(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式
【化１】
0006043356.tif 000025
で表されるＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子であって、
ここで、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］−アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子は、１〜５００μｍの粒径範囲を有し、ｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍ、ならびに１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積によって定義される粒径分布を有する、
前記Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子。
【請求項２】
前記Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］−アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子は、２μｍ〜４００μｍの粒径範囲を有する、請求項１に記載のＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子。
【請求項３】
前記Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］−アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子は、ｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義される粒径分布を有する、請求項１又は請求項２に記載のＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子。
【請求項４】
前記Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］−アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子は、０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有する、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載のＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子。
【請求項５】
アセチルサルチル酸、トリフルリジン、イドクスウリジン、フォスカーネット、シドホビル、ガンシクロビル、アシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、および／またはバルガンシクロビルと組み合わせる、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載のＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子。
【請求項６】
感染症の治療用および／もしくは予防用ならびに／または感染症の伝染の予防用の請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載のＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子を含む医薬組成物。
【請求項７】
前記感染症は、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる感染症である請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子が、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤、溶媒および／または希釈剤と共に、１〜５００μｍの粒径範囲を有し、ｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍ、ならびに１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積によって定義される粒径分布を有する、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子を含む医薬組成物。
【請求項９】
前記Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子は、２μｍ〜４００μｍの粒径範囲を有する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子は、ｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義される粒径分布を有する、請求項８または請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶粒子は、０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有する、請求項８〜請求項１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
アセチルサルチル酸、トリフルリジン、イドクスウリジン、フォスカーネット、シドホビル、ガンシクロビル、アシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、および／またはバルガンシクロビルと組み合わせる、請求項８〜請求項１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物を、一日に三度、一日に二度、一日に一度、一週間に三度、一週間に二度、または一週間に一度投与することができる請求項６〜請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［明細書］
本発明は、医薬組成物からの増加した長期間の安定性および放出動態を示す明確な粒径分布範囲および比表面積範囲のＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの結晶性モノメシレート一水和物塩に関すると共に、そのような粒径分布範囲および比表面積範囲を有する上記Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメシレート一水和物を含む医薬組成物に関する。
［発明の背景］
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの合成は、ＥＰ１２４４６４１Ｂ１の記載から公知であり、微粉化されたＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドを含む錠剤の製剤のためのメタンスルホン酸を含む酸化合物の使用は、ＷＯ２００６／１０３０１１Ａ１に開示されている。
【０００２】
本発明の目的は、安定性および生物学的利用能に関して改良された特性を示す化合物Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの塩の特定の形を提供し、塩のこの特定の形を、医薬組成物の製造にとって好ましいものとし、化合物Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの塩が含まれた特定の形の安定性および生物学的利用能に関して改良された特性を示す医薬組成物を提供することである。
【０００３】
本発明の目的は、独立請求項の教示によって解決される。本発明のさらに有利な特徴、態様、および詳細は、本出願の従属請求項、明細書、図面、および実施例から明らかである。
［発明の説明］
室温において、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドの遊離塩基の４つの多形および非晶質形がある。さらに、溶媒に依存するが、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドの遊離塩基のための種々の溶媒和物を検出することができる。室温でのＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドの遊離塩基の上述された形の存在に基づいて、熱的安定性に対する結論を導き出すことはできない。したがって、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドの遊離塩基の長期間特性を決定することはできないので、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドの遊離塩基は、長期間安定な製剤には適切でない。さらに、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドの遊離塩基の低い溶解性は、そのメシレート一水和物塩と比較して、好ましくない薬物放出、および好ましくない吸収特性の原因になる。
【０００４】
驚くべきことに、メシレート一水和物塩が、特定のＰＳＤ（粒径分布）、ＰＳＲ（粒径範囲）、およびＳＳＡ（比表面積）を有する場合、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドのメシレート一水和物塩は、遊離塩基または他の塩の全ての欠点を克服することが明らかになった。
【０００５】
したがって、本発明は、次の式で表される結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物に関する。
【０００６】
【化１】
0006043356.tif 000002
式中、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物粒子は、１〜５００μｍの粒径範囲、ｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義される粒径分布、および１．０ｍ２／ｇ未満の比表面積を有する。
【０００７】
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の合成を下記に示す。
【０００８】
【化２】
0006043356.tif 000003
上記合成は、ボロン酸誘導体試薬、ボロラン試薬、またはボリナン試薬を使用し、エチル−４−ブロモフェニルアセテートと反応させ全収率約４０％の理論収率で単一段階で重要な中間体（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸を得る。（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸を４−メチル−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−スルホンアミドと反応させ、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドにし、（Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドは本願では「遊離塩基」とも称される）後に、特定のＰＳＤ、ＰＳＲ、およびＳＳＡを示す明確なモノメシレート一水和物塩（本願では「メシレート一水和物」または「メシレート一水和物塩」とも称せられる）に変換する。Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメシレート一水和物の合成のため単一反応ステップを下記に要約する。
【０００９】
ステップＡ：次の一般式Ａ＊の化合物Ａを
【００１０】
【化３】
0006043356.tif 000004
Ｒ１−ＯＨ、またはＲ１−Ｂ（ＯＲ）２の脱離下でおよび化合物Ａの中間体ボロン酸誘導体の形成においてボロン酸誘導体試薬、ボロラン試薬、ボリナン試薬、またはジボロン酸試薬と反応させること。
【００１１】
ここで、一般式Ａ＊の式中、Ｒ１は脱離基を表し、および
Ｒ２は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。
【００１２】
ここで、反応に好ましい触媒は、トリエチルアミンと酢酸パラジウム試薬系およびトリフェニルホスフィンと酢酸パラジウム試薬系またはトリエチルアミンとＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２であり、
ここで、中間体ボロン酸誘導体を、後に、対応するカルボン酸塩のアルカリ性溶液として（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸を得るために塩基性条件下で次の一般式Ｂ＊のピリジン化合物Ｂと反応させる。
【００１３】
【化４】
0006043356.tif 000005
式中、Ｒ３は脱離基を表す。
【００１４】
結果として生じる（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸を、種々のｐＨで簡単な洗浄、およびろ過ステップに続く沈殿または結晶化によって精製し、好ましくは適切な量の塩基を用いて、（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸の水性の酸性溶液のｐＨを３．５〜５．０、好ましくは３．８〜４．７に適切に調節する。簡単な洗浄およびろ過ステップの他に、例えば再結晶またはクロマトグラフィーによる（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸または任意の中間体のさらなる精製を必要としない。
【００１５】
ステップＢ：次の式
【００１６】
【化５】
0006043356.tif 000006
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドを得るためにステップＡから得られる（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸を４−メチル−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド
【００１７】
【化６】
0006043356.tif 000007
と反応させること。
【００１８】
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドを、後に、最も好ましくは今までのところ未知なＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドのメシレート塩の一水和物に（ステップＣとして）変換する。得られたＮ−［５−（アミノ−スルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメシレート一水和物を、１〜５００μｍの範囲の粒径、およびｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍおよびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義される粒径分布、および１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有する粒子、ならびに、より好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の粒子のＳＳＡを有するｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義されるＰＳＤを有する粒子として製剤化する。
【００１９】
上記合成において、本願で使用される用語「脱離基」は、ヘテロリシス結合開裂において電子対と共に脱離する分子断片である。脱離基は、アニオン分子または中性分子であることができる。一般的なアニオン性脱離基は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、およびＩ−などのようなハライド、およびパラ−トルエンスルホネート（「トシレート」、ＴｓＯ−）、トリフルオロメタンスルホネート（「トリフレート」、ＴｆＯ−、ＣＦ３ＳＯ２Ｏ−）、ベンゼンスルホネート（「ベシレート」、Ｃ６Ｈ５ＳＯ２Ｏ−）、またはメタンスルホネート（「メシレート」、ＭｓＯ−）などのようなスルホネートエステルである。
【００２０】
以下に示す一般式Ａ＊は、
【００２１】
【化７】
0006043356.tif 000008
フェニル残基の４位に脱離基を有する全てのフェニル酢酸エステルを含む。
【００２２】
従って、Ｒ１は好ましくは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｆ、および−ＯＴｓを表す。「−ＯＭｓ」基は−Ｏメシレートを表し、「−ＯＴｆ」基は−Ｏトリフレートを表し、「−ＯＴｓ」基は−Ｏトシレートを表す。
【００２３】
Ｒ２基は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、好ましくは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ６Ｈ１３、シクロ−Ｃ３Ｈ５、シクロ−Ｃ４Ｈ７、シクロ−Ｃ５Ｈ９、シクロ−Ｃ６Ｈ１１を表す。より好ましくは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３および−Ｃ５Ｈ１１である。特に好ましくは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、および−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００２４】
対応するジボロン酸のみならず様々なボロン酸誘導体、ボロランおよびボリナンを、本願で開示される本発明の合成のステップＡにおいて使用することができる。好ましくは、次の一般式のボロランであり、
【００２５】
【化８】
0006043356.tif 000009
式中、Ｒ’およびＲ”は独立して互いに、任意に置換もしくは未置換の１〜１０個の炭素原子を有する直鎖アルキル基もしくは分岐アルキル基、または任意に置換もしくは未置換の３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、または、Ｒ’およびＲ”は、ホウ素原子とともに複素環を形成することもでき、ここでＲ’およびＲ”は共に、置換もしくは未置換の２〜１０個の炭素原子を有する直鎖アルキレン基もしくは分岐アルキレン基を形成する。好ましくはＲ’およびＲ”は独立して互いに−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３、および−Ｃ５Ｈ１１を表す。環状ボロランが好ましい。
【００２６】
次のボロラン誘導体、ボリナン誘導体、およびジボロン酸誘導体が好ましい。
【００２７】
【化９】
0006043356.tif 000010
式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、独立して互いに置換もしくは未置換の１〜１０個の炭素原子を有する直鎖アルキル基もしくは分岐アルキル基、または置換もしくは未置換の３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖アルキル基であり、最も好ましくは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、および−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００２８】
上記ボロン含有化合物の特に好ましい例は、４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン（ピナコールボラン）、［１，３，２］ジオキサボロラン、［１，３，２］ジオキサボリナン、５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナン、４，６，６−トリメチル［１，３，２］ジオキサボリナン、４，４，６，６−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボリナン、４，４，５，５，６，６−ヘキサメチル［１，３，２］ジオキサボリナン、ジイソプロポキシボラン、ヘキサヒドロベンゾ［１，３，２］ジオキサボロール、９，９−ジメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ−［６．１．１．６２，６］デカン、６，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．６２，６］デカン、Ｂ２Ｐｉｎ２（ビス（ピナコラト）ジボラン）、ビス（ネペンチル（ｎｅｐｅｎｔｙｌ）グリコラト）ジボラン、およびカテコールボランである。
【００２９】
ステップＡにおいて、ボロン酸誘導体試薬、ボロラン試薬、ボリナン試薬、またはジボロン酸試薬を、単離および精製されない中間体ボロラン試薬または中間体ボリナン試薬を得るために一般式Ａ＊の化合物Ａと反応させる。この反応は、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、トリ−オルト−トリホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）、トリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−ブタン（ｄｐｐｂ）、および１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンｄｐｐｆと共に［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］およびＰｄＣｌ２のようなパラジウム塩、またはトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、およびＫ３ＰＯ４などのような様々な有機塩基および無機塩基の存在下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ファイバーキャット（Ｆｉｂｅｒｃａｔ）１０３２、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのようなあらかじめ形成された触媒の組み合わせによって系内で調製された各触媒の使用によってサポートされてよい。この反応のために７０℃〜１５０℃の温度、好ましくは８０℃〜１３０℃の温度、より好ましくは９０℃〜１１０℃の温度に加熱することが好ましい。さらに非プロトン性溶媒、および、このましくは無極性溶媒、ならびに好ましくは、ベンゼン、またはトルエン、またはキシレンなどのような芳香族溶媒が使用される。
【００３０】
中間体ボロン酸試薬を、続いて一般式Ｂ＊のピリジニル化合物と反応させる。一般式Ｂ＊のＲ３は脱離基を表す。したがって、Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｆ、および−ＯＴｓを表し、好ましくは−Ｃｌまたは−Ｂｒを表す。
【００３１】
対応する（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸エステルを、系内で、エステル結合を開裂するために塩基水溶液と処理する。カップリング／鹸化ステップ中に反応混合物を適度な温度に、好ましくは４０℃〜９０℃の温度に、さらに好ましくは、４５℃〜８０℃の温度に、さらに好ましくは５０℃〜７０℃の温度に、最も好ましくは５５℃〜６５℃の温度に加熱することは、有利であり得る。
【００３２】
重要中間体（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸の精製および単離後、（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸を、一度の単離および精製ステップを含んで少なくとも４０％の理論収率で得た。
【００３３】
続いて、（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸を、式
【００３４】
【化１０】
0006043356.tif 000011
で表されるＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドを得るために、ＥＰ１２４４６４１Ｂ１に記載される合成にしたがって調製された式
【００３５】
【化１１】
0006043356.tif 000012
で表される４−メチル−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−スルホンアミドと反応させた。
【００３６】
このＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドを結晶性メシレート一水和物に変換する。ここで、典型的な粒径範囲は１〜５００μｍ、および粒径分布は、好ましくはｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍおよびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、ここで結晶性粒子は、１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有し、より好ましくは、ＰＳＤは、ｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義され、ＳＳＡは０．３ｍ２／ｇ未満である。
【００３７】
パラメーターｄ（０．１）は、試料の全粒子の１０％を通すことを可能にする単一の概念的なふるいのメッシュサイズに関する。したがってｄ（０．１）＝２〜１００μｍは、試料において最小粒子の１０％を定義する粒径の上限が、２μｍ〜１００μｍであることを意味する。したがって、全粒子の１０％は、粒径ｄ（０．１）以下の意味を持ち、この場合、全粒子の１０％は２μｍ〜１００μｍの最大サイズを有する。
【００３８】
同様にして、パラメーターｄ（０．５）は、試料の全粒子の５０％を通すことを可能にする単一の概念的なふるいのメッシュサイズに関する。したがってｄ（０．５）＝３０〜２１０μｍは、より小さい粒子を含む試料の概念的な半分を定義する粒径の上限が、３０μｍ〜２１０μｍであることを意味する。したがって、全粒子の５０％は、粒径ｄ（０．５）以下の意味を持ち、この場合、全粒子の５０％は３０μｍ〜２１０μｍの最大サイズを有する。
【００３９】
同様にして、パラメーターｄ（０．９）は、試料の全粒子の９０％を通すことを可能にする単一の概念的なふるいのメッシュサイズに関する。したがってｄ（０．５）＝７０〜４０００μｍは、試料の最大粒子の１０％を定義する粒径の下限は、７０μｍ〜４０００μｍであることを意味する。したがって、全粒子の９０％は、粒径ｄ（０．９）以下の意味を持ち、この場合、全粒子の９０％は、７０μｍ〜４００μｍの最大サイズを有する。
【００４０】
結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメシレート一水和物粒子の粒径は、１μｍ〜５００μｍの範囲内、好ましくは、１．５〜４５０μｍの範囲で、より好ましくは２μｍ〜４００μｍの範囲であるとさらに好ましい。したがって、メシレート一水和物の粒径範囲（ＰＳＲ）は、１．０μｍ〜５００μｍ、好ましくは１．５μｍ〜４５０μｍ、より好ましくは２．０μｍ〜４００μｍ、さらにより好ましくは２．５μｍ〜３００μｍ、および最も好ましくは３．０μｍ〜２５０μｍである。ＰＳＲが全てにおいて言及されない場合、またはＰＳＲへの言及が、明確な値を述べない場合、ＰＳＲは１〜５００μｍの粒径と見なされるだろう。
【００４１】
さらに結晶性Ｎ−［５−（アミノ−スルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメシレート一水和物粒子の粒径分布は、ｄ（０．１）４〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍ、より好ましくはｄ（０．１）６〜９５μｍ、ｄ（０．５）５０〜２００μｍ、およびｄ（０．９）１００〜３９０μｍ、さらにより好ましくはｄ（０．１）７〜９０μｍ、ｄ（０．５）７０〜１９０μｍ、およびｄ（０．９）１３０〜３８０μｍ、さらにより好ましくはｄ（０．１）８〜８５μｍ、ｄ（０．５）８０〜１８５μｍ、およびｄ（０．９）１６０〜３７０μｍ、さらにより好ましくはｄ（０．１）９〜８０μｍ、ｄ（０．５）９０〜１８０μｍ、およびｄ（０．９）１８０〜３６０μｍ、さらにより好ましくはｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、およびｄ（０．９）２００〜３５０μｍ、ならびに最も好ましくはｄ（０．１）１１〜７０μｍ、ｄ（０．５）１１０〜１７０μｍ、およびｄ（０．９）２２０〜３４０μｍによって特徴づけられると好ましい。
【００４２】
さらに結晶性粒子の比表面積は、１．０ｍ２/ｇ未満、より好ましくは０．９ｍ２/ｇ未満、さらにより好ましくは０．８ｍ２/ｇ未満、さらにより好ましくは０．７ｍ２/ｇ未満、さらにより好ましくは０．６ｍ２/ｇ未満、さらにより好ましくは０．５ｍ２/ｇ未満、さらにより好ましくは０．４ｍ２/ｇ未満であると好ましく、最も好ましい粒子のＳＳＡは０．３ｍ２/ｇ未満である。
【００４３】
本願で使用される「メシレート一水和物」、または「結晶性メシレート一水和物」、または「メタンスルホン酸一水和物」、または「結晶性メタンスルホン酸一水和物」、または、「Ｎ−［５−（アミノ−スルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメシレート一水和物」、または「Ｎ−［５−（アミノ−スルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物」は、本願で定義されるＰＳＤ、ＰＳＲ、およびＳＳＡを有する結晶性Ｎ−［５−（アミノ−スルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物のことである。
【００４４】
本発明に係る結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物は、好ましくは、アセチルサリチル酸、トリフルリジン、イドクスウリジン、フォスカーネット、シドホビル、ガンシクロビル、アシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビルおよび／またはバルガンシクロビルと組み合わされる、および組み合わせて使用される。特に好ましくは、アセチルサリチル酸、またはアシクロビル、またはペンシクロビル、またはアセチルサリチル酸およびアシクロビル、またはアセチルサリチル酸およびペンシクロビルと組み合わされる。
【００４５】
本発明のメシレート一水和物または上記の薬物の混合物は、好ましくは、感染症の治療用および／または予防用および感染症、特に単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる感染症の伝染の予防用の医薬組成物の製造のために使用される。
【００４６】
上記に開示される合成にしたがって得ることができる結晶性Ｎ−［５−（アミノ−スルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメシレート一水和物を後に、医薬組成物を調製するために使用する。ここでＮ−［５−（アミノ−スルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメシレート一水和物は、本願で定義される粒径分布（ＰＳＤ）、比表面積（ＳＳＡ）および粒径範囲（ＰＳＲ）を有する。この医薬組成物に対して、アセチルサリチル酸、トリフルリジン、イドクスウリジン、フォスカーネット、シドホビル、ガンシクロビル、アシクロビル、ペンシクロビルおよび／またはアシクロビルのプロドラッグであるバラシクロビル、ペンシクロビルのプロドラッグであるファムシクロビル、および／またはバルガンシクロビルを加えてもよい。いくつかの供給者は、品名アシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）の代わりに品名アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）を使用する。さらに、これらの医薬組成物は、活性医薬成分に対する溶解特性を示す溶媒、希釈剤、または溶液を用いない固体医薬組成物であると好ましい。それで、粒子が溶解されず、粒径分布、粒径範囲、および比表面積に関して変わらないままである。
【００４７】
ＷＯ２００６／１０３０１１Ａにおいて、錠剤製造のための湿式造粒法がメタンスルホン酸を含む種々の酸を用いる塩基形のために記述される。Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドならびに安息香酸、乳酸、および硫酸から出発する結晶化実験の中で、結晶塩（一見したところ異なる多形で起こる）は、硫酸で単離されるだけであり得る。しかしながら、湿式造粒法において硫酸を使用することは、結果として好ましくない溶解特性を示す錠剤をもたらした（ＷＯ２００６／１０３０１１Ａの表３参照）。酸成分として１当量のメタンスルホン酸を用いて湿式造粒法を繰り返すことは（ＷＯ２００６／１０３０１１Ａの実施例５を参照する。）、結果として結晶遊離塩基およびメシレート一水和物塩の混合物を含む錠剤をもたらし（約９０：１０、Ｘ線粉末回折スペクトルの比較によって検出可能）、錠剤は、４０℃で４週間にわたって重大に変化しなかった（図１参照）。このメシレート／遊離塩基混合物は、低い溶解性および溶解挙動、少なくとも４つの多形の発生、ならびに長期間保存下での塩基および塩形間でのさらなる相互変換の追加的な危険性のため（錠剤混合物の水含有量および吸湿性にも依存する）、錠剤製剤には不適当であることが明らかになっていた。したがって、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドの明確なメシレート一水和物塩を得ることが可能であること、本願で開示されるような特徴的なＰＳＲ、ＰＳＤ、およびＳＳＡを有するＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドの明確なメシレート一水和物塩は、最新の全ての問題を克服し、固体製剤に明らかな利点を示す安定に調製する機会、長期間の安定性、および薬理学的適用できる医薬組成物を提供したことは、まさに驚くべきことであった。
【００４８】
錠剤化の目的のために、本願で定義されるようなＰＳＲ、ＰＳＤ、およびＳＳＡを有するＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物と通常の医薬成分との混合物の流動性は、より大きな粒子および狭い粒径分布によって改良される。粒径が減少するほど、機械的連動、水素結合、静電気力、ファンデルワールス力などのいくつかの粒子間力は、重力を上回って優位である。これらの力は粒子の表面に作用し、より小さい粒子は、より大きい粒子より、粒子の質量との関連でより大きい表面積を有する。さらに、これらの様々な結果は、流動性測定セットアップ、空気の湿度、および／または元の粒径などの粒子特性において異なるためであってよい。広い粒径分布は、錠剤化力、錠剤重量、および錠剤の含量均一性に影響する偏析を誘導する。広い粒径分布は、定義された範囲内のより小さい径分布を有する微小体バッチよりも錠剤化中の偏析問題を引き起こす。したがって、様々な技術によって調製できる様々な可能な粒径範囲、粒径分布、および比表面積のため、本願で定義されるＰＳＤ、ＳＳＡ、およびＰＳＲの範囲が医薬組成物の調製のために最も適切であることは当業者にとって予測不可能であった。
【００４９】
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶形の狭い粒径分布は、例えば与えられる平均粒径のために、より大きい粒子及びより小さい粒子が少なくなることになり、錠剤製造方法として直接圧縮に有利である。結果として生じる結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の粒径分布は物理的特性を有し、ここで、結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物のＰＳＲ，ＰＳＤ、およびＳＳＡは本願で定義される通りであり、好ましくは、粒径分布は、１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、より好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、およびｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義され、結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物は、湿式造粒ステップまたは乾式造粒ステップなしで直接圧縮によって製造することを可能にすることができるために特に適している。
【００５０】
本発明によると、少なくとも６５ｖ／ｖ％、より好ましくは少なくとも７０ｖ／ｖ％、さらにより好ましくは少なくとも８０ｖ／ｖ％、さらにより好ましくは少なくとも８５ｖ／ｖ％、さらにより好ましくは少なくとも９０ｖ／ｖ％、さらにより好ましくは少なくとも９５ｖ／ｖ％、最も好ましくは少なくとも９９ｖ／ｖ％の結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の粒子は、２〜４００μｍの粒径範囲に入る。さらに、４０ｖ／ｖ％のＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物粒子は２〜２５０μｍの粒径範囲に入ると好ましい。
【００５１】
微粒子形においてＮ−［５−（アミノ−スルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶形を使用することによって、改良された自由流動性、および凝集性紛体特性を示し、凝集性ブリケット、および乾式造粒挙動を示し、それらの効果は、効率的で頑強な直接圧縮に重要であることは驚くべきことであり、ここでＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶形のＰＳＲ，ＰＳＤ、およびＳＳＡは本願で定義される通りであり、好ましくは、粒径分布は、最後の混合において１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、より好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、およびｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義される。約４μｍより小さい粒径の過剰な結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物粒子が存在する場合、ピッキングおよびスティッキングが後の処理において引き起こされる傾向にある。約４００μｍよりも大きい粒径の過剰な結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物粒子が存在する場合、圧縮率は非常に悪くなる。したがって、少なくとも６５ｖ％／ｖ％の結晶性Ｎ−［５−（アミノ−スルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物は、２〜４００μｍの粒径範囲に入る。ここで、１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有し、粒径分布が、ｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、より好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の比表面積を有し、粒径分布が、ｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義される。結晶性Ｎ−［５−（アミノ−スルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物を処理する時、当該粒径分布は、実質的には変化されず、典型的に完全に変化されない。改良された全般的な特徴を考慮して、少なくとも６５ｖ／ｖ％、より好ましくは少なくとも７０ｖ／ｖ％、さらにより好ましくは少なくとも８０ｖ／ｖ％、さらにより好ましくは少なくとも８５ｖ／ｖ％、さらにより好ましくは少なくとも９０ｖ／ｖ％、さらにより好ましくは少なくとも９５ｖ／ｖ％、および最も好ましくは少なくとも９９ｖ／ｖ％の結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の粒子は、本願で定義されるＰＳＲ、ＰＳＤ、およびＳＳＡを有し、より好ましくは２〜４００μｍの粒径範囲に入る。ここで、結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の粒径分布は、１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、さらにより好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義される。
【００５２】
本発明によると錠剤の更なる利点は、錠剤が、本願で定義されるＰＳＤ、ＰＳＲ、およびＳＳＡを有する結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶形の当該粒径分布に基づいて最適な溶解速度を有するので、その薬物は、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドまたはその塩と比較して、より速く血流中に吸収され得る。さらに、本発明による錠剤を用いて得られる驚くべき分散時間は、内服用錠剤に有利である。更なる実施形態において、本発明による錠剤は、水中で分散して存在することができる。
【００５３】
ＰＳＲ、ＰＳＤ、およびＳＳＡが本願に定義される通りであるＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドの結晶性メシレート一水和物塩は、増加した長期間の安定性特性ならびに医薬組成物からの所望の放出動態および長期間安定性を示し、他のメシレート塩も含む最先端の技術において公知であるＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドの他の塩より優れている。。
【００５４】
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の単結晶Ｘ線構造解析を示す図４から明らかなように、その塩はメシレートおよびプロトン化されたピリジニル環との間で形成される。さらに正確に１ｍｏｌ当量のメタンスルホン酸、および１ｍｏｌ当量の水が結晶構造に包含され、ここで水分子の水素原子は、二つの異なるメシレート分子の酸素原子と水素結合を形成する。
【００５５】
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶化のための好ましい条件は、約１０ｖｏｌ．（ｖｏｌ．＝遊離塩基の１ｋｇ当たりのリットル）のエタノール／水（１：１）中に塩基を有する懸濁液を調製し、１５分間までの時間で５０〜５５℃で１．５当量のメタンスルホン酸を加え、０．５ｍｏｌ％の最終生成物の種を入れて、５０〜５５℃で１〜１．５時間エージングし、２．５時間２０〜２５℃に冷却する。
【００５６】
さらに１時間撹拌後、最終生成物を、ろ過および真空で乾燥させることによって結果として＞９５％収率で単離することができる。この手順を用いて、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物は、本願で定義される通りのＰＳＲ、ＰＳＤ、およびＳＳＡを有し、好ましくは、２〜４００μｍの粒径範囲を有し、粒径分布は、好ましくは１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、より好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義され、下記に記述されるような制御された条件下結晶化によって、残留Ｐｄが２ｐｐｍより少なく、純度が９９％を超えて、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドの過飽和溶液から、収率、純度、多形、ＰＳＤ、ＰＳＲ、およびＳＳＡに関して再現性よく調製されることが可能である。
【００５７】
過飽和溶液から自然に起こる結晶化は遊離塩基の共沈殿の結果として起こる。この過程を刺激するために、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の試料を５０℃でエタノールおよび水（１：１）の混合物に溶解し、続いて冷却し、約５時間０℃で撹拌した。沈殿物の試料を顕微鏡検査のために取り、沈殿物の試料はプリズム状に結晶化する（図３Ｂ）メシレート一水和物と比較して主に小さな針状晶（図３Ａ）を示す。１ＨＮＭＲ（核磁気共鳴）を適用して単離された針状晶を調査することによって、メシレートは検出されず、主に遊離塩基形が存在していた。この沈殿物の懸濁液を０℃または室温で保持することにより、針状晶を消費してプリズム状の結晶は緩やかに成長し（図３Ｃ）、そのことは、メシレート塩形への非常に緩やかな変換を示している。この実験は、よく定義された結晶化条件の選択の重要性を示す。
【００５８】
所望のＰＳＤ、ＰＳＲ、およびＳＳＡのＮ−［５−（アミノ−スルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物を得ること、当該混合物の撹拌をゆっくりとすること、および室温への当該混合物の冷却勾配を平坦化することも好ましい。さらに、５分〜１５分かけてメタンスルホン酸を昇温で添加し、メタンスルホン酸の添加の完結後、生じる混合物をこの昇温温度で１〜２時間保持することが好ましい。室温への冷却は、２〜３時間以内で行われ、混合物は後に室温でさらなる時間ゆっくり撹拌される。その後、結晶をろ過し、アルコール／水を用いて洗浄し、２０℃〜６０℃の温度、好ましくは、始めは２０℃で終わりは６０℃の温度で、真空下で乾燥させる。
【００５９】
所望のＰＳＤ、ＰＳＲ、およびＳＳＡのＮ−［５−（アミノ−スルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物を得るための修正された方法は、結晶化のために次の条件を適用する。メタンスルホン酸を昇温で、好ましくは３０℃〜９０℃の温度で、より好ましくは３５℃〜８０℃の温度で、さらにより好ましくは４０℃〜７０℃の温度で、さらにより好ましくは４５℃〜６０℃の温度で、最も好ましくは５０℃〜５５℃の温度で、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの過飽和溶液を生じるＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドを含む有機溶媒および水の混合物に添加する。水と混和または共溶の有機溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｎ−ＰｒＯＨ、Ｉ−ＰｒＯＨ、アセトニトリル、ＴＨＦ、アセトンなどのような溶媒が好ましい。さらに、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の種晶をＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の過飽和混合物に、３０℃から９０℃で、好ましくは３５℃から８０℃で、より好ましくは４０℃から７０℃で、さらにより好ましくは４５℃から６０℃で、最も好ましくは５０℃から５５℃のような昇温で添加することも好ましい。さらに、この混合物を中程度の速度からゆっくりの速度で、室温へゆっくり冷却することが好ましい。さらに、５分〜１５分かけてメタンスルホン酸を昇温で添加し、メタンスルホン酸の添加の完結後、生じる混合物をこの昇温温度で０．５〜５時間、より好ましくは１〜２時間保持することが好ましい。室温への冷却は、１〜５時間以内、好ましくは２〜３時間以内で行われ、混合物は後に室温でさらに好ましい時間ゆっくり撹拌される。その後、結晶をろ過し、アルコール／水を用いて洗浄し、好ましくは、２０℃〜６０℃の温度、好ましくは、始めは２０℃で終わりは６０℃の温度で、真空下で乾燥させる。
【００６０】
本願で定義されるＰＳＤ、ＰＳＲ、およびＳＳＡを有する結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物は、医薬組成物からの最適化された放出動態および改良された生物学的利用能を示す。さらに、保存特性、特に活性医薬成分（ＡＰＩ）および医薬製剤の長期間の安定性は、極めて良い。室温で２４月後のフィルムコートされた錠剤のＸ線回折スペクトル（有効性成分（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）５ｍｇ、２５ｍｇ、１００ｍｇ、プラセボと比較した測定にため粉末化される）は、結晶性に変化はないことを明らかにした（図５〜７参照）。
【００６１】
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドのメシレート塩と比較して、粒径分布が、好ましくは１．０ｍ２／ｇ未満の比粒子表面積を有するｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、更に好ましくは、１．０ｍ２／ｇ未満、好ましくは０．６ｍ２／ｇ未満、最も好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによってより好ましくは定義されるＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドのメシレート塩の一水和物は、驚くべきことに、予想外に最高で１７０℃のより良い熱安定性を有する。ＰＳＤ、ＰＳＲ、およびＳＳＡが本願で定義される通りであるＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメシレート一水和物の明確な利点は、当該証明された長期間安定性である。したがって、本発明のＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメシレート一水和物は、本願で定義されるＰＳＤ、ＰＳＲ、およびＳＳＡによって特徴づけられ、遊離塩基Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドと比較して長期間安定錠剤の調製に適している。
【００６２】
本発明に係る結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物は、感染症の治療および／もしくは予防のための、ならびに／または感染症の伝染の予防のために有用な化合物である。
【００６３】
結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物は、ヘルペスウイルスに対して、ならびにヘルペスウイルスによって引き起こされる感染症、および／または一つのヘルペスウイルスもしくは複数のヘルペスウイルスの伝染によって引き起こされる感染症に対して高い活性がある。したがって、本発明の結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物は、ヘルペスウイルスによって引き起こされる、または、一つのヘルペスウイルスもしくは複数のヘルペスウイルスの伝染によって引き起こされる病気の治療および／または予防ための医薬組成物の調製に有用である。
【００６４】
本発明のメシレート一水和物塩は、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる感染症の治療および／もしくは予防に、または一つのヘルペスウイルスもしくは複数のヘルペスウイルスの伝染の予防に特に有用である。単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ、亜型１および２）の感染症は、感染部位に基づいて複数の明らかな疾患の一つに分類される。口腔顔面のヘルペスウイルス感染症は、目に見える症状が口語的表現を用いて単純ヘルペスまたは熱性疱疹と呼ばれ、顔面および口に感染する。口腔顔面ヘルペスは感染症の最も一般的な形である。陰部ヘルペスは、単純ヘルペスウイルス感染症のなかで二番目に一般的な形である。陰部ヘルペスは、大部分はＨＳＶ−２のみによって引き起こされると信じられているが、陰部ＨＳＶ−１感染症は増加している。疱疹性ひょう疽、剣状ヘルペス、眼性ヘルペス（角膜炎）、脳ヘルペス感染症脳炎、モラレー（Ｍｏｌｌａｒｅｔ’ｓ）髄膜炎、新生児ヘルペス、およびおそらくベル麻痺などの他の疾患もまた単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる。
【００６５】
本発明のメシレート一水和物塩は、したがって、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる感染症の治療および／もしくは予防のために、ならびに／または単純ヘルペスウイルスの伝染の予防のために有用である。
【００６６】
本発明のメシレート一水和物塩を、アセチルサリチル酸、およびアセトアミノフェンなどのような抗炎症剤と組み合わせて、共に投与することができる。したがって、アセチルサリチル酸、および／またはアセトアミノフェンと本発明のメシレート一水和物の組み合わせ、ならびに当該組み合わせを含む医薬組成物は好ましい。
【００６７】
さらに、本発明のメシレート一水和物を、抗ウイルス剤と組み合わせることができ、および組み合わせて使用することができる。抗ウイルス剤は好ましくは代謝拮抗剤であり、最も好ましくは、核塩基類似体薬、ヌクレオチド類似体薬、またはヌクレオシド類似体薬である。抗ウイルス剤が、ヘルペスウイルスに対して、および／または一つのヘルペスウイルス、もしくは複数のヘルペスウイルスの伝染に対して有用であり、限定されないが、トリフルリジン、イドクスウリジン、フォスカーネット、シドホビル、ガンシクロビル、アシクロビルまたはペンシクロビルまたはアシクロビルのプロドラッグであるバラシクロビル、ペンシクロビルのプロドラッグであるファムシクロビル、またはバルガンシクロビを含む薬物の群から選択されるとさらに好ましい。
【００６８】
本発明のメシレート一水和物および抗炎症剤、例えば治療ワクチン、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ナノ粒子などの免疫調節剤、抗ウイルス剤または、ｎ−ドコサノールなどのようなウイルス取り込み阻害剤のような更なる活性化剤の組み合わせを、一つの単一医薬組成物で、または一つより多くの医薬組成物で、同時に投与してもよく、ここで各組成物は少なくとも一つの活性化剤を含む。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、公知の方法において、従来の固体および従来の薬学的に調製され補助剤中で、適切な用量レベルで調製されることができる。好ましい調製物は、口腔投与に適用されてよい。これらの投与形態は、例えば、錠剤（ｐｉｌｓ）、錠剤（ｔａｂｌｅｔｓ）、フィルム錠剤、被覆錠剤、持続放出製剤、およびカプセルなどを含む。
【００７０】
本発明に係る医薬組成物は、好ましくは５〜７０重量％、より好ましくは１０〜３０重量％の結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物を含む（全ての百分率データは、医薬調製物の重量に基づく重量百分率である）。ここで、ＰＳＤ、ＰＳＲ、およびＳＳＡは本願で定義された通りである。医薬組成物は、通常２〜６００ｍｇの結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物、好ましくは５〜５００ｍｇ、より好ましくは１０〜３００ｍｇ、特に好ましくは２０〜２００ｍｇの結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物を含む。ここで、ＰＳＤ、ＰＳＲ、およびＳＳＡは上記に開示される通りである。
【００７１】
本発明に係る医薬組成物は、任意選択的に一つ以上の充填剤を含み、充填剤は、例えば、微結晶性セルロース、ファイバーセルロース、リン酸カルシウム、およびマンニトールからなる群から選択される。本発明によると好ましくは、微結晶性セルロースおよびマンニトールが使用される。医薬組成物は、２０〜８０％、好ましくは４０〜８０％、特に好ましくは４５〜７０％の微結晶性セルロース、および１〜４０％、好ましくは５〜３０％、特に好ましくは１０〜２０％マンニトールを適切に含む。本発明に係る医薬調製物は、少なくとも一つの崩壊補助剤を含んでよく、崩壊補助剤は、例えばデンプン、プレゼラチン化デンプン、グリコール酸デンプン、クロスリンクされたポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム（＝クロスカルメルロースナトリウム）およびカルボキシメチルセルロースの他の塩からなる群から選択される。二つの崩壊剤の混合物も使用することもできる。本発明によると、クロスカルメルロースナトリウムの使用が好ましい。医薬組成物は、３〜３５％、好ましくは５〜３０％、特に好ましくは５〜１０％の崩壊補助剤を適切に含む。本発明の医薬調製物は、脂肪酸および脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも一つの潤滑剤を含んでよい。本発明によるとステアリン酸マグネシウムの使用が特に好ましい。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、フロー剤を含んでよく、フロー剤はコロイド無水シリカ、またはタルク粉末であることが可能である。本発明によるとコロイド無水シリカの使用が特に好ましい。フロー剤は、０．３〜２．０％、特に好ましくは０．４〜１．５％、最も好ましくは０．５〜１％の量で適切に使用される。
【００７３】
本発明の特に好ましい医薬組成物は、５％〜３０％の結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物、５％〜１０％クロスカルメロースナトリウム、０．５〜０．７％ステアリン酸マグネシウム、４０％〜７０％微結晶性セルロース、１０％〜２０％マンニトール、および０．５％〜１％コロイド無水シリカを含む。ここで、結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物のＰＳＤ、ＰＳＲ、およびＳＳＡは、本願で定義される通りであり、好ましくは１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、より好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義される。
【００７４】
本発明に係る更なる医薬組成物は、好ましくは３０〜９０重量％、より好ましくは５０〜７０重量％の結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物を含み、ここでＰＳＤ、ＰＳＲ、およびＳＳＡは、本願で定義される通りであり、好ましくは１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、より好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義される（全ての割合百分率データは、医薬調製物の重量に基づく重量割合百分率である）。医薬組成物は、単回投与に基づいて通常２０〜７５０ｍｇの結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物を含み、好ましくは、５０〜５００ｍｇ、特に好ましくは５０〜２５０ｍｇの結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物を含む。ここで、ＰＳＤ、ＰＤＲ、およびＳＳＡは本願で定義される通りである。
【００７５】
本発明に係る医薬組成物は、任意選択的に一つ以上の乾燥結合剤を含み、乾燥結合剤は、例えば、微結晶性セルロース、ファイバーセルロース、リン酸カルシウム、およびマンニトールからなる群から選択される。好ましくは、微結晶性セルロースが使用される。これは、市販の例えば記号表示ＡｖｉｃｅｌＢである。医薬組成物は、１〜２０％、好ましくは１〜１０％、特に好ましくは１〜５％の乾燥結合剤を適切に含む。本発明に係る医薬調製物は、少なくとも一つの崩壊補助剤を含んでよく、崩壊補助剤は、例えばデンプン、プレゼラチン化デンプン、グリコール酸デンプン、クロスリンクされたポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム（＝クロスカルメルロースナトリウム）およびカルボキシメチルセルロースの他の塩からなる群から選択される。二つの崩壊剤の混合物も使用することもできる。クロスカルメルロースナトリウム、およびクロスリンクされたポリビニルピロリドン、またはそれら二つの混合物が好ましい。医薬組成物は、３〜３５％、好ましくは１０〜３０％、特に好ましくは１５〜２５％の崩壊補助剤を適切に含む。本発明の医薬調製物は、脂肪酸および脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも一つの潤滑剤を含んでよい。ステアリン酸マグネシウムの使用が特に好ましい。
【００７６】
２５ｍｇの活性薬理学的成分（塩基形として算出される）を有する錠剤のための医薬組成物は、３２．３ｍｇのＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物、６０．９ｍｇの微結晶性セルロース、９．８ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、２０．０ｍｇのマンニトール、１．３ｍｇのコロイド無水シリカ、および０．９ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。ここでＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物のＰＳＤ、ＰＳＲ、およびＳＳＡは本願で定義される通りであり、好ましくは１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、より好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義される。混合物の全重量は１２５．０ｍｇである。
【００７７】
１００ｍｇの活性薬理学的成分を有する錠剤のための更なる医薬組成物は、１２９．０ｍｇの本発明のＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物、２４３．４ｍｇの微結晶性セルロース、３９．０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、８０．１ｍｇのマンニトール、５．０ｍｇのコロイド無水シリカ、および３．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。混合物の全重量は５００．０ｍｇである。
【００７８】
さらに、本発明は舌下適用のための医薬組成物も含み、調製物は典型的なビヒクルに加えて、活性成分として少なくとも結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物を含み、ＰＳＤ、ＰＳＲ、およびＳＳＡは本願で定義される通りである。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、次の防腐剤：フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド溶液、パラベン、ペンタネジオール、またはソルビン酸を含んでよい。
薬学的に許容できる担体、賦形剤、および／または希釈剤として、好ましくはラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体充填カプセル）のような不活性担体などの担体を使用することができ、適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、例えばアカシアなどの天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックス、例えばスクロースなどのような糖、小麦コーン米およびジャガイモ由来のデンプン、例えばアカシアなどのような天然ゴム、ゼラチンとトラガカント、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアンモニウムカルシウムアルギネートなどのような海草の誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのようなセルロース材、ポリビニルピロリドン、および例えばマグネシウムアルミニウムシリケートなどのような無機化合物；ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム、ステアリン酸、高融点ワックスなどのような潤滑剤、ならびに例えば塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびＤ，Ｌ−ロイシンなどのような他の水溶性潤滑剤；例えば、デンプン、メチルセルロース、グアーゴムなどのような崩壊剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルデンプンなどのような修飾デンプン、例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天などのような天然および合成ゴム、例えばメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのようなセルロース誘導体、微結晶セルロース、ならびに例えば、クロスカルメロースナトリウムなどのような架橋微結晶セルロース、例えばアルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのようなアルギネート、例えばベントナイトなどのような粘土ならびに発泡性混合物；着色剤、甘味料、香料、防腐剤を含み；グリデント（ｇｌｉｄｅｎｔｓ）は、例えば二酸化ケイ素およびタルクなどであり；適切な吸着剤は、粘土、酸化アルミニウムであり、適切な希釈剤は非経口的注射のための水または水／プロピレングリコール溶液、ジュース、例えばラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールなどの糖、小麦、コーンライス、およびジャガイモ由来のデンプン、ならびに、例えば微結晶セルロースなどのようなセルロースである。
【００８０】
次の実施例は、本発明の好ましい実施形態を明らかにすることを含む。続く実施例に開示される技術は、本発明の実施においてよく機能するために発明者によって開示される技術を表すことは当業者から評価されるべきであるので、当該実施のための好ましい態様を続けることを考慮されることができる。しかしながら、当業者は、本願の開示を考慮すると、いくつかの変化を開示される特定の実施形態にすることができ、本発明の精神および範囲から逸脱することのない同様または類似の結果をさらに得ることができる。
【００８１】
本発明に係る医薬組成物を、それらの必要な患者に、単回投与に基づいて約２０〜７５０ｍｇ、好ましくは５０〜５００ｍｇ、特に好ましくは５０〜２５０ｍｇの結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物を一日に一度の用量で投与することができる。ここで結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物のＰＳＤ、ＰＳＲ、およびＳＳＡは本願で定義される通りであり、好ましくは粒径分布は、１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、より好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義される。本発明に係る医薬組成物を、それらの必要な患者に一日に三度、一日に二度、一日に一度、一週間に三度、一週間に二度、または一週間に一度投与することもできる。一週間に三度、一週間に二度、または一週間に一度の頻度での投与が好ましく、特に好ましくは一週間に一度の投与である。すなわち、４００ｍｇ〜５００ｍｇの本発明のＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセト−アミドメタンスルホン酸一水和物を含む医薬組成物の一週間に一度の投与である。さらに、本発明のメシレート一水和物の投与を、高いローディング用量、例えば４００ｍｇ〜８００ｍｇの最初の単回投与で始め、治療期間にわたって一日につき、または一週間につき１００ｍｇ〜１５０ｍｇのより低い用量で投与を続けると好ましい。
【００８２】
本発明の種々の態様のさらなる修正および代替的な実施形態は、本明細書を考慮して当業者に明らかになるだろう。したがって、本願明細書は、実例と解釈されるだけであり、当業者に本発明を実施する一般的な方法を教示するためにある。本願に示されるおよび記述される本発明の形態は、実施形態の実施例と見なすことができることを理解することができる。全て本発明のこの明細書を利用した後、当業者におそらく明らかになるように、要素および物質を本願で説明されたものおよび記述されたものに置換してよく、部分および過程を入れ替えてよく、本発明の特定の特徴を独立して利用してよい。変更は、次のクレームに記述されたように本発明の精神および範囲から逸脱することなく本願で記述される要素において行われ得る。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】図１は、造粒実験後に得られるＸ線粉末回折のオーバーレイを示す。下から上に：Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメシレート一水和物、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミド（遊離塩基）、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミド、ＷＯ２００６／１０３０１１、実施例５に従ってメタンスルホン酸の１当量を用いて遊離塩基を造粒する。最も下の曲線はブランクの造粒マトリックスを示す。Ａ  遊離塩基およびメシレート一水和物の１：１（重量／重量）混合物を、塩に対する遊離塩基の比率の校正としてＸ線粉末回折を用いて分析した。比率は積分に基づいて算出され、８〜１２パーセントのメシレート一水和物の含有量を有する造粒混合物を示す。
【図２】図２は、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸とＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の混合物の顆粒のＸ線粉末回折スペクトルのオーバーレイを示す。４週間４０℃で密閉保存後（上）、４日間４０℃で密閉保存後（真ん中）、および初期試料、すなわちＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸とＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の混合物。
【図３】図３は、Ａ）遊離塩基形、Ｂ）結晶性、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物、およびＣ）メタンスルホン酸の添加後の自発的結晶化物質の顕微鏡写真を示す。
【図４】図４は、示される水素結合と共にＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物のＸ線構造を示す。ピリジニル環の窒素原子（右側底）は、プロトン化され、その水素原子との間で水素結合を形成し、その水素原子は、ピリジニル環窒素原子およびメシレートアニオンの酸素原子をプロトン化し、他の水素結合は、メシレートアニオンの他の酸素原子および水分子の水素原子との間で水素結合を形成し、さらに水分子の他の水素原子は、他のメシレートアニオンの酸素原子と水素結合を形成する。
【図５】図５は、５ｍｇのＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物のフィルムコートされた錠剤、プラセボ錠剤、および、２５℃で２４月後のＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物のＸ線粉末回折を示す。ここで、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の粒径分布は、好ましくは１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、より好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義される。
【図６】図６は、２５ｍｇのＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物のフィルムコートされた錠剤、プラセボ錠剤、および、２５℃で２４月後のＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物のＸ線粉末回折を示す。ここで、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の粒径分布は、好ましくは１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、より好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義される。
【図７】図７は、１００ｍｇのＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物のフィルムコートされた錠剤、プラセボ錠剤、および、２５℃で２４月後のＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物のＸ線粉末回折を示す。ここで、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の粒径分布は、好ましくは１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、より好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義される。
【図８】図８は、表７による６つの異なる錠剤の溶解曲線を示す。
【図９】図９は、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物を含む錠剤の単回投与量（５ｍｇ〜６００ｍｇ）、およびＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドとして測定されＡＵＣ∞との間の関係性を示す。ここで、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の粒径分布は、好ましくは１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、より好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義される。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
［実施例］
［実施例１］：本発明のＰＳＤ、ＰＳＲ、およびＳＳＡを有するＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物の合成
［ステップ１（鈴木−宮浦カップリングおよび鹸化）］
不活性反応容器に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(ＩＩ)クロリド（０．０１０ｅｑ）を充填し、再不活性化する。その後、トルエン（１．６５ｖｏｌ．）を加える。４０℃に加熱後、トリエチルアミン（３．００ｅｑ．）を加える。トルエン（０．８２ｖｏｌ．）中にエチル−４−ブロモフェニルアセテート（１．００ｅｑ．）を有する溶液を加える。結果として生じる懸濁液を９０〜９５℃に加熱し、ピナコールボラン（１．３０ｅｑ．）を６０〜９０分間にわたって投与する。９０〜９５℃で少なくとも後２時間撹拌を続け、ＨＰＬＣによって反応の変化を検査する。１０℃に冷却後、２−クロロピリジン（１．００ｅｑ．）を、反応混合物に充填する。その後、３０％ＮａＯＨ（６．００ｅｑ．）を加え、続いて５５〜６０℃に加熱する。この温度で少なくとも４時間撹拌を続け、ＨＰＬＣによって反応の変化を検査する。反応の変化が完結したとみなされた時点で、反応混合物を、０．８ｖｏｌ．（ｖｏｌ．各ステップにおける出発物質（＝１．００当量）のｋｇに関する、すなわちＬ／ｋｇ出発物質）の蒸留物が集められるまで、約３００ｍｂａｒで濃縮する。反応混合物を水（２．７２ｖｏｌ.）で希釈し、２０℃に冷却し、層を分離する。有機層を捨て、水層のｐＨを２０℃で３３％のＨＣｌの添加によってｐＨ１に調整する。ＭＩＢＫ（２．３０ｖｏｌ.）およびセライト（１６５ｇ／ｋｇ）を加え、結果として生じる混合物を少なくとも１５分間２０℃で撹拌し、固体を濾過によって取り除く。反応溶液およびフィルターケーキを連続して水でリンスし、混合した濾液を反応容器に再び移す。層を分離し、水層をＭＩＢＫで二回より多く洗浄する。水で希釈後、水性酸性生成物溶液を５５℃に加熱し、底にはセライト、上部には活性化されたチャコールで満たされたプラグに通してろ過する。セライト／チャコールプラグを予熱水（０．５ｖｏｌ．、５５℃）でもう一度洗浄し、混合した濾液を反応容器に再び充填した。２０℃で、３０％ＮａＯＨの添加によってｐＨを〜３．０に調整し、生成溶液を６０℃まで加熱した。さらにｐＨを４．１〜４．３に調整するようにＮａＯＨを投与した。結果として生じる懸濁液を１〜１．５時間６０℃で撹拌し、２０℃まで冷却した。この温度で少なくとも１時間さらに撹拌した後、生成物をろ過し、水で２回洗浄し、Ｎ２の気流で予備乾燥し、５０〜６５℃で真空で最終的に乾燥させた。標準的収率：３８〜４２％。
［ステップ２（アミドカップリング）］
反応溶液をステップ１からの生成物（１．００ｅｑ．）、および４−メチル−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド（１．０２ｅｑ．）で充填する。ＴＨＦ（７．０８ｖｏｌ．）およびＮＭＰ（１．１１ｖｏｌ.）を加える。結果として生じる懸濁液を、０℃まで冷却し、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２３ｅｑ．）を＞９０分間にわたって等量ずつ４回で加える。０℃で少なくとも２時間後、反応混合物を２０℃まで暖める。この温度で、さらに２時間撹拌を続け、ＨＰＬＣによって反応の変化を検査する。その後、１０〜１５℃で反応混合物の約２％（０．２ｖｏｌ．）を、少なくとも５分以内に水（１２．３ｖｏｌ）に加える。結果として生じる薄い懸濁液を少なくとも１時間１０〜１５℃で撹拌し、残存する大半の反応混合物を＞４時間にわたって投与する。１０〜１５℃で少なくとも０．５時間撹拌し、溶液をろ過し、水で洗浄し、十分な乾燥と見なされるまでＮ２の定流でヌッチェ（ｎｕｔｓｃｈｅ）フィルターで乾燥させた（ＬＯＤ＜４５％ｗ／ｗ；ＬＯＤ：乾燥減量）。
【００８５】
供給用反応容器を、粗生成物、ＴＨＦ（８．１５ｖｏｌ．）、および水（粗生成物の乾燥での損失に依存して１．１７ｖｏｌ．まで）で充填する。結果として生じる懸濁液を６０〜６５℃に加熱し、この温度で１時間撹拌する。ほとんど透明な溶液を、６０℃に加熱された加熱可能なレンズフィルターを用いて研磨濾過によって得る。供給用反応容器、移送ライン、およびフィルターを、ＴＨＦ（０．４４ｖｏｌ）および精製水（０．０６ｖｏｌ．）の混合物で６０〜６５℃で連続してリンスする。混合した濾液を、分離反応容器に集め、５０〜５５℃に加熱する。反応容器の含有物に水（３．２３ｖｏｌ．）を少なくとも３０分にわたって投与する。５０〜５５℃で１〜１．５時間撹拌を続け、水（８．９３ｖｏｌ．）を２時間以内でゆっくり加える。５０℃で１〜１．５時間撹拌後、結果として生じる懸濁液を２．５時間にわたって５℃に冷却し、さらに０．５時間撹拌する。その後、溶液をろ過し、水（３×２．９６ｖｏｌ．）で洗浄し、Ｎ２の定流でヌッチェ（ｎｕｔｓｃｈｅ）フィルターで予備乾燥させた。最終的な乾燥を、コニカルドライヤを用いて５０〜６５℃で真空で達成する。標準収率：７８〜８３％。
［ステップ３（塩形成）］
反応容器をステップ２からの生成物（１．００ｅｑ．）、エタノール（４．９６ｖｏｌ．）、および水（４．９６ｖｏｌ．）で充填する。結果として生じる懸濁液を５０〜５５℃に加熱後、メタンスルホン酸（１．１５ｅｑ．）を１５分以内で加える。出発物質の完全な溶解を、添加の最後に通常通り観察する。次の５分以内にすぐに、撹拌速度を最小の許容速度に減らし反応混合物を、前述の実施例で所望の多形で調製されたＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物（０．００５ｅｑ．）により種付けをする。５０〜５５℃で緩やかな撹拌を６０〜９０分間続け＞２．５時間の間に２０〜２５℃に冷却する。１時間を超える時間撹拌後、溶液をろ過し、エタノール／水５：２Ｖ／Ｖ（３．１０ｖｏｌ．）で洗浄し、窒素の気流で予備乾燥させ、２０〜６０℃で真空で最終的な乾燥のために、コニカルドライヤに移す。標準収率：＞９５％。
［粒子解析および検出］
分散ユニットマルバーンハイドロ２０００Ｓ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｈｙｄｒｏ  ２０００ｓ）を有するマルバーンマスターサイザー２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００）を液体分散のために使用した。分散剤は、ｎ−ヘプタン中で０．１％（体積／体積）の濃度でスパン（Ｓｐａｎ）ＴＭ８０を使用した。撹拌速度は、２，５００回転数／分であった。一般的に５０ミリグラムのＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物のスラリーを、４〜５ｍＬの分散剤を含むバイアル中で調製した。いくつかの凝集体が発生していた場合、それらを１０秒間超音波処理によって一次粒子に変換した。超音波処理は、凝集体をより小さな粒子に変換することにおいてありふれたことであることは、当業者は理解し得る。懸濁液が発生すると、懸濁液を、最適な濃度範囲に到達するまで、分散ユニットマルバーンハイドロ２０００Ｓ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｈｙｄｒｏ  ２０００ｓ）を有するマルバーンマスターサイザー２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００）に、ピペッティングによって移した。最適な濃度範囲を、マルバーンマスターサイザー２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００）によって表示される不透明（ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ）値によって評価した。一般的に最適な不透明（ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ）値は、約１０〜約２０％の範囲にある。続いて測定を、バックルラウンドの自動減算で行った。データをフラウンホーファー回折式を用いて自動的に分析した。顕微鏡検査のために、粒径分析に使用されたスラリーまたは新しいバッチのどちらかを使用した。観察された粒径を、ソフトウェアａｎａｌｙＳＩＳ  ｓｔａｒｔ  ５．０（オリンパスソフトイメージングソリューションズ（Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｓｏｆｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）ＧｍｂＨ）を用いて決定した。上述の手順は、ＵＳＰ  ４２９（粒径の光回折測定）およびＰｈ．Ｅｕｒ．２．９．３１（レーザー光回折による粒径分析）に従う。レーザー光回折による粒径分析に加えて、顕微鏡を用いての最適な調査を行った。放出測定の場合、システム適合性試験を分散前に行わなければならず、システム適合性試験は当業者にとって慣例である。
［実施例２］
実施例２によって開示される試験を、錠剤コアの溶解特性における活性医薬成分（ＡＰＩ）の粒径分布（ＰＳＤ）の影響を調査するために行った。粉末の、または粒状材料の、または液体中に分散された粒子の「粒径分布」という用語は、本願で使用される通り、値の列挙、または粒子存在の相対的な量を定義する数学関数であり、サイズに従って分類される。ｄ（０．１）、ｄ（０．５）、およびｄ（０．９）値は、測定された粒子の１０％、５０％、９０％が、定められたサイズより小さいかまたは同等であったということを示す。例えばｄ（０．１）＝５２、ｄ（０．５）＝１２９、およびｄ（０．９）＝２５７の値は、１０％の粒子は５２μｍより小さいかまたは同等、５０％の粒子は１２９μｍより小さいかまたは同等、９０％の粒子は２５７μｍより低いまたは同等であったということを意味する（参照、表１、試験バッチ数Ｇ０５）。本発明のＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物の異なるＰＳＤを有する錠剤コアの溶解特性を試験するために、１２９ｍｇ、および３２．３ｍｇの量中に本発明のＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物を含む１００ｍｇ、および２５ｍｇ（遊離塩基形として算出される）の錠剤コアをそれぞれ調製した。
［錠剤コアの型およびサイズ］
−１００ｍｇ錠剤コア、直径１１ｍｍ
−２５ｍｇ錠剤コア、直径７ｍｍ
［器具］
混合：ガラス管を有するボーレ（Ｂｏｈｌｅ）ＭＣ５
錠剤化：
・チャンバー供給シュー（ｃｈａｍｂｅｒ  ｆｅｅｄ  ｓｈｏｅ）を有するキリアン（Ｋｉｌｉａｎ）回転式圧縮
・用具（Ｔｏｏｌｉｎｇ）１００ｍｇ有効性成分含量：ある部位で切断スコアを有する１１ｒ１１、または１２ｒ１１
・用具（Ｔｏｏｌｉｎｇ）２５ｍｇ有効性成分含量：７ｒ６
［分析］
・溶解（１０００ｍｌ、０．１ＭＨＣｌ、ＵＳＰ装置２によるパドル装置、パドルスピード５０回転数／分、ｎ＝６）
［化合物（ＡＰＩ、活性医薬成分）］
ＡＰＩ：Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物、ここで少なくとも６５ｖ／ｖ％Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物粒子は、２〜５００マイクロメーター（μｍ）の粒径範囲に入る。
【００８６】
Ｇ０１、Ｇ０２、Ｇ０３、Ｇ０４、Ｇ０５はＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物の５つの異なる錠剤バッチであり、ここでＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物の粒径は、表１に示されるｄ（０．１）、ｄ（０．５）、およびｄ（０．９）の粒径分布を有する１〜４００μｍの範囲内である。
【００８７】
【表１】
0006043356.tif 000013
［最終混合物の調製］
異なるＡＰＩバッチを有する５つの最終混合物（バッチＧ０１〜Ｇ０５）を調製した。コアの製剤（２５ｍｇおよび１００ｍｇの有効性成分含量、遊離塩基形として算出される）を表２に示す。
【００８８】
【表２】
0006043356.tif 000014
最終混合物を、１．０ｍｍシーブを用いて原材料をふるい分けすることによって調製した。Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物、すなわち、ＡＰＩ、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、マンニトール、およびシリカ無水コロイドを自由落下ブレンダ―（ｆｒｅｅ  ｆａｌｌ  ｂｌｅｎｄｅｒ）中で３０分間混合した。ここで、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物の粒径分布は、１〜４００μｍの範囲内である。ステアリン酸マグネシウムを加え、混合物をさらに５分間混合した。工程中に観察された問題はなかった。
【００８９】
バッチＧ０１〜Ｇ０５のバルク特性を表３、および表４に示す。
【００９０】
【表３】
0006043356.tif 000015
バルク密度における重大な違いは、バッチＧ０３で見られた。バッチＧ０３は、微粉化されたＡＰＩを含む最終混合物であった。したがって、バルク密度は、粗ＡＰＩを含む混合物と比較してより低くなった。
【００９１】
バッチＧ０３は最終混合物の最も悪い流動性も有した。この事は、微粉化されたＡＰＩの使用によって説明され得る。
［錠剤化］
バッチＧ０１〜Ｇ０４からの最終混合物、および最終混合物バッチＧ０５の一部分を、１００ｍｇ有効性成分含量として圧縮した。最終混合物バッチＧ０５の他の部分を２５ｍｇ有効性成分含量として圧縮した。
【００９２】
１００ｍｇ有効性成分含量バッチＧ０１、Ｇ０２、Ｇ０４、およびＧ０５の圧縮中、さらなる問題は起こらなかった。
驚くべきことに、錠剤重量はバッチＧ０３の圧縮中に変動していたことが明らかになった。予想外に重量の均一性の問題が起こった。さらに、錠剤の塊は用具に付着していた。両方の問題は、微粉化されたＡＰＩの使用によって引き起こされることは明らかであった。したがって、錠剤化の微粉化ステップを除くことは有利であり、取扱いがより良くなり、生成時間をより少なくすることになるだろう。
【００９３】
２５ｍｇ有効性成分含量バッチＧ０５の圧縮は、問題なく行われた。
バッチＧ０１〜Ｇ０５のＩＰＣ（工程内チェック（ｉｎ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｃｈｅｃｋｓ）データを表４、および表５に示す。
【００９４】
【表４】
0006043356.tif 000016
【００９５】
【表５】
0006043356.tif 000017
［分析］
経口で投与される錠剤、またはカプセルは利用可能な治療の最も効果的な手段の一つである。当該投与形態の効果は、体循環への吸収前に消化管の液体で溶解する薬剤に依存する。したがって、錠剤、またはカプセルの溶解速度は、重要である。
【００９６】
溶解：ｐＨ１を有する媒体での溶解基準は、４５分後のＱ＝７５である。
溶解における粒径分布の影響：
バッチＧ０１〜Ｇ０５からのコアの溶解を行った。溶解結果を図８および表６に示す。
【００９７】
【表６】
0006043356.tif 000018
バッチＧ０１〜Ｇ０５の溶解結果は、本明細書に従う。より良い、または粗ＡＰＩを含むコアの溶解において重大な違いはない。
【００９８】
含有量均一性（ＣＵ）：バッチＧ０１〜Ｇ０４の含有量均一性を試験した。結果を表７に示す。
【００９９】
【表７】
0006043356.tif 000019
全ての結果は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．９．４０に適合する。バッチＧ０３の含有量均一性は、他のバッチの含有量均一性と比較して劣る。このことは微粉末化されたＡＰＩに基づく圧縮中の問題と関連していることは明らかである。
［結論］
ＡＰＩの粒径分布は、最終混合物のバルク特性、および錠剤化特性に影響を及ぼす。微粉化されたＡＰＩを含むバッチＧ０３はより悪い流動性を有する。したがって、均一性重量の問題が圧縮中に起こった。さらに、付着問題が観察され、コアのＣＵ結果は、非微粉化ＡＰＩを有するコアの結果ほどよくない。非微粉化ＡＰＩの使用によって、重量の均一性および得られるＣＵに対する粒径分布の影響はなかった。ここで、非微粉化ＡＰＩの粒径分布は、好ましくは１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、より好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義される。結果は、すべて所定の範囲内であるというように、コアの溶解に対して粒径分布の顕著な影響を示さない。
［実施例３］
６０ｍｇのＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミド（７６．９ｍｇの本発明に係る結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］−アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物に相当する）を含む錠剤、ここで、少なくとも６５ｖ／ｖ％はＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］−アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物粒子であり、活性化合物約５９％の含有量（塗装されていない（ｎｏｎｖａｒｎｉｓｈｅｄ）錠剤に基づく）であり、ここでＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］−アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物粒子の粒径分布は、好ましくは１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、より好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義される。
【０１００】
結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物          ７６．９ｍｇ
アビセルＰＨ  １０１                １１８．０ｍｇ
ラクトース、微粉                    ４０．０ｍｇ
Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ                  ２０．０ｍｇ
ポリイニルピロリドン（Ｐｏｌｙｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）  ２５
１０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ２．０ｍｇ
総重量                              ２６６．９ｍｇ
［実施例４：］
５０ｍｇのＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミド（６４ｍｇの結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］−アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物に相当する）を含む錠剤、ここで、少なくとも６５ｖ／ｖ％は、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］−アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物粒子であり、活性化合物約５９％の含有量（塗装されていない（ｎｏｎｖａｒｎｉｓｈｅｄ）錠剤に基づく）であり、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］−アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の粒径分布は、好ましくは１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、より好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義される。
【０１０１】
結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物                    ６４．０ｍｇ
ポリイニルピロリドン（Ｐｏｌｙｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）  ２５
゜゜３．５ｍｇ
微結晶性セルロース                            ２０．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                  １０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ０．９ｍｇ
任意のＨＰＭＣバーニッシュ（ｖａｒｎｉｓｈ）  ３．０ｍｇ
総重量                              １０１．４ｍｇ
［実施例５］
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶構造
式Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ７Ｓ３、Ｍ＝５１６．６２、Ｆ（０００）＝５４０
無色プレート、サイズ０．０２  ０．１３  ０．１５ｍｍ３、三斜昌系、空間群  Ｐ−１、Ｚ＝２、ａ＝９．４９０８（７）Å、ｂ＝９．５５４５（７）Å、ｃ＝１４．４１３７（９）Å、α＝８６．１３０（３）゜、β＝７２．１０４（３）゜、γ＝６８．２５３（４）゜、Ｖ＝１１５３．６８（１５）Å３、Ｄｃａｌｃ．＝１．４８７Ｍｇ  ｍ−３。結晶を、λ＝０．７１０７３Å、Θｍａｘ＝３０．０６５゜でグラファイト単色化されたＭｏＫα−放射線を用いて、２９３Ｋでノニウスカッパ（Ｎｏｎｉｕｓ  Ｋａｐｐａ）ＣＣＤ回折計で測定した。最小の/最大の伝達  ０．９５／０．９９、μ＝０．３７０ｍｍ−１。コレクト（ＣＯＬＬＥＣＴ）スィート（ｓｕｉｔｅ）を、データ収集、および統合のために使用した。合計４３４９２反射から、６７６１は、独立であった（マージング（ｍｅｒｇｉｎｇ）ｒ＝０．０２６）。これらから、４９５５を、観察されると考え（Ｉ＞３．０σ（Ｉ））、２９８パラメータを精密化するために使用した。構造を、プログラムＳＩＲ９２を用いてダイレクト法によって解析した。Ｆに対する最小二乗法リファインメントを、プログラムＣＲＹＳＴＡＬＳを用いてすべての非水素原子で行った。Ｒ＝０．０３１３（観察データ）、ｗＲ＝０．０４３２（全データ）、ＧＯＦ＝１．０７３６。最小の/最大の残差電子密度＝−０．２８／０．３３ｅÅ−３。チェビシェフ（Ｃｈｅｂｙｃｈｅｖ）多項式重みを、リファインメントを完了するために使用した。
【０１０２】
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の単結晶構造パラメーターを表８に示す。
【０１０３】
【表８】
0006043356.tif 000020
［実施例６］
単回投与漸増および薬物動態
本発明に係る錠剤の利点は、錠剤が、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の結晶形の粒径分布に基づいて最適溶解速度を有するだろうということであり、したがって、薬物は、結晶性塩基形としてＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドと比較して、より速く血流に吸収され得る。ここでＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドモノメタンスルホン酸一水和物の粒径分布は、好ましくは１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、より好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義される。さらに、本発明に係る錠剤により得られる驚くべき分散時間は、内服用錠剤に有利である。更なる実施形態において、本発明に係る錠剤を水中での分散のために提示することができる。
【０１０４】
したがって、ヒト被験者における薬物動態研究を、次のＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドのメシレート一水和物塩の単回投与、および複数回投与の両方で行った。ここでＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドのメシレート一水和物塩の粒径分布は、好ましくは１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、より好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義される。
【０１０５】
実施例２、表２に係る製剤を用いてＮ−［５−（アミノスルホニル）４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドのメシレート一水和物塩の単回経口投与量を、投与ステップにつき６人のボランティアに投与した。血漿濃度と時間との関係を示すプロファイルの全体の形は、全ての投与にわたって同様だった。
【０１０６】
著しく緩やかな吸収速度の期間へと切り替わる血漿濃度の急速なおよび継続的な増加と、曝露におけるプラトー効果の兆候とがあった。その後、調査された全ての投与に、投与後４．０〜４．５時間後に出発濃度の減少があった。この段階の後に、長期曝露の段階が続き、長期曝露の段階は、長期の半減期によって特徴付けられ、感染症の治療に好適である。平均終末消失半減期（ｔ１／２ｚ）は５２時間〜８５時間の間に及んだ。
【０１０７】
５ｍｇ〜４８０ｍｇの投与では、ＡＵＣ∞（ＡＵＣ、曲線下面積）の用量に比例した増加があった。６００ｍｇの単回投与はＡＵＣ０〜∞によって示されるように曝露の更なる増加は引き起こさなかった（図９参照）。
【０１０８】
最大血漿濃度は、５ｍｇ〜４００ｍｇの投与に対して直線性を有した。最大６００ｍｇまでのより高い投与では、ＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜∞の両方によって示されるように更なる曝露の増加は観察されなかった。平均ｔｍａｘは、投与に明らかに関係のない１．５時間〜４．２５時間に及んだ。単回投与薬物動態パラメーターの要約を表９に示す。
表９：２０頁に記載される製剤化による製剤におけるＮ−［５−（アミノスルホニル）４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドのモノメシレート一水和物塩の漸増単回経口投与後の薬物動態パラメーター、ここでＮ−［５−（アミノスルホニル）４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドのモノメシレート一水和物塩の粒径分布は、好ましくは１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、より好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義される。
【０１０９】
表９で使用される次の略語を定義する。
ＡＵＣ０〜∞：投与時間から最大無限大時間までの分析物と時間濃度との関係を示した面積、
【０１１０】
【数１】
0006043356.tif 000021
として算出される。
【０１１１】
式中、ＡＵＣ０〜∞は、最後の適格とされ得る濃度の時間までの分析物と時間濃度との関係を示した面積として定義され、線の上／内の下面積によって算出され、Ｃｌａｓｔは、最後の定量化できる観察された分析物濃度として定義される。λｚは、見掛けの終末消失速度定数であり、線内分析物濃度−時間曲線の終末点の線形回帰によって決定される。Ｃｍａｘは最大観察分析物濃度であり、およびｔｍａｘはＣｍａｘに到達する時間である。
【０１１２】
ｔ１／２ｚは、見掛けの終末消失半減期として定義され、
【０１１３】
【数２】
0006043356.tif 000022
として算出される。
【０１１４】
式中、λｚは上記の通り定義される。
ＭＲＴ：平均滞留時間；ＡＵＭＣをＡＵＣで割って算出され、ここでＡＵＭＣは、終末相のゼロ時間から無限大時間まで外挿の１次モーメント濃度−時間曲線下面積であり、ＡＵＣは、終末相のゼロ時間から無限大時間まで外挿の濃度−時間下面積である。
【０１１５】
ＣＬ／Ｆは、薬物の経口投与後のクリアランスを示し、Ａｅは、尿に排出される薬物の量を示す。
【０１１６】
【表９】
0006043356.tif 000023
８０ｍｇ用量のデータに基づいて、女性は、ＡＵＣ∞およびＣｍａｘによると男性と比較してより高い曝露を示すことが明らかになった（表９参照）。しかしながら、体重に標準化することは、この明確な違いが男性と比較して女性ボランティアのより低い体重によって説明され得ることが明らかになった。したがって、薬物動態の任意の性による差異の臨床的関連は予想されるべきではない。
［実施例６の結果の要約］
５ｍｇ〜４００ｍｇおよび４８０ｍｇの用量はそれぞれ、投与と共にＡＵＣ∞およびＣｍａｘにおける直線的、すなわち用量に比例した増加を示し、より高い用量は曝露をさらに増加させなかった。平均終末消失半減期（ｔ１／２ｚ）は５２時間〜８５時間に及んだ。曝露において臨床的関連のある性による差異がないことは、８０ｍｇの単回投与で検出された。
［実施例７］
・複数回用量漸増および薬物動態
実施例１、表２に係る製剤においてＮ−［５−（アミノスルホニル）４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドのメシレート一水和物塩の三回の投与を調査し（５ｍｇ、２５ｍｇ、および１００ｍｇ；１日に１度経口投与、２０日）、１日でのＮ−［５−（アミノスルホニル）４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの個々の濃度−時間曲線は、単回投与漸増試験において得られたプロファイルに一般的な形および傾きにおいて非常に類似していた（実施例６参照）。ここでＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドのメシレート一水和物塩の粒径分布は、好ましくは１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、より好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義される。実施例６で示された単回投与漸増試験のように、１日でのＡＵＣ∞およびＣｍａｘにおいて用量に比例した増加を示した。
【０１１７】
１日に１度、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドのメシレート一水和物塩の投与で２０日処理する間、定常状態条件の達成を、９〜１２日の間に到達されるＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドの事実上同一の最小濃度または「トラフ」濃度によって明らかにした。ここでＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドのメシレート一水和物塩の粒径分布は、好ましくは１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、より好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義される。定常状態では、１６．７〜２１．７％の間のＣＶｓ（変動係数）を有する最小または「トラフ」濃度の低い個人間変動があった（２１日）。全ての投与に対して、２１日でのＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドの個別のおよび平均の濃度−時間曲線は、１日に得られたそれらのプロファイルに形および傾きにおいて非常に類似していた。
【０１１８】
表１０は、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドの定常状態薬物動態を要約する。
【０１１９】
表１０：実施例２、表２による製剤におけるＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドのメシレート一水和物塩の健康なボランティアへの５ｍｇ、２５ｍｇ、または１００ｍｇの連日投与後の２１日のＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドの定常状態薬物動態パラメーター（ｎ＝１２／用量）
ここでＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドのメシレート一水和物塩の粒径分布は、好ましくは１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、より好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義される。
【０１２０】
表１０で使用される略語を次に定義する。
Ｃトラフ：２１日に投与する直前の（定常状態での投与間隔の終わりに）測定された血漿濃度；ＡＵＣＴ、すなわち２４時間の投与間隔内の定常状態ＡＵＣ（曲線下面積）、Ｃｍａｘ，ｓｓは、定常状態での最大観察分析物濃度を示す。Ｃａｖは、定常状態でＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドのモノメシレート一水和物塩を投与する間の平均血漿濃度として定義され、Ｒ−ＡＵＣは、ＡＵＣの蓄積比、すなわちＡＵＣＴ／ＡＵＣ０−２４時間、１日を示し、Ｒ−Ｃｍａｘは、Ｃｍａｘの蓄積比、すなわちＣｍａｘ，ｓｓ／Ｃｍａｘ，１日を示し、ｔ１／２ｚは上記の通り定義される。
【０１２１】
【表１０】
0006043356.tif 000024
適用された３つの投与では、定常状態での曝露の全ての測定に対して用量に比例した増加があった（Ｃトラフ、ＡＵＣＴ、Ｃｍａｘ，ｓｓ、およびＣａｖ）（表１０参照）。
【０１２２】
ＡＵＣおよびＣｍａｘの両方は、適用された全ての投与の蓄積比Ｒは、およそ５の因数となり非常に類似していた（表１０参照）。
Ｃｍａｘ，ｓｓに達する時間は、３つの投与で類似した（０．５〜４．５時間）。定常状態でのピークトラフ変動は５９〜６４％の間に及んだ。消失半減期は、８２．６時間（５ｍｇ）、６８．６時間（２５ｍｇ）、および５９．８時間（１００ｍｇ）を有し、単回投与適用と同じ範囲内であった。明確な総クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、全ての投与調査に対して同様になると推定された（０．９９〜１．０８Ｌ／ｈ）。
［実施例７の要約］
定常状態条件下、実施例２、表２による製剤化におけるＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドのモノメシレート一水和物塩の用量の増加は、結果としてＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドに曝露されることの比例的な増加をもたらした。ここでＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドのメシレート一水和物塩の粒径分布は、好ましくは１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、より好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義される。一般的に、定常状態での血漿濃度は、同じ用量の単回用量投与後より約５倍高く推定されることができ、このことは半減期および投与間隔を反映することになる。定常状態曝露の個人間変動は、例えば、最小濃度または「トラフ」濃度、およびピークトラフ変動の低い変動係数によって明らかにされるように、かなり低くなった。定常状態での消失半減期および終末半減期の速度は、単回投与の場合に匹敵した。
【０１２３】
これらの結果は、上述の製剤化においてＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−アセトアミドのメシレート一水和物塩を１日１回投与（またはより少ない投与でさえも）で使用することは、ウイルス疾患、例えば、一つのヘルペスウイルス、または複数のヘルペスウイルスによる感染症などの治療に適切な血漿濃度に達するには十分である。ここでＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］−アセトアミドのメシレート一水和物塩の粒径分布は、好ましくは１．０ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）２〜１００μｍ、ｄ（０．５）３０〜２１０μｍ、およびｄ（０．９）７０〜４００μｍによって定義され、より好ましくは０．３ｍ２／ｇ未満の粒子の比表面積を有するｄ（０．１）１０〜７５μｍ、ｄ（０．５）１００〜１７５μｍ、ｄ（０．９）２００〜３５０μｍによって定義される。更なる臨床試験において、本発明のメシレート一水和物塩の４００ｍｇ〜６００ｍｇ、好ましくは約５００ｍｇのより高い用量の投与も、ウイルス疾患、例えば、一つのヘルペスウイルス、または複数のヘルペスウイルスによる感染症などの治療に適切な血漿濃度に達するには十分である。
【図３Ａｔｏ３Ｃ】
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【図４】
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【図１】
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【図２】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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