(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物であって、
【化１】
0005853030.tif 000013
式中、ＹがＮ、ＣＨ、またはＮ（→Ｏ）であり、
Ａが、その末端−ＮＨ基を通して、ピリジン、フェニル、またはピリジンオキシド環の任意の炭素原子に結合する、一般式ＩＩの部分であり、
【化２】
0005853030.tif 000014
Ｘが、不在であるか、または−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であり、
Ｒ１が、不在であるか、またはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＯＲ６、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、または−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６から選択される、１〜５個の置換基であり、前記−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ６が、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＲ３、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｒ３、または−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３で任意に置換されてよく、あるいは２個の隣接するＲ１基およびそれらが結合する炭素原子が、５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環式環、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、または６員〜１０員ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮ（Ｒ７）２、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＲ７、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７から選択されるか、または２個のＲ２基およびそれらが結合する炭素原子が、５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環式環を形成し、
Ｒ３が、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルから選択され、
Ｒ４が、Ｈ、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ７、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、または−ＣＯＮ（Ｒ７）２から選択され、
Ｒ５が、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、または−ＮＨ２から選択され、
Ｒ６が、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、４〜１２員の複素環、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、または−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＮＨ２から選択され、
Ｒ７が、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＮＨ２、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、４〜１２員の複素環、または（Ｃ６−Ｃ１４）アリールから選択され、Ｈ以外のそれぞれが、任意に−ＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＯＣＯＯＲ６、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ６、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ６、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、または−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
ｎが、１または２の整数である、化合物、
あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
(i)ＹがＮであり、かつＡが前記ピリジン環の２、３、４、５、もしくは６位に結合するか、(ii)ＹがＣＨであり、かつＡが前記フェニル環の任意の位置に結合するか、または(iii)ＹがＮ（→Ｏ）であり、かつＡが前記１−オキシピリジン環の２、３、４、５、もしくは６位に結合する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
(i)Ｒ１が不在であるか、またはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＯＲ６、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６から選択される１、２、３、４、もしくは５個の置換基であり、式中、Ｒ６が、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、もしくは−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＮＨ２であるか、あるいは
(ii)２個の隣接するＲ１基およびそれらが結合する炭素原子が、５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環式環、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、または６員〜１０員ヘテロアリールを形成する、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
(i)Ｒ２がＨであるか、または(ii)Ｒ３が、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、または(iii)Ｒ４がＨであるか、または(iv)Ｒ５が−ＣＮである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、それぞれ独立してメチルまたはエチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が同一である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＮであり、Ａが前記ピリジン環の２、３、４、５、または６位に結合し、Ｒ１が不在であるか、またはそれぞれ独立してハロゲンである１〜４個の置換基であり、Ｘが不在であるか、または−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが１または２であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が−ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
(i)Ｘが不在であり、Ｒ１が不在であり、Ｒ３がメチルであり、Ａが前記ピリジン環の２、３、もしくは４位に結合するか（それぞれ、本明細書に識別される化合物１〜３）、
(ii)Ｘが不在であり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒであって、前記ピリジン環の６位に結合し、Ｒ３がメチルであり、Ａが前記ピリジン環の２、３、４もしくは５位に結合するか（それぞれ、本明細書に識別される化合物４ａ−ｃ〜７ａ−ｃ）、
(iii)Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が不在であり、Ｒ３がメチルであり、Ａが前記ピリジン環の２、３、もしくは４位に結合するか（それぞれ、本明細書に識別される化合物８〜１０）、
(iv)Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒであって、前記ピリジン環の６位に結合し、Ｒ３がメチルであり、Ａが前記ピリジン環の２、３、４もしくは５位に結合するか（それぞれ、本明細書に識別される化合物１１ａ−ｃ〜１４ａ−ｃ）、
（ｖ）Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが２であり、Ｒ１が不在であり、Ｒ３がメチルであり、Ａが前記ピリジン環の２、３、もしくは４位に結合するか（それぞれ、本明細書に識別される化合物１５〜１７）、または
（ｖｉ）Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが２であり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒであって、前記ピリジン環の６位に結合し、Ｒ３がメチルであり、Ａが前記ピリジン環の２、３、４、もしくは５位に結合する（それぞれ、本明細書に識別される化合物１８ａ−ｃ〜２１ａ−ｃ）、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＣＨであり、Ａが前記フェニル環の任意の位置に結合し、Ｒ１が不在であるか、またはそれぞれ独立してハロゲンである、１〜５個の置換基であり、Ｘが不在であるか、または−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが１または２であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がそれぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が−ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
(i)Ｘが不在であり、Ｒ１が不在であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルであるか（本明細書に識別される化合物２２）、
(ii)Ｘが不在であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒであって、Ａに対してオルト、メタ、もしくはパラ位で前記フェニル環に結合するか（それぞれ、本明細書に識別される化合物２３ａ−ｃ〜２５ａ−ｃ）、
(iii)Ｘが不在であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１が、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、もしくはＢｒであって、Ａに対してオルト、メタ、もしくはパラ位で前記フェニル環に結合する２個の置換基を表すか、
(iv)Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが１であり、Ｒ１が不在であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルであるか（本明細書に識別される化合物３２）、
(v)Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが１であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒであって、Ａに対してオルト、メタ、もしくはパラ位で前記フェニル環に結合するか（それぞれ、本明細書に識別される化合物３３ａ−ｃ〜３５ａ−ｃ）、
(vi)Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが１であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１が、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、もしくはＢｒであって、Ａに対してオルト、メタ、もしくはパラ位で前記フェニル環に結合する２個の置換基を表すか、または
(vii)Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが２であり、Ｒ１が不在であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチルであるか（本明細書に識別される化合物３６）、
(viii)Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが２であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１がＦ、Ｃｌ、もしくはＢｒであって、Ａに対してオルト、メタ、もしくはパラ位で前記フェニル環に結合するか（それぞれ、本明細書に識別される化合物３７ａ−ｃ〜３９ａ−ｃ）、
(ix)Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが２であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１が、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、もしくはＢｒであって、Ａに対してオルト、メタ、もしくはパラ位で前記フェニル環に結合する２個の置換基であることを表す、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが不在であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１が、それぞれＣｌであって、Ａに対してオルトおよびオルト位、オルトおよびメタ位、オルトおよびパラ位、メタおよびメタ位、またはメタおよびパラ位で前記フェニル環に結合する２個の置換基であることを表す（それぞれ、本明細書に識別される化合物２６〜３１）、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＹがＮ（→Ｏ）であり、Ａが前記ピリジン環の２、３、４、５もしくは６位に結合し、Ｒ１が不在であるか、またはそれぞれ独立してハロゲンである１〜４個の置換基であり、Ｘが不在であるか、または−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎが１または２であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がそれぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が−ＣＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、下記表：
0005853030.tif 000015
0005853030.tif 000016
0005853030.tif 000017
0005853030.tif 000018
（＊Ｆ原子がＣｌまたはＢｒにより置き換えられる化合物は、それぞれ構成「ｂ」または「ｃ」を伴った同一の識別番号を有する）
に記載の化合物１〜３９から選択される、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
静脈内、筋肉内、皮下、経皮、経口、経鼻、非経口もしくは局所投与のため、または吸入による投与のための、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の薬学的組成物であって、前記組成物が、錠剤、カプセル、水性もしくは油性溶液、懸濁液または乳化剤として経口投与用に製剤されるか、あるいは前記組成物が、クリーム、軟膏、ゲル、水性もしくは油性溶液もしくは懸濁液、膏薬、パッチ、硬膏、潤滑剤または坐薬として局所投与用に製剤される、薬学的組成物。
【請求項１７】
前記担体が、生分解性ポリマーを含む、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記化合物の持続放出のために処方される、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる疾患、障害、または状態の治療のための、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載の薬学的組成物であって、
前記酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる疾患、障害、または状態が、心筋虚血再かん流傷害、腎虚血再かん流傷害、急性塩素吸入傷害または肺虚血性再かん流傷害である、薬学的組成物。
【請求項２０】
酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる疾患、障害、もしくは状態の治療用の薬学的組成物を製造するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用であって、
前記酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる疾患、障害、または状態が、心筋虚血再かん流傷害、腎虚血再かん流傷害、急性塩素吸入傷害または肺虚血性再かん流傷害である、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スーパーオキシドイオン（Ｏ２−）触媒分解特性を有するカリウムチャネル開口薬を含む化合物、およびそれらを含む薬学的組成物に関する。これらの化合物は、酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる疾患、障害、および状態の治療、予防、および／または管理に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ミトコンドリアＡＴＰ調節されたカリウムチャネル開口薬は、虚血再かん流または炎症により誘導される酸化還元ストレスの実験モデルにおいて、細胞保護を提供することが示された。しかしながら、筋細胞膜Ｋ＋−ＡＴＰチャネルではなくミトコンドリアに対する特異性が、全身性低血圧のリスクを排除するために重要である。
【０００３】
抗酸化剤またはＫ＋−ＡＴＰチャネル開口薬のいずれかの治療的投与のこれらの病理的設定において、実証された利益を考慮して、より実質的な利益は、酸化還元ストレスに対して保護するための（ｉ）活性酸素種（ＲＯＳ）の同時除去および（ｉｉ）内因性機序の刺激（Ｋ＋−ＡＴＰチャネルの開放を介する）から生じ得る。この効果は、これらの作用の両方が空間および時間において共存する場合に最大化される。しかしながら、かかる共存は、それらの組織分布、代謝、クリアランス、分泌、および細胞内局在化の予測不可能性に起因して、２つの個別の薬物、例えば、別個のＫ＋−ＡＴＰチャネル開口薬および抗酸化分子の共投与により起こる可能性が低い。
【発明の概要】
【０００４】
本発明に従って、ピリジノシアノグアニジン部分および３−アミノ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジニルオキシの遊離基、より具体的には、２−シアノ−１−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）グアニジンのオキシラジカルの共役の投与が、例えば、心筋虚血再かん流傷害および腎虚血再かん流傷害などの酸化ストレスまたは内皮機能不全、ならびに急性塩素吸入傷害と関連付けられた様々な疾患、障害、または状態の治療、予防、または管理において極めて有益であることがわかった。
【０００５】
一態様では、本発明は、したがって一般式Ｉの多機能ニトロキシド誘導体であって、
【化１】
0005853030.tif 000002
式中、ＹがＮ、ＣＨ、またはＮ（→Ｏ）であり、
Ａが、その末端−ＮＨ基を通して、ピリジン、フェニル、またはピリジンオキシド環の任意の炭素原子に結合する、一般式ＩＩの部分であり、
【化２】
0005853030.tif 000003
Ｘが、不在であるか、または−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であり、
Ｒ１が、不在であるか、またはそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＯＲ６、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、または−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６から選択される、１〜５個の置換基であり、該−（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ６が、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＯＲ３、−ＯＣＯＮ（Ｒ３）２、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＲ３、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｎ（Ｒ３）２、−ＣＯＮ（Ｒ３）２、−ＳＯ２Ｒ３、または−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３で任意に置換されてよく、あるいは２個の隣接するＲ１基およびそれらが結合する炭素原子が、５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環式環、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、または６員〜１０員ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＲ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＮ（Ｒ７）２、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＲ７、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ７から選択されるか、または２個のＲ２基およびそれらが結合する炭素原子が、５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環式環を形成し、
Ｒ３が、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルから選択され、
Ｒ４が、Ｈ、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ７、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、または−ＣＯＮ（Ｒ７）２から選択され、
Ｒ５が、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＯＯ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、または−ＮＨ２から選択され、
Ｒ６が、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、４〜１２員の複素環、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、または−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＮＨ２から選択され、
Ｒ７が、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＮＨ２、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、４〜１２員の複素環、または（Ｃ６−Ｃ１４）アリールから選択され、Ｈ以外のそれぞれが、任意に−ＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＯＣＯＯＲ６、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ６、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ６、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、または−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６で置換されてよく、
ｎが、１または２の整数である、多機能ニトロキシド誘導体、
あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに関する。
【０００６】
別の態様では、本発明は、上に定義される一般式Ｉの多機能ニトロキシド誘導体、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物に関する。
【０００７】
本発明の多機能ニトロキシド誘導体および薬学的組成物は、高濃度の活性酸素種（ＲＯＳ）および酸化ストレスと関連付けられる疾患、障害、および状態の治療、予防、および／または管理に有用である。したがって、さらなる態様では、本発明は、高濃度のＲＯＳおよび酸化ストレスと関連付けられる疾患、障害、および状態の治療に使用するための、上に定義される一般式Ｉの多機能ニトロキシド誘導体、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【０００８】
さらに別の態様では、本発明は、高濃度のＲＯＳおよび酸化ストレスと関連付けられる疾患、障害、および状態を治療するための方法であって、治療上有効な量の上に定義される一般式Ｉの多機能ニトロキシド誘導体、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、それを必要とする個人に投与することを含む、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実施例１１に説明される心筋虚血再かん流（Ｉ／Ｒ）傷害（ＭＩＲＩ）のモデルの対象となるラットにおいて測定された平均動脈圧（ｍｍＨｇ）を示し、化合物２が、再かん流に先行して１ｍｇ／ｋｇのＩＶボーラス、続いて２ｍｇ／ｋｇ／時間の連続ＩＶ注入で投与されるとき、全身性低血圧を起こさなかったことを示す。
【図２Ａ−２Ｂ】実施例１１に説明されるＭＩＲＩのラットモデルにおいて、化合物２により付与される組織学的保護を実証し、化合物２が、１ｍｇ／ｋｇのＩＶボーラスに続いて、２ｍｇ／ｋｇ／時間の連続ＩＶ注入で、再かん流前に投与されるとき、心筋ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）（２Ａ）および組織梗塞（２Ｂ）（ｐ＜０．０１対Ｉ／Ｒ＋媒体、１群あたりラットｎ＝１０）の両方を著しく低減したことを示す。結果は、一方向ＡＮＯＶＡに続いて、複数比較のためのＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉポストホック試験により分析した。すべての値およびテキストは、Ｎ数の動物の平均（ＳＥＭ）の平均±標準誤差として表される。
【図３Ａ−３Ｃ】実施例１１（３Ａ）に記載されるように、冠動脈閉塞（２０分）に続いて再かん流（２時間）を受けたラット、疑似対照、すなわち、冠動脈閉塞を除く同一の外科手術を受けたラット（３Ｂ）、および同一の外科手術と再かん流前に化合物２の１ｍｇ／ｋｇのＩＶボーラス、続いて２ｍｇ／ｋｇ／時間の連続ＩＶ注入よる治療とを受けたラット（３Ｃ）における、ＭＩＲＩ、すなわち、重篤な筋細胞壊死、浮腫、および好中球浸潤の組織学的効果を示す。図示されるように、化合物２は、実質的に、ＭＩＲＩにより誘導された傷害のすべての組織学的特徴を大いに減衰させた。
【図４Ａ−４Ｃ】実施例１２に記載される腎虚血再かん流傷害のマウスモデルにおいて、再かん流前の化合物２の付加は、血漿血中尿窒素（ＢＵＮ）およびクレアチニン（それぞれ４Ａおよび４Ｂ）、ならびに腎ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）（４Ｃ）の上昇を著しく減衰させたことを示す（ｐ＜０．０１対媒体対照）。
【図５Ａ−５Ｂ】急性塩素吸入傷害（ＣＩＬＩ）のマウスモデルにおける、塩素暴露後の化合物２（０．５ｍＬ  Ｄ５Ｗ中の３０ｍｇ／ｋｇ／用量）のＩＰ投与が、多形核白血球（ＰＭＮ）浸潤を示すＭＰＯの上昇（５Ａ）、および組織学的肺損傷（５Ｂ）を、雄Ｂａｌｂ／ｃマウスにおいて、プラセボ（Ｄ５Ｗ）に対してそれぞれ５２％（ｐ＜０．０００１）および４３％（ｐ＜０．００１）低減した。
【図６】生理食塩水中で製剤化され、０．２５ｍＬ容積をＩＰで、Ｃｌ２暴露から２時間および６時間後に投与される、化合物２が、１用量あたり３ｍｇ〜８０ｍｇの範囲（または１日あたり６ｍｇ〜１６０ｍｇ）で、用量依存的に肺傷害を減衰させたことを実証する、組織学的スコアを示す。値は、Ｎ数の動物の平均（ＳＥＭ）の平均±標準誤差として表される。組織学的スコアは、疑似／媒体：平均＝０（ｎ＝２マウス、スコア０，０）；Ｃｌ２＋媒体：平均３．２、ＳＥ０．３７（ｎ＝５、スコア２、３、３、４、４）；Ｃｌ２＋８０ｍｇ／ｋｇ：０．７０、ＳＥ０．４５（ｎ＝５、スコア０、１、１、１、１．５）；Ｃｌ２＋３０ｍｇ／ｋｇ：１．４、ＳＥ０．５１（ｎ＝５、スコア０、１、１、２、３）；Ｃｌ２＋１０ｍｇ／ｋｇ：２．２、ＳＥ０．３７（ｎ＝５、スコア１、２、２、３、３）；Ｃｌ２＋３ｍｇ／ｋｇ：３．０、ＳＥ０．３２（ｎ＝５、スコア２、３、３、３、４）。
【図７】ＩＰボーラスにより雄Ｂａｌｂ／ｃマウスに投与される、化合物２が、生理食塩水媒体群と比較して、血糖値に対して著しい効果をまったく呈さなかったことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、カリウムチャネル開口薬、ならびに抗酸化剤として作用し得る活性酸素種（ＲＯＳ）分解触媒を含む、本明細書において「多機能ニトロキシド誘導体」とも呼ばれる、上に定義される一般式Ｉの化学化合物を提供する。本明細書において使用する、用語「活性酸素種（ＲＯＳ）分解触媒」は、スーパーオキシド、またはスーパーオキシド、ヒドロキシルラジカル、ペルオキシニトライト、ペルオキシカルボネート、次亜塩素酸、および過酸化水素を含む、他のＲＯＳのスカベンジャーとして作用することができるか、または触媒的に解毒することができる基を指す。スーパーオキシドを選好的に除去する、または触媒的に解毒する抗酸化剤は、「スーパーオキシド不均化酵素模倣体」（「ＳＯＤ−模倣体」）または「スーパーオキシド不均化酵素擬態」（「ＳＯＤ−擬態」）と呼ばれる。ＲＯＳスーパーオキシド、ヒドロキシラジカル、ペルオキシニトライト、ペルオキシカーボネート、次亜塩素酸、および過酸化水素は、生物学的に望ましくないと考えられる。このＲＯＳ分解触媒は、ニトロキシド遊離基（ＮＯ．）である。
【００１１】
本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、炎症性および再かん流疾患、障害、または状態の予防および治療に有用である。カリウムチャネル開口薬およびＲＯＳ分解活性が共役結合されることによって、本発明の化合物は、カリウムチャネル開口薬を付加することが、ペルオキシニトライト、ペルオキシカーボネート、過酸化水素、ヒドロキシルラジカル、およびその他の酸化剤代謝物を含む、ＲＯＳの減少した値を同時間的かつ空間的に伴うことを保証する。
【００１２】
本明細書において使用する、用語「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが挙げられ、好ましくは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
【００１３】
本明細書において使用する、用語「アルキル」は、通常、１〜８炭素原子を有する直鎖または分枝飽和炭化水素を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。好ましくは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、より好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、最も好ましくは、メチルおよびエチルである。用語「アルケニル」および「アルキニル」は、通常、それぞれ２〜８個の炭素原子と、１個の二重または三重結合とを有する、直鎖および分枝炭化水素基を意味し、エテニル、プロペニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、３−オクテン−１−イルなど、およびプロピニル、２−ブチン−１−イル、３−ペンチン−１−イルなどが挙げられる。好ましくは、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびアルキニル基、より好ましくは、Ｃ２−Ｃ４アルケニルおよびアルキニルである。
【００１４】
用語「アルキレン」は、通常、１〜８個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝炭化水素基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン、２−メチルブチレン、ヘキシレン、２−メチルペンチレン、３−メチルペンチレン、２，３−ジメチルブチレン、ヘプチレン、オクチレンなどが挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、より好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、最も好ましくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンである。
【００１５】
本明細書において使用する、用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有する単環または二環飽和ヒドロカルビル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどが挙げられ、それらは、例えば１つ以上のアルキル基により置換されてよい。
【００１６】
本明細書において使用する、用語「炭素環式環」は、３〜１０個の炭素原子からなる飽和または不飽和、すなわち、少なくとも１つの不飽和結合を含む環を指す。好ましくは、５員または６員の炭素環式環、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセンなどである。
【００１７】
用語「複素環式環」は、少なくとも１つの炭素原子と、硫黄、酸素、または窒素から選択される、１〜３個、好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含有する、４〜１２個の原子の単環または多環式非芳香環を指し、それらは、飽和または不飽和であってよく、すなわち、少なくとも１つの不飽和結合を含む。好ましくは、５員または６員の複素環式環である。本明細書において使用する、用語「複素環」は、任意の環原子から水素を除去することにより、本明細書に定義される複素環式環から派生する任意の一価基を指す。かかる基の例には、非限定的に、ピペリジノ、４−モルホリニル、またはピロリジニルが挙げられる。
【００１８】
用語「アリール」は、共有結合により縮合されるか、または結合する単一環または複数環からなる、６〜１４個の炭素原子を有する、芳香族炭素環式基を指し、例えば、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、フェナンチリル、およびビフェニルである。アリール基は、それぞれ独立して、ハロゲン、例えば、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−ＣＮ、またはＮＯ２から選択される、１つ以上の基により任意に置換されてよい。
【００１９】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される、１〜３個、好ましくは１〜２個のヘテロ原子を含む単環式または多環式ヘテロ芳香族環から派生する基を指す。ヘテロアリールが単環式環であるとき、好ましくは５〜６員環、例えば、好ましくは、これらに限定されないが、ピロリル、フリル、チエニル、チアジニル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，４−トリアジニル、および１，３，５−トリアジニルの基である。多環式ヘテロアリール基は、好ましくは、２つの環、例えば、これらに限定されないが、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジニルおよび１，３−ベンゾジオキシニルから構成される。ヘテロアリールは、置換されてよい。多環式ヘテロアリールが置換されるとき、置換は炭素環式および／または複素環式環のいずれかであってよいことが理解されるべきである。
【００２０】
ある実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉの化合物であり、式中、ＹはＮ、すなわち、基Ａがピリジン環の２、３、４、５、または６位に結合する化合物である。表１に示される特定のかかる化合物は、Ａがピリジン環の２、３、または４位に結合し、かつ（ｉ）Ｘが不在であるもの、すなわち、１−（１−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）グアニジン誘導体、１−（１−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）グアニジン誘導体、もしくは１−（１−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン誘導体（それぞれ式Ｉａ−２、Ｉａ−２、またはＩａ−３）のオキシラジカル；（ｉｉ）Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−（ｎは１）であるもの、すなわち、１−（１−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）グアニジン誘導体、１−（１−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）グアニジン誘導体、または１−（１−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン誘導体（それぞれ式Ｉａ−４、Ｉａ−５、またはＩａ−６）のオキシラジカル；または（ｉｉｉ）Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−（ｎは２）であるもの、すなわち、１−（１−ヒドロキシアゼパン−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）グアニジン誘導体、１−（１−ヒドロキシアゼパン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）グアニジン誘導体、または１−（１−ヒドロキシアゼパン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン誘導体（それぞれ式Ｉａ−７、Ｉａ−８、またはＩａ−９）のオキシラジカルである。より特定のかかる化合物は、Ａがピリジン環の３または４位に結合するものである。
表1：式Ｉａ−１〜Ｉａ−９の多機能ニトロキシド誘導体
【表１】
0005853030.tif 000004
【００２１】
他の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉの化合物（式中、ＹはＣＨ）、すなわち、基Ａがフェニル環の任意の位置に結合する化合物である。表２に示される特定のかかる化合物は、（ｉ）Ｘが不在であるもの、すなわち、１−（１−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−３−フェニルグアニジン誘導体（式Ｉｂ−１）のオキシラジカル、（ｉｉ）Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であるもの（ｎは１）、すなわち、１−（１−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−フェニルグアニジン誘導体（式Ｉｂ−２）のオキシラジカル、または（ｉｉｉ）Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であるもの（ｎは２）、すなわち、１−（１−ヒドロキシアゼパン−４−イル）−３−フェニルグアニジン誘導体（式Ｉｂ−３）のオキシラジカルである。
表２：式Ｉｂ−１〜Ｉｂ−３の多機能ニトロキシド誘導体
【表２】
0005853030.tif 000005
【００２２】
さらなる実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉの化合物（式中、ＹはＮ（→Ｏ））、すなわち、基Ａがピリジンオキシド環の２、３、４、５、または６位に結合する化合物である。表３に示される特定のかかる化合物は、Ａがピリジンオキシド環の２、３、または４位に結合し、（ｉ）Ｘが不在であるもの、すなわち、１−（１−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−３−（１−オキシピリジン−２−イル）グアニジン誘導体、１−（１−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−３−（１−オキシピリジン−３−イル）グアニジン誘導体、または１−（１−ヒドロキシピロリジン−３−イル）−３−（１−オキシピリジン−４−イル）グアニジン誘導体（それぞれ式Ｉｃ−１、Ｉｃ−２、もしくはＩｃ−３）のオキシラジカル、（ｉｉ）Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であるもの（式中、ｎは１）、すなわち、１−（１−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−（１−オキシピリジン−２−イル）グアニジン誘導体、１−（１−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−（１−オキシピリジン−３−イル）グアニジン誘導体、または１−（１−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−（１−オキシピリジン−４−イル）グアニジン誘導体（それぞれ式Ｉｃ−４、Ｉｃ−５、もしくはＩｃ−６）のオキシラジカル、あるいは（ｉｉｉ）Ｘが−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であるもの（式中、ｎは２）、すなわち、１−（１−ヒドロキシアゼパン−４−イル）−３−（１−オキシピリジン−２−イル）グアニジン誘導体、１−（１−ヒドロキシアゼパン−４−イル）−３−（１−オキシピリジン−３−イル）グアニジン誘導体、または１−（１−ヒドロキシアゼパン−４−イル）−３−（１−オキシピリジン−４−イル）グアニジン誘導体（それぞれ式Ｉｃ−７、Ｉｃ−８、もしくはＩｃ−９）のオキシラジカルである。より特定のかかる化合物は、Ａがピリジン環の３または４位に結合するものである。
表３：式Ｉｃ−１〜Ｉｃ−９の多機能ニトロキシド誘導体
【表３】
0005853030.tif 000006
0005853030.tif 000007
【００２３】
本発明に従って、Ｒ１は不在であるか、または上に定義される１〜５個の置換基を表す。それにもかかわらず、ＹがＮまたはＮ（→Ｏ）である場合では、Ｒ１基の最大数は４のみに限定されることを理解されたい。
【００２４】
ある実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉａ−１〜Ｉａ−９の化合物、一般式Ｉｂ−１〜Ｉｂ−３の化合物、または一般式Ｉｃ−１〜Ｉｃ−９の化合物であり、Ｒ１は不在である。
【００２５】
他の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉａ−１〜Ｉａ−９の化合物、一般式Ｉｂ−１〜Ｉｂ−３の化合物、または一般式Ｉｃ−１〜Ｉｃ−９の化合物であり、Ｒ１は１、２、３、４、または５、好ましくは１または２、より好ましくは１であり、置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＯＣＯＯＲ６、−ＯＣＯＮ（Ｒ６）２、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＣＯＯＲ６、−ＳＲ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、または−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ６から選択され、Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、または−（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン−ＮＨ２、好ましくはＨである。
【００２６】
さらなる実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉａ−１〜Ｉａ−９の化合物、一般式Ｉｂ−１〜Ｉｂ−３の化合物、または一般式Ｉｃ−１〜Ｉｃ−９の化合物であり、２個の隣接するＲ１基およびそれらが結合するピリジン環の炭素原子が、５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環式環、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、または６員〜１０員ヘテロアリールを形成する。かかる実施形態では、一般式Ｉの基Ａは、実際に、５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環式環、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、または６員〜１０員ヘテロアリールから選択される単環式基もしくは二環式基に縮合されたピリジン、フェニル、またはピリジンオキシド部分に結合する。かかる多機能ニトロキシド誘導体の非限定としては、（ｉ）ＹがＮであり、基Ａが６，７，ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン、６，７，ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾ［ｇ］キノリン、ベンゾ［ｇ］イソキノリン、１，５−ナフチリジン、１，８−ナフチリジン、ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、またはピリド［３，２−ｇ］キノロンの部分に結合する、一般式Ｉの化合物；（ｉｉ）ＹがＣＨであり、基Ａが２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、クロマン、ナフタレン、アントラセン、キノリン、キノキサリン、またはベンゾ［ｇ］キノリンの部分に結合する、一般式Ｉの化合物、および（ｉｉｉ）ＹがＮ（→Ｏ）であり、基Ａが１−オキシ−６，７，ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン、２−オキシ−６，７，ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン、１−オキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、２−オキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、４−オキシ−２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｂ］ピリジン、５−オキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン、１−オキシキノリン、２−オキシイソキノリン、１−オキシベンゾ［ｇ］キノリン、２−オキシベンゾ［ｇ］イソキノリン、１−オキシ−１，５−ナフチリジン、１−オキシ−１，８−ナフチリジン、５−オキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン、または１−オキシピリド［３，２−ｇ］キノリンの部分に結合する、一般式Ｉの化合物が挙げられる。
【００２７】
ある実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉａ−１〜Ｉａ−９の化合物、一般式Ｉｂ−１〜Ｉｂ−３の化合物、または一般式Ｉｃ−１〜Ｉｃ−９の化合物であり、Ｒ２は、それぞれＨである。
【００２８】
ある実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉａ−１〜Ｉａ−９の化合物、一般式Ｉｂ−１〜Ｉｂ−３の化合物、または一般式Ｉｃ−１〜Ｉｃ−９の化合物であり、Ｒ３は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、より好ましくはメチルである。特定のかかる実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、かかる化合物であり、Ｒ３は同一である。
【００２９】
ある実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉａ−１〜Ｉａ−９の化合物、一般式Ｉｂ−１〜Ｉｂ−３の化合物、または一般式Ｉｃ−１〜Ｉｃ−９の化合物であり、Ｒ４はＨである。
【００３０】
ある実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉａ−１〜Ｉａ−９の化合物、一般式Ｉｂ−１〜Ｉｂ−３の化合物、または一般式Ｉｃ−１〜Ｉｃ−９の化合物であり、Ｒ５は−ＣＮである。
【００３１】
ある実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉの化合物（式中、ＹはＮ）であり、Ａはピリジン環の２、３、４、５、または６位に結合し、Ｒ１は不在であるか、またはそれぞれ独立してハロゲンである１〜４個の置換基であり、Ｘは不在であるか、または−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であり（式中、ｎは１または２）、Ｒ２はそれぞれＨであり、Ｒ３は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、より好ましくはメチルであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は−ＣＮである。あるより特定の実施形態では、Ｒ１はピリジン環の使用可能な炭素原子のいずれかに結合した単一置換基、すなわち、基Ａに対してオルト、メタ、またはパラ位でピリジン環に結合したハロゲンである。他のより特定の実施形態では、Ｒ１は、それぞれ独立して、ピリジン環の使用可能な炭素原子のいずれかに結合した２個の置換基、すなわち、互いに対してオルト、メタ、またはパラ位でピリジン環に結合した２個のハロゲンを表す。本明細書に記載される特定のかかる化合物は、太字のアラビア数字１〜２１で識別され（化合物４〜７、１１〜１４、および１８〜２１のそれぞれは、ａ〜ｃとして識別された３つの構成を有する）、それらの完全な化学構造は、以下の表４に描かれる。
【００３２】
ある特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉの化合物であり、式中、ＹはＮであり、Ｘは不在であり、Ｒ１は不在であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ａはピリジン環の２、３、または４位、すなわち、２−シアノ−１−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）−３−（ピリジン−２−イル）グアニジン（化合物１）、２−シアノ−１−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）グアニジン（化合物２）、または２−シアノ−１−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン（化合物３）のオキシラジカルに結合する。
【００３３】
他の特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉの化合物であり、式中、ＹはＮであり、Ｘは不在であり、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、またはＢｒであって、ピリジン環の６位に結合し、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ａはピリジン環の２、３、４、または５位、すなわち、２−シアノ−１−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン、２−シアノ−１−（６−クロロピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン、もしくは２−シアノ−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン（それぞれ化合物４ａ〜４ｃ）；２−シアノ−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン、２−シアノ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン、もしくは２−シアノ−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン（それぞれ化合物５ａ〜５ｃ）；２−シアノ−１−（６−フルオロピリジン−４−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン、２−シアノ−１−（６−クロロピリジン−４−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン、もしくは２−シアノ−１−（６−ブロモピリジン−４−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン（それぞれ化合物６ａ〜６ｃ）；または２−シアノ−１−（６−フルオロピリジン−５−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン、２−シアノ−１−（６−クロロピリジン−５−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン、もしくは２−シアノ−１−（６−ブロモピリジン−５−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン（それぞれ化合物７ａ〜７ｃ）のオキシラジカルに結合する。
【００３４】
さらに特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉの化合物であり、式中、ＹはＮであり、Ｘは−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、ｎは１であり、Ｒ１は不在であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ａはピリジン環の２、３、または４位、すなわち、２−シアノ−１−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）グアニジン（化合物８）、２−シアノ−１−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）グアニジン（化合物９）、２−シアノ−１−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン（化合物１０）のオキシラジカルに結合する。
【００３５】
さらに他の特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉの化合物であり、式中、ＹはＮであり、Ｘは−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、ｎは１であり、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、またはＢｒであって、ピリジン環の６位に結合し、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ａはピリジン環の２、３、４、または５位、すなわち、２−シアノ−１−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）グアニジン、２−シアノ−１−（６−クロロピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）グアニジン、もしくは２−シアノ−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）グアニジン（それぞれ化合物１１ａ〜１１ｃ）；２−シアノ−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）グアニジン、２−シアノ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）グアニジン、もしくは２−シアノ−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）グアニジン（それぞれ化合物１２ａ〜１２ｃ）；２−シアノ−１−（６−フルオロピリジン−４−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）グアニジン、２−シアノ−１−（６−クロロピリジン−４−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）グアニジン、もしくは２−シアノ−１−（６−ブロモピリジン−４−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）グアニジン（それぞれ化合物１３ａ〜１３ｃ）；または２−シアノ−１−（６−フルオロピリジン−５−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）グアニジン、２−シアノ−１−（６−クロロピリジン−５−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）グアニジン、もしくは２−シアノ−１−（６−ブロモピリジン−５−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）グアニジン（それぞれ化合物１４ａ〜１４ｃ）のオキシラジカルに結合する。
【００３６】
さらに他の特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉの化合物であり、式中、ＹはＮであり、Ｘは−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、ｎは２であり、Ｒ１は不在であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ａはピリジン環の２、３、または４位、すなわち、２−シアノ−１−（１−ヒドロキシ−２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）−３−（ピリジン−２−イル）グアニジン（化合物１５）、２−シアノ−１−（１−ヒドロキシ−２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イル）グアニジン（化合物１６）、または２−シアノ−１−（１−ヒドロキシ−２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジン（化合物１７）のオキシラジカルに結合する。
表４：本明細書において化合物１〜２１と識別される多機能ニトロキシド誘導体
【表４】
0005853030.tif 000008
0005853030.tif 000009
＊Ｆ原子がＣｌまたはＢｒにより置き換えられる化合物は、それぞれ構成「ｂ」または「ｃ」と同一の識別番号を有する
【００３７】
なおもさらなる特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉの化合物であり、式中、ＹはＮであり、Ｘは−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、ｎは２であり、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、またはＢｒであって、ピリジン環の６位に結合し、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ａはピリジン環の２、３、４、または５位、すなわち、２−シアノ−１−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）グアニジン、２−シアノ−１−（６−クロロピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）グアニジン、もしくは２−シアノ−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）グアニジン（それぞれ化合物１８ａ〜１８ｃ）；２−シアノ−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）グアニジン、２−シアノ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）グアニジン、もしくは２−シアノ−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）グアニジン（それぞれ化合物１９ａ〜１９ｃ）；２−シアノ−１−（６−フルオロピリジン−４−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）グアニジン、２−シアノ−１−（６−クロロピリジン−４−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）グアニジン、もしくは２−シアノ−１−（６−ブロモピリジン−４−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）グアニジン（それぞれ化合物２０ａ〜２０ｃ）；または２−シアノ−１−（６−フルオロピリジン−５−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）グアニジン、２−シアノ−１−（６−クロロピリジン−５−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）グアニジン、もしくは２−シアノ−１−（６−ブロモピリジン−５−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）グアニジン（それぞれ化合物２１ａ〜２１ｃ）のオキシラジカルに結合する。
【００３８】
ある特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉの化合物であり、式中、ＹはＣＨであり、Ａはフェニル環の任意の位置に結合し、Ｒ１は不在であるか、またはそれぞれ独立して、ハロゲンである１〜５個の置換基であり、Ｘは不在であるか、または−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、ｎは１または２であり、Ｒ２はそれぞれＨであり、Ｒ３はそれぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、より好ましくはメチルであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は−ＣＮである。あるより特定の実施形態では、Ｒ１はフェニル環の使用可能な炭素原子のいずれかに結合した単一の置換基、すなわち、基Ａに対してオルト、メタ、またはパラ位でフェニル環に結合したハロゲンである。他のより特定の実施形態では、Ｒ１は、それぞれ独立して、フェニル環の使用可能な炭素原子のいずれかに結合した２個の置換基、すなわち、互いに対してオルト、メタ、またはパラ位でフェニル環に結合した２つのハロゲンを表す。明細書に記載される特定のかかる化合物は、本明細書において、太字のアラビア数字２２〜３９により識別され（化合物２３〜２５、３３〜３５、および３７〜３９のそれぞれは、ａ〜ｃとして識別される３つの構成を有する）、それらの完全な化学構造は、以下表５に表される。
【００３９】
特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉの化合物であり、式中、ＹはＣＨであり、Ｘは不在であり、Ｒ１は不在であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチル、すなわち、２−シアノ−１−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）−３−フェニルグアニジン（化合物２２）のオキシラジカルである。
【００４０】
他の特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉの化合物であり、式中、ＹはＣＨであり、Ｘは不在であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、またはＢｒであって、Ａに対してオルト、メタ、またはパラ位、すなわち、２−シアノ−１−（２−フルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン、２−シアノ−１−（２−クロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン、２−シアノ−１−（２−ブロモフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン（それぞれ化合物２３ａ〜２３ｃ）；２−シアノ−１−（３−フルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン、２−シアノ−１−（３−クロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン、２−シアノ−１−（３−ブロモフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン（それぞれ化合物２４ａ〜２４ｃ）；または２−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン、２−シアノ−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン、２−シアノ−１−（４−ブロモフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン（それぞれ化合物２５ａ〜２５ｃ）のオキシラジカルにおいてフェニル環に結合する。
【００４１】
さらなる特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉの化合物であり、式中、ＹはＣＨであり、Ｘは不在であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、もしくはＢｒであって、Ａに対してオルト、メタ、もしくはパラ位でフェニル環に結合する２個の置換基を表す。特にかかる実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ１は、それぞれＣｌであり、Ａに対して、オルトおよびオルト位、すなわち、２−シアノ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン（化合物２６）のオキシラジカル；オルトおよびメタ位、すなわち、２−シアノ−１−（２，５−ジクロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジンもしくは２−シアノ−１−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン（それぞれ化合物２７および２８）のオキシラジカル；オルトおよびパラ位、すなわち、２−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン（化合物２９）のオキシラジカル；メタおよびメタ位、すなわち、２−シアノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン（化合物３０）；またはメタおよびパラ位、すなわち、２−シアノ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジン（化合物３１）のオキシラジカルにおいてフェニル環に結合する２個の置換基を表す。
【００４２】
別の特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉの化合物であり、式中、ＹはＣＨであり、Ｘは−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、ｎは１であり、Ｒ１は不在であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチル、すなわち、２−シアノ−１−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−３−フェニルグアニジン（化合物３２）のオキシラジカルである。
【００４３】
さらに他の特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉの化合物であり、式中、ＹはＣＨであり、Ｘは−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、ｎは１であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、またはＢｒであって、Ａに対してオルト、メタ、またはパラ位、すなわち、２−シアノ−１−（２−フルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）グアニジン、２−シアノ−１−（２−クロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）グアニジン、もしくは２−シアノ−１−（２−ブロモフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）グアニジン（それぞれ化合物３３ａ〜ｃ）；２−シアノ−１−（３−フルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）グアニジン、２−シアノ−１−（３−クロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）グアニジン、もしくは２−シアノ−１−（３−ブロモフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）グアニジン（それぞれ化合物３４ａ〜ｃ）；または２−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）グアニジン、２−シアノ−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）グアニジン、もしくは２−シアノ−１−（４−ブロモフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）グアニジン（それぞれ化合物３５ａ〜ｃ）のオキシラジカルにおいてフェニル環に結合する。
【００４４】
さらに他の特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉの化合物であり、式中、ＹはＣＨであり、Ｘは−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、ｎは１であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであって、Ａに対してオルト、メタ、またはパラ位でフェニル環に結合する２個の置換基を表す。
【００４５】
さらなる特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉの化合物であり、式中、ＹはＣＨであり、Ｘは−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、ｎは２であり、Ｒ１は不在であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチル、すなわち、２−シアノ−１−（１−ヒドロキシ−２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）−３−フェニルグアニジンのオキシラジカル（化合物３６）である。
【００４６】
またさらなる特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉの化合物であり、式中、ＹはＣＨであり、Ｘは−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、ｎは２であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、またはＢｒであって、Ａに対してオルト、メタ、またはパラ位でフェニル環、すなわち、２−シアノ−１−（２−フルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）グアニジン、２−シアノ−１−（２−クロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）グアニジン、もしくは２−シアノ−１−（２−ブロモフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）グアニジン（それぞれ化合物３７ａ〜ｃ）；２−シアノ−１−（３−フルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）グアニジン、２−シアノ−１−（３−クロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）グアニジン、もしくは２−シアノ−１−（３−ブロモフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）グアニジン（それぞれ化合物３８ａ〜ｃ）；または２−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）グアニジン、２−シアノ−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）グアニジン、もしくは２−シアノ−１−（４−ブロモフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，７，７−テトラメチルアゼパン−４−イル）グアニジン（それぞれ化合物３９ａ〜ｃ）のオキシラジカルに結合する。
【００４７】
なおもさらなる特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉの化合物であり、式中、ＹはＣＨであり、Ｘは−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、ｎは１であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであって、Ａに対してオルト、メタ、またはパラ位でフェニル環に結合する２個の置換基を表す。
表５：本明細書において化合物２２〜３９と識別される多機能ニトロキシド誘導体
【表５】
0005853030.tif 000010
0005853030.tif 000011
＊Ｆ原子がＣｌまたはＢｒにより置き換えられる化合物は、それぞれ構成「ｂ」または「ｃ」と同一の識別番号を有する
【００４８】
ある特定の実施形態では、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、一般式Ｉの化合物であり、式中、ＹはＮ（→Ｏ）であり、Ａはピリジン環の２、３、４、５、または６位に結合し、Ｒ１は不在であるか、またはそれぞれ独立してハロゲンである１〜４個の置換基であり、Ｘは不在であるか、または−（ＣＲ２Ｒ２）ｎ−であって、式中、ｎは１または２であり、Ｒ２はそれぞれＨであり、Ｒ３は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、好ましくは（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、より好ましくはメチルであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は−ＣＮである。あるより特定の実施形態では、Ｒ１はピリジンオキシド環の使用可能な炭素原子のいずれかに結合した単一置換基、すなわち、基Ａに対してオルト、メタ、またはパラ位でピリジンオキシド環に結合したハロゲンである。他のより特定の実施形態では、Ｒ１は、それぞれ独立して、ピリジンオキシド環の使用可能な炭素原子のいずれかに結合した２個の置換基、すなわち、互いに対してオルト、メタ、またはパラ位でピリジンオキシド環に結合した２個のハロゲンである。
【００４９】
本発明の様々な多機能ニトロキシド誘導体は、当該技術分野において知られる任意の技法または手順に従って、例えば、以下の実施例セクションに記載されるように、合成されてよい。
【００５０】
本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、１つ以上の非対称中心を有してよく、したがって、いずれもエナンチオマー、すなわち、光学異性体として（Ｒ、Ｓ、またはラセミ化合物、あるエナンチオマーは、９０％、９５％、９９％以上の光学純度を有し得る）、およびジアステレオ異性体として存在してよい。具体的に、それらのキラル中心は、例えば、１−ヒドロキシピロリジン−３−イル、１−ヒドロキシピペリジン−４−イル、または１−ヒドロキシアゼパン−４−イル部分のオキシラジカルの炭素原子のそれぞれ１つ、ならびにグアニジノ部分の−ＮＨ基のいずれか、または両方に存在し得る。本発明は、すべてのそのかかるエナンチオマー、異性体、およびそれらの混合物、ならびに薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグのすべてを包含することを理解されたい。
【００５１】
本発明の多機能ニトロキシド誘導体の光学的に活性な形態は、当該技術分野において知られる任意の方法を使用して、例えば、再結晶化技法によるラセミ形態の溶解により、キラル合成により、キラル溶媒を用いた抽出により、またはキラル静止相を使用するクロマトグラフィ分離により調製されてよい。光学的に活性な材料を得るための方法の非限定例は、キラル膜を越える輸送、すなわち、それによりラセミ化合物が薄膜障壁と接触して配置される技法であり、濃度または圧力差が、膜障壁を越える好ましい輸送をもたらし、ラセミ化合物のたった１つのエナンチオマーが通過するのを可能にする、膜の非ラセミキラル性質の結果として、分離が起こる。疑似移動床クロマトグラフィを含む、キラルクロマトグラフィーを使用することもできる。多種のキラル静止相が市販されている。
【００５２】
上述のように、化合物２の投与は、酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられた様々な疾患、障害、または状態の治療、予防、および／または管理において非常に有益であることがわかった。
【００５３】
実施例１１に示されるように、化合物２は、心筋虚血再かん流傷害（ＭＩＲＩ）のラットモデルにおいて、心筋ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）および組織梗塞の両方を著しく低減した。特に、ＭＩＲＩは、疑似対照と比較して、重篤な筋組織壊死、浮腫、および好中球浸潤（中心）を誘導したが、再かん流に先行する化合物２の投与は、実質的に、傷害のすべての組織学的特徴を減衰させた。さらに、ノルエピネフリンで事前に収縮させた生体外ラット血管輪系では、化合物２は、ピナシジルと比較して、作用の弱い生体外血管拡張剤であることがわかり、ピナシジルのそれよりも１対数大きいＥＤ５０を有し、筋線維鞘Ｋ＋−ＡＴＰチャネル活性の喪失を示す。
【００５４】
実施例１２は、化合物２が、腎虚血再かん流傷害のマウスモデルにおいてさらに保護的であったことを示す。より具体的に、再かん流前に腎茎の両側遮断を受けたＣＤマウスへの化合物２の添加は、血漿血中尿窒素およびクレアチニン、ならびに腎ミエロペルオキシダーゼ、好中球浸潤のマーカーの上昇を大いに減衰させ、組織学的研究により明らかにされたように、重篤な腎尿細壊死に対して完全に近い保護を提供した。
【００５５】
虚血再かん流傷害モデルにおけるその治療的特性に加えて、化合物２は、実施例１３に示される急性塩素吸入傷害のマウスモデルにおいて救援療法として有効であることがさらにわかった。特に示されるように、塩素への連続暴露から１５分後にＢａｌｂ／ｃマウスに投与された化合物２は、心筋ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）値に反映される多形核白血球（ＰＭＮ）浸潤、および組織学的肺損傷の両方を顕著に低減した。さらに示されるように、化合物２は、向上した組織学的スコアにより例示されるように、用量依存的に肺傷害を減衰させた。
【００５６】
実施例１４は、化合物２が、生理食塩水媒体群と比較して、血糖値に対して著しい硬化をまったく呈さなかったことを示す。
【００５７】
別の態様では、本発明は、したがって、上に定義される一般式Ｉの多機能ニトロキシド誘導体、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、化合物１〜３９から選択される多機能ニトロキシド誘導体、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
【００５８】
本発明の多機能ニトロキシド誘導体および組成物は、多様な製剤において、例えば、薬学的に許容される形態、および／または塩もしくは溶媒和物、例えば、水和物形態、ならびに多様な用量で提供され得る。本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、薬学的に許容されるプロドラッグの形態でも提供され得る。
【００５９】
本明細書で使用する、用語「プロドラッグ」は、生体内で代謝または変換されて、上に定義される一般式Ｉの多機能ニトロキシド誘導体を提供することができる（生物活性と呼ばれるプロセス）化合物を指す。プロドラッグ使用を裏付ける根拠は、一般に、吸収、分配、代謝、および分泌の最適化のためであり、プロドラッグは、通常、経口生体利用能を改善するように（胃腸管からの吸収不良が制限要因である）、および／またはその意図した標的に対する薬物の選択性を増加させるように設計される。本発明に従うプロドラッグの非限定例としては、適切なヘテロ原子またはリンカーのいずれかを介して、エステル、カルバミン酸塩、炭酸塩、またはベンジル基をピリジン環、フェニル環、またはピリジンオキシド環に添加するか、または一般式Ｉの多機能ニトロキシド誘導体のシアノグアニジン部分に添加することにより調製された化合物が挙げられ、該多機能ニトロキシド誘導体を提供するように生体内で代謝または変換され得る、対応する化合物を提供する。かかる修飾の例は、例えば、Ｈｏｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｏｖｅｌ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｏｐｅｎｅｒ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｓｌｏｗ  ｏｎｓｅｔ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｔｏｋｙｏ），２０００，４８（４），４９０−４９５、およびＵｅｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ，ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ，ｐｒｏｄｒｕｇ−ｔｙｐｅ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｏｐｅｎｅｒ，Ｙ−２７１５２，ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，３６（５），４３９−４５１において見出され得る。
【００６０】
一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、一般式Ｉの多機能ニトロキシド誘導体の非毒性の薬学的に許容される塩を含む。適切な薬学的に許容される塩としては、これらに限定されないが、メシル酸塩；マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、エシル酸塩；ｐ−トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、およびコハク酸塩などの酸付加塩が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩には、アンモニウム（ＮＨ４＋）または式Ｒ４Ｎ＋のアミンから派生する有機カチオンの塩が挙げられ、Ｒのそれぞれは、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ２２、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルおよび他、フェニル、またはヘテロアリール、例えば、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニルおよび他などから選択されるか、またはＲのうち２個が、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｎ、Ｓ、およびＯ、例えば、ピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択される、さらなるヘテロ原子を任意に含有する、３〜７員環を形成する。さらに、本発明の多機能ニトロキシド誘導体は、酸性部分を担持し、その適切な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩などの金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、またはカリウム塩）、およびアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）を含んでよい。
【００６１】
さらなる薬学的に許容される塩としては、カチオン脂質またはカチオン脂質の混合物の塩が挙げられる。カチオン脂質は、多くの場合、送達剤として使用する前に、中性脂質と混合される。中性脂質には、これらに限定されないが、レシチン；ホスファチジルエタノールアミン；ジアシルホスファチジルエタノールアミン（例えば、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン、およびジステアロイルホスファチジルエタノールアミン）；ホスファチジルクロリン；ジアシルホスファチジルクロリン（例えば、ジオレオイルホスファチジルクロリン、ジパルミトイルホスファチジルクロリン、パルミトイルオレオイルホスファチジルクロリン、およびジステアロイルホスファチジルクロリン）；ホスファチジルグリセロール；ジアシルホスファチジルグリセロール（例えば、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、およびジステアロイルホスファチジルグリセロール）；ホスファチジルセリン；ジアシルホスファチジルセリン（例えば、ジオレオイルまたはジパルミトイルホスファチジルセリン）；およびジホスファチジルグリセロール；脂肪酸エステル；グリセロールエステル；スフィンゴ脂質；カルジオリピン；セレブロシド；セラミド；およびそれらの混合物が挙げられる。中性脂質はまた、コレステロールおよび他の３βヒドロキシ−ステロールも挙げられる。
【００６２】
カチオン脂質化合物の例には、これらに限定されないが、Ｌｉｐｏｆｅｃｔｉｎ（登録商標）（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ）（カチオン脂質Ｎ−［１−（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリドとジオレイオイルホスファチジル−エタノールアミンの１：１（ｗ／ｗ）製剤）；Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ）（ポリカチオン脂質２，３−ジオレイルオキシ−Ｎ−［２（スペルミン−カルボキシアミド）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパナミン−イウムトリフルオロ酢酸およびジオレイオイルホスファチジル−エタノールアミンの３：１（ｗ／ｗ）製剤）、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  Ｐｌｕｓ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ）（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ａｎｄ  Ｐｌｕｓ試薬）、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ）（カチオン脂質）、Ｅｆｆｅｃｔｅｎｅ（Ｑｉａｇｅｎ，Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ，Ｏｎｔａｒｉｏ）（非リポソーム脂質製剤）、Ｍｅｔａｆｅｃｔｅｎｅ（Ｂｉｏｎｔｅｘ，Ｍｕｎｉｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）（ポリカチオン脂質）、Ｅｕ−ｆｅｃｔｉｎｓ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｌｕｉｓ  Ｏｂｉｓｐｏ，Ｃａｌｉｆ．）（エタノールカチオン脂質番号１〜１２：Ｃ５２Ｈ１０６Ｎ６Ｏ４．４ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ８８Ｈ１７８Ｎ８Ｏ４Ｓ２．４ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ４０Ｈ８４ＮＯ３Ｐ．ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ５０Ｈ１０３Ｎ７Ｏ３．４ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ５５Ｈ１１６Ｎ８Ｏ２．６ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ４９Ｈ１０２Ｎ６Ｏ３．４ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ４４Ｈ８９Ｎ５Ｏ３．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ１００Ｈ２０６Ｎ１２Ｏ４Ｓ２．８ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ１６２Ｈ３３０Ｎ２２Ｏ９．１３ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ４３Ｈ８８Ｎ４Ｏ２．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ４３Ｈ８８Ｎ４Ｏ３．２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、Ｃ４１Ｈ７８ＮＯ８Ｐ）；Ｃｙｔｏｆｅｃｔｅｎｅ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｃａｌｉｆ．）（カチオン脂質および中性脂質の混合物）、ＧｅｎｅＰＯＲＴＥＲ（登録商標）（Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）（中性脂質（Ｄｏｐｅ）およびカチオン脂質の製剤）、およびＦｕＧＥＮＥ６（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄ．）（多成分脂質ベースの非リポソーム試薬）が挙げられる。
【００６３】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の手段により、例えば、活性剤、すなわち、本発明の多機能ニトロキシド誘導体の遊離基形態を、塩が不溶性である溶媒もしくは培地中、または真空下で除去される水などの溶媒中で、適切な酸の１つ以上の相当物と反応させることによって、または凍結乾燥させることによって、あるいは適切なイオン交換樹脂上でアニオン／カチオンを交換することによって形成されてよい。
【００６４】
一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、ナノ粒子として製剤化される。
【００６５】
本発明により提供される薬学的組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  Ｅｄ．，１９９５に記載される、従来技法により調製されてよい。組成物は、例えば、活性剤（例えば、本発明の多機能ニトロキシド誘導体）を液体担体、微分割された固体担体、または両方と均一かつ緊密に関連付けた後、必要に応じて、生成物を所望の剤形に成形することにより調製することができる。組成物は、固体、半固体、または液体形態であってよく、さらに薬学的に許容される充填剤、担体、希釈剤、または補助剤、ならびに他の不活性成分および賦形剤を含んでもよい。組成物は、任意の適切な投与経路、例えば、経口、経鼻胃、経鼻腸、経口腔胃、非経口（例えば、筋肉内、皮下、腹腔内、静脈内、動脈内もしくは皮下注射、または移植）、強制経口、頬、鼻、舌下、または局所投与、ならびに吸入用に製剤化され得る。用量は、患者の状態に依存し、実践者により適切であると見なされるように決定される。
【００６６】
本発明の薬学的組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末もしくは顆粒、乳化剤、硬性もしくは軟性カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤として経口使用に適した形態であってよい。経口使用に意図された組成物は、薬学的組成物の製造に関して、当該技術分野において知られる任意の方法に従って調製されてよく、薬学的に洗練された味のよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤から選択される１つ以上の薬剤をさらに含んでよい。錠剤は、錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギニン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシアゴム）；ならびに潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）であってよい。錠剤は、胃腸管内での分解および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続的な作用を提供するように、既知の技法を利用して、非コーティングまたはコーティングのいずれかであってよい。例えば、グリセリルモノステアリン酸塩またはグリセリルジステアリン酸塩などの時間遅延材料を用いてもよい。それらは、制御放出用の浸透性治療錠剤を形成するように、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号、および第４，２６５，８７４号に記載の技法を使用してコーティングされてよい。本発明の薬学的組成物は、水中油乳化剤の形態であってもよい。
【００６７】
本発明の薬学的組成物は、滅菌注入可能な水性または油性の懸濁剤の形態であってよく、適切な分散、湿潤、または懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化されてよい。滅菌注入可能な調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注入可能な溶液または懸濁剤であってもよい。用いられ得る許容される媒体および溶媒としては、非限定的に、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。
【００６８】
本発明の薬学的組成物は、任意の適切な形態、例えば、マトリクス錠剤などの錠剤であってよく、可溶性活性剤の放出は、親水性ポリマーの膨張が溶解液（インビトロ）または胃腸液（生体内）と接触した後に形成されるゲルを通して、活性拡散を有することにより制御される。多くのポリマーは、かかるゲル、例えば、セルロースの誘導体、特にセルロースエーテル（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、またはメチルヒドロキシプロピルセルロース）を形成することができると説明されたが、これらのエーテルの異なる商用等級の中で、これらは比較的高い粘度を示す。
【００６９】
本発明の薬学的組成物は、活性剤の小滴がコーティングまたは膜により取り囲まれて、数マイクロメートル〜数ミリメートルの範囲の粒子を形成する、マイクロカプセル化された投与形態で制御放出するように製剤化された、または制御放出マトリクス中の活性剤を含んでよい。
【００７０】
別の考慮される製剤は、生分解性ポリマーに基づくデポー系であり、ポリマーが分解すると、活性剤が徐々に放出される。最も一般的な生分解性ポリマーの群は、乳酸、グリコール酸、またはこれら２つの分子の複合から調製される、加水分解的に不安定なポリエステルである。これらの個別のモノマーから調製されるポリマーとしては、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコリド）（ＰＧＡ）、およびコポリマーポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コグリコリド）（ＰＬＧ）が挙げられる。
【００７１】
本発明に従う薬学的組成物は、吸入用に製剤化されるとき、当該技術分野において知られる任意の適切なデバイス、例えば、計量用量吸入器、液体噴霧器、乾燥粉末吸入器、スプレー、熱蒸発器、電子水力学的エアロゾルなどを利用して投与されてよい。
【００７２】
本発明の多機能ニトロキシド誘導体および薬学的組成物は、高濃度の活性酸素種（ＲＯＳ）、すなわち、酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる疾患、障害、または状態を治療、予防、および／または管理するために有用である。
【００７３】
一実施形態では、酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる該疾患、障害、または状態は、虚血再かん流傷害と関連付けられる疾患、障害、または状態である。かかる疾患の非限定例としては、敗血症、敗血性ショック、脳卒中、白内障形成、緑内障、地図状萎縮、黄斑変性、狭心症、出血性ショック、超抗原誘導の循環性ショック、腎再かん流傷害、造影剤誘導の腎症、未熟児網膜症、壊死性腸炎、新生児性呼吸促迫症候群、肺虚血性再かん流傷害、例えば、移植後、ＩＬ−２生物療法の合併症、心筋梗塞、心肺バイパス手術の合併症、四肢再かん流傷害、前立腺切除後関連の勃起障害、頸動脈血管内膜切除術、大動脈瘤修復、末梢静脈塞栓除去、および血栓切除を含む、血管手術に関連する再かん流合併症、圧挫損傷、筋区画症候群、臓器保存、頭部外傷、および脊髄損傷が挙げられる。
【００７４】
別の実施形態では、酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる該疾患、障害、または状態は、これらに限定されないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、および筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患である。
【００７５】
さらなる実施形態では、酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる該疾患、障害、または状態は、炎症性疾患または免疫疾患である。ある特定の実施形態では、該炎症性疾患または免疫疾患は、敗血症、ブドウ膜炎、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、炎症関節、湿疹、炎症性皮膚疾患、炎症性眼疾患、結膜炎、炎症から生じる組織壊死、移植手術後の組織拒絶反応、移植片対宿主病、クローン病、および潰瘍性大腸炎、気道炎症、喘息、気管支炎、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、緑内障、喫煙誘導の肺傷害、肺線維症、膵炎、化学療法誘導の心筋症を含む心筋症、ＩＬ−２生物療法の合併症、糖尿病、糖尿病性網膜症を含む糖尿病性合併症、末梢神経障害、急性黄斑変性、皮膚潰瘍、腎疾患、肺炎、粘膜炎、成人呼吸窮迫症候群、煙吸入、および皮膚火傷から選択される。他の特定の実施形態では、該炎症性疾患は、塩素、ホスゲン、および煙吸入傷害などの毒物または刺激物の吸入により引き起こされる、肺の炎症性疾患である。
【００７６】
さらに別の実施形態では、酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる該疾患、障害、または状態は、癌または癌の化学療法または放射線治療と関連付けられる状態である。
【００７７】
さらなる態様では、本発明は、したがって、酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる疾患、障害、または状態の治療に使用するための、上に定義される一般式Ｉの多機能ニトロキシド誘導体、あるいはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００７８】
さらに別の態様では、本発明は、酸化ストレスまたは内皮機能不全と関連付けられる疾患、障害、または状態を治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効な量の多機能ニトロキシド誘導体、またはエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、それを必要とする個人に投与することを含む。
【００７９】
本発明は、ここで以下の非限定例により例示される。
【実施例】
【００８０】
実施例１．化合物２の合成
概してスキーム１に描かれるように、塩化メチレン（３０ｍＬ）中の３−イソチオシアナトピリジン（１．７３５ｇ）および３−アミノ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−ニトロキシド（２．０ｇ）の混合物を室温で８時間攪拌した。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、いくらかの未反応の出発物質を示した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次にロータリーエバポレータで濃縮した。得られた残渣１−（ピリジン−３−イル）−３−（２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−ニトロキシド−３−イル）チオ尿素（３．７３０ｇ）をさらなる反応に使用した。
【００８１】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の１−（ピリジン−３−イル）−３−（２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−ニトロキシド−３−イル）チオ尿素（３．６ｇ）、シアナミド（５．１２５ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（２．８０５ｇ）、およびトリエチルアミン（４．９２８ｇ）の混合物を室温で２４時間攪拌し、次に混合物を８０℃で４時間還流させた。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、シリカゲルカラムでメタノール−塩化メチレン（５〜１０％）を使用して精製し、２−シアノ−１−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）グアニジンのオキシラジカル、２（３．０５０ｇ）を得た。ＭＳ（ＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３０１．１７（Ｍ＋１，３０２．１８）。
スキーム１：化合物２、５ｂ、２５ａ〜ｃ、２９、および３５ａ〜ｃなどのニトロキシド誘導体の合成の一般的な手順
【化３】
0005853030.tif 000012
実施例２．化合物３の合成
【００８２】
２−シアノ−１−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）グアニジンのオキシラジカル、３の合成は、４−イソチオシアナトピリジンおよび３−アミノ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−ニトロキシドの反応からのチオ尿素の調製で開始する。得られた１−（ピリジン−４−イル）−３−（２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−ニトロキシド−３−イル）チオ尿素は、次に実施例１に記載されるものと同一条件下で、ＤＭＦ中のシアナミド、ＥＤＣＩ、およびジイソプロピルエチルアミンと反応させて、所望のシアノグアニジン生成物を得た。
実施例３．化合物５ｂの合成
【００８３】
概してスキーム１に描かれるように、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の（３−アミノ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−イル）オキシダニル（１．５８０ｇ、０．０１ｍｏｌ）および６−クロロ−３−ピリジルイソチオシアネート（１．７０６ｇ、０．０１ｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。濃縮後に得られた残渣をシリカゲルカラムで５％メタノール−塩化メチレンを使用して精製し、（３−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）カルバモチオイル］アミノ｝−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−イル）オキシダニルを黄色油として得た（３．１３０ｇ）。
【００８４】
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の（３−｛［（６−クロロピリジン−３−イル）カルバモチオイル］アミノ｝−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−イル）オキシダニル（２．８２５ｇ、０．００８６ｍｏｌ）、シアナミド（３．６１２ｇ、０．０８６ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．４６５ｇ、０．０１２９ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４．８１ｍＬ、０．０３４ｍｏｌ）の混合物を８０℃で２日間還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで５％メタノール−塩化メチレンを使用して精製し、２−シアノ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジンのオキシラジカル、５ｂを薄黄色の固体として得た（１．８ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３５．１４（Ｍ＋１，３３６．２）。
実施例４．化合物２５ａの合成
【００８５】
概してスキーム１に描かれるように、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の（３−アミノ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−イル）オキシダニル（０．５３２ｇ、０．００３３ｍｏｌ）および４−フルオロフェニルイソチオシアネート（０．４０８ｍＬ、０．００３３ｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、濃縮後に得られた残渣をヘキサン中で懸濁した。液体を除去し、固体を真空下で乾燥させて、｛２，２，５，５−テトラメチル−３−［（４−フルオロフェニル−１−イルカルバモチオイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝オキシダニルを黄色の固体として得た。
【００８６】
得られた｛２，２，５，５−テトラメチル−３−［（４−フルオロフェニル−１−イルカルバモチオイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝オキシダニルを、アセトニトリル（２５ｍＬ）中のシアナミド（１．３８５ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．９４５ｇ、０．００４９ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．８５０ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）と混合し、８０℃で２４時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水（それぞれ２５ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、ロータリーエバポレータで濃縮した。次に粗生成物をシリカゲルカラムで４０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製し、２−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジンのオキシラジカル、２５ａ（０．３５５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１８．１７（Ｍ＋１，３１９．３４）。
実施例５．化合物２５ｂの合成
【００８７】
概してスキーム１に描かれるように、塩化メチレン（２５ｍＬ）中の（３−アミノ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−イル）オキシダニル（０．５００ｇ、０．００３１ｍｏｌ）および４−クロロフェニルイソチオシアネート（０．５３８ｍＬ、０．００３１ｍｏｌ）の混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、濃縮後に得られた残渣をヘキサン中で懸濁した。液体を除去し、固体を真空下で乾燥させて、｛２，２，５，５−テトラメチル−３−［（４−クロロフェニル−１−イルカルバモチオイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝オキシダニルを黄色の固体として得た。
【００８８】
得られた｛２，２，５，５−テトラメチル−３−［（４−クロロフェニル−１−イルカルバモチオイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝オキシダニルを、アセトニトリル（３０ｍＬ）中のシアナミド（１．３ｇ、０．０３１ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．７１０ｇ、０．００３７ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．２５０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）と混合し、８０℃で２４時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水（それぞれ２５ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、ロータリーエバポレータで濃縮した。次に粗生成物をシリカゲルカラムで４０％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製し、２−シアノ−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジンのオキシラジカル、２５ｂ（０．１７５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３４．１３（Ｍ＋１，３３５．２５）。
実施例６．化合物２５ｃの合成
【００８９】
概してスキーム１に描かれるように、塩化メチレン（３０ｍＬ）中の（３−アミノ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−イル）オキシダニル（０．４５０ｍｇ、０．００２８ｍｏｌ）および４−ブロモフェニルイソチオシアネート（０．６１５ｇ、０．００２８ｍｏｌ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、濃縮後に得られた残渣をヘキサン中で懸濁した。液体を除去し、固体を真空下で乾燥させて、｛２，２，５，５−テトラメチル−３−［（４−ブロモフェニル−１−イルカルバモチオイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝オキシダニルを黄色の固体として得た。
【００９０】
得られた｛２，２，５，５−テトラメチル−３−［（４−ブロモフェニル−１−イルカルバモチオイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝オキシダニルを、アセトニトリル（２５ｍＬ）中のシアナミド（０．０２８ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．００４２ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０１１ｍｏｌ）と混合し、７０℃で２４時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水（それぞれ２５ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、ロータリーエバポレータで濃縮した。次に粗生成物をシリカゲルカラムで４０〜１００％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製し、２−シアノ−１−（４−ブロモフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジンのオキシラジカル、２５ｃ（０．２８０ｇｍ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７８．１０（Ｍ＋１，３７９．２２）。
実施例７．化合物２９の合成
【００９１】
概してスキーム１に描かれるように、塩化メチレン（２５ｍＬ）中の（３−アミノ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−１−イル）オキシダニル（０．５００ｇ、０．００３１ｍｏｌ）および２，４−ジクロロフェニルイソチオシアネート（０．００３４ｍｏｌ）の混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、濃縮後に得られた残渣をヘキサン中で懸濁した。液体を除去し、固体を真空下で乾燥させて、｛２，２，５，５−テトラメチル−３−［（２，４−ジクロロフェニル−１−イルカルバモチオイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝オキシダニルを黄色の固体として得た。
【００９２】
得られた｛２，２，５，５−テトラメチル−３−［（２，４−ジクロロフェニル−１−イルカルバモチオイル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝オキシダニルを、アセトニトリル（３０ｍＬ）中のシアナミド（１．３ｇ、０．０３１ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．７１０ｇ、０．００３７ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．２５０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）と混合し、８０℃で２４時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水（それぞれ２５ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、ロータリーエバポレータで濃縮した。次に粗生成物をシリカゲルカラムで５％メタノール−塩化メチレンを使用して精製し、２−シアノ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）グアニジンのオキシラジカル、２９（０．７０５ｇｍ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３６８．０６（Ｍ＋１，３７９．２３）。
実施例８．化合物３５ａの合成
【００９３】
概してスキーム１に描かれるように、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の（４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシダニル（０．５００ｇ、０．００２９ｍｏｌ）および４−フルオロフェニルイソチオシアネート（０．００２９ｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。濃縮後に得られた残渣を真空下で乾燥させて、｛２，２，６，６−テトラメチル−３−［（４−フルオロフェニル−１−イルカルバモチオイル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝オキシダニルを黄色の固体として得た。
【００９４】
得られた｛２，２，６，６−テトラメチル−３−［（４−フルオロフェニル−１−イルカルバモチオイル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝オキシダニルを、アセトニトリル（２０ｍＬ）中のシアナミド（１．２２０ｇ、０．０２９ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．８４０ｇ、０．００４３ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．６２０ｍｌ、０．０１１ｍｏｌ）と混合し、７０℃で４時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水（それぞれ２５ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、ロータリーエバポレータで濃縮した。次に粗生成物をシリカゲルカラムで１０％メタノール−塩化メチレンを使用して精製し、２−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）グアニジンのオキシラジカル、３５ａ（０．２４８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３２．１９（Ｍ＋１，３３３．４）。
実施例９．化合物３５ｂの合成
【００９５】
概してスキーム１に描かれるように、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の（４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシダニル（０．５００ｇ、０．００２９ｍｏｌ）および４−クロロフェニルイソチオシアネート（０．４９０ｇ、０．００２９ｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮した。濃縮後に得られた残渣を真空下で乾燥させて、｛２，２，６，６−テトラメチル−３−［（４−クロロフェニル−１−イルカルバモチオイル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝オキシダニルを黄色の固体として得た。
【００９６】
得られた｛２，２，６，６−テトラメチル−３−［（４−クロロフェニル−１−イルカルバモチオイル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝オキシダニルを、アセトニトリル（２０ｍＬ）中のシアナミド（１．２２０ｇ、０．０２９ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．８４０ｇ、０．００４３ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．６２０ｍｌ、０．０１１ｍｏｌ）と混合し、８０℃で２４時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水（それぞれ２５ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、ロータリーエバポレータで濃縮した。次に粗生成物をシリカゲルカラムで１０％メタノール−塩化メチレンを使用して精製し、２−シアノ−１−（４−クロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）グアニジンのオキシラジカル、３５ｂ（０．４１５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４８．１（Ｍ＋１，３３９．３０）。
実施例１０．化合物３５ｃの合成
【００９７】
概してスキーム３に描かれるように、塩化メチレン（３０ｍＬ）中の（４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシダニル（０．６００ｇ、０．００３５ｍｏｌ）および４−ブロモフェニルイソチオシアネート（０．００３５ｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサン（それぞれ１０ｍＬ）中に懸濁した。固体をろ過し、真空下で乾燥させて、｛２，２，６，６−テトラメチル−３−［（４−ブロモフェニル−１−イルカルバモチオイル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝オキシダニルを薄黄色の固体として得た。
【００９８】
得られた｛２，２，６，６−テトラメチル−３−［（４−ブロモフェニル−１−イルカルバモチオイル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝オキシダニルを、アセトニトリル（２０ｍＬ）中のシアナミド（１．４７０ｇ、０．０３５ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．０ｇ、０．００５２ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．００ｍｌ、０．０１４ｍｏｌ）と混合し、７５℃で７時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび水（それぞれ２５ｍＬ）で希釈した。有機層を採取し、ロータリーエバポレータで濃縮した。次に粗生成物をシリカゲルカラムで５０〜１００％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製し、２−シアノ−１−（４−ブロモフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）グアニジンのオキシラジカル、３５ｃ（０．２４０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３９２．２４（Ｍ＋１，３９３．２６）。
実施例１１．化合物２は心筋虚血再かん流傷害（ＭＩＲＩ）のラットモデルにおいて梗塞面積および心筋傷害を低減する
【００９９】
雄の成体ウィスター系ラット（２５０〜３００ｇ）をチオペントンナトリウムで麻酔し、人工呼吸で［吸入酸素の分画（ＦｉＯ２）＝３０％、間欠的強制換気法（ＩＭＶ）＝７０ｂｐｍ、一回換気量（ＴＶ）＝８〜１０ｍＬ／ｋｇ］、左前下行枝（ＬＡＤ）冠動脈の周囲に、その起源から約１〜２ｍｍ下に結紮糸の配置を行った。冠動脈縫合の糸を締め付けることにより虚血を誘導し、２０分間維持した。胸部を再び開き、冠動脈の周囲の結紮糸を切断することにより２時間の再かん流を得た。ラットは以下の群（実験治療群あたりｎ＝１０）にランダムに分配した：（ｉ）ＭＩＲＩ＋媒体群：ラットは冠動脈閉塞（２０分）に続いて再かん流（２時間）を受けた。（ｉｉ）ＭＩＲＩ＋化合物２群：ラットは上記の外科手術を受け、化合物２を１ｍｇ／ｋｇ  ＩＶボーラス、続いて２ｍｇ／ｋｇ／ｈの連続ＩＶ注入で処置された。（ｉｉｉ）Ｓｈａｍ＋媒体群：ラットは冠動脈閉塞を除いて同一の外科手術を受け、実験期間の間、麻酔下で保持された。２時間の再かん流期間の終了時に、ＬＡＤを再閉塞し、１ｍＬのＥｖａｎｓ青色染料（２％  ｗｔ／ｖｏｌ）を、頸静脈を介して動物に注入した。リスク領域（ＡＡＲ）、すなわち、非かん流、したがって非染色心筋を非虚血（青色）組織から分離し、左心室のパーセンテージとして表した。ｐ−ニトロブルーテトラゾリウムによるＡＡＲ染織から得た組織を梗塞組織から分離して計量し、梗塞面積をＡＡＲのパーセンテージとして表した。化合物２は、図１に示されるように、ＭＩＲＩを受けたラットにおいて全身性低血圧を起こさなかった。全身性低血圧は局所冠動脈虚血をひどく傷害し、悪化させるため、これは重要であった。
【０１００】
図２Ａ〜２Ｂに示されるように、化合物２は、心筋ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）（２Ａ）および組織梗塞（２Ｂ）の両方を著しく低減した。
【０１０１】
図３Ａ〜３Ｃにさらに示されるように、ＭＩＲＩは、疑似対照（３Ｂ）と比較して、重篤な筋細胞壊死、浮腫、および好中球浸潤（３Ａ）を誘導したが、再かん流前の化合物２の投与は、実質的に傷害のすべての組織学的特徴を大いに減衰させた（３Ｃ）。
【０１０２】
ノルエピネフリン（１μＭ）で事前に収縮させた生体外ラットの血管輪系では、化合物２（１００μＭ）は、ピナシジルと比較して、作用の弱い生体外血管拡張剤であることがわかり、ピナシジルのそれよりも１対数大きいＥＤ５０を有し、筋線維鞘Ｋ＋−ＡＴＰチャネル活性の喪失を示す。
実施例１２．化合物２は腎虚血再かん流傷害のマウスモデルにおいて保護的である
【０１０３】
麻酔下の雄ＣＤマウスは、腎茎の両側遮断を３０分間、続いて６時間の再かん流を受けた。図４Ａ〜４Ｃに示されるように、再かん流前の化合物２の添加は、血漿血中尿素窒素（ＢＵＮ）およびクレアチニン（それぞれ４Ａおよび４Ｂ）、腎ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、好中球浸潤のマーカー（４Ｃ）の上昇を大いに減衰させた（媒体対照に対してｐ＜０．０１）。組織下句的研究（図示せず）は、化合物２が重篤な腎尿細管壊死に対して完全に近い保護を提供したことを明らかにした。
実施例１３．化合物２は急性塩素吸入傷害のマウスモデルにおいて救援治療として有効である
【０１０４】
雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（２５ｇ、実験群あたりｎ＝６）は、閉鎖環境室内で、空気中４００ｐｐｍ  Ｃｌ２に３０分間暴露した。Ｃｌ２暴露の終了から１５分後、マウスに化合物２のｑ１２時間レジメンを開始した（水中０．５ｍＬデキストロース５％の３０ｍｇ／ｋｇ／用量  ＩＰ［Ｄ５Ｗ］）。２４時間後、マウスを安楽死させ、多形核白血球（ＰＭＮ）浸潤（ＭＰＯ値に反映される）および組織学を審査するために、実験治療群の割り当てを知らない病理学者により肺組織を採取した。図５Ａ〜５Ｂに示されるように、化合物２療法は、ＭＰＯ（５Ａ）の上昇および組織学的肺傷害（５Ｂ）を、プラセボ（Ｄ５Ｗ）に対してそれぞれ５２％（ｐ＜０．０００１）および４３％（ｐ＜０．００１）低減した。
【０１０５】
ほとんど修正することなく、上述のように用量応答評価を行った。化合物２は、生理食塩溶液中で製剤化され、ＩＰによるＣｌ２暴露から２時間および６時間後に０．２５ｍＬ容積で投与された。見出されたように、化合物２は、図６に示される向上した組織学的スコアにより例示されるように、１用量あたり３ｍｇ〜８０ｍｇ（１日あたり６ｍｇ〜１６０ｍｇ）の範囲で、用量依存的方法で肺傷害を減衰させた。
実施例１４．化合物２は血糖値に影響しない
【０１０６】
血糖値に対する化合物２の効果を試験するために、生理食塩溶液中で製剤化された薬物０．２５ｍＬをＩＰボーラスにより、体重約２５ｇの雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（ｎ＝５）に付与した。実験前４時間、マウスを断食させて、研究期間の間、断食を持続した。表示される時点で、２０μＬの血液試料を、エーテル麻酔下で尾静脈から採取し、血糖計を使用することにより血糖値を測定した。図７に示されるように、化合物２は、生理食塩水媒体群と比較して、血糖値に対して著しい効果を全く呈さなかった。
【図１】
0005853030.tif 000019
【図２Ａ】
0005853030.tif 000020
【図２Ｂ】
0005853030.tif 000021
【図３Ａ】
0005853030.tif 000022
【図３Ｂ】
0005853030.tif 000023
【図３Ｃ】
0005853030.tif 000024
【図４Ａ】
0005853030.tif 000025
【図４Ｂ】
0005853030.tif 000026
【図４Ｃ】
0005853030.tif 000027
【図５Ａ】
0005853030.tif 000028
【図５Ｂ】
0005853030.tif 000029
【図６】
0005853030.tif 000030
【図７】
0005853030.tif 000031