(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機溶媒中でエチル金属ハロゲン化物によりケトン（ＶＩＩ）
【化１】
0005857044.tif 000025
をアルキル化して、化合物（ＶＩＩＩ）
【化２】
0005857044.tif 000026
を得るステップを含むことを特徴とする、タペンタドールを合成する方法。
【請求項２】
前記ハロゲン化物は臭化物であり、前記金属は亜鉛またはマグネシウムであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記エチル金属ハロゲン化物はエチルマグネシウムブロミドであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記エチル金属ハロゲン化物は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して１当量と５当量との間に含まれる量で使用されることを特徴とする請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記アルキル化は、０℃と前記溶媒の沸点との間に含まれる温度で行われることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記アルキル化は、１０℃と３０℃との間に含まれる温度で行われることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
化合物（ＶＩＩ）は、ラセミ化合物（Ｖ）の分割によって得られ、前記分割は、
ａ’）極性溶媒または極性溶媒の混合物中で、ラセミ化合物（Ｖ）
【化３】
0005857044.tif 000027
をキラル酸と反応させ、その後キラル塩（ＶＩ）
【化４】
0005857044.tif 000028
を沈殿させるステップと；
ｂ’）キラル塩（ＶＩ）を塩基性水溶液で処理して化合物（ＶＩＩ）
【化５】
0005857044.tif 000029
を得るステップと；
ｃ’）化合物（ＶＩＩ）を有機溶媒で抽出するステップと
を含み、前記キラル酸は、Ｄ（−）マンデル酸、Ｄ（−）２−クロロマンデル酸、Ｄ（−）酒石酸、（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記キラル酸は、Ｄ（−）マンデル酸であることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ステップａ’）による前記極性溶媒は、水、脂肪族ケトンおよび／または脂肪族アルコールの中から選択され、単独でもしくは他の極性溶媒との混合物で使用されることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記脂肪族ケトンは、アセトンであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記脂肪族アルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノールであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
ステップａ’）による前記極性溶媒は、メタノールおよびイソプロパノールの混合物であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
ステップｂ’）による前記塩基性水溶液は、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の水溶液であることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
ステップｂ’）による前記塩基性水溶液は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液であることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ステップｃ’）による前記有機溶媒は、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルイソブチルケトンおよび２−メチルテトラヒドロフランの中から選択されることを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
化合物（ＶＩＩＩ）を有機酸ハロゲン化物または有機酸無水物と反応させて、化合物（ＩＸ）
【化６】
0005857044.tif 000030
（式中、Ｒは、
−  任意選択により、１〜３個のハロゲン原子で置換された、もしくは任意選択によりＣ1〜Ｃ4脂肪族アルコールでエステル化されたカルボキシル基で置換された、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、または
−  任意選択により、１〜３個のハロゲン原子、アルキルおよび／もしくはカルボキシル基で置換された、フェニルもしくはベンジル
である）
を得るステップ、
または化合物（ＶＩＩＩ）に有機酸および脱水剤を添加することにより化合物（ＩＸ）を得るステップをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ1（式中、Ｒ1は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキル、フェニル基、クロロフェニル基、ｏ−カルボキシフェニル基である）であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記有機酸および脱水剤は、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）またはＴ３Ｐ（登録商標）（プロパンホスホン酸無水物）であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記有機酸ハロゲン化物または有機酸無水物は、置換もしくは非置換の芳香族もしくは脂肪族有機酸のハロゲン化物または無水物、；任意選択により１から３個のハロゲン原子、アルキル基および／もしくはカルボキシル基で置換された安息香酸またはフェニル酢酸；Ｃ1〜Ｃ6ジカルボン酸およびそのＣ1〜Ｃ4脂肪酸エステルの中から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記有機酸ハロゲン化物または有機酸無水物は、任意選択により１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル酸；任意選択により１から３個のハロゲン原子、アルキル基および／もしくはカルボキシル基で置換された安息香酸またはフェニル酢酸；Ｃ1〜Ｃ6ジカルボン酸およびそのＣ1〜Ｃ4脂肪酸エステルの中から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記有機酸の前記ハロゲン化物または無水物は、酢酸、フェニル酢酸、クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クロロ安息香酸、フタル酸、コハク酸、シュウ酸もしくはシュウ酸のＣ1〜Ｃ4脂肪族モノエステルのハロゲン化物または無水物、または混合ギ酸無水物であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記有機酸の前記ハロゲン化物または無水物はトリフルオロ酢酸であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
化合物（ＩＸ）を水素化し、その後水溶液で加水分解する反応により、化合物（Ｘ）
【化７】
0005857044.tif 000031
を得るステップをさらに含むことを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
前記水素化は、触媒の存在下および／または１バールと１００バールとの間の圧力および／または０℃と１００℃との間の温度で行われることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記水素化は、パラジウム炭素の存在下および／または１バールと１００バールとの間の圧力および／または０℃と１００℃との間の温度で行われることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
メチル化剤の使用により、または還元的メチル化によって、化合物（Ｘ）をメチル化する反応により、化合物（ＸＩ）
【化８】
0005857044.tif 000032
を得るステップをさらに含むことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記メチル化剤の使用が塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記還元的メチル化がホルムアルデヒド、またはその前駆体、および適当な還元剤の使用によることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記メチル化剤は、置換もしくは非置換のいずれかの、ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、硫酸ジメチル、スルホン酸メチルエステルもしくはベンゼンスルホン酸メチルエステルの中から選択され、および／または前記塩基は、有機塩基、もしくは無機塩基、であることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記還元剤は、水素化物、水素もしくは水素供与体の中から選択されることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記有機塩基は、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルアミンであることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記無機塩基は、アルカリ土類金属もしくはアルカリ金属の重炭酸塩、炭酸塩もしくは水酸化物の中から選択されることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記還元剤は、触媒の存在下で、水素化物、水素もしくは水素供与体の中から選択されることを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記還元的メチル化反応は、ホルムアルデヒドおよびギ酸を使用することにより行われることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
化合物（ＸＩ）のＯ−脱メチル化反応によりタペンタドール遊離塩基を得るステップをさらに含むことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項３６】
タペンタドール遊離塩基を結晶化するステップをさらに含むことを特徴とする請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
タペンタドール合成方法の中間体としての、式（ＩＸ）：
【化９】
0005857044.tif 000033
（式中、Ｒは、
−  任意選択により、１〜３個のハロゲン原子で置換された、もしくは任意選択によりＣ1〜Ｃ4脂肪族アルコールでエステル化されたカルボキシル基で置換された、Ｃ1〜Ｃ5アルキル；または
−  任意選択により、１〜３個のハロゲン原子、アルキルおよび／もしくはカルボキシル基で置換された、フェニルもしくはベンジル
である）
の化合物。
【請求項３８】
前記式（ＩＸ）において、Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ1（式中、Ｒ1は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキル、フェニル基、クロロフェニル基、ｏ−カルボキシフェニル基である）であることを特徴とする請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
タペンタドール合成方法の中間体としての、式（Ｘ）：
【化１０】
0005857044.tif 000034
の化合物。
【請求項４０】
タペンタドール合成方法の中間体としての、請求項３７から３９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の目的は、アミノ基の置換基としてのベンジル基の存在により高い立体選択性を有する、スキーム１に報告するケトン（ＶＩＩ）のアルキル化により化合物（ＶＩＩＩ）を得るステップを含む、遊離塩基としておよび塩酸塩型の両方のタペンタドールを合成する新規のプロセスである。
【背景技術】
【０００２】
タペンタドール、すなわち、以下に報告する式：
【０００３】
【化１】
0005857044.tif 000002
【０００４】
を有する、３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールは、中等度から高度の急性疼痛を治療するために使用される、オピオイドのμ受容体のアゴニスト中枢作用およびノルアドレナリンの再取り込みの阻害剤による鎮痛剤である。
【０００５】
タペンタドールと類似の構造を有する誘導体が文献に記載されている。
【０００６】
特許文献１は、４−アミノ−２−アリール−ブタン−２−オール化合物からの第三級アルコール官能基の脱離によって、３−アリール−ブチル−アミノ化合物を良い収率で合成するプロセスに関する。
【０００７】
特許文献２は、薬理活性を備える、１−フェニル−３−ジメチルアミノ−プロパン化合物の合成を記載している。
【０００８】
特許文献３は、マンニッヒ反応を通してフェニルアルキルケトンから出発する、３−アルキル−３−置換−ベンゾイル）プロピオニトリルクラスの化合物の合成に関する。
【０００９】
特許文献４は、有機リチウムを通して、３−メトキシプロピオフェノンに変換される３−ブロモアニソールから出発する、タペンタドールの合成を報告している。以下に報告するラセミ中間体：
【００１０】
【化２】
0005857044.tif 000003
【００１１】
をもたらすこの中間体にマンニッヒ反応を行う。
【００１２】
以下に報告する好ましいエナンチオマー：
【００１３】
【化３】
0005857044.tif 000004
【００１４】
を得るために、このラセミ中間体を、キラル（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸との反応によるエナンチオマー分離に供する。
【００１５】
次いで、分割したエナンチオマーをエチルマグネシウムブロミドとの反応によってカルボニルでアルキル化し、最後に、この反応の生成物を水素化し、その後脱メチル化する。
【００１６】
アルキル化反応中、２種のジアステレオ異性体の形成を確認する。望ましくない異性体（１Ｓ，２Ｒ）の除去には、高い割合の生成物の損失をもたらす条件下での結晶化が必要となる。
【００１７】
そのため、カルボニル基のアルキル化の反応中の望ましくない立体異性体の形成を最小化することができる新規のプロセスの開発は、全プロセス収率の相当な増加を得ることを可能にするだろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】米国特許第７４１７１７０号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第６９３４７５号明細書
【特許文献３】米国特許第３８８８９０１号明細書
【特許文献４】国際公開第２００８／０１２０４７号パンフレット
【特許文献５】米国特許第４２９８３３号明細書
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】J. March, Advanced Organic Chemistry, 3 and Wiley-Interscience: 1985, New York, pp.800-802
【非特許文献２】Organic Reactions 5, 301(1949)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の目的は、アミノ基の置換基としてのベンジル基の存在により高い立体選択性を有する、スキーム１に報告するケトン（ＶＩＩ）のアルキル化により化合物（ＶＩＩＩ）を得るステップを含む、遊離塩基としておよび塩酸塩型の両方のタペンタドールを合成する新規のプロセスである。実際、驚くべきことに、この置換が、ケト−エノール平衡を所望のエナンチオマーに向かってシフトさせ、化合物（ＶＩＩ）中に存在する立体中心が所望の立体異性体に向かうカルボニルでの有機金属化合物の求核付加を方向づける能力を増幅させることが分かった。そのため、この解明は、このステップの収率の相当な増加を得ることを可能にし、結果としてタペンタドール合成プロセス全体の全収率を有意に増加させることを可能にする。
【００２１】
【化４】
0005857044.tif 000005
【００２２】
本発明のさらなる目的は、本発明のプロセスによって得ることができる固体型のタペンタドール遊離塩基により構成される。
【００２３】
本発明のさらに別の目的は、タペンタドール遊離塩基の結晶型ＩおよびＩＩにより表される。
【００２４】
本発明のさらなる目的は、タペンタドール遊離塩基の結晶型ＩおよびＩＩの混合物により構成される。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明の目的は、アミノ基の置換基としてのベンジル基の存在により高い立体選択性を有する、スキーム１に報告するケトン（ＶＩＩ）のアルキル化により化合物（ＶＩＩＩ）を得るステップを含む、「タペンタドール」として以下に示す、遊離塩基としておよび塩酸塩型の両方のタペンタドールを合成する新規のプロセスである。この置換は、ケト−エノール平衡を所望のエナンチオマーに向かってシフトさせ、存在する立体中心がカルボニルでの試薬の求核付加を方向づける能力を増幅させ、全プロセス収率の相当な増加の獲得を可能にする。
【００２６】
【化５】
0005857044.tif 000006
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は結晶型ＩのＰＸＲＤを示す。
【図２】図２は結晶型ＩのＦＴ−ＩＲを示す。
【図３】図３は結晶型ＩのＤＳＣを示す。
【図４】図４は結晶型ＩＩのＰＸＲＤを示す。
【図５】図５は結晶型ＩＩのＦＴ−ＩＲを示す。
【図６】図６は結晶型ＩＩのＤＳＣを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明によるタペンタドールを得るための合成スキームは、好ましくは、式（ＩＩ）：
【００２９】
【化６】
0005857044.tif 000007
【００３０】
の化合物１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１−オンから出発する。
【００３１】
前記化合物（ＩＩ）は、以下のスキーム２に報告するように、ベンジルメチルアミンと縮合して化合物（Ｖ）を形成する。
【００３２】
【化７】
0005857044.tif 000008
【００３３】
マンニッヒ縮合として知られているこのような反応は、参照のために本明細書に組み込まれている適当な有機溶媒中で行われる（例えば、非特許文献１参照）。ベンジルメチルインモニウムイオンは、予め合成または反応混合物中で直接合成することができる。ベンジルメチルインモニウムイオンを形成するために、ホルムアルデヒドまたは１，３，５−トリオキサンもしくはパラホルムアルデヒドなどのその前駆体、およびベンジルメチルアミンまたはビスベンジルメチルアミノメタンおよび適当な酸を使用することができる。以下を溶媒として使用することができる：アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒、トルエンなどの非極性非プロトン性溶媒、脂肪族アルコールまたは有機酸無水物。有機酸の無水物を溶媒として使用する場合、反応を進行させるために他の酸を添加する必要はない。反応温度は、０℃と溶媒の沸点との間に含まれ得る。
【００３４】
好ましい実施形態では、反応条件は、溶媒としての無水酢酸および／または５０℃と８０℃との間に含まれる温度の使用を提供する。
【００３５】
予め合成したベンジルメチルインモニウムイオンと３−メトキシアセトフェノン基質との間の前記反応は、アセトニトリル中で行われる（例えば、特許文献５参照）。溶液中で立体異性体の混合物として得られる化合物（Ｖ）は、スキーム３に報告するケト−エノール平衡を通して生成するカルボニルの互変異性体型によって相互変換する。
【００３６】
【化８】
0005857044.tif 000009
【００３７】
適当な極性溶媒からまたは極性溶媒の混合物から、スキーム４に報告するように、キラル酸塩（ＨＸ*）としての後者の沈殿を作ることにより、平衡を、目的のエナンチオマーに向かってシフトさせることができる。
【００３８】
【化９】
0005857044.tif 000010
【００３９】
この分離に好ましく使用する溶媒は、以下の中から選択される：単独でもしくは他の極性溶媒との混合物で使用される水、脂肪族ケトン、脂肪族アルコールまたは別の極性溶媒。好ましいアルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールであり、好ましいケトンはアセトンである。好ましくは、メタノールおよびイソプロパノールの混合物を使用する。キラル酸として、以下を使用することができる：Ｄ（−）マンデル酸、Ｄ（−）２−クロロマンデル酸、Ｄ（−）酒石酸、（２Ｒ，３Ｒ）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸、好ましくはＤ（−）マンデル酸。次いで、分割したエナンチオマー塩を水および適当な有機溶媒の混合物に懸濁する。塩基性水溶液を添加することにより、立体異性体（ＶＩＩ）が遊離塩基型で塩（ＶＩ）から遊離する。次いで、化合物（ＶＩＩ）を有機溶媒から抽出し、ここから化合物を溶媒の蒸発を通して回収することができ、一方で、塩基とのキラル酸塩は水の中に残っているので、これも回収することができる。本発明によると、塩基は、好ましくは、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、より好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの中から選択される。有機溶媒は、好ましくは、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルイソブチルケトン（ＭｉＢＫ）および２−メチルテトラヒドロフラン（ＭＴＨＦ）の中から選択される。
【００４０】
次いで、本発明のさらなる目的は、ラセミ混合物（Ｖ）を分割するステップによって得られる立体異性体（ＶＩＩ）を使用するタペンタドールの合成のための新規のプロセスにより構成される。ラセミ混合物（Ｖ）を分割する前記ステップは、
ａ’）極性溶媒または極性溶媒の混合物中で、化合物のラセミ混合物（Ｖ）をキラル酸（ＨＸ*）と反応させ、その後キラル塩（ＶＩ）を沈殿させるステップと；
ｂ’）キラル塩（ＶＩ）を塩基性水溶液で処理して化合物（ＶＩＩ）を得るステップと；
ｃ’）その後こうして得られた化合物（ＶＩＩ）を有機溶媒で抽出するステップと
を含む。
【００４１】
次いで、本発明のさらなる目的は、スキーム１に表すように、ラセミ混合物（Ｖ）を分割する上記ステップによって得られた化合物（ＶＩＩ）を、有機金属化合物、すなわち、エチル金属ハロゲン化物との反応によってアルキル化することにより、化合物（ＶＩＩＩ）を得ることから構成される。
【００４２】
【化１０】
0005857044.tif 000011
【００４３】
このステップは、アミノ基の置換基としてのベンジル基の存在により高い立体選択性で進行する。実際、驚くべきことに、この置換が、ケト−エノール平衡を所望のエナンチオマーに向かってシフトさせ、化合物（ＶＩＩ）中に存在する立体中心が所望の立体異性体に向かうカルボニルでの有機金属化合物の求核付加を方向づける能力を増幅させることが分かった。実際、反応は、９９％を超えるエナンチオマー過剰率（ｅｅ）で進行する。そのため、この置換は、文献に報告されている既知の合成に関して、このステップの収率の相当な増加を得ることを可能にし、結果としてタペンタドール合成プロセス全体の全収率を有意に増加させることを可能にする。
【００４４】
有機金属化合物、すなわち、エチル金属ハロゲン化物は、購入、または適当な有機溶媒中で金属の削りくずをエチルハロゲン化物と反応させることによってその場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）合成することができる。有機溶媒（有機金属化合物の合成に使用するものと同じものでなくてもよい）に溶解させた化合物（ＶＩＩＩ）を、得られた有機金属溶液に滴加する。反応温度を、０℃と溶媒の沸点との間、好ましくは１０℃と３０℃との間に維持する。使用する金属は、好ましくは、亜鉛およびマグネシウムから選択され、好ましいエチルハロゲン化物は、臭化物である。特に好ましい態様によると、有機金属化合物は、エチルマグネシウムブロミドである。好ましくは、化合物（ＶＩＩＩ）に関して、１から５当量の有機金属化合物を使用する。
【００４５】
反応が完了したら、混合物を酸性水溶液に注ぎ込み、そこから、化合物（ＶＩＩＩ）を有機溶媒で抽出する。水相を酸性化するために、有機酸、無機酸、または水に溶解して酸性ｐＨをもたらす塩を使用することができる。好ましくは、硫酸水素アンモニウムを使用する。化合物（ＶＩＩＩ）は、その後のステップにそのまま使用してもよく、または当技術分野で既知の方法によって、好ましくは結晶化により精製してもよい。
【００４６】
化合物（ＶＩＩＩ）は、スキーム５に表すように、ヒドロキシルの活性化およびその後の還元および加水分解によって、化合物（Ｘ）に変換される。
【００４７】
【化１１】
0005857044.tif 000012
【００４８】
化合物（ＶＩＩＩ）に対して１から５当量の有機酸ハロゲン化物または無水物を、先行するステップから直接または結晶化した生成物を適当な溶媒に溶解することにより得られる化合物（ＶＩＩＩ）の溶液に添加する。有機酸ハロゲン化物または無水物は、好ましくは、置換もしくは非置換の芳香族もしくは脂肪族有機酸のハロゲン化物または無水物、好ましくは任意選択により１〜３個のハロゲン原子により置換されたＣ1〜Ｃ5アルキル酸；任意選択により１〜３個のハロゲン原子、アルキル基および／もしくはカルボキシル基により置換された安息香酸またはフェニル酢酸；Ｃ1〜Ｃ6ジカルボン酸およびそのＣ1〜Ｃ4脂肪酸エステルである。好ましくは、有機酸の前記ハロゲン化物または無水物は、酢酸、フェニル酢酸、クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クロロ安息香酸、フタル酸、コハク酸、シュウ酸もしくはシュウ酸のＣ1〜Ｃ4脂肪族モノエステルのハロゲン化物または無水物、または混合ギ酸無水物、なおさらに好ましくはトリフルオロ酢酸である。
【００４９】
ベンジルヒドロキシルのエステル化が完了するまで反応を進行させる。
【００５０】
あるいは、適当な溶媒中で、化合物（ＶＩＩＩ）に適当な有機酸および脱水剤、好ましくはＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＨＯＢＴ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）またはＴ３Ｐ（２−プロパンホスホン酸）を添加することにより、このエステル化反応を行うことができる。
【００５１】
スキーム５で、Ｒは以下の意味を有してもよい：
−  任意選択により、１〜３個のハロゲン原子で置換された、もしくは場合によってＣ1〜Ｃ4脂肪族アルコールでエステル化されたカルボキシル基で置換された、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、または
−  任意選択により、１〜３個のハロゲン原子、アルキルおよび／もしくはカルボキシル基で置換された、フェニルもしくはベンジル。
【００５２】
好ましくは、Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ1（式中、Ｒ1は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキル、フェニル基、クロロフェニル基、ｏ−カルボキシフェニル基である）である。
【００５３】
次いで、触媒を反応混合物に添加し、前記触媒は好ましくはパラジウム炭素であり、これを１バールと１００バールとの間の圧力および／または０℃と１００℃との間の温度で水素化する。
【００５４】
水素化が終わると、濾過により触媒を除去し、溶液を濃縮し、塩基の水溶液を添加してアニリドを加水分解する。加水分解が終わると、化合物（Ｘ）を水非混和性溶媒で抽出し、濃縮により油として得る。
【００５５】
化合物（Ｘ）はその後の反応にそのまま使用してもよく、または適当な不溶化溶媒の添加により結晶化してもよい。前記不溶化溶媒は、好ましくは、芳香族または脂肪族炭化水素、より好ましくはｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、トルエンであり、これは、濃縮前または後、好ましくは濃縮後に添加することができる。
【００５６】
あるいは、抽出溶液への酸の添加を通して、化合物（Ｘ）を塩として沈殿させることができる。この場合、好ましくは、ＨＣｌガスを抽出溶液中に泡立たせることにより、化合物（Ｘ）を塩酸塩として沈殿させる。
【００５７】
化合物（Ｘ）は、スキーム６に表すように、アミンのメチル化による化合物（ＸＩ）の生成およびメチルエーテルの放出によって、最終的にタペンタドールに変換される。
【００５８】
【化１２】
0005857044.tif 000013
【００５９】
アミンのメチル化は、メチル化剤の使用、好ましくは塩基の存在下で、により、または還元的メチル化によって、好ましくはホルムアルデヒド、もしくはその前駆体、および適当な還元剤の使用による還元的メチル化によって、行うことができる。
【００６０】
前記メチル化剤は、好ましくは、置換もしくは非置換のいずれかの、ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、硫酸ジメチル、スルホン酸メチルエステルまたはベンゼンスルホン酸メチルエステルの中から選択することができる。
【００６１】
前記塩基は、有機塩基、好ましくは、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルアミン、または無機塩基、好ましくはアルカリ土類金属もしくはアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩の中から選択される、とすることができる。
【００６２】
前記還元剤は、好ましくは触媒の存在下で、好ましくは、水素化物、水素または水素供与体の中から選択することができる。
【００６３】
好ましくは、還元的メチル化反応は、ホルムアルデヒドおよびギ酸を使用することにより、すなわち、エシュバイラー−クラーク反応［参照のために本明細書に組み込まれている、非特許文献２］によって行われる。
【００６４】
本発明によるプロセスは、化合物（ＸＩ）のＯ−脱メチル化により、油型または固形型であり得るタペンタドール遊離塩基を得る反応をさらに含む。
【００６５】
驚くべきことに、本発明のプロセスにより得られる中間体（ＸＩ）から、当技術分野で既知の手段により得られるものよりも高いレベルの純度を有するタペンタドール遊離塩基を得ることが可能であることが見出された。
【００６６】
そのため、本発明のさらなる目的は、９９重量％を超える純度レベルを有するタペンタドール遊離塩基により構成される。
【００６７】
この高い純度レベルのために、先行技術で生じたものとは異なり、タペンタドール遊離塩基を結晶化することができる。
【００６８】
前記結晶化は、タペンタドール遊離塩基を非プロトン性極性溶媒、好ましくは酢酸エチルに、好ましくは３０℃と溶媒の沸点との間の温度、より好ましくは約５０℃に加熱することにより溶解し、次いで、こうして得られた溶液を冷却することにより得ることができる。
【００６９】
あるいは、前記結晶化は、タペンタドール遊離塩基を非プロトン性極性溶媒、好ましくは酢酸エチルに、好ましくは３０℃と溶媒の沸点との間の温度、より好ましくは約５０℃に加熱することにより溶解し、こうして得られた溶液を不溶化溶媒に滴加することにより得ることができる。
【００７０】
前記不溶化溶媒は、好ましくは、芳香族または脂肪族炭化水素、より好ましくは、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、トルエン、より好ましくは、ヘプタンである。
【００７１】
前記不溶化溶媒、好ましくは、ヘプタンは、熱または冷ヘプタンで使用することができる。
【００７２】
本発明によると、用語「熱」は、不溶化溶媒、好ましくは、ヘプタンが、好ましくは３０℃と９０℃の間の温度、より好ましくは約５０℃を有することを意図する。
【００７３】
本発明によると、用語「冷」は、不溶化溶媒、好ましくは、ヘプタンが、好ましくは−１０℃と１０℃の間の温度、より好ましくは約０℃を有することを意図する。
【００７４】
あるいは、前記結晶化は、好ましくは周囲温度での油の凝固を通して得ることができる。
【００７５】
そのため、本発明のさらなる目的は、本発明のプロセスによって得ることができる固体型のタペンタドール遊離塩基により構成される。
【００７６】
本発明のさらなる目的は、タペンタドール遊離塩基の結晶型Ｉである。
【００７７】
前記結晶型Ｉは、タペンタドール遊離塩基を非プロトン性極性溶媒、好ましくは酢酸エチルに、好ましくは３０℃と溶媒の沸点との間の温度、より好ましくは約５０℃に加熱することにより溶解し、こうして得られた溶液を不溶化溶媒、好ましくはヘプタン、より好ましくは冷ヘプタンに滴加することにより得られる。
【００７８】
前記結晶型Ｉは、好ましくは、図１に報告するＰＸＲＤディフラクトグラムおよび／または図２に報告するＦＴ−ＩＲプロファイルおよび／または図３に報告するＤＳＣプロファイルを特徴とする。
【００７９】
より好ましくは、前記結晶型Ｉは、以下の主要ピーク：１３．７６、１５．６２、１６．９４、１８．４６、２１．０２、３０．７  ２θを含むＰＸＲＤディフラクトグラムおよび／または以下の主要ピーク：２９７９、２９５２、２８６７、１４５７、１３３３、１２６６、１０９４、８１６ｃｍ-1を含むＦＴ−ＩＲプロファイルおよび／または７８．０３℃の開始で７９．６３℃にピークを示すＤＳＣプロファイルを特徴とする。
【００８０】
本発明のさらなる目的は、タペンタドール遊離塩基の結晶型ＩＩである。
【００８１】
前記結晶型ＩＩは、タペンタドール遊離塩基を非プロトン性極性溶媒、好ましくは酢酸エチルに、好ましくは３０℃と溶媒の沸点との間の温度、より好ましくは約５０℃に加熱することにより溶解し、こうして得られた溶液を不溶化溶媒、より好ましくは熱ヘプタンに滴加することにより得られる。
【００８２】
前記結晶型ＩＩは、好ましくは、図４に報告するＰＸＲＤディフラクトグラムおよび／または図５に報告するＦＴ−ＩＲプロファイルおよび／または図６に報告するＤＳＣプロファイルを特徴とする。
【００８３】
より好ましくは、前記結晶型ＩＩは、以下の主要ピーク：１４．４４、１６．０８、１７．１８、１７．４２、１８．８２、２０．８  ２θを含むＰＸＲＤディフラクトグラムおよび／または以下の主要ピーク：２９９１、２８９８、１６１７、１３２８、１２８１、１２２９、１１７３、８９３ｃｍ-1を含むＦＴ−ＩＲプロファイルおよび／または８６．８１℃の開始で８８．４２℃にピークを示すＤＳＣプロファイルを特徴とする。
【００８４】
本発明のさらに別の目的は、タペンタドール遊離塩基の２種の結晶型ＩおよびＩＩの混合物である。
【００８５】
本発明のさらなる目的は、式：
−（ＶＩＩ’）：
【００８６】
【化１３】
0005857044.tif 000014
【００８７】
（式中、Ｒは、任意選択により、１〜３個のハロゲン原子で置換された、もしくは任意選択によりＣ1〜Ｃ4脂肪族アルコールでエステル化されたカルボキシル基で置換された、Ｃ1〜Ｃ5アルキル；または任意選択により、１〜３個のハロゲン原子、アルキルおよび／もしくはカルボキシル基で置換された、フェニルもしくはベンジルである）
【００８８】
−（ＶＩ’）：
【００８９】
【化１４】
0005857044.tif 000015
【００９０】
（式中、Ｒは、任意選択により、１〜３個のハロゲン原子で置換された、もしくは場合によってＣ1〜Ｃ4脂肪族アルコールでエステル化されたカルボキシル基で置換された、Ｃ1〜Ｃ5アルキル；または任意選択により、１〜３個のハロゲン原子、アルキルおよび／もしくはカルボキシル基で置換された、フェニルもしくはベンジルであり、ＨＸ*は任意の活性の酸である）
−（ＶＩＩＩ）：
【００９１】
【化１５】
0005857044.tif 000016
【００９２】
−（ＩＸ）：
【００９３】
【化１６】
0005857044.tif 000017
【００９４】
（式中、Ｒは、
−  任意選択により、１〜３個のハロゲン原子で置換された、もしくは場合によってＣ1〜Ｃ4脂肪族アルコールでエステル化されたカルボキシル基で置換された、Ｃ1〜Ｃ5アルキル；または
−  任意選択により、１〜３個のハロゲン原子、アルキルおよび／もしくはカルボキシル基で置換された、フェニルもしくはベンジル
であり、好ましくは、Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ1（式中、Ｒ1は、ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキル、フェニル基、クロロフェニル基、ｏ−カルボキシフェニル基である）である）
【００９５】
−（Ｘ）：
【００９６】
【化１７】
0005857044.tif 000018
【００９７】
の化合物により表される。
【００９８】
これらの化合物は、本発明によるタペンタドール合成プロセスで中間体として得られる。
【００９９】
本発明の目的はまた、本発明によるタペンタドール合成プロセスの中間体としての１種または全ての前記化合物（ＶＩＩ’）、（ＶＩ’）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）の使用である。
【実施例】
【０１００】
（実施例１）
マンニッヒ反応：３−（ベンジル−メチル−アミノ）−２−メチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（Ｖ）の合成
【０１０１】
【化１８】
0005857044.tif 000019
【０１０２】
還流器、温度計および機械式攪拌機を備えた４つ首１Ｌフラスコ中に、以下を投入する：９５％ｗ／ｗパラホルムアルデヒド（１９．２ｇ、０．６３８モル）およびアセトニトリル（３００ｍＬ／２３４ｇ、５．７０モル）。混合物を１０℃未満の温度に冷却し、次いで、以下を投入する：９７％ｗ／ｗ  Ｎ−ベンジルメチルアミン（７７．３ｇ、０．６３８モル）、３６％ＨＣｌ（７０．９ｇ／６０．０ｍＬ、０．７０モル）。最後に、９９．７％１−（３−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（１００ｇ、０．６０８モル）を添加する。反応混合物を６５±５℃で２０〜２４時間加熱し、ＨＰＬＣによって変換を確認する。反応が完了したら、真空下３５〜５０℃で溶液を濃縮し、溶媒２００〜３００ｍＬを回収する。トルエン（１００ｍｌ）および精製水（２００ｍｌ）を混合物に添加し、周囲温度で３０分間攪拌を進行させる。相を分離し、トルエン（２００ｍｌ）を水相に添加する。２８％ＮａＯＨ（約１０５ｇ）により、ｐＨを１１〜１３にする。混合物を３０分間攪拌し、相を分離する。トルエン相を真空下３５〜４５℃で蒸留する。次いで、ＩＰＡ（１００ｍＬ）を添加し、残留溶媒を蒸留する。
【０１０３】
８７％のＨＰＬＣ純度を有する淡黄色油２０１ｇが９７％の収率で得られる。こうして得られた油をその後のステップにそのまま使用する。
【０１０４】
（実施例２）
分割：（Ｓ）−３−（ベンジル−メチルアミノ）−２−メチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（ＶＩＩ）の合成
【０１０５】
【化１９】
0005857044.tif 000020
【０１０６】
４つ首１Ｌフラスコ中に、以下を投入する：先行するステップからの３−（ベンジル−メチル−アミノ）−２−メチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン、Ｒ（−）マンデル酸（９３ｇ、０．６０８モル）およびＩＰＡ（６５０ｍＬ）。完全に溶解するまで、懸濁液を１５〜２５℃で攪拌する。反応物を１５±５℃で４８時間および次いで４±４℃で２時間攪拌する。固体を濾過し、懸濁液をＩＰＡ３×６０ｍＬで洗浄する。生成物を真空下４０〜４５℃で乾燥させる。無色固体１５０ｇ（９８．２％ｅｅのＳエナンチオマー）が得られる。生成物を水４５０ｍＬに懸濁し、攪拌下で２８％ＮａＯＨ（約３６．０ｇ）によりｐＨを１０〜１２にする。次いで、トルエン（４５０ｍＬ）を投入する。相を３０〜６０分間攪拌し、次いで、これらを分離する。乾燥（ａｎｈｙｄｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）後、有機相を濾過し、次いで、無色油が得られるまで、真空下３５〜４５℃で濃縮する。
【０１０７】
（Ｓ）−３−（ベンジル−メチル−アミノ）−２−メチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン９８ｇが無色油として得られる。
【０１０８】
（実施例３）
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ベンジルメチルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−ペンタノール（ＶＩＩＩ）の合成
【０１０９】
【化２０】
0005857044.tif 000021
【０１１０】
還流器、温度計および機械式攪拌機を備えた４つ首５００ｍＬフラスコ中に、窒素雰囲気下で、エチルマグネシウムブロミドの溶液（１２５ｍＬ、Ｍｅ−ＴＨＦ中１Ｍ、０．１２５モル）を投入する。（Ｓ）−３−（ベンジル−メチル−アミノ）−１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（１８．５ｇ、０．０６２３モル）をＭｅ−ＴＨＦ１０ｍＬに溶解した溶液を、この溶液に１０〜３５℃、約６０分間で滴加する。混合物を２５〜３０℃で２〜３時間攪拌する。ＨＰＬＣによって変換を確認する（≧９９％）。反応物を４℃に冷却し、次いで、硫酸水素アンモニウムの１０％溶液（７５ｍＬ）をゆっくり添加することにより洗浄する。真空下４５〜６０℃で有機相を油に濃縮する。
【０１１１】
淡黄色油が得られ、これをその後のステップにそのまま使用する。
【０１１２】
（実施例４）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミン  ２塩酸塩（ＶＩＩ）の合成
【０１１３】
【化２１】
0005857044.tif 000022
【０１１４】
Ｍｅ−ＴＨＦ８０ｍＬ中に、前のステップで得られた油（２Ｓ，３Ｒ）−１−（メチルベンジルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−ペンタノールを溶解する。温度を４０℃未満に維持しながら、無水トリフルオロ酢酸を添加する（１３．０８ｇ、０．０６２３モル）。混合物を２〜３時間３５〜４５℃に加熱し、ＨＰＬＣコントロールによって変換を確認する。混合物を周囲温度に冷却し、無水Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）を窒素雰囲気下で添加する。次いで、混合物を３〜６バール１６〜２４時間、２０〜３５℃の温度で水素雰囲気に置き、化合物残留物（ＩＸ）が１．０％以下になったら反応が完了したとみなす。触媒を濾過し、Ｍｅ−ＴＨＦ１０ｍＬで洗浄する。精製水（３０ｍＬ）を溶液に添加する。次いで、２８％ＮａＯＨの添加によって、ｐＨを１０〜１２にする。相を分離し、有機相を真空下４５〜５０℃で油に濃縮し、次いで、これをヘプタン（３０ｍＬ）で希釈する。攪拌を４時間進行させ、沈殿を形成させ、これを濾過し、その後、母液およびヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄する。不変重量が得られるまで固体を真空下４５℃で乾燥させる。
【０１１５】
得られた生成物は白色固体であり、出発化合物（ＶＩＩ）から計算して６０〜８０％の収率を有する（融点＝１４０．６℃、ＨＰＬＣ純度＝９７％）。
【０１１６】
（実施例５）
（３Ｒ，３Ｒ）−［３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンチル］−ジメチル−アミン  ２塩酸塩の合成
【０１１７】
【化２２】
0005857044.tif 000023
【０１１８】
還流器、温度計および機械式攪拌機を備えた４つ首１Ｌフラスコ中に、以下を投入し：９８％ギ酸（２．８ｇ、０．０６モル）、これを１０℃未満に冷却する。以下を冷却溶液に投入する：（３Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ペンチル）−メチル−アミン（６．１ｇ、０．０２８モル）。この溶液に、３７％ホルムアルデヒド（２．９ｇ、０．０３６モル）を装入する。反応物を攪拌し、３〜４時間９０〜９５℃に加熱する。反応が完了したら、混合物を２０〜２５℃に冷却し、精製水を投入する（３０ｍＬ）。２８％ＮＨ4ＯＨ（約１０ｇ）によりｐＨを９〜１０にする。生成物を３−ペンタノン（３０ｍＬ）で抽出する。真空下４５〜５０℃で有機相を油に濃縮し、次いで、３−ペンタノン（５０ｍＬ）で希釈し、２０〜２５℃に冷却する。この溶液に、以下をバブリングさせ：ＨＣｌガス（１．１ｇ、０．０３モル）、得られた懸濁液を２〜３時間攪拌する。結晶化した生成物を濾過し、最後にアセトン（２×１５ｍＬ）で洗浄する。生成物が９８％のＨＰＬＣ純度を有する結晶固体として得られる（６．５ｇ、約９０％収率）。
【０１１９】
（実施例６）
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メトキシプロピル）−フェノール（タペンタドール）の合成
【０１２０】
【化２３】
0005857044.tif 000024
【０１２１】
メタンスルホン酸２８ｍＬに、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミンＨＣｌ（６．０ｇ、０．０２２モル）を溶解し、メチオニン（４．７ｇ、０．０３１モル）をこの溶液に添加する。反応物を７５〜８０℃の温度で１６〜２０時間攪拌する。次いで、これを１５〜２５℃に冷却し、以下をこの温度でゆっくり添加する：精製水（２０ｍＬ）。温度を５０℃未満に維持しながら、２８％ＮａＯＨ（約３５ｍＬ）の添加によって、ｐＨを１０〜１１の値にする。次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ）を混合物に添加する。次いで、混合物を３０分間攪拌し、有機相を分離する。暗色を有する有機相をシリカパネルで濾過し、酢酸エチル３０ｍＬで洗浄する。黄色がかった透明な溶液が得られる。溶媒を真空下で除去して、周囲温度に置くと凝固する油約５．５ｇを得る。
【０１２２】
（実施例７）
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メトキシプロピル）−フェノールの結晶化
Ａ：酢酸エチルから
実施例６で得られた生成物の一部を、５０℃で最小量の酢酸エチルに溶解し、周囲温度に冷却して固体を得て、これを濾過および乾燥させる。ＤＳＣで、７８．０３℃で開始して７９．６３℃のピークおよび８６．８１℃で開始して８８．４２℃のピークを示す固体が得られる。
Ｂ：冷ヘプタンから
実施例６で得られた生成物の一部を、５０℃で最小量の酢酸エチルに溶解し、０℃でヘプタン３０ｍｌに滴加する。得られた固体を攪拌下で懸濁液に維持し、濾過および乾燥させる。ＤＳＣで、７８．０３℃で開始して７９．６３℃のピークを示す固体が得られる。
Ｃ：熱ヘプタンから
実施例６で得られた生成物の一部を、５０℃で最小量の酢酸エチルに溶解し、５０℃でヘプタン３０ｍｌに滴加する。得られた固体を５０℃攪拌下で懸濁液に維持し、濾過および乾燥させる。ＤＳＣで、８６．８１℃で開始して８８．４２℃のピークを示す固体が得られる。
Ｄ：油の凝固による
実施例６で得られた生成物の一部を、数日間周囲温度に維持する。ＤＳＣで、７８．０３℃で開始して７９．６３℃のピークおよび８６．８１℃で開始して８８．４２℃のピークを示す固体が得られる。
【０１２３】
（実施例８）
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メトキシプロピル）−フェノール塩酸塩の結晶化
実施例６で得られた油の一部を、２０〜２５℃の温度で２−ブタノン（４０ｍＬ）に溶解する。以下を添加する：精製水（０．３ｍＬ、０．０１６７モル）、トリメチルクロロシラン（１．２ｇ）。塩酸塩生成物が沈殿し、２０〜２５℃の温度で、４時間攪拌下で懸濁液を維持する。最後に、固体を濾過し、これを真空下３０〜４０℃で乾燥させる。
【０１２４】
９９．８％を超えるＨＰＬＣ純度を有する生成物４．２ｇが得られる。モル収率：７４．５％。
【図１】
0005857044.tif 000035
【図２】
0005857044.tif 000036
【図３】
0005857044.tif 000037
【図４】
0005857044.tif 000038
【図５】
0005857044.tif 000039
【図６】
0005857044.tif 000040