(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
0005969031.tif 000073
（式中、Ｂは、置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から選択されるものであり；
ヘテロアリールは、四員〜七員環の単環系、七員〜十一員環の二環系、及び、十員〜十五員環の三環系から選択される基であり、環内に少なくとも１つのヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子とを有しており、各環は、窒素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１、２又は３個有し、窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、また、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよく；
Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＮＲであり；
Ｙは、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルＮＲからなる群から選択されるリンカー部分であり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は、複素環からなる群から選択されるものであり；
Ｘは、
【化２】
0005969031.tif 000074
であり；
Ｄ及びＥはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、ＣＲ又はＣＲ１Ｒ２からなる群から選択されるものであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０複素環からなる群から選択されるものであり、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、又は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ＣＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｂ（ＯＨ）２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、−アルキルＣ（Ｏ）−ＯＲ１２、−アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−アリール（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−アリール（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−アリール（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−アリール（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、置換若しくは非置換複素環、又は、１〜４個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択されるものであり、前記置換若しくは非置換複素環、又は、前記１〜４個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換ヘテロアリールは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、及び、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいが、但しＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は、複素環からなる群から選択されるものであり；
ｍは０〜６であり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環は置換されていても置換されていなくてもよい。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその重水素化体。
【請求項２】
Ｙは直接結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＷはＯである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは、
【化３】
0005969031.tif 000075
であり、ＤはＣＨであり、ＥはＳである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６は、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールオキシ及びハロゲンからなる群から選択されるものであり、Ｒ４及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５及びＲ７はそれぞれＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
下記式ＩＩ：
【化４】
0005969031.tif 000076
（式中、Ｂは、以下からなる群から選択されるものであり：
置換又は非置換のピリジニルであって、置換されている場合、その置換基は、前記ピリジニル環の窒素に対してオルト位にあるハロ若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は、前記窒素が２位にあるならばメタ位のハロであってもよい、ピリジニル、
一置換又は非置換のキノリニルであって、置換されている場合、その置換基はヒドロキシルである、キノリニル、
一置換又は非置換のインドリルであって、置換されている場合、その置換基はＣ１〜Ｃ６アルキルである、インドリル、
非置換ベンゾチオフェニル、非置換チオフェニル、並びに、
非置換ビフェニル；
Ｙは、直接結合であるか、又は、Ｒ６がＣＮの場合にはＣ１〜Ｃ６アルキルであってもよく；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６は、ＣＮ、ＮＯ２、アリールオキシ及びハロゲンからなる群から選択されるものである。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその重水素化体。
【請求項７】
下記式ＩＩＩ：
【化５】
0005969031.tif 000077
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ４及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｂは、
ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び、アリールオキシからなる群から選択される少なくとも１つで置換されているフェニル、
ハロゲン及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される少なくとも１つで置換されているピリジル、並びに、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているインドリル
からなる群から選択されるものである。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその重水素化体。
【請求項８】
【化６】
0005969031.tif 000078
【化７】
0005969031.tif 000079
【化８】
0005969031.tif 000080
【化９】
0005969031.tif 000081
【化１０】
0005969031.tif 000082
【化１１】
0005969031.tif 000083
からなる群から選択される、化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその重水素化体。
【請求項９】
【化１２】
0005969031.tif 000084
からなる群から選択される、化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその重水素化体。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその重水素化体と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその重水素化体と、他の治療剤とを含む組成物。
【請求項１２】
前記治療剤は、ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、及び、ＣＣＲ５アンタゴニストからなる群から選択される、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
前記治療剤はテノホビルである、請求項１１記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその重水素化体、又は、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の組成物を含有するＨＩＶ−１複製阻害剤。
【請求項１５】
ウイルスＲＴ酵素を阻害することを特徴とする、請求項１４記載のＨＩＶ−１複製阻害剤。
【請求項１６】
ＮＮＲＴＩに耐性を有するＨＩＶ株を阻害することを特徴とする、請求項１４記載のＨＩＶ−１複製阻害剤。
【請求項１７】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はその重水素化体、又は、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の組成物を含有するＨＩＶ／ＡＩＤＳ感染症治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発
本発明は、アメリカ国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）から整理番号ＭＨ０８７９８９、ＤＡ０２９９６６及びＣＡ０３０１９９のグラント（助成金）により一部の援助を受けたものであり、米国政府は本発明について一定の権利を有する。
【０００２】
技術分野
本開示は、概して、化合物及び組成物、並びに、これらの化合物及び組成物をヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）複製の阻害剤として使用する方法、さらに、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病原体であるＨＩＶに感染した患者又は患畜（ｐａｔｉｅｎｔ）を治療する方法に関する。本開示はまた、曝露前予防法にも関する。さらに、本開示は、本開示に係る化合物の製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、治療法が見つかっていない、生命を脅かす疾患の一つである後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病原体である。３０年前に発見されてからこれまでに６千万人を超える人々がＨＩＶに感染し、２，５００万人がＨＩＶに関連した原因で亡くなっている。２００９年時点で、この疾患の保有者は３，３３０万人と推定され、世界中で年に１８０万人が新たに感染している（非特許文献１）。
【０００４】
ウイルスの複製を長期にわたって抑制するための高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）の出現により、平均生存期間が劇的に延長し、ＨＩＶ感染者の生活の質（ＱＯＬ）が向上した。つい最近では、感染予防を目的として、罹患するリスクの高い健常者に抗レトロウイルス治療の曝露前予防投薬が行われるようになった。曝露前予防（ＰｒＥＰ）研究によれば、母子感染において子供１００人当たり１．７人にまで、男性と性交渉を持つ男性のコホートにおいて１００件当たり４４件にまで伝染率が減少した（非特許文献２〜６）。
【０００５】
ＨＩＶはプラス鎖ＲＮＡウイルスである。ウイルスゲノムは〜１０，０００ｂｐであり、ウイルスカプシド、ヌクレオカプシド、マトリクス、逆転写酵素（ＲＴ）、プロテアーゼ、エンベロープタンパク質（Ｇｐ１２０＆Ｇｐ４１）、インテグラーゼ、Ｔａｔ、Ｒｅｖ、Ｖｉｆ、Ｖｐｕ及びＮｅｆをコードしている。ＨＩＶｇｐ１２０が宿主ＣＤ４受容体に結合すると宿主細胞は感染する。次に、ウイルスが共受容体ＣＣＲ５又はＣＸＣＲ４に結合し、立体構造変化を受け、宿主細胞と前融合複合体（ｐｒｅｆｕｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ）を形成し、これが折り畳まれてウイルス及び宿主細胞脂質膜が融合する。細胞内に取り込まれてしまえば、ウイルスは脱殻し、ＲＴがウイルスＲＮＡゲノムを刺激してゲノムのＤＮＡコピーの転写が行われる。このゲノムのＤＮＡコピーはウイルスのインテグラーゼによって宿主ゲノムに組み込まれる。組み込まれたゲノムは宿主ポリメラーゼ機構及びウイルスタンパク質Ｔａｔによって転写される。ウイルスタンパク質Ｒｅｖが、新たに転写された全長ＲＮＡに結合し、この複合体が核から細胞質へと排出される。細胞質では、ウイルスゲノムが翻訳され、ウイルスプロテアーゼによりプロセシングされる。ヌクレオカプシド及びカプシドがウイルスゲノムを囲み、新たに形成されたビリオンが感染細胞から出芽する。
【０００６】
ＦＤＡに認可されたＨＩＶ治療薬は３０個を超える。これらの治療薬の標的として好結果をおさめているウイルスタンパク質として、ＲＴ、プロテアーゼ、ｇｐ４１及びインテグラーゼが挙げられる。ＦＤＡ認可薬のうち最も多いのは、ＨＩＶ  ＲＴ及びプロテアーゼの阻害剤である。これらは、一次治療レジメン及び二次治療レジメンの一部である（非特許文献７〜９）。現在のエビデンスは、２種類のヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）と別の種類の強力な第三の薬剤（非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）等）との併用を支持している（非特許文献１０）。ＰｒＥＰにおいてＮＲＴＩとＮＮＲＴＩを使用すると感染個体から非感染個体への伝染が減少した（非特許文献２、４〜６）。具体的には、
１．ネバリピン（ｎｅｖａｒｉｐｉｎｅ）、ＡＺＴ及びラミブジンは母子感染を予防することが示されており（非特許文献５）；
２．エムトリシジン（ｅｍｔｒｉｃｉｄｉｎｅ）及びテノホビルは、男性と性交渉を持つ男性のコホートにおいて、経口剤形で、感染の有無が不一致な（ｄｉｓｃｏｒｄａｎｔ）カップル間の性感染を予防することが示されている（非特許文献２、４）。
【０００７】
ＨＩＶ抗ウイルス薬に対する薬剤耐性は多くの文献に記載されており、半年ごとにまとめられている（非特許文献１１）。予防ワクチン及び／又は治療法がなければ、新たな感染や生涯にわたる抗レトロウイルス治療が現実のものとなってしまうため、治療抵抗性ウイルスに対して効果を有する新規な抗ウイルス薬が求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｇｌｏｂａｌ  ｒｅｐｏｒｔ：ＵＮＡＩＤＳ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｇｌｏｂａｌ  ＡＩＤＳ  ｅｐｉｄｅｍｉｃ  ２０１０．：Ｊｏｉｎｔ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｎａｔｉｏｎｓ  Ｐｒｏｇｒａｍｍｅ  ｏｎ  ＨＩＶ／ＡＩＤＳ（ＵＮＡＩＤＳ）；２０１０  ２０１０
【非特許文献２】Ｉｎｔｅｒｉｍ  ｇｕｉｄａｎｃｅ：ｐｒｅｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＩＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｅｎ  ｗｈｏ  ｈａｖｅ  ｓｅｘ  ｗｉｔｈ  ｍｅｎ．ＭＭＷＲ  Ｍｏｒｂ  Ｍｏｒｔａｌ  Ｗｋｌｙ  Ｒｅｐ  ２０１１；６０：６５−８
【非特許文献３】Ｇｒｏｓｓｋｕｒｔｈ  Ｈ，Ｍｏｓｈａ  Ｆ，Ｔｏｄｄ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｅｘｕａｌｌｙ  ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｎ  ＨＩＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｕｒａｌ  Ｔａｎｚａｎｉａ：ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  １９９５；３４６：５３０−６
【非特許文献４】Ｇｒａｎｔ  ＲＭ，Ｌａｍａ  ＪＲ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＰＬ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｅｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｃｈｅｍｏｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ  ｆｏｒ  ＨＩＶ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｅｎ  ｗｈｏ  ｈａｖｅ  ｓｅｘ  ｗｉｔｈ  ｍｅｎ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１０；３６３：２５８７−９９
【非特許文献５】Ｃｈａｓｅｌａ  ＣＳ，Ｈｕｄｇｅｎｓ  ＭＧ，Ｊａｍｉｅｓｏｎ  ＤＪ，ｅｔ  ａｌ．Ｍａｔｅｒｎａｌ  ｏｒ  ｉｎｆａｎｔ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｄｒｕｇｓ  ｔｏ  ｒｅｄｕｃｅ  ＨＩＶ−１  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１０；３６２：２２７１−８１
【非特許文献６】Ａｃｈｉｅｖｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｐｕｂｌｉｃ  ｈｅａｌｔｈ．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｅｒｉｎａｔａｌ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＨＩＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ−−Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，１９８５−２００５．ＭＭＷＲ  Ｍｏｒｂ  Ｍｏｒｔａｌ  Ｗｋｌｙ  Ｒｅｐ  ２００６；５５：５９２−７
【非特許文献７】ＭａｃＡｒｔｈｕｒ  ＲＤ，Ｎｏｖａｋ  ＲＭ，Ｐｅｎｇ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ  ｈｉｇｈｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｏｒ  ｂｏｔｈ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ｉｎｉｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ（ＣＰＣＲＡ  ０５８  ＦＩＲＳＴ  Ｓｔｕｄｙ）：ａ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ２００６；３６８：２１２５−３５
【非特許文献８】Ｏｖｅｒｓｔｅｅｇｅｎ  Ｌ，Ｓｈａｈ  Ｍ，Ｒｏｖｉｎｉ  Ｈ．ＨＩＶ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２００７；６：９５１−２
【非特許文献９】Ｈａｍｍｅｒ  ＳＭ，Ｅｒｏｎ  ＪＪ，Ｊｒ．，Ｒｅｉｓｓ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｄｕｌｔ  ＨＩＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：２００８  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＡＩＤＳ  Ｓｏｃｉｅｔｙ−ＵＳＡ  ｐａｎｅｌ．ＪＡＭＡ  ２００８；３００：５５５−７０
【非特許文献１０】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＭＡ，Ａｂｅｒｇ  ＪＡ，Ｃａｈｎ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｄｕｌｔ  ＨＩＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：２０１０  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＡＩＤＳ  Ｓｏｃｉｅｔｙ−ＵＳＡ  ｐａｎｅｌ．ＪＡＭＡ  ２０１０；３０４：３２１−３３
【非特許文献１１】Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＶＡ，Ｂｒｕｎ−Ｖｅｚｉｎｅｔ  Ｆ，Ｃｌｏｔｅｔ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｕｐｄａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＨＩＶ−１：Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０１０．Ｔｏｐ  ＨＩＶ  Ｍｅｄ  ２０１０；１８：１５６−６３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ＨＩＶ−１複製を予防する特定の化合物を開示する。本開示に係る化合物は、細胞培養アッセイにおいて用量依存的にＨＩＶ−１複製を阻害することがわかり、ウイルスＲＴエンドポイント（終点）を利用して末梢血単核球（ＰＢＭＣ）でのＨＩＶ複製を用量依存的に阻害することが確認された。
【００１０】
本開示の別の実施形態では、ウイルスＲＴ酵素の阻害を含む作用メカニズムによってＨＩＶ複製を阻害する化合物が提供される。本発明の化合物はＨＩＶ−１Ｂａ−Ｌに対して抗活性を有する。
【００１１】
本開示の別の実施形態では、ＮＮＲＴＩに耐性を有するＨＩＶ株の複製を阻害する化合物が提供される。この開示の化合物は、ＲＴ非ヌクレオシド結合ポケットに変異Ｋ１０３Ｎ及びＹ１８１Ｃを有するＨＩＶ−１ウイルスであるＡ１７を用量依存的感受性試験において阻害する。本開示の化合物は良好な安定性を示す。
【００１２】
本開示は、化合物及び組成物、並びに、これらの化合物及び組成物をヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）複製の阻害剤として使用する方法を提供する。本開示の化合物及び組成物は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病原体であるＨＩＶに感染した患者又は患畜を治療するのに有用である。
【００１３】
従って、ある実施形態では、本開示は、下記式Ｉ：
【００１４】
【化１】
0005969031.tif 000002
【００１５】
（式中、Ｂは、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から選択されるものであり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＮＲであり；
Ｙは、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルＮＲからなる群から選択されるリンカー部分であり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は、複素環からなる群から選択されるものであり；
Ｘは、
【００１６】
【化２】
0005969031.tif 000003
【００１７】
であり；
Ｄ及びＥはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、ＣＲ又はＣＲ１Ｒ２からなる群から選択されるものであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０複素環からなる群から選択されるものであり、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、又は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ＣＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｂ（ＯＨ）２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、−アルキルＣ（Ｏ）−ＯＲ１２、−アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−アリール（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−アリール（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−アリール（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−アリール（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、置換若しくは非置換複素環、又は、１〜４個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択されるものであり、上記置換若しくは非置換複素環、又は、上記１〜４個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換ヘテロアリールは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、及び、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいが、但しＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は、複素環からなる群から選択されるものであり；
ｍは０〜６であり；
上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環は置換されていても置換されていなくてもよい。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体を提供する。
【００１８】
別の実施形態では、本開示は、必要とする対象にＨＩＶ−１複製を阻害するのに有効な量で式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を投与することよって、患者又は患畜においてＨＩＶ−１複製を阻害する方法を提供する。この実施形態によれば、本開示は、Ｍａｇｉ−ＣＣＲ５及びＰＢＭＣ（ＲＴエンドポイント）から放出されるウイルスの減少により示されるように、ＨＩＶ−１複製を阻害する化合物を提供する。本発明の化合物は、生化学的アッセイにおけるＲＴ活性の阻害能により示されるように、ＨＩＶ−１  ＲＴを阻害するよう作用する。本開示の化合物は、ＮＮＲＴＩに耐性を有するＨＩＶ株を阻害することによって作用する。
【００１９】
別の実施形態では、本開示は、必要とする対象に式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を単独で又は既存の標準治療処置（ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、ＣＣＲ５アンタゴニスト等）と併用して投与することよって、ＨＩＶ／ＡＩＤＳに感染した患者又は患畜を治療する方法を提供する。
【００２０】
別の実施形態では、本開示は、必要とする患者又は患畜に治療上有効な量で式Ｉの化合物、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を投与することよって、患者又は患畜を治療したり、感染個体から非感染個体への伝染を予防したりする曝露前予防方法を提供する。予防処置として、例えば、胎児の保護を目的とした感染妊婦又は産婦の治療、子供の保護を目的とした授乳婦の治療、同性間及び異性間の性的関係における感染予防が挙げられる。
【００２１】
以下の発明の詳細な説明により、本開示のさらに他の目的及び利点は当業者には明白であろう。但し、下記発明の詳細な説明は単にベストモードを示して好ましい実施形態のみを示し、記載したものである。理解されるだろうが、本開示においては他の異なる実施形態も許容され、その詳細のいくつかは種々の自明な点を考慮して本開示から逸脱することなく変形することができる。従って、本明細書は本質的に説明のためのものとして捉えるべきであり、限定的なものではない。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本開示に係る化合物は、下記式Ｉ：
【００２３】
【化３】
0005969031.tif 000004
【００２４】
（式中、Ｂは、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から選択されるものであり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＮＲであり；
Ｙは、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルＮＲからなる群から選択されるリンカー部分であり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は、複素環からなる群から選択されるものであり；
Ｘは、
【００２５】
【化４】
0005969031.tif 000005
【００２６】
であり；
Ｄ及びＥはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、ＣＲ又はＣＲ１Ｒ２からなる群から選択されるものであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０複素環からなる群から選択されるものであり、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、又は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ＣＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｂ（ＯＨ）２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、−アルキルＣ（Ｏ）−ＯＲ１２、−アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−アリール（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−アリール（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−アリール（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−アリール（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、置換若しくは非置換複素環、又は、１〜４個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択されるものであり、上記置換若しくは非置換複素環、又は、上記１〜４個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換ヘテロアリールは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、及び、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいが、但しＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は、複素環からなる群から選択されるものであり；
ｍは０〜６であり；
上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環は置換されていても置換されていなくてもよい。）、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体で表すことができる。
【００２７】
より好ましい特定の実施形態によれば、本開示は、下記式ＩＩ：
【００２８】
【化５】
0005969031.tif 000006
【００２９】
（式中、Ｂは、以下からなる群から選択されるものであり：
置換又は非置換のピリジニルであって、置換されている場合、その置換基は、上記ピリジニル環の窒素に対してオルト位にあるハロ若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は、上記窒素が２位にあるならばメタ位のハロであってもよい、ピリジニル、
一置換又は非置換のキノリニルであって、置換されている場合、その置換基はヒドロキシルである、キノリニル、
一置換又は非置換のインドリルであって、置換されている場合、その置換基はＣ１〜Ｃ６アルキルである、インドリル、
非置換ベンゾチオフェニル、非置換チオフェニル、
一置換又は二置換又は非置換のフェニルであって、置換されている場合、その置換基はヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び、アリールオキシからなる群から選択されるが、但し上記フェニルが二置換である場合、その置換基は互いにオルト位にある、フェニル、並びに、
非置換ビフェニル；
Ｙは、直接結合であるか、又は、Ｒ５がＣＮの場合にはＣ１〜Ｃ６アルキルであってもよく；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、より典型的にはＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、より典型的にはＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、より典型的にはＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、ＣＮ、ＮＯ２、アリールオキシ及びハロからなる群から選択されるものである。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体に関する。
【００３０】
本開示のさらに他の態様は、下記式ＩＩＩ：
【００３１】
【化６】
0005969031.tif 000007
【００３２】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、より典型的にはＣ１〜Ｃ６アルキル、さらにより典型的にはメチルであり；
Ｒ４及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｂは、
ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び、アリールオキシからなる群から選択される少なくとも１つで置換されているフェニル、
ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される少なくとも１つで置換されているピリジル、並びに、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているインドリル
からなる群から選択されるものである。）で表される化合物に関する。
【００３３】
「アルキル」とは、典型的には１〜２２個、より典型的には１〜８個、さらに典型的には１〜６個、さらにより典型的には１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の非置換炭化水素基をいう。
【００３４】
好適なアルキル基の例としては、メチル、エチル及びプロピルが挙げられる。分枝鎖アルキル基の例としては、イソプロピル及びｔ−ブチルが挙げられる。
【００３５】
アルコキシ基は、典型的には１〜６個の炭素原子を有する。好適なアルコキシ基は典型的には１〜６個の炭素原子を有し、メトキシ、エトキシ、ポロポキシ及びブトキシが挙げられる。
【００３６】
ハロ基の例としては、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩが挙げられる。
【００３７】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、ビフェニル及びジフェニル基など、環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式又は二環式芳香族炭化水素基をいう。アリールは、上述のアリールのように置換されていてもよく、例えば、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、複素環、ハロ、カルボキシ、アシル、アシルオキシ、アミド、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸基、ホスホン酸、リン酸基又はホスホン酸基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、保護されていなくてもよいし、必要に応じて当業者に公知な方法、例えばＧｒｅｅｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に記載された方法などで保護されていてもよい。
【００３８】
「シクロアルキル」とは、典型的には３〜８個、より典型的には３〜６個の炭素原子を有する環状炭化水素環系をいい、典型例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００３９】
好適なアルケニル基は典型的には２〜８個、より典型的には２〜６個の炭素原子を有し、エテニル及びプロペニルが挙げられる。
【００４０】
好適なアルキニル基は典型的には２〜８個、より典型的には２〜６個の炭素原子を有し、エチニル及びプロピニルが挙げられる。
【００４１】
「複素環」とは、置換されていてもよい完全飽和又は不飽和の環状の芳香族基又は非芳香族基であって、例えば、環内に少なくとも１つのヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子とを有する、四員〜七員環の単環系、七員〜十一員環の二環系、又は、十員〜十五員環の三環系などである基をいう。ヘテロ原子を含む複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１、２又は３個有していてもよい。ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、また、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。複素環基は任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合していてもよい。複素環及びヘテロアリールの例としては、以下に限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルともいう）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル、フリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、チオフェン、フラン、イソピロール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリミジン、アジリジン、チアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、チアジン、ピロリジン、オキサジラン（ｏｘａｚｉｒａｎｅｓ）、モルホリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレンプリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、チミン、シトシン、６−アザピリミジン、２−メルカプトピリミジン、ウラシル、Ｎ５−アルキルピリミジン、Ｎ５−ベンジルピリミジン、Ｎ５−ハロピリミジン、Ｎ５−ビニルピリミジン、Ｎ５−アセチレンピリミジン、Ｎ５−アシルピリミジン、Ｎ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、及び、イソオキサゾリルが挙げられる。ヘテロ芳香族部分及び複素環部分は、上述のアリールのように置換されていてもよく、例えば、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、複素環、ハロ、カルボキシ、アシル、アシルオキシ、アミド、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸基、ホスホン酸、リン酸基又はホスホン酸基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、該置換基は、保護されていなくてもよいし、必要に応じて当業者に公知な方法、例えばＧｒｅｅｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１に記載された方法などで保護されていてもよい。
【００４２】
本明細書における「環状基」とは、アリール基又は非アリール基（すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及び、ヘテロシクロアルケニル基）のいずれか又は両方をいう。環状基は、置換されていても置換されていなくてもよい１以上の環系を有する。環状基は、１以上のアリール基、１以上の非アリール基、又は、１以上のアリール基と１以上の非アリール基を有していてもよい。また、環状基は、上述のアリール及び複素環のように置換されていてもよい。
【００４３】
本開示の化合物は、特に明記しない限り、分子を構成する考え得る種々の原子における全ての光学異性体及び立体異性体に関するものと理解されよう。化合物は、結晶化、クロマトグラフィー又は合成によって純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーとして分離又は調製してもよい。
【００４４】
重水素化体は、ジュウテリウムなどの重水素を含む。炭素標識体は炭素１３を含んでいてもよい。
【００４５】
「薬学的に許容される塩」とは、親化合物がその酸性又は塩基性塩を形成することによって修飾された本開示の化合物の誘導体をいう。本開示の化合物は、様々な種類の有機及び無機の酸及び塩基と酸付加塩及び塩基付加塩を形成するものであり、薬化学において使用されることが多い生理学的に許容される塩が挙げられる。これらの塩も本開示の一部である。これらの塩を形成するのに使用される典型的な無機酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸及び次リン酸等が挙げられる。脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等の有機酸に由来する塩も使用できる。従って、これらの薬学的に許容される塩としては、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩及び酒石酸塩等が挙げられる。
【００４６】
塩の形成に一般的に使用される塩基としては、水酸化アンモニウム、並びに、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、さらに脂肪族１級、２級又は３級アミン、脂肪族ジアミンが挙げられる。付加塩の調製に特に有用な塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン及びエチレンジアミンが挙げられる。
【００４７】
「溶媒和物」とは、溶媒と溶質との相互作用により形成される化合物をいい、水和物が挙げられる。溶媒和物は、通常、化学量論比又は非化学量論比で結晶構造中に溶媒分子を含む結晶性固体付加物である。
【００４８】
「有効量」又は「治療上有効な量」とは、ウイルス疾患の治療又は予防に有用性を示すか、ウイルス感染又はウイルス誘発疾患に関連する症状を遅延する又は最小限にするか、あるいは、上記疾患又は感染又はその原因を治療又は改善するのに充分な本発明の化合物の量をいう。詳細には、治療上有効な量とは、生体内（インビボ）で治療上の有用性を示す充分な量を意味する。本開示の化合物の量に関して上記用語を用いる場合、上記用語は、好ましくは、全体的な治療効果を向上するか、疾患の症状や原因を低減又は回避するか、あるいは、他の治療剤の治療効果又はその治療剤との相乗効果を高める無毒性量を包含する。
【００４９】
「治療」とは、疾患、障害又は好ましくない健康状態を軽減すること、すなわち、上記疾患、障害及び／又は好ましくない健康状態を退行させることをいう。「予防」とは、疾患、障害及び／又は好ましくない健康状態の素因を持ち得るがまだそれとは診断されていないヒト又は動物において上記疾患、障害又は好ましくない健康状態が生じないようにすること、及び／又は、疾患、障害又は好ましくない健康状態を阻害すること、すなわち、その発生を抑止することをいう。
【００５０】
本発明の化合物は化学合成分野の当業者であれば調製可能である。例えば、本発明の化合物の調製方法として、以下に限定されないが、スキーム１及び２に示された合成化学手順が挙げられる。
【００５１】
【化７】
0005969031.tif 000008
スキーム１．シクロヘキシル置換５−（チアゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンの合成１２
【００５２】
【化８】
0005969031.tif 000009
スキーム２．置換５−（１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−チオンの合成１３
【００５３】
以下の実施例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例】
【００５４】
全ての反応は、オーブンで乾燥したガラス製品を使用して行い、特に明記しない限り、窒素の陽圧下で実施した。ＮＭＲスペクトルは、ＪＥＯＬ製ＪＮＭ−ＣＳ４００（４００ＭＨｚ）スペクトロメーターで記録した。高分解能質量分析は、Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｙにおいてＡｇｉｌｅｎｔ製マススペクトロメーターによってＥＳＩ−ＴＯＦを用いて得た。ＬＣ／ＭＳ分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ製ＬＣ／ＭＳ２０１０シリーズＬＣシステムによってＫｒｏｍａｓｉｌ  １００  ５ミクロンＣ１８カラム（５０×２．１ｍｍＩＤ）を使用して行った。シリカゲル精製は、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ製のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＲｆシステムによってＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆプレパックカラムを使用して行った。分取ＨＰＬＣ精製は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ製ＳＣＬ−１０ＡシステムによってＬｕｎａ５ミクロンＣ１８カラム（１００×３０ｍｍＩＤ）又はＹＭＣ１０ミクロンＣ１８カラム（１５０×２０ｍｍＩＤ）のいずれかを使用して行った。溶媒として使用した全ての試薬は標準的な供給メーカーから入手したものをそのまま使用した。マイクロ流体実験は、Ｓｙｒｒｉｓ製ＡＦＲＩＣＡ（Ｒ）合成装置を使用して行った。
【００５５】
Ａ）以下は５−（チアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンの合成の概要である
【００５６】
【化９】
0005969031.tif 000010
スキーム３．方法Ａ（ワンポットバッチ法）又は方法Ｂ（自動連続フロー）のいずれかによる５−（チアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンの合成１４
【００５７】
Ｂ）以下はケタール保護チオアミドの合成の概要である
【００５８】
【化１０】
0005969031.tif 000011
スキーム４．ケタール保護チオアミド部分構造（ビルディングブロック）の合成
【００５９】
Ｃ）ケタール保護チオアミドの合成の実験手順（特性データを含む）
【００６０】
実施例１
【００６１】
【化１１】
0005969031.tif 000012
【００６２】
アセトアセトアミド（５．０５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１当量）とネオペンチルグリコール（１１．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ、２．２当量）を減圧乾燥した固体混合物に無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を添加し、次にクロロトリメチルシラン（２８．０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ、４．４当量）を添加した。得られた澄明な溶液を２日間加熱還流した。得られた混濁反応液を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を分割して添加することにより気を付けてクエンチし、得られた２相混合物を分離した。その後、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮乾固した。得られた澄明な油状物をＣＨ２Ｃｌ２を用いてプレパックシリカゲルカラム（１２０ｇ）にロードし、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（８５ｍＬ／分、１００％ＣＨ２Ｃｌ２を５分間、その後２０分かけて２０％ＭｅＯＨへと勾配）を用いてクロマトグラフィーを行った。生成物溶離液を濃縮した後、ケタール保護アミド（８．３５ｇ、８９％）を澄明な油状物として単離した。この油状物は時間の経過と共にゆっくりと白色結晶になった。１Ｈ  ＮＭＲは文献に報告されているスペクトルと一致した１５。
【００６３】
実施例２
【００６４】
【化１２】
0005969031.tif 000013
【００６５】
ケタール保護アミド（５．８１ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ溶液を調製し、０℃に冷却した。次にローソン試薬（６．９１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、０．５５当量）を添加し、得られた黄色懸濁液を室温まで自然に昇温させ、その間、合計２時間撹拌した。得られた黄色溶液を減圧下濃縮し、その後ＥｔＯＡｃに再溶解させた。その後、有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、続いて塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮乾固した。粗物質をシリカゲルに吸着させ、プレパック型のシリカゲルカラム（１２０ｇ）にロードし、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８５ｍＬ／分、６０分かけて０％ＥｔＯＡｃ→３０％ＥｔＯＡｃ）を用いてクロマトグラフィーを行った。生成物溶離液を濃縮した後に得られた白色固体は依然としてさらに精製を要するものであった。よって、クロマトグラフィー後の物質をトルエン（５０ｍＬ）で処理し、−２０℃まで冷却し、得られた白色沈殿物を回収してケタール保護チオアミド（２．７０ｇ、４３％）を白色結晶として得た。Ｍｐ  １１１〜１１３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）２０５．０，９８．２，５４．０，３０．１，２３．１，２２．４，１８．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  Ｃ９Ｈ１８ＮＯ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値：２０４．１０５３，（Ｍ＋Ｈ）＋の実測値：２０４．１０５０
【００６６】
Ｄ）５−（チアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンのワンポットバッチ法による合成（方法Ａ）の基本実験手順及び特性データ
【００６７】
【化１３】
0005969031.tif 000014
スキーム５．５−（チアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンのワンポット合成
【００６８】
基本手順：ＤＭＦ６００μＬ中でケタール保護チオアミド（５０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、１当量）とα−ブロモケトン（０．２４６ｍｍｏｌ）の反応液を調製し、バイアルに密封して５分間１５０℃に加熱した。冷却後、アルデヒド（０．２９５ｍｍｏｌ、１．２当量）と尿素（０．２９５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、さらに１０分間反応液を２００℃に加熱した。冷却したら、粗反応液をシリカゲルに吸着させ、プレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）にロードし、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ／分、２０分かけて１０％ＥｔＯＡｃ→１００％ＥｔＯＡｃ）を用いてクロマトグラフィーを行った。その後、全ての化合物に対して逆相分取ＨＰＬＣによる精製工程をさらに行った後、抗ＨＩＶ活性についてスクリーニングを行った。
【００６９】
実施例３
【００７０】
【化１４】
0005969031.tif 000015
【００７１】
表題化合物を白色固体（４３ｍｇ、４３％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）
【００７２】
実施例４
【００７３】
【化１５】
0005969031.tif 000016
【００７４】
表題化合物を黄色固体（３５ｍｇ、３５％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．２７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）
【００７５】
実施例５
【００７６】
【化１６】
0005969031.tif 000017
【００７７】
表題化合物を黄色固体（２６ｍｇ、２３％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．９３−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）
【００７８】
実施例６
【００７９】
【化１７】
0005969031.tif 000018
【００８０】
表題化合物を橙色固体（１９ｍｇ、１８％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８５（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）
【００８１】
実施例７
【００８２】
【化１８】
0005969031.tif 000019
【００８３】
表題化合物を黄色固体（２４ｍｇ、２６％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）
【００８４】
実施例８
【００８５】
【化１９】
0005969031.tif 000020
【００８６】
表題化合物を白色固体（４０ｍｇ、４３％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）
【００８７】
実施例９
【００８８】
【化２０】
0005969031.tif 000021
【００８９】
表題化合物を黄色固体（３１ｍｇ、３４％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）
【００９０】
実施例１０
【００９１】
【化２１】
0005969031.tif 000022
【００９２】
表題化合物を褐色固体（直接精製、収率％データなし）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）
【００９３】
実施例１１
【００９４】
【化２２】
0005969031.tif 000023
【００９５】
表題化合物を黄色固体（３１ｍｇ、３０％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．２１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，６．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）
【００９６】
実施例１２
【００９７】
【化２３】
0005969031.tif 000024
【００９８】
表題化合物を黄色固体（３７ｍｇ、３５％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）
【００９９】
実施例１３
【０１００】
【化２４】
0005969031.tif 000025
【０１０１】
表題化合物を黄色固体（３９ｍｇ、３５％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．２６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）
【０１０２】
実施例１４
【０１０３】
【化２５】
0005969031.tif 000026
【０１０４】
表題化合物を橙色固体（１８ｍｇ、１９％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．３１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）
【０１０５】
実施例１５
【０１０６】
【化２６】
0005969031.tif 000027
【０１０７】
表題化合物を褐色固体（３８ｍｇ、３７％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．２９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．６９（ｍ，６Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）
【０１０８】
実施例１６
【０１０９】
【化２７】
0005969031.tif 000028
【０１１０】
表題化合物を褐色固体（直接精製、収率％データなし）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．１４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）
【０１１１】
実施例１７
【０１１２】
【化２８】
0005969031.tif 000029
【０１１３】
表題化合物を褐色固体（直接精製、収率％データなし）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．２５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．８４（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）
【０１１４】
実施例１８
【０１１５】
【化２９】
0005969031.tif 000030
【０１１６】
表題化合物を黄色固体（直接精製、収率％データなし）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１１．４２（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）
【０１１７】
実施例１９
【０１１８】
【化３０】
0005969031.tif 000031
【０１１９】
表題化合物を黄色固体（６２ｍｇ、６５％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｍ，２Ｈ），８．０９−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．８５（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）
【０１２０】
実施例２０
【０１２１】
【化３１】
0005969031.tif 000032
【０１２２】
表題化合物を黄色固体（５１ｍｇ、５３％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．２７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ
【０１２３】
実施例２１
【０１２４】
【化３２】
0005969031.tif 000033
【０１２５】
表題化合物を橙色固体（直接精製、収率％データなし）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．３０（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，５Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）
【０１２６】
実施例２２
【０１２７】
【化３３】
0005969031.tif 000034
【０１２８】
表題化合物を黄褐色固体（直接精製、収率％データなし）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。２つのＮ−Ｈは観察されず。
【０１２９】
実施例２３
【０１３０】
【化３４】
0005969031.tif 000035
【０１３１】
表題化合物を黄褐色固体（直接精製、収率％データなし）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．３１（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．４，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）
【０１３２】
実施例２４
【０１３３】
【化３５】
0005969031.tif 000036
【０１３４】
表題化合物を黄色固体（４２ｍｇ、４２％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）
【０１３５】
実施例２５
【０１３６】
【化３６】
0005969031.tif 000037
【０１３７】
表題化合物を白色固体（４８ｍｇ、４８％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）
【０１３８】
実施例２６
【０１３９】
【化３７】
0005969031.tif 000038
【０１４０】
表題化合物を黄色固体（４７ｍｇ、４７％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）
【０１４１】
実施例２７
【０１４２】
【化３８】
0005969031.tif 000039
【０１４３】
表題化合物を黄色固体（２４ｍｇ、２４％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．１２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）
【０１４４】
実施例２８
【０１４５】
【化３９】
0005969031.tif 000040
【０１４６】
表題化合物を黄褐色固体（３７ｍｇ、３７％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．１０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）
【０１４７】
実施例２９
【０１４８】
【化４０】
0005969031.tif 000041
【０１４９】
表題化合物を褐色固体（直接精製、収率％データなし）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．２６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０−７．８５（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）
【０１５０】
実施例３０
【０１５１】
【化４１】
0005969031.tif 000042
【０１５２】
表題化合物を黄褐色固体（直接精製、収率％データなし）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．３１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８９−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）
【０１５３】
実施例３１
【０１５４】
【化４２】
0005969031.tif 000043
【０１５５】
表題化合物を黄色固体（直接精製、収率％データなし）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．２６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）
【０１５６】
実施例３２
【０１５７】
【化４３】
0005969031.tif 000044
【０１５８】
表題化合物を黄色固体（直接精製、収率％データなし）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．１６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）
【０１５９】
Ｅ）５−（チアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンの連続フロー合成（方法Ｂ）の基本実験手順
【０１６０】
【化４４】
0005969031.tif 000045
スキーム６．５−（チアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンの連続フロー合成
【０１６１】
全ての反応は窒素陽圧下、ＤＭＦ中で行った。１５０℃に加熱した２５０μＬ容ガラス製反応器内でケタール保護チオアミド流（３２．５μＬ／分、０．７５Ｍ、ＤＭＦ、１当量）とα−ブロモケトン溶液流（３２．５μＬ／分、０．７５Ｍ、ＤＭＦ、１当量）を混合した（３．７５分）。チップから出たら、この混合流（６５．０μＬ／分）を、２００℃に加熱した１０００μＬ容ガラス製反応器内のアルデヒドと尿素の単一流（３２．５μＬ／分、０．９Ｍ、ＤＭＦ、１．２当量）に導入した（１０分）。その後、反応流を背圧レギュレータに通過させてから回収した（１２５０μＬ）。これらの反応は背圧６．０ｂａｒのもとで行った。
【０１６２】
【化４５】
0005969031.tif 000046
スキーム７．連続フロー合成の例
【０１６３】
Ｆ）調製した他の５−（チアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンの表
【０１６４】
【化４６】
0005969031.tif 000047
【０１６５】
【化４７】
0005969031.tif 000048
【０１６６】
【化４８】
0005969031.tif 000049
【０１６７】
【化４９】
0005969031.tif 000050
【０１６８】
Ｇ）抗ウイルスアッセイでのジヒドロピリミジンの評価
ＭＡＧＩ−ＣＣＲ５細胞におけるウイルス複製阻害に基づいてジヒドロピリミジンの抗ウイルス活性を示した。ＭＡＧＩ−ＣＣＲ５細胞はＨｅＬａ−ＣＤ４−ＬＴＲ−β−ガラクトシダーゼ細胞由来である。ＣＤ４とＣＣＲ５を高度に発現し、かつ、ＨＩＶ−１  Ｔａｔトランス活性化の際にβ−ガラクトシダーゼ遺伝子を発現させるＨＩＶ−１  ＬＴＲプロモータのコピーを１つ含むように上記細胞を遺伝子操作した。アッセイを行う前の日に上記細胞を１ウェル当たり１．０×１０４細胞となるよう播種し、加湿したインキュベータ内に３７℃、５％ＣＯ２の状態で保持した。血球計数器とトリパンブルー色素排除法を用いて総細胞数及び生存率を目視で評価した。
【０１６９】
化合物を６つの濃度（３ウェル／濃度）で評価した。アッセイをセットアップする日に最終濃度の２倍（２×）の濃度の化合物希釈液を調製した。培地をデカントして上澄みを移し、ウェルに２×化合物５０μＬを満たした後、ウイルス希釈物５０μＬを添加した。同一の非感染アッセイを準備して平行細胞毒性試験を行った。培地を４８時間培養した後、β−ガラクトシダーゼレポーター発現阻害に基づいて薬効を測定し、ＭＴＳ染色に基づいて細胞毒性を測定した。
【０１７０】
ＭＡＧＩ−ＣＣＲ５細胞におけるジヒドロピリミジン対ＨＩＶ−１Ｂａ−Ｌの評価
Ａ＝ＩＣ５０≦１．０μＭ、Ｂ＞１．０〜５．０μＭ、Ｃ＞５．０μＭ〜１００μＭ、及び、Ｄ＞１００μＭ
Ａ＝ＴＣ５０≧１００．０μＭ、Ｂ＜１００．０〜５０μＭ、及び、Ｃ＜５０μＭ
Ａ＝ＴＩ（ＴＣ５０／ＩＣ５０）≧１００．０、Ｂ＜１００．０〜５０．０、Ｃ＜５０．０〜１０．０、及び、Ｄ＜１０．０
【０１７１】
【表１】
0005969031.tif 000051
【０１７２】
【表２】
0005969031.tif 000052
【０１７３】
【表３】
0005969031.tif 000053
【０１７４】
Ａ＝ＩＣ５０≦１．０μＭ、Ｂ＞１．０〜５．０μＭ、Ｃ＞５．０μＭ〜１００μＭ、及び、Ｄ＞１００μＭ
Ａ＝ＴＣ５０≧１００．０μＭ、Ｂ＜１００．０〜５０μＭ、及び、Ｃ＜５０μＭ
Ａ＝ＴＩ（ＴＣ５０／ＩＣ５０）≧１００．０、Ｂ＜１００．０〜５０．０、Ｃ＜５０．０〜１０．０、及び、Ｄ＜１０．０
【０１７５】
ＲＴの生化学アッセイに示されるように、ジヒドロピリミジン類似体はＨＩＶ−１  ＲＴ酵素活性を阻害することが示されている。
【０１７６】
末梢血単核球（ＰＢＭＣ）におけるジヒドロピリミジン対ＨＩＶ−１Ｂａ−Ｌの評価
フィトヘマグルチニンで刺激した末梢血単核球（ＰＢＭＣ）プールの培養物を播種密度５×１０４細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。厳しい試験（ｈｉｇｈ  ｔｅｓｔ）による１００ｍＭを用い、各濃度につき１００ｍＬとして、化合物を１／２ｌｏｇずつ培地で段階希釈した（合計で９種類の濃度）。細胞をＭＯＩ＝０．１でＨＩＶ株ＨＩＶ−１Ｂａ−Ｌ及びＮＬ４−３に感染させた。３７℃、５％ＣＯ２雰囲気に保持した加湿したインキュベータ内でＰＢＭＣを７日間培養した。アッセイのエンドポイント（終点）で、上澄みを回収し、逆転写酵素活性を分析した。ＲＴアッセイ用に、トリチウム標識チミジン三リン酸塩（３Ｈ−ＴＴＰ、８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をｄＨ２Ｏ／エタノール（１：１）で１ｍＣｉ／ｍＬに希釈した。ポリｒＡ１５０μＬ（２０ｍｇ／ｍＬ）にオリゴｄＴ０．５ｍＬ（２０ユニット／ｍＬ）と滅菌ｄＨ２Ｏ５．３５ｍＬとを混合してから等分し（１．０ｍＬ）、−２０℃で保存することによって、ポリｒＡ／オリゴｄＴ鋳型／プライマー原液を調製した。ＲＴ反応バッファには、１．０Ｍ  ＥＧＴＡ１２５ｍＬ、ｄＨ２Ｏ１２５ｍＬ、２０％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００  １２５ｍＬ、１．０Ｍ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）５０ｍＬ、１．０Ｍ  ＤＴＴ５０ｍＬ、及び、１．０Ｍ  ＭｇＣｌ２４０ｍＬが含まれていた。３Ｈ−ＴＴＰ１部、ｄＨ２Ｏ４部、ポリｒＡ／オリゴｄＴ原液２．５部、及び、反応バッファ２．５部を混合して最終反応液を調製した。各ウェルに反応液１０μＬと上澄みを含むウイルス１５μＬとを加えた。プレートを３７℃で６０分間培養した。培養後、ＤＥ８１フィルターマットに反応体積の斑点を付け、５％リン酸ナトリウムバッファで５分間ずつ５回又は２×ＳＳＣで洗浄した。ＰＢＭＣを滅菌水で１分間ずつ２回、７０％エタノールで１分間ずつ２回洗浄した後、乾燥した。標準的な液体シンチレーション法を用いて、取り込まれた放射能（１分間当たりの計数率：ＣＰＭ）を定量した。
【０１７７】
細胞毒性はＭＴＳ染色により評価した。アッセイの終点（エンドポイント）において、可溶性テトラゾリウム系色素ＭＴＳ２０ｍＬ／ウェルを添加してＰＢＭＣを染色して、細胞生存率を測定し、化合物毒性を定量化した。プレートを３７℃で４〜６時間培養した。培養後、４９０／６５０ｎｍの吸光度の値を読み取って活性を評価した。
Ａ＝ＩＣ５０≦１．０μＭ、Ｂ＞１．０〜５．０μＭ、Ｃ＞５．０μＭ〜１００μＭ、及び、Ｄ＞１００μＭ
Ａ＝ＴＣ５０≧１００．０μＭ、Ｂ＜１００．０〜５０μＭ、及び、Ｃ＜５０μＭ
Ａ＝ＴＩ（ＴＣ５０／ＩＣ５０）≧１００．０、Ｂ＜１００．０〜５０．０、Ｃ＜５０．０〜１０．０、及び、Ｄ＜１０．０
【０１７８】
【表４】
0005969031.tif 000054
【０１７９】
【表５】
0005969031.tif 000055
【０１８０】
Ａ＝ＩＣ５０≦１．０μＭ、Ｂ＞１．０〜５．０μＭ、Ｃ＞５．０μＭ〜１００μＭ、及び、Ｄ＞１００μＭ
Ａ＝ＴＣ５０≧１００．０μＭ、Ｂ＜１００．０〜５０μＭ、及び、Ｃ＜５０μＭ
Ａ＝ＴＩ（ＴＣ５０／ＩＣ５０）≧１００．０、Ｂ＜１００．０〜５０．０、Ｃ＜５０．０〜１０．０、及び、Ｄ＜１０．０
【０１８１】
ＲＴの生化学アッセイに示されるように、ジヒドロピリミジン類似体はＨＩＶ−１  ＲＴ酵素活性を阻害することが示されている。
【０１８２】
実施例３４のエナンチオマーを作製し、逆転写酵素の生化学アッセイにおいて化合物の活性を評価するのに用いた。実験には、精製した組換えＨＩＶＮＬ４−３ヘテロ二量体（ｐ６６／ｐ５１）逆転写酵素（ＲＴ）を使用した。新たに合成したＤＮＡ鎖に放射標識デオキシリボヌクレオチドを取り込んでＲＴ活性を求めた。標準的なＲＴ反応液には、合成ホモポリマー鋳型／プライマー［ポリ（ｒＡ）／オリゴ（ｄＴ）］、又は、ＨＩＶ−１ＮＬ４−３５’−ＬＴＲ領域（ヌクレオチド残基４５４〜６５２）由来のインビトロ転写ウイルスＲＮＡとプライマー結合部位（ＰＢＳ、ヌクレオチド残基６３６〜６５２）に相補的なプライマー、放射標識デオキシリボヌクレオチドｄＮＴＰ、及び、ＲＴが含まれていた。容積を４０μＬ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、５０ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０μＭ  ｄＡＴＰ、５０μＭ  ｄＣＴＰ、５０μＭ  ｄＧＴＰ、５０ｎＭ  ｄＴＴＰ、１μＣｉ［３Ｈ］ｄＴＴＰ（７０〜９０Ｃｉ／ｍＭ）及び５ｎＭ  鋳型／プライマーを含む）として反応を行った。１０ｎＭ  ＲＴを添加することにより反応を開始した。化合物のスクリーニングのため、段階希釈した試験物質を反応液に添加した後、ＲＴを添加した。反応液を３７℃で１時間培養した後、氷冷したトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を最終濃度が１０％となるまで添加してクエンチした。プレートを４℃で１時間培養して、合成したＤＮＡを沈殿させた後、１０％ＴＣＡで３回、７０％エタノールで１回すすいだ。完全に乾燥したウェルにシンチレーション液２５μＬを添加した後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンタで放射能を計測する。放射能の減少は化合物の阻害力を表す。
【０１８３】
生化学アッセイにおけるＨＩＶ  ＲＴに対する実施例３４のエナンチオマーの抗活性
Ａ＝ＩＣ５０≦１．０μＭ、Ｂ＞１．０〜５．０μＭ、Ｃ＞５．０μＭ〜１００μＭ、及び、Ｄ＞１００μＭ
【０１８４】
【表６】
0005969031.tif 000056
【０１８５】
さらに、ＮＮＲＴＩ結合ポケットのアミノ酸が野生型から変異しているウイルスに対する抗ウイルス活性の無効性に基づいて、ウイルスのＤＨＰＭ耐性を示す。結合部位アミノ酸Ｋ１０３がアスパラギンに、Ｙ１８１がシステインに変異すると、実施例１１及び実施例１９の抗ウイルス活性が阻害されることが分かった。残基１０３のアスパラギン変異及び残基１８１のシステイン変異はＮＮＲＴＩ活性を阻害することが知られている。
【０１８６】
ＰＢＭＣにおけるジヒドロピリミジン対ＨＩＶ−１Ｂａ−Ｌ及びＨＩＶ−１  Ｋ１０３Ｎ、Ｙ１８１Ｃの評価
【０１８７】
【表７】
0005969031.tif 000057
【０１８８】
Ａ＝ＩＣ５０≦１．０μＭ、Ｂ＞１．０〜５．０μＭ、Ｃ＞５．０μＭ〜１００μＭ、及び、Ｄ＞１００μＭ
Ａ＝ＴＣ５０≧１００．０μＭ、Ｂ＜１００．０〜５０μＭ、及び、Ｃ＜５０μＭ
Ａ＝ＴＩ（ＴＣ５０／ＩＣ５０）≧１００．０、Ｂ＜１００．０〜５０．０、Ｃ＜５０．０〜１０．０、及び、Ｄ＜１０．０
【０１８９】
現在の標準治療法と組み合わせたジヒドロピリミジンの適合性
【０１９０】
一次治療レジメンで使用されるＦＤＡ認可薬２種と組み合わせてジヒドロピリミジンを試験した。ジヒドロピリミジン３種をそれぞれテノホビルと組み合わせて試験して、ＣＥＭ−ＳＳにおける細胞毒性とＨＩＶＩＩＩＢに対する抗ウイルス活性とへの影響を評価した。テノホビル（ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤：ＮＲＴＩ）とエムトリシタビン（ＮＲＴＩ）との併用、及び、テノホビルとエファビレンツ（非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤：ＮＮＲＴＩ）との併用は、標準治療法の参照例である。
【０１９１】
化合物を１／２ｌｏｇずつ希釈した。厳しい試験（ｈｉｇｈ  ｔｅｓｔ）での薬剤の濃度は、ＤＨＰＭでは１００μＭ、テノホビル（ＴＦＶ）では５０μＭ、エムトリシタビン（ＦＴＣ）では５００ｎＭ、エファビレンツ（ＥＦＶ）では１００ｎＭ、スタブジンでは２０μＭ、リバビリン（Ｒｉｂ）では１０μＭであった。薬剤Ａは６段階希釈、薬剤Ｂは９段階希釈し、薬効に関してはプレートを３枚セットアップし、細胞毒性に関してはプレートを２枚セットアップした。プレートのセットアップは以下のように行った。
【０１９２】
【表８】
0005969031.tif 000058
図１：２種類の薬剤の組合せを用いた薬剤試験のプレートマップ：灰色部分は培地のみを含む。橙色部分はＣＥＭ−ＳＳ細胞のみを含む。青色部分はＨＩＶＩＩＩＢに感染したＣＥＭ−ＳＳ細胞を含む。白色部分はウイルスに感染した細胞と、異なる濃度の２種類の薬剤とを含む。例えば、ウェルＣ２は５０ｎＭ薬剤Ａと０．０３２ｍＭ薬剤Ｂとを含む。
【０１９３】
実験において２種の薬剤を併用した場合の薬効及び細胞毒性に対する効果を評価するのにＭａｃＳｙｎｅｒｇｙを使用した。ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙは、Ｂｌｉｓｓ独立モデルを用いて各ウェルに対して期待される効果を計算する。このモデルは、２種の薬剤が独立して作用してウイルス複製に影響を与えると想定したものである。Ｂｌｉｓｓ独立は、Ｚ＝Ｘ＋Ｙ（１−Ｘ）で表される。例えば、薬剤Ａがウイルス複製を６０％、薬剤Ｂが２５％阻害するとするならば、この場合、上記モデルによれば、この組み合わせは実験系においてウイルス複製を７０％阻害すると予想される（０．６＋０．２５（１．０−０．６）＝０．７）。エクセルのＳｕｒｆａｃｅ関数を用いてデータをグラフ化する。独立したデータをＸ軸及びＹ軸（２種の薬剤の濃度）にプロットするが、Ｘ軸には薬剤Ａの濃度を入れ、Ｙ軸には薬剤Ｂの濃度を入れる。従属変数（生物学的効果）、すなわち期待値に対して観察された阻害％をＺ軸にプロットする。３Ｄ投与量表面の体積を計算する。期待される効果より大きい場合を相乗効果と定義し、期待される効果より小さい場合を拮抗作用と定義する。組合せがどの程度相乗的又は拮抗的であるかを表２に明確に示す。
【０１９４】
【表９】
0005969031.tif 000059
【０１９５】
非感染ＣＥＭ−ＳＳ細胞においてテノホビルと組み合わせてジヒドロピリミジンを試験して、これらの化合物の併用が細胞毒性に与える影響を評価した。結果を表４に示す。
【０１９６】
【表１０】
0005969031.tif 000060
１＝相乗効果とされる、期待される効果を上回る最大阻害％（値の説明は表１を参照）
２＝拮抗作用とされる、期待される効果を下回る最大阻害％（値の説明は表１を参照）
※細胞毒性調整値
【０１９７】
これらの試験は、ジヒドロピリミジンは併用したテノホビルに悪影響を与えないことを示している。
【０１９８】
本開示の実施形態の例として以下の実施形態が挙げられる。
【０１９９】
実施形態１：下記式Ｉ：
【０２００】
【化５０】
0005969031.tif 000061
【０２０１】
（式中、Ｂは、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリールからなる群から選択されるものであり；
Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＮＲであり；
Ｙは、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルＮＲからなる群から選択されるリンカー部分であり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、又は、複素環からなる群から選択されるものであり；
Ｘは、
【０２０２】
【化５１】
0005969031.tif 000062
【０２０３】
であり；
Ｄ及びＥはそれぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、ＣＲ又はＣＲ１Ｒ２からなる群から選択されるものであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０複素環からなる群から選択されるものであり、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、又は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２で置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ＣＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｂ（ＯＨ）２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、−アルキルＣ（Ｏ）−ＯＲ１２、−アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−アルケニルＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−アリール（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−アリール（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−アリール（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−アリール（ＣＨ２）ｍＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、置換若しくは非置換複素環、又は、１〜４個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択されるものであり、上記置換若しくは非置換複素環、又は、上記１〜４個のヘテロ原子を有する置換若しくは非置換ヘテロアリールは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、及び、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいが、但しＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、シクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は、複素環からなる群から選択されるものであり；
ｍは０〜６であり；
上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は複素環は置換されていても置換されていなくてもよい。）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体。
【０２０４】
実施形態２：Ｂはアリール又は置換アリールからなる群から選択される、実施形態１に係る化合物。
【０２０５】
実施形態３：Ｂはヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される、実施形態１に係る化合物。
【０２０６】
実施形態４：Ｙは直接結合である、実施形態１〜３のいずれか１つに係る化合物。
【０２０７】
実施形態５：ＷはＯである、実施形態１〜４のいずれか１つに係る化合物。
【０２０８】
実施形態６：Ｘは、
【０２０９】
【化５２】
0005969031.tif 000063
【０２１０】
であり、ＤはＣＨであり、ＥはＳである、実施形態１〜５のいずれか１つに係る化合物。
【０２１１】
実施形態７：Ｒ６は、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールオキシ及びハロからなる群から選択されるものであり、Ｒ４及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５及びＲ７はそれぞれＨである、実施形態１〜６のいずれか１つに係る化合物。
【０２１２】
実施形態８：下記式ＩＩ：
【０２１３】
【化５３】
0005969031.tif 000064
【０２１４】
（式中、Ｂは、以下からなる群から選択されるものであり：
置換又は非置換のピリジニルであって、置換されている場合、その置換基は、上記ピリジニル環の窒素に対してオルト位にあるハロ若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又は、上記窒素が２位にあるならばメタ位のハロであってもよい、ピリジニル、
一置換又は非置換のキノリニルであって、置換されている場合、その置換基はヒドロキシルである、キノリニル、
一置換又は非置換のインドリルであって、置換されている場合、その置換基はＣ１〜Ｃ６アルキルである、インドリル、
非置換ベンゾチオフェニル、非置換チオフェニル、
一置換又は二置換又は非置換のフェニルであって、置換されている場合、その置換基はヒドロキシル、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及び、アリールオキシからなる群から選択されるが、但し上記フェニルが二置換である場合、その置換基は互いにオルト位にある、フェニル、並びに、
非置換ビフェニル；
Ｙは、直接結合であるか、又は、Ｒ５がＣＮの場合にはＣ１〜Ｃ６アルキルであってもよく；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ３はＨであり；
Ｒ４及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ６は、ＣＮ、ＮＯ２、アリールオキシ及びハロからなる群から選択されるものである。）で表される実施形態１に係る化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体。
【０２１５】
実施形態９：下記式ＩＩＩ：
【０２１６】
【化５４】
0005969031.tif 000065
【０２１７】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｒ４及びＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｂは、
ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び、アリールオキシからなる群から選択される少なくとも１つで置換されているフェニル、
ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される少なくとも１つで置換されているピリジル、並びに、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているインドリル
からなる群から選択されるものである。）で表される実施形態１に係る化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体。
【０２１８】
実施形態１０：
【０２１９】
【化５５】
0005969031.tif 000066
【０２２０】
【化５６】
0005969031.tif 000067
【０２２１】
【化５７】
0005969031.tif 000068
【０２２２】
【化５８】
0005969031.tif 000069
【０２２３】
【化５９】
0005969031.tif 000070
【０２２４】
【化６０】
0005969031.tif 000071
【０２２５】
からなる群から選択される、実施形態１に係る化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体。
【０２２６】
実施形態１２：
【０２２７】
【化６１】
0005969031.tif 000072
【０２２８】
からなる群から選択される、実施形態１に係る化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体。
【０２２９】
実施形態１３：実施形態１〜１２のいずれか１つに係る化合物、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【０２３０】
実施形態１４：実施形態１〜１２のいずれか１つに係る化合物、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物と、他の治療剤とを含む組成物。
【０２３１】
実施形態１５：上記治療剤は、ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、及び、ＣＣＲ５アンタゴニストからなる群から選択される、実施形態１４に係る組成物。
【０２３２】
実施形態１６：上記治療剤はテノホビルである、実施形態１４に係る組成物。
【０２３３】
実施形態１７：必要とする対象にＨＩＶ−１複製を阻害するのに有効な量で実施形態１〜１２のいずれか１つに係る化合物、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、又は、実施形態１３〜１６のいずれか１つに係る組成物を投与することよって、患者又は患畜においてＨＩＶ−１複製を阻害する方法。
【０２３４】
実施形態１８：ウイルスＲＴ酵素を阻害する、実施形態１７に係る方法。
【０２３５】
実施形態１９：ＮＮＲＴＩに耐性を有するＨＩＶ株を阻害する、実施形態１７に係る方法。
【０２３６】
実施形態２０：必要とする対象に実施形態１〜１２のいずれか１つに係る化合物、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、又は、実施形態１３〜１６のいずれか１つに係る組成物を投与することよって、ＨＩＶ／ＡＩＤＳに感染した患者又は患畜を治療する方法。
【０２３７】
実施形態２１：必要とする対象に、治療上有効な量で実施形態１〜１２のいずれか１つに係る化合物、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、又は、実施形態１３〜１６のいずれか１つに係る組成物を投与することよって、患者又は患畜を治療したり、感染個体から非感染個体への伝染を予防したりする曝露前予防方法。
【０２３８】
本開示の化合物は、単一の治療剤として又は治療剤を併用して、医薬品と関連した用途で使用できる任意の従来手段によって投与できる。単独でも投与できるが、通常は、選択した投与経路や標準薬務に基づいて選択される薬学的担体とともに投与される。本化合物は、既存の標準治療法（ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、ＣＣＲ５アンタゴニスト等（具体例としてテノホビル））など、他の治療剤と併用して投与することもできる。
【０２３９】
本明細書中、基剤、アジュバント、賦形剤、希釈剤等の薬学的に許容される担体は、当業者に周知のものである。典型的には、薬学的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用条件下では副作用や毒性を示さない。薬学的に許容される担体として、ポリマーやポリマーマトリクスが挙げられる。
【０２４０】
投与量は、言うまでもないが、個々の薬剤の薬力学的特性、その投与方式及び経路、レシピエントの年齢、健康状態及び体重、症状の性質及び程度、併用治療の種類、治療の頻度、並びに、所望の効果など、公知の要因によって異なるものである。有効成分の１日用量は、体重１キログラム（ｋｇ）当たり約０．００１〜１０００ミリグラム（ｍｇ）と予想され、好ましい投与量は０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇである。
【０２４１】
投与形態（投与に好適な組成物）は、典型的には１ユニット当たり約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分を含有する。これらの医薬組成物中、有効成分は、通常、組成物の総重量に対して約０．５〜９５重量％の量で含まれることとなる。
【０２４２】
有効成分は、カプセル剤、錠剤及び散剤等の固体状投与形態、又は、エリキシル剤、シロップ剤及び懸濁剤等の液状投与形態で経口投与できる。滅菌した液状投与形態で非経口投与することもできる。パッチメカニズムや軟膏による経皮投与など、他の投与形態が可能な場合もある。
【０２４３】
経口投与に好適な剤形としては、（ａ）希釈剤（水、生理食塩水、オレンジジュース等）に化合物を有効量溶解したものなどの液剤；（ｂ）有効成分を固体又は顆粒として所定量含むカプセル剤、サシェ剤、錠剤、薬用ドロップ剤及びトローチ剤；（ｃ）散剤；（ｄ）適切な液体を用いた懸濁剤；並びに、（ｅ）好適な乳剤が挙げられる。液状剤形は、水やアルコール類（エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレンアルコール等）などの希釈剤を含んでもよく、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤が添加されていてもいなくてもよい。カプセル剤形としては、例えば、界面活性剤、滑沢剤及び不活性充填剤（ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、コーンスターチ等）などを含む通常の硬質又は軟質シェルゼラチン型のものが挙げられる。錠剤剤形は、ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、微結晶セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸及び他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、香料及び薬理学に適合する担体のうちの１以上を含んでもよい。薬用ドロップ剤形は、フレーバー剤（通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカント）中に有効成分を含んでもよく、さらには、トローチ剤は、不活性基材（ゼラチン及びグリセリン、又は、スクロース及びアラビアゴム等）中に有効成分を含んでもよく、乳剤及びゲル剤は、有効成分に加えて、当該分野で公知の担体を含んでもよく、口腔洗浄薬も挙げられる。
【０２４４】
非経口投与に好適な剤形としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び、対象レシピエントの血液と製剤とを等張にするための溶質を含んでいてもよい水性又は非水性の無菌等張注射液や、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤及び保存剤を含んでいてもよい水性又は非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。上記化合物は、水、生理食塩水、デキストロース水溶液及び類似の糖溶液、アルコール類（エタノール、イソプロパノール、ヘキサデシルアルコール等）、グリコール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ポリ（エチレングリコール）４００等）等）、グリセロールケタール類（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール等）、エーテル類、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくはグリセリド、又は、アセチル化脂肪酸グリセリド等を含む無菌液又は液体混合物など、薬学的担体中の生理学的に許容される希釈剤に加えて投与してもよく、薬学的に許容される界面活性剤（セッケン、洗剤等）、懸濁化剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等）又は乳化剤及び他の薬学的アジュバントを添加してもしなくてもよい。
【０２４５】
非経口剤形で使用できるオイルとしては、石油、動物油、植物油及び合成油が挙げられる。オイルの具体例としては、落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリン及び鉱油が挙げられる。非経口剤形で使用するのに好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは好適な脂肪酸エステルの例である。非経口剤形で使用するのに好適なセッケンとしては、脂肪酸アルカリ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩が挙げられる。好適な洗剤としては、（ａ）ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウム等のカチオン性洗剤；（ｂ）アルキル、アリール又はオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテル又はモノグリセリド硫酸塩及びスルホコハク酸塩等のアニオン性洗剤；（ｃ）脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、ポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体等の非イオン性洗剤；（ｄ）アルキルβ−アミノプロピオン酸塩、２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩等の両性洗剤；並びに、（ｅ）これらの混合物が挙げられる。
【０２４６】
非経口剤形は、典型的には約０．５〜約２５重量％の有効成分を溶液中に含有する。これらの剤形では、好適な保存剤及び緩衝剤を使用できる。注射部位における刺激を最小限にする又は取り除くため、これらの組成物は、ＨＬＢ（親水性親油性バランス）値が約１２〜約１７の非イオン性界面活性剤を１以上含んでいてもよい。これらの剤形における界面活性剤の量は約５〜約１５重量％である。好適な界面活性剤としては、ソルビタンモノオレエート、及び、プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成される疎水性基材とエチレンオキシドとの高分子量付加物などといったポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。
【０２４７】
局所投与の剤形としては、治療する皮膚表面に直接接触することで化合物が外部から投薬される医薬品形態が挙げられる。この目的の従来の医薬品形態として、軟膏、ローション剤、ペースト剤、ゼリー剤、スプレー剤、エアロゾル剤等が挙げられる。「軟膏」とは、油質の、吸収性で水に可溶な乳液状基材（ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール等）やこれらの混合物を有する剤形（クリーム等）を包含する。これらの組成物は、従来の溶媒（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、プロピレングリコール／エタノール／水等）に溶解させてもよい。
【０２４８】
薬学的に許容される賦形剤も当業者に周知である。賦形剤は、具体的な化合物や、組成物を投与する具体的な方法などによって選択されるものである。従って、本開示の医薬組成物の好適な剤形は多種多様である。以下に示す方法及び賦形剤は単なる例示であり、これらに限定されない。薬学的に許容される賦形剤は、有効成分の作用を妨害せず、副作用を起こさないことが好ましい。好適な担体及び賦形剤としては、溶媒（水、アルコール、プロピレングリコール等）、固体吸収剤及び希釈剤、界面活性剤、懸濁化剤、錠剤用バインダー、滑沢剤、フレーバー剤及び着色剤が挙げられる。
【０２４９】
製剤は、単回投与用又は反復投与用の密閉容器（アンプル、バイアル等）に封入してもよく、注射で使用する直前に無菌液状賦形剤（例えば水）を加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。要時調製注射溶液及び懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤又は錠剤から調製できる。注射用組成物に使用する効果的な薬学的担体が必要とする条件は当業者に周知である。“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ”，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ｅｄｓ．，２３８−２５０（１９８２）及び“ＡＳＨＰ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ”，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ  ｅｄ．，６２２−６３０（１９８６）を参照されたい。
【０２５０】
また、直腸投与に好適な剤形は、乳化基材又は水溶性基材等の各種基材と混合することで坐剤として調製してもよい。膣投与に好適な剤形は、当該分野において適切であることが知られている担体を有効成分に加えて含む膣座薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム（殺精子フォーム等）又はスプレー処方としてもよい。
【０２５１】
好適な薬学的担体は、当該分野の標準参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
【０２５２】
本開示において、動物、特にヒトに投与する用量とは、適切な時間枠にわたって該動物における治療反応をもたらすのに充分な量であるのが望ましい。動物の状態、動物の体重や、治療する症状の重症度及びステージ等の各種要因によって投与量が異なることは当業者には理解されよう。
【０２５３】
好適な用量とは、患者又は患畜において所望の応答をもたらすことが知られている有効成分濃度となる量である。好ましい投与量とは、制御が難しい副作用を引き起こすことなく、治療する症状を最大限に阻害することとなる量である。
【０２５４】
また、投与サイズは、投与の経路、タイミング及び頻度や、化合物の投与に伴う可能性のある副作用及び所望の生理学的効果の有無、性質及び程度によって決定されるものである。
【０２５５】
本開示に係る化合物を投与するのに有用な薬学的投与形態は以下のように説明される。
【０２５６】
ハードシェルカプセル
標準的な２ピースハードゼラチンカプセル毎に、粉末状の有効成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填して、多数の単位カプセルを調製する。
【０２５７】
ソフトゼラチンカプセル
消化可能な油（大豆油、綿実油、オリーブ油等）中に有効成分を含ませて混合物を調製し、溶かしたゼラチンにそれを容積移送式ポンプにより注入して、有効成分１００ｍｇを含有するソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。ポリエチレングリコールとグリセリンとソルビトールとの混合物に有効成分を溶解して、水混和性の薬剤混合物を調製してもよい。
【０２５８】
錠剤
有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇ及びラクトース９８．８ｍｇを含む投与単位となるように、多数の錠剤を従来の手順で調製する。飲みやすさを向上させるため、エレガンス（簡潔さ）及び安定性を改善するため、又は、吸収を遅らせるために適当な水性及び非水性コーティングを施してもよい。
【０２５９】
即放性錠剤／カプセル剤
従来のプロセスや新規プロセスで調製される経口投与用固体投与形態である。これらの投与単位は、すぐに溶解して薬物を送達するので、水無しで経口摂取される。糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味料等の成分を含有する液体に有効成分を混合する。これらの液体をフリーズドライ法や固体抽出法によって固体の錠剤又はカプレット剤へと固体化する。薬剤化合物を粘弾性又は熱弾性の糖やポリマー又は起泡性成分と共に打錠して、水無しで即時放出される多孔質マトリクスを調製してもよい。
【０２６０】
また、本開示の化合物は、点鼻薬、定量吸入器又は鼻腔用若しくは口腔用吸入器の形態で投与してもよい。薬剤は、細かい霧状の点鼻液、又は、エアロゾル状の粉末として送達される。
【０２６１】
本明細書中、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及びその文法的派生形）とは、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という非排他的な意味で使用されており、「のみからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｎｌｙ  ｏｆ）」という排他的な意味ではない。本明細書中、“ａ”及び“ｔｈｅ”は、単数だけでなく複数も包含すると理解される。
【０２６２】
本明細書中で引用した全出版物、特許及び特許出願は、あらゆる目的のために、その個々の出版物、特許又は特許出願が具体的かつ個別に示されて参照により引用されるように参照により本明細書に引用される。矛盾がある場合は、本開示が優先される。
【０２６３】
本開示の上記記載によって本開示は示され、説明される。また、上記開示では好ましい実施形態のみを示し、説明したが、上述の通り、他の種々の組み合わせ、変形及び条件で使用することも可能であり、また、本明細書中で表した概念の範囲内において、上記教示及び／又は関連分野の技術や知識に応じた変更又は変形が可能であることを理解されたい。
【０２６４】
さらに、上述の実施形態は、発明を実施するための確認済みのベストモードを説明し、他の当業者が具体的な用途又は応用において必要な種々の変形を加えてこれらの又は他の実施形態で本開示を利用できるようにすることを意図したものである。従って、本明細書は開示した形態に発明を限定する意図はもたない。また、添付の特許請求の範囲は代替となる実施形態を含むと解されることを意図している。
【０２６５】
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４．Ｇｒａｎｔ  ＲＭ，Ｌａｍａ  ＪＲ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ＰＬ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｅｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｃｈｅｍｏｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ  ｆｏｒ  ＨＩＶ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｅｎ  ｗｈｏ  ｈａｖｅ  ｓｅｘ  ｗｉｔｈ  ｍｅｎ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１０；３６３：２５８７−９９
【０２６９】
５．Ｃｈａｓｅｌａ  ＣＳ，Ｈｕｄｇｅｎｓ  ＭＧ，Ｊａｍｉｅｓｏｎ  ＤＪ，ｅｔ  ａｌ．Ｍａｔｅｒｎａｌ  ｏｒ  ｉｎｆａｎｔ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｄｒｕｇｓ  ｔｏ  ｒｅｄｕｃｅ  ＨＩＶ−１  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１０；３６２：２２７１−８１
【０２７０】
６．Ａｃｈｉｅｖｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｐｕｂｌｉｃ  ｈｅａｌｔｈ．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｅｒｉｎａｔａｌ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＨＩＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ−−Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，１９８５−２００５．ＭＭＷＲ  Ｍｏｒｂ  Ｍｏｒｔａｌ  Ｗｋｌｙ  Ｒｅｐ  ２００６；５５：５９２−７
【０２７１】
７．ＭａｃＡｒｔｈｕｒ  ＲＤ，Ｎｏｖａｋ  ＲＭ，Ｐｅｎｇ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ  ｈｉｇｈｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｏｒ  ｂｏｔｈ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ｉｎｉｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ（ＣＰＣＲＡ  ０５８  ＦＩＲＳＴ  Ｓｔｕｄｙ）：ａ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ２００６；３６８：２１２５−３５
【０２７２】
８．Ｏｖｅｒｓｔｅｅｇｅｎ  Ｌ，Ｓｈａｈ  Ｍ，Ｒｏｖｉｎｉ  Ｈ．ＨＩＶ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２００７；６：９５１−２
【０２７３】
９．Ｈａｍｍｅｒ  ＳＭ，Ｅｒｏｎ  ＪＪ，Ｊｒ．，Ｒｅｉｓｓ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｄｕｌｔ  ＨＩＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：２００８  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＡＩＤＳ  Ｓｏｃｉｅｔｙ−ＵＳＡ  ｐａｎｅｌ．ＪＡＭＡ  ２００８；３００：５５５−７０
【０２７４】
１０．ｈｏｍｐｓｏｎ  ＭＡ，Ａｂｅｒｇ  ＪＡ，Ｃａｈｎ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｄｕｌｔ  ＨＩＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：２０１０  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＡＩＤＳ  Ｓｏｃｉｅｔｙ−ＵＳＡ  ｐａｎｅｌ．ＪＡＭＡ  ２０１０；３０４：３２１−３３
【０２７５】
１１．Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＶＡ，Ｂｒｕｎ−Ｖｅｚｉｎｅｔ  Ｆ，Ｃｌｏｔｅｔ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．Ｕｐｄａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＨＩＶ−１：Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０１０．Ｔｏｐ  ＨＩＶ  Ｍｅｄ  ２０１０；１８：１５６−６３
【０２７６】
１２．Ｋｉｍ，Ｊ．；Ｃｅｃｈｅｔｔｏ，Ｊ．；Ｎｏ，Ｚ．；Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅ，Ｔ．；Ｋｉｍ，Ｔ．；Ｔａｅｈｅｅ，Ｎ．；Ｎａｍ，Ｊ．Ｙ．；Ｓｏ，Ｗ．；Ｊｏ，Ｍ．；Ｏｋ，Ｔ．；Ｐａｒｋ，Ｃ．；Ｓｅｏ，Ｍ．Ｊ．；Ｓｏｈｎ，Ｊ．−Ｈ．；Ｓｏｍｍｅｒ，Ｐ．；Ｂｏｅｓｅ，Ａ．Ｓ．；Ｈａｎ，Ｓ．−Ｊ．；Ｐａｒｋ，Ｙ．Ｓ．；Ｋｉｍ，Ｈ．Ｐ．ＷＯ２０１００４６７８０，２０１０
【０２７７】
１３．Ｋｈａｒｃｈｅｎｋｏ，Ｊ．Ｖ．；Ｄｅｔｉｓｔｏｖ，Ｏ．Ｓ．；Ｏｒｌｏｖ，Ｖ．Ｄ．Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００９，１１，２１６−２１９
【０２７８】
１４．Ｐａｇａｎｏ，Ｎ．Ｈｅｒａｔｈ，Ａ．，Ｃｏｓｆｏｒｄ，Ｎ．Ｄ．Ｐ．Ｊ．Ｆｌｏｗ  Ｃｈｅｍ．２０１１，１，１−４
【０２７９】
１５．Ｆｏｒ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，ｓｅｅ：Ｚａｍｉｒ，Ｌ．Ｏ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｃ．Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９８８，２５，１１８９−１１９６．特性データは以下参照：Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ．Ａ．；Ｅｆｒｅｍｏｖ，Ｉ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３，４４９２−４５０１