(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物であって、
0006051457.tif 000203
（式中、
Ａｒ1は、６〜１０員のアリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群Ａｒ1−Ｇ１から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ１つまたは複数の置換基Ｒ1により置換されていてもよく、
Ａｒ1の隣接Ｃ原子に一緒に連結している２つの置換基Ｒ1は、Ｃ3-5−アルキレン架橋を形成してもよく、この場合、１、２または３つのＣＨ2−基が、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、ＮＨ、またはＮ（Ｃ1-4−アルキル）−により互いに独立して置きかえられていてもよく、アルキレン架橋は、１個もしくは２個のＦ原子、または１つまたは２つのＣ1-3−アルキル基により任意に置換されていてもよく、また、
Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-10−カルボシクリル、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−アルケニル−Ｏ−、Ｃ3-6−アルキニル−Ｏ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｏ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｓ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲN1ＲN2Ｎ−、ＲN1ＲN2Ｎ−Ｃ2-3−アルキル−Ｏ−、ＲN1ＲN2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲN1ＲN2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN1−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲN1−、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN1−Ｃ1-3−アルキル−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、アリール−Ｃ1-3−アルキル、アリール−Ｏ−、アリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロアリール−Ｏ−およびヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1−Ｇ１から選択され、
各カルボシクリルおよびヘテロシクリル中のＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝ＣＲN22）−により任意に置きかえられていてもよく、また、
カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数のＣ1-4−アルキルにより任意に置換されていてもよく、アルキルは、１つまたは複数の置換基ＲCにより任意に置換されていてもよく、また、
アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の置換基ＲCにより任意に置換されていてもよく、また、
ヘテロシクリルの各々は、アリールまたはヘテロアリールにより任意に置換されていてもよく、
アリール基およびヘテロアリール基の各々は、１つまたは複数の置換基Ｒ2により任意に置換されていてもよく、
ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1-4−アルキル）ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群ＲC−Ｇ１から選択され、アルキルおよびシクロアルキルの各々は、ＦおよびＯＨから選択される１つまたは複数の置換基により任意に置換されていてもよく、また、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-10−カルボシクリル、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−アルケニル、Ｃ3-6−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキルからなる群ＲN1−Ｇ１から選択され、
カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数のＣ1-4−アルキルにより任意に置換されていてもよく、また、
各カルボシクリルおよびヘテロシクリル中のＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−により任意に置きかえられていてもよく、また、
アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の置換基ＲCにより任意に置換されていてもよく、また、
アリール基およびヘテロアリール基の各々は、１つまたは複数の置換基Ｒ2により任意に置換されていてもよく、
ＲN2は、ＨおよびＣ1-6−アルキルからなる群ＲN2−Ｇ１から選択され、
Ａｒ2は、フェニレン、およびＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有している５員または６員の単環式ヘテロアリール基からなる群Ａｒ2−Ｇ１から選択され、前記の基のすべてが、１つまたは複数の置換基Ｒ2により任意に置換されていてもよく、また、
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1-4−アルキル）ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−およびヘテロシクリルからなる群Ｒ2−Ｇ１から選択され、
アルキルの各々は、１個もしくは複数のＦ−原子により、ならびに／またはＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−およびＣＮから選択される置換基により任意に置換されていてもよく、また、
アリール基またはヘテロアリール基に結合している２つの置換基Ｒ2は、互いに連結してＣ2-5−アルキレン架橋基を形成してもよく、この場合、１つまたは２つの−ＣＨ2−基は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-4−アルキル）−から互いに独立して選択される基により置きかえられていてもよく、Ｃ2-5−アルキレン架橋基は、１つまたは２つのＣ1-3−アルキル基により任意に置換されていてもよく、
Ｌは、１つまたは２つのＣＨ3により任意に置換されていてもよい、Ｃ1-4−アルキレン基からなる群Ｌ−Ｇ１から選択され、
Ｘは、ＯおよびＳからなる群Ｘ−Ｇ１から選択され、
Ｒは、ＨおよびＣ1-3−アルキルからなる群Ｒ−Ｇ１から選択され、また、
Ｔは、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-10−カルボシクリル、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｏ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｓ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ14−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲN1ＲN2−Ｎ−、ＲN1ＲN2−Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−、ＲN1ＲN2−Ｎ−ＣＯ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＲN2Ｎ−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群Ｔ−Ｇ１から選択され、
各カルボシクリルおよびヘテロシクリル中のＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−により任意に置きかえられていてもよく、また、
カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数のＣ1-4−アルキルにより任意に置換されていてもよく、アルキルは、１つまたは複数の置換基ＲCにより任意に置換されていてもよく、また、
アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の置換基ＲCにより任意に置換されていてもよく、また、
アルキルの各々は、ヘテロアリール基により任意に置換されていてもよく、また、
アリール基およびヘテロアリール基の各々は、１つまたは複数の置換基Ｒ2により任意に置換されていてもよい）
その任意の互変異性体および立体異性体を含む化合物、
または、その塩。
【請求項２】
Ｘが、Ｏであり、また、
Ｒが、ＨまたはＣＨ3である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ1が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニルおよびオキサゾロピリミジニルからなる群から選択され、
前記のフェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは、Ｒ1から独立して選択される１〜３つの基によりそれぞれ置換されており、ならびに／または、
フェニル基の２個の隣接炭素原子が、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−Ｏ−架橋を介して互いに連結されていてもよく、また、
前記のベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、およびオキサゾロピリミジニル基は、Ｃｌ、ＣＨ3またはフェニルによりそれぞれ任意に置換されていてもよく、
Ｒ1が、請求項１により定義されている、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−ＣＨ2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、ＲN1ＲN2Ｎ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル、フェニル−Ｏ−、フェニル−ＣＨ2−Ｏ−、ピリジニルからなる群から選択され、
アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、ＦおよびＣＮからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基により任意に置換されていてもよく、
フェニル基およびピリジニル基の各々は、１個のＦまたは−ＯＣＨ3により任意に置換されていてもよい、
請求項１から３までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ2が、フェニレンおよびピリジレンからなる群から選択され、前記の基がすべて、１〜３つの置換基Ｒ2により任意に置換されていてもよく、
Ｒ2が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-2−アルキル−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ、またはＨＯ−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である、
請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが、１つのＣＨ3により任意に置換されていてもよい直鎖Ｃ1-2−アルキレン基である、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｔが、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルケニル、Ｃ3-5−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＲT1ＲT2−Ｎ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＲT2Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
各ヘテロシクリル中のＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−により任意に置きかえられていてもよく、また、
シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数のＣ1-3−アルキルにより任意に置換されていてもよく、アルキルは、１つまたは複数の置換基ＲCにより任意に置換されていてもよく、また、
アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、１個または複数のＦにより任意に置換されていてもよく、また、
ヘテロシクリルは、
0006051457.tif 000204
からなる群から選択され、また、
ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択され、また、
フェニル基およびヘテロアリール基の各々は、ＣＨ3、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、およびＨＯ−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択される、１つまたは複数の置換基により任意に置換されていてもよく、また、
ＲCが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、およびＣ1-3−アルキル−からなる群から選択され、また、
ＲT1が、Ｈ、メチル、およびエチルからなる群から選択され、また、
ＲT2が、Ｈまたはメチルである、
請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、
Ａｒ1が、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択され、
上記のフェニル基およびピリジニル基は、Ｒ1から独立して選択される１〜３つの基によりそれぞれ置換されており、また、
上記のピリミジニル基は、１つまたは２つのＲ1により置換されており、また、
フェニル基の２個の隣接炭素原子が、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−Ｏ−架橋を介して互いに連結されていてもよく、
Ｒ1が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、シクロプロピル、−Ｏ−Ｃ3-5シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル、および
0006051457.tif 000205
からなる群から選択され、
Ａｒ2が、フェニレンであり、
Ｌが、１つのＣＨ3により任意に置換されていてもよい直鎖Ｃ1-2−アルキレン基であり、
Ｘが、Ｏであり、
Ｒが、Ｈであり、また、
Ｔが、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ3-5−シクロアルキル、Ｃ5-6−シクロアルケニル、シクロプロピル−ＣＨ2−、ＣＨ3Ｏ−、ＲT1ＲT2−Ｎ−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
ＲT1は、Ｈ、ＣＨ3、またはＣＨ2ＣＨ3であり、また、
ＲT2は、ＨまたはＣＨ3であり、また、
アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、１個のＦ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＦ3、シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ3）2、ピリジニル、ＯＨ、または−ＯＣＨ3により任意に置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
0006051457.tif 000206
からなる群から選択され、
ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択され、また、
フェニルおよびヘテロアリール基の各々は、ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2−ＯＨから独立して選択される１つまたは２つの置換基により任意に置換されていてもよく、
その任意の互変異性体および立体異性体を含む化合物、
または、その塩。
【請求項９】
0006051457.tif 000207
0006051457.tif 000208
である、請求項１に記載の化合物
または、薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の１つまたは複数の化合物、あるいは１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼの活性を阻害するための医薬組成物である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
肥満、糖尿病、または脂質異常症を処置するための、請求項１１又は１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼの活性を阻害するための医薬を調製するための、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１５】
肥満、糖尿病、または脂質異常症を処置する医薬を調製するための、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１６】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の１つまたは複数の化合物、あるいは１つまたは複数の薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数の追加の治療剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、特にアゼチジン誘導体、こうした化合物の調製方法、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼの阻害剤としてのそれらの使用、特にアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（複数可）の阻害によって媒介される疾患および状態におけるそれらの治療的使用方法、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、欧州、米国、日本にとってのみならず、一般に全世界にとっても、公衆健康の主要な問題である。肥満は、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、心臓血管および脳血管疾患を含む、いくつかの深刻な疾患に関係している。
基本的な機序は依然として完全には理解されていないが、過剰量の脂質の蓄積による標的組織中のインスリン作用の機能障害が、肥満を二次的病変にリンクさせる重要な機序と一般に考えられている（G.Wolf, Nutrition Reviews Vol. 66(10):597-600、DB Savage, KF Petersen, GI Shulman, Physiol Rev. 2007; 87: 507-520）。したがって、肥満に伴う疾患の発症を解明するためには、インスリン標的組織中の細胞の脂質代謝の理解が重要である。
【０００３】
脂質代謝における中心事象は、哺乳動物の２種のＡＣＣアイソフォームＡＣＣ１（ＡＣＣＡとも呼ばれる、ＡＣＣ−アルファ）およびＡＣＣ２（ＡＣＣＢとも称されるＡＣＣ−ベータ）によるアセチル−ＣｏＡのカルボキシル化を経由してマロニル−ＣｏＡが産生することである（Saggerson D.Annu Rev Nutr. 2008; 28: 253-72）。産生マロニル−ＣｏＡは、デノボ脂肪酸合成のために使用されてＣＰＴ−１の阻害剤として作用し、それにより、ミトコンドリアによる脂肪酸酸化を調節する。さらに、マロニル−ＣｏＡも食物摂取を制御する中心的な働きをすることが記載されており、膵臓からのインスリン分泌を制御、さらには中間代謝の調節を整えるのに重要な役割を果たし得る（GD Lopaschuk, JR Ussher, JS Jaswal. Pharmacol Rev. 2010; 62(2): 237-64、D Saggerson Annu Rev Nutr.2008; 28: 253-72）。
したがって、ＡＣＣ１およびＡＣＣ２は、脂肪酸代謝の主な調節因子であることが示され、現在では、肥満、糖尿病および心臓血管の合併症というヒトの疾患を統制するための興味深い標的と考えられている（SJ Wakil and LA Abu-Elheiga, J. Lipid Res. 2009. 50: S138-S143、L.Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99: 1476-1488, 2006）。
【０００４】
中間代謝におけるＡＣＣの特異な位置づけの結果、ＡＣＣの阻害により、酸化的組織（肝臓、心臓、および骨格筋）において脂肪酸酸化を刺激すると同時に、脂質産生組織（肝臓および脂肪）におけるデノボ脂肪酸産生を阻害する能力がもたらされ、したがって、肥満、糖尿病、インスリン抵抗性、およびメタボリック症候群に関連する心臓血管のリスク因子の多くに、協奏的に、有利な影響を及ぼすための魅力的なモダリティがもたらされる（L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99: 1476-1488, 2006、Corbett JW, Harwood JH Jr., Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2007 Nov; 2(3): 162-80）。
さらに、ＡＣＣ阻害剤は、悪性細胞の迅速な成長、またはそれらの迅速な増殖を維持するための内因性脂質合成に依存する侵害生物に起因する疾患の進行において介入する可能性も有している。抗真菌剤としておよび抗菌剤としてのＡＣＣ阻害剤の可能性は、十分に立証されている（L. Tong, HJ Harwood Jr. Journal of Cellular Biochemistry 99: 1476-1488, 2006）。さらに、デノボ脂質生合成は、多くの腫瘍細胞の成長に必要であることが知られており、またＡＣＣの上方調節がヒトの多発性癌において、脂質生合成を促進して、癌細胞が迅速に成長かつ増殖するのに必要なものを満足させていると認識されている（C Wang, S Rajput, K Watabe, DF Liao, D Cao Front Biosci 2010; 2: 515-26）。これは、さらに、癌細胞において成長抑止および選択的な細胞毒性を誘発するＡＣＣ阻害剤を使用する研究、ならびに様々な種類の癌細胞において成長を阻害しかつアポトーシスを誘発するＡＣＣのＲＮＡ干渉媒介ノックダウンによる研究において実証されている。さらに、ＡＣＣ１は、乳癌感受性遺伝子１（ＢＲＣＡ１）と関連しており、それによって調節されている。一般に起こるＢＲＣＡ１変異は、ＡＣＣ１活性化および乳癌感受性をもたらす（C Wang, S Rajput, K Watabe, DF Liao, D Cao Front Biosci 2010; 2: 515-26）。
【０００５】
さらに、中枢神経系において、以下に限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびてんかん、ニューロンエネルギー代謝の機能障害を含む障害が、記載されている（Ogawa M, Fukuyama H, Ouchi Y, Yamauchi H, Kimura J, J Neurol Sci. 1996; 139(1): 78-82）。この代謝欠陥を標的とする介入は、患者に有益であることを証明し得る。したがって、１つの有望な介入は、グルコースにより損なわれたニューロン大脳性（ｎｅｕｒｏｎｓｃｅｒｅｂｒａｌ）脳ニューロンに代替基質としてケトン体を提供することである（ST Henderson Neurotherapeutics,2008, 5: 470-480、LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci.2008, 9 Suppl 2: S16、KW Baranano, AL Hartman. Curr Treat Options Neurol.2008; 410: 10-9）。脂肪酸酸化の増加をもたらすＡＣＣ阻害は、それにより、ケトン体の血中レベルを向上し、それにより、脳の代替エネルギー基質を提供することができる。
【０００６】
前臨床および臨床証拠により、ケトン体がパーキンソン病、ＡＤ、低酸素症、虚血症、筋萎縮性側索硬化症および神経膠腫のモデルにおいて神経保護効果をもたらし（LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2: S16）、アルツハイマー病患者の認知スコアを改善できることが示されている（MA Reger, ST Henderson, C Hale, B Cholerton, LD Baker, GS Watson, K Hydea, D Chapmana, S Craft Neurobiology of Aging 25(2004) 311-314）。ケトンレベル向上の最終結果は、ミトコンドリア効率の改善および反応性酸素種産生の減少である（総説に関しては、LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2: S16、KW Baranano, AL Hartman.Curr Treat Options Neurol. 2008; 10:410-9を参照されたい）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、新規化合物、特にアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（複数可）に関して活性な新規アゼチジン誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、新規化合物、特にＡＣＣ２に関して活性な新規アゼチジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物、特にインビトロおよび／またはインビボでアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（複数可）に阻害効果を有し、かつそれらを医薬として使用するのに適した薬理学的および薬物動態特性を有する、新規アゼチジン誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物、特にインビトロおよび／またはインビボでＡＣＣ２に阻害効果を有し、かつそれらを医薬として使用するのに適した薬理学的および薬物動態特性を有する、新規アゼチジン誘導体を提供することである。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、特に、代謝性障害、例えば肥満および／または糖尿病の処置に有効なＡＣＣ阻害剤を提供することである。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、患者におけるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（複数可）の阻害により媒介される疾患または状態を処置する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明による少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明による少なくとも１つの化合物と１つまたは複数の追加の治療剤との組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物、特にアゼチジン誘導体の合成法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規化合物の合成法において適切な出発化合物および／または中間体化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、上記説明により、および以下において、ならびに実施例により、当業者に明白となる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の範囲内において、以下に記載されている一般式（Ｉ）の新規化合物が、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（複数可）に関して阻害活性を示すことが、今や驚くべきことに見いだされた。
本発明の別の態様によれば、以下に記載されている一般式（Ｉ）の新規化合物が、ＡＣＣ２に関して阻害活性を示すことが見いだされた。
【００１１】
したがって、第１の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
0006051457.tif 000002
(I)
（式中、
Ａｒ1は、６〜１０員のアリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群Ａｒ1−Ｇ１から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ１つまたは複数の置換基Ｒ1によりそれぞれ置換されていてもよく、
Ａｒ1の隣接Ｃ原子に一緒に連結している２つの置換基Ｒ1は、Ｃ3-5−アルキレン架橋を形成してもよく、この場合、１、２または３つのＣＨ2−基が、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、ＮＨ、またはＮ（Ｃ1-4−アルキル）−により互いに独立して置きかえられていてもよく、アルキレン架橋は、１個もしくは２個のＦ原子、または１つもしくは２つのＣ1-3−アルキル基により置換されていてもよく、また、
Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-10−カルボシクリル、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−アルケニル−Ｏ−、Ｃ3-6−アルキニル−Ｏ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｏ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｓ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲN1ＲN2Ｎ−、ＲN1ＲN2Ｎ−Ｃ2-3−アルキル−Ｏ−、ＲN1ＲN2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲN1ＲN2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN1−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲN1−、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN1−Ｃ1-3−アルキル−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、アリール−Ｃ1-3−アルキル、アリール−Ｏ−、アリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロアリール−Ｏ−およびヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1−Ｇ１から選択され、
【００１２】
各カルボシクリルおよびヘテロシクリル中のＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝ＣＲN22）−により置きかえられていてもよく、また、
カルボシクリルおよびヘテロシクリルは各々、１つまたは複数のＣ1-4−アルキルにより置換されていてもよく、アルキルは、１つまたは複数の置換基ＲCにより置換されていてもよく、また、
アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の置換基ＲCにより置換されていてもよく、また、
ヘテロシクリルの各々は、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていてもよく、また、
アリール基およびヘテロアリール基の各々は、１つまたは複数の置換基Ｒ2により置換されていてもよく、
【００１３】
ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1-4−アルキル）ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群ＲC−Ｇ１から選択され、アルキルおよびシクロアルキルの各々は、ＦおよびＯＨから選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよく、また、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-10−カルボシクリル、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−アルケニル、Ｃ3-6−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキルからなる群ＲN1−Ｇ１から選択され、
カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数のＣ1-4−アルキルにより置換されていてもよく、また、
各カルボシクリルおよびヘテロシクリル中のＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−により置きかえられていてもよく、また、
アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の置換基ＲCにより置換されていてもよく、また、
アリール基およびヘテロアリール基の各々は、１つまたは複数の置換基Ｒ2により置換されていてもよく、
【００１４】
ＲN2は、ＨおよびＣ1-6−アルキルからなる群ＲN2−Ｇ１から選択され、また、
Ａｒ2は、フェニレン、およびＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有している５員または６員の単環式ヘテロアリール基からなる群Ａｒ2−Ｇ１から選択され、上記の基のすべてが、１つまたは複数の置換基Ｒ2により置換されていてもよく、また、
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1-4−アルキル）ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−およびヘテロシクリルからなる群Ｒ2−Ｇ１から選択され、
アルキルの各々は、１個もしくは複数のＦ−原子により、ならびに／またはＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−およびＣＮから選択される置換基により置換されていてもよく、また、
アリール基またはヘテロアリール基に結合している２つの置換基Ｒ2は、互いに連結してＣ2-5−アルキレン架橋基を形成してもよく、この場合、１つまたは２つの−ＣＨ2−基は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-4−アルキル）−から互いに独立して選択される基により置きかえられていてもよく、Ｃ2-5−アルキレン架橋基は、１つまたは２つのＣ1-3−アルキル基により置換されていてもよく、
Ｌは、１つまたは２つのＣＨ3により置換されていてもよい、Ｃ1-4−アルキレン基からなる群Ｌ−Ｇ１から選択され、
Ｘは、ＯおよびＳからなる群Ｘ−Ｇ１から選択され、
Ｒは、ＨおよびＣ1-3−アルキルからなる群Ｒ−Ｇ１から選択され、また、
Ｔは、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-10−カルボシクリル、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｏ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｓ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ14−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲN1ＲN2−Ｎ−、ＲN1ＲN2−Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−、ＲN1ＲN2−Ｎ−ＣＯ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＲN2Ｎ−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群Ｔ−Ｇ１から選択され、
各カルボシクリルおよびヘテロシクリル中のＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−により置きかえられていてもよく、また、
カルボシクリルおよびヘテロシクリルは各々、１つまたは複数のＣ1-4−アルキルにより置換されていてもよく、アルキルは、１つまたは複数の置換基ＲCにより置換されていてもよく、また、
アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の置換基ＲCにより置換されていてもよく、また、
アルキルの各々は、ヘテロアリール基により置換されていてもよく、また、
アリール基およびヘテロアリール基の各々は、１つまたは複数の置換基Ｒ2により置換されていてもよい）
その任意の互変異性体および立体異性体、
もしくは、その塩、
または、その溶媒和物または水和物を含む、
化合物を提供する。
【００１５】
さらなる態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法、およびこれらの方法における新親中間体化合物に関する。
本発明のさらなる態様は、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の塩、特に薬学的に許容されるその塩に関する。
【００１６】
さらなる態様では、本発明は、本発明による１つもしくは複数の一般式（Ｉ）の化合物または１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、１種もしくは複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。
【００１７】
さらなる態様では、本発明は、それを必要としている患者において、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（複数可）の活性を阻害することにより媒介される疾患または状態を処置する方法であって、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする方法に関する。
【００１８】
本発明の別の態様によれば、それを必要としている患者において、代謝疾患または障害を処置する方法であって、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、それを必要としている患者において、心臓血管疾患または障害を処置する方法であって、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、それを必要としている患者において、神経変性疾患もしくは障害を処置する、または中枢神経系の疾患または障害を処置する方法であって、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、方法が提供される。
【００１９】
本発明の別の態様によれば、それを必要としている患者において、癌、悪性障害または新生物形成を処置する方法であって、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする、方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、上記および下記の治療的方法にとっての医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物または生理的に許容されるその塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、上記および下記の治療的方法のための、一般式（Ｉ）の化合物または生理的に許容されるその塩が提供される。
さらなる態様では、本発明は、患者におけるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（複数可）の阻害によって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて、こうした処置を必要としている患者に投与するステップを含む、方法に関する。
【００２０】
さらなる態様では、本発明は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（複数可）の阻害により媒介される疾患もしくは状態を処置または予防するための、一般式（Ｉ）の化合物と１つまたは複数の追加の治療剤との組合せ使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、一般式（Ｉ）による化合物または薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数の追加の治療剤を含み、１つもしくは複数の不活性担体および／または希釈剤と一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、本明細書、ならびに上記および下記の実験項から当業者に明白となる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
特に明記しない限り、基、残基および置換基、特にＡｒ1、Ａｒ2、Ｘ、Ｒ、Ｔ、Ｒ1、Ｒ2、ＲC、ＲN1、ＲN2およびＬは、上記および下記の通り定義される。残基、置換基、または基が、例えばＲC、ＲN1、ＲN2またはＲ2として一化合物中に複数回出現する場合、それらは同一または異なる意味を有してもよい。本発明による化合物の個々の基および置換基の一部の好ましい意味は、以下に与える。これらの定義のいずれも、および各々は、互いに組み合されてもよい。
Ａｒ1：
Ａｒ1−Ｇ１：
基Ａｒ1は、上記および下記で定義される群Ａｒ1−Ｇ１から好ましくは選択される。
Ａｒ1−Ｇ２：
一実施形態では、基Ａｒ1は、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、およびＮ、Ｏ、ＳもしくはＳ（Ｏ）r（ｒ＝１または２）から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有している５員もしくは６員の単環式系、または９員もしくは１０員の二環式系からなる群Ａｒ1−Ｇ２から選択され、ヘテロ原子の少なくとも１個は芳香族環の一部であり、また、
上記の基はすべて、１つまたは複数の置換基Ｒ1により置換されていてもよく、
特に、上記の基のすべては、置換基Ｒ1により置換されていてもよく、また１つまたは複数の置換基Ｒ2により置換されていてもよく、また、
Ａｒ1の隣接Ｃ原子に連結している２つの置換基Ｒ1は、互いに結合して一緒になってＣ3-5−アルキレン架橋基を形成してもよく、１、２または３つのＣＨ2−基が、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、ＮＨまたはＮ（Ｃ1-4−アルキル）−により、互いに独立して置きかえられていてもよく、このアルキレン架橋基は、１個もしくは２個のＦ原子、または１つまたは２つのＣ1-3−アルキル基により置換されていてもよい。
【００２２】
Ａｒ1−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ａｒ1は、フェニル、ナフチル、ピリジル、２Ｈ−ピリジン−２−オンイル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピニル、および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニルからなる群Ａｒ1−Ｇ３から選択され、
上記の二環式基は、好ましくは、二環式基の芳香族環またはヘテロ芳香族環を介して、式（Ｉ）のコア構造のアゼチジン環に連結されており、また、
上記の単環式基および二環式基はすべて、１つまたは複数の置換基Ｒ1により置換されていてもよく、
特に、上記の単環式基または二環式基のすべては、置換基Ｒ1により置換されていてもよく、また１つまたは複数の置換基Ｒ2により置換されていてもよい。
【００２３】
Ａｒ1−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニルおよびオキサゾロピリミジニルからなる群Ａｒ1−Ｇ４から選択され、
上記のフェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは、Ｒ1から独立して選択される１〜３つの基によりそれぞれ置換されており、ならびに／または、
フェニル基の２個の隣接炭素原子が、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−Ｏ−架橋を介して互いに連結されていてもよく、また、
上記のベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、およびオキサゾロピリミジニル基は、Ｃｌ、ＣＨ3またはフェニルによりそれぞれ置換されている。
【００２４】
Ｒ1は、以下で定義されるＲ1のサブ基のいずかであってもよい。しかし、Ａｒ1−Ｇ４に関すると、Ｒ1は、以下に定義される群Ｒ1−Ｇ４から選択される基であるのが好ましい。
【００２５】
Ａｒ1−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群Ａｒ1−Ｇ５から選択され、
上記のフェニルおよびピリジニル基は、Ｒ1から独立して選択される１〜３つの基によりそれぞれ置換されており、また、
上記のピリミジニル基は、１つのまたは２つのＲ1により置換されており、また、
フェニル基の２個の隣接炭素原子は、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−Ｏ−架橋を介して互いに連結されていてもよい。
Ｒ1は、以下に定義されるＲ1のサブ基のいずれかであってもよい。しかし、Ａｒ1−Ｇ５に関すると、Ｒ1は、以下に定義される群Ｒ1−Ｇ５から選択される基であるのが好ましい。
【００２６】
Ａｒ1−Ｇ６：
別の実施形態では、基Ａｒ1は、フェニルおよびピリジニルからなる群Ａｒ1−Ｇ６から選択され、これらは、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、フェニル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1-4−アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ピリミジニル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ3-7シクロアルキル、および−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ3-5シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基によりそれぞれ置換されており、シクロアルキル基は、１個のＣＮ、または１個もしくは２個のＦにより置換されていてもよい。
【００２７】
フェニル基の好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ3-5シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル、および
【化２】
0006051457.tif 000003
である。
【００２８】
ピリジニル基の好ましい置換基は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、フェニル、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ピリミジニル、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル、および
【化３】
0006051457.tif 000004
である。
【００２９】
Ａｒ1−Ｇ６ａ：
別の実施形態では、基Ａｒ1は、フェニルからなる群Ａｒ1−Ｇ６ａから選択され、フェニルは、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ3-7シクロアルキル、および−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ3-5シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、シクロアルキル基は、１個または２個のＦにより置換されていてもよい。
フェニル基の好ましい置換基は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ3-5シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル、および
【化４】
0006051457.tif 000005
である。
【００３０】
Ｒ1：
Ｒ1−Ｇ１：
基Ｒ1は、上記および下記で定義される群Ｒ1−Ｇ１から好ましくは選択される。
【００３１】
Ｒ1−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｓ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲN1ＲN2Ｎ−、ＲN1ＲN2Ｎ−Ｃ2-3−アルキル−Ｏ−、ＲN1ＲN2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲN1ＲN2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN1−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲN1−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN1−Ｃ1-3−アルキル−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル、フェニル−Ｃ1-3−アルキル、フェニル−Ｏ−、フェニル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロアリール−Ｏ−およびヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1−Ｇ２から選択され、
各シクロアルキルおよびヘテロシクリル中のＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−により置きかえられていてもよく、また、
シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数のＣ1-4−アルキルにより置換されていてもよく、アルキルは、１つまたは複数の置換基ＲCにより置換されていてもよく、また、
アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の置換基ＲCにより置換されていてもよく、また、
ヘテロシクリルの各々は、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていてもよく、また、
フェニル基およびヘテロアリール基の各々は、１つまたは複数の置換基Ｒ2により置換されていてもよく、また、
ヘテロシクリル基の各々は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルおよびアゼチジニルからなる群から選択され、また、
ヘテロアリール基の各々は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、インドリル、およびベンゾイミダゾリルからなる群から選択される。
【００３２】
Ｒ1−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−ＣＨ2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、ＲN1ＲN2Ｎ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル、フェニル−Ｏ−、フェニル−ＣＨ2−Ｏ−、ピリジニルからなる群Ｒ1−Ｇ３から選択され、
アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、ＦおよびＣＮからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、また、
フェニル基およびピリジニル基の各々は、１個のＦまたは−ＯＣＨ3により置換されていてもよい。
【００３３】
Ｒ1−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ1は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ3-7シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ1-2アルキル）−Ｃ3-7シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ3-7シクロアルキル、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、フェニル、−Ｏ−フェニル、ピリミジニルおよびピリジニルからなる群Ｒ1−Ｇ４から選択され、
アルキル基およびシクロアルキル基は、１〜３個のＦおよび／または１個のＣＮにより置換されていてもよく、また、
フェニル基およびピリジニル基は、１個のＦまたはＯＣＨ3により置換されていてもよい。
【００３４】
Ｒ1−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｒ1は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、シクロプロピル、−Ｏ−Ｃ3-5シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル、および
【化５】
0006051457.tif 000006
からなる群Ｒ1−Ｇ５から選択される。
【００３５】
Ｒ1−Ｇ５ａ：
別の実施形態では、基Ｒ1は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、フェニル、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ピリミジニル、Ｃ1-3アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル、および
【化６】
0006051457.tif 000007
からなる群Ｒ1−Ｇ５ａから選択される。
【００３６】
Ｒ1−Ｇ５ｂ：
別の実施形態では、基Ｒ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、シクロプロピル、フェニル、ピリジニル、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル、および
【化７】
0006051457.tif 000008
からなる群Ｒ1−Ｇ５ｂから選択され、
フェニルおよびピリジニルは、Ｆまたは−Ｏ−ＣＨ3により置換されていてもよい。
【００３７】
Ｒ1−Ｇ５ｃ：
別の実施形態では、基Ｒ1は、−ＮＨ−シクロブチル、−Ｏ−シクロブチル、および−ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）からなる群Ｒ1−Ｇ５ｃから選択される。
Ｒ1−Ｇ５ｄ：
別の実施形態では、基Ｒ1は、ＣＦ3、−Ｏ−（Ｃ1-2−アルキル）、−Ｏ−（Ｃ3-4−シクロアルキル）、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル、および
【化８】
0006051457.tif 000009
からなる群Ｒ1−Ｇ５ｄから選択される。
【００３８】
ＲC
ＲC−Ｇ１：
基ＲCは、上記および下記で定義される群ＲC−Ｇ１から好ましくは選択される。
ＲC−Ｇ２：
一実施形態では、基ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1-3−アルキル）ＮＨ−、（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群ＲC−Ｇ２から選択され、アルキルの各々は、１個もしくは複数のＦ原子により置換されていてもよく、かつ／またはＯＨにより置換されていてもよい。
ＲC−Ｇ３：
別の実施形態では、基ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−からなる群ＲC−Ｇ３から選択される。
ＲC−Ｇ４：
別の実施形態では、基ＲCは、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、および−Ｏ−ＣＨ3からなる群ＲC−Ｇ４から選択される。
【００３９】
ＲN1
ＲN1−Ｇ１：
基ＲN1は、上記および下記で定義される群ＲN1−Ｇ１から好ましくは選択される。
アルケニル基またはアルキニル基、例えば、アミノ基のＮ原子に結合しているＲN1に関すると、二重または三重結合は、好ましくはＮ原子と共役していないことを理解すべきである。
【００４０】
ＲN1−Ｇ２：
一実施形態では、基ＲN1は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−ＣＨ2−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ＣＨ2−、フェニル、フェニル−ＣＨ2−、ピリジル、ピリジル−ＣＨ2−、ピラゾリル−ＣＨ2−、およびオキサゾリル−Ｃ1-3−アルキルからなる群ＲN1−Ｇ２から選択され、
ヘテロシクリルは、上記および下記の通り定義されており、またはヘテロシクリルの各々は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、およびピペリジニルから好ましくは選択され、また、
シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、１つまたは２つのＣ1-4−アルキルにより置換されていてもよく、また、
アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、１〜３個のＦにより置換されていてもよく、また、
アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される置換基により置換されていてもよく、また、
フェニル、ピリジル、ピラゾリル、およびオキサゾリルの各々は、１〜３個の置換基Ｒ2により置換されていてもよい。
【００４１】
ＲN1−Ｇ３：
別の実施形態では、基ＲN1は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−、およびＣ3-6−シクロアルキルからなる群ＲN1−Ｇ３から選択される。
ＲN2
ＲN2−Ｇ１：
基ＲN2は、上記および下記で定義される群ＲN2−Ｇ１から好ましくは選択される。
ＲN2−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＲN2は、ＨおよびＣ1-4−アルキルからなる群ＲN2−Ｇ２から選択される。
ＲN2−Ｇ３：
別の実施形態では、基ＲN2は、ＨおよびＣＨ3からなる群ＲN2−Ｇ３から選択される。
【００４２】
Ａｒ2：
Ａｒ2−Ｇ１：
基Ａｒ2は、上記および下記で定義される群Ａｒ2−Ｇ１から好ましくは選択される。
Ａｒ2−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ａｒ2は、フェニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、ピラジニレン、フラニレン、チエニレン、ピロリレン、イミダゾリレン、トリアゾリレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、ピラゾリレン、およびチアゾリレンからなる群Ａｒ2−Ｇ２から選択され、上記の基のすべてが、１つまたは複数の置換基Ｒ2により置換されていてもよい。
Ａｒ2−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ａｒ2は、フェニレンおよびピリジレンからなる群Ａｒ2−Ｇ３から選択され、上記の基のすべてが、１〜３つの置換基Ｒ2により置換されていてもよい。
【００４３】
Ａｒ2−Ｇ３ａ：
別の実施形態では、基Ａｒ2は、フェニレンおよびピリジレンからなる群Ａｒ2−Ｇ３ａから選択される。
Ａｒ2−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ａｒ2は、フェニレンからなる群Ａｒ2−Ｇ４から選択され、フェニレンは、１つまたは２つの置換基Ｒ2により置換されていてもよい。
【００４４】
Ａｒ2−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ａｒ2は、フェニレンからなる群Ａｒ2−Ｇ４ａから選択される。
Ａｒ2−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ａｒ2は、
【化９】
0006051457.tif 000010
からなる群Ａｒ2−Ｇ５から選択される。
【００４５】
Ｒ2：
Ｒ2−Ｇ１：
基Ｒ2は、上記および下記で定義される群Ｒ2−Ｇ１から好ましくは選択される。
Ｒ2−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1-3−アルキル）ＮＨ−、（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、およびヘテロシクリルからなる群Ｒ2−Ｇ２から選択され、
アルキルの各々は、１個もしくは複数のＦ−原子により、ならびに／またはＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−およびＣＮから選択される置換基により置換されていてもよく、また、
ヘテロシクリルは、上記および下記の通り定義されているか、またはヘテロシクリルは、好ましくはＣ3-6−シクロアルキル環を意味し、１つもしくは２つの−ＣＨ2−基が、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ3）−から選択される基により置きかえられており、また、
アリール基またはヘテロアリール基に結合している２つの置換基Ｒ2は、互いに連結してＣ2-5−アルキレン架橋基を形成してもよく、この場合、１つまたは２つの−ＣＨ2−基は、Ｏ、ＮＨおよびＮ（ＣＨ3）−から互いに独立して選択される基により置きかえられていてもよく、Ｃ2-5−アルキレン架橋基は、１つまたは２つのＣＨ3−基により置換されていてもよい。
【００４６】
Ｒ2−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1-3−アルキル）ＮＨ−、（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ−、およびＣ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−からなる群Ｒ2−Ｇ３から選択され、
アルキルの各々は、１個もしくは複数のＦ−原子により、ならびに／またはＯＨ、ＣＨ3−Ｏ−、およびＣＮから選択される置換基により置換されていてもよく、また、
アリール基またはヘテロアリール基の隣接Ｃ原子に結合している２つの置換基Ｒ2が、互いに連結して、１つまたは２つのＣＨ3−基により置換されてもよい、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−架橋基を形成してもよい。
【００４７】
Ｒ2−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-2−アルキル−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ、およびＨＯ−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−からなる群Ｒ2−Ｇ４から選択される。
Ｒ2−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ｒ2は、Ｆおよび−ＯＣＨ3からなる群Ｒ2−Ｇ４ａから選択される。
Ｒ2−Ｇ４ｂ：
別の実施形態では、基Ｒ2は、ＣＨ3、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、およびＨＯ−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−からなる群Ｒ2−Ｇ４ｂから選択される。
【００４８】
Ｌ：
Ｌ−Ｇ１：
基Ｌは、上記および下記で定義されている群Ｌ−Ｇ１から好ましくは選択される。
Ｌ−Ｇ２：
一実施形態では、基Ｌは、１つまたは２つのＣＨ3により置換されていてもよい、直鎖Ｃ1-3−アルキレン基からなる群Ｌ−Ｇ２から選択される。
Ｌ−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｌは、１つのＣＨ3により置換されていてもよい、直鎖Ｃ1-2−アルキレン基からなる群Ｌ−Ｇ３から選択される。
Ｌ−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｌは、−ＣＨ（ＣＨ3）−および−ＣＨ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）−からなる群Ｌ−Ｇ４から選択される。
【００４９】
Ｌ−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｌは、−ＣＨ（ＣＨ3）−および−ＣＨ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）−からなる群Ｌ−Ｇ５から選択され、
−ＣＨ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）−基の−ＣＨ（ＣＨ3）−部位は、式（Ｉ）中のＮ原子に結合しており、−ＣＨ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）−基の−ＣＨ2−*部位は、Ａｒ2基に結合している。
【００５０】
Ｌ−Ｇ６：
別の実施形態では、基Ｌは、−ＣＨ（ＣＨ3）−からなる群Ｌ−Ｇ６から選択される。
Ｌ−Ｇ６ａ：
一実施形態Ｌ−Ｇ６ａによれば、基Ｌは、
【化１０】
0006051457.tif 000011
であり、これは、
【化１１】
0006051457.tif 000012
および
【化１２】
0006051457.tif 000013
を包含しており、上記の部位の各々の右手側は、式（Ｉ）中のＮ原子に結合しており、また上記の部位の各々の左手側は、Ａｒ2基に結合している。
【００５１】
群Ｌ−Ｇ６ａの好ましい例は、
【化１３】
0006051457.tif 000014
であり、上記の部位の各々の右手側は、式（Ｉ）中のＮ原子に結合しており、また上記の部位の各々の左手側は、Ａｒ2基に結合している。
群Ｌ−Ｇ６ａの好ましい別の例は、
【化１４】
0006051457.tif 000015
であり、上記の部位の各々の右手側は、式（Ｉ）中のＮ原子に結合しており、また上記の部位の各々の左手側は、Ａｒ2基に結合している。
【００５２】
Ｌ−Ｇ７：
別の実施形態では、基Ｌは、−ＣＨ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）−からなる群Ｌ−Ｇ７から選択され、
−ＣＨ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）−基の−ＣＨ（ＣＨ3）−部位は、式（Ｉ）中のＮ原子に結合しており、−ＣＨ（ＣＨ3）−（ＣＨ2）−基の−ＣＨ2−*部位は、Ａｒ2基に結合している。
Ｌ−Ｇ７ａ：
別の実施形態では、基Ｌは、
【化１５】
0006051457.tif 000016
からなる群Ｌ−Ｇ７ａから選択され、
上の基の−ＣＨ（ＣＨ3）−部位は、式（Ｉ）中のＮ原子に結合しており、上の基の−ＣＨ2−*部位は、Ａｒ2基に結合している。
【００５３】
Ｌ−Ｇ７ｂ：
別の実施形態では、基Ｌは、
【化１６】
0006051457.tif 000017
からなる群Ｌ−Ｇ７ｂから選択され、
上の基の−ＣＨ（ＣＨ3）−部位は、式（Ｉ）中のＮ原子に結合しており、上の基の−ＣＨ2−*部位は、Ａｒ2基に結合している。
Ｘ：
Ｘ−Ｇ１：
基Ｘは、上記および下記で定義される群Ｘ−Ｇ１から好ましくは選択される。
Ｘ−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｘは、Ｏからなる群Ｘ−Ｇ２から選択される。
Ｘ−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｘは、Ｓからなる群Ｘ−Ｇ３から選択される。
【００５４】
Ｒ：
Ｒ−Ｇ１：
基Ｒは、上記および下記で定義される群ＲN−Ｇ１から好ましくは選択される。
Ｒ−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｒは、Ｈおよびメチルからなる群ＲN−Ｇ２から選択される。
Ｒ−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｒは、Ｈからなる群ＲN−Ｇ３から選択される。
Ｔ：
Ｔ−Ｇ１：
基Ｔは、上記および下記で定義される群Ｔ−Ｇ１から好ましくは選択される。
【００５５】
Ｔ−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ｔは、
Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｓ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ14−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲT1ＲT2−Ｎ−、ＲT1ＲT2−Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−、ＲT1ＲT2−Ｎ−ＣＯ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＲT2Ｎ−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群Ｔ−Ｇ２から選択され、
【００５６】
各シクロアルキルおよびヘテロシクリル中のＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−により置きかえられていてもよく、また、
シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数のＣ1-4−アルキルにより置換されていてもよく、アルキルは、１つまたは複数の置換基ＲCにより置換されていてもよく、また、
アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の置換基ＲCにより置換されていてもよく、また、
アルキルの各々は、ヘテロアリール基により置換されていてもよく、また、
ヘテロシクリルは、上記および下記の通り定義されており、好ましくはヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルであり、また、
ヘテロアリールの各々は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、およびチアゾリルからなる群から選択され、また、
アリール基およびヘテロアリール基の各々は、１つまたは複数の置換基Ｒ2により置換されていてもよい。
【００５７】
Ｔ−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ｔは、
Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルケニル、Ｃ3-5−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＲT1ＲT2−Ｎ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＲT2Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群Ｔ−Ｇ３から選択され、
各ヘテロシクリル中のＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−により置きかえられていてもよく、また、
シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数のＣ1-3−アルキルにより置換されていてもよく、アルキルは、１つまたは複数の置換基ＲCにより置換されていてもよく、また、
アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、１個または複数のＦにより置換されていてもよく、また、
ヘテロシクリルは、上記および下記の通り定義されており、好ましくはヘテロシクリルは、
【００５８】
【化１７】
0006051457.tif 000018
からなる群から選択され、また、
ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択され、また、
フェニル基およびヘテロアリール基の各々は、１つまたは複数の置換基Ｒ2により置換されていてもよい。
【００５９】
Ｔ−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ｔは、
Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ3-5−シクロアルキル、Ｃ5-6−シクロアルケニル、Ｃ3-5−シクロアルキル−ＣＨ2−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＲT1ＲT2−Ｎ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＲT2Ｎ−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群Ｔ−Ｇ４から選択され、
ＲT1は、Ｈ、ＣＨ3、またはＣＨ2ＣＨ3であり、またＲT2は、ＨまたはＣＨ3であり、また、
アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、１個のＦ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＦ3、シクロプロピル、−ＮＨ2、−Ｎ（ＣＨ3）2、ピリジニル、ＯＨ、または−ＯＣＨ3により置換されていてもよく、また、
ヘテロシクリルは、
【００６０】
【化１８】
0006051457.tif 000019
からなる群から選択され、また、
ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択され、また、
フェニル基およびヘテロアリール基の各々は、ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2−ＯＨから独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよい。
【００６１】
Ｔ−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ｔは、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ3-5−シクロアルキル、Ｃ5-6−シクロアルケニル、シクロプロピル−ＣＨ2−、ＣＨ3Ｏ−、ＲT1ＲT2−Ｎ−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群Ｔ−Ｇ５から選択され、
ＲT1は、Ｈ、ＣＨ3、またはＣＨ2ＣＨ3であり、またＲT2は、ＨまたはＣＨ3であり、また、
アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、１個のＦ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＦ3、シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ3）2、ピリジニル、ＯＨ、または−ＯＣＨ3により置換されていてもよく、また、
ヘテロシクリルは、
【００６２】
【化１９】
0006051457.tif 000020
からなる群から選択され、また、
ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択され、また、
フェニルおよびヘテロアリール基の各々は、ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2−ＯＨから独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよい。
【００６３】
Ｔ−Ｇ５ａ：
別の実施形態では、基Ｔは、ＣＨ3、シクロプロピル、および−Ｎ（ＣＨ3）2からなる群Ｔ−Ｇ５ａから選択され、
ＣＨ3基は、１個のＦ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＦ3、シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ3）2、ピリジニル、ＯＨ、または−ＯＣＨ3により置換されていてもよい。
Ｔ−Ｇ５ｂ：
別の実施形態では、基Ｔは、ＣＨ3および−Ｎ（ＣＨ3）2からなる群Ｔ−Ｇ５ａから選択され、
ＣＨ3基は、１個のＦ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＦ3、シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ3）2、ピリジニル、ＯＨ、または−ＯＣＨ3により置換されていてもよい。
Ｔ−Ｇ６：
別の実施形態では、基Ｔは、１個のＦ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＦ3、シクロプロピル、ＯＨまたは−ＯＣＨ3により置換されていてもよいＣＨ3からなる群Ｔ−Ｇ６から選択される。
【００６４】
Ｔ−Ｇ６ａ：
別の実施形態では、基Ｔは、ＣＨ3からなる群Ｔ−Ｇ６ａから選択される。
ＲT1
ＲT1−Ｇ１：
基ＲT1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、フェニル、およびピリジルからなる群ＲT1−Ｇ１から好ましくは選択され、
シクロアルキルの各々は、１つまたは複数のＣ1-4−アルキルにより置換されていてもよく、また、
アルキルおよびシクロアルキルの各々は、Ｆから選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよく、また、
アルキルおよびシクロアルキルの各々は、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される置換基により置換されていてもよく、また、
フェニル基およびピリジル基の各々は、１つまたは複数の置換基Ｒ2により置換されていてもよい。
【００６５】
ＲT1−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＲT1は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、フェニル、およびピリジニルからなる群ＲT1−Ｇ２から選択される。
【００６６】
ＲT1−Ｇ３：
別の実施形態では、基ＲT1は、Ｈ、メチル、およびエチルからなる群ＲT1−Ｇ３から選択される。
ＲT2
ＲT2−Ｇ１：
基ＲT2は、ＨおよびＣ1-4−アルキルからなる群ＲT2−Ｇ１から好ましくは選択される。
ＲT2−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＲT2は、Ｈおよびメチルからなる群ＲT2−Ｇ２から選択される。
【００６７】
本発明による好ましい下位概念（ｓｕｂｇｅｎｅｒｉｃ）実施形態の例は、以下の表中に説明されており、各実施形態の各置換基は、上で説明されている定義に従って定義され、また式（Ｉ）の他のすべての置換基は、上で説明されている定義に従って定義される。
【００６８】
【表１】
0006051457.tif 000021
0006051457.tif 000022
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の好ましい以下の実施形態は、一般的な式（Ｉ．１）〜（Ｉ．８ｂ）を使用して記載されており、この場合、その任意の互変異性体および立体異性体、溶媒和物、水和物、および塩、特に薬学的に許容されるその塩が包含される。
【化２０】
0006051457.tif 000023
0006051457.tif 000024
0006051457.tif 000025
0006051457.tif 000026
0006051457.tif 000027
上式（Ｉ．１）〜（Ｉ．８ｂ）の各々において、基Ａｒ1、Ｒ1、ＬおよびＴは、上および下の通り定義され、かつ、
ｎは、０、１、２または３である。
【００７０】
本発明による上式（Ｉ．１）〜（Ｉ．８ｂ）の好ましい実施形態は、以下の表中に説明されており、各実施形態のＡｒ1、Ｒ1、ＬおよびＴの各基は、上で説明された定義に従って定義され、また、式（Ｉ）の他のすべての置換基は、上で説明した定義に従って定義され、かつｎは、０、１、２または３であり、
【００７１】
【表２】
0006051457.tif 000028
0006051457.tif 000029
0006051457.tif 000030
その任意の互変異性体および立体異性体、溶媒和物、水和物および塩、特に薬学的に許容されるその塩を含む。
【００７２】
好ましいのは、式（Ｉ）のこうした化合物であり、
Ａｒ1は、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択され、
上記のフェニルおよびピリジニル基は、Ｒ1から独立して選択される１〜３つの基によりそれぞれ置換されており、また、
上記のピリミジニル基は、１つまたは２つのＲ1により置換されており、また、
フェニル基の２個の隣接炭素原子が、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−Ｏ−架橋を介して互いに連結されていてもよく、
Ｒ1は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、シクロプロピル、−Ｏ−Ｃ3-5シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−、シクロプロピルおよび
【００７３】
【化２１】
0006051457.tif 000031
からなる群から選択され、
Ａｒ2は、フェニレンであり、
Ｌは、１つのＣＨ3により置換されていてもよい直鎖Ｃ1-2−アルキレン基であり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｒは、Ｈであり、また、
Ｔは、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ3-5−シクロアルキル、Ｃ5-6−シクロアルケニル、シクロプロピル−ＣＨ2−、ＣＨ3Ｏ−、ＲT1ＲT2−Ｎ−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
ＲT1は、Ｈ、ＣＨ3、またはＣＨ2ＣＨ3であり、また、
ＲT2は、ＨまたはＣＨ3であり、また、
アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、１個のＦ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＦ3、シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ3）2、ピリジニル、ＯＨ、または−ＯＣＨ3により置換されていてもよく、また、
ヘテロシクリルは、
【００７４】
【化２２】
0006051457.tif 000032
からなる群から選択され、また、
ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択され、また、
フェニル基およびヘテロアリール基の各々は、ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2−ＯＨから独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよく、
その任意の互変異性体および立体異性体、
または、その塩を含む。
【００７５】
それらの互変異性体および立体異性体、その塩、またはその任意の溶媒和物もしくは水和物を含む、特に好ましい化合物は、下の実験項に記載されている。
【００７６】
具体的には、本発明の以下の化合物
【化２３】
0006051457.tif 000033
0006051457.tif 000034
および、それらの薬学的に許容される塩、
が言及される。
【００７７】
本発明による化合物は、当業者に公知の、および有機合成の文献において記載されている、合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、本化合物は、下でより完全に説明されているものと類似の調製方法で、特に実験項に記載されている通り得ることができる。
合成スキーム
一般式（Ｉ）の化合物は、アリールハロゲン化物またはアリールトリフレート（ＩＩ）と、アゼチジン（ＩＩＩ）とのパラジウム媒介Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応または銅媒介Ｕｌｌｍａｎｎ反応により調製することができ、この場合、Ｚは、例えばＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆ（トリフレート）を意味する脱離基である。
【００７８】
【化２４】
0006051457.tif 000035
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、アリール／ヘテロアリールハロゲン化物またはアリール／ヘテロアリールトリフレート（ＩＩ）とアゼチジン（ＩＩＩ）との求核芳香族置換反応（ＳNＡｒ）により調製することができ、この場合、Ｚは、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3またはトリフレートを意味する脱離基である。
【００７９】
【化２５】
0006051457.tif 000036
一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔ）（ＴＢＴＵ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、またはＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのカップリング試薬により媒介されるアミン（ＩＶ）とカルボン酸（Ｖ−Ｉ）とのアミドカップリング反応により調製することができる。
【００８０】
【化２６】
0006051457.tif 000037
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、アミン（ＩＶ）とカルボン酸塩化物（Ｖ−ＩＩ）またはカルボン酸無水物（Ｖ−ＩＩＩ）とのアミドカップリング反応により調製することができる。
【化２７】
0006051457.tif 000038
【００８１】
一般式（ＶＩ）の化合物は、ピリミジン（ＶＩＩ）と求核剤ＨＲ1（ＶＩＩＩ）との求核芳香族置換反応（ＳNＡｒ）により調製することができ、この場合、Ｚは、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3またはトリフレートを意味する脱離基であり、ＨＲ1は、例えばアルコールまたはアミンなどの求核剤であり、またこの反応は、ピリミジンの他の異性体、または他のヘテロアリールを用いて行うこともできる。アルコールは、求核剤として使用する前に、適切な塩基によって脱プロトン化してもよい。
【００８２】
【化２８】
0006051457.tif 000039
一般式（ＩＸ）の化合物は、芳香族アルコール（Ｘ）と求核剤（ＸＩ）とのアルキル化反応により調製することができ、この場合、Ｚは、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレート、トシレートまたはトリフレートを意味する脱離基であり、また、Ｒ3は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−アルケニル、Ｃ3-6−アルキニル、Ｃ3-10−カルボシクリル、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル、ＲN1ＲN2Ｎ−Ｃ2-3−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキルであり、各カルボシクリルおよびヘテロシクリル中のＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝ＣＲN22）−により置きかえられていてもよく、カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数のＣ1-4−アルキルにより置換されていてもよく、アルキルは、１つまたは複数の置換基ＲCにより置換されていてもよく、アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の置換基ＲCにより置換されていてもよく、ヘテロシクリルの各々は、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていてもよく、また、アリール基およびヘテロアリール基の各々は、１つまたは複数の置換基Ｒ2により置換されていてもよい。
【００８３】
【化２９】
0006051457.tif 000040
一般式（ＸＩＩ）の化合物は、アリール／ヘテロアリールハロゲン化物またはアリール／ヘテロアリールトリフレート（ＸＩＩＩ）と、ボロン酸（ＸＩＶ）またはトリメチルボロキシンとのパラジウム触媒Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応により調製することができ、この場合、Ｚは、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはトリフレートを意味する脱離基であり、また、Ｒ5は、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり、アリール基およびヘテロアリール基の各々は、１つまたは複数の置換基Ｒ2により置換されていてもよい。
【００８４】
【化３０】
0006051457.tif 000041
【００８５】
一般式（ＸＶ）の化合物は、Ｎ，Ｎ−カルボニルジトリアゾール（ＣＤＴ）またはＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの試薬との反応後、アミン（ＩＶ）とアミン（ＸＶＩ）との反応などの尿素形成反応により調製することができる。
【化３１】
0006051457.tif 000042
あるいは、一般式（ＸＶ）の化合物は、アミン（ＩＶ）と塩化カルバモイル（ＸＶＩＩ）またはイソシアネート（ＸＶＩＩＩ）との反応などの、尿素形成反応により調製することができる。
【化３２】
0006051457.tif 000043
【００８６】
一般式（ＸＸ）の化合物（Ｒ8は、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-10−カルボシクリル、またはＣ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキルである）は、ＣＤＴまたはＣＤＩなどの試薬との反応後、アミン（ＩＶ）とアルコール（ＩＸＸ）との反応などのウレタン形成反応により調製することができる。アルコールは、脱プロトン化形態で使用することができる。
【００８７】
【化３３】
0006051457.tif 000044
あるいは、一般式（ＸＸ）の化合物は、アミン（ＩＶ）とクロロギ酸エステル（ＸＸＩ）との反応などの、ウレタン形成反応により調製することができる。
【化３４】
0006051457.tif 000045
一般式（Ｉ）の化合物は、芳香族アルコール（ＸＸＩＩＩ）と求電子剤（ＸＸＩＩ）とのアルキル化反応により調製することができ、この場合、Ｚは、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレート、トシレート、またはトリフレートなどの脱離基である。
【００８８】
【化３５】
0006051457.tif 000046
あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、芳香族アルコール（ＸＸＩＩＩ）とアルコール（ＸＸＩＶ）のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により調製することができる。
【化３６】
0006051457.tif 000047
【００８９】
一般式ＸＸＩＩの化合物（Ｘは、Ｓである）は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を除いて、Ｘ＝Ｏについて先に記載したものと類似の反応により調製することができる。
【化３７】
0006051457.tif 000048
【００９０】
用語および定義
本明細書で具体的に定義しない用語には、本開示および文脈に照らして当業者により与えると思われる意味を与えるものとすべきである。しかし、本明細書で使用する場合、反対の意味に特定されていない限り、以下の用語は示されている意味を有しており、下記の慣例に従う。
用語「本発明による化合物（複数可）」、「式（Ｉ）の化合物（複数可）」、「本発明の化合物（複数可）」などは、本発明による式（Ｉ）の化合物（それらの互変異性体、立体異性体、ならびにその混合物およびその塩、特に薬学的に許容されるその塩、ならびにこうした化合物の溶媒和物および水和物（こうした互変異性体、立体異性体の溶媒和物および水和物、ならびにそれらの塩を含む）を含む）を意味する。
用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、予防的すなわち防止的、または治療的すなわち治癒的および／または緩和的処置の両方を包含する。したがって、用語「処置」および「処置する」は、前記状態を、特に一目瞭然の形態で既に発症している患者の治療的処置を含む。治療的処置は、特定の適応症の症状を軽減するための対症的処置、あるいは適応症の状態を逆転もしくは部分的に逆転させるか、または疾患の進行を停止もしくは鈍化させるための根本的処置であってもよい。したがって、本発明の組成物および方法は、例えば長期間にわたる治療的処置、および長期療法として使用することができる。さらに、用語「処置」および「処置する」は、予防的処置、すなわち上記の状態を発症するリスクのある患者の処置、ひいては前記リスクの低減を含む。
【００９１】
本発明が処置を必要とする患者に言及する場合、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける処置に主に関する。
用語「治療有効量」とは、（ｉ）特定の疾患または状態を処置または予防する、（ｉｉ）特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状を減弱させる、寛解させる、または排除する、（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状の発生を予防するかまたは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
【００９２】
本明細書で使用する用語「モジュレートされた（ｍｏｄｕｌａｔｅｄ）」または「モジュレートすること（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）」または「モジュレートする（ｍｏｄｕｌａｔｅ（ｓ））」とは、特に示されない限り、本発明の１つ以上の化合物によるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（複数可）（ＡＣＣ）（複数可）の阻害を指す。
本明細書で使用する用語「媒介された（ｍｅｄｉａｔｅｄ）」または「媒介すること（ｍｅｄｉａｔｉｎｇ）」または「媒介する（ｍｅｄｉａｔｅ）」とは、特に示されない限り、（ｉ）特定の疾患または状態の予防を含めた処置、（ｉｉ）特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状の減弱、寛解、または排除、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患または状態の１つまたは複数の症状の発生の予防または遅延を指す。
本明細書で使用する用語「置換されている」とは、指定原子、ラジカル、または部位上の任意の１個または複数の水素が、示されている基から選択されたものにより置きかえられていることを意味するが、但し、その原子の通常の原子価を超えることはなく、またこの置換は、許容される安定化合物をもたらすことを条件とする。
【００９３】
以下に定義する基、ラジカル、または部位において、炭素原子数は、多くの場合、該基の前に指定されているものであり、例えば、Ｃ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、２個以上のサブ基を含む基に関すると、最後に名付けられているサブ基が、そのラジカルの結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」とは、Ｃ1-3−アルキル−基に結合しているアリール基を意味し、Ｃ1-3−アルキル−基が、該置換基が結合しているコアまたは基に結合している。
【００９４】
本発明の化合物が、化学名の形態で、かつ式として示されている場合で、なんらかの矛盾がある場合は、式が優先することになる。
サブ式中にアスタリスクを用いて、定義されているコア分子に結合している結合を示すことができる。
置換基の原子の数え方は、その置換基が結合しているコアまたは基に最も近い原子から始める。例えば、用語「３−カルボキシプロピル基」は、下記の置換基
【化３８】
0006051457.tif 000049
を表し、式中、カルボキシ基は、プロピル基の第３番目の炭素原子に結合している。用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基は、以下の基を表す。
【００９５】
【化３９】
0006051457.tif 000050
サブ式中にアスタリスクを用いて、定義されているコア分子に結合している結合を示すことができる。
基の定義において、用語「Ｘ、ＹおよびＺ基の各々は、〜により置換されていてもよい」などとは、各基Ｘ、各基Ｙ、および各基Ｚのいずれか１つが各々、個別の基として、または構成基の一部として定義されている通りに置換され得ることを意味する。例えば、定義「Ｒexは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、またはＣ1-3−アルキル−Ｏ−を意味し、この場合、各アルキル基は、１つまたは複数のＬexにより置換されていてもよい」などは、用語アルキルを含む上記の基の各々において、すなわち、基Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル、およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−の各々において、アルキル部位が、定義されているＬexにより置換され得ることを意味する。
【００９６】
以下において、用語二環式には、スピロ環式が含まれる。
特に指定されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲の全体を通じて、所与の化学式または化学名は、互変異性体およびすべての立体異性体、光学異性体、および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）、ならびにそのラセミ体、ならびに個別の鏡像異性体の異なる割合の混合物、ジアステレオマー混合物、または上記形態のいずれかの混合物（こうした異性体および鏡像異性体が存在する場合）、ならびに薬学的に許容されるその塩を含めた塩、ならびにその溶媒和物（例えば、遊離化合物の溶媒和物または該化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物など）を包含するものとする。
【００９７】
本明細書では「薬学的に許容される」という言い回しを使用して、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、もしくはその他の問題、または合併症がなく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、かつ妥当な利益／リスク比で釣り合いのとれている、これらの化合物、物質、組成物および／または剤形のことを指す。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、開示化合物の誘導体を指し、親化合物が、その酸との塩または塩基との塩を作製することによって修飾されている。薬学的に許容される塩の例には、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部位を含む親化合物から従来的な化学的方法により合成することができる。
【００９８】
上記のもの以外の、例えば、本発明の化合物を精製するかまたは単離するのに有用な他の酸の塩も本発明の一部である。
用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を一般に意味する。
単独または別のラジカルとの組合せのどちらか一方の用語「Ｃ1-n−アルキル」（ｎは１〜ｎの整数である）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式飽和の分岐または直鎖炭化水素ラジカルを意味する。例えば、用語Ｃ1-5−アルキルは、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
【００９９】
単独または別のラジカルとの組合せのどちらか一方の用語「Ｃ1-n−アルキレン」（ｎは１〜ｎの整数である）は、１〜ｎ個の炭素原子を含む非環式直鎖または分岐の二価アルキルラジカルを意味する。例えば、用語Ｃ1-4−アルキレンには、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−が含まれる。
【０１００】
用語「Ｃ2-n−アルケニル」は、前記基のこうした炭素原子の少なくとも２個が二重結合によって互いに結合している場合、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義されている基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルケニルには、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2が含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルケニレン」は、前記基のこうした炭素原子の少なくとも２個が二重結合によって互いに結合している場合、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」に関する定義において定義されている基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルケニレンには、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−が含まれる。
【０１０１】
用語「Ｃ2-n−アルキニル」は、前記基のこうした炭素原子の少なくとも２個が三重結合によって互いに結合している場合、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義されている基に対して使用される。例えば用語Ｃ2-3−アルキニルには、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨが含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルキニレン」は、前記基のこうした炭素原子の少なくとも２個が三重結合によって互いに結合している場合、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」に関する定義において定義されている基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルキニレンには、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−が含まれる。
【０１０２】
単独または別のラジカルとの組合せのどちらか一方で使用される用語「Ｃ3-n−カルボシクリル」は、３〜ｎ個のＣ原子を有する単環式、二環式もしくは三環式飽和または不飽和炭化水素ラジカルを意味する。炭化水素ラジカルは、好ましくは非芳香族性である。好ましくは、３〜ｎ個のＣ原子は、１個または２個の環を形成する。二環式または三環式環系の場合、それらの環は、互いに単結合を介して結合するか、または縮合するか、あるいはスピロ環式もしくは架橋環系を形成することができる。例えば、用語Ｃ3-10−カルボシクリルには、Ｃ3-10−シクロアルキル、Ｃ3-10−シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルが含まれる。最も好ましくは、用語Ｃ3-n−カルボシクリルは、Ｃ3-n−シクロアルキル、特にＣ3-7−シクロアルキルを意味する。
単独または別のラジカルとの組合せのどちらか一方の用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」（ｎは４〜ｎの整数である）は、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式飽和非分岐炭化水素ラジカルを意味する。環式基は、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式であってもよく、最も好ましくは単環式である。こうしたシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル（ｎｏｒｐｉｎｙｌ）、ノルボニル、ノルカリル（ｎｏｒｃａｒｙｌ）、アダマンチルなどが含まれる。
【０１０３】
単独または別のラジカルとの組合せのどちらか一方の用語「Ｃ3-n−シクロアルケニル」（ｎは整数３〜ｎである）は、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式不飽和であるが非芳香族性の非分岐炭化水素ラジカルを意味し、炭素原子の少なくとも２個が二重結合により互いに結合している。例えば、用語Ｃ3-7−シクロアルケニルには、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニルが含まれる。
【０１０４】
本明細書で使用する、単独または別のラジカルとの組合せのどちらか一方の用語「アリール」は、６個の炭素原子を含む単環式の炭素環式芳香族基を意味し、この基は、芳香族性の、飽和または不飽和であってもよい第２の５員もしくは６員の炭素環式基にさらに縮合していてもよい。アリールには、以下に限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。より好ましくは、本明細書で使用する、単独または別のラジカルとの組合せのどちらか一方の用語「アリール」は、フェニルまたはナフチル、最も好ましくはフェニルを意味する。
【０１０５】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、さらにカルボニル基を有し得る飽和もしくは不飽和の単環式、二環式、三環式またはスピロ環式環系、好ましくは単環式または二環式環系を意味する。より好ましくは、本明細書で使用する、単独または別のラジカルとの組合せのどちらか一方の用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含み、さらにカルボニル基を有し得る飽和または不飽和の、さらにより好ましくは飽和の単環式または二環式環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、可能な異性体の形態をすべて含むことが意図されている。こうした基の例には、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノニルが含まれる。
【０１０６】
したがって、用語「ヘテロシクリル」には、適切な原子価が維持される限り、各形態が共有結合を介していずれの原子にも結合することができるので、ラジカルとしては描かれていない、以下の例示的な構造が含まれる。
【化４０】
0006051457.tif 000051
【０１０７】
【化４１】
0006051457.tif 000052
【０１０８】
【化４２】
0006051457.tif 000053
【０１０９】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含む単環式または多環式環系、好ましくは単環式または二環式環系を意味し、この場合、ヘテロ原子の少なくとも１個は、芳香族環の一部であり、また前記環系はカルボニル基を有していてもよい。より好ましくは、本明細書で使用する、単独または別のラジカルとの組合せのどちらか一方の用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含む単環式または二環式環系を意味し、この場合、ヘテロ原子の少なくとも１個は、芳香族環の一部であり、また前記環系はカルボニル基を有していてもよい。用語「ヘテロアリール」は、可能な異性体の形態をすべて含むことが意図されている。
【０１１０】
したがって、用語「ヘテロアリール」には、適切な原子価が維持される限り、各形態が共有結合を介していずれの原子にも結合することができるので、ラジカルとしては描かれてはいない、以下の例示的な構造が含まれる。
【化４３】
0006051457.tif 000054
【０１１１】
【化４４】
0006051457.tif 000055
【０１１２】
上で与えられた用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用されることがあり、各場合において、互いに独立して上で与えられた意味の１つを有する。
【０１１３】
薬理学的活性
以下のＡＣＣ２アッセイを利用して、本発明の化合物の活性を実証することができる。
分光光度的３８４ウェルアッセイ
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼによるマロニルＣｏＡ形成は、ＡＴＰの消費と化学量論的にリンクしている。ＡＣＣ２活性は、共役型乳酸デヒドロゲナーゼ／ピルビン酸キナーゼ反応を利用して、ＡＣＣ反応中に産生されるＡＤＰを測定するＮＡＤＨリンク速度論的方法で測定される。
【０１１４】
生物的試験に関すると、溶解度を高めるためにＮ末端における１２８個のアミノ酸を欠損しているヒトＡＣＣ２構築物（ＧｅｎｂａｎｋエントリーＡＪ５７５５９２のｎｔ  ３８５−６９６６）をクローン化する。次に、バキュロウイルス発現系を用いて、昆虫細胞中でこのタンパク質を発現させる。陰イオン交換によりタンパク質精製を行う。
すべての化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、１０ｍＭ濃度にする。
次に、３８４ウェルプレート中、適切に希釈されているｈＡＣＣ２を用いて、かつ最終アッセイ濃度（ｆ．ｃ．）が１００ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのクエン酸三ナトリウム、２５ｍＭのＫＨＣＯ3、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、３．７５ｍＭの還元Ｌ−グルタチオン、１５Ｕ／ｍＬの乳酸デヒドロゲナーゼ、０．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸、１５Ｕ／ｍＬのピルビン酸キナーゼ、１％の最終ＤＭＳＯ濃度において異なる濃度の化合物で、アッセイ反応を行う。
次に、ＮＡＤＨ、アセチルコエンザイムＡ（両方ともｆ．ｃ．は２００μＭ）、およびＡＴＰ（ｆ．ｃ．は５００ｕＭ）の混合物を添加することにより酵素反応を開始する。次に、分光光度リーダーにおいて、３４０ｎｍの波長で、２５℃において１５分間にわたり光学密度の低下（勾配Ｓ）を測定する。
【０１１５】
各アッセイのマイクロタイタープレートは、非阻害酵素用の対照として化合物の代わりにビヒクルを含むウェル（１００％ＣＴＬ；‘ＨＩＧＨ’）、および非特異的ＮＡＤＨ分解用の対照としてアセチル−ＣｏＡを含まないウェル（０％ＣＴＬ；‘ＬＯＷ’）を含んでいる。
％ＣＴＬ＝（Ｓ（化合物）−Ｓ（‘ＬＯＷ’））／（Ｓ（‘ＨＩＧＨ’）−Ｓ（‘ＬＯＷ’））*１００の算出のために勾配Ｓを用いる。化合物は、１００％ＣＴＬ（阻害なし）と０％ＣＴＬ（完全阻害）の間の値を与えることになる。
ＩＣ５０値の決定に関すると、低対照の減算、すなわち（Ｓ（化合物）−Ｓ（‘ＬＯＷ’））後の試験化合物の存在下での試料勾配を使用する。
【０１１６】
ＩＣ５０値は、低対照の減算、すなわち（Ｓ（化合物）−Ｓ（‘ＬＯＷ’））後に、異なる用量における化合物の勾配から、非線形回帰曲線の当てはめにより誘導される（式ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））））。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、例えば１５０００ｎＭ未満、特に１０００ｎＭ未満、好ましくは３００ｎＭ未満のＩＣ50値を有する。
【０１１７】
以下の表において、本発明による化合物のＩＣ５０（μＭ）として表現される活性を示しており、ＩＣ５０値は上記のＡＣＣ２アッセイにおいて決定される。用語「Ｅｘ．」は以下の実験項による例番号を指す。
【表３】
0006051457.tif 000056
0006051457.tif 000057
【０１１８】
アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（複数可）を阻害するそれらの能力を鑑みると、本発明による一般式（Ｉ）の化合物およびその対応する塩は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（複数可）、特にＡＣＣ２活性の阻害の影響を受け得るか、もしくは媒介され得る疾患または状態すべての予防的処置を含めた処置に理論的に適している。
したがって、本発明は、医薬としての一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１９】
さらに、本発明は、患者における、好ましくはヒトにおける、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（複数可）、特にＡＣＣ２の阻害によって媒介される疾患または状態を処置および／または予防するための一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（複数可）の阻害によって媒介される疾患または状態の予防を含めた処置方法であって、こうした処置を必要とする患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【０１２０】
アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼの阻害によって媒介される疾患および状態は、代謝疾患もしくは状態、および／または心臓血管疾患もしくは状態、ならびに／あるいは神経変性疾患もしくは状態を包含する。
一態様によれば、本発明の化合物は、糖尿病、特に２型糖尿病、１型糖尿病、および糖尿病関連疾患（高血糖症、代謝症候群、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、脂質異常症、高血圧症、高インスリン血症、およびインスリン抵抗性症候群、肝性インスリン抵抗性（血栓症、過凝固状態および血栓形成促進性状態（動脈および静脈）、高血圧症、冠動脈疾患および心不全を含む、大血管および微小血管障害などの合併症を含む））、腹囲増大、凝固性亢進、高尿酸血症、微量アルブミン尿症などの処置に特に適している。
別の態様によれば、本発明の化合物は、過体重、内臓（腹部）肥満を含む肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、および肥満関連障害（例えば、体重増加または体重維持など）の処置に特に適している。
【０１２１】
肥満および過体重は一般に、総体脂肪と相関性があり、かつ疾患の相対的リスクを見積もる肥満度指数（ＢＭＩ）によって定義される。ＢＭＩは、体重（キログラム）を身長（メートル）の二乗で除算することによって計算される（ｋｇ／ｍ2）。過体重は通常、２５〜２９．９ｋｇ／ｍ2のＢＭＩとして定義され、また肥満は通常、３０ｋｇ／ｍ2以上のＢＭＩとして定義される。
別の態様によれば、本発明の化合物は、糖尿病または糖尿病関連障害（１型（インスリン依存性糖尿病であり、「ＩＤＤＭ」とも呼ばれる）および２型（非インスリン依存性糖尿病であり、「ＮＩＤＤＭ」とも呼ばれる）糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、膵ベータ細胞変性症および糖尿病性合併症（大血管および微小血管障害、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、腎症、高血圧症、神経障害、および網膜症など）を含む）の進行または発症の処置（予防または遅延を含む）に特に適している。
【０１２２】
さらに、本発明の化合物は、一般に脂質異常症、より詳細には、血液および組織における脂質濃度の上昇、ＬＤＬ、ＨＤＬおよびＶＬＤＬ、特に高血漿トリグリセリド濃度、食後の高血漿トリグリセリド濃度、低ＨＤＬコレステロール濃度、低アポＡリポタンパク質濃度、高ＬＤＬコレステロール濃度、高アポＢリポタンパク質濃度の調節異常（アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳血管障害、糖尿病、代謝症候群、肥満、インスリン抵抗性および／または心臓血管障害を含む）の処置に適している。
ＡＣＣ阻害は、食物摂取に対する中枢性刺激効果をもたらし得る。したがって、本発明の化合物は、神経性無食欲症などの摂食障害の治療に適し得る。
【０１２３】
さらに、本発明の化合物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、低酸素症、虚血症、筋萎縮性側索硬化症、または神経膠腫の患者における、神経保護効果をもたらすことができ、アルツハイマー病患者の認知スコアを改善することがある。
【０１２４】
アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼの阻害によって媒介されるさらなる疾患および状態は、以下に限定されないが、下記のものを包含する。
Ａ．脂肪酸代謝障害およびグルコース利用障害；インスリン抵抗性が関与する障害；
Ｂ．以下を含む、肝障害およびそれに関連する状態：
脂肪肝、肝臓脂肪症、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、薬物誘発性肝炎、鉄蓄積症、肝線維症、肝硬変、肝細胞癌、ウイルス肝炎；
Ｃ．皮膚障害および状態、ならびに多価不飽和脂肪酸と関連するもの、
−湿疹、ざ瘡、皮脂腺疾患、乾癬、ケロイド瘢痕形成または阻止、粘膜脂肪酸組成物に関連する他の疾患など；
Ｄ．原発性高トリグリセリド血症、または家族性組織球性細網症、リポタンパク質リパーゼ欠乏症、高リポタンパク血症、アポリポタンパク質欠乏症（例えば、アポＣｌｌまたはアポＥ欠乏症）後の続発性高トリグリセリド血症；
Ｅ．新生物形成性の細胞増殖に関連する疾患または状態、例えば、良性または悪性腫瘍、癌、新生物、腫瘍転移、発癌；
Ｆ．神経、精神、もしくは免疫障害または状態に関連する疾患あるいは状態；
Ｇ．例えば、炎症反応、細胞分化、および／もしくは他のＡＣＣ媒介性様相が関与し得る他の疾患または状態は以下である：
−例えば（以下に限定するものではない）、冠動脈硬化症（狭心症または心筋梗塞、脳卒中、虚血性発作および一過性脳虚血性発作（ＴＩＡ）を含む）などのアテローム性動脈硬化症、
−末梢動脈閉塞症
−血管再狭窄または再閉塞
−例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎などの慢性炎症性腸疾患
−膵臓炎
−副鼻腔炎
−網膜症、虚血性網膜症
−脂肪細胞腫瘍
−例えば、脂肪肉腫などの脂質性癌、
−例えば（以下に限定するものではないが）、胃腸管癌、肝臓癌、胆管癌、および膵臓癌、内分泌腫瘍、肺癌、腎臓癌および尿管癌、生殖器癌、前立腺癌、乳癌（特に、ＢＲＣＡ１変異を伴う乳癌）などの固形腫瘍および新生物など
−ＡＣＣが上方調節されている腫瘍
−急性および慢性骨髄増殖性障害、およびリンパ腫、血管新生
−アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、てんかんを含む、神経変性障害
−例えば、乾癬などの紅斑性扁平上皮皮膚疾患、
−尋常性ざ瘡
−ＰＰＡＲによりモジュレートされる他の皮膚障害および皮膚科学的状態
−湿疹および神経皮膚炎
−例えば、脂漏性皮膚炎または紫外皮膚炎などの皮膚炎
−例えば、脂漏性角化症、老年性角化症、光線性角化症、光誘発性角化症、または毛包性角化症などの角膜炎および角化症
−ケロイドおよびケロイド予防
−細菌感染症
−真菌感染症
−コンジローマまたは尖圭コンジローマを含む疣贅
−例えば、性病性パピローマなどのヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染症、例えば、伝染性軟属腫などのウイルス性疣贅、白板症
−例えば、扁平苔癬などの丘疹皮膚疾患
−例えば、基底細胞癌、メラノーマまたは皮膚Ｔ細胞リンパ腫などの皮膚癌
−例えば、角皮症、表皮性母斑などの局在型良性表皮性腫瘍
−凍瘡
−高血圧
−多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）
−喘息
−嚢胞性線維症
−変形性関節症
−例えば関節リウマチなどのエリテマトーデス（ＬＥ）、または炎症性リウマチ障害
−脈管炎
−消耗性（悪液質）
−痛風
−虚血／再灌流症候群
−急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）
−ウイルス性疾患および感染症
−リポジストロフィーおよびリポジストロフィー状態（薬物副作用を処置するためでもある）
−ミオパシーおよび脂質ミオパシー（カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩまたはＩＩ欠乏症など）
Ｈ．筋肉の形成および除脂肪体重または筋肉体重の形成。
【０１２５】
１日あたりに施用可能な一般式（Ｉ）の化合物の用量範囲は通常、患者の体重１ｋｇあたり０．００１〜１０ｍｇ、例えば体重１ｋｇあたり０．０１〜８ｍｇである。各投与量単位は、好都合には、０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜５００ｍｇを含有することができる。
【０１２６】
実際の治療有効量または治療投与量は、当然ながら、当業者に公知の因子（患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度等など）に依存することになる。いずれの場合でも、患者特有の状態に基づいて治療有効量を送達することができる投与量および方法で、組合せ投与することができよう。
【０１２７】
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物を投与するのに適した製剤は、当業者には明白であり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などが含まれる。薬学的に活性な化合物（複数可）の含有量は有利には、全体として組成物の０．１〜９０重量%、例えば１〜７０重量%の範囲にある。
例えば、式（Ｉ）による１つまたは複数の化合物と、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤、および／または滑沢剤とを混合することにより適切な錠剤を得ることができる。錠剤が、複数の層からなることもある。
【０１２８】
併用療法
本発明の化合物は、１つまたは複数の、好ましくは１つの追加の治療剤とさらに併用してもよい。一実施形態によれば、追加の治療剤は、例えば糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧症、高脂血症などの代謝疾患または状態に関連する疾患または状態の処置において有用な治療剤の群から選択される。
したがって、本発明の化合物は、抗肥満剤（食欲抑制剤を含む）、血糖を下げる薬剤、抗糖尿病剤、脂質異常症の処置剤（脂質低減剤など）、抗高血圧剤、抗アテローム硬化剤、抗炎性活性成分、悪性腫瘍の処置剤、抗血栓剤、心不全の処置剤、および糖尿病に起因するかまたは糖尿病と関連する合併症の処置剤からなる群から選択される１つまたは複数の追加の治療剤と併用してもよい。
【０１２９】
適切な抗肥満剤には、１１ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１ベータ−ＨＳＤ１型）阻害剤、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）阻害剤、ＭＣＲ−４作動薬、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、モノアミン再取り込み阻害剤、交感神経様作動剤、ベータ３アドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬、メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、５ＨＴ２ｃ作動薬、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチンアナログ、レプチン作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、ニューロペプチド−Ｙ拮抗薬（例えば、ＮＰＹ  Ｙ５拮抗薬）、ＰＹY3-36（そのアナログを含む）、甲状腺ホルモン様剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイド作動薬または拮抗薬、オレキシン拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−１作動薬、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、グレリン拮抗薬、ヒスタミン３拮抗薬または逆作動薬、ニューロメジンＵ作動薬、ＭＴＰ／アポＢ阻害剤（例えば、腸選択的ＭＴＰ阻害剤）、オピオイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬などが含まれる。
【０１３０】
本発明の併用態様において使用するのに好ましい抗肥満剤には、腸選択的ＭＴＰ阻害剤、ＣＣＫａ作動薬、５ＨＴ２ｃ作動薬、ＭＣＲ４作動薬、リパーゼ阻害剤、オピオイド拮抗薬、オレオイル−エストロン、オビネピチド、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）、およびシブトラミンが含まれる。
【０１３１】
適切な抗糖尿病剤には、ナトリウム−グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０阻害剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）１または２阻害剤、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、キオルプロプアミド、ジアビネス、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソルアミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、アルファ−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびＡＬ−３６８８）、アルファ−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジマイシン−Ｑ、およびサルボスタチン）、ＰＰＡＲｙ作動薬（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン）、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ作動薬（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−２０  １９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、ＧＬＰ−１誘導体、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）作動薬（例えば、Ｂｙｅｔｔａ（商標）、エキセンジン−３およびエキセンジン−４）、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１  Ｂ）阻害剤（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（例えば、レセルバトロール）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、およびサキサグリプチン）、インスリン分泌促進物質、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２拮抗薬、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、インスリン、インスリン誘導体、速効性インスリン、吸入可能インスリン、経口インスリン、インスリン模倣薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＶＰＡＣ２受容体作動薬およびグルコキナーゼ活性化剤が含まれる。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）作動薬（例えば、Ｂｙｅｔｔａ（商標）、およびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、およびサキサグリプチン）である。
【０１３２】
好ましくは、本発明の化合物、および／または本発明の化合物を含み、１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせてもよい医薬組成物は、運動および／または食事療法と一緒に投与される。
【０１３３】
したがって、別の態様では、本発明は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（複数可）、特にＡＣＣ２の阻害の影響を受け得るか、もしくは媒介される疾患または状態、特に上記および下記の疾患もしくは状態の処置または予防のための、上記および下記の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせる、本発明による化合物の使用に関する。
さらに別の態様では、本発明は、患者におけるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（複数可）の阻害によって媒介される疾患または状態の予防を含めた処置方法であって、こうした処置を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物を、上記および下記に記載されている治療有効量の１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
【０１３４】
本発明による化合物と追加の治療剤との組合せ使用は、同時または時間差で行うことができる。
本発明による化合物と１つまたは複数の追加の治療剤の両方が、１つの製剤、例えば錠剤またはカプセル剤に一緒に存在してもよく、あるいは２つの同一または異なる製剤に個別に、例えばいわゆるキットオブパーツとして存在してもよい。
結果として、別の態様では、本発明は、本発明による化合物と、上記および下記の１つまたは複数の追加の治療剤とを含み、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤と一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様には、真菌の寄生に対処する、かつ／または予防する、あるいは作物に有害な雑草、昆虫、またはダニなどの他の有害生物を防除するための作物保護剤としての本発明による化合物またはその塩の使用が含まれる。本発明の別の態様は、植物病原性微生物、例えば植物病原性真菌を防除する、かつ／または予防するための本発明による化合物またはその塩の使用に関する。したがって、本発明の一態様は、殺真菌剤、殺虫剤、殺ダニ剤、および／または除草剤として使用するための式（Ｉ）による化合物またはその塩である。本発明の別の態様は、本発明の化合物を、１種または複数の適切な担体と一緒に含む農業用組成物に関する。本発明の別の態様は、本発明の化合物を、少なくとも１種の追加の殺真菌剤および／または浸透性の獲得耐性誘発剤と組み合わせて、１種または複数の適切な担体と一緒に含む農業用組成物に関する。
【実施例】
【０１３５】
以下の実施例は、本発明を限定することなく、本発明を例示することを意図している。用語「周囲温度」および「室温」は互換的に使用され、約２０℃の温度を指す。
序文：
一般に、調製した化合物に関する１Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルを得た。Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ254プレートおよび２５４ｎｍのＵＶ線を用いてＲf値を決定する。
【０１３６】
【表４】
0006051457.tif 000058
0006051457.tif 000059
出発化合物の調製
（例Ｉ）
１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−２−アミン
【化４５】
0006051457.tif 000060
【０１３７】
４−ヒドロキシフェニルアセトン７．００ｇ（４６．６ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア２００ｍＬとの混合物に、Ｒａｎｅｙニッケル０．７０ｇを投入する。この混合物を室温で一晩、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）中で撹拌する。反応の完了後、この混合物をろ過し、溶媒を真空で除去し、粗生成物をＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により精製する。
Ｃ9Ｈ13ＮＯ  （Ｍ＝１５１．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  １５２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ０．９５分（方法Ａ）
（例ＩＩ）
（Ｓ）−４−（１−アミノ−エチル）−フェノール臭化水素酸塩
【０１３８】
【化４６】
0006051457.tif 000061
（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン１１．０ｇ（７２．７ｍｍｏｌ）に、ＨＢｒ（ＨＯＡｃ中３０％）３０ｍＬを注意深く加える。この混合物を１００℃で４時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去し、残さを真空で乾燥する。得られた生成物を、さらに精製することなく使用する。
Ｃ6Ｈ11ＮＯ*ＨＢｒ  （Ｍ＝２１８．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  １２１［Ｍ＋Ｈ−ＮＨ3］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ０．５０分（方法Ａ）
（例ＩＩＩ）
例ＩＩＩ．１（一般経路）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）アセトアミド
【０１３９】
【化４７】
0006051457.tif 000062
ＤＣＭ８００ｍＬ中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン２００ｇ（１．００ｍｏｌ）に、混合物を２０〜３０℃に冷却しながら、無水酢酸９４．５ｍＬ（１．００ｍｏｌ）をゆっくり添加する。次に、徐冷し、この反応混合物を室温で一晩撹拌する。その後、この混合物を、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水、希クエン酸水溶液、および再度水により連続して洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4により乾燥し、溶媒を真空で除去する。この粗生成物を、さらに精製することなく使用する。
Ｃ10Ｈ12ＢｒＮＯ  （Ｍ＝２４２．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ２４２／２４４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．６７分（方法Ａ）
【０１４０】
以下の化合物は、例ＩＩＩ．１と同様に調製する。例ＩＩＩ．２−３に関すると、酢酸を溶媒として使用し、反応の完了後、溶媒を真空で除去して残さをＥｔＯＡｃと水との間に分配する。
【化４８】
0006051457.tif 000063
（例ＩＶ）
Ｎ−（１−（４−ヨードフェニル）エチル）アセトアミド
【０１４１】
【化４９】
0006051457.tif 000064
【０１４２】
１，４−ジオキサン１００ｍＬ中のＮ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）アセトアミド（ＩＩＩ．２）８．７０ｇ（３５．９ｍｍｏｌ）に、ＣｕＩ０．６９ｇ（３．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン０．９７ｍＬ（９．１１ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ１０．８ｇ（７１．９ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を１２０℃で３日間撹拌する。この混合物を室温まで冷却し、溶媒の半分を真空で除去する。ＥｔＯＡｃおよび希アンモニア水溶液を加え、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃによりもう１回抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4により乾燥し、溶媒を真空で除去する。粗生成物をジエチルエーテルにより粉末にし、真空で乾燥する。
Ｃ10Ｈ12ＩＮＯ  （Ｍ＝２８９．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ２９０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ２．９５分（方法Ｂ）
（例Ｖ）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）アセトアミド
【０１４３】
【化５０】
0006051457.tif 000065
【０１４４】
ＴＨＦ５０ｍＬに例ＩＩ１９．５ｇ（７１．５ｍｍｏｌ）を加え、ＴＥＡ４０ｍＬ（２８７ｍｍｏｌ）を投入する。塩化アセチル５．５９ｍＬ（７８．７ｍｍｏｌ）を注意深く加え、この混合物を室温で２時間撹拌する。水１００ｍｌを加え、この反応混合物をクエン酸によりわずかに酸性にする。ＥｔＯＡｃにより水相を４回抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４により乾燥し、溶媒を真空で除去する。粗生成物をＭｅＯＨ４０ｍＬに溶解し、４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液３０ｍＬを投入し、室温で１．５時間撹拌する。次に４Ｎ  ＨＣｌ水溶液３４ｍＬを加え、水相を酢酸エチルにより３回抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４により乾燥し、溶媒を真空で除去する。ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により粗生成物を精製する。
Ｃ10Ｈ13ＮＯ2  （Ｍ＝１７９．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  １８０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ０．５２分（方法Ａ）
（例ＶＩ）
Ｎ−（１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）アセトアミド
【０１４５】
【化５１】
0006051457.tif 000066
【０１４６】
ａ）ＤＭＳＯ１０ｍＬに、１．００ｇ（３．４６ｍｍｏｌ）の例ＩＶ．３およびＫＯＡｃ１．０２ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を脱気した後、ビス（ピナコラト）ジボロン１．３２ｇ（５．１９ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）*ＣＨ2Ｃｌ2１４１ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で１．５時間撹拌する。ＥｔＯＡｃ８０ｍＬを加え、得られた混合物を水により洗浄する（３×）。有機相をＭｇＳＯ4により乾燥し、溶媒を真空で除去する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９／１）により粗生成物を精製する。
Ｃ16Ｈ24ＢＮＯ3  （Ｍ＝２８９．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ２９０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．８１分（方法Ａ）
ｂ）ＴＨＦ２０ｍＬに上記の生成物０．９０ｇ（３．１１ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却する。４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液０．７８ｍＬ（３．１１ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ2（水中、３５％）０．４１ｍＬ（４．６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一定温度で３時間撹拌する。この混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ）により抽出する。有機相を合わせ、溶媒を真空で除去する。ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により粗生成物を精製する。得られた生成物をジエチルエーテルにより粉末にする。
Ｃ10Ｈ13ＮＯ2  （Ｍ＝１７９．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  １８０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．１６分（方法Ｅ）
（例ＶＩＩ）
（Ｓ）−３−（１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−１，１−ジメチルウレア
【０１４７】
【化５２】
0006051457.tif 000067
【０１４８】
ＤＣＭ８０ｍＬに例ＩＩ７．２０ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）を加え、ＴＥＡ１８．５ｍＬ（１３２ｍｍｏｌ）を投入する。０℃に冷却した後、ＣＤＩ５．８８ｇ（３６．３ｍｍｏｌ）を加え、徐冷して撹拌を２０分間継続する。ジメチルアミン４．４６ｇ（９９．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物に室温で一晩撹拌する。１Ｎ水性クエン酸を加えて相を分離し、水相をＤＣＭによりもう１回抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4により乾燥し、溶媒を真空で除去する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５→９０／１０）により粗生成物を精製する。
Ｃ11Ｈ16Ｎ2Ｏ2  （Ｍ＝２０８．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ２０９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ０．９４分（方法Ａ）
（例ＶＩＩＩ）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０１４９】
【化５３】
0006051457.tif 000068
【０１５０】
ＤＣＭ８０ｍＬに例ＩＩ７．２０ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）を加え、ＴＥＡ１８．５ｍＬ（１３２ｍｍｏｌ）を投入する。０℃に冷却後、塩化シクロプロパンカルボニル３．５９ｍＬ（３９．６ｍｍｏｌ）を注意深く加える。その後、徐冷し、この反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物をさらにＤＣＭにより希釈し、水性クエン酸により洗浄する。水相をＤＣＭによりもう１回抽出する。有機相を合わせてＭｇＳＯ4により乾燥し、溶媒を真空で除去する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５→９０／１０）により粗生成物を精製する。
Ｃ12Ｈ15ＮＯ2  （Ｍ＝２０５．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ２０６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ０．８１分（方法Ａ）
（例ＩＸ）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ヒドロキシフェニル）エチルカルバメート
【０１５１】
【化５４】
0006051457.tif 000069
ＤＣＭ８０ｍＬに例ＩＩ５．００ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）を加え、２Ｎ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液３４．４ｍＬ（６８．８ｍｍｏｌ）を投入する。ＤＣＭ２０ｍＬ中のＢｏｃ2Ｏ５．２５ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。水１００ｍＬを加え、得られた混合物をＤＣＭにより３回抽出する。有機相を合わせて水により洗浄し、ＭｇＳＯ4により乾燥し、溶媒を真空で除去する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５→８０／２０）により粗生成物を精製する。
Ｃ13Ｈ19ＮＯ3  （Ｍ＝２３７．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ２３８［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．５８分（方法Ａ）
（例Ｘ）
（Ｓ）−ベンジル１−（４−ヒドロキシフェニル）エチルカルバメート
【０１５２】
【化５５】
0006051457.tif 000070
ＴＨＦ１０ｍＬと水１０ｍＬの混合物に、例ＩＩ７．２０ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）を加える。ＮａＨＣＯ3１９．４ｇ（２３１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、ｐＨ＞７とする。クロロギ酸ベンジル５．１８ｍＬ（３６．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌する。水１００ｍＬを加え、この混合物を１０％水性クエン酸によりわずかに酸性にする。得られた混合物をＥｔＯＡｃにより２回抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4により乾燥し、溶媒を真空で除去する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５→８０／２０）により粗生成物を精製する。
Ｃ13Ｈ19ＮＯ3  （Ｍ＝２７１．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ２７２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．６９分（方法Ａ）
（例ＸＩ）
例ＸＩ．１（一般経路）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（１−アセトアミドエチル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０１５３】
【化５６】
0006051457.tif 000071
【０１５４】
ＤＭＦ１２０ｍＬに例Ｖ６．００ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）を加え、１−Ｂｏｃ−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン８．４１ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3２１．８ｇ（６７．０ｍｍｏｌ）を投入する。この反応混合物を８０℃で一晩撹拌する。水を添加することにより、反応をクエンチする。得られた混合物をＥｔＯＡｃにより２回抽出する。有機相を合わせてＮａＨＣＯ3希水溶液（３×）により洗浄してＭｇＳＯ4により乾燥し、溶媒を真空で除去する。ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により粗生成物を精製する。
Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ4  （Ｍ＝３３４．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ３３５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．８８分（方法Ａ）
【０１５５】
以下の化合物は、例ＸＩ．１と同様に調製する。
例ＸＩ．６に関すると、１−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジンを使用する。
【化５７】
0006051457.tif 000072
（例ＸＩＩ）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）エチルカルバメート
【０１５６】
【化５８】
0006051457.tif 000073
【０１５７】
ＤＭＦ１５０ｍＬに例ＩＸ７．４８ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）を加え、１−ジフェニルメチル−３−メタンスルホニルオキシアゼチジン１０．０ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3２０．５ｇ（６３．０ｍｍｏｌ）を投入する。反応混合物を８０℃で３時間撹拌してろ過をし、溶媒を真空で除去する。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ８０／２０→５０／５０）により粗生成物を精製する。
Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ3  （Ｍ＝４５８．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ４５９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ２．３２分（方法Ａ）
（例ＸＩＩＩ）
例ＸＩＩＩ．１（一般経路）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
【０１５８】
【化５９】
0006051457.tif 000074
【０１５９】
ＭｅＯＨ１０ｍＬ中の１．２０ｇ（３．５９ｍｍｏｌ）の例ＸＩ．１に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中、ｃ＝１．３ｍｏｌ／ｌ）８．６１ｍＬ（１０．８ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒は真空で除去し、ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により残さを精製する。
Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ2  （Ｍ＝２３４．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ２３５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．０６分（方法Ａ）
【０１６０】
以下の化合物は、例ＸＩＩＩ．１と同様に調製する。
例ＸＩＩＩ．３およびＸＩＶ．４に関すると、温和な加温（約３５〜４０℃）を適用する。
例ＸＩＩＩ．５．に関すると、水性ＮａＯＨ（１Ｎ）を残さに加え、得られた沈殿物をろ過して洗浄し、乾燥する。
例ＸＩＩＩ．６に関すると、残さはＨＰＬＣによって精製しない。
【０１６１】
【化６０】
0006051457.tif 000075
実施例ＸＩＶ
Ｎ−（１−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【化６１】
0006051457.tif 000076
【０１６２】
ＤＣＭ１５ｍＬ中の０．９０ｇ（２．５８ｍｍｏｌ）の例ＸＩ．３に、ＴＦＡ１ｍＬを加える。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液により中和する。水相をＫ2ＣＯ3により飽和させ、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ（３ｘ）により抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4により乾燥し、溶媒を真空で除去する。
Ｃ14Ｈ20Ｎ2Ｏ2  （Ｍ＝２４８．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ２４９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．２３分（方法Ａ）
（例ＸＶ）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）エチルカルバメート
【０１６３】
【化６２】
0006051457.tif 000077
ＥｔＯＨ５０ｍＬに７．２０ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）の例ＸＩＩを加え、１．００ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を投入する。反応混合物を水素圧３ｂａｒにて室温で２４時間水素化する。反応混合物をろ過し、溶媒を真空で除去する。粗生成物をＴＢＭＥにより粉末にする。
Ｃ16Ｈ24Ｎ2Ｏ3  （Ｍ＝２９２．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ２９３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．７２分（方法Ａ）
（例ＸＶＩ）
例ＸＶＩ．１（一般経路）
１−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシベンゼン
【０１６４】
【化６３】
0006051457.tif 000078
【０１６５】
４−ブロモフェノール５．０ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）、（クロロメチル）シクロプロパン３．９３ｇ（４３．４ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3７．９９ｇ（５７．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍＬに加え、８０℃で一晩撹拌する。その後、反応混合物を水により希釈し、ＤＣＭにより抽出する。有機層をＭｇＳＯ4により乾燥し、溶媒を真空で除去する。
Ｃ10Ｈ11ＢｒＯ  （Ｍ＝２２７．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＩ−ＭＳ：  ２２６／２２８［Ｍ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ８．１６分（方法Ｊ）
【０１６６】
以下の化合物は、例ＸＶＩ．１と同様に調製する。
例ＸＶＩ．２に関すると、反応温度は１２０℃である。
例ＸＶＩ．１７では、反応温度は１４０℃であり、生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ８／２）により精製する。
【０１６７】
例ＸＶＩ．１９に関すると、ＫＯｔＢｕを塩基として使用し、反応混合物を１００℃で６時間撹拌する。
【化６４】
0006051457.tif 000079
0006051457.tif 000080
（例ＸＶＩＩ）
例ＸＶＩＩ．１（一般経路）
１−ブロモ−４−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン
【０１６８】
【化６５】
0006051457.tif 000081
【０１６９】
ａ）４−ブロモフェノール５５．０ｇ（３１８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ１４．１ｇ（３５２ｍｍｏｌ）を水１１０ｍＬに加える。ジブロモエタン４１．１ｍＬ（４７７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を還流下、１６時間撹拌する。その後、反応混合物をＤＣＭにより抽出し、溶媒を真空で除去する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ４／１）により粗生成物を精製する。
ｂ）ＴＨＦ３００ｍＬに１−ブロモ−４−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン５２．０ｇ（１８６ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却する。３０分以内に、ＫＯｔＢｕ２５．０ｇ（２２３ｍｍｏｌ）をいくつかの小分けにして、この混合物に加える。徐冷後、この反応混合物を室温で一晩撹拌する。水の添加により、反応をクエンチする。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）により抽出する。有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ4により乾燥して溶媒を真空で除去する。得られた生成物を、さらに精製することなく使用する。
【０１７０】
ｃ）ジクロロエタン５００ｍＬに、１−ブロモ−４−ビニルオキシベンゼン３９．０ｇ（１７６ｍｍｏｌ）、およびクロロヨードメタン３２．４ｍＬ（４４１ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却する。１時間の間に、ジエチル亜鉛溶液（ヘキサン中、ｃ＝１ｍｏｌ／ｌ）２００ｍＬ（２００ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌を続ける。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液２００ｍＬを添加することにより反応をクエンチし、ＴＢＭＥ（２ｘ）で抽出する。有機相を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ4により乾燥し、溶媒を真空で除去する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ）により粗生成物を精製する。
Ｃ9Ｈ9ＢｒＯ  （Ｍ＝２１３．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＩ−ＭＳ：  ２１２／２１４［Ｍ］+
Ｒf（ＴＬＣ）：０．４（シリカゲル、ＰＥ）
【０１７１】
以下の化合物は、例ＸＶＩＩ．１と同様に調製する。
例ＸＶＩＩ．２〜ＸＶＩＩ．４に関すると、ステップａ）におけるフェノレートを、ＭｅＯＨ／水（１／１）混合物中、適切なフェノールとＮａＯＨとを室温で１時間反応させることにより行う。次に、溶媒を真空で除去し、得られたナトリウム塩をジブロモエタン（５当量）と１００℃で２４時間反応させる。水を加えることにより反応混合物をクエンチし、ＤＣＭにより抽出する。
例えばＸＶＩＩ．５のステップａ：アセトン中のジフェノールおよびジブロモエタン（８当量）に、Ｃｓ2ＣＯ3（５当量）を加え、反応混合物を９０℃で４５時間撹拌する。水を添加することにより反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出する。
【０１７２】
例ＸＶＩＩ．６に関すると、ＴＨＦにフェノールを加え、０℃でＮａＨにより脱プロトン化し、ジブロモエタンの添加後、反応混合物を１６時間還流し、次いで、水により後処理を行う。
【化６６】
0006051457.tif 000082
（例ＸＶＩＩＩ）
５−ブロモ−２−シクロブトキシ−ピリミジン
【０１７３】
【化６７】
0006051457.tif 000083
【０１７４】
１，４−ジオキサン４０ｍＬに、シクロブタノール２．４２ｍＬ（３１．０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−クロロピリミジン３．００ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却する。次に、反応混合物にＮａＨ１．８６ｇ（４６．５ｍｍｏｌ）を投入する。冷却浴を除去した後、反応混合物を室温で１時間撹拌する。水および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えることにより反応混合物をクエンチする。１，４−ジオキサンを真空で除去し、水性残さをＤＣＭにより抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4により乾燥する。溶媒を減圧下で除去する。この粗生成物を、さらに精製することなく使用する。
Ｃ9Ｈ11ＢｒＮ2Ｏ  （Ｍ＝２２９．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ２２９／２３１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．９３分（方法Ａ）
（例ＸＩＸ）
５−ブロモ−Ｎ−シクロブチルピリミジン−２−アミン
【０１７５】
【化６８】
0006051457.tif 000084
封管中、ＡＣＮ１２ｍＬに、５−ブロモ−２−クロロピリミジン２．００ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）、シクロブチルアミン（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｌａｍｉｎ）１．１５ｍＬ（１３．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ２．７０ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃにより希釈し、水（２ｘ）により洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4により乾燥し、溶媒を真空で除去する。
Ｃ8Ｈ10ＢｒＮ3  （Ｍ＝２２８．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ２２８／２３０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．８７分（方法Ａ）
（例ＸＸ）
５−ブロモ−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルピリミジン−２−アミン
【０１７６】
【化６９】
0006051457.tif 000085
封管中、ＡＣＮ１２ｍＬに、５−ブロモ−２−クロロピリミジン２．００ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）、およびｓｅｃ−ブチルアミン（ｂｕｔｙｌａｍｉｎ）３．１３ｍＬ（３１．０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、水（２ｘ）により洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4により乾燥し、溶媒を真空で除去する。
Ｃ8Ｈ12ＢｒＮ3  （Ｍ＝２３０．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ２３０／２３２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．９３分（方法Ａ）
（例ＸＸＩ）
例ＸＸＩ．１（一般経路）
２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン
【０１７７】
【化７０】
0006051457.tif 000086
トルエン８０ｍＬに、５−ブロモ−２−クロロピリミジン３．６０ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸４．８０ｇ（５５．８ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4１３．８ｇ（６５．１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン５６８ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）および水４ｍＬを加える。混合物を徹底的に脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）2６２７ｍｇ（２．７９ｍｍｏｌ）を投入する。再度脱気した後、混合物を１００℃で一晩撹拌し、ろ過をして溶媒を真空で除去する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ９０／１０→７０／３０）により粗生成物を精製する。
Ｃ7Ｈ7ＣｌＮ2  （Ｍ＝１５４．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＩ−ＭＳ：  １５５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．３４分（方法Ａ）
（例ＸＸＩＩ）
例ＸＸＩＩ．１（一般経路）
５−クロロ−２−フェニルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０１７８】
【化７１】
0006051457.tif 000087
【０１７９】
安息香酸７．８２ｇ（６４．０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ3２０ｍＬを１００℃で３０分間一緒に撹拌する。４５分以内に、２，６−ジクロロ−５−アミノピリミジン７．００ｇ（４２．７ｍｍｏｌ）を、いくつかの小分けにより加える。反応混合物を同じ温度でさらに２時間撹拌する。その後、この混合物を、氷冷ＮａＯＨ水溶液に注意深く加える。得られた沈殿物をろ過し、水により洗浄して乾燥する。
Ｃ11Ｈ6ＣｌＮ3Ｏ  （Ｍ＝２３１．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＩ−ＭＳ：  ２３２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ２．２２分（方法Ｓ）
以下の化合物は、例ＸＸＩＩ．１と同様に調製する。
例ＸＸＩＩ．２に関すると、反応混合物の溶媒を真空で除去し、残さを最初にジエチルエーテルで粉末にし、次に、ＤＣＭに溶解してろ過し、溶媒を再び真空で除去する。残さをジエチルエーテルによりもう１回粉末にする。
【化７２】
0006051457.tif 000088
（例ＸＸＩＩＩ）
５−（３−ブロモフェノキシ）−２−メチルペンタン−２−オール
【化７３】
0006051457.tif 000089
【０１８０】
ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中、３Ｍ）５０．２ｍＬ（１５０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却する。２４．０ｇ（７５ｍｍｏｌ）の中間体ＸＩＸ．２０をゆっくり加え、１時間後、追加のＴＨＦ５０ｍＬを加え、撹拌を一晩継続する。反応混合物を氷／水性ＨＣｌ混合物に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により乾燥する。溶媒を真空で除去し、残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ８０／２０）により精製する。
Ｃ12Ｈ17ＢｒＯ2  （Ｍ＝２７３．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ２７３／２７５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．５１分（方法Ｐ）
（例ＸＸＩＶ）
８−ブロモ−５，５−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン
【０１８１】
【化７４】
0006051457.tif 000090
ＤＣＭ１ｌに１．０９ｇ（４．００ｍｍｏｌ）の中間体ＸＸＩＩＩを加え、０℃に冷却する。濃Ｈ2ＳＯ4４．２６ｍＬを混合物に滴下し、撹拌を１時間継続する。水３００ｍＬを加え、相を分離する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ４により乾燥し、溶媒を真空で除去する。
Ｃ12Ｈ15ＢｒＯ  （Ｍ＝２５５．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＩ−ＭＳ：  ２５４［Ｍ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．７５分（方法Ｐ）
（例ＸＸＶ）
１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボニトリル
【０１８２】
【化７５】
0006051457.tif 000091
【０１８３】
ＮａＯＨ水溶液（５０％）３２ｍＬおよび３２ｍＬのＡＣＮ５０．２ｍＬ（１５０ｍｍｏｌ）に、ＢｎＢｕ3ＮＢｒ６．６０ｇ（２１．２ｍｍｏｌ）、および６−クロロピリジン−３−イルアセトニトリル３．２０ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）を加える。次に、１，２−ジブロモエタン２．１７ｍＬ（２５．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２０時間撹拌する。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（２×）により抽出し、有機相を合わせて水および飽和ＮａＣｌ水溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ4により乾燥して溶媒を真空で除去する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  ９５／５→５０／５０）により残さを精製する。
Ｃ9Ｈ7ＣｌＮ2  （Ｍ＝１７８．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  １７９［Ｍ＋Ｈ］+
（例ＸＸＶＩ）
３−（４−クロロフェニル）−６−ヨードピリダジン
【０１８４】
【化７６】
0006051457.tif 000092
３−（４−クロロフェニル）−６−クロロピリダジン０．５０ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）およびＮａＩ３．３３ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）にＡＣＮ２０ｍＬを加えた後、発煙濃ＨＣｌ１８９μｌを加え、この混合物を８０℃で４時間撹拌する。混合物をアンモニア水溶液（３２％）によりアルカリ性にし、水で希釈してＥｔＯＡｃにより抽出する。有機相を合わせてＮａ2ＳＯ4により乾燥し、溶媒を真空で除去する。得られた粗生成物をＴＢＭＥにより粉末にする。
Ｃ10Ｈ6ＣｌＩＮ2  （Ｍ＝３１６．５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ３１７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ３．１５分（方法Ｂ）
（例ＸＸＶＩＩ）
例ＸＸＶＩＩ．１（一般経路）
２−ブロモ−５−エトキシ−ピリジン
【０１８５】
【化７７】
0006051457.tif 000093
ＡＣＮ１００ｍＬ中の２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン１．０ｇ（５．７５ｍｍｏｌ）混合物に、１−ブロモエタン２．５１ｇ（２２．９９ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3１．９９ｇ（１４．３７ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を還流して一晩撹拌する。次に、反応混合物を水に注ぎ、ＴＢＭＥにより抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4により乾燥し、溶媒を真空下で除去する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡＣ１／１）により残さを精製する。
Ｃ7Ｈ8ＢｒＮＯ  （Ｍ＝２０２．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ２０２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．７０分（方法Ｆ）
【０１８６】
以下の化合物は、例ＸＸＶＩＩ．１と同様に調製する。
【化７８】
0006051457.tif 000094
（例ＸＸＶＩＩＩ）
例ＸＸＶＩＩＩ．１（一般経路）
５−（４−ヨード−ピリジン−２−イルオキシ）−ピリミジン
【０１８７】
【化７９】
0006051457.tif 000095
ＤＭＦ２００ｍＬ中のピリミジン−５−オール（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５６，２０３３）２５９ｍｇ（２６．９ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％で分散）１０８ｍｇ（２６．９ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で２０分間撹拌する。その時間後、２−フルオロ−４−ヨードピリジン５００ｍｇ（２２．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で１２時間撹拌する。続いて、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルにより抽出する（３ｘ）。合わせた有機層をブラインで洗浄する。硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒を真空で除去し、残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ１００／０→４０／６０）により精製する。
Ｃ9Ｈ6ＩＮ3Ｏ  （Ｍ＝２９９．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ３００［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ２．８７分（方法Ｃ）
【０１８８】
以下の化合物は、例ＸＸＶＩＩＩ．１と同様に調製する。
例ＸＸＶＩＩＩ．２に関すると、反応混合物を５０℃で４時間撹拌する。
例ＸＸＶＩＩＩ．３に関すると、ＴＨＦを溶媒として使用し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。例ＸＸＶＩＩＩ．４に関すると、アルコール６当量、および塩基としてＫＯｔＢｕを４当量使用し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。
【化８０】
0006051457.tif 000096
（例ＸＸＩＸおよびＸＸＸ）
４−ヨード−２−プロポキシ−ピリジン（ＸＸＩＸ）および２−クロロ−４−プロポキシピリジン（ＸＸＸ）
【化８１】
0006051457.tif 000097
【０１８９】
ナトリウム０．５８ｇ（２５．０６ｍｍｏｌ）をいくつかの小分けにより、ｎ−プロパノール４０ｍＬに注意深く加える。金属が完全に溶解するまで（約４５分）、混合物を撹拌する。次に、２−クロロ−４−ヨード−ピリジン６．００ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくり加える。この混合物を３時間還流にて撹拌する。水を添加することより、反応混合物をクエンチする。溶媒を真空で除去し、残さにＤＭＦ／ＭｅＯＨ２０ｍＬを加える。混合物をろ過し、ろ液をＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により精製する。
４−ヨード−２−プロポキシ−ピリジン（ＸＸＩＸ）：
Ｃ8Ｈ10ＩＮＯ  （Ｍ＝２６３．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ２６４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ２．２２分（方法Ｆ）
２−クロロ−４−プロポキシピリジン（ＸＸＸ）：
Ｃ8Ｈ10ＣｌＮＯ  （Ｍ＝１７１．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  １７２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．８５分（方法Ｆ）
（例ＸＸＸＩ）
４−ヨード−２−イソプロポキシ−ピリジン
【０１９０】
【化８２】
0006051457.tif 000098
【０１９１】
ＤＣＭ１３０ｍＬ中の４−ヨード−１Ｈ−ピリジン−２−オン２．３０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）に、２−プロパノール０．８８ｍＬ（１１．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン３．００（１１．４ｍｍｏｌ）を加える。０℃に冷却後、ＤＩＡＤ２．２３ｍＬ（１１．４ｍｍｏｌ）を滴下して加える。５分後、除冷し、混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を水およびブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により乾燥して溶媒を真空で除去する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ９０／１０）により粗生成物を精製する。
Ｃ8Ｈ10ＩＮＯ  （Ｍ＝２６３．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ２６４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ３．７２（方法Ｃ）
（例ＸＸＸＩＩ）
例ＸＸＸＩＩ．１（一般経路）
７−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［１，４］−ジオキセピン
【０１９２】
【化８３】
0006051457.tif 000099
【０１９３】
ａ）ＤＣＭ５０ｍＬ中の４−フルオロカテコール１．００ｇ（７．５７ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ１０ｍＬ中の臭素０．５８ｍＬ（１１．４ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で３時間撹拌する。次に、溶媒を真空で除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９／１）により粗生成物を精製する。
ｂ）ＤＭＦ２５ｍＬ中の４−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１，２−ジオール１．５０ｇ（７．２５ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ2ＣＯ3５．９０ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン０．８９ｍＬ（８．７０ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を１２０°Ｃで一晩撹拌する。溶媒を真空で除去し、残さに水を加える。ＥｔＯＡｃにより数回抽出した後、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ4により乾燥する。溶媒を真空で除去し、得られた残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ９／１→７／３）により精製する。
Ｃ9Ｈ8ＢｒＦＯ2  （Ｍ＝２４７．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＩ−ＭＳ：  ２４６／２４８［Ｍ］+
Ｒf（ＴＬＣ）：  ０．５０（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ４／１）
【０１９４】
以下の化合物は、例ＸＸＸＩＩ．１と同様に調製する。
【化８４】
0006051457.tif 000100
（例ＸＸＸＩＩＩ）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（１−（３−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
【化８５】
0006051457.tif 000101
【０１９５】
ジオキサン１０ｍＬ中の０．８０ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）のアミンＸＩＩＩ．１に、３−ブロモフェノール０．３１ｍＬ（２．９６ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ１．４２ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3１３５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、および２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１７６ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を徹底的に脱気し、８０℃で２時間撹拌する。ある量の水を加え、混合物をＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により精製する。
Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ3  （Ｍ＝３２６．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ３２７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ０．８６（方法Ｋ）
（例ＸＸＸＩＶ）
（Ｓ）−１−（４−（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）エチルアミン
【０１９６】
【化８６】
0006051457.tif 000102
【０１９７】
ａ）ＤＭＳＯ１５ｍＬおよびＤＩＰＥＡ０．５３ｍＬ（３．０８ｍｍｏｌ）に、６００ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）のアゼチジンＸＶおよび３１７ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）のピリミジンＸＸＩ．１を加える。この混合物を３５℃で一晩撹拌し、その後、ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により精製する。
ｂ）ＭｅＯＨ３ｍＬおよびＨＣｌのメタノール溶液（ｃ＝１．３ｍｏｌ／ｌ）３．２２ｍＬ（４．０２ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）エチルカルバメート５５０ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を真空で除去し、ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により残さを精製する。
Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ  （Ｍ＝３１０．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ３１１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ２．０１分（方法Ａ）
（例ＸＸＸＶ）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（１−（４−エトキシフェニル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）エチルカルバメート
【０１９８】
【化８７】
0006051457.tif 000103
【０１９９】
ジオキサン１０ｍＬ中の３６０ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）のアミンＸＩＩＩ．６に、４−ブロモフェネトール２２２ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ４３７ｍｇ（４．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3１０１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、および２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１３２ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を徹底的に脱気し、電磁波オーブン中、８０℃で４５分間撹拌する。少量の水およびＭｅＯＨを加え、混合物をろ過して、その後、ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により精製する。
Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ4  （Ｍ＝４１２．５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ４１３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ２．３６分（方法Ａ）
（例ＸＸＸＶＩ）
（Ｓ）−１−（４−（１−（４−エトキシフェニル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）エチルアミン
【０２００】
【化８８】
0006051457.tif 000104
ＭｅＯＨ２ｍＬおよびＨＣｌのメタノール溶液（ｃ＝１．３ｍｏｌ／ｌ）１．０５ｍＬ（１．３１ｍｍｏｌ）に、例ＸＸＸＶ２７０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残さに希ＮａＯＨ水溶液を加える。水性混合物をＤＣＭにより抽出する。有機相を水により洗浄し、ＭｇＳＯ4により乾燥し、溶媒を真空で除去する。
Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ2  （Ｍ＝３１２．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ３１３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ０．８９分（方法Ｍ）
（例ＸＸＸＶＩＩ）
（Ｓ）−ベンジル１−（４−（１−（２−メトキシ−４−プロポキシフェニル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）−エチルカルバメート
【０２０１】
【化８９】
0006051457.tif 000105
【０２０２】
トルエン１６ｍＬおよびｔｅｒｔ−ブタノール３ｍＬ中のアミンＸＩＩＩ．５（そのＨＣｌ塩として使用）３．７０ｇ（８．１６ｍｍｏｌ）に、２．００ｇ（８．１６ｍｍｏｌ）の臭化アリールＸＶＩ．１２、Ｃｓ2ＣＯ3６．６４ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ2９１．６ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ１９４ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を徹底的に脱気し、１２０℃で一晩撹拌する。ＥｔＯＡｃおよび少量の水を加え、得られた混合物をろ過して溶媒を真空で除去し、残さをＨＰＬＣ（アセトン／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により精製する。
Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ5  （Ｍ＝４９０．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ４９１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ２．３８分（方法Ｇ）
（例ＸＸＸＶＩＩＩ）
（Ｓ）−１−（４−（１−（２−メトキシ−４−プロポキシフェニル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）エチルアミン
【０２０３】
【化９０】
0006051457.tif 000106
ＭｅＯＨ５０ｍＬに１．７０ｇ（３．４７ｍｍｏｌ）の例ＸＸＸＶＩＩを加え、１００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を投入する。反応混合物を水素圧２ｂａｒにて室温で水素化する。次に、反応混合物をろ過し、溶媒を真空で除去し、残さをＨＰＬＣ（アセトン／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により精製する。
Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ3  （Ｍ＝３５６．５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ３５７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ２．２０分（方法Ａ）
（例ＸＸＸＩＸ）
例ＸＸＸＩＸ．１（一般経路）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（１−（２−クロロピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
【０２０４】
【化９１】
0006051457.tif 000107
【０２０５】
ＤＭＳＯ３０ｍＬおよびＴＥＡ０．５７ｍＬ（４．０６ｍｍｏｌ）に、１．０ｇ（３．６９ｍｍｏｌ）のアゼチジンＸＩＩＩ．６および２，４−ジクロロ−ピリミジン６０５ｍｇ（４．０６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空で除去し、残さをＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により精製する。
Ｃ17Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ2  （Ｍ＝３４６．８ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ３４７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ０．８４分（方法Ｋ）
【０２０６】
以下の化合物は、例ＸＸＸＩＸ．１．１と同様に調製する。
例ＸＸＸＩＸ．２に関すると、反応混合物を室温で３時間撹拌する。
【化９２】
0006051457.tif 000108
（例ＸＬ）
例ＸＬ．１（一般経路）
３−ブロモ−６−エトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
【化９３】
0006051457.tif 000109
【０２０７】
ａ）ＤＣＭ１００ｍＬ中の３−ブロモ−６−エトキシ−ピリジン４．５０ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）に、ｍＣＰＢＡ２０．５ｇ（８９．１ｍｍｏｌ）をいくつかの小分けにより加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＭｇＳＯ4を投入し、塩基性酸化アルミニウム１００ｇ上でろ過する。溶媒を真空で除去した後、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ3水溶液を加え、層を分離する。水層をＮａＣｌにより飽和させ、ＤＣＭにより数回抽出する。有機層を合わせ、溶媒を真空で除去する。残さをシリカゲルのプラグを通してろ過する。
ｂ）ＡＣＮ１０ｍＬ中、５−ブロモ−２−エトキシ−ピリジン１−オキシド１．００ｇ（４．５９ｍｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル２．４６ｍＬ（１８．３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ１．９２ｍＬ（１３．８ｍｍｏｌ）を一緒に１００℃で２４時間撹拌する。次に、揮発成分を真空で除去し、残さをＤＣＭに溶解してＮａＨＣＯ3水溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ4により乾燥してシリカゲルのプラグを通してろ過する。次に、溶媒を真空で除去する。
Ｃ8Ｈ7ＢｒＮ2Ｏ  （Ｍ＝２２７．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ２２７／２２９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒf（ＴＬＣ）：  ０．８５（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ７／３）
【０２０８】
以下の化合物は、例ＸＬ．１と同様に調製する。
例ＸＬ．２およびＸＬ．３に関すると、ステップａからの中間体を、塩基性酸化アルミニウム上でろ過した後に、ＨＰＬＣにより精製する。
【化９４】
0006051457.tif 000110
（例ＸＬＩ）
例ＸＬＩ．１（一般経路）
２−クロロ−５−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）ピリミジン
【０２０９】
【化９５】
0006051457.tif 000111
【０２１０】
ＤＭＦ２ｍＬ中の２−クロロ−５−ヒドロキシピリミジン１５０ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、１−ブロモメチル−２，２−ジフルオロシクロプロパン２９５ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3３１８ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を８０℃で一晩撹拌する。次に、水を加えることにより反応混合物をクエンチし、ＤＣＭにより抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4により乾燥し、溶媒を真空で除去する。ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により残さを精製する。
Ｃ8Ｈ7ＣｌＦ2Ｎ2Ｏ  （Ｍ＝２２０．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ２２１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．２１分（方法Ｖ）
【０２１１】
以下の化合物は、例ＸＬＩ．１と同様に調製する。
【化９６】
0006051457.tif 000112
（例ＸＬＩＩ）
４−ブロモ−２−エトキシ−５−フルオロピリジン
【化９７】
0006051457.tif 000113
【０２１２】
ＤＣＭ１０ｍＬ中の４−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン−２−オール５００ｍｇ（２．１６０ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化エチル２．０８ｍＬ（２６．０ｍｍｏｌ）およびＡｇ2ＣＯ3１．０８ｇ（３．９１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で一晩撹拌する。次に、水およびＤＣＭを加えることにより反応混合物をクエンチする。ろ過後、有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4により乾燥して溶媒を真空で除去する。
Ｃ7Ｈ7ＢｒＦＮＯ  （Ｍ＝２２０．０ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ２２０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．２７分（方法Ｘ）
（例ＸＬＩＩＩ）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリミジン
【化９８】
0006051457.tif 000114
【０２１３】
ａ）ｔｅｒｔ−ブチルマロノニトリル２５．０ｇ（０．２１ｍｏｌ）およびトルエン１５０ｍＬを−６０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬＨ４００ｍＬ（トルエン中、ｃ＝１．５ｍｏｌ／ｌ）を注意深く加える。この反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌する。ＨＣｌ水溶液（ｃ＝１ｍｏｌ／ｌ）の添加により反応混合物をクエンチする。反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4により乾燥して溶媒を真空で除去する。この粗生成物を、さらに精製することなく使用する。
ｂ）尿素５．６２ｇ（０．０９ｍｏｌ）およびエタノール２００ｍＬの混合物に、塩酸（ｃ＝１０ｍｏｌ／ｌ）２５ｍＬを加える。この混合物を１０分間撹拌し、次に、上記粗生成物１０．０ｇと共に処理する。得られた混合物は、４０時間加熱還流し、次にトルエンと共に濃縮して乾燥する。この粗生成物を、さらに精製することなく使用する。
ｃ）ＰＯＣｌ3２００ｍＬおよび５−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン１４ｇ（０．０９ｍｏｌ）を密封したガラス製アンプル中、１６０℃で３時間加熱する。混合物を冷却し、過剰のＰＯＣｌ3を真空で除去し、残さを水で処理してＮａＯＨ水溶液（ｃ＝３ｍｏｌ／ｌ）により塩基性にてｐＨ１０にする。混合物をＤＣＭにより抽出してＮａ2ＳＯ4により乾燥し、溶媒を真空で除去する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８／２）により粗生成物を精製する。
Ｃ8Ｈ11ＣｌＮ2  （Ｍ＝１７０．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＩ−ＭＳ：  １７１［Ｍ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ６．３４（方法Ｗ）
（例ＸＬＩＶ）
例ＸＬＩＶ．１（一般経路）
Ｎ−［１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【０２１４】
【化９９】
0006051457.tif 000115
【０２１５】
ａ）ＴＨＦ１００ｍＬ中の４−ブロモ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド１６．５ｇ（７６．０ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）エトキシド３４．６ｇ（１５２ｍｍｏｌ）に、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド１１．１ｇ（９１．０ｍｍｏｌ）を加える。撹拌を５０℃で１．５時間継続する。その時間の後、混合物をブラインに注ぐ。混合物をセライト上でろ過し、ろ液を分液漏斗に移す。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を蒸発により除去する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエントヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：０→３：２）により残さを精製する。
Ｃ11Ｈ13ＢｒＦＮＯＳ  （Ｍ＝３０６．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ３０６／３０８［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒf（ＴＬＣ）：  ０．３０（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）
ｂ）不活性ガス雰囲気下、ＴＨＦ１７０ｍＬ中の２−メチル−プロパン−２−スルホン酸４−ブロモ−３−フルオロ−ベンジリデンアミド（ＩＸ．１）１７．１ｇ（５５．８ｍｍｏｌ）に、３Ｎの臭化メチルマグネシウムＴＨＦ溶液３７．２ｍＬ（１１２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加える。冷却浴を除去し、撹拌を２時間継続する。その時間の後、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機層を分離してブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発により除去すると、所望の生成物が得られる。
Ｃ12Ｈ17ＢｒＦＮＯＳ  （Ｍ＝３２２．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ３２２／３２４［Ｍ＋Ｈ］+
【０２１６】
ｃ）ＭｅＯＨ１５０ｍＬ中の２−メチル−プロパン−２−スルホン酸［１−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（Ｘ．１）１７．２ｇ（５３．４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ２０．０ｍＬを加える。撹拌を１時間継続する。その時間後、混合物を濃縮し、残さをジエチルエーテル（１５０ｍＬ）から粉末にする。沈殿物をろ別してジエチルエーテルにより洗浄し、ＤＣＭ２５０ｍＬに懸濁させる。ピリジン８．６４ｍＬ（１０７ｍｍｏｌ）および無水酢酸５．２９ｍＬ（５６．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌する。その時間後、混合物を分離漏斗に移し、１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発により除去すると、所望の生成物が得られる。
Ｃ10Ｈ11ＢｒＦＮＯ  （Ｍ＝２６０．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ２６０／２６２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ２．６０分（方法Ｙ）
実施例ＸＬＶ
Ｎ−［１−（４−ヒドロキシ−３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アセトアミド
【０２１７】
【化１００】
0006051457.tif 000116
不活性ガス雰囲気下、ジオキサンと水の１／１混合物に、２００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の例ＩＩＩを加える。次に、粉末ＫＯＨ２４０ｍｇ（４．２０ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル５８．７ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を脱気した後、Ｐｄ2（ｄｂａ）3３６．６ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を電磁波オーブン中、１４０℃で１０分間撹拌する。冷却後に、反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、ＨＣｌ水溶液（ｃ＝４ｍｏｌ／Ｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水してろ過し、溶媒を真空で除去する。ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）により、得られた粗生成物を精製する。
Ｃ10Ｈ12ＦＮＯ2  （Ｍ＝１９７．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  １９８［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ０．５５分（方法ＡＡ）
（例ＸＬＶＩ）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド
【０２１８】
【化１０１】
0006051457.tif 000117
ＴＨＦ１０ｍｌおよびＴＥＡ３．９９ｍＬ（２８．６ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−６−（１−アミノエチル）ピリジン−３−オール１．００ｇ（５．７３ｍｍｏｌ）に、塩化アセチル４９４ｍｇ（６．３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、撹拌を２時間継続する。水を加えることにより反応をクエンチし、ＤＣＭにより数回抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で脱水してろ過し、溶媒を真空で除去する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3９０／９／１）により粗生成物を精製する。
Ｃ9Ｈ12Ｎ2Ｏ2  （Ｍ＝１８０．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  １８１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ０．１５分（方法Ｚ）
（例ＸＬＶＩＩ）
１−（４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）アゼチジン−３−オール
【０２１９】
【化１０２】
0006051457.tif 000118
【０２２０】
ａ）不活性ガス雰囲気下、ジオキサン６５ｍＬに、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アゼチジン６．５０ｇ（２６．０ｍｍｏｌ）、１−（シクロプロピルメトキシ）−４−ヨードベンゼン７．１３ｇ（２６．０ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１２／０２８６７６）、ＮａＯｔＢｕ１０．０ｇ（１０４ｍｍｏｌ）、およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）（２−（２−アミノエチル）−フェニル）−パラジウム（ＩＩ）１．５４ｇ（２．０８ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で２．５時間撹拌する。水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃにより抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ4で脱水してろ過し、溶媒を真空で除去する。得られた粗生成物をＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により精製する。
Ｃ19Ｈ31Ｎ2Ｏ2Ｓｉ  （Ｍ＝３３３．５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ３３４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．４６分（方法Ｋ）
ｂ）ＴＨＦ６０ｍＬ中の上記生成物３．６５ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム一水和物３．３６ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。半飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１５０ｍＬを加え、得られた混合物をＴＢＭＥ（３ｘ）により抽出する。有機相を合わせてＮａＨＣＯ3希水溶液により洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水してろ過し、溶媒を真空で除去する。ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により、得られた粗生成物を精製する。
Ｃ13Ｈ17ＮＯ2  （Ｍ＝２１９．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ２２０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ０．７６分（方法ＡＢ）
（例ＸＬＶＩＩＩ）
１−（４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）アゼチジン−３−イルメタンスルホネート
【０２２１】
【化１０３】
0006051457.tif 000119
【０２２２】
ＤＣＭ１０ｍＬ中の上記生成物１．５０ｇ（６．８４ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ２．３８ｍＬ（１７．１ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル６３５μＬ（８．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。水を加え、混合物をＤＣＭにより抽出する。有機層を合わせてブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水してろ過し、溶媒を真空で除去する。得られた粗生成物をジエチルエーテルにより粉末にする。
Ｃ14Ｈ19ＮＯ4Ｓ  （Ｍ＝２９７．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ２９８［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ０．８６分（方法ＡＢ）
最終化合物の調製
（例１）
例１．１（一般経路）
Ｎ−（１−（４−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
【０２２３】
【化１０４】
0006051457.tif 000120
【０２２４】
１，４−ジオキサン２．５ｍＬ中の１２０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のアミンＸＩＩＩ．２に、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン１００μｌ（０．５６ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ２０３ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3４６．９ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、および２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル６１．１ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を徹底的に脱気し、４５°Ｃで一晩撹拌する。少量の水およびＭｅＯＨを加え、混合物をろ過して、その後、ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により精製する。
Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ2  （Ｍ＝３６６．５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ３６７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．３２分（方法Ｌ）
【０２２５】
以下の化合物は、例１．１と同様に調製する。
例１．２６〜１．３１および１．５３〜１．５４に関すると、ジオキサン／ＤＭＦ中のアミンの量を適切な臭化アリールに加え、反応混合物を４５℃で３日間撹拌する。
例１．３２〜１．３５に関すると、反応温度は５０℃である。
例１．３６〜１．４３および１．５５に関すると、電磁波オーブン中、８０℃で４５分間、反応を行う。
例１．４４〜１．５２に関すると、反応混合物を８０〜９０℃で１〜２時間撹拌する。
【化１０５】
0006051457.tif 000121
0006051457.tif 000122
0006051457.tif 000123
0006051457.tif 000124
0006051457.tif 000125
0006051457.tif 000126
0006051457.tif 000127
0006051457.tif 000128
0006051457.tif 000129
（例２）
例２．１（一般経路）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（１−（６−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
【０２２６】
【化１０６】
0006051457.tif 000130
【０２２７】
トルエン０．５ｍＬおよびｔｅｒｔ−ブタノール０．２ｍＬ中の８０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のアミンＸＩＩＩ．６に、５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ピリジン（ＸＸＶＩＩＩ．３）６７．４ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3０．２９ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ2３．３５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）、およびＸ−Ｐｈｏｓ７．１２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を徹底的に脱気し、１２０℃で一晩撹拌する。少量の水およびＭｅＯＨを加え、混合物をＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により精製する。
Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ3  （Ｍ＝３８１．５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ３８２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ２．０５分（方法Ａ）
【０２２８】
以下の化合物は、例２．１と同様に調製する。
【化１０７】
0006051457.tif 000131
0006051457.tif 000132
（例３）
例３．１（一般経路）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
【化１０８】
0006051457.tif 000133
【０２２９】
ＤＭＳＯ１０ｍＬおよびＤＩＰＥＡ０．７８ｍＬ（４．４９ｍｍｏｌ）に、５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン０．６９ｇ（３．５９ｍｍｏｌ）および０．７０ｇ（２．９９ｍｍｏｌ）のアミンＸＩＩＩ．１を加える。この混合物を３５℃で一晩撹拌し、その後、ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により精製する。
Ｃ17Ｈ19ＢｒＮ4Ｏ2  （Ｍ＝３９１．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ３９１／３９３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．８０分（方法Ａ）
【０２３０】
以下の化合物は、例３．１と同様に調製する。
例３．２に関すると、反応混合物を４５℃で４日間撹拌する。
例３．３〜３．４および３．８に関すると、反応混合物を３５℃で３日間撹拌する。
例３．６に関すると、反応混合物を５０℃で一晩撹拌する。次に、ある程度の水およびＭｅＯＨを加え、得られた沈殿物をろ過し、水により洗浄して真空で乾燥する。
例３．７に関すると、ＤＭＳＯの代わりにＡＣＮ中で反応を行い、反応混合物を７０℃で３時間撹拌する。
【０２３１】
例３．９〜３．１１に関すると、ＤＭＳＯの代わりにＡＣＮ中で反応を行い、反応混合物を６０℃で一晩撹拌する。
【化１０９】
0006051457.tif 000134
0006051457.tif 000135
（例４）
例４．１（一般経路）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（１−（５−クロロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
【０２３２】
【化１１０】
0006051457.tif 000136
【０２３３】
２，５−ジクロロ−ピリジン１４．８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）に、ＮＭＰ１．４５ｍＬおよびＤＩＰＥＡ０．０５ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）中の２３．４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のアミンＸＩＩＩ．１を加える。この混合物を１３０℃で一晩撹拌する。その後、溶媒を真空で除去し、ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）により残さを精製する。
Ｃ18Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ2  （Ｍ＝３４５．８ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ３４６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．５１分（方法Ｅ）
【０２３４】
以下の化合物は、例４．１と同様に調製する。
【０２３５】
例４．２６に関すると、ＤＭＳＯを溶媒として使用し、反応混合物を１５０℃で一晩撹拌する。
【化１１１】
0006051457.tif 000137
0006051457.tif 000138
0006051457.tif 000139
0006051457.tif 000140
0006051457.tif 000141
0006051457.tif 000142
*適切な2-クロロピリジルは、J.Med.Chem1980,23,92-95に従い調製することができる。
（例５）
例５．１（一般経路）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
【０２３６】
【化１１２】
0006051457.tif 000143
【０２３７】
０．１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の臭化アリール３．１、シクロプロピルボロン酸６５．９ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4０．１９ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ2１１．５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン７．１７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）に、トルエン３ｍＬおよび水１５０μｌを加える。得られた混合物を脱気し、１００℃で一晩撹拌する。次に、反応混合物をろ過し、溶媒を真空で除去する。ＨＰＬＣ（アセトン／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により残さを精製する。
Ｃ20Ｈ24Ｎ4Ｏ2  （Ｍ＝３５２．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ３５３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．８１分（方法Ａ）
【０２３８】
以下の化合物は、例５．１と同様に調製する。
例５．２に関すると、クロスカップリングのためにトリメチルボロキシン３当量を使用する。
【化１１３】
0006051457.tif 000144
（例６）
例６．１（一般経路）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
【０２３９】
【化１１４】
0006051457.tif 000145
【０２４０】
ジオキサン１．５ｍＬおよびメタノール１．５ｍＬ中の５０．０ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の臭化アリール３．１および４−フルオロフェニルボロン酸１９．７ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に、Ｎａ2ＣＯ3水溶液（ｃ＝２ｍｏｌ／ｌ）０．１３ｍＬ（０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2３．５８ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を９５℃で３時間撹拌する。次に、水およびＥｔＯＡｃを加え、層を分離する。有機層をろ過し、溶媒を真空で除去する。ＨＰＬＣ（アセトン／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により残さを精製する。
Ｃ23Ｈ23ＦＮ4Ｏ2  （Ｍ＝４０６．５．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ４０７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．９９分（方法Ａ）
【０２４１】
以下の化合物は、例６．１と同様に調製する。
【化１１５】
0006051457.tif 000146
（例７）
例７．１（一般経路）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（１−（３−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
【０２４２】
【化１１６】
0006051457.tif 000147
【０２４３】
ＤＭＦ１ｍＬ中の５０．０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のフェノールＸＸＸＩＩＩおよび（ブロモメチル）シクロプロパン２２．０μｌ（０．２３ｍｍｏｌ）に、Ｋ2ＣＯ3５２．９ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌する。次に、少量の水およびメタノールを加え、混合物をＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＦＡ）により直接精製する。
Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ3  （Ｍ＝３８０．５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ３８１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．１８分（方法Ｋ）
以下の化合物は、例７．１と同様に調製する。
【化１１７】
0006051457.tif 000148
（例８）
例８．１（一般経路）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（１−（２−メトキシ−４−プロポキシフェニル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２４４】
【化１１８】
0006051457.tif 000149
【０２４５】
ＴＨＦ５ｍＬに、シクロプロパンカルボン酸１５．５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ４６．９μｌ（０．１８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ７５．１ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌する。次に、ＴＨＦ２ｍＬ中の８０．０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のアミンＸＸＸＶＩＩＩを加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌する。その後、ＨＰＬＣ（アセトン／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により混合物を直接精製する。
Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ4  （Ｍ＝４２４．５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ４２５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ２．２３分（方法Ａ）
【０２４６】
以下の化合物は、例８．１と同様に調製する。
【０２４７】
例８．６〜８．４８に関すると、ＨＡＴＵおよびＴＨＦの代わりにＴＢＴＵおよびＤＭＦを使用する。
【化１１９】
0006051457.tif 000150
0006051457.tif 000151
0006051457.tif 000152
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0006051457.tif 000156
0006051457.tif 000157
（例９）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）エチル）プロピオンアミド
【０２４８】
【化１２０】
0006051457.tif 000158
【０２４９】
ＤＣＭ１ｍＬに６０．０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のアミンＸＸＸＩＶを加え、ＴＥＡ０．１１ｍＬ（０．７７ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸クロリド０．０２ｍＬ（０．２３ｍｍｏｌ）を投入する。得られた混合物を室温で３時間撹拌する。その後、少量のＭｅＯＨを加え、この混合物をＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により直接精製する。
Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ2  （Ｍ＝３６６．５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ３６７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ２．００分（方法Ａ）
（例１０）
例１０．１（一般経路）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（１−（２−メトキシ−４−プロポキシフェニル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド
【０２５０】
【化１２１】
0006051457.tif 000159
【０２５１】
ＤＣＭ１ｍＬに６５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のアミンＸＸＸＩＶおよびＴＥＡ０．０６ｍＬ（０．４２ｍｍｏｌ）を加え、ＣＤＴ３６．１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を投入する。この反応混合物を室温で１５分間撹拌する。次に、ジメチルアミン２８．３ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３時間継続する。ある量のＭｅＯＨを加え、混合物をＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により直接精製する。
Ｃ21Ｈ27Ｎ5Ｏ2  （Ｍ＝３８１．５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ３８２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ２．０１分（方法Ａ）
【０２５２】
以下の化合物は、例１０．１と同様に調製する。
例１０．５に関すると、ＣＤＴを０℃で加え、０〜５℃で１５分間撹拌を継続した後、この混合物を室温まで温め、さらに５分間撹拌して、次にジメチルアミンを投入する。
例１０．６〜１０．７に関すると、ＣＤＴにより活性化した後、ＭｅＯＨ１ｍＬ中のＮａＯＭｅ１．８当量の混合物を加える。
【化１２２】
0006051457.tif 000160
（例１１）
例１１．１（一般経路）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（１−（６−プロポキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
【０２５３】
【化１２３】
0006051457.tif 000161
【０２５４】
ＴＨＦ１ｍＬ中の１−プロパノール２０．８ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ９．１３ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、６０．０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のクロロピリミジンＸＸＸＩＸ．２．を投入する。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌する。次に、混合物をろ過し、ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により直接精製する。
Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ3  （Ｍ＝３７０．５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ３７１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．０４分（方法Ｋ）
【０２５５】
以下の化合物は、例１１．１と同様に調製する。
【化１２４】
0006051457.tif 000162
（例１２）
例１２．１（一般経路）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（１−（６−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル）エチル）アセトアミド
【０２５６】
【化１２５】
0006051457.tif 000163
【０２５７】
ＮＭＰ１．５ｍＬに、６０．０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のクロロピリミジンＸＸＸＩＸ．２、１−シクロプロピル−Ｎ−メチルメタンアミン３１．６ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ１５０μｌ（０．８７ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で５時間撹拌する。次に、混合物をろ過し、ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により直接精製する。
Ｃ22Ｈ29Ｎ5Ｏ2  （Ｍ＝３９５．５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ３９６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  １．０４分（方法Ｋ）
【０２５８】
以下の化合物は、例１２．１と同様に調製する。
【化１２６】
0006051457.tif 000164
（例１３）
Ｎ−（１−（４−（１−（４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）アゼチジン−３−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）エチル）アセトアミド
【０２５９】
【化１２７】
0006051457.tif 000165
【０２６０】
ＴＨＦ２．５ｍｌ中の２２．４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のフェノール（ｐｈｅｎｏｌｅ）ＸＬＶに、２４．１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の中間体ＸＬＶＩＩ、トリフェニルホスフィン２８．９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、およびＤＢＡＤ２５．３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌する。混合物に、トリフェニルホスフィン２８．９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＢＡＤ２５．３．ｇｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃でさらに５時間撹拌する。溶媒を蒸発させて残さをＤＭＦ１ｍｌに溶解し、混合物をＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により精製する。
Ｃ23Ｈ27ＦＮ2Ｏ3  （Ｍ＝３９８．５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ３９９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ０．５４（方法ＡＣ）
（例１４）
Ｎ−（１−｛５−［１−（４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−アゼチジン−３−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−エチル）アセトアミド
【０２６１】
【化１２８】
0006051457.tif 000166
２３．４ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のフェノール（ｐｈｅｎｏｌｅ）ＸＬＶＩに、ＤＭＦ２ｍＬ中の２９．７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のメシレートＸＬＶＩＩＩおよびＣｓ2ＣＯ3８１．５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌する。次に水１ｍＬを加え、混合物をＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＮＨ3）により直接精製する。
Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ3  （Ｍ＝３８１．５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ−ＭＳ：  ３８２［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：  ０．７２（方法ＡＤ）
【０２６２】
分析方法
１  ＨＰＬＣ
【表５】
0006051457.tif 000167
【０２６３】
【表６】
0006051457.tif 000168
【０２６４】
【表７】
0006051457.tif 000169
【０２６５】
【表８】
0006051457.tif 000170
【０２６６】
【表９】
0006051457.tif 000171
【０２６７】
【表１０】
0006051457.tif 000172
【０２６８】
【表１１】
0006051457.tif 000173
【０２６９】
【表１２】
0006051457.tif 000174
【０２７０】
【表１３】
0006051457.tif 000175
【０２７１】
【表１４】
0006051457.tif 000176
【０２７２】
【表１５】
0006051457.tif 000177
【０２７３】
【表１６】
0006051457.tif 000178
【０２７４】
【表１７】
0006051457.tif 000179
【０２７５】
【表１８】
0006051457.tif 000180
【０２７６】
【表１９】
0006051457.tif 000181
【０２７７】
【表２０】
0006051457.tif 000182
【０２７８】
【表２１】
0006051457.tif 000183
【０２７９】
【表２２】
0006051457.tif 000184
【０２８０】
【表２３】
0006051457.tif 000185
【０２８１】
【表２４】
0006051457.tif 000186
【０２８２】
【表２５】
0006051457.tif 000187
【０２８３】
【表２６】
0006051457.tif 000188
【０２８４】
【表２７】
0006051457.tif 000189
【０２８５】
【表２８】
0006051457.tif 000190
【０２８６】
【表２９】
0006051457.tif 000191
【０２８７】
【表３０】
0006051457.tif 000192
【０２８８】
【表３１】
0006051457.tif 000193
【０２８９】
【表３２】
0006051457.tif 000194
【０２９０】
【表３３】
0006051457.tif 000195
【０２９１】
【表３４】
0006051457.tif 000196
【０２９２】
２  ＧＣ
方法ＡＡＡ
分析カラム：ＳＬＢ−５ＭＳ  １５ｍ、ＩＤ１００μＭ、ｄｆ０．１０μＭ。
平均速度４５ｃｍ／秒、キャリヤーガス：Ｈｅ、スプリット比：３００：１、インジェクター温度：２５０℃、注入量：１μＬ。
初期温度：６０℃、初期時間：１．０分、溶媒遅延：０．６分、速度：５０℃／分、最終温度：２５０℃、最終時間：１．０分。
本発明は、また、以下の態様であり得る。
〔１〕一般式Ｉの化合物であって、
0006051457.tif 000197
（式中、
Ａｒ1は、６〜１０員のアリールおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群Ａｒ1−Ｇ１から選択され、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ１つまたは複数の置換基Ｒ1により置換されていてもよく、
Ａｒ1の隣接Ｃ原子に一緒に連結している２つの置換基Ｒ1は、Ｃ3-5−アルキレン架橋を形成してもよく、この場合、１、２または３つのＣＨ2−基が、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、ＮＨ、またはＮ（Ｃ1-4−アルキル）−により互いに独立して置きかえられていてもよく、アルキレン架橋は、１個もしくは２個のＦ原子、または１つまたは２つのＣ1-3−アルキル基により置換されていてもよく、また、
Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、−ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-10−カルボシクリル、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−アルケニル−Ｏ−、Ｃ3-6−アルキニル−Ｏ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｏ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｓ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲN1ＲN2Ｎ−、ＲN1ＲN2Ｎ−Ｃ2-3−アルキル−Ｏ−、ＲN1ＲN2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲN1ＲN2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN1−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＲN1−、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲN1−Ｃ1-3−アルキル−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、アリール−Ｃ1-3−アルキル、アリール−Ｏ−、アリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロアリール−Ｏ−およびヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−からなる群Ｒ1−Ｇ１から選択され、
各カルボシクリルおよびヘテロシクリル中のＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝ＣＲN22）−により置きかえられていてもよく、また、
カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数のＣ1-4−アルキルにより置換されていてもよく、アルキルは、１つまたは複数の置換基ＲCにより置換されていてもよく、また、
アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の置換基ＲCにより置換されていてもよく、また、
ヘテロシクリルの各々は、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていてもよく、
アリール基およびヘテロアリール基の各々は、１つまたは複数の置換基Ｒ2により置換されていてもよく、
ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1-4−アルキル）ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群ＲC−Ｇ１から選択され、アルキルおよびシクロアルキルの各々は、ＦおよびＯＨから選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよく、また、
ＲN1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-10−カルボシクリル、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−アルケニル、Ｃ3-6−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-3−アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキルからなる群ＲN1−Ｇ１から選択され、
カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数のＣ1-4−アルキルにより置換されていてもよく、また、
各カルボシクリルおよびヘテロシクリル中のＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−により置きかえられていてもよく、また、
アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の置換基ＲCにより置換されていてもよく、また、
アリール基およびヘテロアリール基の各々は、１つまたは複数の置換基Ｒ2により置換されていてもよく、
ＲN2は、ＨおよびＣ1-6−アルキルからなる群ＲN2−Ｇ１から選択され、
Ａｒ2は、フェニレン、およびＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有している５員または６員の単環式ヘテロアリール基からなる群Ａｒ2−Ｇ１から選択され、前記の基のすべてが、１つまたは複数の置換基Ｒ2により置換されていてもよく、また、
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｈ2Ｎ−、（Ｃ1-4−アルキル）ＮＨ−、（Ｃ1-4−アルキル）2Ｎ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−およびヘテロシクリルからなる群Ｒ2−Ｇ１から選択され、
アルキルの各々は、１個もしくは複数のＦ−原子により、ならびに／またはＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−およびＣＮから選択される置換基により置換されていてもよく、また、
アリール基またはヘテロアリール基に結合している２つの置換基Ｒ2は、互いに連結してＣ2-5−アルキレン架橋基を形成してもよく、この場合、１つまたは２つの−ＣＨ2−基は、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ（Ｃ1-4−アルキル）−から互いに独立して選択される基により置きかえられていてもよく、Ｃ2-5−アルキレン架橋基は、１つまたは２つのＣ1-3−アルキル基により置換されていてもよく、
Ｌは、１つまたは２つのＣＨ3により置換されていてもよい、Ｃ1-4−アルキレン基からなる群Ｌ−Ｇ１から選択され、
Ｘは、ＯおよびＳからなる群Ｘ−Ｇ１から選択され、
Ｒは、ＨおよびＣ1-3−アルキルからなる群Ｒ−Ｇ１から選択され、また、
Ｔは、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-10−カルボシクリル、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｏ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｓ−、Ｃ3-10−カルボシクリル−Ｃ1-3−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ14−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲN1ＲN2−Ｎ−、ＲN1ＲN2−Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−、ＲN1ＲN2−Ｎ−ＣＯ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＲN2Ｎ−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群Ｔ−Ｇ１から選択され、
各カルボシクリルおよびヘテロシクリル中のＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−により置きかえられていてもよく、また、
カルボシクリルおよびヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数のＣ1-4−アルキルにより置換されていてもよく、アルキルは、１つまたは複数の置換基ＲCにより置換されていてもよく、また、
アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数の置換基ＲCにより置換されていてもよく、また、
アルキルの各々は、ヘテロアリール基により置換されていてもよく、また、
アリール基およびヘテロアリール基の各々は、１つまたは複数の置換基Ｒ2により置換されていてもよい）
その任意の互変異性体および立体異性体を含む化合物、
または、その塩。
〔２〕Ｘが、Ｏであり、また、
Ｒが、ＨまたはＣＨ3である、
前記〔１〕に記載の化合物。
〔３〕Ａｒ1が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニルおよびオキサゾロピリミジニルからなる群から選択され、
前記のフェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは、Ｒ1から独立して選択される１〜３つの基によりそれぞれ置換されており、ならびに／または、
フェニル基の２個の隣接炭素原子が、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−Ｏ−架橋を介して互いに連結されていてもよく、また、
前記のベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、およびオキサゾロピリミジニル基は、Ｃｌ、ＣＨ3またはフェニルによりそれぞれ置換されており、
Ｒ1が、前記〔１〕により定義されている、
前記〔１〕または〔２〕に記載の化合物。
〔４〕Ｒ1が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ3-7−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−ＣＨ2−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3-7−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、ＲN1ＲN2Ｎ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル、フェニル−Ｏ−、フェニル−ＣＨ2−Ｏ−、ピリジニルからなる群から選択され、
アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、ＦおよびＣＮからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基により置換されていてもよく、
フェニル基およびピリジニル基の各々は、１個のＦまたは−ＯＣＨ3により置換されていてもよい、
前記〔１〕から〔３〕までのいずれか１項に記載の化合物。
〔５〕Ａｒ2が、フェニレンおよびピリジレンからなる群から選択され、前記の基がすべて、１〜３つの置換基Ｒ2により置換されていてもよく、
Ｒ2が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-2−アルキル−、Ｃ1-2−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ、またはＨＯ−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である、
前記〔１〕から〔４〕までの１項または複数項に記載の化合物。
〔６〕Ｌが、１つのＣＨ3により置換されていてもよい直鎖Ｃ1-2−アルキレン基である、前記〔１〕から〔５〕までの１項または複数項に記載の化合物。
〔７〕Ｔが、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-7−シクロアルケニル、Ｃ3-5−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＲT1ＲT2−Ｎ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＲT2Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
各ヘテロシクリル中のＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−により置きかえられていてもよく、また、
シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、１つまたは複数のＣ1-3−アルキルにより置換されていてもよく、アルキルは、１つまたは複数の置換基ＲCにより置換されていてもよく、また、
アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、１個または複数のＦにより置換されていてもよく、また、
ヘテロシクリルは、上記および下記の通り定義されており、好ましくはヘテロシクリルは、
0006051457.tif 000198
からなる群から選択され、また、
ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択され、また、
フェニル基およびヘテロアリール基の各々は、ＣＨ3、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、およびＨＯ−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択される、１つまたは複数の置換基により置換されていてもよく、また、
ＲCが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、およびＣ1-3−アルキル−からなる群から選択され、また、
ＲT1が、Ｈ、メチル、およびエチルからなる群から選択され、また、
ＲT2が、Ｈまたはメチルである、
前記〔１〕から〔６〕までの１項または複数項に記載の化合物。
〔８〕前記〔１〕に記載の化合物であって、
Ａｒ1が、フェニル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択され、
上記のフェニル基およびピリジニル基は、Ｒ1から独立して選択される１〜３つの基によりそれぞれ置換されており、また、
上記のピリミジニル基は、１つまたは２つのＲ1により置換されており、また、
フェニル基の２個の隣接炭素原子が、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−Ｏ−架橋を介して互いに連結されていてもよく、
Ｒ1が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、シクロプロピル、−Ｏ−Ｃ3-5シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル、および
0006051457.tif 000199
からなる群から選択され、
Ａｒ2が、フェニレンであり、
Ｌが、１つのＣＨ3により置換されていてもよい直鎖Ｃ1-2−アルキレン基であり、
Ｘが、Ｏであり、
Ｒが、Ｈであり、また、
Ｔが、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ3-5−シクロアルキル、Ｃ5-6−シクロアルケニル、シクロプロピル−ＣＨ2−、ＣＨ3Ｏ−、ＲT1ＲT2−Ｎ−、ＣＨ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-3−アルキル、ヘテロシクリル、フェニル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
ＲT1は、Ｈ、ＣＨ3、またはＣＨ2ＣＨ3であり、また、
ＲT2は、ＨまたはＣＨ3であり、また、
アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、１個のＦ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＦ3、シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ3）2、ピリジニル、ＯＨ、または−ＯＣＨ3により置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、
0006051457.tif 000200
からなる群から選択され、
ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルからなる群から選択され、また、
フェニルおよびヘテロアリール基の各々は、ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ2−ＯＨから独立して選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよく、
その任意の互変異性体および立体異性体を含む、化合物
または、その塩。
〔９〕
0006051457.tif 000201
0006051457.tif 000202
である、前記〔１〕に記載の化合物
または、薬学的に許容されるその塩。
〔１０〕前記〔１〕から〔９〕までの１項または複数項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
〔１１〕前記〔１〕から〔９〕までの１項もしくは複数項に記載の１つまたは複数の化合物、あるいは１つもしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。
〔１２〕それを必要としている患者において、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼの活性を阻害することにより媒介される疾患または状態を処置する方法であって、前記〔１〕から〔９〕までの１項もしくは複数項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを特徴とする方法。
〔１３〕アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼの活性を阻害することにより媒介される疾患および状態が、肥満、糖尿病、または脂質異常症である、前記〔１２〕に記載の方法。
〔１４〕肥満、糖尿病、または脂質異常症を処置する方法において使用するための、前記〔１〕から〔９〕までのいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
〔１５〕肥満、糖尿病、または脂質異常症を処置する医薬を調製するための、前記〔１〕から〔９〕までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
〔１６〕前記〔１〕から〔９〕までの１項もしくは複数項に記載の１つまたは複数の化合物、あるいは１つまたは複数の薬学的に許容されるその塩、および１つまたは複数の追加の治療剤を含み、１種または複数の不活性担体および／または希釈剤を一緒に含んでもよい、医薬組成物。