(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入剤組成物を調製する方法であって、以下の工程のみからなる方法：
ａ）アルコールと界面活性剤とを混合し、第一混合物を形成する工程であって、前記アルコールが前記吸入剤組成物の総重量の０．０５〜２．５（ｗ／ｗ％）の含量を有する前記工程、
ｂ）前記第一混合物にβ−２アゴニストを分散させ、第二混合物を形成する工程、
ｃ）前記第二混合物にハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤を添加し、吸入剤組成物を形成する工程、
ｄ）前記吸入剤組成物にコルチコステロイドを分散させる工程、
ｅ）缶内に前記吸入剤組成物を加圧して注入する工程
【請求項２】
前記コルチコステロイドは、ブデソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、シクレソニド、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択された一つを含み、
前記β−２アゴニストは、アルブテロール、プロカテロール、フォルモテロール、硫酸アルブテロール、塩酸プロカテロール、フマル酸フォルモテロールおよびこれらの組み合わせからなる群から選択された一つを含むことを特徴とする請求項１に記載の吸入剤組成物を調製する方法。
【請求項３】
前記ＨＦＡ噴射剤は、ＨＦＡ１３４ａ及びＨＦＡ２２７の少なくとも一つを含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の吸入剤組成物を調製する方法。
【請求項４】
前記界面活性剤は、１００〜６０００範囲の分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含み、添加重量比が前記吸入剤組成物の総重量の０．０１％〜２．５０％（ｗ／ｗ％）の範囲を有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の吸入剤組成物を調製する方法。
【請求項５】
定量噴霧式吸入剤組成物であって、前記定量噴霧式吸入剤組成物が総重量を有し、
前記総重量の０．０５〜２．５％（ｗ／ｗ％）のアルコールと、
ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤と、
前記総重量の０．２〜１．５％（ｗ／ｗ％）のＰＥＧと、
前記総重量の０．０１４〜０．３９６％（ｗ／ｗ％）のβ−２アゴニスト及び前記総重量の０．２５２〜０．３５１％（ｗ／ｗ％）のコルチコステロイドと、を含むことを特徴とする定量噴霧式吸入剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤含有の加圧定量噴霧式吸入剤組成物及びその調製方法を提供する。前記加圧噴霧式定量吸入剤は、医薬品として喘息や慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器関連疾病の治療に用いられる。
【背景技術】
【０００２】
加圧定量吸入剤（pressurized Metered Dose Inhaler, ｐＭＤＩ）は吸入した薬を局所的に、迅速的に活性化させ、経口薬物と比べて、より低い全身的な拒絶反応を有している。加圧定量吸入剤は、ドライパウダー吸入剤（Dry Powder Inhaler,ＤＰＩ）とともに喘息や慢性閉塞性肺疾患の治療に当たって一番普及している薬物投与方法となっており、特にコルチコステロイド、β−２アゴニスト、抗コリン薬、または上記成分を併用した組成物の投与に用いられている。
【０００３】
１９９５年３Ｍ社がクロロフルオロカーボン（chlorofluorocarbons, ＣＦＣ）を噴射剤とした定量加圧吸入剤商品を開発してから、加圧定量吸入剤はすでに喘息や慢性閉塞性肺疾患の治療において一番普及している薬物投与方法となっている。加圧定量吸入剤は経口薬物より早く活性化し、より低い全身的な拒絶反応を有している。従来これらの疾病を治療する薬物の成分は、コルチコステロイド、β−２アゴニスト、抗コリン薬、または上記成分からなる吸入式製剤の薬剤組成物などがある。
【０００４】
クロロフルオロカーボン噴射剤は、１９７０年代にオゾン層破壊の問題があると発見されたため、世界的な使用制限となりつつある。１９８０年代末に、代替製品であるドライパウダー吸入剤が開発されてきた。ただ、ドライパウダー吸入剤は、湿気の影響を受けやすい、また、有効に投与させるため、製品を使う際に患者は十分な呼気速度が必要となるので、全面的にクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）噴射剤付き加圧定量吸入剤（ｐＭＤＩ）の代替品とならなかった。最近、３ＭのＲｉｋｅｒ社は、初のＣＦＣの代わりとなるハイドロフルオロアルカン（hydrofluoroalkanes, ＨＦＡ）噴射剤、即ち１，１，１，２−テトラフルオロエタン（tetrafluoroethane, ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＣ１３４ａ）や１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（heptafluoro-n-propane, ＨＦＣ２２７ｅａ、ＨＦＣ２２７、ＨＦＡ２２７）を開発したが、薬剤の製造技術や安全性などの問題でＨＦＡ加圧定量吸入剤の製剤は、１９９６年に始めて最初の製品が販売され、その後２００４年に著しく発展し、２０１０年以降ＣＦＣＭＤＩの全面的な生産禁止を促している。
【０００５】
Ｒｉｋｅｒ／３Ｍ社の米国特許５，２２５，１８３号、５，４３９，６７０号、５，６９５，７４３号、５，７６６，５７３号、５，８３６，２９９号、６，３５２，６８４号などでは、ＨＦＡ１３４ａ含有の処方特許が開示されている。サルブタモール（salbutamol）などのβ−２アドレナリンアゴニストと、又はベクロメタゾンプロピオン酸エステルなどのコルチコステロイド成分と、アドレナリン成分と、コリン類又は抗ヒスタミン薬などの薬物を使用し、かつ１〜５０％のエタノール化合物を溶解促進剤とし、界面活性剤についてはオレイン酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００またはＳｐａｎなどの誘導体を使用し、添加重量比率は５％以下とする。米国特許６，７４３，４１３号では、ＨＦＡ１３４ａと微粒化薬物を主要成分とし、その他の賦形剤を使用していない。米国特許５，７７６，４３２号は、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７または両者の混合物を噴射剤として使用し、かつ２％〜１２％のエタノールを使用して、主要成分薬物であるベクロメタゾン（beclomethasone）１７，２１ジプロピオネートの溶解促進剤として使用し、界面活性剤は一切含有していない。
【０００６】
Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社は米国特許５，４７４，７５９号ではＨＦＡ２２７を噴射剤とし、長鎖のプロピレングリコールジエステル（propylene glycol diester）を界面活性剤とするものを開示している。主要成分は、アルブテロール（albuterol）、硫酸アルブテロール、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル又はフランカルボン酸モメタゾンなどがある。
【０００７】
ＧＳＫ社は米国特許５，６５３，９６２号、５，６５８，５４９号、５，７４４，１２３号などにＨＦＡ含有の処方特許を開示している。かかる処方には、主要成分としてサルメテロール（salmeterol）、サルブタモール、フルチカゾンプロピオン酸エステルなどが含まれるが、溶解共力剤がなく、かつ０．０００１％以下の界面活性剤を使用している。その次の特許は薬物輸送の均一性に関するものである。米国特許６，３１５，１７３号、米国特許６，５１０，９６９号は噴霧ノズルの改良設計である。米国特許６，４７９，０３５号は、フルチカゾン（Fluticazone）および７〜２０％のアルコール溶解促進剤を用い、かつ０．５〜３％のグリセロールまたはＰＥＧを界面活性剤として使用する。米国特許５，７３６，１２４号、５，８１７，２９３号、５，９１６，５４０号、５，９２２，３０６号、６，３３３，０２３号、６，２００，５４９号及び６，２２２，３３９号での開示は、ホルモテロール（formoterol）を主要成分とし、０．０１〜５％のエタノールを使用する。米国特許６，３０３，１０３号及び６，２３８，６４７号では、サルメテロールと抗コリン薬を併用し、かつ０．０００１％以下の賦形剤を使用している。米国特許６，０１３，２４５号は、ベクロメタゾン、サルブタモールと関連し、かつＨＦＡ２２７を使用し、界面活性剤は使用しない。５，８３３，９５０号はベクロメタゾンとＨＦＡを使用し、０．０００１％以下の賦形剤を使用しているものを開示している。
【０００８】
Ａｅｒｏｐｈａｒｍ社は、ＨＦＡ含有の処方特許を開示している。米国特許５，８９１，４１９号ではフルニソリド（flunisolide）に０．５％〜２％のエタノールのみを添加するものを開示している。米国特許５，８９１，４２０号では、トリアムシノロンアセトニドに１％〜３％のエタノールを添加するものを開示している。米国特許６，４５８，３３８号は、アミノ酸を安定化剤とした定量噴霧式剤形処方に関する。米国特許６，４４７，７５０号、６，５４０，９８２号、６，５４０，９８３号、６，５４８，０４９号及び６，６４５，４６８号が、主要成分は糖尿病治療用処方の定量噴霧式剤型処方を開示している。米国特許６，４６４，９５９号は、糖尿病治療用の薬物にアミノ酸と合併し、アミノ酸を安定化剤とした処方の定量噴霧式剤形を開示している。
【０００９】
Ｂａｋｅｒ Ｎｏｒｔｏｎ（現在はＴＥＶＡ）社は、米国特許６，００４，５３７号でＨＦＡ噴射剤と、溶解促進エタノール１０％〜４０％ｗ／ｗによって主要成分のブデソニド（Budesonide）、ホルモテロールを溶解することを開示している。
【００１０】
Ｆｉｓｏｎｓ社の米国特許６，１２３，９２４号では、フェノテロール臭化水素酸塩、塩酸プロカテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、アナボリックステロイド、ステロイド成分などのβ−２受容体作動薬と、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルチカゾンプロピオン酸エステル、チプレダン（tipredane）、抗ヒスタミン剤、抗炎症又は、アセチル−β−メチルコリンブロミド（acetyl-β-methylcholine bromide）と、ペンタミジンイソエチオネート（isoethionate）、チプレダネン（tipredanene）、ドクロミルナトリウム（docromil sodium）、クロモグリク酸ナトリウム（sodium cromoglicate）、クレマスチン、又はブデソニド（budesonide）などのコリン類成分と、をＨＦＡに散布し、かつ０．００００１〜１０％ｗ／ｗのポリビニルピロリドン（polyvinylpyrrolidone, ＰＶＰ）を懸濁化剤とし、分子量４００〜３，０００のポリエチレングリコールを平滑剤としている。
【００１１】
Ｃｈｉｅｓｉ社の台湾特許出願公開２００３０３７６７号では、ホルモテロールの極細製剤技術を開示している。これは、０．００３〜０．１９２％ｗ／ｖの（Ｒ，Ｒ）−（±）−ホルモテロールフマル酸塩を含有し、加圧定量吸入剤配合技術によって１０〜２０％のエタノール及び塩酸でｐＨ値を調整し、かつ１．１μｍより小さい、または等しいパーティクルは、３０％より大きい、または等しい割合を占めていることを強調している。米国特許７，２２３，３８１号ではブデソニド、ＨＦＡ噴射剤及び溶解共力剤であるエタノール１３％及び０．２〜２％のグリセリンからなる処方を開示している。
【００１２】
Ｎｅｋｔａｒ社の米国特許６，６３８，４９５号は、リン脂質を賦形剤としてミクロ構造を形成し、バイオ活性物質を加圧定量吸入剤に散布する製剤組成技術と関している。
【００１３】
ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社の米国特許６，９３２，９６２号は、ＨＦＡ噴霧式剤形に関し、ＨＦＡ噴霧式剤形は、脂肪酸またはその塩基、胆汁酸塩、リン脂質またはアルキルポリグリコシドを界面活性剤として含まれ、エタノールの使用量は５〜２０％となっている。
【００１４】
カーディフ大学・コンサルタンツ株式会社（University College Cardiff Consultants Limited）の米国特許７，４８１，９９５号は、アミノ酸を懸濁化賦形剤とするＨＦＡＭＤＩ製剤技術に関している。
【００１５】
ここでは全体的に加圧定量噴霧式剤形処方に関する先行技術を観察し、薬物及びＨＦＡ気体以外に、エタノールの使用状況によって下記通りの技術に分類する。
【００１６】
１）．添加物なし：ＧＳＫ社は代表例であって、薬物は完全に懸濁液状態で現れる。ただ、投与の均一性は悪い問題がある。
【００１７】
２）．エタノールを使用せず、単に賦形剤を使用する：例えばＰＶＰやプロピレングリコール脂肪酸エステルなどである。
【００１８】
３）．大量のエタノール：１０％を超えたエタノールは完全に薬物を溶解することができ、他の賦形剤の添加の有無は問わない。この場合、長所は薬物投与の均一性がよく、短所は薬物の安定性が悪いことと、アルコールの匂いはあまり患者に受け入れられないことである。
【００１９】
４）．中低量のエタノール：約１〜１０％のエタノールと、他の賦形剤とを併せて使用する。この状況では、薬物は溶解する部分と、溶解していない部分と、両方存在する状態となるため、製剤の安定性に対する影響はより大きい。特に保存時間の経過によって薬物の粒径も変わってしまう。
【００２０】
５）．極低量エタノール：例えばＶａｌｏｉｓ社の処方である。その場合、長所は薬物は溶解しない懸濁液状態となり、薬の安定性はより優れる。しかし、薬物投与の均一性が悪く、他の賦形剤の補助が必要である。また、製造工程はより難しいなどの短所もある。
【００２１】
Ｖａｌｏｉｓ ＳＡＳ社が発表したブデソニドＨＦＡＭＤＩに関する配合の研究（Indian Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 69, No. 5, P. 722-724, Sep-Oct 2007）では、０．１〜５％のＰＥＧ３００と、０．２〜２％のエタノールを使用している。しかし、この処方では、容器が薬物に対する付着性を下げ、かつ投与の均一性を上げるために、やはりアルマイト表面処理した容器（標準アルミニウム陽極酸化缶）を使用する必要がある。工程規模を大きくした場合、または一般容器（アルミニウム缶）を使用する場合は、品質問題が生じてしまう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
そのため、製薬工業において、実際量産する際に、処方内容が同じでも、成分の混合順番及び充填設備や方法の違いによって、品質の差が生じる。例えば主要成分の総量が不足、薬物のパーティクルの粘着や均一性の低下などである。特には二つ主要成分を含有する製品では、その主要成分の間の物理化学性質及び含量比例の差によって、上記の問題は生じやすい。製剤内容の賦形剤の結合工程、特には主要成分と噴射剤と他の賦形剤と混合する順番と均一分散方法から着目すれば、安定する品質で、より安全で、より有効な加圧定量噴霧式剤形を提案できると考えられる。
【００２３】
肺部は脆い組織であるので、薬物を経肺投与する際に、肺部に対する損傷を最低限に抑えなければならない。肺部の表面細胞には運動する繊毛があって、吸入した異物を排出できるが、その異物排出の機能は限度があるため、吸入式製剤を調製する際に、なるべく少量または毒性が低い賦形剤を使用すべきである。大量に溶解促進剤を使用すれば、より高い均一性を実現できる一方、安定性が落ちてしまう。そのため、本発明のＨＦＡ加圧定量吸入剤製剤の開発方針は、最低量の賦形剤と溶解促進剤によって安全で、有効な懸濁液剤形を調製し、良好な薬物投与均一性及び製品の長期安定性を達成し、かつ有効に患者体内に入る薬剤量（＜５μｍ）を提供することである。しかし、すでに特許権利化したＨＦＡ処方は、賦形剤と溶解促進剤を下げる場合、製品の安定性と均一性が低下する傾向がある。特に製品は同時に二つ主要成分を含有している場合、例えばβ−２アゴニストとコルチコステロイドである。両者の間の含有量の差が大きい、かつ物理化学性質が異なる時に、剤形の中の主要成分の均一性と安定性が低下する傾向がある。また、懸濁液剤形の製造工程において、主要成分は賦形剤と均一に混合できないため、薬物のパーティクルが凝縮して製品の有効吸入量（Fine Particle Dose）が酷く落ちる現象がある。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明が提供する定量噴霧式吸入剤組成物の調製方法は、下記の工程を有する。  
（ａ）０．０５〜１０．０％ｗ／ｗ％％のアルコールと界面活性剤とを混合し、第一混合物を形成する。  
（ｂ）第一混合物にβ−２アゴニストを分散させ、第二混合物を形成する。  
（ｃ）第二混合物にハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤を添加し、第三混合物を形成する。  
（ｄ）前記第三混合物にコルチコステロイドを分散させる。  
（ｅ）充填を行う。
【００２５】
上記構想に基づき、本発明は吸入式薬剤を適切な工程と合わせ、安定かつ均一の剤形を形成する。まずは、β−２アゴニスト（例えばプロカテロール、サルブタモール、ホルモテロール及びサルメテロール）、コルチコステロイド（ブデソニド、フルカチゾン、シクレソニド（Ciclesonide）及びベクロメタゾン）またはこの二つ薬物の組合せを用いる。続いて、ＨＦＡ推進剤は、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＣ１３４ａ）や１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ ２２７ｅａ、ＨＦＣ２２７、ＨＦＡ２２７）を使用し、必要があれば混合して使用してもよい。表面活性剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）によって処方成分を安定させ、または計量バルブ（metering valve）を潤滑して詰まりを防ぐ。その添加量は０．０１％〜２．５０％ｗ／ｗ％とするが、０．０５％〜１．５０％ｗ／ｗ％の方がより望ましい。一般的にＰＥＧはこの濃度においては、主要成分の溶解度を影響してその安定性を低下させることはない。ＰＥＧ分子量は１００〜６０００が望ましい。懸濁作用以外に、添加量の変更によって粒径の分布を変える作用もあるため、粒径修正剤と見なしてもよい。無水エタノールの添加重量比例は０．０５％〜１０．０％ｗ／ｗ％とするが、０．２５％〜２．０％ ｗ／ｗ％の方がより望ましい。この濃度において、無水エタノールはＰＥＧを溶解する働き以外に、噴霧式剤形の噴霧ノズルから揮発したＨＦＡによるパーティクルの凝集現象を改善する効果もある。また、本発明の表面活性剤は、ＰＥＧ分子量１００〜６０００の市販品を使用し、エタノールによって必要な粘度を調整する。
【００２６】
上記構造に基づき、本発明は具体的に定量噴霧吸入剤の組成物の調製方法を提供する。その調製方法は下記の工程を含む。  
（ａ）０．０５％〜１０．０％ｗ／ｗ％のアルコールと界面活性剤とを混合し、混合物を形成する。  
（ｂ）β−２アゴニストを混合物に分散させ、均一溶液を形成する。  
（ｃ）ＨＦＡを均一溶液に添加する。  
（ｄ）さらにコルチコステロイドを前記均一溶液に分散させる。  
（ｅ）冷凍充填または加圧充填などの工程。
【００２７】
本発明の噴霧式剤形工程においては、主要成分のパーティクルの均一性を把握するために、ＰＥＧをＨＦＡに均一に分散させる工程は非常に重要なステップである。まずは、少量のアルコールをＰＥＧとを均一に混合する。吸入式薬品のパーティクルは非常に細かいため、ここではまだ溶液に凝集しやすい状態となっている。ＰＥＧをパーティクルを均一分散させるために、超音波振動方式によって濃縮液を形成する必要がある。アルコールとＰＥＧの混合溶液の粘度と体積は主要成分の用量や特性に応じて変動するが、その変動量は処方総量の２％ｗ／ｗ％を超えるべきではない。ただ、主要成分の薬物含量がより高く、かつ外観の体積がアルコールとＰＥＧの混合溶液体積より遥かに大きい場合、最初は主要成分をアルコール及びＰＥＧとを混合し、前記濃縮液またはアルコールとＰＥＧとの混合液にＨＦＡを更に加え、攪拌して均一液を形成してから、はじめて含量の高い主要成分を均一液に入れて混合させる。上記工程は賦形剤の添加順番及び混合方式は、重要な影響がある。特には工程規模を大きくする場合、薬物のパーティクルの均一分散レベル及び主要成分薬物が混合槽に付着する量については、著しい改善を有している。最後に冷凍充填または加圧充填の工程を行う。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】本発明の実施例に係る処方例Ｉのブデソニドの送達量均一性の分析を示す図である。
【図２】本発明の実施例に係る処方例Ｉの塩酸プロカテロールの送達量均一性の分析を示す図である。
【図３】本発明の実施例に係る処方例Ｉのブデソニドの粒子サイズ分布の分析を示す図である。
【００２９】
１：アクチュエータ
２：Ｌ-スロート
３：ステージ１＋ステージ２
４：ステージ３
５：ステージ４
６：ステージ５
７：ステージ６＋ステージ７＋マイクロオリフィスコレクター（ＭＯＣ）
【図４】本発明の実施例に係る処方例Ｉの塩酸プロカテロールの粒子サイズ分布の分析を示す図である。
【００３０】
１：アクチュエータ
２：Ｌ-スロート
３：ステージ１＋ステージ２
４：ステージ３
５：ステージ４
６：ステージ５
７：ステージ６＋ステージ７＋マイクロオリフィスコレクター（ＭＯＣ）
【図５】本発明の実施例に係る処方例ＶＩＩのフルチカゾンの送達量均一性の分析を示す図である。
【図６】本発明の実施例に係る処方例ＶＩＩのフルチカゾンの粒子サイズ分布の分析を示す図である。
【００３１】
１：アクチュエータ
２：Ｌ-スロート
３：ステージ１
４：ステージ２
５：ステージ３
６：ステージ４
７：ステージ５
８：ステージ６
９：ステージ７
１０：マイクロオリフィスコレクター（ＭＯＣ）
【図７】本発明の実施例に係る処方例ＶＩＩの硫酸アルブテロールの送達量均一性の分析を示す図である。
【図８】本発明の実施例に係る処方例ＶＩＩの硫酸アルブテロールの粒子サイズ分布の分析を示す図である。
【００３２】
１：アクチュエータ
２：Ｌ-スロート
３：ステージ１
４：ステージ２
５：ステージ３
６：ステージ４
７：ステージ５
８：ステージ６
９：ステージ７
１０：マイクロオリフィスコレクター（ＭＯＣ）
【発明を実施するための形態】
【００３３】
送達量均一性（Delivered Dose Uniformity）の評価
スプレー用量の薬剤の有効性と安全性は、送達量均一性に影響を受けている。送達量均一性は、以下を含む。  
１．ボトルを振る時に、懸濁溶液は均一かつ迅速に分散されている。  
２．ボトルを振った後、均一の懸濁状態を少なくとも５秒間に維持される。  
３．噴霧ノズルの許容範囲（米国食品医薬品局は、噴霧ノズル群の平均値が目標値±１０％であり、各噴霧ノズルが目標値±１５％であることを要求する）。
【００３４】
信頼できる均一性試験を得るために、米国薬局方（ＵＳＰ）によって要求される用量サンプリング装置（ＤＵＳＡ）は、ガラス繊維フィルター（１μｍ）と共に使用される。必要な空気抽出流量（２８.３Ｌ／分）でスプレーサンプリングを行った後、アクチュエータ（又はマウスピース）及びサンプリング／薬物集積装置における薬剤量を高効率クロマトグラフィーによってそれぞれ測定する。ボトルの初期三回のスプレー、中期四回のスプレー及び最終三回のスプレーのそれぞれは、単一投与量の試験を行う。試験方法は、単一スプレーの主成分が薬局方の要件に応じて指示された投与量の２５％以下である必要があり、十回のスプレーのすべての主成分の平均量が、薬局方の要件に応じて指示された投与量の１５％以下である必要がある。また、４０℃、相対湿度７５％及び六ヶ月の維持期間という安定性を促進させるための条件で薬剤を保存し、送達量均一性を評価する。
【００３５】
粒子サイズ分布（Particle size distribution）の評価
薬剤の粒子サイズ分布の状態を決定するために、スプレーサンプリングは、米国薬局方（ＵＳＰ）によって要求される空気抽出流量（３０.０Ｌ/分）で次世代カスケードインパクターを用いて、薬剤の粒子サイズの分析を行う。４０℃、相対湿度７５％及び六ヶ月の維持期間という安定性を促進させるための条件で薬剤を保存し、次世代カスケードインパクターを用いてあらゆるレベルでの粒子の分布及び変化状況を観察して、処方溶液に懸濁される薬剤粒子の安定性を評価する。
【００３６】
本発明で提供されるスプレー投与プロセスの処方例Ｉに基づいて、送達量均一性が分析される。図１に示すように、第一スプレーにおけるブデソニドは、指示された投与量１８０ｍｃｇを有し、４０℃、相対湿度７５％及び六ヶ月の維持期間という安定性を促進させるための試験を行った後、すべてのボトルにおける十回スプレーの送達量においては、単一スプレーが薬局方に応じて指示された投与量の２５％以下、十回スプレーの平均量が薬局方に応じて指示された投与量の１５％以下という要件を符合している。図２に示すように、第一スプレーにおける塩酸プロカテロールは、指示された投与量１０ｍｃｇを有し、４０℃、相対湿度７５％及び六ヶ月の維持期間という安定性を促進させるための試験を行った後、すべてのボトルにおける十回スプレーの送達量においては、単一スプレーが薬局方に応じて指示された投与量の２５％以下、十回スプレーの平均量が薬局方に応じて指示された投与量の１５％以下という要件を満たしている。
【００３７】
図３は、ブデソニドについての粒子サイズ分布の分析を示す。４０℃、相対湿度７５％及び六ヶ月の維持期間という安定性を促進させるための試験を行った後、すべてのレベルで次世代カスケードインパクターを用いてブデソニドの分析を行う。前記レベルは、アクチュエータ（ａｃｔｕａｔｏｒ）、Ｌ-スロート（Ｌ−ｔｈｒｏａｔ）、ステージ１（Ｓｔａｇｅ １）、ステージ２（Ｓｔａｇｅ ２）、ステージ３（Ｓｔａｇｅ ３）、ステージ４（Ｓｔａｇｅ ４）、ステージ５（Ｓｔａｇｅ ５）、ステージ６（Ｓｔａｇｅ ６）、ステージ７（Ｓｔａｇｅ ７）及びマイクロオリフィスコレクター（ＭＯＣ）。あらゆるレベルでのブデソニド量及び最初時点のブデソニド量を比較すると、有意差がない（ＡＮＯＶＡ検定、ｐ＞０．０５）。
【００３８】
図４は、塩酸プロカテロールについての粒子サイズ分布の分析を示す。４０℃、相対湿度７５％及び六ヶ月の維持期間という安定性を促進させるための試験を行った後、すべてのレベルで次世代カスケードインパクターを用いて塩酸プロカテロールの分析を行う。あらゆるレベルでの塩酸プロカテロール量及び最初時点の塩酸プロカテロール量を比較すると、有意差がない（ＡＮＯＶＡ検定、ｐ＞０．０５）。
【００３９】
図５は、処方例ＶＩＩのスプレーにおけるフルチカゾンの送達量均一性の分析を示し、第一スプレーにおけるフルチカゾンは、指示された投与量２５０ｍｃｇを有する。４０℃、相対湿度７５％及び六ヶ月の維持期間という安定性を促進させるための試験を行った後、すべてのボトルにおける十回スプレーの送達量においては、単一スプレーが薬局方に応じて指示された投与量の２５％以下、十回スプレーの平均量が薬局方に応じて指示された投与量の１５％以下という要件を満たしている。
【００４０】
図６は、処方例ＶＩＩのスプレーにおけるフルチカゾンについての粒子サイズ分布の分析を示す。４０℃、相対湿度７５％及び六ヶ月の維持期間という安定性を促進させるための試験を行った後、すべてのレベルで次世代カスケードインパクターを用いてフルチカゾンの分析を行う。あらゆるレベルでのフルチカゾン量及び最初時点のフルチカゾン量を比較すると、有意差がない（ＡＮＯＶＡ検定、ｐ＞０．０５）。
【００４１】
図７は、処方例ＩＸのスプレーにおける硫酸アルブテロールの送達量均一性の分析を示し、第一スプレーにおける硫酸アルブテロールは、指示された投与量２５０ｍｃｇを有する。４０℃、相対湿度７５％及び六ヶ月の維持期間という安定性を促進させるための試験を行った後、すべてのボトルにおける十回スプレーの送達量においては、単一スプレーが薬局方に応じて指示された投与量の２５％以下、十回スプレーの平均量が薬局方に応じて指示された投与量の１５％以下という要件を満たしている。
【００４２】
図８は、硫酸アルブテロールについての粒子サイズ分布の分析を示す。４０℃、相対湿度７５％及び六ヶ月の維持期間という安定性を促進させるための試験を行った後、すべてのレベルで次世代カスケードインパクターを用いて硫酸アルブテロールの分析を行う。あらゆるレベルでの硫酸アルブテロール量及び最初時点の硫酸アルブテロール量を比較すると、有意差がない（ＡＮＯＶＡ検定、ｐ＞０．０５）。
【００４３】
本発明の目的は、スケールアップ生産において、加圧式スプレー用量薬剤を製造する時、量の安定性、送達量均一性及び品質の安定性を促進することにある。特に、製品に組み合わされた二つの主成分が相対的に物理的及び化学的特性に多くの違いがある時、製造工程に適用される処方は工業的価値を有する。したがって、本発明は、法によって保護されることが求められる。以上の説明によると、本発明で提供される「呼吸器疾患を治療するための定量噴霧式吸入剤を調製する方法」は、当業者であれば本発明の技術思想を逸脱しない範囲で、多様な変更及び修正が可能であることが分かる。従って、本発明の技術的な範囲は、明細書の詳細な説明に記載された内容に限らず、特許請求の範囲によって定めなければならない。
【００４４】
プロセス例１：
プロカテロールＨＣｌ  ０．０１４％        ｗ／ｗ％
ブデソニド            ０．２５２％        ｗ／ｗ％
ＨＦＡ２２７          ９８．９８４％      ｗ／ｗ％
無水エタノール        ０．５００％        ｗ／ｗ％
ＰＥＧ６０００        ０．２５０％        ｗ／ｗ％
総量                  １００．０００％    ｗ／ｗ％。
【００４５】
プロセスについての説明
ＰＥＧ６０００は、混合溶液を形成するように、無水エタノールに完全に溶解する。次いで、塩酸プロカテロールＨＣｌは、混合溶液に注ぎ、均質化溶液を形成するように、超音波振動により溶解される。均質化溶液とＨＦＡ２２７を均質に混合した後、ブデソニドがその中に徐々追加される。最後に、凍結充填又は圧力充填を行う。
【００４６】
プロセス例２：
プロピオン酸フルチカゾン  ０．３５０％        ｗ／ｗ％
ＨＦＡ１３４ａ            ９８．９００％      ｗ／ｗ％
無水エタノール            ０．５００％        ｗ／ｗ％
ＰＥＧ４００              ０．２５０％        ｗ／ｗ％
総量                      １００．０００％    ｗ／ｗ％。
【００４７】
プロセスについての説明
ＰＥＧ４００は、混合溶液を形成するように、無水エタノールに完全に溶解する。均質化溶液とＨＦＡ１３４ａを均質に混合した後、フルチカゾンがその中に徐々追加される。最後に、凍結充填又は圧力充填を行う。
【００４８】
プロセス例３：
硫酸アルブテロール        ０．１６８％        ｗ／ｗ％
プロピオン酸フルチカゾン  ０．３２２％        ｗ／ｗ％
ＨＦＡ１３４ａ            ９７．５１０％      ｗ／ｗ％
無水エタノール            １．０００％        ｗ／ｗ％
ＰＥＧ１００              １．０００％        ｗ／ｗ％
総量                      １００．０００％    ｗ／ｗ％。
【００４９】
プロセスについての説明
ＰＥＧ１００は、混合溶液を形成するように、無水エタノールに完全に溶解する。次いで、硫酸アルブテロールは、混合溶液に注ぎ、均質化溶液を形成するように、超音波振動により溶解される。均質化溶液とＨＦＡ２２７を均質に混合した後、フルチカゾンがその中に徐々追加される。最後に、凍結充填又は圧力充填を行う。
【００５０】
プロセス例４：
プロカテロール      ０．０１４％        ｗ／ｗ％
ＨＦＡ２２７        ９９．２８６％      ｗ／ｗ％
無水エタノール      ０．５００％        ｗ／ｗ％
ＰＥＧ２０００      ０．２００％        ｗ／ｗ％
総量                １００．０００％    ｗ／ｗ％。
【００５１】
プロセスについての説明
ＰＥＧ２０００は、混合溶液を形成するように、無水エタノールに完全に溶解する。次いで、プロカテロールは、混合溶液に注ぎ、均質化溶液を形成するように、超音波振動により溶解される。ＨＦＡ２２７は、均質化溶液と均質に混合する。最後に、凍結充填又は圧力充填を行う。
【００５２】
処方例１：
プロカテロールＨＣｌ    ０．０１４％        ｗ／ｗ％
ブデソニド              ０．２８０％        ｗ／ｗ％
ＨＦＡ１３４ａ          ９８．９０６％      ｗ／ｗ％
アルコール              ０．５００％        ｗ／ｗ％
ＰＥＧ２０００          ０．３００％        ｗ／ｗ％
総量                    １００．０００％    ｗ／ｗ％。
【００５３】
処方例２：
塩プロカテロールＨＣｌ      ０．０１４％        ｗ／ｗ％
プロピオン酸フルチカゾン    ０．３５０％        ｗ／ｗ％
ＨＦＡ２２７                ９８．８８６％      ｗ／ｗ％
アルコール                  ０．２５０％        ｗ／ｗ％
ＰＥＧ４００                ０．５００％        ｗ／ｗ％
総量                        １００．０００％    ｗ／ｗ％。
【００５４】
処方例３：
硫酸アルブテロール          ０．１６８％        ｗ／ｗ％
プロピオン酸フルチカゾン    ０．３２２％        ｗ／ｗ％
ＨＦＡ２２７                ９７．５１０％      ｗ／ｗ％
無水エタノール              １．５００％        ｗ／ｗ％
ＰＥＧ４００                ０．５００％        ｗ／ｗ％
総量                        １００．０００％    ｗ／ｗ％。
【００５５】
処方例４：
プロカテロール              ０．０１４％        ｗ／ｗ％
ＨＦＡ１３４ａ              ９７．９８６％      ｗ／ｗ％
アルコール                  １．０００％        ｗ／ｗ％
ＰＥＧ１００                １．０００％        ｗ／ｗ％
総量                        １００．０００％    ｗ／ｗ％。
【００５６】
処方例５：
プロカテロールＨＣｌ        ０．０１４％        ｗ／ｗ％
ブデソニド                  ０．３３３％        ｗ／ｗ％
ＨＦＡ１３４ａ              ９８．９０３％      ｗ／ｗ％
アルコール                  ０．２５０％        ｗ／ｗ％
ＰＥＧ４００                ０．５００％        ｗ／ｗ％
総量                        １００．０００％    ｗ／ｗ％。
【００５７】
処方例６：
ブデソニド                  ０．３３０％        ｗ／ｗ％
ＨＦＡ２２７                ９９．５３０％      ｗ／ｗ％
アルコール                  １．５００％        ｗ／ｗ％
ＰＥＧ２０００              ０．５００％        ｗ／ｗ％
総量                        １００．０００％    ｗ／ｗ％。
【００５８】
処方例７：
プロピオン酸フルチカゾン    ０．３５１％          ｗ／ｗ％
ＨＦＡ２２７                ９７．８９９％        ｗ／ｗ％
アルコール                  １．５００％          ｗ／ｗ％
ＰＥＧ６０００              ０．２５０％          ｗ／ｗ％
総量                        １００．０００％      ｗ／ｗ％。
【００５９】
処方例８：
プロカテロールＨＣｌ        ０．０１４％        ｗ／ｗ％
シクレソニド                ０．２８６％        ｗ／ｗ％
ＨＦＡ２２７                ９８．９５０％      ｗ／ｗ％
アルコール                  ０．５００％        ｗ／ｗ％
ＰＥＧ１００                １．０００％        ｗ／ｗ％
総量                        １００．０００％    ｗ／ｗ％。
【００６０】
処方例９
硫酸アルブテロール          ０．３９６％        ｗ／ｗ％
ＨＦＡ１３４ａ              ９６．６０４％      ｗ／ｗ％
アルコール                  ２．５００％        ｗ／ｗ％
ＰＥＧ６０００              ０．５００％        ｗ／ｗ％
総量                        １００．０００％    ｗ／ｗ％。
【００６１】
処方例１０：
硫酸アルブテロール            ０．１６８％        ｗ／ｗ％
ジプロピオン酸ベクロメタゾン  ０．２８６％        ｗ／ｗ％
ＨＦＡ２２７                  ９６．５４６％      ｗ／ｗ％
アルコール                    １．５００％        ｗ／ｗ％
ＰＥＧ１００                  １．５００％        ｗ／ｗ％
総量                          １００．０００％    ｗ／ｗ％。
【００６２】
処方例１１：
プロカテロールＨＣｌ          ０．０１４％        ｗ／ｗ％
ジプロピオン酸ベクロメタゾン  ０．２８６％        ｗ／ｗ％
ＨＦＡ２２７                  ９８．９５０％      ｗ／ｗ％
アルコール                    ０．２５０％        ｗ／ｗ％
ＰＥＧ４００                  ０．５００％        ｗ／ｗ％
総量                          １００．０００％    ｗ／ｗ％。
【００６３】
実施形態
１．定量噴霧式吸入剤組成物を調製する方法であって、 
（ａ）０．０５％〜１０．０％ｗ／ｗ％のアルコールと界面活性剤とを混合し、第一混合物を形成する工程と、
（ｂ）前記第一混合物にβ−２アゴニストを分散させ、前記第二混合物を形成する工程と、
（ｃ）前記第二混合物にハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤を添加し、第三混合物を形成する工程と、
（ｄ）前記第三混合物にコルチコステロイドを分散させる工程と、
（ｅ）充填を行う工程と、を含んでいる。
【００６４】
２．定量噴霧式吸入剤組成物を調製する方法であって、 
（ａ）０．０５％〜１０．０％ｗ／ｗ％のアルコールと界面活性剤とを混合し、第一混合物を形成する工程と、 
（ｂ）前記第一混合物にβ−２アゴニストを分散させ、前記第二混合物を形成する工程と、
（ｃ）前記第二混合物にＨＦＡを添加し、第三混合物を形成する工程と、
（ｄ）前記第三混合物にコルチコステロイドを分散させる工程と、を含んでいる。
【００６５】
３．定量噴霧式吸入剤組成物を調製する方法であって、 
（ａ）０．０５％〜０．２５％ｗ／ｗ％のアルコールと界面活性剤とを混合し、第一混合物を形成する工程と、
（ｂ）前記第一混合物にβ−２アゴニストを分散させ、前記第二混合物を形成する工程と、
（ｃ）前記第二混合物にＨＦＡを添加し、第三混合物を形成する工程と、を含んでいる。
【００６６】
４．実施形態１に記載の方法において、前記コルチコステロイドは、ブデソニド、フルチカゾン、ベクロメタゾン、シクレソニド、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択された一つを含む。
【００６７】
５．実施形態１に記載の方法において、前記β−２アゴニストは、アルブテロール、プロカテロール、フォルモテロール、硫酸アルブテロール、塩酸プロカテロール、フマル酸フォルモテロールおよびこれらの組み合わせからなる群から選択された一つを含む。
【００６８】
６．実施形態１に記載の方法において、アルコール溶媒は、無水エタノールである。
【００６９】
７．実施形態１に記載の方法において、前記混合工程は、超音波振動によって行われる。
【００７０】
８．実施形態５に記載の方法において、前記アルコールは、添加重量比が０．２５％〜２．０％ｗ／ｗ％の範囲を有する。
【００７１】
９．実施形態１に記載の方法において、前記界面活性剤は、１００〜６０００範囲の分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。
【００７２】
１０．実施形態９に記載の方法において、前記界面活性剤は、添加重量比が０．０１％〜２．５％ｗ／ｗ％の範囲を有する。
【００７３】
１１．実施形態９に記載の方法において、前記界面活性剤は、添加重量比が０．０５％〜１．５％ｗ／ｗ％の範囲を有する。
【００７４】
１２．実施形態１に記載の方法において、前記ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤は、ＨＦＡ１３４ａ及びＨＦＡ２２７の一つを含む。
【００７５】
１３．実施形態１２に記載の方法において、前記ハイドロフルオロアルカン噴射剤は、ＨＦＡ１３４ａ及びＨＦＡ２２７の組み合わせを含んでもよい。
【００７６】
１４．実施形態１に記載の方法に従って調製する定量噴霧式吸入剤組成物は、喘息発作を罹患している被験者のための緊急薬剤又は偏極性治療の被験者のための薬剤として使用され、前記被験者は、喘息又は慢性閉塞性肺疾患を患い、前記薬剤は、被験者が寝る前又は寝た後に、偏極性治療中に前記被験者に投与される。
【００７７】
以上、本発明に係る最も実用的な及び好適な実施の形態例について説明したが、本発明は係る例に限定されないことは言うまでもない。それどころか、すべての修正及び類似の配置を包含するように、最も広い解釈を与えて、添付請求項の精神及び範囲内に含まれる様々な修正及び類似の配置を包含することを意図している。
【図１】
0005938476.tif 000002
【図２】
0005938476.tif 000003
【図３】
0005938476.tif 000004
【図４】
0005938476.tif 000005
【図５】
0005938476.tif 000006
【図６】
0005938476.tif 000007
【図７】
0005938476.tif 000008
【図８】
0005938476.tif 000009