(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
0005922110.tif 000085
［式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキルから選択され；
Ｐは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；
ｎは１または２であり；
Ｘは、−（ＣＲ２）ｍ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ｍは０、１または２であり；
ＹはＣＮ、ＳＲ′またはＮＲＲ′であり；
各Ｒは独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルから選択され；
Ｒ′は、アルキル、ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ；ＳＯ２Ｒ；ＳＯ２ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；ＣＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ；Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＳＯ２ＮＲ２；またはＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２であり；および
Ｚは、Ｈ、アルキル、ハロ、ＣＮ、ＳＲ′またはＮＲＲ′である］の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２】
下記式ＩＩ：
【化２】
0005922110.tif 000086
［式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキルから選択され；
Ｐは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；
Ｘは、−（ＣＲ２）ｍ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ｍは０、１または２であり；
ＹはＣＮ、ＯＲ、ＳＲ′またはＮＲＲ′であり；
各Ｒは独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルから選択され；
Ｒ′は、Ｈ、アルキル、ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ；ＳＯ２Ｒ；ＳＯ２ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；ＣＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ；Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＳＯ２ＮＲ２；またはＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２であり；および
Ｚは、Ｈ、アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ′またはＮＲＲ′である］の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３】
下記式ＩＩＩ：
【化３】
0005922110.tif 000087
［式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキルから選択され；
Ｐは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；
Ｘは、−（ＣＲ２）ｍ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ｍは０、１または２であり；
ＹはＣＮ、ＳＲ′またはＮＲＲ′であり；
各Ｒは独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルから選択され；
Ｒ′は、アルキル、ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ；ＳＯ２Ｒ；ＳＯ２ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；ＣＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ；Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＳＯ２ＮＲ２；またはＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２であり；および
Ｚは、Ｈ、アルキル、ハロ、ＣＮ、ＳＲ′またはＮＲＲ′である］の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項４】
下記式ＩＶ：
【化４】
0005922110.tif 000088
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキルから選択され；
Ｐは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；
ｎは１または２であり；
Ｘは、−（ＣＲ２）ｍ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ｍは０、１または２であり；
ＹはＣＮ、ＯＲ、ＳＲ′またはＮＲＲ′であり；
各Ｒは独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルから選択され；および
Ｒ′は、Ｈ、アルキル、ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ；ＳＯ２Ｒ；ＳＯ２ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；ＣＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ；Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＳＯ２ＮＲ２；またはＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２である］の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項５】
下記式Ｖ：
【化５】
0005922110.tif 000089
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキルから選択され；
Ｐは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；
Ｘは、−（ＣＲ２）ｍ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ｍは０、１または２であり；
ＹはＣＮ、ＳＲ′またはＮＲＲ′であり；
各Ｒは独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルから選択され；
Ｒ′は、アルキル、ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ；ＳＯ２Ｒ；ＳＯ２ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；ＣＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ；Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＳＯ２ＮＲ２；またはＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２であり；および
Ｚは、Ｈ、アルキル、ハロ、ＣＮ、ＳＲ′またはＮＲＲ′である］の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項６】
下記式ＶＩ：
【化６】
0005922110.tif 000090
［式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキルから選択され；
Ｐは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；
Ｘは、−（ＣＲ２）ｍ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ｍは０、１または２であり；
ＹはＣＮ、ＳＲ′またはＮＲＲ′であり；
各Ｒは独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルから選択され；
Ｒ′は、アルキル、ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ；ＳＯ２Ｒ；ＳＯ２ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；ＣＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ；Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＳＯ２ＮＲ２；またはＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２であり；および
Ｚは、Ｈ、アルキル、ハロ、ＣＮ、ＳＲ′またはＮＲＲ′である］の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項７】
Ｚ置換基およびＸ−Ｙ置換基が互いに関してトランス配置にある、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚがヒドロキシルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｍが０であり、ＹがＮＲＲ′であり、ＲがＨであり、Ｒ′がＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
下記のもの： 
【化７】
0005922110.tif 000091
0005922110.tif 000092
0005922110.tif 000093
0005922110.tif 000094
または該化合物の医薬として許容される塩からなる群から選択される化合物。
【請求項１１】
下記のもの： 
【化８】
0005922110.tif 000095
または該化合物の医薬として許容される塩からなる群から選択される化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物と、医薬として許容される担体または希釈剤と、を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項２に記載の化合物と、医薬として許容される担体または希釈剤と、を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項３に記載の化合物と、医薬として許容される担体または希釈剤と、を含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項４に記載の化合物と、医薬として許容される担体または希釈剤と、を含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項５に記載の化合物と、医薬として許容される担体または希釈剤と、を含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項６に記載の化合物と、医薬として許容される担体または希釈剤と、を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１０に記載の化合物と、医薬として許容される担体または希釈剤と、を含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１１に記載の化合物と、医薬として許容される担体または希釈剤と、を含む医薬組成物。
【請求項２０】
少なくとも一つの別の抗菌剤をさらに含む、請求項１２〜１９のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
別の抗菌剤がβ−ラクタマーゼ阻害薬である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
宿主における細菌感染を治療するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
宿主における細菌感染を治療するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
宿主における細菌感染を治療するための、請求項１４に記載の医薬組成物
【請求項２５】
宿主における細菌感染を治療するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
宿主における細菌感染を治療するための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
宿主における細菌感染を治療するための、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
宿主における細菌感染を治療するための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
宿主における細菌感染を治療するための、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
宿主がヒトである、請求項２２〜２９のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
化合物を、経口投与、非経口投与、静脈投与、経皮投与、皮下投与または局所投与する、請求項２２〜２９のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
細菌感染がグラム陰性菌を原因とするものである、請求項２２〜２９のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
細菌感染が、薬剤耐性または多剤耐性の細菌感染である、請求項２２〜２９のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
化合物を、別の抗菌剤と併用または交互使用で投与する、請求項２２〜２９のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
他の抗菌剤がβ−ラクタマーゼ阻害薬である、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
ｍが０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
ＹがＮＲＲ′である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ′が、ＳＯ２ＮＲ２またはＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１がアルキルであり；
Ｒ２がアルキルであり；
ＰがＯＨまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；
ｍが０または１であり；
ＹがＮＲＲ′である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
式：
【化９】
0005922110.tif 000096
の化合物、または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項４１】
式：
【化１０】
0005922110.tif 000097
の化合物、または該化合物の医薬として許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規なカルバペネム化合物およびその塩、有効量の当該化合物およびその化合物を含む医薬組成物を用いるグラム陰性細菌感染の治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
感染症治療用抗生物質の世界的な利用はこの４０年で劇的に増加した。１９５４年には、米国で約９００×１０３ｋｇ（２００万ポンド）の抗生物質が製造された。今日、この数値は約２０×１０６ｋｇ（５０００万ポンド）を超える。疾病管理予防センター（Ｃｅｎｔｅｒｓ
Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ）（ＣＤＣ）によれば、人類は毎年２３５００万回分の抗生物質を消費する。
【０００３】
抗生物質の広範にわたる誤用または乱用によって抗生物質耐性が広まり、重大な公衆衛生問題の発生をもたらした。抗生物質耐性は、感染を起こす細菌が、感染防止のために服用する抗生物質によって死滅しないときに発生する。細菌は生き残り、増殖し続け、より大きな害を及ぼす。例えば、細菌スタフィロコッカス
アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）は、院内感染の主原因であり、歴史的には抗生物質バンコマイシンに十分反応した。しかし、最近、Ｓ．アウレウスの多数の菌種がバンコマイシン耐性を有することが発見された。さらに、細菌の抗生物質耐性の増大が一因となって、結核などのいくつかの伝染病の死亡率が再び上昇し始めた。
【０００４】
抗生物質は細菌感染症の治療に使用される。作用機序によって分類されたいくつかの種類の抗生物質が現在使用されている。公知の種類の抗生物質としては、例えば、細胞壁合成阻害剤、細胞膜阻害剤、タンパク質合成阻害剤、ＤＮＡまたはＲＮＡに結合する阻害剤、およびＤＮＡまたはＲＮＡの合成に影響を及ぼす阻害剤が挙げられる。
【０００５】
ベータラクタム抗生物質などの細胞壁合成阻害剤は、一般に、細菌のペプチドグリカン合成のある段階を阻害する。ペニシリンは、一般に、非耐性のストレプトコッカス（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ゴノコッカス（ｇｏｎｏｃｏｃｃｕｓ）およびスタフィロコッカス（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）に対して有効である。アモキシシリンおよびアンピシリンは、グラム陰性菌に対して広いスペクトルを有する。セファロスポリンは、グラム陰性菌に対して、また、外科的予防において、ペニシリン代替品として一般に使用される。モノバクタムは、一般に、アレルギー体質の個体の治療に有用である。
【０００６】
細菌関連疾患および障害の治療に適切な多数の抗生物質が公知であり、例えば、Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ′ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ），  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｏｎｔｖａｌｅ，  ＮＪ），  （５３ｒｄ  Ｅｄ．），  １９９９；  Ｍａｙｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，  Ｕｎａｂｒｉｄｇｅｄ  Ｖｅｒｓｉｏｎ，  Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  （Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，  ＭＮ），  Ｊａｎｕａｒｙ  １９９８；  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ：  Ａｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，  （１１ｔｈ  Ｅｄ．），  Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．  （Ｒａｈｗａｙ，  ＮＪ），  １９８９；  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｕｓｅ  Ｇｕｉｄｅ，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｓｃｈ．ｗｉｓｃ．ｅｄｕ／ｃｌｉｎｓｃｉ／５ａｍｃｇ／ａｍｃｇ．ｈｔｍｌ；  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ，  ｏｆ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｃｌａｓｓｅｓ，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，  ｈｔｔｐ：／／ｊｅｆｆｉｉｎｅ．ｔｊｕ．ｅｄｕ／ＣＷＩＳ／ＯＡＣ／ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ＿ｇｕｉｄｅ／ｉｎｔｒｏ．ｈｔｍｌおよびその中で引用されている参考文献に開示されている。
【０００７】
単離された最初のカルバペネムは下記チエナマイシンであった。チエナマイシンは、ストレプトミセス・カトレア（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃａｔｔｌｅｙａ）から単離された（米国特許第３，９５０，３５７号）。チエナマイシンは、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種に対する効力を含めて、強い抗菌活性を有し、β−ラクタマーゼ安定性を有することが判明した（Ｋａｈａｎ，  Ｊ．Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，  ３２，  ｐｐ．１−１２（１９７９）；Ｂｏｄｅｙ，  Ｇ．Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  １５，  ｐｐ．５１８−５２１（１９７９）。チエナマイシンのラセミ合成は、その後間もなくＭｅｒｃｋによって（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，  Ｄ．Ｂ．Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ，  １００，  ｐｐ．３１３−３１５（１９７８）；Ｂｏｕｆｆａｒｄ，  Ｆ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４５，  １１３０−１１４２（１９８０））、不斉全合成（Ｓａｌｚｍａｎｎ，  Ｔ．Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １０２，  ｐｐ．６１６１−６１６３（１９８０））と同様に報告された。しかし、この分子：
【０００８】
【化１】
0005922110.tif 000002
の核およびアミノ含有側鎖は、その化学不安定性の一因となった。バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）種、ザントモナス（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）およびバクテロイデス（ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）種中に存在する亜鉛活性化β−ラクタマーゼによって加水分解され得ることに加えて（Ｓａｉｎｏ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ２２，  ｐｐ．５６４−５７０（１９８２）；Ｙｏｔｓｕｊｉｉ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ２４，  ｐｐ．９２５−９２９（１９８３））、一チエナマイシン分子のシステアミン側鎖中の一級アミンによる、別のチエナマイシン分子のアゼチジノン（β−ラクタム）環の分子間アミノ分解に関連した化学的安定性の問題のために、チエナマイシンは薬物候補として断念された。
【０００９】
チエナマイシンに関連した問題の結果として、イミペネムとして知られるＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンが合成された（Ｌｅａｎｚａ，  Ｗ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２２，  ｐｐ．１４３５−１４３６（１９７９））。この化合物は、より塩基性の高いアミジン官能基を２′側鎖上に有する。このアミジン官能基は生理学的ｐＨにおいてプロトン化され、この化合物が別のイミペネム分子に求核攻撃するのを防止する。
【００１０】
【化２】
0005922110.tif 000003
【００１１】
しかし、この化合物は、被験者の尿路からあまり回収されないことから、哺乳動物のβ−ラクタマーゼである腎デヒドロペプチダーゼ−Ｉ（ＤＨＰ−Ｉ）に対して不安定であることが示された（Ｓｈｉｍａｄａ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｒｅｓ．，  ２０，  ｐｐ．２４１−２４５（１９９４））。その結果、ＤＨＰ−Ｉによる加水分解および分解を防止するための同時投与用に化合物シラスタチンが開発された。この併用療法は、現在、Ｐｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｓｔｄ）の名称で処方されている。
【００１２】
腎デヒドロペプチダーゼ−１によって破壊されるカルバペネムの問題に対して、（下記）カルバペネム系抗生物質メロペネム（ＳＭ７３３８）が開発された（Ｅｄｗａｒｄｓ，  Ｊ．Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ３３，  ｐｐ．２１５−２２２（１９８９）；Ｎｅｕ，  Ｈ．Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ３３，  ｐｐ．１００９−１０１８（１９８９）参照）。
【００１３】
【化３】
0005922110.tif 000004
【００１４】
この化合物は、多数のグラム陰性菌に対して活性であることが判明した。メロペネムは、現在、腹腔内感染症および細菌性髄膜炎の治療において静脈内用（Ｍｅｒｒｅｍ（登録商標）ＩＶ；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）に処方されている。
【００１５】
カルバペネム  エルタペネム（以前のＭＫ−０８２６；Ｃｕｎｈａ，  Ｂ．Ａ．，  Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，  ３８，  ｐｐ．１９５−２１３（２００２））は、長時間作用性非経口カルバペネムとして有用であることが判明した、メシチリン耐性スタフィロコッカス（ＭＲＳ）に対して潜在能力を有するカルバペネム群の最初のものであった（Ｓｈａｈ，  Ｐ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ５２，  ｐｐ．５３８−５４２（２００３）；Ａｌｄｒｉｄｇｅ，  Ｋ．Ｅ．，  Ｄｉａｇｎ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｄｉｓ．，  ４４（２），  ｐｐ．１８１−６（２００２））。カルバペネム  エルタペネムは、単剤として（例えば、シラスタチンなどの化合物と同時投与する必要がない。）、または静脈内もしくは筋肉内経路（Ｌｅｇｕａ，  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，  ２４，  ｐｐ．４３４−４４４（２００２）；Ｍａｊｕｍｄａｒ，  Ａ．Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ４６，  ｐｐ．３５０６−３５１１（２００２））による、投与に適切である。エルタペネムは、米国（２００１年１１月）と欧州連合（２００２年４月）の両方で規制認可を受けた。
【００１６】
縮合ピラゾール環構造を有するあるカルバペネム（Ｌ−６２７；ビアペネム）は、Ｌｅｄｅｒｌｅ  Ｌｔｄ．（日本）によって開発され、カルバペネム骨格の１−β位にメチル基を導入したものであった（米国特許第４，８６６，１７１号参照）。報告によれば、この構造改変によって、ビアペネムは、腎デヒドロペプチダーゼによる加水分解に対して安定になり、デヒドロペプチダーゼ阻害剤を同時投与する必要がなくなった。
【００１７】
より最近では、広範で強力な抗菌活性（ＢＯ−２７２７）と抗シュードモナス活性の両方を示し、（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−メチルアミノプロピル基を有する新しい注射可能な１−β−メチルカルバペネム系抗生物質が報告された（Ｎａｋａｇａｗａ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ３７，  ｐｐ．２７５６−２７５９（１９９３）；Ｈａｚｕｍｉ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ３９，  ｐｐ．７０２−７０６（１９９５）。
【００１８】
【化４】
0005922110.tif 000005
【００１９】
グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して抗菌活性を有する可能性があるチエナマイシンの発見以来、チエナマイシンに類似したカルバペネム誘導体の合成に関する研究が広範に行われてきた。その結果、２−側鎖として４−ヒドロキシ−プロリン由来の置換基を有するカルバペネム誘導体が有望な抗菌活性を示し、医薬品として、または抗菌活性を有する化合物の中間体として、有用であることが見出された。
【００２０】
１−β−メチルカルバペネム系抗生物質は、広範なグラム陰性菌およびグラム陽性菌感染症の治療用として特に知られている。例えば、米国特許第４，９６２，１０３号、同４，９３３，３３３号、同４，９４３，５６９号、同５，１２２，６０４号、同５，０３４，３８４号および同５，０１１，８３２号を参照する。
【００２１】
Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．の米国特許第６，２５５，３００号は、メチル−酸素結合によって連結されたヨード−フェニルによってカルバペネム核が置換されたある種のカルバペネム抗菌剤を記載している。この特許は、これらの化合物がグラム陽性菌感染症に対して有用であると述べている。同様に、米国特許第６，３１０，０５５号は、ハロゲン置換され、アルコキシ不飽和基によって連結された芳香族側鎖を有するカルバペネム化合物を提供する。
【００２２】
Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．の欧州特許出願公開第０２９２１９１号は、抗生物質として有用であるある種の２−（置換メチル）−１−アルキルカルバペネム化合物を記載している。
【００２３】
やはりＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．の米国特許第６，３９９，５９７号は、ある種の薬剤耐性細菌感染症の治療に有用であるとされるある種のナフトスルタム（ｎａｐｔｈｏｓｕｌｔａｍ）化合物を記載している。
【００２４】
ＦＯＢ  Ｓｎｙｔｈｅｓｉｓ，  Ｉｎｃ．の米国特許第７，６８３，０４９号には、グラム陰性細菌感染の治療用のある種のβ−メチルカルバペネム化合物について記載されている。
【００２５】
細菌感染の治療に関連する薬剤耐性の問題のため、新たな抗菌剤が現在も必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】米国特許第３，９５０，３５７号明細書
【特許文献２】米国特許第４，８６６，１７１号明細書
【特許文献３】米国特許第４，９６２，１０３号明細書
【特許文献４】米国特許第４，９３３，３３３号明細書
【特許文献５】米国特許第４，９４３，５６９号明細書
【特許文献６】米国特許第５，１２２，６０４号明細書
【特許文献７】米国特許第５，０３４，３８４号明細書
【特許文献８】米国特許第５，０１１，８３２号明細書
【特許文献９】米国特許第６，２５５，３００号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，３１０，０５５号明細書
【特許文献１１】欧州特許出願公開第０２９２１９１号明細書
【特許文献１２】米国特許第６，３９９，５９７号明細書
【特許文献１３】米国特許第７，６８３，０４９号明細書
【非特許文献】
【００２７】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ′ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ），  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｏｎｔｖａｌｅ，  ＮＪ），  （５３ｒｄ  Ｅｄ．），  １９９９．
【非特許文献２】Ｍａｙｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，  Ｕｎａｂｒｉｄｇｅｄ  Ｖｅｒｓｉｏｎ，  Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  （Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，  ＭＮ），  Ｊａｎｕａｒｙ  １９９８．
【非特許文献３】Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ：  Ａｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，  （１１ｔｈ  Ｅｄ．），  Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．  （Ｒａｈｗａｙ，  ＮＪ），  １９８９．
【非特許文献４】Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｕｓｅ  Ｇｕｉｄｅ，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｓｃｈ．ｗｉｓｃ．ｅｄｕ／ｃｌｉｎｓｃｉ／５ａｍｃｇ／ａｍｃｇ．ｈｔｍｌ
【非特許文献５】Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ，  ｏｆ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｃｌａｓｓｅｓ，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，  ｈｔｔｐ：／／ｊｅｆｆｉｉｎｅ．ｔｊｕ．ｅｄｕ／ＣＷＩＳ／ＯＡＣ／ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ＿ｇｕｉｄｅ／ｉｎｔｒｏ．ｈｔｍｌ
【非特許文献６】Ｋａｈａｎ，  Ｊ．Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，  ３２，  ｐｐ．１−１２（１９７９）
【非特許文献７】Ｂｏｄｅｙ，  Ｇ．Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  １５，  ｐｐ．５１８−５２１（１９７９）．
【非特許文献８】Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，  Ｄ．Ｂ．Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ，  １００，  ｐｐ．３１３−３１５（１９７８）．
【非特許文献９】Ｂｏｕｆｆａｒｄ，  Ｆ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４５，  １１３０−１１４２（１９８０）．
【非特許文献１０】Ｓａｌｚｍａｎｎ，  Ｔ．Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １０２，  ｐｐ．６１６１−６１６３（１９８０）．
【非特許文献１１】Ｓａｉｎｏ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ２２，  ｐｐ．５６４−５７０（１９８２）．
【非特許文献１２】Ｙｏｔｓｕｊｉｉ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ２４，  ｐｐ．９２５−９２９（１９８３）．
【非特許文献１３】Ｌｅａｎｚａ，  Ｗ．Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２２，  ｐｐ．１４３５−１４３６（１９７９）．
【非特許文献１４】Ｓｈｉｍａｄａ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｒｅｓ．，  ２０，  ｐｐ．２４１−２４５（１９９４）．
【非特許文献１５】Ｅｄｗａｒｄｓ，  Ｊ．Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ３３，  ｐｐ．２１５−２２２（１９８９）．
【非特許文献１６】Ｎｅｕ，  Ｈ．Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ３３，  ｐｐ．１００９−１０１８（１９８９）．
【非特許文献１７】Ｃｕｎｈａ，  Ｂ．Ａ．，  Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，  ３８，  ｐｐ．１９５−２１３（２００２）．
【非特許文献１８】Ｓｈａｈ，  Ｐ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ５２，  ｐｐ．５３８−５４２（２００３）．
【非特許文献１９】Ａｌｄｒｉｄｇｅ，  Ｋ．Ｅ．，  Ｄｉａｇｎ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｄｉｓ．，  ４４（２），  ｐｐ．１８１−６（２００２）．
【非特許文献２０】Ｌｅｇｕａ，  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，  ２４，  ｐｐ．４３４−４４４（２００２）．
【非特許文献２１】Ｍａｊｕｍｄａｒ，  Ａ．Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ４６，  ｐｐ．３５０６−３５１１（２００２）．
【非特許文献２２】Ｎａｋａｇａｗａ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ３７，  ｐｐ．２７５６−２７５９（１９９３）．
【非特許文献２３】Ｈａｚｕｍｉ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ３９，  ｐｐ．７０２−７０６（１９９５）．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
したがって、本発明の一つの目的は、有効な抗菌剤である新規β−メチル化合物カルバペネムを提供することである。
【００２９】
本発明の別の目的は、薬剤耐性および／または多剤耐性であることができるグラム陰性菌の処理方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明の一実施形態において、一般式（Ｉ）のカルバペネム化合物またはそれの医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが記載されている。
【００３１】
【化５】
0005922110.tif 000006
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキルから選択され；
Ｐは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；
ｎは０、１または２であり；
Ｘは、−（ＣＲ２）ｍ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ｍは０、１または２であり；
ＹはＣＮ、ＯＲ、ＳＲ′またはＮＲＲ′であり；
各Ｒは独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルから選択され；
Ｒ′は、Ｈ、アルキル、ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ；ＳＯ２Ｒ；ＳＯ２ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；ＣＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ；Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＳＯ２ＮＲ２；またはＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２であり；および
Ｚは、Ｈ、アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ′またはＮＲＲ′である。
【００３２】
別の実施形態において、式ＩＶのカルバペネム化合物またはその医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが記載されている。
【００３３】
【化６】
0005922110.tif 000007
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキルから選択され；
Ｐは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；
Ｘは、−（ＣＲ２）ｍ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ｍは０、１または２であり；
ＹはＣＮ、ＯＲ、ＳＲまたはＮＲＲ′であり；
各Ｒは独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルから選択され；
Ｒ′は、Ｈ、アルキル、ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ；ＳＯ２Ｒ；ＳＯ２ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；ＣＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ；Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＳＯ２ＮＲ２；またはＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２であり；および
ＺはＨ、アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ′またはＮＲＲ′である。
【００３４】
別の実施形態において、式ＶＩのカルバペネム化合物またはその医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグが記載されている。
【００３５】
【化７】
0005922110.tif 000008
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキルから選択され；
Ｐは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；
Ｘは、−（ＣＲ２）ｍ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｙは、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ′またはＮＲＲ′であり；
各Ｒは独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルから選択され；
Ｒ′は、Ｈ、アルキル、ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ；ＳＯ２Ｒ；ＳＯ２ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；ＣＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ；Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＳＯ２ＮＲ２；またはＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２であり；および
ＺはＨ、アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ′またはＮＲＲ′である。
【００３６】
特定の実施形態において、本発明は、下記の化合物を説明するものである。
【００３７】
【化８】
0005922110.tif 000009
【００３８】
別の特定の実施形態において、本発明は、下記の化合物を説明するものである。
【００３９】
【化９】
0005922110.tif 000010
【００４０】
本発明は、医薬として許容される担体または希釈剤と場合によっては一緒に、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩および／またはプロドラッグを含む医薬組成物も提供する。
【００４１】
一実施形態において、本発明は、医薬として許容される担体または希釈剤と場合によっては一緒に、本発明の化合物または医薬として許容されるその中の塩および／またはプロドラッグを１種類以上の他の抗菌剤と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
【００４２】
別の実施形態においては、本発明は、宿主、代表的には動物、最も代表的にはヒトにおいて、医薬として許容される担体中または希釈剤中でもよい、本発明の化合物または医薬として許容されるその中の塩および／またはプロドラッグの治療量を宿主に投与することを含む、細菌感染症を予防または治療する方法を提供する。
【００４３】
別の実施形態においては、本発明は、医薬として許容される担体中または希釈剤中でもよい、本発明の化合物または医薬として許容されるその中の塩および／またはプロドラッグの治療量を、１種類以上の他の抗菌剤と組み合わせてまたは交互に投与することを含む、宿主におけるグラム陰性菌感染症を予防または治療する方法を提供する。
【００４４】
主要な一実施形態においては、細菌感染症はグラム陰性菌による。別の実施形態においては、細菌感染症は薬剤耐性および／または多剤耐性グラム陰性菌に起因する。
【００４５】
本発明は、医療用の本発明の化合物、および細菌感染症、特にグラム陰性菌感染症の治療用医薬品の製造における単独または別の薬剤と組み合わせた使用も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明は、カルバペネム化合物または医薬として許容されるその塩もしくはプロドラッグ、これらの化合物を含む医薬組成物、およびグラム陰性菌感染症の治療または予防にこれらを使用する方法を提供する。
【００４７】
定義
本明細書において使用する、カルバペネム化合物の付番方式を以下に説明する。ここで、カルバペネム核の付番は当分野の標準に従う（Ｔｉｒａｂｙ，  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ，  ２７６（ｐｔ．１），  ｐｐ．２６９−２７０（１９９１）参照）。
【００４８】
【化１０】
0005922110.tif 000011
【００４９】
本明細書において範囲を示すときには、該範囲の各要素を含むものと理解されたい。例えば、範囲「Ｃ１からＣ４」アルキルは独立にＣ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４アルキル基を含む。かかる範囲について述べるときには、各要素を企図するものであって、範囲は単に便宜上使用されるものである。
【００５０】
一般に、化合物、組成物および方法がさまざまな成分または段階を「含む」と記述するときには、同時に、化合物、組成物および方法はさまざまな成分および段階「から本質的になり」または「からなり」得る。
【００５１】
本明細書では「アルキル」という用語は、別段の記載がないかぎり、Ｃ１からＣ１０の飽和直鎖、分枝または環式の１級、２級または３級炭化水素を含む。この用語は、置換と非置換の両方のアルキル基を含む。アルキル基を置換することができる部分は、当業者に公知のように、例えば、参照により本明細書に援用するＧｒｅｅｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９１に教示されるように、保護されていないか必要に応じて保護されたヒドロキシル、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルファート、ホスホン酸、ホスファートまたはホスホナートからなる群から選択される。アルキル基がアルキル基で置換されたと記述するときには、これは「分枝アルキル基」と区別なく使用される。アルキルおよび／または置換アルキルの具体例としては、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
本明細書では「低級アルキル」という用語は、別段の記載がないかぎり、置換型と非置換型の両方を含めて、Ｃ１からＣ４飽和直鎖、分枝または適切であれば環式（例えば、シクロプロピル）アルキル基を指す。本願において別段の記載がないかぎり、アルキルが適切な部分であるときには、低級アルキルが代表例である。同様に、アルキルまたは低級アルキルが適切な部分であるときには、非置換のアルキルまたは低級アルキルが代表例である。
【００５３】
シクロアルキルは、炭素原子の交互二重結合も共鳴二重結合も含まない、３から１５個の炭素原子を含むアルキル種である。シクロアルキルは、１から４個の縮合環を含むことができる。
【００５４】
「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合とを含む直鎖、分枝または環式炭化水素基を含む。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００５５】
「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素三重結合とを含む直鎖または分枝炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルおよびブチニルが挙げられる。
【００５６】
「アルコキシ」としては、本明細書に記載するようにアルキル基が置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−などが挙げられる。
【００５７】
「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」という用語は、それぞれ１個または２個のアルキルまたはアリール置換基を有するアミノ基を指す。
【００５８】
「アリール」とは、芳香環、例えば、フェニル、置換フェニル、ビフェニルなどおよび縮合環、例えば、ナフチル、フェナントレニルなどを指す。したがって、アリール基は、少なくとも６原子を有する少なくとも１個の環を含み、最高５個のかかる環が存在し、最高２２個の原子をその中に含み、隣接炭素原子間または適切なヘテロ原子間の交互（共鳴）二重結合を有する。代表的なアリール基は、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルである。この用語は、置換と非置換の両方の基を含む。アリール基は、当業者に公知のように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９１に教示されるように、保護されていない、または必要に応じて保護された、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルファート、ホスホン酸、ホスファートまたはホスホナートからなる群から選択される１個以上の部分で置換することができる。代表的な置換アリールとしてはフェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００５９】
「アルカリール」または「アルキルアリール」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を指す。「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、アルキル置換基を有するアリール基を指す。
【００６０】
本明細書では「ヘテロアリール」または「複素芳香族」という用語は、芳香環中に少なくとも１個の硫黄、酸素、窒素またはリンを含む芳香族基を指す。ヘテロアリールまたは複素芳香族化合物としては、少なくとも１個のヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含む、５個または６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基、８から１０個の原子を有する二環式芳香族基などが挙げられる。炭素または窒素原子が結合点であり、１、２または３個の別の炭素原子が、酸素、硫黄または窒素ヘテロ原子から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい。このタイプの例は、ピロール、ピリジン、オキサゾール、チアゾールおよびオキサジンである。さらに別の窒素原子が第１の窒素および酸素または硫黄と一緒に存在することができ、例えば、チアジアゾールを与える。例としては以下のものが挙げられる。
【００６１】
【化１１】
0005922110.tif 000012
【００６２】
ヘテロアリールまたは複素芳香族基は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。複素環式またはヘテロアリール基上の酸素および窒素官能基は、必要に応じて、または所望に応じて保護することができる。適切な保護基は、当業者に周知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチルまたは置換トリチル、アルキル基、アセチル、プロピオニルなどのアシル基、メタンスルホニル、ｐ−トルエニルスルホニルなどが挙げられる。
【００６３】
「ヘテロアリーリウム」とは、第四級窒素原子、すなわち正電荷を有するヘテロアリール基を指す。例としては以下のものが挙げられる。
【００６４】
【化１２】
0005922110.tif 000013
【００６５】
理解すべき点として、１個以上の追加の窒素原子を含む環中の特定の窒素原子上に電荷があるときには、生じる電荷共鳴によって環中の異なる窒素原子上に電荷が存在し得る。
【００６６】
【化１３】
0005922110.tif 000014
【００６７】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環中の炭素原子の１個が、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子で置換され、最高３個の別の炭素原子がヘテロ原子で置換されていてもよいシクロアルキル基（非芳香族）を指す。
【００６８】
「４級窒素」および「正電荷」という用語は、例えば、テトラアルキルアンモニウム基（例えばテトラメチルアンモニウム）、ヘテロアリーリウム、（例えば、Ｎ−メチル−ピリジニウム）中の正に帯電した窒素、生理学的ｐＨにおいてプロトン化された塩基性窒素などを含めて、正に帯電した４価の窒素原子を指す。したがって、陽イオン性基は、正に帯電した窒素含有基および生理ｐＨにおいてプロトン化された塩基性窒素を包含する。
【００６９】
「ヘテロ原子」という用語は、独立に選択される酸素、硫黄、窒素、リンおよびセレンを指す。
【００７０】
本明細書ではハロゲンおよび「ハロ」としては、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素などが挙げられる。
【００７１】
アシルという用語は、エステル基の非カルボニル部分が直鎖、分枝または環状のアルキルもしくは低級アルキル、メトキシメチルなどのアルコキシアルキル、ベンジルなどのアラルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルなどのアリール、Ｃ１からＣ４アルキルもしくはＣ１からＣ４アルコキシ、メタンスルホニルなどのアルキルもしくはアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、トリチルもしくはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、トリアルキルシリル（例えばジメチル−ｔ−ブチルシリル）またはジフェニルメチルシリルから選択されるカルボン酸エステルを指す。エステル中のアリール基としては代表的にはフェニル基が挙げられる。「低級アシル」という用語は、非カルボニル部分が低級アルキルであるアシル基を指す。
【００７２】
「カルボン酸塩陰イオン」とは、負に帯電した基−ＣＯＯを指す。
【００７３】
「グアニジニル」とはＨ２ＮＣ（ＮＨ）ＮＨ−基を指す。
【００７４】
「カルバムイミドイル」とはＨ２ＮＣ（ＮＨ）−基を指す。
【００７５】
「ウレイド」とはＨ２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−基を指す。
【００７６】
基が「分断されていてもよい」ときには、これは分断部分の１以上を組み合わせて含み、前記部分は鎖の一端または両端にある。したがって、「分断されていてもよい」は、基を終結させることも含む。
【００７７】
基が「置換された」とは、別段の記載がないかぎり、基が１から４個の置換基をその上に含むことを意味する。Ｒ、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃに関して、アルキル基上で利用可能な置換基は、Ｒｄの値から選択される。可変基の多くは、最高４個のＲｉ基で置換されていてもよい。Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇに関して、これらの可変基が置換アルキルであるときには、その上で利用可能な置換基はＲｉの値から選択される。
【００７８】
官能基が「保護された」とは、保護部位における望ましくない副反応を防止するために基が改変された形態であることを意味し、特に規定しない限り、そのさらなる反応を防止するために、または他の目的のために、酸素、窒素またはリン原子に付加される基を指す。本発明のカルバペネム化合物の一部においては、Ｍは、容易に除去可能なカルボキシル保護基であり、および／またはＰはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。かかる保護基は、合成手順中にヒドロキシルまたはカルボキシル基を保護遮断するのに使用され、分子の残部の切断または他の破壊をもたらさない手順によって容易に除去可能である。かかる手順としては、化学加水分解、酵素加水分解、穏和な条件下での還元剤または酸化剤による化学処理、遷移金属触媒および求核剤による処理、接触水素化などが挙げられる。
【００７９】
多種多様な酸素および窒素保護基が有機合成の当業者に公知である。本発明の化合物の適切な保護基は、当分野における技術レベル、また、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｍ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）などの標準の教科書を考慮して、本願から理解される。カルボキシル保護基の例としては、アリル、ベンズヒドリル、２−ナフチルメチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのシリル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。適切なＣ−６ヒドロキシエチル保護基の例としては、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ＯＮＢ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ＰＮＢ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）などが挙げられる。
【００８０】
「医薬として許容されるエステル、塩または水和物」という表現は、製薬化学者に明白な本発明の化合物の塩、エステルおよび水和物を指し、すなわち、実質的に無毒である塩、エステルおよび水和物ならびに嗜好性、吸収、分布、代謝、排泄などの前記化合物の薬物動態特性に有利に作用し得る塩、エステルおよび水和物を指す。選択においてやはり重要である他の因子は、原材料価格、結晶化の容易さ、生成バルク薬物の収率、安定性、溶解性、吸湿性および流動性である。
【００８１】
「医薬として許容される塩」としては、親化合物の所望の生理活性を保持し、望ましくない中毒作用を及ぼさない塩などが挙げられる。これらの塩は、対イオンと平衡にある−ＣＯＯＭ（式中、Ｍは負電荷である。）の形をとることができる。これらの塩としては、ナトリウム、カリウム、ＮＨ４＋、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムなどの陽イオンまたはテトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウムなどのアルキルアンモニウム陽イオン、コリン、トリエチルヒドロアンモニウム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウム、カルシウムおよびスペルミン、スペルミジンなどのカルシウムポリアミンと一緒に形成される塩などが挙げられる。これらの塩としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物などの元素陰イオンから形成される塩なども挙げられる。これらの塩としては、酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸から誘導される塩なども挙げられる。かかる塩としては、以下、すなわち、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸、グリセロリン酸塩、１／２硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、ポリガラクツロン酸；ポリグルタミン酸、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸塩、硫酸、タンニン酸、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【００８２】
「プロドラッグ」という用語は、動物に投与したときに、生理的条件下で本発明の化合物、例えば医薬として許容されるエステルに転化される化合物を含む。
【００８３】
医薬として許容されるエステルは、医薬化学者に容易に理解できるものであり、例えば、米国特許第４，３０９，４３８号に詳述されているエステルである。かかる医薬として許容されるエステルとしては、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル、メトキシメチルなどの生理条件下で加水分解されるエステルなどが挙げられる。これらのエステルは「生体不安定性（ｂｉｏｌａｂｉｌｅ）エステル」とも称され、生理的に加水分解可能である。生体不安定性エステルの例としては、Ｍがアルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アリールチオアルキルまたはアルキルチオアリール基である化合物が挙げられる。これらの基は、そのアルキルまたはアリール部分をアシルまたはハロ基で置換することができる。以下のＭ種、すなわち、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−アセトキシプロピル、ピバロイルオキシメチル、１イソプロピルオキシカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、フタリジルおよび（２−オキソメチル−１，３−ジオキソレニル）メチルは、生体不安定性エステル形成部分の例である。
【００８４】
本明細書では「宿主」という用語は、細胞系および動物を含めて、細菌が自己複製し得る単細胞または多細胞生物を指す。あるいは、宿主は、本発明の化合物によってその複製および／または機能が変わり得る細菌粒子の一部を保持することができる。宿主という用語は、感染細胞、細菌の全部または一部でトランスフェクションされた細胞および（チンパンジーなど）霊長類などの動物を指し、一実施形態においては、宿主はヒトである。獣医学用途も本発明に包含される。
【００８５】
本明細書では「治療」という用語は、症候の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患の拡散防止、疾患の発生または再発の防止または抑制、疾患進行の遅延または緩徐化、および疾患または症候の発生率の低減を含めて、臨床結果を含めた有益なまたは所望の結果を得る手法を含む。本明細書では、「抗細菌有効量」という表現は、細菌感染症の治療に有効な量を意味する。
【００８６】
本発明の化合物
一実施形態において、当該化合物は、下記式Ｉの化合物またはその医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【００８７】
【化１４】
0005922110.tif 000015
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキルから選択され；
Ｐは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；
ｎは０、１または２であり；
Ｘは、−（ＣＲ２）ｍ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ｍは０、１または２であり；
ＹはＣＮ、ＯＲ、ＳＲ′またはＮＲＲ′であり；
各Ｒは独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルから選択され；
Ｒ′は、Ｈ、アルキル、ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ；ＳＯ２Ｒ；ＳＯ２ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；ＣＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ；Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＳＯ２ＮＲ２；またはＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２であり；および
Ｚは、Ｈ、アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ′またはＮＲＲ′である。
【００８８】
一実施形態において、Ｒ１はＨである。一実施形態において、Ｒ１はアルキル、例えばＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ２はＨである。一実施形態において、Ｒ２はアルキル、例えばＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ１およびＲ２の両方がアルキル、例えばＣＨ３である。
【００８９】
一実施形態において、ＰはＨである。一実施形態において、ＰはＯＨである。一実施形態において、Ｐはハロゲンである。一実施形態において、Ｐはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。特定の実施形態において、ＰはＯＨまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。
【００９０】
一実施形態において、ｎは０である。一実施形態において、ｎは１である。別の実施形態において、ｎは２である。一実施形態において、ｎは１または２である。一実施形態において、ｎは０ではない。
【００９１】
一実施形態において、Ｘは−（ＣＲ２）ｍ−である。下位実施形態において、ｍは０である。別の下位実施形態において、ｍは１である。別の下位実施形態において、ｍは２である。一実施形態において、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００９２】
一実施形態において、少なくとも１個のＲがＨである。一実施形態において、少なくとも２個のＲがＨである。一実施形態において、少なくとも１個のＲがアルキル、例えばＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。一実施形態において、少なくとも１個のＲがハロアルキル、例えばＣＦ３である。
【００９３】
一実施形態において、ＹはＣＮである。別の実施形態において、ＹはＯＲである。特定の実施形態において、ＹはＯＨである。一実施形態において、ＹはＳＲ′、例えばＳＨまたはＳ（アルキル）である。一実施形態において、ＹはＳＲ′であり、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、例えばＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＣＨ３）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝ＮＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨ（ＣＨ３）またはＣ（＝ＮＣＦ３）ＮＨ２である。一実施形態において、ＹはＮＲＲ′である。下位実施形態において、ＹはＮＨＲ′である。別の下位実施形態において、ＹはＮ（アルキル）Ｒ′、例えばＮ（ＣＨ３）Ｒ′である。
【００９４】
一実施形態において、Ｒ′はＨである。一実施形態において、Ｒ′はアルキル、例えばＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ′はＮＲ２、例えばＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝Ｏ）Ｒ、例えばＣ（＝Ｏ）ＣＨ３またはＣ（＝Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＳＯ２Ｒ、例えばＳＯ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＳＯ２ＮＲ２、例えばＳＯ２ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、例えばＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＣＨ３）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝ＮＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨ（ＣＨ３）またはＣ（＝ＮＣＦ３）ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、例えばＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）Ｒ、例えばＣ（＝ＮＨ）Ｈ、Ｃ（＝ＮＨ）ＲまたはＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２Ｒ、例えばＣ（＝ＮＨ）ＮＨＳＯ２Ｈ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＳＯ２ＲまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、例えばＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＳＯ２ＮＲ２、例えばＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、例えばＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００９５】
ある種の実施形態において、ＹはＣＮ、ＮＲ２、ＳＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＳＯ２Ｒ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＳＯ２ＮＲ２；ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２；ＮＲＳＯ２ＮＲ２；ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２；ＮＲＣＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；ＮＲＣＲ（＝ＮＲ）；ＣＲ２ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２；ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２Ｒ；ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ；Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２；ＯＲ；ＮＲＣ（Ｏ）ＣＲ２ＮＲＳＯ２ＮＲ２；またはＮＲＣ（Ｏ）ＣＲ２ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２である。
【００９６】
一実施形態において、ＺはＨである。別の実施形態において、Ｚはアルキルである。一実施形態において、ＺはＣＮである。別の実施形態において、Ｚはハロである。ある種の実施形態において、ＺはＯＲ、例えばＯＨである。一実施形態において、ＺはＳＲ′、例えばＳＨまたはＳ（アルキル）である。一実施形態において、ＺはＮＲＲ′である。ある下位実施形態において、ＺはＮＨＲ′である。別の下位実施形態において、ＺはＮ（アルキル）Ｒ′、例えばＮ（ＣＨ３）Ｒ′である。
【００９７】
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２はアルキルであり；Ｐはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；ｎは０、１または２であり；ｍは０であり；Ｙは−ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２はアルキルであり；Ｐはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；ｎは０、１または２であり；ｍは０であり；ＹはＯＲである。別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２はアルキルであり；Ｐはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；ｎは０、１または２であり；ｍは０または１であり；ＹはＮＲＲ′である。
【００９８】
一実施形態において、ＹがＣＮである場合、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−ではない。別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２はアルキルであり；Ｐはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；ｎは０、１または２であり；Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；ＹはＯＲである。別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２はアルキルであり；Ｐはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；ｎは０、１または２であり；Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；ＹはＮＲＲ′である。
【００９９】
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２はアルキルであり；Ｐはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；ｎは１または２であり；ｍは０であり；Ｙは−ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２はアルキルであり；Ｐはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；ｎは１または２であり；ｍは０であり；ＹはＯＲである。別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２はアルキルであり；Ｐはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；ｎは１または２であり；ｍは０または１であり；ＹはＮＲＲ′である。一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２はアルキルであり；Ｐはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；ｎは１または２であり；Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；ＹはＯＲである。別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２はアルキルであり；Ｐはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；ｎは１または２であり；Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；ＹはＮＲＲ′である。
【０１００】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、下記のものからなる群から選択される。
【０１０１】
【化１５】
0005922110.tif 000016
0005922110.tif 000017
0005922110.tif 000018
【０１０２】
一実施形態において、化合物は化合物７である。別の実施形態において、化合物は化合物１２である。別の実施形態において、化合物は化合物１９である。別の実施形態において、化合物は化合物２７である。別の実施形態において、化合物は化合物３２である。別の実施形態において、化合物は化合物４３である。別の実施形態において、化合物は化合物４６である。別の実施形態において、化合物は化合物４９である。別の実施形態において、化合物は化合物６４である。別の実施形態において、化合物は化合物８９である。別の実施形態において、化合物は化合物９９である。別の実施形態において、化合物は化合物１３７である。別の実施形態において、化合物は化合物１４６である。別の実施形態において、化合物は化合物１５１である。別の実施形態において、化合物は化合物１５６である。
【０１０３】
別の実施形態において、化合物は下記式ＩＩの化合物またはその医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【０１０４】
【化１６】
0005922110.tif 000019
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキルから選択され；
ＰはＨ、ＯＨ、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；
Ｘは−（ＣＲ２）ｍ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ｍは０、１または２であり；
ＹはＣＮ、ＯＲ、ＳＲ′またはＮＲＲ′であり；
各Ｒは独立にＨ、アルキルまたはハロアルキルから選択され；
Ｒ′は、Ｈ、アルキル、ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ；ＳＯ２Ｒ；ＳＯ２ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；ＣＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ；Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＳＯ２ＮＲ２；またはＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２であり；および
ＺはＨ、アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ′またはＮＲＲ′である。
【０１０５】
一実施形態において、Ｒ１はＨである。一実施形態において、Ｒ１はアルキル、例えばＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ２はＨである。一実施形態において、Ｒ２はアルキル、例えばＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ１およびＲ２の両方がアルキル、例えばＣＨ３である。
【０１０６】
一実施形態において、ＰはＨである。一実施形態において、ＰはＯＨである。一実施形態において、Ｐはハロゲンである。一実施形態において、Ｐはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。特定の実施形態において、ＰはＯＨまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。
【０１０７】
一実施形態において、Ｘは−（ＣＲ２）ｍ−である。下位実施形態において、ｍは０である。別の下位実施形態において、ｍは１である。別の下位実施形態において、ｍは２である。一実施形態において、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１０８】
一実施形態において、少なくとも１個のＲがＨである。一実施形態において、少なくとも２個のＲがＨである。一実施形態において、少なくとも１個のＲがアルキル、例えばＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。一実施形態において、少なくとも１個のＲがハロアルキル、例えばＣＦ３である。
【０１０９】
一実施形態において、ＺはＨである。一実施形態において、Ｚはハロゲンである。別の実施形態において、Ｚはアルキルである。一実施形態において、ＺはＣＮである。別の実施形態において、Ｚはハロである。ある種の実施形態において、ＺはＯＲ、例えばＯＨである。一実施形態において、ＺはＳＲ′、例えばＳＨまたはＳ（アルキル）である。一実施形態において、Ｚはハロゲン、例えばモノ−または多−ＦまたはＣｌである。一実施形態において、ＺはＮＲＲ′である。ある下位実施形態において、ＺはＮＨＲ′である。別の下位実施形態において、ＺはＮ（アルキル）Ｒ′、例えばＮ（ＣＨ３）Ｒ′である。
【０１１０】
一実施形態において、ＹはＣＮである。別の実施形態において、ＹはＯＲである。特定の実施形態において、ＹはＯＨである。一実施形態において、ＹはＳＲ′、例えばＳＨまたはＳ（アルキル）である。一実施形態において、ＹはＳＲ′であり、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、例えばＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＣＨ３）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝ＮＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨ（ＣＨ３）またはＣ（＝ＮＣＦ３）ＮＨ２である。一実施形態において、ＹはＮＲＲ′である。ある下位実施形態において、ＹはＮＨＲ′である。別の下位実施形態において、ＹはＮ（アルキル）Ｒ′、例えばＮ（ＣＨ３）Ｒ′である。
【０１１１】
一実施形態において、Ｒ′はＨである。一実施形態において、Ｒ′はアルキル、例えばＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ′はＮＲ２、例えばＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝Ｏ）Ｒ、例えばＣ（＝Ｏ）ＣＨ３またはＣ（＝Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＳＯ２Ｒ、例えばＳＯ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＳＯ２ＮＲ２、例えばＳＯ２ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、例えばＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＣＨ３）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝ＮＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨ（ＣＨ３）またはＣ（＝ＮＣＦ３）ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、例えばＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）Ｒ、例えばＣ（＝ＮＨ）Ｈ、Ｃ（＝ＮＨ）ＲまたはＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２Ｒ、例えばＣ（＝ＮＨ）ＮＨＳＯ２Ｈ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＳＯ２ＲまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、例えばＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＳＯ２ＮＲ２、例えばＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、例えばＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１１２】
特定の実施形態において、ＹはＮＨ２、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２またはＮＨＳＯ２ＮＨ２である。
【０１１３】
一実施形態において、式ＩＩの化合物は、下記のものからなる群から選択される。
【０１１４】
【化１７】
0005922110.tif 000020
【０１１５】
別の実施形態において、当該化合物は、下記式ＩＩＩの化合物またはその医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【０１１６】
【化１８】
0005922110.tif 000021
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキルから選択され；
ＰはＨ、ＯＨ、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；
Ｘは−（ＣＲ２）ｍ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ｍは０、１または２であり；
ＹはＣＮ、ＯＲ、ＳＲ′またはＮＲＲ′であり；
各Ｒは独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルから選択され；
Ｒ′は、Ｈ、アルキル、ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ；ＳＯ２Ｒ；ＳＯ２ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；ＣＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ；Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＳＯ２ＮＲ２；またはＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２であり；および
ＺはＨ、アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ′またはＮＲＲ′である。
【０１１７】
一実施形態において、Ｒ１はＨである。一実施形態において、Ｒ１はアルキル、例えばＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ２はＨである。一実施形態において、Ｒ２はアルキル、例えばＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ１およびＲ２の両方がアルキル、例えばＣＨ３である。
【０１１８】
一実施形態において、ＰはＨである。一実施形態において、ＰはＯＨである。一実施形態において、Ｐはハロゲンである。一実施形態において、Ｐはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。特定の実施形態において、ＰはＯＨまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。
【０１１９】
一実施形態において、Ｘは−（ＣＲ２）ｍ−である。１下位実施形態において、ｍは０である。別の下位実施形態において、ｍは１である。別の下位実施形態において、ｍは２である。一実施形態において、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１２０】
一実施形態において、少なくとも１個のＲがＨである。一実施形態において、少なくとも２個のＲがＨである。一実施形態において、少なくとも１個のＲがアルキル、例えばＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。一実施形態において、少なくとも１個のＲがハロアルキル、例えばＣＦ３である。
【０１２１】
一実施形態において、ＹはＣＮである。別の実施形態において、ＹはＯＲである。特定の実施形態において、ＹはＯＨである。一実施形態において、ＹはＳＲ′、例えばＳＨまたはＳ（アルキル）である。一実施形態において、ＹはＳＲ′であり、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、例えばＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＣＨ３）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝ＮＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨ（ＣＨ３）またはＣ（＝ＮＣＦ３）ＮＨ２である。一実施形態において、ＹはＮＲＲ′である、ある下位実施形態において、ＹはＮＨＲ′である。別の下位実施形態において、ＹはＮ（アルキル）Ｒ′、例えばＮ（ＣＨ３）Ｒ′である。
【０１２２】
一実施形態において、ＺはＨである。一実施形態において、Ｚはハロゲンである。別の実施形態において、Ｚはアルキルである。一実施形態において、ＺはＣＮである。別の実施形態において、Ｚはハロである。ある種の実施形態において、ＺはＯＲ、例えばＯＨである。一実施形態において、ＺはＳＲ′、例えばＳＨまたはＳ（アルキル）である。一実施形態において、Ｚはハロゲン、例えばモノ−または多−ＦまたはＣｌである。一実施形態において、ＺはＮＲＲ′である。ある下位実施形態において、ＺはＮＨＲ′である。別の下位実施形態において、ＺはＮ（アルキル）Ｒ′、例えばＮ（ＣＨ３）Ｒ′である。
【０１２３】
一実施形態において、Ｒ′はＨである。一実施形態において、Ｒ′はアルキル、例えばＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ′はＮＲ２、例えばＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝Ｏ）Ｒ、例えばＣ（＝Ｏ）ＣＨ３またはＣ（＝Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＳＯ２Ｒ、例えばＳＯ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＳＯ２ＮＲ２、例えばＳＯ２ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、例えばＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＣＨ３）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝ＮＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨ（ＣＨ３）またはＣ（＝ＮＣＦ３）ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、例えばＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）Ｒ、例えばＣ（＝ＮＨ）Ｈ、Ｃ（＝ＮＨ）ＲまたはＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２Ｒ、例えばＣ（＝ＮＨ）ＮＨＳＯ２Ｈ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＳＯ２ＲまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、例えばＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＳＯ２ＮＲ２、例えばＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、例えばＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１２４】
一実施形態において、式ＩＩＩの化合物は下記のものからなる群から選択される。
【０１２５】
【化１９】
0005922110.tif 000022
0005922110.tif 000023
0005922110.tif 000024
【０１２６】
別の特定の実施形態において、当該化合物は下記式ＩＶの化合物またはその医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【０１２７】
【化２０】
0005922110.tif 000025
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキルから選択され；
ＰはＨ、ＯＨ、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；
ｎは０、１または２であり；
Ｘは−（ＣＲ２）ｍ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ｍは０、１または２であり；
ＹはＣＮ、ＯＲ、ＳＲ′またはＮＲＲ′であり；
各Ｒは独立にＨ、アルキルまたはハロアルキルから選択され；
Ｒ′は、Ｈ、アルキル、ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ；ＳＯ２Ｒ；ＳＯ２ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；ＣＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ；Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＳＯ２ＮＲ２；またはＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２であり；および
ＺはＨ、アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ′またはＮＲＲ′である。
【０１２８】
一実施形態において、Ｒ１はＨである。一実施形態において、Ｒ１はアルキル、例えばＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ２はＨである。一実施形態において、Ｒ２はアルキル、例えばＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ１およびＲ２の両方がアルキル、例えばＣＨ３である。
【０１２９】
一実施形態において、ＰはＨである。一実施形態において、ＰはＯＨである。一実施形態において、Ｐはハロゲンである。一実施形態において、Ｐはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。特定の実施形態において、ＰはＯＨまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。
【０１３０】
一実施形態において、ｎは０である。一実施形態において、ｎは１である。別の実施形において、ｎは２である。一実施形態において、ｎは１または２である。一実施形態において、ｎは０である。
【０１３１】
一実施形態において、Ｘは−（ＣＲ２）ｍ−である。下位実施形態において、ｍは０である。別の下位実施形態において、ｍは１である。別の下位実施形態において、ｍは２である。一実施形態において、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１３２】
一実施形態において、少なくとも１個のＲがＨである。一実施形態において、少なくとも２個のＲがＨである。一実施形態において、少なくとも１個のＲがアルキル、例えばＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。一実施形態において、少なくとも１個のＲがハロアルキル、例えばＣＦ３である。
【０１３３】
一実施形態において、ＹはＣＮである。別の実施形態において、ＹはＯＲである。特定の実施形態において、ＹはＯＨである。一実施形態において、ＹはＳＲ′、例えばＳＨまたはＳ（アルキル）である。一実施形態において、ＹはＳＲ′であり、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、例えばＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＣＨ３）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝ＮＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨ（ＣＨ３）またはＣ（＝ＮＣＦ３）ＮＨ２である。一実施形態において、ＹはＮＲＲ′である。下位実施形態において、ＹはＮＨＲ′である。別の下位実施形態において、ＹはＮ（アルキル）Ｒ′、例えばＮ（ＣＨ３）Ｒ′である。
【０１３４】
一実施形態において、Ｒ′はＨである。一実施形態において、Ｒ′はアルキル、例えばＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ′はＮＲ２、例えばＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝Ｏ）Ｒ、例えばＣ（＝Ｏ）ＣＨ３またはＣ（＝Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＳＯ２Ｒ、例えばＳＯ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＳＯ２ＮＲ２、例えばＳＯ２ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、例えばＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＣＨ３）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝ＮＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨ（ＣＨ３）またはＣ（＝ＮＣＦ３）ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、例えばＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）Ｒ、例えばＣ（＝ＮＨ）Ｈ、Ｃ（＝ＮＨ）ＲまたはＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２Ｒ、例えばＣ（＝ＮＨ）ＮＨＳＯ２Ｈ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＳＯ２ＲまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、例えばＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＳＯ２ＮＲ２、例えばＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、例えばＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１３５】
一実施形態において、ＹはＣＮ、ＮＲ２、ＳＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＳＯ２Ｒ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＳＯ２ＮＲ２；ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２；ＮＲＳＯ２ＮＲ２；ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２；ＮＲＣＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；ＮＲＣＲ（＝ＮＲ）；ＣＲ２ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２；ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２Ｒ；ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ；Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２；Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２；ＯＲ；ＮＲＣ（Ｏ）ＣＲ２ＮＲＳＯ２ＮＲ２；またはＮＲＣ（Ｏ）ＣＲ２ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２である。
【０１３６】
一実施形態において、ＺはＨである。一実施形態において、Ｚはハロゲンである。別の実施形態において、Ｚはアルキルである。一実施形態において、ＺはＣＮである。別の実施形態において、Ｚはハロである。ある種の実施形態において、ＺはＯＲ、例えばＯＨである。一実施形態において、ＺはＳＲ′、例えばＳＨまたはＳ（アルキル）である。一実施形態において、Ｚはハロゲン、例えばモノ−または多−ＦまたはＣｌである。一実施形態において、ＺはＮＲＲ′である。下位実施形態において、ＺはＮＨＲ′である。別の下位実施形態において、ＺはＮ（アルキル）Ｒ′、例えばＮ（ＣＨ３）Ｒ′である。
【０１３７】
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２はアルキルであり；Ｐはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；ｎは０、１または２であり；ｍは０であり；Ｙは−ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２はアルキルであり；Ｐはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；ｎは０、１または２であり；ｍは０であり；ＹはＯＲである。別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２はアルキルであり；Ｐはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；ｎは０、１または２であり；ｍは０または１であり；ＹはＮＲＲ′である。
【０１３８】
一実施形態において、ＹがＣＮである場合、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−ではない。別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２はアルキルであり；Ｐはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；ｎは０、１または２であり；Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；ＹはＯＲである。別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２はアルキルであり；Ｐはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；ｎは０、１または２であり；Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；ＹはＮＲＲ′である。
【０１３９】
一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２はアルキルであり；Ｐはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；ｎは１または２であり；ｍは０であり；Ｙは−ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２はアルキルであり；Ｐはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；ｎは１または２であり；ｍは０であり；ＹはＯＲである。別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２はアルキルであり；Ｐはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；ｎは１または２であり；ｍは０または１であり；ＹはＮＲＲ′である。一実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２はアルキルであり；Ｐはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；ｎは１または２であり；Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；ＹはＯＲである。別の実施形態において、Ｒ１はアルキルであり；Ｒ２はアルキルであり；Ｐはヒドロキシルまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；ｎは１または２であり；Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−であり；ＹはＮＲＲ′である。
【０１４０】
別の特定の実施形態において、当該化合物は下記式Ｖの化合物またはその医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【０１４１】
【化２１】
0005922110.tif 000026
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキルから選択され；
ＰはＨ、ＯＨ、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；
Ｘは−（ＣＲ２）ｍ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ｍは０、１または２であり；
ＹはＣＮ、ＯＲ、ＳＲ′またはＮＲＲ′であり；
各Ｒは独立にＨ、アルキルまたはハロアルキルから選択され；
Ｒ′はＨ、アルキル、ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ；ＳＯ２Ｒ；ＳＯ２ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；ＣＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ；Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＳＯ２ＮＲ２；またはＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２であり；および
ＺはＨ、アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ′またはＮＲＲ′である。
【０１４２】
一実施形態において、Ｒ１はＨである。一実施形態において、Ｒ１はアルキル、例えばＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ２はＨである。一実施形態において、Ｒ２はアルキル、例えばＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ１およびＲ２の両方がアルキル、例えばＣＨ３である。
【０１４３】
一実施形態において、ＰはＨである。一実施形態において、ＰはＯＨである。一実施形態において、Ｐはハロゲンである。一実施形態において、Ｐはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。特定の実施形態において、ＰはＯＨまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。
【０１４４】
一実施形態において、Ｘは−（ＣＲ２）ｍ−である。下位実施形態において、ｍは０である。別の下位実施形態において、ｍは１である。別の下位実施形態において、ｍは２である。一実施形態において、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１４５】
一実施形態において、少なくとも１個のＲがＨである。一実施形態において、少なくとも２個のＲがＨである。一実施形態において、少なくとも１個のＲがアルキル、例えばＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。一実施形態において、少なくとも１個のＲがハロアルキル、例えばＣＦ３である。
【０１４６】
一実施形態において、ＺはＨである。一実施形態において、Ｚはハロゲンである。別の実施形態において、Ｚはアルキルである。一実施形態において、ＺはＣＮである。別の実施形態において、Ｚはハロである。ある種の実施形態において、ＺはＯＲ、例えばＯＨである。一実施形態において、ＺはＳＲ′、例えばＳＨまたはＳ（アルキル）である。一実施形態において、Ｚはハロゲン、例えばモノ−または多−ＦまたはＣｌである。一実施形態において、ＺはＮＲＲ′である。下位実施形態において、ＺはＮＨＲ′である。別の下位実施形態において、ＺはＮ（アルキル）Ｒ′、例えばＮ（ＣＨ３）Ｒ′である。
【０１４７】
一実施形態において、ＹはＣＮである。別の実施形態において、ＹはＯＲである。特定の実施形態において、ＹはＯＨである。一実施形態において、ＹはＳＲ′、例えばＳＨまたはＳ（アルキル）である。一実施形態において、ＹはＳＲ′であり、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、例えばＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＣＨ３）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝ＮＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨ（ＣＨ３）またはＣ（＝ＮＣＦ３）ＮＨ２である。一実施形態において、ＹはＮＲＲ′である。１下位実施形態において、ＹはＮＨＲ′である。別の下位実施形態において、ＹはＮ（アルキル）Ｒ′、例えばＮ（ＣＨ３）Ｒ′である。
【０１４８】
一実施形態において、Ｒ′はＨである。一実施形態において、Ｒ′はアルキル、例えばＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ′はＮＲ２、例えばＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝Ｏ）Ｒ、例えばＣ（＝Ｏ）ＣＨ３またはＣ（＝Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＳＯ２Ｒ、例えばＳＯ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＳＯ２ＮＲ２、例えばＳＯ２ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、例えばＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＣＨ３）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝ＮＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨ（ＣＨ３）またはＣ（＝ＮＣＦ３）ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、例えばＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）Ｒ、例えばＣ（＝ＮＨ）Ｈ、Ｃ（＝ＮＨ）ＲまたはＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２Ｒ、例えばＣ（＝ＮＨ）ＮＨＳＯ２Ｈ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＳＯ２ＲまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、例えばＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＳＯ２ＮＲ２、例えばＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、例えばＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１４９】
一実施形態において、式ＩＶの化合物は下記の化合物である。
【０１５０】
【化２２】
0005922110.tif 000027
【０１５１】
別の特定の実施形態において、当該化合物は、下記式ＶＩの化合物またはその医薬として許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。
【０１５２】
【化２３】
0005922110.tif 000028
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、Ｈまたはアルキルから選択され；
ＰはＨ、ＯＨ、ハロゲンまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり；
Ｘは−（ＣＲ２）ｍ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ｍは０、１または２であり；
ＹはＣＮ、ＯＲ、ＳＲ′またはＮＲＲ′であり；
各Ｒは独立に、Ｈ、アルキルまたはハロアルキルから選択され；
Ｒ′は、Ｈ、アルキル、ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ；ＳＯ２Ｒ；ＳＯ２ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；ＣＲ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；Ｃ（＝ＮＲ）Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２Ｒ；Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ；Ｃ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＳＯ２ＮＲ２；またはＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２であり；および
Ｚは、Ｈ、アルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲ、ＳＲ′またはＮＲＲ′である。
【０１５３】
一実施形態において、Ｒ１はＨである。一実施形態において、Ｒ１はアルキル、例えばＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ２はＨである。一実施形態において、Ｒ２はアルキル、例えばＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ１およびＲ２の両方がアルキル、例えばＣＨ３である。
【０１５４】
一実施形態において、ＰはＨである。一実施形態において、ＰはＯＨである。一実施形態において、Ｐはハロゲンである。一実施形態において、Ｐはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。特定の実施形態において、ＰはＯＨまたはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。
【０１５５】
一実施形態において、Ｘは−（ＣＲ２）ｍ−である。下位実施形態において、ｍは０である。別の下位実施形態において、ｍは１である。別の下位実施形態において、ｍは２である。一実施形態において、Ｘは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１５６】
一実施形態において、少なくとも１個のＲがＨである。一実施形態において、少なくとも２個のＲがＨである。一実施形態において、少なくとも１個のＲがアルキル、例えばＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。一実施形態において、少なくとも１個のＲがハロアルキル、例えばＣＦ３である。
【０１５７】
一実施形態において、ＹはＣＮである。別の実施形態において、ＹはＯＲである。特定の実施形態において、ＹはＯＨである。一実施形態において、ＹはＳＲ′、例えばＳＨまたはＳ（アルキル）である。一実施形態において、ＹはＳＲ′であり、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、例えばＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＣＨ３）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝ＮＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨ（ＣＨ３）またはＣ（＝ＮＣＦ３）ＮＨ２である。一実施形態において、ＹはＮＲＲ′である。下位実施形態において、ＹはＮＨＲ′である。別の下位実施形態において、ＹはＮ（アルキル）Ｒ′、例えばＮ（ＣＨ３）Ｒ′である。
【０１５８】
一実施形態において、ＺはＨである。一実施形態において、Ｚはハロゲンである。別の実施形態において、Ｚはアルキルである。一実施形態において、ＺはＣＮである。別の実施形態において、Ｚはハロである。ある種の実施形態において、ＺはＯＲ、例えばＯＨである。一実施形態において、ＺはＳＲ′、例えばＳＨまたはＳ（アルキル）である。一実施形態において、Ｚはハロゲン、例えばモノ−または多−ＦまたはＣ１である。一実施形態において、ＺはＮＲＲ′である。下位実施形態において、ＺはＮＨＲ′である。別の下位実施形態において、ＺはＮ（アルキル）Ｒ′、例えばＮ（ＣＨ３）Ｒ′である。
【０１５９】
一実施形態において、Ｚ置換基およびＸ−Ｙ置換基は互いに関してシス配置である。別の実施形態において、Ｚ置換基およびＸ−Ｙ置換基は互いに関してトランス配置である。好ましい実施形態において、Ｚはヒドロキシルである。別の好ましい実施形態において、ｍは０であり、ＹはＮＲＲ′であり、ＲはＨであり、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２である。さらに別の好ましい実施形態において、Ｚはヒドロキシルであり、ｍは０であり、ＹはＮＲＲ′であり、ＲはＨであり、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２である。
【０１６０】
一実施形態において、Ｒ′はＨである。一実施形態において、Ｒ′はアルキル、例えばＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ′はＮＲ２、例えばＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝Ｏ）Ｒ、例えばＣ（＝Ｏ）ＣＨ３またはＣ（＝Ｏ）ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＳＯ２Ｒ、例えばＳＯ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＳＯ２ＮＲ２、例えばＳＯ２ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、例えばＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＣＨ３）ＮＨ２、Ｃ（＝ＮＣＨ３）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝ＮＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨ（ＣＨ３）またはＣ（＝ＮＣＦ３）ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝Ｏ）ＮＲ２、例えばＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）Ｒ、例えばＣ（＝ＮＨ）Ｈ、Ｃ（＝ＮＨ）ＲまたはＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲＳＯ２Ｒ、例えばＣ（＝ＮＨ）ＮＨＳＯ２Ｈ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＳＯ２ＲまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝ＮＲ）ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、例えばＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＲまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＳＯ２ＮＲ２、例えばＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ′はＣ（＝Ｏ）ＣＲ２ＮＲＣ（＝ＮＲ）ＮＲ２、例えばＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＲ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１６１】
一実施形態において、式ＶＩの化合物は、下記のものからなる群から選択される。
【０１６２】
【化２４】
0005922110.tif 000029
0005922110.tif 000030
ある種の実施形態において、当該化合物は、下記のものからなる群から選択される。
【０１６３】
【化２５】
0005922110.tif 000031
0005922110.tif 000032
0005922110.tif 000033
【０１６４】
治療方法
本発明は、医薬として許容される担体中または希釈剤中でもよい本発明の化合物またはその医薬として許容される塩および／またはプロドラッグの治療量を投与する段階を有する、宿主、例えば動物、代表的にはヒトにおける細菌感染症を予防または治療する方法も提供する。細菌感染症はグラム陰性菌によるものである。一実施形態においては、細菌感染症は薬剤耐性および／または多剤耐性菌感染症である。
【０１６５】
本発明は、医療用の本発明の化合物も提供する。
【０１６６】
本発明は、動物、代表的にはヒトなどの宿主においてグラム陰性菌感染症を予防または治療するための、医薬として許容される担体中または希釈剤中でもよい治療量の本発明の化合物またはその医薬として許容される塩および／またはプロドラッグの使用も提供する。
【０１６７】
グラム陰性菌特有の特徴は、各細菌細胞を包囲する二重膜の存在である。すべての細菌は内部の細胞膜を有するが、グラム陰性菌は独特の外膜を有する。この外膜は、ある種の薬物および抗生物質が細胞に侵入するのを阻止し、グラム陰性菌が一般にグラム陽性菌よりも抗生物質に耐性である一因になっている。グラム陰性菌の病原性は、通常、その細胞壁、特にリポ多糖（内毒素）層のある種の成分と関連がある。グラム陰性菌の外膜にはリポ多糖が豊富にある。グラム陰性菌が血流に入ると、リポ多糖は、高熱および血圧低下を含めた一連の事象を引き起こし得る。グラム染色で紫色を呈するグラム陽性菌とは異なり、グラム陰性菌は一次染色ではなく対比染色を受ける。グラム（−）細菌の細胞壁は、脂質含量が高く、ペプチドグリカン含量が低いので、脱色剤を添加すると、一次のクリスタルバイオレットが細胞から消える。ほとんどの腸の（腸に関係する）疾病もこの細菌群に起因し得る。
【０１６８】
グラム陰性菌の例としては、アエロモナス（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）種、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）（またはＡ．カルコアセチカス（Ａ．  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ））などのアシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種、アクチノバチルス・アクチノミセタムコミタンス（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）、バクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）などのバクテロイデス（ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）種、バルトネラ属、デロビブリオ（Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ）種、ボルデテラ・パータッシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）種、ブルクホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、ブルクホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）、シュードマレイ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）種、カプノシトファガ（Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ）種、カルジオバクテリウム・ホミニス（Ｃａｒｄｉｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈｏｍｉｎｉｓ）、クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）種、エイケネラ・コロデンス（Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ  ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、フランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、フラボバクテリウム（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種、フソバクテリウム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス・デュクレイ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）などのクレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）種、キンゲラ・キンゲ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｋｉｎｇａｅ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）などのレジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）種、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガネラ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）、ナイセリア・ゴノレア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ナイセリア・メニンジティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、パスツレラ・ペスティス（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｐｅｓｔｉｓ）、パスツレラ・マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、プレジオモナス・シゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、プレボテラ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）種、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）種、プロビデンシア（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）などのシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種、サルモネラ・エンテリティディス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔ��ｒｉｄｉｔｉｓ）、サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）などのサルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）種、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）種、ビブリオ  コレレ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、ビブリオ・パラヘモリティカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）、ベイヨネラ（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ）種、ザントモナス・マルトフィリア（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）またはステノトロフォモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、エルシニア・ペスチス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）が挙げられる。また、一部の生物は、グラム陰性菌またはグラム陽性菌との系統的な関係が知られているにもかかわらず、グラム染色によって十分に区別しにくい。リケッチア・プロワツェキイ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、リケッチア・リケッチイ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）およびトレポネーマ・パリダム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）。クラミジアは、ペプチドグリカンのない小さなグラム陰性球菌であり、動物の絶対細胞内寄生菌である。スピロヘータは、細胞が堅く巻かれた、または引き伸ばしたバネに似た、グラム陰性様細胞エンベロープを有する有機栄養菌である。スピロヘータとしては、スピリルム・マイナス（Ｓｐｉｒｉｌｌｕｍ  ｍｉｎｕｓ）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、レプトスピラ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ）種（レプトスピラ症）、トレポネーマ・パリダム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）（梅毒）などが挙げられる。リケッチアおよびアクチノミセテス（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ）も、一般に昆虫およびマダニによって運ばれる、真核生物の絶対細胞内寄生体であるグラム陰性多形性かん菌および球かん菌である。
【０１６９】
本発明は、動物、代表的にはヒトなどの宿主においてグラム陰性菌感染症を予防または治療するための医薬品製造における、医薬として許容される担体中または希釈剤中でもよい治療量の本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩および／またはプロドラッグの使用も提供する。
【０１７０】
本発明は、宿主における細菌感染症を抑制する方法も含む。細菌複製の阻止または細胞感染の治療は、細胞内での細菌の複製が、本発明の化合物を投与しなかった以外は同一の細胞におけるレベルよりも低いレベルに減少することによって、評定することができる。この減少は、約８０％、８５％、９０％、９５％、約９９．９％以上とすることができる。細胞内での細菌複製レベルは、公知の任意の方法によって評価することができる。例えば、細胞内での細菌複製レベルは、細胞内の、または細胞に付随する液体もしくは細片内の、細菌粒子数または細菌タンパク質、細菌酵素、細菌核酸などの細菌成分量を測定することによって評価することができる。細胞内の感染細菌数は、例えば、プラークアッセイにおいて評価することができる。細胞内の細菌タンパク質、細菌酵素などの細菌成分レベルは、タンパク質生化学の標準分析技術によって、例えば、細菌酵素の場合は活性アッセイによって、または細菌タンパク質の場合はウエスタンブロット法もしくは定量ゲル電気泳動法によって、評価することができる。細胞内の細菌核酸レベルは、ノーザンブロット法、サザンブロット法、ポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ）による定量化などの標準分析技術によって評価することができる。
【０１７１】
本明細書で使用される場合、宿主における細菌複製の阻止とは、宿主における細菌負荷を、本化合物を投与しなかった以外は同一の宿主における細菌負荷レベルよりも低いレベルに減少させることを意味する。哺乳動物における細菌負荷は、本化合物を投与しなかった以外は同一の哺乳動物よりも約１から１２  ｌｏｇ１０以上減少させることができる。哺乳動物における細菌負荷は、当分野で公知のいくつかの方法によって、例えば、哺乳動物から組織または体液試料を採取し、その中に含まれる哺乳動物細菌成分量を、本質的に免疫学的、生化学的または分子生物学な、当業者に周知の本明細書に記載する技術を用いて評価することによって、評価することができる。細胞内の細菌複製の阻止は、哺乳動物における細菌負荷を評価するのに使用するアッセイと類似または同一のアッセイによって評価される。
【０１７２】
併用療法および交互療法
本発明の一実施形態においては、グラム陰性菌に対して有効な抗生物質などの抗菌剤を特に含めて、１種類以上の治療薬を、本発明の化合物／組成物と併用して、および／または交互に使用して、相加的および／または相乗的治療効果を得ることができる。
【０１７３】
活性化合物は、別の抗菌剤と組み合わせて、交互に、または逐次投与することができる。併用療法では２種類以上の薬剤の有効用量を一緒に投与するのに対して、交互または逐次治療では各薬剤の有効用量を連続的または逐次的に投与する。用量は、薬物の吸収速度、失活速度および排泄速度ならびに当業者に公知の他の因子によって決まる。留意すべき点として、用量は、軽減すべき症状の重症度によっても変わる。さらに理解すべき点として、任意の特定の対象に対して、具体的投与計画およびスケジュールは、個々の要求および組成物の投与者または投与管理者の専門的判断に従って経時的に調節すべきである。一部の実施形態においては、ＥＣ５０が１０から１５μＭ以下または代表的には１から５μＭ未満の抗菌剤が望ましい。
【０１７４】
特定の一実施形態においては、組み合わせは、クラブラン酸などのβ−ラクタマーゼ阻害剤を含む。β−ラクタマーゼ阻害剤は、患者における抗生物質の予防的量の送達などに使用される。クラブラン酸はある程度の細菌活性を有するが、その主要な役割はベータ−ラクタマーゼ阻害剤としてである。クラブラン酸は、ベータ−ラクタム抗生物質と類似の構造を有するが、ベータ−ラクタマーゼ酵素に不可逆的に結合する。クラブラン酸は、（ＧＳＫのＡｕｇｍｅｎｔｉｎ（登録商標）のように）ベータ−ラクタム抗生物質と併用すると、アンピシリンなどの抗生物質の有効期間を延長させる、西側世界において最も処方されている抗生物質の一つになった。
【０１７５】
細菌の薬剤耐性変異体は、抗菌剤を用いた長期治療後に出現し得る。細菌感染症に対する薬物の効力は、例えば主たる薬物とは異なる活性部位を有する第２の抗菌剤、ことによると第３の抗菌剤と組み合わせて、または交互に、化合物を投与することによって、延長され、増強され、または回復する。あるいは、薬物動態、体内分布または他のパラメータは、かかる併用療法または交互療法によって変わり得る。
【０１７６】
適切な抗生物質は、例えば、Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ′ｓ  Ｄｅｓｋ  ３０  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ），  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｏｎｔｖａｌｅ，  ＮＪ），  （５３ｒｄ  Ｅｄ．），  １９９９；  Ｍａｙｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，  Ｕｎａｂｒｉｄｇｅｄ  Ｖｅｒｓｉｏｎ，  Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  （Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，  ＭＮ），  Ｊａｎｕａｒｙ  １９９８；  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  Ａｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，  （１１ｔｈ  Ｅｄ．），  Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．  （Ｒａｈｗａｙ，  ＮＪ），  １９８９；  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｕｓｅ  Ｇｕｉｄｅ，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｓｃｈ．ｗｉｓｃ．ｅｄｕ／ｃｌｉｎｓｃｉ／５ａｍｃｇ／ａｍｃｇ．ｈｔｍｌ；  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ，  ｏｆ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｃｌａｓｓｅｓ，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，  ｈｔｔｐ：／／ｊｅｆｆｉｉｎｅ．ｔｊｕ．ｅｄｕ／ＣＷＩＳ／ＯＡＣ／ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ＿ｇｕｉｄｅ／ｉｎｔｒｏ．ｈｔｍｌおよびその中で引用されている参考文献に開示されている。
【０１７７】
本発明の化合物と組み合わせて、または交互に、使用することができる薬剤の非限定的な例としては、アミノ配糖体、β−ラクタム系抗生物質、セファロスポリン、マクロライド、種々の抗生物質、ペニシリン、テトラサイクリン、抗真菌剤、抗マラリア剤、抗結核剤、抗菌剤、抗らい菌薬、種々の抗感染薬、キノロン、スルホンアミド、尿路抗感染薬、経鼻抗生物質、眼抗生物質、眼抗菌薬、眼科用キナロン類、眼科用スルホンアミド類、皮膚および粘膜の抗生物質、皮膚および粘膜の抗真菌剤、皮膚および粘膜の抗菌薬、皮膚および粘膜の種々の抗感染薬、皮膚および粘膜の殺疥癬虫薬および殺シラミ薬、皮膚および粘膜の抗悪性腫瘍薬、ニトロフランおよびオキサゾリジノンが挙げられる。
【０１７８】
具体的化合物としては、例えば、アミカシン（硫酸アミカシン）；Ｃｒａｒａｍｙｅｉｎ（硫酸ゲンタマイシン）；Ｎｅｂｃｉｎ（硫酸トブラマイシン）；Ｎｅｔｒｏｍｙｃｉｎ（硫酸ネチルマイシン）；硫酸ストレプトマイシン；およびＴＯＢＩ（トブラマイシン）、Ａｚａｃｔａｍ（アズトレオナム）；Ｃｅｆｏｔａｎ（セフォテタン）；Ｌｏｒａｂｉｄ（ロラカルベフ）；Ｍｅｆｏｘｉｎ（セフォキシチン）；Ｍｅｒｒｅｍ（メロペネム）；およびＰｒｉｍａｘｉｎ（イミペネムとシラスタチンの注射用懸濁液）；Ａｎｃｅｆ（セファゾリン）；Ｃｅｃｌｏｒ（セファクロル）；Ｃｅｄａｘ（セフチブテン（ｃｅｆｆｉｂｕｔｅｎ））；Ｃｅｆｉｚｏｘ（セフチゾキシム（ｃｅｆｆｉｚｏｘｉｍｅ）ナトリウム）；Ｃｅｆｏｂｉｄ（セフォペラゾンナトリウム）；Ｃｅｆｔｉｎ（セフロキシムアキセチル）；Ｃｅｆｚｉｌ（セフプロジル）；Ｃｅｐｔａｚ（セフタジジム）；Ｃｌａｆｏｒａｎ（セフォタキシム）；Ｄｕｒｉｃｅｆ（セファドロキシル一水和物）；Ｆｏｒｔａｚ（セフタジジム）；Ｋｅｆｌｅｘ（セファレキシン）；Ｋｅｆｔａｂ（セファレキシンＨＣｌ）；Ｋｅｆｕｒｏｘ（セフロキシム）；Ｋｅｆｚｏｌ（セファゾリン）；Ｍａｎｄｏｌ（セファマンドールナファート）；Ｍａｘｉｐｉｍｅ（セフェピムＨＣｌ）；Ｍｏｎｏｃｉｄ（セフォニシドナトリウム）；Ｏｍｎｉｃｅｆ（セフジニル）；Ｒｏｃｅｐｈｉｎ（セフトリアキソン）；Ｓｕｐｒａｘ（セフィキシム）；Ｔａｚｉｃｅｆ（セフタジジム）；Ｔａｚｉｄｉｍｅ（セフタジジム）；Ｖａｎｔｉｎ（セフポドキシムプロキセチル）；およびＺｉｎａｃｅｆ５（セフロキシム）；Ｂｉａｘｉｎ（クラリスロマイシン）；Ｄｙｎａｂａｃ（ジリスロマイシン）；Ｅ．Ｅ．Ｓ．２００（エチルコハク酸エリスロマイシン）；Ｅ．Ｅ．Ｓ．４００（エチルコハク酸エリスロマイシン）；Ｅｒｙ−Ｐｅｄ  ２００（エチルコハク酸エリスロマイシン）；ＥｒｙＰｅｄ  ４００（エチルコハク酸エリスロマイシン）；Ｅｒｙ−Ｔａｂ（エリスロマイシン遅延放出錠剤）；Ｅｒｙｔｈｒｏｃｉｎステアレート（ステアリン酸エリスロマイシン）；Ｉｌｏｓｏｎｅ（エリスロマイシンエストレート）；ＰＣＥ  Ｄｉｓｐｅｒｔａｂ（エリスロマイシン錠剤粒子）；Ｐｅｄｉａｚｏｌｅ（エチルコハク酸エリスロマイシンとスルフィソキサゾールアセチルの経口懸濁液）；Ｔａｏ（トロレアンドマイシン）；Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ（アジスロマイシン）；およびエリスロマイシン；Ｃｌｅｏｃｉｎ  ＨＣｌ（塩酸クリンダマイシン）；Ｃｌｅｏｔｉｎホスファート（リン酸クリンダマイシン（ｅｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ））；Ｃｏｌｙ−Ｍｙｃｉｎ  Ｍ（コリスチンメタナトリウム）；およびＶａｎｃｏｃｉｎ  ＨＣｌ（塩酸バンコマイシン）；Ａｍｏｘｉｌ（アモキシシリン）；Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ（アモキシシリン／クラブラン酸カリウム）；Ｂｉｃｉｌｌｉｎ  Ｃ−Ｒ  ９００／３００（ペニシリンＧベンザチンとペニシリンＧプロカインの懸濁液）；Ｂｉｃｉｌｌｉｎ  Ｃ−Ｒ（ペニシリンＧベンザチンとペニシリンＧプロカインの懸濁液）；Ｂｉｃｉｌｌｉｎ  Ｌ−Ａ（ペニシリンＧベンザチン懸濁液）；Ｇｅｏｅｉｌｌｉｎ（カルベニシリン（ｃａｒｂｅｎｃｉｌｌ���ｎ）インダニルナトリウム）；Ｍｅｚｌｉｎ（無菌メズロシリンナトリウム）；Ｏｍｎｉｐｅｎ（アンピシリン）；Ｐｅｎ−Ｖｅｅ  Ｋ（ペニシリンＶカリウム）；Ｐｆｉｚｅｒｐｅｎ（ペニシリンＧカリウム）；Ｐｉｐｒａｃｉｌ（ピペラシリンナトリウム）；Ｓｐｅｅｔｒｏｂｉｄ（バカンピシリン−ＨＣｌ）；Ｔｉｃａｒ（チカルシリン（ｔｉｅａｒｃｉｌｌｉｎ）二ナトリウム）；Ｔｉｍｅｎｔｉｎ（チカルシリン二ナトリウムとクラブラン酸カリウム）；Ｕｎａｓｙｎ（アンピシリンナトリウム／スルバクタムナトリウム）；Ｚｏｓｙｎ（ピペラシリンナトリウムとタゾバクタムナトリウム）；およびジクロキサシリンナトリウム；Ａｃｈｒｏｍｙｃｉｎ  Ｖ（テトラサイクリンＨＣｌ）；Ｄｅｃｌｏｍｙｃｉｎ（デメクロサイクリンＨＣｌ）；Ｄｙｎａｃｉｎ（ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｌｃｉｎｅ）ＨＣｌ）；Ｍｉｎｏｃｉｎ（塩酸ミノサイクリン）；Ｍｏｎｏｄｏｘ（ドキシサイクリン一水和物カプセル剤）；Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ（オキシテトラサイクリン（ｏｘｙｔｅｔｒａｃｙｌｉｎｅ））；Ｖｅｃｔｒｉｎ（塩酸ミノサイクリン）；Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎカルシウム（ドキシサイクリンナトリウム）；Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎヒクラート（ドキシサイクリンヒクラート）；Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ一水和物（ドキシサイクリン一水和物）；Ｖｉｂｒａ−Ｔａｂｓ（ドキシサイクリン水和物）；Ｄｅｃｌｏｍｙｃｉｎ（デメクロサイクリンＨＣｌ）；Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ（ドキシサイクリン）；Ｄｙｎａｃｉｎ（ミノサイクリン（Ｍｉｎｏｃｙｌｉｎｅ）ＨＣｌ）；Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ（オキシテトラサイクリンＨＣｌ）；Ａｃｈｒｏｍｙｃｉｎ  Ｖカプセル５（テトラサイクリンＨＣｌ）；Ｌｉｎｃｏ−ｍｙｃｉｎｓ；およびＣｌｅｏｔｉｎ  ＨＣｌ（クリンダマイシンＨＣｌ）；Ａｂｅｌｃｅｔ（アンホテリシンＢ脂質錯体）；ＡｍＢｉｓｏｍｅ（アンホテリシンＢ）；Ａｍｐｈｏｔｅｃ（アンホテリシンＢコレステロールスルファート錯体）；Ａｎｃｏｂｏｎ（フルシトシン）；Ｄｉｆｌｕｃａｎ（フルコナゾール）；Ｆｕｌｖｉｃｉｎ  Ｐ／ガンマ（超微小サイズグリセオフルビン）；Ｆｕｌｖｉｃｉｎ  Ｐ／Ｇ  １６５および３３０（超微小サイズグリセオフルビン）；Ｇｒｉｆｕｌｖｉｎ  Ｖ（グリセオフルビン）；Ｇａｌｓ−ＰＥＧ（グリセオフルビン（ｇｘｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）超微小サイズ）；Ｌａｍｉｓｉｌ（塩酸テルビナフィン）；Ｎｉｚｏｒａｌ（ケトコナゾール）；アンホテリシンＢ；Ｌｏｔｒｉｍｉｎ（クロトリマゾール）；Ｄａｐｓｏｎｅ錠剤（ダプソン）；Ｄｉｆｌｕｃａｎ（フルコナゾール）；Ｍｏｎｉｓｔａｔ−Ｄｅｒｍクリーム剤（ミコナゾール）；Ｍｙｃｏｓｔａｌｉｎ  Ｃｒｃ  ．ａｍ（ニスタチン）；およびＳｐｏｒａｎｏｘ（イトラコナゾール）；Ａｒａｌｅｎ塩酸塩（クロロキンＨＣｌ）；Ａｒａｌｅｎホスファート（リン酸クロロキン）；Ｄａｔａｐｒｉｍ（ピリメタミン）；Ｌａｄａｍ（メフロキンＨＣｌ）；およびＰｌａｑｕｅｎｉｌ（硫酸ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｎｉｎｅ））；Ｃａｐａｓｔａｔスルファート（硫酸カプレオマイシン）；Ｍｙａｍｂｕｔｏｌ（塩酸エタンブトール）；Ｍｙｃｏｂｕｔｉｎ（リファ��チンカプセル剤）；Ｎｙｄｒａｚｉｄ（イソニアジド注射剤）；Ｐａｓｅｒ（アミノサリチル酸）；Ｐｒｉｆｉｉｎ（リファペンチン）；Ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ錠剤（ピラチナミド）；Ｒｉｆａｄｉｎ（リファンピンカプセル剤）；Ｒｉｆａｄｉｎ  ＩＶ（リファンピン注射剤）；Ｒｉｆａｍａｔｅ（リファンピンとイソニアジド）；Ｒｉｆａｔｅｒ（リファンピン、イソニアジドおよびピラチナミド）；Ｓｅｒｏｍｙｃｉｎ（シクロセリンカプセル剤）；硫酸ストレプトマイシン；Ｔｉｃｅ  ＢＣＧ（ＢＣＧワクチン）；シクロセリン（ｓｅｒｏｍｙｃｉｎカプセル剤）；Ｕｒｉｓｅｄ（メテナミン）；およびＴｒｅｃａｔｏｒ−ＳＣ（エチオナミド錠剤）；Ａｌｆｅｒｏｎ  Ｎ（インターフェロンアルファ−ｎ３）；Ｃｒｉｘｉｖａｎ（硫酸インジナビル）；Ｃｙｔｏｖｅｎｅ（ガンシクロビル）；Ｃｙｔｏｖｅｎｅ−ＩＶ（ガンシクロビルナトリウム）；Ｅｐｉｖｉｒ（ラミブジン）；Ｆａｍｖｉｒ（ファムシクロビル）；Ｆｌｕｍａｄｉｎｅ（リマンタジンＨＣｌ）；Ｆｏｓｃａｖｉｒ（フォスカルネット（ｆｏｓｃａｍｅｔ）ナトリウム）；Ｈｉｖｉｄ（ザルシタビン）；Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（インターフェロンアルファ−２ｂ）；Ｉｎｖｉｒａｓｅ（サキナビルメシラート）；Ｎｏｒｖｉｒ（リトナビル）；Ｒｅｂｅｔｒｏｌ（リバビリン）とイントロンＡ（インターフェロンアルファ−２ｂ）を含むＲｅｂｅｔｒｏｎ併用療法；Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（デラビルジンメシラート）；Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（ジドブジン（ｚｉｄｕｖｕｄｉｎｅ））；Ｒｅｔｒｏｖｉｒ  ＩＶ（ジドブジン）；Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ（アマンタジンＨＣｌ）；Ｓｙｎａｇｉｓ（パリビズマブ）；Ｖａｌｔｒｅｘ（バラシクロビルＨＣｌ）；Ｖｉｄｅｘ（ジダノシン）；Ｖｉｒａｃｅｐｔ（ネルフィナビル（ｎｅｌｆｍａｖｉｒ）メシラート）；Ｖｉｒａｍｕｎｅ（ネビラピン）；Ｖｉｒａｚｏｌｅ（リバビリン）；Ｖｉｓｔｉｄｅ（シドフォビル）；Ｚｅｒｉｔ（スタブジン（ｄ４Ｔ））；Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌシロップ剤（アマンタジンＨＣｌ）；Ｃｏｍｂｉｖｉｒ錠剤（ラミブジン（ｌａｍｉｄｕｖｉｎｅ））；およびＺｏｖｉｒａｘ（アシクロビル）；Ｄａｐｓｏｎｅ錠剤（ダプソン）；Ｄａｒａｐｒｉｍ（ピリメタミン）；Ｆｌａｇｙｌ  ３７５（メトロニダゾール）；Ｆｌａｇｙｌ  ＥＲ錠剤（メトロニダゾール）；Ｆｌａｇｙｌ  Ｉ．Ｖ．（メトロニダゾール）；Ｆｕｒｏｘｏｎｅ（フラゾリドン）；Ｍｅｐｒｏｎ（アトバコン）；およびＮｅｕｔｒｅｘｉｎ（トリメトレキセート（ｔｆｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）グルクロナート）；Ｃｉｐｒｏ（シプロフロキサシンＨＣｌ）；Ｆｌｏｘｉｎ（オフロキサシン）；Ｌｅｖａｑｕｉｎ（レボフロキサシン）；Ｍａｚａｑｕｉｎ（ロメフロキサシン（ｌｏｍｅｆｉｏｘａｃｉｎ）ＨＣｌ）；Ｎｏｒｏｘｉｎ（ノルフロキサシン）；Ｐｅｎｅｔｒｅｘ（エノキサシン）；Ｒａｘａｒ（グレパフロキサシンＨＣｌ）；Ｔｒｏｖａｎ（トロバフロキサシン（ｔｒｏｖａｆｉｏｘａｃｉｎ）メシラート）；およびＺａｇａｍ（スパルフロキサシン）；Ｂａｃｔｒｉｍ．（トリメトプリムとスルファメトキサゾール）；Ｂａｃｔｒｉｍ  ＤＳ（トリメトプリムとスルファメトキサゾールのダブルストレン��ス）；Ｐｅｄｉａｚｏｌｅ（エチルコハク酸エリスロマイシンとスルフイソキサゾールアセチル）；Ｓｅｐｔｒａ（トリメトプリムとスルファメトキサゾール）；Ｓｅｐｔｒａ  ＤＳ（トリメトプリムとスルファメトキサゾール）；コトリモキサゾール、スルファジアジン、Ｂａｔｔｒｉｍ静注剤（スルファメトキサゾール）；スルファピリジンおよびＰｅｄｉａｚｏｌｅ（エチルコハク酸エリスロマイシンとスルフイソキサゾールアセチル）；Ｆｕｒａｄａｎｔｉｎ（ニトロフラントイン）；Ｍａｃｒｏｂｉｄ（ニトロフラントイン一水和物微結晶）；Ｍａｃｒｏｄａｎｔｉｎ（ニトロフラントイン微結晶）；Ｍｏｎｕｒｏｌサシェ（ホスホマイシントロメタミン）；ＮｅｇＧｒａｍカプレット（ナリジキシン酸）；Ｓｅｐｔｒａ（トリメトプリムとスルファメトキサゾール）；Ｓｅｐｔｒａ  ＤＳ（トリメトプリムとスルファメトキサゾール）；Ｕｒｉｓｅｄ（防腐剤メテナミン、メチレンブルー、サリチル酸フェニル、安息香酸および副交感神経遮断薬（硫酸アトロピン）ヒヨスチアミンの組み合わせ）；（オキシテトラサイクリンＨＣｌ、スルファメチゾールおよびフェナゾピリジンＨＣｌ）；（マンデル酸メテナミン）；Ｂａｃｔｒｏｂａｎ（ムピロシン）；眼科用Ｃｈｌｏｒｏｍｙｃｅｔｉｎ（クロラムフェニコール（Ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃａｌ））；Ｃｏｒｔｉｓｐｏｒｉｎ（ネオマイシンと硫酸ポリミキシン［３と酢酸ヒドロコルチゾンのクリーム剤）；Ｉｌｏｔｙｃｉｎ（エリスロマイシン眼軟膏剤）；ＮｅｏＤｅｃａｄｒｏｎ（硫酸ネオマイシン−リン酸デキサメタゾンナトリウム）；Ｐｏｌｙｔｒｉｍ（トリメトプリムと硫酸ポリミキシン（ｐｏｌｙｔｈｙｘｉｎ）［３の点眼剤）；Ｔｅｒｒａ−Ｃｏｒｔｒｉｌ（オキシテトラサイクリンＨＣｌと酢酸ヒドロコルチゾン）；Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ（オキシテトラサイクリン）；およびＴｏｂｒａＤｅｘ（トブラマイシンとデキサメタゾンの眼懸濁液および軟膏剤）；Ｖｉｔａ−Ａ眼軟膏剤、（ビダラビン（ｖｉｄａｔａｂｉｎｅ））；（ノルフロキサシン点眼剤；Ｃｉｌｏｘａｎ点眼剤および軟膏剤（シプロフロキサシンＨＣｌ）；およびＯｃｕｆｌｏｘ点眼剤（オフロキサシン）、Ｂｌｅｐｈａｍｉｄｅ眼軟膏剤（スルファセタミドナトリウムと酢酸プレドニゾロン）；およびＢｌｅｐｈａｍｉｄｅ眼懸濁液（スルファセタミドナトリウムと酢酸プレドニゾロン（ｐｒｅｄ
ｒｄｓｏｌｏｎｅ））；Ａ／Ｔ／Ｓ（エリスロマイシン）；Ｂａｃｔｒｏｂａｎ（ムピロシン）；Ｂｅｎｚａｍｙｃｉｎ（エリスロマイシン−過酸化ベンゾイル局所ゲル）；Ｂｅｔａｄｉｎｅ（ポビドン−ヨウ素（ｏｄｉｎｅ））；Ｃｌｅｏｔｉｎ  Ｔ（リン酸クリンダマイシン局所液剤）；Ｃｌｉｎｄｅｔｓ（リン酸クリンダマイシン綿撒糸）；Ｃｏｒｔｉｓｐｏｆｉｎ（ネオマイシン、硫酸ポリミキシンＢおよび酢酸ヒドロコルチゾンのクリーム剤）；Ｅｍｇｅｌ（エリスロマイシン）；Ｅｒｙｃｅｔｔｅ（エリスロマイシン局所液剤）；Ｇａｒａｍｙｃｉｎ（硫酸ゲンタマイシン）；Ｋｌａｒｏｎ（ナトリウムスルファセタミドローション剤）；Ｍｙｃｏｓｔａｔｉｎ（ニスタチンクリーム剤）；Ｔｈｅｒａｍｙｃｉｎ  Ｚ（エリスロマイシン局所液剤）；Ｔ−Ｓｔａｔ（エリスロマイシン）；クロロマイセチン（クロラムフェニコール眼軟膏剤）；Ｃｏｒｔｉｓｐｏｒｉｎ（ネオマイシンおよび硫酸ポリミキシンＢ、バシトラシン亜鉛およびヒドロコルチゾン眼軟膏剤）；Ｉｌｏｔｙｃｉｎ（エリスロマイシン）；ＮｅｏＤｅｅａｄｒｏｎ（硫酸ネオマイシン−リン酸デキサメタゾンナトリウム）；Ｐｏｌｙｔｒｉｍ（トリメトプリムおよび硫酸ポリミキシンＢ）；Ｔｅｒｒａ−Ｃｏｒｔｒｉｌ（オキシテトラサイクリンＨＣｌと酢酸ヒドロコルチゾン）；Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ（オキシテトラサイクリン）；Ｅｘｅｌｄｅｒｍ（硝酸スルコナゾール）；ファンギゾン（アンホテリシンＢ経口懸濁液剤）；Ｌａｍｉｓｉｌ（塩酸テルビナフィン（ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ）クリーム剤）；Ｌｏｐｒｏｘ（シクロピロクスオラミン）；Ｌｏｔｒｉｍｉｎ（クロトリマゾール）；Ｌｏｔｒｉｓｏｎｅ（クロトリマゾールとジプロピオン酸（ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）ベタメタゾン）；Ｍｅｎｔａｘ（ブテナフィンＨＣｌ）；Ｍｏｎｉｓｔａｔ−Ｄｅｎｎ（硝酸ミコナゾール）；Ｍｙｃｅｌｅｘ（クロトリマゾール）；Ｍｙｃｏｓｔａｔｉｎ（ニスタチン）；Ｎａｆｆｉｎ（ナフチフィン（ｎａｔｔｉｆｉｎｅ）ＨＣｌ）；Ｎｉｚｏｒａｌケトコナゾール（Ｏｃｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）；Ｎｙｓｔｏｐ（ニスタチン）；Ｏｘｉｓｔａｔ（硝酸オキシコナゾール）；Ｓｅｌｓｕｎ  Ｒｘ（２．５％硫化セレンローション剤）；およびＳｐｅｃｔａｚｏｌｅ（硝酸エコナゾール）；Ｄｅｎａｖｉｒ（ペンシクロビルクリーム剤）；およびＺｏｖｉｒａｘ（アシクロビル）；Ｂｅｎｚａｓｈａｖｅ過酸化ベンゾイル（Ｃｏｅｎｚｏｙｌ））；Ｂｅｔａｄｉｎｅ（ポビドン−ヨウ素）；Ｂｅｔａｓｅｐｔ（グルコン酸クロルヘキシジン）；Ｃｅｔａｐｈｉｌ（石鹸代替品）；Ｃｌｏｒｐａｃｔｉｎ  ＷＣＳ−９０（ナトリウムオキシクロロセン）；Ｄａｐｓｏｎｅ錠剤（ダプソン）；Ｄｅｓｑｕａｍ−Ｅ過酸化ベンゾイル（Ｃｏｅｎｚｏｙｌ））；Ｄｅｓｑｕａｍ−Ｘ（過酸化ベンゾイル）；Ｈｉｂｉｃｌｅｎｓ（グルコン酸クロルヘキシジン）；Ｈｉｂｉｓｔａｔ（グルコン酸クロルヘキシジン（ｅｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ））；Ｉｍｐｒｅｇｏｎ（テトラクロロサリチルアニリド２％）；ＭｅｔｒｏＣｒｅａｍ（メトロニダゾール）；ＭｅｔｒｏＧｅｌ（メトロニダゾール）；Ｎｏｒｉｔａｔｅ（メトロニダゾール）；ｐＨｉｓｏ���ｅｘ（ヘキサクロロフェン洗浄剤）；Ｓｕｌｆａｃｅｔ−Ｒ（ナトリウムスルファセタミド１０％と硫黄５％）；Ｓｕｌｆａｍｙｌｏｎ（酢酸マフェニド（ｍａｔｅｒｆｉｄｅ））；Ｔｆｉａｚ過酸化ベンゾイル（Ｃｏｅｎｚｏｙｌ））；およびＶａｎｏｘｉｄｅ−ＨＣ過酸化ベンゾイル（Ｃｏｅｎｚｏｙｌ）ヒドロコルチゾン）；Ａｃｔｉｃｉｎ（ペルメトリン）；Ｅｌｉｍｉｔｅ（ペルメトリン）；Ｅｕｒａｘ（クロタミトン）；Ｅｆｕｄｅｘ（フルオロウラシル）；Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘが挙げられる。
【０１７９】
医薬組成物
ヒトなどの宿主は、有効量の活性化合物またはそれの医薬として許容されるプロドラッグもしくは塩を医薬として許容される担体または希釈剤の存在下で患者に投与することによって治療することができる。活性な材料は、任意の適切な経路、例えば、経口、非経口、静脈、皮内、皮下または局所によって、液体または固体の形態で投与することができる。
【０１８０】
（グラム陰性菌などの）細菌感染症の治療用化合物の随意選択による用量は約１から５０ｍｇ／ｋｇ体重／日または１から２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、より一般的には０．１から約１００ｍｇ／キログラム被投与者体重／日である。医薬として許容される塩およびプロドラッグの有効用量範囲は、送達すべき親ヌクレオシドの重量に基づいて計算することができる。塩またはプロドラッグがそれ自体で活性を示す場合には、有効用量は、塩もしくはプロドラッグの重量を用いて上記のように推算することができ、または当業者に公知の他の手段によって推算することができる。
【０１８１】
適宜に、活性化合物のピーク血漿濃度が約０．２から７０Ｍ、例えば、約１．０から１０ｕＭになるように有効成分を投与すべきである。これは、例えば、食塩水中でもよい、０．１から５％有効成分溶液の静脈注射によって実施することができ、または有効成分のボーラスとして投与することができる。薬物組成物中の活性化合物濃度は、薬物の吸収速度、失活速度および排泄速度ならびに当業者に公知の他の因子によって決まる。さらに理解すべき点として、任意特定の対象に対して、具体的投与計画は、個々の必要性に従って、また、組成物投与者または組成物投与管理者の専門的判断に従って調節すべきであり、本明細書に記載する濃度範囲は単なる例示にすぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲または実施を限定するものではない。有効成分は、一括投与することができ、または各種間隔で投与される多くの小用量に分割することができる。
【０１８２】
化合物は、単位製剤当たり有効成分７から３０００ｍｇまたは７０から１４００ｍｇを含む製剤（これらに限定されるものではない）などのいずれか好適な単位製剤で簡便に投与される。５０から１０００ｍｇの用量が選択される。
【０１８３】
活性化合物は、当分野で利用可能な、医薬として許容される担体中で投与することができ、選択した投与経路によって投与することができる。医薬組成物は、製造し、包装し、または例えば、経口、静脈、筋肉、局所、皮下、直腸、膣、非経口、肺、鼻腔、頬、眼、別の投与経路など１以上の投与経路に適切であり得る各種製剤で販売することができる。活性材料は、液体または固体の形で投与することができる。想到される他の製剤としては、突出（ｐｒｏｊｅｃｔｅｄ）ナノ粒子、リポソーム製剤、有効成分を含む再封された赤血球、免疫学に基づく製剤などが挙げられる。
【０１８４】
活性化合物は、注入または注射によって静脈または腹腔内投与することができる。活性化合物またはその塩の溶液は、無毒の界面活性剤が混合されていてもよい、水または食塩水中で製造することができる。分散液は、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、これらの混合物およびオイル中で製造することができる。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含む。
【０１８５】
注射または注入に適切な医薬製剤としては、リポソーム中に封入されていてもよい、無菌注射または注入用の液剤または分散液剤を即時調製できるようになされた、有効成分を含む無菌水溶液剤または分散液剤、無菌散剤などが挙げられる。最終製剤は、製造および貯蔵条件下で無菌で、流動性で、安定であってもよい。液体担体または媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒のグリセリルエステルおよびこれらの適切な混合物を含む、溶媒または液体分散媒とすることができる。
【０１８６】
経口治療投与の場合、活性化合物は、１種類以上の賦形剤と組み合わせることができ、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハ剤などの製剤で使用することができる。かかる組成物および製剤は少なくとも０．１重量％の活性化合物を含む。当然のことながら、組成物および製剤の割合が所定の単位製剤重量の例えば約０．１％からほぼ１００％まで変動し得る。治療上有用なこのような組成物中の活性化合物量は、投与後に有効用量レベルが得られる量である。
【０１８７】
錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル剤などは、微結晶セルロース、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウム、デンプン、ラクトースなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、プリモゲル（ｐｒｉｍｏｇｅｌ）などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステロテス（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）などの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動化剤；スクロース、フルクトース、ラクトース、サッカリン、アスパルテームなどの甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチル、冬緑油、サクランボ香味料などの香味料；およびエンフューヴィルタイド（ｅｎｖｕｖｉｒｔｉｄｅ）（Ｆｕｚｅｏｎ（商標））などのペプチド抗菌剤の１以上を含むこともできる。単位製剤がカプセル剤であるときには、単位製剤は、上記種類の材料に加えて、植物油、ポリエチレングリコールなどの液体担体を含むことができる。各種の他材料をコーティングとして存在させることができるか、固形単位製剤の物理的形態を変えるのに存在させることができる。
【０１８８】
一実施形態においては、活性化合物は、移植片およびマイクロカプセル送達系を含めて、徐放製剤など、当該化合物が体から急速に排出されるのを防止する担体と一緒に製造される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。かかる製剤の製造方法は当業者には明らかである。これらの材料は、市販品をＡｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手することもできる。
【０１８９】
本発明の化合物／組成物は、徐放製剤として投与してもよい。徐放製剤は、分解性ポリマー、非分解性ポリマー、ヒドロゲル、ガノゲル（ｇａｎｏｇｅｌ）または活性薬剤の生体吸収、半減期もしくは生分解を変える他の物理的構築物とすることができる。徐放製剤は、患部に内部から、または外部から、塗布または適用する材料とすることができる。一実施形態においては、本発明は生分解性ボーラスまたは移植片を提供する。適切に選択された造影剤を含む徐放製剤は、移植された器官または組織をコーティングして拒絶を防止するのに使用することができる。あるいは、感染の恐れがある部位の近傍に移植または適用することができる。
【０１９０】
他の製剤も開発することができる。例えば、化合物をリポソーム懸濁液（感染細胞を標的とした、細菌抗原に対するモノクローナル抗体を含むリポソーム）として投与することができる。リポソーム懸濁液は、当業者に公知の方法、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載の方法によって製造することができる。例えば、リポソーム製剤は、各種脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル（ａｒａｃｈａｄｏｙｌ）ホスファチジルコリン、コレステロールなど）中で製造することができる。
【０１９１】
本発明の医薬組成物は、直腸投与に適切な製剤で調製し、包装し、または販売することができる。かかる組成物は、例えば、坐剤、貯留浣腸製剤および直腸または結腸洗浄液剤の形態とすることができる。本発明の医薬組成物は、膣投与に適切な製剤として調製し、包装し、または販売することもできる。かかる組成物は、例えば、坐剤、タンポン、圧注製剤、膣洗浄液剤などの膣に挿入可能な含浸または被覆材料の形とすることができる。
【０１９２】
本発明の医薬組成物は、口腔を介した肺投与に適切な製剤として調製し、包装し、または販売することができる。かかる製剤は、有効成分を含む直径約０．５から約７ナノメートルまたは約１から約６ナノメートルの乾燥粒子を含むことができる。かかる組成物は、簡便には投与用乾燥粉剤の製剤である。この乾燥粉体は、粒子を含むことができ、粒子の少なくとも９８重量％は直径が０．５ナノメートルを超え、数量で少なくとも９５％の粒子は直径７ナノメートル未満である。代表的には、粒子の少なくとも９５重量％は直径が１ナノメートルを超え、数量で少なくとも９０％の粒子は直径が６ナノメートル未満である。有効成分は、例えば平均直径が約０．１から約２００ナノメートルである、溶液の液滴または懸濁液の液滴の製剤とすることもできる。
【０１９３】
肺送達に有用であると本明細書に記載した製剤は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達にも有用である。鼻腔内投与に適切な別の製剤は、有効成分を含む平均粒子約０．２から５００マイクロメートルの粗粉剤である。
【０１９４】
本発明の医薬組成物は、眼投与に適切な製剤で調製し、包装し、または販売することができる。局所投与の場合、本発明の化合物は純粋な形、すなわち、液体として適用することができる。しかし、代表的には、本化合物は、組成物または製剤として、皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて皮膚投与される。有用な固体担体としては、タルク、クレイ、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉固体などが挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコール、グリコール、これらの２種類以上の混合物などが挙げられる。本発明の化合物は、無毒の界面活性剤を用いても良く、有効なレベルで溶解または分散させることができる。芳香剤、追加の抗菌剤などの補助剤は、特性を所定の用途に対して最適化するために添加することができる。生成した液体組成物は、吸収剤パッドを用いて適用することができ、包帯もしくは他の手当用品に含浸させるために使用することができ、またはポンプ型噴霧器もしくはエアゾール噴霧器を用いて患部に噴霧することができる。
【０１９５】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、改質セルロース、改質無機材料などの増粘剤も、使用者の皮膚に直接塗布するための塗り広げられるペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、石鹸などを形成するために、液体担体と一緒に使用することができる。
【０１９６】
化合物または医薬として許容されるそのプロドラッグもしくは塩は、他のヌクレオシド化合物を含めて、抗生物質、抗真菌、抗炎症剤、他の抗菌薬など、所望の作用を損なわない他の活性な材料または所望の作用を補う材料と混合することもできる。非経口、皮内、皮下または局所適用用の溶液または懸濁液は、注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコール、メチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝剤および塩化ナトリウム、デキストロースなどの張性調節剤を含むことができる。親（ｐａｒｅｎｔａｌ）製剤は、ガラス製またはプラスチック製の、アンプル、使い捨てシリンジまたは複数回投与バイアルに封入することができる。静脈投与する場合には、有用な担体は生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＳ）である。
【０１９７】
ローション剤などの液体組成物中の化合物濃度は、例えば、約０．１％から約９５重量％または約０．５％から約２５重量％である。ゲル、粉体などの半固体または固体組成物中の濃度は、例えば、約０．１％から１００重量％または約０．５％から約５重量％である。静脈注射、皮下、筋肉もしくは局所投与、注入、摂取または坐剤の単回投与は一般に約０．００１から約５０００ｍｇであり、成体の場合、約０．０１から約５００ｍｇ／ｋｇのレベルになるように１日約１回から約３回投与する。
【０１９８】
本発明は、宿主における（グラム陰性菌などの）細菌の自己複製を阻止するのに有効な量の、本明細書に開示の１種類以上の化合物またはその任意の組み合わせまたはその塩も含む。本化合物は、細胞内での細菌複製を阻止するのに、または細胞外細菌を中和（すなわち不活性化）する上で有効であることができる。
【０１９９】
本発明は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩または医薬組成物を宿主に投与して（グラム陰性菌などの）細菌による感染症を治療するためのキットも含む。代表的には、宿主はヒトである。キットは、本発明の１種類以上の化合物またはその組み合わせを含み、取り扱い説明書を含んでいてもよい。取り扱い説明書には、本明細書に記載する投与経路のいずれかによって哺乳動物に本組成物を外膜投与することが記載されている。別の実施形態においては、このキットは、哺乳動物に本化合物を投与する前に本発明の組成物を溶解または懸濁させるのに適切な（一般に無菌）溶媒を含む。
【実施例】
【０２００】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラムは、Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ４００（４００ＭＨｚ）スペクトロメーターで得た。化学シフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で報告され、シグナルはｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｂｒｒ（広い一重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（二重線の三重線）およびｍ（多重線）として記載される。反応はいずれも、Ａｎａｌｔｅｃｈでの薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ；２００ｍｍシリカゲルＧＦプレート）またはＨＰＬＣを用いてモニタリングした。脱水ジクロロメタン、アセトニトリル、ＤＭＦおよびＴＨＦは、４Åモレキュラーシーブスでの脱水によって得た。
【０２０１】
略称
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチル−アミン
ＤＩ  Ｈ２Ｏ：脱イオン水
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
Ｐｔ／Ｃ：炭素に担持した白金
ＰＮＢ：パラ−ニトロベンジル
ＴＥＳ：トリエチルシリル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０２０２】
一般合成法
カルバペネム中間体（ＣＰＩ）の製造
【０２０３】
【化２６】
0005922110.tif 000034
【０２０４】
図式１に示した合成図式に従って、カルバペネム中間体（ＣＰＩ）を製造した。この方法の第１段階では、プロピオン酸ベンジルを、ＬＤＡの存在下に低温で溶媒中にてイソブトキシカルボニルオキシ酢酸メチルエステルと反応させて、ケトエステルＡを形成する。次に、ケトエステルＡを、溶媒中にてアセトキシアゼチジノンＢ（多くの公知の合成経路によって製造）と接触させ、炭酸ナトリウムを加える。反応が実質的に完結するような温度で一定期間にわたって反応を熟成させて、標的ラクタムＣを得る。
【０２０５】
ラクタムＣをＤＭＦなどの溶媒に溶かし、それに好適な塩基（ＤＩＥＡなど）およびＴＢＳＯＴｆを加え、混合物をある温度で一定期間にわたり熟成させる。後処理後、ビス−ＴＢＳ−ケトエステルＤを単離する。
【０２０６】
粗ケトエステルＤを、適切な反応容器において酢酸エチルに溶かす。ギ酸およびＰｄ／Ｃなどの触媒を反応容器に加え、混合物全体を一定期間にわたり適切な水素圧で水素化して（約０．２８から約０．３４ＭＰａ（４０から５０ｐｓｉ））、脱炭酸反応が進行して完結するようにする。反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、溶媒を減圧下に除去する。生成物Ｅを、カラムクロマトグラフィーによる精製によって単離する。
【０２０７】
次に、ビス−ＴＢＤＭＳケトラクタムＥを２Ｎ  ＨＣｌ／ＡＣＮを用いて脱シリル化し、標準的な水系後処理後に生成物を単離する。粗生成物をＤＣＭなどの溶媒に溶かし、トリエチルシリルクロライドおよびイミダゾールと室温で数時間反応させる（ＴＬＣによってモニタリング）。水系後処理後、Ｏ−ＴＥＳケトラクタムＦを単離し、シリカゲルで精製した。
【０２０８】
好適な溶媒（例えばＤＣＭ）中、塩基（例えばＤＩＥＡ）の存在下にケトラクタムＦをｐ−ニトロベンジルオキサリルクロライドと反応させることで、Ｎ−ＰＮＢ、Ｏ−ＴＥＳケトラクタムＧを製造する。混合物を一定期間（および適切な温度で）熟成させて、適切な手段（例えば、ＴＬＣまたはＨＰＬＣ）によるモニタリングで実質的に反応完了させる。通常の方法での後処理後に、中間体Ｇを単離した。
【０２０９】
化合物Ｇの好適な溶媒中溶液に、亜リン酸トリエチルを加え、ＴＬＣによって反応完結するまで混合物を加熱還流する。適切な方法での後処理および精製後に、ＣＰＩを単離した。
【０２１０】
グラム陰性活性カルバペネムの製造
グラム陰性活性を有する１−β−メチルカルバペネム化合物を、上記の方法を用い、別段の断りがない限り下記の図式２に示した方法に従って合成した。室温でＰｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３とＰ（ＯＥｔ）３との組み合わせを用いて、一連の２級もしくは環状アミン（Ｈ）を、ＤＭＦ中でＣＰＩにカップリングさせて、カップリングした中間体Ｉを製造した。場合により、２，６−ルチジン（方法Ｂ）、ＴｓＯＨ（方法Ｃ）またはＤＩＥＡ（方法Ｄ）を加えて反応を推進して完了させた。２級または環状アミン類は商業的入手源から購入するか、Ｎ−Ｂｏｃ−保護１級アミンのアルキル化もしくは開裂とその後のＢｏｃ保護基の［ＴＦＡ／水］／ＤＣＭによる開裂によって製造した。
【０２１１】
前記一連の中間体ＩにおけるＴＥＳ保護基の脱離を、方法Ｅに記載の方法に従って行った。
【０２１２】
最後に、中間体ＪにおけるＰＮＢ基を、方法Ｆ、ＧまたはＨを用いて相当するＰＮＢエステルの水素化によって脱離させ、最終生成物Ｋを単離した。
【０２１３】
【化２７】
0005922110.tif 000035
【０２１４】
段階１：パラジウムカップリング反応の一般手順
方法Ａ
乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに、脱水ＤＭＦを加えた。これを窒素／真空のサイクル２回で室温にて脱気した。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３およびＰ（ＯＥｔ）３を加えた。溶液を窒素／真空サイクル２回で脱気し、２０分間熟成させた。次に、ＤＭＦに溶かした中和したアミンおよびＣＰＩを加え、得られた混合物を窒素／真空サイクル２回で脱気し、室温で撹拌した。ＣＰＩの消費後、溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のカップリング生成物を得た。
【０２１５】
方法Ｂ
乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに、脱水ＤＭＦを加えた。これを室温にて窒素／真空サイクル２回で脱気した。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３およびＰ（ＯＥｔ）３を加えた。溶液を窒素／真空サイクル２回で脱気し、２０分間熟成させた。次に、アミン（ＴＦＡ塩）およびＣＰＩを加え、次に２，６−ルチジンを加え、得られた混合物を窒素／真空サイクル２回で脱気し、室温で撹拌した。ＣＰＩの消費後、溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のカップリング生成物およびそれの脱ＴＥＳ生成物を得た。
【０２１６】
方法Ｃ
乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに、脱水ＤＭＦおよび４Åモレキュラーシーブスを加えた。これを室温で窒素／真空サイクル２回で脱気した。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３およびＰ（ＯＥｔ）３を加えた。溶液を窒素／真空サイクル２回で脱気し、２０分間熟成させた。次に、アミンおよびＣＰＩを加え、次にＴｓＯＨを加え、得られた混合物を窒素／真空サイクル２回で脱気し、室温で撹拌した。ＣＰＩの消費後、溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のカップリング生成物を得た。
【０２１７】
方法Ｄ
乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに、脱水トルエンおよびＴＨＦ（１０：１比）を加えた。これを窒素／真空２サイクルで氷浴にて脱気した。次にＰｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３およびＰ（ＯＥｔ）３を加えた。溶液を窒素／真空サイクル２回で脱気し、２０分間熟成させた。次に、アミン（ＴＦＡ塩）およびＣＰＩを加え、次にＤＩＥＡを加え、得られた混合物を窒素／真空サイクル２回で脱気し、室温で撹拌した。ＣＰＩの消費後、溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のカップリング生成物を得た。
【０２１８】
段階２：ＴＥＳ保護基脱離の一般手順
方法Ｅ
ＴＥＳ化合物を入れた丸底フラスコに、Ｎ２下に脱水ＴＨＦおよびＤＭＦを加えた。これを冷却して０℃とし、次にＡｃＯＨを加え、次にＭｅ４ＮＦ・４Ｈ２Ｏを加えた。０℃で終夜撹拌後、粗混合物をＤＩ水で反応停止し、次に飽和ＮａＨＣＯ３を加えることでｐＨ７に調節した。これをＥｔＯＡｃまたはＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物で抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗取得物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のＯＨ生成物を得た。
【０２１９】
段階３：ＰＮＢ保護基脱離の一般手順
方法Ｆ
ＯＨ化合物を入れた丸底フラスコに、ＴＨＦ、ＩＰＡ、ＤＩ水およびリン酸緩衝液（ｐＨ６、０．３５Ｍ）を加えた。これを脱気し、Ｎ２を充填した。次に、Ｐｔ／Ｃを加え、次に脱気およびＨ２充填（Ｈ２風船）を行った。ＳＭが消費されるまで０℃で撹拌した後、冷ＤＩ水を加えた。粗混合物をセライトで濾過し、濾液を冷ＥｔＯＡｃで２回抽出した。分離した水層を減圧下に濃縮した。粗取得物をＩＰＡおよびＤＩ水を溶離液として用いてＳＰ−２０７樹脂によって精製した。カラム分画を６℃で減圧下に濃縮してＩＰＡを除去し、凍結乾燥して最終生成物を得た。
【０２２０】
方法Ｇ
ＯＨ化合物のＴＨＦおよびリン酸緩衝液（ｐＨ６．０、０．３５Ｍ）中溶液に、亜鉛末を１０℃で加え、ＳＭが消費されるまで熟成させた。混合物を冷ＤＩ水で希釈し、セライト層で濾過し、層を水および酢酸エチルで洗浄した。分離後、水層を凍結乾燥し、溶媒勾配系（１００％水から４５％ｉ−ＰｒＯＨ／水）を用いてＨＰ−２０またはＳＰ−２０７樹脂で精製した。生成物を含むカラム分画を減圧下に濃縮し、凍結乾燥して最終生成物を得た。
【０２２１】
方法Ｈ
パール水素化のガラス容器に入ったＯＨ化合物を、ＴＨＦ／イソ−プロパノール／ＤＩ水／リン酸緩衝液（ｐＨ６、０．３５Ｍ）の混合溶媒に溶かした。その混合物に、Ｐｔ触媒（５％または１０％炭素担持品）を加え、減圧下に脱気し、Ｈ２ガスを３０ｐｓｉまで充填した。圧変化がなくなるまで約３０分間振盪した後、反応混合物を冷却して０℃とし、ＤＩ水で希釈した。混合物をセライト層で濾過し、層を水で洗浄した。酢酸エチルで洗浄した後、水層を凍結乾燥し、溶媒勾配系（１００％水から４５％ｉ−ＰｒＯＨ／水）を用いてＳＰ−２０７樹脂で精製した。生成物を含むカラム分画を減圧下に濃縮し、凍結乾燥して、所望の最終カルバペネム誘導体を得た。
【０２２２】
［実施例１］：化合物７の合成
【０２２３】
【化２８】
0005922110.tif 000036
【０２２４】
段階１
（Ｒ）−３−ピロリジノール（５．１５ｇ、５８ｍｍｏｌ）を入れた５００ｍＬの乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに、Ｎ２下に脱水ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）を加えて、明褐色溶液を得た。次に、Ｅｔ３Ｎ（１６．２ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を滴下した。これを冷却して０℃とし、ＣｂｚＣｌ（４８ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を滴下した。徐々に昇温させて室温とした。２４時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＤＣＭおよびＤＩ水で処理した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗取得物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶離を行うＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアルコール１（１２．６ｇ、９８％）を得た。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．３７−７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．５２−４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．４１（ｍ、４Ｈ）、２．０１−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２２６】
段階２
アルコール１（１２．６ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）を入れた１リットルの乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに、Ｎ２下に脱水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）を加えて無色溶液を得た。これを冷却して０℃とし、Ｅｔ３Ｎ（１６ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＭｓＣｌ（６．５ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を滴下した。徐々に昇温させて室温とした。１４時間後、ＤＩ水を加えた。有機層を分離し、ＤＩ水で１回、ブラインで１回洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗取得物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１から１：１で溶離を行うＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のメシレート２（１４．７ｇ、８６％）を黄色油状物として得た。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．３８−７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．３０−５．２８（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．５１（ｍ、３Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．３６−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．０９（ｍ、１Ｈ）。
【０２２８】
段階３
メシレート２（４．１２ｇ、０．０１４ｍｏｌ）を入れた１５０ｍＬ乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに、Ｎ２下に脱水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）を加えた。これを室温でＫＣＮ（１．９４ｇ、０．０３ｍｏｌ）で処理した。混合物を加熱して８０℃とした。２１時間後、フラスコを油浴から取り出した。冷却して室温とした後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗取得物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１から２：１で溶離を行うＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のシアネート３（２．２３ｇ、７０％）を黄色油状物として得た。
【０２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．３７−７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８−３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．１５−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．１６（ｍ、２Ｈ）。
【０２３０】
段階４
２５０ｍＬ二頸フラスコに、Ｎ２下にシアネート３（０．５３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液を加えた。次に２０ｍｏｌ％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、次に真空およびＨ２充填を行い、これを２回繰り返した。水素風船下に１時間撹拌した後、ＴＬＣでＳＭのないことが示された。次に、粗混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、粗アミン４（０．１３ｇ、６１％）を明黄色油状物として得て、それを次の段階に直接用いた。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ３．２５−３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．００−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．０２（ｍ、２Ｈ）。
【０２３２】
段階５
一般法Ａに従って、ＤＭＦ（５３ｍＬ）中のＣＰＩ（１．５４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、側鎖４（０．２５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（０．１４ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびＰ（ＯＥｔ）３（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を１７．５時間反応させて、ＴＥＳ生成物５（０．３９ｇ、２６％）を得た。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．６０（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２３４】
段階６
一般法Ｅに従って、ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中のＴＥＳ化合物５（３９０ｍｇ）、Ｍｅ４ＮＦ・４Ｈ２Ｏ（０．１７ｇ）、ＡｃＯＨ（７９μＬ）を７．５時間反応させて、所望のＯＨ生成物６（２４０ｍｇ、７７％）を白色ガラス状固体として得た。
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２３６】
段階７
一般法Ｆに従って、ＩＰＡ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＤＩ水（１６ｍＬ）およびｐＨ６緩衝液（７ｍＬ）中のＯＨ化合物６（２４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｔ／Ｃ（２８０ｍｇ）を８時間反応させて、所望の最終生成物７を得た（１８ｍｇ、１１％）。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．２１−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝６．４、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８６（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３４−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２３８】
［実施例２］：化合物１２の合成
【０２３９】
【化２９】
0005922110.tif 000037
【０２４０】
段階１
シアネート３（０．６４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を入れた１５０ｍＬ丸底フラスコに、アセトン（１５ｍＬ）、次にＤＩ水（４．９ｍＬ）を加えて無色溶液を得た。次に、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（７．８ｍＬ）を加え、次にＮａ２ＣＯ３（０．９７ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌後、粗混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで処理した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗取得物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１からＥｔＯＡｃで溶離を行うＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミド８（０．３８ｇ、５５％）を白色固体として得た。
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．２４（ｍ、４Ｈ）、２．９４−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９３（ｍ、２Ｈ）。
【０２４２】
段階２
１００ｍＬ二頸フラスコに、アミド８（０．３８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中溶液を加えた。これを真空とし、Ｎ２を充填した。次に、１０ｍｏｌ％Ｐｄ／Ｃ（８２ｍｇ）を加え、その後真空とし、Ｈ２を充填し（水素風船）、それを２回繰り返した。１．５時間撹拌後、ＴＬＣで多くのＳＭが示された。粗混合物をパール水素化フラスコに移し、約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）で水素化した。１時間後、ＴＬＣでＳＭのないことが示された。次に、粗混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して粗アミン９（０．１５ｇ、８４％）を得て、それを次の段階に直接用いた。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９２−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．５９（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．６７（ｍ、２Ｈ）。
【０２４４】
段階３
一般法Ａに従って、ＤＭＦ（２７ｍＬ）中のＣＰＩ（０．７８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、側鎖９（０．１５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（６９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＰ（ＯＥｔ）３（７７μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を２７時間反応させて、所望のＴＥＳ生成物１０（０．３８ｇ、４９％）を黄色油状物として得た。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．６０（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２４６】
段階４
一般法Ｅに従って、ＴＨＦ（１４ｍＬ）およびＤＭＦ（４．５ｍＬ）中のＴＥＳ化合物１０（３８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４ＮＦ・４Ｈ２Ｏ（０．１６ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（７４μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を１５時間反応させて、所望のＯＨ生成物１１（３００ｍｇ、９５％）を白色ガラス状固体として得た。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．４９−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４８】
段階５
一般法Ｆに従って、ＩＰＡ（７．５ｍＬ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、ＤＩ水（１５ｍＬ）およびｐＨ６緩衝液（６ｍＬ）中のＯＨ化合物１１（０．２９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｔ／Ｃ（３００ｍｇ）を８時間反応させて、所望の生成物１２を得た（７０ｍｇ、３４％）。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．２２−４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４４−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２５０】
［実施例３］：化合物１９の合成
【０２５１】
【化３０】
0005922110.tif 000038
【０２５２】
段階１
シアネート３（２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬ丸底フラスコに、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。４．５時間還流後、溶媒を減圧下に除去し、オイルポンプで終夜乾燥させた。粗取得物をアセトン（２０ｍＬ）およびＤＩ水（２０ｍＬ）の混合物に再溶解させた。冷却して０℃とした後、Ｎａ２ＣＯ３（２．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加え、次にＣｂｚＣｌ（５．５ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を徐々に昇温させて室温とした。７時間後、溶媒を減圧下に除去した。次に、ＤＩ水（８ｍＬ）を加え、それをヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１で２回抽出した。濃ＨＣｌおよび０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４を加えることで、水層をｐＨ２の酸性とした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（４回）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮してカルボン酸１３（１．４６ｇ、６７％）を得て、それを次の段階に直接用いた。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．３８−７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２−３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．１７−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．１４（ｍ、２Ｈ）。
【０２５４】
段階２
カルボン酸１３（１．４８ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を入れた１５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ２下にＤＣＭ（３０ｍＬ）を加えて無色溶液を得た。これを冷却して０℃とし、Ｎ−ヒドロキシコハク酸アミド（１．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（１．３７ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を加えた。これを徐々にを昇温させて室温とした。１８時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＥｔＯＡｃおよびＤＩ水で処理した。有機層を分離し、ＤＩ水（３回）およびブラインで１回で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮して所望の生成物１４（１．９１ｇ、９３％）を得て、それを次の段階に直接用いた。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．３７−７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２−３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８２（ｍ、４Ｈ）、２．３７−２．３０（ｍ、２Ｈ）。
【０２５６】
段階３
７５ｍＬ密閉管に、原料１４（１．９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１１ｍＬ）中溶液と、次にスルファミド（１．０７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して９０℃として１６．５時間経過させ、冷却して室温とした後、粗混合物を濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭおよびＤＩ水で処理した。水層を分離し、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗取得物を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭから５％から９％で溶離を行うＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物１５を得た（０．７４ｇ、４１％）。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．３４−７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．４２−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．０３（ｍ、２Ｈ）。
【０２５８】
段階４
パール水素化フラスコに、原料１５（０．７４ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２３ｍＬ）中溶液を加えた。これを真空とし、Ｈ２を充填した。次に、Ｐｄ／Ｃ（炭素担持１０％品）０．２４ｇを加えた。これを約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）で２時間水素化した。次に、粗混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、粗アミン１６（０．２１ｇ、４８％）を無色油状物として得て、それを次の段階に直接用いた。
【０２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ６．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２１−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９１（ｍ、１Ｈ）。
【０２６０】
段階５
一般法Ｃに従って、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＣＰＩ（０．５９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、側鎖１６（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（５２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐ（ＯＥｔ）３（５９μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を１６時間反応させて、ＴＥＳ生成物１７（０．５３ｇ、７９％）を明黄色ガラス状固体として得た。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３９（ｂｓ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２７−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．６０（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２６２】
段階６
一般法Ｅに従って、ＴＨＦ（１７ｍＬ）およびＤＭＦ（５．６ｍＬ）中のＴＥＳ化合物１７（０．５２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４ＮＦ・４Ｈ２Ｏ（０．１９ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（８９μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を１６．５時間反応させて、所望のＯＨ生成物１８（０．３１ｇ、７２％）をオフホワイトガラス状固体として得た。
【０２６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２９−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．５２−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｂｓ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６４】
段階７
一般法Ｆに従って、ＩＰＡ（８ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＤＩ水（２２ｍＬ）およびｐＨ＝６緩衝液（７ｍＬ）中のＯＨ化合物１８（０．３１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｔ／Ｃ（３００ｍｇ）を５時間反応させて、所望の生成物１９を得た（９５ｍｇ、４１％）。
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．２６−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．３８（ｍ、７Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６６】
［実施例４］：化合物２７の合成
【０２６７】
【化３１】
0005922110.tif 000039
【０２６８】
段階１
（Ｒ）−ピロリジノール（４３．５６ｇ、０．５ｍｏｌ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１リットル）に溶かし、氷浴で冷却して０℃とした。溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１３９．４ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を加え、次にＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３０．９５ｇ、０．６ｍｏｌ）を滴下し、０℃で撹拌を２時間維持した。Ｂｏｃ−保護の反応混合物に、追加のＥｔ３Ｎ（１３９．４ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を加え、次にＭｓＣｌ（４２．７４ｍＬ、０．５５ｍｏｌ）を滴下した。０℃で２時間後、それをＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で１０分間処理し、分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−Ｂｏｃ保護メシレート２０を油状生成物として得た（１２３ｇ、９３％）。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ５．２９−５．２３（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．３６−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０２７０】
段階２
メシレート２０（１９．８ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（７．２８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で２０時間熟成させた。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に濃縮し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアジド２１を得た（１４．４ｇ、９０％）。
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ４．１６−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．１２−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０２７２】
段階３
アジド２１（１４．４ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（７．４ｍＬ、０．４１ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を氷浴で冷却し、ＰＰｈ３（３５．７３ｇ、１３６．２ｍｍｏｌ）を混合物に少量ずつ固体として加えた。添加後、反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、次に５０℃まで予熱した油浴に浸した。５時間後、混合物を減圧下に濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で処理し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２の酸性とした。混合物をＤＣＭで洗浄し（１００ｍＬで３回）、水相を６Ｎ  ＮａＯＨで処理してｐＨ１０とした。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後（１００ｍＬで３回）、有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して所望のアミン２２（１２．１６ｇ、９６％）を得て、それを次の段階に直接用いた。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ３．５８−３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．０８−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０２７４】
段階４
アミン２２（３７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、Ｅｔ３Ｎ（５５８μＬ、４ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２ＰＮＢ（５１７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を０℃で２時間熟成させ、それをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のカーバメート２３を得た（０．３５ｇ、４８％）。
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０２７６】
段階５
ＴＦＡ（１．１ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に０℃で、カーバメート２３（０．３５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で終夜後、混合物を濃縮し、ヘキサンと共留去し（５ｍＬで３回）、高真空下に乾燥させて、脱Ｂｏｃ生成物をＴＦＡ塩として得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、５％メタノール／ＤＣＭで抽出して、化合物２４を得た（０．２１ｇ、８５％）。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．２３−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．５６（ｍ、１Ｈ）。
【０２７８】
段階６
一般法Ａに従って、ＤＭＦ（９ｍＬ）中のＣＰＩ（０．２５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、側鎖２４（０．１１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（２２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＰ（ＯＥｔ）３（２４μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を４時間反応させて、所望のＴＥＳ生成物２５（０．２６ｇ、８５％）を黄色油状物として得た。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３−５．１７（ｍ、３Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７−４．１８（ｍ、３Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．６０（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２８０】
段階７
一般法Ｅに従って、ＴＨＦ（８ｍＬ）およびＤＭＦ（２．７ｍＬ）中のＴＥＳ化合物２５（０．２８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４ＮＦ・４Ｈ２Ｏ（９４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（４３μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を１６時間反応させて、所望のＯＨ生成物２６を得た（０．１７ｇ、７１％）。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６−３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２８２】
段階８
一般法Ｆに従って、ＩＰＡ（４ｍＬ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）、ＤＩ水（８ｍＬ）およびリン酸緩衝液（ｐＨ６、３ｍＬ）中のＯＨ化合物２６（０．１７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、５％Ｐｔ／Ｃ（３７０ｍｇ）を８時間反応させて、所望の最終生成物２７を得た（１２ｍｇ、１４％）。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．２７−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３９−２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２８４】
［実施例５］：化合物３２の合成
【０２８５】
【化３２】
0005922110.tif 000040
【０２８６】
段階１
アミン２２（９３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、Ｅｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５６７μＬ、６ｍｍｏｌ）を溶液に加え、ゆっくり昇温させて室温とした。終夜後、それをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した（１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミド２８を得た（０．６９ｇ、６０％）。
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ６．３６−６．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４５−４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０２８８】
段階２
側鎖２４合成と同様の手順を、Ｂｏｃ基の脱保護に用いて、所望のアミン２９を収率８６％で得た。
【０２８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ４．５４−４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．１７（ｍ、３Ｈ）、２．２５−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０２９０】
段階３
一般法Ａに従って、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＣＰＩ（０．７４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、側鎖２９（０．１６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（６５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＰ（ＯＥｔ）３（７２μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を２４．５時間反応させて、所望のＴＥＳ生成物３０を得た（０．２７ｇ、３６％）。
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．６１−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．６０（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２９２】
段階４
一般法Ｅに従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のＴＥＳ化合物３０（０．２７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４ＮＦ・４Ｈ２Ｏ（０．１１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５１μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を１５．５時間反応させて、所望のＯＨ生成物３１を得た（０．１４ｇ、６４％）。
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１−２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．６４−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２９４】
段階５
一般法Ｆに従って、ＩＰＡ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、ＤＩ水（１０ｍＬ）および０．３５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６、４ｍＬ）中のＯＨ化合物３１（０．１４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｔ／Ｃ（１４０ｍｇ）を８時間反応させて、所望の最終生成物３２を得た（３６ｍｇ、３６％）。
【０２９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．４８−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．２０（ｍ、６Ｈ）、２．５０−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２９６】
実施例６：化合物３７の合成
【０２９７】
【化３３】
0005922110.tif 000041
【０２９８】
段階１
アミン２２（１．３ｇ、７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、トリフルオロ酢酸エチル（８３６μＬ、７ｍｍｏｌ）を溶液に加え、０℃で終夜熟成させた。濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミド３３を得た（０．２８ｇ、１４％）。
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ６．４９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４−４．４５（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．２８−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０３００】
段階２
側鎖２４合成と同様の手順をＢｏｃ基脱保護に用いて、所望のアミン３４を収率８３％でを得た。
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ４．６９−４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．０９（ｍ、１Ｈ）。
【０３０２】
段階３
一般法Ａに従って、ＤＭＦ（１８ｍＬ）中のＣＰＩ（０．４３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、側鎖３４（０．１３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（３８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＰ（ＯＥｔ）３（４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を４２時間反応させて、所望のＴＥＳ生成物３５を得た（０．３ｇ、６３％）。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８−４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．９１−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．５９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３０４】
段階４
一般法Ｅに従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のＴＥＳ化合物３５（０．３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４ＮＦ・４Ｈ２Ｏ（０．１１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５２μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を１５．５時間反応させて、所望のＯＨ生成物３６を得た（０．１４ｇ、５６％）。
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８−４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．５３（ｍ、３Ｈ）、２．４４−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３０６】
段階５
一般法Ｆに従って、ＩＰＡ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＤＩ水（１０ｍＬ）および０．３５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６、４ｍＬ）中のＯＨ化合物３６（０．１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｔ／Ｃ（１４０ｍｇ）を８時間反応させて、所望の最終生成物３７を得た（２６ｍｇ、２５％）。
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．５７−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９５−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．２７−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３０８】
［実施例７］：化合物４３の合成
【０３０９】
【化３４】
0005922110.tif 000042
【０３１０】
段階１
メシレート２０（１．３３ｇ、５ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＭｅＮＨ２のＴＨＦ中溶液（２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を封管に入れ、９５℃で６０時間熟成させ、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミン３８を得た（０．８５ｇ、８５％）。
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ３．５８−３．２８（ｍ、３Ｈ）、３．２６−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０３１２】
段階２
側鎖２３合成と同様の手順を窒素原子の保護に用いて、所望のカーバメート３９を収率９３％で得た。
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．９０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０３１４】
段階３
側鎖２４合成と同様の手順をＢｏｃ基脱保護に用いて、所望のアミン４０を収率８７％で得た。
【０３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ９．１２−８．８０（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．８２−４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９１（ｍ、１Ｈ）。
【０３１６】
段階４
一般法Ａに従って、ＤＭＦ（１６ｍＬ）中のＣＰＩ（０．４６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、側鎖４０（０．２２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（４１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＰ（ＯＥｔ）３（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を２４時間反応させて、所望のＴＥＳ生成物４１を得た（０．３３ｇ、５６％）。
【０３１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２８−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．８３−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．５９（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３１８】
段階５
一般法Ｅに従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のＴＥＳ化合物４１（０．３３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４ＮＦ・４Ｈ２Ｏ（０．１１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５０μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を１６時間反応させて、所望のＯＨ生成物４２を得た（０．１８ｇ、６４％）。
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．４７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２７−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．８３−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３２０】
段階６
一般法Ｆに従って、ＩＰＡ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＤＩ水（１０ｍＬ）および０．３５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６、４ｍＬ）中のＯＨ化合物４２（０．２１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｔ／Ｃ（３００ｍｇ）を８時間反応させて、所望の最終生成物４３を得た（２９ｍｇ、２７％）。
【０３２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．２５−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７５−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．３４−２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３２２】
［実施例８］：化合物４６の合成
【０３２３】
【化３５】
0005922110.tif 000043
【０３２４】
段階１
側鎖３８合成と同様の手順を用いて、所望のジメチルアミン４３を収率６４％で得た。
【０３２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ３．７０−３．６１（ｍ、０．５Ｈ）、３．６０−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．５６（ｍ、１．５Ｈ）、２．２６（ｓ、６Ｈ）、２．０９−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０３２６】
段階２
側鎖２４合成と同様の手順をＢｏｃ基脱保護に用いて、所望のアミン４４をＴＦＡ塩として定量的収率で得た。
【０３２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．６、８．４、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．６、１０．０、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、６Ｈ）、２．５４−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２３（ｍ、１Ｈ）。
【０３２８】
段階３
一般法Ｂに従って、ＤＭＦ（２３ｍＬ）中のＣＰＩ（０．７７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、側鎖４４（０．２８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（６８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｐ（ＯＥｔ）３（７５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．３ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を７４．５時間反応させて、ＯＨ生成物４５を得た（０．１７ｇ、２７％）。
【０３２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９−４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、６Ｈ）、２．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２５−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３０】
段階４
一般法Ｆに従って、ＩＰＡ（４ｍＬ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）、ＤＩ水（８ｍＬ）および０．３５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝６、３ｍＬ）中のＯＨ化合物４５（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｔ／Ｃ（１２０ｍｇ）を７時間反応させて、所望の最終生成物４６を得た（２０ｍｇ、２３％）。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．２８−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．１７−３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、６Ｈ）、２．３３−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３２】
［実施例９］：化合物４９の合成
【０３３３】
【化３６】
0005922110.tif 000044
【０３３４】
段階１
一般法Ｃに従って、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＣＰＩ（３．４８ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、３−アゼチジンカルボン酸アミド（０．５９ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（０．３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐ（ＯＥｔ）３（０．３４ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（０．５６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を９１時間反応させて、所望のＴＥＳ生成物４７を得た（１．０３ｇ、３１％）。
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．２７−３．１９（ｍ、３Ｈ）、３．１３−３．０６（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．５９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３３６】
段階２
一般法Ｅに従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＴＥＳ化合物４７（０．８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４ＮＦ・４Ｈ２Ｏ（０．４１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を１５．５時間反応させて、所望のＯＨ生成物４８を得た（０．３５ｇ、５５％）。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．１３−３．０６（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３８】
段階３
一般法Ｆに従って、ＩＰＡ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＤＩ水（２０ｍＬ）および０．３５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６、８ｍＬ）中のＯＨ化合物４８（０．３５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、５％Ｐｔ／Ｃ（３００ｍｇ）を２３時間反応させて、所望の最終生成物４９を得た（１０７ｍｇ、４３％）。
【０３３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．１９−４．０８（ｍ、６Ｈ）、３．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９５−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．０８（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３４０】
［実施例１０］：化合物５８の合成
【０３４１】
【化３７】
0005922110.tif 000045
【０３４２】
段階１
３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（１０．９６ｇ、０．１ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却して０℃とした。その溶液に、ＮａＨＣＯ３（８．４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ固体として加え、０℃で１０分間熟成させた。その添加後、Ｅｔ３Ｎ（２０．９ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）を加え、次に（Ｂｏｃ）２Ｏ（２４ｇ、０．１１ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液を滴下し、撹拌を０℃で１時間維持した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌し、分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、高真空乾燥して、所望のカーバメート５０を油状生成物として得た（粗収量１９．３ｇ、それ以上精製せずに次の段階に用いた。）。
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ４．６０−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝９．６、６．８、０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝９．６、４．４、０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０３４４】
段階２
カーバメート５０（４．３６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却して０℃とした。その溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７ｍＬ、５０．３４ｍｍｏｌ）を加え、次にＭｓＣｌ（２．５４ｍＬ、３２．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で２時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌し、分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、高真空乾燥して、メシレート５１を油状生成物として得た（粗収量６．３８ｇ、それ以上精製せずに次の段階に用いた。）。
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ５．２２−５．１６（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．４、６．８、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．４、４．４、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０３４６】
段階３
側鎖２１合成と同様の手順をアジド化に用いて、所望のアジド５２を収率９２％で得た。
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ４．２４−４．１６（ｍ、３Ｈ）、３．９１−３．８６（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０３４８】
段階４
側鎖２２合成と同様の手順をアジドの還元に用いて、所望のアミン５３を定量的収率で得た。
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ４．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．２、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０３５０】
段階５
アミン５３（０．６９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を入れた２００ｍＬの乾燥機で乾燥させた丸底フラスコに、Ｎ２下に脱水１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）を加えて無色溶液を得た。スルファミド（０．７７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、予熱しておいた油浴（８５℃）に入れた。５２時間加熱後、油浴を外した。粗混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＤＩ水およびＤＣＭで処理した。水層を分離し、ＤＣＭで抽出した（５回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗取得物を１％から３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物５４を得た（０．３４ｇ、３４％）。
【０３５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ５．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２５−４．２２（ｍ、３Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０３５２】
段階６
側鎖２４合成と同様の手順をＢｏｃ基脱保護に用いて、所望のアミン５５をＴＦＡ塩として定量的収率で得た。
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、２Ｈ）、４．２５−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．８７（ｍ、２Ｈ）。
【０３５４】
段階７
一般法Ｂに従って、ＤＭＦ（２３ｍＬ）中のＣＰＩ（０．８０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、側鎖５５（０．３８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（７０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｐ（ＯＥｔ）３（７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．３１ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を７３時間反応させて、所望のＴＥＳ生成物５６を得た（０．２４ｇ、２９％）。
【０３５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．０１（ｍ、１０Ｈ）、３．７９−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．３５−３．２８（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．５８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３５６】
段階８
一般法Ｅに従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中のＴＥＳ化合物５６（０．２４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４ＮＦ・４Ｈ２Ｏ（０．１１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５６μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を１８．５時間反応させて、所望のＯＨ生成物５７を得た（０．１７ｇ、８７％）。
【０３５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．０４−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３５８】
段階９
一般法Ｆに従って、ＩＰＡ（４．５ｍＬ）、ＴＨＦ（９ｍＬ）、ＤＩ水（９ｍＬ）および０．３５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６、４ｍＬ）中のＯＨ化合物５７（０．１７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、５％Ｐｔ／Ｃ（２７０ｍｇ）を８時間反応させて、所望の最終生成物５８を得た（１９ｍｇ、１５％）。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．２８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２１−４．１３（ｍ、４Ｈ）、３．８７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７２−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．０６（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３６０】
［実施例１１］：化合物６４の合成
【０３６１】
【化３８】
0005922110.tif 000046
【０３６２】
段階１
米国特許公開２００５−０２０５１９およびＷＯ２００５／１２３０６９Ａ０２に記載の方法に従って、Ｎ，Ｎ′−ビス−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素５９を合成した。化合物２２（１８．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１リットル）中溶液にメチルイソチオ尿素５９（３９．０５ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜熟成させ、濃縮して体積を約２００ｍＬに減量した。残留物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で磨砕し、再度濃縮して約２００ｍＬに減量した（磨砕および濃縮を２回繰り返した。）。沈殿固体を濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で２回洗浄し、終夜真空乾燥して、所望のグアニジン６０（４０ｇ、８０％）を白色固体として得た。
【０３６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１１．７６（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、８．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．２Ｈｚ、４Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．７２−４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０３６４】
段階２
ＴＦＡ（５２．１ｍＬ、６７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中溶液に０℃で、グアニジン６０（２８．２５ｇ、４５．１３ｍｍｏｌ）を固体として加え、反応混合物を０℃で終夜熟成させ、それを濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。分画を回収し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回磨砕した。沈殿固体を濾過によって回収し、ケーキをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回洗浄し、高真空下に乾燥させて、所望のアミンＴＦＡ塩６１（２０ｇ、７０％）を白色固体として得た。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ９．４８−９．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２０−９．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、８．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．４Ｈｚ、４Ｈ）、５．６０−５．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１−４．５３（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．１８（ｍ、１Ｈ）。
【０３６６】
段階３および４
脱気したＤＭＦ（２０ｍＬ）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３−ＣＨＣｌ３（７６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（７８μＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で深黄色溶液が形成されるまで触媒を混合した。その触媒溶液に、ＣＰＩ（４００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、アミンＴＦＡ塩６１（３５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２００μＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２日間撹拌した。減圧下に濃縮後、混合物を６５％酢酸エチル／ヘキサンで精製して、６２および６３の１：１混合物（６７０ｍｇ）を得た。混合物をＴＨＦおよびＤＭＦ（１５ｍＬ／５ｍＬ）に溶かし、次に酢酸（２００μＬ、３．５ｍｍｏｌ）およびＭｅ４ＮＦ・４Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を４℃で加えた。終夜撹拌後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ＤＣＭで２回抽出した。抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。濃縮液をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なアルコール６３を得た（４２０ｍｇ、２段階で８６％）。
【０３６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１１．７３（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２（ｍ、６Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝５．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｑ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３６８】
段階５
一般法Ｆに従って、ＩＰＡ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および０．３５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６、１０ｍＬ）中のＯＨ化合物６３（０．３７ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、５％Ｐｔ／Ｃ（２７０ｍｇ）を７時間反応させて、所望の最終生成物６４を得た（２５ｍｇ、１６．３％）。
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝５．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３７０】
［実施例１２］：化合物６７の合成
【０３７１】
【化３９】
0005922110.tif 000047
【０３７２】
段階１
アミン６２（１．３９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に、ＭｅＩ  ３５０μＬ（５．６２ｍｍｏｌ）を加０℃でえ、昇温させて室温とした。３日後、それを濃縮し、飽和ブラインで洗浄して対アニオンを交換した。抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。濃縮物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、４級アミン塩６５を得た（１ｇ、収率４９％）。
【０３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６／ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１１．５３（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、０．６Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、０．４Ｈ）、８．１０（ｍ、６Ｈ）、７．６２−７．４５（ｍ、６Ｈ）、５．４０−４．８７（ｍ、６Ｈ）４．３６−１．９１（ｍ、１３Ｈ）、３．３８（ｓ、０．４Ｈ）、３．３６（ｓ、０．６Ｈ）、１．２８−１．０５（ｍ、６Ｈ）、０．８４（ｍ、９Ｈ）、０．４９（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３７４】
段階２
一般法Ｅに従って、ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中のＴＥＳ化合物６５（１．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４ＮＦ・４Ｈ２Ｏ（０．２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２００μＬ、３．５ｍｍｏｌ）を終夜反応させて、所望のＯＨ生成物６６を得た（０．４０ｇ、４５％）。
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２２−８．１５（ｍ、６Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３−７．４７（ｍ、４Ｈ）、５．４３−５．０５（ｍ、６Ｈ）、４．９５−４．８０（２ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．２０−３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．７５−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、１．８Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、１．２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．１９（ｍ、６Ｈ）。
【０３７６】
段階３
一般法Ｇに従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および０．３５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６、２０ｍＬ）中のＯＨ化合物６６（０．１８ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、亜鉛末（２．７７ｇ）を７時間反応させて、所望の最終生成物６７を得た（９ｍｇ、１２．３％）。
【０３７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２５−３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、１．２Ｈ）、３．８５（ｓ、１．８Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｍ、３Ｈ）、０．９２（ｍ、３Ｈ）。
【０３７８】
［実施例１３］：化合物７２の合成
【０３７９】
【化４０】
0005922110.tif 000048
【０３８０】
段階１
側鎖５４合成と同様の手順を置換反応に用いて、所望のスルホンアミド６８を収率２４％で得た。
【０３８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ５．２９−４．９４（ｍ、３Ｈ）、４．０５−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．２５（ｍ、３Ｈ）、２．２２−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０３８２】
段階２
側鎖２４合成と同様の手順をＢｏｃ基の脱保護に用いて、所望のアミン６９をＴＦＡ塩として定量的収率で得た。
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ４．１４−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．３４−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．０５（ｍ、１Ｈ）。
【０３８４】
段階３および４
カルバペネム６３の合成と同様の手順（カップリングおよび脱保護）を用いて、所望のカルバペネム７１を２段階で収率４２％で得た。
【０３８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−Ｄ６、４００ＭＨｚ，）：δ８．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７−２．６３（ｍ、６Ｈ）、２．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３８６】
段階５
一般法Ｆに従って、ＩＰＡ（６ｍＬ）、ＴＨＦ（１２ｍＬ）および０．３５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６、１２ｍＬ）中のＯＨ化合物７１（０．２３ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、５％Ｐｔ／Ｃ（２７０ｍｇ）を７時間反応させて、所望の最終生成物７２を得た（３０ｍｇ、１８％）。
【０３８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／ｐＨ７緩衝液、４００ＭＨｚ）：δ４．１０−３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．５９−３．４０（ｍ、６Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３８８】
［実施例１４］：化合物７８の合成
【０３８９】
【化４１】
0005922110.tif 000049
【０３９０】
段階１
化合物２２（０．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、ＤＩＥＡ（１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｐｈ（６３０μＬ、５ｍｍｏｌ）を溶液に加え、ゆっくり昇温させて室温とした。終夜後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のカーバメート７３を得た（１．２ｇ、９１％）。
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０３９２】
段階２
カーバメート７３（９１８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮＨ３  ３０ｍＬ（７Ｍ  ＭｅＯＨ中溶液、２１０ｍｍｏｌ）を封管に入れ、９０℃で６０時間熟成させた。冷却して室温とした後、反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで磨砕した（１０ｍＬで５回）。沈殿固体を濾過によって回収し、ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で２回洗浄し、高真空下に乾燥させて、所望の尿素７４を得た（０．５４７ｇ、８０％）。
【０３９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ６．２１（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、４．０２−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．１７（ｍ、３Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．００−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
【０３９４】
段階３
側鎖２４合成と同様の手順をＢｏｃ基の脱保護に用いて、所望のアミン７５をＴＦＡ塩として定量的収率で得た。
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．７９−８．７３（ｂｒ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０−５．４０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．１３−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９９−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．６８（ｍ、１Ｈ）。
【０３９６】
段階４
一般法Ａに従って、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＣＰＩ（０．５９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、側鎖７５（０．２４３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（７６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびＰ（ＯＥｔ）３（７８μＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）を終夜反応させて、所望のＴＥＳ生成物７６を得た（０．３０ｇ、５０％）。
【０３９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．１１（ｍ、３Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、９Ｈ）、０．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３９８】
段階５
一般法ＥをＴＥＳ基の脱保護に用いて、所望のＯＨ化合物７７を収率８５％で得た。
【０３９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．１４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ），５．３８（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４００】
段階６
一般法Ｆを、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基の脱保護に用いて、所望の最終生成物７８を収率３３％で得た。
【０４０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．３１（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５−３．０２（ｍ、５Ｈ）、２．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４０２】
［実施例１５］：化合物８３の合成
【０４０３】
【化４２】
0005922110.tif 000050
【０４０４】
段階１
化合物２２（１．１２ｇ、６ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とし、Ｅｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、次にブロモアセトアミド（０．６９ｇ、５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、終夜にわたり徐々に昇温させて室温とした。溶媒除去後、残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で処理し、分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）によって２回抽出し、合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のモノアルキル化生成物７９を得た（０．５５ｇ、４５％）。
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、３．３２−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
【０４０６】
段階２
側鎖２４合成と同様の手順をＢｏｃ基脱保護に用いて、所望のアミン８０をＴＦＡ塩として定量的収率で得た。
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ３．３４−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ、３Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．６５（ｍ、１Ｈ）。
【０４０８】
段階３
一般法Ｂに従って、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＣＰＩ（０．５９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、側鎖８０（０．３０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（７６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、Ｐ（ＯＥｔ）３（７８μＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．２３２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を４時間反応させて、所望のカップリング生成物８１を得た（０．３０ｇ、４９％）。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．２３（ｍ、５Ｈ）、２．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．５６（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４１０】
段階４
一般法ＥをＴＥＳ基の脱保護に用いて、所望のＯＨ化合物８２を収率４９％で得た。
【０４１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６／ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．０８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２７−３．０５（ｍ、６Ｈ）、２．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．２０（ｂｒｓ、３Ｈ）、１．０３（ｂｒｓ、３Ｈ）。
【０４１２】
段階５
一般法Ｆをｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基の脱保護に用いて、所望の最終生成物８３を収率１６％で得た。
【０４１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．０４−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝２．８、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５−２．９０（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４１４】
［実施例１６］：化合物８４の合成
【０４１５】
【化４３】
0005922110.tif 000051
【０４１６】
イソプロパノール（１２ｍＬ）中のイソプロピルホルムイミダートＨＣｌ塩（６１８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ  ８７０μＬ（５ｍｍｏｌ）を−１５℃で加えた、。１０分後、それを氷浴に入れたアミン２７（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の緩衝液溶液（ｐＨ７、０．２５Ｍ、２５ｍＬ）に移し入れ、３時間撹拌した。混合物を冷ＤＩ水（２５ｍＬ）で希釈し、冷酢酸エチルで２回洗浄した。水層を凍結乾燥し、溶媒勾配システム（１００％水から４５％ｉ−ＰｒＯＨ／水）を用いるＳＰ−２０７樹脂で精製した。生成物を含むカラム分画を減圧下に濃縮し、凍結乾燥して、所望のアミジンカルバペネム８４を得た（１９ｍｇ、１７．５％）。
【０４１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ７．６６（ｓ、０．３Ｈ）、７．５５（ｓ、０．７Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０４−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、０．９Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２．１Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．９Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２．１Ｈ）。
【０４１８】
［実施例１７］：化合物８９の合成
【０４１９】
【化４４】
0005922110.tif 000052
【０４２０】
段階１
側鎖６０合成と同様の手順をグアニジン化に用いて、所望のグアニジン８５を収率７０％で得た。
【０４２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１１．７３（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１７．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．４Ｈｚ、４Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．７８−４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｄｄ、Ｊ＝９．６、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０４２２】
段階２
側鎖６１合成と同様の手順をＢｏｃ基脱保護に用いて、所望のアミン８６をＴＦＡ塩として収率６０％で得た。
【０４２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１１．４４（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８−８．４０（ｍ、２Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、８．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．８６−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）。
【０４２４】
段階３および４
ＴＨＦ／トルエン混合溶媒（１／１０比）中のルチジン塩基に代えてＤＩＥＡを用いた以外は、カルバペネム６３の合成と同様の手順（カップリングおよび脱保護）を用いて、所望のカルバペネム８７を２段階で収率４４％で得た。
【０４２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１１．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−８．１３（ｍ、６Ｈ）、７．６０（ｄｔ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄｔ、Ｊ＝５．２、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄｔ、Ｊ＝４．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｐ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４２６】
段階５
一般法Ｈに従って、ＩＰＡ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１２ｍＬ）、ＤＩ水（６ｍＬ）およびｐＨ６緩衝液（４ｍＬ）中のＯＨ化合物８７（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、５％Ｐｔ／Ｃ（２８０ｍｇ）を０．５時間反応させて、所望の最終生成物８８を得た（３０ｍｇ、３７％）。
【０４２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．０４−３．９４（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝９．６、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４２８】
［実施例１８］：化合物９３の合成
【０４２９】
【化４５】
0005922110.tif 000053
【０４３０】
段階１
側鎖２３合成と同様の手順を窒素原子の保護に用いて、所望のカーバメート８９を収率９８％で得た。
【０４３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０４３２】
段階２
側鎖６１合成と同様の手順をＢｏｃ基脱保護に用いて、所望のアミン９０をＴＦＡ塩として収率９２％で得た。
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１０．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４３４】
段階３
一般的カップリング方法Ｄに従って、所望のＴＥＳ化合物９１を収率６７％で合成した。
【０４３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｐ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７−３．２１（ｍ、３Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．５８（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４３６】
段階４
ＴＥＳ基の脱離の一般手順（方法Ｅ）に従って、所望のＯＨ化合物９２を収率８１％で合成した。
【０４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｐ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝６．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．０１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４３８】
段階５
ＰＮＢ基の脱離の一般手順（方法Ｇ）に従って、所望の最終生成物９２を収率２２％で合成した。
【０４３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．０４−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．７６（ｍ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４４０】
［実施例１９］：化合物９９の合成
【０４４１】
【化４６】
0005922110.tif 000054
【０４４２】
段階１
側鎖３合成と同様の手順を、メシレート基の置換反応に用いて、所望のニトリル化合物９３を収率７３％で得た。
【０４４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ３．７８−３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．１２−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０４４４】
段階２
ＬＡＨ（１．２２ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）のエーテル（１５ｍＬ）中溶液に、氷浴でニトリル化合物９３（２．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のエーテル（１５ｍＬ）中溶液を加えた。０℃で終夜後、それを２５％ＮａＯＨで反応停止し、エーテルで３回抽出した。抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗９４（１．５６ｇ、６１％）をそれ以上精製せずに次の反応に用いた。
【０４４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ３．５６−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．０６（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０４４６】
段階３
側鎖６０合成と同様の手順をグアニジン化に用いて、所望のグアニジン９５を収率８２％で得た。
【０４４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１１．７７（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６−８．２０（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、３．５７−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０４４８】
段階４
側鎖２４合成と同様の手順をＢｏｃ基脱保護に用いて、所望のアミン９６をＴＦＡ塩として定量的収率で得た。
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１１．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．６２−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｄｑ、Ｊ＝１３．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４５０】
段階５
一般的カップリング方法Ｂに従って、所望のＴＥＳ化合物９７を収率４２％で合成した。
【０４５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１１．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６−８．１９（ｍ、６Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、５．２７（Ｓ、２Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｐ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝５．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．３５（ｍ、４Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、９２Ｈ）、０．５９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４５２】
段階６
ＴＥＳ基の脱離の一般手順（方法Ｅ）に従って、所望のＯＨ化合物９８を収率７７％で合成した。
【０４５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１１．７５（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５−８．１９（ｍ、６Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１−３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４１（ｍ、３Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４５４】
段階７
ＰＮＢ基の脱離の一般手順（方法Ｆ）に従って、所望の最終生成物９９を収率１５％で合成した。
【０４５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｂｒｓ、３Ｈ）、０．９６（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｂｒｓ、３Ｈ）。
【０４５６】
［実施例２０］：化合物１０６の合成
【０４５７】
【化４７】
0005922110.tif 000055
【０４５８】
段階１
Ｓ−メチルイソチオ尿素ヘミサルフェート（１０ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３５ｇ、３３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中スラリーに、水（１５ｍＬ）を室温でゆっくり加え、次にメタンスルホニルクロライド（５．５６ｍＬ、７１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で終夜後、液体を傾斜法で除去し、固体をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、白色固体１００を得た（６ｇ、５０％）。
【０４５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
【０４６０】
段階２
側鎖２３合成と同様の手順を窒素原子の保護に用いて、所望の生成物１０１を収率８５％で得た。
【０４６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１０．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。
【０４６２】
段階３
側鎖６０合成と同様の手順をグアニジン化に用いて、所望のグアニジン１０２を収率５２％で得た。
【０４６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１０．２３（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）。
【０４６４】
段階４
側鎖６１合成と同様の手順をＢｏｃ基脱保護に用いて、所望のアミン１０３をＴＦＡ塩として定量的収率で得た。
【０４６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１０．１６（ｓ、１Ｈ）、９．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）。
【０４６６】
段階５および６
カルバペネム６３の合成と同様の手順（カップリングおよび脱保護）を用いて、所望のＯＨ化合物１０５を２段階で収率５６％で得た。
【０４６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１０．２０（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝６．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４６８】
段階７
ＰＮＢ基の脱離の一般手順（方法Ｆ）に従って、所望の最終生成物１０６を収率３３％で合成した。
【０４６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１０−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｐ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．００（ｍ、４Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７０】
［実施例２１］：化合物１１１の合成
【０４７１】
【化４８】
0005922110.tif 000056
【０４７２】
段階１
イソ−Ｓ−メチルチオ尿素ＨＩ塩（５．７ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中懸濁液混合物に、ＮａＯＨ（０．１Ｎ）２２０ｍＬを０℃で加えた。その混合物に、ｐＨを１０より上に維持しながら、クロルギ酸ｐ−ニトロベンジル（４．９６ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）および１．０Ｎ  ＮａＯＨ（２３ｍＬ）中溶液を同時に滴下した。混合物を終夜で徐々に昇温させて室温とし、ＤＣＭで抽出し、濃縮して、白色固体１０６を得た（２．９ｇ、４３％）。
【０４７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１２．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。
【０４７４】
段階２
側鎖６０合成と同様の手順をグアニジン化に用いて、所望のグアニジン１０７を収率３７％で得た。
【０４７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．２５（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０４７６】
段階３
側鎖６１合成と同様の手順をＢｏｃ基脱保護に用いて、所望のアミン１０８をＴＦＡ塩として収率９２％で得た。
【０４７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１１．９６（ｓ、１Ｈ）、１０．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．４０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）。
【０４７８】
段階４および５
カルバペネム６３の合成と同様の手順（カップリングおよび脱保護）を用いて、所望のＯＨ化合物１１０を２段階で収率２９％で得た。
【０４７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１２．０３（ｓ、１Ｈ）、９．３５７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝２．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．２４（ｍ、５Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４８０】
段階６
ＰＮＢ基の脱離の一般手順（方法Ｆ）に従って、所望の最終生成物１１１を収率１８％で合成した。
【０４８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１０−２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．０８（ｂｒｓ、３Ｈ）、０．９４（ｂｒｓ、３Ｈ）。
【０４８２】
［実施例２２］：化合物１１５の合成
【０４８３】
【化４９】
0005922110.tif 000057
【０４８４】
段階１
（５）−３−ピロリジンカルボキサミド９の製造について記載のもの（図式３および４）と同様の合成方法を用いて、（Ｒ）−３−ピロリジンカルボキサミド１１２を製造した。アミド１１２を、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンＨＣｌ塩から収率４９％（５段階）で得た。
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ６．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９８−２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．７０−２．６２（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．７４（ｍ、２Ｈ）。
【０４８６】
段階２
Ｐｄカップリング反応について記載の一般法Ａを用いて、化合物１１３を収率６４％で得た。
【０４８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．６４−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．５９（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４８８】
段階３
ＴＥＳ基の脱離について記載の一般法Ｅを用いて、化合物１１４を収率８９％で製造した。
【０４８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．６３−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４９０】
段階４
ＴＨＦ、ＩＰＡおよび０．２５Ｍリン酸緩衝液溶液（ｐＨ７）を用い、一般法Ｆについて記載のものと同様の手順に従って、最終生成物１１５を収率７６％で得た。
【０４９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．０５−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２２−２．９７（ｍ、６Ｈ）、２．２３−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１８９（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４９２】
［実施例２３］：化合物１２０の合成
【０４９３】
【化５０】
0005922110.tif 000058
【０４９４】
段階１
エステル１４（０．６９３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それに２．０Ｍ  Ｍｅ２ＮＨ／ＴＨＦ溶液を滴下した。得られた溶液を徐々に昇温させて室温とし、撹拌を終夜続けた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物をＤＣＭおよびＤＩ水で処理した。水層を分離し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。粗取得物をＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配を溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミド１１６を得た（０．４８６ｇ、８８％）。
【０４９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．３０−７．２２（ｍ、５Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、３．６８−３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．２０−１．９６（ｍ、２Ｈ）。
【０４９６】
段階２
標準的な水素化分解的Ｃｂｚ−脱保護で、アミン１１７を定量的収率で得た。
【０４９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３８−３．１４（ｍ、５Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．２２−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９２（ｍ、１Ｈ）。
【０４９８】
段階３
Ｐｄカップリング反応について記載の一般法Ａを用いて、所望のカップリング生成物１１８を収率６０％で得た。
【０４９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１１−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．０８−２．８８（ｍ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．８４−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．５９（ｔ、Ｊ＝８，０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５００】
段階４
一般法Ｅを用いて化合物１１８におけるＴＥＳ基を脱離させて、ＯＨ−化合物１１９を収率６３％で得た。
【０５０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．８８−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．７２−２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１０−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄｄ、Ｊ＝７．６、３．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５０２】
段階５
ＴＨＦ、ＩＰＡおよび０．２５Ｍリン酸緩衝液溶液（ｐＨ７）中で水素化を行い、一般法Ｆを用いて、化合物１１９におけるＰＮＢ基を脱離させて、所望の生成物１２０を収率６２％で得た。
【０５０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．１１−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．２０−２．９７（ｍ、５Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、２．２６−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５０４】
［実施例２４］：化合物１２７の合成
【０５０５】
【化５１】
0005922110.tif 000059
【０５０６】
段階１
Ｂｏｃ保護ニトリル９３（３．９３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を１００℃で３時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、減圧下に溶媒留去した。残留物を高真空下に乾燥させ、アセトン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合液に溶かした。得られた溶液を冷却して０℃とし、固体としてのＮａ２ＣＯ３（６．３６ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）、次に（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．８０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。反応混合物を撹拌し、終夜で昇温させて室温とした。次に、アセトンを減圧下に除去し、水溶液を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、所望の酸１２１を得た（３．４９ｇ、８１％）。
【０５０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ９．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６６−３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．１２−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０５０８】
段階２
Ｃｂｚ−保護類縁体１４（図式３）について記載のものと同様の手順を用いて、化合物１２２を収率７４％で製造した。
【０５０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ３．７３−３．３２（ｍ、５Ｈ）、２．８４（ｓ、４Ｈ）、２．３２−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０５１０】
段階３
化合物１１６の製造について図式２３に記載の手順に従って、アミド１２３を定量的収率で合成した。
【０５１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ６．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５７−３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．２７−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．１２−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。
【０５１２】
段階４
化合物１２３（０．６８５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を冷４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０．０ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した（ＴＬＣによってモニタリング）。所望のアミン１２４のＨＣｌ塩が反応混合物から徐々に白色固体として沈殿し、それを濾過し、新鮮なジオキサン、次にジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた（０．３８４ｇ、定量的収率）。
【０５１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ９．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．８３（ｍ、１Ｈ）。
【０５１４】
段階５
一般法Ａを用いるＣＰＩ中間体と遊離アミン１２４とのＰｄカップリング反応によって、化合物１２５を収率２９％で合成した。
【０５１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５３−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．６０（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５１６】
段階６
一般法Ｅを用い、化合物１２５からＴＥＳ基を脱離させて、ＯＨ−化合物１２６を収率８１％で得た。
【０５１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．２６（ｍ、３Ｈ）、２．８７−２．７７（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５１８】
段階７
ＴＨＦ、ＩＰＡおよび０．２５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．０を用い、一般法Ｆについて記載のものと同様の手順によって、最終生成物１２７を収率６９％で得た。
【０５１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．０９−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．３１−２．９８（ｍ、６Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５２０】
［実施例２５］：化合物１３２の合成
【０５２１】
【化５２】
0005922110.tif 000060
【０５２２】
段階１
酸１２１（０．６４６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、１．０Ｍ  ＤＣＣのＤＣＭ中溶液（４．５ｍＬ、０．９２８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホンアミド（０．２８５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３６６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた沈殿を濾過によって除去した。濾液を減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物１２８を収率５２％で得た。
【０５２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ３．６８−３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．３８−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．１１−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【０５２４】
段階２
前述のようなＴＦＡを用いた標準的なＢｏｃ−脱保護手順で、所望のアミンのＴＦＡ塩１２９を収率９２％で製造し、次の段階に用いた。
【０５２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．３５−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．２２−３．１３（ｍ、３Ｈ）、２．２４−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９３（ｍ、１Ｈ）。
【０５２６】
段階３
Ｐｄカップリング反応の一般法Ｂによって、ＴＥＳ−脱保護生成物１３１とともに収率４８％で所望のＴＥＳ保護生成物１３０を得た（収率２１％）。
【０５２７】
生成物１３０：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５−３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．２９−３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．１４−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．５６（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５２８】
段階４
ＴＥＳ生成物を一般法Ｅを用いて脱保護して、化合物１３１を収率９３％で得た。
【０５２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．１５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７−３．２４（ｍ、３Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８−２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．８６−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５３０】
段階５
一般法Ｆを用いて、最終生成物１３２を収率６８％で得た。
【０５３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．０８−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６−３．１０（ｍ、３Ｈ）、３．０８−２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．３０−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５３２】
［実施例２６］：化合物１３７の合成
【０５３３】
【化５３】
0005922110.tif 000061
【０５３４】
段階１
化合物１３（０．４００ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を脱水ＡＣＮ（２０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。得られた溶液に、グリシンアミド塩酸塩（０．２３０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩｘＨＣｌ（０．４６１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３２４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８３６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下に室温で２４時間撹拌した。次に、溶液を減圧下に溶媒留去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、勾配でのＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミド１３３を得た（０．４８０ｇ、９８％）。
【０５３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．６１および７．４５（ｔ＋ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．０１および６．９６（ｂｒｓ＋ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６１および６．５４（ｂｒｓ＋ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．３７−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．０１（ｍ、２Ｈ）。
【０５３６】
段階２
標準的な水素化分解的Ｃｂｚ−脱保護で、相当するアミン１３４を定量的収率で得た。
【０５３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ９．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３９（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、３．６８−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．１５−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８８（ｍ、１Ｈ）。
【０５３８】
段階３
一般法Ａを用いて、収率２８％で所望のカップリング生成物１３５を製造した。
【０５３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２０（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．８１（ｍ、３Ｈ）、３．４２−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．２７−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．５９（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５４０】
段階４
ＴＥＳ化合物１３５を一般法Ｅを用いて脱保護して、収率６１％で化合物１３６を得た。
【０５４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０および７．４１（ｔ＋ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０および６．６１（ｂｒｓ＋ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５７および６．４０（ｂｒｓ＋ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．０５−３．７３（ｂｒｍ、３Ｈ）、３．６１−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３−２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．３２−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｄｄ、Ｊ＝９．６、６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５４２】
段階５
一般法Ｆについて記載のものと同様の手順を用いて、最終の所望生成物１３７を収率５５％で得た。
【０５４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．１０−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．３４−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．０１（ｍ、５Ｈ）、２．２８−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５４４】
［実施例２７］：化合物１４３の合成
【０５４５】
【化５４】
0005922110.tif 000062
【０５４６】
段階１
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を、グアニジン塩酸塩（０．９６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．８０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を冷却して０℃とした。次に、クロルギ酸４−ニトロベンジル（１．６６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液を、高撹拌下に０から５℃でゆっくり加えた。室温でさらに１０時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮して最初の体積の１／３とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および減圧下での溶媒除去後に、純粋なモノ保護グアニジン１３８（１．５６ｇ、８５％）を得た。
【０５４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．１８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．６９（ｂｒｓ、４Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）。
【０５４８】
段階２
冷温の酸１２１（０．６４６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、グアニジン１３８（０．９２９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩｘＨＣｌ（０．８６３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５８６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下に撹拌し、昇温させた。２４時間後、減圧下に溶媒留去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物１３９を収率７０％で得た。
【０５４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１０．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、３．４９−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．１５−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０５５０】
段階３
標準的なＴＦＡ脱保護で、化合物１４０を収率９１％で得た。
【０５５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ９．９５（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、３．６０−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．３０（ｍ、３Ｈ）、２．４１−２．２５（ｍ、２Ｈ）。
【０５５２】
段階４
Ｐｄカップリング反応についての一般法Ｂによって、ＴＥＳ−保護生成物１４１（２６％）とＴＥＳ−脱保護生成物１４２（４０％）との混合物を得た。
【０５５３】
生成物１４１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１１．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２０−８．１６（ｍ、４Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７−４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．１９（ｍ、３Ｈ）、３．８８−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．２８（ｍ、５Ｈ）、２．４９−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．５７（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５５４】
段階５
ＴＥＳ生成物を、一般法Ｅを用いて脱保護して、追加量の化合物１４２を収率９４％で得た。
【０５５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．６０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２−８．１７（ｍ、４Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７−４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｄｄ、Ｊ＝５．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５５６】
段階６
一般法Ｆについて記載のものと類似の手順を用いて、最終生成物１４３を収率６１％で得た。
【０５５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．０４−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．２９−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．２２−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５５８】
［実施例２８］：化合物１４６の合成
【０５５９】
【化５５】
0005922110.tif 000063
【０５６０】
段階１
Ｐｄカップリング反応について記載の一般法Ａを用いることで、化合物１４４を収率８２％で合成した。
【０５６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、９Ｈ）、０．５９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５６２】
段階２
一般法Ｅを用いて化合物１４４におけるＴＥＳ基を外すことで、生成物１４５を収率５４％で得た。
【０５６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４７（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝１４，０Ｈｚ、１Ｈ０、４．３２−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３９−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５６４】
段階３
一般法Ｆに記載のものと同様の手順を用いて、最終生成物１４６を収率６４％で得た。
【０５６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１１−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．０３（ｍ、４Ｈ）、２．２０−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５６６】
［実施例２９］：化合物１５１の合成
【０５６７】
【化５６】
0005922110.tif 000064
【０５６８】
段階１
（Ｓ）−３−アミノピロリジン２２の製造について図式６に記載の手順に従って、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を（Ｒ）−３−アミノピロリジン１４７に収率９１％（４段階）で変換した。
【０５６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ３．５８−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．０７−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０５７０】
段階２
アミン１４７をＰＮＢ基で保護して、化合物１４８を収率７９％で得た。
【０５７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２５−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０５７２】
段階３
標準的なＢｏｃ−脱保護手順によって、ピロリジン１４９を収率８７％で得た。
【０５７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．１５−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．１４（ｍ、４Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．７９（ｍ、１Ｈ）。
【０５７４】
段階４
Ｐｄカップリング反応についての一般法Ｂによって、少量のＴＥＳ−保護生成物とともに、脱ＴＥＳ化合物１５０を主要生成物として得た（収率５４％）。
【０５７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００Ｈｚ）：δ８．１３−８．０９（ｍ、４Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４−３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．３１−３．１８（ｍ、３Ｈ）、３．０６−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５７６】
段階５
一般法Ｆを用い、最終生成物１５１を収率２９％で得た。
【０５７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．０９−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５７８】
［実施例３０］：化合物１５６の合成
【０５７９】
【化５７】
0005922110.tif 000065
【０５８０】
上記の合成方法および手順は、カルバペネム６４製造における図式１３に示したものと同様である。
【０５８１】
段階１
（Ｒ）−１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン１４７のＰＮＢ−保護Ｓ−メチルイソチオ尿素５９との反応によって、グアニジン１５２を収率９３％で得た。
【０５８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２５−８．１９（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．６８−４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０５８３】
段階２
ＴＦＡを用いたＢｏｃ−脱保護の標準的な手順によって、所望のアミン１５３を得て、収率９８％でＴＦＡ塩として単離した。
【０５８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１１．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８０（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５−８．２１（ｍ、４Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．６９−４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ、１Ｈ）。
【０５８５】
段階３
Ｐｄカップリング反応についての一般法Ｂによって、ＴＥＳ−保護生成物１５４（収率２８％）と脱−ＴＥＳ生成物１５５（収率４６％）の混合物を得た。
【０５８６】
生成物１５４：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１１．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５−８．１８（ｍ、６Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６−７．４９（ｍ、４Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６−５．２０（ｍ、５Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２９−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、９Ｈ）、０．６０（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５８７】
段階４
一般法Ｅを用いてＴＥＳ生成物を脱保護して、ＯＨ生成物１５５を収率９４％で得た。
【０５８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１１．７４（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２２−８．１６（ｍ、６Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１０−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５８９】
段階５
一般法Ｆを用い、所望の最終生成物１５６を収率３５％で得た。
【０５９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．０４−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５９１】
［実施例３１］：化合物１６３の合成
【０５９２】
【化５８】
0005922110.tif 000066
【０５９３】
段階１
（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジン（６．１５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液を冷却し、それにＮ２雰囲気下に０℃でＤＩＥＡ（７．５ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）を加え、次にブロモアセチルクロライド（３．３ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を昇温させ、撹拌を室温で２４時間続けた。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して粗取得物を得て、それを勾配のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物１５７を収率８０％で得た（８．１ｇ）。
【０５９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ６．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４８−４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、３．６６−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０５９５】
段階２
化合物１５７（６．０ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中溶液にＮａＩ（８．７８ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）および２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を減圧下に溶媒留去して乾固させた。残留物を、ＡＣＮで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物１５８  ４．６ｇ（９６．８％）を得た。
【０５９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．３８および８．２８（ｓ＋ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．５１−４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．３４（ｍ、４Ｈ）、２．２０−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０５９７】
段階３
化合物１５８（０．７３０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液にスルファミド（０．５７７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下に撹拌した。反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応が完結したら、混合物を冷却し、不溶物を濾去した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで処理し、不溶物を再度濾去した。濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物を、溶離液として勾配でのＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物１５９を収率５６％で得た（０．５４２ｇ）。
【０５９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．７９（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４５−４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．２０（ｍ、６Ｈ）、２．１５−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０５９９】
段階４
４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンを用いるＢｏｃ−脱保護についての標準的な手順と、次に塩基による遊離アミンの放出によって、所望のアミン１６０を収率８９％で得た。
【０６００】
１６０のＨＣｌ塩：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ９．２４（ｂｒｓ、３Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３６−４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．７９（ｍ、１Ｈ）。
【０６０１】
段階５
Ｐｄカップリング反応についての一般法Ｂによって、所望の生成物１６１を収率４１％で得た。
【０６０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｄ、Ｊ＝８，８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４−４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．３４−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝７，２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．５９（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６０３】
段階６
化合物１６１（０．３２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＩＰＡ（４ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。次に、０．０６ＮＨＣｌ溶液を徐々に加えて、ｐＨ値を２．４に維持した。得られた混合物を０℃で熟成させた。反応完了後、反応混合物を０．２５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ７．０（１０ｍＬ）で中和し、１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで処理した。分離後、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、勾配のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のＯＨ化合物１６２を収率６０％で得た。
【０６０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６０５】
段階７
ＰＮＢ保護基の脱離についての一般法Ｆによって、所望の最終生成物１６３を収率６４％で得た。
【０６０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．３０−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０７−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６−２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．９２−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６０７】
［実施例３２］：化合物１６７の合成
【０６０８】
【化５９】
0005922110.tif 000067
【０６０９】
段階１
５９を用いた標準的なグアニジン化反応によって、所望の生成物１６４を収率５２％で得た。
【０６１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１１．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９４（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３−８．１２（ｍ、４Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、４Ｈ）、６．６８および６．６２（ｂｒｓ＋ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．４４−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．１５（ｍ、３Ｈ）、２．１７−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０６１１】
段階２
標準的なＢｏｃ−脱保護手順に従って、ピロリジン１６５を収率８８％で製造した。
【０６１２】
１７２のＨＣｌ塩：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１１．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．２５−８．２１（ｍ、４Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．３０−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３−３．１２（ｍ、３Ｈ）、３．００−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．７５（ｍ、１Ｈ）。
【０６１３】
段階３
Ｐｄカップリング反応の一般法Ａによって、生成物１６６を収率７１％で得た。
【０６１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１１．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２０−８．１４（ｍ、６Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３−７．４９（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．４２−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．０８−３．９９（ｍ、３Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．７５−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．５７（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６１５】
段階４
０．０６Ｎ  ＨＣｌを用いたＴＥＳ保護基脱離の一般法（図式３３の段階６に記載）によってＯＨ−生成物を得て、それをそれ以上単離や精製を行わずに、次の段階であるＰＮＢ−脱保護（一般法Ｆに記載）に用いて、所望の最終生成物１６７を収率２０％で得た。
【０６１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．０３−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．００−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．２１（ｂｒｍ、３Ｈ）、２．０９−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６１７】
［実施例３３］：化合物１７６および１７８の合成
【０６１８】
【化６０】
0005922110.tif 000068
【０６１９】
段階１
３−ピロリン（４．６８ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｅｔ３Ｎ（１４．２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を加え、次に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１６．２８ｇ、７４．６ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中溶液を滴下した。添加後、反応混合物を室温で１５時間撹拌し多。次に、反応混合物をＨ２Ｏで処理し、分離した。ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出後、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、化合物１６８を得た（粗生成物１２．２ｇ）。
【０６２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ５．８２−５．７０（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．０３（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０６２１】
段階２
Ｂｏｃ−保護ピロリン１６８（粗生成物１２．２ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かし、ｍ−ＣＰＢＡ（最大純度７７％、２２．５６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で３日間撹拌後、沈殿を濾過し、濾液を６Ｎ  ＮａＯＨで処理してｐＨ約９とし、分液後、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７：３から１：１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油状物１６９を得た（７．９３ｇ、２段階で収率６６％）。
【０６２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ３．８３−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．３３−３．３０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０６２３】
段階３
密閉式肉厚リアクターに入れたエポキシド１６９（６．４８ｇ、３５ｍｍｏｌ）の２８％ＮＨ４ＯＨ（７０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７０ｍＬ）混合液中溶液を６５℃で４０時間経過させた。次に、混合物を冷却して室温とし、溶媒を留去した。得られた油状ラセミ混合物（±）−１７０（７．７０ｇ）を、それ以上精製せずに次の段階に直接用いた。
【０６２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ４．００（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｂｒｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０６２５】
段階４
ヒドロキシルアミン（±）−１７０（粗生成物７．７０ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、ビス−ＰＮＢ保護されたメチルチオ尿素グアニジン５９（１５．３７ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４日間熟成させ、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２（２：９８から５：９５）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（±）−１７１（１５．３３ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。
【０６２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１１．７０（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、８．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．９Ｈｚ、４Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．３２−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０６２７】
段階５
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）を入れた５００ｍＬフラスコを氷浴で冷却し、それにＴＦＡ（１７．３ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）、次に固体としての化合物（±）−１７１（９．０３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で終夜熟成させ、減圧下に濃縮した。濃縮物をヘキサンおよび脱水Ｅｔ２Ｏで洗浄して、ＴＦＡ塩（±）−１７２（８．６８ｇ）を得た。
【０６２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１１．５０（ｓ、１Ｈ）、１０．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ、４Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．４２−４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６２９】
段階６
一般法Ｄに従って、ＴＨＦ／トルエン（１０／９０ｍＬ）中のＣＰＩ（１．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、側鎖１７２（１．８５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（１９９ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびＰ（ＯＥｔ）３（２０３μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を終夜反応させて、所望のＴＥＳ生成物１７３（３Ｓ，４Ｓ）（極性が低い方の異性体：１．３ｇ、４５％）および１７４（３Ｒ，４Ｒ）（極性が高い方の異性体：１．３８ｇ、４８％）を得た。
【０６３０】
１７３（３Ｓ，４Ｓ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１１．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、６Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８−５．１６（ｍ、５Ｈ）、４．８９（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝９．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４４（ｄｄ、Ｊ＝９．６、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．６０（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６３１】
１７４（３Ｒ，４Ｒ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１１．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、６Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３−５．１６（ｍ、５Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝９．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｄｄ、Ｊ＝９．６、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．６０（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６３２】
段階７
一般法Ｅに従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＩＰＡ（５ｍＬ）中のＴＥＳ化合物１７３（３Ｓ，４Ｓ）（１．３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４ＮＦ・４Ｈ２Ｏ（０．４０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３５０μＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を２４時間反応させて、所望のＯＨ生成物１７５（３Ｓ，４Ｓ）を得た（１．０ｇ、８５％）。
【０６３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１１．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．８９（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝９．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝９．６、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６３４】
段階９
一般法Ｈに従って、ＩＰＡ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１２ｍＬ）、ＤＩ水（４ｍＬ）およびｐＨ＝６緩衝液（６ｍＬ）中のＯＨ化合物１７５（３Ｓ，４Ｓ）（０．４４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、５％Ｐｔ／Ｃ（３００ｍｇ）を０．５時間反応させ、所望の生成物１７６（３Ｓ，４Ｓ）を得た（６０ｍｇ、３１％）。
【０６３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．０９−３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．６、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６３６】
段階１０
一般法Ｅに従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＩＰＡ（５ｍＬ）中のＴＥＳ化合物１７４（３Ｒ，４Ｒ）（１．３８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４ＮＦ・４Ｈ２Ｏ（０．３６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３４３μＬ、５．７２ｍｍｏｌ）を２４時間反応させて、所望のＯＨ生成物１７７（３Ｒ，４Ｒ）を得た（１．１４ｇ、９１％）。
【０６３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１１．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５−８．１７（ｍ、６Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５−７．４９（ｍ、４Ｈ）、５．４７（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、５．２３−５．１９（ｍ、３Ｈ）、４．９２（ｓ、１Ｈ）、４．２６−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．１６−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝９．６、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６３８】
段階１１
一般法Ｈに従って、ＩＰＡ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１２ｍＬ）、ＤＩ水（６ｍＬ）およびｐＨ＝６緩衝液（４ｍＬ）中のＯＨ化合物１７７（３Ｒ，４Ｒ）（０．５０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、５％Ｐｔ／Ｃ（４００ｍｇ）を０．５時間反応させて、所望の生成物１７６（３Ｒ，４Ｒ）を得た（７５ｍｇ、３５％）。
【０６３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．０６−３．９６（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６４０】
［実施例３４］：化合物１８５ａおよび１８５ｂの合成
【０６４１】
【化６１】
0005922110.tif 000069
【０６４２】
段階１
エポキシド１６９（４．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液に、ＫＣＮ（２．８ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で４日間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、ブラインで再度洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。濃縮後、粗取得物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１）によって精製して、所望の化合物１７９（２．０ｇ、４８％）を無色油状物として得た。
【０６４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）
【０６４４】
段階２：ニトリルのヒドロキシルアミン化（ｈｙｄｒｏｘｙａｍｉｌａｔｉｏｎ）の一般手順
９３（２．８０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９８ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．９２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（５０ｍＬ）中溶液を還流下に３時間加熱し、室温で終夜撹拌し、濾過した。濾液の留去および溶離液として酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、１８０ａ  ２．５０ｇ（７８％）を泡状物として得た。
【０６４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．５９−３．３０（ｍ、５Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０６４６】
上記の一般手順に従って、１７９（２．０ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．８８ｇ、２８ｍｍｏｌ）をエタノール中で反応させて、所望の生成物１８０ｂを得た（２．０ｇ、８６％）。
【０６４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ９．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３８（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【０６４８】
段階３：脱ヒドロキシル化および保護の一般手順
１８０ａ（２．１０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１．９８ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５％、２１０ｍｇ）および酢酸（０．５ｍＬ）のエタノール（１００ｍＬ）中混合物を、パール水素化装置で水素（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））下に１５時間振盪した。触媒を濾過によって除去し、濾液を溶媒留去して乾固させた。残留物を脱水エタノール（５０ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）の混合液に溶かし、溶媒留去して乾固させた。この工程を３回繰り返し、粗アミジン残留物をそれ以上精製せずに用いた。
【０６４９】
アミジン塩および重炭酸ナトリウム（１．９３ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／水（３０ｍＬ／３０ｍＬ）中溶液を冷却し（０℃）、それにクロルギ酸４−ニトロベンジル（２．７１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａＳＯ４で脱水し、濃縮して粗取得物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：１）によって、標題化合物１８１ａ（１．６０ｇ、４１％）を白色泡状固体として得た。
【０６５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【０６５１】
上記の一般手順に従って、１８０ｂ  ２．０ｇから収率３１％（１ｇ）で１８１ｂを製造した。
【０６５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ９．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。
【０６５３】
段階４
トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液を撹拌下に冷却し（０℃）、それに化合物１８１ａ（１．６０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を窒素下に２時間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（７：３）を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トリフルオロ酢酸塩１８２ａ（１．５ｇ、９２％）を泡状物として得た。
【０６５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．４０−３．１８（ｍ、５Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）。
【０６５５】
上記と同様の方法で、１８１ｂ（１．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．９ｍＬ、３７．９５ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物１８２ｂを得た（０．９ｇ、８８％）。
【０６５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．８８−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）。
【０６５７】
段階５
一般法Ｄに従って、ＴＨＦ／トルエン（３／２５ｍＬ）中のＣＰＩ（５２４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、側鎖１８２ａ（３６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１５４ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（８３．５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびＰ（ＯＥｔ）３（８７μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を５時間反応させて、所望のＴＥＳ生成物１８３ａを得た（０．３ｇ、４４％）。
【０６５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、４Ｈ）、７．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．２８−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、０．７Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、０．３Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、０．３Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、０．７Ｈ）、３．２７−２．８９（ｍ、５Ｈ）、２．５５−２．１７（ｍ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５−０．９１（ｍ、９Ｈ）、０．６２−０．５６（ｍ、６Ｈ）。
【０６５９】
一般法Ｄに従って、ＴＨＦ／トルエン（１０／４０ｍＬ）中のＣＰＩ（１．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、側鎖１８２ｂ（８８０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４５０μＬ、２．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（１４５．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰ（ＯＥｔ）３（１５１μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を５時間反応させて、所望のＴＥＳ生成物１８３ｂを得た（ジアステレオマー混合物、０．３３ｇ、２１％）。
【０６６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２７−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．３０−２．８９（ｍ、７．５Ｈ）、２．４１−２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．５９（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０６６１】
段階６
一般法Ｅに従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＩＰＡ（５ｍＬ）中のＴＥＳ化合物１８３ａ（０．６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４ＮＦ・４Ｈ２Ｏ（０．３６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３００μＬ、５．００ｍｍｏｌ）を２４時間反応させて、所望のＯＨ生成物１８４ａを得た（２７０ｍｇ、５３％）。
【０６６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、４Ｈ）、７．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．４７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５−５．１７（ｍ、３Ｈ）、４．３０−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．２７−２．８９（ｍ、６Ｈ）、２．５５−２．１７（ｍ、３Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６６３】
一般法Ｅに従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＩＰＡ（５ｍＬ）中のＴＥＳ化合物１８３ｂ（０．３３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４ＮＦ・４Ｈ２Ｏ（０．４０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（４００μＬ、６．６７ｍｍｏｌ）を２４時間反応させて、所望のＯＨ生成物１８４ａを得た（１８０ｍｇ、６４％）。
【０６６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２２−８．１７（ｍ、４Ｈ）、７．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、５．４８−５．４３（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２９−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０３−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．３９−２．７２（ｍ、８Ｈ）、２．４１−２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６６５】
段階７
一般法Ｈに従って、ＩＰＡ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１２ｍＬ）、ＤＩ水（１０ｍＬ）中のＯＨ化合物１８４ａ（０．２７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、５％Ｐｔ／Ｃ（４００ｍｇ）を０．５時間反応させて、所望の生成物１８５ａを得た（３５ｍｇ、２５％）。
【０６６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ４．０７−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．８４−２．５３（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６６７】
一般法Ｈに従って、ＩＰＡ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１２ｍＬ）、ＤＩ水（１０ｍＬ）中のＯＨ化合物１８４ｂ（０．１８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、５％Ｐｔ／Ｃ（４００ｍｇ）を０．５時間反応させて、所望の生成物１８５ｂを得た（２２ｍｇ、２３％）。
【０６６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）δ４．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０３−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３−２．８０（ｍ、５Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６−０．８８（ｍ、３Ｈ）。
【０６６９】
［実施例３５］：希釈抗菌物質感受性試験
ＭＩＣ（最小阻害濃度）を、ＮＣＣＬＳ（米国臨床研究所規格委員会）方法２０００．好気的に増殖する細菌に関する希釈抗菌物質感受性試験法（Ｍ７−Ａ５、ｖｏｌ．２０、Ｎｏ．２）によって求めた。抗菌物質感受性を求める寒天希釈法をミュラー−ヒントン寒天を用いて実施した。接種装置を用いて１０４  ＣＦＵ／スポットの最終接種材料を塗布した。ブロス希釈試験を、９６ウェルプレートで、５×１０５  ＣＦＵ／ウェルで実施した。ストレプトコッカスの感受性を、５％ヒツジ血液を補充したミュラー−ヒントン寒天によって求めた。アッセイはいずれも、ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，  Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ）から入手可能な記載の対照菌種を用いて実施した。グラム陰性菌に対するある種の化合物の抗菌物質感受性試験結果を表１に示す。
【０６７０】
表１で用いた略称は、Ｃｆ−Ｒ：セフタジジム耐性、Ｃｉ−Ｒ：シプロフロキサシン耐性、Ｇｅｎ−Ｒ：ゲンタマイシン耐性、Ｉｍｐ−Ｒ：イミペネム耐性、Ｍｐ−Ｒ：メロペネム耐性、Ｏｆｘ−Ｒ：オフロキサシン耐性、Ｂ＋：β−ラクタマーゼ産生、ＡｍｐＣ：ＡｍｐＣ−ラクタマーゼ過剰産生、ＣＢＰａｓｅ：カルバペネマーゼ産生と定義される。
【０６７１】
【表１】
0005922110.tif 000070
0005922110.tif 000071
0005922110.tif 000072
【０６７２】
【表２】
0005922110.tif 000073
0005922110.tif 000074
0005922110.tif 000075
【０６７３】
【表３】
0005922110.tif 000076
0005922110.tif 000077
0005922110.tif 000078
【０６７４】
【表４】
0005922110.tif 000079
0005922110.tif 000080
0005922110.tif 000081
【０６７５】
【表５】
0005922110.tif 000082
0005922110.tif 000083
0005922110.tif 000084
【０６７６】
本明細書に開示され、特許請求される組成物、方法および／またはプロセスは、本開示を考慮すれば、必要以上の実験を行うことなく製造および実行することができる。上記においては本発明の組成物および方法を好ましい実施形態について説明したが、組成物、方法および／またはプロセスに、ならびに本明細書に記載した方法の段階または一連の段階において、本発明の概念および範囲から逸脱しない限りにおいて、各種の変形形態を適用できることは当業者には明らかであろう。より具体的には、同じまたは類似の結果が得られる限りは、本明細書に記載した薬剤を化学的にも生理学的にも関係するある種の薬剤に置き換えることが可能であることは当業者に明らかであろう。当業者に明白であるそのような類似の置換および改変はいずれも、本発明の範囲および概念に包含されるものと見なされる。
【０６７７】
関連出願の相互参照
本願は、２０１０年６月１８日出願の米国仮特許出願第６１／３５６３９８号への優先権を主張するものである。