(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ鎖とＢ鎖を有するインスリンプロドラッグであって、
前記インスリンプロドラッグは、一般構造Ｕ−Ｖを有する、アミド結合したジペプチドを有し、
前記Ａ鎖は、配列Ｚ−ＧＩＶＥＱＣＣＸ1ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ2ＣＸ3（配列番号３）を有し、
前記Ｂ鎖は、配列Ｊ−Ｘ14−Ｘ4ＬＣＧＸ5Ｘ6ＬＶＥＡＬＸ7ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ8（配列番号１４）を有し、
ここで、
ＺおよびＪは独立に、Ｈであるか、あるいは、前記ジペプチドであり、
Ｘ14は、結合であるか、あるいは、ＦＶＮＱ（配列番号１１）、ＶＮＱ、ＮＱ、およびＱからなる群から選択される１〜４個のアミノ酸からなる配列であり、
Ｘ1は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
Ｘ2は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり：
0005912112.tif 000142
［式中、Ｘは、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＲ10（ここでＲ10は、一般構造Ｕ−Ｖのジペプチドである）、および、ＯＣＨ3からなる群から選択される］、
Ｘ3は、アスパラギン、オルニチン、グリシン、アラニン、スレオニン、およびセリンからなる群から選択され、
Ｘ4は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
Ｘ5は、アラニン、グリシン、およびセリンからなる群から選択され、
Ｘ6は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、およびシステイン酸からなる群から選択され、
Ｘ7は、以下の一般構造のアミノ酸であり：
0005912112.tif 000143
［式中、Ｘ12は、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＲ11（ここでＲ11は、一般構造Ｕ−Ｖのジペプチドである）、およびＯＣＨ3からなる群から選択される］、
Ｘ8は、ヒスチジン、アスパラギン、または以下の一般構造のアミノ酸であり：
0005912112.tif 000144
［式中、Ｘ13は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨＲ12（ここでＲ12は、一般構造Ｕ−Ｖのジペプチドである）、およびＯＣＨ3からなる群から選択される］
（ここで、上式中、
Ｕは、Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｃｙｓ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、ｄ−Ａｌａ、ｄ−Ｌｅｕ、ｄ−Ｍｅｔ、ｄ−Ａｓｎ、ｄ−Ｇｌｕ、ｄ−Ａｓｐ、ｄ−Ｇｌｎ、ｄ−Ｈｉｓ、ｄ−Ｌｙｓ、ｄ−Ａｒｇ、ｄ−Ｓｅｒ、ｄ−Ｃｙｓ、ｄ−Ｐｒｏ、ｄ−Ｐｈｅ、ｄ−Ｔｙｒ、ｄ−Ｔｒｐ、ｄ−Ｉｌｅ、ｄ−Ｖａｌ、およびｄ−Ｔｈｒからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Ｖは、Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、Ａｌａ（Ｎ−メチル）、Ｌｅｕ（Ｎ−メチル）、Ｍｅｔ（Ｎ−メチル）、Ａｓｎ（Ｎ−メチル）、Ｇｌｕ（Ｎ−メチル）、Ａｓｐ（Ｎ−メチル）、Ｇｌｎ（Ｎ−メチル）、Ｈｉｓ（Ｎ−メチル）、Ｌｙｓ（Ｎ−メチル）、Ａｒｇ（Ｎ−メチル）、Ｓｅｒ（Ｎ−メチル）、Ｃｙｓ（Ｎ−メチル）、Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）、Ｔｙｒ（Ｎ−メチル）、Ｔｒｐ（Ｎ−メチル）、Ｉｌｅ（Ｎ−メチル）、Ｖａｌ（Ｎ−メチル）、Ｔｈｒ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ａｌａ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｌｅｕ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｍｅｔ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ａｓｎ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｇｌｕ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ａｓｐ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｇｌｎ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｈｉｓ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｌｙｓ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ａｒｇ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｓｅｒ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｃｙｓ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｔｒｐ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｉｌｅ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｖａｌ（Ｎ−メチル）、ｄ−Ｔｈｒ（Ｎ−メチル）、Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、Ａｌａ（Ｎ−ヘキシル）、Ｌｅｕ（Ｎ−ヘキシル）、Ｍｅｔ（Ｎ−ヘキシル）、Ａｓｎ（Ｎ−ヘキシル）、Ｇｌｕ（Ｎ−ヘキシル）、Ａｓｐ（Ｎ−ヘキシル）、Ｇｌｎ（Ｎ−ヘキシル）、Ｈｉｓ（Ｎ−ヘキシル）、Ｌｙｓ（Ｎ−ヘキシル）、Ａｒｇ（Ｎ−ヘキシル）、Ｓｅｒ（Ｎ−ヘキシル）、Ｃｙｓ（Ｎ−ヘキシル）、Ｐｈｅ（Ｎ−ヘキシル）、Ｔｙｒ（Ｎ−ヘキシル）、Ｔｒｐ（Ｎ−ヘキシル）、Ｉｌｅ（Ｎ−ヘキシル）、Ｖａｌ（Ｎ−ヘキシル）、Ｔｈｒ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ａｌａ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｌｅｕ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｍｅｔ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ａｓｎ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｇｌｕ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ａｓｐ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｇｌｎ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｈｉｓ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｌｙｓ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ａｒｇ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｓｅｒ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｃｙｓ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｐｈｅ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｔｙｒ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｔｒｐ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｉｌｅ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｖａｌ（Ｎ−ヘキシル）、ｄ−Ｔｈｒ（Ｎ−ヘキシル）、Ｔｙｒ（Ｎ−Ｃ1−Ｃ8アルキル）、Ｔｒｐ（Ｎ−Ｃ1−Ｃ8アルキル）、Ｐｈｅ（Ｎ−Ｃ1−Ｃ8アルキル）、およびＧｌｙ（Ｎ−Ｃ1−Ｃ8アルキル）からなる群から選択されるアミノ酸である）、
ただし、Ｘ、Ｘ12、Ｘ13、Ｊ、およびＺのうちの１つだけが、一般構造Ｕ−Ｖのジペプチドを有することを条件とする、プロドラッグ。
【請求項２】
前記一般構造Ｕ−Ｖのジペプチドが、Ａｉｂ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、ｄＬｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、ｄＣｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、ｄＡｌａ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、Ａｉｂ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、ｄＬｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、ｄＣｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、ｄＡｌａ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、Ａｉｂ−Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）、ｄＬｙｓ−Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）、ｄＣｙｓ−Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）、ｄＡｌａ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、ｄＣｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、ｄＬｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、およびＡｉｂ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）からなる群から選択される、請求項１に記載のプロドラッグ。
【請求項３】
Ｖは、グリシン（Ｎ−メチル）、グリシン（Ｎ−エチル）、グリシン（Ｎ−プロピル）、グリシン（Ｎ−ブチル）、グリシン（Ｎ−ペンチル）、グリシン（Ｎ−ヘキシル）、グリシン（Ｎ−ヘプチル）、およびグリシン（Ｎ−オクチル）からなる群から選択される、請求項１に記載のプロドラッグ。
【請求項４】
Ｖは、グリシン（Ｎ−メチル）である、請求項３に記載のプロドラッグ。
【請求項５】
Ｖは、グリシン（Ｎ−ヘキシル）である、請求項３に記載のプロドラッグ。
【請求項６】
前記ジペプチドは、前記Ａ鎖または前記Ｂ鎖のＮ末端アミノ酸のαアミノ基とアミド結合を介して結合している、請求項１〜５のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
【請求項７】
前記ジペプチドは、前記Ａ鎖または前記Ｂ鎖の側鎖の脂肪族アミノ基とアミド結合を介して結合している、請求項１〜５のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
【請求項８】
Ｘ1はスレオニンであり、
Ｘ3はアスパラギンであり、
前記Ｂ鎖は、配列ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号８）または配列ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＫＰＴ（配列番号９）を有する、請求項１〜６のいずれか1項に記載のプロドラッグ。
【請求項９】
Ｕは、リジン、システイン、ｄ−リジン、およびｄ−システインからなる群から選択される、請求項１または８に記載のプロドラッグ。
【請求項１０】
前記プロドラッグに親水体が共有結合している、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項１１】
前記親水体はポリエチレングリコールである、請求項１０に記載のプロドラッグ。
【請求項１２】
前記ポリエチレングリコールは、Ｕ−Ｖに共有結合している、請求項１１に記載のプロドラッグ。
【請求項１３】
前記プロドラッグにアシル基またはアルキル基が共有結合している、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項１４】
前記アシル基またはアルキル基は、Ｕ−Ｖに共有結合している、請求項１３に記載のプロドラッグ。
【請求項１５】
前記Ｂ鎖のカルボキシ末端は、８〜１２個のアミノ酸からなるペプチドリンカーを介して前記Ａ鎖のアミノ末端に結合し、単鎖インスリン類縁体を形成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のプロドラッグ。
【請求項１６】
前記ペプチドリンカーは、ＧＹＧＳＳＳＲＲＡＰＱＴ（配列番号２３）、ＧＹＧＳＳＳＸ7Ｘ8（配列番号７１）、およびＧＡＧＳＳＳＲＲＡＰＱＴ（配列番号７０）からなる群から選択され、ここでＸ7およびＸ8は独立に、オルニチン、アルギニン、またはリジンである、請求項１５に記載のプロドラッグ。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のプロドラッグを含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
糖尿病の治療剤である、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＝＝関連出願へのクロスリファレンス＝＝
本出願は、２０１０年６月２４日にファイルされた、米国仮特許出願第６１／３５８，１９２号の優先権の利益を主張するものである。この仮特許出願の開示内容全体を、本明細書に明示的に援用する。
【０００２】
＝＝電子的に提出する資料の援用＝＝
２０１１年６月２３日に作成した、ファイル名「IN216461」のコンピューター読取り可能な塩基／アミノ酸配列リスト（２７キロバイトのASCII（テキスト形式））１つを、本明細書と同時に提出し、その内容全体を本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００３】
インスリンは、低活性の単鎖プロインスリン前駆体に由来し、酵素処理によって生合成される、ヘテロダイマーからなるペプチドホルモンである。ヒトのインスリンは、ジスルフィド結合によって互いに結合され、合計５１個のアミノ酸を有する、２つのペプチド鎖（「Ａ鎖」（配列番号１）および「Ｂ鎖」（配列番号２））からなる。Ｂ鎖のＣ末端領域およびＡ鎖の２つの末端領域は、三次元構造を構成し、インスリン受容体に対する高い親和性を持つ結合部位に集まる。
【０００４】
インスリンは、ほぼあらゆる形態の糖尿病で血糖値を下げる、非常にたぐいまれな能力を発揮する。残念ながら、インスリンの薬理作用は、グルコース感受性ではなく、インスリンの投与は、生命を脅かす低血糖症につながる過剰な作用に至ることがある。低血糖を起こさずに血中グルコースを正常化するのが極端に難しいというように、矛盾する薬理効果は、インスリン療法の特徴である。その上、天然インスリンは、作用の持続時間が短く、基礎ブドウ糖の制御に使用できるようにするためには、修飾が必要になる。インスリンの作用開始を遅らせるための確立された方法として、溶解性を下げることと、アルブミンの結合がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
たとえば、より長期に作用する特徴を得るために、２種類の市販のインスリン誘導体を調製した。具体的には、インスリンのｐＩを５．４から６．７にするために、インスリン誘導体［ＧｌｙＡ２１、ＡｒｇＢ３１、ＡｒｇＢ３２］インスリンが調製された。これによって、ペプチドは生理的ｐＨで沈殿し、結果として吸着と作用時間が遅くなる（Bolli et al., Diabetologia 1999, 42, 1151-1167を参照のこと）。しかしながら、このインスリン誘導体では、ＩＧＦ−１の親和性が高まり、増殖作用が増して腫瘍が形成される可能性が生じる。もうひとつの市販のインスリン誘導体に［ＬｙｓＢ２９−テトラデカノイル、ｄｅｓ（Ｂ３０）］インスリンがあり、このＬｙｓＢ２９は、Ｃ１４脂肪酸でアシル化されている（Mayer et al., Peptide Science, 88, 5, 687-713）。脂肪酸鎖が存在すると、血清アルブミンに対するペプチドの結合が強まり、血漿半減期が長くなる。しかしながら、この誘導体には、in vivoでの活性が低いという欠点がある。さらに、これらのインスリン誘導体はともに、生物学的作用の表れ方が患者ごとにばらつきがある。
【０００６】
プロドラッグ化学がゆえに、インスリンが投与部位から拡散し、非常に狭い範囲の濃度で血漿中に平衡に達した後、その作用開始と持続を厳密に制御できるようになっている。既存の作用が長く続くインスリン類縁体および調製物に比して、このような方法の主な価値は、インスリンが蓄積されるのが、注射のなされた皮下の脂肪組織ではなく、血液区画にあるということである。これによって、作用開始を遅らせた従来技術のインスリン誘導体で生じる吸収のばらつきはなくなる。また、皮下注射以外の経路でのペプチドホルモンの投与も可能になる。
【０００７】
インスリンが受容体に結合すると、生物学的刺激が生じるが、同時に、インスリンが誘発する薬理作用がインスリンペプチドの酵素分解によって不活性化されはじめる。インスリンプロドラッグ誘導体を用いることには、この方法によって、対応する受容体によるプロドラッグの認識を抑制することで、インスリンの生物学的半減期を長くできるという利点もある。プロドラッグ誘導体には上記のような利点があるにもかかわらず、このようなプロドラッグの調製は複雑であり、これまでインスリンの効果的なプロドラッグ誘導体を調製することができなかった。有効なプロドラッグ−ホルモンを構築するためには、プロドラッグの構成要素が可逆的に結合できるための基盤を形成することが可能な活性部位の構造的場所が必要である。この構造的場所は、（１）選択的化学的修飾の可能性、（２）プロドラッグ構成要素が除去されると、天然の形態で高い活性度を実現する能力という２つの重要な特性を提供できる必要がある。本明細書に開示のインスリンプロドラッグは、受容体によって認識可能な構造に化学的に変換されることになるが、この化学変換の速度次第で、in vivoでの生物学的作用の開始タイミングと期間が決まる。本出願に開示されるプロドラッグの化学は、付加的な化学物質すなわち酵素または酵素阻害剤に左右されない、分子内での化学反応を利用している。
【０００８】
理想的なプロドラッグは、生理的条件（たとえば、ｐＨ７．２、３７℃）で水溶性でなければならず、長期間の保存用に、粉末形態で安定していなければならない。また、免疫反応を起こさず、原薬に比して活性が低いものではなければならない。一般に、プロドラッグは、活性が原薬の１０％以下であり、一実施形態では、プロドラッグは、活性が原薬の１０％未満、５％未満、約１％または１％未満である。さらに、プロドラッグは、体内に注射されると、規定の時間内に活性のある薬物に定量的に変換されるものでなければならない。これらの目的を各々満たすインスリンプロドラッグ類縁体を開示するのは、本出願人らが最初である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ペプチド系薬剤は、作用時間が比較的短く、治療指数が変わりやすいという特性を持つ、非常に効果的な医薬剤である。本開示は、インスリンプロドラッグに関するものであり、そのプロドラッグ誘導体は、作用開始を遅らせて薬剤の半減期を延ばすよう設計されている。作用開始を遅らせることには、プロドラッグが活性化する前にこれを全身に行き渡らせることができるという意味で、利点がある。したがって、プロドラッグの投与により、投与と同時に最大活性になることで生じる問題がなくなり、原薬の治療指数が高くなる。
【００１０】
一実施形態によれば、アミド結合を介してジペプチドをインスリンペプチドの活性部位に共有結合することによって、インスリンのプロドラッグ誘導体が調製される。一実施形態では、ジペプチドは、インスリン受容体およびＩＧＦ−１受容体と相互作用するインスリンの機能に干渉する位置で、インスリンペプチドに共有結合する。その後、分子内反応によってジペプチドが除去されると、生理的条件下かつ酵素による活性のない状態でジケトピペラジンまたはジケトモルホリンが形成され、ポリペプチドに完全な活性が回復する。
【００１１】
一実施形態では、一般構造Ｕ−Ｏ−インスリンを有するインスリンプロドラッグが提供される。ここで、Ｕは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、Ｏは、Ｕ−Ｏとインスリンペプチドのアミンとの間のアミド結合の形成によってインスリンペプチドに結合した、Ｎ−アルキル化されたアミノ酸である。一実施形態では、Ｕ−Ｏジペプチドは、Ｎ末端で、あるいは、それぞれのＡ鎖またはＢ鎖のＡ１９、Ｂ１６またはＢ２５の位置に対応するアミノ酸の側鎖で、アミド結合を介して結合する。Ｕ−Ｏの構造は、一実施形態では、インスリンペプチドからのＵ−Ｏの化学反応による切断は、ＰＢＳ中にて生理的条件下で、約１時間から約７２０時間以内に少なくとも約９０％完了するように選択される。一実施形態では、インスリンペプチドからＵ−Ｏが化学的に切断される半減期（ｔ１／２）が、ＰＢＳ中にて生理的条件下で、少なくとも約１時間から約１週間である。
【００１２】
一実施形態では、ＵおよびＯは、哺乳動物の血清に含まれる酵素によってインスリンペプチドからＵ−Ｏジペプチドが酵素的に切断されるのを阻害するように選択される。一実施形態では、Ｕおよび／またはＯは、ＰＢＳ中にて生理的条件下でインスリンペプチドからＵ−Ｏが切断される半減期が、ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼを含む溶液中でのインスリンペプチドからＵ−Ｏが切断される半減期の２倍以下になる（すなわち、インスリンプロドラッグからのＵ−Ｏの切断が、ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼの存在下、生理的条件で、酵素のない理想的な状態の２倍を超える速度では起こらない）ように選択される。一実施形態では、Ｕ、ＯまたはＵ−Ｏが結合しているインスリンペプチドのアミノ酸は、コードされていないアミノ酸である。一実施形態では、Ｕおよび／またはＯは、Ｄ型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、Ｕは、Ｄ型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸であり、Ｏは、Ｌ型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、Ｕは、Ｌ型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸であり、Ｏは、Ｄ型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、Ｕは、Ｄ型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸であり、Ｏは、Ｄ型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。一実施形態では、ＯはＮ−アルキル化されたアミノ酸であるが、プロリンではない。
【００１３】
一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、以下の式Ｉの一般構造を有する化合物を含む。
【００１４】
0005912112.tif 000002
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（Ｗ）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、Ｗは、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたはアリールを形成するか、あるいは、Ｒ４およびＲ８は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、ＨおよびＯＨからなる群から選択される。
【００１５】
一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、以下の式Ｉの一般構造を有する化合物を含む。
【００１６】
0005912112.tif 000003
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（Ｗ１）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、Ｗ１は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルを形成するか、あるいは、Ｒ４およびＲ８は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ１は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、ハロからなる群から選択される。
【００１７】
一実施形態では、ジペプチド伸長部は、以下の一般構造の化合物を含む。
【００１８】
0005912112.tif 000004
式中、Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、ＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル環を形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、ＨおよびＯＨからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、ＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成する。
【００１９】
一実施形態によれば、Ａ鎖とＢ鎖とを有するインスリンプロドラッグ類縁体が提供され、ここで、Ａ鎖は配列Ｚ−ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）を有し、Ｂ鎖は配列Ｊ−Ｘ１４−Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧ  ＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）を有する。Ａ鎖とＢ鎖の構造式のＺおよびＪの表示は独立に、Ｈ（Ｎ末端のアミンを形成）または以下の一般構造を有するジペプチドである。
【００２０】
0005912112.tif 000005
Ｘ１４は、「Ｊ」要素をＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧ  ＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）配列のＮ末端につなぐ結合であるか、あるいは、Ｘ１４は、「Ｊ」要素をＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧ  ＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）配列のＮ末端につなぐＦＶＮＱ（配列番号１１）、ＶＮＱ、ＮＱ、Ｑからなる群から選択される１〜４個のアミノ酸からなる配列を示す。
【００２１】
Ｘ１は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
Ｘ２は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000006
［式中、Ｘは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ１０は、以下の一般構造を有するジペプチドである。］
0005912112.tif 000007
Ｘ３は、アスパラギン、オルニチン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、
Ｘ４は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
Ｘ５は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
Ｘ７は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000008
［式中、Ｘ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、ＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ１１は、以下の一般構造を有するジペプチドである。］
0005912112.tif 000009
Ｘ８は、ヒスチジン、アスパラギンまたは以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000010
［式中、Ｘ１３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１２、ＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ１２は、以下の一般構造を有するジペプチドである。］
0005912112.tif 000011
式中、Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、ＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、ＨおよびＯＨからなる群から選択されるが、ただし、Ｘ、Ｘ１２、Ｘ１３、ＪおよびＺのうちの１つのみ、以下の一般構造のジペプチドを有する。
【００２２】
0005912112.tif 000012
一実施形態では、インスリン類縁体は、Ｘ８がヒスチジンまたはアスパラギンであること以外は、すぐ上に記載した配列を有する。一実施形態では、ＪまたはＺが式Ｉのジペプチドを有し、Ｒ４およびＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成する場合、Ｒ１およびＲ２は、ともに水素ではない。
【００２３】
一実施形態によれば、Ｚ、Ｊ、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２に存在するジペプチドは、式Ｉの一般構造を有する化合物を含む。
【００２４】
0005912112.tif 000013
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（Ｗ１）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、Ｗ１は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルを形成するか、あるいは、Ｒ４およびＲ８は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ１は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、ハロからなる群から選択される。
【００２５】
一実施形態によれば、Ｚ、Ｊ、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２に存在するジペプチドは、式Ｉの一般構造を有する化合物を含む。
【００２６】
0005912112.tif 000014
式中、
Ｒ１およびＲ８は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ２およびＲ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、ＣＨ２（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであり、
Ｒ５はＮＨＲ６であり、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、ハロからなる群から選択される。
【００２７】
一実施形態によれば、インスリンペプチドのＡ鎖が、配列Ｚ−ＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＮ（配列番号６）を有し、Ｂ鎖が、ＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦ（配列番号７）、ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号８）、ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＫＰＴ（配列番号９）からなる群から選択される配列を有する、インスリン類縁体が提供される。
【００２８】
ここで、Ｚは、Ｈであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである。
【００２９】
0005912112.tif 000015
Ｘ２は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000016
式中、Ｒ１０は、Ｈであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである。
【００３０】
0005912112.tif 000017
ただし、ＺおよびＲ１０はともにＨではなく、ともに以下の一般構造を有するジペプチドでもない。
【００３１】
0005912112.tif 000018
一実施形態によれば、単鎖インスリンプロドラッグ類縁体が提供される。この実施形態では、ヒトインスリンのＢ鎖またはその機能的類縁体のカルボキシ末端が、ヒトインスリンのＡ鎖またはその機能的類縁体のＮ末端に共有結合する。この場合、以下の一般構造
0005912112.tif 000019
を有するジペプチドプロドラッグ部分が、ペプチドのＮ末端あるいは、それぞれのＡ鎖またはＢ鎖のＡ１９、Ｂ１６またはＢ２５の位置に対応するアミノ酸の側鎖で、アミド結合を介して共有結合する。一実施形態では、Ｂ鎖は、４〜１２個または４〜８個のアミノ酸からなるペプチドリンカーを介してＡ鎖に結合する。
【００３２】
もうひとつの実施形態では、親水体がペプチドに共有結合することで、インスリンプロドラッグ類縁体の溶解性が高められる。一実施形態では、親水体は、リンカーを介してインスリン類縁体に結合する。一実施形態では、親水体は、（直接的にまたはリンカーを介して間接的に）Ｂ鎖のＮ末端のαアミンあるいは、配列番号９の２８番目におけるアミノ酸または配列番号８の２９番目におけるアミノ酸の側鎖に結合する。一実施形態では、親水体は、分子量が約５００〜約４０，０００ダルトンの範囲から選択されるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖である。一実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、分子量が約５００〜約５，０００ダルトンの範囲から選択される。もうひとつの実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、分子量が約１０，０００〜約２０，０００ダルトンである。
【００３３】
アシル化またはアルキル化によって、インスリンペプチドの血中半減期を延ばすことが可能である。アシル化またはアルキル化は、好都合なことに、プロドラッグの活性化時にインスリン受容体での作用開始を遅らせるおよび／または作用時間を延ばす。インスリン類縁体は、親水体が結合するのと同一のアミノ酸位置でアシル化またはアルキル化されていてもよいし、異なるアミノ酸位置でアシル化またはアルキル化されていてもよい。
【００３４】
一実施形態によれば、本明細書に開示の新規なインスリンプロドラッグ類縁体のいずれかを、好ましくは純度レベル少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％で含み、かつ、薬学的に許容される希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む、薬学的組成物が提供される。このような組成物は、本明細書に開示したようなＡ１９インスリン類縁体を、少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１１ｍｇ／ｍｌ、１２ｍｇ／ｍｌ、１３ｍｇ／ｍｌ、１４ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、１６ｍｇ／ｍｌ、１７ｍｇ／ｍｌ、１８ｍｇ／ｍｌ、１９ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２１ｍｇ／ｍｌ、２２ｍｇ／ｍｌ、２３ｍｇ／ｍｌ、２４ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌまたはこれより高い濃度で含有するものであってもよい。一実施形態では、薬学的組成物は、滅菌され、任意にさまざまな包装容器で保管収容される水溶液を含む。他の実施形態では、薬学的組成物は、凍結乾燥粉末を含む。薬学的組成物は、組成物を患者に投与するための使い捨ての装置を含むキットの一部として包装されていてもよい。容器またはキットには、室温または冷蔵庫の温度での保存用にラベル表示がなされてもよい。
【００３５】
一実施形態によれば、インスリン依存性患者の血中グルコース濃度を調節する改善された方法が提供される。この方法は、患者に、本開示のインスリンプロドラッグ類縁体を、糖尿病を制御するのに治療的に有効な量で投与する工程を含む。一実施形態では、インスリンプロドラッグ類縁体は、分子量が約５，０００〜約４０，０００ダルトンの範囲から選択されるＰＥＧ鎖でＰＥＧ化される。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】ヒトインスリンを調製するための２段階での合成ストラテジーの概略図である。この手順の詳細については実施例１で説明する。
【図２】合成ヒトインスリンと精製された天然インスリンについて、インスリン受容体の特異的結合を比較したグラフである。この合成インスリンは、図１に詳細を示す方法で合成したものである。グラフに示されたデータから明らかなように、２つの分子は似たような結合活性を有する。
【図３】天然インスリンとＡ１９インスリン類縁体（インスリン（ｐ−ＮＨ２−Ｆ）１９）のインスリン受容体に対する相対結合力を比較したグラフである。グラフに示されたデータから明らかなように、２つの分子は似たような結合活性を有する。
【図４】天然インスリンとＩＧＦ１（ＹＬ）Ｂ１６Ｂ１７類縁体のインスリン受容体に対する相対結合力を比較したグラフである。グラフに示されたデータから明らかなように、２つの分子は似たような結合活性を有する。
【図５】ＩＧＦ１（ＹＢ１６ＬＢ１７）（ｐ−ＮＨ２−Ｆ）Ａ１９類縁体を調製するのに用いる合成スキームの概略図である。
【図６】ＩＧＦ１（ＹＢ１６ＬＢ１７）（ｐ−ＮＨ２−Ｆ）Ａ１９とＩＧＦ１（ＹＢ１６ＬＢ１７）（ｐ−ＮＨ２−Ｆ）Ａ１９のジペプチド伸長形のインスリン受容体に対する相対結合力を比較したグラフである。ここで、ジペプチドＡｉｂＡｌａは、Ａ１９の位置で結合する（すなわち、ＩＧＦ１（ＹＢ１６ＬＢ１７）Ａ１９−ＡｉｂＡｌａ）。
【図７Ａ】本開示に従って調製したダイマーの活性を示す。図７Ａは、２つの単鎖ＩＧＦＢ１６Ｂ１７誘導体ペプチド（ＩＧＦ−１Ｂ鎖［Ｃ０Ｈ５Ｙ１６Ｌ１７Ｏ２２］−Ａ鎖［Ｏ９，１４，１５Ｎ１８，２１］；配列番号６８）が、Ｂ鎖のアミノ末端の側鎖間のジスルフィド結合によって結合したＩＧＦ−１単鎖ダイマーの構造を示す。
【図７Ｂ】本開示に従って調製したダイマーの活性を示す。図７Ｂは、インスリン、ＩＧＦ−１、単鎖ＩＧＦＢ１６Ｂ１７誘導体ペプチドダイマー、二本鎖ＩＧＦＢ１６Ｂ１７誘導体ペプチドダイマーのインスリン受容体に対する相対結合力を示すグラフである。
【図７Ｃ】本開示に従って調製したダイマーの活性を示す。図７Ｃは、インスリン、ＩＧＦ−１、二本鎖ＩＧＦＢ１６Ｂ１７誘導体ペプチドダイマーの、インスリン受容体のリン酸化を誘導するための相対活性を示すグラフである。
【図８】ＩＧＦ１Ａ（Ａｌａ）６，７，１１，２０アミドのＩＧＦＢ１６Ｂ１７誘導体ペプチド：（（ｐＮＨ２−Ｆ）１９のＡｉｂ−Ｐｒｏプロドラッグ形態の分解を示す図である。ジペプチドを、ＰＢＳ中、ｐＨ７．４で３７℃にてあらかじめ定められた時間、インキュベートした。インキュベーション開始後、２０分（図８Ａ）、８１分（図８Ｂ）、１２０分（図８Ｃ）の時点で少量を取り、０．１％ＴＦＡで反応を停止し、分析用ＨＰＬＣで試験した。ピークａ（ＩＧＦ１Ａ（Ａｌａ）６，７，１１，２０（ｐＮＨ２−Ｆ）１アミド）およびピークｂ（ＩＧＦ１Ａ（Ａｌａ）６，７，１１，２０（Ａｉｂ−Ｐｒｏ−ｐＮＨ−Ｆ）１９アミド）をＬＣ−ＭＳで同定し、ピーク面積を積分して定量化した。これらのデータは、ＩＧＦ１Ａ（Ａｌａ）６，７，１１，２０（Ａｉｂ−Ｐｒｏ−ｐＮＨ−Ｆ）１９アミドからＩＧＦ１Ａ（Ａｌａ）６，７，１１，２０（ｐＮＨ２−Ｆ）１アミドへの自律的かつ酵素によらない経時的な変換を示している。
【図９Ａ】プロドラッグＡｉｂ，ｄＰｒｏ−ＩＧＦ１ＹＬ（Ａ１９  ４−アミノフェニルアラニンを介して結合したジペプチド）のin vitroでの活性を示すグラフである。図９Ａは、ＰＢＳ中でインキュベートした、天然インスリン（４℃で１時間の時点で測定）とＡ１９  ＩＧＦプロドラッグ類縁体（Ａｉｂ，ｄＰｒｏ−ＩＧＦ１ＹＬ）の経時的な（０時間、２．５時間、１０．６時間）インスリン受容体に対する相対結合力を比較したグラフである。グラフに示されたデータから明らかなように、プロドラッグ形態が活性のあるＩＧＦ１ＹＬペプチドに変換されると、Ａ１９  ＩＧＦプロドラッグ類縁体試料から活性の高い状態に回復する。
【図９Ｂ】プロドラッグＡｉｂ，ｄＰｒｏ−ＩＧＦ１ＹＬ（Ａ１９  ４−アミノフェニルアラニンを介して結合したジペプチド）のin vitroでの活性を示すグラフである。図９Ｂは、２０％血漿／ＰＢＳ中でインキュベートした、天然インスリン（４℃で１．５時間の時点で測定）とＡ１９  ＩＧＦプロドラッグ類縁体（Ａｉｂ，ｄＰｒｏ−ＩＧＦ１ＹＬ）の経時的な（０時間、１．５時間、２４．８時間）インスリン受容体に対する相対結合力を比較したグラフである。グラフに示されたデータから明らかなように、プロドラッグ形態が活性のあるＩＧＦ１ＹＬペプチドに変換されると、Ａ１９  ＩＧＦプロドラッグ類縁体試料から活性の高い状態に回復する。
【図１０Ａ】プロドラッグｄＫ，（Ｎ−イソブチルＧ）−ＩＧＦ１ＹＬのin vitroでの活性を示すグラフである（この場合、ジペプチドｄＫ，（Ｎ−イソブチルＧ）がアミド結合を介してＡ１９  ４−アミノフェニルアラニンでインスリン類縁体に結合している）。図１０Ａは、ＰＢＳ中でインキュベートした、天然インスリン（４℃で１時間の時点で測定）とＡ１９  ＩＧＦプロドラッグ類縁体（ＩＧＦ１ＹＬ：ｄＫ，（Ｎ−イソブチルＧ）の経時的な（０時間、５時間、５２時間）インスリン受容体に対する相対結合力を比較したグラフである。グラフに示されたデータから明らかなように、プロドラッグ形態が活性のあるＩＧＦ１ＹＬペプチドに変換されると、Ａ１９  ＩＧＦプロドラッグ類縁体試料から活性の高い状態に回復する。
【図１０Ｂ】プロドラッグｄＫ，（Ｎ−イソブチルＧ）−ＩＧＦ１ＹＬのin vitroでの活性を示すグラフである（この場合、ジペプチドｄＫ，（Ｎ−イソブチルＧ）がアミド結合を介してＡ１９  ４−アミノフェニルアラニンでインスリン類縁体に結合している）。図１０Ｂは、２０％血漿／ＰＢＳ中でインキュベートした、天然インスリン（４℃で１．５時間の時点で測定）とＡ１９  ＩＧＦプロドラッグ類縁体（ＩＧＦ１ＹＬ：ｄＫ，（Ｎ−イソブチルＧ）の経時的な（０時間、３．６時間、２４．８時間）インスリン受容体に対する相対結合力を比較したグラフである。グラフに示されたデータから明らかなように、プロドラッグ形態が活性のあるＩＧＦ１ＹＬペプチドに変換されると、Ａ１９  ＩＧＦプロドラッグ類縁体試料から活性の高い状態に回復する。
【図１１Ａ】プロドラッグｄＫ（ｅ−アセチル），Ｓａｒ）−ＩＧＦ１ＹＬ（この場合、アシル化されたジペプチドｄＫ（ｅ−アセチル），Ｓａｒ）がアミド結合を介してＡ１９  ４−アミノフェニルアラニンでインスリン類縁体に結合している）のin vitroでの活性を示すグラフである。図１１Ａは、ＰＢＳ中でインキュベートした、天然インスリン（４℃で１時間の時点で測定）とＡ１９  ＩＧＦプロドラッグ類縁体（ＩＧＦ１ＹＬ：ｄＫ（ｅ−アセチル），Ｓａｒ）の経時的な（０時間、７．２時間、９１．６時間）インスリン受容体に対する相対結合力を比較したグラフである。グラフに示されたデータから明らかなように、プロドラッグ形態が活性のあるＩＧＦ１ＹＬペプチドに変換されると、Ａ１９  ＩＧＦプロドラッグ類縁体試料から活性の高い状態に回復する。
【図１１Ｂ】プロドラッグｄＫ（ｅ−アセチル），Ｓａｒ）−ＩＧＦ１ＹＬ（この場合、アシル化されたジペプチドｄＫ（ｅ−アセチル），Ｓａｒ）がアミド結合を介してＡ１９  ４−アミノフェニルアラニンでインスリン類縁体に結合している）のin vitroでの活性を示すグラフである。図１１Ｂは、２０％血漿／ＰＢＳでインキュベートした、天然インスリン（４℃で１．５時間の時点で測定）とＡ１９  ＩＧＦプロドラッグ類縁体（ＩＧＦ１ＹＬ：ｄＫ（ｅ−アセチル），Ｓａｒ）の経時的な（０時間、９時間、９５時間）インスリン受容体に対する相対結合力を比較したグラフである。グラフに示されたデータから明らかなように、プロドラッグ形態が活性のあるＩＧＦ１ＹＬペプチドに変換されると、Ａ１９  ＩＧＦプロドラッグ類縁体試料から活性の高い状態に回復する。
【図１２】天然インスリンのヘテロ二本鎖、ＩＧＦ−１のＡ鎖およびＢ鎖のヘテロ二本鎖、単鎖ＩＧＦ−１類縁体（Ｂ鎖のカルボキシ末端は、ＩＧＦ−１のＡ鎖のＮ末端に直接結合している）のインスリン受容体に対する相対結合力を比較したグラフである。
【図１３】天然インスリンのヘテロ二本鎖、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−１デルタヘテロ二本鎖、単鎖ＩＧＦ−１デルタ単鎖類縁体（Ｂ鎖のカルボキシ末端は配列ＧＹＧＳＳＳＯＲ（配列番号６９）からなるペプチドリンカーを介してＩＧＦ−１のＡ鎖のＮ末端に結合）インスリン受容体に対する相対結合力を比較したグラフであり、この場合、ＩＧＦ−１デルタ類縁体は、アミノ酸置換ＨＡ８、ＯＡ９、ＯＡ１４、ＯＡ１５、ＱＡ１７、ＮＡ２１、ＹＢ１６、ＬＢ１７、ＯＢ２２を含む、天然のＩＧＦ−１配列を有する。
【図１４】ＩＧＦ−１受容体あるいは、ＡまたはＢサブタイプのインスリン受容体に対する単鎖インスリン類縁体のin vitroでの相対結合活性を示す棒グラフであり、この場合、天然インスリンのＢ鎖のカルボキシ末端は、ＩＧＦ−１のＣペプチドまたはＩＧＦ−１のＣペプチドのさまざまな誘導体を介して、天然インスリンのＡ鎖のアミノ末端に結合している。Ｂ０Ｃ１Ａ０インスリン類縁体の命名法において、Ｂ０およびＡ０の記号はＡ鎖およびＢ鎖のインスリン配列を示すのに対し、Ｃ１はＩＧＦ−１のＣペプチドを示す。このデータによって示されるように、ＩＧＦ−１のＣペプチドを介してＢ鎖をＡ鎖に結合する単鎖インスリン類縁体は、強力なインスリンアゴニストである。さらに、２番目の位置を修飾（たとえば、アラニンを天然のチロシンと置換）あるいはＩＧＦ−１のＣ橋渡しペプチドの最後の４つのアミノ酸を欠失させると、高活性のインスリン選択性単鎖インスリン類縁体が形成される。
【図１５】ＩＧＦ−１受容体またはＡまたはＢサブタイプのインスリン受容体に対する、式Ｂ０Ｃ１Ａ０の単鎖インスリン類縁体のin vitroでの相対結合活性を示す棒グラフである。この場合、橋渡しとなるＩＧＦ−１のＣペプチドの天然の配列は、１番目、２番目、３番目、４番目または８番目の位置で標記のアミノ酸置換によって修飾されている。Ｂ０Ｃ１Ａ０インスリン類縁体の命名法において、Ｂ０およびＡ０の記号はＡ鎖およびＢ鎖のインスリン配列を示すのに対し、Ｃ１はＩＧＦ−１のＣペプチドを示す。
【図１６】Ａサブタイプのインスリン受容体に対する単鎖Ｂ０Ｃ１Ａ０インスリン類縁体のin vitroでの相対結合活性およびリン酸化活性を示す棒グラフである。さまざまなアミノ酸置換または欠失に対する天然のＩＧＦ−１のＣペプチド（０１０）の活性を比較した。Ｂ０Ｃ１Ａ０インスリン類縁体の命名法において、Ｂ０およびＡ０の記号はＡ鎖およびＢ鎖のインスリン配列を示すのに対し、Ｃ１はＩＧＦ−１のＣペプチドを示す。
【図１７】インスリンのＡ鎖を有するインスリン類縁体よりも、ＩＧＦ−１のＡ鎖を有するインスリン類縁体のほうが、特定のインスリン分解酵素（ＩＤＥ）による分解に対する耐性が高いことを示すグラフである。
【図１８】in vitroでの細胞増殖を誘導する、ＩＧＦ−１、インスリンおよびインスリン／ＩＧＦキメラの相対活性を示すグラフである。これらの結果は、ＩＧＦ−１単鎖インスリン類縁体に関連するインスリン活性が、天然のＩＧＦ−１に関する増殖活性とは相関しないことを示している。
【図１９Ａ】プロドラッグＭＩＵ−２９：Ｂ１（Ｙ１６，Ｌ１７，Ｙ２５）２９ａ：Ａ１（ａＦ１９−ｄＬｙｓ（Ａｃ），ＮＬｅｕ）の活性を示す。図１９Ａは、ＭＩＵ−２９をex vivo（ＰＢＳバッファーにて３７℃）でインキュベートすると、in vitroでのインスリン受容体への結合が時間の経過とともに増加し、半減期が約４．４時間になることを示している。
【図１９Ｂ】プロドラッグＭＩＵ−２９：Ｂ１（Ｙ１６，Ｌ１７，Ｙ２５）２９ａ：Ａ１（ａＦ１９−ｄＬｙｓ（Ａｃ），ＮＬｅｕ）の活性を示す。図１９Ｂは、ジペプチドプロドラッグ要素でアシル化されたプロドラッグ二本鎖インスリン類縁体（ＭＩＵ−２９：［Ｂ１（Ｙ１６，Ｌ１７，Ｙ２５）２９ａ：Ａ１（ａＦ１９−ｄＬｙｓ（Ａｃ），ＮＬｅｕ）］について、その親のインスリン類縁体（ＭＩＵ−２７：［Ｂ１（Ｙ１６，Ｌ１７，Ｙ２５）２９ａ：Ａ１（ａＦ１９−ＮＨ２）］との対比で、健常なマウスで実施したインスリン耐性比較試験の結果を示すグラフである。プロドラッグ誘導体ＭＩＵ−２９は、Ａ１９の位置に４−アミノフェニルアラニン置換を有する。この場合、ジペプチドｄＬｙｓ（Ａｃ），ＮＬｅｕがＡ１９残基の４−アミノ位置に共有結合し、ジペプチド要素のリジンの側鎖は、Ｃ１４脂肪酸でアシル化されている。このジペプチドは、生理的条件下では、約４．４時間の半減期で自律的に分裂する。ＭＩＵ−２９をex vivoで２４時間インキュベートした後、得られた化合物（「ＭＩＵ−２９ｃ」と表示）をマウスに投与し、これが血中グルコースを下げる機能を親化合物の場合と比較した。図１２に示すように、これら２種類の化合物はほぼ同じように作用した。
【図２０Ａ】インスリンプロドラッグ類縁体であるＭＩＵ−３０ａ：Ｂ１（Ｙ１６，Ｌ１７，Ｙ２５）２９ａ：Ａ１（ｄＬｙｓ（Ａｃ），Ｓａｒ−ａＦ１９）（アシル化されたジペプチドｄＬｙｓ（Ａｃ），Ｓａｒが、アミド結合を介して、Ａ１９  ４−アミノフェニルアラニンでインスリン類縁体に結合している）でのインスリン耐性比較試験で得られた結果を示す。プロドラッグの半減期は、約２０時間であると推定される。図２０Ａに示すデータから、親化合物は活性が低いが、２０％血漿中で４８時間のインキュベーション（「ＭＩＵ−３０ｃ」を形成）後、活性が高まることが明らかになる。●＝溶媒対照、▼＝ＭＩＵ  ３０ａ、９０ｎｍ／ｋｇ；▽＝ＭＩＵ  ３０ｃ、９０ｎｍ／ｋｇ；◆＝ＭＩＵ  ３０ａ、２７０ｎｍ／ｋｇ；◇＝ＭＩＵ  ３０ｃ、２７０ｎｍ／ｋｇ。
【図２０Ｂ】インスリンプロドラッグ類縁体であるＭＩＵ−３０ａ：Ｂ１（Ｙ１６，Ｌ１７，Ｙ２５）２９ａ：Ａ１（ｄＬｙｓ（Ａｃ），Ｓａｒ−ａＦ１９）（アシル化されたジペプチドｄＬｙｓ（Ａｃ），Ｓａｒが、アミド結合を介して、Ａ１９  ４−アミノフェニルアラニンでインスリン類縁体に結合している）でのインスリン耐性比較試験で得られた結果を示す。このプロドラッグの半減期は、約２０時間であると推定される。同様に、図２０Ｂは、Ｃ５７／Ｂｌｋマウスで８時間後の血中グルコースＡＵＣを示しており、投与前にin vitroでインキュベートすると、時間の経過とともに化合物の活性が高まることがわかる。
【図２１】アシル化されたインスリン類縁体であるＭＩＵ  ４６：Ｂ１（Ｈ５，１０  Ｙ１６，Ｌ１７，Ｙ２５，Ｋ２９−Ｃ１４）２８ａ：Ａ１（Ｎ１８，２１，ａＦ１９ＮＨ２）のin vitroでの活性を、そのアシル化されていない対応物質（ＭＩＵ−４５）および天然インスリンとの対比で示すグラフである。アシル化されたインスリンは、Ａ１９の位置に４−アミノフェニルアラニン置換、Ｂ２９の位置にリジン置換を有し、Ｂ２９リジンの側鎖がＣ１４脂肪酸でアシル化されている。アシル化された類縁体は、親化合物よりも活性が低下している。
【図２２】アシル化されたプロドラッグＭＩＵ  ４２：Ｂ１（Ｙ１６，Ｌ１７，Ｙ２５）２９ａ：Ａ１（ｄＬｙｓ（ｒＥ−Ｃ１４），Ｓａｒ−ａＦ１９）（ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸がアシル化され、グルタミン酸リンカーのγ位「ｒＥ」で結合している）のin vitroでの活性を、３０％ＡＣＮ／ＰＢＳ中、ｐＨ７．４および３７℃で、ex vivoでのインキュベーション時間に対して示すグラフである。このデータによって示されるように、ex vivoでのインキュベーション時間が長くなるにつれて、活性は親化合物ＭＩＵ  ４２まで回復する。
【図２３Ａ】Ｃ５７／Ｂｌｋマウスを用いて、Detemirおよびアシル化されたインスリン類縁体であるＭＩＵ−４６について実施した、インスリン耐性比較試験のデータである。アシル化された誘導体であるＭＩＵ  ４６：Ｂ１（Ｈ５，１０  Ｙ１６，Ｌ１７，Ｙ２５，Ｋ２９−Ｃ１４）２８ａ：Ａ１（Ｎ１８，２１，ａＦ１９ＮＨ２）は、γグルタミン酸スペーサーを介してＣ１４脂肪酸でアシル化されたリジン置換を２９番目に有する。図２３Ａ〜図２３Ｄに示すように、アシル化された類縁体であるＭＩＵ−４６は、Detemirほど強力ではない。
【図２３Ｂ】Ｃ５７／Ｂｌｋマウスを用いて、Detemirおよびアシル化されたインスリン類縁体であるＭＩＵ−４６について実施した、インスリン耐性比較試験のデータである。アシル化された誘導体であるＭＩＵ  ４６：Ｂ１（Ｈ５，１０  Ｙ１６，Ｌ１７，Ｙ２５，Ｋ２９−Ｃ１４）２８ａ：Ａ１（Ｎ１８，２１，ａＦ１９ＮＨ２）は、γグルタミン酸スペーサーを介してＣ１４脂肪酸でアシル化されたリジン置換を２９番目に有する。図２３Ａ〜図２３Ｄに示すように、アシル化された類縁体であるＭＩＵ−４６は、Detemirほど強力ではない。
【図２３Ｃ】Ｃ５７／Ｂｌｋマウスを用いて、Detemirおよびアシル化されたインスリン類縁体であるＭＩＵ−４６について実施した、インスリン耐性比較試験のデータである。アシル化された誘導体であるＭＩＵ  ４６：Ｂ１（Ｈ５，１０  Ｙ１６，Ｌ１７，Ｙ２５，Ｋ２９−Ｃ１４）２８ａ：Ａ１（Ｎ１８，２１，ａＦ１９ＮＨ２）は、γグルタミン酸スペーサーを介してＣ１４脂肪酸でアシル化されたリジン置換を２９番目に有する。図２３Ａ〜図２３Ｄに示すように、アシル化された類縁体であるＭＩＵ−４６は、Detemirほど強力ではない。
【図２３Ｄ】Ｃ５７／Ｂｌｋマウスを用いて、Detemirおよびアシル化されたインスリン類縁体であるＭＩＵ−４６について実施した、インスリン耐性比較試験のデータである。アシル化された誘導体であるＭＩＵ  ４６：Ｂ１（Ｈ５，１０  Ｙ１６，Ｌ１７，Ｙ２５，Ｋ２９−Ｃ１４）２８ａ：Ａ１（Ｎ１８，２１，ａＦ１９ＮＨ２）は、γグルタミン酸スペーサーを介してＣ１４脂肪酸でアシル化されたリジン置換を２９番目に有する。図２３Ａ〜図２３Ｄに示すように、アシル化された類縁体であるＭＩＵ−４６は、Detemirほど強力ではない。
【図２４】ＰＥＧ化されたインスリンプロドラッグの実施形態の一般構造であり、２０ｋＤａのＰＥＧがリンカーを介してＢ鎖のＮ末端のαアミンに結合し、Ａ１９の位置にａ鎖が４−アミノフェニルアラニン置換を有する。この場合、ジペプチド（ＡＡ１、ＡＡ２）は、アミド結合を介して４−アミノフェニルアラニンの４−アミノ基に結合している。一実施形態では、ジペプチド（ＡＡ１、ＡＡ２）は、ノルロイシン、ｄリジン（アシル化された）である。
【図２５】図２４に示す一般構造を調製するのに用いる合成スキームの概略図である。この合成の詳細については、実施例１５で説明する。
【図２６】リン酸化アッセイに基づく、インスリンのＡ型サブタイプ受容体に対するさまざまなプロドラッグ化合物（図２４の一般構造を有する）のin vitroでの活性を示すグラフである。試験した化合物は以下のとおりである。天然インスリン（■）、Ｂ１Ａｏａ２（Ｈ５，Ｈ１０，Ｙ１６，Ｌ１７）２５ａ：Ａ１（ｐＮＨ２−Ｆ１９，Ｎ１８、Ｎ２１（●、アミノオキシアセチル（Ａｏａ）リンカーを有するが、ＰＥＧはなく、Ａ１９のジペプチドもない）、Ｂ１ＰＥＧ−Ａｏａ２（Ｈ５，Ｈ１０，Ｙ１６，Ｌ１７）２５ａ：Ａ１（ｐＮＨ２−Ｆ１９ｄＬｙｓ（ｒＥ−Ｃ１４），Ｓａｒ−ａＦ１９，Ｎ１８，Ｎ２１（▲、Ｎ末端の２０ｋＤａのＰＥＧを有するが、Ａ１９のジペプチドはない）、Ｂ１ＰＥＧＡｏａ２（Ｈ５，Ｈ１０，Ｙ１６，Ｌ１７）２５ａ：Ａ１（ｄＬｙｓ（ｒＥ−Ｃ１４），βＡｌａ−ａＦ１９，Ｎ１８，Ｎ２１（▼、Ｎ末端の２０ｋＤａのＰＥＧを有し、ほとんど切断されないジペプチド（ｄＬｙｓ（ｒＥ−Ｃ１４），βＡｌａ）をＡ１９に有する）、Ｂ１ＰＥＧＡｏａ２（Ｈ５，Ｈ１０，Ｙ１６，Ｌ１７）２５ａ：Ａ１（ｄＬｙｓ（ｒＥ−Ｃ１４），Ｎｌｅｕ−ａＦ１９，Ｎ１８，Ｎ２１（◆、Ｎ末端の２０ｋＤａのＰＥＧを有し、インキュベーション工程なしで投与される自己切断ジペプチド（ｄＬｙｓ（ｒＥ−Ｃ１４），Ｎｌｅｕ）をＡ１９に有する）、Ｂ１ＰＥＧＡｏａ２（Ｈ５，Ｈ１０，Ｙ１６，Ｌ１７）２５ａ：Ａ１（ｄＬｙｓ（ｒＥ−Ｃ１４），Ｎｌｅｕ−ａＦ１９，Ｎ１８，Ｎ２１（左方向黒三角、Ｎ末端の２０ｋＤａのＰＥＧを有し、ＰＢＳ中で７８時間のインキュベーション後に投与される自己切断ジペプチド（ｄＬｙｓ（ｒＥ−Ｃ１４），Ｎｌｅｕ）をＡ１９に有する）。図１９Ａおよび図１９Ｂで言及したように、ジペプチドｄＬｙｓ（ｒＥ−Ｃ１４），Ｎｌｅｕは、生理的条件下では、約４．４時間の半減期で自律的に分裂する。
【図２７】リン酸化アッセイに基づく、インスリンのＢ型サブタイプ受容体に対するさまざまなプロドラッグ化合物（図２４の一般構造を有する）のin vitroでの活性を示すグラフである。試験した化合物は以下のとおりである。天然インスリン（■）、Ｂ１Ａｏａ２（Ｈ５，Ｈ１０，Ｙ１６，Ｌ１７）２５ａ：Ａ１（ｐＮＨ２−Ｆ１９，Ｎ１８、Ｎ２１（●、アミノオキシアセチル（Ａｏａ）リンカーを有するが、ＰＥＧはなく、Ａ１９のジペプチドもない）、Ｂ１ＰＥＧ−Ａｏａ２（Ｈ５，Ｈ１０，Ｙ１６，Ｌ１７）２５ａ：Ａ１（ｐＮＨ２−Ｆ１９ｄＬｙｓ（ｒＥ−Ｃ１４），Ｓａｒ−ａＦ１９，Ｎ１８，Ｎ２１（▲、Ｎ末端の２０ｋＤａのＰＥＧを有するが、Ａ１９のジペプチドはない）、Ｂ１ＰＥＧＡｏａ２（Ｈ５，Ｈ１０，Ｙ１６，Ｌ１７）２５ａ：Ａ１（ｄＬｙｓ（ｒＥ−Ｃ１４），βＡｌａ−ａＦ１９，Ｎ１８，Ｎ２１（▼、Ｎ末端の２０ｋＤａのＰＥＧを有し、ほとんど切断されないジペプチド（ｄＬｙｓ（ｒＥ−Ｃ１４），βＡｌａ）をＡ１９に有する）、Ｂ１ＰＥＧＡｏａ２（Ｈ５，Ｈ１０，Ｙ１６，Ｌ１７）２５ａ：Ａ１（ｄＬｙｓ（ｒＥ−Ｃ１４），Ｎｌｅｕ−ａＦ１９，Ｎ１８，Ｎ２１（◆、Ｎ末端の２０ｋＤａのＰＥＧを有し、インキュベーション工程なしで投与される自己切断ジペプチド（ｄＬｙｓ（ｒＥ−Ｃ１４），Ｎｌｅｕ）をＡ１９に有する）、Ｂ１ＰＥＧＡｏａ２（Ｈ５，Ｈ１０，Ｙ１６，Ｌ１７）２５ａ：Ａ１（ｄＬｙｓ（ｒＥ−Ｃ１４），Ｎｌｅｕ−ａＦ１９，Ｎ１８，Ｎ２１（左方向黒三角、Ｎ末端の２０ｋＤａのＰＥＧを有し、ＰＢＳ中で７８時間のインキュベーション後に投与される自己切断ジペプチド（ｄＬｙｓ（ｒＥ−Ｃ１４），Ｎｌｅｕ）をＡ１９に有する）。図１９Ａおよび図１９Ｂで言及したように、ジペプチドｄＬｙｓ（ｒＥ−Ｃ１４），Ｎｌｅｕは、生理的条件下では、約４．４時間の半減期で自律的に分裂する。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
詳細な説明
定義
本発明について説明し、権利請求するにあたり、以下に示す定義に従って次のような技術用語を使用する。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語を、その薬理作用を発揮する前に化学修飾がなされる化合物として定義する。
【００３９】
「生体活性ポリペプチド」とは、in vitroおよび／またはin vivoにて生物学的作用をおよぼすことのできるポリペプチドをいう。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「アミノ酸」という用語は、アミノ官能基とカルボキシ官能基の両方を含む分子を包含し、ここでのアミノ基とカルボキシレート基は同一の炭素（α炭素）に結合している。α炭素は、任意に、１つまたは２つの別の有機置換基を有するものであってもよい。異性体の型を明記しない場合のアミノ酸の表示は、アミノ酸のＬ型またはＤ型あるいは、ラセミ混合物を包含することを意図している。しかしながら、アミノ酸を３文字コードで表記し、そこに上付の数字を含む場合、アミノ酸のＤ型については、３文字コードの前に小文字のｄと上付の数字を含めて示してある（たとえば、ｄＬｙｓ−１）のに対し、小文字のｄがない表示（たとえば、Ｌｙｓ−１）は、アミノ酸の天然のＬ型を示すことを意図したものである。この命名法では、上付の数字を含む場合、ＩＧＦペプチド配列におけるアミノ酸の位置を示す。この場合、ＩＧＦ配列内に位置するアミノ酸を、Ｎ末端から起算して連番の正の上付数字で示す。Ｎ末端で、あるいは、側鎖を介してＩＧＦペプチドに結合する追加のアミノ酸には、０で始まり、ＩＧＦ配列からさらに離れるにつれて負の整数値で数字が大きくなるように番号付けされる。たとえば、ＩＧＦのＮ末端に結合したジペプチドプロドラッグ内のアミノ酸の位置をａａ−１−ａａ０−ＩＧＦと表記するが、このａａ０はジペプチドのカルボキシ末端のアミノ酸を表し、ａａ−１はジペプチドのアミノ末端のアミノ酸を表す。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシ酸」という用語は、α炭素のアミノ基をヒドロキシ基に入れ換える修飾がなされたアミノ酸を示す。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「コードされていないアミノ酸」という表現は、以下の２０種類のアミノ酸すなわち、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、ＴｙｒのいずれのＬ異性体でもないアミノ酸を包含する。
【００４３】
「ジペプチド」は、αアミノ酸またはαヒドロキシ酸が、ペプチド結合を介して別のアミノ酸と結合することで形成される化合物である。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「化学反応による切断」という表現は、他に何ら断りがなければ、化学的共有結合の切断につながる酵素によらない反応を包含する。
【００４５】
「生体活性ポリペプチド」とは、in vitroおよび／またはin vivoにて生物学的作用をおよぼすことのできるポリペプチドをいう。
【００４６】
本明細書で使用する場合、一般的にペプチドと言及すると、アミノ末端とカルボキシ末端が修飾されたペプチドを包含することを意図している。たとえば、標準的なアミノ酸を選定しているアミノ酸配列には、Ｎ末端およびＣ末端の標準的なアミノ酸のみならず、Ｎ末端の対応するヒドロキシ酸および／またはＣ末端のカルボン酸に代えてアミド基を含むように修飾された対応するＣ末端のアミノ酸を包含することを意図している。
【００４７】
本明細書で使用する場合、「アシル化された」アミノ酸は、それを製造する手段とは関係なく、天然のアミノ酸に対して非天然のアシル基を含むアミノ酸である。アシル化されたアミノ酸およびアシル化されたペプチドを製造する方法の例は、当分野で知られており、アミノ酸をアシル化した上でペプチドに含ませることや、ペプチド合成後にこのペプチドを化学的にアシル化することを含む。一実施形態では、アシル基が、ペプチドに、（ｉ）血中半減期を延ばすこと、（ｉｉ）作用開始を遅らせること、（ｉｉｉ）作用時間を延ばすこと、（ｉｖ）ＤＰＰ−ＩＶなどのプロテアーゼに対する耐性を改善すること、（ｖ）インスリンペプチド受容体における作用を増強することのうちの１つまたは２つ以上をさせる。
【００４８】
本明細書で使用する場合、「アルキル化された」アミノ酸は、それを製造する手段とは関係なく、天然のアミノ酸に対して非天然のアルキル基を含むアミノ酸である。アルキル化されたアミノ酸およびアルキル化されたペプチドを製造する方法の例は、当分野で知られており、アミノ酸をアルキル化した上でペプチドに含ませることや、ペプチド合成後にこのペプチドを化学的にアルキル化することを含む。特定の理論に拘泥することなく、ペプチドのアルキル化によって、ペプチドのアシル化と同一でないにしても似たような作用、たとえば血中半減期を延ばすこと、作用開始を遅らせること、作用時間を延ばすこと、ＤＰＰ−ＩＶなどのプロテアーゼに対する耐性を改善すること、インスリン受容体における作用を増強することなどが達成されると考えられている。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容されるキャリア」という表現は、リン酸緩衝生理食塩水、水、水中油滴型エマルションまたは油中水滴型エマルションなどのエマルションならびに、さまざまなタイプの湿潤剤といった、標準的な薬学的キャリアを含む。また、この表現は、ヒトをはじめとする動物での用途向けに米国連邦政府の規制当局によって承認された薬剤または米国薬局方に記載された薬剤も包含する。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という表現は、親化合物の生物学的活性を保持し、かつ、生物学的にまたはそれ以外に望ましくない点のない化合物の塩を示す。本明細書に開示する化合物の多くは、アミノ基および／またはカルボキシ基またはこれらに類する基が存在することで、酸性塩および／または塩基性塩を形成可能である。
【００５１】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製可能なものである。無機塩基から誘導される塩としては、単なる一例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩があげられる。有機塩基から誘導される塩としては、第１級アミンの塩、第２級アミンの塩、第３級アミンの塩があげられるが、これらに限定されるものではない。
【００５２】
薬学的に許容される酸付加塩を、無機酸および有機酸から調製してもよい。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがあげられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などがあげられる。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「治療する」という表現は、特定の障害または状態の予防法あるいは、特定の障害または状態に関連する症状の軽減および／またはこれらの症状を予防または解消することを含む。たとえば、本明細書で使用する場合、「糖尿病を治療する」という表現は、概して、血中グルコース濃度を正常なレベル付近に維持することを示し、個々の状況に応じて血中グルコース濃度を上昇させるか低下させることを含む場合もある。
【００５４】
本明細書で使用する場合、プロドラッグの「有効」量または「治療有効量」とは、無毒であるが、望ましい効果を得るのに十分なプロドラッグの量をいう。たとえば、ひとつの望ましい効果として、高血糖症を予防または治療できることがあろう。「有効な」量は、個人の年齢や全身状態、投与モードなどに応じて、治療対象者ごとに変わってくる。このため、常に正確な「有効量」を規定できるわけではない。しかしながら、個々の症例における適切な「有効」量については、当業者がルーチンな実験を用いて判断できる。
【００５５】
「非経口」という用語は、消化管を経由せず、鼻腔内、吸入、皮下、筋肉内、脊髄内または静脈内など、他の何らかの経路によることを意味する。
【００５６】
本明細書で使用する場合、「天然インスリンペプチド」という表現は、配列番号１のＡ鎖と配列番号２のＢ鎖とを有する５１のアミノ酸からなるヘテロダイマーのみならず、配列番号１および２を有する単鎖インスリン類縁体を示すことを意図する。「インスリンペプチド」という用語は、本明細書で他に何ら説明的な言い回しを伴わずに用いられる場合、配列番号１のＡ鎖と配列番号２のＢ鎖とを有する５１のアミノ酸からなるヘテロダイマーのみならず、その単鎖インスリン類縁体（たとえば、国際特許出願公開公報ＷＯ９６／３４８８２および米国特許第６，６３０，３４８号（その開示内容を本明細書に援用する）に開示されたものを含む）を包含することを意図しており、これらには、天然のＡ鎖および／またはＢ鎖の修飾された誘導体を有するヘテロダイマーおよび単鎖類縁体も含む。一例として、Ａ１９の位置、Ｂ１６の位置またはＢ２５の位置のアミノ酸の４−アミノフェニルアラニンへの修飾あるいは、Ａ５、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１２、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１７、Ａ１８、Ａ２１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１７、Ｂ２０、Ｂ２１、Ｂ２２、Ｂ２３、Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９、Ｂ３０から選択される位置における１つまたは２つ以上のアミノ酸置換あるいは、Ｂ１〜４およびＢ２６〜３０のいずれかまたはすべての欠失があげられる。「インスリンプロドラッグ類縁体」は、本明細書で使用する場合、インスリンの活性またはＩＧＦ１系インスリン類縁体の活性（たとえば、インスリン受容体およびＩＧＦ−１受容体と相互作用する能力）に干渉する位置で、アミド結合を介してジペプチドが共有結合することで修飾されたインスリンペプチド（または実施例９に開示するようなＩＧＦ１系インスリン類縁体）をいう。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「単鎖インスリン類縁体」という用語は、インスリンのＡ鎖とＢ鎖とが共有結合している、構造的に関連したタンパク質の群を包含する。
【００５８】
本明細書で使用する場合、アミノ酸の「修飾」とは、アミノ酸の置換、付加または欠失あるいは、化学基をアミノ酸に付加および／またはアミノ酸から除去することによるアミノ酸の誘導をいい、ヒトタンパク質に一般的に見られる２０種類のアミノ酸のみならず、典型的ではないアミノ酸または非天然のアミノ酸との置換または付加を含む。典型的ではないアミノ酸の商業的な入手先として、Sigma-Aldrich（Milwaukee, WI）、ChemPep Inc.（Miami, FL）、Genzyme Pharmaceuticals（Cambridge, MA）があげられる。典型的ではないアミノ酸については、商業的な提供元から購入してもよいし、天然のアミノ酸から新たに合成あるいは、化学的に修飾または誘導体化してもよい。
【００５９】
本明細書で使用する場合、アミノ酸の「置換」とは、１つのアミノ酸残基が異なるアミノ酸残基と入れ換わることをいう。本出願全体をとおして、特定のアミノ酸の位置を文字と数字で参照する場合（たとえば、Ａ５の位置）はいずれも、天然のヒトインスリンのＡ鎖（配列番号１）またはＢ鎖（配列番号２）において、それぞれＡ鎖（たとえばＡ５の位置）またはＢ鎖（たとえばＢ５の位置）の該当位置のアミノ酸あるいは、その任意の類縁体での対応するアミノ酸の位置をいう。たとえば、それ以上詳細に触れることなく本明細書で「Ｂ２８の位置」といえば、配列番号２の最初のアミノ酸が欠失したインスリン類縁体のＢ鎖であれば、対応するＢ２７の位置を意味する。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「保存的なアミノ酸置換」という表現は、本明細書では、以下の５群のうちの１つの範囲内での交換として定義される。
【００６１】
Ｉ．脂肪族、非極性またはわずかに極性の小さな残基
Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ
ＩＩ．極性を有し、負の電荷を持つ残基およびそのアミド
Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ
ＩＩＩ．極性を有し、正の電荷を持つ残基
Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、オルニチン（Ｏｒｎ）
ＩＶ．脂肪族で非極性の大きな残基
Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｃｙｓ、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ホモシステイン
Ｖ．大きな芳香族残基
【００６２】
Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、アセチルフェニルアラニン
本明細書で使用する場合、一般的な用語である「ポリエチレングリコール鎖」または「ＰＥＧ鎖」とは、一般式Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ（式中、ｎは少なくとも９である）で表される、エチレンオキシドと水との縮合ポリマー（分岐状または直鎖状）の混合物をいう。それ以上の特徴がなければ、この用語には、平均総分子量が５００〜８０，０００ダルトンの範囲から選択されるエチレングリコールのポリマーを含むことを意図している。「ポリエチレングリコール鎖」または「ＰＥＧ鎖」は、その概算の平均分子量を示すのに、数字の接尾辞と組み合わせて用いられる。たとえば、ＰＥＧ−５，０００は、総分子量の平均が約５，０００ダルトンのポリエチレングリコール鎖を示す。
【００６３】
本明細書で使用する場合、「ＰＥＧ化」およびこれと同様の用語は、化合物にポリエチレングリコール鎖を結合することで、その天然の状態から修飾された化合物をいう。「ＰＥＧ化ポリペプチド」とは、ポリペプチドに共有結合しているＰＥＧ鎖を有するポリペプチドのことである。
【００６４】
本明細書で使用する場合、「リンカー」とは、２つの別々のものを互いに結合する、結合、分子または分子群である。リンカーは、２つのものの間に最適な間隔を提供するものであってもよいし、あるいは、２つのものを互いに分離できるようにする不安定な結合をさらに提供するものであってもよい。不安定な結合としては、光切断可能な基、酸感受性部分、塩基感受性部分、酵素切断可能な基があげられる。
【００６５】
本明細書で使用する場合、「インスリンダイマー」は、リンカーを介して互いに共有結合している２つのインスリンペプチドを有する複合体である。インスリンダイマーという用語は、他に何ら限定的な言い回しを伴わずに用いられる場合、インスリンホモダイマーとインスリンヘテロダイマーの両方を包含する。インスリンホモダイマーが同一のサブユニットを２つ含む（各々それ自体がＡ鎖とＢ鎖とを有する））のに対し、インスリンヘテロダイマーは、互いに実質的に同様ではあるが同一ではない２つのサブユニットを含む。
【００６６】
ｎが１〜６であり得る、「Ｃ１〜Ｃｎアルキル」という表現は、本明細書で使用する場合、１個から指定数までの炭素原子を有する分岐状または直鎖状のアルキル基を表す。一般的なＣ１〜Ｃ６アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
ｎが２〜６であり得る、「Ｃ２〜Ｃｎアルケニル」という表現は、本明細書で使用する場合、２個から指定数までの炭素原子と、少なくとも１個の二重結合とを有する、分岐状または直鎖状のオレフィン系不飽和基を表す。このような基の例としては、１−プロペニル、２−プロペニル（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）、１，３−ブタジエニル、（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２）、１−ブテニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、ヘキセニル、ペンテニルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
ｎが２〜６であり得る「Ｃ２〜Ｃｎアルキニル」という表現は、２個からｎ個までの炭素原子と、少なくとも１個の三重結合とを有する分岐状または直鎖状の不飽和基を示す。このような基の例としては、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルなどがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどであるがこれらに限定されるものではない、１つまたは２つの芳香環を有する単環式または二環式の炭素環系をいう。アリール環の大きさと置換基または結合基の存在については、存在する炭素の数で表示する。たとえば、「（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）」という表現は、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル鎖を介して親部分（parent moiety）に結合しているＣ５〜Ｃ１０のアリールを示す。
【００７０】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、１個または２個の芳香環を含有し、この芳香環に、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも１個含有する、単環式または二環式の環系を示す。ヘテロアリール環の大きさと、置換基または結合基の存在については、存在する炭素の数で表示する。たとえば、「（Ｃ１〜Ｃｎアルキル）（Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）」という表現は、１〜「ｎ」個の炭素からなるアルキル鎖を介して親部分に結合しているＣ５〜Ｃ６のヘテロアリールを示す。
【００７１】
「Ｃ３〜Ｃｎシクロアルキル」という表現は、炭素原子と水素原子とを有する非芳香族の単環式または多環式の環をいい、下付きの数字は存在する炭素原子の数を示す。たとえば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、化合物であるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを示す。
【００７２】
「Ｃ３〜Ｃｎ複素環」という表現は、１から「ｎ−１」個のヘテロ原子を含有するシクロアルキル環系をいい、このヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素からなる群から選択される。たとえば、「５員環の複素環」または「Ｃ５複素環」という言い回しには、ヘテロ原子を１つ有する５員環の複素環（たとえば、チオフェン、ピロール、フランなど）、１，２位または１，３位にヘテロ原子を２つ有する５員環の複素環（たとえば、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリンなど）、ヘテロ原子を３つ有する５員環の複素環（たとえば、トリアゾール、チアジアゾールなど）を含むが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
「Ｃ３〜Ｃｎ員環」という表現は、本明細書で使用する場合、合計で３から「ｎ」個の構成要素が互いに結合して環を形成する飽和または不飽和の炭化水素環構造をいい、この場合、環の構成要素は、Ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｎからなる群から選択される。この表現には、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールを包含することを意図している。
【００７４】
本明細書で使用する場合、「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素からなる群の１つまたは２つ以上の構成要素を示す。
【００７５】
本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、他に指定のないかぎり、飼いならされた温血脊椎動物（たとえば、家畜、ウマ、ネコ、イヌ、その他のペットを含むがこれらに限定されるものではない）、ヒトを包含することを意図している。
【００７６】
実施形態
本開示は、インスリンペプチドの作用開始を遅らせ、半減期を長くすることで、もとになるインスリンペプチドの治療指数を改善するように調製されるインスリンプロドラッグ誘導体を提供するものである。本明細書に開示のインスリンプロドラッグ化学では、酵素によらない分解機序によってプロドラッグを活性化することができる。ここに開示のプロドラッグ化学では、活性部位のアミンに化学的に結合し、ジケトピペラジン形成およびプロドラッグ要素の放出時に親のアミンに戻るアミドを形成可能である。この新規な生物学的に好ましいプロドラッグ化学は、生理的条件下（たとえば、ｐＨ約７、３７℃の水性環境など）で自律的に分解し、酵素的な分解には依存しない。プロドラッグ誘導体の作用時間は、ジペプチドプロドラッグ配列の選択次第であり、プロドラッグ調製物に柔軟性が得られる。
【００７７】
一実施形態では、生理的条件下で、酵素によらない活性化の半減期（ｔ１／２）が１〜１００時間であるプロドラッグが提供される。本明細書に開示の生理的条件は、水性環境で、温度約３５〜約４０℃と、ｐＨ約７．０〜約７．４を含むことを意図し、より一般的には、ｐＨ７．２〜７．４、温度３６〜３８℃を含むことを意図している。一実施形態では、生理的条件下でジケトピペラジンを形成できるジペプチドを、アミド結合を介してインスリンペプチドに共有結合する。
【００７８】
好都合なことに、切断速度と、ゆえにプロドラッグの活性化は、ジペプチド前駆部分の構造および立体異性に左右され、求核物質の強さにも左右される。本明細書に開示のプロドラッグは、最終的には、薬剤の天然の受容体によって認識可能な構造に化学的に変換されることになるが、この化学変換の速度次第で、in vivoでの生物学的作用の開始タイミングと期間が決まる。本出願に開示されるプロドラッグの化学は、付加的な化学物質すなわち酵素に左右されない、分子内での化学反応を利用している。変換速度は、生理的条件下でのジペプチド置換基の化学的な性質と切断とに制御される。生理的なｐＨおよび温度は、非常に限定された範囲内で厳密に調節されるため、プロドラッグからから薬剤への変換速度は、一人の患者においても、患者間においても、高い再現性を示す。
【００７９】
本明細書で開示するように、生体活性ポリペプチドの半減期が少なくとも１時間、より一般的には２０時間を超えるが１００時間未満と長くなっており、酵素によらない、固有の化学的な不安定さによって押し進められた反応によって、生理的条件で活性形態に変換されるプロドラッグが提供される。一実施形態では、リン酸バッファー（ＰＢＳなど）にて３７℃、ｐＨ７．２でプロドラッグをインキュベートすることで判断できる、プロドラッグの酵素によらない活性化ｔ１／２時間は１〜１００時間であり、より一般的には、１２〜７２時間であって、一実施形態では、ｔ１／２は２４〜４８時間である。一実施形態では、プロドラッグの半減期は、約１時間、約８時間、約１２時間、約２０時間、約２４時間、約４８時間または約７２時間である。さまざまなプロドラッグの半減期が、式ｔ１／２＝０．６９３／ｋを用いて算出される（式中、「ｋ」は、プロドラッグの分解の一次速度定数である）。一実施形態では、プロドラッグの活性化は、アミド結合で結合したジペプチドの切断、ジケトピペラジンまたはジケトモルホリン、活性のあるインスリンペプチドの形成後に生じる。
【００８０】
活性のあるインスリンペプチドを放出するための生理的条件下での分子内での分解を容易にする、天然のアミノ酸または合成のアミノ酸からなる特定のジペプチドが、同定されている。ジペプチドは、（アミド結合を介して）天然インスリンに存在するアミノ基あるいは、天然インスリンペプチドの修飾によってインスリンペプチドに導入されたアミノ基に結合可能である。一実施形態では、ジペプチド構造は、たとえば、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）など、哺乳動物の血清中に存在するペプチダーゼによる切断に耐えるように選択される。したがって、一実施形態では、生理的条件を用いて血清プロテアーゼの存在下で反応を実施すると、プロテアーゼが存在しない反応の場合と比較して、生体活性ペプチド（たとえば、インスリンペプチド（Ｑ））からのジペプチドプロドラッグ要素の切断速度は実質的に（たとえば２倍より大きく）高められない。このように、（ＰＢＳ中にて生理的条件下で）インスリンペプチドからジペプチドプロドラッグ要素が切断される半減期は、ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼを含む溶液中でインスリンペプチドからジペプチドプロドラッグ要素が切断される半減期の２倍、３倍、４倍または５倍以下である。一実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼを含む溶液は、血清、特に哺乳動物の血清（ヒト血清を含む）である。
【００８１】
一実施形態によれば、ジペプチドプロドラッグ要素は構造Ｕ−Ｏを有し、ここで、Ｕは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、Ｏは、Ｎ−アルキル化されたアミノ酸である。一実施形態では、Ｕ、ＯまたはＵ−Ｏが結合しているインスリンペプチドのアミノ酸は、コードされていないアミノ酸である。一実施形態では、Ｕおよび／またはＯは、Ｄ型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、Ｕは、Ｄ型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸であり、Ｏは、Ｌ型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、Ｕは、Ｌ型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸であり、Ｏは、Ｄ型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。例示としてのいくつかの実施形態では、Ｕは、Ｄ型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸であり、Ｏは、Ｄ型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。一実施形態では、ＯはＮ−アルキル化されたアミノ酸であるが、プロリンではない。一実施形態では、アミノ酸ＯのＮ−アルキル化された基はＣ１〜Ｃ１８アルキルであり、一実施形態では、Ｎ−アルキル化された基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｕ−Ｏは、本明細書に定義するような式Ｉの構造を有するジペプチドである。
【００８２】
一実施形態では、ジペプチドは、Ａ鎖またはＢ鎖のＮ末端のアミノ基あるいは、インスリンペプチドの活性部位に存在するアミノ酸の側鎖アミノ基から選択されるアミノ基で、インスリンペプチドに結合する。一実施形態によれば、ジペプチド伸長部は、活性部位またはその付近にあるリジン残基の側鎖のアミンを介してインスリンペプチドに共有結合する。一実施形態では、ジペプチド伸長部は、合成アミノ酸または修飾されたアミノ酸を介して結合し、ここで、合成アミノ酸または修飾されたアミノ酸は、ジペプチド伸長部の共有結合に適した官能基を呈する（たとえば、アミノフェニルアラニンの芳香族アミンなど）。一実施形態によれば、ジペプチドは、Ａ鎖またはＢ鎖のＮ末端のアミノ基あるいは、Ａ１９の位置、Ｂ１６の位置またはＢ２５の位置に存在する芳香族アミン（たとえば、４−アミノフェニルアラニン残基）などの側鎖のアミノ基から選択されるアミノ基で、インスリンペプチドに結合する。一実施形態では、Ｕ−Ｏジペプチドは、Ａ１９の位置で、Ａ１９の位置に存在する４−アミノフェニルアラニンを介して結合する。
【００８３】
ジペプチドプロドラッグ要素は、生理的条件下かつ酵素による活性のない状態で、インスリン類縁体に対するアミド結合を自律的に切断するように設計される。一実施形態では、ジペプチド伸長部のＮ末端のアミノ酸は、Ｃアルキル化されたアミノ酸（たとえば、アミノイソブチル酸）を有する。一実施形態では、ジペプチドのＣ末端のアミノ酸は、Ｎ−アルキル化されたアミノ酸を有する（たとえば、プロリンまたはＮ−メチルグリシン）。一実施形態では、ジペプチドは、Ｎ末端のＣアルキル化されたアミノ酸の配列を有し、これにＮ−アルキル化アミノ酸が続く。
【００８４】
本出願人らは、インスリンペプチドの活性を損なうことなく、４−アミノフェニルアミノ酸部分をＡ鎖の１９番目の天然のチロシンに選択的に挿入可能である（図３参照）ことを発見した。本明細書に開示のジペプチドプロドラッグ部分を有する活性部位のアミノ基を、後に化学的にアミド化すると、インスリン受容体の結合活性が劇的に低下し、よってインスリンの好適なプロドラッグが提供される（図６を参照のこと。データには、インスリン（ｐ−ＮＨ２−Ｆ）Ａ１９に匹敵する活性を持つことが証明されたＩＧＦ１Ｙ１６Ｌ１７（ｐ−ＮＨ２−Ｆ）Ａ１９類縁体を示す。図４参照）。したがって、一実施形態では、アミド結合を介して、Ａ１９  ４−アミノフェニルアラニンの芳香環にジペプチドプロドラッグ要素を結合する。この場合、ジペプチドのＣ末端のアミノ酸は、Ｎ−アルキル化されたアミノ酸を有し、ジペプチドのＮ末端のアミノ酸は任意のアミノ酸である。
【００８５】
インスリンペプチドの別の部位にジペプチドプロドラッグ部分を結合し、インスリンのプロドラッグまたはデポー類縁体を調製してもよい。一実施形態によれば、Ａ鎖と、Ｂ鎖と、アミド結合を介して、Ａ鎖またはＢ鎖のＮ末端のアミノ基あるいは、末端以外のアミノ酸の側鎖のアミノ基からなる群から選択される１つまたは２つ以上の部位に結合した（たとえば、Ａ１９、Ｂ１６またはＢ２５の位置に存在する４−アミノフェニルアラニン残基の芳香族アミンに結合したなど）ジペプチドと、を有するインスリンプロドラッグ／デポー類縁体が提供される。一実施形態では、インスリンペプチドは、２つのジペプチド要素を有する。これらのジペプチド要素は、任意に、ＰＥＧ化、アルキル化、アシル化されるか、あるいは、デポーポリマーに結合する。一実施形態では、ジペプチドは、Ｎ末端のＣ−アルキル化されたアミノ酸を有し、これにＮ−アルキル化されたアミノ酸が続く。
【００８６】
インスリンプロドラッグ類縁体を有するＡ鎖およびＢ鎖は、それぞれのペプチドの天然配列（すなわち、配列番号１および配列番号２）を有するものであってもよいし、配列番号１および／または配列番号２の誘導体を有するものであってもよい。この誘導体は、Ａ１９、Ｂ１６またはＢ２５の位置での４−アミノフェニルアラニンへの修飾および／またはＡ５、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９およびＡ２１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１７、Ｂ２０、Ｂ２２、Ｂ２３、Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９およびＢ３０から選択される位置での１つまたは２つ以上のアミノ酸置換あるいは、Ｂ１〜４およびＢ２６〜３０のいずれかまたはすべての位置での欠失を含む。一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、Ａ鎖またはＢ鎖のＮ末端のアミノ基に結合し、ジペプチドプロドラッグ要素のＣ末端のアミノ酸は、Ｎ−アルキル化されたアミノ酸を有し、ジペプチドプロドラッグ要素のＮ末端のアミノ酸は、任意のアミノ酸である。ただし、ジペプチドのＣ末端のアミノ酸がプロリンである場合、ジペプチドのＮ末端のアミノ酸は、Ｃ−アルキル化されたアミノ酸を有する。
【００８７】
一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、式Ｉの一般構造を有する。
【００８８】
0005912112.tif 000020
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（Ｗ）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、Ｗは、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたはアリールを形成するか、あるいは、Ｒ４およびＲ８は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、ＨおよびＯＨからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ４およびＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成する場合、Ｒ１およびＲ２は、ともにＨではない。
【００８９】
もうひとつの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、以下の一般構造を有する。
【００９０】
0005912112.tif 000021
式中、
Ｒ１およびＲ８は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ２およびＲ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、ＣＨ２（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、ハロからなる群から選択されるが、ただし、式ＩのジペプチドがペプチドのＮ末端のアミンを介して結合し、Ｒ４およびＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって５員環または６員環の複素環を形成する場合、Ｒ１およびＲ２は、ともにＨではない。一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素の第１のアミノ酸および／または第２のアミノ酸が、Ｄ型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。
【００９１】
一実施形態では、式Ｉのプロドラッグ要素が提供され、式中、
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、ＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル環を形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、Ｒ８は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、ＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成する。別の実施形態では、Ｒ５はＮＨＲ６であり、Ｒ８はＨである。
【００９２】
別の実施形態では、式Ｉのプロドラッグ要素が提供され、式中、
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、ＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル環を形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、ハロからなる群から選択され、Ｒ８はＨであるが、ただし、Ｒ４およびＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって５員環または６員環の複素環を形成する場合、Ｒ１およびＲ２は、ともにＨではない。一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素の第１のアミノ酸および／または第２のアミノ酸が、コードされていないアミノ酸であり、一実施形態では、Ｄ型立体異性体の立体配置をとるアミノ酸である。
【００９３】
他の実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は式Ｉの構造を有し、式中、
Ｒ１およびＲ８は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ２およびＲ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、ＣＨ２（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであり、
Ｒ５はＮＨＲ６であり、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、ハロからなる群から選択され、Ｒ８は、Ｈである。
【００９４】
別の実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は式Ｉの構造を有し、式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルまたは（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、−（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは２〜９である）を介して結合し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであり、
Ｒ４およびＲ８は、各々水素であり、
Ｒ５は、ＮＨ２であり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、ハロからなる群から選択される。
【００９５】
別の実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は式Ｉの構造を有し、式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは２〜９である）を介して結合し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、４〜１２員環の複素環を形成し、
Ｒ４およびＲ８は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７からなる群から選択され、
Ｒ５は、ＮＨ２であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、ハロからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ１およびＲ２はともに水素ではなく、かつ、Ｒ４またはＲ８のうちの少なくとも一方は水素である。
【００９６】
もうひとつの実施形態では、ペプチドプロドラッグ要素は式Ｉの構造を有し、式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは２〜９である）を介して結合し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の複素環を形成し、
Ｒ４は、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ５はＮＨ２であるが、ただし、Ｒ１およびＲ２は、ともに水素ではない。
【００９７】
別の実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は式Ｉの構造を有し、式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４およびＲ８は、各々水素であり、
Ｒ５はＮＨ２であるが、ただし、Ｒ１およびＲ２は、ともに水素ではない。
【００９８】
もうひとつの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は式Ｉの構造を有し、式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは２〜９である）を介して結合し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４は、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７であり、
Ｒ５は、ＮＨ２であり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ８は水素であるが、ただし、Ｒ１およびＲ２は、ともに水素ではない。
【００９９】
もうひとつの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は式Ｉの構造を有し、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであり、
Ｒ４およびＲ８は、各々水素であり、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ１は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、ハロからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ１がアルキルまたは（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７である場合、Ｒ１およびＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、４〜１１員環の複素環を形成する。
【０１００】
一実施形態によれば、インスリンペプチドと、アミド結合ジペプチドとを有するインスリンプロドラッグ類縁体が提供される。特に、インスリンプロドラッグ類縁体はＡ鎖配列とＢ鎖配列とを有し、Ａ鎖は、配列Ｚ−ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３−Ｒ１３（配列番号３）または、（天然インスリンのＡ鎖に対して）Ａ５、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１７、Ａ１８の位置から選択される位置で、１〜９、１〜５または１〜３個のアミノ酸修飾が配列番号３とは異なる配列を有する、その類縁体を有し、Ｂ鎖配列は、Ｊ−Ｘ１４−Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）の配列または、（天然インスリンのＢ鎖に対して；すなわち、配列番号１４のアミノ酸Ｘ４は、天然インスリンの位置Ｂ５に対応する）Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１７、Ｂ２０、Ｂ２２、Ｂ２３、Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９およびＢ３０の位置から選択される位置で、１〜１０、１〜５または１〜３個のアミノ酸修飾が配列番号１４の配列とは異なる配列を有する、その類縁体を有する。ＺおよびＪは独立に、Ｈであるか、あるいは、以下の式Ｉの一般構造を有するジペプチドである。
【０１０１】
0005912112.tif 000022
Ｘ１４は、「Ｊ」要素をＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧ  ＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）配列につなぐ結合であるか、あるいは、Ｘ１４は、「Ｊ」要素をＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧ  ＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）配列につなぐＸ９ＶＮＱ（配列番号２１）、ＶＮＱ、ＮＱおよびＱからなる群から選択される１〜４個のアミノ酸からなる配列を示す。
【０１０２】
Ｘ１は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
Ｘ２は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000023
［式中、ｍは、０〜３から選択される整数であり、Ｘは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ１０は、Ｈであるか、あるいは、以下の式Ｉの一般構造を有するジペプチドである。］
0005912112.tif 000024
Ｘ３は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、
Ｘ４は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
Ｘ５は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
Ｘ７は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000025
［式中、ｍは、０〜３から選択される整数であり、Ｘ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、ＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｈであるか、あるいは、以下の式Ｉの一般構造を有するジペプチドである。］
0005912112.tif 000026
Ｘ８は、ヒスチジン、アルギニンまたは以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000027
［式中、ｍは、０〜３から選択される整数であり、Ｘ１３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１２、ＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ１２は、Ｈであるか、あるいは、以下の式Ｉの一般構造を有するジペプチドである。］
0005912112.tif 000028
Ｘ９は、フェニルアラニンおよびデスアミノフェニルアラニンからなる群から選択され、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（Ｗ）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、Ｗは、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたはアリールを形成するか、あるいは、Ｒ４およびＲ８は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１３は、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ２である。一実施形態では、Ｘ８は、ヒスチジン、アルギニンまたはチロシンである。もうひとつの実施形態では、Ｘ８は、以下の一般構造を有するアミノ酸である。
【０１０３】
0005912112.tif 000029
一実施形態では、Ｒ１３はＣＯＯＨであり、Ｂ鎖のカルボキシ末端のアミノ酸は、天然のα炭素カルボキシ基に代えてアミド（ＣＯＮＨ２）を有する。一実施形態では、Ｘ、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｊ、Ｚのうちの１つまたは２つ以上は、以下の式Ｉの一般構造を有するジペプチドである。
【０１０４】
0005912112.tif 000030
一実施形態では、Ｘ、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｊ、Ｚのうちの２つは、式Ｉの一般構造を有するジペプチドを含む。
【０１０５】
0005912112.tif 000031
一実施形態によれば、Ｘ、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｊ、Ｚのうちの少なくとも１つは、以下の式Ｉの一般構造を有するジペプチドである。
【０１０６】
0005912112.tif 000032
一実施形態では、Ｘ、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｊ、Ｚのうちの１つだけが、式Ｉの一般構造を有するジペプチドを含む。
【０１０７】
0005912112.tif 000033
（すなわち、ジペプチドプロドラッグ要素１つだけがインスリンペプチドに結合する）。さらに、ジペプチドプロドラッグ要素がＡ鎖またはＢ鎖のＮ末端に結合（すなわち、ＪまたはＺのいずれかがジペプチドを有する）し、Ｒ４およびＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成する場合、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つがＨ以外であり、一実施形態では、Ｒ１およびＲ２がともにＨ以外である。一実施形態では、ＪおよびＺは、ともにＨであり、Ｘ１２はＯＨであり、Ｘ１３は、ＨまたはＯＨであり、ＸはＮＨＲ１０であって、Ｒ１０は、式Ｉの一般構造を有するジペプチドである。別の実施形態では、Ａ鎖は、配列ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３−Ｒ１３（配列番号３）を有し、Ｂ鎖配列は、Ｘ１４−Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）の配列を有し、ｍは１であり、Ｘ１２はＯＨであり、Ｘ１３は、ＨまたはＯＨであり、ＸはＮＨＲ１０であって、Ｒ１０は、一般式Ｉの構造を有するジペプチドであり、Ｒ１３はＣＯＯＨであり、Ｂ鎖のカルボキシ末端のアミノ酸は、天然のα炭素カルボキシ基に代えてアミド（ＣＯＮＨ２）を有し、残りの記号についてはすぐ上で定義したとおりである。
【０１０８】
一実施形態では、Ｘ、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｊ、Ｚに存在するジペプチドは、以下の式Ｉの一般構造を有するジペプチドである。
【０１０９】
0005912112.tif 000034
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（Ｗ１）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、Ｗ１は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルを形成するか、あるいは、Ｒ４およびＲ８は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ１は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、ハロからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ４およびＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって５員環または６員環の複素環を形成する場合、Ｒ１およびＲ２は、ともにＨではない。Ｗ１がＮである場合、生理的条件下で、窒素原子がＨに結合するのは当業者には自明であろう。一実施形態では、ＪまたはＺが式Ｉのジペプチドを有し、かつ、Ｒ４およびＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成する場合、Ｒ１およびＲ２は、ともに水素ではない。
【０１１０】
一実施形態では、Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、ＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択される、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、Ｒ８は、Ｈである。もうひとつの実施形態によれば、ｍは１であり、Ｒ８はＨであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６アリール）Ｒ７からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環の複素環を形成する。一実施形態では、ｍは１であり、Ｒ８はＨであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環の複素環を形成する。別の実施形態では、Ｘ９はフェニルアラニンであり、単一のジペプチド伸長部が、Ａ鎖またはＢ鎖のＮ末端に対するアミド結合を介して、インスリンペプチドに結合している。別の実施形態では、インスリンペプチドは、Ａ鎖の１９番目に４アミノフェニルアラニン置換を有し、単一のジペプチド伸長部が、４アミノフェニルアラニンの芳香族アミンで形成されたアミド結合を介して、インスリンペプチドに結合している。一実施形態では、本明細書に開示のインスリン類縁体は、Ａ鎖および／またはＢ鎖のＣ末端のカルボキシレートに代えて、Ｃ末端のアミドまたはエステルを有する。
【０１１１】
一実施形態によれば、インスリン類縁体がインスリン受容体またはＩＧＦ−１受容体と相互作用する能力に干渉する大きなポリマーを含むように、式Ｉのジペプチドをさらに修飾する。その後、ジペプチドを切断すると、ジペプチド複合体からインスリン類縁体が放出され、この放出されたインスリン類縁体は完全に活性がある。一実施形態によれば、Ｊは、式Ｉのジペプチドを有し、結合したインスリン類縁体がインスリン受容体またはＩＧＦ−１受容体と相互作用する能力に干渉する大きなポリマーを含むように、式Ｉのジペプチドをさらに修飾する。一実施形態によれば、Ｘ、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｊ、Ｚのうちの１つは、式Ｉの一般構造を有するジペプチドを含む。
【０１１２】
0005912112.tif 000035
ここで、式Ｉのジペプチドは、ＰＥＧ化、アルキル化またはアシル化される。一実施形態では、Ｊ、ＺまたはＸのいずれかが、アシル化またはＰＥＧ化された式Ｉのジペプチドを有し、一実施形態では、Ｊは、アシル化またはＰＥＧ化されが式Ｉのジペプチドを有する。
【０１１３】
一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、Ａ鎖またはＢ鎖のＮ末端のアミド結合を介して、インスリンペプチドに共有結合するか、あるいは、末端以外のアミノ酸のアミン保持側鎖に共有結合し、ジペプチドは、当該ジペプチドに結合したデポーポリマーをさらに有する。一実施形態では、インスリンペプチドの天然のアミノ酸を、式Ｉのジペプチドとの間でアミド結合を形成するのに適したアミノ酸に置換する。一実施形態では、デポー保持ジペプチドは、Ａ１４、Ａ１９、Ｂ１６、Ｂ２８、Ｂ２９から選択される位置で結合する。一実施形態では、２つまたは３つ以上のデポーポリマーが、単一のジペプチド要素に結合している。デポーポリマーは、生体適合性かつ、ジペプチドの共有結合によって修飾されるインスリンペプチドが、患者への投与時に注射部位でつなぎとめられるおよび／またはその対応する受容体と相互作用できないだけの十分な大きさを持つように選択される。その後、ジペプチドが切断されると、意図した標的と相互作用させるためのインスリンペプチドが放出される。
【０１１４】
一実施形態によれば、デポーポリマーは、当業者に知られた生体適合性ポリマーから選択される。デポーポリマーは一般に、大きさが約２０，０００〜約１２０，０００ダルトンの範囲である。一実施形態では、デポーポリマーは、大きさが約４０，０００〜約１００，０００から選択される範囲または約４０，０００〜約８０，０００ダルトンから選択される範囲である。一実施形態では、デポーポリマーは、大きさが、約４０，０００、約５０，０００、約６０，０００、約７０，０００または約８０，０００ダルトンである。好適なデポーポリマーとして、デキストラン、ポリラクチド、ポリグリコライド、カプロラクトン系ポリマー、ポリ（カプロラクトン）、ポリ酸無水物、ポリアミン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリエステル、ポリブチレンテレフタレート、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、コハク酸塩、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、多糖、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、これらのコポリマー、ターポリマー、混合物ならびに、生分解性ポリマーおよびそのコポリマー（カプロラクトン系ポリマー、ポリカプロラクトンならびに、ポリブチレンテレフタレートを含むコポリマーなど）があげられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、デポーポリマーは、ポリエチレングリコール、デキストラン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸のコポリマーからなる群から選択され、具体的な一実施形態では、デポーポリマーは、ポリエチレングリコールである。一実施形態では、デポーポリマーは、ポリエチレングリコールであり、ジペプチド要素に結合したデポーポリマー（単数または複数）の合計分子量は、約４０，０００〜約８０，０００ダルトンである。
【０１１５】
一実施形態によれば、式Ｉのジペプチド要素が、ポリエチレンオキシド、アルキルまたはアシル基をさらに有する。一実施形態では、１つまたは２つ以上のポリエチレンオキシド鎖が、式Ｉのジペプチドに結合し、ポリエチレンオキシド鎖の合計分子量は約２０，０００〜約８０，０００ダルトンまたは４０，０００〜８０，０００ダルトンまたは４０，０００〜６０，０００ダルトンの範囲である。一実施形態では、ポリエチレンオキシドが、ポリエチレングリコールである。一実施形態では、分子量が約４０，０００ダルトンまたは約２０，０００ダルトンの少なくとも１つのポリエチレングリコール鎖を、直接あるいはリンカー／スペーサーを介して間接的に、式のジペプチドに結合する。もうひとつの実施形態では、血清アルブミンを結合し、投与時にインスリン類縁体を不活性化するために、式Ｉのジペプチドを十分な大きさのアシル基でアシル化する。アシル基は、直鎖状であっても分岐状であってもよく、一実施形態では、Ｃ１６〜Ｃ３０脂肪酸である。たとえば、アシル基は、Ｃ１６脂肪酸、Ｃ１８脂肪酸、Ｃ２０脂肪酸、Ｃ２２脂肪酸、Ｃ２４脂肪酸、Ｃ２６脂肪酸、Ｃ２８脂肪酸またはＣ３０脂肪酸のいずれであってもよい。一実施形態では、アシル基は、Ｃ１６〜Ｃ２０脂肪酸であり、たとえば、Ｃ１８脂肪酸またはＣ２０脂肪酸である。
【０１１６】
一実施形態によれば、Ａ鎖配列とＢ鎖配列とを有するインスリンプロドラッグ類縁体が提供される。Ａ鎖は、配列ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３−Ｒ１３（配列番号３）を有し、Ｂ鎖配列は、Ｘ１４−Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）の配列を有する。ここで、
Ｘ１４は、「Ｊ」要素をＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧ  ＥＲＧＦＸ８−Ｒ１４（配列番号１４）配列につなぐＮ末端のアミン、Ｘ９ＶＮＱ（配列番号２１）、ＶＮＱ、ＮＱ、Ｑからなる群から選択される。
【０１１７】
Ｘ１は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
Ｘ２は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000036
ここで、Ｕは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、Ｏは、アミド結合を介して結合する、Ｎ−アルキル化されたアミノ酸であり、
Ｘ３は、アスパラギン、オルニチン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、
Ｘ４は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
Ｘ５は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
Ｘ７は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000037
［式中、ｍは、０〜３から選択される整数であり、Ｘ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３からなる群から選択される。］
Ｘ８は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000038
［式中、ｍは、０〜３から選択される整数であり、Ｘ１３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３からなる群から選択される。］
Ｘ９は、フェニルアラニンおよびデスアミノフェニルアラニンからなる群から選択され、Ｒ１３およびＲ１４は独立に、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ２である。一実施形態では、Ｘ７およびＸ８はともにチロシンであり、Ｒ１３はＣＯＯＨであり、Ｂ鎖のカルボキシ末端のアミノ酸は、天然のα炭素カルボキシ基に代えてアミド（ＣＯＮＨ２）を有する。
【０１１８】
一実施形態によれば、配列Ｚ−ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）または、（天然インスリンのＡ鎖配列に対して）Ａ５、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１７、Ａ１８の位置から選択される位置での１〜３個のアミノ酸修飾が配列番号３とは異なる配列を有する、その類縁体を有する化合物が提供される。この実施形態では、Ｘ１は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
Ｘ２は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000039
式中、Ｘは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ１０およびＺは独立に、Ｈであるか、構造Ｕ−Ｏを有するジペプチドであり、ここで、Ｕは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、Ｏは、Ｎ−アルキル化されたアミノ酸であり、Ｏはアミド結合の形成によって配列番号３のペプチドに結合する。ただし、Ｒ１０およびＺは同一ではなく、Ｕ、ＯまたはＵ−Ｏが結合する配列番号３のアミノ酸は、コードされていないアミノ酸である。一実施形態では、ＰＢＳ中にて生理的条件下で、配列番号３からのジペプチドの化学反応による切断が、約１時間から約７２０時間以内に少なくとも約９０％完了する。もうひとつの実施形態では、配列番号３からのＵ−Ｏの化学反応による切断の半減期（ｔ１／２）は、ＰＢＳ中にて生理的条件下で少なくとも約１時間から約１週間である。一実施形態における化合物は、分子間ジスルフィド結合によるか、組換え単鎖ポリペプチドとして、配列番号３のＡ鎖に結合したインスリンのＢ鎖をさらに有する。
【０１１９】
ジペプチド要素の置換基とジペプチドプロドラッグ要素の結合部位の選択は、インスリンペプチドからのジペプチドプロドラッグ要素の化学反応による切断速度に影響する場合がある。一実施形態では、Ａ鎖配列とＢ鎖配列とを有するインスリンプロドラッグが提供される。Ａ鎖は、配列ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）を有し、Ｂ鎖配列は、Ｘ１４−Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦ（配列番号４）の配列を有する。ここで、
Ｘ１は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
Ｘ２は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000040
［式中、Ｘは、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３からなる群から選択される。］
Ｘ３は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、
Ｘ４は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
Ｘ５は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
Ｘ１４は、結合、Ｘ９ＶＮＱ（配列番号２１）、ＶＮＱ、ＮＱ、Ｑからなる群から選択され、Ｘ９は、フェニルアラニンおよびデスアミノフェニルアラニンからなる群から選択され、ジペプチドプロドラッグ要素は、以下の構造を有し、
0005912112.tif 000041
配列番号３または配列番号４のペプチドのＮ末端のアミノ酸のαアミノ基に結合するが、ただし、Ｒ４およびＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成する場合、Ｒ１およびＲ２は、ともに水素ではない。この実施形態では、ＰＢＳ中にて生理的条件下でｔ１／２が約１時間である化合物が提供される。
【０１２０】
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルまたはアリールであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは２〜９である）を介して結合し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであり、
Ｒ４およびＲ８は、各々水素であり、
Ｒ５は、アミンである。
【０１２１】
他の実施形態では、Ｎ末端で結合し、ｔ１／２がたとえば約１時間であるプロドラッグ要素を有するプロドラッグは、以下の構造のジペプチドプロドラッグ要素を有する。
【０１２２】
0005912112.tif 000042
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルまたは（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、−（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは２〜９である）を介して結合し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであり、
Ｒ４およびＲ８は、各々水素であり、
Ｒ５は、ＮＨ２であり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、ハロからなる群から選択される。
【０１２３】
あるいは、ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）のＡ鎖配列と、Ｘ１４−Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）のＢ鎖配列とを有するインスリンプロドラッグが提供され、ジペプチドプロドラッグ要素は、配列番号３または配列番号１４のペプチドのＮ末端のアミノ酸のαアミノ基に結合し、ＰＢＳ中にて生理的条件下で、ｔ１／２が約６〜約２４時間である。一実施形態では、このような化合物は、式Ｉのプロドラッグ要素を有し、式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、アリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは２〜９である）を介して結合し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、４〜１２員環の複素環を形成し、
Ｒ４およびＲ８は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリールからなる群から選択され、
Ｒ５はアミンであるが、ただし、Ｒ１およびＲ２は、ともに水素ではなく、かつ、Ｒ４またはＲ８のうちの一方が水素である。
【０１２４】
別の実施形態では、ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）のＡ鎖配列と、Ｘ１４−Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）のＢ鎖配列とを有するインスリンプロドラッグが提供される。ジペプチドプロドラッグ要素は、配列番号３または配列番号１４のペプチドのＮ末端のアミノ酸のαアミノ基に結合し、ＰＢＳ中にて生理的条件下で、ｔ１／２が約７２〜約１６８時間である。一実施形態では、このような化合物は、式Ｉのプロドラッグ要素を有し、
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであり、
Ｒ４およびＲ８は、各々水素であり、
Ｒ５は、アミンまたはＮ−置換アミンまたはヒドロキシルであるが、
ただし、Ｒ１がアルキルまたはアリールである場合、Ｒ１およびＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、４〜１１員環の複素環を形成する。
【０１２５】
一実施形態では、インスリンのＡ鎖ペプチドまたはＢ鎖ペプチドのＮ末端のαアミノ酸に結合したジペプチドプロドラッグ要素を有し、ｔ１／２がたとえば、約１２〜約７２時間であり、一実施形態では、約１２〜約４８時間であるプロドラッグは、以下の構造のジペプチドプロドラッグ要素を有する。
【０１２６】
0005912112.tif 000043
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは２〜９である）を介して結合し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、４〜１２員環の複素環を形成し、
Ｒ４およびＲ８は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７からなる群から選択され、
Ｒ５は、ＮＨ２であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、ハロからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ１およびＲ２はともに水素ではなく、かつ、Ｒ４またはＲ８のうちの少なくとも一方は水素である。
【０１２７】
一実施形態では、インスリンのＡ鎖ペプチドまたはＢ鎖ペプチドのＮ末端のアミノ酸に結合したジペプチドプロドラッグ要素を有し、ｔ１／２がたとえば、約１２〜約７２時間であり、一実施形態では、約１２〜約４８時間であるプロドラッグは、以下の構造のジペプチドプロドラッグ要素を有する。
【０１２８】
0005912112.tif 000044
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは２〜９である）を介して結合し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の複素環を形成し、
Ｒ４は、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、ＮＨ２である。ただし、Ｒ１およびＲ２は、ともに水素ではない。
【０１２９】
他の実施形態では、インスリンのＡ鎖ペプチドまたはＢ鎖ペプチドのＮ末端のアミノ酸に結合したジペプチドプロドラッグ要素を有し、ｔ１／２がたとえば、約１２〜約７２時間であり、一実施形態では、約１２〜約４８時間であるプロドラッグは、以下の構造のジペプチドプロドラッグ要素を有する。
【０１３０】
0005912112.tif 000045
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ＮＨ２である。ただし、Ｒ１およびＲ２は、ともに水素ではない。
【０１３１】
一実施形態では、インスリンのＡ鎖ペプチドまたはＢ鎖ペプチドのＮ末端のアミノ酸に結合したジペプチドプロドラッグ要素を有し、ｔ１／２がたとえば、約１２〜約７２時間であり、一実施形態では、約１２〜約４８時間であるプロドラッグは、以下の構造のジペプチドプロドラッグ要素を有する。
【０１３２】
0005912112.tif 000046
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、（ＣＨ２）ｐ（式中、ｐは２〜９である）を介して結合し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４は、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７であり、
Ｒ５は、ＮＨ２であり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨからなる群から選択される。ただし、Ｒ１およびＲ２は、ともに水素ではない。
【０１３３】
また、インスリンのＡ鎖ペプチドまたはＢ鎖ペプチドのＮ末端のαアミノ酸に結合したジペプチドプロドラッグ要素を有し、ｔ１／２がたとえば、約７２〜約１６８時間であるプロドラッグが提供され、ここで、ジペプチドプロドラッグ要素は、以下の構造を有する。
【０１３４】
0005912112.tif 000047
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであり、
Ｒ４およびＲ８は、各々水素であり、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ１は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、ハロからなる群から選択される。ただし、Ｒ１がアルキルまたは（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７である場合、Ｒ１およびＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、４〜１１員環の複素環を形成する。
【０１３５】
一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、インスリンペプチドの末端以外のアミノ酸の側鎖のアミンに結合する。この実施形態では、ｔ１／２がたとえば約１時間であるプロドラッグは、以下の構造を有する。
【０１３６】
0005912112.tif 000048
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは２〜９である）を介して結合し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであり、
Ｒ４およびＲ８は、各々水素であり、
Ｒ５は、ＮＨ２であり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、ハロからなる群から選択される。
【０１３７】
さらに、ｔ１／２がたとえば約６〜約２４時間であり、末端以外のアミノ酸の側鎖に結合したジペプチドプロドラッグ要素を有するプロドラッグは、以下の構造のジペプチドプロドラッグ要素を有する。
【０１３８】
0005912112.tif 000049
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは２〜９である）を介して結合し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、４〜１２員環の複素環を形成し、
Ｒ４およびＲ８は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルまたは（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７であり、
Ｒ５はＮＨＲ６であり、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、ハロからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ１およびＲ２はともに水素ではなく、かつ、Ｒ４またはＲ８のうちの少なくとも一方は水素である。
【０１３９】
また、ｔ１／２がたとえば約７２〜約１６８時間であり、インスリンペプチドの末端以外のアミノ酸の側鎖に結合したジペプチドプロドラッグ要素を有するプロドラッグが提供され、ここで、ジペプチドプロドラッグ要素は、以下の構造を有する。
【０１４０】
0005912112.tif 000050
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであり、
Ｒ４およびＲ８は、各々水素であり、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ１は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、ハロからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ１およびＲ２がともに独立にアルキルまたは（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７である場合、Ｒ１またはＲ２のいずれかが（ＣＨ２）ｐを介してＲ５に結合する（式中、ｐは２〜９である）。
【０１４１】
一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、インスリンペプチドの末端以外のアミノ酸の側鎖のアミンに結合し、末端以外のアミノ酸は、以下の式ＩＶの構造を有する。
【０１４２】
0005912112.tif 000051
式中、
ｎは、１〜４から選択される整数である。一実施形態では、ｎは３または４であり、一実施形態では、末端以外のアミノ酸はリジンである。一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、インスリンペプチドのＢ鎖の２８番目または２９番目にあるアミノ酸の側鎖の第１級アミンに結合する。
【０１４３】
一実施形態では、Ａ鎖配列とＢ鎖配列とを有するインスリンプロドラッグが提供される。Ａ鎖は、配列ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）を有し、Ｂ鎖配列は、Ｘ１４−Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）の配列を有する。ここで、
Ｘ１は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
Ｘ２は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000052
［式中、Ｘは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ１０は、Ｈであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである。］
0005912112.tif 000053
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは２〜９である）を介して結合し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、４〜１２員環の複素環を形成し、
Ｒ４およびＲ８は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルまたは（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７であり、
Ｒ５はＮＨＲ６であり、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、ハロからなる群から選択され、
Ｘ３は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、
Ｘ４は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
Ｘ５は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
Ｘ７は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000054
［式中、Ｘ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、ＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｈであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである。］
0005912112.tif 000055
Ｘ８は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000056
［式中、Ｘ１３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１２、ＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ１２は、Ｈであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである。］
0005912112.tif 000057
Ｘ１４は、水素（Ｎ末端のアミンを形成）、Ｘ９ＶＮＱ（配列番号２１）、ＶＮＱ、ＮＱ、Ｑからなる群から選択され、Ｘ９は、フェニルアラニンおよびデスアミノフェニルアラニンからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２のうちの１つだけは、以下の一般構造を有するジペプチドである。
【０１４４】
0005912112.tif 000058
ジペプチドプロドラッグ要素が芳香族アミノ酸のアリール基のアミノ置換基に結合する一実施形態によれば、所望の活性化時間を有するプロドラッグ調製物が提供される。たとえば、以下の式ＩＩＩの構造を
0005912112.tif 000059
を有し（式中、ｍは、０〜３の整数である）、ＰＢＳ中にて生理的条件下で、ｔ１／２が約１時間であるインスリンプロドラッグが提供される。インスリンプロドラッグが式ＩＩＩの構造を有し、このような半減期を有する一実施形態では、
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルまたはアリールであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、４〜１２員環の複素環を形成し、
Ｒ４およびＲ８は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、アリールからなる群から選択され、
Ｒ５は、アミンまたはヒドロキシルである。一実施形態では、ｍは１である。
【０１４５】
一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、インスリンペプチドの芳香族アミノ酸のアリール基に存在するアミンを介してインスリンペプチドに結合し、ｔ１／２がたとえば約１時間であるプロドラッグは、以下のジペプチド構造を有する。
【０１４６】
0005912112.tif 000060
式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルまたは（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７であり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、４〜１２員環の複素環を形成し、
Ｒ４およびＲ８は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７からなる群から選択され、
Ｒ５は、ＮＨ２またはＯＨであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、ハロからなる群から選択される。
【０１４７】
もうひとつの実施形態では、式ＩＩＩの構造を有し（式中、ｍは、０〜３の整数である）、ＰＢＳ中にて生理的条件下で、ｔ１／２が約６〜約２４時間であるインスリンプロドラッグが提供される。インスリンプロドラッグが式ＩＩＩの構造を有し、このような半減期を有する一実施形態では、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、アリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは２〜９である）を介して結合し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の複素環を形成し、
Ｒ４およびＲ８は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、アリールからなる群から選択され、
Ｒ５は、アミンまたはＮ−置換アミンである。一実施形態では、ｍは１である。
【０１４８】
一実施形態では、芳香族アミノ酸のアリール基に存在するアミンを介して結合したジペプチドプロドラッグ要素を有し、ｔ１／２がたとえば約６〜約２４時間であるプロドラッグが提供され、ジペプチドは、以下の構造を有する。
【０１４９】
0005912112.tif 000061
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の複素環を形成し、
Ｒ４およびＲ８は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７からなる群から選択され、
Ｒ５はＮＨＲ６であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ１は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、ハロからなる群から選択される。
【０１５０】
もうひとつの実施形態では、式ＩＩＩの構造を有し（式中、ｍは、０〜３の整数である）、ＰＢＳ中にて生理的条件下で、ｔ１／２が約７２〜約１６８時間であるインスリンプロドラッグが提供される。インスリンプロドラッグが式ＩＩＩの構造を有し、このような半減期を有する一実施形態では、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、アリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の複素環を形成し、
Ｒ４およびＲ８は、各々水素であり、
Ｒ５は、アミン、Ｎ−置換アミン、ヒドロキシルからなる群から選択される。一実施形態では、ｍは１である。
【０１５１】
一実施形態では、芳香族アミノ酸を介して結合したジペプチドプロドラッグ要素を有し、ｔ１／２がたとえば約７２〜約１６８時間であるプロドラッグが提供される。ジペプチドは、以下の構造を有する。
【０１５２】
0005912112.tif 000062
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１およびＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、４〜１１員環の複素環を形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、４〜６員環の複素環を形成し、
Ｒ４は、水素であるか、あるいは、Ｒ３との間で４〜６員環の複素環を形成し、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ１は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、ハロからなる群から選択される。
【０１５３】
一実施形態では、インスリンプロドラッグ類縁体は、ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３−Ｒ１３（配列番号３）のＡ鎖配列と、Ｘ１４−Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）のＢ鎖配列とを有する。ここで、
Ｘ１は、スレオニン、ヒスチジン、アルギニン、リジンからなる群から選択され、
Ｘ２は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000063
［式中、Ｘは、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３からなる群から選択される。］
Ｘ３は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニンまたはセリンであり、
Ｘ４は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
Ｘ５は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
Ｘ７は、チロシンであり、
Ｘ８は、チロシンまたはフェニルアラニンである。
【０１５４】
Ｘ９は、フェニルアラニンおよびデスアミノフェニルアラニンからなる群から選択され、
Ｘ１０は、アスパラギン酸−リジンジペプチド、リジン−プロリンジペプチドまたはプロリン−リジンジペプチドであり、
Ｘ１１は、スレオニン、アラニンまたはスレオニン−アルギニン−アルギニントリペプチドであり、さらに、Ｂ鎖は、１〜４個のアミノ酸からなるカルボキシ末端伸長部を有し、前記カルボキシ末端伸長部は、以下の構造のアミノ酸を有する。
【０１５５】
0005912112.tif 000064
式中、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｎは、１〜４の整数であり、
Ｒ１２は、以下の一般構造を有するジペプチドである。
【０１５６】
0005912112.tif 000065
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、ＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、ハロからなる群から選択され、
Ｒ１３は、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ２である。
【０１５７】
一実施形態では、インスリンプロドラッグ類縁体は、配列ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３−Ｒ１３（配列番号３）を含むＡ鎖配列と、Ｊ−Ｘ１４−Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）またはＪ−Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８ＹＴＸ１０  Ｘ１１−Ｒ１４（配列番号５）の配列を含むＢ鎖配列と、を有し、ここで、ＪはＨ（Ｎ末端のアミンを形成）または以下の一般構造を有するジペプチドであり、
0005912112.tif 000066
Ｘ１４は、「Ｊ」要素を配列番号１４につなぐ結合であるか、あるいは、Ｘ１４は、「Ｊ」要素を配列番号１４につなぐＦＶＮＱ（配列番号１１）、ＶＮＱ、ＮＱ、Ｑからなる群から選択される１〜４個のアミノ酸からなる配列を示し、
Ｘ１は、スレオニン、ヒスチジン、アルギニン、リジンからなる群から選択され、
Ｘ２は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000067
［式中、Ｘは、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３からなる群から選択される。］
Ｘ３は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニンまたはセリンであり、
Ｘ４は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
Ｘ５は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
Ｘ７は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000068
［式中、Ｘ１２は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ１１からなる群から選択され、Ｒ１１は、以下の一般構造を有するジペプチドである。］
0005912112.tif 000069
Ｘ８は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000070
［式中、Ｘ１３は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ１２からなる群から選択され、Ｒ１２は、以下の一般構造を有するジペプチドである。］
0005912112.tif 000071
Ｘ９は、フェニルアラニンおよびデスアミノフェニルアラニンからなる群から選択され、
Ｘ１０は、アスパラギン酸−リジンジペプチド、リジン−プロリンジペプチドまたはプロリン−リジンジペプチドであり、
Ｘ１１は、スレオニン、アラニンまたはスレオニン−アルギニン−アルギニントリペプチドであり、
式中、Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、ＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ２であるが、ただし、Ｘ１２、Ｘ１３またはＪのうちの１つだけが、以下の一般構造を有するジペプチドである。
【０１５８】
0005912112.tif 000072
（すなわち、ジペプチドプロドラッグ要素の１つのペプチドだけが、インスリンペプチドに結合する）。一実施形態では、Ｊは、以下の一般構造を有するジペプチドである。
【０１５９】
0005912112.tif 000073
ＸおよびＸ１２は、各々ＯＨであり、Ｘ１３はＨであり、ただし、Ｒ４およびＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、５員環の複素環を形成する場合、Ｒ１およびＲ２は、ともにＨ以外である。別の実施形態では、Ｘ１２はＮＨＲ１１であり、ＪおよびＸ１３は、各々Ｈであり、ＸはＯＨである。別の実施形態では、Ｘ１３はＮＨＲ１２であり、ＸおよびＸ１２は、各々ＯＨであり、ＪはＨである。一実施形態では、Ｂ鎖は、配列Ｊ−Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８ＹＴＰＫＴ（配列番号１５）またはＪ−Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８ＹＴＫＰＴ（配列番号１６）を有し、ここで、Ｊ、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９は、すぐ上で定義したとおりである。別の実施形態では、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環の複素環を形成する。別の実施形態では、Ｘ４はヒスチジンであり、Ｘ５はセリンであり、Ｘ６はヒスチジンである。
【０１６０】
もうひとつの実施形態では、Ｚ−ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）のＡ鎖配列と、Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦ（配列番号４）の配列を含むＢ鎖配列と、を有するインスリンプロドラッグ類縁体が提供される。ここで、
Ｚは、Ｈであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである
0005912112.tif 000074
Ｘ１は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
Ｘ２は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000075
［式中、Ｘは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ１０は、以下の一般構造を有するジペプチドである。］
0005912112.tif 000076
Ｘ３は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニンまたはセリンからなる群から選択され、
Ｘ４は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
Ｘ５は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
式中、
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、ＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、ＨおよびＯＨからなる群から選択されるが、ただし、ＸがＯＨである場合、ＸおよびＺはともにジペプチドではなく、ＺはＨではない。一実施形態では、Ｚが以下の一般構造
0005912112.tif 000077
を有するジペプチドであり、Ｒ４およびＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、５員環の複素環を形成する場合、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つがＨ以外である。一実施形態では、Ａ鎖は、Ｚ−ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＸ３（配列番号１７）の配列を有し、Ｂ鎖配列は、配列Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号１２）またはＸ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＫＰＴ（配列番号１３）を有する。
【０１６１】
別の実施形態では、ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）を有するＡ鎖配列と、配列Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号１２）またはＸ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＫＰＴ（配列番号１３）を有するＢ鎖配列と、を有するインスリンプロドラッグ類縁体が提供され、ここで、Ｘ１は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
Ｘ２は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000078
Ｕは、アミノ酸またはヒドロキシ酸であり、Ｏは、Ｎ−アルキル化されたアミノ酸であり、
Ｘ３は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニンまたはセリンであり、
Ｘ４は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
Ｘ５は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
Ｘ９は、フェニルアラニンおよびデスアミノフェニルアラニンからなる群から選択される。一実施形態では、Ｕ−Ｏは、以下の一般構造のジペプチドを示す。
【０１６２】
0005912112.tif 000079
式中、
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、ＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、ＨおよびＯＨからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｘ７はチロシンであり、Ｘ８はフェニルアラニンであり、Ｘ９はフェニルアラニンであり、さらに別の実施形態では、Ｘ４はヒスチジンであり、Ｘ５はセリンであり、Ｘ６はヒスチジンである。別の実施形態では、Ｕ−Ｏは、以下の一般構造のジペプチドを示す。
【０１６３】
0005912112.tif 000080
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（Ｗ１）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、Ｗ１は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルを形成するか、あるいは、Ｒ４およびＲ８は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ１は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、ハロからなる群から選択される。
【０１６４】
もうひとつの実施形態では、Ｚ−ＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３−Ｒ１３（配列番号１８）のＡ鎖配列と、Ｘ４ＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦ−Ｒ１４（配列番号１９）の配列を含むＢ鎖配列と、を有するインスリンプロドラッグ類縁体が提供される。ここで、
Ｚは、Ｈであるか、あるいは、以下の一般構造を有するアミド結合ジペプチドであり、
0005912112.tif 000081
Ｘ２は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000082
［式中、Ｘは、ＯＨおよびＮＨＲ１０からなる群から選択され、Ｒ１０は、以下の一般構造を有するジペプチドである。］
0005912112.tif 000083
Ｘ３は、セリン、アスパラギンまたはグリシンであり、
Ｘ４は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、ＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、ＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ２であるが、ただし、ＺがＨである場合、ＸはＯＨではなく、ＸがＯＨである場合、ＺはＨではない。一実施形態では、Ｒ１３はＣＯＯＨであり、Ｒ１４はＣＯＮＨ２である。別の実施形態では、Ｘ２は、以下の式ＩＩＩの一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000084
ＺはＨであり、Ｘ３はセリンであり、Ｘ４はヒスチジンであり、Ｒ１３はＣＯＯＨであり、Ｒ１４はＣＯＮＨ２である。さらに別の実施形態では、
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、ＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環の複素環を形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環の複素環を形成する。別の実施形態では、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＮＨ２であり、あるいは、Ｒ５はＮＨ２であり、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環の複素環を形成する。一実施形態によれば、インスリンプロドラッグ類縁体のＢ鎖は、配列ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ−Ｒ１４（配列番号８）、ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＫＰＴ−Ｒ１４（配列番号９）またはＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＲＲ−Ｒ１４（配列番号１０）を有し、ここで、Ｒ１４はＣＯＯＨまたはＣＯＮＨ２であり、一実施形態では、Ｒ１４はＣＯＮＨ２である。
【０１６５】
一実施形態では、配列Ｚ−ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）のポリペプチドを有するインスリンプロドラッグ類縁体が提供され、
Ｚは、以下の一般構造を有するジペプチドである。
【０１６６】
0005912112.tif 000085
Ｘ１は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
Ｘ２は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000086
［式中、Ｘは、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３からなる群から選択される。］
Ｘ３は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニンまたはセリンであり、
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、ＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、ＨおよびＯＨからなる群から選択される。一実施形態では、Ｘ１はスレオニンであり、Ｘ３はアスパラギンまたはグリシンであり、別の実施形態では、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６アリール）Ｒ７からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環の複素環を形成するが、ただし、Ｒ４およびＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成する場合、Ｒ１およびＲ２はともにＨ以外である。
【０１６７】
一実施形態では、配列ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）のポリペプチドを有するインスリンプロドラッグ類縁体が提供され、ここで、
Ｘ１は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
Ｘ２は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000087
Ｘ３は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニンまたはセリンであり、
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、ＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、ＨおよびＯＨからなる群から選択される。一実施形態では、すぐ上で定義したようなＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）のＡ鎖が、ジスルフィド結合によって、あるいは単鎖ポリペプチドとして、配列Ｘ１４−Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）を有するＢ鎖に結合し、ここで、
Ｘ４は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
Ｘ５は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
Ｘ７は、チロシンであり、
Ｘ８はフェニルアラニンである。
【０１６８】
別の実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、式Ｉの構造を有し、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（Ｗ１）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、Ｗ１は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ１は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、ハロからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環の複素環を形成する。一実施形態では、Ｘ１はスレオニンであり、Ｘ３はアスパラギンまたはグリシンである。
【０１６９】
一実施形態では、Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２（Ｃ６アリール）Ｒ７からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２およびＲ６は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環の複素環を形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環の複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、ＨおよびＯＨからなる群から選択される。
【０１７０】
一実施形態によれば、ヒトインスリンＢ鎖のカルボキシ末端またはその機能的類縁体が、ヒトインスリンのＡ鎖またはその機能的類縁体のＮ末端に共有結合する、単鎖インスリンプロドラッグ類縁体が提供され、さらに、以下の一般構造
0005912112.tif 000088
を有するジペプチドプロドラッグ部分が、ペプチドのＮ末端あるいは、アミノ酸の側鎖で、アミド結合を介して共有結合する（たとえば、それぞれの天然インスリンのＡ鎖またはＢ鎖のＡ１９、Ｂ１６またはＢ２５に対応する位置を含む））。一実施形態によれば、単鎖インスリン類縁体は、式Ｂ−Ｐ−Ａの化合物を含み、ここで、ＢはヒトインスリンのＢ鎖あるいは、本明細書に開示したようなＢ鎖の機能的またはプロドラッグ類縁体のうちの１つであり、Ａは、ヒトインスリンのＡ鎖あるいは、本明細書に開示したようなＡ鎖の機能的またはプロドラッグ類縁体のうちの１つであり、Ｐは、Ａ鎖をＢ鎖に共有結合でつなげるペプチドリンカーを含むリンカーである。一実施形態では、リンカーは、約５〜約１８個または約１０〜約１４個または約４〜約８個または約６個のアミノ酸からなるペプチドリンカーである。一実施形態では、Ｂ鎖は、４〜１２個または４〜８個のアミノ酸からなるペプチドリンカーを介してＡ鎖に結合する。一実施形態では、単鎖類縁体のペプチドリンカーは、ＧＹＧＳＳＳＲＲＡＰＱＴ；配列番号２３、ＧＹＧＳＳＳＲＲ（配列番号６６）、ＧＹＧＳＳＳＯＲ（配列番号６９）、ＧＹＧＳＳＳＸ７Ｘ８（配列番号７１）またはＧＡＧＳＳＳＲＲＡＰＱＴ（配列番号７０）からなる群から選択されるか、あるいは、１〜３個のアミノ酸置換または１〜２個のアミノ酸置換が配列番号８９、９０または７９とは異なる配列であり、ここで、Ｘ７およびＸ８は独立に、オルニチン、アルギニンまたはリジンである。任意に、単鎖類縁体の橋渡し部分は、ジペプチド要素用の結合部位としても機能でき、一実施形態では、橋渡し部分は、アミド結合を介して本発明のジペプチド要素を結合するのに適した側鎖基を有するアミノ酸を有するペプチドリンカーである。
【０１７１】
一実施形態では、式Ｂ−Ｐ−Ａの単鎖インスリンプロドラッグ類縁体は、配列ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）を有するＡ鎖と、Ｊ−Ｘ１４−Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）の配列を含むＢ鎖配列とを有し、ここで、Ｊは、Ｈであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである。
【０１７２】
0005912112.tif 000089
ここで、
Ｘ１４は、結合であるか、あるいは、ＦＶＮＱ（配列番号１１）、ＶＮＱ、ＮＱ、Ｑからなる群から選択される１〜４個のアミノ酸からなる配列であり、
Ｘ１は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
Ｘ２は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000090
［式中、Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ１０、ＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ１０は、Ｈであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである。］
0005912112.tif 000091
Ｘ３は、アスパラギン、グリシン、アラニン、スレオニンまたはセリンであり、
Ｘ４は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
Ｘ５は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
Ｘ７は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000092
［式中、Ｘ１２は、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨＲ１１からなる群から選択され、Ｒ１１は、Ｈであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである。］
0005912112.tif 000093
Ｘ８は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000094
［式中、Ｘ１３は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨＲ１２からなる群から選択され、Ｒ１２は、Ｈであるか、あるいは、以下の一般構造を有するジペプチドである。］
0005912112.tif 000095
式中、
Ｒ１は、ＨおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ４は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、ＣＨ２（Ｃ５〜Ｃ９ヘテロアリール）からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ５は、ＮＨＲ６またはＯＨであり、
Ｒ６は、Ｈであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、ＨおよびＯＨからなる群から選択されるが、ただし、Ｚ、Ｊ、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２のうちの１つだけが、以下の一般構造を有するジペプチドである。
【０１７３】
0005912112.tif 000096
（すなわち、ジペプチドプロドラッグ要素のうちの１つだけが、インスリンペプチドに結合する）。
【０１７４】
一実施形態では、Ｊは、以下の一般構造を有するジペプチドである。
【０１７５】
0005912112.tif 000097
ＸおよびＸ１２は各々ＯＨであり、Ｘ１３はＨであるが、ただし、Ｒ４およびＲ３が、これらが結合している原子と一緒になって、５員環の複素環を形成する場合、Ｒ１およびＲ２は、ともにＨ以外である。別の実施形態では、Ｘ１２は、式Ｉのジペプチドを有し、ＪおよびＸ１３は各々Ｈであり、ＸはＯＨである。もうひとつの実施形態では、Ｘ１３は、式Ｉのジペプチドを有し、ＸおよびＸ１２は各々ＯＨであり、ＪはＨである。もうひとつの実施形態では、Ｘは、式Ｉのジペプチドを有し、ＪおよびＸ１３は各々Ｈであり、Ｘ１２はＯＨである。一実施形態では、Ｂ鎖は、配列Ｊ−Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８ＹＴＰＫＴ（配列番号１５）またはＪ−Ｘ９ＶＮＱＸ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧＥＲＧＦＸ８ＹＴＫＰＴ（配列番号１６）を有し、Ｊ、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９は、すぐ上で定義したとおりである。別の実施形態では、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、５員環の複素環を形成する。もうひとつの実施形態では、Ｘ４はヒスチジンであり、Ｘ５はセリンであり、Ｘ６はヒスチジンである。
【０１７６】
一実施形態では、単鎖インスリン類縁体は、式Ｂ−Ｐ−Ａの化合物を有し、ここで、
Ｂは、Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧ  ＥＲＧＦＦ（配列番号４）の配列を有するＢ鎖配列またはその機能的類縁体であり、
Ａは、ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）の配列を有するＡ鎖配列またはその機能的類縁体であり、「Ｐ」は、たとえば、８〜１２個のアミノ酸からなるリンカーなどのリンカーであり、
Ｘ１は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
Ｘ２は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000098
Ｘ３は、アスパラギンまたはグリシンであり、
Ｘ４は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
Ｘ５は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択される。
【０１７７】
Ｐは、Ａ鎖のアミノ末端をＢ鎖のカルボキシ末端に共有結合的につなぐペプチドリンカーなどのリンカーであり。別の実施形態では、単鎖インスリン類縁体は、式Ａ−Ｐ−Ｂの化合物を有し、ここで、Ａは、ヒトインスリンのＡ鎖またはその機能的類縁体であり、Ｂは、ヒトインスリンのＢ鎖またはその機能的類縁体であり、Ｐは、Ｂ鎖のアミノ末端をＡ鎖のカルボキシ末端に共有結合的につなぐペプチドリンカーなどのリンカーである。一実施形態では、ペプチドリンカーは、４〜８個のアミノ酸を有する。
【０１７８】
一実施形態によれば、ペプチドリンカーは、長さがアミノ酸５〜１８個であり、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ（配列番号２２）、Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ（配列番号２３）、Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ（配列番号３２）、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ（配列番号２４）、Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ（配列番号２５）、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ（配列番号２６）、Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ（配列番号２７）、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ（配列番号２８）、Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ（配列番号２９）、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ（配列番号３０）、Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ（配列番号３１）からなる群から選択される配列を有する。一実施形態では、ペプチドリンカーは、長さがアミノ酸７〜１２個であり、配列Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ（配列番号２２）またはＧｌｙ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ（配列番号２３）を有する。
【０１７９】
別の実施形態では、ペプチドリンカーは、ＡＧＲＧＳＧＫ（配列番号３５）、ＡＧＬＧＳＧＫ（配列番号３６）、ＡＧＭＧＳＧＫ（配列番号３７）、ＡＳＷＧＳＧＫ（配列番号３８）、ＴＧＬＧＳＧＱ（配列番号３９）、ＴＧＬＧＲＧＫ（配列番号４０）、ＴＧＬＧＳＧＫ（配列番号４１）、ＨＧＬＹＳＧＫ（配列番号４２）、ＫＧＬＧＳＧＱ（配列番号４３）、ＶＧＬＭＳＧＫ（配列番号４４）、ＶＧＬＳＳＧＱ（配列番号４５）、ＶＧＬＹＳＧＫ（配列番号４６）、ＶＧＬＳＳＧＫ（配列番号４７）、ＶＧＭＳＳＧＫ（配列番号４８）、ＶＷＳＳＳＧＫ（配列番号４９）、ＶＧＳＳＳＧＫ（配列番号５０）、ＶＧＭＳＳＧＫ（配列番号５１）、ＴＧＬＧＳＧＲ（配列番号５２）、ＴＧＬＧＫＧＱ（配列番号５３）、ＫＧＬＳＳＧＱ（配列番号５４）、ＶＫＬＳＳＧＱ（配列番号５５）、ＶＧＬＫＳＧＱ（配列番号５６）、ＴＧＬＧＫＧＱ（配列番号５７）ＳＲＶＳＲＲＳＲ（配列番号６５）、ＧＹＧＳＳＳＲＲＡＰＱＴ（配列番号２３）、ＶＧＬＳＫＧＱ（配列番号５８）からなる群から選択される配列を有する。一実施形態では、リンカーは、ＧＳＳＳＲＲＡＰ（配列番号６７）またはＳＲＶＳＲＲＳＲ（配列番号６５）を有する。
【０１８０】
一実施形態では、単鎖インスリン類縁体は、アミノ酸配列Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−  Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−  Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｘａａ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ（配列番号３３）またはＰｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−  Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−  Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−  Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｘａａ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ（配列番号３４）を有し、Ｘａａは、以下の一般構造を有するアミノ酸である。
【０１８１】
0005912112.tif 000099
本明細書に開示のインスリンペプチドは、リンカーを介して結合した少なくとも２つ、３つまたは４つ以上のペプチドを含むダイマー、トリマーまたはさらに高次のマルチマーの一部であってもよく、ここで、少なくとも一方または両方のペプチドが、インスリンペプチドに結合したジペプチドプロドラッグ要素を有する。ダイマーは、ホモダイマーであってもヘテロダイマーであってもよく、本明細書に開示するような天然インスリン、天然のＩＧＦ−１、天然のＩＧＦ−ＩＩおよびインスリン類縁体ペプチドからなる群から選択されるペプチドを有する。一実施形態では、リンカーは、二官能性チオールクロスリンカーおよび二官能性アミンクロスリンカーからなる群から選択される。特定の実施形態では、リンカーは、ＰＥＧ、たとえば、５ｋＤａのＰＥＧ、２０ｋＤａのＰＥＧである。いくつかの実施形態では、リンカーは、ジスルフィド結合である。
【０１８２】
たとえば、ダイマーの各モノマーは、Ｃｙｓ残基（たとえば、末端または末端以外のＣｙｓなど）を含むものであってもよく、各Ｃｙｓ残基の硫黄原子は、ジスルフィド結合の形成に関与する。ダイマーの各モノマーは、Ａ鎖およびＢ鎖のヘテロダイマーを示す。Ａ鎖およびＢ鎖は、ジスルフィド結合を介して結合するか、単鎖ペプチドとして調製される。本発明のいくつかの態様では、末端のアミノ酸（Ｎ末端またはＣ末端など）、末端以外のアミノ酸あるいは、少なくとも１つのモノマーの末端のアミノ酸と少なくとも１つの他のモノマーの末端以外のアミノ酸とを介して、モノマー同士が結合する。具体的な態様では、モノマーは、Ｎ末端のアミノ酸を介して結合しない。いくつかの態様では、マルチマーのモノマーは、各モノマーのＣ末端のアミノ酸同士が結合する、「尾と尾」の向きで互いに結合している。結合体部分は、ダイマー、トリマーまたはさらに高次のマルチマーをはじめとして、本明細書に記載のどのインスリンペプチドと共有結合していてもよい。
【０１８３】
生理的ｐＨでの水溶液に対するペプチドの溶解性を改善しつつ、腎臓によるペプチドの排出を防止してペプチドが有効な時間を長くするために、本明細書に開示のプロドラッグをさらに修飾してもよい。ペプチドは、血漿タンパク質と比較すると分子の大きさが比較的小さいため、容易に排出される。ペプチドの分子量を４０ｋＤａよりも大きくすると、腎臓の閾値を超え、血漿中にとどまる時間が有意に長くなる。よって、一実施形態では、共有結合した親水体を含むようにペプチドプロドラッグをさらに修飾する。
【０１８４】
一実施形態では、親水体は、血漿タンパク質  ポリエチレンオキシド鎖または免疫グロブリンのＦｃ部分である。よって、一実施形態では、アミノ酸の側鎖に共有結合した１つまたは２つ以上の親水基を含むように、本明細書に開示のプロドラッグをさらに修飾する。
【０１８５】
一実施形態によれば、親水体を、Ｂ鎖のＮ末端のアミノ酸またはＢ鎖のカルボキシ末端（たとえば、配列番号９／配列番号１３の２８番目または配列番号８／配列番号１２の２９番目の位置など）に位置するリジンアミノ酸の側鎖のいずれかに結合することで、本明細書に開示のインスリンプロドラッグをさらに修飾する。一実施形態では、親水体をペプチドリンカーの側鎖に結合することでペプチドリンカーのアミノ酸のうちの１つが修飾された単鎖インスリンプロドラッグ類縁体が提供される。一実施形態では、修飾されたアミノ酸は、システイン、リジンまたはアセチルフェニルアラニンである。一実施形態では、ペプチドリンカーは、ＴＧＬＧＳＧＱ（配列番号３９）、ＶＧＬＳＳＧＱ（配列番号４５）、ＶＧＬＳＳＧＫ（配列番号４７）、ＴＧＬＧＳＧＲ（配列番号５２）、ＴＧＬＧＫＧＱ（配列番号５３）、ＫＧＬＳＳＧＱ（配列番号５４）、ＶＫＬＳＳＧＱ（配列番号５５）、ＶＧＬＫＳＧＱ（配列番号５６）、ＴＧＬＧＫＧＱ（配列番号５７）、ＶＧＬＳＫＧＱ（配列番号５８）からなる群から選択され、親水体（たとえば、ポリエチレングリコール）は、ペプチドリンカーのリジン側鎖に結合する。
【０１８６】
もうひとつの実施形態では、インスリンプロドラッグのＢ鎖のカルボキシ末端に、修飾されたアミノ酸を付加して、本明細書に開示のインスリンプロドラッグ類縁体をさらに修飾する。この場合、Ｃ末端に付加されるアミノ酸は、このアミノ酸に結合する親水体を有するように修飾される。一実施形態では、Ｃ末端に付加されるアミノ酸は、修飾されたシステイン、リジンまたはアセチルフェニルアラニンである。一実施形態では、親水体は、血漿タンパク質、ポリエチレンオキシド鎖、免疫グロブリンのＦｃ部分からなる群から選択される。
【０１８７】
一実施形態では、親水基はポリエチレンオキシド鎖であり、一実施形態では、２つまたは３つ以上のポリエチレンオキシド鎖が、インスリンプロドラッグ類縁体の２つまたは３つ以上のアミノ酸側鎖に共有結合する。一実施形態によれば、親水体は、Ａ９、Ａ１４、Ａ１５、Ｂ２２、Ｂ２８、Ｂ２９、Ｂ鎖のＣ末端またはＮ末端からなる群から選択される位置で、本明細書に開示のインスリンプロドラッグ類縁体のアミノ酸の側鎖に共有結合する。複数のポリエチレンオキシド鎖を有するインスリンプロドラッグ類縁体の場合、ポリエチレンオキシド鎖は、Ｂ鎖のＮ末端のアミノ酸またはＢ鎖のカルボキシ末端にあるリジンアミノ酸の側鎖に、あるいは、ペプチドのＣ末端にアミノ酸を１つ加えることで結合可能であり、ここで、付加されるアミノ酸は、その側鎖に結合したポリエチレンオキシド鎖を有する。一実施形態によれば、ジペプチドプロドラッグ要素を有する、ポリエチレンオキシド鎖または他の親水体が２つのアミノ酸のうちの一方の側鎖に結合している。一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、ポリエチレンオキシド鎖がリジンの側鎖のアミンに結合した状態で、リジンを有する（Ｄ型またはＬ型の立体配置をとる）。
【０１８８】
親水体の結合
ペプチドに親水体を共有結合することで、もうひとつの実施形態では、本明細書に開示のインスリン類縁体の溶解性を高める。親水体は、タンパク質を活性化ポリマー分子と反応させるのに用いられる任意の好適な条件下で、インスリン類縁体に結合可能である。標的化合物（たとえば、アルデヒド基、アミノ基、エステル基、チオール基、α−ハロアセチル基、マレイミド基またはヒドラジノ基など）の反応性基に、ＰＥＧ部分（たとえば、アルデヒド基、アミノ基、エステル基、チオール基、α−ハロアセチル基、マレイミド基またはヒドラジノ基など）の反応性基を介して結合させる、アシル化、還元的アルキル化、マイケル付加、チオールアルキル化または他の化学選択的結合／ライゲーション方法をはじめとして、当分野で知られたどのような手段を用いてもよい。水溶性ポリマーを１つまたは２つ以上のタンパク質に結合するのに使用可能な活性化基として、限定することなく、スルホン、マレイミド、スルフヒドリル、チオール、トリフレート、トレシレート、アジリジン、オキシラン、５−ピリジルがあげられる。還元的アルキル化によってペプチドに結合する場合、重合度を制御できるように、選択するポリマーは、単一の反応性アルデヒドを有するものでなければならない。たとえば、Kinstler et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 54: 477-485 (2002)；Roberts et al., Adv. Drug Delivery Rev. 54: 459-476 (2002)；Zalipsky et al., Adv. Drug Delivery Rev. 16: 157-182 (1995)を参照のこと。
【０１８９】
好適な親水体として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチル化ポリオール（ＰＯＧなど）、ポリオキシエチル化ソルビトール、ポリオキシエチル化グルコース、ポリオキシエチル化グリセロール（ＰＯＧ）、ポリオキシアルキレン、ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒド、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、モノメトキシ−ポリエチレングリコール、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ−またはアリールオキシ−ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ポリアセタール、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン、ポリ−１，３−ジオキソラン、ポリ−１，３，６−トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリ（β−アミノ酸）（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー（ＰＰＧ）および他のポリアルキレンオキシド、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、コロン酸または他の多糖ポリマー、Ｆｉｃｏｌｌまたはデキストランおよびこれらの混合物があげられる。
【０１９０】
一実施形態によるポリエチレングリコール鎖などの親水体は、分子量が、約５００〜約４０，０００ダルトンの範囲から選択される。一実施形態では、ＰＥＧなどの親水体は、分子量が、約５００〜約５，０００ダルトンまたは約１，０００〜約５，０００ダルトンの範囲から選択される。もうひとつの実施形態では、ＰＥＧなどの親水体は、分子量が、約１０，０００〜約２０，０００ダルトンである。さらに他の例示としての実施形態では、ＰＥＧなどの親水体は、分子量が約２０，０００〜約４０，０００ダルトンである。
【０１９１】
一実施形態では、親水体としてデキストランを使用する。デキストランは、α１〜６結合によって優先的に結合するグルコースサブユニットの多糖ポリマーである。デキストランは、たとえば約１ｋＤａ〜約１００ｋＤａあるいは、約５、約１０、約１５または約２０ｋＤａから約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０または約９０ｋＤａなど、多くの分子量範囲で入手可能である。
【０１９２】
直鎖状または分岐状のポリマーが考えられている。得られる結合体の調製物は、基本的に単分散であっても多分散であってもよく、ペプチド１つあたり約０．５個、０．７個、１個、１．２個、１．５個または２個のポリマー部分を有するものであってもよい。
【０１９３】
一実施形態によれば、本明細書に開示のインスリンプロドラッグ類縁体を、アミノ酸置換によってさらに修飾する。この場合、置換しているアミノ酸は、たとえばポリエチレングリコールなど、親水体との架橋に適した側鎖を有する。一実施形態では、親水体を導入するためあるいは、結合しやすくするために、インスリンプロドラッグ類縁体の親水体が結合する位置にあるアミノ酸は、天然または合成のアミノ酸で置換される（またはこれがＣ末端に付加される）。たとえば、一実施形態では、Ａ５、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１２、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１７、Ａ１８、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１７、Ｂ２１、Ｂ２２、Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９、Ｂ３０から選択される位置における天然のアミノ酸を、リジン残基、システイン残基またはアセチルフェニルアラニン残基で置換する（またはリジン残基、システイン残基またはアセチルフェニルアラニン残基をＣ末端に付加する）ことで、ポリエチレングリコール鎖の共有結合を可能にする。
【０１９４】
一実施形態では、インスリンプロドラッグ類縁体がＢ鎖のカルボキシ末端に付加された単一のシステイン残基を有するか、インスリンプロドラッグ類縁体が、少なくとも１つのシステイン残基で置換される。この場合のシステイン残基の側鎖は、たとえば、マレイミド、ビニルスルホン、２−ピリジルチオ、ハロアルキル、ハロアシルなどをはじめとするチオール反応性試薬でさらに修飾される。これらのチオール反応性試薬は、カルボキシ基、ケト基、ヒドロキシ基、エーテル基のみならず、ポリエチレングリコール単位などの他の親水体を含むものであってもよい。別の実施形態では、インスリンプロドラッグ類縁体がＢ鎖のカルボキシ末端に付加された単一のリジン残基を有するか、インスリンプロドラッグ類縁体がリジンで置換され、置換しているリジン残基の側鎖が、ポリエチレングリコールなどの親水体のアルデヒドまたはカルボン酸の活性エステル（スクシンイミド、無水物など）などのアミン反応性試薬を用いてさらに修飾される。
【０１９５】
インスリンプロドラッグ類縁体がポリエチレングリコール鎖を有する実施形態では、ポリエチレングリコール鎖は、直鎖状であってもよいし、分岐状であってもよい。一実施形態によれば、ポリエチレングリコール鎖は、平均分子量が約２０，０００〜約６０，０００ダルトンの範囲から選択される。複数のポリエチレングリコール鎖をインスリンプロドラッグ類縁体に結合して、溶解性と血液クリアランス特性が最適化されたインスリンプロドラッグ類縁体を提供することが可能である。一実施形態では、インスリンプロドラッグ類縁体は、平均分子量が約２０，０００〜約６０，０００ダルトンの範囲から選択される単一のポリエチレングリコール鎖に結合する。もうひとつの実施形態では、インスリンプロドラッグ類縁体は、２つのポリエチレングリコール鎖に結合し、２つの鎖の合計平均分子量は、約４０，０００〜約８０，０００ダルトンの範囲から選択される。一実施形態では、平均分子量が２０，０００または６０，０００ダルトンである単一のポリエチレングリコール鎖を、インスリンプロドラッグ類縁体に結合する。もうひとつの実施形態では、単一のポリエチレングリコール鎖が、インスリンプロドラッグ類縁体に結合され、その平均分子量は約４０，０００〜約５０，０００ダルトンの範囲から選択される。一実施形態では、２つのポリエチレングリコール鎖がインスリンプロドラッグ類縁体に結合し、第１および第２のポリエチレングリコール鎖は各々、平均分子量が２０，０００ダルトンである。もうひとつの実施形態では、２つのポリエチレングリコール鎖がインスリンプロドラッグ類縁体に結合し、第１および第２のポリエチレングリコール鎖は各々、平均分子量が４０，０００ダルトンである。
【０１９６】
別の実施形態では、ペプチドに共有結合した２つまたは３つ以上のポリエチレングリコール鎖を有するインスリンプロドラッグ類縁体が提供される。この場合、ポリエチレングリコール鎖の合計分子量は、約４０，０００〜約６０，０００ダルトンである。一実施形態では、ＰＥＧ化されたインスリンプロドラッグ類縁体が、Ｂ鎖のＮ末端および／または配列番号９の２８番目または配列番号８の２９番目で１つまたは２つ以上のアミノ酸に結合したポリエチレングリコール鎖を有し、ＰＥＧ鎖（単数または複数）の合計分子量は、約４０，０００〜約８０，０００ダルトンである。
【０１９７】
一実施形態によれば、インスリンペプチドまたはそのプロドラッグ／デポー誘導体を、国際特許出願公開公報ＷＯ２００９／０２３２７０および米国特許出願公開公報ＵＳ２００８／０２８６８０８に記載されているような、化学的ＰＥＧ（たとえば、組換えＰＥＧ（ｒＰＥＧ）分子など）に類似の伸長した構造を形成できる補助ペプチドに融合する。ｒＰＥＧ分子は、ポリエチレングリコールではない。いくつかの態様におけるｒＰＥＧ分子は、グリシン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アラニンまたはプロリンのうちの１つまたは２つ以上を有するポリペプチドである。いくつかの態様では、ｒＰＥＧは、ポリグリシン、ポリセリン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリアラニンまたはポリプロリンなどのホモポリマーである。他の実施形態では、ｒＰＥＧは、ｐｏｌｙ（Ｇｌｙ−Ｓｅｒ）、ｐｏｌｙ（Ｇｌｙ−Ｇｌｕ）、ｐｏｌｙ（Ｇｌｙ−Ａｌａ）、ｐｏｌｙ（Ｇｌｙ−Ａｓｐ）、ｐｏｌｙ（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ）、ｐｏｌｙ（Ｓｅｒ−Ｇｌｕ）など、２つのアミノ酸の繰り返し構造を含む。いくつかの態様では、ｒＰＥＧは、ｐｏｌｙ（Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ）など、３つの異なるアミノ酸を含む。具体的な態様では、ｒＰＥＧは、インスリンペプチドの半減期を長くする。いくつかの態様では、ｒＰＥＧは、全体として正の電荷または全体として負の電荷を有する。いくつかの態様におけるｒＰＥＧには、二次構造が欠けている。一実施形態では、ｒＰＥＧは、アミノ酸１０個以上の長さであり、一実施形態では、アミノ酸約４０〜約５０個の長さである。いくつかの態様における補助ペプチドは、ペプチド結合またはプロテイナーゼ切断部位を介して本発明のペプチドのＮ末端またはＣ末端に融合されるか、本発明のペプチドのループに挿入される。いくつかの態様におけるｒＰＥＧは、親和性タグを有するか、５ｋＤａよりも大きいＰＥＧに結合する。一実施形態では、ｒＰＥＧは、本発明のペプチドの流体力学半径を大きくし、血清半減期を延ばし、プロテアーゼ耐性を高めるまたは溶解性を高め、いくつかの態様では、ペプチドの免疫原性を低下させる。
【０１９８】
一実施形態によれば、インスリンプロドラッグ類縁体の溶解性、安定性および／または薬物動態を改善するために、血漿タンパク質がペプチドのアミノ酸側鎖に共有結合しているインスリンプロドラッグ類縁体が提供される。たとえば、本明細書に提示のインスリンプロドラッグ類縁体に、血清アルブミンを共有結合することが可能である。一実施形態では、Ｂ鎖のＮ末端および／または配列番号９の２８番目または配列番号８の２９番目に対応するアミノ酸に、血漿タンパク質を共有結合する。
【０１９９】
一実施形態によれば、インスリンプロドラッグ類縁体の溶解性、安定性および／または薬物動態を改善するために、免疫グロブリン分子のＦｃ部分を表す直鎖状のアミノ酸配列が、本明細書に開示のインスリンプロドラッグ類縁体のアミノ酸側鎖に共有結合している、インスリンプロドラッグ類縁体が提供される。たとえば、免疫グロブリン分子のＦｃ部分を表すアミノ酸配列を、Ｂ鎖のＮ末端あるいは、末端を伸長させたＡ鎖またはＢ鎖のＣ末端に共有結合可能である。たとえば、免疫グロブリン分子のＦｃ部分を表すアミノ酸配列を、Ｂ鎖のＣ末端に共有結合可能であり、一例として、配列番号９の２８番目または配列番号８の２９番目に対応するアミノ酸への結合があげられる。Ｆｃ部分は一般に、ＩｇＧから単離されたものであるが、どの免疫グロブリン由来のＦｃペプチド断片も等しく機能するはずである。
【０２００】
本発明の具体的な態様では、インスリンプロドラッグ類縁体のアミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールの直接的なアルキル化またはアシル化によって、アルキル基またはアシル基を有するように、インスリンプロドラッグ類縁体を修飾する。一実施形態では、インスリンプロドラッグ類縁体を、アミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールによって、直接的にアシル化する。一実施形態では、アシル化は、Ａ９、Ａ１４、Ａ１５、Ｂ２２、Ｂ２８またはＢ２９から選択される位置のうち、１箇所または２箇所以上でなされる。この点に関して、アシル化されたインスリンプロドラッグ類縁体は、配列番号３のＡ鎖のアミノ酸配列と、配列番号５のＢ鎖を有するものであってもよいし、あるいは、Ａ９、Ａ１４、Ａ１５、Ｂ２２、Ｂ２８またはＢ２９の位置におけるアミノ酸のうちの少なくとも１つが、側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールを有するアミノ酸で修飾された、配列番号３および／または配列番号５の修飾されたアミノ酸配列を有するものであってもよい。いくつかの具体的な実施形態では、インスリンプロドラッグ類縁体の直接的なアシル化は、Ｂ２８またはＢ２９の位置におけるアミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールを介してなされる。別の一実施形態では、インスリンプロドラッグ類縁体は、１〜２４個の炭素原子がＢ２８またはＢ２９の位置に存在するＬｙｓのε−アミノ基に結合したカルボン酸のアシル基を有する。一実施形態では、ペプチドリンカーのアミノ酸のうちの１つが、ペプチドリンカーのアミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールの直接的なアシル化によってアシル基を有するように修飾される、単鎖インスリンプロドラッグ類縁体が提供される。一実施形態によれば、単鎖インスリン類縁体のペプチドリンカーは、ＡＧＲＧＳＧＫ（配列番号３５）、ＡＧＬＧＳＧＫ（配列番号３６）、ＡＧＭＧＳＧＫ（配列番号３７）、ＡＳＷＧＳＧＫ（配列番号３８）、ＴＧＬＧＳＧＱ（配列番号３９）、ＴＧＬＧＲＧＫ（配列番号４０）、ＴＧＬＧＳＧＫ（配列番号４１）、ＨＧＬＹＳＧＫ（配列番号４２）、ＫＧＬＧＳＧＱ（配列番号４３）、ＶＧＬＭＳＧＫ（配列番号４４）、ＶＧＬＳＳＧＱ（配列番号４５）、ＶＧＬＹＳＧＫ（配列番号４６）、ＶＧＬＳＳＧＫ（配列番号４７）、ＶＧＭＳＳＧＫ（配列番号４８）、ＶＷＳＳＳＧＫ（配列番号４９）、ＶＧＳＳＳＧＫ（配列番号５０）、ＶＧＭＳＳＧＫ（配列番号５１）、ＴＧＬＧＳＧＲ（配列番号５２）、ＴＧＬＧＫＧＱ（配列番号５３）、ＫＧＬＳＳＧＱ（配列番号５４）、ＶＫＬＳＳＧＱ（配列番号５５）、ＶＧＬＫＳＧＱ（配列番号５６）、ＴＧＬＧＫＧＱ（配列番号５７）、ＶＧＬＳＫＧＱ（配列番号５８）からなる群から選択され、Ａ鎖、Ｂ鎖または橋渡しになるペプチドの少なくとも１つのリジン残基が、アシル化によって化学的に修飾されている。一実施形態では、アシル化する基は、１〜５個、１０〜１２個または１２〜２４個の炭素鎖を有する。
【０２０１】
一実施形態によれば、別の化合物を類縁体のプロドラッグのジペプチド部分に結合するために、本明細書に開示するようなインスリンプロドラッグ類縁体をさらに修飾する。一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素を有するアミノ酸の側鎖が、ＰＥＧ化され、アシル化され、あるいはアルキル化される。一実施形態では、ジペプチドは、１〜５個、１０〜１２個または１２〜２４個の炭素鎖を有する基でアシル化される。一実施形態では、ジペプチドは、４０〜８０ＫＤａのポリエチレングリコール鎖でＰＥＧ化される。一実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素がＰＥＧ化され、ジペプチドに結合したインスリンペプチドがアシル化される。これには、たとえば、Ｂ鎖のＣ末端のリジンでのアシル化を含む。一実施形態によれば、親水体または補捉巨大分子を、以下の一般構造を有するジペプチドのＲ２側鎖に共有結合する。
【０２０２】
0005912112.tif 000100
式中、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２からなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ３〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２である。補捉巨大分子は当業者に知られており、デキストランおよび高分子量のポリエチレングリコール（すなわち、８０ＫＤａ以上）があげられる。補捉巨大分子をジペプチド部分に結合することで、ジペプチドのアミド結合の切断動態に基づいて、活性のあるインスリンペプチドがゆっくりと放出される間、プロドラッグがつなぎ止められた状態に保たれる。
【０２０３】
本開示は、本発明のインスリンプロドラッグ類縁体が、任意に共有結合を介し、任意にリンカーを介して結合体に結合した、他の結合体も包含する。結合については、化学的共有結合、静電相互作用、水素間相互作用、イオン間相互作用、ファンデルワルス相互作用または疎水性の相互作用または親水性の相互作用などの物理的な力によって実施すればよい。ビオチン−アビジン、リガンド／受容体、酵素／基質、核酸／核酸結合タンパク質、脂質／脂質結合タンパク質、細胞接着分子の結合相手あるいは、互いに親和性のある任意の結合相手またはそれらの断片をはじめとして、多岐にわたる非共有結合系を利用できる。
【０２０４】
結合体の例として、異種ペプチドまたはポリペプチド（血漿タンパク質などを含む）、ターゲットするための薬剤、免疫グロブリンまたはその一部（可変領域、ＣＤＲまたはＦｃ領域など）、放射性同位元素、フルオロフォアまたは酵素標識などの診断用標識、水溶性ポリマーをはじめとするポリマーまたは他の治療薬または診断薬があげられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、本開示のインスリンプロドラッグ類縁体と血漿タンパク質とを含む結合体が提供され、ここで、血漿タンパク質は、アルブミン、トランスフェリン、フィブリノーゲンからなる群から選択される。一実施形態では、結合体の血漿タンパク質部分は、アルブミンまたはトランスフェリンである。一実施形態では、リンカーは、原子１〜約６０個または１〜３０個の長さまたはこれよりも長い、原子２〜５個、原子２〜１０個、原子５〜１０個または原子１０〜２０個の長さの原子鎖を有する。一実施形態では、鎖の原子はすべて炭素原子である。いくつかの実施形態では、リンカーの骨格における鎖の原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｓからなる群から選択される。鎖の原子およびリンカーは、さらに溶解性の高い結合体を提供するよう、想定される溶解性（親水性）に応じて選択できるものである。一実施形態では、リンカーは、標的となる組織または臓器または細胞に見られる酵素または他の触媒または加水分解状態によって切断される官能基を提供するものである。一実施形態では、リンカーの長さは、立体障害の可能性を低減できるだけの十分な長さである。リンカーが共有結合またはペプチジル結合であり、結合体がポリペプチドである場合、結合体全体が融合タンパク質であってもよい。このようなペプチジルリンカーは、どのような長さであってもよい。例示としてのリンカーは、長さがアミノ酸約１〜約５０個、５〜５０個、３〜５個、５〜１０個、５〜１５個または１０〜３０個である。あるいは、このような融合タンパク質を、当業者に知られた組換え遺伝子工学法で製造してもよい。
【０２０５】
結合体と融合体
本開示は、本明細書に開示のインスリン類縁体が、任意に共有結合を介し、任意にリンカーを介して、結合体部分に結合した、他の結合体も包含する。結合については、化学的共有結合、静電相互作用、水素間相互作用、イオン間相互作用、ファンデルワルス相互作用または疎水性の相互作用または親水性の相互作用などの物理的な力によって実施すればよい。ビオチン−アビジン、リガンド／受容体、酵素／基質、核酸／核酸結合タンパク質、脂質／脂質結合タンパク質、細胞接着分子の結合相手あるいは、互いに親和性のある任意の結合相手またはそれらの断片をはじめとして、多岐にわたる非共有結合系を利用できる。
【０２０６】
ペプチドの標的にされるアミノ酸残基と、これらの標的にされるアミノ酸の選択された側鎖あるいは、Ｎ末端またはＣ末端の残基と反応できる有機誘導体化剤とを反応させることによる直接的な共有結合で、ペプチドを結合体部分に結合してもよい。結合体またはペプチドの反応性基として、アルデヒド基、アミノ基、エステル基、チオール基、α−ハロアセチル基、マレイミド基またはヒドラジノ基があげられる。誘導体化剤として、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル（システイン残基を介した結合）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（リジン残基を介して）、グルタルアルデヒド、無水コハク酸または当分野で知られた他の薬剤があげられる。あるいは、多糖キャリアまたはポリペプチドキャリアなどの中間キャリアを使用して、結合体部分をペプチドに間接的に結合することも可能である。多糖キャリアの例として、アミノデキストランがあげられる。好適なポリペプチドキャリアの例として、結合させたキャリアに望ましい溶解特性を与えるための、ポリリジン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、これらのコポリマーならびに、これらのアミノ酸と他のアミノ酸、たとえばセリンの混合ポリマーがあげられる。
【０２０７】
システイニル残基は、最も一般的には、クロロ酢酸またはクロロアセトアミドなどのα−ハロ酢酸（および対応するアミン）と反応し、カルボキシメチル誘導体またはカルボキシアミドメチル誘導体を生成する。システイニル残基も、ブロモトリフルオロアセトン、α−ブロモ−β−（５−イミドゾイル）プロピオン酸、クロロアセチルホスフェート、Ｎ−アルキルマレイミド、３−ニトロ−２−ピリジルジスルフィド、メチル２−ピリジルジスルフィド、ｐ−クロロ水銀安息香酸、２−クロロ水銀−４−ニトロフェノールまたはクロロ−７−ニトロベンゾ−２−オキサ−１，３−ジアゾールとの反応によって誘導体化される。
【０２０８】
ヒスチジル残基は、比較的ヒスチジル側鎖に特異的であるため、ｐＨ５．５〜７．０でジエチルピロカルボネートとの反応によって誘導体化される。ｐ−ブロモフェナシルブロミドも有用である。この反応については、０．１Ｍのカコジル酸ナトリウム中にてｐＨ６．０で実施すると好ましい。
【０２０９】
リジニルおよびアミノ末端残基は、コハク酸または他のカルボン酸無水物と反応する。これらの薬剤を用いる誘導体化には、リジニル残基の電荷を逆にする作用がある。α−アミノ含有残基を誘導体化するための他の好適な試薬として、メチルピコリンイミダートなどのイミドエステル、リン酸ピリドキサール、ピリドキサール、クロロボロヒドリド、トリニトロベンゼンスルホン酸、Ｏ−メチルイソ尿素、２，４−ペンタンジオン、グリオキシル酸とのトランスアミナーゼ触媒反応があげられる。
【０２１０】
アルギニル残基は、１種類または複数種類の従来の試薬との反応によって修飾され、この試薬としては、フェニルグリオキサール、２，３−ブタンジオン、１，２−シクロヘキサンジオン、ニンヒドリンがあげられる。グアニジン官能基のｐＫａが高いため、アルギニン残基の誘導体化には、アルカリ条件で反応を実施する必要がある。さらに、これらの試薬は、リジンの基ならびにアルギニンのε−アミノ基と反応することがある。
【０２１１】
チロシル残基に対しては、独特の修飾をほどこすことができ、特に興味深いのが、芳香族ジアゾニウム化合物またはテトラニトロメタンとの反応によって、スペクトル標識をチロシル残基に導入することである。最も一般的には、Ｎ−アセチルイミダゾールおよびテトラニトロメタンを用いて、それぞれＯ−アセチルチロシル種および３−ニトロ誘導体を生成する。
【０２１２】
カルボジイミド（Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ’）との反応によって、カルボキシル側基（アスパルチルまたはグルタミル）を選択的に修飾する。式中、ＲとＲ’は、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリニル−４−エチル）カルボジイミドまたは１−エチル−３−（４−アゾニア−４，４−ジメチルペンチル）カルボジイミドなどの異なるアルキル基である。さらに、アンモニウムイオンとの反応によって、アスパルチル残基およびグルタミル残基を、アスパラギニル残基およびグルタミニル残基に変換する。
【０２１３】
他の修飾として、プロリンおよびリジンのヒドロキシル化、セリル残基またはスレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン側鎖、アルギニン側鎖、ヒスチジン側鎖のα−アミノ基のメチル化（T. E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W.H. Freeman & Co., San Francisco, pp. 79-86 (1983)）、アスパラギンまたはグルタミンの脱アミド化、Ｎ末端アミンのアセチル化および／またはアミド化またはＣ末端のカルボン酸基のエステル化があげられる。
【０２１４】
もうひとつのタイプの共有結合修飾では、グリコシドをペプチドに化学的または酵素的に結合する。（ａ）アルギニンおよびヒスチジン、（ｂ）遊離カルボキシ基、（ｃ）システインのものなどの遊離スルフヒドリル基、（ｄ）セリン、スレオニンまたはヒドロキシプロリンのものなどの遊離ヒドロキシ基、（ｅ）チロシンまたはトリプトファンのものなどの芳香族残基または（ｆ）グルタミンのアミド基に、糖（単数または複数）を結合してもよい。これらの方法は、１９８７年９月１１日に公開された国際特許出願公開公報ＷＯ８７／０５３３０ならびに、Aplin and Wriston, CRC Crit. Rev. Biochem., pp. 259-306 (1981)に記載されている。
【０２１５】
本明細書に記載のインスリン類縁体に結合可能な結合体部分の例として、異種ペプチドまたはポリペプチド（血漿タンパク質などを含む）、ターゲットするための薬剤、免疫グロブリンまたはその一部（可変領域、ＣＤＲまたはＦｃ領域など）、放射性同位元素、フルオロフォアまたは酵素標識などの診断用標識、水溶性ポリマーをはじめとするポリマーまたは他の治療薬または診断薬があげられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、本明細書に開示のインスリン類縁体と血漿タンパク質とを含む結合体が提供され、ここで、血漿タンパク質は、アルブミン、トランスフェリン、フィブリノーゲン、グロブリンからなる群から選択される。
【０２１６】
一実施形態では、リンカーは、原子１〜約６０個または１〜３０個の長さまたはこれよりも長い、原子２〜５個、原子２〜１０個、原子５〜１０個または原子１０〜２０個の長さの原子鎖を有する。一実施形態では、鎖の原子はすべて炭素原子である。いくつかの実施形態では、リンカーの骨格における鎖の原子は、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｓからなる群から選択される。鎖の原子およびリンカーは、さらに溶解性の高い結合体を提供するよう、想定される溶解性（親水性）に応じて選択できるものである。一実施形態では、リンカーは、標的となる組織または臓器または細胞に見られる酵素または他の触媒または加水分解状態によって切断される官能基を提供するものである。一実施形態では、リンカーの長さは、立体障害の可能性を低減できるだけの十分な長さである。リンカーが共有結合またはペプチジル結合であり、結合体がポリペプチドである場合、結合体全体が融合タンパク質であってもよい。このようなペプチジルリンカーは、どのような長さであってもよい。例示としてのリンカーは、長さがアミノ酸約１〜約５０個、５〜５０個、３〜５個、５〜１０個、５〜１５個または１０〜３０個である。あるいは、このような融合タンパク質を、当業者に知られた組換え遺伝子工学法で製造してもよい。
【０２１７】
上述したように、一実施形態では、インスリン類縁体は、免疫グロブリンまたはその一部（可変領域、ＣＤＲまたはＦｃ領域など）に結合する（融合するなど）。周知のタイプの免疫グロブリン（Ｉｇ）には、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＤまたはＩｇＭがある。Ｆｃ領域は、Ｉｇ重鎖のＣ末端領域であって、再利用（半減期の延長になる）、抗体依存性細胞介在性細胞障害（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞障害（ＣＤＣ）などの作用を行うＦｃ受容体に結合する役割を担う。
【０２１８】
たとえば、いくつかの定義によれば、ヒトＩｇＧの重鎖Ｆｃ領域は、重鎖の２２６番目のシステインからＣ末端までの範囲である。「ヒンジ領域」は通常、ヒトＩｇＧ１の２１６番目のグルタミン酸から２３０番目のプロリンまでの範囲である（他のＩｇＧイソタイプのヒンジ領域については、システイン結合に関与するシステインをアラインすることで、ＩｇＧ１配列とアラインすることができる）。ＩｇＧのＦｃ領域は、２つの定常ドメインであるＣＨ２とＣＨ３を有する。ヒトＩｇＧのＦｃ領域のＣＨ２ドメインは通常、２３１番目のアミノ酸から３４１番目のアミノ酸までの範囲である。ヒトＩｇＧのＦｃ領域のＣＨ３ドメインは通常、３４２番目〜４４７番目のアミノ酸の範囲である。免疫グロブリンまたは免疫グロブリン断片または領域のアミノ酸番号の表記はいずれも、Kabat et al. 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Public Health, Bethesda, Mdに基づいている。関連の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＣＨ１以外に、免疫グロブリン重鎖の１つまたは２つ以上の天然の定常領域または修飾された定常領域（ＩｇＧおよびＩｇＡのＣＨ２領域およびＣＨ３領域あるいは、ＩｇＥのＣＨ３領域およびＣＨ４領域）を有するものであってもよい。
【０２１９】
好適な結合体部分は、ＦｃＲｎ結合部位を含む免疫グロブリン配列の一部を有する。サルベージ受容体であるＦｃＲｎは、免疫グロブリンを再利用し、これを血液循環に戻す役割を担う。ＦｃＲｎ受容体に結合するＩｇＧのＦｃ部分の領域は、Ｘ線結晶解析に基づいて説明されている（Burmeister et al. 1994, Nature 372:379）。ＦｃとＦｃＲｎとの主な接触領域は、ＣＨ２とメインとＣＨ３ドメインの接合部付近である。ＦｃとＦｃＲｎとの接点はいずれも、単一のＩｇ重鎖の範囲内にある。主要な接触部位は、ＣＨ２ドメインの２４８番目、２５０番目〜２５７番目、２７２番目、２８５番目、２８８番目、２９０番目〜２９１番目、３０８番目〜３１１番目、３１４番目のアミノ酸残基およびＣＨ３ドメインの３８５番目〜３８７番目、４２８番目、４３３番目〜４３６番目のアミノ酸残基を含む。
【０２２０】
いくつかの結合体部分は、ＦｃγＲ結合部位（単数または複数）を有するものであってもよいし、そうでなくてもよい。ＦｃγＲは、ＡＤＣＣおよびＣＤＣを担う。ＦｃγＲと直接接するＦｃ領域内の位置の例は、２３４番目〜２３９番目のアミノ酸（ヒンジ領域内の下側）、２６５番目〜２６９番目のアミノ酸（Ｂ／Ｃループ）、２９７番目〜２９９番目のアミノ酸（Ｃ’／Ｅループ）、３２７番目〜３３２番目のアミノ酸（Ｆ／Ｇ）ループである（Sondermann et al., Nature 406: 267-273, 2000）。ＩｇＥのヒンジ領域内の下側は、ＦｃＲＩ結合にも関与している（Henry, et al., Biochemistry 36, 15568-15578, 1997）。ＩｇＡ受容体への結合に関与する残基が、Lewis et al., (J Immunol. 175:6694-701, 2005)に記載されている。ＩｇＥ受容体への結合に関与するアミノ酸残基は、Sayers et al. (J Biol Chem. 279(34):35320-5, 2004)に記載されている。
【０２２１】
アミノ酸修飾を、免疫グロブリンのＦｃ領域に対して実施してもよい。このような変異したＦｃ領域は、Ｆｃ領域のＣＨ３ドメイン（３４２番目〜４４７番目の残基）での少なくとも１つのアミノ酸修飾および／またはＦｃ領域のＣＨ２ドメイン（２３１番目〜３４１番目の残基）での少なくとも１つのアミノ酸修飾を有する。ＦｃＲｎに対する親和性を高めると考えられている変異として、Ｔ２５６Ａ、Ｔ３０７Ａ、Ｅ３８０Ａ、Ｎ４３４Ａがあげられる（Shields et al. 2001, J. Biol. Chem. 276:6591）。他の変異が、ＦｃＲｎに対する親和性を有意に低下させることなく、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢおよび／またはＦｃγＲＩＩＩＡへのＦｃ領域の結合が低下する場合もある。たとえば、Ｆｃ領域の２９７番目のＡｓｎをＡｌａまたは他のアミノ酸で置換すると、高度に保存されたＮ−グリコシル化部位がなくなり、Ｆｃ領域の半減期の延長を伴う免疫原性が低下して、ＦｃγＲに対する結合が低下する場合がある（Routledge et al. 1995, Transplantation 60:847；Friend et al. 1999, Transplantation 68:1632；Shields et al. 1995, J. Biol. Chem. 276:6591）。ＦｃγＲへの結合を低下させるＩｇＧ１の２３３番目〜２３６番目のアミノ酸修飾がなされている（Ward and Ghetie 1995, Therapeutic Immunology 2:77およびArmour et al. 1999, Eur. J. Immunol. 29:2613）。いくつかのアミノ酸置換の例が、米国特許第７，３５５，００８号および同第７，３８１，４０８号（各々の全体を本明細書に援用する）に記載されている。
【０２２２】
アシル化およびアルキル化
一実施形態によれば、本明細書に開示のインスリン類縁体を、アシル基またはアルキル基を含むように修飾する。アシル化またはアルキル化によって、インスリン類縁体の血中半減期を延ばすことが可能である。好都合なことに、アシル化またはアルキル化は、作用開始を遅らせるおよび／またはインスリン受容体および／またはＩＧＦ−１受容体での作用時間を延ばすおよび／またはＤＰＰ−ＩＶなどのプロテアーゼに対する耐性を改善するおよび／または溶解性を改善する。インスリン類縁体を、親水体が結合するのと同一のアミノ酸の位置でアシル化またはアルキル化してもよいし、異なるアミノ酸の位置でアシル化またはアルキル化してもよい。
【０２２３】
一実施形態では、本発明は、天然インスリンのＡ１０、Ｂ２８、Ｂ２９に対応する位置あるいは、Ａ鎖またはＢ鎖のＣ末端またはＮ末端でアミノ酸に共有結合しているアシル基またはアルキル基を有するように修飾されたインスリン類縁体を提供するものである。インスリン類縁体は、インスリン類縁体のアミノ酸とアシル基またはアルキル基との間に、スペーサーをさらに有するものであってもよい。一実施形態では、アシル基は、脂肪酸または胆汁酸あるいは、これらの塩、たとえば、Ｃ４〜Ｃ３０脂肪酸、Ｃ８〜Ｃ２４脂肪酸、コール酸、Ｃ４〜Ｃ３０アルキル、Ｃ８〜Ｃ２４アルキルあるいは、胆汁酸のステロイド部分を有するアルキルである。スペーサーは、アシル基またはアルキル基を結合するための好適な反応性基を有する部分であれば、どの部分であってもよい。例示としての実施形態では、スペーサーは、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチドまたは親水性の二官能性スペーサーであってもよい。一実施形態では、スペーサーは、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｃｙｓならびに、ＮＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨを有するスペーサーからなる群から選択され、式中、ｍは１〜６の任意の整数であり、ｎは２〜１２の任意の整数である。このようなアシル化またはアルキル化されたインスリンペプチドは、親水体、任意にポリエチレングリコールをさらに含むものであってもよい。上記のインスリン類縁体はいずれも、２個のアシル基または２個のアルキル基またはこれらの組み合わせを有するものであってもよい。
【０２２４】
インスリン類縁体のインスリンアゴニスト活性が保持されるかぎり、アシル化は、インスリン類縁体のどの位置でなされてもよい。アシル基は、インスリン類縁体のアミノ酸に直接共有結合するものであってもよいし、インスリン類縁体のアミノ酸にスペーサーを介して間接的に共有結合するものであってもよい。ここで、スペーサーは、インスリンペプチドのアミノ酸とアシル基との間に位置する。本発明の具体的な態様では、インスリン類縁体は、インスリンペプチドのアミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールを直接アシル化して、アシル基を含むように修飾される。一実施形態では、インスリン類縁体は、アミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールを介して直接アシル化される。一実施形態では、アシル化は、天然インスリンのＡ１０、Ｂ２８、Ｂ２９に対応する位置あるいは、Ａ鎖またはＢ鎖のＣ末端またはＮ末端である。この点について、アシル化されたインスリン類縁体は、配列番号９および配列番号１０のアミノ酸配列を有するものであってもよいし、天然インスリンのＡ１０、Ｂ２８、Ｂ２９に対応する位置あるいは、Ａ鎖またはＢ鎖のＣ末端またはＮ末端の位置におけるアミノ酸のうちの少なくとも１つが、側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールを有するアミノ酸で修飾された、１つまたは２つ以上のアミノ酸修飾を有する修飾されたアミノ酸配列であってもよい。いくつかの具体的な実施形態では、インスリンペプチドの直接的なアシル化は、天然インスリンのＡ１０、Ｂ２８、Ｂ２９に対応する位置で、アミノ酸の側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールを介してなされる。一実施形態によれば、ジペプチド要素のアミノ酸側鎖のうちの１つがアシル化される。
【０２２５】
一実施形態では、アシル化されるアミノ酸は、以下の式ＩＶのアミノ酸である。
【０２２６】
0005912112.tif 000101
例示としてのいくつかの実施形態では、式ＩＶのアミノ酸は、ｎが４（Ｌｙｓ）またはｎが３（Ｏｒｎ）のアミノ酸である。
【０２２７】
他の実施形態では、側鎖にヒドロキシルを有するアミノ酸は、以下の式Ｖのアミノ酸である。
【０２２８】
0005912112.tif 000102
例示としてのいくつかの実施形態では、式Ｖのアミノ酸は、ｎが１（Ｓｅｒ）のアミノ酸である。
【０２２９】
さらに他の実施形態では、側鎖にチオールを有するアミノ酸は、以下の式ＶＩのアミノ酸である。
【０２３０】
0005912112.tif 000103
例示としてのいくつかの実施形態では、式ＶＩのアミノ酸は、ｎが１（Ｃｙｓ）のアミノ酸である。
【０２３１】
例示としてのいくつかの実施形態では、インスリン類縁体は、スペーサーのアミン、ヒドロキシルまたはチオールのアシル化によって、アシル基を含むように修飾され、このスペーサーは、（野生型インスリンのアミノ酸番号で）Ａ１０、Ｂ２８またはＢ２９の位置で、アミノ酸の側鎖に結合している。スペーサーが結合するアミノ酸は、スペーサーとの結合を可能にする部分を有するものであれば、どのようなアミノ酸であってもよい。たとえば、側鎖に、ＮＨ２、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨを有するアミノ酸（たとえば、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ、ＡｓｐまたはＧｌｕなど）が適している。一実施形態では、スペーサーは、側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールを有するアミノ酸であるか、あるいは、側鎖のアミン、ヒドロキシルまたはチオールを有するアミノ酸を含むジペプチドまたはトリペプチドである。
【０２３２】
スペーサーのアミン基を介してアシル化が起こる場合、このアシル化は、アミノ酸のαアミンまたは側鎖のアミンを介して起こり得る。αアミンがアシル化される例では、スペーサーのアミノ酸は、どのようなアミノ酸であってもよい。たとえば、スペーサーのアミノ酸は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｒｐ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒなどの疎水性のアミノ酸であってもよい。あるいは、スペーサーのアミノ酸は、ＡｓｐおよびＧｌｕなどの酸性残基であってもよい。スペーサーのアミノ酸の側鎖のアミンがアシル化される例では、スペーサーのアミノ酸は、式Ｉのアミノ酸（ＬｙｓまたはＯｒｎなど）といった側鎖のアミンを有するアミノ酸である。この場合、インスリンペプチドがジアシル化されるように、スペーサーのアミノ酸のαアミンと側鎖のアミンのどちらも、アシル化が可能である。本開示は、ジアシル化されたインスリン類縁体も企図している。
【０２３３】
スペーサーのヒドロキシ基を介してアシル化が起こる場合、アミノ酸あるいは、ジペプチドまたはトリペプチドのアミノ酸のうちの１つは、式ＩＩのアミノ酸であってもよい。一例としての具体的な実施形態では、アミノ酸はＳｅｒである。
【０２３４】
スペーサーのチオール基を介してアシル化が起こる場合、アミノ酸あるいは、ジペプチドまたはトリペプチドのアミノ酸のうちの１つは、式ＩＩＩのアミノ酸であってもよい。一例としての具体的な実施形態では、アミノ酸はＣｙｓである。
【０２３５】
一実施形態では、スペーサーは、親水性の二官能性スペーサーであってもよい。具体的な実施形態では、スペーサーは、アミノポリ（アルキルオキシ）カルボキシレートを有する。この点について、スペーサーは、たとえば、ＮＨ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨを含むものであってもよく、式中、ｍは１〜６の任意の整数であり、ｎは２〜１２の任意の整数である。その一例として、Peptides International, Inc.（Louisville, KY）から市販されている８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸がある。
【０２３６】
アミン、ヒドロキシル、チオールによってペプチドをアシル化する好適な方法は、当分野で知られている。たとえば、Miller, Biochem Biophys Res Commun 218: 377-382 (1996)；Shimohigashi and Stammer, Int J Pept Protein Res 19: 54-62 (1982)；およびPreviero et al., Biochim Biophys Acta 263: 7-13 (1972)（ヒドロキシルでアシル化する方法）；およびSan and Silvius, J Pept Res 66: 169-180 (2005)（チオールでアシル化する方法）；Bioconjugate Chem. "Chemical Modifications of Proteins: History and Applications" pages 1, 2-12 (1990)；Hashimoto et al., Pharmacuetical Res. "Synthesis of Palmitoyl Derivatives of Insulin and their Biological Activity" Vol. 6, No: 2 pp.171-176 (1989)を参照のこと。
【０２３７】
アシル化されたインスリンペプチドのアシル基は、どのような炭素鎖長であってもよいなど、どのようなサイズであってもよく、直鎖状であっても分岐状であってもよい。本発明のいくつかの具体的な実施形態では、アシル基は、Ｃ４〜Ｃ３０脂肪酸である。たとえば、アシル基は、Ｃ４脂肪酸、Ｃ６脂肪酸、Ｃ８脂肪酸、Ｃ１０脂肪酸、Ｃ１２脂肪酸、Ｃ１４脂肪酸、Ｃ１６脂肪酸、Ｃ１８脂肪酸、Ｃ２０脂肪酸、Ｃ２２脂肪酸、Ｃ２４脂肪酸、Ｃ２６脂肪酸、Ｃ２８脂肪酸またはＣ３０脂肪酸のいずれであってもよい。一実施形態では、アシル基は、Ｃ８〜Ｃ２０脂肪酸、たとえば、Ｃ１４脂肪酸またはＣ１６脂肪酸である。
【０２３８】
別の実施形態では、アシル基は胆汁酸である。胆汁酸は、好適な胆汁酸であれば、どのようなものであってもよい。一例をあげると、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、コレステロール酸などであるが、これらに限定されるものではない。
【０２３９】
具体的な実施形態では、インスリン類縁体は、アルキル化されたデスアミノシステインスペーサーすなわち、アルキル化された３−メルカプトプロピオン酸スペーサーを介してインスリン類縁体のＬｙｓ残基に結合したコレステロール酸を含む。アルキル化されたデスアミノシステインスペーサーは、たとえば、ドデカエチレングリコール部分を有するデスアミノシステインスペーサーである。一実施形態では、インスリン類縁体は、以下の構造を有する。
【０２４０】
0005912112.tif 000104
本明細書に記載のアシル化されたインスリン類縁体は、親水体を有するようにさらに修飾されていてもよい。いくつかの具体的な実施形態では、親水体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖を有するものであってもよい。親水体の取り込みについては、本明細書に記載の任意の方法など、好適な任意の手段で達成可能である。
【０２４１】
あるいは、アシル化されたインスリンペプチドは、アシル化され、なおかつ親水体を含むように修飾されたスペーサーを有するものであってもよい。好適なスペーサーの非限定的な例としては、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、ホモシステイン、Ａｃ−Ｐｈｅからなる群から選択される１つまたは２つ以上のアミノ酸を有するスペーサーがあげられる。
【０２４２】
一実施形態によれば、インスリン類縁体は、血中半減期を延ばすおよび／または作用開始を遅らせるおよび／または作用時間を延ばすおよび／またはＤＰＰ−ＩＶなどのプロテアーゼに対する耐性を改善する目的で、エステル、エーテル、チオエーテル、アミドまたはアルキルアミン結合を介してインスリン類縁体に結合したアルキル基を含むように修飾される。
【０２４３】
アルキル化されたインスリンペプチドのアルキル基は、どのような炭素鎖長であってもよいなど、どのようなサイズであってもよく、直鎖状であっても分岐状であってもよい。本発明の一実施形態では、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ３０アルキルである。たとえば、アルキル基は、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ２２アルキル、Ｃ２４アルキル、Ｃ２６アルキル、Ｃ２８アルキルまたはＣ３０アルキルのいずれであってもよい。一実施形態では、アルキル基は、Ｃ８〜Ｃ２０アルキル、たとえば、Ｃ１４アルキルまたはＣ１６アルキルである。
【０２４４】
いくつかの具体的な実施形態では、アルキル基は、コール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、コレステロール酸などの胆汁酸のステロイド部分を有する。
【０２４５】
いくつかの実施形態によれば、ジペプチドプロドラッグ要素は、親水体を有するようにさらに修飾されていてもよい。いくつかの実施形態では、親水体は、ポリエチレングリコール鎖である。いくつかの実施形態によれば、４０ｋまたはそれよりも大きいポリエチレングリコール鎖が、ジペプチドプロドラッグ要素のＡまたはＢのアミノ酸の側鎖に共有結合している。もうひとつの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、上記に加えてあるいは上記に代えて、たとえばＣ４〜Ｃ３０脂肪酸、Ｃ８〜Ｃ２４脂肪酸、コール酸、Ｃ４〜Ｃ３０アルキル、Ｃ８〜Ｃ２４アルキルまたは胆汁酸のステロイド部分を有するアルキルなどの脂肪酸または胆汁酸またはその塩でアシル化またはアルキル化されている。ジペプチドプロドラッグ要素の「Ａ」のアミノ酸は、たとえば、その側鎖アミノ基を介してアシル基またはアルキル基に共有結合しているｄ−リジンあるいは、その側鎖スルフヒドリル基を介してＰＥＧ分子に共有結合しているｄ−システインを有するものであってもよい。ジペプチドプロドラッグ要素は、親水体、アシル基またはアルキル基に直接的に結合可能であってもよいし、親水体、アシル基またはアルキル基に、本明細書に記載するようなスペーサーを介して結合可能であってもよい。あるいは、ジペプチドプロドラッグ要素は、ジペプチドの切断によって活性のあるインスリンペプチド（Ｑ）が放出されるまで、プロドラッグを注射部位につなぎとめる役割を果たす、デキストランまたは大きなＰＥＧ分子（８０，０００ダルトン以上）などのデポータンパク質に結合可能である。
【０２４６】
ジペプチドプロドラッグ要素の構造が切断速度に対しておよぼす影響
本明細書にて上述したように、生体活性ペプチド（たとえば、インスリンペプチド（Ｑ））からジペプチドプロドラッグ要素Ａ−Ｂが切断され、これによってプロドラッグが活性化する速度は、ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸の構造（Ｎ−アルキル化、置換基数、長さまたはかさ高さを含む）ならびに立体異性に左右される。（たとえば、インスリンペプチド（Ｑ））からのジペプチドプロドラッグ要素Ａ−Ｂの切断速度は、ジケトピペラジン形成時のＱの脱離基の安定性、求核性、立体障害にも左右される。これらの構造的な特徴のいくつかを、以下では、本発明の一部をなすカテゴリーＩ、カテゴリーＩＩ、カテゴリーＩＩＩで説明する。これらのカテゴリーから明示的に除外されるのは、本明細書に記載のサブカテゴリーのいずれかの一部に完全に包含されるおよび／またはこれと重なるかぎり、かつ、権利請求する主題に新規性を与えるのに必要な程度でのみ、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／６８７４５（２００９年１２月１８日出願）またはその配列表に開示されたペプチド配列ならびに、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００９／６８７４５（２００９年１２月１８日出願）に開示された（１）ジペプチドプロドラッグ要素、（２）Ａのアミノ酸および／または（３）Ｂのアミノ酸のサブカテゴリーである。
【０２４７】
一実施形態によれば、自律的に切断されるジペプチド要素（Ａ−Ｂ）は、Ａ−ＢとＱの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介して、インスリンペプチド（Ｑ）に共有結合する。たとえば、脂肪族アミノ基Ａ−Ｂが結合するのは、Ａ鎖またはＢ鎖のＮ末端のアミノ酸のαアミノ基であってもよい。あるいは、脂肪族アミノ基Ａ−Ｂが結合するのは、Ｑの側鎖の脂肪族アミノ基であってもよい。一実施形態では、Ａ−Ｂは、リジンの側鎖のアミンに結合する。一例として、たとえばｂ鎖配列ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号８）のＢ２９の位置またはＢ鎖配列ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＫＰＴ（配列番号９）のＢ２８の位置があげられる。
【０２４８】
一実施形態では、Ｑは、Ａ鎖とＢ鎖とを有するインスリンペプチドであり、前記Ａ鎖は、配列ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）を有し、前記Ｂ鎖は、配列Ｘ１４−Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧ  ＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）を有し、
Ｘ１４は、結合であるか、あるいは、ＦＶＮＱ（配列番号１１）、ＶＮＱ、ＮＱ、Ｑからなる群から選択される１〜４個のアミノ酸からなる配列であり、
Ｘ１は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
Ｘ２は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000105
［式中、Ｘは、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＣＨ３からなる群から選択される。］
Ｘ３は、アスパラギン、オルニチン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、
Ｘ４は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
Ｘ５は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
Ｘ７は、チロシンであり、
Ｘ８は、ヒスチジン、アスパラギンまたはチロシンであり、Ａ−Ｂは、Ａ−ＢとＱの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してＱに結合する。
【０２４９】
一実施形態では、Ｑは、Ａ鎖とＢ鎖とを有するインスリンペプチドであり、Ｑは、Ａ鎖とＢ鎖とを有するインスリンペプチドであり、前記Ａ鎖は、配列ＧＩＶＥＱＣＣＸ１ＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＸ２ＣＸ３（配列番号３）を有し、前記Ｂ鎖は、配列Ｘ１４−Ｘ４ＬＣＧＸ５Ｘ６ＬＶＥＡＬＸ７ＬＶＣＧ  ＥＲＧＦＸ８（配列番号１４）を有し、
Ｘ１４は、結合であるか、あるいは、ＦＶＮＱ（配列番号１１）、ＶＮＱ、ＮＱ、Ｑからなる群から選択される１〜４個のアミノ酸からなる配列であり、
Ｘ１は、スレオニンおよびヒスチジンからなる群から選択され、
Ｘ２は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000106
［式中、Ｘは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ１０は、一般構造Ａ−Ｂのジペプチドである。］
Ｘ３は、アスパラギン、オルニチン、グリシン、アラニン、スレオニン、セリンからなる群から選択され、
Ｘ４は、ヒスチジンおよびスレオニンからなる群から選択され、
Ｘ５は、アラニン、グリシン、セリンからなる群から選択され、
Ｘ６は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ホモシステイン酸、システイン酸からなる群から選択され、
Ｘ７は、以下の一般構造を有するアミノ酸であり、
0005912112.tif 000107
［式中、Ｘ１２は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１１、ＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ１１は、一般構造Ａ−Ｂのジペプチドである。］
Ｘ８は、ヒスチジン、アスパラギンまたは以下の一般構造を有するアミノ酸である。
【０２５０】
0005912112.tif 000108
［式中、Ｘ１３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１２、ＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ１２は、一般構造Ａ−Ｂのジペプチドであり、Ａ−Ｂは、Ａ−ＢとＱのアミノ酸側鎖の芳香族アミノ基との間のアミド結合を介してＱに結合する。］
カテゴリーＩ：ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Ｂの組成
いくつかの実施形態では、ＰＢＳ中、生理的条件下で少なくとも約１時間から約１週間であるプロドラッグの半減期、たとえば、ＱからＡ−Ｂが化学的に切断される半減期（ｔ１／２）は、Ｂのアミノ酸におけるＮ−アルキル置換基の存在および長さに左右される。たとえば、Ｂのアミノ酸のＮ−アルキル置換基が短いプロドラッグ（たとえば、Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）など）のほうが、Ｂのアミノ酸のＮ−アルキル置換基が長いプロドラッグ（たとえば、Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）など）よりも、Ａ−Ｂの切断速度が遅くなり、半減期は長くなる。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、ジペプチドプロドラッグ要素のＢのアミノ酸のβ位での置換の度合いに左右される。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、アルキル側鎖の有無と、ジペプチドプロドラッグ要素のＢのアミノ酸におけるアルキル側鎖のβ位での置換の度合いに左右される。たとえば、β位で二置換された、Ｎ−アルキル化されたＢのアミノ酸を有するプロドラッグ（たとえば、Ｎ−アルキル化されたイソロイシンなど）のほうが、β位で一置換された、Ｎ−アルキル化されたＢのアミノ酸を有するプロドラッグ（たとえば、Ｎ−アルキル化されたロイシンなど）よりもＡ−Ｂの切断が遅くなり、半減期は長くなる。さらに、β位で一置換された、Ｎ−アルキル化されたＢのアミノ酸を有するプロドラッグ（たとえば、Ｎ−アルキル化されたロイシンなど）は、β位で未置換のＮ−アルキル化されたＢのアミノ酸を有するプロドラッグ（たとえば、Ｎ−アルキル化されたアラニンなど）よりもＡ−Ｂの切断が遅くなり、半減期は長くなる。さらに、β位で未置換のＮ−アルキル化されたＢのアミノ酸を有するプロドラッグ（たとえば、Ｎ−アルキル化されたアラニンなど）は、Ｂのアミノ酸としてグリシンまたはＮ−アルキル化グリシンを有するプロドラッグよりもＡ−Ｂの切断が遅くなり、半減期は長くなる。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、Ｂのアミノ酸の側鎖のかさ高さに左右される。たとえば、Ｂのアミノ酸に、よりかさ高い側鎖を有するプロドラッグ（たとえば、Ｎ−アルキル化されたフェニルアラニンなど）は、Ｂのアミノ酸に、よりかさの低い側鎖を有するプロドラッグ（たとえば、Ｎ−アルキル化されたアラニンなど）よりもＡ−Ｂの切断が遅くなり、半減期は長くなる。ジペプチドの切断速度は、これが結合する薬剤（インスリンなど）のアミンによっても変わってくる可能性がある。特に、同一のジペプチドが、Ｎ末端のアミンではなく芳香族アミンに結合すると、さらに速く切断され、Ｎ末端のアミンに結合したジペプチドは、ジペプチドがリジン残基の側鎖のアミンに結合した場合よりも速く切断される。
【０２５４】
ジペプチドプロドラッグ要素のＢのアミノ酸の組成を、以下ではサブカテゴリーＩＡ、ＩＢ、ＩＣに分類可能である。通常、サブカテゴリーＩＡのジペプチドプロドラッグ要素が最も速く切断され、サブカテゴリーＩＣのジペプチドプロドラッグ要素が、切断されるのが最も遅い。
【０２５５】
サブカテゴリーＩＡ：ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸ＢがＮ−アルキル化されたグリシンである
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、構造Ａ−Ｂ−Ｑを有する。ここで、Ｑは生体活性ペプチド（インスリンペプチドなど）であり、Ａ−Ｂは、以下の構造を有する。
【０２５６】
0005912112.tif 000109
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（Ｗ１）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、Ｗ１は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであり、
Ｒ４およびＲ８は、各々Ｈであり、
Ｒ５はＮＨＲ６であり、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、あるいは、Ｒ５およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ７は、ＨおよびＯＨからなる群から選択される。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、Ｂのアミノ酸は、グリシン（Ｎ−メチル）、グリシン（Ｎ−エチル）、グリシン（Ｎ−プロピル）、グリシン（Ｎ−ブチル）、グリシン（Ｎ−ペンチル）、グリシン（Ｎ−ヘキシル）、グリシン（Ｎ−ヘプチル）、グリシン（Ｎ−オクチル）からなる群から選択される。たとえば、Ｂのアミノ酸は、グリシン（Ｎ−メチル）またはグリシン（Ｎ−ヘキシル）であってもよい。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２がともに水素である場合、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２のうちの一方が水素以外である場合、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０２５９】
サブカテゴリーＩＢ：ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Ｂが、β位で未置換であるか一置換される
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、構造Ａ−Ｂ−Ｑを有する。ここで、Ｑは生体活性ペプチド（インスリンペプチドなど）であり、Ａ−Ｂは、以下の構造を有する。
【０２６０】
0005912112.tif 000110
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（Ｗ１）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、Ｗ１は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであり、
Ｒ４は、ＣＨ３、ＣＨ２（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、ＣＨ２（Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）、ＣＨ２（Ｃ０〜Ｃ１０アルキル）ＯＨ、ＣＨ２（Ｃ０〜Ｃ１０アルキル）ＳＨ、ＣＨ２（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、ＣＨ２（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＣＯＮＨ２、ＣＨ２（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＣＯＯＨ、ＣＨ２（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＨ２、ＣＨ２（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、ＣＨ２（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、ＣＨ２（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、ＣＨ２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）、ＣＨ２（Ｃ０〜Ｃ１２アルキル）（Ｗ１）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、Ｗ１は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、Ｒ４およびＲ３は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ８はＨであり、
Ｒ５は、ＮＨＲ６であるか、あるいは、Ｒ５およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７は、ＨおよびＯＨからなる群から選択される。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ３、ＣＨ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＨ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルケニル、ＣＨ２（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＯＨ、ＣＨ２（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＳＨ、ＣＨ２（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、ＣＨ２（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＣＯＮＨ２、ＣＨ２（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＣＯＯＨ、ＣＨ２（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、ＣＨ２（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２からなる群から選択される。
【０２６２】
これらの実施形態におけるＢのアミノ酸の非限定的な例として、アラニン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、ロイシン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、メチオニン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、アスパラギン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、グルタミン酸（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、アスパラギン酸（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、グルタミン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、ヒスチジン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、リジン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、アルギニン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、セリン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、システイン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）があげられる。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、Ｂのアミノ酸は、アラニン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ロイシン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、メチオニン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アスパラギン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、グルタミン酸（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アスパラギン酸（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、グルタミン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヒスチジン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、リジン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルギニン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、セリン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、システイン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される。
【０２６４】
たとえば、Ｂのアミノ酸は、アラニン（Ｎ−メチル）、ロイシン（Ｎ−メチル）、メチオニン（Ｎ−メチル）、アスパラギン（Ｎ−メチル）、グルタミン酸（Ｎ−メチル）、アスパラギン酸（Ｎ−メチル）、グルタミン（Ｎ−メチル）、ヒスチジン（Ｎ−メチル）、リジン（Ｎ−メチル）、アルギニン（Ｎ−メチル）、セリン（Ｎ−メチル）、システイン（Ｎ−メチル）を含むものであってもよい。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、ＣＨ２（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、ＣＨ２（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）、ＣＨ２（Ｃ０〜Ｃ１２アルキル）（Ｗ１）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、Ｗ１は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択されるヘテロ原子であり、かつ、Ｒ７は、ＨおよびＯＨからなる群から選択される。
【０２６６】
これらの実施形態におけるＢのアミノ酸の非限定的な例として、フェニルアラニン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、チロシン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、トリプトファン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）フェニルアラニン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、チロシン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、トリプトファン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）があげられる。いくつかの実施形態では、Ｂのアミノ酸は、フェニルアラニン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、チロシン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、トリプトファン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される。たとえば、Ｂのアミノ酸は、フェニルアラニン（Ｎ−メチル）、チロシン（Ｎ−メチル）、トリプトファン（Ｎ−メチル）を含むものであってもよい。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、Ｂのアミノ酸はプロリンである。いくつかの実施形態では、プロリンはサブカテゴリーＩＢから除外される。
【０２６８】
サブカテゴリーＩＣ：β位で二置換されたジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Ｂ
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、構造Ａ−Ｂ−Ｑを有する。ここで、Ｑは生体活性ペプチド（インスリンペプチドなど）であり、Ａ−Ｂは、以下の構造を有する。
【０２６９】
0005912112.tif 000111
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ２〜Ｃ１８アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１８アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（Ｗ１）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、Ｗ１は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルを形成するか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルであり、
Ｒ４は独立に、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、ＣＨ（Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）２、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（ＯＨ）、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＳＨ）、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）（（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（ＮＨ２））からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈであり、
Ｒ５は、ＮＨＲ６であるか、あるいは、Ｒ５およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成し、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７は、ＨおよびＯＨからなる群から選択される。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２またはＣＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＯＨである。Ｂのアミノ酸の非限定的な例として、イソロイシン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、バリン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、スレオニン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）があげられる。いくつかの実施形態では、Ｂのアミノ酸は、イソロイシン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、バリン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、スレオニン（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される。たとえば、Ｂのアミノ酸は、イソロイシン（Ｎ−メチル）、バリン（Ｎ−メチル）、スレオニン（Ｎ−メチル）を含むものであってもよい。
【０２７１】
カテゴリーＩＩ：ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Ａの組成
いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、Ａのアミノ酸のα位での置換基数に左右される。たとえば、α−一置換されたアミノ酸（Ａｌａなど）であるＡのアミノ酸を有するプロドラッグは、α，α−二置換されたアミノ酸（Ａｉｂなど）であるＡのアミノ酸を有するプロドラッグよりも切断が遅く、半減期が長い。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、Ａのアミノ酸のαアミノ基でのアルキル化の度合いに左右される。通常、アルキル化の度合いが大きくなればなるほど、切断速度は遅くなり、プロドラッグの半減期が長くなる。たとえば、Ｎ−アルキル化されたＡｌａを有するジペプチドプロドラッグ要素は、Ａｌａよりも遅く切断され、半減期は長くなる。
【０２７３】
ジペプチドプロドラッグ要素のＡのアミノ酸の組成を、以下ではサブカテゴリーＩＩＡおよびＩＩＢに分類可能である。通常、サブカテゴリーＩＩＡのジペプチドプロドラッグ要素のほうが、サブカテゴリーＩＩＢのジペプチドプロドラッグ要素よりも速く切断される。
【０２７４】
サブカテゴリーＩＩＡ：ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Ａは、α位で二置換される
いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のＡのアミノ酸は、α位で二置換される。これらの実施形態では、サブカテゴリーＩＡ、ＩＢ、ＩＣに記載の構造のＲ１およびＲ２は独立に、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（Ｗ１）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、Ｗ１は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルを形成し、かつ、Ｒ７は、ＨおよびＯＨからなる群から選択される。
【０２７５】
たとえば、Ａのアミノ酸は、アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）を含むものであってもよい。
【０２７６】
サブカテゴリーＩＩＢ：ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Ａは、α位で未置換であるか、一置換される
いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のＡのアミノ酸は、α位で未置換であるか、一置換される。これらの実施形態では、サブカテゴリーＩＡ、ＩＢ、ＩＣに記載の構造のＲ１はＨであり、サブカテゴリーＩＡ、ＩＢ、ＩＣに記載の構造のＲ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）ＳＨ、（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）ＳＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ２＋）ＮＨ２、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ５複素環）、（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）Ｒ７、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（Ｗ１）Ｃ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、Ｒ７は、ＨおよびＯＨからなる群から選択され、Ｗ１は、Ｎ、Ｓ、Ｏからなる群から選択されるヘテロ原子であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキルを形成するか、あるいは、Ｒ２およびＲ５は、これらが結合している原子と一緒になって、４員環、５員環または６員環の複素環を形成する。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のＡのアミノ酸は、「ｄ」の立体異性を有する。これらの実施形態におけるＡのアミノ酸の非限定的な例として、リジン、システイン、アラニンがあげられる。たとえば、ｄ−リジン、ｄ−システイン、ｄ−アラニン。いくつかの実施形態では、ｄ−立体異性になると、プロドラッグペプチドのタンパク質の分解が減って半減期が長くなる場合がある。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、Ａのアミノ酸は、Ａｌａ（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｌｙｓ（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｃｙｓ（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）など、１〜４個の炭素原子を有する基でＮ−アルキル化される。たとえば、Ａのアミノ酸は、Ａｌａ（Ｎ−メチル）、Ｌｙｓ（Ｎ−メチル）、Ｃｙｓ（Ｎ−メチル）であってもよい。Ａのアミノ酸のＮ−アルキル化によって、ジペプチドプロドラッグ要素のＱからの切断速度が低下し、半減期が長くなる。
【０２７９】
カテゴリーＩＩＩ：ペプチド薬（Ｑ）に対するジペプチドプロドラッグ要素（Ａ−Ｂ）の結合部位
いくつかの実施形態では、プロドラッグの半減期は、ジケトピペラジン形成時におけるＱの脱離基の立体障害、求核性、安定性に左右される。脱離基の立体障害が小さくなるか、脱離基の求核性が下がるか、あるいは、切断後の脱離基の安定性が増すと、プロドラッグの半減期は短くなる。Ｑの脱離基のタイプについては、サブカテゴリーＩＩＩＡおよびＩＩＩＢで後述するように、Ａ−ＢとＱのアミノ基との間の結合のタイプによって判断可能である。通常、サブカテゴリーＩＩＩＢのジペプチドプロドラッグ要素のほうが、サブカテゴリーＩＩＩＡのジペプチドプロドラッグ要素よりも速くＱから切断され、半減期が短くなる。
【０２８０】
サブカテゴリーＩＩＩＡ：Ｑの脂肪族アミノ基に結合したＡ−Ｂ
いくつかの実施形態では、本明細書にて上述したように、ＰＢＳ中、生理的条件下で、ＱからＡ−Ｂが化学的に切断される半減期（ｔ１／２）が少なくとも約１時間から約１週間であるプロドラッグを得られるように、Ａ−Ｂが、Ａ−ＢとＱの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してＱに結合している。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、Ａ−Ｂは、Ａ−ＢとＱのＮ末端のアミノ酸のαアミノ基との間のアミド結合を介してＱに結合する。たとえば、ＰＢＳ中、生理的条件下で、ＱからＡ−Ｂが化学的に切断される半減期（ｔ１／２）が少なくとも約１時間から約１週間であるプロドラッグを得られるように、サブカテゴリーＩＡ、ＩＢ、ＩＣのいずれかのＢのアミノ酸と、サブカテゴリーＩＩＡおよびＩＩＢのいずれかのＡのアミノ酸とを有するジペプチドプロドラッグ要素を、ＱのＮ末端のアミノ酸に結合してもよい。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、Ａ−Ｂは、Ａ−ＢとＱのアミノ酸の側鎖の脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してＱに結合する。たとえば、ＰＢＳ中、生理的条件下で、ＱからＡ−Ｂが化学的に切断される半減期（ｔ１／２）が少なくとも約１時間から約１週間であるプロドラッグを得られるように、サブカテゴリーＩＡ、ＩＢ、ＩＣのいずれかのＢのアミノ酸と、サブカテゴリーＩＩＡおよびＩＩＢのいずれかのＡのアミノ酸とを有するジペプチドプロドラッグ要素を、Ｑのアミノ酸の側鎖の脂肪族アミノ基に結合してもよい。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、Ａ−Ｂが、Ａ−ＢとＱの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してＱに結合している場合、Ａがα，α−二置換アミノ酸でなければならない（サブカテゴリーＩＩＡ）か、ＢがＮ−アルキル化されていなければならない（サブカテゴリーＩＡ、ＩＢまたはＩＣのいずれか）かの一方または両方である。たとえば、Ａがα−一置換アミノ酸（Ａｌａなど）であり、ＢがＮ−アルキル化されておらず、Ａ−ＢがＱの脂肪族アミノ基を介してＱに結合している場合、Ａ−Ｂが大幅に切断されることもない。
【０２８４】
他の実施形態では、Ａ−Ｂが、Ａ−ＢとＱの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してＱに結合し、かつ、Ａがα位で置換されていないアミノ酸（グリシンなど）であり、ＢがサブカテゴリーＩＡのアミノ酸（Ｎ−アルキル化されたグリシン）である場合、Ｂのアミノ酸のＮ−アルキル置換基は、少なくとも炭素原子５個の長さである（たとえば、Ｎ−Ｃ５〜Ｃ８アルキル）。
【０２８５】
さらに他の実施形態では、Ａ−Ｂが、Ａ−ＢとＱの脂肪族アミノ基との間のアミド結合を介してＱに結合し、かつ、Ａのアミノ酸がα位で置換されていないか一置換されている（サブカテゴリーＩＩＢ）場合、Ｂのアミノ酸はプロリンではない。
【０２８６】
サブカテゴリーＩＩＩＢ：Ｑの芳香族アミノ基に結合したＡ−Ｂ
いくつかの実施形態では、本明細書にて上述したように、ＰＢＳ中、生理的条件下で、ＱからＡ−Ｂが化学的に切断される半減期（ｔ１／２）が少なくとも約１時間から約１週間であるプロドラッグを得られるように、Ａ−Ｂが、Ａ−ＢとＱのアミノ酸の側鎖の芳香族アミノ基との間のアミド結合を介してＱに結合する。たとえば、ＰＢＳ中、生理的条件下で、ＱからＡ−Ｂが化学的に切断される半減期（ｔ１／２）が少なくとも約１時間から約１週間であるプロドラッグを得られるように、サブカテゴリーＩＡ、ＩＢ、ＩＣのいずれかのＢのアミノ酸と、サブカテゴリーＩＩＡおよびＩＩＢのいずれかのＡのアミノ酸とを有するジペプチドプロドラッグ要素を、Ｑのアミノ酸の側鎖の芳香族アミノ基に結合してもよい。
【０２８７】
カテゴリーＩで定義したＢのアミノ酸のいずれかを、カテゴリーＩＩで定義したＡのアミノ酸のいずれかと組み合わせて、ジペプチドプロドラッグ要素を形成することが可能である。このジペプチドプロドラッグ要素を、カテゴリーＩＩＩに記載のどの位置に結合してもよい。プロドラッグの半減期については、
（ｉ）Ａのアミノ酸のα位の置換基数
（ｉｉ）Ａのアミノ酸とＢのアミノ酸のＮ−アルキル化の度合い
（ｉｉｉ）Ｂのアミノ酸のβ位の置換基数
（ｉｖ）Ｂのアミノ酸の側鎖のかさ高さ
（ｉｉｉ）ジケトピペラジン形成時におけるＱの脱離基の立体障害、求核性、安定性
を選択することで調整可能である。
【０２８８】
ジペプチドプロドラッグ要素Ａ−Ｂの修飾
本明細書にてすでに説明したように、上述したジペプチドプロドラッグ要素を、親水体、アシル基またはアルキル基を有するようにさらに修飾することも可能である。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、その側鎖のアミノ基を介してアシル基またはアルキル基に結合したリジンを有する。いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、側鎖のスルフヒドリル基を介して親水体（たとえば、４０ｋＤのＰＥＧなど）に結合したシステインを有する。親水体、アシル基またはアルキル基については、ジペプチドプロドラッグ要素に直接結合してもよいし、スペーサーを介して結合してもよい。例示としてのいくつかの実施形態では、親水基、アルキル基および／またはアシル基は、ジペプチドプロドラッグ要素のＡのアミノ酸に結合する。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、以下のジペプチドプロドラッグ要素がＰＥＧ化される：ｄＣｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）  ｄＣｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、ｄＣｙｓ−Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）。いくつかの実施形態では、以下のジペプチドプロドラッグ要素がアシル基を有する：ｄＬｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、ｄＬｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、ｄＬｙｓ−Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）。いくつかの実施形態では、以下のジペプチドプロドラッグ要素がアルキル基を有する：ｄＬｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、ｄＬｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、ｄＬｙｓ−Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）。
【０２９０】
例示としての実施形態
本発明のジペプチドプロドラッグ要素は、カテゴリーＩのＢのアミノ酸のいずれかと、カテゴリーＩＩのＡのアミノ酸のいずれかとの組み合わせを有するものであってもよい。ジペプチドプロドラッグ要素のＡのアミノ酸とＢのアミノ酸に適したアミノ酸の非限定的な例を、以下の表にあげておく。
【０２９１】
0005912112.tif 000112
0005912112.tif 000113
0005912112.tif 000114
【０２９２】
いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、Ａ１〜Ａ７７のうちのいずれか１つと、Ｂ１〜Ｂ１１３のうちのいずれか１つとの組み合わせを有する。たとえば、ジペプチドプロドラッグ要素のＡのアミノ酸とＢのアミノ酸との組み合わせとして、以下のものがあげられる：Ａ１−Ｂ１；Ａ１−Ｂ２；Ａ１−Ｂ３；Ａ１−Ｂ４；Ａ１−Ｂ５；Ａ１−Ｂ６；Ａ１−Ｂ７；Ａ１−Ｂ８；Ａ１−Ｂ９；Ａ１−Ｂ１０；Ａ１−Ｂ１１；Ａ１−Ｂ１２；Ａ１−Ｂ１３；Ａ１−Ｂ１４；Ａ１−Ｂ１５；Ａ１−Ｂ１６；Ａ１−Ｂ１７；Ａ１−Ｂ１８；Ａ１−Ｂ１９；Ａ１−Ｂ２０；Ａ１−Ｂ２１；Ａ１−Ｂ２２；Ａ１−Ｂ２３；Ａ１−Ｂ２４；Ａ１−Ｂ２５；Ａ１−Ｂ２６；Ａ１−Ｂ２７；Ａ１−Ｂ２８；Ａ１−Ｂ２９；Ａ１−Ｂ３０；Ａ１−Ｂ３１；Ａ１−Ｂ３２；Ａ１−Ｂ３３；Ａ１−Ｂ３４；Ａ１−Ｂ３５；Ａ１−Ｂ３６；Ａ１−Ｂ３７；Ａ１−Ｂ３８；Ａ１−Ｂ３９；Ａ１−Ｂ４０；Ａ１−Ｂ４１；Ａ１−Ｂ４２；Ａ１−Ｂ４３；Ａ１−Ｂ４４；Ａ１−Ｂ４５；Ａ１−Ｂ４６；Ａ１−Ｂ４７；Ａ１−Ｂ４８；Ａ１−Ｂ４９；Ａ１−Ｂ５０；Ａ１−Ｂ５１；Ａ１−Ｂ５２；Ａ１−Ｂ５３；Ａ１−Ｂ５４；Ａ１−Ｂ５５；Ａ１−Ｂ５６；Ａ１−Ｂ５７；Ａ１−Ｂ５８；Ａ１−Ｂ５９；Ａ１−Ｂ６０；Ａ１−Ｂ６１；Ａ１−Ｂ６２；Ａ１−Ｂ６３；Ａ１−Ｂ６４；Ａ１−Ｂ６５；Ａ１−Ｂ６６；Ａ１−Ｂ６７；Ａ１−Ｂ６８；Ａ１−Ｂ６９；Ａ１−Ｂ７０；Ａ１−Ｂ７１；Ａ１−Ｂ７２；Ａ１−Ｂ７３；Ａ１−Ｂ７４；Ａ１−Ｂ７５；Ａ１−Ｂ７６；Ａ１−Ｂ７７；Ａ１−Ｂ７８；Ａ１−Ｂ７９；Ａ１−Ｂ８０；Ａ１−Ｂ８１；Ａ１−Ｂ８２；Ａ１−Ｂ８３；Ａ１−Ｂ８４；Ａ１−Ｂ８５；Ａ１−Ｂ８６；Ａ１−Ｂ８７；Ａ１−Ｂ８８；Ａ１−Ｂ８９；Ａ１−Ｂ９０；Ａ１−Ｂ９１；Ａ１−Ｂ９２；Ａ１−Ｂ９３；Ａ１−Ｂ９４；Ａ１−Ｂ９５；Ａ１−Ｂ９６；Ａ１−Ｂ９７；Ａ１−Ｂ９８；Ａ１−Ｂ９９；Ａ１−Ｂ１００；Ａ１−Ｂ１０１；Ａ１−Ｂ１０２；Ａ１−Ｂ１０３；Ａ１−Ｂ１０４；Ａ１−Ｂ１０５；Ａ１−Ｂ１０６；Ａ１−Ｂ１０７；Ａ１−Ｂ１０８；Ａ１−Ｂ１０９；Ａ１−Ｂ１１０；Ａ１−Ｂ１１１；Ａ１−Ｂ１１２；Ａ１−Ｂ１１３；
いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素は、Ａ１〜Ａ１５４のうちのいずれか１つと、Ｂ１〜Ｂ１１３のうちのいずれか１つとの組み合わせを有する。たとえば、ジペプチドプロドラッグ要素のＡのアミノ酸とＢのアミノ酸との組み合わせとして、以下のものがあげられる：Ａ１−Ｂ１；Ａ１−Ｂ２；Ａ１−Ｂ３；Ａ１−Ｂ４；Ａ１−Ｂ５；Ａ１−Ｂ６；Ａ１−Ｂ７；Ａ１−Ｂ８；Ａ１−Ｂ９；Ａ１−Ｂ１０；Ａ１−Ｂ１１；Ａ１−Ｂ１２；Ａ１−Ｂ１３；Ａ１−Ｂ１４；Ａ１−Ｂ１５；Ａ１−Ｂ１６；Ａ１−Ｂ１７；Ａ１−Ｂ１８；Ａ１−Ｂ１９；Ａ１−Ｂ２０；Ａ１−Ｂ２１；Ａ１−Ｂ２２；Ａ１−Ｂ２３；Ａ１−Ｂ２４；Ａ１−Ｂ２５；Ａ１−Ｂ２６；Ａ１−Ｂ２７；Ａ１−Ｂ２８；Ａ１−Ｂ２９；Ａ１−Ｂ３０；Ａ１−Ｂ３１；Ａ１−Ｂ３２；Ａ１−Ｂ３３；Ａ１−Ｂ３４；Ａ１−Ｂ３５；Ａ１−Ｂ３６；Ａ１−Ｂ３７；Ａ１−Ｂ３８；Ａ１−Ｂ３９；Ａ１−Ｂ４０；Ａ１−Ｂ４１；Ａ１−Ｂ４２；Ａ１−Ｂ４３；Ａ１−Ｂ４４；Ａ１−Ｂ４５；Ａ１−Ｂ４６；Ａ１−Ｂ４７；Ａ１−Ｂ４８；Ａ１−Ｂ４９；Ａ１−Ｂ５０；Ａ１−Ｂ５１；Ａ１−Ｂ５２；Ａ１−Ｂ５３；Ａ１−Ｂ５４；Ａ１−Ｂ５５；Ａ１−Ｂ５６；Ａ１−Ｂ５７；Ａ１−Ｂ５８；Ａ１−Ｂ５９；Ａ１−Ｂ６０；Ａ１−Ｂ６１；Ａ１−Ｂ６２；Ａ１−Ｂ６３；Ａ１−Ｂ６４；Ａ１−Ｂ６５；Ａ１−Ｂ６６；Ａ１−Ｂ６７；Ａ１−Ｂ６８；Ａ１−Ｂ６９；Ａ１−Ｂ７０；Ａ１−Ｂ７１；Ａ１−Ｂ７２；Ａ１−Ｂ７３；Ａ１−Ｂ７４；Ａ１−Ｂ７５；Ａ１−Ｂ７６；Ａ１−Ｂ７７；Ａ１−Ｂ７８；Ａ１−Ｂ７９；Ａ１−Ｂ８０；Ａ１−Ｂ８１；Ａ１−Ｂ８２；Ａ１−Ｂ８３；Ａ１−Ｂ８４；Ａ１−Ｂ８５；Ａ１−Ｂ８６；Ａ１−Ｂ８７；Ａ１−Ｂ８８；Ａ１−Ｂ８９；Ａ１−Ｂ９０；Ａ１−Ｂ９１；Ａ１−Ｂ９２；Ａ１−Ｂ９３；Ａ１−Ｂ９４；Ａ１−Ｂ９５；Ａ１−Ｂ９６；Ａ１−Ｂ９７；Ａ１−Ｂ９８；Ａ１−Ｂ９９；Ａ１−Ｂ１００；Ａ１−Ｂ１０１；Ａ１−Ｂ１０２；Ａ１−Ｂ１０３；Ａ１−Ｂ１０４；Ａ１−Ｂ１０５；Ａ１−Ｂ１０６；Ａ１−Ｂ１０７；Ａ１−Ｂ１０８；Ａ１−Ｂ１０９；Ａ１−Ｂ１１０；Ａ１−Ｂ１１１；Ａ１−Ｂ１１２；Ａ１−Ｂ１１３；
Ａ２−Ｂ１；Ａ２−Ｂ２；Ａ２−Ｂ３；Ａ２−Ｂ４；Ａ２−Ｂ５；Ａ２−Ｂ６；Ａ２−Ｂ７；Ａ２−Ｂ８；Ａ２−Ｂ９；Ａ２−Ｂ１０；Ａ２−Ｂ１１；Ａ２−Ｂ１２；Ａ２−Ｂ１３；Ａ２−Ｂ１４；Ａ２−Ｂ１５；Ａ２−Ｂ１６；Ａ２−Ｂ１７；Ａ２−Ｂ１８；Ａ２−Ｂ１９；Ａ２−Ｂ２０；Ａ２−Ｂ２１；Ａ２−Ｂ２２；Ａ２−Ｂ２３；Ａ２−Ｂ２４；Ａ２−Ｂ２５；Ａ２−Ｂ２６；Ａ２−Ｂ２７；Ａ２−Ｂ２８；Ａ２−Ｂ２９；Ａ２−Ｂ３０；Ａ２−Ｂ３１；Ａ２−Ｂ３２；Ａ２−Ｂ３３；Ａ２−Ｂ３４；Ａ２−Ｂ３５；Ａ２−Ｂ３６；Ａ２−Ｂ３７；Ａ２−Ｂ３８；Ａ２−Ｂ３９；Ａ２−Ｂ４０；Ａ２−Ｂ４１；Ａ２−Ｂ４２；Ａ２−Ｂ４３；Ａ２−Ｂ４４；Ａ２−Ｂ４５；Ａ２−Ｂ４６；Ａ２−Ｂ４７；Ａ２−Ｂ４８；Ａ２−Ｂ４９；Ａ２−Ｂ５０；Ａ２−Ｂ５１；Ａ２−Ｂ５２；Ａ２−Ｂ５３；Ａ２−Ｂ５４；Ａ２−Ｂ５５；Ａ２−Ｂ５６；Ａ２−Ｂ５７；Ａ２−Ｂ５８；Ａ２−Ｂ５９；Ａ２−Ｂ６０；Ａ２−Ｂ６１；Ａ２−Ｂ６２；Ａ２−Ｂ６３；Ａ２−Ｂ６４；Ａ２−Ｂ６５；Ａ２−Ｂ６６；Ａ２−Ｂ６７；Ａ２−Ｂ６８；Ａ２−Ｂ６９；Ａ２−Ｂ７０；Ａ２−Ｂ７１；Ａ２−Ｂ７２；Ａ２−Ｂ７３；Ａ２−Ｂ７４；Ａ２−Ｂ７５；Ａ２−Ｂ７６；Ａ２−Ｂ７７；Ａ２−Ｂ７８；Ａ２−Ｂ７９；Ａ２−Ｂ８０；Ａ２−Ｂ８１；Ａ２−Ｂ８２；Ａ２−Ｂ８３；Ａ２−Ｂ８４；Ａ２−Ｂ８５；Ａ２−Ｂ８６；Ａ２−Ｂ８７；Ａ２−Ｂ８８；Ａ２−Ｂ８９；Ａ２−Ｂ９０；Ａ２−Ｂ９１；Ａ２−Ｂ９２；Ａ２−Ｂ９３；Ａ２−Ｂ９４；Ａ２−Ｂ９５；Ａ２−Ｂ９６；Ａ２−Ｂ９７；Ａ２−Ｂ９８；Ａ２−Ｂ９９；Ａ２−Ｂ１００；Ａ２−Ｂ１０１；Ａ２−Ｂ１０２；Ａ２−Ｂ１０３；Ａ２−Ｂ１０４；Ａ２−Ｂ１０５；Ａ２−Ｂ１０６；Ａ２−Ｂ１０７；Ａ２−Ｂ１０８；Ａ２−Ｂ１０９；Ａ２−Ｂ１１０；Ａ２−Ｂ１１１；Ａ２−Ｂ１１２；Ａ２−Ｂ１１３；
Ａ３−Ｂ１；Ａ３−Ｂ２；Ａ３−Ｂ３；Ａ３−Ｂ４；Ａ３−Ｂ５；Ａ３−Ｂ６；Ａ３−Ｂ７；Ａ３−Ｂ８；Ａ３−Ｂ９；Ａ３−Ｂ１０；Ａ３−Ｂ１１；Ａ３−Ｂ１２；Ａ３−Ｂ１３；Ａ３−Ｂ１４；Ａ３−Ｂ１５；Ａ３−Ｂ１６；Ａ３−Ｂ１７；Ａ３−Ｂ１８；Ａ３−Ｂ１９；Ａ３−Ｂ２０；Ａ３−Ｂ２１；Ａ３−Ｂ２２；Ａ３−Ｂ２３；Ａ３−Ｂ２４；Ａ３−Ｂ２５；Ａ３−Ｂ２６；Ａ３−Ｂ２７；Ａ３−Ｂ２８；Ａ３−Ｂ２９；Ａ３−Ｂ３０；Ａ３−Ｂ３１；Ａ３−Ｂ３２；Ａ３−Ｂ３３；Ａ３−Ｂ３４；Ａ３−Ｂ３５；Ａ３−Ｂ３６；Ａ３−Ｂ３７；Ａ３−Ｂ３８；Ａ３−Ｂ３９；Ａ３−Ｂ４０；Ａ３−Ｂ４１；Ａ３−Ｂ４２；Ａ３−Ｂ４３；Ａ３−Ｂ４４；Ａ３−Ｂ４５；Ａ３−Ｂ４６；Ａ３−Ｂ４７；Ａ３−Ｂ４８；Ａ３−Ｂ４９；Ａ３−Ｂ５０；Ａ３−Ｂ５１；Ａ３−Ｂ５２；Ａ３−Ｂ５３；Ａ３−Ｂ５４；Ａ３−Ｂ５５；Ａ３−Ｂ５６；Ａ３−Ｂ５７；Ａ３−Ｂ５８；Ａ３−Ｂ５９；Ａ３−Ｂ６０；Ａ３−Ｂ６１；Ａ３−Ｂ６２；Ａ３−Ｂ６３；Ａ３−Ｂ６４；Ａ３−Ｂ６５；Ａ３−Ｂ６６；Ａ３−Ｂ６７；Ａ３−Ｂ６８；Ａ３−Ｂ６９；Ａ３−Ｂ７０；Ａ３−Ｂ７１；Ａ３−Ｂ７２；Ａ３−Ｂ７３；Ａ３−Ｂ７４；Ａ３−Ｂ７５；Ａ３−Ｂ７６；Ａ３−Ｂ７７；Ａ３−Ｂ７８；Ａ３−Ｂ７９；Ａ３−Ｂ８０；Ａ３−Ｂ８１；Ａ３−Ｂ８２；Ａ３−Ｂ８３；Ａ３−Ｂ８４；Ａ３−Ｂ８５；Ａ３−Ｂ８６；Ａ３−Ｂ８７；Ａ３−Ｂ８８；Ａ３−Ｂ８９；Ａ３−Ｂ９０；Ａ３−Ｂ９１；Ａ３−Ｂ９２；Ａ３−Ｂ９３；Ａ３−Ｂ９４；Ａ３−Ｂ９５；Ａ３−Ｂ９６；Ａ３−Ｂ９７；Ａ３−Ｂ９８；Ａ３−Ｂ９９；Ａ３−Ｂ１００；Ａ３−Ｂ１０１；Ａ３−Ｂ１０２；Ａ３−Ｂ１０３；Ａ３−Ｂ１０４；Ａ３−Ｂ１０５；Ａ３−Ｂ１０６；Ａ３−Ｂ１０７；Ａ３−Ｂ１０８；Ａ３−Ｂ１０９；Ａ３−Ｂ１１０；Ａ３−Ｂ１１１；Ａ３−Ｂ１１２；Ａ３−Ｂ１１３；
Ａ４−Ｂ１；Ａ４−Ｂ２；Ａ４−Ｂ３；Ａ４−Ｂ４；Ａ４−Ｂ５；Ａ４−Ｂ６；Ａ４−Ｂ７；Ａ４−Ｂ８；Ａ４−Ｂ９；Ａ４−Ｂ１０；Ａ４−Ｂ１１；Ａ４−Ｂ１２；Ａ４−Ｂ１３；Ａ４−Ｂ１４；Ａ４−Ｂ１５；Ａ４−Ｂ１６；Ａ４−Ｂ１７；Ａ４−Ｂ１８；Ａ４−Ｂ１９；Ａ４−Ｂ２０；Ａ４−Ｂ２１；Ａ４−Ｂ２２；Ａ４−Ｂ２３；Ａ４−Ｂ２４；Ａ４−Ｂ２５；Ａ４−Ｂ２６；Ａ４−Ｂ２７；Ａ４−Ｂ２８；Ａ４−Ｂ２９；Ａ４−Ｂ３０；Ａ４−Ｂ３１；Ａ４−Ｂ３２；Ａ４−Ｂ３３；Ａ４−Ｂ３４；Ａ４−Ｂ３５；Ａ４−Ｂ３６；Ａ４−Ｂ３７；Ａ４−Ｂ３８；Ａ４−Ｂ３９；Ａ４−Ｂ４０；Ａ４−Ｂ４１；Ａ４−Ｂ４２；Ａ４−Ｂ４３；Ａ４−Ｂ４４；Ａ４−Ｂ４５；Ａ４−Ｂ４６；Ａ４−Ｂ４７；Ａ４−Ｂ４８；Ａ４−Ｂ４９；Ａ４−Ｂ５０；Ａ４−Ｂ５１；Ａ４−Ｂ５２；Ａ４−Ｂ５３；Ａ４−Ｂ５４；Ａ４−Ｂ５５；Ａ４−Ｂ５６；Ａ４−Ｂ５７；Ａ４−Ｂ５８；Ａ４−Ｂ５９；Ａ４−Ｂ６０；Ａ４−Ｂ６１；Ａ４−Ｂ６２；Ａ４−Ｂ６３；Ａ４−Ｂ６４；Ａ４−Ｂ６５；Ａ４−Ｂ６６；Ａ４−Ｂ６７；Ａ４−Ｂ６８；Ａ４−Ｂ６９；Ａ４−Ｂ７０；Ａ４−Ｂ７１；Ａ４−Ｂ７２；Ａ４−Ｂ７３；Ａ４−Ｂ７４；Ａ４−Ｂ７５；Ａ４−Ｂ７６；Ａ４−Ｂ７７；Ａ４−Ｂ７８；Ａ４−Ｂ７９；Ａ４−Ｂ８０；Ａ４−Ｂ８１；Ａ４−Ｂ８２；Ａ４−Ｂ８３；Ａ４−Ｂ８４；Ａ４−Ｂ８５；Ａ４−Ｂ８６；Ａ４−Ｂ８７；Ａ４−Ｂ８８；Ａ４−Ｂ８９；Ａ４−Ｂ９０；Ａ４−Ｂ９１；Ａ４−Ｂ９２；Ａ４−Ｂ９３；Ａ４−Ｂ９４；Ａ４−Ｂ９５；Ａ４−Ｂ９６；Ａ４−Ｂ９７；Ａ４−Ｂ９８；Ａ４−Ｂ９９；Ａ４−Ｂ１００；Ａ４−Ｂ１０１；Ａ４−Ｂ１０２；Ａ４−Ｂ１０３；Ａ４−Ｂ１０４；Ａ４−Ｂ１０５；Ａ４−Ｂ１０６；Ａ４−Ｂ１０７；Ａ４−Ｂ１０８；Ａ４−Ｂ１０９；Ａ４−Ｂ１１０；Ａ４−Ｂ１１１；Ａ４−Ｂ１１２；Ａ４−Ｂ１１３；
Ａ５−Ｂ１；Ａ５−Ｂ２；Ａ５−Ｂ３；Ａ５−Ｂ４；Ａ５−Ｂ５；Ａ５−Ｂ６；Ａ５−Ｂ７；Ａ５−Ｂ８；Ａ５−Ｂ９；Ａ５−Ｂ１０；Ａ５−Ｂ１１；Ａ５−Ｂ１２；Ａ５−Ｂ１３；Ａ５−Ｂ１４；Ａ５−Ｂ１５；Ａ５−Ｂ１６；Ａ５−Ｂ１７；Ａ５−Ｂ１８；Ａ５−Ｂ１９；Ａ５−Ｂ２０；Ａ５−Ｂ２１；Ａ５−Ｂ２２；Ａ５−Ｂ２３；Ａ５−Ｂ２４；Ａ５−Ｂ２５；Ａ５−Ｂ２６；Ａ５−Ｂ２７；Ａ５−Ｂ２８；Ａ５−Ｂ２９；Ａ５−Ｂ３０；Ａ５−Ｂ３１；Ａ５−Ｂ３２；Ａ５−Ｂ３３；Ａ５−Ｂ３４；Ａ５−Ｂ３５；Ａ５−Ｂ３６；Ａ５−Ｂ３７；Ａ５−Ｂ３８；Ａ５−Ｂ３９；Ａ５−Ｂ４０；Ａ５−Ｂ４１；Ａ５−Ｂ４２；Ａ５−Ｂ４３；Ａ５−Ｂ４４；Ａ５−Ｂ４５；Ａ５−Ｂ４６；Ａ５−Ｂ４７；Ａ５−Ｂ４８；Ａ５−Ｂ４９；Ａ５−Ｂ５０；Ａ５−Ｂ５１；Ａ５−Ｂ５２；Ａ５−Ｂ５３；Ａ５−Ｂ５４；Ａ５−Ｂ５５；Ａ５−Ｂ５６；Ａ５−Ｂ５７；Ａ５−Ｂ５８；Ａ５−Ｂ５９；Ａ５−Ｂ６０；Ａ５−Ｂ６１；Ａ５−Ｂ６２；Ａ５−Ｂ６３；Ａ５−Ｂ６４；Ａ５−Ｂ６５；Ａ５−Ｂ６６；Ａ５−Ｂ６７；Ａ５−Ｂ６８；Ａ５−Ｂ６９；Ａ５−Ｂ７０；Ａ５−Ｂ７１；Ａ５−Ｂ７２；Ａ５−Ｂ７３；Ａ５−Ｂ７４；Ａ５−Ｂ７５；Ａ５−Ｂ７６；Ａ５−Ｂ７７；Ａ５−Ｂ７８；Ａ５−Ｂ７９；Ａ５−Ｂ８０；Ａ５−Ｂ８１；Ａ５−Ｂ８２；Ａ５−Ｂ８３；Ａ５−Ｂ８４；Ａ５−Ｂ８５；Ａ５−Ｂ８６；Ａ５−Ｂ８７；Ａ５−Ｂ８８；Ａ５−Ｂ８９；Ａ５−Ｂ９０；Ａ５−Ｂ９１；Ａ５−Ｂ９２；Ａ５−Ｂ９３；Ａ５−Ｂ９４；Ａ５−Ｂ９５；Ａ５−Ｂ９６；Ａ５−Ｂ９７；Ａ５−Ｂ９８；Ａ５−Ｂ９９；Ａ５−Ｂ１００；Ａ５−Ｂ１０１；Ａ５−Ｂ１０２；Ａ５−Ｂ１０３；Ａ５−Ｂ１０４；Ａ５−Ｂ１０５；Ａ５−Ｂ１０６；Ａ５−Ｂ１０７；Ａ５−Ｂ１０８；Ａ５−Ｂ１０９；Ａ５−Ｂ１１０；Ａ５−Ｂ１１１；Ａ５−Ｂ１１２；Ａ５−Ｂ１１３；
Ａ６−Ｂ１；Ａ６−Ｂ２；Ａ６−Ｂ３；Ａ６−Ｂ４；Ａ６−Ｂ５；Ａ６−Ｂ６；Ａ６−Ｂ７；Ａ６−Ｂ８；Ａ６−Ｂ９；Ａ６−Ｂ１０；Ａ６−Ｂ１１；Ａ６−Ｂ１２；Ａ６−Ｂ１３；Ａ６−Ｂ１４；Ａ６−Ｂ１５；Ａ６−Ｂ１６；Ａ６−Ｂ１７；Ａ６−Ｂ１８；Ａ６−Ｂ１９；Ａ６−Ｂ２０；Ａ６−Ｂ２１；Ａ６−Ｂ２２；Ａ６−Ｂ２３；Ａ６−Ｂ２４；Ａ６−Ｂ２５；Ａ６−Ｂ２６；Ａ６−Ｂ２７；Ａ６−Ｂ２８；Ａ６−Ｂ２９；Ａ６−Ｂ３０；Ａ６−Ｂ３１；Ａ６−Ｂ３２；Ａ６−Ｂ３３；Ａ６−Ｂ３４；Ａ６−Ｂ３５；Ａ６−Ｂ３６；Ａ６−Ｂ３７；Ａ６−Ｂ３８；Ａ６−Ｂ３９；Ａ６−Ｂ４０；Ａ６−Ｂ４１；Ａ６−Ｂ４２；Ａ６−Ｂ４３；Ａ６−Ｂ４４；Ａ６−Ｂ４５；Ａ６−Ｂ４６；Ａ６−Ｂ４７；Ａ６−Ｂ４８；Ａ６−Ｂ４９；Ａ６−Ｂ５０；Ａ６−Ｂ５１；Ａ６−Ｂ５２；Ａ６−Ｂ５３；Ａ６−Ｂ５４；Ａ６−Ｂ５５；Ａ６−Ｂ５６；Ａ６−Ｂ５７；Ａ６−Ｂ５８；Ａ６−Ｂ５９；Ａ６−Ｂ６０；Ａ６−Ｂ６１；Ａ６−Ｂ６２；Ａ６−Ｂ６３；Ａ６−Ｂ６４；Ａ６−Ｂ６５；Ａ６−Ｂ６６；Ａ６−Ｂ６７；Ａ６−Ｂ６８；Ａ６−Ｂ６９；Ａ６−Ｂ７０；Ａ６−Ｂ７１；Ａ６−Ｂ７２；Ａ６−Ｂ７３；Ａ６−Ｂ７４；Ａ６−Ｂ７５；Ａ６−Ｂ７６；Ａ６−Ｂ７７；Ａ６−Ｂ７８；Ａ６−Ｂ７９；Ａ６−Ｂ８０；Ａ６−Ｂ８１；Ａ６−Ｂ８２；Ａ６−Ｂ８３；Ａ６−Ｂ８４；Ａ６−Ｂ８５；Ａ６−Ｂ８６；Ａ６−Ｂ８７；Ａ６−Ｂ８８；Ａ６−Ｂ８９；Ａ６−Ｂ９０；Ａ６−Ｂ９１；Ａ６−Ｂ９２；Ａ６−Ｂ９３；Ａ６−Ｂ９４；Ａ６−Ｂ９５；Ａ６−Ｂ９６；Ａ６−Ｂ９７；Ａ６−Ｂ９８；Ａ６−Ｂ９９；Ａ６−Ｂ１００；Ａ６−Ｂ１０１；Ａ６−Ｂ１０２；Ａ６−Ｂ１０３；Ａ６−Ｂ１０４；Ａ６−Ｂ１０５；Ａ６−Ｂ１０６；Ａ６−Ｂ１０７；Ａ６−Ｂ１０８；Ａ６−Ｂ１０９；Ａ６−Ｂ１１０；Ａ６−Ｂ１１１；Ａ６−Ｂ１１２；Ａ６−Ｂ１１３；
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Ａ８−Ｂ１；Ａ８−Ｂ２；Ａ８−Ｂ３；Ａ８−Ｂ４；Ａ８−Ｂ５；Ａ８−Ｂ６；Ａ８−Ｂ７；Ａ８−Ｂ８；Ａ８−Ｂ９；Ａ８−Ｂ１０；Ａ８−Ｂ１１；Ａ８−Ｂ１２；Ａ８−Ｂ１３；Ａ８−Ｂ１４；Ａ８−Ｂ１５；Ａ８−Ｂ１６；Ａ８−Ｂ１７；Ａ８−Ｂ１８；Ａ８−Ｂ１９；Ａ８−Ｂ２０；Ａ８−Ｂ２１；Ａ８−Ｂ２２；Ａ８−Ｂ２３；Ａ８−Ｂ２４；Ａ８−Ｂ２５；Ａ８−Ｂ２６；Ａ８−Ｂ２７；Ａ８−Ｂ２８；Ａ８−Ｂ２９；Ａ８−Ｂ３０；Ａ８−Ｂ３１；Ａ８−Ｂ３２；Ａ８−Ｂ３３；Ａ８−Ｂ３４；Ａ８−Ｂ３５；Ａ８−Ｂ３６；Ａ８−Ｂ３７；Ａ８−Ｂ３８；Ａ８−Ｂ３９；Ａ８−Ｂ４０；Ａ８−Ｂ４１；Ａ８−Ｂ４２；Ａ８−Ｂ４３；Ａ８−Ｂ４４；Ａ８−Ｂ４５；Ａ８−Ｂ４６；Ａ８−Ｂ４７；Ａ８−Ｂ４８；Ａ８−Ｂ４９；Ａ８−Ｂ５０；Ａ８−Ｂ５１；Ａ８−Ｂ５２；Ａ８−Ｂ５３；Ａ８−Ｂ５４；Ａ８−Ｂ５５；Ａ８−Ｂ５６；Ａ８−Ｂ５７；Ａ８−Ｂ５８；Ａ８−Ｂ５９；Ａ８−Ｂ６０；Ａ８−Ｂ６１；Ａ８−Ｂ６２；Ａ８−Ｂ６３；Ａ８−Ｂ６４；Ａ８−Ｂ６５；Ａ８−Ｂ６６；Ａ８−Ｂ６７；Ａ８−Ｂ６８；Ａ８−Ｂ６９；Ａ８−Ｂ７０；Ａ８−Ｂ７１；Ａ８−Ｂ７２；Ａ８−Ｂ７３；Ａ８−Ｂ７４；Ａ８−Ｂ７５；Ａ８−Ｂ７６；Ａ８−Ｂ７７；Ａ８−Ｂ７８；Ａ８−Ｂ７９；Ａ８−Ｂ８０；Ａ８−Ｂ８１；Ａ８−Ｂ８２；Ａ８−Ｂ８３；Ａ８−Ｂ８４；Ａ８−Ｂ８５；Ａ８−Ｂ８６；Ａ８−Ｂ８７；Ａ８−Ｂ８８；Ａ８−Ｂ８９；Ａ８−Ｂ９０；Ａ８−Ｂ９１；Ａ８−Ｂ９２；Ａ８−Ｂ９３；Ａ８−Ｂ９４；Ａ８−Ｂ９５；Ａ８−Ｂ９６；Ａ８−Ｂ９７；Ａ８−Ｂ９８；Ａ８−Ｂ９９；Ａ８−Ｂ１００；Ａ８−Ｂ１０１；Ａ８−Ｂ１０２；Ａ８−Ｂ１０３；Ａ８−Ｂ１０４；Ａ８−Ｂ１０５；Ａ８−Ｂ１０６；Ａ８−Ｂ１０７；Ａ８−Ｂ１０８；Ａ８−Ｂ１０９；Ａ８−Ｂ１１０；Ａ８−Ｂ１１１；Ａ８−Ｂ１１２；Ａ８−Ｂ１１３；
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Ａ１５１−Ｂ１；Ａ１５１−Ｂ２；Ａ１５１−Ｂ３；Ａ１５１−Ｂ４；Ａ１５１−Ｂ５；Ａ１５１−Ｂ６；Ａ１５１−Ｂ７；Ａ１５１−Ｂ８；Ａ１５１−Ｂ９；Ａ１５１−Ｂ１０；Ａ１５１−Ｂ１１；Ａ１５１−Ｂ１２；Ａ１５１−Ｂ１３；Ａ１５１−Ｂ１４；Ａ１５１−Ｂ１５；Ａ１５１−Ｂ１６；Ａ１５１−Ｂ１７；Ａ１５１−Ｂ１８；Ａ１５１−Ｂ１９；Ａ１５１−Ｂ２０；Ａ１５１−Ｂ２１；Ａ１５１−Ｂ２２；Ａ１５１−Ｂ２３；Ａ１５１−Ｂ２４；Ａ１５１−Ｂ２５；Ａ１５１−Ｂ２６；Ａ１５１−Ｂ２７；Ａ１５１−Ｂ２８；Ａ１５１−Ｂ２９；Ａ１５１−Ｂ３０；Ａ１５１−Ｂ３１；Ａ１５１−Ｂ３２；Ａ１５１−Ｂ３３；Ａ１５１−Ｂ３４；Ａ１５１−Ｂ３５；Ａ１５１−Ｂ３６；Ａ１５１−Ｂ３７；Ａ１５１−Ｂ３８；Ａ１５１−Ｂ３９；Ａ１５１−Ｂ４０；Ａ１５１−Ｂ４１；Ａ１５１−Ｂ４２；Ａ１５１−Ｂ４３；Ａ１５１−Ｂ４４；Ａ１５１−Ｂ４５；Ａ１５１−Ｂ４６；Ａ１５１−Ｂ４７；Ａ１５１−Ｂ４８；Ａ１５１−Ｂ４９；Ａ１５１−Ｂ５０；Ａ１５１−Ｂ５１；Ａ１５１−Ｂ５２；Ａ１５１−Ｂ５３；Ａ１５１−Ｂ５４；Ａ１５１−Ｂ５５；Ａ１５１−Ｂ５６；Ａ１５１−Ｂ５７；Ａ１５１−Ｂ５８；Ａ１５１−Ｂ５９；Ａ１５１−Ｂ６０；Ａ１５１−Ｂ６１；Ａ１５１−Ｂ６２；Ａ１５１−Ｂ６３；Ａ１５１−Ｂ６４；Ａ１５１−Ｂ６５；Ａ１５１−Ｂ６６；Ａ１５１−Ｂ６７；Ａ１５１−Ｂ６８；Ａ１５１−Ｂ６９；Ａ１５１−Ｂ７０；Ａ１５１−Ｂ７１；Ａ１５１−Ｂ７２；Ａ１５１−Ｂ７３；Ａ１５１−Ｂ７４；Ａ１５１−Ｂ７５；Ａ１５１−Ｂ７６；Ａ１５１−Ｂ７７；Ａ１５１−Ｂ７８；Ａ１５１−Ｂ７９；Ａ１５１−Ｂ８０；Ａ１５１−Ｂ８１；Ａ１５１−Ｂ８２；Ａ１５１−Ｂ８３；Ａ１５１−Ｂ８４；Ａ１５１−Ｂ８５；Ａ１５１−Ｂ８６；Ａ１５１−Ｂ８７；Ａ１５１−Ｂ８８；Ａ１５１−Ｂ８９；Ａ１５１−Ｂ９０；Ａ１５１−Ｂ９１；Ａ１５１−Ｂ９２；Ａ１５１−Ｂ９３；Ａ１５１−Ｂ９４；Ａ１５１−Ｂ９５；Ａ１５１−Ｂ９６；Ａ１５１−Ｂ９７；Ａ１５１−Ｂ９８；Ａ１５１−Ｂ９９；Ａ１５１−Ｂ１００；Ａ１５１−Ｂ１０１；Ａ１５１−Ｂ１０２；Ａ１５１−Ｂ１０３；Ａ１５１−Ｂ１０４；Ａ１５１−Ｂ１０５；Ａ１５１−Ｂ１０６；Ａ１５１−Ｂ１０７；Ａ１５１−Ｂ１０８；Ａ１５１−Ｂ１０９；Ａ１５１−Ｂ１１０；Ａ１５１−Ｂ１１１；Ａ１５１−Ｂ１１２；Ａ１５１−Ｂ１１３；
Ａ１５２−Ｂ１；Ａ１５２−Ｂ２；Ａ１５２−Ｂ３；Ａ１５２−Ｂ４；Ａ１５２−Ｂ５；Ａ１５２−Ｂ６；Ａ１５２−Ｂ７；Ａ１５２−Ｂ８；Ａ１５２−Ｂ９；Ａ１５２−Ｂ１０；Ａ１５２−Ｂ１１；Ａ１５２−Ｂ１２；Ａ１５２−Ｂ１３；Ａ１５２−Ｂ１４；Ａ１５２−Ｂ１５；Ａ１５２−Ｂ１６；Ａ１５２−Ｂ１７；Ａ１５２−Ｂ１８；Ａ１５２−Ｂ１９；Ａ１５２−Ｂ２０；Ａ１５２−Ｂ２１；Ａ１５２−Ｂ２２；Ａ１５２−Ｂ２３；Ａ１５２−Ｂ２４；Ａ１５２−Ｂ２５；Ａ１５２−Ｂ２６；Ａ１５２−Ｂ２７；Ａ１５２−Ｂ２８；Ａ１５２−Ｂ２９；Ａ１５２−Ｂ３０；Ａ１５２−Ｂ３１；Ａ１５２−Ｂ３２；Ａ１５２−Ｂ３３；Ａ１５２−Ｂ３４；Ａ１５２−Ｂ３５；Ａ１５２−Ｂ３６；Ａ１５２−Ｂ３７；Ａ１５２−Ｂ３８；Ａ１５２−Ｂ３９；Ａ１５２−Ｂ４０；Ａ１５２−Ｂ４１；Ａ１５２−Ｂ４２；Ａ１５２−Ｂ４３；Ａ１５２−Ｂ４４；Ａ１５２−Ｂ４５；Ａ１５２−Ｂ４６；Ａ１５２−Ｂ４７；Ａ１５２−Ｂ４８；Ａ１５２−Ｂ４９；Ａ１５２−Ｂ５０；Ａ１５２−Ｂ５１；Ａ１５２−Ｂ５２；Ａ１５２−Ｂ５３；Ａ１５２−Ｂ５４；Ａ１５２−Ｂ５５；Ａ１５２−Ｂ５６；Ａ１５２−Ｂ５７；Ａ１５２−Ｂ５８；Ａ１５２−Ｂ５９；Ａ１５２−Ｂ６０；Ａ１５２−Ｂ６１；Ａ１５２−Ｂ６２；Ａ１５２−Ｂ６３；Ａ１５２−Ｂ６４；Ａ１５２−Ｂ６５；Ａ１５２−Ｂ６６；Ａ１５２−Ｂ６７；Ａ１５２−Ｂ６８；Ａ１５２−Ｂ６９；Ａ１５２−Ｂ７０；Ａ１５２−Ｂ７１；Ａ１５２−Ｂ７２；Ａ１５２−Ｂ７３；Ａ１５２−Ｂ７４；Ａ１５２−Ｂ７５；Ａ１５２−Ｂ７６；Ａ１５２−Ｂ７７；Ａ１５２−Ｂ７８；Ａ１５２−Ｂ７９；Ａ１５２−Ｂ８０；Ａ１５２−Ｂ８１；Ａ１５２−Ｂ８２；Ａ１５２−Ｂ８３；Ａ１５２−Ｂ８４；Ａ１５２−Ｂ８５；Ａ１５２−Ｂ８６；Ａ１５２−Ｂ８７；Ａ１５２−Ｂ８８；Ａ１５２−Ｂ８９；Ａ１５２−Ｂ９０；Ａ１５２−Ｂ９１；Ａ１５２−Ｂ９２；Ａ１５２−Ｂ９３；Ａ１５２−Ｂ９４；Ａ１５２−Ｂ９５；Ａ１５２−Ｂ９６；Ａ１５２−Ｂ９７；Ａ１５２−Ｂ９８；Ａ１５２−Ｂ９９；Ａ１５２−Ｂ１００；Ａ１５２−Ｂ１０１；Ａ１５２−Ｂ１０２；Ａ１５２−Ｂ１０３；Ａ１５２−Ｂ１０４；Ａ１５２−Ｂ１０５；Ａ１５２−Ｂ１０６；Ａ１５２−Ｂ１０７；Ａ１５２−Ｂ１０８；Ａ１５２−Ｂ１０９；Ａ１５２−Ｂ１１０；Ａ１５２−Ｂ１１１；Ａ１５２−Ｂ１１２；Ａ１５２−Ｂ１１３；
Ａ１５３−Ｂ１；Ａ１５３−Ｂ２；Ａ１５３−Ｂ３；Ａ１５３−Ｂ４；Ａ１５３−Ｂ５；Ａ１５３−Ｂ６；Ａ１５３−Ｂ７；Ａ１５３−Ｂ８；Ａ１５３−Ｂ９；Ａ１５３−Ｂ１０；Ａ１５３−Ｂ１１；Ａ１５３−Ｂ１２；Ａ１５３−Ｂ１３；Ａ１５３−Ｂ１４；Ａ１５３−Ｂ１５；Ａ１５３−Ｂ１６；Ａ１５３−Ｂ１７；Ａ１５３−Ｂ１８；Ａ１５３−Ｂ１９；Ａ１５３−Ｂ２０；Ａ１５３−Ｂ２１；Ａ１５３−Ｂ２２；Ａ１５３−Ｂ２３；Ａ１５３−Ｂ２４；Ａ１５３−Ｂ２５；Ａ１５３−Ｂ２６；Ａ１５３−Ｂ２７；Ａ１５３−Ｂ２８；Ａ１５３−Ｂ２９；Ａ１５３−Ｂ３０；Ａ１５３−Ｂ３１；Ａ１５３−Ｂ３２；Ａ１５３−Ｂ３３；Ａ１５３−Ｂ３４；Ａ１５３−Ｂ３５；Ａ１５３−Ｂ３６；Ａ１５３−Ｂ３７；Ａ１５３−Ｂ３８；Ａ１５３−Ｂ３９；Ａ１５３−Ｂ４０；Ａ１５３−Ｂ４１；Ａ１５３−Ｂ４２；Ａ１５３−Ｂ４３；Ａ１５３−Ｂ４４；Ａ１５３−Ｂ４５；Ａ１５３−Ｂ４６；Ａ１５３−Ｂ４７；Ａ１５３−Ｂ４８；Ａ１５３−Ｂ４９；Ａ１５３−Ｂ５０；Ａ１５３−Ｂ５１；Ａ１５３−Ｂ５２；Ａ１５３−Ｂ５３；Ａ１５３−Ｂ５４；Ａ１５３−Ｂ５５；Ａ１５３−Ｂ５６；Ａ１５３−Ｂ５７；Ａ１５３−Ｂ５８；Ａ１５３−Ｂ５９；Ａ１５３−Ｂ６０；Ａ１５３−Ｂ６１；Ａ１５３−Ｂ６２；Ａ１５３−Ｂ６３；Ａ１５３−Ｂ６４；Ａ１５３−Ｂ６５；Ａ１５３−Ｂ６６；Ａ１５３−Ｂ６７；Ａ１５３−Ｂ６８；Ａ１５３−Ｂ６９；Ａ１５３−Ｂ７０；Ａ１５３−Ｂ７１；Ａ１５３−Ｂ７２；Ａ１５３−Ｂ７３；Ａ１５３−Ｂ７４；Ａ１５３−Ｂ７５；Ａ１５３−Ｂ７６；Ａ１５３−Ｂ７７；Ａ１５３−Ｂ７８；Ａ１５３−Ｂ７９；Ａ１５３−Ｂ８０；Ａ１５３−Ｂ８１；Ａ１５３−Ｂ８２；Ａ１５３−Ｂ８３；Ａ１５３−Ｂ８４；Ａ１５３−Ｂ８５；Ａ１５３−Ｂ８６；Ａ１５３−Ｂ８７；Ａ１５３−Ｂ８８；Ａ１５３−Ｂ８９；Ａ１５３−Ｂ９０；Ａ１５３−Ｂ９１；Ａ１５３−Ｂ９２；Ａ１５３−Ｂ９３；Ａ１５３−Ｂ９４；Ａ１５３−Ｂ９５；Ａ１５３−Ｂ９６；Ａ１５３−Ｂ９７；Ａ１５３−Ｂ９８；Ａ１５３−Ｂ９９；Ａ１５３−Ｂ１００；Ａ１５３−Ｂ１０１；Ａ１５３−Ｂ１０２；Ａ１５３−Ｂ１０３；Ａ１５３−Ｂ１０４；Ａ１５３−Ｂ１０５；Ａ１５３−Ｂ１０６；Ａ１５３−Ｂ１０７；Ａ１５３−Ｂ１０８；Ａ１５３−Ｂ１０９；Ａ１５３−Ｂ１１０；Ａ１５３−Ｂ１１１；Ａ１５３−Ｂ１１２；Ａ１５３−Ｂ１１３；
Ａ１５４−Ｂ１；Ａ１５４−Ｂ２；Ａ１５４−Ｂ３；Ａ１５４−Ｂ４；Ａ１５４−Ｂ５；Ａ１５４−Ｂ６；Ａ１５４−Ｂ７；Ａ１５４−Ｂ８；Ａ１５４−Ｂ９；Ａ１５４−Ｂ１０；Ａ１５４−Ｂ１１；Ａ１５４−Ｂ１２；Ａ１５４−Ｂ１３；Ａ１５４−Ｂ１４；Ａ１５４−Ｂ１５；Ａ１５４−Ｂ１６；Ａ１５４−Ｂ１７；Ａ１５４−Ｂ１８；Ａ１５４−Ｂ１９；Ａ１５４−Ｂ２０；Ａ１５４−Ｂ２１；Ａ１５４−Ｂ２２；Ａ１５４−Ｂ２３；Ａ１５４−Ｂ２４；Ａ１５４−Ｂ２５；Ａ１５４−Ｂ２６；Ａ１５４−Ｂ２７；Ａ１５４−Ｂ２８；Ａ１５４−Ｂ２９；Ａ１５４−Ｂ３０；Ａ１５４−Ｂ３１；Ａ１５４−Ｂ３２；Ａ１５４−Ｂ３３；Ａ１５４−Ｂ３４；Ａ１５４−Ｂ３５；Ａ１５４−Ｂ３６；Ａ１５４−Ｂ３７；Ａ１５４−Ｂ３８；Ａ１５４−Ｂ３９；Ａ１５４−Ｂ４０；Ａ１５４−Ｂ４１；Ａ１５４−Ｂ４２；Ａ１５４−Ｂ４３；Ａ１５４−Ｂ４４；Ａ１５４−Ｂ４５；Ａ１５４−Ｂ４６；Ａ１５４−Ｂ４７；Ａ１５４−Ｂ４８；Ａ１５４−Ｂ４９；Ａ１５４−Ｂ５０；Ａ１５４−Ｂ５１；Ａ１５４−Ｂ５２；Ａ１５４−Ｂ５３；Ａ１５４−Ｂ５４；Ａ１５４−Ｂ５５；Ａ１５４−Ｂ５６；Ａ１５４−Ｂ５７；Ａ１５４−Ｂ５８；Ａ１５４−Ｂ５９；Ａ１５４−Ｂ６０；Ａ１５４−Ｂ６１；Ａ１５４−Ｂ６２；Ａ１５４−Ｂ６３；Ａ１５４−Ｂ６４；Ａ１５４−Ｂ６５；Ａ１５４−Ｂ６６；Ａ１５４−Ｂ６７；Ａ１５４−Ｂ６８；Ａ１５４−Ｂ６９；Ａ１５４−Ｂ７０；Ａ１５４−Ｂ７１；Ａ１５４−Ｂ７２；Ａ１５４−Ｂ７３；Ａ１５４−Ｂ７４；Ａ１５４−Ｂ７５；Ａ１５４−Ｂ７６；Ａ１５４−Ｂ７７；Ａ１５４−Ｂ７８；Ａ１５４−Ｂ７９；Ａ１５４−Ｂ８０；Ａ１５４−Ｂ８１；Ａ１５４−Ｂ８２；Ａ１５４−Ｂ８３；Ａ１５４−Ｂ８４；Ａ１５４−Ｂ８５；Ａ１５４−Ｂ８６；Ａ１５４−Ｂ８７；Ａ１５４−Ｂ８８；Ａ１５４−Ｂ８９；Ａ１５４−Ｂ９０；Ａ１５４−Ｂ９１；Ａ１５４−Ｂ９２；Ａ１５４−Ｂ９３；Ａ１５４−Ｂ９４；Ａ１５４−Ｂ９５；Ａ１５４−Ｂ９６；Ａ１５４−Ｂ９７；Ａ１５４−Ｂ９８；Ａ１５４−Ｂ９９；Ａ１５４−Ｂ１００；Ａ１５４−Ｂ１０１；Ａ１５４−Ｂ１０２；Ａ１５４−Ｂ１０３；Ａ１５４−Ｂ１０４；Ａ１５４−Ｂ１０５；Ａ１５４−Ｂ１０６；Ａ１５４−Ｂ１０７；Ａ１５４−Ｂ１０８；Ａ１５４−Ｂ１０９；Ａ１５４−Ｂ１１０；Ａ１５４−Ｂ１１１；Ａ１５４−Ｂ１１２；Ａ１５４−Ｂ１１３；
サブカテゴリーＩＡ：ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Ｂは、Ｎ−アルキル化されたグリシンである
いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のＢのアミノ酸は、Ｎ−アルキル化されたグリシンである。Ｂのアミノ酸としてＮ−アルキル化されたグリシンを有するジペプチドプロドラッグ要素の非限定的な例を、以下の表に示す。
【０２９３】
0005912112.tif 000115
【０２９４】
サブカテゴリーＩＢ：ジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Ｂは、β位で未置換であるか一置換される
いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のＢのアミノ酸は、β位で未置換であるか、あるいは、一置換されており、比較的かさ高くない側鎖を有する。β位で未置換であるか、あるいは一置換されたＢのアミノ酸と、比較的かさ高くない側鎖とを有するジペプチドプロドラッグ要素の非限定的な例を、以下の表に示す。
【０２９５】
0005912112.tif 000116
0005912112.tif 000117
0005912112.tif 000118
0005912112.tif 000119
【０２９６】
いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のＢのアミノ酸は、以下の表に示すような、β位で一置換され、比較的かさ高の側鎖を有する。
【０２９７】
0005912112.tif 000120
【０２９８】
サブカテゴリーＩＣ：β位で二置換されたジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸Ｂ
いくつかの実施形態では、ジペプチドプロドラッグ要素のＢのアミノ酸は、β位で二置換される。β位で二置換されたＢのアミノ酸を有するジペプチドプロドラッグ要素の非限定的な例を、以下の表に示す。
【０２９９】
0005912112.tif 000121
【０３００】
例示としてのいくつかの実施形態では、Ａｉｂ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、ｄＬｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、ｄＣｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、ｄＡｌａ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、Ａｉｂ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、ｄＬｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、ｄＣｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）、ｄＡｌａ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、Ａｉｂ−Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）、ｄＬｙｓ−Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）、ｄＣｙｓ−Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）またはｄＡｌａ−Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）が、ペプチド薬のＮ末端のαアミノ基に結合する。
【０３０１】
一実施形態によれば、ジペプチド要素は、Ａ−ＢジペプチドのＢに、Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）、Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）またはＰｈｅ（Ｎ−メチル）という３つのアミノ酸のうちの１つを有する。
【０３０２】
これらの３つのジペプチド群のうちの１つから選択されるジペプチドは、他のすべての要因が等しいとき、相対切断速度がＧｌｙ（Ｎ−ヘキシル）＞Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）＞Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）になる。一実施形態では、アシル化またはＰＥＧ化用の場所として、１番目の位置（すなわち、Ａのアミノ酸）にＣｙｓまたはＬｙｓが提供される。Ａｌａは、アシル化またはＰＥＧ化が望まれない一実施形態でＡのアミノ酸として用いられる。一実施形態では、１番目の位置（すなわち、Ａのアミノ酸）のＡｉｂは、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓなどの天然のアミノ酸と比較して、切断速度を増す。
【０３０３】
例示としてのジペプチドとしては、以下のものがあげられる。
【０３０４】
ｄＡｌａ−Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）
ｄＣｙｓ−Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）
ｄＬｙｓ−Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）
Ａｉｂ−Ｐｈｅ（Ｎ−メチル）
ｄＡｌａ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）
ｄＣｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）
ｄＬｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）
Ａｉｂ−Ｇｌｙ（Ｎ−メチル）
ｄＡｌａ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）
ｄＣｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）
ｄＬｙｓ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）
Ａｉｂ−Ｇｌｙ（Ｎ−ヘキシル）
【０３０５】
一実施形態によれば、本明細書に開示の新規なインスリンプロドラッグ類縁体のいずれかを、好ましくは純度レベル少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％で含み、かつ、薬学的に許容される希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む、薬学的組成物が提供される。このような組成物は、本明細書に開示したようなＡ１９インスリン類縁体を、少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１１ｍｇ／ｍｌ、１２ｍｇ／ｍｌ、１３ｍｇ／ｍｌ、１４ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、１６ｍｇ／ｍｌ、１７ｍｇ／ｍｌ、１８ｍｇ／ｍｌ、１９ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２１ｍｇ／ｍｌ、２２ｍｇ／ｍｌ、２３ｍｇ／ｍｌ、２４ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌまたはこれより高い濃度で含有するものであってもよい。一実施形態では、薬学的組成物は、滅菌され、任意にさまざまな包装容器で保管収容される水溶液を含む。他の実施形態では、薬学的組成物は、凍結乾燥粉末を含む。薬学的組成物は、組成物を患者に投与するための使い捨ての装置を含むキットの一部として包装されていてもよい。容器またはキットには、室温または冷蔵庫の温度での保存用にラベル表示がなされてもよい。
【０３０６】
一実施形態では、第１および第２のインスリンプロドラッグ類縁体の混合物を含む組成物が提供され、第１および第２のインスリンプロドラッグ類縁体は、プロドラッグ要素の構造が互いに異なる。特に、第１のインスリンプロドラッグ類縁体は、第２のインスリンプロドラッグ類縁体のジペプチドプロドラッグ要素とは半減期が実質的に異なるジペプチドプロドラッグ要素を有するものであってもよい。したがって、ジペプチド要素に異なる組み合わせの置換基を選択することで、所望の時間枠に、指定の時間間隔で、制御された方法で活性化されるインスリンプロドラッグ類縁体の混合物を含む組成物を調製できる。たとえば、食事時に活性のあるインスリンを放出した後、活性化の時間に基づいて夜間に好適な用量を放出して活性化するインスリンの組成物を調製できる。もうひとつの実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に開示のインスリンプロドラッグ類縁体と、天然インスリンあるいは、インスリンの既知の生体活性誘導体との混合物を含む。
【０３０７】
ここに開示のインスリンプロドラッグ類縁体は、インスリンペプチドについて過去に説明されているあらゆる用途に適していると思われる。したがって、本明細書に記載のインスリンプロドラッグ類縁体を使用して、高血糖症を治療あるいは、血中グルコース濃度が高いことに起因する他の代謝疾患を治療することが可能である。したがって、本発明は、血中グルコース濃度の高い患者の治療に用いられる、本開示のインスリンプロドラッグ類縁体と、薬学的に許容されるキャリアとを含む薬学的組成物を包含する。一実施形態によれば、本明細書に開示のインスリンプロドラッグ類縁体を用いて治療される患者は、飼いならされた動物であり、別の実施形態では、治療対象となる患者はヒトである
本開示による、高血糖症を治療するひとつの方法は、非経口（静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内など）、くも膜下内、経皮、直腸、経口、経鼻または吸入による投与をはじめとする標準的な投与経路を使用して、本明細書に開示のインスリンプロドラッグ類縁体を患者に投与する工程を含む。一実施形態では、組成物を皮下投与または筋肉内投与する。一実施形態では、組成物を非経口投与し、インスリンプロドラッグ類縁体組成物を、あらかじめ注射器に封入しておく。
【０３０８】
本発明のインスリンプロドラッグ類縁体は、単独で投与してもよいし、他の抗糖尿病薬との組み合わせで投与してもよいものである。当分野で知られた抗糖尿病薬または研究中の抗糖尿病薬として、天然インスリン、天然のグルカゴン、これらの機能的誘導体；トルブタミド（Orinase）、アセトヘキサミド（Dymelor）、トラザミド（Tolinase）、クロルプロパミド（Diabinese）、グリピジド（Glucotrol）、グリブリド（Diabeta、Micronase、Glynase）、グリメピリド（Amaryl）またはグリクラジド（Diamicron）などのスルホニル尿素；レパグリニド（Prandin）またはナテグリニド（Starlix）などのメグリチニド；メトホルミン（Glucophage）またはフェンホルミンなどのビグアナイド；ロシグリタゾン（Avandia）、ピオグリタゾン（Actos）またはトログリタゾン（Rezulin）などのチアゾリジンジオンまたは他のＰＰＡＲγ阻害薬；ミグリトール（Glyset）、アカルボース（Precose／Glucobay）；エクセナチド（Byetta）またはプラムリンチドなどの炭水化物の消化を阻害するαグルコシダーゼ阻害薬；ビルダグリプチンまたはシタグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害薬；ＳＧＬＴ（ナトリウム依存性グルコーストランスポーター１）阻害剤；またはＦＢＰａｓｅ（フルクトース１，６−ビスホスファターゼ）阻害薬があげられる。
【０３０９】
当業者に知られた標準的な薬学的に許容されるキャリアおよび投与経路を用いて、本明細書に開示のインスリンプロドラッグ類縁体を含む薬学的組成物を調製し、患者に投与することが可能である。したがって、本開示は、本明細書に開示のインスリンプロドラッグ類縁体を１種類または２種類以上あるいは、その薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるキャリアとの組み合わせで含む薬学的組成物も包含する。一実施形態では、薬学的組成物は、リン酸バッファー系にてｐＨ約４．０〜約７．０で濃度１ｍｇ／ｍｌのインスリンプロドラッグ類縁体を含む。薬学的組成物は、インスリンプロドラッグ類縁体を単独の薬学的に活性のある成分として含むものであってもよいし、あるいは、インスリンプロドラッグ類縁体を１種類または２種類以上の別の活性剤と組み合わせてもよい。一実施形態によれば、本明細書に開示のインスリンプロドラッグ類縁体のうちの１つを、好ましくは滅菌状態かつ好ましくは少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の純度レベルで含み、なおかつ薬学的に許容される希釈剤、キャリアまたは賦形剤も含む、薬学的組成物が提供される。このような組成物は、インスリンプロドラッグ類縁体を含有するものであってもよく、この場合、得られる活性ペプチドは、少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１１ｍｇ／ｍｌ、１２ｍｇ／ｍｌ、１３ｍｇ／ｍｌ、１４ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、１６ｍｇ／ｍｌ、１７ｍｇ／ｍｌ、１８ｍｇ／ｍｌ、１９ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２１ｍｇ／ｍｌ、２２ｍｇ／ｍｌ、２３ｍｇ／ｍｌ、２４ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌまたはこれより高い濃度で存在する。一実施形態では、薬学的組成物は、滅菌され、任意にさまざまな容器内で保管された水溶液を含む。本発明の化合物を、一実施形態に従って使用して、注射用の予め処方された溶液を調製することが可能である。他の実施形態では、薬学的組成物は、凍結乾燥粉末を含む。この薬学的組成物を、組成物を患者に投与するための使い捨ての装置を含むキットの一部として、さらに包装してもよい。周囲室温または冷蔵温度での保管用に、容器またはキットにラベルを付してもよい。
【０３１０】
本明細書に記載の治療方法、薬学的組成物、キット、他の類似の実施形態ではいずれも、インスリンプロドラッグ類縁体が、そのすべての薬学的に許容される塩を含むことを企図している。
【０３１１】
一実施形態では、インスリンプロドラッグ類縁体組成物を患者に投与するための装置を含むキットが提供される。このキットは、たとえば、バイアル、チューブ、ボトルなどの多岐にわたる容器を含むものであってもよい。好ましくは、キットには、取扱説明書も含む。一実施形態によれば、キットの装置は、エアロゾル用の装置であり、この場合、組成物は、エアロゾル装置の中にあらかじめ封入されている。もうひとつの実施形態では、キットに注射器と針とを含み、一実施形態では、インスリン類縁体組成物があらかじめ注射器に封入されている。
【０３１２】
本発明の化合物は、標準的な合成方法、組換えＤＮＡ技術あるいは、ペプチドおよび融合タンパク質を調製する他の任意の方法で、調製できるものである。非天然のアミノ酸の中には標準的な組換えＤＮＡ技術では発現できないものもあるが、これらを調製するための技術は、当分野で知られている。非ペプチド部分を包含する本発明の化合物を、適切な場合は標準的なペプチド化学反応に加えて、標準的な有機化学反応で合成してもよい。
【実施例】
【０３１３】
実施例１
インスリンのＡ鎖およびＢ鎖の合成
Ｂｏｃ法を用いて、インスリンのＡ鎖およびＢ鎖を４−メチルベンジリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂または４−ヒドロキシメチルフェニルアセトアミドメチル（ＰＡＭ）樹脂上で合成した。９５：５のＨＦ／ｐ−クレゾールを使用して０℃で１時間かけて、ペプチドを樹脂から切断した。ＨＦ除去およびエーテル沈殿後、ペプチドを５０％酢酸水溶液に溶解し、凍結乾燥させた。あるいは、Ｆｍｏｃ法を用いてペプチドを合成した。これらのペプチドを、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／トリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）／Ｈ２Ｏ（９５：２．５：２．５）を用いて、室温で２時間かけて樹脂から切断した。過剰量のジエチルエーテルを加えてペプチドを沈殿させ、ペレットを酸性バッファーに溶解させた。ペプチドの品質をＲＰ−ＨＰＬＣでモニターし、質量分析（ＥＳＩまたはＭＡＬＤＩ）によって確認した。
【０３１４】
インスリンＡ鎖の合成には、アミノ酸の７番目では遊離のシステインを用い、他ではアセトアミドメチルで保護されたシステインを用いた（Ａ−（ＳＨ）７（Ａｃｍ）６，１１，２０）。インスリンのＢ鎖の合成には、７番目では遊離のシステインを用い、他ではアセトアミドメチルで保護されたシステインを用いた（Ｂ−（ＳＨ）７（Ａｃｍ）１９）。粗精製されたペプチドを従来のＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。
【０３１５】
合成したＡ鎖とＢ鎖を、図１に概略を示す一般手順に従ってそれらの天然のジスルフィド結合を介して互いに結合した。それぞれのＢ鎖を、ＤＭＦまたはＤＭＳＯに溶解することによってＣｙｓ７−Ｎｐｙｓ誘導体へと活性化し、２，２’−ジチオビス（５−ニトロピリジン）（Ｎｐｙｓ）と１：１のモル比で室温にて反応させた。ＲＰ−ＨＰＬＣで活性化をモニターし、生成物をＥＳＩ−ＭＳで確認した。
【０３１６】
それぞれのＡ−（ＳＨ）７（Ａｃｍ）６，１１，２０およびＢ−（Ｎｐｙｓ）７（Ａｃｍ）１９を、１：１のモル比で、合計ペプチド濃度１０ｍｇ／ｍｌになるように溶解することによって、第１のＢ７−Ａ７ジスルフィド結合を形成した。鎖の結合反応が完了したら、混合物を濃度５０％の酢酸水溶液に希釈した。ヨウ素を添加して、最後の２つのジスルフィド結合を同時に形成した。４０倍モル過剰のヨウ素を溶液に添加し、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。アスコルビン酸水溶液を添加して反応を終了させた。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、最終化合物をＭＡＬＤＩ−ＭＳで確認した。図２および表１のデータに示すように、この手順で調製した合成インスリンは、インスリン受容体への結合に関して精製インスリンに十分に匹敵する。
【０３１７】
修飾されたアミノ酸（Ａ１９の位置における４−アミノフェニルアラニンなど）を含むインスリンペプチドも、米国特許第７，０４５，３３７号および同第７，０８３，９７０号に教示される系などを含む、コードされていないアミノ酸をタンパク質に取り込めるようにする系を用いて、in vivoにて合成可能である。
【０３１８】
0005912112.tif 000122
【０３１９】
実施例２
還元的アルキル化によるアミン基（Ｎ末端およびリジン）のＰＥＧ化
ａ．合成
インスリン（またはインスリン類縁体）、ｍＰＥＧ２０ｋ−アルデヒド、ＮａＢＨ３ＣＮを、モル比１：２：３０で、ｐＨ４．１〜４．４の酢酸バッファーに溶解させた。反応溶液を、０．１ＮのＮａＣｌ、０．２Ｎの酢酸、０．１ＮのＮａ２ＣＯ３で構成した。インスリンペプチド濃度は、約０．５ｍｇ／ｍｌであった。反応は、室温で６時間かけて起こる。反応の度合いをＲＰ−ＨＰＬＣでモニターしたところ、反応収率は約５０％であった。
【０３２０】
ｂ．精製
反応混合物を０．１％ＴＦＡで２〜５倍に希釈し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣカラムに適用した。ＨＰＬＣ条件：Ｃ４カラム；流速１０ｍｌ／分；Ａバッファー１０％ＡＣＮおよび０．１％ＴＦＡの水溶液；Ｂバッファー０．１％ＴＦＡのＡＣＮ溶液；０〜４０％の直線勾配Ｂ％（０〜８０分間）；ＰＥＧ−インスリンまたは類縁体は、約３５％バッファーＢで溶出された。所望の化合物をＭＡＬＤＩ−ＴＯＦで確認し、つづいて亜硫酸分解またはトリプシン分解によって化学修飾した。
【０３２１】
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドのアシル化によるアミン基（Ｎ末端およびリジン）のＰＥＧ化
ａ．合成
インスリン（またはインスリン類縁体）と、ｍＰＥＧ２０ｋ−ＮＨＳとを、０．１ＮのBicineバッファー（ｐＨ８．０）に、モル比１：１で溶解させた。インスリンペプチド濃度は、約０．５ｍｇ／ｍｌであった。反応の進み具合をＨＰＬＣでモニターした。反応収率は、室温にて２時間後に約９０％である。
【０３２２】
ｂ．精製
反応混合物を２〜５倍に希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣを実施した。
【０３２３】
ＨＰＬＣ条件：Ｃ４カラム；流速１０ｍｌ／分；Ａバッファー１０％ＡＣＮおよび０．１％ＴＦＡの水溶液；Ｂバッファー０．１％ＴＦＡのＡＣＮ溶液；０〜４０％の直線勾配Ｂ％（０〜８０分間）；ＰＥＧ−インスリンまたは類縁体を約３５％Ｂで回収した。所望の化合物をＭＡＩＤＩ−ＴＯＦで確認し、つづいて亜硫酸分解またはトリプシン分解によって化学修飾した。
【０３２４】
フェニルアラニンの芳香環のアセチル基の還元アミン化ＰＥＧ化
ａ．合成
インスリン（またはインスリン類縁体）、ｍＰＥＧ２０ｋ−ヒドラジド、ＮａＢＨ３ＣＮを、１：２：２０のモル比で酢酸バッファー（ｐＨ４．１〜４．４）に溶解させた。反応溶液を、０．１ＮのＮａＣｌ、０．２Ｎの酢酸、０．１ＮのＮａ２ＣＯ３で構成した。インスリンまたはインスリン類縁体の濃度は約０．５ｍｇ／ｍｌであった。室温にて２４時間。反応プロセスをＨＰＬＣでモニターした。反応物の変換は約５０％であった（ＨＰＬＣで計算）。
【０３２５】
ｂ．精製
反応混合物を２〜５倍に希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣにかけた。
【０３２６】
ＨＰＬＣ条件：Ｃ４カラム；流速１０ｍｌ／分；Ａバッファー１０％ＡＣＮおよび０．１％ＴＦＡの水溶液；Ｂバッファー０．１％ＴＦＡのＡＣＮ溶液；０〜４０％の直線勾配Ｂ％（０〜８０分間）；ＰＥＧ−インスリンまたはＰＥＧ−インスリン類縁体を、約３５％Ｂで回収した。所望の化合物をＭＡＩＤＩ−ＴＯＦで確認し、つづいて亜硫酸分解またはトリプシン分解によって化学修飾した。
【０３２７】
実施例３
インスリン受容体結合アッセイ
シンチレーション近接技術を使用して、競合結合アッセイで、インスリン受容体またはＩＧＦ−１受容体に対する各ペプチドの親和性を測定した。ペプチドの３倍段階希釈物をＴｒｉｓ−Ｃｌバッファー（０．０５Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、０．１％ｗ／ｖウシ血清アルブミン）で生成し、９６ウェルのプレート（Corning Inc., Acton, MA）で０．０５ｎＭ（３−［１２５Ｉ］−ヨードチロシル）Ａ  ＴｙｒＡ１４インスリンまたは（３−［１２５Ｉ］−ヨードチロシル）ＩＧＦ−１（Amersham Biosciences, Piscataway, NJ）と混合した。ヒトインスリン受容体またはＩＧＦ−１受容体を過発現している細胞から調製した１〜６マイクログラムの原形質膜断片を、各ウェルに分注し、０．２５ｍｇ／ウェルのポリエチレンイミン処理コムギ胚芽アグルチニンＡ型シンチレーション近接アッセイビーズ（Amersham Biosciences, Piscataway, NJ）を加えた。８００ｒｐｍで５分間振盪後、プレートを室温にて１２時間インキュベートし、MicroBeta1450液体シンチレーションカウンター（Perkin-Elmer, Wellesley, MA）で放射活性を測定した。被検試料の最高濃度よりも４倍濃度過剰の「非放射性」天然リガンドを用いて非特異的結合（ＮＳＢ）放射活性をウェルで測定した。競合性物質なしに、ウェルで全結合放射活性を検出した。以下のようにして特異的結合率を求めた。特異的結合（％）＝（結合−ＮＳＢ／全結合−ＮＳＢ）×１００。Originソフトウェア（OriginLab, Northampton, MA）を用いてＩＣ５０値を求めた。
【０３２８】
実施例４
インスリン受容体リン酸化アッセイ：
インスリンまたはインスリン類縁体の受容体のリン酸化を測定するために、受容体がトランスフェクトされたHEK293細胞を９６ウェルの組織培養プレート（Costar #3596, Cambridge, MA）に播種し、１００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび０．２５％ウシ増殖血清（HyClone SH30541, Logan, UT）を加えたダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９０％で１６〜２０時間培養した。インスリンまたはインスリン類縁体の段階希釈物を、０．５％ウシ血清アルブミン（Roche Applied Science #100350, Indianapolis, IN）を添加したＤＭＥＭ中で調製し、接着した細胞を含むウェルに添加した。５％ＣＯ２の加湿条件下で３７℃で１５分間インキュベーションした後、細胞を５％パラホルムアルデヒドで室温にて２０分間固定し、リン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）で２回洗浄し、ＰＢＳ中２％ウシ血清アルブミンで１時間ブロックした。次に、プレートを３回洗浄し、製造者が推奨するとおりに２％ウシ血清アルブミン含有ＰＢＳで再構成したホスホチロシンに対するホースラディッシュペルオキシダーゼ結合抗体（Upstate biotechnology #16-105, Temecula, CA）で満たした。室温で３時間インキュベーションした後、プレートを４回洗浄し、０．１ｍｌのＴＭＢ単一溶液基質（Invitrogen, #00-2023, Carlbad, CA）を各ウェルに加えた。５分後に、１ＮのＨＣｌを０．０５ｍｌ添加して、発色を停止させた。４５０ｎｍの吸光度をTitertek Multiscan MCC340（ThermoFisher, Pittsburgh, PA）で測定した。吸光度に対するペプチド濃度用量反応曲線をプロットし、Originソフトウェア（OriginLab, Northampton, MA）を用いてＥＣ５０値を求めた。
【０３２９】
実施例５
モデルジペプチドの切断速度の判定（ＰＢＳ中）
モデルペプチドとして、特異的ヘキサペプチド（ＨＳＲＧＴＦ−ＮＨ２；配列番号５９）を用いた。このペプチドで、ジペプチドＮ末端の伸長部の切断速度を研究可能であった。このジペプチド伸長モデルペプチドを調製し、Ｂｏｃ保護サルコシンおよびリジンをモデルペプチド結合樹脂に連続的に加えてペプチドＡ（Ｌｙｓ−Ｓａｒ−ＨＳＲＧＴＦ−ＮＨ２；配列番号６０）を合成した。ペプチドＡをＨＦで切断し、分取用ＨＰＬＣで精製した。
【０３３０】
それぞれのプロペプチドについて、切断速度を求めた。プロペプチドの濃度とモデルの親ペプチドの濃度を、それぞれのピーク面積から求めた。プロドラッグの濃度の対数をさまざまな時間間隔でプロットして、プロドラッグの一次解離速度定数を求めた。このプロットの勾配から速度定数「ｋ」が得られる。式ｔ１／２＝０．６９３／ｋを用いて、さまざまなプロドラッグの切断半減期を計算した。このモデルペプチドＨＳＲＧＴＦ−ＮＨ２（配列番号５９）に対するＬｙｓ−Ｓａｒ伸長部の半減期を求めたところ、１４．０時間であった。
【０３３１】
実施例６
すべてのｄ−アイソフォームモデルペプチドを基準に判断できる、血漿中でのジペプチドの切断半減期の速度
血漿中でのジペプチド切断速度を求めるために、別のモデルのヘキサペプチド（ｄＨｄＴｄＲＧｄＴｄＦ−ＮＨ２、配列番号６３）を使用した。プロドラッグ伸長部以外は、モデルペプチドの酵素による切断を防ぐために、各アミノ酸のｄ−異性体を用いた。このモデルのｄ−異性体ヘキサペプチドを、ｌ−異性体と同様の手順で合成した。ペプチドＡの場合に上述したようにしてサルコシンとリジンをＮ末端に連続的に付加し、ペプチドＢ（ｄＬｙｓ−ｄＳａｒ−ｄＨｄＴｄＲＧｄＴｄＦ−ＮＨ２、配列番号６４）を調製した。
【０３３２】
それぞれのプロペプチドについて、切断速度を求めた。プロペプチドの濃度とモデルの親ペプチドの濃度を、それぞれのピーク面積から求めた。プロドラッグの濃度の対数をさまざまな時間間隔でプロットして、プロドラッグの一次解離速度定数を求めた。このプロットの勾配から速度定数「ｋ」が得られる。このモデルペプチドｄＨｄＴｄＲＧｄＴｄＦ−ＮＨ２（配列番号６３）に対するＬｙｓ−Ｓａｒ伸長部の半減期を求めたところ、１８．６時間であった。
【０３３３】
実施例７
実施例５で説明した手順を用いて、モデルのヘキサペプチド（ＨＳＲＧＴＦ−ＮＨ２；配列番号５９）に結合した別のジペプチドの切断速度を求めた。これらの実験で得られた結果を、表２および表３にあげておく。
【０３３４】
表２．モデルペプチド（ＨＳＲＧＴＦ−ＮＨ２；配列番号５９）からの、Ｎ末端のパラアミノフェニルアラニンの側鎖に結合したジペプチドＯ−Ｕの切断（ＰＢＳ中）
0005912112.tif 000123
0005912112.tif 000124
【０３３５】
0005912112.tif 000125
【０３３６】
また、ジペプチド要素は、アミド結合を介して、ＩＧＦ１ＹＬのＡ１９に存在する４−アミノフェニルアラニン残基で結合している、ＩＧＦ１ＹＬインスリン類縁体のさまざまなプロドラッグ誘導体を調製した。実施例５の手順を用いて、これらの化合物をin vitroで分析すると、ＰＢＳバッファーまたは２０％血漿のいずれでインキュベートしても、これらの化合物の活性が時間の経過とともに高まることが明らかになる。図８〜図１１を参照のこと。また、２０％血漿でインキュベートした場合の、天然インスリンに対する経時的な（１時間、３時間、６時間、９時間、１０．５時間）インスリン受容体の結合に関して、ＩＧＦ類縁体プロドラッグＭＩＵ３０：Ａ１（ａＦ１９−ｄＬｙｓ（Ａｃ），Ｓａｒ）（アミド結合を介してＡ１９  ４−アミノフェニルアラニンに結合したジペプチド）のin vitroでの活性を測定した。表３Ａは、２０％血漿／ＰＢＳ中、３７℃でインキュベートした場合の、経時的なインスリン受容体に対する相対結合力を比較したものである。in vitro結合アッセイでのデータ（表３Ａ参照）およびin vitroでのリン酸化アッセイでのデータ（表３Ｂ参照）で示されるように、プロドラッグ形態が活性のあるＩＧＦ１ＹＬペプチドに変換されると、時間の経過とともに、Ａ１９  ＩＧＦプロドラッグ誘導体試料から活性の高い状態に回復する。
【０３３７】
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【０３３８】
インスリン類縁体であるＭＩＵ−３０ａ：Ｂ１（Ｙ１６，Ｌ１７，Ｙ２５）２９ａ：Ａ１（ｄＬｙｓ（Ａｃ），Ｓａｒ−ａＦ１９）（アミド結合を介してＡ１９  ４−アミノフェニルアラニンに結合したジペプチド）を投与したＣ５７／Ｂｌｋマウスを用いて、in vivoでのグルコース耐性試験を実施した。ＭＩＵ  ３０は、２０％血漿を含むＰＢＳ（ｐＨ７．４）に溶解させ、３７℃で４８時間インキュベートした（「ＭＩＵ−３０ｃ」を生成）。グルコースの低下を測定するために、０時間インキュベートした試料（ＭＩＵ  ３０ａ）と４８時間インキュベートした試料（ＭＩＵ  ３０ｃ）を取り出し、９０ｎｍｏｌ／ｋｇと２７０ｎｍｏｌ／ｋｇでＣ５７／Ｂｌｋマウスに注射した（インスリン耐性試験）。図２０Ａには、８時間までのさまざまな時点におけるＭＩＵ  ３０ａおよびＭＩＵ  ３０ｃのグルコース低下プロファイルを示す。親化合物は活性が低いが、２０％血漿中で４８時間のインキュベーション（「ＭＩＵ−３０ｃ」を形成）後、活性が高まる（図２０Ａ参照）。図２０Ｂには、ＭＩＵ  ３０ａおよびＭＩＵ  ３０ｃの総血中グルコースを、曲線下面積（ＡＵＣ）の差として溶媒との比較で示す。９０ｎｍｏｌ／ｋｇでは、ＭＩＵ  ３０ａでグルコースの変化はほとんど認められないが、ＭＩＵ  ３０ｃでは相当な低下が生じる。２７０ｎｍｏｌ／ｋｇでは、ＭＩＵ  ３０ａおよびＭＩＵ  ３０ｃのどちらにもグルコースの低下が認められるが、後者の試料のほうが有意に高い血糖降下活性を有する。ようするに、インスリン類縁体であるＭＩＵ３０のプロドラッグ形態は、生理的条件下で親のインスリン類縁体へのex vivoでの変換前に注射すると、明らかにグルコース低下活性が少くなる。これらのin vivoでの結果は、in vitroでの分析と一致している。このプロドラッグの半減期は、約２０時間であると推定される。
【０３３９】
実施例８
プロドラッグ構築に好適な構造を有するインスリン類縁体の同定
Ａ鎖の１９番目は、インスリン活性にとって重要な部位であることが知られる。したがって、プロドラッグ要素の結合を可能にするようにこの部位を修飾することが望ましい。Ａ１９におけるインスリンの特定の類縁体が合成されており、インスリン受容体に対する活性についてもキャラクタライズされている。Ａ１９では、活性が高い２つの構造的な類縁体が同定されている。第２の活性部位の芳香族残基（Ｂ２４）における同様の構造的変化では、同じように完全な活性を持つインスリン類縁体を同定することはできなかった。
【０３４０】
表４および表５は、インスリン受容体に対する完全な活性を得るためにＡ１９の位置で高度な構造の保存を示す（受容体への結合については、実施例３で説明したアッセイで判断した）。表４は、Ａ１９が修飾された２つのインスリン類縁体だけが、天然インスリンと同様の受容体結合活性を有することを示す。４−アミノインスリン類縁体については、３つの別々の実験で得られたデータをあげておく。「活性（試験）」と表示した列は、同時に実施した２つの別々の実験について、天然インスリンに対するインスリン類縁体の結合率を比較したものである。「活性（０．６０ｎＭ）」と表示した列は、このアッセイでインスリンの結合について得られた以前の平均値に対する、インスリン類縁体の相対的な結合率である。いずれの分析でも、２つのＡ１９インスリン類縁体（４−アミノフェニルアラニンおよび４−メトキシフェニルアラニン）は、天然インスリンとほぼ等価的な受容体への結合を示す。図３は、インスリン受容体に対する、天然インスリンとＡ１９インスリン類縁体のそれぞれの特異的結合を示すグラフである。表５に、天然インスリンと等価な結合活性を呈する、２つのＡ１９インスリン類縁体（４−アミノおよび４−メトキシ）が、インスリン受容体に対しても等価な活性を示すというデータ（受容体活性については、実施例４で説明したアッセイで判断した）をあげておく。
【０３４１】
0005912112.tif 000127
【０３４２】
0005912112.tif 000128
【０３４３】
実施例９
インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）類縁体
インスリンのＡ鎖を単離するための一般的な精製スキームでは、ＮＨ４ＨＣＯ３バッファー（ｐＨ＝７．８）を使用する。これらの条件下、ジペプチドプロドラッグ要素は短時間でＡ鎖から切断される。インスリン受容体に対するプロドラッグの活性を調べるために用いるプロドラッグの精製を簡単にするために、本出願人らは、インスリン受容体に対して天然インスリンと同様の活性を示すＩＧＦ類縁体ＩＧＦ類縁体を用いる研究を実施した。具体的には、このＩＧＦ類縁体（ＩＧＦ１（ＹＢ１６ＬＢ１７）は、天然ＩＧＦのＡ鎖およびＢ鎖（それぞれ配列番号６１および６２）を有する。この場合、天然ＩＧＦのＢ鎖の１５番目と１６番目（天然インスリンのＢ鎖では１６番目と１７番目に相当）の天然のグルタミンとフェニルアラニンが、それぞれ、チロシンおよびロイシン残基で置換されている。図４および以下の表６に示すように、ＩＧＦ１（ＹＢ１６ＬＢ１７）の結合活性は、この化合物がきわめて強力なインスリン類縁体であることを示す。
【０３４４】
0005912112.tif 000129
【０３４５】
実施例１０
ＩＧＦプロドラッグ誘導体
Ａ１９インスリン類縁体の活性に基づいて（実施例５参照）、ＩＧＦ１  Ａ：Ｂ（ＹＢ１６ＬＢ１７）類縁体を同様にして修飾し、インスリン受容体に結合して活性を刺激する能力を調べた。図５に、天然のチロシンを４−アミノフェニルアラニン［ＩＧＦ１  Ａ：Ｂ（ＹＢ１６ＬＢ１７）（ｐ−ＮＨ２−Ｆ）Ａ１９アミド］に置き換えて、ＩＧＦ１  Ａ：Ｂ（ＹＢ１６ＬＢ１７）を調製し、そのジペプチド伸長誘導体［ＩＧＦ１  Ａ：Ｂ（ＹＢ１６ＬＢ１７）Ａ１９−ＡｉｂＡｌａアミド］を調製するための一般的な合成スキームを示す。ここで、ＡｉｂとＡｌａとを有するジペプチドは、Ａ１９  ４−アミノフェニルアラニンとのアミド結合を介してペプチドに結合する。図６および表７に示すように、ＩＧＦ類縁体であるＩＧＦ１（ＹＢ１６ＬＢ１７）Ａ（ｐ−ＮＨ２−Ｆ）１９は、インスリン受容体に特異的に結合する。この場合、この類縁体のジペプチド伸長誘導体は、インスリン受容体に特異的に結合することができない。このジペプチド伸長部には、ジペプチドの自律的な切断を可能とする適切な構造がなく（ジペプチドの２番目にＮ−アルキル化アミノ酸がない）、したがって、インスリン受容体の結合が回復されない点に注意されたい。
【０３４６】
0005912112.tif 000130
【０３４７】
ジペプチドプロドラッグ要素（アラニン−プロリン）がアミド結合を介してＡ鎖のアミノ末端に結合された（ＩＧＦ１（ＹＢ１６ＬＢ１７）（ＡｌａＰｒｏ）Ａ−１，０）、ＩＧＦＢ１６Ｂ１７誘導体ペプチドの別のプロドラッグ誘導体を調製した。表８に示すように、ＩＧＦ１（ＹＢ１６ＬＢ１７）（ＡｌａＰｒｏ）Ａ−１，０では、インスリン受容体に対する親和性が実質的に低下した。表３のデータに基づくと、このジペプチドプロドラッグ要素には、そのジペプチドプロドラッグ要素の自律的な切断を可能とする適切な構造がなく、したがって、検出されるインスリン受容体の結合は、プロドラッグ要素の切断の結果ではないことに注意されたい。
【０３４８】
0005912112.tif 000131
【０３４９】
実施例１１
別のＩＧＦインスリン類縁体
ＩＧＦ１（ＹＢ１６ＬＢ１７）（ＹＬ）Ｂ１６Ｂ１７ペプチド配列をさらに修飾することによって、インスリン受容体とＩＧＦ−１受容体に対する活性の異なる別のＩＧＦインスリン類縁体が明らかになる。これらの類縁体それぞれについて、結合データを表９に示す（実施例３のアッセイを使用）。修飾の位置については、天然インスリンペプチドにおける対応の位置に基づいて表示される（ＤＰＩ＝ｄｅｓ  Ｂ２６〜Ｂ３０）。たとえば、それ以上詳細に触れることなく本明細書で「Ｂ２８の位置」といえば、配列番号２の最初のアミノ酸が欠失したインスリン類縁体のＢ鎖におけるＢ２７の位置を意味する。よって、一般的に「Ｂ（Ｙ１６）」というときは、天然のＩＧＦ−１配列のＢ鎖の１５番目におけるチロシン残基の置換をいう。受容体に対するインスリンとＩＧＦ類縁体の相対的な結合に関するデータを表９に示し、ＩＧＦ類縁体刺激によるリン酸化（実施例４のアッセイを使用）に関するデータを表１０に示す。
【０３５０】
0005912112.tif 000132
0005912112.tif 000133
0005912112.tif 000134
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【０３５１】
実施例１２
ＩＧＦＢ１６Ｂ１７誘導体ペプチドのプロドラッグ形態からのジペプチドの切断
さまざまなＩＧＦ−１ペプチドからの（ｐＮＨ２−Ｐｈｅ）アミド結合ジペプチドＡｉｂＰｒｏの切断を測定し、ペプチド配列またはヘテロ二本鎖がジペプチドの切断に対しておよぼす影響を判定した。試験ペプチドでの結果を表１１に示す。このデータは、ＩＧＦ１−Ａ鎖単独でＩＧＦ１  Ｂ：Ａ（ＹＬ）Ｂ１６，１７ペプチドのプロドラッグ半減期を研究するための優れたモデルになることを示している。
【０３５２】
0005912112.tif 000136
【０３５３】
ジスルフィド結合Ａ鎖およびＢ鎖コンストラクト（ＩＧＦ１  Ａ：Ｂ（ＹＢ１６ＬＢ１７））に対する、ＩＧＦ  Ａ鎖のプロドラッグ誘導体を比較したところ、この２つの化合物が、プロドラッグ形態で同様の半減期を有することが明らかになった。したがって、ＩＧＦ１Ａ単独で、ＩＧＦ１  Ｂ：Ａ（ＹＢ１６ＬＢ１７）でのプロドラッグ半減期を研究するための優れたモデルになると判断された。ＡｉｂＡｌａ誘導体は切断されず、プロドラッグではないが、修飾がインスリン類縁体ＩＧＦ１  Ａ：Ｂ（ＹＢ１６ＬＢ１７）（ｐ−ＮＨ２−Ｆ）Ａ１９アミドを不活性化できることを示す役割を果たす点に注意されたい。便宜上、プロドラッグの半減期は、Ｂ鎖がない状態で、ＩＧＦ１のＡ鎖だけを用いて判断した。各プロペプチドの半減期を実施例５で説明したようにして求めた。データを表１２に示す。
【０３５４】
0005912112.tif 000137
【０３５５】
このデータは、ジペプチドプロドラッグ要素の置換基を変えることで、プロドラッグの半減期を２時間から＞１００時間まで変動させることが可能であることを示している。
【０３５６】
ＩＧＦ１−Ａ（ｐＮＨ２−Ｆ）１９系ペプチドを使用し、Ａ１９の位置で４−アミノフェニルアラニンを介して結合されるジペプチドプロドラッグ要素のアミノ酸組成を変えることによって、別のプロドラッグ誘導体ペプチドを調製した。異なるコンストラクトについて、ＰＢＳ中と２０％血漿／ＰＢＳ中（すなわち、血清酵素の存在下で、ジペプチド半減期を測定した。結果を表１３に示す。これらの結果は、試験した４種類のペプチドのうち３種が、血清酵素には影響されなかったことを示している。
【０３５７】
0005912112.tif 000138
【０３５８】
実施例１３
経時的なＩＧＦＢ１６Ｂ１７誘導体ペプチドの受容体への結合
ＩＧＦＢ１６Ｂ１７誘導体ペプチドのプロドラッグ調製物を調製し、その経時的な分解を、実施例３のインスリン受容体結合アッセイを用いて測定した。このアッセイに用いられるペプチドについては、以下のようにして調製した。
【０３５９】
ジペプチド−ＩＧＦ１Ａ類縁体
特に指定しない場合、設計ペプチド類縁体の合成にはＢｏｃ法を用いた。選択されたジペプチドＨ２Ｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＣＯＯＨを、ＩＧＦ１Ａ（Ａｌａ）６，７，１１，２０上の（ｐＮＨ２−Ｐｈｅ）１９に加えた。ＩＧＦ−１  Ａ鎖Ｃ末端トリペプチドＢｏｃ（Ｆｍｏｃ−ｐＮＨ−Ｐｈｅ）−Ａｌａ−Ａｌａを、ＭＢＨＡ樹脂上で合成した。２０％ピペリジン／ＤＭＦで、室温にて３０分間処理してＦｍｏｃを除去した後、３倍過剰のアミノ酸、ＰｙＢｏｐ、ＤＩＥＡ、触媒量のピリジンを用いて、Ｆｍｏｃ−ＡＡ２をＡ１９でｐ−アミノベンジル側鎖に結合した。残りのＩＧＦ−１  Ａ鎖（Ａｌａ）６，７，１１，２０配列のＢｏｃ合成については、Applied Biosystems 430A Peptide Synthesizerを用いて完了し、ＩＧＦ−１  Ａ鎖（Ｂｏｃ）０（Ａｌａ）６，７，１１，２０（Ｆｍｏｃ−ＡＡ２−ｐＮＨ−Ｐｈｅ）１９−ＭＢＨＡを得た。ＡＡ２のＮ末端からＦｍｏｃ基を除去した後、３倍過剰のアミノ酸、ＤＥＰＢＴ、ＤＩＥＡを用いて、Ｂｏｃ−ＡＡ１をアミンに結合させた。Ａ鎖に残留する２つのＢｏｃ基をＴＦＡで除去した後、ＨＦ切断したところ、ＩＧＦ−１  Ａ鎖（Ａｌａ）６，７，１１，２０（Ｈ２Ｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ｐＮＨ−Ｐｈｅ）１９アミドが得られた。ＡＡ１がｄ−リジンである場合、ε−アミンに対するアセチル化をＢｏｃ除去の前に実施した。ジペプチドＩＧＦ−１  Ａ鎖類縁体を半分取用ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、分析用ＲＰ−ＨＰＬＣとＭＡＬＤＩ質量分析によってキャラクタライズした。
【０３６０】
ジペプチド−ＩＧＦ−１（ＹＬ）類縁体
ＨＦ切断時にＣ末端の酸が得られるように、ＩＧＦ−１  Ａ鎖の合成にＰＡＭ樹脂を用いたこと以外は、上述した方法で、選択されたジペプチドＨ２Ｎ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＣＯＯＨをＩＧＦ−１  Ａ鎖（Ａｃｍ）６，１１，２０の（ｐＮＨ２−Ｐｈｅ）１９に加えた。ＩＧＦ−１  Ｂ鎖（ＹＬ）１６，１７（Ａｃｍ）１９をＭＢＨＡ樹脂上で合成し、Ｃ末端アミドを得た。ＣｙｓＢ７の遊離チオールを、１００％ＤＭＳＯ中、１：１のモル比でＤＴＮＰとの反応によってＮｐｙｓで修飾した。精製ジペプチド−ＩＧＦ−１  Ａ鎖およびＩＧＦ−１  Ｂ鎖（ＹＬ）１６，１７誘導体を、スキーム１に示される「１＋２」の２段階での鎖の組み合わせ戦略を用いて結合した。半分取用ＲＰ−ＨＰＬＣで中間精製と最終精製を実施し、分析用ＲＰ−ＨＰＬＣとＭＡＬＤＩ質量分析でキャラクタライズした。
【０３６１】
ＩＧＦＢ１６Ｂ１７誘導体ペプチドプロドラッグを、ＰＢＳ中、ｐＨ７．４、３７℃でインキュベートし、あらかじめ定められた時間間隔で少量の分液を取り、それ以上の分解を０．１％ＴＦＡで停止させ、分液を分析用ＨＰＬＣで分析した。ＩＧＦＢ１６Ｂ１７誘導体ペプチドのプロドラッグと活性形態を表すピークａおよびｂをＬＣ−ＭＳで特定し、ＨＰＬＣのピーク面積を積分することによって定量した。図９８〜図８Ｃは、ＩＧＦＢ１６Ｂ１７誘導体ペプチドプロドラッグ：ＩＧＦ１Ａ（Ａｌａ）６，７，１１，２０（Ａｉｂ−Ｐｒｏ−ｐＮＨ−Ｆ）１９の分解についてのＨＰＬＣ分析の出力を示す。ＰＢＳ中でのプロドラッグのインキュベーション開始後、２０分（図８Ａ）、８１分（図８Ｂ）、１２０分（図８Ｃ）の時点で少量を取った。これらのデータは、ＩＧＦ１Ａ（Ａｌａ）６，７，１１，２０（Ａｉｂ−Ｐｒｏ−ｐＮＨ−Ｆ）１９アミドからＩＧＦ１Ａ（Ａｌａ）６，７，１１，２０（ｐＮＨ２−Ｆ）１アミドへの自律的かつ酵素によらない経時的な変換を示している。
【０３６２】
ＩＧＦＢ１６Ｂ１７誘導体ペプチドのプロドラッグ形態から活性形態に変換される分解についても、実施例３のin vitroアッセイで測定したように、インスリン受容体に対する化合物の結合能力に基づいて測定した。図９Ａおよび図９Ｂは、プロドラッグＡｉｂ，ｄＰｒｏ−ＩＧＦ１ＹＬ（Ａ１９  ４−アミノフェニルアラニンを介して結合したジペプチド）のin vitroでの活性を示すグラフである。図９Ａは、ＰＢＳ中でインキュベートした、天然インスリン（４℃で１時間の時点で測定）とＡ１９  ＩＧＦプロドラッグ類縁体（Ａｉｂ，ｄＰｒｏ−ＩＧＦ１ＹＬ）の経時的な（０時間、２．５時間、１０．６時間）インスリン受容体に対する相対結合力を比較したグラフである。図９Ｂは、２０％血漿／ＰＢＳ中でインキュベートした、天然インスリン（４℃で１．５時間の時点で測定）とＡ１９  ＩＧＦプロドラッグ類縁体（Ａｉｂ，ｄＰｒｏ−ＩＧＦ１ＹＬ）の経時的な（０時間、１．５時間、２４．８時間）インスリン受容体に対する相対結合力を比較したグラフである。グラフに示されたデータから明らかなように、プロドラッグ形態が活性のあるＩＧＦ１ＹＬペプチドに変換されると、Ａ１９ＩＧＦプロドラッグ類縁体試料から活性の高い状態に回復する。インスリン受容体への結合に対するＩＧＦＢ１６Ｂ１７誘導体ペプチドの活性を測定した。もとになるＩＧＦＢ１６Ｂ１７誘導体ペプチドのほうが天然インスリンよりも活性が高いため、インスリンに対して１００％を超える活性になることもある。
【０３６３】
図１０Ａおよび図１０Ｂは、プロドラッグｄＫ，（Ｎ−イソブチルＧ）−ＩＧＦ１ＹＬ（Ａ１９  ４−アミノフェニルアラニンを介して結合したジペプチド）のin vitroでの活性を示すグラフである。図１０Ａは、ＰＢＳ中でインキュベートした、天然インスリン（４℃で１時間の時点で測定）とＡ１９  ＩＧＦプロドラッグ類縁体（ＩＧＦ１ＹＬ：ｄＫ，（Ｎ−イソブチルＧ）の経時的な（０時間、５時間、５２時間）インスリン受容体に対する相対結合力を比較したグラフである。図１０Ｂは、２０％血漿／ＰＢＳ中でインキュベートした、天然インスリン（４℃で１．５時間の時点で測定）とＡ１９  ＩＧＦプロドラッグ類縁体（ＩＧＦ１ＹＬ：ｄＫ，（Ｎ−イソブチルＧ）の経時的な（０時間、３．６時間、２４．８時間）インスリン受容体に対する相対結合力を比較したグラフである。グラフに示されたデータから明らかなように、プロドラッグ形態が活性のあるＩＧＦ１ＹＬペプチドに変換されると、Ａ１９  ＩＧＦプロドラッグ類縁体試料から活性の高い状態に回復する。
【０３６４】
図１１Ａおよび図１１Ｂは、プロドラッグｄＫ（ｅ−アセチル），Ｓａｒ）−ＩＧＦ１ＹＬ（Ａ１９  ４−アミノフェニルアラニンを介して結合したジペプチド）のin vitroでの活性を示すグラフである。図１１Ａは、ＰＢＳ中でインキュベートした、天然インスリン（４℃で１時間の時点で測定）とＡ１９  ＩＧＦプロドラッグ類縁体（ＩＧＦ１ＹＬ：ｄＫ（ｅ−アセチル），Ｓａｒ）の経時的な（０時間、７．２時間、９１．６時間）インスリン受容体に対する相対結合力を比較したグラフである。図１１Ｂは、２０％血漿／ＰＢＳ中でインキュベートした、天然インスリン（４℃で１．５時間の時点で測定）とＡ１９  ＩＧＦプロドラッグ類縁体（ＩＧＦ１ＹＬ：ｄＫ（ｅ−アセチル），Ｓａｒ）の経時的な（０時間、９時間、９５時間）インスリン受容体に対する相対結合力を比較したグラフである。グラフに示されたデータから明らかなように、プロドラッグ形態が活性のあるＩＧＦ１ＹＬペプチドに変換されると、Ａ１９  ＩＧＦプロドラッグ類縁体試料から活性の高い状態に回復する。
【０３６５】
実施例１４
インスリンプロドラッグ類縁体のインスリン耐性の比較
健常なマウスに、インスリンヘテロダイマー類縁体［Ｂ１（Ｙ１６，Ｌ１７，Ｙ２５）２９ａ：Ａ１（ａＦ１９−ＮＨ２）］、またはそのプロドラッグ誘導体を投与した。プロドラッグ誘導体ＭＩＵ−２９：［Ｂ１（Ｙ１６，Ｌ１７，Ｙ２５）２９ａ：Ａ１（ａＦ１９−ｄＬｙｓ（Ａｃ），ＮＬｅｕ）］は、Ａ１９の位置に４−アミノフェニルアラニン置換を有し、ジペプチドｄＬｙｓ（Ａｃ），ＮＬｅｕが、Ａ１９残基の４−アミノ位置で共有結合している。このジペプチドは、生理的条件下で自律的に切断し、半減期は約４．４時間である（図１９Ａ参照）。プロドラッグ誘導体［Ｂ１（Ｙ１６，Ｌ１７，Ｙ２５）２９ａ：Ａ１（ａＦ１９−ｄＬｙｓ（Ａｃ），ＮＬｅｕ）］を２４時間ex vivoでインキュベーション後、得られた化合物をマウスに投与し、この化合物が持つ血中グルコースを下げる機能を親化合物と比較した。図１９Ｂに示すように、２種類の化合物がほぼ同じように機能した。
【０３６６】
in vivoでの滞留時間を長くできるか否かを判断するために、インスリンプロドラッグ類縁体のアシル化について調査した。アシル化されていないプロドラッグに比して、アシル化されたジペプチドプロドラッグ要素を有するＭＩＵ４２［Ｂ１（Ｙ１６，Ｌ１７，Ｙ２５）２９ａ：Ａ１（ｄＬｙｓ（ｒＥ−Ｃ１４），Ｓａｒ−ａＦ１９）］のin vitroでの活性は、３０％ＡＣＮ／ＰＢＳ中、ｐＨ７．４、３７℃でex vivoでインキュベートすると、時間の経過とともに高まる（プロドラッグの変換のための時間を提供）（図２１参照）。プレインキュベーション工程なしで投与したＭＩＵ４２プロドラッグ（図２２）を用いて実施したインスリン活性比較試験から、このプロドラッグが、プロドラッグではない親化合物（ＭＩＵ−２７）に比してそれほど強力ではないことがわかる。このことは、Ｂ２９の位置がアシル化されたインスリン類縁体であるＭＩＵ−４６［Ｂ１（Ｈ５，１０  Ｙ１６，Ｌ１７，Ｙ２５，Ｋ２９−Ｃ１４）２８ａ：Ａ１（Ｎ１８，２１，ａＦ１９ＮＨ２）］にも当てはまった。この化合物は、マウスでin vivoにて試験した場合に、所望のin vivo活性または基本特性を示さなかった（図２３Ｃ）。したがって、少なくともマウスでは、アシル化によって所望のプロファイルが生じることはない。
【０３６７】
実施例１５
ＰＥＧ化インスリンプロドラッグ類縁体の生合成と精製
固相Ｂｏｃ法を使用して、ＭＢＨＡ樹脂上でＩＧＦ１のＢ鎖（２−２５）Ｈ５，１０  Ｙ１６  Ｌ１７  ＳＨ７  Ａｃｍ１９アミドを合成した。樹脂からペプチドを除去し、同時にアミノ酸の側鎖を脱保護した後、粗精製されたＢ鎖を２，２’−ジチオビス（５−ニトロピリジン）のＤＭＳＯ溶液と混合し、Ｃｙｓ７でシステイン−ＮｐｙＳ誘導体を得た。Ｂｏｃ−アミノオキシアセチル（Ａｏａ）を、Ｂ鎖とＢｏｃ−Ａｏａ−ＯＳｕとを反応させることでＢ鎖のＮ末端に付加した。本明細書に記載の「１＋２」法（図１参照）を用いて、精製ＩＧＦ１  Ｂ鎖（２−２５）（ＢｏｃＡｏａ）０  Ｈ５，１０  Ｙ１６  Ｌ１７  ＳＨ７  Ａｃｍ１９アミドをＩＧＦ１  Ａ鎖  Ａｃｍ６，７，１１  Ｎ１８，２１（ａａ１ａａ２）−ｐＮＨ−Ｆ１９酸と組み合わせ、Ｂ鎖のＮ末端にＢｏｃ−Ａｏａを有するインスリン類縁体を生成した。スカベンジャーとしてのＯ−（カルボキシメチル）ヒドロキシルアミンヘミ塩酸塩の存在下、ペプチドを６ＮのＨＣｌで軽く処理してＢｏｃを除去した。Ｂｏｃの除去および精製後、ペプチドを、濃度３ｍｇ／ｍｌで１％アニリン／３０％ＡＣＮ／０．２Ｍ  ＮａＯＡｃ（ｐＨ４．６）に溶解させた。この溶液に、２倍過剰量の２０ＫＤ  ＰＥＧ−プロピオンアルデヒドを加え、室温にて１時間、攪拌しながら反応させた後、最終精製を実施してＰＥＧ化インスリン類縁体を得た。
【０３６８】
図２６および図２７に示すように、２０ｋＤａのＰＥＧを二本鎖インスリン類縁体のアミノ末端に付加すると（図２４）、インスリン類縁体の活性が低下する（●で示す、ＰＥＧ化されていない親化合物との比較；ＰＥＧ化された化合物を▲で示す）。自己切断可能なジペプチドプロドラッグ要素（ｄＬｙｓ（ｒＥ−Ｃ１４），Ｎｌｅｕ）をＡ１９の位置に付加すると、化合物の活性が、約１００分の１にさらに低下する（図２６および図２７の◆参照）。しかしながら、プロドラッグを、ＰＢＳ中３７℃で７８時間プレインキュベーション（ジペプチドの半減期は約４．４時間である）すると、ＰＥＧ化された親の化合物に近い値まで活性が回復する。in vitroでのリン酸化アッセイで測定した、インスリン受容体のＡ型とＢ型のサブタイプに対する類縁体のＥＣ５０を列挙した表１４を参照のこと。
【０３６９】
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【０３７０】
実施例１６
単鎖インスリン類縁体の生合成と精製
酵母Pichia pastorisで組換えタンパク質の恒常的発現と精製をするため、ＩＧＦ−Ｃ鎖を介して天然インスリンのＢ鎖とＡ鎖を含む（Ｂ０−Ｃ１−Ａ０）インスリンＩＧＦ−Ｉミニジーンを、発現ベクターｐＧＡＰＺαＡ（Invitrogen社から購入）のＧＡＰプロモーター（グリセルアルデヒド３リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）のプロモーター）の下にクローン化した。ミニジーンは、培地に組換えタンパク質を分泌させるためのSaccharomyces cerevisiaeα接合因子リーダーシグナルをコードするＮ末端のペプチドに結合させた。ミニジーンとα接合因子リーダー配列の間のＫｅｘ２切断部位が天然アミノ末端を有するミニジーンの分泌のためのリーダー配列を切断するのに用いられた。単一部位のアラニン変異がＣペプチドの、Ｂ０−Ｃ１−Ａ０ミニジーンの１（Ｇ１Ａ）、２（Ｙ２Ａ）、３（Ｇ３Ａ）、４（Ｓ４Ａ）、５（Ｓ５Ａ）、６（Ｓ６Ａ）、７（Ｒ７Ａ）、８（Ｒ８Ａ）、１０（Ｐ１０Ａ）、１１（Ｑ１１Ａ）、１２（Ｔ１２Ａ）の位置に導入された。
【０３７１】
Ｂ０−Ｃ１−Ａ０を含むミニジーン、１１のアラニン変異体、その他の選択誘導体で、エレクトロポレーションを用いて酵母Pichia pastorisをトランスフォームした。陽性のトランスフォーマントを最少メタノール培地で選択し、各酵母のクローンからゲノムの単離を行った。酵母ゲノムにコンストラクトが導入されていることはＰＣＲで確認した。８３３塩基対のＰＣＲ産物をアガロースＤＮＡゲルで可視化した。インスリン類縁体を対応する酵母系統の発酵によって製造した。酵母細胞を、５００ｍＬベックマン遠心管で５０００ｒｐｍ、２０分間遠心してペレット化し、培地をさらなるタンパク質精製に用いた。
【０３７２】
増殖培地の上清を０．２μｍのミリポアフィルターでろ過した。アセトニトリル（ＡＣＮ）を上清に加えた（最終濃度２０％）。上清を、あらかじめ２０％ＡＣＮ水溶液で平衡化したAmberlite ＸＡＤ７ＨＰレジン（Sigma社）で精製した。レジンを２０％ＡＣＮ水溶液３０ｍｌで２回洗浄し、０．１％ＴＦＡを含む３０％ＡＣＮ水溶液で挟雑物を除去した。部分的に精製したインスリン類縁体を０．１％ＴＦＡを含む５４％ＡＣＮ水溶液でカラムから溶出し、凍結乾燥した。凍結乾燥したサンプルを０．０２５Ｍ  ＮＨ３ＨＣＯ３（ｐＨ８）で再度懸濁し、ＬｕｎａＣ１８カラムで精製した（１０μｍ粒子サイズ、３００オングストローム孔サイズ）。２０〜６０％ＡＣＮ水溶液の直線勾配でタンパク質をカラムから溶出した。ＭＡＬＤＩ−ＭＳ陽性フラクションをプールし、次の凍結乾燥のための使い捨てのシンチレーションバイアルに移した。次に、凍結乾燥サンプルを０．１％ＴＦＡを含む２０％ＡＣＮ水溶液に再度懸濁し、ＬｕｎａＣ１８カラムで精製した（１０μｍ粒子サイズ、３００オングストローム孔サイズ）。１８〜５４％の０．１％ＴＦＡを含むＡＣＮ水溶液の直線勾配でタンパク質をカラムから溶出した。溶出液を、２８０ｍｍの波長でモニターした。純度を確認するため、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ陽性フラクションをＣ８分析カラムで分析した。
【０３７３】
図１４は、単鎖インスリン類縁体の活性を示す。Ｂ０−Ｃ１−Ａ０類縁体はインスリン受容体アイソフォームとＩＧＦ−１受容体の両方に同様に効果がある活性を示した。２番目のチロシンからアラニンへの変異またはＣ９−１２の欠失による８アミノ酸へのＣ末端の短縮は、ＩＧＦ−１受容体活性の有意な減少によって、インスリン活性の特異性において、選択的促進を示した。表１４Ａおよび１４Ｂに提示されるデータも参照のこと。
【０３７４】
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【０３７５】
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【０３７６】
図１５は、Ｃペプチドの２番目と３番目は、修飾に比較的耐性のあることがわかっているインスリン受容体とともに、ＩＧＦ−Ｉ受容体に対し、修飾に対して最も感受性が高いことを示す。最後に、図１６および図１７は結合親和性率（ＩＣ５０）およびチロシンリン酸化を通じた生化学的シグナリング（ＥＣ５０）として、単鎖インスリン変異体のin vitro解析を示す。２回の独立した測定の均一性によって、構造−機能解析におけるin vitroのアプローチが確証された。すべての類縁体は、活性に少し増強されることがわかっている特異的類縁体（１ケタの下のｎＭ）とともに、１ケタ単位のｎＭ活性を維持した。最もインスリンに選択的な類縁体は、Ｃペプチドの最後の４残基を欠失させた、Ｃペプチドの２番目にアラニン変異を有する類縁体または２つの変化の組み合わせを有する類縁体であった。
【０３７７】
インスリン特異的分解酵素（ＩＤＥ）にインスリン類縁体を曝露し、活性をアッセイすることで、インスリン／ＩＧＦキメラの安定性を調べた。
【０３７８】
インスリン分解アッセイ：EMD Chemicals Incから、ｒＤＮＡラットＩＤＥを得た。重炭酸アンモニウムバッファー中、１５ｍＭの分液でペプチドを調製した。２７６ｎｍでのＵＶ吸光度に基づいて、初期濃度を推定し、内部標準を用いるＨＰＬＣ分析でさらに確認した。溶液のｐＨを７．８〜８．４に維持した。ＩＤＥを加え、３７℃で時間をかけて（１２〜４８時間）消化した。実験に応じて、酵素：基質比を１：３５０〜４５０とした。ＨＰＬＣ分析のために、内部標準のペプチドとともに、一定時間ごとに少量を取って、ＴＦＡ緩衝液に入れた。また、活性を評価するために、別に少量を取って、ＤＭＥＭアッセイ培地に入れた。少量の分液をすべてドライアイスですみやかに凍結させ、分析するまで−５５℃で保管した。
【０３７９】
ＨＰＬＣアッセイ：調査したペプチドの分解プロファイルを、ＨＰＬＣアッセイで評価した。ＴＦＡバッファーを用いて、Beckman-Coulterシステムに取り付けたAgilant Zorbax C8カラムに、それぞれの分液を２回通した（１０分間で勾配２０〜６０％Ｂ、この場合のＢ＝９０％ＡｃＮ）。
【０３８０】
生物活性：インスリン受容体リン酸化ＥＬＩＳＡアッセイで、ＩＤＥでのインキュベーション後の類縁体の残留活性を、半数効果濃度（ＥＣ５０）として求めた。酵素分解の間に調製されたペプチドについて、インスリン受容体のリン酸化によって生物活性アッセイを実施すると、インスリンおよびＩＧＦ−２のすべてのＡ鎖類縁体が実質的にすべての活性を失うが、ＩＧＦ−１のＡ鎖類縁体はいずれもこれを保持することが観察された。特に、図１７に示すように、Ａ鎖が天然インスリン配列由来のインスリン類縁体では、インスリン特異的分解酵素（ＩＤＥ）によるインスリン類縁体の切断は極めてしっかりしたものであり、容易に検出される。対照的に、Ａ鎖がＩＧＦ−１の配列由来である類縁体は、タンパク質分解に対して極めて耐性があるように見える。
【０３８１】
421  安定性を高めると細胞分裂促進能も高まるだろうという予想を検証し、結果を図１８に示す。活性の高いインスリン類縁体と増殖の増加との間に、相関は認められなかった。さらに、タンパク質分解能にとっては特に重要なことに、ＩＤＥに対する耐性の高い類縁体は、分裂促進力が大きいようには見えなかった。
【０３８２】
健常なマウス（Melior Research Labs）を用いて、一組のインスリン類縁体をin vivoで試験した。標準物質としてのインスリンでの処理と比較した場合に、対象となるすべてのペプチドで、グルコース低下活性が同等であるか高くなった。しかしながら、Ｂ鎖が同じでインスリンのＡ鎖を有する類縁体とＩＧＦ１のＡ鎖を有する類縁体を比較したところ、活性に有意な差は観察されなかった。これは、ＩＤＥによる分解とインスリンの排出が、主要な機序または生理学的に関連する機序ではないという結論を裏付けるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２３Ｃ】
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【図２３Ｄ】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【配列表】
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