〜ＩＶによって例示された本発明の化合物は、キラル中心、例えばキラル炭素又はリン原子などを有し得る。したがって、本発明の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びアトロプ異性体をはじめとする全ての立体異性体のラセミ混合物を含む。更に本発明の化合物は、任意の又は全ての非対称的キラル原子で強化された又は分解された光学異性体を含む。言い換えれば、記述から明らかなキラル中心は、キラル異性体又はラセミ混合物としてもたらされる。ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物の両者、並びに単離され、又は合成された個々の光学異性体で、それらの鏡像異性体又はジアステレオマーのパートナーを実質的に含有していないものは、全て本発明の範囲内である。ラセミ混合物は、例えば、光学的に活性な添加剤（例えば、酸又は塩基）で形成されたジアステレオマー塩の分離、それに続く光学的に活性な物質に戻す変換のような周知の技術を通して、それらの個々の、実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。ほとんどの場合、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適切な立体異性体で始まる立体特異性反応によって合成される。
【０１２１】
用語「キラル」とは、鏡像パートナーに重ね合わせ不能な性質を有する分子を指し、一方用語「アキラル」とは、それらの鏡像パートナーに重ね合わせ可能である分子を指す。
【０１２２】
用語「立体異性体」とは、同一の化学構造を有するが、空間における原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。
【０１２３】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラリティーの中心を備えた立体異性体で、その分子が互いの鏡像ではないものを指す。ジアステレオマーは、例えば融点、沸点、スペクトル特性、反応性のような異なる物理的特性、及び異なる生物学的特性を有する。例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、Ｒ７が
【化８０】
0005969471.tif 000124
であり、並びにＷ１及びＷ２が異なる場合に、キラルリン原子を有し得る。Ｗ１又はＷ２のいずれか少なくとも１つがまたキラル中心を有する場合、例えば、Ｗ１又はＷ２が窒素結合されたキラルで、天然α−アミノ酸エステルである場合は、分子中に２つのキラリティーの中心があるために、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、ジアステレオマーとして存在するだろう。このようなジアステレオマーの全て及び本明細書で記載されたそれらの使用は、本発明によって包含される。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法、結晶化処理及び／又はクロマトグラフ法のような高分解能解析手法下で分離され得る。ジアステレオマーは、限定されないが、溶解度、化学的安定性、結晶化度のような異なる物理的属性を有し得、並びに、限定されないが、酵素的安定性、吸収及び代謝安定性のような異なる生物学的特性も有することができる。
【０１２４】
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせ不能な鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【０１２５】
本明細書で使用される立体化学的定義及び慣例は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編集，「ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌl  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ」（１９８４年）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．著，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４年）Ｊｏｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに概ね従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形状で存在し、すなわち、それらは平面偏光の平面を回転する能力を有する。光学的に活性な化合物を説明する中で、そのキラル中心（複数可）の周りの分子の絶対立体配置を示すために、接頭語Ｄ及びＬ若しくはＲ及びＳが使用される。接頭語ｄ及びｌ、Ｄ及びＬ、若しくは（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために採用され、Ｓ、（−）、又はｌは、その化合物が左旋性であることを意味し、一方Ｒ、（＋）、又はｄが接頭語に付けられた化合物は、右旋性である。所定の化学構造について、これら立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除けば、同一である。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体とも呼ばれ得、このような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の５０：５０の混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じる可能性がある。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」とは、光学活性を含まない、２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
【０１２６】
本明細書に記載された化合物が、同一に名づけられた基、例えば「Ｒ」又は「Ｒ１」の１つ以上で置換されるときはいつでも、この基は同一又は異なってもよく、すなわち、各基は独立して選択されることが理解されるであろう。波線〜〜〜は、隣接するサブ構造、基、部分、又は原子への共有結合連結の部位を示す。
【０１２７】
本発明の化合物はまた、ある場合には、互変異性体として存在することも可能である。ただ１つの非局在化共鳴構造が表示されているが、このような形態の全てが、本発明の範囲内であることが企図されている。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、及びテトラゾール系に関して存在することが可能で、それらの考え得る互変異性体形は、いずれも本発明の範囲内である。
【０１２８】
パラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼの阻害の方法
本発明の別の態様は、パラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼの活性を阻害する方法に関し、この方法は、パラミクソウイルス科ウイルスを含有すると思われるサンプルを、本発明の組成物で処置する工程を含む。
【０１２９】
本発明の組成物は、パラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼのインヒビターとして、このようなインヒビターのための中間体として作用し得、或いは以下に記載されたような他の有用性を有し得る。このインヒビターは、パラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼに特有の構造を有するパラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼの表面上又は空隙内の位置に結合するであろう。パラミクソウイルス科ポリメラーゼに結合する組成物は、種々の可逆性の程度で結合し得る。実質的に不可逆的に結合するような化合物が、本発明のこの方法での使用には理想的な候補物質である。一旦標識付けされると、実質的に不可逆的に結合する化合物が、パラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼの検出のためのプローブとして有用である。したがって、本発明は、パラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼを含有する疑いのあるサンプルのパラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼを検出する方法に関し、この方法は、標識に結合された本発明の化合物を含む組成物でパラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼを含有すると疑われたサンプルを処置する工程と、標識の活性に及ぼすサンプルの効果を観測する工程とを含む。好適な標識は、診断分野で周知であり、安定なフリーラジカル、蛍光発光団、放射性同位元素、酵素、化学発光基及び色素原が挙げられる。本明細書の化合物は、ヒドロキシル、カルボキシル、スルフヒドリル又はアミンのような官能基を用いて、通常の方法で標識付けされる。
【０１３０】
本発明の範囲内において、パラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼを含有すると思われるサンプルとしては、生存生物のような天然又は人工材料；組織または細胞培養；生物学的材料サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織サンプル等）のような生物学的サンプル；実験室サンプル；食品、水又は空気サンプル；特に、所望の糖蛋白質を合成する組換え体細胞である、細胞の抽出物のようなバイオプロダクトサンプルが挙げられる。典型的には、サンプルは、パラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼを産生する病原体生物、多くはパラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼのような病原体を含有する疑いのあるものであろう。サンプルは、水及び有機溶媒／水混合物を含む任意の培地中に収容され得る。サンプルは、ヒトのような生存生物、及び細胞培養のような人工材料を含める。
【０１３１】
本発明の処置工程は、本発明の組成物をサンプルに添加すること、又はこの組成物の前駆体をサンプルに添加することを含む。この添加工程は、上記のような任意の投与方法を含む。
【０１３２】
所望の場合、組成物の適用後のパラミクソウイルス科ポリメラーゼの活性が、パラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼの活性を検出する直接的及び間接的方法を含む任意の方法によって観測され得る。パラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼ活性を決定する定量的、定性的、及び準定量的方法は、全て企図される。典型的には、上記のスクリーニング法の１つが適用されるが、生存生物の生理学的特性の観察のような任意の他の方法もまた適用可能である。
【０１３３】
パラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼを含有する生物体として、パラミクソウイルス科ウイルスが挙げられる。本発明の化合物は、動物又はヒトのパラミクソウイルス科ウイルス感染症の治療又は予防有用である。
【０１３４】
しかしながら、ヒトパラミクソウイルス科ウイルスを阻害することが可能な化合物のスクリーニングにおいて、酵素アッセイの結果が細胞培養アッセイの結果と相関しない場合があることに留意するべきである。したがって、細胞ベースのアッセイが、主なスクリーニング手段であるべきである。
【０１３５】
パラミクソウイルス科ポリメラーゼインヒビターのスクリーニング
本発明の組成物は、酵素活性を評価するための任意の通常の技術によって、パラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼに対する阻害活性についてスクリーニングされる。本発明の範囲内で、典型的には、組成物が先ず初めに、インビトロでパラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼの阻害についてスクリーニングされ、次いで阻害活性を示す組成物が、インビボでスクリーニングされる。約５×１０−６Ｍ未満、及び好ましくは１×１０−７Ｍ未満のインビトロＫｉ（阻害定数）を有する化合物が、インビボ使用には好ましい。
【０１３６】
有用なインビトロスクリーニングが詳細に記載されてきており、ここでは詳記されないであろう。しかし、実施例は、好適なインビトロアッセイを記載する。
【０１３７】
医薬品製剤
本発明の化合物は、慣例に従い選択されるであろう通常の担体及び賦形剤で製剤化される。錠剤は、賦形剤、グリダント、増量剤、結合剤等を含有するであろう。水性製剤は、無菌形状で調製され、経口投与以外による送達を目的とする場合、一般的に等張であるだろう。全ての製剤は、必要に応じて、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｅｎｔｓ」（１９８６年）に記載されたもののような賦形剤を含有するであろう。賦形剤としては、アスコルビン酸及び他の酸化防止剤、ＥＤＴＡのようなキレート剤、デキストランのような炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等が挙げられる。製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常は約７〜１０の範囲である。
【０１３８】
活性成分が単独で投与されることは可能であるが、医薬品製剤としてそれらを提供することが好ましい場合がある。獣医学的使用及びヒトへの使用の双方で、本発明の製剤は、１つ以上の許容可能な担体と共に、上記で定義されたような少なくとも１つの活性成分と、必要に応じて、特に本明細書で説明されるような、追加的治療用成分である他の治療用成分とを含む。担体（複数可）は、製剤の他の成分に適合可能であり、並びその受容者に対して生理学的に無害という観点で「許容可能」であらねばならない。
【０１３９】
この製剤は、前述の投与経路に関して好適であるものを含む。製剤は、通常、単位投与量形態で提示することができ、製剤学の分野で周知である任意の方法によって調製され得る。技術及び製剤については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で概ね確認される。このような方法は、活性成分を、1つ以上の補助成分を構成する担体と結合させる工程を含む。概して、製剤は、活性成分を液体担体又は微粉砕形態の固体担体若しくはその双方と均一かつ密に結合させることによって調製され、次いで、必要な場合、生成物を成形する。
【０１４０】
経口投与のために好適である本発明の製剤は、活性成分の所定の量をそれぞれ含有するカプセル、カシェ剤若しくは錠剤；粉剤若しくは顆粒剤；水性液若しくは非水性液中の溶液若しくは懸濁液；又は水中油液体エマルジョン若しくは油中水液体エマルジョンのような分離ユニットとして提供できる。活性成分はまた大形丸剤、舐剤あるいはペーストとしても投与され得る。
【０１４１】
錠剤は、必要に応じて1つ以上の補助剤と共に、圧縮又は成形によって生成される。圧縮錠剤は、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤又は分散剤と混合された、粉末又は顆粒のような自由流体の形態で、好適な機械内で活性成分を圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、好適な機械内で、不活性液体希釈剤で湿潤された粉末化活性成分の混合物を成形することによって生成され得る。錠剤は、必要に応じてコーティングされ又は刻みを施され、場合によっては、その錠剤からの活性成分の徐放又は制御放出をもたらすように製剤化される。
【０１４２】
目又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の感染については、製剤は、例えば０．０７５〜２０％（ｗ／ｗ）の量で活性成分（複数可）を含有する（例えば０．６％（ｗ／ｗ）、０．７％（ｗ／ｗ）等、０．１％〜２０％の範囲の活性成分を０．１％（ｗ／ｗ）の増加量で含む）、好ましくは０．２〜１５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは０．５〜１０％（ｗ／ｗ）の量で活性成分（複数可）を含有する局所的軟膏又はクリームとして塗布することが好ましい。軟膏として処方する場合、活性成分をパラフィン性または水混和性の軟膏基材のいずれかと共に使用できる。あるいは、活性成分は、水中油クリーム基材と共にクリームとして処方可能である。
【０１４３】
所望の場合、クリーム基材の水相としては、例えば、少なくとも３０％（ｗ／ｗ）の多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００を含む）及びこれらの混合物のような２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールが挙げられる。局所製剤は、皮膚又は他の影響を受けた部位を通じて活性成分の吸収又は浸透を増強させる化合物を含むことが望ましい場合もある。このような皮膚浸透向上剤としては、ジメチルスルホキシド及び関連する同類体が挙げられる。
【０１４４】
本発明のエマルジョンの油相は、公知の方法で、公知の成分から構成されてよい。この相は、乳化剤（エマルジェントとしても知られている）のみを含んでもよいが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪若しくは油、又は脂肪及び油の双方の混合物を含むことが望ましい。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する脂溶性乳化剤と共に含有される。油及び脂肪の双方を含有することも好ましい。全体として、安定化剤（複数可）を含む又は含まない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを作り上げ、このワックスは、油及び脂肪と一緒にクリーム製剤の油分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基材を作り上げる。
【０１４５】
本発明の製剤での使用のために好適であるエマルジェント及びエマルジョン安定化剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１４６】
この製剤のための好適な油又は脂肪の選択は、所望の美容上の特性を得ることに基づく。クリームは、好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏れを回避するために好適な粘稠度を有する非グリース状、非着色性及び洗浄可能な生成物であるべきである。ジ−イソアジピン酸塩、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル又はＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られる分岐鎖エステルのブレンドのような直鎖又は分岐鎖、一塩基性又は二塩基性のアルキルエステルを用いることができ、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、要求される特性によって、単独で又は組み合わせて使用され得る。あるいは、白色軟質パラフィン及び／若しくは液体パラフィン又は他の鉱油のような高融点脂質が使用される。
【０１４７】
本発明による医薬品製剤は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に、必要に応じて他の治療薬剤が加わった、本発明による組み合わせを含む。活性成分を含む医薬品製剤は、目的とする投与方法に適した任意の形態であり得る。経口使用のために使用される場合、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液、分散可能な粉剤又は顆粒剤、エマルジョン、硬質又は軟質カプセル、シロップ又はエリキシル剤を調製することができる。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造に関する当該技術分野で公知の任意の方法により調製され得、このような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤をはじめとする１つ以上の薬剤を含有することができる。錠剤の製造のために好適である非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合で活性成分を含有する錠剤が、許容される。これら賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシデンプン、又はアルギニン酸のような造粒剤又は崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムのような結合剤；並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤であることができる。錠剤はコーティングされなくてもよく、又は胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させるためのマイクロカプセル化を含む公知の技術でコーティングされてもよく、これによって、長時間にわたる持続性作用をもたらすことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料が、単独又はワックスと共に、使用され得る。
【０１４８】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が、例えばリン酸カルシウム又はカオリンのような不活性固体希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセルとして提供することもでき、或いは活性成分が水、又はピーナッツ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油のような油媒体と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１４９】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために好適である賦形剤と混合された活性材料を含有する。このような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギニン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような懸濁剤、天然ホスファチド（例えば、レシチン）、脂肪酸との酸化アルキレンの縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、長鎖脂肪アルコールとの酸化エチレンの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分的エステルとの酸化エチレンの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）のような分散剤又は湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートのような１つ以上の防腐剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及びショ糖又はサッカリンのような１つ以上の甘味剤を含有してもよい。
【０１５０】
油懸濁液は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油のような植物油中に、又は液体パラフィンのような鉱油中に懸濁させることによって製剤化され得る。経口懸濁液は、蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することができる。上述されたもののような甘味剤、及び香味剤が、口当たりの良い経口調製物をもたらすために添加されてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によって、保存され得る。
【０１５１】
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な本発明の分散可能な粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁剤、並びに１つ以上の防腐剤と混合された活性成分をもたらす。好適な分散又は湿潤剤、及び懸濁剤は、上記に開示されたものによって例示される。追加的賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤もまた、存在することができる。
【０１５２】
本発明の医薬品製剤はまた、水中油エマルジョンの形態であることができる。油性相はオリーブ油又はラッカセイ油のような植物油、液体パラフィンのような鉱油、又はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤としては、アラビアゴム及びトラガカントゴムのような天然ゴム、大豆レシチンのような天然ホスファチド、モノオレイン酸ソルビタンのような脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分的エステル、並びにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような、酸化エチレンとのこれら部分的エステルの縮合生成物が挙げられる。このエマルジョンは、甘味剤及び香味剤もまた含有する場合もある。シロップ及びエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトール又はショ糖のような甘味剤と共に製剤化されてもよい。このような製剤はまた、緩和剤、防腐剤、香味剤又は着色剤を含有してよい。
【０１５３】
本発明の医薬品製剤は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液のような、無菌の注射可能調製物の形態であることができる。この懸濁液は、上述した好適な分散又は湿潤剤並びに懸濁剤を用いて、公知の技術により製剤化され得る。無菌の注射可能調製物はまた、１，３−ブタン−ジオール中の溶液のような非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能溶液若しくは懸濁液であり得、又は凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る許容可能なベヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として通常、使用可能である。この目的のために、合成モノ−又はジ−グリセリドを含む任意の無刺激の固定油が使用可能である。加えて、オレイン酸のような脂肪酸も同じく、注射可能な調製物中で使用され得る。
【０１５４】
単一投与形態を生成するために担体材料と組み合わせることが可能である活性成分の量は、処置される宿主及び投与の特定の様式に応じて変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を目的とする徐放性製剤は、組成物の総重量の約５〜約９５％（重量：重量）で変化することが可能な担体材料の適切かつ好都合な量と共に約１〜１０００ｍｇの活性材料を含んでよい。医薬品製剤は、投与のために容易に測定可能な量をもたらすように、調製され得る。例えば、静脈内注入を目的とする水性溶液は、約３０ｍＬ／時の速度で好適な容積の注入をもたらすために、溶液１ミリリットル当たり約３〜５００μｇの活性成分を含むことができる。
【０１５５】
目への局所的投与のために好適である製剤はまた、活性成分が適切な担体、特に活性成分のための水性溶媒中に溶解又は懸濁されているような点眼剤を含む。活性成分は、このような製剤中では、０．５〜２０％の濃度で、有利には０．５〜１０％、特に約１．５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在することが好ましい。
【０１５６】
口内の局所的投与に適した製剤としては、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴムのような風味剤基剤中に活性成分を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤；並びに好適な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュが挙げられる。
【０１５７】
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチル酸塩を含む好適な基材を有する座剤として提供することができる。
【０１５８】
肺内投与又は鼻腔投与に好適である製剤は、例えば、０．５、１、３０、３５マイクロメートル等の０．１〜５００マイクロメートルの範囲の粒径を有し、これは鼻腔路を通じての急速吸入によって、又は肺胞嚢に到達するように口腔を通じての吸入によって投与される。好適な製剤としては、活性成分の水性又は油性溶液が挙げられる。エアゾール又は乾燥粉末投与に好適である製剤は、通常の方法により調製され得、以下に記載されるようなパラミクソウイルス科ウイルス感染症の治療又は予防で従来から使用される化合物のような他の治療薬剤と共に送達され得る。
【０１５９】
別の態様では、本発明は、パラミクソウイルス科ウイルス感染症及び潜在的に関連する気管支炎を治療するために好適である、式Ｉ〜ＩＶの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む、新規で、有効な、安全な、非刺激性及び生理学的に適合可能で吸入可能な組成物である。好ましい薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩又はリン酸塩をはじめとする無機酸塩であり、これらが肺の刺激をそれほど起こさないと思われるためである。好ましくは、吸入製剤は、約１〜約５μｍの質量メジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を有する粒子を含むエアゾールで、気管支内空間に送達される。好ましくは、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、噴霧器、加圧式定量噴霧吸入器（ｐＭＤＩ）、又は乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いるエアゾール送達用に製剤化される。
【０１６０】
噴霧器の非限定例としては、霧化噴霧器、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、加圧式噴霧器、振動式多孔質プレート、又は（Ｄｅｎｙｅｒ，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ２０１０，２３  Ｓｕｐｐ  １，Ｓ１〜Ｓ１０）に記載された適応エアゾール送達技術を使用する噴霧器のようなをものを含む同等の噴霧器が挙げられる。ジェット噴霧器は、液体溶液をエアゾール液滴に分解するために空気圧を使用する。超音波噴霧器は、液体をエアゾール小液滴にせん断する圧電結晶体によって働く。加圧式噴霧システムは、エアゾール液滴を生成するために、溶液を圧力下で小さい孔を通じて押し込む。振動式多孔質プレート装置は、液体の流れを適切な液滴サイズにせん断するために急速振動を使用する。
【０１６１】
好ましい実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物の製剤を要求されるＭＭＡＤの粒子にエアゾール化することが可能な噴霧器を用いて、噴霧のための製剤が、主として約１μｍ〜約５μｍのＭＭＡＤを有する粒子を含むエアゾール中で、気管支内空間に送達される。最適に治療効果があり、並びに上気道及び全身の副作用を回避するためには、エアゾール化粒子の大部分は、約５μｍを超えて大きいＭＭＡＤを有するべきではない。エアゾールが５μｍよりも大きなＭＭＡＤを有する粒子を多数含有する場合には、この粒子は、上気道内に付着され、下気道内の炎症部位及び気管支収縮部位への薬剤送達量を減少させる。エアゾールのＭＭＡＤが約１μｍより小さい場合には、この粒子は、吸入された空気中に浮遊して留まる傾向を有し、引き続いて呼気中に発散されてしまう。
【０１６２】
噴霧用エアゾール製剤が、本発明の方法により調合及び送達される場合、パラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療するために十分な、式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的有効用量をパラミクソウイルス科ウイルス感染の部位に送達させる。投与される薬剤の量は、式Ｉ〜ＩＶの化合物の治療的有効用量の送達の効率を反映するように調節されねばならない。好ましい実施形態では、霧化噴霧器、ジェット噴霧器、加圧式噴霧器、振動多孔質プレート、又は超音波噴霧器との水性エアゾール製剤の組み合わせは、噴霧器の型に応じて、式Ｉ〜ＩＶの化合物の投与された用量のおおよそ、少なくとも２０％〜約９０％、典型的には約７０％の用量の気道への送達を可能にする。好ましい実施形態では、活性化合物の少なくとも約３０〜約５０％が送達される。より好ましくは、活性化合物の約７０〜約９０％が送達される。
【０１６３】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、乾燥した吸入可能な粉末として送達される。本発明の化合物は、乾燥粉末又は計量吸入器を用いて、気管支内空間に化合物の微細粒子を効果的に送達させるために、乾燥粉末製剤として気管支内投与される。ＤＰＩによる送達のために、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、粉砕スプレー乾燥、臨界流体処理、又は溶液からの沈降によって、主に約１μｍ〜約５μｍのＭＭＡＤを有する粒子に加工処理される。媒体ミル装置、ジェットミル装置及びスプレー乾燥装置並びに約１μｍ〜約５μｍのＭＭＡＤを有する粒径を生成することが可能な手法は、当技術分野で周知である。一実施形態では、必要とされるサイズの粒子に加工処理する前に、賦形剤が式Ｉ〜ＩＶの化合物に添加される。別の実施形態では、例えば乳糖を賦形剤として用いて、薬剤粒子の分散を補助するために、賦形剤が必要とされるサイズの粒子と混合される。
【０１６４】
粒径の決定は、当技術分野で周知の装置を用いてなされる。例えば、多段構成Ａｎｄｅｒｓｏｎカスケードインパクター、又は計量吸入器及び乾燥粉末吸入器内のエアゾールの特性化装置として米国薬局方第６０１章の中で具体的に記載されているもののような他の好適な方法である。
【０１６５】
別の好ましい実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、乾燥粉末吸入器又は他の乾燥粉末分散装置のような装置を用いて、乾燥粉末として送達される。乾燥粉末吸入器及び装置の非限定例としては、米国特許第５，４５８，１３５号、同第５，７４０，７９４号、同第５，７７５，３２０号、同第５，７８５，０４９号、同第３，９０６，９５０号、同第４，０１３，０７５号、同第４，０６９，８１９号、同第４，９９５，３８５号、同第５，５２２，３８５号、同第４，６６８，２１８号、同第４，６６７，６６８号、同第４，８０５，８１１号及び同第５，３８８，５７２号に開示されたものが挙げられる。乾燥粉末吸入器には２種の主要なデザインがある。１つのデザインは、薬剤のための収容容器が装置内に配置され、患者が吸入チャンバ中に用量の薬剤を添加するような計量装置である。２番目のデザインは、個々の用量が個別の容器内にすでに製造されているような工場で計量された装置である。両システムとも、１μｍ〜約５μｍのＭＭＡＤの小粒子への薬剤の処方に基づき、限定されるものではないが乳糖のようなより大きな賦形剤粒子と一緒の共処方を伴うことが多い。薬剤粉末が、吸入チャンバ内に配置され（装置の計量によって、又は工場で計量された用量の破断によってのいずれかで）、患者の呼気流が、粉末を装置から口腔へと加速させる。粉末経路の非層状流特性が、賦形剤−薬剤集塊物を分解させて、より大きな賦形剤粒子の塊が、喉の裏でのそれらの固着をもたらし、一方より小さな薬剤粒子が、肺の深い位置で付着される。好ましい実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載されたような乾燥粉末吸入器のいずれかのタイプを用いて、乾燥粉末として送達されるが、この中で、乾燥粉末のＭＭＡＤは、いずれの賦形剤も除けば、主に１μｍ〜約５μｍの範囲である。
【０１６６】
別の好ましい実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、計量吸入器を用いて、乾燥粉末として送達される。計量吸入器及び装置の非限定例としては、米国特許第５，２６１，５３８号、同第５，５４４，６４７号、同第５，６２２，１６３号、同第４，９５５，３７１号、同第３，５６５，０７０号、同第３，３６１，３０６号及び同第６，１１６，２３４号に開示されているものが挙げられる。好ましい実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、乾燥粉末のＭＭＡＤが、いずれの賦形剤も除いて、主に１μｍ〜約５μｍの範囲であるような計量吸入器を用いて、乾燥粉末として送達される。
【０１６７】
膣部投与のために好適な製剤は、活性成分に加えて、当技術分野で適切であるとして知られるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体又はスプレー製剤として提供することができる。
【０１６８】
非経口的投与に適した調剤は、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤及び、調剤を意図されている受容者の血液に等張とする溶質を含むことができる水性及び非水性無菌注射液;並びに懸濁剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性無菌懸濁液を含む。
【０１６９】
この製剤は、例えば、密閉アンプル及びバイアルのような単位用量型又は多用量型容器で提供され、使用の直前に、例えば注射用水のような無菌液体担体の添加のみが必要な冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存され得る。即席注射用溶液及び懸濁液は、先に記載された種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、活性成分の本明細書に上記で挙げた毎日の投薬量又は単位、毎日の細分投薬量、あるいは適したそれらの一部を含む製剤である。
【０１７０】
本発明の製剤は、上記で具体的に述べた成分に加えて、例えば経口投与に適した製剤が香味剤を含むことができるように、論議される製剤のタイプを考慮した当技術分野で標準的な他の薬剤を含むことができることが理解されるべきである。
【０１７１】
本発明は、獣医学的担体と共に上記で定義されたような１つ以上の活性成分を含む獣医学的組成物を更に提供する。
【０１７２】
獣医学的担体は、組成物を投与する目的のために有用な材料であり、その他の点では獣医学分野では不活性又は許容可能な、かつ活性成分に適合可能な固体、液体又は気体状材料であり得る。獣医学的組成物は、経口、非経口、又は他の任意の望ましい経路によって投与され得る。
【０１７３】
本発明の化合物は、１つ以上の本発明の化合物を活性成分として含有する制御放出性製剤を提供するために用いられ、そこ（「制御放出性製剤」）では活性成分の放出が、所与の活性成分のより少ない投与頻度をもたらすために、又はその薬動力学的又は毒性プロファイルを改善するために制御かつ調節される。
【０１７４】
活性成分の有効な投与量は、少なくとも、処置される病状の性質、毒性、その組成物が予防的に（より低い投与量で）用いられているか、又は活動性ウイルス感染に対して用いられるいるか、送達の方法並びに医薬品処方によって異なり、従来の用量漸増試験を用いて臨床医によって決定される。これは、一日当り約０．０００１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ、典型的には、一日当たり約０．０１〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ、より典型的には、一日当り約０．０１〜約５ｍｇ／体重ｋｇ、最も典型的には、一日当り約０．０５〜約０．５ｍｇ／体重ｋｇであると推定される。例えば、約７０ｋｇの体重の成人の一日の候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲であり、好ましくは、５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であり、単回投与又は複数回投与の形態を取ってもよい。
【０１７５】
投与の経路
本発明の１つ以上の化合物（本明細書では活性成分と呼ぶ）は、処置される病状に適した任意の経路によって投与される。好適な経路としては、経口、直腸、鼻腔、肺、局所（頬部及び舌下を含める）、膣及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内及び硬膜外を含める）等が挙げられる。好ましい経路は、例えば受容者の病状で変化し得ることを理解されたい。本発明の化合物の利点は、これらが経口的生体利用が可能であり並びに経口的に投与され得ることである。
【０１７６】
併用療法
本発明の組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。パラミクソウイルス科ウイルス感染症の治療のために、他の活性治療薬剤は、パラミクソウイルス科ウイルス感染症、特に呼吸器系合胞体ウイルス及び／又はパラインフルエンザウイルス感染症に対して活性であることが好ましい。これら他の活性治療薬剤の非限定例としては、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ−６０４４４、ＭＤＴ−６３７、ＢＭＳ−４３３７７１、及びこれらの混合物がげられる。
【０１７７】
パラミクソウイルス科ウイルスの感染症の多くは、呼吸器感染症である。したがって、感染の呼吸器症状及び後遺症を治療するために使用される追加的活性治療薬が、式Ｉ〜ＩＶの化合物と併用されて用いられてもよい。追加的薬剤は、経口的に又は直接的吸入によって投与されることが好ましい。例えば、ウイルス性呼吸感染症の治療のために、式Ｉ〜ＩＶの化合物と併用される他の好ましい追加的治療薬剤としては、気管支拡張剤及びコルチコステロイドが挙げられるが、これに限定されない。
【０１７８】
１９５０年に喘息治療として初めて導入された（Ｃａｒｒｙｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ，２１，２８２〜２８７頁，１９５０年）グルココルチコイドは、それらの作用機序が完全に理解されてはいないが（Ｍｏｒｒｉｓ，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，７５（第１部）１〜１３頁，１９８５年）、この疾病に対していまだに最も強力かつ一貫して効果的な療法である。残念ながら、経口グルココルチコイド療法は、体幹肥満症、高血圧、緑内障、グルコース不耐症、白内障発症の加速、骨鉱物質損失、及び心理学的影響のような、深刻な望ましくない副作用に関連し、これらすべてが、長期間治療薬剤としての使用を制限している（Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎ、第１０版，２０１１年）。全身性副作用の解決策は、炎症部位にステロイド薬を直接的に送達させることである。経口ステロイドの重大な副作用を軽減するために、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）が開発されてきた。式Ｉ〜ＩＶの化合物と併用して使用され得るコルチコステロイドの非限定例は、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、レテプレドノール、エタボン酸レテプレドノール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、ジプロプリオネート、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニゾリド、フルオコルチン−２１−ブチレート、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブデゾニド、プロピオン酸ハロベタゾール、フロン酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレゾニド、又はこれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【０１７９】
抗炎症性カスケード機構を通じて働く他の抗炎症剤もまた、ウイルス性呼吸器感染症の治療のために、式Ｉ〜ＩＶの化合物と併用する追加的治療薬剤として有用である。ホスホジエステラーゼインヒビター（例えばＰＤＥ−４、ＰＤＥ−５、又はＰＤＥ−７に特異的）、転写因子インヒビター（例えば、ＩＫＫ阻害を通じてＮＦκＢを遮断する）、又はキナーゼインヒビター（例えば、例えばＰ３８  ＭＡＰ、ＪＮＫ、Ｐ１３K，ＥＧＦＲ又はＳｙｋを遮断する）のような「抗炎症性シグナル伝達モジュレーター」（本明細書では、ＡＩＳＴＭと称される）を適用することは、これらの小分子が標的とする通常の細胞内経路の数が少なく、抗炎症治療介入のために重要なポイントであるようなシグナル伝達経路に限られているため、炎症を抑えるための理に適ったアプローチである（Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ，２００６年による評価を参照）。これらの非限定的な追加的治療薬剤としては、５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（Ｐ３８  ＭａｐキナーゼインヒビターＡＲＲＹ−７９７）；３−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−ベンズアミド（ＰＤＥ−４インヒビター  ロフルミラスト）；４−〔２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−エチル〕−ピリジン（ＰＤＥ−４インヒビター  ＣＤＰ−８４０）；Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−（ジフルオロメトキシ）−８−〔（メチルスルホニル）アミノ〕−１−ジベンゾフランカルボキサミド（ＰＤＥ−４インヒビター  オグリミラスト）；Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−２−〔１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル〕−２−オキソ−アセタミド（ＰＤＥ−４インヒビター  ＡＷＤ  １２−２８１）；８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−アミド（ＰＤＥ−４インヒビター  Ｓｃｈ  ３５１５９１）；４−〔５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−ピリジン（Ｐ３８インヒビター  ＳＢ−２０３８５０）；４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−フェニル−プロピル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕−ブト−３−イン−１−オール（Ｐ３８インヒビター  ＲＷＪ−６７６５７）；４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル（シロミラストの２−ジエチル−エチルエステルプロドラッグ、ＰＤＥ−４インヒビター）；（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−〔７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル〕−アミン（ゲフィチニブ、ＥＧＦＲインヒビター）；及び４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−〔４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル〕−ベンズアミド（イマチニブ、Ｅ��ＦＲインヒビター）が挙げられる。
【０１８０】
式Ｉ〜ＩＶの化合物に加えて、フォルモテロール、アルブテロール又はサルメテロールのような吸入β２−アドレナリン受容体作用薬気管支拡張剤を含む組み合わせもまた、呼吸器ウイルス感染症の治療のために役立つ限定はされないが好適な組み合わせである。
【０１８１】
ＩＣＳ製剤に加えて、フォルモテロール又はサルメテロールのような吸入β２−アドレナリン受容体作用薬気管支拡張剤を含む組み合わせはまた、気管支収縮及び炎症の双方を治療するためにも使用される（それぞれＳｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）及びＡｄｖａｉｒ（登録商標））。式Ｉ〜ＩＶの化合物と共にこれらＩＣＳ及びβ２−アドレナリン受容体作用薬の組み合わせからなる併用はまた、呼吸器ウイルス感染症の治療に有用な組み合わせとして好適であるが、これに限定されない。
【０１８２】
肺気管支収縮の治療又は予防のために、抗コリン性作動薬が使用の可能性があり、したがって、ウイルス呼吸器感染症の治療のために、式I〜ＩＶの化合物に加えて追加的治療薬として有用である。これら抗コリン性作動薬としては、限定されないが、ＣＯＰＤ中のコリン作動性状態の制御に対して、ヒトで治療的有効性を示したムスカリン受容体（特にＭ３サブタイプ）の拮抗薬（Ｗｉｔｅｋ，１９９９年）；１−｛４−ヒドロキシ−１−〔３，３，３−トリス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル〕−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド；３−〔３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ〕−８−イソプロピル−８−メチル−８−アゾニア−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン（イプラトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸１−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルエステル（ソリフェナシン）；２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルフィニル−２−フェニル−酪酸１−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イルエステル（レバトロペート）；２−｛１−〔２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エチル〕−ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニル−アセタミド（ダリフェナシン）；４−アゼパン−１−イル−２，２−ジフェニル−ブチラミド（ブゼピド）；７−〔３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ〕−９−エチル−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ〔３．３．１．０２，４〕ノナン（オキシトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；７−〔２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ〕−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ〔３．３．１．０２，４〕ノナン（チオトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；ジメチルアミノ−酢酸２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェニルエステル（トルテロジン−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート）；３−〔４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル〕−１−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；１−〔１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル〕−４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；１−シクロオクチル−３−（３−メトキシ−１−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル）−１−フェニル−プロポ−２−イン−１−オール；３−〔２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ〕−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン（アクリジニウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；又は（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルエステルが挙げられる。
【０１８３】
式Ｉ〜ＩＶの化合物はまた、呼吸器感染症の感染及び症状の双方を治療するために、粘液溶解剤とも組み合わせられ得る。粘液溶解剤の非限定例は、アンブロキソールである。同様に、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、呼吸器感染症の感染及び症状の双方を治療するために、去痰剤と組み合わせられ得る。去痰剤の非限定例は、グアイフェネシンである。
【０１８４】
噴霧された高張生理食塩水が、肺疾患を有する患者での小気道の速効性及び長期にわたる除去を改善するために用いられる。（Ｋｕｚｉｋ著，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  ２００７年，２６６頁）。式Ｉ〜ＩＶの化合物はまた、特にパラミクソウイルス科ウイルス感染症が気管支炎を併発する場合、噴霧高張生理食塩水と組み合わせられ得る。高張生理食塩水と式Ｉ〜ＩＶの化合物の併用は、上記で説明した任意の追加的薬剤もまた含んでよい。好ましい態様では、噴霧される約３％の高張生理食塩水が使用される。
【０１８５】
本発明の化合物のいずれも、患者への同時的又は逐次的投与のために、単位用量形態で、１つ以上の追加的活性治療薬剤と組み合わせることも可能である。併用治療は、同時的又は逐次的レジメンとして投与され得る。逐次的に投与される場合、併用治療は、２回以上の投与で実行されてもよい。
【０１８６】
１つ以上の他の活性治療薬剤との本発明の化合物の共投与とは、本発明の化合物と１つ以上の他の活性治療薬剤の治療的有効量が、患者の体内に双方ともに存在するように、本発明の化合物と１つ以上の他の活性治療薬剤とを同時的又は逐次的に投与することを概ね指す。
【０１８７】
共投与は、１つ以上の他の活性治療薬剤の単位用量の投与前又は投与後の本発明の化合物の単位用量の投与を含み、例えば、１つ以上の他の活性治療薬剤の単位用量の投与の数秒内、数分内、又は数時間内での本発明の化合物の投与を含む。例えば、本発明の化合物の単位用量が、先ず初めに投与され得、数秒内又は数分内に、１つ以上の他の活性治療薬剤の単位用量の投与が続く。あるいは、１つ以上の他の活性治療薬剤が先ず初めに投与され得、数秒又は数分内に、本発明の化合物の単位用量の投与が続く。いくつかの場合、本発明の化合物の単位用量を先ず初めに投与し、数時間（例えば１〜１２時間）後に、１つ以上の他の活性治療薬剤の投与が続くことが望ましい場合がある。他の場合には、１つ以上の他の活性治療薬剤の単位用量が先ず初めに投与され、数時間（例えば１〜１２時間）後に、本発明の化合物の単位用量の投与が続くことが望ましい場合がある。
【０１８８】
併用療法は、「相乗効果」及び「相乗作用」をもたらすことが可能であり、すなわち、活性成分を一緒に使用する場合に得られる効果が、化合物を別個に使用することから得られる効果の合計を超えて大きい。活性成分が、（１）共製剤化され、並びに合方製剤で同時に投与又は送達される；（２）別個の製剤として交互に又は並行して送達される；又は（３）いくつかの他のレジメンによる場合に、相乗作用効果が達成され得る。交互治療で送達される場合、化合物が逐次的に投与又は送達される場合、例えば、別個の錠剤、ピル若しくはカプセル、又は別個の注射器での異なる注射によって投与又は送達される場合に、相乗作用効果が達成され得る。概して、交互治療中に、それぞれの活性成分の有効用量が、逐次的、すなわち、連続的に投与又は送達され、一方、併用治療では、２つ以上の活性成分の有効用量が一緒に投与される。相乗作用抗ウイルス効果とは、組み合わせの個々の化合物の予想された純粋な加算効果を超えて大きい抗ウイルス効果を指す。
【０１８９】
更に別の実施形態では、本出願は、細胞中でのパラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼを阻害する方法を提供し、この方法は、ＨＣＶで感染された細胞を、式Ｉ〜ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、及び／若しくはエステルの有効量と接触させることを含み、これによって、パラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼが阻害される。
【０１９０】
更に別の実施形態では、本出願は、細胞中でのパラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼを阻害する方法を提供し、この方法は、ＨＣＶで感染された細胞を、式Ｉ〜ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、及び／若しくはエステル、並びに少なくとも１つの追加的活性治療薬剤の有効量と接触させることを含み、これによって、パラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼが阻害される。
【０１９１】
更に別の実施形態では、本出願は、細胞中でのパラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼを阻害する方法を提供し、この方法は、パラミクソウイルス科ウイルスで感染された細胞を、式Ｉ〜ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、及び／若しくはエステル、並びに選択された少なくとも１つの追加的活性治療薬剤の有効量と接触させることを含む。
【０１９２】
更に別の実施形態では、本出願は、細胞中でのパラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼを阻害する方法を提供し、この方法は、パラミクソウイルス科ウイルスで感染された細胞を、式Ｉ〜ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、及び／若しくはエステルの治療的有効量と接触させることを含む。
【０１９３】
更に別の実施形態では、本出願は、患者のパラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療する方法を提供し、この方法は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、及び／若しくはエステル、並びに少なくとも１つの追加的活性治療薬剤の治療的有効量を患者に投与することを含み、これによって、パラミクソウイルス科ウイルスポリメラーゼが阻害される。
【０１９４】
更に別の実施形態では、本出願は、患者のパラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療する方法を提供し、この方法は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒化合物、及び／若しくはエステルの治療的有効量、並びに少なくとも１つの追加的活性治療薬剤を患者に投与することを含む。
【０１９５】
本発明の化合物の代謝物
更に本発明の範囲に含まれるものは、本明細書に記載される化合物のインビボの代謝産物であるが、但し、このような代謝産物が従来技術に関して新規かつ非自明である範囲内に限られる。このような代謝産物は、例えば主に酵素のプロセスに起因する、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等から得られる。したがって、本発明は、本発明の化合物を哺乳類に、その代謝産物を生じるために十分な時間にわたって接触させることを含むプロセスによって生成される新規かつ非自明な化合物を含む。このような代謝産物は、典型的には、本発明の放射標識（例えば１４Ｃ又は３Ｈ）化合物を調製すること、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える量）でラット、マウス、モルモット、サルのような動物に、又はヒトに非経口的に投与すること、代謝を起こさせるための十分な時間を与えること（典型的には約３０秒〜３０時間）、並びに尿、血液又は他の生物学的サンプルからその変換生成物を単離することによって、同定される。これらの生成物は、それらが標識付けされているために、容易に単離される（他の産物は、代謝物中で生存しているエピトープに結合することが可能な抗体の使用によって単離される）。代謝物構造は、通常の方法、例えばＭＳ又はＮＭＲ解析によって決定される。概して、代謝物の解析は、当業者に周知である通常の薬剤代謝試験と同様な方法で実行される。変換産物が、それら自体のＨＣＶポリメラーゼ阻害活性を有さない場合でも、インビボで別に見出されない限りにおいて、本発明の化合物の治療的投与についての診断的アッセイで有用である。
【０１９６】
代用消化管分泌における化合物の安定性を決定するための処方及び方法は、公知である。３７℃で１時間インキュベーションした際に、保護基の約５０モル％未満が、代用腸液又は胃液中で脱保護されるような場合に、本明細書では、化合物は消化管内で安定であると定義される。化合物が消化管まで安定であるからというだけで、それがインビボで加水分解され得ないことを意味するわけではない。本発明のプロドラッグは、典型的には、消化系で安定であるだろうが、一般的には、消化管内腔、肝臓又は他の代謝的臓器、若しくは細胞内で実質的に親型薬剤まで加水分解され得る。
【０１９７】
実施例
特定の略語及び頭文字が、実験の詳細を記載する上で用いられる。これらのほとんどは当業者によって理解されるであろうが、表１は、これら略語及び頭文字のリストを含む。
【表３９−１】
0005969471.tif 000125
【表３９−２】
0005969471.tif 000126
【０１９８】
化合物の調製
（２Ｓ）−エチル２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（クロリデートＡ）
【化８１】
0005969471.tif 000127
エチルアラニンエステル塩酸塩（１．６９ｇ、１１ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、混合物をＮ２（ｇ）下、０℃に冷却しながら攪拌した。フェニルジクロロホスフェート（１．４９ｍＬ、１０ミリモル）を添加し、続いてＥｔ３Ｎを１０分にわたって滴下により添加した。次いで反応混合物をゆっくりとＲＴに温め、１２時間攪拌した。無水Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。形成された固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、中間体Ａを得た（１．１３ｇ、３９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．２７（ｍ，５Ｈ）、４．２７（ｍ，３Ｈ）、１．５２（ｍ，３Ｈ）、１．３２（ｍ，３Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２、７．８
【０１９９】
（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（クロリデートＢ）
【化８２】
0005969471.tif 000128
２−エチルブチルアラニンクロロホスホルアミデートエステルＢを、エチルアラニンエステルを２−エチルブチルアラニンエステルで置換する以外は、クロリデートＡと同一の手順を用いて調製した。この材料を、次の反応に粗生成物として用いた。メタノール又はエタノールでの処理が、必要なＬＣＭＳシグナルを有する置換生成物を形成する。
【０２００】
（２Ｓ）−イソプロピル２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（クロリデートＣ）
【化８３】
0005969471.tif 000129
イソプロピルアラニンクロロホスホルアミデートエステルＣを、エチルアラニンエステルをイソプロピルアラニンエステルで置換する以外は、クロリデートＡと同一の手順を用いて調製した。この材料は、次の反応に粗生成物として用いた。メタノール又はエタノールの処理が、必要なＬＣＭＳシグナルを有する置換生成物を形成する。
【０２０１】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ）〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（化合物１）
【化８４】
0005969471.tif 000130
市販のラクトール（１０ｇ、２３．８ミリモル）を、Ｎ２（ｇ）下、無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中に溶解した。Ａｃ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、得られた反応混合物をＲＴで４８時間攪拌した。反応混合物を氷Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）上に注ぎ、混合物を２０分間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ラクトン（９．５５ｇ、９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．３０−７．３４（ｍ，１３Ｈ）、７．１9−７．２１（ｍ，２Ｈ）、４．５５−４．７２（ｍ，６Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．２８(d,Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳｍ／ｚ  ４３６．１［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］、４３５．２［Ｍ＋ＯＨ］−Ｔｒ＝２．８２（分）
ＨＰＬＣ  Ｔｒ＝４．５９〔（Ｈ２中２〜９８％ＡＣＮ）５分、２ｍｌ／分流量にわたって〕
【０２０２】
【化８５】
0005969471.tif 000131
ブロモピラゾール（国際公開第２００９／１３２１３５号により調製されたもの）（０．５ｇ、２．４ミリモル）を、Ｎ２（ｇ）下、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を攪拌し、ＴＭＳＣｌ（０．６７ｍＬ、５．２８ミリモル）を加えた。混合物を、ＲＴで２０分間攪拌し、次いで−７８℃に冷却し、この時点でｎ−ＢｕＬi（６ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｎ、９．６ミリモル）をゆっくりと加えた。反応混合物を、−７８℃で１０分間攪拌し、次にラクトン（１ｇ、２．４ミリモル）を注射器を介して添加した。ＬＣＭＳによる測定で、反応が完了したときに、ＡｃＯＨを添加し、反応物を急冷した。減圧下で混合物を濃縮し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏ（１００ｍＬ、１：１）の混合物中に溶解した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、アノマーの１：１混合物として生成物を得た（３４５ｇ、収率２６％）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５５３〔Ｍ＋Ｈ〕
【０２０３】
【化８６】
0005969471.tif 000132
ヒドロキシヌクレオシド（１．１ｇ、２．０ミリモル）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中に溶解し、この溶液をＮ２（ｇ）下、攪拌しながら０℃に冷却した。ＴＭＳＣＮ（０．９３１ｍＬ、７ミリモル）を添加し、混合物をさらに１０分間撹拌した。ＴＭＳＯＴｆ（１．６３ｍＬ、７ミリモル）を反応物にゆっくりと添加し、混合物を１時間攪拌した。次いで反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１２０ｍＬ）を添加して反応物を急冷した。反応混合物をさらに１０分間攪拌し、有機相を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ヘキサン中０〜７５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、トリベンジルシアノヌクレオシドをアノマーの混合物として得た（０．９ｇ、８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ７．９４（ｓ，０．５Ｈ）、７．８８（ｓ．５Ｈ）、７．２９−７．４３（ｍ，１３Ｈ）、７．１１−７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．８２−６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．７０−６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．４１（ｂｓ，２Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．３１−４．８５（ｍ，７Ｈ）、４．０９−４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．９０（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６２［Ｍ＋Ｈ］
【０２０４】
【化８７】
0005969471.tif 000133
トリベンジルシアノヌクレオシド（７０ｍｇ、０．１２４ミリモル）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２（ｇ）下で−７８℃まで冷却した。ＢＣｌ３の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｎ、０．５０６ｍＬ、０．５０６ミリモル）を加え、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完了したことが確認されたときに、ＭｅＯＨを加えて、反応を急冷させた。反応混合物をＲＴに温めて、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、５分間Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）で溶出し、続いてＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中０〜７０％ＭｅＣＮのグラディエントで３５分間溶出するＣ１８逆相ＨＰＬＣにかけて、α−アノマー（２０ｍｇ、３７％）、及びβ−アノマー１（２０ｍｇ、３７％）を溶出した。
（α−アノマー）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６−４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．０８−４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝1３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ）
（β−アノマー）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８０−８．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．８５−６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２−４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．４８−３．６４（ｍ，２Ｈ） 
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２．２  〔Ｍ＋Ｈ〕，  ２９０．０  ［Ｍ−Ｈ］．    Ｔｒ＝  ０．３５  ｍｉｎ．
１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ）、１５６．０、１４８．３、１２４．３、１１７．８、１１７．０、１１１．２、１０１．３、８５．８、７９．０、７４．７、７０．５、６１．４
ＨＰＬＣ  Ｔｒ＝１．３２（分）
【０２０５】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ）〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（化合物２）
【化８８】
0005969471.tif 000134
２−デオキシ−２−フルオロ−４，５−Ｏ，Ｏ−ジベンジル−Ｄ−アラビノース：ＴＦＡ（１３．５ｍＬ）中の１’−メトキシ−２−デオキシ−２−フルオロ−４，５−Ｏ，Ｏ−ジベンジル−Ｄ−アラビノース（１．０ｇ、２．８８ミリモル）を、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）で処理し、得られた混合物を５時間攪拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で処理した。有機相を分離し、ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇＳｉＯ２Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＨＰ  Ｇｏｌｄ  Ｃｏｌｕｍｎ）にかけ、２−デオキシ−２−フルオロ−４，５−Ｏ，Ｏ−ジベンジル−Ｄ−アラビノース（６９５ｍｇ、７２％）を白色固体として得た：Ｒｆ＝０．５２（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｍ，１０Ｈ）、５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．６８-４．２９（ｍ，７Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２．２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−２０７（ｍ）、−２１１（ｍ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０〔Ｍ＋Ｈ２Ｏ〕
【０２０６】
【化８９】
0005969471.tif 000135
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン：２−デオキシ−２−フルオロ−４，５−Ｏ，Ｏ−ジベンジル−Ｄ−アラビノース（４．３ｇ、１２．８ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８５ｍＬ）中に溶解し、４Å  ＭＳ（１０ｇ）及びピリジニウムジクロメート（１４．４ｇ、３８．３ミリモル）で処理した。得られた混合物を２４時間攪拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。溶出物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇＳｉＯ２  ＨＰ  Ｇｏｌｄ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ）にかけ、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを透明油状物質（３．５ｇ、８３％）として得た：Ｒｆ＝０．２５（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｍ，１０Ｈ）、５．４５（ｄｄ，Ｊ＝４９，５．７，Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，４Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１０．２Ｈｚ，２Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２．２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−２１６
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８〔Ｍ＋Ｈ２Ｏ〕
ＨＰＬＣ（６〜９８％ＭｅＣＮ-Ｈ２Ｏグラディエント、０．０５％ＴＦＡモディファイア）ｔＲ＝５．２９（分）
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｍ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  ８０  Ａ、５０×４．６０ｍｍ、４マイクロメートル；流速２ｍＬ／分
【０２０７】
【化９０】
0005969471.tif 000136
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−オール：ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中、７−ブロモピロロ〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕−トリアジン−４−アミン（６８ｍｇ、０．３１９ミリモル）を、ＴＭＳＣｌ（８９μＬ、０．７０３ミリモル）で処理し、混合物を２時間攪拌した。次いで、混合物を−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．０Ｍ、１．０９ｍＬ、１．０９ミリモル）で処理した。溶液を３０分間攪拌し、次いでＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１０６ｍｇ、０．３１９ミリモル）液滴で処理した。得られた混合物を３０分間攪拌し、次いでＴＨＦ（１．０ｍＬ）中、ＡｃＯＨ（８３μＬ、１．４４ミリモル）を添加し、反応を急冷した。混合物をＲＴに温め、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中０〜１００％グラディエント（ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇＳｉＯ２  ＨＰ  Ｇｏｌｄ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ）にかけ、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ）〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−オールを白色固体（６８ｍｇ、４４％、α／β異性体の６０／４０混合物）として得た。Ｒｆ＝０．３２（ＥｔＯＡｃ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１０Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｍ，１Ｈ）、６．０８（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，６Ｈ）、４．７１（ｍ，２Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２．２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−２１１（ｍ） 
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５〔Ｍ＋Ｈ〕
ＨＰＬＣ（６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏグラディエント、０．０５％ＴＦＡモディファイア）ｔＲ＝４．３７（分）（α−異性体）、４．５４（分）（β−異性体）
【０２０８】
【化９１】
0005969471.tif 000137
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−カルボニトリル：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−オール（１９５ｍｇ、０．４２ミリモル）をＭｅＣＮ（１．４ｍＬ）中に溶解し、これをＴＭＳＣＮ（３３６μＬ、２．５２ミリモル）及びＩｎ（ＯＴｆ）３（７０８ｍｇ、１．２６ミリモル）で処理した。溶液を７０℃で１８時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０滴）で処理し、次いでＲＴに温め、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇＳｉＯ２  ＨＰ  Ｇｏｌｄ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ）にかけ、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ）〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−カルボニトリルを、白色固体（１１０ｍｇ、５５％、α／β異性体の６０／４０混合物）として得た。Ｒｆ＝０．５３（ＥｔＯＡｃ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１０Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄｄ，Ｊ＝５２，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｄｄ，Ｊ＝５３，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，  ７Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，  ２Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２．２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−１９６（ｍ）、−２０３（ｍ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４〔Ｍ＋Ｈ〕
ＨＰＬＣ（６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏグラディエント、０．０５％ＴＦＡモディファイア）ｔＲ＝４．９８（分）
【０２０９】
【化９２】
0005969471.tif 000138
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（２）：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．２３ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。反応混合物を、ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、７６６μＬ、０．７７ミリモル）で処理し、２時間攪拌した。次いで混合物を−７８℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（３４０μＬ、２．４４ミリモル）で処理し、続いて、ＲＴまで温まる前に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で処理した。反応物を減圧下で濃縮し、次いでＭｅＯＨ（３×５ｍＬ)で共蒸発させた。次いで残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）中に懸濁させて、ＮａＨＣＯ３（１ｇ）で処理した。 溶液を１０分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を濾過し、フリットガラスロート（粗）上でＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、溶出物を減圧下で濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（０．０５％  ＴＦＡモディファイアを有するＨ２Ｏ中６〜９８％ＭｅＣＮグラディエント）にかけ、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル２を白色固体（１６．８ｍｇ、２５％）及びα−異性体として得た。
β−異性体についてのデータ：Ｒｆ＝０．１３（ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｄｄ，Ｊ＝５３，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ)
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２．２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−１９７（ｍ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４〔Ｍ＋Ｈ〕
ＨＰＬＣ（２〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏグラディエント、０．０５％ＴＦＡモディファイア）ｔＲ＝１．４９（分）
【０２１０】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（化合物３）
【化９３】
0005969471.tif 000139
開始ヌクレオシド（化合物２の合成で記載されたように調製されたもの）（０．３５５ｇ、０．７６５ミリモル）を、無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２（ｇ）下で攪拌しながら０℃に冷却した。塩化メチルマグネシウム（２ｍＬ、６ミリモル）（ＴＨＦ中３Ｎ）の溶液を添加し、得られた混合物を一夜攪拌した。酢酸（７ミリモル）を加えて、反応物を急冷し、次いで減圧下、ロータリー（エバポレーター）で溶媒を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解し、この溶液をシリカゲルのプラグにかけ、生成物（０．３５５ｇ）を粗混合物として単離した（ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ：４８０、Ｍ＋1））。粗生成物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２（ｇ）下に配置した。溶液を攪拌し、メタンスルホン酸（０．２ｍＬ、２．７４ミリモル）で処理した。反応混合物をＲＴで１２時間攪拌し、次いでＥｔ３Ｎ（３．５ミリモル）の添加によって急冷した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、メチル置換されたヌクレオシド（０．１７４ｇ、０．３７７ミリモル、収率４４％）を、それぞれβ−及びα−アノマーの４：１混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）主要アノマーδ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．４０（ｍ，１０  Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝４．５ＨＺ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．５３（ｄｄ，Ｊ＝５５，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２−４．７５（ｍ，４Ｈ）、４．１９−４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．６５−４．００（ｍ，３Ｈ）、１．７４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２．２ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）主要アノマーδ−２０７（ｍ，１Ｆ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３〔Ｍ＋Ｈ〕
【０２１１】
【化９４】
0005969471.tif 000140
ベンジル化ヌクレオシド材料（０．１３４ｇ、０．２９０ミリモル）、Ｄｅｇｕｓｓａ触媒（０．２６８ｇ）及びＡｃＯＨ（３０ｍＬ）を一緒に混合した。反応雰囲気をＨ２（ｇ）で充填し、反応物を２時間攪拌した。濾過により触媒を除去し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を最小量のＨ２Ｏ中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８ヒドロＲＰカラム）にかけ、β−アノマー３（０．０８６ｇ、０．２１７ミリモル、収率５７％）を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄｄ，Ｊ＝５４，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２．２ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ−２０７（ｍ，１Ｆ）
少量のαアノマーは以下のように特性評価された。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｄｄ，Ｊ＝５４，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．１，９．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．００−４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．８，１Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２．２ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ−１９８（ｄｄ，Ｊ＝５４，２６Ｈz，１Ｆ）
【０２１２】
（２Ｒ）−イソプロピル２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ）〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２-イル）メトキシ）−（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（化合物４）
【化９５】
0005969471.tif 000141
ヌクレオシド３（０．０１１ｇ、０．０４ミリモル）を、リン酸トリメチル（２ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。混合物をＮ２（ｇ）の雰囲気下で攪拌し、１−メチルイミダゾール（０．３２０ｍＬ、５ミリモル）、続いてアラニニルモノイソプロピル、モノフェノールホスホルクロリデートＣ（０．２４０ｍＬ、４．４ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いでＬＣ／ＭＳによって監視すると同時に、ＲＴにゆっくりと加温するに任せた。ＬＣＭＳによる監視で反応が完了したときに、反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で処理し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物フラクションを回収し濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにかけて、アラニンイソプロピルモノアミデートプロドラッグ４を、異性体の混合物（４．７ｍｇ、０．００３ミリモル、６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．１７−７．４４（ｍ，５Ｈ）、６．７１−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．１４（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、５．３８（ｄｄ，Ｊ＝５６，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２−５．０１（ｍ，１Ｈ）、３．８６−４．４６（ｍ，６Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．１８−１．３４（ｍ，９Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５２〔Ｍ＋Ｈ〕
【０２１３】
（２Ｒ）−エチル２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２-イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（化合物５）
【化９６】
0005969471.tif 000142
ヌクレオシド３（０．０２６ｇ、０．０９２ミリモル）をリン酸トリメチル（２ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。混合物をＮ２（ｇ）の雰囲気下で攪拌し、１−メチルイミダゾール（０．０６２ｍＬ、０．７６３ミリモル）、続いてクロリデートＡ（０．１６０ｇ、０．５５２ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いでＲＴにゆっくりと加温するに任せた。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えて反応を急冷し、次いで混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。生成物フラクションを回収し、濃縮した。粗生成物をヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃを用いて溶出した。粗生成物を回収し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにかけ、化合物５（２．０ｍｇ、収率４％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３８〔Ｍ＋Ｈ〕
【０２１４】
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２-イル）メチルテトラヒドロジェントリホスフェート（化合物６）
【化９７】
0005969471.tif 000143
ヌクレオシド３（０．０２２ｇ、０．０５６ミリモル）を、リン酸トリメチル（１ｍＬ)中に溶解し、Ｎ２（ｇ）下で攪拌した。オキシ塩化リン（０．０６７ｍＬ、０．７３ミリモル）を加え、混合物を２時間攪拌した。分析用イオン交換カラムによる監視が、８０％を超えるモノリン酸塩が形成された時間を決定した。無水ＤＭＦ（１ｍＬ)中に溶解したトリブチルアミン（０．４４ｍＬ、１．８５ミリモル）及びピロリン酸トリエチルアンモニウム（０．３２７ｇ、０．７２ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を２０分間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中、１Ｎ−重炭酸トリエチルアンモニウム溶液の添加によって、急冷した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ中に再溶解した。溶液をイオン交換クロマトグラフィーにかけ、標題の生成物６（１．７ｍｇ、収率６％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１〔Ｍ＋Ｈ〕、Ｔｒ＝０．４１
ＨＰＬＣイオン交換ＴＲ＝９．４０（分）
【０２１５】
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（化合物７）
【化９８】
0005969471.tif 000144
（（３αＲ、５Ｓ，６αＲ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール−５−イル）メタノール：アセテート材料（１．２ｇ、５．５ミリモル）（Ｊ．Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，３５４７頁，Ｄｅ  Ｂｅｒｎａｒｄｏら著）を、ＭｅＯＨとＴＨＦの１：１混合物（１０ｍＬ）中に溶解した。ＮａＯＨの１Ｎ水溶液（１０ｍＬ）を、ｐＨが１３になるまで添加した。反応混合物を２時間攪拌し、ＡｃＯＨの添加によってｐＨ８〜９に中和した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物（８６６ｍｇ、９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．８４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．９３−３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）
【０２１６】
【化９９】
0005969471.tif 000145
（３αＲ、５Ｓ，６αＲ）−５−（ベンジルオキシメチル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ〔２，３−ｄ〕〔１，３〕ジオキソール：水酸化ナトリウム（１８８ｍｇ、７．４６ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ＲＴでＮ２（ｇ）下で攪拌した。アルコール（８６６ｍｇ、４．９７ミリモル）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、次いで水酸化ナトリウム混合物に５分以上で部分的に添加した。得られた混合物を２０分間攪拌し、次いで臭化ベンジル（８９２μＬ、７．４６ミリモル）を添加した。反応物を２時間攪拌し、次いで氷冷したＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の混合物上に注いだ。有機層を分離し、次いで水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ベンジルエーテル生成物（９１２ｍｇ、６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２７（ｍ，５Ｈ）、５．８６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｓ， ３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）
【０２１７】
【化１００】
0005969471.tif 000146
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロフラン−２，３−ジオール：ベンジルエーテル（９１０ｍｇ、３，４４ミリモル）を、１：１ＡｃＯＨ及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）混合物中に溶解し、６０℃で７時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジオール生成物（７０５ｍｇ、９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２７（ｍ，５Ｈ）、５．４０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，０．５Ｈ）、５．１７（ｓ，０．５Ｈ）、４．６７−４．５６（ｍ，３Ｈ）、４．３３（ｍ，０．５Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．７１−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．８９（ｍ，２Ｈ）
【０２１８】
【化１０１】
0005969471.tif 000147
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−ヒドロキシ−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン：ジオール（７０５ｍｇ、３．１４ミリモル）を、ベンゼン（３０ｍＬ）中に溶解し、炭酸銀セライト混合物（３．４６ｇ、６．２８ミリモル）で処理した。得られた混合物を、８０℃、Ｎ２（ｇ）下で２時間攪拌した。次いで混合物をＲＴに冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ラクトン生成物（６００ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．２７（ｍ，５Ｈ）、４．７５−４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．６０−４．４９（ｍ，２Ｈ）、３．７４−３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．６１−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ）
【０２１９】
【化１０２】
0005969471.tif 000148
（３Ｒ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン：ラクトン（６００ｍｇ、２．７ミリモル）を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解し、酸化銀（６２６ｍｇ、２．７ミリモル）で処理し、続いて臭化ベンジル（３８７μＬ、３．２４ミリモル）で処理した。次いで反応混合物を、５０℃、Ｎ２（ｇ）下で８時間攪拌した。次いで追加の酸化銀（３００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１６時間攪拌した。追加の臭化ベンジル（５０μＬ）及び酸化銀（１５０ｍｇ）を添加し、混合物を更に８時間攪拌した。反応混合物を冷却させて、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標題化合物（７４２ｍｇ、８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．２７（ｍ，１０Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２−３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．２５（ｍ，２Ｈ）
【０２２０】
【化１０３】
0005969471.tif 000149
（３Ｒ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−３−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−オール：７−ブロモピロロ〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−４−アミン（６０７ｍｇ、２．８５ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＲＴでＡｒ（ｇ）下で攪拌した。ＴＭＳＣｌ（１．１ｍＬ、８．５５ミリモル）を滴下により添加し、混合物を２時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、次いで高真空下で乾燥した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁させて、Ａｒ（ｇ）下−７８℃で攪拌した。ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．２８ｍＬ、５．７ミリモル）を、１０分以上かけて滴下で加え、得られた混合物を６０分間攪拌した。無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中に溶解させたラクトン（７４２ｍｇ、２．３７ミリモル）を上記混合物に２０分以上かけて添加した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで、ｐＨが５〜６になるまで、ＡｃＯＨで急冷した。混合物をＲＴまで加温するに任せ、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜８０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標題化合物（２５０ｍｇ、２４％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．２〔Ｍ＋Ｈ〕、４４５．１〔Ｍ−Ｈ〕
【０２２１】
【化１０４】
0005969471.tif 000150
（３Ｒ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−３−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル：アルコール（２５０ｍｇ、０．５６ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、１５℃、Ａｒ（ｇ）下で攪拌した。ＴＭＳＣＮ（４４８μＬ、３．３６ミリモル）を滴下により加え、混合物を１０分間攪拌した。ＴＭＳＯＴｆ（４６６μＬ、２．５８ミリモル）を、１０分以上かけて滴下により加え、得られた混合物を、−１５℃で９０分間攪拌した。追加のＴＭＳＣＮ（２２４μＬ、３当量）及びＴＭＳＯＴｆ（２０２μＬ、２当量）を加え、攪拌を５時間続けた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して反応物を急冷し、混合物を１０分間攪拌した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標題化合物（１５０ｍｇ、５９％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６．３〔Ｍ＋Ｈ〕、４５４．１〔Ｍ−Ｈ〕
【０２２２】
【化１０５】
0005969471.tif 000151
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロオキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（７）：ベンジルエステル（１５０ｍｇ、０．３２９ミリモル）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解し、混合物を−２０℃、Ａｒ（ｇ）下で攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ−ＢＣｌ３溶液（７２４μＬ、０．７２４ミリモル）を滴下により加え、得られた混合物を２時間攪拌した。追加のＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ−ＢＣｌ３溶液（７２４μＬ、０．７２４ミリモル）を加え、２時間攪拌し続けた。次いで混合物を−７８℃に冷却し、Ｅｔ３ＮとＭｅＯＨの２：１混合物（３ｍＬ）でゆっくりと処理した。混合物を１０分間攪拌し、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で処理した。反応物がＲＴまで加温するに任せ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、減圧下で濃縮した。残渣を再度ＭｅＯＨ中に溶解し、固体ＮａＨＣＯ３で処理した。混合物を５分間攪拌し、次いで濾過により固体を除去した。溶液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにかけ、所望の生成物７（１０ｍｇ、１１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．７１（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６．１〔Ｍ＋Ｈ〕、２７４．０〔Ｍ−Ｈ〕
【０２２３】
（２Ｒ）−イソプロピル２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ）〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３、４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２-イル）メトキシ）（フェノキシ）−ホスホリルアミノ）プロパノエート（化合物８）
【化１０６】
0005969471.tif 000152
ヌクレオシド１（４５ｍｇ、０．１５ミリモル）を無水リン酸トリメチル（０．５ｍＬ）中に溶解し、０℃、Ｎ２（ｇ）下で攪拌した。メチルイミダゾール（３６μＬ、０．４５ミリモル）をこの溶液に加えた。クロロホスホルアミデートＣ（６９ｍｇ、０．２２５ミリモル）を無水ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中に溶解し、ヌクレオシド混合物に滴下で加えた。ＬＣＭＳによる監視で反応が完了したときに、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにかけて、生成物（２０．９ｍｇ、２５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．３１−６．９７（ｍ，７Ｈ）、４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，３Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，１Ｈ）、１．３０−１．１８（ｍ，９Ｈ）；
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４  ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ３．８
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６１．０〔Ｍ＋Ｈ〕、５５９．０〔Ｍ−Ｈ〕
【０２２４】
（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３、４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２-イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（化合物９）
【化１０７】
0005969471.tif 000153
化合物８の調製のための方法と同一の方法により、化合物１及びクロリデートＢから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．１６（ｍ，５Ｈ）、６．９２−６．８９（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．５０−３．８０（ｍ，７Ｈ）、１．４５−１．２４（ｍ，８Ｈ）、０．９５−０．８４（ｍ，６Ｈ）；
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４  ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ３．７
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６０３．１〔Ｍ＋Ｈ〕、６０１．０〔Ｍ−Ｈ〕
【０２２５】
（２Ｓ）エチル２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２-イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（化合物１０）
【化１０８】
0005969471.tif 000154
化合物８の調製のための方法と同一の方法により、化合物１及びクロリデートＡから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．３２−６．９７（ｍ，７Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．４３−４．０８（ｍ，６Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．１８（ｍ，６Ｈ）；
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４  ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ３．７
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４７．０〔Ｍ＋Ｈ〕、５４５．０〔Ｍ−Ｈ〕
【０２２６】
（２Ｓ）エチル２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ）〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−５−シアノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２-イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（化合物１１）
【化１０９】
0005969471.tif 000155
化合物１１を、化合物８の調製のための方法と同一の方法を用いて、化合物２及びクロリデートＡから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．１６（ｍ，５Ｈ）、６．９８−６．９０（ｍ，２Ｈ）、５．５９（ｍ，１Ｈ）、４．５０−４．１５（ｍ，４Ｈ）、４．１２−３．９０（ｍ，３Ｈ）、１．３３−１．１８（ｍ，６Ｈ）；
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４  ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ３．８
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４９．０〔Ｍ＋Ｈ〕、５４７．１〔Ｍ−Ｈ〕
【０２２７】
（２Ｓ，２’Ｓ）−ジエチル２，２’−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ）〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２-イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（アザンジイル）ジプロパノエート（化合物１２）
【化１１０】
0005969471.tif 000156
ヌクレオシド１（１４．６ｍｇ、０．０５ミリモル）を無水リン酸トリメチル（０．５ｍＬ）中に溶解し、ＲＴで、Ｎ２（ｇ）下で攪拌した。ＰＯＣｌ３（９．２μＬ、０．１ミリモル）を加え、混合物を６０分間攪拌した。アラニンエチルエステル塩酸塩（６１ｍｇ、０．４ミリモル）、次いでＥｔ３Ｎ（７０μＬ、０．５ミリモル）を添加した。得られた混合物を１５分間攪拌し、次いで追加のＥｔ３Ｎ（７０μＬ、０．５ミリモル）を添加し、９〜１０のｐＨの溶液を得た。混合物を２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）にかけて、生成物１２（５．５ｍｇ、１６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．０８（ｍ，７Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．２３（ｍ，１２Ｈ）；  
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４  ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１３．８
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５７０．０〔Ｍ＋Ｈ〕、５６８．０〔Ｍ−Ｈ〕
【０２２８】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−２−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（化合物１３）
【化１１１】
0005969471.tif 000157
ヌクレオシドアルコール（０．６ｇ、１．０８ミリモル）（化合物１の合成で記載されたように調製されたもの）を、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２（ｇ）下に配置した。反応混合物を攪拌し、０℃に冷却し、次いでＴＨＦ中臭化エチニルマグネシウムの０．５Ｎ溶液（１７．２ｍＬ、１７．２ミリモル）で処理した。反応混合物をＲＴで一夜攪拌した。ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）を加えて、反応を急冷した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解した。この溶液を、ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのプラグにかけ、標題生成物を粗混合物として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５７９〔Ｍ＋Ｈ〕
【０２２９】
【化１１２】
0005969471.tif 000158
粗エチニルアルコール（０．６２４ｇ、１．０８ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２（ｇ）下に配置した。混合物を攪拌し、スルホン酸（０．２ｍＬ、２．７４ミリモル）を添加した。反応混合物をＲＴで１２時間攪拌した。ＬＣＭＳの監視により反応が完了したとき、Ｅｔ３Ｎ（０．５６ｍＬ）を加えて反応を急冷させた。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中０〜７５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、エチニルヌクレオシドをアノマーの混合物（０．２００ｇ、３３％、二工程以上）として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６１〔Ｍ＋Ｈ〕
【０２３０】
【化１１３】
0005969471.tif 000159
トリベンジルヌクレオシド（０．６５０ｇ、１．１６ミリモル）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２（ｇ）下で−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｎ、５．５ｍＬ）を加え、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）とピリジン（２ｍＬ）の溶液を加え、反応を急冷させて、混合物をＲＴまで温度上昇させた。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにかけ、α−アノマー（２０ｍｇ）とβ−アノマー１３（１１０ｍｇ）を得た。
（β−アノマー）１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．８０−６．８５（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）
（α−アノマー）１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｂｓ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１  〔Ｍ＋Ｈ〕
【０２３１】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（４−アミノピロロ〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−１，３，４−トリス（ベンジルオキシ）ヘキサン−２，５−ジオール（化合物１４）
【化１１４】
0005969471.tif 000160
【０２３２】
化合物１合成からのトリベンジルアルコール（０．２５０ｇ、０．４５３ミリモル）を、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２（ｇ）下で攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＴＨＦ中の塩化メチルマグネシウムの３．０Ｎ溶液（１．２ｍＬ、３．６２ミリモル）を添加した。反応混合物をＲＴで一夜攪拌した。酢酸（１．５ｍＬ）を加えて反応を急冷し、次いで混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解し、ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのプラグにかけた。次いで粗生成物（０．４５２ｇ）を更に精製することなく次の反応で用いた。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６９  〔Ｍ＋Ｈ〕
【０２３３】
【化１１５】
0005969471.tif 000161
粗メチルヌクレオシド（０．４５２ｇ、０．７９６ミリモル）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２（ｇ）下で攪拌した。メタンスルホン酸（０．２ｍＬ、２．７８ミリモル）を加え、反応物をＲＴで１２時間攪拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．５６ｍＬ）を添加して、反応を急冷し、次いで混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜７５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、生成物をアノマーの混合物（０．２０ｇ、二工程以上で４６％）として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５５１  〔Ｍ＋Ｈ〕
【０２３４】
【化１１６】
0005969471.tif 000162
トリベンジルヌクレオシド（０．２０ｇ、０．３６４ミリモル）を、ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ）（４００ｍｇ）を充填した。攪拌した混合物にＮ２（ｇ）を三回流し込み、次いでＨ２（ｇ）を導入した。反応物をＨ２（ｇ）下で２時間攪拌し、次いで触媒を濾過により除去した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ中に再溶解した。この溶液を、中性条件下で分取ＨＰＬＣにかけ、α−アノマー及びβ−アノマー１４を８１％の収率で得た。
（α−アノマー）１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，１Ｈ）、４．２５−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．８８−４．９５（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．８６（ｄｄ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）；
（β−アノマー）１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，１Ｈ）、４．００−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．８２（ｄｄ，２Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）；
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４  ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ３．８
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１〔Ｍ＋Ｈ〕
【０２３５】
Ｓ，Ｓ’−２，２’−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２-イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（２，２−ジメチルプロパンチオエート（化合物１５）
【化１１７】
0005969471.tif 000163
ヌクレオシド１（０．０２８ｇ、０．０９６ミリモル）を、リン酸トリメチル（１ｍＬ）中に溶解した。反応物をＮ２（ｇ）下で攪拌し、次いで１Ｈ−テトラゾール（０．０２１ｇ、０．２９ミリモル）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、リン酸塩（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄｓ；１４；３−５；１９９５年；７６３〜７６６頁．Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｉｓａｂｅｌｌｅ；Ｐｏｍｐｏｎ，Ａｌａｉｎ；Ｐｅｒｉｇａｕｄ，Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ；Ｇｉｒａｒｄｅｔ，Ｊｅａｎ−Ｌｕｃ；Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｇｉｌｌｅｓ；ら著）（８７ｍｇ、０．１９２ミリモル）を加えた。反応物を２時間攪拌し、次いで３０％過酸化水素（０．１２０ｍＬ）で急冷した。混合物をＲＴで３０分間攪拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で処理した。混合物を１０分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにかけ、標題生成物１５を単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．４４（ｂｓ，２Ｈ）、４．８２（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｂｓ，１Ｈ）３．１１（ｍ，４Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）；
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４  ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ−１．８５（ｓ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６６１〔Ｍ＋Ｈ〕
【０２３６】
Ｓ，Ｓ’−２，２’−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−５−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２-イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（２，２−ジメチルプロパンチオエート（化合物１６）
【化１１８】
0005969471.tif 000164
開始ヌクレオシドとして化合物１３を置換することを除いては、化合物１５と同一の方法を用いて、化合物１６を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｂｓ，２Ｈ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４−４．３３（ｍ，５Ｈ）、３．９９−４．０７（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）３．１１（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ）、１．２２（ｓ，１８Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４  ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ−１．８５（ｓ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６５８．９〔Ｍ＋〕；Ｔｒ＝２．３１
【０２３７】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルテトラヒドロジェントリホスフェート（化合物１７）
【化１１９】
0005969471.tif 000165
化合物６の調製と同様な手順を用いて、化合物１から化合物１７を調製した。生成物は、ナトリウム塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．７６（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４  ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−５．４（ｄ，１Ｐ）、−１０．８（ｄ，１Ｐ）、−２１．１（ｔ，１Ｐ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３０〔Ｍ−Ｈ〕、５３１．９〔Ｍ＋Ｈ〕Ｔｒ＝０．２２（分）
ＨＰＬＣイオン交換  Ｔｒ＝９．９５（分）
【０２３８】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−５−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルテトラヒドロジェントリホスフェート（化合物１８）
【化１２０】
0005969471.tif 000166
化合物６の調製と同様な手順を用いて、化合物１３から化合物１８を調製した。生成物は、ＴＥＡ塩として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２０Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３０Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４  ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−１０．８（ｄ，１Ｐ）、−１１．２（ｄ，１Ｐ）、−２３．２（ｔ，１Ｐ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３０．８〔Ｍ＋Ｈ〕Ｔｒ＝０．４６
ＨＰＬＣイオン交換  Ｔｒ＝９．４０（分）
【０２３９】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルテトラヒドロジェントリホスフェート（化合物１９）
【化１２１】
0005969471.tif 000167
化合物６の調製と同様な手順を用いて、化合物１４から化合物１９を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．７８（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，４Ｈ）１．５４（ｓ，３Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６１  ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−１０．６（ｍ）、−２３．０（ｍ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１．０〔Ｍ＋Ｈ〕
【０２４０】
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ〔１，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアジン−７−イル）−５−シアノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルテトラヒドロジェントリホスフェート（化合物２０）
【化１２２】
0005969471.tif 000168
化合物６の調製と同様な手順を用いて、化合物２から化合物２０を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．７８（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｄｄ，Ｊ＝５３，４４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８−４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．１３−４．２０（ｍ，２Ｈ）
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６１  ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−５．７（ｄ，１Ｐ）、−１１．０（ｄ，１Ｐ）、−２１．５（ｔ，１Ｐ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３．９０〔Ｍ＋Ｈ〕、５３２．０〔Ｍ−Ｈ〕Ｔｒ＝１．２５（分）
ＨＰＬＣイオン交換Ｔｒ＝１１．０（分）
【０２４１】
抗ウイルス活性
本発明の別の態様は、ウイルス感染症を阻害する方法に関し、この方法は、このような阻害を必要とすると思われるサンプル又は被験者を本発明の組成物で処置する工程を含む。
【０２４２】
本発明の範囲内において、ウイルスを含有すると思われるサンプルは、生存生物のような天然又は人工材料；組織または細胞培養物；生物学的材料サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織サンプル等）のような生物学的サンプル；検査サンプル；食品、水又は空気サンプル；特に、所望の糖蛋白質を合成する組換え体細胞である、細胞の抽出物のようなバイオプロダクトサンプルが挙げられる。典型的には、サンプルは、しばしば腫瘍ウイルスのような病原体である、ウイルス感染を誘導する生物体を含有する疑いのあるものであろう。サンプルは、水及び有機溶媒／水混合物を含む任意の媒体中に収容され得る。サンプルは、ヒトのような生存生物、及び細胞培養物のような人工材料を含める。
【０２４３】
所望の場合、組成物の適用後の本発明の化合物の抗ウイルス活性は、このような活性を検出する直接的及び間接的方法を含む任意の方法によって観察され得る。このような活性を決定する定量的、定性的、及び半定量的方法は、全て企図されている。典型的には、上記のスクリーニング法の１つが適用されるが、生存生物体の生理学的特質の観察のような任意の他の方法もまた適用可能である。
【０２４４】
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、公知である標準スクリーニングプロトコルを用いて測定され得る。例えば、化合物の抗ウイルス活性は、以下の一般的プロトコルを用いて測定され得る。
【０２４５】
呼吸器系合胞体ウイルス（ＲＳＶ）抗ウイルス活性及び細胞毒性アッセイ
抗ＲＳＶ活性
ＲＳＶに対する抗ウイルス活性は、Ｈｅｐ２細胞中のインビトロ細胞保護アッセイを用いて決定される。このアッセイでは、ウイルス複製を阻害する化合物は、細胞生存率試薬を用いて定量されることが可能なウイルス誘導細胞致死に対する細胞保護効果を呈する。用いられる方法は、公開された文献中に先に記載された方法（Ｃｈａｐｍａｎら著，Ａｎｔiｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００７年，５１（９）：３３４６〜５３頁）と同様である。
【０２４６】
Ｈｅｐ２細胞は、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＩ）から入手され、１０％ウシ胎児血清及びペニシリン／ストレプトマイシンを補充されたＭＥＭ培地中で維持される。細胞を１週間に２回植え継ぎを行い、準集密段階で保持する。Ｈｅｐ２細胞中で所望の細胞変性効果を生じるウイルスストックの適切な希釈を決定するための化合物試験の前に、ＲＳＶ株Ａ２の市販のストック（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）を力価測定する。
【０２４７】
抗ウイルス試験については、Ｈｅｐ２細胞を、アッセイの２４時間前に、３，０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェルプレートに播種する。別個の９６ウェルプレート上で、試験される化合物を細胞培養培地中で系列希釈する。それぞれの試験される化合物について、３倍系列希釈増大幅で８種の濃度を調製し、各希釈物の１００μＬ／ウェルを、Ｈｅｐ２細胞を播種されたプレートに二重に移した。続いて、力価測定によって先に決定されたウイルスストックの適切な希釈物を細胞培養中で調製し、１００μＬ／ウェルを細胞及び系列希釈された化合物を含有するテストプレートに添加する。各プレートは、それぞれ０％及び１００％のウイルス阻害対照の役割を果たす感染した未処置細胞の３つのウェル及び非感染細胞の３つのウェルを含む。ＲＳＶでの感染に続いて、試験用プレートを組織培養インキュベーター内で４日間インキュベートする。インキュベーション後に、Ｃｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）、これに続くルミネセンス読取りを用いて、ＲＳＶに誘導された細胞変性効果を決定する。０％及び１００％阻害対照に対する各々の試験濃度の阻害パーセントを計算し、各化合物のＥＣ５０値を、５０％までＲＳＶ誘導細胞変性効果を阻害する濃度として、非線形回帰分析によって決定する。リバビリン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから購入）を抗ウイルス活性の陽性対照として用いる。
【０２４８】
細胞毒性
抗ウイルス活性と並行して試験化合物の細胞毒性を、他の細胞型について以前に記載されたもの（Ｃｉｈｌａｒら著，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００８年，５２（２）：６５５〜６５頁）と同様な方法で、細胞生存率試薬を用いて非感染Ｈｅｐ２細胞中で決定する。細胞がＲＳＶで感染していないことを除いては、抗ウイルス活性の決定に関するものと同一のプロトコルを、化合物細胞毒性の測定のために用いる。代わりに、ウイルスを含まない新鮮な細胞培養培地（１００μＬ／ウェル）を、細胞及び前希釈された化合物を含有する試験プレートに添加する。次いで細胞を４日間インキュベートし、続いてＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬及びルミネセンス読取りを用いて、細胞生存率試験を行う。未処置細胞及び５０ｕｇ／ｍＬのピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で処置された細胞を、それぞれ１００％及び０％細胞生存率対照として用いる。細胞生存率のパーセントを、０％及び１００％対照に対して、それぞれの試験された化合物の濃度について計算し、５０％まで細胞生存率を低減させる化合物の濃度としてＣＣ５０値を、非線形回帰分析によって決定する。
【表４０】
0005969471.tif 000169
【０２４９】
ＲＳＶ  ＲＮＰの調製
ＲＳＶリボヌクレオ蛋白質（ＲＮＰ）複合体を、Ｍａｓｏｎら（１）の方法から修正された方法で調製した。ＨＥｐ−２細胞を、ＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）中で、７．１×１０４細胞／ｃｍ２の密度で平板培養し、３７℃（５％ＣＯ２）で一夜付着させた。付着に続いて、細胞を３５ｍＬのＭＥＭ＋２％ＦＢＳ中、ＲＳＶ  Ａ２（ＭＯＩ＝５）で感染させた。感染後２０時間で、２μｇ／ｍＬのアクチノマイシンＤを補充されたＭＥＭ＋２％ＦＢＳに培地を交換し、１時間かけて３７℃に戻した。次いで、細胞をＰＢＳで一回洗浄し、３５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μｇ／ｍＬのリソ−レシチンで１分間処置し、その後、全ての液体を吸引した。細胞を、１．２ｍＬの緩衝液Ａ〔５０ｍＭ−酢酸ＴＲＩＳ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ−酢酸カリウム、１ｍＭ−ＤＴＴ及び２μｇ／ｍＬ−アクチノマイシンＤ〕中に破片にして廃棄することによって採集し、１８ゲージの針を繰り返し通過させること（１０回）によって、細胞を溶解させた。細胞溶解物を、氷中に１０分間配置し、次いで４℃、２４００ｇで１０分間遠心分離した。上清（Ｓ１）を除去し、ペレット（Ｐ１)を、１８ゲージの針を繰り返し通過させること（１０回）によって、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を補充した緩衝液Ｂ〔１０ｍＭ−酢酸ＴＲＩＳ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ−酢酸カリウム、及び１．５ｍＭ−ＭｇＣl２〕６００ｕＬ中で分裂させた。再懸濁させたペレットを、氷中に１０分間配置し、次いで４℃、２４００ｇで１０分間遠心分離した。上清（Ｓ２）を除去し、ペレット（Ｐ２)を、０．５％デオキシクロレート及び０．１％Ｔｗｅｅｎ  ４０を補充した緩衝液Ｂ６００ｕＬ中で分裂させた。再懸濁させたペレットを、氷中に１０分間配置し、次いで４℃、２４００ｇで１０分間遠心分離した。豊富なＲＳＶ  ＲＮＰ複合体を含有する上清（Ｓ３）フラクションを収集し、２８０ｎｍでのＵＶ吸収によって、蛋白質濃度を決定した。小分けしたＲＳＶ  ＲＮＰ  Ｓ３フラクションを、−８０℃で保存した。
【０２５０】
ＲＳＶ  ＲＮＰアッセイ
転写反応物は、３０μＬの反応緩衝液〔５０ｍＭ−酢酸ＴＲＩＳ（ｐＨ８．０）、１２０ｍＭ−酢酸カリウム、５％−グリセロール、４．５ｍＭ−ＭｇＣl２、３ｍＭ−ＤＴＴ、２ｍＭ−エチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、５０μｇ／ｍＬ−ＢＳＡ、２．５Ｕ−ＲＮａｓｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、ＡＴＰ、ＧＴＰ、ＵＴＰ、ＣＴＰ及び１．５ｕＣｉ〔α−３２Ｐ〕ＮＴＰ（３０００Ｃｉ／ミリモル）〕中に、２５μｇの粗ＲＳＶ  ＲＮＰ複合体を含有した。転写アッセイで用いられる放射性標識化ヌクレオチドは、ＲＳＶ  ＲＮＰ転写の阻害について評価されるヌクレオチド類似体に適合するように選択された。冷却された競合性ＮＴＰを、そのＫｍ（ＡＴＰ＝２０μＭ、ＧＴＰ=１２．５μＭ、ＵＴＰ＝６μＭ及びＣＴＰ＝２μＭ）の１／２の最終濃度で添加した。３つの残りのヌクレオチドを、１００μＭの最終濃度で添加した。
【０２５１】
ヌクレオチド類似体がＲＳＶ  ＲＮＰ転写を阻害したかどうかを決定するために、５倍の増大幅での６工程の系列希釈を用いて、化合物を添加した。３０℃で９０分間のインキュベーション後に、ＲＮＰ反応をＱｉａｇｅｎ  ＲＬＴ細胞溶解緩衝液３５０μＬで停止させて、Ｑｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙ  ９６キットを用いて、ＲＮＡを精製した。精製したＲＮＡをＲＮＡサンプル負荷緩衝液（Ｓｉｇｍａ）中、６５℃で１０分間変性させて、２Ｍのホルムアルデヒドを含有する１．２％アガロース／ＭＯＰＳゲル上で移動させた。アガロースゲルを乾燥させて、Ｓｔｏｒｍ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒスクリーンに曝し、Ｓｔｏｒｍ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて展開させた。放射標識化転写物の総数を５０％まで減少させた化合物の濃度（ＩＣ５０）を、２つの複製の非線形回帰分析によって計算した。
参照
【０２５２】
１）Ｍａｓｏｎ，Ｓ．，Ｃ．，Ｇａｕｄｅｔｔｅ，Ｙ．，Ｄｏ，Ｆ．，Ｓｃｏｕｔｅｎ，Ｅ．，Ｌａｇａｃｅ，Ｌ．，Ｓｉｍｏｕｎｅａｕ，Ｂ．及びＬｉｕｚｚｉ，Ｍ．著（２００４年）「Ｐｏｌｙａｄｅｎｙｌａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｙｔｉａｌ  ｖｉｒｕｓ  ＲＮＡ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３２，４７５８〜４７６７頁。
【表４１】
0005969471.tif 000170
【０２５３】
パラインフルエンザ細胞保護アッセイの概要
パラインフルエンザ細胞保護アッセイは、Ｖｅｒｏ細胞とパラインフルエンザ３株Ｃ２４３を用いる。簡単に言うと、試験化合物の存在下で、ウイルス及び細胞を混合し、７日間インキュベートする。ウイルス複製によって、対照ウェルが細胞能の８５〜９５％の損失を呈するように、ウイルスを予備力価測定する。したがって、化合物がウイルス複製を防止した場合に、抗ウイルス効果又は細胞保護が観察される。各々のアッセイプレートは、細胞対照ウェル（細胞のみ）、ウイルス対照ウェル（細胞＋ウイルス）、化合物毒性対照ウェル（細胞＋化合物のみ）、化合物比色対照ウェル（化合物のみ）、並びに実験用ウェル（化合物＋細胞＋ウイルス）を含む。細胞保護及び化合物細胞毒性は、ＭＴＳ（ＣｅｌlＴｉｔｅｒ（登録商標）９６  Ｒｅａｇｅｎｔ，  Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）色素還元法によって評価される。化合物が用量応答で試験される場合、ウイルス細胞変性効果（ＣＰＥ）の還元％が決定され報告される；ＩＣ５０（ウイルス複製を５０％阻害する濃度）、ＴＣ５０（５０％の細胞死をもたらす濃度）及び計算されたＴＩ（治療指数ＴＣ５０／ＩＣ５０）が、抗ウイルス活性及び化合物細胞毒性のグラフ表現と共に得られる。各アッセイは、リバビリンを陽性対照として含む。
【０２５４】
細胞調製物
Ｖｅｒｏ細胞（腎臓、アフリカミドリザルＣｅｒｃｏｐｉｔｈｅｃｕｓ  ａｅｔｈｉｏｐｓ）は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）から入手し、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２．０ｍＭ−Ｌ−グルタミン、１００単位／ｍｌ−ペニシリン及び１００ｕｇ／ｍｌ−ストレプトマイシンを補充されたダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）（「増殖培地」）中で増殖させる。標準細胞培養技術を用いて、１：１０のスプリット比で、細胞を１週間に２回継代培養する。細胞血球計及びトリパンブルー排除法を用いて、総細胞数及び生存率の決定を行う。細胞生存率は、アッセイで使用される細胞については、９５％を超えなければならない。アッセイ前日に、９６ウェル組織培養プレートに、細胞を１×１０４細胞／ウェルの濃度で播種する。
【０２５５】
ウイルス調製物
このアッセイに使用されるウイルスは、パラインフルエンザ３株Ｃ２４３である。このウイルスは、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から入手し、ストックウイルスプールを生成するために、Ｖｅｒｏ細胞中で増殖させた。各アッセイ毎に、ウイルスの予備力価測定されたアリコートを冷凍庫（−８０℃）から取り出し、生物学的に安全なキャビネット内でゆっくりと室温まで解凍させる。ウイルスを再懸濁させて、各ウェルに添加されるウイルスの量が、感染後６〜７日で８５〜９５％の細胞致死をもたらすように決定される量となるように、組織培養培地中に希釈される。
【０２５６】
細胞生存率のためのＭＴＳ染色
アッセイ終了時（感染後７日目）に、アッセイプレートを、可溶性テトラゾリウム系染料であるＭＴＳ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム；ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ（登録商標）９６  Ｒｅａｇｅｎｔ、Ｐｒｏｍｅｇａ）で染色して、細胞生存率を決定し、並びに化合物毒性を定量化する。ＭＴＳは、代謝的に活性な細胞のミトコンドリア酵素によって代謝され、可溶性ホルマザン生成物を産生し、これは細胞生存率及び化合物細胞毒性の迅速な定量分析を可能にする。この試薬は安定であり、使用前の調製を必要としない単一の溶液である。アッセイの終了時に、２０〜２５μＬのＭＴＳ試薬が、ウェル１個当たりに添加され、次いで、３７℃、５％ＣＯ２で４〜６時間インキュベートし、細胞生存率を評価する。接着性プレートシーラーを蓋の代わりに使用し、密閉されたプレートを数回逆転させて、可溶性ホルマザン生成物を混合し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｖｍａｘ又はＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒを用いて、プレートが、４９０／６５０ｎｍで分光光度測定法により読み取られる。
【０２５７】
データ解析
企業内のコンピュータープログラムを用いて、細胞変性効果（ＣＰＥ）減少％、細胞生存率％、ＩＣ２５、ＩＣ５０、ＩＣ９５、ＴＣ２５、ＴＣ５０、及びＴＣ９５並びに他の指数が計算され、グラフでの結果の概要が表示される。データのグラフ表現を有する抗ウイルス活性及び毒性の双方についての生データが、個々の化合物の活性の概要を示すプリントアウトでもたらされる。以下の表は、パラインフルエンザ３ウイルスに対する選択された化合物の活性を示している。
【表４２】
0005969471.tif 000171
【０２５８】
記載されたアッセイで観察された特異的な薬理学的応答及び生物学的応答は、選択された特定の活性化合物又は薬学的担体の有無、並びに製剤のタイプ及び採用される投与方法に従って又は依存して変動する可能性があり、このように予測される結果の変動若しくは相違は、本発明の実施に即して企図される。
【０２５９】
上記の本明細書に引用された全ての刊行物、特許、及び特許文書は、あたかも個々に参照によって組み込まれるように、本明細書に参照によって組み込まれるものとする。
【０２６０】
本発明は、種々の特定な実施形態及び好ましい実施形態を参照に記載されてきた。しかしながら、本発明の精神及び範囲を超えることなく、多くのバリエーション及び改良が可能であることを当業者は理解されるであろう。