(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
・患者から得られた腫瘍組織試料におけるＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡである遺伝子群の発現レベルを決定すること；及び、
・前記腫瘍組織試料における前記遺伝子群の発現レベルを対照と比較すること
からなる工程を含む、前記患者における癌の予後を予測するための方法であって、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧ、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＧＮＬＹ、ＬＡＧ３、ＩＴＧＡＥ及びＣＣＬ５の高度な発現が良好な予後と関連しており、ＰＦ４、ＩＬ１７Ａ、ＴＳＬＰ、ＲＥＮ、ＩＨＨ、ＰＲＯＭ１及びＶＥＧＦＡの高度な発現が悪い予後と関連している、前記方法。
【請求項２】
前記癌が結腸直腸癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
患者における癌の予後を予測するための、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡからなる遺伝子群の発現レベルを特異的に測定する手段を含むキットの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、患者から得られた試料における遺伝子の発現を分析することによって、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関する。
【０００２】
発明の背景：
癌は先進国において依然として深刻な公衆衛生上の問題である。従って、癌処置は、最も効果的であるためには、悪性腫瘍の早期検出および処置または除去を必要とするだけでなく、悪性腫瘍の重症度についての信頼できる評価および癌再発の可能性の予測を必要とする。癌のステージは、どれだけ遠くに癌が広がったかを示す。処置はしばしば癌のステージに従って決定されるのでステージ分類は重要である。現在までに、癌は、一般的に、ＵＩＣＣ−ＴＮＭシステムに従って分類されている。ＴＮＭ（「腫瘍リンパ節転移（Tumor-Node-Metastasis）」）分類システムは、腫瘍にステージを割り付けるために、腫瘍のサイズ、所属リンパ節における腫瘍の有無、および遠隔転移の有無を使用する。ＴＮＭシステムは、原発性部位において小さな腫瘍を有する患者が、より大きなサイズの腫瘍を有する患者よりも良好な予後を有するという観察から開発された。一般的に、原発性部位に限局された腫瘍を有する患者は、所属リンパ節の併発を有する患者よりも良好な予後を有し、また、他の臓器への疾病の遠位拡散を有する患者よりも良好である。従って、癌は、一般的に４つのステージに分類され得る。ステージＩは、非常に局所的な癌であり、リンパ節における癌は全くない。ステージＩＩの癌は、リンパ節に広がっている。ステージＩＩＩの癌は、癌が発症した部位の付近まで広がっている。ステージＩＶの癌は身体の別の部分まで広がっている。割り当てられたステージは、適切な療法の選択のための、および予後予測目的のための基礎として使用される。
【０００３】
上のＴＮＭ分類は、有用ではあるが、不完全であり、そして癌の転帰の信頼性のある予後予測を可能としない。近年、Galon et al.は、腫瘍内の適応免疫応答に関連した遺伝子の発現の分析は、患者における癌の転帰を予測するのに適切であり得ることを示唆した（WO2007045996）。従って、彼らは、癌の進行に関する患者の予後予測のために有用であり得る遺伝子およびその組合せのリストを提供する。しかしながら、前記文書に示された方法は、患者における癌の転帰の予測においてＴＮＭ分類よりも良好な成績を提供する遺伝子の具体的な組合せを指摘していない。
【０００４】
発明の要約：
本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、表３〜１５で示されたクラスターからなる群より選択される。
【０００５】
発明の詳細な説明：
国際特許出願WO2007045996は、遺伝子間の組合せを考慮することなく実施された、腫瘍微小環境を記載した最も重要な遺伝子（約３００個）の一般的な選択に関する。国際特許出願WO2007045996に記載された３００個の遺伝子の中の約１５個の重複していないクラスターの可能な数は、１．０×１０３７個を超える。クラスターを数を制限するために、７７人のステージＩ／ＩＩ／ＩＩＩステージの患者のコホートに対する１００回の交差検定後にも高度にログランク有意であり続けた、僅か１５個の遺伝子を使用した。従って、本発明は、単一の遺伝子の重要性ではなく、累積数の遺伝子組合せに基づいた多変量ｃｏｘモデルの予測正確度に焦点を当てる。より特定すると、本発明は、患者における癌の転帰を予測するための種々の遺伝子クラスターに関する（表１から表１５）。それらは、前記の各クラスターに関するＲＯＣ曲線を決定することによって、それらの大半が、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類が提供するよりも大きな感受性および選択性を提供することを実証した。
【０００６】
従って、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、表３〜１５で示されたクラスターからなる群より選択される。
【０００７】
本発明に属する全ての遺伝子はそれ自体公知であり、そして以下の表Ａに列挙されている：
【０００８】
【表１】
0006051166.tif 000002
【０００９】
「遺伝子クラスター」という用語は、表Ａの遺伝子からなる群より選択された少なくとも１つの遺伝子のセットを指す。従って、前記遺伝子クラスターは、表Ａの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７個の遺伝子を含み得る。
【００１０】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＰＦ４、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＩＬ１７Ａ、ＧＺＭＨ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨおよびＩＦＮＧからなる群より選択された１個の遺伝子を含む表３〜１５に示されたクラスターからなる群より選択される。
【００１１】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＧＬＮＹを含む表３〜１５に示されたクラスターからなる群より選択される。
【００１２】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＬＡＧ３を含む表３〜１５に示されたクラスターからなる群より選択される。
【００１３】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ１３を含む表３〜１５に示されたクラスターからなる群より選択される。
【００１４】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＰＦ４を含む表３〜１５に示されたクラスターからなる群より選択される。
【００１５】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ９を含む表３〜１５に示されたクラスターからなる群より選択される。
【００１６】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＲＥＮを含む表３〜１５に示されたクラスターからなる群より選択される。
【００１７】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＩＴＧＡＥを含む表３〜１５に示されたクラスターからなる群より選択される。
【００１８】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＣＣＬ５を含む表３〜１５に示されたクラスターからなる群より選択される。
【００１９】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＴＳＬＰを含む表３〜１５に示されたクラスターからなる群より選択される。
【００２０】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＩＬ１７Ａを含む表３〜１５に示されたクラスターからなる群より選択される。
【００２１】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨを含む表３〜１５に示されたクラスターからなる群より選択される。
【００２２】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＰＲＯＭ１を含む表３〜１５に示されたクラスターからなる群より選択される。
【００２３】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＩＨＨを含む表３〜１５に示されたクラスターからなる群より選択される。
【００２４】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧを含む表３〜１５に示されたクラスターからなる群より選択される。
【００２５】
本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、癌の転帰を予測するための方法に関し、前記の３個の遺伝子は、ＧＮＬＹ、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＩＬ１７Ａ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨ、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択される。
【００２６】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＧＬＮＹと、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＩＬ１７Ａ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨ、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された２個の遺伝子とを含む。
【００２７】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＰＦ４と、ＧＮＬＹ、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＩＬ１７Ａ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨ、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された２個の遺伝子とを含む。
【００２８】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＬＡＧ３と、ＰＦ４、ＧＮＬＹ、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＩＬ１７Ａ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨ、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された２個の遺伝子とを含む。
【００２９】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ１３と、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＧＮＬＹ、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＩＬ１７Ａ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨ、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された２個の遺伝子とを含む。
【００３０】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ９と、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＧＮＬＹ、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＩＬ１７Ａ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨ、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された２個の遺伝子とを含む。
【００３１】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＲＥＮと、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＧＮＬＹ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＩＬ１７Ａ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨ、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された２個の遺伝子とを含む。
【００３２】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＩＴＧＡＥと、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＧＮＬＹ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＩＬ１７Ａ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨ、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された２個の遺伝子とを含む。
【００３３】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＣＣＬ５と、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＧＮＬＹ、ＴＳＬＰ、ＩＬ１７Ａ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨ、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された２個の遺伝子とを含む。
【００３４】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＴＳＬＰと、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＧＮＬＹ、ＩＬ１７Ａ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨ、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された２個の遺伝子とを含む。
【００３５】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＩＬ１７Ａと、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＧＮＬＹ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨ、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された２個の遺伝子とを含む。
【００３６】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＰＲＯＭ１と、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＩＬ１７Ａ、ＧＮＬＹ、ＩＨＨ、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された２個の遺伝子とを含む。
【００３７】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＩＨＨと、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＩＬ１７Ａ、ＰＲＯＭ１、ＧＮＬＹ、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された２個の遺伝子とを含む。
【００３８】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨと、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＩＬ１７Ａ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨ、ＧＮＬＹ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された２個の遺伝子とを含む。
【００３９】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧと、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＩＬ１７Ａ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨ、ＧＺＭＨ、ＧＮＬＹおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された２個の遺伝子とを含む。
【００４０】
特に、本発明は、患者から得られた試料における少なくとも３個の遺伝子からなる遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターは、ＶＥＧＦＡと、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＩＬ１７Ａ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨ、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧおよびＧＮＬＹからなる群より選択された２個の遺伝子とを含む。
【００４１】
本明細書において使用する「患者」という用語は哺乳動物を示す。本発明の好ましい態様において、本発明による患者はヒトである。
【００４２】
「試料」という用語は、患者から得られた任意の組織試料を意味する。前記組織試料は、in vitroにおける評価の目的のために得られる。試料は、新鮮であっても、凍結されていても、固定（例えばホルマリン固定）されていても、または包埋（例えばパラフィン包埋）されていてもよい。特定の態様において、試料は、患者の腫瘍試料において実施された生検から得られる。例えば結腸直腸癌を患う患者の腸において実施された内視鏡生検。
【００４３】
ＧＮＬＹを基本とした遺伝子クラスター：
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはＧＮＬＹを含む。
【００４４】
本発明者らは実際に、前記遺伝子が、癌の転帰の予測のために、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記遺伝子は、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【００４５】
特定の態様において、遺伝子クラスターはさらに、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＩＬ１７Ａ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨ、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された少なくとも１個の遺伝子を含む。
【００４６】
特定の態様において、遺伝子クラスターは、２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹを含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＰＦ４の組合せからなる。
【００４７】
特定の態様において、遺伝子クラスターは３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹを含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターはＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＲＥＮの組合せからなる。
【００４８】
特定の態様において、遺伝子クラスターは４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹを含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【００４９】
特定の態様において、遺伝子クラスターは５個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹを含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【００５０】
特定の態様において、遺伝子クラスターは６個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹを含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【００５１】
特定の態様において、遺伝子クラスターは７個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹを含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【００５２】
特定の態様において、遺伝子クラスターは８個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹを含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【００５３】
特定の態様において、遺伝子クラスターは９個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹを含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【００５４】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１０個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹを含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【００５５】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１１個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹを含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【００５６】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹを含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【００５７】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹを含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【００５８】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹを含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【００５９】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１５個の遺伝子の組合せからなる。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【００６０】
ＬＡＧ３を基本とした遺伝子クラスター：
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはＬＡＧ３を含む。
【００６１】
本発明者らは実際に、前記遺伝子が、癌の転帰の予測のために、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記遺伝子は、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【００６２】
特定の態様において、遺伝子クラスターはさらに、ＧＮＬＹ、ＰＦ４、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＩＬ１７Ａ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨ、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された少なくとも１個の遺伝子を含む。
【００６３】
特定の態様において、遺伝子クラスターは２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＬＡＧ３を含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３の組合せからなる。
【００６４】
特定の態様において、遺伝子クラスターは３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＬＡＧ３を含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＬＡＧ３＋ＰＦ４＋ＲＥＮの組合せからなる。
【００６５】
特定の態様において、遺伝子クラスターは４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＬＡＧ３を含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＰＦ４＋ＲＥＮの組合せからなる。
【００６６】
特定の態様において、遺伝子クラスターは５個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＬＡＧ３を含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【００６７】
特定の態様において、遺伝子クラスターは６個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＬＡＧ３を含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【００６８】
特定の態様において、遺伝子クラスターは７個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＬＡＧ３を含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【００６９】
特定の態様において、遺伝子クラスターは８個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＬＡＧ３を含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【００７０】
特定の態様において、遺伝子クラスターは９個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＬＡＧ３を含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【００７１】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１０個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＬＡＧ３を含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【００７２】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１１個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＬＡＧ３を含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【００７３】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＬＡＧ３を含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【００７４】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＬＡＧ３を含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【００７５】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＬＡＧ３を含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【００７６】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１５個の遺伝子の組合せからなる。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【００７７】
ＣＸＣＬ１３を基本とした遺伝子クラスター：
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはＣＸＣＬ１３を含む。
【００７８】
本発明者らは実際に、前記遺伝子が、癌の転帰の予測のために、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記遺伝子は、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【００７９】
特定の態様において、遺伝子クラスターはさらに、ＧＮＬＹ、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＩＬ１７Ａ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨ、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された少なくとも１個の遺伝子を含む。
【００８０】
特定の態様において、遺伝子クラスターは２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ１３を含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ１３＋ＰＦ４の組合せからなる。
【００８１】
特定の態様において、遺伝子クラスターは３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ１３を含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＩＬ１７Ａの組合せからなる。
【００８２】
特定の態様において、遺伝子クラスターは４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ１３を含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＲＥＮの組合せからなる。
【００８３】
特定の態様において、遺伝子クラスターは５個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ１３を含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【００８４】
特定の態様において、遺伝子クラスターは６個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ１３を含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【００８５】
特定の態様において、遺伝子クラスターは７個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ１３を含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【００８６】
特定の態様において、遺伝子クラスターは８個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ１３を含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【００８７】
特定の態様において、遺伝子クラスターは９個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ１３を含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【００８８】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１０個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ１３を含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【００８９】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１１個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ１３を含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【００９０】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ１３を含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【００９１】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ１３を含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【００９２】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ１３を含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【００９３】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１５個の遺伝子の組合せからなる。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【００９４】
ＰＦ４を基本とした遺伝子クラスター：
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはＰＦ４を含む。
【００９５】
本発明者らは実際に、前記遺伝子が、癌の転帰の予測のために、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記遺伝子は、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【００９６】
特定の態様において、遺伝子クラスターはさらに、ＧＮＬＹ、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＩＬ１７Ａ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨ、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された少なくとも１個の遺伝子を含む。
【００９７】
特定の態様において、遺伝子クラスターは２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＦ４を含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＰＦ４の組合せからなる。
【００９８】
特定の態様において、遺伝子クラスターは３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＦ４を含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＲＥＮの組合せからなる。
【００９９】
特定の態様において、遺伝子クラスターは４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＦ４を含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１００】
特定の態様において、遺伝子クラスターは５個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＦ４を含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１０１】
特定の態様において、遺伝子クラスターは６個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＦ４を含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１０２】
特定の態様において、遺伝子クラスターは７個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＦ４を含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１０３】
特定の態様において、遺伝子クラスターは８個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＦ４を含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【０１０４】
特定の態様において、遺伝子クラスターは９個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＦ４を含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【０１０５】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１０個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＦ４を含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１０６】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１１個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＦ４を含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１０７】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＦ４を含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１０８】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＦ４を含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１０９】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＦ４を含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１１０】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１５個の遺伝子の組合せからなる。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１１１】
ＣＸＣＬ９を基本とした遺伝子クラスター：
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはＣＸＣＬ９を含む。
【０１１２】
本発明者らは実際に、前記遺伝子が、癌の転帰の予測のために、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記遺伝子は、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【０１１３】
特定の態様において、遺伝子クラスターはさらに、ＧＮＬＹ、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＩＬ１７Ａ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨ、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された少なくとも１個の遺伝子を含む。
【０１１４】
特定の態様において、遺伝子クラスターは２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ９を含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４の組合せからなる。
【０１１５】
特定の態様において、遺伝子クラスターは３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ９を含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１１６】
特定の態様において、遺伝子クラスターは４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ９を含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１１７】
特定の態様において、遺伝子クラスターは５個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ９を含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１１８】
特定の態様において、遺伝子クラスターは６個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ９を含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１１９】
特定の態様において、遺伝子クラスターは７個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ９を含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１２０】
特定の態様において、遺伝子クラスターは８個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ９を含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１２１】
特定の態様において、遺伝子クラスターは９個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ９を含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１２２】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１０個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ９を含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１２３】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１１個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ９を含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１２４】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ９を含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１２５】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ９を含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１２６】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＸＣＬ９を含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１２７】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１５個の遺伝子の組合せからなる。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１２８】
ＲＥＮを基本とした遺伝子クラスター：
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはＲＥＮを含む。
【０１２９】
本発明者らは実際に、前記遺伝子が、癌の転帰の予測のために、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記遺伝子は、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【０１３０】
特定の態様において、遺伝子クラスターはさらに、ＧＮＬＹ、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＩＬ１７Ａ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨ、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された少なくとも１個の遺伝子を含む。
【０１３１】
特定の態様において、遺伝子クラスターは２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＲＥＮを含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１３２】
特定の態様において、遺伝子クラスターは３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＲＥＮを含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１３３】
特定の態様において、遺伝子クラスターは４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＲＥＮを含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１３４】
特定の態様において、遺伝子クラスターは５個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＲＥＮを含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１３５】
特定の態様において、遺伝子クラスターは６個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＲＥＮを含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１３６】
特定の態様において、遺伝子クラスターは７個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＲＥＮを含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１３７】
特定の態様において、遺伝子クラスターは８個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＲＥＮを含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【０１３８】
特定の態様において、遺伝子クラスターは９個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＲＥＮを含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【０１３９】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１０個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＲＥＮを含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１４０】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１１個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＲＥＮを含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１４１】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＲＥＮを含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１４２】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＲＥＮを含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１４３】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＲＥＮを含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１４４】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１５個の遺伝子の組合せからなる。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１４５】
ＩＴＧＡＥを基本とした遺伝子クラスター
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはＩＴＧＡＥを含む。
【０１４６】
本発明者らは実際に、前記遺伝子が、癌の転帰の予測のために、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記遺伝子は、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【０１４７】
特定の態様において、遺伝子クラスターはさらに、ＧＮＬＹ、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＩＬ１７Ａ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨ、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された少なくとも１個の遺伝子を含む。
【０１４８】
特定の態様において、遺伝子クラスターは２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＴＧＡＥを含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＴＧＡＥ＋ＰＦ４の組合せからなる。
【０１４９】
特定の態様において、遺伝子クラスターは３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＴＧＡＥを含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＴＧＡＥ＋ＰＦ４＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１５０】
特定の態様において、遺伝子クラスターは４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＴＧＡＥを含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＰＦ４＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１５１】
特定の態様において、遺伝子クラスターは５個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＴＧＡＥを含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１５２】
特定の態様において、遺伝子クラスターは６個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＴＧＡＥを含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１５３】
特定の態様において、遺伝子クラスターは７個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＴＧＡＥを含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１５４】
特定の態様において、遺伝子クラスターは８個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＴＧＡＥを含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【０１５５】
特定の態様において、遺伝子クラスターは９個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＴＧＡＥを含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【０１５６】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１０個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＴＧＡＥを含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１５７】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１１個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＴＧＡＥを含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１５８】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＴＧＡＥを含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１５９】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＴＧＡＥを含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１６０】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＴＧＡＥを含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１６１】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１５個の遺伝子の組合せからなる。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１６２】
ＣＣＬ５を基本とした遺伝子クラスター
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはＣＣＬ５を含む。
【０１６３】
本発明者らは実際に、前記遺伝子が、癌の転帰の予測のために、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記遺伝子は、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【０１６４】
特定の態様において、遺伝子クラスターはさらに、ＧＮＬＹ、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＴＳＬＰ、ＩＬ１７Ａ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨ、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された少なくとも１個の遺伝子を含む。
【０１６５】
特定の態様において、遺伝子クラスターは２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＣＬ５を含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＣＣＬ５の組合せからなる。
【０１６６】
特定の態様において、遺伝子クラスターは３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＣＬ５を含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４の組合せからなる。
【０１６７】
特定の態様において、遺伝子クラスターは４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＣＬ５を含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１６８】
特定の態様において、遺伝子クラスターは５個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＣＬ５を含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１６９】
特定の態様において、遺伝子クラスターは６個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＣＬ５を含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１７０】
特定の態様において、遺伝子クラスターは７個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＣＬ５を含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１７１】
特定の態様において、遺伝子クラスターは８個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＣＬ５を含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【０１７２】
特定の態様において、遺伝子クラスターは９個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＣＬ５を含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【０１７３】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１０個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＣＬ５を含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１７４】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１１個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＣＬ５を含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１７５】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＣＬ５を含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１７６】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＣＬ５を含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１７７】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＣＣＬ５を含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１７８】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１５個の遺伝子の組合せからなる。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１７９】
ＴＳＬＰを基本とした遺伝子クラスター
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはＴＳＬＰを含む。
【０１８０】
本発明者らは実際に、前記遺伝子が、癌の転帰の予測のために、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記遺伝子は、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【０１８１】
特定の態様において、遺伝子クラスターはさらに、ＧＮＬＹ、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＩＬ１７Ａ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨ、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された少なくとも１個の遺伝子を含む。
【０１８２】
特定の態様において、遺伝子クラスターは２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＴＳＬＰを含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＴＳＬＰの組合せからなる。
【０１８３】
特定の態様において、遺伝子クラスターは３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＴＳＬＰを含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＴＳＬＰの組合せからなる。
【０１８４】
特定の態様において、遺伝子クラスターは４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＴＳＬＰを含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１８５】
特定の態様において、遺伝子クラスターは５個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＴＳＬＰを含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１８６】
特定の態様において、遺伝子クラスターは６個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＴＳＬＰを含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１８７】
特定の態様において、遺伝子クラスターは７個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＴＳＬＰを含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１８８】
特定の態様において、遺伝子クラスターは８個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＴＳＬＰを含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０１８９】
特定の態様において、遺伝子クラスターは９個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＴＳＬＰを含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【０１９０】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１０個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＴＳＬＰを含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【０１９１】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１１個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＴＳＬＰを含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１９２】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＴＳＬＰを含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１９３】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＴＳＬＰを含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１９４】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＴＳＬＰを含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１９５】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１５個の遺伝子の組合せからなる。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０１９６】
ＩＬ１７Ａを基本とした遺伝子クラスター
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはＩＬ１７Ａを含む。
【０１９７】
本発明者らは実際に、前記遺伝子が、癌の転帰の予測のために、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記遺伝子は、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【０１９８】
特定の態様において、遺伝子クラスターはさらに、ＧＮＬＹ、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨ、ＧＺＭＨ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された少なくとも１個の遺伝子を含む。
【０１９９】
特定の態様において、遺伝子クラスターは２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＬ１７Ａを含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＩＬ１７Ａの組合せからなる。
【０２００】
特定の態様において、遺伝子クラスターは３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＬ１７Ａを含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０２０１】
特定の態様において、遺伝子クラスターは４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＬ１７Ａを含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０２０２】
特定の態様において、遺伝子クラスターは５個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＬ１７Ａを含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０２０３】
特定の態様において、遺伝子クラスターは６個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＬ１７Ａを含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０２０４】
特定の態様において、遺伝子クラスターは７個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＬ１７Ａを含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０２０５】
特定の態様において、遺伝子クラスターは８個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＬ１７Ａを含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【０２０６】
特定の態様において、遺伝子クラスターは９個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＬ１７Ａを含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【０２０７】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１０個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＬ１７Ａを含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２０８】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１１個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＬ１７Ａを含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２０９】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＬ１７Ａを含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２１０】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＬ１７Ａを含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２１１】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＬ１７Ａを含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２１２】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１５個の遺伝子の組合せからなる。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２１３】
ＧＺＭＨを基本とした遺伝子クラスター
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはＧＺＭＨを含む。
【０２１４】
本発明者らは実際に、前記遺伝子が、癌の転帰の予測のために、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記遺伝子は、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【０２１５】
特定の態様において、遺伝子クラスターはさらに、ＧＮＬＹ、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨ、ＩＬ１７Ａ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された少なくとも１個の遺伝子を含む。
【０２１６】
特定の態様において、遺伝子クラスターは２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨを含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＧＮＬＹの組合せからなる。
【０２１７】
特定の態様において、遺伝子クラスターは３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨを含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＧＮＬＹ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０２１８】
特定の態様において、遺伝子クラスターは４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨを含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０２１９】
特定の態様において、遺伝子クラスターは５個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨを含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０２２０】
特定の態様において、遺伝子クラスターは６個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨを含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０２２１】
特定の態様において、遺伝子クラスターは７個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨを含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０２２２】
特定の態様において、遺伝子クラスターは８個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨを含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０２２３】
特定の態様において、遺伝子クラスターは９個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨを含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【０２２４】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１０個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨを含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２２５】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１１個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨを含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２２６】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨを含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２２７】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨを含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２２８】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨを含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２２９】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１５個の遺伝子の組合せからなる。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２３０】
ＰＲＯＭ１を基本とした遺伝子クラスター
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはＰＲＯＭ１を含む。
【０２３１】
本発明者らは実際に、前記遺伝子が、癌の転帰の予測のために、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記遺伝子は、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【０２３２】
特定の態様において、遺伝子クラスターはさらに、ＧＮＬＹ、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＧＺＭＨ、ＩＨＨ、ＩＬ１７Ａ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された少なくとも１個の遺伝子を含む。
【０２３３】
特定の態様において、遺伝子クラスターは２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＲＯＭ１を含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【０２３４】
特定の態様において、遺伝子クラスターは３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＲＯＭ１を含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【０２３５】
特定の態様において、遺伝子クラスターは４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＲＯＭ１を含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【０２３６】
特定の態様において、遺伝子クラスターは５個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＲＯＭ１を含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【０２３７】
特定の態様において、遺伝子クラスターは６個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＲＯＭ１を含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【０２３８】
特定の態様において、遺伝子クラスターは７個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＲＯＭ１を含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【０２３９】
特定の態様において、遺伝子クラスターは８個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＲＯＭ１を含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【０２４０】
特定の態様において、遺伝子クラスターは９個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＲＯＭ１を含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【０２４１】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１０個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＲＯＭ１を含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２４２】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１１個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＲＯＭ１を含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２４３】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＲＯＭ１を含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２４４】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＲＯＭ１を含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２４５】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＰＲＯＭ１を含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２４６】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１５個の遺伝子の組合せからなる。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２４７】
ＩＨＨを基本とした遺伝子クラスター
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはＩＨＨを含む。
【０２４８】
本発明者らは実際に、前記遺伝子が、癌の転帰の予測のために、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記遺伝子は、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【０２４９】
特定の態様において、遺伝子クラスターはさらに、ＧＮＬＹ、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＧＺＭＨ、ＰＲＯＭ１、ＩＬ１７Ａ、ＩＦＮＧおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された少なくとも１個の遺伝子を含む。
【０２５０】
特定の態様において、遺伝子クラスターは２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＨＨを含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＩＨＨの組合せからなる。
【０２５１】
特定の態様において、遺伝子クラスターは３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＨＨを含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＩＨＨの組合せからなる。
【０２５２】
特定の態様において、遺伝子クラスターは４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＨＨを含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＲＥＮ＋ＩＨＨの組合せからなる。
【０２５３】
特定の態様において、遺伝子クラスターは５個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＨＨを含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨの組合せからなる。
【０２５４】
特定の態様において、遺伝子クラスターは６個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＨＨを含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨの組合せからなる。
【０２５５】
特定の態様において、遺伝子クラスターは７個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＨＨを含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨの組合せからなる。
【０２５６】
特定の態様において、遺伝子クラスターは８個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＨＨを含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨの組合せからなる。
【０２５７】
特定の態様において、遺伝子クラスターは９個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＨＨを含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【０２５８】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１０個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＨＨを含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【０２５９】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１１個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＨＨを含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２６０】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＨＨを含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２６１】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＨＨを含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２６２】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＨＨを含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２６３】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１５個の遺伝子の組合せからなる。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２６４】
ＩＦＮＧを基本とした遺伝子クラスター
本発明の局面は、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定することからなる工程を含む、前記患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記遺伝子クラスターはＩＦＮＧを含む。
【０２６５】
本発明者らは実際に、前記遺伝子が、癌の転帰の予測のために、ＵＩＣＣ−ＴＮＭ分類よりも高い正確度を与えることを実証した（すなわち、前記遺伝子は、ＴＮＭよりも大きな曲線下面積をもたらすＲＯＣ曲線を与える）（表１参照）。
【０２６６】
特定の態様において、遺伝子クラスターはさらに、ＧＮＬＹ、ＰＦ４、ＬＡＧ３、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＲＥＮ、ＩＴＧＡＥ、ＣＣＬ５、ＴＳＬＰ、ＧＺＭＨ、ＰＲＯＭ１、ＩＬ１７Ａ、ＩＨＨおよびＶＥＧＦＡからなる群より選択された少なくとも１個の遺伝子を含む。
【０２６７】
特定の態様において、遺伝子クラスターは２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧを含む表２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹの組合せからなる。
【０２６８】
特定の態様において、遺伝子クラスターは３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧを含む表３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＬ１７Ａの組合せからなる。
【０２６９】
特定の態様において、遺伝子クラスターは４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧを含む表４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０２７０】
特定の態様において、遺伝子クラスターは５個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧを含む表５に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０２７１】
特定の態様において、遺伝子クラスターは６個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧを含む表６に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０２７２】
特定の態様において、遺伝子クラスターは７個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧを含む表７に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮの組合せからなる。
【０２７３】
特定の態様において、遺伝子クラスターは８個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧを含む表８に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【０２７４】
特定の態様において、遺伝子クラスターは９個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧを含む表９に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１の組合せからなる。
【０２７５】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１０個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧを含む表１０に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２７６】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１１個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧを含む表１１に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２７７】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１２個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧを含む表１２に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２７８】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１３個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧを含む表１３に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２７９】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１４個の遺伝子の組合せからなる。例えば、前記遺伝子クラスターは、ＩＦＮＧを含む表１４に記載された任意の組合せに従って選択され得る。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２８０】
特定の態様において、遺伝子クラスターは１５個の遺伝子の組合せからなる。特定の態様において、遺伝子クラスターは、ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡの組合せからなる。
【０２８１】
遺伝子クラスターの発現レベルを測定するための技術
患者から得られた試料における本発明の遺伝子クラスターの発現レベルの測定は、当技術分野において周知の多種多様な技術によって実施され得る。
【０２８２】
典型的には、遺伝子の発現レベルは、ｍＲＮＡの量を決定することによって決定され得る。ｍＲＮＡの量を決定するための方法は当技術分野において周知である。例えば、試料（例えば患者から調製された細胞または組織）中に含まれる核酸をまず標準的な方法に従って、例えば溶解酵素もしくは化学溶液を使用して抽出するか、または製造業者の指示に従って核酸結合樹脂によって抽出する。その後、抽出されたｍＲＮＡをハイブリダイゼーション（例えばノザンブロット分析）および／または増幅（例えばＲＴ−ＰＣＲ）によって検出する。好ましくは定量または半定量ＲＴ−ＰＣＲが好ましい。リアルタイム定量または半定量ＲＴ−ＰＣＲが特に有利である。
【０２８３】
他の増幅法としては、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）、転写増幅法（ＴＭＡ）、鎖置換増幅法（ＳＤＡ）および核酸配列ベース増幅法（ＮＡＳＢＡ）が挙げられる。
【０２８４】
少なくとも１０個のヌクレオチドを有し、そして対象のｍＲＮＡに対して配列相補性または相同性を示す核酸は、本明細書において、ハイブリダイゼーションプローブまたは増幅プライマーとして有用性を見出す。このような核酸は同一である必要はないが、典型的には同等なサイズの相同領域に対して少なくとも約８０％同一、より好ましくは８５％同一、さらにより好ましくは９０〜９５％同一であると理解される。特定の態様において、ハイブリダイゼーションの検出のために、検出可能な標識などの適切な手段と組み合わせて核酸を使用することが有利である。蛍光リガンド、放射性リガンド、酵素リガンドまたは他のリガンド（例えばアビジン／ビオチン）を含む、多種多様な適切な指示薬が、当技術分野において知られている。
【０２８５】
プローブは、典型的には、１０〜１０００、例えば１０〜８００、より好ましくは１５〜７００、典型的には２０〜５００ヌクレオチド長の一本鎖核酸を含む。プライマーは、典型的には、増幅しようとする対象の核酸と完全にまたはほぼ完全に一致するように設計された１０〜２５ヌクレオチド長のより短い一本鎖の核酸である。プローブおよびプライマーは、それらがハイブリダイゼーションする核酸に対して「特異的」であり、すなわちそれらは好ましくは高ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下（最も高い融解温度Ｔｍ、例えば５０％ホルムアミド、５×または６×ＳＣＣに相当する。ＳＣＣは０．１５Ｍ ＮａＣｌ、０．０１５Ｍ クエン酸Ｎａ）でハイブリダイゼーションする。
【０２８６】
上の増幅法および検出法において使用された核酸プライマーまたはプローブは、キットとしてまとめられていてもよい。このようなキットは、共通プライマーおよび分子プローブを含む。好ましいキットは、また、増幅が起こったかどうかを決定するのに必要な成分も含む。キットは、また、例えばＰＣＲ緩衝液および酵素；陽性対照配列、反応対照プライマー；および特異的配列を増幅および検出するための説明書を含み得る。
【０２８７】
特定の態様において、本発明の方法は、卵丘細胞から抽出された全ＲＮＡを準備する工程、およびより特定すると定量または半定量ＲＴ−ＰＣＲを用いて、前記ＲＮＡを増幅および特異的プローブに対するハイブリダイゼーションにかける工程を含む。
【０２８８】
別の好ましい態様において、発現レベルはＤＮＡチップ分析によって決定される。このようなＤＮＡチップまたは核酸マイクロアレイは、基材（これはマイクロチップ、スライドガラスまたはマイクロスフィアのサイズのビーズであり得る）に化学的に付着させた種々の核酸プローブからなる。マイクロチップは、ポリマー、プラスチック、樹脂、多糖、シリカまたはシリカをベースとした材料、炭素、金属、無機ガラスまたはニトロセルロースから構成され得る。プローブは、約１０〜約６０塩基対であり得るｃＤＮＡまたはオリゴヌクレオチドなどの核酸を含む。発現レベルを決定するために、場合によりまず逆転写にかけた試験被験者に由来する試料を標識し、そしてハイブリダイゼーション条件でマイクロアレイと接触させ、これによりマイクロアレイ表面に付着させたプローブ配列と相補的であるターゲット核酸との間に複合体が形成される。その後、標識されハイブリダイゼーションした複合体を検出し、そして定量または半定量し得る。標識は、例えば放射能標識または蛍光標識を使用することによるなどの、種々の方法によって達成され得る。マイクロアレイハイブリダイゼーション技術の多くの変形が当業者には利用可能である（例えばHoheisel, Nature Reviews, Genetics, 2006, 7:200-210による総説を参照）。
【０２８９】
遺伝子の発現レベルは、絶対発現レベルまたは正規化された発現レベルとして表現され得る。典型的には、発現レベルは、その発現を、例えば構成的に発現されているハウスキーピング遺伝子などの患者の癌のステージを決定する上で関連性のない遺伝子の発現と比較することによって、遺伝子の絶対発現レベルを修正することによって正規化される。正規化のための適切な遺伝子としては、ハウスキーピング遺伝子、例えばアクチン遺伝子ＡＣＴＢ、リボソーム１８Ｓ遺伝子、ＧＵＳＢ、ＰＧＫ１およびＴＦＲＣが挙げられる。この正規化は、ある試料（例えば患者の試料）と別の試料の、または異なる起源に由来する試料間の発現レベルの比較を可能とする。
【０２９０】
リファレンスレベル
本発明を使用して、癌のステージ間の差異、例えば過形成と新生物と前癌状態と癌との間の差異、または原発性腫瘍と転移性腫瘍との間の差異を評価することができると特に考えられる。
【０２９１】
それ故、本発明の方法はさらに、患者の試料において決定された１つの遺伝子クラスター（前記したような）の発現レベルを、前記遺伝子クラスターのリファレンス発現レベルと比較することからなる工程を含み、前記発現レベル間の差異は、患者における癌のステージを示す。
【０２９２】
本発明によるリファレンス発現レベルは、特定の癌のステージに相関している。従って、リファレンス発現レベルは、癌を有さないステージを示す組織、または癌ステージを示す組織などの、リファレンス組織における前記遺伝子クラスターの発現レベルからなり得る。従って、リファレンスレベルは、ａ）過形成と新生物と前癌状態と癌との間、または原発性腫瘍と転移性腫瘍との間などの異なるステージを有する癌患者からの腫瘍組織試料の収集物からなる群より選択された少なくとも１つの腫瘍組織試料の収集物を準備する工程、ｂ）工程ａ）で準備した腫瘍組織試料の収集物に含まれる各腫瘍組織試料について、前記遺伝子クラスターの発現レベルを決定する工程を含む、方法を実施することによって予め決定され得る。
【０２９３】
あるいは、１つの遺伝子クラスターについて決定された発現レベルをスコアとして表現し得る。典型的には前記スコアは、ｉ）クラスターの各遺伝子について試料中のその発現レベルを決定する工程、ｉｉ）各遺伝子に対して、遺伝子が良好な予後に関連している場合には正の係数（例えば＋１）を、遺伝子が悪い予後に関連している場合には負の係数（例えば−１）を割り付ける工程、およびｉｉｉ）１つの遺伝子の発現レベルに、工程ｉｉ）で割り当てられた係数を乗じる工程、およびｉｖ）前記スコアを得るために工程ｉｉｉ）で決定された全ての数値を合計する工程によって得ることができる。典型的には、＋１の係数は、良好な予後に関連した遺伝子、すなわちＧＮＬＹ、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＬＡＧ３、ＣＣＬ５、ＧＺＭＨ、ＩＴＧＡＥおよびＩＦＮＧに割り当てられ、そして−１の係数は、悪い予後に関連した遺伝子、すなわちＰＦ４、ＲＥＮ、ＴＳＬＰ、ＩＬ１７Ａ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨおよびＶＥＧＦＡに割り当てられる。好ましくは、発現レベルは、前記したような正規化された発現レベルとして表現される。
【０２９４】
前記スコアの利点は、リファレンスレベル（これは「カットオフ値」として表現され得る）との比較工程をより容易にすることである。例えば、リファレンス（「カットオフ」）値は、特定の癌ステージを示す組織試料における対象の遺伝子クラスターについて計算されたスコアを示す。カットオフ値は、また、
ａ）リファレンス値を決定しようとする遺伝子クラスターを選択する工程；
ｂ）癌患者から腫瘍組織試料の収集物を準備する工程；
ｃ）工程ｂ）で準備した各腫瘍試料について、対応する癌患者についての実際の臨床転帰に関連した情報を準備する工程；
ｄ）工程ａ）で得られた前記遺伝子クラスターに対して一連の任意値を与える工程；
ｅ）工程ｂ）で準備した収集物に含まれる各腫瘍組織試料について、工程ａ）で準備した前記遺伝子クラスターのスコアを計算する工程；
ｆ）工程ｃ）で与えられた１つの特定の任意値に対して、前記の腫瘍試料を２つの群にそれぞれ分類する工程：
（ｉ）第１群は、前記の連続値に含まれる前記の任意値よりも低い前記遺伝子クラスターに対するスコアを示す腫瘍試料を含み；
（ｉｉ）第２群は、前記の連続値に含まれる前記の任意値よりも高い前記遺伝子クラスターに対するスコアを示す腫瘍試料を含み；
それによって前記の特定の値に対して２つの群の腫瘍試料が得られ、各群の腫瘍試料は別々に列挙される；
ｇ）（ｉ）工程ｅ）で得られた前記遺伝子クラスターのスコアと、（ｉｉ）患者（これから工程ｆ）で定義された第１群および第２群に含まれる腫瘍試料が得られた）の実際の臨床転帰との間の統計学的有意性を計算する工程；
ｈ）工程ｄ）で与えられた全ての任意値が試験されるまで工程ｆ）およびｇ）を反復する工程；
ｉ）前記リファレンス値（「カットオフ」値）を、最も高い統計学的有意性（最も有意）が工程ｇ）で計算された任意値からなるとして設定する工程
を含む方法を実施することによって予め決定され得る。
【０２９５】
上で開示されているように、前記方法は、悪い転帰予後と良好な転帰予後とを識別することを可能とする単一の「カットオフ」値の設定を可能とする。実践的には、非常に統計学的に有意な値（例えば低いＰ値）が、一般的に、１つの任意の値だけではなく、連続的な任意の値の範囲として得られる。従って、上の「カットオフ」値を決定する方法の１つの代替的な態様において、最小の統計学的な有意値（最小の有意性閾値、例えば最大のＰ値の閾値）を任意に設定し、そして工程ｇ）で計算された統計学的有意値がより高い（より有意、例えばより低いＰ値）任意の値の範囲を保持し、これによって数値の範囲が提供される。前記の数値の範囲は、本発明による「カットオフ」値からなる。「カットオフ」値のこの特定の態様によると、遺伝子クラスターについて得られたスコアを、前記の「カットオフ」値の限界を定めた数値の範囲と比較することによって、悪いまたは良好な臨床転帰予後を決定することができる。特定の態様において、考えられる遺伝子クラスターに対しての数値の範囲からなるカットオフ値は、最も高い統計学的に有意な値が見られる（例えば一般的に最小のＰ値が見られる）数値に中心を置いた数値の範囲からなる。典型的には、前記したようなカットオフ値は、良好な予後を有する患者と、悪い予後を有する患者との間の再現性がありかつ正確な識別を可能とするに十分なサイズを有する患者のコホートから決定される。
【０２９６】
特定の態様において、前記したようなカットオフ値は表に報告され得、よって医師は、患者について得られたスコアを前記数値と比較することができ、そして前記患者についての癌ステージを容易に決定することができる。
【０２９７】
癌：
本発明の方法は、副腎皮質癌、肛門癌、胆管癌（例えば周辺癌、遠位胆管癌、肝内胆管癌）、膀胱癌、骨癌（例えば骨芽細胞腫、骨軟骨腫、血管腫、軟骨粘液線維腫、骨肉腫、軟骨肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、骨巨細胞腫、脊索腫、リンパ腫、多発性骨髄腫）、脳癌および中枢神経系癌（例えば髄膜腫、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、上衣腫、神経膠腫、髄芽腫、神経節膠腫、シュワン腫、胚細胞腫、頭蓋咽頭腫）、乳癌（例えば腺管上皮内癌、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性小葉癌、女性化乳房）、キャッスルマン病（例えば巨大リンパ節過形成、血管ろ胞性リンパ節過形成）、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌（例えば子宮内膜腺癌、アデノカントーマ（adenocanthoma）、漿液性乳頭状腺癌、明細胞）、食道癌、膀胱癌（粘液性腺癌、小細胞癌）、消化管カルチノイド腫瘍（例えば絨毛癌、破壊性絨毛腺腫）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌（例えば腎細胞癌）、咽頭癌および下咽頭癌、肝臓癌（例えば血管腫、肝腺腫、限局性結節性過形成、肝細胞癌）、肺癌（例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、中皮腫、形質細胞腫、鼻腔癌および副鼻腔癌（例えば感覚神経芽腫、正中線肉芽腫）、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌および中咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、下垂体癌、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫（例えば胎児性横紋筋肉腫、胞巣状横紋筋肉腫、多形成横紋筋肉腫）、唾液腺癌、皮膚癌（例えば黒色腫、非黒色腫皮膚癌）、胃癌、精巣癌（例えば精上皮癌、非精巣上皮腫、胚細胞癌）、胸腺癌、甲状腺癌（例えばろ胞状癌、未分化癌、低分化癌、甲状腺髄様癌、甲状腺リンパ腫）、膣癌、外陰癌、および子宮癌（例えば子宮平滑筋肉腫）からなる群より選択された任意のタイプの癌について実施され得る。特定の態様において、癌は結腸直腸癌である。
【０２９８】
特定の態様において、癌は、ＴＮＭ分類によって決定されたようなステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶである。
【０２９９】
本発明の方法を、患者の処置（例えば薬物化合物）をモニタリングするために適用することができる。例えば、本発明による遺伝子クラスター（本明細書において後で記載するような）の発現レベルに影響を及ぼす薬剤の有効性を、抗癌処置を受けている患者の処置中にモニタリングすることができる。
【０３００】
上の工程ａ）の定義において言及した「抗癌処置」は、放射線療法、化学療法および手術、例えば腫瘍の外科的切除を含む、腫瘍組織試料を収集する前に癌患者の受けた任意のタイプの癌療法に関する。
【０３０１】
従って、本発明は、癌を患う患者の処置をモニタリングするための方法に関し、前記方法は、
ｉ）本発明の方法を実施することによって、前記処置の前に前記癌のステージを決定する工程、
ｉｉ）本発明の方法を実施することによって、前記処置の後に前記癌のステージを決定する工程、
ｉｉｉ）そして、工程ｉ）で決定されたステージを、工程ｉｉ）で決定されたステージと比較する工程
を含み、前記ステージ間の差は処置の効力を示す。
【０３０２】
本発明は、また、患者における癌の転帰を予測するための方法に関し、前記方法は、従来の臨床病理学的癌ステージ分類法とは独立的に使用され得、前記方法は、本発明による遺伝子クラスターの発現レベルを決定する工程を含む。
【０３０３】
キット：
本発明のさらなる目的は、本発明の方法を実施するためのキットに関し、前記キットは、患者から得られた試料における本発明の遺伝子クラスターの発現レベルを測定するための手段を含む。キットは、前記したようなプローブ、プライマー、マクロアレイまたはマイクロアレイを含み得る。
【０３０４】
例えば、キットは、通常ＤＮＡからなり、そして予め標識されていてもよい、同義の１セットのプローブを含み得る。あるいは、プローブは標識されていなくてもよく、そして標識のための成分が、キット中の別々の容器に含まれていてもよい。キットはさらに、ハイブリダイゼーション試薬、または、特定のハイブリダイゼーションプロトコールに必要とされる他の適切にパッケージングされた試薬および材料（固相マトリックス（適用可能である場合）および標準を含む）を含み得る。
【０３０５】
あるいは、本発明のキットは、予め標識されていても、または親和性精製部分もしくは付着部分を含んでいてもよい、増幅プライマーを含み得る。キットはさらに、特定の増幅プロトコールに必要とされる、増幅試薬およびまた他の適切にパッケージングされた試薬および材料を含み得る。
【０３０６】
特定の態様において、本発明のキットは、患者から得られた試料における遺伝子クラスターの発現レベルを決定するための手段を含み、前記遺伝子クラスターは、ＧＮＬＹ（またはＰＦ４、またはＬＡＧ３、またはＣＸＣＬ１３、またはＣＸＣＬ９、またはＲＥＮ、またはＩＴＧＡＥ、またはＣＣＬ５、またはＴＳＬＰ、またはＩＬ１７Ａ、またはＰＲＯＭ１、またはＩＨＨ、またはＧＺＭＨ、またはＩＦＮＧ、またはＶＥＧＦＡ）を含む。
【０３０７】
特定の態様において、本発明のキットは、ＧＮＬＹ（またはＰＦ４、またはＬＡＧ３、またはＣＸＣＬ１３、またはＣＸＣＬ９、またはＲＥＮ、またはＩＴＧＡＥ、またはＣＣＬ５、またはＴＳＬＰ、またはＩＬ１７Ａ、またはＰＲＯＭ１、またはＩＨＨ、またはＧＺＭＨ、またはＩＦＮＧ、またはＶＥＧＦＡ）を含む表２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４に記載された任意の組合せによって示される遺伝子の発現レベルを決定するための手段を含む。
【０３０８】
本発明はさらに、以下の図面および実施例によって説明される。しかしながら、これらの実施例および図面は、いずれにしても、本発明の範囲を制限すると捉えるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【０３０９】
【図１】図１は、クラスター「ＧＮＬＹ＋ＰＦ４＋ＲＥＮ」およびクラスター「ＧＺＭＨ＋ＩＦＮＧ＋ＣＸＣＬ１３＋ＧＮＬＹ＋ＬＡＧ３＋ＩＴＧＡＥ＋ＣＣＬ５＋ＣＸＣＬ９＋ＰＦ４＋ＩＬ１７Ａ＋ＴＳＬＰ＋ＲＥＮ＋ＩＨＨ＋ＰＲＯＭ１＋ＶＥＧＦＡ」に対するＲＯＣ曲線を示す。
【０３１０】
実施例：
材料および方法
患者およびデータ：１９９６年から２００４年の間にLaennec-HEGP病院で腫瘍の原発巣切除を受けた結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者の記録が、概説されそして以前に記載された（Galon et al. 2006）。十分なＲＮＡの品質および量を有する、１９９６年から２００４年までのLaennec-HEGP病院から入手可能なＵＩＣＣ−ＴＮＭステージＩ〜ＩＩＩの患者からの全ての凍結腫瘍試料（ｎ＝９６）を選択した。分析したＲＮＡ試料は９６人の異なる患者からのものであった。これらの患者を、遺伝子発現実験（Ｔａｑｍａｎ ｑＰＣＲ）のために使用した。コホートの観察時間は、診断から最後の接触（死亡または最後の経過観察）までの間隔であった。データを、再発しなかった患者に対する最後の経過観察時、または死亡時に検閲した。進行／死亡または最後の経過観察までの最小値：最大値は、それぞれ、（０：１３６）カ月であった。再発までの時間または無病までの時間は、再発患者については手術日から確認された腫瘍再発日までの間隔、そして無病の患者については手術日から最後の経過観察日までの間隔として定義された。
【０３１１】
病理組織学的所見および臨床所見を、ＵＩＣＣ−ＴＮＭステージ分類システムに従ってスコアリングした。経過観察データを前向きに収集し、そしてアップデートした。確実なＷｅｂベースのデータベースであるＴＭＥ．ｄｂ（腫瘍微小環境データベース（Tumor MicroEnvironment Database））をJava-2 Enterprise-Edition (J2EE)を使用して３層アークテクチャ上に構築し、臨床データおよびハイスループット技術からのデータを統合した。倫理的、法的および社会的に関連のあることがらは、倫理審査委員会によって承認された。
【０３１２】
統計学的分析：全てのシグネチャーは、ＵＩＣＣ−ＴＮＭステージＩ〜ＩＩＩのＣＲＣ患者コホートからの９６人の患者および全部で１５個の選択された最終遺伝子に基づいて構築された。各遺伝子の組合せの予測能力は、Ｈａｒｒｅｌの一致指数（ｃ−指数）および時間依存性ｃ−指数（Ｃτ指数）（R risksetROCパッケージ）によって評価され、そして受信者動作曲線下面積（ＡＵＣ）（それぞれ、ｃ−指数（Harrell FE et al. 1996）およびｉＡＵＣ（Heagerty PJ et al., 2005））に対応する。１〜１５個の遺伝子の各々の可能なモデルの組合せの長さについての要約表を作成し、そして最も高いＣτ指数によって選別した。さらに、各表は、ｃｏｘモデルにおいて依然として有意であった遺伝子の数、および最善の１５個の遺伝子の組合せと、特定の数の遺伝子の全てのモデルの能力（同数の遺伝子（最も大きなＣτ指数）およびＵＩＣＣ基準（RrisksetROCおよびHmiscパッケージ）により最も高い能力を有するもの）を比較したＰ値（Ｕ統計量、Pencina MJ et al., 2008）を示す。
【０３１３】
ＲＯＣ（ｔ）下の時間依存性面積（ｉＡＵＣ）：イベントの発生は時間依存性であるので、時間依存性ＲＯＣ曲線は、従来のものよりも適切である（Heagerty PJ et al., 2005）。Heagerty PJ et al.は、時間ｔによって累積イベント発生についてのＲＯＣ曲線を計算することによって、診断時／手術時ｔ＝０で推定されたリスクスコアの識別能を要約することを提案した。ＲＯＣ曲線ＲＯＣ（ｔ）から、経時的な曲線下の積分された面積（ｉＡＵＣ）を計算することができる。時間ｔにおけるｉＡＵＣがより大きくなればなるほど、時間ｔにおけるイベントまでの時間（ＴＴＥ）の予測可能性、並びに、ＴＴＥの平均予測可能性はより良好となる。
【０３１４】
一致指数（ｃ−指数）：一致指数（ｃ−指数）は、一対の無作為に選択された同等な患者について、より高いリスク予測を有する患者が、より低いリスクの患者よりも前にイベントを経験するという確率を計算する。ｃ−指数は、ＡＵＣ（ｔ）（ｉＡＵＣ）の一般化であり、そして時間に対する能力の漸進的変化を示すことができない（Harrell FE et al., 1996）。ｃ−指数がより大きくなればなるほど、イベントまでの時間（ＴＴＥ）の予測可能性はより良好となる。
【０３１５】
結果
関連遺伝子の選択：７７人のステージＩ／ＩＩ／ＩＩＩ患者のコホートにおいて、本発明者らは、二分化のための最小Ｐ値アプローチを使用して、各々の単一のマーカーのログランク有意性を決定した。得られたＰ値を、Altman et al. (Altman, D. G., Lausen, B., Sauerbrei, W. & Schumacher, M. Dangers of using "optimal" cutpoints in the evaluation of prognostic factors. J Natl Cancer Inst, 1994;86:829-35.)を使用して修正し、そしてさらに交差検定した。最小Ｐ値による二分化を用いて得られたハザード比を、Hollaender et al. (Hollaender N, Sauerbrei W, Schumacher M. Confidence intervals for the effect of a prognostic factor after selection of an "optimal" cutpoint. Stat Med, 2004;23(11):1701-13.)を使用して修正した。遺伝子の最終選択は、交差検定のＰ値の中央値に基づいた。本発明者らは、最終遺伝子シグネチャー（signature）から、ログランク有意であったが、発現していない遺伝子を除去した（決定された数値のいずれも、ΔＣｔ＞３２より大きくはなかった）。本発明者らは最終的に１５個のマーカーに落ち着き、８個は、高度に発現されている場合に良好な転帰を示し（すなわち、ＧＮＬＹ、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＬＡＧ３、ＣＣＬ５、ＧＺＭＨ、ＩＴＧＡＥおよびＩＦＮＧ）、そして７個は高度に発現されている場合に悪い転帰を示す（すなわち、ＰＦ４、ＲＥＮ、ＴＳＬＰ、ＩＬ１７Ａ、ＰＲＯＭ１、ＩＨＨおよびＶＥＧＦＡ）。全ての分析を、Ｒのサバイバルパッケージ（survival package）を使用して実施した。
【０３１６】
無病生存期間（ＤＦＳ）についてのＣｏｘ回帰モデルを使用した時間依存性ＲＯＣ曲線およびｉＡＵＣ（時間依存性予測正確度）：ステージＩ／ＩＩ、ステージＩ／ＩＩ／ＩＩＩおよびステージＩＩＩの患者のコホートにおいて１５個の最終的に選択された遺伝子を使用して、本発明者らは、時間依存性予測正確度を決定した（ＲＯＣ曲線下の積分された面積、ｉＡＵＣ）（Heagerty PJ, Zheng Y. Survival model predictive accuracy and ROC curves. Biometrics, 2005, Mar;61(1):92-105.）。全てのシグネチャーが安定な時間依存性ＲＯＣ曲線を示し、そしてどのシグネチャーもｃｏｘ比例ハザード仮説を侵害しない。
【０３１７】
ＲＯＣ曲線およびＡＵＣ曲線は、それぞれの遺伝子または遺伝子組合せに対して適合させたＣｏｘ回帰モデルの線形予測因子に基づいて描かれ、遺伝子データはモデルに二分化されずに入力された。ｉＡＵＣプロットにおける各円は、患者のイベント（再発）を示す。ＲＯＣ曲線およびＡＵＣ曲線は、マーカーがハザード仮説を侵害している場合にはＬｏｃａｌＣｏｘ法に基づいて計算されたが、さもなければＣｏｘ法を使用した。分析は、ＲのサバイバルパッケージおよびrisksetROCパッケージを使用して実施された。全ての組合せマーカーに対する全てのＡＵＣの特徴を、表１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３および１４に記載する。最善の組合せを表１５に記載する。
【０３１８】
７７人の患者（ステージＩ〜ＩＩＩ）にクラスター化した１７個の最終的に選択されたシグネチャーの遺伝子のｑＰＣＲデータについての相関マトリックスクラスター：良好な転帰を有する遺伝子を有する相関の高いクラスターおよび悪い転帰遺伝子を有する相関の高いクラスター。そうした遺伝子の逆発現を示す２つのクラスター間で負の相関が見られる。遺伝子間の高い相関パターンは、そうした遺伝子間の重複の可能性を示し、ある遺伝子を別の遺伝子によって置換できる可能性を示唆する。以下の表は、前記置換の例を示す：
【０３１９】
【表２】
0006051166.tif 000003
0006051166.tif 000004
【０３２０】
遺伝子のいくつかは重複性であり、そして共通の生物学的機能を共有し得、これによりそれらは互いに置換可能となる。これは遺伝子のいくつかが発現されていないかまたは技術的理由のために測定できない場合に利点がある。
【０３２１】
【表３】
0006051166.tif 000005
【０３２２】
【表４】
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【０３２３】
【表５】
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【０３２４】
【表６】
0006051166.tif 000021
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【０３２５】
【表７】
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【０３２６】
【表８】
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【０３２７】
【表９】
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【０３２８】
【表１０】
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【０３２９】
【表１１】
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【０３３０】
【表１２】
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【０３３１】
【表１３】
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【０３３２】
【表１４】
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0006051166.tif 000133
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0006051166.tif 000153
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【０３３３】
【表１５】
0006051166.tif 000155
0006051166.tif 000156
0006051166.tif 000157
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0006051166.tif 000159
0006051166.tif 000160
【０３３４】
【表１６】
0006051166.tif 000161
【０３３５】
【表１７】
0006051166.tif 000162
【０３３６】
参考文献：
本出願全体を通して、種々の参考文献が、本発明が属する当技術分野の最新技術を記載する。これらの参考文献の開示は、本開示への参照によって本明細書に組み入れられる。
【図１】
0006051166.tif 000163