(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の式ＩＩの化合物および医薬的に許容できる担体を含む、デングウイルス感染を治療するための医薬組成物であって、式ＩＩは以下の構造をもつ化合物
【化１】
0006033362.tif 000160
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ５は、それぞれＨであり、
Ｒ４はＯＲａであり、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＲａ、ＣＮ、または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、または
【化２】
0006033362.tif 000161
であり、
各ＹまたはＹ１は、Ｏであり、
Ｗ１またはＷ２の一方がＲ３またはＲ４のいずれかと一緒になって、−Ｙ３−であり、Ｗ１またはＷ２のもう一方が式Ｉａであるか、あるいはＷ１およびＷ２が、それぞれ独立して、式Ｉａの基であり、
【化３】
0006033362.tif 000162
式中、
各Ｙ２は、独立して、Ｏ、またはＮＲであり、
各Ｙ３は、Ｏであり、
Ｍ２は、０、１、または２であり、
各Ｒｘは、独立して、Ｒｙまたは以下の式であり、
【化４】
0006033362.tif 000163
式中、
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり、
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、または−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒであるか、あるいは同一炭素原子上の２つのＲｙが一緒になると、３〜７個の炭素原子の炭素環式環を形成し、
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０複素環、またはアリールアルキルであり、
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１０またはＮであり、
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ１０であり、
Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、またはＯＲ１１であり、
Ｒ９は、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、またはＳＲ１１であり、
各Ｒ１０はＨであり、そして
各Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである、
前記医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ６は、Ｈ、ＯＲａ、ＣＮ、またはメチルである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ６は、Ｈである、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ６は、ＣＮである、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項５】
化合物が以下の式ＩＩＩで示される、請求項１−４のいずれかに記載の医薬組成物：
【化５】
0006033362.tif 000164
式中、Ｒ１はメチルである。
【請求項６】
Ｒ７が
【化６】
0006033362.tif 000165
である、請求項１−５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ１は、ＣＨ３である、請求項１−４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
化合物が以下のもの、またはその薬学的に許容される塩またはエステルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【化７−１】
0006033362.tif 000166
【化７−２】
0006033362.tif 000167
【化７−３】
0006033362.tif 000168
【化７−４】
0006033362.tif 000169
【請求項９】
化合物が以下のもの、またはその薬学的に許容される塩である、請求項８に記載の医薬組成物。
【化８−１】
0006033362.tif 000170
【化８−２】
0006033362.tif 000171
【化８−３】
0006033362.tif 000172
【請求項１０】
デングウイルス感染を治療または予防するための医薬の製造のための式ＩＩの化合物の使用であって、式ＩＩは以下の構造をもつ化合物
【化９】
0006033362.tif 000173
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ３およびＲ５は、それぞれＨであり、
Ｒ４はＯＲａであり、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＲａ、ＣＮ、または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、または
【化１０】
0006033362.tif 000174
であり、
各ＹまたはＹ１は、Ｏであり、
Ｗ１またはＷ２の一方がＲ３またはＲ４のいずれかと一緒になって、−Ｙ３−であり、Ｗ１またはＷ２のもう一方が式Ｉａであるか、あるいはＷ１およびＷ２が、それぞれ独立して、式Ｉａの基であり、
【化１１】
0006033362.tif 000175
式中、
各Ｙ２は、独立して、Ｏ、またはＮＲであり、
各Ｙ３は、Ｏであり、
Ｍ２は、０、１、または２であり、
各Ｒｘは、独立して、Ｒｙまたは以下の式であり、
【化１２】
0006033362.tif 000176
式中、
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり、
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、または−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒであるか、あるいは同一炭素原子上の２つのＲｙが一緒になると、３〜７個の炭素原子の炭素環式環を形成し、
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０複素環、またはアリールアルキルであり、
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ１０またはＮであり、
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ１０であり、
Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、またはＯＲ１１であり、
Ｒ９は、Ｈ、ＮＲ１１Ｒ１２、またはＳＲ１１であり、
各Ｒ１０はＨであり、そして
各Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである、
前記使用。  
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、抗ウイルス活性、より具体的には、フラビウイルス科ウイルス感染に対するヌクレオシド活性を有する化合物に関し、最も具体的には、Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フラビウイルス科ウイルスを含むウイルスは、ペスチウイルス、フラビウイルス、およびヘパシウイルスを含む、少なくとも３つの区別できる属を含む（Ｃａｌｉｓｈｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，７０，３７−４３）。ペスチウイルスは、多くの経済的に重要な動物疾患、例えば、牛ウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、ブタコレラウイルス（ＣＳＦＶ、ブタコレラ）、およびヒツジのボーダー病（ＢＤＶ）を引き起こすが、ヒト疾患におけるそれらの重要性は、十分に特徴化されていない（Ｍｏｅｎｎｉｇ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９２，４８，５３−９８）。フラビウイルスは、デング熱および黄熱病等の重要なヒト疾患に関与するが、ヘパシウイルスは、ヒトにおいてＣ型肝炎ウイルス感染を引き起こす。フラビウイルス科ウイルスによって引き起こされる他の重要なウイルス感染には、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、ダニ媒介脳炎ウイルス、Ｊｕｎｊｉｎウイルス、マーレーバレー脳炎、セントウイルス脳炎、オムスク出血熱ウイルス、およびジカウイルスが挙げられる。フラビウイルス科ウイルスの複合感染は、世界中で著しい死亡率、罹患率、および経済的損失を引き起こす。したがって、フラビウイルス科ウイルス感染の有効な治療を開発する必要がある。
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界的な慢性肝疾患の主因であるため（Ｂｏｙｅｒ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．３２：９８−１１２，２０００）、現在の抗ウイルス研究の重要な焦点は、ヒトにおける慢性ＨＣＶ感染の改善された治療方法の開発に向けられている（Ｄｉ  Ｂｅｓｃｅｇｌｉｅ，Ａ．Ｍ．ａｎｄ  Ｂａｃｏｎ，Ｂ．Ｒ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ，Ｏｃｔ．：８０−８５，（１９９９）、Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１−２０、Ｍａｒａｄｐｏｕｒ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏ．２００７，５（６），４５３−４６３）。多数のＨＣＶ治療は、Ｂｙｍｏｃｋらによって、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１１：２；７９−９５（２０００）において検討される。
【０００４】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）は、新規のＨＣＶ治療薬の開発に対する最も研究された標的の１つである。ＮＳ５Ｂポリメラーゼは、早期のヒト臨床試験における阻害剤の標的である（Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ，Ｊ．，国際公開第０１／９０１２１  Ａ２号、米国特許出願公開第２００４／０００６００２  Ａ１号明細書）。これらの酵素は、選択的阻害剤を識別するためのスクリーニング分析を用いて、生化学および構造レベルで広く特徴付けられている（Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（２００１）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９７：１−１０、Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（２００１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｖｉｒｏｌ．２２：７３−８９）。ＨＣＶは、細胞に基づいた分析および前臨床動物系を開発する際に困難があるため、研究室において複製せず、細胞ＮＳ５Ｂ等の生化学標的は、ＨＣＶ療法を開発する際に重要である。
【０００５】
現在、主に２つの抗ウイルス化合物、リバビリン、ヌクレオシド類似体、およびインターフェロン−α（ＩＦＮ）があり、ヒトにおける慢性ＨＣＶの治療に使用される。リバビリン単独では、ウイルスＲＮＡレベルを低下させるには有効でなく、著しい毒性を有し、
貧血を誘発することが知られている。ＩＦＮとリバビリンの混合は、慢性Ｃ型肝炎の管理において有効であることが報告されたが（Ｓｃｏｔｔ，Ｌ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇｓ  ２００２，６２，５０７−５５６）、いくつかの遺伝子型に感染した患者の半数未満が、この治療を受けた場合に持続的な利益を示した。Ｃ型肝炎ウイルスを治療するためのヌクレオシド類似体の使用を開示する他の特許出願には、国際公開第０１／３２１５３号、国際公開第０１／６０３１５号、国際公開第０２／０５７４２５号、国際公開第０２／０５７２８７号、国際公開第０２／０３２９２０号、国際公開第０２／１８４０４号、国際公開第０４／０４６３３１号、国際公開第２００８／０８９１０５号、および国際公開第２００８／１４１０７９号が挙げられるが、追加のＨＣＶ感染の治療は、未だに患者に使用可能でない。
【０００６】
慢性ＨＣＶ感染のある患者のウイルス学的治癒は、慢性的に感染した患者における大量の１日ウイルス産生およびＨＣＶウイルスの高い同時変異性に起因して、達成することが困難である（Ｎｅｕｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８，２８２，１０３−７、Ｆｕｋｉｍｏｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９６，２４，１３５１−４、Ｄｏｍｉｎｇｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ，１９８５，４０，１−８、Ｍａｒｔｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９２，６６，３２２５−９）。実験的抗ウイルスヌクレオシド類似体は、インビボおよびインビトロの両方で、ＨＣＶウイルス内で生存変異を誘発することが示された（Ｍｉｇｌｉａｃｃｉｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，９２６、Ｃａｒｒｏｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ２００９，９２６、Ｂｒｏｗｎ，Ａ．Ｂ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ２００９，１８，７０９−７２５）。したがって、向上した抗ウイルス特性、特にウイルスの耐性株に対する強化された活性、向上した経口バイオアベイラビリティ、少ない副作用、および拡張された有効インビボ半減期を有する薬物（Ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５８：１−１６）が緊急に必要とされる。
【０００７】
核酸塩基ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン、イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン、イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン、および［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジンの特定のリボシドは、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００１，３３１（１），７７−８２、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（１９９６），１５（１−３），７９３−８０７、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９４），３５（３０），５３３９−４２、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９２），３４（３），５６９−７４、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９８５，３，６２１−３０、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９８４，２，２２９−３８、国際公開第２００００５６７３４号、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００１），３（６），８３９−８４２、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９９９，２０，２９２９−２９３６、およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９（１１），２２３１−５において開示された。しかしながら、これらの化合物は、ＨＣＶの治療に有用であるとして開示されていない。
【０００８】
抗ウイルス、抗ＨＣＶ、および抗ＲｄＲｐ活性を有する、ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、および［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジニル核酸塩基のリボシドは、Ｂａｂｕ，Ｙ．Ｓ．の国際公開第２００８／０８９１０５号および国際公開第２００８／１４１０７９号、Ｃｈｏらの国際公開第２００９／１３２１２３号、およびＦｒａｎｃｏｍらの国際公開第２０１０／００２８７７号によって開示された。Ｂｕｔｌｅｒらの国際公開第２００９／１３２１３
５号は、抗ウイルスピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、および［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジニルヌクレオシドを開示し、ヌクレオシド糖の１′位置が置換される。
【発明の概要】
【０００９】
フラビウイルス科のウイルスを阻害する化合物が提供される。本発明は、細胞性核酸ポリメラーゼではなく、ウイルス核酸ポリメラーゼ、特にＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｏ）を阻害する、式Ｉの化合物も含む。式Ｉの化合物は、ＨＣＶウイルスの野生型およびＳ２８２Ｔ変異株の両方に対して有用であることが発見された。したがって、式Ｉの化合物は、ヒトおよび他の動物において、フラビウイルス科ウイルス感染を治療するために有用である。
【００１０】
一実施形態において、式Ｉの化合物
【化１】
0006033362.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
各Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５は、独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、
あるいは隣接する炭素原子上のＲ３、Ｒ４、またはＲ５のうちのいずれか２つが、一緒になると−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であり、またはそれらが結合する環炭素原子と一緒になると、二重結合を形成し、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、または−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、または
【化２】
0006033362.tif 000003
であり、
各ＹまたはＹ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、
Ｗ１およびＷ２は、一緒になって−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか、あるいはＷ１またはＷ２の一方がＲ３またはＲ４のいずれかと一緒になって、−Ｙ３−であり、Ｗ１またはＷ２のもう一方が式Ｉａであるか、あるいはＷ１およびＷ２が、それぞれ独立して、式Ｉａの基であり、
【化３】
0006033362.tif 000004
式中、
各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
Ｍ２は、０、１、または２であり、
各Ｒｘは、独立して、Ｒｙまたは以下の式であり、
【化４】
0006033362.tif 000005
式中、
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり、
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、またはＷ３であるか、あるいは同一炭素原子上の２つのＲｙが一緒になると、３〜７個の炭素原子の炭素環式環を形成し、
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０複素環、Ｃ２−Ｃ２０置換複素環、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり、
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり、Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、または−ＳＯ２Ｗ５であり、Ｗ５は、炭素環または複素環であって、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲｙ基で置換され、
各Ｘ１またはＸ２は、独立して、Ｃ−Ｒ１０またはＮであり、
各Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＮＨＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１、またはＳＲ１１であり、
各Ｒ９またはＲ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１、またはＳＲ１１であり、
各Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２が、それらが結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環のいずれか１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換することができ、
式中、各Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、またはＲ１２の各（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、独立して、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、またはＯＲａで任意に置換され、各前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの非末端炭素原子の１つまたは複数は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよい化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１１】
別の実施形態において、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにそれらのすべてのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、偽多形、および非晶質形態が提供される。
【００１２】
別の実施形態において、感染性フラビ科ウイルスに対する活性を有する式Ｉの新規の化合物が提供される。理論に制約されることなく、本発明の化合物は、ウイルスＲＮＡ依存
性ＲＮＡポリメラーゼを阻害し得るため、ウイルスの複製を阻害する。それらは、Ｃ型肝炎等のヒトウイルスに感染したヒト患者を治療するために有用である。
【００１３】
別の実施形態において、薬学的に許容される希釈剤または担体と併せて、有効量の式Ｉ化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物が提供される。
【００１４】
別の実施形態において、本出願は、以下を含む複合医薬品を提供する。
ａ）  本発明の化合物を含む第１の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒、またはエステル、および
ｂ）  インターフェロン、リバビリンまたはそのリバビリン類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン−アンジオテンシン系拮抗薬、他の抗線維化薬、エンドセリン拮抗薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７作動薬、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態エンハンサー、およびＨＣＶを治療するための他の薬物から成る群から選択される、少なくとも１つの追加の治療薬、およびそれらの組み合わせを含む、第２の薬学的組成物。
【００１５】
別の実施形態において、本出願は、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法を提供し、ＨＣＶに感染した細胞を有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒、および／またはエステルと接触させることを含む。
【００１６】
別の実施形態において、本出願は、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法を提供し、ＨＣＶに感染した細胞を有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒、および／またはエステル、ならびに少なくとも１つの追加の治療薬と接触させることを含む。
【００１７】
別の実施形態において、本出願は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする被検体に投与することによって、ウイルス感染により引き起こされる疾患を治療および／または予防する方法を提供し、ウイルス感染は、デングウイルス、黄熱ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、Ｊｕｎｊｉｎウイルス、マーレーバレー脳炎、セントウイルス脳炎、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、ジカウイルス、ならびにＣ型肝炎ウイルスから成る群から選択されるウイルスによって引き起こされる。
【００１８】
別の実施形態において、本出願は、患者のＨＣＶを治療する方法を提供し、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒、および／またはエステルを、当該患者に投与することを含む。
【００１９】
別の実施形態において、本出願は、患者のＨＣＶを治療する方法を提供し、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒、および／またはエステル、ならびに少なくとも１つの追加治療薬を当該患者に投与することを含む。
【００２０】
本発明の別の態様は、感染した動物においてＨＣＶ感染の症状または作用の治療または予防するための方法を提供し、有効量の式Ｉの化合物を含む薬学的複合組成物または製剤、および抗ＨＣＶ特性を有する第２の化合物を当該動物に投与すること、すなわち、それによって治療することを含む。
【００２１】
別の態様において、本発明は、ＨＣＶを阻害する方法も提供し、ＨＣＶに感染した哺乳動物に、当該哺乳動物において感染した細胞内のＨＣＶの複製を阻害するのに有効な量の
式Ｉを投与することを含む。
【００２２】
別の態様において、フラビ科ウイルス感染の治療のための薬品を製造するための式Ｉの化合物の使用が提供される。別の態様において、フラビ科ウイルス感染を治療する際に使用するための式Ｉの化合物が提供される。一実施形態において、フラビ科ウイルス感染は、急性または慢性ＨＣＶ感染である。使用および化合物の各態様の一実施形態において、治療は、患者におけるウイルス負荷またはＲＮＡのクリアランスの１つまたは複数の減少を引き起こす。
【００２３】
別の態様において、本発明は、本発明の式Ｉ化合物を調製するために有用な、本明細書に開示される過程および新規中間体も提供する。
【００２４】
他の態様において、本明細書の化合物を合成、分析、分離、単離、精製、特性化、および試験するための新規方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
ここで、本発明のある実施形態に関して詳細に説明し、それらの実施例は、付随する説明、構造、および式において例示される。本発明は、列挙される実施形態と併せて説明されるが、それらは、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図しないことを理解されたい。反対に、本発明は、本発明の範囲内に含まれ得る、すべての代替、修飾、および相当物を網羅することとされる。
【００２６】
別の態様において、式Ｉの化合物は、式ＩＩ
【化５】
0006033362.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩によって表され、
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、またはアリール（Ｃ２−Ｃ８）アルキルであり、
各Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５は、独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、
あるいは隣接する炭素原子上のＲ３、Ｒ４、またはＲ５のうちのいずれか２つが、一緒になると−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であり、またはそれらが結合する環炭素原子と一緒になると、二重結合を形成し、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、または−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、または
【化６】
0006033362.tif 000007
であり、
各ＹまたはＹ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、
Ｗ１およびＷ２は、一緒になって−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか、あるいはＷ１またはＷ２の一方がＲ３またはＲ４のいずれかと一緒になって−Ｙ３−であり、Ｗ１またはＷ２のもう一方が式Ｉａであるか、あるいはＷ１およびＷ２が、それぞれ独立して、式Ｉａの基であり、
【化７】
0006033362.tif 000008
式中、
各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
Ｍ２は、０、１、または２であり、
各Ｒｘは、独立して、Ｒｙまたは以下の式であり、
【化８】
0006033362.tif 000009
式中、
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり、
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、またはＷ３であるか、あるいは同一炭素原子上の２つのＲｙが一緒になると、３〜７個の炭素原子の炭素環式環を形成し、
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０複素環、Ｃ２−Ｃ２０置換複素環、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり、
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり、Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、または−ＳＯ２Ｗ５であり、Ｗ５は、炭素環または複素環であって、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲｙ基で置換され、
各Ｘ１またはＸ２は、独立して、Ｃ−Ｒ１０またはＮであり、
各Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＮＨＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１、またはＳＲ１１であり、
各Ｒ９またはＲ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１、またはＳＲ１１であり、
各Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２が、それらが結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、当該複素環式環のいずれか１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換することができ、
式中、各Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、またはＲ１２の各（Ｃ１−Ｃ８）ア
ルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、独立して、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、またはＯＲａで任意に置換され、各当該（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの非末端炭素原子の１つまたは複数は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよい。
【００２７】
式ＩＩの発明の一実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。
【００２８】
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａ、ハロゲン（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の一態様において、Ｒ３はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３はＨであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３はＨであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３はＨであり、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３はＨであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３はＨであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３はＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３はＨであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ３はＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ３はＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００２９】
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の
態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００３０】
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ５はＨ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ５はＮ３である。
【００３１】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ５はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つは
Ｎである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００３２】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ６はＨ、ＣＮ、ＯＲａ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＣＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００３３】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ６はＣＮ、ＯＲａ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＣＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、Ｏ
Ｈ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。
【００３４】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、または
【化９】
0006033362.tif 000010
である。本実施形態の一態様において、Ｒ７はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ７は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ７は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり、式中、Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ７は
【化１０】
0006033362.tif 000011
である。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＣＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、
Ｒ６はＨである。
【００３５】
式ＩＩの一実施形態において、Ｘ１はＮまたはＣ−Ｒ１０である。本実施形態の別の態様において、Ｘ１はＮである。本実施形態の別の態様において、Ｘ１はＣ−Ｒ１０である。本実施形態の別の態様において、Ｘ２はＣ−Ｈである。本実施形態の別の態様において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣ−Ｈである。本実施形態の別の態様において、Ｘ１はＣ−Ｒ１０であり、Ｘ２はＣＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＣＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００３６】
式ＩＩの別の実施形態において、各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、またはＳＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＨ、ハロゲン、またはＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＨ、ハロゲン、またはＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＨ、ハロゲン、またはＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨ、またはハロゲンである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨ、またはハロゲンであり、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨ、またはハロゲンであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８およびＲ９は、それぞれＮＨ２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８およびＲ９は、それぞれＮＨ２であり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８およびＲ９は、それぞれＮＨ２であり、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２であり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２であり、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＣＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＯＲａである。本実施形態の別の
態様において、Ｒ６はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００３７】
式ＩＩの別の実施形態において、各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、または任意に置換されたヘテロアリールである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、またはＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、またはＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、またはＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１は、メチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨまたはハロゲンである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨまたはハロゲンであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨまたはハロゲンであり、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８およびＲ９は、それぞれＮＨ２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８およびＲ９は、それぞれＮＨ２であり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８およびＲ９は、それぞれＮＨ２であり、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２であり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２であり、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＣＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２のうち
の少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００３８】
別の実施形態において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、
【化１１】
0006033362.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩによって表され、
式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルであり、残りの変数はすべて、式Ｉに関して定義される。
【００３９】
式ＩＩＩの一実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００４０】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、ＯＲａ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＣＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６は、ＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００４１】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ６はＣＮ、ＯＲａ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＣＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。
【００４２】
式ＩＩＩの一実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、または
【化１２】
0006033362.tif 000013
である。本実施形態の一態様において、Ｒ７はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ７は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ７は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり、式中、Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ７は
【化１３】
0006033362.tif 000014
である。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＣＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＯＲａである。本実施形
態の別の態様において、Ｒ６はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００４３】
式ＩＩＩの一実施形態において、Ｘ１はＮまたはＣ−Ｒ１０である。本実施形態の別の態様において、Ｘ１はＮである。本実施形態の別の態様において、Ｘ１はＣ−Ｒ１０である。本実施形態の別の態様において、Ｘ２はＣ−Ｈである。本実施形態の別の態様において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣ−Ｈである。本実施形態の別の態様において、Ｘ１はＣ−Ｒ１０であり、Ｘ２はＣＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＣＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００４４】
式ＩＩＩの別の実施形態において、各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、またはＳＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＨ、ハロゲン、またはＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＨ、ハロゲン、またはＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＨ、ハロゲン、またはＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨまたはハロゲンである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨまたはハロゲンであり、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨまたはハロゲンであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８およびＲ９は、それぞれＮＨ２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８およびＲ９は、それぞれＮＨ２であり、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８およびＲ９は、それぞれＮＨ２であり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２であり、Ｒ１はメチル、ＣＨ２Ｆ、またはエチニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２であり、Ｒ１はメチルである。本実
施形態の別の態様において、Ｒ６はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＣＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００４５】
式ＩＩＩの別の実施形態において、各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、または任意に置換されるヘテロアリールである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、またはＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、またはＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨまたはハロゲンである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨまたはハロゲンであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８およびＲ９は、それぞれＮＨ２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８およびＲ９は、それぞれＮＨ２であり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２であり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＣＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６はＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＨまたはＯＲａである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＲａであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つはＮである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＣＮ、ＯＨ、またはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はＯＨであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００４６】
式Ｉ〜ＩＩＩの一実施形態において、Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、それらの両方が結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、当該複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換され得る。したがって、例示であり限定するものではないが、部分−ＮＲ１１Ｒ１２は、以下の複素環
【化１４】
0006033362.tif 000015
等によって表すことができる。
【００４７】
式Ｉ〜ＩＩＩの別の実施形態において、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、またはＲ１２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、当該（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、またはＯＲａのうちの１つまたは複数で任意に置換される。したがって、例示であり限定するものではないが、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、またはＲ１２は、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（Ｎ３）ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＮＨ２等の部分を表す。
【００４８】
式Ｉ〜ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、またはＲ１２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、各当該（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの非末端炭素原子のうちの１つまたは複数は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換され得る。したがって、例示であり限定するものではないが、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、またはＲ１２は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）６Ｎ（ＣＨ３）２等の部分を表す。
【００４９】
別の実施形態において、式Ｉ〜ＩＩＩは、
【化１５−１】
0006033362.tif 000016
【化１５−２】
0006033362.tif 000017
【化１５−３】
0006033362.tif 000018
【化１５−４】
0006033362.tif 000019
【化１５−５】
0006033362.tif 000020
【化１５−６】
0006033362.tif 000021
から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
【００５０】
別の実施形態において、
【化１６】
0006033362.tif 000022
から成る群から選択される式Ｉの化合物、またはその塩もしくはエステルの合成に有用な化合物が提供される。
定義
【００５１】
特に指定のない限り、本明細書で使用される以下の用語およびフレーズは、以下の意味を有することが意図される。
【００５２】
本明細書において商標が使用される場合、出願人は、商標製品および商標製品の活性薬学的成分を独立して含むことを意図する。
【００５３】
本明細書で使用する、「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を意味する。同様に、単離可能な中間体に関して、「式（数字）の化合物」」というフレーズは、その式の化合物およびその薬学的に許容される塩を意味する。
【００５４】
「アルキル」は、ノルマル、第二級、第三級、または環状炭素原子である。例えば、アルキル基は、１〜２０炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２０アルキル）、１〜８炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ８アルキル）、または１〜６炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル）を有し得る。適切なアルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル（Ｍｅ、
−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられる。
【００５５】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルを有する基を意味し、アルキル基は、上に定義されるように、酸素原子を介して親分子に結合される。アルコキシ基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）を含む。適切なアルコキシ基の例には、これらに限定されないが、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３または−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＯｔＢｕ）が挙げられる。
【００５６】
「ハロアルキル」は、上に定義されるように、アルキル基であり、アルキル基の１つまたは複数の水素原子は、ハロゲン原子で置換される。ハロアルキル基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル）を有することができる。適切なハロアルキル基の例には、これらに限定されないが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３等が挙げられる。
【００５７】
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する環状炭素原子を含有する、ノルマル、第二級、第三級、または炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ８アルケニル）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例には、これらに限定されないが、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられる。
【００５８】
「アルキニル」は、正常、第２、第３、または少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する環状炭素原子を含有する、ノルマル、第二級、第三級、または炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ８アルキニル）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ６アルキニル）を有することができる
。適切なアルキニル基の例には、これらに限定されないが、アセチレン（−ＣoＣＨ）、
プロパルギル（−ＣＨ２ＣoＣＨ）等が挙げられる。
【００５９】
「アルキレン」は、２つの水素原子を親アルカンの同一または２つの異なる炭素原子から除去することに由来する、２つの一価ラジカル中心を有する、飽和、分岐、直鎖、または環状炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。通常、アルキレンラジカルには、これらに限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等が挙げられる。
【００６０】
「アルケニレン」は、２つの水素原子を親アルケンの同一または２つの異なる炭素原子から除去することに由来する、２つの一価ラジカル中心を有する、飽和、分岐、直鎖、または環状炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルケニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。通常、アルケニレンラジカルには、これに限定されないが、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられる。
【００６１】
「アルキニレン」は、２つの水素原子を親アルキンの同一または２つの異なる炭素原子から除去することに由来する、２つの一価ラジカル中心を有する、飽和、分岐、直鎖、または環状炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルキニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。通常、アルキニレンラジカルには、これらに限定されないが、アセチレン（−ＣoＣ−）、プロパルギ
ル（−ＣＨ２ＣoＣ−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣoＣ−）が挙げられる。
【００６２】
「アミノ」は、概して、式−Ｎ（Ｘ）２を有する、アンモニアの誘導体であると見なされ得る、窒素ラジカルに関し、各「Ｘ」は、独立して、Ｈ、置換または非置換アルキル、、置換または非置換炭素環式環、置換または非置換複素環式環等である。窒素のハイブリダイゼーションは、約ｓｐ３である。アミノの非限定型には、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（炭素環式環）２、−ＮＨ（炭素環式環）、−Ｎ（複素環式環）２、−ＮＨ（複素環式環）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アルキル）（複素環式環）、−Ｎ（炭素環式環）（複素環式環）、−Ｎ（アリール）（ヘテロアリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）等が挙げられる。「アルキルアミノ」という用語は、少なくとも１つのアルキル基で置換されるアミノ基を指す。アミノ基の非限定例には、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ（ベンジル）、−Ｎ（ベンジル）２等が挙げられる。置換アルキルアミノは、概して、上に定義されるように、アルキルアミノ基を指し、本明細書に定義される、少なくとも１つの置換アルキルは、アミノ窒素原子に結合する。置換アルキルアミノの非限定例には、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）２、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）２等が挙げられる。
【００６３】
「アリール」は、１つの水素原子を親芳香族環系の単一炭素原子から除去することに由来する、芳香族炭化水素ラジカルを意味する。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１０個の炭素原子を有することができる。通常、アリール基には、これらに限定されないが、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベン
ゼン、ナフタレン、ビフェニル等に由来するラジカルが挙げられる。
【００６４】
「アリールアルキル」は、非環状アルキルラジカルを指し、炭素原子に結合する水素原子の１つ、通常、ｓｐ３炭素原子の末端は、アリールラジカルで置換される。典型的なアリールアルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が挙げられる。アリールアルキル基は、７〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【００６５】
「アリールアルケニル」は、非環状アルケニルラジカルを指し、炭素原子に結合する水素原子の１つ、通常、ｓｐ３炭素原子だけでなく、ｓｐ２炭素原子の末端は、アリールラジカルで置換される。アリールアルケニルのアリール部分は、例えば、本明細書に開示されるアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルケニルのアルケニル部分は、例えば、本明細書に開示されるアルケニル基のいずれかを含むことができる。アリールアルケニル基は、８〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は、２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【００６６】
「アリールアルキニル」は、非環状アルキニルラジカルを指し、炭素原子に結合する水素原子の１つ、通常、ｓｐ３炭素原子だけでなく、ｓｐ炭素原子の末端は、アリールラジカルで置換される。アリールアルキニルのアリール部分は、例えば、本明細書に開示されるアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルキニルのアルキニル部分は、例えば、本明細書に開示されるアルキニル基のいずれかを含むことができる。アリールアルキニル基は、８〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【００６７】
アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、複素環式環、ヘテロアリール、炭素環式環等、例えば、「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」、「置換複素環式環」、および「置換炭素環式環」に関する「置換」という用語は、特に指定のない限り、１つまたは複数の水素原子がそれぞれ独立して非水素置換基で置換される、アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、複素環式環、炭素環式環をそれぞれ意味する。典型的な置換基には、これらに限定されないが、−Ｘ、−Ｒｂ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｂ２、−Ｎ＋Ｒｂ３、＝ＮＲｂ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ２、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂ２が挙げられ、各Ｘは、独立して、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分である。アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基もまた、同様に置換されてもよい。特に指定のない限り、「置換」という用語は、２つ以上の置換可能な部分を有する、アリールアルキル等の基と併用され、置換基は、アリール部分、アルキル部分、または両方に結合することができる。
【００６８】
本明細書で使用する、「プロドラッグ」という用語は、生物系に投与されると、同時化学反応、酵素触媒化化学反応、光分解、および／または代謝化学反応の結果として、製剤
原料、すなわち、活性成分を生成する、あらゆる化合物を指す。したがって、プロドラッグは、治療活性化合物の共有結合的に修飾された類似体または潜在形態である。
【００６９】
当業者であれば、許容可能に安定した薬学的組成物に製剤され得る、薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定している化合物を提供するために、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の置換基および他の部分を選択する必要があることを認識するであろう。本化合物の種々の属および亜属に関する定義および置換基は、本明細書において説明および図示される。当業者であれば、上述される定義および置換基のあらゆる組み合わせが、使用不可能な種または化合物を生じてはならないことが理解されるはずである。「使用不可能な種または化合物」は、関連する科学原理を侵害する化合物構造（例えば、４つ以上の共有結合に接続する炭素原子）、または不安定であるために単離および薬学的に許容される投与形態への製剤が可能でない化合物を意味する。
【００７０】
「ヘテロアルキル」は、１つまたは複数の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、またはＳ等のヘテロ原子で置換されたアルキル基を指す。例えば、親分子に結合するアルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置換される場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれアルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３等）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２等）、またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３）である。親分子に結合しないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置換される場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３等）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等）、またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。アルキル基の末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置換される場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
【００７１】
本明細書で使用する、「複素環」または「複素環式環」は、例示であり限定するものではないが、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特にＣｈａｐｔｅｒｓ  １、３、４、６、７、および９；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ
Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ″（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０〜現在）、特に第１３、１４、１６、１９、および２８巻、ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載される複素環を含む。本発明の特定の一実施形態において、「複素環」は、本明細書に定義される「炭素環」を含み、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、または４）炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置換された。「複素環」または「複素環式環」という用語は、飽和環、特に不飽和環、および芳香族環（すなわち、ヘテロ芳香族環）を含む。置換複素環式環には、例えば、カルボニル基を含む、本明細書に開示される置換基のいずれかで置換される複素環式環が挙げられる。カルボニル置換複素環式環の非限定例は、
【化１７】
0006033362.tif 000023
である。
【００７２】
複素環の例には、例示であり限定するものではないが、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキシアチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、プラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル、
【化１８】
0006033362.tif 000024
が挙げられる。
【００７３】
例示であり限定するものではないが、炭素結合した複素環は、ピリジンの２、３、４、５、もしくは６位、ピリダジンの３、４、５、もしくは６位、ピリミジンの２、４、５、もしくは６位、ピラジンの２、３、５、もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４、もしくは５位、オキサゾール、イミダゾール、またはチアゾールの２、４、もしくは５位、イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３、４、もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３、もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７もしくは８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、もしくは８位で結合する。なおもさらに典型的に、炭素結合した複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが挙げられる。
【００７４】
例示であり限定するものではないが、窒素結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カロリンの９位で結合する。なおもさらに典型的には、窒素結合した複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが挙げられる。
【００７５】
「複素環式アルキル」は、炭素原子に結合する水素原子の１つ、通常、末端またはｓｐ３炭素原子が、複素環式ラジカル（すなわち、複素環式−アルキレン部分）で置換される、非環状アルキルラジカルを指す。典型的な複素環式アルキル基には、これらに限定されないが、複素環式−ＣＨ２−、２−（複素環式）エタン−１−イル等が挙げられ、「複素環式」部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されるものを含む、上述の複素環式基のうちのいずれかを含む。当業者であれば、得られる基が化学的に安定しているという条件で、複素環式基が、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって、複素環式アルキルのアルキル部分に結合し得ることも理解するであろう。複素環式アルキル基は、３〜２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、複素環式部分は、２〜１４個の炭素原子である。複素環式アルキルの例には、例示であり限定するものではないが、チアゾリメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチル等の複素環を含有する、５員硫黄、酸素、および／または窒素、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチル等の複素環を含有する、６員硫黄、酸素、および／または窒素が挙げられる。
【００７６】
「複素環式アルケニル」は、炭素原子に結合する水素原子の１つ、通常、末端またはｓｐ３炭素原子、ならびにｓｐ２炭素原子が、複素環式ラジカル（すなわち、複素環式−アルキレン部分）で置換される、非環状アルケニルラジカルを指す。複素環式アルケニル基の複素環式部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されるものを含む、本明細書に記載される複素環式基のうちのいずれかを含み、複素環式アルケニル基のアルケニル部分は、本明細書に開示されるアルケニル基のうちのいずれかを含む。当業者であれば、得られる基が化学的に安定しているという条件で、複素環式基が、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって、複素環式アルケニルのアルケニル部分に結合し得ることも理解するであろう。複素環式アルケニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルケニル基のアルケニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、複素環式部分は、２〜１４個の炭素原子である。
【００７７】
「複素環式アルキニル」は、炭素原子に結合する水素原子の１つ、通常、末端またはｓｐ３炭素原子、ならびにｓｐ炭素原子が、複素環式ラジカル（すなわち、複素環式−アルキニレン部分）で置換される、非環状アルキニルラジカルを指す。複素環式アルキニル基の複素環式部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されるものを含む、本明細書に記載される複素環式基のうちのいずれかを含み、複素環式アルキニル基のアルキニル部分は、本明細書に開示されるアルキニル基のうちのいずれかを含む。当業者であれば、得られる基が化学的に安定しているという条件で、複素環式基が、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって、複素環式アルキニルのアルキニル部分に結合し得ることも理解するであろう。複素環式アルキニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、複素環式アルキニル基のアルキニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、複素環式部分は、２〜１４個の炭素原子であ
る。
【００７８】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子を環に有する、芳香族複素環式環を指す。芳香族環に含まれ得る適切なヘテロ原子の非限定例には、酸素、硫黄、および窒素が挙げられる。ヘテロアリール環の非限定例には、「複素環式」の定義において列挙される芳香族環のすべてが挙げられ、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル等を含む。
【００７９】
「炭素環」または「炭素環式環」は、単環として３〜７個の炭素原子、二環として７〜１２個の炭素原子、多環として最大約２０個の炭素原子を有する、飽和（すなわち、シクロアルキル）、部分不飽和（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等）、または芳香族の環を指す。単環式炭素環は、３〜７個の環原子、さらにより典型的に５または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配列される、７〜１２個の環原子、またはビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置される９もしくは１０個の環原子、またはスピロ縮合環を有する。単環式炭素環の非限定例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、およびフェニルが挙げられる。二環式炭素環の非限定例には、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、およびデカリンが挙げられる。
【００８０】
「炭素環式アルキル」は、炭素原子に結合する水素原子の１つが、本明細書に記載される炭素環式ラジカルで置換される、非環式アキルラジカルを指す。通常、炭素環式アルキル基の非限定例には、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルが挙げられる。
【００８１】
「アリールヘテロアルキル」は、水素原子（炭素原子またはヘテロ原子のいずれかに結合され得る）が、本明細書に定義されるアリール基で置換された、本明細書に定義されるヘテロアルキルを指す。アリール基は、得られるアリールヘテロアルキル基が化学的に安定した部分を提供するという条件で、ヘテロアルキル基の炭素原子、またはヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合されてもよい。例えば、アリールヘテロアルキル基は、一般式−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリール等を有し得る。さらに、上記一般式中のアルキレン部分は、本明細書に定義または例示される置換基のいずれかでさらに置換することができる。
【００８２】
「ヘテロアリールアルキル」は、水素原子が本明細書に定義されるヘテロアリール基で置換された、本明細書に定義されるアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキルの非限定例には、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−イソインドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ２−カルバゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−キノリル、−ＣＨ２−イソキノリル、−ＣＨ２−ピリダジル、−ＣＨ２−ピリミジル、−ＣＨ２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−インドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソインドリ
ル、−ＣＨ（ＣＨ３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリダジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラジル等が挙げられる。
【００８３】
式Ｉ〜ＩＩＩの特定の部分に関する「任意に置換された」という用語（例えば、任意に置換されたアリール基）は、すべての置換基が水素である部分、または部分の１つまたは複数の水素が「置換された」という定義下で列挙されるか、または他の方法で示されるもの等の置換基で置換されてもよい。
【００８４】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の特定部分に関する「任意に置換された」という用語（例えば、当該（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよい）は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルのメチレン基の１つまたは複数が、指定された基の０、１、２個以上で置換されてもよい（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−）ことを意味する。
【００８５】
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン部分に関する「非末端炭素原子」という用語は、部分の第１の炭素原子と部分の最後の炭素原子との間に介在する部分における炭素原子を指す。したがって、例示であり限定するものではないが、アルキル部分−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（Ｃ＊）Ｈ２ＣＨ３またはアルキレン部分−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（Ｃ＊）Ｈ２ＣＨ２−において、Ｃ＊原子は、非末端炭素原子であると考えられる。
【００８６】
あるＹおよびＹ１代替基は、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）または＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）等の酸化窒素である。これらの酸化窒素は、本明細書に炭素原子に結合して示されるように、それぞれ
【化１９】
0006033362.tif 000025
等の電荷分離基によって表すこともでき、本発明を説明する目的で、前述の表示に相当することが意図される。
【００８７】
「リンカー」または「リンク」は、原子の共有結合または鎖を含む化学的部分を意味する。リンカーは、アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））の反復単位、ならびにコハク酸、スクシンアミド、ジグリコール酸塩、マロン酸塩、およびカプロアミドを含む、二酸エステルおよびアミドを含む。
【００８８】
「酸素結合」、「窒素結合」、「炭素結合」、「硫黄結合」、または「リン酸結合」等の用語は、２つの部分間の結合が、部分における複数種の原子を使用して形成され得る場合、次に、部分間に形成される結合が、指定された原子を介することを意味する。例えば、窒素結合アミノ酸は、アミノ酸の酸素または炭素原子を通してではなく、アミノ酸の窒素原子を通して結合される。
【００８９】
他に指定されない限り、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の炭素原子は、４価を有することが意図
される。炭素原子が４価を生成するように結合する十分な数の変数を有しない、いくつかの化学構造図において、４価を提供するために必要とされる残りの炭素置換基は、水素であると想定されるはずである。例えば、
【化２０】
0006033362.tif 000026
は、
【化２１】
0006033362.tif 000027
と同一の意味を有する。
【００９０】
「保護基」は、官能基の特性または化合物全体の特性をマスクするか、または変更する化合物の部分を指す。保護基の化学構造は、広範に異なる。保護基の１つの機能は、親製剤原料の合成において、中間体として機能することである。化学保護基および保護／脱保護のための戦略は、当該技術分野においてよく知られている。″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）を参照されたい。保護基は、ある官能基の反応性をマスクし、所望の化学反応の効率を支援するように利用される場合が多く、例えば、化学結合を規則的かつ計画的に作製および破壊する。化合物の官能基の保護は、極性、脂溶性（疎水性）等の保護官能基の反応性以外の物理特性、および一般的な分析ツールで測定される他の特性を変更する。化学的に保護された中間体は、それ自体が生物学的に活性であるか、または不活性であってもよい。
【００９１】
保護された化合物は、変更された特性、場合によっては最適化された特性、例えば、細胞膜の透過および酵素分解または隔離に対する耐性もインビトロおよびインビボで呈し得る。この役割において、意図される治療効果を有する保護された化合物は、プロドラッグと称され得る。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに変換することであり、それによって親薬物は、プロドラッグの変換時にインビボで放出される。活性プロドラッグは、親薬物よりも効率的に吸収され得るため、プロドラッグは、親薬物よりもインビボで優れた能力を有し得る。保護基は、化学中間体の事例ではインビトロで、またはプロドラッ
グの場合はインビボのいずれかで除去される。化学中間体を用いる場合、脱保護後に得られる生成物、例えば、アルコールが、生理学的に許容されることは特に重要ではないが、一般に、生成物が薬理学的に無害であることがより望ましい。
【００９２】
「プロドラッグ部分」は、代謝中、全身的に、細胞内で、加水分解、酵素開裂、またはいくつかの他の過程によって活性阻害化合物から分離する、不安定な官能基を意味する（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，″Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ″ｉｎ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のホスホン酸塩プロドラッグ化合物による酵素活性機序が可能な酵素には、これらに限定されないが、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファーゼが挙げられる。プロドラッグ部分は、薬物送達、バイオアベイラビリティ、および有用性を最適化するように、溶解性、吸収、および脂溶性を強化する機能を果たすことができる。
【００９３】
プロドラッグ部分は、活性代謝物または薬物自体を含んでもよい。
【００９４】
典型的なプロドラッグ部分は、加水分解に敏感または不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０および炭酸アシルオキシメチル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３０を含み、Ｒ３０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ６−Ｃ２０置換アリールである。アシルオキシアルキルエステルを、カルボン酸のプロドラッグ戦略として使用し、次に、Ｆａｒｑｕｈａｒ  ｅｔ  ａｌ（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４、また米国特許第４８１６５７０号、第４９６８７８８号、第５６６３１５９号、および第５７９２７５６号明細書に従って、リン酸塩およびホスホン酸塩に適用した。本発明のある化合物において、プロドラッグ部分は、リン酸基の一部である。アシルオキシアルキルエステルを使用して、リン酸を細胞膜全体に送達し、経口バイオアベイラビリティを強化してもよい。また、アシルオキシアルキルエステルの近似変異型である、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（炭酸塩）は、本発明の化合物の組み合わせにおいて、プロドラッグ部分としてオーラルバイオアベイラビリティを強化し得る。典型的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。例示的なアシルオキシメチル炭酸塩プロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチル炭酸塩（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００９５】
リン酸基は、リン酸プロドラッグ部分であり得る。ピバロイルオキシメチル炭酸塩（ＰＯＣ）またはＰＯＭ基を含むもの等に限定されないが、プロドラッグ部分は、加水分解に敏感であり得る。あるいは、プロドラッグ部分は、乳酸エステルまたはホスホンアミダート−エステル基等の酵素強化開裂に敏感であり得る。
【００９６】
リン基のアリールエステル、特にフェニルエステルは、経口バイオアベイラビリティを強化することが報告されている（ＤｅＬａｍｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。リン酸塩に直交するカルボキシルエステルを含有するフェニルエステルについても説明されている（Ｋｈａｍｎｅｉ  ａｎｄ  Ｔｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、親ホスホン酸を生成することが報告されている。一部の例において、オルトまたはパラ配位にある置換基は、加水分解を加速し得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジル類似体は、例えば、エステラーゼ、オキシダーゼ等の酵素の作用を通して、フェノール化合物を生成してもよく、順にベンジルＣ−Ｏ結合における開裂を経て、ホスホル酸およびキノンメチド中間体を生成する。この類のプロドラッグの例は
、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  ２３４５、Ｂｒｏｏｋらの国際公開第９１／１９７２１号）によって説明されている。さらに他のベンジルプロドラッグは、ベンジルメチレンに結合するカルボキシルエステル含有基を含有すると説明されている（Ｇｌａｚｉｅｒらの国際公開第９１／１９７２１号）。チオ含有プロドラッグは、リン酸塩薬物の細胞内送達に有用であることが報告される。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含有し、チオール基は、アシル基でエステル化されるか、または別のチオール基と結合されるかのいずれかで、ジスルフィドを形成する。ジスルフィドの脱エステル化または還元は、後次にリン酸およびエピスルフィドに分解される、遊離チオ中間体を生成する（Ｐｕｅｃｈ  ｅｔ  ａｌ（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４、Ｂｅｎｚａｒｉａ  ｅｔ  ａｌ（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８）。また、環状リン酸エステルは、リン含有化合物のプロドラッグとして説明されている（Ｅｒｉｏｎらの米国特許第６３１２６６２号明細書）。
【００９７】
式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩおよびその薬学的に許容される塩の範囲内にある、化合物のすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物、互変異性体、多形体、偽多形体が、本発明に包含されることに留意されたい。そのようなエナンチオマーおよびジアステレオマーのすべての混合物は、本発明の範囲内である。
【００９８】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物およびその薬学的に許容される塩は、異なる多形体または偽多形体として存在してもよい。本明細書で使用する、結晶性多形性は、結晶性化合物が異なる結晶構造で存在する能力を意味する。結晶性多形性は、結晶充填（充填多形性）の差異または同一分子の異なる配座異性体間の充填（立体配座多形性）の差異に起因し得る。本明細書で使用する、結晶性偽多形性は、化合物の水和物または溶媒が、異なる結晶構造に存在する能力を意味する。本発明の偽多形は、結晶充填（充填偽多形性）の差異または同一分子の異なる配座異性体間の充填（立体配座偽多形性）の差異に起因して存在してもよい。本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩のすべての多形および偽多形を含む。
【００９９】
また、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物およびその薬学的に許容される塩は、非晶質固形物として存在してもよい。本明細書で使用する、非晶質固形物は、固形物中の原子の配位の長距離秩序が存在しない固形物である。この定義は、結晶サイズが２ナノメートル以下である場合も同様に適用する。溶媒を含む添加剤を使用して、本発明の非晶質形態を形成するのに使用されてもよい。本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩のすべての非晶質形態を含む。
【０１００】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を含む選択された置換基は、再帰的程度で存在する。本文脈において、「再帰的置換基」は、置換基がそれ自体の別の例を列挙し得ることを意味する。そのような置換基の再帰的性質に起因して、理論上、多数の化合物が、あらゆる指定の実施形態に存在し得る。例えば、ＲｘはＲｙ置換基を含む。ＲｙはＲであり得る。ＲはＷ３であり得る。Ｗ３はＷ４であり得、Ｗ４はＲであるか、またはＲｙを含む置換基を含む。薬品化学分野において通常の技術を有する者 であれば、そのような置換基の総数は、意図
される化合物の所望の特性によって合理的に制限されることを理解するであろう。そのような特性には、例示であり限定するものではないが、分子重量、溶解性、またはログＰ等の物理特性、意図される標的に対する活性等の適用特性、および合成の容易さ等の実践的特性が挙げられる。
【０１０１】
例示であり限定するものではないが、Ｗ３およびＲｙは、ある実施形態において再帰的な置換基である。通常、各再帰的置換基は、独立して、指定の実施形態において２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４
、３、２、１、または０回起こる。より典型的に、各再帰的置換基は、独立して、指定の実施形態において１２回以下起こる。さらにより典型的に、各再帰的置換基は、独立して、指定の実施形態において３回以下起こる。例えば、指定の実施形態において、Ｗ３は０〜８回起こり、Ｒｙは０〜６回起こる。さらにより典型的に、指定の実施形態において、Ｗ３は０〜６回起こり、Ｒｙは０〜４回起こる。
【０１０２】
再帰的置換は、本発明の意図される態様である。医薬品化学の分野において通常の技術を有する者は、そのような置換基の多様性を理解する。再帰的置換基が本発明の実施形態に存在する程度で、総数は上記のとおり決定される。
【０１０３】
量と併せて使用される修飾詞「約」は、既定の値を含み、文脈によって決定される意味を有する（例えば、特定量の測定値に随伴する誤差の程度を含む）。
【０１０４】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、リン酸基をＲ７として含んでもよく、プロドラッグ部分
【化２２】
0006033362.tif 000028
であり得、各ＹまたはＹ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、Ｗ１およびＷ２は、一緒になって−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか、またはＷ１もしくはＷ２の一方が、Ｒ３またはＲ４のいずれかと一緒になって、−Ｙ３−であり、Ｗ１もしくはＷ２のもう一方が、式Ｉａであるか、またはＷ１およびＷ２は、それぞれ独立して式Ｉａの基であり、
【化２３】
0006033362.tif 000029
式中、
各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
Ｍ２は、０、１、または２であり、
各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、保護基、もしくはＷ３であり、または同一炭素原子上の２つのＲｙが一緒になって、３〜７炭素原子の炭素環式環を形成し、
各Ｒｘは、独立してＲｙ、保護基、または式
【化２４】
0006033362.tif 000030
であり、
式中、
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して０または１であり、
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
各Ｒは、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０複素環、Ｃ２−Ｃ２０置換複素環式環、アリールアルキル、置換アリールアルキル、または保護基であり、
Ｗ３はＷ４またはＷ５であり、Ｗ４はＲ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、または−ＳＯ２Ｗ５であり、Ｗ５は、炭素環または複素環であり、Ｗ５は独立して、０〜３Ｒｙ基で置換される。
【０１０５】
Ｗ５炭素環およびＷ５複素環は、独立して、０〜３Ｒｙ基で置換される。Ｗ５は、単環式または二環式炭素環または複素環を含む、飽和、不飽和、または芳香族環であってもよい。Ｗ５は、３〜１０環原子、例えば、３〜７環原子を有し得る。Ｗ５環は、３環原子を含有する場合は飽和であり、４環原子を含有する場合は飽和またはモノ不飽和であり、５環原子を含有する場合は飽和、モノ、またはジ不飽和であり、６環原子を含有する場合は飽和、モノもしくはジ不飽和、または芳香族である。
【０１０６】
Ｗ５複素環は、３〜７環員を有する単環（２〜６個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）または７〜１０環員を有する二環（４〜９個の炭素原子、およびＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）であってもよい。Ｗ５複素環単環は、３〜６個の環原子（２〜５個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）、または５〜６個の環原子（３〜５個の炭素原子、ならびにＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有してもよい。Ｗ５複素環二環は、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系として配列される、７〜１０環原子（６〜９個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）、またはビシクロ［５，６］、または［６，６］系として配列される、９〜１０環原子（８〜９個の炭素原子、ならびにＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有する。Ｗ５複素環は、炭素、窒素、硫黄、または他の原始を通して、安定した共有結合によってＹ２に結合されてもよい。
【０１０７】
Ｗ５複素環には、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニル、およびピロリルが挙げられる。また、Ｗ５は、これらに限定されないが、
【化２５】
0006033362.tif 000031
等の例が挙げられる。
【０１０８】
Ｗ５炭素環および複素環は、独立して、上に定義されるように、０〜３Ｒ基で置換されてもよい。例えば、置換Ｗ５炭素環には、
【化２６】
0006033362.tif 000032
が挙げられる。
【０１０９】
置換フェニル炭素環の例には、
【化２７】
0006033362.tif 000033
が挙げられる。
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の
【化２８】
0006033362.tif 000034
の実施形態は、
【化２９】
0006033362.tif 000035
等の副構造を含み、式中、各Ｙ２ｂは、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）である。本実施形態の別の態様において、各Ｙ２ｂはＯであり、各Ｒｘは独立して、
【化３０】
0006033362.tif 000036
であり、
式中、Ｍ１２ｃは、１、２、または３であり、各Ｙ２は独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、またはＳである。本実施形態の別の態様において、一方のＹ２ｂ−Ｒｘは、ＮＨ（Ｒ）であり、もう一方のＹ２ｂ−Ｒｘは、Ｏ−Ｒｘであり、式中、Ｒｘは、
【化３１】
0006033362.tif 000037
であり、式中、Ｍ１２ｃは２である。本実施形態の別の態様において、各Ｙ２ｂはＯであり、各Ｒｘは独立して、
【化３２】
0006033362.tif 000038
であり、式中、Ｍ１２ｃは２である。本実施形態の別の態様において、各Ｙ２ｂはＯであり、各Ｒｘは独立して、
【化３３】
0006033362.tif 000039
であり、式中、Ｍ１２ｃは１であり、Ｙ２は結合、Ｏ、またはＣＲ２である。
【０１１０】
式Ｉ〜ＩＩＩ化合物の
【化３４】
0006033362.tif 000040
の他の実施形態は、
【化３５】
0006033362.tif 000041
等の副構造を含み、式中、各Ｙ３は独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）である。本実施形態の別の態様において、各Ｙ３はＯである。本実施形態の別の態様において、副構造は、
【化３６】
0006033362.tif 000042
であり、式中、Ｒｙは、本明細書に定義されるようにＷ５である。
【０１１１】
式Ｉ〜ＩＩＩの
【化３７】
0006033362.tif 000043
の別の実施形態は、以下の副構造
【化３８】
0006033362.tif 000044
を含み、
式中、各Ｙ２ｃは独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）、またはＳである。
【０１１２】
式Ｉ〜ＩＩＩ化合物の
【化３９】
0006033362.tif 000045
の別の実施形態は、副構造を含み、Ｗ１またはＷ２の一方が、Ｒ３またはＲ４のいずれかと一緒になって、−Ｙ３−であり、Ｗ１またはＷ２のもう一方は式Ｉａである。そのような実施形態は、
【化４０】
0006033362.tif 000046
から選択される式Ｉｂの化合物によって表される。
【０１１３】
式Ｉｂの実施形態の別の態様において、各ＹおよびＹ３はＯである。式Ｉｂの実施形態
の別の態様において、Ｗ１またはＷ２は、Ｙ２ｂ−Ｒｘであり、各Ｙ、Ｙ３、およびＹ２ｂはＯであり、Ｒｘは、
【化４１】
0006033362.tif 000047
であり、式中、Ｍ１２ｃは、１、２、または３であり、各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、またはＳである。式Ｉｂの実施形態の別の態様において、Ｗ１またはＷ２は、Ｙ２ｂ−Ｒｘであり、各Ｙ、Ｙ３、およびＹ２ｂはＯであり、Ｒｘは、
【化４２】
0006033362.tif 000048
であり、式中、Ｍ１２ｃは２である。式Ｉｂの実施形態の別の態様において、Ｗ１またはＷ２は、Ｙ２ｂ−Ｒｘであり、各Ｙ、Ｙ３、およびＹ２ｂはＯであり、Ｒｘは、
【化４３】
0006033362.tif 000049
であり、式中、Ｍ１２ｃは１であり、Ｙ２は、結合、Ｏ、またはＣＲ２である。
【０１１４】
式Ｉ〜ＩＩＩ化合物の
【化４４】
0006033362.tif 000050
の別の実施形態は、以下の副構造
【化４５】
0006033362.tif 000051
を含み、
Ｗ５は、フェニルまたは置換フェニル等の炭素環である。本実施形態の別の態様において、副構造は、
【化４６】
0006033362.tif 000052
であり、式中、Ｙ２ｂはＯまたはＮ（Ｒ）であり、フェニル炭素環は、０〜３Ｒ基で置換される。構造の本実施形態の別の態様において、Ｒｘは、
【化４７】
0006033362.tif 000053
であり、式中、Ｍ１２ｃは、１、２、または３であり、各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、またはＳである。
【０１１５】
式Ｉ〜ＩＩＩの
【化４８】
0006033362.tif 000054
の別の実施形態は、以下の副構造
【化４９】
0006033362.tif 000055
を含む。
【０１１６】
アミノ酸および乳酸部分のキラル炭素は、ＲまたはＳ構成またはラセミ混合物のいずれかであり得る。
【０１１７】
式Ｉ〜ＩＩＩの
【化５０】
0006033362.tif 000056
の別の実施形態は、以下の構造
【化５１】
0006033362.tif 000057
であり、
式中、各Ｙ２は、独立して、−Ｏ−または−ＮＨ−である。本実施形態の別の態様において、Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルであり、ＲはＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルであり、ＲはＣＨ３であり、各Ｙ２は、−ＮＨ−である。本実施形態の態様において、Ｗ１およびＷ２は、独立して、窒素結合、自然発生するアミノ酸、または自然発生するアミノ酸エステルである。本実施形態の別の態様において、Ｗ１およびＷ２は、独立して、自然発生する２−ヒドロキシカルボキシル酸、または自然発生する２−ヒドロキシカルボキシル酸エステルであり、酸またはエステルは、２−ヒドロキシ基を通してＰに結合される。
【０１１８】
式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの
【化５２】
0006033362.tif 000058
の別の実施形態は、以下の構造
【化５３】
0006033362.tif 000059
である。
【０１１９】
本実施形態の一態様において、各Ｒｘは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、各Ｒｘは、独立して、Ｃ６−Ｃ２０アリールまたはＣ６
−Ｃ２０置換アリールである。
【０１２０】
好適な実施形態において、
【化５４】
0006033362.tif 000060
は、
【化５５】
0006033362.tif 000061
から選択される。
【０１２１】
式Ｉ〜ＩＩＩの
【化５６】
0006033362.tif 000062
の別の実施形態は、以下の副構造
【化５７】
0006033362.tif 000063
であり、
式中、Ｗ１およびＷ２は、独立して、以下の表２０．１〜２０．３７および表３０．１における式のうちの１つから選択される。表２０．１〜２０．３７において使用される変数（例えば、Ｗ２３、Ｒ２１等）は、他に指定のない限り、表２０．１〜２０．３７のみ
に関する。
【０１２２】
表２０．１〜２０．３７において使用される変数は、以下の定義を有する。
各Ｒ２１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、
各Ｒ２２は、独立して、Ｈ、Ｒ２１、Ｒ２３、またはＲ２４であり、各Ｒ２４は、独立して、０〜３個のＲ２３で置換され、
各Ｒ２３は、独立して、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃ、またはＲ２３ｄであり、Ｒ２３がヘテロ原子に結合される場合、Ｒ２３はＲ２３ｃまたはＲ２３ｄであることを条件とし、
各Ｒ２３ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、または−ＮＯ２であり、
各Ｒ２３ｂは、独立して、Ｙ２１であり、
各Ｒ２３ｃは、独立して、−Ｒ２ｘ、−Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ）、−ＳＲ２ｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２ｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２ｘ）、−ＯＣ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−ＯＣ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘ、−ＯＣ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））、−ＳＣ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−ＳＣ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘ、−ＳＣ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））、−Ｎ（Ｒ２ｘ）Ｃ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−Ｎ（Ｒ２ｘ）Ｃ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘ、または−Ｎ（Ｒ２ｘ）Ｃ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））であり、
各Ｒ２３ｄは、独立して、−Ｃ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−Ｃ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘ、または−Ｃ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））であり、
各Ｒ２ｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール、ヘテロアリールであり、またはＲ２ｘが、それら両方が結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、当該複素環式環のあらゆる炭素原子は、任意に、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ２１−で置換することができ、各当該（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの非末端炭素原子の１つまたは複数が、任意に−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ２１−で置換されてもよく、
各Ｒ２４は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり、
各Ｒ２５は、独立して、Ｒ２４であり、各Ｒ２４は、０〜３個のＲ２３基で置換され、
各Ｒ２５ａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレン、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニレンであり、当該（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレン、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニレンのうちのいずれか１つは、０〜３個のＲ２３基で置換され、
各Ｗ２３は、独立して、Ｗ２４またはＷ２５であり、
各Ｗ２４は、独立して、Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｙ２１）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｙ２１）Ｗ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、または−ＳＯ２Ｗ２５であり、
各Ｗ２５は、独立して、炭素環または複素環であり、Ｗ２５は、独立して、０〜３個のＲ２２基で置換され、
各Ｙ２１は、独立してＯまたはＳである。
【０１２３】
【化５８−１】
0006033362.tif 000064
【化５８−２】
0006033362.tif 000065
【化５８−３】
0006033362.tif 000066
【化５８−４】
0006033362.tif 000067
【化５８−５】
0006033362.tif 000068
【化５８−６】
0006033362.tif 000069
【化５８−７】
0006033362.tif 000070
【化５８−８】
0006033362.tif 000071
【化５８−９】
0006033362.tif 000072
【化５８−１０】
0006033362.tif 000073
【化５８−１１】
0006033362.tif 000074
【化５８−１２】
0006033362.tif 000075
【化５８−１３】
0006033362.tif 000076
【化５８−１４】
0006033362.tif 000077
【化５８−１５】
0006033362.tif 000078
【化５８−１６】
0006033362.tif 000079
【０１２４】
Ｒｘの実施形態は、エステル、カルバミン酸塩、炭酸塩、チオエステル、アミド、チオアミド、および尿素基
【化５９】
0006033362.tif 000080
を含む。
【０１２５】
本明細書に記載される発明の化合物に関するあらゆる参照は、その生理学的に許容される塩に関する参照も含む。本発明の化合物の生理学的に許容される塩の例には、適切な塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２、およびＭｇ＋２）、アンモニウム、およびＮＲ４＋（Ｒは、本明細書において定義される）に由来する塩を含む。窒素原子またはアミノ基の生理学的に許容される塩には、（ａ）例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸で形成される酸付加塩、（ｂ）例えば、酢酸、オキサル酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギニン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリシル酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸、パモ酸、サリシル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リシン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシン等の有機酸で形成される塩、および（Ｃ）例えば、塩素、臭素、およびヨウ素等の必須アニオンから形成される塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に許容される塩は、Ｎａ＋およびＮＲ４＋等の適切なカチオンと併せて、当該化合物のアニオンを含む。
【０１２６】
治療用途の場合、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に許容され、すなわち、それらは、生理学的に許容される酸または塩基に由来する塩である。しかしながら、生理学的に許容されない酸または塩基の塩は、例えば、生理学的に許容される化合物の調製または精製における使用も見出され得る。すべての塩は、生理学的に許容される酸または塩基に由来するか否かに関わらず、本発明の範囲内である。
【０１２７】
最後に、本明細書における組成物は、非イオン化ならびに双性イオン形態の本発明の化合物、および加水分解に見られるような化学量論量の水との組み合わせを含むことを理解されたい。
【０１２８】
式Ｉ〜ＩＩＩに例示される、本発明の化合物は、キラル中心、例えば、キラル炭素またはリン原子を有してもよい。本発明の化合物は、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびアトロピソマーを含む、すべての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本発明の化合物は、非対称キラル原子のいずれか、またはすべてにおいて、強化または解像光学異性体を含む。つまり、図から明らかなキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミおよびジアステレオマー混合物の両方、ならびに単離または合成される、実質的にそれらのエナンチオマーまたはジアステレオマーのパートナーを含まない個別の光学異性体は、すべて本発明の範囲内である。ラセミ混合物は、よく知られている技法、例えば、光学的に活性な付加物、例えば、光学的に活性な物質に変換した後の酸または塩基で形成されるジアステレオマー塩の分離によって、それらの個別の実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。大部分の事例において、望ましい光学異性体は、望ましい開始物質の適切な立体異性体で開始する、立体特異的反応によって合成される。
【０１２９】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーの非重畳可能性という特性を有する分子を指すが、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに対して重畳可能である分子を指す。
【０１３０】
「立体異性体」という用語は、同一の化学組成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
【０１３１】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル性の中心を有する立体異性体を指し、それらの分子は、相互の鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、溶解点、沸点、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィー等の高解像度分析手順下で分離し得る。
【０１３２】
「エナンチオマー」は、相互に非重畳可能な鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【０１３３】
本明細書で使用する立体化学定義および慣例は、概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆
Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を説明する際に、前置詞ＤおよびＬまたはＲおよびＳを使用して、そのキラル中心に関する分子の絶対構成を説明する。前置詞ｄおよびｌ、ＤおよびＬ、または（＋）および（−）を用いて、化合物による平面偏光の回転の記号を指定し、Ｓ（−）またはｌは、化合物が左旋性であるが、前置詞Ｒ（＋）またはｄのついた化合物は、右旋性であることを意味する。指定の化学構造の場合、これらの立体異性体は、それらが相互の鏡像であることを除いて同一である。また、特定の立体異性体は、エナンチオマーと称されてもよく、そのような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれる場合が多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と称され、化学反応または過程において立体選択または立体特異性がなかった場合に起こり得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」という用語は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学活性を欠いている。
【０１３４】
本明細書に記載される化合物が、複数の同一指定基、例えば、「Ｒ」または「Ｒ１」で置換される場合はいつも、基が同一または異なり得ること、すなわち、各基が独立して選択されることを理解されたい。破線
【化５９−１】
0006033362.tif 000081
は、結合副構造、基、部分、または原子に対する共有結合付着部位を示す。
【０１３５】
本発明の化合物は、ある事例において、互変異性体として存在することもできる。１つのみの非局在化共鳴構造が描写され得るが、そのような形態のすべては、本発明の範囲内であると見なされる。例えば、ｅｎｅ−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、およびテトラゾール系に対して存在し、それらの可能な互変異性体のすべては、本発明の範囲内である。
【０１３６】
当業者であれば、ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン、イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン、イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン、
および［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジンヌクレオシドが、互変異性体に存在し得ることを認識するであろう。例えば、限定としてではないが、構造（ａ）および（ｂ）は、以下に示されるような相当する互変異性体を有することができる。
【化６０】
0006033362.tif 000082
本明細書に開示される実施形態のすべてにおいて、複素環のすべての可能な互変異性体は、本発明の範囲内である。
ＨＣＶポリメラーゼの阻害方法
【０１３７】
本発明の別の態様は、本発明の組成物とともにＨＣＶを含有すると疑われる試料を処理するステップを含む、ＨＣＶポリメラーゼの活性を阻害する方法に関する。
【０１３８】
本発明の組成物は、ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤として、そのような阻害剤の中間体として作用し得るか、または以下に記載されるような他の実用性を有し得る。阻害剤は、ＨＣＶポリメラーゼに固有の形状を有するＨＣＶポリメラーゼの表面上または空洞内の位置に結合する。ＨＣＶポリメラーゼを結合する組成物は、様々な程度の可逆性とともに結合し得る。実質的に不可逆的に結合するそれらの化合物は、本発明の方法において使用するための理想的な候補である。一旦標識されると、実質的に不可逆的な結合組成物は、ＨＣＶポリメラーゼの検出のためのプローブとして有用である。したがって、本発明は、ＨＣＶポリメラーゼを含有すると疑われる試料中のＨＣＶポリメラーゼを検出する方法に関し、ＨＣＶポリメラーゼを含有すると疑われる試料を、標識に結合した本発明の化合物を含む組成物で処理するステップと、標識の活性に対する試料の作用を観察するステップと、を含む。適切な標識は、診断の分野においてよく知られており、安定した遊離基、フルオロフォア、ラジオアイソトープ、酵素、化学発光基、およびクロモゲンを含む。本明細書に記載の化合物は、ヒドロキシル、カルボキシル、スルフヒドリル、またはアミノ等の官能基を使用する従来の様式で標識される。
【０１３９】
本発明の文脈内で、ＨＣＶポリメラーゼを含有すると疑われる試料は、例えば、有機体、組織または細胞培養、生物物質試料等の生物試料（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙液、
痰、唾液、組織試料等）、研究室試料、食物、水、または空気試料、生物学的生成物、例えば、細胞の抽出物、特に所望の糖タンパク質を合成する組み換え細胞等の天然または人工材料を含む。通常試料は、ＨＣＶポリメラーゼを精製する有機体、多くの場合、ＨＣＶ等の病原体を含有すると疑われる。試料は、水および有機溶媒／水混合物を含むあらゆる媒体に含有され得る。試料は、ヒト等の有機体、および細胞培養等の人工材料を含む。
【０１４０】
本発明の処理ステップは、本発明の組成物を試料に添加することを含むか、または組成物の前駆体を試料に添加することを含む。追加のステップは、上述されるようなあらゆる投与方法を含む。
【０１４１】
必要に応じて、組成物を適用した後のＨＣＶポリメラーゼの活性は、ＨＣＶポリメラーゼ活性を検出する直接的および間接的方法を含む、あらゆる方法によって観察することができる。ＨＣＶポリメラーゼ活性を決定する定量、定質、および半定量方法は、すべて考慮される。通常、上述されるスクリーニング方法のうちの１つが適用されるが、有機体の物理的特性の観察等のあらゆる他の方法も適用可能である。
【０１４２】
ＨＣＶポリメラーゼを含有する有機体は、ＨＣＶウイルスを含む。本発明の化合物は、動物またはヒトにおけるＨＣＶ感染の治療または予防において有用である。
【０１４３】
しかしながら、ヒト免疫不全ウイルスを阻害することができる化合物のスクリーニングにおいて、酵素分析の結果は、細胞培養分析と相関しない場合があることに留意すべきである。したがって、細胞ベースの分析は、一次スクリーニングツールであるべきである。
ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤のスクリーニング
【０１４４】
本発明の組成物は、酵素活性を評価するための従来技法のいずれかによって、ＨＣＶポリメラーゼに対する阻害活性についてスクリーニングする。本発明の文脈内で、通常、組成物は、ＨＣＶポリメラーゼの阻害についてインビトロでスクリーニングされ、次に阻害活性を示す組成物が、インビボで活性についてスクリーニングされる。インビトロで約５Ｘ１０−６Ｍ未満、通常、約１Ｘ１０−７Ｍ未満、および好ましくは約５Ｘ１０−８Ｍ未満のＫｉ（阻害定数）を有する組成物が、インビボ使用に好適である。
【０１４５】
有用なインビトロスクリーニングについては詳細に説明されているため、ここでは詳述しない。しかしながら、実施例では、適切なインビトロ分析について説明する。
薬学的製剤
【０１４６】
本発明の化合物は、通常の実践に従って選択される、従来の担体および賦形剤で製剤される。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤等を含有する。水性製剤は、滅菌形態で調製され、経口投与以外の送達が意図される場合は、概して等張性である。すべての製剤は、″Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ″（１９８６）に記載されるもの等の賦形剤を任意に含有する。賦形剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、ＥＤＴＡ等のキレート剤、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等の炭水化物が挙げられる。製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常は約７〜１０である。
【０１４７】
活性成分は、単独で投与することが可能であるが、それらを薬学的製剤とおして提示することが好ましい場合がある。動物およびヒトの両方に使用するための本発明の製剤は、１つまたは複数の許容されるその担体、および任意に他の治療成分とともに、上に定義した少なくとも１つの活性成分を含む。担体は、製剤の他の成分と適合し、その受容体に対して生理学的に無害であるという意味において「許容される」必要がある。
【０１４８】
製剤は、前述の投与経路に適したものを含む。製剤は、便宜的に単位用量で提示されてもよく、薬学の分野においてよく知られている方法のいずれかによって調製されてもよい。技法および製剤は、一般にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）において見出される。そのような方法は、活性成分を、１つまたは複数の副成分から成る担体と随伴させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉化した固形担体、またはそれら療法と均一かつ厳密に随伴させ、必要に応じて次に生成物を成形することによって調製される。
【０１４９】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ既定量の活性成分を含有する、カプセル、カシェまたは錠剤、粉末または顆粒、水液体もしくは非水液体中の溶液あるいは懸濁液、または水中油乳濁液もしくは油中水乳濁液等の個別の単位として提示され得る。また、活性成分は、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与されてもよい。
【０１５０】
錠剤は、任意に１つまたは複数の副成分とともに、圧縮または成形によって作製される。圧縮錠剤は、適切な機械において、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と任意に混合される、粉末または顆粒等のフリーフロー形態の活性成分を圧縮することによって調製されてもよい。成形錠剤は、適切な機械において、不活性希釈液で加湿した粉末活性成分の混合物を成形することによって作製されてもよい。錠剤は、任意にコーティングまたはスコアされてもよく、そこからの活性成分の持続放出または制御放出を提供するように任意に製剤される。
【０１５１】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の感染の場合、製剤は、好ましくは、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗ（０．１％〜２０％の範囲で、０．１％ｗ／ｗ、例えば、０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗの増分で活性成分を含む）、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗ、および最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量の活性成分を含有する局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に製剤される場合、活性成分は、パラフィンまたは水混和性軟膏基剤のいずれかとともに用いられてもよい。あるいは、活性成分は、水中油クリーム基剤とともに、クリームに製剤されてもよい。
【０１５２】
必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）等の２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールおよびその混合物を含んでもよい。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の罹患領域を通しての活性成分の吸収または透過を強化する化合物を含んでもよい。そのような皮膚透過エンハンサーの例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。
【０１５３】
本発明の乳剤の油相は、既知の成分から既知の方法で構成され得る。相は、単に乳化剤（それ以外にはエマルジェントとして知られる）を含んでもよいが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と、脂質もしくは油、または脂質および油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する脂溶性乳化剤と一緒に含まれる。油および脂質の両方を含むことも好適である。一緒に、安定剤の有無にかかわらず、乳化剤は、いわゆる乳化ろうを構成し、ろうは、油および脂質と一緒になって、クリーム製剤の油分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
【０１５４】
本発明の製剤における使用に適したエマルジェントおよび乳剤安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１５５】
製剤に適した油または脂質の選択は、所望の美容特性を達成することに基づく。クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を防ぐために適した粘稠度を有する、べたつかない非染色性の水性製品である必要がある。直鎖または分岐鎖の一塩基または二塩基アルキルエステル、例えば、ジイソアジピン酸塩、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリステアリン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、２−パルミチン酸エチルヘキシル、またはクロダモールＣＡＰとして知られる分岐鎖エステルの混合物を使用してもよく、最後の３つは好適なエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独または複合で使用されてもよい。あるいは、白色軟性パラフィンおよび／もしくは液体パラフィン、または他の鉱物油等の融点の高い脂質が使用される。
【０１５６】
本発明に従う薬学的製剤は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤、および任意に他の治療薬と一緒に、本発明に従う併用を含む。活性成分を含有する薬学的製剤は、意図される投与方法に適したあらゆる形態であり得る。経口用途に使用される場合、例えば、錠剤、トローチ、ドロップ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳剤、硬質または軟質カプセル、シロップ、またはエリキシル剤が調製されてもよい。経口用途に意図される組成物は、薬学的組成物の製造に関する技術分野において知られるあらゆる方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤を含む１つまたは複数の薬剤を含有してもよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギニン酸等の造粒剤および崩壊剤、デンプン、ゼラチン、またはアカシアゴム等の結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の潤滑剤であり得る。錠剤は、コーティングされなくてもよいか、または消化管内の崩壊および吸着を遅延させ、それによって長期間に渡って持続的な作用を提供するマイクロカプセル化を含む、既知の技法によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料は、単独で、またはろうと一緒に用いてもよい。
【０１５７】
また、経口用途のための製剤は、活性成分は、不活性固形希釈剤、例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される、硬質ゼラチンカプセルとして提示され得るか、または活性成分が水または油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合される、軟質ゼラチンカプセルとして提示されてもよい。
【０１５８】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性材料を含有する。そのような賦形剤には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギニン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム等の懸濁化剤、および自然発生するリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカンエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸塩）等の分散剤または湿潤剤が挙げられる。また、水性懸濁液は、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−安息香酸等の１つまたは複数の保存剤、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味剤、およびスクロースまたはサッカリン等の１つまたは複数の甘味剤を含有してもよい。
【０１５９】
油性懸濁液は、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナツ油等の植物油、
または液体パラフィン等の鉱物油に活性成分を懸濁することによって製剤されてもよい。経口懸濁液は、蜜ろう、硬質パラフィン、またはセチルアルコール等の増粘剤を含有してもよい。上記のもの等の甘味剤、および香味剤を添加して、口当たりの良い経口製剤を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。
【０１６０】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した本発明の分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１つまたは複数の保存剤との混合剤における活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤は、上に開示されるものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、および着色剤が存在してもよい。
【０１６１】
また、本発明の薬学的組成物は、水中油乳剤の形態であってもよい。油性相は、オリーブ油またはラッカセイ油等の植物油、液体パラフィン等の鉱物油、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、例えば、アカシアゴムおよびトラガカントゴム等の自然発生するゴム、大豆レチシン等の自然発生するホスファチド、ソルビタンモノオレイン酸塩等の脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸塩等のこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物が挙げられる。また、乳剤は、甘味剤および香味剤を含有してもよい。シロップおよびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトール、またはスクロース等の甘味剤で製剤されてもよい。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤、または着色剤を含有してもよい。
【０１６２】
本発明の薬学的組成物は、滅菌注射液または油性懸濁液等の滅菌注射製剤の形態であってもよい。この懸濁液は、既知の技術分野に従って、上述されたそれらの適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用して製剤されてもよい。また、滅菌注射製剤は、１，３−ブタン−ジオール溶液等の非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であり得るか、または凍結乾燥した粉末として調製されてもよい。用いられてもよい許容される媒体および溶媒は、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として、従来どおり用いられてもよい。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含む、あらゆるブランド固定油が用いられてもよい。さらに、オレイン酸等の脂肪酸も同様に、注射剤の調製に使用されてもよい。
【０１６３】
単一投与形態を生成するように、担体材料と合されてもよい活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与モードに応じて異なる。例えば、ヒトへの経口投与が意図される持続放出製剤は、総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）の間で変動し得る、適切かつ便宜的な量の担体材料と合された約１〜１０００ｍｇの活性材料を含有してもよい。薬学的組成物は、投与のための容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注射を意図した水溶液は、適切な量の注入が約３０ｍＬ／ｈｒの速度で起こり得るように、溶液１ｍＬ当たり約３〜５００μｇの活性成分を含有してもよい。
【０１６４】
また、眼への局所投与に適した製剤は、活性成分が適切な担体、特に活性成分の水性溶媒に溶解または懸濁される、点眼薬を含む。活性成分は、好ましくは、そのような製剤中０．５〜２０％、有利に０．５〜１０％、および特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１６５】
口内の局所投与に適した製剤には、香味した基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むトローチ、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア等の不活性基剤に活性成分を含むトローチ、および適切な液体担体に活性成分を含むマウスウォッシュが挙げられる。
【０１６６】
肛門投与のための製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩を含む適切な基剤を伴う坐薬として提示されてもよい。
【０１６７】
肺内または経鼻投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲、例えば、０．５、１、３０、３５等の粒径を有し、肺胞嚢に到達するように、鼻腔からの急速な吸入、または口からの吸入によって投与される。適切な製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製されてもよく、以下に記載されるように、ＨＣＶ感染の治療または予防に使用される従来の化合物等の他の治療薬とともに送達されてもよい。
【０１６８】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野において適切であることが知られる担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、または噴霧製剤として提示されてもよい。
【０１６９】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤を意図される受容体の血液と等張にする溶質を含有し得る、水性および非水性滅菌注射液、および懸濁剤および増粘剤を含み得る、水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。
【０１７０】
製剤は、単位用量または多用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提示されてもよく、使用する直前に、滅菌液担体、例えば注射用の水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管され得る。即時注射溶液および懸濁液は、前述された種の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製される。好適な単位用量製剤は、本明細書において上述されるように、日用量または単位日副用量の活性成分、またはその適切な留分を含有するものである。
【０１７１】
特に上述される成分に加えて、本発明の製剤は、関心の製剤の種類に関して当該技術分野において従来の他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を含んでもよいことを理解されたい。
【０１７２】
本発明は、上に定義される少なくとも１つの活性成分を、その動物用担体と一緒に含む、動物用組成物をさらに提供する。
【０１７３】
動物用担体は、組成物を投与する目的で有用な材料であり、そうでなければ不活性であるか、または獣医学の分野において許容され、活性成分と適合する、固形、液体、または気体材料であってもよい。これらの動物用組成物は、経口、非経口、またはあらゆる他の所望の経路によって投与されてもよい。
【０１７４】
本発明の化合物を使用して、活性成分として本発明の１つまたは複数の化合物を含有する制御放出薬学的製剤（「制御放出製剤」）を提供し、活性成分の放出が制御および寄生され、投与頻度の減少または指定の活性成分の薬物動態または毒性プロファイルの改善を可能にする。
【０１７５】
有効用量の活性成分は、少なくとも処置される状態の性質、毒性、化合物が予防的に（低用量で）使用されるのか、または活発なウイルス感染に対して使用されるのか、送達方法、および薬学的製剤に依存し、従来の用量増加研究を使用して、医師によって決定される。１日に体重１ｋｇ当たり約０．０００１〜約１００ｍｇ、典型的に１日に体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１０ｍｇ、さらに典型的に１日に体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約５ｍｇ、最も典型的に１日に体重１ｋｇ当たり約０．０５〜約０．５ｍｇであることが予想され得る。例えば、体重約７０ｋｇの成人に対して候補となる日用量は、１ｍｇ〜１０
００ｍｇの範囲、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇとなり、単回または複数回投与の形態を取ってもよい。
投与の経路
【０１７６】
本発明の１つまたは複数の化合物（本明細書では活性成分と称される）は、処置される状態に適切なあらゆる経路によって投与される。適切な経路には、経口、肛門、鼻腔、局所（口腔および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む）等が挙げられる。当然のことながら、好適な経路は、例えば、受容体の状態によって異なり得る。本発明の化合物の利点は、それらが経口的にバイオアベイラブルであり、経口投与できることである。
併用療法
【０１７７】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の併用は、通常、処置される状態、成分の交差反応、および併用の薬理学的特性に基づいて選択される。例えば、感染（例えば、ＨＣＶ）を治療する場合、本発明の組成物は、他の活性治療薬（本明細書に記載されるもの等）と併用される。
【０１７８】
また、本発明の組成物は、１つまたは複数の他の活性成分と併せて使用される。好ましくは、他の活性治療成分または薬剤は、インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護薬、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン−アンジオテンシン系拮抗薬、他の抗線維化薬、エンドセリン拮抗薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７作動薬、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態エンハンサー、またはＨＣＶを治療するための他の薬物、またはそれらの混合物である。
【０１７９】
より具体的には、本発明の１つまたは複数の化合物を、以下から成る群から選択される１つまたは複数の化合物と合せてもよい。
１）インターフェロン、例えば、ペグｒＩＦＮ−α２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ）、ペグｒＩＦＮ−α２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ｒＩＦＮ−α２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）、ｒＩＦＮ−α２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）、インターフェロンα（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ、スバリン）、インターフェロンアルファコン−１（Ｉｆｅｒｇｅｎ）、インターフェロンα−ｎ１（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロンα−ｎ３（Ａｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロン−β（Ａｖｏｎｅｘ、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−Ω（Ω  ＤＵＲＯＳ、Ｂｉｏｍｅｄ５１０）、アルブインターフェロンα−２ｂ（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）、ＩＦＮαＸＬ、ＢＬＸ−８８３（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−インフェルゲン、ＰＥＧインターフェロンλ（ＰＥＧ  ＩＬ−２９）、およびベレロフォン、
２）リバビリンおよびその類似体、例えば、リバビリン（Ｒｅｂｅｔｏｌ、Ｃｏｐｅｇｕｓ）、およびタリバビリン（Ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、
３）ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４、ＳＣＨ−７）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＶＸ−８１３、ＴＭＣ−４３５（ＴＭＣ４３５３５０）、ＡＢＴ−４５０、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−１２３０、ＭＫ−７００９、ＳＣＨ−９００５１８、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６０５３３９、ＰＨＸ−１７６６、ＡＳ−１０１、ＹＨ−５２５８、ＹＨ５５３０、ＹＨ５５３１、およびＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、
４）α−グルコシダーゼ１阻害剤、例えば、セルゴシビル（ＭＸ−３２５３）、ミグリトール、およびＵＴ−２３１Ｂ、
５）肝保護剤、例えば、ｅｍｅｒｉｃａｓａｎ（ＩＤＮ−６５５６）、ＭＥ−３７３８、ＧＳ−９４５０（ＬＢ−８４４５１）、シリビリン、およびＭｉｔｏＱ、
６）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、例えば、Ｒ１６２６、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ−１０２、ＰＳＩ−７８５１、ＢＣＸ−４６７８、バロピシタビン（ＮＭ−２８３）、およびＭＫ−０６０８、
７）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、フィリブビル（ＰＦ−８６８５５４）、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＢＩ−２０７１２７、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ−７０８、ＶＣＨ−２２２、Ａ８４８８３７、ＡＮＡ−５９８、ＧＬ６０６６７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＶＣＨ−７９６（ネスブビル）、ＧＳＫ６２５４３３、ＢＩＬＮ−１９４１、ＸＴＬ−２１２５、およびＧＳ−９１９０、
８）ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、例えば、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＡＺＤ−７２９５（Ａ−６８９）、およびＢＭＳ−７９００５２、
９）ＴＬＲ−７作動薬、例えば、イミキモド、８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＡＺＤ−８８４８（ＤＳＰ−３０２５）、ＰＦ−０４８７８６９１、およびＳＭ−３６０３２０、
１０）シクロフィリン阻害剤、例えば、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５、およびＮＩＭ８１１、
１１）ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、例えば、ＭＣＩ−０６７、
１２）薬物動態エンハンサー、例えば、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロマイシン、
１３）ＨＣＶを治療するための他の薬物、例えば、チモシンα１（Ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（Ａｌｉｎｅａ、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１（ｖｉｒｏｓｔａｔ）、ＰＹＮ−１７（ａｌｔｉｒｅｘ）、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＧＳ−９５２５、ＫＲＮ−７０００、ｃｉｖａｃｉｒ、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、ｔａｒｖａｃｉｎ、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−７９１３２５、バビツキシマブ、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、オグルファニド、ＦＫ−７８８、およびＶＸ−４９７（メリメポジブ）
１４）メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、例えば、スタチン、ＨＭＧＣｏＡシンターゼ阻害剤（例えば、ヒメグルシン）、スクアレン合成阻害剤（例えば、ザラゴジン酸）、
１５）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、例えば、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、
１６）アンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナァプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、
１７）他の抗線維化剤、例えば、アミロリド、および
１８）エンドセリン拮抗薬、例えば、ボセンタンおよびアンブリセンタン。
【０１８０】
さらに別の実施形態において、本出願は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒、および／またはエステルを、少なくとも１つの追加治療薬、および薬学的に許容される担体または賦形剤と併せて含む、薬学的組成物を開示する。
【０１８１】
本発明に従って、本発明の化合物または組成物と併用される治療薬は、本発明の化合物と併用される場合に治療効果を有する、あらゆる薬剤であり得る。例えば、本発明の化合物または組成物と併用される治療薬は、インターフェロン、リバビリンまたはその類似体
、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護薬、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン−アンジオテンシン系拮抗薬、他の抗線維化剤、エンドセリン拮抗薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７作動薬、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害薬、薬物動態エンハンサー、またはＨＣＶを治療するための他の薬物、またはそれらの混合物であり得る。
【０１８２】
より具体的には、本発明の１つまたは複数の化合物の組成物は、以下から成る群から選択される１つまたは複数の化合物と合されてもよい。
１）インターフェロン、例えば、ペグｒＩＦＮ−α２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ）、ペグｒＩＦＮ−α２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ｒＩＦＮ−α２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ）、ｒＩＦＮ−α２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）、インターフェロンα（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ、スバリン）、インターフェロンアルファコン−１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、インターフェロンα−ｎ１（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロンα−ｎ３（Ａｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロン−β（Ａｖｏｎｅｘ、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−Ω（オメガＤＵＲＯＳ、Ｂｉｏｍｅｄ５１０）、アルブインターフェロンα−２ｂ（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）、ＩＦＮαＸＬ、ＢＬＸ−８８３（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、ＰＥＧインターフェロンλ（ＰＥＧ  ＩＬ−２９）、およびベレロフォン、
２）リバビリンおよびその類似体、例えば、リバビリン（Ｒｅｂｅｔｏｌ、Ｃｏｐｅｇｕｓ）、およびタリバビリン（Ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、
３）ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４、ＳＣＨ−７）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＶＸ−８１３、ＴＭＣ−４３５（ＴＭＣ４３５３５０）、ＡＢＴ−４５０、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−１２３０、ＭＫ−７００９、ＳＣＨ−９００５１８、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６０５３３９、ＰＨＸ−１７６６、ＡＳ−１０１、ＹＨ−５２５８、ＹＨ５５３０、ＹＨ５５３１、およびＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、
４）α−グルコシダーゼ１阻害剤、例えば、セルゴシビル（ＭＸ−３２５３）、ミグリトール、およびＵＴ−２３１Ｂ、
５）肝保護剤、例えば、エメリカサン（ＩＤＮ−６５５６）、ＭＥ−３７３８、ＧＳ−９４５０（ＬＢ−８４４５１）、シリビリン、およびＭｉｔｏＱ、
６）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、例えば、Ｒ１６２６、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ−１０２、ＰＳＩ−７８５１、ＢＣＸ−４６７８、バロピシタビン（ＮＭ−２８３）、およびＭＫ−０６０８、
７）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、フィリブビル（ＰＦ−８６８５５４）、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＢＩ−２０７１２７、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ−７０８、ＶＣＨ−２２２、Ａ８４８８３７、ＡＮＡ−５９８、ＧＬ６０６６７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＶＣＨ−７９６（ネスブビル）、ＧＳＫ６２５４３３、ＢＩＬＮ−１９４１、ＸＴＬ−２１２５、およびＧＳ−９１９０、
８）ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、例えば、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＡＺＤ−７２９５（Ａ−６８９）、およびＢＭＳ−７９００５２、
９）ＴＬＲ−７作動薬、例えば、イミキモド、８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＡＺＤ−８８４８（ＤＳＰ−３０２５）、ＰＦ−０４８７８６９１、およびＳＭ−３６０３２０、
１０）シクロフィリン阻害剤、例えば、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５、および
ＮＩＭ８１１、
１１）ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、例えば、ＭＣＩ−０６７、
１２）薬物動態エンハンサー、例えば、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロマイシン、
１３）ＨＣＶを治療するための他の薬物、例えば、チモシンα１（Ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（Ａｌｉｎｅａ、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１（ｖｉｒｏｓｔａｔ）、ＰＹＮ−１７（ａｌｔｉｒｅｘ）、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＧＳ−９５２５、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−７９１３２５、バビツキシマブ、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、オグルファニド、ＦＫ−７８８、およびＶＸ−４９７（メリメポジブ）、
１４）メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、例えば、スタチン、ＨＭＧＣおＡシンターゼ阻害剤（例えば、ヒメグルシン）、スクアレン合成阻害剤（例えば、ザラゴジン酸）、
１５）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、例えば、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、
１６）アンジオテンシン−変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、
１７）他の抗線維化薬、例えば、アミロリド、および
１８）エンドセリン拮抗薬、例えば、ボセンタンおよびアンブリセンタン。
【０１８３】
さらに別の実施形態において、本出願は、以下を含む複合医薬品を提供する。
ａ）  本発明の化合物を含む第１の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒、またはエステル、および
ｂ）  ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、シクロフィリン阻害剤、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを治療するための他の薬物から成る群から選択される、少なくとも１つの追加の治療薬、およびそれらの組み合わせを含む、第２の薬学的組成物。
【０１８４】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物と追加の活性治療薬との組み合わせは、ＨＣＶおよびＨＩＶ感染等の他の状態に感染した患者を治療するために選択されてもよい。したがって、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、ＨＩＶの治療に有用な１つまたは複数の化合物、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、シクロフィリン阻害剤、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを治療するための他の薬物と合されてもよい。
【０１８５】
より詳細には、本発明の１つまたは複数の化合物は、１）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル＋リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、
ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、ＡＧ１８５９、ＤＧ３５、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、およびＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、例えば、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンズ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、エファビレンズ、ＢＩＬＲ  ３５５  ＢＳ、ＶＲＸ  ８４０７７３、ＵＫ−４５３，０６１、ＲＤＥＡ８０６、３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、例えば、ジドブジン、エントリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アンドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エントリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、ホサルブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アンドキソビル、ＫＰ−１４６１、アバカビル＋ラミブジン、アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン、ジドブジン＋ラミブジン、４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、例えば、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エントリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸＋エントリシタビン＋エファビレンズ、およびアデホビル、５）ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、例えば、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキニン酸、３，５−ジカフェオイルキニン酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、クエルセチン、クエルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ−０１１、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、６）ｇｐ４１阻害剤、例えば、エンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＳＰＣ３、ＤＥＳ６、Ｌｏｃｕｓ  ｇｐ４１、ＣｏｖＸ、およびＲＥＰ９、７）ＣＸＣＲ４阻害剤、例えば、ＡＭＤ−０７０、８）侵入阻害剤、例えば、ＳＰ０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、９）ｇｐ１２０阻害剤、例えば、ＢＭＳ−４８８０４３、およびＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ、１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、例えば、イムニチン、１０）ＣＣＲ５阻害剤、例えば、アプラビロク、ビクリビロク、ＩＮＣＢ９４７１、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、およびマラビロク、１１）インターフェロン、例えば、ペグｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮα−２ｂ  ＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インフェルゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧインフェルゲン、ペグＩＦＮ−β、経口インターフェロンα、フェロン、レアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インフェルゲン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳを伴うＩＦＮ−Ω、およびアルブフェロン、１２）リバビリン類似体、例えば、レベトール、コペグス、ＶＸ−４９７、およびビラミジン（タリバビリン）、１３）ＮＳ５ａ阻害剤、例えば、Ａ−８３１、Ａ−６８９、およびＢＭＳ−７９００５２、１４）ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＩＤＸ１８４、ＰＳＩ−７８５１、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ  １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、およびＸＴＬ−２１２５、１５）ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５、１６）α−グルコシダーゼ１阻害剤、例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）、およびＵＴ−２３１Ｂ、１７）肝保護薬、例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ  ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１、１８）ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体、１９）ＨＣＶを治療するための他の薬物、例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタ
ット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１、１９）薬物動態エンハンサー、例えば、ＢＡＳ−１００およびＳＰＩ４５２、２０）ＲＮＡｓｅ  Ｈ阻害剤、例えば、ＯＤＮ−９３およびＯＤＮ−１１２、２１）他の抗ＨＩＶ薬、例えば、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマト）アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、シトリン、ポリムン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ２４７、ＡＭＺ  ００２６、ＣＹＴ  ９９００７、Ａ−２２１  ＨＩＶ、ＢＡＹ  ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イプリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０から成る群から選択される、１つまたは複数の化合物と合されてもよい。
【０１８６】
本発明のあらゆる化合物を、１つまたは複数の他の活性治療薬と、患者に同時または連続投与するための単位用量形態で複合することも可能である。複合療法は、同時または連続レジメンとして投与されてもよい。連続的に投与される場合、複合薬は、２回以上の投与で投与されてもよい。
【０１８７】
本発明の化合物を１つまたは複数の他の活性治療薬と共投与することは、概して、本発明の化合物の同時または連続投与、および１つまたは複数の他の活性治療薬を指し、治療有効量の本発明の化合物および１つまたは複数の他の活性治療薬の両方が、患者の体内に存在するようにする。
【０１８８】
共投与は、単位用量の１つまたは複数の他の活性治療薬の投与前または後に、本発明の化合物の単位用量を投与すること、例えば、１つまたは複数の他の活性治療薬の投与の数秒、数分、または数時間以内に、本発明の化合物を投与することを含む。例えば、単位用量の本発明の化合物を最初に投与し、数秒または数分以内に、単位用量の１つまたは複数の他の活性治療薬を投与することができる。あるいは、単位用量の１つまたは複数の他の治療薬を最初に投与し、数秒または数分以内に、単位用量の本発明の化合物を投与することができる。いくつかの例において、単位用量の本発明の化合物を最初に投与し、数時間の期間（例えば、１〜１２時間）の後、単位用量の１つまたは複数の他の活性治療薬を投与することが望ましい場合がある。他の例において、単位用量の１つまたは複数の他の活性治療薬を最初に投与し、数時間の期間（例えば、１〜１２時間）の後、単位用量の本発明の化合物を投与することが望ましい場合がある。
【０１８９】
複合療法は、「相乗効果」および「相乗性」を提供する場合があり、すなわち、活性成分が一緒に使用される場合に達成される作用は、化合物を個別に使用することに起因する作用の合計ようりも優れている。相乗効果は、活性成分が（１）複合製剤において同時に共製剤および投与または送達される場合、（２）交代によって、または個別の製剤と平行して送達される場合、または（３）いくつかの他のレジメンによって得られてもよい。代替療法において送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば、個別の錠剤、ピル、もしくはカプセルにおいて、または個別のシリンジ中の異なる注射によって、連続的に投与または送達される場合に得られ得る。一般に、交代療法中、有効用量の各活性成分は、連続的に、すなわち逐次投与されるが、複合療法では、有効用量の２つ以上の活性成分が一緒に投与される。相乗的な抗ウイルス作用は、複合薬の個別の化合物の予測される純粋に付加的な効果よりも優れた抗ウイルス作用を示す。
【０１９０】
なおもさらに別の実施形態において、本出願は、細胞中のＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法を提供し、ＨＣＶに感染した細胞を有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒、および／またはエステルと接触させることを含み、それによってＨＣＶポリメラーゼが阻害される。
【０１９１】
なおもさらに別の実施形態において、本出願は、細胞中のＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法を提供し、ＨＣＶに感染した細胞を、有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒、および／またはエステル、ならびに少なくとも１つの追加の活性治療薬と接触させることを含み、それによって、ＨＣＶポリメラーゼが阻害される。
【０１９２】
なおもさらに別の実施形態において、本出願は、細胞中のＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法を提供し、ＨＣＶに感染した細胞を、有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒、および／またはエステル、ならびに１つまたは複数のインターフェロン、リバビリンまたはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護薬、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン−アンジオテンシン系拮抗薬、他の抗線維化薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７作動薬、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態エンハンサー、およびＨＣＶを治療するための他の薬物、またはそれらの混合物から成る群から選択される、少なくとも１つの追加の活性治療薬と接触させることを含む。
【０１９３】
なおもさらに別の実施形態において、本出願は、患者のＨＣＶを治療する方法を提供し、治療有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒、および／またはエステルを患者に投与することを含む。
【０１９４】
なおもさらに別の実施形態において、本出願は、患者のＨＣＶを治療する方法を提供し、治療有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒、および／またはエステル、ならびに少なくとも１つの追加の活性治療薬を患者に投与することを含み、それによってＨＣＶポリメラーゼが阻害される。
【０１９５】
なおもさらに別の実施形態において、本出願は、患者のＨＣＶを治療する方法を提供し、治療有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒、および／またはエステル、ならびに１つまたは複数のインターフェロン、リバビリンまたはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護薬、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン−アンジオテンシン系拮抗薬、他の抗線維化薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７作動薬、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態エンハンサー、およびＨＣＶを治療するための他の薬物、またはそれらの混合物から成る群から選択される、少なくとも１つの追加の活性治療薬を患者に投与することを含む。
【０１９６】
なおもさらに別の実施形態において、本出願は、患者のＨＣＶ感染を治療するための薬物を調製するための、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒、および／またはエステルの使用を提供する。
本発明の化合物の代謝物
【０１９７】
本明細書に記載される化合物のインビボ代謝生成物もまた、そのような生成物が新規であり、先行技術において非自明である範囲で、本発明の範囲に含まれる。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等から、主に酵素過程に起因して生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を、その代謝生成物を産出するのに十分な期間、哺乳動物と接触させることを含む過程によって生成される、新規および非自明の化合物を含む。そのような生成物は、通常、本発明の放射標
識された（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）化合物を調製すること、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより大）で、非経口的にラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトに投与すること、代謝が起こるように十分な時間（通常、約３０秒〜３０時間）放置すること、およびその変換生成物を尿、血液、または他の生物学的試料から単離することによって識別される。これらの生成物は、標識されるため、容易に単離される（他は、代謝物中で生存するエピトープを結合できる抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、従来の方法、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者によく知られている従来の薬物代謝研究と同様の方法で行われる。変換生成物は、それらがインビボで見出されない限り、それら自体のＨＣＶポリメラーゼ阻害活性を有しない場合でさえも、本発明の化合物の治療投与に関する診断分析において有用である。
【０１９８】
模擬消化管分泌液中の化合物の安定性を決定するための処方および方法が知られている。化合物は、本明細書において、胃腸管内で安定している定義され、保護基の約５０モル％未満が、３７℃で１時間培養する時に、疑似腸液または胃液中で脱保護される。単に化合物が胃腸管に対して安定しているというだけでは、それらがインビボで加水分解され得ることを意味しない。本発明のプロドラッグは、通常、消化系において安定するが、消化管腔、肝臓もしくは他の代謝臓器、または一般に細胞内で、実質的に親薬物に加水分解され得る。
【実施例】
【０１９９】
ある省略形および頭文字が、実験の詳細を説明する際に使用される。これらの大部分は、当業者に理解されるが、表１は、これらの省略形および頭文字の多くの一覧を含む。
【表１−１】
0006033362.tif 000083
【表１−２】
0006033362.tif 000084
化合物の調製
化合物１
【化６１】
0006033362.tif 000085
【０２００】
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−ブロモ−２，４−ビス−メチルスルファニル−イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（国際公開第２００８１１６０６４号に従って調製、５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、１．６１ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。５分後、懸濁液は赤茶色の溶液になり、次に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１ａ（国際公開第２００６３１７２５号に従って調製、６７５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素エーテル（２．４０ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）の混合液を、その混合液に滴下添加した。−７８℃で２時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加して、反応をクエンチした。混合液を酢酸エチルで希釈し、有機層をブラインで洗浄して、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１ｂを濃密な黄色の泡（６５０ｍｇ、６７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１３（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，２Ｈ），６．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０１（ｄｄ，１Ｈ），４．７８（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄｄ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ（３７６  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１６７．５．  ＭＳ＝５８５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【化６２】
0006033362.tif 000086
【０２０１】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１ｂ（８２０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ホウ素エーテル（２ｍＬ）およびトリエチルシラン（２ｍＬ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。追加の三フッ化ホウ素エーテル（１ｍＬ）およびトリエチルシラン（１ｍＬ）を添加し、７日間攪拌した。混合液をジクロロメタン、および飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム、およびブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１ｃ（６０５ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ（３７６  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１４９．９．  ＭＳ＝５６９．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【化６３】
0006033362.tif 000087
【０２０２】
化合物１ｃ（６３５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をスチール爆炉に入れた。液体アンモニア（最大３０ｍＬ）を入れ、爆炉をしっかり密閉した。混合液を５０℃で１６時間攪拌した。室温に冷却した後、アンモニアを蒸発させ、固形残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。ナトリウムエトキシド（２５重量％、０．６３ｍＬ）を添加し、６０℃で４０分間攪拌した。混合液をＡｃＯＨで中和し、濃縮した。残渣をＲＰ
ＨＰＬＣによって精製し、生成物１ｄ（１７５ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４３（ｄ，１Ｈ），４．９１（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ（３７６  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１５３．５．  ＭＳ＝３３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【化６４】
0006033362.tif 000088
【０２０３】
ジクロロメタン（１１ｍＬ）中の１ｄ（１７５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（３７０ｍｇ、最大１．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。混合液を濃縮し、粗製１ｅを得て、精製を行わずに次の反応に使用した。ＭＳ＝３６２．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【化６５】
0006033362.tif 000089
【０２０４】
化合物１ｅ（前述の反応から得られる）を、スチール爆炉に入れた。液体アンモニア（最大３０ｍＬ）を入れ、爆炉をしっかり密閉した。混合液を１１５℃で３日間攪拌した。室温に冷却した後、アンモニアを蒸発させた。固形残渣をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製し、化合物１（２ステップにおいて１０５ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ７．３１（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝２５．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２３．２，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝２２．８  Ｈｚ，３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ（３７６  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−１５３．５．  ＭＳ＝２９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
化合物２
【化６６】
0006033362.tif 000090
【０２０５】
水（３４０ｍＬ）中の化合物１（８２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、アデノシンデアミナーゼ（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈからのＡ５１６８ウシ脾臓型ＩＸ、水１ｍＬ当たり０．１２５ユニット）を添加し、３７℃で４時間攪拌した。混合液を濃縮し、ＲＰ
ＨＰＬＣによって精製して、化合物２（５６ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ７．３５（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝２５．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２２．６，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝２３．２  Ｈｚ，３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ（３７６  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−１５３．４．  ＭＳ＝３００．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
化合物３
【化６７】
0006033362.tif 000091
【０２０６】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７−ブロモ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン（国際公開第２００７０５６１７０号に従って調製、２．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳＣｌ（２．６６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間、アルゴン下で攪拌した。−７８℃に冷却した後、ヘキサン中のＢｕＬｉ（１．６Ｍ、２１ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合液を１時間、同一温度で攪拌した。次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１ａ（国際公開第２００６３１７２５号に従って調製、４．４６ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。−７８℃で２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウムを添加し、反応をクエンチした。混合液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、３ｂを黄色の固形物（１．６ｇ、３２％）として得た。ＭＳ＝５０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
クロロトリメチルシランの代わりに１，２−ビス−［（クロロジメチル）シラニル］エタンを使用する化合物３ｂの代替手順
【０２０７】
ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の７−ブロモ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、１．６ｍＬ）を−７８℃で添加した。３０分後、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の１，２−ビス−［（クロロジメチル）シラニル］エタン（５３８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、ＢｕＬｉ（１．６ｍＬ）を添加した。さらに３０分後、ＢｕＬｉ（１．５ｍＬ）を添加した。３０分後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１ａ（６１０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を次に滴下添加した。得られる混合液を−７８℃で２時間、アルゴン下で攪拌した。酢酸（０．７ｍＬ）を滴下添加し、反応をクエンチした後、飽和塩化アンモニウムを添加した。混合液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、３ｂ（３２０ｍｇ、４０％）を得た。出発１ａもまた、クロマトグラフィーから回収した（３５０ｍｇ）。
【化６８】
0006033362.tif 000092
【０２０８】
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の化合物３ｂ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＮ（６７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＭＳＯＴｆ（９１μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１時間、次に６５℃で３日間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を用いて室温で反応をクエンチし、ＣＨ３ＣＯ２Ｅｔで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）によって精製し、所望の化合物３ｃ（２８ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ＝５１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【化６９】
0006033362.tif 000093
【０２０９】
メタノール（１．２ｍＬ）中の３ｃ（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（水中２８％、０．８ｍＬ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。混合液を濃縮し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）によって精製して、化合物３（２０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，１Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ）．  ＭＳ＝３０８．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
化合物４
【化７０】
0006033362.tif 000094
【０２１０】
メタノール（０．５ｍＬ）中の化合物３ｂ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（水中２８％、０．５ｍＬ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。混合液を濃縮し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）によって精製して、化合物４（２５ｍｇ、７０％）を得た。ＭＳ＝２９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
化合物５
【化７１】
0006033362.tif 000095
【０２１１】
化合物３ｂを、１ｂから１ｃへの変換に類似する手順によって、化合物５ａに変換した。次に、化合物５ａを、３ｃから３への変換に類似する手順によって、化合物５に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ７．６８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝２５．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝２２．８  Ｈｚ，３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ（２８２  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−１５４．２．  ＭＳ＝２８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
ヌクレオシド三リン酸を調製するための基本手順
【０２１２】
ナシフラスコ（５〜１５ｍＬ）に、ヌクレオシド（最大２０ｍｇ）を入れる。リン酸トリメチル（０．５〜１．０ｍＬ）を添加する。溶液を氷水浴で冷却する。ＰＯＣｌ３（４０〜４５ｍｇ）を添加し、反応が完了するまで０℃で攪拌する（１〜４時間、反応の進行は、イオン交換ＨＰＬＣによって監視し、分析試料は、最大３μＬの反応混合液を取り、それを１．０Ｍ  Ｅｔ３ＮＨ２ＣＯ３（３０〜５０μＬ）で希釈することによって調製する）。アセトニトリルまたはＤＭＦ（１〜１．５ｍＬ）中のピロリン酸塩−Ｂｕ３Ｎ（２５０ｍｇ）およびＢｕ３Ｎ（９０〜１０５ｍｇ）の溶液を次に添加する。混合液を０℃で０．３〜２．５時間攪拌した後、１．０Ｍ  Ｅｔ３ＮＨ２ＣＯ３（最大５ｍＬ）で反応をクエンチする。得られる混合液をさらに０．５〜１時間攪拌しながら、室温に温める。混合液を濃縮乾燥し、水（４ｍＬ）に再溶解して、イオン交換ＨＰＬＣによって精製する。所望の生成物を含有する留分を濃縮乾燥し、水（最大５ｍＬ）に溶解して、濃縮乾燥し、再び水（最大５ｍＬ）に溶解する。ＮａＨＣＯ３（３０〜５０ｍｇ）を添加し、濃縮乾燥する。残渣を水に溶解し、再度濃縮乾燥する。この過程を２〜５回反復する。次に残渣をＣ−１８  ＨＰＬＣ精製に供し、所望の生成物をナトリウムまたは塩として得る。あるいは、粗反応混合液を最初にＣ−１８  ＨＰＬＣ、次にイオン交換ＨＰＬＣ精製に供し、所望の生成物をトリエチルアンモニウム塩として得る。
化合物ＴＰ−１
【化７２】
0006033362.tif 000096
【０２１３】
化合物ＴＰ−１は、化合物２を出発物質として使用する基本方法によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ７．４４（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝２５．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．０−４．４（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ３），１．１０（ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ３  ａｎｄ  ２’−Ｃ−ＣＨ３）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−９．５（ｄ，Ｊ＝２２．１  Ｈｚ），−１１．０（ｄ，Ｊ＝１９．９  Ｈｚ），−２３．２（ｔ，Ｊ＝２３．０  Ｈｚ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ（２８２  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−１５３．９．
化合物ＴＰ−２
【化７３】
0006033362.tif 000097
【０２１４】
化合物ＴＰ−２は、化合物３を出発物質として使用する基本方法によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），４．１−４．４（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ３），１．１０（ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ３  ａｎｄ  ２’−Ｃ−ＣＨ３）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−１０．７（ｄ，Ｊ＝１９．５  Ｈｚ），−１１．３（ｄ，Ｊ＝１９．８  Ｈｚ），−２３．１（ｔ，Ｊ＝１９．８  Ｈｚ）．
化合物ＴＰ−３
【化７４】
0006033362.tif 000098
【０２１５】
化合物ＴＰ−３は、化合物５出発物質として使用する基本方法によって調製した。１Ｈ
ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ７．７３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝２４．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．０−４．４（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ３），１．１４（ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ３），１．００（ｄ，Ｊ＝２２．８  Ｈｚ，３Ｈ，２’−Ｃ−ＣＨ３）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−８．１（ｄ，Ｊ＝２２．１  Ｈｚ），−１１．１（ｄ
，Ｊ＝１９．９  Ｈｚ），−２２．７（ｔ，Ｊ＝２３．０  Ｈｚ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ（２８２  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−１５５．６．  ＭＳ＝５２０．９（Ｍ−Ｈ＋）．
ヌクレオシドプロドラッグを調製するための基本手順（方法Ａ）：
【化７５】
0006033362.tif 000099
【０２１６】
トリメチル亜リン酸塩（１．０ｍＬ）中のヌクレオシド（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（４２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２，２−ジメチル−チオプロピオン酸Ｓ−（２−｛ジイソプロピルアミノ−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルスルファニル）−エトキシ］−ホスファニルオキシ｝−エチル）エステル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，３８，３９４１に従って調製、９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（１４０μＬ）中の３０％過酸化水素を混合液に添加した。次に混合液を室温に温めた。３０分攪拌した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加し、反応をクエンチした。有機層を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬｘ２）、ブラインで洗浄し、真空で濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）によって精製し、プロドラッグＡを得た。
化合物Ａ−１
【化７６】
0006033362.tif 000100
【０２１７】
化合物Ａ−１は、化合物１を出発物質として使用する方法Ａによって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４２（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝２６．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ，４’−Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ，５’−Ｈ），４．１０（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｄ，９Ｈ）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ（１６１．９  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１．２６．  ＭＳ
＝６６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ヌクレオシドプロドラッグを調製するための基本手順（方法Ｂ）：
【０２１８】
本発明を含むモノホスホロアミダートプロドラッグの非限定例は、基本スキーム１に従って調製されてもよい。
スキーム１
【化７７】
0006033362.tif 000101
【０２１９】
基本手順は、ホスホロアミダート１９ｃを得るための、約２〜１０等量の適切な塩基の存在下でのアミノ酸エステル塩１９ｂ、例えば、ＨＣｌ塩とジクロロリン酸アリール１９ａとの反応を含む。適切な塩基には、これらに限定されないが、イミダゾール、ピリジン、例えば、ルチジンおよびＤＭＡＰ、第３級アミン、例えば、トリエチルアミンおよびＤＡＢＣＯ、ならびに置換アミジン、例えば、ＤＢＮおよびＤＢＵが挙げられる。第３級アミンは、特に好適である。好ましくは、各ステップの生成物は、再結晶化またはクロマトグラフィーを行わずに、次のステップで直接使用される。１９ａ、１９ｂ、および１９ｃの特定であるが非限定例は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第２００６／１２１８２０号において見出すことができる。ヌクレオシド塩基１９ｄは、適切な塩基の存在下、ホスホルアミダート１９ｃと反応する。適切な塩基には、これらに限定されないが、イミダゾール、ピリジン、例えば、ルチジンおよびＤＭＡＰ、第３級アミン、例えば、トリエチルアミンおよびＤＡＢＣＯ、ならびに置換アミジン、例えば、ＤＢＮおよびＤＢＵが挙げられる。生成物Ｂは、再結晶化および／またはクロマトグラフィーによって単離されてもよい。
化合物Ｂ−１
【化７８】
0006033362.tif 000102
【０２２０】
フェニルエトキシアラニニルホスホロクロリジル酸塩（１２４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、ＭｃＧｕｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１０４８−１０５２に従って調製）を、無水リン酸トリメチル（０．８ｍＬ）中の化合物３（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（４２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合液に添加した。反応混合液を３時間、室温で攪拌した後、メタノールを添加して、反応をクエンチした。メタノール溶媒を減圧下で除去する。残渣を逆相ＨＰＬＣによって、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）によって精製した後、化合物Ｂ−１（１０ｍｇ、２７％）を得た。３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−３．４２，３．７７．  ＭＳ＝５６３．０（Ｍ＋Ｈ＋），５６１．０（Ｍ−Ｈ＋）．
化合物Ｂ−２
【化７９】
0006033362.tif 000103
【０２２１】
約３．１ｍｍｏｌの４−クロロフェニル２−プロピルオキシアラニニルホスホロクロリジル酸塩（ＭｃＧｕｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１０４８−１０５２に従って調製）を、約３ｍＬの無水リン酸トリメチル中の約０．５ｍｍｏｌの化合物３および約３．８ｍｍｏｌのＮ−メチルイミダゾールの混合液に添加する。反応混合液を室温で約１時間〜２４時間攪拌し、メタノールを添加して反応をクエンチする。メタノール溶媒を減圧下で除去する。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、化合物Ｂ−２を得る。
化合物Ｂ−３
【化８０】
0006033362.tif 000104
【０２２２】
化合物Ｂ−１に使用されるものと同様の手順によって、化合物Ｂ−３を得た。３１Ｐ  
ＮＭＲ（１２１．４  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−３．５０，３．７６．  ＭＳ＝５７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
化合物Ｂ−４
【化８１】
0006033362.tif 000105
【０２２３】
化合物Ｂ−１に使用されるものと同様の手順によって、化合物Ｂ−４を得た。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．２．  ＭＳ＝６３３．４（Ｍ＋Ｈ＋）．
化合物Ｂ−５
【化８２】
0006033362.tif 000106
【０２２４】
化合物Ｂ−１に使用されるものと同様の手順によって、化合物Ｂ−５を得た。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．１５，４．２７．  ＭＳ＝５４９．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
化合物Ｂ−６
【化８３】
0006033362.tif 000107
【０２２５】
化合物Ｂ−１に使用されるものと同様の手順によって、化合物Ｂ−６を得た。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．５０，４．０７．  ＭＳ＝６１３．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
化合物Ｂ−７
【化８４】
0006033362.tif 000108
【０２２６】
化合物Ｂ−１に使用されるものと同様の手順によって、化合物５を親ヌクレオシドとして使用して、化合物Ｂ−７を得た。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
３．３７，３．９７．  ＭＳ＝５３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
化合物Ｂ−８
【化８５】
0006033362.tif 000109
【０２２７】
化合物Ｂ−１に使用されるものと同様の手順によって、化合物５を親ヌクレオシドとして使用して、化合物Ｂ−８を得た。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
３．６９，４．３９．  ＭＳ＝５８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
ヌクレオシドプロドラッグを調製するための代替手順（方法Ｃ）：
【化８６】
0006033362.tif 000110
【０２２８】
エチルＬ−塩酸バリン（２．５ｇ、１３．８ｍｍｏＬ、１等量）を含有するフラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（４６ｍＬ、０．３Ｍ）およびジクロロリン酸フェニル（２．１ｍＬ、１３．８ｍｍｏＬ、１等量）を添加した後、−１０℃に冷却した。１０分後、ＴＥＡ（３．８ｍＬ、１３．８ｍｍｏＬ、１等量）を反応混合液に５分かけて徐々に添加した。反応を１時間進行させた後、ｐ−ニトロフェノール（１．９ｇ、１３．８ｍｍｏＬ、１等量）を反応混合液に添加し、続いてさらなるＴＥＡ（３．８ｍＬ、１３．８ｍｍｏＬ、１等量）を５分かけて添加した。反応液を温め、さらに２時間進行させた。反応液を真空で濃縮し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に取り込んだ。不溶性塩をろ過して取り除き、ろ液を真空で濃縮した。４／１  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、透明な油をＣ−１ａとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２１（ｓ，２  Ｈ），７．４１−７．２０（ｍ，７  Ｈ），４．２２−４．０５（ｍ，３  Ｈ），２．４６（ｓ，２  Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝２３．０，２０．１  Ｈｚ，２  Ｈ），１．６８（ｓ，１  Ｈ），１．２０−１．０５（ｍ，８  Ｈ）．
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−２．７９（ｄｄ，Ｊ＝２８．０，４．２  Ｈｚ）．
ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．９９［Ｍ＋Ｈ＋］。
化合物Ｃ−１
【化８７】
0006033362.tif 000111
【０２２９】
化合物３（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏＬ、１等量）を含有するフラスコに、ＴＨＦ（１ｍＬ、０．２Ｍ）およびＮＭＰ（１ｍＬ、０．２Ｍ）を添加した後、０℃に冷却した。ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（５６０μＬ、２．５等量、１Ｍ  ＴＨＦ）を徐々に添加し、５分間攪拌した後、上記フェノラートＣ−１ａ（２０７ｍｇ、０．４６ｍｍｏＬ、２等量、５００μＬのＴＨＦに溶解）を添加した。反応混合液を５０℃に温めた。反応をＬＣＭＳによって監視した。一旦反応が完了すると、次に混合液を真空で濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｃ−１を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８７（ｓ，１  Ｈ），７．２４−７．１０（ｍ，４  Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１  Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝４．７  Ｈｚ，１  Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝２４．０，１１．４  Ｈｚ，２  Ｈ），４．３３−４．１４（ｍ，２  Ｈ），４．０６（ｄｔ，Ｊ＝７．２，４．２  Ｈｚ，２  Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，１  Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝１０．６  Ｈｚ，２  Ｈ），１．９８（ｓ，１  Ｈ），１．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．６  Ｈｚ，３  Ｈ），０．８２（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，６．８  Ｈｚ，６  Ｈ）．
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．１１．
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１５２．２８．
ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９１．２１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【化８８】
0006033362.tif 000112
【０２３０】
化合物Ｃ−２ａは、化合物Ｃ−１ａに関して例示されるものと同様の手順であるが、メチオニンエステルを使用して得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１９（ｓ，２  Ｈ），７．４４−７．０３（ｍ，７  Ｈ），４．１１（ｓ，２  Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝４４．５  Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３  Ｈ），１．６１（ｓ，２  Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，２  Ｈ），１．０１−０．６５（ｍ，４  Ｈ）．
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−２．００（ｄ，Ｊ＝１２．９  Ｈｚ）．
ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５．０３［Ｍ＋Ｈ＋］。
化合物Ｃ−２
【化８９】
0006033362.tif 000113
【０２３１】
化合物Ｃ−２は、化合物Ｃ−１に関して例示されるものと同様の手順であるが、化合物３およびＣ−２ａを使用して得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝１５．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．０６（ｍ，１３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，１１．７  Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．４  Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１６．２  Ｈｚ，５Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ），１．３５−１．１３（ｍ，７Ｈ）．
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．１２，３．５８．
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１５２．２８（ｓ）．
ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２３．２７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【化９０】
0006033362.tif 000114
【０２３２】
化合物Ｃ−３ａは、化合物Ｃ−１ａに関して例示されるものと同様の手順であるが、トリプトファンエステルを使用して得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１８−８．０３（ｍ，３  Ｈ），７．２９−７．０８（ｍ，８  Ｈ），７．３６−６．９８（ｍ，３  Ｈ），４．４１−４．１１（ｍ，１  Ｈ），４．１５−３．９５（ｍ  ２  Ｈ），３．６８−３．８０（ｍ，１  Ｈ），３．３３−３．０４（ｍ，２  Ｈ），１．０６−１．１７（ｍ，３  Ｈ）．
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−２．８７，−２．９９．
ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１０．０３［Ｍ＋Ｈ＋］。
化合物Ｃ−３
【化９１】
0006033362.tif 000115
【０２３３】
化合物Ｃ−３は、化合物Ｃ−１に関して例示されるものと同様の手順であるが、化合物３およびＣ−３ａを使用して得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３６−６．７７（ｍ，１１  Ｈ），６．５７（ｓ，１  Ｈ），４．４０−３．９６（ｍ，６  Ｈ），３．２０（ｓ，４  Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．３０−１．０４（ｍ，６  Ｈ）．
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．０２，３．７５  
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１５２．１３．
ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７８．３２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【化９２】
0006033362.tif 000116
【０２３４】
化合物Ｃ−４ａは、化合物Ｃ−１ａに関して例示されるものと同様の手順であるが、フェニルアラニンエステルを置換することによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１５（ｔ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．１１（ｍ，１０  Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．７，２．９  Ｈｚ，２  Ｈ），４．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，１１．３，６．１  Ｈｚ，４  Ｈ），４．１５−３．９９（ｍ，７  Ｈ），３．７４（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，５．０  Ｈｚ，８  Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２  Ｈ），１．１７（ｔｄ，Ｊ＝７．１，５．２  Ｈｚ，２  Ｈ）．
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−２．９７，−２．９９．
ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．０３［Ｍ＋Ｈ＋］。
化合物Ｃ−４
【化９３】
0006033362.tif 000117
【０２３５】
化合物Ｃ−４は、化合物Ｃ−１に関して例示されるものと同様の手順であるが、化合物３およびＣ−４ａを使用して得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−６．９７（ｍ，１７Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝２９．６，１９．２  Ｈｚ，８Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．０５（ｍ，７Ｈ）．
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．１１．
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１５２．３４（ｓ）．
ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３９．２４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【化９４】
0006033362.tif 000118
【０２３６】
化合物Ｃ−５ａは、化合物Ｃ−１ａに関して例示されるものと同様の手順であるが、プロリンエステルを使用することによって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２
Ｈ），７．４５−７．０８（ｍ，７  Ｈ），４．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，３．８  Ｈｚ，２  Ｈ），４．１７−３．９８（ｍ，２  Ｈ），３．６１−３．３４（ｍ，２  Ｈ），２．２１−１．７７（ｍ，３  Ｈ），１．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．１，３．８  Ｈｚ，３
Ｈ）．
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−３．９２，−３．９６．
ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．９８［Ｍ＋Ｈ＋］。
化合物Ｃ−５
【化９５】
0006033362.tif 000119
【０２３７】
化合物Ｃ−５は、化合物Ｃ−１に関して例示されるものと同様の手順であるが、化合物３およびＣ−５ａを使用して得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ，１
Ｈ），７．３９−７．１０（ｍ，４  Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，４．６  Ｈｚ，１  Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｂｓ，２  Ｈ），４．４６−４．３６（ｍ，１  Ｈ），４．３６−３．９６（ｍ，４  Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝５８．９  Ｈｚ，２  Ｈ），２．２６−１．６６（ｍ，４  Ｈ），１．３９−１．１２（ｍ，８  Ｈ）．
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．４７，２．７５．
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１５２．３６．
ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８９．１４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【化９６】
0006033362.tif 000120
【０２３８】
化合物Ｃ−６は、化合物Ｃ−１に関して例示されるものと同様の手順であるが、化合物３およびＣ−１ａを使用して得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９３（ｓ，１  Ｈ），７．８９（ｓ，１  Ｈ），７．３５−７．０１（ｍ，５  Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，，１  Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｂｓ，２  Ｈ），４．３０（ｓ，６  Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，６Ｈ），３．１０−２．８４（ｍ，３  Ｈ），２．７５（ｓ，３  Ｈ），２．５４（ｓ，６  Ｈ），１．３１−１．１５（ｍ，６  Ｈ）．
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．３９，３．３３．
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１５２．４０
ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５５．２４［Ｍ＋Ｈ＋］。
化合物６
【化９７】
0006033362.tif 000121
【０２３９】
化合物４（約０．０４ｍｍｏｌ）および無水ＭｅＯＨ（約５ｍＬ）を、酢酸（約５ｍＬ）で処理し、反応液を一晩室温で攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３を添加して、反応混合液を中和し、粗材料を、ＨＰＬＣシステム（アセトニトリル−Ｈ２Ｏ）を使用して精製して６を得た。
化合物７
【化９８】
0006033362.tif 000122
【０２４０】
乾燥アルゴンパージした丸底フラスコ（５０ｍＬ）に、化合物３ｂ（約０．３９ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（約１０ｍＬ）を添加した。フラスコを乾燥氷／アセトン浴（最高−７８℃）に入れ、溶液を約１０分間攪拌した。ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（約０．１０ｍＬ）を滴下添加し、反応液を約１０分間攪拌した。ＡｌＭｅ３（約１．１６ｍｍｏｌ、トルエン中２．０Ｍ）を次に添加する。数分後、乾燥氷／アセトン浴を除去し、反応混合液を室温〜約４５℃で約４時間〜約４日かけて攪拌する。ＭｅＯＨ（約１０ｍＬ）中のピリジン溶液を添加し、溶媒を減圧下で除去する。粗材料をクロマトグラフィーによって精製し、メタノール中の水酸化アンモニウムで約１６時間、ほぼ室温で処理した。混合液を濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製して７を得た。
化合物８
【化９９】
0006033362.tif 000123
【０２４１】
Ｒａｎｅｙ  Ｎｉ（約５００ｍｇ）を、Ｈ２Ｏで洗浄することによって中和し、エタノール（約１０ｍＬ）中の１ｄ（約１００ｍｇ）溶液に添加する。次に反応が完了するまで、混合液を約３５〜約８０℃に加熱する。触媒をろ過によって除去し、溶液を真空で濃縮する。混合液を濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製して８を得る。
化合物９
【化１００】
0006033362.tif 000124
【０２４２】
化合物３（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏＬ、１等量）を含有するフラスコに、ＰＯ（Ｏ
Ｍｅ）３（１．５ｍＬ、０．２５Ｍ）を添加し、０℃に冷却した後、ＰＯＣｌ３（１２５μＬ、１／３７ｍｍｏＬ、３．５等量）を添加した。反応混合液を５時間攪拌した後、反応液を水でクエンチした。それを直接ＨＰＬＣによって精製し、モノリン酸塩化合物９を得た。
ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７．９５［Ｍ＋Ｈ＋］。
化合物１０
【化１０１】
0006033362.tif 000125
【０２４３】
化合物９（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏＬ、１等量）を含有するフラスコに、ＮＭＰ（０．８ｍＬ、０．１Ｍ）を添加し、続いてＴＥＡ（４３μＬ、０．３１ｍｍｏＬ、４等量）、テトラブチルアンモニウム臭化物（２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏＬ、１等量）を添加した後、炭酸クロロメチルイソプロピル（６０μＬ、０．３８ｍｍｏＬ、５等量）を添加した。反応混合液を５０℃に加熱し、一晩攪拌した。それをＨＰＬＣによって直接精製し、化合物１０を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９８（ｓ，１  Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝４．７  Ｈｚ，１  Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝４．７  Ｈｚ，１  Ｈ），６．０４（ｂｓ，２  Ｈ），５．７４−５．６１（ｍ，４  Ｈ），４．９１（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．６，９．４，６．３  Ｈｚ，２  Ｈ），４．６４−４．２８（ｍ，４  Ｈ），１．３７−１．１９（ｍ，１５  Ｈ）．
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−４．０６．
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−７６．５８，−１５１．９５  ＴＦＡ塩．
ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２０．０３［Ｍ＋Ｈ＋］。
化合物１１
【化１０２】
0006033362.tif 000126
【０２４４】
ＤＭＳＯ中の化合物Ｂ−２溶液を、約３モル等量のカリウムｔ−ブトキシドで約１５分〜２４時間処理する。反応液を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、化合物１１を逆相ＨＰＬＣによって単離する。
化合物１２
【化１０３】
0006033362.tif 000127
【０２４５】
化合物１ｂ（約１ｍｍｏｌ）をスチール爆炉に入れる。反応炉に液体アンモニア（約３０ｍＬ）を入れ、混合液を約０〜５０℃で約１６時間攪拌する。アンモニアを蒸発させ、残渣を精製して、１２ａを得る。エタノール（約１０ｍＬ）中の１２ａ（約１００ｍｇ）溶液を、Ｈ２Ｏで洗浄することによって中和されるＲａｎｅｙ  Ｎｉ（約５００ｍｇ）で処理する。次に反応が完了するまで、混合液を約３５〜約８０℃に加熱する。ろ過によって触媒を除去し、溶液を真空で濃縮する。混合液を濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製して、１２ｂを得る。アセトニトリル（約２．０ｍＬ）中の化合物１２ｂ（約５０ｍｇ）およびＴＭＳＣＮ（約０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、約０℃でＴＭＳＯＴｆ（約０．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合液を室温で約１時間、次に６５℃で３日間攪拌する。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３によって室温でクエンチし、ＣＨ３ＣＯ２Ｅｔで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過および濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した後、メタノール（約１ｍＬ）に溶解する。水酸化アンモニウム（水中２８％、約０．８ｍＬ）を添加し、混合液を室温で１６時間攪拌する。混合液を濃縮し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製して１２を得る。
化合物１３
【化１０４】
0006033362.tif 000128
【０２４６】
化合物１３は、化合物９と同一の方法で、化合物１２を出発物質として使用して調製する。
化合物１４
【化１０５】
0006033362.tif 000129
【０２４７】
化合物１４は、化合物１３をピリジン中の約１〜約５等量のＤＣＣで処理し、反応液を加熱して、約１〜約２４時間かん流させることによって調製する。化合物１４は、従来のイオン交換および逆相ＨＰＬＣによって単離する。
化合物１５
【化１０６】
0006033362.tif 000130
【０２４８】
約１０ｍＬのＤＭＦ中の約０．４ｍｍｏｌの化合物１４の溶液を、約０．８ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡおよび約０．８ｍｍｏｌの炭酸クロロメチルイソプロピルで処理する（国際公開第２００７／０２７２４８号）。反応液を約２５〜約８０℃に約１５分〜約２４時間加熱する。溶媒を真空下で除去し、残渣をＨＰＬＣによって精製して、化合物１５を得る。
化合物１６
【化１０７】
0006033362.tif 000131
【０２４９】
化合物３（約０．２２ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（約２ｍＬ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（約０．１７ｍＬ）を添加する。混合液を約０〜約２５℃で約１〜約２４時間加熱する。追加のクロロトリメチルシラン（約０．１ｍＬ）を添加し、反応液を約１〜約２４時間攪拌する。４．４′−ジメトキシトリチルクロリド（約０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（約０．１１〜約０．２２ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。混合液を約１〜約２４時間攪拌する。ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（１．０Ｍ、約０．２２ｍＬ）の溶液を添加し、反応液を約１〜約２４時間攪拌する。混合液を酢酸エチルと水とに分割する。酢酸エチル総を乾燥して濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、化合物１６Ｂを得る。
化合物１７
【化１０８】
0006033362.tif 000132
【０２５０】
Ａ  ｍｉｘｔｕｒｅ  ｏｆ  約１．２５ｍｍｏｌの化合物１６および約１．９ｍｍｏｌのトリエチルアンモニウム２−（２，２−ジメチル−３−（トリチルオキシ）プロパノイルチオ）ホスフィン酸エチル（国際公開第２００８０８２６０１）の混合液を、無水ピリジン（約１９ｍＬ）に溶解する。塩化ピバロイル（約２．５ｍｍｏｌ）を約−３０〜約０℃で滴下添加し、溶液を約３０分〜約２４時間攪拌する。反応液を塩化メチレンで希釈し、水性塩化アンモニウム（約０．５Ｍ）で中和する。塩化メチレン相を蒸発させ、残渣を乾燥し、クロマトグラフィーによって精製して化合物１７を得る。
化合物１８
【化１０９】
0006033362.tif 000133
【０２５１】
無水四塩化炭素（約５ｍＬ）中の約０．４９ｍｍｏｌの化合物１７の溶液に、ベンジルアミン（約２．４５ｍｍｏｌ）を滴下添加する。反応混合液を約１〜約２４時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、化合物１８を得る。
化合物２０
【化１１０】
0006033362.tif 000134
【０２５２】
塩化メチレン（約１０ｍＬ）中の約２ｍｍｏｌの化合物１８溶液を、トリフルオロ酢酸（９０％、約１０ｍＬ）の水溶液で処理する。反応混合液を約２５〜約６０℃で約１〜約２４時間攪拌する。反応混合液をエタノールで希釈し、揮発性物質を蒸発させ、残渣をク
ロマトグラフィーによって精製して化合物２０を得る。
化合物２１
【化１１１】
0006033362.tif 000135
【０２５３】
ＴＨＦ中の約９０ｍＭ  化合物２を、約−７８℃に冷却し、約２．２〜約５等量のｔ−ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中約１Ｍ）を添加する。混合液を約３０分間約０℃に温め、再び約−７８℃に冷却する。（２Ｓ）−２−｛［クロロ（１−フェノキシ）ホスホリル］アミノ｝ピバル酸プロピル（国際公開第２００８０８５５０８号）（ＴＨＦ中１Ｍ、約２等量）の溶液を滴下添加する。冷却を除去し、反応液を約１〜約２４時間攪拌する。反応液を水でクエンチし、混合液を酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥および蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、化合物２１を得る。
化合物２２
【化１１２】
0006033362.tif 000136
【０２５４】
化合物２２ａは、Ｃ−１ａを調製するためのものと類似した手順において得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２
Ｈ），８．０２（ｓ，１  Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２  Ｈ），７．４２−７．２５（ｍ，４  Ｈ），７．２１（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，５．５  Ｈｚ，２  Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，２  Ｈ），５．１７−５．０３（ｍ，２  Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，９．７  Ｈｚ，２  Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．３５−３．２１（ｍ，２  Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．８０（ｍ，２  Ｈ）．
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．２７．
ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２．０９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【化１１３】
0006033362.tif 000137
【０２５５】
化合物２２ｂは、Ｃ−１を調製するためのものと類似した手順において、化合物３および２２ａを使用して得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．２７−７．１２（ｍ，４  Ｈ），７．０６−６．８１（ｍ，３  Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，３．５  Ｈｚ，１
Ｈ），４．９５−４．７９（ｍ，１  Ｈ），４．３５−３．９０（ｍ，４  Ｈ），３．２３（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１．６  Ｈｚ，３Ｈ），３．１８−３．０５（ｍ，２  Ｈ），２．８２（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．３  Ｈｚ，２  Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝２２．４
Ｈｚ，３  Ｈ）．
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １０．７６，１０．７１．
ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２０．０５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【化１１４】
0006033362.tif 000138
【０２５６】
２２ｂ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏＬ、１等量）を含有するフラスコに、エタノール（４ｍＬ）に続いて、Ｐｄ（ＯＨ）２（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏＬ、１等量）およびギ酸アンモニウム（４２ｍｇ、０．６４ｍｍｏＬ、８等量）を添加した。反応液を約１時間、８０℃に加熱した。固形物をろ過して取り除き、材料をＨＰＬＣによって精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１  Ｈ），７．９５−７．８９（ｂｓ，２  Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，１  Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ），７．１９−６．６６（ｍ，３  Ｈ），４．２０−３．７５（ｍ，３  Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，９．６  Ｈｚ，２  Ｈ），２．８９−２．７０（ｍ，２  Ｈ），２．４８−２．５８（ｍ，８
Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝２２．３  Ｈｚ，３  Ｈ）．
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４９．
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１５４．８９．
ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３０．２１［Ｍ＋Ｈ＋］。
化合物２３
【化１１５】
0006033362.tif 000139
【０２５７】
化合物３（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＰＯ（ＯＭｅ）３（５ｍＬ、０．１６Ｍ）に溶解し、アルゴン下で０℃に冷却した。この攪拌溶液に、ＰＯＣｌ３（０．３２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を徐々に滴下添加し、反応混合液を１６時間、室温に温めた。得られた溶液を、アセトニトリル（４００ｍＬ）および０．０８Ｍ水性ＫＯＨ（３００ｍＬ）の急速攪拌溶液に滴下添加した。添加が完了した時、反応の進行をＬＣＭＳによって確認した。反応が完了した時、溶媒を減圧下で除去した。得られた固形残渣を水に溶解し、ＨＰＬＣによって精製して、１４０ｍｇの化合物２３（収率４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６４（ｄｄ，１Ｈ；Ｊ＝２４Ｈｚ，７．２Ｈｚ  ），４．５０−４．３６（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ；Ｊ＝２２Ｈｚ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ−１５３．１１．
３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ−２．２０．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７０．２．
化合物２４
【化１１６】
0006033362.tif 000140
【０２５８】
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＰＯ（ＯＭｅ）３（１ｍＬ）中の化合物２３（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、０℃に冷却した。この溶液に、オキサリル−Ｃｌ（１０μＬ）、続いてＤＭＦ（２μＬ）を添加した。混合液を１分間攪拌した後、アリコートを取ってＭｅＯＨ中でクエンチした後、ＬＣＭＳによって活性を確認した。活性が完了するまで、連続量のオキサリル−Ｃｌ（１０μＬ）およびＤＭＦ（２μＬ）を添加した。この時点で、大量の２−プロパノール（５ｍＬ）を反応混合液に添加し、攪拌して室温に温めた。反応が完了すると、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗材料を分取ＨＰＬＣによって精製して、５．５ｍｇの化合物２４（収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２６（ｂｒ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．５９−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．２５（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ；Ｊ＝２２．８Ｈｚ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ−１５１．７２．
３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ−５．６９．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１２．０．
化合物２５
【化１１７】
0006033362.tif 000141
【０２５９】
化合物２５は、化合物２４ものと同様の方法で、アラニンのヘプチルエステルを２−プロパノールで置換して、化合物２３から調製した（収率５．３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．２９（ｄｄ，１Ｈ；Ｊ＝２４．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），４．６６−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ；Ｊ＝９．６Ｈｚ，７．２Ｈｚ），１．６７−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．２７（ｍ，１５Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，６Ｈ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ−１５１．４６．
３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３６．
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３９．４．
化合物２６
【化１１８】
0006033362.tif 000142
【０２６０】
化合物２６は、化合物１０の調製と同様の方法で、化合物２２から調製した。
抗ウイルス活性
【０２６１】
本発明の別の態様は、ウイルス感染を阻害する方法に関し、そのような阻害を必要とすると疑われる試料または被検体を本発明の組成物で処置するステップを含む。
【０２６２】
本発明の文脈内で、ウイルスを含有すると疑われる試料は、有機体、組織または細胞培養物、生物学的材料試料等の生物学的試料（血液、血漿、尿、骨髄液、涙液、痰、唾液、組織試料等）、研究室試料、食物、水、または空気試料、細胞の抽出物等の生物学的生成物試料、特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞等の天然または人工材料を含む
。通常、試料は、ウイルス感染、多くの場合、腫瘍ウイルス等の病原体を誘発する有機体を含有すると疑われる。試料は、水および有機溶媒／水混合液を含む、あらゆる媒体中に含有され得る。試料は、ヒト等の有機体、および細胞培養物等の人工材料を含む。
【０２６３】
必要に応じて、組成物を適用した後の本発明の化合物の抗ウイルス活性は、そのような活性を検出する直接的および間接的方法を含む、あらゆる方法で観察することができる。そのような活性を決定する定量的、定質的、および半定量的方法は、すべて考慮される。通常、上述のスクリーニング方法のうちの１つが適用されるが、有機体の生理学的特性の観察等のあらゆる他の方法も適用可能である。
【０２６４】
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、既知の標準スクリーニングプロトコルを使用して測定することができる。例えば、化合物の抗ウイルス活性は、以下の一般的なプロトコルを使用して測定することができる。
細胞に基づくフラビ科ウイルス免疫検出分析
【０２６５】
トリプシン化し、カウントして、２％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン２ｘ１０４細胞を補充したＨａｍｓ  Ｆ−１２培地（Ａ５４９細胞）またはＲＰＭＩ−１６４０培地（ＢＨＫ２１細胞）中２ｘ１０５細胞／ｍＬに希釈したＢＨＫ２１またはＡ５４９細胞を、ウェル当たり透明な９６ウェル組織培養プレートに分注し、３７℃、５％  ＣＯ２で一晩放置した。翌日、３７℃で１時間、５％  ＣＯ２でさらに４８時間、可変濃度の試験化合物の存在下、０．３の感染多重度で、ウイルスに感染させる。細胞をＰＢＳで一度洗浄し、冷メタノールで１０分間固定した。ＰＢＳで２回洗浄した後、固定細胞を、１％  ＦＢＳおよび０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳで、１時間室温で遮断する。次に一次抗体溶液（４Ｇ２）を、１％  ＦＢＳおよび０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳ中、１：２０〜１：１００の濃度で３時間添加する。次に細胞をＰＢＳで３回洗浄した後、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ−共役抗マウスＩｇＧで１時間インキュベートする（Ｓｉｇｍａ、１：２０００希釈）。ＰＢＳで３回洗浄した後、５０μＬの３，３′、５，５′−テトラメチルベンジジン（ＴＢＭ）基質溶液（Ｓｉｇｍａ）を各ウェルに２分間添加する。０．５Ｍの硫酸を添加することによって、反応を止める。ウイルス負荷定量のために、４５０ｎｍ吸収でプレートを読み取る。測定後、細胞１おＰＢＳで３回洗浄した後、ヨウ化プロピジウムで５分間インキュベートする。細胞数を定量するために、Ｔｅｃａｎ  Ｓｆｉｒｅ（商標）リーダー（励起５３７ｎｍ、放出６１７ｎｍ）でプレートを読み取る。試験化合物の平均吸収に対する濃度のログから用量応答曲線をプロットする。非線形回帰分析によってＥＣ５０を計算する。Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシン等の正の対照を使用してもよい。
細胞ベースのフラビ科ウイルス細胞変性効果分析
【０２６６】
西ナイルウイルスまたは日本脳炎ウイルスに対して試験する場合、ＢＨＫ２１細胞をトリプシン化し、２％  ＦＢＳおよび１％  ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中、４ｘ１０５細胞／ｍＬの濃度に希釈する。デングウイルスに対して試験する場合、Ｈｕｈ７細胞をトリプシン化し、５％  ＦＢＳおよび１％  ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ培地中、４ｘ１０５細胞／ｍＬの濃度に希釈する。５０μＬの細胞懸濁液（２ｘ１０４細胞）を、９６−ウェル光学底面ＰＩＴポリマー系プレート（Ｎｕｎｃ）のウェル当たりに分注する。細胞を一晩、培養培地中で３７℃、５％  ＣＯ２で成長させた後、西ナイルウイルス（例えば、Ｂ９５６株）または日本脳炎ウイルス（例えば、ナカヤマ株）にＭＯＩ＝０．３で、またはデングウイルス（例えば、ＤＥＮ−２  ＮＧＣ株）にＭＯＩ＝１で、異なる濃度の試験化合物の存在下で感染させる。ウイルスおよび化合物を含有するプレートは、３７℃、５％  ＣＯ２で７２時間さら
に培養する。インキュベーションの最後に、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬を各ウェルに添加する。含有物を軌道振とう培養器で２分間混合し、細胞溶解を誘発する。プレートを室温で１０分間インキュベートし、蛍光信号を安定化させる。蛍光読み取りは、プレートリーダーを使用して記録する。Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシン等の正の対照を使用してもよい。
デング感染のマウスモデルにおける抗ウイルス活性
【０２６７】
デングウイルスに感染したマウスモデルにおいて、化合物をインビボで試験する（Ｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓ．２００７；１９５：６６５−７４）。６〜１０週齢のＡＧ１２９マウス（Ｂ＆Ｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｌｔｄ，Ｈｌｌ，ＵＫ）を個別に換気したケージに収容する。マウスに０．４ｍＬ  ＴＳＶ０１デングウイルス２懸濁液を腹腔内注射する。イソフルラン麻酔下、逆軌道穿孔によって血液試料を採取する。最終濃度０．４％になるまで、クエン酸ナトリウムを含有する管に血液試料を収集し、即時に３分間６０００ｇで遠心分離して、血漿を得る。血漿（２０μＬ）を７８０μＬ  ＲＰＭＩ−１６４０培地中で希釈し、プラークアッセイ分析のために、液体窒素中で瞬間凍結させる。残りの結晶は、サイトカインおよびＮＳ１タンパク質レベルの決定のために保存する。マウスは、数日間かけてウイルス血症を発症し、感染から３日後にピークに達した。
【０２６８】
抗ウイルス活性を試験するために、本発明の化合物を媒体液、例えば、１０％エタノール、３０％  ＰＥＧ３００および６０％  Ｄ５Ｗ（水中５％デキストロース、または６Ｎ
ＨＣｌ（１．５等量）：１Ｎ  ＮａＯＨ（ｐＨを３．５に調製）：１００ｍＭ  クエン酸緩衝液ｐＨ３．５（０．９％  ｖ／ｖ：２．５％  ｖ／ｖ：９６．６％  ｖ／ｖ）に溶解する。３６匹の６〜１０週齢ＡＧ１２９マウスを、それぞれ６匹ずつ６つのグループに分ける。すべてのマウスに上述されるデングウイルスを感染させる（０日目）。グループ１は、２００ｍＬ／マウスを、０．２ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物とともに、１日２回（１回は早朝、もう１回は午後）、０日目から開始して３日連続して強制経口投与される（最初の投与は、デング感染の直前）。グループ２、３、および４はも同様に、それぞれ１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、および２５ｍｇ／ｋｇが投与される。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール等の正の対照が使用されてもよく、前記のグループと同様に、２００μＬ／マウスが強制経口投与される。さらなるグループは、媒体液のみで処置する。
【０２６９】
感染から３日後、約１００μＬの血液試料（クエン酸ナトリウムで抗凝固される）を、イソフルラン麻酔下、逆軌道穿孔によってマウスから採取する。各血液試料から、遠心分離によって血漿を得て、プラークアッセイ分析のために液体窒素中で瞬間凍結させる。収集した血漿試料は、プラーク分析によって、Ｓｃｈｕｌらによって説明されるように分析する。サイトカインもまた、Ｓｃｈｕｌによって説明されるように分析する。ＮＳ１タンパク質レベルは、Ｐｌａｔｅｌｉａ（商標）きっと（ＢｉｏＲａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用して分析する。抗ウイルス作用は、サイトカインレベルおよび／またはＮＳ１タンパク質レベルの減少によって示される。
【０２７０】
通常、本発明の化合物５〜５０ｍｇ／ｋｇを１日２回投与することによって、約５〜１００倍、より典型的には１０〜６０倍、最も典型的には２０〜３０倍のウイルス血症の減少が得られる。
ＨＣＶ  ＩＣ５０の決定
【０２７１】
アッセイプロトコル：野生型またはＳ２８２Ｔ（Ｍｉｇｌｉａｃｃｉｏ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，４９１６４−４９１７０、Ｋｌｕｍｐｐ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６，３７９３−３７９９）のいずれかの変異ポリメラーゼ酵素をこのアッセイに使用した。２８μＬのポリメラーゼ混合液（最終濃度：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＫＣＬ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、４ｎｇ／μＬ  ＲＮＡテンプレート、および７５ｎＭ
ＨＣＶ  Δ２１  ＮＳ５ｂポリメラーゼ）に続いて、４μＬの化合物希釈液をアッセイプレートに添加することによって、ＮＳ５ｂポリメラーゼアッセイ（４０μＬ）を構築した。ポリメラーゼおよび化合物を３５℃で１０分間、事前インキュベートした後、８μＬのヌクレオチド基剤混合物を添加した（ＫＭで３３Ｐ−α標識された競合ヌクレオチド、および０．５ｍＭの残り３つのヌクレオチド）。アッセイプレートを被覆し、３５℃で９０分間インキュベートした。次に、反応液を９６−ウェル  ＤＥＡＥ−８１フィルタープレートを通して真空でろ過した。次に、フィルタープレートを真空下、複数容量の０．１２５Ｍ  ＮａＨＰＯ４、水、およびエタノールで洗浄し、組み込まれていない標識を除去した。次に、プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ上でカウントし、背景対照上の生成物合成のレベルを評価する。ＩＣ５０値は、プリズム適合プログラムを使用して決定する。
【０２７２】
好ましくは、本明細書に記載される化合物は、１０００μＭ以下、より好ましくは１００μＭ以下、および最も好ましくは１０μＭ以下のＩＣ５０を有するＮＳ５ｂポリメラーゼを阻害した。例えば、化合物ＴＰ−１は、野生型ＨＣＶポリメラーゼおよびＳ２８２Ｔ変異酵素の両方に対して、０．１５μＭのＩＣ５０を有した。以下の表ＩＩは、２′−メチルグアニジンの三リン酸および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルの三リン酸によって得られる活性と比較して、野生型ＨＣＶポリメラーゼおよびＳ２８２Ｔ変異酵素の両方に対するＴＰ−１およびＴＰ−２の活性を示す。これは、ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イルヌクレオシドの２′ＯＨを、２′Ｆで置換することによって、ウイルスの耐性Ｓ２８２Ｔ  ＨＣＶ変異株に対する活性が予想外に付与されることを示す。
【表２】
0006033362.tif 000143
ＨＣＶ  ＥＣ５０の決定
【０２７３】
レプリコン細胞を、９６ウェルプレートに、１００μＬの培養培地中、ウェル当たり８ｘ１０３細胞の密度で、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを除いて播種した。化合物を１００％  ＤＭＳＯ中で連続的に希釈した後、細胞に１：２００希釈で添加し、最終濃度０．５％  ＤＭＳＯおよび総量２００μＬを達成した。プレートを３７℃で３日間インキュベートし、その後培養培地を除去し、Ｐｒｏｍｅｇａのルシフェラーゼアッセイシステムによって提供される溶解緩衝液に溶解した。製造者の指示に従って、１００μＬのルシフェラーゼ基剤を溶解細胞に添加し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ照度計においてルシフェラーゼ活性を測定した。
好ましくは、本明細書に記載の化合物は、１０００μＭ以下、より好ましくは１００μＭ以下、および最も好ましくは１０μＭ以下のＥＣ５０を有する。式Ｉの代表的な化合物の活性は、以下の表に示される。
【表３】
0006033362.tif 000144
【０２７４】
本発明の化合物の細胞毒性は、以下の標準プロトコルを使用して決定することができる。
細胞毒性細胞培養アッセイ（ＣＣ５０の決定）
【０２７５】
アッセイは、代謝性基剤を使用する、試験化合物の細胞毒性作用の評価に基づく。
ＣＣ５０を決定するためのアッセイプロトコル：
１．ＭＴ−２細胞を、５％ウシ胎仔血清および抗生物質を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地に維持する。
２．細胞を９６ウェルプレートに分配し（ウェル当たり１００μＬ中２０，０００細胞）、種々の濃度の試験化合物を添加して３倍にする（１００μＬ／ウェル）。未処理の対照を含む。
３．細胞を５日間、３７℃でインキュベートする。
４．ＸＴＴ溶液（アッセイプレート当たり６ｍＬ）を暗所で、リン酸緩衝生理食塩水ｐＨ７．４中、２ｍｇ／ｍＬの濃度で調製する。溶液を水浴中５５℃で５分間加熱する。５０μＬのＮ−メチルフェナゾニウムメタ硫酸（５μｇ／ｍＬ）／６ｍＬ  ＸＴＴ溶液を添加する。
５．１００μＬの培地をアッセイプレート上の各ウェルから除去し、ウェル当たり１００μＬのＸＴＴ基剤溶液を添加する。ＣＯ２インキュベーター内で４５〜６０分間、３７℃でインキュベートする。
６．ウェル当たり２０μＬの２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を添加し、ＸＴＴの代謝変換を止める。
７．４５０ｎｍにおける吸収を読み取り、６５０ｎｍにおける背景から控除する。
８．未処理の対照に対する吸収パーセンテージをプロットし、ＣＣ５０値を細胞成長の５０％阻害を生じる薬物濃度として推定する。吸収は、細胞成長に直接比例すると考えられる。
【０２７６】
本明細書において上で引用される、すべての刊行物、特許、および特許文献は、参照することにより個別に組み込まれるかのように、参照することにより本明細書に組み込まれる。本発明は、様々な特定かつ好適な実施形態に関して説明された。しかしながら、当業者であれば、様々な変更および変型を行ってもよいが、依然として本発明の趣旨および範囲内であることを理解するであろう。
本願発明は以下のものにも関する。
［請求項１］
式Ｉの化合物
【化１１９】
0006033362.tif 000145
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、またはアリール（Ｃ1−Ｃ８）アルキ
ルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
各Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５は、独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、
あるいは隣接する炭素原子上のＲ３、Ｒ４、またはＲ５のうちのいずれか２つが、一緒になると−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であり、またはそれらが結合する環炭素原子と一緒になると、二重結合を形成し、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、または−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、または
【化１２０】
0006033362.tif 000146
であり、
各ＹまたはＹ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、
Ｗ１およびＷ２は、一緒になって−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか、あるいはＷ１またはＷ２の一方がＲ３またはＲ４のいずれかと一緒になって、−Ｙ３−であり、Ｗ１またはＷ２のもう一方が式Ｉａであるか、あるいはＷ１およびＷ２が、それぞれ独立して、式Ｉａの基であり、
【化１２１】
0006033362.tif 000147
式中、
各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
Ｍ２は、０、１、または２であり、
各Ｒｘは、独立して、Ｒｙまたは以下の式であり、
【化１２２】
0006033362.tif 000148
式中、
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり、
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、またはＷ３であるか、あるいは同一炭素原子上の２つのＲｙが一緒になると、３〜７個の炭素原子の炭素環式環を形成し、
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０複素環、Ｃ２−Ｃ２０置換複素環、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり、
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり、Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、または−ＳＯ２Ｗ５であり、Ｗ５は、炭素環または複素環であって、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲｙ基で置換され、
各Ｘ１またはＸ２は、独立して、Ｃ−Ｒ１０またはＮであり、
各Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＮＨＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１、またはＳＲ１１であり、
各Ｒ９またはＲ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１、またはＳＲ１１であり、
各Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２が、それらが結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちのいずれか１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換することができ、
式中、各Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、またはＲ１２の各（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、独立して、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、またはＯＲａで任意に置換され、各前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの非末端炭素原子の１つまたは複数は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよい、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［請求項２］
式ＩＩによって表され、
【化１２３】
0006033362.tif 000149
式中、各ＹおよびＹ１は、Ｏであり、Ｘ１は、ＣＲ１０またはＮであり、Ｘ２は、ＣＨである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
［請求項３］
Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、またはＳＲ１１である、請求項１または２に記載の化合物。
［請求項４］
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＳＲ１１、またはＮＲ１１Ｒ１２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項５］
Ｒ６は、Ｈ、ＯＲａ、ＣＮ、メチル、エテニル、またはエチニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項６］
Ｒ６は、Ｈである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項７］
Ｒ６は、ＣＮである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項８］
Ｒ４は、ＯＲａである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
「請求項９］
式ＩＩＩによって表され、
【化１２４】
0006033362.tif 000150
式中、Ｒ１は、メチルまたはエチニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
［請求項１０］
Ｒ７は、Ｈまたは
【化１２５】
0006033362.tif 000151
である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項１１］
Ｒ７は、
【化１２６】
0006033362.tif 000152
である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項１２］
Ｒ１は、ＣＨ３である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項１３］
【化１２７−１】
0006033362.tif 000153
【化１２７−２】
0006033362.tif 000154
【化１２７−３】
0006033362.tif 000155
【化１２７−４】
0006033362.tif 000156
【化１２７−５】
0006033362.tif 000157
【化１２７−６】
0006033362.tif 000158
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
［請求項１４］
【化１２８】
0006033362.tif 000159
から成る群から選択される、式Ｉの化合物、またはその塩もしくはエステルの調製に有用
な化合物。
［請求項１５］
治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
［請求項１６］
インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、メバロン酸塩デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン−アンジオテンシン系拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、他の抗線維化剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ
ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７作動薬、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態エンハンサー、ならびにＨＣＶを治療するための他の薬物から成る群から選択される、少なくとも１つの追加治療薬、またはそれらの混合物をさらに含む、請求項１５に記載の薬学的組成物。
［請求項１７］
治療有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的組成物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、フラビウイルス科ウイルス感染を治療する方法。
［請求項１８］
前記ウイルス感染は、Ｃ型肝炎ウイルス感染である、請求項１７に記載の方法。
［請求項１９］
前記ウイルス感染は、Ｃ型肝炎ウイルスのＳ２８２Ｔ変異株によって引き起こされる、請求項１７または１８に記載の方法。
［請求項２０］
インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、メバロン酸塩デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン−アンジオテンシン系拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、他の抗線維化剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ
ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７作動薬、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態エンハンサー、およびＨＣＶを治療するための他の薬物から成る群から選択される、少なくとも１つの追加治療薬、またはそれらの混合物を投与することをさらに含む、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
［請求項２１］
フラビウイルス科ウイルス感染の治療のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［請求項２２］
前記フラビウイルス科ウイルス感染は、Ｃ型肝炎ウイルスによって引き起こされる、請求項２１に記載の使用。
［請求項２３］
前記フラビウイルス科ウイルス感染は、Ｃ型肝炎ウイルスのＳ２８２Ｔ変異株によって引き起こされる、請求項２１または２２に記載の使用。
［請求項２４］
フラビウイルス科ウイルス感染、Ｃ型肝炎ウイルス感染、またはＣ型肝炎ウイルスのＳ２８２Ｔ変異株感染の治療または予防のための薬物を製造するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。