(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
0005969054.tif 000160
(I)
の化合物。
［式中、
R1は-H又は-C1-5アルキルであり、
R2、R2aは独立に-H又は-C1-5アルキル（必要により１個以上の-Fで置換されていてもよい）から選ばれ、
R3は-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R6で置換されていてもよく、又はR3は-C1-6アルキル、-C4-7シクロアルキル、-C4-7シクロアルケニル、もしくは5-14員芳香族環系から選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R6aで置換されていてもよく、
R6は-CN、ハロゲン、-C1-3アルキル、-O-C1-3アルキル、-C(O)-R12、5-6員ヘテロアリールから選ばれ、その5-6員ヘテロアリール基は必要により-C1-3アルキルで置換されていてもよく、又はR6はフェニルであり、そのフェニルは必要により-O-C1-3アルキルで置換されていてもよく、
R6aは=O、-CN、ハロゲン、-C1-3アルキル、-O-C1-3アルキル、-C(O)-R12、5-6員ヘテロアリールから選ばれ、その5-6員ヘテロアリール基は必要により-C1-3アルキルで置換されていてもよく、又はR6aはフェニルであり、そのフェニルは必要により-O-C1-3アルキルで置換されていてもよく、
R12は-NH2、-NH-C1-3アルキル、5-7員非芳香族複素環、又は-O-C1-3アルキルから選ばれ、その-C1-3アルキル基は必要により5-7員非芳香族複素環で置換されていてもよく、
R4は-H、-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R7で置換されていてもよく、又はR4はC1-6アルキル、5-14員芳香族環系、-C5-7シクロアルキルから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R7aで置換されていてもよく、又は
R4は-N(R8,R9) から選ばれ、式中、
R8、R9は独立にＨ、-C1-3アルキル、-C(O)-R10-S(O)2-R11から選ばれ、
R10、R11は独立に5-7 員非芳香族複素環、-C5-7シクロアルキル、-C6-10アリール、5-10員ヘテロアリールから選ばれ、
R7は-CN、ハロゲン、-CF3、-NO2、-NH2、-C(O)OCH3、-C1-3アルキル、-S-C1-3アルキル、-NH-C1-3アルキル、-N(C1-3アルキル)2、-NHC(O)-C1-3アルキル、-C(O)-R13、-O-C1-3アルキル、5-14員ヘテロアリール、-O-フェニル、-CH2-フェニル、フェニル（そのフェニル基は必要によりハロゲンで置換されていてもよい）、又は5-6 員非芳香族複素環（その5-6員非芳香族複素環は必要により-C1-3アルキルで置換されていてもよい）から選ばれ、
R7aは=O、-CN、ハロゲン、-CF3、-NO2、-NH2、-C(O)OCH3、-C1-3アルキル、-S-C1-3アルキル、-NH-C1-3アルキル、-N(C1-3アルキル)2、-NHC(O)-C1-3アルキル、-C(O)-R13、-O-C1-3アルキル、5-14員ヘテロアリール、-O-フェニル、-CH2-フェニル、フェニル（そのフェニル基は必要によりハロゲンで置換されていてもよい）、又は5-6 員非芳香族複素環（その5-6員非芳香族複素環は必要により-C1-3アルキルで置換されていてもよい）から選ばれ、
R13は-OH、-NH2、-NH-C1-3アルキル、-C1-3アルキルから選ばれ、
R5は-H、ハロゲン、-C1-3アルキル、-O-C1-3アルキルから選ばれ、これらの-C1-3アルキル基は必要により１個以上のハロゲンで置換されていてもよく、又は
R4及びR5は一緒になって-C6-10アリール又は5-14員ヘテロアリールを形成し、
また式(I)の化合物は必要により塩の形態で存在してもよい］
【請求項２】
R1が-CH3、-CH2-CH3から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R2及びR2aが独立に-H、-CH3、-CH2-CH3、-CH-(CH3)2、-(CH2)2-CH3から選ばれる、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
R5が-H、-Cl、-F、-CF3、-OCH3、-CH3から選ばれる、請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
R3が-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R6で置換されていてもよく、又はR3が-C5-7シクロアルケニル、5-14員芳香族環系から選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R6aで置換されていてもよく、又はR3が-CH2-フェニルであり、そのフェニルが必要により-O-C1-3アルキルで置換されていてもよく、かつR6及びR6aが請求項１に定義されたとおりである、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
R3が-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R6で置換されていてもよく、又はR3が5-14員芳香族環系から選ばれ、これらの基が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R6aで置換されていてもよく、R6及びR6aが請求項１に定義されたとおりである、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
R3が-CH2-フェニル、下記の基から選ばれ、
【化２】
0005969054.tif 000161
これらの基の夫々が必要により請求項１に記載されたように置換されていてもよい、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
R4が-H、-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R7で置換されていてもよく、又は
R4が-C1-6アルキル、5-14員芳香族環系及び-C5-7シクロアルキルから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R7aで置換されていてもよく、又は
R4が-N(R8,R9)から選ばれ、R7、R7a、R8及びR9が請求項１に定義されたとおりである、請求項１から７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
R4が-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R7で置換されていてもよく、又は
R4が5-14員芳香族環系、-C5-7シクロアルキルから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R7aで置換されていてもよく、又は
R4が-N(R8,R9)から選ばれ、R7、R7a、R8及びR9が請求項１に定義されたとおりである、請求項１から８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
R4が-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R7で置換されていてもよく、又は
R4が5-14員芳香族環系であり、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R7aで置換されていてもよく、R7及びR7aが請求項１に定義されたとおりである、請求項１から９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
R4が-H、-C1-3アルキル、-CH2-フェニル、-N(CH3)-SO2-フェニル、-N(CH3)CO-R10、-NH-CO-R10から選ばれ、R10が独立にモルホリン、シクロペンチル、フェニルから選ばれ、又はR4が下記の基から選ばれ、
【化３】
0005969054.tif 000162
これらの基の夫々が必要により請求項１に記載されたように置換されていてもよい、請求項１から９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
R6が-F、-Cl、-CN、-CH3、-O-CH3、-C(O)NHCH3、-C(O)NH2、C(O)OCH3、-C(O)-モルホリニル、-C(O)-O-CH2-テトラヒドロピラン、フェニル、
【化４】
0005969054.tif 000163
から選ばれ、又は
R6a が=O、-F、-Cl、-CN、-CH3、-O-CH3 、-C(O)NHCH3、-C(O)NH2、C(O)OCH3、-C(O)-モルホリニル、-C(O)-O-CH2-テトラヒドロピラン、フェニル
【化５】
0005969054.tif 000164
から選ばれる、請求項１から１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
R7が-CN、-F、-Cl、-CF3、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-CH2(CH3)2、-S-CH3、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NH-CH3、-NHC(O)CH3、-O-CH3、-O-CH2CH3、ピリジル、フェニル、-O-フェニル、-CH2-フェニル、
【化６】
0005969054.tif 000165
から選ばれ、又は
R7aが=O、-CN、-F、-Cl 、-CF3、-NO2、-CH3、-CH2CH3 、-CH2(CH3)2、-S-CH3、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-C(O)OH 、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NH-CH3、-NHC(O)CH3、-O-CH3、-O-CH2CH3、ピリジル、フェニル、-O-フェニル、-CH2-フェニル、
【化７】
0005969054.tif 000166
から選ばれる、請求項１から１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
R4がR5が一緒になってフェニルを形成する、請求項１から３及び５から７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
R3が
【化８】
0005969054.tif 000167
から選ばれる、請求項１から１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
R4が
【化９】
0005969054.tif 000168
から選ばれる、請求項１から１３及び１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
下記の化合物から選ばれた、請求項１記載の化合物。
【化１０】
0005969054.tif 000169
0005969054.tif 000170
0005969054.tif 000171
0005969054.tif 000172
0005969054.tif 000173
0005969054.tif 000174
0005969054.tif 000175
0005969054.tif 000176
【請求項１８】
必要により塩の形態で存在してもよい、下記の式で表わされる請求項１記載の化合物。
0005969054.tif 000177
【請求項１９】
必要により塩の形態で存在してもよい、下記の式で表わされる請求項１記載の化合物。
0005969054.tif 000178
【請求項２０】
必要により塩の形態で存在してもよい、下記の式で表わされる請求項１記載の化合物。
0005969054.tif 000179
【請求項２１】
必要により塩の形態で存在してもよい、下記の式で表わされる請求項１記載の化合物。
0005969054.tif 000180
【請求項２２】
必要により塩の形態で存在してもよい、下記の式で表わされる請求項１記載の化合物。
0005969054.tif 000181
【請求項２３】
必要により塩の形態で存在してもよい、下記の式で表わされる請求項１記載の化合物。
0005969054.tif 000182
【請求項２４】
必要により塩の形態で存在してもよい、下記の式で表わされる請求項１記載の化合物。
0005969054.tif 000183
【請求項２５】
必要により塩の形態で存在してもよい、下記の式で表わされる請求項１記載の化合物。
0005969054.tif 000184
【請求項２６】
必要により塩の形態で存在してもよい、下記の式で表わされる請求項１記載の化合物。
0005969054.tif 000185
【請求項２７】
必要により塩の形態で存在してもよい、下記の式で表わされる請求項１記載の化合物。
0005969054.tif 000186
【請求項２８】
請求項１から２７のいずれか１項記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２９】
癌の治療及び／又は予防における使用のための請求項１から２７のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３０】
胸部、前立腺、脳又は卵巣の癌腫、非小細胞気管支癌腫 (NSCLC)、メラノーマ及び慢性リンパ性白血病 (CLL)の治療及び／又は予防における使用のための請求項１から２７のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般式 (I)
【化１】
0005969054.tif 000002
(I)
【０００２】
（式中、基R1〜R5は特許請求の範囲及び明細書に示される意味を有する）
の化合物に関する。本発明の化合物は過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療、このような化合物を含む医薬製剤及び薬物としてのそれらの使用に適している。本発明の化合物はIAP 活性を変調する。
【背景技術】
【０００３】
プログラム細胞死の形態であるアポトーシスは、典型的には多細胞生物における健全な組織の正常な発達及び維持で生じる。それは複雑なプロセスであり、これは炎症又は壊死の徴候を生じないで、損傷され、病気にかかり、又は発育上余分な細胞の除去をもたらす。こうして、アポトーシスは発達の正常な部分、正常な細胞ホメオスタシスの維持として、又は化学療法及び放射線の如き刺激の結果として生じる。
固有のアポトーシス経路は癌及びリンパ増殖性症候群だけでなく、自己免疫障害、例えば、多発性硬化症及び慢性関節リウマチで脱調節されることが知られている。更に、ホストアポトーシス応答の変化がウイルス感染症及び細菌感染症の発生又は維持において記載されていた。癌細胞はアポトーシスを克服又は回避する能力を獲得し、強い前アポトーシス徴候、例えば、低酸素、内因性サイトカイン、放射線治療及び化学療法にもかかわらず不適当な増殖を続ける。自己免疫疾患では、病的エフェクター細胞が正常なアポトーシスキューに対して耐性になることができる。耐性が坑アポトーシス経路の増大された活性又は坑アポトーシス遺伝子の発現によるアポトーシスマシナリを含む、多くのメカニズムにより生じ得る。こうして、耐性メカニズムを解消することにより癌細胞中のアポトーシス誘発の閾値を低下するアプローチが有意な臨床上の実用性のものであり得る。
カスパーゼがアポトーシスシグナリングにおける主要なエフェクター分子として利用できる。カスパーゼ（システイン含有アスパルテート特異性プロテアーゼ）は強力なプロテアーゼであり、一旦活性化されると、細胞内からの生体細胞タンパク質を消化する。カスパーゼは高度に活性なプロテアーゼであるので、タンパク質のこのファミリーのタイトな制御が早期の細胞死を防止するのに必要である。一般に、カスパーゼは活性化のためにタンパク質分解プロセシングを必要とする大いに不活性のチモーゲンとして合成される。このタンパク質分解プロセシングはカスパーゼが調節される唯一の方法である。調節の第二のメカニズムはカスパーゼを結合し、抑制するタンパク質のファミリーによる。
カスパーゼを抑制する分子の一つのファミリーはアポトーシスの阻害薬 (IAP) (Deverauxら著, J Clin Immunol (1999), 19: 388-398) である。IAP はバキュロウイルス中でP35 タンパク質機能について、坑アポトーシス遺伝子を置換するそれらの能力により最初に発見された (Crook ら著 (1993) J Virology 67, 2168-2174) 。ヒトIAP はバキュロウイルスIAP 反復 (BIR)ドメインとして知られている三つの相同構造ドメインの一つの存在を特徴とする。幾つかのIAP ファミリー員はまたＣ末端にRING亜鉛フィンガードメインを含み、それらのE3リガーゼ機能により標的タンパク質をユビキチン化する能力を有する。ヒトIAP 、XIAP、HIAP1 (またcIAP2 と称される) 、及びHIAP2 (cIAP1)は夫々三つのBIR ドメイン、及びカルボキシ末端RING亜鉛フィンガーを有する。別のIAP 、NAIPは三つのBIR ドメイン (BIR1、BIR2及びBIR3) を有するが、RINGドメインを有さず、一方、Livin 、TsIAP 及びMLIAP は単一BIR ドメイン及びRINGドメインを有する。アポトーシスのＸ染色体結合阻害薬(XIAP)はIAP の例であり、これは直接結合により、イニシエーターカスパーゼカスパーゼ９、並びにエフェクターカスパーゼ、カスパーゼ３及びカスパーゼ７を抑制し得る。XIAPはまたRING亜鉛フィンガードメインのE3リガーゼ活性によるユビキチン化媒介プロテアソーム経路によりカスパーゼの分解を誘発し得る。カスパーゼ9の抑制はXIAPのBIR3 ドメインにより媒介され、一方、エフェクターカスパーゼはリンカー-BIR2 ドメインに結合することにより抑制される。BIR ドメインはまた腫瘍壊死因子−受容体関連因子 (TRAFs)-I及び-2、並びにTAB1、NFkB活性化により生存シグナリングに影響するアダプタータンパク質とのIAP の相互作用を媒介する。こうして、IAP タンパク質は活性カスパーゼを抑制することにより、又は細胞シグナリングを生存促進性モードに再誘導することによりアポトーシスカスケードの直接ブレーキとして機能し得る。サバイビンは坑アポトーシスタンパク質のIAP ファミリーの別の員である。それは進化にわたって機能を保存されることが示される。何とならば、そのタンパク質の同族体が脊椎動物及び非脊椎動物の両方に見られるからである。
【０００４】
癌細胞及び自己免疫疾患に関係する細胞はタンパク質のIAP ファミリーの一種以上の員の持続した過剰発現によりアポトーシスを回避し得る。例えば、IAP 過剰発現は多くの癌における不十分な臨床成果の前兆であると実証されており、RNAi戦略による減少されたIAP 発現が腫瘍細胞を化学療法、放射線療法及び死受容体リガンドを含む多種のアポトーシス傷害に感作する。XIAPについて、これは白血病及び卵巣癌のような多様な癌で示される。11q21-q23 領域（これは両方の遺伝子を含む）の頻繁な染色体増幅から生じるcIAP1 及びcIAP2 の過剰発現が、髄芽細胞腫、腎臓細胞癌腫、グリア芽細胞腫、及び胃癌を含む、多種の悪性で観察されていた。
アポトーシスのＸ結合阻害薬(XIAP)のバキュロウイルスIAP 反復-3 (BIR3) ドメインとカスパーゼ9の間の相互作用が治療上重要である。何とならば、この相互作用がIAP の天然産アンタゴニストである、所謂“カスパーゼの第二のミトコンドリア由来アクチベーター”（以下、略してSmac）のNH2-末端７アミノ酸残基により抑制されるからである。小分子Smacミメチックスがアポトーシスシグナリングを再構成することにより癌で予想効力を生じていた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
こうして、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患、例えば、癌の予防及び／又は治療に有益なSMACミメチックスを提供するようにとの要望がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は式 (I)
【化２】
0005969054.tif 000003
(I)
（式中、基R1〜R5は明細書及び特許請求の範囲に定義されたとおりである）の化合物に関する。式 (I)の化合物はSmacミメチックスとして作用する。こうして、本発明の化合物は、例えば、IAP タンパク質の過剰発現により増大されたアポトーシス閾値を特徴とする疾患の治療に使用し得る。本発明の化合物は癌の治療に使用し得ることが好ましい。
それ故、本発明は一般式 (I)の化合物に関する。
【０００７】
【化３】
0005969054.tif 000004
(I)
【０００８】
式中、
R1は-H又は-C1-5アルキルであり、
R2、R2a は独立に-H又は-C1-5アルキル（必要により１個以上の-Fで置換されていてもよい）から選ばれ、
R3は-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R6で置換されていてもよく、又はR3は-C1-6アルキル、-C4-7シクロアルキル、-C4-7シクロアルケニル、もしくは5-14員芳香族環系から選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R6a で置換されていてもよく、
R6は-CN 、ハロゲン、-C1-3アルキル、-O-C1-3アルキル、-C(O)-R12、5-6 員ヘテロアリールから選ばれ、その5-6 員ヘテロアリール基は必要により-C1-3アルキルで置換されていてもよく、又はR6はフェニルであり、そのフェニルは必要により-O-C1-3アルキルで置換されていてもよく、
R6a は=O、-CN 、ハロゲン、-C1-3アルキル、-O-C1-3アルキル、-C(O)-R12、5-6 員ヘテロアリールから選ばれ、その5-6 員ヘテロアリール基は必要により-C1-3アルキルで置換されていてもよく、又はR6a はフェニルであり、そのフェニルは必要により-O-C1-3アルキルで置換されていてもよく、
R12 は-NH2、-NH-C1-3アルキル、5-7 員複素環、又は-O-C1-3アルキルから選ばれ、その-C1-3アルキル基は必要により5-7 員複素環で置換されていてもよく、
【０００９】
R4は-H、-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R7で置換されていてもよく、又はR4はC1-6アルキル、5-14員芳香族環系、-C5-7シクロアルキルから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R7a で置換されていてもよく、又は
R4は-N(R8,R9) から選ばれ、式中、
R8、R9は独立にＨ、-C1-3アルキル、-C(O)-R10 -S(O)2-R11から選ばれ、
R10 、R11 は独立に5-7 員複素環、-C5-7シクロアルキル、-C6-10アリール、5-10員ヘテロアリールから選ばれ、
R7は-CN 、ハロゲン、-CF3、-NO2、-C1-3アルキル、-S-C1-3アルキル、-NH-C1-3アルキル、-N(C1-3アルキル)2、-NHC(O)-C1-3アルキル、-C(O)-R13、-O-C1-3アルキル、5-14員ヘテロアリール、-O-フェニル、-CH2-フェニル、フェニル（そのフェニル基は必要によりハロゲンで置換されていてもよい）、又は5-6 員複素環（その5-6 員複素環は必要により-C1-3アルキルで置換されていてもよい）から選ばれ、
R7a は=O、-CN 、ハロゲン、-CF3、-NO2、-C1-3アルキル、-S-C1-3アルキル、-NH-C1-3アルキル、-N(C1-3アルキル)2、-NHC(O)-C1-3アルキル、-C(O)-R13、-O-C1-3アルキル、5-14員ヘテロアリール、-O-フェニル、-CH2-フェニル、フェニル（そのフェニル基は必要によりハロゲンで置換されていてもよい）、又は5-6 員複素環（その5-6 員複素環は必要により-C1-3アルキルで置換されていてもよい）から選ばれ、
R13 は-OH 、-NH2、-NH-C1-3アルキル、-C1-3アルキルから選ばれ、
R5は-H、ハロゲン、-C1-3アルキル、-O-C1-3アルキルから選ばれ、これらの-C1-3アルキル基は必要により１個以上のハロゲンで置換されていてもよく、又は
R4及びR5は一緒になって-C6-10アリール又は5-14員ヘテロアリールを形成し、
また式 (I)の化合物は必要により塩の形態で存在してもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
好ましい実施態様において、本発明は式 (I)の化合物に関する。
【化４】
0005969054.tif 000005
(I)
【００１１】
式中、
R1が-H又は-C1-5アルキルであり、
R2、R2a が独立に-H又は-C1-5アルキル（必要により１個以上の-Fで置換されていてもよい）から選ばれ、
R3が-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R6で置換されていてもよく、又はR3が-C1-6アルキル、-C4-7シクロアルキル、-C4-7シクロアルケニル、又は5-14員芳香族環系から選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R6a で置換されていてもよく、
R6が-CN 、ハロゲン、-C1-3アルキル、-O-C1-3アルキル、-C(O)-R12、
5-6 員ヘテロアリールから選ばれ、その5-6 員ヘテロアリール基が必要により-C1-3アルキルで置換されていてもよく、又はR6がフェニルであり、そのフェニルが必要により-O-C1-3アルキルで置換されていてもよく、
R6a が=O、-CN, 、ハロゲン、-C1-3アルキル、-O-C1-3アルキル、-C(O)-R12、
5-6 員ヘテロアリールから選ばれ、その5-6 員ヘテロアリール基が必要により-C1-3アルキルで置換されていてもよく、又はR6a がフェニルであり、そのフェニルが必要により-O-C1-3アルキルで置換されていてもよく、
R12 が-NH2、-NH-C1-3アルキル、5-7 員非芳香族複素環、又は-O-C1-3アルキルから選ばれ、これらの-C1-3アルキル基が必要により5-7 員非芳香族複素環で置換されていてもよく、
R4が-H、-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R7で置換されていてもよく、又はR4がC1-6アルキル、5-14員芳香族環系、-C5-7シクロアルキルから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R7a で置換されていてもよく、又は
R4が-N(R8,R9) から選ばれ、式中、
R8、R9が独立にＨ、-C1-3アルキル、-C(O)-R10 -S(O)2-R11 から選ばれ、
R10 、R11 が独立に5-7 員非芳香族複素環、-C5-7シクロアルキル、-C6-10アリール、5-10員ヘテロアリールから選ばれ、
【００１２】
R7が-CN 、ハロゲン、-CF3、-NO2、-C1-3アルキル、-S-C1-3アルキル、-NH-C1-3アルキル、-N(C1-3アルキル)2、-NHC(O)-C1-3アルキル、-C(O)-R13、-O-C1-3アルキル、5-14員ヘテロアリール、-O-フェニル、-CH2-フェニル、フェニル（これらのフェニル基の夫々が必要によりハロゲンで置換されていてもよい）、又は5-6 員非芳香族複素環（その5-6 員非芳香族複素環が必要により-C1-3アルキルで置換されていてもよい）から選ばれ、
R7a が=O、-CN 、ハロゲン、-CF3、-NO2、-C1-3アルキル、-S-C1-3アルキル、-NH-C1-3アルキル、-N(C1-3アルキル)2、-NHC(O)-C1-3アルキル、-C(O)-R13、-O-C1-3アルキル、5-14員ヘテロアリール、-O-フェニル、-CH2-フェニル、フェニル（これらのフェニル基の夫々が必要によりハロゲンで置換されていてもよい）、又は5-6 員非芳香族複素環（その5-6 員非芳香族複素環が必要により-C1-3アルキルで置換されていてもよい）から選ばれ、
R13 が-OH 、-NH2、-NH-C1-3アルキル、-C1-3アルキルから選ばれ、
R5が-H、ハロゲン、-C1-3アルキル、-O-C1-3アルキルから選ばれ、これらの-C1-3アルキル基が必要により１個以上のハロゲンで置換されていてもよく、又は
R4及びR5が一緒になって-C6-10アリール又は5-14員ヘテロアリールを形成し、
また式 (I)の化合物は必要により塩の形態で存在してもよい。
【００１３】
好ましい実施態様において、本発明はR1が-CH3、-CH2-CH3から選ばれる、式 (I)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明はR2及びR2a が独立に-H、-CH3、-CH2-CH3、-CH-(CH3)2、-(CH2)2-CH3 から選ばれる、式 (I)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明はR5が-H、-Cl 、-F、-CF3、-OCH3 、-CH3から選ばれる、式 (I)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明はR3が-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリール、-CH2-フェニル、-C5-7シクロアルケニル、5-14員芳香族環系から選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R6又はR6a （特許請求の範囲及び明細書に定義された）で置換されていてもよい、式 (I)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明はR3が-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R6で置換されていてもよく、又はR3が-C5-7シクロアルケニル、5-14員芳香族環系から選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R6a で置換されていてもよく、又はR3が-CH2-フェニルであり、そのフェニルが必要により-O-C1-3アルキルで置換されていてもよく、かつR6及びR6a が特許請求の範囲及び明細書に定義されたとおりである、式 (I)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明はR3が-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリール、5-14員芳香族環系から選ばれ、これらの基が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれたR6又はR6a （特許請求の範囲及び明細書に定義された）で置換されていてもよい、式 (I)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明はR3 が-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R6で置換されていてもよく、又はR3が5-14員芳香族環系から選ばれ、これらの基が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R6a で置換されていてもよく、R6及びR6a が特許請求の範囲及び明細書に定義されたとおりである、式 (I)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明はR3が-CH2-フェニル、下記の基から選ばれ、
【００１４】
【化５】
0005969054.tif 000006
【００１５】
これらの基の夫々が必要により特許請求の範囲及び明細書に定義されたように置換されていてもよい、式 (I)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明はR4が-H、-C1-6アルキル、-C6-10アリール、5-14 員ヘテロアリール、5-14員芳香族環系、-C5-7シクロアルキルから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R7又はR7a （請求項１に定義された）で置換されていてもよく、又はR4が-N(R8,R9) から選ばれ、R8及びR9が特許請求の範囲及び明細書に定義されたとおりである、式 (I)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明はR4が-H、-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R7で置換されていてもよく、又はR4が-C1-6アルキル、5-14員芳香族環系及び-C5-7シクロアルキルから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R7a で置換されていてもよく、又はR4が-N(R8,R9) から選ばれ、式中、R7、R7a 、R8及びR9が特許請求の範囲及び明細書に定義されたとおりである、式 (I)の化合物に関する。
【００１６】
好ましい実施態様において、本発明はR4が-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリール、5-14員芳香族環系、-C5-7シクロアルキルから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R7又はR7a （明細書及び特許請求の範囲に定義された）で置換されていてもよく、又はR4が-N(R8,R9) から選ばれ、式中、R8及びR9が特許請求の範囲及び明細書に定義されたとおりである、式 (I)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明はR4が-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R7で置換されていてもよく、又はR4が5-14員芳香族環系、-C5-7シクロアルキルから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R7a で置換されていてもよく、又はR4が-N(R8,R9) から選ばれ、R7、R7a 、R8及びR9が特許請求の範囲及び明細書に定義されたとおりである、式 (I)の化合物に関する。
【００１７】
好ましい実施態様において、本発明はR4が-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリール、5-14員芳香族環系から選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R7又はR7a （特許請求の範囲及び明細書に定義された）で置換されていてもよい、式 (I)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明はR4が-C6-10アリール、5-14員ヘテロアリールから選ばれ、これらの基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R7で置換されていてもよく、又はR4が5-14員芳香族環系であり、その基の夫々が必要により独立に１個以上の、独立に選ばれた、R7a で置換されていてもよく、R7及びR7a が特許請求の範囲及び明細書に定義されたとおりである、式 (I)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明はR4が-H、-C1-3アルキル、-CH2-フェニル、-N(CH3)-SO2-フェニル、-N(CH3)CO-R10 、-NH-CO-R10から選ばれ、R10 が独立にモルホリン、シクロペンチル、フェニルから選ばれ、又はR4が下記の基から選ばれ、
【００１８】
【化６】
0005969054.tif 000007
【００１９】
これらの基の夫々が必要により特許請求の範囲及び明細書に定義されたように置換されていてもよい、式 (I)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明はR6が-F、-Cl 、-CN 、-CH3、-O-CH3、-C(O)NHCH3、-C(O)NH2、C(O)OCH3、-C(O)-モルホリニル、-C(O)-O-CH2-テトラヒドロピラン、フェニル、下記の基から選ばれる、式 (I)の化合物に関する。
【化７】
0005969054.tif 000008
【００２０】
好ましい実施態様において、本発明はR6a が=O、-F、-Cl 、-CN 、-CH3、-O-CH3、-C(O)NHCH3、-C(O)NH2、C(O)OCH3、-C(O)-モルホリニル、-C(O)-O-CH2-テトラヒドロピラン、フェニル、下記の基から選ばれる、式 (I)の化合物に関する。
【化８】
0005969054.tif 000009
【００２１】
好ましい実施態様において、本発明はR7が-CN 、-F、-Cl 、-CF3、-NO2、-CH3、-CH2CH3 、-CH2(CH3)2、-S-CH3、-NH2、-NH-CH3 、-N(CH3)2、-C(O)OH 、-C(O)OCH3 、-C(O)NH2、-C(O)NH-CH3 、-NHC(O)CH3、-O-CH3、-O-CH2CH3 、ピリジル、フェニル、-O-フェニル、-CH2-フェニル、下記の基から選ばれる、式 (I)の化合物に関する。
【化９】
0005969054.tif 000010
【００２２】
好ましい実施態様において、本発明はR7a が=O、-CN 、-F、-Cl 、-CF3、-NO2、-CH3、-CH2CH3 、-CH2(CH3)2、-S-CH3、-NH2、-NH-CH3 、-N(CH3)2 、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2 、-C(O)NH-CH3 、-NHC(O)CH3、-O-CH3、-O-CH2CH3 、ピリジル、フェニル、-O-フェニル、-CH2-フェニル、下記の基から選ばれる、式 (I)の化合物に関する。
【化１０】
0005969054.tif 000011
【００２３】
好ましい実施態様において、本発明はR4及びR5が一緒になってフェニルを形成する、式 (I)の化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明はR3が下記の基から選ばれる、式 (I)の化合物に関する。
【化１１】
0005969054.tif 000012
【００２４】
好ましい実施態様において、本発明はR4が下記の基から選ばれる、式 (I)の化合物に関する。
【化１２】
0005969054.tif 000013
【００２５】
別の局面において、本発明は癌の治療における使用のための一般式 (I)の化合物又は先に開示された実施態様のいずれか一つの化合物に関する。
別の局面において、本発明は薬物としての一般式 (1)の化合物又は先に開示された実施態様のいずれか一つの化合物或いはこれらの医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び／又は予防における使用のための一般式 (1)の化合物又は先に開示された実施態様のいずれか一つの化合物或いはこれらの医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は癌、好ましくは胸、前立腺、脳又は卵巣の癌腫、非小細胞気管支癌腫 (NSCLC)、メラノーマ及び慢性リンパ性白血病(CLL) の治療及び／又は予防における使用のための一般式 (1)の化合物又は先に開示された実施態様のいずれか一つの化合物或いはこれらの医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は胸、前立腺、脳又は卵巣の癌腫、非小細胞気管支癌腫 (NSCLC)、メラノーマ及び慢性リンパ性白血病(CLL) の治療及び／又は予防における使用のための一般式 (1)の化合物又は先に開示された実施態様のいずれか一つの化合物或いはこれらの医薬上許される塩に関する。
別の局面において、本発明は治療有効量の一般式 (1)の化合物又は先に開示された実施態様のいずれか一つの化合物或いはこれらの医薬上許される塩の一種をヒトに投与することを含む癌の治療及び／又は予防方法に関する。
別の局面において、本発明は治療有効量の一般式 (1)の化合物又は先に開示された実施態様のいずれか一つの化合物或いはこれらの医薬上許される塩の一種をヒトに投与することを含む胸、前立腺、脳又は卵巣の癌腫、非小細胞気管支癌腫 (NSCLC)、メラノーマ及び慢性リンパ性白血病(CLL) の治療及び／又は予防方法に関する。
別の局面において、本発明は必要により通常の賦形剤及び／又は担体と組み合わせて、一般式 (1)の一種以上の化合物又は先に開示された実施態様のいずれか一つの化合物或いはこれらの医薬上許される塩を活性物質として含む、医薬製剤に関する。
別の局面において、本発明は一般式 (1)の化合物又は先に開示された実施態様のいずれか一つの化合物或いはこれらの医薬上許される塩の一種、及び式 (1)とは異なる少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質を含むことを特徴とする医薬製剤に関する。
【００２６】
定義
ここで特別に定義されない用語は全開示及び全体としての状況に鑑みて当業者に明らかである意味を有する。
本明細書に使用されるように、特にことわらない限り、下記の定義が適用される。
以下に定義される基、又は部分中で、炭素原子の数がしばしば基に先行して明記され、例えば、-C1-5アルキルは１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、二つ以上のサブグループを含む基について、最初に挙げられるサブグループは基結合位置であり、例えば、置換基-C1-5アルキル-C3-10 シクロアルキルは、C1-5アルキル（これはコアー構造又はその置換基が結合される基に結合される）に結合されているC3-10 シクロアルキル基を意味する。
１個以上のヘテロ原子を含む基（ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル）中の員の数の指示は全ての環員もしくは鎖員又は全ての環員及び鎖員の合計の合計原子数に関する。
【００２７】
当業者は窒素原子を含む置換基がまたアミン又はアミノとして示し得ることを認めるであろう。同様に、酸素原子を含む基はまた、例えば、アルコキシのように、 -オキシで示し得る。-C(O)-を含む基はまたカルボキシとして示され、-NC(O)- を含む基はまたアミドとして示され、-NC(O)N-を含む基はまた尿素として示され、-NS(O)2-を含む基はまたスルホンアミドとして示し得る。
アルキルは１価の飽和炭化水素鎖を表し、これは線状形態及び分枝形態の両方で存在してもよい。アルキルが置換されている場合、その置換は全ての水素を有する炭素原子の位置で、夫々の場合に一置換又は多置換により、互いに独立に起こってもよい。  “C1-5-アルキル”という用語は、例えば、メチル (Me; -CH3)、エチル (Et; -CH2CH3)、1-プロピル (n-プロピル; n-Pr; -CH2CH2CH3) 、2-プロピル (i-Pr; イソプロピル; -CH(CH3)2)、1-ブチル (n-ブチル; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル (イソ-ブチル; i-Bu; -CH2CH(CH3)2) 、2-ブチル (sec-ブチル; sec-Bu; -CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル (tert-ブチル; t-Bu; -C(CH3)3)、1-ペンチル (n-ペンチル; -CH2CH2CH2CH2CH3) 、2-ペンチル (-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル (-CH(CH2CH3)2)、3-メチル-1-ブチル (イソ-ペンチル; -CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-2-ブチル (-C(CH3)2CH2CH3) 、3-メチル-2-ブチル (-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-ジメチル-1-プロピル (ネオ-ペンチル; -CH2C(CH3)3)、2-メチル-1-ブチル (-CH2CH(CH3)CH2CH3) を含む。
【００２８】
用語プロピル、ブチル、ペンチル等は、更に定義しなくても、相当する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、全ての異性体形態が含まれる。
アルキルについての上記定義はまたアルキルが別の基、例えば、Cx-y-アルキルアミノ又はCx-y-アルキルオキシ或いはCx-y-アルコキシの一部である場合に適用され、この場合、Cx-y-アルキルオキシ或いはCx-y-アルコキシは同じ基を示す。
アルキレンという用語はまたアルキルから誘導し得る。アルキレンはアルキルと違って、２価の基であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価がアルキル中の水素原子を除去することにより生じられる。相当する基は、例えば、-CH3及び-CH2、-CH2CH3 及び-CH2CH2 又は>CHCH3等である。
“C1-4-アルキレン”という用語は、例えば、-(CH2)- 、-(CH2-CH2)- 、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)- 、-(CH(CH2CH3))- 、-(CH(CH3)-CH2)- 、-(CH2-CH(CH3))- 、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)- 、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)- 、-(C (CH3)2-CH2)- 、-(CH(CH3)-CH(CH3))- 、-(CH2-CH(CH2CH3))- 、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))- 、-(CHCH(CH3) 2)-及び-C(CH3)(CH2CH3)-を含む。
アルキレンのその他の例はメチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン等である。
一般用語プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン等は、更に定義しなくても、相当する数の炭素原子を有する全ての考えられる異性体形態を意味し、即ち、プロピレンは1-メチルエチレンを含み、またブチレンは1-メチルプロピレン、2-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン及び1,2-ジメチルエチレンを含む。
アルキレンについての上記定義はまたアルキレンが別の基、例えば、HO-Cx-y-アルキレンアミノ又はH2N-Cx-y-アルキレンオキシの一部である場合にも適用される。
アルキルと違って、アルケニルは少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接炭素原子がC-C 二重結合により一緒に結合されている。少なくとも２個の炭素原子を有する先に定義されたアルキル中で、隣接炭素原子にある２個の水素原子が形式上除去され、自由原子価が飽和されて第二の結合を形成する場合、相当するアルケニルが形成される。
【００２９】
アルケニルの例はビニル（エテニル）、プロプ(prop)-1-エンイル(enyl)、アリル（プロプ-2-エンイル）、イソプロペニル、ブト(but)-1-エンイル、ブト-2-エンイル、ブト-3-エンイル、2-メチル-プロプ-2-エンイル、2-メチル-プロプ-1-エンイル、1-メチル-プロプ-2-エンイル、1-メチル-プロプ-1-エンイル、1-メチリデンプロピル、ペント(pent)-1-エンイル、ペント-2-エンイル、ペント-3-エンイル、ペント-4-エンイル、3-メチル-ブト-3-エンイル、3-メチル-ブト-2-エンイル、3-メチル-ブト-1-エンイル、ヘキサ(hex)-1-エンイル、ヘキサ-2-エンイル、ヘキサ-3-エンイル、ヘキサ-4-エンイル、ヘキサ-5-エンイル、2,3-ジメチル-ブト-3-エンイル、2,3-ジメチル-ブト-2-エンイル、2-メチリデン-3-メチルブチル、2,3-ジメチル-ブト-1-エンイル、ヘキサ-1,3-ジエンイル、ヘキサ-1,4-ジエンイル、ペンタ-1,4-ジエンイル、ペンタ-1,3-ジエンイル、ブタ-1,3-ジエンイル、2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエン等である。
一般用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等は、更に定義しなくても、相当する数の炭素原子を有する全ての考えられる異性体形態を意味し、即ち、プロペニルはプロプ-1-エンイル及びプロプ-2-エンイルを含み、ブテニルはブト-1-エンイル、ブト-2-エンイル、ブト-3-エンイル、1-メチル-プロプ-1-エンイル、1-メチル-プロプ-2-エンイル等を含む。
アルケニルは必要により二重結合に関してシスもしくはトランス又はＥもしくはＺ配向で存在してもよい。
アルケニルについての上記定義はまたアルケニルが別の基、例えば、Cx-y-アルケニルアミノ又はCx-y-アルケニルオキシの一部である場合にも適用される。
アルキレンと違って、アルケニレンは少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接炭素原子がC-C 二重結合により一緒に結合されている。少なくとも２個の炭素原子を有する先に定義されたアルキレン中で、隣接炭素原子にある２個の水素原子が形式上除去され、自由原子価が飽和されて第二の結合を形成する場合、相当するアルケニレンが形成される。
アルケニレンの例はエテニレン、プロペニレン、1-メチルエテニレン、ブテニレン、1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1-ジメチルプロペニレン、2,2-ジメチルプロペニレン、1,2-ジメチルプロペニレン、1,3-ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン等である。
【００３０】
一般用語プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン等は、更に定義しなくても、相当する数の炭素原子を有する全ての考えられる異性体形態を意味し、即ち、プロペニレンは1-メチルエテニレンを含み、またブテニレンは1-メチルプロペニレン、2-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン及び1,2-ジメチルエテニレンを含む。
アルケニレンは必要により二重結合に関してシスもしくはトランス又はＥもしくはＺ配向で存在してもよい。
アルケニレンについての上記定義はまたアルケニレンが別の基、例えば、HO-Cx-y-アルケニレンアミノ又はH2N-Cx-y-アルケニレンオキシの一部である場合にも適用される。
アルキルと違って、アルキニルは少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接炭素原子がC-C 三重結合により一緒に結合されている。少なくとも２個の炭素原子を有する先に定義されたアルキル中で、夫々の場合に隣接炭素原子にある２個の水素原子が形式上除去され、自由原子価が飽和されて二つの更なる結合を形成する場合、相当するアルキニルが形成される。
アルキニルの例はエチニル、プロプ-1-インイル(ynyl)、プロプ-2-インイル、ブト-1-インイル、ブト-2-インイル、ブト-3-インイル、1-メチル-プロプ-2-インイル、ペント-1-インイル、ペント-2-インイル、ペント-3-インイル、ペント-4-インイル、3-メチル-ブト-1-インイルである。
一般用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル等は、更に定義しなくても、相当する数の炭素原子を有する全ての考えられる異性体形態を意味し、即ち、プロピニルはプロプ-1-インイル及びプロプ-2-インイルを含み、ブチニルはブト-1-インイル、ブト-2-インイル、ブト-3-インイル、1-メチル-プロプ-1-インイル、1-メチル-プロプ-2-インイルを含む。
炭化水素鎖が少なくとも１個の二重結合そしてまた少なくとも１個の三重結合の両方を有する場合、定義によればそれはアルキニルサブグループに属する。
アルキニルについての上記定義はまたアルキニルが別の基、例えば、Cx-y-アルキニルアミノ又はCx-y-アルキニルオキシの一部である場合にも適用される。
【００３１】
アルキレンと違って、アルキニレンは少なくとも２個の炭素原子からなり、少なくとも２個の隣接炭素原子がC-C 三重結合により一緒に結合されている。少なくとも２個の炭素原子を有する先に定義されたアルキレン中で、夫々の場合に隣接炭素原子にある２個の水素原子が形式上除去され、自由原子価が飽和されて二つの更なる結合を形成する場合、相当するアルキニレンが形成される。
アルキニレンの例はエチニレン、プロピニレン、1-メチルエチニレン、ブチニレン、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1-ジメチルプロピニレン、2,2-ジメチルプロピニレン、1,2-ジメチルプロプニレン、1,3-ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン等である。
一般用語プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン等は、更に定義しなくても、相当する数の炭素原子を有する全ての考えられる異性体形態を意味し、即ち、プロピニレンは1-メチルエチニレンを含み、またブチニレンは1-メチルプロピニレン、2-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン及び1,2-ジメチルエチニレンを含む。
アルキニレンについての上記定義はまたアルキニレンが別の基、例えば、HO-Cx-y-アルキニレンアミノ又はH2N-Cx-y-アルキニレンオキシの一部である場合にも適用される。
ヘテロ原子は酸素原子、窒素原子及び硫黄原子を意味する。
【００３２】
ハロアルキル (ハロアルケニル、ハロアルキニル) は既に定義されたアルキル (アルケニル、アルキニル) から炭化水素鎖の１個以上の水素原子を互いに独立にハロゲン原子（これは同じであってもよく、又は異なってもよい）により置換することにより誘導される。ハロアルキル (ハロアルケニル、ハロアルキニル) が更に置換される場合、置換は全ての水素含有炭素原子の位置で、互いに独立に、夫々の場合に一置換又は多置換の形態で起こってもよい。
ハロアルキル (ハロアルケニル、ハロアルキニル) の例は-CF3、-CHF2 、-CH2F 、-CF2CF3 、-CHFCF3、-CH2CF3 、-CF2CH3 、-CHFCH3 、-CF2CF2CF3 、-CF2CH2CH3、-CF=CF2 、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2 、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3 等である。
既に定義されたハロアルキル (ハロアルケニル、ハロアルキニル) から、用語ハロアルキレン (ハロアルケニレン、ハロアルキニレン)がまた誘導される。ハロアルキレン (ハロアルケニル、ハロアルキニル) は、ハロアルキルと違って、２価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価が水素原子をハロアルキルから除去することにより形成される。
相当する基は、例えば、-CH2F 及び-CHF- 、-CHFCH2F及び-CHFCHF-又は>CFCH2F 等である。
上記定義はまた相当するハロゲン基が別の基の一部である場合にも適用される。
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及び／又はヨウ素原子に関する。
シクロアルキルはサブグループ単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環から構成される。これらの系は飽和されている。二環式炭化水素環中で、二つの環はそれらが少なくとも二つの炭素原子を一緒に有するように一緒に結合される。スピロ炭化水素環中で、炭素原子（スピロ原子）が二つの環に一緒に属する。シクロアルキルが置換されている場合、置換は全ての水素を有する炭素原子の位置で、夫々の場合に互いに独立に一置換又は多置換の形態で起こってもよい。シクロアルキルそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
【００３３】
シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.0]ヘキシル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[4.3.0]ノニル (オクタヒドロインデニル) 、ビシクロ[4.4.0]デシル (デカヒドロナフタレン) 、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル (ノルボルニル) 、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル (ノルカラニル) 、ビシクロ-[3.1.1]ヘプチル (ピナニル) 、スピロ[2.5]オクチル、スピロ[3.3]ヘプチル等である。
シクロアルキルについての上記定義はまたシクロアルキルが別の基、例えば、Cx-y-シクロアルキルアミノ又はCx-y-シクロアルキルオキシの一部である場合にも適用される。  シクロアルキルの自由原子価が飽和される場合には、脂環式基が得られる。
シクロアルキレンという用語は、こうして、既に定義されたシクロアルキルから誘導し得る。シクロアルキレンは、シクロアルキルと違って、２価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価が水素原子をシクロアルキルから除去することにより得られる。相当する基は、例えば、下記の基である。
【００３４】
【化１３】
0005969054.tif 000014
【００３５】
シクロアルキレンについての上記定義はまたシクロアルキレンが別の基、例えば、HO-Cx-y-シクロアルキレンアミノ又はH2N-Cx-y-シクロアルキレンオキシの一部である場合にも適用される。
シクロアルケニルはまたサブグループ単環式炭化水素環、二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環から構成される。しかしながら、これらの系は不飽和であり、即ち、少なくとも一つのC-C 二重結合があるが、芳香族系ではない。先に定義されたシクロアルキル中で、隣接環状炭素原子にある２個の水素原子が形式上除去され、自由原子価が飽和されて第二の結合を形成する場合、相当するシクロアルケニルが得られる。シクロアルケニルが置換されている場合、置換は全ての水素を有する炭素原子の位置で、夫々の場合に互いに独立に一置換又は多置換の形態で起こってもよい。シクロアルケニルそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
シクロアルケニルの例はシクロプロプ-1-エンイル、シクロプロプ-2-エンイル、シクロブト-1-エンイル、シクロブト-2-エンイル、シクロペント-1-エンイル、シクロペント-2-エンイル、シクロペント-3-エンイル、シクロヘキサ-1-エンイル、シクロヘキサ-2-エンイル、シクロヘキサ-3-エンイル、シクロヘプト-1-エンイル、シクロヘプト-2-エンイル、シクロヘプト-3-エンイル、シクロヘプト-4-エンイル、シクロブタ-1,3-ジエンイル、シクロペンタ-1,4-ジエンイル、シクロペンタ-1,3-ジエンイル、シクロペンタ-2,4-ジエンイル、シクロヘキサ-1,3-ジエンイル、シクロヘキサ-1,5-ジエンイル、シクロヘキサ-2,4-ジエンイル、シクロヘキサ-1,4-ジエンイル、シクロヘキサ-2,5-ジエンイル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエンイル (ノルボルナ-2,5-ジエンイル) 、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エンイル (ノルボルネニル) 、スピロ[4.5]デカ(dec)-2-エン等である。
シクロアルケニルについての上記定義はまたシクロアルケニルが別の基、例えば、Cx-y-シクロアルケニルアミノ又はCx-y-シクロアルケニルオキシの一部である場合にも適用される。
シクロアルケニルの自由原子価が飽和される場合には、不飽和脂環式基が得られる。
シクロアルケニレンという用語は、こうして、既に定義されたシクロアルケニルから誘導し得る。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルと違って、２価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価が水素原子をシクロアルケニルから除去することにより得られる。相当する基は、例えば、下記の基である。
【００３６】
【化１４】
0005969054.tif 000015
【００３７】
シクロアルケニレンについての上記定義はまたシクロアルケニレンが別の基、例えば、HO-Cx-y-シクロアルケニレンアミノ又はH2N-Cx-y-シクロアルケニレンオキシの一部である場合にも適用される。
アリールは少なくとも一つの芳香族炭素環を含む単環式基、二環式基又は三環式基を表す。それは６個の炭素原子を有する単環式基（フェニル）又は９個もしくは10個の炭素原子を有する二環式基（二つの６員環又は一つの６員環と５員環）を表すことが好ましく、第二の環はまた芳香族であってもよく、又は、しかしながら、また飽和もしくは部分飽和であってもよい。アリールが置換されている場合、その置換は夫々の場合に、全ての水素を有する炭素原子の位置で、互いに独立に一置換又は多置換の形態で起こってもよい。アリールそれ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
アリールの例はフェニル、ナフチル、インダニル（2,3-ジヒドロインデニル）、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル（1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、テトラリニル）、ジヒドロナフチル（1,2-ジヒドロナフチル）、フルオレニル等である。
アリールの上記定義はまたアリールが別の基、例えば、アリールアミノ又はアリールオキシの一部である場合にも適用される。
アリールの自由原子価が飽和される場合、芳香族基が得られる。
アリーレンという用語がまた先に定義されたアリールから誘導し得る。アリーレンは、アリールと違って、２価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価は水素原子をアリールから除去することにより形成される。相当する基は、例えば、下記の基である。
【００３８】
【化１５】
0005969054.tif 000016
【００３９】
アリーレンについての上記定義はまたアリーレンが別の基、例えば、HO-アリーレンアミノ又はH2N-アリーレンオキシの一部である場合にも適用される。
複素環は炭化水素環中で１個以上の基-CH2-を互いに独立に基-O-、-S-もしくは-NH-により置換することにより、又は１個以上の基=CH-を基=N-により置換することにより先に定義されたシクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールから誘導される環系を表し、この場合、合計で５個以下のヘテロ原子が存在してもよく、少なくとも１個の炭素原子が２個の酸素原子の間また２個の硫黄原子の間又は１個の酸素原子と１個の硫黄原子の間に存在してもよく、また全体としての環が化学安定性を有する必要がある。ヘテロ原子は必要により全ての可能な酸化段階で存在してもよい（硫黄→スルホキシド-SO-、スルホン-SO2-；窒素→N-オキサイド）。好ましい複素環は非芳香族複素環である。
ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びアリールからの誘導体化の直接の結果は複素環がサブグループ単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、三環式ヘテロ環及びスピロヘテロ環から構成されることであり、これらは飽和形態又は不飽和形態で存在してもよい。不飽和は当該環系中に少なくとも一つの二重結合があることを意味するが、ヘテロ芳香族系は形成されない。二環式ヘテロ環では、二つの環はそれらが共有して少なくとも２個の（ヘテロ）原子を有するように一緒に結合される。スピロヘテロ環では、炭素原子（スピロ原子）が二つの環に一緒に属する。複素環が置換されている場合、置換は全ての水素を有する炭素原子及び／窒素原子の位置で、互いに独立に、夫々の場合に一置換又は多置換の形態で起こってもよい。複素環それ自体は環系のあらゆる好適な位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。複素環が窒素原子を有する場合、その複素環置換基を分子に結合するのに好ましい位置は窒素原子である。
【００４０】
複素環の例はテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキサイド、チオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、[1,4]-オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ-ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキサイド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキサイド、ホモチオモルホリニル-S-オキサイド、2,3-ジヒドロアゼト、2H-ピロリル、4H-ピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[5.1.0]オクチル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクチル、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル、3,9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノニル、2,6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノニル、1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デシル、1-オキサ-3,8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル、2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプチル、2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノニル、2,6-ジアザ-スピロ[3.4]オクチル、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデシル、2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デシル等である。
更なる例は以下に示される構造であり、これらは夫々の水素を有する原子を介して結合されてもよい（水素について交換される）。
【００４１】
【化１６】
0005969054.tif 000017
0005969054.tif 000018
0005969054.tif 000019
【００４２】
複素環についての上記定義はまた複素環が別の基、例えば、複素環アミノ又は複素環オキシの一部である場合にも適用される。
複素環の自由原子が飽和される場合には、複素環基が得られる。
ヘテロシクリレンという用語はまた先に定義された複素環から誘導される。ヘテロシクリレンは、複素環と違って、２価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価が水素原子を複素環から除去することにより得られる。相当する基は、例えば、下記の基である。
【００４３】
【化１７】
0005969054.tif 000020
【００４４】
ヘテロシクリレンの上記定義はまたヘテロシクリレンが別の基、例えば、HO-ヘテロシクリレンアミノ又はH2N-ヘテロシクリレンオキシの一部である場合にも適用される。
ヘテロアリールは単環式ヘテロ芳香族環又は少なくとも一つのヘテロ芳香族環を含む多環式環を表し、これらは、相当するアリール又はシクロアルキル（シクロアルケニル）と比較して、１個以上の炭素原子に代えて、互いに独立に窒素、硫黄及び酸素の中から選ばれた、１個以上の同じ又は異なるヘテロ原子を含み、得られる基は化学的に安定である必要がある。ヘテロアリールの存在についての前提条件はヘテロ原子及びヘテロ芳香族系である。ヘテロアリールが置換されている場合、その置換は夫々の場合に、全ての水素を有する炭素原子及び／又は窒素原子の位置で、互いに独立に一置換又は多置換の形態で起こってもよい。ヘテロアリールそれ自体は環系のあらゆる好適な位置（炭素及び窒素の両方）を介して分子に置換基として結合されてもよい。
ヘテロアリールの例はフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル-N-オキサイド、ピロリル-N-オキサイド、ピリミジニル-N-オキサイド、ピリダジニル-N-オキサイド、ピラジニル-N-オキサイド、イミダゾリル-N-オキサイド、イソオキサゾリル-N-オキサイド、オキサゾリル-N-オキサイド、チアゾリル-N-オキサイド、オキサジアゾリル-N-オキサイド、チアジアゾリル-N-オキサイド、トリアゾリル-N-オキサイド、テトラゾリル-N-オキサイド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル-N-オキサイド、インドリル-N-オキサイド、イソキノリル-N-オキサイド、キナゾリニル-N-オキサイド、キノキサリニル-N-オキサイド、フタラジニル-N-オキサイド、インドリジニル-N-オキサイド、インダゾリル-N-オキサイド、ベンゾチアゾリル-N-オキサイド、ベンゾイミダゾリル-N-オキサイド等である。
更なる例は以下に示される構造であり、これらは夫々の水素を有する原子を介して結合されてもよい（水素について交換される）。
【００４５】
【化１８】
0005969054.tif 000021
【００４６】
ヘテロアリールの上記定義はまたヘテロアリールが別の基、例えば、ヘテロアリールアミノ又はヘテロアリールオキシの一部である場合にも適用される。
ヘテロアリールの自由原子価が飽和される場合、ヘテロ芳香族基が得られる。
それ故、ヘテロアリーレンという用語は先に定義されたヘテロアリールから誘導し得る。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールと違って、２価であり、二つの結合パートナーを必要とする。形式上、第二の原子価は水素原子をヘテロアリールから除去することにより得られる。相当する基は、例えば、下記の基である。
【００４７】
【化１９】
0005969054.tif 000022
【００４８】
ヘテロアリーレンの上記定義はまたヘテロアリーレンが別の基、例えば、HO-ヘテロアリーレンアミノ又はH2N-ヘテロアリーレンオキシの一部である場合にも適用される。
上記された２価の基（アルキレン、アルケニレン、アルキニレン等）はまた複合基（例えば、H2N-C1-4アルキレン- 又はHO-C1-4アルキレン-） の一部であってもよい。この場合、原子価の一つが結合される基（ここでは、-NH2、-OH） により飽和され、その結果、この方法で書かれたこの種の複合基は全てについて１価の置換基のみである。
芳香族環系は１個、好ましくは２個〜４個の環式基を含む、単環又は多環構造を意味し、これらの環式基の少なくとも一つが芳香族環又はヘテロ芳香族環である。多環構造は２〜４個の環式基を含み、これらは一緒に縮合されており、環式基の少なくとも一つが芳香族（又はヘテロ芳香族）である。好ましい多環構造は9-14員多環構造である。本明細書に記載された環式基は多環構造、即ち、芳香族環系を得るために一緒に縮合し得る。例えば、多環構造は複素環と縮合されたアリールだけでなく、シクロアルキルに縮合されたヘテロアリールを含む。芳香族系の非限定例は下記のとおりである。
【００４９】
【化２０】
0005969054.tif 000023
【００５０】
置換されているは考慮下の原子に直接結合されている水素原子が別の原子又は原子の別の基（置換基）により置換されることを意味する。出発条件（水素原子の数）に応じて、一置換又は多置換が一つの原子の位置で起こってもよい。特別な置換基による置換は置換基及び置換される原子の許される原子価が互いに合致し、その置換が安定な化合物（即ち、例えば、転位、環化又は脱離により自然に変換されない化合物）をもたらす場合にのみ可能である。
２価の置換基、例えば、=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2等のみが炭素原子の位置で置換されもよく、２価の置換基=Oがまた硫黄の置換基であってもよい。一般に、置換が環系でのみ２価の置換基により起こってもよく、二つのジェミナル水素原子、即ち、置換前に飽和される同じ炭素原子に結合されている水素原子による交換を必要とする。それ故、２価の置換基による置換は環系の基-CH2-又は硫黄原子の位置でのみ可能である。
【００５１】
立体化学／溶媒和物／水和物：  特にことわらない限り、明細書又は特許請求の範囲に示される構造式又は化学名は相当する化合物それ自体を表すが、また互変異性体、立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等）、ラセミ体、所望の組み合わせの別々の鏡像体の混合物、ジアステレオマーの混合物、前記形態の混合物（このような形態が存在する場合）だけでなく、これらの塩、特に医薬上許される塩を含む。本発明の化合物及び塩は溶媒和された形態（例えば、医薬上許される溶媒、例えば、水、エタノール等による）又は溶媒和されていない形態で存在してもよい。一般に、本発明の目的のために、溶媒和された形態、例えば、水和物が溶媒和されていない形態と等しい価値のものと見なされるべきである。
塩：“医薬上許される”という用語は一般に認められている医療上の意見に従って、ヒト及び／又は動物の組織と連係しての使用に好適であり、過度の毒性、刺激もしくは免疫応答を有さず、もしくは生じず、又はその他の問題もしくは合併症をもたらさず、即ち、許されるリスク／利益比に総合的に合致する化合物、物質、組成物及び／又は製剤を表すために本明細書に使用される。
“医薬上許される塩”という用語は親化合物が酸又は塩基の添加により変性されている開示された化学化合物の誘導体に関する。医薬上許される塩の例として、塩基性官能基、例えば、アミンに関する鉱酸又は有機酸の塩、酸官能基、例えば、カルボン酸のアルカリ金属塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの塩として、特に酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシレート、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸Ca／エデト酸塩、カンシラート、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシラート、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム塩、ベンザシン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。その他の医薬上許される塩が金属、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のカチオンで生成されてもよい（また、Pharmaceutical salts, Birge, S.M. ら著, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと）。
【００５２】
本発明の医薬上許される塩は塩基性又は酸性官能基を有する親化合物から出発して、通常の化学方法により調製されてもよい。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸又は塩基形態を水又は有機溶媒、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル（又はこれらの混合物）中で充分な量の相当する塩基又は酸と反応させることにより合成されてもよい。
上記塩以外の酸の塩（これらは、例えば、化合物を反応混合物から精製又は単離するのに有益である）（例えば、トリフルオロ酢酸塩）がまた本発明の一部と見なされるべきである。
例えば、下記の如き表示において、
【００５３】
【化２１】
0005969054.tif 000024
文字Ａは、例えば、その他の環への当該環の結合を示すことを一層容易にするために環表示の機能を有する。
どの隣接の基をそれらがどの原子価で結合するのかを決めることが重要である２価の基について、相当する結合パートナーが、明瞭化の目的に必要な場合に、下記の表示のように、括弧中に示される。
【００５４】
【化２２】
0005969054.tif 000025
又は (R2)-C(O)NH-又は (R2)-NHC(O)-;
【００５５】
基又は置換基は相当する基の表示（例えば、Ra、Rb 等）を有する幾つかの別の基／置換基の中から頻繁に選ばれる。このような基が異なる分子部分において本発明の化合物を特定するのに繰り返し使用される場合、種々の使用が完全に互いに独立と見なされるべきであることが常に留意される必要がある。
本発明の目的のための治療有効量は病気の症候をなくし、又はこれらの症候を予防もしくは軽減することができ、或いは治療される患者の生存を延長する物質の量を意味する。
略号のリスト
【００５６】
【表１】
0005969054.tif 000026
【００５７】
本発明の特徴及び利点が下記の詳細な実施例（これらは本発明の原理を例として示すが、その範囲を限定しない）から明らかになるであろう。
【実施例】
【００５８】
一般
特にことわらない限り、化学実験室で普通に使用される方法を使用して、全ての反応を商業上得られる装置中で行なう。空気及び／又は湿気に敏感である出発物質を保護ガスの下で貯蔵し、それらを用いる相当する反応及び操作を保護ガス（窒素又はアルゴン）の下で行なう。
ソフトウェアレキシケム（オープンアイ・サイエンティフィック・ソフトウェア社、リリース2.0.0 ）を使用して、本発明の化合物をIUPAC ガイドラインに従って命名する。化合物が構造式及びその命名法の両方により表示される場合、不一致の場合には、構造式が決定的である。
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーをメルク製のガラス上のシリカゲル60の既製TLCプレート（蛍光指示薬F-254を含む）上で行なう。
分取中間圧力クロマトグラフィー（NPクロマトグラフィー）につき、ミリポア製シリカゲル（グラニュラ・シリカSi-60A 35-70μｍ、NP相）を使用する。
また、自動化順相クロマトグラフィーをIsco製コンビフラッシュ・フォキシイ200 画分コレクターと組み合わせてコンビフラッシュ・コンパニオンXL装置で行なう。このために、市販のRediSepRf （120gのシリカゲル）一方向カラムを使用する。更に、自動化順相クロマトグラフィーをまたバイオテージ製イソレラ・フラッシュ・精製装置で行ない得る。このために、市販の一方向SNAP- カートリッジ（例えば、50 gのシリカゲル）を使用する。
分取高圧クロマトグラフィー(RP HPLC) をウォーターズ製カラム (サンファイアー C18, 5 μm, 30 x 100 mm 部品番号186002572; X-Bridge C18, 5 μm, 30 x 100 mm 部品番号186002982)を使用して行なう。
H2O/アセトニトリル又はH2O/MeOH（この場合、0.1 % HCOOH を水に添加する）の異なる勾配を使用して、又は水-HCOOH混合物に代えて塩基性緩衝剤水溶液（水1Lが炭酸水素アンモニウム溶液(1 LのH2Oに対し158 g) 5 mL及びアンモニア（MeOH中7モル/lの溶液）2 mLを含む）を利用する異なる勾配を用いて、化合物を溶離する。
中間体化合物の分析HPLC (反応監視) をアギレント製カラム及びウォーターズ製カラムを用いて行なう。その分析装置はまた夫々の場合に質量検出器を備えている。
HPLC質量分析法／UV分析法
本発明の実施例化合物を特性決定するための保持時間/MS-ESI+ をアギレント製HPLC-MS装置(質量検出器を備えた高性能液体クロマトグラフィー) を使用して得る。注入ピークで溶離する化合物に保持時間tR= 0を与える。
【００５９】
分析HPLC方法
*方法_1
HPLC:アギレント 1100 シリーズ
MS:アギレント LC/MSD SL
カラム: ウォーターズ, Xbridge C18, 2.5 μm, 2.1x20 mm,
部品番号186003201
溶媒A: 20mM NH4HCO3/ NH3 
B: ACN HPLC等級 
検出:MS:ポジチブ及びネガチブ
質量範囲: 120 - 800 m/z
注入:5 μL
流量: 1.00 mL/分
カラム温度: 60℃
勾配:0.00分       10 % B
0.00-1.50分  10 % -> 95 % B
1.50-2.00分  95 % B
2.00-2.10分  95 % -> 10 % B
【００６０】
*方法_2
HPLC:アギレント 1100/1200 シリーズ
MS:アギレント 1100 LC/MSD SL
カラム:ウォーターズ・サンファイアー, 5.0 μm, 2.1 x 50 mm
溶離剤:A: H2O + 0.2 % HCOOH; B: ACN
検出:ESI
質量範囲:100 - 1200 m/z
流量:1.20 ml/分
カラム温度: 35℃
勾配:0.01分:       5 % B
0.01-1.50分:  5 % → 95 % B
1.50-2.00分:  100 % B
*方法_3
HPLC:アギレント 1100 シリーズ
MS:アギレント LC/MSD SL
カラム:ウォーターズ X-Bridge C18, 2.1 x 50mm, 5.0 μm
溶離剤:A: H2O 中の5 mM NH4HCO3/19 mM NH3; B: ACN (HPLC等級)
検出:MS:ポジチブ及びネガチブモード
質量範囲:105 - 1200 m/z
流量:1.20 ml/分
カラム温度:35℃
勾配:0.01分:        5 % B
0.01-1.25分:   5 % → 95 % B
1.25-2.00分:   95 % B
2.00-2.01分:   95 % → 5 % B
【００６１】
*方法_4
HPLC:アギレント 1100 シリーズ
MS:アギレント LC/MSD SL
カラム:ウォーターズ X-Bridge C18, 2.1 x 50mm, 3.5μm
溶離剤:A: H2O 中の5 mM NH4HCO3/20 mM NH3; B: ACN (HPLC等級)
検出:MS:ポジチブ及びネガチブモード
質量範囲:105 - 1200 m/z
流量:1.20 ml/分
カラム温度:35℃
勾配:0.01分:        5 % B
0.01-1.25分:   5 % → 95 % B
1.25-2.00分:   95 % B
2.00-2.01分:   95 % → 5 % B
*方法_5
HPLC:アギレント 1100 シリーズ
MS:アギレント LC/MSD SL
カラム:ウォーターズXBridge C18 2.1x50mm, 5,0 μm
溶離剤:A: H2O 中の5 mM NH4HCO3/19 mM NH3; B: ACN (HPLC等級)
検出:MS:ポジチブ及びネガチブモード
質量範囲:105 - 1200 m/z
流量:1.20 ml/分
カラム温度: 35℃
勾配:0.01分:       5 % B
0.01-1.25分:  5 % → 95 % B
1.25-2.00分:  95 % B
2.00-2.01分:  95 % → 5 % B
【００６２】
*方法_6
HPLC:アギレント 1100 シリーズ
MS:アギレント LC/MSD SL
カラム:ウォーターズ・サンファイアー,2.1x50mm, 5.0 μm
溶離剤:A: H2O + 0.2 % HCOOH; B: ACN (HPLC等級) + 0.2 % HCOOH
検出:MS:ポジチブ及びネガチブモード
質量範囲:105 - 1200 m/z
流量:1.20 ml/分
カラム温度: 35℃
勾配:0.01分:       5 % B
0.01-1.50分:  5 % →95 % B
1.50-2.00分:  95 % B
2.00-2.01分:  95 % → 5 % B
【００６３】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物を以下に記載される合成の方法により調製し、この場合、一般式の置換基は先に示された意味を有する。これらの方法は本発明の例示として意図されており、その主題及び特許請求された化合物の範囲をこれらの実施例に限定するものではない。出発化合物の調製が記載されない場合、それらは市販されており、又は既知化合物もしくは本明細書に記載された方法と同様にして調製し得る。文献に記載された物質は公表された方法に従って調製される。
特に明記されない限り、下記の反応スキームの置換基R1〜R5は明細書及び特許請求の範囲に定義されたとおりである。
式 (I)の化合物は下記のスキーム (1-5)に従って調製し得る。
式 (I)の化合物の調製のための一つの方法はスキーム１に示されるようなビルディングブロックA1から始まる。工程 (a)では、A1をトリアルキルシリルアセチレンと反応させてB1を得、これをアミド化によりC1に変換する。C1化合物をボロン酸D1に変換することができ、これが、例えば、スズキカップリングによるE1への変換を可能にする。また、中間体C1を工程 (c)により、例えば、好適なボロン酸、有機亜鉛試薬とのカップリング反応又は当業界で知られているその他の方法によりE1化合物に変換することができる。工程 (f)により、F1化合物を脱シリル化反応により得ることができる。F1を工程 (g)で、例えば、ソノガシラカップリングによりG1に変換することができる。最後に、式 (I)の化合物を脱保護反応により得る。生成物を通常の手段により単離し、好ましくはクロマトグラフィーにより精製する。
【００６４】
【化２３】
0005969054.tif 000027
スキーム 1
【００６５】
式 (I)の化合物の調製のための別の方法をスキーム２に示す。工程 (a)では、好適なアルキンをA1にカップリングする。工程 (b)では、型B2の化合物を相当するアミドC2に変換する。スキーム１について記載されたように、化合物C2を工程工程 (c)により、又は工程 (d) + (e)でボロン酸によりE2に変換することができる。工程 (f)では、化合物E2を化合物 (I)へと脱保護する。生成物を通常の手段により単離し、好ましくはクロマトグラフィーにより精製する。
【００６６】
【化２４】
0005969054.tif 000028
スキーム 2
【００６７】
式 (I)の化合物の調製のための別の別法をスキーム３に示す。工程 (a)では、好適なアルキンをA3にカップリングする。工程 (b)では、R4部分を、例えば、ハロゲン化反応により導入し、続いて必要により更に変性してもよい。工程 (c)では、型C3の化合物を相当するアミドD3に変換する。工程 (d)では、D3化合物を式 (I)の化合物へと脱保護する。生成物を通常の手段により単離し、好ましくはクロマトグラフィーにより精製する。
R4部分又はR5部分をその反応順序中に更に変性してもよい。
【００６８】
【化２５】
0005969054.tif 000029
スキーム 3
【００６９】
式 (I)の化合物の調製のための別の方法をスキーム４に示す。型A4のビルディングブロックを工程 (a)で相当するアミドB4に変換し、これに好適なアルキンを工程 (d)でカップリングして型E4の化合物を得ることができる。また、トリアルキルシリルアセチレンを化合物B4にカップリングすることができ、これを工程 (c)でD4へと脱シリル化し、そのアルキン基を更に変換して化合物E4を得る（工程 (e)、例えば、ソノガシラカップリングによる）。最後に、式 (I)の化合物を脱保護反応により得る。生成物を通常の手段により単離し、好ましくはクロマトグラフィーにより精製する。
【００７０】
【化２６】
0005969054.tif 000030
スキーム 4
【００７１】
式 (I) の化合物の調製のための別の方法をスキーム５に示す。工程 (a)では、好適なアルキンを型A5のビルディングブロックにカップリングして化合物B5を得る。B5中のNH2-部分を更に、例えば、アシル化、アルキル化又はスルホンアミド化によりC5中のNH-R4’基に変換することができる。工程 (c)における脱保護後に、NH-R4’-基を必要によりアミド化反応における型F5の化合物への変換の前に、例えば、アルキル化反応によりNR4’R4” に更に変換してもよい。最後に、式 (I)の化合物を脱保護反応により得る。生成物を通常の手段により単離し、好ましくはクロマトグラフィーにより精製する。
【００７２】
【化２７】
0005969054.tif 000031
スキーム 5
【００７３】
実験部分で例示されるように、式 (I)の初期の生成物を必要により更に変性して (I)の付加的な化合物を得ることができる。
化合物Ｂの調製
B1a)  5-ブロモ-6-[2-トリ (プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-2-アミン
【００７４】
【化２８】
0005969054.tif 000032
【００７５】
5,6-ジブロモピリジン-2-アミン (60g, 233ミリモル) 、エチニル-トリ(プロパン-2-イル)シラン (64ml, 285ミリモル) 、ヨウ化銅(I) (1.5g, 7.88ミリモル) 、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (4.0g, 5.48ミリモル) 及びトリエチルアミン (80ml, 577ミリモル) の混合物をアルゴン雰囲気下でACN (200ml)とTHF (100ml) 中で50℃で２時間撹拌する。その混合物を真空で濃縮し、生成物をNPクロマトグラフィーにより精製する。収量: 76g (92%).HPLC-MS: M+H=353/355; tR=1.79 分 (*方法_1).
B2a)  5-ブロモ-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-アミン
【００７６】
【化２９】
0005969054.tif 000033
【００７７】
5,6-ジブロモピリジン-2-アミン (80g, 318ミリモル) 、エチニルベンゼン (78ml, 698ミリモル) 、ヨウ化銅(I) (1.51g, 7.94ミリモル) 、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (5.79g, 7.94ミリモル) 及びトリエチルアミン (110ml, 794ミリモル) の混合物をアルゴン雰囲気下でACN (500ml) とTHF (250ml) 中で50℃で２時間撹拌する。その混合物を水で希釈し、DCM で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮し、生成物をNPクロマトグラフィーにより精製する。収量: 82g (94%).HPLC-MS: M+H=273/275; tR=1.34 分 (*方法_1).
下記の化合物を同様に調製する。
【００７８】
【化３０】
0005969054.tif 000034
【００７９】
B3a)  4-クロロ-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-アミン
【化３１】
0005969054.tif 000035
【００８０】
4,6-ジクロロピリジン-2-アミン (2.0g, 12.3ミリモル) 、エチニルベンゼン (2.51g, 24.5ミリモル) 、ヨウ化銅(I) (234mg, 1.23ミリモル) 、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (1.0g, 1.23ミリモル) 及びトリエチルアミン (4.3ml, 31ミリモル) の混合物をアルゴン雰囲気下でACN (20ml) とTHF (10ml)中で90℃で６時間撹拌する。その混合物を水で希釈し、その混合物をEtOAc で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮し、生成物をNPクロマトグラフィーにより精製する。収量: 1.2g (43%).HPLC-MS: M+H=229; tR=1.96分 (*方法_2).
B3b)  6-(2-フェニルエチニル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
【００８１】
【化３２】
0005969054.tif 000036
【００８２】
6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン (1.0g, 5.09ミリモル) 、エチニルベンゼン (779mg, 7.63ミリモル) 、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (372mg, 0.51ミリモル) 、ヨウ化銅(I) (96mg, 0.51ミリモル) 、トリエチルアミン (1.8ml, 12.7ミリモル) 、ACN (10ml)及びTHF (5ml)の混合物を90℃で６時間撹拌する。その混合物を真空で濃縮し、水を添加し (100ml)、その混合物をEtOAc で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。生成物をNPクロマトグラフィーにより精製する。収量: 680mg (51%).HPLC-MS: M+H=263.
B4a)  tert-ブチル-N-[1-[(1-ブロモイソキノリン-3-イル)アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート
【００８３】
【化３３】
0005969054.tif 000037
【００８４】
HATU (7.5g, 19.7ミリモル) をDMA (10ml)中の1-ブロモイソキノリン-3-アミン (2.0g, 9.0ミリモル) 、2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]プロパン酸 (1.7g, 9.0ミリモル) 及びDIPEA (3.4ml, 200ミリモル) の混合物に添加する。室温で３日間撹拌した後、その混合物を真空で濃縮し、生成物をRP HPLCにより精製する。収量: 3.3g (94%).HPLC-MS: M-H=392/394; tR=1.97 分(*方法_1).
下記の化合物を同様に調製する。
【００８５】
【化３４】
0005969054.tif 000038
【００８６】
B5a)  tert-ブチル-N-[5-アミノ-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]カルバメート
【化３５】
0005969054.tif 000039
【００８７】
tert-ブチル-N-(5-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)カルバメートA5 (617mg, 1.82ミリモル) 、エチニルベンゼン (420μl, 3.82ミリモル) 、ヨウ化銅(I) (35mg, 0.18ミリモル) 、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (66.4mg, 0.09ミリモル) 及びトリエチルアミン (631μl, 4.55ミリモル) をアルゴン雰囲気下でACN (10ml) とTHF (5ml) の混合物中で室温で２時間撹拌する。その混合物を45℃に温め、70時間撹拌する。その混合物を真空で濃縮し、生成物をRP HPLCにより精製する。収量: 320mg (57%).HPLC-MS: M+H=310; tR=2.05分 (*方法_2).
化合物Ｃの調製
C1a)  tert-ブチル-N-[1-[[5-ブロモ-6-[2-トリ(プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート
【００８８】
【化３６】
0005969054.tif 000040
【００８９】
DCM (200ml) 中の2-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパン酸 (55g, 271ミリモル) 及びN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (35g, 170ミリモル) の混合物を氷浴で冷却しながら30分間撹拌する。DCM (100ml) 中の5-ブロモ-6-[2-トリ(プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-2-アミンB1a (40g, 113ミリモル) の溶液を添加する。室温で14日間撹拌した後、その反応混合物をDCM で希釈し、水で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。生成物をNPクロマトグラフィーにより精製する。収量: 51g (95%).HPLC-MS: M+H= 538/540; tR=1.97分 (*方法_1).
C2a)  tert-ブチル-N-[1-[[5-ブロモ-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート
【００９０】
【化３７】
0005969054.tif 000041
【００９１】
DCM (150ml) 中の2-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパン酸 (36g, 177ミリモル) 及びN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (22.5g, 109ミリモル) の混合物を氷浴で冷却しながら30分間撹拌する。DCM (100ml) 中の5-ブロモ-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-アミンB2a (20g, 73.2ミリモル) の溶液を添加する。室温で７日間撹拌した後、その反応混合物をDCM で希釈し、水で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。生成物をNPクロマトグラフィーにより精製する。収量: 25g (74%).HPLC-MS: M+H= 458/460; tR=2.33分 (*方法_1).
下記の化合物を同様に調製する。
【００９２】
【化３８】
0005969054.tif 000042
【００９３】
C3a)  5-ブロモ-4-クロロ-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-アミン
【化３９】
0005969054.tif 000043
【００９４】
4-クロロ-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-アミン B3a (1.0g, 4.37ミリモル) 、NBS (778mg, 4.37ミリモル) 及びACN (20ml)の混合物を暗所で室温で３時間撹拌する。その混合物を真空で濃縮し、生成物をNPクロマトグラフィーにより精製する。収量: 1.0g (74%).HPLC-MS: M+H=307/309.
下記の化合物を同様に調製する。
【００９５】
【化４０】
0005969054.tif 000044
【００９６】
C3c)  4-クロロ-6-(2-フェニルエチニル)-5-ピリミジン-5-イルピリジン-2-アミン
【化４１】
0005969054.tif 000045
【００９７】
5-ブロモ-4-クロロ-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-アミン C3a (1.0g, 3.25ミリモル) 、ピリミジン-5-イルボロン酸 (604mg, 4.88ミリモル) 、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (375mg, 0.33ミリモル) 、炭酸ナトリウム (水溶液, 2モル/l, 4.88ml, 9.75ミリモル) 及びACN (15ml) の混合物をC3a がほぼ完全に消費されるまでシールした管中で120 ℃で撹拌する。次いでその混合物を真空で濃縮し、生成物をNPクロマトグラフィーにより精製する。収量: 420mg (42%).HPLC-MS: M+H=307.
下記の化合物を同様に調製する。
【００９８】
【化４２】
0005969054.tif 000046
【００９９】
C3e)  4-メトキシ-6-(2-フェニルエチニル)-5-ピリミジン-5-イルピリジン-2-アミン
【化４３】
0005969054.tif 000047
【０１００】
4-クロロ-6-(2-フェニルエチニル)-5-ピリミジン-5-イルピリジン-2-アミン C3c (400mg, 1.3ミリモル) 、ナトリウムメトキシド (MeOH 0.29ml中の2.61ミリモルの溶液) 及びMeOH (2ml) の混合物を100 ℃で20分間そして110 ℃で10分間撹拌する。その混合物を水で希釈し、DCM で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮し、生成物をNPクロマトグラフィーにより精製する。収量: 228mg (58%).HPLC-MS: M+H=303.
C4a)  tert-ブチル-N-[1-オキソ-1-[[1-(2-トリメチルシリルエチニル)イソキノリン-3-イル]アミノ]プロパン-2-イル]カルバメート
【０１０１】
【化４４】
0005969054.tif 000048
【０１０２】
tert-ブチル-N-[1-[(1-ブロモイソキノリン-3-イル)アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート B4a (500mg, 1.27ミリモル) 、エチニル(トリメチル)シラン (137mg, 1.4ミリモル) 、ヨウ化銅(I) (23mg, 0.12ミリモル) 、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(90mg, 0.13ミリモル) 及びDIPEA (700μl, 4.12ミリモル) の混合物をアルゴン雰囲気下でNMP (4ml) 中で80℃で１時間撹拌する。その混合物を真空で濃縮し、生成物をRP HPLC により精製する。収量: 319mg (61%).HPLC-MS: M+H=412; tR=2.11 分 (*方法_4).
下記の化合物を同様に調製する。
【０１０３】
【化４５】
0005969054.tif 000049
【０１０４】
C5a)  tert-ブチル-N-[5-(ベンゼンスルホンアミド)-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]カルバメート
【化４６】
0005969054.tif 000050
【０１０５】
DCM 400μl で希釈されたベンゼンスルホニルクロリド (20μl, 0.4ミリモル) をtert-ブチル-N-[5-アミノ-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]カルバメート B5a (40mg, 0.13ミリモル) 、ピリジン (32μl, 0.4ミリモル) 及びDCM 400μlの混合物に室温で添加し、１時間撹拌する。その混合物を真空で濃縮し、生成物をRP HPLC により精製する。収量: 37mg (64%).HPLC-MS: M+H=450; tR=2.16分 (*方法_2).
C5b)  tert-ブチル-N-[5-(オキサン-4-カルボニルアミノ)-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]カルバメート
【０１０６】
【化４７】
0005969054.tif 000051
【０１０７】
DMF (1ml) 中のオキサン-4-カルボン酸 (45mg, 0.34ミリモル) 、HATU (162mg, 0.43ミリモル) 及びDIPEA (43μl, 0.25ミリモル) の混合物を室温で30分間撹拌する。tert-ブチル-N-[5-アミノ-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]カルバメート B5a (60mg, 0.19ミリモル) を添加し、撹拌を17時間続ける。その混合物を真空で濃縮し、生成物をRP HPLC により精製する。収量: 40mg (49%).HPLC-MS: M+H=422; tR=1.73分 (*方法_5).
化合物Ｄの調製
D1a)  [6-[2-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパノイルアミノ]-2-[2-トリ(プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-3-イル]ボロン酸
【０１０８】
【化４８】
0005969054.tif 000052
【０１０９】
tert-ブチル-N-[1-[[5-ブロモ-6-[2-トリ(プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート C1a (51g, 90ミリモル) 、ビス(ネオペンチルグリコレート)ジボロン (40.5g, 179ミリモル) 、KOAc (26.4g, 269ミリモル) 、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (3.3g, 4.5ミリモル) 及びジオキサン (400ml) の混合物をアルゴン雰囲気下で50℃で17時間撹拌する。その混合物をDCM で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。生成物をNPクロマトグラフィーにより精製する。収量: 21.9g (48%).HPLC-MS: M+H=504; tR=2.17 分 (*方法_4).
D2a)  [6-[2-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパノイルアミノ]-2-(2-フェニルエチニル)ピリジン-3-イル]ボロン酸
【０１１０】
【化４９】
0005969054.tif 000053
【０１１１】
tert-ブチル-N-[1-[[5-ブロモ-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート C2a (2.5g, 5.45ミリモル) 、ビス(ネオペンチルグリコレート)ジボロン (2.46g, 10.9ミリモル) 、KOAc (1.61g, 16.4ミリモル) 、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (399mg, 0.55ミリモル) 及びDMSO (20ml) の混合物をアルゴン雰囲気下で65℃で39時間撹拌する。その混合物を水で希釈し、DCM で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮し、生成物をRP HPLC により精製する。収量: 1.73g (75%).HPLC-MS: M+H=424; tR=1.59 分 (*方法_5).
下記の化合物を同様に調製する。
【０１１２】
【化５０】
0005969054.tif 000054
【０１１３】
D4a)  tert-ブチル-N-[1-[(1-エチニルイソキノリン-3-イル)アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート
【化５１】
0005969054.tif 000055
【０１１４】
tert-ブチル-N-[1-オキソ-1-[[1-(2-トリメチルシリルエチニル)イソキノリン-3-イル]アミノ]プロパン-2-イル]カルバメート C4a (319mg, 0.78ミリモル) 、1N KOH 水溶液 (3ml) 及びMeOH (10ml) の混合物を室温で２時間撹拌する。その混合物を水で希釈し、EtOAc で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮し、生成物をRP HPLC により精製する。収量: 225mg (86%).HPLC-MS: M+H=340; tR=1.84 分 (*方法_1).
下記の化合物を同様に調製する。
【０１１５】
【化５２】
0005969054.tif 000056
【０１１６】
D5a)  N-[6-アミノ-2-(2-フェニルエチニル)ピリジン-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
【化５３】
0005969054.tif 000057
【０１１７】
tert-ブチル-N-[5-(ベンゼンスルホンアミド)-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]カルバメート C5a (37mg, 0.08ミリモル) 及びDCM:TFA (9:1, 4ml)の混合物を室温で２時間撹拌する。その混合物をDCM で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。粗D5a (27mg)を更に精製しないで次の工程で使用する。
D5b)  N-[6-アミノ-2-(2-フェニルエチニル)ピリジン-3-イル]オキサン-4-カルボキサミド
【０１１８】
【化５４】
0005969054.tif 000058
【０１１９】
tert-ブチル-N-[5-(オキサン-4-カルボニルアミノ)-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]カルバメート C5b (29mg, 0.07ミリモル) 及びDCM:TFA (9:1, 3ml) の混合物を室温で２時間撹拌する。その混合物をDCM で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で抽出する。
合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物(28mg)を更に精製しないで次の工程で使用する。
化合物Ｅの調製
E1a)  tert-ブチル-N-[1-[[5-(3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-6-[2-トリ(プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート
【０１２０】
【化５５】
0005969054.tif 000059
【０１２１】
tert-ブチル-N-[1-[[5-ブロモ-6-[2-トリ(プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート C1a (300mg, 0.56ミリモル)、3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン (169mg, 0.72ミリモル) 、Na2CO3 (118mg, 1.11ミリモル) 、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (40.8mg, 0.06ミリモル) 、ジオキサン (2ml)及び水 (0.4ml) の混合物をアルゴン雰囲気下で90℃で17時間撹拌する。その混合物を真空で濃縮し、生成物をRP HPLC により精製する。収量: 26mg (51%).HPLC-MS: M+H=565; tR=2.32分 (*方法_4).
E1b)  tert-ブチル-N-メチル-N-[1-オキソ-1-[[5-ピリミジン-5-イル-6-[2-トリ(プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-2-イル]アミノ]プロパン-2-イル]カルバメート
【０１２２】
【化５６】
0005969054.tif 000060
【０１２３】
tert-ブチル-N-[1-[[5-ブロモ-6-[2-トリ(プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート C1a (3.5g, 6.5ミリモル) 、ピリミジン-5-イルボロン酸 (1.0g, 7.8ミリモル) 、Na2CO3 (1.4g, 13.2ミリモル) 、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (450mg, 0.64ミリモル) 、ジオキサン (20ml)、MeOH (5ml)及び水 (3.5ml) の混合物をアルゴン雰囲気下で80℃で17時間撹拌する。その混合物を水で希釈し、DCM で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。生成物をRP HPLC により精製する。収量: 2.33g (67%).HPLC-MS: M+H=538; tR=2.26 分 (*方法_4).
下記の化合物を同様に調製する。
【０１２４】
【化５７】
0005969054.tif 000061
【０１２５】
E1j)  tert-ブチル-N-メチル-N-[1-[[5-(7-メチル-2-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-6-[2-トリ(プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート
【化５８】
0005969054.tif 000062
【０１２６】
[6-[2-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパノイルアミノ]-2-[2-トリ(プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-3-イル]ボロン酸 D1a (1.5g, 3.0ミリモル) 、3-ヨード-7-メチル-2-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン Za (1.3g, 3.9ミリモル) 、Na2CO3 (0.95g, 8.9ミリモル) 、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (209mg, 0.3ミリモル) 、ジオキサン (30ml) 及び水 (5ml)の混合物をアルゴン雰囲気下で70℃で17時間撹拌する。その混合物を水で希釈し、DCM で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。生成物をRP HPLC により精製する。収量: 965mg (49%).HPLC-MS: M+H=667; tR=2.04 分 (*方法_3).
E1k)  tert-ブチル-N-メチル-N-[1-[[5-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-6-[2-トリ(プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート
【０１２７】
【化５９】
0005969054.tif 000063
【０１２８】
[6-[2-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパノイルアミノ]-2-[2-トリ(プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-3-イル]ボロン酸 D1a (1.5g, 3.0ミリモル) 、3-ブロモ-2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン (842mg, 3.9ミリモル) 、Na2CO3 (0.95g, 8.9ミリモル) 、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (209mg, 0.3ミリモル) 、ジオキサン (30ml) 及び水 (5ml)の混合物をアルゴン雰囲気下で60℃で２時間撹拌する。その混合物を水で希釈し、DCM で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。生成物をRP HPLC により精製する。収量: 0.6g (34%).HPLC-MS: M+H=590; tR=2.05分 (*方法_3).
下記の化合物を同様に調製する。化合物E1l 、E1o 、E1s 及びE1u につき、ビルディングブロックZb-Ze を利用する。
【０１２９】
【化６０】
0005969054.tif 000064
0005969054.tif 000065
【０１３０】
E5a)  N-[6-アミノ-2-(2-フェニルエチニル)ピリジン-3-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化６１】
0005969054.tif 000066
【０１３１】
室温で、NaH (鉱油中60% の分散液, 4.6mg, 0.12ミリモル) をTHF (0.6ml) 中のN-[6-アミノ-2-(2-フェニルエチニル)ピリジン-3-イル]ベンゼンスルホンアミドD5a (27mg, 約0.07ミリモル) に添加する。10分間撹拌した後、硫酸ジメチル(8μl, 0.08ミリモル) をその混合物に添加し、撹拌を１時間続ける。その混合物を真空で濃縮し、生成物をRP HPLCにより精製する。収量: 16mg (57%).HPLC-MS: M+H=364; tR=1.85分 (*方法_2).
E5b)  tert-ブチル-N-メチル-N-[1-[[5-(オキサン-4-カルボニルアミノ)-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート
【０１３２】
【化６２】
0005969054.tif 000067
【０１３３】
DCM (1ml) 中の2-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパン酸 (34mg, 0.17ミリモル) 及びN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (17mg, 0.08ミリモル) の混合物を室温で20分間撹拌する。この混合物をDCM (1ml) 中のN-[6-アミノ-2-(2-フェニルエチニル)ピリジン-3-イル]オキサン-4-カルボキサミド D5b (28mg, 0.09ミリモル) 及びDIPEA (17μl; 0.10ミリモル) に添加する。40℃で６日間撹拌した後、その反応混合物をDCM で希釈し、水で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物 (70mg) を更に精製しないで次の工程で使用する。
化合物F1の調製
全てのトリイソプロピル-アルキン含有化合物 (例えば、E1a-E1u)をF1a について例示されたのと同様にして脱シリル化する。
F1a tert-ブチル-N-[1-[[6-エチニル-5-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート
【０１３４】
【化６３】
0005969054.tif 000068
【０１３５】
tert-ブチル-N-メチル-N-[1-[[5-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-6-[2-トリ(プロパン-2-イル)シリルエチニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート E1k (16.7g, 28.3ミリモル) 、THF (200ml) 及びフッ化テトラブチルアンモニウム (THF中の1モル/lの溶液, 34ml, 34ミリモル) の混合物を室温で15分間撹拌する。その混合物をDCM で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。その混合物を真空で濃縮し、生成物をNPクロマトグラフィーにより精製する。収量: 10.6g (86%).HPLC-MS: M+H=434; tR=1.20 分 (*方法_1).
付加的なビルディングブロックＺを以下のように合成する。
Za) 3-ヨード-7-メチル-2-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
【０１３６】
【化６４】
0005969054.tif 000069
【０１３７】
7-メチル-2-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン (6.52g, 31.1ミリモル), N-ヨードスクシンイミド (7.0g, 31.1ミリモル) 及びACN (180ml) の混合物を室温で17時間撹拌する。沈澱を集め、ACN で洗浄し、乾燥させる。収量: 4.4g (42%).HPLC-MS: M+H=336; tR=1.55分 (*方法_3).
下記のビルディングブロックを同様に調製する。
【０１３８】
【化６５】
0005969054.tif 000070
【０１３９】
Zd) 4-(5-ヨード-4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)モルホリン
【化６６】
0005969054.tif 000071
【０１４０】
4-(4,6-ジメチルピリミジン-2-イル)モルホリン (20.6g, 107ミリモル) 、N-ヨードスクシンイミド (28.8g, 128ミリモル) 及びACN (400ml) の混合物を室温で24時間撹拌する。DCM 及び３％のチオ硫酸ナトリウムを含む水溶液を添加し、その混合物をDCM で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。この物質を更に精製しないで使用する。収量: 33.7g (89%).
下記のビルディングブロックを同様に調製する。
【０１４１】
【化６７】
0005969054.tif 000072
【０１４２】
実施例 (I)の調製: 下記の節は相当するその後の脱保護工程（必要とされる場合）と組み合わされた実施例に向けての夫々の最後の工程を含む。
G1a tert-ブチル-N-[1-[[5-(3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-6-(2-キノリン-6-イルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート
【化６８】
0005969054.tif 000073
【０１４３】
tert-ブチル-N-[1-[[5-(3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-6-エチニルピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート (F1a について例示された一般方法に従って脱シリル化されたE1a) (50mg, 0.12ミリモル) 、6-ヨードキノリン (89mg, 0.35ミリモル) 、ヨウ化銅(I) (2.2mg, 0.01ミリモル) 、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (8.1mg, 0.01ミリモル) 及びトリエチルアミン (64μl, 0.47ミリモル) の混合物をアルゴン雰囲気下でNMP (0.5ml) 中で50℃で１時間撹拌する。その混合物を真空で濃縮し、生成物をRP HPLC により精製する。収量: 28mg (45%).HPLC-MS: M+H=536; tR=1.79 分 (*方法_3).
実施例１ N-[5-(3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-6-(2-キノリン-6-イルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
【０１４４】
【化６９】
0005969054.tif 000074
【０１４５】
tert-ブチル-N-[1-[[5-(3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-6-(2-キノリン-6-イルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート G1a (28mg, 0.05ミリモル) 及びDCM:TFA (8:2, 10ml) の混合物を室温で15分間撹拌する。その混合物をトルエン (10ml) で希釈し、真空で濃縮する。生成物をRP HPLC により精製する。収量: 16mg (70%).HPLC-MS: M+H=436; tR=1.09分 (*方法_1).
下記の実施例を同様に調製する。
【０１４６】
【化７０】
0005969054.tif 000075
【０１４７】
（続き）
0005969054.tif 000076
【０１４８】
（続き）
0005969054.tif 000077
【０１４９】
（続き）
0005969054.tif 000078
【０１５０】
G1b tert-ブチル-N-メチル-N-[1-[[5-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-6-[2-(1-メチル-2-オキソキノリン-6-イル)エチニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート
【化７１】
0005969054.tif 000079
【０１５１】
tert-ブチル-N-[1-[[6-エチニル-5-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート F1a (60mg, 0.14ミリモル) 、6-ブロモ-1-メチルキノリン-2-オン (82mg, 0.35ミリモル) 、ヨウ化銅(I) (2.6mg, 0.01ミリモル) 、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (8.1mg, 0.01ミリモル) 及びDIPEA (94μl, 0.55ミリモル) の混合物をアルゴン雰囲気下でNMP (0.5ml) 中で50℃で２時間撹拌する。その混合物を真空で濃縮し、生成物をRP HPLC により精製する。収量: 17mg (21%).HPLC-MS: M+H=591; tR=1.79分 (*方法_4).
実施例26 2-(メチルアミノ)-N-[5-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-6-[2-(1-メチル-2-オキソキノリン-6-イル)エチニル]ピリジン-2-イル]プロパンアミド
【０１５２】
【化７２】
0005969054.tif 000080
【０１５３】
tert-ブチル-N-メチル-N-[1-[[5-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-6-[2-(1-メチル-2-オキソキノリン-6-イル)エチニル]ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート G1b (17mg, 0.03ミリモル) 及びDCM:TFA (9:1, 2ml)の混合物を室温で２時間撹拌する。その混合物をDCM で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液を添加する。その混合物をDCM で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。生成物をRP HPLC により精製する。収量: 14mg (99%).HPLC-MS: M+H=491; tR=0.97分 (*方法_1).
下記の実施例を同様に調製する。
【０１５４】
【化７３】
0005969054.tif 000081
【０１５５】
（続き）
0005969054.tif 000082
【０１５６】
（続き）
0005969054.tif 000083
【０１５７】
（続き）
0005969054.tif 000084
【０１５８】
（続き）
0005969054.tif 000085
【０１５９】
（続き）
0005969054.tif 000086
【０１６０】
（続き）
0005969054.tif 000087
【０１６１】
（続き）
0005969054.tif 000088
【０１６２】
（続き）
0005969054.tif 000089
【０１６３】
（続き）
0005969054.tif 000090
【０１６４】
（続き）
0005969054.tif 000091
【０１６５】
（続き）
0005969054.tif 000092
【０１６６】
E2a)  tert-ブチル-N-[1-[[5-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-6-(2-イソキノリン-6-イルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート
【化７４】
0005969054.tif 000093
【０１６７】
tert-ブチル-N-[1-[[5-ブロモ-6-(2-イソキノリン-6-イルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート C2b (300mg, 0.59ミリモル) 、(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)ボロン酸 (166mg, 1.18ミリモル) 、CsF (358mg, 2.36ミリモル) 、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (41mg, 0.06ミリモル) 、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート (34mg, 0.12ミリモル) 及びジオキサン (4.5ml)の混合物をアルゴン雰囲気下で50℃で２時間撹拌する。その混合物をDCM で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。生成物をRP HPLC により精製する。収量: 191mg (62%).HPLC-MS: M+H=526; tR=1.89 分 (*方法_2).
実施例97 N-[5-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-6-(2-イソキノリン-6-イルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
【０１６８】
【化７５】
0005969054.tif 000094
【０１６９】
tert-ブチル-N-[1-[[5-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-6-(2-イソキノリン-6-イルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート E2a (191mg, 0.36ミリモル) 及びDCM:TFA (9:1, 10ml) の混合物を室温で２時間撹拌する。その混合物をDCM で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。生成物をRP HPLC により精製する。収量: 101mg (65%).HPLC-MS: M+H=426; tR=1.30分 (*方法_1).
E2b) tert-ブチル-N-メチル-N-[1-[[6-(2-ナフタレン-2-イルエチニル)-5-キノリン-3-イルピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート
【０１７０】
【化７６】
0005969054.tif 000095
【０１７１】
tert-ブチル-N-[1-[[5-ブロモ-6-(2-ナフタレン-2-イルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート C2c (150mg, 0.30ミリモル) 、キノリン-3-イルボロン酸 (61mg, 0.35ミリモル) 、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (40mg, 0.06ミリモル) 、Na2CO3 (63mg, 0.59ミリモル) 、ジオキサン (1ml)、MeOH(0.2ml) 及び水 (0.1ml)の混合物をアルゴン雰囲気下で85℃で２時間撹拌する。その混合物をDCM で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮し、生成物をRP HPLC により精製する。収量: 91mg (55%).
実施例98 2-(メチルアミノ)-N-[6-(2-ナフタレン-2-イルエチニル)-5-キノリン-3-イルピリジン-2-イル]プロパンアミド
【０１７２】
【化７７】
0005969054.tif 000096
【０１７３】
tert-ブチル-N-メチル-N-[1-[[6-(2-ナフタレン-2-イルエチニル)-5-キノリン-3-イルピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート E2b (91mg, 0.16ミリモル) 及びDCM:TFA (9:1, 5ml)の混合物を室温で１時間撹拌する。その混合物をトルエン (10ml) で希釈し、真空で濃縮する。生成物をRP HPLC により精製する。収量: 74mg (99%).HPLC-MS: M+H=457; tR=1.58分 (*方法_1).
E2c) 3-[6-[2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ]-2-(2-フェニルエチニル)ピリジン-3-イル]安息香酸
【０１７４】
【化７８】
0005969054.tif 000097
【０１７５】
tert-ブチル-N-[1-[[5-ブロモ-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート C2d (40mg, 0.09ミリモル) 、3-ボロノ安息香酸 (18mg, 0.11ミリモル) 、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (6.3mg, 0.01ミリモル) 、Na2CO3 (19mg, 0.18ミリモル) 、ジオキサン (0.9ml)、MeOH(0.2ml) 及び水 (0.1ml)の混合物をアルゴン雰囲気下で70℃で４時間撹拌する。その反応混合物を真空で濃縮し、生成物をRP HPLC により精製する。収量: 16mg (37%).HPLC-MS: M+H=486; tR=1.49分 (*方法_5).
実施例99 3-[6-(2-アミノプロパノイルアミノ)-2-(2-フェニルエチニル)ピリジン-3-イル]安息香酸
【０１７６】
【化７９】
0005969054.tif 000098
【０１７７】
3-[6-[2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]プロパノイルアミノ]-2-(2-フェニルエチニル)ピリジン-3-イル]安息香酸 E2c (16mg, 0.03ミリモル) 及びDCM:TFA (9:1, 1.7ml) の混合物を室温で90分間撹拌する。その混合物をトルエン (10ml) で希釈し、真空で濃縮する。生成物をRP HPLC により精製する。収量: 3mg (24%).HPLC-MS: M+H=386; tR=1.03 分 (*方法_1).
E2d) tert-ブチル-N-[1-[[5-ベンジル-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート
【０１７８】
【化８０】
0005969054.tif 000099
【０１７９】
tert-ブチル-N-[1-[[5-ブロモ-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート C2a (50mg, 0.11ミリモル) 、9-ベンジル-9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン (283μl, 0.14ミリモル) 、Cs2CO3 (71mg, 0.22ミリモル) 、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (8.0mg, 0.01ミリモル) 及びジオキサン (0.6ml) の混合物をアルゴン雰囲気下で70℃で45分間撹拌する。その混合物を真空で濃縮し、生成物をRP HPLC により精製する。収量: 26mg (51%).HPLC-MS: M+H=470; tR=1.97分 (*方法_4).
実施例119 N-[5-ベンジル-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
【０１８０】
【化８１】
0005969054.tif 000100
【０１８１】
tert-ブチル-N-[1-[[5-ベンジル-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート E2d (26mg, 0.6ミリモル) 及びDCM:TFA (9:1, 2ml)の混合物を室温で90分間撹拌する。その混合物をDCM で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。生成物をRP HPLC により精製する。収量: 4mg (20%).HPLC-MS: M+H=370; tR=2.16 分 (*方法_1).
下記の実施例を同様に調製する。
【０１８２】
【化８２】
0005969054.tif 000101
【０１８３】
（続き）
0005969054.tif 000102
【０１８４】
（続き）
0005969054.tif 000103
【０１８５】
（続き）
0005969054.tif 000104
【０１８６】
（続き）
0005969054.tif 000105
【０１８７】
（続き）
0005969054.tif 000106
【０１８８】
（続き）
0005969054.tif 000107
【０１８９】
（続き）
0005969054.tif 000108
【０１９０】
（続き）
0005969054.tif 000109
【０１９１】
（続き）
0005969054.tif 000110
【０１９２】
E2e) tert-ブチル-N-[1-[[5-シクロペンチル-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート
【化８３】
0005969054.tif 000111
【０１９３】
トルエン (0.25ml) 中のtert-ブチル-N-[1-[[5-ブロモ-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート C2d (60mg, 0.14ミリモル) 、ブロモ(シクロペンチル)亜鉛 (THF 中の0.5M溶液, 1.6ml, 0.81ミリモル) 、酢酸パラジウム(II) (1.5mg, 0.01ミリモル) 、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル (6.4mg, 0.01ミリモル) の混合物を室温で６日間撹拌する。その反応混合物を真空で濃縮し、生成物をRP HPLC により精製する。収量: 18mg (31%).HPLC-MS: M+H=434; tR=1.97分 (*方法_5).
実施例166 2-アミノ-N-[5-シクロペンチル-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]プロパンアミド
【０１９４】
【化８４】
0005969054.tif 000112
【０１９５】
tert-ブチル-N-[1-[[5-シクロペンチル-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート E2e (18mg, 0.04ミリモル) 及びDCM:TFA (9:1, 2ml)の混合物を室温で90分間撹拌する。その混合物をDCM で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。生成物をRP HPLC により精製する。収量: 13mg (94%).HPLC-MS: M+H=334; tR=2.09分 (*方法_1).
下記の化合物を同様に調製する。
【０１９６】
【化８５】
0005969054.tif 000113
【０１９７】
スキーム２に示された経路の別型において、下記の実施例168-172 を調製する。
G2a) 5-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-アミン
【化８６】
0005969054.tif 000114
【０１９８】
5-ブロモ-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-アミン B2a (20g, 73ミリモル) 、(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)ボロン酸 (24g, 170ミリモル) 、CsF (44g, 289ミリモル) 、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (10.28g, 11.2ミリモル) 、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート (8.6g, 296ミリモル) 及びTHF (200ml)の混合物をアルゴン雰囲気下で50℃で１時間撹拌する。その混合物を濾過し、沈澱をTHF で洗浄する。合わせた有機層を真空で濃縮し、DCM で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。生成物をNPクロマトグラフィーにより精製する。収量: 12.2g (58%).HPLC-MS: M+H=290; tR=1.54 分 (*方法_6)
下記の化合物を同様に調製する。
【０１９９】
【化８７】
0005969054.tif 000115
【０２００】
E2f) tert-ブチル-N-[1-[[5-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-(トリ重水素化メチル)カルバメート
【化８８】
0005969054.tif 000116
【０２０１】
DCM (20ml)中の2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル-(トリ重水素化メチル)アミノ]プロパン酸 (1.4g, 6.79ミリモル) 及びN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (0.71g, 3.46ミリモル) の混合物を室温で30分間撹拌する。この混合物をDCM (10ml) 中の5-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-アミン G2a (1.0g, 3.46ミリモル) 及びDIPEA (700μl; 4.12ミリモル) に添加する。室温で７日間撹拌した後、その反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、生成物をRP HPLC により精製する。生成物 (1.29g, 78%) を下記の工程で直接使用する。
実施例168 N-[5-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(トリ重水素化メチルアミノ)プロパンアミド
【０２０２】
【化８９】
0005969054.tif 000117
【０２０３】
tert-ブチル-N-[1-[[5-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-(トリ重水素化メチル)カルバメート E2f (1.29g, 2.70ミリモル) 及びDCM:TFA (9:1, 20ml) の混合物を室温で２時間撹拌する。その混合物をDCM で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。生成物をRP HPLC により精製する。収量: 0.75g (73%).HPLC-MS: M+H=378; tR=1.44 分 (*方法_1).
実施例169 2-(エチルアミノ)-N-[5-ピリミジン-5-イル-6-(2-キノリン-6-イルエチニル)ピリジン-2-イル]ブタンアミド
【０２０４】
【化９０】
0005969054.tif 000118
【０２０５】
5-ピリミジン-5-イル-6-(2-キノリン-6-イルエチニル)ピリジン-2-アミン G2b (600mg, 1.86ミリモル) をNMP (10ml)及びDIPEA (1.42ml, 8.35ミリモル) と混合する。2-ブロモブタノイルブロミド (985μl, 8.17ミリモル) を滴下して添加する。その混合物を室温で１時間撹拌する。その混合物をDCM で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。粗中間体をメチルアミンのTHF 溶液 (2モル/l, 5ml, 10ミリモル) と混合し、室温で16時間撹拌する。その混合物をDCM で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。生成物をRP HPLC により精製する。収量: 250mg (32%).HPLC-MS: M+H=423; tR=1.25 分 (*方法_1).
下記の実施例を同様に調製する。
【０２０６】
【化９１】
0005969054.tif 000119
【０２０７】
実施例166 を更に変性することにより、実施例171-172 を得る。
実施例171 N-[5-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(プロパン-2-イルアミノ)プロパンアミド
【０２０８】
【化９２】
0005969054.tif 000120
【０２０９】
2-アミノ-N-[5-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]プロパンアミド (実施例165, 20mg, 0.06ミリモル) 、プロパン-2-オン (16.2ml, 0.28ミリモル) 、酢酸 (4μl, 0.07ミリモル) 、MeOH (0.5ml) 及びシアノホウ水素化ナトリウム (5.5mg, 0.08ミリモル) の混合物を50℃で30分間撹拌する。その反応混合物を真空で濃縮し、生成物をRP HPLC により精製する。収量: 11mg (48%).HPLC-MS: M+H=403; tR=1.52分 (*方法_1).
下記の実施例を同様に調製する。
【０２１０】
【化９３】
0005969054.tif 000121
【０２１１】
E2g) tert-ブチル-N-[1-[[5-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-6-(2-ナフタレン-2-イルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート
【化９４】
0005969054.tif 000122
【０２１２】
[6-[2-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパノイルアミノ]-2-(2-ナフタレン-2-イルエチニル)ピリジン-3-イル]ボロン酸D2b (50mg, 0.11ミリモル) 、5-ブロモ-4,6-ジメチルピリミジン (26mg, 0.14ミリモル) 、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (8mg, 0.01ミリモル) 、Na2CO3 (34mg, 0.32ミリモル) 、ジオキサン (0.9ml) 、MeOH(0.3ml) 及び水 (0.1ml) の混合物をアルゴン雰囲気下で80℃で２時間撹拌する。その混合物を真空で濃縮し、生成物をRP HPLC により精製する。収量: 12mg (21%).HPLC-MS: M+H=536; tR=2.22分 (*方法_6).
実施例173 N-[5-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-6-(2-ナフタレン-2-イルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
【０２１３】
【化９５】
0005969054.tif 000123
【０２１４】
tert-ブチル-N-[1-[[5-(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル)-6-(2-ナフタレン-2-イルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート E2g (12mg, 0.02ミリモル) 及びDCM:TFA (9:1, 5ml) の混合物を室温で60分間撹拌する。その混合物をトルエン (10ml) で希釈し、真空で濃縮する。生成物をRP HPLC により精製する。収量: 6mg (61%).HPLC-MS: M+H=436; tR=1.38 分 (*方法_1).
下記の実施例を同様に調製する。
【０２１５】
【化９６】
0005969054.tif 000124
【０２１６】
（続き）
0005969054.tif 000125
【０２１７】
（続き）
0005969054.tif 000126
【０２１８】
（続き）
0005969054.tif 000127
【０２１９】
D3a) tert-ブチルN-[1-[[4-クロロ-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート
【化９７】
0005969054.tif 000128
【０２２０】
2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]プロパン酸 (1.17g, 6.19ミリモル) 、4-クロロ-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-アミンB3a (1.09g, 4.76ミリモル) 、トリエチルアミン (3.63ml, 25.7ミリモル) 、HATU (2.89g, 7.61ミリモル) 及びNMP (3.75ml) の混合物を40℃で60時間撹拌する。2-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニルアミノ]プロパン酸 (0.72g, 3.81ミリモル) 及びHATU (1.45g, 3.81ミリモル) をその混合物に添加し、撹拌を60℃で48時間続ける。室温で、水を添加し、その混合物をDCM で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。生成物をRP HPLC により精製する。収量: 712mg (37%).HPLC-MS: M+H=400; tR=2.27 分 (*方法_2).
実施例197 2-アミノ-N-[4-クロロ-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]プロパンアミド
【０２２１】
【化９８】
0005969054.tif 000129
【０２２２】
tert-ブチルN-[1-[[4-クロロ-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメートD3a (20mg, 0.05ミリモル) 及びDCM:TFA (9:1, 1.8ml) の混合物を室温で90分間撹拌する。その混合物をDCM で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。生成物をRP HPLC により精製する。収量: 14mg (93%).HPLC-MS: M+H=300; tR=1.92分 (*方法_1).
実施例198 2-(メチルアミノ)-N-[6-(2-フェニルエチニル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパンアミド
【０２２３】
【化９９】
0005969054.tif 000130
【０２２４】
DCM (4ml) 中の2-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパン酸 (620mg, 3.05ミリモル) 及びN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (315mg, 1.53ミリモル) の混合物を室温で30分間撹拌する。この混合物をNMP (5ml) 中の6-(2-フェニルエチニル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン B3b (100mg, 0.38ミリモル) 及びDIPEA (73μl; 0.42ミリモル) に添加する。50℃で６日間撹拌した後、その反応混合物を真空で濃縮し、boc-保護生成物をNPクロマトグラフィーにより精製する。そのboc-保護生成物を室温で1.5 時間にわたってDCM:TFA (9:1, 4ml)で処理する。この混合物をDCM で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。生成物をRP HPLC により精製する。収量: 10.2mg (8%).HPLC-MS: M+H=348; tR=1.46 (*方法_1).
下記の実施例を化合物 C3eから出発して同様に調製する。
【０２２５】
【化１００】
0005969054.tif 000131
【０２２６】
D3b) tert-ブチル-N-[1-[[4-メチル-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート
【化１０１】
0005969054.tif 000132
【０２２７】
tert-ブチルN-[1-[[4-クロロ-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート D3a (40mg, 0.10ミリモル) 、2,4,6-トリヒドロキシ-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン (36μl, 0.26ミリモル) 、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (16.6mg, 0.01ミリモル) 、炭酸カリウム (41.5mg, 0.30ミリモル) 、1,2-ジメトキシエタン (600μl) 及び水 (100μl) の混合物を80℃で２日間撹拌する。その混合物を真空で濃縮し、生成物をRP HPLC により精製する。収量: 2mg (5%).HPLC-MS: M+H=380; tR=2,18分 (*方法_2).
実施例200 2-アミノ-N-[4-メチル-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]プロパンアミド
【０２２８】
【化１０２】
0005969054.tif 000133
【０２２９】
tert-ブチル-N-[1-[[4-メチル-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート D3b (2mg, 5μモル) 及びDCM:TFA (9:1, 400μl) の混合物を室温で４時間撹拌する。その混合物をDCM で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。収量: 1.5mg (定量的).HPLC-MS: M+H=280; tR=1.77分 (*方法_1).
実施例201 2-(メチルアミノ)-N-[6-(2-フェニルエチニル)-5-ピリミジン-5-イル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパンアミド
【０２３０】
【化１０３】
0005969054.tif 000134
【０２３１】
０℃での撹拌下で、2-ブロモプロパノイルブロミド (44μl, 0.42ミリモル) を6-(2-フェニルエチニル)-5-ピリミジン-5-イル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン C3d (95mg, 0.28ミリモル) 、トリエチルアミン (59μl, 0.42ミリモル) 、DMAP (0.3mg, 3μモル) 及びジオキサン (1.4ml) の混合物に滴下して添加する。その混合物を室温に温め、１時間撹拌する。メチルアミン (THF 中の溶液2モル/l, 1.4ml, 2.8ミリモル) を添加し、撹拌を６時間続ける。その混合物を真空で濃縮し、生成物をRP HPLC により精製する。収量: 45mg (38%).HPLC-MS: M+H=426; tR=1.27分 (*方法_1).
下記の実施例を同様に調製する。
【０２３２】
【化１０４】
0005969054.tif 000135
【０２３３】
E4a) tert-ブチル-N-[1-オキソ-1-[[1-(2-チオフェン-3-イルエチニル)イソキノリン-3-イル]アミノ]プロパン-2-イル]カルバメート
【化１０５】
0005969054.tif 000136
【０２３４】
tert-ブチル-N-[1-[(1-ブロモイソキノリン-3-イル)アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメートB4a (150mg, 0.38ミリモル) 、3-エチニルチオフェン (45mg, 0.42ミリモル) 、ヨウ化銅(I) (7mg, 0.04ミリモル) 、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(27mg, 0.04ミリモル) 及びDIPEA (200μl, 1.2ミリモル) の混合物をアルゴン雰囲気下でNMP (1ml) 中で80℃で１時間撹拌する。その混合物を真空で濃縮し、生成物をRP HPLC により精製する。収量: 102mg (64%).HPLC-MS: M+H=422; tR=1.99 分 (*方法_4).
実施例203 2-アミノ-N-[1-(2-チオフェン-3-イルエチニル)イソキノリン-3-イル]プロパンアミド
【０２３５】
【化１０６】
0005969054.tif 000137
【０２３６】
tert-ブチル-N-[1-オキソ-1-[[1-(2-チオフェン-3-イルエチニル)イソキノリン-3-イル]アミノ]プロパン-2-イル]カルバメート E4a (102mg, 0.24ミリモル) 及びDCM:TFA (9:1, 2ml)の混合物を室温で１時間撹拌する。その混合物をトルエン (10ml) で希釈し、真空で濃縮する。生成物をRP HPLC により精製する。収量: 65mg (84%).HPLC-MS: M+H=322; tR=1.84分 (*方法_1).
下記の実施例を同様に調製する。
【０２３７】
【化１０７】
0005969054.tif 000138
【０２３８】
（続き）
0005969054.tif 000139
【０２３９】
（続き）
0005969054.tif 000140
【０２４０】
E4b) tert-ブチル-N-[1-オキソ-1-[[1-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]イソキノリン-3-イル]アミノ]プロパン-2-イル]カルバメート
【化１０８】
0005969054.tif 000141
【０２４１】
tert-ブチル-N-[1-[(1-エチニルイソキノリン-3-イル)アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート D4a (50mg, 0.15ミリモル) 、4-ブロモ-1,3-チアゾール (24mg, 0.15ミリモル) 、ヨウ化銅(I) (3mg, 0.02ミリモル) 、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (10mg, 0.01ミリモル) 及びDIPEA (75μl, 0.44ミリモル) の混合物をアルゴン雰囲気下でNMP (1ml) 中で80℃で２時間撹拌する。その混合物を真空で濃縮し、生成物をRP HPLC により精製する。収量: 12mg (19%).HPLC-MS: M+H=423; tR=1.84分 (*方法_4).
実施例226 2-アミノ-N-[1-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]イソキノリン-3-イル]プロパンアミド
【０２４２】
【化１０９】
0005969054.tif 000142
【０２４３】
tert-ブチル-N-[1-オキソ-1-[[1-[2-(1,3-チアゾール-4-イル)エチニル]イソキノリン-3-イル]アミノ]プロパン-2-イル]カルバメート E4b (12mg, 0.03ミリモル) 及びDCM:TFA (9:1, 3ml) の混合物を室温で１時間撹拌する。その混合物をDCM で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。生成物をRP HPLC により精製する。収量: 2mg (22%).HPLC-MS: M+H=323; tR=1.65 分 (*方法_1).
下記の実施例を同様に調製する。
【０２４４】
【化１１０】
0005969054.tif 000143
【０２４５】
（続き）
0005969054.tif 000144
【０２４６】
F5a) tert-ブチル-N-[1-[[5-[ベンゼンスルホニル(メチル)アミノ]-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメート
【化１１１】
0005969054.tif 000145
【０２４７】
DCM (1.5ml) 中の2-[メチル-[(2-メチルプロパン-2-イル)オキシカルボニル]アミノ]プロパン酸 (54mg, 0.26ミリモル) 及びN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (27mg, 0.13ミリモル) の混合物を室温で20分間撹拌する。この混合物をDCM (0.5ml) 中のN-[6-アミノ-2-(2-フェニルエチニル)ピリジン-3-イル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド E5a (16mg, 0.04ミリモル) 及びDIPEA (9μl; 0.05ミリモル) に添加する。40℃で４日間撹拌した後、その反応混合物をDCM で希釈し、水で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。粗生成物 (22mg) を更に精製しないで次の工程で使用する。
実施例243 N-[5-[ベンゼンスルホニル(メチル)アミノ]-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
【０２４８】
【化１１２】
0005969054.tif 000146
【０２４９】
tert-ブチル-N-[1-[[5-[ベンゼンスルホニル(メチル)アミノ]-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]-N-メチルカルバメートF5a (25mg) 及びDCM:TFA (9:1, 3ml)の混合物を室温で２時間撹拌する。その混合物をDCM で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。生成物をRP HPLC により精製する。収量: 7mg.HPLC-MS: M+H=449; tR=1.49 分 (*方法_1).
F5b) tert-ブチル-N-メチル-N-[1-[[5-[メチル(オキサン-4-カルボニル)アミノ]-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート
【０２５０】
【化１１３】
0005969054.tif 000147
【０２５１】
室温で、NaH (鉱油中の60% 分散液, 2.3mg, 0.0.06ミリモル) をTHF (1ml) 中のtert-ブチル-N-メチル-N-[1-[[5-(オキサン-4-カルボニルアミノ)-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート E5b (35mg, 0.04ミリモル) に添加する。10分間撹拌した後、ジメチル硫酸 (4μl, 0.06ミリモル) をその混合物に添加し、撹拌を20分間続ける。その混合物を真空で濃縮し、生成物をRP HPLC により精製する。収量: 5mg (23%).HPLC-MS: M+H=521; tR=2.06 分 (*方法_2).
実施例244 N-メチル-N-[6-[2-(メチルアミノ)プロパノイルアミノ]-2-(2-フェニルエチニル)ピリジン-3-イル]オキサン-4-カルボキサミド
【０２５２】
【化１１４】
0005969054.tif 000148
【０２５３】
tert-ブチル-N-メチル-N-[1-[[5-[メチル(オキサン-4-カルボニル)アミノ]-6-(2-フェニルエチニル)ピリジン-2-イル]アミノ]-1-オキソプロパン-2-イル]カルバメート F5b (5mg) 及びDCM:TFA (9:1, 1ml) の混合物を室温で100 分間撹拌する。その混合物をDCM で希釈し、NaHCO3の飽和水溶液で抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、真空で濃縮する。生成物をRP HPLC により精製する。収量: 7mg.HPLC-MS: M+H=421; tR=1.33 分 (*方法_1).
下記の実施例を同様に調製する。実施例214-215 につき、アルキル化工程 (変換D5→E5) を省く。
【０２５４】
【化１１５】
0005969054.tif 000149
【０２５５】
生物学的方法
XIAP BIR3 及びcIAP1 BIR3 結合アッセイ (DELFIA)
ヒトXIAPのBIR3ドメイン (アミノ酸241 〜356 をカバーする; XIAP BIR3) 及びcIAP1のBIR3ドメイン (アミノ酸256 〜363 をカバーする; cIAP1 BIR3) をEcoli からGST-融合タンパク質として発現し、精製した。成熟ヒトSMACのＮ末端に相当する、ペプチドAVPIAQKSE-Lys(ビオチン) (SMACペプチド) を、タンパク質−ペプチド相互作用アッセイで相互作用パートナーとして使用した。
BIR3ドメイン (10 nM)を抑制性化合物の存在下で室温で１時間にわたってアッセイ緩衝液 (50mM トリス、120 mM NaCl、0.1% BSA、1 mM DTT、0.05% トリトンX100) 中でSMACペプチド (10 nM) とともにインキュベートした。そのアッセイ混合物をストレプトアビジン被覆プレートに移し、室温で１時間インキュベートしてプレートへのビオチニル化ペプチド及び関連BIR3ドメインの結合を可能にした。幾つかの洗浄工程後に、Eu標識坑GST 抗体 (例えば、パーキン・エルマーDELFIA Eu-N1-antiGST AD0250)をパーキン・エルマーの指示に従って添加してBIR3ドメイン-SMAC ペプチド相互作用を検出した。簡単に言えば、その抗体を添加し (パーキン・エルマーDELFIAアッセイ緩衝液2013-01 中1:5000の希釈) 、１時間インキュベートした。Delfia洗浄緩衝液 (パーキン・エルマーDELFIA Wash 2013-05) を使用する３つの洗浄工程後に、エンハンスメント溶液 (パーキン・エルマーエンハンスメント溶液2013-02)を添加し、インキュベーションを10分間続けた。時間分解ユーロピウム蛍光をワラック・ビクター中で標準アッセイセッティングを使用して測定した。  抑制性化合物についてのIC50値を連続希釈された化合物（例えば、1:5 ）の存在下でBIR3ドメインをSMACペプチドとともにインキュベートすることにより得られたアッセイ結果から計算した。DELFIAアッセイ結果を化合物濃度に対してプロットし、ソフトウェアGraphPad Prizmを使用して半分の最大抑制濃度 (IC50値) を計算した。
実施例の生物学的活性に相当するIC50値を下記の表にリストする。全てのIC50値をnMで報告し、化合物が式 (I)のR1に隣接するキラル中心を含む場合には(S)-異性体の活性を表す。
【０２５６】
【表２】
0005969054.tif 000150
【０２５７】
（続き）
0005969054.tif 000151
【０２５８】
（続き）
0005969054.tif 000152
【０２５９】
（続き）
0005969054.tif 000153
【０２６０】
（続き）
0005969054.tif 000154
【０２６１】
（続き）
0005969054.tif 000155
【０２６２】
（続き）
0005969054.tif 000156
【０２６３】
【表３】
0005969054.tif 000157
【０２６４】
（続き）
0005969054.tif 000158
【０２６５】
（続き）
0005969054.tif 000159
【０２６６】
本発明の一般式 (1)の化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、これらの混合物及び全ての上記形態の塩は、それらの生物学的性質に基づいて、過度又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに適している。
このような疾患として、例えば、ウイルス感染症（例えば、HIV及びカポージ肉腫）；炎症性疾患及び自己免疫疾患（例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、腎炎及び創傷治癒）；細菌、菌類及び／又は寄生虫感染症；白血病、リンパ腫及び充実性腫瘍（例えば、癌腫及び肉腫）；皮膚疾患（例えば、乾癬）；細胞（例えば、繊維芽細胞、肝細胞、骨及び骨髄細胞、軟骨細胞もしくは平滑筋細胞又は上皮細胞（例えば、子宮内膜過形成））の数の増大を特徴とする過形成に基づく疾患；骨疾患及び心血管疾患（例えば、再狭窄及び肥大）が挙げられる。それらはまた増殖している細胞（例えば、毛髪細胞、腸細胞、血液細胞及び始原細胞）を放射線、UV措置及び／又は細胞増殖抑制措置により生じられるDNA 損傷から保護するのに適している。
【０２６７】
例えば、下記の癌が本発明の化合物で治療し得るが、これらに限定されない：脳腫瘍、例えば、聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば、毛様細胞性星状細胞腫、原線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性星状膠腫、未分化星状細胞腫及びグリア芽細胞腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えば、プロラクチノーマ(prolactinoma)、HGH（ヒト成長ホルモン）産生腫瘍及びACTH産生腫瘍（副腎皮質刺激ホルモン）、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫及び乏突起膠腫；神経腫瘍、例えば、栄養神経系の腫瘍、例えば、交感神経芽細胞腫、神経節神経腫、パラガングリオーマ（クロム親和性細胞腫、クロム親和性腫瘍）及び頚動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば、切断神経腫、神経繊維腫、ノイリノーマ（神経鞘腫、シュワン鞘腫）及び悪性シュワン鞘腫だけでなく、中枢神経系の腫瘍、例えば、脳の腫瘍及び骨髄腫瘍；腸癌、例えば、直腸の癌腫、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸の癌腫、小腸及び十二指腸の腫瘍；眼瞼腫瘍、例えば、基底細胞腫又は基底細胞癌；膵臓癌又は膵臓の癌腫；膀胱癌又は膀胱の癌腫；肺癌（気管支癌）、例えば、小細胞気管支癌（燕麦細胞癌）及び非小細胞気管支癌(NSCLC) 、例えば、扁平上皮癌、腺癌及び大細胞気管支癌；胸部の癌、例えば、乳癌、例えば、浸潤性腺管癌、膠様癌、小葉侵食癌、管状癌、腺のう癌及び乳頭状癌；非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、バーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫(NHL)及び菌状息肉症；子宮癌もしくは子宮内膜癌又は子宮体癌；CUP症候群（未知の原発性の癌）；卵巣癌又は卵巣癌腫、例えば、粘液性、子宮内膜の、又はしょう液性の癌；胆嚢癌；胆管癌、例えば、クラトスキン(Klatskin)腫瘍；精巣癌、例えば、精上皮腫及び非精上皮腫；リンパ腫（リンパ肉腫）、例えば、悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、慢性リンパ性白血病、白血性細網内症、免疫細胞腫、プラスマ細胞腫（多発性ミエローマ）、免疫芽細胞腫、バーキットリンパ腫、T-ゾーン菌状息肉腫、大細胞退生リンパ芽細胞腫及びリンパ芽細胞腫；喉頭癌、例えば、声帯の腫瘍、声門上、声門及び声門下の咽頭腫瘍；骨の癌、例えば、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性形成異常、若年性骨のう胞及び動脈瘤の骨のう胞；頭部及び首の腫瘍、例えば、唇、舌、口の床、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍；肝臓癌、例えば、肝細胞癌(HCC)；白血病、例えば、急性白血病、例えば、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)；慢性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)；胃癌、例えば、乳頭状腺癌、管状腺癌及び粘液性腺癌、印環細胞癌腫、扁平腺癌、小細胞癌及び未分化癌腫；メラノーマ、例えば、表在性、結節性、悪性のほくろ性の、また末端性ほくろ性のメラノーマ；腎臓癌、例えば、腎臓細胞癌もしくは副腎腫又はグラービッツ腫瘍；食道癌又は食道の癌腫；陰茎癌；前立腺癌；咽頭癌又は咽頭の癌腫、例えば、鼻咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌；網膜芽細胞腫、例えば、膣癌又は膣癌腫；扁平上皮癌、腺癌、in situ癌腫��悪性メラノーマ及び肉腫；甲状腺癌、例えば、乳頭状、のう胞状また延髄の甲状腺癌だけでなく、退生癌腫；棘細胞癌、類表皮癌及び皮膚の扁平上皮癌；胸腺腫、尿道の癌及び外陰部の癌。
【０２６８】
本発明の化合物で治療し得る、好ましい癌は、肺癌、肝臓癌、結腸癌、脳の癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓、腎臓、胃、頭部、首のリンパ腫及び白血病である。
新規化合物は、必要によりまた放射線治療又はその他の“技術水準”の化合物、例えば、細胞増殖抑制性物質もしくは細胞傷害性物質、細胞増殖阻害薬、坑脈管形成物質、ステロイド又は抗体と組み合わせて、上記疾患の予防、短期治療又は長期治療に使用し得る。
一般式 (1)の化合物は、それら自体で、又は本発明のその他の活性物質と組み合わせて、必要によりまたその他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用し得る。
本発明の化合物と組み合わせて投与し得る化学治療薬として、ホルモン、ホルモン類似体及び坑ホルモン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロールアセテート、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害薬（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト（例えば、ゴセレリンアセテート、ルプロリド）、成長因子（成長因子、例えば、“血小板由来成長因子”及び“肝細胞成長因子”）の阻害薬（阻害薬は、例えば、“成長因子”抗体、“成長因子受容体”抗体及びチロシンキナーゼ阻害薬、例えば、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブである）；坑代謝産物（例えば、坑葉酸塩、例えば、メトトレキセート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば、5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビン）；坑腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン及びロムスチン、チオテパ）、坑有糸分裂剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；並びにタキサン、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）；トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）及び種々の化学治療薬、例えば、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６９】
その他の可能な組み合わせパートナーは2-クロロデスオキシアデノシン、2-フルオロデスオキシシチジン、2-メトキシエストラジオール、2C4 、3-アレチン、131-I-TM-601、3CPA、7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン、16-アザ-エポチロンＢ、A 105972、A 204197、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、AG-2037 、AP-5280 、アパジクオン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンPE、AVLB、AZ10992 、ABX-EGF 、ARRY-300、ARRY-142886/AZD-6244、ARRY-704/AZD-8330、AS-703026、アザシチジン、アザエポチロン B、アゾナフィド、BAY-43-9006、BBR-3464、BBR-3576 、ベバシズマブ、ビリコダールジシトレート、BCX-1777、ブレオシン、BLP-25、BMS-184476、BMS-247550、BMS-188797、BMS-275291、BNP-1350、BNP-7787、BIBW 2992 、BIBF1120、ブレオマイシン酸、ブレオマイシン A、ブレオマイシン B、ブリオスタチン-1、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、CA-4プロドラッグ、CA-4、CapCell、カルシトリオール、カネルチニブ、カンフォスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、CCI-779 、CEP-701 、CEP-751 、CBT-1 セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、CH4987655/RO-4987655、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、CDA-II、CDC-394 、CKD-602 、
【０２７０】
クロファラビン、コルチシン、コムブレタスタチンA4、CHS-828 、CLL-Thera、CMT-3 クリプトフィシン52、CTP-37、CP-461、CV-247、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、D 24851 、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロン B、デキサメタゾン、デクストラゾキサネット、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、DMDC、ドラスタチン10、ドラニダゾール、E7010 、E-6201、エダトレキサット、エドトレオチド、エファプロキシラール、エフロルニチン、EKB-569 、EKB-509 、エルサミトルシン、エポチロン B、エプラツズマブ、ER-86526、エルロチニブ、ET-18-OCH3、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、エキサテカンメシレート、エキセメスタン、エキシスリンド、フェンレチニド、フロクスウリジン、葉酸、FOLFOX、FOLFIRI 、ホルメスタン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルフォスファミド、GCS-IOO 、G17DT イムノーゲン、GMK 、GPX-100 、GSK-5126766 、GSK-1120212 、GW2016、グラニセトロン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリングトニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキセート、イデネストロール、IDN-5109、IMC-1C11、イムノール、インジスラム、インターフェロンアルファ-2a 、インターフェロンアルファ-2b 、インターロイキン-2、イオナファルニブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン-B、イソフラボン、イソトレチノイン、イキサベピロン、JRX-2 、JSF-154 、J-107088、共役エストロゲン、カハリド F、ケトコナゾール、KW-2170 、
【０２７１】
ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチン、ロイプロリド、ロイポレリン、レキシドロナム、LGD-1550、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、LU 223651 、ルルトテカン、マフォスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、メチルテストステロン、メチルプレドニソロン、MEN-10755 、MDX-H210、MDX-447 、MGV 、ミドスタウリン、ミノドロン酸、ミトマイシン、ミボブリン、MK-2206 、MLN518、モテキサフィンガドリニウム、MS-209、MS-275、MX6 、ネリドロネート、ネオバスタット、リメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、N-アセチルシステイン、06-ベンジルグアニン、オメプラゾール、オンコファージ、オルミプラチン、オルタタキセル、オキサントラゾール、エストロゲン、パツピロン、ペグフィルグラスチム、PCK-3145、ペグフィルグラスチム、PBI-1402、PEG-パクリタキセル、PEP-005 、P-04、PKC412、P54 、PI-88 、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、PG-TXL、PG2 、PLX-4032/RO-5185426 、PT-100、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピキサントロン、フェノキソジオール O、PKI166、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニソロン、キナメド、キヌプリスチン、RAF-265 、ラモセトロン、ランピルナーゼ、RDEA-119/BAY 869766 、レベッカマイシン類似体、レビミド、RG-7167 、リゾキシン、rhu-MAb 、リセドロネート、リツキシマブ、ロフェコキシブ、Ro-31-7453、RO-5126766、RPR 109881A 、ルビダゾン、ルビテカン、R-フルビプロフェン、S-9788、サバルビシン、SAHA、サルグラモスチム、サトラプラチン、SB 408075 、SU5416、SU6668、SDX-101 、セムスチン、セオカルシトール、SM-11355、SN-38 、SN-4071 、SR-27897、SR-31747、SRL-172 、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、ステント、T 900607、T 138067、TAS-103 、タセジナリン、タラポルフィン、タリキタール、タキソテレ、タキソプレキシン、タザロテン、テガフル、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、テストステロンプロピオネート、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス、テラルビシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクテジン、トランスMID-107 、トランスレチン酸、トラスズツマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリメトレキセート、TLK-286TXD 258、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、WX-UK1、ベクチビクス、キセロダ、XELOX 、XL-281、XL-518/R-7420 、YM-511、YM-598、ZD-4190 、ZD-6474 、ZD-4054 、ZD-0473 、ZD-6126 、ZD-9331 、ZDI839、ゾレドロナート及びゾスキダールである。
【０２７２】
好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、特に注射用の溶液（s.c.、i.v.、i.m.）及び注入用の溶液、エリキシル剤、エマルション又は分散可能な粉末が挙げられる。一種以上の医薬上活性な化合物の含量は全体としての組成物の0.1〜90質量％、好ましくは0.5〜50質量％の範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。明記された用量は、必要により、１日に数回与えられてもよい。
好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物はおそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
【０２７３】
注射溶液及び注入溶液は必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用して、通常の方法で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩を添加して調製され、例えば、水を希釈剤として使用する場合、有機溶媒が必要により可溶化剤又は溶解助剤として使用され、注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移されてもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製し得る。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することにより製造し得る。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
製剤は通常の方法により、好ましくは経口経路もしくは経皮経路、特に好ましくは経口経路により投与される。経口投与について、錠剤は、勿論、上記担体とは別に、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤形成プロセスに同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
非経口使用のために、好適な液体担体とともに活性物質の溶液が使用されてもよい。
しかしながら、体重、投与の経路、薬物に対する個体の応答、その製剤の性質及び薬物が投与される時間又は間隔に応じて、明記された量から逸脱することが時々必要であるかもしれない。こうして、或る場合には、先に示された最小用量より少ない量を使用することが充分であるかもしれず、一方、その他の場合には上限が超えられる必要があるかもしれない。多量を投与する場合、それらをその日にわたって引き延ばされる幾つかの一層少ない用量に分けることが推奨されるかもしれない。
下記の製剤実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
【０２７４】
医薬製剤の実施例
A)    錠剤                  錠剤当り
式(1)の活性物質             100mg
ラクトース                  140mg
トウモロコシ澱粉            240mg
ポリビニルピロリドン         15mg
ステアリン酸マグネシウム      5mg
500mg
微粉砕された活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
B)    錠剤                        錠剤当り
式(1)の活性物質                   80mg
ラクトース                        55mg
トウモロコシ澱粉                 190mg
微結晶性セルロース                35mg
ポリビニルピロリドン              15mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉    23mg
ステアリン酸マグネシウム           2mg
400mg
微粉砕された活性化合物、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を生成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
【０２７５】
C)    アンプル溶液
式(1)の活性物質         50mg
塩化ナトリウム          50mg
注射用の水               5ml
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH5.5〜6.5で溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、溶融によりシールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。