(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
所定の用量の薬剤粒子を正確かつ再現可能に供給するための装置であって、
該供給されるべき粒子（３２）の供給を保持するための粒子保持器（３１）であって、該粒子保持器は複数の開口部（４６）を有し、前記開口部は粒子が詰められ、及び該開口部を通して該粒子を供給するように詰まりが除かれる複数の開口部を有する粒子保持器と、
作動信号に応答して、粒子の供給の一部が詰まりが除かれた該開口部を通って該粒子保持器から供給されることを可能にするように該開口部の詰まりを除くために前記粒子保持器を振動させるように構成される、粒子解放作動器（４１）と、
を含み、
前記粒子解放作動器（４１）は、分量分けプロセス中に変化される衝撃エネルギーを前記粒子保持器（３１）に送達するように構成され、前記衝撃エネルギーは、供給粒子の一部を供給するように前記粒子保持器の振動を提供し、
前記装置は、前記粒子保持器から供給された粒子（４３）の見掛け重量を測定し、測定された該見掛け重量を表わす信号を出力する重量測定デバイス（３４）と、
前記粒子解放作動器（４１）に効果的に接続され、該粒子解放作動器に前記作動信号を出力するように構成され、前記重量測定デバイス（３４）に効果的に接続され、および該重量測定デバイスから測定された見掛け重量信号を受信するように構成されたプロセッサをさらに含む、装置。
【請求項２】
前記粒子解放作動器（４１）は、電気機械的作動器を備える、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記電気機械的作動器はソレノイドを備える、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記粒子解放作動器（４１）は、水平方向のインパルス力をかけることによって衝撃エネルギーを伝達するように構成されている、請求項１〜３のうちのいずれか１つに記載の装置。
【請求項５】
所定の用量の薬剤粒子を正確に且つ再現可能に供給する方法であって、
複数の開口部を有する粒子保持器内に、前記複数の開口部を詰まらせる供給されるべき該粒子（３２）の供給を保持する工程と、
重量測定デバイスにより、前記粒子保持器から供給された、供給された粒子の見かけ重量を測定して、前記測定された見かけ重量を表す信号を発生する工程と、
前記測定された見かけ重量を表す信号に基づいて作動信号を発生し、該作動信号を粒子解放作動器に入力する工程と、
前記粒子の供給の一部が前記複数の開口部を通って供給されるように前記作動信号に応じて前記粒子解放作動器により前記粒子保持器を振動させて前記開口部の詰まりが除かれるようにする工程と、
を含み、
前記粒子保持器を振動させる工程は、前記供給粒子の一部を供給するために前記粒子解放作動器により、前記粒子保持器（３１）に、分量分けプロセス中に変化される衝撃エネルギーを伝達することによって達成され、これにより前記粒子の供給を制御する、方法。
【請求項６】
前記衝撃エネルギーを前記粒子保持器（３１）に伝達する工程は水平方向のインパルス力をかけることによって行われる、請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、質量に応じて粒子を供給するデバイスおよび方法に関する。詳細には、極めて少量の粒子（典型的には、５ｍｇより少ない粒子）を正確かつ再現可能に供給することが可能なデバイスに関する。このデバイスはまた、より大きな重量（例えば、１００ｍｇ）の粒子を正確に供給するために使用され得る。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、多くの種類の粒子供給に適用可能である。特に、本発明は、薬剤粒子の供給用途に適用可能であり、その例として、ガス推進式の注入システムに使用される粒子、乾燥粉末吸入器、カプセル、および薬物カセットの所定の用量を有する充填が挙げられる。
【０００３】
米国特許第５，６３０，７９６号において、皮膚、粘膜面、および他の層を通る薬物粒子を促進する方法およびデバイスが記載される。このデバイスにより、小さな粒子が非常に高速のガスによって一緒に運ばれ、皮膚を貫通するのに十分な力によってこれらを促進する。粒子は、粉末薬物の化合物および組成物、またはキャリア粒子（例えば、金）に取りつけられ得る遺伝物質を構成し得る。デバイスを作動させる前の粒子は、２つの破裂可能なダイヤフラムの間に保持される。デバイスが作動され、ガス層の中のガスが解放されると、ダイヤフラムが破裂し、粒子がガスフローによって一緒に運ばれる。好適には、この２つの破裂可能なダイヤフラムは、取り外し可能かつ内蔵式の薬物カセットの形態に構成される。これによって、デバイスが使用される度にカセットを単純に置換することにより、同じデバイスを１回以上使用することが可能になる。製造後に、どの粒子を促進するかを選択することにより、デバイスが粒子に個別に提供されることも可能になる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
いくつかの用途において、最初にカセット内に含まれる粒子の量は、厳密に制御される必要がある。リドカインなどのいくつかの薬物の用量は、あまり具体的でなく、インシュリンなどの他の薬物は、正確に制御された用量を投与することが必要とされている。さらに、いくつかの薬物は、その純粋な形態において非常に効き目があり、これは、非常に少量が使用されるべきであるということを意味する。効力は、薬物の処方を変えることにより減少され得るが、これは結果として全体の費用を増加させる。なぜならば、純粋な薬物が賦形剤と混ぜ合わせられる余分な処方工程が必要であるからである。さらに、処方が難しいため、薬物製品を市場に出すことに関する望ましくない遅延が導かれ得る。
【０００５】
さらに、いくつかの薬物およびワクチンが非常に高価であるということは、経済的な理由のために、必須の効果を提供するための最低限の量が使用されるべきであることを意味する。例えば、ＤＮＡコーティングされた金の粒子（ＤＮＡｃｏａｔｅｄ ｇｏｌｄ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）は高価であり、いくつかの治療化合物の値段は、１グラム当たり何万ドルであり得る。
【０００６】
推測可能なように、多くの場合、安全のために、既知量の粒子が正確かつ再現可能にカセットに詰め込まれるとが重要である。いくつかの薬物の過剰な投与量は、悲惨な影響を有し得るが、不十分な投与量は、治療剤が所望の効果を有さず、同様の望ましくない影響が与えるという結果になり得る。
【０００７】
さらに、カセットが高速投与されると有利であり、その結果、大量の処理量の詰め込まれたカセットが、所定の期間内で生成され得る。使用される任意の装置が、薬剤生成に関連する清浄度の要件を満たすとさらに好適である。
【０００８】
これらを全て顧慮して、本発明は、正確かつ再現可能な方法で、ならびに、必要以上の無駄を有さず、非常に少量の粒子を投与することが従来より非常に困難であるという問題を提起する。さらに、従来の投与方法は、使用される粒子の処方、形、およびサイズに関して異質性にあまり耐性がない。薬剤は、従来より、容積法を用いて投与されてきた。この容積法は、特定の質量の粒子を投与する必要がある場合に、プロセスパラメータの正確な制御を必要とする。
【０００９】
少量の粒子を投与するために使用され得る方法が、いくつか公知である。
第１に、減圧方法が公知であり、この減圧方法について、図１を参照して説明する。ここで、既知の行程容積（ｓｗｅｐｔｖｏｌｕｍｅ）のプランジャー１２を有する小さな導管１１が、プランジャーが完全に伸びている（すなわち、導管の端と同一高にある）状態で粒子の蓄え（ａｓｕｐｐｌｙ ｏｆ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）１３内に配置される（図１ａを参照）。次いで、プランジャーは、特定の距離だけ引き込まれ（図１ｂを参照）、粒子は、プランジャーによって、導管内に残された空間内に吸い込まれる（図１ｃを参照）。後で、プランジャーが伸ばされて、導管からカセットまたは充填されるべき他の容器内へと粒子を押す（図１ｂを参照）。この方法は、入手された粒子の体積が相当十分に制御され得るにも関わらず、粒子の実質量がその時点での密度に依存し、空気ポケットおよび他の異常（ａｎｏｍａｌｙ）によって、送達された粒子の全体の質量が減少され得るという不利益の損害を受ける。さらに、プランジャーのプッシング動作は粒子に力を与え、脆性の薬物粒子である場合は特に、粒子に損害を与え得る。この方法は、正確な投与のために、薬物粒子が自由に流れることが必要であるというさらなる問題の損害を受ける。従って、薬物粒子の処方を発展させて、自由に流れる粉末を得る必要がある。粉末が自由に流れない場合、不正確な投与が起こり得る。
【００１０】
第２の方法（図示せず）は、粒子の供給に静電印刷技術を適用させることを含む。すなわち、電界によって操作され、静電気的に荷電されている粒子を使用することを含む。この方法は、粒子が静電気的に荷電されている必要があるという（これは、望ましくない場合がある）不利益と、正確な数の粒子を表面上または容器内へと操作するために必要な電子回路は複雑かつ高価であるという不利益との損害を受ける。さらに、静電場を制御して、外部干渉によって逆に影響を受けないようにすることは非常に困難である。さらなる問題は、粒子を一貫して荷電し、粒子の形およびサイズを変化させない必要があるということである。粒子のサイズの差異は、達成可能な相対的な粒子電荷に激烈な効果を有する。これにより、余分な処方義務が生まれる。
【００１１】
図２に示す第３の方法は、「ドクタリング（ｄｏｃｔｏｒｉｎｇ）」として公知であり、既知の体積（図２ａを参照）の容器内へと粒子を圧縮し、次いで、ナイフまたは他の鋭利なブレードを用いて、容器の上端の上に横たわる任意の超過粒子を取り除く工程を含む（図２ｂおよび図２ｃを参照）。図示のように、容器２１は、粒子２２によって溢れるまで充填されている。ブレード２３を使用して、容器２１の上端の上にある超過粒子を取り除き、粒子２４の標準体積を残す。この方法は、圧縮プロセスの間だけでなく、粒子の上層をせん断するためにブレードが使用される際も、粒子に過酷な力を与えるため望ましくない。この方法もまた、流れが自由であり、かつ、同質であるように薬物粒子を処方するためにたくさん努力する必要があるという問題の損害を受ける。さらに、この方法は、小規模な用途にあまり適切でなく、この小規模な用途において、５ｍｇより少ない量の粒子が正確に供給される必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、上記の技術の代替例である。粒子をほとんど無駄にせずに、再現可能な方法で少量の粒子を正確に供給する方法が発見された。さらに、この方法は、薬物粒子の処方に関して必要以上の努力を必要としない。事実上、組成物ならびに任意の形およびサイズに関わらず、任意の粒子が本発明によって投与され得る。従って、薬物粒子の同質かつ自由に流れる処方を得るための従来の努力は不要になる。すなわち、本発明は、純粋なまたは不十分に処方された薬物粒子を正確に投与することを可能にする。
【００１３】
本発明の第１の局面によって、粒子を供給する装置が提供され、この装置は、供給されるべき粒子の供給を保持するための粒子保持装置であって、この粒子保持装置は、そこを通って上記の粒子を供給するための複数の開口部を有する、粒子保持装置と、作動信号に応じて、上記の粒子保持装置から上記の粒子の蓄えのいくつかを上記の開口部を通って供給させる粒子放出アクチュエータと、上記の粒子保持装置から供給された粒子の見掛けの重量を測定し、測定された見掛けの重量を表す信号を出力するための重量測定デバイスと、を含む。
【００１４】
複数の開口部は、開口部の平均サイズが粒子の平均サイズより大きいにも関わらず、粒子を保持する機能を果たす。粒子放出アクチュエータによって粒子保持装置が機械的に攪拌されると、粒子は取り除かれて開口部を通過する。開口部は、定常状態にある粒子によって「閉塞」されるほどに十分小さく、許容可能な数の粒子が各作動の後に供給されることを保証するのに十分な量の粒子がある。従って、この装置は、正確かつ再現可能で、非常に少量の粒子を供給することが可能な供給メカニズムを提供する。
【００１５】
動作の速度は、測定された見掛けの重量に補正値を足して、重量測定デバイスの非瞬間的な動作の効果を考慮することにより改善され得る。
従って、本発明の第２の局面によって、粒子を供給する装置を提供し、この装置は、供給されるべき粒子の蓄えを保持するための粒子保持装置と、 作動信号に応じて、上記の粒子保持装置から上記の粒子の蓄えのいくつかを供給させる粒子放出アクチュエータと、 上記の粒子保持装置から供給された粒子の見掛けの重量を測定し、測定された見掛けの重量を表す信号を出力するための重量測定デバイスと、上記の粒子放出アクチュエータに作動的に連結されて上記の作動信号を出力するように構成され、かつ、上記の重量測定デバイスに作動的に連結されて上記の測定された見掛けの重量信号を受け取るように構成されたプロセッサであって、このプロセッサは、上記の測定された見掛けの重量に補正値を足すことにより、供給される粒子の実重量を見積るように構成される、プロセッサと、を含む。
【００１６】
本発明の第１の局面は、第２の局面のようにプロセッサを利用し得、このプロセッサは、粒子放出アクチュエータに出力作動信号を提供し、重量測定デバイスから測定された見掛けの重量信号を受け取る。多くの好適な機能は、本発明の第１および第２の局面の両方に関連する。従って、第１および第２の局面の両方のプロセッサは、粒子保持装置から供給されることが望ましい粒子の量に対応する特徴を有する作動信号を提供するように構成され得る。従って、粒子放出アクチュエータの各動作の後で供給される粒子の量は、粒子放出アクチュエータに送り込まれる信号を変調することにより制御され得る。この変調は、例えば、信号の振幅、周波数、またはパルス幅を変化させる様態であり得る。
【００１７】
第１または第２の実施形態の装置はまた、重量測定デバイスへと粒子が供給されている見掛けの速度を計算するように構成され得る。この見掛けの速度は、任意の特定の時間に重量測定デバイス上にある粒子の実際の重量を見積るための補正を計算するために用いられ得るか、その上（または、あるいは）目的物の供給速度が達成されるように動作のエネルギーを制御するために用いられ得る。
【００１８】
第１および第２の局面の両方のプロセッサは、所定の期間内に粒子放出アクチュエータが作動するたびに保存される標準重量値によって補正値を増加させることにより、補正値を計算し得る。従って、実重量の値が見積られ得、この値は、重量測定デバイスによって完全に記録されなかった最近の動作を考慮に入れる。例えば、重量測定デバイスが、１秒の遅延を有するように作られている場合、補正値は、最後の秒までに発生した全ての動作に関して、保存されている標準重量値によって増加させられる。好適には、保存されている標準重量値は乗算係数によって乗算され、補正値は、乗算された標準重量によって増加させられ、増加される量は通常、動作が行われた期間が過去であるほど減少する。
【００１９】
保存されている標準重量増加分として使用される値は、最後の供給サイクルの間の各動作ごとに送達された実質量の平均を計算することにより、それぞれの完全な供給サイクルの後に更新され得る。
【００２０】
供給サイクルの間、プロセッサは、測定された見掛けの重量または実際に供給された重量の見積りのいずれかを、粒子の所定の重量と比較して、粒子をさらに供給する必要があるかどうか、またはサイクルを終了してもよいかどうか（正確な質量の粒子が供給されたかどうか）を判定するように構成され得る。粒子の所定の重量は、好適には、供給されるべき粒子の所望の重量から耐性重量を引いた値として表される。これによって、過剰な充填の可能性が減少する。
【００２１】
第１または第２の局面の装置は、測定された供給速度が所定かつ所望の速度の値よりそれぞれ低いまたは高い場合に、動作のエネルギーを増加または減少させることにより、目的物の供給速度を追跡するように構成され得る。あるいは、供給の速度は、動作の後に所定の期間だけ一時停止して、重量測定を行う間の時間を増加させ、結果として観測される供給速度を減少させることにより減少され得る。
【００２２】
最初に比較的高い目的物の供給速度を用いて、次いで、粒子の所望の重量が近づくにつれて、比較的低い目的物の供給速度に変えることが望ましい。これによって、粒子の所望の重量を超過する可能性が減少する。
【００２３】
本発明の第１および第２の局面の両方による装置の好適な構成は、ホッパーの断面積を横切る漉し器によって提供される開口部を有するホッパーを利用する。薬剤の用途に関して、ホッパーおよび漉し器の両方は、好適には、３１６ステンレス鋼からなるが、一体型のプラスチック構成も有用である。
【００２４】
開口部は、好適には５０μｍ〜８００μｍ、より好適には８０μｍ〜４００μｍ、さらに好適には１００μｍ〜２５０μｍ、または、よりさらに好適には１８０μｍ〜２５０μｍの直径（または、他の関連する寸法）を有する穴である。
【００２５】
粒子放出アクチュエータは、好適には、ソレノイドなどの電気機械的アクチュエータであり、このアクチュエータは、実質的に水平の衝撃エネルギーを粒子保持装置の側面に送達するように構成される。これは、保持装置の上部に衝撃エネルギーを送達するより好適である。なぜならば、保持装置へのアクセスは妨害されておらず、コンテナの側面をタッピングすることは、上部をタッピングするより一貫した結果を提供すると分かっているからである。
【００２６】
空気の流れまたは圧力の差異を防ぐために、封入物が好適に提供されて、少なくとも重量測定デバイスおよび粒子保持装置を覆い、可能であれば粒子放出アクチュエータも覆う。
【００２７】
従来の振動技術は、振動の周波数または振幅に粒子供給速度が線形的に関係しないために制御することが困難であるという問題の損害を受ける。粒子が一旦流れると、流れの限界が確立され、それより高い供給速度を正確に達成することは困難である。本発明は、この流れの限界に達成するように粒子を流れさせないことによりこれを克服する。粒子放出アクチュエータを使用することは、力の実質的に個別のインパルスを粒子保持装置に与えて、粒子を瞬間的に取り除き得ることを意味する。この供給の方法を用いて、非常に低重量の粒子に至るまでを非常に正確に供給を提供することが可能であり、この方法はまた、連続振動技術より制御可能である。なぜならば、各動作の後の供給された粒子の質量が、動作の力により線形的に関係するからである。
【００２８】
本発明はまた、粒子と接触する部分と関連して相対的に移動する部分はないという利点を有する。従来の技術は、粒子の流れを調整するために移動するピンまたはネジを使用した。これらのピンまたはネジが粒子を捕らえることにより、損害となり得る。本発明はまた、機械的損害の問題を回避し、この機械的損害は、互いに相対的に移動する部分が使用され、清浄および維持が比較的簡単な場合に生じ得る。
【００２９】
本発明の第３の局面によって、正確に粒子を供給する方法が提供され、この方法は、供給されるべき粒子の蓄えを保持する工程と、 上記の粒子の蓄えのいくつかを、複数の開口部を通ってその保持されている位置からその重量が測定され得る位置へと供給させる工程と、 上記の供給された粒子の見掛けの重量を測定する工程と、 上記の測定された見掛けの重量を利用して粒子供給を制御する工程と、を含む。
【００３０】
本発明の第３の局面は、少量の粒子の正確かつ再現可能な供給を可能にする。さらなる正確さは、測定された見掛けの重量に補正値を足すことによって、供給された粒子の実重量を見積ることにより入手され得る。これによって、正確な重量測定を行う際の遅延の影響が緩和され、この遅延は、主として、重量測定デバイスから生じる遅延が原因であるが、電子回路から生じる遅延も原因であり、粒子保持装置からカセットへと粒子が落ちる際にかかる時間も原因である。
【００３１】
本発明の第４の局面によって、正確に粒子を供給する方法が提供され、この方法は、供給されるべき粒子の蓄えを保持する工程と、 上記の粒子の蓄えのいくつかを、その保持されている位置からその重量が測定され得る位置へと供給させる工程と、 上記の供給された粒子の見掛けの重量を測定する工程と、 上記の測定された見掛けの重量を補正値に足して、正確な重量測定を行う際の遅延の影響を減少させることにより、上記の供給された粒子の実重量を見積る工程と、上記の測定された見掛けの重量を利用して粒子供給を制御する工程と、を含む。
【００３２】
第４の局面の方法は、第１または第２の実施形態のいずれかの装置を用いて実行され得る。従って、それぞれの粒子は、粒子保持装置内に形成される複数の開口部のうち１つを通って供給され得る。
【００３３】
多数の好適な方法ステップが、本発明の第３または第４の局面のいずれかの方法と共に実行され得る。
所定の許容範囲内で、所定かつ所望の粒子重量が供給されるまで、この方法ステップを循環的に繰り返すことにより、閉ループ制御が行われ得る。これによって、粒子放出アクチュエータの各動作に続いて、異なる質量の粒子が供給され得るという事実が緩和される。
【００３４】
粒子が供給される見掛けの速度は、好適に計算される。この値を用いて、測定された見掛けの重量の補正が行われ得るか、または、供給されている粒子の速度を制御する制御ループにフィードバックが提供され得る（または、その両方）。
【００３５】
測定された見掛けの重量を補正するために用いられる補正値は、計算された見掛けの速度であり得、この値は、好適には、時定数によって乗算される。あるいは、補正値は、いくつかの規定の長さの公正な経過期間にアクチュエータが作動される度に、保存されている標準重量を足すことにより入手され得る。使用される各保存されている標準重量値は、好適には、０〜１の範囲の乗数係数によって乗算されることにより正規化される。これは、アクチュエータが作動された期間が、比較的ずっと以前よりも、むしろ非常に最近である場合、より多くの補正が実行される必要があるという意見の説明となる。比較的ずっと以前に行われた動作に関して、補正を行う必要はない。なぜならば、重量測定デバイスおよび他の装置は、これらのこのような動作に完全に対応しているからである。
【００３６】
それぞれの供給サイクルの後、標準重量値は、好適には、以前の供給サイクル中の各動作において供給された粒子の平均重量により厳密に対応するために更新される。
測定された見掛けの重量または供給された粒子の実重量の見積りを、所定の保存されている重量と比較し、重量が所定の保存されている重量より軽い場合、さらなる動作−計量サイクルを行うことにより、閉ループ制御が行われ得る。所定の保存されている重量は、好適には、供給されるべき粒子の所望の重量から耐性重量を引いた値である。
【００３７】
供給速度制御は、計算された見掛けの供給速度がそれぞれ、所定かつ所望の速度より遅いまたは速い場合、以前の動作−計量サイクルにおいて供給された量より多いまたは少ない量の粒子を供給することにより実行され得る。あるいは（または、その上）、実際の供給速度は、所定の期間または可変期間の間に、サイクルを中断させることにより減少され得る。目的物の供給速度は、所望の粒子重量に対する測定された見掛けの重量または実重量の見積りの類似を考慮して制御され得る。
【００３８】
本発明の第５の局面によって、第１もしくは第２の局面の装置に使用することを意図する粒子保持装置、または、第３もしくは第４の局面の方法に使用するための粒子の蓄えを保持するための粒子保持装置が提供され、この粒子保持装置は、ホッパーと、 このホッパーの断面積を横切る漉し器と、を含む。
【００３９】
好適には、漉し器はホッパーの端に配置され、両方とも３１６ステンレス鋼から形成されている。あるいは、漉し器およびホッパーは、プラスチック材料によって形成され得るか、それぞれ、電鋳メッシュおよびガラス管によって形成され得る。
【００４０】
漉し器の開口部のサイズは、定常状態において、供給されるべき粒子によって閉塞されるが、ホッパー（好適には、細長い導管）に外部エネルギーを与えることによって、短期間、簡単に閉塞を解くことができるようなサイズである。
【００４１】
本発明の第６の局面によって、第１もしくは第２の局面の装置におけるプロセッサとして使用することを意図するプロセッサ、または、第３もしくは第４の局面の方法ステップのいくつかを実行するこを意図するプロセッサが提供され、このプロセッサは、粒子放出アクチュエータに所定の特性の出力信号を出力するための信号出力手段と、 比較手段と、 重量測定デバイスから上記の比較手段へと、信号出力から導き出された入力信号の値を提供するための信号入力手段と、その中に格納されている所定の重量値を、上記の比較手段に送り込むためのメモリ手段と、を含み、上記の比較手段は、上記の入力信号の値を上記の所定の重量値と比較し、この入力信号がこの所定の重量値より大きいかどうかを判定するように構成される。
【００４２】
プロセッサは、好適には、重量測定デバイスおよび粒子放出アクチュエータに接続可能なパーソナルコンピュータである。このパーソナルコンピュータは、ソフトウェアによって適切な計算を実行するようにプログラミングされている。詳細には、プロセッサは、重量測定デバイスから受け取られた信号に補正値を足して、放出された粒子の実重量の見積りを計算するようにプログラミングされ得る。実際、プロセッサは通常、上記で説明した本発明の第３および第４の局面の方法に関連して説明される種々の計算を実行するようにプログラミングされ得る。
【００４３】
本発明の第７の局面によって、粒子カセットを製造するための製造ステーションが提供され、この製造ステーションは、開いた状態の空のカセットを収集するコレクタと、 その重量が測定され得る位置に、上記の開いた状態の空のカセットを移動させるためのトランスポータと、 上記の開いた状態のカセット内へと粒子を供給するための、本発明の第１および第２の局面による装置と、を含む。
【００４４】
製造ステーションは、好適には、放出された粒子を封じ込めるために搭載されたカセットを密封するカセット密封ステーションと、搭載されたカセットをカセット密封ステーションへと移動するための第２のトランスポータとをさらに含む。この動作を実行するためのトランスポータは、好適には、開いた状態の空のカセットを移動させるために使用されるトランスポータと同じである。このようなトランスポータは、カセットの位置付けをするためのロケータを一端に有する中心軸に取り付けられたアームの形態であり得るか、または、このようなロケータが周囲に配置されている回転可能な（ｒｏｔａｂｌｅ）環状の構成要素の形態であり得る。このロケータは、有利なことに、カセットを掴み取り、かつ、放出するように動作可能である。これによって、最低限の人間の関わりを必要とする自動化されたカセットの充填および密封が提供される。
【００４５】
カセットは、送り込みトラック上で送り込まれ、送り出しトラック上で送り出され得る。これによって、カセットの「キュー」が送り込みトラック上で提供され、カセット本体を製造するための機械が製造ステーションと直列に提供されて、次の充填のために、カセットが適切な送り込みトラック上に単純に配置され得る。
【００４６】
本発明の第８の局面によって、製造ラインがさらに提供され、この製造ラインは、本発明の第７の局面による複数の製造ステーションと、 開いた状態の空のカセットを送り込むための送り込みトラックと、 閉ざされた状態の詰め込まれたカセットを送り出すための送り出しトラックと、を含み、ここで、上記のカセットを移動させるための上記の複数のそれぞれの手段は、上記の送り込みトラックから開いた状態の空のカセットを取り、閉ざされた状態の詰め込まれたカセットを上記の送り出しトラックに配置するように動作可能である。
【００４７】
本発明の第９の局面によって、粒子放出ステーションが提供され、この粒子放出ステーションは、本発明の第１または第２の局面による複数の装置と、 上記の粒子保持装置のそれぞれに粒子を詰め替えるために、各装置の各粒子保持装置の間を移動可能なバッチホッパーと、を含む。
【００４８】
本発明の第１０の局面によって、非瞬間的動作時間を有する重量測定デバイス上に供給される粒子の実重量を見積る方法が提供され、この方法は、測定された見掛けの重量を入手する工程と、 上記の測定された見掛けの重量に補正値を足す工程であって、この補正値は、上記の測定された見掛けの重量の変化率を表す値、または、１つの動作において供給される平均重量を表す測定された量の値を合計することにより得られる値のいずれかから導き出される、工程と、を含む。
【００４９】
第１０の局面の方法は、好適には、コンピュータ上のソフトウェアによって実行され、粒子の重量を測定する秤から正確な重量が入手可能でない場合にも、供給される粒子の実重量の正確な計算を可能にするように設計される。これによって、多数の個別の動作を実行することにより粒子が供給される粒子供給サイクルを著しく促進する。
【００５０】
本発明の第１１の局面によって、第１もしくは第２の局面の装置、第３もしくは第４の局面の方法、または第６の局面のプロセッサと共に使用するための見積り関数（ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎｆｕｎｃｔｉｏｎ）が提供され、この見積り関数は以下の形式を有する。
【００５１】
ＷR＝Ｗ（ｔ）＋Ｃ
ここで、ＷRは見積られた実重量であり、Ｗ（ｔ）は現在の見掛け重量であり、Ｃは補正値であり、ここで、Ｃは以下の２つの形式のいずれかを有する。
【００５２】
【数１】
0005969303.tif 000002
【００５３】
ここで、ｄＷ／ｄｔ（ｔ）は時間に対する重量変化の現在の見掛け速度であり、Ｔは時定数であり、ｎｏｗは現在の時間を表し、ｎｏｗ−ｔpはｔp前の時間を表し、Ｍ（ｔ）は乗数因子であり、ＷSTは標準である。
【００５４】
本発明は、添付の図面を参照して、非限定的な例としてさらに説明される。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】図１は、従来の減圧方法によって粒子を計量する方法を示す一連の模式的な断面側面図を示す。
【図２】図２は、「ドクタリング」として公知の従来の粒子計量方法を示す一連の模式的な断面側面図を示す。
【図３】図３は、本発明の一般概念を示す装置の模式的な部分破断側面図である。
【図４】図４は、本発明による装置を部分破断側面図および簡単な形式で模式的に示す。
【図５】図５は、本発明による方法の第１の実施形態を例示するフローダイアグラムである。
【図６】図６は、秤に重量ＷRの粒子が瞬間的に詰め込まれることに応じて、秤によって出力された信号が、典型的には、どのように経時的に変動するかを示すグラフを示す。
【図７】図７は、ｔ＝０において、秤に重量ＷRの粒子が瞬間的に詰め込まれることに応じて、高速動作の秤によって出力された信号が、典型的には、どのように経時的に変動するかを示すグラフを示す。
【図８】図８は、本発明による方法の第２の実施形態を例示する別のフローダイアグラムである。
【図９】図９は、秤に大量の粒子が瞬間的に詰め込まれることに応じて、秤によって出力された信号が、典型的には、どのように経時的に変動するかを示す理想化グラフである。
【図１０】図１０は、秤に個別かつ大量の粒子が連続的に詰め込まれることに応じて、秤によって出力された信号が、典型的には、どのように理想的かつ経時的に変動するかを示すさらなるグラフである。
【図１１】図１１は、本発明の第３の実施形態による方法を例示するフローダイアグラムを示す。
【図１２】図１２は、遅延ｔ1に理想化された平均応答（ｂａｌａｎｃｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を示す。
【図１３】図１３は、本発明の方法の第３の実施形態によって、補正乗数がどのように変動するかを示すグラフを示す。
【図１４】図１４は、時間に対する重量のさらなるグラフであり、目的物の供給速度がどのように経時的に変動し得るかを示す。
【図１５】図１５は、第２または第３の実施形態に類似する方法であるが、供給速度制御を利用し、固定した測定値を出力する方法を例示するさらなるフローダイアグラムである。
【図１６】図１６は、第１の実施形態に類似する方法であるが、供給速度制御を利用する方法を例示するさらに別のフローダイアグラムである。
【図１７】図１７は、本発明の方法を実行するために使用される好適な装置の模式的な側面図を示す。
【図１８】図１８は、粒子供給ステーションとして構成される本発明による３つのデバイスを、上からの透視図として示す。
【図１９】図１９は、図１８の装置のサンプリングチューブおよびバッチホッパーを、部分破断側面図として示す。
【図２０】図２０は、本発明によって提供されるような製造デバイスを、平面図として模式的に示す。
【図２１】図２１は、図２０の線Ａ−Ａに沿う部分破断側面図である。
【図２２】図２２は、大規模なプロダクションランに使用するための本発明の例示的な実施形態を、上からの透視図として模式的に示す。
【図２３】図２３は、取り外し可能なクランプおよび空気上昇／低下デバイスを有する本発明による粒子供給デバイスの透視図である。
【図２４】図２４は、図２３の一部分の分解図である。
【図２５】図２５は、図２３に示す装置の断面側面図である。
【図２６】図２６は、装置の重量と見積られた実重量とが、典型的な供給サイクルにおいてどのように変動するかを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
（装置の概要）
本発明による装置の概要が図３に示される。この図面で理解され得るように、この装置は３つの主要な構成要素を有する。第１の構成要素は、粒子保持装置３１であり、その領域内に粒子３２を保持する機能を果たす。この粒子保持装置は、制御手段３３に作動的に連結され、この制御手段３３は、粒子保持装置に粒子のいくつかを放出させる信号３５を送り得る。この制御手段はまた、重量測定デバイス３４に作動的に連結される。この重量測定デバイスは、粒子保持装置３１から放出される粒子を受け取り、それらの累積重量を測定するように構成される。この重量測定は、制御手段３３に信号３６として送られる。
【００５７】
好適な装置が図４により詳細に示される。粒子保持装置３１は、図示のように、底部の直径が小さな（好適には、１ｍｍ〜３ｍｍであるが、１０ｍｍまで可能である）実質的に円錐台形のホッパーによって構成される。ホッパーの下端に漉し器４６があり、この漉し器４６は、ほぼ１３０μｍの穴を有する電鋳されたメッシュであり得る。穴のサイズは、供給される粒子の性質を顧慮して選択される。例えば、ＤＮＡコーティングされた金の粒子を供給する際に適切な値は１３０μｍであり、リドカイン粒子（直径が約３０μｍ）に適切なのは２５０μｍであり、アルプロスタジルは２００μｍ〜３００μｍの値を必要とする。最適な穴のサイズは、典型的には、粒子のサイズおよび他の要因（例えば、粉末処方物の流動性）を顧慮して求められる。実証的試行および誤差を用いて、特定の処方物の穴のサイズは完全に最適化され得る。薬剤の用途に関して、ホッパーおよび漉し器は、好適には、それぞれ３１６ステンレス鋼からなり、その上、中間的な交換バッチの洗浄および殺菌（必要な場合）を補助するために互いから取り外し可能である。さらなる選択肢として、一体型ステンレス鋼、または、成形されたプラスチックホッパーおよび漉し器が使用され得る。プラスチックが使用される場合、ホッパーおよび漉し器は、中間バッチを簡単に処分し得る。ホッパー自体の直径は、任意の適切な形状であり得、供給されるべき粒子の質量を顧慮して選択され得る。リドカインに関して適切な値は、例えば、１０ｍｍである。粒子３２はホッパー内に配置され、ホッパーが任意の外部振動から免れると、平均粒子サイズ（名目上の直径）がメッシュの開口部の直径または他の関連する寸法より小さいにも関わらず、メッシュを通って落ちることなくホッパー内に安定して位置することが可能である。これは、漉し器の開口部が粒子によって塞がれて、装置が定常状態にある間、ホッパー内に粒子を物理的に保持するために達成される。閉塞は、漉し器の近傍の周りに局部集中して、ホッパーに外部振動または他の運動を適用することにより一時的に緩和され得る。この漉し器は、外部エネルギーを適用しても粒子が漉し器を通って流れないほど閉塞しない。これを保証するために、ホッパーは、粒子が実質的に流動的であり続けることを保証する別の装置を提供されるか、またはその装置に取り付けられる。粒子を流動化するこのような装置は、当該分野において標準的であり、本明細書中での説明を省略する。別の可能性として、粒子を化学的に処置して、その流動性を保証する。任意の標準的な流動化技術が実際に使用され得る。
【００５８】
制御手段３３は、好適には、電子プロセッサからなり、より好適には、ＶｉｓｕａｌＢＡＳＩＣまたはＣ＋＋などの言語によってプログラミングされたパーソナルコンピュータである。このプロセッサは、粒子放出を行う手段４１に信号３５を送信し得、この粒子放出を行う手段４１は、好適には、ソレノイドなどの電気機械的アクチュエータによって構成される。図４に示されるソレノイドは、実質的に垂直な外表面を有するホッパの側面に衝突しており、これが好適な構成である。別の構成は、アクチュエータをホッパーの上部に衝突させる試みに成功しているが、結果の統一性（すなわち、同一エネルギーの衝突に応じて供給される粒子の質量の再現性）という点と、詰め替えのためにホッパーにアクセスするという点とで２つの不利益を有することが分かっている。
【００５９】
プロセッサ３３は、アクチュエータ４１に信号３５を送り、この信号３５は、信号を受信するとアクチュエータが及ぼす衝突エネルギーに対応する特徴を有する。例えば、この信号は、よりエネルギー性のある衝突を達成するために、より高いマグニチュードを有し得る。好適には、この信号は、振幅によって変調された電圧方形波である。
【００６０】
重量測定デバイス３４は、少量を測定するために使用される標準的な秤であり得、典型的には、６０ｇの動的範囲および１０μｇの正確さを有し得る。例えば、ＭｅｔｔｌｅｒＴｏｌｅｄｏ ＳＡＧ２８５（Ｒ）の秤が適切である。システム全体の正確さを改善することが所望の場合、より正確な秤（例えば、ＳａｒｔｏｒｉｕｓＭＣ５（Ｒ））が代わりに使用され得る。システム全体の速度を改良することが所望の場合、より低い動的範囲を有する秤（おそらく、特別に製造された秤）が使用され得る。重量測定デバイス３４は、秤に与えられる重量の関数（例えば、比例関数）である信号３６をプロセッサ３３に提供する。測定された重量は、典型的には、粒子保持装置からすでに供給された粒子４３の重量と、粒子保持装置３１を離れる粒子４５の全てを実質的に捕えることが可能な秤３４上の位置に配置されるカセット４２の重量との合計である。図４は略図の形式でのみ示され、実際の実施形態において、粒子４５が漉し器４６を離れてカセット４２内に落ちないことがあり得ないことを保証するような手段が講じられることに留意するべきである。これは通常、カセットキャビティの領域内に漉し器を配置して、カセットから逃れるためには、粒子が垂直に上向きの動作成分を有することを必要とすることにより達成される。
【００６１】
用語「カセット」は米国特許第５，６３０，７９６号に記載される種類のカセットを含むが、この用語は任意の形式の収納装置も含むことを意図することに留意するべきである。例えば、用語カセットはまた、ポケット、カートリッジ、乾燥粉末吸入器のためのブリスター、薬物送達デバイスのためのカートリッジ、薬物の経口送達のためのカプセルなどを含む。実際、用語カセットは、粒子を供給することが望ましい任意のものを含むことを意図する。これは賦形剤からなる基板を含み得、この基板に粒子は供給され得、その結果、さらなる基板がその上に配置され得、２つの賦形剤基板の間に供給された粒子を「間に挟む」。完全なパッケージは、経口的に摂取されるタブレットとして使用され得、このタブレットは、賦形剤が患者の胃の中で破壊された場合にのみ、供給された粒子を放出する。用語カセットはまた、中間的な保持デバイスを覆うことを意図し、所望の位置に転送する前に、計量しながら中間的な保持デバイス内に粒子の用量を入れる。例えば、ブリスター、基板、または任意の他の容器内へと転送する（傾かせるか、または任意の適切な方法によって）前に、計量しながらカセット内に粒子を入れ得る。これは、最終的なユニットへの粒子転送を可能にするという利点を有し、この最終的なユニットは、粒子の用量より著しく重たいか、または適切に計量するには大きすぎる（例えば、ブリスターを含むテープ）。この構成のさらなる利点は、急速計量の形態に適合することであり、この形態において、いくつかの（例えば、１０）カセットが同時に詰め込まれ、より小さな数（例えば、３）のカセットが最終的な容器内へと空にされ、その組み合わせにより所望の最終重量が与えられる。
【００６２】
有利なことに封入物４４が提供されて、重量測定デバイスおよび粒子保持装置を覆い、システムは、ドラフトまたは他の環境要因によって影響を受けない。この封入物は、好適には、重量測定デバイスを少なくとも覆うが、作動手段４１および粒子保持装置３１も覆い得る（図４に示すように）。
【００６３】
最初に、粒子保持装置３１は、少なくとも１つのカセット４２を満たすのに十分な粒子３２の蓄えを詰め込まれる。好適には、粒子３２の蓄えは、複数のカセット（例えば、７０）を満たすのに十分である。粒子３２の蓄えが最初に漉し器４５を塞いで、漉し器に隣接する粒子は、不安定な平衡状態になる。ホッパーの任意の小さな摂動は、この不安定な平衡状態を引っくり返す機能を果たし、漉し器を通っていくつかの粒子を落とし得る。特定の数の粒子が落ち、さらなる摂動が起きない場合、別の不安定な平衡状態の位置が達成され、漉し器が再び塞がれ、粒子の正確な用量が供給されるまでこの手順が繰り返されることが可能である。
【００６４】
実際、粒子保持装置３１への摂動は、図４の装置において粒子保持装置３１を「軽くたたく」機能を果たすアクチュエータ４１によって提供される。このタッピング（ｔａｐｐｉｎｇ）は、典型的には、アクチュエータを駆動するための固定された幅の電圧方形波を用いて達成される。
【００６５】
この実施形態において、アクチュエータはソレノイドであるが、通常、モータ、ばねなどを含む任意の適切なデバイスまたはシステムによって表され得る。このタッピング（ｔａｐ）によって、少量の粒子が放出され、重量測定デバイス３４上に配置された薬物カセット４２内へと落とされる。この量は、タッピングのエネルギーに比例する傾向があるが、平均値のいずれかの側にいくらか変動する。これは、特定のエネルギーの動作が異常に大量の粒子を取り除く場合に問題であり得るが、この問題は、供給サイクルの最終ステージの間に非常に低いエネルギーのタッピングを提供して、消費されたエネルギーに関する異常に大量の取り除かれた粒子に、供給された粒子の全体の重量を重量耐性の２倍より多くさせないことにより改善され得る（耐性は、所望の量のいずれかの側の重量として定義され、例えば、１０μｇの耐性は、所望の量のいずれかの側に±１０μｇを意味する）。
【００６６】
通常、重量測定デバイスからの、放出された粒子の重量と薬物カセットの重量とを表す（重量測定デバイスは、薬物カセットの重量を示さず、放出された粒子の重量だけを示さすように（自重機能を用いて）較正され得る）信号３６は、プロセッサ３３に提供され、このプロセッサ３３は、入手した重量測定の結果を用いてさらなる計算を実行し得る。次いで、供給された粒子の重量が、プロセッサ３３のメモリ内に格納されている所定の値より大きいか、またはそれに等しいかを調べるために比較が行われる。この所定の値は、好適には、供給されるべき所望の粒子重量から、耐性重量を引いた値である。供給された粒子の重量が所定の値より大きくない、またはそれに等しくない場合、不十分な粒子が供給されており、プロセッサ３３は、アクチュエータ４１に信号を送って粒子保持装置３１に別のタッピングを行い、別の少量の粒子を放出する。次いで、別の重量チェックおよび比較が行われる。このサイクルは、所望の粒子重量が達成されるか、またはそれを超えるまで繰り返され、この時点でこのプロセスは終了する。
【００６７】
記載された装置を用いて、供給された粒子重量の閉ループ制御を実行することが可能である。プロセッサ３１は、重量測定デバイス３４から出る信号３６に基づいてアクチュエータ４１を作動させるか否かを決定する。プロセッサは、アクチュエータ４１が粒子保持器３１に伝達する衝撃エネルギー量も制御し得る。このようにして、正確に分量分けされた粒子量をカセットに供給し得る。
【００６８】
本発明の装置は、特に、質量によって少量の粒子を供給する際に有利である。供給されるべき量は、典型的には５ｍｇより少なく、好適には、以下の範囲（減少していく順序で列挙する）：０〜４ｍｇ；０〜３ｍｇ；０〜２．５ｍｇ；０〜２ｍｇ；０〜１ｍｇ；０〜０．５ｍｇ内であり得る。上述の範囲は、量０を含まない。
【００６９】
ここで、本発明の局面による方法の例示的な実施形態を、図５〜図２２を参照しながら説明する。概して、これらの方法は、図４または図１７に示す装置によって実行され得るが、これらに限定されない。任意の適切な装置を実際には用いることが可能である。
【００７０】
（方法の第一の実施形態）
本発明の第一の実施形態による粒子を分量分けする方法を、図５のフロー図によって模式的に示す。
【００７１】
この実施形態は、本発明のより簡単な形態のうちの一つを示す。まず、プロセッサ３３によって、アクチュエータ４１が、粒子保持器３１上の制御タッピングに影響を及ぼす。タッピングの大きさは、信号３５の特性（例えば、周波数、電圧の大きさまたは信号のパルス幅）を変化させることによって制御され得、用いられる初期値はメモリ内に格納され得る。しかし、アクチュエータが毎回粒子保持器に対して標準のタッピングを実行すれば、タッピングの大きさを変化させる必要はない。本明細書において記載される「タッピング」は、所定の大きさおよび持続期間の一連のタッピングからもなり、または実際、連続振動または断続的振動の形態を取り得る。タッピングによって、粒子保持器内の粒子のいくつかが、閉塞した位置から取り除かれ、メッシュ４６内のアパーチャを通過し、秤上に置かれたカセット上に到着する。次いで、プロセッサは、信号３６の値をチェックして、タッピング動作の結果、供給された粒子量を確かめる。次いで、この重量Ｗは、所定の所望する重量Ｗsと比較されて、タッピングがさらに必要であるか否かが判定される。タッピングがさらに必要な場合、サイクルは、重量測定デバイスによって測定される重量が許容量に達するまで繰り返す。
【００７２】
通常、メモリ内に格納された所定の重量値Ｗsは、システムの許容度に等しい値だけ、所望の最終重量より幾分小さい。例えば、所望する供給重量が５００μｇであり、許容度が−１０μｇである場合、所定値Ｗsは４９０μｇである。これは、測定重量が、所定の重量以上であるか否かをシステムのみがチェックするからである。所定の重量が最低値に出来るだけ近い場合、カセットからあふれ出る危険が少なくなる。このシステムでは、所定値になったりまたは所定値を越えた場合のみサイクルが止まるため、カセットが手前まで満たされる（すなわち、所定重量まで満たされない）ことが防止される。
【００７３】
実際、秤をプログラムして、サンプリングされた重量値を規則的な間隔（例えば、ＭｅｔｔｌｅｒＳＡＧ２８５の秤を用いた場合約０．２５秒ごと、またはＳａｒｔｏｒｉｕｓ ＭＣ５の秤を用いた場合一秒当たり１０回）でプロセッサに出力することが可能になる。特に改変された秤を用いた場合、一秒当たり３０回までが可能である。プロセッサによって、アクチュエータが粒子保持器をタッピングした後、プロセッサは、秤から得たバッファの最近の値からプロセッサに利用可能な値を取る。実際に、重量がサンプリング期間に比べて極めてゆっくりと変化し得るため（バッファ（例えば、４つの値を保持し得る）内の全ての値が概ね類似していることを意味する）、測定された値が必ずしも最も最近の重量値である必要がない。測定される値が最も最近の測定値であることが好適である。すなわち、本発明を効果的に動作させるために、粒子保持器３１のタッピングおよび重量信号の秤からの出力を、同時に実行する必要はない。
【００７４】
このプロセスおよび装置によって、粒子を極度に正確に分量分けすることが可能になる。なぜならば、（低い作動衝撃エネルギーおよび少数のアパーチャを用いることによって）各タッピングの後、ごく少数の粒子のみがホッパーを離れるように構成され得るからである。例えば、１０μｇの粒子のみが各タッピングの後ホッパーを離れる場合、所望の量の５μｇ内まで、正確に分量分けすることが達成され得る。しかし、各タッピングの後、離れる実際の粒子量は、１μｇまたはさらに１μｇより低い場合がある。これは、相対的な粒子／ふるいのサイズおよび作動エネルギーに依存する。
【００７５】
（方法の第二の実施形態）
実際には、標準の秤を用いた場合、正確な読み取り値が瞬時には得られないことが観測されている。粒子４５は、粒子保持器３１から非常に速く落ちて、非常に短期間（例えば、０．２５秒より短い期間）の後、薬物カセット４２内に定着する。しかし、秤が正確な重量測定値を得るには、沈下するために比較的長い時間量がかかる場合がある。図６は、ＭｅｔｔｌｅｒＳＡＧ２８５の秤の静電インパルス応答を示し、時間ｔ＝０において付与された突然の負荷の増加にいかに秤が応答するかの典型的な曲線である。（ｔ＝０において）秤に付与された粒子重量はＷRである。これに応答して、秤の出力測定信号は、何も起こらなかった場合には遅延し、Ｓ型の曲線を生じる値ＷRへの近似指数アプローチ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ）が続く。このＳ型の曲線は、秤が出力する測定値を示し、これにより、任意の時間における秤上の見かけ粒子重量も示す。これは「測定見かけ重量」である。したがって、測定見かけ重量が正しい値に達するまで多くの秒がかかり得ることが理解され得る。この曲線の正確な形状は、秤の設計に依存する。
【００７６】
例えば、（図６に示すように）Ｍｅｔｔｌｅｒの秤の安定時間は、約４秒である（これは４秒で正確な安定重量に達することを意味する）。多くのタッピングが必要であり、各タッピング間に４秒間待つ必要がある場合、粒子カセットを満たすためにかかる時間は法外に長くなる。これは、より短い時間で安定重量に落ち着く秤を用いることによってある程度対処し得る。例えば、ＳａｒｔｏｒｉｕｓＭＣ５の秤の安定曲線を図７に示す。図７から、安定重量が約２．２秒で達成されることが理解され得る。しかし、瞬時に応答が得られない問題が依然存在し、図８に示す改良した方法が、これを改良するために開発された。
【００７７】
この実施形態は、図６および図７の曲線の後の方の部分が図９に示す種類の単純な指数曲線Ｃと近似するという観察に基づく。図８の方法は、図９に示す指数曲線Ｃが図６に示す実際の曲線の最終部分にかなり近似するという概算に基づく。図９の曲線は、以下の式によって示され得る。
【００７８】
【数２】
0005969303.tif 000003
【００７９】
Ｗは、瞬間重量測定値であり、ＷRは、秤上に落ちた粒子の実際の重量であり、Ｔは、秤と関連した時定数であり、ｔは時間である。これを時間に対して微分すると、
【００８０】
【数３】
0005969303.tif 000004
【００８１】
が得られる。（２）のｅ-1の項を（１）に代入すると、 
【００８２】
【数４】
0005969303.tif 000005
【００８３】
が得られる。再構成することにより、時間ｔの任意の点における絶対重量値Ｗおよび勾配ｄＷ／ｄｔにのみ基づいてＷRに関する値が得られる。
【００８４】
【数５】
0005969303.tif 000006
【００８５】
したがって、指数特性を仮定することによって、秤の電流値、電流勾配および時定数Ｔのみの知識から、秤が達する最終値を予測することが可能になる。測定重量の見かけの変動率を用いて、測定重量を補正し、実際の重量に近い値を得ることが可能である。
【００８６】
第二の実施形態の方法は、図８に示すような、最初の重量工程の後さらに二つの工程が提供される点を除けば、第一の実施形態の方法に類似する。一回の作動後、粒子は、秤上にほぼ瞬時に堆積され、図６（または図７）の曲線に沿って実際の重量値まで移動することによって秤が反応する。測定見かけ重量信号は、プロセッサによって継続的にモニタリングされ（適切な速度で（例えば、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓの秤を用いて、一秒当たり３０回）サンプリングすることによってモニタリングされ）、重量が増加するように見える速度（ｄＷ／ｄｔ）が計算される。したがって、秤上に粒子が堆積された後、秤上の実際の粒子重量が一定のままである場合でも、ｄＷ／ｄｔは、粒子が供給される見かけ速度である。見かけ重量は、粒子が供給された実際の速度に対応しない。なぜならば、実際には、粒子がほぼ瞬時に供給されるからである。次いで、見かけ重量測定値Ｗおよび速度測定値ｄＷ／ｄｔを用いて、上述の式（４）を用いて秤の最終安定重量ＷRを推定する。例えば、一秒後に、重量が特定の値になり、重量対時間のグラフの勾配が特定の値になることが知られる場合、４秒後（秤が最終値に落ち着く場合）の重量を決定することが可能である。
【００８７】
次いで、この推定の最終値がメモリ内に格納された所定の値と比べられて、粒子の正しい総質量が供給されたか否かがチェックされる。正しい量が供給されていない場合、粒子保持器３１が再度タッピングされて、プロセスが繰り返される。このように供給された重量を推定すると、デバイスの動作を一段と速くすることが可能になる。なぜならば、秤が落ち着くのを待つ必要がなくなるからである。
【００８８】
実際、二つの点１および２における重量値、ならびにこれらの重量測定値を測定する間の時間を用いて、見かけ供給速度が計算される。したがって、プロセッサ３３がメモリ内に過去の重量測定値を示す値およびこれらの測定が行われた時間を示す値を格納することが有用である。次いで、重量ｄＷ／ｄｔの増加速度が（Ｗ2−Ｗ1）／（ｔ2−ｔ1）を計算することによって計算され得る。あるいは、周知のアナログ電子方法を用いて、見かけ重量対時間の曲線を微分することが可能である。
【００８９】
秤のインパルス応答は、すべての場合において、真の指数曲線であるわけではない。これを説明するために、時定数Ｔに対して選択された値が変化し得、最適値となる。
係数Ｔの選択は、好適には、実験的に得られるが、通常、ほぼ１秒、０．５〜２秒の範囲、より好適には０．８〜１．２秒の範囲であることが見受けられる。
【００９０】
この方法を実行している間、粒子保持器３１が何度もタッピングされて、任意の時間における瞬時の重量測定は、概して、経時的に散布される多くの小さな個々のインパルス応答から形成される。概して、各タッピングの後、秤にあたる粒子量が正確に予測可能でも一定でもないため、これらの応答は異なる大きさからなることが理解されるべきである。典型的な秤出力信号を図１０に示す。点線は、各タッピングの後、秤にあたる粒子団に対する秤の応答を示す。線形性の近似をすれば、得られる信号（実線）は多くのより小さなインパルス応答からなる複合曲線である。
【００９１】
例えば、図１０における通常点ｔを測定すると、この点における重量測定値は、三つのタッピングに起因するインパルス応答からなる。したがって、点ｔにおける測定重量は、
【００９２】
【数６】
0005969303.tif 000007
【００９３】
であり、ｔ2およびｔ3は第二および第三のインパルス応答が開始する時間軸上の点であり、Ｗ1、Ｗ2およびＷ3は各個々のインパルス応答の最終値である。点ｔにおける勾配は、
【００９４】
【数７】
0005969303.tif 000008
【００９５】
によって与えられる。適切な代入を行うと、
【００９６】
【数８】
0005969303.tif 000009
【００９７】
が得られる。これにより、その時点で測定された値およびその時点の勾配の項からのみ、最終出力（Ｗ1＋Ｗ2＋Ｗ3）が得られる。すなわち、式（４）は、一つより多いタッピングが現在、測定された値に影響を与える場合でも依然よい近似値である。
【００９８】
（方法の第三の実施形態）
方法の第三の実施形態は、測定見かけ重量に追加され得る補正値を計算する別の方法を提供する。これにより、任意のある時間において秤３４上の実際の粒子量に関するより正確な値を得ることが可能になる。第三の実施形態の方法は、第二の実施形態に関する上述の方法に比べて多くの利点を有する。まず、この方法は、より実験的であり、これにより、実際に観測される現象を考慮する。したがって、方法は、秤の実際の安定する曲線が真の指数ではなく、よりＳ型である点を考慮する。第二に、第二の実施形態における変動率を計算する場合、誤った結果を得る場合がある。なぜならば、実際の安定曲線はＳ型であり、これは、同じ勾配を有する二つの位置があることを意味する。したがって、同じ補正量が二つの位置において得られ、この量は両方の位置にとって正しくない。第三の実施形態の方法にはこの問題がない。さらに、第三の実施形態の方法によって、供給サイクルが、いかなる逆効果もなく、中断および再度開始することができるようになる。第二の実施形態の方法が用いられる場合に、供給サイクルが中断されると、供給速度の異常値が生じ、不正確な供給が得られる場合がある。
【００９９】
第三の実施形態に関するフローチャートを図１１に示す。理解され得るように、この方法は、補正値を計算するために見かけ供給速度が必要ない点を除けば、図８の方法に非常に類似する。
【０１００】
この方法の第三の実施形態が提供するのは、測定見かけ重量に追加された補正が実行されたタッピングの最近の履歴によって判定されることである。したがって、用いられる装置は、粒子解放アクチュエータが時間通りに作動されるときを記録できる必要がある。簡単に言うと、秤の応答は、単なる時間ｔ1の遅延としてモデリングされ得る。この応答を図１２に示す。図１２から理解され得るように、質量ＷRが秤に付与される場合で、正しい重量測定値が出力されると、時間ｔ1まで出力重量測定値は全く変化しない。秤がこのような特性を有する場合、第三の実施形態の方法が提供するのは、時間ｔ1にちょうど等しい経過時間に生じる作動数を乗算した重量ＷRに、補正値が等しいことである。したがって、ｔ1が一秒に等しく、三つの作動が最後の一秒に生じる場合、補正値は３ＷRに等しい。このようにして、任意のある時間において秤上の実際の粒子重量を計算する場合に、生じたが登録されていない作動が考慮される。補正計算において用いられる量ＷRは、格納された重量であり、これは一回の作動によって供給された重量と同じ重量であると仮定される。もちろん、任意の一回の作動の結果、供給される実際の重量は、測定されるまで未知である。したがって、少量の誤差が、毎回の作動が「標準」粒子重量であると仮定して導入される。
【０１０１】
上述の計算を以下の式に要約することが可能である。
【０１０２】
【数９】
0005969303.tif 000010
【０１０３】
Ｃは、測定見かけ重量に追加された補正重量であり、「ｎｏｗ」はその時点の時間を示し、「ｎｏｗ−ｔp」は時間ｔp前を示し、ＷSTは標準重量値である。
したがって、補正値は、時間期間（ｎｏｗ−ｔp）から（ｎｏｗ）までに生じた各タッピングの合計であると見られ得る。
【０１０４】
実際、秤の安定曲線は、純粋な遅延ではなく、例えば、図６または図７に示す形態を実際に有する。これを説明するために、上述の「標準」タッピング重量は、補正値計算に含まれる前に、何らかの尺度調整を受ける可能性がある。
【０１０５】
図７から明白であるように、アクチュエータがちょうど作動を実行したばかりの場合、実質的にすべての標準重量ＷSTが補正として追加される必要がある。なぜならば、秤が作動にまだ達しないからである。しかし、さらなる過去においての作動に関して、標準の重量より軽い重量が補正として追加される必要がある。なぜならば、秤が作動に対してある程度反応するからである。次いでイメージ化され得るように、水平軸周辺で図７のグラフを単にフリッピング（ｆｌｉｐ）することによって、標準重量の正規化関数を得て、過去における異なる回数分行われた作動に対して、いかに大きな補正値であるべきかを示すグラフを得ることが可能である。このようなグラフの線形近似値を図１３に示す。したがって、Ｓ型の秤の安定曲線を説明するために、０〜１の範囲内にある補正乗算数が規定される。補正値を確立するために用いられるそれぞれの標準タッピング重量は、まず適切な補正乗算数Ｍによって乗算される。補正乗算数の値は、図１３のグラフから見い出される。例えば、アクチュエータが０〜０．３５秒前に作動された場合、補正乗算数Ｍは１である。これは、標準タッピング重量ＷSTが１によって乗算された結果、総標準タッピング重量ＷSTが０〜０．３５秒前の作動に対して、補正値に追加されることを意味する。０．３５〜１．３５秒前までに行われる作動に関して、補正乗算数は、１〜０の間で線形的に変化する。したがって、０．８５秒前に生じた作動は、この作動と関連し、０．５の補正乗算数は、標準タッピング重量の半分が、この作動に対して補正値に追加されることを意味する。このようにして、より遠い過去において生じた作動には、実行されたばかりの作動よりも少ない待ち時間が与えられる。これは、以下の式に要約され得る。
【０１０６】
【数１０】
0005969303.tif 000011
【０１０７】
Ｍ（ｔ）は、例えば、図１３の乗算要素グラフである。
この方法は、供給サイクルが突然停止して、次いで再度開始した場合の、第二の実施形態における変動率を計算する場合に遭遇する問題を被らない。さらに、この方法は、異なる重量において同じ勾配を有する二つの部分が安定曲線にあり得るという問題を被らない。なぜならば、純粋にどのぐらい前に作動があったか、および近年に何回作動があったかによって、補正量が決定されるからである。グラフの勾配は、大きな変化に対してロバースト性を有さず弱く、この結果大きな不正確性を生じさせ、補正量は、このグラフの勾配によっては決定されない。
【０１０８】
第三の実施形態の方法は、「標準」重量がメモリ内に格納されることを必要とし、任意の所与のタッピング内に供給される実際の粒子重量の近似値として用いられる。環境要素を変更することは、タッピング内で供給された平均の実際の粒子重量が時間と共に変化することを示し得る。これを説明するには、格納された「標準」重量を、完全な供給サイクルの最後で更新して、このような変更を説明することが可能である。この実施形態において、この更新は、最後のサイクルにおいて供給された総重量を最後のサイクルにおいてこの重量を供給するために用いられるタッピングの総数によって除算することによって実行される。したがって、最後のサイクルが５０回のタッピング内に５００μｇを送達する場合、格納された「標準」重量が１０μｇに設定される。次いで、この値は、次の供給サイクルにおいて実際に供給された重量を計算する場合に用いられる。
【０１０９】
図１３に示す補正乗算数のグラフは、好適には、実験的に最適化されることに留意されたい。なぜならば、補正乗算数のグラフが水平軸周辺でフリッピングされる秤の静電安定曲線に常に対応しているわけではないからである。これは、秤の動的安定曲線が測定静電安定曲線とは異なり得るからである。すなわち、安定時間は、秤が静止した後に粒子の衝撃が付与され安定状態になる場合に観測されるより、秤が継続的に粒子を装填される場合、実際にはもっと短くなり得る。したがって、秤が動的読み取り状態になった後、安定時間が効果的に減少する。この点は、上述の図７および図１３に示される。図１３は、１．３５秒より以前の作動は考慮されていないことを示し、図７の静電曲線は、１．３５秒前の作動は約０．４の補正乗算数を必要とすることを示すことが留意され得る。
【０１１０】
（方法の第四の実施形態）
第四の実施形態は、上述の供給方法のいずれかと共に用いられ得る動作パラメータに対するさらなる計算および調整を含む。
【０１１１】
粒子保持器３１によって解放される粒子数は、衝撃エネルギーに対する関係を有し、この衝撃エネルギーを用いて、粒子保持器３１がアクチュエータ４１によってタッピングされることが分かる。したがって、より強くタッピングすると、通常、より多くの粒子が解放され、より弱くタッピングすると、通常、より少ない粒子が解放される。高い正確性を得るために粒子の分量分けが必要である場合に、この点は有利に用いられ得るが、必要な許容度に比較してより多く分量分けすることが必要である。例えば、１０μｇのタッピングを正確に分量分けすることが、５００μｇを分量分けするために必要な場合、図５の方法では、１０μｇを約５０回、実行する必要がある。これは、第二および第三の実施形態において上述したように、測定された供給速度または最近のタッピングの合計に基づいた補正を用いて、実際の重量が推定される場合でさえも、好ましくない長い時間量がかかり得る。したがって、第四の実施形態は、改良された方法を提供し、これにより、より強いタッピングが分量分けプロセスの開始時あたりで実行され、（正確性が高いことが必要である場合には）力の弱いタッピングが終了時あたりで実行される。
【０１１２】
これは、任意のある時間において達成される実際の供給速度に対応するように意図された目標の供給速度を事前決定することによって達成される。図１４は、いかに目標供給速度が時間と共に変化するかの好適な構成を示す、重量対時間のグラフを示す。理解され得るように、速い供給速度は、早期において必要であるが、遅い供給速度は、実際の重量供給が目標量に達する際に必要であるという事実を目標供給速度は反映している。プロセッサは、測定された見かけ重量値（または適切な場合には推定された実際の重量値）が所定の値ＷCに達したか否かをチェックする。達した場合、目標供給速度は、図１４に示すように異なる低い所定の値まで減少する。所望の量とＷCとの比率は、通常、一定に保たれ、この所望の最終重量にこの比率を乗算することによってＷCが容易に得られ得る。上述したように、目標供給速度が減少すると、アクチュエータに弱くタッピングさせる効果が生じ、これにより、ユニット時間ごとにより少ない粒子が供給される。
【０１１３】
図１５は、第四の実施形態の上述の特徴が第二の実施形態の方法と組み合わされる図８のフロー図と類似のフロー図を示す。主な差異は、計算された供給速度（ｄＷ／ｄｔ）が目標速度と比較されて、これにしたがって（粒子リリースアクチュエータに提供される信号の特性を適切に調整することによって）タッピング力が調整されることである。計算された供給速度は、最低および最高の目標供給速度値（最低および最高）と比較される。計算された速度があまりに遅い場合、次のサイクルおよび続きのサイクルにおけるタッピング力が増加する。計算された速度があまりに速い場合、次のサイクルおよび続きのサイクルにおけるタッピング力が減少する。したがって、最初に、（最高および最低の高い値を設定することによって）速い目標速度が設定された場合、タッピング力は、目標速度が達成されるまで増加する。最高および最低の値を同じ値に設定することが可能であるが、概して、最高および最低の値は異なり、任意の時間において許容可能な目標速度の範囲が可能になる。
【０１１４】
目標速度の値の選択は、概して、推定された実際の重量の絶対値によって決定され、これにより、推定された実際の重量が増加するにしたがって、設定された目標速度が降下し、タッピング力が減少する。これにより、減少した時間量において正確な分量分けを達成することが可能になる。二つの目標速度を図１４に示すが、さらに多くの速度を用いたり、絶えず調整する目標速度（例えば、推定された実際の重量に逆比例した速度）を用いることが可能である。
【０１１５】
推定された重量に基づいた制御が実際によく機能する一方、調節する目的から、カセットが封入される前にカセット内の粒子の正確な最終重量を知る必要がしばしばある。したがって、安定した読み取りを行うさらなる工程が、この実施形態（図１５）において行われる。この工程は、推定された重量に基づいた比較が供給された十分な粒子を示す場合に行われる。安定した読み取りは、秤が安定するに十分な時間（例えば、２または３秒）を与えることによって行われ、これにより、供給された粒子の真の重量が得られる。実際、連続サンプルの数（例えば、ＳａｒｔｏｒｉｕｓＭＣ５の秤では３０）は、秤から取られ得、これらは、安定した読み取りが得られたか否かを決定するために比較され得る。例えば、３０個のサンプルの各値が、いくつかの所定の量（例えば、２μｇ）より少ない量だけ変化する場合、安定した読み取りが仮定され得る。この真の安定した重量読み取りが、必要な量に満たない場合、正確な量が得られるまでさらなるタッピングが与えられ得る。安定した読み取りを行うと、供給された粒子の正確な質量が確実となる。
【０１１６】
図５および図８の実施形態において、安定した読み取りが行われる場合があり、通常、安定した読み取りが行われるが（図示せず）、図１５の実施形態に限定されないことに留意されたい。同様に、最終的に安定した読み取りを行う工程は、高い精度で供給された実際の最終的な粒子重量を必ずしも知る必要がない場合に、図１５の実施形態から省略され得る。
【０１１７】
測定された見かけ重量値の補正に基づいて実際の重量を推定する必要性は、速い安定秤が用いられる場合に減少する。したがって、図１６の方法は、タッピング力を調整することのみを目的とし、見かけ供給速度を用いて実際の重量を推定しない場合に、見かけ供給速度が計算されるように実行され得る。
【０１１８】
（装置の好適な実施形態）
図１７は、上述の方法のいずれかを実行することに適した装置の特定の実施形態を示す。同様の参照符号は、図４における同様の部分を示す。理解され得るように、この実施形態において、アクチュエータ４１は、ロッド１２０によって、粒子保持器３１から離れて置かれる。これは、アクチュエータ４１が、重量測定デバイス３４の高感度のコンポーネントを妨害し得る電界および磁界を生成するという実際的な理由を有する。ロッド１２０は、アクチュエータ４１によって生成される水平衝撃エネルギーを粒子保持器３１の側面に伝達するように機能する。
【０１１９】
さらに、この実施形態において、粒子保持器３１およびアクチュエータ４１は、ピボット１２１およびスプリング１２２によって支持される。これにより、粒子保持器の下端を上げたり下げたりすることが可能になり、粒子保持器の下端がカセットキャビティ内部にはまり得、これにより、粒子がカセットに入り損ねるあらゆる危険性が減少する。粒子保持器を上げることが可能であり、これにより、いっぱいになったカセットを空のカセットと交換することが可能になる。粒子保持器３１がエラストマー支持部１２３上に取り付けられ、これにより、アクチュエータからの衝撃エネルギーが各タッピングの後、急速に弱められ、これにより、ふるい上のさらなる移動がなくなる。支持部１２３は、秤に伝達された衝撃エネルギーも防止される。
【０１２０】
（装置のさらなる実施形態）
中が満たされた多くのカセットを生成する場合、最小の人間の入力によって多くのカセットなどを生成し得る製造システムおよび製造ラインを実施することが望ましい。このようなシステムおよび製造ラインが、薬物および遺伝物質を処理するためにしばしば必須である、クリーンルーム環境に匹敵することがさらに望ましい。
【０１２１】
図１８は、本発明によって三つの供給デバイスを含む粒子分量分けステーションを示す。さらに、別々のデバイスの粒子保持器３１を再度満たすように、トラック１３１に沿って移動可能なバッチホッパー１３０が設けられる。この実施形態において、各粒子保持器は、約３０分間粒子の容量を供し、バッチホッパー１３０が空の場合に各粒子保持器を再度満たすように動作可能である。これは、粒子保持器３１内の層別化の機会を最小限に抑える。これにより、粒子が機械のみによって処理されることが可能になり、人間によって汚染される危険性が少なくなる。
【０１２２】
図１８に示すバッチホッパーを図１９により詳細に示す。理解され得るように、逆にしてバッチホッパー１３０に直接取り付けられ得るサンプルチューブ１４１内に、粒子１４０が事前にパッケージ化されるようになる。バッチホッパー自体は、分量分けデバイスの粒子保持器に類似した粒子保持器を含み得、これにより一組の粒子の用量が、製造ライン上の各粒子保持器に供給される。もちろん、正確性の高さを必要としないと、かなり高い目標供給速度を用いることが可能である。
【０１２３】
サンプルチューブをバッチホッパーに素早くかつ容易に取り付けることが可能であり、多くの製造時間に十分な粒子を含むことが示される。さらに、任意の公知の供給技術によって、バッチホッパー１３０を製造することが可能であり、これは、本発明の供給方法に限定されない。
【０１２４】
図２０は、開いたカセットを取り込んで、閉じて正確に分量分けされたカセットを出力することが可能な製造ステーションを示す。
この装置は、開いたカセット４２を重量測定デバイス３４上に移動させる手段１５０、およびカセットがいっぱいになった後、重量測定デバイスからカセットを取り外す手段を含む。この装置は、一度いっぱいになったカセットを閉める手段１５２も含む。この実施形態において、カセットを移動させる手段は、中心周辺において回転可能であり、外周周辺に設けられるカセット位置手段１５１（図２０の三つ）を有する環状リング１５０を含む。図２１は、図２０のラインＡ〜Ａに沿った側面の断面図を示す。理解され得るように、位置手段１５１は、カセット上のフランジ１８１の下のカセット４２を支持する。カセット入力位置において、カセットは、コンベヤの動作によって、位置手段のうちの一つに移動される。ホイールが回転する場合、カセットは分量分け位置に移転され、この分量分け点において、秤１３４のパン上の隆起した表面１８２によって位置手段１５１を用いずとも上げられる。次いで、ホイールは、少し上げることによって逆にされ、これにより、位置手段と接触しない秤上にカセットが残される。カセットがいっぱいになった後、ホイールは再度回転して、カセットはカセット出力位置に移転される。ここで、初めて封入されて、次いで、第二のコンベヤの動作によってホイールから取り外される。
【０１２５】
あるいは、位置決め手段１５１は、中央制御器によって信号がカセット４２に与えられた場合に、カセット４２を捕らえ、かつ、解放するように動作し得る。
この実施形態によって、三つのタスクが同時に行われることが可能になる。一つの位置手段が新たなカセットを取り込む一方、もう一つの位置手段は、分量分けされるカセットの近くにあり、最後の位置手段は封入されるカセットを保持する。
【０１２６】
記載する製造ステーションは、粒子のこぼれおよび汚染の危険性を最小限にするように、カセットがいっぱいになった後すぐに閉じられるという利点を有する。さらに、いっぱいのカセットを取り外して、秤に空のカセットを提供するまでの移動を迅速に達成することが可能である。これにより、秤に対する外乱（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）が最小限に抑えられる。
【０１２７】
図２０の製造ステーションが図１８のバッチホッパーシステムと組み合わされ得、これにより、図２２に示す製造ラインが得られる。ここで、操作者は、複数の開いているカセット４７をカセットインフィードトラック１６０に供給するためだけに必要であり、カセットは、自動的に分量分けされ、閉じられる。完成品は、アウトフィードトラック１６１に供給される。したがって、操作者の入力が最小限しか必要でない。
【０１２８】
カセットインフィードトラック１６０およびアウトフィードトラック１６１を、図１８の装置と組み合わせて、カセットに粒子を装填する（但し、必ずしもカセットを封入する必要はない）機能を有する製造ステーションを提供することが可能である。インフィードトラック１６０およびアウトフィードトラック１６１は、移動ベルトを用いてカセットを運搬する基本的なコンベヤシステムから形成され得る。あるいは、図２１のカセット構成を用いる場合、コンベヤは、各カセットのフランジ１８２がその上に置かれる二つの金属トラックから形成され得る。次いで、カセットは、トラックに沿って相互に押し合うように働き、これにより特定の運搬手段が必要にならない。カセットが分量分けされる際に、同じ製造ステーションにおいて閉められる必要がない場合、インフィードトラックおよびアウトフィードトラックは、単に秤を横断するだけの過程を取り得る。次いで、（すでに記載したような）秤上の隆起部分は、トラックからカセットを持ち上げて、正確な重量測定を可能にする役に立つ。コンベヤがいかなる形態を取ろうとも、供給装置を制御するために用いられるように、同じプロセッサによって有利に制御される。
【０１２９】
本発明の装置において、送達速度は、タッピングの頻度、タッピングの衝撃エネルギーおよびアパーチャサイズを変化させることによって、広範囲にわたって制御可能である。これらのパラメータのいずれかを変化させると、供給される粒子の特定の種類に適切なデバイスが提供される。
【０１３０】
記載される閉ループシステムは、材料の可変性およびプロセス状態の可変性を許容するという利点を有する。タッピングごとの送達は必ずしも正確ではない点を克服する。
さらに、本発明は、粒子を損傷する危険性が非常に低いという利点も有する。これは、ＤＮＡでコーティングされた金の粒子を供給する場合に特に有利である。さらに、ハードウェアに比較的移動部分がないため、粒子がトラップされ損傷される機会がより少ない。さらに、デバイスの単純さにより、製薬化合物を分量分けする場合にしばしば必要なクリーンルーム環境に匹敵する。
【０１３１】
本発明の粒子保持器３１は、着脱可能であり、使い捨てであり得る。これにより別々の粒子保持器が異なる薬物に用いられ得る。これにより、異なる粒子の種類に同じ保持器が用いられる場合、生じ得るバッチクロスオーバの問題が回避される。
【０１３２】
時には、粒子は、粒子保持器３１内に詰め込まれ、これにより全体的な供給速度が遅くなり、供給時間が長くなる。これを緩和するためには、粒子保持器が二つの端部を有し、各端部におけるふるいによって反転可能である。プロセッサ３３によって指図される種々の時間的な点において、粒子保持器は１８０°反転され得、これにより供給が他のふるいを通り続ける。これにより、保持器内に過度な粒子が詰め込まれることが防止され、粒子が粒子保持器内に残される全時間にわたって、円滑で迅速な供給が保証される。あるいは、掻き回す手段または他の供給手段を用いて、詰め込みを妨害することが可能である。この問題を解決する別の方法は、上部が閉まった標準粒子保持器を用いて、連続的にこれを二回反転させる（すなわち、３６０°回転させる）ことである。これは、詰め込みを妨害し、より速い供給を可能にする。この種類の妨害は、規則的に（例えば、１０分ごとに）実行され得る。あるいは（またはさらに）、標準の流動技術を用いて、粒子の詰め込みを制限することが可能である。
【０１３３】
ドラフト効果から重量測定デバイスを分離するための封入物があるため、本発明は、薄層状のフローチャンバ内に見られるような、高い空気の移動においてさえも申し分なく動作することが見受けられる。したがって、本発明は、特にクリーンな環境が必要な場合、薄層状のフローエリア内で効果的に使用され得る。
【０１３４】
図２３〜図２５は、図１７に示す粒子供給デバイスに類似した粒子供給デバイスのさらなる実施形態の斜視図を示す。ホッパー３１は、クランプ２３０によってロッド１２０に取り付けられる。図２４から理解され得るように、クランプ２３０は、ボルトによってロッドにしっかり締められ、ホッパーの外部表面の溝と係合して、これにより、垂直方向での移動が防止される。ホッパー３１は、ロッド１２０の一端において円錐ホール２４２内にあり、これにより、ロッド１２０に対して横方向に移動することが防止される。図１７の実施形態と同様、ソレノイドアクチュエータ４１は、ロッド１２０のもう一方の端部に配置されて、実質的に水平の衝撃力をロッド１２０に伝えて、この結果ホッパー３１に伝わる。ロッド１２０は、二つのサスペンションアーム２４０によって部材２４４に接続される。これらのサスペンションアーム２４０は、水平方向において比較的フレキシブルであるように設計され、これにより、ロッド１２０が部材２４４に対して水平に移動することが可能である。この移動は、サスペンションアーム２４０の一つまたは両方および部材２４４に接続されたダンパシリンダー２３２によってダンピングする。部材２４４は、固定されたベースプレート２４６に対して、ピン１２１の周辺で回転する。この構成により、部材２４４、シリンダー２３２、腕２４０、ロッド１２０、アクチュエータ４１、クランプ２３０およびホッパー３１を含む供給装置のほとんどがピン１２１によって規定される軸の周辺で回転することが可能になる。これにより、ホッパーが実質的に垂直に移動し、カセット４２内にふるい４６を入れたり、カセット４２からふるい４６を出すことが可能になる。上げたり下げたりすることは、ベースプレート２４６の下に配置された空気圧アクチュエータ２３４によって自動的に達成される。アクチュエータ２３４により、上げ部材／下げ部材２３６を上げたり下げたりして、垂直力が接続ピン２３８を介して、部材２４４に伝達されるようにする。このようにして、部材２４４は、ピン１２１の周辺で回転して、ホッパー３１を上げたり下げたりし得る。
【０１３５】
上述したように、ホッパー３１はクランプ２３０によってロッド１２０に接続される。このクランプは、通常、ホッパーがロッド１２０に対して移動し得ないことを保証する。しかし、クランプ２３０を用いない場合、ホッパーが単にホール２４２内にあるだけで垂直に摂動できるため、有益な効果が得られ得ることが見受けられる。このクランプが無い構成は、相互に付着したり、あるいは、ホッパーまたはふるいに付着しやすい粒子を供給することが望ましい場合、特に効果的であることが発見された。例えば、アガロースビーズは、粘着性を表示する傾向にあり、この粘着性により、アガロースビーズが供給されることが完全に防止される。クランプを用いず、ホッパー３１がアパーチャ２４２内で自由に垂直に移動できる（および／または回転できる）場合、アガロースビーズが供給され得る。この理由は、アクチュエータ４１が、ホッパーの側面壁において部分的に垂直力に変換される水平力を提供するからである。これは恐らくこれらの側面壁のテーパー特性に起因する。この垂直力によって、ホッパーが垂直に振動し、これにより、アガロースビーズを流動させることに役立ち、アガロースビーズが供給しやすくなる。この構成は、ホッパー３１がアパーチャ２４２内で自由に回転し、概して、ロッド１２０がアクチュエータ４１によって機械的に作動される場合にホッパー３１が回転するというさらなる利点を有する。例えば、アパーチャ２４２の平面が正確には水平でない場合に、これらの回転が、コンポーネント内で非対称であることに起因すると考えられる。ホッパー３１のこの回転は、作動力が各作動においてやや異なる方向から付与され、これにより、各タッピングがホッパー外周上の異なる点において生じることの役に立つ。これは、粒子が圧縮されたり、そうでない場合には粒子同士がくっつくことを防止することの役に立つ。
【０１３６】
（実験結果）
図２６は、縦座標にグラムによる重量、横座標に秒による時間を有するグラフを示す。「１」とラベル付けされた曲線は、供給サイクル（すなわち、測定された見かけ重量）の間に得られる秤からの読み取り値を示す。「２」とラベル付けされた曲線は、補正値を測定された見かけ重量に追加することによって得られる決定された実際の重量を示す。補正値を得るために用いられたアルゴリズムは、第三の実施形態のアルゴリズムであり、供給速度制御が実行され、これにより、目標重量の０．０００２５ｇに近似するようなさらに低い供給速度が達成される。ひし形および正方形はそれぞれ、サンプル時を示し、サンプルは、アクチュエータのそれぞれのタッピングの後に一度取られることが留意されるべきである。
【０１３７】
最初に、測定された見かけ重量の曲線「１」から見られ得るように、秤がアクチュエータのタッピングに応答して遅い。この時点において、ほとんどの決定された実際の重量値は、補正値コンポーネントから形成される。例えば、一秒（およびアクチュエータの１０回のタッピング）の後、秤の読み取り値は６μｇであるが、秤上の実際の粒子重量は５０μｇであると予測される。このとき、補正値は４４μｇである。ホッパーがかなり一定の頻度で、（この実験のように）一定の力を用いてタッピングされる場合、この補正値は比較的一定に留まる傾向にある。したがって、補正値は、供給の最初の４秒間、約５０μｇである傾向にある。２５０μｇの目標重量に近似してくると、実際の供給速度がより低い頻度で（この場合、一秒当たり５回）タッピングすることによって実際の供給速度が減少することを、供給速度制御アルゴリズムは保証する。この結果、必要な補正量が減少し、これは、決定された実際の重量がより正確であることを意味する。６．２秒後、アルゴリズムは、目標重量を越え、ホッパーがもはやタッピングされないことを予測する。次いで、重量測定サンプルが一秒当たり３０回の速度で取られる。これらのサンプルは、その時点のサンプルと一秒前に取られた別のサンプルが所定の量（例えば、２μｇ）より少ない量だけ異なることが見受けられるようになるまで取られ続ける。実際、秤は、約８秒および約９秒後、比較的一定した値に安定し、供給が完了する。測定された見かけ重量「１」はここで秤上の真の粒子重量を示す。この最後の読み取り値は、メモリ内に格納されて、供給された真の粒子重量としてみなされる。
【０１３８】
三つの異なる粉末化合物を供給する実験は、第三の実施形態の補正アルゴリズムを第四の実施形態の目標供給速度制御と共に用いて行われた。ＳａｒｔｏｒｉｕｓＭＣ５の秤（この秤用の静電安定を図７に示す）を用いた。テストされた粉末化合物および目標供給重量はリドカイン（１ｍｇ）、ＢＳＡ（０．５ｍｇ）およびアガロース（０．２５ｍｇ）であった。以下の表は、実際に供給された平均重量（ｍｇ）およびこの平均からの標準偏差を示す。以下の表は、５０個のサンプルの実験において供給された最小重量および最大重量を示す。理解され得るように、最小値および最大値は、約０．０５ｍｇ以下の値だけ、平均値よりずれる。標準偏差は、平均の２または３％であり、これは、非常によい供給再現性を示す。この表はまた、供給が達成されるためにかかりそうな時間を秒単位で示す。これは、通常、すべての粉末の種類に関して約８秒である。興味深いことに、アガロースは流動性が悪いために従来の方法を用いる場合供給することが困難であると理解されていたが、ここでは、９μｇのみの標準偏差で供給された。しかし、リドカインまたはＢＳＡの標準偏差が平均の８％であるのに比べ、アガロースの標準偏差は平均の１５％であることから見られるように、アガロースを供給するためにかかる時間はさらに多様である。
【０１３９】
【表１】
0005969303.tif 000012
【図１】
0005969303.tif 000013
【図２】
0005969303.tif 000014
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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