(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩、
【化１】
0005857104.tif 000040
（構造式（Ｉ）中、ｎは１〜５の整数であり、Ａ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ａ４であり、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、下記構造式（１）で表わされる官能基（１）、下記構造式（２）で表わされる官能基（２）、または下記構造式（３）で表わされる官能基（３）である（ただし、少なくともＡ２、Ａ３およびＡ４のいずれかに１つ以上のヒドロキシル基を含むものとする）。また、ｎが２〜５の整数である場合、複数存在するＡ３−Ｏ−は、同一でも異なっていてもよい。）
【化２】
0005857104.tif 000041
（構造式（１）中、Ｘ１は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ１は、炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｍは、１〜４の整数である。ｍが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ１は、同一でも異なっていてもよい。）
【化３】
0005857104.tif 000042
（構造式（２）中、Ｘ２は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ２は炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｐは１または２であり、ｑは、０〜４の整数であり、ｑが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ２は、同一でも異なっていてもよい。）
【化４】
0005857104.tif 000043
（構造式（３）中、Ｘ３ａおよびＸ３ｂは、それぞれ独立に、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｒは１または２であり、ｓおよびｔは、それぞれ独立に０〜４の整数である。ｓが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ａは、同一でも異なっていてもよいし、ｔが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ｂは、同一でも異なっていてもよい。）
（Ｂ）グリコール化合物、ならびに、（Ｃ）ヒドロキシアルキル尿素、ＨＬＢ値８以上の界面活性剤、水と混和性のある環状構造を有する有機溶剤、または、有機酸およびそのエステルもしくはそれらの塩、を含み、
前記環状を有する有機溶剤が、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、γ−ブチロラクトン、γ−ブチロラクタム、ジメチルイソソルバイド、スルホランから選択される１種以上であることを特徴とする、皮膚外用組成物。
【請求項２】
前記構造式（Ｉ）中、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち、少なくとも１つは、前記官能基（１）、前記官能基（２）、または前記官能基（３）であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用組成物。
【請求項３】
前記構造式（Ｉ）中、Ａ２および／またはＡ３が、水素原子、ヒドロキシル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、前記官能基（１）、前記官能基（２）、または前記官能基（３）であることを特徴とする、請求項１または２に記載の皮膚外用組成物。
【請求項４】
前記構造式（Ｉ）が、下記構造式（ＩＩ）で表わされるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【化５】
0005857104.tif 000044
（構造式（ＩＩ）中、ｎ´は、０〜４の整数であり、ｎ´が１〜４の整数である場合、複数存在するＡ３−Ｏ−は、同一でも異なっていてもよい。）
【請求項５】
前記構造式（Ｉ）が、下記構造式（ＩＩＩ）で表わされるベンジリデンヒダントイン誘導体またはその塩である、請求項１〜４のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【化６】
0005857104.tif 000045
【請求項６】
前記皮膚外用組成物中における、前記（Ｂ）と前記（Ｃ）との重量比が１００：１〜０．０１：１である、請求項１〜５のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【請求項７】
前記グリコール化合物が、１，１−エチレングリコール、１，２−エチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、１，２−プロピレングリコール、１，３−プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、イソプロピレングリコール、エトキシジグリコール、プロポキシジグリコール、イソプロポキシジグリコール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、ヘキシレングリコール、ヘプタンジオール、オクタンジオール、ノナンジオール、デカンジオール、ポリエチレングリコール、カプリリルグリコール、ならびに、これらの誘導体またはこれらの塩から選択される１種以上である、請求項１〜６のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【請求項８】
前記（Ｂ）として、１，２−ジオールであるグリコール化合物を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【請求項９】
前記ヒドロキシアルキル尿素が、メチル尿素、１−ヒドロキシエチル尿素、２−ヒドロキシエチル尿素、１−ヒドロキシプロピル尿素、２−ヒドロキシプロピル尿素、３−ヒドロキシプロピル尿素、１−ヒドロキシブチル尿素、２−ヒドロキシブチル尿素、３−ヒドロキシブチル尿素、４−ヒドロキシブチル尿素、１−ヒドロキシ−ｓｅｃ−ブチル尿素、２−ヒドロキシ−ｓｅｃ−ブチル尿素、３−ヒドロキシ−ｓｅｃ−ブチル尿素、２−ヒドロキシ−ｔ−ブチル尿素、ヒドロキシペンチル尿素、ヒドロキシへキシル尿素、ヒドロキシヘプチル尿素、ヒドロキシオクチル尿素、ジヒドロキシエチル尿素、ジヒドロキシプロピル尿素、ジヒドロキシブチル尿素、ならびに、これらの誘導体、または、これらの塩から選択される１種以上である、請求項１〜８のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【請求項１０】
前記界面活性剤が、ポリエチレングリコール−４０水添ヒマシ油、ポリエチレングリコール−５０水添ヒマシ油、ポリエチレングリコール−６０水添ヒマシ油、ポリエチレングリコール−８０水添ヒマシ油、ポリエチレングリコール−１００水添ヒマシ油、ステアリン酸ポリエチレングリコール−２５、ステアリン酸ポリエチレングリコール−４０、ステアリン酸ポリエチレングリコール−４５、ステアリン酸ポリエチレングリコール−５５、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）（４Ｐ．Ｏ．）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）（８Ｐ．Ｏ．）、ポリオキシエチレン（２１）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（３０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（４０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（１５）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（５０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン（３０）ベヘニルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０から選択される１種以上である、請求項１〜９のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【請求項１１】
前記有機酸およびそのエステルもしくはそれらの塩が、乳酸、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸プロピル、乳酸イソプロピル、乳酸ブチル、酢酸、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グリコール酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、ε−アミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸から選択される１種以上である、請求項１〜１０のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【請求項１２】
前記（Ｂ）として、グリコール化合物を２種以上含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【請求項１３】
前記組成物中における前記（Ａ）成分の含有量が０．００００１重量％以上２０重量％以下である、請求項１〜１２のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【請求項１４】
前記組成物中における前記（Ｂ）成分の含有量が０．００００１重量％以上９５重量％以下である、請求項１〜１３のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【請求項１５】
さらに、アクリル酸系化合物、防腐剤、多価アルコールもしくはそのアルキルエーテル体、または、ヒドロキシアルキルアミンから選択される１種以上を含む、請求項１〜１４のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【請求項１６】
ｐＨが２〜９である、請求項１〜１５のいずれかに記載の皮膚外用剤組成物。
【請求項１７】
水溶性製剤である、請求項１〜１６のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【請求項１８】
Ｏ／Ｗ型組成物である、請求項１〜１７のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【請求項１９】
水性ジェル組成物である、請求項１〜１８のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【請求項２０】
水性溶媒が水および／またはアルコール溶媒である、請求項１７〜１９のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【請求項２１】
上記組成物中のアルコール含有量が５０重量％以下である、請求項１７〜２０のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を含む皮膚外用組成物に関する。より詳細には、本発明は、ベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩、グリコール化合物、ならびに、ヒドロキシアルキル尿素を含む皮膚外用組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
紫外線は、ビタミンＤの生合成に必須であり、生体の血行や新陳代謝を促進するためや、また殺菌・消毒のためにも使用される。その一方で、皮膚が過剰に紫外線に曝されると、皮膚ガンが発生する原因となったり、肌の老化を促進してシミ、そばかすやしわなどの原因となったりする。さらに、ポリエチレン、ポリプロピレン、ＰＶＣ、ＡＢＳ樹脂などの種々の合成樹脂または塗料が、過剰に紫外線に曝されると、これらの合成樹脂や塗料の劣化の原因となる。このように、過剰な紫外線への曝露は、悪影響を招来する。
【０００３】
そのため、このような悪影響を防ぐために、種々の紫外線吸収剤が開発され、広く利用されている。
【０００４】
なお、一般に「紫外線（ＵＶ）」と呼ばれている近紫外線は、その波長に基づいて、ＵＶＡ（波長３１５〜４００ｎｍ）、ＵＶＢ（波長２８０〜３１５ｎｍ）およびＵＶＣ（波長２００〜２８０ｎｍ）に大別される。なお、ＵＶＣは、太陽光由来のＵＶであるが、地上に達するまでに、オゾン層等において、著しく吸収されるため、通常はオゾン層等を通過して、地上に達することができない。
【０００５】
皮膚がんの発生、皮膚の老化、合成樹脂や塗料の劣化の原因となるのは、主にＵＶＡおよびＵＶＢである。
【０００６】
したがって、紫外線吸収剤は、主にＵＶＡまたはＵＶＢを吸収することを目的として開発されている。
【０００７】
従来開発されている紫外線吸収剤に含まれる紫外線吸収性物質としては、イソオクチルｐ−メトキシシンナメート、イソアミルｐ−メトキシシンナメート、フェニルベンズイミダゾールＮａスルホネート、３−（４’−メチルベンジリデン）−カンファー、４−ｔ−ブチル−メトキシ−ジベンゾイルメタン、および、４−イソプロピル−ジベンゾイルメタンなどが知られている。これらの化合物はすべて芳香環を有している。この芳香環内で共役している電子は、共役していない電子よりも、小さなエネルギーで励起することができるため、紫外線を吸収することができる。さらに、共役系が拡張すると、共役系の電子は、より小さなエネルギーで励起できるようになり、長波長側の紫外線、さらには可視光線等を吸収できるようになる。
【０００８】
また、実用に供することのできるＵＶＢ吸収性化合物は数多く開発されている。このようなＵＶＢ吸収性化合物としては、たとえば上記のイソオクチルｐ−メトキシシンナメート、イソアミルｐ−メトキシシンナメート、フェニルベンズイミダゾールＮａスルホネートおよび３−（４’−メチルベンジリデン）−カンファーが知られている。
【０００９】
一方で、従来のＵＶＡ吸収性化合物の多くは、ＵＶＡを吸収し、ＵＶＡの光エネルギーが熱エネルギーに変換されて放出する過程において、分解してしまう。つまり、従来のＵＶＡ吸収性化合物は、光安定性に問題があり、依然として、このような問題を解決した化合物は、ほとんど開発されていないのが現状である。
【００１０】
現在開発されているＵＶＡ吸収性化合物として、たとえば、特許文献１〜２には、ヒダントイン誘導体が開示されている。
【００１１】
ところで、日焼け止め組成物のような皮膚外用組成物が、海水浴等、適用箇所が水に接触するような状況下で使用される場合、適用箇所が水に接触しても、皮膚外用組成物が適用箇所に留まる特性が求められている。そのため、このような組成物に含まれるＵＶＡ吸収性化合物は、高い油溶性を有することが好ましい。
【００１２】
一方で、近年、紫外線が皮膚に及ぼす影響等が明らかになるにつれ、日焼け止め組成物等の皮膚外用組成物が、日常生活でも（すなわち、必ずしも適用箇所が水に接触するような状況下でなくても）、使用されるようになってきた。このような使用態様においては、使用時においてはべたつきや皮膜感、白残り等がなく、また使用後に適用箇所から容易に組成物を洗い流せること（優れた洗浄性）が要求されるために、組成物に含まれるＵＶＡ吸収性化合物にも、高い親水性が求められている。
【００１３】
このような皮膚外用組成物に使用するには、特許文献１〜２に開示のヒダントイン誘導体は、親水性に乏しく、かかる誘導体を含む皮膚外用組成物でこれら機能を両立させることは困難であった。
【００１４】
このように、従来のヒダントイン誘導体には、高い紫外線（特にＵＶＡ）の吸収性とともに、優れた親水性を発揮することができないという点で、改善の余地があった。
【００１５】
また、特に化粧品などの用途として用いる場合には、基剤への溶解性が求められる。特に、使用感や美観等の点から、紫外線吸収性物質が析出していない、または、析出してこないなどの特性も求められる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】特開平０２−１１１７６０号公報
【特許文献２】特許３４９７２４６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、このような事情に照らし、紫外線吸収作用（特にＵＶＡ吸収作用）を有する、親水性かつ皮膚にも安全な中性の化合物であるベンジリデンアゾリジン誘導体およびその塩の溶解安定性を向上させた皮膚外用組成物を提供することを目的とする。特に親水性溶媒への溶解性および低温保存後における溶解性、透明性を向上させた皮膚外用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、以下に示すベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩の創製に成功し、上記化合物と、グリコール化合物およびヒドロキシアルキル尿素とを含む皮膚外用組成物により上記目的を達成できることを見出して、本発明を完成するに至った。
【００１９】
すなわち、本発明の皮膚外用組成物は、（Ａ）一般式（Ｉ）で表されるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩、
【化１】
0005857104.tif 000002
（構造式（Ｉ）中、ｎは１〜５の整数であり、Ａ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ａ４であり、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、下記構造式（１）で表わされる官能基（１）、下記構造式（２）で表わされる官能基（２）、または下記構造式（３）で表わされる官能基（３）である（ただし、少なくともＡ２、Ａ３およびＡ４のいずれかに１つ以上のヒドロキシル基を含むものとする）。また、ｎが２〜５の整数である場合、複数存在するＡ３−Ｏ−は、同一でも異なっていてもよい。）
【化２】
0005857104.tif 000003
（構造式（１）中、Ｘ１は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ１は、炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｍは、１〜４の整数である。ｍが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ１は、同一でも異なっていてもよい。）
【化３】
0005857104.tif 000004
（構造式（２）中、Ｘ２は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ２は炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｐは１または２であり、ｑは、０〜４の整数であり、ｑが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ２は、同一でも異なっていてもよい。）
【化４】
0005857104.tif 000005
（構造式（３）中、Ｘ３ａおよびＸ３ｂは、それぞれ独立に、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｒは１または２であり、ｓおよびｔは、それぞれ独立に０〜４の整数である。ｓが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ａは、同一でも異なっていてもよいし、ｔが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ｂは、同一でも異なっていてもよい。）
（Ｂ）グリコール化合物、ならびに、（Ｃ）ヒドロキシアルキル尿素、ＨＬＢ値８以上の界面活性剤、水と混和性のある環状構造を有する有機溶剤、または、有機酸およびその誘導体、を含むことを特徴とする。
【００２０】
本発明の皮膚外用組成物は、上記（Ａ）ベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩、上記（Ｂ）グリコール化合物、ならびに、上記（Ｃ）ヒドロキシアルキル尿素、ＨＬＢ値８以上の界面活性剤、水と混和性のある環状構造を有する有機溶剤、または、有機酸およびその誘導体、を含むことにより、上記ベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩の溶解安定性を向上させた皮膚外用組成物となる。また、上記構成を有することにより透明性の向上が可能となり、従来に比して、より透明度の高い製剤を容易に得やすくなる。
【００２１】
また、本発明は、皮膚外用組成物に含有される、上記ベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩の溶解性を向上させる方法をも包含する。なお、本発明において、誘導体とは、化学構造上の一部または複数の原子が他の原子や置換基に置き換わっているものを意味する。
【００２２】
本発明の皮膚外用組成物において、上記構造式（Ｉ）中、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち、少なくとも１つは、上記官能基（１）、上記官能基（２）、または上記官能基（３）であることが好ましい。
【００２３】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記構造式（Ｉ）中、Ａ２および／またはＡ３が、水素原子、ヒドロキシル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、上記官能基（１）、上記官能基（２）、または上記官能基（３）であることが好ましい。
【００２４】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記構造式（Ｉ）が、下記構造式（ＩＩ）で表わされるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩であることが好ましい。
【化５】
0005857104.tif 000006
（構造式（ＩＩ）中、ｎ´は、０〜４の整数であり、ｎ´が１〜４の整数である場合、複数存在するＡ３−Ｏ−は、同一でも異なっていてもよい。）
【００２５】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記構造式（Ｉ）が、下記構造式（ＩＩＩ）で表わされるベンジリデンヒダントイン誘導体またはその塩であることが好ましい。
【化６】
0005857104.tif 000007
【００２６】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記皮膚外用組成物中における、上記（Ｂ）と上記（Ｃ）との重量比が１００：１〜０．０１：１であることが好ましく、５０：１〜０．１：１であってもよく、２０：１〜０．５：１であってもよく、１０：１〜１：１であってもよい。。
【００２７】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記グリコール化合物が、１，１−エチレングリコール、１，２−エチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、１，２−プロピレングリコール、１，３−プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、イソプロピレングリコール、エトキシジグリコール、プロポキシジグリコール、イソプロポキシジグリコール、１，２−ペンタンジオール、１，３−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，３−ヘキサンジオール、ヘキシレングリコール、ヘプタンジオール、オクタンジオール、ノナンジオール、デカンジオール、ポリエチレングリコール、カプリリルグリコール、ならびに、これらの誘導体またはこれらの塩から選択される１種以上であることが好ましい。
【００２８】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記（Ｂ）として、１，２−ジオールであるグリコール化合物を含むことが好ましい。
【００２９】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記ヒドロキシアルキル尿素としては、メチル尿素、１−ヒドロキシエチル尿素、２−ヒドロキシエチル尿素、１−ヒドロキシプロピル尿素、２−ヒドロキシプロピル尿素、３−ヒドロキシプロピル尿素、１−ヒドロキシブチル尿素、２−ヒドロキシブチル尿素、３−ヒドロキシブチル尿素、４−ヒドロキシブチル尿素、１−ヒドロキシ−ｓｅｃ−ブチル尿素、２−ヒドロキシ−ｓｅｃ−ブチル尿素、３−ヒドロキシ−ｓｅｃ−ブチル尿素、２−ヒドロキシ−ｔ−ブチル尿素、ヒドロキシペンチル尿素、ヒドロキシへキシル尿素、ヒドロキシヘプチル尿素、ヒドロキシオクチル尿素、ジヒドロキシエチル尿素、ジヒドロキシプロピル尿素、ジヒドロキシブチル尿素などをあげることができる。なかでも、メチル尿素、１−ヒドロキシエチル尿素、２−ヒドロキシエチル尿素、１−ヒドロキシプロピル尿素、２−ヒドロキシプロピル尿素、３−ヒドロキシプロピル尿素、１−ヒドロキシブチル尿素、２−ヒドロキシブチル尿素、３−ヒドロキシブチル尿素、４−ヒドロキシブチル尿素、１−ヒドロキシ−ｓｅｃ−ブチル尿素、２−ヒドロキシ−ｓｅｃ−ブチル尿素、３−ヒドロキシ−ｓｅｃ−ブチル尿素、２−ヒドロキシ−ｔ−ブチル尿素、ならびに、これらの誘導体、または、これらの塩から選択される１種以上であることが好ましい。
【００３０】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記界面活性剤としては、ポリエチレングリコール−４０水添ヒマシ油、ポリエチレングリコール−５０水添ヒマシ油、ポリエチレングリコール−６０水添ヒマシ油、ポリエチレングリコール−８０水添ヒマシ油、ポリエチレングリコール−１００水添ヒマシ油、ステアリン酸ポリエチレングリコール−２５、ステアリン酸ポリエチレングリコール−４０、ステアリン酸ポリエチレングリコール−４５、ステアリン酸ポリエチレングリコール−５５、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）（４Ｐ．Ｏ．）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）（８Ｐ．Ｏ．）、ポリオキシエチレン（２１）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（３０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（４０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（１５）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（５０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン（３０）ベヘニルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０から選択される１種以上であることが好ましい。
【００３１】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記環状を有する有機溶剤が、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、γ−ブチロラクトン、γ−ブチロラクタム、ジメチルイソソルバイド、スルホランから選択される１種以上であることが好ましい。
【００３２】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記有機酸およびその誘導体が、乳酸、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸プロピル、乳酸イソプロピル、乳酸ブチル、酢酸、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グリコール酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、ε−アミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸から選択される１種以上であることが好ましい。
【００３３】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記（Ｂ）として、グリコール化合物を２種以上含むことが好ましい。
【００３４】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記皮膚外用組成物が、水溶液、水系懸濁液、水系乳液、Ｏ／Ｗ型組成物、水性ジェル、水系ローションなどの水溶性製剤等、親水性組成物であることが好ましい。また、上記皮膚外用組成物において、水性溶媒が水および/またはアルコール溶媒であることが好ましい。また、上記皮膚外用組成物において、上記組成物中のアルコール含有量が５０重量％以下であることが好ましく、３０重量％以下であることがより好ましく、０．１〜３０重量％であってもよく、３〜２５重量％であってもよく、５〜２０重量％であってもよく、１０〜１５重量％であってもよい。
【発明の効果】
【００３５】
本発明の皮膚外用組成物は、紫外線吸収作用（特にＵＶＡ吸収作用）を有する、親水性かつ皮膚にも安全な中性の化合物であるベンジリデンアゾリジン誘導体およびその塩の溶解安定性を向上させることができる。より具体的には、上記ベンジリデンアゾリジン誘導体およびその塩の溶解性を向上させる、または、いったん撹拌、振とう、加温、超音波処理などの振動等により溶解させた後の析出を低下・抑制させることができうる。特に親水性溶媒への溶解性および低温保存後における溶解性、透明性を向上させた皮膚外用組成物とすることができうる。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
【００３７】
［ベンジリデンアゾリジン誘導体およびその塩］
本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体は、下記構造式（Ｉ）で表わされる。
【化７】
0005857104.tif 000008
【００３８】
なお、上記構造式（Ｉ）中、下記構造式（ｉ）で表わされる部分および下記構造式（ｉｉ）で表わされる部分を、それぞれ、「ベンゼン環部分（ｉ）」および「アゾリジン部分（ｉｉ）」と称する。
【化８】
0005857104.tif 000009
【００３９】
上記構造式（Ｉ）に示されるように、アゾリジン部分（ｉｉ）には、「Ｎ−Ａ２」が、さらにはＡ１が「Ｎ−Ａ４」である場合、「Ｎ−Ａ４」が含まれている。「Ｎ−Ａ２」や「Ｎ−Ａ４」の窒素原子は、塩基性の窒素原子であり、このＮ原子に、無機酸や有機酸が付加して、酸付加塩が形成されうる。ここで、無機酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、臭化水素酸等をあげることができる。また、有機酸としては、酢酸、クエン酸、グルコン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、およびパラトルエンスルホン酸等をあげることができる。
【００４０】
また、本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体の塩は、本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体に比べて、親水性が向上したり、固形になりやすいために取り扱いが容易になったりするなどの点で好ましい。
【００４１】
上記構造式（Ｉ）、および上記構造式（Ｉ）を除く本明細書中の構造式において、「ｎ」、「Ａ１」および「Ａ２」、「Ａ３」は、以下のように規定される。
【００４２】
（１）「ｎ」
ｎは、１〜５の整数であり、高い比吸光度（質量あたりの紫外線の吸光度）を発揮して、高いＵＶ吸収性を示すという観点からは、好ましくは、１〜３の整数であり、より好ましくは１である。
【００４３】
（２）「Ａ１」
Ａ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮ−Ａ４であり、ＵＶＡおよびＵＶＡに近接した波長領域の光を有効に吸収できるという観点からは、好ましくは、Ｎ−Ａ４である。
【００４４】
（３）「Ａ２」、「Ａ３」および「Ａ４」
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立に、水素原子、ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、下記構造式（１）で表わされる官能基（官能基（１））、下記構造式（２）で表わされる官能基（官能基（２））、または下記構造式（３）で表わされる官能基（官能基（３））である。ただし、少なくともＡ２、Ａ３およびＡ４のいずれかに１つ以上のヒドロキシル基を含むものとする。
【００４５】
また、ＵＶ吸収性を向上できる点では、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち、少なくとも１つは、上記官能基（１）、上記官能基（２）、または上記官能基（３）であることが好ましく、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうち、少なくとも２つは、上記官能基（１）、上記官能基（２）、または上記官能基（３）であることが好ましい。
【化９】
0005857104.tif 000010
（構造式（１）中、Ｘ１は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ１は、炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｍは、１〜４の整数である。ｍが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ１は、同一でも異なっていてもよい。）
【化１０】
0005857104.tif 000011
（構造式（２）中、Ｘ２は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ２は炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｐは１または２であり、ｑは、０〜４の整数であり、ｑが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ２は、同一でも異なっていてもよい。）
【化１１】
0005857104.tif 000012
（構造式（３）中、Ｘ３ａおよびＸ３ｂは、それぞれ独立に、炭素数２〜４のアルキレン基であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基であり、ｒは１または２であり、ｓおよびｔは、それぞれ独立に０〜４の整数である。ｓが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ａは、同一でも異なっていてもよいし、ｔが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ｂは、同一でも異なっていてもよい。）
【００４６】
なお、ｎが２〜５の整数である場合、複数存在するＡ３−Ｏ−は、同一でも異なっていてもよい。
【００４７】
また、高い水溶性を発揮できるという観点からは、Ａ１、Ａ２および「Ａ３−Ｏ−」のうち、少なくとも１つは、ヒドロキシル基を有する官能基であることが好ましい。
【００４８】
（３―１）「ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基」
「ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基」は、炭素数１〜８のアルキル基である限り、直鎖状であっても分岐状であってもよく、ヒドロキシル基で置換されているもの（ヒドロキシアルキル基）であっても、ヒドロキシル基で置換されていないアルキル基であってもよい。その中でも、ＵＶ吸収性および水溶親水性が向上するという観点からは、直鎖状または分岐状の、炭素数１〜８のヒドロキシアルキル基であることが好ましい。
【００４９】
また、上記アルキル基の炭素数は、高い比吸光度（質量あたりの紫外線の吸光度）を発揮できるという観点からは、１〜８であることが好ましく、１〜４であることがより好ましい。
【００５０】
（３―２）「官能基（１）」
官能基（１）は、上記構造式（１）で表わされる官能基である。ここで、Ｘ１は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、上記アルキレン基は、直鎖であっても、分岐していてもよい。Ｘ１は、高い比吸光度（質量あたりの紫外線の吸光度）を発揮できるという観点からは、アルキレン基の炭素数は、１〜２であること（たとえば、アルキレン基がメチレン基（―ＣＨ２―）またはエチレン基（―ＣＨ２ＣＨ２―））が好ましい。
【００５１】
Ｒ１は、炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基（少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されたアルキル基）であり、高い比吸光度（質量あたりの紫外線の吸光度）を発揮できかつ汎用な試薬原料より製造しうるという観点からは、炭素数２のヒドロキシアルキル基であることが好ましく、ヒドロキシエチル基（―ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）であることがより好ましい。
【００５２】
ｍは、１〜４の整数であり、高い比吸光度（質量あたりの紫外線の吸光度）を発揮できかつ汎用な試薬原料より製造しうるという観点からは、１〜２の整数であることが好ましく、１であることがより好ましい。
【００５３】
なお、ｍは２〜４の整数である場合、複数存在するＸ１は、同一であっても、異なっていてもよい。この場合、高い比吸光度（質量あたりの紫外線の吸光度）を発揮できかつ汎用な試薬原料より製造しうるという観点からは、複数存在するＸ１は、メチレン基（―ＣＨ２―）またはエチレン基（―ＣＨ２ＣＨ２―）であることが好ましい。
【００５４】
（３―３）「官能基（２）」
官能基（２）は、上記構造式（２）で表わされる官能基である。ここで、Ｘ２は、炭素数２〜４のアルキレン基であり、上記アルキレン基は、直鎖であっても、分岐していてもよい。Ｘ２は、高い比吸光度（質量あたりの紫外線の吸光度）を発揮できかつ汎用な試薬原料より製造しうるという観点からは、アルキレン基の炭素数は、１〜２であること（たとえば、アルキレン基がメチレン基（―ＣＨ２―）またはエチレン基（―ＣＨ２ＣＨ２―））であることが好ましい。
【００５５】
Ｒ２は、炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基（少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されたアルキル基）であり、高い比吸光度（質量あたりの紫外線の吸光度）を発揮できかつ汎用な試薬原料より製造しうるという観点からは、炭素数２のヒドロキシアルキル基であることが好ましく、ヒドロキシエチル基（―ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）であることがより好ましい。
【００５６】
ｐは、１または２であり、高い比吸光度（質量あたりの紫外線の吸光度）を発揮できるという観点からは、１であることが好ましい。
【００５７】
ｑは、０〜４の整数であり、高い比吸光度（質量あたりの紫外線の吸光度）を発揮できかつ汎用な試薬原料より製造しうるという観点からは、１〜２の整数であることが好ましく、１であることがより好ましい。
【００５８】
なお、ｑは２〜４の整数である場合、複数存在するＸ１は、同一であっても、異なっていてもよい。この場合、高い比吸光度（質量あたりの紫外線の吸光度）を発揮できかつ汎用な試薬原料より製造しうるという観点からは、複数存在するＸ１は、メチレン基（―ＣＨ２―）またはエチレン基（―ＣＨ２ＣＨ２―）であることが好ましい。
【００５９】
（３―４）「官能基（３）」
官能基（３）は、上記構造式（３）で表わされる官能基である。ここで、Ｘ３ａおよびＸ３ｂは、それぞれ独立に、２〜４のアルキレン基であり、上記アルキレン基は、直鎖であっても、分岐していてもよい。高い比吸光度（質量あたりの紫外線の吸光度）を発揮できるという観点からは、Ｘ３ａおよびＸ３ｂは、それぞれ独立に、炭素数２〜４のアルキレン基（たとえば、アルキレン基がメチレン基（―ＣＨ２―）またはエチレン基（―ＣＨ２ＣＨ２―）であることが好ましい。
【００６０】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立に、炭素数２〜４のヒドロキシアルキル基（少なくともヒドロキシル基で置換されたアルキル基）であり、高い比吸光度（質量あたりの紫外線の吸光度）を発揮できかつ汎用な試薬原料より製造しうるという観点からは、炭素数２のヒドロキシアルキル基であることが好ましく、ヒドロキシエチル基（―ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）であることがより好ましい。
【００６１】
ｒは、１または２であり、高い比吸光度（質量あたりの紫外線の吸光度）を発揮できるという観点からは、１であることが好ましい。
【００６２】
ｓおよびｔは、それぞれ独立に、０〜４の整数であり、高い比吸光度（質量あたりの紫外線の吸光度）を発揮できかつ汎用な試薬原料より製造しうるという観点からは、１〜２の整数であることが好ましく、１であることがより好ましい。
【００６３】
なお、ｓが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ａは、同一でも異なっていてもよいし、ｔが２〜４の整数である場合、複数存在するＸ３ｂは、同一でも異なっていてもよい。この場合、高い比吸光度（質量あたりの紫外線の吸光度）を発揮できかつ汎用な試薬原料より製造しうるという観点からは、複数存在するＸ３ａおよびＸ３ｂは、メチレン基（―ＣＨ２―）またはエチレン基（―ＣＨ２ＣＨ２―）であることが好ましい。
【００６４】
（３―５）「Ａ２」
親水性をより向上できるという観点からは、Ａ２は、水素原子、ヒドロキシル基で置換された炭素数１〜８のヒドロキシルアルキル基、官能基（１）、官能基（２）または官能基（３）であることが好ましく、ヒドロキシル基で置換された炭素数１〜８のヒドロキシルアルキル基、官能基（１）、官能基（２）または官能基（３）であることがより好ましく、官能基（１）または官能基（３）であることがさらに好ましい。
【００６５】
（３―６）「Ａ３」
上述のように、Ａ３は、水素原子、ヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、官能基（１）〜（３）のいずれかであるために、ベンゼン環部分（ｉ）に結合している「Ａ３−Ｏ−」は、電子供与性の基である。そのために、上記構造式（Ｉ）で表わされる本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩に、ＵＶが照射された場合、共鳴効果によって「Ａ３−Ｏ―」からベンゼン環に電子が供与され、ベンゼン環の共役系が有効に拡張する。そのため、本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩は、長波長の紫外線（たとえば、ＵＶＡ）のＵＶ吸収性が良好である。
【００６６】
ＵＶ吸収性をより向上できるという観点からは、Ａ３は、水素原子、炭素数１〜８のヒドロキシアルキル基、官能基（１）、官能基（２）または官能基（３）であることが好ましく、官能基（１）または官能基（３）であることがより好ましい。
【００６７】
さらに、よりＵＶ吸収性を向上できるという観点からは、「Ａ３―Ｏ―」は、「アゾリジン部分（ｉｉ）」に対して、ベンゼン環部分（ｉ）のパラ位に結合していることが好ましい。このようなベンジリデンアゾリジン誘導体は、下記構造式（ＩＩ）で表わされる。
【化１２】
0005857104.tif 000013
（上記構造式（ＩＩ）中、ｎ´は、０〜４の整数であり、ｎ´が１〜４の整数である場合、複数存在するＡ３−Ｏ−は、同一でも異なっていてもよい。Ａ３は、水素原子、炭素数１〜８の、ヒドロキシル基で置換されているアルキル基、官能基（１）、官能基（２）、または官能基（３）である。）
【００６８】
ここで、よりＵＶ吸収性と親水性とを向上できるという観点から、上記構造式（ＩＩ）中のｎ´は、０であり、かつＡ１はＮ−Ａ４であること、すなわち、本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体下記化学構造式（ＩＩＩ）で表わされることが好ましい。
【化１３】
0005857104.tif 000014
【００６９】
また、合成しやすさ（合成工程の短縮化）を考慮すると、Ａ２とＡ３とは同一の官能基であることがより好ましい。
【００７０】
（３―７）「Ａ４」
Ａ４は、よりＵＶ吸収性と親水性を向上できるという観点からは、水素原子または官能基（３）であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
【００７１】
（４）分子量
高い吸光度と高い安全性とをバランスよく発揮できるという観点からは、本発明におけるベンジリデンヒダントイン誘導体の分子量は、通常２５０〜１０００であり、好ましくは３００〜５００である。なお、上記分子量は、皮膚を透過して体内に吸収されて刺激性や毒性を示すといった悪影響を及ぼすリスクを低減するためには、３００以上であることが好ましい。
【００７２】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記ベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩の含有量は、０．００００１重量％以上２０重量％以下とすることができ、０．０００１重量％以上１０重量％以下であってもよく、０．００１重量％以上５重量％以下であってもよく、０．０５重量％以上３重量％以下であってもよく、０．０３重量％以上１重量％以下であってもよく、０．０２重量％以上０．５重量％以下であってもよく、０．０１重量％以上０．１重量％以下であってもよい。
【００７３】
［ベンジリデンアゾリジン誘導体およびその塩の製造方法］
たとえば、まず、化学反応式（１）に示されるように、下記式（ａ）で表される化合物（ａ）と、下記式（ｂ）で表される化合物（ｂ）を、塩基の存在下で反応させて、下記式（ｃ）で表される化合物（ｃ）を合成する。次いで、化学反応式（２）に示されるように、下記式（ｃ）で表される化合物を、下記式（ｄ）で表される化合物（ｄ）と塩基の存在下に反応させることにより、本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体を合成することができる。
【化１４】
0005857104.tif 000015
【化１５】
0005857104.tif 000016
【００７４】
ここで、上記化合物（ｂ）として、市販品をそのまま用いることもできる。また、Ａ３として水素原子を除く官能基を有する化合物（ｂ）は、下記構造式（ｂ´）で表わされる、Ａ３として水素原子を有する化合物（ｂ´）と、下記構造式（ｅ）で表わされる化合物（ｅ）とを、塩基の存在下で、反応式（３）で示されるように、反応させることによって得られたものを用いることができる。
【化１６】
0005857104.tif 000017
【化１７】
0005857104.tif 000018
【００７５】
また、上記化合物（ａ）として、市販品をそのまま用いることもできる。
【００７６】
また、下記式（４−１）で示されるように、上記化合物（ａ）と上記化合物（ｄ）とを、塩基の存在下で反応させて、下記構造式（ｆ）で表される化合物（ｆ）を合成できる。あるいは、下記反応式（４−２）で示されるように、下記化合物（ｇ）と下記化合物（ｈ）とを、塩基の存在下または非存在下にて、縮合剤を用い、さらに酸の存在下で環化させることにより、下記構造式（ｆ）で表される化合物（ｆ）を合成することもできる。ここで、上記化合物（ａ）のＡ１が「ＮＨ」である場合、反応式（５）で示されるように、化合物（ｆ）と下記構造式（ｅ´）とを、塩基の存在下で反応させて、Ａ１が「ＮＡ４」である化合物（ｆ）を合成できる。次いで、下記反応式（６）で示されるように、化合物（ｆ）と上記化合物（ｂ）とを、塩基の存在下で、反応させて、本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体を合成することもできる。
【化１８】
0005857104.tif 000019
【化１９】
0005857104.tif 000020
【化２０】
0005857104.tif 000021
【化２１】
0005857104.tif 000022
（式（ｇ）のＡ１は、式（Ｉ）のＡ１と同一である。
Ｚは、ヒドロキシル基またはアルコキシル基である。）
【化２２】
0005857104.tif 000023
（式（ｈ）のＡ２は、式（Ｉ）のＡ２と同一である。）
【化２３】
0005857104.tif 000024
【化２４】
0005857104.tif 000025
【００７７】
また、本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体が、構造式（Ｉ）のＡ２、Ａ３およびＡ４として、官能基（２）または官能基（３）を有する場合、それぞれ、上記化合物（ｄ）、上記化合物（ｅ）、上記化合物（ｅ´）の代わりに、下記構造式（ｉ）で表される化合物（ｉ）、また、上記化合物（ｈ）の代わりに、下記構造式（ｊ）で表される化合物（ｊ）を用いることを除いては、反応式（１）〜（６）と同様にして、構造式（Ｉ）中、Ａ２、Ａ３またはＡ４として、下記構造式（ｋ）で表される官能基（ｋ）を有する化合物（ｋ）を合成することができる。次いで、上記化合物（ｋ）を一般的な官能基変換反応（カルボン酸のエステル化、カルボン酸のアミド化、エステル交換、エステルのアミド化など）により、本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体に導くこともできる。
【化２５】
0005857104.tif 000026
（式（ｉ）のＹは、式（ｄ）のＹと同一であり、ｕは、１または２であり、Ｚは、ヒドロキシル基またはアルコキシル基である。）
【化２６】
0005857104.tif 000027
（式（ｊ）のｕは、１または２であり、Ｚは、ヒドロキシル基またはアルコキシル基である。）
【化２７】
0005857104.tif 000028
（式（ｋ）のｕは、１または２であり、Ｚは、ヒドロキシル基またはアルコキシル基である。）
【００７８】
上述したような、本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体の製造法で用いる塩基としては、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ピリジン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、酢酸ナトリウム、アンモニア水、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネンをあげることができる。
【００７９】
また、本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体の製造方法で用いる縮合剤としては、たとえば、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、クロロ蟻酸トリクロロメチル、クロロ蟻酸パラニトロフェニルあるいはクロロ蟻酸パラシアノフェニルをあげることができる。
【００８０】
また、本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体の製造方法で用いる酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、臭化水素酸などの無機酸、または、酢酸、クエン酸、グルコン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などの有機酸をあげることができる。
【００８１】
さらに、上述のようにして得られたベンジリデンアゾリジン誘導体は、シリカゲル、アルミナ、ゼオライト、活性炭、イオン交換樹脂、多孔性合成樹脂などの吸着剤での処理、溶媒の留去、および／または再結晶により精製することで高純度のものをうることができる。
【００８２】
また、本発明におけるベンジリデンアゾリジン誘導体の塩は、上述のようにして得られたベンジリデンアゾリジン誘導体に、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、臭化水素酸等の無機酸、または、酢酸、クエン酸、グルコン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸を加えて中和、留去、精製することでうることができる。
【００８３】
［グリコール化合物］
本発明におけるグリコール化合物は、本発明の効果を損なわない範囲で、公知のグリコール化合物を使用できる。
【００８４】
上記グリコール化合物とは、２つの水酸基を有する有機物ならびに、その誘導体、または、それらの塩を含む。上記グリコール化合物としては、たとえば、１，１−エチレングリコール、１，２−エチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、１，２−プロピレングリコール、１，３−プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、イソプロピレングリコール、エトキシジグリコール、プロポキシジグリコール、イソプロポキシジグリコール、ペンタンジオール（１，２−ペンタンジオール、１，３−ペンタンジオールなど）、ヘキサンジオール（１，２−ヘキサンジオール、１，３−ヘキサンジオールなど）、ヘキシレングリコール、ヘプタンジオール、オクタンジオール、ノナンジオール、デカンジオール、ポリエチレングリコール、カプリリルグリコール、ならびに、これらの誘導体またはこれらの塩から選択される１種以上であることが好ましい。なかでも、上記（Ｂ）として、１，２−ジオールであるグリコール化合物を含むことが特に好ましいものとしてあげることができる。
【００８５】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記（Ｂ）として、上記グリコール化合物を２種以上含むことが好ましい。さらに、１，３−ブチレングリコール、１，２−プロピレングリコール、１，３−プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ペンタンジオール（１，２−ペンタンジオール、１，３−ペンタンジオールなど）、ヘキサンジオール（１，２−ヘキサンジオール、１，３−ヘキサンジオールなど）から２種以上選択されることがより好ましい。
【００８６】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記グリコール化合物の含有量は、０．００００１重量％以上９５重量％以下とすることができ、０．００００５重量％以上７０重量％以下であってもよく、０．０００１重量％以上５０重量％以下であってもよく、０．０００５重量％以上３０重量％以下であってもよく、０．００１重量％以上２５重量％以下であってもよく、０．００３重量％以上２０重量％以下であってもよく、０．００５重量％以上１０重量％以下であってもよい。
【００８７】
［ヒドロキシアルキル尿素］
本発明におけるヒドロキシアルキル尿素は、本発明の効果を損なわない範囲で、公知のヒドロキシアルキル尿素を使用できる。
【００８８】
上記ヒドロキシアルキル尿素とは、１つ以上のヒドロキシアルキル基を有する尿素ならびに、その誘導体、または、それらの塩を含む。また、上記ヒドロキシアルキル基は窒素原子上に置換されていることが好ましい。上記ヒドロキシアルキル尿素としては、たとえば、メチル尿素、１−ヒドロキシエチル尿素、２−ヒドロキシエチル尿素、１−ヒドロキシプロピル尿素、２−ヒドロキシプロピル尿素、３−ヒドロキシプロピル尿素、１−ヒドロキシブチル尿素、２−ヒドロキシブチル尿素、３−ヒドロキシブチル尿素、４−ヒドロキシブチル尿素、１−ヒドロキシ−ｓｅｃ−ブチル尿素、２−ヒドロキシ−ｓｅｃ−ブチル尿素、３−ヒドロキシ−ｓｅｃ−ブチル尿素、２−ヒドロキシ−ｔ−ブチル尿素、ヒドロキシブチル尿素、ヒドロキシペンチル尿素、ヒドロキシへキシル尿素、ヒドロキシヘプチル尿素、ヒドロキシオクチル尿素、ジヒドロキシエチル尿素、ジヒドロキシプロピル尿素、ジヒドロキシブチル尿素、ならびに、これらの誘導体、または、これらの塩などをあげることができる。これらは単独で使用してもよく、また２種以上を混合して使用してもよい。
【００８９】
また、上記ヒドロキシアルキル尿素、ならびに、その誘導体の具体例として、たとえば、Ｎ−（トリスヒドロキシメチルメチル）尿素、Ｎ−エチル−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）尿素、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）尿素、Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシエチル）尿素、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）尿素、Ｎ−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル）尿素、Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ−２−ヘキシル）尿素、Ｎ−メチル−Ｎ’−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル）尿素、Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロピル）尿素、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）尿素、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシプロピル）尿素、Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシプロピル）尿素、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−プロピル尿素、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）尿素、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシプロピル）尿素、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）尿素、Ｎ，Ｎ，−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス−（２−ヒドロキシエチル）尿素、Ｎ’，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシプロピル）尿素などもあげることができる。これらは単独で使用してもよく、また２種以上を混合して使用してもよい。
【００９０】
本発明の皮膚外用組成物において、上記ヒドロキシアルキル尿素が、メチル尿素、１−ヒドロキシエチル尿素、２−ヒドロキシエチル尿素、１−ヒドロキシプロピル尿素、２−ヒドロキシプロピル尿素、３−ヒドロキシプロピル尿素、１−ヒドロキシブチル尿素、２−ヒドロキシブチル尿素、３−ヒドロキシブチル尿素、４−ヒドロキシブチル尿素、１−ヒドロキシ−ｓｅｃ−ブチル尿素、２−ヒドロキシ−ｓｅｃ−ブチル尿素、３−ヒドロキシ−ｓｅｃ−ブチル尿素、２−ヒドロキシ−ｔ−ブチル尿素、ならびに、これらの誘導体、または、これらの塩であることが好ましい。なかでも、１−ヒドロキシエチル尿素、２−ヒドロキシエチル尿素、１−ヒドロキシプロピル尿素、２−ヒドロキシプロピル尿素、３−ヒドロキシプロピル尿素、１−ヒドロキシブチル尿素、２−ヒドロキシブチル尿素、３−ヒドロキシブチル尿素、４−ヒドロキシブチル尿素がより好ましい。さらには、１−ヒドロキシエチル尿素、２−ヒドロキシエチル尿素、１−ヒドロキシプロピル尿素、２−ヒドロキシプロピル尿素、３−ヒドロキシプロピル尿素がさらにより好ましい。これらは単独で使用してもよく、また２種以上を混合して使用してもよい。
【００９１】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記ヒドロキシアルキル尿素の含有量は、０．００００１重量％以上９５重量％以下とすることができ、０．００００５重量％以上７０重量％以下であってもよく、０．０００１重量％以上５０重量％以下であってもよく、０．０００５重量％以上３０重量％以下であってもよく、０．００１重量％以上２５重量％以下であってもよく、０．００３重量％以上２０重量％以下であってもよく、０．００５重量％以上１０重量％以下であってもよい。
【００９２】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記皮膚外用組成物中における、上記グリコール化合物と上記ヒドロキシアルキル尿素との重量比が１００：１〜０．０１：１であることが好ましく、５０：１〜０．１：１であってもよく、２０：１〜０．５：１であってもよく、１０：１〜１：１であってもよい。上記重量比の範囲内とすることにより、より効果的に上記ベンジリデンアゾリジン誘導体およびその塩の溶解性を向上させる、または、いったん撹拌、振とう、加温、超音波処理などの振動等により溶解させた後の析出を低下・抑制させることができうる。
【００９３】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記皮膚外用組成物の粘度は、１０００〜２０００００（単位：ｍＰａｓ）であることが好ましく、３０００〜１０００００であってもよく、５０００〜７００００であってもよく、１００００〜５００００であってもよい。上記重量比の範囲内とすることにより、組成物を皮膚上に塗り伸ばしやすく、容器口からの液だれ発生を抑制することができうる。また、本発明における粘度とは、製剤をガラス製５０ｍＬねじ口瓶に入れ、ＢＬ型粘度計、Ｍ４ロータで２５℃、回転速度６ｒｐｍで回転開始から１分経過後に測定した場合の値をいう。
【００９４】
［界面活性剤］
本発明の皮膚外用組成物において、本発明の効果を損なわない範囲で、公知の界面活性剤を使用できる。
【００９５】
上記界面活性剤としては、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値が８以上のものが望ましく、上限は特に限定はされないが、通常８〜１６程度のものが用いられる。また、界面活性剤は、親水性基のイオン化の違いによって、非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両性イオン性界面活性剤と区別される。本発明の皮膚外用組成物に用いられる界面活性剤は、そのいずれを用いてもよいが、本発明の効果をより確実に高く発揮させ易いという観点から、好ましくは、非イオン性界面活性剤が用いられる。
【００９６】
なお、本発明における上記親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値は、界面活性剤分子の親水基分子量（Ｍｗ）及び親油基分子量（ＭＯ）を利用した、川上の式（下記（式１））により算出した値をいう。
ＨＬＢ値＝７＋１１．７ｌｏｇＭｗ／Ｍｏ    （式１）
【００９７】
上記界面活性剤としては、たとえば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタンのようなソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸のようなグリセリン脂肪酸類；モノステアリン酸ポリグリセリル、モノイソステアリン酸ポリグリセリル、ジイソステアリン酸ポリグリセリルのようなポリグリセリン脂肪酸類；モノステアリン酸プロピレングリコールのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ−４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ−５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０などの硬化ヒマシ油誘導体；モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、イソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル類；ショ糖脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル；グリセリンアルキルエーテル；アルキルグルコシド；ポリオキシエチレンセチルエーテルのようなポリオキシアルキレンアルキルエーテル；脂肪酸ポリオキシエチレンアルキルエーテルのような脂肪酸ポリオキシアルキレンアルキルエーテル；脂肪酸ポリエチレングリコール；ステアリルアミン、オレイルアミンのようなアミン類；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコンのようなポリエーテル変性シリコーン等のシリコーン系界面活性剤などをあげることができる。これらの化合物は単独で使用してもよく、また２種以上を混合して使用してもよい。
【００９８】
なかでも、上記界面活性剤として、ポリエチレングリコール−４０水添ヒマシ油、ポリエチレングリコール−５０水添ヒマシ油、ポリエチレングリコール−６０水添ヒマシ油、ポリエチレングリコール−８０水添ヒマシ油、ポリエチレングリコール−１００水添ヒマシ油、ステアリン酸ポリエチレングリコール−２５、ステアリン酸ポリエチレングリコール−４０、ステアリン酸ポリエチレングリコール−４５、ステアリン酸ポリエチレングリコール−５５、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）（４Ｐ．Ｏ．）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）（８Ｐ．Ｏ．）、ポリオキシエチレン（２１）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２３）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（３０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（４０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（１５）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（５０）オレイルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン（３０）ベヘニルエーテル、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０から選択される１種以上用いることが好ましい。これらの化合物は単独で使用してもよく、また２種以上を混合して使用してもよい。
【００９９】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記界面活性剤の含有量は、０．００００１重量％以上９０重量％以下とすることができ、０．００００５重量％以上７０重量％以下であってもよく、０．０００１重量％以上５０重量％以下であってもよく、０．０００５重量％以上３０重量％以下であってもよく、０．００１重量％以上２０重量％以下であってもよく、０．００５重量％以上１０重量％以下であってもよい。
【０１００】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記皮膚外用組成物中における、上記グリコール化合物と上記界面活性剤との重量比が１００：１〜０．０１：１であることが好ましく、５０：１〜０．１：１であってもよく、２０：１〜０．５：１であってもよく、１０：１〜１：１であってもよい。上記重量比の範囲内とすることにより、より効果的に上記ベンジリデンアゾリジン誘導体およびその塩の溶解性を向上させる、または、いったん撹拌、振とう、加温、超音波処理などの振動等により溶解させた後の析出を低下・抑制させることができうる。
【０１０１】
［環状構造を有する有機溶剤］
本発明の皮膚外用組成物において、本発明の効果を損なわない範囲で、公知の水と混和性のある環状構造を有する有機溶剤を使用できる。
【０１０２】
上記環状構造を有する有機溶剤としては、たとえば、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、γ−ブチロラクトン、γ−ブチロラクタム、ジメチルイソソルバイド、スルホランなどをあげることができる。これらは単独で使用してもよく、また２種以上を混合して使用してもよい。
【０１０３】
なお、本発明における上記水と混和性のある有機溶剤とは、任意の割合で水と混合したときに多層に分離することなく、水と混ざり合って均一層となる性質を有する有機溶剤をいう。
【０１０４】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記環状構造を有する有機溶剤の含有量は、０．００００１重量％以上９０重量％以下とすることができ、０．００００５重量％以上７０重量％以下であってもよく、０．０００１重量％以上５０重量％以下であってもよく、０．０００５重量％以上３０重量％以下であってもよく、０．００１重量％以上２０重量％以下であってもよく、０．００５重量％以上１０重量％以下であってもよい。
【０１０５】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記皮膚外用組成物中における、上記グリコール化合物と上記環状構造を有する有機溶剤との重量比が１００：１〜０．０１：１であることが好ましく、５０：１〜０．１：１であってもよく、２０：１〜０．５：１であってもよく、１０：１〜１：１であってもよい。上記重量比の範囲内とすることにより、より効果的に上記ベンジリデンアゾリジン誘導体およびその塩の溶解性を向上させる、または、いったん撹拌、振とう、加温、超音波処理などの振動等により溶解させた後の析出を低下・抑制させることができうる。
【０１０６】
［有機酸］
本発明の皮膚外用組成物において、本発明の効果を損なわない範囲で、さらに公知の有機酸およびその誘導体を使用できる。
【０１０７】
上記有機酸およびその誘導体とは、１つ以上の酸性基を有する有機物ならびに、その誘導体、または、それらの塩を含む。上記有機酸としては、たとえば、乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、ε−アミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸、ならびに、これらの誘導体、または、これらの塩などをあげることができる。また、上記有機酸として、ｐＨ調整剤として用いられる有機酸をあげることができる。これらは単独で使用してもよく、また２種以上を混合して使用してもよい。
【０１０８】
本発明の皮膚外用組成物において、上記有機酸が、乳酸、乳酸メチル、乳酸エチル、乳酸プロピル、乳酸イソプロピル、乳酸ブチル、酢酸、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グリコール酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、ε−アミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸から選択される１種以上であることがより好ましい。これらは単独で使用してもよく、また２種以上を混合して使用してもよい。
【０１０９】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記有機酸およびその誘導体の含有量は、０．００００１重量％以上９０重量％以下とすることができ、０．００００５重量％以上７０重量％以下であってもよく、０．０００１重量％以上５０重量％以下であってもよく、０．０００５重量％以上３０重量％以下であってもよく、０．００１重量％以上２０重量％以下であってもよく、０．００５重量％以上１０重量％以下であってもよい。
【０１１０】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記皮膚外用組成物中における、上記グリコール化合物と上記有機酸およびその誘導体との重量比が１００：１〜０．０１：１であることが好ましく、５０：１〜０．１：１であってもよく、２０：１〜０．５：１であってもよく、１０：１〜１：１であってもよい。上記重量比の範囲内とすることにより、より効果的に上記ベンジリデンアゾリジン誘導体およびその塩の溶解性を向上させる、または、いったん撹拌、振とう、加温、超音波処理などの振動等により溶解させた後の析出を低下・抑制させることができうる。
【０１１１】
［アクリル酸系化合物］
本発明の皮膚外用組成物において、本発明の効果を損なわない範囲で、使用感を向上させるために、さらに公知のアクリル酸系化合物（アクリル酸由来の化合物）を使用できる。
【０１１２】
上記アクリル酸系化合物としては、たとえば、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリ（メタ）アクリル酸ナトリウム、（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸アルキル共重合体、（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸アルキル共重合体、（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリルアミド・塩化ジメチルジアリルアンモニウム共重合体、ポリエチル（メタ）アクリレート、ポリ（メタ）アクリルアミドなどをあげることができる。なお、上記（メタ）アクリルとは、アクリルとメタクリルのいずれの場合も含む。
【０１１３】
［防腐剤］
本発明の皮膚外用組成物において、本発明の効果を損なわない範囲で、さらに公知の防腐剤（保存剤も含む）を使用できる。
【０１１４】
上記防腐剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチルなどの安息香酸類、フェノキシエタノール、パラベン類、クロロブタノール、ブチルカルバミン酸ヨウ化プロピニル、メチルイソチアゾリノン、ヒノキチオール、クロルフェネシン、クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、トリクロサン、ソルビン酸、カプリルヒドロキサム酸などをあげることができる。なかでも、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノールが好ましい。
【０１１５】
［多価アルコールもしくはそのアルキルエーテル体］
本発明における多価アルコールもしくはそのアルキルエーテル体は、本発明の効果を損なわない範囲で、公知の多価アルコールもしくはそのアルキルエーテル体を使用できる。
【０１１６】
上記多価アルコールとは、上記グリコール化合物以外の、３つ以上の水酸基を有する有機物ならびに、その誘導体、または、それらの塩を含む。上記多価アルコールとしては、たとえば、エタントリオール、プロパントリオール、ブタントリオール、ペンタントリオール、ヘキサントリオール、グリセリン、ジグリセリン、ならびに、これらの誘導体、または、これらの塩などをあげることができる。これらは単独で使用してもよく、また２種以上を混合して使用してもよい。
【０１１７】
また、上記多価アルコールのアルキルエーテル体とは、上記多価アルコールの水酸基が１つ以上エーテル化された化合物、ならびに、その誘導体、または、それらの塩を含む。上記多価アルコールのアルキルエーテル体としては、たとえば、上記多価アルコールの一部のモノメチルエーテル体、モノエチルエーテル体、モノプロピルエーテル体、モノブチルエーテル体、モノペンチルエーテル体、ジメチルエーテル体、ジエチルエーテル体、ジプロピルエーテル体、ジブチルエーテル体などをあげることができる。これらは単独で使用してもよく、また２種以上を混合して使用してもよい。
【０１１８】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記多価アルコールもしくはそのアルキルエーテル体の含有量は、０．００００１重量％以上９５重量％以下とすることができ、０．００００５重量％以上７０重量％以下であってもよく、０．０００１重量％以上５０重量％以下であってもよく、０．０００５重量％以上３０重量％以下であってもよく、０．００１重量％以上２０重量％以下であってもよく、０．００５重量％以上１０重量％以下であってもよい。
【０１１９】
［ヒドロキシアルキルアミン］
本発明の皮膚外用組成物において、本発明の効果を損なわない範囲で、さらに公知のヒドロキシアルキルアミンを使用できる。
【０１２０】
上記ヒドロキシアルキルアミンとは、ヒドロキシアルキル基を有するアミン化合物、ならびに、その誘導体、または、それらの塩を含む。上記ヒドロキシアルキルアミンとしては、たとえば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジン、ならびに、これらの誘導体、または、これらの塩などをあげることができる。また、上記ヒドロキシアルキルアミンとして、ｐＨ調整剤として用いられる有機塩基を用いることができる。これらは単独で使用してもよく、また２種以上を混合して使用してもよい。
【０１２１】
本発明の皮膚外用組成物において、上記ヒドロキシアルキルアミンが、トリ（メタノール）アミン、トリ（１−エタノール）アミン、トリ（２−エタノール）アミン、トリ（１−プロパノール）アミン、トリ（２−プロパノール）アミン、トリ（３−プロパノール）などのトリ（ヒドロキシアルキル）アミンであることが好ましい。なかでも、トリ（メタノール）アミン、トリ（１−エタノール）アミン、トリ（２−エタノール）アミン、トリ（２−プロパノール）アミンがより好ましい。さらには、トリ（１−エタノール）アミン、トリ（２−エタノール）アミンがさらにより好ましい。これらは単独で使用してもよく、また２種以上を混合して使用してもよい。
【０１２２】
また、本発明の皮膚外用組成物において、上記ヒドロキシアルキルアミンの含有量は、０．００００１重量％以上９５重量％以下とすることができ、０．００００５重量％以上７０重量％以下であってもよく、０．０００１重量％以上５０重量％以下であってもよく、０．０００５重量％以上３０重量％以下であってもよく、０．００１重量％以上２０重量％以下であってもよく、０．００５重量％以上１０重量％以下であってもよい。
【０１２３】
［添加剤］
本発明において、皮膚外用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、化粧品や医薬部外品に添加される公知の添加剤、たとえば、増粘剤、その他のｐＨ調整剤、キレート剤、安定化剤、刺激軽減剤、着色剤、分散剤、香料、パール光沢付与剤等を添加することができる。添加剤は、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用できる。
【０１２４】
増粘剤としては、たとえば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシエチルセルロース、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース硫酸ナトリウムのようなセルロース系増粘剤、アラビアガム、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、ジュランガムのような増粘多糖類、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー、デキストリン脂肪酸エステル、ガラクタン、トラガカントガム、ペクチン、カラヤガム、キャロブガム、ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト、クインスシード、カゼイン、アルゲコロイド、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマー、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、トリイソステアリン酸エチレングリコール、ポリエチレンイミン、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）メチルグルコシド、ポリエチレングリコール、サクシノグルカン、ブルラン、アルブミン、デンプン、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン、ベントナイト、ヘクトライト、ラポナイト、無水ケイ酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、マクロゴール、カチオンポリマ−、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸およびこれらの塩、ヒアルロン酸誘導体およびこれらの塩などの水溶性高分子をあげることができる。
【０１２５】
なかでも、特に使用感が良くなる点で、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースのようなセルロース系増粘剤、アラビアガム、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、ジュランガムのような増粘多糖類、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー、デキストリン脂肪酸エステル、ペクチン、ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマーが好ましく、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、キサンタンガム、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマーがより好ましい。
【０１２６】
ｐＨ調整剤としては、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸など）、有機酸（乳酸、酢酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、コハク酸ナトリウム、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギン酸、ε−アミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸など）、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）、有機塩基（モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジンなど）などをあげることができる。なかでも、コハク酸、コハク酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、トリエタノールアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムが好ましい。
【０１２７】
キレート剤としては、エチレンジアミン４酢酸（エデト酸）、エチレンジアミン４酢酸塩（ナトリウム塩（エデト酸ナトリウム：日本薬局方、ＥＤＴＡ−２Ｎａなど）、カリウム塩など）、フィチン酸、グルコン酸、ポリリン酸、メタリン酸などをあげることができる。なかでも、エデト酸ナトリウムが好ましい。
【０１２８】
安定化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどをあげることができる。
【０１２９】
刺激低減剤としては、甘草エキス、アルギン酸ナトリウム、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンなどをあげることができる。
【０１３０】
着色剤としては、無機顔料、天然色素などをあげることができる。
【０１３１】
パール光沢付与剤としては、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸トリエチレングリコールなどをあげることができる。なかでも、ジステアリン酸エチレングリコールが好ましい。
【０１３２】
［その他の活性成分］
本発明において、薬剤には、本発明の効果を妨げない範囲で、抗酸化成分、老化防止成分、抗炎症成分、美白成分、角質柔軟成分、細胞賦活化成分、ビタミン類、血行促進成分、保湿成分、ＤＮＡの損傷の予防および／または修復作用を有する成分、紫外線吸収成分、紫外線散乱成分、洗浄成分、抗菌成分、収斂成分などの、化粧品や医薬部外品に添加しうる他の活性成分を配合することができる。他の活性成分は、１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用できる。
【０１３３】
抗酸化成分としては、植物（たとえば、ブドウ、オタネニンジン、コンフリー等）に由来する成分；プロアントシアニジン、トコフェロールおよびその誘導体、アスコルビン酸およびその誘導体、へスペリジン、グルコシルヘスペリジン、エルゴチオネイン、亜硫酸水素ナトリウム、エリソルビン酸およびその塩、フラボノイド、グルタチオン、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、カタラーゼ、スーパーオキサイドジスムターゼ、チオレドキシン、タウリン、チオタウリン、ヒポタウリンなどをあげることができる。なかでも、ブドウ種子エキス、ブドウ葉エキス、オタネニンジンエキス、コンフリー葉エキス、プロアントシアニジン、トコフェロールおよびその誘導体（特に、δ−トコフェロール、α−トコフェロール）、アスコルビン酸およびその誘導体（特に、アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、テトライソパルミチン酸アスコルビル（テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル））、へスペリジン、グルコシルヘスペリジン、エルゴチオネインが好ましい。
【０１３４】
抗シワ、老化防止成分としては、加水分解大豆タンパク、レチノイド（レチノールおよびその誘導体、レチノイン酸、レチナール等）、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、メバロノラクトン等をあげることができる。なかでも、アルテミアエキス、加水分解大豆タンパク、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールが好ましい。
【０１３５】
抗炎症成分としては、植物（たとえば、コンフリー）に由来する成分；アラントイン、カラミン、グリチルリチン酸またはその誘導体、グリチルレチン酸またはその誘導体、酸化亜鉛、グアイアズレン、塩酸ピリドキシン、メントール、カンフル、テレピン油、インドメタシン、サリチル酸またはその誘導体などをあげることができる。なかでも、コンフリー葉エキス、アラントイン、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルレチン酸ステアリルが好ましい。
【０１３６】
美白成分としては、たとえば、アルブチン；ハイドロキノン；コウジ酸；エラグ酸；フィチン酸；ルシノール；カモミラＥＴ；アスコルビン酸またはその誘導体；ビタミンＥまたはその誘導体；パントテン酸またはその誘導体；トラネキサム酸などや、美白作用を有する植物成分（たとえば、植物エキスや精油）をあげることができる。なかでも、アルブチン、ハイドロキノン、コウジ酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、テトライソパルミチン酸アスコルビル（テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル）、２−Ｏ−エチルアスコルビン酸、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸、トラネキサム酸が好ましい。
【０１３７】
角質柔軟成分としては、ラノリン、尿素、α−ヒドロキシ酸（フィチン酸、乳酸、乳酸塩、グリコール酸、サリチル酸、リンゴ酸、イソクエン酸、フェルラ酸等）、クエン酸などをあげることができる。なかでも、乳酸、乳酸ナトリウム、グリコール酸、サリチル酸、フィチン酸が好ましい。
【０１３８】
細胞賦活化成分としては、植物（たとえば、ビルベリー）に由来する成分；γ−アミノ酪酸、ε−アミノプロン酸などのアミノ酸類；レチノールおよびその誘導体、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類などのビタミン類；グリコール酸、乳酸などのα−ヒドロキシ酸類；タンニン、フラボノイド、サポニン、アラントイン、感光素３０１号などをあげることができる。なかでも、ビルベリー葉エキス、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールが好ましい。
【０１３９】
ビタミン類としては、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等のレチノール誘導体、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、ｄ−δ−トコフェリルレチノエート、α−トコフェリルレチノエート、β−トコフェリルレチノエート等のビタミンＡ類；β−カロチン、α−カロチン、γ−カロチン、δ−カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、エキネノン等のプロビタミンＡ類；δ−トコフェロール、α−トコフェロール、β−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、δ−トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール等のビタミンＥ類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；ニコチン酸メチル、ニコチン酸、ニコチン酸アミドなどのニコチン酸類；ステアリン酸アスコルビル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、テトライソパルミチン酸アスコルビル（テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、２−Ｏ−エチルアスコルビン酸、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸などのビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなどのビタミンＤ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類；ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテテイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオシチン等のビオチン類；そのほか、カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸、γ−オリザノール等のビタミン様作用因子などをあげることができる。
【０１４０】
なかでも、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなどのビタミンＡ類；アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、テトライソパルミチン酸アスコルビル（テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル）、２−Ｏ−エチルアスコルビン酸、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸などのビタミンＣ類；δ−トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール等のビタミンＥ類；ニコチン酸アミドなどのニコチン酸類が好ましい。
【０１４１】
血行促進作用成分としては、植物（たとえば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、トウモロコシ）に由来する成分；ニコチン酸トコフェロール、グルコシルヘスペリジン、ヘスペリジンをあげることができる。なかでも、オタネニンジンエキス、ニコチン酸トコフェロール、グルコシルヘスペリジン、ヘスペリジンが好ましい。
【０１４２】
保湿成分としては、植物（たとえば、チガヤ）に由来する成分；アラニン、セリン、ロイシン、イソロイシン、スレオニン、グリシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、グルコサミン、テアニンのようなアミノ酸およびその誘導体；コラーゲン、ゼラチン、エラスチンのようなタンパク質やペプチド、その加水分解物；グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリンなどの多価アルコール；ソルビトールのような糖アルコール；レシチン、水素添加レシチンのようなリン脂質；ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、アセチルヒアルロン酸、アセチルヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン、コンドロイチンのようなムコ多糖；乳酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、尿素のようなＮＭＦ由来成分；ポリグルタミン酸；ＭＰＣポリマー（たとえば、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（商標）等）等のリン脂質極性基を有する高分子；ポリオキシプロピレンメチルグルコシド；トリメチルグリシン（ベタイン）；ヒドロキシエチルウレアソルビトールなどをあげることができる。なかでも、チガヤ根エキス、加水分解コラーゲン、加水分解エラスチン、ＭＰＣポリマーグリセリン、ポリオキシプロピレンメチルグルコシド、ＰＰＧ−１０メチルグルコース（たとえば、マクビオブライド  ＭＧ（商標）シリーズ（日油株式会社製）等）、ＰＥＧ／ＰＰＧ／ポリブチレングリコール−８／５／３グリセリン（たとえば、ウィルブライド（商標）Ｓ−７５３（日油株式会社製））、トリメチルグリシン（ベタイン）、ヒドロキシエチルウレア、水素添加レシチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、アセチルヒアルロン酸、アセチルヒアルロン酸ナトリウム、ソルビトールが好ましい。
【０１４３】
ＤＮＡの損傷の予防および／または修復作用を有する成分としては、動物（たとえば、アルテミア）に由来する成分；植物（たとえば、キャッツクロー）に由来する成分；ＤＮＡ、ＤＮＡ塩、ＲＮＡ、ＲＮＡ塩等の核酸成分をあげることができる。なかでも、アルテミアエキス、ＤＮＡ−Ｎａが好ましい。
【０１４４】
紫外線吸収成分としては、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、２−［４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンゾイル］安息香酸ヘキシルエステル、２，４，６−トリス［４−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］−１，３，５−トリアジン、ジメトキシベンジリデンオキソイミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシル、２，４−ビス−［｛４−（２−エチルヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ｝−フェニル］−６−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジンなどをあげることができる。なかでも、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、２−［４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンゾイル］安息香酸ヘキシルエステル、２，４，６−トリス［４−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］−１，３，５−トリアジンが好ましい。
【０１４５】
また、紫外線吸収成分として、１種または２種以上の上記紫外線吸収剤を、マイクロカプセルに内包させる等の製剤修飾を加えた原料を用いることもできる。具体的には、ポリ（エチレングリコールジメタクリレート）、エチレングリコールジメタクリレート／ジビニルベンゼン共重合体、またはポリ（ジビニルベンゼン）からなるポリマー成分で実質的に構成されたシェルに紫外線吸収剤を内包し、平均粒子径を０．４〜１０μｍとしたマイクロカプセル（たとえば、特開２００９−１６７１６８に記載の紫外線吸収剤内包カプセル）や、その他市販品（たとえば、Ｅｕｓｏｌｅｘ  ＵＶ−Ｐｅａｒｌｓ  ＯＢ−Ｓ（商品名）、Ｅｕｓｏｌｅｘ  ＵＶ−Ｐｅａｒｌｓ  ＯＢ−Ｓ２（商品名）；メルク社製）、Ｓｉｌａｓｏｍａシリーズ（商品名）；成和化成社製  など）を使用してもよい。
【０１４６】
紫外線散乱成分としては、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化鉄、酸化セリウム、酸化ジルコニウム、ケイ酸チタン、ケイ酸亜鉛、無水ケイ酸、ケイ酸セリウム、含水ケイ酸等の無機化合物や、それらの無機化合物を含水ケイ酸、水酸化アルミニウムで被覆したもの、マイカやタルク等の無機粉体に被覆したもの、ポリアミド、ポリエチレン、ポリエステル、ポリスチレン、ナイロン等の樹脂粉体に複合化したもの、さらにシリコン油や脂肪酸アルミニウム塩等で処理したものなどをあげることができる。なかでも、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化鉄等の無機化合物や、これらの無機化合物を水酸化アルミニウム、含水ケイ酸、マイカやタルク等の無機粉体やシリコン油で被覆したものが好ましい。
【０１４７】
洗浄成分としては、ポリオキシアルキレンアルキル（またはアルケニル）エーテル硫酸塩、アルキル（またはアルケニル）硫酸塩、高級脂肪酸塩、エーテルカルボン酸塩、アミドエーテルカルボン酸塩、アルキルリン酸エステル塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩、ポリオキシアルキレン脂肪酸アミドエーテル硫酸塩、アシル化イセチオン酸塩、アシル化タウレート等のアニオン界面活性剤；アミンオキサイド、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、アルキルサッカライド、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、脂肪酸アルカノールアミド、ポリオキシアルキレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤；アルキレンオキサイドが付加していてもよい、直鎖または分岐鎖の長鎖アルキル基を有するモノまたはジ長鎖アルキル第４級アンモニウム塩等のカチオン界面活性剤；カルボベタイン、スルホベタイン、イミダゾリニウムベタイン、アミドベタイン等の両性界面活性剤をあげることができる。
【０１４８】
なかでも、アニオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、両性界面活性剤が好ましい。アニオン界面活性剤では、高級脂肪酸塩（特に、パルミチン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸等の高級脂肪酸の塩）、Ｎ−アシルアミノ酸塩（特に、Ｎ−ラウロイルアスパラギン酸ナトリウム、水酸化カリウム／Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシルグルタミン酸カリウム、ヤシ油脂肪酸アシルグリシンナトリウム、ミリストイルグルタミン酸）が好ましい。非イオン界面活性剤では、脂肪酸アルカノールアミド（特に、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド）、アミンオキサイド（特に、ヤシ油アルキルジメチルアミンオキシド、ラウリルジメチルアミンオキシド）が好ましい。両性界面活性剤では、イミダゾリニウムベタイン（特に、２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリウムベタイン、Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシル−Ｎ−カルボキシメトキシエチル−Ｎ−カルボキシメチルエチレンジアミン二ナトリウム）が好ましい。
【０１４９】
抗菌成分としては、クロルヘキシジン、サリチル酸、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、エタノール、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、グルコン酸およびその誘導体、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素１０１号、感光素２０１号、パラベン、フェノキシエタノール、１，２−ペンタンジオール、塩酸アルキルジアミノグリシンなどをあげることができる。なかでも、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸およびその誘導体、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素１０１号、感光素２０１号、パラベン、フェノキシエタノール、１，２−ペンタンジオール、塩酸アルキルジアミノグリシンが好ましく、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸およびその誘導体、塩化ベンゼトニウム、イソプロピルメチルフェノールがより好ましい。
【０１５０】
収斂成分としては、ミョウバン、クロロヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、アラントインアルミニウム塩、硫酸亜鉛、硫酸アルミニウムカリウム等の金属塩；タンニン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸などの有機酸をあげることができる。なかでも、ミョウバン、クロロヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、アラントインアルミニウム塩、硫酸アルミニウムカリウム、タンニン酸が好ましい。
【０１５１】
［製剤形態］
また、本発明における皮膚外用組成物は、各成分を常法に従って、たとえば、混合撹拌することにより調製できる。
【０１５２】
本発明において、皮膚外用組成物の形態は特に限定されず、化粧品または医薬部外品の形態として公知の形態を採ることができる。このような公知の形態として、たとえば、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤、パウダー剤、パップ剤、不織布等のシートに薬液を含浸させたシート剤、リップスティックのようなスティック剤などをあげることができる。なかでも、使用感が良い点で、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤が好ましく、液剤、乳剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤がより好ましい。また、特に上記ベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩は、基剤への溶解性（特に親水性）に優れ、製剤化（水溶性製剤））が容易であることから、水溶液、水系懸濁液、水系乳液、水性ジェル、ゼリー状化粧料、水系ローション等の製剤形態が好適である。また、製剤に応じて水中油型（Ｏ／Ｗ）、油中水型（Ｗ／Ｏ）等、使用目的や所望の使用感に応じて、適宜選択できる。
【０１５３】
本発明における水性ジェル製剤とは、一般にジェル、ジュレと呼ばれるもので、使用時において、容器口部等からの液だれや、塗布部位である皮膚上で流れ落ちることが抑制され、かつ塗布部位において塗り広げるのに適度な粘性と柔軟性を有した製剤をいう。皮膚外用剤の粘度として５０００〜７００００ｍＰａｓ、製剤中の水分量として２０〜９５重量％が目安となるが、使用感や製剤の安定性を考慮して、この範囲外であっても適宜設定可能である。
【０１５４】
また、本発明における外用組成物のｐＨは、配合する成分の安定性等を考慮して適宜設定できる。ｐＨ２〜９、より好ましくはｐＨ３〜８が目安となるが、製剤の剤型や使用感等を考慮して、この範囲外であっても適宜設定可能である。
【０１５５】
また、化粧品組成物の具体的な用途は特に限定されず、化粧水、乳液、クリーム、美容液、日焼け止め用化粧品、パック、ハンドクリーム、ボディローション、ボディークリームのような基礎化粧品；洗顔料、メイク落とし、ボディーシャンプー、シャンプー、リンスのような洗浄用化粧品；ファンデーション、コンシーラー、化粧下地、リップクリーム、口紅、チークカラーのようなメークアップ化粧品；入浴剤などをあげることができる。
【０１５６】
本発明の皮膚外用組成物が、上記いずれの形態を取る場合でも、上記ベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩、および、特定の薬剤（有機酸、ヒドロキシアルキル尿素、多価アルコールもしくはそのアルキルエーテル体、および、ヒドロキシアルキルアミン）の総含有量は、０．００００１重量％以上１００重量％以下とすることができ、０．００００５重量％以上８０重量％以下であってもよく、０．０００１重量％以上５０重量％以下であってもよく、０．０００５重量％以上３０重量％以下であってもよく、０．００１重量％以上２０重量％以下であってもよく、０．００５重量％以上１０重量％以下であってもよく、０．０１重量％以上５重量％以下であってもよく、０．０５重量％以上３重量％以下であってもよく、０．０２重量％以上１重量％以下であってもよく、０．０１重量％以上０．５重量％以下であってもよい。
【０１５７】
また、上記皮膚外用組成物を調製・製造する方法として、たとえば、上記皮膚外用組成物をいったん５０℃以上に加温する工程を含むことが好ましい。また、上記加温する工程では、たとえば、６０℃以上にする工程、６５℃以上にする工程、７０℃以上にする工程、７５℃以上にする工程、または、８０℃以上にする工程としてもよい。本発明の皮膚外用組成物を用いることにより、室温では溶解しがたい量の上記ベンジリデンアゾリジン誘導体の量を安定的に溶解させること、または再析出を低減・抑止するが可能となる。
【実施例】
【０１５８】
以下、本発明の構成と効果を具体的に示す実施例等について説明する。なお、実施例等における評価項目は下記のようにして測定を行った。
【０１５９】
＜１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの測定＞
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの測定は、核磁気共鳴装置（日本電子社製、ＪＮＭ−ＥＣＰ５００）を用いて行った。より詳細には、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの測定は、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ６を用い、内部標準としてテトラメチルシランを用いて行った。
【０１６０】
＜ＵＶスペクトルの測定＞
ＵＶスペクトルの測定は、分光光度計（島津製作所社製、ＵＶ−４２５０）を用いて行った。より詳細には、ＵＶスペクトルの測定は、溶媒としてエタノールを用い、試料溶液の濃度５ｐｐｍで、光路長１ｃｍの石英セルを用いて行った。なお、吸光度は、Ｌａｍｂｅｒｔ−ｂｅｅｒの法則に従って、Ｉｏを空のセルの透過光強度、Ｉが試料セルの透過光強度とした場合、吸光度＝−ｌｏｇ１０（Ｉ／Ｉ０）で算出した。また、得られたＵＶスペクトルにおける吸光度が最大となる波長をλｍａｘ（ｎｍ）とした。
【０１６１】
＜透明性評価＞
得られた化合物（１）を、表１に示す各配合の試験溶媒に溶解させ、調整直後の２５℃における性状確認、および、４℃、２４時間静置後における性状確認をそれぞれ評価した。
なお、目視での析出の有無により透明性評価を行った。
【０１６２】
（化合物（１）の合成）
３００ｍＬナス型フラスコ中で、４−ヒドロキシベンズアルデヒド１４．７ｇ（１２０ｍｍｏｌ）に、２−（２−クロロエトキシ）エタノール１６．４ｇ（１３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３３．２ｇ（２４０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１５０ｍＬを加えて、１０５℃で１４時間撹拌しながら加熱した。さらに、２−（２−クロロエトキシ）エタノール１．４９ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を加えて、１０５℃で３０時間撹拌しながら加熱した。反応混合液が室温まで冷えた後、セライト濾過によって固形物を除去した。溶剤を減圧下にて留去し、白い固形物の混ざった黄色粘性物質を３４．６ｇ得た。
【０１６３】
これに水を８０ｍＬ加えて、別に用意した２００ｍＬナス型フラスコ中に移し替え、ヒダントイン１５．６ｇ（１５６ｍｍｏｌ）、２８％アンモニア水１４．４ｇを加えて、９０℃で１２時間撹拌しながら加熱した。反応混合液が室温まで冷えた後、濾過によって析出した結晶を回収した。その後、水で２回、エタノールで２回、結晶の洗浄を行った。乾燥後、５−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ベンジリデン］ヒダントインを２９．６ｇ得た。
【０１６４】
続いて、得られたうちの１７．５ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）に、２００ｍＬナス型フラスコ中で、２−（２−クロロエトキシ）エタノール７．４７ｇ（６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２０．０ｇ（１４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍＬを加えて、１１０℃で３時間撹拌しながら加熱した。反応混合液が室温まで冷えた後、セライト濾過によって固形物を除去した。溶剤を減圧下にて留去し、白い固形物の混ざった黄色粘性物質を３０．５ｇ得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；イソプロパノール：トルエン＝１：３）によって精製し、黄色の結晶を９．２１ｇ得た。これをエタノールで活性炭処理し、再結晶させることで、下記化合物（１）を６．５６ｇ得た（収率；２５％）。
【化２８】
0005857104.tif 000029
５−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ベンジリデン］−３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ヒダントイン（化合物（１））
【０１６５】
（化合物（１）のスペクトルデータ等）
ＵＶスペクトル：λｍａｘ；３３５ｎｍ、吸光度；０．４３（エタノール）。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δ〔ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６〕＝３．４１−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ），４．６７（ｔ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），１０．７１（ｓ，１Ｈ）。
【０１６６】
〔実施例、比較例〕
下記表１の配合に従って試験液の調整および透明性評価を行った。
【０１６７】
得られた結果を表１〜７に示す。
【表１】
0005857104.tif 000030
上述のように、比較例２、３においては、調整直後の溶解性は良好ではあったが、低温保管時においては析出物が発生した。一方、比較例１では同条件下でこの析出物が観察されなかったことから、上記析出物はベンジリデンアゾリジン誘導体であると解される。
他方、上記ベンジリデンアゾリジン誘導体の析出に対して、上記組成物中にグルコール化合物およびヒドロキシエチルウレアを併せて配合した実施例１〜３においては、調整直後の良好な溶解性とともに、低温保管時においても上記析出物の発生が認められなかった。
【０１６８】
【表２】
0005857104.tif 000031
【表３】
0005857104.tif 000032
上記表２、３の配合に従って試験液の調整を行った。得られた各製剤は析出もなく、安定に溶解し、かつ、４℃、２４時間静置後においても、透明性が高い製剤が得られた。
【０１６９】
【表４】
0005857104.tif 000033
【表５】
0005857104.tif 000034
【表６】
0005857104.tif 000035
【表７】
0005857104.tif 000036
上記表４〜７の配合に従って試験液の調整を行った。得られた各製剤は析出もなく、安定に溶解し、かつ、４℃、２４時間静置後においても、透明性が高い製剤が得られた。
【０１７０】
このように本発明の皮膚外用組成物を用いることにより、調整直後の優れた溶解性とともに、さらに低温保管時でも化合物（１）が安定に溶解されることが確認できた。
【０１７１】
以下、本発明における製剤例を記載する。各製剤例のｐＨは４〜８に調整した。
【表８】
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【表９】
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【表１０】
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表中の紫外線吸収剤内包カプセルとは、紫外線吸収剤としてパラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、２−［４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンゾイル］安息香酸ヘキシルエステル、ｔ−ブチルメトキシジベンゾイルメタン、もしくはオクトクリレンを、スチレンおよびその誘導体、もしくは（メタ）アクリル酸およびその誘導体を原料をするマイクロカプセルに内包したものである。