(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体：
0005857068.tif 000385
式中、
１および２と表示される原子は二重結合またはエポキシ化二重結合のいずれかによって接続され；
ｎは１または２であり；
ｍは０または１であり；
Ｘは−ＣＮ、−ＣＦ３または−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａは−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ≦６）、アルキルアミノ（Ｃ≦６）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦６）または−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル（Ｃ１〜４）であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロおよびアミノ；またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１２）およびアミド（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は一緒になってアルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルケンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）およびアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；
Ｒ３は非存在、水素；またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）およびアシル（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択されるか；あるいは、Ｒ３は以下に示すＲ４と一緒になり；但し、Ｒ３が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり；
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノおよびオキソ；またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１２）およびアミド（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択されるか；あるいは、Ｒ４はＲ３または以下に示すＲ５のいずれかと一緒になり；
Ｒ５は非存在、水素；またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）およびアシル（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択されるか；あるいは、Ｒ５は以下に示すＲ４と一緒になり；但し、Ｒ５が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり；
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノおよびはオキソ；またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１２）およびアミド（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；
但し、Ｒ３およびＲ４が一緒になる場合、該化合物は式Ｉａによってさらに定義され：
0005857068.tif 000386
式中、
Ｒ７は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロおよびシアノ；またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１２）およびアミド（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択されるか；あるいは、
Ｒ４およびＲ５が一緒になる場合、該化合物は式Ｉｂによってさらに定義され：
0005857068.tif 000387
式中、
Ｒ８は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロおよびシアノ；またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１２）およびアミド（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択される。
【請求項２】
下記式によってさらに定義される請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体：
0005857068.tif 000388
式中、
ｎは１または２であり；
Ｘは−ＣＮ、−ＣＦ３または−Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａは−ＯＨ、アルコキシ（Ｃ≦６）、アルキルアミノ（Ｃ≦６）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦６）または−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキル（Ｃ１〜４）であり；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロおよびアミノ；またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１２）およびアミド（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択されるか；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は一緒になってアルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルケンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）およびアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；
Ｒ３は非存在、水素；またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）およびアシル（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；但し、Ｒ３が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり；
Ｒ５は非存在、水素；またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）およびアシル（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；但し、Ｒ５が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり；
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロおよびシアノ；またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１２）およびアミド（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択される。
【請求項３】
下記式によってさらに定義される請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体：
0005857068.tif 000389
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロおよびアミノ；またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１２）およびアミド（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択されるか；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は一緒になってアルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルケンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）およびアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；
Ｒ３は非存在、水素；またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）およびアシル（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；但し、Ｒ３が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり；
Ｒ５は非存在、水素；またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）およびアシル（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；但し、Ｒ５が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり；
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロおよびシアノ；またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１２）およびアミド（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択される。
【請求項４】
下記式によってさらに定義される請求項３記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体：
0005857068.tif 000390
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロおよびアミノ；またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１２）およびアミド（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；
Ｒ３は水素；またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）およびアシル（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロおよびシアノ；またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１２）およびアミド（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択される。
【請求項５】
下記式によってさらに定義される請求項３記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体：
0005857068.tif 000391
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロおよびアミノ；またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１２）およびアミド（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択されるか；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は一緒になってアルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルケンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）およびアルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；
Ｒ５は水素；またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）およびアシル（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロおよびシアノ；またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１２）およびアミド（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択される。
【請求項６】
下記式としてさらに定義される請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体：
0005857068.tif 000392
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロおよびアミノ；またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１２）およびアミド（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；
Ｒ４は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロおよびシアノ；またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１２）およびアミド（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；
Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロおよびシアノ；またはアルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１２）およびアミド（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択される。
【請求項７】
１および２と表示される原子が二重結合によって接続される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−ＣＮである、請求項１、２および７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１またはＲ２がアルキル（Ｃ≦８）である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素である、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が非存在である、請求項１〜３および７〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が水素である、請求項１および６〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４がオキソである、請求項１および６〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４がアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）、アシル（Ｃ≦８）およびアルコキシ（Ｃ≦８）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択される、請求項１および６〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が非存在である、請求項１〜３、および７〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が水素である、請求項１〜３、５および７〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５がアルキル（Ｃ≦８）、アリール（Ｃ≦８）およびアシル（Ｃ≦８）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択される、請求項１〜３、５および７〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が水素である、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６がハロである、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６がアルキル（Ｃ≦６）または置換アルキル（Ｃ≦６）である、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６がアリール（Ｃ≦８）およびヘテロアリール（Ｃ≦８）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択される、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６がアルコキシ（Ｃ≦８）である、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
下記式としてさらに定義される、請求項１記載の化合物：
0005857068.tif 000393
0005857068.tif 000394
0005857068.tif 000395
0005857068.tif 000396
0005857068.tif 000397
。
【請求項２５】
下記式としてさらに定義される、請求項１記載の化合物：
0005857068.tif 000398
0005857068.tif 000399
0005857068.tif 000400
。
【請求項２６】
下記式の化合物：
0005857068.tif 000401
。
【請求項２７】
下記式の化合物：
0005857068.tif 000402
。
【請求項２８】
下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体：
0005857068.tif 000403
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、
水素、ヒドロキシもしくはアミノであるか；または
アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１２）およびアミド（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択されるか；あるいは、
Ｒ１およびＲ２は一緒になってアルカンジイル（Ｃ≦１２）、アルケンジイル（Ｃ≦１２）、アレーンジイル（Ｃ≦１２）、アルコキシジイル（Ｃ≦１２）、アルケニルオキシジイル（Ｃ≦１２）、アルキルアミノジイル（Ｃ≦１２）およびアルケニルアミノジイル（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；
Ｒ３は、
水素、ヒドロキシもしくはアミノであるか、または
アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）、ヘテロシクロアルキル（Ｃ≦１２）、アシル（Ｃ≦１２）、アルコキシ（Ｃ≦１２）、アリールオキシ（Ｃ≦１２）、アラルコキシ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールオキシ（Ｃ≦１２）、アシルオキシ（Ｃ≦１２）、アルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ジアルキルアミノ（Ｃ≦１２）、アリールアミノ（Ｃ≦１２）、アラルキルアミノ（Ｃ≦１２）、ヘテロアリールアミノ（Ｃ≦１２）およびアミド（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；
Ｒ４は、
水素であるか；または
アルキル（Ｃ≦１２）、アルケニル（Ｃ≦１２）、アルキニル（Ｃ≦１２）、アリール（Ｃ≦１２）、アラルキル（Ｃ≦１２）、ヘテロアリール（Ｃ≦１２）およびアシル（Ｃ≦１２）、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択される。
【請求項２９】
下記式としてさらに定義される、請求項２８記載の化合物：
0005857068.tif 000404
。
【請求項３０】
ａ）請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物；
ｂ）該化合物の鏡像異性体である、該化合物の光学異性体；および
ｃ）賦形剤
を含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本出願は、2010年12月17日出願の米国仮出願第61/424,601号の優先権の恩典を主張し、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
I. 発明の分野
本発明は概して、生物学および医学の分野に関する。より詳しくは、酸化ストレスおよび炎症に関連する疾患などの疾患の処置および予防のための化合物、組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
II. 関連技術の説明
天然トリテルペノイドであるオレアノール酸の抗炎症および抗増殖活性は化学修飾によって向上した。例えば、2-シアノ-3,12-ジオキソオレアナ-1,9(11)-ジエン-28-酸(CDDO)および関連化合物が開発された(Honda et al., 1997; Honda et al., 1998; Honda et al., 1999; Honda et al., 2000a; Honda et al., 2000b; Honda, et al., 2002; Suh et al. 1998; Suh et al., 1999; Place et al., 2003; Liby et al., 2005)。メチルエステルであるバルドキソロン-メチル(CDDO-Me)が、糖尿病性腎症および慢性腎疾患の処置に関する第II相臨床試験において現在評価中である。
【０００４】
また、オレアノール酸の合成トリテルペノイド類似体は、マウスマクロファージにおける誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)およびCOX-2のIFN-γによる誘導などの細胞炎症プロセスの阻害剤であることがわかった。いずれも参照により本明細書に組み入れられるHonda et al. (2000a); Honda et al. (2000b)およびHonda et al. (2002)を参照。別のトリテルペノイドであるベツリン酸の合成誘導体も細胞炎症プロセスを阻害することがわかったが、これらの化合物はそれほど広範には特徴づけられていない(Honda et al., 2006)。これらの合成トリテルペノイド分子の薬理作用は複雑である。オレアノール酸から誘導される化合物は、複数のタンパク質標的の機能に影響し、それにより酸化ストレス、細胞周期調節および炎症に関連するいくつかの重要な細胞シグナル伝達経路の活性を調節することがわかった(例えばDinkova-Kostova et al., 2005; Ahmad et al., 2006; Ahmad et al., 2008; Liby et al., 2007a)。また、ベツリン酸の誘導体は、同等の抗炎症特性を示したが、OA誘導化合物に比べて薬理作用に著しい差があるようである(Liby et al., 2007b)。
【０００５】
一般に、これまで使用されたトリテルペノイド出発原料がすべての用途に関して他のありうる出発原料に比べて最適な特性を有するかどうかは不明である。さらに、天然物出発原料からトリテルペノイド誘導体を合成することが多くの場合必要である。高度に精製されたトリテルペノイド出発原料の生成は高価であることがあり、これらの化合物の基本的供給源である植物材料は例えば有害な気候条件、病害、および他の環境因子によって入手可能性が変動しうる。公知のトリテルペノイド誘導体の生物活性プロファイルが変動することを前提とすれば、また、強力な抗酸化および抗炎症効果を有する化合物で処置または予防可能な疾患が多種多様であること、およびこの多様な疾患の範囲内で表される医学的必要性が満たされていない程度が大きいことを考慮すれば、向上した生物活性プロファイルを有しうる多様な構造を有する、1つまたは複数の適応症の処置のための新規化合物を合成することが望ましい。したがって、単純な出発原料から容易に合成可能である強力で選択的な抗酸化/抗炎症化合物の設計が、望ましい目標である。
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、抗炎症および/または抗酸化特性を有するピラゾリルおよびピリミジニル三環式エノンを含む新規化合物、その薬学的組成物、それらの製造のための方法、ならびにそれらの使用のための方法を提供する。
【０００７】
本開示の一局面では、下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体が提供される:
0005857068.tif 000002
式中、
1および2と表示される原子は二重結合またはエポキシ化二重結合のいずれかによって接続され;
nは1または2であり;
mは0または1であり;
Xは-CN、-CF3または-C(O)Raであり、Raは-OH、アルコキシ(C≦6)、アルキルアミノ(C≦6)、ジアルキルアミノ(C≦6)または-NHS(O)2-アルキル(C1〜4)であり;
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R1およびR2は一緒になってアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アルコキシジイル(C≦12)、アルキルアミノジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;
R3は非存在、水素; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、R3は以下に示すR4と一緒になり; 但し、R3が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり;
R4は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノもしくはオキソ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、R4はR3または以下に示すR5のいずれかと一緒になり;
R5は非存在、水素; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、R5は以下に示すR4と一緒になり; 但し、R5が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり;
R6は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノもしくはオキソ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
但し、R3およびR4が一緒になる場合、該化合物は式Iaによってさらに定義され:
0005857068.tif 000003
式中、R7は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R4およびR5が一緒になる場合、該化合物は式Ibによってさらに定義され:
0005857068.tif 000004
式中、R8は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
【０００８】
いくつかの態様では、本化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体は下記式によってさらに定義される:
0005857068.tif 000005
式中、
nは1または2であり;
Xは-CN、-CF3または-C(O)Raであり、Raは-OH、アルコキシ(C≦6)、アルキルアミノ(C≦6)、ジアルキルアミノ(C≦6)または-NHS(O)2-アルキル(C1〜4)であり;
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R1およびR2は一緒になってアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アルコキシジイル(C≦12)、アルキルアミノジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;
R3は非存在、水素; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; 但し、R3が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり;
R5は非存在、水素; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; 但し、R5が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり;
R6は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
【０００９】
いくつかの態様では、本化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体は下記式によってさらに定義される:
0005857068.tif 000006
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R1およびR2は一緒になってアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アルコキシジイル(C≦12)、アルキルアミノジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;
R3は非存在、水素; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; 但し、R3が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり;
R5は非存在、水素; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; 但し、R5が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり;
R6は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
【００１０】
いくつかの態様では、本化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体は下記式によってさらに定義される:
0005857068.tif 000007
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R3は水素; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R6は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
【００１１】
いくつかの態様では、本化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体は下記式によってさらに定義される:
0005857068.tif 000008
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R1およびR2は一緒になってアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アルコキシジイル(C≦12)、アルキルアミノジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;
R5は水素; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R6は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
【００１２】
いくつかの態様では、本化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体は下記式によってさらに定義される:
0005857068.tif 000009
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R4は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R6は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
【００１３】
いくつかの態様では、1および2と表示される原子は二重結合によって接続される。いくつかの態様では、1および2と表示される原子はエポキシ化二重結合によって接続される。いくつかの態様では、nは1である。いくつかの態様では、nは2である。いくつかの態様では、mは0である。いくつかの態様では、mは1である。いくつかの態様では、Xは-CNである。いくつかの態様では、Xは-CF3である。いくつかの態様では、Xは水素である。
【００１４】
いくつかの態様では、R1またはR2はアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である。いくつかの態様では、R1またはR2はアルキル(C≦8)である。いくつかの態様では、R1またはR2はメチルである。いくつかの態様では、R1およびR2はそれぞれメチルである。いくつかの態様では、R1はメチルであり、R2は水素である。いくつかの態様では、R1またはR2はエチルである。いくつかの態様では、R1はエチルであり、R2は水素である。いくつかの態様では、R1またはR2は水素である。いくつかの態様では、R1およびR2はそれぞれ水素である。いくつかの態様では、R1およびR2は一緒になってアルカンジイル(C≦8)となる。いくつかの態様では、R1およびR2は一緒になって1,4-ブタンジイルとなる。いくつかの態様では、R1またはR2はアリール(C≦8)である。いくつかの態様では、R1またはR2はフェニルである。いくつかの態様では、R1はフェニルであり、R2は水素である。いくつかの態様では、R1またはR2はアラルキル(C≦8)である。いくつかの態様では、R1またはR2はベンジルである。いくつかの態様では、R1はベンジルであり、R2は水素である。いくつかの態様では、R1およびR2はそれぞれベンジルである。
【００１５】
いくつかの態様では、R3は非存在である。いくつかの態様では、R3は水素である。いくつかの態様では、R3はアルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。いくつかの態様では、R3はアルキル(C≦4)または置換アルキル(C≦4)である。いくつかの態様では、R3はアルキル(C≦4)である。いくつかの態様では、R3はメチルである。いくつかの態様では、R3はアリール(C≦8)または置換アリール(C≦8)である。いくつかの態様では、R3はアリール(C≦8)である。いくつかの態様では、R3はフェニルである。
【００１６】
いくつかの態様では、R4は水素である。いくつかの態様では、R4はオキソである。いくつかの態様では、R4はアルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。いくつかの態様では、R4はアルキル(C≦6)または置換アルキル(C≦6)である。いくつかの態様では、R4はアルキル(C≦6)である。いくつかの態様では、R4はメチル、イソプロピル、t-ブチルまたはシクロプロピルである。いくつかの態様では、R4はハロアルキル(C≦6)である。いくつかの態様では、R4はトリフルオロメチルである。いくつかの態様では、R4はアルコキシ(C≦6)である。いくつかの態様では、R4はメトキシまたはエトキシである。いくつかの態様では、R4はアリール(C≦8)または置換アリール(C≦8)である。いくつかの態様では、R4はフェニル、クロロフェニル、メチルフェニルまたはメトキシフェニルである。いくつかの態様では、R4はヘテロアリール(C≦8)である。いくつかの態様では、R4はピリジニルまたはピリミジニルである。いくつかの態様では、R4はアシル(C≦6)または置換アシル(C≦6)である。いくつかの態様では、R4はエトキシカルボニルである。
【００１７】
いくつかの態様では、R5は非存在である。いくつかの態様では、R5は水素である。いくつかの態様では、R5はアルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。いくつかの態様では、R5はアルキル(C≦6)または置換アルキル(C≦6)である。いくつかの態様では、R5はアルキル(C≦6)である。いくつかの態様では、R5はメチル、シクロヘキシルまたはt-ブチルである。いくつかの態様では、R5は置換アルキル(C≦4)である。いくつかの態様では、R5は2-ヒドロキシエチルまたは2,2,2-トリフルオロエチルである。いくつかの態様では、R5はアリール(C≦8)または置換アリール(C≦8)である。いくつかの態様では、R5はアリール(C≦8)である。いくつかの態様では、R5はフェニルである。いくつかの態様では、R5はアシル(C≦8)または置換アシル(C≦8)である。いくつかの態様では、R5はアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはフェニルカルボニルである。
【００１８】
いくつかの態様では、R6は水素である。いくつかの態様では、R6はシアノである。いくつかの態様では、R6はハロである。いくつかの態様では、R6はクロロまたはブロモである。いくつかの態様では、R6はアルキル(C≦6)または置換アルキル(C≦6)である。いくつかの態様では、R6はアルキル(C≦6)である。いくつかの態様では、R6はメチル、イソプロピルまたはシクロヘキシルである。いくつかの態様では、R6はアリール(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。いくつかの態様では、R6はアリール(C≦10)である。いくつかの態様では、R6はフェニル、メチルフェニルまたはナフチルである。いくつかの態様では、R6は置換アリール(C≦8)である。いくつかの態様では、R6はクロロフェニル、フルオロフェニルまたはメトキシフェニルである。いくつかの態様では、R6はヘテロアリール(C≦8)である。いくつかの態様では、R6はピリジニル、ピリミジニル、メチルピラゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、メチルトリアゾリルまたはメチルテトラゾリルである。いくつかの態様では、R6はアラルキル(C≦12)または置換アラルキル(C≦12)である。いくつかの態様では、R6はベンジルである。いくつかの態様では、R6はアミド(C≦8)である。いくつかの態様では、R6はフェニルカルボニルアミノである。いくつかの態様では、R6はアルキニル(C≦8)である。いくつかの態様では、R6はエチニルである。いくつかの態様では、R6はアシル(C≦8)である。いくつかの態様では、R6はアミノカルボニルまたはジメチルアミノカルボニルである。いくつかの態様では、R6はアルコキシ(C≦8)である。いくつかの態様では、R6はメトキシである。いくつかの態様では、炭素原子10はR配置である。いくつかの態様では、炭素原子10はS配置である。いくつかの態様では、炭素原子5はR配置である。いくつかの態様では、炭素原子5はS配置である。
【００１９】
いくつかの態様では、R7またはR8は水素である。いくつかの態様では、R7またはR8はハロである。いくつかの態様では、R7またはR8はブロモである。いくつかの態様では、R7またはR8はアリール(C≦8)である。いくつかの態様では、R7またはR8はフェニルである。
【００２０】
いくつかの態様では、本化合物は下記式としてさらに定義される。
0005857068.tif 000010
0005857068.tif 000011
0005857068.tif 000012
0005857068.tif 000013
0005857068.tif 000014
0005857068.tif 000015
【００２１】
いくつかの態様では、本化合物は下記式としてさらに定義される。
0005857068.tif 000016
0005857068.tif 000017
0005857068.tif 000018
0005857068.tif 000019
【００２２】
別の局面では、本発明は下記式の化合物を提供する。
0005857068.tif 000020
【００２３】
別の局面では、本発明は下記式の化合物を提供する。
0005857068.tif 000021
【００２４】
別の局面では、本発明は、下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を提供する:
0005857068.tif 000022
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して
水素、ヒドロキシもしくはアミノ; または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R1およびR2は一緒になってアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、アルコキシジイル(C≦12)、アルケニルオキシジイル(C≦12)、アルキルアミノジイル(C≦12)、アルケニルアミノジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;
R3は
水素、ヒドロキシもしくはアミノ、または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R4は
水素; または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、アシル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
【００２５】
いくつかの態様では、R1またはR2はアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である。いくつかの態様では、R1およびR2はアルキル(C≦8)である。いくつかの態様では、R1およびR2はメチルである。いくつかの態様では、R3は水素である。いくつかの態様では、R4はアリール(C≦8)または置換アリール(C≦8)である。いくつかの態様では、R4はアリール(C≦8)である。いくつかの態様では、R4はフェニルである。いくつかの態様では、R4はアルキル(C≦6)または置換アルキル(C≦6)である。いくつかの態様では、R4はアルキル(C≦6)である。いくつかの態様では、R4はt-ブチルである。いくつかの態様では、炭素原子10はR配置である。いくつかの態様では、炭素原子10はS配置である。いくつかの態様では、炭素原子5はR配置である。いくつかの態様では、炭素原子5はS配置である。
【００２６】
いくつかの態様では、本化合物は下記式としてさらに定義される。
0005857068.tif 000023
【００２７】
別の局面では、本発明は、下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を提供する:
0005857068.tif 000024
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して
水素、ヒドロキシもしくはアミノ; または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R1およびR2は一緒になってアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、アルコキシジイル(C≦12)、アルケニルオキシジイル(C≦12)、アルキルアミノジイル(C≦12)、アルケニルアミノジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;
R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して
水素、ヒドロキシもしくはアミノ、または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
【００２８】
いくつかの態様では、R1またはR2はアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である。いくつかの態様では、R1およびR2はアルキル(C≦8)である。いくつかの態様では、R1およびR2はメチルである。いくつかの態様では、R4、R5およびR6は水素である。いくつかの態様では、R3はヒドロキシである。いくつかの態様では、R4はアルコキシ(C≦6)または置換アルコキシ(C≦6)である。いくつかの態様では、R4は置換アルコキシ(C≦6)である。いくつかの態様では、R4はメトキシメトキシである。いくつかの態様では、炭素原子10はR配置である。いくつかの態様では、炭素原子10はS配置である。いくつかの態様では、炭素原子5はR配置である。いくつかの態様では、炭素原子5はS配置である。
【００２９】
いくつかの態様では、本化合物は下記式としてさらに定義される。
0005857068.tif 000025
【００３０】
別の局面では、本発明は、本明細書に開示されるいずれかの式の化合物と賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、本薬学的組成物は以下としてさらに定義される:
a) 本明細書に開示されるいずれかの式の化合物;
b) 該化合物の鏡像異性体である、該化合物の光学異性体; および
c) 賦形剤。
【００３１】
いくつかの態様では、化合物の量対光学異性体の量の比は約1:1である。いくつかの態様では、化合物の量対光学異性体の量の比は約5:1である。いくつかの態様では、化合物の量対光学異性体の量の比は約10:1である。いくつかの態様では、化合物の量対光学異性体の量の比は約20:1である。
【００３２】
[本発明1001]
下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体:
0005857068.tif 000026
式中、
1および2と表示される原子は二重結合またはエポキシ化二重結合のいずれかによって接続され;
nは1または2であり;
mは0または1であり;
Xは-CN、-CF3または-C(O)Raであり、Raは-OH、アルコキシ(C≦6)、アルキルアミノ(C≦6)、ジアルキルアミノ(C≦6)または-NHS(O)2-アルキル(C1〜4)であり;
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R1およびR2は一緒になってアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アルコキシジイル(C≦12)、アルキルアミノジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;
R3は非存在、水素; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、R3は以下に示すR4と一緒になり; 但し、R3が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり;
R4は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノもしくはオキソ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、R4はR3または以下に示すR5のいずれかと一緒になり;
R5は非存在、水素; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、R5は以下に示すR4と一緒になり; 但し、R5が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり;
R6は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノもしくはオキソ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
但し、R3およびR4が一緒になる場合、該化合物は式Iaによってさらに定義され:
0005857068.tif 000027
式中、R7は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R4およびR5が一緒になる場合、該化合物は式Ibによってさらに定義され:
0005857068.tif 000028
式中、R8は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1002]
下記式によってさらに定義される本発明1001の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体:
0005857068.tif 000029
式中、
nは1または2であり;
Xは-CN、-CF3または-C(O)Raであり、Raは-OH、アルコキシ(C≦6)、アルキルアミノ(C≦6)、ジアルキルアミノ(C≦6)または-NHS(O)2-アルキル(C1〜4)であり;
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R1およびR2は一緒になってアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アルコキシジイル(C≦12)、アルキルアミノジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;
R3は非存在、水素; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; 但し、R3が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり;
R5は非存在、水素; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; 但し、R5が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり;
R6は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1003]
下記式によってさらに定義される本発明1001の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体:
0005857068.tif 000030
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R1およびR2は一緒になってアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アルコキシジイル(C≦12)、アルキルアミノジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;
R3は非存在、水素; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; 但し、R3が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり;
R5は非存在、水素; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; 但し、R5が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり;
R6は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1004]
下記式によってさらに定義される本発明1003の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体:
0005857068.tif 000031
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R3は水素; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R6は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1005]
下記式によってさらに定義される本発明1003の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体:
0005857068.tif 000032
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R1およびR2は一緒になってアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アルコキシジイル(C≦12)、アルキルアミノジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;
R5は水素; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R6は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1006]
下記式としてさらに定義される本発明1001の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体:
0005857068.tif 000033
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R4は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R6は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1007]
1および2と表示される原子が二重結合によって接続される、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
1および2と表示される原子がエポキシ化二重結合によって接続される、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
nが1である、本発明1001、1002、1007および1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
nが2である、本発明1001、1002、1007および1008のいずれかの化合物。
[本発明1011]
mが0である、本発明1001および1007〜1010のいずれかの化合物。
[本発明1012]
mが1である、本発明1001および1007〜1010のいずれかの化合物。
[本発明1013]
Xが-CNである、本発明1001、1002および1007〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
Xが-CF3である、本発明1001、1002および1007〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1015]
R1またはR2がアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である、本発明1001〜1014のいずれかの化合物。
[本発明1016]
R1またはR2がアルキル(C≦8)である、本発明1001〜1015のいずれかの化合物。
[本発明1017]
R1またはR2がメチルである、本発明1016の化合物。
[本発明1018]
R1およびR2がそれぞれメチルである、本発明1017の化合物。
[本発明1019]
R1がメチルであり、R2が水素である、本発明1017の化合物。
[本発明1020]
R1またはR2がエチルである、本発明1016の化合物。
[本発明1021]
R1がエチルであり、R2が水素である、本発明1020の化合物。
[本発明1022]
R1またはR2が水素である、本発明1001〜1015のいずれかの化合物。
[本発明1023]
R1およびR2がそれぞれ水素である、本発明1022の化合物。
[本発明1024]
R1およびR2が一緒になってアルカンジイル(C≦8)となる、本発明1001〜1014のいずれかの化合物。
[本発明1025]
R1およびR2が一緒になって1,4-ブタンジイルとなる、本発明1024の化合物。
[本発明1026]
R1またはR2がアリール(C≦8)である、本発明1001〜1014のいずれかの化合物。
[本発明1027]
R1またはR2がフェニルである、本発明1026の化合物。
[本発明1028]
R1がフェニルであり、R2が水素である、本発明1027の化合物。
[本発明1029]
R1またはR2がアラルキル(C≦8)である、本発明1001〜1014のいずれかの化合物。
[本発明1030]
R1またはR2がベンジルである、本発明1029の化合物。
[本発明1031]
R1がベンジルであり、R2が水素である、本発明1030の化合物。
[本発明1032]
R1およびR2がそれぞれベンジルである、本発明1030の化合物。
[本発明1033]
R3が非存在である、本発明1001〜1003および1007〜1032のいずれかの化合物。
[本発明1034]
R3が水素である、本発明1001〜1004および1007〜1032のいずれかの化合物。
[本発明1035]
R3がアルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである、本発明1001〜1004および1007〜1032のいずれかの化合物。
[本発明1036]
R3がアルキル(C≦4)または置換アルキル(C≦4)である、本発明1035の化合物。
[本発明1037]
R3がアルキル(C≦4)である、本発明1036の化合物。
[本発明1038]
R3がメチルである、本発明1036の化合物。
[本発明1039]
R3がアリール(C≦8)または置換アリール(C≦8)である、本発明1035の化合物。
[本発明1040]
R3がアリール(C≦8)である、本発明1036の化合物。
[本発明1041]
R3がフェニルである、本発明1040の化合物。
[本発明1042]
R4が水素である、本発明1001および1006〜1041のいずれかの化合物。
[本発明1043]
R4がオキソである、本発明1001および1006〜1041のいずれかの化合物。
[本発明1044]
R4がアルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである、本発明1001および1006〜1041のいずれかの化合物。
[本発明1045]
R4がアルキル(C≦6)または置換アルキル(C≦6)である、本発明1044の化合物。
[本発明1046]
R4がアルキル(C≦6)である、本発明1045の化合物。
[本発明1047]
R4がメチル、イソプロピル、t-ブチルまたはシクロプロピルである、本発明1046の化合物。
[本発明1048]
R4がハロアルキル(C≦6)である、本発明1045の化合物。
[本発明1049]
R4がトリフルオロメチルである、本発明1048の化合物。
[本発明1050]
R4がアルコキシ(C≦6)である、本発明1044の化合物。
[本発明1051]
R4がメトキシまたはエトキシである、本発明1050の化合物。
[本発明1052]
R4がアリール(C≦8)または置換アリール(C≦8)である、本発明1044の化合物。
[本発明1053]
R4がフェニル、クロロフェニル、メチルフェニルまたはメトキシフェニルである、本発明1033の化合物。
[本発明1054]
R4がヘテロアリール(C≦8)である、本発明1044の化合物。
[本発明1055]
R4がピリジニルまたはピリミジニルである、本発明1054の化合物。
[本発明1056]
R4がアシル(C≦6)または置換アシル(C≦6)である、本発明1044の化合物。
[本発明1057]
R4がエトキシカルボニルである、本発明1056の化合物。
[本発明1058]
R5が非存在である、本発明1001〜1003および1007〜1057のいずれかの化合物。
[本発明1059]
R5が水素である、本発明1001〜1004および1007〜1057のいずれかの化合物。
[本発明1060]
R5がアルキル(C≦8)、アリール(C≦8)、アシル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである、本発明1001〜1004および1007〜1057のいずれかの化合物。
[本発明1061]
R5がアルキル(C≦6)または置換アルキル(C≦6)である、本発明1060の化合物。
[本発明1062]
R5がアルキル(C≦6)である、本発明1061の化合物。
[本発明1063]
R5がメチル、シクロヘキシルまたはt-ブチルである、本発明1061の化合物。
[本発明1064]
R5が置換アルキル(C≦4)である、本発明1061の化合物。
[本発明1065]
R5が2-ヒドロキシエチルまたは2,2,2-トリフルオロエチルである、本発明1064の化合物。
[本発明1066]
R5がアリール(C≦8)または置換アリール(C≦8)である、本発明1060の化合物。
[本発明1067]
R5がアリール(C≦8)である、本発明1061の化合物。
[本発明1068]
R5がフェニルである、本発明1067の化合物。
[本発明1069]
R5がアシル(C≦8)または置換アシル(C≦8)である、本発明1061の化合物。
[本発明1070]
R5がアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはフェニルカルボニルである、本発明1067の化合物。
[本発明1071]
R6が水素である、本発明1001〜1070のいずれかの化合物。
[本発明1072]
R6がシアノである、本発明1001〜1070のいずれかの化合物。
[本発明1073]
R6がハロである、本発明1001〜1070のいずれかの化合物。
[本発明1074]
R6がクロロまたはブロモである、本発明1073の化合物。
[本発明1075]
R6がアルキル(C≦6)または置換アルキル(C≦6)である、本発明1001〜1070のいずれかの化合物。
[本発明1076]
R6がアルキル(C≦6)である、本発明1075の化合物。
[本発明1077]
R6がメチル、イソプロピルまたはシクロヘキシルである、本発明1076の化合物。
[本発明1078]
R6がアリール(C≦8)、ヘテロアリール(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである、本発明1001〜1070のいずれかの化合物。
[本発明1079]
R6がアリール(C≦10)である、本発明1078の化合物。
[本発明1080]
R6がフェニル、メチルフェニルまたはナフチルである、本発明1079の化合物。
[本発明1081]
R6が置換アリール(C≦8)である、本発明1078の化合物。
[本発明1082]
R6がクロロフェニル、フルオロフェニルまたはメトキシフェニルである、本発明1081の化合物。
[本発明1083]
R6がヘテロアリール(C≦8)である、本発明1078の化合物。
[本発明1084]
R6がピリジニル、ピリミジニル、メチルピラゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、メチルトリアゾリルまたはメチルテトラゾリルである、本発明1083の化合物。
[本発明1085]
R6がアラルキル(C≦12)または置換アラルキル(C≦12)である、本発明1001〜1070のいずれかの化合物。
[本発明1086]
R6がベンジルである、本発明1085の化合物。
[本発明1087]
R6がアミド(C≦8)である、本発明1001〜1070のいずれかの化合物。
[本発明1088]
R6がフェニルカルボニルアミノである、本発明1087の化合物。
[本発明1089]
R6がアルキニル(C≦8)である、本発明1001〜1070のいずれかの化合物。
[本発明1090]
R6がエチニルである、本発明1089の化合物。
[本発明1091]
R6がアシル(C≦8)である、本発明1001〜1070のいずれかの化合物。
[本発明1092]
R6がアミノカルボニルまたはジメチルアミノカルボニルである、本発明1091の化合物。
[本発明1093]
R6がアルコキシ(C≦8)である、本発明1001〜1070のいずれかの化合物。
[本発明1094]
R6がメトキシである、本発明1093の化合物。
[本発明1095]
R7またはR8が水素である、本発明1001、1007〜1032および1071〜1094のいずれかの化合物。
[本発明1096]
R7またはR8がハロである、本発明1001、1007〜1032および1071〜1094のいずれかの化合物。
[本発明1097]
R7またはR8がブロモである、本発明1096の化合物。
[本発明1098]
R7またはR8がアリール(C≦8)である、本発明1001、1007〜1032および1071〜1094のいずれかの化合物。
[本発明1099]
R7またはR8がフェニルである、本発明1098の化合物。
[本発明1100]
炭素原子10がR配置である、本発明1001〜1094のいずれかの化合物。
[本発明1101]
炭素原子10がS配置である、本発明1001〜1094のいずれかの化合物。
[本発明1102]
炭素原子5がR配置である、本発明1001〜1101のいずれかの化合物。
[本発明1103]
炭素原子5がS配置である、本発明1001〜1101のいずれかの化合物。
[本発明1104]
下記式としてさらに定義される、本発明1001の化合物:
0005857068.tif 000034
0005857068.tif 000035
0005857068.tif 000036
0005857068.tif 000037
0005857068.tif 000038
。
[本発明1105]
下記式としてさらに定義される、本発明1001の化合物：
0005857068.tif 000039
0005857068.tif 000040
0005857068.tif 000041
。
[本発明1106]
下記式の化合物：
0005857068.tif 000042
。
[本発明1107]
下記式の化合物：
0005857068.tif 000043
。
[本発明1108]
下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体:
0005857068.tif 000044
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して、
水素、ヒドロキシもしくはアミノ; または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R1およびR2は一緒になってアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、アルコキシジイル(C≦12)、アルケニルオキシジイル(C≦12)、アルキルアミノジイル(C≦12)、アルケニルアミノジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;
R3は、
水素、ヒドロキシもしくはアミノ、または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R4は、
水素; または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、アシル(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1109]
R1またはR2がアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である、本発明1108の化合物。
[本発明1110]
R1およびR2がアルキル(C≦8)である、本発明1109の化合物。
[本発明1111]
R1およびR2がメチルである、本発明1110の化合物。
[本発明1112]
R3が水素である、本発明1108〜1111のいずれかの化合物。
[本発明1113]
R4がアリール(C≦8)または置換アリール(C≦8)である、本発明1108〜1112のいずれかの化合物。
[本発明1114]
R4がアリール(C≦8)である、本発明1113の化合物。
[本発明1115]
R4がフェニルである、本発明1114の化合物。
[本発明1116]
R4がアルキル(C≦6)または置換アルキル(C≦6)である、本発明1108〜1112のいずれかの化合物。
[本発明1117]
R4がアルキル(C≦6)である、本発明1116の化合物。
[本発明1118]
R4がt-ブチルである、本発明1117の化合物。
[本発明1119]
炭素原子10がR配置である、本発明1108〜1118のいずれかの化合物。
[本発明1120]
炭素原子10がS配置である、本発明1108〜1118のいずれかの化合物。
[本発明1121]
炭素原子5がR配置である、本発明1108〜1120のいずれかの化合物。
[本発明1122]
炭素原子5がS配置である、本発明1108〜1120のいずれかの化合物。
[本発明1123]
下記式としてさらに定義される、本発明1108の化合物：
0005857068.tif 000045
。
[本発明1124]
下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体:
0005857068.tif 000046
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して、
水素、ヒドロキシもしくはアミノ; または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、アラルコキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R1およびR2は一緒になってアルカンジイル(C≦12)、アルケンジイル(C≦12)、アレーンジイル(C≦12)、アルコキシジイル(C≦12)、アルケニルオキシジイル(C≦12)、アルキルアミノジイル(C≦12)、アルケニルアミノジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;
R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、
水素、ヒドロキシもしくはアミノ、または
アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アリールオキシ(C≦12)、ヘテロアリールオキシ(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アリールアミノ(C≦12)、アラルキルアミノ(C≦12)、ヘテロアリールアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1125]
R1またはR2がアルキル(C≦8)または置換アルキル(C≦8)である、本発明1124の化合物。
[本発明1126]
R1およびR2がアルキル(C≦8)である、本発明1125の化合物。
[本発明1127]
R1およびR2がメチルである、本発明1126の化合物。
[本発明1128]
R4、R5およびR6が水素である、本発明1124〜1127のいずれかの化合物。
[本発明1129]
R3がヒドロキシである、本発明1124〜1128のいずれかの化合物。
[本発明1130]
R4がアルコキシ(C≦6)または置換アルコキシ(C≦6)である、本発明1124〜1128のいずれかの化合物。
[本発明1131]
R4が置換アルコキシ(C≦6)である、本発明1130の化合物。
[本発明1132]
R4がメトキシメトキシである、本発明1131の化合物。
[本発明1133]
炭素原子10がR配置である、本発明1124〜1132のいずれかの化合物。
[本発明1134]
炭素原子10がS配置である、本発明1124〜1132のいずれかの化合物。
[本発明1135]
炭素原子5がR配置である、本発明1124〜1134のいずれかの化合物。
[本発明1136]
炭素原子5がS配置である、本発明1124〜1134のいずれかの化合物。
[本発明1137]
下記式としてさらに定義される、本発明1124の化合物：
0005857068.tif 000047
。
[本発明1138]
a) 本発明1001〜1137のいずれかの化合物;
b) 該化合物の鏡像異性体である、該化合物の光学異性体; および
c) 賦形剤
を含む、薬学的組成物。
[本発明1139]
化合物の量対光学異性体の量の比が約1:1である、本発明1138の薬学的組成物。
[本発明1140]
化合物の量対光学異性体の量の比が約5:1である、本発明1138の薬学的組成物。
[本発明1141]
化合物の量対光学異性体の量の比が約10:1である、本発明1138の薬学的組成物。
[本発明1142]
化合物の量対光学異性体の量の比が約20:1である、本発明1138の薬学的組成物。
本開示の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、本発明の真意および範囲内の各種の変更および修正がこの詳細な説明から当業者に明らかになることから、本発明の具体的な態様を示す詳細な説明および具体例が例示のみを目的として示されると理解すべきである。単に特定の化合物が1つの特定の一般式に帰することをもって、それが別の一般式にも属することができないことを意味するわけではないことに留意されたい。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
例示的態様の説明
例えば疾患の処置および/または予防のための、抗酸化特性および/または抗炎症特性を有する新規化合物および組成物、それらの製造のための方法、ならびにそれらの使用のための方法が本明細書に開示される。
【００３４】
I. 定義
化学基の文脈で使用する場合、「水素」は-Hを意味し、「ヒドロキシ」は-OHを意味し、「オキソ」は=Oを意味し、「ハロ」は独立して-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味し、「アミノ」は-NH2を意味し、「ヒドロキシアミノ」は-NHOHを意味し、「ニトロ」は-NO2を意味し、イミノは=NHを意味し、「シアノ」は-CNを意味し、「イソシアネート」は-N=C=Oを意味し、「アジド」は-N3を意味し、一価の文脈で「ホスフェート」は-OP(O)(OH)2またはその脱プロトン化体を意味し、二価の文脈で「ホスフェート」は-OP(O)(OH)O-またはその脱プロトン化体を意味し、「メルカプト」は-SHを意味し、「チオ」は=Sを意味し、「スルホニル」は-S(O)2-を意味し、「スルフィニル」は-S(O)-を意味する。
【００３５】
化学式の文脈で、「-」という記号は単結合を意味し、「=」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味する。「エポキシ化二重結合」は
0005857068.tif 000048
という基を表す。
0005857068.tif 000049
という記号は、存在する場合は単結合または二重結合のいずれかである任意の結合を表す。
0005857068.tif 000050
という記号は単結合または二重結合を意味する。したがって、例えば
0005857068.tif 000051
という構造は
0005857068.tif 000052
という構造を含む。当業者が理解するように、そのような1個の環原子が2個以上の二重結合の一部を形成することはない。結合を垂直に横切って描かれる際の
0005857068.tif 000053
という記号は、基の結合点を示す。読者が結合点を迅速かつ明確に同定することを支援するために、通常は比較的大きな基についてのみ結合点がこのように同定されることに留意されたい。
0005857068.tif 000054
という記号は、楔形の太い端部に結合した基が「頁の外側に向かう」単結合を意味する。
0005857068.tif 000055
という記号は、楔形の太い端部に結合した基が「頁の内側に向かう」単結合を意味する。
0005857068.tif 000056
という記号は、立体配座(例えばRもしくはSのいずれか)または幾何学的配置(例えばEもしくはZのいずれか)が未確定である単結合を意味する。
【００３６】
本出願において示す構造の原子上の任意の未定義の原子価は、その原子に結合している水素原子を暗に表す。「R」基が例えば下記式中の環系上の「浮遊している基」として図示される場合、
0005857068.tif 000057
Rは、安定な構造が形成される限り、図示され、暗示され、または明示的に規定される水素を含む、任意の環原子に結合した任意の水素原子を置き換えることができる。「R」基が例えば下記式中の縮合環系上の「浮遊している基」として図示される場合、
0005857068.tif 000058
Rは、別途指定されない限り、いずれかの縮合環の任意の環原子に結合した任意の水素を置き換えることができる。安定な構造が形成される限り置き換え可能な水素としては、図示される水素(例えば、上記式中の窒素に結合した水素)、暗示される水素(例えば、図示されていないが存在していると理解される上記式の水素)、明示的に規定される水素、および、その存在が環原子の独自性に依存する任意的な水素(例えば、Xが-CH-と等しい場合の、X基に結合した水素)が挙げられる。図示される例では、Rは、縮合環系の5員環または6員環のいずれかに存在し得る。上記式中の括弧に囲まれる「R」基に直ちに続く「y」という添字は変数を表す。別途指定されない限り、この変数は0、1、2、または2を超える任意の整数であり得るものであり、環または環系の置き換え可能な水素原子の最大数によってのみ限定される。
【００３７】
以下の基およびクラスについて、以下の括孤付きの添字は以下のように基/クラスをさらに定義する。「(Cn)」は基/クラスの炭素原子の正確な数(n)を定義する。「(C≦n)」は基/クラスに存在し得る炭素原子の最大数(n)を定義し、最小数は対象となる基について可能な限り小さい数である。例えば、「アルケニル(C≦8)」基または「アルケン(C≦8)」クラスの炭素原子の最小数は2であると理解される。例えば、「アルコキシ(C≦10)」は、1〜10個の炭素原子(例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個、またはその中で導出可能な任意の範囲(例えば3〜10個の炭素原子))を有するアルコキシ基を意味する。(Cn〜n')は、基の炭素原子の最小数(n)と最大数(n')との両方を定義する。同様に、「アルキル(C2〜10)」は、2〜10個の炭素原子(例えば2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個、またはその中で導出可能な任意の範囲(例えば3〜10個の炭素原子))を有するアルキル基を意味する。
【００３８】
本明細書において使用される「飽和」という用語は、そのように修飾された化合物または基が、以下に記す場合を除いて炭素-炭素二重結合および炭素-炭素三重結合を有さないことを意味する。この用語は炭素-ヘテロ原子多重結合、例えば炭素酸素二重結合または炭素窒素二重結合を排除しない。さらに、ケト-エノール互変異性またはイミン/エナミン互変異性の一部として生じ得る炭素-炭素二重結合を排除しない。
【００３９】
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「脂肪族」という用語は、そのように修飾された化合物/基が非環式または環式であるが非芳香族である炭化水素化合物または基であることを意味する。脂肪族化合物/基においては、炭素原子は直鎖、分岐鎖または非芳香族環(脂環式)中で一緒に接合され得る。脂肪族化合物/基は飽和でもよく、すなわち単結合で接合されていてもよく(アルカン/アルキル)、不飽和で1個または複数の二重結合を有していてもよく(アルケン/アルケニル)、1個または複数の三重結合を有していてもよい(アルキン/アルキニル)。「脂肪族」という用語を「置換」という修飾語なしで使用する場合、炭素原子および水素原子のみが存在する。この用語を「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3または-S(O)2NH2で置き換えられている。
【００４０】
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキル」という用語は、結合点としての炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、炭素および水素以外の原子を有さない、一価の飽和脂肪族基を意味する。したがって、本明細書において使用されるシクロアルキルはアルキルのサブセットである。-CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、-CH2CH2CH3(n-Pr)、-CH(CH3)2(iso-Pr)、-CH(CH2)2(シクロプロピル)、-CH2CH2CH2CH3(n-Bu)、-CH(CH3)CH2CH3(sec-ブチル)、-CH2CH(CH3)2(イソブチル)、-C(CH3)3(tert-ブチル)、-CH2C(CH3)3(ネオペンチル)、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキシルメチルといった基がアルキル基の非限定的な例である。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルカンジイル」という用語は、結合点としての1個または2個の飽和炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、炭素-炭素二重結合または三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有さない、二価の飽和脂肪族基を意味する。-CH2-(メチレン)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2CH2-および
0005857068.tif 000059
といった基がアルカンジイル基の非限定的な例である。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキリデン」という用語は、二価の基=CRR'を意味し、ここでRおよびR'は独立して水素、アルキルであるか、またはRおよびR'は一緒になって、少なくとも2個の炭素原子を有するアルカンジイルを表す。アルキリデン基の非限定的な例としては=CH2、=CH(CH2CH3)および=C(CH3)2が挙げられる。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3または-S(O)2NH2で置き換えられている。以下の基が置換アルキル基の非限定的な例である: -CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2および-CH2CH2Cl。「ハロアルキル」という用語は置換アルキルのサブセットであり、ここで1個または複数の水素はハロ基で置換されており、炭素、水素およびハロゲン以外の原子は存在しない。-CH2Clといった基がハロアルキルの非限定的な例である。「アルカン」とは化合物H-Rを意味し、ここでRはアルキルである。「フルオロアルキル」という用語は置換アルキルのサブセットであり、ここで1個または複数の水素はフルオロ基で置換されており、炭素、水素およびフッ素以外の原子は存在しない。-CH2F、-CF3および-CH2CF3といった基がフルオロアルキル基の非限定的な例である。「アルカン」とは化合物H-Rを意味し、ここでRはアルキルである。
【００４１】
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルケニル」という用語は、結合点としての炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも1個の非芳香族炭素-炭素二重結合を有し、炭素-炭素三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有さない、一価の不飽和脂肪族基を意味する。アルケニル基の非限定的な例としては-CH=CH2(ビニル)、-CH=CHCH3、-CH=CHCH2CH3、-CH2CH=CH2(アリル)、-CH2CH=CHCH3および-CH=CH-C6H5が挙げられる。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルケンジイル」という用語は、結合点としての2個の炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも1個の非芳香族炭素-炭素二重結合を有し、炭素-炭素三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有さない、二価の不飽和脂肪族基を意味する。-CH=CH-、-CH=C(CH3)CH2-、-CH=CHCH2-および
0005857068.tif 000060
といった基がアルケンジイル基の非限定的な例である。これらの用語を「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3または-S(O)2NH2で置き換えられている。-CH=CHF、-CH=CHClおよび-CH=CHBrといった基が置換アルケニル基の非限定的な例である。「アルケン」とは化合物H-Rを意味し、ここでRはアルケニルである。
【００４２】
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキニル」という用語は、結合点としての炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有し、炭素および水素以外の原子を有さない、一価の不飽和脂肪族基を意味する。本明細書において使用されるアルキニルという用語は、1個または複数の非芳香族炭素-炭素二重結合の存在を排除しない。-C≡CH、-C≡CCH3および-CH2C≡CCH3といった基がアルキニル基の非限定的な例である。アルキニルを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3または-S(O)2NH2で置き換えられている。「アルキン」とは化合物H-Rを意味し、ここでRはアルキニルである。
【００４３】
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「ヘテロアリール」という用語は、環原子のうち少なくとも1個が窒素、酸素または硫黄である1つまたは複数の芳香環構造の一部を形成する結合点としての芳香族炭素原子または窒素原子を有し、ヘテロアリール基が炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素および芳香族硫黄以外の原子からなるわけではない、一価の芳香族基を意味する。本明細書において使用されるこの用語は、芳香環または芳香環系に結合した1個または複数のアルキル基、アリール基および/またはアラルキル基(炭素数の限定が可能である)の存在を排除しない。2個以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。ヘテロアリール基の非限定的な例としてはフラニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル(Im)、イソオキサゾリル、メチルピリジニル、フェニルピリジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、トリアジニル、テトラゾリル、チエニルおよびトリアゾリルが挙げられる。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「ヘテロアレーンジイル」という用語は、環原子のうち少なくとも1個が窒素、酸素または硫黄である1つまたは複数の芳香環構造の一部を形成する2個の結合点としての2個の芳香族炭素原子、2個の芳香族窒素原子、または1個の芳香族炭素原子および1個の芳香族窒素原子を有し、二価の基が炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素および芳香族硫黄以外の原子からなるわけではない、二価の芳香族基を意味する。本明細書において使用されるこの用語は、芳香環または芳香環系に結合した1個または複数のアルキル基、アリール基および/またはアラルキル基(炭素数の限定が可能である)の存在を排除しない。2個以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。ヘテロアレーンジイル基の非限定的な例としては以下が挙げられる。
0005857068.tif 000061
これらの用語を「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3または-S(O)2NH2で置き換えられている。「アレーン」とは化合物H-Rを意味し、ここでRはアリールである。
【００４４】
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アラルキル」という用語は一価の基-アルカンジイル-アリールを意味し、ここでアルカンジイルおよびアリールという用語は、上記で示した定義と一致した様式でそれぞれ使用される。アラルキルの非限定的な例としてはフェニルメチル(ベンジル、Bn)および2-フェニル-エチルがある。この用語を「置換」という修飾語付きで使用する場合、アルカンジイルおよび/またはアリールからの1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3または-S(O)2NH2で置き換えられている。置換アラルキルの非限定的な例としては(3-クロロフェニル)-メチルおよび2-クロロ-2-フェニル-エタ-1-イルがある。
【００４５】
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「ヘテロアリール」という用語は、環原子のうち少なくとも1個が窒素、酸素または硫黄である1つまたは複数の芳香環構造の一部を形成する結合点としての芳香族炭素原子または窒素原子を有し、ヘテロアリール基が炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素および芳香族硫黄以外の原子からなるわけではない、一価の芳香族基を意味する。本明細書において使用されるこの用語は、芳香環または芳香環系に結合した1個または複数のアルキル基、アリール基および/またはアラルキル基(炭素数の限定が可能である)の存在を排除しない。2個以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。ヘテロアリール基の非限定的な例としてはフラニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル(Im)、イソオキサゾリル、メチルピリジニル、オキサゾリル、フェニルピリジニル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリルが挙げられる。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「ヘテロアレーンジイル」という用語は、環原子のうち少なくとも1個が窒素、酸素または硫黄である1つまたは複数の芳香環構造の一部を形成する2個の結合点としての2個の芳香族炭素原子、2個の芳香族窒素原子、または1個の芳香族炭素原子および1個の芳香族窒素原子を有し、二価の基が炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素および芳香族硫黄以外の原子からなるわけではない、二価の芳香族基を意味する。本明細書において使用されるこの用語は、芳香環または芳香環系に結合した1個または複数のアルキル基、アリール基および/またはアラルキル基(炭素数の限定が可能である)の存在を排除しない。2個以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。ヘテロアレーンジイル基の非限定的な例としては以下が挙げられる。
0005857068.tif 000062
これらの用語を「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3または-S(O)2NH2で置き換えられている。
【００４６】
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環原子のうち少なくとも1個が窒素、酸素または硫黄である1つまたは複数の非芳香環構造の一部を形成する結合点としての炭素原子または窒素原子を有し、ヘテロシクロアルキル基が炭素、水素、窒素、酸素および硫黄以外の原子からなるわけではない、一価の非芳香族基を意味する。本明細書において使用されるこの用語は、環または環系に結合した1個または複数のアルキル基(炭素数の限定が可能である)の存在を排除しない。2個以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としてはアジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラニルが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語を「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3または-S(O)2NH2で置き換えられている。
【００４７】
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アシル」という用語は-C(O)R基を意味し、ここでRは水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、それらの用語は上記定義の通りである。-CHO、-C(O)CH3(アセチル、Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5、-C(O)C6H4CH3、-C(O)CH2C6H5、-C(O)(イミダゾリル)といった基がアシル基の非限定的な例である。「チオアシル」は、-C(O)R基の酸素原子が硫黄原子で置き換えられて-C(S)Rとなる以外は類似して定義される。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子(カルボニル基またはチオカルボニル基に直接結合した水素原子を含む)が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3または-S(O)2NH2で置き換えられている。-C(O)CH2CF3、-CO2H(カルボキシル)、-CO2CH3(メチルカルボキシル)、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2(カルバモイル)および-CON(CH3)2といった基が置換アシル基の非限定的な例である。
【００４８】
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルコキシ」という用語は-OR基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。アルコキシ基の非限定的な例としては-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH(CH2)2、-O-シクロペンチルおよび-O-シクロヘキシルが挙げられる。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アリールオキシ」、「アラルコキシ」、「ヘテロアリールオキシ」および「アシルオキシ」という用語は、-ORとして定義される基を意味し、ここでRはそれぞれアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびアシルである。「アルコキシジイル」という用語は-O-アルカンジイル-、-O-アルカンジイル-O-または-アルカンジイル-O-アルカンジイル-という二価の基を意味する。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキルチオ」という用語は-SR基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3または-S(O)2NH2で置き換えられている。「アルコール」という用語は上記定義のアルカンに対応し、ここで少なくとも1個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている。
【００４９】
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキルアミノ」という用語は-NHR基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。アルキルアミノ基の非限定的な例としては-NHCH3および-NHCH2CH3が挙げられる。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「ジアルキルアミノ」という用語は-NRR'基を意味し、ここでRおよびR'は同一のまたは異なるアルキル基であり得るか、あるいはRおよびR'は一緒になってアルカンジイルを表すことができる。ジアルキルアミノ基の非限定的な例としては-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)およびN-ピロリジニルが挙げられる。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルコキシアミノ」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アラルキルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」および「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、-NHRとして定義される基を意味し、ここでRはそれぞれアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびアルキルスルホニルである。アリールアミノ基の非限定的な例は-NHC6H5である。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アミド」(アシルアミノ)という用語は-NHR基を意味し、ここでRはアシルであり、その用語は上記定義の通りである。アミド基の非限定的な例は-NHC(O)CH3である。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキルイミノ」という用語は=NRという二価の基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。「アルキルアミノジイル」という用語は-NH-アルカンジイル-、-NH-アルカンジイル-NH-または-アルカンジイル-NH-アルカンジイル-という二価の基を意味する。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3または-S(O)2NH2で置き換えられている。-NHC(O)OCH3および-NHC(O)NHCH3という基が置換アミド基の非限定的な例である。
【００５０】
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキルスルホニル」および「アルキルスルフィニル」という用語は-S(O)2R基および-S(O)R基をそれぞれ意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。「アルケニルスルホニル」、「アルキニルスルホニル」、「アリールスルホニル」、「アラルキルスルホニル」および「ヘテロアリールスルホニル」という用語は類似して定義される。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3または-S(O)2NH2で置き換えられている。
【００５１】
本明細書において使用される「キラル補助基」とは、反応の立体選択性に影響することが可能である除去可能なキラル基を意味する。当業者はそのような化合物に精通しており、多くは市販されている。
【００５２】
特許請求の範囲および/または明細書において「含む(comprising)」という用語との組み合わせで使用する場合の「a」または「an」という単語の使用は、「1つ」を意味し得るが、「1つまたは複数」、「少なくとも1つ」および「1つまたは2つ以上」の意味とも一致している。
【００５３】
本明細書を通じて、「約」という用語は、ある値が、その値を決定するために使用される装置や方法に固有の誤差の変動、または試験対象の間で存在する変動を含むことを示すために使用される。
【００５４】
「含む(comprise)」、「有する(have)」および「含む(include)」という用語は非限定的な連結動詞である。「含む(comprises)」、「含む(comprising)」、「有する(has)」、「有する(having)」、「含む(includes)」および「含む(including)」などの1つまたは複数のこれらの動詞の任意の形態または時制も非限定的である。例えば、1つまたは複数の段階を「含む(comprises)」か、「有する(has)」かまたは「含む(includes)」任意の方法は、それらの1つまたは複数の段階のみを有することに限定されず、他の列挙されていない段階も網羅する。
【００５５】
明細書および/または特許請求の範囲において使用される「有効な」という用語は、所望の、予期されるまたは意図される結果を実現するために十分であることを意味する。
【００５６】
化合物に対する修飾語として使用する場合の「水和物」という用語は、該化合物が、例えば該化合物の固体形態において、各化合物分子に結合する1個未満(例えば半水和物)、1個(例えば一水和物)または2個以上(例えば二水和物)の水分子を有することを意味する。
【００５７】
本明細書において使用される「IC50」という用語は、得られる最大応答の50%となる阻害用量を意味する。この定量的尺度は、所与の生物学的、生化学的もしくは化学的プロセス(またはプロセスの構成要素、すなわち酵素、細胞、細胞受容体もしくは微生物)を半分阻害するために特定の薬物または他の物質(阻害剤)がどの程度必要であるかを示す。
【００５８】
第1の化合物の「異性体」は、各分子が第1の化合物と同一の構成分子を含有しているが三次元でのそれらの原子の配置が異なる、別個の化合物である。
【００５９】
本明細書において使用される「患者」または「対象」という用語は、ヒト、サル、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、またはそのトランスジェニック種などの生きている哺乳類生物を意味する。特定の態様では、患者または対象は霊長類である。ヒト対象の非限定的な例としては成人、若年、乳幼児および胎児がある。
【００６０】
本明細書において一般的に使用される「薬学的に許容される」とは、正しい医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織、臓器および/または体液と接触させて使用するために好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な損益比に相応している、化合物、原料、組成物および/または剤形を意味する。
【００６１】
「薬学的に許容される塩」とは、先に定義の通り薬学的に許容されかつ所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩を意味する。そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸; または1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、3-フェニルプロピオン酸、4,4'-メチレンビス(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、4-メチルビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、酢酸、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、o-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、シュウ酸、p-クロロベンゼンスルホン酸、フェニル置換アルカン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、tert-ブチル酢酸、トリメチル酢酸などの有機酸と共に形成される酸付加塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、存在する酸性プロトンが無機塩基または有機塩基と反応可能な場合に形成可能な塩基付加塩も含む。許容される無機塩基としては水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが挙げられる。許容される有機塩基としてはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどが挙げられる。本発明の任意の塩の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは、その塩が全体として薬理学的に許容される限り重要ではないということを認識すべきである。薬学的に許容される塩ならびにその調製方法および使用方法のさらなる例はHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)に提示されている。
【００６２】
「予防」または「予防する」は、(1) 疾患の危険性がありかつ/または疾患に罹患しやすいことがあるが、疾患の病理または総体症状のいずれかまたは全部を未だ経験していないかまたは示していない対象または患者において、疾患の発症を阻害すること、および/あるいは(2) 疾患の危険性がありかつ/または疾患に罹患しやすいことがあるが、疾患の病理または総体症状のいずれかまたは全部を未だ経験していないかまたは示していない対象または患者において、疾患の病理または総体症状の発症を遅くすることを含む。
【００６３】
「プロドラッグ」とは、本発明の阻害剤にインビボで代謝的に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグそれ自体は、所与の標的タンパク質に対する活性を有することも有さないこともある。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物は、インビボでの加水分解によりヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与することができる。インビボでヒドロキシ化合物に変換可能である好適なエステルとしては酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、リン酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン-ビス-β-ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ-p-トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、キナ酸エステル、アミノ酸エステルなどが挙げられる。同様に、アミン基を含む化合物は、インビボでの加水分解によりアミン化合物に変換されるアミドとして投与することができる。
【００６４】
ある原子に言及する場合の「飽和」という用語は、その原子が単一の結合のみによって他の原子に接続していることを意味する。
【００６５】
「立体異性体」または「光学異性体」は、同一の原子が同一の他の原子に結合しているが三次元でのそれらの原子の配置が異なる、所与の化合物の異性体である。「鏡像異性体」は、左手および右手のように互いの鏡像である所与の化合物の立体異性体である。「ジアステレオマー」は、鏡像異性体ではない所与の化合物の立体異性体である。キラル分子は、立体中心または不斉中心とも呼ばれるキラル中心を含有し、キラル中心は、任意の2個の基の交換が立体異性体を生じさせる基を有する分子中の任意の地点であるが原子であるとは限らない。有機化合物中では、キラル中心は通常炭素原子、リン原子または硫黄原子であるが、他の原子が有機化合物および無機化合物中の立体中心であることも可能である。分子は、複数の立体中心を有することで、多くの立体異性体をそれに与えることができる。その立体異性が四面体不斉中心(例えば四面体炭素)による化合物では、仮説上可能な立体異性体の総数は2nを超えず、ここでnは四面体立体中心の数である。多くの場合、対称性を有する分子は最大可能数よりも少ない数の立体異性体を有する。鏡像異性体の50:50混合物をラセミ混合物と呼ぶ。あるいは、一方の鏡像異性体が50%を超える量で存在するように鏡像異性体の混合物を鏡像異性的に濃縮してもよい。通常、鏡像異性体および/またはジアステレオマーは当技術分野において公知の技術を使用して分割または分離することができる。立体化学配置が規定されていない任意の立体中心またはキラリティー軸について、その立体中心またはキラリティー軸がそのR型、S型、または、ラセミ混合物および非ラセミ混合物を含むR型とS型との混合物として存在し得ると想定される。本明細書において使用される「他の立体異性体を実質的に含まない」という語句は、組成物が15%以下、より好ましくは10%以下、さらに好ましくは5%以下、最も好ましくは1%以下の別の立体異性体を含有することを意味する。
【００６６】
「有効量」、「治療有効量」または「薬学的有効量」とは、疾患を処置するために対象または患者に投与する際に疾患についてそのような処置を実行するために十分な量を意味する。
【００６７】
「処置」または「処置する」は、(1) 疾患の病理または総体症状を経験するかまたは示す対象または患者において疾患を阻害すること(例えば、病理および/または総体症状のさらなる発生を停止させること)、(2) 疾患の病理または総体症状を経験するかまたは示す対象または患者において疾患を寛解させること(例えば、病理および/または総体症状を逆転させること)、ならびに/あるいは(3) 疾患の病理または総体症状を経験するかまたは示す対象または患者において疾患の任意の測定可能な低下を実行することを含む。
【００６８】
本明細書において使用される他の略語は以下の通りである。DMSO、ジメチルスルホキシド; NO、一酸化窒素; iNOS、誘導型一酸化窒素合成酵素; COX-2、シクロオキシゲナーゼ-2; FBS、ウシ胎仔血清; IFNγまたはIFN-γ、インターフェロンγ; TNFαまたはTNF-α、腫瘍壊死因子α; IL-1β、インターロイキン1β; HO-1、誘導型ヘムオキシゲナーゼ。
【００６９】
上記定義は、参照により本明細書に組み入れられる参考文献のいずれかにおける任意の矛盾する定義に取って代わる。しかし、特定の用語が定義されているという事実を、未定義の任意の用語が不確定であることを示すものと考えるべきではない。むしろ、すべての使用される用語は、当業者が本発明の範囲を認識しかつ本発明を実践することができる用語で本発明を説明するものと考えられる。
【００７０】
II. 化合物および合成方法
本開示により提供される化合物は、上記の発明の概要の節、および以下の特許請求の範囲において示される。それらは、実施例の節において概説される方法を使用して作製することができる。これらの方法は、当業者が適用する有機化学の原理および技術を使用してさらに修正および最適化することができる。例えば、そのような原理および技術は、参照により本明細書に組み入れられるMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007)において教示されている。
【００７１】
本発明の方法において使用される化合物は、1個または複数の不斉置換炭素または窒素原子を含み得るものであり、光学活性体またはラセミ体として単離され得る。したがって、特定の立体化学配置または異性体が特に示されない限り、ある構造のすべてのキラル体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、エピマー体、およびすべての幾何異性体が意図される。化合物はラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。いくつかの態様では、単一のジアステレオマーが得られる。本発明の化合物のキラル中心は、IUPAC 1974年勧告が定義するS配置またはR配置を有し得る。例えば、立体異性体の混合物は、以下の実施例の節において教示される技術、およびその修正を使用して分離することができる。
【００７２】
本発明の化合物を構成する原子は、そのような原子のすべての同位体形態を含むように意図されている。本発明の化合物は、同位体修飾または同位体濃縮された1個または複数の原子を有する化合物、特に、薬学的に許容される同位体または薬学的研究に有用な同位体を有する化合物を含む。本明細書において使用される同位体は、同一の原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般例としてかつ非限定的に、水素の同位体としては重水素およびトリチウムが挙げられ、炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同様に、本発明の化合物の1個または複数の炭素原子をケイ素原子で置き換えることができると想定される。さらに、本発明の化合物の1個または複数の酸素原子を硫黄原子またはセレン原子で置き換えることができると想定される。
【００７３】
本発明の化合物はプロドラッグ形態でも存在し得る。プロドラッグが医薬品の数多くの望ましい性質(例えば溶解度、バイオアベイラビリティ、製造性など)を強化することが知られていることから、所望であれば、本発明のいくつかの方法において使用される化合物をプロドラッグ形態で送達してもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ、およびプロドラッグを送達する方法を想定する。本発明において使用される化合物のプロドラッグは、修飾が日常的操作またはインビボのいずれかで開裂されて親化合物になるように、化合物に存在する官能基を修飾することで調製することができる。したがって、プロドラッグとしては例えば、プロドラッグが対象に投与される際に開裂してヒドロキシ、アミノまたはカルボン酸をそれぞれ形成する任意の基にヒドロキシ基、アミノ基またはカルボキシ基が結合した本明細書に記載の化合物が挙げられる。
【００７４】
本発明の任意の塩の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは、その塩が全体として薬理学的に許容される限り重要ではないと認識すべきである。薬学的に許容される塩ならびにその調製方法および使用方法のさらなる例は、参照により本明細書に組み入れられるHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002)に提示されている。
【００７５】
本発明の化合物が、インビボで水素に変換可能な置換基を含むようにさらに修飾された化合物を含むとさらに認識すべきである。これは、加水分解および水素化分解を含むがそれに限定されない酵素学的または化学的手段によって水素原子に変換可能であり得る基を含む。例としてはアシル基、オキシカルボニル基を有する基、アミノ酸残基、ペプチド残基、o-ニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロピラニル、ジフェニルホスフィニルなどの加水分解性基が挙げられる。アシル基の例としてはホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルなどが挙げられる。オキシカルボニル基を有する基の例としてはエトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル(-C(O)OC(CH3)3)、ベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、β-(p-トルエンスルホニル)エトキシカルボニルなどが挙げられる。好適なアミノ酸残基としてはGly(グリシン)、Ala(アラニン)、Arg(アルギニン)、Asn(アスパラギン)、Asp(アスパラギン酸)、Cys(システイン)、Glu(グルタミン酸)、His(ヒスチジン)、Ile(イソロイシン)、Leu(ロイシン)、Lys(リジン)、Met(メチオニン)、Phe(フェニルアラニン)、Pro(プロリン)、Ser(セリン)、Thr(スレオニン)、Trp(トリプトファン)、Tyr(チロシン)、Val(バリン)、Nva(ノルバリン)、Hse(ホモセリン)、4-Hyp(4-ヒドロキシプロリン)、5-Hyl(5-ヒドロキシリジン)、Orn(オルニチン)およびβ-Alaの残基が挙げられるがそれに限定されない。好適なアミノ酸残基の例としては、保護基で保護されるアミノ酸残基も挙げられる。好適な保護基の例としては、アシル基(ホルミルおよびアセチルなどの)、アリールメトキシカルボニル基(ベンジルオキシカルボニルおよびp-ニトロベンジルオキシカルボニルなどの)、tert-ブトキシカルボニル基(-C(O)OC(CH3)3)などを含む、ペプチド合成に通常使用されるものが挙げられる。好適なペプチド残基としては2〜5個のアミノ酸残基を含むペプチド残基が挙げられる。これらのアミノ酸またはペプチドの残基はD型、L型またはその混合物の立体化学配置で存在し得る。さらに、アミノ酸残基またはペプチド残基は不斉炭素原子を有し得る。不斉炭素原子を有する好適なアミノ酸残基の例としてはAla、Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、Lys、ThrおよびTyrの残基が挙げられる。不斉炭素原子を有するペプチド残基としては、不斉炭素原子を有する1個または複数の構成アミノ酸残基を有するペプチド残基が挙げられる。好適なアミノ酸保護基の例としては、アシル基(ホルミルおよびアセチルなどの)、アリールメトキシカルボニル基(ベンジルオキシカルボニルおよびp-ニトロベンジルオキシカルボニルなどの)、tert-ブトキシカルボニル基(-C(O)OC(CH3)3)などを含む、ペプチド合成に通常使用されるものが挙げられる。「インビボで水素に変換可能な」置換基の他の例としては、還元的に排除可能である水素化分解性基が挙げられる。好適な還元的に排除可能である水素化分解性基の例としては、アリールスルホニル基(o-トルエンスルホニルなどの); フェニルまたはベンジルオキシで置換されているメチル基(ベンジル、トリチルおよびベンジルオキシメチルなどの); アリールメトキシカルボニル基(ベンジルオキシカルボニルおよびo-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル); ならびにハロエトキシカルボニル基(β,β,β-トリクロロエトキシカルボニルおよびβ-ヨードエトキシカルボニルなどの)が挙げられるがそれに限定されない。
【００７６】
また、本発明の化合物は、本明細書に記載の適応症において使用される場合であれ、他の場合であれ、先行技術において公知の化合物に比べて有効であり、毒性が低く、長時間作用し、強力であり、生じる副作用が少なく、容易に吸収され、かつ/または良好な薬物動態プロファイル(例えば高い経口バイオアベイラビリティおよび/もしくは低いクリアランス)を示し、かつ/または他の有用な薬理学的、物理的もしくは化学的性質を示すことができるという利点を有し得る。
【００７７】
III. 生物活性
IFNγ誘導性NO産生の抑制に関するアッセイ結果を本発明のいくつかの化合物について以下の表1に示す。RAW264.7という見出しでのこの表の右側の列では、結果をバルドキソロンメチル(RTA 402)のそれと比較する。NQO1-AREルシフェラーゼレポーターアッセイ結果を最後の列に示す。両アッセイに関する詳細は以下の実施例の節に示す。「キラル」と表示される式を除いて、表1に図示される各化合物はラセミである。ラセミ化合物では、図示される分子構造は2つの鏡像異性体のうち一方の式である。「キラル」と表示される式では、分子式は、存在する主な立体異性体を示す。
【００７８】
（表１）IFNγ誘導性NO産生の抑制
0005857068.tif 000063
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【００７９】
IV. 炎症および/または酸化ストレスに関連する疾患
炎症は、感染性生物または寄生性生物に対する抵抗性、および損傷組織の修復を与える、生物学的プロセスである。炎症は、限局性の血管拡張、発赤、腫脹および疼痛、感染部位または傷害部位に対する白血球の動員、TNF-αおよびIL-1などの炎症性サイトカインの産生、ならびに過酸化水素、スーパーオキシドおよびペルオキシナイトライトなどの活性酸素種または活性窒素種の産生を一般的に特徴とする。炎症の後期では、組織リモデリング、血管新生および瘢痕形成(線維症)が、創傷治癒プロセスの一部として生じ得る。正常な状況下では、炎症反応は制御されかつ一時的であり、感染症または傷害が適切に扱われれば統合的に消散する。しかし、急性炎症は、制御機構が機能停止した場合は過度でかつ生命を脅かすものになることがある。あるいは、炎症は慢性になりかつ累積的組織損傷または全身合併症を引き起こすこともある。上記で提示される根拠に少なくとも基づいて、本発明の化合物を炎症、または炎症に関連する疾患の処置または予防に使用することができる。
【００８０】
多くの重篤でかつ難治性のヒトの疾患は、炎症状態とは伝統的に見られていなかった、がん、アテローム性動脈硬化症および糖尿病などの疾患を含む炎症プロセスの調節不全を包含する。がんの場合、炎症プロセスは腫瘍の形成、進行、転移および治療抵抗性に関連している。脂質代謝障害と長きにわたり見られていたアテローム性動脈硬化症は、主に炎症状態であり、活性化マクロファージが動脈硬化巣の形成および最終的な破裂において重要な役割を果たすと現在は理解されている。炎症性シグナル伝達経路の活性化は、インスリン抵抗性の発生、および糖尿病性高血糖に関連する末梢組織損傷において役割を果たすこともわかった。スーパーオキシド、過酸化水素、一酸化窒素およびペルオキシナイトライトなどの活性酸素種および活性窒素種の過剰産生は炎症状態の特徴である。ペルオキシナイトライト産生の調節不全のエビデンスが多種多様な疾患において報告された(Szabo et al., 2007; Schulz et al., 2008; Forstermann, 2006; Pall, 2007)。
【００８１】
関節リウマチ、ループス、乾癬および多発性硬化症などの自己免疫疾患は、免疫系における自己対非自己の認識機構および応答機構の機能障害により生じる、患部組織における炎症プロセスの不適切かつ慢性的な活性化を包含する。アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患では、神経損傷は、ミクログリアの活性化、および高レベルの誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)などの炎症促進性タンパク質に相関している。腎不全、心不全、肝不全および慢性閉塞性肺疾患などの慢性臓器不全は、線維症の発生および臓器機能の最終的な損失につながる慢性の酸化ストレスおよび炎症の存在に緊密に関連している。大血管および小血管を裏打ちする血管内皮細胞における酸化ストレスは、内皮障害につながることがあり、全身性心血管疾患、糖尿病合併症、慢性腎疾患および他の臓器不全形態、ならびに中枢神経系および網膜の変性疾患を含むいくつかの他の老化関連疾患の発生における重要な寄与要因であると考えられる。
【００８２】
多くの他の障害は、炎症性腸疾患を含む、患部組織における酸化ストレスおよび炎症; 炎症性皮膚疾患; 放射線療法および化学療法に関係する粘膜炎; ぶどう膜炎、緑内障、黄斑変性症、および各種形態の網膜症などの眼疾患; 移植不全および移植拒絶反応; 虚血再灌流障害; 慢性疼痛; 変形性関節症および骨粗鬆症を含む、骨および関節の変性状態; 喘息および嚢胞性線維症; 発作性障害; ならびに統合失調症、うつ病、双極性障害、外傷後ストレス障害、注意欠陥障害、自閉スペクトル障害、および神経性食欲不振症などの摂食障害を含む神経精神医学的状態を包含する。炎症性シグナル伝達経路の調節不全は、筋ジストロフィーおよび各種形態の悪液質を含む筋消耗疾患の病理の主な要因であると考えられる。
【００８３】
生命を脅かす種々の急性障害は、膵臓、腎臓、肝臓または肺を包含する急性臓器不全、心筋梗塞または急性冠血管症候群、脳卒中、敗血症性ショック、外傷、重度の火傷、およびアナフィラキシーを含む、炎症性シグナル伝達の調節不全も包含する。
【００８４】
感染性疾患の多くの合併症は、炎症反応の調節不全も包含する。炎症反応は侵入する病原体を死滅させることができるが、過度な炎症反応は相当に破壊的であることもあり、いくつかの場合では、患部組織における一次損傷源であることがある。さらに、過度の炎症反応は、TNF-αおよびIL-1などの炎症性サイトカインの過剰産生による全身合併症につながることもある。これは、重度のインフルエンザ、重度の急性呼吸器症候群、および敗血症により生じる死亡の要因であると考えられる。
【００８５】
iNOSまたはシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)のいずれかの異常なまたは過度の発現は、多くの疾患プロセスの発症に関係づけられた。例えば、NOが強力な変異原であること(Tamir and Tannebaum, 1996)、および一酸化窒素がCOX-2を活性化することもあること(Salvemini et al., 1994)は明らかである。さらに、発がん物質アゾキシメタンが誘導するラット結腸腫瘍においてiNOSが著しく増加している(Takahashi et al., 1997)。オレアノール酸の一連の合成トリテルペノイド類似体は、マウスマクロファージにおける誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)およびCOX-2のIFN-γによる誘導などの細胞炎症プロセスの強力な阻害剤であることがわかった。いずれも参照により本明細書に組み入れられるHonda et al. (2000a); Honda et al. (2000b)およびHonda et al. (2002)を参照。
【００８６】
一局面では、本明細書に開示される化合物は、γ-インターフェロンに対する曝露により誘導されるマクロファージ由来RAW 264.7細胞において一酸化窒素の産生を阻害するそれらの能力を特徴とする。それらは、NQO1などの抗酸化タンパク質の発現を誘導しかつCOX-2および誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)などの炎症促進性タンパク質の発現を減少させるそれらの能力をさらに特徴とする。これらの特性は、がん、電離放射線に対する局所曝露または全身曝露による合併症、放射線療法または化学療法により生じる粘膜炎、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症を含む心血管疾患、虚血再灌流障害、腎不全および心不全を含む急性および慢性臓器不全、呼吸器疾患、糖尿病および糖尿病合併症、重度のアレルギー、移植拒絶反応、移植片対宿主病、神経変性疾患、眼および網膜の疾患、急性疼痛および慢性疼痛、変形性関節症および骨粗鬆症を含む変性骨疾患、炎症性腸疾患、皮膚炎および他の皮膚疾患、敗血症、火傷、発作性障害、ならびに精神神経障害を含む、酸化ストレスおよび炎症プロセスの調節不全を包含する多種多様な疾患および障害の処置に関係がある。
【００８７】
理論に拘束されるものではないが、抗酸化/抗炎症Keap1/Nrf2/ARE経路の活性化は、本明細書に開示される化合物の抗炎症特性と抗腫瘍形成特性との両方に関係していると考えられる。
【００８８】
別の局面では、高レベルの酸化ストレスが引き起こす状態を1つまたは複数の組織において有する患者を処置するために、本明細書に開示される化合物を使用することができる。酸化ストレスは、異常に高いかまたは持続性のレベルのスーパーオキシド、過酸化水素、一酸化窒素およびペルオキシナイトライト(一酸化窒素とスーパーオキシドとの反応により形成される)などの活性酸素種により生じる。酸化ストレスは急性炎症または慢性炎症のいずれかを伴うことがある。酸化ストレスは、ミトコンドリア機能障害、マクロファージおよび好中球などの免疫細胞の活性化、電離放射線などの外部作用物質、または細胞毒性化学療法薬(例えばドキソルビシン)に対する急性の曝露、外傷または他の急性組織傷害、虚血再灌流、循環不良または貧血、限局性または全身性の低酸素症または高酸素症、高レベルの炎症性サイトカインおよび他の炎症関連タンパク質、ならびに/あるいは高血糖または低血糖などの他の異常な生理状態により引き起こされることがある。
【００８９】
心筋梗塞、腎不全、移植不全および移植拒絶反応、脳卒中、心血管疾患および自己免疫疾患のモデルを含む、多くのそのような状態の動物モデルにおいて、Nrf2経路の標的遺伝子である誘導型ヘムオキシゲナーゼ(HO-1)の発現の刺激が、著しい治療効果を有することがわかった(例えばSacerdoti et al., 2005; Abraham & Kappas, 2005; Bach, 2006; Araujo et al., 2003; Liu et al., 2006; Ishikawa et al., 2001; Kruger et al., 2006; Satoh et al., 2006; Zhou et al., 2005; Morse and Choi, 2005; Morse and Choi, 2002)。この酵素は遊離ヘムを鉄、一酸化炭素(CO)およびビリベルジン(続いて強力な抗酸化分子であるビリルビンに変換される)に分解する。
【００９０】
別の局面では、炎症により増悪した酸化ストレスにより生じる急性および慢性の組織損傷または臓器不全の予防または処置に本発明の化合物を使用することができる。この分類に属する疾患の例としては、心不全、肝不全、移植不全および移植拒絶反応、腎不全、膵炎、線維性肺疾患(特に嚢胞性線維症およびCOPD)、糖尿病(合併症を含む)、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流障害、緑内障、脳卒中、自己免疫疾患、自閉症、黄斑変性症、ならびに筋ジストロフィーが挙げられる。例えば、自閉症の場合、中枢神経系における酸化ストレスの増加が疾患の発生に寄与し得ることを、研究は示唆している(Chauhan and Chauhan, 2006)。
【００９１】
エビデンスはまた、酸化ストレスおよび炎症を、精神病、大うつ病および双極性障害などの精神障害; てんかんなどの発作性障害; 偏頭痛、神経因性疼痛または耳鳴などの疼痛および感覚症候群; ならびに注意欠陥障害などの挙動症候群を含む、中枢神経系の多くの他の障害の発生および病理に結びつける。例えば、いずれも参照により本明細書に組み入れられるDickerson et al., 2007; Hanson et al., 2005; Kendall-Tackett, 2007; Lencz et al., 2007; Dudhgaonkar et al., 2006; Lee et al., 2007; Morris et al., 2002; Ruster et al., 2005; McIver et al., 2005; Sarchielli et al., 2006; Kawakami et al., 2006; Ross et al., 2003を参照。例えば、高レベルのTNF、インターフェロンγおよびIL-6を含む炎症性サイトカインは主な精神疾患に関連している(Dickerson et al., 2007)。ミクログリア活性化も主な精神疾患に結びついている。したがって、炎症性サイトカインの下方制御およびミクログリアの過度の活性化の阻害が、統合失調症、大うつ病、双極性障害、自閉スペクトル障害および他の精神神経障害の患者において有益である可能性がある。
【００９２】
したがって、単独の酸化ストレスまたは炎症により増悪する酸化ストレスを包含する病理では、処置は、治療有効量の先にまたは本明細書の至る所で記載の化合物などの本発明の化合物を対照に投与する段階を含み得る。処置は、予測可能な酸化ストレス状態(例えば臓器移植、もしくはがん患者に対する放射線療法の施行)の前に予防的に施行可能であるか、または確立した酸化ストレスおよび炎症を包含する設定において治療的に施行可能である。
【００９３】
敗血症、皮膚炎、自己免疫疾患および変形性関節症などの炎症状態の処置に、本明細書に開示される化合物を一般に適用することができる。一局面では、本発明の化合物を使用することで、例えばNrf2の誘導および/またはNF-κBの阻害により炎症性疼痛および/または神経因性疼痛を処置することができる。
【００９４】
いくつかの態様では、がん、炎症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、自閉症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、関節リウマチ、ループス、クローン病および乾癬などの自己免疫疾患、炎症性腸疾患、その発症が一酸化窒素またはプロスタグランジンのいずれかの過剰産生を包含すると考えられるすべての他の疾患、ならびに単独の酸化ストレスまたは炎症により増悪する酸化ストレスを包含する病理などの疾患の処置および予防に、本明細書に開示される化合物を使用することができる。
【００９５】
炎症の別の局面はプロスタグランジンEなどの炎症性プロスタグランジンの産生である。これらの分子は血管拡張、血漿の血管外漏出、限局性疼痛、高温、および炎症の他の症状を促進する。酵素COX-2の誘導型がそれらの産生に関連しており、高レベルのCOX-2が炎症組織に見られる。したがって、COX-2の阻害は炎症の多くの症状を緩和することができ、いくつかの重要な抗炎症薬(例えばイブプロフェンおよびセレコキシブ)はCOX-2活性を阻害することで作用する。しかし、最近の研究は、シクロペンテノンプロスタグランジン(cyPG)のあるクラス(例えば15-デオキシプロスタグランジンJ2、別名PGJ2)が、炎症の組織的消散を刺激する上で役割を果たすことを示した(例えばRajakariar et al., 2007)。COX-2はシクロペンテノンプロスタグランジンの産生にも関連している。したがって、COX-2の阻害は、炎症の完全消散に干渉することで、潜在的に組織中の活性化免疫細胞の残留を促進しかつ慢性的な「くすぶり型の」炎症を導くことがある。この効果は、選択的COX-2阻害剤を長期間使用する患者における心血管疾患の発生率の増加の原因であることがある。
【００９６】
一局面では、本明細書に開示される化合物を使用することで、レドックス感受性転写因子の活性を制御するタンパク質上の制御システイン残基(RCR)を選択的に活性化することにより細胞内の炎症促進性サイトカインの産生を調節することができる。cyPGによるRCRの活性化は、抗酸化および細胞保護転写因子Nrf2の活性を強力に誘導し、かつ酸化促進性および炎症促進性転写因子NF-κBおよびSTATの活性を抑制するという、消散促進プログラムを開始させることがわかった。いくつかの態様では、これは、抗酸化および還元分子(NQO1、HO-1、SOD1、γ-GCS)の産生を増加させ、酸化ストレスならびに酸化促進性および炎症促進性分子(iNOS、COX-2、TNF-α)の産生を減少させる。いくつかの態様では、本発明の化合物は、炎症の消散を促進しかつ宿主に対する過度の組織損傷を制限することで、炎症事象を宿す細胞を非炎症状態に復帰させることができる。
【００９７】
V. 薬学的製剤および投与経路
本開示の化合物を種々の方法で、例えば経口的にまたは注射(例えば皮下、静脈内、腹腔内など)で投与することができる。投与経路に応じて、活性化合物を材料中にコーティングすることで、化合物を不活性化し得る酸の作用および他の自然条件から化合物を保護することができる。疾患または創傷部位の持続灌流/点滴によりそれらを投与することもできる。
【００９８】
非経口投与以外で治療用化合物を投与するには、化合物をその不活性化を防ぐ材料でコーティングするかまたは化合物をそれと同時投与することが必要なことがある。例えば、治療用化合物を適切な担体、例えばリポソーム、または希釈剤中で患者に投与することがある。薬学的に許容される希釈剤としては食塩水および緩衝水溶液が挙げられる。リポソームとしては水中油中水型CGF乳濁液および従来のリポソームが挙げられる(Strejan et al., 1984)。
【００９９】
治療用化合物を非経口投与、腹腔内投与、脊髄内投与または脳内投与することもできる。分散液をグリセリン、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中、ならびに油中で調製することができる。普通の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を防ぐための防腐剤を含有し得る。
【０１００】
注射液での使用に好適な薬学的組成物としては、滅菌水溶液(水溶性の場合)または水性懸濁液、および滅菌注射用溶液または懸濁液の即時調製用の滅菌粉末が挙げられる。例えば、参照により本明細書に組み入れられる2009年2月13日出願の「Amorphous Solid Dispersions of CDDO-Me for Delayed Release Oral Dosage Compositions」と題するJ. Zhangによる米国特許出願を参照。いずれの場合でも、組成物は滅菌されていなければならず、容易なシリンジ注入可能性が存在する程度に流動的でなければならない。それは製造条件および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、水、エタノール、ポリオール(グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなどの)、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含有する溶媒または分散媒であり得る。例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合の必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により、適当な流動性を維持することができる。微生物の作用の阻止を各種抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどで実現することができる。多くの場合、等張化剤、例えば糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコールを組成物中に含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収を、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含むことでもたらすことができる。
【０１０１】
所要量の治療用化合物を適切な溶媒中に、先に列挙した成分のうち1つまたは組み合わせを必要に応じて組み入れた後、濾過滅菌を行うことで、滅菌注射用溶液を調製することができる。一般に、塩基性分散媒および先に列挙したものからの必要な他の成分を含有する滅菌担体に治療用化合物を組み入れることで、分散液は調製される。滅菌注射用溶液の調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、有効成分(すなわち治療用化合物)と任意のさらなる所望の成分との粉末を、既に滅菌濾過したその溶液から得る、真空乾燥および凍結乾燥である。
【０１０２】
治療用化合物を、例えば不活性希釈剤または同化可能な食用担体と共に経口投与することができる。治療用化合物および他の成分を硬もしくは軟シェルゼラチンカプセルに封入するか、錠剤に圧縮するか、または対象の食事に直接組み入れることもできる。治療用経口投与では、治療用化合物を賦形剤と共に組み入れて、経口摂取用錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、オブラート剤などの形態で使用することができる。組成物および製剤中の治療用化合物の割合は当然異なり得る。そのような治療上有用な組成物中の治療用化合物の量は、好適な投与量が得られる量である。
【０１０３】
投与の容易さおよび投与量の均一性が理由で、単位剤形で非経口組成物を調剤することが特に有利である。本明細書において使用される単位剤形とは、処置される対象用の単位投与量として適した物理的に別々の単位を意味し、各単位は、所要の薬学担体と共同して所望の治療効果を生成するように計算される所定量の治療用化合物を含む。本発明の単位剤形の規格は(a) 治療用化合物の独自の特徴、および実現すべき特定の治療効果、ならびに(b) 患者における選択される状態の処置用にそのような治療用化合物を調合する当技術分野に内在的な限界により決定づけられかつそれに直接依存する。
【０１０４】
治療用化合物を皮膚、眼または粘膜に局所投与することもできる。あるいは、肺に対する局部送達が望ましい場合、乾燥粉末またはエアロゾル製剤での吸入により治療用化合物を投与することができる。
【０１０５】
患者において状態に関連する状態を処置するために十分な治療有効投与量で、活性化合物を投与する。例えば、実施例および図面に示すモデル系などの、ヒトにおいて疾患を処置する上での有効性を予測可能な動物モデル系において、化合物の有効性を評価することができる。
【０１０６】
対象に投与される本開示の化合物または本開示の化合物を含む組成物の実際の投与量は、年齢、性別、体重、状態の重症度、処置される疾患の種類、以前のまたは同時の治療介入、対象の特発性、および投与経路などの身体的および生理的要因により決定することができる。これらの要因は当業者が決定可能である。通常、投与を担う開業医は、組成物中の有効成分の濃度、および個々の対象に適切な用量を決定する。任意の合併症に際しては、個々の医師が投与量を調整することができる。
【０１０７】
通常、有効量は、毎日、1日間または数日間の1回または複数回の用量投与において、約0.001mg/kg〜約1,000 mg/kg、約0.01mg/kg〜約750mg/kg、約100mg/kg〜約500mg/kg、約1.0mg/kg〜約250mg/kg、約10.0mg/kg〜約150mg/kgで変動する(当然、投与様式および先に論じた要因に依存する)。他の好適な用量範囲としては1日当たり1mg〜10000mg、1日当たり100mg〜10000mg、1日当たり500mg〜10000mg、および1日当たり500mg〜1000mgが挙げられる。いくつかの特定の態様では、量は1日当たり10,000mg未満、1日当たり750mg〜9000mgの範囲である。
【０１０８】
有効量は1mg/kg/日未満、500mg/kg/日未満、250mg/kg/日未満、100mg/kg/日未満、50mg/kg/日未満、25mg/kg/日未満または10mg/kg/日未満であり得る。あるいは、それは1mg/kg/日〜200mg/kg/日の範囲であり得る。例えば、糖尿病患者の処置に関して、単位投与量は、未処置対象に比べて血糖を少なくとも40%減少させる量であり得る。別の態様では、単位投与量は、非糖尿病対象の血糖値の±10%であるレベルまで血糖を減少させる量である。
【０１０９】
他の非限定的な例では、用量は、投与1回当たり約1マイクログラム/kg/体重、約5マイクログラム/kg/体重、約10マイクログラム/kg/体重、約50マイクログラム/kg/体重、約100マイクログラム/kg/体重、約200マイクログラム/kg/体重、約350マイクログラム/kg/体重、約500マイクログラム/kg/体重、約1ミリグラム/kg/体重、約5ミリグラム/kg/体重、約10ミリグラム/kg/体重、約50ミリグラム/kg/体重、約100ミリグラム/kg/体重、約200ミリグラム/kg/体重、約350ミリグラム/kg/体重、約500ミリグラム/kg/体重〜約1000mg/kg/体重以上、およびその中の導出可能な任意の範囲も含み得る。ここで列挙した数字から導出可能な範囲の非限定的な例では、約5mg/kg/体重〜約100mg/kg/体重、約5マイクログラム/kg/体重〜約500ミリグラム/kg/体重などの範囲を、先に記載の数字に基づいて投与することができる。
【０１１０】
特定の態様では、本開示の薬学的組成物は、例えば少なくとも約0.1%の本開示の化合物を含み得る。他の態様では、本開示の化合物は、例えば単位の重量の約2%〜約75%、または約25%〜約60%、およびその中の導出可能な任意の範囲を占めることができる。
【０１１１】
単一用量または複数用量の薬剤が想定される。複数用量の送達用の所望の時間間隔は、日常的にすぎない実験法を使用する当業者が決定することができる。一例として、約12時間の間隔で2用量を毎日対象に投与することができる。いくつかの態様では、薬剤を1日1回投与する。
【０１１２】
薬剤を日常的スケジュールで投与することができる。本明細書において使用される日常的スケジュールとは、所定の指定された期間を意味する。日常的スケジュールは、そのスケジュールが所定のものである限り、長さが同一である期間または異なる期間を包含し得る。例えば、日常的スケジュールは、1日2回、毎日、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、毎週、毎月、またはその中で設定される任意の数の日もしくは週毎の投与を包含し得る。あるいは、所定の日常的スケジュールは、最初の1週間は毎日2回、続いて数ヶ月は毎日1回の投与などを包含し得る。他の態様では、本発明は、薬剤を経口摂取可能な日常的スケジュール、およびそのタイミングが食物摂取に依存するかまたは依存しない日常的スケジュールを提供する。したがって、例えば、対象が摂食したかまたはこれから摂食するかにかかわらず、薬剤を毎朝および/または毎晩摂取することができる。
【０１１３】
VI. 併用療法
単独療法としての使用に加えて、本発明の化合物は併用療法においても用途を見出す。有効な併用療法は、両薬剤を含む単一の組成物または薬理学的製剤により、または一方の組成物が本発明の化合物を含み、他方が第2の薬剤を含む、同時投与される2つの別個の組成物もしくは製剤により、実現することができる。あるいは、この療法は、数分〜数ヶ月の範囲の間隔で、他の薬剤処置に先行または後続する。
【０１１４】
そのような併用療法の非限定的な例としては、本発明の1つまたは複数の化合物と別の抗炎症薬、化学療法薬、放射線療法、抗うつ薬、統合失調症治療薬、抗痙攣薬、気分安定薬、抗感染症薬、降圧薬、コレステロール低下薬または他の血液脂質モジュレーター、体重減少を促進するための薬剤、抗血栓薬、心筋梗塞または脳卒中などの心血管事象を処置または予防するための薬剤、抗糖尿病薬、移植拒絶反応または移植片対宿主病を減少させるための薬剤、抗関節炎薬、鎮痛薬、抗喘息薬または他の呼吸器疾患処置薬、あるいは皮膚障害の処置または予防のための薬剤との組み合わせが挙げられる。本発明の化合物と、がんワクチンを含む(但しそれに限定されない)、がんに対する患者の免疫応答を向上させるように設計された薬剤とを組み合わせることができる。参照により本明細書に組み入れられるLu et al. (2011)を参照。
【実施例】
【０１１５】
VII. 実施例
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を示すために含まれる。当業者は、以下の実施例で開示される技術が、本発明の実行において十分に機能することを本発明者が発見した技術を代表するものであり、したがってその実行の好ましい様式を構成すると考えられうることを認識すべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、本発明の真意および範囲を逸脱することなく、開示されている具体的な態様に多くの変更を行い、なお類似または同様の結果を得ることができることを認識すべきである。
【０１１６】
方法および材料
一酸化窒素産生および細胞生存率
RAW264.7マウスマクロファージを、96ウェルプレートに、RPMI1640＋0.5% FBS中30,000細胞/ウェルで三つ組でプレーティングし、5% CO2と共に37℃でインキュベートした。翌日、細胞をDMSOまたは薬物(0〜200nM用量範囲)で2時間予め処理した後、組換え型マウスIFNγ(R&D Systems)で24時間処理した。培地中の一酸化窒素濃度はGriess試薬系(Promega)を使用して決定した。細胞生存率はWST-1試薬(Roche)を使用して決定した。IC50値を、細胞生存率に対して正規化されたIFNγ誘導性一酸化窒素産生の抑制に基づいて決定した。
【０１１７】
NQO1-AREルシフェラーゼレポーターアッセイ
このアッセイは、培養哺乳動物細胞中のNrf2転写因子の内在的活性の定量的評価を可能にする。NQO1-AREルシフェラーゼレポータープラスミドからのホタルルシフェラーゼの発現は、ヒトNADPH:キノンオキシドレダクターゼ1(NQO1)遺伝子のプロモーター領域内で同定された抗酸化応答エレメント(ARE)に対応する特異的エンハンサー配列にNrf2を結合させることで制御される(Xie et al., 1995)。プラスミドは、HindIII/XhoIクローニング部位を使用するpLuc-MCSベクター(ニュージャージー州ピスカタウェイ、GenScript Corp.)に、ヒトNQO1-AREを包含する配列
0005857068.tif 000109
を挿入することで構築された。アッセイは、10% FBSならびにペニシリンおよびストレプトマイシン(各)100U/mlを補充したDMEM(Invitrogen)中で維持されたHuH7細胞において行われる。アッセイでは、細胞を96ウェルプレートに、ウェル当たり17,000細胞でプレーティングする。24時間後、リポフェクタミン2000形質移入試薬(Invitrogen)を使用して細胞にNQO1-AREレポータープラスミドおよびpRL-TKプラスミド各50ngを同時形質移入する。pRL-TKプラスミドは、ウミシイタケルシフェラーゼを構成的に発現させ、形質移入レベルの正規化用の内部標準として使用される。形質移入の30時間後、細胞を化合物(0〜1μMの範囲の濃度)で18時間処理する。ホタルおよびウミシイタケルシフェラーゼ活性をDual-Gloルシフェラーゼアッセイ(ウィスコンシン州マジソン、Promega Corp.)によってアッセイし、発光シグナルをL-Max IIルミノメーター(Molecular Devices)上で測定する。ホタルルシフェラーゼ活性をウミシイタケ活性に対して正規化し、正規化されたホタル活性の媒体対照(DMSO)に対する誘導倍率を計算する。濃度62.5nMでの誘導倍率を、Nrf2転写活性を誘導するための化合物の相対的効力を比較するために使用する。参照により本明細書に組み入れられるXie T, Belinsky M, Xu Y, Jaiswal AK. ARE- and TRE-mediated regulation of gene expression. Response to xenobiotics and antioxidants. J Biol Chem. (1995) 270(12):6894-6900を参照。
【０１１８】
本開示の特定の合成AIM化合物の合成
スキーム1(a):
0005857068.tif 000110
【０１１９】
スキーム1(b):
0005857068.tif 000111
スキーム1(a)および1(b)に関する試薬および条件: (a) エチルビニルケトン、Et3N、THF、81%; (b) (S)-フェニルアラニン、CSA、DMF、室温〜70℃、5日、45%; (c) NaBH4、EtOH、0℃、1時間、90%; (d) MOMCl、i-Pr2NEt、CH2Cl2、3日、90%; (e) (i) Li、t-BuOH、NH3、THF、還流、2h (ii) MeI、THF、-78℃、2h、28%; (f) エチレングリコール、10-CSA、シクロヘキサン、-H2O、66%; (g) PDC、95%; (h) HCO2Et、NaOMe、0℃〜室温、90%; (i) MeNHNH2、EtOH、60℃、2時間、定量; (j) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、3時間、59%; (k) (i) LDA、THF、-78℃、45分; (ii) TsCN、-78℃、45分、77%; (l) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、55℃、12時間、23% TX63342; 9% TX63341。
【０１２０】
スキーム2:
0005857068.tif 000112
スキーム2に関する試薬および条件: (a) NaBH4、EtOH、0℃、92%; (b) MOM-Cl、i-Pr2NEt、室温、78%; (c) KOt-Bu、t-BuOH、MeI、43%; (d) エチレングリコール、p-TsOH・H2O、トルエン、-H2O、99%; (e) H2、10% Pd/C、EtOH、99%; (f) MOM-Cl、i-Pr2NEt、室温、12時間、定量; (g) (i) LDA、THF、-78℃、30分; (ii) TsCN、-78℃、30分、66%; (h) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、3時間、0℃; (ii) ピリジン、60℃、4時間、86%; (i) 3N HCl(水溶液)、THF、室温、2日、68%。
【０１２１】
スキーム3:
0005857068.tif 000113
スキーム3に関する試薬および条件: (a) PDC、収率93%; (b) HCO2Et、NaOMe、0℃〜室温、定量; (c) MeNHNH2、EtOH、60℃、2時間、97%; (d) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、3時間、86%; (e) (i) LDA、THF、-78℃、45分; (ii) TsCN、-78℃、45分、44%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、0℃; (ii) ピリジン、55℃、TX63432: 29%、TX63445: 4%。
【０１２２】
スキーム4:
0005857068.tif 000114
スキーム4に関する試薬および条件: (a) シクロヘキシルヒドラジン-HCl、Et3N、EtOH、15分、36%; (b) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、3時間、収率98%; (c) LDA、TsCN、THF、-78℃、1.5時間、収率46%; (d) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、55℃、16時間、収率59%。
【０１２３】
スキーム5:
0005857068.tif 000115
スキーム5に関する試薬および条件: (a) t-BuNHNH2-HCl、Et3N、EtOH、還流、5時間; 室温、12時間、化合物36 35%; 化合物37 36%; (b) 1N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、定量; (c) HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、90%; (d) NH2OH-HCl、50℃、12時間、定量; (e) NaOMe、55℃、5.5時間; 室温、12時間、59%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、56%。
【０１２４】
スキーム6:
0005857068.tif 000116
スキーム6に関する試薬および条件: (a) 1N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、86%; (b) HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、83%; (c) NH2OH-HCl、50℃、12時間、定量; (d) NaOMe、55℃、5.5時間; 室温、12時間、80%; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、67%。
【０１２５】
スキーム7:
0005857068.tif 000117
スキーム7に関する試薬および条件: (a) (2,2,2-トリフルオロエチル)ヒドラジン、EtOH、60℃、2時間、70% (b) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、定量; (c) HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、96%; (d) NH2OH-HCl、50℃、12時間、93%; (e) NaOMe、50℃、6時間、52%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、54%。
【０１２６】
スキーム8:
0005857068.tif 000118
スキーム8に関する試薬および条件: (a) フェニルヒドラジン-HCl、NaOAc-3H2O、EtOH、70℃、12時間、化合物51 35%; 化合物52 51%; (b) 1N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、92%; (c) HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、97%; (d) NH2OH-HCl、50℃、12時間、91%; (e) NaOMe、55℃、5.5時間; 室温、12時間、80%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、3%。
【０１２７】
スキーム9:
0005857068.tif 000119
スキーム9に関する試薬および条件: (a) 1N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、92%; (b) HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、95%; (c) NH2OH-HCl、50℃、12時間、76%; (d) NaOMe、55℃、5.5時間; 室温、12時間、79%; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、24%。
【０１２８】
スキーム10:
0005857068.tif 000120
スキーム10に関する試薬および条件: (a) ヒドラジン、EtOH、室温、1時間; 60℃、1時間、82%; (b) 1N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、定量; (c) HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、99%; (d) NH2OH-HCl、50℃、12時間、97%; (e) NaOMe、55℃、5.5時間; 室温、12時間、83%; (f) (i) DDQ、ベンゼン、還流、4.5時間、43%。
【０１２９】
スキーム11:
0005857068.tif 000121
スキーム11に関する試薬および条件: (a) AcCl、NaHCO3(水溶液)、THF、0℃、1時間、16%。
【０１３０】
スキーム12:
0005857068.tif 000122
スキーム12に関する試薬および条件: (a) AcCl、NaHCO3(水溶液)、THF、0℃、1時間、24%。
【０１３１】
スキーム13:
0005857068.tif 000123
スキーム13に関する試薬および条件: (a) 2-ヒドラジニルエタノール、EtOH、60℃、2時間、93% (b) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、62%; (c) HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、91%; (d) NH2OH-HCl、50℃、12時間、定量; (e) NaOMe、50℃、6時間、定量; (f) (i) 過臭化臭化ピリジニウム、ジオキサン、RT、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、5%。
【０１３２】
スキーム14:
0005857068.tif 000124
スキーム14に関する試薬および条件: (a) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、CH2Cl2、室温、3時間、54% (b) フェニルボロン酸、Pd(OAc)2、Ph3P、K3PO4、DME、85℃、9時間、53%; (c) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、定量; (d) HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、92%; (e) NH2OH-HCl、50℃、12時間、96%; (f) NaOMe、50℃、6時間、75%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、69%。
【０１３３】
スキーム15:
0005857068.tif 000125
スキーム15に関する試薬および条件(a) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、6%。
【０１３４】
スキーム16:
0005857068.tif 000126
スキーム16に関する試薬および条件: (a) アリールボロン酸、Pd(OAc)2、Ph3P、K3PO4、DME、85℃、9時間、収率; (b) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、収率; (c) HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、収率; (d) NH2OH-HCl、50℃、12時間、収率; (e) NaOMe、50℃、6時間、収率; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、収率。
【０１３５】
スキーム17:
0005857068.tif 000127
スキーム17に関する試薬および条件: (a) 3-または4-ピリジニルボロン酸、Pd(OAc)2、Ph3P、K3PO4、DME、85℃、9時間、83a: 26%、83b: 49%; (b) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、84a: 97%、84b: 定量; (c) HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、85a: 定量、85b: 定量; (d) NH2OH-HCl、50℃、12時間、86a: 定量、86b: 定量; (e) NaOMe、50℃、6時間、87a: 定量、87b: 定量; (f) (i) Br2、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、TX63503: 31%、TX63505: 27%。
【０１３６】
スキーム18(a):
0005857068.tif 000128
【０１３７】
スキーム18(b):
0005857068.tif 000129
スキーム18(a)および(b)に関する試薬および条件: (a) KOt-Bu、t-BuOH、1,4-ジブロモブタン、45℃、78%; (b) H2、20% Pd(OH)2、EtOH、31%; (c) エチレングリコール、p-TsOH・H2O、トルエン、-H2O、定量; (d) PDC、45℃、73%; (e) HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、99%; (f) MeNHNH2、EtOH、室温→60℃、75%; (g) 1N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、定量; (h) HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、定量; (i) NH2OH-HCl、50℃、12時間、96%; (j) NaOMe、50℃、6時間、定量; (k) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、38%。
【０１３８】
スキーム19:
0005857068.tif 000130
スキーム19に関する試薬および条件: (a) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、CH2Cl2、室温、2時間、62%; (b) フェニルボロン酸、Pd(OAc)2、Ph3P、K3PO4、DME、85℃、12時間、73%; (c) 1N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、定量; (d) HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、47%; (e) NH2OH-HCl、50℃、12時間、定量; (f) NaOMe、50℃、6時間、定量; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃; (ii) ピリジン、50℃、12時間、37%。
【０１３９】
スキーム20(a):
0005857068.tif 000131
【０１４０】
スキーム20(b):
0005857068.tif 000132
【０１４１】
スキーム20に関する試薬および条件: (a) (i) フェニルヒドラジン、トルエン、75℃; (ii) TsOH・H2O、トルエン、80℃、3日; (b) 1N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、50: 17%、101: 52%; (c) HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、定量; (d) NH2OH-HCl、50℃、12時間、89%; (e) NaOMe、55℃、6時間、室温、12時間、89%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、30分; (ii) ピリジン、50℃、12時間、28%。
【０１４２】
スキーム21(a):
0005857068.tif 000133
【０１４３】
スキーム21(b):
0005857068.tif 000134
スキーム21(a)および(b)に関する試薬および条件: (a) (i) NH2OH-HCl、TEA、EtOH、H2O、室温、16時間; (ii) NaOMe、MeOH、THF、室温; (b) MeNHNH2、EtOH、還流、16時間; (c) PhCOCl、TEA、EtOAc; (d) 3N HCl(水溶液)、THF、室温; (e) HCO2Et、NaOMe、室温、16時間; (f) NH2OH-HCl、50℃、12時間; (g) NaOMe、50℃、6時間、(h) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間。
【０１４４】
スキーム22(a):
0005857068.tif 000135
【０１４５】
スキーム22(b):
0005857068.tif 000136
【０１４６】
スキーム22(a)および(b)に関する試薬および条件: (a) Li、NH3、-78℃、45分、23%; (b) エチレングリコール、p-TsOH・H2O、ベンゼン、H2O、75%; (c) PDC、MgSO4、CH2Cl2、2日、室温、90%; (d) HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、96%; (e) MeNHNH2、EtOH、60℃、2時間、85%; (f) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、CH2Cl2、室温、3時間、64%; (g) フェニルボロン酸、PPh4、Pd(OAc)2、K3PO4、DME、85℃、16時間、53%; (h) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、91%; (i) HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、96%; (j) NH2OH-HCl、50℃、12時間、定量; (k) NaOMe、50℃、6時間、定量; (l) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、28%。
【０１４７】
スキーム23(a):
0005857068.tif 000137
【０１４８】
スキーム23(b):
0005857068.tif 000138
スキーム23(a)および(b)に関する試薬および条件: (a) (i) エチルビニルケトン、Et3N、MeCN、室温、12時間; (ii) ピロリジン、ベンゼン、-H2O、48時間、41%; (b) NaBH4、EtOH、0℃、45分、56%; (c) Li、NH3、-78℃、45分、28%; (d) エチレングリコール、p-TsOH・H2O、ベンゼン、-H2O、62%; (e) PDC、MgSO4、CH2Cl2、2日、室温、92%; (f) HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、定量; (g) MeNHNH2、EtOH、60℃、2時間、79%; (h) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、CH2Cl2、室温、3時間、74%; (i) フェニルボロン酸、PPh4、Pd(OAc)2、K3PO4、DME、85℃、16時間、63%; (j) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、定量; (k) HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、95%; (l) NH2OH-HCl、50℃、12時間、定量; (m) NaOMe、50℃、6時間、定量; (n) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、33%。
【０１４９】
スキーム24:
0005857068.tif 000139
スキーム24に関する試薬および条件: (a) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、CH2Cl2、室温、3時間; (b) (i) フェニルボロン酸、Pd(OAc)2、Ph3P、K3PO4、DME、85℃、9時間; (ii) HCl(水溶液)、MeOH; (c) HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、定量; (d) NH2OH-HCl、50℃、12時間、94%; (e) NaOMe、50℃、6時間、94%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、52%。
【０１５０】
スキーム25:
0005857068.tif 000140
スキーム25に関する試薬および条件: (a) イソプロペニルピナコールボロネート、Pd(II)、16時間、141a: 41%、141b: 40%; (b) H2、10% Pd/C、142a: 99%、141b: 93%; (c) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、142a: 99%、141b: 93%; (d) HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、144a: 定量、144b: 定量; (e) NH2OH-HCl、50℃、12時間、145a: 定量、145b: 87%; (f) NaOMe、50℃、6時間、146a: 99% 141b: 97%; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、TX63547: 15% TX63591: 13%。
【０１５１】
スキーム26:
0005857068.tif 000141
スキーム26に関する試薬および条件: (a) ベンジルボロン酸ピナコールエステル、Pd(dppf)Cl2、K2CO3、ジオキサン、100℃、16時間、47%; (b) 1N HCl(水溶液)、MeOH、室温、16時間、90%; (c) HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、定量; (d) NH2OH-HCl、50℃、12時間、97%; (e) NaOMe、50℃、6時間、32%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、36%。
【０１５２】
スキーム27:
0005857068.tif 000142
スキーム27に関する試薬および条件: (a) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、定量; (b) HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、99%; (c) NH2OH-HCl、50℃、12時間、98%; (d) NaOMe、50℃、6時間、定量; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、38%。
【０１５３】
スキーム28(a):
0005857068.tif 000143
【０１５４】
スキーム28(b):
0005857068.tif 000144
スキーム28(a)および(b)に関する試薬および条件: (a) アクリルアミド、Et3N、85℃、16時間、96%; (b) AcOH、160℃(マイクロ波)、1時間、73%; (c) NaH、MeI、DMF、THF、0℃〜室温、2時間、68%; (d) H2、PtO2、AcOH、H2O、室温、16時間; (e) TPAP、NMO、4Åモレキュラーシーブ、CH2Cl2、室温、1時間、2工程で79%; (f) HCO2Et、NaOMe、0℃〜室温、3時間; (g) MeNHNH2、EtOH、60℃、3時間、2工程で93%; (h) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、CH2Cl2、室温、5時間、49%; (i) フェニルボロン酸、Pd(OAc)2、Ph3P、K3PO4、DME、110℃(マイクロ波)、2.5時間、95%; (j) (i) LDA、THF、-78℃、30分; (ii) PhSeCl、-78℃、1時間、45%; (k) H2O2、EtOAc、THF、室温、30分、90%; (l) I2、ピリジン、CCl4、室温〜65℃、41時間、60%; (m) Zn(CN)2、Pd(Ph3P)4、DMF、80℃、20分、89%。
【０１５５】
スキーム29:
0005857068.tif 000145
スキーム29に関する試薬および条件: (a) IBX。
【０１５６】
スキーム30:
0005857068.tif 000146
スキーム30に関する試薬および条件: (a) PhCOCl、iPr2Net、MgBr2、CH2Cl2、室温、16時間; (b) NH2NH2、EtOH、63℃、1時間、2工程で38%; (c) 1N HCl(水溶液)、MeOH、室温、16時間、定量; (d) HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、84%; (e) NH2OH-HCl、50℃、12時間、84%; (f) NaOMe、50℃、6時間、定量; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、28%。
【０１５７】
スキーム31:
0005857068.tif 000147
スキーム31に関する試薬および条件: (a) 置換アミジン、ピペリジン、iPrOH、85℃、封管、2日; (b) 3N HCl(水溶液); (b) HCO2Et、NaOMe、室温、16時間; (c) NH2OH-HCl、50℃、16時間; (d) NaOMe、50℃、6時間; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間。
【０１５８】
スキーム32(a):
0005857068.tif 000148
【０１５９】
スキーム32(b):
0005857068.tif 000149
スキーム32に関する試薬および条件: (a) (MeO)2CO、NaH、THF、還流、3時間、87%; (b) アセトアミジン-HCl、ピペリジン、i-PrOH、還流、2日、62%; (c) Tf2O、Et3N、CHCl3、0℃、2時間、83%; (d) フェニルボロン酸、PPh4、Pd(OAc)2、K3PO4、DME、85℃、16時間、83%; (e) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、定量; (f) HCO2Et、NaOMe、室温、12時間、定量; (g) NH2OH-HCl、50℃、12時間、定量; (h) NaOMe、50℃、6時間、定量; (i) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、67%。
【０１６０】
スキーム33:
0005857068.tif 000150
スキーム33に関する試薬および条件: (a) (i) 尿素、ジオキサン、還流、3日; (ii) MeOH、NaOMe、還流、3日; (b) 1N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、2工程で71%; (c) HCO2Et、NaOMe、室温〜50℃、49%; (c) NH2OH-HCl、50℃、12時間; (d) NaOMe、50℃、6時間、2工程で15%; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、31%。
【０１６１】
スキーム34:
0005857068.tif 000151
スキーム35に関する試薬および条件: (a) アセトアミジン-HCl、ピペリジン、i-PrOH、還流、2日、48%; (b) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、16時間、94%; (c) HCO2Et、NaOMe、室温、16時間、90%; (d) NH2OH-HCl、50℃、16時間、98%; (e) NaOMe、室温、48時間、80%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、1時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、51%。
【０１６２】
スキーム35:
0005857068.tif 000152
スキーム35に関する試薬および条件: (a) アセトアミジン-HCl、ピペリジン、i-PrOH、85℃、4日、60%; (b) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、16時間、95%; (c) HCO2Et、NaOMe、室温、16時間、91%; (d) NH2OH-HCl、50℃、16時間、89%; (e) NaOMe、室温、16時間、定量; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、1時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、36%。
【０１６３】
スキーム36:
0005857068.tif 000153
スキーム36に関する試薬および条件: (a) (i) BzCl、MgBr2-Et2O、DIPEA、DCM、16時間; (ii) PhNHNH2、EtOH、80℃、16時間; (b) HCO2Et、NaOMe、室温、16時間; (c) NH2OH-HCl、50℃、16時間; (d) NaOMe、MeOH、THF、室温、16時間; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、1時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、36%。
【０１６４】
スキーム37:
0005857068.tif 000154
スキーム37(a)および(b)に関する試薬および条件: (a) KOt-Bu、t-BuOH、MeI、55%; (b) H2、10% Pd/C、EtOAc、12時間、99%; (c) (i) エチレングリコール、p-TsOH・H2O、トルエン、-H2O; (ii) PDC、CH2Cl2、室温、22時間、73%; (d) HCO2Et、NaOMe、0℃〜室温、1時間、定量; (e) MeNHNH2、EtOH、65℃、4時間、27%; (f) 1N HCl(水溶液)、THF、室温、24時間、90%; (g) (i) LDA、THF、-78℃、30分; (ii) TsCN、-78℃、30分、80%; (h) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、60℃、12時間、46%。
【０１６５】
スキーム38:
0005857068.tif 000155
スキーム38に関する試薬および条件: (i) H2、10% Pd/C、THF、0℃〜室温、4日; (ii) NaOMe、MeOH、室温、12時間、42%; (b) エチレングリコール、p-TsOH・H2O、トルエン、H2O、100%; (c) TBAF・H2O、THF、室温、3日、94%; (d) PDC、CH2Cl2、室温、12時間、100%; (e) HCO2Et、NaOMe、0℃〜室温、2時間、100%; (f) (i) MeNHNH2、EtOH、65℃、12時間、83%; (ii) 1N HCl(水溶液)、THF、室温、3日、83%; (g) HCO2Et、NaOMe、0℃〜室温、2時間、100%; (h) NH2OH-HCl、60℃、12時間、100%; (i) NaOMe、50℃、6時間、100%; (j) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、60℃、2時間、20%。
【０１６６】
スキーム39(a):
0005857068.tif 000156
【０１６７】
スキーム39(b):
0005857068.tif 000157
スキーム39(a)および(b)に関する試薬および条件: (a) (i) ヘキサメチルジシラザン、NaI、TMSCl、MeCN、室温、12時間; (ii) Pd(OAc)2、MeCN、室温、12時間、79%; (b) (i) KHMDS、THF、0℃、30分; (ii) MeI、0℃、30分、81%; (c) H2、10% Pd/C、THF、室温、3時間、99%; (d) メチルエチルジオキソラン、エチレングリコール、p-TsOH、CH2Cl2、室温、2日、99%; (e) TBAF、THF、室温、4日、89%; (f) PDC、CH2Cl2、室温、12時間、90%; (g) HCO2Et、NaOMe、0℃〜室温、2時間、定量; (h) (i) MeNHNH2、EtOH、65℃、12時間; (ii) 1N HCl(水溶液)、THF、室温、2日、76%; (i) HCO2Et、NaOMe、0℃〜室温、2時間、96%; (j) NH2OH-HCl、60℃、12時間、91%; (k) NaOMe、50℃、6時間、71%; (l) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、60℃、5時間、71%。
【０１６８】
スキーム40:
0005857068.tif 000158
スキーム40に関する試薬および条件: (a) TMS-アセチレン、CuI、TEA、ジオキサン、80℃、16時間、3%; (b) HCl(水溶液)、THF、3日、98%; (c) HCO2Et、NaOMe、0℃〜室温、2時間、定量; (d) NH2OH-HCl、60℃、12時間、定量; (e) NaOMe、50℃、6時間、50%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、60℃、5時間、55%。
【０１６９】
スキーム41:
0005857068.tif 000159
スキーム41に関する試薬および条件: (a) Zn(CN)2、dppf、NaCO3、Pb(OAc)2、DMAc、120℃、16時間、80%; (b) HCl(水溶液)、MeOH、16時間、96%; (c) HCO2Et、NaOMe、0℃〜室温、16時間、定量; (d) NH2OH-HCl、50℃、16時間、定量; (e) NaOMe、THF、MeOH、50℃、6時間、混合物として100%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、TX63613: 39%、TX63619: 8%。
【０１７０】
スキーム42:
0005857068.tif 000160
スキーム42に関する試薬および条件: (a) HCl、MeOH、60℃、16時間、定量; (b) HCO2Et、NaOMe、室温、16時間、定量; (c) NH2OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、定量; (d) NaOEt、THF、MeOH、50℃、6時間、混合物として100%; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、TX63630: 37%、TX63631: 13%。
【０１７１】
スキーム43:
0005857068.tif 000161
スキーム43に関する試薬および条件: (a) TMSN3、Bu2SnO、トルエン、110℃; (b) RX、K2CO3、DMF; (c) HCl、THF; (d) HCO2Et、NaOMe、室温、16時間; (e) NH2OH-HCl、EtOH、THF、H2O、50℃; (f) NaOMe、THF、MeOH、50℃; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、60℃、16時間。
【０１７２】
スキーム44:
0005857068.tif 000162
スキーム44に関する試薬および条件: (a) NH2OH、EtOH、50℃、16時間; (b) ジメチルアセトアミドジメチルアセタール、ジオキサン、60℃、2時間、96%; (c) HCl、THF、2日、定量; (d) HCO2Et、NaOMe、室温、16時間、定量; (e) NH2OH-HCl、EtOH、THF、H2O、50℃、16時間、77%; (f) NaOMe、THF、MeOH、50℃、3時間、98%; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、60℃、4時間、78%。
【０１７３】
スキーム45:
0005857068.tif 000163
スキーム45に関する試薬および条件: (a) Ac2O、ピリジン、110℃、3時間; (b) HCl(水溶液)、THF、2日、34%; (c) HCO2Et、NaOMe、室温、16時間、99%; (d) NH2OH-HCl、EtOH、THF、H2O、50℃、16時間、28%; (e) NaOMe、THF、MeOH、50℃、3時間、100%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、60℃、4時間、60%。
【０１７４】
スキーム46:
0005857068.tif 000164
スキーム46に関する試薬および条件: (a) ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、80℃、16時間; (b) MeNHNH2、AcOH、ジオキサン、80℃、2時間; (c) HCl(水溶液)、THF、定量; (d) HCO2Et、NaOMe、THF、室温、16時間、97%; (e) NH2OH-HCl、EtOH、H2O、50℃〜室温、16時間、79%; (f) NaOMe、THF、MeOH、50℃、3時間、77%; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、60℃、4時間、84%。
【０１７５】
スキーム47:
0005857068.tif 000165
スキーム47に関する試薬および条件: (a) KOH、EtOH、H2O、3日、定量; (b) ジメチルアセトアミドジメチルアセタール、ジオキサン、80℃、2時間; (c) NH2OH-HCl、TEA、AcOH、ジオキサン、80℃、3時間、58%; (d) HCl(水溶液)、THF、定量; (e) HCO2Et、NaOMe、THF、室温、16時間、97%; (f) NH2OH-HCl、EtOH、THF、H2O、50℃、16時間、94%; (g) NaOMe、THF、MeOH、50℃、3時間、79%; (h) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、60℃、6時間、71%
【０１７６】
スキーム48:
0005857068.tif 000166
スキーム48に関する試薬および条件: (a) R-B(OH)2、K3PO4、Pd(PPh3)4、ジメトキシエタン、80℃、16時間。
【０１７７】
スキーム49:
0005857068.tif 000167
スキーム49に関する試薬および条件: (a) PhMgBr、THF、0℃〜室温、16時間; (b) HCl(水溶液)、THF、室温、16時間、次に60℃、4時間、93%; (c) HCO2Et、NaOMe、室温、16時間、97%; (d) NH2OH-HCl、TEA、AcOH、ジオキサン、50℃、4時間、98%; (e) NaOMe、THF、MeOH、50℃、16時間、83%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、90%
【０１７８】
スキーム50:
0005857068.tif 000168
スキーム50に関する試薬および条件: (a) NCS、DCM、室温、4日; (b) HCl(水溶液)、THF、室温、3時間、76%; (c) HCO2Et、NaOMe、室温、16時間、91%; (d) NH2OH-HCl、EtOH、H2O、50℃、16時間、50%; (e) NaOMe、THF、MeOH、50℃、16時間; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、60%。
【０１７９】
スキーム51:
0005857068.tif 000169
スキーム51に関する試薬および条件: (a) HCl(水溶液)、THF、室温、3時間; (b) (Boc)2O、DMAP、TEA、ジオキサン、H2O、室温、16時間、(c) HCO2Et、NaOMe、室温、16時間; (d) NH2OH-HCl、TEA、EtOH、H2O、Py-Ts、50℃、4時間; (e) NaOMe、THF、MeOH、50℃、16時間、78%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、12.5%。
【０１８０】
スキーム52:
0005857068.tif 000170
スキーム52に関する試薬および条件: (a) BzCl、NaHCO3(水溶液)、THF、0℃、47%。
【０１８１】
スキーム53:
0005857068.tif 000171
スキーム53に関する試薬および条件: (a) BzCl、NaHCO3(水溶液)、THF、0℃、47%。
【０１８２】
スキーム54:
0005857068.tif 000172
スキーム54に関する試薬および条件: (a) (MeO)2CO、NaH、THF、還流、3時間、87%; (b) MeNHNH2、EtOH、60℃、16時間、(c) HCl(水溶液)、MeOH、16時間、100%; (d) HCO2Et、NaOMe、室温、16時間、100%; (e) NH2OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、100%; (f) NaOMe、MeOH、50℃、9時間、99%; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、9%。
【０１８３】
スキーム55a:
0005857068.tif 000173
【０１８４】
スキーム55b:
0005857068.tif 000174
スキーム55(a)および(b)に関する試薬および条件: (a) MeI、K2CO3、DMF、16時間、64%; (b) HCl(水溶液)、MeOH、16時間、100%; (c) HCO2Et、NaOMe、室温、16時間、100%; (d) NH2OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、100%; (e) NaOMe、THF/MeOH、50℃、6時間、100%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、15%。
【０１８５】
スキーム56:
0005857068.tif 000175
スキーム56に関する試薬および条件: (a) IBX、DMF、65℃、6時間、308: 60%、TX63804: 3%。
【０１８６】
スキーム57:
0005857068.tif 000176
スキーム57に関する試薬および条件: (a) I2、THF、ピリジン、60℃、16時間、100%; (b) FSO2CF2CO2Me、CuI、HMPA、DMF、70℃、6時間、63%。
【０１８７】
スキーム58(a):
0005857068.tif 000177
【０１８８】
スキーム58(b):
0005857068.tif 000178
スキーム58(a)および(b)に関する試薬および条件: (a) 3-アミノピラゾール、(TsO)2O、トルエン、還流、16時間、310a: 49%、310b: 6.7%; (b) HCl(水溶液)、MeOH、311a: 100%、311b: 90%; (c) HCO2Et、NaOMe、室温; (d) NH2OH-HCl、EtOH、50℃; (e) NaOMe、THF/MeOH、50℃; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、TX63617: 33%、TX63627: 17%、TX63615: 24%; (g) PhB(OH)2、Pd(PPh3)4、DME、K3PO4、90℃、16時間、26%。
【０１８９】
スキーム59:
0005857068.tif 000179
スキーム59に関する試薬および条件: (a) HCl(水溶液)、MeOH; (b) HCO2Et、NaOMe、室温; (c) NH2OH-HCl、EtOH、50℃; (d) NaOMe、THF/MeOH、50℃; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、TX63606: 69%、TX63649: 2%。
【０１９０】
スキーム60:
0005857068.tif 000180
スキーム60に関する試薬および条件: (a) R-B(OH)2、K3PO4、Pd(PPh3)4、DME、80℃、16時間。
【０１９１】
スキーム61:
0005857068.tif 000181
スキーム61に関する試薬および条件: (a) R-B(OH)2、K3PO4、PPh3、Pd(OAc)2またはPd(PPh3)4、DME、80℃、16時間; (b) HCl(水溶液)、MeOH; (c) HCO2Et、NaOMe、室温; (d) NH2OH-HCl、EtOH、50℃; (e) NaOMe、THF/MeOH、50℃; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間。
【０１９２】
スキーム62:
0005857068.tif 000182
スキーム62に関する試薬および条件: (a) IBX、DMSO、65℃、7時間、43%; (b) I2、ピリジン、THF、60℃、30時間、100%; (c) FSO2CF2CO2Me、CuI、HMPA、DMF、70℃、6時間、42%。
【０１９３】
スキーム63:
0005857068.tif 000183
スキーム63に関する試薬および条件: (a) Zn(CN)2、dppf、Na2CO3、Pd(OAc)2、DMA、120℃、16時間、90%; (b) HCl(水溶液)、THF、MeOH、3日、99%; (c) HCO2Et、NaOMe、THF、室温、16時間; (d) NH2OH-HCl、EtOH、THF、H2O、50℃、16時間、100%; (e) NaOMe、THF/MeOH、50℃、4時間、72%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、74%。
【０１９４】
スキーム64:
0005857068.tif 000184
スキーム64に関する試薬および条件: (a) TMSN3、Bu2SnO、トルエン、130℃、16時間、43%; (b) HCl(水溶液)、THF、16時間、97%; (c) HCO2Et、NaOMe、THF、室温、16時間、100%; (d) NH2OH-HCl、EtOH、THF、50℃、16時間、90%; (e) NaOMe、THF/MeOH、50℃、4時間、86%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、70%。
【０１９５】
スキーム65:
0005857068.tif 000185
スキーム65に関する試薬および条件: (a) Ac2O、ピリジン、110℃、3時間; (b) HCl(水溶液)、THF、3日、20%; (c) HCO2Et、NaOMe、THF、室温、16時間、100%; (d) NH2OH-HCl、EtOH、50℃、4時間、次にTsOH、ベンゼン、還流、7時間、47%; (e) NaOMe、THF/EtOH、50℃、4時間、100%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、46%。
【０１９６】
スキーム66:
0005857068.tif 000186
スキーム66に関する試薬および条件: (a) KOH、EtOH、H2O、4日、100%; (b) ジメチルアセトアミドジメチルアセタール、80℃、3時間; (c) NH2OH-HCl、TEA、AcOH、80℃、2時間、69%; (d) HCl(水溶液)、THF、4日、97%; (e) HCO2Et、NaOMe、THF、室温、16時間、100%; (f) NH2OH-HCl、EtOH、50℃、4時間、次にTsOH、ベンゼン、還流、7時間、100%; (g) NaOMe、THF/EtOH、50℃、4時間、77%; (h) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、79%。
【０１９７】
スキーム67:
0005857068.tif 000187
スキーム67に関する試薬および条件: (a) シュウ酸ジエチル、NaH、THF、還流、16時間、100%; (b) MeNHNH2、EtOH、60℃、16時間、19%; (c) HCl(水溶液)、THF、16時間、73%; (d) HCO2Et、NaOMe、THF、室温、16時間、100%; (e) NH2OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、100%; (f) NaOMe、THF/MeOH、50℃、6時間、100%; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、80%; (h) (COCl)2、THF、室温、3時間、35%。
【０１９８】
スキーム68:
0005857068.tif 000188
スキーム68に関する試薬および条件: (a) n-BuLi、DIPA、BnBr、THF、-78℃〜室温、45%; (b) H2、Pd/C、THF、48時間; (c) HCO2Et、NaOMe、THF、室温、16時間、98%; (d) NH2OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、100%; (e) NaOMe、THF/MeOH、50℃、9時間、100%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、39%。
【０１９９】
スキーム69:
0005857068.tif 000189
スキーム69に関する試薬および条件: (a) KHMDS、THF、BnBr、-60℃〜室温、15%; (b) H2、Pd/C、THF、48時間; (c) HCO2Et、NaOMe、THF、室温、16時間、95%; (d) NH2OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、100%; (e) NaOMe、THF/MeOH、50℃、9時間、98%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、28%。
【０２００】
スキーム70:
0005857068.tif 000190
スキーム70に関する試薬および条件: (a) DIPA、n-BuLi、THF、Ph2ICl、-78℃〜室温、31%; (b) H2、Pd/C、THF、48時間; (c) HCO2Et、NaOMe、THF、室温、16時間; (d) NH2OH-HCl、EtOH、50℃、16時間; (e) NaOMe、THF/MeOH、50℃、9時間、91%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、60℃、4時間、79%。
【０２０１】
スキーム71:
0005857068.tif 000191
スキーム71に関する試薬および条件: (a) 炭酸ジメチル、NaH、THF、還流、16時間; (b) アセトイミドアミド塩酸塩、ピペリジン、iPrOH、還流、48時間、42%; (c) POCl3、DMF、140℃、3時間、100%; (d) NaOMe、MeOH、50℃、3時間、44%; (e) HCO2Et、NaOMe、THF、室温、16時間、100%; (f) NH2OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、100%; (g) NaOMe、THF/MeOH、50℃、9時間、100%; (h) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、30%。
【０２０２】
スキーム72:
0005857068.tif 000192
スキーム72に関する試薬および条件: (a) シクロプロパンカルボキシイミドアミド塩酸塩、ピペリジン、iPrOH、90℃、72時間、77%; (b) HCl(水溶液)、MeOH、iPrOH、室温、16時間、94%; (c) POCl3、DIPEA、ベンゼン、80℃、16時間、94%; (d) NaOMe、MeOH、50℃、2時間、100%; (e) HCO2Et、NaOMe、THF、室温、16時間、100%; (f) NH2OH-HCl、EtOH、50℃、2時間、次に室温、16時間、90%; (g) NaOMe、MeOH、室温、16時間、41%; (h) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、3時間、23%。
【０２０３】
スキーム73:
0005857068.tif 000193
スキーム73に関する試薬および条件: (a) 2,2-ジメチルプロピオンアミジン塩酸塩、ピペリジン、nBuOH、100℃、72時間、60%; (b) POCl3、DIPEA、ベンゼン、90℃、2時間、次に室温、16時間、93%; (c) NaOMe、MeOH、50℃、2時間、100%; (d) HCl(水溶液)、MeOH、iPrOH、室温、16時間、92%; (e) HCO2Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間、97%; (f) NH2OH-HCl、EtOH、50℃、2時間、次に室温、16時間、100%; (g) NaOMe、MeOH、室温、16時間、50%; (h) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、2時間、38%。
【０２０４】
スキーム74:
0005857068.tif 000194
スキーム74に関する試薬および条件: (a) チオ尿素、KO-tBu、EtOH、還流、16時間、87%; (b) MeI、K2CO3、DMF、室温、2時間、100%; (c) PhB(OH)2、Pd(PPh3)4、Cu(I)チオフェン2-カルボキシレート、THF、還流、16時間、40%; (d) HCl(水溶液)、MeOH、iPrOH、室温、16時間、100%; (e) HCO2Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間、100%; (f) NH2OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、98%; (g) NaOMe、THF、MeOH、50℃、16時間、50%; (h) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、62%。
【０２０５】
スキーム75(a):
0005857068.tif 000195
【０２０６】
スキーム75(b):
0005857068.tif 000196
スキーム75(a)および(b)に関する試薬および条件: (a) ClCH2COOH、HCl、H2O、100℃、6時間、93%; (b) POCl3、DIPEA、90℃、16時間、90%; (c) NaOMe、MeOH、50℃、1時間、401a: 65%、401b: 5.5%; (d) HCO2Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間、100%; (e) NH2OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、100%; (f) NaOMe、THF、MeOH、50℃、6時間、100%; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、40%。
【０２０７】
スキーム76:
0005857068.tif 000197
スキーム76に関する試薬および条件: (a) R-B(OH)2、PPh3、K3PO4、Pd(OAc)2、DMF、DME、90℃、16時間; (b) HCO2Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間; (c) NH2OH-HCl、EtOH、50℃、16時間; (d) NaOMe、THF、MeOH、50℃、16時間; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間。
【０２０８】
スキーム77:
0005857068.tif 000198
スキーム77に関する試薬および条件: (a) Zn(CN)2、dppf、Na2CO3、DMAc、120℃、16時間、40%; (b) HCO2Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間; (c) NH2OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、30%; (d) TEA、MeCN、85℃、16時間; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、41%。
【０２０９】
スキーム78:
0005857068.tif 000199
スキーム78に関する試薬および条件: (a) POCl3、DIPEA、ベンゼン、90℃、4時間; (b) RR'NH、DIPEA、iPrOH、90℃、48時間; (c) HCl(水溶液)、MeOH、室温、16時間 (d) HCO2Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間; (e) NH2OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、30%; (f) NaOMe、THF、MeOH、50℃、16時間; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間。
【０２１０】
スキーム79:
0005857068.tif 000200
スキーム79に関する試薬および条件: (a) Na、EtOH、50℃、3時間、35%; (b) HCO2Et、Na、EtOH、室温、16時間、92%; (c) NH2OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、30%; (d) NaOMe、THF、MeOH、50℃、16時間; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、12%。
【０２１１】
スキーム80:
0005857068.tif 000201
スキーム80に関する試薬および条件: (a) PhB(OH)2、PPh3、K3PO4、Pd(OAc)2、DMF、DME、90℃、16時間、67%; (b) HCO2Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間; (c) NH2OH-HCl、EtOH、50℃、16時間; (d) NaOMe、THF、MeOH、50℃、16時間; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、69%。
【０２１２】
スキーム81:
0005857068.tif 000202
スキーム81に関する試薬および条件: (a) EtONa、EtOH、室温、16時間; (b) HCl(水溶液)、MeOH、室温、16時間、84%; (c) HCO2Et、NaOEt、EtOH、ベンゼン、室温、16時間、96%; (d) NH2OH-HCl、EtOH、50℃、2時間、次に室温、16時間; (e) NaOEt、EtOH、MeOH、室温、16時間; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、1時間; (ii) ピリジン、50℃、2時間、48%。
【０２１３】
スキーム82:
0005857068.tif 000203
スキーム82に関する試薬および条件: (a) MgBr2-Et2O、DIPEA、DCM、次にBzCl、室温、16時間、27%; (b) NHNH2-H2O、EtOH、65℃、1時間、次に室温、5日; (c) HCl(水溶液)、MeOH、室温、16時間; (d) HCO2Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間; (e) NH2OH-HCl、EtOH、H2O、室温、16時間、34%; (f) NaOMe、MeOH、THF、室温、16時間; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、60℃、3時間、43%。
【０２１４】
スキーム83:
0005857068.tif 000204
スキーム83に関する試薬および条件: (a) Ac2O、NaOAc、室温、3日、31%。
【０２１５】
スキーム84:
0005857068.tif 000205
スキーム84に関する試薬および条件: (a) クロロギ酸エチル、NaHCO3、室温、16時間、76%。
【０２１６】
スキーム85:
0005857068.tif 000206
スキーム85に関する試薬および条件: (a) MgBr2-Et2O、DIPEA、DCM、次に2-ピリジンカルボン酸クロリド塩酸塩、室温、16時間; (b) NHNH2-H2O、EtOH、室温、16時間、次に70℃、1時間; (c) HCl(水溶液)、MeOH、室温、16時間、94%; (d) HCO2Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間、96%; (e) NH2OH-HCl、EtOH、H2O、室温、16時間、85%; (f) NaOMe、MeOH、THF、室温、16時間、99%; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、60℃、3時間、16%。
【０２１７】
スキーム86:
0005857068.tif 000207
スキーム86に関する試薬および条件: (a) Accufluor、MeCN、80℃、2時間、次に室温、3日、14%。
【０２１８】
スキーム87:
0005857068.tif 000208
スキーム87に関する試薬および条件: (a) MeOTf、TEA、DCM、室温、16時間、444: 33%、445: 10%; (b) HCl(水溶液)、MeOH、室温、16時間、93%; (c) HCO2Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間、72%; (d) NH2OH-HCl、EtOH、H2O、50℃、2時間、次に室温、16時間; (e) NaOMe、MeOH、室温、16時間; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、1時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、31%。
【０２１９】
スキーム88:
0005857068.tif 000209
スキーム88に関する試薬および条件: (a) HCl(水溶液)、MeOH、THF、室温、16時間、89%; (b) HCO2Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間; (c) NH2OH-HCl、EtOH、H2O、50℃、16時間、85%; (d) NaOMe、MeOH、室温、16時間、96%; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、1時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、39%。
【０２２０】
スキーム89(a):
0005857068.tif 000210
【０２２１】
スキーム89(b):
0005857068.tif 000211
スキーム89(a)および(b)に関する試薬および条件: (a) 2-メチル-1,3-シクロヘキサン-ジオン、1-ヘキセン-3-オン、Et3N、MeCN、室温、16時間; (b) (S)-フェニルアラニン、CSA、MeCN、室温〜70℃、48時間、70%; (c) NaBH4、EtOH、0℃、15分、次にAcOH、室温、1時間、96%; (d) 3,4-ジヒドロ-2H-ピラン、TsOH、CH2Cl2、0℃〜室温、16時間、46%; (e) Li、NH3、-78℃、45分、68%; (f) p-トルエンスルホン酸ピリジニウム、EtOH、70℃、6時間、次に室温、16時間; (g) エチレングリコール、TsOH、ベンゼン、還流、16時間; (h) PDC、MgSO4、DCM、室温、24時間、67%; (i) HCO2Et、ベンゼン、次にNaOMe、MeOH、0℃〜室温、16時間、97%; (j) MeNHNH2、EtOH、50℃、16時間、78%; (k) HCl(水溶液)、MeOH、室温、16時間; (l) HCO2Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間、98%; (m) NH2OH-HCl、EtOH、H2O、50℃、16時間、93%; (n) NaOMe、MeOH、室温、16時間、83%; (o) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、1時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、30%。
【０２２２】
スキーム90:
0005857068.tif 000212
スキーム90に関する試薬および条件: (a) ベンズアミジン塩酸塩、ピペリジン、iPrOH、85℃、96時間; (b) HCl(水溶液)、MeOH、THF、室温、16時間; (c) HCO2Et、ベンゼン、次にNaOMe、MeOH、室温、16時間; (d) NH2OH-HCl、EtOH、H2O、50℃、16時間; (e) NaOMe、MeOH、室温、16時間、52%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、1時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、79%。
【０２２３】
スキーム91:
0005857068.tif 000213
スキーム91に関する試薬および条件: (a) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DCM、室温、30分、58%; (b) フェニルボロン酸、Pd(PPh3)4、K3PO4、DME、80℃、16時間、41%; (c) HCl(水溶液)、MeOH、THF、室温、16時間、92%; (d) HCO2Et、ベンゼン、次にNaOMe、MeOH、室温、16時間; (e) NH2OH-HCl、EtOH、H2O、50℃、16時間; (f) NaOMe、MeOH、室温、16時間; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、1時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、30%。
【０２２４】
スキーム92:
0005857068.tif 000214
スキーム92に関する試薬および条件: (a) N2H4-HCl、TEA、AcOH、ジオキサン、次に276、70℃、3時間、96%; (b) NaH、DMF、次にiPrI、16時間、79%; (c) HCl(水溶液)、THF、室温、48時間、97%; (d) HCO2Et、THF、次にNaOMe、MeOH、室温、16時間、98%; (e) NH2OH-HCl、EtOH、H2O、50℃、3時間、100%; (f) NaOMe、MeOH、THF、50℃、3時間、72%; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、1.5時間; (ii) ピリジン、60℃、4時間、69%。
【０２２５】
スキーム93:
0005857068.tif 000215
スキーム93に関する試薬および条件: (a) H2O2(水溶液)、CH3CN、室温、16時間、85%。
【０２２６】
スキーム94:
0005857068.tif 000216
スキーム94に関する試薬および条件: (a) H2O2、MeCN、室温、16時間、10%。
【０２２７】
スキーム95:
0005857068.tif 000217
スキーム95に関する試薬および条件: (a) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DCM、0℃、0.5時間、485: 55%、486: 14%; (b) HCO2Et、ベンゼン、次にNaOMe、MeOH、室温、16時間、78%; (c) NH2OH-HCl、EtOH、H2O、50℃、2時間、次に室温、16時間; (d) NaOMe、MeOH、THF、室温、16時間、81%; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、1.0時間; (ii) ピリジン、50℃、2時間、27%。
【０２２８】
スキーム96:
0005857068.tif 000218
スキーム96に関する試薬および条件: (a) NaOEt、EtOH、80℃、48時間、92%; (b) HCl(水溶液)、EtOH、室温、16時間、99%; (c) HCO2Et、ベンゼン、次にNaOEt、EtOH、室温、16時間; (d) NH2OH-HCl、EtOH、50℃、2時間、次に室温、16時間、88%; (e) NaOEt、EtOH、室温、72時間、96%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、1時間; (ii) ピリジン、50℃、2時間、31%。
【０２２９】
スキーム97:
0005857068.tif 000219
スキーム97に関する試薬および条件: (a) (i) 炭酸ジメチル、NaH、THF、80℃、16時間; (ii) ホルムアミジン酢酸塩、ピペリジン、iPrOH、80℃、48時間、16%; (b) POCl3、DMF、DIPEA、90℃、2時間、86%; (c) NaOMe、MeOH、60℃、16時間、88%; (d) HCl、MeOH、室温、16時間、99%; (e) HCO2Et、NaOMe、ベンゼン、MeOH、室温、48時間、82%; (f) NH2OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、95%; (g) NaOMe、MeOH、室温、16時間、88%; (h) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、2時間、30%。
【０２３０】
合成AIM誘導体の合成および特性決定
化合物2:
エチルビニルケトン(8.0g、95mmol)をTHF(75mL)中に入れ、化合物1(10g、79mmol)およびトリエチルアミン(8.37g、82mmol)を加えた。反応液を還流温度で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10〜20% EtOAc)で精製して化合物2(13.5g、81%)を油状物として得た。m/z 211 [M+H]+。
【０２３１】
化合物3:
化合物2(13.5g、64.2mmol)をDMF(600mL)中に入れ、(S)-フェニルアラニン(10.63g、64mmol)およびD-カンファースルホン酸(735g、32mmol)を加えた。反応混合物を室温で4日間攪拌した後、70℃に1日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3(水溶液)で希釈し、エーテルで抽出した後、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して化合物3(5.51g、45%)を油状物として得た。m/z 193 [M+H]+。
【０２３２】
化合物4:
化合物3(5.51g、28.6mmol)のエタノール(100mL)中0℃溶液にNaBH4(0.296g、7.8mmol)のエタノール(40mL)溶液を加えた。反応液を0℃で1時間攪拌し、酢酸(2.9mL)で反応停止させた。反応混合物を室温に昇温させ、5分間攪拌した後、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20% EtOAc)で精製して化合物4(5.0g、90%)を油状物として得た。m/z 195 [M+H]+。
【０２３３】
化合物5:
化合物4(3.05g、15.6mmol)をCH2Cl2中に取り込んだ後、i-Pr2EtNおよびMOMClを加えた。混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、0.1N HClおよびブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して化合物5(3.35g、90%)を淡黄色液体として得た。m/z 239 [M+H]+。
【０２３４】
化合物6:
液体NH3(50mL)中のリチウムワイヤー(0.44g、64mmol)の-78℃溶液に、化合物5(3.0g、12.6mmol)およびt-BuOH(965mg、13mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。混合物を還流温度で2時間攪拌し、-78℃に冷却した。ヨウ化メチル(9.5g、67mmol)のTHF(25mL)溶液を加えた。反応混合物を-78℃で2時間攪拌し、水(2mL)で反応停止させた後、室温にゆっくりと昇温させた。混合物をエーテルで抽出した後、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜15% EtOAc)で精製して化合物6(0.90g、28%)を油状物として得た。m/z 255 [M+H]+。
【０２３５】
化合物7:
化合物6(0.90g、3.5mmol)、エチレングリコールおよびカンファースルホン酸のシクロヘキサン中混合物を、水を共沸除去しながら還流温度に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3で洗浄し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜20% EtOAc)で精製して化合物7(0.59g、66%)を油状物として得た。m/z 255 [M+H]+。
【０２３６】
化合物8:
化合物7(190mg、0.75mmol)をCH2Cl2中に入れ、二クロム酸ピリジニウムおよびMgSO4を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物はセライトを通じて濾過し、EtOAc/CH2Cl2(1/3)で溶離し、濃縮して化合物8(180mg、95%)を固体として得た。m/z 253 [M+H]+。
【０２３７】
化合物9:
化合物8(120mg、0.48mmol)をギ酸エチル中に入れ、0℃に冷却した後、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応液を室温に昇温させた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、t-BuOMeおよび1N HClで希釈し、EtOAcで抽出した後、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物9(120mg、90%)を固体として得た。m/z 281 [M+H]+。  
【０２３８】
化合物10および11:
9(120mg、0.43mmol)とメチルヒドラジン(35mg、0.7mmol)とのエタノール(15mL)中混合物を60℃に2時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣はショートシリカプラグ(EtOAcで溶離)を通じて濾過し、濃縮して10および11(125mg、定量)を油状物として得た。m/z 291 [M+H]+。
【０２３９】
化合物12および13:
化合物10および11の混合物(0.40g、1.4mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で反応停止させ、エーテルで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中15% EtOAc)で精製して化合物12および13(0.20g、59%)を固体として得た。m/z 247 [M+H]+。
【０２４０】
化合物14および15:
LDA(2.0当量)のTHF中-78℃溶液に化合物12および13(0.20g、0.81mmol)のTHF溶液を加えた。反応液を-78℃で45分間攪拌した後、TsCN(1.5当量)のTHF溶液を加えた。反応液を-78℃でさらに45分間攪拌した後、1N HCl(水溶液)で反応停止させ、室温に昇温させた。反応混合物をエーテルで抽出した後、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜25% EtOAc)で精製して化合物14および15(170mg、77%)を固体として得た。m/z 272 [M+H]+。
【０２４１】
化合物TX63341およびTX63342:
化合物14および15の混合物(170mg、0.63mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約2時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を55℃で終夜攪拌した。反応混合物をt-BuOMeで希釈し、水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜25% EtOAc)で精製して化合物TX63342(39mg、23%)を固体として得た。
0005857068.tif 000220
また、TX63341(15mg、9%)を固体として得た。
0005857068.tif 000221
【０２４２】
化合物17:
化合物16(10g、56mmol)をエタノール中に入れ、0℃に冷却し、NaBH4のエタノール溶液を加えた。混合物を0℃で2時間攪拌し、酢酸で反応停止させた。反応混合物を濃縮した。粗残渣をショートシリカプラグ(ヘキサン中30% EtOAcで溶離)を通じて濾過し、濃縮して17(9.3g、92%)を粘稠液体として得た。
【０２４３】
化合物18:
化合物17(9.3g、52mmol)をCH2Cl2中に取り込んだ後、i-Pr2EtNおよびMOMClを加えた。混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、0.1N HClおよびブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中30% EtOAc)で精製して化合物18(9.0g、78%)を淡黄色液体として得た。m/z 225 [M+H]+。
【０２４４】
化合物19:
化合物18(3.5g、16mmol)をt-BuOH中に入れ、KOt-BuのTHF溶液を加えた。混合物を室温で10分間攪拌し、10℃に冷却し、ヨードメタンを加えた。反応混合物を30分かけて室温に昇温させ、水で反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10% EtOAc)で精製して化合物19(1.7g、43%)を淡黄色液体として得た。m/z 253 [M+H]+。
【０２４５】
化合物20:
化合物19(4.31g、17.1mmol)、エチレングリコールおよびp-トルエンスルホン酸水和物のトルエン中混合物を、水を共沸除去しながら還流温度に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して20(4.26g、99%)を固体として得た。m/z 253 [M+H]+。
【０２４６】
化合物21:
化合物20(4.65g、18.4mmol)をN2下でEtOH中に入れ、10% Pd/Cを加えた。フラスコをH2で徹底的に掃流し、室温で4日間攪拌し、3日後に10% Pd/Cをさらに加えた。反応混合物はセライトを通じて濾過し、メタノールで溶離し、濃縮して化合物21(4.63g、99%)を固体として得た。m/z 255 [M+H]+。
【０２４７】
化合物22:
化合物21(58mg、0.28mmol)をCH2Cl2中に取り込んだ後、i-Pr2EtNおよびMOMClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物22(72mg、定量)を固体として得た。m/z 255 [M+H]+。
【０２４８】
化合物23:
LDA(3.5当量)のTHF中-78℃溶液に、22(70mg、0.28mmol)のTHF溶液を加えた。反応液を-78℃で30分間攪拌した後、TsCN(1.3当量)のTHF溶液を加えた。反応液を-78℃でさらに30分間攪拌した後、飽和NH4Cl(水溶液)で反応停止させ、室温に昇温させた。反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中15% EtOAc)で精製して化合物23(51mg、66%)を白色固体として得た。m/z 280 [M+H]+。
【０２４９】
化合物TX63364:
化合物23(48mg、0.17mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.6当量)を加え、反応液を0℃で3時間攪拌し、2時間後に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.1当量)をさらに加えた。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。反応混合物を60℃で4時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl(水溶液)、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中15% EtOAc)で精製して化合物TX63364(41mg、86%)を白色固体として得た。
0005857068.tif 000222
【０２５０】
化合物TX63363:
化合物TX63364(28mg、0.10mmol)をTHF中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で2日間攪拌し、飽和NaHCO3で反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して化合物TX63363(16mg、68%)を白色固体として得た。
0005857068.tif 000223
【０２５１】
化合物25:
化合物21(2.56g、10.1mmol)をCH2Cl2中に入れ、二クロム酸ピリジニウムを10分かけて加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで45℃に加熱した。反応混合物はセライトを通じて濾過し、CH2Cl2で溶離し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25 % EtOAc)で精製して化合物25(2.36g、93%)を固体として得た。m/z 253 [M+H]+。
【０２５２】
化合物26:
化合物25(2.95g、11.7mmol)をギ酸エチル中に入れ、0℃に冷却した後、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応液を室温に昇温させた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、pHを酢酸で7に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブライン(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物26(3.27g、定量)を固体として得た。m/z 281 [M+H]+。
【０２５３】
化合物27:
26(1.50g、5.35mmol)とメチルヒドラジン(0.37g、8.03mmol)とのエタノール(100mL)中混合物を60℃に2時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)で精製して27(1.50g、97%)を油状物として得た。m/z 291 [M+H]+。
【０２５４】
化合物28:
化合物27(1.50g、5.17mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で反応停止させ、エーテルで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物28(1.10g、86%)を固体として得た。m/z 247 [M+H]+。
【０２５５】
化合物29:
LDA(1.6当量)のTHF中-78℃溶液に28(1.10g、4.47mmol)のTHF溶液を加えた。反応液を-78℃で45分間攪拌した後、TsCN(1.2当量)のTHF溶液を加えた。反応液を-78℃でさらに45分間攪拌した後、1N HCl(水溶液)で反応停止させ、室温に昇温させた。反応混合物をエーテルで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜35% EtOAc)で精製して化合物29(0.53g、44%)を固体として得た。m/z 272 [M+H]+。
【０２５６】
化合物TX63432およびTX63445:
化合物29(530mg、1.95mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約1時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜30 % EtOAc)で精製して化合物TX63432(155mg、29%)を固体として得た。
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また、TX63445(28mg、4%)を固体として得た。
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【０２５７】
化合物30:
シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(0.245g、1.5当量)およびトリエチルアミン(165mg、1.5当量)のEtOH(5mL)溶液を室温で15分間攪拌した。化合物26（0.3g、1.07mmol）のEtOH(5mL)溶液をゆっくりと加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次に反応混合物を60℃で16時間加熱した後、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5%〜35% EtOAc)で精製して化合物30(0.14g、36%)をゴム状固体として得た。m/z 359 [M+H]+。
【０２５８】
化合物31:
化合物30(0.14g、0.39mmol)のMeOH溶液を3N HCl(水溶液)で処理し、室温で3時間攪拌した。反応混合物をエーテルおよび飽和NaHCO3(水溶液)で反応停止させた。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させた後、ショートカラム(シリカゲル、ヘキサン中15% EtOAc)を通じて濾過して化合物31(0.12g、98%)を固体として得た。m/z 315 [M+H]+。
【０２５９】
化合物32:
THF中ジイソプロピルアミンにn-BuLi(ヘキサン中1.6M)を0℃で加え、30分間攪拌した後、反応液を-78℃に冷却することで、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)溶液を調製した。LDA溶液に化合物31(0.12g、0.39mmol)のTHF溶液を滴下した。反応液を-78℃で45分間攪拌した後、p-トルエンスルホニルシアニドのTHF溶液を加えた。45分間攪拌後、1N HCl(水溶液)を加えた。反応混合物をエーテルで抽出し、一緒にした有機物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5%〜25% EtOAc)で精製して化合物32(60mg、46%)を固体として得た。m/z 340 [M+H]+。
【０２６０】
化合物TX63444:
化合物32(60mg、0.17mmol)のDMF溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを0℃で加えた。2時間攪拌後、ピリジンを加え、反応混合物を55℃に16時間加熱した。室温に冷却後、MTBEを加え、混合物を水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5%〜25% EtOAc)で精製して、TX63444(35mg、59%)を固体として得た。
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【０２６１】
化合物33および34:
tert-ブチルヒドラジン塩酸塩(0.125g、1.0mmol)をエタノール(25mL)中に取り込んだ。トリエチルアミン(0.18mL、1.3mmol)を加え、混合物を室温で約30分間攪拌した。化合物26(0.203g、0.72mmol)を加え、反応混合物を還流温度に5時間加熱した後、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で抽出し、水(20mL)およびブライン(10mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して2つの生成物、すなわち化合物33(81mg、35%、低極性)および化合物34(91mg、36%、高極性)を固体として得た。化合物33: m/z 333 [M+H]+。化合物34: m/z 347 [M+H]+。
【０２６２】
化合物35:
化合物33(81mg、0.24mmol)をメタノール中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で抽出し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物35(70mg、定量)を固体として得た。m/z 289 [M+H]+。
【０２６３】
化合物36:
化合物35(70mg、0.24mmol)をギ酸エチル中に入れ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、KH2PO4(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物36(69mg、90%)を固体として得た。m/z 317 [M+H]+。
【０２６４】
化合物37:
化合物36(69mg、0.218mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液)を加えた。エタノール/水の9/1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物37(70mg、定量)を固体として得た。m/z 314 [M+H]+。
【０２６５】
化合物38:
化合物37(70mg、0.224mmol)を3/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を55℃で5時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4(水溶液)を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して化合物38(41mg、59%)を固体として得た。m/z 314 [M+H]+。
【０２６６】
化合物TX63450:
化合物38(41mg、0.13mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。ジブロモジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約30分)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して化合物TX63450(23mg、56%)を固体として得た。
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【０２６７】
化合物39:
化合物34(91mg、0.26mmol)をメタノール中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物39(68mg、86%)を固体として得た。m/z 303 [M+H]+。
【０２６８】
化合物40:
化合物39(68mg、0.22mmol)をギ酸エチル中に入れ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、KH2PO4(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物40(62mg、83%)を固体として得た。m/z 331 [M+H]+。
【０２６９】
化合物41:
化合物40(62mg、0.19mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液)を加えた。エタノール/水の9/1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物41(66mg、定量)を固体として得た。m/z 328 [M+H]+。
【０２７０】
化合物42:
化合物41を3/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を55℃で5時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して化合物42(49mg、80%)を固体として得た。m/z 328 [M+H]+。
【０２７１】
化合物TX63451:
化合物42を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約30分)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して化合物TX63451(33mg、68%)を固体として得た。
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【０２７２】
化合物43:
26(300mg、1.07mmol)と(2,2,2-トリフルオロエチル)ヒドラジン(純度70%、270mg、2.4mmol)とのエタノール(25mL)中混合物を60℃に2時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜45% EtOAc)で精製して43(270mg、70%)を固体として得た。m/z 359 [M+H]+。
【０２７３】
化合物44:
化合物43(0.27g、0.75mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を酢酸エチル(2x25mL)で抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物44(0.24g、定量)を固体として得た。m/z 315 [M+H]+。
【０２７４】
化合物45:
化合物44(0.24g、0.75mmol)をギ酸エチル中に入れ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、KH2PO4(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物45(0.25g、96%)を固体として得た。m/z 343 [M+H]+。
【０２７５】
化合物46:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と45(0.25g、0.73mmol)とのエタノール中混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物46(0.23g、93%)を固体として得た。m/z 340 [M+H]+。
【０２７６】
化合物47:
化合物46(0.23g、0.68mmol)を1/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH2PO4を加えて反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物47(0.12g、52%)を固体として得た。m/z 340 [M+H]+。
【０２７７】
化合物TX63454:
化合物47(0.12g、0.35mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約2時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜30% EtOAc)で精製して化合物TX63454(65mg、54%)を固体として得た。
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【０２７８】
化合物48および49:
26(204mg、0.73mmol)、フェニルヒドラジン塩酸塩(132mg、0.92mmol)および酢酸ナトリウム三水和物(140mg、1.08mmol)の混合物にエタノールを加え、65℃に徐々に加熱した。次に反応混合物を70℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して48(91mg、35%、低極性)および49(135mg、51%、高極性)を固体として得た。
化合物48: 
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化合物49: 
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【０２７９】
化合物50:
化合物48(86mg、0.24mmol)をメタノール中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物50(69mg、92%)を固体として得た。m/z 309 [M+H]+。
【０２８０】
化合物51:
化合物50(69mg、0.22mmol)をギ酸エチル中に入れ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、KH2PO4(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物51(73mg、97%)を固体として得た。m/z 337 [M+H]+。
【０２８１】
化合物52:
化合物51(73mg、0.22mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液)を加えた。エタノール/水の9/1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物52(66mg、91%)を固体として得た。m/z 334 [M+H]+。
【０２８２】
化合物53:
化合物52(66mg、0.20mmol)を3/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を55℃で5時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して化合物53(53mg、80%)を固体として得た。m/z 334 [M+H]+。
【０２８３】
化合物TX63455:
化合物53(53mg、0.16mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約30分)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を繰り返しのカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して化合物TX63455(1.8mg、3%)を固体として得た。
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【０２８４】
化合物54:
化合物49(0.120g、0.33mmol)をメタノール(20mL)中に入れ、1N HCl(水溶液、2mL)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)中に入れ、飽和NaHCO3(水溶液、15mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物54(97.3mg、92%)を固体として得た。
【０２８５】
化合物55:
化合物54(0.0973g、0.30mmol)をギ酸エチル(5mL)中に入れ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液、0.4mL、7.1mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、KH2PO4(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物55(100.7mg、95%)を固体として得た。m/z 351 [M+H]+。
【０２８６】
化合物56:
化合物55(100.7mg、0.29mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液、3.2mL、0.32mL)を加えた。エタノール/水の9/1混合物(2mL)を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物56(75.4mg、76%)を固体として得た。m/z 348 [M+H]+。
【０２８７】
化合物57:
化合物56(75.4mg、0.22mmol)を3/1 メタノール/THF混合物(6mL)に溶解させ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液、0.24mL、4.3mL)を加え、反応混合物を55℃で約5.5時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して化合物57(59.5mg、79%)を固体として得た。m/z 348 [M+H]+。
【０２８８】
化合物TX63456:
化合物57(59.5mg、0.17mmol)を乾燥DMF(1mL)に溶解させ、溶液を0℃に冷却した。ジブロモジメチルヒダントイン(31mg、0.109mmol)を加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0℃で攪拌した。次にピリジン(0.13mL、1.6mmol)を加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル(60mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して固体(29.9mg)を得た。精製残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で再度精製して固体にした。固体をEt2O/EtOAcでトリチュレートして化合物TX63456(14.3mg、24%)を固体として得た。
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【０２８９】
化合物58:
化合物26(1.200g、4.28mmol)をエタノール(100mL)中に取り込んだ。エタノール(5mL)中無水ヒドラジン(0.36mL、11.5mmol)を加え、混合物を室温で2時間、次に60℃で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をエーテル/酢酸エチルでトリチュレートして化合物58(0.965g、82%)を固体として得た。m/z 277 [M+H]+。
【０２９０】
化合物59:
化合物58(280mg、1.01mmol)をメタノール中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物59(245.2mg、定量)を固体として得た。m/z 233 [M+H]+。
【０２９１】
化合物60:
化合物59(239mg、1.03mmol)をギ酸エチル中に入れ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、KH2PO4(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物63(264mg、99%)を得た。m/z 261 [M+H]+。
【０２９２】
化合物61:
化合物60(260mg、1.00mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液)を加えた。エタノール/水の9/1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物61(248.9mg、97%)を得た。m/z 258 [M+H]+。
【０２９３】
化合物62:
化合物61(245mg、0.95mmol)を3/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を55℃で5時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して化合物62(204mg、83%)を固体として得た。m/z 258 [M+H]+。
【０２９４】
化合物TX63467:
化合物62(51mg、0.198mmol)とDDQ(59mg、0.26mmol)との混合物をベンゼン(11mL)中に取り込んだ。混合物を還流温度で4.5時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで3回(シリカゲル、それぞれCH2Cl2中1.5% MeOH、CH2Cl2中2% MeOH、およびEtOAc)で精製して固体を得た。精製残渣を酢酸エチル(40mL)中に入れ、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物TX63467(22mg、43%)を固体として得た。
0005857068.tif 000234
【０２９５】
化合物TX63462:
TX63467(12mg、0.047mmol)を飽和NaHCO3(水溶液、0.5mL)とTHF(1.5mL)との混合物中に入れ、混合物を0℃に冷却した。クロロギ酸メチル(1滴、過剰)を加え、反応混合物を0℃で40分間攪拌した後、クロロギ酸メチル(2滴、過剰)をさらに加え、反応混合物を20分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(40mL)で抽出し、NaCl(水溶液、10mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製してTX63462(2.3mg、16%)を固体として得た。
0005857068.tif 000235
【０２９６】
化合物TX63463:
TX63467(12mg、0.047mmol)を飽和NaHCO3(水溶液、0.5mL)とTHF(1.5mL)との混合物中に入れ、混合物を0℃に冷却した。塩化アセチル(1滴、過剰)を加え、反応混合物を0℃で40分間攪拌した。次に塩化アセチル(2滴、過剰)をさらに加え、反応混合物をさらに20分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(40mL)で抽出し、NaCl(水溶液、10mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製してTX63463(3.3mg、24%)を固体として得た。
0005857068.tif 000236
【０２９７】
化合物63:
26(300mg、1.07mmol)と2-ヒドラジニルエタノール(130mg、1.7mmol)とのエタノール(5mL)中混合物を60℃に2時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc中1% MeOH)で精製して63(320mg、93%)を油状物として得た。m/z 321 [M+H]+。
【０２９８】
化合物64:
化合物63(0.32g、1.0mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を酢酸エチル(2x25mL)で抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物64(0.17g、62%)を固体として得た。m/z 277 [M+H]+。
【０２９９】
化合物65:
化合物64(0.17g、0.62mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4(水溶液)で希釈し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物65(0.17g、91%)を固体として得た。m/z 305 [M+H]+。
【０３００】
化合物66:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と65(0.17g、0.56mmol)とのエタノール中混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物66(0.18g、定量)を固体として得た。m/z 302 [M+H]+。
【０３０１】
化合物67:
化合物66(0.18g、0.56mmol)を1/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH2PO4を加えて反応停止させた。混合物を酢酸エチル(2x25mL)で抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物67(0.18g、定量)を固体として得た。m/z 302 [M+H]+。
【０３０２】
化合物TX63464:
化合物67(0.18g、0.56mmol)をジオキサンに溶解させた。過臭化臭化ピリジニウムを加え、反応液を室温で2時間攪拌した。ピリジンを加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc中0〜2% MeOH)で精製して化合物TX63464(10mg、5%)を帯黄白色固体として得た。
0005857068.tif 000237
【０３０３】
化合物68:
化合物27(2.6g、9.0mmol)をCH2Cl2中に入れ、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(1.7g、5.9mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を1N Na2CO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜35% EtOAc)で精製して化合物68(1.8g、54%)をゴム状固体として得た。m/z 369, 371 (1:1) [M+H]+。
【０３０４】
化合物69:
化合物68(1.3g、3.5mmol)、フェニルボロン酸(645mg、5.3mmol)、Ph3P(190mg、0.73mmol)、K3PO4(2.24g、10.6mmol)およびDME(15mL)の混合物をN2で10分間スパージした。Pd(OAc)2(80mg、0.35mmol)を加え、N2でのスパージングを10分間続けた。反応液を85℃に9時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜30% EtOAc)で精製して化合物69(0.69g、53%)を帯黄白色固体として得た。m/z 367 [M+H]+。
【０３０５】
化合物70:
化合物69(0.69g、1.9mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を酢酸エチル(2x25mL)で抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物70(0.64g、定量)を固体として得た。m/z 323 [M+H]+。
【０３０６】
化合物71:
化合物70(0.64g、1.9mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4(水溶液)で希釈し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物71(0.61g、92%)を固体として得た。m/z 351 [M+H]+。
【０３０７】
化合物72:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と71(0.61g、1.7mmol)とのエタノール中混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物72(0.58g、96%)を固体として得た。m/z 348 [M+H]+。
【０３０８】
化合物73:
化合物72(0.58g、1.7mmol)を1/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH2PO4を加えて反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物73(435mg、75%)を固体として得た。m/z 348 [M+H]+。
【０３０９】
化合物TX63465:
化合物73(435mg、1.25mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約2時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜30% EtOAc)で精製して化合物TX63465(0.3g、69%)を固体として得た。
0005857068.tif 000238
【０３１０】
（表２）化合物74a〜74l(スキーム16)
0005857068.tif 000239
【０３１１】
一般的方法A:
化合物68(1.0当量)をDME(量は表2を参照)中に取り込んだ。PhB(OH)2(量は表2を参照)、Ph3P(0.2当量)およびK3PO4(3.0当量)を加え、混合物にN2を10分間吹き込んだ。Pd(OAc)2(量は表2を参照)を加え、混合物にN2を10分間吹き込んだ。次に混合物を85℃で9時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して対応する誘導体を得た。
0005857068.tif 000240
【０３１２】
（表３）化合物75a〜75l(スキーム16)
0005857068.tif 000241
【０３１３】
一般的方法B:
化合物74(量は表3を参照)をメタノール(量は表3を参照)中に入れ、HCl(水溶液、量は表3を参照)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して対応する誘導体を得た。
0005857068.tif 000242
【０３１４】
（表４）化合物76a〜76l(スキーム16)
0005857068.tif 000243
【０３１５】
一般的方法C:
化合物75(量は表4を参照)をギ酸エチル(量は表4を参照)中に入れ、メタノール中30% NaOMe(量は表4を参照)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、KH2PO4(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して対応する誘導体を得た。
0005857068.tif 000244
【０３１６】
（表５）化合物77a〜77l(スキーム16)
0005857068.tif 000245
【０３１７】
一般的方法D:
化合物76(量は表5を参照)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液、量は表5を参照)を加えた。エタノール/水の9/1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して対応する誘導体を得た。
0005857068.tif 000246
【０３１８】
（表６）化合物78a〜78l(スキーム16)
0005857068.tif 000247
【０３１９】
一般的方法E:
化合物77(量は表6を参照)を3/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(量は表6を参照)を加え、反応混合物を55℃で5時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して対応する誘導体を得た。
0005857068.tif 000248
【０３２０】
（表７）スキーム16の化合物
0005857068.tif 000249
【０３２１】
一般的方法F:
化合物78(量は表7を参照)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。ジブロモジメチルヒダントイン(量は表7を参照)を加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約30分)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジン(量は表7を参照)を加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して対応する誘導体を得た。
0005857068.tif 000250
0005857068.tif 000251
【０３２２】
化合物79a:
化合物68(270mg、0.73mmol)、3-ピリジニルボロン酸(1.5当量)、Ph3P(0.2当量)、K3PO4(3.0当量)およびDMEの混合物をN2で10分間スパージした。Pd(OAc)2(0.1当量)を加え、N2でのスパージングを10分間続けた。反応液を85℃に9時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜30% EtOAc)で精製して化合物79a(70mg、26%)を固体として得た。m/z 368 [M+H]+。
【０３２３】
化合物79b:
79aを生成するために使用した手順と同一の手順を使用して化合物68(290mg、0.79mmol)と4-ピリジニルボロン酸とを反応させて79b(140mg、49%)を固体として得た。m/z 368 [M+H]+。
【０３２４】
化合物80a:
化合物79a(70mg、0.19mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を酢酸エチル(2x25mL)で抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物80a(60mg、97%)を固体として得た。m/z 324 [M+H]+。
【０３２５】
化合物80b:
80aを調製するために使用した手順と同一の手順に化合物79b(140mg、0.38mmol)を供して80b(130mg、定量)を固体として得た。m/z 324 [M+H]+。
【０３２６】
化合物81a:
化合物80a(60mg、0.19mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4(水溶液)で希釈し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物81a(70mg、定量)を固体として得た。m/z 352 [M+H]+。
【０３２７】
化合物81b:
81aを調製するために使用した手順と同一の手順に化合物80b(130mg、0.38mmol)を供して81b(135mg、定量)を固体として得た。m/z 352 [M+H]+。
【０３２８】
化合物82a:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と81a(70mg、0.19mmol)とのエタノール中混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物82a(70mg、定量)を固体として得た。m/z 349 [M+H]+。
【０３２９】
化合物82b:
82aを調製するために使用した手順と同一の手順に化合物81b(135mg、0.38mmol)を供して82b(135mg、定量)を固体として得た。m/z 349 [M+H]+。
【０３３０】
化合物83a:
化合物82a(70mg、0.19mmol)を1/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH2PO4を加えて反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物83a(70mg、定量)を固体として得た。m/z 349 [M+H]+。
【０３３１】
化合物83b:
83aを調製するために使用した手順と同一の手順に化合物82b(135mg、0.38mmol)を供して83b(135mg、定量)を固体として得た。m/z 349 [M+H]+。
【０３３２】
化合物TX63503:
化合物83a(65mg、0.19mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。Br2を加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約2時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0.5% Et3Nを有するヘキサン中5〜35% EtOAc)で精製して化合物TX63503(20mg、31%)を帯黄白色固体として得た。
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【０３３３】
化合物TX63505:
TX63503を調製するために使用した手順と同一の手順に化合物83b(135mg、0.38mmol)を供してTX63505(35mg、27%)を固体として得た。
0005857068.tif 000253
【０３３４】
化合物84:
化合物18(1.04g、4.64mmol)をt-BuOH中に入れ、KOt-Buのt-BuOH溶液に加えた。反応液を室温で5分間攪拌し、1,4-ジブロモブタンを加えた。反応液を室温で80分間攪拌した後、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで45℃に昇温させた。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10% EtOAc)で精製して化合物84(1.006g、78%)を油状物として得た。m/z 279 [M+H]+。
【０３３５】
化合物85:
化合物84(1.561g、5.61mmol)をN2下でEtOH中に入れ、20% Pd(OH)2を加えた。Parr振盪ビンをH2で徹底的に掃流し、54psiで充填した。フラスコを室温で終夜振盪した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中6〜50% EtOAc)で精製して化合物85(0.493g、31%)を油状物として得た。
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【０３３６】
化合物86:
化合物85(460mg、1.64mmol)、エチレングリコールおよびp-トルエンスルホン酸水和物のトルエン中混合物を、水を共沸除去しながら還流温度に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物86(497mg、定量)を固体として得た。m/z 263 (M-H2O+1)。
【０３３７】
化合物87:
化合物86(497mg、1.64mmol)をCH2Cl2中に入れ、二クロム酸ピリジニウムを10分かけて加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで45℃に加熱した。反応混合物はセライトを通じて濾過し、CH2Cl2で溶離し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して化合物87(359mg、73%)を固体として得た。m/z 279 [M+H]+。
【０３３８】
化合物88:
化合物87(352mg、1.26mmol)をギ酸エチル中に入れ、0℃に冷却した後、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応液を室温に昇温させた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、pHを酢酸で7に調整した。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物88(384mg、99%)を固体として得た。m/z 307 [M+H]+。
【０３３９】
化合物89:
88(227mg、0.74mmol)とメチルヒドラジン(2.7当量)とのエタノール(100mL)中混合物を室温で2時間攪拌した後、60℃に1時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をエーテル/EtOAcでトリチュレートして89(176mg、75%)を固体として得た。m/z 317 [M+H]+。
【０３４０】
化合物90:
化合物89(93mg、0.29mmol)をメタノール中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで抽出し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物90(83mg、定量)を固体として得た。m/z 273 [M+H]+。
【０３４１】
化合物91:
化合物90(80mg、0.29mmol)をギ酸エチル中に入れ、0℃に冷却した後、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応液を室温に昇温させた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して91(89mg、定量)を固体として得た。m/z 301 [M+H]+。
【０３４２】
化合物92:
化合物91(87mg、0.29mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液)を加えた。エタノール/水の9/1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物92(83mg、96%)を固体として得た。m/z 298 [M+H]+。
【０３４３】
化合物93:
化合物92(77mg、0.26mmol)を3/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を55℃で6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4(水溶液)を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して化合物93(81mg、定量)を固体として得た。m/z 298 [M+H]+。
【０３４４】
化合物TX63487:
化合物93(81mg、0.26mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して化合物TX63487(29mg、38%)を固体として得た。
0005857068.tif 000255
【０３４５】
化合物94:
化合物89(159mg、0.50mmol)をCH2Cl2中に入れ、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して化合物94(123mg、62%)を固体として得た。m/z 395, 397 (1:1) [M+H]+。
【０３４６】
化合物95:
化合物94(121mg、0.31mmol)、フェニルボロン酸(56mg、0.46mmol)、Ph3P(18mg、0.07mmol)、K3PO4(210mg、0.99mmol)およびDME(10mL)の混合物をN2で10分間スパージした。Pd(OAc)2(16mg、0.07mmol)を加え、N2でのスパージングを10分間続けた。反応液を85℃に12時間加熱した。反応混合物をMgSO4を通じて濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して化合物95(88mg、73%)を白色固体として得た。m/z 393 [M+H]+。
【０３４７】
化合物96:
化合物95(84mg、0.21mmol)をメタノール中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物96(79mg、定量)を固体として得た。m/z 349 [M+H]+。
【０３４８】
化合物97:
化合物96(75mg、0.21mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、KH2PO4(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物97(38mg、47%)を固体として得た。m/z 377 [M+H]+。
【０３４９】
化合物98:
化合物97(38mg、0.10mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液)を加えた。エタノール/水の9/1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物98(38mg、定量)を固体として得た。m/z 374 [M+H]+。
【０３５０】
化合物99:
化合物98(38mg、0.10mmol)を3/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を55℃で6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して化合物99(40mg、定量)を固体として得た。m/z 374 [M+H]+。
【０３５１】
化合物TX63504:
化合物99(40mg、0.10mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して化合物TX63504(14mg、37%)を固体として得た。
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【０３５２】
化合物48および100:
化合物26(100mg、0.36mmol)をトルエン(10ml)中に入れ、N2で5分間スパージし、フェニルヒドラジン(38 l、0.38mmol)を加えた。バイアルを封止し、反応液を75℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をトルエン(10mL)中に入れ、p-トルエンスルホン酸水和物(12mg、0.06mmol)を加えた後、混合物をN2で3分間スパージした。反応液を80℃で終夜、次に室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮して化合物48および100の混合物を得た。m/z 353 [M+H]+。
【０３５３】
化合物50および101:
化合物48および100の混合物をメタノール中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物をEtOAc(50mL)で抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10〜25% EtOAc)で精製して化合物50(19mg、17%)および化合物101(57.1mg、52%)を固体として得た。m/z 309 [M+H]+。
【０３５４】
化合物102:
化合物101(50.4mg、0.16mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物102(61.4mg、定量)を固体として得た。m/z 337 [M+H]+。
【０３５５】
化合物103:
化合物102(61.4mg、0.16mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液)を加えた。エタノール/水の9/1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物103(48.5mg、89%)を固体として得た。m/z 334 [M+H]+。
【０３５６】
化合物104:
化合物103(47.5mg、0.14mmol)を3/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。反応混合物を55℃で6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して化合物104(42.5mg、89%)を固体として得た。m/z 334 [M+H]+。
【０３５７】
化合物TX63524:
化合物104(42.5mg、0.13mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約30分)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25% EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物TX63524(11.8mg、28%)を固体として得た。
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【０３５８】
化合物105:
化合物26(0.282g、1.0mmol)を9:1 EtOH/H2O(11mL、1.1mmol)中0.1Mヒドロキシルアミン塩酸塩中に入れ、トリエチルアミン(0.15mL、1.1mmol)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌した。反応混合物を45℃に短時間昇温させ、室温で終夜攪拌した。混合物を60℃に短時間加熱して環化を確実にした後、濃縮し、EtOAcで希釈し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物にした。m/z [M+H]+ 278.1
【０３５９】
上記中間体(305mg、1.1mmol)のTHFおよびMeOH(2:1)溶液に30% NaOMe(8当量)を加え、溶液を50℃で6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣をKH2PO4(飽和)と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して105(0.297g)を得た。m/z [M+H]+ 278.1。この材料を次の工程に直接使用した。
【０３６０】
化合物106:
化合物105(0.297g、1.1mmol)をEtOH(20mL)中に入れ、メチルヒドラジン(0.15g、3.26mmol)をEtOH(1mL)中溶液として室温で滴下した。反応液を還流温度で終夜およびさらに6時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、18g)上で3:1、次に1:1のヘキサン/EtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけた。化合物106(62mg、18%)をガラス状物として得た。m/z [M+H]+ 306.2。
【０３６１】
化合物107:
化合物106(0.062g、0.20mmol)をEtOAc(7mL)に溶解させた。トリエチルアミン(0.06mL、0.4mmol)を加えた後、塩化ベンゾイル(0.069g、0.49mmol)を加え、混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃色油状物に濃縮して107(0.1145g)を得て、これをさらに精製せずに使用した。m/z [M+H]+ 410.3。
【０３６２】
化合物108:
107(114.5mg、0.28mmol)のMeOH(5mL)溶液を3N HCl(水溶液)で処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(2x25mL)および飽和NaHCO3(水溶液)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して108(57mg、57%)を得た。m/z [M+H]+ 366.2。
【０３６３】
化合物109:
108(57mg、0.16mmol)のHCOOEt 2mL溶液に室温でMeOH中30% NaOMe(6当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、飽和KH2PO4溶液で酸性化した。混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して109(63mg)を得て、これをさらに精製せずに使用した。m/z [M+H]+ 394.2。
【０３６４】
化合物110:
109(0.063g、0.16mmol)のEtOH 2mL溶液にNH2OH・HCl塩(2当量)を加え、混合物を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して110(0.0613g)を得て、これをさらに精製せずに使用した。m/z [M+H]+ 391.2。
【０３６５】
化合物111:
化合物110(0.0613g、0.16mmol)のTHFおよびMeOH(2:1)溶液に30% NaOMe(8当量)を加え、溶液を50℃で6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣をKH2PO4(飽和)と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して111(0.0493g)を得て、これをさらに精製せずに使用した。m/z [M+H]+ 391.2。
【０３６６】
化合物TX63531:
111(0.0493g、0.13mmol)のDMF 1mL溶液に0℃で1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.55当量)を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジン(30当量)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、2:1 DCM/EtOAcで溶離してTX63531(5.8mg、11%)を得た。
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【０３６７】
化合物TX63524:
化合物104(42.5mg、0.13mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約30分)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して化合物TX63524(11.8mg、28%)を固体として得た。
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【０３６８】
化合物112:
リチウム(2当量)の液体NH3(10mL)中-78℃溶液に17(6.4g、36mmol)のTHF(25mL)溶液を加えた。反応液を-78℃で45分間攪拌し、NH4Cl(10g)で反応停止させ、室温に昇温させた。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、濾過した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して112(1.5g、23%)を油状物として得た。m/z 183 [M+H]+。
【０３６９】
化合物113:
化合物112(1.5g、8.2mmol)、エチレングリコールおよびp-トルエンスルホン酸水和物のベンゼン中混合物を、水を共沸除去しながら還流温度に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で洗浄し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して113(1.4g、75%)を油状物として得た。m/z 227 [M+H]+。
【０３７０】
化合物114:
化合物113(1.4g、6.2mmol)をCH2Cl2(100mL)中に取り込んだ後、MgSO4(150mg)およびPDC(2当量)を加えた。反応液を室温で2日間攪拌した。反応混合物をシリカパッドを通じて濾過し(CH2Cl2で溶離し)、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して114(1.25g、90%)を白色固体として得た。m/z 225 [M+H]+。
【０３７１】
化合物115:
化合物114(1.25g、5.57mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物115(1.35g、96%)を固体として得た。m/z 253 [M+H]+。
【０３７２】
化合物116:
化合物115(1.35g、5.35mmol)とメチルヒドラジン(1.6当量)とのエタノール中混合物を60℃に2時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)で精製して116(1.2g、85%)を固体として得た。m/z 263 [M+H]+。
【０３７３】
化合物117:
化合物116(1.2g、4.6mmol)をCH2Cl2中に入れ、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.55当量)を加えた。反応液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を1N Na2CO3で洗浄し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10〜30% EtOAc)で精製して117(1.0g、64%)を固体として得た。m/z 341, 343 (1:1) [M+H]+。
【０３７４】
化合物118:
化合物117(1.0g、2.9mmol)、フェニルボロン酸(1.25当量)、Ph3P(0.3当量)、K3PO4(3当量)およびDMEの混合物をN2で10分間スパージした。Pd(OAc)2(0.15当量)を加え、N2でのスパージングを10分間続けた。反応液を85℃に16時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10〜30% EtOAc)で精製して化合物118(0.53g、53%)を油状物として得た。m/z 339 [M+H]+。
【０３７５】
化合物119:
化合物118(0.53g、1.6mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物119(0.42g、91%)を固体として得た。m/z 295 [M+H]+。
【０３７６】
化合物120:
化合物119(0.42g、1.4mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物120(0.44g、96%)を固体として得た。m/z 323 [M+H]+。
【０３７７】
化合物121:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と120(0.44g、1.4mmol)とのエタノール中混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物121(445mg、定量)を固体として得た。m/z 320 [M+H]+。
【０３７８】
化合物122:
化合物121(445mg、1.4mmol)を1/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH2PO4を加えて反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物122(440mg、定量)を固体として得た。m/z 320 [M+H]+。
【０３７９】
化合物TX63540:
化合物122(440mg、1.4mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約2時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中15〜35% EtOAc)で精製して化合物TX63540(120mg、28%)を固体として得た。
0005857068.tif 000260
【０３８０】
化合物123:
化合物1(30.0g、238mmol)をアセトニトリルに懸濁させ、混合物を0℃に冷却した。エチルビニルケトン(25g、297mmol)およびトリエチルアミン(53ml、380mmol)を加え、反応液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に入れ、KH2PO4(水溶液)およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をベンゼン(250mL)中に入れ、ピロリジン(5.0ml、60mmol)を加え、水を共沸除去しながら反応液を還流温度に48時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をEtOAc中に入れ、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20% EtOAc)で精製して黄色油状物を得た。油状物を冷t-BuOMe(50mL)から結晶化させて123(18.59g、41%)を白色固体として得た。
【０３８１】
化合物124:
化合物123(12.97g、67.5mmol)のエタノール(100mL)中0℃溶液にNaBH4(0.64g、17mmol)のエタノール(100mL)溶液を加えた。反応液を0℃で45攪拌し、酢酸(7.7mL、135mmol)で反応停止させた。反応混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した後、濃縮した。残渣を10% NH4OH(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して124(7.28g、56%)を明黄色固体として得た。m/z 195 [M+H]+。
【０３８２】
化合物125:
リチウム(2当量)の液体NH3(10mL)中-78℃溶液に124(6.1g、31mmol)のTHF(25mL)溶液を加えた。反応液を-78℃で45分間攪拌し、NH4Cl(10g)で反応停止させ、室温に昇温させた。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、濾過した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して125(1.7g、28%)を油状物として得た。m/z 197 [M+H]+。
【０３８３】
化合物126:
化合物125(1.7g、8.7mmol)、エチレングリコールおよびp-トルエンスルホン酸水和物のベンゼン中混合物を、水を共沸除去しながら還流温度に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で洗浄し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して126(1.3g、62%)を油状物として得た。m/z 241 [M+H]+。
【０３８４】
化合物127:
化合物126(1.3g、6.2mmol)をCH2Cl2(100mL)中に取り込んだ後、MgSO4(150mg)およびPDC(2当量)を加えた。反応液を室温で2日間攪拌した。反応混合物をシリカパッドを通じて濾過し(CH2Cl2で溶離し)、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して127(1.18g、92%)を白色固体として得た。m/z 239 [M+H]+。
【０３８５】
化合物128:
化合物127(0.67g、2.8mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物128(0.75g、定量)を固体として得た。m/z 267 [M+H]+。
【０３８６】
化合物129:
化合物128(0.75g、2.8mmol)とメチルヒドラジン(1.6当量)とのエタノール中混合物を60℃に2時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)で精製して129(613mg、79%)を固体として得た。m/z 277 [M+H]+。
【０３８７】
化合物130:
化合物129(0.61g、2.2mmol)をCH2Cl2中に入れ、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.55当量)を加えた。反応液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を1N Na2CO3で洗浄し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10〜30% EtOAc)で精製して130(580mg、74%)を固体として得た。m/z 355, 357 (1:1) [M+H]+。
【０３８８】
化合物131:
化合物130(0.58g、1.6mmol)、フェニルボロン酸(1.25当量)、Ph3P(0.3当量)、K3PO4(3当量)およびDMEの混合物をN2で10分間スパージした。Pd(OAc)2(0.15当量)を加え、N2でのスパージングを10分間続けた。反応液を85℃に16時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10〜30% EtOAc)で精製して化合物131(360mg、63%)を帯黄白色固体として得た。m/z 353 [M+H]+。
【０３８９】
化合物132:
化合物131(0.33g、0.94mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物132(300mg、定量)を固体として得た。m/z 309 [M+H]+。
【０３９０】
化合物133:
化合物132(0.30g、0.94mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物133(300mg、95%)を固体として得た。m/z 337 [M+H]+。
【０３９１】
化合物134:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と133(0.30g、0.89mmol)とのエタノール中混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物134(300mg、定量)を固体として得た。m/z 334 [M+H]+。
【０３９２】
化合物135:
化合物134(0.30g、0.89mmol)を1/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH2PO4を加えて反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物135(300mg、定量)を固体として得た。m/z 334 [M+H]+。
【０３９３】
化合物TX63541:
化合物135(0.30g、0.89mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約2時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中15〜35% EtOAc)で精製して化合物TX63541(97mg、33%)を固体として得た。
0005857068.tif 000261
【０３９４】
化合物TX63791およびTX63792:
化合物TX63541の鏡像異性体(488.9mg)をキラルHPLC(CHIRALPAK IA、5μ、30x250mm、2:50:50 EtOH/EtOAc/ヘキサン)を使用して分離して2つの十分に分解されたピークを得た。1つは3.98分においてであり、TX63791(206.2mg、99.6% ee)を与えた。
0005857068.tif 000262
もう1つは5.04分においてであり、TX63792(220.7mg、99.8% ee)を与えた。
0005857068.tif 000263
【０３９５】
化合物136a〜b:
化合物48(0.360g、1.02mmol)をDCM(30mL)中に室温で取り込んだ。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(0.169g、0.59mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、24g)上で10% EtOAc/ヘキサンを使用してクロマトグラフィーにかけて136b(0.1057g): m/z 433.0, [M+H]+; および136a(0.1141g): m/z 389.0, [M+H]+を得た。
【０３９６】
化合物137:
136a(105.7mg)と136b(114.1mg)との混合物をDME中に取り込んだ。PhB(OH)2(1.5当量)、Ph3P(0.2当量)およびK3PO4(3.0当量)を加え、混合物にN2を10分間吹き込んだ。Pd(OAc)2(0.1当量)を加え、混合物にN2を10分間吹き込んだ。次に混合物を85℃で9時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して対応するクロスカップリング生成物を混合物(a: 81.6mg、b: 37.4mg)として得て、これをMeOH中に入れ、HCl(水溶液、3N)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して137(108.9mg)を得た。m/z [M+H]+ 385.1。
【０３９７】
化合物138:
化合物137(0.116g、0.30 mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4(水溶液)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物138(134.2mg、100%)を得た。m/z [M+H]+ 413.1。
【０３９８】
化合物139:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と117(0.134g、0.33mmol)とのEtOH中混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物139(124.9mg、94%)を得た。m/z [M+H]+ 410.2。
【０３９９】
化合物140:
化合物139(0.1249g、0.31mmol)を1/1 MeOH/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH2PO4を加えて反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物140(119.5mg、94%)を得た。m/z [M+H]+ 410.2。
【０４００】
化合物TX63544:
化合物140(0.1195g、0.29mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約2時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜30% EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物TX63544(60.9mg、52%)を得た。
0005857068.tif 000264
【０４０１】
化合物141a:
化合物68(0.23g、0.62mmol)、イソプロペニルピナコールボロネート(1.25当量)、Ph3P(0.3当量)、K3PO4(3当量)およびDMEの混合物をN2で10分間スパージした。Pd(OAc)2(0.15当量)を加え、N2でのスパージングを10分間続けた。反応液を85℃に16時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10〜30% EtOAc)で精製して化合物141a(85mg、41%)を固体として得た。m/z 331 [M+H]+。
【０４０２】
化合物142a:
化合物141a(85mg、0.26mmol)をN2下でTHF中に入れ、10% Pd/Cを加えた。フラスコをH2で徹底的に掃流し、室温で2日間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して化合物142a(85mg、99%)を固体として得た。m/z 333 [M+H]+。
【０４０３】
化合物143a:
化合物142a(85mg、0.26mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物143a(70mg、95%)を固体として得た。m/z 289 [M+H]+。
【０４０４】
化合物144a:
化合物143a(70mg、0.24 mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物144a(80mg、定量)を固体として得た。m/z 317 [M+H]+。
【０４０５】
化合物145a:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と144a(80mg、0.24mmol)とのエタノール中混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物145a(80mg、定量)を固体として得た。m/z 314 [M+H]+。
【０４０６】
化合物146a:
化合物145a(80mg、0.24mmol)を1/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH2PO4を加えて反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物146a(75mg、99%)を固体として得た。m/z 314 [M+H]+。
【０４０７】
化合物TX63547:
化合物146a(75mg、0.24mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約2時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中15〜35% EtOAc)で精製して化合物TX63547(11mg、15%)を固体として得た。
0005857068.tif 000265
【０４０８】
化合物141b:
化合物68(0.371g、1.00mmol)、K2CO3(0.417g、3.02mmol)、1-シクロヘキセニルボロン酸ピナコールエステル(0.269g、0.23mmol)およびジオキサン(15mL)を混合し、反応液をN2で2〜3分間スパージした。Pd(dppf)Cl2(0.079g、0.097mmol)を加え、反応液をN2で約5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら100℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAc(100mL)と飽和NaHCO3水溶液(30mL)との間で分配し、層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物にした。油状物をシリカゲル(230〜400メッシュ、19g)上で20% EtOAc/ヘキサンを使用してクロマトグラフィーにかけて141b(151mg、40%)をガラス状物/白色固体として得た。m/z [M+H]+ 371.2。
【０４０９】
化合物142b:
化合物141b(0.147g、0.40mmol)をEtOH(20mL)中に入れ、フラスコを窒素ガスで洗い流した。10% Pd/C(0.035g)を加え、フラスコを排気し、H2で3回洗い流し、H2バルーン下、室温で終夜プラス6時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して142b(139mg、93%)を透明泡状物/ガラス状物として得た。m/z [M+H]+ 373.1。
【０４１０】
化合物143b:
37aに関する手順に従って化合物142b(0.139g、0.37mmol)を処理して143b(110.6mg、92%)をガラス状物/固体として得た。m/z [M+H]+ 329.1。
【０４１１】
化合物144b:
143aに関する手順に従って化合物143b(0.1106g、0.34mmol)を処理して144a(128mg、定量)を得た。m/z [M+H]+ 357.1。
【０４１２】
化合物145b:
144aに関する手順に従って化合物144b(0.128g、0.36mmol)を処理して145a(111.4mg、89%)を泡状物として得た。m/z [M+H]+ 354.1。
【０４１３】
化合物146b:
145aに関する手順に従って化合物145b(0.1114g、0.32mmol)を処理して146a(111.7mg、97%)を帯黄白色泡状物として得た。m/z [M+H]+ 354.0。
【０４１４】
化合物TX63591:
146aに関する手順に従って化合物146b(0.111g、0.31mmol)を処理してTX63547を得て、シリカゲル(230〜400メッシュ、12g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル(230〜400メッシュ、8g)上でDCM中5% メチルtert-ブチルエーテルを使用して2回目のクロマトグラフィーにかけてTX63591(14mg、12%)を得た。
0005857068.tif 000266
【０４１５】
化合物147:
窒素下で化合物68(0.151g、0.41mmol)、K2CO3(0.176g、1.29mmol)、ベンジルボロン酸ピナコールエステル(0.176g、0.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.038g、0.0046mmol)およびジオキサン(8mL)を90℃で1.5時間、次に100℃で終夜反応させた。Pd(dppf)Cl2(0.041g、0.005mmol)をさらに加え、反応混合物を120℃で終夜加熱し、5:1 ヘキサン/EtOAc、次に3:1 ヘキサン/EtOAcで溶離するシリカゲル(230〜400メッシュ、9.9g)上でのクロマトグラフィーで精製して147を脱ハロゲン化出発ブロモピラゾールとの混合物として、油状物(0.0736g)として得た。m/z [M+H]+ 381.1。
【０４１６】
化合物148:
化合物147(73.6mg、0.19mmol)をMeOH中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物148(58.8mg)を固体として得た。m/z 337.1 [M+H]+。
【０４１７】
化合物149:
化合物148(58.8mg、0.18mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4(水溶液)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物149(74mg)を固体として得た。これを次の工程に直接使用した。
【０４１８】
化合物150:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と149(74mg、0.2mmol)とのEtOH中混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物150(71mg)を固体として得た。m/z 362.1 [M+H]+。
【０４１９】
化合物151:
化合物150(71mg、0.2mmol)を1/1 MeOH/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH2PO4を加えて反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、11g)上で50% ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけて151(23mg)を固体として得た。m/z [M+H]+ 362.1。
【０４２０】
化合物TX63550:
化合物151(23mg、0.063mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。Br2を加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約2時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。50%ヘキサン/EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、7g)で粗残渣を精製してTX63550(8.3mg)を得た。
0005857068.tif 000267
【０４２１】
化合物152:
化合物130(355mg、1.28mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物152(305mg、定量)を固体として得た。m/z 233 [M+H]+。
【０４２２】
化合物153:
化合物152(305mg、1.28mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物153(330mg、99%)を固体として得た。m/z 261 [M+H]+。
【０４２３】
化合物154:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と153(330mg、1.27mmol)とのエタノール中混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物154(320mg、98%)を固体として得た。m/z 258 [M+H]+。
【０４２４】
化合物155:
化合物154(320mg、1.24mmol)を1/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH2PO4を加えて反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物155(320mg、定量)を固体として得た。m/z 258 [M+H]+。
【０４２５】
化合物TX63551:
化合物155(320mg、1.24mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約2時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中15〜35% EtOAc)で精製して化合物TX63551(120mg、38%)を固体として得た。
0005857068.tif 000268
【０４２６】
化合物156:
化合物1(2.50g、19.8mmol)およびアクリルアミド(2.15g、30.2mmol)のEt3N(50mL)溶液を85℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、褐色固体を濾過により単離した。粗固体をEtOAcでトリチュレートして156(3.77g、96%)を明褐色固体として得た。m/z 198 [M+H]+。
【０４２７】
化合物157:
化合物156(3.75g、19.0mmol)をHOAc(37.5mL)中に入れ、3等分し、マイクロ波バイアル中に封止した。各バイアルをマイクロ波中で160℃に1時間加熱した。反応混合物を一緒にし、EtOH(20mL)で希釈し、還流温度に20分間加熱した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液をEtOAcで洗浄して157(2.48g、73%)を明褐色固体として得た。m/z 180 [M+H]+。
【０４２８】
化合物158:
157(1.5g、8.4mmol)のDMF/THF(2.3/1、30mL)中0℃溶液にNaH(1.0当量)を加え、混合物を45分間攪拌した。MeI(1.5当量)を加え、反応液を室温に昇温させた。1.5時間後、室温で反応液を飽和NH4Clで反応停止させ、CH2Cl2で抽出した後、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜100% EtOAc)で精製して158(1.1g、68%)を明黄色固体として得た。m/z 194 [M+H]+。
【０４２９】
化合物159:
化合物158(600mg、3.1mmol)をN2下でAcOH/水(19/1、12mL)中に入れ、PtO2(120mg)を加えた。フラスコをH2で徹底的に掃流し、室温で16時間攪拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、EtOAcで溶離し、濃縮した。粗残渣をCH2Cl2中に入れ、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物159(864mg、定量)を粘稠油状物として得た。m/z 198 [M+H]+。
【０４３０】
化合物160:
化合物159(864mg、3.1mmol)、NMO(770mg、6.6mmol)および4Åモレキュラーシーブ(2g)のCH2Cl2(40mL)中室温混合物にTPAP(107mg、0.30mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物をシリカパッドを通じて濾過し、アセトン/CH2Cl2(1/1、100mL)で溶離し、濃縮した。残渣をCH2Cl2中に入れ、1N HCl(水溶液)および水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜50%アセトン)で精製して160(480mg、79%)を白色固体として得た。m/z 196 [M+H]+。
【０４３１】
化合物161:
化合物160(120mg、0.61mmol)をギ酸エチル中に入れ、0℃に冷却し、25%ナトリウムメトキシド(MeOH中25重量%溶液)を加えた。混合物を0℃で1時間攪拌した後、室温に昇温させ、2時間攪拌した。反応混合物を12N HCl(0.55mL)で反応停止させ、CH2Cl2で抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物161を得た。m/z 224 [M+H]+。
【０４３２】
化合物162:
粗化合物161とメチルヒドラジン(52 L、0.98mmol)とのエタノール(6.1mL)中混合物を60℃に3時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中0〜10% MeOH)で精製して162(134mg、93%)を油状物として得た。m/z 234 [M+H]+。
【０４３３】
化合物163:
化合物162(134mg、0.57mmol)のCH2Cl2(3mL)中室温溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(107mg、0.37mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液を加えた。反応液を室温で5時間攪拌した。反応混合物を最初は直接添加(シリカゲル、ヘキサン中0〜70%アセトン)で次に(シリカゲル、CH2Cl2中0〜5% MeOH)の連続的カラムクロマトグラフィーで直接精製して163(87mg、49%)を油状物として得た。m/z 312, 314 (1:1), [M+H]+。
【０４３４】
化合物164:
化合物163(87mg、0.28mmol)、3-フェニルボロン酸(1.5当量)、Ph3P(0.2当量)、K3PO4(3.0当量)およびDMEの混合物をN2で10分間スパージした。Pd(OAc)2(0.1当量)を加え、N2でのスパージングを10分間続けた。反応バイアルを封止し、マイクロ波中で110℃に2.5時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜65%アセトン)で精製して化合物164(82mg、95%)を白色固体として得た。m/z 310 [M+H]+。
【０４３５】
化合物165:
164(40mg、0.13mmol)のTHF(1.3mL)中-78℃溶液にLDA(2.0当量)のTHF溶液を加えた。反応液を-78℃で30分間攪拌した後、PhSeCl(3当量)のTHF(0.4mL)溶液を加えた。反応液を-78℃でさらに1時間攪拌した後、飽和NH4Cl(水溶液)で反応停止させ、室温に昇温させた。反応混合物をEtOAcで抽出した後、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜100% EtOAc)で精製して化合物165(27mg、45%)を黄色固体として得た。m/z 466 [M+H]+。
【０４３６】
化合物166:
化合物165(27mg、0.058mmol)をEtOAc/THF(3/1、1.2mL)中に入れ、H2O2(30%、5当量)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2SO3(水溶液)および水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜100% EtOAc)で精製して化合物166(16mg、90%)を白色固体として得た。m/z 308 [M+H]+。
【０４３７】
化合物167:
化合物166(14.2mg、0.046mmol)のピリジン/CCl4(1/2、0.69mL)中室温溶液にヨウ素(2当量)を加えた。反応混合物を室温で5時間、次に50℃で16時間、最後に65℃で20時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。混合物を飽和Na2SO3(水溶液)、水およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜100% EtOAc)で精製して化合物167(12mg、60%)を黄色固体として得た。m/z 434 [M+H]+。
【０４３８】
化合物TX63568:
化合物167(11mg、0.036mmol)、Zn(CN)2(3当量)およびPd(PPh3)4(0.2当量)を脱気DMF(0.5mL)中に取り込んだ。バイアルをN2で掃流し、封止し、反応液を80℃で20分間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜50% EtOAc)で精製して化合物TX63568(7.5mg、89%)を明黄色固体として得た。
0005857068.tif 000269
【０４３９】
化合物169:
化合物25(0.294g、1.17mmol)をDCM(50mL)中に取り込んだ。MgBr-Et2O(0.777g、3.0mmol)およびiPr2EtN(0.4mL、2.3mmol)を順次加え、反応混合物を室温で約15分間攪拌したところ、徐々に橙色になった。DCM(2mL)中塩化ベンゾイル(0.342g、2.43mmol)を滴下し、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を加えて反応液を反応停止させ、層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、油状物に濃縮して粗生成物168を得た。残渣をEtOH(25mL)中に入れ、EtOH中ヒドラジン一水和物(0.63g、12.6mmol)で処理し、混合物を63℃で約1時間加熱した後、濃縮して黄色油状物にした。油状物をシリカゲル(230〜400メッシュ、15g)上で50% EtOAc/ヘキサンを使用してクロマトグラフィーにかけて169(158mg、38%)をほぼ透明な油状物として得た。m/z [M+H]+ 353.1。
【０４４０】
化合物170:
化合物169(0.158g、0.45mmol)をMeOH中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物170(174mg、定量)を油状物として得た。m/z [M+H]+ 309.0。
【０４４１】
化合物171:
化合物170(0.169g、0.55mmol)をギ酸エチル中に入れ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、KH2PO4(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物171(154.8mg、84%)を得た。m/z [M+H]+ 337.0。
【０４４２】
化合物172:
化合物171(0.1548g、0.46mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液)を加えた。EtOH/水の9:1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物172(128mg、83%)を明黄色固体として得た。m/z [M+H]+ 334.0。
【０４４３】
化合物173:
化合物172(0.128g、0.38mmol)を3:1 MeOH/THF混合物に溶解させ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を55℃で5時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物173(129mg、定量)を黄色ガラス状物/固体として得た。m/z [M+H]+ 334.0。
【０４４４】
化合物TX63579:
化合物173(0.129g、0.39mmol)とDDQ(1.3当量)との混合物をベンゼン中に取り込んだ。混合物を還流温度で4.5時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。粗残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、11g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63579(35.47mg、27%)を得た。
0005857068.tif 000270
【０４４５】
化合物174:
アセトアミド塩酸塩(0.68g、7.2mmol)およびピペリジン(0.60g、7.0mmol)のi-PrOH(10mL)溶液を室温で15分間攪拌した後、化合物26(0.20g、0.71mmol)を加えた。反応混合物を還流温度で3日間加熱した後、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜25 % EtOAc)で精製して174(0.12g、56%)を固体として得た。m/z 303 [M+H]+。
【０４４６】
化合物175a:
O-メチルイソ尿素ヘミ硫酸塩(0.946g、7.7mmol)およびピペリジン(0.58g、6.8mmol)をiPrOH(15mL)中に入れ、混合物を室温で約15分間攪拌した。化合物174(0.212g、0.76mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した後、還流温度に4日間加熱した。iPrOHをn-BuOHで置き換え、O-メチルイソ尿素ヘミ硫酸塩(0.432g、3.5mmol)をさらに加えた。反応混合物を還流温度に終夜加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(80mL)で抽出し、飽和NaHCO3水溶液(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20% EtOAc/ヘキサン)で精製して3つの成分の混合物(364mg)を得た。m/z 319.2 [M+H]+。
【０４４７】
（表８）化合物175b〜175o(スキーム31)
0005857068.tif 000271
【０４４８】
一般的方法F:
化合物174(量は表8を参照)、置換アミジン(量は表8を参照)およびピペリジン(量は表8を参照)をi-PrOH(10mL)中に入れ、混合物を封管中にて85℃で48時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をCHCl3で抽出し、NH4Cl(水溶液、10%)、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサンまたはMeOH/CHCl3)で精製して対応する誘導体を得た。
0005857068.tif 000272
【０４４９】
化合物176a:
化合物175a(0.364g)をMeOH中に入れ、HCl(水溶液、1N)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して混合物(0.336g)を得た。m/z 275 [M+H]+。
【０４５０】
（表９）化合物176b〜176o(スキーム31)
0005857068.tif 000273
【０４５１】
一般的方法G:
化合物175b〜o(量は表9を参照)を溶媒(量は表9を参照)中に入れ、HCl(水溶液)(量は表9を参照)を加えた。混合物をN2下にて室温で16時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣をNH4OH(水溶液、10%)でpH約9〜10に塩基性にし、CHCl3で抽出し、飽和NaCl(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して対応する誘導体を得た。
0005857068.tif 000274
【０４５２】
化合物177a:
化合物176a(0.336g、1.2mmol)をギ酸エチル(20mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(1.56mL、28.4mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、KH2PO4(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物177a(0.152g、3工程で66%)を得た。m/z 303 [M+H]+。
【０４５３】
（表１０）化合物177b〜o(スキーム31)
0005857068.tif 000275
【０４５４】
一般的方法H:
化合物176b〜o(量は表10を参照)およびギ酸エチル(量は表10を参照)をベンゼン(量は表10を参照)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(量は表10を参照)を加えた。混合物をN2下にて室温で16時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、飽和KH2PO4(水溶液)、飽和NaCl(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して対応する誘導体を得た。
0005857068.tif 000276
【０４５５】
化合物178a:
化合物177a(0.152g、0.5mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(5.5mL、0.55mmol)を加えた。エタノール/水の9/1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25% EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物178a(18mg、12%)を得た。m/z 300 [M+H]+。
【０４５６】
（表１１）化合物178b〜178o(スキーム31)
0005857068.tif 000277
【０４５７】
一般的方法I:
化合物177b〜o(量は表11を参照)をEtOH(量は表11を参照)中に入れ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(量は表11を参照)を加えた。混合物をN2下にて50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に入れ、飽和NaHCO3(水溶液)、飽和NaCl(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して対応する誘導体を得た。
0005857068.tif 000278
【０４５８】
化合物179a:
化合物178a(18mg、0.06mmol)を3:1 MeOH/THF混合物(1.6mL)に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(0.066mL、1.18mmol)を加えた。反応混合物を55℃で5.5時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物179a(13.3mg、74%)を得た。
【０４５９】
（表１２）化合物179b〜179o(スキーム31)
0005857068.tif 000279
【０４６０】
一般的方法J:
化合物178b〜o(量は表12を参照)をMeOH(量は表12を参照)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(量は表12を参照)を加えた。混合物をN2下にて50℃で2時間、次に室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に入れ、飽和NaHCO3(水溶液)、飽和NaCl(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して対応する誘導体を得た。
0005857068.tif 000280
【０４６１】
化合物TX63528:
化合物179a(13.3mg、0.044mmol)を乾燥DMF(0.26mL)に溶解させ、溶液を0℃に冷却した。ジブロモジメチルヒダントイン(8.0mg、0.028mmol)を加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0℃で攪拌した。次にピリジン(0.034mL、0.416mmol)を加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25% EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物TX63528(6.5mg、50%)を得た。m/z 298 [M+H]+。
【０４６２】
（表１３）スキーム31の化合物
0005857068.tif 000281
【０４６３】
一般的方法K:
化合物179b〜o(量は表13を参照)を乾燥DMF(10mL)に溶解させ、溶液をN2下で0℃に冷却した。ジブロモジメチルヒダントイン(DBDMH)(量は表13を参照)を加え、反応液を0℃で2時間攪拌した。ピリジン(量は表13を参照)を加え、反応液を室温に昇温させた。反応混合物を50℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3(水溶液)、飽和KH2PO4(水溶液)、飽和NaCl(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して対応する誘導体を得た。
0005857068.tif 000282
0005857068.tif 000283
0005857068.tif 000284
【０４６４】
化合物180:
炭酸ジメチル(6当量)およびNaH(過剰)のTHF(10mL)中還流混合物に25(1.4g、5.5mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。反応液を還流温度で3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、KH2PO4(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物180(1.5g、87%)を固体として得た。m/z 311 [M+H]+。
【０４６５】
化合物181:
アセトアミド塩酸塩(5.3g、55mmol)およびピペリジン(2.4g、28mmol)のi-PrOH(20mL)溶液を室温で15分間攪拌した後、化合物184(1.5g、4.8mmol)を加えた。反応混合物を還流温度で2日間加熱した後、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中15〜65% EtOAc)で精製して181(0.95g、62%)を固体として得た。m/z 319 [M+H]+。
【０４６６】
化合物182:
化合物185(468mg、1.47mmol)をCHCl3(15mL)中に入れ、溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(1.5当量)およびTf2O(1.1当量)を加え、反応液を0℃で2時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜15% EtOAc)で精製して182(548mg、83%)を固体として得た。m/z 451 [M+H]+。
【０４６７】
化合物183:
化合物182(548mg、1.22mmol)、フェニルボロン酸(1.2当量)、Ph3P(0.36当量)、K3PO4(3当量)およびDMEの混合物をN2で10分間スパージした。Pd(OAc)2(0.18当量)を加え、N2でのスパージングを10分間続けた。反応液を85℃に16時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜35% EtOAc)で精製して化合物183(380mg、83%)を帯黄白色固体として得た。m/z 379 [M+H]+。
【０４６８】
化合物184:
化合物183(0.38g、1.0mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物184(0.36g、定量)を固体として得た。m/z 335 [M+H]+。
【０４６９】
化合物185:
化合物184(0.36g、1.0mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物184(0.37g、定量)を固体として得た。m/z 363 [M+H]+。
【０４７０】
化合物186:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と185(0.37g、1.0mmol)とのエタノール中混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物186(0.37g、定量)を固体として得た。m/z 360 [M+H]+。
【０４７１】
化合物187:
化合物186(0.37g、1.0mmol)を2/1 THF/メタノール混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH2PO4を加えて反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物187(0.37g、定量)を固体として得た。m/z 360 [M+H]+。
【０４７２】
化合物TX63529:
化合物187(0.37g、1.0mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約2時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜25% EtOAc)で精製して化合物TX63529(0.24g、67%)を白色固体として得た。
0005857068.tif 000285
【０４７３】
化合物188:
化合物26(148mg、0.53mmol)と尿素(2当量)とのジオキサン中混合物を還流温度で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をMeOH中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。反応混合物を還流温度で3日間攪拌した後、室温に冷却し、酢酸(0.2mL)および水(2mL)で希釈し、濃縮した。残渣を1N HCl(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して188を褐色油状物として得た。m/z 305 [M+H]+。
【０４７４】
化合物189:
化合物188をMeOH中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、EtOAc(50mL)で抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物189(98mg、71%)を固体として得た。m/z 261 [M+H]+。
【０４７５】
化合物190:
化合物189(98mg、0.38mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、ギ酸エチル(5mL)をさらに加え、反応液を50℃に2時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、KH2PO4(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25〜100% EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物190(52.7mg、49%)を固体として得た。m/z 289 [M+H]+。
【０４７６】
化合物191:
化合物190(52.7mg、0.18mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液)を加えた。エタノール/水の9:1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物191を固体として得た。m/z 286 [M+H]+。
【０４７７】
化合物192:
化合物191を3:1 MeOH/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を55℃で6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。HOAcを加えて反応液を反応停止させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10% MeOH/CH2Cl2)で精製して化合物192(7.8mg、15%)を固体として得た。m/z 286 [M+H]+。
【０４７８】
化合物TX63553:
化合物192(7.8mg、0.027mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約30分)反応液を0℃で攪拌した。ピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、8% MeOH/CH2Cl2)、次に分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)で精製して化合物TX63553(2.4mg、31%)を固体として得た。
0005857068.tif 000286
【０４７９】
化合物193:
化合物129(898mg、3.37mmol)、アセトアミド塩酸塩(3.2g、34mmol)およびピペリジン(2.0ml、20mmol)のi-PrOH(15mL)溶液を還流温度で2日間加熱した後、濃縮した。残渣をCHCl3中に入れ、10% NH4OH(水溶液)およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して193(464mg、48%)を固体として得た。m/z 289 [M+H]+。
【０４８０】
化合物194:
化合物193(464mg、1.61mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、10% NH4OH(水溶液)で希釈し、CHCl3で抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物193(371mg、94%)を固体として得た。m/z 245 [M+H]+。
【０４８１】
化合物195:
化合物194(371mg、1.52mmol)をベンゼン(20mL)中に取り込んだ後、ギ酸エチル(1.25mL)および30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、濃縮した。混合物をKH2PO4(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物194(371mg、90%)を固体として得た。m/z 273 [M+H]+。
【０４８２】
化合物196:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と195(371mg、1.36mmol)とのエタノール中混合物を50℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物196(361mg、98%)を固体として得た。m/z 270 [M+H]+。
【０４８３】
化合物197:
化合物196(361mg、1.34mmol)をメタノールに溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈した後、飽和KH2PO4およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物197(287mg、80%)を固体として得た。m/z 270 [M+H]+。
【０４８４】
化合物TX63554:
化合物197(287mg、0.80mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約1時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈した後、飽和KH2PO4およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して化合物TX63554(145mg、51%)を固体として得た。
0005857068.tif 000287
【０４８５】
化合物198:
化合物129(330mg、1.24mmol)、アセトアミド塩酸塩(1.94g、12.4mmol)およびピペリジン(0.74ml、7.5mmol)のi-PrOH(10mL)溶液を85℃で4日間加熱した後、濃縮した。残渣をCHCl3中に入れ、10% NH4OH(水溶液)およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20% EtOAc)で精製して198(260mg、60%)を固体として得た。m/z 351 [M+H]+。
【０４８６】
化合物199:
化合物198(260mg、0.74mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、10% NH4OH(水溶液)で希釈し、CHCl3で抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物199(217mg、95%)を白色固体として得た。m/z 307 [M+H]+。
【０４８７】
化合物200:
化合物199(217mg、0.71mmol)をベンゼン(20mL)中に取り込んだ後、ギ酸エチル(1.25mL)および30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、濃縮した。混合物をKH2PO4(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物200(216mg、91%)を固体として得た。m/z 335 [M+H]+。
【０４８８】
化合物201:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と200(216mg、0.65mmol)とのエタノール中混合物を50℃で4時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物200(190mg、89%)を固体として得た。m/z 332 [M+H]+。
【０４８９】
化合物202:
化合物201(190mg、0.57mmol)をメタノールに溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈した後、飽和KH2PO4およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物201(228mg、定量)を固体として得た。m/z 332 [M+H]+。
【０４９０】
化合物TX63569:
化合物202(228mg、0.57mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約1時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈した後、飽和KH2PO4およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して化合物TX63569(68mg、36%)を固体として得た。
0005857068.tif 000288
【０４９１】
化合物203:
化合物25(0.297g、1.18mmol)をDCM(50mL)中に入れ、MgBr-Et2O(0.776g、3.0mmol)、続いてi-Pr2NEt(0.42mL、2.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で約40分間攪拌し、その間に反応液は徐々に橙色になった。DCM(3mL)中塩化ベンゾイル(0.347g、2.44mmol)を滴下し、混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で反応停止させ、層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して帯赤色油状物にした。生成物は質量スペクトル分析により存在していた。MS: m/z [M+H]+ 357.0。この粗材料を次の工程に直接使用した。残渣をEtOH(16mL)中に入れ、窒素ガスを溶液に5分間吹き込んだ。フェニルヒドラジン(0.5mL、5.08mmol)をシリンジにより加え、密封バイアルを攪拌しながら80℃に終夜加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮乾固させ、EtOAc(80mL)中に入れ、飽和KH2PO4水溶液(15mL)および飽和NaHCO3水溶液(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して赤色油状物にした。生成物は質量分析により存在していた。MS: m/z [M+H]+ 429.1。この材料を次の工程に直接使用した。粗ケタール混合物をMeOH(20mL)中に入れ、1N HCl(4mL)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、濃縮し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液(20mL)との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して赤色油状物/固体にした。油状物/固体をシリカゲル(230〜400メッシュ、26g)上で20%ヘキサン/EtOAcを使用して3回連続してクロマトグラフィーにかけて高極性異性体(203、94.4mg)を少量の低極性不純物と共に得た。MS: m/z [M+H]+ 385.1。
【０４９２】
化合物204:
化合物203(91mg、0.237mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物204(90mg)を得た。m/z [M+H]+ 413.1。
【０４９３】
化合物205:
化合物203(90mg、0.22mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液)を加えた。EtOH/H2Oの9:1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、10g)上で20% ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけて化合物205(22.8mg)を微黄色ガラス状物として得た。m/z [M+H]+ 410.1。
【０４９４】
化合物206:
化合物205(22.8mg、0.054mmol)を3:1 MeOH/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。反応混合物を55℃で6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物206(22mg)を帯黄白色泡状物として得た。この材料を次の工程に直接使用した。
【０４９５】
化合物TX63605:
化合物206(22mg、0.038 mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約30分)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用して2回クロマトグラフィーにかけた後、3:1 ヘキサン/EtOAcを使用する分取薄層クロマトグラフィーで精製してTX63605(4.5mg)をガラス状物として得た。
0005857068.tif 000289
【０４９６】
化合物208:
化合物207(4.0g、19mmol)をt-BuOH中に入れ、KOt-Buのt-BuOH溶液を加えた。混合物を室温で20分間攪拌し、ヨードメタンを加えた。反応混合物を室温で45分間攪拌し、飽和NH4Cl(水溶液)で反応停止させ、濃縮した。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10% EtOAc)で精製して化合物208(2.5g、55%)を淡黄色液体として得た。m/z 177 (M-CH3OCH2OH)。
【０４９７】
化合物209:
化合物208(2.5g、10mmol)をN2下でEtOAc中に入れ、10% Pd/Cを加えた。フラスコをH2で徹底的に掃流し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して化合物209(2.5g、99%)を固体として得た。
0005857068.tif 000290
【０４９８】
化合物210:
化合物209(2.5g、10mmol)、エチレングリコールおよびp-トルエンスルホン酸水和物のトルエン中混合物を、水を共沸除去しながら還流温度に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3(水溶液)およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をCH2Cl2中に入れ、PDC(1.5当量)を加えた。反応混合物を室温で22時間攪拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過し(CH2Cl2で溶離し)、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10% EtOAc)で精製して化合物210(1.8g、73%)を無色油状物として得た。
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【０４９９】
化合物211:
化合物210(0.81g、3.4mmol)をギ酸エチル(8.2mL)中に入れ、0℃に冷却し、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液、9.6mL)を加えた。混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した。反応混合物をt-BuOMeで希釈し、0℃に冷却し、濃HCl(4.25mL)で反応停止させた。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物211(0.92g、定量)を粘稠油状物として得た。m/z 267 [M+H]+。
【０５００】
化合物212:
211(0.90g、3.4mmol)とメチルヒドラジン(0.20g、4.4mmol)とのエタノール(20mL)中混合物を65℃に4時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50〜75% EtOAc)で精製して212(0.25g、27%)を粘稠油状物として得た。m/z 277 [M+H]+。
【０５０１】
化合物213:
化合物212(0.25g、0.91mmol)をTHF中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物213(0.19g、90%)を固体として得た。m/z 233 [M+H]+。
【０５０２】
化合物214:
LDA(2.5当量)のTHF中-78℃溶液に化合物213(0.27g、1.2mmol)のTHF溶液を加えた。反応液を-78℃で30分間攪拌した後、TsCN(1.3当量)のTHF溶液を加えた。反応液を-78℃でさらに30分間攪拌した後、飽和NH4Cl(水溶液)で反応停止させ、室温に昇温させた。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中50% EtOAc)で精製して化合物214(0.24g、80%)を固体として得た。m/z 258 [M+H]+。
【０５０３】
化合物TX63436:
化合物214(90mg、0.35mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、反応液を0℃で1時間攪拌した後、室温に昇温させ、1時間攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を60℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、1N HCl(水溶液)、飽和NaHCO3(水溶液)およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をEtOAcから再結晶させてTX63436(41mg、46%)を結晶性固体として得た。
0005857068.tif 000292
【０５０４】
化合物216:
化合物215(2.8g、9.5mmol)をN2下でTHF(75mL)中に入れ、10% Pd/C(0.25g)を加えた。反応液を0℃に冷却し、フラスコをH2で徹底的に掃流した。反応液を0℃で8時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。フラスコを再度0℃に冷却し、10% Pd/C(0.20g)をさらに加えた。フラスコをH2で徹底的に掃流し、反応液を0℃で8時間攪拌した後、室温で3日間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をMeOH(50mL)中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液、0.5mL)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、濃縮した。混合物を飽和NH4Cl(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中3〜5% EtOAc)で精製して化合物216(1.18g、42%)を油状物として得た。m/z 297 [M+H]+。
【０５０５】
化合物217:
化合物216(0.95g、3.2mmol)、エチレングリコールおよびp-トルエンスルホン酸水和物のトルエン中混合物を、水を共沸除去しながら還流温度に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物217(1.09g、定量)を油状物として得た。m/z 342 [M+H]+。
【０５０６】
化合物218:
化合物217(1.33g、3.91mmol)をTHF中に入れ、TBAF水和物(1.1当量)を加えた。反応液を室温で3日間攪拌し、TBAF水和物(0.55当量)を8時間後および24時間後にさらに加えた。反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中40% EtOAc)で精製して化合物218(0.83g、94%)を固体として得た。m/z 227 [M+H]+。
【０５０７】
化合物219:
化合物218(0.83g、3.67mmol)をCH2Cl2中に入れ、PDC(1.5当量)を加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過し(CH2Cl2で溶離し)、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10% EtOAc)で精製して化合物219(0.82g、定量)を固体として得た。m/z 225 [M+H]+。
【０５０８】
化合物220:
化合物219(0.80g、3.6mmol)をギ酸エチル中に入れ、0℃に冷却し、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温に昇温させ、2時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物220(0.90g、定量)を固体として得た。m/z 253 [M+H]+。
【０５０９】
化合物221:
220(0.70g、2.8mmol)とメチルヒドラジン(0.32g、6.9mmol)とのエタノール(13mL)中混合物を65℃に終夜加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中80〜100% EtOAc)で精製して帯黄白色固体を得た。残渣をTHF中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物221(0.50g、83%)を固体として得た。m/z 219 [M+H]+。
【０５１０】
化合物222:
化合物221(225mg、1.03mmol)をギ酸エチル中に入れ、0℃に冷却し、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温に昇温させ、2時間攪拌した。反応混合物を飽和KH2PO4(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物222(0.28g、定量)を固体として得た。m/z 247 [M+H]+。
【０５１１】
化合物223:
化合物222(0.28g、1.03mmol)をエタノール/水の9/1混合物中に入れ、ヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。反応混合物を60℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物223(0.26g、定量)を固体として得た。m/z 244 [M+H]+。
【０５１２】
化合物224:
化合物223(0.25g、1.03mmol)を1/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応混合物を反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物224(0.15g、60%)を固体として得た。m/z 244 [M+H]+。
【０５１３】
化合物TX63533:
化合物224(150mg、0.62mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、反応液を0℃で1時間攪拌した後、室温に昇温させ、1時間攪拌した。次にピリジンを加えた後、反応混合物を60℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl(水溶液)、飽和NaHCO3(水溶液)およびブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。一緒にした水性画分をCHCl3で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。一緒にした粗生成物を最初に(シリカゲル、CH2Cl2中50% EtOAc)、次に(シリカゲル、CH2Cl2中2% MeOH)の連続的カラムクロマトグラフィーで精製してTX63533(30mg、20%)を固体として得た。
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【０５１４】
化合物225:
化合物216(0.61g、2.1mmol)をMeCN中に取り込んだ後、ヘキサメチルジシラザン(10当量)およびNaI(5当量)を加え、混合物を室温で5分間攪拌した。クロロトリメチルシラン(5当量)を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をEtOAc中に入れ、ショートシリカパッドを通じて濾過し(EtOAcで濾過し)、濃縮した。残渣をMeCN中に入れ、Pd(OAc)2(2当量)を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をショートシリカパッドを通じて濾過し(EtOAcで溶離し)、飽和NaHCO3(水溶液)およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10% EtOAc)で精製して化合物225(0.48g、79%)を白色固体として得た。m/z 295 [M+H]+。
【０５１５】
化合物226:
KHMDS(2当量)のTHF中0℃溶液に化合物225(0.47g、1.6mmol)のTHF溶液を加えた。溶液を0℃で30分間攪拌した後、ヨウ化メチル(4当量)を加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、飽和NH4Cl(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜10% EtOAc)で精製して化合物226(0.40g、81%)を白色固体として得た。m/z 309 [M+H]+。
【０５１６】
化合物227:
化合物226(0.39g、1.3mmol)をN2下でTHF中に入れ、10% Pd/Cを加えた。フラスコをH2で徹底的に掃流し、室温で3時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して化合物227(0.39g、99%)を固体として得た。m/z 311 [M+H]+。
【０５１７】
化合物228:
化合物227(0.39g、1.3mmol)をCH2Cl2(2ml)中に取り込んだ後、メチルエチルジオキソラン(3ml)、エチレングリコール(1滴)およびp-トルエンスルホン酸(触媒)を加えた。溶液を室温で2日間攪拌し、飽和NaHCO3(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物228(0.44g、99%)を油状物として得た。m/z 355 [M+H]+。
【０５１８】
化合物229:
化合物228(0.44g、1.3mmol)をTHF中に入れ、TBAFのTHF(1.0M、2ml)溶液を加えた。反応液を室温で4日間攪拌し、TBAF水和物(0.65当量)を24時間後および48時間後に加えた。反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中40% EtOAc)で精製して化合物229(0.27g、89%)を固体として得た。m/z 241 [M+H]+。
【０５１９】
化合物230:
化合物229(0.27g、1.1mmol)をCH2Cl2中に入れ、PDC(1.5当量)を加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過し(CH2Cl2で溶離し)、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20% EtOAc)で精製して化合物230(0.24g、90%)を固体として得た。m/z 239 [M+H]+。
【０５２０】
化合物231:
化合物230(0.23g、0.97mmol)をギ酸エチル中に入れ、0℃に冷却し、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温に昇温させ、2時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物231(0.29g、定量)を固体として得た。m/z 267 [M+H]+。
【０５２１】
化合物232:
231(0.29g、0.97mmol)とメチルヒドラジン(90mg、2.0mmol)とのエタノール(0.5mL)中混合物を65℃に終夜加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中75% EtOAc)で精製して白色固体を得た。残渣をTHF中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で2日間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物232(0.17g、76%)を固体として得た。m/z 233 [M+H]+。
【０５２２】
化合物233:
化合物232(0.17g、0.73mmol)をギ酸エチル中に入れ、0℃に冷却し、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温に昇温させ、2時間攪拌した。反応混合物を飽和KH2PO4(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物233(0.19g、96%)を固体として得た。m/z 261 [M+H]+。
【０５２３】
化合物234:
化合物233(0.19g、0.73mmol)をエタノール/水の8/1混合物中に入れ、ヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。反応混合物を60℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物234(0.17g、91%)を淡黄色固体として得た。m/z 258 [M+H]+。
【０５２４】
化合物235:
化合物234(0.17g、0.66mmol)を1/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中50% EtOAc)で精製して化合物235(0.12g、71%)を白色固体として得た。m/z 258 [M+H]+。
【０５２５】
化合物TX63559:
化合物235(0.12g、0.47mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、反応液を0℃で1時間攪拌した後、室温に昇温させ、1時間攪拌した。次にピリジンを加えた後、反応混合物を60℃で5時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2中50% EtOAc)で精製してTX63559(85mg、71%)を固体として得た。
0005857068.tif 000294
【０５２６】
化合物236:
68(260mg、0.70mmol)のジオキサン(4mL)溶液にEt3N(0.5mL)およびCuI(6.7mg、0.035mmol)を加えた。窒素を混合物に15分間吹き込んだ。TMS-アセチレン(207mg、2.11mmol)および(Ph3P)2PdCl2(14.8mg、0.021mmol)を加え、混合物を密封容器中にて80℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/DCM)により9mg(3%)の236を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 387.1 [M+H]+。
【０５２７】
化合物237:
化合物236(30mg、0.077mmol)をTHF(3mL)中に入れ、1M HCl(0.5mL)を加えた。溶液を3日間攪拌した後、飽和NaHCO3(20mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮して26mg(98%)の237を油状物として得た。MS (APCI): m/z 343 [M+H]+。
【０５２８】
化合物238:
237(26mg、0.076mmol)のギ酸エチル(3mL)溶液を氷浴中で冷却した。NaOMe(0.2g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。飽和KH2PO4水溶液(10mL)を加えて混合物を反応停止させ、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して26mg(＞100%)の238を油状物として得た。MS (APCI): m/z 299 [M+H]+。
【０５２９】
化合物239:
化合物238(0.076mmol)をEtOH(3mL)および水(0.5mL)中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩(5.8mg、0.084mmol)を加え、反応液を60℃で終夜加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して27mg(＞100%)の239を黄褐色固体として得た。MS (APCI): m/z 296 [M+H]+。
【０５３０】
化合物240:
化合物239(0.076mmol)をTHF(3mL)およびMeOH(1mL)中に入れ、NaOMe(0.1g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で4時間加熱した後、室温に冷却した。飽和KH2PO4水溶液(10mL)を加え、混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1:4 EtOAc/DCM)により11mg(50%)の240を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 296 [M+H]+。
【０５３１】
化合物TX63651:
化合物240(11mg、0.0.037mmol)をDMF(2mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(6.4mg、0.022mmol)を加え、溶液を0℃で3時間攪拌した。ピリジン(0.05mL)を加え、溶液を60℃で終夜加熱した。冷却後、溶液を減圧濃縮して褐色油状物にした。フラッシュクロマトグラフィー(25% EtOAc/ヘキサン)によりTX63651 6mg(55%)を白色固体として得た。
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【０５３２】
化合物241:
化合物68(305mg、0.826mmol)をDMAc(5mL)に溶解させた。この溶液にZn(CN)2(65mg、0.56mmol)、dppf(95mg、0.17mmol)およびNa2CO3(90mg、0.83mmol)を加えた。窒素を混合物に10分間吹き込んだ。Pd(OAc)2(20mg、0.09mmol)を加え、窒素を10分間吹き込んだ。懸濁液を120℃に16時間加熱した。反応混合物を水25mLで反応停止させ、エーテル(2x50mL)で抽出した。有機抽出物を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、5〜20% EtOAc/ヘキサンで溶離して241を帯黄白色固体(0.21g、収率80%)として得た。MS (APCI): [M+H]+ 316。
【０５３３】
化合物242:
241(145mg、0.46mmol)のMeOH(5mL)溶液を3N HCl(水溶液)(1.5mL)で処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(2x25mL)および飽和NaHCO3(水溶液)(15mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して241を泡状物(120mg、96%)として得た。MS (APCI): [M+H]+ 272。
【０５３４】
化合物243:
242(120mg、0.44mmol)のHCOOEt 5mL溶液に室温でMeOH中30% NaOMe(0.5g、6当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、飽和KH2PO4水溶液で酸性化した。混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して243(130mg、収率100%)を得た。MS (APCI): [M+H]+ 300。
【０５３５】
化合物244:
243(130mg、0.44mmol)のEtOH 5mL溶液にNH2OH・HCl塩(62mg、2当量)を加え、混合物を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して244(130mg、100%)を得た。MS (APCI): [M+H]+ 297。
【０５３６】
化合物245および246:
244(130mg、0.44mmol)のTHF 2mLおよびMeOH 1mL溶液に30% NaOMe(0.66g、8当量)を加え、溶液を50℃で6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣をKH2PO4(飽和、15mL)と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して245および246の混合物(130mg、収率100%)を得た。MS (APCI): 297 [M+H]+および315。
【０５３７】
TX63613およびTX63619:
245および246(130mg、0.44mmol)のDMF 2mL中混合物に0℃でDBDMH(72mg、0.55当量)を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジン(1g、30当量)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、10〜100% EtOAc/ヘキサンで溶離して第1の低極性ジカルボニトリルTX63613を帯黄白色固体(50mg、収率39%)として収集した。
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続いて第2の高極性カルボキサミドTX63619を帯黄白色固体(10mg、収率8%)として得た。
0005857068.tif 000297
【０５３８】
化合物247:
HClで飽和したMeOH 10mLに化合物241(110mg、0.34mmol)を加え、混合物を密封ビン中にて60℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、K2CO3(濃、25mL)で反応停止させ、EtOAc(2x25mL)で抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮して247を白色固体(105mg、収率100%)として得た。MS (APCI): m/z [M+H]+ 305。
【０５３９】
化合物248:
247(105mg、0.36mmol)のHCOOEt 5mL溶液に室温でMeOH中30% NaOMe(0.2g、3当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、飽和KH2PO4水溶液で酸性化した。混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して247(110mg、収率88%)を得た。MS (APCI): m/z [M+H]+ 347。
【０５４０】
化合物249:
248(110mg、0.32mmol)のEtOH 5mL溶液にNH2OH・HCl塩(50mg、2当量)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して249(110mg、100%)を得た。MS (APCI): m/z [M+H]+ 344。
【０５４１】
化合物250および251:
248(110mg、0.32mmol)のTHF 2mLおよびMeOH 1mL溶液にNaOEt(EtOH 1mL中Na金属40mg、5当量)を加え、溶液を50℃で6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣をKH2PO4(飽和、15mL)と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して250および251の混合物(110mg、収率100%)を得た。MS (APCI): m/z [M+H]+ 316および344。
【０５４２】
化合物TX63630およびTX63631:
250および251(110mg、0.32mmol)のDMF 2mL中混合物に0℃でDBDMH(51mg、0.55当量)を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジン(1g、40当量)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、10〜100% EtOAc/ヘキサンで溶離して低極性エチルエステルTX63630を帯黄白色固体(40mg、収率37%)として得た。
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高極性酸TX63631を帯黄白色固体(13mg、収率13%)として単離した。
0005857068.tif 000299
【０５４３】
化合物252:
241(160mg、0.51mmol)のトルエン(5mL)溶液にトリメチルシリルアジド(0.13mL、1.01mmol)、続いてジブチルスズオキシド(13mg、0.051mmol)を加えた。混合物を110℃の油浴中で終夜加熱した。溶液を冷却し、厚肉容器に移した。トリメチルシリルアジド(0.13mL)およびジブチルスズオキシド(13mg)をさらに加え、溶液を130℃の油浴中で終夜加熱した。冷却後、MeOH(5mL)を加え、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて粗生成物252 0.26gを橙色固体として得た。MS (APCI): m/z 359.1 [M+H]+。
【０５４４】
化合物253a:
化合物252をDMF(5mL)中に入れ、炭酸カリウム(0.35g、2.55mmol)、続いてヨウ化メチル(0.16mL、2.55mmol)を加えた。混合物を終夜攪拌し、水(20mL)を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン)により253a 112mg(59%)を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 373.1 [M+H]+。
【０５４５】
化合物254a:
化合物253a(108mg、0.29mmol)をTHF(4mL)中に入れ、1M HCl(1mL)を加えた。溶液を3日間攪拌し、飽和NaHCO3(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して254a 95mg(100%)を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 329.0 [M+H]+。
【０５４６】
化合物255a:
254a(95mg、0.29mmol)のギ酸エチル(4mL)溶液を氷浴中で冷却した。NaOMe(0.5g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。飽和KH2PO4水溶液(20mL)を加えて混合物を反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して254a 100mg(97%)を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 357.0 [M+H]+。
【０５４７】
化合物256a:
化合物255a(100mg、0.28mmol)をEtOH(2mL)、THF(2mL)および水(0.5mL)中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩(21mg、0.31mmol)を加え、反応液を室温で30分間攪拌した後、50℃で終夜加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて256a 97mg(98%)を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 354.0 [M+H]+。
【０５４８】
化合物257a:
化合物256a(97mg、0.27mmol)をTHF(3mL)およびMeOH(1mL)中に入れ、NaOMe(0.5g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で4時間加熱した後、室温に冷却し、終夜攪拌した。飽和KH2PO4水溶液(20mL)を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1:3 EtOAc/DCM)により257a 86mg(89%)を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 354.0 [M+H]+。
【０５４９】
化合物TX63665:
化合物256a(86mg、0.24mmol)をDMF(2mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(42mg、0.15mmol)を加え、溶液を0℃で2時間攪拌した。ピリジン(0.3mL)を加え、溶液を60℃で5時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィー(15% EtOAc/DCM)によりTX63665 64mg(74%)を白色固体として得た。
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【０５５０】
化合物253b:
化合物252(0.41mmol)をDMF(3mL)中に入れ、K2CO3(0.28g、2.06mmol)、続いて臭化ベンジル(0.1mL、0.82mmol)を加えた。混合物を終夜攪拌し、水(20mL)を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(30〜50% EtOAc/ヘキサン)により253b 47mg(26%)を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 449.3 [M+H]+。
【０５５１】
化合物254b:
化合物253b(44mg、0.098mmol)をTHF(3mL)中に入れ、1M HCl(0.5mL)を加えた。溶液を2日間攪拌し、飽和NaHCO3(20mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して254b 40mg(100%)を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 405.3 [M+H]+。
【０５５２】
化合物255b:
254b(95mg、0.23mmol)のTHF(3mL)およびギ酸エチル(1mL)溶液を氷浴中で冷却した。NaOMe(0.4g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH2PO4水溶液(20mL)を加えて反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して255b 105mg(＞100%)を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 433.1 [M+H]+。
【０５５３】
化合物256b:
化合物255b(0.23mmol)をEtOH(1mL)、THF(3mL)および水(0.5mL)中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩(19mg、0.28mmol)を加え、反応液を50℃で4時間加熱した後、冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて256b 100mg(100%)を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 430.2 [M+H]+。
【０５５４】
化合物257b:
化合物256b(100mg、0.23mmol)を3:1 THF/MeOH(4mL)に懸濁させ、NaOMe(0.4g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で4時間加熱した後、冷却し、濃縮した。飽和KH2PO4水溶液(20mL)を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて257b 70mg(70%)を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 430.2 [M+H]+。
【０５５５】
化合物TX63729:
化合物257b(70mg、0.16mmol)をDMF(2mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(28mg、0.098mmol)を加え、溶液を0℃で90分間攪拌した。ピリジン(0.3mL)を加え、溶液を60℃で3時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィー(5% EtOAc/DCM)によりTX63729 55mg(79%)を明黄色固体として得た。
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【０５５６】
化合物253c:
粗生成物252(0.41mmol)をDMF(3mL)中に入れ、K2CO3(0.28g、2.05mmol)、続いてヨウ化イソプロピル(0.2mL、2.05mmol)を加えた。混合物を終夜攪拌し、水(20mL)を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて不純物253c 0.18gを褐色油状物として得た。MS (APCI): m/z 401.2 [M+H]+。
【０５５７】
化合物254c:
粗生成物253c(0.18g)をTHF(3mL)中に入れ、1M HCl(0.5mL)を加えた。溶液を5日間攪拌し、飽和NaHCO3(20mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗油状物0.15gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)により254c 111mg(76%)を無色油状物として得た。MS (APCI): m/z 357.2 [M+H]+。
【０５５８】
化合物255c:
254c(0.11g、0.31mmol)のTHF(3mL)およびギ酸エチル(1mL)溶液を氷浴中で冷却した。NaOMe(0.5g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH2PO4水溶液(20mL)を加えて反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて255c 113mg(95%)を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 385.1 [M+H]+。
【０５５９】
化合物256c:
化合物255c(113mg、0.29mmol)をEtOH(1mL)、THF(2mL)および水(0.5mL)中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩(25mg、0.35mmol)を加え、反応液を50℃で3時間加熱した後、冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて256c 111mg(99%)を白色固体として得た。MS (APCI): 382.2 [M+H]+。
【０５６０】
化合物257c:
化合物256c(111mg、0.29mmol)をTHF:MeOH(4mL)に懸濁させ、NaOMe(0.5g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で4時間加熱した後、冷却し、濃縮した。飽和KH2PO4水溶液(20mL)を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて257c 112mg(100%)を明黄色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 382.2 [M+H]+。
【０５６１】
化合物TX63734:
化合物257c(111mg、0.29mmol)をDMF(3mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(50mg、0.17mmol)を加え、溶液を0℃で90分間攪拌した。ピリジン(0.5mL)を加え、溶液を60℃で4時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体0.18gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(5% EtOAc/DCM)によりTX63734 75mg(68%)を明黄色固体として得た。
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【０５６２】
化合物258:
化合物241(115mg、0.36mmol)をEtOH(2mL)に懸濁させ、ヒドロキシルアミン(70mg、50%水溶液)を加えた。50℃で終夜加熱した後、冷却し、白色固体に濃縮して258を得た。MS (APCI): m/z 349.1 [M+H]+。
【０５６３】
化合物259:
化合物258(0.36mmol)をジオキサン(1mL)に懸濁させ、ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(146mg、1.09mmol)のジオキサン(1mL)溶液を加えた。混合物を60℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して黄色固体にした。フラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/DCM)により130mg(96%)の259を白色固体として得た。MS (APCI) 373.1 [M+H]+。
【０５６４】
化合物260:
化合物259(125mg、0.34mmol)をTHF(4mL)中に入れ、1M HCl(1mL)を加えた。溶液を2日間攪拌し、飽和NaHCO3(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して110mg(100%)の260を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 329.1 [M+H]+。
【０５６５】
化合物261:
260(110mg、0.33mmol)のTHF(2mL)およびギ酸エチル(2mL)溶液を氷浴中で冷却した。NaOMe(0.6g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH2PO4水溶液(20mL)を加えて反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して120mg(100%)の261を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 357.1 [M+H]+。
【０５６６】
化合物262:
化合物261(119mg、0.33mmol)をEtOH(2mL)、THF(2mL)および水(0.5mL)に懸濁させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩(28mg、0.40mmol)を加え、反応液を室温で30分間攪拌した後、50℃で終夜加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(15% EtOAc/DCM)により90mg(77%)の262を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 354.1 [M+H]+。
【０５６７】
化合物263:
化合物262(90mg、0.25mmol)をTHF(3mL)およびMeOH(1mL)に懸濁させ、NaOMe(0.5g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で3時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。飽和KH2PO4水溶液(20mL)を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて88mg(98%)の263を明黄色固体として得た。MS (APCI): m/z 354.1 [M+H]+。
【０５６８】
化合物TX63723:
化合物263(88mg、0.25mmol)をDMF(2mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(43mg、0.15mmol)を加え、溶液を0℃で90分間攪拌した。ピリジン(0.4mL)を加え、溶液を60℃で4時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィー(5% EtOAc/DCM)によりTX63723 68mg(78%)を明黄色固体として得た。
0005857068.tif 000303
【０５６９】
化合物264:
粗生成物252(0.41mmol)をピリジン(3mL)中に入れ、無水酢酸(0.42mL、4.44mmol)を加えた。溶液を110℃で3時間加熱した後、冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3(20mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて濃褐色油状物0.35gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(1:1 EtOAc/ヘキサン)により不純物264 225mgを白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 373.1 [M+H]+。
【０５７０】
化合物265:
不純物264(0.22g、0.59mmol)をTHF(3mL)中に入れ、1M HCl(0.5mL)を加えた。溶液を2日間攪拌し、飽和NaHCO3(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗泡状物0.20gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(1:1 EtOAc/ヘキサン)により66mg(34%)の264を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 329.1 [M+H]+。
【０５７１】
化合物266:
265(66mg、0.20mmol)のTHF(2mL)およびギ酸エチル(2mL)溶液を氷浴中で冷却した。NaOMe(0.36g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH2PO4水溶液(20mL)を加えて反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて71mg(99%)の266を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 357.2 [M+H]+。
【０５７２】
化合物267:
化合物266(71mg、0.20mmol)をEtOH(1mL)、THF(2mL)および水(0.5mL)中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩(17mg、0.24mmol)を加え、反応液を50℃で終夜加熱した後、冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(1:1 EtOAc/DCM)により20mg(28%)の267を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 354.2 [M+H]+。
【０５７３】
化合物268:
化合物267(20mg、0.057mmol)を1:1 THF/MeOH(2mL)中に入れ、NaOMe(0.1g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で6時間加熱した後、冷却し、濃縮した。飽和KH2PO4水溶液(10mL)を加え、混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて20mg(100%)の268をベージュ色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 354.1 [M+H]+。
【０５７４】
化合物TX63735:
化合物268(20mg、0.057mmol)をDMF(2mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(9.7mg、0.034mmol)を加え、溶液を0℃で90分間攪拌した。ピリジン(0.1mL)を加え、溶液を60℃で4時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(10% EtOAc/DCM)によりTX63735 12mg(60%)を白色固体として得た。
0005857068.tif 000304
【０５７５】
化合物269:
241(0.47g、1.49mmol)のEtOH(6mL)溶液に水(3mL)、続いてKOH(0.42g、7.45mmol)を加えた。溶液を室温で3日間攪拌した。飽和KH2PO4溶液を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて0.50g(100%)の269を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 334.2 [M+H]+。
【０５７６】
化合物270:
DMA-ジメチルアセタール(2mL)を269(135mg、0.40mmol)に加え、混合物を80℃で2時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮して270を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 403.3 [M+H]+。
【０５７７】
化合物271:
ヒドロキシルアミン塩酸塩(36mg、0.52mmol)をジオキサン(1mL)に懸濁させ、Et3N(0.073mL、0.52mmol)を加えた。混合物を数分間超音波処理した。270(0.40mmol)のジオキサン(2mL)溶液、続いて酢酸(50mg、0.83mmol)を加えた。混合物を80℃で1時間加熱した後、さらなるヒドロキシルアミン塩酸塩(5mg)、続いて酢酸(100mg)を加えた。混合物を80℃で3時間加熱した後、室温に冷却し、終夜攪拌した。混合物を飽和NaHCO3(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて粘着性白色泡状物150mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー(25% EtOAc/ヘキサン)により86mg(58%)の271を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 373.2 [M+H]+。
【０５７８】
化合物272:
化合物271(83mg、0.22mmol)をTHF(2mL)中に入れ、1M HCl(0.5mL)を加えた。溶液を2日間攪拌した後、飽和NaHCO3(10mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて75mg(100%)の272を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 329.1 [M+H]+。
【０５７９】
化合物273:
化合物272(73mg、0.22mmol)をTHF(2mL)およびギ酸エチル(1mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。NaOMe(0.4g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH2PO4水溶液(10mL)を加えて反応停止させ、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて85mg(＞100%)の273を明黄色固体として得た。MS (APCI): m/z 357.1 [M+H]+。
【０５８０】
化合物274:
化合物273(0.22mmol)をTHF(2mL)、EtOH(1mL)および水(0.5mL)中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩(23mg、0.33mmol)を加え、反応液を50℃で3時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて80mg(＞100%)の274を明黄色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 354.1 [M+H]+。
【０５８１】
化合物275:
化合物274(工程5)(0.22mmol)を2:1 THF/MeOH(3mL)中に入れ、NaOMe(0.4g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で3時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。飽和KH2PO4水溶液(10mL)を加え、混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して明黄色泡状物78mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー(25% EtOAc/ヘキサン)により60mg(77%)の275を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 354.2 [M+H]+。
【０５８２】
化合物TX63760:
化合物275(59mg、0.17mmol)をDMF(2mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(29mg、0.10mmol)を加え、溶液を0℃で90分間攪拌した。ピリジン(0.3mL)を加え、溶液を60℃で4時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィー(5% EtOAc/DCM)によりTX63760 49mg(84%)を白色固体として得た。
0005857068.tif 000305
【０５８３】
化合物276:
化合物269(29mg、0.087mmol)をDMF-DMA(2mL)中でスラリー化し、80℃で終夜加熱した。溶液を冷却し、濃縮して276を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 389.1 [M+H]+。
【０５８４】
化合物277:
化合物276(0.087mmol)をジオキサン(1mL)中に入れ、HOAc(4滴)、続いてメチルヒドラジン(1滴)を加えた。溶液を80℃で2時間加熱した後、冷却し、濃縮して標記化合物277を帯黄白色固体として得た。MS (APCI): m/z 372.1 [M+H]+。
【０５８５】
化合物278:
化合物277(0.087mmol)をTHF(3mL)中に入れ、1M HCl(0.5mL)を加えた。溶液を終夜攪拌した後、飽和NaHCO3(10mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して28mg(100%)の278を明黄色油状物として得た。MS (APCI): m/z 328.1 [M+H]+。
【０５８６】
化合物279:
ギ酸エチル(2mL)中化合物278(28mg、0.087mmol)を氷浴中で冷却した。NaOMe(0.15g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。飽和KH2PO4水溶液(10mL)を加えて混合物を反応停止させ、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して30mg(97%)の279を油状物として得た。MS (APCI): m/z 356.0 [M+H]+。
【０５８７】
化合物280:
化合物279(30mg、0.084mmol)をEtOH(3mL)および水(0.5mL)中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩(9mg、0.13mmol)を加え、反応液を60℃で終夜加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて28mg(94%)の280を黄褐色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 353.0 [M+H]+。
【０５８８】
化合物281:
化合物280(28mg、0.079mmol)を4:1 THF/MeOH(2mL)中に入れ、NaOMe(0.15g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で4時間加熱した後、室温に冷却し、終夜攪拌した。飽和KH2PO4水溶液(10mL)を加え、混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2〜5% MeOH/CHCl3)により22mg(79%)の280を透明ガラス状物として得た。MS (APCI): m/z 353.0 [M+H]+。
【０５８９】
化合物TX63714:
化合物281(21mg、0.060mmol)をDMF(2mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(10.2mg、0.15mmol)を加え、溶液を0℃で2時間攪拌した。ピリジン(0.1mL)を加え、溶液を60℃で6時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィー(100% EtOAc)によりTX63714 15mg(71%)を粘着性白色泡状物として得た。
0005857068.tif 000306
【０５９０】
化合物TX63587:
化合物TX63445(0.052g、0.14mmol)、K3PO4(0.086g、0.40mmol)、4-フェノキシフェニルボロン酸(0.047g、0.22mmol)およびジメトキシエタン(6mL)を混合し、混合物をN2で3〜5分間スパージした。Pd(PPh3)4(0.014g、0.012mmol)を加え、反応液をさらに3〜5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら80℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、8g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63587(25.3mg)を白色固体として得た。
0005857068.tif 000307
【０５９１】
化合物TX63588:
化合物TX63445(0.054g、0.146mmol)、K3PO4(0.090g、0.42mmol)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(0.048g、0.23mmol)およびジメトキシエタン(6mL)を混合し、混合物をN2で3〜5分間スパージした。Pd(PPh3)4(0.016g、0.014mmol)を加え、反応液をさらに3〜5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら80℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、10g)上で50〜100% EtOAc/ヘキサンを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63588(11.6mg)を白色固体として得た。
0005857068.tif 000308
【０５９２】
化合物TX63600:
化合物TX63445(0.049g、0.141mmol)、K3PO4(0.091g、0.43mmol)、ナフタレン-2-ボロン酸(0.042g、0.28mmol)およびジメトキシエタン(7mL)を混合し、混合物をN2で3〜5分間スパージした。Pd(PPh3)4(0.014g、0.012mmol)を加え、反応液をさらに3〜5分間スパージした。次にバイアルを密封し、攪拌しながら80℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、10g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63600(23.2mg)を帯黄白色固体として得た。
0005857068.tif 000309
【０５９３】
化合物TX63603:
化合物TX63445(0.051g、0.146mmol)、K3PO4(0.093g、0.44mmol)、ナフタレン-1-ボロン酸(0.053g、0.35mmol)およびジメトキシエタン(7mL)を混合し、混合物をN2で3〜5分間スパージした。Pd(PPh3)4(0.018g、0.016mmol)を加え、反応液をさらに3〜5分間スパージした。次にバイアルを密封し、攪拌しながら80℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、10g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63603(17mg)を相互変換性のアトロプ異性体の混合物として、黄色ガラス状物として得た。
0005857068.tif 000310
【０５９４】
化合物TX63625:
化合物TX63445(0.053g、0.152mmol)、K3PO4(0.088g、0.42mmol)、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸(0.042g、0.30mmol)およびジメトキシエタン(6mL)を混合し、窒素ガスを攪拌混合物に3〜5分間吹き込んだ。Pd(PPh3)4(0.014g、0.013mmol)を加え、窒素ガスを攪拌混合物に3〜5分間吹き込んだ。バイアルを密封し、攪拌しながら80℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、8g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけた後、3:1 ヘキサン/EtOAcを使用する分取薄層クロマトグラフィーにかけてTX63625(6.6mg)を固体として得た。
0005857068.tif 000311
【０５９５】
化合物TX63637:
化合物TX63445(0.049g、0.141mmol)、K2CO3(0.061g、0.44mmol)、メチルボロン酸(0.037g、0.64mmol)およびジオキサン(8mL)を混合し、混合物をN2で1〜2分間スパージした。Pd(dppf)Cl2(0.0167g、0.023mmol)を加え、反応液をさらに1〜2分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら90℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、9g)上で50% ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル(230〜400メッシュ、4g)上でジクロロメタン/メチル-t-ブチルエーテル/MeOH、200/20/1を使用して再度クロマトグラフィーにかけてTX63637(20mg)を白色固体として得た。
0005857068.tif 000312
【０５９６】
化合物282:
241(175mg、0.55mmol)のTHF(5mL)溶液を氷浴中で冷却した。PhMgBr(1.1mL、THF中1.0M、1.1mmol)を加え、溶液を0℃で1時間攪拌した後、室温に昇温させ、終夜攪拌した。PhMgBr(1.1 mL)をさらに加え、6時間後にPhMgBr(3.3mL)をさらに加えた。終夜攪拌後、PhMgBr(3.3mL)をさらに加えた。終夜攪拌後、溶液を氷浴中で冷却し、1M HCl(5mL)をゆっくりと加えて反応停止させた。混合物を室温に加温し、1時間攪拌した。6M HCl(2mL)を加え、混合物を終夜攪拌した。THF(5mL)をさらに加え、混合物を3日間攪拌した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3で中和し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて油状物0.40gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)により、282および283の混合物である白色泡状物0.21gを得た。MS (APCI): m/z 395, 351 [M+H]+。
【０５９７】
化合物283:
282および283の混合物(0.21g)をTHF(4mL)中に入れ、1M HCl(1mL)を加えた。溶液を終夜攪拌した後、40℃で6時間加熱した。冷却後、溶液を飽和NaHCO3(25mL)で中和し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて0.18g(93%)の283を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 351.0 [M+H]+。
【０５９８】
化合物284:
283(0.18g、0.51mmol)のギ酸エチル(3mL)溶液を氷浴中で冷却した。NaOMe(0.9g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH2PO4(25mL)を加えて反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて184mg(97%)の284を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 379.0 [M+H]+。
【０５９９】
化合物285:
化合物284(184mg、0.49mmol)をEtOH(2mL)、THF(5mL)および水(0.5mL)中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩(37mg、0.53mmol)を加え、反応液を室温で30分間攪拌した後、50℃で4時間加熱した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(10mg)をさらに加え、加熱を終夜続けた。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて180mg(98%)の285を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 376.0 [M+H]+。
【０６００】
化合物286:
化合物285(180mg、0.48mmol)を5:1 THF/MeOH(6mL)中に入れ、NaOMe(0.9g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で4時間加熱した後、室温に冷却し、終夜攪拌した。溶液を濃縮し、飽和KH2PO4水溶液(25mL)を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して明黄色泡状物0.18gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(40% EtOAc/ヘキサン)により150mg(83%)の286を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 376.0 [M+H]+。
【０６０１】
化合物TX63667:
化合物286(150mg、0.40mmol)をDMF(3mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(69mg、0.24mmol)を加え、溶液を0℃で2時間攪拌した。ピリジン(0.5mL)を加え、溶液を55℃で5時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィー(25% EtOAc/ヘキサン)によりTX63667 135mg(90%)を白色泡状物として得た。
0005857068.tif 000313
【０６０２】
化合物287:
27(0.235g、0.81mmol)のジクロロメタン(10mL)中攪拌混合物にN-クロロスクシンイミド(0.124g、0.93mmol)を加え、混合物を室温で4日間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をEtOAc(80mL)中に入れ、溶液をNaHCO3水溶液(20mL)で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して287(347.8mg)をガラス状物/固体として得た。この材料を次の工程に直接使用した。m/z [M+H]+ 325.0、326.9。
【０６０３】
化合物288:
化合物287(347.8mg、1.07mmol)をMeOH中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)で抽出し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物288(198mg、76%)を得た。m/z: [M+H]+ 280.9、282.8。
【０６０４】
化合物289:
化合物288(192mg、0.68mmol)をMeOH中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)で抽出し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物289(189.8mg、91%)を得た。m/z [M+H]+ 308.9。
【０６０５】
化合物290:
化合物289(189.8mg、0.61mmol)をギ酸エチル中に入れ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、KH2PO4(水溶液)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、12g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけて化合物290(92.8mg、50%)を白色固体として得た。m/z: [M+H]+ 305.9。
【０６０６】
化合物291:
化合物290(89mg、0.29mmol)を3/1 MeOH/THF混合物に溶解させ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を55℃で5時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4(水溶液)を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25% EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物291(88.6mg)をガラス状物/泡状物として得た。この材料を次の工程に直接使用した。
【０６０７】
化合物TX63604:
化合物291(88.6mg、0.29mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。ジブロモジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約30分)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25% EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物TX63604(52.5mg、60%)を明黄色固体として得た。
0005857068.tif 000314
【０６０８】
化合物292:
106(173mg、0.57mmol)のMeOH溶液を3N HCl溶液で処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(2x25mL)および飽和NaHCO3溶液(15mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して292を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０６０９】
化合物293:
化合物292(前工程から推定0.57mmol)をジオキサン(10mL)および水(6mL)中に入れ、0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.7mL、5mmol)、DMAP(0.013g、0.11mmol)およびBoc2O(0.167g、0.78mmol)を加え、反応混合物を室温にゆっくりと昇温させた。3時間後、Boc2O(0.48g、2.2mmol)をさらに加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、MeCN中に取り込んだ。触媒量のDMAPおよびBoc2O(0.21g、1.0mmol)をさらに加え、混合物を50℃に昇温させた。混合物を濃縮乾固させた。EtOAcを加え、不溶性材料を濾去した。濾液を濃縮し、THF(1mL)に再懸濁させた。Boc2O(0.71g、3.3mmol)をさらに加え、混合物を55℃に終夜加熱した後、65℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、シリカゲル(230〜400メッシュ、12g)上で50% EtOAc/ヘキサンを使用してクロマトグラフィーにかけて生成物を293とビス-Boc生成物との混合物0.0471gとして得た。MS: m/z [M+H]+ 362.1, 462.2。
【０６１０】
化合物294:
293(47.1mg、約0.11mmol)のHCOOEt溶液に室温でMeOH中30% NaOMe(6当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、飽和KH2PO4水溶液で酸性化した。混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して294(49.8mg)を得た。MS (APCI): [M+H]+ 390.1.
【０６１１】
化合物295:
294(0.0498g、0.128mmol)のEtOH溶液にMeOH中NH2OH・HCl塩(TEAで中和)およびp-トルエンスルホン酸ピリジニウム溶液を加え、混合物を50℃で4時間加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して295(91mg)を泡状物として得た(この合計は以前の実験との組み合わせを反映する)。m/z [M+H]+ 387.1。
【０６１２】
化合物296:
295(0.091g、0.23mmol)のTHFおよびMeOH溶液に30% NaOMe(8当量)を加え、溶液を50℃で6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣をKH2PO4(飽和、15mL)と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して296(71mg、78%)を帯黄白色泡状物として得た。m/z [M+H]+ 387.1
【０６１３】
化合物TX63594:
化合物296(0.071g、0.18mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。ジブロモジメチルヒダントインを加え、反応液を0℃で2時間攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物TX63594(8.7mg、12.5%)を得た。
0005857068.tif 000315
【０６１４】
化合物TX63642:
化合物TX63467(0.021g、0.082mmol)を飽和NaHCO3水溶液(0.5mL)とTHF(2.0mL)との混合物中に入れ、氷浴中で冷却した。塩化ベンゾイルのTHF溶液を加え、反応混合物を0℃で数分間攪拌した後、塩化ベンゾイル溶液をさらに加え、反応混合物をさらに数分間攪拌した。反応混合物をEtOAc(40mL)とブライン(2mL)との間で分配し、層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物にした。油状物をシリカゲル(230〜400メッシュ、8g)上で10:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけた。化合物TX63642(14mg)を透明ガラス状物として得た。
0005857068.tif 000316
【０６１５】
化合物TX63611:
TX63579(17mg、0.051mmol)を飽和NaHCO3(水溶液、0.5mL)とTHF(1.5mL)との混合物中に入れ、混合物を0℃に冷却した。塩化アセチル(1滴、過剰)を加え、反応混合物を0℃で40分間攪拌した。次に塩化アセチル(2滴、過剰)をさらに加え、反応混合物をさらに20分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(40mL)で抽出し、NaCl(水溶液、10mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製してTX63611(2.9mg、15%)を透明ガラス状物として得た。
0005857068.tif 000317
【０６１６】
化合物297:
炭酸ジメチル(6当量)およびNaH(過剰)のTHF(10mL)中還流混合物に25(1.4g、5.5mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。反応液を還流温度で3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、KH2PO4(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物297(1.5g、87%)を固体として得た。m/z 311 [M+H]+。
【０６１７】
化合物298:
297(1g、3.17mmol)、メチルヒドラジン(300mg、6.5mmol)およびEtOH(15mL)の混合物を60℃で16時間加熱した。EtOHを除去し、粗生成物をジエチルエーテル20mLで処理した。析出物を濾取して298を白色固体(450mg、収率46%)として得た。MS: m/z [M+H]+ 307。
【０６１８】
化合物299:
298(190mg、1.2mmol)のMeOH(5mL)溶液を3N HCl(水溶液)(2mL)で処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(2x25mL)で抽出し、飽和NaHCO3(水溶液)(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して299(165mg、収率100%)を得た。MS: m/z [M+H]+ 263。
【０６１９】
化合物300:
299(165mg、0.62mmol)のHCOOEt 5mL溶液に室温でMeOH中30% NaOMe(1.3g、10当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、KH2PO4で酸性化した。混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して300(180mg、収率100%)を得た。MS: m/z [M+H]+ 291。
【０６２０】
化合物301:
300(180mg、0.62mmol)のEtOH 10mL溶液にNH2OH-HCl(95mg、2当量)を加え、混合物は50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して301を固体(178mg、収率100%)として得た。MS: m/z [M+H]+ 288。
【０６２１】
化合物302:
301(178mg、0.62mmol)の2:1 THF/MeOH(3mL)溶液に30% NaOMe(1.2g、10当量)を滴下し、溶液を50℃で9時間加熱した。減圧濃縮後、残渣を飽和KH2PO4(25mL)と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して302を帯黄白色固体生成物(175mg、収率99%)として得た。MS: m/z [M+H]+ 288。
【０６２２】
化合物TX63676:
302(175mg、0.61mmol)のDMF 2mL溶液に0℃でジブロモジメチルヒダントイン(100mg、0.55当量)を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジン(1g)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、20〜55% EtOAc/ヘキサンで溶離して出発シアノケトンとシアノエノン生成物との混合物(35mg)を収集した。この混合物(30mg)をベンゼン1mL中DDQ(30mg、0.13mmol)と混合し、還流温度に16時間加熱した。得られた混合物をEtOAc 10mLに溶解させ、飽和NaHCO3(2x15mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、20〜55% EtOAc/ヘキサンで溶離してTX63676を帯黄白色固体(15mg、収率9%)として得た。
0005857068.tif 000318
【０６２３】
化合物303a〜b:
298(670mg、2.18mmol)とK2CO3(910mg、6.55mmol)とのDMF 15mL中混合物に室温でMeI(625mg、4.4mmol)を加えた。混合物を16時間攪拌した。反応混合物を水100mLで反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、10〜35% EtOAc/ヘキサンで溶離して303a〜bの混合物(450mg)を得た。MS: m/z [M+H]+ 321。
【０６２４】
化合物304a〜b:
303a〜b(450mg、1.4mmol)のMeOH(10mL)溶液を3N HCl溶液(4mL)で処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(2x25mL)で抽出し、飽和NaHCO3溶液(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して304a〜bの混合物を油状物(390mg、収率100%)として得た。MS: m/z [M+H]+ 277。
【０６２５】
化合物305a〜b:
304a〜b(390mg、1.4mmol)のHCOOEt 6mL溶液に室温でMeOH中30% NaOMe(1.5g、6当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水に注ぎ、KH2PO4で酸性化した。混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して305a〜bの混合物(425mg、収率100%)を得た。MS: m/z [M+H]+ 305。
【０６２６】
化合物306a〜b:
305a〜b(425mg、1.4mmol)のEtOH 10mL溶液にNH2OH・HCl塩(195mg、2当量)を加え、混合物を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して306a〜bの混合物を油状物(425mg、収率100%)として得た。MS: m/z [M+H]+ 302。
【０６２７】
化合物307a〜b:
306a〜b(425mg、1.4mmol)の1:1 THF/MeOH(4mL)溶液に30% NaOMe(2g、8当量)を加えた。溶液を50℃で6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣を飽和KH2PO4(25mL)と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して307a〜bの混合物を油状物(425mg、収率100%)として得た。MS: m/z [M+H]+ 302。
【０６２８】
化合物TX63691およびTX63692:
307a〜b(425mg、1.4mmol)のDMF 3mL溶液に0℃でジブロモジメチルヒダントイン(222mg、0.55当量)を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジン(2g)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、10〜50% EtOAc/ヘキサンで溶離してTX63691を帯黄白色固体として得た。Rf = 0.5(ヘキサン/EtOAc 1:3)(25mg、収率6%)。
0005857068.tif 000319
溶離を続けて黄色泡状物を得た。Rf = 0.25(ヘキサン/EtOAc 1:3)(260mg、収率62%)。MS: m/z [M+H]+ 302。この材料(260mg)をベンゼン10mL中DDQ(200mg、0.88mmol)と混合し、還流温度に16時間加熱した。得られた混合物をEtOAc 25mLに溶解させ、飽和NaHCO3(2x25mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、20〜60% EtOAc/ヘキサンで溶離してTX63692(60mg、収率15%)を帯黄白色固体として得た。
0005857068.tif 000320
【０６２９】
化合物308およびTX63804:
70(0.48g、1.49mmol)とIBX(1.67g、4eq)とのDMF(8mL)中混合物を65℃に6時間加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(25mL)で反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、5〜35% EtOAc/ヘキサンで溶離して標記化合物308を帯黄白色固体として得た。Rf = 0.45(ヘキサン/EtOAc 3:2)(286mg、収率60%)、MS: m/z [M+H]+ 321。TX63804も黄色泡状物として単離した。Rf = 0.35(ヘキサン/EtOAc 3:2)(15mg、収率3%)。
0005857068.tif 000321
【０６３０】
化合物309:
308(286mg、0.89mmol)のTHF(5mL)およびピリジン(0.22g、3当量)溶液にヨウ素(0.46g、2当量)を加え、溶液を60℃で16時間加熱した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(25mL)で反応停止させ、EtOAc(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧濃縮後、309を明色固体(395mg、100%)として単離した。MS: m/z [M+H]+ 447。
【０６３１】
化合物TX63803:
309(0.2g、0.45mmol)とCuI(0.22g、2.5当量)とのDMF(5mL)中混合物を70℃に加熱した。FSO2CF2CO2Me(1.3g、15当量)およびHMPA(1.4g、17当量)を順次加え、混合物を70℃で6時間加熱した。反応混合物を飽和NH4Cl(25mL)で反応停止させ、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。減圧濃縮後、5〜35% EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによりTX63803を白色固体(110mg、63%)として得た。
0005857068.tif 000322
【０６３２】
化合物310a〜b:
化合物26(0.72g、2.57mmol)、3-アミノピラゾール(0.222g、2.67mmol)、p-トルエンスルホン酸水和物(0.025g、0.12mmol)およびトルエン(70mL)を、ディーン・スタークトラップを使用して水を除去しながら還流温度に加熱した。反応混合物を終夜還流させ、冷却し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAc(80mL)中に入れ、飽和NaHCO3水溶液(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体にした。固体をシリカゲル(230〜400メッシュ、16g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけた。生成物を以下のように得た。310a(410mg、49%)−白色固体としての純粋な非極性異性体。m/z [M+H]+ 328.0。310b(56mg、6.7%)−黄色ガラス状物としての純粋な極性異性体。MS: m/z [M+H]+ 328.0。
【０６３３】
化合物311a:
化合物311a(0.326g、1.15mmol)をMeOH中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物をEtOAc(50mL)で抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物311a(303.5mg、100%)を得た。m/z [M+H]+ 283.9。
【０６３４】
化合物312a:
化合物311a(0.326g、1.15mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物311a(393mg)を得た。m/z [M+H]+ 312.0。
【０６３５】
化合物313a:
化合物312a(0.393g、1.26mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液)を加えた。EtOH/H2Oの9:1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物313a(352mg)を明黄色固体として得た。m/z [M+H]+ 309.0。
【０６３６】
化合物314a:
化合物313a(0.3518g、1.14mmol)を3:1 MeOH/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。反応混合物を55℃で6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)で精製して313a(351mg)を黄色固体として得た。この材料を次の工程に直接使用した。
【０６３７】
化合物TX63627およびTX63615:
化合物314a(0.204g、0.66mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約30分)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。50%ヘキサン/EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、18g)で粗残渣を精製してTX63627(34.1mg、17%)を白色固体として得た。
0005857068.tif 000323
TX63615(59.6mg、24%)も白色固体として単離した。
0005857068.tif 000324
【０６３８】
化合物TX63626:
化合物TX63615(0.0486g、0.126mmol)、K3PO4(0.086g、0.41mmol)、フェニルボロン酸(0.024g、0.20mmol)およびジメトキシエタン(6mL)を混合し、窒素ガスを攪拌混合物に1〜2分間吹き込んだ。Pd(PPh3)4(0.015g、0.012mmol)を加え、窒素ガスを攪拌混合物に1〜2分間吹き込んだ。バイアルを密封し、攪拌しながら90℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、9.7g)上で50% ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけた後、シリカゲル上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用して2回目のクロマトグラフィーにかけてTX63626(12.8mg、26%)を帯黄色固体として得た。
0005857068.tif 000325
【０６３９】
化合物311b:
化合物310b(0.0523g、0.16mmol)をMeOH中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物をEtOAc(50mL)で抽出し、飽和NaHCO3で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物311b(40.7mg、90%)を得た。m/z [M+H]+ 283.9。
【０６４０】
化合物312b:
化合物311b(0.0407g、0.144mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH2PO4(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物312b(42.2mg)を得た。m/z [M+H]+ 312.0。
【０６４１】
化合物313b:
化合物312b(0.0422g、0.136mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液)を加えた。EtOH/H2Oの9:1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に取り込んだ後、MgSO4で乾燥させ、濃縮して化合物313b(43.7mg)を黄色ガラス状物として得た。m/z [M+H]+ 309.0。
【０６４２】
化合物314b:
化合物313b(0.0437g、0.14mmol)を3:1 MeOH/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。反応混合物を55℃で6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH2PO4を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物314b(44.5mg)を得た。この材料を次の工程に直接使用した。
【０６４３】
化合物TX63617:
化合物314b(0.0445g、0.14mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約30分)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、50% ヘキサン/EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、10g)で精製した後、シリカゲル(230〜400メッシュ、8g)上での1% メチル-t-ブチルエーテル/DCMを使用する2回目の精製を行ってTX63617(18mg、33%)を白色固体として得た。
0005857068.tif 000326
【０６４４】
化合物316a〜b:
130、315および不純物Xのわずかに不純な混合物(1.96g、推定5.21mmol、130を大多数の画分とする)ならびに3N HCl(20mL、60mmol)のMeOH 20mL溶液をN2下にて室温で16時間攪拌した。試料を濃縮し、冷却し、濃NH4OHでpH約10に塩基性にした後、CHCl3で抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して316a〜bおよびXの分離不可能な混合物1.47g(91%)を明黄色泡状固体として得て、これを精製せずに使用した。
【０６４５】
化合物317a-bおよびX:
316a-bおよびXのわずかに不純な混合物(1.47g、推定4.73mmol)ならびにギ酸エチル(3.8mL、47.0mmol)のベンゼン20mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH(4.4mL、23.4mmol)中30重量%溶液を滴下した。試料をN2下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して317a〜bおよびXの分離不可能な混合物1.51g(94%)を橙色固体として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI): m/z 387 (78%) [M+H]+および339/341 (91/100%) [M+H]+。
【０６４６】
化合物318a-bおよびX:
317a〜bおよびXのわずかに不純な混合物(1.51g、推定4.46mmol)ならびにヒドロキシルアミン塩酸塩(0.47g、6.76mmol)のエタノール20mL溶液をN2下にて50℃で16時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して318a〜bおよびXの分離不可能な混合物1.47g(98%)を濃褐色泡状固体として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 384 (79%) [M+H]+および336/338 (90/100%)。
【０６４７】
化合物319a-bおよびX:
N2下、室温での318a〜bおよびXのわずかに不純な混合物(1.47g、推定4.37mmol)のMeOH 50mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH(4.1mL、21.8mmol)中30重量%溶液を滴下した。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。試料をクロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)、319a-bおよびXの分離不可能な混合物0.81g(55%)を明黄色泡状固体として得た。MS (APCI) m/z 336/338 (96/100%) [M+H]+。
【０６４８】
化合物TX63606およびTX63649:
N2下、0℃での319a-bおよびXの混合物(0.81g、2.40mmol)のDMF 10mL中攪拌溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.38g、1.33mmol)を1回で加えた。0℃で1時間攪拌後、ピリジン(1.90mL、23.49mmol)を加えた。氷浴を取り外し、試料を50℃で16時間加熱した。試料を濃縮し(DMFおよびピリジンの大部分を除去するために)、次にEtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和KH2PO4および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。試料をクロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)、TX63606 0.56g(69%)を黄色固体として得た。
0005857068.tif 000327
上記クロマトグラフィーからのすべての不純画分を一緒にし、濃縮し、再度クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、25% EtOAc/ヘキサン)、TX63649 0.019g(2%)を白色固体として得た。
0005857068.tif 000328
【０６４９】
化合物TX63650およびTX63656:
化合物TX63606(0.102g、0.31mmol)、K3PO4(0.190g、0.90mmol)、3-メチルフェニルボロン酸(0.065g、0.48mmol)およびジメトキシエタン(7mL)を混合し、溶液をN2で3〜5分間スパージした。Pd(PPh3)4(0.022g、0.019mmol)を加え、溶液を再度3〜5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら80℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、10g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63650(52mg)を明黄色固体として得た。
0005857068.tif 000329
TX63656(2.9mg)も黄色ガラス状物として単離した。m/z [M+H]+ 344.0。
【０６５０】
化合物TX63659およびTX63663:
化合物TX63606(0.141g、0.42mmol)、K3PO4(0.27g、1.27mmol)、3-フルオロフェニルボロン酸(0.091g、0.65mmol)およびジメトキシエタン(10mL)を混合し、溶液をN2で3〜5分間スパージした。Pd(PPh3)4(0.027g、0.023mmol)を加え、溶液を再度3〜5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら80℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、溶媒を固体からデカントした。液体を濃縮し、残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、14g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63659(42mg)を黄色泡状物/ガラス状物として得た。
0005857068.tif 000330
また、TX63663(6.4mg)を黄色ガラス状物として得た。
0005857068.tif 000331
【０６５１】
化合物TX63664:
化合物TX63606(0.1209g、0.36mmol)、K3PO4(0.227g、1.07mmol)、3-メトキシフェニルボロン酸(0.083g、0.55mmol)およびジメトキシエタン(8mL)を混合し、溶液をN2で3〜5分間スパージした。Pd(PPh3)4(0.030g、0.026mmol)を加え、溶液を再度3〜5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら80℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、15g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63664(34mg)を白色固体として得た。
0005857068.tif 000332
【０６５２】
化合物320a:
化合物130(0.450g、1.27mmol)、K3PO4(0.86g、4.05mmol)、1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(0.554g、2.65mmol)およびジメトキシエタン(20mL)を混合し、混合物をN2で3〜5分間スパージした。Pd(PPh3)4(0.122g、0.11mmol)を加え、反応液を再度3〜5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら95℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAc(100mL)と飽和NaCl水溶液(40mL)との間で分配し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲル(230〜400メッシュ、18g)上でEtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて320a(374.5mg)を黄色泡状物/ガラス状物として得た。m/z [M+H]+ 357.1。
【０６５３】
化合物321a:
化合物320a(0.371g、1.04mmol)をMeOH(15mL)および1N HCl(5mL)中に入れ、混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去した後、EtOAc(80mL)と飽和NaHCO3水溶液(15mL)との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して帯黄白色固体(321a、285mg)にした。m/z: [M+H]+ 313.1。
【０６５４】
化合物322a:
化合物321a(0.285g、0.91mmol)をギ酸エチル(30mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(1.1mL、5.9 mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和KH2PO4水溶液(20mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物(322a、323mg)にした。m/z: [M+H]+ 341.0。
【０６５５】
化合物323a:
10:1 EtOH/H2O(22mL)中322a(0.323g、0.95mmol)にヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(0.105g、1.52mmol)を加えた。混合物を50℃に短時間加熱した後、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、EtOAc(100mL)とブライン(20mL)との間で分配し、有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して泡状物/固体(323a、289mg)にした。m/z: [M+H]+ 338.0。
【０６５６】
化合物324a:
化合物323a(0.289g、0.86mmol)を1:1 MeOH/THF(20mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(1.0mL、5.4mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を飽和KH2PO4(20mL)とEtOAc(100mL)との間で分配し、層を分離し、水層をEtOAcで逆抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して324a(275mg)をガラス状物/泡状物として得た。m/z: [M+H]+ 338.0。
【０６５７】
化合物TX63690:
化合物324a(0.275g、0.82mmol)をベンゼン(30mL)中に入れ、DDQ(0.220g、0.969mmol)を加え、反応混合物を45℃に短時間昇温させたところ、濃色析出物が形成された。DCM(20mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した後、EtOAc(80mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2x20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ)上で50% EtOAc/DCMを使用して2回クロマトグラフィーにかけてガラスを得た。ガラスをエチルエーテル(5mL)中に入れ、室温で静置した時点で固体が形成され、これを濾取し、エチルエーテル(1mL)で洗浄し、空気流中で乾燥させてTX63690(69mg)を黄色固体として得た。
0005857068.tif 000333
【０６５８】
化合物320b:
化合物130(0.455g、1.28mmol)、K3PO4(0.877g、4.14mmol)、2-フルオロフェニルボロン酸(0.343g、2.48mmol)、ジメトキシエタン(12mL)およびDMF(6mL)を混合し、混合物をN2で3〜5分間スパージした。Pd(PPh3)4(0.126g、0.11mmol)を加え、反応液を再度3〜5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら95℃で2日間加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAc(100mL)と水(20mL)との間で分配し、飽和NaCl水溶液(20mL)で洗浄し、層を分離し、一緒にした水層をEtOAc(50mL)で洗浄し、一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、19.7g)上で40% EtOAc/ヘキサンを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて320b(134.6mg)を透明ガラス状物として得た。m/z: [M+H]+ 371.1。
【０６５９】
化合物321b:
化合物320b(0.1346g、0.36mmol)をMeOH(20mL)および1N HCl(3mL)中に入れ、混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去した後、EtOAc(50mL)と飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して321b(108mg)を泡状物/ガラス状物として得た。m/z: [M+H]+ 327.1。
【０６６０】
化合物322b:
化合物321b(0.108g、0.33mmol)をギ酸エチル(10mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(0.4mL、2.1mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和KH2PO4水溶液(10mL)とEtOAc(80mL)との間で分配した。有機層をブライン(10mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物(322b、111mg)にした。m/z: [M+H]+ 355.1。
【０６６１】
化合物323b:
322b(0.111g、0.31mmol)に0.1Mヒドロキシルアミン塩酸塩の9:1 EtOH/H2O(6mL)溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、EtOAc(100mL)と飽和NaCl水溶液(10mL)との間で分配し、有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物(323b、113mg)にした。m/z: [M+H]+ 352.1
【０６６２】
化合物324b:
化合物323b(0.113g、0.32mmol)を1:1 MeOH/THF(6mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(0.3mL、1.6mmol)を加えた。混合物を室温で3日間攪拌した後、飽和KH2PO4(15mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して324b(110.5mg)を泡状物として得た。m/z: [M+H]+ 352.1。
【０６６３】
化合物TX63721:
化合物324b(0.1105g、0.31mmol)をDMF(2mL)中に入れ、混合物を0℃に冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(0.051g、0.18mmol)を加え、出発原料が薄層クロマトグラフィーに基づいて消費されるまで攪拌した。ピリジン(0.2mL、2.4mmol)を加え、反応混合物を室温に昇温させた後、60℃で2.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、16.6g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63721(45.7mg)を帯黄白色泡状物として得た。
0005857068.tif 000334
【０６６４】
化合物320c:
化合物130(0.450g、1.27mmol)、K3PO4(0.866g、4.08mmol)、4-ピリジンボロン酸(0.310g、2.58mmol)、ジメトキシエタン(12mL)およびDMF(6mL)を混合し、混合物をN2で3〜5分間スパージした。Pd(PPh3)4(0.120g、0.10mmol)を加え、反応液を再度3〜5分間スパージした。次にバイアルを密封し、攪拌しながら95℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAc(100mL)と水(20mL)との間で分配し、飽和NaCl水溶液(20mL)で洗浄し、層を分離し、一緒にした水層をEtOAc(50mL)で洗浄した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、20g)上で3% MeOH/EtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて320c(404.4mg)を白色泡状物/固体として得た。m/z: [M+H]+ 354.1。
【０６６５】
化合物321c:
化合物320c(0.402g、1.14mmol)をMeOH(25mL)および1N HCl(6mL)中に入れ、混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去した後、EtOAc(80mL)と飽和NaHCO3水溶液(15mL)との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して泡状物/ガラス状物(321c、342mg)にした。m/z: [M+H]+ 310.0。
【０６６６】
化合物322c:
化合物321c(0.310g、1.0mmol)をギ酸エチル(30mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(1.2mL、6.5mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和KH2PO4水溶液(40mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。水層をEtOAc(50mL)で逆抽出し、一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物(322c、330mg)にした。m/z: [M+H]+ 338.0。
【０６６７】
化合物323c:
322c(0.330g、0.98mmol)に0.1Mヒドロキシルアミン塩酸塩の9:1 EtOH/H2O(17.6mL)溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、EtOAc(100mL)と飽和NaHCO3水溶液(20mL)との間で分配し、有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して泡状物(323c、321mg)にした。m/z: [M+H]+ 335.1。
【０６６８】
化合物324c:
化合物323c(0.321g、0.96mmol)を1:1 MeOH/THF(20mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(1.0mL、5.4mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和KH2PO4(20mL)とEtOAc(150mL)との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して324c(312mg)を泡状物として得た。m/z: [M+H]+ 335.1。
【０６６９】
化合物TX63720:
化合物324c(0.312g、0.93mmol)をDCM(40mL)中に取り込んだ。DDQ(0.252g、1.11mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、EtOAc(150mL)との間で分配し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄した。水層をEtOAc(100mL)で逆抽出し、一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、20g)上で2% MeOH/DCMを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて帯緑色油状物を得た。油状物をヘキサン/Et2OでトリチュレートしてTX63720(38.5mg)を帯黄白色固体として得た。
0005857068.tif 000335
【０６７０】
化合物320d:
化合物130(0.450g、1.27mmol)、K3PO4(0.873g、4.12mmol)、3-ピリジンボロン酸(0.313g、2.61mmol)、ジメトキシエタン(12mL)およびDMF(6mL)を混合し、混合物をN2で3〜5分間スパージした。Pd(PPh3)4(0.124g、0.11mmol)を加え、反応液を再度3〜5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら95℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAc(100mL)と水(20mL)との間で分配し、飽和NaCl水溶液(20mL)で洗浄した。一緒にした水層をEtOAc(50mL)で洗浄し、一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、20g)上で3% MeOH/EtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて320d(416mg)を白色泡状物/ガラス状物として得た。m/z: [M+H]+ 354.1。
【０６７１】
化合物321d:
化合物320d(0.413g、1.17mmol)をMeOH(25mL)および1N HCl(6mL)中に入れ、混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去した後、EtOAc(80mL)と飽和NaHCO3水溶液(15mL)との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して泡状物/ガラス状物(321d、338mg)にした。m/z: [M+H]+ 310.0。
【０６７２】
化合物322d:
化合物321d(0.303g、0.98mmol)をギ酸エチル(30mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(1.2mL、6.5mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和KH2PO4水溶液(40mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。水層をEtOAc(50mL)で逆抽出し、一緒にした有機層をKH2PO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物(322d、346mg)にした。m/z: [M+H]+ 338.0。
【０６７３】
化合物323d:
322d(0.346g、1.03mmol)に0.1Mヒドロキシルアミン塩酸塩の9:1 EtOH/H2O(16mL、1.6mmol)溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、EtOAc(100mL)と飽和NaHCO3水溶液(20mL)との間で分配し、有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して泡状物/固体(323d、299mg)にした。m/z: [M+H]+ 335.1。
【０６７４】
化合物324d:
化合物323d(0.289g、0.86mmol)を1:1 MeOH/THF(20mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(1.0mL、5.4mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和KH2PO4(20mL)とEtOAc(150mL)との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して324d(307mg)を泡状物として得た。m/z: [M+H]+ 335.1。
【０６７５】
化合物TX63722:
化合物324d(0.307g、0.92mmol)をDCM(40mL)中に入れ、DDQ(0.228g、1.004mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、18g)上で1.5% MeOH/DCMを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて帯緑色油状物を得た。油状物をヘキサン/Et2OでトリチュレートしてTX63722(40.3mg)を帯黄白色固体として得た。
0005857068.tif 000336
【０６７６】
化合物320e:
化合物130(0.453g、1.28mmol)、K3PO4(0.882g、4.16mmol)、ピリミジン-5-ボロン酸(0.315g、2.6mmol)、ジメトキシエタン(12mL)およびDMF(6mL)を混合し、混合物をN2で3〜5分間スパージした。Pd(PPh3)4(0.118g、0.10mmol)を加え、反応液を再度3〜5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら95℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAc(100mL)とブライン(20mL)との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、18g)上で3% MeOH/EtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて320e(333mg)を帯黄白色固体として得た。m/z: [M+H]+ 355.2。
【０６７７】
化合物321e:
化合物320e(0.333g、0.94mmol)をMeOH(25mL)中に入れ、1N HCl(6mL)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、濃縮してMeOHを除去し、EtOAc(80mL)と飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体(321e、280.9mg)にした。m/z: [M+H]+ 311.2。
【０６７８】
化合物322e:
化合物321e(0.2809g、0.91mmol)をギ酸エチル(34mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(1.05mL、5.7mmol)を加えた。混合物を室温で3日間攪拌した後、飽和KH2PO4水溶液(20mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。有機層をブライン(10mL)で抽出した後、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物(322e、280mg)にした。m/z: [M+H]+ 339.1。
【０６７９】
化合物323e:
322e(0.280g、0.83mmol)にヒドロキシルアミン塩酸塩(0.15g、2.2mmol)の10:1 EtOH/H2O(22mL)溶液を加え、混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、EtOAc(100mL)と飽和NaHCO3水溶液(10mL)との間で分配した。有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物にし、これは静置時に凝固した。固体をシリカゲル(230〜400メッシュ、11g)上でEtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて323e(180mg)を得た。m/z: [M+H]+ 336.1。
【０６８０】
化合物324e:
化合物323e(0.180g、0.54mmol)を1:1 MeOH/THF(10mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(0.6mL、3.2mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和KH2PO4(15mL)とEtOAc(120mL)との間で分配した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して324e(189mg)を泡状物として得た。m/z: [M+H]+ 336.1。
【０６８１】
化合物TX63748:
化合物324e(0.189g、0.56mmol)をDMF(2mL)中に入れ、混合物を0℃に冷却した。DMF(0.5mL)中臭素(0.092g、0.58mmol)を加え、出発原料が薄層クロマトグラフィーに基づいて消費されるまで攪拌した。ピリジン(0.45mL、5.6mmol)を加え、反応液を室温に昇温させた後、60℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAc(100mL)と飽和NaHCO3水溶液(50mL)との間で分配し、層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体にした。固体をエチルエーテルでトリチュレートし、TX63748(108mg)を明黄色固体として濾取した。
0005857068.tif 000337
【０６８２】
化合物325:
132(431mg、1.4mmol)およびIBX(1.6g、5.6mmol)のDMSO(7mL)溶液を65℃で7時間加熱した。混合物を水50mLで反応停止させ、EtOAc(2x25mL)で抽出した。EtOAc抽出物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜25% EtOAc/ヘキサン)で精製して325を白色固体(189mg、43%)として得た。MS: m/z [M+H]+ 307。
【０６８３】
化合物326:
325(182mg、0.59mmol)、ヨウ素(302mg、1.2mmol)およびピリジン(145mg、1.8mmol)のTHF(3mL)中混合物を60℃で30時間加熱した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム(25mL)で反応停止させ、EtOAc(2x25mL)で抽出し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して326を明色固体(258mg、100%)として得た。MS: m/z [M+H]+ 433。
【０６８４】
化合物TX63829:
326(254mg、0.58mmol)とCuI(0.28g、1.4mmol)とのDMF 5mL中混合物を70℃に加熱した。FSO2CF2CO2Me(1.7g、8.8mmol)およびHMPA(1.8g、10mmol)を順次加えた後、70℃で6時間保持した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜25% EtOAc/ヘキサン)で精製してTX63829を明黄色固体(95mg、42%)として得た。
0005857068.tif 000338
【０６８５】
化合物327:
化合物130(0.54g、1.52mmol)をDMA(6mL)中に入れ、シアン化亜鉛(120mg、1.02mmol)、dppf(169mg、0.30mmol)および炭酸ナトリウム(161mg、1.52mmol)を加えた。窒素を混合物に10分間吹き込んだ後、Pd(OAc)2(34mg、0.15mmol)を加え、窒素の吹き込みをさらに10分間続けた。次に混合物を密封容器中にて120℃で終夜加熱した。冷却後、水(25mL)を加え、混合物をエーテル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて褐色半固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(10% EtOAc/DCM)により0.41g(90%)の327を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 302 [M+H]+。
【０６８６】
化合物328:
化合物327(108mg、0.36mmol)をTHF(4mL)中に入れ、1M HCl(1mL)を加えた。溶液を3日間攪拌した後、飽和NaHCO3溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して91mg(99%)の328を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 257.9 [M+H]+。
【０６８７】
化合物329:
328(90mg、0.35mmol)のTHF(2mL)およびギ酸エチル(2mL)溶液を氷浴中で冷却した。NaOMe(0.6g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH2PO4水溶液(20mL)を加えて反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して105mg(＞100%)の329を明黄色固体として得た。MS (APCI): m/z 286 [M+H]+。
【０６８８】
化合物330:
化合物329(0.35mmol)をEtOH(2mL)、THF(2mL)および水(0.5mL)中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩(27mg、0.38mmol)を加え、反応液を室温で30分間攪拌した後、50℃で終夜加熱した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(5mg)をさらに加え、加熱を50℃でさらに4時間続けた。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて100mg(100%)の330を明黄色固体として得た。MS (APCI): m/z 283 [M+H]+。
【０６８９】
化合物331:
化合物330(100mg、0.35mmol)を3:1 THF/MeOH(4mL)に懸濁させ、NaOMe(0.6g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で4時間加熱した後、室温に冷却し、終夜攪拌した。溶液を濃縮し、飽和KH2PO4水溶液(20mL)を加えた。混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10% EtOAc/DCM)により71mg(72%)の331を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 283.1 [M+H]+。
【０６９０】
化合物TX63725:
化合物331(71mg、0.25mmol)をDMF(2mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(43mg、0.15mmol)を加え、溶液を0℃で90分間攪拌した。ピリジン(0.4mL)を加え、溶液を60℃で5時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィー(5〜10% EtOAc/DCM)によりTX63725 52mg(74%)を白色固体として得た。
0005857068.tif 000339
【０６９１】
化合物332:
厚肉容器中にて化合物327(0.29g、0.96mmol)をトルエン(5mL)中に取り込んだ。トリメチルシリルアジド(0.25mL、1.92mmol)、続いてジブチルスズオキシド(24mg、0.096mmol)を加えた。容器を封止し、130℃の油浴中で終夜加熱した。冷却後、MeOH(5mL)を加え、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて黄色ガラス状物0.45gを得た。MS (APCI): m/z 345 [M+H]+。この材料をDMF(5mL)中に入れ、K2CO3(0.66g、4.81mmol)、続いてヨウ化メチル(0.30mL、4.81mmol)を加えた。混合物を終夜攪拌し、水(25mL)を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて褐色油状物0.40gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン)により147mg(43%)の332を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 373.1 [M+H]+。
【０６９２】
化合物333:
化合物332(177mg、0.49mmol)をTHF(4mL)中に入れ、1M HCl(1mL)を加えた。溶液を3日間攪拌し、飽和NaHCO3(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して150mg(97%)の333を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 315 [M+H]+。
【０６９３】
化合物334:
333(95mg、0.29mmol)のTHF(2mL)およびギ酸エチル(2mL)溶液を氷浴中で冷却した。NaOMe(0.85g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH2PO4水溶液(20mL)を加えて反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して165mg(100%)の334を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 343.1 [M+H]+。
【０６９４】
化合物335:
化合物334(163mg、0.48mmol)をEtOH(3mL)、THF(3mL)および水(0.5mL)に懸濁させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩(37mg、0.53mmol)を加え、反応液を室温で30分間攪拌した後、50℃で終夜加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて145mg(90%)の335を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 340.1 [M+H]+。
【０６９５】
化合物336:
化合物335(145mg、0.43mmol)をTHF(4mL)およびMeOH(1mL)に懸濁させ、NaOMe(0.8g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で4時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。飽和KH2PO4水溶液(20mL)を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて黄褐色泡状物148mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー(1:3 EtOAc/DCM)により125mg(86%)の336を帯黄白色固体として得た。MS (APCI): 340.1 [M+H]+。
【０６９６】
化合物TX63719:
化合物336(125mg、0.37mmol)をDMF(2mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(63mg、0.22mmol)を加え、溶液を0℃で2時間攪拌した。ピリジン(0.5mL)を加え、溶液を60℃で3時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィー(10% EtOAc/DCM)によりTX63719 87mg(70%)を明黄色固体として得た。
0005857068.tif 000340
【０６９７】
化合物337:
粗生成物332(1.29mmol)をピリジン(5mL)中に入れ、無水酢酸(0.25mL、2.64mmol)を加えた。溶液を110℃で3時間加熱した後、冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて0.40gの337を濃褐色油状物として得た。MS (APCI): m/z 359.2 [M+H]+。
【０６９８】
化合物338:
粗生成物337(0.40g、1.12mmol)をTHF(5mL)中に入れ、1M HCl(1mL)を加えた。溶液を3日間攪拌し、飽和NaHCO3(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(75% EtOAc/ヘキサン)により70mg(20%)の338を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 315.1 [M+H]+。
【０６９９】
化合物339:
338(69mg、0.22mmol)のTHF(2mL)およびギ酸エチル(1mL)溶液を氷浴中で冷却した。NaOMe(0.4g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH2PO4水溶液(20mL)を加えて反応停止させ、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて75mg(100%)の339を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 343.1 [M+H]+。
【０７００】
化合物340:
化合物339(75mg、0.22mmol)を3:1 THF/EtOH(4mL)中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン(34mg、50重量%水溶液)を加え、反応液を1時間攪拌した。ヒドロキシルアミン(34mg)をさらに加え、反応液を室温で終夜攪拌した。溶液を50℃で4時間加熱した後、冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて黄褐色泡状物70mgを得た。この材料をベンゼン(3mL)に懸濁させ、p-TsOH(1mg)を加えた。混合物を70℃で8時間加熱した。冷却後、溶液を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて黄褐色泡状物70mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー(1:2 EtOAc/DCM〜2:1 EtOAc/DCM)により35mg(47%)の340を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 340.1 [M+H]+。
【０７０１】
化合物341:
化合物340(35mg、0.10mmol)をTHF(2mL)およびMeOH(1mL)中に入れ、NaOMe(0.2g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で5時間加熱した後、冷却し、濃縮した。飽和KH2PO4水溶液(10mL)を加え、混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて35mg(100%)の341を黄褐色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 340.1 [M+H]+。
【０７０２】
化合物TX63857:
化合物341(35mg、0.10mmol)をDMF(2mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(17.7mg、0.062mmol)を加え、溶液を0℃で1時間攪拌した。ピリジン(0.2mL)を加え、溶液を60℃で5時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/DCM)によりTX63857 16mg(46%)を白色固体として得た。
0005857068.tif 000341
【０７０３】
化合物342:
化合物327(0.71g、2.36mmol)をEtOH(10mL)に懸濁させ、水(5mL)、続いてKOH(0.66g、11.8mmol)を加えた。混合物を4日間攪拌した後、飽和KH2PO4(50mL)に注ぎ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて0.75g(100%)の342を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 320.1 [M+H]+。
【０７０４】
化合物343:
DMAc-DMA(3mL)に化合物342(380mg、1.19mmol)を加え、混合物を80℃で3時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮し、減圧乾燥させて343を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 389.1 [M+H]+。
【０７０５】
化合物344:
ヒドロキシルアミン塩酸塩(124mg、1.78mmol)をジオキサン(4mL)に懸濁させ、Et3N(0.25mL、1.78mmol)を加えた。混合物を数分間超音波処理した。343(1.19mmol)のジオキサン(4mL)溶液、続いて酢酸(0.36g、5.94mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間加熱し、室温に冷却した。混合物を飽和NaHCO3(25mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(5〜20% EtOAc/DCM)により295mg(69%)の344を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 359.1 [M+H]+。
【０７０６】
化合物345:
化合物344(290mg、0.81mmol)をTHF(12mL)中に入れ、1M HCl(3mL)を加えた。溶液を4日間攪拌した後、飽和NaHCO3(25mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて246mg(97%)の345を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 315.0 [M+H]+。
【０７０７】
化合物346:
化合物345(230mg、0.73mmol)をTHF(6mL)およびギ酸エチル(2mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。NaOMe(1.3g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH2PO4水溶液(30mL)を加えて反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて250mg(100%)の346を明黄色固体として得た。MS (APCI): m/z 343.0 [M+H]+。
【０７０８】
化合物347:
化合物346(250mg、0.73mmol)をTHF(6mL)、EtOH(3mL)および水(0.5mL)に懸濁させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩(76mg、1.10mmol)を加え、混合物を50℃で3時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(25mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて250mg(100%)の347を明黄色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 340.1 [M+H]+。
【０７０９】
化合物348:
化合物347(0.73mmol)を3:1 THF/MeOH(8mL)中に入れ、NaOMe(1.3g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で2時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。飽和KH2PO4水溶液(40mL)を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して明黄色泡状物250mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー(10〜15% EtOAc/DCM)により190mg(77%)の348を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 340.1 [M+H]+。
【０７１０】
化合物TX63872:
化合物348(190mg、0.56mmol)をDMF(5mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(96mg、0.34mmol)を加え、溶液を0℃で2時間攪拌した。ピリジン(1mL)を加え、溶液を60℃で3時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィー(5% EtOAc/DCM)によりTX63872 150mg(79%)を明黄色固体として得た。
0005857068.tif 000342
【０７１１】
化合物349:
NaH(0.51g、油中60%)のTHF(10mL)懸濁液にシュウ酸ジエチル(5g、10当量)を加えた。127(0.8g、3.35mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。16時間還流後、混合物を冷却し、飽和KH2PO4で中和し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。EtOAcをブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて349(1.1g、100%)を得た。MS: m/z [M+H]+ 311。
【０７１２】
化合物350:
349(1.1g、3.35mmol)、メチルヒドラジン(310mg、6.7mmol)およびEtOH(15mL)の混合物を60℃で16時間加熱した。EtOHを除去し、粗生成物を充填ショートシリカゲルカラムに通し、50% EtOAc/ヘキサンで溶離させて350を白色固体(220mg、収率19%)として得た。MS: m/z [M+H]+ 349。
【０７１３】
化合物351:
350(0.22g、0.63mmol)のMeOH(5mL)溶液を3N HCl(水溶液)(2mL)で処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(2x25mL)で抽出し、飽和NaHCO3(水溶液)(25mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して351を固体(0.14g、収率73%)として得た。MS: m/z [M+H]+ 305。
【０７１４】
化合物352:
351(0.14g、0.46mmol)のHCOOEt 5mL溶液に室温でMeOH中30% NaOMe(0.4g、5当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、飽和KH2PO4で酸性化した。混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して352(155mg、収率100%)を得た。MS: m/z [M+H]+ 333。
【０７１５】
化合物353:
352(155mg、0.46mmol)のEtOH 10mL溶液にNH2OH-HCl(75mg、2当量)を加え、混合物は50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して353(155mg、100%)を得た。MS: m/z [M+H]+ 330。
【０７１６】
化合物354:
353(155mg、0.46mmol)の2:1 THF/MeOH(3mL)溶液にMeOH、30% NaOMe(0.95g、10当量)を加え、溶液を50℃で6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣を飽和KH2PO4(25mL)と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して354(140mg、収率100%)を得た。MS: m/z [M+H]+ 302。
【０７１７】
化合物355:
354(140mg、0.46mmol)のDMF 2mL溶液に0℃でDBDMH(92mg、0.55当量)を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジン(0.4g、10当量)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、25〜100% EtOAc/ヘキサンで溶離して355を帯黄白色固体(110mg、収率80%)として得た。MS: m/z [M+H]+ 300。
【０７１８】
化合物TX63655:
355(110mg、0.36mmol)のTHF 5mL溶液に0℃で(COCl)2(350mg、6当量)およびDMF 1滴を加え、溶液を室温で3時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をピリジン(5mL)に溶解させ、ジメチルアミン塩酸塩(450mg、10当量)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。ピリジンの蒸発後、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、15〜50% EtOAc/ヘキサンで溶離してTX63655を帯黄白色固体(40mg、収率35%)として得た。
0005857068.tif 000343
【０７１９】
化合物356:
THF(2mL)中DIPA(110mg、1.1mmol)にn-BuLi(ヘキサン中1.6M、0.6mL、0.96mmol)を0℃で加え、30分間攪拌した後、反応液を-78℃に冷却した。LDA溶液にTHF 1mL中化合物TX63570(0.2g、0.68mmol)を滴下した。反応液を-78℃で2時間攪拌し、THF 1mL中臭化ベンジル(65mg、1.1当量)を加えた。0℃で2時間攪拌後、混合物を室温で終夜攪拌した。1N HCl(2mL)を加え、反応混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層を水およびブラインで洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜30% EtOAc/ヘキサン)で精製して356を油状物(115mg、45%)として得た。MS (APCI): m/z [M+H]+ 383。
【０７２０】
化合物357:
化合物356(115mg、0.3mmol)をTHF(15mL)に10% Pd/C(65mg)と共に室温で溶解させた。反応混合物を水素バルーンで処理し、2日間攪拌し、濾過し、濃縮して357を105mg得た。MS (APCI): m/z [M+H]+ 385。
【０７２１】
化合物358:
357(105mg、0.27mmol)のHCOOEt 5mL溶液に室温でMeOH中30% NaOMe(0.5g、10当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、飽和KH2PO4水溶液で酸性化した。混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して358(110g、収率98%)を得た。MS (APCI): m/z [M+H]+ 413。
【０７２２】
化合物359:
358(105mg、0.26mmol)のEtOH 5mL溶液にNH2OH・HCl塩(85mg、2当量)を加え、混合物を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して359(110mg、100%)を得た。MS (APCI): m/z [M+H]+ 410。
【０７２３】
化合物360:
359(110mg、0.26mmol)の2:1 THF/MeOH(3mL)溶液に30% NaOMe(0.5g、5当量)を加え、溶液を50℃で9時間加熱した。減圧濃縮後、残渣をKH2PO4(飽和、15mL)と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して360(110mg、収率100%)を得た。MS (APCI): m/z [M+H]+ 410。
【０７２４】
化合物TX63607:
360(110mg、0.26mmol)のDMF 2mL溶液に0℃でDBDMH(42mg、0.55当量)を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジン(1g、50当量)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、5〜30% EtOAc/ヘキサンで溶離してTX63607を帯黄白色固体(41mg、収率39%)として得た。
0005857068.tif 000344
【０７２５】
化合物361:
KHMDS(658mg、3.30mmol)のTHF(6mL)溶液を-60℃に冷却した。TX63570(482mg、1.65mmol)のTHF(4mL)溶液を滴下した。溶液を0℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。溶液を-60℃に再冷却し、臭化ベンジル(0.30mL、2.47mmol)を加えた。溶液を室温に2時間かけて昇温させた。飽和NH4Cl水溶液(20mL)を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗泡状物0.67gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(10% EtOAc/DCM)により120mg(15%)の361を明黄色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 473.1 [M+H]+。
【０７２６】
化合物362:
化合物361(120mg、0.25mmol)をTHF(15mL)に10% Pd/C(65mg)と共に室温で溶解させた。反応混合物を水素バルーンで処理し、2日間攪拌し、濾過し、濃縮して362を120mg得た。MS (APCI): m/z [M+H]+ 475。
【０７２７】
化合物363:
362(120mg、0.25mmol)のHCOOEt 4mL溶液に室温でMeOH中30% NaOMe(0.3g、6当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、飽和KH2PO4水溶液で酸性化した。混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して363(120mg、収率95%)を得た。MS (APCI): m/z [M+H]+ 503。
【０７２８】
化合物364:
363(120mg、0.23mmol)のEtOH 5mL溶液にNH2OH-HCl(85mg、2当量)を加え、50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して364(120mg、100%)を得た。MS (APCI): m/z [M+H]+ 500。
【０７２９】
化合物365:
364(120mg、0.23mmol)の2:1 THF/MeOH(3mL)溶液に30% NaOMe(0.5g、5当量)を加え、混合物を50℃で12時間加熱した。減圧濃縮後、残渣をKH2PO4(飽和、15mL)と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して365(115mg、収率98%)を得た。MS (APCI): m/z [M+H]+ 500。
【０７３０】
化合物TX63601:
365(115mg、0.23mmol)のDMF 2mL溶液に0℃でDBDMH(38mg、0.55当量)を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジン(1g、55当量)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム(5〜30% EtOAc/ヘキサン)上で精製してTX63601を帯黄白色固体(31mg、収率28%)として得た。
0005857068.tif 000345
【０７３１】
化合物366:
ジイソプロピルアミン(0.30mL、2.15mmol)のTHF(2mL)溶液を-78℃に冷却し、BuLi(ヘキサン中1.6M、1.35mL、2.15mmol)を滴下した。溶液を冷却浴から取り外し、15分間攪拌した。溶液を-78℃に再冷却し、TX63570(0.21g、0.72mmol)のTHF(3mL)溶液を滴下した。溶液を15分間攪拌した後、氷浴に移し、30分間攪拌した。溶液を-78℃に再冷却し、ジフェニルヨードニウムクロリド(0.227g、0.72mmol)のDMF(8mL)懸濁液を加えた。溶液を-78℃で1時間攪拌した後、室温に昇温させ、3時間攪拌した。溶液を飽和NH4Cl水溶液(20mL)で反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して褐色油状物0.33gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(25% EtOAc/DCM)により80mg(31%)の366を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 369 [M+H]+。
【０７３２】
化合物367:
化合物366(76mg、0.019mmol)をTHF(5mL)中に入れ、10% Pd/C(20mg)を窒素下で加えた。混合物を排気し、H2(3x)で掃流し、H2バルーン下で終夜攪拌した。混合物を微細フリットを通じて濾過し、濾液を濃縮して80mg(＞100%)の367を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 371.1 [M+H]+。
【０７３３】
化合物368:
367(75mg、0.20mmol)のギ酸エチル(5mL)溶液を氷浴中で冷却した。NaOMe(0.55g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。飽和KH2PO4水溶液(10mL)を加えて混合物を反応停止させ、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して90mg(＞100%)の368を黄褐色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 399 [M+H]+。
【０７３４】
化合物369:
化合物368(0.20mmol)をEtOH(3mL)および水(0.5mL)中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩(15mg、0.22mmol)を加え、反応液を60℃で3時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して90mg(＞100%)の369を黄褐色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 396 [M+H]+。
【０７３５】
化合物370:
化合物369(0.20mmol)を2:1 THF:MeOH(3mL)中に入れ、NaOMe(0.3g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で4時間加熱した後、室温に冷却した。飽和KH2PO4水溶液(10mL)を加え、混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1:2 EtOAc/DCM)により72mg(91%)の370を帯黄白色固体として得た。MS (APCI): m/z 396.1 [M+H]+
【０７３６】
化合物TX63629:
化合物370(71mg、0.18mmol)をDMF(2mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(31mg、0.11mmol)を加え、溶液を0℃で2時間攪拌した。ピリジン(0.2mL)を加え、溶液を60℃で4時間加熱した。冷却後、溶液を減圧濃縮して褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/DCM)によりTX63629 56mg(79%)を淡黄色固体として得た。MS (APCI): 
0005857068.tif 000346
【０７３７】
化合物371:
NaH(0.51g、油中60%)のTHF(10mL)懸濁液に炭酸ジメチル(3.1g、10当量)を加えた。127(0.8g、3.35mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。16時間還流後、溶液を冷却し、KH2PO4(濃)で中和し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。EtOAcをブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させて粗化合物371(1g、100%)を得た。MS: m/z [M+H]+ 297。
【０７３８】
化合物372:
アセトイミドアミド塩酸塩(3.2g、10当量)およびピペリジン(1.45g、5当量)のi-PrOH 10mL溶液を室温で15分間攪拌した。2-プロパノール5mL中粗生成物371(1g、3.35mmol)をゆっくりと加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を還流温度で2日間加熱した後、濃縮した。反応混合物をエーテル(50mL)と混合した。生成物を析出させ、濾過し、水で洗浄して372を帯黄白色固体(425mg、収率42%)として得た。MS: m/z [M+H]+ 305。
【０７３９】
化合物373:
372(0.4g、1.3mmol)のオキシ塩化リン(10mL、107mmol)懸濁液にDMF 2滴を室温で加えた。得られた混合物を140℃で3時間攪拌した。次に混合物を濃縮乾固させ、EtOAc(50mL)で希釈し、NaHCO3(50mL)および水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発乾固させた。化合物373を粗黄色油状物(385mg、100%)として得て、さらに精製せずに使用した。
【０７４０】
化合物374:
373の乾燥MeOH(10mL)中攪拌溶液にMeOH中30% NaOMe(1.2g、5当量)を滴下した。溶液を50℃で3時間加熱した。次に混合物を濃縮乾固させ、EtOAc(35mL)で希釈し、飽和KH2PO4(25mL)、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去した。(5〜40% EtOAc/ヘキサン勾配)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって374を油状物(155mg、収率44%)として得た。MS: m/z [M+H]+ 275。
【０７４１】
化合物375:
374(155mg、0.56mmol)のHCOOEt 5mL溶液にMeOH中30% NaOMe(1g、10当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、飽和KH2PO4で酸性化した。混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して375(170mg、収率100%)を得た。MS: m/z [M+H]+ 303。
【０７４２】
化合物376:
375(170mg、0.56mmol)のEtOH 10mL溶液にNH2OH・HCl塩(80mg、2当量)を加え、混合物を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して376(170mg、収率100%)を得た。MS: m/z [M+H]+ 300。
【０７４３】
化合物377:
376(170mg、0.56mmol)のTHF 2mLおよびMeOH 1mL溶液に30% NaOMe(1g、10当量)を加え、溶液を50℃で9時間加熱した。減圧濃縮後、残渣を飽和KH2PO4(15mL)と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して377(170mg、収率100%)を得た。MS: m/z [M+H]+ 300。
【０７４４】
化合物TX63646:
377(170mg、0.56mmol)のDMF 2mL溶液に0℃でDBDMH(90mg、0.55当量)を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジン(1g)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、15〜40% EtOAc/ヘキサンで溶離してTX63646を帯黄白色固体(50mg、収率30%)として収集した。
0005857068.tif 000347
【０７４５】
化合物378:
密封式バイアル中で、わずかに不純な物質371(前工程からの粗生成物、推定3.36mmol)のi-PrOH 20mL溶液を固体シクロプロパンカルボキシイミドアミド塩酸塩(4.05g、33.59mmol)、続いてピペリジン(1.7mL、17.2mmol)で処理した。試料をN2で洗い流し、封止し、(蓄熱式ヒーター経由で)90℃で72時間加熱した。試料を冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)、0.85g(77%)の378を帯黄白色固体として得た。MS (APCI) m/z 331 (100%) [M+H]+。
【０７４６】
化合物379:
378(0.85g、2.58mmol)のMeOH 10mLおよび3N HCl(10mL、30mmol)溶液をN2下、室温で16時間攪拌した。試料を濃縮し、冷却し、10% NH4OH水溶液でpH約9〜10に塩基性にし、CHCl3で抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して0.70g(94%)の379を帯黄白色固体として得た。MS (APCI) m/z 287 (100%) [M+H]+。
【０７４７】
化合物380:
379(0.70g、2.43mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.47mL、2.70mmol)のベンゼン24mL中攪拌溶液にオキシ塩化リン(2.3mL、24.6mmol)を滴下した(シリンジ経由)。添加後、試料をN2下、80℃で16時間加熱し、冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で慎重に分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して0.69g(94%)の380を帯黄白色固体として得た。MS (APCI) m/z 305/307 (100/47%) [M+H]+。
【０７４８】
化合物381:
N2下、室温での380(0.32g、1.07mmol)のTHF:MeOH(1:1)10mL溶液をNaOMeのMeOH中30重量%溶液(2.0mL、10.7mmol)で処理した。試料を50℃で2時間加熱し、冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して0.34g(＞100%)のわずかに不純な物質381を黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。
【０７４９】
化合物382:
わずかに不純な物質381(0.34g、推定1.07mmol)およびギ酸エチル(9.0mL、111.0mmol)のベンゼン10mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量%溶液(2.0mL、10.7mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料をN2下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して0.35g(＞100%)のわずかに不純な物質382を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。
【０７５０】
化合物383:
わずかに不純な物質382(0.35g、推定1.07mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.11g、1.58mmol)のEtOH 25mL溶液をN2下、50℃で2時間、次に室温で終夜加熱した。試料を濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して0.31g(90%)のわずかに不純な物質383を黄褐色泡状固体として得て、これを精製せずに使用した。MS (ES) m/z 326 (100%) [M+H]+。
【０７５１】
化合物384:
N2下、室温でのわずかに不純な物質383(0.31g、0.96mmol)のMeOH 20mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量%溶液(0.90mL、4.80mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、30% EtOAc/ヘキサン)、0.13g(41%)の384を帯黄白色泡状固体として得た。
【０７５２】
化合物TX63761:
N2下、0℃での384(0.13g、0.40mmol)のDMF 10mL中攪拌溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.057g、0.20mmol)を1回で加えた。0℃で1時間攪拌後、ピリジン(0.33mL、4.08mmol)を加えた。氷浴を取り外し、試料を50℃で3時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し(DMFおよびピリジンの大部分を除去するために)、次にEtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和KH2PO4および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、30% EtOAc/ヘキサン)、TX63761 0.030g(23%)を帯黄白色固体として得た。
0005857068.tif 000348
【０７５３】
化合物385:
密封式バイアル中で、371(前工程からの粗生成物、推定4.20mmol)のn-BuOH 15mL溶液を固体2,2-ジメチルプロピオンアミジン塩酸塩(5.0g、36.6mmol)、続いてピペリジン(2.1mL、21.2mmol)で処理した。試料をN2で洗い流し、封止し、(蓄熱式ヒーター経由で)100℃で72時間加熱した。試料を冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)、0.87g(60%)の385を黄褐色ゴム状固体として得た。MS (APCI) m/z 347 (100%) [M+H]+。
【０７５４】
化合物386:
385(0.87g、2.50mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.48mL、2.76mmol)のベンゼン10mL溶液にオキシ塩化リン(2.3mL、24.7mmol)を滴下した(シリンジ経由)。添加後、試料をN2下、90℃で2時間、次に室温で終夜加熱した。試料を濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で慎重に分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して0.85g(93%)の386を明黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 365/367 (100/38%) [M+H]+。
【０７５５】
化合物387:
386(0.42g、1.16mmol)のMeOH 10mL溶液をNaOMeのMeOH中30重量%溶液(1.1mL、5.9mmol)で処理した。試料をN2で洗い流し、封止し、80℃で48時間加熱した。試料を冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して0.42g(約100%)の387を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。
【０７５６】
化合物388:
387(0.42g、1.16mmol)および3N HCl(10mL、30mmol)のMeOH 10mL溶液をN2下、室温で16時間攪拌した。試料を濃縮し、冷却し、10% NH4OH水溶液でpH約9〜10に塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して0.34g(92%)の388を黄色固体として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 317 (100%) [M+H]+。
【０７５７】
化合物389:
388(0.34g、1.07mmol)およびギ酸エチル(10mL、124mmol)のベンゼン10mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量%溶液(1.0mL、5.3mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料をN2下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して0.36g(97%)の389を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 345 (100%) [M+H]+。
【０７５８】
化合物390:
389(0.36g、1.04mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.11g、1.58mmol)のEtOH 10mL溶液をN2下、50℃で2時間、次に室温で終夜加熱した。試料を濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して0.59g(＞100%)の390を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。
【０７５９】
化合物391:
N2下、室温でのわずかに不純な物質390(前工程からの粗生成物、推定1.04mmol)のMeOH:THF(1:1)10mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量%溶液(0.98mL、5.22mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、20% EtOAc/ヘキサン)、0.18g(50%)の391を明黄色油状物として得た。MS (APCI) m/z 342 (100%) [M+H]+。
【０７６０】
化合物TX63853:
N2下、0℃での391(0.18g、0.52mmol)のDMF 10mL中攪拌溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.075g、0.26mmol)を1回で加えた。0℃で1時間攪拌後、ピリジン(0.42mL、5.20mmol)を加えた。氷浴を取り外し、試料を50℃で2時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し(DMFおよびピリジンの大部分を除去するために)、次にEtOAcと飽和KH2PO4溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、20% EtOAc/ヘキサン)、TX63853 0.068g(38%)を明黄色固体として得た。
0005857068.tif 000349
【０７６１】
化合物392:
KOt-Bu(250mg、1当量)を無水EtOH(20mL)に溶解させた。塩基溶液にチオ尿素(1.7g、10当量)および371(950mg、3.2mmol)を加えた。反応混合物を16時間還流させた。溶媒を減圧濃縮してほぼ乾固させ、残渣を水(10mL)に再溶解させた。溶液を3N HClで中和し、析出物を収集し、水で洗浄し、減圧乾燥させて392(900mg、収率87%)を得た。MS: m/z [M+H]+ 323。
【０７６２】
化合物393:
化合物392(900mg、2.79mmol)をDMF(10mL)に再溶解させ、K2CO3(1.2g、3当量)を加え、混合物を30分間攪拌した。MeI(0.8g、2当量)を滴下し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)で反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、濃縮して393(975mg、収率100%)を得た。MS: m/z [M+H]+ 351。
【０７６３】
化合物394:
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