(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物およびその医薬上で許容される塩および溶媒和物：
【化１】
0005857211.tif 000067
式中、
Ｒ１は  ＊ハロゲン；
＊  ビニレン−アリール；
＊アリール、この基は１個または２個以上の下記群から選択される置換基により置換されている、
−アルコキシ、この基は任意に１個または２個以上のハロゲンにより、またはアリールにより置換されていてもよく、このアリールは任意に１個または２個以上のハロゲン、アルキルまたはアルコキシにより置換されていてもよい；
−ハロゲン、
−アルキル、この基は任意に１個または２個以上のハロゲンまたはアルコキシにより置換されていてもよい、
−アルキルアリールオキシ、この基は任意にアルコキシにより置換されていてもよく、このアルコキシは任意に１個または２個以上のハロゲンにより置換されていてもよい、
−アミノカルボニル、
−アミノ、この基は任意に１個または２個のアルキルにより置換されていてもよい、
−アルキルチオ、
−アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル、
−アリールオキシ、
−ヒドロキシル；
＊式（ａ）で表される基：
【化２】
0005857211.tif 000068
式中、ｍは１、２または３であり、およびＲ’は水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである；
＊ヘテロアリールであり、
ピリミジン環の６位にあり；
Ｗは、
＊式（ｂ）で表される基：
【化３】
0005857211.tif 000069
式中、Ｒ２は、
−アルキル、アルコキシまたはアリール、これらの基は任意に１個または２個以上のハロゲンにより置換されていてもよい、
−ヘテロアリール、
−ベンジル、この基は任意に１個または２個以上のハロゲン、アルキルまたはアルコキシにより置換されていてもよい、
−アミノ、この基は任意に１個または２個のアルキルにより置換されていてもよい、
＊ヘテロアリール基、この基は任意に（ＣＨ２）ｋ−ヘテロ環状アルキル基により置換されていてもよく、ここでｋは０、１、２または３である、
＊ＮＨ−Ｒ３、ここでＲ３は水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、−ＣＯ−アリールまたは−ＣＯ−ＮＨ−アリールであり、ここで−ＣＯ−アリールまたは−ＣＯ−ＮＨ−アリールのアリール基は任意に、１個または２個以上のハロゲンにより置換されていてもよい；
であり；および
ｎは１、２、３または４である。
【請求項２】
Ｒ１の意味中のヘテロアリールが、１個または２個のＮ−原子を含有する５−または６−員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２の意味中のヘテロアリールが、１個または２個のＳ−原子を含有する５−または６−員のヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗの意味中のヘテロアリールが、一方の環にＮ、ＯおよびＳの群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、他方の環がベンゼン環である縮合二環状ヘテロアリール基であって、この基は任意に窒素含有環が１個または２個のオキソ基により置換されていてもよく、およびベンゼン環が任意に１個または２個以上のハロゲン、アルキルまたはアルコキシにより置換されていてもよい縮合二環状ヘテロアリール基である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｗの意味中のヘテロアリールが１−ベンゾイミダゾリル基である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｗの意味中のヘテロアリールのヘテロ環状アルキル置換基が、４〜７個の原子の飽和環であって、１個または２個の環員がＯ、ＳおよびＮＲｘからなる群から選択され、ここでＲｘは水素またはアルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３の意味中のヘテロアリールが一方の環中にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、および他方の環がベンゼン環である二環状縮合ヘテロアリール基である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が−ＣＯ−アリールまたは−ＣＯ−ＮＨ−アリールであり、ここでこのアリール基は任意に、１個または２個以上のハロゲンにより置換されていてもよい、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
１種または２種以上の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を活性成分として、１種または２種以上医薬上で許容される補助物質とともに含有する医薬組成物。
【請求項１０】
細胞増殖性疾病、感染性疾病、痛み、心臓血管系疾病および炎症の予防および／または処置用の医薬の調製における請求項１〜８のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の使用
【請求項１１】
細胞増殖性疾病、感染性疾病、痛み、心臓血管系疾病および炎症の予防および／または処置に使用される請求項１〜８のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で表される化合物をこれを必要とする各対象に投与する、細胞増殖性疾病、感染性疾病、痛み、心臓血管系疾病および炎症の予防および／または処置のための請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｒ１がピリジンまたはピラゾール基であり、Ｒ２がチオフェン基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３の意味中のヘテロアリールが２−ベンズイミダゾール基である、請求項７に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は４，６−ジ置換アミノピリミジンおよびその医薬上で許容される塩および溶媒和物、これらの誘導体の医薬活性成分としての使用、特にプロテインキナーゼ関連疾病、特にＣＤＫ９関連疾病、例えば細胞増殖性疾病、感染性疾病、痛み、心臓血管系疾病および炎症の予防および／または処置用の医薬活性成分としての使用に関する。さらに、本発明は少なくとも１種の４，６−ジ置換アミノピリミジンのメチレンスルホンまたはメチレンスルホンアミド誘導体および／またはその医薬上で許容される塩または溶媒和物を含有する医薬組成物および上記疾病の予防および／または処置用の医薬組成物の調製における本発明の化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
プロテインキナーゼはＡＴＰから基質タンパク質の１個または２個以上のＯＨ基へのホスフェート基の転移に専念する。この過程において、これらは生きている細胞におけるリン酸化反応において触媒的役割を果たす。リン酸化は生体分子レベルにおける情報伝達モードであり、代表的には別種のプロテインキナーゼである或る種のタンパク質の活性を調節することができる。約１０００種のプロテインキナーゼが知られている。細胞膜に位置するレセプタープロテインキナーゼおよび細胞プラズマに位置する非−レセプタープロテインキナーゼが存在する。我々はチロシンＯＨをリン酸化することができるチロシンプロテインキナーゼおよびセリンまたはトレオニンＯＨ基をリン酸化することができるセリン−トレオニンプロテインキナーゼについて言及する。ＣＤＫはそれらの活動にサイクリンを必要とする非−レセプターセリン−トレオニンプロテインキナーゼ（サイクリン依存性プロテインキナーゼ）（Ｃｙｃｌｉｎｅ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅｓ）である。
【０００３】
生物学において最も重要であって、基本的な過程の一つは細胞周期期間中の細胞の分裂である。この過程は一定の生物学的機能による引続く細胞世代の制御された生産を確実なものにする。これは高度に調節されている現象であり、および細胞内からおよび外部供給源からの両方の種々の組合せの細胞の信号に応答する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＳ）は細胞周期機構の調整において鍵となる役割を演じる。これらの複合体は２種の構成成分：触媒サブユニット（キナーゼ）および調整サブユニット（サイクリン）からなる。今日まで、１３種のキナーゼサブユニットがヒトで同定されている（Ｃｈｅｎ  ｅｔ．ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００７、３５４、７３５−４０；Ｓ．Ｍａｎｉ  ｅｔ．ａｌ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、２０００、９（８）、１８４９−１８７０；Ｊ．Ｃ．Ｓｅｒｇｒｅ  ｅｔ．ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２０００、２７６、２７１−２７７；Ｈｕ  ｅｔ．ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍ．、２００３、２７８（１０）、８６２３−８６２９）。
【０００４】
ＣＤＫが細胞増殖の調整において役割を演じることは知られている。従って、ＣＤＫインヒビターは、例えば癌、神経線維腫症、乾癬、カビ感染症、内毒素性ショック、移植拒絶、血管平滑筋細胞増殖を付随する関節硬化症、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および手術後狭窄および再狭窄などの細胞増殖性疾病の処置に有用であることができる（米国特許第６，１１４，３６５号）。
【０００５】
ＣＤＫはまた、アポトーシスにおいて役割を演じることが知られている。従って、ＣＤＫインヒビターは癌；自己免疫性疾病、例えば全身性狼そう、エリトモドーデス、自己免疫媒介糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾病および自己免疫性糖尿病；神経変質性疾病、例えばアルツハイマー病、ＡＩＤＳ−関連痴呆症、パーキンソン病、筋萎縮性外側硬化症、色素性網膜炎、脊椎筋肉萎縮症および小脳変質症；脊髄増殖症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞、卒中および虚血性損傷に付随する再灌流障害；不整脈、動脈硬化症、毒素誘発またはアルコール関連肝臓疾病；血液学的疾病、例えば慢性貧血および再生不良性貧血；筋骨格系の変質疾病、例えば骨粗しょう症および関節炎；のう胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾病および癌の痛みの処置に、および心臓血管系疾病の処置に有用であることができる
（米国特許第６，１０７，３０５号およびＷＯ０２／１００４０１）。
【０００６】
さらにまた、ＣＤＫインヒビターがウイルス誘発感染性疾病、例えばＥＢＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶおよびＨＩＶの処置に有用であることは知られている（ＷＯ０２／１００４０１）。最近、ＨＩＶ−１複製がＣＤＫの阻害によって影響を受けることが可能であることが開示された（Ｃ．ｄｅ  ｌａ  Ｆｕｅｎｔａ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  ＨＩＶ  ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，１（２），１３１−１５２；Ｙ．Ｋ．Ｋｉｍ  ｅｔ．ａｌ．、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００２、２２（１３）、４６２２−４６３７）。特に、ＣＤＫ９はＨＩＶ−１の複製にとって必須であることが報告されている（Ｈ．Ｓ．Ｍａｎｃｅｂｏ  ｅｔ．ａｌ．、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．、１９９７、１１（２０）、２６３３−４４；Ｏ．Ｆｌｏｒｅｓ  ｅｔ．ａｌ．、ＰｒｏＣ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９９、９６（１３）、７２０８−１３）。ＣＤＫ９はまた、痛みの発現に包含される。サイクリンＴ１およびＣＤＫ９は両方ともにＴＮＦａ、炎症前サイトカインおよび炎症の遺伝学的ネットワークの発現を制御する痛みメディエーターの基底プロモーター活性を刺激する。細胞ＴＮＦレセプター応答の媒介の場合、核因子−ＫＢ（ＮＦｋＢ）経路は必須である。ＴＮＦａはサイトカイン遺伝子に対しその要件の引き金を引くが、他方、ＮＦｋＢは遺伝子転写の刺激に係わりｐ−ＴＥＦｂ複合体と相互反応する（Ｂａｒｂｏｒｉｃ  Ｍ．  ｅｔ．ａｌ．、ＮＦｋＢ  Ｂｉｎｄｓ  Ｐ−ＴＥＦｂ  ｔｏ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  Ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ｂｙ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ＩＩ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ、２００１、Ｖｏｌ．８、３２７−３３７）。
【０００７】
さらに、ＣＤＫ９がＴＮＦａレセプター複合体の一員であるＴＲＡＦ２の結合性パートナーであることは示されており（ＭａｃＬａｃｈｌａｎ  Ｔ．Ｋ．  ｅｔ．ａｌ．、Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ＣＤＫ９  ｔｏ  ＴＲＡＦ２、Ｊ．ＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍ．、１９９８、７１（４）、４６７−４７８）、他方、炎症前ＩＬ６レセプター複合体のサブユニットであるＧＰ１３０が最近になって、ＣＤＫ９のもう一つの強力な結合性パートナーとして同定された（Ｆａｌｃｏ  Ｇ．Ｄ．  ｅｔ．ａｌ．、ＣＤＫ９、ａ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＤＣ２−ｌｉｋｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｋｉｎａｓｅｓ，ｂｉｎｄｓ  ｔｏ  ｇｐ１３０，ｔｈｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＩＬ−６  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００２、２１（４９）、７４６４−７４７０）。ＴＮＦａおよびインターロイキン信号発信ならびに数種の遺伝子のＮＦｋＢ媒介発現における鍵となるプレイヤーとして（例えば、痛み媒介体としてのサイトカイン）、ＣＤＫ９は炎症の痛みの処置用の中心標的として考慮することができる。
【０００８】
ＣＤＫ９と心臓肥大との間の強力な連結がまた存在し（Ｓａｎｏ  ＆  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００４、９５、８６７）、ＣＤＫ９のインヒビターは心臓肥大などの心臓血管系疾病の処置に有効であることが予期される。
【０００９】
公知ＣＤＫインヒビターの大部分、例えばオロモウシン（ｏｌｏｍｏｕｃｉｎ）、ロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（ＣＹＣ２０２）、プルバラノール（ｐｕｒｖａｌａｎｏｌｓ）、インドリノン（ｉｎｄｏｌｉｎｏｎｅｓ）、パウロン（ｐａｕｌｌｏｎｅｓ）および７−ヒドロキシ−ストロスポリン（ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）は抗腫瘍活性の目標とともにＣＤＫ１およびＣＤＫ２の阻害に焦点が合わせられている（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃａｌｏｇｙ、２００３、３、１−９）。公知ＣＤＫインヒビターの要約はＭ．Ｈｕｗｅ等により示されている（Ａ．Ｈｕｗｅｎａｄｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ  Ｅｎｇｌ．，２００３，４２（１９），２１２２−３８）。フラボピリドールは低分子量であるが、ＣＤＫ９を包含するＣＤＫ類の非選択的インヒビターとして開示されている（Ｗ．Ｆｉｌｇｕｅｉｒａ  ｄｅ  Ａｚｅｖｅｄｏｅｔ．ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００２，２９３ｌ（１），５６６−５７１）。ＣＤＫを阻害することが示されている別種の化合物にはストロスポリン、ファスカプリシン（ｆａｓｃａｐｌｙｓｉｎ）およびハイメニアリジシン（ｈｙｍｅｎｉａｌｄｉｓｉｎｅ）がある。
【００１０】
４−アミノピリミジン誘導体の神経保護剤としての使用はＷＯ０２／１２１９８に記載されている。これらの化合物は一般に、分子のアニリノ部分のパラ位置に置換アミンを塩基性残基として含有し、これらの化合物はＰ１９ニューロンにおけるＭＥＫ１／２キナーゼ活性を阻害しないと述べられている。米国特許第３，９５０，５２５号は４−アミノ−６−アリール−ピリミジンの血小板凝集阻害剤および気管支弛緩剤としての使用を開示している。米国特許第３，４７８，０３０号はベンズアミド置換アニリノアミノピリミジン誘導体の合成を記載している。これらの化合物は冠状動脈の強力な拡張剤として使用されている。ＷＯ０２／７９１９７はアリール−置換２−アミノピリミジン誘導体のプロテインキナーゼインヒビター、例えばＪＮＫ、ＧＳＫ−３、Ｓｒｃ、ＬｃｋまたはＣＤＫ２のインヒビターとしての使用を記載している。或る種の４，６−ジ置換アミノピリミジンがＷＯ０５／０２６１２９に記載されている。ＷＯ０５／０２６１２９は医薬活性剤として有用である、特に日和見疾病を包含する感染性疾病、プリオン疾病、免疫学的疾病、自己免疫性疾病、双極性および臨床的疾病、心臓血管系疾病、細胞増殖性疾病、糖尿病、炎症、移植拒否、拡張性機能不全、神経変質性疾病および卒中の予防および／または処置用の医薬活性剤として有用である誘導体を記載している。しかしながら、ＷＯ０５／０２６１２９に記載されている４，６−ジ置換アミノピリミジンは本出願に記載されている化合物と構造的に相違している。
【００１１】
ＷＯ０６／１２５６１６はＣＤＫ９インヒビター、例えばＷＯ０５／０２６１２９に記載の４，６−ジ置換アミノピリミジンを包含するＣＤＫインヒビターを痛みおよび炎症性疾病の処置に使用することを記載している。
【００１２】
ＣＤＫ活性化に付随する種々の医学的症状または疾病の処置、特に細胞増殖性疾病、感染性疾病，痛み、心臓血管系疾病および炎症に付随するＣＤＫ９キナーゼ活性に関連する症状または疾病の処置に有用であるＣＤＫインヒビターの開発に対する高度に満たされていない医学的要求が存在している。
【００１３】
類似構造を有する化合物はＷＯ２００５／０２６１２９、ＷＯ２００８／１３２１３８およびＵＳ２００８／０２７５０６３で特許請求されているが、記載されている化合物ではメチレンスルホンまたはメチレンスルホンアミド基とアリール基との間にアルキレン鎖は存在していない。
【００１４】
本発明の一態様において、本発明による化合物またはその医薬上で許容される塩および溶媒和物はプロテインキナーゼのインヒビターとして、好ましくは細胞プロテインキナーゼのインヒビターとして使用することができる。
【００１５】
これらの態様の特定の具体例において、この細胞プロテインキナーゼはサイクリン−依存性プロテインキナーゼ（ＣＤＫ）である。サイクリン−依存性プロテインキナーゼはＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、ＣｒｋＲＳ（Ｃｒｋ７、ＣＤＣ２関連プロテインキナーゼ７）、ＣＤＫＬ１（サイクリン−依存性プロテインキナーゼ様１）、ＫＫＩＡＬＲＥ、ＣＤＫＬ２（サイクリン−依存性プロテインキナーゼ様２）、ＫＫＩＡＭＲＥ、ＣＤＫＬ３（サイクリン−依存性プロテインキナーゼ様３）、ＮＫＩＡＭＲＥ、ＣＤＫＬ４、サイクリン−依存性プロテインキナーゼ様１に類似する、ＣＤＣ２Ｌ１（細胞分裂周期２様１）、ＰＩＴＳＬＲＥ、ＣＤＣ２Ｌ１（細胞分裂周期２様１）、ＰＩＴＳＬＲＥ  Ａ、ＣＤＣ２Ｌ５（細胞分裂周期２様５）、ＰＣＴＫ１（ＰＣＴＡＩＲＥプロテインキナーゼ１）、ＰＣＴＫ２（ＰＣＴＡＩＲＥプロテインキナーゼ２）、ＰＣＴＫ３（ＰＣＴＡＩＲＥプロテインキナーゼ３）またはＰＦＴＫ１（ＰＦＴＡＩＲＥプロテインキナーゼ１）を含む群から選択することができる。特定のこのような具体例において、当該サイクリン−依存性プロテインキナーゼはＣＤＫ９である。
【００１６】
ＣＤＫ９阻害効果のみは証明されているが、中でもサイクリン−依存性プロテインキナーゼと密接に関連する別種のＣＤＫ類の阻害を予期することができる。全部のプロテインキナーゼに存在する高度に保存されているＡＴＰ結合性部位の存在から、当業者は別種のキナーゼもまた、本発明による化合物により阻害することができるものと予想することができる。大多数の小型分子インヒビターはＡＴＰ結合性部位に結合することによってキナーゼをブロックする。従って、これらのインヒビターはプロテインキナーゼ（ＣＤＫ類をまた包含することは勿論のことである）に対する一般的阻害効果を有する。
【００１７】
現在の技術状態に従い、これらが別の信号伝達経路をブロックすることができ、この経路において、これらが増強された細胞およびインビボ効果を示すことから、多様のプロテインキナーゼインヒビターは選択的インヒビターよりも開発に良いものと考えられる。しかしながら、ＣＤＫ９の選択的インヒビターはまた、ＨＩＶ感染の処置に特に有益であることができる。予想外の副作用は１種のみの鍵となるキナーゼの阻害によって回避することができる。
【００１８】
全部の多様のプロテインキナーゼに存在する高度に保存されているＡＴＰ結合性部位に関して、本発明による化合物が一般的プロテインキナーゼ阻害効果、特にＣＤＫ阻害効果を有することは充分に根拠がある仮定である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の要旨）
本発明の目的は、医薬活性剤として、特に細胞増殖性疾病、例えば癌；感染性疾病、例えばＨＩＶを包含するレトロウイルス感染性疾病；痛み、例えば炎症性痛みおよび神経障害性痛み；心臓血管系疾病、例えば心臓肥大；および炎症から選択される１種または２種以上の疾病または医学的症状の予防および／または処置用の医薬活性剤として使用することができるプロテインキナーゼインヒビター活性、好ましくはサイクリン依存性プロテインキナーゼ（ＣＤＫ）インヒビター活性を有する一般式（Ｉ）で表される化合物およびその医薬上で許容される塩および溶媒和物、上記疾病の処置方法、ならびに少なくとも１種の当該化合物および／またはその医薬上で許容される塩を医薬活性成分として含有する組成物を提供することにある。本発明はまた、一般式（Ｉ）で表される化合物およびその医薬上で許容される塩の上記疾病の予防および／または処置用の医薬組成物の調製における使用に関する。
【００２０】
本発明による追加の有利な特徴、態様および詳細は説明、例および図面および特許請求の範囲から明白である。
【００２１】
本発明の第一の態様に従い、本発明は一般式（Ｉ）で表される新規４，６−ジ置換アミノピリミジン化合物およびその医薬上で許容される塩および溶媒和物に関する：
【化１】
0005857211.tif 000002
【００２２】
式中、
Ｒ１は、＊ハロゲン；
＊ビニレン−アリール；
＊アリール、この基は１個または２個以上の下記群から選択される置換基により置換されていてもよい、
−アルコキシ、この基は或る種の具体例において、１個または２個以上のハロゲンにより、またはアリールにより置換されており、このアリールは或る種の具体例において、１個または２個以上のハロゲンによりさらに置換されていてもよい；
−ハロゲン、
−アルキル、この基は任意に１個または２個以上のハロゲンまたはアルコキシ、好ましくはハロゲンにより置換されていてもよい、
−アルキルアリールオキシ、この基はアルコキシにより置換されていてもよく、このアルコキシは任意に１個または２個以上のハロゲンにより置換されていてもよい、
−アミノカルボニル、
−アミノ、この基は任意に１個または２個のアルキルにより置換されていてもよい、
−アルキルチオ、
−アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル、
−アリールオキシ、
−ヒドロキシル；
＊式（ａ）で表される基： 
【化２】
0005857211.tif 000003
式中、ｍは１、２または３、好ましくは１であり、およびＲ’は水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである；
＊ヘテロアリール；
であり；
【００２３】
Ｗは、＊式（ｂ）で表される基： 
【化３】
0005857211.tif 000004
式中、Ｒ２は、
−アルキル、アルコキシまたはアリール、これらの基は任意に１個または２個以上のハロゲンにより置換されていてもよい、
−ヘテロアリール、
−ベンジル、この基は任意に１個または２個以上のハロゲン、アルキルまたはアルコキシにより置換されていてもよい、
−アミノ、この基は任意に１個または２個のアルキルにより置換されていてもよい、
−ヘテロアリール基、この基は任意に、（ＣＨ２）ｋ−ヘテロ環状アルキル基により置換されていてもよく、ここでｋは０、１、２または３である、
−ＮＨ−Ｒ３、ここでＲ３は水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリールまたはアミノヘテロアリールである、であり、および
ｎは１、２、３または４である。
【００２４】
本発明の特定の具体例において、一般式（Ｉ）で表される化合物は下記群から選択される：
例１：  Ｎ−［３−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−メタンスルホンアミド
例２：  Ｎ−｛３−［６−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例３：  Ｎ−［３−（６−スチリル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−メタンスルホンアミド
例４：  Ｎ−｛３−［６−（２−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例５：  Ｎ−｛３−［６−（２−エトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例６：  Ｎ−｛３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例７：  Ｎ−｛３−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例８：  Ｎ−｛３−［６−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例９：  Ｎ−｛３−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例１０：Ｎ−（３−｛６−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド
【００２５】
例１１：Ｎ−［３−（６−ｏ−トリル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−メタンスルホンアミド
例１２：Ｎ−｛３−［６−（２−エチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例１３：Ｎ−｛３−［６−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例１４：Ｎ−｛３−［６−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例１５：Ｎ−｛３−［６−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例１６：Ｎ−｛３−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例１７：Ｎ−｛３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例１８：Ｎ−｛３−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例１９：Ｎ−｛３−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例２０：３−｛６−［３−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンズアミド
【００２６】
例２１：Ｎ−［３−（６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−メタンスルホンアミド
例２２：Ｎ−｛３−［６−（３−アミノ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例２３：Ｎ−｛３−［６−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例２４：Ｎ−｛３−［６−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例２５：Ｎ−｛３−［６−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例２６：Ｎ−｛３−［６−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例２７：Ｎ−［３−（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−メタンスルホンアミド
例２８：Ｎ−｛３−［６−（２−メチルスルファニル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例２９：Ｎ−｛３−［６−（２−メタンスルフィニル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例３０：Ｎ−（３−｛６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド
【００２７】
例３１：Ｎ−｛３−［６−（２−プロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例３２：Ｎ−｛３−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例３３：Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−メタンスルホンアミド
例３４：Ｎ−｛４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例３５：Ｎ−｛４−［６−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例３６：Ｎ−（４−｛６−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド
例３７：Ｎ−｛４−［６−（２−エトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例３８：Ｎ−｛４−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例３９：Ｎ−｛４−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例４０：Ｎ−｛４−［６−（２−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
【００２８】
例４１：Ｎ−｛４−［６−（２−メチルスルファニル−−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例４２：Ｎ−｛４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例４３：Ｎ−｛４−［６−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例４４：Ｎ−｛４−［６−（２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例４５：Ｎ−［４−（６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−メタンスルホンアミド
例４６：Ｎ−｛４−［６−（３−アミノ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例４７：Ｎ−｛４−［６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例４８：Ｎ−｛４−［６−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例４９：Ｎ−（４−｛６−［２−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド
例５０：Ｎ−（４−｛６−［２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ベンジル）−メタンスルホンアミド
【００２９】
例５１：Ｎ−｛４−［６−（２−イソブトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例５２：Ｎ−［４−（６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−メタンスルホンアミド
例５３：Ｎ−｛４−［６−（２−プロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例５４：Ｎ−｛４−［６−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例５５：Ｎ−｛４−［６−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例５６：Ｎ−｛４−［６−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例５７：Ｎ−｛４−［６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例５８：Ｎ−｛４−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例５９：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−アミン
例６０：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−アミン
【００３０】
例６１：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ｝−ベンジル｝−アミン
例６２：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−アミン
例６３：（３−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン
例６４：（３−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
例６５：（３−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−アミン
例６６：（３−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−［６−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
例６７：２−［３−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−イソインドール−１，３−ジオン
例６８：２−｛３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−イソインドール−１，３−ジオン
例６９：（３−アミノメチル−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］アミン塩酸塩
例７０：２，６−ジクロロ−Ｎ−｛３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド
【００３１】
例７１：プロパン−１−スルホン酸３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジルアミド
例７２：４−フルオロ−Ｎ−｛３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド
例７３：チオフェン−２−スルホン酸３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジルアミド
例７４：Ｎ−｛３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
例７５：Ｎ−｛３−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例７６：Ｎ−｛４−［６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
例７７：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［６−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−アミン
例７８：４−（６−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−フェノール
例７９：（３−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−［６−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
例８０：（３−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−［６−（２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【００３２】
例８１：（３−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−［６−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
例８２：４−［６−（３−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェノール
例８３：３−［６−（３−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェノール
例８４：４−フルオロ−Ｎ−｛３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンズアミド
例８５：１−（４−フルオロ−フェニル）−３−｛３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−尿素
例８６：（４−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン
例８７：（４−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−アミン
例８８：（４−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−［６−（４−フルオロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
例８９：４−［６−（４−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェノール
例９０：（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（３−インドール−１−イルメチル−フェニル）−アミン
【００３３】
例９１：（３−インドール−１−イルメチル−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］アミン
例９２：（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−［３−（２−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−アミン
例９３：［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［３−（２−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−アミン
例９４：［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［３−（２−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−アミン
【発明を実施するための形態】
【００３４】
（発明の詳細な説明）
好適な態様において、本発明による新規４，６−ジ置換アミノピリミジン化合物は一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で表される化合物である：
【化４】
0005857211.tif 000005
【００３５】
式中、置換基は前記意味を有する。上記定義で使用されている用語アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲンなどは以下の詳細な記載から明白である。
【００３６】
好適な置換基および記号の意味は下記のとおりである：
記号ｎは好ましくは、１〜３、さらに好ましくは１または２、最も好ましくは１である。
【００３７】
Ｒ１の意味において、アリールは好ましくは、フェニルである。この基は任意に、前記置換基により、好ましくはアルコキシ、ハロゲンおよびアルキルにより置換されていてもよい。さらに好適な具体例において、フェニルはアルコキシ基により置換されており（好ましくは、その２位置で）および任意に１または２以上の別の位置でハロゲンにより置換されていてもよい。好適な具体例の中で、このフェニルはジ置換されている。
【００３８】
もう一つの好適な具体例において、Ｒ１はｍが１または２、好ましくは１である（ａ）で表される基である。
【００３９】
追加の好適な具体例において、Ｒ１は１または２Ｎ原子を含有する５−または６−員のヘテロアリール、好ましくはピリジンまたはピラゾール基、最も好ましくはピラゾール基である。
【００４０】
Ｗは下記の好適な意味を有する：
ａ）式（ｂ）において、Ｒ２がＣ１−４アルキル、好ましくはＣ１−２アルキル、最も好ましくはメチルである基（すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ部分がメタンスルホンアミド基である化合物）。
もう一つの好適な具体例において、Ｒ２はヘテロアリールを表し、この基は好ましくは、Ｎ、ＯおよびＳの群から選択されるヘテロ原子、さらに好ましくは１個または２個のＳ−原子を含有する５−または６−員のヘテロアリールである。この場合、Ｒ２は最も好ましくは、チオフェン基である。
【００４１】
ｂ）追加の好適な具体例において、Ｗはヘテロアリールであり、さらに好ましくは、環の一方（この環は芳香族または非芳香族であることができる）中に少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳの群から選択されるヘテロ原子（このヘテロ原子は好ましくはＮである）を含有し、他方の環がベンゼン環である縮合二環状ヘテロアリール基である（これら２個の環は一緒に縮合し、縮合二環状ヘテロアリール基を形成している）。さらに好ましくは、縮合二環状ヘテロアリール基はインドリルまたはイソインドリル基である。好ましくは、この縮合二環状ヘテロアリール環は式（Ｉ）の（ＣＨ２）ｎ基にそのＮ−原子を経て結合している。この縮合二環状ヘテロアリール基はヘテロ原子（好ましくは、窒素）含有環が１個または２個のオキソ基により置換されていてもよい。この縮合二環状ヘテロアリール基はまた、そのベンゼン環がハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい。これはＷの意味におけるヘテロアリールが好ましくは、任意に１個または２個以上（好ましくは、２個）の次の群：オキソ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシから選択される置換基、さらに好ましくはオキソおよびハロゲンの群から選択される置換基により置換されていてもよい縮合二環状ヘテロアリール基であることを意味する。この好適な場合、Ｗはオキソおよびハロゲンの群から選択される１個または２個以上（好ましくは、２個）の置換基により置換されていてもよい縮合二環状ヘテロアリールである。
【００４２】
これらの好適な基の例には、式（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）で表される基がある：
【化５】
0005857211.tif 000006
【００４３】
式中、さらに好ましい具体例において、Ｒ’は水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキル、最も好ましくは水素である。
【００４４】
追加の好適な具体例において、Ｗがヘテロアリールを表す場合、Ｗは式（ｆ）で表される基である：
【化６】
0005857211.tif 000007
【００４５】
式中、ＹはＣであるか、またはＮ、ＯおよびＳの群から選択されるヘテロ原子（好ましくは、ＣまたはＮ、最も好ましくは、Ｎ）であって、およびベンゼン環がＲ’により置換されており、ここでＲ’は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシを表し、さらに好ましくはＲ’は水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり、最も好ましくは水素である（すなわち、１−ベンゾイミダゾリルまたはベンズイミダゾ−１−イルまたはベンゾイミダゾ−１−イルと称することができる１−ベンズイミダゾリル基）。
【００４６】
追加の好適な具体例において、式（ｆ）で表される基はＲ”で表される基により置換されており、ここでＲ”は水素または−（ＣＨ２）ｋ−ヘテロ環状アルキル基を表し、ｋは０、１、２または３、好ましくは１または２、最も好ましくは１である。ヘテロ環状アルキル基は好ましくは、４−７個の原子、さらに好ましくは５または６個の環原子の飽和環であり、この基において１個または２個の環員はＯ、ＳおよびＮＲｘ（ここで、Ｒｘは水素または慣用の置換基、好ましくはアルキルである）からなる群から選択され、および残りの原子は炭素である。さらに好ましい具体例において、ヘテロ環状アルキルは５または６個の環原子の飽和環であり、この基において１個または２個のヘテロ原子環員はＯ、ＳおよびＮＨからなる群から選択される。ヘテロ原子環員は好ましくは、ＮＨである。最も好ましくは、このヘテロ環状アルキル基はモルホリニルである。
【００４７】
ｃ）追加の好ましい具体例において、ＷはＮＨ−Ｒ３の基を表す。Ｒ３は好ましくは、水素またはヘテロアリールである。このヘテロアリール基は好ましくは、環の一方にＮ、ＯおよびＳ（好ましくは、Ｎ）の群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し（この環は芳香族または非芳香族であることができる）、他方の環がベンゼン環である縮合二環状ヘテロアリール基である（これら２種の環は相互に縮合し、縮合ヘテロアリール環を形成している）。さらに好ましい具体例において、Ｒ３は式（ｇ）で表される基である：
【化７】
0005857211.tif 000008
【００４８】
式中、ＹはＣであるか、またはＮ、ＯおよびＳの群から選択されるヘテロ原子（ＣまたはＮ、最も好ましくは、Ｎ）であって、ベンゼン環が任意にＲ’により置換されていてもよく、ここでＲ’は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシを表し、さらに好ましくはＲ’は水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり、最も好ましくは水素である（すなわち、２−ベンゾイミダゾリルまたはベンズイミダゾ−２−イルまたはベンゾイミダゾ−２−イルと称することができる２−ベンズイミダゾリル基）。
【００４９】
追加の好ましい具体例において、Ｒ３はーＣＯ−アリールまたは−ＣＯ−ＮＨ−アリールであり、このアリールは任意に１個または２個以上のハロゲンにより置換されていてもよい。さらに好ましい具体例において、このアリールは任意にハロゲンにより置換されていてもよいフェニルである。もう一つの具体例において、Ｒ３はハロゲン、好でましくはＦにより置換されているフェニルである。
【００５０】
特に好ましい具体例は下記のとおりである：例５、６、７、１３、３５、３７、３９、４８、５３、５４、５６、６４、６５、６６、６８、６９および７１の化合物。これらの化合物はナノモルまたは低ナノモル範囲でＣＤＫ９阻害効果を示した。この事実は前記疾病の予防および／または処置におけるこれらの化合物の有益な使用を我々に予期させることができる。次の化合物は最良の医薬活性を示した：例５、６、４８、５３、５６、６４、６５、６６および６８の化合物、特に１−ベンズイミデゾリル基（一般式（Ｉ）におけるＷの意味として）が存在する化合物；例６４、６５および６６参照。
【００５１】
本発明の観点から、一般式（Ｉ）は本発明による化合物の立体異性体形態の全部を包含する。本明細書で使用されているものとして、「立体異性体」の用語は、特定の立体化学的形態または異性体形態が特定されていないかぎり、可能な立体異性体形態の全部を包含し、全部のジアステレオマー、ラセミ形態および全部の構造幾何学異性体形態を包含する。本発明による化合物が１個または２個以上のキラル中心を含有する場合、全部の可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー形態、ならびにラセミ体が包含される。光学活性形態をどのようにして製造するかは当技術で周知であり、例えばラセミ体の分割により、または光学活性出発物質からの合成による。本明細書で製造される本発明による化合物および中間体の製造に使用される方法は全部が本発明の一部であると考える。
【００５２】
本発明の観点から、本発明は本発明による化合物の結晶および多形形態およびプロドラッグの全部包含するものとする。
【００５３】
本明細書で使用されているものとして、「プロドラッグ」の用語は対象に投与された場合、代謝または化学的プロセスによって化学的変換を受け式（Ｉ）で表される化合物またはその塩および／または溶媒和物を生成する医薬先駆体である化合物を表す。プロドラッグにかかわる討議はＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）、Ｖｏｌｕｍｅ１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、ｅｄ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されており、この両方をここに引用して、ここに組入れる。
【００５４】
「塩」の用語は本発明の態様の１種とそのパートナーへの／パートナーからのイオン性粒子を供与または受容することができる酸または塩基分子との間で形成される全部のイオン性化合物を意味する。
【００５５】
医薬上で許容される（すなわち、無毒性で生理学的に許容される）塩は好適であるが、別種の塩もまた、有用である。式（Ｉ）で表される化合物の塩は、例えば式（Ｉ）で表される化合物を適量、例えば等量の酸または塩基と、塩を沈殿させる溶媒または水性媒質中で反応させ、次いで凍結乾燥させることによって形成することができる。
【００５６】
酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書に記載の塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩などを包含する。さらに、塩基性医薬化合物からの医薬上で有用な塩の形成に適するものと一般に考えられている酸は公知である。
【００５７】
「溶媒和物」の用語は溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組合せによって形成される化合物を意味する（溶媒和化）。溶質は本発明の具体例のいずれかであることができ、および溶媒は水または全部の有機溶媒であることができる。
【００５８】
「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００５９】
「アルキル」の用語は炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基を表す（Ｃ１−６アルキルと称することもできる）。これらの基は分枝していてもよく、または分枝していなくてもよい。アルキルの例は、これらに制限されないものとして、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルおよびｓ−ヘキシルを包含する。
【００６０】
さらに、この用語は未置換アルキル基および置換アルキル基の両方を包含するものとし、後者は１個または２個以上の水素原子の代わりにアルキル基に慣用の置換基、好ましくは次の群から選択される置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アミノ、およびニトロを有するアルキル分子を表す。好適な態様において、アルキル基は未置換であるか、またはハロゲンにより置換されている。別の種類の置換基を使用する場合、これは定義に加えられる［すなわち、（アルキル）（アリールオキシ）、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル］。
【００６１】
「アリール」の用語は１個の環に炭素環員６〜１４個、好ましくは６〜１０個を含有する安定な単環状または多環状芳香族分子の全部を表すものとする。これはベンゼン環または１個または２個以上のベンゼン環に縮合し、例えばアントラセン、フェナントレンまたはナフタレン環系を形成しているベンゼン環系、またはヘテロアリール環に縮合しているベンゼン環系を包含する。
【００６２】
フェニル基は「アリール」の好適な意味である。
【００６３】
本明細書で使用されているものとして、「ヘテロアリール」の用語は炭素環形成原子と一緒に１個または２個以上の窒素、硫黄および／または酸素ヘテロ原子を含有する安定な単環状または多環状芳香族基の全部を表す。ヘテロアリール分子は１個の環に５〜１３員、好ましくは５〜１０員を含有する。この用語は少なくとも１個の環が芳香族である多環状環を包含する。さらにまた、この用語はまた、全部の互変形態を包含する。
【００６４】
さらに、この用語は未置換ヘテロアリール基および置換ヘテロアリール基の両方を包含する。１個または２個以上の水素原子がヘテロアリール基に慣用の置換基により置き換えられている場合、好ましくは、置換基は下記群から選択される：ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、シアノ、アミノおよびニトロ。Ｎ−オキシドおよび硫黄オキシドもまた、置換がヘテロ原子の位置でなされている場合、許容される置換基である。好適な態様において、ヘテロアリール基は未置換であるか、またはハロゲンで置換されている。
【００６５】
本明細書で使用されている「ヘテロアリール」基の例はフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ−ビリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ビリジル、ビリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、およびその種々の置換されている基を包含する。
【００６６】
「アリールオキシ」の用語は酸素を経てカプリングしているアリール基を意味するものとする。
【００６７】
「ヘテロアリールオキシ」の用語は酸素を経てカプリングしているヘテロアリール基を意味するものとする。
【００６８】
「アルコキシ」の用語は酸素を経てカプリングしているアルキル基を意味するものとする。
【００６９】
「アルキルチオ」の用語は硫黄を経てカプリングしているアルキル基を意味するものとする。
【００７０】
「ビニレン−アリール」の用語は−ＣＨ＝ＣＨ−ビニル基を経てカプリングしているアリール基を意味するものとする。
【００７１】
「ヘテロ環状アルキル」の用語は４〜７個の環原子、好ましくは５個または６個の環原子の飽和環であって、１個または２個の環員がＯ、ＳおよびＮＲｘからなる群から選択され、残りの原子が炭素である飽和環を意味するものとする（ここで、Ｒｘは水素または慣用の置換基、好ましくはアルキルである）。環中の酸素および／または硫黄原子は隣接していない。ヘテロ環状アルキル環の非制限的例にはピペリジル、ビロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−オキサニル、オキサゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオピラニル、好ましくはモルホリニルがある。
【００７２】
全部の場合に、置換基の名前が相互に順次示されている場合、全部の置換基が指定されている或る位置に存在することを意味する［例えば、（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ６−１０アリールオキシ）、例えば例３０参照］。
【００７３】
一般式（Ｉ）で表される化合物の場合、アルキル置換を分子の或る部分に付加する場合には、当業者によって相当するアルコキシ誘導体を製造することができ、その逆も可能である。さらに、フェニルまたは縮合フェニル基が分子中に存在する場合、当業者の知見に基づきフェニル環に慣用の置換基を有する関連誘導体を製造することができる。慣用の置換基は一般に、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシである。本発明のもう一つの態様において、本発明による化合物は医薬活性剤として使用される。本発明のさらにもう一つの態様は本発明による化合物をプロテインキナーゼ活性の阻害に、好ましくは癌などの細胞増殖性疾病；炎症性痛みおよび神経障害性痛みなどの痛み；炎症；心臓肥大などの心臓血管系疾病；およびＨＩＶを包含するウイルス感染などの感染性疾病の群から選択される疾病の予防および／または処置に有用な医薬組成物の調製に使用することに関する。
【００７４】
本発明の別の態様は、本発明による化合物を各対象に投与することを含むプロテインキナーゼ活性の阻害方法、好ましくは癌などの細胞増殖性疾病；炎症性痛みおよび神経障害性痛みなどの痛み；炎症；心臓肥大などの心臓血管系疾病；およびＨＩＶを包含するウイルス感染などの感染性疾病の群から選択される疾病の予防および／または処置方法に関する。
【００７５】
本発明のこれらの態様の或る具体例において、予防および／または処置する疾病は、このような予防および／または処置を必要とする患者などの各対象に見出すことができる。「各対象」の用語は多細胞有機体、例えば霊長類を含む哺乳動物などの動物を意味する。ヒトなどの霊長類に加え、種々の別種の哺乳動物もまた、１種または２種以上の本発明による化合物を使用する方法に従い処置することができる。例えば、これらに制限されないものとして、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット，ネズミまたは別種のウシ類、鳥類、ウマ類、イヌ類、ネコ類またはマウス類を包含する別種の哺乳動物に使用することができる。これらの態様の特定の具体例の一つにおいて、各対象はヒトである。
【００７６】
本発明のもう一つの主題は、１種または２種以上の慣用の調剤補助物質とともに１種または２種以上の一般式（Ｉ）で表される化合物を活性成分として含有する医薬組成物を提供することにある。明白なように、もう一つの主題はこのような組成物の調製に一般式（Ｉ）で表される化合物を使用することにある。適用できる補助物質は医薬組成物の調製に一般的に使用される物質、例えば担体、希釈剤、ベヒクル、着色剤、風味付与剤、安定剤、界面活性剤、持続放出組成物調製用の担体などがある。追加の詳細は次の文献に見出すことができる：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ    Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｉｏｎａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０，Ｖｏｌｕｍｅ  ５，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２５．２）。心臓血管系障害および細胞増殖性障害、ウイルス感染などの疾病におけるＣＤＫ９の役割は、Ｓｈｕｄｏｎｇ  Ｗａｎｇ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｍ．Ｆｉｓｃｈｅｒにより詳細に開示されている（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２９，６，２００８，３０２−３１３）。これらの事実を考慮し、本発明の或る具体例またはそれらの医薬上で許容される塩および溶媒和物は、癌などの細胞増殖性疾病；炎症性痛みおよび神経障害性痛みなどの痛み；炎症；心臓肥大などの心臓血管系疾病；およびＨＩＶを包含するウイルス感染などの感染性疾病の群から選択される疾病の予防方法および／または処置用の医薬組成物の調製に使用することができる。さらに、Ｂｅｒｔ  Ｍ．ＫｌｅｂｌおよびＡｘｅｌ  Ｃｈｏｉｄａｓによる最近の論文（Ｆｕｔｕｒｅ  Ｖｉｒｏｌ．１、３、２００６、３１７−３３０）は、ＨＩＶウイルスの増殖におけるＣＤＫ９の機能を記載している。
【００７７】
従って、本発明のもう一つの態様において、ヒトを含む哺乳動物における日和見疾病を包含する感染性疾病の予防および／または処置方法が提供される。この方法は日和見疾病を包含する上記感染性疾病の予防および／または処置に有効な量の少なくとも１種の本発明による化合物を哺乳動物に投与することを含む。この方法の特別の具体例において、日和見疾病を包含する感染性疾病はウイルス誘発感染性疾病を包含する。日和見疾病を包含する感染性疾病はウイルス誘発感染性疾病はレトロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビビウイルス、および／またはアデノウイルスによって引き起こされる。この方法の追加の特定の具体例において、レトロウイルスはレンチウイルスまたはオンコレトロウイルスから選択され、或る具体例において、レンチウイルスはＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＦＩＶ、ＢＩＶ、ＳＩＶｓ、ＳＨＩＶ、ＣＡＥＶ、ＶＭＶまたはＥＩＡＶからなる群から選択され、或る具体例において、レンチウイルスがＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２である場合、またはオンコレトロウイルスがＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−ＩＩまたはＢＬＶからなる群から選択される場合を包含する。この方法の追加の特定の具体例において、ヘパドナウイルスはＨＢＶ、ＧＳＨＶまたはＷＨＶから選択され、或る具体例において、ヘパドナウイルスがＨＢＶである場合、またはヘルペスウイルスがＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＥＢＶ、ＶＺＶ、ＨＣＭＶまたはＨＨＶ−８からなる群から選択される場合を包含し、或る具体例では、ヘルペスウイルスがＨＣＭＶである場合、またはフラビビウイルスがＨＣＶ、Ｗｅｓｔ  ＮｉｌｅまたはＹｅｌｌｏｗ  Ｆｅｖｅｒから選択される場合が包含される。好ましくは、この態様の特定の具体例において、感染性疾病はＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２により発症される。
【００７８】
本明細書で使用されているものとして、「細胞増殖性疾病」の用語は細胞成長、分化または増殖過程が影響を受ける疾病または障害を包含する。本明細書で使用されているものとして、「細胞成長、分化または増殖過程」は細胞がその数、サイズまたは内容の点で増加する過程、細胞が別の細胞の特徴の特定のセット（ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｓｅｔ  ｏｆ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ）とは相違する特徴の特定のセットを発現する過程、または細胞が近接して移動するか、または特定の場所または刺激からさらに移動する過程である。細胞成長、分化または増殖過程はアミノ酸の輸送および分解、ならびにその他の細胞の代謝過程を包含する。細胞増殖障害は異常に規則化された細胞成長、分化、増殖または移動によるものと特徴付けることができる。細胞増殖障害は腫瘍形成疾病または障害を包含する。本明細書で使用されているものとして、「腫瘍形成疾病または障害」は、腫瘍の形成または腫瘍形成傾向をもたらすことができる異常に規則化された細胞成長、分化、増殖または移動を特徴とする疾病または障害を包含する。本明細書で使用されているものとして、「腫瘍」は良性または悪性の組織塊状物を包含する。細胞成長または増殖障害の例は、これらに制限されないものとして、腫瘍、癌、自己免疫性疾病、ウイルス性疾病、カビ性疾病、神経変質性障害および心臓血管系疾病を包含する。
【００７９】
前記したように、本発明の或る具体例において、本発明による化合物は癌を包含する細胞増殖の予防および／または処置用医薬活性剤である。従って、これらの化合物はヒトを含む哺乳動物における細胞増殖性疾病を包含する細胞増殖性疾病の予防および／または処置用医薬組成物の製造に使用することができる。
【００８０】
本発明による化合物はまた、癌の化学予防剤として有用であることができる。化学予防は変異促進性事象の発現を阻止するか、または前悪性腫瘍細胞の進行を阻止することによって、例えばすでに不充分に被患している腫瘍の成長を阻止することによって、または腫瘍再発を阻止することによって侵襲性癌の発現を抑制することであると定義される。本明細書に記載の化合物はまた、腫瘍の新脈管形成、転移および誘発性アポトーシスの抑制に有用であることができる。
【００８１】
ＣＤＫ９は心臓肥大に包含されることが知られている（Ｓａｎｏ  ＆  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００４、９５、８６７）。ＣＤＫ９の病態生理学的レベルへの活性化はミトコンドリアタンパク質をコードする核およびミトコンドリア遺伝子の転写に必須の補助活性化体であるＰＧＣ−１の抑制を経てミトコンドリア機能不全、アポトーシスおよび心不全を導き（Ｓａｎｏ等、ＥＭＢＯ  Ｊ．２００４、２３、３５５９−３５６９）、従ってＣＤＫ９活性の封鎖は心臓肥大の処置における助けとなるものと期待される受け入れられている候補者である。心臓肥大は増大された生体力学的ストレスを課す種々の偶発的または本質的刺激に対する心臓の応答である。肥大は心臓壁緊張を偶発的に正常化することができるが、被患している患者に対する突然死または公然の心不全までの進行を伴う好ましくない結果および脅威を付随する。ヒト患者および動物モデルにおける研究から蓄積された証拠は、大部分の場合、心臓肥大は機械的負荷における変化に対する補償的応答ではなく、むしろ不適合プロセスであることを示唆している。心臓肥大、または心筋（心筋層）の肥厚は心臓に対する増大されたストレスに応答して生じる。これは代表的に、心室として知られている心臓の底部房の一つを包含する。右心室は肺に血液を押出し、および左心室は血液を身体に押出す。心臓肥大の最も一般的な原因は肺または身体のどちらかにおける血圧の増大に関連する。増大した血圧に対抗して血液を押出す余分の作業は経過時間にわたる心室の肥厚を引き起こし、同一の経路で身体筋肉は全体としてウエイトリフティングに対する応答を増大する。
【００８２】
特定の具体例において、本発明による化合物はヒトなどの哺乳動物におけるこのような病気を包含する下記群から選択される心臓血管系疾病の予防および／または処置に使用することができる：心臓肥大、成人先天性心臓病、動脈瘤、アンギナ、狭心症、不整脈、心臓血管系疾病防止、心筋症、先天性心不全、心筋梗塞、肺高血圧症、肥厚成長、再狭窄、狭窄症、血栓症および動脈硬化症。
【００８３】
本発明の或る具体例において、本発明による化合物はまた、哺乳動物における痛みを包含する１種または２種以上の種々のタイプの傷みの処置に使用することができる。このような特定の具体例において、このような痛みは炎症性痛みおよび／または神経障害性痛みを含む。一般に、痛みはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ（ＩＡＳＰ）に従えば、急性または慢性の組織損傷に付随する不快な知覚および感情体験であると定義され、またはこのような損傷の用語で表される。詳細には、痛みは急性または慢性の痛みとして生じることができる。
【００８４】
別の付属群の痛みである炎症性痛みは急性の痛み、ならびに慢性の痛みとして生じることができる。組織およびニューロンの損傷がありうる結果として、炎症性痛みはこのような炎症性痛みに引続いて長期持続性の慢性の神経障害性痛み作用にまで発展することがある。一例として、炎症メディエーター（例えば、ＴＮＦｃｃなどのサイトカイン、プロスタグランジン、サブスタンスＰ、ブラジキニン、プリン、ヒスタミンおよびセロトニン）のような有毒な刺激により媒介される。これらは組織損傷、疾病または炎症およびその他の有毒な刺激（例えば、熱、機械または化学的刺激）の後に放出される。さらに、サイトカインおよび成長因子はニューロン表現型および機能に影響を及ぼすことができる（Ｂｅｓｓｏｎ  Ｊ．Ｍ．、Ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｐａｉｎ、Ｌａｎｃｅｔ、１９９９、３５３（９１６４）、１６１０−１６１５）。これらのメディエーターは組織の末梢全体に分布している侵害受容器（知覚受容器）によって検出される。この侵害受容器は、持続すると組織を損傷する有毒な刺激（例えば、熱、機械または化学的刺激）に対し感受性である（Ｋｏｌｔｚｅｎｂｕｒｇ  Ｍ．、Ｎｅｕｒａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｎｏｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐａｉｎ、Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ、２０００、１６（３  Ｓｕｐｐｌ．）、１３１−１３８）。Ｃ−侵害受容器と称される特定の種類の侵害受容器は或るレベルの機械的または熱的刺激に応答しないが、炎症のみの存在で活性化される種類の「サイレント」侵害受容器を表す。
【００８５】
神経障害性（または神経原性）痛みは末梢または中枢神経の機能不全の結果として生じ、原因および場所の点で相違している種々の症状を包含する。一般に、神経障害性痛みの原因は多様であるが、末梢神経または中枢経路の要素に対する損傷の共通症状を共有する。理論に拘束されないものとして、神経障害性痛みの因果因子は代謝性、ウイルス性または機械的神経損傷であることができる。神経障害性痛みは、末梢神経系、ＣＮＳまたはその両方における異常な体性感覚過程によって保持されるものと信じられる。神経障害性痛みは侵害受容器の刺激に直接に連結しないが、その代わりに、例えば脊髄の灰色物質（背面角）（ｄｏｒｓａｌ  ｈｏｒｎ）のシナプス後部ニューロン上におけるグルタメートレセプターの過剰感作から生じるものと考えられる。神経障害性痛みは糖尿病および疱疹後神経痛（帯状疱疹）における神経変質などの状態に付随する。神経障害性痛み状態は多くの疾病および症状、例えば糖尿病、ＡＩＤＳ、多発性硬化症、切断後の断端および模型の痛み、癌関連神経障害、疱疹後神経痛、外傷性神経損傷、虚血性神経障害、神経圧迫、発作および脊髄損傷を包含する多くの疾病および状態の結果である。
【００８６】
要約すると、利用できる鎮痛性医薬は多くの場合、不充分な痛みの軽減をもたらすのみである。三環系抗うつ剤および数種の鎮痙性医薬、例えばガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎｅ）、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）およびカルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）は或る種の患者に有効であるが、これらの状態の処置に効果的な医薬に広く満たされていない要求が存在する。結論として、１種または２種以上のあらゆるタイプの傷み、特に慢性の炎症性および／または神経障害性痛みの安全で、かつ効果的な処置方法に対し高い満たされていない要求が存在する。
【００８７】
本明細書で使用されているものとして、「痛み」の用語は一般に、あらゆるタイプの傷みおよび急性の痛み、慢性の痛み、炎症性痛みおよび神経障害性痛みなどの広く包含するタイプの痛みに関連する。
【００８８】
本発明の態様の一つは、本明細書で引用されているタイプの痛みを包含するあらゆるタイプの傷みの１種または２種以上を処置するための方法および組成物に関し、この方法は有効量の少なくとも１種の本発明による化合物を、それを必要とする対象に投与することを含み、このような対象はヒトなどの哺乳動物を包含する。
【００８９】
別の態様において、本発明は少なくとも１種の医薬上で許容される担体、賦形剤および／または希釈剤とともに、ＣＤＫの抑制以外の作用メカニズムを有する鎮痛剤と組合わせて、少なくとも１種の本発明による化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。
【００９０】
本発明の或る具体例において、本発明による化合物は炎症性疾病の予防および／または処置用の医薬活性剤である。従って、これらの化合物はヒトを包含する哺乳動物における炎症および炎症性疾病の予防および／または処置用の医薬組成物の調製に使用することができる。
【００９１】
炎症性疾病は、臓器侵害による感染から、または下記リストに示されているような刺激性、外傷性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性または特発性原因から生じることがある感染性または非感染性炎症状態から発症することができる：
【００９２】
Ｉ．      急性感染
Ａ．ウイルス  Ｂ、細菌
ＩＩ．    非感染原因
ＩＩＩ．  慢性（肉芽腫性）疾病
Ａ．細菌              Ｂ．スピロヘータ
Ｃ．真菌（カビ）      Ｄ．  特発性
ＩＶ．    アレルギー性、免疫性および特発性障害
Ａ．過敏反応
Ｂ．免疫性および特発性障害
Ｖ．      多様な炎症状態
Ａ．寄生体感染
Ｂ．吸入抗原原因        −急性（熱的）損傷
−花粉および吸入抗原
−発がん性物質
Ｃ．放射線性損傷        −放射線壊死
【００９３】
さらにもう一つの特定の具体例において、上記炎症は、好ましくはサイトカイン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８によって媒介される。
【実施例】
【００９４】
Ａ）化合物の合成
Ａ１）一般的合成スキーム
本発明による４，６−ジ置換ピリミジンの誘導体の合成は第一工程におけるスズキ反応に従うピリミジン環のアミノ化または逆の順序の反応工程を包含するスキーム１に示されている一般的合成順序に従い行うと好ましい。
【化８】
0005857211.tif 000009
【００９５】
ピリミジン環へのアミン分子の導入は公知方法によって行うことができる（Ｊ．Ｅ．Ａｒｒｏｗｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９，３２（３），５６２−５６８；Ｊ．Ｒ．Ｐｏｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，１２（１２），１５９５−１５９８）。一例として、スキーム１に概略が示されているように、アミノ化は等量の４，６−ジ置換ピリミジンとアミノ化合物とを極性溶媒中で有機塩基または有機酸または無機酸の存在下に５０〜１２０℃の範囲の温度で反応させることによって行う。好ましくは、極性溶媒はＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）または低級アルコール、例えばイソプロパノールまたはブタノールであり、有機塩基はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチル−ピペリジンまたはＮＥｔ３から選択され、酸は例えば、ＨＣＬ、Ｈ２ＳＯ４、ＣＨ３ＣＯＯＨから選択することができ、および反応は６０〜１１０℃の範囲、好ましくは７０〜１００℃の範囲で行う。反応温度がアミノ化合物の反応性に依存することは理解されるべきである。反応性か低いアミノ化合物の場合、８０〜１１０℃の範囲の反応温度が好適であり、これらの場合、イソプロパノール、ブタノールまたはＮＭＰなどのより高い沸点を有する溶媒が所望の化合物を良好な収率でもたらす。
【００９６】
スキーム１に概略が示されているとおり、ピリミジン骨格中へのＲ１の導入は、６０〜１１０℃の範囲の温度、好ましくは７０〜１００℃の範囲の温度、さらに好ましくは７５〜９０℃の範囲の温度におけるスズキカプリングを経て行うと好ましい（Ｉ．Ｍｉｎｏｒｕ，Ｋ．Ｍａｃｈｉｋｏ，Ｔ．ｍａｓａｎａｏ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８４，９３６−９３８；Ｊ．  Ｐ．Ｗｏｌｆｅ，Ｒ．Ａ．Ｓｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ｈ．Ｙａｎｇ  ａｎｄ  Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９９，１２１，９５５０−９５６１）。
【００９７】
この反応はＤＭＥ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサンまたはメタノールなどの有機溶媒中で行うか、またはこの反応は有機溶媒と水との混合物、例えばＤＭＦ／水、ＤＭＥ／水またはＴＨＦ／水中で、塩基、例えばＮａＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＴｌＯＨ、ＮａＯＭｅ、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＮＥｔ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＴｌ２ＣＯ３の存在下に、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）｛［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムＩＩ｝、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４または触媒／リガンド系、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−ビフェニルまたはＰｄ（ＯＡｃ）２／トリス（２，４，６−トリメトキシフェニル）ホスフィンの存在下に行われる。
【００９８】
この反応に使用されるＲ１含有ホウ素化合物は、Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ１Ｂ（ＯＰｒｉ）２または
【化９】
0005857211.tif 000010
からなる群から選択される。
【００９９】
上記化学はどちらかの順序で行うことができ、また追加の誘導体化をアミノ化およびその前の／引続くスズキクロスカプリングの後に行うことができる。その他の適当な方法は、出発物質および中間体の製造方法として化学の当業者にとって明白である。保護基が使用されている場合、任意に脱保護工程を当業者にとって公知の一般的脱保護反応に従い行うことができる。
【０１００】
本発明の或る具体例の製造において、下記反応スキーム（スキーム２）が使用される。製造される化合物において、−ＮＨＳＯ２Ｒ２はＷの意味を表す。
【化１０】
0005857211.tif 000011
【０１０１】
ＰＧは保護基を表す。適当な保護基の選択は必須であるが、当業者にとって周知である。Ｘは脱離性基を表し、適用される保護基に応じてハロゲン、メシルオキシ、トリフルオロメシルオキシまたはヒドロキシ基の全部であることができる。Ｒ２は任意に置換されていてもよいアルキル、アリールまたはヘテロアリール基のいずれかを表す。その他の基は上記定義のとおりである。この反応経路は脱保護化後のアシル化工程を包含し、この工程は好ましくは、ピリジン中で０〜４０℃の範囲の温度においてスルホニルクロライドにより行うことができる。ジハロピリジンのアミノ化およびスズキ条件は前記と同一である。還元剤は当業者にとって周知であるか、またはＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｏｘｉｄｉｚｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ（２００３）に記載されているニトロ基のアミノ基への還元に適用することができる全部の還元剤、好ましくはＨ２／Ｐｔ、Ｈ２／Ｐｄ、Ｈ２／ラネイ−Ｎｉ、Ｎ２Ｈ４−任意の触媒（Ｐｔ、Ｐｄまたはラネイ−Ｎｉ）、Ｓｎ、Ｆｅ、Ｚｎ、ＳｎＣｌ２またはジチオン酸ナトリウムを意味する。溶媒は好ましくは、塩基性、中性または酸性条件下に２０〜１２０℃の範囲の温度において、水、アルコール（全部のタイプ）または酢酸である。
【０１０２】
さらに、本発明による化合物Ｈ２Ｎ−Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ（式中、Ｗは−ＮＨＳＯ２Ｒ２である）は下記のとおりにして製造することができる（スキーム３）：
【化１１】
0005857211.tif 000012
【０１０３】
別法として、本発明による化合物Ｈ２Ｎ−Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ（式中、Ｗは（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）の基である）は下記のとおりにして製造することができる（スキーム４）：
【化１２】
0005857211.tif 000013
【０１０４】
ＡｒはーＮＨ−と一緒になってヘテロアリール基を表し、この基は少なくとも１個のＮ−原子を含有する。問題のヘテロアリール基は環内で部分的に酸性のＮＨ官能性基を有する。この場合、第一工程は部分的に酸性のＮＨ含有ヘテロ芳香族または縮合へテロ芳香族環系のアルキル化を包含する。この工程は非プロトン乾燥溶媒、好ましくはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−エチルホルムアミド、ジオキサン、ベンゼン、トルエンまたはアセトニトリル中で０〜８０℃の範囲の温度においてあらゆる有機または無機塩基、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン、ＤＢＵ、ジアルキル−アニリン、ＤＭＡＰ、アルカリ−カーボネート、アルカリ−ヒドロカーボネート、アルカリ−ヒドロオキシド、アルカリ−ヒドリド、アルカリ−アルコキシドの存在下に行うことができる。その他の基および条件は前記記載のとおりである。
【０１０５】
別法として、本発明による化合物Ｈ２Ｎ−Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ（特に、Ｗが（ｇ）の基である場合）はスキーム５に記載のとおりに合成することができる：
【化１３】
0005857211.tif 000014
【０１０６】
スキーム５において、Ｒ３はアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリールまたはアミノヘテロアリールを表す。アルデヒド化合物は、有機溶媒、好ましくはあらゆるアルコール、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリル中において反応中に生成される水の分離装置または或る種の水捕獲物質を用い第一アミノ誘導体と縮合させることができる。適用する反応温度は５０〜１２０℃の範囲である。さらにまた、追加の酸触媒、例えば有機酸または無機酸、好ましくはベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸、リン酸または硝酸を使用することができる。次いで、生成したイミンをアルコール中で２０〜８５℃の範囲の温度において水素化ホウ素アルカリ、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムにより第二アミンに還元することができる。
【０１０７】
この反応において、使用する第一アミン（この化合物はＲ３がアミノアルキル、アミノアリールまたはアミノヘテロアリールを表す場合はヒドラジン型化合物であることができ、またはＲ３がアルコキシ、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシを表す場合はヒドロキシルアミン型化合物であることができる）の品質は実際的に制限されない（ただし、極端な立体障害を生じる場合は除く）。このことは、Ｒ３の意味が何故に広く特許請求されているかの理由である。
【０１０８】
Ａ２）特定の化合物の製造
（例１）
（Ｎ−［３−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル｝−メタンスルホンアミド）
工程１：
【化１４】
0005857211.tif 000015
【０１０９】
３−Ｎ−ニトロ−ベンジルアミン塩酸塩５．０ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）を無水ピリジン５０ｃｍ３に溶解し、混合物を氷浴中で０℃に冷却した。メタンスルホニルクロライド２．６１ｃｍ３（３．８６４ｇ、３４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で２時間にわたり攪拌し、次いで室温で一夜かけて攪拌した。減圧下に蒸発させ、０．５Ｎ  ＨＣｌ１５０ｃｍ３を添加した。この懸濁液を酢酸エチル７０−７０ｃｍ３により３回、抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、活性炭で脱色し、次いで蒸発乾燥させた。この方法は淡オレンジ色油状物（約６ｇ）を生成した。生成物はさらに精製することなく次の工程で直接に使用した。
【０１１０】
工程２：
【化１５】
0005857211.tif 000016
【０１１１】
Ｎ−（３−Ｎ−ニトロ−ベンジル）−メタンスルホンアミド６．１０４ｇ（工程１で得られた、２６．５ｍｍｏｌ）をメチルアルコールとジクロロメタンとの１：１混合物１００ｃｍ３に溶解し、Ｐｄ触媒（活性炭上１０％Ｐｄ）１ｇを添加した。混合物をＴＬＣが反応の完了を示すまで、Ｈ２雰囲気中で室温において大気圧下に激しく攪拌した。触媒を濾去し、濾液を蒸発乾燥させた。残留する黄色固形物（約５ｇ）はさらに精製することなく次の工程で直接に使用した。
【０１１２】
工程３：
【化１６】
0005857211.tif 000017
【０１１３】
Ｎ−（３−アミノ−ベンジル）−メタンスルホンアミド５．３０９ｇ（工程２で得られた、２６．５ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピリミジン４．７３９ｇ（３１．８１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール１２０ｃｍ３に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン６．９３ｃｍ３（５．１４０ｇ、３９．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４日間にわたり還流させた。反応混合物を室温まで冷却させ、沈殿した化合物を濾取した。淡黄色生成物をジエチルエーテルで充分に洗浄し、空気乾燥させた。Ｎ−［３−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−メタンスルホンアミド３．６１２ｇを９８％より高い純度および４４％の収率で得た。分析結果および化合物同定については表１参照。この化合物は例２〜３２および７５の製造における出発物質として使用した。
【０１１４】
（例２）
（Ｎ−｛３−［６−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド）
【化１７】
0005857211.tif 000018
【０１１５】
Ｎ−［３−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−メタンスルホンアミド２１９ｍｇ（例１で製造）（０．７０ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン３０ｃｍ３に懸濁し、およびフラスコをアルゴンで適当に満たした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｏ］５８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間にわたり攪拌した。次いで、２−ベンジルオキシフェニル−ボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）２２８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、無水Ｎａ２ＣＯ３  ３１８ｍｇ（３ｍｍｏｌ）および水６ｍｌを添加した。穏やかなアルゴン流を適用しながら、混合物を一夜かけて還流させた。反応混合物を１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４溶液８０ｃｍ３に注ぎ入れ、酢酸エチル５０−５０ｃｍ３により３回、抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、活性炭で脱色し、次いで蒸発乾燥させた。残留する固形物を最低量のアセトニトリルから再結晶させ、空気乾燥させ、所望の生成物（１２７ｍｇ、収率４０％）を得た。分析結果および化合物同定については表１参照。
【０１１６】
（例３〜３２および７５）
化合物は対応するボロン酸および反応時間（ＴＬＣが反応の完了を示すまで）を使用し、例２に記載の方法と同一の方法に従い製造した。収率は１５〜７０％であり、いくつかの場合、生成物の精製にカラムクロマトグラフィを使用した。分析結果および化合物同定については表１参照。
【０１１７】
（例３３）
（Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−メタンスルホンアミド）
工程１：
【化１８】
0005857211.tif 000019
【０１１８】
４−Ｎ−ベンジルアミン塩酸塩５．０ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）を無水ピリジン５０ｃｍ３に溶解し、混合物を氷浴中で０℃に冷却した。メタンスルホニルクロライド２．６１ｃｍ３（３．８６４ｇ、３４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で２時間にわたり攪拌し、次いで室温で一夜かけて攪拌した。減圧下に蒸発させ、０．５Ｎ  ＨＣｌ  １５０ｍｌを添加した。この懸濁液を酢酸エチル７０ｃｍ３により３回、抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、活性炭で脱色し、次いで蒸発乾燥させた。この方法は淡オレンジ色固形物（約６ｇ）を生成した。生成物はさらに精製することなく次の工程で直接に使用した。
【０１１９】
工程２：
【化１９】
0005857211.tif 000020
【０１２０】
Ｎ−（４−ニトロ−ベンジル）−メタンスルホンアミド６．１０４ｇ（工程１で得られた、２６．５ｍｍｏｌ）をメチルアルコールとジクロロメタンとの１：１混合物１００ｃｍ３に溶解し、Ｐｄ触媒（活性炭上１０％Ｐｄ）１ｇを添加した。混合物をＴＬＣが反応の完了を示すまで、Ｈ２雰囲気中で室温において大気圧下に激しく攪拌した。触媒を濾去し、濾液を蒸発乾燥させた。残留するオフホワイト色固形物（約５ｇ）はさらに精製することなく次の工程で直接に使用した。
【０１２１】
工程３：
【化２０】
0005857211.tif 000021
【０１２２】
Ｎ−（４−アミノ−ベンジル）−メタンスルホンアミド５．３０９ｇ（工程２で得られた、２６．５ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピリミジン４．７３９ｇ（３１．８１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール１２０ｃｍ３に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン６．９３ｃｍ３（５．１４０ｇ、３９．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４日間にわたり還流させた。反応混合物を室温まで冷却させ、沈殿した化合物を濾取した。淡黄色生成物をジエチルエーテルで充分に洗浄し、空気乾燥させた。Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−メタンスルホンアミド３．８１３ｇを９８％より高い純度および４６％の総合収率で得た。分析結果および化合物同定については表１参照。この化合物は例３４〜５８および７６の製造における出発物質として使用した。
【０１２３】
（例３４）
（Ｎ−｛４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド）
【化２１】
0005857211.tif 000022
【０１２４】
Ｎ−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−メタンスルホンアミド２１９ｍｇ（例３３で製造）（０．７０ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン３０ｃｍ３に懸濁し、およびフラスコをアルゴンで適当に満たした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｏ］５８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間にわたり攪拌した。次いで、２−メトキシフェニル−ボロン酸１５２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、無水Ｎａ２ＣＯ３  ３１８ｍｇ（３ｍｍｏｌ）および水６ｍｌを添加した。穏やかなアルゴン流を適用しながら、混合物を一夜かけて還流させた。反応混合物を１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４溶液８０ｃｍ３に注ぎ入れ、酢酸エチル５０−５０ｃｍ３により３回、抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、活性炭で脱色し、次いで蒸発乾燥させた。残留する固形物を最低量のアセトニトリルから再結晶させ、空気乾燥させ、所望の生成物（１７３ｍｇ、収率４５％）を得た。分析結果および化合物同定については表１参照。
【０１２５】
（例３５〜５８および７６）
化合物は対応するボロン酸および反応時間（ＴＬＣが反応の完了を示すまで）を使用し、例３３に記載の方法と同一の方法に従い製造した。収率は１５〜７０％であり、いくつかの場合、生成物の精製にカラムクロマトグラフィを使用した。分析結果および化合物同定については表１参照。
【０１２６】
（例５９）
（（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−アミン）
工程１：
【化２２】
0005857211.tif 000023
【０１２７】
３−ニトロベンズアルデヒド６．０４５ｇ（４００ｍｍｏｌ）をトルエン１００ｃｍ３に溶解し、２−アミノベンズイミダゾール５．３２６ｇ（４０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホンアミド１０ｍｇを添加した。反応混合物をディーン−スターク捕獲管を用いて一夜かけて還流させた。室温まで冷却後、沈殿した固形物を濾取し、トルエンで洗浄し、次いで空気乾燥させた。収量：９．３７ｇ（８８％）、黄色粉末。生成物はさらに精製することなく次の工程で直接に使用した。
【０１２８】
工程２：
【化２３】
0005857211.tif 000024
【０１２９】
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−ニトロ−ベンジリデン）−アミン９．３１９ｇ（工程１で得られた、１．３５ｍｍｏｌ）をエチルアルコール３５０ｃｍ３に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１．５１３ｇ（４０ｍｍｏｌ）を少しづつ添加した。反応混合物を４０〜５０℃で６時間にわたり攪拌した。次いで、混合物を減圧下に蒸発させ、水２００ｃｍ３を添加し、次いで酢酸エチル３ｘ１００ｃｍ３により抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、活性炭で脱色し、次いで蒸発乾燥させた。残留する固形物を最低量のアセトニトリルから再結晶させ、空気乾燥させ、所望の生成物をオフホワイト色固形物として得た。収量：８．１５ｇ（８７％）。保持時間：０．４６−２．２１−２．４３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６９（Ｍ−Ｈ）−＝２６７；１ＨＮＭＲ（ＣＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１０．９３（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３０】
工程３：
【化２４】
0005857211.tif 000025
【０１３１】
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−ニトロ−ベンジル）−アミン８．０４８ｇ（工程２で得られた、３０ｍｍｏｌ）をエチルアルコール１５０ｃｍ３に溶解し、ＳｎＣｌ２ジハイドレート２７．０７６ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を少しづつ添加した。反応混合物を６時間にわたり還流させた。次いで、混合物を減圧下に蒸発させ、２Ｎ  ＮａＯＨ  ２００ｃｍ３および酢酸エチル１５０ｃｍ３を添加し、氷浴中で冷却しながら、３０分間、激しく攪拌した。沈殿した固形物をブーフナーロート上で濾取し、酢酸エチルで充分に洗浄した。濾液を分離し、酢酸エチル１００−１００ｃｍ３でさらに３回、抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、活性炭で脱色し、次いで蒸発乾燥させた。残留する固形物を最低量のアセトニトリルから再結晶させ、空気乾燥させ、所望の生成物をオフホワイト色固形物として得た。収量：４．７８ｇ（６７％）。保持時間：０．４５−１．５６分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３９（Ｍ−Ｈ）−＝２３７；１ＨＮＭＲ（ＣＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１０．９７（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｂｓ，２Ｈ）、６．９７−６．７８（ｍ，４Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３２】
工程４
【化２５】
0005857211.tif 000026
【０１３３】
（３−アミノ−ベンジル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン２．５００ｇ（工程３で得られた、１０．５０ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピリミジン１．８７９ｇ（１２．６１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール１００ｃｍ３に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン２．６４ｃｍ３（１．９５６ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４日間にわたり還流させた。次いで、混合物を減圧下に蒸発させ、水１００ｃｍ３を添加し、次いで酢酸エチル３ｘ７０ｃｍ３で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、帯黄色油状物を得た。この残留物を最低量のアセトニトリルから再結晶させ、ジエチルエーテルで洗浄し、所望の生成物をオフホワイト色固形物として得た。収量：３．１１ｇ（８５％）。分析結果および化合物同定については表１参照。この化合物は例６０〜６２、７７および７８の製造に出発物質として使用した。
【０１３４】
（例６０）
（（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−アミン）
【化２６】
0005857211.tif 000027
【０１３５】
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−アミン２４６ｍｇ（例５９で製造）（０．７０ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン３０ｃｍ３に懸濁し、およびフラスコをアルゴンで適当に満たした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｏ］５８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間にわたり攪拌した。次いで、２−メトキシフェニル−ボロン酸１５２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、無水Ｎａ２ＣＯ３  ３１８ｍｇ（３ｍｍｏｌ）および水６ｍｌを添加した。穏やかなアルゴン流を適用しながら、混合物を一夜かけて還流させた。反応混合物を１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４溶液８０ｃｍ３に注ぎ入れ、酢酸エチル５０−５０ｃｍ３により３回、抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、活性炭で脱色し、次いで蒸発乾燥させた。残留する固形物を最低量のアセトニトリルから再結晶させ、空気乾燥させ、所望の生成物（１４８ｍｇ、収率５０％）を得た。分析結果および化合物同定については表１参照。
【０１３６】
（例６１〜６２、７７および７８）
化合物は対応するボロン酸および反応時間（ＴＬＣが反応の完了を示すまで）を使用し、例６０に記載の方法と同一の方法に従い製造した。収率は５０〜７０％である。分析結果および化合物同定については表１参照。
【０１３７】
（例６３）
（（３−ニトロベンジル−１−イルメチル−フェニル）−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン）
工程１：
【化２７】
0005857211.tif 000028
【０１３８】
Ｎ−ニトロベンジル−クロライド３．４３２ｇ（２０ｍｍｏｌ）をベンズイミダゾール２．３６３ｇ（２０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ５０ｃｍ３中のＮａＨ（鉱油中６０％）  １．０００ｇ（２５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃において少しづつ添加した。反応混合物を室温でさらに３時間にわたり攪拌した。混合物を次いで、減圧下に蒸発させ、水１００ｃｍ３を添加し、次いで酢酸エチル３ｘ７０ｃｍ３により抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発乾燥させ、帯黄色油状物を得た。残留物を最低量のアセトニトリルから再結晶させ、酢酸エチルで洗浄し、所望の生成物をオフホワイト色固形物として得た。収量：３．３１ｇ（６５％）。保持時間：２．４４分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５４；１ＨＮＭＲ（ＣＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）。
【０１３９】
工程２：
【化２８】
0005857211.tif 000029
【０１４０】
１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール３．２０６ｇ（工程１で得られた、１２．６６ｍｍｏｌ）をエチルアルコール１５０ｃｍ３に溶解し、ＳｎＣｌ２ジハイドレート１１．４２５ｇ（５０．６４ｍｍｏｌ）を少しづつ添加した。反応混合物を６時間にわたり還流させた。次いで、混合物を減圧下に蒸発させ、２Ｎ  ＮａＯＨ  １００ｃｍ３および酢酸エチル７０ｃｍ３を添加し、氷浴中で冷却しながら、３０分間にわたり激しく攪拌した。沈殿した固形物をブーフナーロート上で濾取し、酢酸エチルで充分に洗浄した。濾液を分離し、酢酸エチル７０−７０ｃｍ３でさらに３回、抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、活性炭で脱色し、次いで蒸発乾燥させた。残留する固形物を最低量のアセトニトリルから再結晶させ、空気乾燥させ、所望の生成物をオフホワイト色固形物として得た。収量：２．３７ｇ（８４％）。保持時間：０．４５−１．５３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２４；１ＨＮＭＲ（ＣＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６−６．３９（ｍ，３Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）。
【０１４１】
工程３
【化２９】
0005857211.tif 000030
【０１４２】
３−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−フェニルアミン１．４５１ｇ（工程２で得られた、６．５ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピリミジン１．１６２ｇ（７．８ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール７０ｃｍ３に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン１．６４ｃｍ３（１．２１５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５日間にわたり還流させた。次いで、混合物を減圧下に蒸発させ、水１００ｃｍ３を添加し、次いで酢酸エチル３ｘ７０ｃｍ３で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、帯黄色油状物を得た。この残留物を最低量のアセトニトリルから再結晶させ、ジエチルエーテルで洗浄し、所望の生成物をオフホワイト色固形物として得た。収量：１．７８ｇ（８２％）。分析結果および化合物同定については表１参照。この化合物は例６４〜６６および７９〜８３の製造に出発物質として使用した。
【０１４３】
（例６４）
（（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−アミン）
【化３０】
0005857211.tif 000031
【０１４４】
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−アミン２３５ｍｇ（例６３で製造）（０．７０ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン３０ｃｍ３に懸濁し、およびフラスコをアルゴンで適当に満たした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｏ］５８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間にわたり攪拌した。次いで、２−メトキシフェニル−ボロン酸１５２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、無水Ｎａ２ＣＯ３  ３１８ｍｇ（３ｍｍｏｌ）および水６ｍｌを添加した。穏やかなアルゴン流を適用しながら、混合物を一夜かけて還流させた。反応混合物を１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４溶液８０ｃｍ３に注ぎ入れ、酢酸エチル５０−５０ｃｍ３により３回、抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、活性炭で脱色し、次いで蒸発乾燥させた。残留する固形物を最低量のアセトニトリルから再結晶させ、空気乾燥させ、所望の生成物（１５８ｍｇ、収率５５％）を得た。分析結果および化合物同定については表１参照。
【０１４５】
（例６５〜６６および７９〜８３）
化合物は対応するボロン酸および反応時間（ＴＬＣが反応の完了を示すまで）を使用し、例６４に記載の方法と同一の方法に従い製造した。収率は５０〜７０％である。分析結果および化合物同定については表１参照。
【０１４６】
（例６７）
（２−［３−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−イソインドール−１，３−ジオン）
工程１：
【化３１】
0005857211.tif 000032
【０１４７】
３−ニトロベンジル−クロライド１０．２９５ｇ（６０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ１００ｃｍ３に溶解し、フタルイミドカリウム塩１１．６７０ｇ（６３ｍｍｏｌ）を少しづつ添加した。反応混合物を室温で一夜にわたり攪拌した。次いで、混合物を減圧下に蒸発させ、水１５０ｃｍ３および酢酸エチル４０ｃｍ３を添加し、３０分間にわたり激しく攪拌した。沈殿した固形物を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、次いで空気乾燥させた。収量：１４．４２０ｇ（８５％）、白色粉末。保持時間：４．００分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８３；１ＨＮＭＲ（ＣＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，４Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）。
【０１４８】
工程２：
【化３２】
0005857211.tif 000033
【０１４９】
２−（３−ニトロ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン１４．４２０ｇ（工程１で得られた、５１．１０ｍｍｏｌ）をエチルアルコール２５０ｃｍ３に溶解し、ＳｎＣｌ２ジハイドレート４６．１０８ｇ（２０４．３５ｍｍｏｌ）を少しづつ添加した。反応混合物を６時間にわたり還流させた。次いで、混合物を減圧下に蒸発させ、２Ｎ  ＮａＯＨ  ３００ｃｍ３および酢酸エチル２００ｃｍ３を添加し、氷浴中で冷却しながら、３０分間、激しく攪拌した。沈殿した固形物をブーフナーロート上で濾取し、酢酸エチルで充分に洗浄した。濾液を分離し、酢酸エチル１５０−１５０ｃｍ３でさらに３回、抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、活性炭で脱色し、次いで蒸発乾燥させた。残留する固形物を最低量のアセトニトリルから再結晶させ、空気乾燥させ、所望の生成物をオフホワイト色固形物として得た。収量：７．９５０ｇ（６２％）。保持時間：２．４２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５３；１ＨＮＭＲ（ＣＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．８７（ｍ，４Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｍ，３Ｈ）、５．０４（ｂｓ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）。
【０１５０】
工程３
【化３３】
0005857211.tif 000034
【０１５１】
２−（３−アミノ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン２．６５１ｇ（工程２で得られた、１０．５１ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピリミジン１．８７９ｇ（１２．６１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール５０ｃｍ３に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン２．６４ｃｍ３（１．９５６ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４日間にわたり還流させた。反応混合物を室温まで冷却させ、沈殿した化合物を濾取した。このオフホワイト色生成物をジエチルエーテルで充分に洗浄し、空気乾燥させた。収量：３．６３０ｇ（９５％）。分析結果および化合物同定については表１参照。
【０１５２】
（例６８）
（２−｛３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−イソインドール−１，３−ジオン）
【化３４】
0005857211.tif 000035
【０１５３】
２−［３−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−イソインドール−１，３−ジオン１．７３０９ｇ（例６７で製造）（４．７９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ  ５０ｃｍ３に懸濁し、およびフラスコをアルゴンで適当に満たした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｏ］３４７ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間にわたり攪拌した。次いで、２−メトキシフェニル−ボロン酸９６８ｍｇ（６．５０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４  ２．１２３ｇ（３ｍｍｏｌ）を添加した。穏やかなアルゴン流を適用しながら、混合物を６時間にわたり還流させた。反応混合物を減圧下に蒸発させ、５％  ＮａＨＣＯ３溶液１５０ｃｍ３を添加し、酢酸エチル１００−１００ｃｍ３により３回、抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、活性炭で脱色し、次いで減圧下に蒸発させた。残留する油状物をシリカゲル上で１％エチルアルコール含有クロロホルムにより溶出するクロマトグラフイに付した。残留する固形物を最低量のアセトニトリルから再結晶させ、空気乾燥させ、所望の生成物を黄色固形物として得た。収量：１．６５２ｇ（７９％）。分析結果および化合物同定については表１参照。
【０１５４】
（例６９）
（３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル−アンモニウムクロライド）
【化３５】
0005857211.tif 000036
【０１５５】
２−｛３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−イソインドール−１，３−ジオン１．６５２ｇ（例６８で製造）（３．７８ｍｍｏｌ）をエチルアルコール１００ｃｍ３、ヒドラジンハイドレート２．２２ｃｍ３（２．２９４ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）に溶解し、２時間にわたり還流させた。反応混合物を室温まで冷却させ、沈殿した固形物を濾取し、エチルアルコールで充分に洗浄した。濾液を蒸発乾燥させ、残留物に０．５Ｎ  ＨＣｌ  １５０ｃｍ３を添加した。混合物を酢酸エチル５０−５０ｃｍ３で４回、抽出した。無機層のｐＨを５Ｎ  ＮａＯＨの添加により塩基性にし、次いで酢酸エチル５０−５０ｃｍ３で４回、抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで減圧下に蒸発させた。残留する油状物を乾燥酢酸エチル５０ｃｍ３中に取り入れ、次いでＨＣｌで飽和された酢酸エチル２ｃｍ３を滴下添加した。沈殿した固形物を濾取し、ジエチルエーテルで充分に洗浄し、所望の化合物を黄色固形物として得た。収量：１．０６５ｇ（８２％）。分析結果および化合物同定については表１参照。この化合物は例７０〜７４、８４および８５の製造に出発物質として使用した。
【０１５６】
（例７０）
（２，６−ジクロロ−Ｎ−｛３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化３６】
0005857211.tif 000037
【０１５７】
３−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル−アンモニウムクロライド１７１ｍｇ（例６９で製造）（０．５ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン５０ｃｍ３に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン０．３５０ｃｍ３（２５９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷浴中で０℃まで冷却させた。１５分間の攪拌後、２，６−ジクロロベンゼンスルホニル−クロライド１９６ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２時間にわたり攪拌し、次いで一夜かけて室温で攪拌した。５％ＮａＨＣＯ３溶液５０ｃｍ３を添加し、次いでクロロホルム５０−５０ｃｍ３で３回、抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、活性炭で脱色し、次いで減圧下に蒸発させた。残留する固形物を最低量のアセトニトリルから再結晶させ、所望の生成物を黄色固形物として得た。収量：３４ｍｇ（１３％）。分析結果および化合物同定については表１参照。
【０１５８】
（例７１〜７４、８４および８５）
化合物は対応する酸クロライドまたはイソシアネートおよび反応時間（ＴＬＣが反応の完了を示すまで）を使用し、例７０に記載の方法と同一の方法に従い製造した。収率は１０〜６０％であり、いくつかの場合、カラムクロマトグラフィを使用し、生成物を精製した。分析結果および化合物同定については表１参照。
【０１５９】
（例８６）
（（４−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン）
工程１：
【化３７】
0005857211.tif 000038
【０１６０】
４−ニトロベンジル−クロライド３．４３２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ  ５０ｃｍ３中のベンズイミダゾール２．３６３ｇ（２０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％）  １．０００ｇ（２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において少しづつ添加した。反応混合物を室温でさらに３時間にわたり攪拌した。次いで、混合物を減圧下に蒸発させた。水１００ｃｍ３を添加し、次いで酢酸エチル３ｘ７０ｃｍ３で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させ、帯黄色油状物を得た。残留物は追加のあらゆる特徴付けを行うことなく次の工程で使用した。
【０１６１】
工程２
【化３８】
0005857211.tif 000039
【０１６２】
１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５．０６５ｇ（工程１で得た、２０ｍｍｏｌ）をメチルアルコール１００ｃｍ３に溶解し、Ｐｄ触媒（活性炭上１０％）２００ｍｇを添加した。混合物をＨ２雰囲気中で一夜にわたり攪拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した時点で、触媒を濾去し、濾液を蒸発乾燥させた。残留する固形物を最低量のアセトニトリルから再結晶させ、空気乾燥させ、所望の生成物をオフホワイト色固形物として得た。工程１および工程２の総合収量：１．５７ｇ（３５％）。保持時間：０．４５−１．２１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２４；１ＨＮＭＲ（ＣＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）。
【０１６３】
工程３
【化３９】
0005857211.tif 000040
【０１６４】
４−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−フェニルアミン１．４４２ｇ（工程２で得た、６．４ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピリミジン１．０５８ｇ（７．１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール５０ｃｍ３に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン１．６９ｃｍ３（１．２５２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５日間にわたり還流させた。次いで、混合物を減圧下に発させ、水１００ｃｍ３を添加し、次いで酢酸エチル３ｘ７０ｃｍ３で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させ、帯黄色油状物を得た。残留物を最低量のアセトニトリルから再結晶させ、ジエチルエーテルで洗浄し、所望の生成物をオフホワイト色固形物として得た。収量：１．３３ｇ（６１％）。分析結果および化合物同定については表１参照。この化合物は例８７〜８９の製造に出発物質として使用した。
【０１６５】
（例８７）
（（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−｛４−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−アミン）
【化４０】
0005857211.tif 000041
【０１６６】
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−アミン２３５ｍｇ（例８６で製造）（０．７０ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン３０ｃｍ３に懸濁し、およびフラスコをアルゴンで適当に満たした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｏ］５８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間にわたり攪拌した。次いで、２−メトキシフェニル−ボロン酸１５２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、無水Ｎａ２ＣＯ３  ３１８ｍｇ（３ｍｍｏｌ）および水６ｍｌを添加した。穏やかなアルゴン流を適用しながら、混合物を一夜にわたり還流させた。反応混合物を１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４溶液８０ｃｍ３に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル５０−５０ｃｍ３により３回、抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、活性炭で脱色し、次いで蒸発乾燥させた。残留する固形物を最低量のアセトニトリルから再結晶させ、空気乾燥させ、所望の生成物を得た（１２５ｍｇ、収率４４％）。分析結果および化合物同定については表１参照。
【０１６７】
（例８８および８９）
化合物は対応するボロン酸および反応時間（ＴＬＣが反応の完了を示すまで）を使用し、例８７に記載の方法と同一の方法に従い製造した。収率は５０〜７０％であった。分析結果および化合物同定については表１参照。
【０１６８】
（例９０）
（（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（３−インドール−１−イルメチル−フェニル）−アミン）
工程１
【化４１】
0005857211.tif 000042
【０１６９】
３−ニトロベンジル−クロライド３．４３２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ５０ｃｍ３中のインドール２．３４４ｇ（２０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％）１．０００ｇ（２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において少しづつ添加した。反応混合物を室温でさらに３時間にわたり攪拌した。次いで、混合物を減圧下に蒸発させ、水１００ｃｍ３を添加し、次いで酢酸エチル３ｘ７０ｃｍ３で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させ、帯黄色油状物を得た。残留物をヘキサン：酢酸エチル＝４：１により溶出するカラムクロマトグラフィにより精製した。純粋な生成物を最低量のエチルアルコールから結晶化させ、ヘキサンで洗浄し、所望の生成物を淡黄色固形物として得た。収量：２．５８ｇ（５１％）。保持時間：４．５２分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５３；１ＨＮＭＲ（ＣＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）。
【０１７０】
工程２
【化４２】
0005857211.tif 000043
【０１７１】
１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール１．２２２ｇ（工程１で得た、４．８４ｍｍｏｌ）をエチルアルコール６０ｃｍ３に溶解し、ＳｎＣｌ２ジハイドレート４．３７２ｇ（１９．３８ｍｍｏｌ）を少しづつ添加した。反応混合物を６時間にわたり還流させた。次いで混合物を減圧下に蒸発させ、２Ｎ  ＮａＯＨ  ８０ｃｍ３および酢酸エチル５０ｃｍ３を添加し、次いで氷浴中で冷却しながら、３０分間にわたり激しく攪拌した。沈殿した固形物をブーフナーロート上で濾取し、酢酸エチルで充分に洗浄した。濾液を分離し、酢酸エチル７０−７０ｃｍ３によりさらに３回、抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、活性炭により脱色し、次いで減圧下に蒸発させた。残留物はいかなる追加の精製も行うことなく、次の工程に使用した。
【０１７２】
工程３
【化４３】
0005857211.tif 000044
【０１７３】
３−インドール−１−イルメチル−フェニルアミン１．０７７ｇ（工程２で得た、４．８４ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピリミジン０．７２２ｇ（４．８４ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール５０ｃｍ３に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン１．２７ｃｍ３（０．９３９ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３日間にわたり還流させた。次いで、混合物を減圧下に蒸発させ、水１００ｃｍ３を添加し、次いで酢酸エチル３ｘ７０ｃｍ３で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させ、帯黄色油状物を得た。この残留物を最低量のアセトニトリルから再結晶させ、ジエチルエーテルで洗浄し、所望の生成物をオフホワイト色固形物として得た。工程２および工程３の総合収量：１．０１５ｇ（６３％）。分析結果および化合物同定については表１参照。この化合物は例９１の製造に出発物質として使用した。
【０１７４】
（例９１）
（（３−インドール−１−イルメチル−フェニル）−［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−アミン）
【化４４】
0005857211.tif 000045
【０１７５】
（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（３−インドール−１−イルメチル−フェニル）−アミン２３４ｍｇ（例９０で製造）（０．７０ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン３０ｃｍ３に懸濁し、およびフラスコをアルゴンで適当に満たした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｏ］５８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間にわたり攪拌した。次いで、２−メトキシフェニル−ボロン酸１５２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、無水Ｎａ２ＣＯ３  ３１８ｍｇ（３ｍｍｏｌ）および水６ｍｌを添加した。穏やかなアルゴン流を適用しながら、混合物を一夜にわたり還流させた。反応混合物を１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４溶液８０ｃｍ３に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル５０−５０ｃｍ３により３回、抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、活性炭で脱色し、次いで蒸発乾燥させた。残留する固形物を最低量のアセトニトリルから再結晶させ、空気乾燥させ、所望の生成物を得た（収量：９０ｍｇ、３２％）。分析結果および化合物同定については表１参照。
【０１７６】
（例９２）
（（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−［３−（２−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾ−イミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−アミン）
工程１
【化４５】
0005857211.tif 000046
【０１７７】
２−クロロメチルベンズイミダゾール２．００ｇ（１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５０ｃｍ３中のモルホリン５．２５ｃｍ３（５．２２３ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で少しづつ添加した。混合物をＴＬＣが反応の完了を示すまで還流させた。反応混合物を減圧下に蒸発させ、水１００ｃｍ３を添加し、次いで酢酸エチル３ｘ７０ｃｍ３により抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発乾燥させた。残留物をアセトニトリル１５ｃｍ３から再結晶させた。純粋な生成物を白色固形物として濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで空気乾燥させた。収量：２．０１５ｇ（７７％）。保持時間：０．４５−１．５３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１８（Ｍ−Ｈ）−＝２１６；１ＨＮＭＲ（ＣＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１２．２７（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、３．７１４（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，４Ｈ）、２．４５（ｔ，４Ｈ）。
【０１７８】
工程２：
【化４６】
0005857211.tif 000047
【０１７９】
３−ニトロベンジル−クロライド０．６８６ｇ（４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ１０ｃｍ３中の２−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール０．８６９ｇ（工程１で得た）（２０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％）０．２００ｇ（２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃において少しづつ添加した。反応混合物を次いで、室温でさらに３時間にわたり攪拌した。次いで、混合物を減圧下に蒸発させ、水５０ｃｍ３を添加し、次いで酢酸エチル３ｘ５０ｃｍ３で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させ、帯黄色油状物を得た。残留物をヘキサン：酢酸エチル＝１：１により溶出するカラムクロマトグラフィによって精製した。純粋な生成物を最低量のアセトニトリルから結晶化させ、ジエチルエーテルで洗浄し、所望の生成物をオフホワイト色固形物として得た。収量：０．６４２ｇ（４６％）。保持時間：２．７１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３；１ＨＮＭＲ（ＣＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：８．１６−８．１２（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．６６−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．３９（ｍ，４Ｈ）。
【０１８０】
工程３：
【化４７】
0005857211.tif 000048
【０１８１】
２−モルホリノ−４−イルメチル−１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール０．６１０ｇ（工程２で得た、１．７３ｍｍｏｌ）をエチルアルコール５０ｃｍ３に溶解し、ＳｎＣｌ２ジハイドレート１．５６２ｇ（６．９２ｍｍｏｌ）を少しづつ添加した。反応混合物を６時間にわたり還流させた。次いで、混合物を減圧下に蒸発させ、２Ｎ  ＮａＯＨ  ８０ｃｍ３および酢酸エチル５０ｃｍ３を添加し、氷浴中で冷却しながら、３０分間にわたり激しく攪拌した。沈殿した固形物をブーフナーロート上で濾取し、酢酸エチルで充分に洗浄した。濾液を分離し、酢酸エチル７０−７０ｃｍ３でさらに３回、抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで暗黄色固形物に減圧蒸発させた。純粋な生成物を最低量のアセトニトリルから結晶化させ、ジエチルエーテルで洗浄し、所望の生成物をオフホワイト色固形物として得た。収量：０．５１０ｇ（９１％）。保持時間：０．４５−１．９３分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２３；１ＨＮＭＲ（ＣＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｔ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｂｓ，４Ｈ）、２．４０（ｂｓ，４Ｈ）。
【０１８２】
工程４：
【化４８】
0005857211.tif 000049
【０１８３】
３−（２−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニルアミン１．１２ｇ（工程３で得た、３．４８ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピリミジン０．６２２ｇ（４．１６ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール６０ｃｍ３に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン０．９１ｃｍ３（０．６７４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４日間にわたり還流させた。次いで、混合物を減圧下に蒸発させ、水１００ｃｍ３を添加し、次いで酢酸エチル３ｘ７０ｃｍ３で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発させ、油状物を得た。残留物をクロロホルム：メタノール＝１０：１で溶出するカラムクロマトグラフイによって精製した。残留する油状物を乾燥酢酸エチル４０ｃｍ３中に取り入れ、２−プロパノール１ｃｍ３（ＨＣｌで飽和されている）を添加した。混合物を０℃において３０分間にわたり攪拌し、沈殿した固形物を濾取し、酢酸エチルで充分に洗浄し、減圧下に乾燥させた。所望の生成物の塩酸塩を淡桃色固形物として得た。収量：１．４６ｇ（８９％）。分析結果および化合物同定については表１参照。この化合物は例９３および９４の製造に出発物質として使用した。
【０１８４】
（例９３）
（［６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［３−（２−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−アミン）
【化４９】
0005857211.tif 000050
【０１８５】
（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−［３−（２−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−フェニル］−アミン３３０ｍｇ（例９２で製造）（０．７０ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン３０ｃｍ３中に懸濁し、およびフラスコをアルゴンで適当に満たした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Ｏ］５８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間にわたり攪拌した。次いで、２−メトキシフェニル−ボロン酸１５２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、無水Ｎａ２ＣＯ３  ４２４ｍｇ（４ｍｍｏｌ）および水６ｍｌを添加した。穏やかなアルゴン流を適用しながら、混合物を一夜にわたり還流させた。反応混合物を１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４溶液８０ｃｍ３に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル５０−５０ｃｍ３により３回、抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、活性炭で脱色し、次いで蒸発乾燥させた。残留する固形物を最低量のアセトニトリルから再結晶させ、空気乾燥させ、所望の生成物を得た（収量：１３２ｍｇ、３７％）。分析結果および化合物同定については表１参照。
【０１８６】
（例９４）
化合物は対応するボロン酸および反応時間（ＴＬＣが反応の完了を示すまで）を使用し、例９３に記載の方法と同一の方法に従い製造した。収率は１９％であった。分析結果および化合物同定については表１参照。
【０１８７】
Ｂ）試験例
分析方法（ＨＰＬＣ−ＭＳ、ＮＭＲ）
Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ／ＭＳ
ＭＳ検出計：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ
ＵＶ検出計：Ｗａｔｅｒｓ  ９９６ＤＡＤ
分離モジュール：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ２７９５
【０１８８】
ＨＰＬＣ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５ｃｍｘ４．６ｍｍ、３．５μｍ
溶媒Ａ：水／０．１％ＨＣＯＯＨ
溶媒Ｂ：ＡｃＣＮ
アセトニトリル：Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅＨａｅｎ；Ｇ  Ｃｈｒｏｍａｓｏｌｖ（３４９９８）
水：Ｍｉｌｌ−Ｑ  Ａｃａｄｅｍｉｃ
ギ酸：Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅＨａｅｎ；エキストラビュア（２７００１）
流動速度：２ｍｌ／分
【０１８９】
勾配：分                Ｂ％
０．００          ５
０，５０          ５
５．５０        ９５
６．００        ９５
６．５０          ５
７．００          ５
注入：５μｇ
【０１９０】
ＭＳ：
イオン化：ＥＳ＋／ＥＳ−
原始ブロック温度：１１０℃
脱溶媒和（ｄｅｓｏｌｖａｔｉｏｎ）温度：２５０℃
脱溶媒和ガス：５００Ｌ／時間
コーンガス：８０Ｌ／時間
毛管：３０００Ｖ
コーン：３０Ｖ
抽出装置：６Ｖ
Ｒｆ  レンズ：０．１Ｖ
スキャン：１秒で８０〜１０００ｍ／ｚ
内部スキャン遅延：０．１秒
【０１９１】
１ＨＮＭＲスペクトルは重水素化溶媒（ＤＭＳＯ−ｄ６）中においてＢｒｕｃｋｅｒ  Ａｖａｎｖｅ  ３００ＭＨｚ  ＡＶ分光計で記録した。化学シフトδは部／百万（ｐｐｍ）である。
【０１９２】
インビトロＣＤＫ９／サイクリンＴ分析
本発明で開示されている化合物の活性は下記キナーゼ分析によって測定することができる。この分析は市販のＩＭＡＰ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いる蛍光偏光によってヒトＣＤＫ９／サイクリンＴキナーゼ複合体による蛍光標識したペプチドのホスホリル化を測定するものである。
【０１９３】
ＣＤＫ９キナーゼ分析は低タンパク質結合性３８４−ウエルプレートで行った（Ｃｏｒｎｉｎｇ３６７６）。被験化合物は１００％ＤＭＳＯ中で５ｍＭ原料濃度に希釈し、次いで引続く希釈をＨ２Ｏまたは１００％ＤＭＳＯにより所望の濃度まで行った。
【０１９４】
各反応は５ｎＭ酵素：ＣＤＫ９／サイクリンＴ（Ｐｒｏｇｉｎａｓｅ  カタログ番号０３７１−０３４５−１）、４００ｎＭ  ＴＡＭＲＡ−Ｒｂｔｉｄｅ（ＴＡＭＲＡ染料により標識付けされたヒト網膜芽腫瘍サプレッサータンパク質に由来する合成１５−ｍｅｒペプチド、Ｇｅｎｅｃｕｓｔ  Ｅｕｒｏｐ）、１２μＭ  ＡＴＰ（＝Ｋｍａｐｐ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびキナーゼ緩衝液：２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１ｍＭ  ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）からなるものであった。
【０１９５】
各反応において、ＴＡＭＲＡ−Ｒｂｔｉｄｅ、ＡＴＰおよびキナーゼ緩衝液を含有する４μｌまたは６μｌをＨ２Ｏ中で希釈された化合物２μｌまたは１００％ＤＭＳＯ中の化合物０．０２８μｌと一緒に合わせた。キナーゼ反応は希釈酵素２μｌの添加によって開始させた。反応は室温で１時間、継続させた。反応を１５μｌ  ＩＭＡＰビーズの添加によって停止させた（段階（１００％緩衝液Ａ）１Ｘ緩衝液において１：４００ビーズ）。さらに１時間後、蛍光偏光（Ｅｘ：５５０−１０ｎｍ、Ｅｍ：５９０−１０ｎｍ、Ｄｉｃｈ：５６１ｎｍ）をＡｎａｌｙｓｔ  ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて測定した。
【０１９６】
結果を下記表１に示す：
Ａ：      ＜０．１μＭ（ＩＣ５０）
Ｂ：      ＜１μＭ（ＩＣ５０）
Ｃ：      ＜１０μＭ（ＩＣ５０）
Ｄ：      １０μＭ（ＩＣ５０）＜
【０１９７】
【表１−１】
0005857211.tif 000051
【０１９８】
【表１−２】
0005857211.tif 000052
【０１９９】
【表１−３】
0005857211.tif 000053
【０２００】
【表１−４】
0005857211.tif 000054
【０２０１】
【表１−５】
0005857211.tif 000055
【０２０２】
【表１−６】
0005857211.tif 000056
【０２０３】
【表１−７】
0005857211.tif 000057
【０２０４】
【表１−８】
0005857211.tif 000058
【０２０５】
【表１−９】
0005857211.tif 000059
【０２０６】
【表１−１０】
0005857211.tif 000060
【０２０７】
【表１−１１】
0005857211.tif 000061
【０２０８】
【表１−１２】
0005857211.tif 000062
【０２０９】
【表１−１３】
0005857211.tif 000063
【０２１０】
【表１−１４】
0005857211.tif 000064
【０２１１】
【表１−１５】
0005857211.tif 000065
【０２１２】
【表１−１６】
0005857211.tif 000066