(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、水和物または溶媒和物：
【化１】
0005922027.tif 000171
式中、
点線は、Ａ1、Ａ2、およびＡ3を含む環に２つの二重結合と３つの単結合があるという条件で、単結合または二重結合が存在し得ることを表し；
Ａ1、Ａ2、およびＡ3の各々は、Ａ1、Ａ2、およびＡ3の内の１つがＳでありかつ少なくとも１つがＮであるという条件で、独立して、ＣまたはＳまたはＮであり；
Ｒ1は、二置換フェニルであり、該フェニル置換基の各々は、フェニルがＣ1-4アルコキシによりパラ置換されているという条件で、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロメチル、フッ素化メチル、およびＣ1-4アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ2は、
【化２】
0005922027.tif 000172
であり、波線は結合地点を表し；
Ｘは、−ＮＲ'Ｒ"または−ＯＲ"'であり；
Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ｎ−ヒドロキシＣ1-4アルキル、−ＳＯ2−Ｒ3、または−ＣＯ−Ｒ3であり；
Ｒ"は、Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ5、１以上のＲ4により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキル、またはＲ6により必要に応じて置換された環部分であって、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルである環部分であり；
Ｒ"'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、または−ＣＯ−Ｒ3であり；
各Ｒ3は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであり；
各Ｒ4は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、Ｆ、−ＮＨＲ3、−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、−ＳＯ2−Ｒ3、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ3）−ＳＯ2−Ｒ3、−ＣＯＯＲ3、−ＯＣＯ−Ｒ3、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ3）−ＣＯＲ3、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、またはＲ6により必要に応じて置換された環部分であって、該環部分は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル、またはフェニルである環であり；
各Ｒ5は、独立して、Ｒ4、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、または１以上のＲ4により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであり；
各Ｒ6は、独立して、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＨＮＲ3、−Ｎ（Ｒ3Ｒ3）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ3、−ＮＨＣＯ−Ｒ3であり；
各Ｒ7は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであり、あるいは、２つのＲ7が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ3Ｒ3）、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ3により置換されており；
各ｍは独立して、０，１，２，または３である。
【請求項２】
式Ｉの構造が、下記式よりなる群より選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【化３】
0005922027.tif 000173
【請求項３】
Ｒ1が
【化４】
0005922027.tif 000174
であり、
Ｒ3がＣ2-4アルキルであり；Ｙが−ＣＮ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｏ−Ｒ3、または−ＣＦ3であることを特徴とする請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが−ＣＮまたは−Ｏ−Ｃ2Ｈ5であることを特徴とする請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が
【化５】
0005922027.tif 000175
であることを特徴とする請求項１から４いずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が
【化６】
0005922027.tif 000176
であることを特徴とする請求項１から４いずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
少なくとも９０％の鏡像異性体純度を有することを特徴とする請求項５または６記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−ＮＲ'Ｒ"であることを特徴とする請求項１から７いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが−ＯＲ"'であることを特徴とする請求項１から７いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ"が、Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ5、または−（ＣＲaＲb）n−Ｒ4であり、各Ｒaおよび各Ｒbが、独立して、Ｈ、ヒドロキシルおよびメチルからなる群より選択され、または同じ炭素原子に結合したＲaおよびＲbが一緒になってオキソであり、ｎは０，１，２，または３であることを特徴とする請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ3、−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、または−ＣＯＯＨであることを特徴とする請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5が、−Ｃ2Ｈ4−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、またはＲ4により置換されたＣ2アルキルであり、Ｒ4はＣ1-3アルコキシであることを特徴とする請求項１０または１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ’がＨであることを特徴とする請求項１０から１２いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
下記化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、水和物または溶媒和物から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【化７−１】
0005922027.tif 000177
【化７−２】
0005922027.tif 000178
【化７−３】
0005922027.tif 000179
【化７−４】
0005922027.tif 000180
【化７−５】
0005922027.tif 000181
【化７−６】
0005922027.tif 000182
【化７−７】
0005922027.tif 000183
【化７−８】
0005922027.tif 000184
【化７−９】
0005922027.tif 000185
【化７−１０】
0005922027.tif 000186
【請求項１５】
下記化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、水和物または溶媒和物からなる群より選択されることを特徴とする請求項１４記載の化合物。
【化８】
0005922027.tif 000187
【請求項１６】
請求項１から１５いずれか１項記載の化合物、および適切な賦形剤を有してなる医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１から１５いずれか１項記載の化合物および第２の薬品を有してなる医薬組成物。
【請求項１８】
前記第２の薬品が、多発性硬化症、移植拒絶、または成人性呼吸促迫症候群の治療のために医学的に必要とされるものであることを特徴とする請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
効果的な量の請求項１から１５いずれか１項記載の化合物、あるいは請求項１６または１７記載の組成物を含む、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化のための組成物。
【請求項２０】
前記化合物が、該化合物がスフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ３を活性化または受容体活性化するよりも大きい程度で前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を活性化または受容体活性化することを特徴とする請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
効果的な量の請求項１から１５いずれか１項記載の化合物を含む、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調を治療するための組成物。
【請求項２２】
前記体調の不調が、多発性硬化症、移植拒絶、急性呼吸促迫症候群、潰瘍性大腸炎、インフルエンザ、クローン病、または成人性呼吸促迫症候群を含むことを特徴とする請求項２１記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の説明】
【０００１】
本出願は、その開示を全てここに引用する、２００９年１１月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／２６１２９５号および２００９年１１月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／２６２４７４号の優先権を主張するものである。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１のアゴニストである化合物、それらの合成方法およびそれらを治療および／または予防に使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｓ１Ｐ1／ＥＤＧ1受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）であり、内皮細胞分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体ファミリーの一員である。ＥＤＧ受容体の内因性リガンドとしては、スフィンゴシン−１−リン酸受容体（Ｓ１Ｐ）などのリゾリン脂質が挙げられる。全てのＧＰＣＲのように、受容体のライゲーションは、Ｇタンパク質の活性化により第２メッセンジャーシグナルを伝搬させる。
【０００４】
小分子Ｓ１Ｐ1アゴニストおよびアンタゴニストの開発により、Ｓ１Ｐ1／Ｓ１Ｐ−受容体シグナル伝達システムのいくつかの生理学的役割に関する洞察力が与えられた。Ｓ１Ｐ1受容体の活性化作用により、リンパ球のトラフィッキングを混乱させ、リンパ節および他の二次リンパ系組織内にそれらを隔離する。このことは、急激で可逆的なリンパ球の減少をもたらし、おそらく、リンパ管内皮細胞およびリンパ球自体の両方への受容体ライゲーションによるものである（非特許文献１）。リンパ球隔離の臨床的に価値のある結果は、末梢組織における炎症および／または自己免疫反応性の部位からそれらを排除することである。
【０００５】
Ｓ１Ｐ1の受容体活性化作用(agonism)が、希突起膠細胞前駆細胞の生存を促進することも報告されている（非特許文献２）。この活動は、リンパ球隔離と共に、中枢神経系の炎症および自己免疫状態を治療する上で有用であろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Rosen et al, Immunol. Rev., 195:160-177, 2003
【非特許文献２】Miron et al, Ann. Neurol., 63:61-71, 2008
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１、Ｓ１Ｐ1のアゴニストとして機能を果たすように適合した複素環式化合物；その調製方法、およびＳ１Ｐ1の活性化により媒介される体調の不調の治療において、またはＳ１Ｐ1の活性化が医学的に必要とされるときなどに、使用する方法に関する。
【０００８】
本発明のある実施の形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、互変異性体、立体異性体、水和物または溶媒和物を含む：
【化１】
0005922027.tif 000002
【０００９】
点線は、Ａ1、Ａ2、およびＡ3を含む環に２つの二重結合と３つの単結合があるという条件で、単結合または二重結合が存在し得ることを表す。Ａ1、Ａ2、およびＡ3の各々は、Ａ1、Ａ2、およびＡ3の内の１つがＳであるという条件で、独立して、ＣまたはＳまたはＮであり得る。
【００１０】
Ｒ1は、二置換フェニルまたは二置換ピリジニルであって差し支えなく、このフェニルおよびピリジニル置換基の各々は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロメチル、フッ素化メチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ3、およびＣ1-4アルコキシのいずれであっても差し支えない。Ｒ1が二置換フェニルである場合、そのようなフェニルはＣ1-4アルコキシによりパラ置換されている。
【００１１】
Ｒ2は、
【化２】
0005922027.tif 000003
【００１２】
であって差し支えなく、波線は結合地点を表す。
【００１３】
Ｘは、−ＮＲ'Ｒ"または−ＯＲ"'であって差し支えなく、Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ｎ−ヒドロキシＣ1-4アルキル、−ＳＯ2−Ｒ3、または−ＣＯ−Ｒ3であって差し支えない。Ｒ"は、Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ5、１以上のＲ4により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキル、またはＲ6により必要に応じて置換された環部分であって、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルである環部分であって差し支えない。Ｒ"'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、または−ＣＯ−Ｒ3であって差し支えない。Ｒ'およびＲ"は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成して差し支えなく、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ2、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3Ｒ3）、および−（ＣＨ2）m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）からなる群より独立して選択される置換基により一置換または多置換されている。各Ｒ3は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであって差し支えない。各Ｒ4は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、Ｆ、−ＮＨＲ3、−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、−ＳＯ2−Ｒ3、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ3）−ＳＯ2−Ｒ3、−ＣＯＯＲ3、−ＯＣＯ−Ｒ3、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ3）−ＣＯＲ3、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびＲ6により必要に応じて置換された環部分であって、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル、またはフェニルである環であって差し支えない。各Ｒ5は、独立して、Ｒ4、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、または１以上のＲ4により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであって差し支えない。各Ｒ6は、独立して、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＨＮＲ3、−Ｎ（Ｒ3Ｒ3）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ3、−ＮＨＣＯ−Ｒ3であって差し支えない。各Ｒ7は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであって差し支えなく、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって２つのＲ7が、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ3Ｒ3）、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ3により置換されていて差し支えない。各ｍは独立して、０，１，２，または３であり得る。
【００１４】
ある実施の形態において、本発明の化合物および適切な賦形剤を含む薬剤組成物が提供される。
【００１５】
ある実施の形態において、薬品の調製を含む、本発明の化合物の使用方法が提供される。
【００１６】
ある実施の形態において、本発明の化合物および第２の薬品を含む薬剤の組合せが提供される。様々な実施の形態において、第２の薬品は、多発性硬化症、移植拒絶、急性呼吸窮迫症候群または成人性呼吸促迫症候群の治療のために医学的に必要とされる。
【００１７】
ある実施の形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化(activation)または受容体活性化(agonism)方法であって、この受容体サブタイプ１を、請求項１記載の化合物に接触させる工程を有してなる方法が提供される。様々な実施の形態において、請求項１記載の化合物は、その化合物がスフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ３を活性化または受容体活性化するよりも大きい程度に、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を活性化または受容体活性化する。
【００１８】
ある実施の形態において、Ｓ１Ｐ1受容体の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調を治療する方法が提供される。様々な実施の形態において、例えば、Ｓ１Ｐ3受容体に対する、Ｓ１Ｐ1受容体の選択的な活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる。様々な実施の形態において、体調の不調は、多発性硬化症、移植拒絶、または急性呼吸窮迫症候群を含む。
【００１９】
ある実施の形態において、本発明の化合物を含むある化合物の不斉合成方法が提供される。ある他の実施の形態において、本発明は、そのような不斉合成方法に関連するある中間化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明のある実施の形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、互変異性体、立体異性体、水和物または溶媒和物を含む：
【化３】
0005922027.tif 000004
【００２１】
点線は、Ａ1、Ａ2、およびＡ3を含む環に２つの二重結合と３つの単結合があるという条件で、単結合または二重結合が存在し得ることを表す。Ａ1、Ａ2、およびＡ3の各々は、Ａ1、Ａ2、およびＡ3の内の１つがＳであるという条件で、独立して、ＣまたはＳまたはＮであり得る。
【００２２】
Ｒ1は、二置換フェニルまたは二置換ピリジニルであって差し支えなく、このフェニルおよびピリジニル置換基の各々は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロメチル、フッ素化メチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ3、およびＣ1-4アルコキシのいずれであっても差し支えない。Ｒ1が二置換フェニルである場合、そのようなフェニルはＣ1-4アルコキシによりパラ置換されている。
【００２３】
Ｒ2は、
【化４】
0005922027.tif 000005
【００２４】
であって差し支えなく、波線は結合地点を表す。
【００２５】
Ｘは、−ＮＲ'Ｒ"または−ＯＲ"'であって差し支えなく、Ｒ'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ｎ−ヒドロキシＣ1-4アルキル、−ＳＯ2−Ｒ3、または−ＣＯ−Ｒ3であって差し支えない。Ｒ"は、Ｈ、−ＳＯ2−Ｒ5、１以上のＲ4により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキル、またはＲ6により必要に応じて置換された環部分であって、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはフェニルである環部分であって差し支えない。Ｒ"'は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、または−ＣＯ−Ｒ3であって差し支えない。Ｒ'およびＲ"は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成して差し支えなく、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、オキソ、−ＮＨ2、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ3、−Ｎ（Ｒ3Ｒ3）、および−（ＣＨ2）m−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）からなる群より独立して選択される置換基により一置換または多置換されている。各Ｒ3は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであって差し支えない。各Ｒ4は、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、オキソ、＝ＮＨ、ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、Ｆ、−ＮＨＲ3、−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、−ＳＯ2−Ｒ3、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ3）−ＳＯ2−Ｒ3、−ＣＯＯＲ3、−ＯＣＯ−Ｒ3、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、−Ｎ（Ｒ3）−ＣＯＲ3、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、およびＲ6により必要に応じて置換された環部分であって、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニル、またはフェニルである環であって差し支えない。各Ｒ5は、独立して、Ｒ4、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、または１以上のＲ4により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルであって差し支えない。各Ｒ6は、独立して、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＨＮＲ3、−Ｎ（Ｒ3Ｒ3）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ3、−ＮＨＣＯ−Ｒ3であって差し支えない。各Ｒ7は、独立して、Ｃ1-4アルキルまたはＨであって差し支えなく、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって２つのＲ7が、０または１の追加のヘテロ原子を含有する、４，５，または６員の飽和複素環を形成し、ここで、そのような追加のヘテロ原子はＯまたはＮであり、そのような複素環は、必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒ3Ｒ3）、ｎ−ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−ＣＯＯＲ3により置換されていて差し支えない。各ｍは独立して、０，１，２，または３であり得る。
【００２６】
ある実施の形態において、本発明の化合物は、式Ｉまたはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、ホモログ、水和物または溶媒和物の構造を有する。ある実施の形態において、本発明は、実質的に鏡像異性的に純粋である化合物を提供する。そのような実施の形態のあるものにおいて、その化合物は、インダニルまたはテトラヒドロナフタレニル部分の不斉炭素に関して鏡像異性的に純粋である。
【００２７】
ある実施の形態において、本発明は、化合物であって、１０１番目のアミノ酸残基がアスパラギンからアラニンに変えられるような野生型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１に対する１つの突然変異を有する突然変異型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとして、その化合物のＥＣ50の１０分の１以下の、野生型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとしてのＥＣ50を有する化合物を提供する。
【００２８】
ある実施の形態において、本発明は、化合物であって、１０１番目のアミノ酸残基がアスパラギンからアラニンに変えられるような野生型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１に対する１つの突然変異を有する突然変異型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとして、その化合物のＥＣ50の２０分の１以下の、野生型Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１のアゴニストとしてのＥＣ50を有する化合物を提供する。
【００２９】
ある実施の形態において、本発明は、化合物であって、ラットにこの化合物を投与して５または１４日後のラットにおいて測定して、少なくとも５の治療指数を有する化合物であり、この治療指数が、（ｉ）そのような投与の５または１４日の終わりでの肺／末端体重比における１０パーセント以下の増加を達成するそのような化合物の最高用量の、（ｉｉ）ラットにおける５０％のリンパ球減少を達成するそのような化合物の用量に対する比率として計算されるものである化合物を提供する。ある実施の形態において、そのような治療指数は少なくとも１０であり、ある実施の形態において、その治療指数は少なくとも２０である。ある実施の形態において、ある化合物の治療指数は、そのような化合物の鏡像異性体の治療指数よりも少なくとも５倍大きい。
【００３０】
ある実施の形態において、本発明は、化合物であって、ラットにこの化合物を投与して５または１４日後のラットにおいて測定して、少なくとも５の治療指数を有する化合物であり、この治療指数が、（ｉ）そのような投与の５または１４日の終わりでの肺／末端体重比における１０パーセント以下の増加を達成するそのような化合物の最高用量の、（ｉｉ）ラットにおける５０％のリンパ球減少を達成するそのような化合物の用量に対する比率として計算されるものである化合物を提供する。ある実施の形態において、そのような治療指数は少なくとも１０であり、ある実施の形態において、その治療指数は少なくとも２０である。ある実施の形態において、ある化合物の治療指数は、そのような化合物の鏡像異性体の治療指数より大きい。ある実施の形態において、ある化合物の治療指数は、そのような化合物の鏡像異性体の治療指数の少なくとも１５０％である。
【００３１】
ある実施の形態において、本発明は、式Ｉの構造が、式ａ−ｉからａ−ｘ：
【化５】
0005922027.tif 000006
【００３２】
よりなる群から選択される化合物を提供する。
【００３３】
ある実施の形態において、本発明は、Ａ1がＳである化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、Ａ2がＳである化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、Ａ3がＳである化合物を提供する。ある実施の形態において、Ａ1はＮであり、Ａ2はＣまたはＮであり；そのような実施の形態のあるものにおいて、Ａ2はＣであり、他では、Ａ2はＮである。
【００３４】
ある実施の形態において、本発明は、Ｒ1が
【化６】
0005922027.tif 000007
【００３５】
である化合物を提供する。各Ｒ3は、独立して、Ｃ1-4アルキルであり；Ｙは、−ＣＮ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｏ−Ｒ3、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ3、または−ＣＦ3である。そのような実施の形態のあるものにおいて、Ｒ3はイソプロピルまたはエチルである。ある実施の形態において、Ｙは−ＣＮまたは−Ｏ−Ｃ2Ｈ5である。ある実施の形態において、Ｙは−ＣＯＯＲ3である。
【００３６】
ある実施の形態において、本発明は、Ｒ2が
【化７】
0005922027.tif 000008
【００３７】
である化合物を提供する。そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、Ｒ2が
【化８】
0005922027.tif 000009
【００３８】
である化合物を提供する。他の実施の形態において、本発明は、Ｒ2が
【化９】
0005922027.tif 000010
【００３９】
である化合物を提供する。そのような実施の形態のあるものにおいて、その化合物は鏡像異性的に実質的に純粋である。
【００４０】
ある実施の形態において、本発明は、ＹがＣｌである化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、ＹがＣＦ3である化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、ＹがＣＮである化合物を提供する。ある実施の形態において、ＹがＩである化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｙが−ＣＯＯＨである化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｙが−ＣＯＯＲ3である化合物を提供する。
【００４１】
ある実施の形態において、本発明は、Ｘが−ＮＲ'Ｒ"である化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、Ｘが−ＯＲ"'である化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｘが−ＯＲ"'である化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｘが−ＯＨである化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、Ｘが−ＯＣＯ−Ｒ3である化合物を提供する。
【００４２】
ある実施の形態において、本発明は、Ｒ3がＣ1-3アルキルである化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、Ｒ'がＨである化合物を提供する。
【００４３】
ある実施の形態において、本発明は、Ｒ'が−ＣＯＲ3である化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、Ｒ'がＳＯ2−Ｒ3である化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｒ"がＨである化合物を提供する。
【００４４】
ある実施の形態において、本発明は、Ｒ"が−ＳＯ2−Ｒ5である化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、Ｒ"がＣ1-4アルキルであり、Ｃ1-4アルキルが、Ｒ4により定義される１以上の置換基により必要に応じて置換されている化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｒ"が−（ＣＲaＲb）n−Ｒ4であり、各Ｒaおよび各Ｒbが、独立して、Ｈ、ヒドロキシルおよびメチルのいずれであっても差し支えなく、またはＲaおよびＲbが、一緒になり得る同じ炭素と結合してオキソを形成する（すなわち、それらが結合する炭素がカルボニル部分を形成する）化合物を提供する。そのようなある実施の形態において、ｎは０，１，２，または３であって差し支えなく、ある実施の形態において、ｎは２である。そのようなある実施の形態において、Ｒ4は、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨＲ3、−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）、または−ＣＯＯＨであって差し支えない。
【００４５】
ある実施の形態において、本発明は、Ｒ5が、１以上のＲ4により必要に応じて置換されたＣ1-4アルキルである化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｒ4がＯＨである化合物を提供し、他の実施の形態において、本発明は、Ｒ4がＣ1-3アルコキシである化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｒ5が（ＣＨ2）2−ＯＲ3である化合物を提供する。
【００４６】
ある実施の形態において、本発明は、ＹがＣＮであり、Ｘが−ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ5である化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、Ｒ5が−Ｃ2Ｈ5−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）または−ＣＨ2−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）である化合物を提供する。ある実施の形態において、本発明は、ＹがＣＮであり、Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7Ｒ7）である化合物を提供する。
【００４７】
ある実施の形態において、Ｘは−ＮＨ2であり、そのような実施の形態のあるものにおいて、ＹはＣＮである。
【００４８】
ある実施の形態において、本発明は、化合物１〜２２７：
【化１０−１】
0005922027.tif 000011
【化１０−２】
0005922027.tif 000012
【化１０−３】
0005922027.tif 000013
【化１０−４】
0005922027.tif 000014
【化１０−５】
0005922027.tif 000015
【化１０−６】
0005922027.tif 000016
【化１０−７】
0005922027.tif 000017
【化１０−８】
0005922027.tif 000018
【化１０−９】
0005922027.tif 000019
【化１０−１０】
0005922027.tif 000020
【００４９】
またはその任意の薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの１つ以上を提供する。そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、化合物４３、４６、４７、５６、５８、１６６、１７２、および１８６から選択される化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩、エステル、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、ホモログ、またはプロドラッグを提供する。そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、化合物４３、４６または１６６、またはその任意の薬学的に許容される塩、エステル、互変異性体、溶媒和物、水和物、ホモログ、またはプロドラッグを提供する。
【００５０】
ある実施の形態において、式Ｉの本発明の化合物であって、少なくとも１つの不斉中心を有し、実質的に鏡像異性的に純粋である化合物が提供される。
【００５１】
他の実施の形態において、式Ｉの本発明の化合物および適切な賦形剤を含む薬剤組成物が提供される。
【００５２】
他の実施の形態において、本発明の化合物および第２の薬品を含む薬剤の組合せが提供される。さらに他の実施の形態において、本発明の化合物および第２の薬品を含む薬剤の組合せであって、第２の薬品が、多発性硬化症、移植拒絶、または成人性呼吸促迫症候群の治療のために医学的に必要とされる薬剤の組合せが提供される。
【００５３】
ある実施の形態において、薬品の調製に本発明の化合物を使用する方法が提供される。
【００５４】
ある実施の形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を効果的な量の本発明の化合物と接触させることによって、この受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化方法が提供される。さらに別の実施の形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を効果的な量の本発明の化合物と接触させることによって、この受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化方法であって、前記化合物が、該化合物がスフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ３を活性化または受容体活性化するよりも大きい程度で、前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を活性化または受容体活性化する方法が提供される。さらに別の実施の形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１を効果的な量の本発明の化合物と接触させることによる、この受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化方法であって、前記スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１が、生きている哺乳類内に配置される方法が提供される。
【００５５】
ある実施の形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調(malcondition)を治療する方法であって、効果的な量の本発明の化合物を、患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度で十分な期間に亘り患者に投与することによる方法が提供される。さらに別の実施の形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調を治療する方法であって、効果的な量の本発明の化合物を、患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度で十分な期間に亘り患者に投与することによる方法であり、Ｓ１Ｐ受容体の他のサブタイプに対するＳ１Ｐ受容体サブタイプ１の選択的な活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる方法が提供される。さらに他の実施の形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または受容体活性化が医学的に必要とされる患者における体調の不調を治療する方法であって、効果的な量の本発明の化合物を、患者に有益な効果を提供するのに十分な頻度で十分な期間に亘り患者に投与することによる方法であり、体調の不調が、移植臓器または組織の拒絶；移植によりもたらされる移植片対宿主病；慢性関節リウマチを含む自己免疫症候群；急性呼吸促迫症候群；成人性呼吸促迫症候群；インフルエンザ；癌；全身性エリテマトーデス；橋本甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；多発性硬化症；重症筋無力症；Ｉ型およびII型糖尿病；ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット症候群に関連するブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；慢性同種移植脈管障害；リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；炎症性および過剰増殖性皮膚病；免疫異常疾患の皮膚徴候；乾癬；アトピー性皮膚炎；骨髄炎；接触皮膚炎；湿疹性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；水疱性類天疱瘡；表皮水疱症；蕁麻疹；血管性水腫；脈管炎；紅斑；皮膚好酸球増加症；ニキビ；円形脱毛；角結膜炎；春季結膜炎；角膜炎；ヘルペス性角膜炎；角膜上皮萎縮症；角膜白斑；眼天疱瘡；モーレン潰瘍；潰瘍性角膜炎；強膜炎；グレーブス眼症；フォークト・小柳・原田症候群；サルコイドーシス；花粉アレルギー；可逆的な気道閉塞疾患；気管支喘息；アレルギー性喘息；内因性喘息；外因性喘息；塵埃喘息；慢性(chronicまたはinveterate)喘息；遅発型喘息および気道過敏性；気管支炎；胃潰瘍；虚血性腸疾患；炎症性腸疾患；壊死性小腸大腸炎；熱傷に関連する腸損傷；セリアック病；結腸炎；好酸球性胃腸炎；肥満細胞症；クローン病；潰瘍性大腸炎；虚血性疾患および血栓症により生じる血管損傷；アテローム性動脈硬化症；脂肪心；心筋炎；心筋梗塞；動脈硬化症；大動脈炎症候群；ウイルス病による悪液質；血管血栓症；偏頭痛；鼻炎；湿疹；間質性腎炎；ＩｇＡ−誘発ネフロパシー；グッドパスチャー症候群；溶血性尿毒症症候群；糖尿病性腎障害；糸球体硬化；糸球体腎炎；多発筋炎；ギラン・バレー症候群；メニエール病；多発性神経炎；多発神経炎；単発神経炎；神経根疾患；甲状腺機能亢進症；バセドウ病；甲状腺中毒；赤芽球癆；再生不良性貧血(aplastic anemia)；再生不良性��血(hypoplastic anemia)；特発性血小板減少性紫斑病；自己免疫溶血性貧血；無果粒球症；悪性貧血；巨赤芽球性貧血；赤血球形成不全；骨粗鬆症；サルコイドーシス；線維化肺；特発性間質性肺炎；皮膚筋炎；尋常性白斑；尋常性魚鱗癬；光線過敏性；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；結節性動脈炎；ハンチントン舞踏病；シデナム舞踏病；心筋症；強皮症；ヴェグナー肉芽腫症；シェーグレン症候群；脂肪症；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯肉組織、歯槽骨、歯のセメント質の障害；男性型脱毛症または老人性脱毛；筋ジストロフィー；膿皮症；セザリー症候群；慢性副腎不全症；アジソン病；貯蔵中に生じる臓器の虚血再灌流障害；内毒素性ショック；偽膜性腸炎；薬物または放射線により生じる大腸炎；虚血性急性腎不全；慢性腎不全；肺癌；リンパ系起源の悪性腫瘍；急性または慢性リンパ性白血病；リンパ腫；乾癬；炎症性肺障害；肺気腫症；白内障；鉄沈着症；網膜色素変性；老年斑点性変性；硝子体瘢痕化(vitreal scarring)；炎症性眼病；角膜のアルカリによる火傷；皮膚炎紅斑；水疱性皮膚炎；セメント皮膚炎；歯肉炎；歯周炎；敗血症；膵炎；発癌；癌の転移；高山病；自己免疫性肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆管炎；肝臓部分切除；急性肝壊死；肝硬変；アルコール肝硬変；肝不全；劇症肝不全；遅発型肝不全；「慢性」肝不全の「急性増悪」を含むものである方法が提供される。さらに別の実施の形態において、体調の不調は、移植臓器または組織の拒絶；移植によりもたらされる移植片対宿主病；慢性関節リウマチを含む自己免疫症候群；多発性硬化症；重症筋無力症：花粉アレルギー；Ｉ型糖尿病；乾癬の予防；クローン病；潰瘍性大腸炎；急性呼吸促迫症候群；成人性呼吸促迫症候群；インフルエンザ；リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；および癌の転移の内の１つ以上である。さらに別の実施の形態において、体調の不調は、インフルエンザ、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、移植拒絶、急性呼吸促迫症候群または成人性呼吸促迫症候群の内の１つである。
【００５６】
ある実施の形態において、疾患または体調の不調の治療のために適合された薬品の調製のために本発明の化合物を使用する方法であって、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１の活性化または阻害が医学的に必要とされている方法が提供される。
【００５７】
ある実施の形態において、本発明は、インダン部分の５員環に不斉炭素を有するインダン部分を含む化合物の不斉合成方法であって、この化合物が不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富である方法を提供する。そのような実施の形態において、本発明の方法は、
（ｉ）インダン部分を含む化合物であって、不斉置換が望ましいインダン部分の５員環の炭素が、そのような炭素でオキソ置換されており、フェニル環の炭素がハロ置換されている化合物を提供する工程；
（ｉｉ）そのような化合物を、コーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンおよびＲが、ｔ−ブチル、分岐鎖Ｃ2-6アルキルおよびＣ3-8シクロアルキルからなる群より選択される形態ＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ2のキラルスルフィンアミドからなる群より選択されるキラル試薬と反応させる工程；および
（ｉｉｉ）そのような化合物を工程（ｉｉ）におけるキラル試薬と共に適切な還元剤と反応させるか、またはそのような化合物の反応結果を適切な還元剤と反応させることによって、オキソ基に先に結合していたインダン部分の炭素で不斉中心を形成する工程；
を含む。
【００５８】
ある実施の形態において、Ｒは、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、アダマンチル、Ｃ3-6分岐鎖アルキル、または必要に応じて架橋したＣ3-8シクロアルキルである。そのような実施の形態のあるものにおいて、キラル試薬はコーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンであり、インダン部分を含む化合物は、インダン部分の５員環の炭素における炭素−酸素結合に関して、鏡像異性的に豊富である。そのような実施の形態のあるものにおいて、適切な還元剤としては、ＢＨ3−ＤＭＳまたはＮａＢＨ4などのホウ化水素が挙げられる。
【００５９】
さらに別の実施の形態において、キラル試薬は、（Ｒ）−（−）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンまたは（Ｓ）−（−）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンである。
【００６０】
そのような実施の形態のあるものにおいて、工程（ｉ）において提供されるインダン部分を含む化合物は、キラル試薬と接触させられて、工程（ｉｉｉ）において、ＺがＣｌ、ＢｒまたはＩである式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓ：
【化１１】
0005922027.tif 000021
【００６１】
を形成する。
【００６２】
ある実施の形態において、この方法は、式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓを保護剤で処理して、ＰＧが保護基である式ＶＩａ−ＲまたはＶＩａ−Ｓ：
【化１２】
0005922027.tif 000022
【００６３】
を形成することによって、式ＶＩ−ＲまたはＶＩ−Ｓのヒドロキシ基を保護する工程をさらに含む。
【００６４】
保護基は、官能基を、特定の反応条件に対して不活性にすることができ、分子の残りに実質的に損傷を与えずに、分子内のそのような官能基に結合し、そこから除去することができる。当業者には、本発明の合成方法に使用するための適切な保護基に馴染みがあるであろう。例えば、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。ある実施の形態において、そのような保護剤は、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳＣｌ）である。
【００６５】
ある実施の形態において、前記方法は、式ＶＩａ−ＲまたはＶＩａ−Ｓをボロン酸またはビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、式ＶＩｂ−ＲまたはＶＩｂ−Ｓ：
【化１３】
0005922027.tif 000023
【００６６】
のボロン酸エステルまたはボロン酸を形成する工程をさらに含む。
【００６７】
ある実施の形態において、キラル試薬はＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ2であり、インダン部分を含むその化合物は、インダン部分の５員環の炭素における炭素−窒素結合に関して、鏡像異性的に純粋である。さらに別の実施の形態において、キラル試薬はｔ−Ｂｕ−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ2である。
【００６８】
ある実施の形態において、工程（ｉ）において提供されるインダン部分を含む化合物は、キラル試薬と接触させられて、ＺがＣｌ、ＢｒまたはＩである式ＶＩＩ−ＲまたはＶＩＩ−Ｓ：
【化１４】
0005922027.tif 000024
【００６９】
を形成する。
【００７０】
ある実施の形態において、式ＶＩＩＩ−ＲまたはＶＩＩＩ−Ｓ：
【化１５】
0005922027.tif 000025
【００７１】
の化合物が工程（ｉｉｉ）において形成される。
【００７２】
ある実施の形態において、前記方法は、酸の存在下で式ＶＩＩＩ−ＲまたはＶＩＩＩ−Ｓを１，４−ジオキサンと接触させて、式ＶＩｂ−ＲまたはＶＩｂ−ＳもしくはＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓ：
【化１６】
0005922027.tif 000026
【００７３】
を形成する工程をさらに含む。
【００７４】
ある実施の形態において、前記方法は、式ＩＸ−ＲまたはＩＸ−Ｓを保護剤で処理して、式ＩＸａ−ＲまたはＩＸａ−Ｓ：
【化１７】
0005922027.tif 000027
【００７５】
を形成することによって、アミノ基を保護する工程をさらに含む。
【００７６】
そのような実施の形態のあるものにおいて、保護剤は二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７７】
ある実施の形態において、前記方法は、式ＩＸａ−ＲまたはＩＸａ−Ｓをボロン酸またはビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、式ＩＸｂ−ＲまたはＩＸｂ−Ｓ：
【化１８】
0005922027.tif 000028
【００７８】
のボロン酸エステルまたはボロン酸を形成する工程をさらに含む。
【００７９】
ある実施の形態において、前記方法は、式ＶＩｂ−Ｒ、式ＶＩｂ−Ｓ、式ＩＸｂ−Ｒまたは式ＩＸｂ−Ｓを式ＸＩ：
【化１９】
0005922027.tif 000029
【００８０】
と反応させて、式ＸＩＩ−ＲまたはＸＩＩ−Ｓ：
【化２０】
0005922027.tif 000030
【００８１】
を形成する工程をさらに含み、ここで、各Ａ1および各Ａ2は、独立して、Ｎ、またはＣＨであり；Ｒ1は二置換フェニルまたは二置換ピリジニルであり、このフェニルおよびピリジニル置換基の各々は、Ｒ1が二置換フェニルである場合、そのようなフェニルはＣ1-4アルコキシによりパラ置換されているという条件で、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロメチル、フッ素化メチル、およびＣ1-4アルコキシからなる群より選択され；ＸはＮＨまたはＯである。
【００８２】
ある実施の形態において、Ｒ1は二置換フェニルであり、該フェニル置換基はＦおよびＹであり、Ｙは−ＣＮ、−Ｃｌ、Ｉ、−Ｏ−Ｒ3、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ3、または−ＣＦ3である。さらに別の実施の形態において、Ｒ1は二置換フェニルであり、このフェニル置換基はＦおよびＹであり、Ｙは−ＣＮ、−Ｃｌ、または−ＣＦ3である。さらにまた別の実施の形態において、Ｙは−ＣＮである。
【００８３】
ある実施の形態において、前記方法は、ＮａＯｉＰｒの存在下で、式ＸＩＩ−ＲまたはＸＩＩ−ＳをｉＰｒＯＨと反応させて、式ＸＩＩＩ−ＲまたはＸＩＩＩ−Ｓ：
【化２１】
0005922027.tif 000031
【００８４】
を形成する工程をさらに含む。
【００８５】
ある実施の形態において、前記方法は、式ＸＩＩＩ−ＲまたはＸＩＩＩ−Ｓを脱保護剤で処理することによって、ＸがＯであるヒドロキシル基、またはＸがＮＨであるアミノ基を脱保護する工程をさらに含む。さらに別の実施の形態において、この方法は、脱保護されたアミノ基を第二級アミンに転化させる工程をさらに含む。
【００８６】
ある実施の形態において、Ａ1はＮであり、Ａ2はＮである。そのような実施の形態のあるものにおいて、式ＸＩは、
ａ）二置換ベンズアルデヒドを一塩基性リン酸カリウムで処理して、二置換安息香酸を形成し；
ｂ）二置換安息香酸をＨ2ＮＮＨＣＳＮＨ2と接触させて、チアジアゾール部分において置換された二置換フェニル基を有するアミノ−１，３，４−チアジアゾールを形成し；
ｃ）工程ｂ）におけるアミノ−１，３，４−チアジアゾールを、臭化銅およびイソアミルニトリルの混合物で処理する；
各工程を含むプロセスにしたがって調製される。
【００８７】
ある実施の形態において、Ａ1はＮであり、Ａ2はＣＨである。そのような実施の形態のあるものにおいて、式ＸＩは、
ａ）２−ブロモチアゾールを（二置換フェニル）ボロン酸と接触させて、２−（二置換フェニル）チアゾールを形成し；
ｂ）２−（二置換フェニル）チアゾールをＮＢＳで処理する；
各工程を含むプロセスにしたがって調製される。
【００８８】
ある実施の形態において、Ａ1はＣＨであり、Ａ2はＮである。そのような実施の形態のあるものにおいて、式ＸＩは、
ａ）５−（トリブチルスタニル）チアゾールを、２つの他の置換基を有するヨードベンゼンと接触させて、５−（二置換フェニル）チアゾールを形成し；
ｂ）５−（二置換フェニル）チアゾールをＮＢＳで処理する；
各工程を含むプロセスにしたがって調製される。
【００８９】
ある実施の形態において、本発明の方法は、
（ｉ）  化合物：
【化２２】
0005922027.tif 000032
【００９０】
を提供する工程；
（ｉｉ）  そのような化合物を、コーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンおよびＲが嵩張る基［例えば、ｔ−ブチル、分岐鎖アルキルまたはシクロアルキル］である形態ＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ2のキラルスルフィンアミドからなる群より選択されるキラル試薬と反応させる工程；および
（ｉｉｉ）  そのような化合物を工程（ｉｉ）におけるキラル試薬と共に適切な還元剤と反応させるか、またはそのような化合物の反応結果を適切な還元剤と反応させることによって、オキソ基に先に結合していたインダン部分の炭素で不斉中心を形成する工程；
を有してなる。
【００９１】
そのような実施の形態のあるものにおいて、キラル試薬はコーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンであり、Ｘは−ＯＲ"'である。さらに別の実施の形態において、キラル試薬は、（Ｒ）−（−）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンまたは（Ｓ）−（−）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンである。
【００９２】
そのような実施の形態のあるものにおいて、キラル試薬は、Ｒが分岐鎖アルキルまたはシクロアルキルであるＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ2であり、Ｘは−ＮＲ'Ｒ"である。さらに別のそのような実施の形態において、キラル試薬はｔ−Ｂｕ−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ2である。
【００９３】
そのような実施の形態のあるものにおいて、適切な還元剤としては、ＢＨ3−ＤＭＳまたはＮａＢＨ4などのホウ化水素である。
【００９４】
そのような化合物の調製のための追加の工程は、再結晶化および精製のための他のプロセスを含む、ここに開示された合成方法から適合することができる。
【００９５】
そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、（ｉ）インダン部分を含む化合物であって、不斉置換が望ましいインダン部分の５員環の炭素が、そのような炭素でオキソ置換されている化合物を提供し；（ｉｉ）そのような化合物を、コーリー・バクシ・柴田オキサザボロリジンおよびＲが嵩張る基［例えば、ｔ−ブチルまたは分岐鎖アルキルまたはシクロアルキル］である形態ＲＳ（＝Ｏ）ＮＨ2のキラルスルフィンアミドからなる群より選択されるキラル試薬と反応させ；（ｉｉｉ）そのような化合物を工程（ｉｉ）におけるキラル試薬と共に適切な還元剤と反応させるか、またはそのような化合物の反応結果を適切な還元剤と反応させることによって、オキソ基に先に結合していたインダン部分の炭素で不斉中心を形成することにより、本発明のキラル化合物を合成する方法を提供する。
【００９６】
そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、インダン部分の５員環に不斉炭素を有するインダン部分を含むキラル化合物またはインダン部分の５員環に不斉炭素を有するオキサジアゾール−インダン部分を含むキラル化合物であって、鏡像異性的に少なくとも７５％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％豊富であるキラル化合物の不斉合成方法を提供する。
【００９７】
そのような実施の形態のあるものにおいて、本発明は、鏡像異性的に少なくとも７５％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％豊富である本発明のキラル化合物の合成方法を提供する。
【００９８】
ある実施の形態において、インダン部分の５員環に不斉炭素を有するインダン部分を含む化合物であって、その不斉炭素に対して鏡像異性的に豊富な化合物の合成方法が提供される。ある実施の形態において、ここに記載された構造の化合物を提供する工程を有してなる方法が提供される。
【００９９】
明細書および添付の特許請求の範囲に用いたように、単数形は、文脈がそうではないと明らかに示していない限り、複数の対象を含む。
【０１００】
ここに用いたように、「個体」（治療の対象における）は、哺乳類および哺乳類以外の両方を意味する。哺乳類の例としては、ヒト；ヒト以外の霊長類、例えば、類人猿(apes)およびサル(monkey)；ウシ；ウマ；ヒツジ；およびヤギが挙げられる。哺乳類以外の例としては、魚類および鳥類が挙げられる。
【０１０１】
ここに用いた「Ｓ１Ｐ1」という用語は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体のサブタイプ１を称するのに対し、他のスフィンゴシン−１−リン酸受容体のサブタイプは、対応する様式で称され、例えば、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ３は、「Ｓ１Ｐ3」と称される。
【０１０２】
当該技術分野でよく知られた「受容体(receptor)」は、生物中である構造部類のリガンドまたは単一の天然リガンドと特異的に結合するタンパク質を通常含む生体分子実体であり、その結合が、受容体に、結合シグナルを、結合事象が生じたことを細胞に知らせるなどの別の種類の生物学的活動に変換させ、これにより、細胞がその機能をある様式で変える。変換の例に、生きている細胞の細胞質中の「Ｇタンパク質」の活動を変えるリガンドの受容体結合がある。天然に生じても生じなくても、受容体に結合し、シグナル変換のために受容体を活性化させるどのような分子も、「アゴニスト」または「活性化剤(activator)」と称される。天然に生じても生じなくても、受容体に結合するが、シグナル変換を生じさせず、アゴニストの結合とその結果としてのシグナル変換を遮断できるどのような分子も、「アンタゴニスト」と称される。
【０１０３】
「Ｓ１Ｐ1化合物」または「Ｓ１Ｐ1アゴニスト」または「Ｓ１Ｐ1活性化剤」または「Ｓ１Ｐ1阻害剤」または「Ｓ１Ｐ1アンタゴニスト」は、それらの用語がここに用いられるように、Ｓ１Ｐ受容体サブタイプ１とある様式で相互作用する化合物を称する。それらは、アゴニストまたは活性化剤であっても差し支えなく、またはそれらは、アンタゴニストまたは阻害剤であって差し支えない。本発明の「Ｓ１Ｐ1化合物」は、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーのサブタイプ１への作用に選択的であり得る；例えば、本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ受容体ファミリーの他のサブタイプよりもＳ１Ｐ受容体ファミリーのサブタイプ１により低濃度で作用できる；より詳しくは、本発明の「Ｓ１Ｐ1化合物」は、サブタイプ３、すなわち「Ｓ１Ｐ3」受容体への作用と比べて、サブタイプ１に選択的に作用できる。
【０１０４】
ある実施の形態において、本発明の化合物はオルソステリック・アゴニストである。ある他の実施の形態において、本発明の化合物はアロステリック・アゴニストである。受容体アゴニストは、オルソステリックまたはアロステリックいずれかに分類されるであろう。オルソステリック・アゴニストは、天然リガンドの結合と著しく重複する受容体の部位に結合し、受容体との天然リガンドの重要な相互作用を複製する。オルソステリック・アゴニストは、天然リガンドのものと類似の分子機構により受容体を活性化し、天然リガンドと競合し、天然リガンドの競合アンタゴニストである薬物によって競合的に中和される。アロステリック・アゴニストは、天然リガンドと部分的にまたは全体的に重複しないある重要な相互作用を行う受容体の部位と結合する。アロステリック・アゴニストは、真のアゴニストであって、アロステリック・増強剤(potentiator)ではない。その結果、それらは、天然リガンドの最大反応値未満の濃度の要件を必要とせずに、受容体のシグナル伝達のみを活性化させる。アロステリック・アゴニストは、オルソステリック・リガンドに競合することが知られているアンタゴニストが非競合拮抗作用を示す場合に、特定されるであろう。アロステリック・アゴニスト部位は、受容体突然変異誘発によってマッピングすることもできる。オルソステリック・アゴニストにより誘発されるシグナル伝達を減少または廃止させながら、アロステリック・アゴニストによる受容体の活性化を維持する（またその逆も同様）、受容体における一点突然変異の導入により、結合相互作用における違いの形式的な形跡が与えられる。オルソステリック・アゴニストは、ＧＰＣＲ構造および立体配座を不安定にするであろう。一方で、アロステリック・アゴニストは、ＧＰＣＲ構造および立体配座を安定にするか、または不安定にするであろう。アロステリック・アゴニストは、受容体との異なる相互作用のために、薬学的に有用であろう。何故ならば、アロステリック部位は、アゴニストの効力のための追加の機会および類似のオルトステリック・リガンドを共有する受容体サブタイプの関連するファミリー内での選択性を与えるであろうからである。その上、アロステリック部位は、オルトステリック・リガンドと比べて、アゴニストの非常に異なる物理的および化学的性質を要求するであろう。疎水性、芳香族性、電荷分布および溶解性を含む、これらの物理化学的性質は、効果的な医薬物質の開発を促進する、様々な薬物動態学、経口生物学的利用率、分布および代謝プロファイルのアゴニストを生成する上での利点を与えるであろう。
【０１０５】
「実質的に」という用語は、ここに用いたように、完全にまたはほぼ完全にを意味する；例えば、ある成分を「実質的に含まない」組成は、その成分を全く有さないか、またはその組成の任意の関連する機能性質が微量の存在により影響を受けないような微量しか含有しない、もしくは化合物が「実質的に純粋」であるとは、存在する不純物がわずかに無視できる微量しかないことを意味する。
【０１０６】
実質的に鏡像異性的に純粋であるとは、他の鏡像異性体に対して、ある鏡像異性体が少なくとも９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％の鏡像異性的に豊富なレベルを意味する。
【０１０７】
ここでの意味における「治療する」または「治療」は、疾患または疾病に関連する症状の緩和、もしくはこれらの症状のさらなる進行または悪化の阻害、あるいはその疾患または疾病の予防（preventionまたはprophylaxis）を称する。
【０１０８】
「効果的な量」という表現は、サブタイプ１のスフィンゴシン−１−リン酸受容体により媒介される疾患または体調の不調を患う患者に療法を提供する上で本発明の化合物の使用を記載するために使用される場合、アゴニストまたはアンタゴニストとして、個々の組織中のＳ１Ｐ1受容体に結合するのに効果的な本発明の化合物の量を称し、ここで、Ｓ１Ｐ1は疾患に関わり、そのような結合は、患者への有益な治療効果を生じるのに十分な程度で起こる。同様に、ここに用いたように、本発明の化合物の「効果的な量」または「治療に効果的な量」は、全体的または部分的に、疾患または健康状態に関連する症状を緩和する、もしくはそれらの症状のさらなる進行または悪化を停止または遅くする、もしくはその疾患または健康状態を予防するまたは予防法を提供する化合物の量を称する。特に、「治療に効果的な量」は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプ１（Ｓ１Ｐ1）活性のアゴニストとして機能することによって、所望の治療結果を達成するための、必要な服用量で必要な期間に亘る、効果的な量を称する。治療に効果的な量は、本発明の化合物の任意の毒性または有害な影響が、治療に有益な効果によって上回られるものでもある。例えば、Ｓ１Ｐ1の活性化により媒介される体調の不調を治療することに関して、本発明のＳ１Ｐ1アゴニストの治療に効果的な量は、その体調の不調を制御する、体調の不調の進行を緩和する、または体調の不調の症状に効くのに十分な量である。そのような治療できる体調の不調の例としては、多発性硬化症、移植拒絶、成人性呼吸促迫症候群が挙げられる。
【０１０９】
本発明の化合物により治療されるであろう疾病、疾患および健康状態としては、移植臓器または組織の拒絶；移植によりもたらされる移植片対宿主病；慢性関節リウマチを含む自己免疫症候群；急性呼吸促迫症候群；成人性呼吸促迫症候群；インフルエンザ；癌；全身性エリテマトーデス；橋本甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；多発性硬化症；重症筋無力症；Ｉ型およびII型糖尿病；ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット症候群に関連するブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；慢性同種移植脈管障害；リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；炎症性および過剰増殖性皮膚病；免疫異常疾患の皮膚徴候；乾癬；アトピー性皮膚炎；骨髄炎；接触皮膚炎；湿疹性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；水疱性類天疱瘡；表皮水疱症；蕁麻疹；血管性水腫；脈管炎；紅斑；皮膚好酸球増加症；ニキビ；円形脱毛；角結膜炎；春季結膜炎；角膜炎；ヘルペス性角膜炎；角膜上皮萎縮症；角膜白斑；眼天疱瘡；モーレン潰瘍；潰瘍性角膜炎；強膜炎；グレーブス眼症；フォークト・小柳・原田症候群；サルコイドーシス；花粉アレルギー；可逆的な気道閉塞疾患；気管支喘息；アレルギー性喘息；内因性喘息；外因性喘息；塵埃喘息；慢性(chronicまたはinveterate)喘息；遅発型喘息および気道過敏性；気管支炎；胃潰瘍；虚血性腸疾患；炎症性腸疾患；壊死性小腸大腸炎；熱傷に関連する腸損傷；セリアック病；結腸炎；好酸球性胃腸炎；肥満細胞症；クローン病；潰瘍性大腸炎；虚血性疾患および血栓症により生じる血管損傷；アテローム性動脈硬化症；脂肪心；心筋炎；心筋梗塞；動脈硬化症；大動脈炎症候群；ウイルス病による悪液質；血管血栓症；偏頭痛；鼻炎；湿疹；間質性腎炎；ＩｇＡ−誘発ネフロパシー；グッドパスチャー症候群；溶血性尿毒症症候群；糖尿病性腎障害；糸球体硬化；糸球体腎炎；多発筋炎；ギラン・バレー症候群；メニエール病；多発性神経炎；多発神経炎；単発神経炎；神経根疾患；甲状腺機能亢進症；バセドウ病；甲状腺中毒；赤芽球癆；再生不良性貧血(aplastic anemia)；再生不良性貧血(hypoplastic anemia)；特発性血小板減少性紫斑病；自己免疫溶血性貧血；無果粒球症；悪性貧血；巨赤芽球性貧血；赤血球形成不全；骨粗鬆症；サルコイドーシス；線維化肺；特発性間質性肺炎；皮膚筋炎；尋常性白斑；尋常性魚鱗癬；光線過敏性；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；結節性動脈炎；ハンチントン舞踏病；シデナム舞踏病；心筋症；強皮症；ウェゲナー肉芽腫症；シェーグレン症候群；脂肪症；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯肉組織、歯槽骨、歯のセメント質の障害；男性型脱毛症または老人性脱毛；筋ジストロフィー；膿皮症；セザリー症候群；慢性副腎不全症；アジソン病；貯蔵中に生じる臓器の虚血再灌流障害；内毒素性ショック；偽膜性腸炎；薬物または放射線により生じる大腸炎；虚血性急性腎不全；慢性腎不全；肺癌；リンパ系起源の悪性腫瘍；急性または慢性リンパ性白血病；リンパ腫；乾癬；炎症性肺障害；肺気腫症；白内障；鉄沈着症；網膜色素変性；老年斑点性変性；硝子体瘢痕化(vitreal scarring)；炎症性眼病；角膜のアルカリによる火傷；皮膚炎紅斑；水疱性皮膚炎；セメント皮膚炎；歯肉炎；歯周炎；敗血症；膵炎；発癌；癌の転移；高山病；自��免疫性肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆管炎；肝臓部分切除；急性肝壊死；肝硬変；アルコール肝硬変；肝不全；劇症肝不全；遅発型肝不全；「慢性」肝不全の「急性増悪」が挙げられる。本発明の化合物により治療されるであろう特に好ましい疾病および健康状態は、移植臓器または組織の拒絶；移植によりもたらされる移植片対宿主病；慢性関節リウマチを含む自己免疫症候群；多発性硬化症；重症筋無力症：花粉アレルギー；Ｉ型糖尿病；乾癬の予防；クローン病；潰瘍性大腸炎；急性呼吸促迫症候群；成人性呼吸促迫症候群；インフルエンザ；リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；および癌の転移からなる群を含む。
【０１１０】
さらに、活性化された免疫機構に関連し、上述したリストから選択される疾病、疾患および健康状態の治療のために、１種類以上の免疫抑制剤と組み合わされた、式Ｉ−ＲまたはＩ−Ｓの化合物も有用である。本発明の好ましい実施の形態によれば、この免疫抑制剤は、シクロスポリン、ダクリズマブ、バシリキシマブ、エベロリムス、タクロリムス（ＦＫ５０６）、アザチオプリン、レフルノミド、１５−デオキシスペルグアリン、または他の免疫抑制剤からなる群より選択される。
【０１１１】
特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されていない限り、ある構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態が意図されている。本発明に使用される化合物は、任意の豊富度で、記述から明らかなような任意のまたは全ての不斉原子での豊富なまたは分離された光学異性体を含んで差し支えない。ラセミおよびジアステレオマー混合物の両方、並びに個々の光学異性体は、その鏡像異性体またはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まないように合成することができ、これらは全て、本発明の所定の実施の形態の範囲内に含まれる。不斉中心の存在により生じる異性体は、「鏡像異性体(enantiomer)」と呼ばれる一対の重ね合わせられない異性体を含む。純粋な化合物の単一の鏡像異性体は光学的に活性である、すなわち、それらは、直線偏光の面を回転させることができる。単一の鏡像異性体は、カーン・インゴルド・プレローグ法にしたがって指定される。４つのグループの優先順位が一旦決定されたら、最低の順位グループが観察者から離れて向けられるように分子が方向付けられる。次いで、他のグループの降下順序が時計回りに進行する場合、分子は（Ｒ）と指定され、他のグループの降下順序が反時計回りに進行する場合、分子は（Ｓ）と指定される。一例において、カーン・インゴルド・プレローグ順序は、Ａ＞Ｂ＞Ｃ＞Ｄである。最低順位原子のＤは、観察者から離れて向けられる。
【化２３】
0005922027.tif 000033
【０１１２】
「単離された光学異性体」は、同じ式の対応する光学異性体から実質的に精製された化合物を意味する。単離された異性体は、質量で、好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも９０％純粋、さらにより好ましくは少なくとも９８％純粋、最も好ましくは少なくとも約９９％純粋である。
【０１１３】
位置異性
アミド結合の周りの制限された回転（以下に示すような）の化学的性質（すなわち、Ｃ−Ｎ結合にある種の二重結合の性質を与える共鳴）のために、別々の回転異性体種を観察すること、さらにはある状況下では、そのような種を単離可能であることが理解されよう。その例が以下に示されている。さらに、アミド窒素についての立体容積または置換基を含むある構造的要素のために、ある化合物が単独の安定な回転異性体として単離され、安定な回転異性体として永久的に存在するような程度まで、回転異性体の安定性が向上するであろうと理解されている。したがって、本発明は、本発明の化合物が、ここに記載されたようにそのために効果的であろう疾病、疾患または健康状態の治療において生物学的に活性である本発明の化合物の任意のあり得る安定な回転異性体も含む。
【化２４】
0005922027.tif 000034
【０１１４】
位置異性
本発明の好ましい化合物は芳香環上の置換基の特定の空間的配置を有し、この配置は、化合物の部類により示される構造活性相関関係に関連する。しばしば、そのような置換基配置は付番方式(numbering system)により表示される。しかしながら、付番方式は、異なる環系の間でしばしば一貫していない。６員芳香系において、空間的配置は、１，４−置換については、一般命名法で「パラ」により、１，３−置換については「メタ」により、そして、１，２−置換については「オルト」により指定される。
【化２５】
0005922027.tif 000035
【０１１５】
請求項の範囲内に包含される全ての構造は「化学的に実施可能」であり、この表現により、請求項により列挙されることが意味される随意的な置換基の任意の組合せまたは下位組合せは、構造化学の法則により、また実験により決定できるような、少なくともある程度の安定性を持って、物理的に存在できることを意味する。化学的に実施可能ではない構造は、請求項に記載された一連の化合物の範囲に含まれない。
【０１１６】
一般に、「置換された(substituted)」とは、その中に含まれる水素原子への１つ以上の結合が、以下に限られないが、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ（カルボニル）基、カルボン酸、カルボン酸塩およびカルボン酸エステルを含むカルボキシル基などの基における酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリール硫化物基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホンアミド基などの基における硫黄原子；アミン、ヒドロキシアミン、ニトリル、ニトロ基、Ｎ−オキシド、ヒドラジド、アジド、およびエナミンなどの基における窒素原子；様々な他の基における他のヘテロ原子などの非水素原子への１つ以上の結合により置き換えられている、ここに定義された有機基を称する。置換炭素（または他の）原子に結合させられる置換基の非限定的に例としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ'、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｒ'、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ'）2、ＳＲ'、ＳＯＲ'、ＳＯ2Ｒ'、ＳＯ2Ｎ（Ｒ'）2、ＳＯ3Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｃ（Ｓ）Ｒ'、Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）2、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）2、Ｓ（Ｓ）Ｎ（Ｒ'）2、（ＣＨ2）0-2ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ'、（ＣＨ2）0-2Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）2、Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、Ｎ（Ｒ'）Ｎ（Ｒ'）ＣＯＮ（Ｒ'）2、Ｎ（Ｒ'）ＳＯ2Ｒ'、Ｎ（Ｒ'）ＳＯ2Ｎ（Ｒ'）2、Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）ＯＲ'、Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｓ）Ｒ'、Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）2、Ｎ（Ｒ'）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ'）2、Ｎ（ＣＯＲ'）ＣＯＲ'、Ｎ（ＯＲ'）Ｒ'、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ'）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ'）Ｒ'、またはＣ（＝ＮＯＲ'）Ｒ'が挙げられ、ここで、Ｒ'は水素または炭素系部分であって差し支えなく、この炭素系部分はそれ自体がさらに置換されていて差し支えない。
【０１１７】
置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル並びに他の置換基としては、水素原子への１つ以上の結合が、炭素原子、または以下に限られないが、カルボニル（オキソ）、カルボキシ、エステル、アミド、イミド、ウレタン、および尿素基における酸素；イミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジン、およびニトリルにおける窒素などのヘテロ原子への、二重または三重結合を含む１つ以上の結合により置き換えられている基が挙げられる。置換された基の置換基は、ここに定義されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニル基によりさらに置換されていて差し支えなく、それらの置換基自体もさらに置換されていても差し支えない。例えば、Ｃ1-4アルキル基は、アミドにより置換されていて差し支えなく、このアミドは、別のＣ1-4アルキル基により置換されていて差し支えなく、このＣ1-4アルキル基はさらに置換されていて差し支えない。
【０１１８】
置換されたアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基などの置換環基としては、水素原子への結合が炭素原子への結合により置き換えられている環および縮合環系が挙げられる。したがって、置換されたアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は、ここに定義されたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアルキニル基により置換されていても差し支えなく、それら自体もさらに置換されていて差し支えない。
【０１１９】
ここに用いたような「ヘテロ原子」という用語は、炭素と共有結合を形成できる、炭素でも水素でもない原子を称し、その他の点では制限されていない。典型的なヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳである。硫黄（Ｓ）が言及される場合、その硫黄は、発見される酸化状態のいずれの状態にあっても差し支えなく、それゆえ、酸化状態が指定されていなければ、スルホキシド（Ｒ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ'）およびスルホン（Ｒ−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ'）を含むものと理解される。「スルフィド」という用語は、硫黄のスルフィド（Ｒ−Ｓ−Ｒ'）形態のみを包含する。「Ｏ、ＮＨ、ＮＲ'およびＳからなる群より選択されるヘテロ原子」または「［可変部分］がＯ、Ｓ・・・」などの句が使用される場合、それらは、硫黄のスルフィド、スルホキシドおよびスルホンの酸化状態の全てを包含することが理解される。
【０１２０】
アルキル基は、１から約２０の炭素原子（Ｃ1-20アルキル）、典型的に１から１２の炭素原子（Ｃ1-12アルキル）、またはある実施の形態において、１から８の炭素原子（Ｃ1-8アルキル）、またはある実施の形態において、１から４の炭素原子（Ｃ1-4アルキル）、またはある実施の形態において、１から３の炭素原子（Ｃ1-3アルキル）を有する直鎖および分岐鎖アルキル基およびシクロアルキル基を含む。直鎖アルキル基の例としては、以下に限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル基が挙げられる。分岐鎖アルキル基の例としては、以下に限られないが、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピル基が挙げられる。代表的な置換アルキル基は、先に列記された基、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基のいずれによって１回以上置換されていても差し支えない。「ｎ−ヒドロキシＣ1-4アルキル」基は、末端ヒドロキシ基により置換されたＣ1-4アルキルを表す。
【０１２１】
シクロアルキル基は、置換されていても未置換であっても差し支えない、環構造を形成するアルキル基である。シクロアルキルの例としては、以下に限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が挙げられる。ある実施の形態において、シクロアルキル基は環を構成する３から８員を有するのに対し、他の実施の形態において、環を構成する炭素原子の数は、３から５，３から６，または３から７に及ぶ。シクロアルキル基としてはさらに、以下に限られないが、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニル、およびカレニル(carenyl)基などの多環式シクロアルキル基、および以下に限られないが、デカリニルなどの縮合環等が挙げられる。シクロアルキル基としては、先に定義された直鎖または分岐鎖アルキル基により置換された環が挙げられる。代表的な置換シクロアルキル基は、以下に限られないが、２，２−、２，３−、２，４−、２，５−または２，６−二置換シクロヘキシル基、もしくは一、二または三置換ノルボルニルまたはシクロヘプチル基などの、一置換または多置換されていて差し支えなく、それらは、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基により置換されていて差し支えない。
【０１２２】
「炭素環式」および「炭素環」という用語は、環を構成する原子が炭素である環構造を表す。ある実施の形態において、炭素環は、環を構成する３から８員を有するのに対し、他の実施の形態において、環を構成する炭素原子の数は、４、５、６、または７である。具体的にそうではないと記載されていない限り、炭素環は、Ｎ個ほどの置換基により置換されていて差し支えなく、ここで、Ｎは、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基を有する炭素環のサイズである。
【０１２３】
シクロアルキルアルキルとも表示される（シクロアルキル）アルキル基  は、アルキル基の水素または炭素結合が、先に定義されたシクロアルキル基への結合により置き換えられた、先に定義されたアルキル基である。
【０１２４】
アルケニル基は、２つの炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合が存在することを除いて、先に定義された直鎖および分岐鎖並びに環状アルキル基を含む。それゆえ、アルケニル基は、２から約２０の炭素原子、典型的に２から１２の炭素原子、ある実施の形態において、２から８の炭素原子を有する。その例としては、以下に限られないが、中でも、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ（ＣＨ3）、−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）＝ＣＨ2、ビニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられる。
【０１２５】
「シクロアルケニル」という用語は、単独または組合せで、環構造に少なくとも１つの二重結合が存在する環状アルケニル基を表す。シクロアルケニル基は、２つの隣接する炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合を有するシクロアルキル基を含む。それゆえ、例えば、シクロアルケニル基としては、以下に限られないが、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキサジエニル基が挙げられる。
【０１２６】
（シクロアルケニル）アルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、先に定義されたシクロアルケニル基への結合により置き換えられた、先に定義されたアルキル基である。
【０１２７】
アルキニル基は、２つの炭素原子の間に少なくとも１つの三重結合が存在することを除いて、直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。それゆえ、アルキニル基は、２から約２０の炭素原子、典型的に、２から約１２の炭素原子、またはある実施の形態において、２から約８の炭素原子を有する。その例としては、以下に限られないが、中でも、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ3）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ（ＣＨ3）、および−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）が挙げられる。
【０１２８】
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。それゆえ、アリール基としては、以下に限られないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニレニル、アントラセニル、およびナフチル基が挙げられる。ある実施の形態において、アリール基は、その基の環部分に６〜１４の炭素を含有する。「アリール基」という用語は、縮合芳香族脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル等）などの縮合環を含有する基を含み、また以下に限られないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含む、環を構成する原子の内の１つに結合した他の基を有する置換アリール基も含む。代表的な置換アリール基は、以下に限られないが、２−、３−、４−、５−、または６−置換フェニルまたはナフチル基などの、一置換または多置換されていて差し支えなく、それらは、以下に限られないが、先に列記したものを含む基により置換されていても差し支えない。
【０１２９】
アラルキル基は、アルキル基への水素または炭素結合が、先に定義されたアリール基への結合により置き換えられた、先に定義されたアルキル基である。代表的なアラルキル基としては、ベンジルおよびフェニルエチル基並びに４−エチル−インダニルなどの縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基が挙げられる。そのアリール部分またはアルキル部分もしくはその両方は、以下に限られないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含む他の基により必要に応じて置換されている。アラルケニル基は、アルキル基への水素または炭素結合が、先に定義されたアリール基への結合により置き換えられた、先に定義されたアルケニル基である。
【０１３０】
複素環基は、環を構成する３員以上を含有し、その内の１つ以上が、以下に限られないが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰなどのヘテロ原子である、芳香族および非芳香族環化合物（複素環）を含む。ある実施の形態において、複素環基は、環を構成する３から２０員を含むのに対し、他のそのような基は、環を構成する３から１５員を有する。少なくとも１つの環が１つのヘテロ原子を含有するが、多環系の全ての環が１つのヘテロ原子を含有する必要はない。例えば、ジオキソラニル環およびベンズジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）の両方とも、この意味に含まれる複素環基である。Ｃ2−複素環と表される複素環基は、２つの炭素原子および３つのヘテロ原子を有する５員環、２つの炭素原子および４つのヘテロ原子を有する６員環などであって差し支えない。同様に、Ｃ4−複素環は、１つのヘテロ原子を有する５員環、２つのヘテロ原子を有する６員環などであり得る。その炭素原子の数にそのヘテロ原子の数を加えたものが、環を構成する原子の総数に等しくなる。飽和複素環は、不飽和炭素原子を含有しない複素環を称する。
【０１３１】
「複素環基」という句は、縮合芳香族及び非芳香族基を有するものを含む縮合環種を含む。この句は、以下に限られないが、キヌクリジル(quinuclidyl)などのヘテロ原子を含有する多環式環系も含み、また以下に限られないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含む、環の構成員の内の１つに結合した置換基を有する複素環基も含む。ここに定義された複素環基は、環を構成する少なくとも１つのヘテロ原子を含む、ヘテロアリール基もしくは部分的または完全に飽和した環基であって差し支えない。複素環基としては、以下に限られないが、ピロリジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が挙げられる。複素環基は置換されていても差し支えない。代表的な置換複素環基は、以下に限られないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、およびアルコキシ基を含む、先に列記したものなどの置換基により一、二、三、四、五、六、またはそれより多く置換された、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する環を含むがそれに限られない、一置換または多置換されていて差し支えない。
【０１３２】
ヘテロアリール基は、その内の１つ以上が、以下に限られないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である、環を構成する５員以上を含有する芳香族環化合物である。Ｃ2−ヘテロアリールと表されるヘテロアリール基は、２つの炭素原子および３つのヘテロ原子を有する５員環、２つの炭素原子および４つのヘテロ原子を有する６員環などであって差し支えない。同様に、Ｃ4−ヘテロアリールは、１つのヘテロ原子を有する５員環、２つのヘテロ原子を有する６員環などであり得る。その炭素原子の数にそのヘテロ原子の数を加えたものが、環を構成する原子の総数に等しくなる。ヘテロアリール基としては、以下に限られないが、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基などの基が挙げられる。「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール基」という用語は、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリルおよび２，３−ジヒドロインドリルを含む、必ずしも全ての環ではなく、少なくとも１つの環が芳香族であるものなどの縮合環化合物を含む。この用語は、以下に限られないが、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基を含む、環の構成員の内の１つ以上に結合した他の基を有するヘテロアリール基を含む。代表的な置換ヘテロアリール基は、先に列記したものなどの基により一回以上置換されていて差し支えない。
【０１３３】
アリール基およびヘテロアリール基の追加の例としては、以下に限られないが、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（１−アントラセニル、２−アントラセニル、３−アントラセニル）、チオフェニル（２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾル−１−イル、１，２，３−トリアゾル−２−イル、１，２，３−トリアゾル−４−イル、１，２，４−トリアゾル−３−イル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル））、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル））、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−インダゾール、３−インダゾール、４−インダゾール、５−インダゾール、６−インダゾール、７−インダゾール）、ベンズイミダゾリル（１−ベンズイミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル、４−ベンズイミダゾリル、５−ベンズイミダゾリル、６−ベンズイミダゾリル、７−ベンズイミダゾリル、８−ベンズイミダゾリル）、ベンズオキサゾリル（１−ベンズオキサゾリル、２−ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）などが挙げられる。
【０１３４】
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、先に定義された複素環基への結合により置き換えられた、先に定義されたアルキル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、以下に限られないが、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル（α−ピコリル）、ピリジン−３−イルメチル（β−ピコリル）、ピリジン−４−イルメチル（γ−ピコリル）、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、およびインドール−２−イルプロピルが挙げられる。ヘテロシクリルアルキル基は、複素環部分、アルキル部分、またはその両方において置換されていても差し支えない。
【０１３５】
ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、先に定義されたヘテロアリール基への結合により置き換えられた、先に定義されたアルキル基である。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール部分、アルキル部分、またはその両方において置換されていても差し支えない。
【０１３６】
ここに用いた「環系」という用語は、１、２、３以上の環を含む部分を意味し、この環は、非環基によりまたは他の環系により、もしくその両方により置換されても差し支えなく、完全に飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和、もしくは芳香族であって差し支えなく、この環系が複数の環を含む場合、それらの環は、縮合されていても、架橋していても、またはスピロ環状であっても差し支えない。「スピロ環状」は、当該技術分野においてよく知られているように、２つの環が１つの四面体炭素元素で縮合されている構造の部類を意味する。
【０１３７】
ここに用いた「単環、二環または多環の、芳香族または部分的芳香族環」は、４ｎ＋２π電子を有する不飽和環、またはその部分的に還元された（水素化された）形態を含む環系を称する。芳香族または部分的芳香族環は、それら自体が芳香族または部分的芳香族環ではない、追加の縮合、架橋、またはスピロ環を含んで差し支えない。例えば、ナフタレンおよびテトラヒドロナフタレンは両方とも、ここの意味の範囲内での「単環、二環または多環の、芳香族または部分的芳香族環」である。また、例えば、ベンゾ−［２．２．２］−ビシクロオクタンは、架橋した二環系に縮合されたフェニル環を含有する、ここの意味の範囲内での「単環、二環または多環の、芳香族または部分的芳香族環」でもある。完全に飽和した環は、その中に二重結合を有さず、ここの意味の範囲内でのヘテロ原子の存在に応じて、炭素環または複素環である。
【０１３８】
「アルコキシ」という用語は、先に定義された、シクロアルキル基を含むアルキル基に結合した酸素原子を称する。直鎖状アルコキシ基の例としては、以下に限られないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどが挙げられる。分岐鎖アルコキシ基の例としては、以下に限られないが、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシなどが挙げられる。環状アルコキシの例としては、以下に限られないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【０１３９】
「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」という用語は、それぞれ、アルキル部分で酸素原子に結合したアリール基および酸素原子に結合したアラルキル基を称する。その例としては、以下に限られないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが挙げられる。
【０１４０】
ここに用いた「アシル」という用語は、カルボニル炭素原子を介して結合したカルボニル部分を含有する基を称する。カルボニル炭素原子は別の炭素原子とも結合しており、その原子は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基などの一部であって差し支えない。カルボニル炭素原子が水素と結合している特別な場合において、この基は、ここに定義されるアシル基である「ホルミル」基である。アシル基は、カルボニル基に結合した追加の炭素原子を０から約１２〜２０含み得る。アシル基は、ここでの意味の範囲内で二重または三重結合を含んで差し支えない。アクリロイル基はアシル基の一例である。アシル基は、ここでの意味の範囲内のヘテロ原子も含んで差し支えない。ニコチノイル（ピリジル−３−カルボニル）基は、ここでの意味の範囲内のアシル基の一例である。他の例としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ピリジルアセチル、シンナモイル、およびアクリロイル基などが挙げられる。カルボニル炭素原子に結合した炭素原子を含有する基がハロゲンを含有する場合、その基は、「ハロアシル」基と称される。トリフルオロアセチル基がその一例である。
【０１４１】
「アミン」という用語は、例えば、各基が独立してＨまたはアルキル、アリールなどの非Ｈであり得る、式Ｎ（基）3を有する第一級、第二級、および第三級アミンを含む。アミンとしては、以下に限られないが、ＲＮＨ2、例えば、アルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン；ジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミンなどの、各Ｒが独立して選択されるＲ2ＮＨ；およびトリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミンなどの、各Ｒが独立して選択されるＲ3Ｎが挙げられる。「アミン」という用語は、ここに用いたように、アンモニウムイオンも含む。
【０１４２】
「アミノ」基は、各Ｒが独立して選択される形態−ＮＨ2、−ＮＨＲ、−ＮＲ2、−ＮＲ3+、および各々のプロトン化形態の置換基である。したがって、アミノ基により置換された任意の化合物をアミンと見なすことができる。
【０１４３】
「アンモニウム」イオンは、未置換のアンモニウムイオンＮＨ4+を含むが、別記しない限り、アミンの任意のプロトン化または第四級化形態も含む。それゆえ、トリメチルアンモニウム塩酸塩および塩化テトラメチルアンモニウムは両方とも、ここでの意味の範囲内でアンモニウムイオンおよびアミンである。
【０１４４】
「アミド(amideまたはamido)」という用語は、それぞれ、Ｃ−およびＮ−アミド基、すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ"基、および−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）Ｒ"基を含む。このＣ−アミドのＲ'およびＲ"は一緒に結合して、窒素原子を有する複素環を形成してもよい。したがって、アミド基としては、以下に限られないが、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が挙げられる。「カルボキシアミド」基は、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ2の基であり、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールなどであり得る。
【０１４５】
「ウレタン」（または「カルバミル」）という用語は、Ｎ−およびＯ−ウレタン基、すなわち、それぞれ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2基を含む。
【０１４６】
「スルホンアミド（sufonamideまたはsulfonamido）」という用語は、Ｓ−およびＮ−スルホンアミド基、すなわち、それぞれ、−ＳＯ2ＮＲ2および−ＮＲＳＯ2Ｒ基を含む。したがって、スルホンアミド基としては、以下に限られないが、スルファモイル基（−ＳＯ2ＮＨ2）が挙げられる。
【０１４７】
「アミジン」または「アミジノ」という用語は、式−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ2の基を含む。典型的に、アミジノ基は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2である。
【０１４８】
「グアニジン」または「グアニジノ」という用語は、式−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ2の基を含む。典型的に、グアニジノ基は−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2である。
【０１４９】
「ハロ」、「ハロゲン」および「ハライド」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【０１５０】
「含む(comprising)」、「含む(including)」、「有する(having)」、「からなる(composed of)」という用語は、ここに用いたように、制約のない用語であり、追加の要素または成分の存在を排除するものではない。請求項の要素において、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「有する(having)」、または「からなる(composed of)」という形態の使用は、要素が含まれる(comprised)、有される(had)、含まれる(included)、または構成する(composes)どんなものも、必ずしも、その用語を含む節の主題により包含される唯一の要素ではないことを意味する。
【０１５１】
当該技術分野においてよく知られている「塩」は、対イオンと組み合わされた、イオン形態にある、カルボン酸、スルホン酸、またはアミンなどの有機化合物を含む。例えば、陰イオン形態にある酸は、金属陽イオン、例えば、ナトリウム、カリウムなどの陽イオンと；ＮＨ4+などのアンモニウムイオン、またはテトラメチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩、トロメタミン塩などのアルキルアンモニウム塩を含む様々なアミンの陽イオン、またはトリメチルスルホニウムなどの他の陽イオンと、塩を形成することができる。「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」塩は、ヒトの消費に承認されたイオンから形成された塩であり、一般に、塩化物塩またはナトリウム塩などの非毒性である。「両性イオン」は、一方が陰イオンを形成し、他方が陽イオンを形成する、少なくとも２つのイオン化可能な基を有する分子中に形成され得るような内部塩であり、それらの基は、互いに釣り合うように働く。例えば、グリシンなどのアミノ酸は、両性イオン形態で存在し得る。「両性イオン」は、ここでの意味の範囲内で塩である。本発明の化合物は、塩の形態をとってもよい。「塩」という用語は、本発明の化合物である、遊離酸または遊離塩基の追加の塩を包含する。塩は、「薬学的に許容される塩」であり得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、製薬用途において有用性を与える範囲内で毒性プロファイルを有する塩を称する。それでも、薬学的に許容できない塩は、高結晶化度などの性質を有しているかもしれず、これには、例えば、本発明の化合物の合成、精製または配合のプロセスにおける有用性などの、本発明の実施に有用性がある。
【０１５２】
適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸から、または有機酸から調製してよい。無機酸の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、環式脂肪族、芳香族、環付き脂肪族、複素環、カルボン酸およびスルホン酸の部類から選択してよい。その例としては、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸が挙げられる。薬学的に許容されない酸付加塩の例としては、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩が挙げられる。
【０１５３】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩基付加塩としては、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩などの、アルカリ金属、アルカリ土類金属および遷移金属の塩を含む金属塩が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインなどの塩基性アミンから製造された有機塩が挙げられる。薬学的に許容されない塩基付加塩の例としては、リチウム塩およびシアン酸塩が挙げられる。薬学的に許容されない塩は一般に、薬剤として有用ではないが、そのような塩は、例えば、再結晶化による精製において、例えば、化合物の合成における中間体として有用なこともある。これらの塩の全ては、対応する化合物から、例えば、適切な酸または塩基を前記化合物と反応させることによって、従来の手段によって調製されるであろう。「薬学的に許容される塩」という用語は、非毒性である無機または有機の酸および／または塩基付加塩を称する。例えば、ここに引用する、Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217を参照のこと。
【０１５４】
本発明の可能性のある塩の非限定的例としては、以下に限られないが、塩酸塩、クエン酸塩、グリコール酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、経皮酸塩、イセチオン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、シュウ酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、乳酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩、ピドル酸塩、パモ酸塩、サリチル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、安息香酸塩、４−アセトアミド安息香酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、グリコール酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、ベシル酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、シクラミン酸塩、ラウリル硫酸塩、エジシル酸塩、ゲンチジン酸塩、ガラクタル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、オキソグルタル酸塩、ヒプル酸塩、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ナプシル酸塩、ナパジシル酸塩、オキサル酸塩、オレイン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、チオシアン酸塩、ウンデシレン酸塩、およびキシナホ酸塩が挙げられる。
【０１５５】
「水和物」は、水分子を有する組成物として存在する化合物である。この組成物は、一水和物または二水和物などの、化学量論量で水を含み得、または無作為量で水を含み得る。ここに用いたように、「水和物」は固体形態を称し、すなわち、水和されているかもしれないが、水溶液中の化合物は、ここに用いたような水和物ではない。
【０１５６】
本発明の化合物の「ホモログ(homolog)」は、その化合物の１つ以上の原子が、その原子の同位体により置換された化合物である。例えば、ホモログは、式Ｉ−ＲおよびＩ−Ｓのイソプロポキシ部分のメチル基が完全にまたは部分的に重水素で置換された（例えば、（Ｄ3Ｃ）2Ｃ−Ｏ−）本発明の化合物などの、化合物のいくつかの水素原子の代わりに重水素を有する化合物を含む。本発明のホモログの形成において製造してよい同位体置換基としては、重水素および炭素１３などの非放射性（安定な）原子、並びに三重水素、炭素１４、ヨウ素１２３、ヨウ素１２５などの放射線（不安定な）原子が挙げられる。
【０１５７】
「溶媒和物(solvate)」は、水以外の溶媒により水が置き換えられることを除いて、類似の組成物である。例えば、メタノールまたはエタノールは、重ねて、化学量論的または非化学量論的であって差し支えない、「アルコラート」を形成し得る。ここに用いたように、「溶媒和物」は固体形態を称し、すなわち、溶媒和されているかもしれないが、溶媒中の化合物は、ここに用いたような溶媒和物ではない。
【０１５８】
当該技術分野においてよく知られている「プロドラッグ(prodrug)」は、患者に投与できる物質であり、ここで、この物質は、酵素などの患者の体内にある生化学物質によって、インビボで活性医薬成分に転化される。プロドラッグの例としては、カルボン酸基のエステルが挙げられ、これは、ヒトや他の哺乳類の血流中に見つかるような、内因性エステラーゼによって加水分解され得る。
【０１５９】
化学的または生化学的形態変化によってインビボで活性薬物に転化され得るどのような化合物も、プロドラッグとして機能する。請求項に記載された化合物のプロドラッグが、本発明に包含される。
【０１６０】
本発明の範囲に含まれるプロドラッグのいくつかの例には以下のものがある：
ｉ．  化合物がヒドロキシル基を含有する場合、このヒドロキシル基は、エステル、炭酸エステル、またはカルバミン酸エステルを形成するように修飾されるであろう。その例としては、酢酸エステル、ピルビン酸エステル、炭酸メチルおよびエチル、並びにカルバミン酸ジメチルが挙げられる。このエステルは、グリシン、セリン、またはリシンなどのアミノ酸に由来してもよい。  
ｉｉ．  化合物がアミン基を含有する場合、このアミン基は、アミドを形成するように修飾されるであろう。その例としては、アセトアミド、またはグリシン、セリンまたはリシンなどのアミノ酸による誘導体化が挙げられる。
【０１６１】
本発明の所定の化合物およびそれらの塩は、複数の結晶形態で存在してよく、本発明は、各結晶形態およびその混合物を含む。その上、本発明の化合物は、Ｃ1-4−アルカノールなどのアルコールを有する付加物または水和物を形成するための水などの薬学的に許容される溶媒を含む溶媒和形態並びに非溶媒和形態で存在し得る。さらに、本発明の化合物は、適切な溶媒の蒸発による結晶化によって、溶媒分子に関して単離することができる。そのような溶媒の例としては、以下に限られないが、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸プロピルおよび酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル、ジエチルエーテルおよびエチルエーテルなどのエーテル、メタノール、エタノール、１−または２−ブタノール、１−または２−プロパノール、ペンタノールなどのアルコール、およびジメチルスルホキシドが挙げられる。一般に、構造または名称による前記化合物の記述は、いかなる形態にある化合物（例えば、それ自体、水和物、溶媒和物として、または他の様式での混合物）も包含すると考えられる。
【０１６２】
その上、本発明の特徴または態様がマーカッシュ群で記載されている場合、本発明は、それによって、マーカッシュ群の任意の個々の構成員または構成員の部分群で記載されていることが当業者には認識されるであろう。例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群より選択されると記載されている場合、Ｘが臭素である請求項およびＸが臭素と塩素である請求項が、完全に記載されている。さらに、本発明の特徴または態様がマーカッシュ群で記載されている場合、本発明は、それによって、マーカッシュ群の個々の構成員または構成員の部分群の任意の組合せで記載されていることが当業者には認識されるであろう。例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群より選択されると記載され、Ｙが、メチル、エチル、およびプロピルからなる群より選択されると記載されている場合、Ｘが臭素であり、Ｙがメチルである請求項が、完全に記載されている。
【０１６３】
組成物および併用療法
本発明のＳ１Ｐ1化合物、それらの薬学的に許容される塩または加水分解性エステルは、哺乳類種およびより好ましくはヒトにおいて、ここに言及した生体の状態まは疾患を治療するのに有用な薬剤組成物を提供するために、薬学的に許容される担体と組み合わせてもよい。これらの薬剤組成物に用いられる特定の担体は、所望の投与タイプ（例えば、静脈内、経口、局所、座薬、または非経口）に応じて様々であってよい。
【０１６４】
経口液体投薬形態（例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶液）の組成物を調製する上で、水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、防腐剤、着色剤などの典型的な製薬媒質を用いても差し支えない。同様に、経口固体投薬形態（例えば、粉末、錠剤およびカプセル）を調製する場合、デンプン、砂糖、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を利用して差し支えない。
【０１６５】
本発明の実施の形態の別の態様は、単独で、もしくは別のＳ１Ｐ1阻害剤または別のタイプの治療剤、またはその両方との組合せで、本発明の化合物の組成物を提供する。ここに述べたように、本発明の化合物は、立体異性体、互変異性体(tautomers)、溶媒和物、水和物、薬学的に許容される塩を含む塩、およびそれらの混合物を含む。本発明の化合物を含有する組成物は、例えば、ここに引用する、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995に記載されたような、従来の技法によって調製することができる。この組成物は、従来の形態、例えば、カプセル、錠剤、エーロゾル、溶液、懸濁液または局所施用で得られる。
【０１６６】
典型的な組成物は、本発明の化合物および担体または希釈剤であって差し支えない薬学的に許容される賦形剤を含む。例えば、活性化合物は、通常、担体と混合される、または担体により希釈される、またはアンプル剤、カプセル、サシェ(sachet)、紙、または他の容器の形態にあって差し支えない担体内に封入される。活性化合物が担体と混合される場合、または担体が希釈剤として働く場合、その担体は、固体、半固体、または活性化合物のビヒクル、賦形剤、または媒質として作用する液体材料であり得る。活性化合物は、例えば、サシェ内に収容された、粒状固体担体上に吸着され得る。適切な担体のいくつかの例には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、石膏、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、砂糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリ塩化ピロリドンがある。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの、当該技術分野に公知の任意の徐放性材料を、単独でまたはワックスと混合されて、含んでも差し支えない。
【０１６７】
配合物は、活性化合物と有害に反応しない助剤と混合しても差し支えない。そのような助剤としては、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤および／または着色物質、防腐剤、甘味剤または香味添加剤が挙げられる。所望であれば、前記組成物を殺菌しても差し支えない。
【０１６８】
投与経路は、接着斑キナーゼの酵素活性を阻害する本発明の活性化合物を、経口、鼻、口腔、皮下(subdermal)、皮内、経皮または非経口、例えば、直腸、デポー剤、皮下(subcutaneous)、静脈内、尿道内(intraurethral)、筋肉内、鼻腔内、点眼剤または軟膏などの適切なまたは所望の作用部位に効果的に輸送するどのような経路であっても差し支えなく、経口経路が好ましい。
【０１６９】
経皮投与について、担体は、典型的に、滅菌水を含むが、溶解性を支援するまたは防腐剤として働く他の成分を含ませても差し支えない。さらに、注射用懸濁液を調製しても差し支えなく、その場合、適切な液体担体、懸濁剤などを利用することができる。
【０１７０】
局所投与について、本発明の化合物は、軟膏またはクリームなどの無刺激性の保湿基剤を使用して配合して差し支えない。
【０１７１】
経口投与に固体担体を使用する場合、調製品は、錠剤にしても、粉末またはペレット形態で硬質ゼラチンカプセル内に入れられても、もしくはトローチ(trocheまたはlozenge)剤の形態であっても差し支えない。液体担体を使用する場合、調製品は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセルもしくは水性または非水性液体懸濁液または溶液などの滅菌注射用液体の形態にあって差し支えない。
【０１７２】
注射用投薬形態は、一般に、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して調製できる水性懸濁液または油性懸濁液を含む。注射用形態は、溶液相または懸濁液の形態にあって差し支えなく、これは、溶媒または希釈剤により調製される。許容される溶媒またはビヒクルとしては、滅菌水、リンガー溶液、または生理食塩水が挙げられる。あるいは、滅菌油を溶媒または懸濁剤として使用しても差し支えない。天然または合成の油、脂肪酸、モノ−、ジ−またはトリ−グリセリドを含む、油または脂肪酸は、不揮発性であることが好ましい。
【０１７３】
注射について、配合物は、上述した適切な溶液に溶かすのに適した粉末であって差し支えない。これらの例としては、以下に限られないが、凍結乾燥、回転乾燥または噴霧乾燥の粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿物または微粒子が挙げられる。注射について、配合物は、必要に応じて、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ改質剤およびこれらの組合せを含有して差し支えない。化合物は、急速注入(bolus injection)または連続点滴(continuous infusion)などの注入による経皮投与のために配合することができる。注入のための単位投薬形態(unit dosage form)は、アンプル内または多数回投与容器内にあって差し支えない。
【０１７４】
本発明の配合物は、当該技術分野においてよく知られた手順を使用することによって、患者に投与した後に、活性成分の迅速放出、持続性放出、または時間差放出を提供するように設計することができる。それゆえ、配合物は、制御放出または徐放のために配合することもできる。
【０１７５】
本発明により考えられる組成物は、例えば、ミセルまたはリポソーム、もしくはある他の被包形態を含み、もしくは長期保存および／または送達効果を提供するために、長期放出形態で投与することもできる。したがって、配合物は、ペレットまたはシリンダ状に圧縮し、蓄積注射として筋肉内にまたは皮下に埋め込むことができる。そのようなインプラントは、シリコーンおよび生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの公知の不活性材料を使用することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。
【０１７６】
微噴投与について、調製品は、エーロゾル用途のために、液体担体、好ましくは水性担体中に溶解または懸濁された、接着斑キナーゼの酵素活性を阻害する本発明の化合物を含有することができる。その担体は、可溶化剤、例えば、プロピレングリコール、界面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）またはシクロデキストリンなどの吸収促進薬、またはパラベンなどの防腐剤等の添加剤を含有することができる。
【０１７７】
経皮投与について、注射用溶液または懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化ヒマシ油中に溶解した活性化合物を有する水溶液が、特に好ましい。
【０１７８】
投薬形態を、毎日、もしくは一日二回または三回などの一日複数回投与して差し支えない。あるいは、処方した主治医が望ましいと判断した場合には、投薬形態を、一日おき、または毎週などの、毎日よりも少ない頻度で投与しても差し支えない。
【０１７９】
本発明の実施の形態は、投与の際に、活性薬物になる前に、代謝または他の生理的プロセスによる化学転化を経験する本発明の化合物のプロドラッグも包含する。代謝または他の生理的プロセスによる転化としては、制限するものではなく、プロドラッグの活性薬物への酵素的（例えば、特異的に酵素により触発された）および非酵素的（例えば、一般的または特異的な酸または塩基により誘発される）化学的形態変化が挙げられる。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に容易に転化可能な本発明の化合物の官能誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製についての従来の手順が、例えば、Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。
【０１８０】
別の実施の形態において、本発明の化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と配合する工程を含む、ここに記載された化合物の組成物を調製する方法が提供される。ある実施の形態において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、経口投与に適している。そのような実施の形態のあるものにおいて、その方法は、組成物を錠剤またはカプセルに配合する工程をさらに含んで差し支えない。他の実施の形態において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、経皮投与に適している。そのような実施の形態のあるものにおいて、その方法は、組成物を凍結乾燥させて、凍結乾燥調製品を形成する工程をさらに含んで差し支えない。
【０１８１】
本発明の化合物は、ｉ）１種類以上の他のＳ１Ｐ1阻害剤および／またはｉｉ）１種類以上の他タイプのタンパク質キナーゼ阻害剤および／または同じ投薬形態で経口により、別々の経口投薬形態で（例えば、連続的にまたは非連続的に）もしくは一緒にまたは別々に注射により投与できる１種類以上の他タイプ治療剤と組み合わせて、治療に使用することができる。
【０１８２】
したがって、別の実施の形態において、本発明は、組合せにおいて、
ａ）  ここに記載された本発明の化合物、および
ｂ）  １種類以上の化合物であって、
ｉ）  本発明の他の化合物と、
ｉｉ）  Ｓ１Ｐ1の活性化が、例えば、多発性硬化症、移植拒絶、または成人性呼吸促迫症候群に医学的に必要とされている体調の不調の治療に適応された他の薬剤と、
を含む化合物、
を有してなる組合せを提供する。
【０１８３】
本発明の組合せは、単一配合物中の（ａ）および（ｂ）からの化合物の混合物および別々の配合物としての（ａ）および（ｂ）からの化合物を含む。本発明のある組合せは、キット内の別々の配合物として包装することができる。ある実施の形態において、（ｂ）からの２種類以上の化合物が一緒に配合されるのに対し、本発明の化合物は別に配合される。
【０１８４】
適用できる場合には、使用すべき他の物質の投薬および配合物は、ここに引用する、Physicians' Desk Referenceの最新版に述べられているようなものであってよい。
【０１８５】
治療方法
ある実施の形態において、本発明は、結合せずに（Ｓ１Ｐ2、Ｓ１Ｐ3およびＳ１Ｐ4）、または他のＥＤＧ受容体を超えて著しい特異性を有して（Ｓ１Ｐ5）、Ｓ１Ｐ1に特異的に作用する(agonize)経口で生体利用可能な化合物を包含する。選択的なＳ１Ｐ1アゴニストは、自己免疫、活動亢進免疫応答、脈管形成または炎症成分に関する疾病を治療するために使用できるが、そのような健康状態には制限されないであろう。選択的なＳ１Ｐ1アゴニストには、他のＥＤＧ受容体の関与により毒性が減少するために、治療濃度域を増大させることによる現行の療法より優れた利点がある。
【０１８６】
ある実施の形態において、本発明は、アゴニストの様式でＳ１Ｐ1受容体に、高い親和性と特異性で結合する化合物を包含する。Ｓ１Ｐ1受容体のアゴニストとのライゲーションの際に、シグナル伝達がＧαiを通じて進行し、アデニル酸シクラーゼによるｃＡＭＰの産生を阻害する。
【０１８７】
ある実施の形態において、本発明は、本発明の化合物により、Ｓ１Ｐ1などのスフィンゴシン−１−リン酸受容体サブタイプを活性化させるまたは作用させる(agonizing)（すなわち、作用効果(agonic effect)を有する、アゴニストとして作用する）方法を提供する。この方法は、受容体を、適切な濃度の本発明の化合物と接触させて、受容体を活性化させる工程を含む。この接触させる工程は、インビトロで、例えば、規制当局の許可のための提出に関連する実験を経験した本発明の化合物のＳ１Ｐ1受容体の活性化活性を決定するためのアッセイを実施する際に行うことができる。
【０１８８】
ある実施の形態において、Ｓ１Ｐ1のなどのＳ１Ｐ受容体を活性化させる方法は、インビボで、すなわち、人間の患者または実験動物などの哺乳類の生体内で、行うこともできる。本発明の化合物は、上述したような経路の内の１つを通じて、例えば、経口で、生物に供給しても、または例えば、生物内の腫瘍への注射により、体内組織内に局所に提供しても差し支えない。本発明の化合物の存在下で、受容体の活性化が行われ、その効果を研究することができる。
【０１８９】
本発明のある実施の形態は、Ｓ１Ｐ1のなどのＳ１Ｐ受容体の活性化が医学的に必要とされている患者における体調の不調を治療する方法であって、患者に、本発明の化合物が、患者に有益な効果を生じる服用量、頻度、および期間で投与される方法を提供する。本発明の化合物は、どのような適切な手段により投与しても差し支えなく、その例は先に記載されている。
【０１９０】
ある実施の形態の調製
【化２６】
0005922027.tif 000036
【化２７】
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【化２８】
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【化２９】
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【化３０】
0005922027.tif 000040
【０１９１】
（Ｓ）−鏡像異性体を、工程ｉにおいて（Ｒ）−（２）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンを使用して、スキーム５に概説したのと同じ様式で調製した。ラセミ材料は、工程ｉにおいて還元剤としてＮａＢＨ4を使用して同じ様式で調製することができる。
【化３１】
0005922027.tif 000041
【０１９２】
（Ｓ）−鏡像異性体を、工程ｉにおいて（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して、スキーム６に概説したのと同じ様式で調製した。
【化３２】
0005922027.tif 000042
【０１９３】
（Ｓ）−鏡像異性体を、工程ｉにおいて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シランを使用して、スキーム７に概説したのと同じ様式で調製した。ラセミインダノールを、工程ｉにおいてラセミｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シランを使用して、同じ様式で調製した。
【化３３】
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【０１９４】
（Ｓ）−鏡像異性体を、工程ｉにおいて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートを使用して、スキーム８に概説したのと同じ様式で調製した。
【化３４】
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【化３５】
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【実施例】
【０１９５】
一般方法
ジューテリオクロロホルム（ＣＤＣｌ3）、ジューテリオメタノール（ＣＤ3ＯＤ）またはジメチルスルホキシド−Ｄ6（ＤＭＳＯ）の溶液において、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）および13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）を得た。Ｍｅｓｔｒｅｃ  ５．３．０および６．０．１を使用して、ＮＭＲスペクトルを処理した。ひとまとめに扱われる13Ｃ  ＮＭＲのピークは、同じ炭素の２つの回転異性体のものである。移動相Ａとして０．１％の蟻酸を有する水、および移動相Ｂとして０．１％の蟻酸を有するアセトニトリルを使用した、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＯＤＳ−Ａ、１００Ａ、５μ（５０×４．６ｍｍ）カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００／６１１０  ＨＰＬＣシステムを使用して、質量スペクトル（ＬＣＭＳ）を得た。勾配は、２．５分間に亘り移動相Ｂで２０〜１００％であり、次いで、２．５分間に亘り１００％に維持した。流量は１ｍＬ／分であった。別記しない限り、提供されるＬＣＭＳデータは、この方法を使用している。より疎水性の化合物について、方法１と表示する以下の勾配を使用した：０．５分間に亘り４０〜９５％、８．５分間に亘り９５％に保持、次いで、２分間で４０％に戻す、１ｍＬ／分の流量。最終的な化合物を、方法２を使用して、純度について検査した：１分間に亘り５％、９分間に亘り５〜９５％、次いで、５分間に亘り９５％に保持、１ｍＬ／分の流量。方法３：２．５分間に亘り２０〜１００％、次いで、４．５分間に亘り１００％に保持、１ｍＬ／分の流量。１ｍＬ／分の流量および定組成移動相で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍカラムで分離されたピークの積分によって、鏡像体過剰率を決定した。別記しない限り、提供されるキラルデータは、この方法を使用している。あるいは、以下の条件下でキラル分離を行った。キラル方法１：１ｍＬ／分の流量および定組成移動相で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＹ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍカラム。キラル方法２：１ｍＬ／分の流量および定組成移動相で、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＺ−３、１５０×４．６ｍｍカラム。これらの手法で使用したピリジン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびトルエンは、窒素（Ｎ2）雰囲気下に保持したＡｌｄｒｉｃｈのＳｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）ボトルからのものであった。全ての反応混合物は磁気を使用して撹拌し、温度は外部反応温度であった。Ｒｅｄｉｓｅｐ(Teledyne Isco)シリカゲル（ＳｉＯ2）カラムを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆフラッシュ精製システム(Teledyne Isco)を使用して、カラムクロマトグラフィーを行った。移動相Ａとして０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有する水、および移動相Ｂとして０．０５％のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルを使用した、Ｖａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒ／ＰｒｅｐＳｔａｒシステムで分取ＨＰＬＣ精製を行った。勾配は、２２ｍＬ／分の流量で、１２分間に亘り移動相Ｂで１０〜８０％、２分間に亘り８０％に保持し、次いで、２分間で１０％に戻した。これと類似の他の方法を使用してもよい。分画を、Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｏｓｔａｒフラクションコレクタを使用して採集し、ＳｐｅｅｄＶａｃ  Ｐｌｕｓ真空ポンプを使用して蒸発させた。塩になり得る中心を有する化合物が、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩であると推測した。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波容器を備えたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応装置を使用して、マイクロ波加熱を行った。以下の略語が使用される：酢酸エチル（ＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）。Ｎｏｒｉｔは活性炭である。
【０１９６】
実験手法
３−シアノ−４−フルオロ安息香酸
【化３６】
0005922027.tif 000046
【０１９７】
ＣＨ3ＣＮ（４５０ｍＬ）中の３−シアノ−４−フルオロベンズアルデヒド（４５ｇ、３０１ミリモル）の溶液に、水（２２５ｍＬ）中の一塩基性リン酸カリウム（２４ｇ、１７６ミリモル）および水（３０ｍＬ）中の３０％の過酸化水素を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、水（４５０ｍＬ）中の塩化ナトリウム（６０ｇ、６６３ミリモル）を２時間に亘り滴下した。結果として生じた黄色の懸濁液を、酸素の生成が停止するまで（４時間）、室温で撹拌した。水（１００ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（３０ｇ、２３８ミリモル）を加え、反応混合物を１時間に亘り撹拌した。反応混合物を２ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）で反応停止し、その結果生じた固体を濾過し、水で洗浄した。水相をＥＡ（２×５００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、採集した固体と組み合わせて、白色固体として合計で４８．５ｇ（９７％）の粗製３−シアノ−４−フルオロ安息香酸を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C8H4FNO2: 165.0; found 166.1 [M+H]+, tR = 2.54 分.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 1H), 8.30 (ddd, J = 8.8, 5.3, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 9.0 Hz, 1H)。
【０１９８】
５−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（ＴＤＺ  ＩＮＴ−１）
【化３７】
0005922027.tif 000047
【０１９９】
３−シアノ−４−フルオロ安息香酸（３７．３ｇ、２２５ミリモル）およびチオセミカルバジド（２２．６ｇ、２４８ミリモル）の撹拌混合物に、０℃でＰＯＣｌ3（１４８ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間に亘り０℃で撹拌し、次いで、６時間に亘り８５℃に加熱した。その結果生じた黄色の溶液を室温まで冷却し、５０％の体積に濃縮した。残留物を０℃に冷却し、水を滴下した（３００ｍＬ）。（注意：ガスの発生を伴う、発熱性の激しい反応）。混合物を１時間に亘り９０℃に加熱し、次いで、室温まで冷却した。ＥＡ（３００ｍＬ）を加え、反応混合物を、濾過前に１０分間に亘り撹拌した。採集した固体を水（２７０ｍＬ）中に分散させ、０℃に冷却し、５０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に中和した。結果として生じた固体を濾過し、水で完全に洗浄し、高真空下で乾燥させ、薄黄色固体として２６ｇ（５２％）の５−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリルＴＤＺ  ＩＮＴ−１を得た。これを、精製せずに次の実験に使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C9H5FN4S: 220.0; found 221.1 [M+H]+, tR = 2.44 分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29 (dd, J = 6.1, 2.3 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 8.9, 5.2, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 169.82, 164.25, 161.68, 133.68, 131.65, 128.96, 117.96, 113.77, 101.59.
３，４−ジエトキシ安息香酸を使用して、５−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリルＴＤＺ  ＩＮＴ−１と類似の様式で、５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンＴＤＺ  ＩＮＴ−２を合成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C12H15N3O2S: 265.3; found 266.1. [M+H]+, tR = 2.58 分.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.45 - 7.31 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 - 3.94 (m, 4H), 3.4 (s, 2H), 1.42 (qd, J = 6.8, 3.3 Hz, 6H)。
【０２００】
５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（ＴＤＺ  ＩＮＴ−３）
【化３８】
0005922027.tif 000048
【０２０１】
ＣＨ3ＣＮ（４００ｍＬ）中の５−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリルＴＤＺ  ＩＮＴ−１（２５ｇ、１１３ミリモル）および臭化銅（３０．４ｇ、１３６ミリモル）の撹拌溶液に、亜硝酸イソアミル（１５．９ｇ、１３６ミリモル）を加え、混合物を５時間に亘り室温で撹拌した。反応混合物をＥＡ（２×２５０ｍＬ）と１ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）の間で分配した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をＥＡから結晶化させて、薄黄色固体として２３．５ｇ（７３％）の５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリルＴＤＺ  ＩＮＴ−３を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for: C9H3BrFN3S: 284.1; found 285.9 [M+H]+, tR = 3.27 分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.58 (dd, J = 6.0, 2.3 Hz, 1H), 8.40 (ddd, J = 8.9, 5.1, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 9.0 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 168.61, 162.47, 140.32, 134.88, 133.38, 126.13, 117.88, 112.91。
【０２０２】
５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを使用して、５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリルＴＤＺ  ＩＮＴ−３の合成について記載したのと類似の様式で、２−ブロモ−５−（３，４−ジエトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾールＴＤＺ  ＩＮＴ−４を合成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for: C12H13BrN2O2S: 328.0; found 329.1 [M+H]+, tR = 2.58 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (dq, J = 8.9, 7.0 Hz, 4H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０２０３】
２−フルオロ−５−（チアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（ＴＨＺ  ＩＮＴ−１）
【化３９】
0005922027.tif 000049
【０２０４】
２−ブロモチアゾール（２５ｇ、１５３．４ミリモル）、（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（２５．３ｇ、１５３．３ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（６３．６ｇ、４６０ミリモル）および３：１のＤＭＥ／Ｈ2Ｏ（２０５ｍＬ）の溶液を、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（９．２ｇ、７．９ミリモル）の添加前に、１時間に亘りＮ2でパージした。この混合物を５分間に亘りＮ2でさらに脱気し、次いで、Ｎ2雰囲気下で７時間に亘り８５℃に加熱した。冷却の際に、反応混合物をＥＡ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。反応混合物を濾過し、濃縮して、ベージュ色の固体を得た。粗製生成物を２０％のＥＡ／ヘキサンからの再結晶化により精製して、薄黄色固体として２２ｇ（７１％）の２−フルオロ−５−（チアゾール−２−イル）ベンゾニトリルＴＨＺ  ＩＮＴ−１を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C10H5FN2S: 204.2; found 205.0 [M+H]+, tR = 3.26 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 - 8.16 (m, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 164.31, 162.22, 143.73, 132.68, 131.28, 128.34, 119.94, 116.98, 113.10。
【０２０５】
５−（５−ブロモチアゾール−２−イル）２−フルオロベンゾニトリル（ＴＨＺ  ＩＮＴ−２）
【化４０】
0005922027.tif 000050
【０２０６】
無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（チアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（２１．８ｇ、１０６．７ミリモル）に再結晶化Ｎ−ブロモスクシンイミド（２２．７ｇ、１２８ミリモル）を加えた。反応混合物をＮ2雰囲気下で２３時間に亘り室温で撹拌した。反応混合物を１ＮのＨａＯＨで塩基性化し、ＥＡおよび塩水で洗浄した。混合有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮してオレンジ色の油を生成した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％のＥＡ／ヘキサン）により精製して、ハーフホワイト色の固体として２１ｍｇ（７０％）の５−（５−ブロモチアゾール−２−イル）２−フルオロベンゾニトリルＴＨＺ  ＩＮＴ−２を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C10H4BrFN2S: 283.1; found 284.9 [M+H]+, tR = 3.82 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J = 8.8, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.6 Hz, 1H)。
【０２０７】
（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１）
【化４１】
0005922027.tif 000051
【０２０８】
内部温度計および滴下漏斗を備えた１００ｍＬの３口フラスコに、Ｎ2雰囲気下で（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１．６ｍＬ、トルエン中１Ｍの溶液）およびボラン−ジメチルスルフィド（１５０μＬ）を加えた。反応混合物を１０分間に亘り室温で撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。ボラン−ジメチルスルフィド（６．０ｍＬ）を加え、反応混合物を−２０℃に冷却した。反応温度を−２０±５℃に維持しながら、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２．５ｇ、１１．８ミリモル）の溶液を２０分間に亘り滴下により添加した。添加が完了した後、反応混合物を２時間に亘り撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の滴下によって、反応停止させた。反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、溶媒を大気圧で蒸留した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を２回に分けて加え、蒸留を２回繰り返した。全ての溶媒を蒸発させて、固体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）および５：１のヘキサン／ＥＡ（３０ｍＬ）からの再結晶化により精製して、白色粉末のＩＮＤ  ＩＮＴ−１として１．５６ｇ（６２％）の（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールを提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C9H9BrO: 213.1; found 196.9 [M-OH]+, tR = 3.06 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 12.6, 6.9 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J = 16.6, 8.7, 4.6 Hz, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 1H), 2.50 (dddd, J = 13.2, 8.4, 7.0, 4.6 Hz, 1H), 1.94 (dddd, J = 13.5, 8.8, 6.6, 5.5 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 146.82, 143.50, 131.24, 128.58, 123.21, 120.25, 76.83, 34.69, 31.19.キラルＨＰＬＣ：（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールを、ヘキサン中１０％のＩＰＡを使用して溶離した。＞99.9%のee, ｔR＝6.27分。
【０２０９】
（Ｓ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンを使用して、類似の様式で（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールを調製した。（Ｒ）−鏡像異性体のtR＝5.83分。
【０２１０】
（Ｓ）−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（ＩＮＤ  ＩＮＴ−３）
【化４２】
0005922027.tif 000052
【０２１１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールＩＮＤ  ＩＮＴ−１（１．５６ｇ、７．３ミリモル）の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（１．３ｇ、８．７ミリモル）およびイミダゾール（１．２４ｇ、１８．３ミリモル）を加え、反応混合物を一晩、室温で撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗製生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、白色固体として２．１ｇ（８８％）の（Ｓ）−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランＩＮＤ  ＩＮＴ−３を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C15H23BrOSi: 327.3; no M+ observed, tR = 5.73 分 (方法 2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J = 16.4, 9.1, 2.9 Hz, 1H), 2.73 (dt, J = 16.5, 8.3 Hz, 1H), 2.42 (dddd, J = 12.8, 8.0, 7.1, 3.0 Hz, 1H), 1.91 (dtd, J = 12.8, 8.9, 7.1 Hz, 1H), 0.98 - 0.88 (m, 9H), 0.14 (d, J = 7.4 Hz, 6H)。
【０２１２】
（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールを使用して類似の様式で、（Ｒ）−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランＩＮＤ  ＩＮＴ−４を調製した。
【０２１３】
（±）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（ＩＮＤ  ＩＮＴ−５）
【化４３】
0005922027.tif 000053
【０２１４】
無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の４−ブロモインダノン（３ｇ、１４．２ミリモル）の撹拌溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．３６ｇ、９．５ミリモル）およびシリカゲル（２ｇ）を加えた。反応混合物を２０分間に亘り０℃で撹拌し、２時間に亘り室温で撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）で反応停止させ、濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。水層をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させた。濃縮後、粗製生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、白色固体として（±）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールＩＮＤ  ＩＮＴ−５（２．５６ｇ、８５％）を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C9H9BrO: 213.07; found 195.0 [M-H2O]+, tR = 3.07 分.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 7.9, 1H), 7.27 (d, J = 7.4, 1H), 7.05 (t, J = 7.7, 1H), 5.23 (t, J = 6.2, 1H), 3.00 (ddd, J = 16.6, 8.8, 4.6, 1H), 2.84 - 2.66 (m, 1H), 2.45 (dddd, J = 13.2, 8.4, 7.0, 4.6, 1H), 1.96 - 1.70 (m, 2H)。
【０２１５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シラン（ＩＮＤ  ＩＮＴ−６）
【化４４】
0005922027.tif 000054
【０２１６】
無水１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランＩＮＤ  ＩＮＴ−３（０．２ｍｇ、０．６１ミリモル）、４，４，４'，４'，５，５，５'，５'−オクタメチル−２，２'−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．１７ｇ、０．６７ミリモル）、および酢酸カリウム（１．８ｇ、０．４５ミリモル）の溶液を、この溶液にＮ2を通過させることによって、１０分間に亘り脱気した。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（９９ｍｇ、０．１２ミリモル）を加え、反応混合物を一晩、８５℃で加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物をＥＡ（１０ｍＬ）中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過した。粗製生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により生成して、白色固体として２６ｍｇ（４５％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シランＩＮＤ  ＩＮＴ−６を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C21H35BO3Si: 374.4; found 245.0 [M-OTBS]+, tR = 6.57 分 (方法 1).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), , 7.19 (dd, J = 9.4, 5.4 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.26 (ddd, J = 16.9, 8.9, 3.0 Hz, 1H), 2.86 (dt, J = 16.8, 8.3 Hz, 1H), 2.48 - 2.23 (m, 1H), 1.86 (dtd, J = 12.6, 8.8, 7.0 Hz, 1H), 1.38 - 1.23 (m, 12H), 1.00 - 0.81 (m, 9H), 0.22 - 0.07 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 149.59, 145.08, 134.83, 134.75, 126.92, 125.78, 83.39, 76.52, 36.29, 30.78, 25.96, 24.96, 18.28, -4.29, -4.55。
【０２１７】
（Ｒ）−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランＩＮＤ  ＩＮＴ−４を使用して類似の様式で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シランＩＮＤ  ＩＮＴ−７を調製した。ＩＮＤ  ＩＮＴ−５から類似の様式で、ラセミ（±）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シランＩＮＤ  ＩＮＴ−８を調製した。
【０２１８】
一般手法１：  複素環臭化物のボロン酸インダノールへのカップリング
２０ｍＬのマイクロ波用バイアルに、複素環臭化物（１当量）、（Ｒ）−、（Ｓ）−またはラセミインダノールジオキサボロラン（ＩＮＤ  ＩＮＴ−６，７または８、１当量）、ＤＭＥ：Ｈ2Ｏ（３：１、０．０５Ｍ）および炭酸カリウム（３当量）を連続的に加えた。撹拌溶液をＮ2ガスで泡立てることによって、混合物を１０分間に亘り脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０７当量）を加え、混合物をさらに２分間に亘り脱気した。バイアルに蓋をして、反応が完了するまで（４０〜６０分間）、１００℃でマイクロ波を照射した。必要に応じて、さらに臭化物を加えた。バイアルを室温まで冷却し、ＥＡ（１０×体積）で希釈し、水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製した。
【０２１９】
（Ｓ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
【化４５】
0005922027.tif 000055
【０２２０】
一般手法１を使用して調製した：２０ｍＬのマイクロ波用バイアルに、５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリルＴＤＺ  ＩＮＴ−３（３０ｍｇ、０．１ミリモル）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シランＩＮＤ  ＩＮＴ−６（４３．６ｍｇ、０．１１ミリモル）、炭酸カリウム（４４ｍｇ、０．３２ミリモル）およびＤＭＥ／Ｈ2Ｏの３：１の混合物（２ｍＬ）を加えた。撹拌溶液をＮ2ガスで泡立てることによって、混合物を１０分間に亘り脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4を加え、混合物をさらに２分間に亘り脱気した。バイアルに４０分間に亘り１００℃でマイクロ波を照射した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、水と塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、薄黄色固体として２５ｍｇ（４４％）の（Ｓ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリルを提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H26FN3OSSi: 451.15; found 452.1 [M+H]+, tR = 4.53 分 (方法 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 - 8.25 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 5.34 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 16.8, 9.0, 2.8 Hz, 1H), 3.13 (dt, J = 16.8, 8.3 Hz, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 0.98 - 0.95 (m, 9H), 0.22 - 0.17 (m, 6H)。
【０２２１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シランＩＮＤ  ＩＮＴ−７を使用して類似の様式で、（Ｒ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリルを調製した。
【０２２２】
（Ｓ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
【化４６】
0005922027.tif 000056
【０２２３】
一般手法１を使用して調製した：Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０３４ｇ、０．０３ミリモル）を加える前に、５−（５−ブロモチアゾール−２−イル）２−フルオロベンゾニトリルＴＨＺ  ＩＮＴ−２（０．１２ｇ、０．４２ミリモル）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シランＩＮＤ  ＩＮＴ−６（０．１６ｇ、０．４２ミリモル）、炭酸カリウム（０．１７６ｇ、１．２ミリモル）およびＤＭＥ／Ｈ2Ｏの３：１の混合物（２ｍＬ）の溶液を１０分間に亘りＮ2で脱気した。反応混合物をさらに２分間に亘りＮ2で脱気し、次いで、１．５時間に亘り９０℃でマイクロ波により加熱した。冷却の際に、反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。混合有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０％のＥＡ／ヘキサン）により精製して、白色固体として０．１１６ｇ（６０％）の（Ｓ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリルを生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H27FN2OSSi: 450.6; found 451.1 [M+H]+, tR = 4.86 分 (方法 1). 1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 8.30-8.14 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.0, 0.9, 1H), 7.32 (ddd, J = 23.9, 14.6, 11.0, 3H), 5.32 (t, J = 7.0, 1H), 3.19 (ddd, J = 15.9, 8.8, 2.7, 1H),  2.95 (dt, J = 16.1, 8.1, 1H), 2.59-2.40 (m, 1H), 2.08-1.89 (m, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.17 (dd, J = 13.7, 7.8, 6H)。
【０２２４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シランを使用して類似の様式で、（Ｒ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリルを調製した。
【０２２５】
一般手法２：  フッ素のイソプロポキシドによる置換
ＩＰＡ（０．０２Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−フルオロベンゼン誘導体（１当量）の撹拌溶液に、ナトリウムイソプロポキシド（１．３当量）を加えた。反応混合物を、２時間に亘り、または反応が完了するまで、Ｎ2雰囲気下において６０℃で撹拌した。冷却の際に、溶媒を蒸発乾固させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製した。
【０２２６】
（Ｓ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル
【化４７】
0005922027.tif 000057
【０２２７】
一般手法２を使用して調製した：ＩＰＡ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（２１ｍｇ、０．０４ミリモル）の溶液に、ナトリウムイソプロポキシド（５ｍｇ、０．０６ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間に亘り６０℃で加熱した。冷却の際に、溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（１５ｍｇ、６８％）を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C28H34N2O2SSi: 491.7, found 492.2 [M+H]+, tR = 5.17 分 (方法 1)。
【０２２８】
（Ｒ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリルを使用して類似の様式で、（Ｒ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを調製した。
【０２２９】
（Ｓ）−５−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル
【化４８】
0005922027.tif 000058
【０２３０】
一般手法２を使用して調製した。ＩＰＡ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（１１６ｍｇ、０．２５ミリモル）の溶液に、ナトリウムイソプロポキシド（２１．１ｍｇ、０．２５ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間に亘り６０℃で加熱した。冷却の際に、溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１５１ｍｇ（８８％）の（Ｓ）−５−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C28H34N2O2SSi: 490.7, found 491.1 [M+H]+, tR = 6.81 分 (方法 1)。
【０２３１】
（Ｒ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリルを使用して類似の様式で、（Ｒ）−５−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを調製した。
【０２３２】
一般手法３：  シリル保護インダノールの脱保護
無水ＴＨＦ（０．０６Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−シリル保護インダノール（１当量）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム（５当量）を加え、混合物をＮ2雰囲気下において室温で撹拌した。完了した際に、反応混合物をＥＡ（１０×体積）で希釈し、ＮａＨＣＯ3、水および塩水により完全に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製した。
【０２３３】
一連の一般手法１〜３を使用して、化合物１〜３および６９〜７０を調製した。
【０２３４】
（Ｓ）−５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物１）
【化４９】
0005922027.tif 000059
【０２３５】
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（２１ｍｇ、０．０６ミリモル）の撹拌溶液に、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム（０．３ｍＬ、０．３ミリモル）を加え、反応混合物を一晩、室温で撹拌した。反応混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、白色固体として８ｍｇ（８１％）の（Ｓ）−５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル１を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C21H19N3O2S: 377.1; found 378.1 [M+H]+, tR = 3.67 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 - 8.07 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.41 - 5.18 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 17.1, 8.7, 4.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.06 (m, 1H), 2.72 - 2.40 (m, 1H), 2.04 (ddd, J = 13.6, 8.7, 6.5 Hz, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.44 (d, J = 6.1 Hz, 5H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.61, 166.22, 162.23, 147.58, 142.93, 134.04, 133.83, 129.81, 128.30, 127.45, 127.09, 123.37, 116.14, 114.45, 104.34, 77.23, 76.71, 73.09, 36.24, 31.69, 22.32。
【０２３６】
（Ｒ）−５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを使用して類似の様式で、（Ｒ）−５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル２を調製した。
【０２３７】
（Ｓ）−５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物７０）
【化５０】
0005922027.tif 000060
【０２３８】
一般手法３を使用して調製した。無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（０．１１ｇ、０．２２ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中の１．０ＭのＴＢＡＦ（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として３５ｍｇ（４１％）の（Ｓ）−５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル７０を得た。LCMS-ESI (m/z): calcd for: C22H20N2O2S: 376.4; found 377.1 [M+H]+,  tR = 3.66 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 - 7.89 (m, 2H), 7.82 - 7.62 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.77 (m, 1H), 5.36 - 5.08 (m, 1H), 4.65 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 3.10 (ddd, J = 16.1, 8.5, 4.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.44 (dddd, J = 11.7, 8.3, 7.0, 4.7 Hz, 1H), 2.01 - 1.77 (m, 1H), 1.41 - 1.29 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 164.98, 161.11, 146.82, 141.23, 140.87, 137.98, 132.11, 131.99, 128.40, 128.03, 127.91, 126.67, 124.62, 116.13, 113.98, 103.76, 76.43, 72.55, 35.89, 30.78, 22.01.キラルＨＰＬＣ：（Ｓ）−５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを、ヘキサン中１５％のＩＰＡを使用して溶離した。100%のee, ｔR＝24.19分。
【０２３９】
（Ｒ）−５−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを使用して類似の様式で、（Ｒ）−５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル６９を得た：97%のee,（Ｒ）−鏡像異性体のtR＝47.32分。
【０２４０】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＩＮＤ  ＩＮＴ−９）
【化５１】
0005922027.tif 000061
【０２４１】
オーブン乾燥した２ＬのＲＢフラスコに、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３１．５ｇ、２６０ミリモル）、チタンテトラエトキシド（８１ｇ、３５５ミリモル）および無水トルエン（２５０ｍＬ）を入れた。反応混合物を９０℃で加熱し、無水トルエン中の４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５０．０ｇ、２３６ミリモル）の溶液を９０分間に亘り滴下した。次いで、反応混合物を４時間に亘り９０℃で撹拌し、次いで、７０℃で一晩、撹拌した。粗製（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＩＮＤ  ＩＮＴ−９を、精製せずに次の実験に使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated C13H18BrNOS: 315.0; found 316.0 [M+H]+, tR = 3.65 分。
【０２４２】
（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して類似の様式で、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＩＮＤ  ＩＮＴ−１０を調製した。
【０２４３】
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１１）
【化５２】
0005922027.tif 000062
【０２４４】
Ｎ2雰囲気下において、トルエン（２５０ｍＬ）中の粗製（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＩＮＤ  ＩＮＴ−９の撹拌懸濁液に、無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）を加え、反応混合物を−７８℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２６．８ｇ、７１０ミリモル）を３０分間に亘り４回に分けて加えた（内部温度は−６５℃未満に維持した）。反応混合物を３０分間に亘り−７８℃で撹拌し、その後、１時間で室温まで暖め、さらに１時間に亘り撹拌し続けた。反応混合物をセライトに通して濾過して、Ｔｉ塩を除去した。濾液をＥＡ（５００ｍＬ）、飽和酒石酸カリウムナトリウム（２００ｍＬ）、および塩水（５０ｍＬ）で処理し、混合物を一晩、室温で撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液をＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗製生成物を濃縮乾固により得て、オフホワイト色の固体として４６ｇ（６１％）の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＩＮＤ  ＩＮＴ−１１を得、これを、精製せずに次の実験に使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated C13H16BrNOS: 313.0; found 314.0 [M+H]+, tR = 3.84 分。
【０２４５】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＩＮＤ  ＩＮＴ−１０を使用して類似の様式で、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＩＮＤ  ＩＮＴ−１２を調製した。
【０２４６】
（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１３）
【化５３】
0005922027.tif 000063
【０２４７】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の粗製（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＩＮＤ  ＩＮＴ−１１（４６ｇ、１４５ミリモル）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１０９ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加え、黄色の懸濁液を３時間に亘り室温で撹拌した。粗製反応混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた固体をアセトニトリル（６００ｍＬ）中に分散させ、９０分間に亘り還流した。懸濁液を０℃に冷却し、固体を濾過して、２５ｇ（６９％）の（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩ＩＮＤ  ＩＮＴ−１３を提供し、これを、精製せずに次の工程に使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C9H10BrN: 211.09; found 197.0 [M-NH2]+, tR = 1.76 分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.76 (s, 2H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.06 (ddd, J = 16.9, 8.9, 5.2 Hz, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 1H), 2.57 - 2.39 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 144.12, 141.60, 131.71, 129.02, 124.54, 119.29, 55.30, 31.52, 29.10。
【０２４８】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドＩＮＤ  ＩＮＴ−１２を使用して類似の様式で、（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩ＩＮＤ  ＩＮＴ−１４を調製した。
【０２４９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１５）
【化５４】
0005922027.tif 000064
【０２５０】
ＤＣＭ（１４０ｍＬ）中の粗製（Ｓ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩ＩＮＤ  ＩＮＴ−１３（１６．６ｇ、６６ミリモル）に、０℃でトリエチルアミン（１４．８ｇ、１４６ミリモル）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．０ｇ、７３ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水と塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、生成物を１０％のＥＡ／ヘキサンからの結晶化により精製して、オフホワイト色の固体として１４ｇ（７０％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＤ  ＩＮＴ−１５を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C14H18BrNO2: 312.2; found 197.0 [M-NH2Boc]+, tR = 3.94 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 15.9, 7.9 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J = 16.5, 9.0, 3.4 Hz, 1H), 2.81 (dt, J = 16.5, 8.2 Hz, 1H), 2.70 - 2.36 (m, 1H), 1.94 - 1.71 (m, 1H), 1.47 (d, J = 5.2 Hz, 9H).  13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.99, 146.13, 143.83, 131.35, 129.02, 123.41, 120.64, 80.10, 57.21, 33.71, 31.82, 28.86;キラルＨＰＬＣ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートを、ヘキサン中２％のＩＰＡを使用して溶離した。>99.9%のee, ｔR＝11.08分。
【０２５１】
（Ｒ）−４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン塩酸塩ＩＮＤ  ＩＮＴ−１４から類似の様式で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＤ  ＩＮＴ−１６を調製した：>99.9%のee, （Ｒ）−鏡像異性体に関するｔR＝9.98分。
【０２５２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート（ＩＮＤ  ＩＮＴ−１７）
【化５５】
0005922027.tif 000065
【０２５３】
ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（６．８ｇ、８．３ミリモル）の添加前に、無水１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＤ  ＩＮＴ−１５（１３．１ｇ、４２ミリモル）、４，４，４'，４'，５，５，５'，５'−オクタメチル−２，２'−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１１．７ｇ、４６ミリモル）、および酢酸カリウム（１２．３ｍｇ、１２５ミリモル）の溶液を、３０分間に亘りこの溶液にＮ2を通過させることによって脱気した。反応混合物を８時間に亘り８５℃で加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥＡ（５００ｍＬ）中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、白色固体として１３ｇ（８７％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＤ  ＩＮＴ−１７を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C20H30BNO4: 359.2; found 382.2 [M+Na]+, tR = 4.26 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 15.8, 7.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 17.0, 8.8, 3.5 Hz, 1H), 2.94 (dt, J = 16.6, 8.2 Hz, 1H), 2.53 (ddd, J = 11.4, 8.0, 3.9 Hz, 1H), 1.73 (ddd, J = 16.4, 12.8, 8.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.36 - 1.25 (m, 12H).  13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 156.21, 150.64, 143.43, 135.37, 127.25, 126.43, 83.95, 79.78, 56.19, 34.60, 31.57, 28.88, 25.37, 25.34。
【０２５４】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＤ  ＩＮＴ−１６を使用して類似の様式で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＤ  ＩＮＴ−１８を調製した。
【０２５５】
一般手法４：  複素環臭化物のインダンアミンへのカップリング
反応用耐圧フラスコに、複素環臭化物（１当量）、（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｂｏｃ−保護インダンアミン（１当量）、ＤＭＥ：Ｈ2Ｏ（３：１、０．０７Ｍ）および炭酸カリウム（３当量）を入れた。混合物を、２０分間に亘り撹拌溶液をＮ2ガスで泡立てることによって、脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．０７当量）を加え、混合物をさらに５分間に亘り脱気した。反応用フラスコにきつく蓋をし、混合物を１２〜２４時間に亘り８５℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２×体積）で希釈し、３０分間に亘り撹拌した。その結果生じた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製するか、精製せずに次の実験に使用した。
【０２５６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート
【化５６】
0005922027.tif 000066
【０２５７】
一般手法４を使用して調製した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．４３ｇ、０．３ミリモル）の添加前に、ＤＭＥ：Ｈ2Ｏ（３：１、７０ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−フルオロベンゾニトリルＴＤＺ  ＩＮＴ−３（１．５ｇ、５．３ミリモル）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートＩＮＤ  ＩＮＴ−１７（１．９ｇ、５．３ミリモル）および炭酸カリウム（２．２ｇ、１６ミリモル）の懸濁液を２０分間に亘りＮ2で脱気した。混合物をさらに５分間に亘りＮ2で脱気し、懸濁液を１２時間に亘り８５℃でＮ2雰囲気下において加熱した。冷却の際に、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、この混合物を３０分間に亘り撹拌した。その結果生じた固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、薄褐色固体として２．３ｇ（１００％）の粗製（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートを得て、これを、精製せずに次の実験に使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H21FN4O2S: 436.1; found 459.1 [M+Na]+, tR = 4.19 分。
【０２５８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＤ  ＩＮＴ−１８を使用して類似の様式で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートを調製した。
【０２５９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート
【化５７】
0005922027.tif 000067
【０２６０】
一般手法４を使用して調製した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．５７ｇ、０．００５ミリモル）の添加前に、５−（５−ブロモチアゾール−２−イル）２−フルオロベンゾニトリルＴＨＺ  ＩＮＴ−２（２．０ｇ、７．０ミリモル）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートＩＮＤ  ＩＮＴ−１７（２．５ｇ、７．０ミリモル）、炭酸カリウム（２．９ｇ、２１ミリモル）およびＤＭＥ／Ｈ2Ｏの３：１混合物（３０ｍＬ）の溶液を１０分間に亘りＮ2で脱気した。混合物をさらに２分間に亘りＮ2で脱気し、懸濁液を１２時間に亘り８０℃で窒素雰囲気下において加熱した。冷却の際に、反応混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。混合有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０％のＥＡ／ヘキサン）により精製して、白色固体として３．０ｇ（８３％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートを生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H22FN3O2S: 435.5; found 436.1 [M+H]+, tR = 4.14 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 5.26 (m, 1H), 4.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.65 (ddd, J = 12.5, 8.3, 4.6 Hz, 1H), 1.84 (dq, J = 12.9, 8.5 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H)。
【０２６１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート
【化５８】
0005922027.tif 000068
【０２６２】
一般手法２を使用して調製した。ＩＰＡ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（２．５ｇ、５．７ミリモル）の溶液に、ナトリウムイソプロポキシド（０．６１ｇ、７．４ミリモル）を加えた。反応混合物を４時間に亘り６０℃で加熱した。冷却の際に、混合物を５０％の体積に濃縮し、懸濁液を０℃に冷却した。その結果生じた固体を濾過し、高真空下で乾燥させ、オフホワイト色の固体として１．１４ｇ（４２％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C26H28N4O3S: 476.2; found 477.2 (M+H). tR = 4.12 分.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 - 8.04 (m, 2H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.38 - 5.08 (m, 1H), 4.94 - 4.62 (m, 1H), 3.54 - 3.32 (m, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.80 - 2.59 (m, 1H), 1.97 - 1.74 (m, 1H), 1.52 - 1.35 (m, 15H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.93, 165.54, 161.59, 155.65, 145.84, 142.05, 133.28, 128.71, 127.59, 126.64, 126.33, 122.72, 115.54, 113.86, 103.69, 79.59, 72.50, 60.35, 55.73, 33.78, 31.27, 28.39, 21.74。
【０２６３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートを使用して類似の様式で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートを調製した。
【０２６４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート
【化５９】
0005922027.tif 000069
【０２６５】
一般手法２を使用して調製した。ＩＰＡ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（２．５ｇ、５．７ミリモル）の溶液に、ナトリウムイソプロポキシド（０．６１ｇ、７．４ミリモル）を加えた。反応混合物を４時間に亘り６０℃で加熱した。冷却の際に、混合物を５０％の体積に濃縮し、懸濁液を０℃に冷却した。その結果生じた固体を濾過し、高真空下で乾燥させ、２．６６ｇ（９８％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C27H29N3O3S: 475.1; found 476.2 (M+H). tR = 4.30 分.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 - 8.05 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.39 - 5.15 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.20 - 2.94 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.44 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
【０２６６】
一般手法５：  複素環インダンアミンの調製
１，４−ジオキサン（０．２Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｂｏｃ−保護インダンアミン（１当量）の撹拌懸濁液に、１，４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１０当量）を加え、混合物を、反応が完了するまで（３〜５時間）、５５℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。その結果生じた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、塩酸塩として純粋な生成物を得た。
【０２６７】
一般手法４、２および５を連続的に使用して、化合物４〜６および７１〜７２を調製した。
【０２６８】
（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩（化合物４）
【化６０】
0005922027.tif 000070
【０２６９】
一般手法５を使用して調製した。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（１．１ｇ、２．３ミリモル）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を２．５時間に亘り５５℃で撹拌した。０℃への冷却の際に、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、その結果生じた固体を濾過し、乾燥させて、オフホワイト色の固体として９８０ｍｇ（９６％）の（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩４を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C21H20N4OS, 376.1; found 377.1 (M+H). tR = 2.35 分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 - 8.51 (m, 3H), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 4.95 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.54 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.15 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.12 (ddd, J = 13.9, 5.6, 3.0 Hz, 1H), 1.37 (dd, J = 10.4, 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.61, 166.11, 161.5, 143.05, 141.73, 134.16, 133.45, 129.74, 128.26, 127.84, 126.47, 122.33, 115.79, 115.2, 102.53, 72.43, 54.75, 31.48, 30.12, 21.74.キラルＨＰＬＣ：（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩４を、ヘキサン中３０％のＥｔＯＨに０．１％のＥＤＡを加えたものを使用して溶離した。99.0%のee, ｔR＝34.2分。
【０２７０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートを使用して類似の様式で、（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩５を調製した：>99.9%のee,tR＝28.8分。
【０２７１】
（Ｓ）−５−（２−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩（化合物７１）
【化６１】
0005922027.tif 000071
【０２７２】
一般手法５を使用して調製した。１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（１．０ｇ、２．１ミリモル）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を２．５時間に亘り５５℃で撹拌した。０℃への冷却の際に、反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、その結果生じた固体を濾過し、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、０．８６ｇ（１００％）の（Ｓ）−５−（２−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩７１を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C22H21N3OS: 375.1; found 376.2 (M+H). tR = 2.45 分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 2H), 4.91 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.85 - 4.58 (m, 1H), 3.36 - 3.21 (m, 1H), 3.21 - 3.04 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 1H), 2.09 (td, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 1.43 - 1.28 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 166.61, 166.11, 161.50, 143.05, 141.73, 134.16, 133.45, 129.74, 128.26, 127.84, 126.47, 122.33, 115.79, 115.20, 102.53, 72.43, 54.75, 31.48, 30.12, 21.74.キラルＨＰＬＣ：（Ｓ）−５−（２−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩を８％のＥｔＯＨ／ヘキサン中で溶離した。>99.9%のee, ｔR＝67.15分（キラル方法１）。
【０２７３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメートを使用して類似の様式で、（Ｒ）−５−（２−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩７２を調製した：99.0%のee,（Ｒ）−鏡像異性体のtR＝62.18分。
【０２７４】
一般手法６．  酸カップリングによるインダンアミドの調製
ＤＭＦ（０．０５Ｍ）中の適切な酸（１当量）に、ＨＯＢｔ（１．３当量）およびＥＤＣ（１．３当量）を加えた。反応混合物を、０．５時間に亘り、または酸が十分に活性化されるまで、室温で撹拌した。（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミン（１当量）を一度に加え、反応混合物を１２時間に亘り室温で撹拌した。粗製反応混合物に分取ＨＰＬＣ精製を行った。Ｂｏｃ保護アミン側鎖を含む生成物を、１，４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌによりさらに処理し、２時間に亘り５５℃で加熱した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過して、塩酸塩として所望の生成物を得た。
【０２７５】
一般手法６を使用して、化合物７〜１３、４９、７３、７４、７７〜８６を調製した。
【０２７６】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物７）
【化６２】
0005922027.tif 000072
【０２７７】
一般手法６を使用して調製した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩４の添加前に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ヒドロキシ酢酸（４ｍｇ、０．０５ミリモル）、ＨＯＢｔ（８．８ｍｇ、０．０６ミリモル）、ＥＤＣ（１２．５ｍｇ、０．０６ミリモル）およびＤＩＥＡ（１５ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液を３０分間に亘り撹拌した。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。粗製反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として１０ｍｇ（５０％）の（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド７を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for: C23H22N4O3S: 434.1; found 435.1 [M+H]+, tR = 3.11 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.71 - 5.46 (m, 1H), 4.76 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.46 (ddd, J = 17.0, 8.7, 3.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.09 (m, 1H), 2.69 (ddd, J = 16.6, 8.3, 4.0 Hz, 1H), 2.08 - 1.80 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.44, 166.23, 162.20, 145.53, 142.82, 133.89, 133.79, 129.53, 128.28, 127.20, 126.93, 123.12, 116.03, 114.38, 104.22, 73.06, 62.72, 54.46, 33.91, 31.98, 22.24。
【０２７８】
（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩５を使用して類似の様式で、（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド８を調製した。
【０２７９】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物７３）
【化６３】
0005922027.tif 000073
【０２８０】
一般手法６を使用して調製した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（２−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩７１の添加前に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−ヒドロキシ酢酸（２ｍｇ、０．０２ミリモル）、ＨＯＢｔ（４．８ｍｇ、０．０６ミリモル）、ＥＤＣ（７．０ｍｇ、０．０６ミリモル）およびＤＩＥＡ（７．７ｍｇ、０．０６ミリモル）の溶液を３０分間に亘り撹拌した。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。粗製反応混合物に分取ＨＰＬＣを行って、白色固体として５ｍｇ（５８％）の（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド７３を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for: C24H23N3O3S: 433.2; found 434.1 [M+H]+, tR = 3.11 分。
【０２８１】
一般手法７．  酸塩化物によるインダンアミドの調製
無水ＤＣＭ（０．０３Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミン塩酸塩（１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３当量）を、続いて、適切な酸塩化物（１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２８２】
一般手法７を使用して、化合物１４、１５、７５、７６、８７、および８８を調製した。
【０２８３】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド（化合物１４）
【化６４】
0005922027.tif 000074
【０２８４】
一般手法７を使用して調製した：無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩４（１５ｍｇ、０．０３ミリモル）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１１ｍｇ、０．１ミリモル）を、その後、塩化アセチル（４．２ｍｇ、０．０５ミリモル）を加え、反応混合物を一晩、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド１４を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for: C23H22N4O2S: 418.2; found 419.3 [M+H]+, tR = 3.34 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.57 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 4.76 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 17.1, 8.8, 3.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.98 - 1.80 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.36, 167.43, 166.14, 162.16, 145.92, 142.83, 133.89, 133.77, 129.44, 128.23, 127.18, 126.95, 123.21, 116.05, 114.36, 104.23, 73.03, 55.00, 34.03, 31.95, 23.92, 22.24。
【０２８５】
（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩５を使用して類似の様式で、（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド１５を調製した。
【０２８６】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メトキシアセトアミド（化合物７６）
【化６５】
0005922027.tif 000075
【０２８７】
一般手法７を使用して調製した：無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（２−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩７１（１５ｍｇ、０．０３ミリモル）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１１ｍｇ、０．１ミリモル）を、その後、塩化２−メトキシアセチル（１１．８ｍｇ、０．１ミリモル）を加え、反応混合物を一晩、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メトキシアセトアミド７６を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for: C25H25N3O3S: 447.2; found 448.1 [M+H]+, tR = 3.70 分。
【０２８８】
一般手法８．  インダンカルバメートの調製
ＤＣＭ（０．０３Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミン（１当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３当量）および適切なカルボノクロリデート（１．５当量）を室温で加えた。反応混合物を４時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、純粋な生成物を、水により沈殿または分取ＨＰＬＣにより単離した。
【０２８９】
一般手法８を使用して、化合物１６、６８、８９、および９０を調製した。
【０２９０】
（Ｓ）−メチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（化合物１６）
【化６６】
0005922027.tif 000076
【０２９１】
一般手法８を使用して調製した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩４（１５ｍｇ、０．０３ミリモル）およびＴＥＡ（１１ｍｇ、０．１ミリモル）の撹拌溶液に、クロロ蟻酸メチル（１０ｍｇ、０．１ミリモル）を加えた。反応混合物を１６時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（２ｍＬ）を加えた。その結果生じた固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、白色固体として１２ｍｇ（９２％）の（Ｓ）−メチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート１６を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H22N4O3S: 434.1; found 435.3 [M+H]+, tR = 3.69 分。
【０２９２】
（Ｓ）−メチル（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（化合物９０）
【化６７】
0005922027.tif 000077
【０２９３】
一般手法８を使用して調製した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（２−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩７１（１５ｍｇ、０．０３ミリモル）およびＴＥＡ（１１ｍｇ、０．１ミリモル）の撹拌溶液に、クロロ蟻酸メチル（１０ｍｇ、０．１ミリモル）を加えた。反応混合物を１６時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（２ｍＬ）を加えた。その結果生じた固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、白色固体として６ｍｇ（５１％）の（Ｓ）−メチル（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート９０を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H23N3O3S: 433.2; found 434.1 [M+H]+, tR = 3.86 分。
【０２９４】
一般手法９．  インダンアミンのアルキル化
ＣＨ3ＣＮ（０．２Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミンの溶液に、Ｋ2ＣＯ3（３当量）および適切なハロゲン化アルキル（１．２当量）を加えた。ある場合には、ＴＥＡ（３当量）およびＤＭＦ（０．１Ｍ）を使用した。出発材料が消費されるまで、またはアミンのジアルキル化が優勢になるまで、混合物を８０〜９５℃で加熱した。必要に応じて、追加のハロゲン化アルキルを添加して、反応を促進させる。反応混合物を濾過して、無機固体を除去し、濃縮し、ＥＡ中に再懸濁させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）または分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を提供した。ＴＢＳ−保護アルコールは、４ＮのＨＣｌを使用して、脱保護した。
【０２９５】
一般手法９を使用して、化合物１７〜２０および９１〜９５を調製した。
【０２９６】
（Ｒ）−５−（５−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル
【化６８】
0005922027.tif 000078
【０２９７】
一般手法９を使用して調製した。無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩５（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）の懸濁液に、ＴＥＡ（３６．７ｍｇ、０．３６ミリモル）および（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３４．６ｍｇ、０．１４ミリモル）を加えた。この溶液を９５℃で撹拌した。１６時間後、さらに（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３４．６ｍｇ、０．１４ミリモル）を加え、１２時間に亘り加熱を続けた。水（５ｍＬ）を加え、反応混合物をＥＡ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１０ｍｇ（１５％）の（Ｒ）−５−（５−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for: C29H38N4O2SSi: 534.3; found 535.3 [M+H]+, tR = 3.08 分。
【０２９８】
（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩４を使用して類似の様式で、（Ｓ）−５−（５−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを調製した。
【０２９９】
（Ｒ）−５−（５−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物１７）
【化６９】
0005922027.tif 000079
【０３００】
１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（５−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（１０ｍｇ、０．０１８ミリモル）に、ジオキサン（０．５ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを加えた。この混合物を３時間に亘り室温で撹拌し、溶媒を蒸発させた。粗製材料を分取ＨＰＬＣにより精製して、７ｍｇ（９０％）の（Ｒ）−５−（５−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル１７を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for: C23H24N4O2S: 420.2; found 421.2 [M+H]+, tR = 2.38 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.76 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 3.68 - 3.20 (m, 2H), 3.20 - 2.89 (m, 2H), 2.72 - 2.53 (m, 2H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.49 - 2.27 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
【０３０１】
（Ｓ）−５−（５−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを使用して類似の様式で、（Ｓ）−５−（５−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル１８を調整した。
【０３０２】
（Ｓ）−５−（５−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル
【化７０】
0005922027.tif 000080
【０３０３】
一般手法９を使用して調製した。無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（２−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩７１（２５ｍｇ、０．０６ミリモル）の懸濁液に、ＴＥＡ（７．３ｍｇ、０．３６ミリモル）および（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（６．９ｍｇ、０．１４ミリモル）を加えた。この溶液を４８時間に亘り１００℃で撹拌した。反応混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させた。濃縮とカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）による精製によって、ネズミ色の固体として２９ｍｇ（９０％）の（Ｓ）−５−（５−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for: C30H39N3O2SSi: 533.3; found 534.3 [M+H]+, tR = 3.22 分。
【０３０４】
（Ｒ）−５−（２−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩７２を使用して類似の様式で、（Ｒ）−５−（５−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを調製した。
【０３０５】
（Ｓ）−５−（５−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物９２）
【化７１】
0005922027.tif 000081
【０３０６】
エーテル（１ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（５−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（１０ｍｇ、０．０１８ミリモル）の溶液に、エーテル（０．１ｍＬ）中２ＮのＨＣｌを加えた。この混合物を１２時間に亘り室温で撹拌し、溶媒を蒸発させた。粗製材料を分取ＨＰＬＣにより精製して、６ｍｇ（８０％）の（Ｓ）−５−（５−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル９２を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for: C24H25N3O2S: 419.2; found 420.2 [M+H]+, tR = 2.43 分。
【０３０７】
（Ｒ）−５−（５−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを使用して類似の様式で、（Ｒ）−５−（５−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル９１を調製した。
【０３０８】
（Ｓ）−メチル２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセテート
【化７２】
0005922027.tif 000082
【０３０９】
一般手法９を使用して調製した。ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩４（１５０ｍｇ、０．３６ミリモル）の懸濁液に、Ｋ2ＣＯ3（１５０．９ｍｇ、１．０９ミリモル）および２−ブロモ酢酸メチル（６７ｍｇ、０．４３ミリモル）を加えた。この懸濁液を８０℃で撹拌した。６時間後、さらに２−ブロモ酢酸メチル（６７ｍｇ、０．４３ミリモル）を加え、１２時間に亘り加熱を続けた。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をＥＡ（１５ｍＬ）中に再懸濁させ、水と塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、白色固体として１４６ｍｇ（９０％）の（Ｓ）−メチル２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセテートを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H24N4O3S: 448.2; found 449.1 [M+H]+, tR = 2.48 分。
【０３１０】
（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩５を使用して類似の様式で、（Ｒ）−メチル２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセテートを調製した。
【０３１１】
（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセテート
【化７３】
0005922027.tif 000083
【０３１２】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセテート（１４６ｍｇ、０．３５ミリモル）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８５．３ｍｇ、０．３９ミリモル）を加え、反応混合物を１６時間に亘り室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3、水、および塩水で洗浄した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、白色固体として１１８ｍｇ（６６％）の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセテートを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C29H32N4O5S: 548.2; found no M+, tR = 4.19 分。
【０３１３】
（Ｒ）−メチル２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセテートを使用して類似の様式で、（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセテートを調製した。
【０３１４】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸
【化７４】
0005922027.tif 000084
【０３１５】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセテート（１２０ｍｇ、０．２１ミリモル）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウムの６Ｎ溶液（１８０μＬ）を加え、混合物を一晩、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（５ｍＬ）中に溶解させ、１ＮのＨＣｌで酸性化させた。混合物をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、白色固体として１０８ｍｇ（９２％）の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸を得、これを、精製せずに次の実験に使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C28H30N4O5S: 534.2; found no M+, tR = 3.81 分。
【０３１６】
（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセテートを使用して類似の様式で、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸を調製した。
【０３１７】
（Ｓ）−メチル２−（（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセテート（化合物９９）
【化７５】
0005922027.tif 000085
【０３１８】
一般手法９を使用して調製した。ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（２−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩７１（１５０ｍｇ、０．３６ミリモル）の懸濁液に、Ｋ2ＣＯ3（１５０．９ｍｇ、１．０９ミリモル）および２−ブロモ酢酸メチル（６６ｍｇ、０．４３ミリモル）を加えた。この懸濁液を１６時間に亘り８０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をＥＡ（１５ｍＬ）で再懸濁し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、白色固体として７６ｍｇ（４７％）の（Ｓ）−メチル２−（（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセテートを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for  C25H25N3O3S: 447.2; found 448.2 [M+H]+, tR = 2.57 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 - 8.01 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 21.0, 7.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.74 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.24 (ddd, J = 15.8, 8.2, 5.6 Hz, 1H), 3.05 - 2.86 (m, 1H), 2.47 - 2.25 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 1H), 1.53 - 1.36 (m, 6H).  13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.14, 164.87, 161.08, 146.06, 141.45, 141.28, 138.20, 132.13, 131.96, 128.08, 127.98, 127.56, 126.77, 124.66, 116.17, 114.01, 103.76, 72.55, 62.94, 52.19, 48.53, 32.99, 31.34, 22.04。
【０３１９】
（Ｒ）−５−（２−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩７２を使用して類似の様式で、（Ｒ）−メチル２−（（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセテートを調製した。
【０３２０】
（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセテート
【化７６】
0005922027.tif 000086
【０３２１】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセテート（７６ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４４．５ｍｇ、０．２０ミリモル）を加え、反応混合物を１６時間に亘り室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＣＨＯ3、水、塩水で洗浄し、次いで、乾燥させた。濾液を濃縮することによって、白色固体として９０ｍｇ（９６％）の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセテートを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C30H33N3O5S: 547.21; found no M+, tR = 4.42 分。
【０３２２】
（Ｒ）−メチル２−（（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセテートを使用して類似の様式で、（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセテートを調製した。
【０３２３】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸
【化７７】
0005922027.tif 000087
【０３２４】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセテート（１２０ｍｇ、０．２２ミリモル）の撹拌溶液に、６Ｎの水酸化ナトリウム（１８０μＬ）を加え、混合物を一晩、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（５ｍＬ）中に溶解させ、１ＮのＨＣｌで酸性化させた。混合物をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、白色固体として１１０ｍｇ（９４％）の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸を得、これを、精製せずに次の実験に使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C29H31N3O5S: 533.2; found 534.2 [M+H]+, tR = 3.92 分。
【０３２５】
（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）アセテートを使用して類似の様式で、（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸を調製した。
【０３２６】
一般手法１０．  インダンアミノアミドの調製
ＤＭＦ（２Ｍ）中のＢｏｃ−保護（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミノ酸（１当量）にＨＯＢｔ（１．３５当量）およびＥＤＣ（１．３５当量）を加え、反応混合物を６０分間に亘り室温で撹拌した。適切なアミン（１．１当量）を加え、反応混合物を２時間に亘り室温で撹拌した。Ｂｏｃ−保護アミノアミドを水から沈殿させるか、またはＥＡで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物を再結晶化または分取ＨＰＬＣにより精製した。その結果生じた固体を、反応が完了するまで、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン中において５０℃で加熱した。生成物を、ジエチルエーテルの添加によって、塩酸塩として沈殿させた。
【０３２７】
一般手法１０を使用して、化合物２１〜２５、３９、および９８、１００〜１０８を調製した。
【０３２８】
（Ｓ）−２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩（化合物２１）
【化７８】
0005922027.tif 000088
【０３２９】
一般手法１０を使用して調製した。（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸（２５ｍｇ、０．０４ミリモル）に無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨＯＢｔ（９．４ｍｇ、０．０７ミリモル）およびＥＤＣ（１３．３ｍｇ、０．０７ミリモル）を加え、反応混合物を６０分間に亘り室温で撹拌した。ジメチルアミン（２．３ｍｇ、０．０５ミリモル）を加え、混合物を１２時間に亘り室温で撹拌した。粗製反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体としてＢｏｃ−保護アミノアミドを提供した。この材料を２時間に亘り５０℃でジオキサン中４ＮのＨＣｌにより処理した。反応混合物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、その結果生じた固体を採集して、１０ｍｇ（２工程で４６％）の（Ｓ）−２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩２１を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H27N5O2S: 461.2; found 462.1 [M+H]+, tR = 3.90 分。
【０３３０】
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸を使用して類似の様式で、（Ｒ）−２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩２２を調製した。
【０３３１】
５−（５−（（Ｓ）−１−（（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物１０４）
【化７９】
0005922027.tif 000089
【０３３２】
一般手法１０を使用して調製した。（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸（１２ｍｇ、０．０２ミリモル）およびＨＯＢｔ（４．５ｍｇ、０．０３ミリモル）に、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＥＤＣ（６．４ｍｇ、０．０３ミリモル）を加え、反応混合物を６０分間に亘り室温で撹拌した。（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（２．３ｍｇ、０．０２ミリモル）を加え、混合物を１２時間に亘り室温で撹拌した。粗製反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体としてＢｏｃ−保護アミノアミドを提供した。この材料を２時間に亘り５０℃でジオキサン中４ＮのＨＣｌにより処理した。反応混合物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、その結果生じた固体を採集して、５ｍｇ（２工程で５０％）の５−（５−（（Ｓ）−１−（（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩１０４を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C28H30N4O3S: 502.2; found 503.2 [M+H]+, tR = 3.77 分。
【０３３３】
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸を使用して類似の様式で、５−（５−（（Ｒ）−１−（（２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩１０２を調製した。
【０３３４】
（Ｒ）−２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸（化合物２７）
【化８０】
0005922027.tif 000090
【０３３５】
１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸（２０ｍｇ、０．０３ミリモル）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（０．２ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを加えた。この混合物を、濃縮される前に、２時間に亘り５０℃で撹拌し、エーテルと共に粉砕して、黄緑色の固体として１３ｍｇの（Ｒ）−２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H22N4O3S: 434.14, found 435.2 [M+H]+, tR = 2.51 分。
【０３３６】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸を使用して類似の様式で、（Ｓ）−２−（（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸２６を調製した。
【０３３７】
（Ｒ）−２−（（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸（化合物９６）
【化８１】
0005922027.tif 000091
【０３３８】
エタノール中の（Ｒ）−メチル２−（（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）に２ＮのＮａＯＨ（１．１ｍＬ）を加え、混合物を１２時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水中に溶解させ、１ＮのＨＣｌで酸性化させた。その結果生じた固体を濾過し、乾燥させ、黄緑色の固体として６０ｍｇ（６３％）の（Ｒ）−２−（（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸９６を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H23N3O3S: 433.1; found 434.2 [M+1] ]+, tR = 2.61 分。
【０３３９】
（Ｓ）−メチル２−（（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸を使用して類似の様式で、（Ｓ）−２−（（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）酢酸９７を調製した。
【０３４０】
一般手法１１．  インダンアミンの還元的アミノ化
ＭｅＯＨ（０．０１Ｍ）中の第一級または必要に応じて置換された第二級（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミン（１当量）の溶液に、酢酸（０．０１当量）および適切なアルデヒド（１．１当量）を加えた。反応混合物を、イミンの形成が完了するまで（２〜１８時間）、２５〜５０℃で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０当量）を加え、反応混合物を、還元が完了するまで（２〜８時間）、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＮａＨＣＯ3とＥＡの間で分配した。有機層を採集し、乾燥させ、分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３４１】
一般手法１１を使用して、化合物２８〜３０、１０９および１１０を調製した。
【０３４２】
（Ｓ）−５−（５−（１−（（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物２８）
【化８２】
0005922027.tif 000092
【０３４３】
一般手法１１を使用して調製した。無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩４（２５ｍｇ、０．０６ミリモル）および１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（６．４ｍｇ、０．０６ミリモル）に酢酸（１滴）を加えた。この溶液を、室温への冷却とＮａＢＨ4（４．６ｍｇ、０．１２ミリモル）の添加前に、３時間に亘り５５℃で撹拌した。混合物を１２時間に亘り室温で撹拌した。反応混合物を水（０．５ｍＬ）で反応停止させ、ＥＡ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分配した。有機層を水と塩水で洗浄し、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ハーフホワイト色の固体として２２ｍｇ（８１％）の（Ｓ）−５−（５−（１−（（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル２８を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H24N6OS:  456.2; found 457.2 [M+H]+, tR = 2.38 分。
【０３４４】
（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩５を使用して類似の様式で、（Ｒ）−５−（５−（１−（（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル２９を調製した。
【０３４５】
（Ｒ）−５−（５−（１−（（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物１０９）
【化８３】
0005922027.tif 000093
【０３４６】
一般手法１１を使用して調製した。無水ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩７２（２０ｍｇ、０．０５ミリモル）および１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（７ｍｇ、０．０７ミリモル）に酢酸（１滴）を加えた。この溶液を、室温への冷却とＮａＢＨ4（３７．８ｍｇ、０．１ミリモル）の添加前に、３時間に亘り５５℃で撹拌した。混合物を１２時間に亘り室温で撹拌した。反応混合物を水（０．５ｍＬ）で反応停止させ、ＥＡ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分配した。有機層を水と塩水で洗浄し、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１７ｍｇ（７７％）の（Ｒ）−５−（５−（１−（（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル１０９を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C26H25N5OS: 455.2; found 456.2 [M+H]+, tR = 2.53 分。
【０３４７】
（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩７１を使用して類似の様式で、（Ｓ）−５−（５−（１−（（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル１１０を調製した。
【０３４８】
（Ｓ）−２−イソプロポキシ−５−（５−（１−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（化合物３１）
【化８４】
0005922027.tif 000094
【０３４９】
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩４（２５ｍｇ、０．０６ミリモル）およびＤＩＥＡ（３２ｍｇ、０．２４ミリモル）の撹拌溶液に、（メチルスルホニル）エテン（２０ｍｇ、０．１８ミリモル）を加えた。反応混合物を２４時間に亘り９０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ハーフホワイト色の固体として９ｍｇ（３１％）の（Ｓ）−２−イソプロポキシ−５−（５−（１−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル３１を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H26N4O3S2: 482.1; found 483.1 [M+H]+, tR = 2.49 分。
【０３５０】
（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩５を使用して類似の様式で、（Ｒ）−２−イソプロポキシ−５−（５−（１−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゾニトリル３２を調製した。
【０３５１】
（Ｓ）−２−イソプロポキシ−５−（５−（１−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（化合物２２１）
【化８５】
0005922027.tif 000095
【０３５２】
１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩７１（６０ｍｇ、０．１５ミリモル）およびＤＩＥＡ（３２ｍｇ、０．２４ミリモル）の撹拌溶液に、（メチルスルホニル）エテン（９２ｍｇ、０．８８ミリモル）を加えた。反応混合物を２４時間に亘り９０℃で撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させた。粗製反応生成物をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、褐色液体として４４ｍｇ（６１％）の（Ｓ）−２−イソプロポキシ−５−（５−（１−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）ベンゾニトリル２２１を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H27N3O3S2: 481.1; found 482.1 [M+H]+, tR = 2.49 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 - 8.08 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 14.9, 7.3 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.75 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.15 (m, 5H), 3.10 - 2.96 (m, 4H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 1.93 (ddd, J = 12.8, 6.2, 1.7 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
【０３５３】
（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩７２を使用して類似の様式で、（Ｒ）−２−イソプロポキシ−５−（５−（１−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）ベンゾニトリル２２０を調製した。
【０３５４】
一般手法１２．  塩化スルホニルによるインダンスルホンアミドの調製
ＤＣＭ（０．０８Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミン（１当量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３当量）および適切な塩化スルホニル（１．５当量）を加えた。反応混合物を１８時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、純粋な生成物を、分取ＨＰＬＣによる精製後に単離した。
【０３５５】
一般手法１２を使用して、化合物３３〜３６および１１１〜１２０を調製した。
【０３５６】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンスルホンアミド（化合物３３）
【化８６】
0005922027.tif 000096
【０３５７】
一般手法１２を使用して調製した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩４（２０ｍｇ、０．０４ミリモル）およびＴＥＡ（１４．７ｍｇ、０．１４ミリモル）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（８．３ｍｇ、０．０７ミリモル）を加え、混合物を１６時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として１２ｍｇ（５５％）の（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンスルホンアミド３３を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C22H22N4O3S2: 454.1; found 455.1 [M+H]+, tR = 3.48 分。
【０３５８】
（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩５を使用して類似の様式で、（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンスルホンアミド３４を調製した。
【０３５９】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンスルホンアミド（化合物１１１）
【化８７】
0005922027.tif 000097
【０３６０】
一般手法１２を使用して調製した。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩７２（６０ｍｇ、０．１５ミリモル）およびＴＥＡ（０．０６ｍＬ、０．４ミリモル）に、０℃で塩化メタンスルホニル（８．３ｍｇ、０．０７ミリモル）を加え、反応混合物を１６時間に亘り室温で撹拌した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液と塩水で洗浄した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、白色固体として３９ｍｇ（５８％）の（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンスルホンアミド１１１を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H23N3O3S2: 453.1; found 454.1 [M+H]+, tR = 3.64 分。
【０３６１】
（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩７１を使用して類似の様式で、（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタンスルホンアミド１１２を調製した。
【０３６２】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エテンスルホンアミド
【化８８】
0005922027.tif 000098
【０３６３】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩４（４０ｍｇ、０．５ミリモル）およびＴＥＡ（４９ｍｇ、０．４８ミリモル）の撹拌溶液に、０℃で塩化２−クロロエタンスルホニル（７９ｍｇ、０．４８ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間に亘り室温で暖めた。反応混合物をＮａＨＣＯ3の添加により反応停止させた。生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、黄色固体として（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エテンスルホンアミドを提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H22N4O3S2: 466.1; found 467.1 [M+H]+, tR = 3.63 分。
【０３６４】
（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩５を使用して類似の様式で、（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エテンスルホンアミドを調製した。
【０３６５】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エテンスルホンアミド
【化８９】
0005922027.tif 000099
【０３６６】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩７２（０．５ｇ、１．３ミリモル）に、０℃でＴＥＡ（０．８８ｍＬ、６．３ミリモル）を、続いて、塩化２−クロロエタンスルホニル（０．４ｍＬ、１６３ミリモル）を加え、反応混合物を一晩、室温で撹拌した。この期間中に、追加の試薬ＴＥＡ（０．２ｍＬ）および塩化２−エタンスルホニル（０．１５ｍＬ）を加えて、反応の完了を促進した。反応混合物を濃縮し、粗製残留物をシリカゲルカラム（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、黄色微粉として３７８ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エテンスルホンアミドを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H23N3O3S2: 465.12; found 466.1 [M+H]+, tR = 3.82 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.48 - 7.26 (m, 3H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 16.5, 9.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.77 - 4.46 (m, 2H), 3.32 - 2.83 (m, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 1H), 1.40 (t, J = 5.8 Hz, 6H)。
【０３６７】
（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩７１を使用して類似の様式で、（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エテンスルホンアミドを調製した。
【０３６８】
一般手法１３．  マイケル付加によるインダンスルホンアミドの調製
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンビニルスルホンアミド（１当量）の撹拌溶液に、適切なアミン（１０当量）を加えた。反応混合物を１８時間に亘り８０℃で撹拌した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３６９】
一般手法１３を使用して、化合物３７〜３８および１２１〜１５３を調製した。
【０３７０】
Ｎ−（（Ｓ）−４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピリジン−１−イル）エタンスルホンアミド（化合物３７）
【化９０】
0005922027.tif 000100
【０３７１】
一般手法１３を使用して調製した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エテンスルホンアミド（４０ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液に、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（１８．７ｍｇ、０．２１ミリモル）を加え、反応混合物を１８時間に亘り８０℃に加熱した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイト色の固体として３０ｍｇ（５６％）のＮ−（（Ｓ）−４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピリジン−１−イル）エタンスルホンアミド３７を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C27H31N5O4S2: 553.2; found 554.2 [M+H]+, tR = 2.52 分。
【０３７２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エテンスルホンアミドを使用して類似の様式で、Ｎ−（（Ｒ）−４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピリジン−１−イル）エタンスルホンアミド３８を調製した。
【０３７３】
Ｎ−（（Ｒ）−４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタンスルホンアミド（化合物１４３）
【化９１】
0005922027.tif 000101
【０３７４】
一般手法１３を使用して調製した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エテンスルホンアミド（１０ｍｇ、０．０２ミリモル）の溶液に、（Ｒ）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（２０．６ｍｇ、０．１５ミリモル）を加え、反応混合物を１８時間に亘り８０℃に加熱した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１０ｍｇ（８０％）のＮ−（（Ｒ）−４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタンスルホンアミド１４３を調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C29H34N4O4S2: 566.2; found 567.2 [M+H]+, tR = 2.62 分。
【０３７５】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エテンスルホンアミドを使用して類似の様式で、Ｎ−（（Ｓ）−４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタンスルホンアミド１４１を調製した。
【０３７６】
一般手法１４．  インダンスルホンアミドエステルの調製
ＤＣＭ（０．２Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミン（１当量）の撹拌溶液に、室温で塩化スルホニル（１．５当量）を加えた。それほど反応性ではないまたはヒンダード塩化スルホニルエステルについては、ＤＩＥＡ（２〜３当量）を加えた。反応混合物を１８時間に亘り室温で撹拌した。粗製反応混合物をＤＣＭとＮａＨＣＯ3の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３７７】
一般手法１４を使用して、化合物１５４〜１５７を調製した。
【０３７８】
（Ｓ）−エチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセテート
【化９２】
0005922027.tif 000102
【０３７９】
一般手法１４を使用して調製した：ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル４（１７７ｇ、０．４７ミリモル）およびＤＩＥＡ（１８２ｍｇ、１．４ミリモル）の撹拌溶液に、新たに調製した２−（クロロスルホニル）酢酸エチル（１３１ｍｇ、０．７ミリモル）を加えた。４５分後、粗製反応生成物をＤＣＭとＮａＨＣＯ3の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、薄黄色固体として７５ｍｇ（３０％）の（Ｓ）−エチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセテートを提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H26N4O5S2: 526.1; found 527.1 [M+H]+, tR = 3.71 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.70 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 4.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.49 (ddd, J = 17.4, 9.5, 3.9 Hz, 1H), 3.26 - 3.05 (m, 1H), 2.56 (ddd, J = 12.9, 9.0, 4.4 Hz, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 1.41 - 1.37 (m, 6H), 1.28 (dd, J = 11.7, 4.6 Hz, 3H)。
【０３８０】
（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル５を使用して類似の様式で、（Ｒ）−エチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセテートを調製した。
【０３８１】
（Ｓ）−メチル２−（Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセテート（化合物１５５）
【化９３】
0005922027.tif 000103
【０３８２】
一般手法１４を使用して調製した：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル７１（２０ｍｇ、０．０４ミリモル）の溶液に、２−（クロロスルホニル）酢酸メチル（１０ｍｇ、０．０４ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩、室温で撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、オレンジ−褐色の油として１１．２ｍｇ（４１％）の（Ｓ）−メチル２−（Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセテート１５５を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H25N3O5S2: 511.1; found 512.2 [M+H]+, tR = 3.71 分。
【０３８３】
（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル７２を使用して類似の様式で、（Ｒ）−メチル２−（Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセテート１５４を調製した。
【０３８４】
一般手法１５．  インダンスルホンアミド酸の調製
２：１のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンスルホンアミドエステル（１当量）の溶液に、室温で６ＮのＮａＯＨ（５当量）を加えた。反応混合物を２４時間に亘り室温で撹拌した。粗製反応混合物を濃縮し、次いで、ＤＣＭ／ＩＰＡと１ＮのＨＣｌの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによる精製後に単離した。
【０３８５】
一般手法１５を使用して、化合物４０〜４１および１５８〜１６１を調製した。
【０３８６】
（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）酢酸（化合物４０）
【化９４】
0005922027.tif 000104
【０３８７】
一般手法１５を使用して調製した：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセテート（７５ｍｇ、０．８ミリモル）の撹拌溶液に、６ＮのＮａＯＨ（０．１２ｍＬ）を加えた。３時間後、粗製反応生成物を濃縮し、次いで、ＤＣＭ／ＩＰＡと１ＮのＨＣｌの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、薄黄色固体として４３ｍｇ（６０％）の（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）酢酸４０を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H22N4O5S2: 498.1; found 499.1 [M+H]+, tR = 3.34 分。
【０３８８】
（Ｒ）−エチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセテートを使用して類似の様式で、（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）酢酸４１を調製した。
【０３８９】
（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）酢酸（化合物１５９）
【化９５】
0005922027.tif 000105
【０３９０】
一般手法１５を使用して調製した：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセテート（１１．２ｍｇ、０．０２ミリモル）を含有する撹拌溶液に、６ＮのＮａＯＨ（１００μＬ）を加えた。１時間後、粗製反応生成物を濃縮し、この生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、薄黄色固体として５ｍｇ（４５％）の（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）酢酸１５９を調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for  C24H23N3O5S2: 497.1; found 498.1 [M+H]+, tR = 3.44 分。
【０３９１】
（Ｒ）−メチル２−（Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセテートを使用して類似の様式で、（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）酢酸１５８を調製した。
【０３９２】
一般手法１６．  インダンスルホンアミドアミドの調製
ＤＣＭ（０．２５Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンスルホンアミド酸（１当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３当量）およびＤＩＥＡ（２当量）を加えた。３０分後、アミンを加え、反応混合物を室温で１８時間に亘り撹拌した。反応を水により停止させ、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３９３】
一般手法１６を使用して、化合物４２〜４４、１６２および１６３を調製した。
【０３９４】
（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（化合物４３）
【化９６】
0005922027.tif 000106
【０３９５】
一般手法１６を使用して調製した：ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）酢酸（２０ｍｇ、０．０４ミリモル）にＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ミリモル）およびＤＩＥＡ（１０．３ｍｇ、０．０８ミリモル）を加えた。３０分後、ジエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍの溶液、２００μＬ、０．４ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１８時間に亘り撹拌した。反応を水（１００μＬ）により停止させ、溶媒を蒸発させた。粗製材料を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として１４ｍｇ（６６％）の（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４３を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H27N5O4S2: 525.2; found 526.2 [M+H]+, tR = 3.42 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.07 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 4.76 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 17.0, 8.8, 3.4 Hz, 1H), 3.20 (dt, J = 9.7, 7.1 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.72 (dtd, J = 11.4, 8.0, 3.5 Hz, 1H), 2.20 (dq, J = 13.1, 8.4 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.99, 165.73, 163.22, 161.71, 144.17, 141.92, 133.44, 133.34, 129.31, 127.92, 127.33, 126.37, 122.70, 115.57, 113.91, 103.71, 72.56, 59.23, 54.92, 38.30, 35.99, 31.36, 21.74.キラルＨＰＬＣ：（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドをヘキサン中４０％のＩＰＡ中で溶離した：100%のee, ｔR＝22.87分。
【０３９６】
（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）酢酸を使用して類似の様式で、（Ｓ）−２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４２を調製した。キラルＨＰＬＣ：97.8%のee,Ｓ−鏡像異性体のtR＝29.06分。
【０３９７】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−モルホリノ−２−オキソエタンスルホンアミド（化合物１６２）
【化９７】
0005922027.tif 000107
【０３９８】
一般手法１６を使用して調製した：ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）酢酸１５８（１５ｍｇ、０．０３ミリモル）にＨＡＴＵ（２６ｍｇ、０．０７ミリモル）およびＤＩＥＡ（７．８ｍｇ、０．０６ミリモル）を加えた。３０分後、モルホリン（５２ｍｇ、０．６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１８時間に亘り撹拌した。反応を水（１００μＬ）により停止させ、溶媒を蒸発させた。粗製材料を分取ＨＰＬＣにより精製して、８ｍｇ（４７％）の（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−モルホリノ−２−オキソエタンスルホンアミド１６２を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C28H30N4O5S2: 566.1; found 567.2 [M+H]+, tR = 3.77 分。
【０３９９】
一般手法１７．  インダンスルホンアミドアルコールの調製
ＴＨＦ（０．０６Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンスルホンアミドエステル（１当量）の撹拌溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（４当量）を加えた。反応混合物を７５℃に加熱し、メタノール（１０当量）を滴下した。１時間後、反応生成物を冷却し、濃縮した。純粋な生成物を分取ＨＰＬＣ精製により得た。
【０４００】
一般手法１７を使用して、化合物４５、４６、１６４、および１６５を調製した。
【０４０１】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド（化合物４６）
【化９８】
0005922027.tif 000108
【０４０２】
一般手法１７を使用して調製した：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセテート（１３ｍｇ、０．０２ミリモル）の撹拌溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｍｇ、０．０６ミリモル）を加えた。反応混合物を７５℃に加熱し、メタノール（０．０３ｍＬ、０．７ミリモル）を滴下した。１時間後、反応生成物を冷却し、濃縮した。粗製材料の分取ＨＰＬＣによる精製によって、６ｍｇ（６０％）の（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド４６を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H24N4O4S2: 484.1; found 485.1 [M+H]+, tR = 3.26 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.19 - 4.96 (m, 1H), 4.87 - 4.63 (m, 3H), 4.17 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 2H), 3.53 (ddd, J = 17.2, 8.8, 3.5 Hz, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.32 - 3.11 (m, 1H), 2.86 - 2.59 (m, 1H), 2.19 - 1.97 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.83, 165.72, 161.71, 144.11, 141.85, 133.47, 133.26, 129.53, 127.99, 126.92, 126.58, 122.64, 115.51, 113.87, 103.79, 72.54, 58.86, 57.43, 55.67, 34.69, 31.27, 21.73.キラルＨＰＬＣ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドをＭｅＯＨ中で溶離した、96.2%のee, ｔR＝12.58分（キラル方法２）。
【０４０３】
（Ｓ）−メチル２−（Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセテートを使用して類似の様式で、（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド４５を調製した。
【０４０４】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド（化合物１６５）
【化９９】
0005922027.tif 000109
【０４０５】
一般手法１７を使用して調製した：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセテート（２０ｍｇ、０．０４ミリモル）の撹拌溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（３．６ｍｇ、０．０９ミリモル）を加えた。反応混合物を７５℃に加熱し、メタノール（０．０６ｍＬ、１．４ミリモル）を滴下した。１時間後、反応生成物を冷却し、濃縮した。粗製材料の分取ＨＰＬＣによる精製によって、１２．２ｍｇ（６４％）の（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド１６５を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C24H25N3O4S2: 483.1; found 484.2 [M+H]+, tR = 3.45 分。
【０４０６】
（Ｒ）−メチル２−（Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファモイル）アセテートを使用して類似の様式で、（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド１６４を調製した。
【０４０７】
一般手法１８．  インダンスルファミドの調製
１，４−ジオキサン（０．０６Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミン（１当量）の撹拌溶液に、スルファミド（５当量）を加え、反応混合物を１６時間に亘り９０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０４０８】
一般手法１８を使用して、化合物４７、４８、１６６、および１６７を調製した。
【０４０９】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド（化合物４７）
【化１００】
0005922027.tif 000110
【０４１０】
一般手法１８を使用して調製した：ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩４（２５ｍｇ、０．０６ミリモル）にスルファミド（３０ｍｇ、０．３ミリモル）を加え、混合物を９０℃に加熱した。１６時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＭｅＯＨからの再結晶化による追加の精製によって、１５．９ｍｇ（２６％）の（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド４７を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C21H21N5O3S2: 455.1; found 456.1 [M+H]+, tR = 3.33 分.  1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 2H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.95 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 16.6, 8.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.26 (m, 1H), 3.07 (dt, J = 16.4, 8.3 Hz, 1H), 2.61 (dtd, J = 11.0, 7.9, 3.0 Hz, 1H), 2.00 (dq, J = 12.7, 8.8 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 166.64, 165.62, 161.19, 146.08, 141.36, 133.89, 133.15, 127.97, 127.51, 127.27, 125.78, 122.22, 115.57, 114.95, 102.29, 72.17, 57.67, 33.41, 30.73, 21.52.キラルＨＰＬＣ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドをＭｅＯＨ中で溶離した、98.6%のee, ｔR＝7.63分（キラル方法２）。
【０４１１】
（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩を使用して類似の様式で、（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド４８を調製した。キラルＨＰＬＣ：98%のee, Ｒ鏡像異性体についてのｔR＝9.10分（キラル方法２）。
【０４１２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド（化合物１６６）
【化１０１】
0005922027.tif 000111
【０４１３】
一般手法１８を使用して調製した：ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩７２（１００ｍｇ、０．０２ミリモル）にＤＩＥＡ（５８ｍｇ、０．３２ミリモル）およびスルファミド（１１５ｍｇ、１．２ミリモル）を加え、反応混合物を４時間に亘り９０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ4Ｃｌおよび塩水で連続して洗浄した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、８０ｍｇ（７３％）の（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド１６６を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C22H22N4O3S2: 454.1; found 455.4 [M+H]+, tR = 3.46 分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 18.4, 8.3 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.98 - 4.75 (m, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 16.3, 8.0 Hz, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.38 (t, J = 5.5 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.43, 161.42, 144.43, 141.31, 140.70, 138.02, 132.43, 132.20, 128.52, 128.18, 128.08, 126.65, 124.98, 116.30, 114.25, 103.78, 72.82, 59.25, 34.62, 31.13, 22.14.キラルＨＰＬＣ：（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミドを、ヘキサン中５０％のエタノールで溶離した。99.0%のee, ｔR＝40.47分。
【０４１４】
（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル７１を使用して類似の様式で、（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）スルファミド１６７を調製した。キラルＨＰＬＣ：99.1%のee,Ｓ−鏡像異性体のtR＝27.67分。
【０４１５】
一般手法１９．  インダンウレアの調製
ＤＣＭ（０．１６Ｍ）中のＣＤＩ（１．７当量）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（０．１６Ｍ）中の（Ｒ）−または（Ｓ）−インダンアミン（１当量）およびＥｔ3Ｎ（３当量）の撹拌懸濁液を加え、混合物を、２時間に亘り、または全てのインダンアミンが消費されるまで、撹拌した。必要に応じて、追加のＣＤＩを加えた。この溶液を適切なアミンに加え、反応混合物を１６時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、純粋な生成物を、分取ＨＰＬＣ後に単離した。
【０４１６】
一般手法１９を使用して、化合物５０〜６７および１６８〜２０５を調製した。
【０４１７】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物５６）
【化１０２】
0005922027.tif 000112
【０４１８】
一般手法１９を使用して調製した：ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＣＤＩ（１３．４ｍｇ、０．０８ミリモル）に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩５（２０．０ｍｇ、０．０４ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（１４．７ｍｇ、０．１４ミリモル）の懸濁液を加え、混合物を室温で２時間に亘り撹拌した。その結果生じた溶液を、室温でアゼチジン−３−オール塩酸塩（１５．９ｍｇ、０．１４ミリモル）の調製溶液に加えた。反応混合物を１６時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製材料を分取ＨＰＬＣにより精製して、１５ｍｇ（６２％）の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド５６を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C28H32N6O2S: 516.2; found 517.2 [M+H]+, tR = 2.43分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.76 (m, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.09 - 4.80 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 14.3, 7.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.22 (m, 3H), 3.10 (dt, J = 16.5, 8.3 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 5.1 Hz, 6H), 2.56 - 2.40 (m, 1H), 2.32 (dd, J = 9.8, 2.5 Hz, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 2.00 - 1.81 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.10, 165.84, 161.80, 145.94, 142.30, 133.54, 133.36, 128.86, 127.82, 126.94, 126.41, 122.72, 115.78, 114.01, 103.72, 72.71, 64.71, 55.95, 46.76, 44.20, 42.04, 34.06, 31.45, 27.30, 21.90, 21.89。
【０４１９】
（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩を使用して類似の様式で、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド５７を調製した。
【０４２０】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）モルホリン−４−カルボキサミド（化合物５８）
【化１０３】
0005922027.tif 000113
【０４２１】
一般手法１９を使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C26H27N5O3S: 489.2; found 490.2 [M+H]+, tR = 3.54 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.83 - 4.56 (m, 2H), 3.71 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 4H), 3.54 - 3.33 (m, 5H), 3.29 - 3.05 (m, 1H), 2.81 - 2.56 (m, 1H), 1.91 (ddd, J = 16.4, 13.1, 7.9 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.45, 166.17, 162.16, 157.98, 146.58, 142.87, 133.90, 133.77, 129.34, 128.20, 127.29, 126.95, 123.21, 116.06, 114.36, 104.22, 73.03, 66.92, 56.41, 44.54, 34.72, 31.85, 22.25。
【０４２２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１７２）
【化１０４】
0005922027.tif 000114
【０４２３】
一般手法１９を使用して調製した：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＣＤＩ（１１７ｍｇ、０．７２ミリモル）に、（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩７２、Ｅｔ3Ｎ（１４５ｍｇ、１．４４ミリモル）およびＤＣＭ（１ｍＬ）の懸濁液を加え、混合物を室温で２時間に亘り撹拌した。結果として生じた溶液を、室温でピロリジン（７７ｍｇ、１．０８ミリモル）の調製溶液に加えた。反応混合物を１６時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製材料を分取ＨＰＬＣにより精製して、１１０ｍｇ（７８％）の（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド１７２を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C27H28N4O2S: 472.1; found 473.2 [M+H]+, tR = 3.79 分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 6.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.29 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.91 (hept, J = 5.9 Hz, 1H), 3.31 - 3.20 (m, 4H), 3.17 - 2.95 (m, 2H), 2.43 (ddd, J = 10.7, 6.2, 2.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 164.79, 160.90, 156.46, 146.16, 141.10, 140.75, 137.75, 131.89, 131.80, 127.75, 127.71, 127.63, 126.53, 124.27, 115.92, 113.78, 103.60, 72.34, 55.78, 45.61, 34.87, 30.80, 25.57, 21.81。
【０４２４】
（Ｓ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル塩酸塩７１を使用して類似の様式で、（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド１７３を調製した。
【０４２５】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）モルホリン−４−カルボキサミド（化合物１８６）
【化１０５】
0005922027.tif 000115
【０４２６】
一般手法１９を使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C27H28N4O3S: 488.2; found 489.2 [M+H]+, tR = 3.54 分. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.99 - 4.83 (m, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 4H), 3.42 - 3.24 (m, 4H), 3.23 - 2.91 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.23, 161.35, 157.93, 146.06, 141.53, 141.16, 138.11, 132.35, 132.20, 128.26, 128.14, 126.90, 124.68, 116.38, 114.20, 103.97, 72.80, 66.91, 56.53, 44.50, 34.89, 31.31, 22.26。
【０４２７】
一般手法２０．  インダノールからのインダンアミンの調製
０℃でＤＣＭ（０．１４Ｍ）中のインダノール（１当量）を含んでいるフラスコに、ＳＯＣｌ2（２当量）を加えた。３０分間に亘り撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、２時間に亘り高真空下に置いた。その結果得られた粗製塩化物をＤＭＡ（０．０２Ｍ）中に溶解させた。アミン（３当量）、ＤＩＥＡ（３当量）、および場合によってはＮａＢｒ（３当量）を加え、その結果生じた反応混合物を一晩、５５〜６０℃で撹拌し、分取ＨＰＬＣまたはカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製した。
【０４２８】
一般手法２０を使用して、化合物２０６〜２１９を調製した。
【０４２９】
５−（５−（１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物２０７）
【化１０６】
0005922027.tif 000116
【０４３０】
一般手法２０を使用して調製した：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０５ミリモル）の撹拌溶液に、０℃で塩化チオニル（１２．６ｍｇ、０．１０６ミリモル）を加えた。反応混合物を３時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製塩化物をジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中に再溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（２０．５ｍｇ、０．１６ミリモル）およびエタノールアミン（９．７ｍｇ、０．１６ミリモル）を加え、反応混合物を一晩、７０℃で撹拌した。反応混合物を水（２００μＬ）で反応停止させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、１１ｍｇ（４６％）の５−（５−（１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル２０８を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H25N3O2S: 431.1; found 432.1 [M+H]+, tR = 6.48 分 (方法 2)。
【０４３１】
２−フルオロ−５−（チアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（ＴＨＺ  ＩＮＴ−３）
【化１０７】
0005922027.tif 000117
【０４３２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−（トリブチルスタンニル）チアゾール（１．００ｇ、２．７ミリモル）に、２−フルオロ−５−ヨードベンゾニトリル（０．７９１ｇ、３．２ミリモル）を加えた。溶液をＮ2で脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物Ｐｄ（Ｐｈ）2Ｃｌ2（０．１８７ｇ、０．２７ミリモル）を加えた。溶液を、２時間に亘り８５℃に加熱する前に、５分間に亘りさらに脱気した。冷却の際に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。混合有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（１０％のＥＡ／ヘキサン）により精製して、黄褐色固体として０．４５０ｇ（８２％）の２−フルオロ−５−（チアゾール−５−イル）ベンゾニトリルＴＨＺ  ＩＮＴ−３を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C10H5FN2S: 204.2; found 205.0 [M+H]+, tR = 3.00 分。
【０４３３】
５−（２−ブロモチアゾール−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（ＴＨＺ  ＩＮＴ−４）
【化１０８】
0005922027.tif 000118
【０４３４】
酢酸（１０．５ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（チアゾール−５−イル）ベンゾニトリルＴＨＺ  ＩＮＴ−３（０．４２９ｇ、２．１ミリモル）の撹拌溶液に、酢酸カリウム（０．４１２ｇ、４．２ミリモル）を加えた。臭素（０．６４７ｍＬ、１２．６ミリモル）を１０分間に亘り滴下し、反応混合物を４８時間に亘り室温で撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＥＡと塩水で洗浄した。混合有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（２０％のＥＡ／ヘキサン）により精製して、５−（２−ブロモチアゾール−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリルＴＨＺ  ＩＮＴ−４を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C10H4BrFN2S: 283.1; found 284.9 [M+H]+, tR = 3.33 分。
【０４３５】
５−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
【化１０９】
0005922027.tif 000119
【０４３６】
ジオキサン（１．８ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．２ｍＬ）中の５−（２−ブロモチアゾール−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリルＴＨＺ  ＩＮＴ−４（０．１００ｇ、０．３５ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルオキシ）シランＩＮＤ  ＩＮＴ−８（０．１４３ｇ、０．３８ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．１１２ｇ、１．１ミリモル）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４１ｇ、０．０３５ミリモル）を加えた。溶液をＮ2で脱気し、反応混合物を６時間に亘り８５℃で加熱した。冷却の際に、反応混合物を塩水で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。混合有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（３０％のＥＡ／ヘキサン）により精製して、白色固体として０．０５ｇ（３２％）の５−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリルを生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H27FN2OSSi: 450.6; found 451.1 [M+H]+, tR = 4.84 分 (方法 3)。
【０４３７】
５−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル
【化１１０】
0005922027.tif 000120
【０４３８】
一般手法２を使用して調製した。イソプロパノール（２ｍＬ）中の５−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（０．０４３ｇ、０．０９５ミリモル）の溶液に、ナトリウムイソプロポキシド（０．０７ｇ、０．０９０ミリモル）を加えた。反応混合物を１２時間に亘り６０℃で加熱した。冷却の際に、Ｎ2を流しながら溶媒を除去し、粗製反応混合物に、さらに精製せずに次の工程を行った。LCMS-ESI (m/z) calculated for C28H34N2O2SSi: 490.7, tR = 5.06 分 (方法 3)。
【０４３９】
５−（２−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物２２２）
【化１１１】
0005922027.tif 000121
【０４４０】
一般手法３を使用して調製した。粗製５−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（０．０４３ｇ、０．０９５ミリモル）に、ジオキサン（１．０ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを加えた。反応混合物を２時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を、Ｎ2を流しながら濃縮し、混合物をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中に溶解させた。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、０．０２ｇ（４３％）の５−（２−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チアゾール−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル２２２を生成した。LCMS-ESI (m/z): calcd for: C22H20N2O2S: 376.5; found 377.1 [M+H]+,  tR = 3.31 分。
【０４４１】
２−イソプロポキシ−５−（チオフェン−２−イル）ベンゾニトリル（ＴＨＩＯ  ＩＮＴ−１）
【化１１２】
0005922027.tif 000122
【０４４２】
マイクロ波用バイアルに、５−ブロモ−２−イソプロポキシベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．８３ミリモル）、チオフェン−２−イルボロン酸（１０６．５ｍｇ、０．８３ミリモル）、炭酸カリウム（３４５．３ｍｇ、２．４９ミリモル）およびジメチルエチレングリコール／Ｈ2Ｏの３：１の混合物（２ｍＬ）を入れた。反応混合物を、１０分間に亘り撹拌溶液にＮ2ガスで泡立てることによって脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２０．４ｍｇ、０．０２ミリモル）を加え、この溶液をさらに２分間に亘り脱気した。バイアルを、３０分間に亘り１００℃でのマイクロ波照射に施した。溶媒を除去し、残留物をＥＡ（１０ｍＬ）中に溶解させ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、無色油として１６５ｍｇ（８２％）の２−イソプロポキシ−５−（チオフェン−２−イル）ベンゾニトリルＴＨＩＯ  ＩＮＴ−１を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C14H13NOS: 243.1; found 266.0 [M+Na]+, tR = 3.90 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 3.6, 1.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 1.43 - 1.37 (m, 6H)。
【０４４３】
５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（ＴＨＩＯ  ＩＮＴ−２）
【化１１３】
0005922027.tif 000123
【０４４４】
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−イソプロポキシ−５−（チオフェン−２−イル）ベンゾニトリルＴＨＩＯ  ＩＮＴ−１（１６０ｍｇ、０．６６ミリモル）の溶液に、０℃で新たに結晶化させたＮ−ブロモスクシンイミド（１１８ｍｇ、０．６６ミリモル）を加えた。反応混合物を３時間に亘り室温で撹拌した（より長い反応時間と、過剰のＮＢＳの使用により、二臭素化が生じた）。反応混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗製生成物をシリカゲルカラム（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、白色固体として１２６ｍｇ（６０％）の５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルＴＨＩＯ  ＩＮＴ−２を提供した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C14H12BrNOS: 320.9; no M+, tR = 4.26 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.60 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
【０４４５】
５−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル
【化１１４】
0005922027.tif 000124
【０４４６】
一般手法１を使用して、５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルＴＨＩＯ  ＩＮＴ−２および（±）−（（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランＩＮＤ  ＩＮＴ−８から調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C29H35NO2SSi: 489.2; no M+ found, tR = 8.10 分 (方法 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 12.5, 3.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.78 - 4.55 (m, 1H), 3.21 (ddd, J = 15.9, 8.8, 2.8 Hz, 1H), 2.95 (dt, J = 16.2, 8.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.36 (m, 1H), 1.94 (dd, J = 12.6, 7.3 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.01 - 0.86 (m, 9H), 0.17 (d, J = 9.3 Hz, 6H)。
【０４４７】
５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物２２３）
【化１１５】
0005922027.tif 000125
【０４４８】
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の５−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１６ミリモル）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中４ＮのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を２時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、白色固体として２６ｍｇ（４０％）の５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル２２３を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H21NO2S: 375.1; found 398.1 [M+Na]+, tR = 3.96 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (q, J = 3.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.28 (ddd, J = 16.2, 8.5, 4.7 Hz, 1H), 3.11 - 2.91 (m, 1H), 2.53 (dddd, J = 13.1, 8.2, 6.9, 4.7 Hz, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 1H), 1.57 (s, 1H), 1.41 (d, J = 6.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.37, 146.65, 142.74, 141.52, 140.36, 131.55, 131.08, 130.96, 130.79, 127.79, 127.54, 126.67, 123.82, 116.57, 114.40, 103.82, 76.59, 72.43, 36.07, 30.88, 22.08。
【０４４９】
５−（５−（１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物２２４）
【化１１６】
0005922027.tif 000126
【０４５０】
５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルおよびエタノールアミンから、一般手法２０を使用して調製した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C25H26N2O2S: 418.2; found 419.1 [M+H]+, tR = 2.73 分。
【０４５１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チオフェン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート
【化１１７】
0005922027.tif 000127
【０４５２】
２０ｍＬのマイクロ波用バイアルに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートＩＮＤ  ＩＮＴ−１８（４４ｍｇ、０．１２ミリモル）、５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルＴＨＩＯ  ＩＮＴ−２（４０ｍｇ、０．１２ミリモル）、炭酸カリウム（５１ｍｇ、０．３７ミリモル）およびジメチルエチレングリコール／Ｈ2Ｏの３：１の混合物を入れた。反応混合物を、１０分間に亘り撹拌溶液にＮ2ガスを通して泡立てることによって脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１０．１ｍｇ、０．００８ミリモル）を加え、溶液をさらに２分間に亘り脱気した。バイアルに３０分間に亘り１００℃でマイクロ波を照射した。溶媒を除去し、残留物をＥＡ（１０ｍＬ）中に溶解させ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。生成物をクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、オフホワイト色の固体として１５ｍｇ（５１％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チオフェン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメートを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C28H30N2O3S: 474.2; no M+ found, tR = 4.43 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 6.3, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 11.9, 3.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.30 - 5.11 (m, 1H), 4.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J = 16.1, 8.7, 3.4 Hz, 1H), 3.02 (dt, J = 16.1, 8.1 Hz, 1H), 2.68 - 2.51 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 1H), 1.47 (d, J = 8.2 Hz, 9H), 1.41 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
【０４５３】
（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物２２５）
【化１１８】
0005922027.tif 000128
【０４５４】
一般手法５を使用して調製した。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）チオフェン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルカルバメート（１５ｍｇ、０．０３ミリモル）の撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中４ＮのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を１６時間に亘り室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、その結果生じた固体を１：１のＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として１０ｍｇ（９０％）の（Ｒ）−５−（５−（１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル２２５を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H22N2OS: 374.2; found 358.1. [M-NH2]+, tR = 2.69 分。
【０４５５】
５−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（ＴＨＩＯ  ＩＮＴ−３）
【化１１９】
0005922027.tif 000129
【０４５６】
２ｍＬのマイクロ波用バイアルに、２，４−ジブロモチオフェン（２０ｍｇ、０．０８ミリモル）、（３−シアノ−４−イソプロポキシフェニル）ボロン酸（１７ｍｇ、０．０８ミリモル）、炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２５ミリモル）およびＤＭＥ／Ｈ2Ｏの３：１の混合物（４ｍＬ）を入れた。反応混合物を、１０分間に亘り撹拌溶液にＮ2ガスを通して泡立てることによって脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７ｍｇ、０．００６ミリモル）を加え、溶液をさらに２分間に亘り脱気した。バイアルに、３０分間に亘り、または出発材料が消費されるまで、７０℃でマイクロ波を照射した。５−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルＴＨＩＯ  ＩＮＴ−３を、精製せずに次の実験に使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C14H12BrNOS: 320.9; no M+ observed, tR = 4.15 分。
【０４５７】
５−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル
【化１２０】
0005922027.tif 000130
【０４５８】
一般手法１を使用して、５−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルＴＨＩＯ  ＩＮＴ−３（０．０８ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シランＩＮＤ  ＩＮＴ−８（３１ｍｇ、０．０８ミリモル）から、１２ｍｇ（二工程で３０％）の５−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C29H35NO2SSi: 489.2; no M+ found, tR = 6.66 分 (方法 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.73 - 4.50 (m, 1H), 3.09 (ddd, J = 15.8, 8.7, 2.9 Hz, 1H), 2.88 (dt, J = 16.0, 8.1 Hz, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.94 (s, 9H), 0.16 (d, J = 9.9 Hz, 6H)。
【０４５９】
５−（４−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物２２６）
【化１２１】
0005922027.tif 000131
【０４６０】
一般手法３を使用して調製した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（１７ｍｇ、０．０３ミリモル）の溶液に、テトラヒドロフラン中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液（０．３ｍＬ、０．３ミリモル）を加え、反応混合物を一晩、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として５−（４−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル２２６を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H21NO2S: 375.1; found 398.1 [M+Na]+. tR = 3.84 分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06 - 6.89 (m, 1H), 5.29 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.77 - 4.49 (m, 1H), 3.20 (ddd, J = 16.0, 8.4, 4.7 Hz, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 1H), 2.50 (dddd, J = 13.0, 8.1, 6.8, 4.7 Hz, 1H), 2.11 - 1.88 (m, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.41 (d, J = 6.1 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.51, 146.35, 142.55, 142.00, 140.88, 133.16, 131.79, 131.24, 128.14, 127.69, 127.56, 124.16, 123.54, 122.06, 116.54, 114.39, 103.84, 76.68, 72.45, 36.28, 30.50, 22.08。
【０４６１】
（（４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（ＴＨＩＯ  ＩＮＴ−４）
【化１２２】
0005922027.tif 000132
【０４６２】
一般手法１を使用して調製した。２ｍＬのマイクロ波用バイアルに、２，４−ジブロモチオフェン（１５ｍｇ、０．０６ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）シランＩＮＤ  ＩＮＴ−８（２３ｍｇ、０．０６ミリモル）、炭酸カリウム（２６ｍｇ、０．１８ミリモル）およびＤＭＥ／Ｈ2Ｏの３：１の混合物（２ｍＬ）を入れた。反応混合物を、１０分間に亘り撹拌溶液にＮ2を通して泡立てることによって脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５ｍｇ、０．００４ミリモル）を加え、溶液をさらに２分間に亘り脱気した。バイアルに、３０分間に亘り、または出発材料が消費されるまで、７０℃でマイクロ波を照射した。その結果生じた（（４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランＴＨＩＯ  ＩＮＴ−４を、精製や処理を行わずに、次の実験に使用した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C19H25BrOSSi: 408.1; no M+ found, tR = 6.50 分 (方法 1)。
【０４６３】
２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１２３】
0005922027.tif 000133
【０４６４】
無水１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−イソプロポキシベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．８３ミリモル）、４，４，４'，４'，５，５，５'，５'−オクタメチル−２，２'−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２３３．７ｍｇ、０．９２０ミリモル）、および酢酸カリウム（２４６ｍｇ、２．５ミリモル）の懸濁液を、３０分間に亘りこの溶液にＮ2を通過させることによって脱気した。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（１３６ｍｇ、０．１６ミリモル）を加え、反応混合物を６時間に亘り８５℃で加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥＡ（１００ｍＬ）中に溶解させ、セライトに通して濾過した。濾液を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、白色固体として４０ｍｇ（１３％）の２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C16H22BNO3: 287.2; found 288.2 [M+H]+, tR = 4.07 分. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.30 (s, 12H)。
【０４６５】
５−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（ＴＨＩＯ  ＩＮＴ−５）
【化１２４】
0005922027.tif 000134
【０４６６】
ＤＭＥ／Ｈ2Ｏの３：１の混合物（４ｍＬ）中の（（４−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランＴＨＩＯ  ＩＮＴ−４（０．１２ミリモル）を含有する粗製反応混合物に、２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１７．９ｍｇ、０．０６ミリモル）を加え、この溶液を２分間に亘り脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（７ｍｇ、０．００６ミリモル）を加え、反応混合物をさらに２分間に亘り脱気した。反応混合物を３０分間に亘り１００℃でマイクロ波条件下において加熱した。反応混合物をＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１２ｍｇ（二工程について、４０％）の５−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルＴＨＩＯ  ＩＮＴ−５を得た。LCMS-ESI (m/z) calculated for C29H35NO2SSi: 489.2; no M+ found, tR = 6.66 分 (方法 1)。
【０４６７】
５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル（化合物２２７）
【化１２５】
0005922027.tif 000135
【０４６８】
一般手法３を使用して調製した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５−（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−２−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリルＴＨＩＯ  ＩＮＴ−５の溶液に、テトラヒドロフラン中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液（０．２ｍＬ、０．２ミリモル）を加え、反応混合物を一晩、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として３ｍｇ（２２％）の５−（５−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）チオフェン−３−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル２２７を生成した。LCMS-ESI (m/z) calculated for C23H21NO2S: 375.1; found 398.1 [M+Na]+. tR = 3.85 分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.10 - 6.74 (m, 1H), 5.37 - 5.15 (m, 1H), 4.67 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 16.2, 8.5, 4.7 Hz, 1H), 3.14 - 2.98 (m, 1H), 2.66 - 2.40 (m, 1H), 2.09 - 1.87 (m, 1H), 1.57 (s, 1H), 1.41 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
【０４６９】
選択した化合物およびそれらの対応する分析データが表１に示されており、ここで、ＬＣＭＳデータは方法２（一般方法を参照）を使用して収集した。鏡像異性体純度は、重要な中間体と選択した最終化合物について、決定し、残りの化合物については、合成から予測した。
【表１−１】
0005922027.tif 000136
【表１−２】
0005922027.tif 000137
【表１−３】
0005922027.tif 000138
【表１−４】
0005922027.tif 000139
【表１−５】
0005922027.tif 000140
【表１−６】
0005922027.tif 000141
【表１−７】
0005922027.tif 000142
【表１−８】
0005922027.tif 000143
【表１−９】
0005922027.tif 000144
【表１−１０】
0005922027.tif 000145
【表１−１１】
0005922027.tif 000146
【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
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【表１−２６】
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【表１−２７】
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【表１−２８】
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【表１−２９】
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【０４７０】
バイオアッセイ
アッセイ手法
ｃＡＭＰレポーターアッセイのＳ１Ｐ1−媒介阻害の生成
ｐｃＤＮＡ３．１にクローニングされたＳ１Ｐ1／ＥＤＧ１を含有する哺乳類発現プラスミドをMissouri S&T cDNA Resource Centreから購入した。ヒトＳ１Ｐ1／ＥＤＧ１のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、Hla and Maciag (J Biol Chem, 265(1990), 9308-9313)に公表されている。Ｓ１Ｐ1／ｐｃＤＮＡ３．１をＣＲＥ−ｂｌａ  ＣＨＯ  Ｋ１（Invitrogen）細胞株にトランスフェクションし、標準技法を使用して、安定な単一細胞クローンを選択した。機能的Ｓ１Ｐ1／ＥＤＧ１レポーターの発現は、Ｓ１Ｐ1抗体（R&D Systems、クローン218713）を有する細胞表面ＦＡＣＳおよびホルスコリン誘発ｃＡＭＰのＳ１Ｐ−媒介阻害により確認した。
【０４７１】
Ｓ１Ｐ1ＣＲＥ−ｂｌａ  ＣＨＯＫ１レポーターアッセイ−Ｓ１Ｐ1アゴニストの特徴付け
細胞を、１０4細胞／ウェル／１９．５μｌのアッセイ培地（ＤＭＥＭ−フェノール不含有、０．５％の活性炭／デキストラン処理済み血清、２ｍＭのグルタミン、０．１ｍＭのＮＥＡＡ、１ｍＭのピルビン酸Ｎａ、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ）で３８４−ウェルの黒色壁／透明底のプレートに播種し、５％のＣＯ2中において３７℃で１８時間に亘りインキュベーションした。用量応答曲線（１０分）を、ホルスコリンの存在下で１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、０．１％のプルロニックＦ１２７において作成した。細胞を３７℃で４時間に亘り２μＭのホルスコリンの存在下で０．５μｌの化合物により処理した。ＦＲＥＴ−ベースのβ−ラクタマーゼ蛍光基質（LiveBLAzer（商標）-FRET B/G Loading Kit CC4-AM; Invitrogen）を、製造業者の説明書にしたがって調製し、室温で２時間に亘り細胞と共にインキュベーションした。プレートをEx:410/Em:458 および Ex:410/Em:522で読み、応答比を決定した。データを非線形回帰により分析して、ホルスコリン誘発ｃＡＭＰの阻害についてのＥＣ５０を決定した。
【０４７２】
他のＳ１Ｐ受容体に勝る特異性
他のＳ１Ｐ受容体への化合物特異性を評価するために、以下の細胞株を使用した：Ｓ１Ｐ2  ＣＲＥ−ｂｌａ  ＣＨＯＫ１、Ｓ１Ｐ3−Ｇα１５  ＮＦＡＴ−ｂｌａ  ＨＥＫ２９３Ｔ(Invitrogen)、Ｓ１Ｐ4−ｂｌａ  ＴＡＮＧＯ  Ｕ２ＯＳ(Invitrogen)、Ｓ１Ｐ5−ｂｌａ  ＴＡＮＧＯ  Ｕ２ＯＳ(Invitrogen)。Ｓ１Ｐ1に関する同じアッセイ構成を使用したが、ホルスコリンは使用しなかった。Ｓ１Ｐ4およびＳ１Ｐ5アッセイは、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ培地(Invitrogen)において行った。Ｓ１Ｐ5細胞は、化合物により処理前に４８時間に亘りインキュベーションした。
【０４７３】
報告れさたＳ１Ｐ1活性
選択されたＳ１Ｐ1アゴニストに関する活性データが表２に示されている。活性範囲は、以下のように示される：＋＋＋＋は０．０５ｎＭ未満のアゴニスト活性を示し、＋＋＋は０．０５から０．５０ｎＭのアゴニスト活性を示し、＋＋は０．５０〜５．００ｎＭのアゴニスト活性を示し、＋は５．００ｎＭ超のアゴニスト活性を示す。Ｎ／Ａはデータなしを示す。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【０４７４】
具体的な化合物に関するＳ１Ｐ1−Ｓ１Ｐ5データが表３に示されている。アゴニスト値（ＥＣ50）はｎＭで報告されている。
【表３】
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【０４７５】
インビボアッセイ
ラットにおける絶対的経口生物学的利用能の決定
全て薬物動態学的研究を雌の非絶食スプラーグドーリーラット（Simonsen LaboratoriesまたはHarlan Laboratories）において行った。ラットは、ＡＬＡＡＣ公認施設に収容され、研究は、所内動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により認可されていた。動物は、実験の開始前に少なくとも４８時間に亘り研究所に慣らさせた。
【０４７６】
化合物は、５％ＤＭＳＯ／５％Ｔｗｅｅｎ２０および９０％純水（静脈内注射）または５％ＤＭＳＯ／５％Ｔｗｅｅｎ２０および９０％の０．１ＮのＨＣｌ（経口強制飼養）中に配合した。化合物の可溶性に応じて、代わりの経口配合物を使用した（例えば、０．５％のカルボキシメチルセルロース）。投与溶液の濃度は、ＨＰＬＣ−ＵＶにより検証した。静脈内投薬のために、化合物を、１分間に亘り頸静脈中への薬物注入ポンプにより、手動で拘束された動物に投与した（ｎ＝４、ラット／化合物）。経口投薬は、標準的なステンレス鋼製強制飼養針を使用した強制飼養によるものであった（ｎ＝２〜４、ラット／化合物）。両方の投与経路について、血液は投薬後に８時点で採集し、最後のサンプルは投薬の２４時間後に採集した。血液および／または血漿サンプルのアリコートを、９６ウェルのポリプロピレン製プレートに移し、分析まで−２０℃で凍結した。
【０４７７】
血液および／または血漿サンプルを室温で解凍した後、５μＬのＤＭＳＯを各ウェルに加えた。２００ｎＭの内部標準（４−ヒドロキシ−３−（α−イミノベンジル）−１−メチル−６−フェニルピリジン−２−（１Ｈ）−オン）および０．１％の蟻酸を含有する１５０μＬのアセトニトリルを加えることにより、タンパク質が沈殿した。プレートシェーカーでプレートを１分間に亘り混合して、タンパク質の沈殿を促進し、次いで、１０分間に亘り３，０００ｒｐｍで遠心分離して、タンパク質を小さく丸めた。上清を清浄なプレートに移し、１０分間に亘り３，０００ｒｐｍで遠心分離して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析の前に、どのような残りの固体材料も小さく丸めた。校正曲線標準は、新たな採集したＥＤＴＡラット血液にＤＭＳＯ中の５μＬの化合物の株を添加することによって準備した。各生物分析の実施に、５ｎＭから１０，０００ｎＭの範囲に亘る８点標準曲線が含まれた。
【０４７８】
ラットの薬物動態学的サンプル中の濃度は、８点標準曲線に対する標準化ＨＰＬＣ−ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して決定した。システムは、Ｌｅａｐ  ＣＴＣ  Ｐａｌインジェクタ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ３２００  ＱＴｒａｐと連結されたバイナリポンプを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣからなるものであった。化合物を、セキュリティガードを備えたPhenomenex Synergy Fusion RP 20x2mm 2um Mercury Cartridgeでクロマトグラフィー分析した。勾配法が用いられ、ここで、移動相Ａは、水中０．１％の蟻酸からなり、移動相はアセトニトリル中０．１％の蟻酸からなり、流量は０．７から０．８ｍＬ／分で変えられた。エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）インターフェースを使用して、正のイオン化モードでイオンを生成した。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）法を各化合物に特異的に開発した。加熱した噴霧器を、４．８μＡの噴霧器電流で３２５℃に設定した。娘イオンを生成するために使用される衝突エネルギーは、２９Ｖと３９Ｖの間に及んだ。各化合物に特異的な質量移行のＭＲＭから得られたピーク面積比を定量に使用した。この方法の定量の限界は典型的に５ｎＭであった。データは、Ａｎａｌｙｓｔソフトウェアバージョン１．４．２を使用して収集し、分析した。
【０４７９】
血液および／または血漿濃度対時間データは、非区分法(non-compartment method)（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン５．２；経口投薬についてはモデル２００および静脈内注射についてはモデル２０２）を使用して分析した。絶対的経口生物学的利用能は、以下の式：（経口ＡＵＣ×ＩＶ投薬）／（ＩＶ  ＡＵＣ×経口投薬）×１００を使用して計算した。
【０４８０】
リンパ球減少症
マウスにおいて：雌のＣ５７ＢＬ６（カリフォルニア州ギルロイ所在のSimonsen Laboratories）は、ＡＬＡＡＣ公認施設に収容し、研究は、所内動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により認可された。動物は、実験の開始前に少なくとも５日間に亘り研究所に慣らさせた。マウスに（ｎ＝３／化合物／時点）、５％ＤＭＳＯ／５％Ｔｗｅｅｎ２０および９０％の０．１ＮのＨＣｌからなるビヒクル中に配合された１ｍｇ／ｋｇの化合物を経口強制飼養により投薬した。対照マウスには、ビヒクルを経口投与した。末端全血サンプルを、心臓の穿刺によりイソフルランで麻酔されたマウスからＥＤＴＡ中に採集した。全血を、氷上で３０分間に亘り、ラット抗マウスＣＤ１６／ＣＤ３２（Mouse BD Fc Block, #553141）、ＰＥ−ラット抗マウスＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（BD #553089）、ＡＰＣ−Ｃｙ７−ラット抗マウスＣＤ８ａ（BD #557654）、およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６４７−ラットＣＤ４（BD #557681）と共にインキュベーションした。赤血球は、BD Pharm Lyse Lysing緩衝液（#555899）を使用して溶解させ、白血球は、ＦＡＣＳにより分析した。リンパ球減少は、ＣＤ４またはＣＤ８陽性Ｔ細胞である白血球の％として表した。２４時間に亘る全体的なリンパ球減少応答は、直線台形公式を使用して、効果曲線下面積（ＡＵＥＣ:the area under the effect curve）を計算することによって推測した。
【０４８１】
ラットにおいて、雌のラット（カリフォルニア州ギルロイ所在のSimonsen Laboratories）は、ＡＬＡＡＣ公認施設に収容し、研究は、所内動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により認可された。動物は、実験の開始前に少なくとも５日間に亘り研究所に慣らさせた。ラット（ｎ＝３／化合物／時点）には、５％ＤＭＳＯ／５％Ｔｗｅｅｎ２０および９０％の０．１ＮのＨＣｌからなるビヒクル中に配合された１ｍｇ／ｋｇの化合物を経口強制飼養により投薬した。対照ラットには、ビヒクルを経口投与した。全血サンプルを、後方の眼窩洞を通じてイソフルランで麻酔されたラットから採集し、末端サンプルは、心臓の穿刺によりＥＤＴＡ中に採集した。全血を、氷上で３０分間に亘り、マウス抗ラットＣＤ３２（BD #550271）、ＰＥ−マウス抗ラットＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０（BD #554881）、ＰＥＣｙ５−マウス抗ラットＣＤ４（BD #554839）、およびＡＰＣ−マウス抗ラットＣＤ８ａ（eBioscience #17-0084）と共にインキュベーションした。赤血球は、BD Pharm Lyse Lysing緩衝液（#555899）を使用して溶解させ、白血球は、ＢＤ  ＦＡＣＳＡｒｒａｙにより分析した。リンパ球減少は、ＣＤ４またはＣＤ８陽性Ｔ細胞である白血球の％として表した。２４時間に亘る全体的なリンパ球減少応答は、直線台形公式を使用して、効果曲線下面積（ＡＵＥＣ）を計算することによって推測した。いくつかの実験において、総リンパ球カウントは、標準インピーダンスに基づく動物血液学分析器（カリフォルニア州サクラメント所在のIDEXX Preclinical Research Services）を使用して決定した。
【０４８２】
具体的な化合物に関するラットリンパ球減少データが表４に示されている。０．２ｍｇ／ｋｇの単回投与方式から２４時間後のリンパ球減少の百分率が報告されている。３〜５日間投与方式から２４時間後に５０％のリンパ球減少を生じるのに必要な推測投与量（ＥＤ50）も報告されている。Ｎ／Ａはデータなしである。
【表４】
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【０４８３】
ラットにおける治療指数の評価
研究は、非断食の雄と雌のスプラーグドーリーラット（Simonsen Laboratories）において行ってよい。ラットは、ＡＬＡＡＣ公認施設に収容し、研究は、所内動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により認可され得る。動物は、実験の開始前に少なくとも５日間に亘り研究所に慣らされるべきである。
【０４８４】
前記化合物は、純水（ｐＨが塩化水素酸により約２．２に調節されている）中の０．５％のカルボキシメチルセルロース（Acros Organics）からなるビヒクル中の懸濁液として配合してもよい。同じ配合物を、以下に記載するラットのリンパ球減少症および毒物学の研究に使用する。懸濁液中の各化合物の濃度は、ＨＰＬＣ−ＵＶにより標的濃度の±１０％以内にあると実証されるべきである。
【０４８５】
毒物学研究の実施前に、雌ラットの末梢Ｔ細胞カウントへの各化合物の毎日３回から５回の影響を決定するものとする（先のラットにおけるリンパ球減少測定を参照）。これらのリンパ球減少症研究において、血液サンプルは、最後の研究投薬後にある間隔でＥＤＴＡ上に採集される。採集時間は各研究で同じである必要はないが、全ての研究は、最後の投薬後２４時間に採集されたサンプルを含むものとする。リンパ球減少のデータは、その後の毒物学研究のための同等に薬物動態学的に活性な用量を選択するためのバイオマーカーとして使用される。毒物学研究のための低い用量は、ビヒクル処理したラットに対するリンパ球減少症研究における最後の用量から２４時間後のＴ細胞カウントが５０％減少した各化合物の用量である。
【０４８６】
毒物学研究において、グループ当たり３匹の雄と３匹の雌を、体重に基づく無作為化を使用して服用グループに割り当てる。各研究における対照グループにビヒクルを服用させる。全ての動物に、５ｍＬ／ｋｇ／日の用量容積で連続して５日間または１４日間で強制飼養により経口投薬する。動物を副作用の徴候について毎日観察する。最後の研究投薬から２４時間後、ラットをイソフルランで麻酔し、血液学および臨床化学の評価のために末端血液サンプルを心臓内穿刺により採取する（カリフォルニア州サクラメント所在のIDEXX Laboratories）。気管付きの肺を採集し、秤量し、次いで、気管を通じて１０％の中性緩衝ホルマリンを潅流により組織学のために準備する。次いで、内固定された肺を、１０％の中性緩衝ホルマリン中で保存し、組織調査のために提出する（IDEXX）。
【０４８７】
肺／末端体重比が１０％増加する各化合物の用量は、線形補間により各化合物について推測することができる。次いで、治療指数を、Ｔ細胞が５０％減少する用量に対する肺質量が１０％増加する用量の比率として推測することができる。
【０４８８】
ラットにおけるＴＮＢＳクローン病の大腸炎モデルの概要
雄のスプラーグドーリーラット（１８０〜２００ｇ）を７日間に亘り慣らさせ、次いで、各グループがほぼ同じ平均体重を有するようにグループ当たり８匹のラットを割り当てる。疾病開始の２４時間前に、ラットから食物を奪う。ラットに麻酔し、体重を量り、次いで、肛門に挿入した２０ｇの供給針を通じて、８０ｍｇ／ｋｇのＴＮＢＳ溶液（５０％のＴＮＢＳ：５０％の２００プルーフのエタノール）を結腸に注入する。ラットは、麻酔から回復するまで、頭を下にした体勢に維持する。毎日の経口投薬は、６日間に亘りＴＮＢＳの注入から２時間後に開始する。プレドニゾロンは、陽性対照として働き、１０ｍｇ／ｋｇで毎日経口投与される。体重を毎日モニタし、最後の投薬から２４時間後に全てのグループを終わらせる。結腸を取り除き、糞便を洗い流し、狭窄症、癒着症および潰瘍を含む全体的な変化について検査する。結腸の長さ、末端２ｃｍの質量、および壁厚を記録する。
【０４８９】
マウスにおけるＡ型インフルエンザＨ１Ｎ１亜型の概要
雄のＣ５７Ｂ１／６（年齢６〜８週間）を７日間に亘り慣らさせ、次いで、各グループがほぼ同じ平均体重を有するようにグループ当たり５〜８匹のマウスを割り当てる。マウスを、気管内経路を通じて１０4ＰＦＵのマウス適合Ａ型インフルエンザウイルス（Ａ／ＷＳＮ／３３）を感染させる。次いで、マウスを、感染から１時間後に、０．２〜１．５ｍｇ／ｋｇの化合物で経口により治療する。感染から４８時間後に、頚部脱臼によりマウスを安楽死させ、気管支肺胞洗浄流体を採集することができる。ＥＬＩＳＡにより、定量的サイトカイン解析を行う。ある実験において、全身潅流を行い、炎症細胞の細胞計数のために、肺を採集することができる。寿命研究は、１４日間に亘る３〜１０×１０4ＰＦＵのマウス適合Ａ型インフルエンザウイルスによる感染によって行うものとする。