(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005922116.tif 000030
を有する化合物であって、式中、Ｒ1は、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、およびＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択され、Ｒ7は、Ｈ、アルキル、およびアリールから成る群から選択され、前記アルキルおよびアリールは、フルオロで置換されてもよく、
Ｒ2は、Ｈおよびアルキルから成る群から選択され、
Ｒ3は、Ｈおよびアルキルから成る群から選択され、Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、シクロアルキル環を形成することができ、
Ｘは、（ＣＨ2）nであり、ｎは、０または１〜３の整数であるが、但し、ｎが０または１の場合、Ｒ1はＯＲ7またはＮ（Ｒ7）2ではないことを条件とし、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、およびフルオロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシから成る群から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、およびアリールオキシから成る群から選択され、
Ｚは、（ＣＨ2）mであり、ｍは０または１〜３の整数であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、および（ＣＨ2）pから成る群から選択され、ｐは０または１〜３の整数であり、
Ｗは、アルキルおよびアリールから成る群から選択される、化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ1は、ＯＨおよびＮＨＳＯ2ＣＦ3から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2およびＲ3は、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4は、アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4は、メチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシから成る群から選択され、Ｒ6が、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ならびにフッ化アルキルおよびアルコキシから成る群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ5は、クロロ、ブロモ、およびトリフルオロメチルから成る群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚは、（ＣＨ2）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙは、Ｏである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗは、アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗは、４〜７個の炭素原子を有するアルキルから成る群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗは、シクロペンチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｎ−（３−｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド、
３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、
３−［１−（５−ブロモ−２−シクロペンチルメトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸、
および
３−［１−（２−シクロペンチルメトキシ−５−トリフルオロメチルベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸から成る群から選択される、化合物。
【請求項１５】
【化２】
0005922116.tif 000031
0005922116.tif 000032
および
0005922116.tif 000033
から成る群から選択される、化合物。
【請求項１６】
請求項1〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩を含み、及び1以上の医薬的に許容可能な賦形剤を任意に含む医薬組成物。
【請求項１７】
アレルギー症状、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎および関連障害、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、癌、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および肺炎症の他の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固治療を要する疾患または症状、骨形成および吸収の制御を要する疾患、生殖能力障害、壊疸、緑内障、超高熱、免疫および自己免疫疾患、炎症症状、転移性腫瘍増殖、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器症状、多毛症、鼻漏、ショック、睡眠障害、または睡眠−覚醒周期障害の治療の為の医薬の製造の為の請求項1〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
ＲＡリウマチ性関節炎、乾癬、およびアテローム性動脈硬化、アトピー性皮膚炎、腎疾患、胸膜炎、アレルギーおよび喘息、大腸炎、子宮内膜症、多発性筋炎および皮膚筋炎、ブドウ膜炎、再狭窄、脳の炎症および肥満症、糖尿病および糖尿病誘発性アテローム性動脈硬化、ならびにＭＣＰ−１／ＣＣＲ２−媒介性の多発性炎症性疾患の治療の為の医薬の製造の為の請求項1〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
ブドウ膜炎の治療の為の医薬の製造の為の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
炎症またはブドウ膜炎の治療の為の医薬の製造の為の請求項１５に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．技術分野
本発明は、化合物、それらの調製のためのプロセス、それらを含有する薬学的組成物、および医療におけるそれらの使用に関し、具体的には、ＤＰ1、ＦＰ、ＴＰ、ＥＰ1、およびＥＰ4プロスタグランジン（ＰＧ）受容体に対するリガンドの作用によって媒介される症状の治療におけるそれらの使用に関する。本化合物は、以下に示される一般構造を有し、異なるプロスタグランジン受容体で作用し、それによって全般的な抗炎症反応を提供する。
【背景技術】
【０００２】
２．関連技術の概要
ＥＰ1受容体は、７回膜貫通型受容体であり、その天然リガンドは、プロスタグランジンＰＧＥ2である。ＰＧＥ2はまた、他のＥＰ受容体（タイプＥＰ2、ＥＰ3、およびＥＰ4）に対する親和性を有する。ＥＰ1受容体は、平滑筋収縮、疼痛（特に、炎症性、神経性、および内臓性）、炎症、アレルギー作用、腎臓の調整、ならびに胃または腸の粘液分泌と関連する。
【０００３】
プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）は、マウスの脊髄において、ＥＰ1受容体サブタイプを通じて異痛症、ならびにＥＰ2およびＥＰ3受容体を通じて痛覚過敏症を発現させる。さらに、ＥＰ1ノックアウトマウスにおいては、痛覚感受性応答が、おおよそ５０％減少されることが示されている。ＥＰ1受容体拮抗薬（ＯＮＯ−８７１１）は、慢性収縮傷害のラットモデルにおいて、痛覚過敏症および異痛症を軽減し、術後疼痛のげっ歯類モデルにおいて、機械的痛覚過敏症を阻害する。過敏症のヒトモデルにおける内臓性疼痛の治療において、ＥＰ1受容体拮抗薬の有効性が示されている。したがって、どのプロスタグランジンＥ受容体サブタイプを考慮するかによって、選択的プロスタグランジンリガンド、作動薬、または拮抗薬は、従来の非ステロイド性抗炎症薬に類似の、抗炎症、解熱、および鎮痛特性を有し、加えて、ホルモン誘発性子宮収縮を阻害し、抗癌効果を有する。これらの化合物は、無差別的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるＮＳＡＩＤの機構に基づく副作用のうちのいくつかを誘発する能力が低い。具体的には、本化合物は、胃腸毒性の可能性が低く、腎臓への副作用が低く、出血時間への影響が軽減され、アスピリン感受性の喘息患者に喘息の発作を誘発する能力が低い。さらに、潜在的に有益なプロスタグランジン経路を温存する結果として、これらの薬剤は、ＮＳＡＩＤおよび／またはＣＯＸ−２阻害剤よりも強化された有効性を有する。（ＥＰ４受容体拮抗薬によって治療可能な他の疾患については、特許公開第ＵＳ２００５／００６５２００号を参照されたい）。
【０００４】
ＴＰ（ＴｘＡ2としても既知）受容体は、内因性メディエータートロンボキサンによって刺激される、プロスタノイド受容体サブタイプである。この受容体の活性化は、主にその血小板凝集および平滑筋収縮作用によって発生する種々の生理的作用をもたらし、したがって、プロスタサイクリン受容体活性化のものに対抗する。
【０００５】
ＴＰ受容体は、ヒト腎臓において、糸球体および糸球体外血管組織内で特定されている。ＴＰ受容体の活性化は、糸球体毛細血管を収縮させ、糸球体濾過量を抑制し、ＴＰ受容体拮抗薬が、糸球体腎炎、真性糖尿病、および敗血症における腎機能障害に有用な可能性があることを示す。
【０００６】
ＴＰ受容体の活性化は、気管支喘息の典型的な特徴である、気管支収縮、微小血管透過性の増加、粘膜浮腫の形成、および粘液分泌を誘発する。ＴＰ拮抗薬は、潜在的な喘息治療法として研究されており、例えば、経口で有効なセラトロダスト（ＡＡ−２４１４）につながっている。ラマトロバンは、抗喘息化合物として現在第３相臨床試験を受けている、別のＴＰ受容体拮抗薬である。
【０００７】
ＤＰ1受容体は、ある個体において、喘息反応を引き起こす場合があるため、ＤＰ1拮抗薬特性を有する化合物が、抗喘息薬として有用な可能性がある。（ＤＰ拮抗薬で治療可能な他の疾患および症状の開示については、特許公開第２００４／０１６２３２３号を参照されたい）。
【０００８】
最後に、ＦＰ受容体は、眼圧を調節し、胃腸管および子宮において、括約筋の平滑筋収縮を調整する。したがって、ＦＰ受容体の拮抗薬は、繁殖障害を治療するために有用である。（ＦＰ受容体拮抗薬で治療可能な他の疾患および症状については、米国特許第６，５１１，９９９号を参照されたい）。
【０００９】
本発明のさらなる背景技術として、米国公開特許出願第２００７／００６０５９６号を参照されたい。
【発明の概要】
【００１０】
発明の概要
本発明は、１−［（２−｛［（アルキルもしくはアリール）メチル］オキシ｝ハロもしくはハロアルキル置換フェニル）アルキル］−５−ヒドロカルビルもしくは５−置換ヒドロカルビル−１Ｈ−ピラゾールカルボン酸またはアルキレニルカルボン酸、あるいは前記カルボン酸または前記アルキレニルカルボン酸のヒドロカルビルもしくは置換ヒドロカルビルスルホンアミドである化合物であって、但し、前記化合物は、３−カルボン酸、そのスルホンアミド、または３−メチレニルカルボン酸ではないことを条件とする、化合物を提供する。
【００１１】
前記アルキレニルは、エチレニルであってもよい。
【００１２】
以下の用語は、本開示の発明を定義するために使用する。
【００１３】
「ヒドロカルビル」は、炭素および水素原子のみを有する炭化水素ラジカルを指す。好ましくは、ヒドロカルビルラジカルは、１〜２０個の炭素原子、より好ましくは、１〜１２個の炭素原子、最も好ましくは、１〜７個の炭素原子を有する。
【００１４】
「置換ヒドロカルビル」は、水素および／または炭素原子のうちの全てではないが、１つ以上が、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄、もしくはリン原子、またはハロゲン、窒素、酸素、硫黄もしくはリン原子を含むラジカル、例えばフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、リン酸塩、チオール等によって、置換される、ヒドロカルビルラジカルを指す。
【００１５】
「メチレニル」は、ＣＨ2−連結基を指す。
【００１６】
「エチレニル」は、ＣＨ2ＣＨ2−連結基を指す。
【００１７】
「アルキレニル」は、二価アルキル連結基を指す。
【００１８】
「アルキル」は、直鎖、分枝鎖、または環状の飽和脂肪族炭化水素を指す。好ましくは、アルキル基は、１〜１２個の炭素を有する。より好ましくは、それは、４〜１０個の炭素、最も好ましくは４〜８個の炭素のアルキルである。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、およびヘキシル等が挙げられる。アルキル基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ2、ハロゲン、ジメチルアミノ、およびＳＨから成る群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００１９】
「シクロアルキル」は、環状飽和脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素を有する。より好ましくは、それは、４〜７個の炭素、最も好ましくは、５〜６個の炭素を有する。
【００２０】
「アリール」は、共役π電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳香族基を指し、炭素環式アリール、複素環式アリール、およびビアリール基を含む。アリール基は、アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＯＯＲ6、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ6）2、ＣＯＮ（Ｒ6）2、ＳＲ6、スルホキシ、スルホン、ＣＮ、およびＯＲ6（式中、Ｒ6はアルキルである）から成る群から選択される１つ以上の置換基で、任意に置換されてもよい。
【００２１】
「炭素環式アリール」は、環原子が炭素である、アリール基を指す。
【００２２】
「ヘテロアリール」は、１〜３個のヘテロ原子を環原子として有し、環原子の残りが炭素である、アリール基を指す。ヘテロ原子には、酸素、硫黄、および窒素が含まれる。したがって、複素環式アリール基には、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、およびイミダゾリル等が含まれる。好ましくは、ヘテロアリール基は、２〜１０個の炭素を有する。より好ましくは、それは、３〜１０個の炭素、最も好ましくは、３個の炭素を有する。
【００２３】
前記５−ヒドロカルビルは、５−メチルであってもよく、前記（ハロまたはハロアルキル置換フェニル）アルキルは、（ハロまたはハロアルキル置換フェニル）メチルであってもよい。
【００２４】
本発明による化合物は、１−［（２−｛［（アルキル）メチル］オキシ｝ハロまたはハロアルキル置換フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−エチレニルカルボン酸、あるいは１−［（２−｛［（アリール）メチル］オキシ｝ハロもしくはハロアルキル置換フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フルオロ置換アルキルスルホンアミドまたはアルキレニルカルボン酸フルオロ置換アルキルスルホンアミドであってもよく、前記ハロは、フルオロ、クロロ、およびブロモから成る群から選択される。
【００２５】
前記ハロまたはハロアルキル置換フェニルは、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、およびブロモフェニルから成る群から選択されてもよい。
【００２６】
好ましくは、本発明の化合物は、前記アリールがクロロフェニルである、トリフルオロメチルスルホンアミドであってもよい。
【００２７】
より好ましくは、前記−｛［（アルキル）メチル］オキシ｝を構成する前記アルキルは、３−ペンチルまたはシクロペンチルである。
【００２８】
本発明は、さらに、上述の化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含有する薬学的組成物および医療におけるそれらの使用に関し、具体的には、ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、およびＥＰ4プロスタグランジン（ＰＧ）受容体に対するリガンドの作用によって媒介される症状の治療における、それらの使用に関する。本発明の化合物はまた、トロンボキサン（ＴＰ）受容体に対するリガンドの作用によって媒介される症状の治療に有用である。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態は、以下を含む。
１．  １−［（２−｛［（アルキルもしくはアリール）メチル］オキシ｝ハロもしくはハロアルキル置換フェニル）アルキル］−５−ヒドロカルビルもしくは置換ヒドロカルビル−１Ｈ−ピラゾールカルボン酸またはアルキレニルカルボン酸、あるいは前記カルボン酸または前記アルキレニルカルボン酸のヒドロカルビルもしくは置換ヒドロカルビルスルホンアミドである化合物であって、但し、前記化合物が、３−カルボン酸、そのスルホンアミド、または３−メチレニルカルボン酸ではないことを条件とする、化合物。
２．前記５−ヒドロカルビルは、５−メチルである、第１項に記載の化合物。
３．前記ハロまたはハロアルキル置換フェニルアルキルが、ハロまたはハロアルキル置換フェニル）メチルである、第２項に記載の化合物。
４．  １−［（２−｛［（アルキル）メチル］オキシ｝ハロまたはハロアルキル置換フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−エチレニルカルボン酸であり、前記ハロが、フルオロ、クロロ、およびブロモから成る群から選択される、第３項に記載の化合物。
５．  １−［（２−｛［（アリール）メチル］オキシ｝ハロもしくはハロアルキル置換フェニル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フルオロ置換アルキルスルホンアミドまたはアルキレニルカルボン酸フルオロ置換アルキルスルホンアミドであり、前記ハロが、フルオロ、クロロ、およびブロモから成る群から選択される、第３項に記載の化合物。
【００３０】
６．前記ハロまたはハロアルキル置換フェニルは、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、およびブロモフェニルから成る群から選択される、第４項に記載の化合物。
７．前記ハロまたはハロアルキル置換フェニルは、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、およびブロモフェニルから成る群から選択される、第３項に記載の化合物。
８．前記化合物は、トリフルオロメチルスルホンアミドであり、前記アリールは、クロロフェニルである、第１項に記載の化合物。
９．前記アルキルは、３−ペンチルである、第６項に記載の化合物。
１０．前記アルキルは、シクロペンチルである、第６項に記載の化合物。
【００３１】
１１．式
【化１】
0005922116.tif 000002
を有する化合物であって、式中、Ｒ1が、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、およびＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択され、Ｒ7は、Ｈ、アルキル、およびアリールから成る群から選択され、前記アルキルおよびアリールは、フルオロで置換されてもよく、
Ｒ2は、Ｈおよびアルキルから成る群から選択され、
Ｒ3は、Ｈおよびアルキルから成る群から選択され、Ｒ2およびＲ3は、個々に、または一緒になって、シクロアルキル環を形成することができ、
Ｘは、（ＣＨ2）nであり、ｎは、０または１〜３の整数であるが、但し、ｎが０または１の場合、Ｒ1はＯＲ7またはＮＲ2ではないことを条件とし、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、およびフルオロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシから成る群から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、およびアリールオキシから成る群から選択され、
Ｚは、（ＣＨ2）mであり、ｍは０または１〜３の整数であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、および（ＣＨ2）pから成る群から選択され、ｐは０または１〜３の整数であり、
Ｗは、アルキルおよびアリールから成る群から選択される、化合物。
１２．Ｒ1は、ＯＨおよびＮＨＳＯ2ＣＦ3から成る群から選択される、第１１項に記載の化合物。
１３．Ｒ2およびＲ3は、Ｈである、第１２項に記載の化合物。
１４．Ｒ4は、アルキルである、第１３項に記載の化合物。
１５．Ｒ4は、メチルである、第１４項に記載の化合物。
【００３２】
１６．Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシから成る群から選択され、Ｒ6が、Ｈである、第１２項に記載の化合物。
１７．Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ならびにフッ化アルキルおよびアルコキシから成る群から選択される、第１６項に記載の化合物。
１８．Ｒ5は、クロロ、ブロモ、およびトリフルオロメチルから成る群から選択される、第１７項に記載の化合物。
１９．Ｚは、（ＣＨ2）である、第１２項に記載の化合物。
２０．Ｙは、Ｏである、第１２項に記載の化合物。
【００３３】
２１．Ｗは、アルキル、ベンジルイル、およびハロゲン置換ベンジルから成る群から選択される、第１２項に記載の化合物。
２２．Ｗは、４〜７個の炭素原子を有するアルキルから成る群から選択される、第２１項に記載の化合物。
２３．Ｗは、シクロペンチルである、第２２項に記載の化合物。
２４．前記化合物は、Ｎ−（３−｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド、
３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、
３−［１−（５−ブロモ−２−シクロペンチルメトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸、
および
３−［１−（２−シクロペンチルメトキシ−５−トリフルオロメチルベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸から成る群から選択される、第１１項に記載の化合物。
２５．  ３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸を作製する方法であって、３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステルを加水分解して、３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸を得ることを含む、方法。
【００３４】
２６．前記ハロは、フルオロ、クロロ、およびブロモから成る群から選択される、第２５項に記載の方法。
２７．前記ハロアルキルは、トリフルオロメチルである、第２６項に記載の方法。
２８．前記アルキルオキシは、前記アルキルが４〜７個の炭素原子を含む、アルキルオキシから成る群から選択される、第２５項に記載の方法。
２９．前記アルキルは、３−ペンチルおよびシクロペンチルメチルから成る群から選択される、第２８項に記載の方法。
３０．前記３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸は、対応する（Ｅ）−３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アクリル酸メチルエステルを水素化して、３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸を得ることによって調製される、第２５項に記載の方法。
【００３５】
３１．前記水素化は、白金触媒の存在下で行われる、第３０項に記載の方法。
３２．前記（Ｅ）−３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アクリル酸メチルエステルは、ホスホノ酢酸トリメチルを、対応する｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドと反応させて、前記（Ｅ）−３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アクリル酸メチルエステルを得ることによって調製される、第３０項に記載の方法。
３３．Ｎ−（３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミドを作製する方法であって、（Ａ）対応する３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸を、フッ化シアヌルと反応させて、３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フッ化プロピオニルを得るステップと、（Ｂ）前記３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フッ化プロピオニルを、トリフルオロメタンスルホンアミドと反応させて、Ｎ−（３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミドを得るステップと、を含む、方法。
３４．前記ステップ（Ａ）は、ピリジンの存在下で行われる、第３３項に記載の方法。
３５．前記ステップ（Ｂ）は、ＤＭＡＰの存在下で行われる、第３３項に記載の方法。
【００３６】
３６．式
【化２】
0005922116.tif 000003
を有する化合物であって、式中、Ｒ1が、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、およびＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択され、Ｒ7は、Ｈ、アルキル、およびアリールから成る群から選択され、前記アルキルおよびアリールは、フルオロで置換されてもよく、
Ｒ2は、Ｈおよびアルキルから成る群から選択され、
Ｒ3は、Ｈおよびアルキルから成る群から選択され、Ｒ2およびＲ3は、個々に、または一緒になって、シクロアルキル環を形成することができ、
Ｘは、（ＣＨ2）nであり、ｎは、０または１〜３の整数であるが、但し、ｎが０または１の場合、Ｒ1はＯＲ7またはＮＲ2ではないことを条件とし、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、およびフルオロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシから成る群から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、およびアリールオキシから成る群から選択され、
Ｚは、（ＣＨ2）mであり、ｍは０または１〜３の整数であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、および（ＣＨ2）pから成る群から選択され、ｐは０または１〜３の整数であり、
Ｗは、アルキルおよびアリールから成る群から選択される、化合物を投与することを含む、方法。
３７．前記化合物は、ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰ、および／またはＥＰ４受容体媒介性の疾患または病状を治療するために投与される、第３６項に記載の方法。
３８．前記症状または疾患は、炎症に関連する、第３７項に記載の方法。
３９．前記ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰ、および／またはＥＰ４受容体媒介性の症状または疾患は、アレルギー症状、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎および関連障害、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、癌、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および肺炎症の他の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固治療を要する疾患または症状、骨形成および吸収の制御を要する疾患、生殖能力障害、壊疸、緑内障、超高熱、免疫および自己免疫疾患、炎症症状、転移性腫瘍増殖、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器症状、多毛症、鼻漏、ショック、睡眠障害、ならびに睡眠−覚醒周期障害から成る群から選択される、第３７項に記載の方法。
４０．前記化合物は、白内障除去および人工水晶体挿入、眼球移植術、光屈折放射状角膜切開術、ならびに他の眼科レーザー手術のための眼科における手術補助剤として、投与される、第３７項に記載の方法。
【００３７】
４１．前記化合物は、スポーツ傷害ならびに筋肉および関節の全般的な痛みおよび疼痛を治療するための、皮膚切開、疼痛および炎症の軽減、ならびに術後の瘢痕形成／ケロイドを伴う手術において、手術補助剤として投与される、第３７項に記載の方法。
４２．前記ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ、および／またはＥＰ4受容体媒介性の症状または疾患は、ＥＰ1および／またはＥＰ4受容体媒介性の症状または疾患である、第３７項に記載の方法。
４３．前記ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ、および／またはＥＰ4受容体媒介性の症状または疾患は、アレルギー症状である、第４２項に記載の方法。
４４．前記症状は、皮膚アレルギーである、第３７項に記載の方法。
４５．前記症状は、眼アレルギーである、第３７項に記載の方法。
【００３８】
４６．前記症状は、呼吸アレルギーである、第３７項に記載の方法。
４７．前記症状または疾患は、鼻閉、鼻炎、および喘息から成る群から選択される、第３７項に記載の方法。
４８．前記症状または疾患は、疼痛に関連する、第３７項に記載の方法。
４９．前記症状または疾患は、関節炎、偏頭痛、および頭痛から成る群から選択される、第３７項に記載の方法。
５０．前記症状または疾患は、胃腸管と関連する、第３７項に記載の方法。
【００３９】
５１．前記症状または疾患は、消化性潰瘍、胸焼け、逆流性食道炎、びらん性食道炎、非潰瘍性消化不良、ヘリコバクターピロリによる感染、喉頭炎、および過敏性腸症候群から成る群から選択される、第３７項に記載の方法。
５２．前記症状または疾患は、痛覚過敏症および異痛症から成る群から選択される、第３７項に記載の方法。
５３．前記症状または疾患は、粘液分泌に関連する、第３７項に記載の方法。
５４．前記粘液分泌は、胃腸性である、第３７項に記載の方法。
５５．前記粘液分泌は、鼻、洞、喉、または肺で起こる、第３７項に記載の方法。
【００４０】
５６．前記症状または疾患は、腹部痙攣に関連する、第３７項に記載の方法。
５７．前記症状または疾患は、過敏性腸症候群である、第３７項に記載の方法。
５８．前記症状または疾患は、出血障害である、第３７項に記載の方法。
５９．前記症状または疾患は、睡眠障害である、第３７項に記載の方法。
６０．前記症状または疾患は、肥満細胞症である、第３７項に記載の方法。
【００４１】
６１．前記症状または疾患は、体温の上昇と関連する、第３７項に記載の方法。
６２．前記症状または疾患は、高眼圧症および緑内障と関連する、第３７項に記載の方法。
６３．前記症状または疾患は、低眼圧症と関連する、第３７項に記載の方法。
６４．前記症状は、疼痛、炎症、および他の望ましくない続発症を治療するための外科手術に関連し、前記外科手術には、切開、レーザー手術、または移植が含まれる、第３７項に記載の方法。
６５．前記症状は、疼痛および炎症、ならびに術後の瘢痕およびケロイド形成に関連する、第３７項に記載の方法。
【００４２】
６６．式
【化３】
0005922116.tif 000004
を有する化合物であって、式中、Ｒ1が、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、およびＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択され、Ｒ7は、Ｈ、アルキル、およびアリールから成る群から選択され、前記アルキルおよびアリールは、フルオロで置換されてもよく、
Ｒ2は、Ｈおよびアルキルから成る群から選択され、
Ｒ3は、Ｈおよびアルキルから成る群から選択され、Ｒ2およびＲ3は、個々に、または一緒になって、シクロアルキル環を形成することができ、
Ｘは、（ＣＨ2）nであり、ｎは、０または１〜３の整数であるが、但し、ｎが０または１の場合、Ｒ1はＯＲ7またはＮＲ2ではないことを条件とし、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、およびフルオロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシから成る群から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、およびアリールオキシから成る群から選択され、
Ｚは、（ＣＨ2）mであり、ｍは０または１〜３の整数であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、および（ＣＨ2）pから成る群から選択され、ｐは０または１〜３の整数であり、
Ｗは、アルキルおよびアリールから成る群から選択される、化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはそれのプロドラッグを含む、薬学的製品であって、前記製品は、ブドウ膜炎、アレルギー症状、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、癌、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および肺炎症の他の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固治療を要する疾患または症状、骨形成および吸収の制御を要する疾患、生殖能力障害、超高熱、壊疸、緑内障、低体温症、免疫および自己免疫疾患、炎症症状、転移性腫瘍増殖、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器症状、リウマチ性関節炎、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠−覚醒周期障害、スポーツ傷害、筋肉痛および疼痛、ならびに疼痛、炎症、および瘢痕／ケロイド形成を最小化するための手術補助から成る群から選択される、疾患または症状の治療または予防用に包装およびラベル付けされる、薬学的製品。
６７．式
【化４】
0005922116.tif 000005
を有する化合物であって、式中、Ｒ1が、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、およびＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択され、Ｒ7は、Ｈ、アルキル、およびアリールから成る群から選択され、前記アルキルおよびアリールは、フルオロで置換されてもよく、
Ｒ2は、Ｈおよびアルキルから成る群から選択され、
Ｒ3は、Ｈおよびアルキルから成る群から選択され、Ｒ2およびＲ3は、個々に、または一緒になって、シクロアルキル環を形成することができ、
Ｘは、（ＣＨ2）nであり、ｎは、０または１〜３の整数であるが、但し、ｎが０または１の場合、Ｒ1はＯＲ7またはＮＲ2ではないことを条件とし、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、およびフルオロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシから成る群から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、およびアリールオキシから成る群から選択され、
Ｚは、（ＣＨ2）mであり、ｍは０または１〜３の整数であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、および（ＣＨ2）pから成る群から選択され、ｐは０または１〜３の整数であり、
Ｗは、アルキルおよびアリールから成る群から選択される、化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはそれのプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】本発明の化合物の調製のための反応スキームを示し、以下の本発明の説明において、Ｒは、Ｒ５および／またはＲ６であり、Ｒ２は、Ｚ〜Ｗである。
【図１ａ】本発明の化合物の調製のための反応スキームを示し、以下の本発明の説明において、Ｒは、Ｒ５および／またはＲ６であり、Ｒ２は、Ｚ〜Ｗである。
【図２】ＴＮＦαによって刺激される、ヒトマクロファージからのＩＬ−８分泌の調節を示す（ｎ＝ドナー数３、細胞生存率により正規化）。
【図３】ＴＮＦαによって刺激される、ヒトマクロファージからのＭＣＰ−１分泌の調節を示す（ｎ＝ドナー数３、細胞生存率により正規化）。
【図４】ＬＰＳによって刺激される、ヒトマクロファージからのＴＮＦα分泌の調節を示す（ｎ＝ドナー数３、細胞生存率により正規化）。
【図５】ＴＮＦαによって刺激される、ヒトマクロファージからのＭＤＣ分泌の調節を示す（ｎ＝ドナー数３、細胞生存率により正規化）。
【図６】ＬＰＳによって刺激される、ヒトマクロファージからのＲＡＮＴＥＳ分泌の調節を示す（ｎ＝ドナー数３、細胞生存率により正規化）。
【図７】ＬＰＳによって刺激される、ヒトマクロファージからのＭＤＣ分泌の調節を示す（ｎ＝ドナー数３、細胞生存率により正規化）。
【図８】ＴＮＦαによって刺激される、ヒトマクロファージからのＭＩＰ−１β分泌の調節を示す（ｎ＝ドナー数３、細胞生存率により正規化）。
【図９】ＴＮＦαによって刺激される、ヒトマクロファージからのＲＡＮＴＥＳ分泌の調節を示す（ｎ＝ドナー数３、細胞生存率により正規化）。
【図１０】アレルギー性結膜炎の痒みに対する本発明のある化合物の効果を示す。
【図１１】アレルギー性結膜炎の痒みに対する本発明のある化合物の効果を示す。
【図１２】本発明のある化合物が、ブドウ膜炎のモデルにおいて試験した際、用量依存性の効果を有することを示す。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
発明の詳細な説明
本発明は、一般式
【化５】
0005922116.tif 000006
を有する化合物であって、Ｒ1は、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、およびＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択され、Ｒ7は、Ｈ、アルキル、およびアリールから成る群から選択され、前記アルキルおよびアリールは、フルオロまたはフルオロアルキルで置換されてもよく、
Ｒ2は、Ｈおよびアルキルから成る群から選択され、
Ｒ3は、Ｈおよびアルキルから成る群から選択され、Ｒ2およびＲ3は、個々に、または一緒になって、シクロアルキル環を形成することができ、
Ｘは、（ＣＨ2）nであり、ｎは、０または１〜３の整数であるが、但し、ｎが０または１の場合、Ｒ1はＯＲ7またはＮＲ2ではないことを条件とし、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、およびフルオロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシから成る群から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、およびアリールオキシから成る群から選択され、
Ｚは、（ＣＨ2）mであり、ｍは０または１〜３の整数であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、および（ＣＨ2）pから成る群から選択され、ｐは０または１〜３の整数であり、
Ｗは、アルキルおよびアリールから成る群から選択され、
好ましくは、Ｒ1は、ＯＨおよびＮＨＳＯ2ＣＦ3から成る群から選択され、
好ましくは、Ｒ2は、Ｈであり、
好ましくは、Ｒ3は、Ｈであり、
好ましくは、Ｒ4は、アルキルであり、
より好ましくは、Ｒ4は、メチルであり、
好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシから成る群から選択され、
より好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ならびにフッ化アルキルおよびフッ化アルコキシから成る群から選択され、
最も好ましくは、Ｒ5は、クロロ、ブロモ、およびトリフルオロメチルから成る群から選択され、
好ましくは、Ｙは、（ＣＨ2）であり、
好ましくは、Ｚは、Ｏであり、
好ましくは、Ｗは、イソアルキル、シクロアルキル、フェニル、およびハロゲン置換フェニルから成る群から選択され、
より好ましくは、Ｗは、３〜６個の炭素原子を有するイソアルキル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから成る群から選択され、
最も好ましくは、Ｗは、シクロペンチルまたは３−ペンチルである、化合物を提供し、
本発明の最も好ましい化合物は、Ｎ−（３−｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド、
３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、
３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、
３−［１−（５−ブロモ−２−シクロペンチルメトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸、および
３−［１−（２−シクロペンチルメトキシ−５−トリフルオロメチルベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸から成る群から選択される。
【００４５】
本発明の化合物のいくつかは、参照により本明細書に組み込まれる公開済みの米国特許出願第２００７／００６０５９６号に記載の類似化合物を調製するための方法に従って調製することができる。図１に示されるように、好ましくは、本発明の好ましい化合物のうちのいくつかは、｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドを、ホスホノ酢酸トリメチルと反応させて、図１に示されるように、（Ｅ）−３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アクリル酸メチルエステルを得ることによって、調製される。好ましくは、前記ハロは、フルオロ、クロロ、およびブロモから成る群から選択される。より好ましくは、前記ハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
【００４６】
好ましくは、前記アルキルオキシは、前記アルキルが分枝鎖アルキルまたはシクロアルキルである、アルキルオキシラジカルから成る群から選択され、より好ましくは、前記アルキルは、４〜７個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル、およびシクロアルキルが、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであるシクロアルキルメチルから成る群から選択され、最も好ましくは、前記アルキルは、３−ペンチルまたはシクロペンチルメチルである。
【００４７】
（Ｅ）−３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アクリル酸メチルエステルを水素化して、対応する３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸を得る。
【００４８】
好ましくは、前記水素化は、白金触媒の存在下で行われる。
【００４９】
３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステルを加水分解して、３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸を得る。
【００５０】
３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸は、３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸を、ピリジンの存在下でフッ化シアヌルと反応させることによって、３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フッ化プロピオニルを得、続いて、前記３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フッ化プロピオニルを、ＤＭＡＰの存在下でトリフルオロメタンスルホンアミドと反応させて、Ｎ−（３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミドを得ることによって、対応するＮ−（３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたはアルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミドに変換することができる。
【００５１】
以下の実施例は、本発明の例示を目的とする。
【００５２】
図１および実施例において使用される試薬および条件は、以下のように省略されてもよい。
Ａｃは、アセチルである。
ＤＣＭは、ジクロロメタンである。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である。
ＲＴは、室温である。
Ｐｈは、フェニルである。
ＤｉＢＡＬ−Ｈは、ジイソブチルアルミニウム水素化物である。
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである。
Ｅｔは、エチルである。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンである。
ＨＥＰＥＳは、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）である。
【００５３】
実施例１
【化６】
0005922116.tif 000007
Ｎ−（３−｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロメタンスルホンアミド、１０
【００５４】
ステップ１
Ｎ′−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ヒドラジンカルボン酸ＴＥＲＴ−ブチルエステル  １
【化７】
0005922116.tif 000008
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５４ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2雰囲気下において室温で３０分間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．２０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を部分的に添加し、結果として得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。反応を、２Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で完全にクエンチし、室温で１時間攪拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）とＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）とに分割した。水性層を、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（７５ｍＬ、２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発乾固させて、白色固体としてヒドラジン１を２．６ｇ得た（１００％）。
【００５５】
ステップ２
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル  ２
【化８】
0005922116.tif 000009
ＣＨ2Ｃｌ2中のＮ′−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１（９．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＦＡ（２０ｍＬ）で処理し、室温で一晩攪拌した。揮発物を真空で除去した。残渣をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の２，４−ジオキソペンタン酸エチルの溶液にゆっくりと添加した。結果として得られた混合物を１時間還流させ、冷却し、室温で１６時間攪拌した。沈殿した１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル２を濾過し、エーテルで洗浄した。白色固体を、乾燥機で一晩乾燥させ、１．２ｇを得た（４５％）。
【００５６】
ステップ３
１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル  ３。
【化９】
0005922116.tif 000010
【００５７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル２（０．６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．８４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、および４−クロロベンジルブロミド（０．３８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、１００℃で一晩加熱した。混合物を、水（２０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ2Ｏ（１５ｍＬ、３回）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、揮発物を真空で除去し、０．５６ｇ（７１％）の１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル３を白色固体として得た。
【００５８】
ステップ４
｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−メタノール、４
【化１０】
0005922116.tif 000011
Ｎ2雰囲気下で、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のエステル３（０．３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ2Ｏ（２．２ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＬｉＡｌＨ4を添加した。結果として得られた混合物を室温で２時間攪拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を滴下添加し、沈殿物を濾過により除去した。揮発物を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、水（１５ｍＬ、２回）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発乾固して、白色固体としてアルコール４を０．１６ｇ得た（６０％）。
【００５９】
ステップ５
｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド、５。
【化１１】
0005922116.tif 000012
ＣＨ2ＣＬ2（２５ＭＬ）中のアルコール４（０．５７Ｇ、１．３ＭＭＯＬ）および０．５Ｍ  デスマーチンペルヨージナン（９．０５ＭＬ、４．１ＭＭＯＬ）の溶液を、Ｎ2雰囲気下において室温で３時間攪拌した。反応混合物をＮＡ2Ｓ2Ｏ3（１０ＭＬ）の１０％水溶液でクエンチし、さらなるＣＨ2ＣＬ2（１０ＭＬ）で抽出した。有機層を水（１０ＭＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＮＡ2ＳＯ4）、揮発物を真空で除去した。残渣をＭＰＬＣ（５Ｇ  ＳＩＯ2カートリッジ、溶離液７０％イソ−ヘキサン−３０％ＣＨ2ＣＬ2）によって精製し、アルデヒド５を０．３Ｇ得た（６４％）。
【００６０】
ステップ６
（Ｅ）−３−｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−ＹＬ｝−アクリル酸メチルエステル、６。
【化１２】
0005922116.tif 000013
ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の、アルデヒド５（０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．０３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ホスホノ酢酸トリメチル（０．１１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（０．１９ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2雰囲気下において室温で２時間攪拌した。反応混合物を、２Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とに分割した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、揮発物を真空で除去し、粗エステル６を０．３１ｇ得た（９９％）。
【００６１】
ステップ７
３−｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル、７。
【化１３】
0005922116.tif 000014
事前に窒素パージした、不飽和エステル６（０．３１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ならびにＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の５％Ｐｔ／Ｃ（０．０１ｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下（バルーン）において、室温で一晩攪拌した。白金を、Ｈｙｆｌｏを通じた濾過により除去し、濾液を蒸着乾固して飽和エステル７を０．３１ｇ得た（９９％）。
【００６２】
ステップ８
３−｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸  ８。
【化１４】
0005922116.tif 000015
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエステル７（０．３１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）溶液に、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．０６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）溶液を添加し、結果として得られた混合物を室温で一晩攪拌した。揮発物を真空で除去した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性にした。酸８を、濾過により白色固体として分離し、水で洗浄し、乾燥器中、ＫＯＨ上で一晩乾燥させて、０．０９ｇを得た（３４％）。
【００６３】
ステップ９
３−｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フッ化プロピオニル  ９。
【化１５】
0005922116.tif 000016
Ｎ2雰囲気下において、無水ＴＨＦ中の酸８（０．１９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、６０μＬのピリジンおよび３００μＬ（３．４ｍｍｏｌ）のフッ化シアヌルを添加した。混合物を２時間還流させ、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥させた後、溶媒を真空で除去し、０．１４ｇの粗酸フッ化物を得た（７２％）。粗酸フッ化物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【００６４】
ステップ１０
Ｎ−（３−｛１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド、１０。
【化１６】
0005922116.tif 000017
無水ＤＣＭ中の酸フッ化物９（０．１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ０．１６１ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホンアミド０．１４７ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈する前に窒素雰囲気下において１６時間攪拌した。有機相を２Ｍ  ＨＣｌ、続いてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸着乾固した。粗アシルスルホンアミド１０をシリカ上で精製し、白色固体として０．１３ｇを得た（７２％）。
【００６５】
実施例２
３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、１７。
ステップ１
【化１７】
0005922116.tif 000018
１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル、１１。
【化１８】
0005922116.tif 000019
表題化合物を、実施例１のステップ３の方法に従って調製したが、４−クロロベンジルブロミドをベンジルブロミドで置き換えた。
【００６６】
ステップ２
［１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール、１２。
【化１９】
0005922116.tif 000020
表題化合物を、実施例１のステップ４の方法に従って調製した。
【００６７】
ステップ３
１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド、１３。
【化２０】
0005922116.tif 000021
表題化合物を、実施例１のステップ５の方法に従って調製した。
【００６８】
ステップ４
（Ｅ）−３−［１−（２−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アクリル酸メチルエステル、１４。
【化２１】
0005922116.tif 000022
ＴＨＦ中のアルデヒド１３（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホランを２ｇ（６ｍｍｏｌ）添加した。混合物を室温で７０時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を２Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空で蒸着乾固した。粗不飽和エステル１４をシリカ上で精製し、白色固体として１．２ｇを得た（９９％）。
【００６９】
ステップ５
【００７０】
３−［１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸メチルエステル、１５。
【００７１】
不飽和エステル１４（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ならびに酢酸（２５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（５ｍＬ）中の０．１２ｇのＰｔＯ2の攪拌溶液を、室温で１６時間水素化した。触媒を、Ｈｙｆｌｏを通じた濾過により除去し、濾液を蒸発乾固して、飽和エステル１５を０．８ｇ得た（９０％）。
【００７２】
ステップ６
３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル  １６
【化２２】
0005922116.tif 000023
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル１５（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム０．１５ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム０．０３ｇ、および３−クロロメチルペンタン０．１５ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、マイクロ波反応器中、１５０℃で加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、揮発物を真空で除去し、０．２１ｇ（８４％）のメチルエステル１６を白色固体として得た。
【００７３】
ステップ７
３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、１７。
【化２３】
0005922116.tif 000024
【００７４】
表題化合物を、実施例１のステップ８の方法に従って調製した。
【００７５】
実施例３
３−｛１−［５−ブロモ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸、１８。
【化２４】
0005922116.tif 000025
表題化合物を、実施例１および実施例２に記載の方法に従って調製したが、最初（実施例１ステップ１）は５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始した。
【００７６】
実施例３（ａ）
３−｛１−［５−クロロ−２−（２−エチル−ブトキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸を、最初は５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始して、同様の方法で調製した。
【００７７】
実施例４
３−［１−（５−ブロモ−２−シクロペンチルメトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸  １９。
【化２５】
0005922116.tif 000026
表題化合物を、実施例１および実施例２に記載の方法に従って調製したが、最初（実施例１ステップ１）は５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始し、実施例２ステップ６の３−クロロメチルペンタンをクロロメチルシクロペンタンで置き換えた。
【００７８】
実施例４（ａ）
３−［１−（５−クロロ−２−シクロペンチルメトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸もまた、実施例１および実施例２に記載の方法に従って調製したが、最初（実施例１ステップ１）は５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始し、実施例２ステップ６の３−クロロメチルペンタンをクロロメチルシクロペンタンで置き換えた。
【００７９】
実施例５
【００８０】
３−［１−（２−シクロペンチルメトキシ−５−トリフルオロメチルベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピオン酸、１９。
【化２６】
0005922116.tif 000027
表題化合物を、実施例１および実施例２に記載の方法に従って調製したが、最初（実施例１ステップ１）は５−トリフルオロメチル−２−ヒドロキシベンズアルデヒドで開始し、実施例２ステップ６の３−クロロメチルペンタンをクロロメチルシクロペンタンで置き換えた。
【００８１】
本発明は、３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸を作製する方法であって、３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステルを加水分解して、３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸を得ることを含み、前記ハロが、フルオロ、クロロ、およびブロモから成る群から選択され、例えば前記ハロアルキルは、トリフルオロメチルであってもよい、方法を提供する。
【００８２】
好ましくは、前記アルキルオキシは、前記アルキルが４〜７個の炭素原子を含む、アルキルオキシから成る群から選択することができる。
【００８３】
好ましくは、前記アルキルは、３−ペンチルおよびシクロペンチルメチルから成る群から選択することができる。
【００８４】
前記３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸は、対応する（Ｅ）−３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アクリル酸メチルエステルを水素化して、３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸を得ることによって調製されてもよく、例えば、前記水素化は、白金触媒の存在下において行われてもよい。
【００８５】
前記（Ｅ）−３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アクリル酸メチルエステルは、ホスホノ酢酸トリメチルを、対応する｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドと反応させて、前記（Ｅ）−３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−アクリル酸メチルエステルを得ることによって調製することができる。
【００８６】
上述の実施例から理解することができるように、本発明はまた、Ｎ−（３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミドを作製する方法であって、（Ａ）対応する３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオン酸を、フッ化シアヌルと反応させて、３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フッ化プロピオニルを得るステップと、（Ｂ）前記３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フッ化プロピオニルを、トリフルオロメタンスルホンアミドと反応させて、Ｎ−（３−｛１−［５−ハロまたはハロアルキル−２−（４−クロロ−ベンジルオキシまたは４−クロロ−アルキルオキシ）−ベンジル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−プロピオニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミドを得るステップと、を含む、方法を提供する。
【００８７】
好ましくは、前記ステップ（Ａ）は、ピリジンの存在下で行われ、前記ステップ（Ｂ）は、ＤＭＡＰの存在下で行われる。
【００８８】
上述の化合物を、ヒト組み換えプロスタノイド受容体（ＤＰ1、ＥＰ1-4、ＦＰ、ＩＰ、およびＴＰ）安定細胞系を使用して、以下のように、ＰＧ拮抗薬活性について試験した。
【００８９】
Ｃａ2+シグナルとして、ＧsおよびＧi共役型プロスタノイド受容体の反応を測定するために、キメラＧタンパク質ｃＤＮＡを使用した。ヒトプロスタノイドＤＰ1、ＥＰ1-4、ＦＰ、ＩＰ、およびＴＰ受容体を過剰発現する安定細胞系を、以下のように確立した。
【００９０】
簡略的には、ヒトプロスタノイドＤＰ1、ＥＰ2、およびＥＰ4受容体のｃＤＮＡは、ヘマグルチニン（ＨＡ）エピトープを含有するキメラＧqsのｃＤＮＡでコトランスフェクトし、ヒトプロスタノイドＥＰ3受容体は、キメラＧqi−ＨＡでコトランスフェクトし、ヒトＥＰ1、ＦＰ、ＩＰ、およびＴＰ受容体のｃＤＮＡは、外因性Ｇタンパク質なしで発現した。ＧqsおよびＧqiキメラｃＤＮＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）、ならびにプロスタノイド受容体のｃＤＮＡを、ハイグロマイシンＢ選択マーカーと共にｐＣＥＰ4ベクターにクローン化した。ＨＥＫ−２９３  ＥＢＮＡ（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ  ｖｉｒｕｓ  ｎｕｃｌｅａｒ  ａｎｔｉｇｅｎ）細胞へのトランスフェクションは、ＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ，ＵＳＡ）により行った。安定トランスフェクタントは、ハイグロマイシン耐性に応じて選択した。ＧqsおよびＧqiは、ＨＡエピトープを含有していたため、Ｇタンパク質の発現は、抗マウスＨＡモノクローナル抗体および西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役二次抗体を使用して、ウェスタンブロット分析によって検出し、一方でプロスタノイド受容体の機能発現は、ＦＬＩＰＲスクリーニングにより検出した（Ｍａｔｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。これらの安定細胞系を、（以下に記載のように）Ｃａ2+シグナリングのＦＬＩＰＲ機能アッセイによって、標準的な作動薬の連続希釈物に対して、既に公開されている拮抗薬を１０μＭで使用して、検証した。
【００９１】
Ｃａ2+シグナリング研究を、ＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）を３８４形式で使用して、行った。これは、ＧＰＣＲおよびイオンチャネルと関連するＣａ2+シグナリングを監視するための、細胞ベースアッセイ用の高スループット機器である。細胞を、５×１０4細胞／ウェルの密度でＢｉｏＣｏａｔポリ−Ｄ−リシンコーティング、黒色壁、透明底の３８４ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ  ｌａｋｅｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）に播種し、インキュベータ中において３７℃で一晩付着させた。細胞を、次いで、ＥＬｘ４０５  Ｓｅｌｅｃｔ  ＣＷ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｗａｓｈｅｒ（ＢｉｏＴｅｋ，Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ，ＵＳＡ）を使用して、ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（重炭酸およびフェノールレッド不含ハンクス平衡塩溶液、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で２回洗浄した。Ｃａ2+感受性の染料Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して、暗所で６０分染料ローディングした後、２×１０-6Ｍの最終濃度で、プレートをＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ緩衝液で４回洗浄し、過剰な染料を除去し、各ウェルに５０μｌの緩衝液を残した。プレートを、次いで、ＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡ機器に設置し、３７℃で平衡させた。各ウェルの２５μｌ体積中に、ＡＧＮ−２１１３７７を添加し、最終濃度０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、および３０μＭ、またはＴＰ受容体を過剰発現する細胞については、０．０６７μＭ、０．１μＭ、０．２μＭ、０．３μＭ、０．６７μＭ、および１μＭにした。４．５分後、２５μｌ体積の対応する受容体に対する標準的な作動薬の７点連続希釈物を、ヒト組み換えＤＰ1、ＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ3、ＥＰ4、ＦＰ、およびＩＰ受容体を発現する細胞の１０倍連続希釈増分に、最終濃度１０-11Ｍ〜１０-5Ｍで注入した。ヒト組み換えＴＰ受容体の標準的な作動薬用量範囲は、１０-12Ｍ〜１０-6Ｍであった。ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ緩衝液を、標準的な作動薬に対する陰性対照として使用した。細胞を、ＬＥＤ（発光ダイオード）励起４７０〜４９５ｎｍで励起し、５１５−５７５ｎｍで発光フィルタを通して、発光を測定した。アッセイプレートを、ＦＬＩＰＲTETRAを使用して、３．５分間読み込んだ。蛍光強度におけるピーク増加を、各ウェルに対して記録した。各プレートに、陰性対照、陽性対照の用量反応、および各用量に対する拮抗薬−作動薬の併用治療を、３重に行った。標準的な作動薬は、以下の通りである。ＤＰ＝ＢＷ  ２４５Ｃ、ＥＰ1−ＥＰ4＝ＰＧＥ2、ＦＰ＝１７−フェニル−ＰＧＦ2α、ＩＰ＝シカプロスト、およびＴＰ＝Ｕ−４６６１９。薬物を含有する各ウェルにおけるピーク蛍光の変化は、ビヒクル対照に対して、標準的な作動薬１０-6Ｍ（陽性対照）で現れた。濃度反応曲線を得るために、化合物を、所望の濃度範囲にわたって、各プレートにおいて、３重に試験した。
【００９２】
ヒト組み換えプロスタノイド受容体ＤＰ2についてのＣａ2+シグナル研究
ＦＬＩＰＲ機能アッセイは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅにおいて行われ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅによって生成されるＣｈｅｍ−５商標の宿主細胞系に安定して発現する、ヒトＤＰ2受容体に対する抗喘息活性を監視した。標準的な作動薬の添加前に、化合物を、１０μＭで、ビヒクル対照（ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ緩衝液中の１％エタノール）と共に、アッセイウェル全体にスポットした。アッセイプレートを、暗所において、室温で１０分間インキュベートした。次いで、１０-12Ｍ〜１０-5Ｍの標準的な作動薬ＰＧＤ2の８点連続希釈物の用量反応を行った。アッセイプレートを、ＦＬＩＰＲTETRAを使用して、９０秒間読み込んだ。蛍光測定を収集し、ＩＣ50値を計算した。アッセイを、少なくとも３回行って、ｎ＝３を得た。
【００９３】
データ処理
全てのプレートに、適切なベースライン補正を施した。最大蛍光値を出力した。ｎ＝１の生データを、まず、非線形回帰曲線適合を使用して、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅによって処理し、陽性対照（＝１０-6Ｍの標準的作動薬）に対する各データポイントの活性率を計算した。次いで、このデータのｎ＝３を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４に出力し、標準的な作動薬の平均ＥＣ50を計算し、ＩＣ50（標準的な作動薬活性の半分を阻害するのに必要な拮抗薬の濃度）を、下の定数が０に等しく、上の定数が１００に等しいという制約を有して、非線形回帰曲線適合を使用して計算した。Ｋｂの計算値＝［拮抗薬濃度］／（ＩＣ50／ＥＣ50−１）。拮抗作用が検出されなかったか、またはＫｂが１０，０００ｎＭ以上の場合、拮抗薬は、活性ではない（ＮＡ）と定義される。
【００９４】
上述の試験の結果を、以下の表１に報告する。
【表１】
0005922116.tif 000028
（ＦＬＩＰＲ）Ｋb（ｎＭ）、ＮＡ＝不活性
【００９５】
表１に示されるように、本発明の好ましい化合物は、ＦＰ、ＤＰ、ＥＰ1、ＥＰ4、およびＴＰ受容体において活性を有する汎拮抗薬であるが、ＥＰ2およびＥＰ3受容体においては不活性である。したがって、これらの化合物は、ＦＰ、ＤＰ、ＥＰ1、ＥＰ4、およびＴＰ受容体によって媒介される副作用なしに、それら自体を、ＥＰ2および／またはＥＰ3受容体によって媒介される疾患および症状の治療に有用にする、生物学的選択性特徴を有する。
【００９６】
したがって、本発明の化合物は、ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰ、および／またはＥＰ４受容体媒介性の疾患または症状を治療するために投与することができる。
【００９７】
例えば、前記症状または疾患は、炎症に関連していてもよく、あるいは前記ＤＰ１、ＦＰ、ＥＰ１、ＴＰ、および／もしくはＥＰ４受容体媒介性の症状または疾患は、アレルギー症状、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎および関連障害、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、癌、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および肺炎症の他の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固治療を要する疾患または症状、骨形成または吸収の制御を要する疾患、生殖能力障害、壊疸、緑内障、超高熱、免疫および自己免疫疾患、炎症症状、転移性腫瘍増殖、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器症状、多毛症、鼻漏、ショック、睡眠障害、ならびに睡眠−覚醒周期障害から成る群から選択されてもよい。
【００９８】
前記化合物は、眼科における、白内障除去および人工水晶体挿入、眼球移植術、光屈折放射状角膜切開術、および他の眼科レーザー術に対する、手術補助剤として、またはスポーツ傷害ならびに筋肉および関節における全般的な痛みおよび疼痛を治療するための、皮膚切開、疼痛および炎症の軽減、ならびに術後の瘢痕形成／ケロイドの軽減を伴う手術における、手術補助剤として投与することができる。
【００９９】
好ましくは、前記ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ、および／またはＥＰ4受容体媒介性の症状または疾患は、ＥＰ1および／またはＥＰ4受容体媒介性の症状または疾患である。
【０１００】
好ましくは、前記ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＴＰ、および／またはＥＰ4受容体媒介性の症状または疾患は、アレルギー症状、例えば、皮膚アレルギー、または眼アレルギー、または例えば鼻閉、鼻炎、および喘息等の呼吸アレルギーである。
【０１０１】
前記症状または疾患は、疼痛に関連してもよい。
【０１０２】
前記症状または疾患は、関節炎、偏頭痛、および頭痛から成る群から選択されてもよい。
【０１０３】
前記症状または疾患は、胃腸管と関連してもよく、前記症状または疾患は、消化性潰瘍、胸焼け、逆流性食道炎、びらん性食道炎、非潰瘍性消化不良、ヘリコバクターピロリによる感染、喉頭炎、および過敏性腸症候群であってもよい。
【０１０４】
前記症状または疾患は、痛覚過敏症または異痛症から成る群から選択されてもよく、あるいは前記症状または疾患は、粘液分泌に関連してもよく、前記粘液分泌は、胃腸性であるか、または鼻、洞、喉、もしくは肺内で起こる。
【０１０５】
前記症状または疾患は、腹部痙攣に関連し、例えば、前記症状または疾患は、過敏性腸症候群であってもよい。
【０１０６】
前記症状または疾患は、出血障害、または睡眠障害、または肥満細胞症であってもよい。
【０１０７】
前記症状または疾患は、体温の上昇、または高眼圧症および緑内障、または低眼圧症に関連してもよい。
【０１０８】
前記症状は、疼痛、炎症、および他の望ましくない続発症を治療するための外科手術に関連してもよく、前記外科手術には、切開、レーザー手術、または移植が含まれる。
【０１０９】
本発明はまた、サイトカインおよび／またはケモカインの分泌による単球浸潤によって特徴付けられる、炎症性疾患からもたらされる炎症の治療を、前記治療を必要とする患者に本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することによって行う方法に関する。
【０１１０】
本発明の化合物が、ＴＮＦファミリーのサイトカイン（ＴＮＦα）および古典的なインターロイキン−１（ＩＬ−１）ファミリーのサイトカインの産生を軽減するのに効果的であるという現在の発見は、特に重要である。これらのサイトカインは、広範囲の生物学的および病理学的効果を発揮する。それらは、ＮＦκＢシグナル経路を通じて、それら自体を含む、複数の炎症促進性サイトカインの放出を刺激することによって、炎症およびＲＡ発病に重要な役割を果たす。５０〜６５％の患者においてＲＡの症状を緩和するが、ＴＮＦα抗体は、化学合成された小分子と比較して、使用が非常に高価であり、通常、注入を要する投与には不便であり、さらに、結核、リンパ腫、および副作用と関連している。系統内で循環している全てのＴＮＦαを完全に排除するＴＮＦα抗体とは異なり、本発明の化合物は、炎症促進性ＰＧ受容体を阻害することによって、ＴＮＦαの産生のみを低減させる。したがって、感染性および癌性の傾向の上昇において、ＴＮＦα抗体と関連する副作用の可能性はより低い。
【０１１１】
炎症促進性要素ＴＮＦ、ＲＡＮＴＥＳ、およびＭＣＰ−１は、アテローム性動脈硬化の初期および後期における段階的なイベントに関与する。血漿ＭＣＰ−１レベルは、臨床研究において、心臓血管疾患の危険因子に連結している。血小板活性化は、白血球を引き付け、さらに他の血小板を活性化させる、ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、およびＩＬ−８の放出をもたらす。これらの証拠は、恒常性、感染、および炎症と、アテローム性動脈硬化の発達との間に直接的な連結を提供する。本発明の化合物は、炎症、血栓症、およびアテローム血栓症の複数のバイオマーカーを同時に標的化することができ、アテローム性動脈硬化およびアテローム血栓症の治療における本発明の化合物に薬学的可能性を与えることができる。結果として、本発明の化合物は、ＣＯＸＩＢの場合のように心臓血管と関連する可能性が低く、逆に、心臓血管機能に有益な影響を有する場合さえある。
【０１１２】
要約すれば、いくつかの主要な炎症促進性サイトカイン／ケモカインＩＬ−８、ＭＣＰ−１、ＭＤＣ、ＲＡＮＴＥＳ、およびＴＮＦαの合成を抑制するそれらの能力のため、本発明の化合物は、ＲＡ治療において、少なくともＣＯＸＩＢおよびＮＳＡＩＤ程度に効果的であるだけでなく、ＲＡ治療におけるより安全な治療法でもある。それらは、心臓血管疾患の潜在的な治療法でもある。
【０１１３】
本発明の化合物は、患者が刺激物に晒されることからもたらされるあるサイトカインおよび／またはケモカインの分泌量を減少させることによって、少なくとも部分的に炎症を治療または予防する
【０１１４】
具体的には、ＶＥＧＦ、ＭＩＰ−１β、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、、、、、、ＭＤＣ、およびＲＡＮＴＥＳの分泌は、前記分泌が、リポ多糖類（ＬＰＳ）および／またはＴＮＦαによって引き起こされるような場合において、減少される。
【０１１５】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）：好中球の強力な化学誘引物質活性剤として機能し、ＩＬ−８は、ＩＬ−１またはＴＮＦαのいずれかでの刺激に応答して産生される。ＩＬ−８は、リウマチ性関節炎（ＲＡ）の滑液において、好中球の走化活性の有意な割合を占めるだけでなく、ＲＡ滑膜における強力な血管形成因子でもある。
【０１１６】
単球化学誘引物質タンパク質−１（ＭＣＰ−１、またはＣＣＬ−２）：単球浸潤によって特徴付けられる、ＲＡリウマチ性関節炎、乾癬、およびアテローム性動脈硬化等の炎症性疾患にある役割を果たすと見られているだけでなく、アトピー性皮膚炎、腎疾患、胸膜炎、アレルギーおよび喘息、大腸炎、子宮内膜症、多発性筋炎および皮膚筋炎、ブドウ膜炎、再狭窄、脳炎症、ならびに肥満症等の他の疾患にも関与する。ＭＣＰ−１はまた、糖尿病および糖尿病誘発性アテローム性動脈硬化に関与する、血管細胞内の白血球の輸送を制御する。ＭＣＰ−１抗体は、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２媒介性の多発性炎症性疾患を治療するための潜在的な治療剤である。
【０１１７】
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）：主にマクロファージによって分泌され、サイトカインカスケードの活性化におけるその重要性が認識されている。ＴＮＦαは、炎症促進性サイトカイン／ケモカイン、コラゲナーゼ、メタロプロテイナーゼ、および他の炎症性メディエーターの産生を刺激し、内皮細胞および好中球を活性化し、ＴおよびＢ細胞の増殖を促進し、同様に、骨吸収を刺激する。ＴＮＦα抗体インフリキシマブは、局所および全身的な炎症促進性サイトカイン／ケモカインの産生を減少させるだけでなく、血清ＭＭＰ−３産生、一酸化窒素シンターゼ活性、ＶＥＧＦ放出、および炎症関節における血管形成を軽減する。
【０１１８】
マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）は、活性化したＴ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球由来樹状細胞の走化性を誘発する（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。アレルギー性炎症に関与する、好酸球、好塩基球、およびＴｈ２リンパ球の、３つの主要な細胞型によって高度に発現し（Ｇａｒｃｉａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）、同様に、アトピー性皮膚炎においても高度に発現し（Ｐｉｖａｒｃｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）、ＭＤＣは、アレルギー性喘息およびアトピー性皮膚炎等の炎症性疾患に関与する（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。アトピー性皮膚炎を有する患者のケラチノサイトにおいて有意に強化され、ＭＤＣは、アトピー性皮膚炎等の炎症性皮膚疾患の治療的標的対象になる可能性がある（Ｑｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）。ＭＤＣはまた、ＲＡの疾患活性にも関連する。ＲＡ患者において、疾患修飾性抗リウマチ薬レフルノミドおよびメトトレキサートでの組み合わせ治療後、血漿ＭＣＰ−１およびＭＤＣ濃度は、有意により低く、炎症部位への炎症細胞の動員もまた同様であった（Ｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。さらに、ＭＤＣはまた、血小板活性化を増強し、血栓症を含む、動脈硬化性疾患の病因と関連している（Ｇｌｅｉｓｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。
【０１１９】
Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｏｎ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｍａｌ  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  Ｓｅｃｒｅｔｅｄ（ＲＡＮＴＥＳ）は、血中単球、記憶Ｔヘルパー細胞、および好酸球の化学誘引物質であり、炎症部位への白血球の動員に積極的な役割を果たす。それはまた、好塩基球からのヒスタミンの放出を刺激し、好酸球を活性化し、低濃度の好酸球をもたらし、それが、喘息およびアレルギー性鼻炎等の疾患と関連する。ＲＡＮＴＥＳ受容体ＣＣＲ５はまた、アテローム性動脈硬化に関与する細胞（例えば、単球／マクロファージ、Ｔリンパ球、またはＴｈ１型細胞）に発現し、ＲＡＮＴＥＳ誘発の動脈硬化性プラーク形成を媒介することに特化する（Ｚｅｒｎｅｃｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。ＭＣＰ−１と同様に、ＲＡＮＴＥＳでの刺激は、ＲＡ線維芽細胞様滑膜細胞におけるＩＬ−６およびＩＬ−８の産生を強化し、軟骨細胞によるＭＭＰ−３産生を上昇させ、プロテオグリカンの合成を阻害し、軟骨細胞からのプロテオグリカンの放出を強化する（Ｉｗａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）。ＭＣＰ−１およびＲＡＮＴＥＳのいずれも、アレルギー性肺炎症、肺の白血球浸潤、気管支過敏症、および喘息の病因における好酸球の動員に、重要な役割を果たすことがわかった（Ｃｏｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。ＭＣＰ−１と同様に、ＲＡＮＴＥＳもまた、多発性硬化症の病因において、明白な役割を果たす、神経系内での炎症性応答を強化する（Ｃｏｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）。ＲＡＮＴＥＳの阻害剤は、炎症、ＣＮＳ障害、寄生虫疾患、癌、自己免疫および心臓疾患の治療において、臨床的有益性を提供することができる（Ｃａｓｔｅｌｌａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）。
【０１２０】
図２〜９において、本発明の化合物の使用が、上述のサイトカインの分泌を減少させることが示されるが、本発明の化合物は、ＥＮＡ−７、ＰＡＩ−１、ＣＤ−１０、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１α、およびＩＬ−１８の分泌を減少させることにも同様に効果的であると見られている。
【０１２１】
本発明の化合物を、さらに、以下に記載のようにブドウ膜炎の治療における効果について試験する。
【０１２２】
アラキドン酸塩誘発性ブドウ膜炎
このプロトコルの論理的根拠は、リポ多糖類（ＬＰＳ）を使用して非間接的にアラキドン酸を放出することとは対照的に、アラキドン酸塩を使用して、眼の前部分のブドウ膜炎を直接的に産生することである。
【０１２３】
ブドウ膜炎の誘発：
体重２．５〜３ｋｇの覚醒状態の雄または雌Ｄｕｔｃｈ−ｂｅｌｔｅｄ有色ウサギを、全てのインビボ細隙灯研究に使用した。１試験群につき４匹の動物を採用した。各動物の右目に、３５μｌの試験物質を局所投与し、各動物の反対側の左目に、３５μｌのビヒクルを局所投与し（ｔ＝０分）、３０分後に、両目の表面に３５μｌの０．５％アラキドン酸ナトリウムでの処置を行った（ｔ＝３０分）。両目を、アラキドン酸ナトリウム投与６０分後（ｔ＝９０分）、白色光および青色光両方の照明下において、１ｍｍ〜５ｍｍの細隙幅で、おおよそ４５°の角度で、倍率１６倍で細隙灯によって検査した。
【０１２４】
前房白血球浸潤の測定：
前房白血球浸潤を、数値採点システムを使用して測定し、５ｍｍの細隙幅によって画定される視野あたりの細胞数を推定した：０＝視野あたり細胞なし（応答なし）、１＝視野あたり１〜１０個の細胞（軽度）、２＝視野あたり１１〜２０個の細胞（中等度）、３＝視野あたり２６〜５０個の細胞（重度）、４＝視野あたり５０個を超える細胞（鮮紅色）。結果を、平均点数値±標準誤差として報告する。
【０１２５】
結果を、図１２に示す。図１２において、実施例３および３ａの化合物を、０．１、０．３、および１％の濃度で試験し、用量依存性応答を、各化合物について観察した。
【０１２６】
本発明の化合物を、痒みの軽減におけるそれらの効果について、“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｔｙｐｅｓ  Ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  Ｐｒｕｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  Ｉｔｃｈｉｎｇ”，Ｖｏｌ．２７９，Ｎｏ．１，（ＪＰＥＴ）２７９，１３７−１４２’１９９６に記載の方法に従って試験した。結果を、図１０および１１に報告する。両方の検査における結果は、図３および３（ａ）の化合物の使用することで、痒み−掻き傷の出現数が有意な低下を示し、したがって、本発明の化合物は、アレルギー性結膜炎の治療において有用であることを示す。
【０１２７】
図３および３（ａ）の化合物を、ＴＡ  ９８株およびＴＡ  １００株を使用して、エイムス試験法によって変異原性について試験した。結果は、両方の化合物に対して、陰性であった。
【０１２８】
最後に、本発明の化合物で治療可能な前記症状は、疼痛および炎症、ならびに術後の瘢痕およびケロイド形成に関連する可能性がある。
【０１２９】
本発明の化合物で治療可能な種々の疾患および症状を考慮して、式
【化２７】
0005922116.tif 000029
を有する化合物であって、式中、Ｒ1が、ＯＲ7、Ｎ（Ｒ7）2、およびＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7から成る群から選択され、Ｒ7は、Ｈ、アルキル、およびアリールから成る群から選択され、前記アルキルおよびアリールは、フルオロで置換されてもよく、
Ｒ2は、Ｈおよびアルキルから成る群から選択され、
Ｒ3は、Ｈおよびアルキルから成る群から選択され、Ｒ2およびＲ3は、個々に、または一緒になって、シクロアルキル環を形成することができ、
Ｘは、（ＣＨ2）nであり、ｎは、０または１〜３の整数であるが、但し、ｎが０または１の場合、Ｒ1はＯＲ7またはＮＲ2ではないことを条件とし、
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、およびフルオロアルキルから成る群から選択され、
Ｒ5は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、またはアリールオキシから成る群から選択され、
Ｒ6は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、ならびにヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、およびシアノ置換されたアルキル、アリール、アルコキシ、およびアリールオキシから成る群から選択され、
Ｚは、（ＣＨ2）mであり、ｍは０または１〜３の整数であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、および（ＣＨ2）pから成る群から選択され、ｐは０または１〜３の整数であり、
Ｗは、アルキルおよびアリールから成る群から選択される、化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくはそれのプロドラッグを含む、薬学的製品であって、前記製品は、ブドウ膜炎、アレルギー症状、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、癌、細胞腫瘍性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および肺炎症の他の形態、うっ血性心不全、糖尿病性網膜症、抗凝固治療を要する疾患または症状、骨形成および吸収の制御を要する疾患、生殖能力障害、超高熱、壊疸、緑内障、低体温症、免疫および自己免疫疾患、炎症症状、転移性腫瘍増殖、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、閉塞性血管疾患、高眼圧症、低眼圧症、骨粗鬆症、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺低血圧、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、呼吸器症状、リウマチ性関節炎、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠−覚醒周期障害、スポーツ傷害、筋肉痛および疼痛、ならびに疼痛、炎症、および瘢痕／ケロイド形成を最小化するための手術補助から成る群から選択される、疾患または症状の治療または予防用に包装およびラベル付けされる、薬学的製品を提供する。
【０１３０】
本明細書に開示される化合物の投与は、本質的に当該技術分野において既知の薬学的に許容される賦形剤と混合されてもよいことを、当業者は容易に理解するであろう。特に、全身的に投与される薬物は、経口もしくは非経口投与、または吸入に好適な、粉末、丸剤、もしくは錠剤等として、または溶液、乳剤、懸濁液、エアロゾール、シロップ、もしくはエリキシルとして製剤化することができる。
【０１３１】
固体剤形について、非毒性の固体担体には、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、ポリアルキレングリコール、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、および炭酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。固体剤形は、コーティングされなくてもよく、または胃腸管内での分解および吸収を遅らせ、それによって、長期間にわたる持続作用を提供するために、既知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン等の時間遅延材料を採用してもよい。さらに、放出制御のために、それらを米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号、および第４，２６５，８７４号に記載の方法によってコーティングし、浸透性の治療的錠剤を形成してもよい。液体の薬学的に投与可能な剤形は、例えば、本発明の化合物の１つ以上と、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、およびエタノール等、それによって溶液または懸濁液を形成するための担体中の任意の薬学的補助剤との溶液または懸濁液を含んでもよい。所望であれば、投与される薬学的組成物は、湿潤剤または乳化剤、およびｐＨ緩衝剤等、微量の非毒性補助剤もまた含有することができる。このような補助剤の典型的な例は、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレイン酸等である。このような剤形の調製の実際の方法は、当業者に既知であるか、または明らかであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８０を参照されたい。投与される製剤の組成物は、いずれの場合においても、ある量の１つ以上の現在有用な化合物を治療有効量で含有し、所望の治療効果を提供する。
【０１３２】
非経口投与は、概して、皮下、筋肉内、または静脈内のいずれかでの注入によって特徴付けられる。注入可能な製剤は、液体溶液もしくは懸濁液、注入前の液体中の溶液もしくは懸濁液に好適な固形、または乳液としてのいずれかで、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、およびエタノール等である。さらに、所望であれば、投与される注入可能な薬学的組成物は、湿潤剤または乳化剤、およびｐＨ緩衝剤等、微量の非毒性の補助剤をさらに含有してもよい。
【０１３３】
投与される現在有用な本発明の化合物（複数を含む）の量は、当然ながら、所望の治療効果（複数を含む）、治療される特定の哺乳動物、哺乳動物の症状の重症度および性質、投与方法、採用される具体的な化合物（複数を含む）の効力および薬力学、ならびに処方医師の判断に依存する。現在有用な化合物（複数を含む）の治療有効投与量は、好ましくは、約０．５ｎｇ／ｋｇ／日または約１ｎｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１３４】
眼科適用については、溶液は、しばしば、主要なビヒクルとして、生理食塩水を使用して調製される。点眼液は、好ましくは、適切な緩衝系を用いて快適なｐＨで維持する必要がある。製剤はまた、従来の、薬学的に許容される防腐剤、安定剤、および界面活性剤を含んでもよい。
【０１３５】
本発明の薬学的組成物において使用可能な防腐剤には、塩化ベンザコルニウム、クロロブタノール、酢酸フェニル水銀、および硝酸フェニル水銀が挙げられるが、これらに限定されない。有用な界面活性剤は、例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０である。同様に、種々の有用なビヒクルが、本発明の眼科製剤に使用可能である。これらのビヒクルには、ポリビニルアルコール、ポピドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、および精製水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
等張化剤が、必要に応じて、または適宜、添加されてもよい。それらには、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または任意の他の好適な眼科的に許容される等張化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
種々の緩衝剤およびｐＨを調整するための方法が、結果として得られる製剤が眼科的に許容可能である限り、使用可能である。したがって、緩衝剤には、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、およびホウ酸緩衝剤が含まれる。酸または塩基が、必要に応じて、これらの製剤のｐＨを調製するために使用されてもよい。
【０１３８】
同様に、本発明で使用するための眼科的に許容される酸化防止剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
眼科製剤に含むことができる他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸ニナトリウムであるが、他のキレート剤もまた、代わりに、またはそれと併用して使用することができる。
【０１４０】
局所使用については、本発明の化合物を含有する、クリーム、軟膏、ゲル、溶液、または懸濁液等を採用する。局所製剤は、概して、薬学的担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐系、および軟化剤から構成される。
【０１４１】
本発明の化合物の実際の用量は、特定の化合物および治療される症状に依存し、適切な用量の選択は、当業者に周知の範囲内である。
【０１４２】
本発明は、単に本発明の特定の態様の例示目的である、例示される実施形態の範囲に制限されるべきではない。本明細書に開示されるものに加えて、本発明の種々の修正は、最初に出願された、特許請求の範囲を含む、本明細書を熟読することによって、当業者には明らかとなろう。全てのこのような修正が、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【図１】
0005922116.tif 000034
【図１ａ】
0005922116.tif 000035
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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