(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の３−（インドリル）−４−フェニルマレイミド誘導体、生理学的に許容し得るその塩、または式（Ｉ）の化合物の溶媒和物もしくはその塩を含有することを特徴とする結腸直腸または胃腺癌の処置用薬剤組成物：
【化３７】
0005922584.tif 000051
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ２は式、
【化３８】
0005922584.tif 000052
を有する基であって、ここでＲ４，Ｒ５およびＲ６はＣ１−Ｃ６−アルコキシであり；
Ｒ３が、
【化３９】
0005922584.tif 000053
の式の基であって、ここで、
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、または、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｒ１０であり、Ｒ１０は
ａ）アミノ、
ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、
ｃ）ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、
ｄ）ヒドロキシ、
ｅ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、
ｆ）１個の窒素ヘテロ原子と、任意にＯ，ＮおよびＳから独立に選ばれた追加の１または２のヘテロ原子を含んでいる環原子５または６の飽和ヘテロサイクリルであって、窒素原子を介してＣ１−Ｃ６−アルキルへ結合し、そして１，２，３または４個のＣ１−Ｃ６−アルキル置換基を担持し得る飽和ヘテロサイクリルから選ばれ；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＯＨ、または、ハロゲンであり、
さらに、前記処置は、イリノテカンまたはトポテカンの投与を含む。
【請求項２】
Ｒ１がＨである請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３】
式（Ｉａ）：
【化４９】
0005922584.tif 000054
を有し、式中Ｒ１からＲ９は請求項１または請求項２に定義したとおりである、請求項１または請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項４】
Ｒ７，Ｒ８およびＲ９はＨである請求項１から請求項３までのいずれか１項に記載の薬剤組成物。
【請求項５】
Ｒ１，Ｒ７およびＲ８はＨでありＲ９はハロゲンである、請求項３に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
Ｒ１，Ｒ７およびＲ９はＨである、請求項１から請求項５までのいずれか１項に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
３−（インドリル）−４−フェニルマレイミド誘導体は以下の化合物である、請求項１に記載の薬剤組成物。
【化５４】
0005922584.tif 000055
0005922584.tif 000056
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結腸直腸および胃の腺癌の処置のための３−（インドリル）−または３−（アザインドリル）−４−アリールマレイミド誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、工業化国において最も頻繁な死因の一つであり、そして胃腸癌は中でも最も普通の癌のタイプである。しかしながら利用し得る原因療法は未だにない。結腸直腸癌の標準的療法は、基本的には一次的外科切除と、そして５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、リユコボリン、カペシタビン、イリノテカン、ベバシズマブ、セツキシマブおよびオキシプラチンのような剤を含む補助的細胞毒化学療法からなっている。根本的外科手術は治癒的胃癌治療の標準形を代表し、そして５−ＦＵ、リューコビシン、ドセタキセル、シスプラチンのような化学療法剤による処置およびしばしば同時の放射線療法を一般に伴う。これらの方法は患者のクオーリティ・オブ・ライフを非常に損なうので、療法の進歩に強い関心がある。特に癌処理の高度の細胞選択性の達成と、そして急速に分裂する癌細胞に突然変異が蓄積することによってしばしば発生する薬剤抵抗性の発現のような逃避メカニズムに注目が集中している。
【０００３】
タンパクキナーゼはそのような改善治療計画のための標的分子の興味あるクラスである。これらのタンパクは、すべてのプロセスが癌の増殖および進行に関係している、細胞増殖、運動および死滅のコントロールに関係する細胞経路の大部分を調節することが知られている。事実チロシンキナーゼは主に成長因子受容体として作用する。タンパクキナーゼの脱調節は病気、特に癌の頻繁な原因である。トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、リツキシマブおよびベバシズマブのような、そしてイマチニブ、ゲフィチニブ、エアロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブのような小分子を含んでいる、モノクローナル抗体を含むある種のタンパクキナーゼ阻害剤は、癌の処置のために有用である。
【０００４】
抗癌剤の開発においてしばしば注目される生理学的プロセスは、損傷した、異常な、感染した、古いまたは余分な細胞を取り除く細胞死の制御された形であるアポプトシスである。特に、胃腸粘膜のような粘膜組織は、ホメオスタシスが主としてアポプトシスによって保たれている急速な上皮細胞入れ替えによって特徴付けられる。癌発達のコースにおいて細胞がアポプトシスを受ける能力は通常減少し、すなわち癌細胞がアポプトシス信号を全くまたは少ししか受付けなくなる。癌細胞においてアポプトシスの容易性を促進するかまたはアポプトシスを誘発する剤（プロアポプトチック剤）は、それ故結腸直腸または胃の腺癌を含む、癌の予防および／または治療に有用であり得る。事実、癌を処置する時、細胞外環境へ細胞中味および断片を放出し、そのため炎症および他の副作用を促進することを含む、不潔な壊死性細胞死へ導く癌細胞の激しい破壊を避けるのが望ましい。それ故害がより少ないプログラムされた細胞死（アポプトシス）を誘発することが好ましい。この生理学的プロセスは、周囲の組織中にトキシンまたはプロ炎症物質を放出することなく、規則正しい自己破壊へ導く。それ故、プロアポプトチック剤の適用は、投与量（およびそのため全身副作用）と、壊死性細胞死による二次的効果の両方の減少を許容するであろう、癌細胞のより非傷害的除去を達成するための、または癌細胞の慣用の処置に対する感受性を増大させるための魅力ある手段である。
【０００５】
腫瘍を形成する癌の成長および転移にとって必須の一つの前提条件は、既存の毛細管内皮細胞からの新しい血管の形成を含むプロセスである脈管形成である。一定のサイズ、一般に約３ｍｍ３に達した時、癌細胞のクラスターのさらなる成長は、細胞に酸素および他の必須栄養源を供給し、そして多分それらの代謝廃棄物を除去する脈管形成に完全に依存するようになる。確立された腫瘍から分裂する細胞は血管に入り、そして遠隔部位へ運ばれ、そこで二次腫瘍（転移）を開始する。腫瘍細胞は、プロ脈管形成因子、例えば、ＶＥＧＦ，ＦＧＦ２，ＰＤＧＦおよびインターロイキンの過発現により、しかし阻害因子、例えばトロンボスポンジンのダウンレギュレーションによっても脈管形成を促進し得る。一般に、これは高い微小脈管密度と、特に攻撃的挙動および高い転移傾向を有する腫瘍で特に顕著である。
【０００６】
ヨハネスグーテンベルク大学マインツにおいて開発された小分子化合物のクラスである、モグンチノンは、腫瘍および脈管ターゲティング性質を持っている３−（インドリル）−または３−（アザインドリル）−４−アリールマレイミド誘導体を含んでいる。
【０００７】
ＷＯ２００６／０６１２１２は、脈管形成阻害剤である３−（インドリル）−または３−（アザインドリル）−４−アリールマレイミド誘導体を記載し、そして脈管形成および／または脈管機能不全の制御のためのそれらの使用を提案している。
【０００８】
白血病の処置および予防のためのタンパクキナーゼＦＴＬ３に対して阻害効果を示す３−（インドリル）−または３−（アザインドリル）−４−アリールマレイミド誘導体がＷＯ２００９／０７１６２０に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、３−（インドリル）−または３−（アザインドリル）−４−アリールマレイミド誘導体の新しい用途を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
驚くべきことに、いくつかの３−（インドリル）−または３−（アザインドリル）−４−アリールマレイミド誘導体はある種のタンパクキナーゼを選択的に阻害し、そして効果的な脈管形成阻害剤であるばかりでなく、アポプトシスを促進または誘発することにより、および／または細胞生存率を減らすことによって結腸および胃の癌細胞に直接作用し、そしてそのため胃および結腸直腸腺癌の処置のために有用であることが判明した。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、その生理学的に許容し得るその塩、または式（Ｉ）の化合物の溶媒和物またはその塩の結腸直腸または胃の腺癌の処置における使用に関する。
【化１】
0005922584.tif 000002
式中、
Ｒ１は、H、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニル；
Ｒ２は２または３個のＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換されたフェニル基；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニル、ＯＨ，ハロゲン、NH２、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｒ１０、Ｏ，ＮおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を含んでいる環原子５または６のヘテロアリール、またはＯ，ＮおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を含んでいる環原子５または６のヘテロサイクリルから独立に選ばれた１、２または３個の置換基を持つことができるインドリルまたはアザインドリルであり；ここでＲ１０は
ａ）アミノ、
ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、
ｃ）ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、
ｄ）ヒドロキシ、
ｅ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、
ｆ）１個の窒素ヘテロ原子と、任意にＯ，ＮおよびSから独立に選ばれた１個または２個の追加のヘテロ原子を含んでいる環原子５個または６個を有する飽和ヘテロサイクリルであって、窒素原子を介してＣ１−Ｃ６−アルキル基へ結合し、そして１，２，３または４個のＣ１−Ｃ６−アルキル置換基を担持し得るヘテロサイクリル、
ｇ）フェノキシ、
ｈ）ベンジルオキシ、
ｉ）Ｒ１１ＣＯＲ１２−、
ｊ）ＮＲ１２Ｒ１２ＣＯ−、
ｋ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＨＣＯＮＨ−、
ｌ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＨＣＯＯ−、
ｍ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＣＯＮＨ−、
ｎ）Ｒ１２−ＯＳＯ２Ｏ−、
ｏ）Ｒ１１−ＳＯ２Ｏ−、
ｐ）Ｒ１２−ＯＳＯ２−、
ｑ）Ｒ１１−ＳＯ２−、
ｒ）（Ｒ１２Ｏ）２Ｐ（Ｏ）Ｏ−、
ｓ）（Ｒ１２Ｏ）２Ｐ（Ｏ）−、および
ｔ）（Ｒ１２Ｏ）Ｒ１１Ｐ（Ｏ）Ｏ−、
であり、
Ｒ１１はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、そしてＲ１２はＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００１２】
このように本発明は、結腸直腸または胃の腺癌の処置に使用のための式（Ｉ）の化合物、その生理学的に許容し得る塩または溶媒和物に関する。特に本発明は、結腸直腸または胃の腺癌の処置のための医薬の製造における、ここに規定した式（Ｉ）の化合物、その生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の使用に関する。
【００１３】
本発明はまた、ここに規定した式（Ｉ）の一以上の化合物、その生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の、結腸直腸または胃の腺癌の処置に治療上有効な量を対象へ投与することを含む、対象の結腸直腸または胃の腺癌を処置する方法にも関する。
【００１４】
さらに本発明は、さらなる化学療法剤の投与を含む、ここに規定した式（Ｉ）の一種以上の化合物、その生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の結腸直腸または胃の腺癌の処置における使用に関する。
【００１５】
術語「腺癌」は、腺細胞の上皮細胞、例えば胃および結腸直腸粘膜を起源とする腫瘍（すなわち悪性腫瘍）を形成する、または腫瘍細胞が認知し得る腺構造を形成する癌を指称する。悪性腫瘍は細胞増殖が制御不能で、そしてこの理由のため進行性壊死および潰瘍化が特徴である組織の新しい成長である。加えて、悪性腫瘍は周囲の組織に侵入し、そして転移性であり、離れた器官に同様な腫瘍の成長を開始させる。
【００１６】
胃腺癌は胃癌等の９５％を占め、大部分の悪性度は多要因病因を持つ。硝酸エステル誘導体、ビタミン欠乏、アルコールおよび煙草の消費およびヘリコバクター・ピロリの感染が胃癌発生のためのリスク要因として議論されている。結腸直腸腺癌は結腸直腸癌の大部分を占め、そして西洋において増加しつつある頻度を示している。低繊維、高脂肪および赤肉のような食物要因、遺伝子素因および遺伝子病、例えば潰瘍性結腸炎またはクローン病が結腸直腸癌発生のリスクを増加されることが示唆されている。結腸癌はゆっくり成長する組織のポリーブ状または環状塊として最も多く出現する。
【００１７】
ここで使用する術語「処置」は、障害の発生を防止し、またはその病理を変えるために実施され、そして一以上の薬学的活性剤の投与を含む介入を意味する。このように、「処置」は治療的処置と、予防的処置を指称する。治療的処置は、癌成長の部分的または完全阻害と、癌細胞、すなわち癌を構成し、または発生する細胞の部分的または完全破壊を目的として実施される。予防的処置は、リスクにある対象によって臨床的に明白な癌の始まり全体を防止し、そしてリスクにある対象において臨床的に明白な段階の始まりを防止することを目的とする。それはプレ悪性細胞の悪性細胞への発達の防止を含み、そして発達する癌のリスクにある対象の予防的処置を含んでいる。
【００１８】
ここで使用する処置目的の「対象」は、哺乳類動物、好ましくは、ヒトを含み、対象はどのような形でも胃または結腸直腸腺癌を持っているか持っているかもしれない、または前記癌を発生するリスクにある対象である。
【００１９】
ここで使用する術語「リスクにある」は、年齢、性別、体重等のような当業者に良く知られた基本的な医学的ファクターによって定義された参照グループの大部分よりも、高い、好ましくは有意に高い胃または結腸直腸腺癌の発達のリスクを持っていることを指す。対象は発癌作用、例えばイオン化放射線または化学的突然変異源、前記癌発生の遺伝子素因等へ曝露によりそのようなリスクにあり得る。
【００２０】
特定具体例によれば、処置される対象は、式（Ｉ）の化合物、生理学的に許容し得るその塩または溶媒和物の投与なしでは、慣用の処置、例えば外科手術、放射線または化学療法から利益を受けられないであろう。術語「利益を受ける」とは、上で記載した処置の目的の達成を意味する。
【００２１】
特定の一具体例において、本発明は難治性胃または結腸直腸腺癌の処置に関する。ここで使用する術語「難治性」とは、外科手術、化学療法および／または放射線療法のような現在利用可能な処置で処置される癌のうち、その処置が、例えば該処置に不十分にしか応答せず、そのため追加の効果的処置を必要とする対象を処置するには臨床的に不適切である癌を指す。そのような癌は抵抗性癌とも呼ばれ、特に慣用の化学療法剤に対する癌細胞の抵抗性、好ましくは多剤抵抗性（ＭＤＲ）表現型を指す。そのような抵抗性は化学療法剤の低下した有効性として示される。すなわち癌が誘導される組織の細胞を殺滅または分裂を止めるのに必要とする投与量が抵抗性細胞に対し有意に低い程度しか影響しない。術語「ＭＤＲ」は、種々のタイプの化学療法剤を排泄することができるタンパク、酵素による薬物不活性化、薬物への減少した細胞浸透性、変化した薬物結合部位および／または癌細胞が薬物の効果を補償することができる代替代謝経路による、減少した薬物流失を含むメカニズムによって得られる多数の異なる薬物に対する抵抗性を指す。術語「難治性」は、処置へ応答するが、しかし副作用、再発、抵抗性の発生等を蒙る対象を指すこともできる。種々の具体例において、「難治性」は、少なくとも癌細胞の少なくとも一部の有意な部分が殺滅されないか、またはそれらの細胞分裂は停止されないことを意味する（最小残存病ＭＲＤとも呼ばれる）。胃または結腸直腸腺癌が、「難治性」かそうでないかはそのような文脈においてこの分野で受入れられた「難治性」の意味を使用し、癌細胞の処置の有効性を評価するためのこの分野において既知の方法により、インビボまたはインビトロで決定することができる。
【００２２】
特定具体例において、本発明は、式（Ｉ）の１種以上の化合物、生理学的に許容し得るその塩または溶媒和物の投与と、慣用の方法または慣用方法の組み合わせによる細胞死の刺激とを含む、胃または結腸癌の処置（併用療法）に関する。
【００２３】
慣用方法は、好ましくは外科手術、照射、例えば、外部照射または放射性化合物の投与、および例が以下に与えられている、抗新生物剤、多剤抵抗性逆転剤、生物学的応答モディファイヤー、およびそれらの組み合わせを含んでいる、本発明の化合物以外の一以上の化学療法剤による処置よりなる群から選ばれる。このように、本発明は現在の単剤療法または現在の併用療法養生法より良好な治療プロファイルを提供する処置養生法またはプロトコールを包含する。付加的な活性および治療比が和より大きい相乗的組み合わせも本発明に包含される。
【００２４】
本発明に包含される併用療法は、式（Ｉ）の化合物、生理学的に許容し得るその塩または溶媒和物の投与、または慣用治療法単独に比較して、改良された全体療法を提供する。好ましくは、そのような組み合わせは、望まないまたは悪効果を減らすか避ける。このようにいくつかの具体例において、既存のまたは実験的癌療法の投与を減らすか、または少ない回数投与することができる。これは患者のコンプライアンスを増大し、治療を改善し、そして望まないまたは悪効果を減らす。
【００２５】
好適な抗新生物剤は、ＤＮＡの完全性および合成に影響する化合物、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤；アルキル化剤；インターカレーティング剤またはＤＮＡ結合抗生物質；タキサンのような抗有系分裂剤；ビンカアルカロイドまたはコルヒチン誘導体；タンパクキナーゼ阻害剤、細胞膜受容体および可溶性デコイ受容体のような標的化癌療法のための化合物；細胞代謝に影響する化合物、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、プリンまたピリミジンアナログを含む群から選ぶことができる。
【００２６】
抗新生物剤の例は、アフリベルセプト、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エトポシド、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イフオスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メクロレサミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ペントスタチン、プロカルバジン、６−チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、レチノイン酸、オキサリプラチン、シスープラチン、カルボプラチン、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、テニポシド、アマサクリン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルビン、ボルテゾミブ、クロファラビン、カペシタビン、アクチノマイシンＤ、エピルビシン、ビンデシン、メトトレキセート、チオグアニン（６−チオグアニン）、チピファニブである。
【００２７】
タンパクキナーゼ阻害剤である抗新生物剤の例は、イマチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ラパマイシン、ボスチニブ、プゾパニズ、アキシチニブ、ネラチニブ、バタラニブ、パゾバニブ、ミドスタウリンおよびエンザスタウリンを含む。
【００２８】
抗体である抗新生物剤の例は、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、マパツムマブ、コナツムマブ、レキサツムマブ等を含む。
【００２９】
多剤抵抗モディファイヤーの例は、Ｐ−糖タンパクによって仲介される抗腫瘍薬の流出の強力な阻害剤である、ＰＳＣ８３３である。
【００３０】
好適な生物学的応答モディファイヤーは、モノクローナル抗体、およびインターフェロン、インターロイキンおよびコロニー刺激因子、例えばリツキサン、ＣＭＡ−６７６，組換えインターフェロンα、インターロイキン−２、インターロイキン−３、エリスロポエチン、エポエチン、Ｇ−ＣＳＦ，ＧＭ−ＣＳＦ，フィルグラスチム、サルグラモスチンおよびトロンボポイエチンのようなサイトカインよりなる群から選ぶことができる。
【００３１】
特定の具体例によれば、さらなる化学療法剤は、トポイソメラーゼＩ阻害剤、そして特にＰｏｍｍｉｅｒ，Ｙ．（２００６），Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ６：７８９−８０２に記載されているようなカムプトセシンおよびその誘導体である。トポイソメラーゼＩ阻害剤の例は、イリノテカン（特にイリノテカン塩酸塩）、トポテカン（特にトポテカン塩酸塩）、ルビテカン、エキサテカン（特にエキサテカンメシレート）、ハルトテカン、ギアテカン、プロセカン、カレニテシン、ベロテカン（特にベロテカン塩酸塩）、シラテカンまたはジフロモテカンおよびその塩を含む。
【００３２】
さらなる具体例において、式（Ｉ）の化合物、生理学的に許容し得るその塩または誘導体はプロアポプトシス効果を示す。すなわち、例えば胃または結腸直腸腺癌である癌細胞のインビトロまたはインビボでのアポプトシスの容易性を促進または誘発する。このように本発明は、前記プロアポプトシス効果を含んでいる胃または結腸直腸腺癌の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００３３】
ここで使用する術語「アポプトシスの誘発」は、式（Ｉ）の化合物、生理学的に許容し得るその塩または誘導体で処置された細胞の、前記化合物、生理学的に許容し得るその塩または誘導体で処置されなかったが、同じ条件で処置された細胞と比較したアポプトシス率の有意な増加を意味する。
術語「促進」は、ここでは式（Ｉ）の化合物、生理学的に許容し得るその塩または誘導体と、一以上のさらなる剤で処置された細胞の、式（Ｉ）の化合物、生理学的に許容し得るその塩または誘導体で処置されなかったが、さらなる剤を含んでいる同じ条件で処置された細胞と比較したアポプトシス率の有意な増加を意味する。
【００３４】
もし使用が、細胞のアポプトシスを受入れる自然の能力を部分的または全く失った細胞のこの能力の回復、もっと好ましくはこの能力を完全に失った癌細胞のアポプトシスを受入れる自然の能力の回復、もっと好ましくは壊死性細胞死の傾向、例えば免疫学的、生理学的、化学的、物理学的または放射線誘発ストレスまたは損傷への反応で壊死性細胞死の傾向を示す癌細胞の回復のための使用であれば特に好ましい。
【００３５】
好適な化合物は、式（Ｉ）の化合物、生理学的に許容し得るその塩または誘導体の各自によるアポプトシスの細胞容易性をテストし、そして所望の活性を持っている化合物を同定することを含む、高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）操作のような良く知られたインビトロ操作によって式（Ｉ）の化合物、生理学的に許容し得るその塩または誘導体の中から同定することができる。スクリーニングの高レベルにおいて、特に胃または結腸直腸癌の癌細胞のアポプトシスの容易性を促進またはアポプトシスを誘発するための好適性を当業者に既知の動物モデルを使用してインビトロで研究することができる。
【００３６】
本発明によれば、処置を必要とする対象の胃または結腸直腸癌の処置は、対象へ式（Ｉ）の化合物、または生理学的に許容し得るその塩または溶媒和物の治療上有効量を投与することを含む。術語「治療上有効」とは、処置のコースにおいて上で定義した処置の目的を達成するのに要する剤の量を指す。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物、生理学的に許容し得るその塩または溶媒和物は、本発明の使用における活性成分としてそれらが使用される時、標準的な薬剤投与形態に組み入れることができる。これは上で記載した組み合わせに適用される他の化学療法剤をも含む。本発明に従った使用のため、式（Ｉ）の化合物、生理学的に許容し得るその塩または溶媒和物と、そしてさらなる化学療法剤は一つの薬剤に処方することができる。本発明は、同時に投与することができる前記成分の別々の処方をさらに企図し、それにより異なる投与形態およびルートさえも適用できる。そのような同時投与のほかに、本発明の使用は、含まれる薬物の所望の血漿レベルが、この処置のため組み合わされる個々の薬物が同時に投与されなくても処置される対象において維持される投与スケジュールを企図する。
【００３８】
本発明の化合物および組み合わせは、全身また局所、経口また非経口適用において投与することができる。この目的のため、当業者には既知の好適な薬剤補助剤、希釈剤およびアジュバントが製剤に添加され、それらは例えば水、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ガム、ポリアルキレングリコール等を含む。これら製剤は固形、例えば錠剤、カプセル、または液体形、例えば溶液、懸濁液またはエマルジョンの形を採用することができる。添加することができる補助剤およびアジュバンドは、保存剤、抗酸化剤、抗微生物剤および他の安定剤、湿潤・乳化および懸濁剤、抗ケーキング剤、矯味料および着色料、圧縮性改良組成物または活性成分の遅延、持続性または制御放出を創出する剤、および製剤の浸透圧を変更するまたはバッファーとして作用する塩類を含む。変動する半減期を有する特に異なる薬物の比較的均一な投与を達成するための制御放出形を含むこれらすべての処方の考案と創出は当業者の技量範囲である。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物、生理学的に許容し得るその塩または溶媒和物、または上で規定した組み合わせの治療上有効量は、前記対象へ全身投与することができ、ここで全身投与は、（１）動脈内、皮内また経皮（皮下を含む）のための、そして最も普通には筋肉内また静脈内送達のための、または送達のためのデポとして役立つ、水溶液、エマルジョンまたは懸濁液のような適当な液体形にある前記化合物を含んでいる薬剤組成物を適当な体組織または体腔中に注射または注入すること、（２）固体の式（Ｉ）の化合物、生理学的に許容し得るその塩または溶媒和物が、分散している、または液体の式（Ｉ）の化合物、生理学的に許容し得るその塩または溶媒和物の球または分離したセルが多分捕捉されている、遅延、持続性、および／または制御放出送達のための、適当な固体形にある前記化合物を、例えば生両立性および生分解性のマトリックス中に含んでいる薬剤組成物の適当な体組織または体腔中への配置、または（３）経皮送達のための適当な固体または液体形中の、例えば経皮パッチまたは皮下インプラント中の前記化合物を含んでいる薬剤組成物の摂取または投与を含む。
【００４０】
規定した式（Ｉ）の化合物、生理学的に許容し得るその塩または溶媒和物の治療上有効量は、前記対象へ局所的に投与することもできる。この局所投与は、（１）前記化合物の局所部位への遅延放出、制御放出および／または持続性放出を提供する成分を含んでいる、または組成物が前記化合物の貯蔵を提供し、そしてその後その遅延、持続性および／または制御放出を提供するための前記式（Ｉ）の化合物、生理学的に許容し得るその塩または溶媒和物を適当な液体形で含んでいる薬剤組成物の局所部位中への注射または注入、または（２）送達のための固体インプラントとして役立つための適当な固体形にある前記化合物を含んでおり、任意に前記化合物の局所部位への遅延、持続性および／または制御放出を提供する薬剤組成物の配置を含む。
【００４１】
ここに記載した投与形態は、投与形態から活性成分の制御、持続性および／または遅延放出を提供するように処方することができる。好ましい全身投与のための経口投与形態は、固体、錠剤、カプセル、カプレット等のような服用し得る経口組成物と、液体、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン等である。
【００４２】
注射は、式（Ｉ）の化合物、生理学的に許容し得るその塩または溶媒和物を含んでいる薬剤組成物で実施することができ、ここで薬剤組成物は、遅延放出、制御放出、または持続性放出形である。組成物のこれらの処方は固体、半固体、ゲルまたは他の液体／固体組み合わせであることができ、侵食されるマトリックスまたは一連のコーティングが式（Ｉ）の化合物、生理学的に許容し得るその塩または溶媒和物のあらかじめ定めた速度またはもし望むならば可変速度での連続的放出を提供するために使用される。術語「延長放出」および「長時間作用」等がこれら処方を記載するために使用される。これらすべては、マトリックス中に含まれている式（Ｉ）の化合物、生理学的に許容し得るその塩または溶媒和物の遅いおよび／または均一な分配を得るため、種々の生侵食性ポリマー、例えば種々のセルロース系ポリマーおよび天然物質、例えばコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムの組み合わせを使用する。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の治療的に有効量は、処置すべき哺乳類へ、前記哺乳類の体表面ｍ２あたり１日あたりのミリグラム数で表した量、ｍｇ／ｍ２／日において投与される。ここで使用される「１日当り」とは、特定の投与形が毎日処理される対象へ投与されることを必然的に要するものと解釈してはならない。「１日当り」とは、投与される有効化合物の投与量を測定するための全体の単位の一部として使用される、最小の便利なしかし随意の時間セグメントの指示に過ぎない。適用ルートおよび他の詳細に応じて、１日毎の投与量は、規則的間隔で後で投与するためのいくつかの分割投与量に分割することができ、または持続性または制御放出を使用する時、いくつかの毎日投与量を一つのデポ投与量に合同することができる。投与量、すなわち式（Ｉ）の化合物の治療上有効量は、通常約０．２ｍｇ／ｍ２／日ないし約２０００ｍｇ／ｍ２／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｍ２／日ないし約１５００ｍｇ／ｍ２／日、もつと好ましくは約１．０ｍｇ／ｍ２／日ないし約１０００ｍｇ／ｍ２／日の範囲であろう。式（Ｉ）の化合物と、抗癌剤のようなさらなる化学療法剤との組み合わせの場合、投与は同時でよく、例えば合剤として与えるか、または別々または逐次的に与えることができる。式（Ｉ）の化合物の投与量は通常上で与えたように投与されるが、さらなる化学療法剤の投与量は、約０．２ｍｇ／ｍ２／日ないし約２０００ｍｇ／ｍ２／日、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｍ２／日ないし約１５００ｍｇ／ｍ２／日、もっと好ましくは、約１．０ｍｇ／ｍ２／日ないし約１０００ｍｇ／ｍ２／日の範囲であろう。投与量決定のため、それぞれの腫瘍タイプのための、または個々の対象に見出される吸収、代謝および排泄特性の個別性を考慮すべきであろう。
【００４４】
当業者は、好ましい投与ルートおよび対応する投与形態と量を決定するばかりでなく、投与養生法、すなわち投与頻度をも決定する必要がある。一般に選択は１日１回投与と１日２回投与の間であり、そして前者は一層速いそして目立った療法を提供し、後者はより目立たないが持続性の療法を提供するであろう。当業者は本発明による処置は任意の非薬理学的処置と組み合わせることができることを評価するであろう。
【００４５】
本発明に従い、適当な外側カートンと、記載した式（Ｉ）の化合物、生理学的に許容し得るその塩または溶媒和物の適当な投与形態を収容した内部容器と、そして前記カートンまたは容器に付属して、読者に前記成分は胃または結腸直腸癌の状態にある対象へ投与する時、その状態を緩和、消失、活溌に処置、逆転または防止することを言葉で伝える指示書および情報材料を含んでいる、胃または結腸直腸癌処置のための商業的使用に適した包装の提供をも企図する。好ましい具体例においては、前記のカートンおよび容器を含む包装は、対象の処置のための、特に前記指示書および情報材料を含んでいる医薬品の販売および使用に関する法令上の要求を満たすであろう。
【００４６】
診断目的のため、例えば個々の胃または結腸直腸成育の式（Ｉ）の化合物、生理学的に許容し得るその塩または溶媒和物による処置に対する感受性を決定するため、インビトロ試験を実施することが便利であることが判明した。例えば対象から得た適切なサンプルを化合物および／または組成物の種々の濃度へ服させ、そして一以上の適当なアッセイで分析した効果を観察することができる。アポプトシス、増殖の阻害、生存率の減少等は、当業者に良く知られた多数の方法によってインビトロで測定することができる。このようにして得たデータは前記個々の胃または結腸直腸腺癌の処置のための有利な投与量および適用ルートを理論的に決定するための基礎として役立ち得る。
【００４７】
術語「アルキル」、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」等は、１ないし６個および好ましくは１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルまたはアルキレン基を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルである。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシである。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン等である。ハロゲンはＦ，Ｃｌ，ＢｒおよびＩ，好ましくは、ＦおよびＣｌを意味する。
【００４８】
ヘテロアリールは、Ｏ，ＮおよびＳから独立に選ばれた１個または２個のヘテロ原子を持っている５員または６員の芳香環を意味する。ヘテロアリールの例は、チェニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジルまたはピリミジルである。
【００４９】
ヘテロサイクリルは、Ｏ，ＮまたはＳから独立に選ばれた１個または２個のヘテロ原子を持っている５員または６員の飽和または不飽和非芳香環を意味する。ヘテロサイクリルの例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モリホリニル、ピペラジニルである。特定具体例においてヘテロサイクリルは、ピペリジニル、モリホリニルおよびピペラジニルである。もしヘテロサイクリルが置換されているならば、置換基が炭素原子または付加的窒素原子上にあることができる。置換ヘテロサイクリルの例は、４−メチルピペラジニルまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジンである。
【００５０】
ヘテロサイクリルの例は、ピリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モリホリニル、チオモルホニルおよびピペラジニルである。特定の具体例において、ヘテロサイクリルは４−メチルピペラジニルまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルである。
【００５１】
式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩は、塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸との付加塩または酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、マレイン酸、アミグダリン酸、アスコルビン酸、フマル酸、グルコン酸のようなカルボキシル酸、またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸のようなスルホン酸との有機酸付加塩を含む。
【００５２】
本発明の一具体例によれば、式（Ｉ）の化合物の使用に関し、ここでＲ３は、
【化２】
0005922584.tif 000003
【化３】
0005922584.tif 000004
【化４】
0005922584.tif 000005
【化５】
0005922584.tif 000006
【化６】
0005922584.tif 000007
から選ばれ、
Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはフェニルであり、そして
Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｏ，ＮまたはＳから独立に選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含んでいる環原子５個または６個のヘテロアリール、またはＯ，ＮまたはＳから独立に選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含んでいる環原子５個または６個のヘテロサイクリルである。
【００５３】
さらなる具体例によれば、本発明はＲ２が３個のＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換されたフェニル基であり、そしてＲ３は、
【化７】
0005922584.tif 000008
【化８】
0005922584.tif 000009
【化９】
0005922584.tif 000010
【化１０】
0005922584.tif 000011
【化１１】
0005922584.tif 000012
から選ばれ、ここで
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、
Ｒ８はＣ１−Ｃ６―アルキル−Ｒ１０であって、Ｒ１０は
ａ）アミノ、
ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、
ｃ）ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、
ｄ）ヒドロキシ、
ｅ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、
ｆ）１個の窒素ヘテロ原子と、任意にＯ，ＮおよびＳから独立に選ばれた１個または２個の追加のヘテロ原子を含んでいる５または６個の環原子を有する飽和ヘテロサイクリルであって、窒素原子を介してＣ１−Ｃ６−アルキル基へ結合し、そして１，２，３または４個のＣ１−Ｃ６−アルキル置換基を担持し得る飽和ヘテロサイクリル；
ｇ）フェノキシ、
ｈ）ベンジルオキシ、
ｉ）Ｒ１１ＣＯＮＲ１２−、
ｊ）ＮＲ１２Ｒ１２ＣＯ−、
ｋ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＨＣＯＮＨ−、
ｌ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＨＣＯＯ−、
ｍ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＣＯＮＨ−、
ｎ）Ｒ１２−ＯＳＯ２Ｏ−、
ｏ）Ｒ１１ＳＯ２Ｏ−、
ｐ）Ｒ１２−ＯＳＯ２−、
ｑ）Ｒ１１ＳＯ２−、
ｒ）（Ｒ１２Ｏ）２Ｐ（Ｏ）Ｏ−、
ｓ）（Ｒ１２Ｏ）２Ｐ（Ｏ）−、および
ｔ）（Ｒ１２Ｏ）Ｒ１１Ｐ（Ｏ）Ｏ−、
から選ばれ；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＯＨまたはハロゲンであり；そして
Ｒ１１およびＲ１２はＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００５４】
さらなる特定の具体例によれば、本発明はＲ２が式
【化１２】
0005922584.tif 000013
を持つ式（Ｉ）の化合物の使用に関する。式中、Ｒ４，Ｒ５およびＲ６はＣ１−Ｃ６−アルコキシである。
【００５５】
一具体例によれば、本発明は式（Ｉａ）の化合物の使用に関する。
【化１３】
0005922584.tif 000014
式中、Ｒ１は請求項１の定義と同じであり、Ｒ４，Ｒ５およびＲ６はＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、そしてＲ７，Ｒ８およびＲ９は請求項２または３の定義と同じである。
【００５６】
さらなる特定の具体例によれば、本発明はＲ１，Ｒ７およびＲ８がＨであり、Ｒ９がハロゲンである式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００５７】
さらなる一具体例によれば、本発明は式（Ｉｂ）の化合物の使用に関する。
【化１４】
0005922584.tif 000015
式中、Ｒ１は請求項１の定義と同じであり、Ｒ４，Ｒ５およびＲ６はＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、そしてＲ７，Ｒ８およびＲ９は請求項２または３の定義と同じである。
【００５８】
さらなる一具体例によれば、本発明は式（Ｉｃ）の化合物の使用に関する。
【化１５】
0005922584.tif 000016
式中、Ｒ１は請求項１の定義と同じであり、Ｒ４，Ｒ５およびＲ６はＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、そしてＲ７，Ｒ８およびＲ９は請求項２または３の定義と同じである。
【００５９】
さらなる一具体例によれば、本発明は式（Ｉｄ）の化合物の使用に関する。
【化１６】
0005922584.tif 000017
式中、Ｒ１は請求項１の定義と同じであり、Ｒ４，Ｒ５およびＲ６はＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、そしてＲ７，Ｒ８およびＲ９は請求項２または３の定義と同じである。
【００６０】
さらなる一具体例によれば、本発明は式（Ｉｅ）の化合物の使用に関する。
【化１７】
0005922584.tif 000018
式中、Ｒ１は請求項１の定義と同じであり、Ｒ４，Ｒ５およびＲ６はＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、そしてＲ７，Ｒ８およびＲ９は請求項２または３の定義と同じである。
【００６１】
さらなる一具体例によれば、Ｒ１，Ｒ７およびＲ９はＨである。
【００６２】
さらなる一具体例によれば、Ｒ１０は
ａ）アミノ、
ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、
ｃ）ジ−Ｃ１−Ｃ６―アルキルアミノ、
ｄ）ヒドロキシ、
ｅ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、および
ｆ）１個の窒素ヘテロ原子と、任意にＯ，ＮおよびSから独立に選ばれた１個または２個の追加のヘテロ原子を含んでいる環原子５個または６個の飽和ヘテロサイクリルであって、窒素原子を介してＣ１−Ｃ６−アルキル基へ結合し、そして炭素原子または窒素原子上に追加のＣ１−Ｃ６−アルキル置換基を持つことができるヘテロサイクリル、
から選ばれる。
【００６３】
さらなる一具体例によれば、Ｒ１０は、
ａ）アミノ、
ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、
ｃ）ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、
ｄ）ヒドロキシ、および
ｅ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ
から選ばれる。
【００６４】
さらなる一具体例によれば、Ｒ１０は、
ａ）アミノ、
ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、および
ｃ）ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ
から選ばれる。
【００６５】
さらなる一具体例によれば、Ｒ１０は、
ｄ）ヒドロキシ、および
ｅ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ
から選ばれる。
【００６６】
さらなる一具体例によれば、Ｒ１０は、
ｆ）１個の窒素ヘテロ原子と、任意にＯ，ＮおよびSから独立に選ばれた１個または２個の追加のヘテロ原子を含んでいる環原子５個または６個の飽和ヘテロサイクリルであって、窒素原子を介してＣ１−Ｃ６−アルキル基へ結合し、そして炭素原子または窒素原子において追加のＣ１−Ｃ６−アルキル置換基を持つことができるヘテロサイクリル、
である。
【００６７】
さらなる一具体例によれば、Ｒ１０は、
ｇ）フェノキシ、および
ｈ）ベンジルオキシ
から選ばれる。
【００６８】
さらなる一具体例によれば、Ｒ１０は、
ｉ）Ｒ１１ＣＯＮＲ１２−、および
ｊ）ＮＲ１２Ｒ１２ＣＯ−
から選ばれる。
【００６９】
さらなる一具体例によれば、Ｒ１０は、
ｋ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＨＣＯＮＨ−、
ｌ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＨＣＯＯ−、および
ｍ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＣＯＮＨ−
から選ばれる。
【００７０】
さらなる一具体例によれば、Ｒ１０は、
ｎ）Ｒ１２−ＯＳＯ２Ｏ−、
ｏ）Ｒ１１ＳＯ２Ｏ−、
ｐ）Ｒ１２−ＯＳＯ２−、および
ｑ）Ｒ１１ＳＯ２−
から選ばれる。
【００７１】
さらなる一具体例によれば、Ｒ１０は、
ｒ）（Ｒ１２Ｏ）２Ｐ（Ｏ）Ｏ−、
ｓ）（Ｒ１２Ｏ）２Ｐ（Ｏ）−、および
ｔ）（Ｒ１２Ｏ）Ｒ１１Ｐ（Ｏ）Ｏ−
から選ばれる。
【００７２】
式（Ｉ）の特定化合物は表１の化合物を含む。
【表１】
0005922584.tif 000019
0005922584.tif 000020
0005922584.tif 000021
【００７３】
本発明のさらなる具体例は、式（Ｉ）の化合物の上で規定したさらなる化学療法剤との組み合わせに関する。
【００７４】
本発明の化合物は、公知の方法に従って、例えばＷＯ０２／３８５６１，ＥＰ３２８０２６，ＷＯ０３／０９５４５２，ＷＯ０３／１０３６６３およびＷＯ２００６／０６１２１２に開示された方法に従って製造することができる。本発明の目的のため、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９９）４０：１１０９−１１１２に報告されている修飾された操作が特に効率的であることが証明された。この操作は以下の反応系列によって示すことができる。
【化１８】
0005922584.tif 000022
【００７５】
インドールグリオキシルエステルが、強塩基の存在下不活性溶媒中フェニルアセタミド誘導体とワンポット反応において反応させられる。好ましくは、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテルが不活性溶媒として使用される。塩基として例えばカリウムｔ−ブトキサイドを使用することができる。反応の間生成する水は、例えば分子ふるいの使用によって除去される。
【００７６】
出発物質として使用されるフェニルアセタミドは、酸クロライドへ変換され、そしてアンモニアで加水分解される対応する酢酸から容易に得られる。インドールグリオキシルエステル（Ｒ＝メチル、エチル）は、対応するインドール誘導体のメチルまたはエチルオキサリルクロライドによるフリーデルクラフト型アシル化によって合成された。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９，５５（４３），１２５７７−１２５９４参照。
【００７７】
対応するアザインドールグリオキシルエステルは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，６２２６−６２２７に報告されている方法に従うか、またはアルミニウムクロライドの存在下フリーデルクラフトアシル化によって製造することができる。Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０００）ｖｏｌ．２，ｎｏ．１０，１４８５−１４８７参照。４−および６−アザインドール出発化合物は、２−クロロ−３−ニトロピリジンまたは３−ニトロ−４−クロロピリジンをビニルマグネシウムブロマイドと反応させ、７−クロロ置換４−または６−アザインドールを得ることによって製造することができる。クロロ置換分は次に接触水素化によって除去される。この反応はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７，２３４５−２３４７（２００２），およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２９，３５９−３６３（１９９２）に記載されているように実施される。
【００７８】
４−アザインドール出発化合物は、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．３，２０，３７０１−３７０６（２００５）に開示された操作に従って合成することもできる。
【００７９】
５−および７−アザインドール出発化合物は、２−または４−アミノピリジンをジ−ｔ−ブチル−ジ−カーボネートと反応させて２−または４−ｔ−ブトシキカルボニルアミノピリジンとし、これをｔ−ブチルリチウムの存在下ヨウ化メチルおよびジメチルホルムアミドと反応させることによって製造することができる。得られた生成物は次に強酸と反応させ、５−または７−アザインドールを得る。この反応はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  ７，８７７−８８２（１９９６）に記載されている。
【００８０】
本発明の使用、方法および組成物をさらに示すため、以下のパラグラフにおいて前記方法の実施に採用することができる典型的操作の特定的実施例が提供される。しかしながら、前記実施例は例証目的のみを意図し、本発明の限定として受け取ってはならない。この目的で特許請求の範囲が付属している。
【実施例】
【００８１】
３−（インドリル）−および３−（アザインドリル）−４−フェニルマレイミド誘導体製造の一般的操作
ここでＡ，Ｂ，ＣおよびＤと称する化合物およびそれらの製造はＷＯ２００６／０６１２１２に記載されている。化合物ＥないしＰは以下の実施例に従って製造される。
【００８２】
赤外スペクトルは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ  ３３０ＦＴ−ＩＲ分光光度計上で記録された。１Ｈ（３００ＭＨｚ，デジタル解像度０．３７６８Ｈｚ）および１３Ｃ（７５ＭＨｚ，デジタル解像度１．１２９９Ｈｚ）ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒ  ＡＣ３００上に記録され、そしてデータは以下のように報告される。外部標準としてＭｅ４Ｓｉからの化学的シフトｐｐｍ、多重およびカップリング定数（Ｈｚ）。ＥＩ−質量スペクトルはＶａｒｉａｎ  ＭＡＴ４４Ｓ（８０ｅＶ）上に、そしてＦＤ−質量スペクトルはＦｉｎｎｅｇａｎ  ＭＡＴ７（５ｋＶ）上に記録された。明確性のみのため、ＦＤ−質量スペクトルに対しては最高測定信号が与えられる。元素分析はＨａｅｒｅｕｓ  ＣＨＮ急速、Ｃａｒｌｏ  Ｅｒｂａ機器１１０６で実施された。燃焼分析は特記しない限り計算値と±０．４と一致した。融点／分解温度はＤｒ．Ｔｏｔｔｏｌｉに従ったＢｕｃｈｉ装置上で決定され、補正しなかった。適切な場合、テスト化合物のためのカラムクロマトグラフィ−はメルクシリカゲル（０．０１５−０．０４０ｍｍ）と共にＭＰＬＣ−システムＢ−６８０（Ｂｕｃｈｉ）を用いて実施された。反応の進行はメルクシリカゲル６０Ｆ−２５４プレートで実施される薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターされた。必要な場合、反応は４オングストローム分子ふるいを用いて窒素雰囲気中で実施された。すべての試薬および溶媒は商業ソースから取得し、そして受取った状態で使用された。
【００８３】
実施例Ｅ
３−（４−アザインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン
【化１９】
0005922584.tif 000023
【００８４】
（ａ）ジメチル−２−（３−ニトピリジン−２−イル）マロネート
【化２０】
0005922584.tif 000024
Ｃａｓｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｏｒｇ．  Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，３，３７０１−３７０６）の修飾操作を用いた。２−クロロ−３−ニトロピリジン（２ｇ，１２．５ｍｍｍｏｌ）を窒素下乾燥ＤＭＦ２０ｍｌ中のＮａＨ（０．５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ，６０％  ＮａＨ鉱油の混合物）の撹拌懸濁液へ加えた。マロン酸ジメチルエステル（１．４３ｍｌ，１．６５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を注意深く滴下した。室温で５時間撹拌した後、溶液を水で希釈した。ジエチルエーテルを加えた後、ＤＭＦを除去するため混合物を飽和ＮａＣｌ溶液で４回洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製した。ジメチル−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）マロネードが淡褐色オイル（１．４ｇ，５．５ｍｍｏｌ，４４％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８３（ｐｄｄ， ３Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．４９（ｐｄｄ，３Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．５４（ｐｐｄ，３Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；５．５６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）；３．８３（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）
【００８５】
（ｂ）２−メチル−３−ニトロピリジン
【化２１】
0005922584.tif 000025
Ｃａｓｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｏｒｇ．  Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，３，３７０１−３７０６）の修飾操作を使用した。ジメチル−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）マロネート（１．４ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を６Ｍ  ＨＣｌ  ７０ｍｌ中に溶解し、８時間還流した。飽和Ｎａ２ＣO３溶液で中和後、溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合併した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、バルブチューブ蒸留（０．３５ミリバール，７０−８０℃）によって精製した。２−メチル−３−ニトロピリジン（０．７ｇ，５．１ｍｍｏｌ，９２％）が淡黄色オイルとして得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７２（ｐｄｄ， ３Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．２７（ｐｐｄ，３Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．３５（ｐｄｄ，３Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；２．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）
【００８６】
（ｃ）（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）エテンアミン
【化２２】
0005922584.tif 000026
Ｃａｓｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｏｒｇ．  Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，３，３７０１−３７０６）の修飾操作を使用した。２−メチル−３−ニトロピリジン（０．７ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ１５ｍｌに溶かし、窒素下撹拌した。ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）（１．３５ｍｌ，１．２２ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を９０℃へ４０時間加熱した。約１５分後濃い赤色が出現した。溶媒を蒸発後、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）エテンアミンが赤色オイル（０．１６ｇ，０．８ｍｍｏｌ，７３％）として得られた。このものはさらに精製することなく使用できる。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４０（ｐｐｄ， ３Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．１６（ｐｐｄ，３Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；８．０４（ｄ，３ＪＡＸ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）；６．７６（ｄ，３Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；６．１５（ｄ，３ＪＡＸ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；３．０１（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３）
【００８７】
（ｄ）４−アザインドール
【化２３】
0005922584.tif 000027
Ｃａｓｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｏｒｇ．  Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，３，３７０１−３７０６）の修飾操作を使用した。メタノール中の８．８％ギ酸の混合物１０ｍｌを注意深く加える前に、１０％Ｐｄ／Ｃの０．２ｇを窒素でフラッシュした。赤色オイルとして得られた粗製（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）エテンアミン（０．６９ｇ，３．６ｍｍｏｌ）をメタノール中の８．８％ギ酸の混合物１０ｍｌに溶解し、反応へ加えた。赤色が完全に消えるまで反応物を４時間撹拌した。Ｐｄ触媒をセライト（登録商標）を通して濾過することによって除去し、濾液を濃縮した一夜撹拌後、生成物、４−アザインドール（０．２１ｇ，１．８ｍｍｏｌ，７１％）が晶出した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．００（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．４８（ｐｐｄ， ４Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；７．７０（ｐｄｄ，４Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．４８（ｐｔ，３Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２）；７．１２（ｐｐｄ，３Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；６．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）
【００８８】
（ｅ）２−（４−アザインドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル
【化２４】
0005922584.tif 000028
塩化アルミニウム（３．１ｇ，２３ｍｍｏｌ）と、４−アザインドール（０．３８ｇ，４，６ｍｍｏｌ）とを１００ｍｌ乾燥ジクロロメタン中窒素雰囲気下室温で撹拌した。３０分後エトキザリルクロライド（２．５ｍｌ，３．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を一夜撹拌し、次にエタノール／氷で注意深く加水分解した。ジクロロメタンを添加後、有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。一夜静置後、２−（４−アザインドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（０．５ｇ，２．３ｍｍｏｌ，５０％）が淡黄色粉末として結晶化した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１２．２１（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）；８．４９（ｐｐｄ， ３Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；７．９３（ｐｐｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．２７（ｐｐｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；４．３７（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）；１．３１（ｔ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）
【００８９】
（ｆ）２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−アザインドール−３−イル］−２−オキソ酢酸エチル
【化２５】
0005922584.tif 000029
ジクロロメタン１０ｍｌ中の２−（４−アザインドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチルの撹拌溶液へジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．４８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＡＰを添加した。２時間後溶媒を蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−アザインドール−３−イル］−２−オキソ酢酸エチル（０．６ｇ，１．９ｍｍｏｌ，８６％）を淡黄色結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）；８．７２（ｐｄｄ，４Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；８．４２（ｐｐｄ，４Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．３２（ｐｐｄ，３Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；４．４５（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）；１．７０（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；１．４３（ｔ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）
【００９０】
（ｇ）３−（４−アザインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
分子ふるい（４オングストローム）１５ｇを含有する乾燥ＴＨＦ中の３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（０．３８ｇ，１．７ｍｍｏｌ）と、２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−アザインドール−３−イル］−２−オキソ酢酸エチル（０．５４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素下０℃へ冷却した。この温度において１０Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（３．７ｍｌ，３．６２ｍｍｏｌ）を隔膜を通って添加し、混合物が室温へ昇温するのを許容した。一夜撹拌後、反応物を再び０℃へ冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止した。残渣を濾過し、酢酸エチルで抽出し、合併した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノール＝９：１）によって精製した。３−（４−アザインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミドが黄色結晶（０．１７ｇ，０．４５ｍｍｏｌ，２６％）として得られた。ｍｐ２７４−２７５℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３３３８，２９４６，１７１６；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）＝３８０．７５（１．３７％，Ｍ＋）；３７９．７９（２５．５４％），３７８．７９（７１．１４％）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１１．９８（ｂｓ，１Ｈ，アザインドール−ＮＨ）；１１．１４（ｂｓ，１Ｈ  イミド−ＮＨ）；８．１２（ｐｐｄ，４Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；８．０４（ｐｄ，３Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２）；７．８３（ｐｄｄ，４Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．０９（ｐｄｄ，３Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；６．８７（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；３．６２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．３２（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）
【００９１】
Ｎ−１置換インドール−３−グリオキシル酸エチルの調製のための一般的操作１
Ｆａｕｌｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９８，６３，６，１９６１−１９７３およびＺｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４，１４，１２，３２４５−３２５０の修飾操作が使用された。インドール−３−グリオキシル酸エチルと、ＣＳＣＯ３またはＫＣＯ３（１．３当量）と、そして対応する脂肪族ブロモーまたはクロモー置換剤のＤＭＦ中の撹拌懸濁液を窒素下７５〜８０℃へ８時間加熱した。反応物を室温へ冷却し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、セライト（登録商標）上で濾過した。混合物を水（４×４０ｍｌ）で洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムフロマトグラフィーにより精製した。
【００９２】
３−フェニル−４−インドリルマレイミドの調製のための一般的操作２
Ｐｅｉｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ２００６／０６１２１２およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，４，１２７１−１２８１の操作を３−フェニル−４−インドリルマレイミドを製造するために用いた。
【００９３】
実施例Ｆ
３−（１−［２−アンモニオエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミドクロライド
【化２６】
0005922584.tif 000030
２−ブロモエチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造のため、Ｗｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，２６，１００５８−１００６６の修飾した方法が使用された。水８０ｍｌ中のＮａＨＣＯ３（２４．４ｍｍｏｌ；２．０ｇ）の溶液と、水５０ｍｌ中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２４．４ｍｍｏｌ；５．３３ｇ）とが、クロロホルム１００ｍｌ中の２−ブロモエチルアンモニウムブロマイド（２４．４ｍｍｏｌ；５．０ｇ）の撹拌懸濁液へ添加された。反応は５時間還流させた。室温へ冷却後、有機相を分離し、そして水相をクロロホルムで抽出した。合併した有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製された。２−ブロモエチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６．８６ｍｍｏｌ；２８．２％）が無色オイルとして得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．９８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；３．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；３．４４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ；ＣＨ２Ｂｒ）；１．４３（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）
【００９４】
次に上の生成物（６．６８ｍｍｏｌ，１．５４ｇ），２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（６．６８ｍｍｏｌ，１．４５ｇ），およびＣｓ２ＣＯ３（９．８２ｍｍｏｌ，３．２０ｇ）を用いて、一般的操作１が追従された。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：ジエチルアミン＝５：４：１）によって達成され、２−（１−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（４．５４ｍｍｏｌ，６８％）が白色結晶として得られた。ｍｐ１１４−１１５℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３３５７，２９７７，１７２７，１６８６，１６３８，１５１８；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６０（７．５９％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４４（ｍ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．４２（ｍ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．６３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；４．３７（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３，インドール−ＣＨ２）；３．５４（ｑ，３Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ）；１．４３（ｔ，３Ｈ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；１．４３（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）
【００９５】
次に２−（１−｛２−［ｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（２ｍｍｏｌ，０．７７ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（１．８ｍｍｏｌ，０．４１ｇ）と、１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（６ｍｍｏｌ，６ｍｌ）を使用して、一般的操作２が追従された。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：６）によって達成され、３−（１−｛２−［ｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド（０．８ｍｍｏｌ，４３％）がオレンジ色結晶として得られた。ｍｐ  ９７−９８℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３３３０，２９８７，１６９８；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝５２１（９１．９８％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９２（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３６（ｍ．１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３５（ｂｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；７．１７（ｔ，３Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８６（ｔ，３Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７８（ｓ，２Ｈ，２×Ａｒ−Ｈ）；６．４６（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．６３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；４．３６（ｔ，３Ｊ＝５．７８Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２）；３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；３．４９（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；１．４４（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）
【００９６】
エタノール５０ｍｌおよび２．３Ｍエタノール性ＨＣｌ（３．４２ｍｍｏｌ，１．５ｍｌ）中の３−（１−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド（０．８ｍｍｏｌ，０．４ｇ）の撹拌溶液を８０℃へ３時間過熱した。沈澱を濾過し、エタノールで洗い、赤色結晶として標題化合物（０．６６ｍｍｏｌ，８６％）を得た。ｍｐ＝２７７．１℃；ＩＲ［ｃｍ−１］３１５１，２９７７，１６９８；ＦＤ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝４２３．５（１．２％，Ｍ＋），１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１１．１２（ｂｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；８．１４（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）；８．１０（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．６３（ｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．１８（ｔ，３Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８２（ｔ，３Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７３（ｓ，２Ｈ，２×Ａｒ−Ｈ）；６．３８（ｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．５５（ｔ，３Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２）；３．６６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．３８（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；３．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；元素分析Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ５；計算値Ｃ，６０．３３；Ｈ，５．２８；Ｎ，９．１８；実験値Ｃ，６０，３６；Ｈ，５．２９；Ｎ，９．０９
【００９７】
実施例Ｇ
３−（１−［３−アンモニオプロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミドクロライド
【化２７】
0005922584.tif 000031
実施例Ｆと同じ操作を用いてｔ−ブチル−（３−ブロモプロピル）カーバメート（７．１４ｍｍｏｌ，７８％）を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．７３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；３．４１（ｔ，３Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｂｒ）；３．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；２．０２（ｑｕｉｎｔ，３Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．４１（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）
【００９８】
次に上の生成物（７．１４ｍｍｏｌ，１．７ｇ）と、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（４．６ｍｍｏｌ，１．０ｇ）と、ＣｓＣＯ３（９．２１ｍｍｏｌ，３．０ｇ）を使用して一般的操作１を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって達成され、２−（１−｛３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（５．３ｍｍｏｌ，７４％）が淡黄色結晶として得られた。ｍｐ８９−９０℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３３９２，２９７７，２９３６，１７２７，１６９８，１６１９，１５１５；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝３７４（８．９％，Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４５（ｍ，２Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３５（ｍ，３Ｈ，インドール−Ｈ）；４．６３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；４．４１（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；４．２４（ｔ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ３）；３．１８（ｑ，３Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；２．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ），１．４４（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３））；１，４３（ｔ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）
【００９９】
次に２−（１−｛３−［ｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］プロピル｝−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（６．８ｍｍｏｌ，２．５ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（６．８ｍｍｏｌ，１．５ｇ）と、１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（１４．４ｍｍｏｌ，１４．４ｍｌ）を使用し、一般的操作２を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって達成された。３−（１−｛３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド（２．５ｍｍｏｌ，３６．８％）がオレンジ色結晶として得られた。ｍｐ１７８−１７９℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３４０８、１７１４，１６８９，１６１３，１５１５；ＦＤ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝５３５．５（１００％）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９５（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．６０（ｂｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；７．３２（ｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．１６（ｔ，３Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８５（ｔ，３Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７９（ｓ，２Ｈ，２×Ａｒ−Ｈ）；６．４７（ｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．６５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；４．２６（ｔ，３Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２）；３．８５（ｓ、３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．４９（ｓ、６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；３．１６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；２．１１（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ２ＣＨ２）；１．４４（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）
【０１００】
エタノール１５０ｍｌおよび２．３Ｍエタノール性ＨＣｌ（１１．２５ｍｍｏｌ，４．９ｍｌ）中の３−（１−｛３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド（２．５ｍｍｏｌ，１．３２ｇ）の撹拌溶液を８０℃に３時間加熱した。沈澱を濾過し、エタノールで洗い、標題化合物をオレンジ色結晶として得た。ｍｐ２７４−２７５℃；ＩＲ［ｃｍ−１＝３１４５，２９５８，１７６１，１７０８，１５９７，１４９９；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝４３８（５．６％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１１．１１（ｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；８．０７（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．９６（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）；７．６２（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．１６（ｔ，３Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８０（ｔ，３Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７２（ｓ，２Ｈ，２×Ａｒ−Ｈ）；６．３６（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４２（ｔ，３Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２）；３．６５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．３６（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；２．７５（ｄｄ，２Ｈ，３Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｊ＝１２．３Ｈｚ，ＣＨ２Ｎ）；２．０７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）：元素分析Ｃ２４Ｃ２６ＣｌＮ３Ｏ５に対する計算値Ｃ，６１．０８；Ｈ，５．５５；Ｎ，８．９０；実験値Ｃ，６０．９６；Ｈ，５．３５；Ｎ，８．８８
【０１０１】
実施例Ｈ
３−（１−［２−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド
【化２８】
0005922584.tif 000032
Ｇａｌｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄ．２００５，４８，１１，７９７−８０９の修飾操作を使用した。２−ブロモエタノール（６．６ｍｍｏｌ，０．８３ｇ＝０．４７ｍｌ）と、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（６．６ｍｍｏｌ，１．０ｇ）と、イミダゾール（７．３ｍｍｏｌ，０．５ｇ）の混合物を窒素雰囲気下室温で３時間撹拌した。水を加えて反応を止め、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって達成され、（２−ブロモエトキシ）（ｔ−ブチル）ジメチルシラン（６．４ｍｍｏｌ，９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．９１（ｔ，３Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２）；３．４１（ｔ，３Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｂｒ）；０．９３（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；０．１１（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３）
【０１０２】
上の生成物（６．４ｍｍｏｌ，１．５３ｇ）と、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（５．９９ｍｍｏｌ，１．３ｇ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（８．１ｍｍｏｌ，２．６３ｇ）を用いて一般的操作１を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：３）によって達成し、淡黄色オイルとして２−（１−｛２−［｛１−（ｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリル｝オキシ｝−エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（４．３７ｍｍｏｌ，７３％）を得た。ＩＲ［ｃｍ−１］＝２９５８，２９２３，２８５７，１７３６，１６３５，１５１４，１４６１；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）３７５（６．０％、Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４５（ｍ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３７（ｍ，３Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４１（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；４．２９（ｔ，３Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．９５（ｔ，３Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；１，４３（ｔ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；０．８０（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；−０．１７（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３）
【０１０３】
２−（１−｛２−［｛１−（ｔ−ブチル）１，１−ジメチルシリル｝オキシ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（１．８ｍｍｏｌ，０．６９ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（１．６ｍｍｏｌ，０．３６ｇ）と、１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（６ｍｍｏｌ，６ｍｌ）を用いて一般的操作２を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：３）によって達成され、３−（１−｛２−［｛１−（ｔ−ブチル）１，１−ジメチルシリル｝オキシ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）マレイミド（０．７ｍｍｏｌ，３９％）をオレンジ色オイルとして得た。ＩＲ［ｃｍ−１］＝３１８６，２９８０，２９３０，２８７９，１６９２；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝５３６（６８％、Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０６（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３４（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，インドール−Ｈ）；７．２９（ｂｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；７．１５（ｔ，３Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８４（ｔ，３Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７７（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．４２（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．３１（ｔ，３Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．９８（ｔ，３Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．５０（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；０．８２（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；−０．１３（ｓ，６Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ３）２）
【０１０４】
Ｃｓｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．，２００３，５８ｂ，６７−１０５の修飾操作を使用した。ＴＨＦ１０ｍｌ中の上の生成物の撹拌溶液へテトラブチルアンモニウムフルオライド（０．７９ｍｍｏｌ，０．２５ｇ）を加えた。反応終了後（ＴＬＣ制御）濃縮した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：メタノール＝２：７：１）によって達成され、３−（１−［２−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）マレイミド（０．４ｍｍｏｌ，５８％）が、暗赤色結晶として得られた。ｍｐ１９５−１９６℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３２２１，１７４６，１７０５；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝４２２（１００％、Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０２（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３７（ｄ，３Ｊ＝７．９Ｈｚ，インドール−Ｈ）；７．３２（ｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；７．１７（ｔ，３Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８７（ｔ，３Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．５０（ｄ，３Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．３７（ｔ，３Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２）；４．０６（ｑ，３Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）；３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．５０（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；元素分析Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ６：計算値Ｃ，６５．３９；Ｈ，５．２５；Ｎ，６．６３；実験値Ｃ，６５．３５；Ｈ，５．３３；Ｎ，６．７０
【０１０５】
実施例Ｉ
３−（１−［３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド
【化２９】
0005922584.tif 000033
実施例Ｈと同じ操作を用いて（３−ブロモプロピル）−ｔ−ブチルジメチルシラン（３６．４ｍｍｏｌ，９３％）を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．７３（ｔ，３Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）；３．５１（ｔ，３Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｂｒ）；２．０２（ｑ，３Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；０．８９（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；０．０６（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３）
【０１０６】
次に上の生成物（７．９ｍｍｏｌ，２ｇ）と、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（７．４ｍｍｏｌ，１．６１ｇ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１０ｍｍｏｌ，３．２５ｇ）を用いて一般的操作１を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９：１）によって達成され、２−（１−｛３−［｛１−（ｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリル｝オキシ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（６．７ｍｍｏｌ，９１％）を淡黄色結晶として得た。ｍｐ５１−５２℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３１４２，２９５８，２９２４，２８６７，１７２７，１６３８；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝３８９（５．２％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４６（ｍ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．４３（ｍ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３４（ｍ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４１（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；４．３３（ｔ，３Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２）；３．５８（ｔ，３Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）；２．０６（ｍ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；１．４３（ｔ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．９４（ｓ，９Ｈ）；０．０７（ｓ，６Ｈ）
【０１０７】
２−（１−｛３−［｛１−（ｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリル］オキシ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（６．７ｍｍｏｌ，２．６４ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（６．０４ｍｍｏｌ，１．３６ｇ）と、１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（１８ｍｍｏｌ，１８ｍｌ）とを用いて、一般的操作２を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：３）によって達成され、３−（１−｛３−［｛１−（ｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリル｝オキシ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド（３．０ｍｍｏｌ，４５％）を黄色結晶として得た。ｍｐ９９−１００℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３２０１，３０６６，２９５５，２９２３，２８５４，１７７１，１７０１；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝５５１（８６．４９％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３０（ｂｓ，１Ｈ，イミドール−ＮＨ）；７．９８（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３８（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．１５（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８５（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８０（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．４７（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．３４（ｔ，３Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．６０（ｔ，３Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．４９（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；２．０８（ｍ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；０．９４（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ３）３）；０．０７（ｓ，６Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ３）２）
【０１０８】
実施例３と同じ操作を用いて３−（１−［３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−インドル−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド（２．２５ｍｍｌ，７５％）を合成した。ｍｐ１６０℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３３６７，２９８０，２８８２，１７０８；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔ．）＝４３７（１００％；Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９７（ｓ，１Ｈ；インドール−Ｎ）；７．３８（ｍ；２Ｈ；インドール−Ｈ＋イミド−ＮＨ）；７．１７（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８６（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．４９（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．３９（ｔ，３Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．６５（ｔ，３Ｊ＝５．６７Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．５０（ｓ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ３）；２．１３（ｍ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；元素分析Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ６；計算値Ｃ，６６．０４；Ｈ，５．５４；Ｎ，６．４２；実験値：Ｃ，６５．９３；Ｈ，５．６３；Ｎ，６．３４
【０１０９】
実施例Ｊ
３−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド
【化３０】
0005922584.tif 000034
１−クロロ−２−ジメチルアミノエタン（６ｍｍｏｌ，０．６５ｇ）と、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（６ｍｍｏｌ，１．３ｇ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（６．６ｍｍｏｌ，２．１５ｇ）を用いて一般的操作１を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：ジエチルアミン＝６：３：１）によって達成され、２−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソ酢酸エチル（３．７ｍｍｏｌ，６２％）を淡黄色結晶として得た。ｍｐ７１−７２℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３１３９，３０４４，２９７７，２９４６，２７９７，２７７２，１７２７，１６４１；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔ．）＝２８８（１９．１５％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４５（ｍ，２Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３７（ｍ，３Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４１（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；４．２６（ｔ，３Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；２．７６（ｔ，３Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；２．３１（ｓ，６Ｈ）；１．４４（ｔ，３Ｈ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３）
【０１１０】
次に上の生成物（３．７ｍｍｏｌ，１．０７ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（３．７ｍｍｏｌ，０．８３ｇ）と，１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（１０ｍｍｏｌ，１０ｍｌ）を用いて一般的操作２を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）によって達成され、黄色結晶として３−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド（１．３４ｍｍｏｌ，３６％）を得た。ｍｐ１８４−１８５℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝２９８０，２９２０，１７０１；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝４４９（１００％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０４（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．９７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．３４（ｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ））；７．１６（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８５（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７５（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．４５（ｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．３２（ｔ，３Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．４７（ｓ，６H，２×ＯＣＨ３）；２．８０（ｔ，３Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；２．３２（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）；元素分析C２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５：計算値Ｃ，６６．８；Ｈ，６．０５；Ｎ，９．３５；実験値Ｃ，６６．９１；Ｈ，６．０５；Ｎ，９．２９
【０１１１】
実施例Ｋ
３−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−（３，４，５）トリメトキシフェニル）−マレイミド
【化３１】
0005922584.tif 000035
１−クロロ−３−ジメチルアミノプロパン（７ｍｍｏｌ，０．７５ｇ）と、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（６ｍｍｏｌ，１．３ｇ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（６．６ｍｍｏｌ，２．１５ｇ）を使用して一般的操作１を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：ジュチルアミン＝６：３：１）によって行い、２−｛１−［２−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソ酢酸エチル（３．８ｍｍｏｌ，６３％）を淡黄色オイルとして得た。ＩＲ［ｃｍ−１］＝３０２３、２９６２，２９１７，１７３２，１６３０；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝３０２（８．２１％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４３（ｍ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３３（ｍ，３Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４０（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；４．２７（ｔ，３Ｊ＝６．８ＭＨｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；２．２２（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）；２．２０（ｍ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；２．００（ｑｕｉｎｔ，３Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；１．４２（ｔ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）
【０１１２】
上の生成物（３．８ｍｍｏｌ，１．１５ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（３．８ｍｍｏｌ，０．８３ｇ）と、１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（１０ｍｍｏｌ，１０ｍｌ）を用いて一般的操作２を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８：２）によって行い、３−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド（０．７３ｍｍｏｌ，１９％）をオレンジ色結晶として得た。ｍｐ１８７−１８８℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝２９３９、１７０５，１６１３，１５７８；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝４６３（３６．７７％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０１（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．７８（ｂｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；７．３７（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．１６（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８５（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．４６（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．３１（ｔ，３Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２N）；３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．４９（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；２．２８（ｍ，８Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋Ｎ（ＣＨ３）２）；２．０６（ｍ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；元素分析Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ５（×２／３Ｈ２Ｏ）；計算値Ｃ，６５．６７；Ｈ，６．４３；Ｎ，８．８４；実験値Ｃ，６５．４６；Ｈ，６．１３；Ｎ，８．６２
【０１１３】
実施例Ｌ
３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド
【化３２】
0005922584.tif 000036
１−（２−クロロエチル）ピペリジン（１０ｍｍｏｌ，１．５ｇ）と、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（７ｍｍｏｌ，１．５ｇ）と、Ｋ２ＣＯ３（１０．９ｍｍｏｌ，１．５ｇ）を用いて一般的操作１を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：ジエチルアミン＝８：１：１）によって行い、２−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソ酢酸エチル（４．６ｍｍｏｌ，６６％）を淡黄色オイルとして得た。ＩＲ［ｃｍ−１］＝２９３６，２８５７，１７３０，１６３８；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝３２８（１８．９９％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４３（ｍ，２Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３５（ｍ，３Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４０（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；４．２５（ｔ，３Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；２．７２（ｔ，３Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；２．４３（ｍ，４Ｈ，ピペリジン−ＣＨ２（Ｃ−２＋６））；１．５７（ｍ，４Ｈ，ピペリジン−ＣＨ２（Ｃ−３＋５））；１．４３（ｍ，５Ｈ，ピペリジン−ＣＨ２（Ｃ−４）＋ＯＣＨ２ＣＨ３）
【０１１４】
上の生成物（４．６ｍｍｏｌ，１．５１ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（４．６ｍｍｏｌ，１．０４ｇ）と、１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（１４ｍｍｏｌ，１４ｍｌ）を用いて一般的操作２を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）によって行い、３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド（１．６ｍｍｏｌ，３５％）を黄色結晶として得た。ｍｐ１７９−１８０℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３１３２，２９３９，２８２９，１７０４，１６２９；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝４９１（３１．９７％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１８（ｂｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；８．１２（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３５（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．１６（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８５（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７７（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．４４（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．３４（ｔ，３Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２N）；３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．４８（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；２．８０（ｔ，３Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２N））；２．４９（ｍ，４Ｈ，ピペリジン−ＣＨ２（Ｃ−２＋６））；１．６２（ｍ，４Ｈ−ピペリジン−ＣＨ２（Ｃ−３＋５））；１．４６（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−ＣＨ２（Ｃ４））；元素分析Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ５（ｘＨ２Ｏ）計算値Ｃ，６６．２６；Ｈ，６．５５；Ｎ，８．２８；実験値Ｃ，６６．５０；Ｈ，６．５７；Ｎ，７．８３
【０１１５】
実施例Ｍ
３−｛１−（２−モリホリノエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド
【化３３】
0005922584.tif 000037
１−（２−クロロエチル）モルホリン（１０ｍｍｏｌ，１．５ｇ）と、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（７ｍｍｏｌ，１．５ｇ）と、Ｋ２ＣＯ３（１０．９ｍｍｏｌ，１．５ｇ）を用いて一般的操作を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：ジェチルアミン＝５：５：１）によって行い、２−［１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ酢酸エチル（３．８ｍｍｏｌ，５５％）を淡黄色結晶として得た。ｍｐ９９−１００℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３１６４，２９５５，２８２２，１７１７，１６２５；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝３３０（１９．６０％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４５（ｍ，２Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３７（ｍ，３Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４１（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；４．２７（ｔ，３Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２N））；３．７１（ｍ，４Ｈ，モルホリン−ＣＨ２（Ｃ３＋５））；２．７９（ｔ，２Ｈ，３Ｊ＝６．５Ｈｚ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２N））；２．４９（ｍ，４Ｈ，モルホリン−ＣＨ２（Ｃ２＋６））；１．４４（ｔ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）
【０１１６】
上の生成物（３．８ｍｍｏｌ，１．２５ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（３．８ｍｍｏｌ，０．８５ｇ）と、１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（１２ｍｍｏｌ，１２ｍｌ）を用いて一般的操作２を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）によって行い、３−｛１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド（１ｍｍｏｌ，２７％）をオレンジ色結晶として得た。ｍｐ２３８−２３９℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３１４５、２９５５，１８５７，１６９８，１６１６；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝４９２（４４．９４％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１１．０４（ｂｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；８．０７（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．５６（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．１３（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７８（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７２（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．３６（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４０（ｔ，３Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２N）；３．６６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．５２（ｍ，４Ｈ，モルホリン−ＣＨ２（Ｃ３＋５））；３．３７（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；２．６８（ｔ，３Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２N）；２．４０（ｍ，４Ｈ，モルホリン−ＣＨ２（Ｃ２＋６））；元素分析Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ６（×１／２Ｈ２Ｏ）計算値Ｃ，６４．７９；Ｈ，６．０４；Ｎ，８．３９；実験値Ｃ，６４．６３；Ｈ，６．０３；Ｎ，８．２３
【０１１７】
実施例Ｎ
３−｛１−［３−（４−メチルヘキサヒドロ−１−ピラジンジイウム）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミドジクロライド
【化３４】
0005922584.tif 000038
Ｍａｈｅｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｍａｚｉｅ，２００５，６０，６，４１１−４１４の修飾操作を用いた。アセトン１００ｍｌ中のＮ−メチルピペラジン（５０ｍｍｏｌ，５．５５ｍｌ）の撹拌溶液を０℃へ冷却した後、２５％ＮａＯＨ水溶液１０ｍｌと、１−ブロモ−３−クロロプロパン（５０ｍｍｏｌ，７．８７ｇ＝４．９２ｍｌ）とを注意深く加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した。減圧下混合物を濃縮後、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をエタノールで希釈し、そして２．３Ｍエタノール性ＨＣｌを添加した後、１−（３−クロロプロピル）−４−メチルピペラジン塩酸塩が白色結晶（１２．５ｍｍｏｌ，２５％）として結晶化した。ｍｐ＝２５７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）３．７４（ｔ，２Ｈ，３Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）；３．３７（ｍ，１２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ＋４×ピペラジン−ＣＨ２＋２×ＮＨ）；２．８１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；２．１９（ｄ，２Ｈ，３Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
【０１１８】
１−（３−クロロプロピル）−４−メチルピペラジン（１２．５ｍｍｏｌ，２．２ｇ）と、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（１０ｍｍｏｌ，２．１７ｍｇ）と、Ｋ２ＣＯ３（１０．８ｍｍｏｌ，１．５ｇ）を使用し、一般的操作１を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：ジェチルアミン＝５：５：１）によって実施し、２−｛１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソ酢酸エチル（５．３ｍｍｏｌ，４２％）を得た。ＩＲ［ｃｍ−１］＝２９３６，２７９０，１７２７，１６３８；ＦＤ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔ．）＝３５９．９（２．０５％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４０（ｍ，２Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３６（ｍ，３Ｈ，インドール−Ｈ）；４．３８（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；４．２５（ｔ，３Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；２．４４（ｍ，８Ｈ，４×ピペラジン−ＣＨ２）；２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；２．２６（ｔ，３Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；２．００（ｍ，２Ｈ）
【０１１９】
上の生成物（５．３ｍｍｏｌ，１．９ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（５．３ｍｍｏｌ，１．２ｇ）と、１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（１５ｍｍｏｌ，１５ｍｌ）を使用し、一般的操作２を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８：２）によって行った。生成物をエタノールで希釈し、２．３Ｍエタノール性ＨＣｌを加えた後、３−｛１−［３−（４−メチルヘキサヒドロ−１−ピラジンジイミル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミドジクロライド（０．９３ｍｍｏｌ，２９％）をオレンジ色結晶として結晶化した。ｍｐ２２５−２２６℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３０８８、２９９６，２９５８，１６９５；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝５２０（２７．１２％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１１．１１（ｂｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；８．０９（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．６４（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．１５（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８０（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７３（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．３５（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４３（ｍ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；３．７０（ｍ，１２Ｈ，４×ピペラジン−ＣＨ２＋２×ＮＨ＋インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；３．６５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．３７（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；２．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；２．２４（ｍ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；元素分析Ｃ２９Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５（×２ＨＣｌ×Ｈ２Ｏ）計算値Ｃ，５７．１４；Ｈ，６．２８；Ｎ，９．１９；実験値Ｃ，５７．１０；Ｈ，６．３０；Ｎ，８．６８
【０１２０】
実施例Ｏ
３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド
【化３５】
0005922584.tif 000039
２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチルを製造するため、Ｃａｔａｒｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）１９９７，３３０，１２，３８３−３８６の修飾操作を使用した。ジェチルエーテル３０ｍｌ中の５−フルオロインドール（７．４ｍｍｏｌ，１．０ｇ）と、ピリジン（０．８ｍｌ）の撹拌溶液を０℃へ冷却した。エチルオキサリルクロライド（８．９ｍｍｏｌ，１．２１ｇ＝１．５ｍｌ）を注意深く２０分にわたって加えた。反応物を０℃において１時間、そして室温で４時間撹拌した。沈澱を濾過し、冷ジェチルエーテルおよび水で洗い、２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（８ｍｍｏｌ，６４．８％）を淡黄色結晶として得た。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製した。ＩＲ［ｃｍ−１］＝３１５８，２９７８，１７２４，１６１４；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝２３５（９．６４％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．２２（ｂｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．４１（ｄｄ，３Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．０６（ｄｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４１（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；１．４３（ｔ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２OＣＨ３）
【０１２１】
２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチルを製造するため、Ｂａｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，２０，６３６８−６３８０の修飾操作を使用した。ジクロロメタン３０ｍｌ中の上の２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（４．８ｍｍｏｌ，１．１ｇ）およびジ−ｔ−ブチルカーボネート（４．８ｍｍｏｌ，１．０５ｇ）の撹拌懸濁液へＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）の触媒量を加えた。ＤＭＡＰの添加により懸濁液は透明溶液になった。反応物を一夜撹拌し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製し、２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ酢酸エチル（４．６ｍｍｏｌ，９５．８％）を白色結晶として得た。ｍｐ１３７−１３８℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝２９７４，１７５３，１７３６，１６６３；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝３３５（１０．６１％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８３（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；８．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．１４（ｄｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４４（ｑ，３Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；１．７０（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；１．４５（ｔ，３Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）
【０１２２】
上の生成物（４．５ｍｍｏｌ，１．５ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（４．５ｍｍｏｌ，１．０ｇ）と、１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（１３．５ｍｍｏｌ，１３．５ｍｌ）を用い、一般的操作２を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：メタノール＝４．７５：４．７５：０．５）によって行い、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド（１．７ｍｍｏｌ，３９％）を黄色結晶として得た。ｍｐ２３２−２３３℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３２８９，１７１６，１５７７；ＦＤ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝３９８．１（１．７１％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１１．９９（ｂｓ，１Ｈ，インドール−ＮＨ）；１１．０７（ｂｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．９４（ｄｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；５．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．４３（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；元素分析Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ２Ｏ５  計算値Ｃ，６３．６３；Ｈ，４．３２；Ｎ，７．０７；実験値Ｃ，６３．４４；Ｈ，４．４５；Ｎ，６．８６
【０１２３】
実施例Ｐ
３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド
【化３６】
0005922584.tif 000040
実施例Ｏと同じ操作を用いて２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチルを製造した。以下の量を用いた。５−ブロモインドール（６．６ｍｍｏｌ，１．２９ｇ）；
エチルオキザリルクロライド（７．５ｍｍｏｌ，１．０２ｇ＝０．８３ｍｌ）；ピリジン（０．７ｍｌ）；ジエチルエーテル（３０ｍｌ）
２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（３．５ｍｍｏｌ，５３％）が淡黄色結晶として得られた。ｍｐ１８２−１８３℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３２２４，１７２０，１６１８；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝２９７（１００％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ）１１．７９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．０９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．０１（ｍ，２Ｈ，インドール−Ｈ）；４．０４（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；１．０７（ｔ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）
【０１２４】
実施例Ｏと同じ操作を用いて２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ酢酸エチルを製造した。以下の量を用いた。２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（３．５ｍｍｏｌ，１．０５ｇ）；ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４ｍｍｏｌ，０．８ｇ）；ＤＭＰＡ；ジクロロメタン（３０ｍｌ）
２−｛１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソ酢酸エチルが白色結晶（２．６ｍｍｏｌ，７４，３％）として得られた。ｍｐ１５９−１６０℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝２９６２，１７５１，１７３２，１６６３；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝３９７（１２．１７％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７８（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；８．５６（ｄ，５Ｊ＝２．０Ｈｚ，インドール−Ｈ）；８．０５（ｄ，３Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．５２（ｄｄ，５Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４４（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；１．７０（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；１．４５（ｔ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）
【０１２５】
上の生成物（２．６ｍｍｏｌ，１．０２ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（２．７ｍｍｏｌ，０．６ｇ）と、１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（８ｍｍｏｌ，８ｍｌ）を用い、一般的操作２を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：メタノール＝４．５：４．５：１）によって行い、３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド（０．６８ｍｍｏｌ，２６％）をオレンジ色結晶として得た。ｍｐ２５９−２６２℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３３４２，１７０８，１６１４；ＦＤ−ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）＝４５８．１（３８．２４％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１２．０７（ｂｓ，１Ｈ，インドール−ＮＨ）；１１．０８（ｂｓ，１Ｈ  イミド−ＮＨ）；８．０５（ｄ，３Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．４０（ｄ，３Ｊ＝８．６Ｈｚ，インドール−Ｈ）；７．２０（ｄｄ，５Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．６８（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．３８（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．４３（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；元素分析Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ５；計算値Ｃ，５５．１６；Ｈ，３．７５；Ｎ，６．１３；実験値Ｃ，５５．０６；Ｈ，３．８７；Ｎ，６．０１
【０１２６】
３−（インドリル）−および３−（アザインドリル）−４−フェニルマレイミド誘導体の生物学的効果
本発明の３−（インドリル）−および３−（アザインドリル）−４−フェニルマレイミド誘導体（表１を見よ）が、脈管内皮結腸癌および胃癌細胞ラインの生存率に対するそれらの効果、それらの抗新生物活性、および異なるタンパクキナーゼに対するそれらの阻害効果について研究された。
【０１２７】
材料および方法
ＧＳＫ−３β，ＶＥＧＦＲ−２，ＦＬＴ−３キナーゼ阻害アッセイ
タンパクキナーゼＧＳＫ−３β，ＶＥＧＦＲ−２，ＦＬＴ−３の活性に対する試験化合物の効果は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ；Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃｒｅｓｅｎｔ；Ｄｕｎｄｅｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｐａｒｋ；Ｄｕｎｄｅｅ  ＤＤ２  １ＳＷ，ＵＫ（ＩＣ５０  Ｐｒｏｆｉｅｒ）によって決定した半最大阻害濃度（ＩＣ５０）値に基づいて評価された。詳細なプロトコールはｗｗｗ．ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ．ｃｏｍ．／ｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ／ｄｄ３／ａｓｓａｙ／ｐｒｏｔｏｃｏｌｓを見よ。
【０１２８】
定量的ニワトリ胎芽インビボアッセイにおける抗新生物活性の評価
脈管形成（新血管形成）の阻害はＷＯ２００６／０６１２１２に記載されているように測定された。
【０１２９】
抗増殖効果の評価（ＭＴＴアッセイ）
テスト化合物の抗増殖活性は、以前記載されたように（Ｍｏｓｍａｎｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．（１９８３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ６５，５５−６３），３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）アッセイによって決定された。指数増殖期にある細胞が９６ウェル平底プレートへ移された。１０，０００個の生存細胞を含んでいる細胞懸濁液（２００μｌ）が各ウェルへプレートされ、異なる濃度の化合物の１００μｌと共に３７℃において５％ＣＯ２と共に３日インキュベートされた。時点（３日）の終りに，ＭＴＴストック溶液（５ｍｇ／ｍｌ）（Ｂｉｏｍｏｌ，ドイツ）の１０μｌ／ウェルが加えられた。細胞は次に３７℃において５％ＣＯ２と共に４時間インキュベートされた。可溶化溶液（０．０１Ｍ  ＨＣｌ中１０％ＳＤＳ）１００μｌが加えられ、そして細胞は３７℃において５％ＣＯ２と共に一夜インキュベートされた。プレートがＥＬＩＳＡ−リーダーＥＬＸ８００（ＢＩＯ−ＴＥＫソフトウェアＫＣ４）上で５６２nm吸光度において読まれた。各実験は３回実施された。
【０１３０】
細胞サイクル分析によるＮｉｃｏｌｅｔｔｉアポプトシスアッセイ
癌細胞が１２ウェル平底プレートへ移された。１．５×１０５個生存細胞を含んでいる細胞懸濁液（１ｍｌ）が各ウェルへプレートされ、そして種々濃度の剤へ暴露前に一夜インキュベートされた。細胞は次に単独で適用された剤、イリノテカン単独、または剤とイリノテカンまたはトポテカンとの組合わせの種々の濃度を有する媒体中で３７℃において５％ＣＯ２と共にインキュベートされた。インキュベーション後、細胞はＰＢＳで洗浄され、トリプシン化およびペレット化され、そしてヨウ化プロピジウムバッファー（０．１％クエン酸ナトリウム、０．１％トリトンＸ−１００，５０ｍｇ／ｍｌヨウ化プロピジウムを含有）と混合され、４℃で１時間インキュベートされた。細胞サイクルサブ−Ｇ１−分画分析は、ＦＡＣＳサイトメーター（ＢＤ  ＦＡＣＳ  ＣａｌｉｂｕｒＴＭ，ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，ドイツ）を用いて以前記載されたとおりに実施された。各実験は３回実施された。同じ分析は、ＨＵＶＥＣ細胞でも実施された。１．５×１０４細胞が各ウエル中へプレートされ、そしてテスト化合物で４日間処理された。
【０１３１】
テスト化合物（式（Ｉ）の化合物）および細胞毒剤
ＤＭＳＯ中２６ｍＭのテスト化合物の作業溶液がつくられ、部分標本中に−２０℃で貯蔵された。イリノテカンおよびトポテカンはマインツ大学薬局から得て、水に溶解した。それぞれイリノテカン２９．６ｍＭおよびトポテカン４．７５ｍＭが調製され、部分標本で４℃で貯蔵された。薬物は所望の濃度を得るため使用直前培地中に希釈された。
【０１３２】
細胞ライン
ヒト結腸癌細胞ラインＨＣＴ−１１６，ＨＴ−２９，Ｃａｃｏ−２，ＳＷ４８０および胃癌細胞ラインＭＫＮ−４５はＤＳＭＺ，ドイツから得た。ＨＣＴ−１１６，ＨＴ−２９およびＳＷ４８０は、１０％ＦＣＳを補給したＲＰＭＩ  １６４０中で、Ｃａｃｏ−２細胞は、２０％ＦＣＳと非必須アミノ酸を補給した８０％ＭＥＭ（Ｅａｒｌｅ‘ｓ  塩添加）中で培養された。すべての細胞は３７℃および５％ＣＯ２に保たれた。
【０１３３】
ＶＥＧＦに対しミトゲン特異性として知られるヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）は、マインツ大学病院病理学部、ドイツから得た。細胞は、２０％  ＦＣＳ，１％  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ，０．３４％  ＧｌｕｔａＭＡＸ−Ｉ，２５μｇ／ｍｌ内皮細胞増殖サプリメント（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ），２５μｇ／ｍｌ  ヘパリン  ナトリウム（１７９  ＵＳＰ  単位／ｍｇ，Ｓｉｇｍａ，ドイツ）を補給したＭ１９９中に培養され、そして３７℃および５％ＣＯ２に保たれた。
【０１３４】
実施例１：式（Ｉ）の化合物はタンパクキナーゼＶＥＧＦＲ−２，ＦＬＴ−３およびＧＳＫ−３βに対して異なる選択性プロファイルを有する：
タンパクキナーゼＶＥＧＦＲ−２，ＦＬＴ−３およびＧＳＫ−３βに対するテスト化合物の阻害効果は、それぞれのキナーゼ阻害アッセイを用いて研究され、そして半最大阻害濃度（ＩＣ５０）がアッセイ結果から決定された（表２を見よ）。個々のテスト化合物はキナーゼ選択性にかなりの相違を示した。アザインドールまたは１−Ｈ  インドール基を有する化合物、すなわち化合物Ａ，Ｂ，ＣおよびＤは有意にＶＥＧＦＲ−２を阻害し、低ナノモル範囲のＩＣ５０値を示した。低ナノモル範囲のＩＣ５０値を持つ最も強力なＧＳＫ−３β阻害剤は、Ｎｌヒドロキシアルキルまたはアミノアルキル置換インドール基を有する化合物（化合物Ｆ，Ｇ，ＨおよびＩ）と、５−または６−アザインドール基を有する化合物（化合物ＣおよびＤ）であった。ＦＬＴ−３は、化合物Ａ，ＢおよびＦによって最も有意に阻害された。要約すると、選択性キナーゼプロファイルを持ったテスト化合物の集まりが同定され、他のキナーゼ活性により生ずる低い副作用を示しつつ、ある種の腫瘍または症状に特異的な適用を許容する。
【０１３５】
表２：ＶＥＧＦＲ−２，ＦＬＴ−３およびＧＳＫ−３βのキナーゼアッセイにおけるＩＣ５０の決定
【表２】
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【０１３６】
実施例２：式（Ｉ）の化合物は微小脈管形成阻害を示す
本発明の化合物の抗脈管形成活性が定量的ニワトリ胎芽インビボアッセイを用いて分析された。２４時間インキュベーション後、テスト化合物は、微小脈管形成の８２％までの阻害を示し（表３）、有意な抗脈管形成活性を示した。
【０１３７】
表３：微小脈管形成の阻害
【表３】
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【０１３８】
実施例３：式（Ｉ）の化合物はＨＵＶＥＣ細胞のアポプトシスを誘発する
本発明の化合物は、低マイクロモル範囲までのナノモル濃度において、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＡＣ）のＶＥＧＦ依存増殖に対するそれらの効果について研究された。表４に示すように、高い投与量依存性プロアポプトチック活性、すなわちサブ−Ｇ１細胞の有意に増加したフラクションがテスト化合物で４日間インキュベートしたサンプル中に観察された。
【０１３９】
表４：ＨＵＶＥＣ中のアポプトシスの誘発
【表４】
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【０１４０】
実施例４：式（Ｉ）の化合物はインビボにおいてヒト結腸腺癌細胞の生存率を減少する
ＨＴ−２９ヒト結腸腺癌細胞に対するテスト化合物の有効性がＭＴＴアッセイによって測定された。すべてのテスト化合物は、低マイクロモル範囲の濃度で適用する時、ＨＴ−２９細胞に対し有意な投与量依存細胞毒性を示した（表５）。
【０１４１】
表５：ＨＴ−２９結腸腺癌細胞生存率の減少
【表５】
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【０１４２】
実施例５：式（Ｉ）の化合物とトポイソメラーゼＩ阻害剤の組み合わせはヒト結腸および胃腺癌細胞のアポプトシスを促進し、相乗効果を示す
テスト化合物とトポイソメラーゼＩ阻害剤イリノテカンおよびトポテカンがアポプトシスアッセイにおいてそれらの個別および組み合わせ効果について分析された。
テスト化合物と低投与量イリノテカンの有意な相乗効果がＣａｃｏ−２，ＳＷ４８０，ＨＴ−２９およびＨＣＴ−１１６に対して示された（表６）。化合物Ａとトポテカンの組み合わせはＣａｃｏ−２，ＭＫＮ−４５，ＳＷ４８０およびＨＴ−２９のアポプトシスを相乗的に阻害した（表７）。さらなるテスト化合物はＨＴ−２９細胞に対しイリノテカンと組み合わせてテストされた（表８）。Ｎｌ置換インドール基を有するすべての化合物（化合物Ｆ〜Ｎ）、およびハロゲン化インドール基を有する化合物（化合物ＯおよびＰ）は、少なくとも化合物Ａに匹敵する活性を示した。いくつかの化合物（Ｈ，ＩおよびＬ）はイリノテカンとの組み合わせにおいて化合物Ａよりも強力であった。
これらの結果は、本出願に記載した、イリノテカンおよびトポテカンのようなトポイソメラーゼＩ阻害剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物の使用は、胃および結腸直腸癌細胞に対して大きく改善された効果を提供することができることを証明する。このためより良い耐薬性へ導く投与量減少を伴ったトポイソメラーゼＩ阻害剤の効力の増強を達成することができ、そして癌細胞の薬物抵抗性を克服することができる。
【０１４３】
表６：化合物Ａをイリノテカンと組み合わせることによるヒト結腸および胃腺癌細胞のアポプトシスの促進
【表６】
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【０１４４】
表７：化合物Ａをトポテカンと組み合わせることによるヒト結腸および胃腺癌細胞のアポプトシスの促進
【表７】
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【０１４５】
表８：式（Ｉ）の化合物とイリノテカンの組み合わせによるヒト結腸腺癌細胞（ＨＴ−２９）のアポプトシスの促進
【表８】
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【０１４６】
実施例６：バンデタニブおよびスニチニブに比較した化合物ＡによりＨＴ−２９細胞アポプトシス誘発
イリノテカン併用がヒトＨＴ−２９細胞を使用してアポプトシスアッセイにより分析された。イリノテカンと組み合わせたテストした剤は化合物Ａと、そして結腸直腸癌の処置のために臨床開発中の２種類の匹敵する受容体チロシンキナーゼ阻害剤である、バンデタニブおよびスニチニブを含んでいた。
表９に示すように、化合物Ａは、イリノテカン併用処置７日においてバンデタニブおよびスニチニブの同じ処置養生法と比較してアポプトシスのより大きい誘発を示した。この結果は、イリノテカンと、化合物Ａのような式（Ｉ）の化合物の組み合わせの他の受容体チロシンキナーゼ阻害剤に比較しての結腸直腸癌細胞に対する改善された効果を証明する。
【０１４７】
表９：イリノテカンとの併用処置に比較した化合物Ａとバンデタニブおよびスニチニブの比較
【表９】
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