(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩が水性溶媒に溶解したゲムシタビン水溶液、およびｐＨ調整剤として炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムまたはこれらの混合物からなり、
前記ゲムシタビン水溶液は、前記ｐＨ調整剤でｐＨが８．０以上９．０未満に調整され、
前記ゲムシタビン水溶液は、有機溶媒を含まないことを特徴とし、
前記水性溶媒は、蒸留水、生理食塩水、およびデキストロース水溶液からなる群より選択された１種以上であり、
前記ゲムシタビン水溶液内のゲムシタビンの濃度が５〜２０ｍｇ／ｍｌであることを特徴とする、ゲムシタビン組成物。
【請求項２】
前記ゲムシタビンの薬学的に許容可能な塩は、ゲムシタビン塩酸塩であることを特徴とする、請求項１記載のゲムシタビン組成物。
【請求項３】
前記ゲムシタビン水溶液内のゲムシタビンの濃度が５〜１５ｍｇ／ｍｌであることを特徴とする、請求項１記載のゲムシタビン組成物。
【請求項４】
前記ゲムシタビン水溶液内のゲムシタビンの濃度が１０〜１５ｍｇ／ｍｌであることを特徴とする、請求項３記載のゲムシタビン組成物。
【請求項５】
請求項１記載のゲムシタビン組成物がゲムシタビン１０００〜１５００ｍｇ該当量で充填された１００〜５００ｍｌ体積の基本単位容器と、
請求項３記載のゲムシタビン組成物がゲムシタビン５０〜３００ｍｇ該当量で充填された５〜５０ｍｌ体積の補助単位容器とを含み、
使用に際し、患者の１回投与量から、基本単位容器に含まれているゲムシタビン量を差し引いた量を補助単位容器から取って、前記基本単位容器に添加して使用することを特徴とする、ゲムシタビンの１回投与用パッケージ。
【請求項６】
ゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩を水性溶媒に溶解させてゲムシタビン水溶液を製造するステップと、
前記ゲムシタビン水溶液のｐＨをｐＨ調整剤として、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムまたはこれらの混合物を使用してｐＨ８．０以上９．０未満に調整するステップとを含み、
前記水性溶媒は、蒸留水、生理食塩水、およびデキストロース水溶液からなる群より選択された１種以上であり、
前記ゲムシタビン水溶液内のゲムシタビンの濃度が５〜２０ｍｇ／ｍｌであることを特徴とする、ゲムシタビン水溶液の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐＨ調整された有機溶媒無含有（ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔ−ｆｒｅｅ）ゲムシタビン水溶液を含み、常温で長時間安定性が保障されるゲムシタビン組成物、前記組成物を基本単位容器および補助単位容器に分量して含む医薬パッケージ、およびゲムシタビン水溶液の安定化方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）塩酸塩は、抗ウイルス効能がある抗癌剤であって、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）という商品名ですでに市販されている。しかし、既存の市販中のＧｅｍｚａｒ（登録商標）は、ゲムシタビン塩酸塩を凍結乾燥した組成物で、使用する前に、注射用水、生理食塩水、または５％デキストロース水溶液で再構成して使用している。
ゲムシタビンは、特許文献１（米国特許第５４６４８２６号）に抗癌効能がある物質として開示され、その組成物としては、特許文献２（米国特許第４８０８６１４号）および上記特許文献１で各種の薬剤学的組成物が開示されているが、安定化された水溶液剤に関する内容は具体的に記述されていない。
【０００３】
また、米国薬局方によれば、ゲムシタビンの凍結乾燥組成物であるＧｅｍｚａｒ（登録商標）を、注射用水または生理食塩水で３８ｍｇ／ｍｌ濃度の濃縮液に再構成した後、１０００ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１００〜２５０ｍｌに希釈してから、３０分かけて点滴注入するものと投与量が決められており、同量を６０分以上長時間かけて注入する場合、毒性が増加し得ることが記載されている。
【０００４】
Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）凍結乾燥組成物は、室温で安定であるが、時間が経過するほど安定性が低下し、生理食塩水で再構成した後、室温で２４時間以内に使用しなければならない。
市販中の凍結乾燥剤形のＧｅｍｚａｒ（登録商標）は、使用する直前に、注射用水、生理食塩水などで再構成し、患者によって１，０００ｍｇ／ｍ２（体表面積）の投与量を決めて投与する。したがって、凍結乾燥組成物を再構成する時、濃度を正確に合わせなければならないという困難があった。また、再構成時、異物による汚染および微生物による汚染の危険性があり得る。
【０００５】
この理由から、ゲムシタビン注射剤組成物は、即時使用可能な水溶液製剤が好ましい。しかし、市販中のゲムシタビン塩酸塩を水溶液で製造する時、水溶液でのデアミネーション（ｄｅａｍｉｎａｔｉｏｎ）によって薬物の安定性が確保されないという欠点があった。
ゲムシタビンは、一般名で２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンと呼ばれ、水溶液でデアミネーションされ、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロウリジンに分解する。このような分解産物の生成を抑制し、室温で長時間保管できる組成物を製造することが、極めて重要な技術的な課題である。
【０００６】
Ｊａｎｓｅｎらは、ゲムシタビン塩酸塩をｐＨ３．２の水溶液で製造する時、分解速度を測定し、水溶液注射剤としての開発の可能性を検討した（非特許文献１：Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．８９，Ｎｏ．７，ｐｐ８８５〜８９１（２０００））。その結果によれば、２５℃で２年保管時、約３３．３％が分解すると予想され、５℃で２年保管時、２．７％が分解すると報告されている。したがって、現在市販中の凍結乾燥組成物を水溶液形態に製剤化し、常温で２年保管可能な剤形を開発することは不可能である。
【０００７】
また、Ｋｈａｎらは、特許文献３（国際特許公開公報ＷＯ２００５／０１４０１０Ａ１）に、ゲムシタビンをシクロデキストリンと複合体を形成させ、室温で２年間保管可能なゲムシタビン水溶液組成物を公知している。しかし、シクロデキストリンは腎臓毒性があり、腎臓機能が低下した患者には過剰投与することが好ましくない。
さらに、特許文献４（ＵＳ２００６／００８９３２９Ａ）は、水と少なくとも１つの付加的な生理学的に許容される溶媒または可溶化剤との混合物中にゲムシタビン溶液濃縮物（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）を含み、前記溶液は、ゲムシタビンの濃度が６ｍｇ／ｍｌ〜１１０ｍｇ／ｍｌで、ｐＨが３．５〜１０である、注射剤を製造するための即時使用型薬剤学的組成物を開示している。前記生理学的に許容される溶媒は、エチルアルコール、ポリエチレングリコール２００−６００、１，２−プロパンジオールまたはこれらの混合物、特にエチルアルコールであり、エチルアルコールは、２０〜６０体積％、特に５０体積％または６０体積％の量で使用されることが開示されている。しかし、この組成物は、水のほか、付加的な溶媒を必ず含むもので、１００％水性溶媒を使用するものではない。一方、特許文献４は、ゲムシタビン溶液のｐＨが５〜１０であることが好ましいと記載している。
したがって、生体毒性がない上に、常温で長期間保管が可能なゲムシタビン剤形の開発が要求される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５４６４８２６号
【特許文献２】米国特許第４８０８６１４号
【特許文献３】国際特許公開公報ＷＯ２００５／０１４０１０Ａ１
【特許文献４】ＵＳ２００６／００８９３２９Ａ
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．８９，Ｎｏ．７，ｐｐ８８５〜８９１（２０００）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者らは、シチジンが酸性条件および塩基性条件の水溶液では速い速度でデアミネーションされてウリジンに変化する点に着目し、シチジン誘導体のゲムシタビンを水溶液で長時間安定して保管できる水溶液のｐＨ条件を見出す研究を行った結果、本発明に至った。本発明の一例は、ゲムシタビンを、他の特別な添加剤なしに、水溶液で長時間安定して保管できるゲムシタビン組成物、および前記組成物が充填された包装単位を提供する。
他の例は、ゲムシタビンを、即時使用可能な水溶液に剤形化し、長期間安定して保管できるゲムシタビン水溶液の安定化方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一例は、ゲムシタビンが水性溶媒に溶解したゲムシタビン水溶液を含むゲムシタビン組成物を提供する。
本発明で使用されるゲムシタビンは、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン、またはその薬学的に許容可能な塩を意味し、前記塩は、好ましくは２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン塩酸塩の形態であり得る。
【００１２】
前記ゲムシタビン水溶液の濃度は大きな制限はないが、即時使用可能な１回投与量含有剤形の製造のために、１〜２０ｍｇ／ｍｌ、具体的には５〜１５ｍｇ／ｍｌ、より具体的には１０〜１５ｍｇ／ｍｌであり得る。ゲムシタビン水溶液の濃度が前記範囲より高ければ、低温にさらされる時、析出する可能性が高く、前記範囲より低ければ、投与容量に対して体積が過度に大きくて製品の包装単位が大きくなり、使用に際して不便さを招くことがあるので、前記範囲とすることがよい。
【００１３】
前記水性溶媒は、ゲムシタビンを可溶化させることができるすべての水性溶媒であり得、有機溶媒（例えば、アルコールなど）を全く含まないことを特徴とする。したがって、前記水性溶媒を含むゲムシタビン水溶液は、有機溶媒を含まないものであり得る。例えば、前記水性溶媒は、水、または有機溶媒を含まない水溶液のみからなるものであり得る。例えば、前記水性溶媒は、蒸留水（例えば、注射用蒸留水）、生理食塩水（例えば、０．９％（ｗ／ｖ）生理食塩水）、デキストロース水溶液（例えば、１〜１０％（ｗ／ｖ）、具体的には３〜７％（ｗ／ｖ）、より具体的には約５％（ｗ／ｖ）デキストロース水溶液）などからなる群より選択された１種以上であり得る。
【００１４】
前記ゲムシタビンが水性溶媒に溶解したゲムシタビン水溶液は、ｐＨ８．０以上９．０未満であることがよい。ゲムシタビン水溶液のｐＨが前記範囲より低ければ、ゲムシタビンが常温で化学的に不安定に分解し、前記範囲より高ければ、低温にさらされる時、析出し得るため、前記ｐＨの範囲が適当である。
ゲムシタビン塩酸塩を使用する場合、ゲムシタビン水溶液のｐＨ調整のためのｐＨ調整剤として、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムまたはこれらの組み合わせを固体状態または水溶液形態で使用することができる。より好ましくは、ｐＨ調整のために炭酸水素ナトリウムを使用することが、ｐＨ調整中に局所的に高い地点のｐＨが１０以上の強塩基ｐＨになるのを防止することができ、大量生産時に特に有用である。
【００１５】
前記ゲムシタビン組成物は、注射用剤形として有用であり、静脈内注射、筋肉注射、皮下注射などの経路を通して適用可能であり、水溶液の濃度が注射投与に適正な濃度であるため、追加的な稀釈過程を必要とせずに即時投与が可能である。
前記ゲムシタビン組成物は、凍結乾燥過程を経なくても安定性に非常に優れ、０〜３０℃の範囲、具体的には１０〜３０℃、例えば、常温範囲で優れた溶解度（約９０重量％以上、より好ましくは９９重量％以上）を維持しながら１ヶ月以上、好ましくは６ヶ月以上、より好ましくは１年以上、さらに好ましくは２年以上長期間保管できるという利点がある。
【００１６】
他の例は、ゲムシタビンまたはその薬学的に許容可能な塩（例えば、塩酸塩）を水性溶媒に１〜２０ｍｇ／ｍｌ、具体的には５〜１５ｍｇ／ｍｌ、より具体的には１０〜１５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解させてゲムシタビン水溶液を製造するステップと、前記ゲムシタビン水溶液のｐＨをｐＨ８．０以上９．０未満に調整するステップとを含む、ゲムシタビン水溶液の安定化方法を提供する。
前記水性溶媒とｐＨ調整ステップに使用可能な物質は前述したとおりであり、凍結乾燥のように追加的な製剤の安定化に必要な追加的ステップを行わなくても優れた安定性を達成できることを特徴とする。
前記方法により、注射用製剤として有用なゲムシタビン水溶液の０〜３０℃の範囲、具体的には１０〜３０℃、例えば、常温での長期間安定性が増加し、ゲムシタビン水溶液を常温で１ヶ月以上、好ましくは６ヶ月以上、より好ましくは１年以上、さらに好ましくは２年以上長期間保管することができる。
【００１７】
さらに他の例において、１回投与量の前記ゲムシタビン組成物、基本単位容器、および補助単位容器を含む、ゲムシタビンの即時投与可能な１回投与用医薬パッケージが提供される。
前記パッケージは、ゲムシタビン組成物に稀釈溶媒を添加して希釈する工程や、他の容器に移し入れるなどの追加的工程を行うことなく即時投与可能な、つまり、ゲムシタビンの即時投与可能な１回投与用パッケージを提供することを特徴とする。
薬局方で決めるゲムシタビンの１回投与量は、５００〜１５００ｍｇ／ｍ２（体表面積）、例えば、約１，０００ｍｇ／ｍ２（体表面積）である。
体表面積（Ｂｏｄｙ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｒｅａ：ＢＳＡ）＝（身長）０．７２５×（体重）０．４２５×０．００７１８４
（体表面積：ｍ２、身長：ｃｍ、体重；ｋｇ）
【００１８】
例えば、ゲムシタビンの１回投与量を、身長１７０ｃｍ、体重６０ｋｇの成人を基準（体表面積：約１．７）として換算すれば１，７００ｍｇとなる。このようなゲムシタビンの１回投与量の提供のために、既存に提供されていた凍結乾燥組成物では、１，０００ｍｇ／ｖｉａｌ１個と２００ｍｇ／ｖｉａｌ３．５個を再構成した後、他の点滴容器に移し入れて使用しなければならないという不便さがあった。このような不便さを解消するために、本発明のゲムシタビンの即時投与可能な１回投与用パッケージは、基本的な単位投与量として、ゲムシタビン１，５００ｍｇを含有するゲムシタビン水溶液組成物で充填された容器（基本単位容器）と、これより少量のゲムシタビンを含有するゲムシタビン組成物で用量のゲムシタビンが充填された容器（補助単位容器）とを含み、即時投与が可能な包装単位を提供することを特徴とする。
【００１９】
より具体的には、本発明のゲムシタビンの即時投与可能な１回投与単位形態の薬学組成物において、基本単位容器は、ゲムシタビンの１回投与量中、基本単位容量を含む量のゲムシタビン組成物が充填されている１００〜２５０ｍｌ容器であり、前記補助単位容器は、ゲムシタビン５０〜３００ｍｇ、具体的には５０〜２００ｍｇ、より具体的には１００〜２００ｍｇを含む量のゲムシタビン組成物が充填されている１０〜２０ｍｌの容器であって、１個または２個以上、例えば、１個〜５個が含まれていてよい。前記基本単位容器に充填されたゲムシタビンの１回投与量中の基本単位容量は、薬局方で決めるゲムシタビンの１回投与量が約１，０００ｍｇ／ｍ２であることを考慮すると、１０００〜１５００ｍｇ程度であり得る。前記ゲムシタビンの即時投与可能な１回投与単位形態の薬学組成物の使用に際し、患者の体表面積に応じて決められるゲムシタビンの１回投与量から、前記基本単位容器に含まれている１０００〜１５００ｍｇを差し引いた残りのゲムシタビンは、補助単位容器から取って使用することができる。
【００２０】
したがって、ゲムシタビンの即時投与可能な１回投与単位形態の薬学組成物は、前記ゲムシタビン組成物、例えば、ゲムシタビンが水性溶媒に１〜２０ｍｇ／ｍｌ、具体的には５〜１５ｍｇ／ｍｌ、より具体的には１０〜１５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解したゲムシタビン水溶液を含むゲムシタビン組成物がゲムシタビン１０００〜１５００ｍｇ該当量で充填された基本単位容器と、前記ゲムシタビン組成物がゲムシタビン５０〜３００ｍｇ、具体的には５０〜２００ｍｇ、より具体的には１００〜２００ｍｇ該当量で充填された補助単位容器とを含むことができる。
【００２１】
前記基本単位容器は、前記濃度のゲムシタビン水溶液が、ゲムシタビン量が１０００〜１５００ｍｇとなるように充填可能な容量、例えば、７５〜１５００ｍｌ、具体的には１００〜５００ｍｌ、より具体的には１００〜３００ｍｌ体積の容器であり得る。また、前記補助単位容器は、前記ゲムシタビン水溶液、例えば、前記濃度のゲムシタビン水溶液が、ゲムシタビン量が５０〜３００ｍｇ、具体的には５０〜２００ｍｇ、より具体的には１００〜２００ｍｇとなるように充填可能な容量、例えば、５〜５０ｍｌ、具体的には１０〜３０ｍｌ体積の容器であり得る。一具体例において、前記補助容器は、ゲムシタビン１００ｍｇとなるようにゲムシタビン水溶液が充填された１０〜２０ｍｌ体積の容器、またはゲムシタビン２００ｍｇとなるようにゲムシタビン水溶液が充填された２０〜３０ｍｌ体積の容器であり得、１個または２個〜５個が含まれ得る。
【００２２】
具体例において、基本単位容器として２５０ｍｌ容器を使用する場合、ゲムシタビン１，５００ｍｇが含まれるように１０〜１５ｍｇ／ｍｌ濃度のゲムシタビン水溶液１００〜１５０ｍｌが充填された、ゲムシタビン１，５００ｍｇを含む基本単位容器（Ａ）と、患者の体表面積に応じて必要な追加量を含むように１０〜１５ｍｇ／ｍｌ濃度のゲムシタビン水溶液が充填され、必要な追加のゲムシタビン量（例えば、１００〜２００ｍｇ）を含有する補助単位容器（Ｂ）とを含む薬学組成物が提供される。
前記基本単位容器および補助単位容器は、医薬容器、具体的には、ゲムシタビン容器として注射用医薬品に許容されるすべての材質および形態の容器であり得、例えば、ガラス材質のバイアルまたは瓶などであり得るが、これらに制限されるものではない。
【００２３】
前記ゲムシタビン組成物およびこれを含む薬学組成物の投与対象患者は、ヒトを含む哺乳類であり得、静脈内注射、筋肉注射、皮下注射などの非経口経路を通して適用可能である。
前記薬学組成物は、使用に際し、補助単位容器（Ｂ）から必要量を取って、１，５００ｍｇを含有する基本単位容器（Ａ）に追加できることを特徴とする。こうすることで、患者の体表面積に応じた投与量を合わせるために複数のバイアルの凍結乾燥組成物を再構成して混合したり移し入れることにより発生し得る汚染および投与量の不正確性を最小化できるという利点があり、無駄な医療費の節減効果がある。
【発明の効果】
【００２４】
前述のように、本発明で提案するゲムシタビン組成物と、これを含む薬学組成物は、常温で長時間物理化学的に安定して水溶液状態での保管が可能なため、製造時に凍結乾燥工程を行う必要がなく、製造および保管が容易であり、患者の体表面積に応じた投与量を合わせるために複数のバイアルの凍結乾燥組成物を再構成して混合することにより発生し得る汚染および投与量の不正確性を最小化できるという利点があり、無駄な医療費の節減効果がある。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】ｐＨ７．０−９．９および４０℃の条件でゲムシタビン塩酸塩水溶液の時間に応じた安定性を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下、本発明を、実施例によって詳細に説明する。ただし、下記の実施例は本発明を例示するものであって、本発明の内容が下記の実施例に限定されるものではない。
【００２７】
［実施例１］炭酸水素ナトリウムが添加されたゲムシタビン塩酸塩水溶液組成物の製造
ゲムシタビン塩酸塩３．５ｇを０．９％（ｗ／ｖ）生理食塩水３００ｍｌに溶かした後、炭酸水素ナトリウムを少量ずつ加えて水溶液のｐＨをそれぞれ７．０〜９．９に調整し、試料１ないし８を製造した（表１参照）。それぞれのｐＨを合わせたゲムシタビン塩酸塩水溶液のｐＨと、使用された炭酸水素ナトリウムの量を表１にまとめた。そして、ＨＰＬＣを用いてゲムシタビンの濃度を決定した後、注射用蒸留水を加えてゲムシタビンの濃度が１０ｍｇ／ｍｌとなるように調整した。 
［ＨＰＬＣ：以下同じ］
−カラム：ＯＤＳ  Ｃ１８  ｃｏｌｕｍｎ（２５０×４．６ｍｍ；５μ）、
−移動相：ＭｅＯＨ：Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒ（４０：６０ｖ／ｖ）、
−流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
−検出器：ＵＶ２７０ｕｍ
この溶液を２００ｎｍ孔大きさのフィルタでろ過し、滅菌した後、２００ｍｌ容器に１５０ｍｌを加えた後密封し、ゲムシタビン１５００ｍｇを含有する組成物を製造した（表１参照）。
【００２８】
【表１】
0006033931.tif 000002
【００２９】
＜実験例１＞溶解度および安定性の評価
（１）ゲムシタビンの溶解度に与えるｐＨおよび保管温度の影響評価
実施例１のゲムシタビン塩酸塩水溶液中、ｐＨ７．０、７．８、８．０、８．５、８．８、９．０、９．９に調整され、滅菌密封された試料を５±３℃または２５℃で１週間保管した後、再び取り出した。試料を再び２００ｎｍのフィルタでろ過して沈殿生成物を除去した後、ＨＰＬＣでゲムシタビンの濃度を測定した。その結果を表２に示した。
【００３０】
【表２】
0006033931.tif 000003
【００３１】
前記結果から、ゲムシタビン塩酸塩を生理食塩水に溶かし、炭酸水素ナトリウムでそれぞれのｐＨに調整した後、保管温度に応じた薬物の溶解度を測定した結果、５±３℃で保管中の試料のうち、ｐＨ７．０および７．８の溶液を除いてすべてのｐＨ範囲で９９％以上の最大溶解度値を示した。
保管温度が５±３℃で、ｐＨ７．０およびｐＨ７．８の試料の場合、結晶性沈殿が生成され、濃度がそれぞれ４９．０％および７２．５％にとどまった。この結果から、保管温度５±３℃の条件でゲムシタビンの濃度を１０ｍｇ／ｍＬ以上維持するためには、ｐＨ範囲を８．０以上維持しなければならないことが分かる。
【００３２】
（２）ゲムシタビン塩酸塩水溶液の安定性の評価
ゲムシタビン塩酸塩を生理食塩水に１０ｍｇ／ｍｌの濃度で製造し、それぞれの組成物に炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを７．０、８．０、８．５、９．０、９．９に調整した後、２００ｎｍのフィルタでろ過し、滅菌した後密封し、加速条件４０℃での安定性を評価し、図１に示した。
図１の結果から、４０℃で６ヶ月間、ゲムシタビン塩酸塩水溶液の安定性評価を実施した結果、初期ｐＨ７．０〜９．０の試料は９９％以上の高い安定性を示したが、ｐＨ９．９の組成物では約３％の薬物が分解したことが確認された。また、濃度に関連して最大の溶解度値を示す最終ｐＨ範囲がｐＨ８．０〜９．９であることを確認することができる。
【００３３】
その後、最大加速条件の７０℃でゲムシタビン塩酸塩水溶液の時間に応じた安定性を測定するために、試料溶液２ないし８を用い、１ヶ月間のｐＨ変化および薬物の含有量を測定し、下記表３に示した。薬物の含有量はＨＰＬＣで測定した。
【００３４】
【表３】
0006033931.tif 000004
【００３５】
前記結果から、７０℃の加速条件下、ゲムシタビン塩酸塩水溶液試料の分解率をみると、ｐＨ７．８〜８．８では１〜３％の分解率を示したが、ｐＨ９．０以上では速い速度で分解することを確認した。したがって、ゲムシタビンが化学的に安定したｐＨは９．０未満であることを確認した。
【００３６】
［実施例２］炭酸水素ナトリウムが添加された高濃度のゲムシタビン塩酸塩水溶液組成物の製造
ゲムシタビン塩酸塩７．５ｇを０．９％（ｗ／ｖ）生理食塩水３００ｍｌに溶かした後、炭酸水素ナトリウムを加えて水溶液のｐＨをそれぞれ８．０、８．５、９．０に調整した。それぞれのｐＨを合わせたゲムシタビン塩酸塩水溶液は、ＨＰＬＣを用いてゲムシタビンの濃度を決定した後、２００ｎｍ孔大きさのフィルタでろ過した。このろ過した溶液は、一定量ずつ（１０ｍＬ；ゲムシタビン約２００ｍｇ）をバイアルに入れて密封させ、最終的に高濃度のゲムシタビン塩酸塩水溶液組成物を製造した。
【００３７】
＜実験例２＞高濃度のゲムシタビン塩酸塩水溶液の安定性の評価
実施例２から製造された高濃度のゲムシタビン塩酸塩水溶液は、初期濃度値が約２１．５ｍｇ／ｍｌであり、ゲムシタビン水溶液上の安定性を評価するために、２５℃で時間に応じた安定性を評価した。
【００３８】
【表４】
0006033931.tif 000005
【００３９】
表４のように、ゲムシタビン塩酸塩を生理食塩水に溶かして製造した高濃度のゲムシタビン塩酸塩は、ｐＨ８．０〜９．０の間では溶解度２０ｍｇ／ｍｌが維持され、６ヶ月間９７重量％以上薬物が安定して保管されたことを確認した。
【００４０】
［実施例３］２０ｍｇ／ｍｌ濃度のゲムシタビン水溶液組成物（１，０００ｍｇ／ｖｉａｌ）の製造
ゲムシタビン塩酸塩７．５ｇを０．９％（ｗ／ｖ）生理食塩水３００ｍｌに溶かした後、炭酸水素ナトリウムを加えて水溶液のｐＨを８．０に調整した。ｐＨを合わせたゲムシタビン塩酸塩水溶液に追加的に蒸留水を加えて濃度を２０ｍｇ／ｍｌに調整した。次に、ＨＰＬＣを用いてゲムシタビン水溶液の濃度を決定した後、２００ｎｍ孔大きさのフィルタでろ過した。このろ過した溶液は、５０ｍｌずつを１００ｍｌ容量のガラスバイアルに入れた後、ゴム栓で密封して注射用製品を製造した。
【図１】
0006033931.tif 000006