(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃腸管の異なる領域に少なくとも２つの医薬活性剤を放出するための経口またはバッカル医薬製剤であって、
該医薬製剤が２つの投与形態を含み、
該２つの投与形態の各々が、
ヒトまたは動物の身体の胃腸管または頬粘膜に付着できる粘膜付着層；
非水溶性外層；および
粘膜付着層と非水溶性外層との間に位置する中間層
を含み、
中間層および粘膜付着層、または粘膜付着層が、架橋電界紡糸マイクロおよび／またはナノファイバーの形態にて医薬活性剤を含み、
該２つの投与形態が、摂取後に分離させるｐＨ応答性ポリマー層により接続されている該医薬製剤。
【請求項２】
該２つの投与形態の各々が活性剤を含む２以上の中間層を含む、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
該２つの投与形態の各々において、粘膜付着層、中間層および非水溶性外層の１以上が、高分子膜の形態である請求項１または２記載の医薬製剤。
【請求項４】
該２つの投与形態の各々において、粘膜付着層、中間層および非水溶性外層の１以上が、胃腸管の特定領域を医薬製剤の標的とさせる刺激応答性ポリマーから形成される請求項１〜３のいずれか１記載の医薬製剤。
【請求項５】
胃腸管の異なる領域が胃領域および腸領域である請求項４記載の医薬製剤。
【請求項６】
該２つの投与形態の各々において、各層が、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ポリ（乳酸）コグリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリメタクリレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルおよびポリアミドよりなる群から選択される１以上のポリマーから独立して形成される請求項１〜５のいずれか１記載の医薬製剤。
【請求項７】
該２つの投与形態の各々において、少なくとも１つの高分子膜を形成するポリマーが、医薬製剤からの活性剤の放出を遅らせるように架橋されている請求項３〜６のいずれか１記載の医薬製剤。
【請求項８】
該２つの投与形態の各々において、少なくとも１つの高分子膜を形成するポリマーが、医薬製剤をｐＨ応答性とし、特定領域への活性剤の送達を促進するように選択される請求項３〜７のいずれか１記載の医薬製剤。
【請求項９】
該２つの投与形態の各々において、粘膜付着層が、ポリアクリル酸、キトサン、ペクチン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）よりなる群から選択される少なくとも１つの粘膜付着性ポリマーから形成される高分子膜を含む請求項１〜８のいずれか１記載の医薬製剤。
【請求項１０】
該２つの投与形態の各々において、粘膜付着層がさらに浸透エンハンサーを含む請求項１〜９のいずれか１記載の医薬製剤。
【請求項１１】
該２つの投与形態の各々において、粘膜付着層が、胃腸管の特定領域を医薬製剤の標的とさせる、少なくとも１つの刺激応答性ポリマーを含む請求項１〜１０のいずれか１記載の医薬製剤。
【請求項１２】
胃腸管の異なる領域が胃領域および腸領域である請求項１１記載の医薬製剤。
【請求項１３】
該２つの投与形態の各々において、非水溶性外層が、活性剤の放出を抑制する疎水性ポリマーを含む請求項１〜１２のいずれか１記載の医薬製剤。
【請求項１４】
該２つの投与形態の各々において、非水溶性外層が、胃腸管中の酵素的または酸分解から医薬製剤を保護する疎水性ポリマーを含む請求項１〜１３のいずれか１記載の医薬製剤。
【請求項１５】
該２つの投与形態の各々において、非水溶性外層が、ポリアミド、エチルセルロース（ＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリアクリロニトリル、ポリプロピレンオキシドおよびポリカプロラクトンよりなる群から選択される少なくとも１つのポリマーを含む請求項１〜１４のいずれか１記載の医薬製剤。
【請求項１６】
さらに、該２つの投与形態の各々において、非水溶性外層が、医薬製剤の酵素的分解を抑制するための少なくとも１つの酵素阻害物質を含む請求項１〜１５のいずれか１記載の医薬製剤。
【請求項１７】
活性剤が、抗炎症剤、コルチコステロイド、止瀉剤、オピオイド、免疫抑制剤、抗生物質、鎮吐剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗マラリア剤、抗ＴＢ薬物、抗レトロウイルス剤、抗高血圧剤、タンパク質、ペプチド、化学療法剤、診断用剤、プロバイオティクス、プレバイオティクス、総合ビタミン剤、ミネラル、微量元素、植物栄養素、タンパク質およびペプチドよりなる群の１以上から選択される請求項１〜１６のいずれか１記載の医薬製剤。
【請求項１８】
活性剤が狭吸収ウィンドウ薬物である請求項１〜１７のいずれか１記載の医薬製剤。
【請求項１９】
狭吸収ウィンドウ薬物が、アシクロビル、ビスホスホネート、カプトプリル、フロセミド、メトホルミン、ガバペンチン、レボドーパ、バクロフェンおよびシプロフロキサシンならびにその組合せよりなる群から選択される請求項１８記載の医薬製剤。
【請求項２０】
経口またはバッカル薬物送達のために製剤化される請求項１〜１９のいずれか１記載の医薬製剤。
【請求項２１】
１つの投与形態が、胃腸管の胃領域に活性剤を送達するためのものであって、第２の投与形態が、胃腸管の腸領域に活性剤を送達するためのものである請求項１記載の医薬製剤。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれかに記載の医薬製剤の形成方法であって、
ヒトまたは動物の身体の胃腸管または頬粘膜に付着できる粘膜付着性ポリマー層を形成し；
医薬活性剤を含む中間ポリマー層を形成し、ここに、中間層は医薬活性剤を粘膜付着層に含有するマイクロおよび／またはナノファイバーを電界紡糸することにより形成され、マイクロおよび／またはナノファイバーは、電界紡糸の間に架橋される；次いで
中間ポリマー層を非水溶性外層で覆う
工程を含む該方法。
【請求項２３】
粘膜付着性ポリマー層が、医薬活性剤を含むマイクロおよび／またはナノファイバーを電界紡糸することにより形成され、マイクロおよび／またはナノファイバーが、電界紡糸の間に架橋されることを特徴とする請求項２２記載の医薬製剤の形成方法。
【請求項２４】
架橋が、架橋剤グルタルアルデヒド架橋である請求項１〜２１のいずれかに記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物および医薬活性剤の経口またはバッカルのバイオアべイラビリティを改善するための経口またはバッカル薬物送達システムの開発における薬物負荷（drug loaded）電界紡糸ファイバーを組み込んだ粘膜付着性膜に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口またはバッカル薬物送達は、薬物投与の他の経路を超える経口経路についての患者の好みのごとき要因により医薬産業において高度に好ましい経路である。経口薬物送達での患者コンプライアンスは、低コスト、容易さ、および投与上の痛みの回避、ならびに非経口投与形態に関係する感染の危険性の減少の結果である、さらに、利用可能な比較的大きな流体体積、吸収に利用可能な粘膜領域の増加および胃粘膜への非常に豊富な血液供給は、多数の薬物吸収を助ける。経口的に送達された薬物の成功は、ＧＩＴを介する薬物送達システム（ＤＤＳ）の輸送に主として依存する。これに加えて、多数の薬物が胃腸管（ＧＩＴ）内の特定部位で吸収され、すなわち、狭吸収ウィンドウ（narrow absorption window，ＮＡＷ）薬物である。従来の錠剤およびカプセル剤がＧＩＴを介して輸送されるので、それらはＧＩＴ内の非特異的領域に薬物を放出する。薬物が吸収部位で十分な量で放出されなければ、薬物は有効な血漿中薬物濃度に達しなく、所望の治療効果を達成しないであろう。かくして、多数の薬物が、ＮＡＷ薬物、または胃液および酵素（すなわち、タンパク質、ペプチド）に感受性の薬物のごとく、貧弱に吸収される。多数の例において、持続放出経口製剤は、持続放出製剤からの放出がＧＩＴを介する送達システム輸送の間に完了しないので、即時放出製剤と比較して、より低いバイオアベイラビリティーを提供する［５］。加えて、従来の薬物送達システムは、ピーク−対−トラフパターンで薬物を送達し、そのピークは、通常、必要とされる用量より高く、したがって、持続放出システムは、比較的速い放出システムよりも好ましいであろう［６］。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、薬物および医薬活性剤の経口またはバッカルのバイオアべイラビリティを改善するための経口またはバッカル薬物送達システムの開発における薬物負荷電界紡糸ファイバーを組み込んだ粘膜付着性膜に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の第１の具体例により、
ヒトまたは動物の身体の胃腸管または頬粘膜に付着できる粘膜付着層；
非水溶性外層；および
医薬活性剤を含む中間層を含み、
ここに、中間層は粘膜付着層と非水溶性外層との間に位置する、
医薬活性剤放出用の医薬投与形態が提供される。
【０００５】
投与形態は、１を超える活性剤を含み得る。
【０００６】
投与形態は、各中間層が活性剤を含む２以上の中間層を含み得る。
【０００７】
粘膜付着層、中間層および非水溶性外層の１以上は、高分子膜の形態であり得る。
【０００８】
粘膜付着層、中間層および非水溶性外層の１以上は、胃領域または腸領域のごとき胃腸管の特定領域を医薬投与形態の標的とさせる、刺激応答性ポリマーから形成し得る。
【０００９】
各層は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ポリ（乳酸）コグリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリメタクリレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルおよびポリアミドから選択された１以上のポリマーから独立して形成され得る。ポリマーは、投与形態から活性剤の放出を遅らせるように架橋し得る。
【００１０】
少なくとも１つの高分子膜を形成するポリマーは、医薬投与形態をｐＨ応答性とし、かくして、特定領域への活性剤の送達を促進するように選択し得る。
【００１１】
粘膜付着層は、ポリアクリル酸、キトサン、ペクチン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）または他の粘膜付着性ポリマーから選択される高分子膜を含み得る。
【００１２】
加えて、粘膜付着層は、胃領域または腸領域のごとき胃腸管の特定領域を投与形態の標的とさせる、少なくとも１つの活性剤、浸透エンハンサーおよび／または少なくとも１つの刺激応答性ポリマーを含み得る。
【００１３】
非水溶性外層は、活性剤の放出を抑制する、および／または胃腸管内の酵素的もしくは酸分解から投与形態を保護する疎水性ポリマーを含み得る。ポリマーは、ポリアミド、エチルセルロース（ＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリアクリロニトリル、ポリプロピレンオキシド、ポリカプロラクトン等であり得る。加えて、非水溶性外層は、投与形態の酵素的分解を抑制するための少なくとも１つの酵素阻害物質を含み得る。
【００１４】
活性剤は、抗炎症剤、コルチコステロイド、止瀉剤、オピオイド、免疫抑制剤、抗生物質、鎮吐剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗マラリア剤、抗ＴＢ薬物、抗レトロウイルス剤、抗高血圧剤、タンパク質、ペプチド、化学療法剤、診断用剤、プロバイオティクス（probiotic）、プレバイオティクス（prebiotic）、総合ビタミン剤、ミネラル、微量元素、植物栄養素、タンパク質、ペプチド等であり得る。より好ましくは、活性剤は、アシクロビル、ビスホスホネート、カプトプリル、フロセミド、メトホルミン、ガバペンチン、レボドーパ、バクロフェンもしくはシプロフロキサシン、またはそれらの組合せのごとき狭吸収ウィンドウ薬物であり得る。
【００１５】
活性剤は中間層の膜に組み込むこともできる。また、活性剤は、粘膜付着層の膜に組み込むこともできる。活性剤は、電界紡糸により形成し得るマイクロおよび／またはナノファイバーのごとき、マイクロおよび／またはナノ構造の形態でこれらの層に組み込むこともできる。架橋剤は、膜を強化するために電界紡糸に用い得る。
【００１６】
投与形態は、経口、経膣、経皮、直腸またはバッカル薬物送達のために製剤化し得る。
【００１７】
本発明の第２の具体例により、胃腸管の異なる領域に少なくとも２つの活性剤を送達するための医薬投与形態が提供され、医薬投与形態は、前記の２つの医薬投与形態を含み、ここに、この２つの投与形態は、その２つの投与形態を摂取後に分離させるｐＨ高分子層により接続される。
【００１８】
１つの投与形態は、活性剤を胃腸管の胃領域に送達することもでき、第２の投与形態は、活性剤を胃腸管の腸領域に送達ることもできる。
【００１９】
本発明の第３の具体例により、前記された医薬投与形態の形成方法が提供され、その方法は、
ヒトまたは動物身体の胃腸管または頬粘膜に付着できる粘膜付着性ポリマー層を形成し；
医薬活性剤を含む中間ポリマー層を形成し、ここに、中間層は粘膜付着層に医薬活性剤を含むマイクロおよび／またはナノファイバーを電界紡糸することにより形成され、マイクロおよび／またはナノファイバーは、電界紡糸の間に架橋される；次いで
中間ポリマー層上に非水溶性外層をキャストする
工程を含む。
【００２０】
本発明の第３の具体例により、ヒトまたは動物への医薬活性剤の投与方法が提供され、その方法は、前記の投与形態をヒトまたは動物に投与する工程を含み、ここに、投与形態の粘膜付着層は、胃腸管の胃またはもう一つの領域の壁に付着し、かくして、投与形態の早期の胃内容排出、十二指腸内容排出、小腸内容排出または結腸内容排出を防止し；および医薬活性剤はｐＨ応答性および時間依存性で胃腸管に放出される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、（ｉ）錠剤マトリックスまたは（ｉｉ）カプセルに組み込まれる、本発明による多層の粘膜付着性用量送達システム（ＭＭＤＤＳ）の概略図である。
【図２】図２は、本発明の二重の投与形態の製剤を示す概略図である。
【図３】図３は、ＭＭＤＤＳの製剤を示す概略図である。
【図４】図４は、投与形態の粘膜付着性膜の調製方法を示す。
【図５】図５は、投与形態を作製するのに用いる電界紡糸手順の概略図である。
【図６】図６は、典型的な電界紡糸ＰＶＡファイバー（薬物負荷）を示す顕微鏡写真を示す。
【図７】図７は、水平電界紡糸プロセスの概略図である。
【図８】図８は、ＰＶＡナノファイバー膜の架橋手順の概略図である。
【図９】図９は、擬似胃膜から粘膜付着性膜（製剤８）を分離するのに必要な最大の力を示す典型的な力：距離曲線を示す。
【図１０】図１０は、１２時間にわたる擬似胃液（ＳＧＦ）における擬似胃膜から粘膜付着性膜を分離するのに必要な力を示すグラフである。
【図１１】図１１は、１２時間にわたる擬似腸液（ＳＩＦ）における擬似胃膜から粘膜付着性膜を分離するのに必要な力を示すグラフである。
【図１２】図１２は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリ（エチレンオキシド（ＰＥＯ）ファイバーについてのジフェンヒドラミン（ＤＰＨ）の％薬物捕捉効率（ＤＥＥ）を示すグラフである。
【図１３】図１３は、リファンピシンおよびイソニアジドを負荷したナノファイバーの薬物捕捉効率を示す。
【図１４】図１４は、ａ）ｐＨ６．８±０．１、３７±０．５℃での製剤３〜５およびｂ）ｐＨ１．２０．１、３７±０．５℃での製剤８〜１０の薬物放出プロフィールを示す。
【図１５】図１５は、ａ）製剤１、ｂ）製剤２、ｃ）製剤３、ｄ）製剤４およびｅ）製剤５の走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図１６】図１６は、ａ）製剤６、ｂ）製剤７、ｃ）製剤８、ｄ）製剤９およびｅ）製剤１０の走査型電子顕微鏡写真を示す。
【図１７】図１７は、ａ）純粋なＰＶＡ、ｂ）製剤１、ｃ）製剤２およびｄ）製剤５のＦＴＩＲスペクトルを示す。赤色矢印は、ＰＶＡのＣ−ＯＨ伸縮振動と関連する１３８０ｃｍ−１および１０３０ｃｍ−１の透過率バンドを示し；緑色矢印は、ＰＶＡにおけるＯ−Ｈ結合と関連する７００ｃｍ−１での透過率バンドを示し、青色矢印は、架橋を介して形成されたＣ−Ｏ−Ｃ基と関連する１１５０ｃｍ−１での透過率を示す。
【図１８】図１８は、典型的な応力−ひずみナノ張力プロフィールを示し、ここに、ａ）はヤング率が決定される線形部分の傾斜であって；ｂ）は、試料の破断点を示す。
【図１９】図１９は、製剤１〜１０のａ）ヤング率（Ｅ；ＭＰａ）；ｂ）降伏応力（ｏｙ：ＭＰａ）；ｃ）極限強度（ｏｕ：ＭＰａ）；ｄ）終局ひずみ（ｅｕ）；ｅ）靱性（ｕｆ：Ｊ／ｃｍ−３）の１０製剤間の変動を各々概説する縦棒チャートである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
医薬活性剤放出用のｐＨ応答性および粘膜付着性の医薬投与形態は本明細書に記載される。投与形態は、部位特異的な粘膜付着のための粘膜付着層、非水溶性外層、部位特異的送達のための１以上の薬物、医薬活性剤または生物活性剤を含む中間層を含む。特定の期間および特定の薬物放出パターンで、薬物を特定の部位に送達できる薬物送達システムを創製するために、異なる層は異なる機能を果たす。
【００２３】
投与形態は、２以上の中間層を有することができ、各中間層は、少なくとも１つの活性剤を含む。また、粘膜付着層は１以上の活性剤を含むことができる。単一の投与形態への複数の活性剤を組込みは、より容易に養生法を行うことを可能とし、その結果、患者コンプライアンスを期待できる。
【００２４】
投与形態は、経口またはバッカル薬物送達のために製剤化でき、特に、胃腸管への活性剤の放出についての経口送達のためのものである。
【００２５】
各層は、典型的には、高分子膜の形態である。高分子膜は、１以上の天然および／または合成ポリマー、ホモおよび／またはコポリマーから製造できる。特に、天然ポリマーは、多糖類および／または炭水化物ポリマーであることができ、合成ポリマーは、親水性または疎水性の膨潤性もしくは腐食性のポリマー、粘膜付着性ポリマーおよび／または刺激応答性ポリマーであり得る。刺激応答性ポリマーは、胃領域または腸領域のごとき胃腸管の特定領域を医薬投与形態の標的とするように選択される。膜を形成する特に適当なポリマーは、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ポリ（乳酸）コグリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリメタクリレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルおよびポリアミドである。少なくとも１つの層のポリマーまたはポリマー群は、医薬投与形態をｐＨに応答性とさせ、かくして、特定領域への活性剤の送達を促進するように選択できる。ポリマーは投与形態からの活性剤の放出を遅延および延長するように架橋できる。架橋は、種々のイオン、すなわち、カルシウムおよび亜鉛イオンと化学的に架橋することにより、ポリマーネットワークに導入される。架橋剤は、グルタルアルデヒド（特に、グルタルアルデヒド蒸気）、ホルムアルデヒドおよび／またはホーフマイスター系列の塩から選択した電解質または塩であり得る。また、化学的橋架に加えて、マイクロ波またはＵＶ放射は、ポリマーの架橋を達成するために用いることができる。導入された架橋は不溶性の網目構造を形成し、かくして、スローダウンさせ、活性剤の放出を延長する。また、ポリマーは、活性剤の放出を捕捉および変調するそれらの能力につき選択される。
【００２６】
粘膜付着層は、典型的には、ポリアクリル酸、キトサン、ペクチン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）またはヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）のごとき少なくとも１つの粘膜付着性ポリマーから形成された高分子膜である。医薬投与形態は、使用において、胃腸管の胃またはもう一つの領域の壁に付着し、かくして、付着部位に依存して、早期の胃内容排出、十二指腸内容排出、小腸内容排出または結腸内容排出を防止する。胃の時間の増加は、排泄される前に、十分な活性剤用量が投与形態から放出されることを確実にするであろう。
【００２７】
前記のごとく、粘膜付着層は少なくとも１つの活性剤を含むことができる。また、粘膜付着層は、貧弱な経口バイオアベイラビリティーを有する活性剤のバイオアベイラビリティーを改善するために浸透エンハンサーを含むことができる。適当な浸透エンハンサーは、キトサン、ラウリル硫酸ナトリウム（アニオン界面活性剤）、デシルトリメチル臭化アンモニウム（カチオン界面活性剤）等である。また、粘膜付着層は、胃領域または腸領域のごとき胃腸管の特定領域を投与形態の標的とさせる、１以上の刺激応答性ポリマーを含むこともでき、胃腸管内の特定の部位で活性剤を吸収に利用可能にし、生物活性剤が標的部位で局所的に作用することを可能にする。粘膜付着層は、使用において、投与形態がＧＩＴの胃またはもう一つの領域の壁に付着させるのを可能とし、かくして、付着部位に依存して、早期の胃内容排出、十二指腸内容排出、小腸内容排出または結腸内容排出を防止する。
【００２８】
非水溶性外層は、活性剤の一方向の放出を確実にし、胃腸管内の酸および／または酵素的分解からのタンパク質およびペプチドのごとき酸および／または酵素感受性である活性剤を保護する。一方向の放出の結果として、吸収部位にて局所薬物濃度における増加が存在し、かくして、貧弱な経口バイオアベイラビリティーを有する活性剤の吸収効力を増強するであろう。その外層は、ポリアミド、エチルセルロース（ＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリアクリロニトリル、ポリプロピレンオキシドまたはポリカプロラクトンのごとき１以上の天然および／または合成の疎水性ポリマーから形成できる。ポリマーは、使用において、投与形態をｐＨ感受性にさせ、かくして、所望の作用部位または吸収への活性剤の正確な送達を促進するように選択できる、および／または時間依存性にヒトまたは動物身体の特定領域内に付着させ、かくして、所望の作用部位または吸収への活性剤の正確な送達を促進するように選択できる。加えて、外層は１以上の酵素阻害物質を含み得る。
【００２９】
活性剤は、抗炎症剤、コルチコステロイド、止瀉剤、オピオイド、免疫抑制剤、抗生物質、鎮吐剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗マラリア剤、抗ＴＢ薬物、抗レトロウイルス剤、抗高血圧剤、タンパク質、ペプチド、化学療法剤、診断用剤、プロバイオティクス（probiotic）、プレバイオティクス（prebiotic）、総合ビタミン剤、ミネラル、微量元素、植物栄養素、タンパク質、ペプチド等のごときいずれかの適当な薬物または生物活性化合物であることができる。特に、活性剤は、アシクロビル、ビスホスホネート、カプトプリル、フロセミド、メトホルミン、ガバペンチン、レボドーパ、バクロフェンもしくはシプロフロキサシン等のごとき、またはその組合せのごとき貧弱な水溶解度を持った薬物または狭吸収ウィンドウ薬物であることができる。
【００３０】
活性剤は、中間層の膜に組み込むことができる。また、活性剤は、粘膜付着層の膜に組み込むことができる。活性剤が含まれる層状の膜を形成するために用いるポリマーは、典型的には、活性剤の放出を捕捉および変調するそれらの能力につき選択される。中間層からの活性剤の放出は、使用された架橋剤、架橋剤の電離度、溶液ｐＨ、乾燥ポリマー−対−ペプシンの比および架橋度に依存する。
【００３１】
活性剤は、電界紡糸により典型的に形成されるマイクロ−またはナノファイバーのごときマイクロおよび／またはナノ構造の形態にて膜に組み込むことができる。電界紡糸は、ナノメートル〜マイクロメートルに及ぶファイバー直径から構成されるファイバー高分子膜を組み立てるために利用できる有効な膜作成プロセスである。静電処理方法は、反対極性の収集表面の方向へ加速し、かくして、固体ファイバーを形成するポリマー溶液／溶融物にある種の極性の電荷を送り込むする高電圧電場を用いる。電界紡糸ファイバーマトリックスは、比較的大きな表面積で三次元多孔構造を所有する。良好なファイバー形成は、溶液パラメーターおよび電界紡糸配置の最適化を必要とする。電界紡糸の間のパラメーターの制御は、膜マトリックスからの薬物放出パターンに影響する。このように、電界紡糸した膜マトリックスは、所望の薬物放出パターンを達成するようにカスタマイズできる。ポリアニリン、ポリアセチレン、ポリピロール等のごとき電界紡糸用ポリマーは、活性剤、溶媒および添加剤と一緒に、溶液、懸濁液、乳濁液または融解物形態で組み合わせ、約１〜２０ｋＶの電圧をポリマー溶液、懸濁液、乳濁液または融解物形態に印加できる。活性剤は、直接的な溶解、懸濁または乳濁液形態により組み込むことができる。電界紡糸溶液の調製に適当な溶媒は、水ならびに有機および無機溶媒を含む。典型的な賦形剤は、可塑剤、界面活性剤および／または消泡剤である。また、限定されるものではないが、塩酸、酢酸およびギ酸のごとき酸を含めた触媒を用いることができる。
【００３２】
図１は、本発明の投与システムの例として、ａ）貧弱な水可溶性ポリマーにより構成される多成分の膜薬物送達システム（ＭＭＤＤＳ）をコーティングする不溶性ポリマー層、ここに、コーティング内のペプスタチン（ペプシン用）のごとき酵素阻害物質の組込みは、胃腸管（ＧＩＴ）中のＭＭＤＤＳの酵素的分解を防止するであろう；ｂ）１以上の薬物を含む電界紡糸ファイバー層（群）；およびｃ）膜システムがＧＩＴ粘膜に付着することを可能にする、フィルムにキャストされた粘膜付着層（群）を表す。キトサンのごとき浸透エンハンサーをこの層に組み込み、さらに、経口的にそれほど有効でない薬物の経口バイオアベイラビリティーを改善する。
この層内のｐＨ応答性ポリマーは、ＧＩＴの特定の領域をシステムの標的とさせる。ＭＭＤＤＳは、（ｉ）ＭＭＤＤＳを保護および標的とするために用いた種々の応答性ポリマーを含む周囲の錠剤マトリックスを表わす（ｄ）を含む錠剤、または（ｉｉ）ＭＭＤＤＳの回転により形成されたカプセルに組み込むことができる。
【００３３】
前記の２つの医薬投与形態は、摂取後に２つの投与形態を分離させる、ｐＨポリマー層と一緒にそれらを連結することにより組み合わせることができる。例えば、１つの投与形態は、胃腸管の胃領域に活性剤を送達するためのものであることもでき、第２の投与形態は、胃腸管の腸領域に活性剤を送達するためのものであることもできる（図２）。
【００３４】
ｐＨ応答性である粘膜付着層の操作は、これらのシステムが吸収の特定部位で薬物放出を延長することを可能にし、かくして、薬物の安定した血漿中濃度を維持させるであろう。このＭＭＤＤＳは、部位特異的な薬物送達を可能とする胃および腸の成分の双方を含むであろう。
【００３５】
中間の電界紡糸層からの活性剤の放出は、使用された架橋剤、架橋剤の電離度、溶液ｐＨ、
乾燥ポリマー−対−架橋剤の比および架橋度を含めたいくつかの因子により管理される。
【００３６】
本発明は、今や、以下の非限定の実施例により詳細に記載される。
【００３７】
実施例
材料
ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ペクチン（ＰＥＣ）クラシックＣｕ７０１（Herbstreith & Fox KG）、ＰＥＣクラシックＡＭ９０１、キトサン（ＣＨＴ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）（Ｍｗ＝８８０００ｇ／ｍｏｌ）、ＰＶＡ（Ｍｗ＝１３０００〜２８０００ｇ／ｍｏｌおよびＭｗ＝１２４０００〜１８６０００ｇ／ｍｏｌ）、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）ＷＳＲ２０５および３０１、ならびにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）は、この試験で利用したポリマーであった。ジフェンヒドラミン（ＤＰＨ）をモデル薬物として用いた。ヘキサメチレンジアミン（ＨＭＤ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、ヘキサン、シクロヘキサンおよび塩化セバコイル（ＳＣ）を利用して、ポリアミド６および１０を合成した。消泡剤のシリコーンを組み込み、膜中の気泡形成を防止した。グリセリンを可塑剤として組み込んだ。透析平面シート膜Ｍｗ＝１２０００〜１４０００ｇ／ｍｏｌ（Spectrum Laboratories）を擬似胃膜として利用した。溶媒は脱イオン水、０．１Ｍ酢酸および８５％ギ酸を含む。
【００３８】
膜形成方法
粘膜付着層、薬物含有層および非水溶性コートよりなる多層の膜薬物送達システム（ＭＭＤＤＳ）を調製した。図３に示されるように、ＭＭＤＤＳを作製した。
【００３９】
粘膜付着層
ＰＥＣクラシックＣＵ７０１またはＣＨＴとのＰＡＡの組合せを粘膜付着層につき検討した。そのポリマーはそれぞれの溶媒に溶解し、引き続いて、表１に示した種々の比で混合した。次いで、粘膜付着性膜を型でキャストし、２４時間乾燥させた（図４）。
【００４０】
【表１】
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【００４１】
薬物負荷した電界紡糸ファイバー層
（ｉ）ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）Ｍｗ（１３０００〜２３０００）およびＭｗ（８８０００）、８７〜８９％加水分解したＰＶＡ（平均Ｍｗ：１４６０００〜１８６０００）、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）ＷＳＲ２０５および３０１を含むポリマーを電界紡糸膜につき検討した。ＰＶＡの１０％および３０％溶液およびＰＥＯの３％溶液を調製した。予備的電界紡糸試験の結果、貧弱な膜形成を生じ、かくして、可塑剤グリセリンを２：１の比のポリマー：可塑剤で電界紡糸溶液に組み込んだ。加えて、利用したポリマー溶媒は、膜形成に対する溶媒の影響を決定するために変化させた。水を含む溶媒および水：プロパン−２−オールの比を調べた。薬物負荷は電界紡糸に先立ちポリマー溶液中にモデル薬物のジフェンヒドラミンＨＣＩ（ＤＰＨ）を溶解することにより試みた。ポリマー溶液は、所定の電圧に付し、許容できる膜を生成するのに十分な時間で電界紡糸させた。ファイバーは、図５に示すごとく粘膜付着層に直接的に紡糸させた。図６は、電界紡糸したＰＶＡファイバーの典型的な直径を示し、直径は３０〜１６０μｍの範囲であった。
（ｉｉ）薬物溶液は、表２に示した濃度のそれぞれの溶媒中の雰囲気室内条件で調製した。一旦透明な薬物溶液が得られたならば、薬物のいずれの分解も防止するために、酸化防止剤のアスコルビン酸を溶液に加えた。次いで、酸化防止剤−薬物溶液をさらに撹拌して、均質な溶液を生成した。次いで、シリコーン／ツイーン８０を溶液に加えた後、ポリマーを添加した。一旦均質な溶液が得られたならば、電界紡糸は以下のごとく行った：
【００４２】
図７に示した電界紡糸セットアップは、銅ロッドを介して５ｍｌ Ｇｏｌｄｌｉｎｅガラスピペット中の薬物ポリマー溶液へのGlassman High Voltage, INC (High Bridge, NJ, USA)により供給された２０ｋＶの印加を含んだ。薬物ポリマー溶液を含有するピペットは、収集表面から２１〜２８ｃｍの距離で取り付けた。その溶液は、水平電界紡糸セットアップからの±１．２ｍｍの毛細管サイズを介して供給し、その毛細管は、水平面から１０°〜１１．５°の角度であった。電界紡糸ファイバーは、アースした対極に接続したアルミニウム板に集めた。電界紡糸は５〜８時間の範囲で雰囲気室内条件で実行した。さらなる処理を実行するまで、ファイバーはアルミニウムコレクターから注意深く取り出し、乾燥剤存在下で気密容器に貯蔵した。
【００４３】
【表２】
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【００４４】
薬物負荷したＰＶＡナノファイバーの架橋
架橋はＧＡ蒸気の存在下で実行した。触媒として作用するＨＣＩ（３２％ｗ／ｖ）を３：１の比のＧＡ：ＨＣＩでＧＡ溶液に添加した。その後、ＧＡ−ＨＣＩを乾燥ジャーの下部に入れ、薬物負荷したＰＶＡナノファイバーの正確に秤量した試料を、細かなメッシュふるいを用いて、溶液に懸濁させた。製剤は表３に示したパラメーターにより架橋した。図８に示したごとく、システムを密閉して、蒸気リッチ環境を与えた。薬物負荷した膜は、雰囲気室内条件で６〜２４時間の範囲の期間に蒸気リッチ環境において架橋させ、その後、さらなる試験を行うまで、乾燥剤の存在下で気密容器に貯蔵した。
【００４５】
【表３】
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【００４６】
ポリマーコーティング
持続放出ポリアミド６および１０を合成して、ＭＭＤＤＳのコーティング膜を開発した。
【００４７】
ポリアミド６および１０の調製
２つの別々に操作した溶液を一緒に混合して、ポリアミド６および１０を形成した。これらは、１０ｍｌ脱イオン水（ＤＷ）を含有する水性（極性）溶液より構成され、それに、１．７５ｇのヘキサメチレンジアミン（ＨＭＤ）および０．１ｇの水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を添加した。等量のヘキサン（ＨＥＸ）およびシクロヘキサン（Ｃ−ＨＸＮ）を含む非水性（無極性）溶液を調製した。０．６３ｍｌの塩化セバコイル（ＳＣ）を非水相に添加した。次いで、非水性混合物（ＨＥＸ、Ｃ−ＨＸＮ、ＳＣ）を水溶液（ＤＷ、ＨＭＤ、ＮａＯＨ）に徐々に添加し、最終混合物をガラス棒で撹拌した。形成された白色ゲル様の塊を形成させ、この物質が溶媒をもはや吸収できなくなるまで、撹拌を続けた。ポリマーは２００ｍｌの蒸留水で３回連続して濯ぎ、次いで、濾紙上に置き、４５℃で乾燥した。
【００４８】
ポリマーコーティングの調製
ポリアミド６および１０溶液を溶媒としてギ酸（８５％）を用いて調製した。次いで、得られた溶液をフィルムキャストし、４８時間乾燥させた（図３）。
【００４９】
ＭＭＤＤＳの粘膜付着特性
本発明の薬物送達システムの粘膜付着を評価するために、擬似胃膜の一部から水和された膜を分離するのに必要な引張力をTexture Analyser TA.XTplus (Stable Microsystems, England)を用いて決定した。粘膜付着性膜の水和された部分をスタンドに固定しつつ、透析平面シート膜Ｍｗ１２０００〜１４０００の部分をプローブに固定した。高分子膜は、１２時間擬似胃液（ＳＧＦ）（ｐＨ１．２）および擬似腸液（ＳＩＦ）（ｐＨ６．８）で水和し、それらの粘膜付着性特性を試験した。プローブが擬似胃膜マウントと接触し、高分子膜を取り出すのに必要な力が力：距離曲線から決定するようにプローブを下げた。実験は、結果の正確さを確実にするために三連にて行った。膜はｉｎ ｖｉｔｒｏでの薬物放出に記載されたパラメーターに従った。
【００５０】
図９は、１２時間の粘膜付着性試験から得た典型的な力：距離曲線を示す。擬似胃膜から高分子膜を分離するのに必要な最大の力は、膜の粘膜付着性特性と関連でき、その力が高いほど、高分子膜の粘膜付着性特性は強くなる。試料は、０、２、４、６、８、１０および１２時間間隔にてそれらの粘膜付着性特性につき分析した。全製剤は１２時間試験に従った。しかしながら、製剤１および３〜５は２時間以内にＳＧＦ中で崩壊し、かくして、これらの試料を単にＳＩＦ中で分析した。製剤６〜１１は２時間以内にＳＩＦ中で崩壊し、かくして、これらの試料は単にＳＧＦ中で分析した。製剤２（２％キトサン膜）は、１２時間崩壊せず、これを図１０および１１にグラフで表した。キトサン膜の粘膜付着は、ＳＧＦおよびＳＩＦの双方において１２時間にわたり、一貫したままであった（４．９６〜５．０６Ｎ．ｍｍ）。製剤８は、時間＝０にて、５．５５７０Ｎ．ｍｍの最高の粘膜付着特性を示した（表４）。
【００５１】
【表４】
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【００５２】
ナノファイバーの薬物捕捉効率
薬物負荷は、電界紡糸に先立ちポリマー溶液中のモデル薬物のジフェンヒドラミンＨＣＩ（ＤＰＨ））を溶解することにより試みた。１％（ｗ／ｖ）ＤＰＨをポリマー溶液に溶解し、次いで、電界紡糸に付した。ポリマーナノファイバーの公知の塊を緩衝液に溶解し、ＤＰＨにつき生成された標準曲線を用いて定量した。テストは三連にて行った。
【００５３】
ＲＩＦおよびＩＮＨ負荷ＰＶＡナノファイバーのＤＥＥを決定するために、ＲＩＦおよびＩＮＨ負荷ＰＶＡナノファイバーの正確に秤量した試料を各々、１００ｍｌのｐＨ１．２および６．８のリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）（３７℃）に溶解した。薬物含量は、ＵＶ吸光度測定法(Lambda 25, UV/VIS Spectrometer, PerkinElmerR, Waltham, MA, USA)（表５に示したパラメーター）により分析し、、ＰＢＳ中の薬物の標準線形曲線から計算した。すべてのテストは、三連（Ｎ＝３）にて行い、ポリマーおよび酸化防止剤のアスコルビン酸の存在を考慮した。式１を用いて、ＤＥＥを計算し、その製剤中の理論的な薬物（ｍｇ）をファイバー重量の関数として決定した。
【００５４】
【数１】
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【００５５】
（式中、％ＤＥＥ＝捕捉した薬物のパーセンテージ
Ｄａ＝ＵＶ吸光度測定法により測定した実際の薬物量（ｍｇ）
Ｄｔ＝製剤に添加した理論的薬物（ｍｇ））
【００５６】
【表５】
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【００５７】
試験は、ＤＥＥ値が、ＰＥＯと比較して、ＰＶＡでかなり高いことを示し（ＰＶＡおよびＰＥＯにつき、各々、９３．５％−対−５４％）、かくして、ＰＶＡがその親水性性質によりＤＰＨを捕捉するより大きな可能性を所有することを示した（図１２）。
【００５８】
９５．０７±１．９８８％および９８．７７±１．３８４％の薬物捕捉値は、各々、ＲＩＦ負荷およびＩＮＨ負荷のＰＶＡナノファイバーにつき計算した（図１３）。ＤＥＥ結果は、ナノ粒子とは対照的に、薬物負荷ナノファイバーはかなり高いことを示す。これはナノファイバー製剤の方法にあるとでき、薬物ポリマー溶液の電界紡糸は、薬物がナノファイバーに埋め込まれるのを可能にする。ＲＩＦおよびＩＮＨは、異なる溶解度を有するので、ＰＶＡナノファイバーのＤＥＥが薬物の溶解度ではなく、むしろ電界紡糸中に用いたパラメーターに依存することが注目されるべきである。
【００５９】
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの薬物放出試験
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの薬物放出試験は、Caleva Dissolution Apparatus (model 7ST; G.B., Caleva Ltd., Dorset, UK)におけるＵＳＰ２５回転パドル法を用いて行った。ＭＭＤＤＳは９００ｍｌの擬似胃または腸液に曝露した。膜は、３７℃±０．５にて、胃成分につきｐＨ１．２でおよび腸成分につきｐＨ６．８で１２時間、５０ｒｐｍにてｉｎ ｖｉｔｒｏでの薬物放出試験のパドル法に付した。薬物吸収および引き続いての薬物放出を決定するために、試料を１時間ごとに得、ＵＶ分光法(SPECORD 40, Jena, Germany)により分析した。
【００６０】
ナノファイバーマトリックスは、溶解媒体との接触に際して即座に溶解する。その結果、ファイバーマトリックスからの薬物放出は即時である。ＰＶＡファイバーの蒸気誘導架橋は、ファイバーネットワーク中の非水溶性特性を与えた結果、薬物放出の延長を増強する可能性を生じた。ナノファイバー膜からの薬物放出は、水相中への速い拡散でファイバー表面からの薬物の初期の脱着から始めて、続いて、固体ナノファイバーの内部からの薬物が固相拡散する２段階機構である(LeungおよびKo, 2011)。
【００６１】
薬物放出につき調べた全製剤に示されたＩＮＨおよびＲＩＦのバースト放出は、溶解媒体中へのナノファイバー表面から薬物の初期の脱着および速い拡散に帰することができる。これに続いて、固体のＰＶＡナノファイバーを介する薬物を固相拡散させ、比較的低下した速度で生させ、４時間後の薬物放出のより遅い速度を説明する。ＩＮＨ負荷ナノファイバー膜は、短時間で架橋させたもの（製剤４；５）とは対照的に、より長時間架橋させた製剤（製剤３）において、１２時間より遅い薬物放出を示した。２４時間１５ｍｌＧＡの存在下で架橋したＩＮＨ負荷ナノファイバーの製剤３は、偽ゼロオーダー型の放出速度論の最も所望の薬物放出速度論を示し、８１．１１±２．３５％を１２時間放出した。架橋剤量を製剤３〜５で増加させたが、架橋時間の減少は製剤１とは対照的に、製剤４および５において比較的より速い薬物放出を引き起こすのに重要であった。
【００６２】
ＲＩＦ負荷製剤を考慮する場合、製剤９は最適な薬物放出動力学を示し、５９．３１±２．５７％が、最も抑制した方法で１２時間放出される。ＩＮＨ負荷およびＲＩＦ負荷ナノファイバー膜の間の薬物放出における変動は、各々の薬物分子の親水性に帰することができる。ＩＮＨ（親水性薬物分子）は、疎水性性質を有するＲＩＦと比較して、薬物放出特性の延長を得るためにより長い架橋期間を必要とした。ＲＩＦの疎水性性質の結果、同じ架橋量および時間のＩＮＨ負荷製剤よりも、持続薬物放出のＲＩＦ負荷ナノファイバー膜を生じさせ、これは、製剤３が、４６．３４±３．３５％のＲＩＦが１２時間にわたり放出された製剤８とは対照的に、８１．１１±２．３５％のＩＮＨを放出した場合の図１４に示されている。
【００６３】
電界紡糸に使用した非薬物負荷および薬物負荷のポリマー溶液の流動学的特性
ポリマー溶液の流動学的特性、特に、粘度は、溶液が電界紡糸できるかを決定し、一旦電界紡糸されると（サイズのごとき）ファイバー形態学および品質にさらに影響する。いくつかの試験は、ポリマー溶液がポリマー濃度または溶液粘度の最適な範囲内だけで電界紡糸できることを示した。ポリマー溶液が薄すぎるならば、ポリマーファイバーは収集表面に達する前に液滴に分割する。溶液が余りにも濃縮される場合、ファイバーは非常に高い粘度により形成することができない［１１；１８］。前記の範囲内のポリマー濃度の増加が生じ、ナノファイバーの直径における増加が形成される［１１］。
【００６４】
薬物負荷および非薬物負荷ポリマー溶液の流動学的分析を介して決定された各粘度を表６にリストする。表に示すごとく、ＲＩＦの添加は８％ｗ／ｖＰＶＡ水溶液の粘度における劇的な増加を引き起こす。予備的検討の間、ＲＩＦが１０％ｗ／ｖ溶液に添加される場合、粘度増加はＰＶＡ水溶液の電界紡糸について最適な粘度範囲外に下がった。これは、１０％ｗ／ｖＰＶＡ〜８％ｗ／ｖＰＶＡ水溶液のＲＩＦ負荷溶液におけるＰＶＡ濃度を低下させることを必要とし、より良好な電界紡糸可能な特性を有した。加えて、ＲＩＦ負荷ＰＶＡ水溶液へのツイーン８０の組込みは、粘度におけるさらなる減少を引き起こし、溶液の電界紡糸特性をさらに改善した。ＩＮＨ添加は、ポリマー濃度の小さな増加を示し、形成したファイバーの形態学または直径における劇的な変化を有しなかった。
【００６５】
【表６】
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【００６６】
ナノファイバー膜システムの表面形態学およびネットワーク密度
走査電子顕微鏡評価は、ランダム配向での非多孔性表面の固体の均一の円筒状ナノファイバーを明らかにした。ナノファイバー表面上の細孔の不存在は、用いた溶媒のタイプ、水（比較的低い揮発性を有する、かくして、細孔の形成を防止する）に主として依存する。ナノファイバーに対する表面の細孔の不存在は、すべての電界紡糸ナノファイバーの特性である薬物のさらに高いバースト放出割合を防止した［１７］。先に言及のごとく、ポリマー濃度を増加させるという考えは、ファイバー直径の増加を引き起こし、これは、図１５ａおよび図１６ａを比較する場合に明確に分かる。８％ｗ／ｖ（図１６ａ）から１０％ｗ／ｖＰＶＡ（図１５ａ）にポリマー濃度を増加させた場合、２９７．５±２９．４７ｎｍから３４５．００±３０．４１ｎｍへのファイバー直径の増加を示す。
【００６７】
図１６ａと図１６ｂとの間の比較は、各々、非ＲＩＦ負荷およびＲＩＦ負荷ナノファイバーにおける２９７．５±２９．４７ｎｍから６３１±５７．７８ｎｍへのファイバー直径の劇的な増加を示した。直径の増加は、ＲＩＦ負荷ＰＶＡ水溶液の粘度における大きな増加に相関する。ＲＩＦ負荷ナノファイバーは、非薬物負荷ナノファイバーに析出したより直線でより均一なファイバーとは対照的に、ファイバー構造中の多数の曲がりおよびよじれを持ち偶然にアルミニウムコレクターに析出した。図１５ａと図１５ｂとの間の比較は、ＩＮＨの添加がファイバー形態学およびファイバー直径における無視できる差を示すことを明らかにした。３４５．００±３０．４１ｎｍから３７２．５±２８．６１ｎｍへの直径のわずかな増加だけを示す。
【００６８】
ナノファイバーのパッキングにおける変化は、架橋および非架橋のナノファイバー膜において示された。架橋収縮ナノファイバーは、図１５ｃ〜１５ｅおよび図１６ｃ〜１６ｅに示された緊密にパックされたナノファイバーを含むより密集した膜を生成する。これは、架橋されたナノファイバーの持続薬物放出特性をさらに促進した。個々のナノファイバー間の接触点では、架橋はファイバーを一緒に「融合」させ、架橋が単一のファイバー内だけではなく、個々のナノファイバー間にも同様に生じることを実証する。
【００６９】
ナノファイバー架橋の結果としてのＰＶＡ：ＧＡの構造的相互作用
架橋の結果としての化学的および物理的相互作用の可能性は、ＦＴＩＲを用いて評価した。水性ポリマー溶液の電界紡糸プロセスを考慮するならば、天然ポリマーの性質がどの程度まで改変されるかを確かめることが注目される。非架橋ＰＶＡナノファイバーにつき生成したＦＴＩＲスペクトルの評価（図１７ｂ）は、電界紡糸手順が分子間または分子内配列を与えることに対する最小の影響を有することを示し、純粋なＰＶＡと比較して、バンドシフトまたは増強は観察されなかった（図１７ａ）。
【００７０】
他方、架橋は分子間または分子内架橋の確立に影響を有し、バンド強度における変化により示される。図１７に示すごとく、ＧＡでのＰＶＡの架橋は、典型的なＰＶＡ構造の−ＯＨとＧＡ分子の−Ｃ−との間の−Ｃ−Ｏ−Ｃ−の形成を介して生じる。図１７ｃおよび１７ｄに示すごとく、Ｃ−ＯＨ結合を示す１３８０ｃｍ−１および１０３０ｃｍ−１（赤色矢印で強調）の透過率バンド、および−ＯＨ結合を示す７００ｃｍ−１の透過率バンド（緑色矢印で強調）は、架橋後の強度において減少する。１１５０ｃｍ−１のピーク／肩（青色矢印で強調）の出現は、架橋反応の間に形成された−Ｃ−Ｏ−Ｃ−結合を示す。さらに、８００ｃｍ−１および１７２０ｃｍ−１での透過率バンドの強化は、平面曲げ外のＣＨ、およびＣ＝０結合を示し、これはＧＡの特性である。これらの結果は、Ｃ−Ｈアルキル基の増加を可能とするＰＶＡ分子構造中のＣ−ＯＨ結合の減少を示し、それによって、ＰＶＡとＧＡとの間の架橋が生じることを確認する。ＩＮＨ負荷ＰＶＡナノファイバーのＦＴＩＲスペクトルで見られ（図１７ｃ）；非薬物負荷ＰＶＡナノファイバーの図１７ｄスペクトル中に存在しないさらなるピークはＩＮＨの存在を示す。
【００７１】
架橋および非架橋のナノファイバー膜の引張り特性およびヤング率
材料の応力−ひずみ関係は、ポリマー鎖の柔軟性および材料の強さに大きく依存する。少量のみの応力が多量のひずみを生成することが必要とされる場合、材料は、柔軟であると考えられ、また、図１８に示す応力−ひずみ曲線の線形部分の傾斜であるヤング率は比較的小さいであろう。材料は、応力−ひずみ曲線の最大極点である極限強度が、相対的に高い場合には、他のものより完全に強いと考えられる。ヤング率（Ｅ）、降伏応力（ｏｙ）（明らかな変形が応力の明らかな増加なくして起こる応力−ひずみ曲線における応力の大きさ）、極限強度（ｏｕ）（材料が耐えることができる最大応力）、終局ひずみ（ｅｕ）および靱性（ｕｆ）についての平均実験値を表７に概説する。
【００７２】
【表７】
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【００７３】
図１９に示すごとく、薬物の添加はＰＶＡナノファイバーのヤング率における劇的な減少を引き起こし、それはナノファイバー膜の弾性増加と関連する。弾性増加は薬物がナノファイバーに対して有する可塑化効果によるものであり得る。
【００７４】
非架橋薬物負荷ナノファイバーは、異なる濃度のＰＶＡを電界紡糸した場合に弾性特性における高い変動を示した。９１．３３０±４．６７ＭＰａおよび３７．６９５±６．０２ＭＰａのヤング率は、各々、濃度１０％ｗ／ｖおよび８％ｗ／ｖのＰＶＡ水溶液から電界紡糸したファイバーについて得た。弾性におけるこの変動は、図１５ｂおよび１６ｂに示した、異なるファイバー直径に帰することができる。非架橋薬物負荷ナノファイバーは、架橋薬物負荷ナノファイバーよりも高い弾性特性を示した。これは、ナノファイバーがもう一つの経路にスリップパス（slip pass）し、張力軸に沿った整列に帰することができる。架橋は、ナノファイバーの弾性の区別される減少を示し、それは個々のファイバー間で生じた架橋により相互にスリップパスできなく、かくして、ナノファイバーの剛性を増加させるナノファイバーに帰することができる。
【００７５】
ＩＮＨ添加は、１０．７８±１．２６ＭＰａから４．８６±０．２０ＭＰａへのナノファイバーの極限強度における実質的減少を引き起こしたが、ＲＩＦの添加は、材料の極限強度のわずかな変化を示した。架橋は、ＲＩＦ負荷ナノファイバーにつき３．７５５±０．０１５ＭＰａから４．５３５±０．３４５ＭＰａ〜７．９２±０．０２ＭＰａの範囲の極限強度まで、およびＩＮＨ負荷ナノファイバーにつき４．８６±０．２ＭＰａから８．７１±１．１２ＭＰａ〜９．２４５±０．４１５ＭＰａの範囲の極限強度まで薬物負荷ナノファイバーの強度を改善する。
【００７６】
架橋が薬物負荷試料の極限強度および剛性を改善するが、ＲＩＦ負荷ナノファイバー膜の架橋は非常に脆性の膜を生成し、比較的低値のひずみでの張力に欠いている。
【００７７】
結語
この試験により、難吸収薬物または酵素感受性の生物活性剤の経口バイオアベイラビリティーを改善するための膜システムの可能性を調べた。膜薬物送達システムは、システムに粘膜付着性特性を組み込むことにより薬物の胃滞留時間を増加させる可能性を有することを示した。また、本願は、電界紡糸技術についての新規アプローチを記載する。電界紡糸は、薬物負荷ＰＶＡナノファイバーの作製における用途の広い技術であり、持続性薬物送達に理想的であると分かった。ＧＡ蒸気を用いる架橋を介する改変は、持続性薬物送達に理想的である特性を所有する比較的少ない毒性のＰＶＡナノファイバーを生成した。ＰＶＡナノファイバーは、薬物送達における重要な因子である良好な薬物負荷能および薬物放出速度論を示し、ナノファイバー膜の全体的な強度における改善を示した。
【００７８】
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【００７９】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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