(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのピロリル置換ジヒドロインドール−２−オン誘導体、又は薬学的に許容できるその塩
【化１】
0005938400.tif 000057
（式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｍＳＯｊ（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択されるか、Ｒ１１、Ｒ１２は、Ｎ原子と一緒に、４〜８員ヘテロ環を形成することができ、ヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される０〜２個のヘテロ原子を含むことができ、ヘテロ環は、Ｓ又はＯ原子を除いて、任意の他の位置において置換されていてよく、置換基は、Ｃ１〜４アルキルであり、ｍ、ｎは、各々独立して、０〜４の整数であってよく、ｋは、１〜４の整数であり、ｊは、２であり、
Ｒ３、Ｒ４は、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素原子であり、
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ９ＣＯＲ１０からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されているＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子であり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルキルであり、
上のハロゲンは、独立して、フッ素、塩素及び臭素からなる群から選択されてよい）。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子である、請求項１に記載の式Ｉのピロリル置換ジヒドロインドール−２−オン誘導体、又は薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
下記の化合物：
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオンアミド；
Ｎ−｛５−［５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオンアミド；
Ｎ−｛５−［５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオンアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−（２Ｅ）−クロトンアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチルアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオンアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛５−［５−メチルスルホニルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオンアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルスルホンアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（モルホリン−４−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（ピペリジン−１−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（テトラヒドロピロール−１−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（テトラヒドロピロール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［６−トリフルオロメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［５−メチルスルホニルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［５−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［５−アセチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アセトアミドからなる群から選択される、請求項１に記載のピロリル置換ジヒドロインドール−２−オン誘導体、又は薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
請求項１から３までのいずれか一項に記載のピロリル置換ジヒドロインドール−２−オン誘導体、又は薬学的に許容できるその塩、並びに薬学的に許容できる担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５】
請求項１から３までのいずれか一項に記載のピロリル置換ジヒドロインドール−２−オン誘導体を調製するための方法であって、下記のステップ：
１）（反応Ｉ）に示される下記の反応に従って、置換２−ホルミルピロールから直接的に置換４−ニトロ−２−ホルミルピロール化合物を合成するステップ、
【化２】
0005938400.tif 000058
又は、（反応ＩＩ）に示される下記の反応に従って、２−エステル基置換ピロールから間接的に置換４−ニトロ−２−ホルミルピロール化合物を合成するステップ、
【化３】
0005938400.tif 000059
２）（反応ＩＩＩ）に示される下記の反応に従って、置換４−ニトロ−２−ホルミルピロール化合物から化合物Ａを合成するステップ、
【化４】
0005938400.tif 000060
３）（反応ＩＶ）に示される下記の反応に従って、化合物Ａ及び対応する原材料から直接的に標的化合物を合成するステップ、
【化５】
0005938400.tif 000061
又は、（反応Ｖ）に示される下記の反応に従って、化合物Ａから先ず対応するハロゲン化された中間体Ｂを合成し、次いで、さらなる反応のステップを介して標的化合物を合成するステップ
【化６】
0005938400.tif 000062
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２は、請求項１で定義されている通りであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩからなる群から選択され、Ｒは、場合により、請求項１で定義されているようなＲ５〜Ｒ８のうちの１つ又は複数から選択され、ｎは、０〜４の整数であり、Ｔは、ＯＨ又はＣｌからなる群から選択される）を含む上記方法。
【請求項６】
チロシンキナーゼ阻害剤を製造するための、請求項１から３までのいずれか一項に記載の式Ｉのピロリル置換ジヒドロインドール−２−オン誘導体、又は薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項７】
哺乳動物において受容体チロシンキナーゼに関係する疾患の治療及び／又は予防のための医薬品を製造するための、請求項１から３までのいずれか一項に記載の式Ｉのピロリル置換ジヒドロインドール−２−オン誘導体、又は薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項８】
哺乳動物において受容体チロシンキナーゼにより仲介される腫瘍又は受容体チロシンキナーゼにより推進される腫瘍細胞の増殖及び移動の治療若しくは補助治療及び／又は予防のための医薬品を製造するための、請求項１から３までのいずれか一項に記載の式Ｉのピロリル置換ジヒドロインドール−２−オン誘導体、又は薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項９】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項７又は８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬及び化学産業の分野に属し、ピロリル置換ジヒドロインドール−２−オン誘導体、薬学的に許容できるそれらの塩、誘導体の溶媒和物、又は塩の溶媒和物に関する。本発明は、さらに、ピロリル置換ジヒドロインドール−２−オン誘導体を調製するための方法、医薬組成物及びそれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍は、人命を著しく脅かす主要な疾患の１つであり、患者の生活の質に影響する。世界保健機関（ＷＨＯ）の統計データによれば、約６９０万人の患者が、毎年世界中で腫瘍により死亡している。生活環境及び生活習慣の変化のため、有害環境及び一部の有害因子の作用の下で、腫瘍の罹患率及び死亡率は、近年になって増加してきた。
【０００３】
以前は、腫瘍の治療は、腫瘍を見つけて破壊することにより行われる。現在の細胞シグナル伝達経路の研究の進歩、腫瘍細胞における癌遺伝子及び癌抑制遺伝子の機能の理解がかなり包括的であるため、腫瘍特異的分子標的を狙った新たな抗腫瘍薬の設計に注目が集まっている。そして、新たな治療法としての標的化抗腫瘍薬が、診療所において適用され、近年になって顕著な前進を示している。タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）シグナリング経路は、腫瘍細胞の増殖、分化、移動及びアポトーシスと密接に関連していることが報告され（Ｓｕｎ  Ｌ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ、２０００、５、３４４〜３５３）、チロシンキナーゼ経路を妨害又は遮断するためのタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の使用が、腫瘍治療に適用されてきた（Ｆａｂｂｒｏ  Ｄ．ら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００２、２、３７４〜３８１）。
【０００４】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、正常及び異常な増殖における重要な機能があるオンコプロテイン及びプロトオンコプロテインのファミリーのメンバーである。この酵素は、異なる基質のチロシン残基を選択的にリン酸化する能力があり、ＡＴＰのγ−リン酸基の、多くの重要なタンパク質のチロシン残基への転移を触媒し、それによってフェノール性ヒドロキシル基をリン酸化する。タンパク質チロシンキナーゼは、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、非受容体チロシンキナーゼ並びにＩＲキナーゼ及びＪａｎｕｓキナーゼに分けられ（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｄ．Ｒ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０００、１９、５５４８〜５５５７）、それらの大部分は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、一群の内因性タンパク質チロシンキナーゼであり、多くの細胞活性の調節に参加し、細胞複製を開始する際の分裂促進性シグナルの伝達において重要な役割を有し、細胞の成長及び分化を調節する。すべてがＩ型膜タンパク質であり、類似した位相幾何学的構造を有する。それらはすべて、１つの大きなグリコシル化された細胞外リガンド結合ドメイン、１つの疎水性の１回膜貫通ドメイン、及び１つの細胞内チロシンキナーゼ触媒構造ドメイン並びに調節配列を有する。受容体へのリガンドの選択的結合（上皮成長因子（ＥＧＦ）とＥＧＦＲの間の結合など）が、レセプト細胞において、部分的にコードされた（ｐａｒｔｉａｌ  ｃｏｄｅｄ）受容体キナーゼの活性化をもたらし、続いて、標的タンパク質におけるチロシン残基の選択的リン酸化をもたらし、次いで、最終的に、細胞質膜を通した増殖シグナルの伝達につながる。
【０００５】
細胞成長因子受容体の大部分がチロシンキナーゼのペプチド配列を含有し、多くの腫瘍において異なるチロシンキナーゼの過剰発現又は活性化を見ることができ、例えば、ＥＧＦＲ過剰発現は、上皮細胞腫瘍のすべてにおいて一般に見られ；血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の過剰発現は、神経膠腫において一般に見られる。ペプチド配列及びそれらの構造的特徴の類似性に従って、これらの受容体は、さらに、いくつかのファミリーに分けられる：１）ＥＧＦＲ、ＨＥＲ−２、ＨＥＲ−３、ＨＥＲ−４などを包含する上皮成長因子受容体ファミリー。これらの受容体の過剰発現は、上皮細胞腫瘍において一般に見られる。２）インスリン受容体、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ−Ｒ）及びインスリン関連受容体（ＩＲＲ）などを包含するインスリン受容体ファミリー。これらの受容体の過剰発現は、血液癌において一般に見られる。３）ＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＧＦＲ−β、ＣＳＦ−１Ｒ、ｃ−Ｋｉｔなどを包含する血小板由来成長因子受容体ファミリー（ＰＤＧＦＲ）。これらの受容体の過剰発現は、脳腫瘍、血液癌において一般に見られる。４）ＦＧＦＲ−１、ＦＧＦＲ−２、ＦＧＦＲ−３、ＦＧＦＲ−４などを包含する線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）。これらの受容体は、血管新生において重要な役割を果たす。５）血管新生のための重要な正の調節因子であるＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３を包含する血管内皮細胞成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）。異なるタイプの腫瘍におけるチロシンキナーゼ受容体の過剰発現は、その細胞におけるシグナルの異常な活性化をもたらし、細胞形質転換、連続的増殖、腫瘍の発生及び発達を促進すること、細胞アポトーシスを阻害することにつながるため、チロシンキナーゼシグナリング経路を標的化することは、抗腫瘍薬を開発するための優れた戦略である。
【０００６】
血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、血管内皮細胞に対して主に作用する成長因子である。それは、内皮細胞増殖を促進すること、微小血管透過性を高めること、血管新生を誘導することなどの多くの機能を有する（Ｈａｎｋｓ  Ｓ．Ｋ．ら、ＦＡＳＥＢ、１９９５、９、５７６〜５９６）。現在、知られているＶＥＧＦファミリーは、６つのメンバーを包含する：ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅ及びＰＤＦ。それらの中で、ＶＥＧＦ−Ｃは、このＶＥＧＦファミリーの新たなメンバーであり、Ｆｌｔ４親和性クロマトグラフィーを使用するヒト前立腺癌細胞系ＰＣ３の分離及び精製により得られる（Ｊｏｕｋｏｖ  Ｖ．ら、ＥＭＢＯ  Ｊ、１９９６、１５、２９０〜２９８）。ＶＥＧＦ−Ｃは、リンパ内皮上でＦｌｔ４を特異的に活性化することができるため、ＶＥＧＦ−Ｃは、リンパ球成長因子とも呼ばれる。ＶＥＧＦ−Ｃは、血管細胞とリンパ細胞の両方の成長を刺激する。ＶＥＧＦ−Ｃの受容体は、血管内皮細胞中に主に分布し、血管内皮細胞増殖、移動及び血管成長を促進するＶＥＧＦＲ−２である。腫瘍の形成及び発達は、２つのステージに簡潔に分けることができる：腫瘍細胞の増殖をクローン化するステージと、続く、腫瘍の連続的成長を促進するための血管形成のステージ。ＶＥＧＦは、既存の血管内皮細胞に対して作用し、それらを分化させて新たな血管を形成する。新たな血管は、腫瘍細胞のための物質交換の基礎を提供するばかりでなく、一部の細胞因子のパラクリン分泌が腫瘍細胞の増殖を促進することを可能にする。そして同時に、新たに作り出された血管における血管壁の完全性の欠如のために、内皮細胞は、互いの間で緩く連結し、基底膜は、破損又は非存在を伴う一様でない厚さを有し、腫瘍細胞は、血管腔に容易に入り、血流を介して浸潤性転移をもたらすことがある。それ故に、ＶＥＧＦは、腫瘍成長及び転移と密接に関連している。ＶＥＧＦは、健康な人体の多くの組織において検出することができるが、その発現レベルは、極めて低い。これに反して、ＶＥＧＦは、多くの腫瘍組織において、特に、肝癌、脳腫瘍、乳癌、肺癌及び腎臓癌のような固形腫瘍において過剰発現される（Ｓａｍｏｔｏ  Ｋ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、１９９５、５５、１１８９〜１１９３；Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ．、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、２０００、１１、６１７〜６２４；Ｓｈｉｌａｄｉｔｙａ  Ｓ．、ら  Ｎａｔｕｒｅ、２００５、４３６：５６８〜５７２）。固形腫瘍の成長及び転移は、新たな血管に依存することから、ＶＥＧＦは、固形腫瘍血管新生を遮断するための理想的な標的である。腫瘍抗血管新生研究を促進する際に２つの意見があり、１）健康成体は、通常、相対的に少ない新血管を有し、したがって、抗血管新生副作用は、無視できると考えられ；２）血管新生プロセスに関与する内皮細胞は、正常細胞であり、不安定なゲノムを有していない。このことは、抗血管新生治療が、薬物耐性をもたらさないであろうことを意味する。ＶＥＧＦＲは、生理学的及び病理学的な血管形成プロセスにおいて決定的な機能を有する拡散性の血管内皮特異的マイトジェン及びアンギオジェニン（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｎｅ）受容体であり、内皮細胞の���ポトーシスを阻害することができる。このＶＥＧＦＲファミリーは、全体として、３つのメンバー、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３を有する。現在、ＶＥＧＦにより誘導される血管形成は、血管内皮細胞表面におけるＶＥＧＦ受容体２（ＶＥＧＦＲ−２）に対するＶＥＧＦ結合により仲介されることが広く信じられている。ＶＥＧＦが、ＶＥＧＦＲ−２に結合した後、ＶＥＧＦＲ−２は、チロシンキナーゼにより仲介されるリン酸化を誘導し、さらに、関連する下流シグナル伝達を活性化する二量体を形成する。
【０００７】
血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）は、線維芽細胞、平滑筋細胞、並びに腎臓、精巣及び脳において主に発現され、発癌と密接に関連している。神経膠芽腫の大部分には、ＰＤＧＦ及びその受容体で形成される自己分泌ループがあり、これには、腫瘍における、ＰＤＧＦの自己分泌刺激が包含される。ＰＤＧＦ受容体の過剰発現又は過剰活性化、及び腫瘍における血管新生の刺激はすべて、腫瘍成長を促進する。
【０００８】
近年になって、科学者らは、新たな標的化抗腫瘍薬を開発するために細胞シグナル伝達経路を阻害するための戦略に集中している。シグナル伝達阻害剤は、細胞毒性効果を通してではなく、腫瘍細胞の生存シグナル及び増殖シグナルをダウンレギュレートし、細胞アポトーシスを促進する。したがって、これらのタイプの治療薬は、高い選択性及び低い毒性を有する。現在、沢山のシグナル伝達阻害剤が、腫瘍を治療するために診療所においてルーチンに使用されており、それらは主に、チロシンキナーゼ阻害剤タイプの抗腫瘍薬である。中でも、多標的インドロン化合物は、比較的十分に開発され、例は、Ｐｆｉｚｅｒの市販の多標的チロシンキナーゼ阻害剤スニチニブ、現在第ＩＩＩ相臨床治験中であるＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍにより開発された薬物ＢＩＢＦ−１１２０、及び他のＳＵシリーズの化合物を包含する（Ａｂｒａｍｓ  ＴＪ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、２００３、２：１０１１〜２１）。
【０００９】
スニチニブ、商品名スーテントは、Ｐｆｉｚｅｒにより開発されたインドロンタイプ小分子多標的ＲＴＫＩである。それは、多くのチロシンキナーゼ受容体に対して阻害作用を有し、ＶＥＧＦＲ（−１、−２、−３）、ＰＤＧＦＲ−β、ｃ−ｋｉｔ、ＦＬＴ−３などの標的を同時に阻害し、これらのシグナル伝達経路を特異的に遮断することにより抗腫瘍効果を達成する。この薬物は、血管新生を阻害する有意な活性及び腫瘍細胞に対する有意な活性を示す。この薬物は、２００６年１月に米国のＦＤＡにより認可され、明確な臨床効果を示し、米国、欧州、日本、韓国を包含する６１カ国で販売する許可を得て、イマチニブで疾患増悪後又はイマチニブに不忍容の胃腸間質腫瘍及び進行した腎細胞癌腫に適応されている。
【００１０】
加えて、ＷＯ２００８０６７７５６、ＷＯ２００８１３８１８４、ＷＯ２００８１３８２３２、ＷＯ２００７０８５１８８、ＷＯ２００５０５８３０９及びＷＯ２００６００２４２２は、チロシンキナーゼを阻害する活性を有するピロリル置換ジヒドロインドロン誘導体を開示している。
【００１１】
新たな標的化抗腫瘍薬としての小分子チロシンキナーゼ阻害剤は、腫瘍の治療及び予防のための新たな窓を開き、それらは、わずかな副作用及び優れた忍容性を有する。今日、沢山の（ａ  ｄｏｚｅｎ  ｏｆ）小分子チロシンキナーゼ阻害剤が、腫瘍の臨床治療のために大きな寄与をもたらしてきたが、既存のチロシンキナーゼ阻害剤と比較して、より優れたインビボ活性及び／又は改善された薬理学的特性を有するより多くの化合物を発見することが依然として必要である。それ故に、新たに改善されるか又は極めて有効なチロシンキナーゼ阻害剤を開発し、これらの薬物と知られている標的タンパク質の間の関係並びにそれらの抗腫瘍機構をより良く理解することは依然として極めて重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、チロシンキナーゼ阻害効果が高く且つ毒性が比較的低い新たな化合物を見いだすことである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明者らは、驚いたことに、式Ｉのピロリル置換ジヒドロインドール−２−オン誘導体が、予想外に高いチロシンキナーゼ阻害効果を有することを発見した。次いで、本発明は、この発見に基づいて完成される。
【００１４】
本発明の１態様は、式Ｉのピロリル置換ジヒドロインドール−２−オン誘導体、薬学的に許容できるその塩、前記誘導体の溶媒和物、又は前記塩の溶媒和物に関し、
【化１】
0005938400.tif 000002
式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、１つ又は複数のハロゲン又はヒドロキシル基で置換されているＣ１〜４アルキル、アリル、プロパルギル、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯｊＲ１１、−（ＣＨ２）ｍＳＯｊ（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯ（ＣＨ２）ｋＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯｊ（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルは、１つ又は複数のハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ基で置換されていてよいか、Ｒ１１、Ｒ１２は、Ｎ原子と一緒に、４〜８員ヘテロ環を形成することができ、ヘテロ環は、さらに、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される０〜２個のヘテロ原子を含むことができ、ヘテロ環は、Ｓ又はＯ原子を除いて、任意の他の位置において置換されていてよく、置換基は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、ｍ、ｎは、各々独立して、０〜４の整数であってよく、ｋは、１〜４の整数であり、ｊは、１又は２であり、
Ｒ３、Ｒ４は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されているＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、１つ又は複数のハロゲンで置換されているアルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＲ９、−ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＲ９、−ＣＮ、−ＮＯ２からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル基は、さらに、アルキル、ハロゲン又はハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシで任意の位置において置換されていてよく、
Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されているＣ１〜４アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールからなる群から選択され、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、１つ又は複数のハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、又はハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシで置換されていてよく、
上のハロゲンは、独立して、フッ素、塩素及び臭素からなる群から選択されてよい。
【００１５】
本明細書で使用されている「アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜８アルキル）、好ましくは、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜６アルキル）、１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜４アルキル）又は１〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜３アルキル）を有する飽和の直線又は分岐の一価ヒドロカルビルを指す。「アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチルなどを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００１６】
本明細書で使用されている「アルケニル」という用語は、直鎖又は分岐鎖の基であってよく、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、２〜８個の炭素原子、好ましくは、２〜６個の炭素原子を有する一価のオレフィン性不飽和ヒドロカルビルを指す。具体的なアルケニルは、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、ｉｓｏ−プロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニルなどを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００１７】
本明細書で使用されている「アルキニル」という用語は、直鎖又は分岐鎖の基であってよく、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、２〜８個の炭素原子、好ましくは、２〜６個の炭素原子を有する一価のアセチレン性不飽和ヒドロカルビルを指す。具体的なアルキニル、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００１８】
本明細書で使用されている「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。好ましいハロゲン基は、フッ素、塩素又は臭素である。
【００１９】
本明細書で使用されている「アルコキシ」という用語は、基−ＯＲａを指し、Ｒａは、本明細書で定義されているようなアルキルである。「アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００２０】
本明細書で使用されている「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されているようなハロゲンで一置換又は多置換されている本明細書で定義されているようなアルキルを指す。「ハロアルキル」の例は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＣｌ３などを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書で使用されている「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義されているようなハロゲンで一置換又は多置換されている本明細書で定義されているようなアルコキシを指す。「ハロアルコキシル」の例は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＣｌ３などを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００２２】
本明細書で使用されている「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは、３〜８個の炭素原子、より好ましくは、５〜６個の炭素原子を有し、単環式環又は多環式の縮合又は架橋した環系を有する環状ヒドロカルビルを指す。例えば、この種類のシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチルなどの単環式構造、及びアダマンチルなどの多環式構造を包含することができる。
【００２３】
本明細書で使用されている「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１つ又は複数の炭素原子が、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられている本明細書で定義されているようなシクロアルキルを指す。ヘテロシクロアルキルの例は、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、ピペリジル及びモルホリニルなどを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００２４】
本明細書で使用されている「アリール」という用語は、５〜１４個の炭素原子を有し、単環式環又は多環式縮合環を有する芳香族炭素環式基を指す。アリールは、５〜１０個、５〜８個又は５〜６個又は６個の炭素原子を有することが好ましい。「アリール」の例は、フェニル、ナフチル及びアントリルなどを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００２５】
本明細書で使用されている「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリール環及び多環式ヘテロアリール環を包含する、５〜１４員ヘテロ芳香族環式基を指す。ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１つ又は複数の環ヘテロ原子を有する。本明細書で使用されている「ヘテロアリール」という用語は、さらに、芳香族環が、１つ又は複数の非芳香族環（炭素環式環又はヘテロ環式環）と縮合しており、ラジカル又は接続点が、芳香族環上にある基を包含する。「ヘテロアリール」の例は、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、ベンゾイミダゾイル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｙｌ）、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリルなどを包含するが、それらに限定されるものではない。
【００２６】
上の薬学的に許容できる塩は、塩酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、又は水和物などのこれらの塩の溶媒和物からなる群から選択される。
【００２７】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、水素原子である。
【００２８】
本発明の一実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されているＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、１つ又は複数のハロゲンで置換されているＣ１〜４アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−ＯＣＯＲ９、−ＣＮ、−ＮＯ２からなる群から選択される。
【００２９】
本発明の一実施形態において、ピロリル置換ジヒドロインドール−２−オン誘導体は、下記の化合物：
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオンアミド；
Ｎ−｛５−［５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオンアミド；
Ｎ−｛５−［５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオンアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−（２Ｅ）−クロトンアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチルアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオンアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミド；
Ｎ−｛５−［５−メチルスルホニルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオンアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルスルホンアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（モルホリン−４−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（ピペリジン−１−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（テトラヒドロピロール−１−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（テトラヒドロピロール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［６−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［６−トリフルオロメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［５−メチルスルホニルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［５−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−｛５−［５−アセチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アセトアミドからなる群から選択される。
【００３０】
加えて、ピロリル置換ジヒドロインドール−２−オン誘導体は、さらに、下記の化合物：
【化２−１】
0005938400.tif 000003
【化２−２】
0005938400.tif 000004
からなる群から選択される。
【００３１】
本発明の別の態様は、上のピロリル置換ジヒドロインドール−２−オン誘導体、薬学的に許容できるその塩、前記誘導体の溶媒和物、又は前記塩の溶媒和物と、場合により、１つ又は複数の薬学的に許容できる担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００３２】
本発明のさらなる別の態様は、上のピロリル置換ジヒドロインドール−２−オン誘導体を調製するための方法であって、下記のステップ：
１）適当な原材料から置換４−ニトロ−２−ホルミルピロール化合物を合成するステップ、
適当なニトロ化剤を使用するニトロ化により置換２−ホルミルピロールから直接的に置換４−ニトロ−２−ホルミルピロール化合物を合成するステップ、
【化３】
0005938400.tif 000005
又は、ニトロ化、脱炭酸及び酸化を介して２−エステル基置換ピロールから間接的に置換４−ニトロ−２−ホルミルピロール化合物を合成するステップ、
【化４】
0005938400.tif 000006
２）置換４−ニトロ−２−ホルミルピロール化合物から化合物Ａを合成するステップ、
【化５】
0005938400.tif 000007
３）適当な反応を介して化合物Ａ及び対応する原材料から直接的に標的化合物を合成するステップ、
【化６】
0005938400.tif 000008
又は、化合物Ａから先ず対応するハロゲン化された中間体Ｂを合成し、次いで、さらなる反応のステップを介して標的化合物を合成するステップ
【化７】
0005938400.tif 000009
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２は、上の式Ｉに記載されているようなものであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくは、Ｃｌ又はＢｒからなる群から選択され、Ｒは、場合により、上の式Ｉで定義されているようなＲ５〜Ｒ８のうちの１つ又は複数から選択され、ｎは、０〜４の整数であり、Ｔは、ＯＨ又はＣｌからなる群から選択される）を含む方法に関する。
【００３３】
本発明のさらなる別の態様は、チロシンキナーゼ阻害剤を製造するための、上のピロリル置換ジヒドロインドール−２−オン誘導体、薬学的に許容できるその塩、前記誘導体の溶媒和物、又は前記塩の溶媒和物の使用に関する。
【００３４】
本発明のさらなる別の態様は、哺乳動物において受容体チロシンキナーゼに関係する疾患の治療及び／又は予防のための医薬品を製造するための、上のピロリル置換ジヒドロインドール−２−オン誘導体、薬学的に許容できるその塩、前記誘導体の溶媒和物、又は前記塩の溶媒和物の使用に関する。具体的に、哺乳動物は、ヒトである。
【００３５】
本発明のさらなる別の態様は、哺乳動物において受容体チロシンキナーゼにより仲介される腫瘍又は受容体チロシンキナーゼにより推進される腫瘍細胞の増殖及び移動の治療若しくは補助治療及び／又は予防のための医薬品を製造するための、上のピロリル置換ジヒドロインドール−２−オン誘導体、薬学的に許容できるその塩、前記誘導体の溶媒和物、又は前記塩の溶媒和物の使用に関する。具体的に、哺乳動物は、ヒトである。
【００３６】
本発明によれば、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ又はＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ感受性癌、例えば、胆管、骨、膀胱、脳／中枢神経系、乳房、結腸及び直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、肝臓、肺（特に、非細胞（ｎｏｎ−ｃｅｌｌ）肺癌）、ニューロン、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び外陰などの癌などの固形癌、並びに白血病、多発性骨髄腫又はリンパ腫などの非固形腫瘍を包含する、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲを過剰発現した腫瘍及びＶＥＧＦが促進する腫瘍タイプを治療するために使用することができることが十分に予想することができる。本発明の誘導体は、タンパク質キナーゼ活性を調節することができ、タンパク質キナーゼに関係する細胞機能障害の予防及び治療のために使用することができるため、本発明の化合物は、さらに、異常なタンパク質キナーゼ活性に関連する機能障害の予防及び治療のために使用することができる。
【００３７】
本発明のさらなる別の態様は、哺乳動物においてチロシンキナーゼに関係する疾患を治療及び／又は予防する方法であって、有効量のピロリル置換ジヒドロインドール−２−オン誘導体、薬学的に許容できるその塩、前記誘導体の溶媒和物、若しくは本発明の前記塩の溶媒和物、又は本発明の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【００３８】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物（ヒトを包含する）におけるチロシンキナーゼにより仲介される腫瘍又はチロシンキナーゼにより推進される腫瘍細胞の増殖及び移動の治療若しくは補助治療及び／又は予防の方法であって、有効量のピロリル置換ジヒドロインドール−２−オン誘導体、薬学的に許容できるその塩、前記誘導体の溶媒和物、若しくは本発明の前記塩の溶媒和物、又は本発明の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【００３９】
本発明のさらなる別の態様は、哺乳動物（ヒトを包含する）において腫瘍又は癌を治療及び／又は予防する方法であって、そのような必要性のある哺乳動物へ有効量のピロリル置換ジヒドロインドール−２−オン誘導体、薬学的に許容できるその塩、前記誘導体の溶媒和物、若しくは本発明の前記塩の溶媒和物、又は本発明の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。腫瘍又は癌は、ＶＥＧＦＲ又はＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ感受性の癌、例えば、胆管、骨、膀胱、脳／中枢神経系、乳房、結腸及び直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、肝臓、肺（特に、非細胞肺癌）、ニューロン、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び外陰などの癌などの固形腫瘍、並びに白血病、多発性骨髄腫又はリンパ腫などの非固形腫瘍を包含する、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲを過剰発現した腫瘍及びＶＥＧＦが促進する腫瘍タイプを包含する。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本発明は、さらに、下記の通り説明される。
【００４１】
本発明において引用されているようなすべての刊行物は、参照により本書に組み込まれ、これらの刊行物の意味が、本発明と矛盾していれば、本発明の表現が使用されるべきである。加えて、本発明において使用されている用語及び語句は、当業者によりよく知られている一般的意味を有し、それにもかかわらず、これらの用語及び語句は、さらに、本発明において解説及び説明される。述べられている用語及び語句が、当技術分野において知られているものと異なれば、本発明中に存在する意味が使用されるべきである。
【００４２】
本発明の式Ｉの化合物を合成するための方法において、反応のために使用されるすべての原材料は、当技術分野における知識に従って当業者により調製及び入手することができるか、当技術分野においてよく知られている方法により入手することができるか、商業的に入手することができる。上の反応スキームにおいて使用される中間体、原材料、試薬及び反応条件は、当技術分野における知識に従って当業者により適当に変更することができる。又は、当業者は、本発明の第二の態様の方法に従って具体的に説明されていない式Ｉの化合物を合成することもできる。
【００４３】
本発明の式Ｉの化合物は、それが、アナフィラキシー反応などの有害効果をもたらさない限り、別の活性成分と組み合わせて使用することができる。
【００４４】
本発明の式Ｉの活性化合物は、抗癌薬としてそれ自体で使用することができるか、１つ又は複数の他の抗癌薬と組み合わせて使用することができる。組合せ療法は、これらの治療用構成成分を同時に、順に、又は別々に投与することにより行われる。
【００４５】
本明細書で使用されている「組成物」という用語は、指定された量で指定された構成成分を含む製品、及び指定された量の指定された構成成分で直接的に又は間接的に形成される任意の製品を指す。
【００４６】
本発明の化合物は、無機酸又は有機酸から誘導される薬学的に許容できる塩の形態で使用することができる。「薬学的に許容できる塩」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アナフィラキシー反応を示すことなくヒト及び下等動物の組織と接触させるのに適しており、妥当な効果／リスク比に見合っている塩を指す。薬学的に許容できる塩は、当技術分野においてよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１は、詳細に薬学的に許容できる塩について記載している。塩は、本発明の化合物の最終の分離及び精製プロセスにおいてインサイチュで調製するか、本発明の化合物の塩基性官能基を適当な有機酸と反応させることにより単独で調製することができる。典型的な酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、二グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプチル酸塩、カプロン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエシル酸塩（イソチオネート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ））、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、２−ナプシル酸塩、シュウ酸塩、パルメート（ｐａｌｍａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン化物、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トシル酸塩及びウンデカン酸塩を包含するが、それらに限定されるものではない。同様に、アルカリ性窒素含有基は、下記の物質で四級化することができる：エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物などの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル及び硫酸ジペンチルなどの硫酸ジアルキル；デシル、ドデシル、テトラデシル及びオクタデシルの塩化物、臭化物及びヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル、臭化フェニルエチルなどのアリールアルキルハロゲン化物など。
【００４７】
本発明の式Ｉの化合物は、さらに、それらの異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー富化生成物、溶媒和物、及びエステルを含み、本発明の式Ｉの化合物並びにそれらの異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー富化生成物、溶媒和物及びエステルは、さらに、水和物、アルコレートなどの溶媒和物を形成することができる。化合物は、さらに、プロドラッグ又はインビボ代謝後に活性成分を放出する能力のある形態であってよい。適当なプロドラッグ誘導体を選択及び調製することは、当業者にとって一般的知識である。一般的に、本発明の目的のために、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒の溶媒和物は、溶媒和物の形態ではないものと同等である。
【００４８】
本発明の医薬組成物における様々な活性成分の実際の投与量レベルは、結果として生じる活性化合物の量が、具体的な患者、剤形及び投与様式において望ましい治療反応につながることができるように変えることができる。投与量レベルは、具体的な化合物の活性、投与経路、治療されることになる疾患の重症度、並びに患者の状態及び過去の病歴に従って決定されなければならない。しかしながら、当技術分野における従来の方法は、望ましい治療効果を達成するためのそれより低いレベルから望ましい治療効果を達成するのに十分なレベルまで化合物の投与量を徐々に増やすことである。
【００４９】
上述の又は他の治療及び／又は予防において、治療的及び／又は予防的有効量での本発明の化合物は、純粋な化合物の形態で、又は薬学的に許容できるそれらのエステル若しくはプロドラッグ（それらが存在すれば）の形態で使用することができる。代替方法として、化合物は、化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を介して投与することができる。「治療的及び／又は予防的有効量」における本発明の化合物の用語は、化合物が、効果／リスクの予防的及び／又は治療的に妥当な比を達成するのに十分な量であることを意味する。本発明の化合物又は組成物の１日当たりの総量は、信頼できる医学的判断の範囲内で医師により決定されなければならないことが理解されるべきである。任意の具体的患者に関して、具体的な治療的量は、治療されることになる疾患及びそれらの重症度、使用される具体的化合物の活性、使用される具体的組成物、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食事、使用される具体的化合物の投与の時間及び経路並びに排泄速度、具体的化合物と組み合わせて又は同時に投与される薬物（単数又は複数）、並びに医学の技術分野においてよく知られている類似の要因を包含する様々な要因に基づいて決定されなければならない。例えば、望ましい治療効果を達成するためのそれより低いレベルから望ましい治療効果を達成するのに十分なレベルまで化合物の投与量を徐々に増やすことが当技術分野における一般的方法である。一般に、哺乳動物、特に、ヒトのための式Ｉの化合物の投与量は、１日当たり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、１日当たり０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重などの１日当たり０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重であってよい。
【００５０】
有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物は、当業者によりよく知られている薬学的に許容できる担体を使用することにより調製することができる。それ故に、本発明は、さらに、１つ又は複数の無毒性の薬学的に許容できる担体と共に製剤化される本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、具体的に、経口投与、非経口注射又は直腸投与のための固体又は液体形態で製剤化することができる。
【００５１】
医薬組成物は、投与を容易にするための多くの剤形、例えば、経口調製物（錠剤、カプセル剤、溶液剤又は懸濁液剤など）；注射用調製物（注射用の溶液剤若しくは懸濁液剤、又は注射の前に水を加えることにより直ちに使用することができる注射用乾燥散剤など）で製剤化することができる。医薬組成物中の担体は、経口調製物のためには：結合剤（デンプンなど、典型的には、トウモロコシ、コムギ又はコメのデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドンなど）、希釈剤（ラクトース、ブドウ糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び／又はグリセロールなど）、滑沢剤（シリカ、タルク、ステアリン酸若しくはその塩、典型的には、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコールなど）を含み、望むなら、さらに、デンプン、寒天、アルギン酸又はその塩、典型的には、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤、及び／又は発泡混合物、共溶媒、安定化剤、懸濁化剤、色素、共反応剤などを含み；注射用調製物のためには：保存剤、可溶化剤などを含み；局所調製物のためには：基材、希釈剤、滑沢剤、保存剤などを含む。医薬調製物は、経口で又は非経口で（静脈内に、皮下に又は局所になど）投与することができ、一部の薬物が、胃の条件で安定でなければ、それらは、コーティング錠剤で製剤化することができる。
【００５２】
より具体的に、本発明の医薬組成物は、ヒト又は他の哺乳動物へ経口で、直腸に、非経口で、直腸に、非経口で、管腔内に、膣内に、腹腔内に、局所に（粉末、軟膏又は点滴剤を介してなど）、頬側に投与するか、経口スプレー又は鼻腔スプレーとして投与することができる。本文脈における「非経口の」という用語は、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、胸腔内の、皮下の及び関節内の注射又は輸注を包含する投与様式を指す。
【００５３】
非経口注射に適している組成物は、生理学的に許容できる無菌の水性若しくは非水性の溶媒、分散媒、懸濁化剤、又は乳化剤、並びに無菌の注射用の溶液又は分散液を再形成するための無菌の分散媒を含むことができる。適当な水性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又は媒質の例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、植物油（オリーブ油など）、オレイン酸エチルなどの注射用有機エステル及びそれらの適当な混合物を包含する。
【００５４】
これらの組成物は、さらに、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散媒などの賦形剤を含むことができる。ニパギン、ナウチサン（ｎａｕｔｉｓａｎ）、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤及び抗真菌剤の使用は、微生物と闘う効果を保証することができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張化剤を含むことも望ましい。モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収遅延のための物質の使用は、注射用剤形の延長された吸収を達成することができる。
【００５５】
活性化合物の他に、懸濁液は、さらに、エトキシル化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトール及びポリオキシエチレンソルビタン、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントガム、又はこれらの物質の混合物などの懸濁化剤を含むことができる。
【００５６】
一部の場合において、薬物の効果を延長するために皮下に又は筋肉内に投与された薬物の吸収速度を下げることが望ましい。このことは、水溶性に乏しい結晶性又は非晶性の形態の液体懸濁液を使用することにより達成することができる。すなわち、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、一方、溶解速度は、結晶のサイズ及び形態に依存する。又は、非経口投与における薬物の遅延吸収は、油媒質に薬物を溶解又は分散させることにより達成することができる。
【００５７】
注射用デポー剤形は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で薬物のマイクロカプセル基材を形成することにより調製することができる。薬物の放出速度は、ポリマーに対する薬物の比及び具体的に使用されるポリマーの特性に従って制御することができる。生分解性ポリマーの他の例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を含む。注射用デポー剤形は、体組織と適合するリポソーム又はマイクロエマルジョンに薬物を包埋することにより調製することもできる。
【００５８】
注射用調製物は、細菌フィルターを使用する濾過により、又は無菌の固体組成物の形態で滅菌剤を組み入れることにより殺菌することができ、固体組成物は、臨床適用の前に滅菌水又は他の無菌の注射用媒質に溶解又は分散させることができる。
【００５９】
本発明の化合物又はその組成物は、経口で又は非経口で投与することができる。経口投与のためのものは、錠剤、カプセル剤、コーティングされた剤形であってよく、非経口投与のための医薬調製物は、注射剤及び坐剤であってよい。これらの調製物は、当業者によりよく知られている方法に従って調製される。錠剤、カプセル剤及びコーティングされた剤形を製造するために、使用される賦形剤は、デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、シリカ、ポリエチレングリコールなどの一般に使用される賦形剤であり、液体剤形のために使用される溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、植物油（トウモロコシ油、ピーナッツ油、オリバー（ｏｌｉｖｅｒ）油など）である。本発明の化合物を含む調製物は、さらに、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、保存剤、共反応剤及び色素などの他の賦形剤を含むことができる。錠剤、カプセル剤、コーティングされた剤形、注射剤及び坐剤において、本発明の式Ｉの化合物の投与量は、単位剤形中に存在している化合物の量で表される。単位剤形において、本発明の式Ｉの化合物の量は、通常、１〜５０００ｍｇであり、好ましい単位剤形は、１０〜５００ｍｇを含有し、より好ましい単位剤形は、２０〜３００ｍｇを含有する。具体的に、本発明において提供されるような経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤を含む。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム及び／又は下記の物質などの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容できる賦形剤又は担体と混合することができる：ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤又は増量剤；ｂ）カルボキシルメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアラビアゴムなどの結合剤；ｃ）グリセロールなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はキャッサバデンプン、アルギン酸、一部のシリケート及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンワックスなどの溶液ブロック剤；ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収加速剤；ｇ）セタノール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；ｈ）カオリン及びベントナイトなどの吸着剤；並びにｉ）タルク粉末、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物などの滑沢剤。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、これらの剤形は、緩衝剤を含むこともある。
【００６０】
類似のタイプの固体組成物は、軟質カプセル剤及び硬質カプセル剤の充填剤として使用することもできるラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する。
【００６１】
固体剤形の錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤は、コーティング剤並びに腸溶コーティング材料及び医学的調製物の分野においてよく知られている他のコーティング材料などのシェル材料と共に調製することができる。これらの固体剤形は、場合により、日光遮断剤を含むことができ、それらの組成物は、それらが、場合により、遅延様式で腸管の一部の部位において活性成分を単に又は優先的に放出することを可能にすることができる。包埋組成物の例は、高分子材料及びワックスを含む。適切ならば、活性化合物は、１つ又は複数の上述の賦形剤と共にマイクロカプセル剤の形態で製剤化することができる。
【００６２】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容できる乳化剤、溶媒、懸濁化剤、シロップ及びエリキシルを含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、さらに、水又は他の溶媒などの当技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ジメチルホルムアミド、油（綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油など）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤を含むことがある。不活性希釈剤に加えて、経口投与のための組成物は、さらに、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤などの賦形剤、甘味剤、共反応剤並びに香料を含むことができる。
【００６３】
直腸投与又は膣投与のための組成物は、坐剤であることが好ましい。坐剤は、本発明の化合物を、ココア脂、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックスなどの適当な非刺激性の賦形剤又は担体と混合することにより調製することができ、それらは、室温において固体であるが体温において液体であってよく、直腸管腔又は膣管において活性化合物を放出することができる。
【００６４】
局所投与のために本発明の化合物を使用することも望ましい。局所投与のための本発明の化合物の剤形は、粉末、スプレー、軟膏及び吸入を含む。活性化合物及び薬学的に許容できる担体は、任意の望ましい保存剤、緩衝剤又は噴射剤と無菌条件下で混合することができる。眼科用調製物、眼軟膏、粉末及び溶液はすべて、本発明の範囲内にある。
【００６５】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することができる。それは、当技術分野においてよく知られており、リポソームは、通常、リン脂質又は他の脂質を使用して調製される。リポソームは、水性媒質に分散されている単層又は多層の水和液晶と共に形成される。リポソームを形成する能力のある任意の無毒性の生理学的に許容でき且つ代謝可能な脂質が使用可能であってよい。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤を含むことができる。好ましい脂質は、天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）であり、それらは、単独又は一緒に使用することができる。リポソームを形成するための方法は、当技術分野においてよく知られている。参考文献、例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６）、３３頁に見ることができる。
【００６６】
発明者らは、驚いたことに、式Ｉのピロリル置換ジヒドロインドール−２−オン誘導体の一部が、血管新生に対するより優れた活性及びラット動脈輪試験及び細胞毒性試験における比較的低い細胞毒性を有することを見いだした。発明者らは、ヌードマウス移植腫瘍試験において、これらの化合物が、インビボでより優れた活性を有し、化合物の一部が、陽性対照スニチニブに匹敵するか陽性対照スニチニブより優れた腫瘍に対する阻害作用を有することも見いだした。加えて、動物の死亡率の分析は、比較的優れた活性を有する化合物の一部が、陽性対照スニチニブより低い毒性を示すことを示している。具体的に、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ又はＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ感受性癌、例えば、胆管、骨、膀胱、脳／中枢神経系、乳房、結腸及び直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、肝臓、肺（特に、非細胞肺癌）、ニューロン、食道、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び外陰などの癌などの固形腫瘍、並びに白血病、多発性骨髄腫又はリンパ腫などの非固形腫瘍を包含する、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲを過剰発現した腫瘍及びＶＥＧＦが促進する腫瘍タイプの予防又は治療のために使用することができる。
【実施例】
【００６７】
本発明を行うための実施例
本発明は、さらに、具体的調製実施例及び生物学的試験実施例と共に説明され、これらの実施例及び試験実施例は、決して本発明を限定するためでなく、単に、詳細な説明のために使用されることが理解されるべきである。
【００６８】
実施例において使用される材料及び方法は、本発明において一般的に且つ／又は具体的に記載される。本発明の目的を満たすために使用される多くの材料及び操作方法は、当技術分野において知られているが、それらは、依然として、できる限り詳細に記載される。当業者は、特に記載されていなければ、本発明において使用される材料及び方法が、当技術分野においてよく知られていることを明確に知っている。
【００６９】
本発明において、別段の記載がない限り、（ｉ）温度は、摂氏度（ｃｅｎｔｉ−ｄｅｇｒｅｅ）（℃）で表され、操作は、室温又は周囲温度にて行われ；（ｉｉ）有機溶媒は、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、溶媒の蒸発は、真空下の回転蒸発器及び６０℃以下の浴温を使用することにより行われ；（ｉｉｉ）反応手順は、薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）を使用することによりモニターされ；（ｉｖ）最終生成物は、満足できるプロトン磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）及び質量スペクトル（ＭＳ）データを有する。
【００７０】
（例１）Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオンアミドの合成：
【化８】
0005938400.tif 000010
【００７１】
ａ．２−ホルミル−３，５−ジメチル−４−ニトロ−１−ヒドロピロールの合成：
【化９】
0005938400.tif 000011
出発材料２−ホルミル−３，５−ジメチル−１−ヒドロピロール（５．０ｇ、１．０当量）を、濃硫酸（６０ｍｌ）に少量ずつ加え、０〜−５℃の温度に保った。混合物は、赤茶色の澄明な液体であって、それに、硝酸カリウム（４．３５ｇ、１．０５当量）を少量ずつ加え、−８〜−２℃の温度に保った。添加後、混合物を、２０分にわたって約−７℃にて反応させ、次いで、室温まで温め、２０分にわたって反応させた。反応が、ＴＬＣにより示されるように完了したら直ぐに、反応溶液を、氷水１５００ｍｌ中に加え、土のような黄色の固体を沈殿させた。沈殿物を、濾過により集め、中性まで水で洗浄し、乾燥すると、灰色の生成物、６．７ｇ（収率９８％）が得られた。
【００７２】
ｂ．（３Ｚ）−［（３，５−ジメチル−４−ニトロ−１−ヒドロピロール−２−イル）メチレン］−５−フルオロ−インドール−２−オンの合成：
【化１０】
0005938400.tif 000012
出発材料２−ホルミル−３，５−ジメチル−４−ニトロ−１−ヒドロピロール（０．７５ｇ、１．０当量）及び５−フルオロ−インドール−２−オン（１．０ｇ、１．２当量）を、無水エタノール２０ｍｌに加え、それに、撹拌下でテトラヒドロピロール（１．２当量）を加え、次いで、混合物を温め、還流状態にて反応させた。橙赤色の固体が、反応が進行するにつれて析出した（反応物が、粘稠且つ濃厚になった場合、適当量の無水エタノールを加えることができるであろう）。反応が、ＴＬＣにより示されるように完了したら直ぐに、反応混合物を、室温まで冷却し、濾過し、エタノール及び酢酸エチルで洗浄し、乾燥すると、標的生成物、１．３ｇ（収率９６％）が得られた。
【００７３】
ｃ．（３Ｚ）−［（３，５−ジメチル−４−アミノ−１−ヒドロピロール−２−イル）メチレン］−５−フルオロ−インドール−２−オンの合成：
【化１１】
0005938400.tif 000013
出発材料（３Ｚ）−［（３，５−ジメチル−４−ニトロ−１−ヒドロピロール−２−イル）メチレン］−５−フルオロ−インドール−２−オン（１ｇ）を、エタノール／酢酸エチルの混合溶媒（１００ｍｌ／５０ｍｌ）に加え、それに、撹拌しながら亜鉛粉（２．１６ｇ、約１０当量）及び酢酸（２０ｍｌ）を加え、次いで、混合物を、５０℃にて温めて反応させた。反応混合物は、赤茶色の濁った溶液に変わった。反応が、ＴＬＣにより示されるように完了したら直ぐに、反応混合物を、室温まで冷却し、それに、酢酸エチル２０ｍｌを加えた。固体生成物が形成され、濾過により集め、少量のエタノール及び酢酸エチルで洗浄した。フィルターケーキを、酢酸エチル１００ｍｌに溶かし、塩基性まで飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮し、赤茶色の固体、０．６３ｇ（収率７０％）とした。
【化１２】
0005938400.tif 000014
【００７４】
ｄ．Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオンアミドの合成：
【化１３】
0005938400.tif 000015
出発材料（３Ｚ）−［（３，５−ジメチル−４−アミノ−１−ヒドロピロール−２−イル）メチレン］−５−フルオロ−インドール−２−オン（０．５ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ１０ｍｌに溶かし、それに、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩（０．３７ｇ、１．１当量）を加えた。混合物を、１０分にわたって撹拌して反応させ、それに、４−（４，６−ジメトキシトリアジン）塩化４−メチルモルホリン（ＤＭＴＭＭ）（０．６ｇ、１．１当量）を加えた。反応が、ＴＬＣにより示されるように完了したら直ぐに、反応溶液を、酢酸エチル５００ｍｌに加えた。固体生成物が形成され、濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、カラムクロマトグラフにより精製すると、標的生成物、０．５ｇ（収率６８％）が得られた。
【化１４】
0005938400.tif 000016
【００７５】
（例２）Ｎ−｛５−［５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオンアミドの合成：
【化１５】
0005938400.tif 000017
反応ステップは、例１に記載されているステップに類似しており、５−クロロ−インドール−２−オンを、出発材料として使用すると、化合物２が得られた。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１５、［２Ｍ＋Ｈ］＋８２９。
【００７６】
（例３）Ｎ−｛５−［５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオンアミドの合成：
【化１６】
0005938400.tif 000018
反応ステップは、例１に記載されているステップに類似しており、５−ブロモ−インドール−２−オンを、出発材料として使用すると、化合物３が得られた。
【化１７】
0005938400.tif 000019
【００７７】
（例４）Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−（２Ｅ）−クロトンアミドの合成：
【化１８】
0005938400.tif 000020
反応ステップは、例１に記載されているステップに類似しており、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩を、出発材料として使用すると、化合物４が得られた。
【化１９】
0005938400.tif 000021
【００７８】
（例５）Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチルアミドの合成：
【化２０】
0005938400.tif 000022
反応ステップは、例１に記載されているステップに類似しており、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）酪酸塩酸塩を、出発材料として使用すると、化合物５が得られた。
【化２１】
0005938400.tif 000023
【００７９】
（例６）Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオンアミドの合成：
【化２２】
0005938400.tif 000024
反応ステップは、例１に記載されているステップに類似しており、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピオン酸塩酸塩を、出発材料として使用すると、化合物６が得られた。
【化２３】
0005938400.tif 000025
【００８０】
（例７）Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−アクリルアミドの合成：
【化２４】
0005938400.tif 000026
反応ステップは、例１に記載されているステップに類似しており、塩化アクリロイルを、最終ステップにおける試薬として使用すると、直接的に化合物７が得られた。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３２６、［Ｍ−Ｈ］−３２４。
【００８１】
（例８）Ｎ−｛５−［５−メチルスルホニルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピオンアミドの合成：
【化２５】
0005938400.tif 000027
反応ステップは、例１に記載されているステップに類似しており、５−メチルスルホニルアミノ−インドール−２−オンを、出発材料として使用すると、化合物８が得られた。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４７４、［Ｍ−Ｈ］−４７２。
【００８２】
（例９）Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルスルホンアミドの合成：
【化２６】
0005938400.tif 000028
反応ステップは、例１に記載されているステップに類似しており、塩化２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルスルホニルを、最終ステップにおける試薬として使用すると、直接的に化合物９が得られた。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３５、［Ｍ−Ｈ］−４３３。
【００８３】
（例１０）Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピオンアミドの合成：
【化２７】
0005938400.tif 000029
【００８４】
ａ．Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−ブロモ−プロピオンアミドの合成：
【化２８】
0005938400.tif 000030
３−ブロモプロピオン酸（３３８ｍｇ、１．２当量）を、ＤＭＦ５ｍｌに溶かし、室温にて撹拌し、溶液を得た。反応溶液に、ＤＭＴＭＭ（６１８ｍｇ、１．２当量）を加えた。混合物を、２０分にわたって室温にて撹拌し、続いて、（３Ｚ）−［（３，５−ジメチル−４−アミノ−１−ヒドロピロール−２−イル）メチレン］−５−フルオロ−インドール−２−オン（５０１ｍｇ、１．０当量）を加えた。混合物を、２時間にわたって室温にて撹拌して反応させた。反応が、ＴＬＣにより示されるように完了したら直ぐに、反応溶液を、酢酸エチル２００ｍｌに加えた。固体生成物が形成され、濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥すると、標的生成物、５４８ｍｇ（収率７３％）が得られた。
【００８５】
ｂ．Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピオンアミドの合成：
【化２９】
0005938400.tif 000031
Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−ブロモ−プロピオンアミド（５４８ｍｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ４ｍｌに溶かし、室温にて撹拌して溶液を得た。溶液に、４−エチルピペラジン（８５０ｍｇ、４．０当量）を加えた。反応混合物を、５０℃まで加熱し、４時間にわたって反応させた。反応が、ＴＬＣにより示されるように完了したら直ぐに、反応溶液を、酢酸エチル２００ｍｌに加えた。固体生成物が形成され、濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、カラムクロマトグラフにより精製すると、３１２ｍｇ（収率３２％）の標的化合物が得られた。
【化３０】
0005938400.tif 000032
【００８６】
（例１１）Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオンアミドの合成：
【化３１】
0005938400.tif 000033
例１０の反応ステップを繰り返し、４−メチルピペラジンを、最終ステップにおける試薬として使用すると、化合物１１が得られた。
【化３２】
0005938400.tif 000034
【００８７】
（例１２）Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（モルホリン−４−イル）プロピオンアミドの合成：
【化３３】
0005938400.tif 000035
例１０の反応ステップを繰り返し、モルホリンを、最終ステップにおける試薬として使用すると、化合物１２が得られた。
【化３４】
0005938400.tif 000036
【００８８】
化合物１２を、メタノールに溶かして溶液を形成し、溶液を、アセトニトリル中のＬ−リンゴ酸溶液にゆっくりと滴加した。反応混合物を、２時間にわたって還流した。橙黄色の固体が形成され、濾過により集め、数回にわたってアセトニトリルで洗浄し、乾燥すると、化合物１２のＬ−リンゴ酸塩が得られた。
【００８９】
（例１３）Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（ピペリジン−１−イル）プロピオンアミドの合成：
【化３５】
0005938400.tif 000037
例１０の反応ステップを繰り返し、ピペリジンを、最終ステップにおける試薬として使用すると、化合物１３が得られた。
【化３６】
0005938400.tif 000038
【００９０】
（例１４）Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−３−（テトラヒドロピロール−１−イル）プロピオンアミドの合成：
【化３７】
0005938400.tif 000039
例１０の反応ステップを繰り返し、テトラヒドロピロールを、最終ステップにおける試薬として使用すると、化合物１４（収率６３．４％）が得られた。
【化３８】
0005938400.tif 000040
【００９１】
（例１５）Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミドの合成：
【化３９】
0005938400.tif 000041
【００９２】
ａ．２−クロロ−Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝アセトアミドの合成：
【化４０】
0005938400.tif 000042
中間体Ａ（３０ｇ）を、ＴＨＦ（３Ｌ）と混ぜ、撹拌することにより溶液を得た。溶液に、トリエチルアミン１６．８ｍｌを加えた。混合物を、５℃以下まで冷却し、それに、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の塩化クロロアセチル（１５ｇ）の溶液を滴加した。黄色の固体が形成された。反応温度を、０℃以下に維持し、反応を、さらに２０分にわたって続けさせた。中間体Ａが、ＴＬＣにより示されるように消失したら直ぐに、反応混合物を濾過し、フィルターケーキを、それぞれＴＨＦ（２００ｍｌ）及びＤＣＭ（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、水３Ｌ及びアセトン１００ｍｌでｓｔｒ。得られた混合物を、室温にて放置すると、一定の重量に達し、標的生成物３６．２ｇ（収率９３．８％）が得られた。
【００９３】
ｂ．Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミドの合成：
【化４１】
0005938400.tif 000043
中間体Ｂ（８ｇ）を、ＤＭＦ（４０ｍｌ）と混ぜ、室温にて撹拌することにより溶液を得た。溶液に、Ｎ−メチルピペラジンを加えた。混合物を、５５℃まで加熱し、４時間にわたって反応させた。中間体Ｂが、ＴＬＣにより示されるように完全に消費されたら直ぐに、反応混合物を、自然に室温まで冷却し、それに、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えた。混合物を撹拌し、固体生成物を、濾過により集め、酢酸エチル／ＤＭＦの混合物（５：１）で洗浄すると、標的生成物（収率５０．３％）が得られた。
【化４２】
0005938400.tif 000044
【００９４】
（例１６）Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミドの合成：
【化４３】
0005938400.tif 000045
反応ステップは、例１５に記載されているステップに類似しており、ピペリジンを、最終ステップにおける試薬として使用すると、化合物１６（収率６６．１％）が得られた。
【化４４】
0005938400.tif 000046
【００９５】
（例１７）Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（テトラヒドロピロール−１−イル）アセトアミドの合成：
【化４５】
0005938400.tif 000047
反応ステップは、例１５に記載されているステップに類似しており、テトラヒドロピロールを、最終ステップにおける試薬として使用すると、化合物１７（収率５８．９％）が得られた。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８３．２、［２Ｍ＋Ｈ］＋７６５．３、［Ｍ−Ｈ］−３８１．３。
【００９６】
（例１８）Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）アセトアミドの合成：
【化４６】
0005938400.tif 000048
反応ステップは、例１５に記載されているステップに類似しており、Ｎ−エチルピペラジンを、最終ステップにおける試薬として使用すると、化合物１８（収率６１．２％）が得られた。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４２６．１、［Ｍ−Ｈ］−４２４．２。
【００９７】
（例１９）Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（モルホリン−４−イル）アセトアミドの合成：
【化４７】
0005938400.tif 000049
反応ステップは、例１５に記載されているステップに類似しており、モルホリンを、最終ステップにおける試薬として使用すると、化合物１９（収率４７．７％）が得られた。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．５、［２Ｍ＋Ｈ］＋７９７．３。
【００９８】
（例２０）Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アセトアミドの合成：
【化４８】
0005938400.tif 000050
反応ステップは、例１５に記載されているステップに類似しており、ジエチルアミンを、最終ステップにおける試薬として使用すると、化合物２０（収率４０．８％）が得られた。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．２、［２Ｍ＋Ｈ］＋７６９．３、［Ｍ−Ｈ］−３８３．１。
【００９９】
（例２１）Ｎ−｛５−［５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）アセトアミドの合成：
【化４９】
0005938400.tif 000051
反応ステップは、例１５に記載されているステップに類似しており、（３Ｚ）−［（３，５−ジメチル−４−アミノ−１−ヒドロピロール−２−イル）メチレン］−５−クロロ−インドール−２−オンを、出発材料として使用し、ジエチルアミンを、最終ステップにおける試薬として使用すると、化合物２１（収率３３．５％）が得られた。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．１、［Ｍ−Ｈ］−３９９．２。
【０１００】
（例２２）Ｎ−｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセトアミドの合成：
【化５０】
0005938400.tif 000052
反応ステップは、例１５に記載されているステップに類似しており、ジメチルアミンを、最終ステップにおける試薬として使用すると、化合物２２（収率３３．１％）が得られた。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋３５５．２、［Ｍ−Ｈ］−３５３．１。
【０１０１】
類似して、我々は、さらに、下記の化合物を得た：
【表１】
0005938400.tif 000053
【０１０２】
生物学的実験
本発明の化合物に関して、インビトロでの血管新生に対するそれらの阻害作用、選択された腫瘍細胞系統に対するそれらの毒性（すべての腫瘍細胞系統は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＳＩＢＳ、ＣＡＳから購入した）及びインビボでのヌードマウス移植腫瘍に対するそれらの阻害作用を、下記の実験により決定した。
【０１０３】
Ａ）ラットにおける動脈輪血管新生に対する阻害作用
この実験は、Ｒ．Ｆ．Ｎｉｃｏｓｉａら（Ｎｉｃｏｓｉａ，Ｒ．Ｆ．、ら  Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．、１９９７、１５１、１３７９〜１３８６）により記載されている方法を参照することにより行った。
【０１０４】
ラットを、頸椎脱臼により屠殺した。胸部大動脈を、注意深く分離し、生理的食塩水と共に容器に入れた。余分な組織を、注意深く切除した。血管を、一対の眼科用鋏で切り取り、１ｍｍ厚の血管輪スライスを作成した。予め冷却した９６ウェル細胞培養プレートに、１つの分離した血管輪を、各ウェルの中央に入れた。予め融解させたＭａｔｒｉｇｅｌ  ７０μｌを、注意深く加えて血管輪を覆い、それを固化するために１時間にわたって３７℃にてインキュベートした。試験されることになる化合物を、最終濃度の２倍の濃度を有するように、１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０培地で希釈し、その７０μｌを、各ウェルに加えた。サンプルを、従来の培養のためのインキュベーターに入れ、各化合物を、少なくとも２つの反復ウェル中で試験し、各試験を、２回繰り返した。陽性対照スニチニブ及び本発明の化合物を、５、１、０．２μｇ／ｍｌの勾配濃度を有するように設定し、陰性対照ウェルを、本発明の化合物を含有しないように設定した。新鮮な培地を、３日ごとに交換し、薬物を、同時に変えた。血管輪の生存状態を、顕微鏡下で観察し、同時に写真を撮った。Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓソフトウェアを使用し、微小血管（ｍｉｃｒａｎｇｉｕｍｓ）により覆われている面積を計算した。平均阻害率を、式：阻害率（％）＝（対照ウェルの面積−薬物ウェルの面積）／対照ウェルの面積×１００％を使用することにより計算した。結果は、表１に示されている。
【０１０５】
【表２】
0005938400.tif 000054
【０１０６】
Ｂ）細胞毒性試験
本発明の化合物の細胞毒性は、ヒト非小細胞肺癌細胞Ａ５４９、ヒト子宮頸癌Ｈｅｌａ細胞、ヒト皮膚癌細胞Ａ４３１で試験した。試験は、Ｒｕｓｎａｋら（Ｒｕｓｎａｋ  Ｄ．Ｗ．ら、Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆ．、２００７、４０、５８０〜９４）により記載されている方法を参照することにより行った。
【０１０７】
１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン及び非必須アミノ酸を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、細胞を、５％ＣＯ２細胞インキュベーターにおいて３７℃にて培養した。トリプシン／エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を使用し、細胞培養瓶に細胞を収集した。細胞を、４０００／ウェル（０．１ｍｌ培地）で９６ウェル細胞培養プレートに加え、一夜にわたって壁に付着させ、試験されることになる化合物の希釈溶液０．１ｍｌを加え、ＤＭＳＯの最終濃度を、０．２５％とした。細胞培養プレートを、７２時間にわたって３７℃、５％ＣＯ２条件にてインキュベートした。細胞形態の変化を、顕微鏡下で観察し、次いで、５０％（質量／体積）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）５０μｌを、各ウェルに加えて細胞を固定した。ＴＣＡの最終濃度は、１０％とした。５分にわたって放置し、次いで、１時間にわたって４℃の冷蔵庫に入れ、培養プレートのウェルを、５回にわたって脱イオン水で洗浄し、ＴＣＡを除去し、水気を取り、湿り気が観察されなくなるまで空気中で乾燥した。０．４％（質量／体積）ＳＲＢ  １００μｌを、各ウェルに加え、１０分にわたって室温にて放置した。各ウェル中の液体を捨て、次いで、ウェルを、５回にわたって１％酢酸で洗浄し、空気中で乾燥し、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ塩基（トリヒドロキシメチルアミノメタン、ｐＨ１０．５）１５０μｌで抽出した。５４０ｎｍの波長における吸収を測定した。化合物のＩＣ５０（μＭ）を、Ｌｏｇｉｔ法を使用して計算した。結果は、表２に示されている。
【０１０８】
【表３】
0005938400.tif 000055
【０１０９】
ラット血管輪試験及び細胞毒性試験の結果は、本発明の化合物が、インビトロでの血管新生に対してより優れた阻害活性を有し、腫瘍細胞に対して相対的に低い細胞毒性を有することを示している。ラット血管輪試験において、０．２μｇ／ｍｌの濃度における１１化合物のすべては、微小血管の発生をほぼ完全に阻害することができ、それらの活性は、陽性対照スニチニブより優れているか陽性対照スニチニブに近い。細胞毒性試験において、化合物３、化合物６、化合物７及び化合物９、化合物１２、化合物１３、化合物１９及び化合物２０が、一部の細胞に対してある種の毒性を有していることを除いて、すべての他の化合物は、陽性対照スニチニブより低い細胞毒性を有している。結果は、本発明の化合物が、血管新生を効果的に阻害することができ、比較的低い細胞毒性を有し、腫瘍血管新生を阻害することによりヒト腫瘍成長に対して潜在的な抗腫瘍効果を示すことを示している。
【０１１０】
Ｃ）ヌードマウス移植腫瘍試験
ヌードマウス移植腫瘍試験は、雌性Ｂａｌｂ／ｃＡヌードマウスを使用し、腫瘍株は、ヒト結腸癌ＨＴ２９株とした。
【０１１１】
無菌条件下で、発育良好な腫瘍組織ステージを、約１．５ｍｍ３の切片に切り分け、ヌードマウスの右腋窩に接種した。移植腫瘍直径を、副尺付きカリパスにより測定し、動物を、腫瘍が約１２０ｍｍ３まで成長した後で無作為に群化した。陽性対照群及び化合物群に、８０ｍｇ／ｋｇの用量で、連続２０日にわたって毎日、胃内に投与した。陰性対照群には、０．１％  Ｔｗｅｅｎ８０を含有する同等量の注射水を与えた。腫瘍直径及びマウスの体重を、毎週２〜３回測定した。試験において観察される評価指標は、相対的腫瘍増殖率、体重及び一般状態を包含する。腫瘍体積（ＴＶ）を計算するための式は、ＴＶ＝１／２×ａ×ｂ２（式中、ａ、ｂは、腫瘍の最大直径及び最小直径を表す）であり；相対的腫瘍体積（ＲＴＶ）は、下記の式による測定の結果に従って計算した：ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０（式中、Ｖ０は、投与のために群を分けた時に測定される腫瘍体積であり、Ｖｔは、各投与後に測定される腫瘍体積である）。
【０１１２】
抗腫瘍活性を評価するために指標は、相対的腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）であり、それを計算するための式は、Ｔ／Ｃ（％）＝（ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ）×１００％（式中、ＴＲＴＶは、治療群のＲＴＶであり、ＣＲＴＶは、陰性対照群のＲＴＶである）である。
【０１１３】
相対的腫瘍成長阻害率＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００％
【０１１４】
評価標準：「無効」は、相対的腫瘍成長阻害率が４０％未満の場合に与えられ、「有効」は、相対的腫瘍成長阻害率が４０％以上で統計処理がＰ＜０．０５を示す場合に与えられる。試験結果は、表３に示されている。
【０１１５】
【表４】
0005938400.tif 000056
【０１１６】
注：（１）ＲＴＶ：相対的腫瘍体積；Ｖａｖｅ：平均腫瘍体積；Ｗａｖｅ：ヌードマウスの平均体重；（２）＊：対照群と比較して、Ｐ＜０．０５；＃：陽性対照群と比較してＰ＜０．０５
【０１１７】
ヌードマウス移植腫瘍試験の結果は、本発明の化合物が、インビボでＨＴ−２９移植腫瘍を阻害するより優れた活性を有し、化合物１、化合物４、化合物１０及び化合物１１、化合物２０、化合物２１などは、陽性対照スニチニブに匹敵する阻害活性を有し、一部の化合物は、より優れてさえいることを示している。スニチニブの投与後、マウスの体重が有意に減少し、マウスの状態は悪く、黄変した皮膚及び排泄物中の血液が観察され、１匹の腫瘍を持ったマウスは、２０日にわたる投与後に死亡した。本発明の化合物は、投与後に体重の減少を引き起こすことはなく、マウスは、良好な状態を示し、有意な毒性を示さず、本発明の化合物が、相対的に低い毒性を有することを示している。
【０１１８】
要するに、本発明の化合物は、インビトロとインビボの両方でより優れた生物学的活性を示す。インビボでの抗腫瘍試験は、化合物が、陽性対照スニチニブに匹敵する治療効果を有し、陽性対照スニチニブより低い毒性を有することを示している。結果は、本発明の化合物が、有効性が高く且つ毒性が低い有望な抗腫瘍薬に発展するかもしれないことを示唆している。
【０１１９】
本発明を行う様式について詳細に記載してきたが、当業者は、開示されている教示に従って、これらの詳細が、様々な改変形態及び置換形態に供することができ、これらの変形形態のすべてが、本発明の保護範囲によりカバーされることを理解するであろう。本発明の保護範囲は、付属の特許請求の範囲及びそれらの任意の等価体により決定される。