(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸の存在下で、表Ａ：
【化１】
0005857040.tif 000052
【化２】
0005857040.tif 000053
から選択される式VA：
【化３】
0005857040.tif 000054
の化合物と、式II：
【化４】
0005857040.tif 000055
の化合物を反応させる工程を含む、式V：
【化５】
0005857040.tif 000056
の化合物を調製するための方法であって、
式中、
各RA、RB、RCおよびRDは、独立して水素、ハロゲンおよび-CNから選択され；
nは、0、1、2または3から選択され；
Xは、-S-または-O-であり；
X2は、CHおよびNから選択され；
R1は、-C(RJ)(RK)-OR20、-C(RJ)(RK)-OC(O)OR20、-C(RJ)(RK)-OC(O)R20、および-C(RJ)(RK)-OC(O)NR20R21から選択され；ここで、各RJおよびRKは、独立して水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され；各R20およびR21は、独立して、水素、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され；
R2は、非存在、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールであり；
R6は、独立して水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルであり；
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8または9であり；
R7およびR8は、独立して非存在、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択される、方法。
【請求項２】
前記酸が、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、クロロスルホン酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、硫酸、リン酸、硝酸、ショウノウスルホン酸、塩酸、シュウ酸、ギ酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、安息香酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、マレイン酸、臭化水素酸およびそれらの混合物から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
反応が、テトラヒドロフラン、tert-ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、酢酸イソプロピル、メチル-t-ブチルエーテル、メチルブチルケトンおよびそれらの組合せから選択される溶媒中で行なわれる、請求項１または２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2010年5月4日に出願された米国特許仮出願第61/331,128号の利益を主張する。上記出願(1つまたは複数)の全教示は、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
発明の背景
(i)発明の分野
本発明は、脱水素化アリピプラゾールおよび脱水素化シロスタゾールの合成を含む、脱水素化ラクタム薬物の調製に関する。
【背景技術】
【０００３】
(ii)発明の背景
ラクタムを含む薬物の多くは、その脱水素化形態へと代謝され、しばしば生物学的に活性となる。例えば、カルボスチリル誘導体は、代謝されて、脱水素化カルボスチリル誘導体を形成し得る。かかる薬物の例は、シトクロームP450 2D6(CYP2D6)およびCYP3A4により代謝されて、活性代謝物デヒドロアリピプラゾール(7-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)-1-ピペラジニル]ブトキシ]-3,4-デヒドロ-2-(1H)キノリノン)を生じるアリピプラゾールである。(Kirschbaum et al, The World Journal of Biological Chemistry, 2008 9(3), 212-8)。最近、Satyanarayanaらは、ジクロロジシアノキノンを使用してデヒドロアリピプラゾールを合成する方法を報告した。(Hetercyclic Communications, 2005, 11(6), 485-490)。しかし、報告された手順では、中程度の収率がもたらされる(42.5%)。デヒドロアリピプラゾールは市販されているが、ものすごく高価である。例えば、SynFine Research Inc.のものは、1mgあたり13ドルより高い費用がかかる。このように、デヒドロアリピプラゾールならびに他の酸化ラクタム薬物および酸化カルボスチリル誘導体薬物を製造するための、より効率的でより安価な方法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
発明の概要
部分的に、本発明は、式IAの酸化による式Iの化合物の合成を提供する：
0005857040.tif 000002
式中、Xは、-S-または-O-であり；
各n、mおよびaは、独立して0、1、2または3から選択され；
X1は、非存在、-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(OR10)(R11)-、-[C(R10)(R11)]v-、-C(R10)(R11)=C(R10)(R11)-から選択され；ここでvは、0、1、2、3、4、5であり；各R10およびR11は、独立して非存在、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールであり；代替的に2つのR10およびR11は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換されたさらなる3、4、5、6または7員環を形成し得る；
各R1、R2およびR3は、独立して非存在、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールであり；代替的に2つ以上のR1、R2およびR3は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された1つまたは2つのさらなる3、4、5、6または7員環を形成し得；
各RA、RB、RCおよびRDは、独立して水素、ハロゲン、-CN、NR100R101から選択され、前記式IAの化合物は、約6〜約45のpKaを有する第2級アミンまたは第3級アミンを含む。
【０００５】
部分的に、酸化ラクタムおよび酸化カルボスチリル誘導体を合成する方法が提供される。特に、アリピプラゾール、シロスタゾール(cilastozol)およびPF-00217830を酸化して、それらの対応する脱水素化合物を作製する効率的な方法。脱水素反応は、酸の存在下で、式IAの化合物に式IIの化合物を添加することによりなされる。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
発明の詳細な説明
部分的に、本発明は、式IAの化合物の酸化による式Iの化合物の合成方法を提供する：
0005857040.tif 000003
式中、Xは、-S-または-O-であり；
各n、mおよびaは、独立して0、1、2または3から選択され；
X1は、非存在、-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(OR10)(R11)-、-[C(R10)(R11)]v-、-C(R10)(R11)=C(R10)(R11)-から選択され；ここでvは、0、1、2、3、4、5であり；各R10およびR11は、独立して非存在、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールであり；代替的に、2つのR10およびR11は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換されたさらなる3、4、5、6または7員環を形成し得る；
各R1、R2およびR3は、独立して非存在、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールであり；代替的に、2つ以上のR1、R2およびR3は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された1つまたは2つのさらなる3、4、5、6または7員環を形成し得；
酸化の工程は、式II：
0005857040.tif 000004
(式中、各RA、RB、RCおよびRDは、独立して水素、ハロゲン、-CN-、-NR100R101、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される)
の化合物および酸の添加を含み、
前記式IAの化合物は、約6〜約45のpKaを有する第1級アミン、第2級アミンまたは第3級アミンを含む。
【０００７】
別の態様において、該方法は、式IIIAの化合物の酸化による式IIIの化合物の合成を含み：
0005857040.tif 000005
式中、X、R1、mおよびnは、上述で定義された通りであり；
前記式IIIAの化合物は、約6〜約45のpKaを有する第1級アミン、第2級アミンまたは第3級アミンを含み；
半円は、1つ、2つまたは3つの環を含む環状部分を表し；
各R4およびR5は、独立して非存在、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールであり；代替的に2つ以上のR4およびR5は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換された1つまたは2つのさらなる3、4、5、6または7員環を形成し得；
F1は、非存在およびR6-A-Cy1-B-D-から選択され；
式中、Aは、非存在、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、-S-、-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S[C(R12)(R13)]u-、-S(O)[C(R12)(R13)]u-、-S(O)2[C(R12)(R13)]u-、-O[C(R12)(R13)]u-、-N(R12)-、-N(R12)[C(R12)(R14)]u-、-[C(R12)(R13)]u、-C(O)[C(R12)(R13)]u-から選択され；ここで各R12、R13およびR14は、独立して非存在、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールであり；各uは、独立して1、2、3、4、5、6または7であり；
Cy1は、非存在または任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Bは、非存在またはリンカーであり；
Dは、非存在、-O-、-NR15、-C(R15)(R16)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-から選択され；ここでR15およびR16は、独立して非存在、水素、ハロゲン、任意に置換された脂肪族、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され；
R6は、独立して非存在、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである。
【０００８】
好ましい態様において、式IVの化合物の合成方法が提供され：
0005857040.tif 000006
式中、n、X、Fl、RlおよびR2は、上述で定義されたとおりであり；
前記式IVAの化合物は、約6〜約45のpKaを有する第1級アミン、第2級アミンまたは第3級アミンを含み；
X2は、CHおよびNから選択される。
【０００９】
好ましい態様において、式Vの化合物の合成方法が提供され：
0005857040.tif 000007
式中、n、X、X2、Rl、R2およびR6は、上述で定義されたとおりであり；
前記式VAの化合物は、約6〜約45のpKaを有する第1級アミン、第2級アミンまたは第3級アミンを含み；
qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8または9であり；
R7およびR8は、独立して非存在、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択される。
【００１０】
好ましい態様において、式VI〜XIの化合物の合成方法が提供され、ここで、式VIA〜XIAの対応する化合物は、酸の存在下で式IIの化合物と反応させることにより酸化され：
0005857040.tif 000008
0005857040.tif 000009
好ましい態様において、式IIの化合物はDDQであり、酸はトリフルオロ酢酸である。
【００１１】
好ましい態様において、R6部分は：
0005857040.tif 000010
0005857040.tif 000011
(式中、R100 R101およびR103は、独立して水素、ハロゲン、任意に置換されたC1-C8アルキル、任意に置換されたC2-C8アルケニル、任意に置換されたC2-C8アルキニル、任意に置換されたC3-C8シクロアルキル、任意に置換されたC1-C8アルコキシ、任意に置換されたC1-C8アルキルアミノおよび任意に置換されたC1-C8アリールから選択される）
から選択されるアリールまたはヘテロアリール基である。
【００１２】
好ましい態様において、R6は：
0005857040.tif 000012
から選択される。
【００１３】
好ましい態様において、Cy1は：
0005857040.tif 000013
0005857040.tif 000014
から選択される。
【００１４】
好ましい態様において、Cy1は：
0005857040.tif 000015
から選択される。
【００１５】
好ましい態様において、二価のBは、直接結合、直鎖のC1-C10アルキル、C1-C10アルケニル、C1-C10アルキニル、C1-C10アルコキシ、アルコキシC1-C10アルコキシ、C1-C10アルキルアミノ、アルコキシC1-C10アルキルアミノ、C1-C10アルキルカルボニルアミノ、C1-C10アルキルアミノカルボニル、アリールオキシC1-C10アルコキシ、アリールオキシC1-C10アルキルアミノ、アリールオキシC1-C10アルキルアミノカルボニル、C1-C10-アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、C1-C10アルキル(N-アルキル)アミノアルキル-アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキル(N-アルキル)アミノアルキルアミノ、(N-アルキル)アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノアルキル、アルキルピペラジノアルキル、ピペラジノアルキル、アルキルピペラジノ、アルケニルアリールオキシC1-C10アルコキシ、アルケニルアリールアミノC1-C10アルコキシ、アルケニルアリールアルキルアミノ(alkenylaryllalkylamino)C1-C10アルコキシ、アルケニルアリールオキシC1-C10アルキルアミノ、アルケニルアリールオキシC1-C10アルキルアミノカルボニル、ピペラジノアルキルアリール、ヘテロアリールC1-C10アルキル、ヘテロアリールC2-C10アルケニル、ヘテロアリールC2-C10アルキニル、ヘテロアリールC1-C10アルキルアミノ、ヘテロアリールC1-C10アルコキシ、ヘテロアリールオキシC1-C10アルキル、ヘテロアリールオキシC2-C10アルケニル、ヘテロアリールオキシC2-C10アルキニル、ヘテロアリールオキシC1-C10アルキルアミノおよびヘテロアリールオキシC1-C10アルコキシである。
【００１６】
好ましい態様において、RA、RB、RCおよびRDの1つは、電子求引基から選択される。
【００１７】
好ましい態様において、式IIのキノンは、3,4-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)、3,4,5,6-テトラクロロ-1,2-ベンゾキノン(benzquinone)、オルト-ベンゾキノンおよびパラ-ベンゾキノンから選択される。
【００１８】
いくつかの態様において、反応に使用される酸は、ハロゲン化有機酸であり得る。いくつかの態様において、ハロゲン化有機酸は、フッ化カルボン酸である。いくつかの態様において、該酸は、トリフルオロ酢酸(trifluroacetic acid)、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、クロロスルホン酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、硫酸、リン酸、硝酸、ショウノウスルホン酸、塩酸、シュウ酸、ギ酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、安息香酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、マレイン酸、臭化水素酸、ガルツロン酸(galuturonic acid)、エンボン酸、グルタミン酸およびアスパラギン酸、グリコン酸、コハク酸ならびにそれらの混合物から選択される。
【００１９】
いくつかの態様において、前記式IA、IIIA、IVAおよびVAの化合物は、約6〜約45、好ましくは約6〜約30、好ましくは約7〜約20のpKaを有する第1級アミン、第2級アミンまたは第3級アミン部分を含む。いくつかの態様において、式IIIおよびIIIA由来の半円は、1つ、2つまたは3つの環を含む任意に置換されたヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。
【００２０】
いくつかの態様において、反応は、テトラヒドロフラン、tert-ブチルメチルエーテル、ジメトキシ-エタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、酢酸イソプロピル、メチル-t-ブチルエーテル、メチルブチルケトンおよびそれらの組合せから選択される溶媒中で行なわれる。
【００２１】
好ましい態様において、R1は、H、-C(RJ)(RK)-OR20、-C(RJ)(RK)-OC(O)OR20、-C(RJ)(RK)-OC(O)R20、-C(RJ)(RK)-OC(O)NR20R21、-(C(RJ)(RK))-OPO3MY、-(C(RJ)(RK))-OP(O)(OR20)(OR21)、-[C(RJ)(RK)O]z-R20、-[C(RJ)(RK)O]z-C(O)OR20、-[C(RJ)(RK)O]z-C(O)R20、-[C(RJ)(RK)O]z-C(O)NR20R21、-[C(RJ)(RK)O]z-OPO3MY、-[C(RJ)(RK)O]z-P(O)2(OR20)Mおよび-[C(RJ)(RK)O]z-P(O)(OR20)(OR21)から選択され；
式中、各RJおよびRKは、独立して水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され；
各R20およびR21は、独立して、水素、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択され；
YおよびMは、同じであるかもしくは異なり、それぞれは一価のカチオンであり、またはMおよびYは一緒に、二価のカチオンであり；
zは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である。
【００２２】
好ましい態様において、R1は、表-1：
0005857040.tif 000016
0005857040.tif 000017
0005857040.tif 000018
0005857040.tif 000019
0005857040.tif 000020
0005857040.tif 000021
0005857040.tif 000022
0005857040.tif 000023
0005857040.tif 000024
0005857040.tif 000025
0005857040.tif 000026
0005857040.tif 000027
0005857040.tif 000028
0005857040.tif 000029
0005857040.tif 000030
0005857040.tif 000031
0005857040.tif 000032
から選択される。
【００２３】
より好ましい態様において、R1は表2：
0005857040.tif 000033
0005857040.tif 000034
0005857040.tif 000035
から選択される。
【００２４】
より好ましい態様において、R1は表3：
0005857040.tif 000036
0005857040.tif 000037
から選択される。
【００２５】
より好ましい態様において、R1は表4：
0005857040.tif 000038
0005857040.tif 000039
から選択される。
【００２６】
好ましい態様において、表A：
0005857040.tif 000040
0005857040.tif 000041
0005857040.tif 000042
0005857040.tif 000043
0005857040.tif 000044
0005857040.tif 000045
0005857040.tif 000046
0005857040.tif 000047
0005857040.tif 000048
0005857040.tif 000049
0005857040.tif 000050
から選択される式VAの化合物は、酸の存在下でDDQと反応させることにより酸化されて、対応する式Vの脱水素化合物を得る。
【００２７】
定義
本発明を説明するために使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、他に具体的な例で限定されない限りは、個々に、または大きな群の一部のいずれかとして本明細書および特許請求の範囲を通して使用される際の用語に適用される。
【００２８】
用語「脂肪族基」または「脂肪族」は、飽和され得るか（例えば単結合）、または1つ以上の不飽和の単位、例えば二重および/または三重結合を含み得る非芳香族部分のことをいう。脂肪族基は、直鎖、分岐または環状であり得、炭素、水素または任意に1つ以上のへテロ原子を含み得、置換または非置換であり得る。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基としては、例えばポリアルキレングリコール、ポリアミンおよびポリイミンなど、例えばポリアルコキシアルキルが挙げられる。かかる脂肪族基はさらに置換され得る。脂肪族基としては本明細書に記載のアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル基および置換または非置換シクロアルキル基が挙げられ得ることが理解される。
【００２９】
用語「アシル」は、水素、アルキル、部分飽和もしくは完全飽和シクロアルキル、部分飽和もしくは完全飽和複素環、アリールまたはヘテロアリールで置換されたカルボニルのことをいう。例えば、アシルとしては(C1-C6)アルカノイル(例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、t-ブチルアセチル等)、(C3-C6)シクロアルキルカルボニル(例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等)、複素環式カルボニル(例えば、ピロリジニルカルボニル、ピロリダ-2-オン-5-カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル等)、アロイル(例えばベンゾイル)およびへテロアロイル(例えば、チオフェニル-2-カルボニル、チオフェニル-3-カルボニル、フラニル-2-カルボニル、フラニル-3-カルボニル、1H-ピロリル(pyrroyl)-2-カルボニル、1H-ピロリル(pyrroyl)-3-カルボニル、ベンゾ[b]チオフェニル-2-カルボニル等)などの基が挙げられる。また、アシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、それぞれの定義に記載される基のいずれか1つであり得る。「任意に置換された」と示される場合、アシル基は、置換され得ないか、または「置換」についての定義で以下に列挙される置換基の群から独立して選択される1つ以上の置換基(典型的には、1〜3個の置換基)で任意に置換され得るか、あるいはアシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分はそれぞれ、置換基の好ましいリストおよびより好ましいリストにおいて上述のように置換され得る。
【００３０】
用語「アルキル」には、特定の数の炭素を有する分岐鎖および直鎖の両方の、置換または非置換飽和脂肪族炭化水素ラジカル/基が含まれることが意図される。好ましいアルキル基は、約1〜約24個の炭素原子(「C1-C24」)、好ましくは約7〜約24個の炭素原子(「C7-C24」)、好ましくは約8〜約24個の炭素原子(「C8-C24」)、好ましくは約9〜約24個の炭素原子(「C9-C24」)を含む。他の好ましいアルキル基は、約1〜約6個の炭素原子(「C1-C6」)など、または約1〜約3個の炭素原子(「C1-C3」)などの約1〜約8個の炭素原子(「C1-C8」)を含む。C1-C6アルキルラジカルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチルおよびn-ヘキシルラジカルが挙げられる。
【００３１】
用語「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖のラジカルのことをいう。かかるラジカルは、好ましくは約2〜約24個の炭素原子(「C2-C24」)、好ましくは約7〜約24個の炭素原子(「C7-C24」)、好ましくは約8〜約24個の炭素原子(「C8-C24」)、好ましくは約9〜約24個の炭素原子(「C9-C24」)を含む。他の好ましいアルケニルラジカルは、エテニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび4-メチルブテニルなどの2〜約10個の炭素原子を有する(「C2-C10」)「低級アルケニル」ラジカルである。好ましい低級アルケニルラジカルは、2〜約6個の炭素原子を含む(「C2-C6」)。用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は、「シス」および「トランス」配向、または代替的には「E」および「Z」配向を有するラジカルを包含する。
【００３２】
用語「アルキニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖ラジカルのことをいう。かかるラジカルは、好ましくは約2〜約24個の炭素原子(「C2-C24」)、好ましくは約7〜約24個の炭素原子(「C7-C24」)、好ましくは約8〜約24個の炭素原子(「C8-C24」)、好ましくは約9〜約24個の炭素原子(「C9-C24」)を含む。他の好ましいアルキニルラジカルは、プロパルギル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチン、2-ブチニルおよび1-ペンチニルなどの2〜約10個の炭素原子を有する「低級アルキニル」ラジカルである。好ましい低級アルキニルラジカルは、2〜約6個の炭素原子(「C2-C6」)を含む。
【００３３】
用語「シクロアルキル」は、3〜約12個の炭素原子(「C3-C12」)を有する飽和炭素環式ラジカルのことをいう。用語「シクロアルキル」は、3〜約12個の炭素原子を有する飽和炭素環式ラジカルを包含する。かかるラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００３４】
用語「シクロアルケニル」は、3〜12個の炭素原子を有する部分不飽和炭素環式ラジカルのことをいう。2個の二重結合を含む(共役していてもしていなくてもよい)部分不飽和炭素環式ラジカルであるシクロアルケニルラジカルは、「シクロアルキルジエニル」と称され得る。より好ましいシクロアルケニルラジカルは、4〜約8個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」ラジカルである。かかるラジカルの例としては、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００３５】
用語「アルキレン」は、本明細書で使用する場合、特定の数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素鎖由来の二価の基のことをいう。アルキレン基の例としては、限定されないがエチレン、プロピレン、ブチレン、3-メチル-ペンチレンおよび5-エチル-ヘキシレンが挙げられる。
【００３６】
用語「アルケニレン」は、本明細書で使用する場合、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し、特定の数の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素部分由来の二価の基を表す。アルケニレン基としては、限定されないが、例えばエテニレン、2-プロペニレン、2-ブテニレン、1-メチル-2-ブテン-1-イレン等が挙げられる。
【００３７】
用語「アルキニレン」は、本明細書で使用する場合、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、特定の数の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素部分由来の二価の基を表す。代表的なアルキニレン基としては、限定されないが、例えばプロピニレン、1-ブチニレン、2-メチル-3-ヘキシニレン等が挙げられる。
【００３８】
用語「アルコキシ」は、それぞれが1〜約24個の炭素原子、好ましくは1〜約12個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分岐鎖のオキシ含有ラジカルのことをいう。より好ましいアルコキシラジカルは、1〜約10の炭素原子、より好ましくは1〜約8個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」ラジカルである。かかるラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびtert-ブトキシが挙げられる。
【００３９】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキルラジカルに結合した1つ以上のアルコキシラジカルを有する、すなわちモノアルコキシアルキルラジカルおよびジアルコキシアルキルラジカルを形成するアルキルラジカルのことをいう。
【００４０】
用語「アリール」は、単独または組み合わせて、1、2または3個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、ここでかかる環は、張り出した様式(pendent manner)で一緒に結合され得るか、または縮合され得る。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族ラジカルを包含する。
【００４１】
用語「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」、「複素環」「複素環式」または「ヘテロシクロ(heterocyclo)」は、飽和、部分不飽和および不飽和のへテロ原子含有環状ラジカルのことをいい、対応して「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルケニル」および「ヘテロアリール」とも称され得、ここでヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から選択され得る。飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、1〜4個の窒素原子を含む飽和3〜6員単環複素環式基(例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル等)；1〜2個の酸素原子と1〜3個の窒素原子を含む飽和3〜6員単環複素環式基(例えば、モルホリニル等)；1〜2個の硫黄原子と1〜3個の窒素原子を含む飽和3〜6員単環複素環式基(例えば、チアゾリジニル等)が挙げられる。部分不飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが挙げられる。ヘテロシクリルラジカルは、テトラゾリウムおよびピリジニウムラジカルなどの中に4価の窒素を含み得る。用語「複素環」はまた、ヘテロシクリルラジカルがアリールまたはシクロアルキルラジカルと縮合したラジカルを包含する。かかる縮合二環式ラジカルの例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等が挙げられる。
【００４２】
用語「ヘテロアリール」は、不飽和芳香族ヘテロシクリルラジカルのことをいう。ヘテロアリールラジカルの例としては、1〜4個の窒素原子を含む不飽和3〜6員単環複素環式基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル等)、テトラゾリル(例えば、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリル等)等；1〜5個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル(例えばテトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル等)等；酸素原子を含む不飽和3〜6員単環複素環式基、例えばピラニル、フリル等；硫黄原子を含む不飽和3〜6員単環複素環式基、例えばチエニル等；1〜2個の酸素原子と1〜3個の窒素原子を含む不飽和3〜6員単環複素環式基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル等)等；1〜2個の酸素原子と1〜3個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル等)；1〜2個の硫黄原子と1〜3個の窒素原子を含む不飽和3〜6員単環複素環式基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル(例えば1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル等)等；1〜2個の硫黄原子と1〜3個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等)等が挙げられる。
【００４３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロ置換されたアルキルラジカルのことをいう。より好ましいヘテロシクロアルキルラジカルは、ヘテロシクロラジカル中に1〜6個の炭素原子を有する「低級ヘテロシクロアルキル」ラジカルである。
【００４４】
用語「アルキルチオ」は、二価の硫黄原子に結合した、1〜約10個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを含むラジカルのことをいう。好ましいアルキルチオラジカルは、1〜約24個の炭素原子、好ましくは1〜約12個の炭素原子のアルキルラジカルを有する。より好ましいアルキルチオラジカルは、1〜約10個の炭素原子を有する「低級アルキルチオ」ラジカルであるアルキルラジカルを有する。1〜約8個の炭素原子の低級アルキルラジカルを有するアルキルチオラジカルが最も好ましい。かかる低級アルキルチオラジカルの例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオが挙げられる。
【００４５】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルなどのアリール置換されたアルキルラジカルのことをいう。
【００４６】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して他のラジカルに結合したアリールラジカルのことをいう。
【００４７】
用語「アラルコキシ」または「アリールアルコキシ」は、酸素原子を介して他のラジカルに結合したアラルキルラジカルのことをいう。
【００４８】
用語「アミノアルキル」は、アミノラジカルで置換されたアルキルラジカルのことをいう。好ましいアミノアルキルラジカルは、約1〜約24個の炭素原子、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する。より好ましいアミノアルキルラジカルは、1〜約10個の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する「低級アミノアルキル」である。1〜8個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルを有するアミノアルキルラジカルが最も好ましい。かかるラジカルの例としては、アミノメチル、アミノエチル等が挙げられる。
【００４９】
用語「アルキルアミノ」は、1または2個のアルキルラジカルで置換されたアミノ基を表す。好ましいアルキルアミノラジカルは、約1〜約20個の炭素原子、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する。より好ましいアルキルアミノラジカルは、1〜約10個の炭素原子を有するアルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノ」である。1〜約8個の炭素原子を有する低級アルキルラジカルを有するアルキルアミノラジカルが最も好ましい。適切な低級アルキルアミノは、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ等の一置換N-アルキルアミノまたは二置換N,N-アルキルアミノであり得る。
【００５０】
用語「置換」は、所定の構造中の1つ以上の水素ラジカルの、限定されないが、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、複素環式および脂肪族を含む特定の置換基のラジカルでの置き換えのことをいう。置換基は、さらに置換され得ることが理解される。
【００５１】
簡易化のために、定義され、全体を通して言及される化学部分は、一価の化学部分(例えば、アルキル、アリール等)であり得るか、または当業者に明白な適切な構造状況下で多価部分であり得る。例えば、「アルキル」部分は、一価のラジカル(例えばCH3-CH2-)のことをいい得るか、または他の例において、アルキルが二価のラジカル(例えば-CH2-CH2-)であることを当業者が理解する場合は、二価の結合部分は「アルキル」であり得、用語「アルキレン」と等価である。同様に、二価の部分が必要とされ、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」または「シクロアルキル」であると記載される状況では、当業者は、用語アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」または「シクロアルキル」が、対応する二価の部分のことをいうと理解する。
【００５２】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子のことをいう。
【００５３】
用語「化合物」「薬物」および「プロドラッグ」は全て、本明細書で使用される場合、本明細書に示される式を有する化合物、薬物およびプロドラッグの薬学的に許容され得る塩、共結晶(co-crystal)、溶媒和物、水和物、多形体、エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、ラセミ化合物等を含む。
【００５４】
結合の変動点を介して結合するように示される置換基は、環構造上の任意の利用可能な位置に結合され得る。
【実施例】
【００５５】
実施例
本発明の化合物および方法は、例示のみを意図し、本発明の範囲を限定しない以下の実施例に関連してより良好に理解される。開示される態様に対する種々の変更および改変は当業者に明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および/または方法に関連するものを含むか、これに限定されないかかる変更および改変は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲の範囲を逸脱することなくなされ得る。ラクタム化合物の調製のための一般的な方法は、以下の刊行物：米国特許第7,160,888号；米国特許第5,462,934号；米国特許第4,914,094号；米国特許第4,234,584号；米国特許第4,514,401号；米国特許第5,462,934号；米国特許第4,468,402号；WO 2006/090273 A2；WO 2008/150848 A1；WO 2006/112464 A1；WO 2008/132600 A1に見られ得る。
【００５６】
実施例1：デヒドロアリピプラゾール[7-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)キノリン-2(1H)-オン](化合物1；式VI)の大規模合成：
アリピプラゾール(式VIA；15g、0.03mol)を無水テトラヒドロフラン(360mL)に溶解した。澄んだ溶液にトリフルオロ酢酸(12mL、0.16mol)を添加した。1,2-ジクロロ-4,5-ジシアノキノン(24.3g、0.11mol)を添加して、混合物を窒素雰囲気下、室温で攪拌した。反応物を40分間攪拌して、TLCにより開始物質が残っていないことを示した。次いで、水(1.5L)を添加して、反応混合物を50%水性NaOHによりpH12まで塩基性化した。反応混合物をジクロロメタン(3x1L)で抽出して、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、粗生成物を得た。これをジクロロメタンから10%メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を、2-プロパノールからの再結晶化によりさらに精製して、オフホワイト固体の所望の生成物を得た(13.7g、92%)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.33 (1H, br s), 7.72 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.16-7.11 (2H, m), 6.98-6.93 (1H, dd), 6.83-6.79 (2H, m), 6.53 (1H, d), 4.10 (2H, t), 3.09 (4H, br s), 2.67 (4H, br s), 2.52 (2H, t), 1.93-1.70 (4H, m). LCMS (酸性法) [M+H]+ 446.02, 室温、14.246分。
【００５７】
実施例2：(7-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチルブチレート(化合物2)の合成：
0005857040.tif 000051
【００５８】
工程1：7-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-1-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(化合物2A)の調製
アリピプラゾール(20g、45mmol)、トリエチルアミン(1mL、7.1mmol)、ホルムアルデヒド(37%水溶液、70mL)およびジメチルホルムアミド(200mL)の混合物を、80℃まで20時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(400mL)で希釈し、水/ブライン(1:1、3x500mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過して、真空下で乾燥まで蒸発させて、白色固体のヘミアミナール化合物2Aを得た(18.6g、25%アリピプラゾール含有、2Aに基づく収率65%)。
【００５９】
工程2：(7-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)メチルブチレート(化合物2B)の合成
ジクロロメタン(30mL)中の化合物2A(3g、6.27mmol)の攪拌懸濁物に、ピリジン(2.54mL、31.35mmol)、次いで塩化ブチリル(0.98mL、9.41mmol)を1〜2分間かけて添加した。得られた溶液を室温で1時間30分間攪拌した。反応物をメタノール(2mL)でクエンチして、混合物を1:1 NaHCO3(水性)/ブライン(50mL)で希釈して、層を分離した。水層をジクロロメタン(10mL)で抽出して、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させた。濾過後、揮発性物質を除去して、残渣をトルエン(3x10mL)で共沸させた。粗製物質を、8%メタノール/(1:1 酢酸エチル/ジクロロメタン)溶出シリカクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物、化合物2Bを得た(3.26g、5.94mmol、95%収率)。
【００６０】
工程3：化合物2の合成
THF(100mL)中の化合物2B(3.26g、5.94mmol)の攪拌溶液に、TFA(2.74mL、35.63mmol)、次いでTHF(40mL)中のDDQ(7.01g、30.88mmol)を添加した。反応物を室温で、週末の間攪拌した。反応物を水(100mL)でクエンチして、次いで水(600mL)およびジクロロメタン(100mL)に注いだ。固体のNaHCO3(100g)を添加して、混合物を約30分間攪拌した。ジクロロメタン(200mL)を添加して、混合物を濾過した。回収した濾過物を分液漏斗に移して、層を分離した。水層をジクロロメタン(2x100mL)で抽出して、合わせた有機物を水(3x100mL、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過後、揮発性物質を除去した。粗製物質を、0〜4%メタノール/(1:1 酢酸エチル/ジクロロメタン)溶出シリカクロマトグラフィーで精製した。メタノールから油状物を再結晶化して、化合物2を得た(2.03g、3.72mmol、63%収率)。1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.63 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.19-7.06 (2H, m), 6.99-6.90 (1H, m), 6.88-6.78 (2H, m), 6.52 (1H, d), 6.33 (2H, s), 4.06 (2H, t), 3.17-2.99 (4H, bs), 2.74-2.43 (6H, m), 2.35 (2H, t), 1.94-1.54 (6H, m), 0.93 (3H, t).
【００６１】
化合物2と類似の様式で以下の化合物を調製した：
(7-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチルパルミテート(化合物3)。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.62 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.18-7.10 (2H, m), 6.98-6.91 (1H, m), 6.87-6.80 (2H, m), 6.52 (1H, d), 6.32 (2H, s), 4.05 (2H, t), 3.15-2.99 (4H, bs), 2.74-2.44 (6H, m), 2.35 (2H, t), 1.92-1.83 (2H, m), 1.80-1.68 (2H, m) 1.66-1.55 (2H, m), 1.32-1.14 (24H, m), 0.87 (3H, t).
【００６２】
(7-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチルラウレート(化合物4) 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.62 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.17-7.10 (2H, m), 6.96-6.92 (1H, m), 6.87-6.80 (2H, m), 6.51 (1H, d), 6.33 (2H, s), 4.06 (2H, t), 3.12-3.01 (4H, bs), 2.71-2.59 (4H, bs), 2.50 (2H, t), 2.35 (2H, t), 1.92-1.83 (2H, m), 1.78-1.69 (2H, m) 1.66-1.55 (2H, m), 1.32-1.16 (16H, m), 0.86 (3H, t).
【００６３】
(7-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチルステアレート(化合物5) 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.62 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.17-7.11 (2H, m), 6.97-6.92 (1H, m), 6.87-6.79 (2H, m), 6.51 (1H, d), 6.32 (2H, s), 4.05 (2H, t), 3.13-3.00 (4H, bs), 2.73-2.58 (4H, bs), 2.50 (2H, t), 2.35 (2H, t), 1.92-1.83 (2H, m), 1.79-1.69 (2H, m) 1.66-1.55 (2H, m), 1.32-1.14 (28H, m), 0.87 (3H, t).
【００６４】
(7-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチルアセテート(化合物6) 1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.63 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.18-7.11 (2H, m), 6.98-6.92 (1H, m), 6.90-6.80 (2H, m), 6.52 (1H, d), 6.32 (2H, s), 4.07 (2H, t), 3.14-3.01 (4H, bs), 2.73-2.59 (4H, bs), 2.51 (2H, t), 2.12 (3H, s), 1.95-1.82 (2H, m), 1.82-1.68 (2H, m).
【００６５】
(7-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-オキソキノリン-1(2H)-イル)メチル2,2-ジメチルブタノエート(化合物7) 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.61 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.17-7.10 (2H, m), 6.97-6.92 (1H, m), 6.83-6.79 (2H, m), 6.51 (1H, d), 6.31 (2H, s), 4.05 (2H, t), 3.12-3.02 (4H, bs), 2.71-2.60 (4H, bs), 2.50 (2H, t), 1.92-1.83 (2H, m), 1.78-1.68 (2H, m) 1.55 (2H, q), 1.15 (6H, s), 0.81 (3H, t).
【００６６】
本明細書で言及される特許および科学文献は、当業者に利用可能な知識を確立する。本明細書に引用される全ての米国特許および公開または未公開米国特許出願は、参照によって援用される。本明細書に引用される全ての公開外国特許および特許出願は、参照によって本明細書に援用される。本明細書に引用される全ての他の公開文献、文書、原稿および科学文献は、参照によって本明細書に援用される。
【００６７】
本発明は、その好ましい態様を参照して具体的に示されかつ記載されているが、添付の特許請求の範囲が包含する本発明の範囲を逸脱することなく形式および詳細における様々な変更が行われ得ることが当業者に理解される。