(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）デュタステリドを含む充填材料と、
（２）コハク化ゼラチン、可塑剤および架橋阻害剤を含む軟カプセル皮膜とを含み、
前記架橋阻害剤は、軟カプセル皮膜の総重量に基づいて０．５〜５重量％の量で含まれる、経口軟カプセル製剤。
【請求項２】
前記充填材料は、エマルジョンである、請求項１に記載の経口軟カプセル製剤。
【請求項３】
前記充填材料は、ポリソルベート、プロピレングリコール、エタノールを１０〜２０％含む植物油、カプリル酸／カプリン酸グリセリル、メチルセルロース、グリセロールのステアロイルモノエステル、グリセロールの単不飽和脂肪酸エステル、およびこれらの混合物からなる群から選択された溶媒を含む、請求項１に記載の経口軟カプセル製剤。
【請求項４】
前記充填材料は、ポリソルベート、ソルビタン脂肪酸エステル、ヒマシ油、置換ヒマシ油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、カプリル酸／カプリン酸のモノまたはジグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、およびこれらの混合物からなる群から選択された界面活性剤を含む、請求項１に記載の経口軟カプセル製剤。
【請求項５】
前記充填材料は、水、エタノール、グリシン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルイソソルビド、セチルアルコール、およびこれらの混合物からなる群から選択された安定剤を含む、請求項１に記載の経口軟カプセル製剤。
【請求項６】
前記コハク化ゼラチンは、前記軟カプセル皮膜の総重量に基づいて６０〜７５重量％の量で含まれる、請求項１に記載の経口軟カプセル製剤。
【請求項７】
前記可塑剤は、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、糖アルコール、単糖、二糖、オリゴ糖、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の経口軟カプセル製剤。
【請求項８】
前記可塑剤は、前記軟カプセル皮膜の総重量に基づいて５〜４５重量％の量で含まれる、請求項１に記載の経口軟カプセル製剤。
【請求項９】
前記架橋阻害剤は、グリシン、クエン酸、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の経口軟カプセル製剤。
【請求項１０】
前記軟カプセルは、１５分以内にデュタステリドの少なくとも８５％を放出する、請求項１に記載の経口軟カプセル製剤。
【請求項１１】
前記軟カプセルは、３０分以内にデュタステリドの少なくとも９０％を放出する、請求項１０に記載の経口軟カプセル製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、デュタステリドを含む経口軟カプセル製剤に関し、より具体的にはデュタステリドの溶解安定性が向上した経口軟カプセル製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
以下の式（Ｉ）によって表わされるデュタステリド（化学式：１７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル））フェニルカルバモイル−４−アザ−５−α−アンドロスト−１−エン−３−オン））は、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）へのテストステロンの転化を抑制する二重５−α還元酵素阻害剤である。デュタステリドは、良性前立腺肥大症、前立腺がんおよび男性型脱毛症の治療に有用であることが知られている（米国特許第５５６５４６７号を参照）。
【０００３】
【化１】
0006051334.tif 000002
【０００４】
自己乳化薬剤送達システムは、薬剤の生物学的利用能を向上させるためにデュタステリドなどの可溶性が低い薬剤を作製するプロセスで広く使用されている。これに関連して、韓国特許第１０−１０５５４１２号は、自己乳化薬剤送達システムを使用してデュタステリドの可溶性を向上させるための方法を開示しており、韓国特許公開公報第１０−２００５−００３０２８２号は、溶解率を上昇させることによって水難溶性シンバスタチンの吸収率を向上させるための可溶化の方法としての自己乳化薬剤送達システムを開示している。
【０００５】
したがって、水難溶性薬剤の可溶化の方法に対して相当な研究努力が注がれてきた。しかし、このような薬剤について製剤タイプを改善することによって溶解率を上昇させる試みは、同様に重要であるが、十分になされてこなかった。
【０００６】
製剤タイプは、薬剤学の分野における最も重要な要素のうちの１つである。なぜなら、たとえ同一の活性成分が使用されたとしても、適用部位および症状は製剤のタイプによって異なる場合があるからである。また、製剤タイプは、吸収率などの薬物動態的要素にも影響を及ぼし得る。
【０００７】
本発明の発明者等は、デュタステリドの製剤に関する研究を行い、自己乳化薬剤送達システムを使用してデュタステリドが可溶化されたとしても特定の保管条件が可溶性の減少およびデュタステリドの溶解の遅延を生じさせることを発見した。軟カプセルを製造するために使用されるゼラチンは、アミノ酸間に架橋が形成されることにより薬剤の溶解を減速させることが知られている。しかし、この現象は、全ての製剤で起こるわけではなく、ゼラチンと接触する材料によって異なる。具体的には、デュタステリドを含む軟カプセルでは、ゼラチンとデュタステリドとの相互作用が、アミノ酸間の架橋を促進し、溶解の遅延を生じさせる。したがって、このような問題を除去することができる新規の方法が非常に必要とされていることは明らかである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
発明の概要
したがって、本発明の目的は、デュタステリドの生物学的利用能および溶解安定性ならびにカプセル製剤の密封性が向上した、自己乳化薬剤送達システムとしての経口軟カプセル製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の１つの目的に従って、（１）デュタステリドを含む充填材料と、（２）コハク化ゼラチン、可塑剤および架橋阻害剤を含む軟カプセル皮膜とを含む、経口軟カプセル製剤を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
デュタステリドを充填した本発明の経口軟カプセル製剤は、デュタステリドの溶解を最適化し、その結果、保管またはパッケージング条件にかかわらず、一貫した溶解安定性のために優れた生物学的利用能を維持することができる。また、当該製剤は、溶解安定性およびカプセル製剤の密封性を向上させるために、好適な材料を使用する。
【００１１】
本発明の上記のおよび他の目的および特徴は、添付の図面と併せて読むと以下の発明の説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１−Ｈ０および１−Ｈ３ならびに比較例１−Ｈ０、１−Ｈ３、２−Ｈ０および２−Ｈ３の製剤の溶解プロファイルの比較を示す図である。
【図２】製剤の皮膜の厚みに従った実施例１ならびに比較例１および２の製剤の崩壊時間（当初）の比較を示す図である。
【図３】製剤の皮膜の厚みに従った実施例１ならびに比較例１および２の製剤の崩壊時間（１ヶ月間の保管後）の比較を示す図である。
【図４Ａ】密封率測定のためにカプセルを切断する方法を示す図である。
【図４Ｂ】上方接合部（ＤＬ０）、下方接合部（ＤＬ１）および皮膜の厚み（ＤＬ２）を示す図である。
【図５】製剤の皮膜の厚みに従った実施例１ならびに比較例１および２の製剤の（上方接合部における）密封率を示す図である。
【図６】製剤の皮膜の厚みに従った実施例１ならびに比較例１および２の製剤の（下方接合部における）密封率を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、（１）デュタステリドを含む充填材料と、（２）コハク化ゼラチン、可塑剤および架橋阻害剤を含む軟カプセル皮膜とを含む経口軟カプセル製剤を提供する。
【００１４】
本発明について以下で詳細に説明する。
（１）充填材料
本発明に係る軟カプセル製剤は、活性成分としてデュタステリドを含んでいる。充填材料は、好ましくは、デュタステリドの溶解率を向上させるために自己乳化薬剤送達システムを使用するエマルジョンである。充填材料は、デュタステリドのほかに、自己乳化薬剤送達システムを構築するために他の成分をさらに含んでいてもよい。他の成分の例としては、溶媒、界面活性剤、安定剤などが挙げられる。溶媒は、ポリソルベート２０、４０、６０および８０を含むポリソルベート、プロピレングリコール、エタノールを１０〜２０％含む植物油（例えばピーナッツ油、サフラワー油、オリーブ油など）、カプリル酸／カプリン酸グリセリル、メチルセルロース、グリセロールのステアロイルモノエステル、グリセロールの単不飽和脂肪酸エステル、またはこれらの混合物であってもよい。界面活性剤は、ポリソルベート２０、４０、６０および８０を含むポリソルベート、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばスパン（登録商標）２０、４０、６０、６５、８０、８５）、ポリオキシルヒマシ油などのヒマシ油、クレモフォール（登録商標）または水素化クレモフォール（登録商標）などの置換ヒマシ油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、カプリル酸／カプリン酸のモノまたはジグリセリド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体などであってもよく、好ましくはポロキサマ４０７であってもよいが、これらに限定されるものではない。また、安定剤は、水、エタノール、グリシン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルイソソルビド、セチルアルコール、およびこれらの混合物からなる群から選択されてもよく、好ましくは水、エタノールまたはグリシンであってもよい。また、エマルジョンは、他の薬学的に許容可能な添加剤をさらに含んでいてもよい。
【００１５】
デュタステリドは、充填材料の総重量に基づいて０．１〜１重量％の量で含まれ得る。また、溶媒は、充填材料の総重量に基づいて５０〜９３重量％の量で含まれ得て、界面活性剤は、充填材料の総重量に基づいて５〜４０重量％の量で含まれ得て、安定剤は、充填材料の総重量に基づいて１〜１０重量％の量で含まれ得るが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
（２）軟カプセル皮膜
本発明に係る軟カプセルの皮膜は、その材料として以下の成分を含んでいる。
【００１７】
（ａ）コハク化ゼラチン
従来の軟カプセルにおいて主要な成分として一般に使用されるゼラチンは、デュタステリドと相互作用してアミノ酸間の架橋を促進し、それによってデュタステリドの溶解の遅延を生じさせる。逆に、コハク化ゼラチンは、アミノ酸が架橋を形成することを許さず、そのためデュタステリドの溶解を向上させることができる。コハク化ゼラチンは、ゼラチンにアルカリ処理を施し、それに続いて無水コハク酸と反応させることによって得ることができる。その結果、ゼラチンのアミノ基（−ＮＨ３＋）は、サクシニル化を受け、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）と置換される。コハク化ゼラチンは、軟カプセル皮膜の総重量に基づいて５０〜９０重量％、好ましくは６０〜７５重量％の量で使用され得る。
【００１８】
本発明のコハク化ゼラチンを含む軟カプセル製剤は、豚または牛由来のゼラチンと比較して優れたデュタステリドの溶解安定性を示し、皮膜の厚みに従った軟カプセル製剤の密封性および崩壊時間の変化が小さいために、製造プロセス中に品質が維持されるという利点も有している。
【００１９】
（ｂ）可塑剤
本発明の軟カプセルでは、コハク化ゼラチンの硬化を防止して柔らかくかつ曲げやすいままであるようにするためにコハク化ゼラチンが弾性を有することができるように可塑剤が使用される。可塑剤の例としては、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、糖アルコール、単糖、二糖、オリゴ糖などが挙げられ、可塑剤のうちの２つ以上が組合わせて使用されてもよい。可塑剤は、軟カプセル皮膜の総重量に基づいて約５〜４５重量％、好ましくは約２０〜４０重量％、より好ましくは約２０〜３７重量％の量で使用され得る。
【００２０】
（ｃ）架橋阻害剤
一般に、ゼラチンが架橋を形成することを防止するために架橋阻害剤が使用される。本発明では、架橋阻害剤は、カルボキシル基で置換されていないコハク化ゼラチンの部分と相互作用することによって架橋の形成を防止する。架橋阻害剤の例としては、グリシン、クエン酸などを挙げることができ、架橋阻害剤のうちの２つ以上が組合わせて使用されてもよい。架橋阻害剤は、軟カプセル皮膜の総重量に基づいて約０．５〜５重量％の量で使用され得る。架橋阻害剤が上記範囲内で使用されると、製剤の望ましい密封性および崩壊時間を得ることができる。
【００２１】
上記３つの構成成分を利用する本発明の軟カプセルの皮膜は、製剤の密封性および薬剤の崩壊時間を向上させる。
【００２２】
軟カプセル製剤を調製する際、皮膜の厚みが、薬剤の崩壊時間および製剤の密封性などの製品品質に影響を及ぼす最も重要なパラメータのうちの１つである。薬剤の溶解率、製剤の崩壊時間および密封性を考慮して、デュタステリドを含む軟カプセル製剤の厚みは、好ましくは約０．６ｍｍ〜０．８ｍｍまたは約０．６５ｍｍ〜０．７５ｍｍである。
【００２３】
しかし、製剤プロセスがいかに正確であろうと皮膜の厚みのばらつきを完全に排除することはほとんど不可能であろう。そのため、薬剤の崩壊時間および製剤の密封性のばらつきの問題が存在する。
【００２４】
逆に、本発明の軟カプセルは、製造プロセス中にさまざまな膜厚を有するにもかかわらず、すなわち製造プロセス中に皮膜の厚みのばらつきがあるにもかかわらず、崩壊時間の一貫性を維持する。一実施形態では、本発明の軟カプセルは、１５分以内に活性成分としてのデュタステリドの少なくとも８５％を放出し、この特性は、パッケージングのタイプまたは保管期間にかかわらず維持される。別の実施形態では、本発明の経口軟カプセル製剤は、３０分以内にデュタステリドの少なくとも９０％を放出し、この特性は、パッケージングタイプまたは保管期間にかかわらず維持される。
【００２５】
また、本発明の軟カプセルは、製造プロセス中にさまざまな膜厚を有するにもかかわらず、すなわち製造プロセス中に皮膜の厚みのばらつきがあるにもかかわらず、優れた製剤の密封性を示す。したがって、本発明の軟カプセル製剤は、損傷を受けることなく保管することができ、流通させることができる。
【００２６】
さらに、本発明の経口軟カプセルは、時間に対して優れた溶解安定性を示し、そのため、良性前立腺肥大症、前立腺がんおよび男性型脱毛症の治療に効果的に使用可能である。
【００２７】
以下の実施例によって以下で本発明をより具体的に説明するが、これらは単に例示の目的で提供されており、本発明はそれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００２８】
実施例１ならびに比較例１および２：さまざまなタイプのゼラチンを有する軟カプセル製剤の調製
＜充填材料の調製＞
以下の表１に記載されている量に従って、デュタステリド（ドクターレディーズラボラトリーズ社）をカプムル（登録商標）ＭＣＭ油（アビテック社）に溶解し、自己乳化システムを得るために、残りの成分を順次溶解した。
【００２９】
＜軟カプセル皮膜の調製＞
以下の表１に記載されている量に従って、グリセリン、グリシンおよび蒸留水をゼラチンタンクに入れ、次いで、ホモミキサを使用して均一に懸濁させた。コハク化ゼラチン（ゲルテック社、２００ブルーム）、牛ゼラチン（ゲルテック社、１６５ブルーム）および豚ゼラチン（ルスロ社、１７５ブルーム）のうちの１つと蒸留水とを添加して、湿らせた。
【００３０】
このようにして調製された充填材料を、軟ゼラチンカプセル化マシン（ＢＣＭ−ＧＢ、ボーチャン社）を使用して、韓国薬局方の一般的調製の章に記載されている従来の方法に従って、軟カプセルに充填し、実施例１ならびに比較例１および２の軟カプセル製剤を調製した。このプロセス中に、膜厚を０．８ｍｍに維持するように、軟ゼラチンカプセル化プロセスの前に固体状態のゼラチンシートを調節した。
【００３１】
【表１】
0006051334.tif 000003
【００３２】
実験例１：ゼラチンタイプに従った溶解安定性の評価
実施例１ならびに比較例１および２で得られた軟カプセルの各々を、以下の表２、３および４に従って、４０℃および７０％ＲＨ下で保管した。
【００３３】
【表２】
0006051334.tif 000004
【００３４】
【表３】
0006051334.tif 000005
【００３５】
【表４】
0006051334.tif 000006
【００３６】
上記の表に示されているように、ＰＶＤＣ−Ａｌｕは、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）の蓋シールと、アルミニウム箔の裏張りとで構成されるブリスタパックを指す。また、実施例１−Ｈ０は、実施例１の軟カプセルを高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルにパッケージングし、０ヶ月間保管したサンプルを指し、実施例１−Ｈ１は、実施例１の軟カプセルをＨＤＰＥボトルにパッケージングし、１ヶ月間保管したサンプルを指し、実施例１−Ｈ３は、実施例１の軟カプセルをＨＤＰＥボトルにパッケージングし、３ヶ月間保管したサンプルを指し、実施例１−Ｐ０は、実施例１の軟カプセルをプレススルー包装（ＰＴＰ）にパッケージングし、０ヶ月間保管したサンプルを指し、実施例１−Ｐ１は、実施例１の軟カプセルをＰＴＰにパッケージングし、１ヶ月間保管したサンプルを指し、実施例１−Ｐ３は、実施例１の軟カプセルをＰＴＰにパッケージングし、３ヶ月間保管したサンプルを指す。比較例１および２のサンプルは、実施例１と同様の態様で命名された。
【００３７】
軟カプセルサンプルに対して、米国薬局方の溶解装置２（へら）に記載されているように、５０ｒｐｍの速度で溶離剤として０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液（９００ｍＬ）に溶解された２％ＳＬＳを使用して、溶解試験が行われた。試験後５分、１５分、３０分、４５分および６０分経った時にサンプルを収集してそれらを測定することによって、サンプルの溶解率を分析した。結果を表５〜７および図１に示す。
【００３８】
【表５】
0006051334.tif 000007
【００３９】
【表６】
0006051334.tif 000008
【００４０】
【表７】
0006051334.tif 000009
【００４１】
表５〜７および図１に示されているように、軟カプセル材料としてコハク化ゼラチンを有する実施例１は、パッケージングのタイプまたは保管期間にかかわらず、一貫した溶解率を示した。一方、軟カプセル材料として豚ゼラチンまたは牛ゼラチンを有する比較例１および２は、パッケージングのタイプによっていくつかの違いがあったが、時間が経過するにつれて溶解率の減少を示した。
【００４２】
実施例１−１〜１−５、比較例１−１〜１−５および比較例２−１〜２−５：さまざまなタイプのゼラチンおよびさまざまな厚みの軟カプセル皮膜を有する軟カプセル製剤の調製
さまざまな膜厚を有する軟カプセルに対するゼラチンのタイプの影響を評価するために、実施例１ならびに比較例１および２で得られた軟カプセル製剤の膜厚を以下の表８に従って変化させた。軟ゼラチンカプセル化プロセスの前にゼラチンシートの厚みを変化させることによって、膜厚を０．６ｍｍ、０．６５ｍｍ、０．７ｍｍ、０．７５ｍｍおよび０．８ｍｍに調節した。さまざまな厚みを有する軟カプセル製剤を調製し、実施例１−１〜１−５、比較例１−１〜１−５および２−１〜２−５と命名した。実施例１−１は、０．６ｍｍの膜厚を有する実施例１の製剤を指し、実施例１−２は、０．６５ｍｍの膜厚を有する実施例１の製剤を指し、実施例１−３は、０．７ｍｍの膜厚を有する実施例１の製剤を指し、実施例１−４は、０．７５ｍｍの膜厚を有する実施例１の製剤を指し、実施例１−５は、０．８ｍｍの膜厚を有する実施例１の製剤を指す。同様に、比較例１−１〜１−５および２−１〜２−５の各々は、以下の表８に記載されている厚みを有している。
【００４３】
【表８】
0006051334.tif 000010
【００４４】
実験例２：ゼラチンタイプおよび皮膜の厚みに従った崩壊時間の評価
さまざまなゼラチンタイプおよび皮膜の厚みを有する実施例１−１〜１−５、比較例１−１〜１−５および２−１〜２−５の軟カプセル製剤を各々ＨＤＰＥボトルにパッケージングし、４０℃および７０％下で保管し、次いで、韓国薬局方に記載されている崩壊試験方法に従って各製剤の崩壊時間を評価した。具体的には、サンプルは崩壊解されているものと判断され、ガラス管に残っているサンプル残留物がない場合、または、ガラス管にいくらかのサンプルは残っているが明確な円形形状を持たない軟性材料であるか、もしくは不溶性のコーティングまたはコーティング膜の破片である場合に、崩壊時間を判断した。結果を表９〜１１ならびに図２および図３に示す。
【００４５】
【表９】
0006051334.tif 000011
【００４６】
【表１０】
0006051334.tif 000012
【００４７】
【表１１】
0006051334.tif 000013
【００４８】
上記の表９〜１１に示されているように、コハク化ゼラチンを含む実施例１−１〜１−５は、当初および１ヵ月間の保管後の両方において、さまざまな膜厚を有する製剤の間で崩壊時間の小さな変化を示した。逆に、牛または豚ゼラチンを含む比較例１−１〜１−５および２−１〜２−５は、製剤の膜厚によって崩壊時間に大きな差があった。
【００４９】
軟カプセル製剤を調製する際、皮膜の厚みが、製品品質に影響を及ぼす最も重要なパラメータのうちの１つであり、そのため、調製プロセス中はこのようなパラメータの許容可能な範囲がより広いことが有利である。他のタイプのゼラチンと比較して、コハク化ゼラチンを皮膜材料として使用した場合により大きな範囲の膜厚において崩壊時間の一貫性が維持されることが分かる。すなわち、皮膜材料としてコハク化ゼラチンを使用すると、調製プロセス中に生じ得る厚みのばらつきが製品品質に大きく影響を及ぼすことがない。
【００５０】
実験例３：ゼラチンタイプおよび皮膜の厚みに従った軟カプセルの密封性の評価
軟カプセル製剤では、密封性が、製品品質に直接関連する重要な要素である。一般に、軟カプセルの皮膜は、２枚のシートを密封することによって形成されるため、密封が適切に形成されなければ、製剤の保管および流通中に皮膜が損傷を受けやすくなる。また、製剤を調製する際に膜厚のばらつきがある場合には、密封性が大きく変化する恐れがある。したがって、膜厚にかかわらず軟カプセル製剤の望ましい密封性を維持することが、薬剤学の分野における重要なタスクである。
【００５１】
したがって、さまざまな膜厚を有する軟カプセルの密封性に対するゼラチンタイプの影響を調べるために、さまざまなゼラチンタイプおよび膜厚を有する軟カプセルの密封性を評価した。
【００５２】
具体的には、さまざまなゼラチンタイプおよび皮膜の厚みを有する実施例１−１〜１−５、比較例１−１〜１−５および２−１〜２−５の軟カプセル製剤の中央部を切断し（図４Ａを参照）、そこから充填材料を取出した。次いで、皮膜の厚み（ＤＬ２）および皮膜の最も薄い部分、すなわち上方接合部（ＤＬ０）および下方接合部（ＤＬ１）の厚みを測定し（図４Ｂを参照）、以下の式を使用して上方および下方接合部の密封性を測定した：
密封率（上方部分）（％）＝（ＤＬ０／ＤＬ２）×１００
密封率（下方部分）（％）＝（ＤＬ１／ＤＬ２）×１００。
【００５３】
密封率測定値を表１２〜１４ならびに図５および図６に示す。
【００５４】
【表１２】
0006051334.tif 000014
【００５５】
【表１３】
0006051334.tif 000015
【００５６】
【表１４】
0006051334.tif 000016
【００５７】
上記の表および図に見られるように、コハク化ゼラチンを含む実施例１−１〜１−５は、さまざまな膜厚を有する製剤の間で密封率の小さな変化を示した。逆に、牛または豚ゼラチンを含む比較例１−１〜１−５および２−１〜２−５は、皮膜の厚みによって密封率に大きな差があった。
【００５８】
軟カプセル製剤を調製する際、皮膜の厚みが、製品品質に影響を及ぼす最も重要なパラメータのうちの１つであり、そのため、調製プロセス中はこのようなパラメータの範囲がより広いことが有利である。他のタイプのゼラチンと比較して、コハク化ゼラチンを皮膜材料として使用した場合により大きな範囲の膜厚において密封率の一貫性が維持されることが分かる。すなわち、皮膜材料としてコハク化ゼラチンを使用すると、調製プロセス中に生じ得る厚みのばらつきが製品品質に大きく影響を及ぼすことがない。
【００５９】
実施例２〜５：さまざまな量の架橋阻害剤を有する軟カプセル製剤の調製
軟カプセル製剤に対する架橋阻害剤の影響を評価するために、さまざまな量の架橋阻害剤（すなわちグリシン）を有する軟カプセル製剤を以下の表１５に従って調製した。
【００６０】
【表１５】
0006051334.tif 000017
【００６１】
実験例４：架橋阻害剤の量に従った崩壊時間の評価
実施例１〜５の軟カプセル製剤をＨＤＰＥボトルに別々にパッケージングし、４０℃および７０％ＲＨ下で１ヶ月間保管し、次いで、実験例２に記載された方法に従って各製剤の崩壊時間を評価した。結果を以下の表１６に示す。
【００６２】
【表１６】
0006051334.tif 000018
【００６３】
上記の表１６に示されているように、それぞれ０．１ｍｇ（０．１６重量％）および０．３ｍｇ（０．４８重量％）の量で架橋阻害剤としてグリシンを含む実施例２および３は、加速条件下で１ヵ月間保管した場合の架橋の形成に対する不十分な阻害活性のために、崩壊時間の大幅な増加を示した。したがって、架橋阻害剤としてのグリシンの量は、保管時間に対する崩壊時間の一貫性を維持するために、軟カプセル皮膜の総重量に基づいて、好ましくは少なくとも０．５０重量％であると結論付けることができる。
【００６４】
実験例５：架橋阻害剤の量に従った軟カプセルの密封性の評価
軟カプセルの密封性に対する架橋阻害剤の量の影響を評価するために、以下の試験を行った。正確な測定のために、０．８ｍｍの膜厚を有する実施例１〜５の軟カプセルを調製した。次いで、実験例３に記載された方法に従って上方および下方接合部の密封率を測定した。密封率測定値を以下の表１７に示す。
【００６５】
【表１７】
0006051334.tif 000019
【００６６】
上記の表１７に示されているように、グリシンはカプセル皮膜の特性に負の影響を及ぼすので、架橋阻害剤としてのグリシンの量が増加するにつれて、密封率が減少した。特に、７．４６重量％の量でグリシンを含む実施例５の密封率は、０．１６〜３．１３重量％の量でグリシンを含む実施例１〜４のものと比較して、大幅に減少した。したがって、密封率を考慮して、使用されるグリシンの量は、好ましくは多くても５重量％である。
【００６７】
実施例６〜９：さまざまな量のコハク化ゼラチンを有する軟カプセル製剤の調製
軟カプセル製剤に対するコハク化ゼラチンの影響を評価するために、以下の表１８に従ってコハク化ゼラチンの量を変化させて、実施例１に基づいて軟カプセル製剤を調製した。
【００６８】
【表１８】
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【００６９】
実験例６：コハク化ゼラチンの量に従った崩壊時間の評価
実施例１および６〜９の軟カプセル製剤をＨＤＰＥボトルに別々にパッケージングし、４０℃および７０％ＲＨ下で１ヵ月間保管し、次いで、実験例２に記載された方法に従って各製剤の崩壊時間を評価した。結果を以下の表１９に示す。
【００７０】
【表１９】
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【００７１】
上記の表１９に示されているように、７６．３６重量％の量でコハク化ゼラチンを含む実施例９の製剤は、架橋阻害剤としてのグリシンの量が好ましい量範囲の範囲内、すなわち０．５０〜５．０重量％であるという事実にもかかわらず、加速条件下で１ヶ月間保管した場合に崩壊時間の大幅な増加を示した。したがって、使用されるコハク化ゼラチンの量は、保管時間に対する崩壊時間の一貫性を維持するために、軟カプセル皮膜の総重量に基づいて、好ましくは多くても７５重量％であると結論付けることができる。
【００７２】
実験例７：コハク化ゼラチンの量に従った軟カプセルの密封性の評価
軟カプセルの密封性に対するコハク化ゼラチンの量の影響を評価するために、以下の試験を行った。正確な測定のために、０．８ｍｍの膜厚を有する実施例１および６〜９の軟カプセルを調製した。次いで、実験例３に記載された方法に従って上方および下方接合部の密封率を測定した。密封率測定値を以下の表２０に示す。
【００７３】
【表２０】
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【００７４】
上記の表２０に示されているように、少なくとも６２．８６重量％の量でコハク化ゼラチンを含む実施例１および７〜９の製剤の密封率は優れていた。一方、５４．１２重量％の量でコハク化ゼラチンを含む実施例６の製剤の密封率は、大幅に低かった。したがって、密封率を考慮して、使用されるコハク化ゼラチンの量は、好ましくは少なくとも６０重量％である。
【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図５】
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【図６】
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