(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化３４】
0006051998.tif 000036
（式中、Lは炭素数3〜8の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数6〜12の置換又は無置換アリーレン基、および炭素数5〜12のシクロアルキレン基から選択される基を示し、Ｘは炭素数５または７の直鎖の糖アルコールの脱水酸基残基を示し、ｍはＸと結合したポリエチレングリコール鎖の数であり、４または６を示し、ｎはオキシエチレン基の平均付加モル数であり、ｎは３〜６００の整数を示し、Ｙは単結合、またはエステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基、ウレア結合、チオエーテル結合もしくはチオエステル結合を鎖中または末端に有していてもよいアルキレン基を示し、Ｚは化学反応可能な官能基を示す）で表される、マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体。
【請求項２】
下記式（２）
【化３５】
0006051998.tif 000037
（式中、Ｌは炭素数3〜8の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数6〜12の置換又は無置換アリーレン基、および炭素数5〜12のシクロアルキレン基から選択される基を示し、ｋは１または２を示し、ｎはオキシエチレン基の平均付加モル数であり、ｎは３〜６００の間の整数を示し、Ｙは単結合、またはエステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基、ウレア結合、チオエーテル結合もしくはチオエステル結合を鎖中または末端に有していてもよいアルキレン基を示し、Ｚは化学反応可能な官能基を示す）で表される、請求項１記載のマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体。
【請求項３】
下記式（３）
【化３６】
0006051998.tif 000038
（式中、Ｌは炭素数3〜8の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数6〜12の置換又は無置換アリーレン基、および炭素数5〜12のシクロアルキレン基から選択される基を示し、ｎはオキシエチレン基の平均付加モル数であり、ｎは３〜６００の間の整数を示し、Ｙは単結合、またはエステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基、ウレア結合、チオエーテル結合もしくはチオエステル結合を鎖中または末端に有していてもよいアルキレン基を示し、Ｚは化学反応可能な官能基を示す）で表される、請求項２記載のマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体。
【請求項４】
Ｌが炭素数３〜８のアルキレン基である、請求項１〜３のいずれかに記載のマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体。
【請求項５】
Ｌがｎ−ブチレン基である、請求項４記載のマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体。
【請求項６】
Ｚが、以下の式（ａ）、式（ｂ）、式（ｃ）、式（ｄ）、式（ｅ）、式（ｆ）、式（ｇ）、式（ｈ）、式（ｉ）、式（ｊ）、式（ｋ）、式（ｌ）、式（ｍ）、式（ｎ）、式（ｏ）および式（ｐ）の基からなる群より選ばれた一種以上の基である、請求項１〜５のいずれか一つの請求項に記載のマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体。
【化３７】
0006051998.tif 000039
（式中、Ｒは炭素数１〜１０のフッ素原子を含んでも良い炭化水素基を示す。）
【請求項７】
ゲル浸透クロマトグラフィーにおいて多分散度Ｍｗ/ Ｍｎが、Ｍｗ/ Ｍｎ≦１．０５なる関係を満足する、請求項１〜６のいずれか一つの請求項に記載のマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体。
【請求項８】
Xと結合したポリエチレングリコール鎖の数mが４である、請求項１〜７のいずれか一つの請求項に記載のマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体。
【請求項９】
下記式（４）
【化３８】
0006051998.tif 000040
（式中、Ｌは炭素数3〜8の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数6〜12の置換又は無置換アリーレン基、および炭素数5〜12のシクロアルキレン基から選択される基を示し、ｋは１または２を示し、ｎはオキシエチレン基の平均付加モル数であり、ｎは３〜６００の間の整数を示す。）で表される、請求項２記載のマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の中間体。
【請求項１０】
下記式（５）
【化３９】
0006051998.tif 000041
（式中、Ｌは炭素数3〜8の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数6〜12の置換又は無置換アリーレン基、および炭素数5〜12のシクロアルキレン基から選択される基を示し、ｎはオキシエチレン基の平均付加モル数であり、ｎは３〜６００の間の整数を示す。）で表される、請求項９記載の中間体。
【請求項１１】
ゲル浸透クロマトグラフィーにおいて多分散度Ｍｗ／Ｍｎが、Ｍｗ／Ｍｎ≦１．０５なる関係を満足する、請求項９または１０記載の中間体。
【請求項１２】
下記（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）全ての工程を順番に含むことを特徴とする、請求項９〜１１のいずれか一つの請求項に記載の中間体の製造方法。
工程（Ａ）：  式（６）で示される化合物２分子と式（７）で示される化合物をエーテル化反応により連結し、式（８）で示される化合物を得る工程
【化４０】
0006051998.tif 000042
（式中、ｋは１または２を示す。）
【化４１】
0006051998.tif 000043
（式中、Ｌは炭素数3〜8の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数6〜12の置換又は無置換アリーレン基、および炭素数5〜12のシクロアルキレン基から選択される基を示し、Ａは塩素、臭素、またはヨウ素から選ばれるハロゲン原子、またはスルホン系保護基を示す。）
【化４２】
0006051998.tif 000044
（式中、Ｌは炭素数3〜8の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数6〜12の置換又は無置換アリーレン基、および炭素数5〜12のシクロアルキレン基から選択される基を示し、ｋは１または２を示す。）
工程（Ｂ）：  式（８）で示される化合物を酸加水分解することにより、式（９）の化合物を得る工程
【化４３】
0006051998.tif 000045
（式中、Ｌは炭素数3〜8の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数6〜12の置換又は無置換アリーレン基、および炭素数5〜12のシクロアルキレン基から選択される基を示し、ｋは１または２を示す。）
工程（Ｃ）  ：水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、金属ナトリウム、金属カリウムおよびｔ−ブトキシカリウムからなる群より選ばれた一種以上の化合物を触媒に用いて、式（９）の化合物に有機溶剤存在下でエチレンオキサイドを付加し、式（４）で示されるポリエチレングリコール誘導体の中間体を得る工程
【化４４】
0006051998.tif 000046
（式中、Ｌは炭素数3〜8の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数6〜12の置換又は無置換アリーレン基、および炭素数5〜12のシクロアルキレン基から選択される基を示し、ｋは１または２を示し、ｎはオキシエチレン基の平均付加モル数であり、ｎは３〜６００の間の整数を示す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分子量分布の狭いマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体、その中間体及び製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドラッグデリバリーシステム(DDS)は、理想的な薬剤の投与形態として様々な疾患に対する治療応用が進められている。中でも、ポリエチレングリコールによって薬剤を修飾することにより、血中滞留性を向上させる開発は幅広く為されており、インターフェロンやGCSFといったサイトカインをポリエチレングリコール修飾した薬剤も上市されている。これまで、ポリエチレングリコール誘導体においては、ポリエチレングリコールの末端に反応性官能基を1個有するタイプの誘導体が一般的であったが、近年では、1分子中に複数の官能基が導入されたマルチアーム型ポリエチレングリコールが用いられるようになっている。このマルチアーム型ポリエチレングリコールは薬物との反応点が複数あるため、単位重量当たりの薬物の投与量を増やすことができるといった利点が挙げられる。しかし、ポリエチレングリコール誘導体が官能基数の異なるものを含む場合は、1分子のポリエチレングリコールに修飾された薬剤の数が異なるものが含まれるため、医薬品として均一でないという問題点が生じる。
【０００３】
また、ポリエチレングリコールの水溶性の高さと生体適合性を活かし、ポリエチレングリコールと他の分子とを組み合わせた水膨潤性のポリエチレングリコールハイドロゲルの開発も進んでいる。ポリエチレングリコールハイドロゲルは、接着・止血剤、癒着防止剤、薬物徐放用担体、再生医療材料など、バイオ・医療分野において様々な応用が検討されている。このハイドロゲル用途のポリエチレングリコールとしても、他の分子と架橋構造を形成するためにより多い反応点を持つマルチアーム型が有用であり、特にハイドロゲルを薬物徐放用単体や再生医療材料として用いる場合は、薬物や細胞の成長因子であるタンパク質のゲルからの透過や拡散速度を厳密に制御するために、より分子量分布の狭い品質が望まれている。
【０００４】
マルチアーム型ポリエチレングリコールの原料としては、希望の官能基数に応じた多価アルコールを使用することが一般的である。例えば、3-アーム型はグリセリン等、4-アーム型はペンタエリスリトール等を原料としてエチレンオキサイドを開環重合しており、これらの低分子原料は不純物をほとんど含有していないため、比較的分子量分布が狭い高品質のポリエチレングリコールの生成が可能である。
【０００５】
一方、6-アームや8-アーム型のポリエチレングリコールは、テトラグリセリンやヘキサグリセリンのようなポリグリセロールを低分子原料としたものが知られている。これらのポリグリセロールは通常、複数の重合度や異性体を含む混合物であるが、極性の高さから単一の成分に精製することが困難なため、エチレンオキサイドが付加すると、分子量分布の広い低品質のマルチアーム型ポリエチレングリコールが生成してしまう。
【０００６】
このような問題に対して、純度の高い低分子化合物を原料とし、エチレンオキサイドを付加することで解決しようという試みがなされている。特許文献1では、ペンタエリスリトールを脱水縮合させたジペンタエリスリトール及びトリペンタエリスリトールを原料として、6-アームや8-アーム型のポリエチレングリコールを合成している。また、特許文献2では、ソルビトールを原料として6-アーム型のポリエチレングリコールを合成している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】欧州特許第2360203号公報
【特許文献２】米国特許第6858736号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、これらポリペンタエリスリトールやソルビトール、そして前述したポリグリセロールはいずれも6〜8個と多くの水酸基を持つ極性の非常に高い固体であるため、エチレンオキサイド付加の際に、反応釜中での攪拌が不十分となり、触媒やエチレンオキサイドと均一な分散ができないことから、均一な重合反応がおこらず、分子量分布の広いポリエチレングリコールが生成する恐れがある。
【０００９】
このように、分岐数の多いマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体は、DDSに限らず新しいバイオ・医療分野において重要な素材となってきているにも関わらず、分子量分布が極めて狭い品質で且つ、工業的に製造容易な方法では得られておらず、かかるマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の出現が待望されている。
【００１０】
本発明の目的は、狭い分子量分布を有するマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体、その製造方法及び中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、新規な骨格を持つマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体、その製造方法及び中間体を見いだし、本発明を完成させた。
【００１２】
即ち、本発明は以下のものである。
【００１３】
［１］  下記式（１）
【化１】
0006051998.tif 000002
【００１４】
（式中、L は炭素数3〜8の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数6〜12の置換又は無置換アリーレン基、および炭素数5〜12のシクロアルキレン基から選択される基を示し、Xは炭素数5または7の直鎖の糖アルコールの脱水酸基残基を示し、mはXと結合したポリエチレングリコール鎖の数であり、4または6を示し、nはオキシエチレン基の平均付加モル数であり、ｎは3〜600の整数を示し、Yは単結合、またはエステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、2 級アミノ基、ウレア結合、チオエーテル結合もしくはチオエステル結合を鎖中または末端に有していてもよいアルキレン基を示し、Zは化学反応可能な官能基を示す）で表されるマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体。
【００１５】
［２］  下記式（２）
【化２】
0006051998.tif 000003
【００１６】
（式中、Lは炭素数3〜8の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数6〜12の置換又は無置換アリーレン基、および炭素数5〜12のシクロアルキレン基から選択される基を示し、kは1または2を示し、nはオキシエチレン基の平均付加モル数であり、ｎは3〜600の間の整数を示し、Yは単結合、またはエステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、2級アミノ基、ウレア結合、チオエーテル結合もしくはチオエステル結合を鎖中または末端に有していてもよいアルキレン基を示し、Zは化学反応可能な官能基を示す）で表される、前記の［１］に記載のマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体。
【００１７】
［３］  下記式（３）
【化３】
0006051998.tif 000004
【００１８】
（式中、Lは炭素数3〜8の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数6〜12の置換又は無置換アリーレン基、および炭素数5〜12のシクロアルキレン基から選択される基を示し、nはオキシエチレン基の平均付加モル数であり、ｎは3〜600の間の整数を示し、Yは単結合、またはエステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、2 級アミノ基、ウレア結合、チオエーテル結合もしくはチオエステル結合を鎖中または末端に有していてもよいアルキレン基を示し、Zは化学反応可能な官能基を示す）で表される、前記の［２］に記載のマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体。
【００１９】
［４］  Lが炭素数3〜8のアルキレン基である［１］〜［３］のいずれかに記載のマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体。
【００２０】
［５］  Lがn-ブチレン基である［４］のいずれかに記載のマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体。
【００２１】
［６］    Ｚが、以下の式（ａ）、式（ｂ）、式（ｃ）、式（ｄ）、式（ｅ）、式（ｆ）、式（ｇ）、式（ｈ）、式（ｉ）、式（ｊ）、式（ｋ）、式（ｌ）、式（ｍ）、式（ｎ）、式（ｏ）および式（ｐ）の基からなる群より選ばれた一種以上の基である、［１］〜［５］のいずれかのマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体。
【化４】
0006051998.tif 000005
（式中、Rは炭素数1〜10のフッ素原子を含んでも良い炭化水素基を示す。）
【００２２】
［７］  ゲル浸透クロマトグラフィーにおいて多分散度Ｍｗ/ Ｍｎが、Ｍｗ/Ｍｎ≦１．０５なる関係を満足する、［１］〜［６］のいずれかのマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体。
［８］  Xと結合したポリエチレングリコール鎖の数m
が４である、［１］〜［７］のいずれかのマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体。
［９］
下記式（４）
【化５】
0006051998.tif 000006
（式中、Lは炭素数3〜8の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数6〜12の置換又は無置換アリーレン基、および炭素数5〜12のシクロアルキレン基から選択される基を示し、kは1または2を示し、nはオキシエチレン基の平均付加モル数であり、ｎは3〜600の間の整数を示す。）で表される、［２］記載のマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の中間体。
【００２３】
［１０］  下記式（５）
【化６】
0006051998.tif 000007
（式中、Lは炭素数3〜8の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数6〜12の置換又は無置換アリーレン基、および炭素数5〜12のシクロアルキレン基から選択される基を示し、nはオキシエチレン基の平均付加モル数であり、nは3〜600の間の整数を示す。）で表される、［９］記載の中間体。
【００２４】
［１１］  マルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の中間体のゲル浸透クロマトグラフィーにおいて、多分散度Mw/Mnが、Mw/Mn≦1.05なる関係を満足する、［９］または［１０］記載のポリエチレングリコール誘導体の中間体、
【００２５】
［１２］  下記(A)、(B)、(C)全ての工程を順番に含むことを特徴とする、［９］〜［１１］のいずれかのマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の中間体の製造方法。
【００２６】
工程(A) ：  下記式（６）で示される化合物２分子と下記式（７）で示される化合物をエーテル化反応により連結し、下記式（８）で示される化合物を得る工程、
【化７】
0006051998.tif 000008
（式中、kは1または2を示す。）
【化８】
0006051998.tif 000009
（式中、Lは炭素数3〜8の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数6〜12の置換又は無置換アリーレン基、および炭素数5〜12のシクロアルキレン基から選択される基を示し、Aは塩素、臭素、またはヨウ素から選ばれるハロゲン原子、またはスルホン系保護基を示す。）
【化９】
0006051998.tif 000010
（式中、Lは炭素数3〜8の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数6〜12の置換又は無置換アリーレン基、および炭素数5〜12のシクロアルキレン基から選択される基を示し、kは1または2を示す。）
【００２７】
工程(B) ：  上記式(８)で示される化合物を酸加水分解することにより、下記式(９)の化合物を得る工程
【化１０】
0006051998.tif 000011
（式中、Lは炭素数3〜8の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数6〜12の置換又は無置換アリーレン基、および炭素数5〜12のシクロアルキレン基から選択される基を示し、kは1または2を示す。）
【００２８】
工程(C)  ：水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、金属ナトリウム、金属カリウムおよびt-ブトキシカリウムからなる群より選ばれた一種以上の化合物を触媒に用いて、上記式(９)で示される化合物に有機溶剤存在下でエチレンオキサイドを付加し、下記式(４)のポリエチレングリコール誘導体の中間体を得る工程
【化１１】
0006051998.tif 000012
（式中、Lは炭素数3〜8の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数6〜12の置換又は無置換アリーレン基、および炭素数5〜12のシクロアルキレン基から選択される基を示し、kは1または2を示し、nはオキシエチレン基の平均付加モル数であり、ｎは3〜600の間の整数を示す。）
【発明の効果】
【００２９】
本発明による新規なマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体（１）は、骨格中に有機溶剤と親和性のある疎水性の連結基を有している。よって、エチレンオキサイド付加の際に、多くの水酸基を持つにも関わらず有機溶剤中に分散するため、重合反応が均一に起こり、分子量分布の極めて狭い高品質なものが提供できる。
【００３０】
また、本発明による新規なマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体（１）は、原料となる低分子原料を合成する際、ポリオールを保護した極性及び粘性の低い中間体の段階で精製することが可能である。そのため、精製がより簡便であり、精製した低分子原料は異なる官能基数を持つ不純物がほとんどないため、分子量分布の極めて狭い高品質なものが提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】化合物（I）のGPCチャートである。
【図２】化合物（XIII）のGPCチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の式（１）におけるLは、炭素数3〜8の直鎖又は分岐アルキレン基、炭素数6〜12の置換又は無置換アリーレン基、および炭素数5〜12のシクロアルキレン基から選択される基を示す。
【００３３】
アルキレン基としては、炭素数３〜８、更に好ましくは炭素数４のアルキレン基が挙げられ、その具体例としては、例えば、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、n-ブチレン基、s-ブチレン基、t-ブチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ノナメチレン基、デカメチレン基、ウンデカメチレン基、ドデカメチレン基などが挙げられる。
【００３４】
Ｌを構成するアリーレン基としては、炭素数6〜12の置換または無置換のアリーレン基であり、例えばフェニレン基、ナフチレン基、アントリレン基などが挙げられる。また、Ｌを構成するシクロアルキレン基としては、炭素数5〜12のシクロアルキレン基が挙げられ、その具体例としては、例えば、シクロペンチレン基、シクロへキシレン基、シクロヘプチレン基、シクロオクチレン基、シクロノニレン基、シクロデシレン基などが挙げられる。さらに、これらの基を組み合わせてもよく、組み合わせるためにエーテル結合を鎖中に有していてもよく、例えば、アルキレンオキシアルキレン基、アリールオキシアルキレン基などが挙げられる。
【００３５】
Ｌの炭素数が３より小さい場合は疎水基としての効果が出ないため、エチレンオキサイドを付加する際に有機溶剤に分散せず、分子量分布が広くなる恐れがある。また、Lの炭素数が12より大きい場合は分子の界面活性能が増大するため、医薬品修飾剤への応用を考えた場合に、期待される性能が発揮されない恐れがある。Lとして好ましくはプロピレン基、イソプロピレン基、n-ブチレン基、s-ブチレン基、t-ブチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基であり、より好ましくはn-ブチレン基である。
【００３６】
Xは、炭素数5または7の直鎖の糖アルコールの脱水酸基残基を示す。Xの炭素原子のうち１つはエーテル結合を介してLと結合しており、残りの炭素原子はエーテル結合を介してポリエチレングリコール鎖と結合している。ポリエチレングリコール誘導体の中間体の原料を合成する際に、糖アルコールはLと結合させる1つのヒドロキシル基以外のポリオール構造を環状アセタールで保護しておく必要があることから、Xは奇数、つまり炭素数5または7の直鎖の糖アルコールの脱水酸基残基である必要がある。
【００３７】
炭素数5または7の直鎖の糖アルコールとしては、例えばD-アラビニトール、L-アラビニトール、キシリトール、リビトール、ボレミトール、ペルセイトール等が挙げられ、好ましくはキシリトールである。mはXと結合したポリエチレングリコール鎖の数であり、4または6を示し、好ましくは4である。kは1または2を示し、好ましくは1である。
【００３８】
nは、オキシエチレン基の平均付加モル数であり、ｎは3〜600の整数を示す。好ましくは5〜300であり、更に好ましくは13〜250である。
【００３９】
Yは、ポリオキシエチレン基と反応性官能基Zとの間のリンカーである。当該リンカーＹは原子を含まない場合もあり、その場合は単結合と定義される。これらは共有結合であれば特に制限は無く、リンカーとして通常用いられる結合であればいずれでもよいが、好ましくはアルキレン基単独、またはエーテル結合、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、カーボネート結合、2級アミノ基、ウレア結合、チオエーテル結合、もしくはチオエステル結合をアルキレン鎖中又は末端に有するアルキレン基が挙げられる。アルキレン基の炭素数は、好ましくは1〜12である。
【００４０】
このアルキレン基の好ましい例としては、(y1)のような構造が挙げられる。エーテル結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、(y2)のような構造が挙げられる。エステル結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、(y3)のような構造が挙げられる。ウレタン結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、(y4)のような構造が挙げられる。アミド結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、(y5)のような構造が挙げられる。カーボネート結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、(y6)のような構造が挙げられる。2級アミノ基を有するアルキレン基の好ましい例としては、(y7)のような構造が挙げられる。ウレア結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、(y8)のような構造が挙げられる。チオエーテル結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、(y9)のような構造が挙げられる。チオエステル結合を有するアルキレン基の好ましい例としては、(y10)のような構造が挙げられる。
【００４１】
【化１２】
0006051998.tif 000013
【００４２】
各式において、sは0〜12の整数である。sの範囲は、0〜12であり、例えばタンパク質内部のような疎水性環境で結合させたい場合は、sは大きい方が好ましく、親水性環境で結合させたい場合は、sは小さい方が好ましい。
(y5)、（y6）、(y7)、(y8)、(y9)、(y10)におけるsは同一であっても異なっていても良い。
【００４３】
Zは、水酸基、アミノ基、メルカプト基、アルデヒド、カルボキシル基、三重結合またはアジド基と反応して他の物質と化学結合を形成することが可能な官能基であれば特に制限されない。例えば、J. Milton Harris著 “POLY(ETYLENE GLYCOL)
CHEMISTRY”や、Greg T. Hermanson著“Bioconjugate
Techniques second edition”(2008)や、Francesco M. Veronese著“Pegylated Protein
Drug:basic Science and Clinical Application”(2009)などに記載されている官能基が挙げられる。
【００４４】
更に具体的には、Zは、カルボン酸、活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、アミン、オキシアミン、ヒドラジド、アジド、不飽和結合、チオール、ジチオピリジン、スルホン、マレイミド、ビニルスルホン、α―ヨードアセチル、アクリレート、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド)などを含む官能基が挙げられる。
【００４５】
好ましくは、Ｚが、以下の式（ａ）、式（ｂ）、式（ｃ）、式（ｄ）、式（ｅ）、式（ｆ）、式（ｇ）、式（ｈ）、式（ｉ）、式（ｊ）、式（ｋ）、式（ｌ）、式（ｍ）、式（ｎ）、式（ｏ）および式（ｐ）の基からなる群より選ばれた一種以上の基である。
【化１３】
0006051998.tif 000014
【００４６】
（式中、Rは炭素数1〜10のフッ素原子を含んでも良い炭化水素基を示す。）
【００４７】
本発明の化合物と他の物質との反応における、好ましい実施形態においては、Zは、群（i）、群（ii）、群（iii）、群（iv）、群（v）、群（vi）で示される基である。
群（i） 他の物質の水酸基と反応可能な官能基
前記の(a), (b),
(c), (m)
群（ii） 他の物質のアミノ基と反応可能な官能基
前記の(a), (b), (c), (d), (e), (m), (n)
群（iii）他の物質のメルカプト基と反応可能な官能基
前記の(a), (b), (c), (d), (e), (j), (k), (l), (m), (n), (o), (p)
群（iv）他の物質のアルデヒド、またはカルボキシル基と反応可能な官能基
前記の(f), (g), (h), (k)
群（v）他の物質の三重結合と反応可能な官能基
前記の(f), (g), (h), (i), (k)
群（vi）他の物質のアジド基と反応可能な官能基
前記の(j)
【００４８】
本発明の化合物と化学結合を形成させる物質としては、生体関連物質または生体材料の原料が挙げられる。本発明における「生体関連物質」とは、具体的には、ホルモンやサイトカインなどの細胞間情報伝達物質、抗体、酵素、リン脂質、糖脂質などの動物細胞構成物質、血液、リンパ等の体液構成物質などに例示される物質が挙げられるが、これに限定されず、種々の生物の生体中に存在する物質、または生体内でそれらに変換される物質、それらの類縁体、もしくはそれらのミミック（模造）、あるいは生体内に存在する物質と相互作用して生理活性を発現する物質等をも意図する。
【００４９】
本発明における「生体材料」とは生体に直接接触する、或いは生きている細胞に接触する材料のことであり、その原料としては有機或いは無機材料であってもよい。具体的には、ヒアルロン酸、ポリアミノ酸、多糖類などの天然高分子、ポリエステル、ポリメタクリル酸メチル、ポリウレタンなどの合成高分子、ハイドロキシアパタイト、酸化チタンなどのセラミックスなどに例示させる物質が挙げられるが、これに限定されず、単独又は組み合わせることで生体適合性を持つ物質をも意図する。
【００５０】
（中間体の製造）
本発明のマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体の中間体（４）は、例えば次のようにして製造することができる。
【００５１】
下記式（６）で示される糖アルコールの１つのヒドロキシル基以外のポリオール構造を環状アセタールで保護した化合物2分子と式（７）で示される脱離基Aを2つ末端に持つ化合物でエーテル化反応を行い、精製工程において目的物（８）のみを単離する(工程(A))。次いで、酸性条件にて加水分解して、環状アセタール構造を脱保護して式（９）で示される化合物を得る(工程(B))。次いで、新たに生成したヒドロキシル基へエチレンオキサイドを3〜600モル重合させて式（４）で示される化合物を得ることができる(工程(C))。
【００５２】
化合物（４）の反応経路を下記に示す。
【化１４】
0006051998.tif 000015
（式中、各記号は前記と同じである。）
一般に水酸基が5個もしくは7個の糖アルコールを環状アセタール化する場合、残存する水酸基が1位以外の、式（６）の異性体も生成される可能性がある。しかし、このように1位以外の水酸基が残存した化合物を原料に使用した場合、式（７）の化合物を用いたエーテル化の効率が低い。よって、選択的に1位に水酸基を有した式（６）の構造の糖アルコール誘導体をこのエーテル化反応の原料として用いることがより好ましい。
【００５３】
この様に、糖アルコールから誘導体化した高純度な低分子原料を合成し、エチレンオキサイド重合反応を用いることで、工業的に適した方法で、分子量分布の極めて狭い高品質なマルチアーム型のポリエチレングリコール誘導体の中間体（４）を製造することができる。
【００５４】
このようにして得られた分子量分布の狭い化合物(４)の水酸基を用いて、化学反応可能な-Y-Zで示される基へ官能基化することで、この狭い分子量分布の保持された本発明の式（１）のマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体を製造することができる。このとき、中間体である化合物（４）の分子量分布は、その骨格のポリエーテル構造の高い安定性から、官能基を導入した化合物（１）についても大きな変化無く保たれる。
【００５５】
また、官能基Zが(a)〜(p)である式（１）の化合物は、生体関連物質または生体材料の原料と反応させることができるが、官能基Zが(a)〜(p)である式（１）の化合物を中間体として、更に他の化合物と反応させて、本発明の化合物（１）を得ることもできる。例えば、(f)の官能基を有する化合物を中間体として、(a)や(n)の官能基を有する化合物を得ることができる。
【００５６】
化合物（８）の製造は、特に制限されないが、好ましくは、以下の工程（Ａ）にて製造することができる。
【００５７】
工程（Ａ）：化合物（６）２分子と化合物（７）をウィリアムソン反応によりエーテル化する工程。
当該反応の化合物（７）において、Aは、脱離基であればよく、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、または、メタンスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基のようなスルホン系脱離基等が挙げられる。エーテル化の塩基としては、アルカリ金属アルコキシド塩を形成させればよく、t-ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、金属ナトリウム、ヘキサメチルジシラザン、炭酸カリウム等が挙げられる。反応溶媒は、非プロトン性溶剤であれば特に制限はなく、テトラヒドロフラン，ジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼンなどが挙げられるが、より好ましくはトルエン、ジメチルホルムアミドである。無溶媒中では、化合物（６）の粘性が高く、攪拌効率が低下し、エーテル化の効率が低下してしまう恐れがある。
【００５８】
反応後の粗生成物には原料である化合物（６）や化合物（７）がE2脱離を起こして生成したビニル基体などの不純物が存在する。これらの不純物が除去されない場合、次工程で脱アセタール化され、水酸基の数が目的物と異なる不純物となり、エチレンオキサイドを付加させた場合に分子量分布が広がる原因となる。従って、この段階で除去精製して化合物（８）を分離するのが好ましい。精製する方法は、特に制限はないが、分液、カラムクロマトグラフィー、蒸留、超臨界抽出等の精製手段にて不純物を除去するのが好ましく、分液及びカラムクロマトグラフィーにて精製するのがさらに好ましい。カラムクロマトグラフィーにて精製する場合の担体としては、シリカゲル、化学結合型シリカゲル、アルミナ、活性炭、ケイ酸マグネシウム、ポリアミドなどが挙げられるが、好ましくはシリカゲルである。展開溶剤としては、ヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、エタノール、メタノール、酢酸などが挙げられ、これらの混合溶媒でもよいが、好ましくはヘキサン・酢酸エチル混合溶媒である。
【００５９】
エーテル化に続く環状アセタール構造の脱保護反応は、特に制限されないが、好ましくは、以下の工程（Ｂ）にて製造することができる。
【００６０】
工程（Ｂ）：化合物（８）の環状アセタール構造を酸触媒存在下、水溶液中で反応させて酸加水分解に反応により脱保護し、化合物（９）を製造する工程。
当該反応は、水または水溶性溶媒と水の混合溶媒中で行うことができる。水溶性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリルなどを用いることができる。酸触媒としては、有機酸、無機酸、或いは固体酸などが挙げられ、例えば有機酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸等、無機酸としてはリン酸、硫酸、塩酸等、固体酸としては陽イオン交換樹脂であるアンバーリスト、ダイヤイオン、Dowexが挙げられるが、好ましくは反応後ろ過のみで目的物から除去できる固体酸である。反応温度は、通常20〜100℃、好ましくは、40〜90℃である。反応時間は、0.5〜5時間が好ましい。
【００６１】
環状アセタール構造の脱保護により新たに生成したヒドロキシル基を有する化合物（９）へのエチレンオキサイド付加重合は、特に制限されないが、好ましくは、以下の工程（C１）、次いで工程（C２）を経ることで製造することができる。
【００６２】
工程（Ｃ１）：化合物（９）に対し、アルカリ触媒を好ましくは50モル％〜250モル％含む水溶液に溶解後、有機溶剤を加えて好ましくは50〜130℃で共沸脱水を行う工程
【００６３】
工程（Ｃ２）：化合物（９）に対し、有機溶剤存在下でエチレンオキサイドを好ましくは50〜130℃で反応させ、化合物（４）を得る工程
【００６４】
工程（Ｃ１）におけるアルカリ触媒としては、特に制限はないが、金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等が挙げられる。アルカリ触媒を溶解させる溶媒としては、水の他にメタノール、エタノール等のプロトン性極性溶媒を用いることができる。アルカリ触媒の濃度については、化合物（９）に対して50モル％〜250モル％が好ましい。50モル％未満だとエチレンオキサイドの重合反応速度が遅くなり、熱履歴が増して末端ビニルエーテル体等の不純物が生じるため、50モル％以上とすることが高品質の高分子量体を製造する上で有利である。触媒が250モル％を超えると、アルコラート化反応の際に反応液の粘性が高まり、あるいは固化してしまい、攪拌効率が低下し、アルコラート化が促進されない傾向がある。
【００６５】
共沸脱水用の有機溶剤には、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒であれば特に制限はないが、沸点が水と近似しているトルエンが好ましい。共沸温度としては、50〜130℃が好ましい。温度が50℃より低いと反応液の粘性が高まり、水分が残存する傾向がある。水分の残存は、水分由来のポリエチレングリコール化合物を生成させるため、分子量分布が広がり、品質が低下する恐れがある。また130℃より高いと、縮合反応が起きる恐れがある。水分の残存がある場合は、繰り返し共沸脱水を繰り返し行うのが好ましい。
【００６６】
工程（C２）は有機溶媒中で行われる。反応溶媒としては、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒であれば特に制限はないが、反応後に晶析及び真空乾燥により容易に除けるトルエンが好ましい。反応時間については、1〜24時間が好ましい。1時間より短いと触媒が完全に溶解しない恐れがある。24時間より長いと、前述の分解反応が起きる恐れがある。
【００６７】
反応温度については、50〜130℃が好ましい。50℃より低いと、重合反応の速度が遅く、熱履歴が増すことで、化合物（４）の品質が低下する傾向がある。また、130℃より高いと、重合中に末端のビニルエーテル化等の副反応が起き、化合物（４）が低下する傾向がある。重合中、分子量が大きくなるにつれ、反応液の粘度が上がるため、適宜非プロトン性溶剤、好ましくはトルエンを加えても良い。
工程（C２）は、複数回繰り返し行っても良い。その場合は、反応容器に残った反応混合物にエチレンオキサイドを加えて上記条件と同様に行うことができる。繰返し回数を調整することにより、平均付加モル数nを調整することができる。
【００６８】
本発明の式（４）の化合物は、ゲル浸透クロマトグラフィーを行った際、溶出開始点から溶出終了点までの多分散度Mw/Mnが、
Mw/Mn≦1.05
なる関係を満足する。より好ましくは
Mw/Mn≦1.03
を満足する場合である。
この式（４）の化合物を中間体として合成される本発明の式（１）の化合物も、同様にゲル浸透クロマトグラフィーを行った際、溶出開始点から溶出終了点までの多分散度Mw/Mnが、
Mw/Mn≦1.05
なる関係を満足する。より好ましくは
Mw/Mn≦1.03
を満足する場合である。
【００６９】
Mw/Mn＞1.05である場合、アーム数の異なるポリエチレングリコールを含有していたり、エチレンオキサイド付加が均一に起こっていなかったりすることにより、分子量分布の広い化合物であることを意味する。これは、生体関連物質と結合させる場合、ポリエチレングリコール１分子中の生体関連物質の修飾数が異なるため、また、薬物徐放用担体や再生医療材料のハイドロゲルの原料として用いた場合、物質の透過や拡散速度の厳密な制御が困難になるため、医薬品及び生体材料として副作用を引き起こすおそれがある。
【００７０】
続いて、化合物（４）の水酸基への反応性基の導入について詳細に説明する。以下の記載において、官能基Zが(a)〜(p)である式（１）の化合物を、それぞれ、(a)体…(p)体、又は官能基名を付して「アミン体（f）」等と表記することがある。
【００７１】
[Zが（d）または（m）である化合物（１）の製造方法]
p-ニトロフェニルカーボネート体（d）またはスルホネート体（m）は、化合物（４）をトルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、t-ブチル-メチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、もしくは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基と下記一般式（d1)、(m1)で示される化合物のいずれかと反応させることで得ることができる。また、上記有機塩基、無機塩基は用いなくとも良い。有機塩基、無機塩基の使用割合は、特に制限はないが、化合物（４）のヒドロキシル基に対して等モル以上が好ましい。また、有機塩基を溶媒として用いてもよい。(d1)、(m1)におけるWは塩素、臭素、ヨウ素より選択されるハロゲン原子であり、好ましくは塩素である。一般式(d1)、(m1)で示される化合物の使用割合は、特に制限はないが、化合物（4）のヒドロキシル基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜50モルの範囲で反応させるのが好ましい。反応温度としては、0〜300℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。生成した化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００７２】
【化１５】
0006051998.tif 000016
【００７３】
（Ｗは塩素、臭素、ヨウ素より選択されるハロゲン原子を示す。Rは炭素数1〜10のフッ素原子を含んでも良い炭化水素基を示す。）
【００７４】
[Zが（o）である化合物（１）の製造方法]
ジビニルスルホン体（o）は化合物（４）をトルエンなどの非プロトン性溶媒中、塩基触媒下でジビニルスルホンを反応させることで得ることができる。塩基触媒としては、無機塩基、有機塩基いずれでも良く、特に制限はないが、例えばt-ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、金属ナトリウム、ヘキサメチルジシラザン、炭酸カリウム等が挙げられる。塩基触媒の使用割合は特に制限はないが、化合物(４) のヒドロキシル基に対して0.1〜50モルの範囲で用いるのが好ましい。ジビニルスルホンの使用割合に特に制限はないが、化合物（４）のヒドロキシル基に対して等モル以上が好ましく、ダイマーの副生を防止するため、10当量以上の過剰量を用いるのが好ましい。反応温度としては、0〜100℃が好ましく、更に好ましくは、20〜40℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。生成した化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００７５】
[Zが（a）である化合物（１）の製造方法]
カルボキシル体（a）は上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で化合物（４）や後述するアミン体（f）を無水コハク酸や無水グルタル酸等のジカルボン酸無水物と反応させることで得ることができる。ジカルボン酸無水物の使用割合は、特に制限はないが、化合物（４）のヒドロキシル基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5モルである。反応温度としては、0〜200℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。
反応にはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基や炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒として用いてもよい。触媒の使用割合は化合物（４）に対して0.1〜50質量％が好ましく、さらに好ましくは0.5〜20質量％である。このようにして生成した化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、縮合反応の原料として用いる場合は、そのまま用いても良い。
【００７６】
また、カルボキシル体（a）は上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で化合物（４）を６-ブロモヘキサン酸エチルや７-ブロモヘプタン酸エチル等のハロゲン置換カルボン酸エステルと反応させることで得ることができる。ハロゲン置換カルボン酸エステルの使用割合は、特に制限はないが、化合物（４）のヒドロキシル基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜30モルである。反応温度としては、0〜200℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。反応にはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基や炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒として用いてもよい。触媒の使用割合は化合物（４）に対して0.1〜500質量％が好ましく、さらに好ましくは0.5〜300質量％である。エーテル化後、有機塩基の場合は水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の水溶液を、無機塩基の場合は、水を追加してエステルの加水分解を行う。反応温度としては、0〜100℃が好ましく、更に好ましくは、20〜100℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。反応後、塩酸や硫酸等で中和を行う。このようにして化合物は、前述の精製手段にて精製してもよいし、縮合反応の原料として用いる場合は、そのまま用いても良い。
【００７７】
[Zが（b）である化合物（１）の製造方法]
コハク酸イミド体（b）は上述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中でカルボキシル体（a）を、DCC、EDC等の縮合剤存在下、N−ヒドロキシコハク酸イミドと縮合反応させることで得ることができる。縮合剤としては特に制限は無いが、好ましくはDCCである。DCCの使用割合はカルボキシル基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5モルである。N−ヒドロキシコハク酸イミドの使用割合はカルボキシル基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5モルである。反応温度としては、0〜100℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００７８】
[Zが(c)である化合物(1)の製造方法]
コハク酸イミドカーボネート体（c）は化合物(４)と上述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中でトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、もしくは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基とN,N’−ジスクシンイミドカーボネートと反応させることで得ることができる。また、上記有機塩基、無機塩基は用いなくとも良い。有機塩基、無機塩基の使用割合は、特に制限はないが、化合物（４）のヒドロキシル基に対して等モル以上が好ましい。また、有機塩基を溶媒として用いてもよい。N,N’−ジスクシンイミドカーボネートの使用割合は化合物(４)のヒドロキシル基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5モルである。反応温度としては、0〜100℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００７９】
[Zが(f)である化合物(1)の製造方法]
アミン体（f）は化合物(４)を水、アセトニトリル等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒とし、アクリロニトリル等を付加させてニトリル体を得たあと、オートクレーブ中でニッケルやパラジウム触媒下でニトリル基の水添反応を行うことで得ることができる。ニトリル体を得る際の無機塩基の使用割合は、特に制限はないが、化合物(４)に対して0.01〜50質量％が好ましい。アクリロニトリル等の使用割合は、特に制限はないが、化合物(４)のヒドロキシル基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜50モルの範囲である。また、アクリロニトリルを溶媒として用いても良い。反応温度としては、−50〜100℃が好ましく、更に好ましくは、−20〜60℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。続くニトリル体の水添反応における反応溶媒は、反応に関与しない溶媒であれば特に制限は無いが、好ましくはトルエンである。ニッケル、もしくはパラジウム触媒の使用割合は、特に制限は無いが、ニトリル体に対して0.05〜30質量％であり、好ましくは0.5〜20質量％である。反応温度は20〜200℃が好ましく、更に好ましくは、50〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。水素圧は2〜10MPaが好ましく、更に好ましくは3〜8ＭＰａである。また、2量化を防ぐために反応系中にアンモニアを加えてもよい。アンモニアを加える場合のアンモニア圧は特に制限はないが、0.1〜10MPaであり、更に好ましくは0.3〜2MPaである。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００８０】
また、アミン体(f)は、スルホネート体(m)をアンモニア水と反応させることでも得ることができる。反応は、アンモニア水中で行い、アンモニアの濃度は特に制限は無いが、好ましくは10〜40質量％の範囲である。アンモニア水の使用割合は、スルホネート体(m)の質量に対して1〜300倍であるのが好ましい。反応温度としては、0〜100℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。反応時間は10分〜72時間が好ましく、更に好ましくは1〜36時間である。
【００８１】
また、アミン体(f)は、オートクレーブ中、スルホネート体(m)をアンモニアと反応させても得ることができる。反応溶剤については、特に制限はないが、好ましくはメタノール、エタノールが挙げられる。アンモニア量はスルホネート体(m)に対して10〜300質量％が好ましく、更に好ましくは20〜200質量％である。反応温度としては、50〜200℃が好ましく、80〜150℃が更に好ましい。反応時間については、10分〜24時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００８２】
また、アミン体(f)は非プロトン性溶媒中、光延反応を用いて化合物(４)とフタルイミドを結合させ、1級アミンで脱保護することで得ることもできる。光延反応の反応条件は特に制限は無いが、反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタンが好ましい。また、トリフェニルホスフィン及びアゾカルボン酸エステルの使用割合は、特に制限はないが、化合物(４)のヒドロキシル基に対して等モル以上、好ましくは等モル〜50モルである。反応温度としては、0〜100℃が好ましく、更に好ましくは、10〜50℃である。反応時間は10分〜72時間が好ましく、更に好ましくは30分〜6時間である。
【００８３】
脱保護については、用いる1級アミンとしては特に制限は無いが、好ましくはアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、プロパノールアミン、ブタノールアミン、エチレンジアミン等が挙げられる。当然、これらの1級アミンを溶媒として用いても良い。1級アミンの使用割合は特に制限はないが、化合物(４)のヒドロキシル基に対して等モル以上、好ましくは等モル〜500モル使用するのが好ましい。反応溶媒としては特に制限は無いが、メタノールが好ましい。反応温度としては、0〜100℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。反応時間は10分〜72時間が好ましく、更に好ましくは1〜10時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００８４】
[Zが(g)である化合物(1)の製造方法]
オキシアミン体(g)は活性カーボネート体(c)または(d)を、トリエチルアミンやピリジン等の塩基触媒存在下、下記一般式で示される化合物(g1)と反応させることで、オキシフタルイミド体に変換し、1級アミン存在下で脱フタルイミド化させることで得ることができる。オキシフタルイミド化の反応溶媒は、無溶媒もしくは極性溶剤であれば特に制限はないが、好ましくはジメチルホルムアミドである。塩基触媒の使用割合は、特に制限はないが、活性カーボネート基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜20モルの範囲である。化合物(g1)の使用割合は、活性カーボネート基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜20モルである。反応温度としては、0〜100℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、精製せず次の工程に進めても良い。
【００８５】
脱フタルイミド化の反応溶媒には特に制限はないが、メタノールが好ましい。用いる1級アミンとしては特に制限は無いが、好ましくはアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、プロパノールアミン、ブタノールアミン、エチレンジアミン等が挙げられる。当然、これらの1級アミンを溶媒として用いても良い。1級アミン存在下の使用割合は、特に制限はないが、活性カーボネート基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜50モルの範囲である。反応温度としては、0〜100℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００８６】
【化１６】
0006051998.tif 000017
（Qは炭素数１〜７の直鎖のアルキレン基を示す。）
【００８７】
[Zが(n)である化合物(1)の製造方法]
マレイミド体(n)は、アミン体(f)を上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、無水マレイン酸と反応させてマレアミド体を得たあと、無水酢酸及び酢酸ナトリウムを触媒として、閉環反応させることで得ることができる。マレアミド化反応における無水マレイン酸の使用割合は、特に制限はないが、アミノ基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5モルである。反応温度としては、0〜200℃が好ましく、更に好ましくは、20〜120℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、精製せず次の工程に進めても良い。
【００８８】
続く閉環反応における反応溶媒は特に限定されないが、非プロトン性溶媒又は無水酢酸が好ましい。酢酸ナトリウムの使用割合は、特に制限はないが、マレアミド基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜50モルである。反応温度としては、0〜200℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００８９】
また、マレイミド体(n)は上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で下記一般式で表される化合物(n1)と、アミン体(f)を反応させることでも得ることができる。(n1)の使用割合はアミノ基(f)の等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5モルである。反応温度としては、0〜200℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。反応時は遮光してもよい。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００９０】
【化１７】
0006051998.tif 000018
（Ｑは炭素数１〜７の直鎖のアルキレン基を示す。）
【００９１】
[Zが(e)である化合物(１)の製造方法]
アルデヒド体(e)はスルホネート体(m)を上述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で、下記一般式で示される化合物(e1)と反応させてアセタール体を得た後、酸性条件にて加水分解を行うことで得ることができる。(e1)の使用割合はスルホネート基の等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜50モルである。(e1)は相当するアルコールから、金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム-t-ブトキシド等を用いて調製することができる。反応温度としては、0〜300℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。
【００９２】
また、化合物(e2)を用いる場合は、化合物(４)のヒドロキシル基を上述の方法でアルコラートとした後、非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中、(e2)を化合物(４)のヒドロキシル基の等モル以上、好ましくは等モル〜100モルの割合で反応を行うことでアセタール体を得ることができる。反応温度としては、0〜300℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、特に好ましくは30分〜24時間である。
【００９３】
また、化合物(e3)を用いる場合は、カルボキシル体(a)、コハク酸イミド体(b)、もしくは活性カーボネート体(c)、(d)と(e3)を反応させることでアセタール体を得ることができる。 (e3)との反応では、溶媒は特に制限されないが、好ましくは非プロトン性溶媒中で行う。 (e3)の使用割合は、カルボキシル基、コハク酸イミド基、もしくは活性カーボネート基の等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜10モルである。反応温度としては、-30〜200℃が好ましく、更に好ましくは、0〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。カルボキシル体(a)を用いる場合は、適宜DCC、EDC等の縮合剤を用いても良い。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、精製せず次の工程に進めても良い。
【００９４】
続くアルデヒド化反応は、アセタール体を0.1〜50％の水溶液とし、酢酸、リン酸、硫酸、塩酸等の酸にてpH1〜4に調整した水溶液中で加水分解させて得ることができる。反応温度としては、-20〜100℃が好ましく、更に好ましくは、0〜80℃である。反応時間は10分〜24時間が好ましく、更に好ましくは30分〜10時間である。反応は遮光して行っても良い。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００９５】
【化１８】
0006051998.tif 000019
【００９６】
（式中、R2、R3は炭素数1〜3の炭化水素基であり、それぞれ同一であっても、異なっていても良い。また相互に環を形成していても良い。Mはナトリウムもしくはカリウムであり、Aは塩素、臭素、またはヨウ素から選ばれるハロゲン原子、またはスルホン系保護基であり、tは1〜12の整数である。）
【００９７】
[Zが(k)である化合物(１)の製造方法]
メルカプト体(k)は、スルホネート体(m)とチオウレア等のチア化剤と反応させてチアゾリウム塩とした後、引き続くアルカリ性条件での加水分解を行うことで得ることができる。チア化反応は水、アセトニトリルまたはメタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール溶媒中もしくは無溶媒中で行う。チア化剤の使用割合は、スルホネート基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モルから50モルの範囲である。反応温度としては、0〜300℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。続く加水分解は、チアゾリウム塩体の0.1〜50％の水溶液とし、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等のアルカリにてpH10〜14に調整した水溶液中で加水分解させて得ることができる。反応温度としては、-20〜100℃が好ましく、更に好ましくは、0〜80℃である。反応時間は10分〜24時間が好ましく、更に好ましくは30分〜10時間である。反応は遮光して行っても良い。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００９８】
また、メルカプト体(k)は上述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中でスルホネート体(m)を下記一般式で示される化合物(k1)と反応させ、1級アミンにて分解させることでも得ることができる。(k1)の使用割合は、スルホネート基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モルから50モルの範囲である。反応温度としては、0〜300℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。続く1級アミンによるアルカリ分解は、非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行う。用いる1級アミンとしては特に制限は無いが、好ましくはアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、プロパノールアミン、ブタノールアミン、エチレンジアミン等が挙げられる。当然、これらの1級アミンを溶媒として用いても良い。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００９９】
【化１９】
0006051998.tif 000020
【０１００】
[Zが(l)である化合物(１)の製造方法]
ジピリジルジスルフィド体(l)は、メルカプト体(k)を2,2-ジピリジルジスルフィドと反応させることで得ることができる。反応溶媒は特に制限されないが、好ましくはメタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール溶媒中で行う。2,2-ジピリジルジスルフィドの使用割合は、メルカプト基の等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜50モルである。反応温度としては、-30〜100℃が好ましく、更に好ましくは、0〜60℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【０１０１】
[Zが(p)である化合物(１)の製造方法]
ヨードアセチル体(p)はアミン体(f)を上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、ヨード酢酸無水物と反応させることで得ることができる。ヨード酢酸無水物の使用割合は、特に制限はないが、アミノ基の等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5モルである。反応温度としては、0〜200℃が好ましく、更に好ましくは、20〜120℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【０１０２】
また、ヨードアセチル体(p)はアミン体(f)を、上述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で、DCC、EDC等の縮合剤存在下、ヨード酢酸と縮合反応させることでも得ることができる。縮合剤としては、特に制限は無いが、好ましくはDCCである。DCCの使用割合はアミノ基の等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5モルである。ヨード酢酸の使用割合はアミノ基の等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5モルである。反応温度としては、0〜100℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【０１０３】
[Zが(h)である化合物(１)の製造方法]
ヒドラジド体(h)は上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で、コハク酸イミド体(b)、または活性カーボネート体(c)、(d)体を、カルバジン酸t-ブチルと反応させた後に、t-ブチルカルボニル基を脱保護することで得ることができる。カルバジン酸t-ブチルの使用割合は、特に制限はないが、コハク酸イミド基、または活性カーボネート基の等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜10モルである。反応温度としては、0〜200℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【０１０４】
[Zが(j)である化合物(１)の製造方法]
アセチレン体(j)は、上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で、コハク酸イミド体(b)、または活性カーボネート体(c)、(d)体を 下記一般式で示される化合物(j1)と反応させることで得ることができる。(j1)の使用割合は、特に制限はないが、コハク酸イミド基または活性カーボネート基の等モル以上、好ましくは等モル〜50モルの(j1)である。反応温度としては、0〜300℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【０１０５】
【化２０】
0006051998.tif 000021
（式中、ｕは1〜5の整数である。R4は水素原子又は炭素数1〜5の炭化水素基を示す。）
【０１０６】
[Zが(i)である化合物(1)の製造方法]
アジド体(i)は上述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で、スルホネート体(m)をアジド化ナトリウムで反応させることで得ることができる。アジド化ナトリウムの使用割合はスルホネート基の等モル以上、好ましくは等モル〜50モルである。反応温度としては、0〜300℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【実施例】
【０１０７】
以下、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、例中の化合物の同定には１H-NMR、分子量分布に関してはGPC、分子量に関してはTOF-MSまたは水酸基価の測定により決定した。
【０１０８】
＜1H-NMRの分析方法＞
１H-NMR分析では、日本電子データム(株)製JNM-ECP400、JNM-ECP600を用いた。NMR測定値における積分値は理論値である。
＜GPCの分析方法＞
GPC分析では、展開溶媒としてDMF、THFまたは水のいずれかを用いての系で測定を行った。それぞれの測定条件を下記に示す。
DMF系…GPCシステム：  SHIMADZU
LC−10Avp    展開溶媒：DMF    流速：0.7ml / min    カラム：PL gel MIXED−D×2（ポリマーラボラトリー）    カラム温度：65℃    検出器：RI    サンプル量：1mg/g、100μl
THF系…GPCシステム：SHODEX
GPC STSTEM-11    展開溶媒：THF    流速：１ml
/ min    カラム：SHODEX KF-801,
KF-803, KF-804(I.D. 8mm×30cm)   カラム温度：40℃    検出器:RI     サンプル量：1mg/g、100μl
水系…GPCシステム：alliance（Waters）    展開溶媒：100ｍM酢酸ナトリウム、0.02%NaN3緩衝液(pH5.2)    流速：0.5ml / min    カラム：ultrahydrogel500+
ultrahydrogel250 (Waters)   カラム温度：30℃    検出器:RI   サンプル量：5mg/g, 20μl
【０１０９】
GPC測定値とは、高分子量不純物と低分子不純物を溶出曲線の変曲点からベースラインを垂直に切って除いたメインピークでの解析値である。フラクション%とはメインピークの溶出開始点から溶出終了点までのピーク全体に対する割合、Ｍｎは数平均分子量、Ｍｗは重量平均分子量、Ｍｐはピークトップ分子量、Ｍｗ／Ｍｎは多分散度を示す。
【０１１０】
＜TOF-MSによる分子量測定＞
TOF-MS（Bruker製、autoflexIII）を用い、マトリクスとしてDithranol、塩としてトリフルオロ酢酸ナトリウムを用いて測定を行った。解析はFlexAnalysisを用い、Polytoolsにて分子量分布解析を行った。得られた重心値を分子量の値として記載した。
【０１１１】
＜水酸基価測定による分子量測定＞
JIS K1557-1に従い、A法（無水酢酸/ピリジン）にて水酸基価を測定した。測定した水酸基価から分子量を以下の式によって算出した。
(分子量)=56.1×1,000×8/(水酸基価)
なお、ポリエチレングリコール誘導体の場合は中間体であるヒドロキシル体の分子量から算出した理論値である。
【０１１２】
（実施例１）
化合物(Ｉ)、(II)、(III)、(IV)の合成（L=n-ブチレン基、k=1、分子量約5,000、10,000、20,000、40,000の場合）
【化２１】
0006051998.tif 000022
【０１１３】
（実施例１−１）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した5000ml丸底フラスコに1,2,3,4-ジイソプロピリデンキシリトール130.3g(0.56mol)、脱水トルエン1650gを加えて窒素雰囲気下で溶解させた後、t-ブトキシカリウム65.4g(0.58mol)を加え、室温で30分攪拌した。一方、1,4-ブタンジオールジメタンスルホネート55.2g(0.22mol)は脱水DMF660gに溶解させた後、反応溶液中に40℃以下で30分かけて攪拌しながら滴下し、滴下終了後は50℃に昇温し6時間反応させた。反応終了後に反応溶液を冷却し、イオン交換水1100gを加えて20分攪拌した後静置し、水層を抜き取った。再びイオン交換水830gを加えて、攪拌後静置する水洗作業を8回繰り返し、DMFや未反応の原料を除去した。水洗後、有機層を濃縮して硫酸マグネシウム27.6gを加えて脱水し、ろ過した。ろ液は再び濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Wakogel C-200、展開溶媒 酢酸エチル：ヘキサン=10：3(v/v))により精製し、下記構造の1,1’-ブチレンビス(2,3,4,5-ジイソプロピリデンキシリトール)(V)を76.9g得た(0.15mol；収率66％)。
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS)
δ(ppm)：
1.39、1.41、1.42、1.44 (24H, s, -O-C-CH3)、1.65 (4H, quint, -OCH2CH2CH2CH2-O-)、3.49 (4H, m, -OCH2CH2CH2CH2-O-)、3.54- 3.58(4H, m, -CH2-O-)、3.85 (2H, t, -CH-O-)、3.89 (2H, dd, -CH-O-)、4.02-4.07 (4H, m, -C H2-O-)、4.17 (2H, dd, -CH-O-)
【０１１４】
【化２２】
0006051998.tif 000023
【０１１５】
（実施例１−２）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した1000ml丸底フラスコに実施例１−１で得た1,1’-ブチレンビス(2,3,4,5-ジイソプロピリデンキシリトール)(V)76.8g(0.15mol)、メタノール456g、イオン交換水45gを加えて窒素雰囲気下で溶解させた後、メタノール76gに分散させたDowex 50W-8H(Dow Chemical社製)76.4gを加え、加熱還流させて副生するアセトンを共沸除去した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して、下記構造の1,1’-ブチレンビスキシリトール(VI)を53.6g得た(収率66％)。
1H-NMR(D2O、内部標準TMS)
δ(ppm)：
1.66
(4H, quint, -OCH2CH2CH2CH2-O-)、3.56-3.75 (14H,
m, -OCH2CH2CH2CH2-O-,
-CH2-O-, -CH-O-)、3.79-3.82 (2H,
m, -CH-O-)、3.91-3.93 (2H, m, -CH-O-)
【０１１６】
【化２３】
0006051998.tif 000024
【０１１７】
（実施例１−３：分子量5,000の場合）
実施例１−２で得た1,1’-ブチレンビスキシリトール(VI)52gを加温し、メタノール34gで洗いこみながら、5Lオートクレーブへ仕込んだ。続いて、50mlビーカーに水酸化カリウム4.9gとイオン交換水10gを加えて水酸化カリウム水溶液を調製し、5Lオートクレーブに仕込んだ。次に脱水トルエン500gを加えて、80℃、微減圧下で共沸脱水操作を3回繰り返した。共沸脱水後、脱水トルエン1423gを加えて系内を窒素置換後、80〜150℃、1MPa以下の圧力でエチレンオキサイド654g(14.85mol)を加えた後、更に1時間反応を続けた。反応後、60℃に冷却して釜内から反応液を945g抜き取り85％リン酸水溶液にてpHを7.5に調整し、下記化合物（I）を得た。図１は化合物（I）のGPCチャートである。
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS)
δ(ppm)：
1.57 (4H, br, -OCH2CH2CH2CH2-O-)、2.66 (8H, br, -OH)、3.40 (4H, br, -OCH2CH2CH2CH2-O-)、3.50-3.81 (430H, m, -CH2O (CH2CH2O)nH,
CHO(CH2CH2O)nH, -CH2-OCH2CH2CH2CH2O-CH2-)
GPC分析（THF系）…メインフラクション：100%、Mn：3,502、 Mw：3,556 、Mw/Mn：1.015、Mp：3,631
分子量(TOF-MS)；4,991
分子量(水酸基価)；5,097
【０１１８】
【化２４】
0006051998.tif 000025
【０１１９】
（実施例１−４：分子量10,000の場合）
実施例１−３にて反応釜に残存した反応液約1345gに、80〜150℃、1MPa以下の圧力でエチレンオキサイド370g(8.40mol)を加えた後、更に1時間反応を続けた。反応後、60℃に冷却して釜内から反応液を1045g抜き取り85％リン酸水溶液にてpHを7.5に調整し、トルエンを留去して、下記化合物（II）を得た。
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS)
δ(ppm)：
1.57
(4H, br, -OCH2CH2CH2CH2-O-)、2.365(8H, br, -OH)、3.40 (4H, s, -OCH2CH2CH2CH2-O-)、3.50-3.81 (878H, m, -CH2O (CH2CH2O)nH,
CHO(CH2CH2O)nH, -CH2-OCH2CH2CH2CH2O-CH2-)
GPC分析（THF系）…メインフラクション：99.7%、Mn：6,846、Mw：6,956、Mw/Mn：1.016、Mp：7,115
分子量(TOF-MS)；10,033
分子量(水酸基価)；10,158
【０１２０】
【化２５】
0006051998.tif 000026
【０１２１】
（実施例１−５：分子量20,000の場合）
実施例１−４にて反応釜に残存した反応液約524gに、80〜150℃、1MPa以下の圧力でエチレンオキサイド182g(4.13mol)を加えた後、更に１時間反応を続けた。反応後、60℃に冷却して釜内から反応液を620g抜き取り85％リン酸水溶液にてpHを7.5に調整し、トルエンを留去して、下記化合物（III）を得た。
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS)
δ(ppm)：
1.57
(4H, br, -OCH2CH2CH2CH2-O-)、2.57(8H, br, -OH)、3.40 (4H, s, -OCH2CH2CH2CH2-O-)、3.50-3.81 (1774H, m, -CH2O (CH2CH2O)nH,
CHO(CH2CH2O)nH, -CH2-OCH2CH2CH2CH2O-CH2-)
GPC分析（THF系）…メインフラクション：99.6%、Mn：13,064、Mw：13,245、Mw/Mn：1.014、Mp：13,589
分子量(TOF-MS)；20,083
分子量(水酸基価)；20,225
【０１２２】
【化２６】
0006051998.tif 000027
【０１２３】
（実施例１−６：分子量40,000の場合）
実施例１−５にて反応釜に残存した反応液約221gに、80〜150℃、1MPa以下の圧力でエチレンオキサイド138g(3.13mol)を加えた後、更に1時間反応を続けた。反応後、60℃に冷却して釜内から反応液を全量抜き取り、85％リン酸水溶液にてpHを7.5に調整し、トルエンを留去して、下記化合物（IV）を得た。
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS)
δ(ppm)：
1.57
(4H, br, -OCH2CH2CH2CH2-O-)、2.589(8H, br, -OH)、3.40 (4H, s, -OCH2CH2CH2CH2-O-)、3.50-3.81 (3598H, m, -CH2O (CH2CH2O)nH,
CHO(CH2CH2O)nH, -CH2-OCH2CH2CH2CH2O-CH2-)
GPC分析（THF系）：メインフラクション：97.3％、Mn：24,050、Mw：24,469、Mw/Mn：1.017、Mp：25,545
分子量(TOF-MS)；41,450
分子量(水酸基価)；38,590
【０１２４】
【化２７】
0006051998.tif 000028
【０１２５】
（実施例２：  p-ニトロフェニルカーボネート体の合成（VII）の合成：  分子量約5,000の場合）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Dean-stark管、及び冷却管を付した200ml丸底フラスコへ上記実施例１―３で得られた化合物(I)20g(4mmol)、および脱水トルエン80gを仕込み、窒素雰囲気下でPEGを溶解させた後、110℃で加熱還流させ、水分を除去した。冷却後、トリエチルアミン4.9g(48mmol)、p-ニトロフェニルクロロホルメート8.4g(41.6mmol)を加え、80℃で5時間反応させた。反応終了後、反応液をろ過、濃縮した。濃縮液に40℃で酢酸エチル60gを加えた後、ヘキサン40gを加えて15分間攪拌した。静置後分離した有機層を除去し、再び酢酸エチル及びヘキサンを加えて分層させ、低分子不純物を除去する作業を4回繰り返した。最後に減圧下で脱溶剤を行い、下記p-ニトロフェニルカーボネート体（VII）を得た。
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS)
δ(ppm)：
1.57
(4H, br, -OCH2CH2CH2CH2-O-)、3.40 (4H, br,
-OCH2CH2CH2CH2-O-)、3.50-3.81 (414H, m, -CH2O (CH2CH2O)n-,
CHO(CH2CH2O)n-, -CH2-OCH2CH2CH2CH2O-CH2-)、4.44(16H, t, -OCH2CH2OCOO  PhNO2)、7.40(16H, d, -PhNO2)、8.28(16H, d, -PhNO2)、
GPC分析(DMF系)…メインフラクション：99.2%、Mn：3,853、Mw：3,929、Mw/Mn：1.020、Mp：4,005
分子量(TOF-MS)；6,291
【０１２６】
【化２８】
0006051998.tif 000029
【０１２７】
（実施例３−１：  シアノエチル体の合成：  分子量約10,000の場合）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した500ml丸底フラスコへ上記実施例１−４で得られた化合物(II)30g (3mmol)とイオン交換水30gを加え、40℃に加温して溶解した。溶解後、10℃以下に冷却し、50％水酸化カリウム水溶液3gを加えた。続いて5〜10℃を保ちながらアクリロニトリル25.5g(480mmol)を2時間かけて滴下した。滴下終了後、更に4時間反応させ、イオン交換水30gを加えた後に、85％リン酸水溶液1.8gを滴下して中和した。酢酸エチル45gを加えて攪拌後、静置し、上層の酢酸エチル層を廃棄した。この酢酸エチル抽出を、9回繰り返した。抽出終了後、クロロホルム150gを用いて抽出した。得られたクロロホルム層を硫酸マグネシウム15gで乾燥し、ろ過後、濃縮した。濃縮液に酢酸エチル90gを加えて溶解し、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取し、再度酢酸エチル90gに加温溶解し、室温に冷却後、結晶が析出するまでヘキサンを加えた。結晶をろ取、乾燥し、下記シアノエチル体（VIII）を得た。
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS)
δ(ppm)：
1.57
(4H, br, -OCH2CH2CH2CH2-O-)、2.63(16H, t, -CH2CH2CN)、3.39 (4H, br, -OCH2CH2CH2CH2-O-)、3.50-3.80 (894H, m, -CH2O (CH2CH2O)nH,
CHO(CH2CH2O)nH, -CH2-OCH2CH2CH2CH2O-CH2-, 
-CH2 CH2CN）
【０１２８】
【化２９】
0006051998.tif 000030
【０１２９】
（実施例３−２：  プロピルアミノ体の合成：  分子量約10,000の場合）
１Ｌオートクレーブに上記実施例３−１で得られた化合物（VIII）のシアノエチル体13g、トルエン560g、およびニッケル(エヌ・イー・エムキャット社製5136p)1.2gを加え、60℃まで昇温した。アンモニアで内圧1MPaになるまで加圧し、その後、水素を内圧4.5MPaとなるまで加圧し、130℃で3時間反応させた。反応後、反応液を80℃に冷却し、アンモニア臭が消えるまで窒素パージを繰り返した。反応液を全量抜き取り、ろ過し、ろ液を室温まで冷却後、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取、乾燥し、下記アミン体（IX）を得た。
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS)
δ(ppm)：
1.57
(4H, br, -OCH2CH2CH2CH2-O-)、1.72(16H, quint,
-CH2CH2CH2NH2)、2.79(16H, t, -CH2CH2CH2NH2)、3.39 (4H, br, -OCH2CH2CH2CH2-O-)、3.50-3.80 (894H, m, -CH2O (CH2CH2O)nH,
CHO(CH2CH2O)n  H, -CH2-OCH2CH2CH2CH2O-CH2-,
-CH2CH2CH2NH2）
GPC分析(水系)…メインフラクション：97.9%、Mn：6,334、Mw：6,477、Mw/Mn：1.022、Mp：6,571
分子量(TOF-MS)；10,510
【０１３０】
【化３０】
0006051998.tif 000031
【０１３１】
（実施例４： グルタル酸NHS体の合成：  分子量約20,000の場合）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した200ml丸底フラスコに実施例１−５で得られた化合物（III）25g(1.25mmol)、BHT 25mg、酢酸ナトリウム125mg、トルエン60gを加えて窒素雰囲気下でPEGを溶解させた後、110℃で加熱還流させ、水分を除去した。冷却後、グルタル酸無水物1.71g(15.0mmol)を加え、110℃で8時間反応させた。次に反応液を40℃まで冷却し、N-ヒドロキシスクシンイミド3.45g(30.0mmol)、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド4.33g(21.0mmol)を加えて3時間反応を行った。3時間後、反応液をろ過し、ろ液にヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶を濾取し、酢酸エチルに加温溶解後、ヘキサンを結晶が析出するまで加え、結晶を濾取し、乾燥させ、目的化合物（X）を得た。
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS)
δ(ppm)：
1.57
(4H, br, -OCH2CH2CH2CH2-O-)、2.07  (16H,
quint, -CH2CH2CH2C(O)O-)、2.50 (16H, t, -CH2CH2CH2C(O)O-)、2.72 (16H, t, -CH2CH2CH2C(O)O-）、2.84（32H, br, -C(O)CH2CH2C(O)-）、3.40 (4H, br, -OCH2CH2CH2CH2-O-)、3.51-3.64(1758H, m, -CH2O (CH2CH2O)nH, 
CHO (CH2CH2O)nH, -CH2-OCH2CH2CH2CH2O-CH2-,)、4.25 (16H, t, -OCH2CH2OC(O) -）
GPC分析(DMF系)…メインフラクション：97.5%、Mn：14,711、Mw：15,116、Mw/Mn：1.028、Mp：15,635
分子量(TOF-MS)；21,926
【０１３２】
【化３１】
0006051998.tif 000032
【０１３３】
（実施例５−１： ヘキサン酸体の合成：  分子量約40,000の場合）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した1000ml丸底フラスコに実施例１−６で得られた化合物（IV）、フレーク状水酸化カリウム60g、トルエン600gを加えて窒素雰囲気下で溶解させた後、6-ブロモヘキサン酸エチル40.2g(180mmol)を40℃で2時間かけて攪拌しながら滴下した。滴下終了後、5時間反応させた。反応液を冷却し、注射用水210gを加えて70℃まで昇温し、2時間加水分解反応を行った。反応液を冷却し、氷冷下で濃塩酸を96g攪拌しながら滴下しプロトン化を行った。静置後に有機層を除去し、酢酸エチル210gを加え、15分攪拌後静置し、有機層を再び除去する工程を3回繰り返した。その後、水層をクロロホルム150gにて2回抽出し、合わせたクロロホルム層を硫酸マグネシウム15gで乾燥させた。溶液をろ過後、クロロホルムを濃縮し、酢酸エチル210gを加えて加温溶解後、ヘキサン120gを加えて結晶を析出させた。得られた結晶をろ取し、酢酸エチル210gを加えて加温溶解後、ヘキサン120gを加えて再度結晶を析出させた。得られた結晶をろ取し、ヘキサン120gを加えて攪拌した後にろ取し、真空乾燥し、下記化合物を(XI)26g得た。
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS)
δ(ppm)：
1.42
(16H, quint, - OCH2CH2CH2  CH2CH2C(O)O-)、1.58-1.68 (36H,
m, - OCH2CH2CH2CH2CH2C(O)O-、-OCH2CH2CH2  CH2-O-)、2.32  (16H, t, - OCH2CH2CH2CH2CH2C(O)O-、)、3.40 (4H, br, -OCH2CH2  CH2CH2-O-)、3.51-3.84(3614H,
m, -CH2O (CH2CH2O)nH, 
CHO(CH2CH2O)nH, -CH2-OCH2CH2CH2CH2O-CH2-,
-OCH2CH2CH2CH2CH2C(O)O-、）
【０１３４】
【化３２】
0006051998.tif 000033
【０１３５】
（実施例５−２： ヘキサン酸NHS体の合成：  分子量約40,000の場合）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した200ml丸底フラスコに実施例１−５で得られた化合物（XI）25g(0.625mmol)、トルエン75gを加えて窒素雰囲気下でPEGを溶解させた後、N-ヒドロキシスクシンイミド1.23g(10.5mmol)、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド2.09g(10.0mmol)を加えて40℃で2時間反応を行った。2時間後、反応液をろ過し、ろ液にヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶を濾取し、酢酸エチルに加温溶解後、ヘキサンを結晶が析出するまで加え、結晶を濾取し、乾燥させ、目的化合物（XII）を得た。
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS)
δ(ppm)：
1.47
(16H, quint, -OCH2CH2CH2CH2
CH2C(O)O-)、1.57 (4H, br, -OCH2CH2CH2CH2-O-)、1.62 (16H, quint, -OCH2 CH2CH2CH2CH2C(O)O-)、1.77 (16H, quint, -OCH2 CH2CH2CH2CH2C(O)O-)、2.61 (16H, t, -OCH2CH2CH2CH2CH2C(O)O-)、2.84（32H, br, -C(O)CH2CH2C(O)-）、3.40 (4H, br, -OCH2CH2CH2CH2-O-)、3.51-3.64(3614H, m, -CH2O (CH2CH2O)n, 
CHO(CH2CH2O)n, -CH2-OCH2CH2CH2CH2O-CH2-, 
-OCH2CH2CH2CH2CH2C(O)O-)
GPC分析(DMF系)…メインフラクション：92.5%、Mn：28,303、Mw：29,013、
Mw/Mn：1.025、Mp：29,898
分子量(TOF-MS)；43,248
【０１３６】
【化３３】
0006051998.tif 000034
【０１３７】
（比較例１：  ヘキサグリセロールポリエチレングリコールエーテル（XIII）、(XIV)、(XV)、(XVI)の合成：  分子量約5,000、10,000、20,000、40,000の場合）
【０１３８】
（比較例１−１：  分子量約5,000の場合）
水酸化カリウム6.7g、イオン交換水13.4g、メタノール46.9gを100mlビーカーに加えて水酸化カリウム水溶液を調製した。ヘキサグリセリン100gを5Lオートクレーブへ仕込み、続いて、調製した水酸化カリウム水溶液を5Lオートクレーブに仕込んだ。系内を窒素置換後、90℃で減圧し、脱水操作を5hrかけて行った。系内を窒素置換後、80〜150℃、1MPa以下の圧力でエチレンオキサイド886g(20.1mol)を加えた後、更に1時間反応を続けた。反応後、60℃に冷却して釜内から反応液を400g抜き取り、85％リン酸水溶液にてpHを７.5に調整し、化合物（XIII）を得た。図２は化合物（XIII）のGPCチャートである。
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS)
δ(ppm)：
3.45-3.90
(446H, m, -CH2O (CH2CH2O)nH,
-OCH2CHO(CH2CH2O)nH,
)
GPC分析(THF系)…メインフラクション：99.4%、Mn：2,936、Mw：3,218、Mw/Mn：1.096、Mp：3,085
分子量測定(水酸基価)；4,847
【０１３９】
（比較例１−２：  分子量約10,000の場合）
比較例１−１にて反応釜に残存した反応液約582ｇに、80〜150℃、1MPa以下の圧力でエチレンオキサイド575g(13.0mol)を加えた後、更に1時間反応を続けた。反応後、60℃に冷却して釜内から反応液を500g抜き取り、85％リン酸水溶液にてpHを7.5に調整し、化合物（XIV）を得た。
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS)
δ(ppm)：
3.45-3.90
(894H, m, -CH2O (CH2CH2O)nH,
-OCH2CHO(CH2CH2O)nH,
)
GPC分析(THF系)…メインフラクション：98.8%、Mn：5,864、Mw：6,257、Mw/Mn：1.067、Mp：6,192
分子量測定(水酸基価)；10,074
【０１４０】
（比較例１−３：  分子量約20,000の場合）
比較例１−２にて反応釜に残存した反応液約657ｇに、80〜150℃、1MPa以下の圧力でエチレンオキサイド655g(14.9mol)を加えた後、更に1時間反応を続けた。反応後、60℃に冷却して釜内から反応液を600g抜き取り、85％リン酸水溶液にてpHを7.5に調整し、化合物（XV）を得た。
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS)
δ(ppm)：
3.45-3.90
(1790H, m, -CH2O (CH2CH2O)nH,
-OCH2CHO(CH2CH2O)nH,
)
GPC分析(THF系)…メインフラクション：96.7%、Mn：11,188、Mw：11,898、Mw/Mn：1.064、Mp：11,429
分子量測定(水酸基価)；19,598
【０１４１】
（比較例１−４：分子量約40,000の場合）
比較例１−３にて反応釜に残存した反応液約712ｇに、80〜150℃、1MPa以下の圧力でエチレンオキサイド708g(16.1mol)を加えた後、更に1時間反応を続けた。反応後、60℃に冷却して釜内から反応液を全量抜き取り85％リン酸水溶液にてpHを7.5に調整し、下記化合物（XVI）を得た。
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS)
δ(ppm)：
3.45-3.90
(3614H, m, -CH2O (CH2CH2O)nH,
-OCH2CHO(CH2CH2O)nH,
)
GPC分析(THF系)…メインフラクション：98.6%、Mn：20,303、Mw：21,342、
Mw/Mn：1.051、Mp：22,076
分子量測定(水酸基価)；35,900
【０１４２】
（比較例２−１：  シアノエチル体の合成（分子量約10,000の場合）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した3000ml丸底フラスコへ上記比較例１−２で得られた化合物(XIV)400g (40mmol)とイオン交換水400gを加え、40℃に加温して溶解した。溶解後、10℃以下に冷却し、50％水酸化カリウム水溶液40gを加えた。続いて5〜10℃を保ちながらアクリロニトリル255g(4.8mol)を2時間かけて滴下した。滴下終了後、更に4時間反応させ、イオン交換水400gを加えた後に、85％リン酸水溶液24gを滴下して中和した。酢酸エチル720gを加えて攪拌後、静置し、上層の酢酸エチル層を廃棄した。この酢酸エチル抽出を、9回繰り返した。抽出終了後、クロロホルム530gを用いて抽出した。得られたクロロホルム層を硫酸マグネシウム80gで乾燥し、ろ過後、濃縮した。濃縮液に酢酸エチル1000gを加えて溶解し、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取し、再度酢酸エチル1000gに加温溶解し、室温に冷却後、結晶が析出するまでヘキサンを加えた。結晶をろ取、乾燥し、シアノエチル体（XVII）を得た。
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS)
δ(ppm)：
2.63(16H,
t, -CH2CH2CN)、3.45-3.83 (910H, m, -CH2O
(CH2CH2O)nH, -OCH2CHO(CH2CH2O)nH,
-CH2CH2CN）
分子量測定(水酸基価)；10,498
【０１４３】
（比較例２−２：  プロピルアミノ体の合成（分子量約10,000の場合）
1Lオートクレーブに上記比較例２−１で得られた化合物（XVII）のシアノエチル体75g、トルエン510g、およびニッケル(エヌ・イー・エムキャット社製5136p)6.8gを加え、60℃まで昇温した。アンモニアで内圧1MPaになるまで加圧し、その後、水素を内圧4.5MPaとなるまで加圧し、130℃で3時間反応させた。反応後、反応液を80℃に冷却し、アンモニア臭が消えるまで窒素パージを繰り返した。反応液を全量抜き取り、ろ過し、ろ液を室温まで冷却後、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取、乾燥し、アミン体（XVIII）を得た。
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS)
δ(ppm)：
1.77(16H,
quint, -CH2CH2CH2NH2)、2.74(16H, t, -CH2CH2CH2NH2)、3.62-3.90 (910H, m, -CH2O (CH2CH2O)nH,
-OCH2CHO(CH2CH2O)nH,
-CH2CH2CH2NH2）
GPC分析(水系)…メインフラクション：96.8%、Mn：5,832、Mw：6,387、Mw/Mn：1.095、Mp：5,821
分子量測定(水酸基価)；10,530
【０１４４】
（比較例３： グルタル酸NHS体の合成（分子量約20,000の場合）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した200ml丸底フラスコに比較例１−３で得られた化合物（XV）100g(5mmol)、BHT 100mg、酢酸ナトリウム500mg、トルエン150gを加えて窒素雰囲気下でPEGを溶解させた後、110℃で加熱還流させ、水分を除去した。冷却後、グルタル酸無水物6.8g(60mmol)を加え、110℃で8時間反応させた。次に反応液を40℃まで冷却し、N-ヒドロキシスクシンイミド13.8g(120mmol)、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド17.3g(84mmol)を加えて3時間反応を行った。3時間後、反応液をろ過し、ろ液にヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶を濾取し、酢酸エチルに加温溶解後、ヘキサンを結晶が析出するまで加え、結晶を濾取し、乾燥させ、目的化合物（XIX）を得た。
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS)
δ(ppm)：
2.07 
(16H, quint, -CH2CH2CH2C(O)O-)、2.48 (16H, t, -CH2CH2CH2C(O)O-)、2.72 (16H, t, -CH2CH2CH2C(O)O-）、2.84（32H, br, -C(O)CH2CH2C(O)-）、3.51-3.64(1774H, m, -CH2O (CH2CH2O)nH,
-OCH2CHO(CH2CH2O)nH,)、4.25 (16H, t, -OCH2CH2OC(O) -）
GPC分析(DMF系)…メインフラクション：97.7%、Mn：16,386、Mw：18,001、Mw/Mn：1.099、Mp：16,701
分子量測定(水酸基価)；21,286
【０１４５】
実施例１−３で得られた化合物（I）及び比較例１−１で得られた化合物(VIII)をGPCで分析した結果を図1及び２に示した。また、実施例１−３〜６、３−２、４及び比較例１−１〜４、２−２、３でのGPC分析から得られたメインフラクションの多分散度(Mw/Mn)の結果を表１にまとめた。
【０１４６】
図１、２及び表１に示すように、本発明のマルチアーム型ポリエチレングリコール誘導体及びその中間体は多分散度が小さいことから、分子量分布が非常に狭いことが示された。一方、ヘキサグリセリンから合成したマルチアーム型ポリエチレングリコールは多分散度が非常に大きいため、分子量分布の広いポリエチレングリコールであることが示された。
【０１４７】
【表１】
0006051998.tif 000035
【図１】
0006051998.tif 000047
【図２】
0006051998.tif 000048