(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の群から選択される化合物またはその立体異性体、あるいは前記化合物または前記立体異性体の製薬上許容される塩。
【化１】
0005857136.tif 000163
【請求項２】
以下の式の化合物。
【化２】
0005857136.tif 000164
【請求項３】
請求項２に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
製薬上許容される塩の形態である、以下の式の化合物。
【化３】
0005857136.tif 000165
【請求項５】
請求項４に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
以下の式の化合物。
【化４】
0005857136.tif 000166
【請求項７】
請求項６に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
製薬上許容される塩の形態である、以下の式の化合物。
【化５】
0005857136.tif 000167
【請求項９】
請求項８に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
以下の式の化合物。
【化６】
0005857136.tif 000168
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
製薬上許容される塩の形態である、以下の式の化合物。
【化７】
0005857136.tif 000169
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
以下の式の化合物またはその立体異性体。
【化８】
0005857136.tif 000170
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
製薬上許容される塩の形態である、以下の式の化合物またはその立体異性体。
【化９】
0005857136.tif 000171
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
以下の式の化合物。
【化１０】
0005857136.tif 000172
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
製薬上許容される塩の形態である、以下の式の化合物。
【化１１】
0005857136.tif 000173
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
ｍＧｌｕＲ２受容体によって媒介される疾患または障害の治療用の薬剤の製造のための、請求項２、６、１０、１４または１８のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、あるいは前記化合物または前記立体異性体の製薬上許容される塩の使用であって、
前記疾患または障害が、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、気分障害、疼痛、および睡眠障害からなる群から選択される、使用。
【請求項２３】
前記疾患または障害が、アルツハイマー病である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記疾患または障害が、認知障害である、請求項２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のキノリンカルボキサミドおよびキノリンカルボニトリル誘導体、それらの塩、それらを含む医薬組成物およびヒト身体の治療におけるそれらの使用に関する。本発明のキノリンカルボキサミド誘導体は、代謝型グルタミン酸受容体２（ｍＧｌｕＲ２）調節因子であり、従ってアルツハイマー病およびｍＧｌｕＲ２受容体によって媒介されるその他の疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、高齢者に発症する一般的な神経変性疾患であり、進行性の記憶障害、言語および視空間の熟達した能力の喪失、および行動の欠陥をもたらす。皮質および海馬において優勢であり、重要な神経シナプスで脳の主要な興奮性神経伝達物質グルタミン酸の放出を制御する、代謝型グルタミン酸受容体２の調節が、認知過程で重要な役割を有することが実証された。さらに、ｍＧｌｕＲ２の調節は、前臨床種において認知パフォーマンスを改善する（Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｇ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍＧｌｕ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｏｄｅｎｔ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４６，９０７−９１７）。
【０００３】
代謝型グルタミン酸受容体は、１以上のアロステリック部位を含有することが知られている、これは、グルタミン酸およびその他のｍＧｌｕＲリガンドが一次結合またはオルソステリック部位に結合する親和性を変える可能性がある。オルソステリック結合部位はすべての既知の代謝型グルタミン酸受容体間で高度に保存されているので、機能的選択性は、受容体とのアロステリック相互作用を通して最もよく達成される可能性がある。
【０００４】
特定の置換キノリンカルボキサミドおよびキノリンカルボニトリルは、当技術分野で公知である。例として、各々ロイコトリエン阻害薬として化合物を各々開示する、米国特許出願公開第２００８／０１８８５２１号、国際公開第２００７／０３８８６５号、同第１９９６／１３５００号、およびロイコトリエンおよびＳＲＳ−Ａ阻害薬として化合物を開示するカナダ国特許出願第２１６９２３１号を参照されたい。非競合性ｍＧｌｕＲ２調節因子、および／またはｍＧｌｕＲ２陰性アロステリック調節因子（ＮＡＭ）として効果的な新規な化合物が当技術分野でなお必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００８０１８８５２１号明細書
【特許文献２】国際公開第２００７０３８８６５号公報
【特許文献３】国際公開第１９９６１３５００号公報
【特許文献４】カナダ国特許出願第２１６９２３１号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｇ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍＧｌｕ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｏｄｅｎｔ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４６，９０７−９１７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、特定の新規な置換キノリンカルボキサミドおよびキノリンカルボニトリル誘導体を提供し、これらは集合的にまたは個別に本明細書において本明細書に記載される「本発明の化合物」と称される。本発明の化合物は、非競合性ｍＧｌｕＲ２アンタゴニスト、またはｍＧｌｕＲ２陰性アロステリック調節因子（ＮＡＭ）として有用であり、かつ、患者に治療上有効な量の本発明の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することにより、ｍＧｌｕＲ２−ＮＡＭ受容体が関与している疾患または障害、例えばアルツハイマー病、認知障害、統合失調症およびその他の気分障害、疼痛性障害および睡眠障害について患者（好ましくはヒト）を治療する方法において有用である。また、本発明は、有効量の本発明の化合物、またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物、ならびにかかる疾患の治療における本発明の化合物および医薬組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）：
【化１】
0005857136.tif 000002
【０００９】
またはその立体異性体、あるいは前記化合物または前記立体異性体の製薬上許容される塩を有し、上式で、
環Ａは、フェニル、−（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルケニル、−ピリジニル、ピリミジニル、−ピラゾリル、−チエニル、−チアゾリル、−チアジアゾリル、および−オキサゾリルからなる群から選択される部分であり；
ＲＱは、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
−Ｌ−は、結合、または
−（Ｃ（Ｒ１Ｌ）２）Ｐ−、
【化２】
0005857136.tif 000003
【００１０】
−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される二価の部分であり；
ｐは、１、２、または３であり；
各々のＲ１Ｌは、独立に、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−、ハロゲン、−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
（１）ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル、
前記ヘテロシクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルケニルは、各々の前記環系の１、２、または３個の原子が独立にＮ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＯからなる群から選択される環へテロ原子である、３〜１０個の環原子を含む単環式もしくは多環式環系であり、
かつ、各々の前記ヘテロシクロアルキル基および各々の前記ヘテロシクロアルケニル基は、置換されていないかまたは、独立に、オキソ、ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシ−置換−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、フェニル、−アルキル−フェニル、単環式ヘテロアリール、−アルキル−単環式ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）スピロヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１〜５個の基で置換され、
各々のＲ１Ａ基は、独立に、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択される；
（２）ヘテロアリール、
前記ヘテロアリールは、５〜１０個の環原子を含む単環式もしくは多環式環系であり（前記環系の１〜４個の原子は環窒素原子である）、
かつ、前記ヘテロアリールは、置換されていないかまたは、独立に、オキソ、ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシ−置換−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、フェニル、−アルキル−フェニル、単環式ヘテロアリール、−アルキル−単環式ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ｂ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１〜５個の基で置換され、
各々のＲ１Ｂ基は、独立に、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択される、
ただし、Ｒ１は、非置換もしくは置換トリアゾリルではないこと、さらに、Ｒ１が、置換オキサジアゾリル、置換チアゾリル、または置換チアジアゾリルである場合、−Ｌ−は、−（Ｃ（Ｒ１Ｌ）２）ｐ−、および
【化３】
0005857136.tif 000004
【００１１】
からなる群から選択されることを条件とする；
（３）フェニル、
前記フェニルは、置換されていないかまたは独立に、オキソ、ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、単環式ヘテロアリール、−アルキル−単環式ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１〜５個の基で置換され、
各々のＲ１Ｃ基は、独立に、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択される；
（４）Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（５）−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１Ｄ）Ｒ１Ｅ、
Ｒ１Ｄは、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｈからなる群から選択され；かつ
Ｒ１Ｅは、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｈ）、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｈからなる群から選択され、
各々のＲ１Ｈは、独立に、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；ならびに
（６）−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１Ｆ）ＯＲ１Ｇ、
Ｒ１Ｆは、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｈからなる群から選択され、
各々のＲ１Ｈは、独立に、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択され；かつ
Ｒ１Ｇは、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
各々のＲ２（存在する場合）は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびフェニルからなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、水素およびフッ素からなる群から選択される。
【００１２】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（Ｉ．１）：
【化４】
0005857136.tif 000005
【００１３】
またはその立体異性体、あるいは前記化合物または前記立体異性体の製薬上許容される塩を有し、上式で、
環Ａは、フェニル、−（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキエンル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｅｎｌ）、−ピリジニル、ピリミジニル、−ピラゾリル、および−チエニルからなる群から選択される部分であり；
ＲＱは、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
−Ｌ−は、結合、または
−（Ｃ（Ｒ１Ｌ）２）Ｐ−、
【化５】
0005857136.tif 000006
【００１４】
−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される二価の部分であり；
ｐは、１、２、または３であり；
各々のＲ１Ｌは、独立に、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−、ハロゲン、−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
（１）ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、
前記ヘテロシクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルケニルは、各々の前記環系の１、２、または３個の原子が独立にＮ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＯからなる群から選択される環へテロ原子である、３〜１０個の環原子を含む単環式もしくは多環式環系であり、
かつ、各々の前記ヘテロシクロアルキル基および各々の前記ヘテロシクロアルケニル基は、置換されていないかまたは、独立に、オキソ、ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１〜４個の基で置換され、前記アルキルは、置換されていないかまたは、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシ−置換−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、フェニル、−アルキル−フェニル、単環式ヘテロアリール、−アルキル−単環式ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換され、
各々のＲ１Ａ基は、独立に、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択される；
（２）ヘテロアリール、
前記ヘテロアリールは、５〜１０個の環原子を含む単環式もしくは多環式環系であり（前記環系の１〜４個の原子は環窒素原子である）、
かつ、前記ヘテロアリール基は、置換されていないかまたは、独立に、オキソ、ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１〜４個の基で置換され、前記アルキルは、置換されていないかまたは、ヒドロキシル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシ−置換−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、フェニル、−アルキル−フェニル、単環式ヘテロアリール、−アルキル−単環式ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ｂ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換され、
各々のＲ１Ｂ基は、独立に、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択される、
ただし、Ｒ１は、非置換もしくは置換トリアゾリルではないこと、さらに、Ｒ１が、置換オキサジアゾリル、置換チアゾリル、または置換チアジアゾリルである場合、−Ｌ−は、−（Ｃ（Ｒ１Ｌ）２）ｐ−、および
【化６】
0005857136.tif 000007
【００１５】
からなる群から選択されることを条件とする；
（４）フェニル、
前記フェニルは、置換されていないかまたは独立に、オキソ、ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、単環式ヘテロアリール、−アルキル−単環式ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１〜４個の基で置換され、
各々のＲ１Ｃ基は、独立に、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択される；
（４）Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ならびに
（５）−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１Ｄ）Ｒ１Ｅ、
Ｒ１Ｄは、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｈからなる群から選択され；かつ
Ｒ１Ｅは、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｈ）、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｈからなる群から選択され、
各々のＲ１Ｈは、独立に、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
各々のＲ２（存在する場合）は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびフェニルからなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、水素およびフッ素からなる群から選択される。
【００１６】
一実施形態では、式（Ｉ）において、ｎは、０である。
【００１７】
一実施形態では、式（Ｉ）において、ｎは、１である。
【００１８】
一実施形態では、式（Ｉ）において、ｎは、２である。
【００１９】
一実施形態では、式（Ｉ）において、ｎは、３である。
【００２０】
一実施形態では、式（Ｉ）において、ｎは、０、１、２、または３であり；かつ、各々のＲ２は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦＨ２、−ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、およびフェニルからなる群から選択される。
【００２１】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ）：
【化７】
0005857136.tif 000008
【００２２】
またはその製薬上許容される塩を有し、上式で、Ｒ１、ＲＱ、−Ｌ−、ｎ、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に定義される通りである。
【００２３】
式（ＩＩ）の代替実施形態は、式（ＩＩ．１）：
【化８】
0005857136.tif 000009
【００２４】
の化合物またはその製薬上許容される塩を含み、上式で、Ｒ１、ＲＱ、−Ｌ−、ｎ、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に定義される通りである。
【００２５】
式（ＩＩ）の別の代替実施形態は、式（ＩＩ．２）：
【化９】
0005857136.tif 000010
【００２６】
の化合物またはその製薬上許容される塩を含み、上式で、Ｒ１、ＲＱ、−Ｌ−、ｎ、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に定義される通りである。
【００２７】
一実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、および（ＩＩ．２）の各々において、ｎは、０である。
【００２８】
一実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、および（ＩＩ．２）の各々において、ｎは、１であり、および各々のＲ２は、式（Ｉ）に定義される通りである。
【００２９】
一実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、および（ＩＩ．２）の各々において、ｎは、２であり、および各々のＲ２は、独立に、式（Ｉ）に定義される通りである。
【００３０】
一実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、および（ＩＩ．２）の各々において、ｎは、３であり、および各々のＲ２は、独立に式（Ｉ）に定義される通りである。
【００３１】
一実施形態では、式（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、および（ＩＩ．２）の各々において、ｎは、０、１、２、または３であり；かつ、各々のＲ２は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、およびフェニルからなる群から選択される。
【００３２】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（ＩＩＩ）：
【化１０】
0005857136.tif 000011
【００３３】
またはその製薬上許容される塩を有し、上式で、ｍは、０、１または２であり、点線は随意の二重結合を表し、Ｒ１、ＲＱ、−Ｌ−、ｎ、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に定義される通りである。
【００３４】
式（ＩＩＩ）の代替実施形態は、式（ＩＩＩ．１）：
【化１１】
0005857136.tif 000012
【００３５】
の化合物またはその製薬上許容される塩を含み、上式で、ｍは、０、１または２であり、点線は随意の二重結合を表し、Ｒ１、ＲＱ、−Ｌ−、ｎ、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に定義される通りである。
【００３６】
式（ＩＩＩ）の別の代替実施形態は、式（ＩＩＩ．２）：
【化１２】
0005857136.tif 000013
【００３７】
の化合物またはその製薬上許容される塩を含み、上式で、ｍは、０、１または２であり、点線は随意の二重結合を表し、Ｒ１、ＲＱ、−Ｌ−、ｎ、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に定義される通りである。
【００３８】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）および（ＩＩＩ．２）の各々において、部分
【化１３】
0005857136.tif 000014
【００３９】
は、以下：
【化１４】
0005857136.tif 000015
【００４０】
からなる群から選択され、上式で、ｎおよび各々のＲ２は、式（Ｉ）に定義される通りである。
【００４１】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）および（ＩＩＩ．２）の各々において、各々のＲ２は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、およびフェニルからなる群から選択される。
【００４２】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）および（ＩＩＩ．２）の各々において、ｍは０であり、ｎは０である。
【００４３】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）および（ＩＩＩ．２）の各々において、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、およびフェニルからなる群から選択される。
【００４４】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）および（ＩＩＩ．２）の各々において、ｍは０であり、ｎは２であり、Ｒは、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、およびフェニルからなる群から選択される。
【００４５】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）および（ＩＩＩ．２）の各々において、ｍは０であり、ｎは３であり、Ｒは、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、およびフェニルからなる群から選択される。
【００４６】
一実施形態では、本発明の化合物は、構造式（ＩＶ）：
【化１５】
0005857136.tif 000016
【００４７】
またはその製薬上許容される塩を有し、上式で、環Ａは、−ピリジニル、ピリミジニル、−ピラゾリル、−チエニル、−チアゾリル、−チアジアゾリル、および−オキサゾリルからなる群から選択される部分であり；Ｒ１、ＲＱ、−Ｌ−、ｎ、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に定義される通りである。
【００４８】
式（ＩＶ）の代替実施形態は、式（ＩＶ．１）：
【化１６】
0005857136.tif 000017
【００４９】
の化合物またはその製薬上許容される塩を含み、上式で、
環Ａは、−ピリジニル、ピリミジニル、−ピラゾリル、−チエニル、−チアゾリル、−チアジアゾリル、および−オキサゾリルからなる群から選択される部分であり；Ｒ１、ＲＱ、−Ｌ−、ｎ、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に定義される通りである。
【００５０】
式（ＩＶ）の別の代替実施形態は、式（ＩＶ．２）：
【化１７】
0005857136.tif 000018
【００５１】
の化合物またはその製薬上許容される塩を含み、上式で、
環Ａは、−ピリジニル、ピリミジニル、−ピラゾリル、−チエニル、−チアゾリル、−チアジアゾリル、および−オキサゾリルからなる群から選択される部分であり；Ｒ１、ＲＱ、−Ｌ−、ｎ、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）に定義される通りである。
【００５２】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、環Ａは、ピラゾリルであり、それは、置換されていないかまたは１〜２個のＲ２基で置換されている。
【００５３】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、環Ａは、チエニルであり、それは、置換されていないかまたは１〜３個のＲ２基で置換されている。
【００５４】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、環Ａは、ピリジニルであり、それは、置換されていないかまたは１〜３個のＲ２基で置換されている。
【００５５】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、環Ａは、ピリミジニルであり、それは、置換されていないかまたは１〜３個のＲ２基で置換されている。
【００５６】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、環Ａは、−チアゾリルであり、それは、置換されていないかまたは１〜２個のＲ２基で置換されている。
【００５７】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、環Ａは、−チアジアゾリルであり、それは、置換されていないかまたは１個のＲ２基で置換されている。
【００５８】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、環Ａは、−オキサゾリルであり、それは、置換されていないかまたは１〜２個のＲ２基で置換されている。
【００５９】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、ｎは、０である。
【００６０】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、ｎは、０、１、２、または３であり；各々のＲ２は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、およびフェニルからなる群から選択される。
【００６１】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、ｎは、０、１、２、または３であり；各々のＲ２は、独立に、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、フェニルからなる群から選択される。
【００６２】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、ｎは１であり；各々のＲ２は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、およびフェニルからなる群から選択される。
【００６３】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、ｎは、１であり；Ｒ２は、ハロゲンからなる群から選択される。かかる一実施形態において、Ｒ２はフルオロである。
【００６４】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、ｎは２であり；各々のＲ２は、独立に、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、およびフェニルからなる群から選択される。
【００６５】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、環Ａは、ピラゾリルであり、部分
【化１８】
0005857136.tif 000019
【００６６】
は、独立に、
【化１９】
0005857136.tif 000020
【化２０】
0005857136.tif 000021
【００６７】
からなる群から選択され、上式で、各々のＲ２は、独立に、式（Ｉ）に定義される通りである。別のかかる実施形態では、Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、およびフェニルからなる群から選択される。別のかかる実施形態では、ｎは、１または２であり、各々のＲ２は、独立に、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびフェニルからなる群から選択される。
【００６８】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、環Ａは、ピラゾリルであり、部分
【化２１】
0005857136.tif 000022
【００６９】
は、
【化２２】
0005857136.tif 000023
【００７０】
であり、上式で、各々のＲ２は、独立に、式（Ｉ）に定義される通りである。別のかかる実施形態では、Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、およびフェニルからなる群から選択される。別のかかる実施形態では、各々のＲ２は、独立に、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択される。
【００７１】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、環Ａは、ピラゾリルであり、部分
【化２３】
0005857136.tif 000024
【００７２】
は、
【化２４】
0005857136.tif 000025
【００７３】
であり、上式で、Ｒ２は、式（Ｉ）に定義される通りである。別のかかる実施形態では、Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、フェニルからなる群から選択される。別のかかる実施形態では、Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびフェニルからなる群から選択される。
【００７４】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、環Ａは、チエニルであり、部分
【化２５】
0005857136.tif 000026
【００７５】
は、
【化２６】
0005857136.tif 000027
【００７６】
であり、上式で、Ｒ２は、式（Ｉ）に定義される通りである。別のかかる実施形態では、Ｒ２は、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−シクロプロピル、−シクロブチル、および−シクロペンチルからなる群から選択される。
【００７７】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、環Ａは、ピリジニルであり、部分
【化２７】
0005857136.tif 000028
【００７８】
は、
【化２８】
0005857136.tif 000029
【００７９】
であり、上式で、Ｒ２およびｎは、各々、式（Ｉ）に定義される通りである。別のかかる実施形態では、Ｒ２は、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−シクロプロピル、−シクロブチル、および−シクロペンチルからなる群から選択される。
【００８０】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、環Ａは、ピリミジニルであり、部分
【化２９】
0005857136.tif 000030
【００８１】
は、
【化３０】
0005857136.tif 000031
【００８２】
であり、上式で、Ｒ２およびｎは、各々、式（Ｉ）に定義される通りである。別のかかる実施形態では、Ｒ２は、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−シクロプロピル、−シクロブチル、および−シクロペンチルからなる群から選択される。
【００８３】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、環Ａは、チアゾリルであり、部分
【化３１】
0005857136.tif 000032
【００８４】
は、
【化３２】
0005857136.tif 000033
【００８５】
であり、上式で、Ｒ２は、式（Ｉ）に定義される通りである。別のかかる実施形態では、Ｒ２は、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−シクロプロピル、−シクロブチル、および−シクロペンチルからなる群から選択される。
【００８６】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、環Ａは、チアゾリルであり、部分
【化３３】
0005857136.tif 000034
【００８７】
は、
【化３４】
0005857136.tif 000035
【００８８】
であり、上式で、Ｒ２は、各々、式（Ｉ）に定義される通りである。別のかかる実施形態では、Ｒ２は、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−シクロプロピル、−シクロブチル、および−シクロペンチルからなる群から選択される。
【００８９】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、環Ａは、チアジアゾリルであり、部分
【化３５】
0005857136.tif 000036
【００９０】
は、
【化３６】
0005857136.tif 000037
【００９１】
であり、上式で、Ｒ２は、各々、式（Ｉ）に定義される通りである。別のかかる実施形態では、Ｒ２は、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−シクロプロピル、−シクロブチル、および−シクロペンチルからなる群から選択される。
【００９２】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、環Ａは、チアジアゾリルであり、部分
【化３７】
0005857136.tif 000038
【００９３】
は、
【化３８】
0005857136.tif 000039
【００９４】
であり、上式で、Ｒ２は、各々、式（Ｉ）に定義される通りである。別のかかる実施形態では、Ｒ２は、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−シクロプロピル、−シクロブチル、および−シクロペンチルからなる群から選択される。
【００９５】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、環Ａは、オキサゾリルであり、部分
【化３９】
0005857136.tif 000040
【００９６】
は、
【化４０】
0005857136.tif 000041
【００９７】
であり、上式で、Ｒ２は、各々、式（Ｉ）に定義される通りである。別のかかる実施形態では、Ｒ２は、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−シクロプロピル、−シクロブチル、および−シクロペンチルからなる群から選択される。
【００９８】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、環Ａは、オキサゾリルであり、部分
【化４１】
0005857136.tif 000042
【００９９】
は、
【化４２】
0005857136.tif 000043
【０１００】
であり、上式で、Ｒ２は、各々、式（Ｉ）に定義される通りである。別のかかる実施形態では、Ｒ２は、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−シクロプロピル、−シクロブチル、および−シクロペンチルからなる群から選択される。
【０１０１】
一実施形態では、式（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、環Ａは、オキサゾリルであり、部分
【化４３】
0005857136.tif 000044
【０１０２】
は、
【化４４】
0005857136.tif 000045
【０１０３】
であり、上式で、Ｒ２は、各々、式（Ｉ）に定義される通りである。別のかかる実施形態では、Ｒ２は、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−シクロプロピル、−シクロブチル、および−シクロペンチルからなる群から選択される。
【０１０４】
もう一つの実施形態では、本発明の化合物は、下に示される構造式（Ｖ）を有する。
【０１０５】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、（ＩＶ．２）、（Ｖ）、（Ｖ．１）、および（Ｖ．２）の各々において：
ＲＱは、ＣＮである。
【０１０６】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、（ＩＶ．２）、（Ｖ）、（Ｖ．１）、および（Ｖ．２）の各々において：
ＲＱは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１０７】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、（ＩＶ．２）、（Ｖ）、（Ｖ．１）、および（Ｖ．２）の各々において：
Ｒ３は、水素である。
【０１０８】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、（ＩＶ．２）、（Ｖ）、（Ｖ．１）、および（Ｖ．２）の各々において：
Ｒ３は、フッ素である。
【０１０９】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、（ＩＶ．２）、（Ｖ）、（Ｖ．１）、および（Ｖ．２）の各々において：
−Ｌ−は、共有結合を表す。
【０１１０】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、（ＩＶ．２）、（Ｖ）、（Ｖ．１）、および（Ｖ．２）の各々において：
−Ｌ−は、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１１１】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、（ＩＶ．２）、（Ｖ）、（Ｖ．１）、および（Ｖ．２）の各々において：
−Ｌ−は、−Ｃ（Ｒ１Ｌ）ｐ−であり、式中、ｐは、０、１、または２であり、各々のＲ１Ｌは、式（Ｉ）に定義される通りである。
【０１１２】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、（ＩＶ．２）、（Ｖ）、（Ｖ．１）、および（Ｖ．２）の各々において：
−Ｌ−は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、
【化４５】
0005857136.tif 000046
【０１１３】
Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【０１１４】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、（ＩＶ．２）、（Ｖ）、（Ｖ．１）、および（Ｖ．２）の各々において：
−Ｌ−は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、
【化４６】
0005857136.tif 000047
【０１１５】
および−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。
【０１１６】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、（ＩＶ．２）、（Ｖ）、（Ｖ．１）、および（Ｖ．２）の各々において、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され、
前記ヘテロシクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルケニルの各々は、独立に、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＯからなる群から選択される１、２、または３個の環へテロ原子を含有し、かつ、各々の前記ヘテロシクロアルキル基および各々の前記ヘテロシクロアルケニル基は、置換されていないか、または独立に、オキソ、ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシ−置換−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、フェニル、−アルキル−フェニル、単環式ヘテロアリール、−アルキル−単環式ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１〜５個の基で置換され、
上式で、各々のＲ１Ａ基は、独立に、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択される。
【０１１７】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、（ＩＶ．２）、（Ｖ）、（Ｖ．１）、および（Ｖ．２）の各々において、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され、
前記ヘテロシクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルケニルの各々は、独立に、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＯからなる群から選択される１、２、または３個の環へテロ原子を含有し、
かつ、各々の前記ヘテロシクロアルキル基および各々の前記ヘテロシクロアルケニル基は、置換されていないかまたは、独立に、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、フェニル、−（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、およびフェニルからなる群から選択される１〜５個の基で置換されている。この実施形態の代替実施形態では、各々の前記ヘテロシクロアルキル基および各々の前記ヘテロシクロアルケニル基は、置換されていないかまたは１〜４個の基、またはあるいは、１〜３個の基、またはあるいは、１〜２個の基で置換され、各々の前記基は、独立に、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、フェニル、−（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、およびフェニルからなる群から選択される。
【０１１８】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、（ＩＶ．２）、（Ｖ）、（Ｖ．１）、および（Ｖ．２）の各々において、Ｒ１は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され、
前記ヘテロシクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルケニルの各々は、独立に、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＯからなる群から選択される１、２、または３個の環へテロ原子を含有し、
かつ、前記ヘテロシクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルケニルの各々は、置換されていないか、または独立に、オキソ、アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択される、１〜５個の基、あるいは１〜４個の基、あるいは１〜３個の基、またはあるいは、１〜２個の基で置換されている。
【０１１９】
上記の実施形態の各々において、前記置換されていてもよいヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル部分の限定されない例には、ピペリジニル、オキセタニル、ピロリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、βラクタム、γラクタム、δラクタム、βラクトン、γラクトン、δラクトン、およびピロリジノン、およびその酸化物（Ｎ−オキシドを含む）が含まれる。
【０１２０】
上記の実施形態の各々において、前記置換されていてもよいヘテロシクロアルケニルのヘテロシクロアルケニル部分の限定されない例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、およびジヒドロチオピラニルが含まれる。
【０１２１】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、（ＩＶ．２）、（Ｖ）、（Ｖ．１）、および（Ｖ．２）の各々において、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、
前記ヘテロアリールは単環式または二環式であって、１〜３個の環窒素原子を含み、かつ前記ヘテロアリールは、置換されていないか、あるいは、独立に、オキソ、ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシ−置換−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、フェニル、−アルキル−フェニル、単環式ヘテロアリール、−アルキル−単環式ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ｂ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１〜５個の基、あるいは１〜４個の基、あるいは１〜３個の基、またあるいは、１〜２個の基で置換され、
かつ、各々のＲ１Ｂ基は、独立に、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択される、
ただし、Ｒ１は、非置換もしくは置換トリアゾリルではないこと、さらに、Ｒ１が、置換オキサジアゾリル、置換チアゾリル、または置換チアジアゾリルである場合、−Ｌ−は、−（Ｃ（Ｒ１Ｌ）２）ｐ−、および
【化４７】
0005857136.tif 000048
【０１２２】
からなる群から選択されることを条件とする。
【０１２３】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、（ＩＶ．２）、（Ｖ）、（Ｖ．１）、および（Ｖ．２）の各々において、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、
前記ヘテロアリールは、単環式または二環式であって、１〜３個の環窒素原子を含み、かつ、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、または、独立に、オキソ、ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシ−置換−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、フェニル、−アルキル−フェニル、単環式ヘテロアリール、−アルキル−単環式ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ｂ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１〜４個の基で置換され、
かつ、各々のＲ１Ｂ基は、独立に、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択される、
ただし、Ｒ１は、非置換もしくは置換トリアゾリル、置換オキサジアゾリル、置換チアゾリル、または置換チアジアゾリルではない。
【０１２４】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、（ＩＶ．２）、（Ｖ）、（Ｖ．１）、および（Ｖ．２）の各々において、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、
前記ヘテロアリールは、単環式または二環式であって、１〜３個の環窒素原子を含み、
かつ、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、または、独立に、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、フェニル、−（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、およびフェニルからなる群から選択される１〜５個の基で置換されている、
ただし、Ｒ１は、非置換もしくは置換トリアゾリル、置換オキサジアゾリル、置換チアゾリル、または置換チアジアゾリルではない。この実施形態の代替実施形態では、各々の前記ヘテロアリール基は、置換されていないか、または、１〜４個の基、またあるいは１〜３個の基、またあるいは１〜２個の基で置換され、各々の前記基は、独立に、オキソ、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、フェニル、−（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、およびフェニルからなる群から選択される、ただし、Ｒ１は、非置換もしくは置換トリアゾリル、置換オキサジアゾリル、置換チアゾリル、または置換チアジアゾリルではない。
【０１２５】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、（ＩＶ．２）、（Ｖ）、（Ｖ．１）、および（Ｖ．２）の各々において、Ｒ１は、ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記ヘテロアリールは、単環式または二環式であって、１〜３個の環窒素原子を含み、
かつ、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、または、独立に、オキソ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシ−置換−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルからなる群から選択される１〜５個の基で置換されている、ただし、Ｒ１が、非置換もしくは置換トリアゾリル、置換オキサジアゾリル、置換チアゾリル、または置換チアジアゾリルではない場合である。この実施形態の代替実施形態では、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、または、１〜４個の基、あるいは１〜３個の基、あるいは１〜２個の基で置換され、各々の前記基は、独立にオキソ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシ−置換−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニルからなる群から選択される、  ただし、Ｒ１が、非置換もしくは置換トリアゾリル、置換オキサジアゾリル、置換チアゾリル、または置換チアジアゾリルではない場合である。
【０１２６】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、および（ＩＶ．２）の各々において、Ｒ１の前記置換されていてもよいヘテロアリールのヘテロアリール部分は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル（これはあるいはチオフェニルと称されてもよい）、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾリルを含む）、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、およびベンゾチアゾリル、ならびにその酸化物（Ｎ−オキシドを含む）、ならびにそのベンゾ縮合体（ｂｅｎｚｏ−ｆｕｓｅｄ  ｖｅｒｓｉｏｎｓ）からなる群から選択され、各々の前記オキサジアゾリル、チアゾリル、およびチアジアゾリルは、存在する場合、置換されていない。
【０１２７】
一実施形態では、式（Ｖ）、（Ｖ．１）、および（Ｖ．２）の各々において、Ｒ１の前記置換され
ていてもよいヘテロアリールのヘテロアリール部分は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル（これはあるいはチオフェニルと称されてもよい）、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾリルを含む）、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、およびベンゾチアゾリル、ならびにその酸化物（Ｎ−オキシドを含む）、ならびにそのベンゾ縮合体からなる群から選択される。
【０１２８】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、（ＩＶ．２）、（Ｖ）、（Ｖ．１）、および（Ｖ．２）の各々において、Ｒ１は、フェニルであり、前記フェニルは、置換されていないか、または独立に、オキソ、ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、単環式ヘテロアリール、−アルキル−単環式ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１〜５個の基で置換され、
かつ、各々のＲ１Ｃ基は、独立に、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択される。
【０１２９】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、（ＩＶ．２）、（Ｖ）、（Ｖ．１）、および（Ｖ．２）の各々において、Ｒ１は、フェニルであり、前記フェニルは、置換されていないか、または独立に、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルからなる群から選択される１〜５個の基で置換されている。この実施形態の代替実施形態では、前記フェニルは、置換されていないか、または〜１〜４個の基、あるいは１〜３個の基、あるいは１〜２個の基で置換され、前記基は、独立に、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルからなる群から選択される。
【０１３０】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、（ＩＶ．２）、（Ｖ）、（Ｖ．１）、および（Ｖ．２）の各々において、Ｒ１は、フェニルであり、前記フェニルは、置換されていないか、または独立に、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルからなる群から選択される１〜５個の基で置換されている。この実施形態の代替実施形態では、前記フェニルは、置換されていないか、または１〜４個の基、あるいは１〜３個の基、あるいは１〜２個の基で置換され、前記基は、独立に、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルからなる群から選択される。
【０１３１】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、（ＩＶ．２）、（Ｖ）、（Ｖ．１）、および（Ｖ．２）の各々において、Ｒ１−Ｌ−は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、および置換されていてもよい−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルからなる群から選択され、前記随意の置換基は、独立に、ハロゲン、−（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基である。
【０１３２】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、（ＩＶ．２）、（Ｖ）、（Ｖ．１）、および（Ｖ．２）の各々において、Ｒ１は、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【０１３３】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、（ＩＶ．２）、（Ｖ）、（Ｖ．１）、および（Ｖ．２）の各々において、Ｒ１は、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１Ｄ）Ｒ１Ｅであり、上式で、
Ｒ１Ｄは、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｈからなる群から選択され；かつ
Ｒ１Ｅは、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｈ）、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｈからなる群から選択され、
各々のＲ１Ｈは、独立に、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
【０１３４】
一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、（ＩＶ．２）、（Ｖ）、（Ｖ．１）、および（Ｖ．２）の各々において、Ｒ１は、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１Ｆ）ＯＲ１Ｇであり、上式で、
Ｒ１Ｆは、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｈからなる群から選択され、各々のＲ１Ｈは、独立に、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；かつ
Ｒ１Ｇは、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、または３である。
【０１３５】
一実施形態では、本発明の化合物は、集合的にかつ個別に、下の表に示される実施例化合物の各々、およびその製薬上許容される塩を含む。これらの化合物の各々の適した製薬上許容される塩には、本明細書下文に考察されるものが含まれる。
【０１３６】
定義
本明細書において使用される用語はその普通の意味を有し、かかる用語の意味はその出現ごとに独立している。それにもかかわらず、かつ別に述べる場合を除いて、以下の定義は明細書および特許請求の範囲の全体を通じて適用される。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を説明するために同義的に使用され得る。本発明の化合物の化学名と構造が一致しない場合には、構造が支配する。これらの定義は、特に明記しない限り、ある用語が単独で使用されるか他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず適用される。そのため、「アルキル」の定義は、「アルキル」、ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」アリールアルキル−、アルキルアリール−、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。
【０１３７】
本明細書に記載される本発明の様々な実施形態において、実施形態の文脈中で明示的に定義されていないあらゆる可変部分は、式（Ｉ）に定義される通りであることは当然理解される。明示的に満たされていないすべての原子価は水素で満たされていると仮定される。
【０１３８】
本明細書に記載される様々な実施形態において、特に明記しない限り、各々の可変部分は他とは独立に選択される。
【０１３９】
「患者」には、ヒトと非ヒト動物の両方が含まれる。非ヒト動物には、研究動物およびコンパニオン動物、例えばマウス、ラット、霊長類、サル、大型類人猿、チンパンジー、イヌ科動物（例、イヌ）、およびネコ科動物（例、飼い猫）が含まれる。
【０１４０】
「医薬組成物」（または「製薬上許容される組成物」）とは、患者への投与に適した組成物を意味する。そのような組成物は、本発明のニート化合物（複数可）またはその混合物、あるいはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、または互変異性体を含有してよく、あるいはそれらは１以上の製薬上許容される担体または希釈剤を含有してもよい。また、用語「医薬組成物」は、バルク組成物と、２以上の（例、２）薬学的に活性な薬剤（例として、本発明の化合物および本明細書に記載される追加の薬剤のリストから選択される追加の薬剤など）からなる個別の投薬単位との両方を任意の薬剤的に不活性な賦形剤とともに包含することを意図する。バルク組成物および各々の個別の投薬単位は、固定量の上記「２以上の薬学的に活性な薬剤」を含有することができる。バルク組成物は、まだ個別の投薬単位に形成されていない材料である。１つの実例となる投薬単位は、経口投薬単位、例えば、錠剤、丸剤および同類のものである。同様に、本明細書に記載される、本発明の医薬組成物を投与することにより患者を治療する方法も、上記バルク組成物および個別の投薬単位の投与を包含することを意図する。
【０１４１】
用語「薬剤的に許容される」とは、担体、希釈液または賦形剤が製剤のその他の構成成分と相溶性でなくてはならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【０１４２】
用語化合物「の投与」または化合物を「投与すること」とは、治療を必要とする個体に、治療上有用な形態および治療上有用な量のその個体の身体に導入され得る形態で本発明の化合物を提供することを意味し、その形態には、限定されるものではないが：経口投与剤形、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液、および同類のものなど；注射用剤形、例えばＩＶ、ＩＭ、またはＩＰなど、および同類のもの；クリーム、ゼリー、粉末、またはパッチを含む経皮剤形；頬側剤形；吸入粉末、スプレー、懸濁液、および同類のもの；および直腸坐剤が含まれる。
【０１４３】
用語「有効量」または「治療上有効な量」とは、本明細書において言及される疾患を抑制し、従って所望の治療、寛解、抑制または予防効果を生じるのに効果的な本発明の化合物または組成物の量を意味する。
【０１４４】
本明細書において、用語「治療」または「治療すること」とは、本発明の化合物の投与を意味し、（１）罹患体の病理または総体的症状を経験または示す動物において疾患を抑制すること（すなわち、病理および／または総体的症状のさらなる発達を阻止すること）、あるいは（２）罹患体の病理または総体的症状を経験または示す動物において疾患を寛解すること（すなわち、病理および／または総体的症状を回復させること）を含む。
【０１４５】
「ハロゲン」（または「ハロ」）とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素および臭素である。
【０１４６】
「アルキル」とは、直鎖状または分枝状であってよく、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含有する。分枝状とは、１以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、約１〜約６個の炭素原子を鎖中に有する基を意味する。適したアルキル基の限定されない例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクタニル、などが挙げられ、その各々は直鎖状であっても分枝状であってもよい。
【０１４７】
「ハロアルキル」とは、アルキル上の１以上の水素原子が上に定義されるハロ基に置き換えられている、上に定義される通りのアルキルを意味する。
【０１４８】
「ヘテロアルキル」とは、同じであっても異なっていてもよい１以上のヘテロ原子で置き換えられた１以上の炭素原子、例として１、２または３個の炭素原子を有し、分子の残部との結合点がヘテロアルキルラジカルの炭素原子を介する、上に定義される通りのアルキル部分を意味する。適したそのようなヘテロ原子としては、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、および−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−が挙げられる。限定されない例としては、エーテル、チオエーテル、アミン、および同類のものが挙げられる。
【０１４９】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖状または分枝状であってよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有する；より好ましくは鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、１以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖状または分枝状であってよい、鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、置換されていなくてもよいし、または同じであっても異なっていてもよい１以上の置換基で置換されていてもよく、各々の置換基は、独立に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される。適したアルケニル基の限定されない例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【０１５０】
「アルキレン」とは、上に定義されるアルキル基から水素原子を除去することにより得られる二官能基を意味する。アルキレンの限定されない例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。より一般には、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルなどの接尾辞「エン」は、二価部分を示す、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンであり、
【化４８】
0005857136.tif 000049
【０１５１】
は、パラ−フェニレンである。
【０１５２】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖状または分枝状であってよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有する；より好ましくは鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、１以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖状または分枝状であってよい、鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適したアルキニル基の限定されない例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は、置換されていなくてもよいし、または、同じであっても異なっていてもよい１以上の置換基で置換されていてもよく、各々の置換基は、独立に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【０１５３】
「アルケニレン」とは、上に定義されるアルケニル基から水素を除去することにより得られる二官能基を意味する。アルケニレンの限定されない例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−が挙げられる。
【０１５４】
「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式もしくは多環式環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書に定義される通りの、１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。適したアリール基の限定されない例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「単環式アリール」とは、フェニルを意味する。
【０１５５】
「ヘテロアリール」とは、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族単環式もしくは多環式環系を意味し、その１以上の環原子は、炭素以外の元素、例として窒素、酸素または硫黄の単独または組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書に定義される通りの１以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールのルート名の前の接頭辞であるアザ、オキサまたはチアとは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。また、「ヘテロアリール」には、上に定義される通りのアリールに縮合した、上に定義される通りのヘテロアリールが含まれ得る。適したヘテロアリールの限定されない例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル（これはあるいはチオフェニルと称されてもよい）、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルおよび同類のものが挙げられる。また、用語「ヘテロアリール」は、部分飽和ヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルおよび同類のものなどもさす。用語「単環式ヘテロアリール」は、上記のようなヘテロアリールの単環体（ｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ  ｖｅｒｓｉｏｎｓ）をさし、それには１〜４個の環ヘテロ原子を含む４員〜７員の単環式ヘテロアリール基が含まれ、前記環へテロ原子は、独立に、Ｎ、Ｏ、およびＳ、ならびにその酸化物からなる群から選択される。親部分との結合点は、任意の利用可能な環炭素または環ヘテロ原子とである。単環式ヘテロアリール部分の限定されない例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリドネイル（ｐｙｒｉｄｏｎｅｙｌ）、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル（例、１，２，４−チアジアゾリル）、イミダゾリル、およびトリアジニル（例、１，２，４−トリアジニル）、ならびにその酸化物が挙げられる。
【０１５６】
「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環もしくは多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよい、本明細書に定義される通りの１以上の置換基で置換されていてもよい。単環式シクロアルキルとは、本明細書に記載されるシクロアルキル部分の単環体をさす。適した単環式シクロアルキルの限定されない例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、および同類のものが挙げられる。適した多環式シクロアルキルの限定されない例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルおよび同類のものが挙げられる。シクロアルキルのさらなる限定されないとしては、以下：
【化４９】
0005857136.tif 000050
【０１５７】
が挙げられる。
【０１５８】
「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単環もしくは多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同じであっても異なっていてもよい、本明細書に定義される通りの１以上の置換基で置換されていてもよい。用語「単環式シクロアルケニル」とは、本明細書に記載されるシクロアルケニル基の単環体をさし、それには３員〜７員の非芳香族単環式シクロアルキル基が含まれ、１以上の炭素−炭素二重結合を含有する。限定されない例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル、および同類のものが挙げられる。適した多環式シクロアルケニルの限定されない例は、ノルボルニレニル（ｎｏｒｂｏｒｎｙｌｅｎｙｌ）である。
【０１５９】
「ヘテロシクロアルキル」（または「ヘテロシクリル」）とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式もしくは多環式環系を意味し、該環系の１以上の原子は、炭素以外の元素、例として窒素、酸素または硫黄の単独または組合せである。隣接する酸素および／または硫黄原子は該環系に存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルのルート名の前の接頭辞であるアザ、オキサまたはチアとは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、保護されて、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基および同類のものとして存在してよく；そのような保護も本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよい、本明細書に定義される通りの１以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクリルの窒素もしくは硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。従って、用語「酸化物」とは、それが本明細書に記載される一般的な構造中の可変部分の定義に現れる場合、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドをさす。また、「ヘテロシクリル」には、＝Ｏが同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素を置き換えている環も含まれる（すなわち、ヘテロシクリルには、環中にカルボニル基を有する環が含まれる）。そのような＝Ｏ基は、本明細書において「オキソ」と称され得る。そのような部分の例は、ピロリジノン（またはピロリドン）：
【化５０】
0005857136.tif 000051
【０１６０】
である。本明細書において、用語「単環式ヘテロシクロアルキル」は、本明細書に記載されるヘテロシクロアルキル部分の単環体をさし、それには、１〜４個の環へテロ原子を含む４員〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル基が含まれ、前記環へテロ原子は、独立に、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、Ｓ、Ｓ−オキシド、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される。親部分との結合点は、任意の利用可能な環炭素または環へテロ原子とのものであってよい。単環式ヘテロシクロアルキル基の限定されない例としては、ピペリジル、オキセタニル、ピロリル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、βラクタム、γラクタム、δラクタム、βラクトン、γラクトン、δラクトン、およびピロリジノン、ならびにその酸化物が挙げられる。低級アルキル−置換オキセタニルの限定されない例には
部分：
【化５１】
0005857136.tif 000052
【０１６１】
が含まれる。
【０１６２】
「ヘテロシクロアルケニル」（または「ヘテロシクレニル」）とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族単環式もしくは多環式環系を意味し、環系の原子の１以上は、炭素以外の元素、例として窒素、酸素または硫黄の単独または組合せであり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する。隣接する酸素および／または硫黄原子は該環系に存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルのルート名の前の接頭辞であるアザ、オキサまたはチアとは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクレニルは、同じであっても異なっていてもよい、本明細書に定義される通りの１以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクレニルの窒素もしくは硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。適したヘテロシクレニル基の限定されない例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、および同類のものが挙げられる。また、「ヘテロシクレニル」には、＝Ｏが同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素を置き換えている環も含まれる（すなわち、ヘテロシクリルには、環中にカルボニル基を有する環が含まれる）。そのような部分の例は、ピロリデノン（またはピロロン）：
【化５２】
0005857136.tif 000053
【０１６３】
である。本明細書において、用語「単環式ヘテロシクロアルケニル」とは、本明細書に記載されるヘテロシクロアルケニル部分の単環体をさし、それには、１〜４個の環へテロ原子を含む４員〜７員の単環式ヘテロシクロアルケニル基が含まれ、前記環へテロ原子は、独立に、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、Ｓ、Ｓ−オキシド、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される。親部分との結合点は、任意の利用可能な環炭素または環ヘテロ原子とである。単環式ヘテロシクロアルケニル基の限定されない例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、およびジヒドロチオピラニル、ならびにその酸化物が挙げられる。
【０１６４】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在しないこと、ならびに別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳ基は存在しないことに留意する必要があり、
【化５３】
0005857136.tif 000054
【０１６５】
２および５の印が付けられた炭素に直接結合した−ＯＨは存在しない。
【０１６６】
「ヒドロキシアルキル」とは、アルキルが既に定義された通りであるＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適したヒドロキシアルキル基の限定されない例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１６７】
「シアノアルキル」とは、アルキルが既に定義された通りであるＮＣ−アルキル−基を意味する。好ましいシアノアルキルは、低級アルキルを含有する。適したシアノアルキル基の限定されない例としては、シアノメチルおよび２−シアノエチルが挙げられる。
【０１６８】
「アルコキシ」とは、アルキル基が既に定義された通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適したアルコキシ基の限定されない例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分との結合は、エーテル酸素を介する。
【０１６９】
「スピロシクロアルキル」とは、単一の炭素原子で親部分と結合したシクロアルキル基を意味する。親部分がシクロアルキルであるスピロシクロアルキルの限定されない例としては、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［２．４］ヘプタンなどが挙げられる。縮合環系に結合しているアルキル部分（例えば、ヘテロアリール縮合ヘテロアリールアルキル−中のアルキル部分など）は、スピロシクロアルキルまたは本明細書に記載されるその他の基で置換されていてもよい。限定されないスピロシクロアルキル基としては、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、スピロシクロヘプチル、およびスピロシクロヘキシルが挙げられる。
【０１７０】
用語「置換された」とは、既存環境下で指定された原子の通常の原子価を超過せず、かつ置換により安定な化合物がもたらされるという条件で、指定された原子上の１以上の水素が、示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味する。置換基および／または可変部分の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度への単離、および効果的な治療薬への処方に耐えるのに十分に堅牢な化合物を意味する。
【０１７１】
用語「置換されていてもよい」とは、特定の基、ラジカルまたは部分による随意の置換を意味する。
【０１７２】
可変部分が基に２回以上現れる場合（例、Ｎ（Ｒ１Ａ）２中のＲ）、または、可変部分が本明細書において提示される構造に２回以上現れる場合、その可変部分は同じまたは異なり得る。
【０１７３】
線−−−は、結合として、通常、可能性のある異性体の混合、または可能性のある異性体のいずれかを示す（例、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学を含有する）。例として：
【化５４】
0005857136.tif 000055
【０１７４】
は、
【化５５】
0005857136.tif 000056
【０１７５】
と
【化５６】
0005857136.tif 000057
【０１７６】
の両方を意味する。
【０１７７】
波線
【化５７】
0005857136.tif 000058
【０１７８】
は、本明細書において、化合物の残りの部分との結合点を示す。環系の中に引かれた線、例えば、例として：
【化５８】
0005857136.tif 000059
【０１７９】
は、示された線（結合）が、置換可能な環炭素原子のいずれかと結合し得ることを示す。
【０１８０】
「オキソ」は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、または本明細書に記載されるその他の環中の環炭素に二重結合している酸素原子、例えば、
【化５９】
0005857136.tif 000060
【０１８１】
として定義される。
【０１８２】
本明細書において、複数の酸素および／または硫黄原子が環系に存在する場合、いかなる隣接する酸素および／または硫黄原子も該環系に存在することができない。
【０１８３】
当技術分野で周知のように、結合の末端に部分が示されていない、特定の原子から引かれた結合は、特に明記されない限り、その結合を介してその原子に結合しているメチル基を示す。例として：
【化６０】
0005857136.tif 000061
【０１８４】
は、
【化６１】
0005857136.tif 000062
【０１８５】
を表す。
【０１８６】
もう一つの実施形態では、本発明の化合物および／またはそれを含む組成物は、単離および／または精製形態で存在する。化合物に対する用語「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製形態で」とは、合成プロセスから（例、反応混合物から）または天然源あるいはその組合せから単離された後の前記化合物の物理的状態をさす。従って、化合物に対する用語「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製形態で」とは、本明細書に記載されるかまたは当業者に周知の１つまたは複数の精製プロセス（例、クロマトグラフィー、再結晶化および同類のもの）から、生体内もしくは医学的使用に適した、かつ／あるいは本明細書に記載されるかまたは当業者に周知の標準的な分析技法により特徴付けることのできる、十分な純度で得られた後の前記化合物（またはその互変異性体または立体異性体、あるいは前記化合物、前記立体異性体、または前記互変異性体の製薬上許容される塩または溶媒和物）の物理的状態をさす。
【０１８７】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表中の原子価が満たされていない、いかなる炭素ならびにヘテロ原子も、原子価を満たすために十分な数の水素原子を有すると仮定されることが理解される。
【０１８８】
化合物中の官能基が「保護されている」と称される場合、これは、化合物が反応に供される時に、その基が保護部位での望ましくない副反応を防止するために改変された形態であることを意味する。適した保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教科書、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどを参照することによって認識されるであろう。
【０１８９】
別の実施形態は、本発明の化合物のプロドラッグおよび／または溶媒和物を提供する。プロドラッグの考察は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。用語「プロドラッグ」とは、生体内で変換されて本発明の化合物あるいは該化合物の製薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を生じる化合物（例、薬物前駆体）を意味する。この変換は、様々な機構によって（例、代謝または化学処理によって）、例えば、血液中の加水分解によって起こり得る。プロドラッグの使用の考察は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されている。
【０１９０】
例として、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を、基、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−もしくはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、および同類のものなどで置き換えることにより形成されるエステルを含み得る。
【０１９１】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、基、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各々のα−アミノアシル基は、独立に、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られるラジカル）から選択される）、および同類のものなどで置き換えることにより形成され得る。
【０１９２】
本発明の化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、基、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ＲおよびＲ’は、各々独立に、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルである）−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（Ｙ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）、および同類のもので置き換えることにより形成され得る。
【０１９３】
本発明の１以上の化合物は、非溶媒和形態ならびに製薬上許容される溶媒、例えば水、エタノール、および同類のものなどとの溶媒和形態で存在してよく、本発明は溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合を伴う。特定の例では、例として１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に組み込まれている場合に、溶媒和物は単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適した溶媒和物の限定されない例としては、エタノラート、メタノラート、および同類のものが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１９４】
本発明の１以上の化合物は、溶媒和物に変換されていてもよい。溶媒和物の調製は、一般に公知である。従って、例として、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３）．６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中ならびに水からの抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物および同類のものの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１）ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的な限定されないプロセスは、本発明の化合物を所望量の所望の溶媒（有機物または水またはその混合物）に周囲温度よりも高い温度で溶解し、その後標準法により単離される、結晶を生じるのに十分な速度で溶液を冷却することを伴う。分析技法、例えばＩ．Ｒ．分光法などが、溶媒和物（または水和物）として結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【０１９５】
別の実施形態は、本発明の化合物の製薬上許容される塩を提供する。従って、本明細書において、本発明の化合物への言及は、特に明記しない限り、その塩への言及が含まれると理解される。用語「塩（類）」は、本明細書において用いられるように、無機および／または有機酸と形成された酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基と形成された塩基性塩を示す。その上、本発明の化合物が塩基性部分（例えば、限定されるものではないが、ピリジンまたはイミダゾール）と酸性部分（例えば、限定されるものではないが、カルボン酸）の両方を含有する場合、双性イオン（「内塩」）が形成され得、それは本明細書において用いられる用語「塩（類）」に含められる。製薬上許容される（すなわち無毒の生理的に許容される）塩が好ましいが、その他の塩も有用である。本発明の化合物の塩は、例として、本発明の化合物を、一定量（例えば等量など）の酸または塩基と、塩が沈殿するような媒体中または水性媒体中で反応させ、その後凍結乾燥させることにより形成され得る。
【０１９６】
例となる酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）および同類のものが挙げられる。その上、塩基性医薬化合物からの薬剤的に有用な塩の形成に適していると一般にみなされる酸は、例として、Ｐ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって、；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（米国食品医薬品局（ワシントンＤ．Ｃ．）のウェブサイト上）において考察されている。これらの開示は、それを参照することにより本明細書に援用される。
【０１９７】
例となる塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩など、有機塩基（例として、有機アミン）との塩、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなど、ならびにアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リジンおよび同類のものなどが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、ジアルキル硫酸塩（例、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、およびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤で四級化され得る。
【０１９８】
すべてのかかる酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の製薬上許容される塩であることが意図され、すべての酸塩および塩基塩は、本発明の目的において対応する化合物の遊離形態と同等であるとみなされる。
【０１９９】
別の実施形態は、本発明の化合物の製薬上許容されるエステルを提供する。そのようなエステルには、以下の基：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（ここで、エステル・グルーピング（ｅｓｔｅｒ  ｇｒｏｕｐｉｎｇ）のカルボン酸部の非カルボニル部分は、直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例として、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例として、メトキシメチル）、アラルキル（例として、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例として、フェノキシメチル）、アリール（例として、例として、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシまたはアミノで置換されていてもよいフェニル）から選択される）；（２）スルホン酸エステル、例えばアルキル−もしくはアラルキルスルホニル（例として、メタンスルホニル）など；（３）アミノ酸エステル（例として、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）一−、二−もしくは三リン酸エステルが含まれる。リン酸エステルは、例として、Ｃ１−２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、あるいは２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されてよい。
【０２００】
別の実施形態は、本発明の化合物、およびその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの互変異性体を提供する。また、例として、化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態も本発明に含められる。
【０２０１】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含有することでき、そのため、異なる立体異性形で存在することができる。本発明の化合物のすべての立体異性形ならびにその混合物（ラセミ混合物を含む）は、本発明の部分をなすことが意図される。その上、本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例として、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス−およびトランス−形態の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲に包含される。
【０２０２】
別の実施形態は、本発明の化合物のジアステレオマー混合物および個々の鏡像異性体を提供する。ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、それらの物理化学的差異に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒの酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によって、鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例、加水分解する）ことにより分離することができる。また、一部の本発明の化合物は、アトロプ異性体（例、置換ビアリール）であってよく、本発明の一部とみなされる。また、鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムを用いることによっても分離され得る。
【０２０３】
本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例として、幾何異性体、光学異性体および同類のもの）、例えば、鏡像異性体形態（不斉炭素の不在下でさえ存在することができる）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含む、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものなどは、本発明の範囲内の実施形態として企図され、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）も同様である。（例として、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス−およびトランス−形態の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲に包含される。また、例として、化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態も本発明に含められる）。
【０２０４】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例として、その他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、あるいは、例として、ラセミ体としてまたはすべてのその他の立体異性体もしくはその他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ勧告１９７４に定義されるようなＳまたはＲ配置を有してよい。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」および同類のものの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されることが意図される。
【０２０５】
本発明の化合物において、原子は、それらの天然の同位体存在度を提示してもよいし、あるいは１以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然界において優勢に見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する特定の同位体で人工的に濃縮されていてもよい。本発明は、本発明の化合物のすべての適した同位体変化を含むものとする。例として、水素（Ｈ）の異なる同位体形態には、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは、自然界において見出される優勢な水素同位体である。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体のさらなる例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体（存在する場合）、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどが挙げられる。
【０２０６】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、研究または診断薬としての使用のために同位体標識されている。例として、本発明の化合物は、化合物および／または基質組織分布アッセイで用いるために標識され得る。トリチウム標識した（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製および検出性を容易にするために好ましい。もう一つの実施形態では、本発明の化合物は、重水素（すなわち、２Ｈ）などのさらに重い同位体で標識することができる。本発明の化合物の重水素の濃縮は、より高い代謝安定性（例、生体内半減期の増加または必要用量の低下）から生じる特定の治療上の利点をもたらすことができるか、または、生体試料の特徴付けの基準として有用な化合物を提供することができ、そのため場合によって好ましいものであり得る。同位体標識された本発明の化合物は、通常、過度の実験を行うことなく、本明細書下文のスキームおよび／または実施例に開示されるものに類似する以下の手順によって、適切な同位体標識試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって調製することができる。
【０２０７】
本発明の化合物の多形体、ならびに本発明の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形体は、本発明に含められることが意図される。
【０２０８】
組成物および投与
別の実施形態は、治療上有効な量の本発明の化合物またはその立体異性体、あるいは前記化合物または前記立体異性体の製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０２０９】
好ましい投薬量は、約０．００１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の本発明の化合物である。特に好ましい投薬量は、約０．０１〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日の本発明の化合物、または前記化合物の製薬上許容される塩である。
【０２１０】
用語「医薬組成物」はまた、薬剤的に不活性な賦形剤とともに、２以上（例、２）の薬学的に活性な薬剤、例えば、本発明の化合物、および本明細書下文に記載される追加の薬剤のリストから選択される追加の治療薬で構成される、バルク組成物と個別の投薬単位の両方を包含することも意図する。バルク組成物および各々の個別の投薬単位は、固定量の上述の「２以上の薬学的に活性な薬剤」を含有することができる。バルク組成物は、まだ個別の投薬単位に形成されていない材料である。実例となる投薬単位は、錠剤、丸剤および同類のものなどの経口投薬単位である。同様に、本明細書に記載される、本発明の医薬組成物を投与することにより患者を治療する方法も、上記バルク組成物および個別の投薬単位の投与を包含することを意図する。
【０２１１】
本発明に記載される化合物から医薬組成物を調製するために、不活性の製薬上許容される担体は、固体かまたは液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。粉末および錠剤は、約５〜約９５パーセントの有効成分で構成されてよい。適した固体担体は、当技術分野で公知であり、例は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固形剤として使用され得る。製薬上許容される担体の例および様々な組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出すことができる。
【０２１２】
液体製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。そのような液体製剤を形成するために有用な材料の例としては、非経口注射用の水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液および乳濁液用の甘味料および乳白剤が挙げられる。また、液体製剤には、鼻腔内投与用の溶液または懸濁液が含まれ得る。
【０２１３】
吸入に適したエアゾール製剤には、溶液および粉末形態の固体が含まれてよく、これは製薬上許容される担体、例えば不活性圧縮ガス、例えば、窒素などと組み合わせることができる。
【０２１４】
また、使用直前に経口かまたは非経口のいずれかの投与用の液体製剤に変換することが意図される固形製剤も含められる。そのような液体形態には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。
【０２１５】
また、本発明の化合物は、経皮的に送達されることができる。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび／または乳濁液の形態をとってよく、この目的のために当技術分野で従来的なマトリックスもしくはレザーバ型の経皮パッチに含めることができる。
【０２１６】
また、本発明の化合物は、皮下に送達されてもよい。
【０２１７】
好ましくは、化合物は経口投与される。
【０２１８】
好ましくは、医薬製剤は、単位剤形の状態である。そのような形態において、製剤は、適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を実現するための有効量を含有する、適したサイズの単位用量に細分される。
【０２１９】
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、哺乳動物の体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇに変動または調節され得る。用いられる実際の投薬量は、患者の必要量および治療される状態の重症度によって変動することがある。特定の状況に対する適切な投与計画の決定は、当業者の範囲内である。便宜上、総１日投与量を分割し、必要に応じてその日の間で少量ずつ投与することができる。
【０２２０】
本発明の組成物は、下でさらに詳細に考察される１以上のさらなる治療薬をさらに含むことができる。従って、一実施形態では、本発明は、（ｉ）本発明の化合物、またはその立体異性体、あるいは前記化合物または前記立体異性体の製薬上許容される塩；（ｉｉ）本発明の化合物でない、１以上のさらなる治療薬；および（ｉｉｉ）製薬上許容される担体：を含む組成物を提供し、この際、組成物中の各々の量は本明細書において考察される疾患または状態の１つを治療するために共に効果的である。
【０２２１】
本発明の化合物の使用
別の実施形態は、ｍＧｌｕＲ２受容体が関与している疾患または障害について患者（例、ヒト患者または研究動物）を治療する方法を提供する。これらの方法は、ｍＧｌｕＲ２受容体が関与している疾患または障害を治療するために、有効量の本発明の化合物、または本発明の化合物（またはその立体異性体、あるいは前記化合物または前記立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｍｅｒ）の製薬上許容される塩）を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０２２２】
別の実施形態は、有効量の本発明の化合物、またはその製薬上許容される塩を、それを必要する患者に投与することにより、ｍＧｌｕＲ２受容体が関与している疾患または障害を治療するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０２２３】
一実施形態では、前記方法または前記使用において有用な本発明の化合物は、上記のような式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、（ＩＶ．２）、（Ｖ）、（Ｖ．１）、および／または（Ｖ．２）のいずれかに従って、あるいは上記の様々な実施形態のいずれかに従う化合物を含む。もう一つの実施形態では、前記方法または前記使用において有用な本発明の化合物は、例えば下の表に示されるような実施例の化合物を含む。
【０２２４】
別の実施形態は、本明細書に記載される方法および／または使用の各々において、式（Ｉ．２）に従う化合物：
【化６２】
0005857136.tif 000063
【０２２５】
またはその立体異性体、あるいは前記化合物または前記立体異性体の製薬上許容される塩を使用する方法を含み、上式で、
Ｒ１は、ヘテロアリールであり、
前記ヘテロアリールは、５〜１０個の環原子を含む単環式もしくは多環式環系であり（前記環系の１〜４個の原子は環窒素原子である）、
かつ、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、または、独立に、オキソ、ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシ−置換−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、フェニル、−アルキル−フェニル、単環式ヘテロアリール、−アルキル−単環式ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ｂ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１〜５個の基で置換され、
各々のＲ１Ｂ基は、独立に、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択され；
かつ、−Ｌ−、Ｒ３、ＲＱ、環Ａ、Ｒ２、およびｎは、各々、上の式（Ｉ．１）に記載される通りである。
【０２２６】
別の実施形態は、本明細書に記載される方法および／または使用の各々において、式（Ｖ）に従う化合物：
【化６３】
0005857136.tif 000064
【０２２７】
またはその立体異性体、あるいは前記化合物または前記立体異性体の製薬上許容される塩を使用する方法を含み、上式で、
環Ａは、フェニル、−（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキエンル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｅｎｌ）、−ピリジニル、ピリミジニル、−ピラゾリル、−チエニル、−チアゾリル、−チアジアゾリル、および−オキサゾリルからなる群から選択される部分であり；
ＲＱは、−ＣＮおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択され；
−Ｌ−は、結合であるかまたは、
−（Ｃ（Ｒ１Ｌ）２）Ｐ−、
【化６４】
0005857136.tif 000065
【０２２８】
−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される二価部分であり；
ｐは、１、２、または３であり；
各々のＲ１Ｌは、独立に、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−、ハロゲン、−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ３、および−Ｏ−ＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
（１）ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、
前記ヘテロシクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルケニルは、各々の前記環系の１、２、または３個の原子が独立にＮ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＯからなる群から選択される環へテロ原子である、３〜１０個の環原子を含む単環式もしくは多環式環系であり、
かつ、各々の前記ヘテロシクロアルキル基および各々の前記ヘテロシクロアルケニル基は、置換されていないか、または独立に、オキソ、ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシ−置換−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、フェニル、−アルキル−フェニル、単環式ヘテロアリール、−アルキル−単環式ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）スピロヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１〜５個の基で置換され、
Ｒ１Ａ基は、独立に、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択される；
（２）ヘテロアリール、
前記ヘテロアリールは、５〜１０個の環原子を含む単環式もしくは多環式環系であり（前記環系の１〜４個の原子は環窒素原子である）、
かつ、前記ヘテロアリールは、置換されていないか、または独立に、オキソ、ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−置換−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ヒドロキシ−置換−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、フェニル、−アルキル−フェニル、単環式ヘテロアリール、−アルキル−単環式ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ｂ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１〜５個の基で置換され、
各々のＲ１Ｂ基は、独立に、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択される；
（５）フェニル、
前記フェニルは、置換されていないか、または独立に、オキソ、ＣＮ、−ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−ＣＨ（ＯＨ）シクロアルキル、単環式ヘテロアリール、−アルキル−単環式ヘテロアリール、−（Ｃ３−Ｃ８）スピロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ｃ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ１Ｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｃ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−フェニル、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１〜５個の基で置換され、
各々のＲ１Ｃ基は、独立に、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択される；
（４）Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（５）−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１Ｄ）Ｒ１Ｅ、
Ｒ１Ｄは、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｈからなる群から選択され；かつ
Ｒ１Ｅは、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｈ）、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｈからなる群から選択され、
各々のＲ１Ｈは、独立に、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；ならびに
（６）−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１Ｆ）ＯＲ１Ｇ、
Ｒ１Ｆは、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｈからなる群から選択され、
各々のＲ１Ｈは、独立に、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）からなる群から選択され；かつ
Ｒ１Ｇは、Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；
ｎは、０、１、２、または３であり；
各々のＲ２（存在する場合）は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびフェニルからなる群から選択され；かつ
Ｒ３は、水素およびフッ素からなる群から選択される。
【０２２９】
前記方法または前記使用において有用な式（Ｖ）の化合物の代替実施形態は、式（Ｖ．１）に従う化合物：
【化６５】
0005857136.tif 000066
【０２３０】
またはその立体異性体、あるいは前記化合物または前記立体異性体の製薬上許容される塩を含み、上式で、Ｒ１、−Ｌ−、環Ａ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、およびＲＱの各々は、式（Ｖ）に定義される通りである。
【０２３１】
前記方法または前記使用において有用な式（Ｖ）の化合物の別の代替実施形態は、式（Ｖ．２）に従う化合物：
【化６６】
0005857136.tif 000067
【０２３２】
またはその立体異性体、あるいは前記化合物または前記立体異性体の製薬上許容される塩を含み、上式で、Ｒ１、−Ｌ−、環Ａ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、およびＲＱの各々は、式（Ｖ）に定義される通りである。
【０２３３】
式（Ｖ）、（Ｖ．１）および（Ｖ．２）の代替実施形態では、Ｒ１がヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、またはフェニルである場合、各々の前記Ｒ１基は、置換されていないか、または１〜４個の基、またあるいは１〜３個の基、またあるいは１〜２個の基で置換され、各々の前記基は、は、式（Ｖ）に定義される通りである。
【０２３４】
ｍＧｌｕＲ２受容体が関与している可能性のある疾患または障害としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、うつ病および不安症を含む気分障害、胃腸障害、疼痛性障害および睡眠障害が挙げられる。
【０２３５】
疼痛性障害のさらなる例としては、急性疼痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛が挙げられる。神経因性疼痛には、限定されるものではないが、帯状疱疹後神経痛、神経損傷、「ディニアス（ｄｙｎｉａｓ）」、例えば、外陰部痛、幻肢痛、神経根引き抜き損傷、有痛性糖尿病性神経障害、有痛性外傷性単神経炎、有痛性多発神経炎が含まれる。疼痛性障害のさらなる例としては、中枢痛症候群（神経系のあらゆるレベルの実質的にあらゆる病変に起因する可能性がある）；術後疼痛症候群（例、乳房切除後症状群、開胸術後症状群、断端痛）；骨および関節痛（変形性関節症）、反復運動性疼痛（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｍｏｔｉｏｎ  ｐａｉｎ）、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛症）；周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、月経困難症、ならびにアンギナに関連する疼痛、および様々な起源（例、変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎および痛風）の炎症性疼痛、頭痛、片頭痛および群発性頭痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次アロディニア、二次アロディニア、あるいは中枢感作に起因するその他の疼痛が挙げられる。
【０２３６】
認知障害のさらなる例としては、軽度認知機能障害が挙げられる。本発明の化合物および組成物で治療され得るその他の状態には、パーキンソン病、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、尿失禁、緑内障、トリソミー２１（ダウン症状群）、脳アミロイド血管症、退行性認知症、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、卒中、膵炎、封入体筋炎、その他の末梢アミロイド症、糖尿病、自閉症およびアテローム性動脈硬化症が含まれる。
【０２３７】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、アルツハイマー病、認知障害、統合失調症、疼痛性障害および睡眠障害を治療する際に有用であり得る。例として、化合物はアルツハイマー型の認知症の予防、ならびに初期、中期または後期アルツハイマー型認知症の治療に有用であり得る。
【０２３８】
本発明の化合物が有用であり得る可能性のある統合失調症の状態または障害としては、以下の状態または疾患の１以上が挙げられる：統合失調症およびその他の精神病の陽性症状と陰性症状の両方を含む、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型または未分化型）を含む統合失調症または精神病、統合失調様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的な医学的状態ならびに物質誘発性または薬物誘発性（フェンシクリジン、ケタニン（ｋｅｔａｎｉｎｅ）およびその他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよびその他の覚醒剤およびコカイン）精神病精神病性障害（ｐｓｙｃｈｏｓｉｓｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）に起因する精神病性障害、情動障害に関連する精神病、短期反応性精神病、統合失調感情障害、「統合失調症圏」障害、例えば統合失調質もしくは統合失調型人格障害など、あるいは精神病に関連する疾病（例えば、大うつ病、躁うつ（双極性）障害、アルツハイマー病および外傷後ストレス症状群など）；認知症（アルツハイマー病、虚血、多発脳梗塞性認知症、心的外傷、血管の問題または卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ疾患、周産期低酸素症、その他の一般的な医学的状態または物質乱用に関連）を含む認知障害；譫妄、健忘障害または加齢に伴う認知機能低下。
【０２３９】
もう一つの実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に有効量の本発明の化合物（または化合物を提供する組成物）、またはその立体異性体を投与することを含む、統合失調症または精神病を治療する方法を提供する。
【０２４０】
本発明の化合物が有用であると見込まれる睡眠状態または障害には、睡眠の質を強化すること；睡眠の質を改善すること；睡眠の持続を増加させること；対象者の睡眠時間を対象者が眠ろうとする時間で除算することにより算出される値を増加させること；睡眠潜時または入眠時間（寝入るまでに要する時間）を減少させること；入眠困難を減少させること；睡眠継続を増加させること；睡眠中の覚醒回数を減少させること；夜間覚醒を減少させること；睡眠開始後に起きて過ごす時間を減少させること；総睡眠量を増加させること；睡眠の分断を減少させること；ＲＥＭ睡眠期間のタイミング、頻度または持続時間を変更すること；徐波（すなわち、ステージ３または４）睡眠期間のタイミング、頻度または持続時間を変更すること；ステージ２睡眠の量および割合を増加させること；徐波睡眠を促進すること；睡眠中のＥＥＧ−デルタ活性を強化すること；日中の清明度（ａｌｅｒｔｎｅｓｓ）を増加させること；日中の嗜眠状態を減少させること；過剰な日中の眠気を処置することまたは減少させること；不眠症；過眠症；ナルコレプシー；断続性睡眠；睡眠時無呼吸；覚醒（ｗａｋｅｆｕｌｎｅｓｓ）；夜間ミオクローヌス；ＲＥＭ睡眠の中断；時差ぼけ；交代勤務者の睡眠障害；睡眠異常；夜驚症；うつ病、情動／気分障害、ならびに夢遊病および遺尿症に関連する不眠症、および加齢に伴う睡眠障害；アルツハイマー病の夕暮れ症候群；概日リズムに関連する状態ならびにタイムゾーンを越える旅行および交代制勤務スケジュールに関連する精神的および身体的障害；副作用としてＲＥＭ睡眠の減少を引き起こす薬物に起因する状態；睡眠中の呼吸障害に関連する、非回復性睡眠および筋肉痛または睡眠時無呼吸によって現れる症候群；ならびに睡眠の質の低下により生じる状態が挙げられる。
【０２４１】
本発明の化合物はまた、ジスキネジアを治療または予防するためにも使用されてよい。さらに、本発明の化合物は、疼痛のオピオイド治療に対する耐性および／または依存性を減少させるために、ならびに例えばアルコール、オピオイドおよびコカインの禁断症候群の治療のために使用することができる。
【０２４２】
本発明の化合物が投与される被験体または患者は、通常、ｍＧｌｕＲ２受容体の抑制が望まれるヒト男性または女性であるが、上記の障害の治療、またはｍＧｌｕＲ２の研究が望まれる、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジーまたはその他の類人猿または霊長類を含む、上に列挙される動物などのその他の哺乳動物も包含され得る。
【０２４３】
別の実施形態は、ｍＧｌｕＲ２受容体の抑制のための、かつ／または上に列挙される疾患または障害のいずれかの治療のための薬物または医薬組成物を、そのような治療を必要とする患者（好ましくはヒト）に提供し、その薬物または医薬組成物は、本発明の化合物（または化合物を含む組成物）、またはその立体異性体、あるいは前記化合物または前記立体異性体の製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む。
【０２４４】
別の実施形態は、本発明の化合物（または化合物を含む組成物）、またはその立体異性体、あるいは前記化合物または前記立体異性体の製薬上許容される塩と製薬上許容される担体とを合することを含む、ｍＧｌｕＲ２−ＮＡＭ受容体の抑制のための、かつ／または上に列挙される１以上の疾患または状態を治療するための薬物または医薬組成物の製造のための方法を提供する。
【０２４５】
併用療法
本発明の化合物および組成物は、薬物の併用が望ましい、例えば、併用がいずれかの薬物単独よりも安全であるかまたはより効果的である、本発明の化合物が有用性を有する疾患または状態の治療において、１以上のその他の薬物と組み合わせて使用することができる。その上、本発明の化合物は、本発明の化合物副作用または毒性のリスクを治療、予防、管理、寛解、または低減する１以上のその他の薬物と組み合わせて使用することができる。そのようなその他の薬物は、それに慣用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは順次に投与されてよい。従って、本発明の医薬組成物には、１以上のその他の有効成分を本発明の化合物に加えて含有する医薬組成物が含まれる。この組合せは、単位剤形配合製品の一部として、あるいは、１以上の追加の薬物が治療計画の一部として別々の剤形で投与されるキットまたは治療プロトコールとして投与することができる。一実施形態では、前記組合せにおいて有用な本発明の化合物は、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉ．１）、（ＩＩ）、（ＩＩ．１）、（ＩＩ．２）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ．１）、（ＩＩＩ．２）、（ＩＶ）、（ＩＶ．１）、（ＩＶ．２）、（Ｖ）、（Ｖ．１）、および／または（Ｖ．２）のいずれかに従うか、または本明細書に記載される様々な実施形態のいずれかに従う化合物を含む。もう一つの実施形態では、前記組合せにおいて有用な本発明の化合物は、実施例の（例えば、本明細書中の表の本発明の実施例化合物として示されるような）化合物を含む。
【０２４６】
もう一つの実施形態では、本発明の化合物または組成物は、ドネペジルおよびリバスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬、メマンチンなどのＮＭＤＡアンタゴニスト、ムスカリン性受容体モジュレーター、ＡＭＰＡ受容体モジュレーター、ｍＧｌｕＲ３受容体モジュレーター、ニコチン性α−７およびα４−β２受容体モジュレーター、５−ＨＴ６および５−ＨＴ４受容体モジュレーター、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）のモジュレーター、α２ｃ受容体アンタゴニスト、ヒストンデアセチラーゼ、および抗酸化剤療法と組み合わせて用いることができる。
【０２４７】
もう一つの実施形態では、本発明の化合物または組成物は、ＢＡＣＥ１阻害剤、γ−セクレターゼモジュレーター、タウおよび／またはホスホ−タウモジュレーターなどのβ−アミロイド調節療法（ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）、ならびに、抗体、ＲＮＡｉ、ｍｉＲＮＡ、および細胞治療を含む神経疾患に関連するプラック（ｐｌａｃｑｕｅｓ）を調節する生物学的療法を含む、疾患の進行の経過を変更または改変する治療法と組み合わせて用いることができる。
【０２４８】
もう一つの実施形態では、本発明の化合物または組成物は、レボドパ（カルビドパまたはベンセラジドなどの選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤とともに、またはそれなしで）、ビペリデン（所望によりその塩酸塩または乳酸塩として）およびトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩などの抗コリン作用薬、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害薬、ＭＯＡ−Ｂ阻害薬、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニストならびにドーパミン受容体アゴニスト、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドまたはプラミペキソールなどと組み合わせて用いられ得る。ドーパミンアゴニストが、製薬上許容される塩、例として、アレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシル酸塩、フェノルドパムメシル酸塩、ナキサゴリド塩酸塩およびペルゴリドメシル酸塩の形態であってよいことは当然理解される。
【０２４９】
化合物の組合せのさらなる例としては、疼痛の治療のための薬剤、例として非ステロイド性抗炎症薬、例えばアスピリン、ジクロフェナク、デュフルニサル（ｄｕｆｌｕｎｉｓａｌ）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダックおよびトルメチンなど；ＣＯＸ−２阻害薬、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、４０６３８１および６４４７８４など；ＣＢ−２アゴニスト、例えば８４２１６６およびＳＡＢ３７８など；ＶＲ−１アンタゴニスト、例えばＡＭＧ５１７、７０５４９８、７８２４４３、ＰＡＣ２００３０、Ｖ１１４３８０およびＡ４２５６１９など；ブラジキニンＢ１受容体アンタゴニスト、例えばＳＳＲ２４０６１２およびＮＶＰＳＡＡ１６４など；ナトリウムチャネル遮断薬およびアンタゴニスト、例えばＶＸ４０９およびＳＰＩ８６０など；酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害薬（ｉＮＯＳおよびｎＮＯＳ阻害薬を含む）、例えばＳＤ６０１０および２７４１５０など；ラコサミドを含むグリシン部位アンタゴニスト；神経性ニコチン性アゴニスト、例えばＡＢＴ８９４など；ＮＭＤＡアンタゴニスト、例えばＡＺＤ４２８２など；カリウムチャネル開口薬；ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体アンタゴニスト；カルシウムチャネル遮断薬、例えばジコノチドおよびＮＭＥＤ１６０など；ＧＡＢＡ−Ａ受容体ＩＯモジュレーター（例、ＧＡＢＡ−Ａ受容体アゴニスト）；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害薬；血小板溶解薬；オピオイド鎮痛薬、例えばコデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プロポキシフェンなど；好中球抑制因子（ＮＩＦ）；プラミペキソール、ロピニロール；抗コリン作用薬；アマンタジン；モノアミンオキシダーゼＢ１５（「ＭＡＯ−Ｂ」）阻害薬；５ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト；ｍＧｌｕ５アンタゴニスト、例えばなどＡＺＤ９２７２；αアゴニスト、例えばＡＧＮＸＸ／ＹＹなど；神経性ニコチン性アゴニスト、例えばＡＢＴ８９４など；ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、例えばＡＺＤ４２８２など；ＮＫＩアンタゴニスト；選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＩ」）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）、例えばデュロキセチンなど；三環系抗うつ薬、ノルエピネフリンモジュレーター；リチウム；バルプロ酸；ガバペンチン；プレガバリン；リザトリプタン；ゾルミトリプタン；ナラトリプタンおよびスマトリプタンとの組合せが挙げられる。
【０２５０】
もう一つの実施形態では、本発明の化合物および組成物は、例えば、鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃｓ）、抗精神病薬、抗不安薬（ａｎｔｉａｎｘｉｅｔｙ  ａｇｅｎｔｓ）、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン系薬、バルビツール酸、シクロピロロン、オレキシンアンタゴニスト、α−１アンタゴニスト、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２Ａアンタゴニストおよび５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含む５ＨＴ−２アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３インバースアゴニストを含むヒスタミンアンタゴニスト、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、その他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニストおよびアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジン、および同類のものを含む、統合失調症の治療または睡眠の質を向上させ睡眠障害および睡眠妨害を予防および治療するのに有用な化合物と組み合わせて投与されてもよいし、あるいは、本発明の化合物は、光線療法または電気刺激によるなどの物理的な方法の使用と合わせて投与されてもよい。
【０２５１】
そのような投与を必要とする患者に併用療法を投与する場合、組合せ中の治療薬、またはその治療薬を含む単一または複数の医薬組成物は、任意の順序で、例として、順次に、同時発生的に、一緒に、同時になど、で投与されてよい。
【０２５２】
一実施形態では、本発明の化合物は、さらなる治療薬（類）がその予防または治療効果を発揮する時間中に投与され、逆もまた同じである。
【０２５３】
もう一つの実施形態では、本発明の化合物およびさらなる治療薬（類）は、そのような薬剤が障害を治療するための単剤療法として使用される際に一般に用いられる用量で投与される。
【０２５４】
もう一つの実施形態では、本発明の化合物およびさらなる治療薬（類）は、そのような薬剤が障害を治療するための単剤療法として使用される際に一般に用いられる用量よりも低い用量で投与される。
【０２５５】
一実施形態では、本発明の化合物およびさらなる治療薬（類）は、同じ組成物中に存在し、それは経口投与に適している。
【０２５６】
一部の実施形態では、本発明の化合物およびさらなる治療薬（類）は、相加的にまたは相乗的に作用し得る。相乗的な組合せは、併用療法の１以上の薬剤のより低い投薬量および／または１以上の薬剤のより頻繁でない投与の使用を可能にすることができる。１以上の薬剤のより低い投薬量またはより頻繁でない投与は、治療の効力を低下させることなく治療の毒性を下げることができる。
【０２５７】
疾患または障害の治療または予防のための本発明の併用療法で使用されるさらなる治療薬（類）の用量および投与計画は、添付文書の中の認可された用量および投与計画；患者の年齢、性別および全体的な健康；ならびにウイルス感染または関連する疾患または障害の種類および重症度を考慮して臨床主治医によって決定され得る。
【０２５８】
別の実施形態は、治療上有効な量の本発明の化合物（または化合物を含む組成物）、またはその立体異性体、あるいは前記化合物または前記立体異性体の製薬上許容される塩を、所望により上に列挙される少なくとも１つのさらなる治療薬、および製薬上許容される担体、ビヒクルまたは希釈液とともに含むキットを提供する。
【０２５９】
そのような投与を必要とする患者に併用療法を投与する場合、組合せ中の治療薬、またはその治療薬を含む単一または複数の医薬組成物は、任意の順序（例として、順次に、同時発生的に、一緒に、同時になど）で投与されてよい。
【０２６０】
一実施形態では、本発明の化合物は、さらなる治療薬（類）がその予防または治療効果を発揮する時間中に投与され、逆もまた同じである。
【０２６１】
もう一つの実施形態では、本発明の化合物およびさらなる治療薬（類）は、そのような薬剤が障害を治療するための単剤療法として使用される際に一般に用いられる用量で投与される。
【０２６２】
もう一つの実施形態では、本発明の化合物およびさらなる治療薬（類）は、そのような薬剤が障害を治療するための単剤療法として使用される際に一般に用いられる用量よりも低い用量で投与される。
【０２６３】
一実施形態では、本発明の化合物およびさらなる治療薬（類）は、同じ組成物中に存在し、それは経口投与に適している。
【０２６４】
調製実施例
通常、本発明中の化合物は、当業者に公知の多様なプロセスによって、かつ、それに類似する公知のプロセスによって製造され得る。本明細書に開示される本発明は、本開示の範囲を制限すると解釈されるべきでない以下の調製および実施例によって例証される。代替機構的経路および類似構造は、当業者には明白であろう。実施者は、これらの方法に制限されない。
【０２６５】
当業者は、１つの経路が付属物置換基（ａｐｐｅｎｄａｇｅ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ）の選択によって最適化されることを理解するであろう。その上、当業者は、一部の例において、官能基の不適合を避けるために工程の順序を制御する必要があることを理解するであろう。
【０２６６】
調製した化合物は、その組成および純度について分析することができ、さらに標準的な分析技法、例えば、元素分析、ＮＭＲ、質量分析およびＩＲスペクトルにより特徴付けることができる。
【０２６７】
当業者は、実際に使用される試薬および溶媒が当技術分野において効果的な等価物であると周知のいくつかの試薬および溶媒から選択され得ることを理解するであろう。そのため、具体的な溶媒または試薬が言及される場合、それは特定の反応スキームまたは下に記載される調製に望ましい条件の実例となる例であることを意味する。
【０２６８】
ＮＭＲデータが提示される場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−４００（４００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ＶＸ−４００（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ＡＶ−５００（５００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ−５００（５００ＭＨｚ）のいずれかで得られたものであり、化学シフトは、挿入的に示されるプロトンの数および多重度とともにｐｐｍとして報告される。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、分析は、１．８μＭ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（１０〜９５％のＭｅＣＮ−０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ、２．７分間、１ｍＬ／分）またはＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１５０質量分析計およびＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ、１０〜９５％  ＣＨ３ＣＮ−０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ、５分間、１ｍＬ／分）を装備した、１２００シリーズＡｇｉｌｅｎｔ  ６１４０四重極ＬＣＭＳを用いて実施した。
【０２６９】
分取キラルＨＰＬＣ分離は、通常、ＯＪ−Ｈ、（４．６×２５０ｍｍ、キラル・テクノロジーズ社、ペンシルバニア州ウエストチェスター）などのキラルカラムをイソプロパノールおよび超臨界ＣＯ２の移動相で溶離することによる超臨界流体クロマトグラフィーを用いて実施した。
【０２７０】
下記の化合物を調製する際に使用した出発物質および試薬は、アルドリッチ・ケミカル社（米国ウィスコンシン州）およびアクロス・オーガニック社（米国ニュージャージー州）などの商業的供給者から入手できるものであるか、または、当業者に公知の文献の方法によって調製したものである。
【０２７１】
下のスキーム中、Ｒ１は、式（Ｉ）を含む本発明の化合物の様々な実施形態において示される部分
【化６７】
0005857136.tif 000068
【０２７２】
に相当する。本発明の化合物は、スキームＡ〜Ｇに概説される通り調製されてよい。主要な中間体Ａ−９の調製は、下のスキームＡに記載される。７−メチルキノリン  Ａ−１は、酸化とそれに続く活性化したＮ−オキシドでのシアン化物の求核攻撃により、７−メチルキノリン−２−カルボニトリル  Ａ−２に変換することができる。Ａ−２のさらなる酸化とそれに続くＰＯＣｌ３による処理は、４−クロロ−７−メチルキノリン−２−カルボニトリル  Ａ−３を生じる。金属触媒カップリングにより基Ｒ１を導入してＡ−５を得、それを次にベンジル位で臭素化してＡ−６を得ることができる。臭化物Ａ−６は、極性溶媒中、塩基の存在下で求核剤Ａ−７によって置換されてＡ−８を生じることができる。Ａ−８中のニトリルは、その後塩基性過酸化物を用いて、または酸性条件下で第一級アミドＡ−９に加水分解され得る。
【０２７３】
スキームＡの化合物Ａ−３〜Ａ−９は、（限定されるものではないが）クロスカップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化、および同類のものを含む、当分野で公知の一般法による、置換基の操作によってさらに修飾することができ、この修飾は脱保護よりも前にまたはその後に起こってよい。
【０２７４】
スキームＡ
【化６８】
0005857136.tif 000069
【０２７５】
Ａ−９のような化合物への代替経路は、スキームＢに示される。Ａ−３から出発し、臭素化とそれに続く求核置換によりＢ−２を生じ、これは金属触媒クロスカップリングを受けてシアノキノリンＡ−８をもたらす。第一級アミドＡ−９へのＡ−８中のニトリルの加水分解は、スキームＡ中の加水分解に類似する条件を用いて実現され得る。その上、Ａ−９を得るための求核置換および加水分解工程の順序は、必要に応じて逆にしてよい。スキームＢの化合物Ｂ−２は、（限定されるものではないが）クロスカップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化、および同類のものを含む、当分野で公知の一般法による、置換基の操作によってさらに修飾することができ、この修飾は脱保護よりも前にまたはその後に起こってよい。
【０２７６】
スキームＢ
【化６９】
0005857136.tif 000070
【０２７７】
金属触媒クロスカップリング工程はまた、一般式Ａ−９の化合物の合成のためのスキームＣでのようにＣ−１中の一級カルボキサミドの存在下でも実施することができる。
【０２７８】
スキームＣ
【化７０】
0005857136.tif 000071
【０２７９】
一般式Ｄ−４の化合物は、下の合成スキームＤに従って合成することができる。シアノキノリンＡ−５は、ＮＢＳによってビス臭素化されてｇｅｍ−ジブロミドＤ−１を得ることができ、これは硝酸銀によって対応するアルデヒドＤ−２に変換することができる。カルボン酸Ｄ−３への酸化とそれに続くアミンＡ−７とのアミドカップリングにより、アミドＤ−４が生じる。スキームＤの化合物Ｄ−２〜Ｄ−４は、（限定されるものではないが）クロスカップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化、および同類のものを含む、当分野で公知の一般法による、置換基の操作によってさらに修飾することができ、この修飾は脱保護よりも前にまたはその後に起こってよい。
【０２８０】
スキームＤ
【化７１】
0005857136.tif 000072
【０２８１】
一般式Ｅ−１の化合物は、下の合成スキームＥに従って合成することができる。有機金属試薬のアルデヒドＤ−２への添加により、アルコールＥ−１が生じる。スキームＥの化合物Ｅ−１は、（限定されるものではないが）クロスカップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化、および同類のものを含む、当分野で公知の一般法による、置換基の操作によってさらに修飾することができ、この修飾は脱保護よりも前にまたはその後に起こってよい。
【０２８２】
スキームＥ
【化７２】
0005857136.tif 000073
【０２８３】
ケト−カルボキサミドＦ−４は、合成スキームＦに従って調製することができる。臭化物Ａ−６のアルデヒド含有求核剤Ｆ−５による置換により、シアノキノリンＦ−１が生じる。ニトリルの対応するカルボキサミドＦ−２への加水分解およびその後のアルデヒドと有機金属試薬との反応によりアルコールＦ−３が生じ、これはデス−マーチン・ペルヨージナンなどの酸化剤によってＦ−４に酸化することができる。スキームＦの化合物Ｆ−１〜Ｆ−４は、（限定されるものではないが）クロスカップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化、および同類のものを含む、当分野で公知の一般法による、置換基の操作によってさらに修飾することができ、この修飾は脱保護よりも前にまたはその後に起こってよい。
【０２８４】
スキームＦ
【化７３】
0005857136.tif 000074
【０２８５】
Ｇ−９などの主要化合物の調製は、下のスキームＧにおいて説明される。フルオロ置換アニリンＧ−１は、ＴｓＯＨの存在下、ジメチル２−オキソブタンジオエートとの縮合により対応するブタンジオエートＧ−２に変換することができる。Ｇ−２のマイクロ波照射とそれに続くＰＯＣｌ３での処理により、フルオロ−４−クロロ−７−メチルキノリン−２−カルボキシレート  Ｇ−４が生じる。金属触媒カップリングにより基Ｒ１を導入してＧ−５を得、それは次にベンジル位で臭素化してＧ−６を得ることができる。臭化物Ｇ−６は、極性溶媒中で塩基の存在下でスクシンイミドにより置き換えられてＧ−７を生じることができる。エステルの加水分解およびその後の水酸化アンモニウムとのカップリングにより第一級アミドＧ−９が生じる。スキームＧの化合物Ｇ−４〜Ｇ−９は、（限定されるものではないが）クロスカップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化、および同類のものを含む、当分野で公知の一般法による、置換基の操作によってさらに修飾することができ、この修飾は脱保護よりも前にまたはその後に起こってよい。
【０２８６】
スキームＧ
【化７４】
0005857136.tif 000075
【０２８７】
金属触媒クロスカップリングは、一般式Ｈ−２の化合物の合成のためのスキームＨでのように臭化物Ａ−６およびアリールボロン酸を用いて実行することができる。スキームＨの化合物Ｈ−１およびＨ−２は、（限定されるものではないが）クロスカップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化、および同類のものを含む、当分野で公知の一般法による、置換基の操作によってさらに修飾することができ、この修飾は脱保護よりも前にまたはその後に起こってよい。
【０２８８】
スキームＨ
【化７５】
0005857136.tif 000076
【０２８９】
一般式Ｉ−６の化合物は、スキームＩに従って合成することができる。二塩化物Ｉ−１の金属触媒クロスカップリングは、ニトリルのメチルエステルへの加水分解の後にＩ−３をもたらす。塩化物Ｉ−３は、ビニルトリフルオロボレート塩とクロスカップリングしてスチレニル化合物Ｉ−４を生じることができる。ビニル置換基のヒドロホウ素化およびその後のハロゲン化アリールもしくはヘテロアリールとのクロスカップリングにより化合物Ｉ−５が生じる。エステルのアミノリシスによりＩ−６が得られる。スキームＩの化合物Ｉ−２〜Ｉ−６は、（限定されるものではないが）クロスカップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化、アシル化、および同類のものを含む、当分野で公知の一般法による、置換基の操作によってさらに修飾することができ、この修飾は脱保護よりも前にまたはその後に起こってよい。
【０２９０】
スキームＩ
【化７６】
0005857136.tif 000077
【実施例】
【０２９１】
スキーム１．１
【化７７】
0005857136.tif 000078
【０２９２】
実施例１．１：４−（４−フルオロフェニル）−７−メチルキノリン−２−カルボキサミド（１−７）の合成
７−メチルキノリンＮ−オキシド（１−２）
７−メチルキノリン（１−１、２４０ｇ、１．７モル、１．０当量）を、塩化メチレン（５Ｌ、０．３４Ｍ）に溶解した。３−クロロペルオキシ安息香酸（４８８ｇ、２．２モル、１．３当量）を、反応温度が３４℃よりも上昇しないように冷却しながら少量ずつ添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を２Ｌの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、生成物を塩化メチレンで抽出した。合した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ヘプタンを添加し、有機層を濃縮乾固して、２４６ｇの７−メチルキノリンＮ−オキシド（１−２）をピンク色の固体として得、それをさらなる精製を行わずに続行した（ｃａｒｒｉｅｄ  ｏｎ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値１６０．１、要求値１６０．２。
【０２９３】
７−メチルキノリン−２−カルボニトリル（１−３）
７−メチルキノリンＮ−オキシド（１−２、２４６ｇ、１．５４モル、１．０当量）の塩化メチレン（５Ｌ、０．３１Ｍ）中の溶液に、ＴＭＳ−ＣＮ（４１４ｍｌ、３．１モル、２当量）とそれに続いて塩化ジメチルカルバモイル（２８４ｍｌ、３．１モル、２当量）を添加し、得られる混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して２６０ｇの粗物質を得、それをメタノールから再結晶化させて、１８６ｇの７−メチルキノリン−２−カルボニトリル（１−３）を２回の収穫で（ｉｎ  ｔｗｏ  ｃｒｏｐｓ）得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値１６９．１、要求値１６９．２。
【０２９４】
７−メチルキノリン−２−カルボニトリルＮ−オキシド（１−４）
７−メチルキノリン−２−カルボニトリル（１８１ｇ、１．１モル、１．０当量）を、ジクロロメタン（３．３Ｌ、０．３Ｍ）に溶解した。ｍ−クロロ過安息香酸（５００ｇ、２．９モル、２．６当量）を添加し、反応混合物を４０℃に加熱した。３時間後、ｍＣＰＢＡ（７ｇ、４０ミリモル、０．０４当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌させた。混合物を３Ｌの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で抽出し、２０ｍｌのジクロロメタンで２回洗浄し、合した有機相をＤＩ水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機物を濾過し、溶媒を除去して１９２ｇの７−メチルキノリン−２−カルボニトリルＮ−オキシドを得た（１−４）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値１８５．２、要求値１８５．２。
【０２９５】
４−クロロ−７−メチルキノリン−２−カルボニトリル（１−５）
７−メチルキノリン−２−カルボニトリルＮ−オキシド（１−４、５．３ｇ、２８．８ミリモル、１．０当量）を、ＣＨＣｌ３（８０ｍｌ、０．３６Ｍ）に溶解し、ＰＯＣｌ３を添加した（１６．０９ｍｌ、１７３ミリモル、６．０当量）。混合物を７０℃まで一晩加熱し、砕氷でクエンチし、３回ジクロロメタンで抽出した。合した有機層を水とそれに続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して黄色の粗固体を得た。ヘプタン／ＥｔＯＡｃからの再結晶化により、９５ｇの４−クロロ−７−メチルキノリン−２−カルボニトリル（１−５）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値２０３．２、要求値２０３．６。
【０２９６】
４−（４−フルオロフェニル）−７−メチルキノリン−２−カルボニトリル（１−６）
４−クロロ−７−メチルキノリン−２−カルボニトリル（１−５、２．４７ｇ、１２．２ミリモル、１．０当量）、４−フルオロフェニルボロン酸（２．０５ｇ、１４．６３ミリモル、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．７ｇ、０．６１ミリモル、０．０５当量）、および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１２．２ｍｌ、２．３９ミリモル）を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に添加した。混合物を脱気し、出発物質が消失するまで１００℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合した有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を５０ｍｌのＭｅＯＨで処理し、室温で１時間激しく撹拌し、混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。固体を回収し、真空乾燥させた。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨで処理して白色の固体の２回目の収穫（ｓｅｃｏｎｄ  ｃｒｏｐ）を得、それを最初のものと合わせて２．７５ｇの４−（４−フルオロフェニル）−７−メチルキノリン−２−カルボニトリル（１−６）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値２６３．３、要求値２６３．３。
【０２９７】
４−（４−フルオロフェニル）−７−メチルキノリン−２−カルボキサミド（１−７）
４−（４−フルオロフェニル）−７−メチルキノリン−２−カルボニトリル（１−６、２５ｍｇ、０．０９５ミリモル、１．０当量）を、アセトン（２．３ｍＬ）／水（１．５ｍＬ）に溶解し、過炭酸ナトリウム（７９．０ｍｇ、０．４７７ミリモル、５．０当量）を添加した。得られる混合物を、５０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配  ｗ／０．１％ＴＦＡ調節剤）により精製した。生成物を含有する画分をプールし、Ｎａ２ＣＯ３で処理した。得られる混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して４−（４−フルオロフェニル）−７−メチルキノリン−２−カルボキサミド（１−７）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋実測値２８０．９、要求値２８１．３。
【０２９８】
スキーム１．２
【化７８】
0005857136.tif 000079
【０２９９】
実施例１．２：４−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（１−９）の合成
４−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（１−９）
４−ブロモキノリン−２−カルボキサミド（１−８、５０．０ｍｇ、０．１９９ミリモル、１．０当量）、（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（７７．０ｍｇ、０．３９８ミリモル、２．０当量）、炭酸セシウム（１３０．０ｍｇ、０．３９８ミリモル、２．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．２ｍｇ、０．０１ミリモル、０．０５当量）、ＤＰＰＦ（１１．０ｍｇ、０．０２０ミリモル、０．１当量）および塩化銅（Ｉ）（１９．７ｍｇ、０．１９９ミリモル、１．０当量）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、２．０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した（２×５ｍＬ）。合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配  ｗ／０．１％ＴＦＡ調節剤）により精製して４−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（１−９、６．２０ｍｇ、９．８％）を無色の固体として得た。１Η  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２８１（ｓ，１Ｈ）；８．２００−８．２２６（ｍ，１Ｈ）；８．１７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．８０１−７．８４３（ｍ，１Ｈ）；７．６０１−７．６３７（ｍ，２Ｈ）；７．１３７−７．１８３（ｍ，２Ｈ）；６．１４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３１９．０、要求値３１９．０。
【０３００】
以下の化合物は、適切なキノリン誘導体およびボロン酸誘導体を選択して、スキーム１．１および１．２の手順に類似の手順に従って調製されたものであり、本発明における化合物の実施例を提供する。
【表１】
0005857136.tif 000080
【０３０１】
0005857136.tif 000081
【０３０２】
0005857136.tif 000082
【０３０３】
0005857136.tif 000083
【０３０４】
スキーム２．１
【化７９】
0005857136.tif 000084
【０３０５】
実施例２．１：４−（４−フルオロフェニル）−７−（（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）キノリン−２−カルボキサミド（２−３）の合成
７−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル（２−１）
４−（４−フルオロフェニル）−７−メチルキノリン−２−カルボニトリル（１−６、４５０ｍｇ、１．７ミリモル、１．０当量）を、四塩化炭素（８．５ｍＬ）に溶解した。ＮＢＳ（３１０ｍｇ、１．７ミリモル、１．０当量）およびＡＩＢＮ（８ｍｇ、０．０５ミリモル、０．０３当量）を添加し、混合物を一晩還流した。次に、混合物を室温まで冷却し、白色の沈殿を濾去して７−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル（２−１）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３４２．７、要求値３４２．０。
【０３０６】
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］キノリン−２−カルボニトリル（２−２）
７−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル（２−１、５０．０ｍｇ、０．１４７ミリモル、１．０当量）、１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１８．４ｍｇ、０．１６１ミリモル、１．１当量）および炭酸セシウム（９５．０ｍｇ、０．２９３ミリモル、２．０当量）を１．０ｍｌのＤＭＦに合した。得られる混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配  ｗ／０．１％ＴＦＡ調節剤）により精製して４−（４−フルオロフェニル）−７−［（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］キノリン−２−カルボニトリル（２−２、４８．０ｍｇ、８７．０％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２０５（ｄ，Ｊ＝１．０９Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８１（ｄｄ，Ｊ１＝８．７９Ｈｚ，Ｊ２＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４７（ｓ，１Ｈ）；７．４５４−７．５０３（ｍ，２Ｈ）；７．２５１−７．３０９（ｍ，２Ｈ）；４．９３５（ｓ，２Ｈ）；４．０４９（ｓ，２Ｈ）；３．０５７（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３７５．１、要求値３７５．１。
【０３０７】
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド（２−３）
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］キノリン−２−カルボニトリル（２−２、４４．９ｍｇ、０．１２０ミリモル、１．０当量）を、アセトン（１．５ｍＬ）／水（０．７５ｍＬ）に溶解し、過炭酸ナトリウム（１８８．０ｍｇ、０．６００ミリモル、５．０当量）を添加した。得られる混合物を、５０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．０ｍＬ）に注入し、酢酸エチルで抽出し（３×５．０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配  ｗ／０．１％ＴＦＡ調節剤）により精製して、４−（４−フルオロフェニル）−７−［（３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド（２−３、３５．３ｍｇ、７５．０％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．２２１（ｄ，Ｊ＝１．２９Ｈｚ，１Ｈ）；８．１８０（ｓ，１Ｈ）；７．９４７（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７２（ｄｄ，Ｊ１＝８．７９Ｈｚ，Ｊ２＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．４６２−７．５１２（ｍ，２Ｈ）；７．２１９−７．２７６（ｍ，２Ｈ）；４．９１８（ｓ，２Ｈ）；３．９８５（ｓ，２Ｈ）；３．０４０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３９３．１、要求値３９３．１。
【０３０８】
スキーム２．２
【化８０】
0005857136.tif 000085
【０３０９】
実施例２．２：７−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（２−７）の合成
７−（ブロモメチル）−４−クロロキノリン−２−カルボニトリル（２−４）
４−クロロ−７−メチル−２−キノリンカルボニトリル（１−５、５７ｇ、０．３７モル、１．０当量）、ＮＢＳ（７５ｇ、０．４２モル、１．１４当量）および過酸化ベンゾイル（０．８ｇ、３．３ミリモル、０．０１当量）を、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ、１２．３Ｍ）中、室温で撹拌した。１６時間後、溶媒を除去し、残渣をＡｃＯＥｔと水とに分液し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去した後、残渣をメタノールから再結晶化させて６０ｇの所望の７−（ブロモメチル）−４−クロロキノリン−２−カルボニトリル（２−４）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値２８３．１、要求値２８２．９。
【０３１０】
４−クロロ−７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］キノリン−２−カルボニトリル（２−５）
スクシンイミド（４．２２ｇ、４２．６ミリモル、１．２当量）の、無水アセトニトリル（８９ｍＬ、０．４Ｍ）中の室温溶液に、ヒューニッヒ塩基（１２．４ｍｌ、７１．０ミリモル、２．０当量）および７−（ブロモメチル）−４−クロロキノリン−２−カルボニトリル（２−４、１０．０ｇ、３５．５ミリモル）を添加した。得られる混合物をマイクロ波中で１時間、１００℃に加温した。次に、反応物を０℃まで冷却し、沈殿が生じた。次に、固体を真空濾過により回収し、冷アセトニトリルで洗浄して、４−クロロ−７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］キノリン−２−カルボニトリル（２−５）を得、これをさらなる精製を行わずに次の工程に使用した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３００．２、要求値３００．０。
【０３１１】
７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル（２−６）
４−フルオロフェニルボロン酸（５．９６ｇ、４２．６ミリモル、１．２当量）のジオキサン：水（１０：１、１７７ｍＬ、０．２Ｍ）中の室温溶液に、重炭酸ナトリウム（５．９６ｇ、７１．０ミリモル、２．０当量）、４−クロロ−７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］キノリン−２−カルボニトリル（２−５、１０．６ｇ、３５．５ミリモル）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．１ｇ、３．５５ミリモル、０．１当量）を添加した。得られる混合物を４時間１００℃に加温した。次に、反応物を０℃まで冷却し、沈殿が生じた。次に、固体を真空濾過により回収し、水および冷アセトニトリルで洗浄して、７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル（２−６）を得、これをさらなる精製を行わずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１１５（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９７（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５５（ｄｄ，Ｊ１＝８．７９Ｈｚ，Ｊ２＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０３（ｓ，１Ｈ）；７．４３９−７．４７５（ｍ，２Ｈ）；７．２４３−７．２８６（ｍ，２Ｈ）；４．９０９（ｓ，２Ｈ）；２．７９６（ｓ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３６０．３、要求値３６０．１。
【０３１２】
７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（２−７）
７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル（２−６、１２．８ｇ、３５．５ミリモル、１．０当量）を、アセトン（４７３ｍＬ）／水（２３７ｍＬ）に溶解し、過炭酸ナトリウム（５５．７ｇ、１７８ミリモル、５．０当量）を添加した。得られる混合物を、５０℃で１．５時間撹拌した。混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、２５０ｍＬ）に注入し、酢酸エチルで抽出し（３×２００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（２−７、５．５ｇ、３工程で４１％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２１６（ｓ，１Ｈ）；８．１５６（ｓ，１Ｈ）；８．０９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．９０８（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１４（ｄｄ，Ｊ１＝８．７９Ｈｚ，Ｊ２＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７０−７．４９８（ｍ，２Ｈ）；７．２１１−７．２６２（ｍ，２Ｈ）；５．６６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．９０２（ｓ，２Ｈ）；２．７７６（ｓ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３７８．３、要求値３７８．１。
【０３１３】
以下の化合物は、適切なキノリン誘導体、求核剤、およびボロン酸誘導体を選択する、スキーム２．１および２．２に見出される手順に類似の手順に従って調製されたものであり、本発明における化合物の実施例を提供する。
【表２】
0005857136.tif 000086
【０３１４】
0005857136.tif 000087
【０３１５】
0005857136.tif 000088
【０３１６】
0005857136.tif 000089
【０３１７】
0005857136.tif 000090
【０３１８】
0005857136.tif 000091
【０３１９】
0005857136.tif 000092
【０３２０】
スキーム３．１
【化８１】
0005857136.tif 000093
【０３２１】
実施例３．１：７−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（３−２）の合成
７−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（３−１）
水（５２．８ｍｌ）中の過炭酸ナトリウム（２．９８ｇ、９．５０ミリモル、３．０当量）を、７−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル（２−１、１．０８ｇ、３．１７ミリモル、１．０当量）のアセトン（１０６ｍｌ）中溶液に滴下し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応を飽和ＫＨ２ＰＯ４でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合した有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ  ＳｉＯ２、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、７−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（３−１、６５０ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３５９．０５、要求値３５９．１９。
【０３２２】
７−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（３−２）
Ｃｓ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．２７８ミリモル、２．０当量）を、７−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（３−１、５０ｍｇ、０．１３９ミリモル、１．０当量）およびベンズイミダゾール（１８．０９ｍｇ、０．１５３ミリモル、１．１当量）のＤＭＦ（６９６μｌ）中の溶液に添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配  ｗ／０．１％ＴＦＡ調節剤）により精製した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｏｒａｐａｋ（登録商標）Ｒｘｎ  ＣＸ（６ｃｃ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で状態調節した。目的生成物を含有する画分をカートリッジに装填し、カートリッジをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。目的生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２Ｍ  ＮＨ３で溶離し、溶媒を真空除去して、７−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（３−２、２３．６ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ΝΜＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；８．００−７．９１（ｍ，２Ｈ）；７．７３−７．７０（ｍ，１Ｈ）；７．６１−７．５５（ｍ，３Ｈ）；７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３−７．２３（ｍ，４Ｈ）；５．８０（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３９７．１７、要求値３９７．４２。
【０３２３】
スキーム３．２
【化８２】
0005857136.tif 000094
【０３２４】
実施例３．２：４−（４−フルオロフェニル）−７−（（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル）キノリン−２−カルボキサミド（３−６）の合成
１，１，１−トリフルオロ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブタン−２−オール（３−３）
１，１，１−トリフルオロブタン−２−オン（５．０ｇ、３９．７ミリモル、１．０当量）を、トリメチルシリルシアニド（４．７ｇ、４７．６ミリモル、１．２当量）に徐々に添加し、得られる混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。得られる混合物に、水（８０ｍＬ）とそれに続いて塩化亜鉛（５．４ｇ、３９．７ミリモル、１．０当量）およびアジ化ナトリウム（３．１ｇ、４７．１ミリモル、１．２当量）を添加し、混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過し、真空乾燥して、１，１，１−トリフルオロ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブタン−２−オール（３−３）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値１９７．０、要求値１９７．１。
【０３２５】
４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［５−（１．１．１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝キノリン−２−カルボニトリル（３−４）
７−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル（２−１、１２０ｍｇ、０．３５ミリモル、１．０当量）、１，１，１−トリフルオロ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブタン−２−オール（３−３、８３ｍｇ、０．４２ミリモル、１．２当量）および炭酸カリウム（１４６ｍｇ、１．１ミリモル、３．０当量）を、ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中で合し、周囲温度で１６時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配  ｗ／０．１％ＴＦＡ調節剤）により精製して、４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝キノリン−２−カルボニトリル（３−４）および４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［５−（１，１，１−フルオロ−２−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］メチル｝キノリン−２−カルボニトリル（３−５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３−４）（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ）；６．０７（ｓ，２Ｈ）；２．３３（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ）；２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ）；０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値４５６．８、要求値４５７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３−５）（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ）；７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ）；７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ）；６．１３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．０１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．１４−３．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）；２．７５（ｄｔ，Ｊ＝１４．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．１６（ｄｑ，Ｊ＝１４．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ）；０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値４５６．８、要求値４５７．１。
【０３２６】
４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド（３−６）
４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝キノリン−２−カルボニトリル（３−４、１４ｍｇ、０．０３１ミリモル、１．０当量）を、アセトン（０．５ｍＬ）／水（０．２５ｍＬ）に溶解し、過炭酸ナトリウム（４８ｍｇ、０．１５ミリモル、５．０当量）を添加した。得られる混合物を２時間５０℃に加熱した。混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）に注入し、酢酸エチルで抽出し（３×５ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−（４−フルオロフェニル）−７−｛［５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］メチル｝キノリン−２−カルボキサミド（３−６）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３−６）（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５−７．４４（ｍ，３Ｈ）；６．０５（ｓ，２Ｈ）；５．８４（ｓ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，１Ｈ）；２．３３（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ）；２．２０（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ）；０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値４７４．９、要求値４７５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３−７）（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４−７．５５（ｍ，３Ｈ）；７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ）；６．２５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．１５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）；２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．１３（ｄｑ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ）；０．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値４７４．７、要求値４７５．１。
【０３２７】
スキーム３．３
【化８３】
0005857136.tif 000095
【０３２８】
実施例３．３：７−｛［４−（シクロプロピルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（３−１１）の合成
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］キノリン−２−カルボニトリル（３−８）
７−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル（２−１、１００．０ｍｇ、０．２９３ミリモル、１．０当量）、ＤＩＥＡ（０．０５１ｍｌ、０．２９３ミリモル、１．０当量）、および１−Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（３３．８ｍｇ、０．３５２ミリモル、１．２当量）を、マイクロ波反応容器中でアセトニトリル（１．０ｍＬ）に添加し、得られる混合物を１８０℃のマイクロ波で３０分間照射した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配  ｗ／０．１％ＴＦＡ調節剤）により精製して、４−（４−フルオロフェニル）−７−［（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］キノリン−２−カルボニトリル（３−８、５５．０ｍｇ、５２．７％）を無色の固体として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３５７．１、要求値３５７．１。
【０３２９】
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド（３−９）
４−（４−フルオロフェニル）−７−［（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］キノリン−２−カルボニトリル（３−８）、５１ｍｇ、０．１４３ミリモル、１．０当量）を、アセトン（１．０ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に溶解し、過炭酸ナトリウム（２２５．０ｍｇ、０．７１６ミリモル、５．０当量）を添加した。得られる混合物を、５０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、１．０ｍＬ）に注入し、酢酸エチルで抽出し（３×５．０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配  ｗ／０．１％ＴＦＡ調節剤）により精製して、４−（４−フルオロフェニル）−７−［（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］キノリン−２−カルボニトリル（３−９、４０．０ｍｇ、７４．７％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．８７９（ｓ，１Ｈ）；８．２６２（ｓ，１Ｈ）；８．０５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；８．０２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；７．９７２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６２−７．５１２（ｍ，３Ｈ）；７．２１６−７．２５９（ｍ，２Ｈ）；５．７０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；５．５８９（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３７５．１、要求値３７５．１。
【０３３０】
７−（｛４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（３−１０）
０℃の４−（４−フルオロフェニル）−７−［（４−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］キノリン−２−カルボキサミド（３−９、３６．０ｍｇ、０．０９６０ミリモル、１．０当量）の無水ＴＨＦ溶液に、窒素下でＴＨＦ中０．５Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミド（０．７６９ｍＬ、０．３８５ミリモル、４．０当量）を滴下した。得られる混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３×５．０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配  ｗ／０．１％ＴＦＡ調節剤）により精製して、７−（｛４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（３−１０、２５．０ｍｇ、６２．４％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２２８（ｓ，１Ｈ）；８．０８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．９９５（ｓ，１Ｈ）；７．９２９（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２５（ｓ，１Ｈ）；７．５１５（ｓ，１Ｈ）；７．４４２−７．５０６（ｍ，３Ｈ）；７．２０６−７．２４９（ｍ，２Ｈ）；５．７７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；５．５２６（ｓ，２Ｈ）；４．０４４（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）；１．１８５−１．２５８（ｍ，１Ｈ）；０．５９９−０．６３８（ｍ，２Ｈ）；０．３３１−０．４５４（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値４１７．２、要求値４１７．２。
【０３３１】
７−｛［４−（シクロプロピルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（３−１１）
室温の７−（｛４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（３−１０、２２ｍｇ、０．０５３ミリモル、１．０当量）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン（６７．２ｍｇ、０．１５８ミリモル、３．０当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（飽和、２．０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、５．０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×５ｍＬ）。合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配  ｗ／０．１％ＴＦＡ調節剤）により精製して、７−｛［４−（シクロプロピルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（３−１１、３．３０ｍｇ、１５．１％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２３９（ｓ，１Ｈ）；８．１７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．０８８（ｓ，１Ｈ）；８．０３９（ｓ，１Ｈ）；８．０１７（ｓ，１Ｈ）；７．９６５（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６６−７．５１０（ｍ，３Ｈ）；７．２１９−７．２６３（ｍ，２Ｈ）；６．３６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；５．５８５（ｓ，２Ｈ）；２．２８３−２．３４５（ｍ，１Ｈ）；１．１８７−１．２２５（ｍ，２Ｈ）；０．９５８−１．００４（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値４１５．２、要求値４１５．２。
【０３３２】
スキーム３．４
【化８４】
0005857136.tif 000096
【０３３３】
実施例３．４：４−（ｏ−トリル）−７−（（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）キノリン−２−カルボキサミド（３−１５）
７−（アジドメチル）−４−クロロキノリン−２−カルボニトリル（３−１２）
アジ化ナトリウム（１．６９０ｇ、２６．０ミリモル、１．３当量）を、７−（ブロモメチル）−４−クロロキノリン−２−カルボニトリル（２−４、５．６３ｇ、２０．００ミリモル）の１００ｍｌのＥｔＯＨ中の撹拌溶液に添加し、得られるスラリー混合物を１時間還流した。混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）を添加し、スラリーを室温で３０分間撹拌した。得られる固体を濾過により回収し、風乾させて、７−（アジドメチル）−４−クロロキノリン−２−カルボニトリル（３−１２、４．７５ｇ、９７％）白色固体として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値２４４．１、要求値２４４．６５。
【０３３４】
（Ｓ）−２−（１−（（４−クロロ−２−シアノキノリン−７−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル４−ニトロベンゾエート（３−１３）
７−（アジドメチル）−４−クロロキノリン−２−カルボニトリル（３−１２、１ｇ、４．１０ミリモル、１当量）および（Ｓ）−３−（トリフルオロメチル）ペンタ−１−イン−３−イル  ４−ニトロベンゾエート（１．３６０ｇ、４．５１ミリモル、１．１当量）のＴＨＦ（２０．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（３．５８ｍｌ、２０．５２ミリモル、５当量）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．１７２ｇ、６．１６ミリモル、１．５当量）を添加し、その後室温で２時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加により停止させた。得られる混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨで処理した。得られる固体を濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、風乾させて、（Ｓ）−２−（１−（（４−クロロ−２−シアノキノリン−７−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル  ４−ニトロベンゾエート（３−１３、１．５８ｇ、７１％）を無色の固体として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値５４５．４、要求値５４５．９。
【０３３５】
４−クロロ−７−（（４−［（２Ｓ）−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン−２−イル）］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）キノリン−２−カルボキサミド（３−１４）
アセトン／Ｈ２Ｏ（３８．７ｍＬ／１９．３３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（１−（（４−クロロ−２−シアノキノリン−７−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロブタン−２−イル  ４−ニトロベンゾエート（３−１３、１．５８ｇ、２．９０ミリモル、１当量）に、過炭酸ナトリウム（４．５５ｇ、１４．５０ミリモル、５当量）を添加し、混合物を５０℃まで一晩加熱した。反応は不完全であった。過炭酸ナトリウム（４．５５ｇ、１４．５０ミリモル、５当量）を添加し、さらに５時間撹拌した。混合物を冷却し、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、４−クロロ−７−（（４−［（２Ｓ）−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン−２−イル）］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）キノリン−２−カルボキサミド（３−１４、１．０９ｇ、９１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値４１４．３、要求値４１４．８。
【０３３６】
７−（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（２−メチルフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（３−１５）
４−クロロ−７−（｛４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン−２−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボキサミド（３−１４、８ｍｇ、０．０２ミリモル、１．０当量）、（２−メチルフェニル）ボロン酸（５ｍｇ、０．０４ミリモル、２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．７ｍｇ、０．０００６ミリモル、０．０３当量）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．０２ｍＬ、０．０５ミリモル、２．５当量）を、ジオキサン（０．４ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。粗混合物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配  ｗ／０．１％ＴＦＡ調節剤）により精製して、７−（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）−４−（２−メチルフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（３−１５）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値４７０．１、要求値４７０．２。
【０３３７】
スキーム３．５
【化８５】
0005857136.tif 000097
【０３３８】
実施例３．５：４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−（｛４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン−２−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボキサミド（３−１６）の合成
４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−（｛４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン−２−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボキサミド（３−１６）
４−クロロ−７−（｛４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン−２−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボキサミド（３−１４、１６．０ｍｇ、０．０３９ミリモル、１．０当量）、（５−フルオロピリジン−２−イル）ボロン酸（２２ｍｇ、０．０９７ミリモル、２．５当量）、炭酸セシウム（２５ｍｇ、０．０７７ミリモル、２．０当量）、ＤＰＰＦ（２．１ｍｇ、０．００４ミリモル、０．１当量）、塩化銅（Ｉ）（３．８ｍｇ、０．０３９ミリモル、１．０当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４３ｍｇ、０．００２ミリモル、０．０５当量）を合し、アルゴンでパージした。ＤＭＦ（０．４ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で１４時間加熱した。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配  ｗ／０．１％ＴＦＡ調節剤）により精製して、４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−（｛４−［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン−２−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝メチル）キノリン−２−カルボキサミド（３−１６）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値４７５．１、要求値４７５．２。
【０３３９】
以下の化合物は、適切なキノリン誘導体、求核剤、およびボロン酸誘導体を選択する、スキーム２．１、３．１、３．２、３．３、３．４、および３．５において見出される手順に類似の手順に従って調製されたものであり、本発明における化合物の実施例を提供する。
【表３】
0005857136.tif 000098
【０３４０】
0005857136.tif 000099
【０３４１】
0005857136.tif 000100
【０３４２】
0005857136.tif 000101
【０３４３】
0005857136.tif 000102
【０３４４】
0005857136.tif 000103
【０３４５】
0005857136.tif 000104
【０３４６】
スキーム４．１
【化８６】
0005857136.tif 000105
【０３４７】
実施例４．１：４−（４−フルオロフェニル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド（４−１）の合成
４−（４−フルオロフェニル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド（４−１）
７−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル（２−１、３１１．０ｍｇ、０．８９５ミリモル、１．０当量）のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の室温溶液に、モルホリン（８５．７７ｍｇ、０．９８５ミリモル、１．１当量）および５．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２．６９ｍＬ、１３．４３ミリモル、１５当量）を添加し、得られる混合物を、５０℃で４日間撹拌した。室温まで冷却した後、水（１００．０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。黄色の固体を吸引濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥させた。固体を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配  ｗ／０．１％ＴＦＡ調節剤）により精製して、４−（４−フルオロフェニル）−７−（モルホリン−４−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド（４−１、２９１．０ｍｇ、８０．０％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２１６（ｓ，１Ｈ）；８．０９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；７．９１１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４２（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０３−７．５２９（ｍ，２Ｈ）；７．２１９−７．２６３（ｍ，２Ｈ）；５．７９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；３．７３４（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）；２．５２８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３６６．２、要求値３６６．２。
【０３４８】
スキーム４．２
【化８７】
0005857136.tif 000106
【０３４９】
実施例４．２：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）モルホリノ）メチル）キノリン−２−カルボキサミド（４−９）の合成
（Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（４−２）
リチウムトリフルオロメタンスルホナート（１．４３ｇ、９．１７ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）中の溶液に、（Ｒ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−エポキシプロパン（１０．７７ｇ、９６ミリモル）を−１０℃でゆっくりと添加した。５分後、ベンジルアミン（１０ｍｌ、９２ミリモル）をゆっくりと添加した。浴が室温まで温まるのと同時に混合物を一晩温まらせた。混合物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇ、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０分勾配）に付して（Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（４−２、１５．９ｇ、７９％）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値２２０．２；実測値２２０．１。
【０３５０】
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド（４−３）
（Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（４−２、５ｇ、２２．８１ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１２ｍｌ、６８．７ミリモル）、（Ｓ）−２−クロロプロピオン酸（２．４ｍｌ、２７．４ミリモル）、その後２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（１６．３ｍｌ、２７．４ミリモル）を室温でゆっくりと添加した。２．５時間後、混合物を濃縮した。材料をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。有機層を、酢酸エチルで洗浄するシリカゲルパッドに通して濾過した後、濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド（４−３）を透明な油状物質として得た。これは次の工程で使用するのに十分に純粋であった。
【０３５１】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−３−オン（４−４）
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）プロパンアミド（４−３）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中の溶液を、０℃に冷却した。これに、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１．０５ｇ、２６．３ミリモル）を少量ずつ固体として添加した。１時間後、冷却浴を取り外し、混合物を室温まで温まらせた。さらに１時間後、混合物をブラインでクエンチした。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（２Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−３−オン（４−４）を透明な油状物質として得た、これは次の工程で使用するのに十分に純粋であった。
【０３５２】
（２Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）モルホリン（４−５）
（２Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）モルホリン−３−オン（４−４）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ  ＬＡＨ（４８ｍｌ、４８．０ミリモル）を室温で徐々に添加した。添加が完了した後、混合物を加熱還流した。１時間後、混合物を室温まで、その後０℃に冷却した。混合物を、２Ｍ  ＮａＯＨで、ガスの発生が停止し、細かい白色の沈殿が生じるまでゆっくりとクエンチした。無水ＭｇＳＯ４を添加し、混合物を１５分間撹拌した。スラリーを、ＥｔＯＡｃで洗浄するセライトパッドに通して濾過した後、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ、０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５分勾配）に付して、（２Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）モルホリン（４−５、４．１ｇ、３工程で６６％）を透明な油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５−７．２６（ｍ，５Ｈ）；４．０２（ｄｑｄ，Ｊ＝１０．７，６．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７６−３．６９（ｍ，１Ｈ）；３．６０−３．４８（ｍ，２Ｈ）；２．８９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）；２．７３−２．６８（ｍ，１Ｈ）；２．１６−２．０４（ｍ，１Ｈ）；１．９１−１．７９（ｍ，１Ｈ）；１．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５３】
（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）モルホリン塩酸塩（４−６）
（２Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジル−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）モルホリン（４−５、４．１ｇ、１５．８１ミリモル）のＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中の溶液に、濃ＨＣｌ（６．６ｍｌ、７９ミリモル）を添加した。この混合物を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．７ｇ、１．５９７ミリモル）を含有するパール瓶に移した。混合物を一晩水素化した（４５ｐｓｉ）。混合物を、ＭｅＯＨで洗浄するセライトパッドに通して濾過した後、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、濃縮して（３×）、（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）モルホリン塩酸塩（４−６、３．３４ｇ、１０３％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５９（ｂｓ，２Ｈ）；４．２７（ｂｓ，２Ｈ）；３．０１（ｂｓ，１Ｈ）；２．７９（ｂｓ，１Ｈ）；１．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０３５４】
４−クロロ−７−（（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）モルホリノ）メチル）キノリン−２−カルボニトリル（４−７）
（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）モルホリン塩酸塩（４−６、５００ｍｇ、２．４３２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（７３９ｍｇ、５．３５ミリモル）を、室温でＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中で合した。これに、７−（ブロモメチル）−４−クロロキノリン−２−カルボニトリル（２−４、７５３ｍｇ、２．６８ミリモル）をすべて一度に固体として添加し、その後混合物を一晩６０℃に加熱した。混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合した有機層を、ＥｔＯＡｃで洗浄するセライトパッドに通して濾過した後、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇ、０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５分勾配）に付して、４−クロロ−７−（（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）モルホリノ）メチル）キノリン−２−カルボニトリル（４−７、８５９、９６％）を白色の泡沫として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；４．０９−４．０１（ｍ，１Ｈ）；３．７９（ｍ，３Ｈ）；２．９０（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．７３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）；２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ）；２．０３−１．９２（ｍ，１Ｈ）；１．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５５】
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）モルホリノ）メチル）キノリン−２−カルボニトリル（４−８）
４−クロロ−７−（（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）モルホリノ）メチル）キノリン−２−カルボニトリル（４−７、８５９ｍｇ、２．３２３ミリモル）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７２５ｍｇ、３．４８ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２６ｍｇ、０．１１６ミリモル）、およびＸ−Ｐｈｏｓ（１１１ｍｇ、０．２３２ミリモル）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中で合した。これに、１Ｍ  Ｋ３ＰＯ４（７ｍｌ、７．００ミリモル）を添加した。混合物を脱気し（３×ポンプ／Ｎ２）、その後一晩７０℃に加熱した。混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合した有機層を、ＥｔＯＡｃで洗浄するセライトパッドに通して濾過した後、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ、５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）モルホリノ）メチル）キノリン−２−カルボニトリル（４−８、６５０ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；４．０７（ｍ，３Ｈ）；３．７８（ｍ，３Ｈ）；２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．７５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）；２．２２（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；１．９７（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５６】
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）モルホリノ）メチル）キノリン−２−カルボキサミド（４−９）
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）モルホリノ）メチル）キノリン−２−カルボニトリル（４−８、６５０ｍｇ、１．５６５ミリモル）を、濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）に溶かし、室温で撹拌した。３時間後、混合物を、１００ｍｌ  Ｈ２Ｏ中のＫ２ＣＯ３（１７ｇ）の溶液にそれをゆっくりと添加することによりクエンチした。反応フラスコをすすぎ、クエンチしたものにＨ２Ｏを入れて、総量を１５０ｍＬ  Ｈ２Ｏとした。得られる混合物を室温で１時間撹拌した。灰白色の固体を濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、風乾した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、１００％  ＥｔＯＡｃ）に付して、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）モルホリノ）メチル）キノリン−２−カルボキサミド（４−９、５９２ｍｇ、８７％）を白色の泡沫として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２７−８．２２（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｂｓ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）；５．６７（ｂｓ，１Ｈ）；４．０６（ｍ，３Ｈ）；３．８２−３．７４（ｍ，３Ｈ）；２．９５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．７７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．２１（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．０５（ｓ，１Ｈ）；１．９６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値４３４．４；実測値４３４．３。
【０３５７】
スキーム４．３
【化８８】
0005857136.tif 000107
【０３５８】
実施例４．３：７−（（２−シクロプロピルチオモルホリノ）メチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド（４−１６）の合成
１−シクロプロピル−２−ニトロエタノール（４−１０）
ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１０．００ｍｌ）の混合物を、０℃に冷却した。これに、シクロプロパンカルボキサルデヒド（１．１ｍｌ、１４．６０ミリモル）およびニトロメタン（１．１８ｍｌ、２１．８８ミリモル）を添加した。５分間撹拌した後、ＴＨＦ中１Ｍ  ＫＯｔＢｕ（２．９２ｍｌ、２．９２ミリモル）をゆっくりと添加した。添加中に白色の固体が生じた。浴が室温まで温まるのと同時に混合物を一晩温まらせた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。合した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、（熱を使わずに）濃縮して、１−シクロプロピル−２−ニトロエタノール（４−１０、１．９ｇ、９９％）を透明な油状物質として得た。これは次の工程で使用するのに十分に純粋であった。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５６−４．５２（ｍ，２Ｈ）；３．７２−３．６４（ｍ，１Ｈ）；２．４２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）；０．９９−０．９０（ｍ，１Ｈ）；０．６８−０．５９（ｍ，２Ｈ）；０．５２−０．４４（ｍ，１Ｈ）；０．３９−０．３２（ｍ，１Ｈ）。
【０３５９】
（Ｅ）−（２−ニトロビニル）シクロプロパン（４−１１）
粗１−シクロプロピル−２−ニトロエタノール（４−１０、１．９ｇ、１４．４９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶かし、その後、０℃に冷却した。これに、ＴＦＡＡ（２．３ｍｌ、１６．２８ミリモル）を添加し、それに続いてＴＥＡ（４．５ｍｌ、３２．３ミリモル）をゆっくりと添加した。浴が室温まで温まるのと同時に混合物を温まらせた。３時間後、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄するシリカゲルパッドに通して濾過した。濾液を（熱を使わずに）濃縮して、黄色の油状物質を得た。この油状物質を、２０％  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンに溶かし、２０％  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで洗浄するシリカゲルパッドに通して濾過した。濾液を（熱を使わずに）濃縮して、（Ｅ）−（２−ニトロビニル）シクロプロパン（４−１１、１．４９ｇ、９１％）を非常に淡い黄色の油状物質として得た。これは次の工程で使用するのに十分に純粋であった。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）；１．６８−１．５８（ｍ，１Ｈ）；１．１９−１．１１（ｍ，２Ｈ）；０．８４−０．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０３６０】
２−（（１−シクロプロピル−２−ニトロエチル）チオ）酢酸エチル（４−１２）
（Ｅ）−（２−ニトロビニル）シクロプロパン（４−１１、７５０ｍｇ、６．６３ミリモル）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした。これに、チオグリコール酸エチル（０．８８ｍＬ、７．９８ミリモル）、その後ＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．６１ミリモル）を室温で添加した。一晩撹拌した後、混合物を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０分勾配）に付して、２−（（１−シクロプロピル−２−ニトロエチル）チオ）酢酸エチル（４−１２、１．４６ｇ、９４％）を透明な油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．７３−４．５８（ｍ，２Ｈ）；４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．９３（ｄｔ，Ｊ＝９．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ）；１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．００−０．９０（ｍ，１Ｈ）；０．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ）；０．４７−０．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０３６１】
６−シクロプロピルチオモルホリン−３−オン（４−１３）
２−（（１−シクロプロピル−２−ニトロエチル）チオ）酢酸エチル（４−１２、１．４６ｇ、６．２６ミリモル）を、ＡｃＯＨ（３０ｍｌ）に溶かした。これに、亜鉛粉末（４０９３ｍｇ、６２．６ミリモル）を添加し、次に混合物を７０℃に加熱した。一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、ＡｃＯＨで希釈し、ＡｃＯＨで洗浄するセライトパッドに通して濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０分勾配）に付して、６−シクロプロピルチオモルホリン−３−オン（４−１３、３５５ｍｇ、３６％）を琥珀色の油状物質として得、これは真空下でゆっくりと固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６５（ｓ，１Ｈ）；３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．５４−３．４６（ｍ，１Ｈ）；３．３２（ｓ，２Ｈ）；２．４７−２．３９（ｍ，１Ｈ）；０．９８−０．８９（ｍ，１Ｈ）；０．６７−０．５８（ｍ，２Ｈ）；０．４１−０．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０３６２】
２−シクロプロピルチオモルホリン（４−１４）
６−シクロプロピルチオモルホリン−３−オン（４−１３、３５５ｍｇ、２．２５８ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液を、０℃に冷却した。これに、２Ｍ  ＬＡＨ（２．３ｍｌ、４．６０ミリモル）をゆっくりと添加した。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、混合物を室温まで温まらせた。一晩撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、２Ｍ  ＮａＯＨで、ガスの発生が停止し、細かい白色の沈殿が生じるまで、ゆっくりとクエンチした。無水Ｎａ２ＳＯ４を添加し、混合物を１５分間撹拌した。スラリーを、ＴＨＦで洗浄するセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、２−シクロプロピルチオモルホリン（４−１４、２４２ｍｇ、７５％）を淡黄色の油状物質として得、これをその後の工程でそのまま使用した。
【０３６３】
７−（（２−シクロプロピルチオモルホリノ）メチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボニトリル（４−１５）
粗２−シクロプロピルチオモルホリン（４−１４、１００ｍｇ、０．６９８ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（３ｍｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８９ｍｇ、２．０９４ミリモル）を添加し、その後７−（ブロモメチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボニトリル（２５１ｍｇ、０．７６８ミリモル）をすべて一度に固体として添加した。得られる混合物を、一晩６０℃に加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄するセライトパッドに通して濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇ、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０分勾配）に付して、７−（（２−シクロプロピルチオモルホリノ）メチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボニトリル（４−１５、１２３ｍｇ、４５％）を淡橙色の泡沫として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）；４．０７（ｓ，３Ｈ）；３．８５−３．７０（ｍ，２Ｈ）；３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．０１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，１０．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．６１−２．５３（ｍ，１Ｈ）；２．４５−２．３４（ｍ，２Ｈ）；２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ）；０．８８−０．８０（ｍ，１Ｈ）；０．６１−０．４４（ｍ，２Ｈ）；０．３６−０．２７（ｍ，１Ｈ）；０．２３−０．１６（ｍ，１Ｈ）。
【０３６４】
７−（（２−シクロプロピルチオモルホリノ）メチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド（４−１６）
７−（（２−シクロプロピルチオモルホリノ）メチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボニトリル（４−１５、４０ｍｇ、０．１０３ミリモル）を、濃ＨＣｌ（０．６ｍｌ）に溶かし、室温で撹拌した。４時間後、混合物に飽和ＮａＨＣＯ３をゆっくり添加することにより、混合物をクエンチした。得られる混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。合した有機層を、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄するセライトパッドに通して濾過した後、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇ、１００％  ＥｔＯＡｃ）に付して、７−（（２−シクロプロピルチオモルホリノ）メチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド（４−１６、２８ｍｇ、６７％）を灰白色の泡沫として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２２（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；５．６２（ｓ，１Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；３．８７−３．６８（ｍ，２Ｈ）；３．１９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．９１−２．７９（ｍ，１Ｈ）；２．６１−２．５３（ｍ，１Ｈ）；２．４６−２．３５（ｍ，２Ｈ）；２．２３−２．１５（ｍ，１Ｈ）；０．８８−０．７９（ｍ，１Ｈ）；０．６０−０．４６（ｍ，２Ｈ）；０．３６−０．２７（ｍ，１Ｈ）；０．２６−０．１８（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値４０８．５；実測値４０８．３。
【０３６５】
スキーム４．４
【化８９】
0005857136.tif 000108
【０３６６】
実施例４．４：４−（４−フルオロフェニル）−７−（（（２Ｓ）−２−メチル−５（ＲまたはＳ）−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−２−カルボキサミド（４−２２）の合成
Ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（４−１７）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（３．１５ｇ、１８．１８ミリモル）およびＤＣＭ（９１ｍｌ）の撹拌溶液に、２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（２．２３０ｇ、１７．２８ミリモル）を添加した。周囲温度で１０分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５．７８ｇ、２７．３ミリモル）を添加した。混合物を一晩撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、次に１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、４．０グラムのｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメートを無色の油状物質として得、それをさらなる精製を行わずに使用した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値２８７．３、要求値２８７．３。
【０３６７】
Ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（４−１８）
トリフェニルホスフィン（樹脂結合、１．８８ミリモル／グラム、７．７０ｇ、１４．６７ミリモル）のＤＣＭ（４８．９ｍｌ）中の撹拌混合物に、ヨウ素（３．７２ｇ、１４．６７ミリモル）を添加した。１５分間撹拌した。イミダゾール（１．３３２ｇ、１９．５６ミリモル）を添加し、１５分間撹拌し、次に、ＤＣＭ（４８ｍｌ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（２．８ｇ、９．７８ミリモル）を添加し、その後混合物を３時間加熱還流した。室温まで冷却し、セライトに通して濾過した。得られる溶液を、飽和チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメートを無色の油状物質として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３９７．１、要求値３９７．２。
【０３６８】
（２Ｓ）−Ｎ１−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン−２−イル）プロパン−１，２−ジアミン２，２，２−トリフルオロアセテート（４−１９）
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（１．６ｇ、４．０４ミリモル）およびＤＣＭ（８．０８ｍｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（６．２２ｍｌ、８１ミリモル）を添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をトルエンと共沸させて（３×１０ｍｌ）、（２Ｓ）−Ｎ１−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン−２−イル）プロパン−１，２−ジアミン２，２，２−トリフルオロアセテートを黄色の油状物質として得、それをさらなる精製を行わずに使用した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値２９７．１、要求値２９７．０。
【０３６９】
４−（４−フルオロフェニル）−７−（（（２Ｓ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−２−カルボニトリル（４−２１）
（２Ｓ）−Ｎ１−（１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパン−２−イル）プロパン−１，２−ジアミン２，２，２−トリフルオロアセテート（１．６６ｇ、４．０５ミリモル）およびアセトニトリル（２０．２４ｍｌ）を合し、次に炭酸カリウム（１．６７８ｇ、１２．１４ミリモル）を添加した。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次に、セライトパッドに通して濾過し、元の体積の１／３に濃縮した。
【０３７０】
（２Ｓ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピペラジン（４−２０）の溶液に、ＤＭＡ（１．７６ｍｌ）、ＤＩＥＡ（０．６１４ｍｌ、３．５２ミリモル）とそれに続いて７−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル（３００ｍｇ、０．８７９ミリモル）を添加した。反応物を、４時間５０℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、次にＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（４−フルオロフェニル）−７−（（（２Ｓ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−２−カルボニトリルを無色の固体として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値４２９．２、要求値４２９．４。
【０３７１】
４−（４−フルオロフェニル）−７−（（（２Ｓ）−２−メチル−５（ＲまたはＳ）−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−２−カルボキサミド（４−２２）
４−（４−フルオロフェニル）−７−（（（２Ｓ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−２−カルボニトリル（２７５ｍｇ、０．６４２ミリモル）を、濃ＨＣｌ（２６３６μｌ、３２．１ミリモル）に溶解した後、周囲温度で４時間撹拌した。黄色の溶液を、０℃の炭酸カリウム水溶液（１２．８ｍｌ、５Ｍ、６４ミリモル）にゆっくりと注入した。得られる混合物をクロロホルムで抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、２０％  ＩＰＡ／ヘキサン＋０．１％  Ｅｔ□ＮＨで溶離する、分取ＨＰＬＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、５ｃｍ×５００ｃｍ、５０ｍＬ／分により精製して、４−（４−フルオロフェニル）−７−（（（２Ｓ）−２−メチル−５（ＲまたはＳ）−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）キノリン−２−カルボキサミドの異性体ＡおよびＢを無色の泡沫として得た。異性体Ａ、ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値４４７．３、要求値４４７．４。
【０３７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２２（１Ｈ，ｓ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１１Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．６６Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４４，５．３６Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９３Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ），３．３９−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．０４（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，８．９３Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５５，３．６２Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ）。
【０３７３】
異性体Ｂ、ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値４４７．３、要求値４４７．４。
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２１（１Ｈ，ｓ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２２，５．３４Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９５Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９５Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ），３．０９−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．１９Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５５，３．５２Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ）。
【０３７５】
キラルＨＰＬＣ分析データ：１ｍｌ／分  ２０％  ＩＰａ／ヘキサン、４．６×２５０ｍｍ  ＡＤカラム
異性体Ａ：７．６３分
異性体Ｂ：８．６３分
以下の化合物は、適切なキノリン誘導体、求核剤、およびボロン酸誘導体を選択する、スキーム４．１、４．２、４．３、および４．４に見出される手順に類似の手順に従って調製されたものであり、本発明における化合物の実施例を提供する。
【表４】
0005857136.tif 000109
【０３７６】
0005857136.tif 000110
【０３７７】
0005857136.tif 000111
【０３７８】
0005857136.tif 000112
【０３７９】
0005857136.tif 000113
【０３８０】
0005857136.tif 000114
【０３８１】
0005857136.tif 000115
【０３８２】
0005857136.tif 000116
【０３８３】
0005857136.tif 000117
【０３８４】
0005857136.tif 000118
【０３８５】
0005857136.tif 000119
【０３８６】
0005857136.tif 000120
【０３８７】
0005857136.tif 000121
【０３８８】
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【０３８９】
0005857136.tif 000123
【０３９０】
0005857136.tif 000124
【０３９１】
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【０３９２】
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【０３９３】
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【０３９４】
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【０３９５】
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【０３９６】
0005857136.tif 000130
【０３９７】
スキーム５
【化９０】
0005857136.tif 000131
【０３９８】
実施例５：４−（４−フルオロフェニル）−７−（ピロリジン−１−イルカルボニル）キノリン−２−カルボキサミド（５−４）の合成
７−（ジブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル（５−１）
４−（４−フルオロフェニル）−７−メチルキノリン−２−カルボニトリル（１−６、７．８６ｇ、３０．０ミリモル、１．０当量）を、四塩化炭素（１５０．０ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解した。ＮＢＳ（５．４４ｇ、３０．６ミリモル、１．０２当量）およびＡＩＢＮ（１４８．０ｍｇ、０．８９９ミリモル、０．０３当量）を添加し、混合物を５時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、白色の沈殿を濾去した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／イソへキサン（０〜５０％）で溶離するシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（ジブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル（５−１、１．２７ｇ、１０．１％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値４２１．１、要求値４２１．１。
【０３９９】
４−（４−フルオロフェニル）−７−ホルミルキノリン−２−カルボキサミド（５−２）
７−（ジブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボニトリル（５−１、１．２７ｇ、３．０２ミリモル、１．０当量）の１，４−ジオキサン（４０．０ｍＬ、０．０７５Ｍ）中溶液に、水（２０．０ｍＬ）中硝酸銀のスラリー（２．０５ｇ、１２．１ミリモル、４．０当量）を添加した。得られる混合物を、２４時間加熱還流した後、冷却し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮して、４−（４−フルオロフェニル）−７−ホルミルキノリン−２−カルボキサミド（５−２、８５０．０ｍｇ、９６．０％）を白色固体として得た。
【０４００】
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値２９５．１、要求値２９５．１。
【０４０１】
２−（アミノカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボン酸（５−３）
４−（４−フルオロフェニル）−７−ホルミルキノリン−２−カルボキサミド（５−２、２００．０ｍｇ、０．６８０ミリモル、１．０当量）および２−メチル−２−ブテン（３．９６ｍＬ、３７．４ミリモル、５５当量）のｔ−ＢｕＯＨ（１４．０ｍＬ、０．０５Ｍ）中の溶液に、亜塩素酸ナトリウム（５５３．０ｍｇ、６．１２ミリモル、９当量）およびリン酸二水素ナトリウム一水和物（５５９．０ｍｇ、４．０８ミリモル、６当量）の水（６．５ｍＬ）中溶液を添加した。得られる混合物を室温で１時間撹拌した。白色の固体が沈殿した。水（１００．０ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。固体を吸引濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥させて、２−（アミノカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボン酸（５−３、１５０．０ｍｇ、７１．１％）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３１１．１、要求値３１１．１。
【０４０２】
４−（４−フルオロフェニル）−７−（ピロリジン−１−イルカルボニル）キノリン−２−カルボキサミド（５−４）
２−（アミノカルボニル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−７−カルボン酸（５−３、５０．０ｍｇ、０．１６１ミリモル、１．０当量）、ピロリジン（１１．５ｍｇ、０．１６１ミリモル、１．０当量）、ＢＯＰ（９３．０ｍｇ、０．２０９ミリモル、１．３当量）、およびＴＥＡ（０．０６７０ｍＬ、０．４８３ミリモル、３当量）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配  ｗ／０．１％ＴＦＡ調節剤）により精製して、４−（４−フルオロフェニル）−７−（ピロリジン−１−イルカルボニル）キノリン−２−カルボキサミド（５−４、５０．０ｍｇ、８５．０％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３２４（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７３（ｓ，１Ｈ）；８．２５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．０２６（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６２（ｄｄ，Ｊ１＝８．５４Ｈｚ，Ｊ２＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０１−７．５２９（ｍ，２Ｈ）；７．２４６−７．２８６（ｍ，２Ｈ）；６．７５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；３．７６５（ｔｒ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）；３．５６７（ｔｒ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，２Ｈ）；２．０５５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）；１．９６２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３６４．１、要求値３６４．１。
【０４０３】
以下の化合物は、適切なキノリン誘導体およびボロン酸誘導体を選択して、スキーム５に見出される手順に類似の手順に従って調製されたものであり、本発明における化合物の実施例を提供する。
【表５】
0005857136.tif 000132
【０４０４】
スキーム６．１
【化９１】
0005857136.tif 000133
【０４０５】
実施例６．１：７−（（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）メチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド（６−２）の合成
７−（（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）メチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボニトリル（６−１）
Ｎ２で脱気した後、７−（ブロモメチル）−４−クロロキノリン−２−カルボニトリル（２−４、６５０ｍｇ、２．３１ミリモル）、２−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（５８０ｍｇ、２．３６ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９４ｍｇ、０．１１ミリモル）、およびＫ３ＰＯ４（１９６０ｍｇ、９．２４ミリモル）の１，４−ジオキサン（１３．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．７ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波条件下、３０分間１００℃で加熱した。混合物を室温まで冷却し、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５２８ｍｇ、２．５４ミリモル）を添加した。Ｎ２で脱気した後、混合物を次にマイクロ波条件下、３０分間１１５℃で加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合した有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）メチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボニトリル（６−１、６４９ｍｇ、７７％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３６７．３、要求値３６７．２。
【０４０６】
７−（（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）メチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド（６−２）
７−（（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）メチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボニトリル（５−１、７１．３ｍｇ、０．１９ミリモル）を、アセトン（６．５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（３．２４ｍＬ）中過炭酸ナトリウム（８５ｍｇ、０．５８ミリモル）をゆっくりと添加した。得られる混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１．５ｍＬ）を添加し、それに続いてＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加して、白色の沈殿を得た。固体を濾過により回収し、Ｈ２Ｏで、その後ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させて、７−（（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）メチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボキサミド（６−２、７２．１ｍｇ、９６．０％）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３８５．３、要求値３８５．２。
【０４０７】
スキーム６．２
【化９２】
0005857136.tif 000134
【０４０８】
実施例６．２：４−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリミジン−５−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド（６−３）の合成
４−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリミジン−５−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド（６−３）
脱気したＤＭＥ（１２３７μｌ）／水（６１９μｌ）を、７−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（３−１、１００ｍｇ、０．２７８ミリモル）、ピリミジン−５−イルボロン酸（４１．４ｍｇ、０．３３４ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６．０９ｍｇ、０．０１４ミリモル）、およびＮａ２ＣＯ３（６２．０ｍｇ、０．５８５ミリモル）に添加した。反応物を、マイクロ波中で１０分間、１００℃で加熱した。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した（×３）。合した有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ  ＳｉＯ２、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して純粋でない生成物を得た。この物質を、逆相ＨＰＬＣ（２０×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ、溶媒Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、溶媒Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ、２０ｍＬ／分）によりさらに精製して、基本的な後処理の後、４−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリミジン−５−イルメチル）キノリン−２−カルボキサミド（６−３、８．１６ｍｇ、収率８．１８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ）；８．６８（ｓ，２Ｈ）；８．２３（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．６４（ｓ，１Ｈ）；４．２２（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３５９．２、要求値３５９．４。
【０４０９】
以下の化合物は、適切なキノリン誘導体およびボロン酸誘導体を選択して、スキーム６．１および６．２に見出される手順に類似の手順に従って調製されたものであり、本発明における化合物の実施例を提供する。
【表６】
0005857136.tif 000135
【０４１０】
0005857136.tif 000136
【０４１１】
0005857136.tif 000137
【０４１２】
0005857136.tif 000138
【０４１３】
0005857136.tif 000139
【０４１４】
スキーム７．１
【化９３】
0005857136.tif 000140
【０４１５】
実施例７．１：８−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（７−５）の合成
ジメチル（２Ｅ）−２−［（２−フルオロフェニル）アミノ］ブト−２−エンジオエート（７−１）
０℃の、２−フルオロアニリン（１．００ｇ、９．００ミリモル）のＭｅＯＨ（１１．１ｍＬ）中の溶液に、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（ＤＭＡＤ、１．３４ｍＬ、１０．８ミリモル）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配０〜２５％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、ジメチル（２Ｅ）−２−［（２−フルオロフェニル）アミノ］ブト−２−エンジオエート（７−１、１．９ｇ、８３％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値２５４．４、要求値２５４．４。
【０４１６】
８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボンキシレート（７−２）
ジメチル（２Ｅ）−２−［（２−フルオロフェニル）アミノ］ブト−２−エンジオエート（７−１、１．９０ｇ、７．５０ミリモル）を、イートン試薬（８．００ｍＬ、５０．４ミリモル）に溶解し、５５℃で１時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、完全な変換を示した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３の冷飽和溶液にゆっくりと注入した。生じた淡黄色の沈殿を濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させて、８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸メチル（７−２）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値２２２．４、要求値２２２．４。
【０４１７】
４−ブロモ−８−フルオロキノリン−２−カルボン酸メチル（７−３）
８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート（７−２、０．８６０ｇ、３．８９ミリモル）の、アセトニトリル（０．８８４ｍＬ）およびトルエン（８．８４ｍｌ）の混合物中の溶液に、オキシ臭化リン（１．２３ｇ、４．２８ミリモル）を添加した。反応混合物を７５℃で０．５時間加熱した。オキシ臭化リンの第２の部分（０．５０ｇ）を添加し、さらに３０分間７５℃で加熱した。ＬＣ−ＭＳは、完了した反応を示した。反応物を冷却し、氷水で注意深くクエンチした。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２およびＥｔＯＡｃで連続的に抽出した。合した有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配０〜２５％  ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−８−フルオロキノリン−２−カルボン酸メチル（７−３）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値２８４．３、要求値２８４．３。
【０４１８】
８−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボン酸（７−４）
４−ブロモ−８−フルオロキノリン−２−カルボン酸メチル（７−３、１００．０ｍｇ、０．３５２ミリモル）、４−フルオロフェニルボロン酸（５９．１ｇ、０．４２２ミリモル）、テトラキス（２０．３ｍｇ、０．０１８０ミリモル）、およびＮａ２ＣＯ３（０．７０４ｍｌ、０．７０４ミリモル）を、マイクロ波反応容器中の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に添加した。混合物を、１００℃のマイクロ波で３０分間照射した。室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、２．０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（２×１０．０ｍＬ）。合した有機画分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、８−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボン酸（７−４、１００．０ｍｇ、１００．０％粗）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値２８６．２、要求値２８６．２。
【０４１９】
８−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（７−５）
８−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボン酸（７−４、１００．０ｍｇ、０．３５１ミリモル）、ギ酸アンモニウム（８８．０ｍｇ、１．４０ミリモル）、ＢＯＰ（２０２．０ｍｇ、０．４５６ミリモル）、およびトリエチルアミン（０．１４７ｍｌ、１．０５２ミリモル）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、得られる混合物を、６０℃で５時間撹拌した。混合物を冷却し、塩化メチレンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配  ｗ／０．１％ＴＦＡ調節剤）により精製して、８−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（７−５、９．００ｍｇ、９．０％）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２０９（ｓ，１Ｈ）；８．１３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；８．６５８（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７９−７．４９３（ｍ，４Ｈ）；７．１４５−７．２１４（ｍ，２Ｈ）；６．００４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）実測値２８５．１、要求値２８５．１。
【０４２０】
スキーム７．２
【化９４】
0005857136.tif 000141
【０４２１】
実施例７．２：７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−８−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（７−１３）の合成
ジメチル（２Ｅ）−２−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）イミノ］ブタンジオエート（７−６）
３−アミノ−２−フルオロトルエン（４．８９ｇ、３９．１ミリモル）、ジメチル２−オキソブタンジオエート（６．２６ｇ、３９．１ミリモル）、およびトシル酸（０．２２３ｇ、１．１７２ミリモル）を、ディーン−スターク条件下、１時間還流で加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１５％）で溶離するシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジメチル（２Ｅ）−２−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）イミノ］ブタンジオエート（７−６、５．４８ｇ、収率５３％）を透明な油状物質として得、ＬＣＭＳは、その化合物が１００％純粋であることを示した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値２６８．２、要求値２６８．１。
【０４２２】
８−フルオロ−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチル（７−７）
ＤＭＡ（２４．４７ｍｌ）中のジメチル（２Ｅ）−２−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）イミノ］ブタンジオエート（７−６、３．２７ｇ、１２．２４ミリモル）を、マイクロ波中２４０℃で５分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートして褐色の固体を得た。目的生成物を濾去し、エーテルが無色となるまでエーテルで洗浄して、８−フルオロ−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチル（７−７、１．２３ｇ、収率４３％）を褐色の固体として得、ＬＣＭＳは、９３％純粋であることを示した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値２３６．１、要求値２３６．１。
【０４２３】
４−クロロ−８−フルオロ−７−メチルキノリン−２−カルボン酸メチル（７−８）
ＰＯＣｌ３（１１ｍｌ）中の８−フルオロ−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチル（７−７、１．２３ｇ、５．２３ミリモル）を、１００℃で１時間加熱した。過剰なＰＯＣｌ３を真空除去した。得られる残渣をエーテルでトリチュレートした後、濾過し、エーテルに褐色が残らなくなるまでエーテルで洗浄した。残りの固体は、４−クロロ−８−フルオロ−７−メチルキノリン−２−カルボン酸メチル（７−８、９９３ｍｇ、収率７５％）であり、ＬＣＭＳにより純度１００％であった。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値２５４．０、要求値２５４．１。
【０４２４】
８−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−７−メチルキノリン−２−カルボン酸メチル（７−９）
４−クロロ−８−フルオロ−７−メチルキノリン−２−カルボン酸メチル（７−８、９９３ｍｇ、３．９１ミリモル）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（５７５ｍｇ、４．１１ミリモル）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２２６ｍｇ、０．１９６ミリモル）を、脱気したトルエン（２５ｍＬ）に溶解した。脱気した（Ｄｅｇａｓｓｅｓ）ＥｔＯＨ（２．７ｍＬ）を添加し、それに続いて脱気した２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４．３１ｍＬ、８．６１ミリモル）を添加した。反応物を７５℃で一晩加熱した後、水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した（×３）。合した有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートして、８−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−７−メチルキノリン−２−カルボン酸メチル（７−９、９９１ｍｇ、収率８１％）を褐色の固体として得、ＬＣＭＳは、その化合物が８９％純粋であることを示した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３１４．１、要求値３１４．０。
【０４２５】
７−（ブロモメチル）−８−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボン酸メチル（７−１０）
８−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）−７−メチルキノリン−２−カルボン酸メチル  ７−９（９９１ｍｇ、３．１６ミリモル）、過酸化ベンゾイル（１０２ｍｇ、０．３１６ミリモル）、およびＮＢＳ（５９１ｍｇ、３．３２ミリモル）を、ＣＣｌ４中、還流で５時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−５０％）で溶離するシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−（ブロモメチル）−８−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボン酸メチル  ７−１０（１．０５ｇ、収率８５％）を白色固体として得、ＬＣＭＳは、その化合物が６７％純粋であることを示した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３９２．０、要求値３９２．１。
【０４２６】
７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−８−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボン酸メチル（７−１１）
Ｃｓ２ＣＯ３（１．７４５ｇ、５．３５ミリモル）を、スクシンイミド（０．２９２ｇ、２．９４ミリモル）および７−（ブロモメチル）−８−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボン酸メチル  ７−１０（１．０５ｇ、２．６８ミリモル）のＤＭＦ（１３．３９ｍｌ）中の溶液に添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応をＫＨ２ＰＯ４（飽和）でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した（×３）。合した有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。溶媒を真空除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％）で溶離するシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−８−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボン酸メチル  ７−１１を白色固体として得、ＬＣＭＳは、その化合物が９０％純粋であることを示した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値４１１．２、要求値４１１．１。
【０４２７】
７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−８−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボン酸（７−１２）
６Ｍ  ＨＣｌ（２９６４μｌ）を、７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−８−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボン酸メチル  ７−１１（６２９ｍｇ、１．４８２ミリモル）の酢酸（２９６４μｌ）中の溶液に添加し、反応物をマイクロ波中で１０分間、１２０℃で加熱した。反応をＫＨ２ＰＯ４（飽和）でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した（×３）。合した有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−８−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボン酸  ７−１２（４９９ｍｇ、収率８５％）を白色固体として得、ＬＣＭＳにより１００％純粋であった。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３９７．２、要求値３９７．１。
【０４２８】
７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−８−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（７−１３）
ＴＥＡ（１０５μｌ、０．７５７ミリモル）を、７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−８−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボン酸  ７−１２（１００ｍｇ、０．２５２ミリモル）およびＨＡＴＵ（９６ｍｇ、０．２５２ミリモル）のＤＭＦ（１２６２μｌ）中の溶液に添加した。水酸化アンモニウム（５０．５μｌ、０．７５７ミリモル）を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌した。反応を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した（×３）。合した有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％）で溶離するシリカゲルカラムでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−８−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド  ７−１３（６３ｍｇ、収率６３％）を白色固体として得、ＬＣＭＳは、その化合物が１００％純粋であることを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２８（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８６，６．６５Ｈｚ），７．５０−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２０（２Ｈ，ｍ），５．６９（１Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），２．７８（４Ｈ，ｓ）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋実測値３９６．２、要求値３９６．１。
【０４２９】
スキーム７．３
【化９５】
0005857136.tif 000142
【０４３０】
実施例７．３：（Ｒ）−および（Ｓ）−（Ｓ）−８−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）メチル）キノリン−２−カルボキサミド（７−２０ａおよび７−２０ｂ）の合成
（Ｅ）−ジメチル２−（２−フルオロ−３−メチルフェニルイミノ）スクシネート（７−１４）
０℃で、ジメチルアセチレンジカルボキシラート（８．７０ｍＬ、７０．４ミリモル）を、ＭｅＯＨ（５８．７ｍＬ）中、２−フルオロ−３−メチルアニリン（７．３４ｇ、５８．７ミリモル）の溶液に滴下した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／へキサン）により精製して、（Ｅ）−ジメチル２−（２−フルオロ−３−メチルフェニルイミノ）スクシネート（７−１４、１４．５９ｇ、９３％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値２６８．３、要求値２６８．１。
【０４３１】
８−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−メチルキノリン−２−カルボン酸メチル（７−１５）
（Ｅ）−ジメチル２−（２−フルオロ−３−メチルフェニルイミノ）スクシネート（７−１４、１４．５９ｇ、５４．６ミリモル）およびイートン試薬（５２．０ｍＬ、３２８ミリモル）の混合物を、５０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液にゆっくりと添加し（ガスが放出された）、それに続いてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合した有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、８−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−メチルキノリン−２−カルボン酸メチル（７−１５、１１．９ｇ）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値２３６．２、要求値２３６．１。
【０４３２】
４−ブロモ−８−フルオロ−７−メチルキノリン−２−カルボン酸メチル（７−１６）
（８−フルオロ−４−ヒドロキシ−７−メチルキノリン−２−カルボン酸メチル（７−１５、８４２．１ｍｇ、３．５８ミリモル）およびＰＯＢｒ３（１１２９ｍｇ、３．９４ミリモル）の、トルエン（８．１４ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（０，８１ｍＬ）中の混合物を、７５℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を氷水の混合物に注入し、それに続いてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。合した有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−ブロモ−８−フルオロ−７−メチルキノリン−２−カルボン酸メチル（７−１６、７１０ｍｇ）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値２９８．１、要求値２９８．０。
【０４３３】
８−フルオロ−７−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボン酸メチル（７−１７）
Ｎ２で脱気した後、４−ブロモ−８−フルオロ−７−メチルキノリン−２−カルボン酸メチル（７−１６、６５０ｍｇ、２．１８ミリモル）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５４４ｍｇ、２．６２ミリモル）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８９ｍｇ、０．１１ミリモル）、およびＫ３ＰＯ４（１３８８ｍｇ、６．５４ミリモル）の、１，４−ジオキサン（１２．９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波条件下１００℃で２０分間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−フルオロ−７−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボン酸メチル（７−１７、４８１ｍｇ、７４％）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３００．３、要求値３００．１。
【０４３４】
７−（ブロモメチル）−８−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボン酸メチル（７−１８）
Ｎ２で脱気した後、８−フルオロ−７−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボン酸メチル（７−１７、１６９．２ｍｇ、０．５７ミリモル）、ＮＢＳ（１０６ｍｇ、０．５９ミリモル）および過酸化ベンゾイル（１３．７ｍｇ、０．０５７ミリモル）のＣＣｌ４（２．８ｍｌ）中の混合物を、８０℃で撹拌した。５時間後、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡＣと飽和ＮａＨＣＯ３とに分液した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濃縮して粗７−（ブロモメチル）−８−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボン酸メチルを得、それをさらなる精製を行わずに使用した（７−１８）。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３７８．２、要求値３７８．０。
【０４３５】
（Ｒ）−メチル  ８−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）メチル）キノリン−２−カルボキシラート（７−１９ａ）および（Ｓ）−メチル  ８−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）メチル）キノリン−２−カルボキシラート（７−１９ｂ）
Ｃｓ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、１．０６ミリモル）を、７−（ブロモメチル）−８−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボン酸メチル（７−１８、１６０ｍｇ、０．４２ミリモル）および２−（トリフルオロメチル）モルホリン（７９ｍｇ、０．５１ミリモル）のＤＭＦ（４．２ｍＬ）中の混合物に添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで、その後ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、８−フルオロ−７−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−２−カルボン酸メチルをラセミ混合物（３１．４ｍｇ、１６％）として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値４５３．３、要求値４５３．１。ＳＦＣクロマトグラフィーを用いるキラル分離により、（Ｒ）−メチル  ８−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）メチル）キノリン−２−カルボキシラート（７−１９ａ、１５ｍｇ）および（Ｓ）−メチル  ８−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）メチル）キノリン−２−カルボキシラート（７−１９ｂ、１４．３ｍｇ）を得た。
【０４３６】
（Ｒ）−８−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−トリフルオロメチル）モルホリノ）メチル）キノリン−２−カルボキサミド（７−２０ａ）
ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３（３７２ｕＬ）中の（Ｒ）−８−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）メチル）キノリン−２−カルボキサミド（７−１９ａ、１５．３ｍｇ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。濃縮し、固体をヘキサンで洗浄することにより、（Ｒ）−８−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）メチル）キノリン−２−カルボキサミド（７−２０ａ、１２．８ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値４３８．３、要求値４３８．３。
【０４３７】
（Ｓ）−８−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−トリフルオロメチル）モルホリノ）メチル）キノリン−２−カルボキサミド（７−２０ｂ）
７−２０ａの合成手順と同じ手順を適用することにより、（Ｓ）−８−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）メチル）キノリン−２−カルボキサミド（７−１９ｂ、１４ｍｇ）から、（Ｓ）−８−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリフルオロメチル）モルホリノ）メチル）キノリン−２−カルボキサミド（７−２０ｂ、１３ｍｇ）を白色の固体として調製した。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値４３８．３、要求値４３８．３。
【０４３８】
以下の化合物は、適切なアニリン誘導体、ボロン酸誘導体、および求核剤を選択して、スキーム７．１、７．２、および７．３に見出される手順に類似の手順に従って調製されたものであり、本発明における化合物の実施例を提供する。
【表７】
0005857136.tif 000143
【０４３９】
0005857136.tif 000144
【０４４０】
0005857136.tif 000145
【０４４１】
0005857136.tif 000146
【０４４２】
スキーム８．１
【化９６】
0005857136.tif 000147
【０４４３】
実施例８．１：７−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）−１（ＲまたはＳ）−ヒドロキシエチル］−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（８−１（異性体Ａ）、８−２（異性体Ｂ））の合成
７−［２−（６−クロロピリジン−３−イル）−１（ＲまたはＳ）−ヒドロキシエチル］−４−（４−フルオロフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（８−１、８−２）
４−（４−フルオロフェニル）−７−ホルミルキノリン−２−カルボキサミド（２７５ｍｇ、０．９３４ミリモル）およびＴＨＦ（２３３６μｌ）の撹拌溶液に、（２−クロロ−５−ピリジル）メチル塩化亜鉛（０．５Ｍ  ＴＨＦ、９３４５μｌ、４．６７ミリモル）を１分間にわたって滴下した。この溶液を、２０分間５０℃に加熱した。周囲温度まで放冷させた後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３−７０：２５：５  ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミアミドを無色の固体として得た。このラセミアミドを、６０％  ＥｔＯＨ／ヘキサン＋０．１％  Ｅｔ２ＮＨ、５０ｍＬ／分で溶離する分取ＨＰＬＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤにより精製して、８−１（異性体Ａ、３８ｍｇ、０．０９０ミリモル、収率９．６４％）を無色の固体として、さらに８−２（異性体Ｂ、４３ｍｇ、０．１０２ミリモル、収率１０．９１％）を無色の固体として得た。
【０４４４】
８−１（ＬＣＭＳ、ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値４２２．２、要求値４２２．８。
【０４４５】
８−２ＬＣＭＳ、ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値４２２．２、要求値４２２．８。
【０４４６】
スキーム８．２
【化９７】
0005857136.tif 000148
【０４４７】
実施例８．２：７−［２−（６−シアノピリジン−３−イル）エチル］−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（８−７）の合成
７−クロロ−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）キノリン−２−カルボニトリル（８−３）
４，７−ジクロロキノリン−２−カルボニトリル（６ｇ、２６．９ミリモル）、（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（５．０３ｇ、２９．６ミリモル）、２Ｍ炭酸ナトリウム（２９．６ｍｌ、５９．２ミリモル）の、１０：１  トルエン（４８．９ｍｌ）エタノール（４．８９ｍｌ）中の撹拌溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７７７ｇ、０．６７２ミリモル）を添加した。混合物を、Ｎ２下で１８時間、７５℃で撹拌した。反応物を、周囲温度まで放冷させた。冷えた反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、その後Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を大部分温ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、１００ｍｌのＥｔ２Ｏを添加し、周囲温度で１時間置いた。固体を回収し、冷Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄して、７−クロロ−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）キノリン−２−カルボニトリル（４．４ｇ、１４．０７ミリモル、収率５２．３％）を黄色の固体として得た。
【０４４８】
（ＬＣＭＳ、ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３１３．１、要求値３１３．７。
【０４４９】
７−クロロ−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）キノリン−２−カルボン酸メチル（８−４）
７−クロロ−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）キノリン−２−カルボニトリル（４．４ｇ、１４．０７ミリモル）を、ＭｅＯＨ（７０．３ｍｌ）に懸濁し、２００ｍｌの飽和ＨＣｌ／ＭｅＯＨを添加した後、４時間６０℃に加熱した。反応を、周囲温度まで放冷させ、次に濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解した後、１：１  １Ｎ  ＮａＯＨ／飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、７−クロロ−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）キノリン−２−カルボン酸メチル（４．４ｇ、１２．７３ミリモル、収率９０％）を黄色の固体として得た。
【０４５０】
（ＬＣＭＳ、ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３４６．２、要求値３４６．８。
【０４５１】
７−エテニル−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）キノリン−２−カルボン酸メチル（８−５）
７−クロロ−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）キノリン−２−カルボン酸メチル（１．８ｇ、５．２１ミリモル）を、ジオキサン（２３．４３ｍｌ）に溶解し、Ｎ２で１０分脱気した。カリウムビニルトリフルオロボレート（１．３９５ｇ、１０．４１ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０８８ｇ、０．３９０ミリモル）、２−ビシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．３２１ｇ、０．７８１ミリモル）および炭酸セシウム（５．０９ｇ、１５．６２ミリモル）とそれに続いて脱気水（２．６０ｍｌ）を添加した。Ｎ２でさらに１０分脱気し、その後混合物を８５℃で１時間撹拌した。反応が終了した。反応混合物を周囲温度まで放冷させた後、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃと水とを分割し、ＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた後、濃縮した。残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−エテニル−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）キノリン−２−カルボン酸メチル（１．２５ｇ、３．７１ミリモル、収率７１．２％）を黄色の固体として得た。
【０４５２】
（ＬＣＭＳ、ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３３８．３、要求値３３８．３。
【０４５３】
７−［２−（６−シアノピリジン−３−イル）エチル］−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）キノリン−２−カルボン酸メチル（８−６）
７−エテニル−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）キノリン−２−カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．７４１ミリモル）を、ＴＨＦ（１．３ｍｌ）に溶解し、６０℃に加熱した後、９−ＢＢＮ（０．５Ｍ  ＴＨＦ、１．８５ｍｌ、０．９３ミリモル）を５分にわたって滴下した。１時間後、周囲温度まで放冷させた。５−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（２０３ｍｇ、１．１１２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３．９ｍｇ、０．０３７ミリモル）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（２６．６ｍｇ、０．０７４ミリモル）、炭酸カリウム（４１０ｍｇ、２．９６ミリモル）および水（１３５μｌ）を添加し、Ｎ２で５分脱気した後、密封管内で３０分間、９０℃に加熱した。反応が進行し、周囲温度まで放冷させた。ブラインを添加し、次にＥｔＯＡｃを添加した。有機部分を回収し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−［２−（６−シアノピリジン−３−イル）エチル］−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）キノリン−２−カルボン酸メチル（１６０ｍｇ、０．３６２ミリモル、収率４８．９％）を橙色の油状物質として得た。
【０４５４】
（ＬＣＭＳ、ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値４４２．３、要求値４４２．４。
【０４５５】
７−［２−（６−シアノピリジン−３−イル）エチル］−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（８−７）
７−［２−（６−シアノピリジン−３−イル）エチル］−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）キノリン−２−カルボン酸メチル（１６０ｍｇ、０．３６２ミリモル）およびＭｅＯＨ（１４５０μｌ）の撹拌溶液を、５ｍｌの７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで処理し、次に密封管内で３０分間、６０℃に加熱した。反応物を、周囲温度まで放冷させた後、濃縮した。固体をＥｔＯＨでトリチュレートし、回収し、５ｍｌ  Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、真空乾燥して、７−［２−（６−シアノピリジン−３−イル）エチル］−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）キノリン−２−カルボキサミド（１０５ｍｇ、０．２４６ミリモル、収率６７．９％）を無色の固体として得た。
【０４５６】
（ＬＣＭＳ、ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値４２７．３、要求値４２７．４。
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．６８（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．９７（３Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．１９（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．３４，７．１４Ｈｚ）。
【０４５８】
スキーム８．３
【化９８】
0005857136.tif 000149
【０４５９】
実施例８．３：４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−［１−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロパン−２（ＲまたはＳ）−イル］キノリン−２−カルボキサミド（８−１０、８−１１）の合成
４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−（プロプ−１−エン−２−イル）キノリン−２−カルボン酸メチル（８−８）
イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（２．６７ｇ、１５．９１ミリモル）、７−クロロ−４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）キノリン−２−カルボン酸メチル（５ｇ、１４．４６ミリモル）、リン酸三カリウム（９．２１ｇ、４３．４ミリモル）およびジオキサン（４３．８ｍｌ）／水（４．３８ｍｌ）を合し、次に窒素で５分間脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２４３ｇ、１．０８５ミリモル）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（０．５１５ｇ、１．０８５ミリモル）を添加し、次に８５℃に４時間加熱した。反応が終了し、周囲温度まで放冷させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次にＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−（プロプ−１−エン−２−イル）キノリン−２−カルボン酸メチル（３．３ｇ、９．３９ミリモル、収率６４．９％）を黄色の固体として得た。
【０４６０】
（ＬＣＭＳ、ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値３５２．３、要求値３５２．４。
【０４６１】
４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−［１−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロパン−２−イル］キノリン−２−カルボン酸メチル（８−９）
４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−（プロプ−１−エン−２−イル）キノリン−２−カルボン酸メチル（１．５ｇ、４．２７ミリモル）を、ＴＨＦ（７．８ｍｌ）に溶解し、６０℃に加熱し、次に９−ＢＢＮ（０．５Ｍ  ＴＨＦ、１０．７ｍｌ、５．３５ミリモル）を５分にわたって滴下した。１時間後、周囲温度まで放冷させた。５−ブロモ−２−メチルピリミジン（０．８８６ｇ、５．１２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１９５ｇ、０．２１３ミリモル）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（０．１５３ｇ、０．４２７ミリモル）、炭酸カリウム（２．３６０ｇ、１７．０８ミリモル）および水（０．７７６ｍｌ）を添加し、窒素で５分脱気した後、密封管内で３０分間、９０℃に加熱した。反応物を周囲温度まで放冷させた。混合物にブラインを添加し、次にＥｔＯＡｃを添加した。有機部分を回収し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次に濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３−７０：２５：５  ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−［１−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロパン−２−イル］キノリン−２−カルボン酸メチル（３３５ｍｇ、０．７５２ミリモル、収率１７．６２％）を橙色の油状物質として得た。
【０４６２】
（ＬＣＭＳ、ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値４４６．４、要求値４４６．５。
【０４６３】
４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−［１−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロパン−２（ＲまたはＳ）−イル］キノリン−２−カルボキサミド（８−１０、８−１１）
４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−［１−（２−メチルピリミジン−５−イル）プロパン−２−イル］キノリン−２−カルボン酸メチル（３３５ｍｇ、０．７５２ミリモル）およびＭｅＯＨ（３００８μｌ）の撹拌溶液を、５ｍｌの７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで処理し、その後密封管内で３０分間、６０℃に加熱した。反応物を、周囲温度まで放冷させた後、濃縮した。固体を５ｍｌ  Ｅｔ２Ｏで共沸した後、真空乾燥して、ラセミ生成物を無色の泡沫として得た。
【０４６４】
残渣を、１００％ＥｔＯＨで溶離する、分取ＨＰＬＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、５ｃｍ、４０ｍＬ／分により精製して、８−１０（異性体Ａ、９５ｍｇ、０．２２１ミリモル、収率５８．７％）を無色の泡沫として、さらに８−１１（異性体Ｂ、８５ｍｇ、０．１９７ミリモル、収率５２．５％）を無色の泡沫として得た。
【０４６５】
８−１０、異性体Ａ（ＬＣＭＳ、ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値４３１．３、要求値４３１．５。
【０４６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３２（２Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），６．８９−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５３，２．４８Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．２６−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．００−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ）。
【０４６７】
８−１１、異性体Ｂ（ＬＣＭＳ、ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  実測値４３１．４、要求値４３１．５。
【０４６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３２（２Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６３，２．８３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．５４Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５６，２．５３Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．２６−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．０１−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ）。
【０４６９】
以下の化合物は、適切なキノリン誘導体、ボロン酸誘導体、およびアリールもしくはヘテロアリールハロゲン化物を選択して、スキーム８．１、８．２、および８．３に見出される手順に類似の手順に従って調製されたものであり、本発明における化合物の実施例を提供する。
【表８】
0005857136.tif 000150
【０４７０】
0005857136.tif 000151
【０４７１】
0005857136.tif 000152
【０４７２】
0005857136.tif 000153
【０４７３】
0005857136.tif 000154
【０４７４】
0005857136.tif 000155
【０４７５】
0005857136.tif 000156
【０４７６】
0005857136.tif 000157
【０４７７】
0005857136.tif 000158
【０４７８】
生物検定
本発明に従う化合物の代謝型グルタミン酸受容体活性、特にｍＧｌｕＲ２活性のアンタゴニストとしての有用性は、当技術分野で公知の方法論によって実証され得る。アンタゴニスト定数（Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｃｏｎｓｔａｎｔｓ）は以下の通り求められる。本発明の化合物は、蛍光レーザー・イメージング・プレート・リーダーに基づく検定において試験した。この検定は、乱交雑Ｇタンパク質と結合した組換え型受容体を発現する全細胞においてＣａ２＋動員をモニターするための一般的な機能検定である。組換え型ヒトｍＧｌｕＲ２を安定して発現するＣＨＯ  ｄｈｆｒ−細胞およびＦｌｕｏ−４  ＡＭを負荷したＧα１６（インビトロゲン、カリフォルニア州カールズバッド）を、様々な濃度の化合物のアンタゴニストで処理し、Ｃａ２＋応答をＦＬＩＰＲ３８４（モレキュラー・デバイス、カリフォルニア州サニーデール（Ｓｕｎｎｙｄａｌｅ））でアゴニスト活性についてモニターする。次に、２，５００ｎＭのグルタミン酸を添加し、アンタゴニスト応答をモニターする。アゴニストまたはアンタゴニストに対する化合物の各々の濃度での最大カルシウム応答を、用量応答としてプロットし、反復非線形曲線フィッティングソフトウェアＡＤＡ（メルク・アンド・カンパニー）を用いて、曲線を４つのパラメータの論理方程式に当てはめて、ＩＣ５０およびヒル係数を得た。特に、上の表に示される実施例の化合物は、上述の検定において、ｍＧｌｕＲ２受容体を拮抗する際に活性を有し、ＩＣ５０は約７００ｎＭ未満であり、ｍＧｌｕＲ２機能のアンタゴニストとしてのそれらの活性を示した。本発明の代表的な実施例化合物の具体的なＩＣ５０値を下の表に示す：
【表９】
0005857136.tif 000159
【０４７９】
0005857136.tif 000160
【０４８０】
0005857136.tif 000161
【０４８１】
0005857136.tif 000162
【０４８２】
以下の略語は、本文全体を通して使用され得る：
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；ｔ−Ｂｕ：＝ｔｅｒｔ−ブチル；Ａｒ：＝アリール；Ｐｈ＝フェニル；Ｂｎ＝ベンジル；ＤＣＥ＝ジクロロエチレン；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン；ＤＭＦ：＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＦＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＢＯＰ：＝ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＰＡＰ＝過ルテニウム酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム；ＮＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド；ＣｌＺｎ＝クロロ亜鉛；ｄｐｐｆ＝ジフェニルホスホラスフェロセニル（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓｆｅｒｒｏｃｅｎｙｌ）；ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル；Ｍｓ＝メシル；Ａｃ＝アセチル；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸；ＤＭＥＭ＝ダルベッコの改変イーグル培地（高グルコース）；ＦＢＳ＝ウシ胎児血清；ｒｔ＝室温；ａｑ＝水性；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＭＳ＝質量分析
本発明は、そのある特定の実施形態により説明および例証されているが、当業者は、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、手順およびプロトコールの様々な適合、変更、修正、置き換え、削除、または付加を行うことができることを理解するであろう。従って、本発明は、後に続く特許請求の範囲によって定義されるものであり、そのような特許請求の範囲は、合理的である限り広義に解釈されるものとする。