(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物またはその塩であって、
【化１】
0006033085.tif 000439
式中、
Ａは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−であり、およびｎは、１、２、または３であり、ならびにＲ９およびＲ１０は、各出現時、Ｈまたは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１は、各出現時、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから独立して選択され、およびＷは、０、１、２、または３であり、この場合、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、およびＮＯ２を除いていずれの前述のものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ＣＯ２（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ２（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、およびＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、この場合、Ｈを除いていずれの前述のものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１３）２、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシからそれぞれ独立して選択され、この場合、Ｈを除いていずれの前述のものも、１つもしくはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；または
Ｒ３およびＲ４は一緒になって、（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルスピロ環を形成し、この場合、いずれの前述のものも、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１３、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ＯＲ１３、およびオキソから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；または
Ｒ２とＲ３もしくはＲ４の一方とが一緒になって、選択的に置換されている（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環を形成し、およびＲ３もしくはＲ４の他方は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルから選択され；
「−−−−」は、結合であり、または不在であり；
Ｒ５およびＲ６は、「−−−−」が不在であるという条件で、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、およびＯＨからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ７およびＲ８は一緒になって、（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキル環または（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルスピロ環を形成し、この場合、いずれの前述のものも、１つもしくはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、各出現時、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、各出現時、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
Ｑは、不在、−Ｏ−、または−ＮＲ１３−であり；
Ｚは、１または２であり；ならびに
Ｙは、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、この場合、いずれの前述のものも、１つもしくはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；または
Ｙは、ＮＲ１４Ｒ１５であり、この場合のＲ１４およびＲ１５は一緒になって、１つもしくはそれ以上の置換基で選択的に置換されている（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環を形成するものである、化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物またはその塩において、この化合物は、式ＩＩＩの構造：
【化３】
0006033085.tif 000440
を有するものである、化合物またはその塩。
【請求項３】
請求項２記載の化合物またはその塩において、この化合物は、式ＩＩＩ−Ｂの構造：
【化４】
0006033085.tif 000441
を有するものであり、
式中、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルから選択され、この場合、Ｈを除いていずれの前述のものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれＨであり；
Ｑは、不在であり；ならびに
Ｙは、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、この場合、いずれの前述のものも、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｒ１３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１３）２、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ１３ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１３）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ＯＣＯＮ（Ｒ１３）２、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮ（Ｒ１３）２、およびオキソから選択される１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されており、この場合、いずれの前述のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール置換基も、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されているものである、化合物またはその塩。
【請求項４】
請求項３記載の化合物またはその塩において、この化合物は、
Ｗが、０であり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれＨであり；
「−−−−」が、結合であり；ならびに
Ｙが、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、この場合、いずれの前述のものも、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１３）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、およびＣＯＮ（Ｒ１３）２から選択される１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されているものである、化合物またはその塩。
【請求項５】
請求項３記載の化合物またはその塩において、この化合物は、
Ｗが、０であり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれＨであり；
「−−−−」が、不在であり；
Ｒ５およびＲ６が、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択され；ならびに
Ｙが、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、この場合、いずれの前述のものも、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｒ１３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１３）２、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ１３ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１３）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ＯＣＯＮ（Ｒ１３）２、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮ（Ｒ１３）２、およびオキソから選択される１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されており、この場合、いずれの前述のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール置換基も、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されているものである、化合物またはその塩。
【請求項６】
請求項３記載の化合物またはその塩において、この化合物は、
Ｗが、０であり；
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれＨであり；
「−−−−」が、結合であり；
Ｚが、２であり；ならびに
Ｙが、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであるものである、化合物またはその塩。
【請求項７】
請求項３記載の化合物またはその塩において、この化合物は、
Ｗが、０であり；
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、およびＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれＨであり；
「−−−−」が、不在であり；
Ｒ５およびＲ６が、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｚが、２であり；ならびに
Ｙが、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであるものである、化合物またはその塩。
【請求項８】
請求項２記載の化合物またはその塩において、この化合物は、式ＩＩＩ−Ｂの構造：
【化５】
0006033085.tif 000442
を有するものであり、
式中、
Ｒ２は、Ｈであり；
「−−−−」は、結合であり、または不在であり；
Ｒ５およびＲ６は、「−−−−」が不在であるという条件で、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈであり；
Ｑは、不在であり；ならびに
Ｙは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルから選択され、この場合、いずれの前述のものも、ハロゲン、Ｎ（Ｒ１３）２、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、およびオキソから選択される１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されているものである、化合物またはその塩。
【請求項９】
請求項８記載の化合物またはその塩において、この化合物は、
Ｗが、０であり：
Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１３）２からそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ３およびＲ４が一緒になって、（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルスピロ環を形成し、この場合、いずれの前述のものも、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびハロゲンから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で選択的に置換されている可能性があり；
「−−−−」が、結合であり；ならびに
Ｙが、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルから選択され、この場合、いずれの前述のものも、ハロゲン、Ｎ（Ｒ１３）２、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、およびオキソから選択される１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されているものである、化合物またはその塩。
【請求項１０】
請求項８記載の化合物またはその塩において、この化合物は、
Ｗが、０であり；
Ｒ３およびＲ４が、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ３およびＲ４が一緒になって、（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルスピロ環を形成し；
「−−−−」が、不在であり；
Ｒ５およびＲ６が、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８が、Ｈであり；
Ｚが、２であり；ならびに
Ｙが、ハロゲン、Ｎ（Ｒ１３）２、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシから選択される１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであるものである、化合物またはその塩。
【請求項１１】
請求項８記載の化合物またはその塩において、この化合物は、
Ｗが、０であり；
Ｒ３およびＲ４が、Ｈおよび（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、または
Ｒ３およびＲ４が一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルスピロ環を形成し；
「−−−−」が、結合であり；
Ｒ７およびＲ８が、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｙが、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、これらはいずれも、ハロゲン、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ１３）２、およびＯＨから選択される１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されているものである、化合物またはその塩。
【請求項１２】
請求項２記載の化合物またはその塩において、この化合物は、式ＩＩＩ−Ｂの構造：
【化６】
0006033085.tif 000443
を有するものであり、
式中、
Ｒ２は、Ｒ３またはＲ４の一方と一緒になって、選択的に置換されている（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環を形成し、およびＲ３またはＲ４の他方は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルから選択され；
「−−−−」は、結合であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれＨであり；
Ｑは、不在であり；
Ｚは、２であり；ならびに
Ｙは、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである、化合物またはその塩。
【請求項１３】
請求項２記載の化合物またはその塩において、この化合物は、式ＩＩＩ−Ｂの構造：
【化７】
0006033085.tif 000444
を有するものであり、
式中、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨであり；
「−−−−」は、結合であるか、不在であり；
Ｒ５およびＲ６は、「−−−−」が不在であるという条件で、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれＨであり；
Ｑは、−Ｏ−であり；
Ｚは、２であり；ならびに
Ｙは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルから選択され、この場合、いずれの前述のものも、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１３ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、およびＮＯ２から選択される１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されているものである、化合物またはその塩。
【請求項１４】
請求項１３記載の化合物またはその塩において、この化合物は、
Ｗが、０であり；
Ｒ２が、Ｈであり；
「−−−−」が、不在であり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれＨであるものである、化合物またはその塩。
【請求項１５】
請求項１３記載の化合物またはその塩において、この化合物は、
Ｗが、０であり；
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；
「−−−−」が、不在であり；ならびに
Ｒ５およびＲ６が、それぞれＨであり；ならびに
Ｙが、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであるものである、化合物またはその塩。
【請求項１６】
請求項１３記載の化合物またはその塩において、この化合物は、
Ｗが、０であり；
「−−−−」が、結合であり；ならびに
Ｙが、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロアリールであるものである、化合物またはその塩。
【請求項１７】
請求項２記載の化合物またはその塩において、この化合物は、式ＩＩＩ−Ｂの構造：
【化８】
0006033085.tif 000445
を有するものであり、
式中、
Ｒ２は、Ｈであり；
「−−−−」は、不在であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれＨであり；
Ｑは、ＮＲ１３であり、およびＲ１３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ならびに
Ｙは、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロアリールである、化合物またはその塩。
【請求項１８】
請求項２記載の化合物またはその塩において、この化合物は、式ＩＩＩ−Ｃの構造：
【化９】
0006033085.tif 000446
を有するものである、化合物またはその塩。
【請求項１９】
請求項１８記載の化合物またはその塩において、この化合物は、
Ｗが、０であり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれＨであり；
「−−−−」が、結合であり；
Ｑが、不在であり；ならびに
Ｙが、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルから選択され、この場合、いずれの前述のものも、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、ＮＯ２、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＮＲ１３ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｎ（Ｒ１３）２、およびオキソから選択される１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されているものである、化合物またはその塩。
【請求項２０】
請求項１８記載の化合物またはその塩において、この化合物は、
Ｗが、０であり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれＨであり；
「−−−−」が、不在であり；
Ｒ５およびＲ６が、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｑが、不在であり；ならびに
Ｙが、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、この場合、いずれの前述のものも、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、オキソ、ＮＲ１３ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されているものである、化合物またはその塩。
【請求項２１】
請求項１８記載の化合物またはその塩において、この化合物は、
Ｗが、０であり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ３およびＲ４が一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルスピロ環を形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれＨであり；
「−−−−」が、結合であり；
Ｚが、２であり；
Ｑが、不在であり；ならびに
Ｙが、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択されるものである、化合物またはその塩。
【請求項２２】
請求項１８記載の化合物またはその塩において、この化合物は、
Ｗが、０であり；
Ｒ２とＲ３およびＲ４の一方とが一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環を形成し、ならびにＲ３およびＲ４の他方が、Ｈであり；
「−−−−」が、結合であり；
Ｚが、２であり；
Ｑが、不在であり；ならびに
Ｙが、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであるものである、化合物またはその塩。
【請求項２３】
請求項１８記載の化合物またはその塩において、この化合物は、
Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれＨであり；
「−−−−」が、不在であり；
Ｒ５およびＲ６が、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｑが、−Ｏ−であり；
Ｚが、２であり；ならびに
Ｙが、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、この場合、いずれの前述のものも、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、ＮＲ１３ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、およびＮＯ２から選択される１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されているものである、化合物またはその塩。
【請求項２４】
請求項２３記載の化合物またはその塩において、この化合物は、
Ｗが、０であり；および
Ｒ２が、Ｈであるものである、化合物またはその塩。
【請求項２５】
請求項２３記載の化合物またはその塩において、この化合物は、
Ｗが、０であり；および
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択されるものである、化合物またはその塩。
【請求項２６】
請求項１８記載の化合物またはその塩において、この化合物は、
Ｒ２が、ＨおよびＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれＨであり；
「−−−−」が、不在であり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれＨであり；
Ｑが、−ＮＨ−であり；
Ｚが、２であり；ならびに
Ｙが、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され、この場合、いずれの前述のものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されても良いものである、化合物またはその塩。
【請求項２７】
請求項２６記載の化合物またはその塩において、この化合物は、
Ｒ２が、Ｈであり；および
Ｙが、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され、この場合、いずれの前述のものも、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されても良いものである、化合物またはその塩。
【請求項２８】
請求項１８記載の化合物またはその塩において、この化合物は、
Ｗが、０であり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が、それぞれＨであり；
「−−−−」が、不在であり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれＨである；
Ｒ１３が、Ｈまたはメチルであり；
Ｚが、２であり；ならびに
Ｙが、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルから選択され、この場合、いずれの前述のものも、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびハロゲンから選択される１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されているものである、化合物またはその塩。
【請求項２９】
請求項２８記載の化合物またはその塩において、この化合物は、
Ｗが、０であり：
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が、それぞれＨであり；
「−−−−」が、不在であり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれＨであり；
Ｑが、不在であり；
Ｚが、２であり；ならびに
Ｙが、ＮＲ１４Ｒ１５であり、この場合のＲ１４およびＲ１５は一緒になって、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環を形成するものである、化合物またはその塩。
【請求項３０】
請求項２記載の化合物またはその塩において、この化合物は、式ＩＩＩ−Ａの構造：
【化１１】
0006033085.tif 000447
を有するものである、化合物またはその塩。
【請求項３１】
請求項３０記載の化合物またはその塩において、この化合物は、
Ｗが、０であり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、それぞれＨであり；
「−−−−」が、不在であり；
Ｒ５が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ６が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはＯＨから独立して選択され；
Ｑが、不在であり；
Ｚが、２であり；ならびに
Ｙが、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＯ２、および（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであるものである、化合物またはその塩。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物またはその塩と、医薬的に許容される賦形剤とを含む組成物。
【請求項３３】
認知力若しくは記憶の改善のため、または記憶障害、不安、癲癇、うつ病、統合失調症、軽度認知障害（ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ＭＣＩ）、ＡＤＨＤ／ＡＤＤ、アルツハイマー病、パーキンソン病、睡眠／覚醒障害、中毒、摂食障害、老人性痴ほう症から選択される容態、障害、または疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜３１のいずれか記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項３４】
請求項３３記載の使用において、前記容態、障害、または疾患は、軽度認知障害（ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ＭＣＩ）、ＡＤＨＤ／ＡＤＤ、アルツハイマー病、または老人性痴ほう症から選択されるものである、使用。
【請求項３５】
請求項３３記載の使用において、この薬剤は、認知力または記憶の改善のためのものである、使用。
【請求項３６】
薬剤の製造における請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
セロトニンは、中枢神経系に源を発する多数の容態、障害、および疾患に関連づけられている。これらは、気分、認知機能、睡眠、摂食、疼痛、うつ病、不安、統合失調症、および他の身体的状態に関連した、容態、障害、および疾患を含む。セロトニンは、胃腸系などの末梢系においても重要な役割を果たし、胃腸系では様々な収縮、分泌、および電気生理作用を媒介することが分かっている。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン受容体（５−ＨＴ）のスーパーファミリーは、神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）の作用を調節する１４のヒトサブクラスを包含する７つのクラス（５−ＨＴ１〜５−ＨＴ７）を含む。５−ＨＴ６受容体は、分子クローン化によりラットにおいてもヒトにおいても同定される最新のセロトニン受容体である。Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９３，４３，３２０−３２７；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，１９９６，６６，４７−５６。ヒト５−ＨＴ６受容体は、Ｇタンパク質結合受容体（Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＧＰＣＲ）の構造と一致する７膜貫通型ドメインを有する４４０アミノ酸ポリペプチドである。ヒトにおける５−ＨＴ６受容体とラットにおける５−ＨＴ６受容体との間には約８９％の配列相同性があり、脳における５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡの相対分布も類似しているようである。総合して、これらの観察は、ラットがヒトにおける５−ＨＴ６受容体リガンドの薬理学を予測するための適切なモデルであるであることを示唆している。
【０００３】
５−ＨＴ６受容体は、中枢神経系に主として存在し、グルタミン酸作動性およびコリン作動性ニューロン活性に関与する。Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｄｉｓｏｒｄ，２００４，３，５９−７９。５−ＨＴ６受容体の機能の遮断は、アセチルコリン（ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ：ＡＣｈ）およびグルタミン酸塩媒介神経伝達を増加させること、ならびに認知過程を強化することが分かっている。いくつかの抗うつ薬および異型抗精神病薬が高い親和性で５−ＨＴ６受容体に結合することも証明されている。この結合は、これらの薬物の治療プロフィールへの寄与因子である可能性がある。５−ＨＴ６受容体活性は、全身性のストレスおよび不安状態にも関連づけられている。Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９８，６２，１４７３−１４７７。考え合わせると、これらの研究および観察は、５−ＨＴ６受容体親和性を有する化合物が、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：ＣＮＳ）に関連した様々な容態、障害、または疾患、例えば認知疾患、神経変性疾患、統合失調症、不安、およびうつ病、の処置に有用である可能性があることを示唆している。５−ＨＴ６受容体活性の調節による影響を受ける可能性のある他のＣＮＳ関連容態、障害、または疾患は、睡眠／覚醒障害ならびに侵害受容、すなわち、侵害刺激を符号化して処理する神経過程、を含む。
【０００４】
５−ＨＴ６受容体は、食物摂取または食物摂取量に関係づけられる容態、障害、または疾患、例えば食欲不振、悪液質、および肥満など、において役割を果たすことも証明されている。例えば、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，２００６，１１，２８３−２９９を参照されたい。５−ＨＴ６受容体は、胃腸（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ：ＧＩ）管に関連した容態、障害、または疾患、例えば過敏性腸症候群および腸機能障害、にも関与すると考えられる。
【０００５】
セロトニンによって媒介される広範囲の生理作用を考えると、５−ＨＴ６受容体によって直接または間接的に媒介される、もたらされる、制御される、または影響される容態、障害、または疾患を含めて、セロトニン作動系に作用する化合物の同定および開発にはとてつもなく興味深いものがある。５−ＨＴ６受容体に対して親和性を有する、５−ＨＴ６受容体と相互作用する、５−ＨＴ６受容体を刺激する、または５−ＨＴ６受容体を阻害する化合物は、一般に、５−ＨＴ６リガンドと呼ばれる。
【０００６】
本出願は、５−ＨＴ６受容体に対して親和性を有する新規化合物、すなわち５−ＨＴ６リガンドであって、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：ＣＮＳ）に関連した一定の容態、障害、もしくは疾患、例えば記憶障害、不安、癲癇、偏頭痛、パニック発作、うつ病、双極性障害、強迫性障害、認知力／認知障害、軽度認知障害（ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ＭＣＩ）、老人性痴ほう症、精神病、統合失調症、ＡＤＨＤ／ＡＤＤ、の処置のための；または神経障害性疼痛および慢性疼痛含む疼痛；頭部外傷もしくは損傷の処置のための；または神経変性性の容態、障害、もしくは疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＡＬＳ）、もしくは多発性硬化症の処置のための；または物質、例えば麻薬、エタノール（アルコール中毒）、ニコチン、および／もしくはベンゾジアゼピン、による依存症および／もしくは禁断症状に関連した容態、障害、もしくは疾患；睡眠／覚醒障害の処置のための；または胃腸の（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉａｌ：ＧＩ）容態、障害もしくは疾患、例えば過敏性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＩＢＳ）、腸機能障害の処置のため；または摂食行動もしくは食物摂取量に関連した容態、障害、もしくは疾患、例えば食欲不振、悪液質、および肥満、の処置のための医薬製剤における活性成分として有用である可能性がある新規化合物に関する。
【０００７】
これらの化合物は、他の点では健常な被験者における認知力の改善（認知強化）および／または記憶の改善にも有用である可能性がある。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
【特許文献１】国際公開第２００６／０４０１８０号
【特許文献２】国際公開第２００４／０９６８０９号
【特許文献３】国際公開第２００５／０５８８５８号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本出願は、式Ｉの三環式化合物：
【化１】
0006033085.tif 000002
【０００９】
（これらの化合物のすべての立体異性体形および立体異性体形のすべての混合物を含む）
に関する。
【００１０】
本出願は、式Ｉの化合物の塩、式Ｉの化合物を含む組成物、または式Ｉの化合物の塩にも関する。
【００１１】
本出願は、さらに、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩、および式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１２】
式Ｉの化合物および／またはそれらの医薬的に許容される塩は、セロトニン受容体（５−ＨＴ）ファミリーの１つまたはそれ以上のメンバー、例えば５−ＨＴ６および５−ＨＴ７受容体など、によって媒介される容態、障害、および疾患の処置に有用である。
【００１３】
式Ｉの化合物は、５−ＨＴ６受容体リガンドであり、従って、様々な容態、障害、または疾患、例えば、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：ＣＮＳ）および胃腸（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ：ＧＩ）管に関連したものの処置に有用である。
【００１４】
本出願において用いるセクションの見出しは、単に索引および検索を目的としたものであり、いかなる点においても限定とみなすべきでないと、解するべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下は、式Ｉの化合物、式ＩＩからＶの化合物、ならびにこれらの様々な化学種およびより具体的な実施形態、中間体、および該当する他の化合物の追加の非限定的詳説を提供するものである。
【００１６】
本明細書において用いる場合、用語「式Ｉの化合物（単数または複数）」は、相反する明確な言明がない限り、式ＩＩから式Ｖの化合物を含むと解するべきである。
【００１７】
本明細書において用いる場合、用語「化合物（単数または複数）」は、単独で用いていようと、いずれかの式と併用していようと、相反する明確な言明がない限り、すべての立体異性体、立体異性体のすべての混合物、ならびに前述の化合物、立体異性体、および立体異性体の混合物のすべての塩を含むと解するべきである。従って、「式Ｉの化合物またはその（それらの）塩」という句の使用は、式Ｉから式Ｖの化合物、すべての立体異性体、立体異性体のすべての混合物、ならびに前述の化合物、立体異性体、および立体異性体の混合物のすべての塩を指す、および含む。この解釈は、式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物を利用するまたは含む医薬組成物および方法に及ぶ。
【００１８】
本出願の１つの観点は、式Ｉの化合物：
【化２】
0006033085.tif 000003
【００１９】
（式中、
Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＮＨから選択され；
Ａは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−であり、およびｎは、１、２、または３であり、ならびにＲ９およびＲ１０は、各出現時、Ｈまたは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１は、各出現時、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから独立して選択され、およびＷは、０、１、２、または３であり、この場合、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、およびＮＯ２を除いていずれの前述のものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ＣＯ２（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ２（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、およびＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、この場合、Ｈを除いていずれの前述ものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１３）２、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシからそれぞれ独立して選択され、この場合、Ｈを除いていずれの前述のものも、１つもしくはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；または
Ｒ３およびＲ４は一緒になって、（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルスピロ環を形成し、この場合、いずれの前述のものも、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１３、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ＯＲ１３、およびオキソから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；または
Ｒ２とＲ３もしくはＲ４の一方とが一緒になって、選択的に置換されている（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環を形成し、およびＲ３もしくはＲ４の他方は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルから選択され；
「−−−−」は、結合であり、または不在であり；
Ｒ５およびＲ６は、「−−−−」が不在であるという条件で、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、およびＯＨからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ７およびＲ８は一緒になって、（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキル環または（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルスピロ環を形成し、この場合、いずれの前述のものも、１つもしくはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、各出現時、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、各出現時、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
Ｑは、不在、−Ｏ−、または−ＮＲ１３−であり；
Ｚは、１または２であり；ならびに
Ｙは、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、この場合、いずれの前述のものも、１つもしくはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；または
Ｙは、ＮＲ１４Ｒ１５であり、この場合のＲ１４およびＲ１５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、この場合、Ｈを除いていずれの前述のものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている可能性があり、ならびにＲ１４とＲ１５が両方ともＨでないことを条件とし；または
Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって、１つもしくはそれ以上の置換基で選択的に置換されている（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環を形成する）
またはそれらの塩に関する。
【００２０】
本出願のもう１つの観点は、式ＩＩの構造を有する式Ｉの化合物：
【化３】
0006033085.tif 000004
【００２１】
またはそれらの塩に関する。
【００２２】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において：
Ａは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−であり、およびｎは、１、２、または３であり、ならびにＲ９およびＲ１０は、各出現時、Ｈまたは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１は、各出現時、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから独立して選択され、およびＷは、０、１、２、または３であり、この場合、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、およびＮＯ２を除いていずれの前述のものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ＣＯ２（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ２（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、およびＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、この場合、Ｈを除いていずれの前述ものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１３）２、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシからそれぞれ独立して選択され、この場合、Ｈを除いていずれの前述のものも、１つもしくはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；または
Ｒ３およびＲ４は一緒になって、（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルスピロ環を形成し、この場合、いずれの前述のものも、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１３、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ＯＲ１３、およびオキソから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；または
Ｒ２とＲ３もしくはＲ４の一方とが一緒になって、選択的に置換されている（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環を形成し、およびＲ３もしくはＲ４の他方は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルから選択され；
「−−−−」は、結合であり、または不在であり；
Ｒ５およびＲ６は、「−−−−」が不在であるという条件で、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、およびＯＨからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ７およびＲ８は一緒になって、（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキル環または（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルスピロ環を形成し、この場合、いずれの前述のものも、１つもしくはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、各出現時、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、各出現時、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
Ｑは、不在、−Ｏ−、または−ＮＲ１３−であり；
Ｚは、１または２であり；ならびに
Ｙは、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、この場合、いずれの前述のものも、１つもしくはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；または
Ｙは、ＮＲ１４Ｒ１５であり、この場合のＲ１４およびＲ１５は一緒になって、１つもしくはそれ以上の置換基で選択的に置換されている（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００２３】
もう１つの観点において、本出願は、式ＩＩａの構造を有する式Ｉの化合物：
【化４】
0006033085.tif 000005
【００２４】
またはその塩に関する。
【００２５】
式ＩＩａの化合物の一定の実施形態において：
Ａは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−であり、この場合のｎは、１、２、または３であり、ならびにＲ９およびＲ１０は、各出現時、Ｈまたは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１は、各出現時、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから独立して選択され、およびＷは、０、１、２、または３であり、この場合、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、およびＮＯ２を除いていずれの前述のものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯ（Ｃ６〜Ｃ９）アリール、ＣＯ２（Ｃ６〜Ｃ９）アリール、（Ｃ６〜Ｃ９）アリール、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、およびＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、この場合、Ｈを除いていずれの前述ものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１３）２、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシからそれぞれ独立して選択され、この場合、Ｈを除いていずれの前述のものも、１つもしくはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；または
Ｒ３およびＲ４は一緒になって、（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルスピロ環を形成し、この場合、いずれの前述のものも、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１３、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ＯＲ１３、およびオキソのうちの１つもしくはそれ以上で選択的に置換されており；または
Ｒ２とＲ３もしくはＲ４の一方とが一緒になって、選択的に置換されている（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環を形成し、およびＲ３もしくはＲ４の他方は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルから選択され；
「−−−−」は、結合であり、または不在であり；
Ｒ５およびＲ６は、「−−−−」が不在であるという条件で、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、およびＯＨからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ７およびＲ８は一緒になって、（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキル環または（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルスピロ環を形成し、この場合、いずれの前述のものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、各出現時、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、各出現時、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
Ｚは、１または２であり；ならびに
Ｙは、ＮＲ１４Ｒ１５であり、この場合のＲ１４およびＲ１５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、この場合、Ｈを除いていずれの前述のものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている可能性があり、ならびにＲ１４とＲ１５が両方ともＨでないことを条件とする。
【００２６】
本出願のもう１つの観点は、式ＩＩＩの構造を有する式Ｉの化合物：
【化５】
0006033085.tif 000006
【００２７】
またはそれらの塩に関する。
【００２８】
本出願のもう１つの観点は、式ＩＩＩ−Ａの構造を有する式Ｉの化合物：
【化６】
0006033085.tif 000007
【００２９】
またはそれらの塩に関する。
【００３０】
式ＩＩＩ−Ａの化合物の一定の実施形態において：
Ｗは、０であり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれＨであり；「−−−−」は、不在であり；Ｒ５およびＲ６は、Ｈおよび−ＯＲ１３からそれぞれ選択され；Ｑは、不在であり；Ｚは、２であり；ならびにＹは、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
【００３１】
一定のさらに具体的な実施形態において、Ｙは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＯ２、および（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換されている。
【００３２】
本出願のもう１つの観点は、式ＩＩＩ−Ｂの構造を有する式Ｉの化合物：
【化７】
0006033085.tif 000008
【００３３】
またはそれらの塩に関する。
【００３４】
式ＩＩＩ−Ｂの化合物の一定の実施形態において：
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルから選択され、この場合、Ｈを除いていずれの前述ものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれＨであり；
Ｑは、不在であり；ならびに
Ｙは、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、この場合、いずれの前述のものも、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｒ１３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１３）２、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ１３ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１３）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ＯＣＯＮ（Ｒ１３）２、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮ（Ｒ１３）２、およびオキソから選択される１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されており、この場合、いずれの前述のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール置換基も、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている。
【００３５】
式ＩＩＩ−Ｂの化合物の一定の実施形態において：
Ｗは、０であり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれＨであり；「−−−−」は、結合であり；ならびにＹは、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、この場合、いずれの前述のものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている。
【００３６】
一定のさらに具体的な実施形態において、Ｙは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１３）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、およびＣＯＮ（Ｒ１３）２から選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換されている。
【００３７】
式ＩＩＩ−Ｂの化合物の他の実施形態において：
Ｗは、０であり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれＨであり；「−−−−」は、不在であり；Ｒ５およびＲ６は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択され；ならびにＹは、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、この場合、いずれの前述のものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている。
【００３８】
一定のさらに具体的な実施形態において、Ｙは、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＯＲ１３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ２Ｒ１３、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１３）２、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＲ１３ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１３）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ＯＣＯＮ（Ｒ１３）２、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮ（Ｒ１３）２、およびオキソから選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換されており、この場合、いずれの前述のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール置換基も、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている。
【００３９】
式ＩＩＩ−Ｂの化合物の他の実施形態において：
Ｗは、０であり；Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルから選択され；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれＨであり；「−−−−」は、結合であり；Ｚは、２であり；ならびにＹは、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
【００４０】
式ＩＩＩ−Ｂの化合物の他の実施形態において：
Ｗは、０であり；Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、およびＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれＨであり；「−−−−」は、不在であり；Ｒ５およびＲ６は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択され；Ｚは、２であり；ならびにＹは、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
【００４１】
式ＩＩＩ−Ｂの化合物の他の実施形態において：
Ｒ２は、Ｈであり；「−−−−」は、結合であり、または不在であり；Ｒ５およびＲ６は、「−−−−」が不在であるという条件で、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択され；Ｒ９およびＲ１０は、Ｈであり；Ｑは、不在であり；ならびにＹは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルから選択され、この場合、いずれの前述のものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている。
【００４２】
一定のさらに具体的な実施形態において、Ｙは、ハロゲン、Ｎ（Ｒ１３）２、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、およびオキソから選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換されている。
【００４３】
式ＩＩＩ−Ｂの化合物の一定の実施形態において：
Ｗは、０であり：Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１３）２からそれぞれ独立して選択され；またはＲ３およびＲ４は一緒になって、（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルスピロ環を形成し、この場合、いずれの前述のものも、ＣＯＲ１３、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびハロゲンから選択される１つもしくはそれ以上の置換基で選択的に置換されている可能性があり；「−−−−」は、結合であり；ならびにＹは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルから選択され、この場合、いずれの前述のものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている。
【００４４】
一定のさらに具体的な実施形態において、Ｙは、ハロゲン、Ｎ（Ｒ１３）２、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、およびオキソから選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換されている。
【００４５】
式ＩＩＩ−Ｂの化合物の他の実施形態において：
Ｗは、０であり；Ｒ３およびＲ４は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択され；またはＲ３およびＲ４は一緒になって、（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキルもしくは（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルスピロ環を形成し；「−−−−」は、不在であり；Ｒ５およびＲ６は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択され；Ｒ７およびＲ８は、Ｈであり；Ｚは、２であり；ならびにＹは、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
【００４６】
一定のさらに具体的な実施形態において、Ｙは、ハロゲン、Ｎ（Ｒ１３）２、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換されている。
【００４７】
式ＩＩＩ−Ｂの化合物の他の実施形態において：
Ｗは、０であり；Ｒ３およびＲ４は、Ｈおよび（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルスピロ環を形成し；「−−−−」は、結合であり；Ｒ７およびＲ８は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択され；Ｙは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、これらはいずれも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている。
【００４８】
一定のさらに具体的な実施形態において、Ｙは、ハロゲン、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ１３）２、およびＯＨから選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換されている。
【００４９】
式ＩＩＩ−Ｂの化合物のさらなる実施形態において：
Ｒ２は、Ｒ３またはＲ４の一方と一緒になって、選択的に置換されている（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環を形成し、およびＲ３またはＲ４の他方は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルから選択され；「−−−−」は、結合であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれＨであり；Ｑは、不在であり；Ｚは、２であり；ならびにＹは、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
【００５０】
式ＩＩＩ−Ｂの化合物の追加の実施形態において：
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨであり；「−−−−」は、結合であるか、不在であり；Ｒ５およびＲ６は、「−−−−」が不在であるという条件で、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択され；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれＨであり；Ｑは、−Ｏ−であり；Ｚは、２であり；ならびにＹは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロアリール、およびＣ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルから選択され、この場合、いずれの前述のものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている。
【００５１】
一定のさらに具体的な実施形態において、Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１３ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、およびＮＯ２から選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換されている。
【００５２】
式ＩＩＩ−Ｂの化合物の他の実施形態において：
Ｗは、０であり；Ｒ２は、Ｈであり；「−−−−」は、不在であり；Ｒ５およびＲ６は、それぞれＨである。
【００５３】
式ＩＩＩ−Ｂの化合物の他の実施形態において：
Ｗは、０であり；Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；「−−−−」は、不在であり；ならびにＲ５およびＲ６は、それぞれＨであり；ならびにＹは、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
【００５４】
式ＩＩＩ−Ｂの化合物の追加の実施形態において：
Ｗは、０であり；「−−−−」は、結合であり；ならびにＹは、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロアリールである。
【００５５】
式ＩＩＩ−Ｂの化合物のさらに他の実施形態において：
Ｒ２は、Ｈであり；「−−−−」は、不在であり；Ｒ５およびＲ６は、それぞれＨであり；Ｑは、ＮＲ１３であり、およびＲ１３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；ならびにＹは、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロアリールである。
【００５６】
本出願のさらのもう１つの観点は、式ＩＩＩ−Ｃの構造を有する式Ｉの化合物：
【化８】
0006033085.tif 000009
【００５７】
またはそれらの塩に関する。
【００５８】
式ＩＩＩ−Ｃの化合物のいくつかの実施形態において：
Ｗは、０であり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれＨであり；「−−−−」は、結合であり；Ｑは、不在であり；ならびにＹは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルから選択され、この場合、いずれの前述のものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている。
【００５９】
一定のさらに具体的な実施形態において、Ｙは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、ＮＯ２、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＮＲ１３ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｎ（Ｒ１３）２、およびオキソから選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換されている。
【００６０】
式ＩＩＩ−Ｃの化合物の他の実施形態において：
Ｗは、０であり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれＨであり；「−−−−」は、不在であり；Ｒ５およびＲ６は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択され；Ｑは、不在であり；ならびにＹは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、この場合、いずれの前述のものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている。
【００６１】
一定のさらに具体的な実施形態において、Ｙは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、オキソ、ＮＲ１３ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルから選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換されている。
【００６２】
式ＩＩＩ−Ｃの化合物の追加の実施形態において：
Ｗは、０であり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択され；またはＲ３およびＲ４は一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルスピロ環を形成し；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれＨであり；「−−−−」は、結合であり；Ｚは、２であり；Ｑは、不在であり；ならびにＹは、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される。
【００６３】
一定のさらに具体的な実施形態において、Ｙは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換されている。
【００６４】
式ＩＩＩ−Ｃの化合物の尚、さらなる実施形態において：
Ｗは、０であり；Ｒ２とＲ３およびＲ４の一方とが一緒になって、（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環を形成し、ならびにＲ３およびＲ４の他方は、Ｈであり；「−−−−」は、結合であり；Ｚは、２であり；Ｑは、不在であり；ならびにＹは、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
【００６５】
式ＩＩＩ−Ｃの化合物の尚、さらなる実施形態において：
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれＨであり；「−−−−」は、不在であり；Ｒ５およびＲ６は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択され；Ｑは、−Ｏ−であり；Ｚは、２であり；ならびにＹは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、この場合、いずれの前述のものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている。
【００６６】
一定のさらに具体的な実施形態において、Ｙは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、ＮＲ１３ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、およびＮＯ２から選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換されている。
【００６７】
式ＩＩＩ−Ｃの化合物の追加の実施形態において：
Ｗは、０であり；およびＲ２は、Ｈである。
【００６８】
式ＩＩＩ−Ｃの化合物のさらに追加の実施形態において：
Ｗは、０であり；およびＲ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される。
【００６９】
式ＩＩＩ−Ｃの化合物の尚、さらなる実施形態において：
Ｒ２は、ＨおよびＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれＨであり；「−−−−」は、不在であり；Ｒ５およびＲ６は、それぞれＨであり；Ｑは、−ＮＨ−であり；Ｚは、２であり；ならびにＹは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され、この場合、いずれの前述のものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている可能性がある。
【００７０】
式ＩＩＩ−Ｃの化合物の尚、さらなる実施形態において：Ｒ２は、Ｈであり；およびＹは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され、この場合、いずれの前述のものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている可能性がある。
【００７１】
一定のさらに具体的な実施形態において、Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換されている。
【００７２】
式ＩＩＩ−Ｃの化合物の尚、さらなる実施形態において：
Ｗは、０であり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれＨであり；「−−−−」は、不在であり；Ｒ５およびＲ６は、それぞれＨである；Ｒ１３は、Ｈまたはメチルであり；Ｚは、２であり；ならびにＹは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルから選択され、この場合、いずれの前述のものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている。
【００７３】
一定のさらに具体的な実施形態において、Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、およびハロゲンから選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換されている。
【００７４】
式ＩＩＩ−Ｃの化合物の他の実施形態において：
Ｗは、０であり：Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれＨであり；「−−−−」は、不在であり；Ｒ５およびＲ６は、それぞれＨであり；Ｑは、不在であり；Ｚは、２であり；ならびにＹは、ＮＲ１４Ｒ１５であり、この場合のＲ１４およびＲ１５は一緒になって、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルから選択される１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００７５】
本出願の追加の観点は、式ＩＩＩ−Ｄの構造を有する式Ｉの化合物：
【化９】
0006033085.tif 000010
【００７６】
またはそれらの塩に関する。
【００７７】
本出願のさらに追加の観点は、式ＩＶの構造を有する式Ｉの化合物：
【化１０】
0006033085.tif 000011
【００７８】
またはそれらの塩に関する。
【００７９】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態において：
Ａは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−であり、この場合のｎは、１、２、または３であり、ならびにＲ９およびＲ１０は、各出現時、Ｈまたは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１は、各出現時、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから独立して選択され、およびＷは、０、１、２、または３であり、この場合、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、およびＮＯ２を除いていずれの前述のものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ＣＯ２（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、−ＣＯ２（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、およびＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、この場合、Ｈを除いていずれの前述ものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１３）２、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシからそれぞれ独立して選択され、この場合、Ｈを除いていずれの前述のものも、１つもしくはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；または
Ｒ３およびＲ４は一緒になって、（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルスピロ環を形成し、この場合、いずれの前述のものも、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１３、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ＯＲ１３、およびオキソのうちの１つもしくはそれ以上で選択的に置換されており；または
Ｒ２とＲ３もしくはＲ４の一方とが一緒になって、選択的に置換されている（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環を形成し、およびＲ３もしくはＲ４の他方は、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルから選択され；
「−−−−」は、結合であり、または不在であり；
Ｒ５およびＲ６は、「−−−−」が不在であるという条件で、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、およびＯＨからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ７およびＲ８は一緒になって、（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキル環または（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルスピロ環を形成し、この場合、いずれの前述のものも、１つもしくはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、各出現時、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルから独立して選択され；
Ｒ１３は、各出現時、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
Ｑは、不在または−Ｏ−であり；
Ｚは、１または２であり；ならびに
Ｙは、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、この場合、いずれの前述のものも、１つもしくはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；または
Ｙは、ＮＲ１４Ｒ１５であり、この場合のＲ１４およびＲ１５は一緒になって、１つもしくはそれ以上の置換基で選択的に置換されている（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００８０】
本出願のもう１つの観点は、式ＩＶａの構造を有する式Ｉの化合物：
【化１１】
0006033085.tif 000012
【００８１】
またはそれらの塩に関する。
【００８２】
式ＩＶａの化合物のいくつかの実施形態において：
Ａは、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−であり、この場合のｎは、１、２、または３であり、ならびにＲ９およびＲ１０は、各出現時、Ｈまたは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１は、各出現時、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、ＣＯ２Ｒ１３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから独立して選択され、およびＷは、０、１、２、または３であり、この場合、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、およびＮＯ２を除いていずれの前述のものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯ（Ｃ６〜Ｃ９）アリール、ＣＯ２（Ｃ６〜Ｃ９）アリール、（Ｃ６〜Ｃ９）アリール、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、およびＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、この場合、Ｈを除いていずれの前述ものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ１３ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮ（Ｒ１３）２、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシからそれぞれ独立して選択され、この場合、Ｈを除いていずれの前述のものも、１つもしくはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；または
Ｒ３およびＲ４が一緒になって（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルスピロ環を形成し、この場合、いずれの前述のものも、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ＣＯＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＲ１１Ｒ１３、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ＯＲ１３、およびオキソのうちの１つもしくはそれ以上で選択的に置換されており；または
Ｒ２とＲ３もしくはＲ４の一方とが一緒になって、選択的に置換されている（Ｃ３〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環を形成し、およびＲ３もしくはＲ４の他方は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルから選択され；
「−−−−」は、結合であり、または不在であり；
Ｒ５およびＲ６は、「−−−−」が不在であるという条件で、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、およびＯＨからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ７およびＲ８は一緒になって、（Ｃ４〜Ｃ１０）シクロアルキル環または（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルスピロ環を形成し、この場合、いずれの前述のものも、１つもしくはそれ以上の置換基で選択的に置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、各出現時、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルからそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１３は、各出現時、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され；
Ｚは、１または２であり；ならびに
Ｙは、ＮＲ１４Ｒ１５であり、この場合のＲ１４およびＲ１５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、この場合、Ｈを除いていずれの前述のものも、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されており、ならびにＲ１４とＲ１５が両方ともＨでないことを条件とする。
【００８３】
本出願の追加の観点は、式Ｖの構造を有する式Ｉの化合物：
【化１２】
0006033085.tif 000013
【００８４】
またはそれらの塩に関する。
【００８５】
本出願の追加の観点は、式Ｖ−Ａの構造を有する式Ｉの化合物：
【化１３】
0006033085.tif 000014
【００８６】
またはそれらの塩に関する。
【００８７】
本出願のさらなる観点は、式Ｖ−Ｂの構造を有する式Ｉの化合物：
【化１４】
0006033085.tif 000015
【００８８】
またはそれらの塩に関する。
【００８９】
式Ｖ−Ｂの化合物のいくつかの実施形態において：
Ｗは、０であり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ３およびＲ４は一緒に、選択的に置換された（Ｃ４〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルスピロ環を形成し；
「−−−−」は、結合であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれＨであり；
Ｑは、不在であり；
Ｚは、２であり；ならびに
Ｙは、１つまたはそれ以上の置換基で選択的に置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
【００９０】
一定のさらに具体的な実施形態において、Ｙは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシから選択される少なくとも１つの置換基で選択的に置換されている。
【００９１】
本出願のさらなる観点は、式Ｖ−Ｃの構造を有する式Ｉの化合物：
【化１５】
0006033085.tif 000016
【００９２】
またはそれらの塩に関する。
【００９３】
本出願のさらに追加の観点は、式Ｖ−Ｄの構造を有する式Ｉの化合物：
【化１６】
0006033085.tif 000017
【００９４】
またはそれらの塩に関する。
【００９５】
もう１つの観点において、本出願は、式Ｉの化合物の塩に関し、これらの塩は、医薬的に許容される塩である。
【００９６】
もう１つの観点において、本出願は、本明細書の中で具体的に名を挙げる式Ｉの化合物に関する。
【００９７】
もう１つの観点において、本出願は、式Ｉの１つもしくはそれ以上の化合物またはそれらの塩を含む組成物に関する。具体的な実施形態において、前記塩は、医薬的に許容される塩である。追加の具体的な実施形態において、前記組成物は、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む。他の具体的な実施形態において、前記組成物は、少なくとも１つの追加の治療活性薬剤をさらに含む。
【００９８】
もう１つの観点において、本出願は、セロトニン受容体（５−ＨＴ）ファミリーのメンバーによって媒介される、制御される、もたらされる、または影響される容態、障害、または疾患を処置する方法に関する。いくつかの実施形態において、前記容態、障害、または疾患は、５−ＨＴ６または５−ＨＴ７受容体の少なくとも一方によって媒介される、制御される、もたらされる、または影響される。いくつかの具体的な実施形態において、前記容態、障害、または疾患は、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：ＣＮＳ）に関連づけられ、例えば、記憶障害、不安、癲癇、偏頭痛、パニック発作、うつ病、双極性障害、強迫性障害、認知力／認知障害、軽度認知障害（ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ＭＣＩ）、老人性痴ほう症、精神病、統合失調症、ＡＤＨＤ／ＡＤＤであり；または神経障害性疼痛および慢性疼痛をはじめとする疼痛；頭部外傷もしくは損傷の処置の対象であり；神経変性性の容態、障害、もしくは疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＡＬＳ）、もしくは多発性硬化症の処置の対象であり；または物質、例えば麻薬、エタノール（アルコール中毒）、ニコチン、および／もしくはベンゾジアゼピン、による依存症および／もしくは禁断症状に関連した容態、障害、もしくは疾患；睡眠／覚醒障害の処置の対象であり；または胃腸の（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉａｌ：ＧＩ）容態、障害、もしくは疾患、例えば過敏性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＩＢＳ）、腸機能障害の処置の対象であり；または摂食行動もしくは食物摂取量に関連した容態、障害、もしくは疾患、例えば、食欲不振、悪液質、および肥満、の処置の対象である。
【００９９】
もう１つの観点において、本出願は、他の点では健常な被験者における認知力を改善する（認知強化）および／または記憶を改善するための方法に関する。
【０１００】
もう１つの観点において、本出願は、５−ＨＴ６受容体によって媒介される、制御される、もたらされる、または影響される容態、障害、または疾患を処置する方法に関し、これらの方法は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む。いくつかの具体的な実施形態において、前記方法は、少なくとも１つの追加の治療活性薬剤の投与をさらに含む。
【０１０１】
定義
本明細書に記載する化合物および中間体は、ＩＵＰＡＣ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：国際純正・応用化学連合）命名法またはＣＡＳ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ：化学情報検索サービス）命名法のいずれかに従って命名したものである。
【０１０２】
本明細書に記載する様々な炭化水素含有部分を、その部分における炭素原子の最小および最大数を示す接頭部、すなわち「（Ｃａ〜Ｃｂ）」、を用いて記載することがある。例えば、（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキルは、整数「ａ」から整数「ｂ」（整数「ｂ」を含む）の炭素原子のアルキル部分を示す。一定の部分を、特定の原子または原子団に具体的に言及してまたはせずに、構成員の最小および最大数に従って記載することもある。例えば、用語「ａ員からｂ員」または「ａからｂの間の構成員を有する」または「ａからｂの間の置換基」は、それぞれ、整数「ａ」から整数「ｂ」（整数「ｂ」を含む）の数の原子または置換基を有する部分を指す。
【０１０３】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「アルキル」および「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、上で説明したような必要数の炭素原子を含有する直鎖または分岐炭化水素基を指す。本明細書において用いる場合、アルキル基は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。アルキル基の代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどを含む。
【０１０４】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「アルコキシ」および「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、上で説明したような必要数の炭素原子を含有する直鎖または分岐炭化水素基であって、酸素原子に結合しているものである炭化水素基を指す。本明細書において用いる場合、すべてのこのようなアルコキシ基は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。アルコキシ基の代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばメトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。
【０１０５】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「アミノアルキル」および「（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル」は、上で説明したとおりのアルキル基であって、任意の位置の少なくとも１つの水素原子が、アミノ基、すなわちＮＨ２、によって置換されているものであるアルキル基を指す。本明細書において用いる場合、アミノアルキル基は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。
【０１０６】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「アルケニル」および「（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル」は、上で説明したような必要数の炭素原子と少なくとも１つの二重結合とを含有する、直鎖または分岐炭化水素基を指す。本明細書において用いる場合、アルケニル基は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。アルケニル基の代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばエテニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニルなどを含む。
【０１０７】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「アルキニル」および「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル」は、上で説明したような必要数の炭素原子と少なくとも１つの三重結合とを含有する、直鎖または分岐炭化水素基を指す。本明細書において用いる場合、アルキニル基は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。アルキニル基の代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばエチニル、プロピニル、ブチニルなどを含む。
【０１０８】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「芳香族」は、４ｎ＋２のπ電子を含有する単環式および多環式共役環構造を指し、この場合のｎは整数である。本明細書において用いる場合、芳香族は、炭素原子のみを含有する環構造（すなわち、「アリール」または「芳香族炭素環」）、ならびにＮ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する環構造（すなわち、「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」）を指す、および含む。本明細書において用いる場合、すべてのこのような芳香族環構造は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。
【０１０９】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「非芳香族」は、少なくとも１つの孤立した、すなわち共役π系の一部でない、二重結合を有する、単環式または多環式環構造を指す。本明細書において用いる場合、非芳香族は、炭素原子のみを含有する環構造、ならびにＮ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する環構造、例えば１，２，５，６−テトラヒドロピリジンなど、を指す、および含む。本明細書において用いる場合、すべてのこのような非芳香族環構造は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。
【０１１０】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「アリール」および「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、上で説明したような必要数の炭素原子を有する単環式および多環式炭化水素環構造、すなわち炭素環、であって、少なくとも１つの環が上で説明したとおりの芳香族である環構造を指す。本明細書において用いる場合、アリール基は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばフェニル（フェニレニル）、ナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）（ナフチレネニル（ｎａｐｔｈｙｌｅｎｅｎｙｌ））、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニルなどを含む。
【０１１１】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「アリールアルキル」および「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、上で定義したとおりのアルキル基であって、上で定義したとおりのアリール基を置換基として有するものであるアルキル基を指す。アリールアルキル基は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばベンジル、フェニルエチルなどを含む。
【０１１２】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「アリールオキシ」、「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ」、「アルコキシアリール」、および「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、上で定義したとおりのアリール基であって、酸素原子にまたは上で定義したとおりのアルコキシ基にそれぞれ直接結合しているものであるアリール基を指す。これらの基は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばフェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、ナフチルオキシなどを含む。
【０１１３】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「炭素環式」および「炭素環」は、芳香族性に関係なく、環（単数または複数）内に炭素原子のみを含有する単環式および多環式環構造、すなわち炭化水素環構造、を指す。従って、炭素環式および炭素環は、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族である環構造、ならびに完全飽和、芳香族、および／または非芳香族部分を有する環構造を指す、および含む。用語、炭素環式および炭素環は、架橋、縮合、およびスピロ環式環構造をさらに含む。炭素環は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばシクロプロピル、シクロブチル、１，３−ジメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、シクロヘキセニル、２，３−ジヒドロ−インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン、スピロ［３．４］オクタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル（ｂｉｃｙｃｌｅ［２．２．１］ｈｅｐｔ−５−ｅｎｙｌ）、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。
【０１１４】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子および置換基を含む。これらの基をフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードと言うこともある。
【０１１５】
単独でまたは別の用語と共に本明細書において用いる場合、「ハロアルキル」および「（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル」は、上で定義したとおりのアルキル基であって、１つまたはそれ以上の水素原子が、上で定義したとおりのハロゲン原子によって置換されているものであるアルキル基を指す。ハロアルキル基内に１つより多くのハロゲン原子が存在する場合、それらのハロゲン原子は、同じであるもしくは異なる可能性があり、および／または同じ炭素原子上にもしくは異なる炭素原子上に位置する可能性があることは理解されるはずである。ハロアルキル基の代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、３−ブロモ−２−クロロ−プロピル、２，２−ジブロモエチル、２−ブロモ−２−クロロ−エチル、１，１，２，２，３，３，４，４−オクタフルオロ−ブチルなどを含む。
【０１１６】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「ハロアルコキシ」および「（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ」は、上で定義したとおりのハロアルキル基であって、酸素原子に結合しているものであるハロアルキル基を指す。ハロアルコキシ基の代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、２，２−ジブロモエトキシ、３−ブロモ−２−クロロ−プロポキシ、１，１，２，２，３，３，４，４−オクタフルオロ−ブトキシなどを含む。
【０１１７】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「シクロアルキル」および「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」は、上で説明したような必要数の炭素原子を含有する単環式および多環式炭化水素環構造を指し、これらは、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。これらの用語は、完全に飽和されているまたは少なくとも１つの二重もしくは三重結合を含有する環構造、ならびに完全飽和または芳香族または非芳香族部分を伴う環構造、例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニルなど、を指す、および含む。これらの用語は、さらに、架橋および／または縮合多環式構造、例えばビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［５．２．０］ノナニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、およびこれらに類するものなど、ならびに例えば、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［３．５］ノニルなどのようなスピロ環式構造を指す、および含むと、解するべきである。シクロアルキル基の他の代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、イソプロピルシクロブチル、シクロペンチル、１，３−ジメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、ノルボルニル、デカヒドロナフタレニルなどを含む。
【０１１８】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「シクロアルキルオキシ」、「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ」、「アルコキシシクロアルキル」、「アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」、および「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」は、上で説明したような必要数の炭素原子を有するシクロアルキル基であって、酸素原子にまたはアルコキシ基にそれぞれ直接結合しているものであるシクロアルキル基を指す。本明細書において用いる場合、これらの基は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、２−シクロペンチル−エトキシ、シクロヘキシル−メトキシ、シクロヘキサ−３−イルオキシなどを含む。
【０１１９】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」、「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル」、「複素環」、および「複素環式」は、上で説明したような必要数の炭素原子とＮ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子とを含有する、単環式および多環式環構造を指す。これらの基は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。これらの用語は、完全に飽和されているまたは少なくとも１つの二重もしくは三重結合を含有する環構造、ならびに完全飽和もしくは芳香族部分を有する環構造、例えばジヒドロベンゾ［１，４］−ジオキシニルなど、および／または非芳香族部分を有する環構造をさらに指す、および含む。多環式ヘテロシクロアルキル基は、縮合、架橋、およびスピロ環式環構造、ならびにＮまたはＳが酸化されている環構造、すなわち、１，１−ジオキシド−チオモルホリニル、１−オキソ−ピペリジニル、をさらに含むと、解するべきである。ヘテロシクロアルキル基の追加の代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばオキシラニル、チアラニル、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チエアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、クロマニル、クロメニル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、７−オキサ−１−アザ−スピロ［４，４］ノナニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、インドリニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニルなどを含む。
【０１２０】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「アルキルヘテロシクロアルキル」および「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（（Ｃ１−Ｃ６）ａｌｋｙｌ（Ｃ２−Ｃ９）ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｌ）」は、上で定義したとおりのアルキル基であって、上で定義したとおりのヘテロシクロアルキル基を置換基として有するものであるアルキル基を指す。アルキルヘテロシクロアルキル基は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。代表例としては、これらに限定されるものではないが、例えばピペリジニルメチル、ピロリジニルエチルなどを含む。
【０１２１】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「ヘテロシクロアルキルオキシ」、「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルオキシ」、「アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル」および「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル」は、上で定義したとおりのヘテロシクロアルキル基であって、酸素原子にまたは上で定義したとおりのアルコキシ基に直接結合しているものであるヘテロシクロアルキル基を指し、および１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。代表例としては、これらに限定されるものではないが、例えばピロリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、アゼパン−４−イルオキシ、ピロリジン−１−イル−エトキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、テトラヒドロ−ピラン−３−イルプロピルオキシなどを含む。
【０１２２】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「ヘテロアリール」、「（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール」、および「ヘテロ芳香族」は、上で説明したような必要数の炭素原子とＮ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子とを含有する、単環式および多環式芳香族環構造を指す。本明細書において用いる場合、ヘテロ芳香族環構造は、多環式環構造であって、芳香族部分を含有するが、該環構造の他の部分は完全に飽和されているまたは非芳香族である可能性があるものである多環式環構造、例えばジヒドロベンゾ［１，４］−ジオキシニルなどを指す、および含む。ヘテロ芳香族環は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。追加の代表例としては、これらに限定されるものではないが、例えばピロリル、フラニル、チオフェニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジニル（ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン、１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン、１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピニルなどを含む。
【０１２３】
本明細書において用いる場合、「」は、結合点を示す。
【０１２４】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「医薬的に許容される」は、例えば担体、ビヒクル、希釈剤、賦形剤、塩、またはプロドラッグなどの指定されているエンティティーが、調合物を構成する他の成分と一般に化学的におよび／もしくは物理的に相溶性であること、ならびに／またはそれらのレシピエントと一般に生理的に適合であることを示す。
【０１２５】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「被験者（単数または複数）」および「患者（単数または複数）」は、ヒトを含めて、哺乳動物を指す。
【０１２６】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「置換されている」は、分子上の水素原子が、異なる原子または原子団で置き換えられていることを示し、水素原子を置き換える原子または原子団が「置換基」である。用語「置換基（単数）」、「置換基（複数）」、「部分（単数）」、「部分（複数）」、「基（単数）」または「基（複数）」は、「・・・１から４の間の・・・によって選択的に置換されている」という句と共に用いられているとき、別の指定がない限り置換基（単数または複数）を指すと解するべきである。
【０１２７】
本明細書において用いる場合、置換基の代表例は、これらに限定されるものではないが、例えば水素（Ｈと表示することがある）、ハロゲン（ハロと表示することがある）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、カルボン酸（ＣＯＯＨと表示することがある）、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ヒドロキシル（ＯＨと表示することがある）、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ニトロ（ＮＯ２と表示することがある）、シアノ（ＣＮと表示することがある）、アミノ（ＮＨ２と表示することがある）、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ２、またはＮ（Ｒ１）２と表示することがある）、オキソ（>＝Ｏまたはカルボニルと表示することがある）、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（ＣＯＯＲまたはＣＯ２Ｒと表示することがある）、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（ＲＣＯＯＲまたはＲＣＯ２Ｒと表示することがある）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（ＮＨ２ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＮＲ１ＣＯ、Ｎ（Ｒ１）２ＣＯと表示することがある）、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルチオ、ならびに（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシを含む。
【０１２８】
本明細書において用いる場合、「処置すること」、「処置される」、および「処置」は、単独で用いていようと、別の用語（単数または複数）と共に用いていようと、予防的（例えば予防医学的）、改善的、緩和的、および治癒的使用および結果、またはそれらの任意の組み合わせを含む。用語「予防すること」および「予防的」および「予防医学的」は、絶対的なものではなく、むしろ、化合物または組成物の投与が容態、症状、もしくは病状の尤度もしくは重症度を減少させる、および／または容態、症状、または病状の発現をある期間、遅延する場合の使用および結果を指すと、解するべきである。
【０１２９】
本明細書において用いる場合、用語「治療的」および「治療有効量」は、単独で用いていようと、別の用語（単数または複数）と共に用いていようと、本明細書に記載する（ａ）特定の疾患、容態または障害を処置または予防する；（ｂ）特定の疾患、容態、または障害の１つまたはそれ以上の症状を減弱、改善、または排除する；（ｃ）特定の疾患、容態、または障害の１つまたはそれ以上の症状の発現を予防または遅延する、化合物、組成物、または薬物の量を意味する。用語「治療的」および「治療的に有効な」は、上述の効果（ａ）〜（ｃ）のいずれか１つを、単独で、または他のもの（ａ）〜（ｃ）のいずれかとの組み合わせで、包含すると解するべきである。
【０１３０】
本明細書において用いる場合、「治療活性薬剤」は、単独で用いようと、別の用語（単数または複数）と共に用いようと、疾患または障害の処置に有用であると判っているが式Ｉによって描かれない任意の化合物、すなわち薬物、を指す。
【０１３１】
本明細書に記載する化合物（最終生成物および中間体を含む）は、単離してそれ自体で使用することができ、または塩の形態で単離することができる。単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に用いる用語「塩（単数または複数）」および「塩形態（単数または複数）」は、別の指定がない限り、本明細書の中で定義するとおりの工業的に許容される塩および本明細書の中で定義するとおりの医薬的に許容される塩を含めて、すべての無機および有機塩を包含すると解するべきである。本明細書において用いる場合、工業的に許容される塩は、一般に、製造および／または加工（精製を含む）にならびに輸送および保管に適している塩であるが、臨床または治療用途のために概して投与される塩でない可能性がある。工業的に許容される塩を実験室規模、すなわち、マルチグラムもしくはそれ以下で調製することができ、またはより大きい規模、すなわち、キログラムを含めてキログラムまでもしくはそれ以上で調製することができる。医薬的に許容される塩は、本明細書において用いる場合、調合物を構成する他の成分と一般に化学的におよび／もしくは物理的に相溶性である、ならびに／またはそれらのレシピエントと一般に生理的に適合性である、塩である。医薬的に許容される塩を実験室規模、すなわち、マルチグラムもしくはそれ以下で調製することができ、またはより大きい規模、すなわち、キログラムを含めてキログラムまでもしくはそれ以上で調製することができる。医薬的に許容される塩は、ヒトにおいて臨床または治療用途のために概して投与されるまたは（ＦＤＡなどの規制当局によって）認可される塩に限定されないと解するべきである。一部の塩が工業的に許容される塩でもあり、医薬的に許容される塩でもあることは、当業者には容易に理解されるであろう。混合塩形態を含めてすべてのそのような塩は本出願の範囲内であると解するべきである。
【０１３２】
一般に、本出願の塩は、化合物（中間体を含む）の単離および／もしくは精製中にインサイチューで調製することができ、または別途、化合物（または中間体）と適する有機もしくは無機酸もしくは塩基（適宜）とを反応させ、このようにして形成された塩を単離することによって調製することができる。塩における電離度は、完全に電離されるものからほぼ電離されないものまで様々であり得る。実際、様々な塩を（１つまたはそれ以上の補助溶媒および／もしくは貧溶媒を添加して、もしくはせずに）沈殿させて濾過によって収集することができ、または溶媒（単数もしくは複数）の蒸発によって塩を回収することができる。本出願の塩は、「塩スイッチ」またはイオン交換／二重置換反応、すなわち、あるイオンを、同じ電荷を有する別のイオンで（完全にまたは部分的に）置換する反応、によって形成することもできる。単一の方法または方法の組み合わせを用いて塩を調製および／または単離できることは、当業者には理解されるであろう。
【０１３３】
代表的な塩は、これらに限定されるものではないが、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびこれらに類するものを含む。代表的な塩の他の例は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびこれらに類するものなどの、アルカリまたはアルカリ土類金属カチオン、ならびに、これらに限定されるものではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、リシン、アルギニン、ベンザチン、コリン、トロメタミン、ジオラミン、グリシン、メグルミン、オラミン、およびこれらに類するものを含む、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含む。
【０１３４】
式Ｉの一定の化合物は、２つまたはそれ以上の不斉中心を有することがあり、従って、多数の立体異性体配置で存在する場合がある。その結果として、このような化合物は、エナンチオマーの混合物として、および／または個々の（純粋な）エナンチオマー、ならびにジアステレオマー、および異なるジアステレオマーの混合物として合成および／または単離することができる。本出願は、すべてのそのようなエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を含むと解するべきである。
【０１３５】
実際、純粋なエナンチオマーの分割および単離は、当業者に公知の方法を用いて、例えば結晶化により分離することができる、ジアステレオマー塩の形成；例えば結晶化、ガス−液体、もしくは液体クロマトグラフィーにより分離することができる、ジアステレオマー誘導体もしくは複合体の形成；エナンチオマー特異的試薬での一方のエナンチオマーの選択的反応、例えば酵素的エステル化；またはキラル環境での、例えばキラルリガンドが結合しているキラル支持体でのもしくはキラル溶媒の存在下での、ガス−液体または液体クロマトグラフィーによって、達成することができる。上に記載した分離手順のうちの１つによって望ましい立体異性体を別の化学エンティティーに転化させる場合、望ましいエナンチオマー形を遊離させるためにさらなる工程を必要とすることは理解されるであろう。あるいは、光学活性出発原料を使用することによって、光学活性試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または１つの立体異性体を不斉変換もしくは反転により他のものに転化させることによって、特定の立体異性体を合成することができる。
【０１３６】
１つまたはそれ以上の追加のステレオジェン中心を含有する式Ｉの化合物については、本明細書中で図示するおよび論ずる化合物のすべてのジアステレオマーおよび任意の量でのジアステレオマーの混合物が本出願の範囲内であることは当業者に理解されるであろう。ジアステレオマーとして存在する式Ｉの化合物を、当業者に公知の方法によって、例えば結晶化、ガス−液体または液体クロマトグラフィーによって、単離することができる。あるいは、ラセミ混合物として存在する、合成過程の中間体を、当業者に公知の方法によって、例えば結晶化により分離することができる、ジアステレオマー塩の形成；例えば結晶化、ガス−液体、もしくは液体クロマトグラフィーにより分離することができる、ジアステレオマー誘導体もしくは複合体の形成；エナンチオマー特異的試薬での一方のエナンチオマーの選択的反応、例えば酵素的エステル化；またはキラル環境での、例えばキラルリガンドが結合しているキラル支持体でのもしくはキラル溶媒の存在下での、ガス−液体または液体クロマトグラフィーによって、分割することができる。上に記載した分離手順のうちの１つによって望ましい立体異性体を別の化学エンティティーに転化させる場合、望ましいエナンチオマー形を遊離させるためにさらなる工程を必要とすることは理解されるであろう。あるいは、光学活性試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または１つの立体異性体を不斉変換もしくは反転により他のものに転化させることによって、特定の立体異性体を合成することができる。
【０１３７】
本出願の化合物をプロドラッグとして投与することができる。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて式Ｉの化合物を生じさせる化合物を指す。このインビボ変換は、血液または他の生体液中での様々なメカニズム、例えば加水分解、によって起こる可能性がある。
【０１３８】
式Ｉの化合物のプロドラッグは、化合物中の１つまたはそれ以上の官能基、例えばアミノ、ヒドロキシル、またはカルボキシル基、を用いて従来の手法で形成することができる。例えば、式Ｉの化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、（１）該酸基の水素を（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールなどの基で置き換えることにより形成されるエステル；（２）該酸基の水素を−（ＣＲ２）ＣＯＯＲ’［この場合のＣＲ２は、スペーサーであり、Ｒは、Ｈもしくはメチルなどの基であり得、およびＲ’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールなどの基であり得る］などの基で置き換えることにより形成される活性化エステル；および／または（３）該酸の水素原子をＣＨＲＯＣＯＯＲ’［この場合のＲは、Ｈもしくはメチルなどの基であり得、およびＲ’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールなどの基であり得る］などの基で置き換えることにより形成されるカルボナートを含むことができる。類似して、式Ｉの化合物がアルコール官能基を含有する場合、該アルコールの水素原子を（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシアリールなどの基で置き換えることによって、または例えばアミノ酸などとの縮合によりエステルを形成することによって、プロドラッグを形成することができる。式Ｉの化合物が第一級または第二級アミノ基を含有する場合、プロドラッグは、例えば、該アミノ基の水素原子の一方または両方を（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アロイルで置き換えることにより形成されるアミドを含む可能性がある。アミンの他のプロドラッグは当業者に周知である。あるいは、式Ｉの一定の化合物は、それら自体が式Ｉの他の化合物のプロドラッグとして作用することができる。
【０１３９】
プロドラッグおよびそれらの使用に関する論考は、例えば、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，」Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（ｅｄ．Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見つけることができる。置換基のさらなる例は、上述の参考文献において見つけることができる。
【０１４０】
本出願は、式Ｉのすべての同位体標識化合物にも関する。本明細書において用いる場合、用語「同位体標識化合物」は、同じ原子番号を有するが異なる原子質量または質量数を有する原子によって少なくとも１つの原子が置き換えられるように調製された化合物を指す。
【０１４１】
式Ｉの化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ；炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃ；塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ；フッ素の同位体、例えば１８Ｆ；ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ；窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ；酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏ；リンの同位体、例えば３２Ｐ；ならびに硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。式（Ｉ）の化合物は１つより多くの元素の同位体を含む可能性があることは理解されるはずである。例えば、式（Ｉ）の化合物は、水素と炭素両方の異性体を含む可能性がある。
【０１４２】
例えば放射性同位体を含んでいるものなどの、式Ｉの一定の同位体標識化合物は、薬および／または基質組織分布または診断研究において有用であるだろう。詳細には、放射性同位体、例えば、トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易さおよび容易な検出手段にかんがみてこれらの目的に特に有用である。
【０１４３】
例えばジュウテリウム、すなわち２Ｈ、を含んでいるものなどの、式Ｉの他の同位体標識化合物は、式（Ｉ）の未標識化合物に勝る一定の治療的利点を有する可能性がある。一定の状況下で、ジュウテリウム標識化合物は、該化合物の未標識バージョンと比較して大きな代謝安定性、増加されたインビボ半減期、および／または低減された投薬必要量を呈示することができる。
【０１４４】
他の同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎ、の組み込みは、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）研究の際に有用であり得る。
【０１４５】
本開示の範囲内である式Ｉの同位体標識化合物のさらなる利点および用途は、当業者には容易に理解されるであろう。
【０１４６】
一般に、式Ｉの同位体標識化合物は、以前に用いられていた未標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に公知の従来の技術により、または添付の実施例および調製に記載するものに類似した工程により、調製することができる。
【０１４７】
調製および実施例
一般に、式Ｉの化合物は、本出願の調製、スキーム、および実験セクションにおいて説明する方法により、ならびに／または当業者の知識と併せて化学技術分野において公知の追加のもしくは代替の工程および手順により、調製することができる。以下の説明、反応スキーム、調製、および実験セクションに示す方法は、例証を目的としたものであり、本開示の範囲を限定するものと見なすべきでないことは理解されるはずである。
【０１４８】
代替試薬、中間体、出発原料、合成経路、および方法を、特に、当業者の知識と併せて本開示の範囲に照らして、実際に用いるまたは適応させることができる。そのような代替および変更は、本出願および請求項の精神および範囲内であると解するべきである。
【０１４９】
別の指示がない限り、スキームおよび／または調製において出現するまたは言及する変項は、上述のとおり定義される、または請求項において定義するとおりであると解するべきである。下の反応スキームにおいて、化合物についての「−−−−−−−」が結合である場合、Ｒ５およびＲ６は不在であると解するべきである。
【０１５０】
具体的な実施形態および／または個々の化合物を、特定のスキーム、調製、および／または実施例に関して説明するが、これらの実施形態および／または化合物は、本出願の範囲および精神に入る、より一般的な説明、属、亜属、式、種、実施形態、および化合物のうちの少数（すなわち部分集合）を例証するものであると解するべきである。従って、これらの具体的な実施形態および／または化合物は、いかなる点においても本開示の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
【０１５１】
一般合成
スキームＩおよびＩＩは、本明細書に記載する化合物を調製するために用いることができる一般化経路を描くものである。方法ＡからＪは、これらの一般化経路のより特定的な態様を例証するものである。調製ＡからＤは、様々な中間体を作製するために用いることができる特定の反応順序を説明するものである。実施例は、多数の中間体および式Ｉの化合物の合成に関する追加の詳説を提供するものである。
【０１５２】
【化１７】
0006033085.tif 000018
【０１５３】
【化１８】
0006033085.tif 000019
【０１５４】
方法Ａ
【化１９】
0006033085.tif 000020
【０１５５】
方法Ａに示すように、式Ｉの様々な化合物をウルマン（Ｕｌｌｍａｎｎ）型カップリング反応によって調製することができる。ＰＧが保護基を示し、およびＧがヨウ素などのハロゲンを示す化合物については、当該技術分野において公知の様々な条件を用いて、三環式ハロゲン化物と望ましいチオール、例えばＹ−ＳＨ、との間のカップリング反応を行うことができる。典型的に、この反応は、ネオクプロイン（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）またはエチレングリコール、および塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはトルエンなどの適切な溶媒中、約７０〜１００℃の間などの高温で触媒量のＣｕＩ（ヨウ化銅）を使用して行う。式Ｉの他の化合物は、ネオクプロインまたはエチレングリコールおよびフッ化セシウム（ＣｓＦ）の存在下、適切な溶媒中、高温でＣｕＩを使用して、三環式ハロゲン化物と、適切に官能化されたトリアルキルシリルチオエーテル、例えばＹ−Ｓ−ＴＩＰＳ（この場合のＴＩＰＳは、トリイソプロピルシリル基である）など、とをカップリングさせることによって、入手することができる。あるいは、三環式化合物がトリアルキルシリルチオ−テルを含有することもあり、すなわち、Ｇがトリアルキルシリルチオ−テル、例えばＳ−ＴＩＰＳ、であり、望ましいＹ部分（この場合のＹは、ハロゲンまたはトリフラートなどの適する脱離基で官能化されている）とカップリングさせることができる。
【０１５６】
得られた三環式チオエーテルを、塩化メチレン（ＤＣＭ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒中でメタクロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）またはＯｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキシモノ硫酸カリウム）など試薬を使用して、酸化させることができる。その後、当該技術分野において周知の手順を用いて保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ：ＰＧ）を除去する。例えば、ＰＧがｔ−ブチルエステル（Ｂｏｃ）である場合、ＤＣＭもしくはジオキサンなどの適切な溶媒、または溶媒の混合物中、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または塩酸（ＨＣｌ）などの酸性条件下で、ＰＧを切断することができる。
【０１５７】
方法Ｂ
【化２０】
0006033085.tif 000021
【０１５８】
方法Ｂに示すように、適切に置換されている保護または未保護ケトンまたはアルデヒドとのピクテ（Ｐｉｃｔｅｔ）・スペングラー（Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）型反応、続いてのチオエーテルの導入およびその後の酸化によって、式Ｉの様々な化合物を調製することができる。Ｇがヨウ素などのハロゲン化物である二環式アミンについては、約６０から９０℃の間などの適切な温度での、例えばＴＦＡなどの強酸での処理により、対応する三環式化合物への縮合および環化を果たすことができる。実際には、前記酸を反応のための溶媒として使用することができ、または例えばジクロロエタン（ＤＣＥ）などの適切な補助溶媒と混合することができる。Ｑが不在である化合物については、チオ−テルの導入およびその後の酸化を、上で説明したものに類似した方法を用いて遂行することができる。
【０１５９】
方法Ｃ
【化２１】
0006033085.tif 000022
【０１６０】
方法Ｃに示すように、望ましいスルホン部分、すなわち式中のｚ＝２、と三環式ハロゲン化物とを直接カップリングさせることにより、式Ｉの様々な化合物を調製することができる。典型的に、Ｇがヨウ素を表す三環式化合物については、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、ＣｕＩおよびＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミンと共に適する期間、攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの有機塩基とベンゼンスルフィン酸ナトリウムなどの望ましいスルフィナート部分とを添加することにより、反応が進行する。この反応を通常は約１００℃などの高温で行う。
【０１６１】
あるいは、Ｑが−ＮＲ１３−である式Ｉの化合物に到達するために、Ｇがヨウ素である三環式ハロゲン化物を対応するアルキルアミンに転化させることができる。典型的には、三環式ハロゲン化物、例えばメチルアミンなどのアルキルアミン、をナトリウムｔｅｒｔブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）などの塩基、ネオクプロイン、およびＣｕＩの存在下、ＤＭＦなどの適する溶媒中、高温で共に攪拌することができる。Ｇが水素である化合物については、ニトロ化、続いての還元により、対応する三環式アミノ化合物を得る。
【０１６２】
上には示していないが、実際には、ピペリジン窒素のための保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ：ＰＧ）を一般に必要とする。得られた三環式アミンまたはアルキルアミンを、ＤＩＥＡなどの有機塩基の存在下、例えば６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホニルクロリドなどの望ましいハロゲン化スルホニルで処理することにより、対応するスルホンアミドを得る。存在する場合には、保護基ＰＧを、当該技術分野において周知のまたは本明細書の中で説明するような標準的な手順を用いて、除去することができる。
【０１６３】
方法Ｄ
【化２２】
0006033085.tif 000023
【０１６４】
方法Ｄに示すように、スルフィニル／スルホニル基の取り付け後、部分Ｙを段階的に合成することができる。例えば、三環式化合物が、Ｒ−ＯＨと上に示したヒドロキシル基を含有する場合、Ｒ’−Ｇと上に示した適切なハロゲン化アルキルでの処理により、対応するＹ部分を得る。典型的には、このＯ−アルキル化反応は、アセトニトリル（ＡＣＮ）などの適切な溶媒中、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）などの適する塩基の存在下で進行する。実際には、約６０℃などの高温でこの反応を行うことができる。
【０１６５】
あるいは、Ｇがハロゲン化物である三環式化合物については、第一級または第二級アミンを含有するＹ部分の導入を、下に示すような置換反応によって果たすことができる。
【０１６６】
【化２３】
0006033085.tif 000024
【０１６７】
この置換反応は、一般に、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの適する溶媒中、ＤＩＥＡなどの有機塩基の存在下で進行する。当該技術分野において周知のまたは本明細書の中で説明するような標準的な条件を用いて、保護基ＰＧを除去することができる。ピペリジン環への望ましいＲ２部分のその後の導入は、本明細書の中で説明する方法ならびに当該技術分野において周知の他の方法を用いて果たすことができる。
【０１６８】
方法Ｅ
【化２４】
0006033085.tif 000025
【０１６９】
方法Ｅに示すように、当該技術分野において周知の条件を用いてピペリジン環のＮ−アルキル化により式Ｉの様々な化合物を調製することができる。例えば、ＤＭＦなどの適する溶媒中、ＤＩＥＡなどの適する塩基の存在下でのＲ２−Ｘ（この場合のＸは、臭素などのハロゲン化物である）での処理により、対応するＮ−アルキル化生成物を得る。典型的には、約６０℃などの高温で適する期間、この反応を行う。
【０１７０】
あるいは、Ｘがカルボニル、例えばシクロブタノンもしくはベンジルアルデヒドなど、または保護カルボニルであるＲ２部分については、式Ｉの様々な化合物を還元アミノ化によって調製することができる。典型的に、Ｑが結合または−Ｏ−である場合、反応は、酢酸などの酸の存在下で進行し、その後、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）などの水素化物還元剤を添加して、式Ｉの対応するＮ−アルキル化化合物を得る。適する溶媒には、ＴＨＦ、ＤＣＭ、またはジクロロエタン（ＤＣＥ）が含まれる。
【０１７１】
方法Ｆ
【化２５】
0006033085.tif 000026
【０１７２】
方法Ｆに示すように、例えば２−（４−ブロモ−ブチル）−［１，３］ジオキソランなどの適切なハロ−アセタールとのピクテ・スペングラー型反応、続いての対応する四環式化合物を形成する第二の環化により、式Ｉの様々な化合物を調製することができる。典型的に、この縮合およびその後の閉環反応は、ジクロロエタン（ＤＣＥ）などの適する溶媒中、ＴＦＡなどの強酸の存在下、高温で進行する。第二の環化反応を果たすために、得られた三環式ハロゲン化物（式中のＧは、例えば臭素などのハロゲン化物を表す）をＤＭＦなどの適切な溶媒中、ＤＩＥＡなどの塩基で処理する。実際にはこの反応を約５０℃などの高温で行うことができる。
【０１７３】
方法Ｇ
【化２６】
0006033085.tif 000027
【０１７４】
方法Ｇに示すように、当該技術分野において周知の方法を用いて水素化により式Ｉの様々な化合物を調製することができる。例えば、Ｑが不在であり、およびＰＧがＢＯＣなどの保護基を示す化合物については、メタノール（ＭｅＯＨ）またはエタノール（ＥｔＯＨ）などの適切な溶媒中、炭素担持パラジウム（Ｐｄ−Ｃ）の存在下、Ｈ２ガスでの処理により、対応する飽和化合物を得る。その後、当該技術分野において周知のまたは本明細書の中で説明するような標準的な方法を用いて、保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ：ＰＧ）を除去することができる。
【０１７５】
方法Ｈ
【化２７】
0006033085.tif 000028
【０１７６】
方法Ｈに示すように、ベンゼンスルホニル−３−フェニルオキサジリジン（デービス（Ｄａｖｉｓ）試薬）での酸化により、式Ｉの様々なスルフィニル化合物（すなわち、式中のｚ＝１）を調製することができる。典型的に、Ｑが不在であり、およびＰＧが保護基を示す化合物についてのこの酸化反応は、例えばＤＣＭまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒中、周囲温度で進行する。当該技術分野において周知のまたは本明細書の中で説明するような標準的な手順を用いて、保護基の除去を果たす。
【０１７７】
方法Ｊ
【化２８】
0006033085.tif 000029
【０１７８】
方法Ｊに示すように、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドなどの望ましいハロ−スルホニル／ハロ−スルホニル部分を使用して、Ｑが−Ｏ−または−ＮＲ１３−である式Ｉの様々な化合物を調製することができる。典型的に、Ｇが−ＯＨまたはＮＨ２である化合物について、反応は、例えばＤＣＭもしくはＤＣＥなどの適する溶媒、または溶媒の混合物中、ＤＩＥＡなどの有機塩基の存在下で進行する。当該技術分野において周知の標準的な手順ならびに本明細書中で説明する方法を用いて、保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ：ＰＧ）の除去を果たすことができる。
【０１７９】
調製
式Ｉの化合物の調製に有用な様々な中間体を、下に提供する一般法を用いて合成することができる。
【０１８０】
調製Ａ
【化２９】
0006033085.tif 000030
【０１８１】
式Ｉの化合物の調製に有用な様々な中間体を、上に示した順序に従って、または当該技術分野において公知の方法によって、合成することができる。方法Ａに示したように、ハロフェノールおよびＮ保護ピペリジノールを、例えばＴＨＦなどの適する溶媒または溶媒の混合物中、ＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）およびトリフェニルホスフィン（Ｐ（Ｐｈ）３）の存在下でカップリングさせることができる。実際にはこの反応を周囲温度またはそれ以下で行うことができる。
【０１８２】
次に、得られたハロエーテルを、トルエンなどの適する溶媒中、水素化トリブチルすず（Ｂｕ３ＳｎＨ）およびＡＩＢＮ（２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル））を使用して、環化することができる。実際にはこの反応を高温で行う。
【０１８３】
得られた三環式付加体の対応するアルコールへの転化は、ＤＣＭなどの適する溶媒中、三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）を使用して果たす。実際にはこの反応を周囲温度またはそれより下で行うことができる。
【０１８４】
関連中間体を入手するためのさらなる方法は、当該技術分野において公知である。例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，４２，６４９９−６５０２を参照されたい。
【０１８５】
調製Ｂ
【化３０】
0006033085.tif 000031
【０１８６】
例えば式中のＨａｌがヨウ素を表すものなどの対応するハロゲンへの三環式フェノールの転化は、当該技術分野において公知の標準的な手順を用いてまたは修正して、果たすことができる。例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００５，４，５４７−５５０を参照されたい。例えば、三環式フェノールをトリフル酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）で処理して、対応するトリフルオロメタンスルホナートを得、その後、それを、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基およびジオキサンなどの適する溶媒の存在下、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、などのパラジウム触媒およびピナコールボランを使用して、ピナコールボロン酸エステルに転化させる（図示せず）。典型的に、この反応を高温で行う。得られた三環式ボロン酸エステルを、水とＴＨＦの混合物中のクロラミン−Ｔ（Ｎ−クロロトシルアミドナトリウム塩）およびヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）で処理することにより、対応するヨード三環式化合物を得る。
【０１８７】
調製Ｃ
【化３１】
0006033085.tif 000032
【０１８８】
式Ｉの化合物の調製に有用な追加の中間体を、上に示した経路によって入手することができる。適切に置換されているハロフェノール（式中のＨａｌは、臭素またはヨウ素などのハロゲンを表す）から様々なハロ−ベンゾフラン−２−オンを調製することができ、そのハロフェノールをアセトンなどの適する溶媒中、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）およびヨウ化カリウム（ＫＩ）などの塩基の存在下、ブロモ酢酸エチルで処理すると、対応するハロ安息香酸塩が得られる。実際には、この反応を約５０℃などの高温で行う。低温でＴＨＦ中のＬＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）を使用してハロ安息香酸塩を環化し、得られたハロベンゾフラン（図示せず）を、エタノールと水の混合物中、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）などの強塩基で処理することにより、対応するハロ−ベンゾフラン−２−オンを得る。実際にはこの反応を約８０℃などの高温で行う。
【０１８９】
ＴＨＦなどの適する溶媒中、水素化ナトリウムなどの適切な塩基、および例えばシアノメチルホスホン酸ジエチルなどの適切に置換されているシアノホスホナートでハロ−ベンゾフラン−２−オンを処理することにより、対応するハロベンゾフランニトリルを得る。ＴＨＦなどの適切な溶媒中のＬＨＭＤＳなどの強塩基での処理後、適切な臭化アルキルまたはヨウ化アルキルを使用してハロベンゾニトリルをアルキル化することができる。その後、低温で、ＴＨＦなどの適する溶媒中、例えばジボランなどの適切な還元剤を使用して、アミンへの転化を果たすことができる。酢酸、塩酸（ＨＣｌ）、またはＴＦＡなどの酸の存在下、選択的にトルエンまたはＤＣＭなどの有機補助溶媒の存在下、適切なアルデヒドまたはケトンでのピクテ・スペングラー環化反応により、ハロ三環式足場を完成させることができる。上でＲ３Ｒ４ＣＯと示した化合物は市販されており、または当該技術分野において公知の標準的な方法に従って調製することができる。
【０１９０】
米国特許第５，８５４，２４５号明細書に記載されている手順を用いてまたは適応させて、さらに他の中間化合物を入手することができる。
【０１９１】
反応スキームにわざわざ含めないが、すぐ上に示した置換ベンゾフランに類似した置換インドール化合物を使用して、類似の反応を用いて三環式中間体を調製することができる。適切に置換されているインドール誘導体は市販されており、または当該技術分野において公知の方法に従ってまたはそれらの方法を応用して調製することができる。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００５，４８，１７８１−１７９５；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，１９９３，２３，６５−７２を参照されたい。
【０１９２】
調製Ｄ
【化３２】
0006033085.tif 000033
【０１９３】
上に示した経路を用いて、尚、さらなる有用な中間体を調製することができる。調製Ｃにおいて説明したものに類似した方法および反応条件を用いて対応するフェノールから様々な置換シアノ−ベンゾフランエステルを調製することができる。酢酸（ＡｃＯＨ）中、酸化白金（ＰｔＯ２）の存在下、約５５ｐｓｉ（約３．９７２×１０５Ｐａ）のＨ２のもとでシアノ−ベンゾフランエステルを水素化することにより三環式ラクタムを得、その後、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）を使用してそのラクタムを還元する。得られたベンゾフルオロピペリジンのさらなる加工、すなわち、対応するハロゲン化三環式中間体への転化を、上で説明した方法または当該技術分野において公知の手順を用いて果たすことができる。
【０１９４】
本明細書中で説明する方法または当該技術分野において公知のものを用いてまたは適応させて、他の有用な中間体を調製することができる。例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，２２２１−２２２６に記載されているように、上に示した三環式ラクタムから、Ｒ５が水素でない様々な中間体を調製することもできる。具体的には、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム（ＮａＨ）などの適切な塩基、および例えばクロロメチルシクロプロパンなどの望ましいハロゲン化アルキルで三環式ラクタムを処理することにより、Ｒ５の導入を果たすことができる。得られたアルキル化生成物を、上で説明したようにＬＡＨを使用して対応するベンゾフロピペリジンへと還元することができる。
【０１９５】
国際公開第０３／０９９８２１号パンフレットに記載されているものなどの当該技術分野において公知の方法を用いて、様々な三環式中間体、とりわけ、Ａが−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−であり、ｎが２または３であるもの、を調製することができる。
【０１９６】
本明細書に特に記載しない他の有用な中間体および誘導体は、一般に、適切に置換されている材料から当該技術分野において公知の変換および／または反応順序と当業者の知識を併用して調製することができる。そのような手順および方法は、参考書、例えばＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）および該化学文献の他の箇所、などに記載されている。
【０１９７】
場合により、多段階または一段階反応順序の中で保護基を必要とする可能性があることは、当業者には理解されるであろう。実際には、保護基を使用して、調製中に分子中の特定の部位／官能基を異なる部位／官能基での化学的変換に備えて隠ぺいまたは遮断する。特定の目標もしくは変換が完了した後、または合成経路におけるより後の何らかの特定の段階で、当業者に周知の方法を用いて保護基を除去することができる。保護基の導入、使用、および除去は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，１９９９）に余すところなく記載されている。
【０１９８】
組成物
式Ｉの化合物およびそのような化合物の医薬的に許容される塩を結晶質または非晶質材料として投与することができ、および単独で、または本明細書に記載する他の化合物の１つもしくはそれ以上と併用で投与することができる。加えて、式Ｉの化合物およびそのような化合物の医薬的に許容される塩を、１つまたはそれ以上の他の治療活性薬剤と併用で投与することができる。一般に、前記化合物（単数または複数）は、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤を伴って、調合物、すなわち医薬組成物、として投与されることとなる。本明細書において用いる場合の用語「賦形剤」は、式Ｉの化合物（単数または複数）および存在する可能性のある上記の追加の治療活性薬剤（単数または複数）以外の、調合物中の任意の成分を指す。従って、賦形剤は、例えば、担体、ビヒクル、溶媒、アジュバント、滑沢剤、界面活性剤、結合剤、緩衝液、希釈剤、着香剤、着色剤／色素、崩壊剤、乳化剤、懸濁化剤、可塑剤、可溶化剤、充填剤、増量剤、およびこれらに類するものなどの成分を指す、および含む。賦形剤（単数または複数）の選択は、特定の投与方式；溶解度、安定性、および放出プロフィールに対する賦形剤（単数または複数）の効果；ならびに剤形の性質などの要因に主として依存することとなる。この要因リストが排他的でないことは、当業者には容易に理解されるであろう。一般式Ｉの化合物（単数または複数）および任意の追加の治療活性薬剤（存在する場合）を、一般に、調合物または医薬組成物中の活性成分（単数または複数）と呼ぶことがある。
【０１９９】
式Ｉの化合物の送達に適する医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者には容易にわかるであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）において見つけることができる。
【０２００】
前記医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル（硬もしくは軟カプセル（ｈａｒｄ  ｏｒ  ｓｏｆｔ  ｆｉｌｌｅｄ））、ピル、粉末、徐放もしくは即時放出調合物、溶液、懸濁液のような経口投与に適する形態；滅菌溶液、懸濁液、もしくはエマルジョンのような非経口注射に適する形態；または軟膏もしくはクリームのような局所投与に適する形態である可能性がある。本明細書の中で特に触れないさらなる剤形が本出願の範囲内であると、当業者には容易に理解されるであろう。
【０２０１】
調合物または医薬組成物中の活性成分（単数または複数）および賦形剤（単数または複数）の相対量は、処置される被検者の個性、大きさ、および状態によって変わるであろうし、さらに、その組成物を投与することとなる経路によって変わるであろう。例として、前記組成物は、０．１％と１００％（ｗ／ｗ）の間の活性成分を含む可能性がある。
【０２０２】
式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬組成物をバルクで、１回分単位用量として、または多数の１回分単位用量として、調製、包装、配給、または販売することができる。本明細書において用いる場合、「単位用量」は、所定量の活性成分（単数または複数）を含む医薬組成物の個別量である。活性成分（単数または複数）の量は、被験者に投与されることとなる活性成分（単数もしくは複数）の投薬量に、またはそのような投薬量の適便な小部分、例えばそのような投薬量の二分の一もしくは三分の一など、に一般に等しい。
【０２０３】
投薬
最適な望ましい応答を生じさせるように投薬レジメンを調整することができる。例えば、単一ボーラスを投与することができ、いくつかの分割用量をある期間にわたって投与することができ、または治療状況の緊急性による指示に応じて比例的に用量を減少もしくは増加させることができる。投与の容易さおよび処置／治療効果の均一性のため、単位剤形での医薬組成物を調合するのが特に有利である。本明細書において用いる場合、単独でのまたは別の用語（単数もしくは複数）と併用での「単位剤形」または「単位用量」は、処置される患者または被験者への１回の投与に適する薬物、すなわち、医薬調合物中の活性成分（単数または複数）、の物理的に個別の量（単数または複数）を指し；それぞれの単位用量は、望ましい治療効果を生じさせるように計算された所定量の活性化合物（単数または複数）を、必要な製薬用担体とともに含有する。式Ｉの化合物を含む単位剤形のより具体的な組成は、多数の可変要素、例えば、（ａ）化学療法薬の独特の特徴および達成すべき特定の治療または予防医学的効果、ならびに（ｂ）個体の感受性の処置のためにそのような活性化合物を調剤する技術分野における固有の制限などに左右され、直接依存する。
【０２０４】
このように、本明細書に提供する開示に基づき、用量および投薬レジメンを治療技術分野において周知の方法に従って調整することは、当業者には理解されるであろう。すなわち、最大耐用量を容易に確立することができ、および患者に検出可能な治療的利点をもたらすために有効な量を決定することもでき、該患者に検出可能な治療的利点をもたらすための各薬剤の投与についての時間的要件も決定することができる。従って、一定の用量および投与レジメンを本明細書に例示するが、これらの例は、本発明を実施する際に患者に提供される可能性のある用量および投与レジメンをいかなる点においても限定するものではない。
【０２０５】
投薬量および投薬レジメンが、軽減すべき容態のタイプおよび重症度に伴って変わる可能性があること、ならびに特定の期間（日または時間）にわたっての単回または多回用量の投与、すなわちＱＤ（１日１回）、ＢＩＤ（１日２回）など、を含む可能性があることに留意されたい。いずれの特定の被験者または患者についても、具体的な投薬レジメンは、個々の必要、および医薬組成物を投与するまたは投与を指揮する人の専門的判断に従って、ある期間にわたって調整する必要があることが理解されるであろう。例えば、臨床効果、例えば毒性効果、および／または検査値を含むだろう薬物動態または薬力学的パラメータに基づいて、用量を調整することができる。従って、本出願は、当業者によって決定される一人の患者における用量漸増を包含する。適切な投薬量（単数または複数）および投薬レジメン（単数または複数）を決定するための手順および過程は関連技術分野において周知であり、これらの手順および過程を当業者は容易に突きとめることができる。従って、本明細書に示す投薬量範囲が単なる例示であり、本明細書に記載する医薬組成物の範囲または実施を限定することを意図したものではないことを当業者は容易に理解および認識するであろう。
【０２０６】
有用性
本出願は、５−ＨＴ６受容体に対して親和性を有する新規化合物、すなわち５−ＨＴ６リガンドであって、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：ＣＮＳ）に関連した一定の容態、障害、もしくは疾患、例えば、記憶障害、不安、癲癇、偏頭痛、パニック発作、うつ病、双極性障害、強迫性障害、認知力／認知障害、軽度認知障害（ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ＭＣＩ）、老人性痴ほう症、精神病、統合失調症、ＡＤＨＤ／ＡＤＤの処置のための；または神経障害性疼痛および慢性疼痛を含む疼痛；頭部外傷もしくは損傷の処置のための；または神経変性性の容態、障害、もしくは疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＡＬＳ）、もしくは多発性硬化症の処置のための；または物質、例えば麻薬、エタノール、ニコチン、および／もしくはベンゾジアゼピン、による依存症および／もしくは禁断症状に関連した容態、障害、もしくは疾患；睡眠／覚醒障害の処置のための；または胃腸の（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉａｌ：ＧＩ）容態、障害、もしくは疾患、例えば、過敏性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＩＢＳ）、腸機能障害の処置のための；または摂食行動もしくは食物摂取量に関連した容態、障害、もしくは疾患、例えば、食欲不振、悪液質、および肥満の処置のための医薬製剤中の活性成分として有用である可能性があるものである化合物に関する。
【０２０７】
これらの化合物は、他の点では健常な被験者における認知力の改善（認知強化）および／または記憶の改善にも有用である可能性がある。
【０２０８】
中枢神経系へのその独特な局在のため、５−ＨＴ６受容体は、様々なＣＮＳ関連容態、障害、または疾患のための可能性のある処置剤の開発の魅力的なターゲットである。５−ＨＴ６受容体の分布および特徴の網羅的全体像は、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−ＣＮＳ  &  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２００４，３，５９−７９において見つけることができる。
【０２０９】
５−ＨＴ６受容体親和性を有する化合物、特に、５−ＨＴ６受体容アンタゴニストには、認知疾患、軽度認知障害（ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ＭＣＩ）、神経変性疾患、統合失調症、不安、およびうつ病の処置への治療応用の可能性があることを示唆する証拠は増え続けている。例えば、Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２００８，８，１０３５−４８（５−ＨＴ６受容体アンタゴニストおよびアルツハイマー病）；Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ，２００８，１１，６４２−５４（５−ＨＴ６受容体アンタゴニストおよび認知障害）；Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，４３，１１３−１１６（セロトニン−６受容体多型および統合失調症）；Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．，２０００，９６，２１７−２２１（双極性感情障害における５−ＨＴ６受容体遺伝子）；Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００７，５２，１２７４−８３（５−ＨＴ６アンタゴニストＳＢ−３９９８８５ならびに不安およびうつ病の動物モデル）；  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，２００５，８１，６７３−８２（５−ＨＴ６受容体アンタゴニストＳＢ−３５７１３４およびＳＢ−３９９８８５、ならびに記憶形成の改善）；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，１０８，３２０−３３３（５−ＨＴ６受容体および認知強化）；Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００８，５，４５８−４６９（アルツハイマー病のための認知強化剤としての５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト）；Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２００２，１１，４５７−４６７（セロトニンアンタゴニストおよび抑うつ障害）を参照されたい。
【０２１０】
セロトニンが睡眠、覚醒、およびサーカディアンリズムに影響を及ぼすことも公知であるが、関与する具体的な５−ＨＴ受容体サブタイプおよびそれらのそれぞれの役割は、いまだ調査中である。５−ＨＴ６受容体は、脳内の視床下部、視床、および線条と関連づけられている。これらの領域が睡眠および覚醒の調節に重要であることは公知であり、ラットにおける最近のデータは、５−ＨＴ６受容体が睡眠−覚醒調節に関与する可能性があることを確証しているようである。Ｓｌｅｅｐ，２００８，３１，３４−４４。この研究において、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストであるＲＯ  ４３６８５５４で処置したラットは、未処置の対照群と比較して、ノンＲＥＭ（非急速眼球運動（ｎｏｎ−ｒａｐｉｄ  ｅｙｅ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ）すなわちＮＲＥＭ）睡眠の増加を経験した。この観察は、５−ＨＴ６受容体と睡眠の質および／または睡眠の定着（すなわち、最小の中断で継続的に睡眠を維持できること）との間に関連があり得ることを示しており、そしてまたこれは、睡眠持続障害不眠症、すなわち、夜通し睡眠を維持することができないこと、の処置における５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの使用の可能性を示唆している。
【０２１１】
脳の他の領域、例えば皮質、扁桃、視床、水道周囲灰白質、脊髄、および後根神経節、への５−ＨＴ６受容体および／またはそのｍＲＮＡの関連性は、疼痛への５−ＨＴ６受容体の関与の可能性および侵害受容挙動の調節を暗示する。侵害受容における５−ＨＴ６受容体の機能的役割が、最近、ラットにおいて立証された。Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００７，５６９，５９−６３を参照されたい。この研究において、５−ＨＴ６アンタゴニストであるＳＢ−２７１０４６は、持続性の頑固な疼痛のラットモデルにおいて一時的な抗侵害受容効果を有するようであった。このデータは、５−ＨＴ６受容体が侵害受容処理に関与する神経基質を調節できることを示唆している。
【０２１２】
５−ＨＴ６受容体はまた、食物摂取量または摂食に関連した容態または障害の処置に関連して非常に高い関心を生んでいる。例えば、５−ＨＴ６受容体アンチセンスオリゴヌクレオチドの慢性投与は、ラットにおいて食物摂取量および体質量を有意に減少させることが判明した。Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７，１１，Ａ６４。他のインビボ研究も、５−ＨＴ６アンタゴニストが摂食行動および体重に影響を及ぼすことを示している。例えば、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９９，１２６，１５３７−１５４２；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．，２００３，２７，Ｓｕｐｐｌ．１．Ａｂｓｔ  Ｔ１，１−０９４；３４ｔｈ  Ａｎｎｕ．Ｍｅｅｔ．Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒａｃｔ  ７５．８を参照されたい。これらのラット研究の結果は、５−ＨＴ６アンタゴニストが、満腹を増進することにより食物摂取量を減少させることができることを示唆している。Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ  Ｔｏｄａｙ，２００６，１１，２８３−２９９；Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  &  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００８，１１７，２０７−２３１を参照されたい。
【０２１３】
人間での小規模臨床試験も、５−ＨＴ６が食物摂取量および食欲に何らかの影響を及ぼす可能性があることを示唆しているようである。２００９年９月１１日にオンラインで発表されたＳｕｐｐｒｏｔ  Ｃａｒｅ  Ｃａｎｓｅｒにおける「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  ａｎｏｒｅｘｉａ  ｗｉｔｈ  ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ  ａｎｄ  ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ」を参照されたい。この研究では、５−ＨＴ６受容体の強力なアンタゴニストであるオランザピン（ＯＬＮ）が、酢酸メゲストロール（ＭＡ）と併用で、癌関連食欲不振（ｃａｎｃｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  ａｎｏｒｅｘｉａ：ＣＲＡ）を有する患者に投与された。第二の患者群は、ＭＡのみを受けた。酢酸メゲストロールが癌患者において食欲刺激薬として少なくともある程度は有効であることは公知である。しかし、前記併用で処置した患者の群は、食欲、悪心、体重、および生活の質の有意な改善（一般活動性、気分、仕事量、歩行、および喜びの改善）を示した。５−ＨＴ６受容体が、ＯＬＮとＭＡの併用を受けた患者において報告された改善の要因であったかどうかは不明であるが、著者らは、併用処置群における食欲の改善が気分の改善のためのものであったと仮定している。他の研究は、進行した疼痛および癌を有する患者において単剤としてのＯＬＮが悪心を改善するまたは減少させることを証明している。Ｊ．Ｐａｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅ．，２００２，２３，５２６−５３２；Ｊ．Ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ  Ｃａｒｅ，２００３，６，２５１−２５５；Ｊ．Ｐａｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅ．，２００３，２５，５８７−５８２を参照されたい。
【０２１４】
５−ＨＴ６アンタゴニストについてのもう１つの治療用途は、例えば物質および／またはアルコール依存症（アルコール中毒）などの依存症の処置のためのもの、ならびに薬物乱用、特に麻薬、アルコール（アルコール中毒）、ニコチン、およびベンゾジアゼピンによる禁断症状の処置におけるものであるだろう。ヒトの新奇性追求行動は、アルコール中毒および物質乱用と長きにわたり関連づけられている。Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｒｅｓ，１９７９，１，２５５−２６４。伝統的に、新奇性追求行動は、ドーパミン媒介神経伝達に関連づけられている。しかし、新奇性に対する行動応答が５−ＨＴによって媒介される可能性もあるという証拠がある。薬物使用の高予測因子であるヒト新奇性追求行動の信頼できる動物モデルが開発された。このモデルは、新奇性追求行動および関連行動、例えば物質乱用、への５−ＨＴ６および５−ＨＴ７受容体の潜在的寄与を洞察するために、最近、使用されている。Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９６，３４，１３６−１４５；Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００５，１３，３６７−３７５を参照されたい。
【０２１５】
本明細書に記載する化合物を、５−ＨＴ６受容体に結合するそれらの能力について試験した。５−ＨＴ６受容体に結合する式Ｉの化合物の能力を、下で説明するアッセイおよび一般手順を用いて、または当該技術分野において公知の方法により、測定することができる。式Ｉの化合物は、一般に、５−ＨＴ６リガンドであることが判明し、より具体的には、式Ｉの化合物は、一般に、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストであることが判明した。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、５００ｎＭ未満（<５００ｎＭ）の、５−ＨＴ６受容体に対する阻害定数Ｋｉを有する。
【０２１７】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、５００ｎＭより大きい（>５００ｎＭ）が１０００ｎＭ未満（<１０００ｎＭ）の、５−ＨＴ６受容体への阻害定数Ｋｉを有する。
【０２１８】
さらに他の実施形態において、式Ｉの化合物は、１０００ｎＭより大きい（>１０００ｎＭ）、５−ＨＴ６受容体への阻害定数Ｋｉを有する。
【０２１９】
ヒト５−ＨＴ６受容体結合アッセイ
膜調製
ヒト５−ＨＴ６受容体で安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ；ＥＳ−３１６−Ｃ）から膜を調製した。２％透析ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｃａｔ＃ＳＨ３００７９．０３）を含有するＧｉｂｃｏ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＤＭＥＭ−Ｆ１２（Ｃａｔ＃１２６３４０１０）において細胞を成長させた。細胞を採集して０．１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有するリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に入れ、遠心分離（１０００×ｇ）によりペレット化し、上清を廃棄し、それらのペレットを膜調製まで−８０℃で保管した。膜は、以前に説明されているように調製した（Ｊ  Ｂｉｏ  Ｃｈｅｍ．１９９２，２６７（１４）９８４４−５１）。簡単に言うと、緩衝液５０ｍＬあたり５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）と、５ｍＭのＥＤＴＡと、１個の完全ＥＤＴＡ不含プロテアーゼインヒビター錠剤（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、インディアナ州Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ）とを含有する溶解緩衝液に、冷凍細胞ペレットを再浮遊させ、組織ホモジナイザーで均質化した。次に、その細胞溶解産物を４０，０００×ｇで３０分間、４℃で遠心分離して、膜を回収した。組織ホモジナイザーを使用して膜緩衝液（緩衝液５０ｍＬあたり、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．６ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１個の完全ＥＤＴＡ不含プロテアーゼインヒビター錠剤）でそれらの膜ペレットを洗浄した。その膜を４０，０００×ｇで３０分間、４℃で遠心分離し、２５０ｍＭのスクロースを含有する膜緩衝液にそれらのペレットを再浮遊させ、Ｃｏｏｍａｓｓｅｉ  Ｐｌｕｓキット（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、イリノイ州Ｒｏｃｋｆｏｒｄ）を使用してタンパク質濃度を判定した。
【０２２０】
受容体結合アッセイ
組換えヒト５−ＨＴ６受容体（ｈ５−ＨＴ６）を発現する細胞から調製した膜を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．４）と、４ｍＭのＣａＣｌ２と、１０μｇ／ｍＬのサポニンと、０．１％（ｗ／ｖ）のアスコルビン酸とを含有するアッセイ緩衝液に再浮遊させた。１ウエルあたり１．７５μｇの膜タンパク質および０．２５ｍｇのＦｌａｓｈＢｌｕｅシンチレーションビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒカタログ＃ＦＢ００１）を使用して４℃で３０分間、膜をプレインキュベートした。ビヒクルまたは試験化合物、および４ｎＭの［３Ｈ］ＬＳＤ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒカタログ＃ＮＥＴ６３８）を添加し、９６ウエルプレートにおいて８０μＬの最終容量で、３時間、室温でインキュベートした。全結合および非特異的結合のために試験化合物またはアッセイ対照を１００ｘ溶液としてＤＭＳＯで希釈し、およびＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＪＡＮＵＳ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎで半対数濃度まで系列希釈した。セロトニン（１０μＭ  最終濃度）を使用して、そのアッセイにおける非特異的結合を決定した。Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０  ＬＳＣおよび発光カウンターを使用してプレートを読み取った。ＸＬｆｉｔ４（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｉｎｃ．）において用量応答方程式（可変的傾き）を用いる非線形回帰によりデータを解析して、ＩＣ５０を計算した：
【数１】
0006033085.tif 000034
【０２２１】
ｈ５−ＨＴ６膜への［３Ｈ］ＬＳＤの結合は、Ｂｍａｘ＝６．２ｐｍｏｌ／ｍｇ  タンパク質およびＫｄ＝２．３ｎＭで飽和可能であった。次に、チェン（Ｃｈｅｎｇ）・プルソフ（Ｐｒｕｓｏｆｆ）法に従って、下の方程式（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，１９７３）を用いてＫｉ値を計算した：
【数２】
0006033085.tif 000035
【０２２２】
上で説明した手順に従って、式Ｉの化合物を試験した。結果を、以下のキーに従って下の表１に示す：
Ａ＝Ｋｉ<５００ｎＭ
Ｂ＝Ｋｉ>５００ｎＭおよび<１０００ｎＭ
Ｃ＝Ｋｉ>１０００ｎＭ
【表１】
0006033085.tif 000036
【０２２３】
【表２】
0006033085.tif 000037
【０２２４】
【表３】
0006033085.tif 000038
【０２２５】
【表４】
0006033085.tif 000039
【０２２６】
【表５】
0006033085.tif 000040
【０２２７】
選出した番号の化合物についての具体的なデータを下に提供する：
【表６】
0006033085.tif 000041
【０２２８】
実施例
以下の非限定的実施例および調製は、本出願の化合物の調製を例証するものである。プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（Ｎｕｃｌｅａｒ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ：ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合、提案構造と一致した。主要ピークの呼称についての従来の略記：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、広幅を用いて、テトラメチルシランから低磁場側への百万分率で特性化学シフト（δ）を与える。質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｓａｔｉｏｎ：ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｏｎｉｓａｔｉｏｎ：ＡＰＣＩ）のいずれかを用いて記録した。一般的な溶媒、試薬、または反応条件については以下の略記を用いた：ＣＤＣｌ３、ジュウテロクロロホルム；Ｄ６−ＤＭＳＯ、ジュウテロジメチルスルホキシド；ＣＤ３ＯＤ、ジュウテロメタノール；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸、ＭｅＣＮ、ＡｃＣＮ、またはＡＣＮ、アセトニトリル；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＭｅＯＨ、メタノール；ｍＣＰＢＡ、メタ−クロロ過安息香酸；ＨＣｌ、塩酸；ＤＩＥＡ、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン；ＤＢＵ、（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ｒｔ、ＲＴ、またはｒ．ｔ．、室温；ｈ．ｖ．、ハウスバキューム；ｄｅｃ．、分解；ＳＦＣ、超臨界流体クロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ）。薄層クロマトグラフィー（ｔｈｉｎ  ｌａｙｅｒ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＴＬＣ）を用いた場合、それは、シリカゲル６０  Ｆ２５４プレートを使用するシリカゲルＴＬＣを指し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上の溶媒先端まで移動した距離で割った、化合物まで移動した距離である。
【０２２９】
分取ＬＣ−ＭＳ
下で説明する様々な化合物を、分取ＬＣ−ＭＳを用いて精製した。別の記載がない限り、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１２０Å、５０×２０ｍｍ）を装備したＷＡＴＥＲＳ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムおよび次の溶媒系：Ｈ２Ｏ、ＡｃＣＮ、およびＨ２Ｏ中２％ＴＦＡ、を用いて化合物を精製した。具体的な溶出勾配は、分析用ＬＣ−ＭＳで得た保持時間に基づくものであったが、一般に、Ｈ２ＯおよびＭｅＣＮのすべての溶出勾配を、３５ｍＬ／分の流速で実行時間７分にわたって実行した。オートブレンド法を用いて、各実行を通して０．１％ＴＦＡの濃度を確保した。
【０２３０】
あるいは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（５μｍ、３０×７５ｍｍ）を装備したＷＡＴＥＲＳ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムを使用し、上で説明した溶媒系およびオートブレンド法を用いて化合物を精製した。具体的な溶出勾配は、分析用ＬＣ−ＭＳで得た保持時間に基づくものであったが、一般に、Ｈ２ＯおよびＭｅＣＮのすべての溶出勾配を５０ｍＬ／分の流速で実行時間８分にわたって実行した。
【０２３１】
分析用ＬＣ−ＭＳ
分析用ＬＣ−ＭＳは、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）を装備したＷＡＴＥＲＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ計器で、４５℃のカラム温度で、次の溶媒系：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ＨＣＯＯＨ；および溶媒Ｂ：ＡｃＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ、を用いて行った。同じ溶出勾配、すなわち、０．６ｍＬ／分の流速で実行時間１．５分にわたって５％から９５％溶媒Ｂ、を用いてすべての化合物を実行した。
【０２３２】
分取キラルＳＦＣ分離
Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ  ＳＦＣ計器を使用し、次のカラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ（１０×２５０ｍｍ）、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０×２５０ｍｍ）、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ−２（２１．２×２５０ｍｍ）、またはＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ（１０×２５０ｍｍ）、のうちの１つを用い、２．５ｍＬ／分の流速および３５℃のカラム温度で、ＭｅＯＨ中０．１％ジエチルアミン／ＣＯ２、またはＥｔＯＨ中０．１％ジエチルアミン／ＣＯ２、またはイソプロパノール中０．１％ジエチルアミン／ＣＯ２のいずれかで溶出させることにより、立体異性体混合物を分離した。
【０２３３】
分析用キラルＳＦＣ分離
ＪＡＳＣＯ分析用ＳＦＣ計器を使用し、次のカラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（４．６×２５０ｍｍ）、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ−２（４．６×２５０ｍｍ）、またはＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ（４．６×２５０ｍｍ）、のうちの１つを用い、６．０ｍＬ／分の流速および３５℃のカラム温度で、ＭｅＯＨ中０．１％ジエチルアミン／ＣＯ２、またはＥｔＯＨ中０．１％のジエチルアミン／ＣＯ２、またはイソプロパノール中０．１％ジエチルアミン／ＣＯ２のいずれかで溶出させることにより、立体異性体混合物または単一エナンチオマーを分析した。
【０２３４】
ジヒドロフラノピリジン化合物、すなわち、「−−−−−−−」が不在である化合物について、環の接合点でのその立体配置がシスであることは理解されるはずである。例えば、ラセミ混合物をキラル分離に付す場合、単離される化合物の絶対立体化学を断定しなかった。
（実施例１）
【０２３５】
７−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化３３】
0006033085.tif 000042
【０２３６】
工程１：
７−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３４】
0006033085.tif 000043
【０２３７】
７−ヨード−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  Ｐ３０（０．５０５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３４１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１，２−エタンジオール（１３２μＬ、２．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）、および最後に３−フルオロ−ベンゼンチオール（１０１μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をＮ２でフラッシュし、Ｎ２下、１２０℃で加熱した。１５時間後、反応混合物を高真空下で濃縮し、残留物を５％メタノール−塩化メチレンに溶解し、その後、セライト−シリカプラグで濾過した。濾液を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を淡黄色油として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
工程２：
７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３５】
0006033085.tif 000044
【０２３９】
塩化メチレン（２５．００ｍＬ、３９０．０ｍｍｏｌ）中の７−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４４０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら、ｍ−ＣＰＢＡ  ７０〜７５％（５３３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。完了後、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって白色固体を得た。融点５８〜６０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６０［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
工程３：
７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化３６】
0006033085.tif 000045
【０２４１】
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５．０ｍＬ、５７．７ｍｍｏｌ）中の７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２００ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を室温で攪拌した。４時間後、この不均質混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで研和した。得られた白色沈殿を真空下、８０℃で１５時間乾燥させた。融点１１０〜１１４℃。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．７（ｓ，６Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、７．９（ｍ，４Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、１０．０（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０２４２】
以下の実施例を本質的には上の合成手順に関して説明したように調製した。下の表中のエナンチオマー実施例２０および実施例２１は、一般法に関して説明したようなキラルカラムでのＳＦＣクロマトグラフィーを用いて、対応するラセミ混合物実施例１２から単離した。別の言明がない限り、すべての化合物をＨＣｌ塩として単離した。
【０２４３】
【表７】
0006033085.tif 000046
【０２４４】
0006033085.tif 000047
【０２４５】
0006033085.tif 000048
【０２４６】
0006033085.tif 000049
【０２４７】
0006033085.tif 000050
【０２４８】
0006033085.tif 000051
【０２４９】
0006033085.tif 000052
【０２５０】
（実施例２）
【０２５１】
７−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３’−ピラン］
【化３７】
0006033085.tif 000053
【０２５２】
工程１：
７−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３’−ピラン］
【化３８】
0006033085.tif 000054
【０２５３】
７−ヨード−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３’−ピラン］（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ネオクプロイン（１１．６ｍｇ、０．０５５８ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（５３．１ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）をＮ２下、２０ｍＬシンチレーションバイアルの中で無水ＤＭＦ（４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）に溶解した。３−フルオロベンゼンチオール（１０４μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）をニートで添加し、続いてすぐにナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。テフロンをコーティングした蓋をその反応バイアルにかぶせ、混合物を１００℃で一晩攪拌した。１５時間後、反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留固体をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨの溶液にある程度溶解し、セライトプラグによりフラッシュした。濃縮された濾液を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、褐色を帯びた油を得、それを次の工程で直接使用した。
【０２５４】
工程２：
７−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３’−ピラン］
メタノール（５．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）中の７−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３’−ピラン］（０．１６０ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５．０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（０．６６６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。３時間後、その反応混合物を濾過し、濃縮して、ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で抽出した。抽出物を乾燥させ、濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により精製して、オフホワイトの固体を得た。過剰なＥｔＯＨ−ＨＣｌを使用してその生成物をＨＣｌ塩に転化させ、一晩、８０℃、高真空下で乾燥させた。融点２８５〜２９０℃  ｄｅｃ．；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ  １．７（ｄ，Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．７（ｄ，Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（（ｄ，Ｊ＝１２  Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｄ，Ｊ＝１０．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）．
以下の実施例を本質的には上で説明したように調製した。下の表中の実施例５０および実施例５１は、一般法に関して説明したようなキラルカラムでのＳＦＣクロマトグラフィーを用いて、ラセミ混合物実施例４０から単離し、ならびに同様に、実施例５２および実施例５３は、対応するラセミ混合物実施例３０から単離した。別の言明がない限り、すべての化合物をＨＣｌ塩として単離した。
【０２５５】
【表８】
0006033085.tif 000055
【０２５６】
0006033085.tif 000056
【０２５７】
0006033085.tif 000057
【０２５８】
0006033085.tif 000058
【０２５９】
0006033085.tif 000059
【０２６０】
0006033085.tif 000060
【０２６１】
0006033085.tif 000061
【０２６２】
0006033085.tif 000062
【０２６３】
0006033085.tif 000063
【０２６４】
0006033085.tif 000064
【０２６５】
0006033085.tif 000065
【０２６６】
（実施例５４および５５）
（ラセミジアステレオマー１および２）
３’−フルオロ−７−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−２’，３，３’，４，５’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，４’−ピラン］
【化３９】
0006033085.tif 000066
【０２６７】
工程１
３’−フルオロ−７−ヨード−２’，３，３’，４，５’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，４’−ピラン］
３−フルオロテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンおよび２−（６−ヨード−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミン２−メチルジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オンを使用して、７−ヨード−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３’−ピラン］について説明したように。３−フルオロテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンは、国際公開第０３／０９２５８６号パンフレットに記載されているように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
工程２
３’−フルオロ−７−ヨード−２’，３，３’，４，５’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，４’−ピラン］および３−フルオロベンゼンチオールから出発して、７−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３’−ピラン］（実施例２２）について説明したように。得られたジアステレオマー混合物を、中圧液体クロマトグラフィー（１４０ｇアミンカラム）を使用してヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配（１５％から７０％ＥｔＯＡｃ）で溶出させることにより分離した。
実施例５４（ラセミジアステレオマー１）：融点２９５〜３０３℃  ｄｅｃ．；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５（ラセミジアステレオマー２）：融点２５１〜２６０℃  ｄｅｃ．；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５６および５７）
（ラセミジアステレオマー１および２）
７−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−２’−メチル−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３’−フラン］
【化４０】
0006033085.tif 000067
【０２６９】
工程１
７−ヨード−２’−メチル−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３’−フラン］
【化４１】
0006033085.tif 000068
【０２７０】
２−（６−ヨード−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミンおよび２−メチルジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オンを使用して、７−ヨード−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３’−ピラン］について説明したように調製した。得られたジアステレオマー混合物を、中圧液体クロマトグラフィー（１４０ｇアミンカラム）を使用してヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配（１５％から７０％ＥｔＯＡｃ）で溶出させることにより分離した。
【０２７１】
工程２
３−フルオロベンゼンチオールおよび７−ヨード−２’−メチル−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３’−フラン］から出発して、７−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３’−ピラン］（実施例２２）について説明したように調製した。
ラセミジアステレオマー１：融点２９５〜３０３℃  ｄｅｃ．；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ラセミジアステレオマー２：融点２５１〜２６０℃  ｄｅｃ．；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５８から実施例６１）
（キラルジアステレオマー）
７−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−２’−メチル−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３’−フラン］
ＳＦＣキラル分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（３×１５ｃｍ）、４０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２を用いて１００バール（１０７Ｐａ）で）を用いることにより、ラセミジアステレオマー（実施例５４および５５）を分割した。それらの４つのキラルジアステレオマーを、２．５Ｍ  ＨＣｌエタノール溶液  ０．２５ｍＬを含有する２ｍＬのジエチルエーテルに溶解した。エーテルでの研和により、４つのエナンチオマー的に純粋なジアステレオマーをそれらのＨＣｌ塩としてそれぞれ得た。
実施例５８（ラセミジアステレオマー１から）：融点２６２〜２６５℃  ｄｅｃ．；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９（ラセミジアステレオマー２から）：融点２６２〜２６５℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０（ラセミジアステレオマー１から）：融点２９８〜３０１℃  ｄｅｃ．；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１（ラセミジアステレオマー２から）：融点２９８〜３０１℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６２）
【０２７２】
４ａ−メチル−６−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩
【化４２】
0006033085.tif 000069
【０２７３】
工程１
４ａ−メチル−６−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４３】
0006033085.tif 000070
【０２７４】
封管に、６−ヨード−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  Ｐ２４（０．４９１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３４１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、１，２−エタンジオール（１３２μＬ、２．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）、およびベンゼンチオール（１２３μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１２０℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭと水間で分配した。ＤＣＭ層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この粗製生成物をＤＣＭに溶解し、１２ｇシリカゲルカラムを用いてヘキサンから２：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出させることによって精製して生成物を得、それを次の工程に直接持っていった。
【０２７５】
工程２
４ａ−メチル−６−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩
メタノール（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）中の４ａ−メチル−６−（フェニルスルファニル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３２７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）およびＯｘｏｎｅ（登録商標）（２．０ｇ、０．００３２ｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩、室温で攪拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。１２ｇシリカゲルカラムを用いてヘキサンから２：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出させることによりその粗製生成物を精製し、その後、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）中で３０分間攪拌した。その生成物をＤＣＭおよびエーテルの添加により沈殿させた。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、ハウスバキュームで乾燥させて表題化合物を得た。融点２３６〜２３８℃  ｄｅｃ．；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  １．４５（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｍ，１Ｈ）、３．３５−３．５６（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１−７．９６（ｍ，３Ｈ）、８．９１（ｂｓ，１Ｈ）、９．９１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２７６】
以下の実施例を本質的には上で説明したように調製した。実施例１０３および１０４は、一般法に関して説明したようなキラルカラムでのＳＦＣクロマトグラフィーを用いて、ラセミ混合物実施例１００から単離し、ならびに実施例１０５および実施例１０６は、ラセミ混合物実施例１０１から単離した。別の指定がない限り、すべての化合物をＨＣｌ塩として単離した。
【０２７７】
【表９】
0006033085.tif 000071
【０２７８】
0006033085.tif 000072
【０２７９】
0006033085.tif 000073
【０２８０】
0006033085.tif 000074
【０２８１】
0006033085.tif 000075
【０２８２】
0006033085.tif 000076
【０２８３】
0006033085.tif 000077
【０２８４】
0006033085.tif 000078
【０２８５】
0006033085.tif 000079
【０２８６】
0006033085.tif 000080
【０２８７】
0006033085.tif 000081
【０２８８】
0006033085.tif 000082
【０２８９】
0006033085.tif 000083
【０２９０】
0006033085.tif 000084
【０２９１】
0006033085.tif 000085
【０２９２】
0006033085.tif 000086
【０２９３】
（実施例１０７）
【０２９４】
７−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩
【化４４】
0006033085.tif 000087
【０２９５】
工程１
７−（３，５−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４５】
0006033085.tif 000088
【０２９６】
無水ＤＭＦを、使用前に１時間、アルゴンガスでスパージした。ＤＭＦ中の７−ヨード−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｐ０８（１２０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の０．６２５Ｍ保存溶液  ５６０μＬ、ＤＭＦ中のネオクプロイン（６．２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の０．１０Ｍ保存溶液  ３００μＬ、およびＤＭＦ中のヨウ化銅（Ｉ）（３４ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の０．３１０Ｍ保存溶液  ５８０μＬを、反応バイアルに順次添加した。３，５−ジフルオロベンゼンチオール（９６．５μＬ、０．６６０ｍｍｏｌ、２．２当量）をニートで添加し、続いてＤＭＦ中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６０．５ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ保存溶液  ６３０μＬを添加した。この反応混合物を１００℃で１６時間振盪し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＥ：ＭｅＯＨ  ９５：５（２．０ｍＬ）に懸濁させ、シリカゲルカラム（１ｇ）に通し、ＤＣＥ：ＭｅＯＨ  ９５：５（３×２．０ｍＬ）で溶出させた。溶出物を濃縮して、粗製７−（３，５−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２９７】
工程２
７−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩
７−（３，５−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＥ（１ｍＬ）に懸濁させた。ＤＣＥ（４．０当量）中の（ＡＣＲＯＳからの７０％）ｍ−ＣＰＢＡの１．０Ｍ溶液をゆっくりと添加した。この反応溶液を１０分間振盪し、ＤＣＥ（２．０ｍＬ）で希釈し、その後、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加した。この混合物を振盪し、遠心分離し、水性層を除去した。その後、その有機溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で２回、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で１回、洗浄した。その後、有機層を新たなガラス管に移し、溶媒を蒸発させた。得られた油をＴＦＡ：ＤＣＭの１：１混合物（２．０ｍＬ）に溶解した。その溶液を３０分間振盪して、濃縮した。粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、濃縮して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。この生成物を少量のＤＣＭに再び溶解し、ジエチルエーテル中の１．０Ｎ  ＨＣｌで処理して、７−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
以下の実施例を本質的には上で説明したように調製した。
【０２９９】
【表１０】
0006033085.tif 000089
【０３００】
0006033085.tif 000090
【０３０１】
0006033085.tif 000091
【０３０２】
0006033085.tif 000092
【０３０３】
0006033085.tif 000093
【０３０４】
0006033085.tif 000094
【０３０５】
0006033085.tif 000095
【０３０６】
0006033085.tif 000096
【０３０７】
0006033085.tif 000097
【０３０８】
0006033085.tif 000098
【０３０９】
0006033085.tif 000099
【０３１０】
0006033085.tif 000100
【０３１１】
0006033085.tif 000101
【０３１２】
0006033085.tif 000102
【０３１３】
0006033085.tif 000103
【０３１４】
0006033085.tif 000104
【０３１５】
0006033085.tif 000105
【０３１６】
0006033085.tif 000106
【０３１７】
0006033085.tif 000107
【０３１８】
0006033085.tif 000108
【０３１９】
0006033085.tif 000109
【０３２０】
0006033085.tif 000110
【０３２１】
0006033085.tif 000111
【０３２２】
0006033085.tif 000112
【０３２３】
0006033085.tif 000113
【０３２４】
0006033085.tif 000114
【０３２５】
0006033085.tif 000115
【０３２６】
0006033085.tif 000116
【０３２７】
0006033085.tif 000117
【０３２８】
0006033085.tif 000118
【０３２９】
0006033085.tif 000119
【０３３０】
0006033085.tif 000120
【０３３１】
0006033085.tif 000121
【０３３２】
0006033085.tif 000122
【０３３３】
0006033085.tif 000123
【０３３４】
0006033085.tif 000124
【０３３５】
0006033085.tif 000125
【０３３６】
0006033085.tif 000126
【０３３７】
0006033085.tif 000127
【０３３８】
0006033085.tif 000128
【０３３９】
0006033085.tif 000129
【０３４０】
0006033085.tif 000130
【０３４１】
0006033085.tif 000131
【０３４２】
0006033085.tif 000132
【０３４３】
0006033085.tif 000133
【０３４４】
（実施例２９４）
【０３４５】
６−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジントリフルオロ酢酸塩
【化４６】
0006033085.tif 000134
【０３４６】
工程１
６−（３−クロロフェニルスルファニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４７】
0006033085.tif 000135
【０３４７】
無水ＤＭＦを、使用前に１時間、アルゴンガスでスパージした。６−ヨード−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０．２５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を１ドラムバイアルの中で無水ＤＭＦ（２．５０ｍＬ）に溶解した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ネオクプロイン（４．２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。最後に３−クロロベンゼンチオール（６３．６ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）をニートで添加した。この反応物を１１０℃で一晩振盪した。それを室温に冷却し、濃縮した。残留物を超音波処理しながらＤＣＭ中２％ＭｅＯＨの溶媒混合物（２．０ｍＬ）にある程度溶解した。シリカゲル（〜５５ｍｇ）をフィルタープレートに添加した。生成物の懸濁液を、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨを使用して乾燥シリカゲルによりフラッシュした。その後、その溶出物を濃縮して、粗製６−（３−クロロフェニルスルファニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
工程２
６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４８】
0006033085.tif 000136
【０３４９】
６−（３−クロロフェニルスルファニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８３．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。これに、７０％  ｍ−クロロ過安息香酸（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。この反応物を室温で２時間振盪して、濃縮した。その粗製生成物、６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをさらに精製せずに次の工程に持っていった。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
工程３
６−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ−［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジントリフルオロ酢酸塩
６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ中２０％ＴＦＡに溶解し、室温で３時間振盪した。その後、その反応溶液を濃縮し、粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製して、６−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ−［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジンをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
以下の実施例を本質的には上で説明したように調製した。実施例３６０および実施例３６１は、一般法に関して説明したようなキラルカラムでのＳＦＣクロマトグラフィーを用いて、ラセミ混合物実施例１００から単離し、ならびに実施例３６２および実施例３６３は、ラセミ混合物実施例１０１から単離した。
【０３５２】
【表１１】
0006033085.tif 000137
【０３５３】
0006033085.tif 000138
【０３５４】
0006033085.tif 000139
【０３５５】
0006033085.tif 000140
【０３５６】
0006033085.tif 000141
【０３５７】
0006033085.tif 000142
【０３５８】
0006033085.tif 000143
【０３５９】
0006033085.tif 000144
【０３６０】
0006033085.tif 000145
【０３６１】
0006033085.tif 000146
【０３６２】
0006033085.tif 000147
【０３６３】
0006033085.tif 000148
【０３６４】
0006033085.tif 000149
【０３６５】
0006033085.tif 000150
【０３６６】
0006033085.tif 000151
【０３６７】
0006033085.tif 000152
【０３６８】
0006033085.tif 000153
【０３６９】
（実施例３６４）
【０３７０】
７−（３−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩（エナンチオマー１）
【化４９】
0006033085.tif 000154
【０３７１】
工程１
７−（３−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニルスルファニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０】
0006033085.tif 000155
【０３７２】
無水ＤＭＦを、使用前に１時間、アルゴンガスでスパージした。ＤＭＦ中の７−トリイソプロピルシラニルスルファニル−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（エナンチオマー１）の０．５Ｍ保存溶液  ６００μＬ（０．３０ｍｍｏｌ）を、ネオクプロイン（６．２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（２０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）が入っている１ドラムバイアルに導入した。ＤＭＦ（９００μＬ）、３−フルオロ−５−イソプロポキシ−ヨードベンゼン（０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびフッ化セシウム（５０．１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を順次添加した。その反応混合物を９０℃で３時間振盪して、濃縮した。残留固体をＤＣＥ：ＭｅＯＨ  ９５：５（２．０ｍＬ）に懸濁させ、シリカゲルカラム（１ｇ）に通し、ＤＣＥ：ＭｅＯＨ  ９５：５（３×２．０ｍＬ）で溶出させた。併せた溶出物を濃縮して、粗製７−（３−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニルスルファニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
工程２
７−（３−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩
７−（３−フルオロ−５−イソプロポキシ−フェニルスルファニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＤＣＥ（１．０ｍＬ）に懸濁させた。ＤＣＥ（４．０当量）中の（ＡＣＲＯＳからの７０％）ｍ−ＣＰＢＡの０．５Ｍ溶液をゆっくりと添加した。その反応溶液を１０分間振盪し、ＤＣＥ（２．０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加し、その混合物を振盪し、遠心分離し、水性層を除去した。その後、その有機溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で２回、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で１回、洗浄した。有機層を新たなガラス管に移し、溶媒を蒸発させた。得られた油をＴＦＡ：ＤＣＭの１：１混合物（２．０ｍＬ）に溶解した。この溶液を３０分間振盪して、濃縮した。その粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、濃縮して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。この生成物を少量のＤＣＭに再び溶解し、ジエチルエーテル中の１．０Ｎ  ＨＣｌで処理して、７−（３−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
以下の実施例を本質的には上で説明したように調製した。
【０３７５】
【表１２】
0006033085.tif 000156
【０３７６】
0006033085.tif 000157
【０３７７】
0006033085.tif 000158
【０３７８】
0006033085.tif 000159
【０３７９】
0006033085.tif 000160
【０３８０】
0006033085.tif 000161
【０３８１】
0006033085.tif 000162
【０３８２】
0006033085.tif 000163
【０３８３】
0006033085.tif 000164
【０３８４】
0006033085.tif 000165
【０３８５】
0006033085.tif 000166
【０３８６】
0006033085.tif 000167
【０３８７】
0006033085.tif 000168
【０３８８】
0006033085.tif 000169
【０３８９】
0006033085.tif 000170
【０３９０】
0006033085.tif 000171
【０３９１】
0006033085.tif 000172
【０３９２】
0006033085.tif 000173
【０３９３】
0006033085.tif 000174
【０３９４】
0006033085.tif 000175
【０３９５】
0006033085.tif 000176
【０３９６】
0006033085.tif 000177
【０３９７】
0006033085.tif 000178
【０３９８】
0006033085.tif 000179
【０３９９】
0006033085.tif 000180
【０４００】
0006033085.tif 000181
【０４０１】
0006033085.tif 000182
【０４０２】
0006033085.tif 000183
（実施例４７１）
【０４０３】
（エナンチオマー１）
１−（ジフルオロメチル）−７−［（２，３−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン、エナンチオマー１
【化５１】
0006033085.tif 000184
【０４０４】
工程１
１−（ジフルオロメチル）−７−［（２，３−ジフルオロフェニル）スルファニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化５２】
0006033085.tif 000185
【０４０５】
磁気攪拌棒を装備したシュレンクフラスコに、１−ジフルオロメチル−７−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン（エナンチオマー１、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（２，３−ジフルオロフェニルスルファニル）−トリイソプロピルシラン（１２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１８９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（８５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ（３ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。そのシュレンクフラスコを排気し、アルゴンで３回フラッシュした。反応混合物を１０５℃でアルゴン下で１７時間加熱した。冷却し次第、反応物をＤＣＭで希釈し、セライトで濾過し、溶媒を蒸発させた。分取ＴＬＣ（２０００マイクロメートル・シリカゲル（ｓｉｌｉｃａ  ｇｆｅｌ）・プレート；ジクロロメタン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出）を用いる精製により、１５５ｍｇの生成物を粘稠な淡色の油として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
工程２
１−（ジフルオロメチル）−７−［（２，３−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン、エナンチオマー１
室温で攪拌しているメタノール（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の１−ジフルオロメチル−７−（２，３−ジフルオロフェニルスルファニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン（１５５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（０．３９０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で３６時間攪拌し、その後、セライトで濾過した。濾液をジクロロメタンで抽出し、有機相を水、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮および分取ＴＬＣ（２０００マイクロメートル・シリカゲル・プレート；ジクロロメタン中１２％ＥｔＯＡｃで溶出させる）により、４５ｍｇの遊離塩基を透明な粘稠油として得た。この油を１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解し、無水ジエチルエーテルで研和した。沈殿を濾過によって回収し、高真空下、９０℃で１６時間乾燥させて、３６ｍｇの生成物をオフホワイトの固体として得た、融点２４７〜２５０℃。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｔ，Ｊ＝５５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）。
（実施例４７２）
【０４０７】
（エナンチオマー２）
１−（ジフルオロメチル）−７−［（２，３−ジフルオロフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン、エナンチオマー２
１−ジフルオロメチル−７−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジンのエナンチオマー２および（２，３−ジフルオロフェニルスルファニル）−トリイソプロピルシランから出発して、実施例４７１について説明したように調製した。融点２４９〜２５２℃。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４７３）
【０４０８】
（エナンチオマー２）
７−［（２，３−ジフルオロフェニル）スルホニル］−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３’−フラン］、エナンチオマー１
７−ヨード−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３’−フラン］のエナンチオマー１および（２，３−ジフルオロフェニルスルファニル）−トリイソプロピルシランから出発して、実施例４７１について説明したように調製した。融点２６９〜２７２℃。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４７４）
【０４０９】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルスルホニル）ベンズアミド塩酸塩
【化５３】
0006033085.tif 000186
【０４１０】
シュレンク装置に、７−トリイソプロピルシラニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（９２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、１，２−エタンジオール（０．０７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を高真空下で３回排気して、各回、アルゴンでフラッシュした。１０５℃で１８時間加熱した後、反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、セライトで濾過し、濾液を濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（２０００マイクロメートル・シリカゲル・プレート；ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨ）を用いる精製により、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルスルホニル）ベンズアミドを得、これをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。ｍＣＰＢＡ（５０％）を添加し、反応混合物を１８時間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、得られた油を分取ＴＬＣ（２０００マイクロメートル・シリカゲル・プレート；ジクロロメタン中の２％イソプロパノールを含有する５％ＭｅＯＨ）によって精製して、３４ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルスルホニル）ベンズアミドを得た。この固体を１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）の添加によりＨＣｌ塩に転化させ、それを濾過によって回収し、真空下、９０℃で一晩乾燥させて、１８．８ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルスルホニル）ベンズアミド塩酸塩を薄黄褐色固体として得た。融点２６２〜２６５℃。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ９．７８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）．
以下の実施例を本質的には上で説明したように調製した。下の表中の実施例４８９および実施例４９０は、一般法に関して説明したようなキラルカラムでのＳＦＣクロマトグラフィーを用いて、ラセミ混合物実施例４８７から単離した。
【０４１１】
【表１３】
0006033085.tif 000187
【０４１２】
0006033085.tif 000188
【０４１３】
0006033085.tif 000189
【０４１４】
0006033085.tif 000190
【０４１５】
0006033085.tif 000191
【０４１６】
0006033085.tif 000192
【０４１７】
0006033085.tif 000193
【０４１８】
0006033085.tif 000194
【０４１９】
0006033085.tif 000195
【０４２０】
0006033085.tif 000196
【０４２１】
（実施例４９１）
【０４２２】
Ｎ−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−イソブチルアミド
【化５４】
0006033085.tif 000197
【０４２３】
工程１：
２−（７−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン
【化５５】
0006033085.tif 000198
【０４２４】
２−（６−ヨード−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミン（２．００ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）と２−（２−オキソ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（４．２５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（８．００ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を添加して、８０℃で加熱した。１６時間後、追加のケトン（３当量）を添加し、加熱し続けた。合計３日の後、反応混合物を塩基性化し（ＤＣＭ−ＮａＨＣＯ３水溶液）、得られた沈殿を濾過し、ＤＣＭですすぎ、乾燥させて、オフホワイトの固体を得た。融点３０２〜３０４℃  ｄｅｃ．；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
工程２：
Ｎ−［７−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−イソブチルアミド
【化５６】
0006033085.tif 000199
【０４２６】
エタノール（１０．００ｍＬ、１７１．３ｍｍｏｌ）中の２−（７−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．４７２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の懸濁液をヒドラジン一水和物（２００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）と共に還流させた。４時間後、冷却し、濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濾液を濃縮し、真空下で乾燥させた。得られた脱保護アミンをピリジン（５．００ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）に溶解し、プロパン酸−２−メチル無水物（０．３３２ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後、水を添加し（３０ｍＬ）、その混合物を一晩攪拌した。ＤＣＭを添加し、有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、蒸発させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーを用いてその粗製生成物を精製して、（７−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−イソブチルアミドを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋、これを次の工程に直接持っていった。
【０４２７】
Ｎ−（７−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−イソブチルアミド（２３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ネオクプロイン（１１．６ｍｇ、０．０５５８ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（５３．１ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）に、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。３−フルオロベンゼンチオール（１０４μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）をニートで添加し、続いてすぐにナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１００℃で攪拌した。４８時間後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留固体をＤＣＥ中５％ＭｅＯＨの溶液にある程度溶解し、セライトのプラグによってフラッシュした。濃縮された濾液をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨでのクロマトグラフィーに付して、褐色を帯びた黄色のゴムを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
工程３：
Ｎ−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−イソブチルアミド
【化５７】
0006033085.tif 000200
【０４２９】
メタノール（１０．０ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）中のＮ−［７−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−イソブチルアミド（０．２００ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５．０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（０．７４５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この反応物を室温で一晩攪拌した。６時間後、その混合物を濾過し、濃縮して、ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、遊離塩基を得た。そのＨＣｌ塩を作製して（ＥｔＯＨ−ＨＣｌ）、オフホワイトの固体を得た。融点２２０〜２２５℃  ｄｅｃ．；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．１（ｄｄ，Ｊ＝７  Ｈｚ，６  Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），５．９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）．
（実施例４９２）
【０４３０】
Ｎ−（｛７−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝メチル）アセトアミド
２−メチルプロパン酸無水物の代わりに無水酢酸を使用して、Ｎ−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−イソブチルアミドについて説明したように調製した。融点１４０〜１５５℃  ｄｅｃ．；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４９３）
【０４３１】
１−｛７−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝メタンアミン
【化５８】
0006033085.tif 000201
【０４３２】
工程１
２−（｛７−［（３−フルオロフェニル）スルファニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
７４
【化５９】
0006033085.tif 000202
【０４３３】
２−（７−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．１９２ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．７４ｍｇ、０．０４０６ｍｍｏｌ）、１，２−エタンジオール（４５．３μＬ、０．８１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）、および最後に３−フルオロベンゼンチオール（３６．０μＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＮ２でフラッシュし、１２０℃でＮ２雰囲気下で加熱した。７２時間後、反応物を室温に冷却し、濃縮した。残留固体をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨの溶液にある程度溶解し、セライトのプラグによりフラッシュした。濃縮された濾液を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、褐色を帯びた黄色のゴムを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
工程２
１−｛７−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝メタンアミン
メタノール（１０．０ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）中の２−［７−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（０．１５０ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５．０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（０．４８８ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。３時間後、その反応物を濾過し、濃縮し、ＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、２−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオンをオフホワイトの固体として得た。エタノール（５．００ｍＬ、８５．６ｍｍｏｌ）中の２−［７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（０．０１５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の懸濁液をヒドラジン一水和物（０．０４０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）と共に還流させた。４時間後、その反応物を冷却し、濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濾液を濃縮し、真空下で乾燥させて、黄色を帯びた白色の固体を得た。融点>２５０℃  ｄｅｃ．；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．５（ｓ，３  Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），４．０（ｄ，Ｊ＝１４  Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１４  Ｈｚ，１Ｈ），７．２−８．０（ｍ，７Ｈ）
（実施例４９４）
【０４３５】
１−ブチル−６−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化６０】
0006033085.tif 000203
【０４３６】
ペンタナール（１２μＬ、１．５当量）を、ＤＣＥ：ＴＦＡ  １：１中の｛２−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ベンゾフラン−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００μＬ、０．１２５Ｍ）の溶液に添加した。この反応混合物を１００℃で１６時間振盪し、溶媒を蒸発させた。粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、濃縮して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
以下の実施例を本質的には上で説明したように調製した。実施例５３０は、一般法に関して説明したようなキラルカラムでのＳＦＣクロマトグラフィーを用いて、対応するラセミ混合物（実施例５０８）から単離した。
【０４３８】
【表１４】
0006033085.tif 000204
【０４３９】
0006033085.tif 000205
【０４４０】
0006033085.tif 000206
【０４４１】
0006033085.tif 000207
【０４４２】
0006033085.tif 000208
【０４４３】
0006033085.tif 000209
【０４４４】
0006033085.tif 000210
【０４４５】
0006033085.tif 000211
【０４４６】
0006033085.tif 000212
【０４４７】
0006033085.tif 000213
【０４４８】
0006033085.tif 000214
【０４４９】
0006033085.tif 000215
【０４５０】
（実施例５３１）
【０４５１】
Ｎ−（｛６−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝メチル）アセトアミド
【化６１】
0006033085.tif 000216
【０４５２】
２，２−ジメトキシエチルアミン（１６μＬ、１．５当量）をＤＣＥ（４００μＬ）に溶解し、無水酢酸（１５μＬ、１．５当量）を添加し、その溶液を１０分間振盪した。ＤＣＥ中のＮ−（２，２−ジメトキシエチル）アセトアミドの得られた溶液を、ＤＣＥ：ＴＦＡ  １：１中の（２−｛５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００μＬ、０．１２５Ｍ）の溶液に添加した。この反応混合物を１００℃で１６時間振盪し、溶媒を蒸発させた。粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、濃縮して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５３２）
【０４５３】
Ｎ−（２−｛６−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝エチル）アセトアミド
【化６２】
0006033085.tif 000217
【０４５４】
（２−｛５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと、２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチルアミンおよび無水酢酸から調製したＮ−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチルアミン）−アセトアミドとを使用して、Ｎ−（｛６−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝メチル）アセトアミドについて説明したように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５３３）
【０４５５】
Ｎ−（｛６−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化６３】
0006033085.tif 000218
【０４５６】
（２−｛５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと、［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−メチル−アミンおよび無水酢酸から調製したＮ−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−メチル）−アセトアミドとを使用して、Ｎ−（｛６−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝メチル）アセトアミドについて説明したように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５３４）
【０４５７】
Ｎ−（２−｛６−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化６４】
0006033085.tif 000219
【０４５８】
（２−｛５−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１−ベンゾフラン−３−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと、（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−メチル−アミンおよび無水酢酸から調製したＮ−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−メチル−アセトアミドとを使用して、Ｎ−（｛６−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝メチル）アセトアミドについて説明したように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
以下の実施例を本質的には上の合成手順に関して説明したように調製した。
【０４６０】
【表１５】
0006033085.tif 000220
【０４６１】
0006033085.tif 000221
（実施例５４３）
【０４６２】
７−（フェニルスルホニル）−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３’−ピラン］塩酸塩  エナンチオマー１
【化６５】
0006033085.tif 000222
【０４６３】
ヨウ化銅（Ｉ）（０．１４４ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．１６６ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。この反応物を室温で１０分間攪拌して、暗緑色溶液を得た。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９９１ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１．８７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、および７−ヨード−２’，３，３’，４，５’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，４’−ピラン］（エナンチオマー１、１．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を順次添加した。この反応物をアルゴンでフラッシュし、１００℃で１８時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（２４ｍＬ）に注入し、固体を濾過し、水で洗浄した。併せた固体をＤＣＭに溶解し、水（２×）、塩化アンモニウム飽和水溶液（３×）、およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。得られた生成物をＤＣＭに懸濁させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３×）および水（３×）で洗浄した。その遊離塩基を少量のＤＣＭに溶解し、ジエチルエーテル中の１．０Ｎ  ＨＣｌを添加した。溶媒蒸発により、１．０６ｇの７−（フェニルスルホニル）−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３’−ピラン］塩酸塩を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５４４）
【０４６４】
７−（フェニルスルホニル）−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３’−ピラン］塩酸塩（エナンチオマー２）
７−ヨード−２’，３，３’，４，５’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，４’−ピラン］のエナンチオマー２およびベンゼンスルフィン酸ナトリウムを使用して、７−（フェニルスルホニル）−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３’−ピラン］塩酸塩  エナンチオマー１について説明したように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５４５）
【０４６５】
７−（フェニルスルホニル）−２，２’，３，３’，４，５’，６’，９−オクタヒドロスピロ［ベータ−カルボリン−１，４’−ピラン］トリフルオロ酢酸塩
【化６６】
0006033085.tif 000223
【０４６６】
７−ヨード−２，２’，３，３’，４，５’，６’，９−オクタヒドロスピロ［ベータ−カルボリン−１，４’−ピラン］およびベンゼンスルフィン酸ナトリウムを使用して、７−（フェニルスルホニル）−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３’−ピラン］塩酸塩について説明したように調製した。１００℃で１８時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取ＬＣ／ＭＳによって精製して、７−（フェニルスルホニル）−２，２’，３，３’，４，５’，６’，９−オクタヒドロスピロ［ベータ−カルボリン−１，４’−ピラン］トリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５４６）
【０４６７】
７−（フェニルスルホニル）−２，３，４，４’，５’，９−ヘキサヒドロスピロ［ベータ−カルボリン−１，３’−フラン］トリフルオロ酢酸塩
７−ヨード−２，３，４，４’，５’，９−ヘキサヒドロスピロ［ベータ−カルボリン−１，３’−フラン］およびベンゼンスルフィン酸ナトリウムを使用して、７−（フェニルスルホニル）−２，２’，３，３’，４，５’，６’，９−オクタヒドロスピロ［ベータ−カルボリン−１，４’−ピラン］について説明したように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５４７）
【０４６８】
７−ヨード−２，３，４，５’，６’，９−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ベータ−カルボリン−１，３’−ピラン］トリフルオロ酢酸塩
７−ヨード−２，３，４，５’，６’，９−ヘキサヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ベータ−カルボリン−１，３’−ピラン］およびベンゼンスルフィン酸ナトリウムを使用して、７−（フェニルスルホニル）−２，２’，３，３’，４，５’，６’，９−オクタヒドロスピロ［ベータ−カルボリン−１，４’−ピラン］について説明したように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５４８）
【０４６９】
７−｛［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化６７】
0006033085.tif 000224
【０４７０】
７−（３−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（エナンチオマー２、４２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および４−ブロモメチル−テトラヒドロピラン（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解した。炭酸セシウム（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を一晩、６０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。残留物をジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ  １ｍＬに溶解し、２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その混合物をエーテルで研和した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し（２回）、９０℃で２時間乾燥させた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２８−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９４（ｍ，４Ｈ），４．９０−４．９６（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．６１（ｍ，４Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ）．
以下の実施例を本質的には上で説明したように調製した。
【０４７１】
【表１６】
0006033085.tif 000225
【０４７２】
0006033085.tif 000226
【０４７３】
0006033085.tif 000227
【０４７４】
0006033085.tif 000228
【０４７５】
0006033085.tif 000229
【０４７６】
0006033085.tif 000230
【０４７７】
0006033085.tif 000231
【０４７８】
0006033085.tif 000232
【０４７９】
0006033085.tif 000233
【０４８０】
0006033085.tif 000234
【０４８１】
0006033085.tif 000235
【０４８２】
0006033085.tif 000236
【０４８３】
0006033085.tif 000237
【０４８４】
0006033085.tif 000238
【０４８５】
（実施例５９２）
【０４８６】
２−［７−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル］エタノール
【化６８】
0006033085.tif 000239
【０４８７】
ＤＭＦ中の７−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジントリフルオロ酢酸塩（１．１２ｇ）およびＤＩＥＡ（１．８ｍＬ、４当量）の０．５０Ｎ保存溶液を調製した。５００μＬ（０．２５０ｍｍｏｌ）のこの保存溶液に、１−ブロモエタノール（３１μＬ、０．９当量）を添加した。その反応物を６０℃で２時間攪拌した。粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、濃縮して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。その生成物をＤＣＭに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ  ＨＣｌを添加し、溶媒を蒸発させることによって、ＨＣｌ塩に転化させた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
以下の実施例を本質的には上で説明したように調製した。
【０４８９】
【表１７】
0006033085.tif 000240
【０４９０】
0006033085.tif 000241
【０４９１】
0006033085.tif 000242
【０４９２】
0006033085.tif 000243
（実施例６０６）
【０４９３】
２−シクロブチル−７−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジントリフルオロ酢酸塩
【化６９】
0006033085.tif 000244
【０４９４】
無水ＴＨＦ中の７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジントリフルオロ酢酸塩およびＤＩＥＡ（２．５当量）の０．２０Ｎ保存溶液を調製した。７５０μＬ（０．１５０ｍｍｏｌ）のこのアミン保存溶液およびニートのシクロブタノン（０．２２５ｍｍｏｌ）を併せた。無水ＴＨＦ中の酢酸の１．０Ｎ保存溶液  ４５０μＬ（０．４５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間攪拌した。最後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５．４ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩振盪した。その後、それを重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５００μＬ）でｐＨ６．０にして失活させ、濃縮した。トルエンとの共沸蒸留により、一切の残留水を除去した。その粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、濃縮して、７−ベンゼンスルホニル−２−シクロブチル−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジンをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
以下の実施例を本質的には上で説明したように調製した。
【０４９６】
【表１８】
0006033085.tif 000245
【０４９７】
0006033085.tif 000246
【０４９８】
0006033085.tif 000247
（実施例６１３）
【０４９９】
１−［７−（フェニルスルホニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル］エタノン
【化７０】
0006033085.tif 000248
【０５００】
無水ＴＨＦ中の７−ベンゼンスルホニル−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジントリフルオロ酢酸塩およびＤＩＥＡ（２．５当量）の０．２０Ｎ保存溶液を調製した。７５０μＬ（０．１５０ｍｍｏｌ）のこの保存溶液に、ＤＩＥＡ（３９．２μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２１．２μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。この反応物を室温で一晩振盪し、濃縮した。粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、濃縮して、１−［７−（フェニルスルホニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル］エタノンをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６１４）
【０５０１】
１−［７−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル］エタノントリフルオロ酢酸塩
７−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン（実施例３４３）および無水酢酸を使用して、実施例６１２について説明したように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６１５）
【０５０２】
１−｛７−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル｝エタノン
７−［（３−クロロフェニル）スルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン（実施例３４４）および無水酢酸を使用して、実施例６１２について説明したように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６１６）
【０５０３】
８−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１，４，５，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼト［１，２−ａ］［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化７１】
0006033085.tif 000249
【０５０４】
３−ブロモ−１，１−ジメトキシプロパン（２７μＬ、１．５当量）を、ＤＣＥ：ＴＦＡ  １：１中の｛２−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ベンゾフラン−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００μＬ、０．１２５Ｍ）の溶液に添加した。この反応混合物を１００℃で１６時間振盪し、溶媒を蒸発させた。粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、濃縮し、ＤＭＦに溶解し、ＤＩＥＡ（５０μＬ）を添加した。この反応混合物を５０℃で２時間振盪し、分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、濃縮して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＤＣＭを添加し、続いてエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌを添加し、溶媒を蒸発させることによって、そのトリフルオロ酢酸塩の塩酸塩への転化を果たした。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
以下の実施例を本質的には上で説明したように調製し、ＨＣｌ塩として単離した。
【０５０６】
【表１９】
0006033085.tif 000250
【０５０７】
0006033085.tif 000251
（実施例６２２）
【０５０８】
７−｛［３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，１’−シクロブタン］塩酸塩
【化７２】
0006033085.tif 000252
【０５０９】
Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）水素化装置および１０％Ｐｄ−Ｃ触媒カートリッジを使用して、ＭｅＯＨ中の７−｛［３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，１’−シクロブタン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液を３０℃、４５０ｐｓｉ（約３．１０３×１０６Ｐａ）で還元した。５０分後、その反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムにより酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製した。残留物をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌの中で１時間攪拌した。ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過し、真空下、８０℃で１５時間乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３（ｄ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，６Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．３−２．４（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．６−３．８（ｍ，２Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），５．１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．４−７．７（ｍ，６Ｈ）．
（実施例６２３）
【０５１０】
７−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−２’，３，３’，４，４ａ，５’，６’，９ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，４’−ピラン］塩酸塩
７−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−２’，３，３’，４，５’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，４’−ピラン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、実施例６２１について説明したように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６２４）
【０５１１】
７−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１，１−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン
７−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、実施例６２１について説明したように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６２５）
【０５１２】
７−［（３−フルオロフェニル）スルフィニル］−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジントリフルオロ酢酸塩
【化７３】
0006033085.tif 000253
【０５１３】
７−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（２．０ｍＬ）に溶解した。（２Ｒ，３Ｒ）−２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジン（４８８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を室温で１．５時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳによってある程度精製した。得られた生成物を塩化メチレン（１．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）に溶解した。その反応物を室温で１５分間振盪し、濃縮した。粗製生成物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製し、濃縮して、７−［（３−フルオロフェニル）スルフィニル］−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジンをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６２６）
【０５１４】
７−［（３−フルオロ−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）スルホニル］−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン（エナンチオマー２）
【化７４】
0006033085.tif 000254
【０５１５】
工程１
｛６−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（エナンチオマー２）
【化７５】
0006033085.tif 000255
【０５１６】
アセトニトリル（２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の７−（３−フルオロ−５−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩攪拌した。１８時間後、混合物をセライトのパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒蒸発後、粗製生成物を分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４：１）によって精製して、所望の生成物を得た（１２０ｍｇ）。
【０５１７】
工程２
７−［（３−フルオロ−５−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）スルホニル］−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン（エナンチオマー２）
【化７６】
0006033085.tif 000256
【０５１８】
アセトニトリル（８．０４ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）中の７−［３−（３−クロロ−プロポキシ）−５−フルオロ−ベンゼンスルホニル］−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン・ベンゼンスルホン酸塩（９２．５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム（２８．５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（７８．８ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９９．３ｕＬ、０．５７０ｍｍｏｌ）との混合物を７０℃で加熱した。３日後、反応物を室温に冷却し、１０ｍＬの溶媒（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：１）で希釈し、シリカゲルのパッドで濾過した。濾液を濃縮した。説明した一般手順を用いて、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）による精製、続いての４Ｎ  ＨＣｌでのＮ−Ｂｏｃ保護基の除去により、所望の生成物を得た。融点２０８〜２１２℃、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：δ  １０．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．８２  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９．９２  Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．３１（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ  &  ｓ，４Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝５．３３  Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ）．
（実施例６２７）
【０５１９】
３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−スルホニル）−フェノール
【化７７】
0006033085.tif 000257
【０５２０】
工程１
７−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７８】
0006033085.tif 000258
【０５２１】
７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジンおよび３−ベンジルオキシ−チオフェノールを使用して、７−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについて説明したように調製した。
【０５２２】
工程２
３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−スルホニル）−フェノール
５ｍＬのメタノールおよび１ｍＬのＥｔＯＡｃ中の７−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄブラック（炭素に対して１０％、４５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０ｐｓｉ（約２．７５８×１０５Ｐａ）で一晩、水素化し続け、溶媒を蒸発させた。濾過後、その脱ベンジル化生成物をさらに精製せずに次の工程に持っていった。一般手順を用いて４Ｎ  ＨＣｌでＮ−Ｂｏｃ保護基を除去することにより表題生成物を得た。融点２７９〜２８１℃、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：δ  １０．２６（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ）．
（実施例６２８）
【０５２３】
エチルカルバミン酸３−［１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルスルホニル］フェニル
【化７９】
0006033085.tif 000259
【０５２４】
７−（３−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と、イソシアン酸エチル（０．５ｍＬ、過剰）と、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、過剰）との混合物を室温で攪拌した。１８時間後、その混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。一般手順を用いる、分取ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４０：６０）による精製、続いての４Ｎ  ＨＣｌでのＮ−Ｂｏｃ保護基の除去により、表題化合物を得た。融点２１７〜２１９℃、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：δ  ８．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９６  Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｓ  ａｎｄ  ｄ，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ；２Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）．
キラル分離
下の表中の立体異性体は、一般法に関して説明したようなキラルカラムでのＳＦＣクロマトグラフィーを用いて、対応する立体異性体混合物から単離した。
【０５２５】
【表２０】
0006033085.tif 000260
【０５２６】
0006033085.tif 000261
【０５２７】
0006033085.tif 000262
（実施例６３５）
【０５２８】
４−クロロベンゼンスルホン酸１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
【化８０】
0006033085.tif 000263
【０５２９】
ＤＣＭ（２０．１ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１７ｇ）の０．２Ｍ溶液を調製した。上で調製したＤＣＭ中のフェノールの０．２Ｍ溶液  ３００μＬに、ＤＩＥＡ（２１ｕＬ）を添加し、続いてＤＣＭ中の４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１３８μＬ）の０．４Ｍ溶液を添加した。この反応混合物を１６時間振盪し、ＴＦＡ（５００μＬ）を添加した。さらに３時間の振盪の後、溶媒を蒸発させた。分取ＬＣ−ＭＳを用いる精製によって、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。生成物をＤＣＭに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ  ＨＣｌを添加し、溶媒を蒸発させることによって、ＨＣＬ塩への転化を果たした。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
以下の実施例を本質的には上で説明したように調製した。
【０５３１】
【表２１】
0006033085.tif 000264
【０５３２】
0006033085.tif 000265
【０５３３】
0006033085.tif 000266
【０５３４】
0006033085.tif 000267
【０５３５】
0006033085.tif 000268
【０５３６】
0006033085.tif 000269
【０５３７】
0006033085.tif 000270
【０５３８】
0006033085.tif 000271
【０５３９】
0006033085.tif 000272
【０５４０】
0006033085.tif 000273
【０５４１】
0006033085.tif 000274
【０５４２】
0006033085.tif 000275
【０５４３】
0006033085.tif 000276
【０５４４】
0006033085.tif 000277
【０５４５】
0006033085.tif 000278
【０５４６】
0006033085.tif 000279
【０５４７】
0006033085.tif 000280
【０５４８】
0006033085.tif 000281
【０５４９】
0006033085.tif 000282
【０５５０】
0006033085.tif 000283
【０５５１】
0006033085.tif 000284
【０５５２】
0006033085.tif 000285
【０５５３】
0006033085.tif 000286
【０５５４】
0006033085.tif 000287
【０５５５】
0006033085.tif 000288
【０５５６】
0006033085.tif 000289
【０５５７】
0006033085.tif 000290
【０５５８】
0006033085.tif 000291
【０５５９】
0006033085.tif 000292
【０５６０】
0006033085.tif 000293
【０５６１】
0006033085.tif 000294
【０５６２】
0006033085.tif 000295
【０５６３】
0006033085.tif 000296
【０５６４】
0006033085.tif 000297
【０５６５】
0006033085.tif 000298
【０５６６】
0006033085.tif 000299
【０５６７】
0006033085.tif 000300
【０５６８】
0006033085.tif 000301
【０５６９】
0006033085.tif 000302
【０５７０】
0006033085.tif 000303
【０５７１】
0006033085.tif 000304
【０５７２】
キラル分離
下の表中の立体異性体は、一般法に関して説明したようなキラルカラムでのＳＦＣクロマトグラフィーを用いて、対応する立体異性体混合物から単離した。
【０５７３】
【表２２】
0006033085.tif 000305
【０５７４】
0006033085.tif 000306
（実施例７９８）
【０５７５】
４−クロロベンゼンスルホン酸２−（プロパン−２−イル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
【化８１】
0006033085.tif 000307
【０５７６】
４−クロロベンゼンスルホン酸１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル（実施例６３４）およびプロパン−２−オンから出発して、２−シクロブチル−７−（フェニルスルホニル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン（実施例６０６）について説明したように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７７】
以下の実施例を本質的には上で説明したように調製した。すべての化合物をＴＦＡ塩として単離した。
【０５７８】
【表２３】
0006033085.tif 000308
【０５７９】
0006033085.tif 000309
【０５８０】
0006033085.tif 000310
（実施例８１０）
【０５８１】
フェニルメタンスルホン酸２−エチル−４ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル
【化８２】
0006033085.tif 000311
【０５８２】
フェニルメタンスルホン酸４ａ−メチル−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル（実施例７５７）およびブロモエタンから出発して、２−［７−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル］エタノール（実施例５９２）について説明したように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８３】
以下の実施例を本質的には上で説明したように調製した。すべての化合物をＴＦＡ塩として単離した。
【０５８４】
【表２４】
0006033085.tif 000312
（実施例８１４）
【０５８５】
Ｎ−（２−アセチル−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化８３】
0006033085.tif 000313
【０５８６】
工程１
１−（３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−エタノン
【化８４】
0006033085.tif 000314
【０５８７】
３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよび２−ブロモフェノールから出発して７−メトキシ−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルについて説明したように調製した。その後、３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（７０ｍＬ）中で攪拌した。溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテルを添加し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、そのアミンを塩酸塩として得た。
【０５８８】
クロロホルム（４０ｍＬ）中の３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩（３．２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（１４ｇ）の混合物に、クロロホルム（５ｍＬ）中の塩化アセチル（１．５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。２時間攪拌した後、別の分の塩化アセチルを添加した。５時間後、溶媒を蒸発させた。酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー（７８ｇ  ＳｉＯ２）を用いる精製によって、１−（３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−エタノンを得た。
【０５８９】
工程２
１−（６−アミノ−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−エタノン
【化８５】
0006033085.tif 000315
【０５９０】
発煙（９０％）硝酸（２．９ｇ）を、１−（３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−エタノン（２．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）に添加した。この反応混合物を８５℃で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（３５０ｍＬ）に注入し、生成物をＤＣＭで抽出した（３×）。併せた有機層を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させた。酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー（１５０ｇ  ＳｉＯ２）を用いる精製によって、１−（６−ニトロ−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−エタノンを得た。
【０５９１】
１０％Ｐｄ−Ｃの７０ｍｍカートリッジを備えているＨ−Ｃｕｂｅ（登録商標）装置を使用して、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の１−（６−ニトロ−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−エタノン（６００ｍｇ）の混合物を１６時間、１０バール（１０６Ｐａ）で水素化した。溶媒を蒸発させて、１−（６−アミノ−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−エタノンを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
工程３
Ｎ−（２−アセチル−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド
ＤＣＥ（４．８ｍＬ）中の１−（６−アミノ−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−エタノン（５５７ｍｇ）の０．５Ｍ溶液を調製した。上で調製したＤＣＭ中のアニリンの０．５Ｍ溶液  １．２ｍＬにＤＩＥＡ（２１５μＬ）、続いてナフタレン−２−スルホニルクロリド（１２５ｍｇ）を添加した。この反応混合物を１６時間振盪し、溶媒を蒸発させた。残留物の一部を分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９３】
以下の実施例を本質的には上で説明したように調製した。
【０５９４】
【表２５】
0006033085.tif 000316
（実施例８１７）
【０５９５】
Ｎ−（１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化８６】
0006033085.tif 000317
【０５９６】
ナフタレン−２−スルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを使用したことを除き、実施例８１３の工程２に関して説明したように調製した。その粗製生成物をジオキサン（５００μＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ中の６Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で４時間振盪し、溶媒を蒸発させて、暗色残留物を得、それをＤＣＥ：ＭｅＯＨ  ８５：１５に懸濁させて、シリカゲルプラグに通した。溶媒を蒸発させ、得られた材料を分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９７】
以下の表中の実施例を本質的には上で説明したように調製した。
【０５９８】
【表２６】
0006033085.tif 000318
【０５９９】
0006033085.tif 000319
【０６００】
0006033085.tif 000320
【０６０１】
0006033085.tif 000321
（実施例８３５）
【０６０２】
６−クロロ−Ｎ−［１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホンアミド
【化８７】
0006033085.tif 000322
【０６０３】
工程１
７−メチルアミノ−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８８】
0006033085.tif 000323
【０６０４】
無水ＤＭＦを、使用前に１時間、アルゴンガスでスパージした。７−ヨード−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７２３ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ネオクプロイン（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（２９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。この混合物に、ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｍ溶液（６ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃で１６時間振盪した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×）。溶媒を蒸発させ、粗製残留物をそのまま次の反応工程で使用した。
【０６０５】
工程２
粗製Ｎ−メチルアニリン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（７ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（２１０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて６−クロロ−Ｎ−［１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−スルホンアミド（２１７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１時間振盪し、ＴＦＡ（７ｍＬ）を添加した。３０分間振盪した後、溶媒を蒸発させ、残留物を分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。生成物をＤＣＭに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ  ＨＣｌを添加し、溶媒を蒸発させることによって、生成物をＨＣｌ塩に転化させた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８３６）
【０６０６】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−スルホンアミド
【化８９】
0006033085.tif 000324
【０６０７】
工程１
２−アセチル−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−スルホニルクロリド
【化９０】
0006033085.tif 000325
【０６０８】
０℃で１−（３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−エタノン（８２５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）および塩化チオニルの溶液に、クロロスルホン酸（１．２５ｇ）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を５分間、０℃で、２時間、室温で攪拌し、その後、氷／Ｈ２Ｏ（７５ｇ）に注入した。その溶液を炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ７にし、７５ｍＬの酢酸エチルで抽出した（２×）。併せた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２×）、分離し、溶媒を蒸発させた。得られたスルホニルクロリドをさらに精製せずに次の反応工程で使用した。
【０６０９】
工程２
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−スルホンアミド
ＤＭＦ（５４ｍＬ）中の２−アセチル−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−スルホニルクロリド（６．８ｇ）の０．４Ｍ溶液を調製した。上で調製したスルホニルクロリドの０．４Ｍ溶液  １．５ｍＬに、ＤＩＥＡ（１１２μＬ）、続いて４−クロロ−フェニルアミン（４−ｃｈｌｏｒｏ−ｐｅｎｙｌａｍｉｎｅ）（８４ｍｇ）を添加した。その反応混合物を１６時間振盪し、溶媒を蒸発させた。粗製生成物をジオキサン（５００μＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ中の６Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。その反応混合物を１００℃で４時間振盪して、溶媒を蒸発させた。得られた暗色残留物をＤＣＥ：ＭｅＯＨ  ８５：１５に懸濁させ、シリカゲルプラグに通した。溶出物を蒸発させ、得られた生成物を分取ＬＣ−ＭＳによって精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１０】
以下の実施例を本質的には上で説明したように調製した。すべての化合物をＨＣｌ塩として単離した。
【０６１１】
【表２７】
0006033085.tif 000326
【０６１２】
0006033085.tif 000327
【０６１３】
0006033085.tif 000328
【０６１４】
0006033085.tif 000329
【０６１５】
0006033085.tif 000330
【０６１６】
0006033085.tif 000331
【０６１７】
選出した番号の実施例についてのＮＭＲデータを下に提供する：
【表２８】
0006033085.tif 000332
【０６１８】
0006033085.tif 000333
【０６１９】
0006033085.tif 000334
【０６２０】
0006033085.tif 000335
【０６２１】
0006033085.tif 000336
【０６２２】
0006033085.tif 000337
【０６２３】
0006033085.tif 000338
【０６２４】
0006033085.tif 000339
【０６２５】
0006033085.tif 000340
【０６２６】
0006033085.tif 000341
【０６２７】
0006033085.tif 000342
【０６２８】
0006033085.tif 000343
【０６２９】
調製
Ｐ０１
７−ヨード−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９１】
0006033085.tif 000344
【０６３０】
工程１
７−メトキシ−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９２】
0006033085.tif 000345
【０６３１】
トルエン（４０重量％）中のＤＥＡＤ（１４７ｇ、０．３４ｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のＮ−ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（４８ｇ、０．２４ｍｏｌ）および２−ブロモ−５−メトキシフェノール（４９ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液に、４５分間かけて添加した。水浴冷却を用いてその反応混合物を３５℃未満に保った。１時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を５００ｍＬの酢酸エチル：ヘプタン（２０：８０）に懸濁させ、濾過した。併せた濾液を５００ｍＬの０．６Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、５００ｍＬ（Ｈ２Ｏ）で２回洗浄し、濃縮した。酢酸エチル：ヘプタンで溶出させるシリカゲル（６００ｇ）精製によって７３ｇのブロモエーテルを得た。
【０６３２】
そのブロモエーテル（７３ｇ）をトルエン（３．５Ｌ）に溶解し、トリブチルすずヒドリド（８２ｇ、０．２８ｍｏｌ）を添加し、続いてＡＩＢＮ（３ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を８０℃で５時間攪拌し、ＤＢＵ（４８ｇ、０．３２ｍｏｌ）を室温で添加した。メチルｔ−ブチルエーテル（１．５Ｌ）を添加し、その懸濁液をシリカゲルに通し、溶媒を蒸発させた。ヘプタン（１５０ｍＬ）を使用する結晶化、ｈ．ｖ．での乾燥により、３３．８ｇの７−メトキシ−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０６３３】
工程２
７−ヒドロキシ−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐ０２）
【化９３】
0006033085.tif 000346
【０６３４】
ＤＣＭ中の三臭化ホウ素（２８５ｍＬ、１Ｍ、０．２８５ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．２Ｌ）中の７−メトキシ−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３．３ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に、４５分かけて添加した。水浴冷却を用いて、その反応混合物を５〜８℃に保った。１時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）およびＮａＯＨ（３５０ｍＬ、３Ｍ）を添加し、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５９．６ｇ、０．２７ｍｏｌ）を添加した。１６時間攪拌した後、層を分離し、有機層を０．３Ｎ  ＨＣｌおよびＨ２Ｏで洗浄し、濃縮した。ヘプタンを使用する結晶化およびハウスバキューム（ｈ．ｖ．）での乾燥によって、７４ｇの期待生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３５】
工程３
７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９４】
0006033085.tif 000347
【０６３６】
ＤＣＭ（０．２Ｌ）中のトリフル酸無水物（５９ｇ）の溶液を、ＤＣＭ（１．１Ｌ）中の７−ヒドロキシ−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５．４ｇ、０．１９ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１．６ｇ、０．０９ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３８．５ｇ、０．３８ｍｏｌ）の冷溶液に３０分かけて添加した。水浴冷却を用いて、その反応混合物を３〜６℃に保った。３０分攪拌した後、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）を添加し、層を分離し、有機層を０．５Ｎ  ＨＣｌで２回、およびＨ２Ｏで１回洗浄した。硫酸マグネシウムおよびＤＡＲＣＯ  Ｇ−６０を添加した。固体の濾過、続いての蒸発およびｈ．ｖ．での乾燥によって、７４ｇの所望のトリフラートを得た。
【０６３７】
ＤＣＭ中の［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムＩＩ（４．７ｇ、０．１７ｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］、およびピナコールボラン（３２．８ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液を、無水ジオキサン中のそのトリフラート（７４ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液に添加した。トリエチルアミンを添加し、その反応混合物を９８℃で３時間加熱し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１．５Ｌ）に溶解し、Ｈ２Ｏで２回、５％クエン酸溶液で１回洗浄し、ＡＣＮで希釈し、シリカゲルプラグに通した。その溶液を濃縮し、−２０℃に冷却し、沈殿を回収し、ｈ．ｖ．で乾燥させて、４２ｇの７−ピナコロボロナートを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３８】
工程４
７−ヨード−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｇ、０．０５ｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４Ｌ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（０．２Ｌ）中のクロラミンＴ（２８．１ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＨ２Ｏ（０．２Ｌ）中のヨウ化ナトリウム（１５ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を２０分かけて添加した。２０時間攪拌した後、クロラミンＴ（２．８ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を２０時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルおよびＨ２Ｏを添加した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏで洗浄した。
【０６３９】
酢酸エチル：ヘプタン（２０：８０）で溶出させるシリカゲル（３００ｇ）精製によって、１８ｇの粗製生成物を得た。アセトニトリルを使用する結晶化、およびｈ．ｖ．での乾燥によって、１６ｇの表題化合物（Ｐ０１）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４０】
７−ヨード−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  Ｐ０１のエナンチオマー
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２１×２５０ｃｍ）を３５℃で用いて３０％ＭｅＯＨ：０．１％ジエチルアミン（フロー：１６ｍＬ／分）およびＣＯ２（３６ｍＬ／分）で溶出させる７−ヨード−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  Ｐ０１のＳＦＣによる分離により、７−ヨード−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのエナンチオマー１  Ｐ０３およびエナンチオマー２  Ｐ０４を得た。
【０６４１】
Ｐ０５
６−ヨード−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９５】
0006033085.tif 000348
【０６４２】
６−ヨード−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、Ｎ−ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよび２−ブロモ−４−メトキシフェノールから出発して、７−ヨード−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  Ｐ０１について説明したように合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４３】
Ｐ０６
６−ヒドロキシ−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９６】
0006033085.tif 000349
【０６４４】
６−ヒドロキシ−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、Ｎ−ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよび２−ブロモ−４−メトキシフェノールから出発して、７−ヒドロキシ−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルについて説明したように合成した。
【０６４５】
Ｐ０７
８−ヨード−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９７】
0006033085.tif 000350
【０６４６】
工程１
８−ブロモ−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−ｂｏｃ−３−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよび２，６−ジブロモ−フェノールから出発して、７−メトキシ−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルについて説明したように調製した。
【０６４７】
工程２
８−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９８】
0006033085.tif 000351
【０６４８】
無水ＤＭＡ（８０ｍＬ）をアルゴンガスでのスパージングにより脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）／ＤＣＭ複合体（１：１）（３４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン（２３５ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．１５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）、および５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ［１，３，２−ジオキサボリナニル］（３．１９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）に懸濁させた。この懸濁液に、無水ＤＭＡ（６０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）中の８−ブロモ−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレによって添加した。その反応物を８０℃で一晩、アルゴン下で攪拌し、濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×）。振盪後、水性層を排出した。その後、ＥｔＯＡｃ層を水（３×）、ブラインで洗浄し、濃縮した。得られた油をＤＣＭ：ＣＨ３ＣＮに溶解し、ＤＣＭ：ＣＨ３ＣＮ  １：１を使用してシリカゲル（８０ｇ）のカラムによってフラッシュして、所望の生成物を得た。
【０６４９】
工程３
８−ヨード−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  Ｐ０７
８−ヨード−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、７−ヨード−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  Ｐ０１について説明したように合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５０】
Ｐ０８
７−ヨード−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９９】
0006033085.tif 000352
【０６５１】
工程１
２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−４−ヨード安息香酸メチル
【化１００】
0006033085.tif 000353
【０６５２】
ブロモ酢酸エチル（８０ｍＬ；０．７２ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％）を、窒素下、アセトン中の、４−ヨード−メチルサリチラート（２００ｇ、０．７２ｍｏｌ；１．０当量）、炭酸カリウム（１９８ｇ、２当量、１．４４ｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（１７．８ｇ  ０．１０７ｍｏｌ  ０．１５当量）の溶液に添加した。その反応物を５０℃で５時間、および室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固体をアセトンで洗浄した。それらの液を濃縮して暗褐色油にし、ハウスバキュームで乾燥させて、２４１ｇの２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−４−ヨード安息香酸メチルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３１（ｔ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ）．
工程２
６−ヨード−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン
【化１０１】
0006033085.tif 000354
【０６５３】
温度を２１〜２５℃に保つように適所で氷浴を用いて、１時間３５分かけてトルエン（５００ｍＬ）中の２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−４−ヨード安息香酸メチル（２４１．６ｇ、０．６６４ｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ中のＬＨＭＤＳの溶液（１．３８Ｌ、１．０Ｍ；１．３３ｍｏｌ；２．０当量）に添加した。３０分攪拌した後、溶媒を濃縮し、トルエンを添加した。その懸濁液を濾過し、固体をトルエン（３００ｍＬ）で洗浄し、ハウスバキュームで乾燥させて、２５６ｇの褐色を帯びた固体を得た。その後、この固体をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とエタノール（８３０ｍＬ）の混合物に懸濁させ、水酸化ナトリウムペレットを添加した（１６６ｇ；４．１５ｍｏｌ；６．２５当量）。８０℃で１．５時間攪拌した後、６Ｎ  ＨＣｌ（８８５ｍＬ；５．３１ｍｏｌ；８．０当量）を２５〜２７°で１時間３５分かけて添加した。５０分攪拌した後、その懸濁液を濾過し、得られた固体を４９５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ（４９５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１６５ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（２０５ｍＬ）に溶かした。この溶液を３０分間、６０℃に加熱して、２１℃に冷却した後、濾過した。オレンジ色の固体をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１５３ｇの期待生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．６０（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）．
工程３
６−ヨード−１−ベンゾフラン−３−カルボニトリル
【化１０２】
0006033085.tif 000355
【０６５４】
水素化ナトリウム（３７．３ｇ；０．８８６ｍｏｌ；１．２当量；油中６０重量％懸濁物）をＮ２下でヘキサン（１２０ｍＬ）に懸濁させた。その水素化ナトリウムを放置して沈降させ、ヘキサンをフラスコから注射器で取り、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。ＮａＨを再び洗浄し、ＴＨＦをデカントした。新しい分の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）を添加し、２０〜２２℃に温度を保ちながら３５分かけて一滴ずつシアノメチルホスホン酸ジエチル（０．８８６；１．２当量）を添加した。その後、ＴＨＦ（１．７５Ｌ）中の６−ヨード−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン（１９２．０ｇ；０．７４ｍｏｌ）の溶液を１５〜２５℃で３５分かけて添加した。３０分攪拌した後、６Ｎ  ＨＣｌ（７５０ｍＬ）、ＭＴＢＥ（７５０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層に硫酸ナトリウムを添加した。有機分を濾過し、濃縮した。得られた赤色固体をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）に懸濁させ、１Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）で４回洗浄した。溶媒を蒸発させて２１４ｇの表題生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７５（ｂｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ）．
工程４
２−（６−ヨード−１−ベンゾフラン−３−イル）エタンアミン  Ｐ０９
【化１０３】
0006033085.tif 000356
【０６５５】
ＴＨＦ中のジボラン（１．０Ｍ；８０６ｍＬ；０．８０６ｍｏｌ；２．４当量）の溶液をＴＨＦ（７３０ｍＬ）中の６−ヨード−１−ベンゾフラン−３−カルボニトリル（９５ｇ、０．３３６ｍｏｌ）の溶液に１．４〜４．０℃で２６分かけて一滴ずつ添加した。室温で２０時間攪拌した後、１８〜２５℃で反応を保持しながら１５分かけてメタノールを添加し、溶媒を蒸発させた。残留するオレンジ色の液をＭｅＯＨ中の３Ｎ  ＨＣｌ（４１７ｍＬ；１．２５ｍｏｌ；３．７２当量）に溶かして２０時間、３０℃でおよび４８時間、室温で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＭＴＢＥ（４５０ｍＬ）に懸濁させた。１．５時間攪拌した後、溶液を濾過した。固形物をＭＴＢＥ（４０ｍＬ）で洗浄し、ハウスバキュームで乾燥させて、８０．９ｇの表題生成物を塩酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．０６（ｔ，２Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｂｄ，１Ｈ），７．６１（ｂｄ，１Ｈ），７．６８（ｂｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｓ，１Ｈ）．
工程５
７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化１０４】
0006033085.tif 000357
【０６５６】
パラホルムアルデヒド（８．９ｇ、０．２９７ｍｏｌ）を、Ｎ２下、１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）中の２−（６−ヨード−１−ベンゾフラン−３−イル）エタンアミン塩酸塩（８０ｇ；０．２４７ｍｏｌ）の溶液に添加した。７０℃で２時間攪拌した後、別の分のパラホルムアルデヒド（７４０ｍｇ）を添加した。その反応混合物を室温に冷却し、濾過し、得られた固体を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、一晩ハウスバキュームで乾燥させて、７６．７ｇの表題生成物を塩酸塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０６（ｂｔ，２Ｈ），２．９２（ｂｔ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），１０．０４（ｂｓ，２Ｈ）．
工程６
７−ヨード−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  Ｐ０８
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５０．４ｇ、０．２７ｍｏｌ）をクロロホルム（４６０ｍＬ）中の６−ヨード−１−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（（７５ｇ、０．２３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６８ｍＬ、０．４６ｍｏｌ；２．０当量）の溶液にゆっくりと添加した。１時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルを用いてヘキサン：酢酸エチル（９５：５）およびヘキサン：酢酸エチル（９０：１０）で溶出させることによって精製した。６８．７ｇの表題生成物。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５７】
Ｐ１０
［２−（６−ヨード−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０５】
0006033085.tif 000358
【０６５８】
２−（６−ヨード−１−ベンゾフラン−３−イル）エタンアミン塩酸塩から出発して、７−ヨード−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルについて説明したように合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４３（ｓ，９Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），３．４３（ｑ，２Ｈ），４．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ）．
Ｐ１１
７−ヨード−１−メチル−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０６】
0006033085.tif 000359
【０６５９】
工程１
７−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化１０７】
0006033085.tif 000360
【０６６０】
アセトアルデヒドを使用して、７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジンについて説明したように合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．６０（ｄ，３Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），９．５８（ｂｓ，１Ｈ），１０．０２（ｂｓ，１Ｈ）．
工程２
７−ヨード−１−メチル−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  Ｐ１１
７−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジンから出発して、７−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジンについて説明したように合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４６（ｄ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｂｄ，１Ｈ），５．２３（ｂｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．
Ｐ１２
６−ヨード−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０８】
0006033085.tif 000361
【０６６１】
２−（５−ヨード−１−ベンゾフラン−３−イル）エタンアミンを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル＝６−ヨード−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン＝２（１Ｈ）−カルボキシラートについて説明したとおりに合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．５０（ｓ，９  Ｈ），２．５４（ｍ，２  Ｈ），３．５５（ｍ，２  Ｈ），４．５２（ｍ，２  Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．７７（ｓ，１  Ｈ）．
Ｐ１３
２−（５−ヨード−１−ベンゾフラン−３−イル）エタンアミン
【化１０９】
0006033085.tif 000362
【０６６２】
２−ヒドロキシ−５−ヨード安息香酸メチルを使用して、２−（６−ヨード−１−ベンゾフラン−３−イル）エタンアミンについて説明したように合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．９１（ｔ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ，２  Ｈ），３．１１（ｍ，２  Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．９０（ｓ，１  Ｈ），８．０９（ｂｓ，２  Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１  Ｈ）．
Ｐ１４
［２−（５−ヨード−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１０】
0006033085.tif 000363
【０６６３】
２−（５−ヨード−１−ベンゾフラン−３−イル）エタンアミンを使用して［２−（６−ヨード−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルについて説明したように合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４４（ｓ，９Ｈ），２．８４（ｔ，１Ｈ），３．４３（ｑ，２Ｈ），４．６２（ｂｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ）．
Ｐ１５
６−ヨード−１−メチル−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１１】
0006033085.tif 000364
【０６６４】
６−ヨード−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジンから出発して、７−ヨード−１−メチル−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルについて説明したように合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４７（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，３  Ｈ），１．５１（ｓ，９  Ｈ），２．５７（ｍ，１  Ｈ），２．７１（ｍ，１  Ｈ），３．０５（ｍ，１  Ｈ），４．３８（ｍ，１  Ｈ），５．２１（ｍ，１  Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．７６（ｓ，１  Ｈ）．
Ｐ２０
７−ヨード−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１２】
0006033085.tif 000365
【０６６５】
工程１
２−（６−ヨード−ベンゾフラン−３−イル）−２−メチル−プロピオニトリル
【化１１３】
0006033085.tif 000366
【０６６６】
−５０℃でテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の（６−ヨード−ベンゾフラン−３−イル）−アセトニトリル（１．４２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液にリチウムヘキサメチルジシラジド（１．０３Ｍ溶液、１０ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した（混合物が緑色になった）。その混合物を−６０℃で２０分間攪拌し、−７８℃に冷却した。ヨウ化メチル（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その混合物を放置してゆっくりと温めた。３時間後（温度は０℃未満であった）、その混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で失活させた。混合物を酢酸エチルから抽出し、併せた有機分を水およびブラインで洗浄した。乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、粗製生成物をＩＳＣＯ（８０ｇカラム、７．５％酢酸エチルを伴うヘキサン）によって精製した。２−（６−ヨード−ベンゾフラン−３−イル）−２−メチル−プロピオニトリルをシロップとして得た（１．３２ｇ）。
【０６６７】
工程２
２−（６−ヨード−ベンゾフラン−３−イル）−２−メチル−プロピルアミン  Ｐ２１
【化１１４】
0006033085.tif 000367
【０６６８】
２−（６−ヨード−ベンゾフラン−３−イル）−２−メチル−プロピオニトリルを出発原料として使用して、２−（６−ヨード−ベンゾフラン−３−イル）エタンアミンについて説明したように合成した。
【０６６９】
工程３
７−ヨード−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  Ｐ２０
２−（６−ヨード−ベンゾフラン−３−イル）−２−メチル−プロピルアミンを出発原料として使用して、７−ヨード−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルについて説明したように合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０６７０】
Ｐ２６
７−ヨード−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１５】
0006033085.tif 000368
【０６７１】
工程１
２−（６−ヨード−ベンゾフラン−３−イル）−プロピオニトリル
【化１１６】
0006033085.tif 000369
【０６７２】
−５０℃でテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の（６−ヨード−ベンゾフラン−３−イル）−アセトニトリル（１ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液にリチウムヘキサメチルジシラジド（１．０３Ｍ溶液、１０ｍＬ）を添加した。その混合物を−６０℃で２０分間攪拌し、−７８℃に冷却した。ヨウ化メチル（０．３０ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、その混合物を放置してゆっくりと温めた。３時間後、その混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で失活させ、酢酸エチルから抽出した。併せた有機分を水およびブラインで洗浄した。乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、粗製生成物をＩＳＣＯ（ヘキサン中７．５％酢酸エチル）によって精製して、２−（６−ヨード−ベンゾフラン−３−イル）−プロピオニトリル（５４７ｍｇ、５２％）を得た。融点７１〜７２℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７３】
工程２
７−ヨード−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｐ２６
２−（６−ヨード−ベンゾフラン−３−イル）−プロピオニトリル  ２−（６−ヨード−ベンゾフラン−３−イル）−２−メチル−プロピルアミンを使用して、７−ヨード−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルについて説明したように合成した。
【０６７４】
Ｐ２２
（６−ヨード−７−メトキシ−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１７】
0006033085.tif 000370
【０６７５】
メタノール（７ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の７−メトキシ−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で５ｍＬのメタノール中の一塩化ヨウ素（３４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。その混合物を一晩、室温で攪拌した。１８時間後、溶媒を除去し、粗製反応混合物を５０ｍＬのアセトニトリル、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｍＬ）、および１０ｍｇのＤＭＡＰ（１０ｍｇ）で処理した。その混合物を一晩、室温で攪拌した。１８時間後、溶媒を除去し、粗製生成物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ７０：３０）によって精製し、シロップ（３２１ｍｇ、４５％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７６】
Ｐ２３
７−ヨード−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１８】
0006033085.tif 000371
【０６７７】
工程１
（２−アセチル−５−メトキシ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
【化１１９】
0006033085.tif 000372
【０６７８】
丸底フラスコに、エタノン、１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−エタノン（４０．０１ｇ、０．２４１ｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（２８．１７ｍＬ、０．２５４０ｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９．６ｇ、０．５０４ｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ、２ｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で６時間加熱した後、一晩、室温に冷却した。反応物を氷／水に注入し、エチルエーテルで抽出した（２回）。併せたエーテル抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた固体をヘキサンで研和し、濾過し、乾燥させた。その生成物をさらに精製せずに次の反応工程で使用した。
【０６７９】
工程２
［２−（−２−シアノ−１−メチル−ビニル）−５−メトキシ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
【化１２０】
0006033085.tif 000373
【０６８０】
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ、２ｍｏｌ）中の、水素化ナトリウム、鉱物油中６０％分散物（７．４４ｇ、０．１８６ｍｏｌ）のスラリーに、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のシアノメチルホスホン酸ジエチル（３０．０ｍＬ、０．１８６ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、水素を放出させた。添加および室温で１０分の後、反応物を０℃で冷却し、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の（２−アセチル−５−メトキシ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（４４．６ｇ、０．１７７ｍｏｌ）の混合物を一滴ずつ添加した。０℃で２時間後、反応物を氷／水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。その生成物をさらに精製せずに次の反応工程で使用した。
【０６８１】
工程３
３−シアノ−６−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル
【化１２１】
0006033085.tif 000374
【０６８２】
６本の試験管にそれぞれに６．５ｇｍで分けた［２−（２−シアノ−１−メチル−ビニル）−５−メトキシ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（３９ｇ、０．１４ｍｏｌ）の混合物にエタノール（７ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を添加し、次いで水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％）をゆっくりと添加し、その反応物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷に移し入れ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、褐色油に濃縮した。その生成物をさらに精製せずに次の反応工程で使用した。
【０６８３】
工程４
７−メトキシ−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−２Ｈベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−オン
【化１２２】
0006033085.tif 000375
【０６８４】
３−シアノ−６−メトキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル（３３．５３ｇ、０．１２８３ｍｏｌ）と、二酸化白金（２５０ｍｇ、０．００１１ｍｏｌ）と、酢酸（５０ｍＬ、０．９ｍｏｌ）との混合物を、パールシェーカーを用いて５５ｐｓｉ（約３．９７２×１０５Ｐａ）で３時間、水素化した。その反応混合物をセライトのプラグで濾過した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水、重炭酸塩、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルカラム（３００ｇ）を用い、先ず酢酸エチルで、次いで１０％メタノール／ＤＣＭで溶出させることにより、精製した。その生成物をさらに精製せずに次の反応工程で使用した。
【０６８５】
工程５
７−メトキシ−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン
【化１２３】
0006033085.tif 000376
【０６８６】
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の７−メトキシ−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−２Ｈベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−オン（１．０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中１．０Ｍのテトラヒドロアルミン酸リチウム（２ｍＬ）をゆっくりと添加した。３０分攪拌した後、別の分の、テトラヒドロフラン中１．０Ｍのテトラヒドロアルミン酸リチウム（１ｍＬ）を添加し、その反応物を２時間攪拌した。反応物を氷に移し入れ、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加し、続いて酢酸エチルを添加した。ＮａＯＨを添加することにより水性層を塩基性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、無色の油を得た。その生成物をさらに精製せずに次の反応工程で使用した。
【０６８７】
工程６
７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２４】
0006033085.tif 000377
【０６８８】
７−メトキシ−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジンから出発して、７−ヒドロキシ−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルについて説明したように合成した。
【０６８９】
工程７
７−ヨード−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  Ｐ２３
【化１２５】
0006033085.tif 000378
【０６９０】
７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、７−ヨード−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルについて説明したように合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０６９１】
Ｐ２４
６−ヨード−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２６】
0006033085.tif 000379
【０６９２】
６−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、７−ヨード−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９ａ  テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルについて説明したように合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０６９３】
Ｐ２５
６−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２７】
0006033085.tif 000380
【０６９４】
１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−エタノンから出発して、７−ヒドロキシ−４ａ−メチル−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルについて説明したように、およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，２２２１−２２２６に記載されているように、合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０６９５】
Ｐ３０
７−ヨード−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２８】
0006033085.tif 000381
【０６９６】
工程１
メタノール（６０．０ｍＬ、１．４８ｍｏｌ）中の２−（６−ヨード−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミン（４．２０ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）の溶液にアセトン（１．６３ｍＬ）を添加し、その反応混合物を室温で攪拌した。２日後、溶媒を蒸発させた。残留物をＴＦＡ（７．０ｍＬ）とＤＣＥ（７０．０ｍＬ）の混合物に溶解し、加熱して還流させた。２０時間後、反応混合物を冷却し、５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。層を分離し、水性相をＤＣＭで抽出した。併せた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。シリカゲルカラムを用いてＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨで溶出させることによってその残留物を精製して、７−ヨード−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジンをオフホワイトの固体として得た。融点９７〜９８℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９７】
工程２
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の７−ヨード−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．４２０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０．０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（０．６４７ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０．４２０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間攪拌した後、その溶液を濃縮し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、表題生成物を得た。その生成物をさらに精製せずに次の反応工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９８】
Ａ０１
７−ヨード−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３’−ピラン］
【化１２９】
0006033085.tif 000382
【０６９９】
トリフルオロ酢酸（４．００ｍＬ）中の２−（６−ヨード−ベンゾフラン−３−イル）−エチルアミン（１．００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびジヒドロ−ピラン−３−オン（１．０５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１５時間加熱した。その反応混合物を冷却し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を添加し、その混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物を得た。融点１３１〜１３７℃  ｄｅｃ．；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７００】
一般法に関して説明したようなキラルカラムでのＳＦＣクロマトグラフィーを用いて、７−ヨード−３，４，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ，４’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３’−ピラン］  Ａ０１のキラル分離を果たした。エナンチオマー１  Ａ０２、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋、およびエナンチオマー２  Ａ０３、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０７０１】
上の合成手順によって説明したように、表中の以下の実施例を調製した。エナンチオマーは、一般法に関して説明したようなキラルカラムでのＳＦＣクロマトグラフィーを用いて、および対応する立体異性体混合物から出発して、得た。
【０７０２】
【表２９】
0006033085.tif 000383
【０７０３】
0006033085.tif 000384
【０７０４】
0006033085.tif 000385
【０７０５】
0006033085.tif 000386
【０７０６】
0006033085.tif 000387
【０７０７】
0006033085.tif 000388
【０７０８】
0006033085.tif 000389
【０７０９】
0006033085.tif 000390
【０７１０】
0006033085.tif 000391
【０７１１】
Ａ３２
７−ヨード−２，２’，３，３’，４，５’，６’，９−オクタヒドロスピロ［ベータ−カルボリン−１，４’−ピラン］
【化１３０】
0006033085.tif 000392
【０７１２】
［２−（６−ヨード−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００．０ｍｇ、１．２９４ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＥ（２．０ｍＬ）とＴＦＡ（２．０ｍＬ）の混合物に入れて１０分間攪拌した。テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（３６０．０ｕＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を４０℃で１時間、次いで５０℃で２時間、および最後に６０℃で１時間攪拌した。その後、反応溶液を濃縮し、その生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１３】
以下の実施例を本質的にはすぐ上で説明したように調製した。
【０７１４】
【表３０】
0006033085.tif 000393
【０７１５】
Ｂ０１
ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヨード−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３’−フラン］−２−カルボキシラート  エナンチオマー２
【化１３１】
0006033085.tif 000394
【０７１６】
無水１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の７−ヨード−３，４，４’，５’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−１，３’−フラン］（７９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１６ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２８ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１時間攪拌した後、別の分の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２８ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で３時間攪拌した後、反応物を濃縮した。粗製生成物をＤＣＭ（１４ｍＬ）とＨ２Ｏ中のＤＭＡＰの溶液（０．０５Ｍ、１０ｍＬ）との混合物に懸濁させた。得られた二相混合物を１時間、激しく攪拌した。水性層を除去し、有機層を飽和塩化アンモニウム（２×）、水、およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、黄褐色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．９０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０７１７】
表中の以下の実施例を、上の合成手順に関して説明したように調製した。エナンチオマーＢ１６およびＢ１７は、一般法に従ってキラルカラムでのＳＦＣクロマトグラフィーを用いて調製Ｂ１５から得た。
【０７１８】
【表３１】
0006033085.tif 000395
【０７１９】
0006033085.tif 000396
【０７２０】
0006033085.tif 000397
【０７２１】
0006033085.tif 000398
【０７２２】
Ｂ０９
｛２−［６−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ベンゾフラン−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３２】
0006033085.tif 000399
【０７２３】
［２−（６−ヨード−１−ベンゾフラン−３−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについて説明したように合成し、分取ＬＣ−ＭＳを用いて精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２４】
以下の実施例を本質的にはすぐ上で説明したように調製した。
【０７２５】
【表３２】
0006033085.tif 000400
【０７２６】
0006033085.tif 000401
【０７２７】
Ｃ０１
１，１−ジメチル−７−トリイソプロピルシラニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３３】
0006033085.tif 000402
【０７２８】
無水ジオキサンを使用前に１時間、アルゴンでバブリングした。トリイソプロピルシランチオール（４．００ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジドの溶液（１．０Ｍ  １７．７ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その反応物を２．５時間攪拌した。リチウムトリイソプロピルシランチオラート溶液の一部分（１５．４ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の７−ヨード−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．００ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。その反応混合物を６０℃で２時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を無水ヘキサンで研和し、セライトのプラグで濾過し、濾液を濃縮して、４．４８ｇの１，１−ジメチル−７−トリイソプロピルシラニルスルファニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２９】
表中の以下の実施例は、上の合成手順に関して説明したように調製した。
【０７３０】
【表３３】
0006033085.tif 000403
【０７３１】
0006033085.tif 000404
【０７３２】
0006033085.tif 000405
【０７３３】
ＳＭ０１
３−トリフルオロメチル−５−トリイソプロピルシラニルスルファニル−ピリジン
【化１３４】
0006033085.tif 000406
【０７３４】
無水トルエンを、使用前に１時間、アルゴンでバブリングした。酢酸パラジウム（０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２５５ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８７ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、および３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（１．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で５０ｍＬ丸底フラスコに導入した。トルエン（１０ｍＬ）およびトリイソプロピルシランチオール（１．２３ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を１００℃で一晩攪拌し、その後、室温に冷却し、ヘキサンで希釈した。その懸濁液をセライトのプラグで濾過した。濾液を濃縮して、３−トリフルオロメチル−５−トリイソプロピルシラニルスルファニル−ピリジンを得、それをさらに精製せずに次の反応工程で使用した。
【０７３５】
以下の実施例を本質的にはすぐ上で説明したように調製した。
【０７３６】
【表３４】
0006033085.tif 000407
【０７３７】
ＳＭ０５
（３，５−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−トリイソプロピル−シラン
【化１３５】
0006033085.tif 000408
【０７３８】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中のトリイソプロピルシランチオール（０．４９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウム（２３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、１−ブロモ−３，５−ジメトキシ−ベンゼン（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１６時間、６０℃に加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＤＣＭに溶解し、ヘキサン：ＤＣＭ（３：１）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム）を用いて精製して、表題生成物を得た。
【０７３９】
ＳＭ０６
［（２，３−ジフルオロフェニル）スルファニル］（トリプロパン−２−イル）シラン
１，２−ジフルオロ−３−ヨードベンゼンから出発して、（１，２−ジメトキシ−フェニルスルファニル）−トリイソプロピル−シランについて説明したように調製した。
【０７４０】
ＳＭ０７
２−フルオロ−３−イソプロピル−フェニルスルファニル）−トリイソプロピル−シラン
【化１３６】
0006033085.tif 000409
【０７４１】
トリイソプロピルシランチオール（１．１０ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−２−フルオロ−３−イソプロポキシ−ベンゼン（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９８．２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）と、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、トルエン（８ｍＬ）中のリチウムヘキサメチルジシラジド（１．２当量）溶液との混合物に添加した。その反応混合物を１２０℃で６時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物をアルミナのプラグで濾過し、ジエチルエーテルで溶出させた。溶媒を蒸発させ、得られた生成物（９９６ｍｇ）をさらに精製せずに次の反応工程で使用した。
【０７４２】
表中の以下の実施例を、上の合成手順に関して説明したように調製した。
【０７４３】
【表３５】
0006033085.tif 000410
【０７４４】
上の手順は、次の参考文献の中で見つけた、または次の参考文献から応用した：Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．，２００５，４７，３１３−３１９（ａｒｙｌ  ｂｒｏｍｉｄｅｓ）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｏｍｍ．，２００６，１２８，２１８０−２１８１；および国際公開第０３／００４５０１号Ａ２パンフレット。
【０７４５】
ＳＭ１１
１−フルオロ−３−ヨード−５−エトキシベンゼン
【化１３７】
0006033085.tif 000411
【０７４６】
（３−エトキシ−５−フルオロフェニル）ボロン酸（２．５ｇ、０．０１４ｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のヨウ化ナトリウム（４．１ｇ、０．０２８ｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中のクロラミンＴ（７．８ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を添加した。２０時間攪拌した後、その反応混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、溶媒を蒸発させた。得られた残留物をヘキサン（３×）で研和し、ヘキサン層を併せた。溶媒を蒸発させて、１−フルオロ−３−ヨード−５−エトキシベンゼンをオレンジ色の油として得た。その生成物をさらに精製せずに次の反応工程で使用した。
【０７４７】
以下の実施例を本質的にはすぐ上で説明したように調製した。
【０７４８】
【表３６】
0006033085.tif 000412
【０７４９】
0006033085.tif 000413
【０７５０】
ＳＭ１９
３−ヨード−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１３８】
0006033085.tif 000414
【０７５１】
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−ヨード安息香酸（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を窒素雰囲気下で１時間、５０℃に加熱した。室温に冷却した後、ＴＨＦ中のメチルアミンの溶液（２Ｍ、６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１５分間攪拌し、その後、冷たい飽和塩化アンモニウムの溶液（２００ｍＬ）に移し入れた。得られた沈殿を濾過によって回収し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た、融点９４〜９７℃。
【０７５２】
ＳＭ２０
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化１３９】
0006033085.tif 000415
【０７５３】
ＥＤＣＩ（１．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中のジメチルアミンの溶液（２Ｍ、６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および３−ヨード安息香酸（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）に添加した。１８時間攪拌した後、反応物を水に移し入れて、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて生成物を粘稠透明油として得た。その生成物をさらに精製せずに次の反応工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５４】
ＳＭ２１
２−フルオロ−６−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化１４０】
0006033085.tif 000416
【０７５５】
２−フルオロ−６−ヨードベンゾイルクロリド  １．０ｍＬ、６．９ｍｍｏｌを、ＴＨＦ中のジメチルアミンの溶液（２．０Ｍ  ７．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に一滴ずつ添加した。その反応混合物を１６時間攪拌し、その後、水に移し入れた。得られた懸濁液を濾過によって回収し、乾燥させて、表題化合物を淡黄色固体として得た。その生成物をさらに精製せずに次の反応工程で使用した。融点８６〜８９℃。
【０７５６】
ＳＭ２２
２−フルオロ−６−ヨード−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１４１】
0006033085.tif 000417
【０７５７】
２−フルオロ−６−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド  ＳＭ２１について説明したとおり、融点１９０〜１９３℃。
【０７５８】
ＳＭ２３
１−ブロモ−２−フルオロ−３−イソプロポキシ−ベンゼン
【化１４２】
0006033085.tif 000418
【０７５９】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−フルオロ−フェノール（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモプロパン（４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。混合物をセライトのプラグで濾過し、酢酸エチルで溶出させた。得られた溶液を蒸発させた。シリカゲルを用いてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題生成物（１．７ｇ）を得た。
【０７６０】
ＳＭ２４
１−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−５−フルオロベンゼン
３−ブロモ−５−フルオロフェノールおよび臭化ベンジルを使用して、１−ブロモ−２−フルオロ−３−イソプロポキシ−ベンゼン  ＳＭ２３について説明したように調製した。
【０７６１】
ＳＭ２５
４−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシメチル）テトラヒドロピラン
３−ブロモ−２−フルオロフェノールおよび４−ブロモメチルテトラヒドロピランから出発して、１−ブロモ−２−フルオロ−３−イソプロポキシ−ベンゼン  ＳＭ２３について説明したように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６２】
ＳＭ２６
４−（３−ブロモ−２−クロロ−フェノキシメチル）テトラヒドロピラン
３−ブロモ−２−クロロフェノールを使用して、４−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシメチル）テトラヒドロピラン  ＳＭ２５について説明したように調製した。
【０７６３】
ＳＭ２７
１−ベンジルオキシ−３−ヨード−５−イソプロポキシ−ベンゼン
【化１４３】
0006033085.tif 000419
【０７６４】
工程１
３−ヨード−５−イソプロポキシフェノール
【化１４４】
0006033085.tif 000420
【０７６５】
ＤＭＦ（１５ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）中の５−ヨード−ベンゼン−１，３−ジオール（２ｇ、８ｍｍｏｌ）と、２−ブロモプロパン（０．８８ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）との混合物を６５℃で攪拌した。１８時間後、その混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、水およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルを用いてＩＳＣＯ装置を使用してヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出させることによって精製して、表題生成物（８４１ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６６】
工程２
１−ベンジルオキシ−３−ヨード−５−イソプロポキシ−ベンゼン
ＤＭＦ（１５ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）中の３−ヨード−５−イソプロポキシ−フェノール（８４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．４ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８３０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で１８時間攪拌した。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去し、残留物をＤＣＭに溶解した。有機層を水およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルを用いてＩＳＣＯ装置を使用してヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出させることによって精製して、表題生成物ＳＭ２７（８９５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６７】
ＳＭ２８
３−ベンジルオキシ−ベンゼンチオール
【化１４５】
0006033085.tif 000421
【０７６８】
３−ベンジルオキシアニリン（２．０６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（８ｍＬ）に溶解した。その溶液を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（７７８ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。０℃で１５分攪拌した後、その混合物を水（１０ｍＬ）中のキサント酸エチルカリウム（３．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、３０分間、６５℃に加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を１Ｎ  ＮａＯＨおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をエタノール（５０ｍＬ）に溶解した。水酸化カリウム（２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１６時間、加熱して還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、ジエチルエーテルと水間で分配した。水性層を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化して、塩化メチレンで２回抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。その生成物をさらに精製せずに次の反応工程で使用した。
【０７６９】
以下の実施例を本質的にはすぐ上で説明したように調製した。
【０７７０】
【表３７】
0006033085.tif 000422
【０７７１】
ＳＭ３１
５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンチオール
【化１４６】
0006033085.tif 000423
【０７７２】
５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．８１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。水（１．３ｍＬ）を添加し、その混合物を２時間、室温で攪拌した。混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液とジエチルエーテル間で分配した。水性相を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化して、塩化メチレンで２回抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、所望の生成物（６９０ｍｇ）を得、それをさらに精製せずに次の反応工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７３】
以下の実施例を本質的にはすぐ上で説明したように調製した。
【０７７４】
【表３８】
0006033085.tif 000424
【０７７５】
ＳＭ３９
３−イソプロポキシ−５−メトキシ−ベンゼンチオール
【化１４７】
0006033085.tif 000425
【０７７６】
工程１
３−アミノ−５−メトキシフェノール
【化１４８】
0006033085.tif 000426
【０７７７】
３，５−ジメトキシアニリン（９．９７ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムメチルメルカプチド（９．２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（６０ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を１４０℃で１時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルとＮａ２ＨＰＯ４飽和水溶液間で分配した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。シリカゲルを用いて５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、３−アミノ−５−メトキシフェノール（５．４４ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７８】
工程２
３−イソプロポキシ−５−メトキシアニリン
【化１４９】
0006033085.tif 000427
【０７７９】
ＴＨＦ中の３−アミノ−５−メトキシフェノール（５．４４ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（３．６ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１２．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（７．４ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１６時間攪拌し、溶媒を除去した。シリカゲルを用いて２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物（４．１３ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８０】
工程３
３−イソプロポキシ−５−メトキシ−ベンゼンチオール  ＳＭ３９
３−イソプロポキシ−５−メトキシアニリンで出発して、３−ベンジルオキシ−ベンゼンチオール  ＳＭ２８について説明したように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｄ０１
７−（３−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５０】
0006033085.tif 000428
【０７８１】
工程１
７−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５１】
0006033085.tif 000429
【０７８２】
３−ベンジルオキシ−ベンゼンチオール、および７−ヨード−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および３−（ベンジルオキシ）ベンゼンチオールから出発して、６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについて説明したように。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２２［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０７８３】
工程２
７−（３−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−（３−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７６ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２００ｍＬ）とメタノール（１００ｍＬ）の混合物に溶解した。炭素担持水酸化パラジウム（２０重量％、５０％湿潤；２００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、その懸濁液を、パール装置を使用して１６時間、５５ｐｓｉ（約３．９７２×１０５Ｐａ）で水素化した。その後、反応混合物をセライトのプラグで濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルを用いて５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物Ｄ０１（１．３９ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３２［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０７８４】
以下の実施例を本質的にはすぐ上で説明したように調製した。
【０７８５】
【表３９】
0006033085.tif 000430
【０７８６】
0006033085.tif 000431
【０７８７】
0006033085.tif 000432
【０７８８】
0006033085.tif 000433
【０７８９】
Ｄ１０
７−（３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５２】
0006033085.tif 000434
【０７９０】
工程１
７−（３−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５３】
0006033085.tif 000435
【０７９１】
１−（ベンジルオキシ）−３−ヨード−５−（プロパン−２−イルオキシ）ベンゼンおよび７−［（トリプロパン−２−イルシリル）スルファニル］−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  Ｃ０２から出発して、７−（３−フルオロ−５−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４，４ａ，９ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン塩酸塩について説明したように調製した。硫黄酸化は、６−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルについて説明したようにｍＣＰＢＡを用いて行った。
【０７９２】
工程２
７−（３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｄ１０
７−（３−ベンジルオキシ−５−イソプロポキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、７−（３−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，４ａ，９ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  Ｄ０１について説明したように合成した。
【０７９３】
以下の実施例を本質的にはすぐ上で説明したように調製した。
【０７９４】
【表４０】
0006033085.tif 000436
【０７９５】
0006033085.tif 000437
【０７９６】
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