(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭素数１〜３のアルコール溶媒とパラジウム炭素との存在下で４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドと水素とを接触させて４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエンを製造する製造方法であり、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドと水素との接触開始までの間、炭素数１〜３のアルコール溶媒とパラジウム炭素とを含む混合物の温度を−５℃以上１０℃以下に保持し、かつ、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドと水素との接触を、３５℃以上１００℃以下で行なう、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエンの製造方法。
【請求項２】
アルコール溶媒がメタノールである請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドが４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルクロリドである請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
工程（１）、工程（２）および工程（３）を含み、工程（１）、工程（２）および工程（３）がこの順に行なわれる請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
工程（１）：炭素数１〜３のアルコール溶媒とパラジウム炭素とを含む混合物を−５℃以上１０℃以下で調製する工程
工程（２）：工程（１）で得られる混合物の温度を−５℃以上１０℃以下に保ちながら、反応系内の気相を水素置換する工程
工程（３）：工程（２）で形成された反応系に４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドを滴加し、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドと水素とを３５℃以上１００℃以下で接触させる工程
【請求項５】
工程（４）および工程（５）を含み、工程（４）および工程（５）がこの順に行なわれる請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
工程（４）：炭素数１〜３のアルコール溶媒とパラジウム炭素と４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドとを含む混合物を−５℃以上１０℃以下で調製する工程
工程（５）：工程（４）で得られる含む混合物の温度を−５℃以上１０℃以下に保ちながら、反応系内の気相を水素置換し、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドと水素とを３５℃以上１００℃以下で接触させる工程
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエンは、医薬および農薬の合成中間体として有用な化合物である（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００８−２２２７１０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエンを収率よく製造する方法が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、下記の発明を含む。
［１］炭素数１〜３のアルコール溶媒とパラジウム炭素との存在下で４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドと水素とを接触させて４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエンを製造する製造方法であり、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドと水素との接触開始までの間、炭素数１〜３のアルコール溶媒とパラジウム炭素とを含む混合物の温度を１５℃以下に保持する製造方法。
［２］４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドと水素との接触を、１５℃を超え１００℃以下の範囲で行なう［１］記載の製造方法。
［３］アルコール溶媒がメタノールである［１］または［２］記載の製造方法。
［４］４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドが４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルクロリドである［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］工程（１）、工程（２）および工程（３）を含み、工程（１）、工程（２）および工程（３）がこの順に行なわれる［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
工程（１）：炭素数１〜３のアルコール溶媒とパラジウム炭素とを含む混合物を１５℃以下で調製する工程
工程（２）：工程（１）で得られる混合物の温度を１５℃以下に保ちながら、反応系内の気相を水素置換する工程
工程（３）：工程（２）で形成された反応系に４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドを滴加し、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドと水素とを接触させる工程
［６］工程（４）および工程（５）を含み、工程（４）および工程（５）がこの順に行なわれる［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
工程（４）：炭素数１〜３のアルコール溶媒とパラジウム炭素と４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドとを含む混合物を１５℃以下で調製する工程
工程（５）：工程（４）で得られる含む混合物の温度を１５℃以下に保ちながら、反応系内の気相を水素置換し、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドと水素とを接触させる工程
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、収率よく４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエンを製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドとしては、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルフロリド、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルクロリド、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルブロミド、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルヨージドが挙げられる。好ましくは、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルクロリドまたは４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルブロミドである。
【０００８】
炭素数１〜３のアルコール溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコールが挙げられ、好ましくはメタノールが挙げられる。
【０００９】
炭素数１〜３のアルコール溶媒の使用量は、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライド１重量部に対して、０．５重量部〜２０重量部が好ましい。
【００１０】
パラジウム炭素は、通常、市販のものを用いることができる。パラジウム炭素として、含水パラジウム炭素を用いてもよい。
【００１１】
パラジウム炭素の使用量は、パラジウム炭素に含まれる金属量換算で、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライド１モルに対して、０．０５モル％〜５モル％が好ましい。
【００１２】
水素圧は、通常、常圧〜１ＭＰａである。
【００１３】
４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドと水素との接触は、副生するハロゲン化水素を中和するために、塩基の存在下で実施してもよい。
塩基としては、無機塩基が挙げられる。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；酸化マグネシウム、酸化カルシウム等のアルカリ土類金属酸化物；等が挙げられる。
【００１４】
塩基の使用量は、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライド１モルに対して、０．１モル〜５モルが好ましい。
【００１５】
４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドと水素との接触は、炭素数１〜３のアルコール以外の溶媒の存在下に行なってもよい。
炭素数１〜３のアルコール溶媒以外の溶媒としては、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドと水素との反応に不活性な溶媒が好ましい。
炭素数１〜３のアルコール溶媒以外の溶媒としては、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；ペンタン、へキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒；ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等の炭素数４以上のアルコール溶媒；水；等が挙げられる。
【００１６】
炭素数１〜３のアルコール溶媒以外の溶媒の使用量は、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライド１重量部に対して、０重量部〜２０重量部が好ましい。
【００１７】
本発明の製造方法は、工程（１）、工程（２）および工程（３）を含むことが好ましく、工程（１）、工程（２）および工程（３）がこの順に行なわれることがより好ましい。
工程（１）：炭素数１〜３のアルコール溶媒とパラジウム炭素とを含む混合物を１５℃以下で調製する工程
工程（２）：工程（１）で得られる混合物の温度を１５℃以下に保ちながら、反応系内の気相を水素置換する工程
工程（３）：工程（２）で形成された反応系に４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドを滴加し、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドと水素とを接触させる工程
本発明の製造方法は、工程（４）および工程（５）を含むことが好ましく、工程（４）および工程（５）がこの順に行なわれることがより好ましい。
工程（４）：炭素数１〜３のアルコール溶媒とパラジウム炭素と４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドとを含む混合物を１５℃以下で調製する工程
工程（５）：工程（４）で得られる含む混合物の温度を１５℃以下に保ちながら、反応系内の気相を水素置換し、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドと水素とを接触させる工程
４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドと水素との接触は、反応系に水素を導入し続けながら行なうことが好ましい。
【００１８】
４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドと水素とを接触開始させた後は、反応混合物の温度を、通常１５℃を超え１００℃以下、好ましくは３５℃以上１００℃以下、より好ましくは３５℃以上６５℃以下、さらに好ましくは３５℃以上５５℃以下、特に好ましくは３５℃以上５０℃未満に調整し、反応を行なう。
４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルハライドと水素との接触の終期の反応混合物の温度は、好ましくは３５℃以上１００℃以下、より好ましくは３５℃以上６５℃以下、さらに好ましくは３５℃以上５５℃以下、特に好ましくは３５℃以上５０℃未満である。接触終了後、必要に応じて反応混合物を常温で保持してもよい。
【００１９】
反応の進行は、例えばガスクロマトグラフィーや液体クロマトグラフィー等の通常の分析手段により確認することができる。
【００２０】
反応終了後の混合物は、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエンを含有しており、例えば、反応混合物からパラジウム炭素等の不溶分を濾過により除去した後、水および水に不溶な有機溶媒を加えて洗浄し、得られた有機層を濃縮することにより、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエンを単離することができる。水に不溶な溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；ペンタン、へキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒等が挙げられる。得られた４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエンは、例えば、蒸留、カラムクロマトグラフィー、晶析等の通常の手段により、さらに精製されてもよい。
【実施例】
【００２１】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。各例中の「％」は、特記しないかぎり質量基準である。
【００２２】
実施例１
３００ｍＬのフラスコに、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルクロリド２０．０ｇ、キシレン５０ｇ、メタノール５０ｇおよび酸化マグネシウム２．５ｇを入れて混合物を得た。フラスコ内の気相を窒素置換後、混合物を５℃まで冷却し、５％パラジウム炭素５０％含水品（２．５％パラジウム含有）０．５ｇおよび水１．５ｇをフラスコ内に添加し、５℃で１時間攪拌して反応混合物を得た。その後、フラスコ内気相を水素置換した。常圧で水素をフラスコ内に供給しながら、反応混合物を４５℃まで昇温した。常圧で水素をフラスコ内に供給し続けながら、反応混合物を４５℃で７時間撹拌後、反応混合物中の４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエンと４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルクロリドとの比を高速液体クロマトグラフィー面積百分率法により分析した。４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエンが９６．７％生成していた。
【００２３】
実施例２
実施例１において、４５℃での反応混合物の攪拌時間を９時間にする以外は、実施例１と同様に反応を実施した。４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエンが９９．９％生成していた。
【００２４】
実施例３
実施例１において、５％パラジウム炭素５０％含水品（２．５％パラジウム含有）０．５ｇおよび水１．５ｇをフラスコに添加する際の混合物の温度を１０℃とし、４５℃での反応混合物の攪拌時間を７．５時間にする以外は、実施例１と同様に反応を実施した。４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエンが９８．９％生成していた。
【００２５】
比較例１
実施例１において、５％パラジウム炭素５０％含水品（２．５％パラジウム含有）０．５ｇおよび水１．５ｇをフラスコに添加する際の混合物の温度を２５℃とし、４５℃での反応混合物の攪拌時間を８時間にする以外は、実施例１と同様に反応を実施した。４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエンが８４％生成していた。
【００２６】
実施例４
窒素置換した３００ｍＬのフラスコに、メタノール５０ｇ、酸化マグネシウム２．５ｇおよびキシレン２０ｇを入れて混合物を得た。得られた混合物を−５℃に冷却してから５％パラジウム炭素５０％含水品（２．５％パラジウム含有）０．４ｇおよび水１．５ｇをフラスコ内に添加した。得られた混合物を−５℃で２時間攪拌後、フラスコ内の気相を水素置換した。常圧でフラスコ内に水素を供給しながら、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルクロリド２０．０ｇとキシレン５０ｇとの混合液をフラスコ内に滴下して反応混合物を得た。滴下開始と同時に、反応混合物を−５℃から４５℃まで２．５時間かけて昇温した。滴下は６時間かかった。滴下終了後、常圧でフラスコ内に水素を供給し続けながら、さらに反応混合物を４５℃で１３時間撹拌し、得られた反応混合物中の４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエンと４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルクロリドとの比を高速液体クロマトグラフィー面積百分率法により分析した。４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエンが９９．９％生成していた。
【００２７】
実施例５
氷水に漬けて冷却した状態の１Ｌのオートクレーブに、メタノール１５０ｇ、酸化マグネシウム７．４ｇ、キシレン６０ｇ、５％パラジウム炭素５０％含水品（２．５％パラジウム含有）１．２ｇおよび水４．５ｇを入れ、混合物を得た。オートクレーブ内の気相を窒素置換して、内圧０．０６ＭＰａで混合物を１時間撹拌した。次いで、オートクレーブ内の気相を水素置換して、内圧０．０７ＭＰａを維持してオートクレーブ中に水素を供給しながら、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルクロリド１６４．６ｇとキシレン４５．５ｇとの混合液をフラスコ内に滴下して反応混合物を得た。滴下開始と同時にオートクレーブを氷水からから取り出し、反応混合物を４５℃まで２．５時間かけて昇温した。滴下は７時間かかった。滴下終了後、常圧でフラスコ内に水素を供給し続けながら、さらに反応混合物を４５℃で１９時間撹拌し、得られた反応混合物中の４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエンと４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルクロリドとの比を高速液体クロマトグラフィー面積百分率法により分析した。４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエンが９９．６％生成していた。
【００２８】
比較例２
３００ｍＬのフラスコ内を窒素置換し、メタノール５０ｇ、酸化マグネシウム２．５ｇ、５％パラジウム炭素５０％含水品（２．５％パラジウム含有）０．５ｇおよび水１．５ｇを２１℃で仕込み、混合物を得た。混合物を２１℃で１時間撹拌した後に、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルクロリド２０．０ｇおよびキシレン５０ｇを混合物に加えて、反応混合物を得た。その後、フラスコ内の気相を水素置換した。内温を４５℃まで昇温し、常圧で水素を供給しながら４５℃で９時間撹拌後、得られた反応混合物中の４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエンと４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルクロリドとの比を高速液体クロマトグラフィー面積百分率法により分析した。４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエンが６４％生成していた。
【００２９】
比較例３
３００ｍＬのフラスコ内を窒素置換し、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルクロリド２０．０ｇ、キシレン５０ｇ、５％パラジウム炭素５０％含水品（２．５％パラジウム含有）０．５ｇ、水１．５ｇを２５℃で仕込み、２５℃で３０分撹拌した後に、メタノール５０ｇ、酸化マグネシウム２．５ｇを加えて、更に２５℃で１時間撹拌した。フラスコ内の気相を水素置換後、内温を４５℃まで昇温し、常圧で水素を供給しながら、４５℃で８時間撹拌した。得られた反応混合物中の４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエンと４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルクロリドとの比を高速液体クロマトグラフィー面積百分率法により分析した。４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエンが８４％生成していた。
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明によれば、４−ヒドロキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロトルエンを収率よく製造することができる。