(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
0005996647.tif 000040
の調製プロセスであって、
（ａ）ホルムアミジン源；または
（ｂ）ホルムアミド
の存在下での、式ＩＩの化合物
0005996647.tif 000041
［式中、Ｌ１は脱離基を表す］
の反応を含むプロセス。
【請求項２】
（ａ）前記プロセスが、ホルムアミジン、ホルムアミジン酢酸塩、ホルムアミジンハロゲン化水素塩、ホルムアミジンスルフィン酸、または塩化アンモニウムとギ酸との混合物の存在下で行われ；および／または
（ｂ）Ｌ１がハロ基、スルホネート基、またはオキシ−アシル基を表す、
請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
（ｉ）前記プロセスがホルムアミジン酢酸塩の存在下で行われ；および／または
（ｉｉ）Ｌ１がブロモを表す、
請求項１または請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
式ＩＩａの化合物：
0005996647.tif 000042
。
【請求項５】
請求項４に定義する式ＩＩａの化合物の調製プロセスをさらに含み、前記式ＩＩａの化合物の調製は、式ＩＩＩの化合物
0005996647.tif 000043
の臭素化を含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記臭素化が５，５−ジブロモバルビツール酸の存在下で行われる、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記式ＩＩａの化合物の調製が、式ＩＩＩａの化合物
ＨＮ（Ｒａ）Ｒｂ  ＩＩＩａ
［式中、
ＲａおよびＲｂは、どちらも独立して、ハロ、−ＣＮおよびＣ１−６アルコキシ（ここで、後者の基は、１つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、または
ＲａおよびＲｂは、全体として、それらがどちらも結合している窒素原子と共に、場合によってはＯ、ＳおよびＮＲｃから選択される１つまたは２つの追加ヘテロ原子含有基を含有し、かつハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシ（ここで、後者２つの基は１つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し；かつ
Ｒｃは、ＨまたはＣ１−６アルキル基を表し、ここで、後者の基は、ハロ、−ＣＮおよびＣ１−６アルコキシ（ここで、後者の基は、１つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］
の存在下で行われる、請求項５に記載のプロセス。
【請求項８】
（ａ）式ＩＩＩａの化合物がモルホリンであり；および／または
（ｂ）前記反応が臭素の存在下で行われる、
請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
請求項５に定義する式ＩＩＩの化合物。
【請求項１０】
式ＩＩＩの化合物の調製プロセスをさらに含み、前記式ＩＩＩの化合物の調製は、式ＩＶの化合物
0005996647.tif 000044
［式中、Ｌ２は、
（ｉ）ハロ；または
（ｉｉ）以下の式の構造フラグメント
0005996647.tif 000045
（式中、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルを表すか、あるいは、ＲｘおよびＲｙは、全体として、１つ以上のメチルで置換されていてもよいＣ２−３アルキレンを形成する）
を表す］
の式Ｖの化合物（クロトンアルデヒド）
0005996647.tif 000046
との反応を含む、請求項５に記載のプロセス。
【請求項１１】
式ＩＩＩの化合物の調製プロセスは、式ＩＶｂの化合物
0005996647.tif 000047
の反応を含む、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
請求項１から３のいずれか一項に記載するように式Ｉの化合物を調製し、次に、そうして形成された式Ｉの化合物（またはその塩）を、製剤の一部を形成する成分と結びつけるプロセスを含むことを特徴とする、請求項１に定義する式Ｉの化合物またはその塩を含む製剤の調製プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なプロセスに関する。特に本発明は、４−置換イミダゾールコアを有する既知化合物、例えばセレクトープ（Ｓｅｌｅｃｔｏｐｅ（商標））などの汚損防止製品において活性成分として使用されている場合もあるメデトミジンおよびその派生品の調製における新規なプロセスに関する。また本発明は新規な化合物中間体の生産にも関係する。
【背景技術】
【０００２】
メデトミジンへの既知経路の大半は、イミダゾール環が既に形成されている化合物から出発する合成に基づいている。例えば国際特許出願ＷＯ２００９／０５３７０９、欧州特許出願ＥＰ１９１８２８２、英国特許出願ＧＢ２１０１１１４および中国特許出願第１０１９２１２３４号は、全て、そのような合成の例を開示している。国際特許出願ＷＯ２０１１／０７００６９には、出発物質の一つが２，３−ジメチル安息香酸である、メデトミジンの調製プロセスが開示されている。そのプロセスシーケンスは数多くの合成ステップ（約７ステップ）を含み、そのうちの一つはイミダゾール環形成反応ステップを伴う。そのイミダゾール環形成反応は特殊なジアミン前駆体を有し、結果として生じる生成物に含まれるイミダゾール環は、ベンジル基（これは除去する必要がある）で置換されており、またカルボニル基（これはアルケンに修飾してから還元する必要がある）のα位にある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００９／０５３７０９号
【特許文献２】欧州特許出願公開第１９１８２８２号明細書
【特許文献３】英国特許出願公開第２１０１１１４号明細書
【特許文献４】中国特許出願公開第１０１９２１２３４号明細書
【特許文献５】国際公開第２０１１／０７００６９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、潜在的に不利な、イミダゾール誘導体の出発物質としての使用を回避するものである。
【０００５】
これまでのメデトミジン（など）の合成には他にも欠点がいくつかある。これまでに開示されたプロセスは経済的観点または環境的観点から不利でありうる。また、それらは効率および規模拡大性の観点からも不利でありうる。これらの因子はいずれも工業的規模で行う必要があるプロセスにとっては極めて重要である。
【０００６】
要するに、一定の４−置換イミダゾール誘導体（例えばメデトミジン）の調製については、限られた数のプロセスしか知られていない。それゆえに代替的なおよび／または改良されたプロセスが必要とされている。
【０００７】
本明細書における見かけ上先に公表された文書の掲載またはそれに関する議論は、必ずしも、その文書が技術水準または共通一般知識の一部であるという自認であると解釈してはならない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第１の態様では、式Ｉの化合物
0005996647.tif 000002
の調製プロセスであって、
（ａ）ホルムアミジン源、例えばホルムアミジン（またはその塩もしくは誘導体、例えばホルムアミジン酢酸塩、ホルムアミジンハロゲン化水素塩および／またはホルムアミジンスルフィン酸）、またはアンモニウム塩（例：ハロゲン化アンモニウム、例えば塩化アンモニウム）とギ酸との混合物；または
（ｂ）ホルムアミド
の存在下での、式ＩＩの化合物
0005996647.tif 000003
［式中、
Ｌ１は適切な脱離基、例えば適切なハロ基（例：ブロモ）、スルホネート基（例：−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ１−１２アルキルまたは−ＯＳ（Ｏ）２アリール／ヘテロアリール、例えば−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３または−ＯＳ（Ｏ）２ＰｈＭｅ）、オキシ−アシル基（例えば−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキル、例えばアセトキシ）などを表す］
の反応を含むプロセスが、ここに提供され、以下、このプロセスを「本発明のプロセス」という。
【０００９】
本発明のプロセスは（式ＩＩの化合物の）塩、溶媒和物または保護誘導体を使って行うことができ、それによって生産される化合物は（式Ｉの化合物の）（例えば対応する）塩もしくは溶媒和物、またはその保護誘導体の形態にあってもよいし、そのような形態になくてもよい。
【００１０】
官能基の保護および脱保護は、前述の反応ステップのうち、どのステップの前または後でも行うことができる。
【００１１】
保護基は、当業者に周知の技法に従って、後述するように除去することができる。
【００１２】
保護基の使用は、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ著「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に記述されている。
【００１３】
本明細書に記載するプロセスにおいて使用されるまたは本明細書に記載するプロセスによって生産される化合物（すなわち本発明のプロセスに関与するもの）は互変異性を示しうる。それゆえに、本発明のプロセスは、そのような化合物の、任意の互変異性体型としての、または前記任意の型の混合物としての、使用または生産を包含する。
【００１４】
同様に、本明細書に記載するプロセスにおいて使用されるまたは本明細書に記載するプロセスによって生産される化合物（すなわち本発明のプロセスに関与するもの）は、１つ以上の不斉炭素原子も含有しうるので、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体として存在する場合があり、光学活性を示しうる。したがって本発明のプロセスは、そのような化合物の、任意の光学異性体またはジアステレオ異性体型としての、または前記任意の型の混合物としての、使用または生産を包含する。
【００１５】
さらに、本明細書に記載するプロセスにおいて使用されるまたは本明細書に記載するプロセスによって生産される化合物（例えば上に定義した式ＩＩＡの化合物）は二重結合を含有しうるので、個々の二重結合に関してＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）幾何異性体およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在しうる。そのような異性体およびその混合物は全て、本発明の範囲に包含される。
【００１６】
別段の明示がある場合を除き、本明細書において定義するアルキル基およびアルコキシ（すなわち−Ｏ−アルキル）基は直鎖であるか、または十分な数（すなわち最低３つ）の炭素原子が存在するのであれば、分岐鎖および／または環式であることができる。さらに、十分な数（すなわち最低４つ）の炭素原子が存在するのであれば、そのようなアルキル基およびアルコキシ基は、部分環式／非環式であることもできる。また、そのようなアルキル基およびアルコキシ基は飽和であってもよいし、十分な数（すなわち最低２つ）の炭素原子が存在するのであれば、不飽和であってもよい。加えて、アルキル基は、例えばハロ（例：フルオロ）、−ＣＮ、およびアルコキシ基のアルキル部分が１つ以上のフルオロ原子で、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択される１つ以上の置換基で、置換されていてもよい（ただし好ましくは無置換である）という場合がある。特に、アルキル基は、場合によっては１つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい（または無置換であってもよい）。
【００１７】
別段の明示がある場合を除き、本明細書において定義するアルキレン基は、直鎖であってもよいし、十分な数（すなわち最低２つ）の炭素原子が存在するのであれば、分岐していてもよい。特にアルキレンは直鎖アルキレン基を指す場合がある。加えて、アルキレン基は、例えばハロ（例：フルオロ）、−ＣＮ、およびアルコキシ基のアルキル部分が１つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシから選択される１つ以上の置換基で、置換されていてもよい（ただし好ましくは無置換である）という場合がある。特に、アルキレン基は、場合によっては１つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい（または無置換であってもよい）。
【００１８】
用語「アリール」は、本明細書において使用する場合、Ｃ６−１０基を包含する。そのような基は単環式、二環式または三環式であることができ、多環式である場合は、全体的にまたは部分的に芳香族性であることができる。言及することができるＣ６−１０アリール基には、フェニル、ナフチルなどが含まれる。疑義が生じるのを避けるために述べると、アリール基上の置換基の結合点は環系の任意の炭素原子によることができる。用語「ヘテロアリール」は、本明細書において使用する場合、酸素、窒素、および／または硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する５〜１４員ヘテロアリール基を包含する。そのようなヘテロアリール基は１つ、２つまたは３つの環を含むことができ、そのうちの少なくとも１つは芳香族性である。ヘテロアリール基上の置換基は、ヘテロ原子を含めて、環系内の任意の原子上に、適宜、位置することができる。ヘテロアリール基の結合点は、（適宜）ヘテロ原子を含めて、環系内の任意の原子によることができる。加えて、そのようなアリール／ヘテロアリール基もまた、例えばハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシ（ここで、アルキル／アルコキシ基のアルキル部分は１つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１つ以上の置換基で、置換されていてもよい（ただし好ましくは無置換である）。
【００１９】
用語「ハロ」は、本明細書において使用する場合は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００２０】
本明細書において使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つのヘテロ原子（特にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも一つの原子）を含有する環状アルキル基を指す。特に、そのような基は単環式であることができる。本明細書におけるそのようなヘテロシクロアルキル基は、例えばハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシ（ここで、アルキル／アルコキシ基のアルキル部分は１つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１つ以上の置換基で、置換されていてもよい（ただし好ましくは無置換である）という場合がある。特に、本明細書におけるヘテロシクロアルキル基は、１つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい（または無置換である）。
【００２１】
本発明のプロセスは、好ましくは、ホルムアミジン源（例：ホルムアミジン、またはその塩もしくは誘導体）の存在下で行われる。最も好ましくは、本発明のプロセスは、ホルムアミジン酢酸塩の存在下で行われるが、他の誘導体、例えばホルムアミジンハロゲン化水素塩（例：ＨＣｌ）などの他の塩、ホルムアミジンスルフィン酸、および／または市販品であってもよい他の塩もしくは誘導体）も考えられる。ホルムアミジン、特にホルムアミジン酢酸塩は、本発明のプロセスが例えば収率および純度の面で改良されるという利点を有しうる。
【００２２】
したがって、言及することができる具体的一実施形態では、本プロセスがホルムアミジン酢酸塩の存在下で行われる。
【００２３】
言及することができる具体的一実施形態では、Ｌ１が、適切なハロ基（特にブロモ）を表す。
【００２４】
好ましくは、式ＩＩの化合物と比較して少なくとも１当量、例えば約１．１〜約２．５当量、例えば約１．５当量または  約２当量の、イミダゾール環形成反応を促進する試薬（例：ホルムアミジン酢酸塩）を使用する（というのも、そうでなければ反応が完了するまで進行せず、収率を損ないうるからである）。好ましい当量数は、形成される生成物の効率および潜在的収率を最大にする。
【００２５】
本発明のプロセスは、極性有機溶媒などの適切な溶媒、例えばアルコール系溶媒の存在下で行いうる。最も好ましい溶媒はエタノールおよびＩＰＡである（例：エタノール）。式ＩＩの化合物に対する溶媒の量は、反応を効率よく進行させるのに十分であるべきである。例えば、少なくとも１：１の、式ＩＩの化合物：アルコール系溶媒の（重量）比、好ましくは少なくとも１：２、例えば少なくとも１：３の比を使用する。比は１：１０であってもよいが、この比は１：４〜１：６（例：１：４と１：６の間、例えば約１：５）であることが好ましい。より具体的には、比は１：６〜１：７（例：１：６と１：７の間、例えば約１：７）でありうる。これより多量の溶媒は、高い希釈度ゆえに反応速度が低下しうるという欠点を有し、さらにまた環境／経済的欠点も有しうる。
【００２６】
言及することができる具体的一実施形態において、適切な溶媒は、エタノール、イソ−プロピルアルコール（ＩＰＡ）、またはエタノールもしくはイソ−プロピルアルコールと水との混合物（例えばおよそ等量の混合物）から選択することができる。
【００２７】
より具体的な一実施形態では、適切な溶媒がイソ−プロピルアルコール（ＩＰＡ）である。特に、１：７の式ＩＩの化合物：ＩＰＡの（重量）比を使用することができる。
【００２８】
加えて、本発明のプロセスは（既に存在しうる溶媒（例：アルコール系溶媒）に加えて）非水性電離溶媒の存在下で行うことができる。これに関して、好ましい追加溶媒は液体アンモニアまたはアンモニア水溶液である（例えば２５％アンモニア水溶液を使用することができる）。式ＩＩの化合物と比較して、少なくとも１モル当量（例：少なくとも５モル当量、例えば５〜２０モル当量（例：５モル当量と２０モル当量の間）、好ましくは約１０モル当量）の非電離剤を使用する。第一溶媒（例：ＩＰＡなどのアルコール系溶媒）と比較した相対的重量で言えば、追加溶媒が２５％アンモニア水溶液であると仮定すると、第一溶媒対追加溶媒の比は、１：２〜１０：１（例：１：２と１０：１の間）、好ましくは１：１〜５：１（例：１：１と５：１の間、例えば約１．５：１または２：１）である。
【００２９】
言及することができる具体的一実施形態では、非水性電離溶媒が液体アンモニアである。言及することができる、さらに具体的な本発明の実施形態では、式ＩＩの化合物と比較して５〜２０モル当量の液体アンモニアを使用する（特に式ＩＩの化合物と比較して約６〜約１６、例えば約８〜約１５（例：約９（例えば約８．９）、約１２もしくは１３（例えば約１２．５）または約１４（例えば約１４．４）モル当量の液体アンモニア）。
【００３０】
言及することができる具体的一実施形態では、第一溶媒がＩＰＡであり、非水性電離溶媒が液体アンモニアである（すなわち、反応に使用される溶媒は、ＩＰＡと液体アンモニアの混合物である）。例えば、反応は、少なくとも９０％（例：少なくとも９５％、例えば少なくとも９９％）がＩＰＡと液体アンモニアとの混合物からなる溶媒中で行うことができる。
【００３１】
より具体的には、相対的重量で言うと、ＩＰＡ対液体アンモニアの比は６：１〜１２：１、例えば約８：１〜約１１：１（例：約１１：１または約８６：１０）である。例えば、ＩＰＡ中の６〜１２重量％の液体アンモニア（例：ＩＰＡ中の約８．３重量％、または特に約１０．４重量％の液体アンモニア）である溶媒混合物中で、反応を行うことができる。
【００３２】
本発明のプロセスは、好ましくは、高温で、例えば室温を上回る温度で（例：使用する溶媒系の沸点に応じて、５０℃を上回る、例えば８０℃を上回る、例えば約１２０℃を上回る温度で）、ある時間（例：約２時間）にわたって行われるが、温度および反応時間は、反応効率および収率を最大化するために変動させることができる。例えば、溶媒が液体アンモニアとＩＰＡとの混合物（例：ＩＰＡ中の１０．４重量％の液体アンモニア）である場合は、約７０〜約９０℃（例えば約７５〜約８５℃、例えば約７７〜約８３℃）の温度で、反応を行うことができる。言及することができる具体的一実施形態では、本発明のプロセスが、
（ａ）必要な溶媒の一部または全部（例：ＩＰＡと液体アンモニアとの混合物；例えば、反応に使用する全溶媒の少なくとも５０％を含む混合物）；および
（ｂ）ホルムアミジン源、例えばホルムアミジン（またはその塩もしくは誘導体、例えばホルムアミジン酢酸塩、ホルムアミジンハロゲン化水素塩および／またはホルムアミジンスルフィン酸）、またはアンモニウム塩（例：ハロゲン化アンモニウム、例えば塩化アンモニウム）とギ酸との混合物
を含む予熱混合物に、式ＩＩの化合物を加えるステップを含みうる。
【００３３】
本明細書において使用する用語「予熱」は、式ＩＩの化合物を添加する時点で、高温である、例えば室温を上回る温度（例：使用する溶媒系の沸点と、反応を行う際の具体的圧力とに応じて、５０℃を上回る、例えば７０℃を上回る温度（例：約７０〜約１２０℃））である混合物を指すと理解されるであろう。例えば、溶媒が液体アンモニアとＩＰＡとの混合物（例：ＩＰＡ中の１０．４重量％の液体アンモニア）である場合、予熱混合物は、約７０〜約９０℃（例えば約７５〜約８５℃、例えば約７７〜約８３℃）の温度であることができる。
【００３４】
本発明のプロセスは、密閉容器中、場合によっては高圧で（すなわち大気圧より高い圧力で）行うことができる。本明細書において使用する用語「密閉容器」は、その内容物（例：反応構成要素）の放出を防ぐ、反応を収容するための任意の手段（例：反応槽）を指しうる。言及することができる具体的な反応槽には、密閉ガラスバイアルおよび密閉鋼鉄容器、例えばＰＴＦＥライニング付きのボンベ（すなわちポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）で裏打ちされた密閉金属容器）が含まれる。特に、本プロセスは、密閉容器中、高温および／または高圧で行うことができる（例：この場合、容器を密閉した後、内容物を加熱して高温にすると、結果として反応が高圧で行われることになる）。
【００３５】
本発明のプロセス後に、式Ｉの化合物（またはその塩、溶媒和物もしくは他の誘導体）を単離することができる。例えば、溶媒系（例：アンモニアおよびＩＰＡ）を除去して（例：好ましくは常圧で、例えば溶媒を沸騰させることによって；ただし溶媒系は減圧下で、例えば減圧下での蒸留によって除去することもできる）、残渣を残すことができる。その残渣は、水と有機溶媒との混合物に取り出してもよいし、もう一つの実施形態として、その残渣を水に加えてもよい（後者の実施形態では、粗生成物を簡単に水層から分離することができ、そのステップにおいて有機溶媒を使用する必要が回避される）。
【００３６】
残渣を水と有機溶媒との混合物に取り出す場合、有機溶媒は、生成物を溶解する任意の非水溶性有機溶媒（例：酢酸エチルなどの極性有機溶媒、または芳香族溶媒などの無極性有機溶媒、例えばトルエン）であることができる。この場合、混合物（残渣、水および有機溶媒）のｐＨを（例えば炭酸塩基、水酸化物塩基、アルコキシド塩基などを使用することによって、例えば炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムを使用することによって）９〜１０に調節し、相を分離することができる。次に、生成物が実質的に水相にあるように、有機相を希塩酸で洗浄することができる。次に、有機相を分離してから、（例えば炭酸塩基、水酸化物塩基、アルコキシド塩基などを使用することによって、例えば炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムを使用することによって）水相（生成物を含有する）のｐＨをｐＨ９〜１０に調節し、生成物を有機溶媒（例：酢酸エチルなどの極性有機溶媒、または芳香族溶媒などの無極性有機溶媒、例えばトルエン）で再び抽出することができる。水相を分離し、有機相を濃縮すると、所望の生成物を含有する残渣が残る。
【００３７】
式Ｉの生成物は、本発明のプロセス後に、遊離塩基として単離することができる。例えば遊離塩基は、適切な溶媒（例えば生成物の抽出に使用した有機溶媒）からの結晶化によって得ることができる固体（例えば結晶性固体）として単離することができる。
【００３８】
あるいは、式Ｉの化合物の所望の生成物を、後処理で得た残渣から、例えば沈殿によって、対応する塩（例：対応する酸塩、例えばハロゲン化水素、例えばＨＣｌ）として単離することもできる。有利には、式Ｉの化合物の塩（例：ＨＣｌ塩）は固体（またはさらには結晶性）であることができるので、容易に単離することができ、例えば残渣を有機溶媒（例：アセトンなどの極性非プロトン性有機溶媒）に取り出し、ハロゲン化水素（例：濃塩酸、例えば３７％ＨＣｌであってもよい塩酸、またはＨＣｌガスを使用してもよい）を加えてｐＨを（約ｐＨ６まで）下げることによって、例えばハロゲン化水素塩の沈殿を促進することができる。生成物をろ過し、さらなる溶媒（例：アセトン）で洗浄することができる。所望であれば、母液から溶媒を蒸留した後に非含水アセトンを添加することによって、さらなる生成物または生成物の第２クロップ（例：式Ｉの化合物のＨＣｌ塩）を単離することができる。ただし、ハロゲン化水素塩形成ステップにおいてＨＣｌガスを使用する場合は、生成物の第２クロップ（例：そのＨＣｌ塩）の単離は行う必要がない。
【００３９】
式Ｉの生成物を塩として単離する場合は、その塩を中和することによって、塩を遊離塩基に転化することができる。使用しうる反応条件としては実施例に記載するものが挙げられ（例：まず塩を水に溶解した後、チャコールで処理する）、例えば中和は、塩基（例：水酸化ナトリウムなどの水酸化物）の添加により、例えば高温（例：約５５〜６０℃）で行うことができ、その後、結果として生じるエマルションを、例えば約４０℃まで冷却し、種晶の添加によって結晶化を誘発した後に、遊離塩基を単離することができる。
【００４０】
言及することができる本発明の一定の実施形態では、本発明のプロセス（すなわち本発明の第１の態様）に、以下の陳述の１つ以上が当てはまりうる。
（ａ）本プロセスは、ホルムアミジン塩酸塩の存在下で行われる。
（ｂ）Ｌ１はブロモを表す。
（ｃ）本プロセスは、ＩＰＡ液体アンモニア混合物、例えば６〜１２重量％の、ＩＰＡ中の液体アンモニアの混合物（例：ＩＰＡ中の約８．３重量％または特に約１０．４重量％の液体アンモニア）である溶媒中で行われる。
（ｄ）本プロセスは約７０〜約９０℃（例えば約７５〜約８５℃、例えば約７７〜約８３℃）の温度で行われる。
（ｅ）本プロセスは、溶媒およびホルムアミジン（またはその塩もしくは誘導体）、塩化アンモニウム／ギ酸などの予熱混合物に式ＩＩの化合物を加えるステップを含み、予熱混合物の温度は、約７０〜約９０℃（例えば約７５〜約８５℃、例えば約７７〜約８３℃）でありうる。
（ｆ）本発明のプロセスは、密閉容器中、場合によっては高圧で行われる。
【００４１】
言及することができる具体的一実施形態では、上記の陳述（ｃ）〜（ｆ）がそれぞれ、本発明のプロセスに当てはまる。より具体的な一実施形態では、上記の陳述（ａ）〜（ｆ）がそれぞれ、本発明のプロセスに当てはまる。
【００４２】
本発明の第１の態様のプロセスでは、Ｌ１はハロ、とりわけブロモを表すことが好ましい。式ＩＩの化合物は新規化合物であるから、本発明の第２の態様では、式ＩＩの化合物が提供される。
【００４３】
言及することができる式ＩＩの具体的化合物には、式ＩＩａの化合物：
0005996647.tif 000004
が含まれる。
【００４４】
本発明の第３の態様では、式ＩＩの新規化合物を、式ＩＩＩの化合物
0005996647.tif 000005
から調製することができる。
【００４５】
式ＩＩの化合物は、例えば式ＩＩＩの化合物を適当な化合物と反応させてＬ１基を導入することによって調製することができる。例えば、Ｌ１がハロを表す式ＩＩの化合物を調製する場合は、適当なハロゲン化試薬（ハロゲンイオン源）の存在下での反応。
【００４６】
（最も好ましい式ＩＩの化合物を調製するために）ブロモ基を導入するには、適当な臭素化試薬（すなわち任意の適切な臭化物イオン源）、例えば５，５−ジブロモバルビツール酸を使用することができる。
【００４７】
あるいは、臭素化剤は臭素（すなわちＢｒ２）であってもよい。例えば臭素化は、臭素および適切な溶媒、例えば酢酸イソプロピルの存在下で、そして場合によっては、適切な錯生成剤、例えば１，４−ジオキサンの存在下で行うことができる。
【００４８】
式ＩＩの新規化合物の調製は、中間体を経由してもよく、その中間体は式ＩＩＩの化合物の誘導体でありうる。そのような中間体は、プロセスにさらなる構成要素を加えることによって形成させることができ、その構成要素は、特に、有機化合物および／または（式ＩＩの化合物の生産に関して）触媒性でありうる。
【００４９】
言及することができる具体的一実施形態において、式ＩＩＩの化合物から式ＩＩの新規化合物を調製するためのプロセスは、式ＩＩＩａの化合物
ＨＮ（Ｒａ）Ｒｂ  ＩＩＩａ
［式中、
ＲａおよびＲｂは、どちらも独立して、ハロ、−ＣＮおよびＣ１−６アルコキシ（後者の基は１つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、または
ＲａおよびＲｂは、全体として、それらがどちらも結合している窒素原子と共に、場合によってはＯ、ＳおよびＮＲｃから選択される１つまたは２つの追加ヘテロ原子含有基を含有し、かつハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシ（ここで、後者２つの基は１つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、５〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；かつ
Ｒｃは、ＨまたはＣ１−６アルキル基を表し、ここで、後者の基は、ハロ、−ＣＮおよびＣ１−６アルコキシ（ここで、後者の基は、１つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］
の存在下で行うことができる。
【００５０】
言及することができる式ＩＩＩａの具体的化合物には、ＲａおよびＲｂが、全体として、それらがどちらも結合している窒素原子と共に、場合によってはＯ、ＳおよびＮＲｃから選択される１つまたは２つ（例：１つ）の追加ヘテロ原子含有基（例：１つのＯ原子）を含有する、５〜７員（例：６員）ヘテロシクロアルキル基を形成するものが含まれる。
【００５１】
言及することができる、さらに具体的な式ＩＩＩａの化合物には、モルホリンが含まれる。
【００５２】
式ＩＩＩの化合物から式ＩＩの新規化合物を調製するためのプロセスが式ＩＩＩａの化合物の添加を伴う場合、その反応が式ＩＩＩｂの化合物
0005996647.tif 000006
［式中、ＲａおよびＲｂは、式ＩＩＩａの化合物に関して本明細書において定義するとおりである］
を経由して進行しうることは、当業者には理解されるであろう。
【００５３】
したがって、本発明の第４の態様では、式ＩＩＩの化合物からの式ＩＩの化合物の調製に関して本明細書に記載する条件下で、式ＩＩの新規化合物を式ＩＩＩｂの化合物から調製することができる。
【００５４】
言及することができる式ＩＩＩｂの具体的化合物には、式ＩＩＩｃの化合物
0005996647.tif 000007
が含まれる。
【００５５】
特に、本プロセスが式ＩＩＩａの化合物の添加を伴い、および／または式ＩＩＩｂの化合物を経由（またはそこから出発）して進行する場合、反応は、まず、適切な溶媒の存在下で、そして場合によっては反応混合物から水を除去するのに適した条件下で、式ＩＩＩの化合物に式ＩＩＩａの化合物を添加することを伴いうる（例えば溶媒がトルエンである場合は、式ＩＩＩａの化合物の添加後に、いわゆるディーン・スターク条件下で（すなわちディーン・スターク蒸留機器を使って）、反応を溶媒の還流温度まで加熱する）。
【００５６】
より具体的には、本プロセスは、式ＩＩＩの化合物に対して過剰の（すなわち１当量を上回る）、例えば約１．１〜約２当量（例：約１．５当量）の、式ＩＩＩａの化合物の添加を伴いうる。
【００５７】
あるいは、一定の式ＩＩＩａの化合物（モルホリンなど）を適切な溶媒として使用することもできる（例：反応が、反応混合物から水を除去するのに適した条件下、例えばディーン・スターク条件下で行われる場合）。
【００５８】
式ＩＩＩｂの化合物（例えば式ＩＩＩｃの化合物）を、類似のプロセス（例：式ＩＩＩｃの化合物の調製については、式ＩＩＩの化合物のトルエン溶液にモルホリンを添加した後、ディーン・スターク条件下で溶媒の還流点まで加熱する）によって調製できることは、当業者には理解されるであろう。
【００５９】
Ｌ１がブロモを表す式ＩＩの化合物への転化のためのプロセス（特に、プロセスが式ＩＩＩａの化合物の添加を伴わず、および／または式ＩＩＩｂの化合物を経由して進行しない場合）については、式ＩＩＩの化合物を、５，５−ジブロモバルビツール酸の存在下で、例えば使用した試薬中に少なくとも１当量の臭化物イオンが存在するような形で（例：試薬が２当量のハロゲン化物イオンを与えるのであれば、式ＩＩＩの化合物と比較して約０．５当量を使用することができる）、反応させることができる。式ＩＩＩの化合物をまず適当な溶媒（例：エーテルなどの極性非プロトン性溶媒、とりわけテトラヒドロフラン（ＴＨＦ））に溶解し、小モル当量のＨＣｌ（例：３７％ＨＣｌ）を加えることができる。この混合物をまず（例えば４０℃を上回る温度、例えば約６０℃、または溶媒の沸点まで）加熱した後、適当なハロゲン化（例：臭素化）試薬（例：５，５−ジブロモバルビツール酸）を加えることができる。好ましくは、（反応を例えばＴＨＦ中で行う場合には）温度が沸点未満、すなわち約６５℃未満に維持されるように、少しずつ加える。所望の生成物は、例えば後述の実施例で述べるような後処理手順によって単離することができる。
【００６０】
あるいは、式ＩＩＩの化合物を、Ｌ１がブロモを表す式ＩＩの化合物に転化するためのプロセスの場合（特に、プロセスが式ＩＩＩａの化合物の添加を伴い、および／または式ＩＩＩｂの化合物を経由して（またはそこから出発して）進行する場合）は、反応を、臭素（すなわちＢｒ２）および場合によっては適切な溶媒（例えば酢酸エチル）の存在下で行うことができる。特に、そのような反応は、式ＩＩＩの化合物に対して少なくとも１当量の臭素（すなわち１当量のＢｒ２）、例えばわずかに過剰の臭素（例：約１．０１〜約１．０５当量、例えば約１．０４当量）の存在下で行うことができる。
【００６１】
式ＩＩＩの化合物および式ＩＩＩｂの化合物（例：式ＩＩＩｃの化合物）は新規化合物でありうる。したがって本発明の第５の態様では、式ＩＩＩ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃの化合物が提供される。
【００６２】
本発明の第６の態様では、式ＩＩＩの化合物の調製プロセスであって、式ＩＶの化合物
0005996647.tif 000008
［式中、Ｌ２は：
（ｉ）ハロ（最も好ましくはブロモ）；
（ｉｉ）式−Ｎ２Ｘの基（式中、Ｘは適切な負荷電対イオンを表す）；または
（ｉｉｉ）以下の式の構造フラグメント
0005996647.tif 000009
（式中、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルを表すか、あるいは、ＲｘおよびＲｙは、全体として、１つ以上のメチルで置換されていてもよいＣ２−３アルキレンを形成する）
を表す］
と、式Ｖの化合物（クロトンアルデヒド）
0005996647.tif 000010
との反応を含むプロセスが提供される。
【００６３】
本明細書において、波線と交わっている結合が、分子の残りの部分への結合点を形成する結合を表すことは、当業者には理解されるであろう。
【００６４】
言及することができる第１の実施形態では、Ｌ２がハロ（最も好ましくはブロモ）を表す。
【００６５】
特に、第１の実施形態では、まず、Ｌ２がハロを表す式ＩＶの化合物の反応によって、その金属化誘導体を形成させることで、反応が進行しうる。例えば式ＩＶの化合物を、適切なリチウム化剤（例えば有機リチウム試薬、例えばｎ−ブチルリチウム）と反応させて、Ｌ２がＬｉで置き換えられた式ＩＶの化合物の誘導体を形成させることができる。
【００６６】
より具体的には、第１の実施形態において、反応は、まず、式Ｌ２がハロを表す式ＩＶの化合物とグリニャール形成試薬との反応で、対応する−Ｍｇ−ハロ誘導体（例：対応する−Ｍｇ−Ｂｒ化合物）を形成させることによって進行しうる。例えば、反応はＴＨＦの存在下で行うことができ、式ＩＶの化合物をＴＨＦ中のＭｇ（過剰）に加えることができ、このステップは、適切な添加剤、例えばビトライド（水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム）の添加も（場合によっては）含みうる。特にビトライド（トルエン溶液（例：６５重量％溶液）として加えることができる）は、式ＩＶの化合物に対して１当量未満（例えば０．１〜０．２当量）である量で加えることができる。
【００６７】
疑義が生じるのを避けるために述べると、本明細書において使用する用語グリニャール形成試薬（グリニャール試薬という場合もある）が、式ＩＶの化合物の対応する−Ｍｇ−ハロ誘導体、すなわち構造式：
0005996647.tif 000011
［式中、Ｌ２はハロ（例：ブロモ）を表す］
を有する式ＩＶの化合物の誘導体を形成する能力を有する任意の試薬を指すことは、当業者には理解されるであろう。
【００６８】
言及することができる、さらに具体的な第１の実施形態において、反応は：
（ｉ）まず、Ｌ２がハロ（例：ブロモ）を表す式ＩＶの化合物とグリニャール形成試薬との反応により、対応する−Ｍｇ−ハロ誘導体を形成することによって進行し（この反応はＴＨＦの存在下で行うことができ、式ＩＶの化合物をＴＨＦ中のＭｇ（過剰）に、好ましくは反応温度が溶媒の沸点未満、好ましくは約５０℃未満に保たれるような速度で加えることができ；添加が完了した後に、反応を、ある時間にわたって、例えば１時間にわたって、高温で加熱することができ、その後、例えば約−２０〜＋２０℃まで（例：約−１５〜−２０℃、後述の実施例と同様に約−１５〜−２０℃の間）、好ましくは約−１０〜＋１０℃、最も好ましくは約−５〜約＋５℃（例えば約−５〜＋５℃の間）まで冷却することができる）；
（ｉｉ）次に、ＭｎＣｌ２（これは約またはほぼ１：１のモル比で使用され、例えば、モル比は、好ましくは３：２〜２：３、例えば１．５：１と１：１．５の間である）との反応を行って、対応する−ＭｎＣｌ誘導体を形成させ（これはインサイチューで形成させることができ、単離する必要はなく；ここでは、塩化マンガン試薬を、好ましくは、温度が約−２０〜＋２０℃（例：約−１５〜−２０℃、例えば後述の実施例と同様に約−１５〜−２０℃の間）、好ましくは約−１０〜＋１０℃、最も好ましくは約−５〜＋５℃（例：約−５〜＋５℃の間）の範囲に保たれるように、少しずつ加える）；
（ｉｉｉ）その後、ＴＭＳＣｌ（過剰）を加え（または別の適切な試薬、例えば代替的ハロゲン化シリル）、触媒（例：ＣｕＣｌ；触媒量）を加え、そして次に、式Ｖの化合物（これはＴＨＦ溶液として加える）を、ここでも好ましくは、温度が約−２０〜＋２０℃（例えば約−１５〜−２０℃、例えば後述の実施例と同様に−１５〜−２０℃の間）、好ましくは約−１０〜＋１０℃、最も好ましくは約−５〜＋５℃（例えば約−５〜＋５℃の間）の範囲に維持されるように加え；
（ｉｖ）完了したら、所望の生成物を、酸性後処理手順に従って単離することができる。
【００６９】
言及することができる第２の実施形態では：
（ａ）Ｌ２がハロ（最も好ましくはブロモ）または式−Ｎ２Ｘの基（式中、Ｘは適切な負荷電対イオン（例えばＢＦ４−）を表す）を表し、および
（ｂ）反応が、適切な触媒（例えば適切なパラジウム（例：Ｐｄ（０）またはＰｄ（ＩＩ））触媒）の存在下で行われる。
【００７０】
特に、第２の実施形態に関して：
Ｌ２がハロ（最も好ましくはブロモ）を表す場合、適切な触媒はＰｄ（０）触媒（例えばビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム）であることができ、
ここでは、触媒が、式ＩＶの化合物に対して１当量未満（例えば約０．００１〜０．０１当量、例えば約０．００５当量）の量で、
場合によっては、適切な塩基、例えばトリエチルアミン（これは、式ＩＶの化合物に対して１当量を上回る量、例えば約１．１〜約１．５当量（例：約１．３当量）の量で使用することができる）、および適切な溶媒（例えばＴＨＦ、または特に２−メチルテトラヒドロフラン）の存在下、
例えば高温、例えば約７０〜約９０℃（例：約８０℃）において使用され；
Ｌ２が式−Ｎ２Ｘの基を表す場合（特にＸがＢＦ４−を表す場合）、適切な触媒はＰｄ（ＩＩ）触媒（例えば酢酸パラジウム）であることができ、ここでは、触媒が、式ＩＶの化合物に対して１当量未満（例えば約０．０１〜０．１当量、例えば約０．０５当量）の量で、
場合によっては、適切な溶媒（例えばメタノール）の存在下、
例えば高温、例えば約３０〜約４０℃（例：約３５℃）において使用される。
【００７１】
言及することができる第３の実施形態では、Ｌ２が、次式の構造フラグメント
0005996647.tif 000012
［式中、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６（例：Ｃ１−３）アルキルを表すか、あるいは
ＲｘおよびＲｙは、全体として、１つ以上のメチルで置換されていてもよいＣ２−３アルキレンを形成する］
を表す。
【００７２】
特に、Ｌ２は、ＲｘおよびＲｙが、全体として、１つ以上のメチルで置換されていてもよいＣ２−３（例：Ｃ２）アルキレン、例えば
（ｉ）４つのメチル基で置換されたＣ２アルキレン；
（ｉｉ）無置換Ｃ２アルキレン；および／または
（ｉｉｉ）無置換（直鎖）Ｃ３アルキレン
を形成する、上式の構造フラグメントを表しうる。
【００７３】
したがって、第３の実施形態では、式ＩＩＩの化合物の調製プロセスであって、式ＩＶａの化合物
0005996647.tif 000013
［式中、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６（例：Ｃ１−３）アルキルを表すか、あるいは
ＲｘおよびＲｙは、全体として、１つ以上のメチルで置換されていてもよいＣ２−３アルキレンを形成する］
と、式Ｖの化合物との反応を含むプロセスが提供される。
【００７４】
第４の実施形態では、
（ｉ）Ｌ２がハロを表す式ＩＶの化合物からの式ＩＶａの化合物の調製、そして次に
（ｉｉ）式ＩＶａの化合物と式Ｖの化合物との反応
を含む、式ＩＩＩの化合物の調製プロセスも提供される。
【００７５】
したがって、式ＩＶａの化合物を、Ｌ２がハロを表す式ＩＶの化合物から調製するためのプロセスも提供される。
【００７６】
特に、言及することができる式ＩＶａの化合物には、ＲｘおよびＲｙが、全体として、１つ以上のメチルで置換されていてもよいＣ２−３（例：Ｃ２）アルキレン、例えば：
（ｉ）４つのメチル基で置換されたＣ２アルキレン；
（ｉｉ）無置換Ｃ２アルキレン；および／または
（ｉｉｉ）無置換（直鎖）Ｃ３アルキレン
を形成するものが含まれる。
【００７７】
したがって、言及することができる具体的な式ＩＶａの化合物には、式ＩＶｂの化合物
0005996647.tif 000014
が含まれる。
【００７８】
式ＩＶａの化合物は、Ｌ２がハロ（例：ブロモ）を表す対応する式ＩＶの化合物またはその対応する金属化誘導体（第１の実施形態において説明したプロセスによって得ることができる）と適切なボレートとの反応、そして場合によっては、それに続く、適切なアルコールまたはジオール（すなわち２つのＯＨ基を含有するアルキル化合物）との反応によって、生産することができる。
【００７９】
特に、式ＩＶａの化合物は、式ＩＶの化合物の対応する−Ｍｇ−ハロ誘導体（例えば対応する−Ｍｇ−Ｂｒ誘導体）（第１の実施形態において説明したプロセスによって得ることができる）とトリメチルボレートとの反応、そして場合によっては、それに続く、適切なジオール、例えばピナコール（この場合は、ＲｘおよびＲｙが４つのメチル基で置換されたＣ２アルキレンを形成する）、またはより具体的には、エチレングリコール（この場合は、ＲｘおよびＲｙが無置換Ｃ２アルキレンを形成する）もしくはプロピレングリコール（この場合は、ＲｘおよびＲｙが無置換Ｃ３アルキレンを形成する）との反応によって、生産することができる。
【００８０】
例えば、式ＩＶａの化合物は、式ＩＶの化合物の−Ｍｇ−ハロ誘導体の生産後に得られた反応混合物を、適切な溶媒（例：−Ｍｇ−ハロ誘導体の生産に使用した溶媒と同じ溶媒（例：ＴＨＦ））中のトリメチルボレートの溶液に添加するか、またはその逆を行うことによって、調製することができる（例えばこの場合、添加は低温で、例えば約−２５℃で、および／または添加中は温度を約−１０℃〜約−３０℃（例：約−２０℃）に維持しながら行われる）。
【００８１】
より具体的には、本プロセスは、
（ａ）式ＩＶの化合物に対して過剰の（すなわち１当量を上回る）、例えば約１．５〜約２．５当量（例：約２当量）のトリメチルボレート；および／または
（ｂ）場合によっては、過剰の（すなわち１当量を上回る）、例えば少なくとも１０当量（例：約１１当量）の、適切なアルコールまたはジオール（例：エチレングリコールなどの適切なジオール）
の添加を伴いうる。
【００８２】
−Ｍｇ−ハロ誘導体の生産後に得られた反応混合物をトリメチルボレートの溶液に添加（またはその逆を）してから、温度を約２０〜３０℃に調節し、過剰の溶媒／試薬（例えば反応溶媒（例：ＴＨＦ）、過剰のトリメチルボレートおよび／または反応中に生成したメタノール）を全て、反応混合物から蒸留によって除去することができ、その蒸留プロセスはさらに、ジオール、例えばエチレングリコール（この場合は蒸留温度を約４０℃を上回る温度に上げる）、および／またはトルエン（この場合は蒸留温度を約１１０℃を上回る温度に上げる）の添加、さらなる時間（例えば少なくとも８時間）にわたる追加溶媒における還流、反応混合物のろ過（例：モレキュラーシーブ、例えば４オングストロームモレキュラーシーブによる）、および溶媒混合物のジオール（例えばエチレングリコール）画分の除去（この最終ステップは、さらなるエチレングリコールの添加とそれに続く除去とによって、１回以上繰り返すことができる）を含んでもよい。
【００８３】
特に、式ＩＶａの化合物からの（またはその合成を経由する）式ＩＩＩの化合物の調製は、適切な触媒、例えばビス（アセトニトリル）（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（例：ＲｘおよびＲｙが、全体として、１つ以上のメチルで置換されていてもよいＣ２−３（例：Ｃ２）アルキレンを形成する場合）または酢酸パラジウム（例：ＲｘおよびＲｙがどちらもＨを表す場合）の存在下での式ＩＶａの化合物と式Ｖの化合物との反応を伴いうる。
【００８４】
より具体的には、式ＩＶａの化合物からの（またはその合成を経由する）式ＩＩＩの化合物の調製は、適切な触媒、例えばビス（アセトニトリル）（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレートの存在下、そして場合によっては、適切な塩基、例えば炭酸水素ナトリウムの存在下、および適切な溶媒、例えばメタノールおよび水の存在下での、式ＩＶａの化合物と式Ｖの化合物との反応を含みうる。
【００８５】
例えば、式ＩＶａの化合物からの（またはその合成を経由する）式ＩＩＩの化合物の調製は、ほぼ室温（例：約２５℃）における、場合によっては不活性雰囲気（例えば窒素雰囲気）下での、適切な溶媒（例えばメタノールと水との混合物）中の式ＩＶａの化合物、式Ｖの化合物および適切な塩基（例：炭酸水素ナトリウム）の溶液への、触媒（例：ビス（アセトニトリル）（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート）の添加と、それに続く、高温（例：室温を上回る温度、例えばここでは、ある時間にわたって、例えば約１〜４時間にわたって、（必要に応じて加熱または冷却を使って）温度が約４０℃に維持される）での反応とを伴いうる。
【００８６】
式ＩＶａの化合物と式Ｖの化合物との反応後、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびトリエタノールアミンの添加、減圧下で加熱することによる追加溶媒の除去、さらなるトルエンおよびトリエタノールアミン水溶液の添加、高温への（例：室温を上回る温度、例えば約７０℃への、ある時間にわたる、例えば約１５分間にわたる）加熱、次に、減圧下での蒸留による反応混合物の水性部分の除去（最後の２ステップは、さらなるトリエタノールアミン水溶液の添加後に、１回以上繰り返すことができる）および残留溶媒（例：トルエン）の除去を含む後処理手順によって、式ＩＩＩの化合物を得ることができる。
【００８７】
言及することができる具体的一実施形態では、式ＩＶａの化合物の合成を経由する式ＩＶの化合物の反応による式ＩＩＩの化合物の調製が、
（ａ）式ＩＶの化合物とグリニャール試薬との反応による、対応する−Ｍｇ−ハロ誘導体の形成（この反応はＴＨＦの存在下で行うことができ、式ＩＶの化合物を、ＴＨＦ中のＭｇ（過剰）に、好ましくは反応温度が溶媒の沸点未満、好ましくは約５０℃未満に維持されるような速度で加えることができる；添加の完了後に、反応をある期間にわたって、例えば１時間にわたって、高温に加熱してから、例えば約２０〜４０℃（例：後述の実施例と同様に約２５〜約３０℃の間）まで冷却することができる；
（ｂ）適切な溶媒（例えばＴＨＦ）の存在下、低温（例えば約−２０〜−３０℃の間（例：約−２５℃まで））における、式ＩＶの化合物の−Ｍｇ−ハロ誘導体とトリメチルボレートとの反応（特に、この反応では、式ＩＶの化合物に対して過剰の、例えば約２当量のトリメチルボレートを使用しうる）による、式ＩＶａの化合物の形成（この反応は、−Ｍｇ−ハロ誘導体の生産後に得られた反応混合物を、適切な溶媒（例：−Ｍｇ−ハロ誘導体の生産に使用したものと同じ溶媒（例：ＴＨＦ））中のトリメチルボレートの溶液に添加すること、またはその逆によって行うことができる（例えば、ここでは添加を、低温で、例えば約−２５℃で、および／または添加中は温度を約−２０℃以下に維持しながら行う）；そしてここでは、場合によっては、−Ｍｇ−ハロ誘導体の生産後に得られた反応混合物をトリメチルボレートの溶液に添加（またはその逆を）した後に、温度を約２０〜３０℃に調節し、過剰の溶媒／試薬（例えば反応溶媒（例：ＴＨＦ）、過剰のトリメチルボレートおよび／または反応中に生成したメタノール）を全て、反応混合物から蒸留によって除去することができ、その蒸留プロセスはさらに、さらなる溶媒、例えばエチレングリコール（この場合は蒸留温度を約４０℃を上回る温度に上げる）、および／またはトルエン（この場合は蒸留温度を約１１０℃を上回る温度に上げる）の添加、さらなる時間（例えば少なくとも８時間）にわたる追加溶媒における還流、反応混合物のろ過（例：モレキュラーシーブ、例えば４オングストロームモレキュラーシーブによる）、および溶媒混合物のエチレングリコール画分の除去（この最終ステップは、さらなるエチレングリコールの添加とそれに続く除去とによって、１回以上繰り返すことができる）を含んでもよい；
（ｃ）適切な触媒、例えばビス（アセトニトリル）（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレートの存在下、そして場合によっては、適切な塩基、例えば炭酸水素ナトリウムの存在下、および適切な溶媒、例えばメタノールおよび水の存在下での、式ＩＶａの化合物と式Ｖの化合物との反応（この反応は、触媒（例：ビス（アセトニトリル）（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート）を、適切な溶媒（例えばメタノールと水との混合物）中の式ＩＶａの化合物、式Ｖの化合物および適切な塩基（例：炭酸水素ナトリウム）の溶液に、約２５℃において、場合によっては不活性雰囲気（例えば窒素雰囲気）下で添加した後、高温（例えば室温を上回る温度、例えば約４０℃で、ある時間にわたって、例えば約１〜４時間にわたって）で反応させることによって進行しうる；例えば、ここでは、式ＩＶａの化合物と式Ｖの化合物との反応後に、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびトリエタノールアミンの添加、減圧下で加熱することによる追加溶媒の除去、さらなるトルエンおよびトリエタノールアミン水溶液の添加、高温への（例：室温を上回る温度、例えば約７０℃への、ある時間にわたる、例えば約１５分にわたる）加熱、次に、反応混合物の水性部分の除去（最後の２ステップは、さらなるトリエタノールアミン水溶液の添加後に、１回以上繰り返すことができる）および減圧下での蒸留による残留溶媒（例：トルエン）の除去を含む後処理手順によって、式ＩＩＩの化合物を得ることができる）
によって進行する。
【００８８】
言及することができるさらなる実施形態では、ＩＶａの化合物の反応による式ＩＩＩの化合物の調製が、上記ステップ（ｃ）で述べたように進行する。
【００８９】
一定の式ＩＶａの化合物は新規化合物でありうる。したがって、本発明の第７の態様では、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｃ１−６（例：Ｃ１−３）アルキルを表すか、あるいはＲｘおよびＲｙが全体としてＣ２−３（例：Ｃ２）アルキレンを形成する、式ＩＶａの化合物が提供される。
【００９０】
具体的一実施形態では、ＲｘおよびＲｙが、全体として、１つ以上のメチルで置換されていてもよいＣ２−３（例：Ｃ２）アルキレン、例えば：
（ｉ）４つのメチル基で置換されたＣ２アルキレン；
（ｉｉ）無置換Ｃ２アルキレン；および／または
（ｉｉｉ）無置換（直鎖）Ｃ３アルキレン
を形成する、式ＩＶａの化合物が提供される。
【００９１】
より具体的な一実施形態では、式ＩＶｂの化合物が提供される。
【００９２】
本発明の第８の態様では、式ＩＩの化合物の調製プロセスであって、適切な触媒の存在下での式ＩＶの化合物
0005996647.tif 000015
［式中、Ｌ２は式−Ｎ２Ｘを表し、ここでＸはハロを表す］
と式Ｖの化合物（クロトンアルデヒド）
0005996647.tif 000016
との反応を含むプロセスが提供される。
【００９３】
具体的一実施形態において、適切な触媒は銅塩（例えば塩化銅）であることができる。
【００９４】
より具体的な一実施形態では、Ｌ１がクロロを表す式ＩＩの化合物の調製プロセスであって、
（ａ）ＸがＣｌを表し；かつ
（ｂ）適切な触媒が銅塩（例えば塩化銅）であり、触媒が、式ＩＶの化合物に対して１当量未満（例えば約０．０１当量と０．１当量の間、例えば約０．０６当量）の量で使用され、
場合によっては、反応が、適切な酸、例えばＨＣｌ（これは、約０．６当量と約１．５当量の間にある量（例：約０．９当量）で使用することができる）および適切な溶媒（例えば水）の存在下で、例えば低温、例えば約０〜約１０℃（例：約０〜約５℃）で行われる
プロセスが提供される。
【００９５】
Ｌ２が式−Ｎ２Ｘの基を表す場合、関連する反応がまず、対応するアミン基を保持する化合物から−Ｎ２Ｘ基を形成するステップを含みうることは、当業者には理解されるであろう。例えば、ＸがＣｌ−を表す場合、反応は、対応するアニリン（すなわち２，３−ジメチルアニリン）を適切なジアゾニウム形成試薬、例えば亜硝酸ナトリウムと、当業者に知られている条件下で、例えば適切な溶媒（例えば水）中、適切な酸（例えば酢酸とＨＣｌの混合物）の存在下で反応させるステップを含みうる。
【００９６】
疑義が生じるのを避けるために述べると、単一の（例：多段階）プロセスを得るために、本明細書に記載するプロセスの１つ以上を組み合わせうることは、特に考えられる。例えば、
・本発明の第１の態様のプロセス（すなわち本発明のプロセス）に使用される式ＩＩの化合物が、本発明の第３または第４の態様（またはその任意の実施形態）に記載するプロセスを使って調製することができること；および／または
・本発明の第３の態様のプロセスに使用される（または本発明の第４の態様のプロセスにおいて使用される式ＩＩＩａの化合物を調製するために使用される）式ＩＩＩの化合物が、本発明の第６の態様（またはその任意の実施形態）に記載するプロセスを使って調製することができること
は、特に考えられる。
【００９７】
上述のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基は、保護基で保護されていてもよく、または保護される必要がありうることは、当業者には理解されるであろう。
【００９８】
官能基の保護および脱保護は、前述の反応ステップのうち、どのステップの前または後でも行うことができる。
【００９９】
保護基は、当業者に周知の技法に従って、後述するように除去することができる。
【０１００】
保護基の使用は、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ著「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に記述されている。
【０１０１】
本発明のプロセスは、任意の中間体生成物の分離（例：単離）を伴ってまたは伴わずに行うことができる。
【０１０２】
本明細書に記載するプロセスは、バッチプロセスとして稼働するか、または連続プロセスとして稼働することができ、任意の規模で実行することができる。
【０１０３】
言及することができる本発明の一定の実施形態には、以下の番号付きパラグラフに定義するものが含まれる。
【０１０４】
パラグラフ１．式Ｉの化合物
0005996647.tif 000017
の調製プロセスであって、
（ａ）ホルムアミジン源、例えばホルムアミジン（またはその塩もしくは誘導体、例えばホルムアミジン酢酸塩、ホルムアミジンハロゲン化水素塩および／またはホルムアミジンスルフィン酸）、またはアンモニウム塩（例：ハロゲン化アンモニウム、例えば塩化アンモニウム）とギ酸との混合物；または
（ｂ）ホルムアミド
の存在下での、式ＩＩの化合物
0005996647.tif 000018
［式中、Ｌ１は適切な脱離基、例えば適切なハロ基、スルホネート基、オキシ−アシル基などを表す］
の反応を含むプロセス。
【０１０５】
パラグラフ２．Ｌ１がブロモを表す、パラグラフ１に記載のプロセス。
【０１０６】
パラグラフ３．ホルムアミジン酢酸塩の存在下で行われる、パラグラフ１またはパラグラフ２に記載のプロセス。
【０１０７】
パラグラフ４．ＩＰＡ液体アンモニア混合物、例えば６〜１２重量％の、液体アンモニアとＩＰＡとの混合物（例：ＩＰＡ中の約８．３重量％、または特に約１０．４重量％の液体アンモニア）である溶媒中で行われる、パラグラフ１〜３のいずれか一つに記載のプロセス。
【０１０８】
パラグラフ５．約７０〜９０℃（例えば７５〜約８５℃、例えば約７７〜約８３℃）の温度で行われる、パラグラフ１〜４のいずれか一つに記載のプロセス。
【０１０９】
パラグラフ６．溶媒とホルムアミジン源との予熱混合物に式ＩＩの化合物を加えるステップを含み、予熱混合物は約７０〜９０℃（例えば７５〜約８５℃、例えば約７７〜約８３℃）の温度であることができる、パラグラフ１〜５のいずれか一つに記載のプロセス。
【０１１０】
パラグラフ７．密閉容器中、場合によっては高圧で行われる、パラグラフ１〜６のいずれか一つに記載のプロセス。
【０１１１】
パラグラフ８．式ＩＩａの化合物：
0005996647.tif 000019
。
【０１１２】
パラグラフ９．Ｌ１がブロモを表す（パラグラフ８に記載の）式ＩＩの化合物の調製プロセスであって、式ＩＩＩの化合物
0005996647.tif 000020
の臭素化を含むプロセス。
【０１１３】
パラグラフ１０．臭素化が５，５−ジブロモバルビツール酸の存在下で行われる、パラグラフ９に記載のプロセス。
【０１１４】
パラグラフ１１．反応が、式ＩＩＩａの化合物
ＨＮ（Ｒａ）Ｒｂ  ＩＩＩａ
［式中、
ＲａおよびＲｂは、どちらも独立して、ハロ、−ＣＮおよびＣ１−６アルコキシ（ここで、後者の基は、１つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、または
ＲａおよびＲｂは、全体として、それらがどちらも結合している窒素原子と共に、場合によってはＯ、ＳおよびＮＲｃから選択される１つまたは２つの追加ヘテロ原子含有基を含有し、かつハロ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシ（ここで、後者２つの基は１つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、５員または６員ヘテロシクロアルキル基を形成し；かつ
Ｒｃは、ＨまたはＣ１−６アルキル基を表し、ここで、後者の基は、ハロ、−ＣＮおよびＣ１−６アルコキシ（ここで、後者の基は、１つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい］
の存在下で行われる、パラグラフ９に記載のプロセス。
【０１１５】
パラグラフ１２．（ａ）式ＩＩＩａの化合物がモルホリンであり；および／または
（ｂ）反応が臭素の存在下で行われる、
パラグラフ１１に記載のプロセス。
【０１１６】
パラグラフ１３．反応が、式ＩＩＩｂの化合物
0005996647.tif 000021
［式中、ＲａおよびＲｂは、式ＩＩＩａの化合物に関して本明細書において定義するとおりである］
を経由して進行する、パラグラフ９または１１に記載のプロセス。
【０１１７】
パラグラフ１４．Ｌ１がブロモを表す（パラグラフ８に記載の）式ＩＩの化合物の調製プロセスであって、式ＩＩＩｂの化合物
0005996647.tif 000022
［式中、ＲａおよびＲｂは、式ＩＩＩａの化合物に関して本明細書において定義するとおりである］
の臭素化を含むプロセス。
【０１１８】
パラグラフ１５．（ａ）式ＩＩＩｂの化合物が式ＩＩＩｃの化合物
0005996647.tif 000023
であり；および／または
（ｂ）反応が臭素の存在下で行われる、
パラグラフ１３または１４に記載のプロセス。
【０１１９】
パラグラフ１６．パラグラフ９に定義する式ＩＩＩの化合物、またはパラグラフ１３〜１５のいずれか一つに定義する式ＩＩＩｂもしくはＩＩＩｃの化合物。
【０１２０】
パラグラフ１７．パラグラフ５に定義する式ＩＩＩの化合物の調製プロセスであって、
式ＩＶの化合物
0005996647.tif 000024
［式中、Ｌ２は
（ｉ）ハロ（最も好ましくはブロモ）；
（ｉｉ）式−Ｎ２Ｘの基（式中、Ｘは適切な負荷電対イオン（例えばＢＦ４−）を表す）；または
（ｉｉｉ）以下の式の構造フラグメント
0005996647.tif 000025
（式中、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルを表すか、あるいは、ＲｘおよびＲｙは、全体として、１つ以上のメチルで置換されていてもよいＣ２−３アルキレンを形成する）
を表す］
の式Ｖの化合物（クロトンアルデヒド）
0005996647.tif 000026
との反応を含むプロセス。
【０１２１】
パラグラフ１８．Ｌ２がハロ（特にブロモ）を表す、パラグラフ１７に記載のプロセス。
【０１２２】
パラグラフ１９．式ＩＶａの化合物
0005996647.tif 000027
［式中、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６（例：Ｃ１−３）アルキルを表すか、あるいは
ＲｘおよびＲｙが、全体として、１つ以上のメチルで置換されていてもよいＣ２−３アルキレンを形成する］
の式Ｖの化合物との反応を含む、パラグラフ１７または１８に記載のプロセス。
【０１２３】
パラグラフ２０．反応が、
（ａ）対応する−Ｍｇ−ハロ誘導体を形成する、Ｌ２がハロ（例：ブロモ）を表す式ＩＶの化合物のグリニャール形成試薬との反応；
（ｂ）式ＩＶａの化合物を形成する、式ＩＶの化合物の−Ｍｇ−ハロ誘導体の反応（例えば、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）および場合によっては適切なアルコールまたはジオールの存在下、低温（例えば約−２０〜−３０℃（例：約−２５℃まで））におけるトリメチルボレートとの反応（特に、この場合、反応は、式ＩＶの化合物に対して過剰の、例えば約２当量のトリメチルボレートを使用しうる））；および
（ｃ）適切な触媒の存在下（例えばビス（アセトニトリル）（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレートの存在下、そして場合によっては適切な塩基、例えば炭酸水素ナトリウムの存在下、および適切な溶媒、例えばメタノールおよび水の存在下）での、式ＩＶａの化合物と式Ｖの化合物との反応
を含む、パラグラフ１７〜１９に記載のプロセス。
【０１２４】
パラグラフ２１．反応が
（ａ）対応する−Ｍｇ−ハロ誘導体を形成する、（パラグラフ１９に定義する）式ＩＶａの化合物のグリニャール形成試薬との反応；
（ｂ）式ＩＶａの化合物を形成する、式ＩＶの化合物の−Ｍｇ−ハロ誘導体の反応（例えば、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）および場合によっては適切なアルコールまたはジオールの存在下、低温（例えば、約−２０〜−３０℃（例：約−２５℃まで））における、トリメチルボレートとの反応（特に、この場合、反応は、式ＩＶの化合物に対して過剰の、例えば約２当量のトリメチルボレートを使用しうる））；および
（ｃ）適切な触媒の存在下（例えばビス（アセトニトリル）（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレートの存在下、そして場合によっては適切な塩基、例えば炭酸水素ナトリウムの存在下、および適切な溶媒、例えばメタノールおよび水の存在下）での、式ＩＶａの化合物の式Ｖの化合物との反応
を含む、パラグラフ１７または１９に記載のプロセス。
【０１２５】
パラグラフ２２．式ＩＶａの化合物が式ＩＶｂの化合物
0005996647.tif 000028
である、パラグラフ１７、１９または２０に記載のプロセス。
【０１２６】
パラグラフ２３．式ＩＶａの化合物
0005996647.tif 000029
［式中、ＲｘおよびＲｙは、それぞれ独立して、Ｃ１−６（例：Ｃ１−３）アルキルを表すか、あるいは
ＲｘおよびＲｙが、全体として、Ｃ２−３（例：Ｃ２）アルキレンを形成する］
または（パラグラフ２２に定義する）式ＩＶｂの化合物。  
【０１２７】
パラグラフ２４．式ＩＩの化合物の調製プロセスであって、
適切な触媒（例：銅塩、例えば塩化銅）の存在下での、Ｌ２が式−Ｎ２Ｘの基を表し、かつＸがハロを表す式ＩＶの化合物
0005996647.tif 000030
の式Ｖの化合物（クロトンアルデヒド）
0005996647.tif 000031
との反応を含むプロセス。
【０１２８】
パラグラフ２５．プロセスにおいて使用される式ＩＩの化合物が、パラグラフ９〜１５のいずれか一つに記載するプロセスを使って調製される、パラグラフ１〜７のいずれか一つに記載のプロセス。
【０１２９】
パラグラフ２６．プロセスにおいて使用される式ＩＩＩの化合物が、パラグラフ１７〜２２のいずれか一つに記載するプロセスを使って調製される、パラグラフ９〜１５のいずれか一つに記載のプロセスまたはパラグラフ２５に記載のプロセス。
【０１３０】
パラグラフ２７．パラグラフ１〜７（例：パラグラフ１〜３）のいずれか一つに記載の式Ｉの化合物を調製した後に、そうして形成された式Ｉの化合物（またはその塩）を、製剤の一部を形成する成分と結びつけるプロセスを含むことを特徴とする、パラグラフ１に定義する式Ｉの化合物またはその塩を含む製剤の調製プロセス。
【０１３１】
一般に、本明細書に記載するプロセスは以下の利点を１つ以上有しうる。
・従来技術に開示されているプロセスと比較して、使用する試薬および／または溶媒が少なく、および／または必要とする反応ステップ（例えば明確に異なる／別個の反応ステップ）が少ない方法で、式Ｉの化合物を生産することができる。
・望ましくない副生成物（望ましくない副反応の結果）、例えば毒性であるか、その他の点で取り扱いが危険、例えば爆発性でありうる副生成物の生成量を少なくしうる。
・本プロセスは、従来技術において記載されているものより、経済的または高効率でもありうる。
・式Ｉの化合物を、従来技術において開示されている手順と比較して、より高い収率、より高い純度、より高い選択性、より短い時間で、より好都合な（すなわち取り扱いやすい）形態で、より好都合な（すなわち取り扱いやすい）前駆体から、より少ない費用で、および／またはより少ない材料（試薬および溶媒を含む）の使用および／または消耗で、生産することができる。
・特に、ホルムアミジン、特にホルムアミジン酢酸塩の使用は、本発明のプロセスが、例えば収率および純度の面で改良されるという利点を有しうる。
・本発明のプロセスには環境上の恩恵がいくつか存在しうる。
・式ＩＩおよび式ＩＩＩの新規化合物を高い収率および／または高度の位置選択性で生産することができるので、とりわけ式Ｉの化合物の生産に関して恩恵が得られる。
【０１３２】
以下の実施例は本明細書に記載する本発明のプロセスの単なる具体例にすぎない。
【０１３３】
使用した全ての装置、試薬および溶媒は、標準的な実験室用の装置、例えばガラス器具、加熱機器およびＨＰＬＣ機器であった。
【実施例】
【０１３４】
実施例１
0005996647.tif 000032
【０１３５】
ステップ１
１．６ＬのＴＨＦ中の１３１ｇ、５．３９ｍｏｌのマグネシウムに、１００ｇ、０．５４ｍｏｌの２，３−ジメチルブロモベンゼンを、１０％ＴＨＦ溶液として加える。反応が始まったら、９００ｇ、４．８６ｍｏｌの２，３−ジメチルブロモベンゼンを１０％ＴＨＦ溶液として、温度が５０℃未満に保たれるような速度で加える。添加の完了後に、温度を１時間にわたって６０〜６５℃に上げてから、−１５〜−２０℃まで冷却する。温度を−１５〜−２０℃に保ちながら６５８ｇ、５．２３ｍｏｌの塩化マンガンを少しずつ加える。その結果生じたスラリーに、１１１８ｇ、１０．２９ｍｏｌの塩化トリメチルシリルおよび１６ｇ、０．１６ｍｏｌのＣｕＣｌを加え、次に、４２３ｍｌのＴＨＦに溶解した３６６ｇ、５．２２ｍｏｌのクロトンアルデヒドを、約２時間かけて、−１５〜−２０℃でゆっくり加える。その混合物を室温まで加熱し、２Ｌのヘプタン類で希釈した後、２Ｌの水を加えることによってクエンチ／加水分解する。水相を分離し、１５５ｍｌの３７％塩酸を含有する２Ｌの水と共にヘプタン相を２時間撹拌することにより、残存するシリルエノールエーテルを加水分解する。水相の分離後に、１００ｍｇのトリエタノールアミンおよび３００ｍｇのＢＨＴを加え、溶媒を減圧下でストリッピングする。残留粘稠油状物を減圧下で蒸留することで、４５７ｇ、２．５９ｍｏｌ、４８％の中間体１を得る。
【０１３６】
ステップ２
９４５．８ｇ、５．３７ｍｏｌの中間体１を３８８０ｇのＴＨＦに溶解する。３１．２ｇ、０．３２ｍｏｌの３７％塩酸を加え、その混合物を６０℃に加熱する。温度を６５℃未満に保ちながら、７６７．６ｇ、２．６９ｍｏｌの５，５−ジブロモバルビツール酸を少しずつ加える。次に、その混合物を６０〜６５℃で３０分間撹拌する。ＴＨＦを減圧下でストリッピングした後、２９８０ｇのトルエンを加える。次に、残留ＴＨＦを減圧下で蒸留する。トルエン相を各３．２Ｌの水で３回洗浄し、次に１．６Ｌの３％トリエタノールアミン水溶液で洗浄し、最後に１．６Ｌの水で洗浄する。トルエン相に２００ｍｇのトリエタノールアミンおよび２００ｍｇのＢＨＴを加える。トルエンを減圧下で留去すると、１１５０ｇ、４．５１ｍｏｌ、８４％の中間体２が残る。
【０１３７】
ステップ３
ＳＳ耐圧反応器に１１５４ｇ、４．５３ｍｏｌの中間体２、９３９ｇ、９．０２ｍｏｌのホルムアミジン酢酸塩、５２８０ｇのエタノールを加え、最後に３０５０ｇ、４４．９ｍｏｌの２５％アンモニア水溶液を加える。その混合物を１２０℃で２時間加熱する。エタノールおよびアンモニアを大気圧でストリッピングし、残渣を１２００ｍｌの水および７００ｍｌの酢酸エチルに溶解する。炭酸ナトリウムでｐＨを９〜１０に調節し、水相を分離する。希塩酸で３回連続して洗浄することにより、生成物を水に抽出する。酸性水相のｐＨを炭酸ナトリウムで９〜１０に調節し、５００ｍｌの酢酸エチルに生成物を抽出する。水相を分離し、酢酸エチルを減圧下で除去する。残留油状物を４Ｌのアセトンに溶解し、ｐＨ６になるまで３７％塩酸を加えることにより、生成物をＨＣｌ塩として沈殿させる。ろ過とアセトンによる洗浄とにより、３６６ｇのメデトミジン×ＨＣｌを得る。母液から溶媒を蒸留し、非含水アセトンを加えることにより、生成物の第二クロップ９６ｇが単離された。合計４６２ｇ、１．９５ｍｏｌ、４３％の純粋なメデトミジン×ＨＣｌが単離された。
【０１３８】
メデトミジン遊離塩の遊離および単離
７８３ｇ、３．３１ｍｏｌのメデトミジン×ＨＣｌを２．５Ｌの水に溶解する。４０ｇのチャコールを加え、その混合物を７０℃で３０分間撹拌する。チャコールをろ過し、０．５Ｌの水で洗浄する。合わせたろ液および洗浄液を３．１Ｌのアセトンおよび０．２Ｌの水で希釈する。温度を５５〜６０℃に調節し、水０．５４Ｌ中の１３２ｇ、３．３ｍｏｌの水酸化ナトリウムの溶液を約１時間かけて加える。その結果生じたエマルションを約４０℃まで冷却し、種晶の添加によって結晶化を誘発する。スラリーを０℃まで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを各４００ｍｌの水で３回洗浄する。減圧下で乾燥することにより、５９０ｇ、２．９５ｍｏｌ、８９％のメデトミジン遊離塩基を得た。
【０１３９】
実施例２
本明細書において言及する生成物、例えば本明細書に開示する手順（例えば上記実施例１に掲載するもの）によって得られる生成物は、適切な最終製品に、例えば最終生成物メデトミジンの合成の場合であれば、セレクトープ（Ｓｅｌｅｃｔｏｐｅ（商標））などの汚損防止剤に、標準的な処方を使って製剤化することができる。例えば最終製剤化製品を調製するためにメデトミジン遊離塩基を有機溶媒に溶解することができる。
【０１４０】
実施例３
ステップ１：１
0005996647.tif 000033
１１７ｇのクロチルアルコール（３当量）を、７１ｇのトリエチルアミン（１．３当量）を含有する４００ｍｌのアセトニトリルに溶解する。その溶液を減圧／窒素パージサイクルによって注意深く脱気してから、８０℃まで加熱する。もう一つの容器において、１００ｍｌの２−ＭｅＴＨＦ中に１００ｇの２，３−ジメチルブロモベンゼン（１当量）の溶液を調製する。その溶液を減圧／窒素パージサイクルによって注意深く脱気してから、（ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０））（０．００５当量）を加える。この混合物を、前記クロチルアルコール溶液に、温度を約８０℃に保ちながら３５分かけて滴下する。反応を室温まで冷却し、３０８ｍｌの１％塩酸を加えることによってクエンチしてから、生成物を３００ｍｌのＭＴＢＥに抽出する。ＭＴＢＥ相をさらに各１２０ｇの１６％ＮａＣｌ溶液で２回洗浄する。ＭＴＢＥ相をセライトでろ過した後、揮発物を減圧下で蒸発させると、暗黄色油状物が残る。
【０１４１】
上記の実験からの油状物を１００ｍｌのエタノールに溶解し、全ての３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタナールが転化されるまで（ＨＰＬＣ）、ジラール試薬Ｔを少しずつ加える。全ての３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタナールを転化するには０．５当量のジラール試薬Ｔが必要だった。３００ｍｌの水、２５ｇのＮａＣｌおよび３００ｍｌのＭＴＢＥを加えた。水相を分離し、各１５０ｍｌのＭＴＢＥで３回洗浄した。水相のｐＨを３６％ＨＣｌでおよそ１に調節し、２００ｍｌのＭＴＢＥおよび３６ｍｌの３０％ホルムアルデヒド水溶液を加え、その混合物を、物質が完全に転化されて３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタナールに戻るまで（ＨＰＬＣ）、４５℃で撹拌した。水相を分離し、ＭＴＢＥ相を、１５ｇのＮａＣｌを含有する１００ｍｌの水で３回洗浄した。揮発物を減圧下で蒸発させると、４０．８ｇのほとんど無色の油状物が残った。クロマトグラフィー純度（ＨＰＬＣ）９５％、収率４３％。
【０１４２】
ステップ１：２〜１：５
0005996647.tif 000034
Ｓｙｎｌｅｔｔ．，２００９，６，９７３−９７７から採用した一般手順
【０１４３】
ステップ１：２
２，３−ジメチルアニリンからのジアゾニウムテトラフルオロボレートは比較的安定であり、例えばジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドにおけるクロチルアルコールまたはそのＴＨＰ誘導体との反応に使用することができる。このプロセスを酢酸パラジウムの存在下、０〜４０℃で行うことにより、３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタナールを主生成物として形成させた。それでもなお、数種類の副生成物の形成が、生成物の単離および精製を複雑にする。ＴＨＰ保護クロチルアルコールを使用することにより、いくつかの副生成物の形成は抑制されたが、反応混合物における標的アルデヒドの含有量は増加しなかった。
【０１４４】
ステップ１：３
クロチルアルコール（０．４ｍＬ；５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴で冷却した。２，３−ジメチルアニリン（２．０ｇ；３ｍｍｏｌ）からのジアゾニウムテトラフルオロボレートおよび酢酸パラジウム（０．０１２ｇ；０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１〜８℃で２時間撹拌して暗褐色混合物を得た。ＧＣ分析（面積％）：３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタナール４２％；その他５８％。
【０１４５】
ステップ１：４
クロチルアルコール（０．４ｍＬ；ｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴で冷却した。２，３−ジメチルアニリン（２．０ｇ；３ｍｍｏｌ）からのジアゾニウムテトラフルオロボレートおよび酢酸パラジウム（０．０１２ｇ；０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１〜８℃で４時間撹拌して暗褐色混合物を得た。ＧＣ分析（面積％）：３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタナール２４％；その他７６％。
【０１４６】
ステップ１：５
５ｍｏｌ％Ｐｄ（ＯＡｃ）２の存在下での、ＴＨＰ保護（Ｚ）−２−ブテン−１，４−ジオールの、２，４−ジメチルアニリンからのジアゾニウムテトラフルオロボレートとの反応は、対応するγ−ラクトールエーテルを６８％の収率でもたらすと報告されている（Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００９，６，９７３−９７７）。この手順を反復したところ、非常に近い保持時間と同じ質量とを有する２つの主要化合物を含有する粗生成物が得られた（ＧＣ−ＭＳでは予想どおりＭ＝２０６；ＧＣ面積％：３５％および１８％；明らかにジアステレオマー）。しかしメトキシ−キシレン（Ｍ＝１３６；ＧＣ面積％：６％）および他の副生成物も形成された。しかし、２，３−ジメチルアニリンからのジアゾニウム塩を使って上記の実験を行ったところ、主生成物（ＧＣ面積％：４７％）としてのメトキシ−キシレン（Ｍ＝１３６）と、ヘック−マツダ（Ｈｅｃｋ−Ｍａｔｓｕｄａ）反応およびそれに続く環化によって形成したと思われる少量の異性体化合物（Ｍ＝２０６；ＧＣ面積％：１５％および８％）とを含有する混合物を与えた。
【０１４７】
ステップ１：６
0005996647.tif 000035
ドイツ国特許ＤＥ２０１６８０９から採用した一般手順
【０１４８】
１２．１ｇの２，３−ジメチルアニリン（１．０当量）を２８ｍｌの酢酸に溶解する。溶液が形成される。次に、７．０ｇの水と２４．７ｇの３７％ＨＣｌ（３．２当量）との混合物を加える。発熱を伴って結晶−スラリーが形成される。＜５°まで冷却してから、温度を０°〜５°に保ちながら、水１５ｍｌ中の７．５ｇのＮａＮＯ２（１．１当量）を少しずつ（結晶−スラリーの表面下に）加える。淡赤色のジアゾニウム塩溶液が形成される。次に、０．５ｇのＣａＯ（０．０９当量）、５．１ｇのクロトンアルデヒド（０．７当量）および１２ｍｌのアセトンの混合物を、７．１ｇの３７％ＨＣｌ（０．９当量）中の０．６ｇのＣｕＣｌ（０．０６当量）の溶液と交互に、０°〜５°で加える。緩やかな窒素の発生を伴って緑黄色溶液が形成される。０°〜５°で約５時間後に、冷却を終了し、反応混合物を室温に到達させる。
【０１４９】
結果：ＧＣ−ＭＳによる分析は、所望の２−クロロ−３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタナールが有意に形成されていないことを示した。その代わりに、主生成物は、３−クロロ−１，２−ジメチルベンゼン、２，３−ジメチルフェノールおよび２，３−ジメチルフェニルアセテートであった。
【０１５０】
ステップ２
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【０１５１】
ステップ２：１
３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタナール（５．１ｇ；ＧＣ面積％  ９５％）を酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴で１℃まで冷却した。酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）／ジオキサン（５ｍＬ）混合物中の臭素（１．７５ｍＬ）の溶液を、混合物の温度を５℃未満に保ちながら、１３０分間で少しずつ加えた。酢酸イソプロピル（１５ｍＬ）を追加した。撹拌を１時間続けた。水（１０ｍＬ）を加えた。相を分離した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄した。無色の濁った有機溶液を得た；（３３．６ｇ）；ＧＣ（面積％）：０．７％  ３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタナール；９４．５％  ２−ブロモ−３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタナール；４．８％  その他。ＮＭＲアッセイ：１８．４０％の２−ブロモ−３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタナール；収率計算値：９０％。
【０１５２】
ステップ２：２
３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタナール（１１．５ｇ；ＧＣ面積％  ８８．７％）を酢酸イソプロピル（４０ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴で１℃まで冷却した。４８％臭化水素酸（０．２ｍＬ）を加えた。臭素（３．２ｍＬ）の酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）溶液を、混合物の温度を５℃未満に保ちながら、少し（１ｍＬ）ずつ、１００分間で加えた。撹拌を１．５時間続けた。酢酸イソプロピル（５ｍＬ）中の臭素（０．３ｍＬ）を３０分間で追加した。撹拌を３０分間続けた。水（１０ｍＬ）を加えた。相を分離した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄した。ほとんど無色の濁った有機溶液が得られた；（７８．２ｇ）；ＧＣ（面積％）：０．６％  ３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタナール；９０．５％  ２−ブロモ−３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタナール；８．９％  その他。ＮＭＲアッセイ：１７．２％  ２−ブロモ−３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタナール；収率計算値：９１．７％。
【０１５３】
実施例４
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【０１５４】
ステップ１：１
１−ブロモ−２，３−ジメチルベンゼン（７４ｇ、０．４０ｍｏｌ）を反応槽に投入し、ＴＨＦ（２０４ｍＬ）に溶解する。減圧（１００ｍｂａｒ）を適用することによって不活性にし、雰囲気を窒素に変える。削り屑状マグネシウム（９．７３ｇ、０．４０ｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０１ｍＬ）を第２の反応槽に投入する。削り屑状マグネシウムが反応器の中で渦を巻くような高速で撹拌する。この混合物に、前記１−ブロモ−２，３−ジメチルベンゼン／ＴＨＦ溶液のおよそ１０％を投入する。反応を開始させるためにビトライド（１５ｍｇ）を投入する。残りの１−ブロモ−２，３−ジメチルベンゼン／ＴＨＦ溶液を、５０℃でおよそ１時間の間に投入する。次に反応を少なくとも１時間は撹拌する。溶液を２５〜３０℃まで冷却する。上で調製したグリニャール試薬溶液を、ＴＨＦ（２２３ｍＬ）中のトリメチルボレート（９０ｍＬ、０．８０ｍｏｌ）の冷（−２５℃）混合物に加える。グリニャール試薬溶液を温度が−２０℃を超えないような速度で加える。ボレートエステルは、投入中に沈殿し始めるであろう。良好な混合が得られるように撹拌速度を調節する。温度を２０〜３０℃に調節し、ＴＨＦ、過剰のトリメチルボレート、および反応中に形成されるメタノールを、減圧下で留去する。その混合物にエチレングリコール（２４７ｍＬ、４．４ｍｏｌ）を投入し、実質上全ての固形物が溶解するまで、４０℃を上回る温度で撹拌する。残存する揮発性構成要素を除去するために減圧下で蒸留を続ける。トルエン（２２２ｍＬ）を加え、反応器内の温度が１１０℃を超える温度に到達するまで、蒸留を大気温度で続ける。この温度で少なくとも１５分間は還流する。留去されたトルエンとほぼ同じ体積のトルエンを投入することによって補填する。次に反応を少なくとも８時間は還流する。凝縮液は４オングストロームモレキュラーシーブ（１８ｇ）を充填したフィルターでろ過されてから、再び反応に入る。
【０１５５】
温度を９５〜１００℃に調節し、１５分間分離させる。下側のエチレングリコール相を分割する。上側の相を１５〜３０分間静置し、可能であれば下側のグリコール相のさらなる画分を分割する。エチレングリコール（８２ｇ、１．３ｍｏｌ）を加え、その混合物を９５〜１００℃で１５分間撹拌する。相の良好な混合が得られるように、撹拌速度を調節する。次に相を１５分間分離させる。下側のエチレングリコール相を捨てる。上側の相を１５〜３０分間静置し、可能であれば下側のグリコール相のさらなる画分を分割する。エチレングリコール（８２ｇ、１．３ｍｏｌ）をもう一度加え、その混合物を９５〜１００℃で１５分間撹拌する。次に相を１５分間分離させる。下側のエチレングリコール相を捨てる。上側の相を１５〜３０分間静置し、可能であれば下側のグリコール相のさらなる画分を分割する。
【０１５６】
溶液を６０℃未満に冷却し、メタノール（１４８ｍＬ）を投入し、トルエンおよびメタノールを６５℃における共沸蒸留によって留去する。投入したメタノールは全て留去する必要がある。反応を２５℃まで冷却し、新鮮なメタノール（３４１ｍＬ）を投入する。
【０１５７】
ＴＨＦ（７８ｍＬ）、水（５２ｍＬ）に溶解した炭酸水素ナトリウム（０．２４ｇ）、およびクロトンアルデヒド（４０ｇ、０．５７ｍｏｌ）を、２５℃で反応混合物に投入する。減圧を適用することによって不活性にし、雰囲気を窒素に変える。この減圧（１００ｍｂａｒ）／窒素サイクルを少なくとも４回行う。
【０１５８】
その混合物に２５℃でビス（アセトニトリル）（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（０．１１ｇ）を投入する。温度を４０℃に調節し、１〜４時間撹拌する。
【０１５９】
ＢＨＴ（７４ｍｇ）およびトリエタノールアミン（７４ｍｇ）を加え、凝縮液が減少するまで、溶媒を減圧下で留去する。トルエン（１８５ｍＬ）およびトリエタノールアミン（３ｍＬ）の水（７４ｍＬ）溶液を投入する。温度を７０℃に調節し、少なくとも１５分間は撹拌してから、相を１５分間分離させる。下側の水相を捨てる。新たに水（７４ｍＬ）中のトリエタノールアミン（３ｍＬ）を投入する。温度を７０℃に調節し、１５分間撹拌してから、相を７０℃で１５分間分離させ、下側の水相を捨てる。
【０１６０】
残留体積が２５０ｍＬに達するまでトルエンを減圧下で留去する。生成物（３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタナール）溶液をろ過する。トリエタノールアミン（７ｍｇ））を投入する。
【０１６１】
生成物溶液は、これ以上精製することなく、対応する３−（２，３−ジメチルフェニル）−２−ブロモブタナールの調製に使用することができる。
【０１６２】
ステップ１：２
６７７ｇの２−（２，３−ジメチルフェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン、７５１２ｇのメタノール、９３５ｇのテトラヒドロフラン、３．３ｇの炭酸水素ナトリウム、７００ｇの水、および５３３ｇのクロトンアルデヒドを投入する。その溶液を３サイクル脱気し、温度を２０℃に調節する。保護用の不活性窒素雰囲気を適用し、１．５ｇのＲｈ−１４１（［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＭｅＣＮ）２］ＢＦ４）触媒を投入する。反応は発熱性であり、温度は約２０〜２５℃上昇する。温度を４０℃に調節し、完全な転化に到達するように、反応混合物を４〜８時間撹拌する。１ｇのＢＨＴおよび１ｇのトリエタノールアミンを加え、溶媒を減圧下、６０℃で留去する。２５００ｍｌのトルエンを投入し、温度を５０℃に調節する。トルエン層を１０００ｍｌの水および５０ｇのトリエタノールアミンで洗浄し、７０℃で水層を分離し、分割し、捨てる。トルエン層を１０００ｍｌの水および５０ｇのトリエタノールアミンで洗浄し、７０℃で水層を分離し、分割し、捨てる。溶媒を減圧下、８０℃で留去することにより、６５７ｇの黄色油状物を得る。クロマトグラフィー純度（ＧＣ）９６．４％、収率６９％。
【０１６３】
ステップ２
トルエン（８２．２ｇ、０．２８ｍｏｌ）中の３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタナールにトルエン（９３ｍＬ）およびモルホリン（３６ｍＬ、０．４２ｍｏｌ）を加える。その混合物を、形成された水を除去するためにディーン・スタークトラップを装着して、加熱還流する。理論量の水が除去され、それ以上の水が留去されなくなったら、残留体積が１１０ｍＬに達するまで溶媒を留去する。
【０１６４】
第２の反応槽に臭素（１５ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）および酢酸エチル（５６６ｍＬ）を加え、その混合物を−１０℃未満に冷却する。この臭素溶液に、上で調製したエナミン溶液を、温度が−１０℃未満に保たれる速度で加える。少なくとも１０分間は撹拌した後、水（１８５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、次に温度を２５℃まで上げる。必要であれば塩酸を加えることによってｐＨを４未満に調節する。相を１０分間分離させるように撹拌。下側の相を捨てる。炭酸水素ナトリウム（７．６ｇ）およびチオ硫酸ナトリウム７．５ｇ）の水（１３２ｍＬ）溶液を加え、その混合物を１０分間撹拌してから、相を１０分間分離させる。下側の相を捨てる。水（１５３ｍＬ）を加え、その混合物を１０分間撹拌してから撹拌を停止し、相を分離させる。下側の相を捨てる。ＢＨＴ（０．１ｇ）およびトリエタノールアミン（０．１ｇ）を投入する。溶媒を残留体積が９３ｍＬになるまで減圧下で留去する。６２．８ｇの２−ブロモ−３−（２，３−ジメチルフェニル）ブタナールを含有する粗生成物溶液を収集する。１−ブロモ−２，３−ジメチルベンゼンからの総収率は６１％である。
【０１６５】
ステップ３：１
反応はＰＴＦＥライニング付きのボンベで行った。ブロモアルデヒド（３．４ｇ；ＮＭＲアッセイによれば２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌのブロモアルデヒドを含有する）および２．０４ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）のホルムアミジン酢酸塩を、アンモニア（８．３％；１１８ｍｍｏｌ）を含有する３０ｍＬのイソプロパノールと混合した。その混合物を７７〜８０℃の油浴で２時間加熱した。２１℃まで冷却した後、ＧＣ分析により、７４．８面積％のメデトミジンおよび約１１〜１２％の高沸点副生成物（ピラジン類を含む）が示された。
【０１６６】
反応混合物をロータベーパーで濃縮した。その残渣（１０．７ｇ）に１５ｍＬのトルエン、１５ｍＬの水および１ｍＬの３０％水酸化ナトリウムを加えた。その混合物を３０℃に温め、相を分離した。下側の水相（ｐＨ１１〜１２）を捨てた。トルエン相をＮＭＲでアッセイしたところ、メデトミジンの収率は７０％であった。
【０１６７】
ステップ３：２
ホルムアミジン酢酸塩（０．２５ｇ）を、２−プロパノール中の１０．４％ｗ／ｗアンモニア溶液３ｍＬと混合した。その混合物を油浴（７７℃）に浸漬した。ホルムアミジン酢酸塩は約７０℃で溶解し、無色の溶液を与えた。
【０１６８】
ブロモアルデヒド（ＢＢ−Ａ−１２−２Ｋ；０．４２ｇ、０．３１ｇのブロモアルデヒドを含有すると計算された）を７７〜８０℃において２０分間でマイクロシリンジを使って加えた。撹拌を７６〜８１℃のバス温で２時間続けた。
【０１６９】
粗生成物のＧＣ分析により、８４．５％のメデトミジンおよび３．７％の高沸点副生成物が示された。
【０１７０】
ステップ３：３
ホルムアミジン酢酸塩（２８．５ｇ；０．２７ｍｏｌ）を、２−プロパノール中の１０．４％アンモニア溶液（２６０ｍＬ；１．２４ｍｏｌのＮＨ３）と混合した。混合物を８３℃（油浴９７℃）に加熱した。ブロモアルデヒド（ＢＢ−Ａ−１７−３Ｋ、５１ｇ、０．１３７ｍｏｌ）を４２分間で反応器にポンプ注入した。９０〜９１℃で２時間の後反応。
【０１７１】
反応器を室温まで冷却した。ＧＣ面積％分析では混合物が８０％メデトミジンと３．２％副生物とを含有していた。
【０１７２】
反応混合物（３０５．５ｇ）を１１２．８ｇに濃縮した。その濃縮液に１５０ｍＬのトルエン、１００ｍＬの水および１８ｍＬの３０％ＮａＯＨを加えた。混合物を５０〜５５℃で１０分間撹拌し、相を分離した。トルエン相をＮＭＲでアッセイしたところ、メデトミジンの収率は８１％であった。
【０１７３】
ステップ３：４
ホルムアミジン酢酸塩（２１ｇ；０．２０ｍｏｌ）を、２−プロパノール中の１０．４％アンモニア溶液（２５０ｍＬ；１．２ｍｏｌのＮＨ３）と混合した。混合物を油浴で８０℃（油浴９７℃）に加熱した。ブロモアルデヒド（ＢＢ−Ａ−１７−３Ｋ、５０ｇ；０．１３４ｍｏｌ）を、８５〜８９℃において、４０分間で、反応器にポンプ注入した。２時間の後反応後に、混合物を室温まで冷却した。ＧＣ面積％分析では、混合物が８０％のメデトミジンと３．２％の副生成物とを含んでいた。
【０１７４】
単離は、ステップ３：３（すぐ上）で述べたとおりに行った。
【０１７５】
トルエン相をＮＭＲでアッセイしたところ、メデトミジンの収率は８２．８％であった。
【０１７６】
略号
ＢＨＴ：ブチル化ヒドロキシトルエン
ｅｑ：当量
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＭＴＢＥ：メチル−ｔｅｒｔ−ブチル  エーテル
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰＴＦＥ：ポリテトラフルオロエチレン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン