(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１日あたり１２〜１０００ｍｇの用量で投与される構造式Ａ：
【化１】
0006033678.tif 000048
の化合物または医薬的に許容されるその塩を含有する哺乳動物における癌の治療用医薬であって、その特徴が、アザシチジンおよびシタラビンから選択される第２の薬剤と組み合わせた併用レジメンに用いられ、
ａ）アザシチジンは、式Ａの化合物または医薬的に許容されるその塩と同時にまたはそれより前に５０−１００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与され、および、
ｂ）シタラビンは、式Ａの化合物または医薬的に許容されるその塩と同時にまたはそれより前に５ｍｇ／ｍ２／日〜３ｇ／ｍ２／日の用量で投与されることである、
前記医薬。
【請求項２】
式Ａの化合物または医薬的に許容されるその塩の投与量が、１日あたり、１２ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、２７ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１３５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇまたは４５０ｍｇである、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
併用レジメンが、式Ａの化合物または医薬的に許容されるその塩が１週間、２週間または３週間にわたり、１日１回投与されることを含む、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
シタラビンが、１００ｍｇ／ｍ２／日、２００ｍｇ／ｍ２／日、７５０ｍｇ／ｍ２／日、１ｇ／ｍ２／日または３ｇ／ｍ２／日の用量で投与される、請求項１に記載の医薬。
【請求項５】
併用レジメンが、式Ａの化合物または医薬的に許容されるその塩が１週間、２週間、３週間、４週間または５週間にわたり１日１回投与され、更にシタラビンが７日間にわたり１日１回投与されるか、または、１日目、３日目および５日目に１日１回投与されることを含む、請求項１に記載の医薬。
【請求項６】
併用レジメンが、式Ａの化合物または医薬的に許容されるその塩が１週間、２週間、３週間、４週間または５週間にわたり１日１回投与され、シタラビンが７日間１日１回投与され、及びダウノルビシンが１日目、２日目および３日目に１日１回投与されることを含む、請求項１に記載の医薬。
【請求項７】
癌が白血病である、請求項１に記載の医薬。
【請求項８】
白血病が急性白血病、急性骨髄性白血病、前骨髄球性白血病または急性リンパ芽球性白血病である、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
白血病がＦＬＴ３−ＩＴＤ変異が陽性である、請求項７に記載の医薬。
【請求項１０】
白血病が再発性または難治性である、請求項７に記載の医薬。
【請求項１１】
白血病が薬物抵抗性白血病である、請求項７に記載の医薬。
【請求項１２】
癌が、白血病、骨髄異形成症候群または骨髄増殖性障害である、請求項１に記載の医薬。
【請求項１３】
構造式Ａの化合物または医薬的に許容されるその塩の前記用量が１４〜３２日間経口投与され、それと組み合わせてシタラビンが１日目、３日目および５日目に１２時間毎に３時間にわたって３ｇ／ｍ２／日の用量で静脈内に投与される、請求項１に記載の医薬。
【請求項１４】
構造式Ａの化合物または医薬的に許容されるその塩の前記用量が１４〜３２日間、１２ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１３５ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２２５ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日または３００ｍｇ／日の用量で経口投与され、それと組み合わせてシタラビンが、
５ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７〜２５日間、
５ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを１０〜１４日間、
１０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７〜１４日間、
１０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
１０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを１０日間、
２０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７〜２５日間、
２０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを１０〜１４日間、
２０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを１０日間、
２０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを１４日間、
２０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを２１日間、
５〜３０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを１〜４週間、
１００ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
１５０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
２００ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
１００〜２００ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
１ｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
１ｇ／ｍ２／日でシタラビンを５日間、
１ｇ／ｍ２／日でシタラビンを４日間、
１ｇ／ｍ２／日でシタラビンを３日間、
１ｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
１．５ｇ／ｍ２／日でシタラビンを４日間、
１．５ｇ／ｍ２／日でシタラビンを３日間、
２ｇ／ｍ２／日でシタラビンを３日間、
２ｇ／ｍ２／日でシタラビンを４日間、
２ｇ／ｍ２／日でシタラビンを５日間、
２ｇ／ｍ２／日でシタラビンを６日間、
２ｇ／ｍ２／日でシタラビンを１２時間毎の１２回の投与、
３ｇ／ｍ２／日でシタラビンを３日間、
３ｇ／ｍ２／日でシタラビンを４日間、
３ｇ／ｍ２／日でシタラビンを５日間、
３ｇ／ｍ２／日でシタラビンを６日間、
３ｇ／ｍ２のシタラビンを１２時間毎の１２回の投与、
３ｇ／ｍ２でシタラビンを１２時間毎の８回の投与、
３ｇ／ｍ２／日でシタラビンを１２時間毎の６回の投与、
３ｇ／ｍ２でシタラビンを１日目、３日目および５日目に１２時間毎、
３ｇ／ｍ２／日でシタラビンを１２時間毎の１２回の投与、
１ｇ／ｍ２のシタラビンを１日目、３日目および５日目に１２時間毎、
２０ｍｇ／日でシタラビンを１０日間、または
４０ｍｇ／日でシタラビンを１０日間
で静脈内または皮下投与される、請求項１に記載の医薬。
【請求項１５】
構造式Ａの化合物または医薬的に許容されるその塩の前記用量がシタラビンとの組み合わせで経口投与され、
式Ａの化合物または医薬的に許容されるその塩が、
６０ｍｇ／日で式Ａの化合物を１４日間、
６０ｍｇ／日で式Ａの化合物を２８日間、
６０ｍｇ／日で式Ａの化合物を１４〜３２日間、
９０ｍｇ／日で式Ａの化合物を１４日間、
９０ｍｇ／日で式Ａの化合物を２８日間、
９０ｍｇ／日で式Ａの化合物を１４〜３２日間、
１３５ｍｇ／日で式Ａの化合物を１４日間、
１３５ｍｇ／日で式Ａの化合物を２８日間、
１３５ｍｇ／日で式Ａの化合物を１４〜３２日間、
２００ｍｇ／日で式Ａの化合物を１４日間、
２００ｍｇ／日で式Ａの化合物を２８日間、
２００ｍｇ／日で式Ａの化合物を１４〜３２日間、
３００ｍｇ／日で式Ａの化合物を１４日間、
３００ｍｇ／日で式Ａの化合物を２８日間、
３００ｍｇ／日で式Ａの化合物を１４〜３２日間、
４５０ｍｇ／日で式Ａの化合物を１４日間、
４５０ｍｇ／日で式Ａの化合物を２８日間、または
４５０ｍｇ／日で式Ａの化合物を１４〜３２日間
で投与され、かつ、
シタラビンが、
５ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７〜２５日間、
５ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを１０〜１４日間、
１０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７〜１４日間、
１０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
１０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを１０日間、
２０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７〜２５日間、
２０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを１０〜１４日間、
２０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを１０日間、
２０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを１４日間、
２０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを２１日間、
５〜３０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを１〜４週間、
１００ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
１５０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
２００ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
１００〜２００ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
１ｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
１ｇ／ｍ２／日でシタラビンを５日間、
１ｇ／ｍ２／日でシタラビンを４日間、
１ｇ／ｍ２／日でシタラビンを３日間、
１ｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
１．５ｇ／ｍ２／日でシタラビンを４日間、
１．５ｇ／ｍ２／日でシタラビンを３日間、
２ｇ／ｍ２／日でシタラビンを３日間、
２ｇ／ｍ２／日でシタラビンを４日間、
２ｇ／ｍ２／日でシタラビンを５日間、
２ｇ／ｍ２／日でシタラビンを６日間、
２ｇ／ｍ２／日でシタラビンを１２時間毎の１２回の投与、
４ｇ／ｍ２／日でシタラビンを６日間、
３ｇ／ｍ２／日でシタラビンを３日間、
３ｇ／ｍ２／日でシタラビンを４日間、
３ｇ／ｍ２／日でシタラビンを５日間、
３ｇ／ｍ２／日でシタラビンを６日間、
３ｇ／ｍ２でシタラビンを１２時間毎の１２回の投与、
３ｇ／ｍ２でシタラビンを１２時間毎の８回の投与、
３ｇ／ｍ２／日でシタラビンを１２時間毎の６回の投与、
３ｇ／ｍ２でシタラビンを１日目、３日目および５日目に１２時間毎、
３ｇ／ｍ２／日でシタラビンを１２時間毎の１２回の投与、
１ｇ／ｍ２のシタラビンを１日目、３日目および５日目に１２時間毎、
２０ｍｇ／日でシタラビンを１０日間、または
４０ｍｇ／日でシタラビンを１０日間
で静脈内または皮下に投与される、
請求項１に記載の医薬。
【請求項１６】
１治療サイクルにおいて、該化合物が６０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日または１３５ｍｇ／日の用量でアザシチジンとの組み合わせで２８日間該哺乳動物に経口投与され、アザシチジンが、同じ治療サイクル内の最初の７日間、７５ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される、請求項１に記載の医薬。
【請求項１７】
癌が白血病であるか、または
癌が急性骨髄性白血病であるか、または
癌がＦＬＴ３−ＩＴＤ変異について陽性の白血病である、
請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１８】
該哺乳動物が、新たに急性骨髄性白血病と診断された６５歳以下の患者である、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１９】
癌が血液悪性腫瘍である、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２０】
血液悪性腫瘍が骨髄異形成症候群である、請求項１９に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2009年3月23日に出願された米国仮出願第61/202,647号、2009年4月29日に出願された同第61/173,803号、および2009年12月4日に出願された同第61/266,989号に対する優先権を主張する。上記参照出願の開示は、参照することによりその全体で本明細書に組み込まれる。
【０００２】
分野
増殖性疾患を治療するための併用療法が本明細書中で提供される。更には、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素または医薬的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを、ヌクレオシドアナログ、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせなどの化学療法剤との組み合わせで投与する方法が本明細書中で提供される。ある実施形態では、該方法は癌を治療するためのものである。
【背景技術】
【０００３】
背景
癌は近年、世界中で上位１０の死因の一つである。例えば、２００７年において、癌は７９０万人の死亡（全ての死亡の約１３％）の原因であった。世界保健機関（ＷＨＯ）の一部門である国際癌研究機関（ＩＡＲＣ）による２００８年の報告によれば、癌の負担は１９７５年と２０００年との間で世界的に倍増しており、癌は２０１０年には世界中で最上位の死因になることが予期されている。
【０００４】
白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ならびに血液および造血臓器に関連するその他の癌などの血液癌は、５番目によく生じる癌であり、癌による死因の第２位である。新規抗癌剤の最近の発達にもかかわらず、血液癌の現行の療法は、固形腫瘍の治療用の薬剤の使用がいまだに主流である。
【０００５】
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素またはＡＣ２２０について、その抗腫瘍活性が知られている。ＡＣ２２０を用いた様々な癌の治療が文献において提案されている。様々な投与レジメンが報告されており、例えば、米国特許出願公開第US 2007/0232604号、同第US 2009/0123418号、同第US 2009/0131426号（これらの全ては、参照することによりそれらの全体で本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【０００６】
癌を含む増殖性疾患のための療法の開発の必要性が継続して存在している。
【発明の概要】
【０００７】
開示の要旨
一つの実施形態では、増殖性疾患の治療方法が本明細書中で提供され、該方法は、それを必要とする患者に対して、治療有効量の（ａ）ヌクレオシドアナログ、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせ；および（ｂ）構造式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、水和物、エステルおよび／もしくはプロドラッグを併用投与することを含む。一つの実施形態では、ヌクレオシドアナログは腫瘍細胞代謝拮抗剤である。一つの実施形態では、血液腫瘍性疾患の治療方法が本明細書中で提供され、該方法は、それを必要とする患者に対して、治療有効量の（ａ）腫瘍細胞代謝拮抗剤であるヌクレオシドアナログ；アントラサイクリン；トポイソメラーゼ阻害剤；またはそれらの組み合わせ；および（ｂ）構造式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、水和物、エステルおよび／もしくはプロドラッグを併用投与することを含む。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は：
【０００９】
【化１】
0006033678.tif 000002
【００１０】
（式中、
Ｘ２は−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｘは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｏ−であり；
３つのＲ０のうちの２つは水素であり；かつ他のＲ０はハロ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、または
【００１１】
【化２】
0006033678.tif 000003
【００１２】
であり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１４）−または−Ｃ（Ｈ）Ｒ１５−であり；
Ｋは−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−または−（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｑ−であり；
ｐは０〜２の整数であり；
各ｑは独立して１〜４の整数であり；
Ｒ２は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２または−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３であり；
Ｒ３は水素、ハロ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２または−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３であり；
Ｒ５は水素または置換されていてもよいアルキルであり；
各Ｒ１０は水素、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールから独立して選択され；
各Ｒ１２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１３は置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ１４は水素、置換されていてもよいアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２または−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３であり；
Ｒ１５は水素または置換されていてもよいアルキルであり；かつ、
ｔは１または２である。）
である。
【００１３】
別の実施形態では、組み合わせパッケージが本明細書中で提供され、該組み合わせパッケージは、（ａ）少なくとも１つの個々の用量のヌクレオシドアナログ、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせ；および（ｂ）少なくとも１つの個々の用量の上記の構造式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラッグを含む。
【００１４】
別の実施形態では、組み合わせパッケージが本明細書中で提供され、該組み合わせパッケージは、（ａ）少なくとも１つの個々の用量の、腫瘍細胞代謝拮抗剤であるヌクレオシドアナログ；および（ｂ）少なくとも１つの個々の用量の上記の構造式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラッグを含む。
【００１５】
別の実施形態では、組み合わせパッケージが本明細書中で提供され、該組み合わせパッケージは、（ａ）少なくとも１つの個々の用量のアントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせ；および（ｂ）少なくとも１つの個々の用量の上記の構造式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラッグを含む。
【００１６】
別の実施形態では、医薬組成物が本明細書中で提供され、該医薬組成物は、治療有効量の（ａ）ヌクレオシドアナログ、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせ；および（ｂ）上記の構造式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラッグを含む。
【００１７】
別の実施形態では、医薬組成物が本明細書中で提供され、該医薬組成物は、治療有効量の（ａ）腫瘍細胞代謝拮抗剤であるヌクレオシドアナログ；および（ｂ）上記の構造式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラッグを含む。
【００１８】
別の実施形態では、医薬組成物が本明細書中で提供され、該医薬組成物は、治療有効量の（ａ）アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせ；および（ｂ）上記の構造式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラッグを含む。
【００１９】
ある実施形態では、増殖性疾患の治療、予防または対処方法が本明細書中で提供される。ある実施形態では、該方法は、対象に対して、治療的または予防的に有効な量のＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物を、第２の抗癌剤との組み合わせで投与することを含む。一つの実施形態では、第２の薬剤は、ヌクレオシドアナログ、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせである。一つの実施形態では、第２の薬剤は、腫瘍細胞代謝拮抗剤であるヌクレオシドアナログである。一つの実施形態では、第２の薬剤は、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせである。一つの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤はアムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシドおよびテニポシドから選択される。一つの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤はエトポシドである。一つの実施形態では、アントラサイクリンはダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムルビシンおよびバルルビシンから選択される。一つの実施形態では、アントラサイクリンはダウノルビシンである。一つの実施形態では、第２の薬剤はシタラビン、ダウノルビシン、エトポシドまたはそれらの組み合わせである。
【００２０】
一つの実施形態では、提供される方法は、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を、約５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２の用量で１日１回もしくは４日毎に１回または約３０ｍｇ／ｍ２の用量で４日毎に髄腔内に投与されるシタラビンとの組み合わせで、別の実施形態では、約５ｍｇ／ｍ２／日〜約３ｇ／ｍ２／日または約１００ｍｇ／ｍ２／日〜約２００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与されるシタラビンとの組み合わせで、投与することを含む。一つの実施形態では、ＡＣ２２０は、１日１回で、１週間、２週間、３週間、４週間または５週間、投与される。シタラビンの投与は、静脈内注入、静脈内プッシュ、ボーラス注射または皮下注射により行われ得る。一つの実施形態では、シタラビンは５日間投与される。一つの実施形態では、シタラビンは７日間投与される。一つの実施形態では、シタラビンは１〜５日目に投与される。一つの実施形態では、シタラビンは１〜７日目に投与される。
【００２１】
一つの実施形態では、提供される方法は、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を、約１０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２のエトポシドとの組み合わせで投与することを含む。例えば、一つの実施形態は、約３０〜約１２０ｍｇ／ｍ２の用量でエトポシドを投与することを含む。一つの実施形態は、約３５、５０または１００ｍｇ／ｍ２の用量でエトポシドを投与することを含む。エトポシドの投与は、静脈内注入、静脈内プッシュ、ボーラス注射または皮下注射により行われ得る。一つの実施形態では、エトポシドの投与は１日１回で５日間であり、ＡＣ２２０は１日１回で、１週間、２週間、３週間、４週間または５週間投与される。一つの実施形態では、エトポシドの投与は１日１回で１日目、３日目および５日目においてであり、ＡＣ２２０は１日１回で、１週間、２週間、３週間、４週間または５週間投与される。
【００２２】
一つの実施形態では、提供される方法は、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を、約１０ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２のダウノルビシンとの組み合わせで投与することを含む。例えば、一つの実施形態は、約２０〜約５０ｍｇ／ｍ２の用量でダウノルビシンを投与することを含む。一つの実施形態は、約２５、３０または４５ｍｇ／ｍ２の用量でダウノルビシンを投与することを含む。ダウノルビシンの投与は、静脈内注入、静脈内プッシュ、ボーラス注射または皮下注射により行われ得る。一つの実施形態では、ダウノルビシンの投与は１日１回で１日目、２日目および３日目においてであり、ＡＣ２２０は１日１回で、１週間、２週間、３週間、４週間または５週間投与される。一つの実施形態では、ダウノルビシンの投与は１日１回で１日目および２日目においてであり、ＡＣ２２０は１日１回で、１週間、２週間、３週間、４週間または５週間投与される。一つの実施形態では、ダウノルビシンの投与は１日１回で１日目においてであり、ＡＣ２２０は１日１回で、１週間、２週間、３週間、４週間または５週間投与される。
【００２３】
一つの実施形態では、提供される方法は、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物をシタラビンおよびダウノルビシンとの組み合わせで投与することを含む。
【００２４】
ある実施形態では、１週間内における、ＡＣ２２０、ならびに、ヌクレオシドアナログ、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤およびそれらの組み合わせから選択される第２の薬剤の上述した投与を、週毎のサイクルと考える。該方法は、週毎のサイクルを１度行い、場合により１日〜数日または１週間〜数週間、第２の薬剤もＡＣ２２０も与えない期間を待ってから、週毎のサイクルを繰り返すことを企図している。該方法はまた、週毎のサイクルを連続的に、例えば２〜５週間繰り返すことも企図している。更には、該方法は、該サイクルを数サイクル繰り返し、１日〜数日または１週間〜数週間、ＡＣ２２０も第２の薬剤も与えない期間を待ってから、１回以上サイクルを繰り返すことを企図している。最後に、該方法は、ＡＣ２２０／第２の薬剤の週毎のサイクルの後、該第２の薬剤またはＡＣ２２０のみのサイクルである投与を提供する。
【００２５】
細胞増殖の阻害方法も本明細書中で提供され、該方法は、該細胞を、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤およびそれらの組み合わせから選択される第２の抗癌剤との組み合わせで有効量のＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物と接触させることを含む。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、コントロール、ＡＣ２２０単独およびシタラビン単独と比較した、腫瘍増殖の制御におけるＡＣ２２０＋シタラビン（重複投与）の有効性を示すグラフである。
【図２】図２は、コントロール、ＡＣ２２０単独およびシタラビン単独と比較した、腫瘍増殖の制御におけるＡＣ２２０＋シタラビン（順次投与）の有効性を示すグラフである。
【図３】図３は、コントロール、ＡＣ２２０単独およびアザシチジン単独と比較した、腫瘍増殖の制御におけるＡＣ２２０＋アザシチジン（重複投与）の有効性を示すグラフである。
【図４】図４は、コントロール、ＡＣ２２０単独およびアザシチジン単独と比較した、腫瘍増殖の制御におけるＡＣ２２０＋アザシチジン（順次投与）の有効性を示すグラフである。
【図５Ａ】図５Ａは、ＭＶ４−１１細胞の増殖の１０％、２５％、５０％、７５％、９０％および９５％の阻害での決定による、投与が並行（concurrent）であるときのエトポシドとの組み合わせでのＡＣ２２０の投与の効果を示す。
【図５Ｂ】図５Ｂは、ＭＶ４−１１細胞の増殖の１０％、２５％、５０％、７５％、９０％および９５％の阻害での決定による、エトポシドがＡＣ２２０よりも１日前に投与されるときのエトポシドとの組み合わせでのＡＣ２２０の投与の効果を示す。
【図６Ａ】図６Ａは、ＭＶ４−１１細胞の増殖の１０％、２５％、５０％、７５％、９０％および９５％の阻害での決定による、投与が並行であるときのダウノルビシンとの組み合わせでのＡＣ２２０の効果を示す。
【図６Ｂ】図６Ｂは、ＭＶ４−１１細胞の増殖の１０％、２５％、５０％、７５％、９０％および９５％の阻害での決定による、ダウノルビシンがＡＣ２２０よりも１日前に投与されるときのダウノルビシンとの組み合わせでのＡＣ２２０の投与の効果を示す。
【図６Ｃ】図６Ｃは、ＭＶ４−１１細胞の増殖の１０％、２５％、５０％、７５％、９０％および９５％の阻害での決定による、ダウノルビシンがＡＣ２２０よりも１日後に投与されるときのダウノルビシンとの組み合わせでのＡＣ２２０の投与の効果を示す。
【図７】図７は、コントロール、ＡＣ２２０単独およびダウノルビシン単独と比較した、ＭＶ４−１１固形腫瘍モデルにおける腫瘍増殖の制御におけるＡＣ２２０＋ダウノルビシンの有効性を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
詳細な説明
ある実施形態では、増殖性疾患の治療、対処または予防方法が本明細書中で提供され、該方法は、そのような治療、対処または予防を必要とする哺乳動物などの対象に対して、治療的または予防的に有効な量の上記の構造式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラッグを、ヌクレオシドアナログ、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせから選択される第２の薬剤との組み合わせで投与することを含む。 
【００２８】
ある実施形態では、増殖性疾患を治療、対処または予防する方法が本明細書中で提供され、該方法は、そのような治療、対処または予防を必要とする哺乳動物などの対象に対して、治療的または予防的に有効な量のＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を、ヌクレオシドアナログ、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせから選択される第２の薬剤との組み合わせで投与することを含む。
【００２９】
ある実施形態では、増殖性疾患を治療、対処または予防する方法が本明細書中で提供され、該方法は、そのような治療、対処または予防を必要とする哺乳動物などの対象に対して、治療的または予防的に有効な量のＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を、アントラサイクリンおよびトポイソメラーゼ阻害剤から選択される第２の薬剤との組み合わせで投与することを含む。
【００３０】
ある実施形態では、ヌクレオシドアナログ、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせと、上記の構造式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラッグとを併用することによる、血液腫瘍性疾患を治療するための方法および組成物が本明細書中で提供される。
【００３１】
ある実施形態では、ヌクレオシドアナログと、上記の構造式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラッグとを併用することによる、血液腫瘍性疾患を治療するための方法および組成物が本明細書中で提供される。
【００３２】
一つの実施形態では、該方法は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、ＣＮＳ癌、結腸癌、食道癌、頭頸部癌、肝癌、肺癌、鼻咽頭癌、神経内分泌癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌または血液悪性腫瘍から選択される様々な癌を治療、予防または対処することを包含する。癌は、再発性、または従来の療法に対して難治性もしくは抵抗性のものであってもよい。
【００３３】
ある実施形態では、本明細書中で提供される方法において、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物は、クロファラビン、シタラビン、ダウノルビシンおよびエトポシドまたはそれらの組み合わせから選択される第２の活性薬剤との組み合わせで投与される。ある実施形態では、本明細書中で提供される方法において、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物は、ダウノルビシンおよびエトポシドから選択される第２の活性薬剤との組み合わせで投与される。これらの組み合わせのための具体的な用量および投与レジメンは以下に提供される。
【００３４】
Ａ．定義
本明細書中に示す開示の理解を促進するために、多くの用語について以下に定義する。
【００３５】
本明細書中で使用される用語体系ならびに本明細書中に記載される有機化学、医薬品化学、生化学、生物学、薬理学およびその他における実験的手順は、一般的に、周知のものであって、当該技術分野において一般に用いられているものである。別途に定義しない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、一般的に、本開示が属する分野において当業者によって通常理解されているものと同様の意味を有する。 
【００３６】
用語「腫瘍（tumor）」、「腫瘍（新生物；neoplasm）」および「腫瘍性（neoplastic）障害または疾患」は本明細書中では交換可能に使用されており、多細胞生物における細胞の１以上の部分集団の望ましくない細胞増殖であって、該多細胞生物に対する害（すなわち、不快症状または平均余命の減少）を生じるものをいうことが意図されている。ある実施形態では、腫瘍は良性（非侵襲性）または悪性（侵襲性）であり得る。
【００３７】
用語「癌」とは、悪性の腫瘍であって、細胞が、そうでなければ細胞増殖速度を統御するであろう通常の調節制御を失っている、制御されない細胞増殖によって特徴付けられるものをいうことが意図されている。これらの調節されない分裂細胞は、全身に拡大して、「転移」と呼ばれる過程で正常組織を侵すことが起こり得る。
【００３８】
用語「天然に存在する（天然に生じる）」または「天然の」とは、核酸分子、ポリペプチド、宿主細胞などの生物学的物質と関連して使用される場合、天然に見出され、人間によって操作されていない物質をいう。同様に、「天然に存在しない（天然には生じない）」または「非天然の」とは、天然に見出されないか、あるいは人間によって構造的に改変されたか、または合成された物質をいう。
【００３９】
ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３を表す用語「ＦＬＴ３」、胎児肝臓キナーゼ２を表す「ＦＬＫ−２」、幹細胞キナーゼ１を表す「ＳＴＫ１」、およびクラスター・オブ・ディファレンシエーション１３５（ＣＤ１３５）とは、本明細書中では交換可能に使用されており、例えばSmall et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:459-463に記載されているような、ＦＬＴ３受容体タンパク質またはその変異体をいう。ＦＬＴ３の変異体としては、天然のＦＬＴ３に実質的に相同のタンパク質、すなわち、天然のＦＬＴ３のアミノ酸配列と比較して、１以上の天然に生じるまたは天然には生じないアミノ酸の欠失、挿入または置換を有するタンパク質が挙げられる［例えば、ＦＬＴ３の誘導体、ホモログおよびフラグメント］。ＦＬＴ３変異体のアミノ酸配列は、天然のＦＬＴ３に対して、少なくとも約８０％同一であり、少なくとも約９０％同一であり、または少なくとも約９５％同一である。天然のＦＬＴ３の天然に生じる変異形態の例としては、Nakao et al. (1996) Leukemia 10:1911-1918にも記載されているＦＬＴ３  ＩＴＤ（内部タンデム重複；internal tandem duplication）変異、すなわち内部タンデム重複挿入変異、および、ＦＬＴ３チロシンキナーゼドメインの変異、すなわちYamamoto et al. (2001) Blood 97(8):2434-2439にも記載されているＦＬＴ３  Ｄ８３５などのミスセンス変異が挙げられる。
【００４０】
用語「増殖性障害または疾患」とは、多細胞生物における１以上の部分集団の細胞の望ましくない細胞増殖であって、該多細胞生物に対する害（すなわち、不快症状または平均余命の減少）を生じるものをいう。増殖性障害または疾患は、様々な種類の動物およびヒトにおいて起こり得る。例えば、本明細書中で使用される場合、「増殖性障害または疾患」には、腫瘍性障害および他の増殖性障害が含まれる。
【００４１】
用語「腫瘍性障害または疾患」あるいは「癌」とは、異常なまたは制御されない細胞増殖に起因する腫瘍をいう。腫瘍性障害の例としては、以下に限定されないが、造血性障害（例えば、骨髄増殖性障害、血小板血症、本態性血小板増加症（ＥＴ）、血管由来（angiogenic）の骨髄化生、骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄化生を伴う骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、血球減少症、および前癌性骨髄異形成症候群など）；癌（例えば、グリオーマ癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、胃癌、食道癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、および血液学的悪性腫瘍など）が挙げられる。
【００４２】
用語「血液学的悪性腫瘍」とは、生体の造血系および免疫系−骨髄およびリンパ組織の癌をいう。血液学的悪性腫瘍の例としては、例えば、骨髄異形成、リンパ腫、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、および骨髄腫（例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、３血球系骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ））が挙げられる。
【００４３】
用語「白血病」とは、造血組織の悪性腫瘍をいい、以下に限定されないが、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病および急性骨髄芽球性白血病が挙げられる。白血病は、再発性、または従来の治療に対して難治性もしくは抵抗性のものであり得る。
【００４４】
用語「再発」とは、治療後に癌の寛解を得た対象または哺乳動物が、また癌細胞の復帰を有する状態を言う。
【００４５】
用語「難治性または抵抗性」とは、対象または哺乳動物が、徹底的な治療の後でも、その体内に癌細胞が残存する状況をいう。
【００４６】
用語「薬物抵抗性」とは、疾患が単数または複数の薬物での治療に対して反応しない状態をいう。薬物抵抗性は、内因性（疾患が単数または複数の薬物に対して反応性であったことがないことを意味する）であり得、あるいは獲得性（疾患が、以前には反応した単数または複数の薬物に対して反応しなくなることを意味する）であり得る。ある実施形態では、薬物抵抗性は内因性である。ある実施形態では、薬物抵抗性は獲得性である。本明細書中で使用される場合、用語「薬物抵抗性」は、イマチニブ抵抗性、ダサチニブ抵抗性および／またはニロチニブ抵抗性を含むことが意図される。
【００４７】
用語「過剰発現する」または「過剰発現」は、ある疾患、障害または状態と関連する細胞が、ある疾患、障害または状態と関連しない、それ以外では同一の細胞よりも、検出できる程度に高いレベルのタンパク質（ＦＬＴ３またはＦＬＴ３など）を含むことが意図される。
【００４８】
用語「対象」とは、動物のことをいい、以下に限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットまたはマウスが挙げられる。用語「対象」および「患者」は、例えば哺乳動物対象（例えばヒト対象など；一つの実施形態ではヒト）に関して、本明細書中では交換可能に使用されている。
【００４９】
用語「治療する」、「治療すること」および「治療」は、障害、疾患もしくは状態、または障害、疾患もしくは状態に関連する１以上の症状を軽減または抑止すること；あるいは障害、疾患または状態の原因そのものを軽減または根絶することを含むことが意図される。
【００５０】
用語「予防する」、「予防すること」および「予防」は、特定の疾患または障害の症状を抑制することを含む。ある実施形態では、癌または白血病の家族歴を有する患者が予防レジメンの候補である。一般に、用語「予防すること」とは、症状の発現前に、特に癌のリスクがある患者に対して、薬物を投与することをいう。
【００５１】
本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、用語「対処する」、「対処すること」および「対処」は、特定の疾患または障害を罹患していた患者において該疾患または障害の再発を防止すること、該疾患または障害を罹患していた患者が寛解期のままである時間を長期化すること、該患者の死亡率を低減すること、および／または、対処されている疾患または状態と関連する症状の重症度の低減または回避を維持することを包含する。
【００５２】
用語「接触すること」または「接触」とは、そのような接触の結果として生理学的および／または化学的な作用が起こるように、治療剤と細胞または組織とを一緒にすることをいうことが意図される。接触は、インビトロ、生体外または生体内で生じ得る。一つの実施形態では、治療剤の細胞に対する効果を決定するために、該治療剤は細胞培養物中の該細胞（インビトロ）と接触される。別の実施形態では、細胞または組織との治療剤の接触は、接触されるべき細胞または組織を有する対象に対して治療剤を投与することを含む。
【００５３】
用語「治療有効量」は、ある化合物の量であって、それが投与されたときに、治療されている障害、疾患または状態の１つ以上の症状の発生を予防するか、またはある程度まで緩和させるのに十分な量を含むことが意図される。用語「治療有効量」とはまた、ある化合物の量であって、研究者、獣医、医師または臨床医によって探求されている、生体分子（例、タンパク質、酵素、ＲＮＡまたはＤＮＡ）、細胞、組織、系、動物または人間の生物学的または医学的な反応を惹起するのに十分な量をいう。
【００５４】
用語「併用投与」および「組み合わせて」は、２つの治療剤（例えば、ＡＣ２２０、およびダウノルビシンまたはエトポシドなどの第２の抗癌剤）を、同時に、並行して、または特定の時間的な制限なく順次に、のいずれかで投与することを含む。一つの実施形態では、両薬剤は、細胞中または患者の身体中に同時に存在するか、あるいは、生物学的または治療的な効果を同時に及ぼす。一つの実施形態では、２つの治療剤は、同一の組成物中または単位投与剤形中に存在する。別の実施形態では、２つの治療剤は、別々の組成物中または単位投与剤形中に存在する。
【００５５】
本明細書中で使用される場合、用語「ヌクレオシドアナログ」は、核酸塩基を含有する有機化合物であって、該核酸塩基が、該核酸塩基の窒素原子を介して炭水化物環に結合しているものを示す。一つの実施形態では、該核酸塩基は、窒素含有塩基である。別の実施形態では、該炭水化物環は糖環である。ヌクレオシドアナログは、リン酸部分を含有していてもよい。窒素含有塩基の例としては、以下に限定されないが、プリンおよびその誘導体（アデニン、グアニンおよびヒポキサンチンなど）、ならびにピリミジンおよびその誘導体（シトシン、ウラシル、チミンおよび４−アミノ−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（シトシンのアザ誘導体）など）が挙げられる。本発明で使用するためのヌクレオシドアナログは、腫瘍細胞代謝拮抗剤（antimetaboite）、すなわち、腫瘍細胞の生物学的な機能を妨げる化合物である。例えば、ヌクレオシドアナログは、ＤＮＡメチル化、ＤＮＡ合成、および細胞分裂に関連する他の機能を妨げるものであり得る。
【００５６】
本明細書中で使用される場合、用語「アントラサイクリン」とは、特定の種類のストレプトミセス属の細菌に由来するある種類の抗腫瘍性の抗生物質、またはその誘導体をいう。
【００５７】
本明細書中で使用される場合、用語「トポイソメラーゼ阻害剤」とは、トポイソメラーゼ酵素を妨害する物質をいう。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、用語「非間隙日（non-void day）」は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラック、あるいはヌクレオシドアナログ、アントラサイクリンまたはトポイソメラーゼ阻害剤などの第２の薬剤の少なくとも一つが投与される日を意図する。
【００５９】
「同時投与」は、ヌクレオシドアナログ、アントラサイクリンまたはトポイソメラーゼ阻害剤と、構造式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラックとが同じ日に投与されることを意図する。同時投与のためには、ヌクレオシドアナログ、アントラサイクリンまたはトポイソメラーゼ阻害剤と、構造式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラックとが、同時に投与されてもよいし、一つずつ投与されてもよい。
【００６０】
「順次投与」は、間隙日を何ら伴わない２日以上の連続的な併用投与の期間の間に、ヌクレオシドアナログ、アントラサイクリンまたはトポイソメラーゼ阻害剤、および、構造式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラックのうちの一方のみが任意の所定の日に投与されることを意図する。
【００６１】
「重複投与」は、間隙日を何ら伴わない２日以上の連続的な併用投与の期間の間に、同時投与の日が少なくとも一日あり、かつ、ヌクレオシドアナログ、アントラサイクリンまたはトポイソメラーゼ阻害剤、および、構造式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラックのうちの一方のみが投与される日が少なくとも一日あることを意図する。 
【００６２】
「間隔投与」は、ある期間の併用投与であって、少なくとも一日の間隙日を伴うものを意図する。「連続的な投与」は、ある期間の併用投与であって、間隙日を何ら伴わないものを意図する。連続的な投与は、上述したような同時的、順次的または重複的なものであり得る。 
【００６３】
用語「医薬的に許容される担体」、「医薬的に許容される賦形剤」、「生理学的に許容される担体」または「生理学的に許容される賦形剤」とは、例えば液体もしくは固体の増量剤、希釈剤、溶媒または封入物質などの、医薬的に許容される物質、組成物またはビヒクルをいう。一つの実施形態では、各構成要素は、医薬製剤の他の成分と適合性であるという意味において、そして合理的な利益／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症なく、ヒトおよび動物の組織または器官と接触して使用するのに適しているという意味において、「医薬的に許容される」ものである。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005；およびHandbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009を参照されたい。
【００６４】
用語「約」または「およそ」は、当業者により決定される特定の値についての許容可能な誤差を意味し、部分的には、その値がどのように測定または決定されるかに依存する。ある実施形態では、用語「約」または「およそ」は、１、２、３または４標準偏差の範囲内を意味する。ある実施形態では、用語「約」または「およそ」は、所定の値または範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％または０．０５％の範囲内を意味する。
【００６５】
用語「活性成分」および「活性物質」とは、状態、障害または疾患の１以上の症状を治療、予防または緩和するために、対象に対して単独でまたは１以上の医薬的に許容される賦形剤との組み合わせで投与される化合物をいう。本明細書中で使用される場合、「活性成分」および「活性物質」は、本明細書中に記載される化合物の光学活性異性体であってもよい。
【００６６】
用語「薬物」、「治療剤」および「化学療法剤」とは、状態、障害または疾患の１以上の症状を治療、予防または緩和するために対象に対して投与される化合物またはその医薬組成物をいう。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、別段の記載がなければ、用語「水和物」は、本明細書中で提供される化合物またはその塩であって、非共有的な分子間力により結合した化学量論的または非化学量論的な量の水を更に含むものを意味する。
【００６８】
本明細書中で使用される場合、別段の記載がなければ、用語「溶媒和物」は、本明細書中で提供される化合物に対する１以上の溶媒分子の会合により形成された溶媒和物を意味する。用語「溶媒和物」には、水和物（例えば、その一水和物、二水和物、三水和物および四水和物など）が含まれる。 
【００６９】
「アルキル」とは、直線または分岐した炭化水素鎖であって、炭素および水素原子のみから構成され、不飽和を含まず、１〜１０個の炭素原子を有し、分子の残部に単結合で結合しているものをいい、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などである。
【００７０】
「アルケニル」とは、直線または分岐した炭化水素鎖であって、炭素および水素原子のみから構成され、少なくとも１つの二重結合を含み、２〜１０個の炭素原子を有し、分子の残部に単結合または二重結合で結合しているものをいい、例えば、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどである。
【００７１】
「アルキニル」とは、直線または分岐した炭化水素鎖であって、炭素および水素原子のみから構成され、少なくとも１つの三重結合を含み、２〜１０個の炭素原子を有し、分子の残部に単結合または三重結合で結合しているものをいい、例えば、エチニル、プロパ−１−イニル、ブタ−１−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−３−イニルなどである。
【００７２】
「アルキレン」および「アルキレン鎖」とは、直線または分岐した二価炭化水素鎖であって、炭素および水素のみから構成され、不飽和を含まず、１〜８個の炭素原子を有するものをいい、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである。アルキレン鎖は、鎖中の任意の２つの炭素を介して分子の残部に結合され得る。
【００７３】
「アルコキシ」とは、式−ＯＲ（式中、Ｒはアルキルまたはハロアルキルである）を有する基をいう。「置換されていてもよいアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書中で定義される通りの置換されていてもよいアルキルである）を有する基をいう。
【００７４】
「アミノ」とは、式−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立して水素、アルキルまたはハロアルキルである）を有する基をいう。「置換されていてもよいアミノ」とは、式−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’の一方または両方は、本明細書中で定義される通りの置換されていてもよいアルキルである）を有する基をいう。
【００７５】
「アリール」とは、炭素環系（carbocylic ring system）の基であって、環の少なくとも一つが芳香族であるものをいう。アリールは、完全に芳香族であってもよく、その例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、アセナフチレニル、アズレニル、フルオレニル、インデニルおよびピレニルである。アリールはまた、非芳香族環との組み合わせで芳香族環を含有するものであってもよく、その例としては、アセナフェン、インデンおよびフルオレンである。
【００７６】
「アラルキル」とは、式−ＲａＲｂ（式中、Ｒａは上で定義した通りのアルキル基であって、それが上で定義した通りのアリール基であるＲｂにより置換されている）の基をいい、例えばベンジルである。アルキル基およびアリール基の両方は、本明細書中で定義されるように置換されていてもよい。
【００７７】
「シクロアルキル」とは、安定な一価の単環式または二環式炭化水素基であって、炭素および水素原子のみから構成され、３〜１０個の炭素原子を有し、飽和しており、かつ分子の残部に単結合で結合しているものをいい、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル、ノルボルナン（norbomane）、ノルボルネン（norbomene）、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどである。
【００７８】
「シクロアルキルアルキル」とは、式−ＲａＲｄ（式中、Ｒａは上で定義した通りのアルキル基であり、Ｒｄは上で定義した通りのシクロアルキル基である）の基をいう。アルキル基およびシクロアルキル基は、本明細書中で定義されるように置換されていてもよい。
【００７９】
「ハロ」、「ハロゲン」または「ハライド」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩをいう。
【００８０】
「ハロアルキル」とは、アルキル基であって、１以上の水素原子がハロゲンで置換されているものをいう。そのような基としては、以下に限定されないが、クロロメチル、トリフルオロメチルおよび１−クロロ−２−フルオロエチルが挙げられる。
【００８１】
「ハロアルケニル」とは、アルケニル基であって、１以上の水素原子がハロゲンで置換されているものをいう。そのような基としては、以下に限定されないが、１−クロロ−２−フルオロエテニルが挙げられる。
【００８２】
「ヘテロシクリル」とは、安定な３〜１５員の環であって、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のへテロ原子とから構成されるものをいう。一つの実施態様では、ヘテロシクリル環系（複素環系）は、単環式、二環式または三環式の環または四環式の環系であってもよく、それらは、縮合または架橋環系を含んでいてもよく；複素環系中の窒素または硫黄原子は、酸化されていてもよく；窒素原子は、第４級化されていてもよく；かつ複素環系基は、部分的または完全に飽和しているかあるいは芳香族であってもよい。複素環系は、主要構造に、安定な化合物の創生をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合できる。例示的なヘテロシクリル基としては、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニルなどが挙げられる。
【００８３】
「ヘテロアラルキル」とは、式−ＲａＲｆ（式中、Ｒａは上で定義した通りのアルキル基であり、Ｒｆは本明細書中で定義される通りのヘテロアリール基である）の基をいう。アルキル基およびヘテロアリール基は、本明細書中で定義されるように置換されていてもよい。
【００８４】
「ヘテロアリール」とは、上で定義した通りのヘテロシクリル基であって、芳香族であるものをいう。ヘテロアリール基は、主要構造に、安定な化合物の創生をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で結合していてもよい。このようなヘテロアリール基の例としては、以下に限定されないが、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、ベンズイソオキサジニル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、β−カルボリニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾチエニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリル、オキシラニル、ペルイミジニル、フェナントリジニル、フェナトロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリドピリジニル、ピリミジニル、ピロリル；キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。
【００８５】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式−ＲａＲｅ（式中、Ｒａは上で定義した通りのアルキル基であり、Ｒｅは本明細書中で定義される通りのヘテロシクリル基である）の基をいう。アルキル基およびヘテロシクリル基は、本明細書中で定義されるように置換されていてもよい。
【００８６】
「ヘテロシクリルアルコキシ」とは、式−ＯＲａＲｅ（式中、−ＲａＲｅは上で定義した通りのヘテロシクリルアルキル基である）の基をいう。アルキル基およびヘテロシクリル基は、本明細書中で定義されるように置換されていてもよい。
【００８７】
「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」および「置換されていてもよいアルキニル」とは、それぞれアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基であって、ニトロ、ハロ、アジド、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＳＲｘ、−Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｊ）ＯＲｘ、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｃ（Ｊ）ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｗ（ここで、ｔは１または２である）、−ＯＣ（Ｊ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｊ）ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＯＣ（Ｊ）ＳＲｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）ＳＲｘ、−Ｓｉ（Ｒｗ）３、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｗ、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｖ）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｖ）２、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｗ、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｘ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｗ、−Ｃ（Ｒｘ）＝Ｎ（ＯＲｘ）および−Ｃ（Ｒｘ）＝ＮＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいものをいい、ここで、
Ｒｘは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、
ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであるか、あるいは
ＲｙおよびＲｚは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、
Ｒｗは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、
Ｒｖは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、−ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であり、かつ、Ｊは、Ｏ、ＮＲｘまたはＳである。
【００８８】
明細書中で別段に具体的に記載されていない限り、置換はアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の任意の炭素で生じ得ることが理解される。
【００８９】
「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリール」および「置換されていてもよいヘテロシクリル」とは、それぞれアリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基であって、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、アジド、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＲｕＯＲｘ、−ＲｕＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＲｕＳＲｘ、−ＲｕＣ（Ｊ）Ｒｘ、−ＲｕＣ（Ｊ）ＯＲｘ、−ＲｕＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＲｕＣ（Ｊ）ＳＲｘ、−ＲｕＳ（Ｏ）ｔＲｗ（ここで、ｔは１または２である）、−ＲｕＯＣ（Ｊ）Ｒｘ、−ＲｕＯＣ（Ｊ）ＯＲｘ、−ＲｕＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＲｕＯＣ（Ｊ）ＳＲｘ、−ＲｕＮ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、−ＲｕＮ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）ＯＲｘ、−ＲｕＮ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＲｕＮ（Ｒｘ）Ｃ（Ｊ）ＳＲｘ、−ＲｕＳｉ（Ｒｗ）３、−ＲｕＮ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｗ、−ＲｕＮ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＲｕＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＲｕＰ（Ｏ）（Ｒｖ）２、−ＲｕＯＰ（Ｏ）（Ｒｖ）２、−ＲｕＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｗ、−ＲｕＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒｘ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｗ、−ＲｕＣ（Ｒｘ）＝Ｎ（ＯＲｘ）および−ＲｕＣ（Ｒｘ）＝ＮＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいものをいい、ここで、
各Ｒｕは、独立して、アルキレンまたは直接結合であり、
各Ｒｖは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、−ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であり、
Ｒｗは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、
各Ｒｘは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、
ＲｙおよびＲｚは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、
ＲｙおよびＲｚは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリールを形成し、かつ、
Ｊは、Ｏ、ＮＲｘまたはＳである。
【００９０】
明細書中で別段に具体的に記載されていない限り、置換はシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基の任意の原子で生じ得ることが理解される。
【００９１】
「オキソ」とは、＝Ｏをいう。
【００９２】
本発明において使用するための化合物、すなわち、ヌクレオシドアナログならびに式（Ｉ）の化合物およびその下位の属（subgenus）および特定の実施形態としては、それらの化合物およびそれらの医薬的に許容される誘導体が挙げられる。本明細書中で使用される場合、化合物の「医薬的に許容される誘導体」には、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物および／またはプロドラッグが含まれる。当業者は、このような誘導体を、このような誘導体化のための公知の方法を用いて容易に調製できる。製造された化合物は、実質的な毒性効果なしに動物またはヒトに投与することができ、医薬として活性があるか、あるいはプロドラッグである。
【００９３】
「塩」は、本明細書中で提供される化合物の任意の酸付加塩および／または塩基付加塩を意味し、医薬的に許容されるその塩である。医薬的に許容される塩は、本明細書中で提供される化合物の塩であって、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよびより下等な動物の組織との接触に使用するために好適であり、妥当な利益／リスク比に相応しく、一般に水または油に溶けるかまたは分散し、意図する使用のために効果的であるものを意味する。適用可能であり、かつニコチン性減感剤の化学的特性と適合する場合には、該用語は、医薬的に許容される酸付加塩および医薬的に許容される塩基付加塩を含む。好適な塩の一覧は、例えばS. M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19に見られる。医薬的に許容される塩としては、以下に限定されないが、アミン塩（例えば、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよびその他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチル−ベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよびその他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの塩）；アルカリ金属塩（例えば、以下に限定されないが、リチウム、カリウムおよびナトリウムなどの塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、以下に限定されないが、バリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの塩）；遷移金属塩（例えば、以下に限定されないが、亜鉛などの塩）；およびその他の金属塩（例えば、以下に限定されないが、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムなどの塩）が挙げられ、また、以下に限定されないが、鉱酸の塩（例えば、以下に限定されないが、塩酸および硫酸などの塩）；および有機酸の塩（例えば、以下に限定されないが、酢酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、コハク酸、酪酸、吉草酸およびフマル酸などの塩）も挙げられる。
【００９４】
「エステル」は、本発明の化合物の任意のエステルであって、該分子の−ＣＯＯＨ官能基のいずれかが−ＣＯＯＲ官能基（ここで、該エステルのＲ部分は、以下に限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびそれらの置換された誘導体を含む、安定なエステル部分を形成する任意の炭素含有基である）で置換されているものを意味する。用語「エステル」には、以下に限定されないが、医薬的に許容されるそのエステルが含まれる。医薬的に許容されるエステルとしては、以下に限定されないが、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびボロン酸を含む酸性基の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルとのエステルが挙げられる。
【００９５】
医薬的に許容されるエノールエーテルとしては、以下に限定されないが、式Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）（ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）の誘導体が挙げられる。医薬的に許容されるエノールエステルとしては、以下に限定されないが、式Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）（ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）の誘導体が挙げられる。
【００９６】
「プロドラッグ」は、インビボで投与されると、1つ以上のステップまたは過程によって代謝されるか、あるいは別の方法で変換されて、その化合物の生物学的、医薬的または治療的に活性のある形態になる化合物である。プロドラッグを製造するには、医薬的に活性のある化合物を、代謝過程により該活性化合物が再び生成されるように改変する。プロドラッグは、薬物の代謝安定性または輸送特性を変更するように、副作用または毒性をマスクするように、薬物の風味を改善するように、または薬物のその他の性質または特性を変えるように設計することができる。インビボでの薬力学的過程および薬物代謝の知識によって、当業者は、医薬的に活性のある化合物が分かれば、該化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、Nogrady (2005) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New Yorkを参照されたい)。
【００９７】
本明細書中で使用される場合、「実質的に純粋」は、そのような純度を評価するために当業者によって使用される薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および質量分光法（ＭＳ）などの標準的な分析方法によって測定した場合に、容易に検出可能な不純物を含まないと思われるほど十分に均質であるか、あるいはさらに精製しても、物質の酵素活性および生物学的活性などの物理的および化学的特性が検出可能な程には変化しない程十分に純粋であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を製造するための化合物の精製方法は、当業者に公知である。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であってもよい。このような場合には、さらに精製すると、化合物の比活性が増加する可能性がある。
【００９８】
別途具体的に記載しない限り、化合物が、代替的な互変異性、位置異性および/または立体異性の形態をとり得る場合には、全ての代替的な異性体が、特許を請求される主題の範囲内に包含されることが意図される。例えば、化合物が、２つの互変異性形の一方を有するとして記載される場合には、両方の互変異性体がその中に包含されることが意図される。
【００９９】
したがって、本明細書中で提供される化合物は、鏡像異性体として（enantiomericaily）純粋であってもよいし、あるいは立体異性体またはジアステレオマーの混合物であってもよい。
【０１００】
本明細書中で提供される化合物はキラル中心を含み得ることを理解すべきである。このようなキラル中心は、（Ｒ）または（Ｓ）のどちらかの立体配置を有していてもよいし、あるいはそれらの混合物であってもよい。本明細書中で提供される化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化を受け得ることを理解すべきである。かくして、当業者は、その（Ｒ）型の化合物を投与することが、インビボでエピマー化を受ける化合物にとって、その（Ｓ）型の化合物を投与することと等価であることを認識するであろう。
【０１０１】
光学活性の（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができ、あるいは逆相ＨＰＬＣなどの従来技術を用いて分割できる。
【０１０２】
本明細書中で使用する場合、用語「鏡像異性体として純粋」または「純粋な鏡像異性体」は、その化合物が、７５重量％を超える、８０重量％を超える、８５重量％を超える、９０重量％を超える、９１重量％を超える、９２重量％を超える、９３重量％を超える、９４重量％を超える、９５重量％を超える、９６重量％を超える、９７重量％を超える、９８重量％を超える、９８．５重量％を超える、９９重量％を超える、９９．２重量％を超える、９９．５重量％を超える、９９．６重量％を超える、９９．７重量％を超える、９９．８重量％を超える、または９９．９重量％を超える鏡像異性体を含むことを示す。
【０１０３】
任意の与えられた置換基の個数が特定されない（例えば、ハロアルキル）場合、1つ以上の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、1つ以上の同一または異なるハロゲンを含み得る。
【０１０４】
本明細書中の説明で、化学名と化学構造の間に何らかの不一致がある場合、構造が優先する。
【０１０５】
本明細書中で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸およびその他の化合物に関する省略形は、特記しない限り、それらの一般的な使用法、認められた省略形、または生化学命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会（Biochem. 1972, 11:942-944を参照されたい）に従う。
【０１０６】
上記の式（Ｉ）のイミダゾロチアゾール化合物は、当業者に公知の方法により合成することができる。イミダゾロチアゾール化合物を得るためのある具体的な手順は、「Imidazolothiazole Compounds for the Treatment of Disease」というタイトルでWO 2007/109120として公開された国際出願番号PCT/US2007/006613（その内容は、参照することにより、全ての目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１０７】
Ｂ．式（Ｉ）の化合物
ある実施形態では、式（Ｉ）のイミダゾロチアゾール化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラッグであって、増殖性疾患を治療するために、本明細書中に記載されるようにヌクレオシドアナログ、アントラサイクリンまたはトポイソメラーゼ阻害剤との組み合わせで使用され得るものが本明細書中で提供される。ある実施形態では、式（Ｉ）のイミダゾロチアゾール化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラッグであって、血液腫瘍性疾患を治療するために、本明細書中に記載されるようにヌクレオシドアナログとの組み合わせで使用され得るものが本明細書中で提供される。
【０１０８】
式（Ｉ）の一つの実施形態では、Ｘ２は−Ｏ−である。
【０１０９】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｘは−Ｓ−である。
【０１１０】
式（Ｉ）の別の実施形態では、３つのＲ０のうちの２つが水素であり；かつ他方のＲ０が
【０１１１】
【化３】
0006033678.tif 000004
【０１１２】
である。一つの実施形態では、Ｙは−Ｏ−である。別の実施形態では、Ｋは−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−（式中、酸素原子は縮合三環核のフェニル環に結合している）である。別の実施形態では、ｐは整数１である。別の実施形態では、ｑは整数２である。
【０１１３】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【０１１４】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｒ３は水素である。
【０１１５】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｒ１０の一つは水素であり、他のＲ１０は置換されていてもよいアルキルである。
【０１１６】
式（Ｉ）の一つの実施形態では、該化合物は構造式（Ｉａ）：
【０１１７】
【化４】
0006033678.tif 000005
【０１１８】
（式中、
Ｋは−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑ−または−（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｑ−であり；
各ｑは独立して１〜４であり；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ１４）−であり；
Ｒ２は独立して、水素、ハロ、置換されていてもよいアルキル、または−ＯＲ１２であり；
Ｒ１０は水素、ハロ、置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルであり；かつ、
Ｒ１２は水素または置換されていてもよいアルキルである）
で表すことができる。
【０１１９】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｒ３は水素である。
【０１２０】
具体的な実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は以下のものからなる群から選択される。
３−（２−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，ｌ−ｂ］チアゾール−７−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−プロピオンアミド；
３−（２−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，ｌ−ｂ］チアゾール−７−イル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−プロピオンアミド；
３−（２−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，ｌ−ｂ］チアゾール−７−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−プロピオンアミド；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−｛４−［７−（４−メチル−ピペラジン−ｌ−イル）−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−フェニル｝−尿素；
ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−｛７−［２−（４−メチル−ピペラジン−ｌ−イル）−エトキシ］−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，ｌ−ｂ］チアゾール−２−イル｝−フェニル）−尿素； 
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−｛４−［７−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−｛４−［７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−｛７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，ｌ−ｂ］チアゾール−２−イル｝−フェニル）−尿素；
ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−｛７−［３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−ｌ−イル）−プロポキシ］−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，ｌ−ｂ］チアゾール−２−イル｝−フェニル）−尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−（４−｛７−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）プロピル］イミダゾ［２，１−ｂ］［ｌ，３）ベンゾチアゾール−２−イル｝フェニル）尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−｛４−［７−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−フェニル｝−尿素；
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−ｌ−メチル−１−｛４−［７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−｛４−［７−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−フェニル｝−尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［ｌ，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素；
ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−［４−（７−モルホリン−４−イル−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，ｌ−ｂ］チアゾール−２−イル）−フェニル］−尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）イミダゾ［２，１−ｂ］［ｌ，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［ｌ，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素；
２−（２−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，ｌ−ｂ］チアゾール−７−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アセトアミド；
２−（２−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，ｌ−ｂ］チアゾール−７−イル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アセトアミド；
２−（２−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，ｌ−ｂ］チアゾール−７−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アセトアミド；
ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−｛７−［２−（４−エチル−ピペラジン−ｌ−イル）−２−オキソ−エチル］−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，ｌ−ｂ］チアゾール−２−イル｝−フェニル）−尿素；および
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−［４−（７−モルホリン−４−イルメチル−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−｛４−［７−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−［４−（７−ピペリジン−１−イルメチル−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−フェニル｝−尿素；
ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−イミダゾ［２，ｌ−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］−フェニル｝−尿素；
ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−｛４−［７−（２−ピペリジン−ｌ−イル−エチル）−イミダゾ［２，ｌ−ｂ］［ｌ，３］ベンゾチアゾール−２−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−｛７−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル｝−フェニル）−尿素；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［ｌ，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素；
２−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，ｌ−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
２−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，ｌ−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（２−ピペリジン−ｌ−イル−エチル）−アミド；
２−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，ｌ−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（２−ピロリジン−ｌ−イル−エチル）−アミド；
２−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，ｌ−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−｛４−［７−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−フェニル｝−尿素；
ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−｛４−［７−ピペラジン−ｌ−カルボニル）−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−フェニル｝−尿素；および
ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−｛４−［７−（４−メチル−ピペラジン−ｌ−カルボニル）−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−フェニル｝−尿素．
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−［４−（７−ヒドロキシ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）−フェニル］−尿素；
ｌ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−［４−（７−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，ｌ−ｂ］チアゾール−２−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−｛４−［７−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−フェニル｝−尿素；
エチル｛２−［４−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル｝アセテート；
３−｛２−［４−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］イミダゾ［２，ｌ−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−イル｝酢酸；
ピロリジン−２−カルボン酸２−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，ｌ−ｂ］チアゾール−７−イルエステル；
エチル３−｛２−［４−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［ｌ，３］ベンゾチアゾール−７−イル｝プロパノエート；
３−｛２−［４−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［ｌ，３］ベンゾチアゾール−７−イル｝プロパン酸
３−（２−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，ｌ−ｂ］チアゾール−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−プロピオンアミド；
２−（２−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，ｌ−ｂ］チアゾール−７−イル）−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−アセトアミド；
３−（２−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，ｌ−ｂ］チアゾール−７−イル）−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−プロピオンアミド；
２−アミノ−３−メチル−酪酸２−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，ｌ−ｂ］チアゾール−７−イルエステル；
２−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，ｌ−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルエステル；および
２−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，ｌ−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸
【０１２１】
ある実施形態では、本明細書中で提供される方法において使用するのに好適な化合物は、式Ａ：
【０１２２】
【化５】
0006033678.tif 000006
【０１２３】
の構造を有するＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，ｌ−ｂ］［ｌ，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（これはＡＣ２２０としても知られている）、または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物である。
【０１２４】
ある実施形態では、ＡＣ２２０は、米国特許公開第2007/0232604号（その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載の方法に従って調製できる。ある実施形態では、ＡＣ２２０は、仮特許出願第61/258,550号（その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載の方法に従って作製できる。該化合物はまた、本明細書の教示に基づいて当業者に明らかな他の方法に従って合成することもできる。
【０１２５】
一つの実施形態では、本明細書中で提供される方法において使用される化合物は、ＡＣ２２０の遊離塩基または医薬的に許容されるその溶媒和物である。一つの実施形態では、該遊離塩基は固体である。別の実施形態では、該遊離塩基は非晶質形態の固体である。また別の実施形態では、該遊離塩基は結晶形態の固体である。固体形態のＡＣ２２０は、米国特許公開第2009/0123418号（その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載の方法に従って、あるいは当該分野において公知の他の方法を用いて作製することができる。
【０１２６】
別の実施形態では、該遊離塩基は、医薬的に許容される溶媒和物である。一つの実施形態では、該遊離塩基は水和物である。別の実施形態では、医薬的に許容される溶媒和物は、メタノール溶媒和物である。ＡＣ２２０のメタノール溶媒和物は、米国特許公開第2009/0123418号に記載の方法に従って、あるいは当該分野において公知の他の方法を用いて作製することができる。
【０１２７】
また別の実施形態において、本明細書中において提供される方法において使用される化合物は、ＡＣ２２０の医薬的に許容される塩であり、以下に限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、２−ナフタレンスルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩またはウンデカン酸塩が含まれる。
【０１２８】
一つの実施形態では、医薬的に許容される塩は、ＡＣ２２０の、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、エジシル酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩またはナプシル酸塩である。別の実施形態では、医薬的に許容される塩は、ＡＣ２２０の塩酸塩である。また別の実施形態では、医薬的に許容される塩は、ＡＣ２２０の臭化水素酸塩である。また別の実施形態では、医薬的に許容される塩は、ＡＣ２２０の硫酸塩である。また別の実施形態では、医薬的に許容される塩は、ＡＣ２２０のメシル酸塩である。また別の実施形態では、医薬的に許容される塩は、ＡＣ２２０のエシル酸塩である。また別の実施形態では、医薬的に許容される塩は、ＡＣ２２０のエジシル酸塩である。また別の実施形態では、医薬的に許容される塩は、ＡＣ２２０のベシル酸塩である。また別の実施形態では、医薬的に許容される塩は、ＡＣ２２０のトシル酸塩である。更に別の実施形態では、医薬的に許容される塩は、ＡＣ２２０のナプシル酸塩である。ＡＣ２２０の医薬的に許容される塩は、米国特許公開第2009/0123418号（その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載の方法に従って作製することができる。ＡＣ２２０の医薬的に許容される塩はまた、当該分野において公知の他の方法を使用して作製することもできる。
【０１２９】
本明細書中で使用される場合、ＡＣ２２０は、特定の立体化学が明記されない限り、全ての可能な立体異性体を包含することが意図される。ＡＣ２２０の構造異性体が、低いエネルギー障壁により相互変換可能な場合、ＡＣ２２０は、単一の互変異性体または互変異性体の混合物として存在し得る。これは、例えば尿素基を含有する化合物においてはプロトン互変異性の形をとり得；または芳香族部分を含有する化合物においてはいわゆる原子価互変異性の形をとり得る。
【０１３０】
本明細書中で提供される化合物はまたプロドラックとして提供されてもよく、これは式（Ｉ）の化合物の機能的な誘導体であって、生体内で親化合物に容易に変換し得る。プロドラッグはしばしば有用である。いくつかの状況では、それらは、親化合物よりも容易に投与し得るためである。プロドラックは例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親化合物はそうではない。プロドラッグはまた、親化合物に対して、医薬組成物中での溶解性が向上していることもあり得る。プロドラッグは酵素過程および代謝による加水分解を含む様々なメカニズムにより親薬物に変換され得る。Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al, Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al, Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80;およびWaller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507を参照されたい。 
【０１３１】
Ｃ．第２の薬剤
本明細書中で提供される方法および組成物において、式（Ｉ）の化合物、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物は、１以上の第２の活性薬剤と共にまたはそれらと組み合わせて使用され得る。いかなる理論に限定されるものではないが、特定の組み合わせは癌の治療において相乗的に機能するものと思われる。当該方法はまた、式（Ｉ）の化合物、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を、特定の第２の活性薬剤と関連する副作用を緩和、低減または回避する様式で使用することを包含する。式（Ｉ）の化合物、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物と関連する有害なまたは望ましくない作用を緩和、低減または回避する様式で第２の活性薬剤が使用される方法もまた提供される。
【０１３２】
１以上の第２の活性成分または薬剤が、本明細書中で提供される方法および組成物において、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０、または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物と共に使用され得る。
【０１３３】
ある実施形態では、第２の薬剤は、ヌクレオシドまたはそのアナログである。用語「ヌクレオシドアナログ」は、核酸塩基を含有する有機化合物であって、該核酸塩基が該核酸塩基の窒素原子を介して炭水化物環に結合しているものを示す。一つの実施形態では、該核酸塩基は窒素含有塩基である。別の実施形態では、該炭水化物環は糖環である。ヌクレオシドアナログは、リン酸部分を含有していてもよい。
【０１３４】
窒素含有塩基の例としては、以下に限定されないが、プリンおよびその誘導体（アデニン、グアニンおよびヒポキサンチンなど）、ならびにピリミジンおよびその誘導体（シトシン、ウラシル、チミンおよび４−アミノ−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（シトシンのアザ誘導体）など）が挙げられる。ある実施形態では、ヌクレオシドアナログは、腫瘍細胞代謝拮抗剤（antimetaboite）、すなわち、腫瘍細胞の生物学的な機能を妨げる化合物である。例えば、ヌクレオシドアナログは、ＤＮＡメチル化、ＤＮＡ合成、および細胞分裂に関連する他の機能を妨げるものであり得る。
【０１３５】
ある実施形態では、ヌクレオシドアナログは式（ＩＩ）：
【０１３６】
【化６】
0006033678.tif 000007
【０１３７】
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは以下の（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から選択される：
（ｉ）Ｒａは
【０１３８】
【化７】
0006033678.tif 000008
【０１３９】
であり、Ｒｂはヒドロキシであり、ＲｃおよびＲｄはフルオロである；
（ｉｉ）Ｒａは
【０１４０】
【化８】
0006033678.tif 000009
【０１４１】
であり、Ｒｂはヒドロキシであり、ＲｃおよびＲｄの一方は水素であり、ＲｃおよびＲｄのもう一方は水素またはヒドロキシである；そして
（ｉｉｉ）Ｒａは
【０１４２】
【化９】
0006033678.tif 000010
【０１４３】
（式中、Ｘはフルオロまたはクロロである）
であり、Ｒｂは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２またはヒドロキシであり、ＲｃおよびＲｄの一方は水素であり、ＲｃおよびＲｄのもう一方は水素、フルオロまたはヒドロキシである。）
を有する化合物である。
【０１４４】
一つの実施形態では、ヌクレオシドアナログはＤＮＡ合成阻害剤である。別の実施形態では、ヌクレオシドアナログはＤＮＡメチル化阻害剤（脱メチル化剤としても知られる）である。一つの実施形態では、ヌクレオシドアナログはリン酸部分を含む。例えば、ヌクレオシドアナログはリン酸フルダラビンであり得る。別の実施形態では、ヌクレオシドアナログはリン酸部分を含まない。例えば、ヌクレオシドアナログは、デシタビン、アザシチジン（５−アザ−シチジン、Ａｚａ−Ｃ、５−Ａｚａ−ＣおよびＶＩＤＡＺＡ（登録商標）としても知られる）、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）としても知られる）、クラドリビン（２ＣｄＡおよびロイスタチン（登録商標）としても知られる）、シタラビン（シトシンアラビノシド、ＡｒａＣ、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）、タラビンＰＦＳおよびデポサイト（登録商標）としても知られる）、デシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン（ジェムザール（登録商標）としても知られる）およびそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
【０１４５】
一つの実施形態では、ヌクレオシドアナログはエピジェネティック剤である。「エピジェネティック剤」は、主要な細胞周期制御遺伝子および腫瘍抑制遺伝子を調節できる化合物を意図する。例えば、エピジェネティック剤は、ＤＮＡメチル化および／またはヒストン脱アセチル化（これらは、遺伝子発現のエピジェネティックな調節因子のうちの２つである）を通じて、主要な細胞周期制御遺伝子および腫瘍抑制遺伝子をサイレンシングし得る。エピジェネティック剤の例としては、以下に限定されないが、アザシチジンが挙げられる。
【０１４６】
上述のヌクレオシドアナログは、当業者に公知の方法を通じて合成され得るか、あるいは商業的な供給源を通じて入手できる。
【０１４７】
ある実施形態では、第２の活性薬剤は、アントラサイクリンおよびトポイソメラーゼ阻害剤から選択される。一つの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシドおよびテニポシドから選択される。一つの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤はエトポシドである。
【０１４８】
上述のトポイソメラーゼ阻害剤は、当業者に公知の方法を通じて合成され得るか、あるいは商業的な供給源を通じて入手できる。
【０１４９】
一つの実施形態では、アントラサイクリンは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムルビシンおよびバルルビシンから選択される。一つの実施形態では、アントラサイクリンはダウノルビシンである。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０、または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物は、シタラビンおよびダウノルビシンとの組み合わせで投与される。
【０１５０】
上述のアントラサイクリンは、当業者に公知の方法を通じて合成され得るか、あるいは商業的な供給源を通じて入手できる。
【０１５１】
本明細書中で提供される併用療法では、ＡＣ２２０および第２の薬剤は、ＡＣ２２０と同時にまたは順次に投与され得る。ある実施形態では、ＡＣ２２０ならびにヌクレオシドアナログ、アントラサイクリンおよびトポイソメラーゼ阻害剤から選択される第２の薬剤は、１以上の他の療法の使用もまた含んでいてもよい併用方法において使用され、該療法としては、以下に限定されないが、癌抗原に特異的に結合する治療抗体、造血成長因子、サイトカイン、他の抗癌剤、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイドまたは医薬的に活性なその変異体もしくは誘導体、抗癌剤、放射線療法および制吐薬を用いる治療などが挙げられる。
【０１５２】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物と組み合わせた第２の活性薬剤の使用は、当業者によって適当と判断されるように、式（Ｉ）の化合物の投与の間またはそのすぐ後に改変または遅延されてもよい。ある実施形態では、第２の薬剤と組み合わせて式（Ｉ）の化合物（comound）を投与される対象は、適当である場合には、制吐薬を含む補助的なケアを受けてもよい。
【０１５３】
ある実施形態では、ＡＣ２２０と組み合わせた第２の活性薬剤の使用は、当業者によって適当と判断されるように、ＡＣ２２０の投与の間またはそのすぐ後に改変または遅延されてもよい。ある実施形態では、第２の薬剤と組み合わせてＡＣ２２０を投与される対象は、適当である場合には、制吐薬を含む補助的なケアを受けてもよい。
【０１５４】
Ｄ．治療方法および予防方法
一つの実施形態では、哺乳動物における増殖性疾患を治療するための方法が本明細書中で提供され、該方法は、増殖性疾患を有する哺乳動物に対して、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物を、ヌクレオシドアナログ、アントラサイクリンおよびトポイソメラーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせから選択される治療有効量の第２の活性薬剤との組み合わせで投与することを含む。
【０１５５】
一つの実施形態では、構造式（Ｉ）を有する化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラッグは、約１２ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の用量で投与される。一つの実施形態では、構造式（Ｉ）を有する化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラッグは、約３０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の用量で投与される。一つの実施形態では、ヌクレオシドアナログは、約５ｍｇ／ｍ２〜約３ｇ／ｍ２の用量で投与される。一つの実施形態では、ヌクレオシドアナログは、約５ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。例えば、アザシチジンは、約５０ｍｇ／ｍ２／日〜約１００ｍｇ／ｍ２／日、または約７５ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与され得る；クロファラビンは、約１１．２５ｍｇ／ｍ２／日〜約７０ｍｇ／ｍ２／日、または約４０ｍｇ／ｍ２／日〜約５２ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与され得る；シタラビンは、髄腔内に約５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２の用量で１日１回、または４日毎に約３０ｍｇ／ｍ２の用量で４日毎に１回投与され得るか、あるいは静脈内に約５ｍｇ／ｍ２／日〜約３ｇ／ｍ２／日の用量、約１００ｍｇ／ｍ２／日〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与され得る；デシタビンは、約３３ｍｇ／ｍ２／日〜約４５ｍｇ／ｍ２／日、または約４５ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与され得る；フルダラビンは、約１５ｍｇ／ｍ２／日〜約４０ｍｇ／ｍ２／日、または約２５ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与され得る。
【０１５６】
投与の用量は、ｍｇ／ｍ２／日の単位で表すことができ、ここで患者の体表面積（ＢＳＡ）は、患者の身長および体重を用いて様々な利用可能な公式を用いてｍ２で算出され得る。投与の用量は、代替的には、ｍｇ／日の単位で表すこともでき、これは患者のＢＳＡを考慮に入れないものである。当業者は、患者の身長および体重に基づいて、ある単位から別の単位に変換することができる。
【０１５７】
ある実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量の範囲は、１日あたり約１２〜約１，０００ｍｇ、１日あたり約１２〜約５００ｍｇ、１日あたり約１２〜約４５０ｍｇ、１日あたり約１２〜約３００ｍｇ、１日あたり約１２〜約２００ｍｇ、１日あたり約１２〜約１００ｍｇ、１日あたり約１２〜約９０ｍｇ、１日あたり約１２〜約８０ｍｇ、１日あたり約１２〜約７０ｍｇ、１日あたり約１５〜約６５ｍｇ、または１日あたり約２０〜約６０ｍｇである。一つの実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約１２〜約１０００ｍｇである。別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約１２〜約５００ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約１２〜約４５０ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約１２〜約４００ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約１２〜約３００ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約１２〜約２００ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約１２〜約１５０ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約１２〜約１００ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約１２〜約９０ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約１２〜約８０ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約１２〜約７０ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約１５〜約６５ｍｇである。更に別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約２０〜約６０ｍｇである。
【０１５８】
ある実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり、約１２ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４５０ｍｇである。ある実施形態では、併用レジメンにおけるＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり、約１２ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇまたは約５００ｍｇである。一つの実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約１２ｍｇである。別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約１８ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約２０ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約２５ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約２７ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約３０ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約３５ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約４０ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約４５ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約５０ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約５５ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約６０ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約７５ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約９０ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約１００ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約１２５ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約１３５ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約１５０ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約１７５ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約２００ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約２２５ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約２５０ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約２７５ｍｇである。更に別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約３００ｍｇである。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約３５０ｍｇである。更に別の実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、１日あたり約４５０ｍｇである。
【０１５９】
ある実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、約０．２〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、約０．２〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、約０．２〜約９ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、約０．２〜約８ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、約０．２〜約７ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、約０．２〜約６ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、約０．２〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、約０．２〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、約０．２〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、約０．２〜約４ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、約０．２〜約３ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、約０．２〜約２ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、約０．２〜約１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、または約０．２４ｍｇ／ｋｇ／日〜約９ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１６０】
一つの実施形態では、ＡＣ２２０の治療有効量は、約０．２〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、該治療有効量は、約０．２〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日である。また別の実施形態では、該治療有効量は、約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。また別の実施形態では、該治療有効量は、約０．２〜約９ｍｇ／ｋｇ／日である。また別の実施形態では、該治療有効量は、約０．２〜約８ｍｇ／ｋｇ／日である。また別の実施形態では、該治療有効量は、約０．２〜約７ｍｇ／ｋｇ／日である。また別の実施形態では、該治療有効量は、約０．２〜約６ｍｇ／ｋｇ／日である。また別の実施形態では、該治療有効量は、約０．２〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である。また別の実施形態では、該治療有効量は、約０．２〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である。また別の実施形態では、該治療有効量は、約０．２〜約４ｍｇ／ｋｇ／日である。また別の実施形態では、該治療有効量は、約０．２〜約３ｍｇ／ｋｇ／日である。また別の実施形態では、該治療有効量は、約０．２〜約２ｍｇ／ｋｇ／日である。また別の実施形態では、該治療有効量は、約０．２〜約１ｍｇ／ｋｇ／日である。更に別の実施形態では、該治療有効量は、約０．２４〜約９ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１６１】
投与の用量はまた、ｍｇ／ｋｇ／日以外の単位で表すこともできる。例えば、非経口投与のための用量は、ｍｇ／ｍ２／日として表すことができる。与えられた対象の身長または体重のいずれかまたはその両方に対して、用量をｍｇ／ｋｇ／日からｍｇ／ｍ２／日に変換する方法を当業者は容易に分かるであろう（www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htmを参照)。例えば、６５ｋｇのヒトに対して、１ｍｇ／ｋｇ／日の用量は３８ｍｇ／ｍ２／日におよそ等しい。
【０１６２】
ある実施形態では、化合物Ｉは、約０．０．０２〜約１００μＭの範囲、約０．１〜約１０μＭの範囲、約０．３〜約１０μＭの範囲、約０．９〜約５μＭの範囲、約１〜約４μＭの範囲、約１〜約３μＭの範囲、または約１．５〜約３μＭの範囲の定常状態での該化合物の血漿濃度を提供するのに十分な量で投与される。一つの実施形態では、該化合物の投与量は、約０．０２〜約１００μＭの該化合物の最大血漿濃度を提供するのに十分なものである。別の実施形態では、該化合物の投与量は、約０．１〜約１０μＭの該化合物の最大血漿濃度を提供するのに十分なものである。また別の実施形態では、該化合物の投与量は、約０．３〜約１０μＭの該化合物の最大血漿濃度を提供するのに十分なものである。また別の実施形態では、該化合物の投与量は、約０．９〜約５μＭの該化合物の最大血漿濃度を提供するのに十分なものである。また別の実施形態では、該化合物の投与量は、約１〜約４μＭの該化合物の最大血漿濃度を提供するのに十分なものである。また別の実施形態では、該化合物の投与量は、約１〜約３μＭの該化合物の最大血漿濃度を提供するのに十分なものである。また別の実施形態では、該化合物の投与量は、約１．５〜約３μＭの該化合物の最大血漿濃度を提供するのに十分なものである。本明細書中で使用される場合、用語「定常状態での血漿濃度」は、化合物の投与期間の後に達する濃度である。一旦定常状態に達すると、化合物の血漿濃度の時間依存的な曲線上に、微小なピークおよびトラフが存在する。
【０１６３】
また別の実施形態では、化合物Ｉは、約０．０．０２〜約１００μＭの範囲、約０．１〜約１０μＭの範囲、約０．３〜約１０μＭの範囲、約０．９〜約５μＭの範囲、約１〜約４μＭの範囲、約１〜約３μＭの範囲、または約１．５〜約３μＭの範囲の該化合物の最大血漿濃度（ピーク濃度）を提供するのに十分な量で投与される。一つの実施形態では、該化合物の投与量は、約０．０２〜約１００μＭの該化合物の最大血漿濃度を提供するのに十分なものである。別の実施形態では、該化合物の投与量は、約０．１〜約１０μＭの該化合物の最大血漿濃度を提供するのに十分なものである。また別の実施形態では、該化合物の投与量は、約０．３〜約１０μＭの該化合物の最大血漿濃度を提供するのに十分なものである。また別の実施形態では、該化合物の投与量は、約０．９〜約５μＭの該化合物の最大血漿濃度を提供するのに十分なものである。また別の実施形態では、該化合物の投与量は、約１〜約４μＭの該化合物の最大血漿濃度を提供するのに十分なものである。また別の実施形態では、該化合物の投与量は、約１〜約３μＭの該化合物の最大血漿濃度を提供するのに十分なものである。また別の実施形態では、該化合物の投与量は、約１．５〜約３μＭの該化合物の最大血漿濃度を提供するのに十分なものである。
【０１６４】
また別の実施形態では、化合物Ｉは、１回よりも多くの用量が投与されたときに、約０．０２〜約１０μＭの範囲、約０．１〜約１０μＭの範囲、約０．３〜約１０μＭの範囲、約０．６〜約５μＭの範囲、約０．６〜約３μＭの範囲、約０．９〜約３μＭの範囲、または約１．５〜約３μＭの範囲の該化合物の最小血漿濃度（トラフ濃度）を提供するのに十分な量で投与される。一つの実施形態では、該化合物の投与量は、約０．０２〜約１０μＭの該化合物の最小血漿濃度を提供するのに十分なものである。別の実施形態では、該化合物の投与量は、約０．１〜約１０μＭの該化合物の最小血漿濃度を提供するのに十分なものである。また別の実施形態では、該化合物の投与量は、約０．３〜約１０μＭの該化合物の最小血漿濃度を提供するのに十分なものである。また別の実施形態では、該化合物の投与量は、約０．６〜約５μＭの該化合物の最小血漿濃度を提供するのに十分なものである。また別の実施形態では、該化合物の投与量は、約０．６〜約３μＭの該化合物の最小血漿濃度を提供するのに十分なものである。また別の実施形態では、該化合物の投与量は、約０．９〜約３μＭの該化合物の最小血漿濃度を提供するのに十分なものである。また別の実施形態では、該化合物の投与量は、約１．５〜約３μＭの該化合物の最小血漿濃度を提供するのに十分なものである。
【０１６５】
更に別の実施形態では、化合物Ｉは、約１００〜約５００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲、約１０００〜約５００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲、約１５００〜約４００００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲、約２０００〜約３５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲、約２０００〜約３５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲、約９，０００〜約３５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲、または約１００００〜約２５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲の該化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）を提供するのに十分な量で投与される。
【０１６６】
治療されている疾患および対象の状態に応じて、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、嚢内への注射または注入、皮下注射、またはインプラント)、吸入、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、または局所（topical）（例えば、経皮または局所（local））の経路での投与によって投与され得る。ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、好適な投与単位において、単独で、または、各投与経路のために適切である医薬的に許容される賦形剤、担体、アジュバントおよびビヒクルと共に製剤化され得る。 
【０１６７】
一つの実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、例えば単回ボーラス注射または経口用錠剤もしくは丸薬などの単回用量として送達されてもよいし、あるいは、例えば時間をかけた連続注入、または時間をかけた分割ボーラス用量など、時間をかけて送達されてもよい。
【０１６８】
一つの実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、１日１回（ＱＤ）で投与されてもよいし、あるいは、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＩＤ）など、１日用量が複数回に分割されてもよい。また、投与は連続的（すなわち毎日）であってもよいし、間欠的であってもよい。本明細書中で使用される場合、用語「間欠的」または「間欠的に」は、規則的または不規則のいずれかの間隔で、中止および開始することを意味することが意図される。例えば、該化合物の間欠的な投与は、１週間あたり１〜６日間の投与、サイクルでの投与（例えば、２〜８の連続する週の間の毎日の投与の後、最大１週間の投与しない休止期間）、または交互の日での投与である。
【０１６９】
ある実施形態では、ＡＣ２２０の投与の頻度は、およそ毎日の投与からおよそ毎月１回の投与の範囲内である。ある実施形態では、ＡＣ２２０の投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日おきに１回、１週間に２回、毎週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、または４週間毎に１回である。一つの実施形態では、本明細書中で提供されるＡＣ２２０は、１日１回投与される。別の実施形態では、本明細書中で提供されるＡＣ２２０は、１日２回投与される。また別の実施形態では、本明細書中で提供されるＡＣ２２０は、１日３回投与される。更に別の実施形態では、本明細書中で提供されるＡＣ２２０は、１日４回投与される。
【０１７０】
ある実施形態では、ＡＣ２２０は、２１日間のサイクル中で７日間投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０は、２８日間のサイクル中で７日間投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０は、２８日間のサイクル中で１４日間投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０は、２８日間のサイクル中で２８日間投与される。
【０１７１】
ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物は、約１週間、２週間、３週間、約４週間、約６週間、約９週間、約１２週間、約１５週間、約１８週間、約２１週間または約２６週間、１日１回投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０は間欠的に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０は、１日あたり約４０〜４５０ｍｇの量で間欠的に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０は連続的に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０は、１日あたり約１２ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の量で連続的に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０は、１日あたり約１２ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲、または１日あたり約２７ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の量で連続的に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０は、１日あたり約２００ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の量で連続的に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０は、１日あたり約２００ｍｇ〜６７５ｍｇの範囲の量で連続的に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０は、１日あたり約２００ｍｇ〜４５０ｍｇの範囲の量で連続的に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０は、２８日間連続的に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０は、約２００ｍｇの量で連続的に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０は、約４５０ｍｇの量で連続的に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０は、約６７５ｍｇの量で連続的に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０は、約１０００ｍｇの量で連続的に投与される。
【０１７２】
一つの実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、１０週間、１５週間または２０週間、単回または分割用量として毎日投与された後、約１日〜約１０週間の休止期間が続く。例えば、当該方法は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、１０週間、１５週間または２０週間のサイクルを用いることを企図している。別の実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間または６週間、単回または分割用量として毎日投与され、それに１日、３日、５日、７日、９日、１２日、１４日、１６日、１８日、２０日、２２日、２４日、２６日、２８日、２９日または３０日の休止期間が伴う。ある実施形態では、休止期間は１４日である。ある実施形態では、休止期間は２８日である。一つの実施形態では、休止期間は、骨髄の回復のために十分な期間である。投与サイクルの頻度、回数および長さは、増減され得る。
【０１７３】
ある実施形態では、ＡＣ２２０の投与経路は、第２の療法の投与経路とは独立である。一つの実施形態では、ＡＣ２２０は経口的に投与される。別の実施形態では、ＡＣ２２０は静脈内に投与される。すなわち、これらの実施形態によれば、ＡＣ２２０は経口的または静脈内に投与され、第２の療法は、経口的、非経口的、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮的、舌下、筋肉内、直腸内、経頬的、鼻腔内、リポソーム、吸入を介した投与、膣内、眼内、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介した投与、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内、あるいは徐放剤形での投与によって投与され得る。一つの実施形態では、ＡＣ２２０および第２の療法は、同一の投与様式（経口的またはＩＶによる）によって投与される。別の実施形態では、ＡＣ２２０はある投与様式（例えばＩＶによる）によって投与され、第２の薬剤は別の投与様式（例えば経口的）によって投与される。
【０１７４】
ある実施形態では、本明細書中で提供される方法は、ヒトの治療用である。
【０１７５】
一つの実施形態では、増殖性疾患は腫瘍である。別の実施形態では、増殖性疾患は固形腫瘍である。別の実施形態では、増殖性疾患は癌である。別の実施形態では、該疾患は血液学的腫瘍である。
【０１７６】
ある実施形態では、本明細書中で提供される方法で治療可能な癌としては、以下に限定されないが、（１）白血病（以下に限定されないが、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病性白血病など)、および骨髄異形成症候群またはその症候（貧血、血小板減少症、好中球減少症、二血球減少症または汎血球減少症など）、不応性貧血（ＲＡ）、鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、移行期ＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）、前白血病および慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）が挙げられる）、（２）慢性白血病（以下に限定されないが、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ球性白血病および有毛細胞白血病が挙げられる）；（３）真性赤血球増加症；（４）リンパ腫（以下に限定されないが、ホジキン病および非ホジキン病が挙げられる）；（５）多発性骨髄腫（以下に限定されないが、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、孤立性形質細胞腫、および髄外性形質細胞腫が挙げられる）；（６）ヴァルデンストレームマクログロブリン血症；（７）意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症；（８）良性単クローン性ガンマグロブリン血症；（９）重鎖病；（１０）骨および結合組織の肉腫（以下に限定されないが、骨肉腫（bone sarcoma）、骨肉腫（osteosarcoma）、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟部組織の肉腫、血管肉腫（angiosarcoma, hemangiosarcoma）、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、転移性癌、神経鞘腫、横紋筋肉腫および滑膜肉腫が挙げられる）；（１１）脳腫瘍（以下に限定されないが、神経膠腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、乏突起膠腫、非神経膠腫、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫および原発性脳リンパ腫が挙げられる）；（１２）乳癌（以下に限定されないが、腺癌、小葉（小細胞）癌、乳管癌、乳房髄様癌、粘液性乳癌、乳腺管状癌、乳頭状乳癌、原発性癌、パジェット病および炎症性乳癌が挙げられる）；（１３）副腎癌（以下に限定されないが、褐色細胞腫および副腎皮質癌が挙げられる）；（１４）甲状腺癌（以下に限定されないが、甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌および甲状腺未分化癌が挙げられる）；（１５）膵臓癌（以下に限定されないが、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫瘍およびカルチノイドまたは島細胞腫瘍が挙げられる）；（１６）下垂体癌（以下に限定されないが、クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、末端肥大症および尿崩症（diabetes insipius）が挙げられる）；（１７）眼癌（以下に限定されないが、虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫および毛様体黒色腫などの眼内黒色腫、ならびに網膜芽細胞腫が挙げられる）；（１８）膣癌（以下に限定されないが、扁平上皮癌、腺癌および黒色腫が挙げられる）；（１９）外陰癌（以下に限定されないが、扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫およびパジェット病が挙げられる）；（２０）子宮頸癌（以下に限定されないが、扁平上皮癌および腺癌が挙げられ���）；（２１）子宮癌（以下に限定されないが、子宮内膜癌および子宮肉腫が挙げられる）；（２２）卵巣癌（以下に限定されないが、上皮性卵巣癌、境界型腫瘍、胚細胞腫瘍および間質性腫瘍が挙げられる）；（２３）食道癌（以下に限定されないが、扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、いぼ状癌および燕麦細胞（小細胞）癌が挙げられる；（２４）胃癌（以下に限定されないが、腺癌、菌状発育性（ポリープ様）、潰瘍性、表在性拡大型の、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫および癌肉腫が挙げられる）；（２５）結腸癌；（２６）直腸癌；（２７）肝癌（以下に限定されないが、肝細胞癌および肝芽腫が挙げられる）；（２８）胆嚢癌（以下に限定されないが、腺癌が挙げられる）；（２９）胆管癌（以下に限定されないが、乳頭状（pappillary）、結節性およびびまん性のものが挙げられる）；（３０）肺癌（以下に限定されないが、非小細胞肺癌、扁平上皮癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞癌および小細胞肺癌が挙げられる）；（３１）精巣癌（以下に限定されないが、胚腫瘍、精上皮腫、未分化型、古典型（典型型）、精母細胞の、非精上皮腫、胎生期癌、奇形腫癌および絨毛癌（卵黄嚢腫）が挙げられる）；（３２）前立腺癌（以下に限定されないが、腺癌、平滑筋肉腫および横紋筋肉腫が挙げられる）；（３３）陰茎癌（penal cancer）；（３４）口腔癌（以下に限定されないが、扁平上皮癌が挙げられる）；（３５）基底癌；（３６）唾液腺癌（以下に限定されないが、腺癌、粘表皮癌および腺様嚢胞癌が挙げられる）；（３７）咽頭癌（以下に限定されないが、扁平上皮癌およびいぼ状癌（verrucous）が挙げられる）；（３８）皮膚癌（以下に限定されないが、基底細胞癌、扁平上皮癌および黒色腫、表在性拡大型黒色腫、結節型黒色腫、悪性黒子黒色腫ならびに末端性黒子性黒色腫が挙げられる）；（３９）腎臓癌（以下に限定されないが、腎細胞癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫および移行上皮癌（腎盂および／または尿管（uterer））が挙げられる）；（４０）ウィルムス腫瘍；（４１）膀胱癌（以下に限定されないが、移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌および癌肉腫が挙げられる）；ならびに他の癌（以下に限定されないが、粘液肉腫、骨肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原性癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、および乳頭腺癌が挙げられる）（Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphiaand Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of Americaを参照）が挙げられる。
【０１７７】
ある実施形態では、本明細書中で提供される方法で治療され得る癌としては、以下に限定されないが、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌（例、結腸直腸癌）、子宮内膜癌、胃癌、神経膠腫（例、膠芽腫）、頭頸部癌、肝癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌および前立腺癌が挙げられる。
【０１７８】
ある実施形態では、該癌は、転移性癌であり、該転移性癌としては、以下に限定されないが、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌（例、結腸直腸癌）、食道癌、頭頸部癌、肝癌、肺癌（例、小細胞および非小細胞肺癌）、黒色腫、骨髄腫、神経芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、肉腫（例、骨肉腫）、皮膚癌（例、扁平上皮癌）、胃癌、精巣癌、甲状腺癌および子宮癌が挙げられる。一つの実施形態では、該転移性癌は乳癌または前立腺癌である。別の実施形態では、該転移性癌は乳癌である。また別の実施形態では、該転移性癌は前立腺癌である。
【０１７９】
一つの実施形態では、白血病は、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病および急性骨髄芽球性白血病である。
【０１８０】
別の実施形態では、白血病は急性白血病である。一つの実施形態では、急性白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。一つの実施形態では、急性骨髄性白血病は、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）、前骨髄球性白血病（Ｍ３もしくはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）、骨髄単球性白血病（Ｍ４もしくは好酸球増加症を伴うＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）、単球性白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）または巨核芽球性白血病（Ｍ７）である。別の実施形態では、急性骨髄性白血病は、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）である。また別の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）である。また別の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）である。また別の実施形態では、急性骨髄性白血病は前骨髄球性白血病（Ｍ３もしくはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）である。また別の実施形態では、急性骨髄性白血病は、骨髄単球性白血病（Ｍ４もしくは好酸球増加症を伴うＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）である。また別の実施形態では、急性骨髄性白血病は単球性白血病（Ｍ５）である。また別の実施形態では、急性骨髄性白血病は赤白血病（Ｍ６）である。また別の実施形態では、急性骨髄性白血病は巨核芽球性白血病（Ｍ７）である。また別の実施形態では、急性骨髄性白血病は前骨髄球性白血病である。また別の実施形態では、白血病は、ＦＬＴ３の内部タンデム重複（ＩＴＤ）変異に起因する。また別の実施形態では、白血病は、ＦＬＴ３の点変異に起因する。更に別の実施形態では、ＦＬＴ３の点変異は、アミノ酸Ｄ８３５における点変異である。
【０１８１】
別の実施形態では、急性白血病は急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）である。一つの実施形態では、急性リンパ性白血病は、骨髄（Ｂ細胞）、胸腺（Ｔ細胞）またはリンパ節の芽細胞に由来する白血病である。急性リンパ性白血病は、Ｌ１−成熟様リンパ芽球（Ｔ細胞または前Ｂ細胞）、Ｌ２−未成熟かつ多形性の（種々の形の）リンパ芽球（Ｔ細胞または前Ｂ細胞）、およびＬ３−リンパ芽球（Ｂ細胞；バーキット細胞）として、フレンチ−アメリカン−ブリティッシュ（ＦＡＢ）形態学的分類体系に従って分類される。別の実施形態では、急性リンパ性白血病は、骨髄の芽細胞（Ｂ細胞）に由来する。また別の実施形態では、急性リンパ性白血病は、胸腺（Ｔ細胞）に由来する。また別の実施形態では、急性リンパ性白血病は、リンパ節に由来する。また別の実施形態では、急性リンパ性白血病は、成熟様リンパ芽球（Ｔ細胞または前Ｂ細胞）により特徴付けられるＬ１型である。また別の実施形態では、急性リンパ性白血病は、未成熟かつ多形性の（種々の形の）リンパ芽球（Ｔ細胞または前Ｂ細胞）により特徴付けられるＬ２型である。また別の実施形態では、急性リンパ性白血病は、リンパ芽球（Ｂ細胞；バーキット細胞）により特徴付けられるＬ３型である。
【０１８２】
また別の実施形態では、白血病はＴ細胞白血病である。一つの実施形態では、Ｔ細胞白血病は末梢性Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病、皮膚Ｔ細胞白血病および成人Ｔ細胞白血病である。別の実施形態では、Ｔ細胞白血病は末梢性Ｔ細胞白血病である。また別の実施形態では、Ｔ細胞白血病はＴ細胞リンパ芽球性白血病である。また別の実施形態では、Ｔ細胞白血病は、皮膚Ｔ細胞白血病である。更に別の実施形態では、Ｔ細胞白血病は成人Ｔ細胞白血病である。
【０１８３】
また別の実施形態では、白血病はフィラデルフィア陽性である。一つの実施形態では、フィラデルフィア陽性白血病はフィラデルフィア陽性ＡＭＬであり、フィラデルフィア陽性ＡＭＬとしては、以下に限定されないが、未分化ＡＭＬ（Ｍ０）、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）、前骨髄球性白血病（Ｍ３もしくはＭ３バリアント［Ｍ３Ｖ］）、骨髄単球性白血病（Ｍ４もしくは好酸球増加症を伴うＭ４バリアント［Ｍ４Ｅ］）、単球性白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）または巨核芽球性白血病（Ｍ７）が挙げられる。別の実施形態では、フィラデルフィア陽性白血病はフィラデルフィア陽性ＡＬＬである。
【０１８４】
更に別の実施形態では、白血病は薬物抵抗性である。一つの実施形態では、対象は抗癌療法に対して薬物抵抗性を発現している。別の実施形態では、対象はＦＬＴ３キナーゼ阻害剤に対して薬物抵抗性を発現している。また別の実施形態では、対象は、ＰＫＣ ４１２、ＭＬＮ ５７８、ＣＥＰ−７０１、ＣＴ ５３５１８、ＣＴ−５３６０８、ＣＴ−５２９２３、Ｄ−６４４０６、Ｄ−６５４７６、ＡＧＬ−２０３３、ＡＧ１２９５、ＡＧ１２９６、ＫＮ−１０２２、ＰＫＣ−４１２、ＳＵ５４１６、ＳＵ５６１４、ＳＵ１１２４８、Ｌ−０００２１６４９またはＣＨＩＲ−２５８で治療されている。更に別の実施形態では、対象は構成的に活性化するＦＬＴ３変異体を有する。
【０１８５】
ある実施形態では、本明細書中で提供される方法の一つで治療される哺乳動物は、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、水和物もしくは溶媒和物の投与前に、抗癌療法により治療されていない。ある実施形態では、本明細書中で提供される方法の一つで治療される哺乳動物は、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、水和物もしくは溶媒和物の投与前に、抗癌療法により治療されている。
【０１８６】
いくつかの疾患または障害は特定の年齢集団においてより一般的であるが、本明細書中で提供される方法は、患者の年齢に関わらず対象を治療することを包含する。更に、問題となっている疾患または状態を治療する試みにおいて手術を受けた対象を治療するための方法、および該手術を受けていない対象を治療するための方法が本明細書中で提供される。癌を有する対象は、種々の臨床症状および様々な臨床転帰を有するため、特定の対象に与えられる治療は、彼／彼女の予後に応じて変わり得る。熟練した臨床医は、癌を有する個々の対象を治療するために効果的に使用され得る具体的な第２の薬剤、手術の種類、および非薬物ベースの標準的療法の種類を、過度の実験を行なうことなく、容易に決定することができるであろう。
【０１８７】
別の実施形態では、細胞増殖の阻害方法が本明細書中で提供され、該方法は、該細胞を、有効量のアントラサイクリンおよびＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと接触させることを含む。一つの実施形態では、アントラサイクリンはダウノルビシンである。別の実施形態では、細胞増殖の阻害方法が本明細書中で提供され、該方法は、該細胞を、有効量のトポイソメラーゼ阻害剤およびＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと接触させることを含む。一つの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤はエトポシドである。別の実施形態では、細胞増殖の阻害方法が本明細書中で提供され、該方法は、該細胞を、有効量のヌクレオシドアナログおよびＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと接触させることを含む。
【０１８８】
ある実施形態では、細胞は哺乳動物細胞である。ある実施形態では、哺乳動物はヒト細胞である。ある実施形態では、細胞は腫瘍細胞である。ある実施形態では、細胞は哺乳動物の腫瘍細胞である。ある実施形態では、細胞はヒトの腫瘍細胞である。ある実施形態では、細胞は癌細胞である。ある実施形態では、細胞は哺乳動物の癌細胞である。ある実施形態では、細胞はヒトの癌細胞である。ある実施形態では、腫瘍細胞は、ＦＬＴ３  ＩＴＤ変異を示す。ある実施形態では、腫瘍細胞は、ＦＬＴ３タンパク質を過剰発現する。
【０１８９】
ある実施形態では、本明細書中で提供される方法で治療され得る癌細胞には、以下に限定されないが、膀胱癌；乳癌；子宮頸癌；結腸癌（例、結腸直腸癌）；子宮内膜癌；食道癌；胃癌；神経膠腫（例、膠芽腫）；頭頸部癌；肝癌、肺癌（例、小細胞および非小細胞肺癌）；黒色腫、骨髄腫；神経芽腫；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；腎癌；肉腫（例、骨肉腫）；皮膚癌（例、扁平上皮癌）；胃癌；精巣癌；甲状腺癌；子宮癌；白血病（球性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病、球性骨髄芽球性白血病、急性単芽球性白血病、急性単球性（moncytic）白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性好塩基球性白血病、急性汎骨髄症、骨髄肉腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性（lymophoblastic）白血病（ＡＬＬ）および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）が挙げられる）、ならびにリンパ腫（Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞リンパ腫、アグレッシブナチュラルキラー細胞白血病、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫が挙げられる）の細胞が含まれる。
【０１９０】
ある実施形態では、癌細胞は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌（例、結腸直腸癌）、子宮内膜癌、胃癌、神経膠腫（例、膠芽腫）、頭頸部癌、肝癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌または前立腺癌の細胞である。
【０１９１】
ある実施形態では、該細胞は、該細胞をトポイソメラーゼ阻害剤またはアントラサイクリンと接触させる前に、該細胞をＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと接触させることにより処理される。ある実施形態では、該細胞は、該細胞をヌクレオシドアナログと接触させる前に、該細胞をＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと接触させることにより処理される。ある実施形態では、該細胞は、該細胞をヌクレオシドアナログ、トポイソメラーゼ阻害剤またはアントラサイクリンと接触させる約２日前、約１日前、約１２時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前、約６０分前、約３０分前または約１０分前に、本明細書中で提供される化合物で処理される。
【０１９２】
ある実施形態では、該細胞は、該細胞をアントラサイクリンと接触させるのと並行して、該細胞をＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと接触させることにより処理される。ある実施形態では、該細胞は、該細胞をトポイソメラーゼ阻害剤と接触させるのと並行して、該細胞をＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと接触させることにより処理される。ある実施形態では、該細胞は、該細胞をヌクレオシドアナログと接触させるのと並行して、該細胞をＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと接触させることにより処理される。
【０１９３】
ある実施形態では、該細胞は、該細胞をアントラサイクリンと接触させた後に、該細胞をＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと接触させることにより処理される。ある実施形態では、該細胞は、該細胞をヌクレオシドアナログと接触させた後に、該細胞をＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと接触させることにより処理される。ある実施形態では、該細胞は、該細胞をトポイソメラーゼ阻害剤と接触させた後に、該細胞をＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと接触させることにより処理される。ある実施形態では、該細胞は、該細胞をヌクレオシドアナログ、トポイソメラーゼ阻害剤またはアントラサイクリンと接触させた約２日後、約１日後、約１２時間後、約６時間後、約４時間後、約２時間後、約６０分後、約３０分後または約１０分後に、本明細書で提供されるＡＣ２２０で処理される。一つの実施形態では、ヌクレオシドアナログは、ＡＺＡ、シタラビンまたは（of）クロファラビンである。一つの実施形態では、アントラサイクリンはダウノルビシンである。一つの実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤はエトポシドである。
【０１９４】
細胞増殖の阻害は、例えば、対象とする化合物と接触させた細胞の数を数え、該化合物と接触されていないこと以外は同一の細胞と細胞増殖を比較するか、または該細胞を含む腫瘍の大きさを測定することによって測定できる。細胞の数、および細胞の大きさは、当該分野で公知の任意の方法（例、トリパンブルー排除および細胞計数、細胞中の新生ＤＮＡ中への３Ｈチミジンの取り込みの測定）を使用して容易に評価できる。また、細胞の生存は、蛍光定量アッセイ測定（例えば、CellTiter-BlueTM）を使用して測定してもよい。
【０１９５】
Ｅ．ＡＣ２２０と第２の薬剤との併用投与
ある実施形態では、本明細書中で提供される方法は、構造式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラッグを、癌治療用の１以上の第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む。一つの実施形態では、第２の薬剤は、アザシチジン（ＡＺＡ）、シタラビン（Ａｒａ−ＣまたはＡｒａＣ）、イダルビシン、ミトキサトロン(mitoxatrone)、クロファラビン、クラドリビン、ダウノルビシンおよびエトポシド、またはそれらの組み合わせから選択される。一つの実施形態では、第２の薬剤はＧＤＣ−０９４１である。本明細書で提供される第２の薬剤は、構造式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラッグの投与の前、投与と並行して、または投与の後のいずれかで投与され得る。ある実施形態では、第２の薬剤は、皮下的または静脈内に投与され得る。ある実施形態では、第２の薬剤は皮下的に投与される。ある実施形態では、第２の薬剤は静脈内に投与される。
【０１９６】
ある実施形態では、本明細書中で提供される方法は、ＡＣ２２０および／または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を、シタラビン、ダウノルビシンおよびエトポシドから選択される１以上の第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む。
【０１９７】
ある実施形態では、本明細書中で提供される方法は、ＡＣ２２０および／または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を、ダウノルビシンおよびエトポシドから選択される１以上の第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む。ある実施形態では、本明細書中で提供される方法は、ＡＣ２２０および／または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を、シタラビンおよびダウノルビシンから選択される１以上の第２の活性薬剤と組み合わせて投与することを含む。
【０１９８】
ある実施形態では、併用レジメンは、必要な場合、例えば、患者が安定な疾患（stable disease）もしくは退縮を経験するまで、または患者が疾患進行もしくは許容できない毒性を経験するまで、反復して投与され得る。例えば、固形腫瘍についての安定な疾患とは、一般に、測定可能な病変の直交する直径が、前回の測定から２５％以上増加していないことを意味する。Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST）のガイドライン，Journal of the National Cancer Institute 2000, 92, 205-216。安定な疾患またはその欠如は、患者の症状の評価、肉体的診断、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴまたはＭＲＩスキャンを使用して画像化された腫瘍の視覚化、および他の一般に認められている評価モダリティなどの、当該分野で公知の方法により決定される。
【０１９９】
ある実施形態では、併用レジメンは、１日〜約１２ヶ月の範囲、２日〜約６ヶ月の範囲、３日〜約５ヶ月の範囲、３日〜約４ヶ月の範囲、３日〜約１２週間の範囲、３日〜約１０週間の範囲、３日〜約８週間の範囲、３日〜約６週間の範囲、３日〜約５週間の範囲、３日〜約４週間の範囲、３日〜約３週間の範囲、３日〜約２週間の範囲、または３日〜約１０日間の範囲の長期間にわたって対象に投与される。
【０２００】
ある実施形態では、併用レジメンは、２１日間のサイクルで投与される。ある実施形態では、併用レジメンは、２８日間のサイクルで投与される。ある実施形態では、併用レジメンは、１ヶ月間のサイクルで投与される。
【０２０１】
ある実施形態では、併用レジメンは、サイクルで対象に投与される。サイクルによる療法は、本明細書中で提供される併用レジメンをある期間投与した後、ある期間休止し、そしてこの順次的投与を繰り返すことを伴う。サイクルによる療法は、１以上の療法に対する抵抗性の発生を低減することができ、該療法の１つの副作用を回避もしくは低減することができ、かつ／または治療効果を向上させることができる。
【０２０２】
結果として、一つの実施形態では、本明細書中で提供される併用レジメンは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、１０週間、１５週間または２０週間、毎日投与された後、約１日〜約１０週間の休止期間がそれに続くものである。例えば、該方法は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、１０週間、１５週間または２０週間のサイクルの使用を企図している。別の実施形態では、本明細書中で提供される併用レジメンは、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間または６週間、毎日投与され、それに１日、３日、５日、７日、９日、１２日、１４日、１６日、１８日、２０日、２２日、２４日、２６日、２８日、２９日または３０日の休止期間が伴う。ある実施形態では、休止期間は１４日である。ある実施形態では、休止期間は２８日である。一つの実施形態では、休止期間は、骨髄の回復のために十分な期間である。投与サイクルの頻度、回数および長さは、増減され得る。
【０２０３】
本明細書中で使用される場合、用語「併用レジメン」は、１つより多くの療法（例、１以上の予防および／または治療剤）を使用することを含む。しかしながら、用語「併用レジメン」の使用は、療法（例、予防および／または治療剤）が対象に投与される順序を制限するものではない。第１の療法（例、ＡＣ２２０）は、第２の療法（例、本明細書中に記載されるアントラサイクリンまたはトポイソメラーゼ阻害剤などの予防または治療剤）を対象に投与する前（例、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前または１２週間前）、投与と同時、または投与後（例、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後または１２週間後）に投与され得る。３つからなる療法もまた、本明細書では企図されている（例、第３の療法としてシタラビンまたはチオグアニン）。
【０２０４】
ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、ヌクレオシドアナログの投与の前に対象に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、ヌクレオシドアナログの投与の約７日前、約５日前、約３日前、２日前、約１日前、約１２時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前、約６０分前、約３０分前、約１０分前に対象に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、ヌクレオシドアナログの投与の約２日前に対象に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、ヌクレオシドアナログの投与の約１日前に対象に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、ヌクレオシドアナログの投与と同じ日に対象に投与される。
【０２０５】
ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、トポイソメラーゼ阻害剤の投与の前に対象に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、トポイソメラーゼ阻害剤の投与の約７日前、約５日前、約３日前、２日前、約１日前、約１２時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前、約６０分前、約３０分前、約１０分前に対象に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、トポイソメラーゼ阻害剤の投与の約２日前に対象に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、トポイソメラーゼ阻害剤の投与の約１日前に対象に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、トポイソメラーゼ阻害剤の投与と同じ日に対象に投与される。
【０２０６】
ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、アントラサイクリンの投与の前に対象に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、アントラサイクリンの投与の約７日前、約５日前、約３日前、約２日前、約１日前、約１２時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前、約６０分前、約３０分前、約１０分前に対象に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、アントラサイクリンの投与の約２日前に対象に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、アントラサイクリンの投与の約１日前に対象に投与される。
【０２０７】
ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、ヌクレオシドアナログの投与の後に対象に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、ヌクレオシドアナログの投与の約７日後、約５日後、約３日後、２日後、約１日後、約１２時間後、約６時間後、約４時間後、約２時間後、約６０分後、約３０分後、約１０分後に対象に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、ヌクレオシドアナログの投与の約２日後に対象に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、ヌクレオシドアナログの投与の約１日後に対象に投与される。
【０２０８】
ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、トポイソメラーゼ阻害剤の投与の後に対象に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、トポイソメラーゼ阻害剤の投与の約７日後、約５日後、約３日後、２日後、約１日後、約１２時間後、約６時間後、約４時間後、約２時間後、約６０分後、約３０分後、約１０分後に対象に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、トポイソメラーゼ阻害剤の投与の約２日後に対象に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、トポイソメラーゼ阻害剤の投与の約１日後に対象に投与される。
【０２０９】
ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、アントラサイクリンの投与の後に対象に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、アントラサイクリンの投与の約７日後、約５日後、約３日後、約２日後、約１日後、約１２時間後、約６時間後、約４時間後、約２時間後、約６０分後、約３０分後、約１０分後に対象に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、アントラサイクリンの投与の約２日後に対象に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、アントラサイクリンの投与の約１日後に対象に投与される。
【０２１０】
ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、ヌクレオシドアナログ、トポイソメラーゼ阻害剤またはアントラサイクリンの投与と並行して対象に投与される。
【０２１１】
本明細書中で提供される各実施形態では、当該方法は、腫瘍の細胞上のＦＬＴ３タンパク質の発現レベルを決定するための診断工程を更に含んでもよい。一つの実施形態では、診断工程は、本明細書中で提供される併用レジメンの投与の前に行なわれる。対象が、ＦＬＴ３の過剰発現を伴う腫瘍を有する場合、本明細書中で提供される併用レジメンが投与される。別の実施形態では、診断工程は、治療の過程の間に行われる。
【０２１２】
本明細書中で提供される各実施形態では、当該方法は、腫瘍の細胞上のＦＬＴ３タンパク質の発現レベルを決定するための診断工程を更に含んでもよい。一つの実施形態では、診断工程は、化合物の投与の前に行なわれる。別の実施形態では、診断工程は、治療の過程の間に行われる。
【０２１３】
本明細書中で提供される各実施形態では、当該方法は、腫瘍の細胞上または芽細胞上のリン酸化されたＦＬＴ３タンパク質のレベルを測定するための診断工程を更に含んでもよい。一つの実施形態では、診断工程は、化合物の投与の前に行なわれる。別の実施形態では、診断工程は、治療の過程の間に行われる。
【０２１４】
本明細書中で提供される各実施形態では、当該方法は、腫瘍の細胞または芽細胞におけるＦＬＴ３のＩＴＤ変異の存在を決定するための診断工程を更に含んでもよい。一つの実施形態では、診断工程は、化合物の投与の前に行なわれる。別の実施形態では、診断工程は、治療の過程の間に行われる。
【０２１５】
本明細書中で提供される方法は、本明細書中に記載される疾患の治療および／または予防において有用な他の治療剤を投与することを更に含んでもよい。
【０２１６】
ある実施形態では、本明細書中で提供される各方法は、独立して、追加の治療剤を投与する工程を更に含んでもよい。本明細書中の併用療法と組み合わせて使用され得る追加の治療剤としては、以下に限定されないが、外科手術、内分泌療法、生物学的反応修飾物質（例、インターフェロン、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法および低温療法、任意の副作用を軽減する薬剤（例、制吐剤）、ならびに他の認可されている化学療法剤（以下に限定されないが、代謝拮抗剤（例、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、フルダラビン）、抗微小管剤（例、ビンクリスチン、ビンブラスチンなどのビンカアルカロイド類；パクリタキセル、ドセタキセルなどのタキサン類）、アルキル化剤（例、シクロホスファミド、メルファラン、カルムスチン、ビスクロロエチルニトロソウレア（bischloroethylnitrosurea）およびヒドロキシウレアなどのニトロソウレア類）、白金剤（例、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ＪＭ−２１６、ＣＩ−９７３）、アントラサイクリン類（例、ドキソルビシン（doxrubicin））、抗腫瘍抗生物質（例、マイトマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例、エトポシドおよびカンプトテシン）、または任意の他の細胞毒性剤（リン酸エストラムスチン、プレドニムスチン）、ホルモン類またはホルモン作動薬、拮抗薬、部分作動薬もしくは部分拮抗薬、キナーゼ阻害剤が挙げられる）、および放射線療法が挙げられる。最新の癌治療のより総合的な考察については、http://www.nci.nih.gov/、http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htmのＦＤＡに認可された腫瘍学薬剤（oncology drugs）のリスト、およびThe Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999を参照されたい（これらの内容全体が参照することにより本明細書に組み込まれる）。
【０２１７】
ある実施形態では、本明細書中の併用療法と組み合わせて使用され得る追加の治療剤としては、以下に限定されないが、チオグアニン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、ビンブラスチン、ゲムシタビン、マイトマイシン、ベバシズマブおよびエトポシドが挙げられる。
【０２１８】
本明細書中で提供される併用レジームはまた、当業者に周知の包装材料を使用した製品として提供されてもよい。例えば、米国特許第5,323,907号、同第5,052,558号および同第5,033,252号を参照されたい。医薬品包装材料の例としては、以下に限定されないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、および、選択された処方ならびに意図する様式の投与および治療のために好適な任意の包装材料が挙げられる。
【０２１９】
ｉ）ＡＣ２２０とＡＺＡとの組み合わせ
【０２２０】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物は、下記の表１Ａ〜１Ｇの一つから選択される用量レベル−３、−２、−１または０のうちのいずれか一つを用いて、ＡＺＡの皮下または静脈内投与と組み合わせて経口的に投与される。
【０２２１】
【表１】
0006033678.tif 000011
【０２２２】
【表２】
0006033678.tif 000012
【０２２３】
【表３】
0006033678.tif 000013
【０２２４】
【表４】
0006033678.tif 000014
【０２２５】
【表５】
0006033678.tif 000015
【０２２６】
【表６】
0006033678.tif 000016
【０２２７】
【表７】
0006033678.tif 000017
【０２２８】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、連続する１４日間の式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０の投与の前に、ＡＺＡが連続する７日間投与される。別の実施形態では、１治療サイクルのために、連続する７日間のＡＺＡの投与の前に、式（Ｉ）の化合物が連続する１４日間投与される。また別の実施形態では、１治療サイクルのために、ＡＺＡが最初の連続する７日間投与され、式（Ｉ）の化合物が最初の連続する１４日間投与される。また別の実施形態では、１治療サイクルのために、ＡＺＡが最初の連続する７日間投与され、式（Ｉ）の化合物が最初の連続する２８日間投与される。また別の実施形態では、１治療サイクルのために、式（Ｉ）の化合物が連続する２８日間投与され、ＡＺＡが式（Ｉ）の化合物の投与と重複する連続する７日間投与される。別の実施形態では、ＡＺＡが治療サイクルの１日目から７日目まで投与され、式（Ｉ）の化合物が１日目から１４日目まで投与される。別の実施形態では、ＡＺＡが治療サイクルの１日目から７日目まで投与され、式（Ｉ）の化合物が１日目から２８日目まで投与される。別の実施形態では、ＡＺＡが治療サイクルの１日目から７日目まで投与され、式（Ｉ）の化合物が８日目から２１日目まで投与される。また別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が治療サイクルの１日目から１４日目まで投与され、ＡＺＡが１５日目から２１日目まで投与される。別の実施形態では、治療サイクルは、２８日、２９日、３０日または３１日である。別の実施形態では、治療サイクルは、４週間から６週間までの任意の長さである。
【０２２９】
別の具体的な実施形態では、本発明の併用療法は、１治療サイクルのために、以下：
Ａ．６０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１日目から１４日目まで、
Ｂ．６０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１日目から２８日目まで、
Ｃ．９０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１日目から１４日目まで、
Ｄ．９０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１日目から２８日目まで、
Ｅ．１３５ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１日目から１４日目まで、
Ｆ．１３５ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１日目から２８日目まで、
Ｇ．２００ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１日目から１４日目まで、
Ｈ．２００ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１日目から２８日目まで、
Ｉ．３００ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１日目から１４日目まで、
Ｊ．３００ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１日目から２８日目まで、
Ｋ．４５０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１日目から１４日目まで、および
Ｌ．４５０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１日目から２８日目まで
からなる群から選択されるレジメンを用いた式（Ｉ）の化合物の経口投与、
ならびに、以下：
Ｉ．１００ｍｇ／ｍ２／日で５日間、
ＩＩ．１００ｍｇ／ｍ２／日で１日目から５日目まで、
ＩＩＩ．７５ｍｇ／ｍ２／日で７日間、
ＩＶ．７５ｍｇ／ｍ２／日で１日目から７日目まで、
Ｖ．７５ｍｇ／ｍ２／日で５日間、
ＶＩ．７５ｍｇ／ｍ２／日で１日目から５日目まで、
ＶＩＩ．７５ｍｇ／ｍ２／日で５日間の後、２日間の休止、その後更に２日間、
ＶＩＩＩ．７５ｍｇ／ｍ２／日で１日目から５日目までの後、６日目および７日目は休止し、その後７５ｍｇ／ｍ２／日で８日目および９日目、
ＩＸ．５０ｍｇ／ｍ２／日で７日間、
Ｘ．５０ｍｇ／ｍ２／日で１日目から７日目、
ＸＩ．５０ｍｇ／ｍ２／日でｑｏｄ（１日おき）で最初の１４日間、
ＸＩＩ．５０ｍｇ／ｍ２／日で１日目、３日目、５日目、７日目、９日目、１１日目および１３日目、
ＸＩＩＩ．５０ｍｇ／ｍ２／日で５日間、
ＸＩＶ．５０ｍｇ／ｍ２／日で１日目から５日目、
ＸＶ．５０ｍｇ／ｍ２／日で５日間の後、２日間の休止、その後５０ｍｇ／ｍ２／日で更に５日間、
ＸＶＩ．５０ｍｇ／ｍ２／日で１日目から５日目の後、６日目および７日目は休止し、その後５０ｍｇ／ｍ２／日で８〜１３日目、
ＸＶＩＩ．５０ｍｇ／ｍ２／日で５日間の後、２日間休止し、その後５０ｍｇ／ｍ２／日で更に４日間、
ＸＶＩＩＩ．５０ｍｇ／ｍ２／日で１日目から５日目の後、６日目および７日目は休止し、その後５０ｍｇ／ｍ２／日で８〜１２日目、
ＸＩＸ．３７．５ｍｇ／ｍ２／日で７日間、
ＸＸ．３７．５ｍｇ／ｍ２／日で１日目から７日目、
ＸＸＩ．８ｍｇ／ｍ２／日で５日間、
ＸＸＩＩ．８ｍｇ／ｍ２／日で１日目から５日目、
ＸＸＩＩＩ．７５ｍｇ／ｍ２／日で５日間、
ＸＸＩＶ．７５ｍｇ／ｍ２／日で最初の連続する５日間
からなる群から選択されるレジメンを用いたＡＺＡの皮下または静脈内投与
を含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
【０２３０】
別の具体的な実施形態では、併用レジメンは、以下：
Ａ．６０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１日目から１４日目まで、
Ｂ．６０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１日目から２８日目まで、
Ｃ．９０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１日目から１４日目まで、
Ｄ．９０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１日目から２８日目まで、
Ｅ．１３５ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１日目から１４日目まで、
Ｆ．１３５ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１日目から２８日目まで、
Ｇ．２００ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１日目から１４日目まで、
Ｈ．２００ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１日目から２８日目まで、
Ｉ．３００ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１日目から１４日目まで、
Ｊ．３００ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１日目から２８日目まで、
Ｋ．４５０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１日目から１４日目まで、および
Ｌ．４５０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１日目から２８日目まで
からなる群から選択されるレジメンを用いた式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０の経口投与、
ならびに、以下：
ａａ．１００％の皮下曝露（ＡＵＣ）を与えるように算出された用量で１日目から７日目まで、
ｂｂ．１００ｍｇで１日目から７日目まで、
ｃｃ．１２０ｍｇで１日目から７日目まで、
ｄｄ．１８０ｍｇで１日目から７日目まで、
ｅｅ．２４０ｍｇで１日目から７日目まで、
ｆｆ．２００ｍｇで１日目から７日目まで、
ｇｇ．３００ｍｇで１日目から７日目まで、
ｈｈ．３６０ｍｇで１日目から７日目まで、
ｉｉ．４２０ｍｇで１日目から７日目まで、
ｊｊ．４８０ｍｇで１日目から７日目まで、
ｋｋ．５４０ｍｇで１日目から７日目まで、
１１．６００ｍｇで１日目から７日目まで、
ｍｍ．６６０ｍｇで１日目から７日目まで、
ｎｎ．７２０ｍｇで１日目から７日目まで、
ｏｏ．７８０ｍｇで１日目から７日目まで、
ｐｐ．８４０ｍｇで１日目から７日目まで、
ｑｑ．９００ｍｇで１日目から７日目まで、
ｒｒ．９６０ｍｇで１日目から７日目まで、
ｓｓ．１０００ｍｇで１日目から７日目まで、
ｔｔ．１０２０ｍｇで１日目から７日目まで、
ｕｕ．１０８０ｍｇで１日目から７日目まで、
ｖｖ．１１４０ｍｇで１日目から７日目まで、および
ｗｗ．１２００ｍｇで１日目から７日目まで
からなる群から選択されるレジメンを用いたＡＺＡの経口投与
を含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
【０２３１】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、ＡＣ２２０が１４日間経口投与され、ＡＺＡが５０ｍｇ／ｍ２または７５ｍｇ／ｍ２で最初の７日間、皮下的にまたは静脈内に毎日投与される。
【０２３２】
ｉｉ）ＡＣ２２０とシタラビンとの組み合わせ
【０２３３】
本発明の方法の別の実施形態では、上記の構造式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラッグはＡＣ２２０またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラッグを含み、かつ、ヌクレオシドアナログはシタラビンを含む。
【０２３４】
一つの実施形態では、併用レジメンは、１治療サイクルのために、以下：
Ａ．１２ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４〜３２日間、
Ｂ．２０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４〜３２日間、
Ｃ．２５ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４〜３２日間、
Ｄ．５０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４〜３２日間、
Ｅ．６０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４〜３２日間、
Ｆ．７５ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４〜３２日間、
Ｇ．９０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４〜３２日間、
Ｈ．１００ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４〜３２日間、
Ｉ．１２５ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４〜３２日間、
Ｊ．１３５ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４〜３２日間、
Ｋ．２００ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４〜３２日間、
Ｌ．２２５ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４〜３２日間、
Ｍ．２５０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４〜３２日間、
Ｎ．３００ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４〜３２日間
からなる群から選択されるレジメンを用いた式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０の経口投与、
ならびに、以下：
ｉ．５ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７〜２５日間、
ｉｉ．５ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを１０〜１４日間、
ｉｉｉ．１０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７〜１４日間、
ｉｖ．１０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
ｖ．１０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを１０日間、
ｖｉ．２０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７〜２５日間、
ｖｉｉ．２０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを１０〜１４日間、
ｖｉｉｉ．２０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを１０日間、
ｉｘ．２０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを１４日間、
ｘ．２０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを２１日間、
ｘｉ．５〜３０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを１〜４週間、
ｘｉｉ．１００ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
ｘｉｉｉ．１５０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
ｘｉｖ．２００ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
ｘｖ．１００〜２００ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
ｘｖｉ．１ｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
ｘｖｉｉ．１ｇ／ｍ２／日でシタラビンを５日間、
ｘｖｉｉｉ．１ｇ／ｍ２／日でシタラビンを４日間、
ｘｉｘ．１ｇ／ｍ２／日でシタラビンを３日間、
ｘｘ．１ｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
ｘｘｉ．１．５ｇ／ｍ２／日でシタラビンを４日間、
ｘｘｉｉ．１．５ｇ／ｍ２／日でシタラビンを３日間、
ｘｘｉｉｉ．２ｇ／ｍ２／日でシタラビンを３日間、
ｘｘｉｖ．２ｇ／ｍ２／日でシタラビンを４日間、
ｘｘｖ．２ｇ／ｍ２／日でシタラビンを５日間、
ｘｘｖｉ．２ｇ／ｍ２／日でシタラビンを６日間、
ｘｘｖｉｉ．２ｇ／ｍ２／日でシタラビンを１２時間毎の１２回の投与、
ｘｘｖｉｉｉ．４ｇ／ｍ２／日でシタラビンを６日間、
ｘｘｉｘ．３ｇ／ｍ２／日でシタラビンを３日間、
ｘｘｘ．３ｇ／ｍ２／日でシタラビンを４日間、
ｘｘｘｉ．３ｇ／ｍ２／日でシタラビンを５日間、
ｘｘｘｉｉ．３ｇ／ｍ２／日でシタラビンを６日間、
ｘｘｘｉｉｉ．３ｇ／ｍ２のシタラビンを１２時間毎の１２回の投与、
ｘｘｘｉｖ．３ｇ／ｍ２でシタラビンを１２時間毎の８回の投与、
ｘｘｘｖ．３ｇ／ｍ２／日でシタラビンを１２時間毎の６回の投与、
ｘｘｘｖｉ．３ｇ／ｍ２でシタラビンを１日目、３日目および５日目に１２時間毎、
ｘｘｘｖｉｉ．３ｇ／ｍ２／日でシタラビンを１２時間毎の１２回の投与、
ｘｘｘｖｉｉｉ．１ｇ／ｍ２のシタラビンを１日目、３日目および５日目に１２時間毎、
ｘｘｘｉｘ．６ｇ／ｍ２／日でシタラビンを６日間、
ｘｌ．２０ｍｇ／日でシタラビンを１０日間、および
ｘｌｉ．４０ｍｇ／日でシタラビンを１０日間
からなる群から選択されるシタラビンの静脈内または皮下投与レジメン
を含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
【０２３５】
一つの実施形態では、併用レジメンは、１治療サイクルのために、以下：
Ａ．６０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｂ．６０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を２８日間、
Ｃ．６０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４〜３２日間、
Ｄ．９０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｅ．９０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を２８日間、
Ｆ．９０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４〜３２日間、
Ｇ．１３５ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｈ．１３５ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を２８日間、
Ｉ．１３５ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４〜３２日間、
Ｊ．２００ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｋ．２００ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を２８日間、
Ｌ．２００ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４〜３２日間、
Ｍ．３００ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｎ．３００ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を２８日間、
Ｏ．３００ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４〜３２日間、
Ｐ．４５０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｑ．４５０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を２８日間；および
Ｒ．４５０ｍｇ／日で式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４〜３２日間
からなる群から選択されるレジメンを用いた式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０の経口投与、
ならびに、以下：
ｘｌｉｉ．５ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７〜２５日間、
ｘｌｉｉｉ．５ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを１０〜１４日間、
ｘｌｉｖ．１０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７〜１４日間、
ｘｌｖ．１０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
ｘｌｖｉ．１０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを１０日間、
ｘｌｖｉｉ．２０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７〜２５日間、
ｘｌｖｉｉｉ．２０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを１０〜１４日間、
ｘｌｉｘ．２０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを１０日間、
１．２０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを１４日間、
Ｉｉ．２０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを２１日間、
ｌｉｉ．５〜３０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを１〜４週間、
ｌｉｉｉ．１００ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
ｌｉｖ．１５０ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
Ｉｖ．２００ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
ｌｖｉ．１００〜２００ｍｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
ｌｖｉｉ．１ｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
ｌｖｉｉｉ．１ｇ／ｍ２／日でシタラビンを５日間、
ｌｉｘ．１ｇ／ｍ２／日でシタラビンを４日間、
Ｉｘ．１ｇ／ｍ２／日でシタラビンを３日間、
ｌｘｉ．１ｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
ｌｘｉｉ．１．５ｇ／ｍ２／日でシタラビンを４日間、
ｌｘｉｉｉ．１．５ｇ／ｍ２／日でシタラビンを３日間、
ｌｘｉｖ．２ｇ／ｍ２／日でシタラビンを３日間、
ｌｘｖ．２ｇ／ｍ２／日でシタラビンを４日間、
ｌｘｖｉ．２ｇ／ｍ２／日でシタラビンを５日間、
ｌｘｖｉｉ．２ｇ／ｍ２／日でシタラビンを６日間、
ｌｘｖｉｉｉ．２ｇ／ｍ２／日でシタラビンを１２時間毎の１２回の投与、
ｌｘｉｘ．４ｇ／ｍ２／日でシタラビンを６日間、
ｌｘｘ．３ｇ／ｍ２／日でシタラビンを３日間、
ｌｘｘｉ．３ｇ／ｍ２／日でシタラビンを４日間、
ｌｘｘｉｉ．３ｇ／ｍ２／日でシタラビンを５日間、
ｌｘｘｉｉｉ．３ｇ／ｍ２／日でシタラビンを６日間、
ｌｘｘｉｖ．３ｇ／ｍ２でシタラビンを１２時間毎の１２回の投与、
ｌｘｘｖ．３ｇ／ｍ２でシタラビンを１２時間毎の８回の投与、
ｌｘｘｖｉ．３ｇ／ｍ２／日でシタラビンを１２時間毎の６回の投与、
ｌｘｘｖｉｉ．３ｇ／ｍ２でシタラビンを１日目、３日目および５日目に１２時間毎、
ｌｘｘｖｉｉｉ．３ｇ／ｍ２／日でシタラビンを１２時間毎の１２回の投与、
ｌｘｘｉｘ．１ｇ／ｍ２のシタラビンを１日目、３日目および５日目に１２時間毎、
ｌｘｘｘ．６ｇ／ｍ２／日でシタラビンを６日間、
ｌｘｘｘｉ．２０ｍｇ／日でシタラビンを１０日間、および
ｌｘｘｘｉｉ．４０ｍｇ／日でシタラビンを１０日間
からなる群から選択されるシタラビンの静脈内または皮下投与レジメン
を含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
【０２３６】
別の実施形態では、併用レジメンは、以下の群：
ｉａ：４５ｍｇ／ｍ２／日でダウノルビシンを３日間、
ｉｂ：５０ｍｇ／ｍ２／日でダウノルビシンを３日間、
ｉｃ：６０ｍｇ／ｍ２／日でダウノルビシンを３日間、
ｉｄ：４５〜６０ｍｇ／ｍ２／日でダウノルビシンを３日間、
ｉｅ：７０ｍｇ／ｍ２／日でダウノルビシンを３日間、
ｉｆ：１２ｍｇ／ｍ２／日でイダルビシンを３日間、
ｉｇ：８ｍｇ／ｍ２／日でイダルビシンを２日間、および
ｉｇ：１２ｍｇ／ｍ２／日でミトキサントロンを３日間
から選択されるレジメンを用いたアントラサイクリンの静脈内投与を更に含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
【０２３７】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物（comound）またはＡＣ２２０およびシタラビンの併用レジメンは、以下の群：
ｉ．５０〜１００ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを５日間、
ｉｉ．５０〜１００ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを１日目から５日目まで、
ｉｉｉ．５〜１００ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを３日間、
ｉｖ．５〜１００ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを３日間、
ｖ．５０〜１００ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを１日目から５日目まで、
ｖｉ．３５ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを４日間、
ｖｉｉ．４０ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを４日間、
ｖｉｉｉ．４５ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを４日間、
ｉｘ．５０ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを４日間、
ｘ．３５ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを４日間、
ｘｉ．４０ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを４日間、
ｘｉｉ．４５ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを４日間、および
ｘｉｉｉ．５０ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを４日間
から選択されるレジメンを用いたエトポシドの静脈内投与を更に含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物（comound）またはＡＣ２２０およびシタラビンの併用レジメンは、以下の群：
ｉ．５０〜１５０ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを５日間、
ｉｉ．５０〜１５０ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを１日目から５日目まで、および
ｉｉｉ．１５０ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを５日間
から選択されるレジメンを用いたエトポシドの静脈内投与を更に含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
【０２３８】
一つの実施形態では、シタラビンは、２４時間の連続注入により毎日投与される。別の実施形態では、シタラビンは、１〜２時間にわたる静脈内注入により１２時間毎に投与される。別の実施形態では、シタラビンは皮下的に１日２回投与される。別の実施形態では、１治療サイクル中、シタラビンは、１日おきに合計３日の投与で投与される。別の実施形態では、１治療サイクル中、シタラビンは、１日おきに合計４日の投与で投与される。別の実施形態では、１治療サイクル中、シタラビンは、１日目、３日目および５日目に投与される。また別の実施形態では、１治療サイクル中、シタラビンは、１日目、３日目、５日目および７日目に投与される。
一つの実施形態では、１治療サイクル中、シタラビンは、最初の連続する７日間投与され、アントラサイクリンは、シタラビンの投与と重複する連続する３日間投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は、シタラビンおよびアントラサイクリンの投与完了後に連続する１４日間投与される。別の実施形態では、１治療サイクル中、シタラビンは、最初の連続する７日間投与され、アントラサイクリンは、シタラビンの投与と重複する連続する３日間投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は、シタラビンおよびアントラサイクリンの投与完了から１週間後に、連続する１４日間投与される。別の実施形態では、１治療サイクル中、シタラビンは、最初の連続する７日間投与され、アントラサイクリンは、シタラビンの投与と重複する連続する３日間投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は、シタラビンおよびアントラサイクリンの投与完了から２週間後に、連続する１４日間投与される。別の実施形態では、１治療サイクル中、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は、最初の連続する１４日間投与され、シタラビンは、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０の投与完了後に連続する７日間投与され、アントラサイクリンはシタラビンの投与と重複する３日間投与される。別の実施形態では、１治療サイクル中、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は、最初の連続する２８日間投与され、シタラビンは、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０の１４日間の投与の完了後に連続する７日間投与され、アントラサイクリンはシタラビンの投与と重複する３日間投与される。
【０２３９】
別の実施形態では、１治療サイクル中、シタラビンは最初の連続する７日間投与され、アントラサイクリンは、シタラビンの投与と重複する連続する３日間投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は、最初の連続する２８日間投与される。別の実施形態では、１治療サイクル中、シタラビンは最初の連続する７日間投与され、アントラサイクリンは、シタラビンの投与と重複する連続する３日間投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は、最初の連続する１４日間投与される。別の実施形態では、１治療サイクル中、シタラビンは１日目から７日目まで投与され、アントラサイクリンは１日目から３日目まで投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は１日目から１４日目まで投与される。別の実施形態では、１治療サイクル中、シタラビンは１日目から７日目まで投与され、アントラサイクリンは１日目から３日目まで投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は１日目から２８日目まで投与される。一つの実施形態では、１治療サイクル中、シタラビンは１日目から７日目まで投与され、アントラサイクリンは１日目から３日目まで投与され、かつ式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から１７日目まで投与される。一つの実施形態では、１治療サイクル中、シタラビンは１日目から７日目まで投与され、アントラサイクリンは１日目から３日目まで投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は、４日目から２１日目まで投与される。別の実施形態では、１治療サイクル中、シタラビンは１日目から７日目まで投与され、アントラサイクリンは１日目から３日目まで投与され、かつ式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２８日目まで投与される。一つの実施形態では、１治療サイクル中、シタラビンは１日目から７日目まで投与され、アントラサイクリンは１日目から３日目まで投与され、かつ式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２８日目まで投与される。一つの実施形態では、１治療サイクル中、シタラビンは１日目から７日目まで投与され、アントラサイクリンは１日目から３日目まで投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から３５日目まで投与される。一つの実施形態では、１治療サイクル中、シタラビンは１日目、３日目および５日目に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は６日目から２８日目まで投与される。
【０２４０】
別の実施形態では、１治療サイクル中、シタラビンは１日目から７日目まで投与され、アントラサイクリンは１日目から３日目まで投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は８日目から２１日目まで投与される。別の実施形態では、シタラビンは１日目から７日目まで投与され、アントラサイクリンは１日目から３日目まで投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は１日目から７日目までおよび１５日目から２１日目まで投与される。一つの実施形態では、シタラビンは、１００ｍｇ／ｍ２／日または２００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与される。一つの実施形態では、アントラサイクリンはダウノルビシンである。別の実施形態では、ダウノルビシンは、６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与される。また別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は、１２ｍｇ／ｍ２／日、２０ｍｇ／ｍ２／日、２５ｍｇ／ｍ２／日、４０ｍｇ／ｍ２／日、５０ｍｇ／ｍ２／日、６０ｍｇ／ｍ２／日、７５ｍｇ／ｍ２／日、９０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１２５ｍｇ／ｍ２／日、１３５ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日または２００ｍｇ／ｍ２／日の用量で経口投与される。
【０２４１】
別の実施形態では、１治療サイクルのために、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は１日目から１４日目まで６０ｍｇ／日で経口投与され、シタラビンは１日目から７日目まで１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは１日目から３日目まで６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与される。別の実施形態では、１治療サイクルのために、式（Ｉ）の化合物は１日目から２８日目まで６０ｍｇ／日で経口投与され、シタラビンは１日目から７日目まで１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは１日目から３日目まで６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与される。また別の実施形態では、１治療サイクルのために、式（Ｉ）の化合物は１日目から７日目までおよび１５日目から２１日目まで６０ｍｇ／日で経口投与され、シタラビンは１日目から７日目まで１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは１日目から３日目まで６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与される。別の実施形態では、１治療サイクルのために、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２８日目まで６０ｍｇ／日で経口投与され、シタラビンは１日目から７日目まで１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは１日目から３日目まで６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与される。別の実施形態では、１治療サイクルのために、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は８日目から２１日目まで６０ｍｇ／日で経口投与され、シタラビンは１日目から７日目まで１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは１日目から３日目まで６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与される。別の実施形態では、１治療サイクルのために、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から３５日目まで６０ｍｇ／日で経口投与され、シタラビンは１日目から７日目まで１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは１日目から３日目まで６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与される。
【０２４２】
別の実施形態では、１治療サイクルのために、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は１日目から１４日目まで９０ｍｇ／日で経口投与され、シタラビンは１日目から７日目まで１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは１日目から３日目まで６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与される。別の実施形態では、１治療サイクルのために、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は１日目から２８日目まで９０ｍｇ／日で経口投与され、シタラビンは１日目から７日目まで１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは１日目から３日目まで６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与される。また別の実施形態では、１治療サイクルのために、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は１日目から７日目までおよび１５日目から２１日目まで９０ｍｇ／日で経口投与され、シタラビンは１日目から７日目まで１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは１日目から３日目まで６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与される。一つの実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは１日目から７日目まで１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは１日目から３日目まで６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から３５日目まで９０ｍｇ／日で経口投与される。
【０２４３】
別の実施形態では、１治療サイクルのために、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は１日目から１４日目まで１３５ｍｇ／日で経口投与され、シタラビンは１日目から７日目まで１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは１日目から３日目まで６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与される。別の実施形態では、１治療サイクルのために、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は１日目から２８日目まで１３５ｍｇ／日で経口投与され、シタラビンは１日目から７日目まで１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは１日目から３日目まで６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与される。また別の実施形態では、１治療サイクルのために、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は１日目から７日目までおよび１５日目から２１日目まで１３５ｍｇ／日で経口投与され、シタラビンは１日目から７日目まで１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは１日目から３日目まで６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与される。一つの実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは１日目から７日目まで１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは１日目から３日目まで６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から３５日目まで１３５ｍｇ／日で経口投与される。
【０２４４】
別の実施形態では、１治療サイクルのために、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は１日目から１４日目まで２００ｍｇ／日で経口投与され、シタラビンは１日目から７日目まで１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは１日目から３日目まで６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与される。別の実施形態では、１治療サイクルのために、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は１日目から２８日目まで２００ｍｇ／日で経口投与され、シタラビンは１日目から７日目まで１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは１日目から３日目まで６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与される。また別の実施形態では、１治療サイクルのために、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は１日目から７日目までおよび１５日目から２１日目まで２００ｍｇ／日で経口投与され、シタラビンは１日目から７日目まで１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは１日目から３日目まで６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与される。一つの実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは１日目から７日目まで１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは１日目から３日目まで６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から３５日目まで２００ｍｇ／日で経口投与される。
【０２４５】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは１日目から７日目まで１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは１日目から３日目まで６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は８日目から２１日目まで２００ｍｇ／日で経口投与される。
【０２４６】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは１日目から７日目まで１００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは１日目から３日目まで６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ＡＣ２２０は４日目から２８日目まで２００ｍｇ／日で経口投与される。
【０２４７】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは１日目から７日目まで２００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは１日目から３日目まで６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は約１４日間から約３２日間２００ｍｇ／日で経口投与される。一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２１日目まで２００ｍｇ／日で経口投与される。一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２８日目まで２００ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から３５日目まで２００ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は８日目から２１日目まで２００ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は８日目から２２日目まで２００ｍｇ／日で経口投与される。
【０２４８】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは１日目から７日目まで２００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは１日目から３日目まで６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は約１４日間から約３２日間１３５ｍｇ／日で経口投与される。一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２１日目まで１３５ｍｇ／日で経口投与される。一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２８日目まで１３５ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から３５日目まで２００ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は８日目から２１日目まで１３５ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は８日目から２２日目まで１３５ｍｇ／日で経口投与される。
【０２４９】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは１日目から７日目まで２００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは１日目から３日目まで６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は約１４日間から約３２日間９０ｍｇ／日で経口投与される。一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２１日目まで９０ｍｇ／日で経口投与される。一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２８日目まで９０ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から３５日目まで９０ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は８日目から２１日目まで９０ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は８日目から２２日目まで９０ｍｇ／日で経口投与される。
【０２５０】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは１日目から７日目まで２００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ダウノルビシンは１日目から３日目まで６０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は約１４日間から約３２日間６０ｍｇ／日で経口投与される。一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２１日目まで６０ｍｇ／日で経口投与される。一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２８日目まで６０ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から３５日目まで６０ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は８日目から２１日目まで６０ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は８日目から２２日目まで６０ｍｇ／日で経口投与される。
【０２５１】
一つの実施形態では、ＡＣ２２０は６０ｍｇ／ｍ２／日、９０ｍｇ／ｍ２／日、１３５ｍｇ／ｍ２／日または２００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される。
【０２５２】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは１日目、３日目および５日目に、１２時間毎に３時間にわたって３ｇ／ｍ２で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は約１４日間から約３２日間経口投与される。一つの実施形態では、ＡＣ２２０は１日目から１４日目まで投与される。一つの実施形態では、ＡＣ２２０は１日目から２８日目まで投与される。一つの実施形態では、ＡＣ２２０は４日目から１７日目まで投与される。一つの実施形態では、ＡＣ２２０は４日目から２１日目まで投与される。一つの実施形態では、ＡＣ２２０は４日目から３１日目まで投与される。一つの実施形態では、ＡＣ２２０は４日目から３５日目まで投与される。一つの実施形態では、ＡＣ２２０は６日目から２８日目まで投与される。一つの実施形態では、ＡＣ２２０は６日目から３３日目まで投与される。一つの実施形態では、ＡＣ２２０は８日目から２１日目まで投与される。一つの実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは１日目、３日目および５日目に、１２時間毎に３時間にわたって３ｇ／ｍ２で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は８日目から２１日目まで経口投与される。一つの実施形態では、ＡＣ２２０は６０ｍｇ／ｍ２／日、９０ｍｇ／ｍ２／日、１３５ｍｇ／ｍ２／日または２００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される。一つの実施形態では、ＡＣ２２０は１２ｍｇ／ｍ２／日、２０ｍｇ／ｍ２／日、２５ｍｇ／ｍ２／日、４０ｍｇ／ｍ２／日、５０ｍｇ／ｍ２／日、６０ｍｇ／ｍ２／日、７５ｍｇ／ｍ２／日、９０ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１２５ｍｇ／ｍ２／日、１３５ｍｇ／ｍ２／日、１５０ｍｇ／ｍ２／日または２００ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される。
【０２５３】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは１日目、３日目および５日目に、１２時間毎に３ｇ／ｍ２で静脈内に投与され、ＡＣ２２０は６日目から２８日目まで２００ｍｇ／日で経口投与される。
【０２５４】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは１日目、３日目および５日目に、１２時間毎に１ｇ／ｍ２で静脈内に投与され、ＡＣ２２０は６日目から２８日目まで２００ｍｇ／日で経口投与される。
【０２５５】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは３日間または４日間３ｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は約１４日間から約３２日間９０ｍｇ／日で経口投与される。一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２８日目まで９０ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は６日目から２８日目まで９０ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、シタラビンは１日目、３日目および５日目に投与される。別の実施形態では、シタラビンは１日目、３日目、５日目および７日目に投与される。
【０２５６】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは３日間または４日間３ｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は約１４日間から約３２日間１３５ｍｇ／日で経口投与される。一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２８日目まで１３５ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は６日目から２８日目まで１３５ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、シタラビンは１日目、３日目および５日目に投与される。
【０２５７】
別の実施形態では、シタラビンは１日目、３日目、５日目および７日目に投与される。一つの具体的な実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは３日間または４日間３ｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は約１４日間から約３２日間２００ｍｇ／日で経口投与される。一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２８日目まで２００ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は６日目から２８日目まで２００ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、シタラビンは１日目、３日目および５日目に投与される。別の実施形態では、シタラビンは１日目、３日目、５日目および７日目に投与される。
【０２５８】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、ＡＣ２２０は１４日間経口投与され、イダルビシンは１日目、２日目および３日目に毎日１時間にわたって１２ｍｇ／ｍ２で静脈内に投与され、シタラビンは１日目から４日目まで毎日２４時間にわたって１．５ｇ／ｍ２で連続注入として静脈内に投与され、シタラビンと共に３〜４日間（１日目から４日目まで）、ソルメドロールが毎日５０ｍｇで投与されるか、またはデキサメタゾンが毎日１０ｍｇで静脈内に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０は７５ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１２５ｍｇ／ｍ２／日または１５０ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される。
【０２５９】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは１日目から４日目まで１．５ｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、イダルビシンは１日目から３日目まで１２ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は約１４日間から約３２日間９０ｍｇ／日で経口投与される。一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は１日目から１４日目まで９０ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２１日目まで９０ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２８日目まで９０ｍｇ／日で経口投与される。
【０２６０】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは１日目から４日目まで１．５ｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、イダルビシンは１日目から３日目まで１２ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は約１４日間から約３２日間１３５ｍｇ／日で経口投与される。一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は１日目から１４日目まで１３５ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２１日目まで１３５ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２８日目まで１３５ｍｇ／日で経口投与される。
【０２６１】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは１日目から４日目まで１．５ｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、イダルビシンは１日目から３日目まで１２ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は約１４日間から約３２日間２００ｍｇ／日で経口投与される。一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は１日目から１４日目まで２００ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２１日目まで２００ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２８日目まで２００ｍｇ／日で経口投与される。
【０２６２】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは６日間２ｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は約１４日間から約３２日間９０ｍｇ／日で経口投与される。一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２８日目まで９０ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は６日目から２８日目まで９０ｍｇ／日で経口投与される。
【０２６３】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは６日間２ｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は約１４日間から約３２日間１３５ｍｇ／日で経口投与される。一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２８日目まで１３５ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は６日目から２８日目まで１３５ｍｇ／日で経口投与される。
【０２６４】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは６日間２ｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は約１４日間から約３２日間２００ｍｇ／日で経口投与される。一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２８日目まで２００ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は６日目から２８日目まで２００ｍｇ／日で経口投与される。
【０２６５】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、ＡＣ２２０は最長で４週間毎日経口投与され、イダルビシンは２日間、毎日１時間にわたって８ｍｇ／ｍ２で静脈内に投与され、シタラビンは３日間、毎日２４時間にわたって１．５ｇ／ｍ２で静脈内に投与され、シタラビンと共に３日間（１日目から３日目まで）、ソルメドロールが毎日５０〜１００ｍｇで投与されるか、またはデキサメタゾンが毎日ｌ０ｍｇで静脈内に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０は７５ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１２５ｍｇ／ｍ２／日または１５０ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される。
【０２６６】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは１日目から３日目まで０．７５ｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、イダルビシンは１日目および２日目に８ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は約１４日間から約３２日間まで９０ｍｇ／日で経口投与される。一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は１日目から１４日目まで９０ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２１日目まで９０ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２８日目まで９０ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から３３日目まで９０ｍｇ／日で経口投与される。
【０２６７】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは１日目から３日目まで０．７５ｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、イダルビシンは１日目および２日目に８ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は約１４日間から約３２日間１３５ｍｇ／日で経口投与される。一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は１日目から１４日目まで１３５ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２１日目まで１３５ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２８日目まで１３５ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から３３日目まで１３５ｍｇ／日で経口投与される。
【０２６８】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは１日目から３日目まで０．７５ｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、イダルビシンは１日目および２日目に８ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は約１４日間から約３２日間２００ｍｇ／日で経口投与される。一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は１日目から１４日目まで２００ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２１日目まで２００ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から２８日目まで２００ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は４日目から３３日目まで２００ｍｇ／日で経口投与される。
【０２６９】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、イダルビシンは１日目、３日目および５日目に１２ｍｇ／ｍ２で静脈内に投与され、シタラビンは１日目から７日目まで１００ｍｇ／ｍ２で連続注入として静脈内に投与され、ＡＣ２２０は４〜２１日目に２００ｍｇ／日の用量で経口投与される。一つの実施形態では、該治療サイクルは、６〜８日目に４５ｍｇ／ｍ２の用量でおよび９〜２１日目に１５ｍｇ／ｍ２の用量でオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を投与することを更に含む。
【０２７０】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、シタラビンは１〜３日目に１２時間毎に３ｇ／ｍ２で静脈内に投与され、ＡＣ２２０は３〜２１日目に２００ｍｇ／日の用量で経口投与される。一つの実施形態では、該治療サイクルは、４〜２１日目に１５ｍｇ／ｍ２の用量でオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を投与することを更に含む。
【０２７１】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、エトポシドは１〜５日目に１５０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、シタラビンは１日目から５日目まで１２時間毎に１０００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ＡＣ２２０は５〜２８日目に毎日経口投与され、メトトレキセート（methotrxate）は、０日目に８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇまたは１５ｍｇの用量で髄腔内に投与される。一つの実施形態では、ＡＣ２２０は７５ｍｇ／ｍ２／日、１００ｍｇ／ｍ２／日、１２５ｍｇ／ｍ２／日または１５０ｍｇ／ｍ２／日の用量で投与される。
【０２７２】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、エトポシドは１〜５日目に１５０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、シタラビンは１日目から５日目まで１２時間毎に１０００ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、ＡＣ２２０は５〜２８日目に毎日経口投与され、シタラビンは０日目に３０ｍｇ、５０ｍｇまたは７０ｍｇの用量で髄腔内に投与される。
【０２７３】
ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０とクロファラビンとの組み合わせ
【０２７４】
本発明の方法の一つの実施形態では、上記の構造式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラッグはＡＣ２２０を含み、ヌクレオシドアナログはクロファラビンを含む。
【０２７５】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、併用レジメンは、以下：
Ａ．６０ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｂ．６０ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を２８日間、
Ｃ．９０ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｄ．９０ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を２８日間、
Ｅ．１３５ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｆ．１３５ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を２８日間、
Ｇ．２００ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｈ．２００ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を２８日間、
Ｉ．３００ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｊ．３００ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を２８日間、
Ｋ．４５０ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４日間、および
Ｌ．４５０ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を２８日間
からなる群から選択されるレジメンを用いた式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０の経口投与、
ならびに、以下：
ｉｉ．１０ｍｇ／ｍ２／日のクロファラビンを５日間、
ｉｉａ．１５ｍｇ／ｍ２／日のクロファラビンを５日間、
ｉｉｂ．２０ｍｇ／ｍ２／日のクロファラビンを５日間、
ｉｉｃ．２２．５ｍｇ／ｍ２／日のクロファラビンを５日間、
ｉｉｄ．３０ｍｇ／ｍ２／日のクロファラビンを５日間、
ｉｉｅ．４０ｍｇ／ｍ２／日のクロファラビンを５日間、および
ｉｉｆ．５２ｍｇ／ｍ２／日のクロファラビンを５日間
からなる群から選択されるクロファラビンの静脈内投与レジメンを含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
【０２７６】
別の実施形態では、併用レジメンは、以下の群：
ｉｉｉａ．１ｇ／ｍ２／日のシタラビンを５日間、
ｉｉｉｂ．１ｇ／ｍ２／日のシタラビンを７日間、
ｉｉｉｃ．１．５ｇ／ｍ２／日のシタラビンを３日間、
ｉｉｉｄ．１．５ｇ／ｍ２／日のシタラビンを５日間、
ｉｉｉｅ．２ｇ／ｍ２／日のシタラビンを３日間、
ｉｉｉｆ．２ｇ／ｍ２／日のシタラビンを４日間、
ｉｉｉｇ．２ｇ／ｍ２／日のシタラビンを５日間、
ｉｉｉｈ．２ｇ／ｍ２／日のシタラビンを６日間、
ｉｉｉｉ．３ｇ／ｍ２／日のシタラビンを３日間、
ｉｉｉｊ．３ｇ／ｍ２／日のシタラビンを４日間、
ｉｉｉｋ．３ｇ／ｍ２／日のシタラビンを５日間、
ｉｉｉｌ．３ｇ／ｍ２／日のシタラビンを６日間、
ｉｉｉｍ．４ｇ／ｍ２／日のシタラビンを３日間、
ｉｉｉｎ．４ｇ／ｍ２／日のシタラビンを４日間、
ｉｉｉｏ．４ｇ／ｍ２／日のシタラビンを５日間、
ｉｉｉｐ．４ｇ／ｍ２／日のシタラビンを６日間、
ｉｉｉｑ．６ｇ／ｍ２／日のシタラビンを３日間、
ｉｉｉｒ．６ｇ／ｍ２／日のシタラビンを４日間、
ｉｉｉｓ．６ｇ／ｍ２／日のシタラビンを５日間、および
ｉｉｉｔ．６ｇ／ｍ２／日のシタラビンを６日間
から選択されるレジメンを用いたシタラビンの静脈内投与を更に含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
【０２７７】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０およびクロファラビンを含む併用レジメンは、以下の群：
ｉａ：４５ｍｇ／ｍ２／日のダウノルビシンを３日間、
ｉｂ：５０ｍｇ／ｍ２／日のダウノルビシンを３日間、
ｉｃ：６０ｍｇ／ｍ２／日のダウノルビシンを３日間、
ｉｄ：４５〜６０ｍｇ／ｍ２／日のダウノルビシンを３日間、
ｉｅ：７０ｍｇ／ｍ２／日のダウノルビシンを３日間、
ｉｆ：１２ｍｇ／ｍ２／日のイダルビシンを３日間、および
ｉｇ：１２ｍｇ／ｍ２／日のミトキサントロンを３日間
から選択されるレジメンを用いたアントラサイクリンの静脈内投与を更に含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
【０２７８】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、クロファラビンは最初の連続する５日間４０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０はクロファラビンの投与の完了後、連続する１４日間２００ｍｇ／日で経口投与される。一つの実施形態では、１治療サイクルのために、クロファラビンは最初の連続する５日間５２ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０はクロファラビンの投与の完了後、連続する１４日間２００ｍｇ／日で経口投与される。
【０２７９】
別の実施形態では、１治療サイクルのために、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は連続する１４日間２００ｍｇ／日で経口投与され、クロファラビンは式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０の投与の完了後、連続する５日間４０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与される。別の実施形態では、１治療サイクルのために、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は連続する１４日間２００ｍｇ／日で経口投与され、クロファラビンは式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０の投与の完了後、連続する５日間５２ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与される。
【０２８０】
別の実施形態では、１治療サイクルのために、クロファラビンは最初の連続する５日間４０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は最初の連続する１４日間２００ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、１治療サイクルのために、クロファラビンは最初の連続する５日間４０ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は最初の連続する２８日間２００ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、１治療サイクルのために、クロファラビンは最初の連続する５日間５２ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は最初の連続する１４日間２００ｍｇ／日で経口投与される。別の実施形態では、１治療サイクルのために、クロファラビンは最初の連続する５日間５２ｍｇ／ｍ２／日で静脈内に投与され、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０は最初の連続する２８日間２００ｍｇ／日で経口投与される。
【０２８１】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、ＡＣ２２０は１４日間経口投与され、クロファラビンは最初の５日間、１０ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２または３０ｍｇ／ｍ２で毎日投与される。
【０２８２】
ｉｖ）ＡＣ２２０とクラドリビンとの組み合わせ
【０２８３】
本発明の方法の一つの実施形態では、上記の構造式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、エステルおよび／もしくはプロドラッグはＡＣ２２０を含み、ヌクレオシドアナログはクラドリビンを含む。
【０２８４】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、併用レジメンは、以下：
Ａ．６０ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｂ．６０ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を２８日間、
Ｃ．９０ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｄ．９０ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を２８日間、
Ｅ．１３５ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｆ．１３５ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を２８日間、
Ｇ．２００ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｈ．２００ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を２８日間、
Ｉ．３００ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｊ．３００ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を２８日間、
Ｋ．４５０ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を１４日間、および
Ｌ．４５０ｍｇ／日の式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０を２８日間
からなる群から選択されるレジメンを用いた式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０の経口投与、
ならびに以下：
ｉｉ．０．０９ｍｇ／ｋｇ／日のクラドリビンを７日間、
ｉｉａ．１２ｍｇ／ｍ２／日のクラドリビンを５日間、
ｉｉｂ．０．１５ｍｇ／ｋｇ／日のクラドリビンを５日間、
ｉｉｃ．５．６ｍｇ／ｍ２／日のクラドリビンを５日間、
ｉｉｄ．０．８７５ｍｇ／ｋｇ／日のクラドリビンを２日間、
ｉｉｅ．０．８７５ｍｇ／ｋｇ／日のクラドリビンを４日間
からなる群から選択されるクラドリビンの静脈内投与レジメンを含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
【０２８５】
一つの実施形態では、クラドリビンは１．５ｍｇ／ｍ２の用量で７日間、１日３回皮下注射により投与される。
【０２８６】
別の実施形態では、併用レジメンは、以下の群：
ｉｉｉａ．１ｇ／ｍ２／日のシタラビンを５日間、
ｉｉｉｂ．１ｇ／ｍ２／日のシタラビンを７日間、
ｉｉｉｃ．１．５ｇ／ｍ２／日のシタラビンを３日間、
ｉｉｉｄ．１．５ｇ／ｍ２／日のシタラビンを５日間、
ｉｉｉｅ．２ｇ／ｍ２／日のシタラビンを３日間、
ｉｉｉｆ．２ｇ／ｍ２／日のシタラビンを４日間、
ｉｉｉｇ．２ｇ／ｍ２／日のシタラビンを５日間、
ｉｉｉｈ．２ｇ／ｍ２／日のシタラビンを６日間、
ｉｉｉｉ．３ｇ／ｍ２／日のシタラビンを３日間、
ｉｉｉｊ．３ｇ／ｍ２／日のシタラビンを４日間、
ｉｉｉｋ．３ｇ／ｍ２／日のシタラビンを５日間、
ｉｉｉｌ．３ｇ／ｍ２／日のシタラビンを６日間、
ｉｉｉｍ．４ｇ／ｍ２／日のシタラビンを３日間、
ｉｉｉｎ．４ｇ／ｍ２／日のシタラビンを４日間、
ｉｉｉｏ．４ｇ／ｍ２／日のシタラビンを５日間、
ｉｉｉｐ．４ｇ／ｍ２／日のシタラビンを６日間、
ｉｉｉｑ．６ｇ／ｍ２／日のシタラビンを３日間、
ｉｉｉｒ．６ｇ／ｍ２／日のシタラビンを４日間、
ｉｉｉｓ．６ｇ／ｍ２／日のシタラビンを５日間、および
ｉｉｉｔ．６ｇ／ｍ２／日のシタラビンを６日間
から選択されるレジメンを用いたシタラビンの静脈内投与を更に含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
【０２８７】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはＡＣ２２０およびクロファラビンを含む併用レジメンは、当業者に公知のレジメンを用いたアントラサイクリンの投与を更に含む。
【０２８８】
ｖ）ＡＣ２２０とエトポシドとの組み合わせ
【０２８９】
一つの実施形態では、第２の薬剤はエトポシドであり、エトポシドの用量は約１０ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２〜約１２０ｍｇ／ｍ２または約３０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２である。別の実施形態では、エトポシドの用量は約３５ｍｇ／ｍ２である。別の実施形態では、エトポシドの用量は約５０ｍｇ／ｍ２である。別の実施形態では、エトポシドの用量は約１００ｍｇ／ｍ２である。一つの実施形態では、エトポシドの用量は５日間、１日あたり約５０〜１００ｍｇ／ｍ２である。一つの実施形態では、エトポシドの用量は４日間、１日あたり約３５ｍｇ／ｍ２である。一つの実施形態では、エトポシドの用量は５日間、１日あたり約５０ｍｇ／ｍ２である。一つの実施形態では、エトポシドの用量は１日目、３日目および５日目に１日あたり約１００ｍｇ／ｍ２である。一つの実施形態では、エトポシドの投与は５日間、１日１回であり、ＡＣ２２０は、１週間、２週間、３週間、４週間または５週間、１日１回投与される。一つの実施形態では、エトポシドの投与は１日目、３日目および５日目に１日１回であり、ＡＣ２２０は、１週間、２週間、３週間、４週間または５週間、１日１回投与される。一つの実施形態では、エトポシドの投与は４日間、１日１回であり、ＡＣ２２０は、１週間、２週間、３週間、４週間または５週間、１日１回投与される。
【０２９０】
エトポシドの投与は、静脈内注入、静脈内プッシュ、ボーラス注射または皮下注射により行われ得る。
【０２９１】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、エトポシドは、ＡＣ２２０の投与前に３日間、４日間または５日間投与される。別の実施形態では、１治療サイクルのために、エトポシドは、ＡＣ２２０の投与と重複する３日間、４日間または５日間、投与される。
【０２９２】
ある実施形態では、当該癌の治療方法は、約約６０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約３５ｍｇ／ｍ２のエトポシド；約９０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約３５ｍｇ／ｍ２のエトポシド；約１３５ｍｇ／日のＡＣ２２０および約３５ｍｇ／ｍ２のエトポシド；約２００ｍｇ／日のＡＣ２２０および約３５ｍｇ／ｍ２のエトポシド；または約４５０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約３５ｍｇ／ｍ２のエトポシドを投与することを含む。
【０２９３】
ある実施形態では、当該癌の治療方法は、約６０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約３５ｍｇ／ｍ２のエトポシド；約９０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約３５ｍｇ／ｍ２のエトポシド；約１３５ｍｇ／日のＡＣ２２０および約３５ｍｇ／ｍ２のエトポシド；約２００ｍｇ／日のＡＣ２２０および約３５ｍｇ／ｍ２のエトポシド；または約４５０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約３５ｍｇ／ｍ２のエトポシドを投与することを含む。
【０２９４】
ある実施形態では、当該癌の治療方法は、約６０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約５０ｍｇ／ｍ２のエトポシド；約９０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約５０ｍｇ／ｍ２のエトポシド；約１３５ｍｇ／日のＡＣ２２０および約５０ｍｇ／ｍ２のエトポシド；約２００ｍｇ／日のＡＣ２２０および約５０ｍｇ／ｍ２のエトポシド；または約４５０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約５０ｍｇ／ｍ２のエトポシドを投与することを含む。
【０２９５】
ある実施形態では、当該癌の治療方法は、約６０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約１００ｍｇ／ｍ２のエトポシド；約９０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約１００ｍｇ／ｍ２のエトポシド；約１３５ｍｇ／日のＡＣ２２０および約１００ｍｇ／ｍ２のエトポシド；約２００ｍｇ／日のＡＣ２２０および約１００ｍｇ／ｍ２のエトポシド；または約４５０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約１００ｍｇ／ｍ２のエトポシドを投与することを含む。
【０２９６】
ある実施形態では、当該癌の治療方法は、約６０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約１５０ｍｇ／ｍ２のエトポシド；約９０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約１５０ｍｇ／ｍ２のエトポシド；約１３５ｍｇ／日のＡＣ２２０および約１５０ｍｇ／ｍ２のエトポシド；約２００ｍｇ／日のＡＣ２２０および約１５０ｍｇ／ｍ２のエトポシド；または約４５０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約１５０ｍｇ／ｍ２のエトポシドを投与することを含む。
【０２９７】
一つの実施形態では、併用レジメンは、１治療サイクルのために、以下：
Ａ．６０ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｂ．６０ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を２８日間、
Ｃ．９０ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｄ．９０ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を２８日間、
Ｅ．１３５ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｆ．１３５ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を２８日間、
Ｇ．２００ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｈ．２００ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を２８日間、
Ｉ．３００ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｊ．３００ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を２８日間、
Ｋ．４５０ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を１４日間、および
Ｌ．４５０ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を２８日間
から選択されるレジメンを用いたＡＣ２２０の経口投与、
ならびに、以下の群：
ｉ．５０〜１００ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを５日間、
ｉｉ．５０〜１００ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを１日目から５日目まで、
ｉｉｉ．５〜１００ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを３日間、
ｉｖ．５〜１００ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを３日間、
ｖ．１５０ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを１日目から５日目まで、
ｖｉ．１５０ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを５日間、
ｖｉｉ．３５ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを４日間、
ｖｉｉｉ．４０ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを４日間、
ｉｘ．４５ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを４日間、
ｘ．５０ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを４日間、
から選択されるレジメンを用いたエトポシドの静脈内投与を含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
【０２９８】
別の実施形態では、併用レジメンは、１治療サイクルのために、以下：
Ａ．２５ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を１４〜３２日間、
Ｂ．２５ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を２３日間、
Ｃ．５０ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を１４〜３２日間、
Ｄ．５０ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を２３日間、
Ｅ．７５ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を１４〜３２日間、
Ｆ．７５ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を２３日間、
Ｇ．１００ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を１４〜３２日間、
Ｈ．１００ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を２３日間、
Ｉ．１２５ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を１４〜３２日間、
Ｊ．１２５ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を２３日間、
Ｋ．１５０ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を１４〜３２日間、
Ｌ．１５０ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を２３日間、
Ｍ．２００ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を１４〜３２日間、
Ｎ．２００ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を２３日間
から選択されるレジメンを用いたＡＣ２２０の経口投与、
ならびに、以下の群：
ｉ．５０〜１５０ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを５日間、および
ｉｉ．１５０ｍｇ／ｍ２／日でエトポシドを５日間
から選択されるレジメンを用いたエトポシドの静脈内投与、
ならびに、以下の群：
ａ．１ｇ／ｍ２／日でシタラビンを５日間、
ｂ．１ｇ／ｍ２／日でシタラビンを７日間、
ｃ．１．５ｇ／ｍ２／日でシタラビンを３日間、
ｄ．１．５ｇ／ｍ２／日でシタラビンを５日間、
ｅ．２ｇ／ｍ２／日でシタラビンを３日間、
ｆ．２ｇ／ｍ２／日でシタラビンを４日間、
ｇ．２ｇ／ｍ２／日でシタラビンを５日間、および
ｈ．２ｇ／ｍ２／日でシタラビンを６日間
から選択されるレジメンを用いたシタラビンの静脈内投与を含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。一つの実施形態では、シタラビンおよびエトポシドは共に１日目から５日目まで投与され、ＡＣ２２０は５〜２８日目に投与される。一つの実施形態では、シタラビンおよびエトポシドは共に１日目から５日目まで投与され、ＡＣ２２０は６〜２８日目に投与される。一つの実施形態では、シタラビンおよびエトポシドは共に１日目から５日目まで投与され、ＡＣ２２０は６〜１９日目に投与される。
【０２９９】
ｖｉ）ＡＣ２２０とダウノルビシンとの組み合わせ
【０３００】
一つの実施形態では、第２の薬剤はエトポシドであり、ダウノルビシンの用量は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２または約２０ｍｇ／ｍ２〜４５ｍｇ／ｍ２である。別の実施形態では、ダウノルビシンの用量は約２５ｍｇ／ｍ２である。別の実施形態では、ダウノルビシンの用量は約３０ｍｇ／ｍ２である。別の実施形態では、ダウノルビシンの用量は約４５ｍｇ／ｍ２である。別の実施形態では、ダウノルビシンの用量は約６０ｍｇ／ｍ２である。一つの実施形態では、ダウノルビシンの投与は、１日目、２日目および３日目に１日１回であり、ＡＣ２２０は、１週間、２週間、３週間、４週間または５週間、１日１回投与される。一つの実施形態では、ダウノルビシンの投与は、１日目および２日目に１日１回であり、ＡＣ２２０は、１週間、２週間、３週間、４週間または５週間、１日１回投与される。一つの実施形態では、ダウノルビシンの投与は、１日目に１日１回であり、ＡＣ２２０は、１週間、２週間、３週間、４週間または５週間、１日１回投与される。ダウノルビシンの投与は、静脈内注入、静脈内プッシュ、ボーラス注射または皮下注射によって行われ得る。
【０３０１】
一つの実施形態では、１治療サイクルのために、アントラサイクリンは、ＡＣ２２０の投与の前に３日間投与される。別の実施形態では、１治療サイクルのために、アントラサイクリンは、ＡＣ２２０の投与と重複する３日間、投与される。別の実施形態では、１治療サイクルのために、アントラサイクリンは、ＡＣ２２０の投与の後に３日間投与される。
【０３０２】
ある実施形態では、当該癌の治療方法は、約６０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約２５ｍｇ／ｍ２のダウノルビシン；約９０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約２５ｍｇ／ｍ２のダウノルビシン；約１３５ｍｇ／日のＡＣ２２０および約２５ｍｇ／ｍ２のダウノルビシン；約２００ｍｇ／日のＡＣ２２０および約２５ｍｇ／ｍ２のダウノルビシン；または約４５０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約２５ｍｇ／ｍ２のダウノルビシンを投与することを含む。
【０３０３】
ある実施形態では、当該癌の治療方法は、約６０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約３０ｍｇ／ｍ２のダウノルビシン；約９０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約３０ｍｇ／ｍ２のダウノルビシン；約１３５ｍｇ／日のＡＣ２２０および約３０ｍｇ／ｍ２のダウノルビシン；約２００ｍｇ／日のＡＣ２２０および約３０ｍｇ／ｍ２のダウノルビシン；または約４５０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約３０ｍｇ／ｍ２のダウノルビシンを投与することを含む。
【０３０４】
ある実施形態では、当該癌の治療方法は、約６０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約４５ｍｇ／ｍ２のダウノルビシン；約９０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約４５ｍｇ／ｍ２のダウノルビシン；約１３５ｍｇ／日のＡＣ２２０および約４５ｍｇ／ｍ２のダウノルビシン；約１３５ｍｇ／日のＡＣ２２０および約４５ｍｇ／ｍ２のダウノルビシン；約２００ｍｇ／日のＡＣ２２０および約４５ｍｇ／ｍ２のダウノルビシン；または約４５０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約４５ｍｇ／ｍ２のダウノルビシンを投与することを含む。
【０３０５】
ある実施形態では、当該癌の治療方法は、約６０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約６０ｍｇ／ｍ２のダウノルビシン；約９０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約６０ｍｇ／ｍ２のダウノルビシン；約１３５ｍｇ／日のＡＣ２２０および約６０ｍｇ／ｍ２のダウノルビシン；約２００ｍｇ／日のＡＣ２２０および約４５ｍｇ／ｍ２のダウノルビシン；または約４５０ｍｇ／日のＡＣ２２０および約６０ｍｇ／ｍ２のダウノルビシンを投与することを含む。
【０３０６】
一つの実施形態では、併用レジメンは、１治療サイクルのために、以下：
Ａ．６０ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｂ．６０ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を２８日間、
Ｃ．９０ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｄ．９０ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を２８日間、
Ｅ．１３５ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｆ．１３５ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を２８日間、
Ｇ．２００ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｈ．２００ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を２８日間、
Ｉ．３００ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を１４日間、
Ｊ．３００ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を２８日間、
Ｋ．４５０ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を１４日間、および
Ｌ．４５０ｍｇ／日で化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０を２８日間
から選択されるレジメンを用いたＡＣ２２０の経口投与、
ならびに、以下の群：
ｉ：４５ｍｇ／ｍ２／日でダウノルビシンを３日間、
ｉｉ：５０ｍｇ／ｍ２／日でダウノルビシンを３日間、
ｉｉｉ：６０ｍｇ／ｍ２／日でダウノルビシンを３日間、
ｉｖ：４５〜６０ｍｇ／ｍ２／日でダウノルビシンを３日間、
ｖｉ：７０ｍｇ／ｍ２／日でダウノルビシンを３日間
から選択されるレジメンを用いたアントラサイクリンの静脈内投与を含み、該併用レジメンは、同時に、並行して、別々に、または順次に投与される。
【０３０７】
Ｆ．ＡＣ２２０および第２の薬剤の例示的な投与スケジュール
ある実施形態では、本明細書中で提供されるＡＣ２２０および／または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物ならびに第２の薬剤は、当業者により好適であると判断される任意のスケジュールに従って投与され得る。この節では、第２の薬剤と組み合わせたＡＣ２２０および／または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物の、本明細書中で提供される方法において実施され得る例示的な投与スケジュールを提供する。
【０３０８】
ある実施形態では、ＡＣ２２０および／または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物ならびに第２の薬剤は、サイクルで投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０および／または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物ならびに第２の薬剤は、少なくとも１サイクル投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０および／または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物ならびに第２の薬剤は、少なくとも２サイクル投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０および／または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物ならびに第２の薬剤は、少なくとも３サイクル投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０および／または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物ならびに第２の薬剤は、少なくとも４サイクルで投与される。ある実施形態では、各サイクルは少なくとも２８日である。一つの実施形態では、第２の薬剤はエトポシドである。一つの実施形態では、第２の薬剤はダウノルビシンである。一つの実施形態では、第２の薬剤はイダルビシンである。一つの実施形態では、第２の薬剤はシタラビンである。一つの実施形態では、第２の薬剤はＡＺＡである。一つの実施形態では、第２の薬剤はクロファラビンである。
【０３０９】
ある実施形態では、ＡＣ２２０および／または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物の最初の用量は、第２の薬剤の投与の前に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０および／または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物の最初の用量は、第２の薬剤の投与の直前に投与される。ある実施形態では、第２の薬剤の投与は、ＡＣ２２０の投与から１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、１６時間後、２４時間後もしくは３２時間後、または１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後もしくは７日後に開始され、例えば、ＡＣ２２０および／または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物の投与の完了から１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、１６時間後、２４時間後もしくは３２時間後、または１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後もしくは７日後に開始される。
【０３１０】
ある実施形態では、ＡＣ２２０および／または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物の最初の用量は、第２の薬剤の投与の後に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０および／または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物の最初の用量は、第２の薬剤の投与の直後に投与される。ある実施形態では、ＡＣ２２０および／または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物の投与は、第２の薬剤の投与から１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、１６時間後、２４時間後もしくは３２時間後、または１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後もしくは７日後に開始され、例えば、第２の薬剤の投与の完了から１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、１６時間後、２４時間後もしくは３２時間後、または１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後もしくは７日後に開始される。
【０３１１】
Ｇ．患者集団
【０３１２】
ある実施形態では、本明細書中で提供されるＡＣ２２０および／または医薬的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物ならびに第２の薬剤は、当業者により好適であると判断される任意の癌患者に対して投与され得る。
【０３１３】
一つの実施形態では、本明細書中で提供される方法は、再発した患者、または以前の癌治療に対して難治性の患者の治療用である。ある実施形態では、患者は、１つ目、２つ目、３つ目またはそれ以後の癌治療後に再発した者である。
【０３１４】
ある実施形態では、患者は６０歳以上であり、かつ第１選択の癌治療後の、再発した者である。ある実施形態では、患者は１８歳以上であり、かつ第２選択の癌治療後の、再発したかまたは難治性の者である。ある実施形態では、患者は１８歳以上であり、かつ第３選択もしくはそれ以後の癌治療後の、再発したかまたは難治性の者である。ある実施形態では、患者は６０歳以上であり、かつ第１選択の癌治療に対して難治性の者である。ある実施形態では、患者は７０歳以上であり、かつ以前には治療されていない者である。ある実施形態では、患者は７０歳以上であり、かつ、癌治療に不適格でありかつ／または癌治療の恩恵を受ける可能性が低い者である。
【０３１５】
ある実施形態では、癌治療に不適格でありかつ／または癌治療の恩恵を受ける可能性が低い、以前に治療されていない患者としては、以下の悪要因のうちの少なくとも一つを有する患者が挙げられる：過去にＭＤＳであった、診断時に細胞遺伝学的に望ましくない、ＥＣＯＧ（米国東海岸癌臨床試験グループ；Eastern Cooperative Oncology Group）のパフォーマンス・ステータスが１、２または３である、あるいは７５歳以上である。
【０３１６】
ある実施形態では、患者は、
ａ）６０歳以上であり、かつ第１選択の癌治療後の再発した者、
ｂ）６０歳以上であり、かつ第１選択の癌治療に対して難治性の者、
ｃ）１８歳以上であり、かつ第２選択の癌治療後の、再発したかまたは難治性である者、あるいは
ｄ）７０歳以上であり、かつ、癌治療に不適格でありかつ／または癌治療の恩恵を受ける可能性が低い、以前に治療されていない者
である。
【０３１７】
ある実施形態では、患者は、第３選択の癌治療またはサルベージ療法後の再発した者である。
【０３１８】
ある実施形態では、患者は、６０歳以上、６５歳以上、７０歳以上、７５歳以上、８０歳以上、８５歳以上であり、かつ第１選択の癌治療後の再発した者である。ある実施形態では、患者は、６０歳以上、６５歳以上、７０歳以上、７５歳以上、８０歳以上、８５歳以上であり、かつ第１選択の癌治療に対して難治性の者である。ある実施形態では、患者は、１８歳以上、２０歳以上、２５歳以上、３０歳以上、３５歳以上、４０歳以上、４５歳以上、５０歳以上、５５歳以上、６０歳以上、６５歳以上、７０歳以上、７５歳以上、８０歳以上、８５歳以上であり、かつ第２選択の癌治療後の再発した者である。ある実施形態では、患者は、７０歳以上、７５歳以上、８０歳以上、８５歳以上であり、かつ癌治療に不適格でありかつ／または癌治療の恩恵を受ける可能性が低い、以前に治療されていない者である。
【０３１９】
ある実施形態では、化学療法に不適格でありかつ／または化学療法の恩恵を受ける可能性が低い、以前に治療されていない患者としては、以下の悪要因のうちの少なくとも一つを有する患者が挙げられる：過去にＭＤＳ（骨髄異形成症候群）であった、診断時に細胞遺伝学的に望ましくない、ＥＣＯＧ（米国東海岸癌臨床試験グループ）のパフォーマンス・ステータスが２である、あるいは７５歳以上である。
【０３２０】
ある実施形態では、患者は、白血病についての該患者の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンス・ステータスのスコアに基づいて治療される。ＥＣＯＧのパフォーマンス・ステータスは、０〜５の尺度でスコア付けされ得るものであり、０は無症候性を示し；１は症候性であるが、完全に動き回れる（ambulant）ことを示し；２は症候性であり、かつ寝込んでいるのが日中の５０％未満であることを示し；３は症候性であり、かつ５０％より多く寝込んでいるが、寝たきりではないことを示し；４は寝たきりであることを示し；５は死亡を示す。ある実施形態では、患者は、ＥＣＯＧのパフォーマンス・ステータスのスコアが０、１、２または３である。他の実施形態では、患者は、ＥＣＯＧのパフォーマンス・ステータスのスコアが０、１または２である。他の実施形態では、患者は、ＥＣＯＧのパフォーマンス・ステータスのスコアが１または２である。ある実施形態では、患者は、ＥＣＯＧのパフォーマンス・ステータスのスコアが２または３である。他の実施形態では、患者は、ＥＣＯＧのパフォーマンス・ステータスのスコアが２である。
【０３２１】
ある実施形態では、本明細書中で提供される方法は、食事から少なくともおよそ、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後または１２時間後に該化合物を投与することを含む。ある実施形態では、該化合物は、食事のおよそ、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前または６時間前に投与される。ある実施形態では、該化合物は、食事から少なくとも約２時間後かつ食事の約１時間前またはそれよりも前に投与される。
【０３２２】
いくつかの疾患または障害は、特定の年齢集団においてより一般的であるが、ある実施形態では、本明細書中に提供される方法は、患者の年齢に関わらず対象を治療することを包含する。更に、問題となっている疾患または状態を治療する試みにおいて手術を受けた対象を治療するための方法、および該手術を受けていない対象を治療するための方法が本明細書中で提供される。癌を有する対象は、種々の臨床症状および様々な臨床転帰を有するため、特定の対象に与えられる治療は、彼／彼女の予後に応じて変わり得る。熟練した臨床医は、癌を有する個々の対象を治療するために効果的に使用され得る具体的な第２の薬剤、手術の種類、および非薬物ベースの標準的療法の種類を、過度の実験を行なうことなく、容易に決定することができるであろう。
【０３２３】
ある実施形態では、本明細書中で提供される方法は、以前に重点的に治療された患者を治療するために使用される。以前に重点的に治療された患者は、以前に例えば３つまたはそれより多くの癌治療の過程で治療されている患者と定義される。ある実施形態では、以前に重点的に治療された患者は、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つまたは１０の癌療法治療レジメンで治療されている。以前に重点的に治療された患者は、当業者により好適であると判断される任意の癌治療レジームにより以前に治療された者であり得る。ある実施形態では、以前に重点的に治療された患者は、１つ以上のＦＬＴ３阻害剤、例えばＣＥＰ７０１、ＰＫＣ４１２、ＭＬＮ−５１８、スニチニブおよびソラフェニブで以前に治療されている。
【０３２４】
ある実施形態では、本明細書中で提供される方法は、以前に為された治療が最小限である患者を治療するために使用される。以前に治療されていないか、または治療されているが以前に重点的に治療された患者とはみなれない患者は、以前に為された治療が最小限である患者である。 
【０３２５】
ある実施形態では、患者は、新たにＡＭＬまたはＭＤＳと診断された６５歳以下の者である。
【０３２６】
ある実施形態では、患者は、ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を呈するＡＭＬと新たに診断された１８歳以上の者である。ある実施形態では、患者は、ＮＰＭ１変異により分類されたＦＬＴ３−ＩＴＤを呈するＡＭＬと新たに診断された１８歳以上の者である。 
【０３２７】
ある実施形態では、患者は、以前の治療がうまくいかなかった、高リスクのＭＤＳ、ＣＭＭＬまたはＡＭＬを有する１８歳以上の者である。ある実施形態では、ＭＤＳを有する患者は、低メチル化剤および／またはレナリドミドを用いた以前の治療がうまくいかなった者である。ある実施形態では、ＡＭＬを有する患者は、あらゆる以前の導入療法がうまくいかなかったか、または以前の治療後に再発した者である。ある実施形態では、ＭＤＳを有する患者は、低メチル化剤による治療を受けており、かつＡＭＬに対するあらゆる以前の治療にもかかわらずＡＭＬに進行した者である。ある実施形態では、患者は、いかなる以前の治療も受けておらず、かつ標準的な治療を受ける候補ではない者である。 
【０３２８】
ある実施形態では、患者は、ＣＢＦ−ＡＭＬと新たに診断された１８歳以上の者である。
【０３２９】
ある実施形態では、患者は以下の基準を満たす：
１．  １）ＡＭＬ（ＷＨＯの分類定義で、芽球（blasts）が２０％以上）、または２）中リスク−２（intermediate-2）もしくは高リスクのＭＤＳ（ＩＰＳＳ分類により定義される）と診断された；
２．  年齢が１５〜６５歳；
３．  患者は再発したかもしくは難治性の疾患または続発の治療されていない疾患を有し、ある実施形態では、患者は以前にはＦＬＴ３阻害剤に暴露されていない；
４．  ＥＣＯＧのパフォーマンス・ステータスが２以下
５．  正常な臓器機能。
【０３３０】
ある実施形態では、患者は、ＡＭＬまたはＭＤＳに対するいかなる化学療法も受けていない（ハイドレアを除く）。ある実施形態では、患者は、以前のＭＤＳに対する低メチル化剤、および輸血、造血成長因子またはビタミンを受けている。 
【０３３１】
ある実施形態では、患者は以下の基準を満たす：
１．  患者は再発のリスクが高い。その基準は以下である。
ａ）ＦＬＴ３のＩＴＤまたはＤ８３５変異、（ｂ）複合的な核型（少なくとも３つの異なる異常）（ｃ）ＣＲｐまたはＣＲｉ、（ｄ）２度目またはそれ以降のＣＲ。
２．  患者は同種ＨＣＴの候補でない。
３．  患者は、治療開始の１週間前以内にＣＲ、ＣＲｐまたはＣＲｉである。
４．  患者は血清（seum）ビリルビンおよびクレアチニンがそれぞれ２ｍｇ／ｄｌ未満である。
５．  患者はＱＴｃ延長を有しない。
６．  患者は、（ａ）平均余命を１年未満に制限するまたはＡＣ２２０治療の順守を妨げるであろう他の疾患を有さず、（ｂ）ＨＩＶに感染しておらず、かつ、（ｃ）以前にはＡＣ２２０を受けていない。
【０３３２】
ある実施形態では、患者は１８歳以上であり、かつ以下の基準を満たす：
１  患者はＭＤＳ、ＣＭＭＬまたはＡＭＬを有し、以前の治療がうまくいかなかった者である。
ａ．ＭＤＳを有する患者は、低メチル化剤および／またはレナリドミドでの以前の治療がうまくいかなかった者である。
ｂ．ＡＭＬを有する患者は、あらゆる以前の導入療法がうまくいかなかったか、または以前の治療後に再発した者である。
ｃ．ＭＤＳを有する患者は、低メチル化剤（asgent）での治療を受け、ＡＭＬに進行した者である。
ｄ．患者は、以前には治療を受けておらず、かつ標準的な療法を受ける候補でない者である。
２．  ＥＣＯＧのパフォーマンス・ステータスが２以下である。
３．  十分な肝機能（ビリルビン（bilirrubin）が２ｍｇ／ｄｌ以下）および腎機能（クレアチニンが２ｍｇ／ｄｌ以下）である。
【０３３３】
ある実施形態では、患者の年齢は１〜２１歳である。ある実施形態では、患者は、再発性／難治性のＡＭＬ、ＡＬＬまたは系統不明な急性白血病と診断され、かつ以下の基準を満たす：
１．  患者はＡＭＬまたは系統不明の白血病を有し、かつ骨髄中の芽球が５％より多い；
２．  ＡＬＬを有する患者はＭ３骨髄（骨髄芽球が２５％より多い）を有する；
３．  ＡＬＬを有する患者は、ＭＬＬ遺伝子再構成または高二倍体（５０より多い染色体数）を有する；
４．  治療に関連するＡＭＬ（ｔ−ＡＭＬ）を有する患者は、他の全ての適格性基準を満たせば適格である。 
【０３３４】
Ｈ．医薬組成物
本明細書中で提供される方法は、ＡＣ２２０および／または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物ならびに医薬的に許容される担体（希釈剤またはアジュバントなど）を含有する医薬組成物を、あるいは第２の薬剤と組み合わせて使用する。ある実施形態では、第２の薬剤、例えば、シタラビン、クロファラビン（clofarabie）、ＡＺＡ、エトポシド、イダルビシンまたはダウノルビシンが、当該分野で公知の医薬組成物として投与される。
【０３３５】
ＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物の例示的な医薬組成物は、米国特許出願公開第US 2007/0232604号、同第US 2009/0123418号、同第US 2009/0131426号、および米国仮出願第61/243,977号に記載されている。一つの実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの非放出制御性の賦形剤または担体を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの放出制御性の賦形剤または担体、および少なくとも１つの非放出制御性の賦形剤または担体を含む。一つの実施形態では、本明細書中で提供される医薬組成物は、噴霧乾燥組成物である。 
【０３３６】
別の実施形態では、医薬組成物は、１以上の医薬的に許容される担体と組み合わせて、有効成分としてＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物を含み、各担体は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））、クエン酸、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６０００、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ラウロイルポリオキシルグリセリド（lauroyl polyoxylglycerides）（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４、Gattefosse Corp.、パラマス、Ｎ．Ｊ．）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８、二酸化珪素（silicone dioxide）、および水からなる群から選択される。ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８としても知られる）は、酸化エチレンと酸化プロピレンとのブロック共重合体である。
【０３３７】
別の実施形態では、医薬組成物は、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物ならびにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を含む。ある実施形態では、ＨＰＢＣＤ含有組成物は、水溶液として製剤化される。該水溶液は、適切な量のＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物に、所望の濃度でＨＰＢＣＤ水溶液を添加し、化合物の所望の終濃度（約１、約２、約３、約５、約１０、約１５、約５０または約１００ｍｇ／ｍＬの終濃度が挙げられるが、それらに限定されない）を達成することにより得られる。一つの実施形態では、ＨＰＢＣＤ組成物は、約５％のＨＰＢＣＤを含有する。別の実施形態では、ＨＰＢＣＤ組成物は、約２２％のＨＰＢＣＤを含有する。ある実施形態では、医薬組成物は、５％ＨＰＢＣＤ中に、２、３または５ｍｇ／ｍＬのＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物を含有する。ある実施形態では、医薬組成物は、２２％ＨＰＢＣＤ中に、１、３または１０ｍｇ／ｍＬのＡＣ２２０の化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物を含有する。例示的な医薬組成物を表２に示す。
【０３３８】
【表８】
0006033678.tif 000018
【０３３９】
また別の実施形態では、ＡＣ２２０の医薬組成物は、投与前に１以上の医薬的に許容される担体を含む水溶液で再構成される。一つの実施形態では、医薬組成物は、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、バイアル中にＡＣ２２０を含む。また別の実施形態では、医薬組成物は、約１〜約２００ｍｇ、約１０〜約１００ｍｇ、または約１０〜６０ｍｇ、あるいは１０ｍｇ、１２ｍｇ、１４ｍｇ、１６ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、２７ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇまたは６０ｍｇの該化合物または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。一つの実施形態では、再構成に使用される水溶液はＨＰＢＣＤを含む。ある実施形態では、該水溶液は、５重量％のＨＰＢＣＤを含む。ある実施形態では、該水溶液は２２重量％のＨＰＢＣＤを含む。
【０３４０】
また別の実施形態では、医薬組成物は、ＰＥＧ４００および水と組み合わせて、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。ある実施形態では、ＰＥＧ４００と水との比は、３対１である。
【０３４１】
また別の実施形態では、医薬組成物は、マンニトールおよびＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）と組み合わせて、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、カプセルとして製剤化される。例示的な医薬組成物を表３に示す。
【０３４２】
【表９】
0006033678.tif 000019
【０３４３】
また別の実施形態では、医薬組成物は、マンニトール、ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）およびクエン酸と組み合わせて、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、カプセルとして製剤化される。ある実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物は、例えばジェットミルを使用して、微粉化される。例示的な医薬組成物を表４に示す。
【０３４４】
【表１０】
0006033678.tif 000020
【０３４５】
また別の実施形態において、医薬組成物は、ＰＥＧ６０００、マンニトールおよびＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）と組み合わせて、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、カプセルとして製剤化される。例示的な医薬組成物を表５に示す。
【０３４６】
【表１１】
0006033678.tif 000021
【０３４７】
また別の実施形態において、医薬組成物は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、マンニトールおよびＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）と組み合わせて、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、カプセルとして製剤化される。例示的な医薬組成物を表６に示す。
【０３４８】
【表１２】
0006033678.tif 000022
【０３４９】
また別の実施形態では、医薬組成物は、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）と組み合わせてＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、カプセルとして製剤化される。ある実施形態では、医薬組成物は、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，ｌ−ｂ］［ｌ，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素の二塩酸塩およびＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４を含む。例示的な医薬組成物を表７に示す。
【０３５０】
【表１３】
0006033678.tif 000023
【０３５１】
また別の実施形態では、医薬組成物は、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）およびＰＥＧ６０００と組み合わせてＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、カプセルとして製剤化される。ある実施形態では、医薬組成物は、３重量部のＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）および１重量部のＰＥＧ６０００を含む。
【０３５２】
また別の実施形態において、医薬組成物は、マンニトール、ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）、およびＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８と組み合わせてＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、カプセルとして製剤化される。例示的な医薬組成物を表８に示す。
【０３５３】
【表１４】
0006033678.tif 000024
【０３５４】
また別の実施形態では、医薬組成物は、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）、ＰＥＧ６０００、二酸化珪素（silicone dioxide）、マンニトールおよびＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）と組み合わせてＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、カプセルとして製剤化される。例示的な医薬組成物を表９に示す。
【０３５５】
【表１５】
0006033678.tif 000025
【０３５６】
また別の実施形態において、医薬組成物は、ＨＰＢＣＤ、マンニトールおよびＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）と組み合わせてＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、カプセルとして製剤化される。例示的な医薬組成物を表１０に示す。
【０３５７】
【表１６】
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【０３５８】
更に別の実施形態では、医薬組成物は、ＨＰＢＣＤと組み合わせて、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、凍結乾燥粉末として製剤化される。ある実施形態では、医薬組成物中で使用されるＡＣ２２０は、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物とＨＰＢＣＤとの共結晶である。本明細書中で使用される場合、用語「共結晶」とは、結晶格子（単位格子）内に、２以上の異なる分子成分を含有する結晶をいう。例示的な医薬組成物を表１１に示す。
【０３５９】
【表１７】
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【０３６０】
一つの実施形態では、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物ならびにＨＰＢＣＤを含む噴霧乾燥医薬組成物が本明細書中で提供される。ある実施形態では、該噴霧乾燥組成物は、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物の水溶液を噴霧乾燥することにより得られる。
【０３６１】
ある実施形態では、該水溶液は、適切な量のＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物に対して所望の濃度でＨＰＢＣＤ水溶液を添加し、化合物の所望の終濃度（約１、約２、約３、約５、約１０、約１５、約３０、約４０、約５０、約７５または約１００ｍｇ／ｍＬの終濃度が挙げられるが、それらに限定されない）を達成することにより得られる。一つの実施形態では、本明細書中で提供される組成物は約５％のＨＰＢＣＤを含む。別の実施形態では、本明細書中で提供される組成物は約２２％のＨＰＢＣＤを含む。一つの実施形態では、本明細書中で提供される組成物は約２０％のＨＰＢＣＤを含む。一つの実施形態では、本明細書中で提供される組成物は約４０％のＨＰＢＣＤを含む。一つの実施形態では、本明細書中で提供される組成物は約５０％のＨＰＢＣＤを含む。
【０３６２】
ある実施形態では、本明細書中で提供される組成物は、４０％ＨＰＢＣＤ溶液１ｍＬにつき４０ｍｇの溶解したＡＣ２２０、総量２．５ｍＬの４０％ＨＰＢＣＤ溶液中に溶解した総量１００ｍｇの該化合物を含む。ある実施形態では、本明細書中で提供される組成物は、４０％ＨＰＢＣＤ溶液１ｍＬにつき４０ｍｇの溶解したＡＣ２２０、総量５ｍＬの４０％ＨＰＢＣＤ溶液中に溶解した総量２００ｍｇの該化合物を含む。
【０３６３】
ある実施形態では、本明細書中で提供される組成物は、およそ、１：５、１：７、１：１０、１：１３、１：１５または１：２０の重量比でＡＣ２２０およびＨＰＢＣＤを含む。ある実施形態では、本明細書中で提供される組成物は、約１：１０の重量比でＡＣ２２０およびＨＰＢＣＤを含む。例示的な実施形態では、本明細書中で提供される約１．１ｇの噴霧乾燥組成物は、約１００ｍｇのＡＣ２２０および約１０００ｍｇのＨＰＢＣＤを含む。別の例示的な実施形態では、本明細書中で提供される約２．２ｇの噴霧乾燥組成物は、約２００ｍｇのＡＣ２２０および約２０００ｍｇのＨＰＢＣＤを含む。
【０３６４】
ある実施形態では、投与前に、水溶液で再構成するための噴霧乾燥医薬組成物が本明細書中で提供される。一つの実施形態では、バイアル中の噴霧乾燥医薬組成物である。一つの実施形態では、本明細書中で提供される噴霧乾燥組成物は、水で再構成されて、水１ｍＬあたりおよそ、１〜１０ｍｇ、２〜１０ｍｇ、３〜１０ｍｇ、２〜８ｍｇまたは３〜７ｍｇの噴霧乾燥組成物を含む水溶液を与える。一つの実施形態では、本明細書中で提供される噴霧乾燥組成物は、水で再構成されて、水１ｍＬあたりおよそ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇまたは１０ｍｇの噴霧乾燥組成物を含む水溶液を与える。
【０３６５】
ある実施形態では、医薬組成物は、約１〜約１００ｍｇ、または約１〜約６０ｍｇ、または約１０〜約６０ｍｇ、約１０〜約４０ｍｇ、約１０〜約２７ｍｇ、または約１０〜約２５ｍｇの量のＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物の投与量で製剤化される。
【０３６６】
ある実施形態では、本明細書中で提供される医薬組成物において使用されるＡＣ２２０は、固体形態である。適切な固体形態としては、以下に限定されないが、ＡＣ２２０の遊離塩基を含む固体剤形、および、ＡＣ２２０の塩（以下に限定されないが、ＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩、硫酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、エジシル酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩およびナプシル酸塩が挙げられる）を含む固体形態が挙げられる。ある実施形態では、ＡＣ２２０のＨＣｌ塩は、モノＨＣｌ塩およびビスＨＣｌ塩を含む。ある実施形態では、本明細書中で提供される固体形態は、ＡＣ２２０および／またはその塩を含む多形、溶媒和物（水和物を含む）および共結晶を含む。ある実施形態では、固体形態は、ＡＣ２２０または医薬的に許容されるそのプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは水和物と、ＨＰＢＣＤとの共結晶である。ある実施形態では、本明細書中で提供される医薬組成物において使用されるＡＣ２２０は、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，ｌ−ｂ］［ｌ，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素の二塩酸塩である。これらの固体形態の一部は、US 2009/0123418（参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０３６７】
医薬組成物は、経口、非経口および局所投与用に様々な剤形で製剤化され得る。医薬組成物はまた、放出調節剤形として製剤化されてもよく、該放出調節剤形としては、遅延放出剤形、徐放性（extended-）剤形、持続（prolonged-）放出剤形、持続（sustained-）放出剤形、パルス放出剤形、制御（controlled-）放出剤形、加速放出剤形および高速放出剤形、標的放出剤形、プログラム放出剤形、ならびに胃貯留剤形が挙げられる。これらの剤形は、当業者に公知の従来の方法および技術に従って調製され得る（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 上掲; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2003; Vol. 126を参照されたい）。
【０３６８】
一つの実施形態では、医薬組成物は、経口投与用の剤形として提供される。別の実施形態では、医薬組成物は、非経口投与用の剤形として提供される。また別の実施形態では、医薬組成物は、局所投与用の剤形として提供される。
【０３６９】
ＡＣ２２０の医薬組成物は、単位投与剤形または複数回投与剤形として提供され得る。本明細書中で使用される場合、単位投与剤形とは、ヒトおよび動物対象に投与するために好適であって、当該分野で公知のようにして個別に包装された、物理的に分離した単位をいう。各単位用量は、必要な医薬担体または賦形剤と共に、所望の治療効果を生じさせるのに十分な所定の量の活性成分を含有する。単位投与剤形の例としては、アンプル、シリンジ、ならびに個別に包装された錠剤およびカプセルが挙げられる。単位投与剤形は、それらの分数でまたは倍数で投与されてもよい。複数回投与剤形は、分離された単位投与剤形で投与される複数の同一の単位投与剤形が単一の容器に包装されたものである。複数回投与剤形の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセルのボトル、またはパイントもしくはガロンのボトルが挙げられる。
【０３７０】
ＡＣ２２０の医薬組成物は、一度に投与されてもよいし、あるいは時間間隔を置いて複数回で投与されてもよい。正確な投与量および治療の期間は、治療されている患者の年齢、体重および状態により変化し得、公知の試験プロトコールを使用して実験的に、あるいはインビボもしくはインビトロの試験または診断データからの外挿により、決定され得ることが理解される。さらに、任意の特定の個体に対して、具体的な投与レジメンは、個々の必要性、そして製剤を投与するまたは製剤の投与を監督する人物の専門的判断に従って、時間と共に調整されるべきであることが理解される。
【０３７１】
Ａ．経口投与
上で議論したことに加えて、ＡＣ２２０の医薬組成物は、経口投与用に、固体剤形、半固体剤形または液体剤形として提供されてもよい。本明細書中で使用される場合、経口投与には、経頬投与、舌投与および舌下投与も含まれる。適切な経口投与剤形としては、以下に限定されないが、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、香錠（pastilles）、サシェ剤、ペレット剤、薬用チューイングガム、顆粒剤、原末剤、発泡性もしくは非発泡性の粉末剤もしくは顆粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、液剤、ウエハース剤、散剤（sprinkles）、エリキシル剤およびシロップ剤が挙げられる。活性成分に加えて、医薬組成物は、１以上の医薬的に許容される担体または賦形剤を含有してもよく、該担体または賦形剤としては、以下に限定されないが、結合剤、増量剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色素移動阻害剤（dye-migration inhibitors）、甘味料および香味料が挙げられる。
【０３７２】
結合剤または造粒剤は、錠剤に凝集性を与え、圧縮後に錠剤が形を保つようにする。適切な結合剤または造粒剤としては、以下に限定されないが、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン（例えば、ＳＴＡＲＣＨ １５００））；ゼラチン；糖（例えば、ショ糖、グルコース、デキストロース、糖蜜および乳糖）；天然および合成ゴム（例えば、アカシアゴム、アルギン酸、アルギン酸塩、アイリッシュ・モスの抽出物、パンワー（panwar）ゴム、ガッティ（ghatti）ゴム、イサゴール（isabgol）殻の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビーガム（Veegum）、カラマツアラボガラクタン（arabogalactan）、粉末トラガカントおよびグアーガム）；セルロース（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））；微結晶性セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（FMC Corp.、マルクスフック、ＰＡ））；ならびにそれらの混合物が挙げられる。適切な増量剤としては、以下に限定されないが、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート（dextrates）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。結合剤または増量剤は、本明細書中で提供される医薬組成物中に約５０〜約９９重量％で存在してもよい。
【０３７３】
適切な希釈剤としては、以下に限定されないが、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、ソルビトール、ショ糖、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、および粉末糖が挙げられる。特定の希釈剤（例えば、マンニトール、乳糖、ソルビトール、ショ糖、およびイノシトール）は、十分な量で存在する場合、そしゃくによる口の中での崩壊を可能にする特性を一部の圧縮錠に与え得る。このような圧縮錠は、チュアブル錠として使用され得る。
【０３７４】
適切な崩壊剤としては、以下に限定されないが、寒天；ベントナイト；セルロース（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース）；木製品；天然のスポンジ；陽イオン交換樹脂；アルギン酸；ゴム（例えば、グアーガムおよびビーガムＨＶ）；柑橘類の果肉；架橋セルロース（例えば、クロスカルメロース）；架橋ポリマー（例えば、クロスポビドン）；架橋デンプン；炭酸カルシウム；微結晶性セルロース（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）；ポラクリリンカリウム；デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、およびアルファ化デンプン）；粘土；アライン（aligns）；およびそれらの混合物が挙げられる。本明細書中で提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は、製剤の種類によって変化し、これは当業者であれば容易に認識できる。本明細書中で提供される医薬組成物は、約０．５〜約１５重量％または約１〜約５重量％の崩壊剤を含有し得る。
【０３７５】
適切な滑沢剤としては、以下に限定されないが、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；グリコール（例えば、グリセロールベヘネートおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、ＰＥＧ４００およびＰＥＧ６０００））；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；水素化植物油（ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油が挙げられる）；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル（ethyl laureate）；寒天；デンプン；ヒカゲノカズラ；シリカ（二酸化珪素（silicone dioxide））またはシリカゲル（例えばＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（W.R. Grace Co.，ボルチモア，ＭＤ）およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Cabot Co.，ボストン，ＭＡ）など）；およびそれらの混合物が挙げられる。本明細書中で提供される医薬組成物は、約０．１〜約５重量％の滑沢剤を含有し得る。
【０３７６】
適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化珪素、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Cabot Co. ，ボストン，ＭＡ）、およびアスベストを含まないタルクが挙げられる。着色剤としては、認可・認証された水溶性ＦＤ＆Ｃ色素、およびアルミナ水和物に懸濁された非水溶性のＦＤ＆Ｃ色素、およびレーキ顔料のいずれか、ならびにそれらの混合物が挙げられる。レーキ顔料は、重金属の水和酸化物への水溶性色素の吸着（その結果不溶性形態の色素となる）による組み合わせである。香味料としては、植物（例えば、果物）から抽出された天然香味料、ならびに心地よい味覚を生じさせる化合物（例えば、ペパーミントおよびサリチル酸メチル）の合成ブレンドが挙げられる。甘味料としては、ショ糖、乳糖、マンニトール、シロップ、グリセリン、および人工甘味料（例えば、サッカリンおよびアスパルテーム）が挙げられる。適切な乳化剤としては、ゼラチン、アカシアゴム、トラガカント、ベントナイト、ならびに界面活性剤（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポロキサマー（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン８０（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、およびオレイン酸トリエタノールアミン）が挙げられる。懸濁剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム、アカシアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびラウロイルポリオキシルグリセリド（例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４）が挙げられる。保存剤としては、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸（benzoic add）、安息香酸ナトリウムならびにアルコールが挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップが挙げられる。乳液において使用される非水性液体の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。
【０３７７】
適切な錯化剤としては、以下に限定されないが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル  ７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標），ＣｙＤｅｘ，レネックサ，ＫＳ）を含む、シクロデキストリンが挙げられる。
【０３７８】
多くの担体および賦形剤が、同じ製剤内においても、いくつかの機能を果たし得ることが理解されるべきである。
【０３７９】
ＡＣ２２０の医薬組成物は、圧縮錠剤、粉薬錠剤、チュアブルロゼンジ、速溶性錠剤、複数回圧縮錠剤、または腸溶性コーティング錠剤、糖衣錠もしくはフィルムコート錠として提供され得る。腸溶性コーティング錠剤は、胃酸の作用に耐えるが、腸内で溶解または崩壊する物質でコートされ、したがって活性成分を胃の酸性環境から保護する圧縮錠剤である。腸溶性コーティングとしては、以下に限定されないが、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、シェラック、アンモニア処理シェラック、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。糖衣錠は、糖衣により包まれた圧縮錠剤であり、糖衣は、不快な味または匂いを覆い隠すのに、また錠剤を酸化から保護するのに有益であり得る。フィルムコート錠は、水溶性材料の薄層またはフィルムで覆われた圧縮錠剤である。フィルムコーティングとしては、以下に限定されないが、ヒロドキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングは、糖衣と同じ一般的特徴を与える。複数回圧縮錠剤は、１回を超える圧縮サイクルにより作られる圧縮錠剤であり、層状錠剤、および圧縮コートまたは乾燥コート錠を含む。
【０３８０】
錠剤剤形は、粉末、結晶、もしくは顆粒形態の活性成分のみから、または本明細書中に記載される１以上の担体もしくは賦形剤（結合剤、崩壊剤、放出制御ポリマー、滑沢剤、希釈剤、および／または着色剤を含む）と組み合わせて、調製され得る。香味料および甘味料は、チュアブル錠およびロゼンジの形成に特に有用である。
【０３８１】
ＡＣ２２０の医薬組成物は、ソフトまたはハードカプセル（ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから作られ得る）として提供され得る。ハードゼラチンカプセル（乾燥充填カプセル（dry-filled capsule）（ＤＦＣ）としても知られる）は、２つの部分からなり、一方が他方の上にかぶさり、したがって活性成分を完全に封入する。軟カプセル剤（soft elastic capsule）（ＳＥＣ）は、グリセリン、ソルビトール、または類似のポリオールの添加により可塑性を与えられた、ゼラチンシェルなどの、柔らかい球形のシェルである。ソフトゼラチンシェルは、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有してもよい。適切な保存剤は、メチル−およびプロピル−パラベン、ならびにソルビン酸を含む、本明細書中に記載される保存剤である。本明細書中で提供される液体剤形、半固体剤形および固体剤形は、カプセル中に封入され得る。適切な液体剤形および半固体剤形としては、プロピレンカーボネート、植物油、またはトリグリセリド中の溶液および懸濁液が挙げられる。このような溶液を含有するカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号；同第４，４０９，２３９号；および同第４，４１０，５４５号に記載されるようにして調製され得る。カプセルはまた、活性成分の溶解を調整または持続させるために、当業者に知られるようにしてコートされ得る。
【０３８２】
ＡＣ２２０の医薬組成物は、乳液、溶液、懸濁液、エリキシル、およびシロップを含む、液体剤形および半固体剤形として提供され得る。乳液とは、１つの液体が別の液体全体に小さな球の形態で分散している二相系のことを言い、水中油または油中水であり得る。乳液は、医薬的に許容される非水性の液体または溶媒、乳化剤、および保存剤を含み得る。懸濁液は、医薬的に許容される懸濁剤および保存剤を含み得る。水性アルコール溶液は、医薬的に許容されるアセタール（例えば、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール（例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール））；および１以上の水酸基を有する水混和性溶媒（例えば、プロピレングリコールおよびエタノール）を含み得る。エリキシルは、透明で甘い、含水アルコール溶液である。シロップは、糖（例えば、ショ糖）の濃縮水溶液であり、保存剤を含有してもよい。液体剤形のために、例えば、ポリプロピレングリコール中の溶液は、十分量の医薬的に許容される液状担体（例えば、水）で希釈されて、投与のために都合よく計量され得る。
【０３８３】
他の有用な液体剤形および半固体剤形としては、以下に限定されないが、本明細書中で提供される活性成分、およびジアルキル化されたモノまたはポリアルキレングリコール（１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（ここで３５０、５５０、および７５０は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を示す）が挙げられる）を含有するものが挙げられる。これらの製剤はさらに、１以上の抗酸化剤（例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ハイドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステル、ならびにジチオカルバミン酸塩など）を含んでもよい。
【０３８４】
ＡＣ２２０の医薬組成物は、液体剤形に再構成される、非発泡性または発泡性の、顆粒剤および粉末剤として提供され得る。非発泡性の顆粒剤または粉末剤において使用される医薬的に許容される担体および賦形剤は、希釈剤、甘味剤、および湿潤剤を含み得る。発泡性の顆粒剤または粉末剤において使用される医薬的に許容される担体および賦形剤は、有機酸および二酸化炭素源を含み得る。
【０３８５】
着色剤および香味料は、上記投与剤形の全てにおいて使用され得る。
【０３８６】
ＡＣ２２０の医薬組成物は、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出形態を含む、即時放出または放出調節型の剤形として製剤化され得る。
【０３８７】
ＡＣ２２０の医薬組成物は、所望の治療作用を損なわない他の活性成分と共に、または所望の作用を補う物質と共に、共製剤化され得る。
【０３８８】
Ｂ．非経口投与
ＡＣ２２０の医薬組成物は、局所または全身投与のために、注射、注入、またはインプラントにより非経口的に投与され得る。本明細書中で使用される場合、非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、および皮下投与が含まれる。
【０３８９】
ＡＣ２２０の医薬組成物は、非経口投与に適した任意の剤形として製剤化されてもよく、該剤形としては、溶液、懸濁液、乳液、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、および注射前に液体中の溶液または懸濁液とするのに適した固体形態が挙げられる。このような投与剤形は、薬学分野の当業者に公知の従来の方法に従って調製され得る（上記Remington：The Science and Practice of Pharmacyを参照のこと）。
【０３９０】
非経口投与用に意図されたＡＣ２２０の医薬組成物は、１以上の医薬的に許容される担体および賦形剤を含んでもよく、該担体および賦形剤としては、以下に限定されないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤もしくは保存剤、安定化剤、溶解促進剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁剤および分散剤、湿潤剤もしくは乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤もしくはキレート剤、凍結防止剤（cryoprotectants）、凍結乾燥保護剤（lyoprotectants）、増粘剤、ｐＨ調整剤、および不活性ガスが挙げられる。
【０３９１】
適切な水性ビヒクルとしては、以下に限定されないが、水、食塩水、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、等張デキストロース注射液、無菌水注射液、デキストロースおよび加乳酸リンガー注射液が挙げられる。非水性ビヒクルとしては、以下に限定されないが、植物由来の固定油、ひまし油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、水素化植物油、水素化大豆油、ならびにココナッツ油およびヤシ種子油の中鎖トリグリセリドが挙げられる。水混和性ビヒクルとしては、以下に限定されないが、エタノール、１，３−ブタンジオール、液状ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドが挙げられる。
【０３９２】
適切な抗菌剤または保存剤としては、以下に限定されないが、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンゼトニウム）、メチルおよびプロピル−パラベン、ならびにソルビン酸が挙げられる。適切な等張剤としては、以下に限定されないが、塩化ナトリウム、グリセリン、およびデキストロースが挙げられる。適切な緩衝剤としては、以下に限定されないが、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。適切な抗酸化剤は、本明細書中に記載されるものであり、亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。適切な局所麻酔薬としては、以下に限定されないが、塩酸プロカインが挙げられる。適切な懸濁剤および分散剤は、本明細書中に記載されるものであり、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが含まれる。適切な乳化剤としては、本明細書中に記載されるものが挙げられ、モノラウリル酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン８０、およびオレイン酸トリエタノールアミンが含まれる。適切な金属イオン封鎖剤またはキレート剤としては、以下に限定されないが、ＥＤＴＡが挙げられる。適切なｐＨ調整剤としては、以下に限定されないが、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸が挙げられる。適切な錯化剤としては、以下に限定されないが、シクロデキストリン（α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標），ＣｙＤｅｘ，レネックサ，ＫＳ）が挙げられる。
【０３９３】
ＡＣ２２０の医薬組成物は、単回または複数回用量投与用に製剤化され得る。単回用量製剤は、アンプル、バイアル、またはシリンジ中に包装される。複数回用量非経口製剤は、静菌的または静真菌的濃度で抗菌剤を含有しなければならない。全ての非経口製剤は、当該分野において知られ且つ実施されるように、無菌的でなければならない。
【０３９４】
一つの実施形態では、ＡＣ２２０の医薬組成物は、そのまま使用できる無菌溶液として提供される。別の実施形態では、ＡＣ２２０の医薬組成物は、使用前にビヒクルで再構成される、無菌の乾燥可溶性製品（凍結乾燥粉末および皮下注射用錠剤を含む）として提供される。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の医薬組成物は、そのまま使用できる無菌懸濁液として提供される。また別の実施形態では、ＡＣ２２０の医薬組成物は、使用前にビヒクルで再構成される、無菌の乾燥不溶性製品として提供される。更に別の実施形態では、医薬組成物は、そのまま使用できる無菌乳液として提供される。
【０３９５】
ＡＣ２２０の医薬組成物は、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出形態を含む、即時放出または放出調節型の投与剤形として製剤化され得る。
【０３９６】
ＡＣ２２０の医薬組成物は、埋め込みデポー剤としての投与用に、懸濁液、固体、半固体、またはチキソトロピック液体として製剤化され得る。一つの実施形態では、本明細書中で提供される医薬組成物は、外側の高分子膜（体液中では不溶性であるが、それを通して医薬組成物中の活性成分が拡散するのを許容する）により囲まれた、固形の内部マトリクス中に分散される。
【０３９７】
適切な内部マトリクスとしては、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーン炭酸塩（silicone carbonate）共重合体、親水性ポリマー（例えば、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなど）、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、および架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルが挙げられる。
【０３９８】
適切な外側の高分子膜としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル，塩化ビニリデン，エチレンおよびプロピレンとの塩化ビニル共重合体、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体が挙げられる。
【０３９９】
Ｃ．局所投与
【０４００】
ＡＣ２２０の医薬組成物は、坐薬、膣坐薬、ブジー、湿布もしくはパップ、ペースト、粉末、包帯、クリーム、貼り薬（plasters）、避妊薬、軟膏、溶液、乳液、懸濁液、タンポン、ジェル、泡、スプレー液、または浣腸剤の形態で、直腸、尿道、膣、または膣周囲に投与され得る。これらの投与剤形は、Remington：The Science and Practice of Pharmacy（上記）に記載される従来の工程を使用して製造され得る。
【０４０１】
直腸、尿道および膣坐薬は、身体開口部への挿入のための固形物であり、常温では固体であるが、体温で融解または軟化し、開口部の内側に活性成分を放出する。直腸および膣坐薬に利用される医薬的に許容される担体としては、本明細書中で提供される医薬組成物と共に製剤化されたときに融点を体温付近にする、硬化剤などの基剤またはビヒクル；ならびに、亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書中に記載の抗酸化剤が挙げられる。適切なビヒクルとしては、以下に限定されないが、ココアバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨蝋、パラフィン、白蝋および黄蝋、ならびに脂肪酸の、モノ、ジおよびトリグリセリドの適切な混合物、ヒドロゲル（例えば、ポリビニルアルコール、メタクリル酸ヒドロキシエチル、ポリアクリル酸）；グリセリンゼラチンが挙げられる。種々のビヒクルの組み合わせが使用され得る。直腸および膣坐薬は、圧縮法または成形により調製され得る。直腸および膣坐薬の典型的な重量は、約２〜約３ｇである。
【０４０２】
ＡＣ２２０の医薬組成物は、鼻腔内投与、または気道への吸入により投与され得る。ＡＣ２２０の医薬組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（例えば微細な霧を作り出すために電気流体力学を使用するアトマイザー）、もしくはネブライザーを使用する送達用のエアロゾルまたは溶液の形態で、単独でもしくは適切な噴霧剤（例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）と組み合わせて、提供され得る。ＡＣ２２０の医薬組成物はまた、吹送（insufflation）のための乾燥粉末として、単独でまたは不活性担体（例えば乳糖またはリン脂質）と組み合わせて；そして点鼻薬として提供され得る。鼻腔内使用のために、粉末は、生体接着剤（キトサンまたはシクロデキストリンを含む）を含み得る。
【０４０３】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーにおいて使用するための溶液または懸濁液は、エタノール、含水エタノール、または本明細書中で提供される活性成分の分散、溶解、もしくは持続放出のための適切な別の薬剤、溶媒としての噴霧剤；および／または界面活性剤（例えば、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸（oligolactic acid））を含有するように処方され得る。
【０４０４】
本明細書におけるＡＣ２２０の医薬組成物は、約５０マイクロメートル以下、または約１０マイクロメートル以下といった、吸入による送達に適したサイズに微粒子化され得る。このようなサイズの粒子は、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、または噴霧乾燥などの当業者に公知の粉砕法を使用して調製され得る。
【０４０５】
吸入器（inhaler）または吹送器（insufflator）に使用するためのカプセル、ブリスターおよびカートリッジは、本明細書中で提供される医薬組成物の粉末混合物；乳糖またはデンプンなどの適切な粉末基剤；および１−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能修飾剤を含有するように製剤化され得る。乳糖は、無水物であってもよいし、一水和物の形態であってもよい。他の適切な賦形剤または担体としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ショ糖、およびトレハロースが挙げられる。吸入／鼻腔内投与のために本明細書中で提供される医薬組成物は、適切な香味料（例えば、メントールおよびレボメントール（levomenthol））、または甘味料（例えば、サッカリンもしくはサッカリンナトリウム）をさらに含み得る。
【０４０６】
局所投与用の化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０の医薬組成物は、遅延、持続、パルス、制御、標的、およびプログラム放出を含む、即時放出または調節放出が為されるように製剤化され得る。
【０４０７】
Ｉ．製品およびキット
【０４０８】
本明細書中で提供される併用レジームはまた、当業者に周知の包装材料を使用した製品として提供されてもよい。例えば、米国特許第5,323,907号、同第5,052,558号および同第5,033,252号を参照されたい。医薬品包装材料の例としては、以下に限定されないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、および、選択された処方ならびに意図する投与および治療の様式のために好適な任意の包装材料が挙げられる。
【０４０９】
医療従事者により使用されたときに、適量の活性成分を対象に投与するのを簡単にし得るキットもまた本明細書中で提供される。ある実施形態では、本明細書中で提供されるキットは、容器、および、本明細書中で提供される併用レジメン中の化合物の投与剤形を含む。
【０４１０】
ある実施形態では、キットは、１以上の容器中、本明細書中で提供される併用レジメン中の化合物の投与剤形を含む容器を含む。
【０４１１】
本明細書中で提供されるキットはさらに、活性成分を投与するために使用されるデバイスを含み得る。そのようなデバイスの例としては、以下に限定されないが、シリンジ、無針注射器の点滴用バッグ、パッチ、および吸入器が挙げられる。本明細書中で提供されるキットはまた、活性成分の投与用のコンドームも含み得る。
【０４１２】
本明細書中で提供されるキットはさらに、１以上の活性成分の投与に使用され得る医薬的に許容されるビヒクルを含み得る。例えば、活性成分が、非経口投与用に再構成されなければならない固体形態で提供される場合、該キットは、適切なビヒクルの密封容器を含み得、該ビヒクル中に活性成分が溶解して、非経口投与のために好適である微粒子なしの無菌溶液を形成することができる。医薬的に許容されるビヒクルの例としては、以下に限定されないが、水性ビヒクル（以下に限定されないが、ＵＳＰの注射用水、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、および加乳酸リンガー注射液が挙げられる）；水混和性ビヒクル（以下に限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールが挙げられる）；および非水性ビヒクル（以下に限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルが挙げられる）が挙げられる。
【０４１３】
以下の非限定的な実施例により本開示はさらに理解されるであろう。
【実施例】
【０４１４】
実施例１．臨床研究
【０４１５】
難治性または再発性のＡＭＬおよび／またはＭＤＳを有する患者におけるアザシチジン（“ＡＺＡ”）とＮ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝尿素（“ＡＣ２２０”）との組み合わせの、臨床活性を決定するためおよび毒性プロファイルを決定するために、臨床試験が行われる。臨床反応に加えて、患者は、低メチル化、ＤＮＡ損傷およびＦＬＴ−３シグナル伝達の誘導など、特定の相関研究についてモニタリングされる。
【０４１６】
この試験は、第Ｉ／ＩＩ相の単一群非盲検研究であり、患者は、各２８日間の治療サイクルの間、最初の１４日間の化合物式（Ｉ）またはＡＣ２２０の毎日の経口投与、および最初の７日間のＡＺＡの毎日の皮下または静脈内投与を含む治療を受ける。サイクルはおよそ２８日毎に繰り返され、治療は、疾患が進行するまでまたは許容できない毒性が記録されるまで継続される。
【０４１７】
およそ３０人の患者がこの研究に参加することが期待される。登録に適格な患者は以下の通りである：
１．  ＭＤＳ、ＣＭＭＬまたはＡＭＬを有し、以前の治療がうまくいかなかった患者。
ａ．ＭＤＳを有する患者は、低メチル化剤および／またはレナリドミドでの以前の治療がうまくいかなかった者であるべきである。
ｂ．ＡＭＬを有する患者は、あらゆる以前の導入療法がうまくいかなかったか、または以前の治療後に再発した者であるべきである。
ｃ．低メチル化剤での治療を受け、ＡＭＬに進行したＭＤＳを有する患者は、ＡＭＬに対する以前の治療に関わらず、ＡＭＬと診断された時点で適格である。
ｄ．以前には治療を受けていない、いずれかの適格なる診断を有する患者は、標準的な療法を受けるのに適しなければ適格である。
２．  年齢が１８歳以上である。
３．  ＥＣＯＧのパフォーマンス・ステータスが２以下である。
４．  十分な肝機能（ビリルビンが２ｍｇ／ｄｌ以下）および腎機能（クレアチニンが２ｍｇ／ｄｌ以下）である。
【０４１８】
この試験の一つの目的は、最初の６患者に対して、用量レベル−１から開始して、最大投与量でＡＺＡおよびＡＣ２２０を投与することである（下記の表Ａ〜Ｅを参照）。この研究は、無益性および毒性について早期終了規則を伴うベイズ設計の臨床試験である。わずか１人の患者であっても、許容できない毒性を経験した場合には、その後の全ての患者は用量レベル０で治療されることになる。最初の６患者は、用量レベル−１で治療される。用量レベル０で治療される最初の６患者のうちの２人以上が許容できない毒性を経験した場合には、その後の全ての患者は、用量レベル−１で治療されることになる。そうでなければ、全ての患者は用量レベル０で治療される。合計で３０患者が治療される。
【０４１９】
アザシチジンは、２８日間の治療サイクルのうちの１日目から７日目まで、７５ｍｇ／ｍ２／日で皮下的または静脈内のいずれかで投与される。ＡＣ２２０は用量レベル−１で投与され、これは最大耐量（ＭＴＤ）より１レベル下の用量である。ＡＣ２２０のＭＴＤには達しておらず、ＡＺＡとの組み合わせで経口投与される可能なＡＣ２２０の投与の強度およびスケジュールを以下の表に示す。
【０４２０】
【表１８】
0006033678.tif 000028
【０４２１】
【表１９】
0006033678.tif 000029
【０４２２】
【表２０】
0006033678.tif 000030
【０４２３】
【表２１】
0006033678.tif 000031
【０４２４】
【表２２】
0006033678.tif 000032
【０４２５】
第一次の有効性の変数は、ＣＲ、ＣＲｐ、ＰＲおよびＨＩの率（この研究の第Ｉ相部分についての毒性）である。第二次の有効性の変数は、寛解および生存の継続期間、毒性、および生活の質である。毒性はＮＣＩ  ＣＴＣ  ｖ３．０に従って評価される。
【０４２６】
治療サイクルはおよそ２８日毎に繰り返され、治療は、疾患が進行するまでまたは許容できない毒性が記録されるまで継続される。反応は、ＭＤＳ（Cheson et al. Blood 2006; 108: 419-25）およびＡＭＬ（Cheson et al. J Clin Oncol 2003; 21: 4642-9）についての国際的なワーキンググループにより提案された基準に従って評価される。全体として２０％の反応率が有意であるとみなされる。
【０４２７】
実施例２．
ＭＶ４−１１固形腫瘍脇腹モデルにおけるＡＣ２２０＋シタラビンの有効性研究
【０４２８】
ＳＣＩＤマウスにおけるＭＶ４−１１固形腫瘍脇腹モデルを用いて、ＡＣ２２０＋シタラビンの有効性研究（インビボ）を行った。群あたり１０動物の集団を用い、接種から１４日後に投与を開始した。腫瘍サイズの平均は約２２２ｍｍ３であった。ＡＣ２２０は、５％ヒドロキシベータシクロデキストリン水溶液の処方中（５ｍｌ／ｋｇ／日；週毎に調製）、ＱＤでＰＯにより１．０ｍｇ／ｋｇ／日（ｍｋｄ）で送達し、用量は体重に対して調節した。シタラビンは、無菌生理食塩水の処方中（５ｍｌ／ｋｇ／日；週毎に調製）、ＱＤでＩＰにより約３０または約６０ｍｋｄで送達し、用量は体重に対して調節した。集団の開始時の体重の平均は約２０ｇであった。臨床徴候および体重を週に２回測定した。シタラビン投与期間の終了時および薬剤治療の７日後に再度、白血球（ＷＢＣ）数を測定した。１回または複数回の治療サイクルで研究が行われ、各２４日間のサイクルにおいてシタラビンは１０日間送達された。下記表１２に示されるように、シタラビンはＡＣ２２０より前または並行してのいずれかで送達され、ＡＣ２２０は最初の投与サイクルにおいてのみ投与された。
【０４２９】
【表２３】
0006033678.tif 000033
【０４３０】
図１は、ＡＣ２２０およびシタラビンの重複投与（グループ７）または単一薬剤およびビヒクル（グループ３および５）を受けた群についての脇腹腫瘍の体積を示す。グループ５をグループ７と比較すると、シタラビンはＡＣ２２０に対して拮抗的な作用を有しておらず、更には、ＡＣ２２０とのシタラビンの並行投与は、ＡＣ２２０単独での治療と比較して、腫瘍増殖のリバウンドの早さをより遅くするようである。実際、このスケジュールでは、該組み合わせは、２０％の治癒率（持続的な完全な退縮）をもたらす一方、いずれかの薬剤単独での治療は持続的な完全な退縮をもたらさない。このデータは、シタラビンおよびＡＣ２２０の並行投与が、癌の治療のための有効なスケジュールであり得ることを示唆している。
【０４３１】
図２は、ＡＣ２２０およびシタラビンの順次投与（グループ６）またはＡＣ２２０およびビヒクル（グループ４）を受けた群についての脇腹腫瘍の体積を示す。グループ４をグループ６と比較すると、シタラビンはＡＣ２２０に対して拮抗的な作用を有しておらず、また、シタラビンは、Ａｒａ−Ｃの第２の投与の前に２週間のＡＣ２２０治療を受けた動物において腫瘍組織量を減少できることが観察される。このデータは、最初にシタラビン、続いてＡＣ２２０という順次投与が、癌の治療のための有効なスケジュールであり得ることを示唆している。
【０４３２】
実施例３
ＭＶ４−１１固形腫瘍脇腹モデルにおけるＡＣ２２０＋Ａｚａ−Ｃのインビボ研究
【０４３３】
ＳＣＩＤマウスにおけるＭＶ４−１１固形腫瘍脇腹モデルを用いて、ＡＣ２２０＋Ａｚａ−Ｃの有効性研究（インビボ）を行った。群あたり１０動物の集団を用い、接種から１５日後に投与を開始した。腫瘍サイズの平均は約２３０ｍｍ３であった。ＡＣ２２０は、５％ ヒドロキシベータシクロデキストリン水溶液の処方中（１０ｍｌ／ｋｇ／日；週毎に調製）、ＱＤでＰＯにより０．５ｍｇ／ｋｇ／日（ｍｋｄ）で送達し、用量は体重に対して調節した。Ａｚａ−Ｃは、無菌生理食塩水の処方中（１０ｍｌ／ｋｇ／日；５日分のバッチで調製）、ＱＤでＩＰにより約３または約１ｍｋｄで送達し、用量は体重に対して調節した。集団の開始時の体重の平均は約２０．６ｇであった。臨床徴候および体重を週に２回測定した。Ａｚａ−Ｃ投与期間の終了時および薬剤治療の７日後に再度、白血球（ＷＢＣ）数を測定した。１回または複数回の治療サイクルで研究を行い、各１５日のサイクルにおいてＡｚａ−Ｃは５日間送達された。下記表１３に示すように、Ａｚａ−ＣはＡＣ２２０より前または並行してのいずれかで送達され、ＡＣ２２０は最初の投与サイクルにおいてのみ投与された。
【０４３４】
【表２４】
0006033678.tif 000034
【０４３５】
図３は、ＡＣ２２０およびＡｚａ−Ｃの並行投与（グループ９および１０）または単一薬剤およびビヒクル（グループ３、４および６）を受けた群における脇腹腫瘍の体積を示す。この図は、接種から１５日後のＡＣ２２０治療が腫瘍の停滞をもたらすこと、および、３ｍｋｇ用量でのＡｚａ−Ｃが、およそ５０％の腫瘍体積減少をもたらすことを示す。この図から、Ａｚａ−ＣはＡＣ２２０の作用と拮抗しないようである。ＡＣ２２０とのＡｚａ−Ｃの並行投与はまた、動物における軽度から中度の重量減少に関与しており、これは、Ａｚａ−Ｃ単独の治療と同等であった。これらのデータに基づいて、Ａｚａ−ＣとのＡＣ２２０の並行投与によって治療ウインドウが達成され得ることが予期される。
【０４３６】
図４は、ＡＣ２２０およびＡｚａ−Ｃの順次投与（グループ７および８）または単一薬剤およびビヒクル（グループ５および６）を受けた群における脇腹腫瘍の体積を示す。この図は、接種から２０日後のＡＣ２２０治療が腫瘍の停滞をもたらすこと、および、Ａｚａ−ＣがＡＣ２２０の作用と拮抗しないことを示す。ＡＣ２２０とのＡｚａ−Ｃの順次投与はまた、動物における軽度から中度の重量減少に関与しており、これは、Ａｚａ−Ｃ単独の治療と同等であった。これらのデータに基づいて、Ａｚａ−ＣとのＡＣ２２０の順次投与によって治療ウインドウが達成され得ることが予期される。
【０４３７】
実施例４
エトポシドと組み合わせたＡＣ２２０の細胞生存研究
【０４３８】
このアッセイでは、ＡＣ２２０およびエトポシドの投与の順序を、その細胞毒性作用について調べた。試験した併用スケジュールのために、ＭＶ４−１１細胞株を１０％ウシ胎仔血清およびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ培地中で３ｅ５／ｍＬ〜１ｅ６／ｍＬの密度まで培養し、ウェルあたり６ｅ５細胞で播種した。細胞を、２倍段階希釈のＡＣ２２０（ＥＣ５０値である０．３５ｎＭの１／１６倍から開始して最大８倍までの作用濃度）と組み合わせた２倍段階希釈のエトポシド（報告されているＥＣ５０値である３４．５７ｎＭの１／４倍から開始して最大４倍までの作用濃度）に暴露し、５％ＣＯ２下３７℃で、ＡＣ２２０およびエトポシドの同時処理の場合は２４時間培養し、細胞が最初にエトポシドで前処理され（２４時間）、次いでＡＣ２２０で更に処理される（４８時間）場合には合計で７２時間培養した。CellTiter-BlueTMViability Assay（#G8081 Promega）を用いて細胞毒性を評価した。市販のソフトウェアプログラム（Calcusyn; Biosoft, マンチェスター, 英国）を用いて、各併用実験に対して併用インデックス（ＣＩ）値を生成した。２つの薬剤の相互作用を、ChouおよびTalalay（Adv. Enyme Regul. 1984;22:27-55）の半数影響方法（the median effect method）を用いて分析した。併用インデックスおよび重み付き併用インデックスを、Chou, Pharmacol. Rev. 58:621-681, 2006に記載されるようにして算出した。 
【０４３９】
上掲のChouに記載されるように、ＣＩの範囲は、下記の通り、相乗作用、相加作用、および拮抗作用を示す：
ＣＩ＜１−相乗作用、ＣＩ＝１−相加作用、ＣＩ＞１−拮抗作用
【０４４０】
表１４は、ＡＣ２２０およびエトポシドへの同時暴露について得られた併用インデックス（ＣＩ）値を示す。図５Ａは、相乗作用を示す特定の組み合わせを強調している。［表１４は、組み合わせについて得られた併用インデックス（ＣＩ）に基づいて、ＡＣ２２０およびエトポシドへの同時暴露を受けた細胞の相乗的な組み合わせを示す。対応するグラフが図５Ａに示されている。］
【０４４１】
【表２５】
0006033678.tif 000035
【０４４２】
表１５は、エトポシドでの前処理およびその後ＡＣ２２０の追加を受けた細胞から得られた併用インデックス（ＣＩ）値を示す。図５Ｂは、相乗作用を示す特定の組み合わせを強調している。［表１５は、エトポシドでの前処理およびその後ＡＣ２２０の追加を受けた細胞の相乗的な組み合わせを示し、ここで相乗作用は併用インデックス（ＣＩ）値により決定される。対応するグラフが図５Ｂに示されている。］
【０４４３】
【表２６】
0006033678.tif 000036
【０４４４】
実施例５
ダウノルビシンと組み合わせたＡＣ２２０の細胞生存研究
【０４４５】
このアッセイでは、ＡＣ２２０およびダウノルビシンの投与の順序を、その細胞毒性作用について調べた。試験した併用スケジュールのために、ＭＶ４−１１細胞株を１０％ウシ胎仔血清およびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ培地中で３ｅ５／ｍＬ〜１ｅ６／ｍＬの密度まで培養し、ウェルあたり６ｅ５細胞で播種した。細胞を、２倍段階希釈のＡＣ２２０（ＥＣ５０値である０．３５ｎＭの１／１６倍から開始して最大８倍までの作用濃度）と組み合わせた２倍段階希釈のダウノルビシン（報告されているＥＣ５０値である１２．６５ｎＭの１／４倍から開始して最大４倍までの作用濃度）に暴露し、５％ＣＯ２下３７℃で、ＡＣ２２０およびダウノルビシンの同時処理の場合は２４時間培養し、細胞が最初にダウノルビシンで前処理（２４時間）された後、ＡＣ２２０が追加される（４８時間）場合、あるいは細胞が最初にＡＣ２２０で前処理（２４時間）された後、ダウノルビシンが追加される（４８時間）場合は合計で７２時間培養した。CellTiter-BlueTMViability Assay（#G8081 Promega）を用いて細胞毒性を評価した。市販のソフトウェアプログラム（Calcusyn; Biosoft, マンチェスター, 英国）を用いて、各併用実験に対して併用インデックス（ＣＩ）値を生成した。２つの薬剤の相互作用を、ChouおよびTalalay （Adv. Enyme Regul. 1984;22:27-55）の半数影響方法を用いて分析した。
【０４４６】
表１６は、ＡＣ２２０およびダウノルビシンへの細胞の同時暴露について得られた併用インデックスを示す。対応するグラフが図６Ａに示されている。
【０４４７】
【表２７】
0006033678.tif 000037
【０４４８】
表１７は、ダウノルビシンでの前処理およびその後ＡＣ２２０の追加を受けた細胞から得られた併用インデックス（ＣＩ）値を示す。対応するグラフが図６Ｂに示されている。
【０４４９】
【表２８】
0006033678.tif 000038
【０４５０】
表１８は、ＡＣ２２０での処理およびその後ダウノルビシンでの処理を受けた細胞から得られた併用インデックス（ＣＩ）値を示す。対応するグラフが図６Ｃに示されている。
【０４５１】
【表２９】
0006033678.tif 000039
【０４５２】
実施例６
クラドリビンと組み合わせたＡＣ２２０の細胞生存研究
【０４５３】
このアッセイでは、ＡＣ２２０およびクラドリビンの投与の順序を、その細胞毒性作用について調べた。試験した併用スケジュールのために、ＭＶ４−１１細胞株を１０％ウシ胎仔血清およびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＩｓｃｏｖｅ培地中で３ｅ５／ｍＬの密度まで培養し、ウェルあたり６ｅ４細胞で播種した。細胞を、２倍段階希釈のＡＣ２２０（ＥＣ５０値である０．３５ｎＭの１／１６倍から開始して最大８倍までの作用濃度）と組み合わせた２倍段階希釈のクラドリビン（報告されているＥＣ５０値である１６．２ｎＭの１／４倍から開始して最大４倍までの作用濃度）に暴露し、５％ＣＯ２下３７℃で、ＡＣ２２０およびクラドリビンの同時処理の場合は７２時間培養し、細胞が最初にクラドリビンで前処理（２４時間）された後、ＡＣ２２０で更に処理（４８時間）される場合、あるいは細胞が最初にＡＣ２２０で前処理（２４時間）された後、クラドリビンで更に処理（４８時間）される場合は合計で７２時間培養した。CellTiter-BlueTMViability Assay（#G8081 Promega）を用いて細胞毒性を評価した。市販のソフトウェアプログラム（Calcusyn; Biosoft, マンチェスター, 英国）を用いて、各併用実験に対して併用インデックス（ＣＩ）値を生成した。２つの薬剤の相互作用を、ChouおよびTalalay (Adv. Enyme Regul. 1984;22:27-55)の半数影響方法を用いて分析した。
【０４５４】
表１９は、ＡＣ２２０およびクラドリビンへの同時暴露について得られた重み付き併用インデックス（ＣＩ）値を示す。
【０４５５】
【表３０】
0006033678.tif 000040
【０４５６】
表２０は、クラドリビンでの前処理およびその後ＡＣ２２０の追加を受けた細胞から得られた重み付き併用インデックス（ＣＩ）値を示す。
【０４５７】
【表３１】
0006033678.tif 000041
【０４５８】
表２１は、ＡＣ２２０での前処理およびその後クラドリビンの追加を受けた細胞について得られた重み付き併用インデックス（ＣＩ）値を示す。
【０４５９】
【表３２】
0006033678.tif 000042
【０４６０】
実施例７
シタラビンと組み合わせたＡＣ２２０の細胞生存研究
【０４６１】
このアッセイでは、ＡＣ２２０およびシタラビンの投与の順序を、その細胞毒性作用について調べた。試験した併用スケジュールのために、ＭＶ４−１１細胞株を１０％ウシ胎仔血清およびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＩｓｃｏｖｅ培地中で３ｅ５／ｍＬの密度まで培養し、ウェルあたり６ｅ４細胞で播種した。細胞を、２倍段階希釈のＡＣ２２０（ＥＣ５０値である０．３５ｎＭの１／１６倍から開始して最大８倍までの作用濃度）と組み合わせた２倍段階希釈のシタラビン（報告されているＥＣ５０値である３８０ｎＭの１／４倍から開始して最大４倍までの作用濃度）に暴露し、５％ＣＯ２下３７℃で、ＡＣ２２０およびシタラビンの同時処理の場合は７２時間培養し、細胞が最初にシタラビンで前処理（２４時間）された後、ＡＣ２２０で更に処理（７２時間）される場合、あるいは細胞が最初にＡＣ２２０で前処理（２４時間）された後、シタラビンで更に処理（７２時間）される場合は合計で７２時間培養した。CellTiter-BlueTMViability Assay（#G8081 Promega）を用いて細胞毒性を評価した。市販のソフトウェアプログラム（Calcusyn; Biosoft, マンチェスター, 英国）を用いて、各併用実験に対して併用インデックス（ＣＩ）値を生成した。２つの薬剤の相互作用を、ChouおよびTalalay (Adv. Enyme Regul. 1984;22:27-55)の半数影響方法を用いて分析した。
【０４６２】
表２２は、ＡＣ２２０およびシタラビンへの同時暴露を受けた細胞について得られた重み付き併用インデックス（ＣＩ）値を示す。
【０４６３】
【表３３】
0006033678.tif 000043
【０４６４】
表２３は、シタラビンでの前処理およびその後ＡＣ２２０の追加を受けた細胞について得られた重み付き併用インデックス（ＣＩ）値を示す。
【０４６５】
【表３４】
0006033678.tif 000044
【０４６６】
表２４は、ＡＣ２２０での前処理およびその後シタラビンの追加を受けた細胞について得られた重み付き併用インデックス（ＣＩ）値を示す。
【０４６７】
【表３５】
0006033678.tif 000045
【０４６８】
実施例８
ＰＩ３Ｋ阻害剤であるＧＤＣ−０９４１と組み合わせたＡＣ２２０の細胞生存研究
【０４６９】
このアッセイでは、ＡＣ２２０、およびＰＩ３Ｋ阻害剤であるＧＤＣ−０９４１の投与の順序を、その細胞毒性作用について調べた。試験した併用スケジュールのために、ＳＥＭ−Ｋ２細胞株を１０％ウシ胎仔血清およびペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ培地中で３ｅ５／ｍＬ〜１ｅ６／ｍＬの密度まで培養し、ウェルあたり６ｅ４細胞で播種した。先ず、併用で用いる各薬剤の各治療スケジュールについて、ＥＣ５０値をＧＤＣ−０９４１およびＡＣ２２０について独立に算出した。細胞を、２倍段階希釈のＡＣ２２０（算出したＥＣ５０値の１／１６倍から開始して最大８倍までの作用濃度）と組み合わせた２倍段階希釈のＧＤＣ−０９４１（算出したＧＤＣ−０９４１のＥＣ５０値の１／４倍から開始して最大４倍までの作用濃度）に暴露し、５％ＣＯ２下３７℃で合計４日間、以下のスケジュールの一つに従って培養した：（ｉ）ＡＣ２２０およびＧＤＣ−０９４１の同時処理の場合には、４日間、ＡＣ２２０およびＧＤＣ−０９４１と共に培養した；（ｉｉ）ＧＤＣ−０９４１から始まる準並行投与の場合には、ＧＤＣ−０９４１のみと共に最初の２４時間培養し、その後ＡＣ２２０およびＧＤＣ−０９４１の両方と共に培養した；（ｉｉｉ）ＧＤＣ−０９４１から始まる順次投与の場合には、最初の２４時間ＧＤＣ−０９４１と共に培養し、その後ＧＤＣ−０９４１を除去し、ＡＣ２２０を追加した；（ｉｖ）ＡＣ２２０で始まる準並行投与の場合には、最初の２４時間ＡＣ２２０のみと共に培養し、その後ＡＣ２２０およびＧＤＣ−０９４１を並行投与した；そして最後に、（ｖ）ＡＣ２２０で始まる順次投与の場合には、最初の２４時間ＡＣ２２０のみと共に培養し、その後ＡＣ２２０を除去し、ＧＤＣ−０９４１を追加した。CellTiter-BlueTM Viability Assay（#G8081 Promega）を用いて細胞毒性を評価した。市販のソフトウェアプログラム（Calcusyn; Biosoft, マンチェスター, 英国）を用いて、各併用実験に対して併用インデックス（ＣＩ）値を生成した。２つの薬剤の相互作用を、ChouおよびTalalay（Adv. Enyme Regul. 1984;22:27-55）の半数影響方法を用いて分析した。
【０４７０】
表２５は、様々なスケジュールのＡＣ２２０およびＧＤＣ−０９４１を受けた細胞について得られた重み付き併用インデックス（ＣＩ）値を示す。
【０４７１】
【表３６】
0006033678.tif 000046
【０４７２】
実施例９
ＭＶ４−１１固形腫瘍モデルにおけるダウノルビシンと組み合わせたＡＣ２２０
【０４７３】
Ｃ．Ｂ−１７  ＳＣＩＤマウス（Harlan Laboratories）におけるＭＶ４−１１固形腫瘍脇腹モデルを用いて、ＡＣ２２０＋ダウノルビシンのインビボ研究を行った。雌性ＳＣＩＤマウスの右脇腹に、ＭＶ４−１１細胞およびマトリゲルの５０／５０混合物２００μＬを接種した。動物あたり５ｅ６細胞を接種した。各１０動物の９集団を用い、１５日目に投与を開始した。腫瘍体積の平均は約２７４ｍｍ３であった。開始時の体重の平均は約２０．８ｇであった。ダウノルビシン（Sigma Aldrich）は、無菌生理食塩水の処方中、２．５ｍｇ／ｍＬで、５日毎に静脈内に送達し（Ｑ５Ｄ，ＩＶ）、用量は体重に対して調節した。ＡＣ２２０は、５％ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン水溶液の処方中、ＱＤでＰＯにより０．５ｍｇ／ｋｇ／日（ｍｋｄ）で送達し、用量は体重に対して調節した。投与スケジュールは表２６に示す通りであり、体重および臨床徴候を週に２回測定した。２０日目、３１日目および３７日目に全血球数を測定した。３１日目およびそれ以降、グループ８および９ならびに毎日ＡＣ２２０を受けた他の全てのグループは、腫瘍体積が少なくとも１５００ｍｍ３に達するまで、ＡＣ２２０を受け続けた。図７は、この実験から生成した中央値腫瘍増殖曲線を示す。
【０４７４】
【表３７】
0006033678.tif 000047
【０４７５】
図７は、ＡＣ２２０およびダウノルビシンの並行投与（グループ６および７）が腫瘍増殖の退縮を与え、これはＡＣ２２０およびダウノルビシンの順次投与を受けたグループ（グループ８および９）では見られないことを実証している。グループ８および９において、ダウノルビシン後の３１日目のＡＣ２２０の投与は、最初に腫瘍増殖の退縮をもたらすが、全体としては、最初から並行治療を受けたグループ（グループ６および７）が腫瘍増殖における最大の遅延を示している。
【０４７６】
ＡＣ２２０およびダウノルビシンの並行および順次投与の効果を調べる同様のインビボ研究が、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおけるＭＯＬＭ−１４白血病モデルで開始されている。ＭＶ４−１１細胞株は、ＦＬＴ３のＩＴＤ変異についてホモ接合型であり、ＡＣ２２０に対して反応するが、ＭＯＬＭ−１４はＦＬＴ３のＩＴＤ変異についてヘテロ接合型であって、ＡＣ２２０への反応性がより低い細胞株である。従ってこれは、ＡＣ２２０の効果に圧倒されることのない疾患モデルを表すものであり、それ故、ＡＣ２２０の併用効果について試験するためのより良いモデルであり得る。
【０４７７】
上に示した実施例は、当業者に対し、特許請求する実施形態をいかに製造および使用するかを完全に開示し記載するために提供されるものであって、本明細書中に開示されるものの範囲を制限することを意図するものではない。当業者に自明な変更は添付の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。本明細書中に引用される全ての出版物、特許、および特許出願は、このような出版物、特許、または特許出願それぞれが、参照により本明細書中に組み込まれるよう具体的且つ個別に示されているように、参照により本明細書中に組み込まれる。
【図１】
0006033678.tif 000049
【図２】
0006033678.tif 000050
【図３】
0006033678.tif 000051
【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
0006033678.tif 000055
【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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