(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
分析物センサ装置であって、
ベース基板が折り返されて固定ベンドを形成する時に第１構成から第２構成へ移行するのに適応した可撓性材料の平面シートを包含するベース基板と、
前記ベース基板の第１表面に載置される作用電極、対向電極、および参照電極と、
前記ベース基板の前記第１表面に載置される複数の接触パッドと、
前記ベース基板の前記第１表面に載置される複数の電線管であって、前記固定ベンドにより分離される電極と接触パッドとの間で前記ベース基板の折り返された部分を介して電気信号を伝送するのに適応した複数の電線管と、
前記作用電極の上に載置される分析物検知層であって、分析物の存在時に前記作用電極の電流を検出可能に変化させる分析物検知層と、
を有し、
前記ベース基板は、
前記固定ベンドの第１側に少なくとも一つの電極が載置されて、
前記固定ベンドの第２側に少なくとも一つの電極が載置される、
構成を形成するような前記固定ベンドを含む、
ことを特徴とする分析物センサ装置。
【請求項２】
前記固定ベンドの前記第１側の前記少なくとも一つの電極と前記固定ベンドの前記第２側の前記少なくとも一つの電極とが反対方向を向くような配向で、前記固定ベンドが前記ベース基板を構成する、請求項１の分析物センサ装置。
【請求項３】
前記ベース基板が折り返されるエリアに載置される境界線、穿孔、またはキスカットのうち少なくとも一つを前記ベース基板が含む、請求項１または２の分析物センサ装置。
【請求項４】
前記ベース基板が、
矩形ボデーと、
前記矩形ボデーから外方へ延出する第１長手アームと、
前記矩形ボデーから外方へ延出する第２長手アームと、
を含み、
前記第１長手アームと前記第２長手アームとが相互に平行である、
請求項１から３のいずれか１項に記載の分析物センサ装置。
【請求項５】
前記装置が複数の作用電極を有し、
第１作用電極が前記第１長手アームに載置されて第２作用電極が前記第２長手アームに載置される、
請求項４の分析物センサ装置。
【請求項６】
前記第１作用電極が第１積層材料セットで被覆されて前記第２作用電極が第２積層材料セットで被覆される、請求項５の分析物センサ装置。
【請求項７】
前記ベース基板が、本質的には一つの作用電極と一つの対向電極と一つの参照電極とで構成されるユニットとして集積される複数の参照電極と複数の作用電極と複数の対向電極とを含み、
前記集積ユニットが、反復的ユニットパターンで前記ベース基板に長手方向に分散される、
請求項５の分析物センサ装置。
【請求項８】
前記ベース基板に載置されて、前記第１長手アームおよび／または前記第２長手アームの移動を阻止するのに適応したロック部材をさらに含む、請求項４の分析物センサ装置。
【請求項９】
前記装置が、前記センサを囲繞するハウジングを含まず、
および／または、前記ベース基板が電気ビアを含まない、
請求項１から８のいずれか１項の分析物センサ装置。
【請求項１０】
前記矩形ボデー（５００）を前記第１および第２長手アーム（５２０，５３０）に接続するネック領域（５１０）を前記センサが有し、前記ベンドが前記ネック領域（５１０）に長手方向に配置される、請求項４から８のいずれか１項の分析物センサ装置。
【請求項１１】
前記接触パッドが前記矩形ボデー（５００）に載置される、請求項４から１０のいずれか１項の分析物センサ装置。
【請求項１２】
さらに、
プロセッサと、
実行されると、前記プロセッサに、
前記作用電極から入手された電気化学信号データを評価させて、前記作用電極から入手された前記電気化学信号データに基づいて分析物濃度を計算させる、
命令を有するコンピュータ読取可能プログラムコードと、
を含む、請求項１から１１のいずれか１項の分析物センサ装置。
【請求項１３】
前記分析物検知層の上に載置される分析物調整層をさらに含み、前記分析物調整層が中での分析物の拡散を調整する、請求項１から１２のいずれか１項に記載の分析物センサ装置。
【請求項１４】
分析物センサ装置の製造方法であって、
第１表面と第２表面とを有するとともに、折り返された時に第１構成から第２構成へ移行するのに適応した可撓性材料の平面シートから形成されるベース基板を用意するステップと、
作用電極と対向電極と参照電極とを前記ベース基板の前記第１表面に形成するステップと、
複数の接触パッドを前記ベース基板の前記第１表面に形成するステップと、
前記ベース基板の前記第１表面に載置される複数の電線管を形成し、前記複数の電線管が、固定ベンドにより分離される電極と接触パッドとの間で前記ベース基板の折り返された部分を介して電気信号を伝送するようにするステップと、
分析物検知層を前記作用電極に形成し、前記分析物検知層が、分析物の存在時に前記作用電極の前記電流を検出可能に変化させるステップと、
前記分析物センサ装置が形成されるように、
少なくとも一つの電極が前記固定ベンドの第１側に載置されて、
少なくとも一つの電極が前記固定ベンドの第２側に載置される、
構成を結果的に持つ固定ベンドを導入すべく前記ベース基板を折り返すステップと、
を含む方法。
【請求項１５】
前記ベース基板を成形して、矩形ボデーと、前記矩形ボデーから外方に延出する第１長手アームと、前記矩形ボデーから外方に延出する第２長手アームとを形成することを含む方法である、ことを特徴とする請求項１４の方法。
【請求項１６】
前記第１長手アームと前記第２長手アームとが相互に平行であるように前記ベース基板が形成され、
前記第１長手アームと前記第２長手アームとが相互に重ね合わされるよう前記ベース基板が折り返される、
請求項１５の方法。
【請求項１７】
前記ベース基板に載置される導電性部材のアレイから前記作用電極が形成され、
前記導電性部材が円形であって１０μｍと４００μｍの間の直径を有し、
前記アレイが少なくとも１０個の導電性部材を含む、
請求項１４から１６のいずれか１項の方法。
【請求項１８】
本質的には一つの作用電極と一つの対向電極と一つの参照電極とで構成されるユニットとして集積される複数の作用電極と対向電極と参照電極とが、前記ベース基板に形成され、
前記集積ユニットが、反復的ユニットパターンで前記ベース基板の少なくとも一つの長手アームに長手方向に分散される、
請求項１５または１６の方法。
【請求項１９】
生体内に埋め込まれるのに適応したハウジングの中に前記ベース基板を載置することをさらに含み、前記装置が載置される水性媒体を作用電極と接触させるのに適応した開口部を前記ハウジングが含む、請求項１４から１８のいずれか１項の方法。
【請求項２０】
前記ベース基板をニードルの中に載置することをさらに含み、
前記ニードルが、組織を貫通して前記装置を生体内に埋め込むのに適応しており、
前記ニードルが、前記分析物センサ装置の埋め込みの後で前記組織から抜かれるのに適応している、
請求項１４から１８のいずれか１項の方法。
【請求項２１】
前記分析物検知層は、グルコースオキシダーゼを含み、
前記装置は、前記分析物検知層と前記分析物調整層との間に載置される接着促進層を含み、または
前記分析物調整層は、中心鎖と前記中心鎖に結合された複数の側鎖とを有する親水性コームコポリマーを含み、少なくとも一つの側鎖がシリコーン成分を含む、
請求項１から１３のいずれか１項の分析物センサ装置。
【請求項２２】
哺乳類の身体の中で分析物を検知するための請求項１から１３のいずれか１項に記載の分析物センサ装置の作動方法であって、
前記分析物の存在時に前記作用電極の電流の変化を検知することと、
前記分析物が検知されるように、電流の変化を前記分析物の存在と相関させることと、
を含む、ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、第１１９条（ｅ）項に基づいて２０１２年５月２５日出願の米国仮出願第６１／６５１，８８９号の、また第１２０条に基づいて２０１３年２月２７日出願の米国特許出願第１３／７７９，２７１号の優先権を主張し、その各々の内容が参照により取り入れられる。
【０００２】
本発明は、糖尿病の管理に有益なグルコースセンサなどの分析物センサに関する。
【背景技術】
【０００３】
電気化学センサは通常、グルコースなど生体内の分析物の検出および濃度測定に使用される。概してこのような分析物検知システムでは、分析物（またはこれに由来する類のもの）は電気活性を持ち、センサの電極で検出可能信号を発生させる。この信号はそれから生体試料の中での分析物の存在または濃度と関連付けられる。いくつかの従来型センサでは、測定される分析物と反応する酵素が用意され、反応の副生成物の質または量が電極で確認される。一つの従来型グルコースセンサでは、不動化グルコースオキシダーゼはグルコースの酸化に触媒作用を及ぼして過酸化水素を生成し、次に一つ以上の電極での電流測定（電流変化など）によってその量が確認される。
【０００４】
センサのサイズを縮小する、および／または、その感度および効率を高めるため、電気化学センサはセンサの両側で多数の電極によりパターン形成されうる。多様な電気化学センサは、多数の誘電材料層の間に介在配置される多数の電極および導体の層を包含する多層状態（両面など）となるようにも開発されている。多層センサの電気化学特性は、ある設計パラメータ（内層の数、層厚、電極下エリアなど）を変化させることにより調節されうる。しかし、このようなセンサの製造は、センサ要素の両面／多面のパターン形成のような余分なステップを必要とする。結果的に、このような多層センサの製造は、例えば多数の要素を反復的に積層することを含む複雑で高費用なプロセスを必要とする。加えて、多層センサは概して、センサ製造の費用および複雑性を高める要素である異なる導体層の間の垂直電気接続を確立するビア（垂直遮断アクセス）の使用を必要とする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
両面および多層センサの寸法、感度、および効率の利点を提供する費用効果の高いセンサとともに、このようなセンサを製造するための簡易製造プロセスの必要が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ここに開示される発明は、センサが載置される環境での広範囲「３６０°」検知（つまり多方向からの分析物の検知）を可能にする三次元構成を有するセンサを含む。以下で詳しく記されるように、このような広範囲検知を提供するセンサは、検知環境内の単一箇所から情報を入手するセンサを上回る利点を有する。本発明の実施形態は、折り返しベース基板から形成される電流測定式分析物センサとともに、接合される多数のベース基板から形成される電流測定式分析物センサを含む。このようなセンサ設計は、例えばセンサ生産プロセスとともに分析物（analyte）の検出および／または特性評価を容易にすることにより、ある状況ではいくつかの有利な特徴を提供する。
【０００７】
本発明の第一の態様によれば、ベース基板が折り返されて固定ベンドを形成する時に第１構成から第２構成へ移行するのに適応した可撓性材料の平面シートを包含するベース基板を包含する分析物センサ装置（analyte sensor apparatus）が提供される。例えばポテンショスタット／電流測定タイプの典型的グルコースセンサで使用される作用電極、対向電極、および参照電極でありうる複数の電極がベース基板の第１表面に載置され、ベース基板はそれから、特定のセンサ電極構成、例えば少なくとも一つの電極が固定ベンドの第１側に載置されて固定ベンドの第２側に少なくとも一つの電極が載置される電極構成を生産する固定ベンドを導入するように折り返される。概して、電極と接触パッドとの間で電気信号を伝送するのに適応した複数の接触パッドおよび／または複数の電線管など他の電子要素は、ベース基板の第１表面に載置される。
【０００８】
以下で詳しく記されるように、ベース基板は様々な材料から製作され、多様な形状に形成されうる。ここに開示される本発明の例示的かつ実用的な実施形態では、ベース基板材料はポリイミドなどの高分子組成物を含みうる。図１に示された本発明の一つの実用的実施形態では、矩形ボデーと、矩形ボデーから外方に延出する第１長手アームと、矩形ボデーから外方に延出する第２長手アームとを包含する形状にベース基板が形成される。この例示的かつ実用的な実施形態では、第１長手アームと第２長手アームとは相互に平行である。本発明のある実施形態では、追加要素が使用されて、ベース基板の操作を容易にする、および／または操作されるベースアーキテクチャを安定化する。任意であるが、例えばベース基板は、折り返しを容易にするためベースが折り返されるエリアに設けられるマークまたは他の特徴、例えば境界線、穿孔、またはキスカットを包含する。本発明のいくつかの実施形態では、折り返しベース基板を形成するかこれに結合される一つ以上の要素の移動を阻止する（例えば第１長手アームまたは第２長手アームの移動を阻止する）のに適したロック部材を、センサ装置が包含する。本発明のいくつかの実施形態では、折り返しベース基板の一つ以上の要素（第１長手アームおよび第２長手アームなど）の間の最小距離を維持するのに適応したスペーシング部材をセンサ装置が包含する。
【０００９】
本発明の典型的実施形態において、センサ装置は、複数の作用電極、例えば第１長手アームに載置される第1作用電極と第２長手アームに載置される第２作用電極（および／または一方または両方の長手アームに載置される多数の作用電極）を包含する。本発明のいくつかの実施形態では、本質的には一つの作用電極と一つの対向電極と一つの基準電極とで構成されるユニットとして集積される複数の参照電極と複数の作用電極と複数の対向電極とをベース基板が包含する。概してこのような集積ユニットは、反復的ユニットパターンでベース基板に長手方向に分散される。本発明の典型的な実施形態において、ベース基板の固定ベンドは、固定ベンドの第１側に設けられる少なくとも一つの電極と反対方向を向く固定ベンドの第２側に設けられる少なくとも一つの電極とを結果的に生じるアーキテクチャで基板を構成する。
【００１０】
本発明の実施形態は、特定の分析物環境での使用のために設計された他の構造要素を含みうる。例えばいくつかの実施形態では、センサがハウジング（チューブなど）の中に載置され、生体内に埋め込まれるのに適応している（図６Ａに示されたチューブ状アセンブリ実施形態など）。概してこのような実施形態では、ハウジングは、装置が載置される水性媒体を作用電極と接触させるのに適した開口部を包含する。本発明の代替的実施形態において、装置は、センサを囲繞するハウジングを包含しない（図６Ｂに示された非チューブ状アセンブリ）。これらの実施形態では、組織を穿孔して装置を生体内に埋め込むのに適応したニードルの中にセンサが載置される。概してこのような実施形態で、ニードルは、分析物センサ装置の埋め込みの後で組織から抜かれるのに適応している。
【００１１】
本発明の実施形態は、ここで開示される折り返しセンサとの使用のために設計された別の要素、例えば折り返しベース基板に載置される電極から入手される電気信号データを分析するように設計された要素を含む。本発明のいくつかの実施形態において、分析物センサ装置は、プロセッサと、命令を有するコンピュータ読取可能プログラムコードとを含み、実行された時に命令はプロセッサに、少なくとも一つの作用電極から入手される電気化学信号データを評価させてから、作用電極から入手される電気化学信号データに基づいて分析物濃度を計算させる。本発明のある実施形態では、例えば、異なる分析物を検知するように異なる電極を適応させる、および／または単一の分析物の異なる濃度範囲に集中する、および／またはセンサ読取値の精度を高めるように疑似センサ信号（センサノイズ、化合物その他を干渉することにより生じる信号）を特定するか特性評価するため、プロセッサは、多数の作用電極から入手される電気化学信号データを比較する。
【００１２】
本発明の第二の態様によれば、ここに開示される折り返し分析物センサ装置を製作する方法が提供される。概して、このような方法は、第１表面と第２表面とを有する可撓性材料の平面シートから形成されるとともに、ベース基板が折り返された時に第１構成から第２構成へ移行するのに適応したベース基板を用意する初期ステップを含む。ここに開示される本発明の実用的実施形態において、ベース基板は、矩形ボデーと、矩形ボデーから外方に延出する第１長手アームと、矩形ボデーから外方に延出する第２長手アームとを含むように設計される。本発明の典型的な実施形態は、複数の接触パッドと複数の電線管とをベース基板の第１表面に形成することを含む。本発明のこのような実施形態では、複数の電線管は、固定ベンドにより分離される電極と接触パッドとの間で電線管に電気信号を伝送させる寸法のものであり、そのような材料から形成される。これらの方法は、作用電極と対向電極と参照電極とをベース基板の第１表面に形成するステップも含む。概して、これらの電極の少なくとも一つが第１長手アームに形成され、少なくとも一つの他の電極がベース基板の第２長手アームに形成される。これらの方法はさらに、材料の層を一つ以上の電極に追加すること、例えば、分析物の存在時に作用電極の電流を検出可能に変化させる分析物検知層を作用電極に形成するとともに、中での分析物の拡散を調整する分析物調整層を分析物検知層に形成することを含む。本発明のある実施形態では、分析物検知層がグルコースオキシダーゼを包含する。任意であるが、分析物調整層は親水性ポリマー、例えば線状ポリウレタン／ポリ尿素ポリマーおよび／または分枝状アクリレートポリマーを包含する。
【００１３】
本発明のセンサ製作方法実施形態は、少なくとも一つの電極が固定ベンドの第１側に載置されて少なくとも一つの電極が固定ベンドの第２側に載置される構成を結果的に生じる固定ベンドを導入するようにベース基板を折り返すことを含む。このようにして、本発明の折り返し分析物センサ実施形態が形成されうる。これらの方法は、多様な折り返しセンサ構造を生産するのに使用されうる。例えば、本発明のいくつかの実施形態では、第１長手アームと第２長手アームとが相互に平行となるようにベース基板が形成される。このような実施形態では任意で、第１長手アームと第２長手アームとが相互に重ね合わされるようにベース基板が折り返される。本発明のある実施形態では、固定ベンドの第１側の少なくとも一つの電極と固定ベンドの第２側の少なくとも一つの電極とが反対方向を向くような配向で基板を構成する固定ベンドを導入するように、ベース基板が折り返される。本発明の他の実施形態では、固定ベンドから生じるベース基板の第１側が平面上にあって固定ベンドから生じるこの基板の第２側から少なくとも４５または９０°離間するように、ベース基板が折り返される。
【００１４】
本発明の実施形態は、様々な電極構成での使用に適応している。例えば、本発明のいくつかの実施形態において、センサは、ベース基板に形成される単一の作用電極と対向電極と参照電極とを含む。本発明の他の実施形態では、本質的には一つの作用電極と一つの対向電極と一つの参照電極とで構成されるユニットとして集積される複数の作用電極と対向電極と参照電極とがベース基板に形成され、集積ユニットは、反復的ユニットパターンでベース基板の少なくとも一つの長手アームに長手方向に分散される。本発明のある実施形態では、ベース基板に載置される導電性部材のアレイとして一つ以上の電極が形成され、導電性部材は円形で１０μｍと４００μｍの間の直径を有し、アレイは少なくとも１０個の導電性部材を包含する。
【００１５】
本発明のまた別の実施形態は、哺乳類の身体内で分析物を検知する方法である。概してこの方法は、分析物が検知されるように、折り返しアーキテクチャを有する分析物センサを哺乳類（糖尿病患者の間質空間など）に埋め込むことと、分析物の存在時に作用電極の電流変化を検知することと、それから電流変化を分析物の存在と関連付けることとを包含する。本発明の典型的な実施形態はグルコースセンサに属するものであるが、ここに開示される折り返しセンサは、当該技術で周知の多様な機器での使用に適している。
【００１６】
本件発明の他の目的、特徴、利点は、以下の詳細な説明から当業者には明白になるだろう。しかし、詳細な説明および特定の例は、本発明のいくつかの実施形態を表しているが、限定ではなく例示として挙げられていることが理解されるはずである。本発明の範囲内での多くの変更および変形がその趣旨を逸脱することなく行われ、本発明はこのような変形をすべて含む。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】トレースにより末端接続要素に動作接続される作用、対向、参照電極によりグループ化された三つのユニットを各々が含む第１長手部材および第２長手部材を有する折り返しセンサの正面の一実施形態を図示する、上面図である（この実施形態を従来の非折り返し構造と比較するには、米国特許第６，４８４，０４５号の図２６などを参照）。この図に示されているように、ベースマトリックスは、矩形ボデー（５００）と、矩形ボデー（５２０）から外方に延出する第１長手アームと、矩形ボデーから外方に延出する第２長手アーム（５３０）とを含む形状を有する。この実施形態では、矩形ボデーと長手アームとはネック領域（５１０）により連結されている。
【図２】（ａ）折り返し前の折り返しセンサ、（ｂ）折り返し後の折り返しセンサの正面、および（ｃ）折り返し後の折り返しセンサの背面の一実施形態を図示している。
【図３】（ａ）点線で表される長手軸線で折り返される前の折り返しセンサの上面図と、（ｂ）折り返し後に外向きになった電極（黒色）を備える折り返しセンサの側面図との一実施形態を図示している。図３Ｃおよび３Ｄは、生体内条件を模倣するように設計された生体内検査システム（ＢＴＳ）でのこのようなセンサ構造体の研究からのデータを提供する。このシステムでは、周知のグルコース濃度の存在下でセンサ電流が周期的に測定され、それからグルコース値が、センサ電流（ｎＡ）であるＩｓｉｇと関係付けられる。これらのグラフは、（Ｃ）外向きの電極を備えるチューブ状センサと外向きの電極を備える非チューブ状センサとを含むように構築されたセンサを使用した実験からのデータ（時間周期内のＩｓｉｇ）を提供する。このシステムでは、周知のグルコース濃度の存在下でセンサ電流が周期的（概して５分毎）に測定され、それからグルコース値が、センサ電流（ｎＡ）であるＩＳＩＧと関連付けられる。間質空間などの生体内環境で使用される時に、これらのセンサは、式ＩＧ＝ＩＳＩＧ×ＣＡＬに基づく計算を使用してグルコースを測定するのに使用され、ＩＧは間質グルコース値（ｍｍｏｌ／ｌまたはｍｇ／ｄｌ）であり、ＩＳＩＧはセンサ電流（ｎＡ）であり、ＣＡＬは校正係数（ｍｍｏｌ／ｌ／μＡまたはｍｇ／ｄｌ／μＡ）である。
【図４】（ａ）点線で表される長手軸線での折り返しの前の折り返しセンサの上面図と、（ｂ）折り返し後に対向する電極（黒色）を備える折り返しセンサの側面図との別の実施形態を図示する。
【図５】（ａ）長手方向に垂直な点線により表される長手アームの軸線での折り返しの前の折り返しセンサの長手部材の上面図とともに、（ｂ）折り返し後の折り返しセンサの正面の上面図と、（ｃ）折り返し後の背面折り返しセンサとの別の実施形態を図示する。
【図６】（ａ）循環を増やして長手部材の両側への流体の接近を可能にするように両側に窓部を備えるチューブに置かれる長手部材を包含するチューブ状アセンブリと、（ｂ）組立中に毛管作用により一緒に保持されて埋め込み後に自由に分離する長手部材を包含する非チューブ状アセンブリとの実施形態を図示する。
【図７】（ａ）背面のみに電極を備える折り返しセンサと、（ｂ）背面に対向電極、正面に作用電極を備える折り返しセンサの様々な実施形態を図示する。
【図８】（ａ）一方の長手部材に孔を、（ｂ）他方の長手部材に相補的なフラップを備えるインタロックアーム／部材の実施形態と、（ｃ）第１長手アームおよび第２長手アームに、および／またはその間に載置されるスペーサを示す実施形態とを図示する。
【図９】グルコースセンサシステムに組み込まれる多数の検知表面を有する折り返しセンサの一実施形態を図示する。
【図１０】本発明の特徴を具体化した皮下センサ挿入セットと遠隔測定による特徴的モニタ送信器とデータ受信器とを図示する斜視図を提示する。
【図１１】本件発明の実施形態で電流を測定するのに使用されうるポテンショスタットの概略図を示す。図１１に示されているように、ポテンショスタット３００は、二つの入力ＶｓｅｔおよびＶｍｅａｓｕｒｅｄを有するように電気回路で接続される演算増幅器３１０を含みうる。図のように、Ｖｍｅａｓｕｒｅｄは参照電極と作用電極との間の電圧測定値である。他方、Ｖｓｅｔは作用および参照電極における所望の最適電圧である。対向および参照電極の間の電流が測定され、ポテンショスタットから出力される電流測定値（Ｉｓｉｇ）が得られる。
【図１２】複数の平面積層要素から形成される電流測定式分析物センサの図を示す。図１２Ａは、様々な材料層で被覆された電極の図を示す。図１２Ｂは、片面センサ実施形態の図を示す。図１２Ｃは、両面センサ実施形態の図を示す。図１２Ｂおよび１２Ｃに示された実施形態では、基板設計は以下の層で構成される。ベースポリイミド（非電導性）層、所望の電子要素を形成するようにパターン形成された金属化層、電極および接触パッド設計を形成するようにパターン形成された絶縁ポリイミド（非電導性）層。
【図１３】図１３Ａ〜１３Ｄは、本発明の実施形態で有用ないくつかの異なる電極および電子要素構成の図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
他に定義されない限り、ここで使用されるすべての技術用語、記号、他の科学用語、または専門用語は、本発明が属する技術の当業者により通常理解される意味を有することを意図したものである。いくつかの事例では、通常理解される意味を持つ用語が明瞭性のため、および／または参照容易性のためにここで定義されることがあり、このような定義をここに含めることは必ずしも、当該技術で一般に理解されているものとの実質上の相違を表すと解釈されるべきではない。ここで説明または参照される技術および手順の多くは充分に理解されており、通常は従来の方法論を使用して当業者により採用される。
【００１９】
整数以外の値（距離など）を数値的な特徴としうる値に言及している明細書および関連の請求項に記載されたすべての数は、「約」の語で修飾されるものと理解される。値の範囲が提示される場合、他の文脈で明記されない限りこの範囲の上下限の間にある下限の単位の１０分の一までの各介在値と、この記載範囲の他の記載または介在値とが本発明に内含されることは言うまでもない。これらより狭い範囲の上下限はこの狭い範囲に単独で含まれてやはり本発明に内含され、記載範囲で特に除外される限界を持つ。記載範囲が限界の一方または両方を含む場合には、含まれるこれら限界のいずれかまたは両方を除いた範囲も本発明に含まれる。さらに、ここに言及されるすべての公報は、この公報が引用されるものと関連する方法および／または材料を開示および記載するように参照により取り入れられる。ここに引用される公報は、本件出願の出願日より前の開示について引用されている。いずれも、早い優先日または発明の優先日のためにこれらの公報よりも前の日付にする権利を発明者らが持たないことを容認するものと解釈されることはない。さらに、実際の公開日は、示されたものと異なり、独自の検証を必要とする。
【００２０】
以下で詳細に記されるように、本発明の実施形態は、対象となる分析物の濃度または流体中の分析物の濃度または存在を示す物質を測定する電気化学センサの使用に関する。いくつかの実施形態では、センサは連続的な機器、例えば皮下、経皮、または血管内の機器である。いくつかの実施形態では、機器は複数の断続的な血液試料を分析できる。ここに開示されるセンサ実施形態は、侵襲的、低侵襲的、非侵襲的な検知技術を含む周知の方法を使用して、対象となる分析物の濃度を表す出力信号を提供できる。概してセンサは、生体内または試験管内の分析物の測定値として酸素の存在下での分析物と酵素との間の酵素反応の生成物または反応物を検知するタイプのものである。このようなセンサは概して、酵素を囲繞する膜を包含して、その中を分析物が移動する。この時、電気化学的方法を使用して生成物が測定され、こうして電極システムの出力が分析物の測定値として機能する。
【００２１】
ここに開示される本発明の実施形態は、例えば、糖尿病患者の血中グルコースレベルの皮下的または経皮的な監視に使用されるタイプのセンサを提供する。糖尿病および他の致命的疾患の治療のために、様々な埋め込み式の電気化学的生体センサが開発されている。多くの既存のセンサ設計は、不動化酵素の生物特異性を得るためこの酵素を何らかの形で使用する。ここに説明される本発明の実施形態は、例えば米国特許出願第２００５０１１５８３２号、第２００５０００８６７１号、第２００７０２２９０７号、第２０４０００２５２３８号、第２０１１０３１９７３４号、第２０１１０１５２６５４号、２０１２年１２月６日出願の第１３／７０７，４００号、米国特許第６，００１，０６７号、第６，７０２，８５７号、第６，２１２，４１６号、第６，１１９，０２８号、第６，４００，９７４号、第６，５９５，９１９号、第６，１４１，５７３号、第６，１２２，５３６号、第６，５１２，９３９号、第５，６０５，１５２号、第４，４３１，００４号、第４，７０３，７５６号、第６，５１４，７１８号、第５，９８５，１２９号、第５，３９０，６９１号、第５，３９１，２５０号、第５，４８２，４７３号、第５，２９９，５７１号、第５，５６８，８０６号、第５，４９４，５６２号、第６，１２０，６７６号、第６，５４２，７６５号、第７，０３３，３３６号とともに、ＰＣＴ国際公報第ＷＯ０１／５８３４８号、第ＷＯ０４／０２１８７７号、第ＷＯ０３／０３４９０２号、第ＷＯ０３／０３５１１７号、第ＷＯ０３／０３５８９１号、第ＷＯ０３／０２３３８８号、第ＷＯ０３／０２２１２８号、第ＷＯ０３／０２２３５２号、第ＷＯ０３／０２３７０８号、第ＷＯ０３／０３６２５５号、第ＷＯ０３／０３６３１０号、第ＷＯ０８／０４２，６２５号、および第ＷＯ０３／０７４１０７号と、欧州特許出願第ＥＰ１１５３５７１号に開示されているものを含めて、多様な周知の電気化学センサ要素に適応されてこれにより実行されうるものであり、これらの各々の内容は参照により取り入れられる。
【００２２】
本発明の例示的実施形態と関連の特徴
例示的実施形態
【００２３】
ここに開示される本発明は三次元構成を有するセンサを含み、この構成は、このようなセンサが載置される環境での広範囲３６０°検知（つまり多方向からの分析物の検知）を可能にする。以下で詳細に記されるように、このような広範囲検知を提供するセンサは、検知環境内の単一箇所からの情報を入手するセンサを超える利点を有する。本発明の実施形態は、折り返しベース基板から形成される電流測定式分析物センサとともに、接合される多数のベース基板から形成される電流測定式分析物センサを含む。
【００２４】
本開示は、折り返しベース基板を利用する本発明の実施形態に主として注目するが、当該技術の熟練者は、接合される二つ以上のベース基板を（センサ要素モジュールなどとして）利用する本発明の実施形態での使用に本開示が容易に適応されることを理解する。このようなモジュール式両面センサは、活性センサ電極を備える二つのセンサ基板を重ね合わせるか他の方法で組み合わせて単一の埋め込みセンサを生成することにより製作される。このような両面センサは、埋め込み物の中での電極の近接度および／またはその相対的な近接度を制御するのに使用されうる。また、このようなモジュール式両面センサは、ここに開示される折り返しセンサと組み合わされてさらなるセンサ実施形態を作り出す。このようなモジュール式センサの利点は、埋め込み物の厚さを２倍にするのと同時に厚さ／剛性の高すぎる（ゆえに破損しやすい）センサの生成を回避することによる高い機械的安定性を含む。
【００２５】
ここに開示される本発明の実施形態は、折り返しベース基板から形成される電流測定式分析物センサを含む。このような折り返し式センサ実施形態は、ビアを使用せずに接触／接合パッドの反対側に電極を置くことにより生産プロセスの単純化と関連費用の軽減を行う手段として使用されうる。折り返しセンサの利点は、最小の労力による電気要素の選択的配置を含む。結果的に、このような実施形態では、例えば作用および対向電極が分離されるように（一つの電極から別の電極への干渉を最小にするように）基板の両側に電極が置かれる。折り返しセンサ実施形態は、グルコースなどの分析物を検知するように設計された冗長電極の間の空間的分離を行う多数の作用電極も内含しうる。こうして、このような実施形態は、センサ電極が生体内環境の局所的な最適下限（例えば局所的な瘢痕組織その他）に載置された時に発生しうる問題を克服できる。図１に示されているような、ある折り返しセンサ実施形態は折り曲げられて、センサが埋め込まれる組織を貫通するニードルに入れられる。こうして、簡単なステップでセンサが生体内へ挿入される。またある実施形態では、ベース基板の２本のアームが相互から離れて外方へ撓曲して生体内での分離距離を広げる。この撓曲は結果的にセンサ電極の空間的分離を広げるため、局所的な分析物濃度変化と関連するような問題のある組織、または組織（瘢痕組織など）の作用を抑制する。
【００２６】
以下に記されるように、センサベース基板がいくつかの手法で折り返されて本発明の様々な実施形態を生み出す。例えば、図１に示されている実施形態のようなセンサベース基板は、先端で自身に折り返されて組立を容易にする（図５など参照）。このような実施形態は電極間に所望の分離距離を設けながら、先端を結合状態に保つことができる。本発明の他の実施形態では、生体内に埋め込まれるセンサの長さを短くするのに折り返しが使用される。また、ある実施形態では、いったん生体内に挿入されると、センサ基板センサの長手アームが自由に撓曲して分離する。アームが外方へ生体内環境へと撓曲する本発明のある実施形態では、撓曲したアームは、環境でのセンサ移動を阻止する係止要素として機能する。こうして埋め込み物を短くすることによりセンサは組織のさらに奥に配置されうる。加えて、センサのこのような予備的折り返しは、これが載置される組織環境からのセンサ引き抜きの可能性を軽減しうる。
【００２７】
本発明の一般的なセンサ実施形態では、第１表面（材料シートの上側など）と第２表面（材料シートの底側など）とを有する平面材料シートをベース基板が包含する。本発明のこれらの実施形態では、電極と電線管と接続領域とを含む複数の導電性センサ要素が、概してポリイミドなどの材料から製作されるベース構造体、または他の折り返しポリマー基板の単一表面に形成される。ここに開示される本発明の例示的実施形態では、ベース基板を切断することにより、選択された機能的特性を有する材料による一つ以上の層（グルコースオキシダーゼ組成物の層など）の追加などにより、要素がさらに処理される。折り返し材料シートの片側でのセンサ要素の形成および／または処理により、センサの生産が単純化されて費用効果のより高いものとなる。加えて、このような実施形態では、センサ要素による特定の三次元集合体、つまりある状況での検知、例えば生体内組織でのグルコース検知を容易にするように設計された集合体を作り出すため、特定の箇所で構造が正確に折り返されるようにセンサ要素がベース構造体の特定箇所に載置される。
【００２８】
本発明の例示的実施形態は、ベース基板が折り返されて固定ベンドを形成する時に第１構成から第２構成へ移行する能力のために選択される可撓性材料の平面シートから形成されるベース基板を包含する分析物センサ装置である。本発明のこの実施形態では、作用電極と対向電極と参照電極とがベース基板の第１表面に載置される。このような実施形態では、少なくとも一つの電極が固定ベンドの第１側に載置されて少なくとも一つの電極が固定ベンドの第２側に載置される（例えば対向および作用電極の間に固定ベンドを生成するようにセンサベース基板が折り返される）ことを特徴とする特定の三次元電極構成を形成する固定ベンドを導入するようにベース基板が折り返される。
【００２９】
上記のように、本発明の一般的実施形態は、少なくとも一つの電極が固定ベンドの第１側に載置されて少なくとも一つの電極が固定ベンドの第２側に載置されることを特徴とする特定の三次元電極構成を包含する。例えば、固定ベンドの単一側のみに載置される電極を有する折り返し構成では、固定ベンドの各側に少なくとも一つの電極を含まない実施形態も考えられる。本発明のこのような一実施形態では、例えば、（検知環境との相互作用を最適化するように）電極の方向を変化させるために、ベース基板が折り返されうる。固定ベンドの片側のみに電極を有する本発明の別の実施形態では、センサが生体内に埋め込まれる時にセンサに機械的安定性を付与するように、ベース基板が折り返される。
【００３０】
本発明の典型的な実施形態では、複数の接触パッドも電極と一緒にベース基板の第１表面に載置されるとともに、複数の電線管がベース基板の第１表面に載置される。このような実施形態では、複数の電線管は、固定ベンドにより分離される電極と接触パッドとの間で電気信号を伝送するのに適応している。概してこのような実施形態では、分析物検知層は作用電極の上に載置され、分析物（グルコースオキシダーゼなど）の存在時に作用電極の電流を検出可能に変化させる一つ以上の作用物質を含む。それから、中での分析物の拡散を調整する分析物調整層が分析物検知層の上に載置される。
【００３１】
センサ装置のベース基板は様々な材料から製作され、多様な形状に形成される。図１に示されているもののような本発明の例示的かつ実用的な実施形態において、ベース基板材料はポリイミドのようなポリマー組成物を含み、矩形ボデーと、矩形ボデーから外方へ延出する第１長手アームと、矩形ボデーから外方へ延出する第２長手アームとを包含する形状に（レーザ切断などを介して）形成されうる。この例示的かつ実用的な実施形態では、第１長手アームと第２長手アームとは同じ長さで相互に平行である。他の例示的実施形態では、第１長手アームと第２長手アームとは相互に角度を成して載置される、および／または、異なる長さである。
【００３２】
任意であるが、ベース基板はさらに、折り返しを容易にする識別マークおよび／または機能的特徴、例えばベース基板が折り返される領域をユーザが識別および／または操作するのを助ける、境界線、穿孔、またはキスカットを包含する。本発明のいくつかの実施形態において、センサ装置は、折り返しベースを形成するかこれに結合される一つ以上の要素の移動を阻止する（例えば第１長手アームまたは第２長手アームの移動を阻止する）のに適応したロック部材を包含する。このようなロック部材の一つの例示的実施形態が図８Ａおよび８Ｂに示されている。本発明のある実施形態では、センサ装置は、第１長手アームと第２長手アーム（またはアームに載置された電極）の間の距離が少なくとも０．１，０．２，０．３，０．４，０．５，０．６，０．７，０．８，０．９，１，１．２５，１．５，１，７５，２，２．５，３，３．５，４，４．５，５，６，７，８，９，１０ミリメートルであるように、これらのアームの電極の間の距離を維持するのに適したスペーシング部材を包含する。任意であるが、スペーシング部材は、第１長手アームと第２長手アームとの間に載置される、および／またはこれらの間で離間する柱状材料（規定長の剛性管材料）を包含する（図８Ｃなど参照）。
【００３３】
本発明の典型的な実施形態では、複数の作用電極、例えば第１長手アームに載置される第１作用電極と第２長手アームに載置される第２作用電極とを装置が包含する（および／または多数の作用電極が一つの長手アームに載置される）。本発明のいくつかの実施形態では、本質的には一つの作用電極と一つの対向電極と一つの参照電極とで構成されるユニットとして集積される複数の参照電極と複数の作用電極と複数の対向電極とをベース基板が包含する。任意であるが集積ユニットは、反復的ユニットパターンでベース基板に長手方向に分散される。このような実施形態では、一方の作用電極が第１積層材料セットで被覆され、別の作用電極が第２積層材料セットで被覆されうる（例えば、異なる濃度範囲のグルコースを検知するように考えられた異なる材料セット）。本発明のある実施形態では、固定ベンドの第１側の少なくとも一つの電極と固定ベンドの第２側の少なくとも一つの電極とが反対方向を向く（例えば図３参照）ような配向で、ベース基板の固定ベンドが基板を構成する。このような実施形態は例えば電極（例えば対向および作用電極）間により広い距離を設けるのに使用され、その構成は、センサ信号にマイナスの影響を与えうる電子移動を阻止しうる。
【００３４】
本発明の実施形態は、特定の分析物環境での使用のために設計された他の構造要素を含みうる。いくつかの実施形態では、ベース基板の少なくとも一部分（ベース基板上の長手アームまたはこのようなアームに設けられるセンサ電極など）がハウジング（チューブなど）に載置され、生体内に埋め込まれるのに適応している（図６Ａの「チューブ状」実施形態など）。概してこのような実施形態では、装置が載置された水性媒体を作用電極と接触させるのに適応した開口部をハウジングが包含する。このような実施形態では、センサが、片側または両側に開口部／窓部を備えるチューブに置かれて循環を増やすとともにセンサの両側への流体の接近を可能にする。本発明の代替的実施形態では、ベース基板の一部分を囲繞するハウジングを装置が包含しない（図６Ｂに示された「非チューブ状」実施形態など）。このような実施形態では、センサ要素（ベース基板の長手アームなど）は組立中に毛管作用により一緒に保持されるが、埋め込み後には自由に分離する。これらの実施形態では、組織を貫通して生体内に装置を埋め込むのに適応したニードルにセンサが載置される。任意であるがこのような実施形態では、ニードルは、分析物センサ装置の埋め込みの後に組織から抜かれるのに適応している。
【００３５】
本発明の実施形態は、ここに開示される折り返しセンサに使用するために設計された別の要素、例えば、折り返しベース基板に載置された電極から入手される電気信号データを分析するように設計された要素を含む。本発明のいくつかの実施形態において、分析物センサ装置は、プロセッサと、実行されると、プロセッサに少なくとも一つの作用電極から入手された電気化学信号データを評価させてから、作用電極から入手された電気化学信号データに基づいて分析物濃度を計算させる命令を有するコンピュータ読取可能プログラムコードとを含む。本発明のある実施形態では、センサ読取値の精度または信頼性を高めるように、例えば、異なる分析物を検知するように異なる電極を適応させる、および／または単一の分析物の異なる濃度範囲に注目する、および／または疑似センサ信号（化合物その他に干渉することにより生じる信号であるセンサノイズなど）を識別または特性評価するため、多数の作用電極から入手された電気化学信号データをプロセッサが比較する。
【００３６】
本発明の関連実施形態は、ここに開示される折り返し分析物センサ装置を製作する方法を含む。簡潔に述べると、典型的な方法では、（１）ポリイミドまたは他の可撓性材料から形成される基板にセンサ電極およびトレースがパターン形成され、（２）それから化学物質層（グルコースオキシダーゼを包含する層、グルコース境界膜を包含する層など）が電極に塗着され、（３）それからセンサがレーザ切断されて、最終組み立ての前に折り返され、このステップの結果、ベース基板の正面および背面に電極が載置される結果となる。ここに開示されるセンサ製作方法は、第１表面と第２表面とを有して、ベース基板が折り返される時に第１構成から第２構成へ移行するのに適応した可撓性材料の平面シートから形成されるベース基板を用意する初期ステップを含む。ここに開示される本発明の実用的実施形態では、矩形ボデーと、矩形ボデーから外方へ延出する第１長手アームと、矩形ボデーから外方へ延出する第２長手アームとを含むようにベース基板が設計される。本発明の例示的実施形態では、例えばレーザ切断によってシート材料の形状を切り抜くことにより、ベース基板の形状が形成される。本発明のいくつかの実施形態では、最終形状に成形される前に、電極、接触パッド、トレース、その他が基板に形成される。本発明の他の実施形態では、最終形状に成形された後に、電極、接触パッド、トレース、その他が基板に形成される。図１は、本発明のセンサ基板の例示的実施形態を提示している。この図に示されているように、ベースマトリックスは、矩形ボデー（５００）と、矩形ボデーから外方へ延出する第１長手アーム（５２０）と、矩形ボデーから外方へ延出する第２長手アーム（５３０）とを含む形状を有する。この実施形態では、矩形ボデーと長手アームとはネック領域（５１０）により連結されている。
【００３７】
本発明の一般的な実施形態は、複数の接触パッドおよび／または複数の電線管をベース基板の第１表面に形成することを含む。本発明のこのような実施形態では、複数の電線管は、固定ベンドのアーキテクチャにより分離される電極と接触パッドとの間で電線管に電気信号を伝送させるような寸法となるように選択され、そのような材料（曲げられた時に撓曲するが破損しない量の導電性材料など）から形成される。具体的には、異常な信号変化を呈することが観察された本発明のいくつかの実施形態では、電線管が折り返された領域で管の変形が観察された。観察された電子信号変化とこれらの変形が関連付けられることは可能である。これらの管の形状、寸法、および材料はそのため、（複雑な三次元アーキテクチャに載置される電線管の幅／周囲寸法／材料を増やすことなどにより）使用される特定のアーキテクチャに合わせて調節される。
【００３８】
本発明の方法は、作用電極と対向電極と参照電極とをベース基板の第１表面に形成するステップを含む。概して、これらの電極の少なくとも一つが第１長手アームに形成され、少なくとも一つの他の電極が第２長手アームに形成される。これらの方法はさらに、一つ以上の電極に材料の層を追加すること、例えば、分析物の存在時に作用電極の電流を検出可能に変化させる分析物検知層を作用電極に形成するとともに、中での分析物の拡散を調整する分析物調整層を分析物検知層に形成することを含む。本発明のある実施形態では、分析物検知層はグルコースオキシダーゼを包含する。本発明のいくつかの実施形態において、装置は、分析物検知層と分析物調整層との間に載置される接着促進層を包含する。任意であるが、分析物調整層は、中心鎖と中心鎖に結合される複数の側鎖とを有する親水性コームコポリマーを包含し、少なくとも一つの側鎖はシリコーン成分を包含する。
【００３９】
本発明のセンサ製作方法実施形態は、少なくとも一つの電極が固定ベンドの第１側に載置されて少なくとも一つの電極が固定ベンドの第２側に載置される構成を結果的に生じる固定ベンドを導入するようにベース基板を折り返すことを含みうる。これらの方法は、多様な折り返しセンサ構造体を生産するのに使用されうる。例えば、本発明のいくつかの実施形態では、第１長手アームと第２長手アームとが相互に平行であるようにベース基板が形成される。任意であるが、第１長手アームと第２長手アームとが相互に重ね合わされるようにベース基板が折り返される。本発明のある実施形態では、固定ベンドの第１側の少なくとも一つの電極と固定ベンドの第２側の少なくとも一つの電極とが反対方向を向くような配向で基板を構成する固定ベンドを導入するように、ベース基板が折り返される。本発明の他の実施形態では、固定ベンドから生じるベース基板の第１側が平面上にあって、固定ベンドから生じる基板の第２側から少なくとも４０，５０，６０，７０，８０，９０度離間するように、ベース基板が折り返される。
【００４０】
本発明の実施形態は、ある電極構成での使用に適応している。例えば、本発明のいくつかの実施形態では、ベース基板に載置される導電性部材のアレイとして作用電極が形成され、導電性部材は円形であり、１０μｍと４００μｍとの間の直径を有し、アレイは少なくとも５，１０，１５個の導電性部材を包含する。本発明のある実施形態では、本質的には一つの作用電極と一つの対向電極と一つの基準電極とで構成されるユニットとして集積された複数の作用電極と対向電極と産法電極とがベース基板に形成され、集積ユニットは反復的ユニットパターンでベース基板の少なくとも一つの長手アームに長手方向に分散される。本発明のいくつかの実施形態では、第１集積ユニットは第１長手アームに載置され、第２集積ユニットは第２長手アームに載置される。
【００４１】
上記のように、本発明の実施形態では、所望される最終的な要素集合体に応じて、ベース構造体は様々な形状のものでありうる。任意であるが、例えばベース構造体は、図１乃至３の例に示されているような第１長手部材と第２長手部材とを包含しうる。図１乃至３に示されているような実施形態では、第１および第２長手部材の各々は少なくとも一つの電極を包含し、ユニット（作用、対向、および参照電極による少なくとも２，３，４，５個のグループなど）として一緒にグループ化されて反復的ユニットパターンで正面に位置分散される複数の作用、対向、および参照電極（少なくとも２，３，４，５個のグループなど）を概して含む（参照により内容が取り入れられる米国特許出願公開第２０１０／００２５２３８号など参照）。図２に示されているように、本発明のいくつかの実施形態では電極は異なる寸法のものであり、例えば、対向電極は作用または参照電極の少なくとも２倍の寸法、および／または、作用電極は参照電極の少なくとも２倍（または１／２倍）の寸法である。本発明の別の実施形態では、対向電極は作用電極の２倍の寸法であり、参照電極は作用電極の１／３倍の寸法である。図２Ａ乃至２Ｃに示された実施形態では、第１長手部材が第２長手部材の上に実質上は折り重ねられるようにベース構造が長手軸線（図２Ａの点線）で折り返される。概してベース構造体は誘電性組成物を包含する。本発明の一般的実施形態において、折り返しセンサベース基板は、誘電層に延在して誘電材料のいずれかの側の導電層を接続する電気接続であるビアを含まず、こうしてセンサの生産を容易にする。本発明のいくつかの実施形態では、第１および第２長手部材は実質上類似した電気要素を包含する（反復的ユニットパターンで位置分散された複数の作用、対向、および参照電極を包含する両方の部材を示す図１などを参照）。本発明の他の実施形態では、第１および第２長手部材は実質上異なる電気要素を包含する（第１部材の作用電極と第２部材の対向電極とを示す図７など参照）。
【００４２】
図２Ｂ乃至２Ｃに示されているように、本発明のある実施形態では、第１長手アーム／部材の電極が第２長手部材の電極と実質上反対の配向または方向で載置されるように、例えば電極の電気活性表面が相互に実質上１８０度の配向を持つ（図３Ｂに示されているように相互に反対向きである）ように、ベース構造体が長手軸線で折り返されうる。代替的に、第１長手部材の正面の少なくとも一つの電極が第２長手部材の正面の少なくとも一つの電極の方向に載置されるように（図４Ｂに示されているように、例えば電極の電気活性表面が実質上は相互を向くように）、ベース構造が長手軸線で折り返されうる。代替的に、第１長手部材の正面の少なくとも一つの電極が第２長手部材の正面の少なくとも一つの電極と相対的に垂直な配向で載置されるように、ベース構造体が長手軸線で折り返されうる。
【００４３】
本発明の実施形態は、一つまたは複数の折り線（２，３，４，５本またはそれ以上の折り線など）を有する異なる形状および寸法のベースを包含する様々な異なる構成を含みうる。図５に示されているように、本発明のある実施形態では、例えば単一の長手部材の両側に電極が載置されるように、一つ以上の長手部材が折り返される。本発明の例示的実施形態は、正面と背面とを有するベース構造体を含む折り返しセンサを包含し、ベース構造体は少なくとも一つ（概して二つ以上）の長手部材を包含し、長手部材の正面は少なくとも一つの電極を包含（するが、概して複数の作用および／または参照および／または対向電極を包含）して、さらに長手方向に対して垂直に、または第１長手部材の一部分を第１長手部材の別の部分の上に配向するような手法で（例えば電極が長手部材の両側に載置されるように。図５など参照）折り返される。
【００４４】
本発明のいくつかの実施形態では、ベース構造体の組成は、センサ構成に影響する材料特性を有するように選択される。任意であるがこれらの実施形態では、ベースは誘電材料から形成されるか誘電材料で被覆される。例えば、本発明のある実施形態では、センサ折り返しの後で、および／または、分析物が検知される環境にセンサが載置される時に、ある方向に撓曲するように設計された誘電性ポリマー材料からベースが製作される。図６Ｂに示された例示的な一例では、電極が載置される第１および第２長手部材の間の距離を広げるように（例えば一対の電極および／または第１および第２長手部材の間の距離が０．１，０．２，０．３，０．４，０．５，０．６，０．７，０．８，０．９，１，２，３，４，５，６，７，または１０ミリメートルであるように）、ベース構造の材料が撓曲しうる。加えて、本発明のいくつかの実施形態は、適切なセンサアーキテクチャを容易にする配置またはロック部材を含む。任意であるが、例えば、ベース構造体の第１長手部材は第１インタロック部材を包含し、第２長手部材はこれらの部材を特定の配向に配置する第２インタロック部材を包含する。例示的実施形態では、第１インタロック部材を第２インタロック部材に結合すると、第２長手部材に実質上は重ね合わされた状態に第１長手部材を保持する。図６は、センサアーキテクチャを制御するのにチューブが使用されるセンサアセンブリを示す。図８Ａおよび８Ｂは、所望のセンサアーキテクチャの維持を助けるようにセンサの部分（この事例ではベース材料）を一緒に配置またはロックするように設計された例示的な機構の実施形態を示す。
【００４５】
上記のように、本発明の実施形態では、電極および／または電線管（トレースなど）および／または接続領域（接触パッドなど）のような導電性センサ要素が、ベース構造体の単一表面に形成される。このような実施形態では、導電性センサ要素がベース構造の特定箇所に載置され、続いてセンサ要素の三次元集合体を作り出すようにベースが特定の箇所で折り返される。本発明の典型的な実施形態では、ベース構造体は一般的に、ポリイミド、ゴム、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）、ＭＹＬＡＲ、その他などの電気絶縁（つまり非導電性）材料として具現される。例えば特定の折り返しセンサ設計のアーキテクチャに応じて、当該技術で周知の多様な適切（適当）な可撓性誘電材料を使用して、ベース構造体が具現されうる。本発明の実施形態では、導電性センサ要素および／またはこれらの要素の構造体を製作するのに使用される材料は、折り返しに順応する能力により選択されうる。例えば、折り返し要素のために最適な箇所を選択することに加えて、これらの要素（導電経路のトレースなど）の長さ、厚さ、および／または幅とともに、これら要素の数および間隔が、ここに開示されるものなど様々な三次元センサアーキテクチャでの機能を最適にするように適応される。概して、トレース導体などの電気要素は少なくとも一つの可撓性かつ導電性の材料（Ｃｕ，Ｓｉ，Ｃｕ，Ａｌ，Ｃｒ，Ｔｉ，Ｐｔ，Ｉｒ、その他など）から製作されうる（つまりこれから生産されるか、これを使用して具現される）。例えば、特定の折り返しセンサ設計のアーキテクチャに応じて、当該技術で周知の適切（適当）な導電性材料を使用してトレース導体が具現されうる。
【００４６】
本発明の実施形態は、ここに開示される折り返しセンサの製作方法を含む。このようなセンサは、例えば、参照により内容が取り入れられる米国特許第６，４８４，０４５号に開示されている当該技術で周知のある方法を改変することにより製作されうる。一つの例示的実施形態は折り返しセンサの製作方法であり、この方法は、正面と背面とを有するベース構造体を用意してから、少なくとも一つの電極（と任意であるが複数の作用、対向、および参照電極、および／または複数の電線管（トレースその他など）および／または複数の接触パッドその他）を含む複数の導電性要素をベース構造体の正面にパターン形成するステップを包含する。このような方法では、例えば、ベース材料をモールドで形成することにより、および／またはベース構造体を切断して、例えば各々が導電性要素を包含する第１長手部材および第２長手部材を形成することにより、ベース構造体を特定の形状／幾何学的形状に形成することができる。このような方法では、結果的には折り返された時に特定の三次元アーキテクチャとなるベース構造体の特定領域に導電性要素をパターン形成することができる。
【００４７】
これらの方法は、例えば第１長手部材が第２長手部材に実質上重ね合わされるように長手部材を備えるベースを長手軸線で折り返すことにより、特定の三次元アーキテクチャを有する電気要素の集合体を生成するようにベース構造を折り返すことを包含しうる。例示的な一実施形態では、第１長手部材の正面が実質上反対方向で第２長手部材の正面と反対向きとなるようにベース構造体が長手軸線で折り返される。代替的に、第１長手部材の正面が第２長手部材の正面に面するように、ベース構造体が長手軸線で折り返される。本発明の実施形態は追加要素を含むようにセンサを形成することを含み、例えば、第１長手部材が第１インタロック部材を包含して、第２長手部材が第１インタロック部材と相補的な第２インタロック部材を包含し、第２長手部材に実質上重ね合わされた位置を第１長手部材が維持するように第１インタロック部材を第２インタロック部材に結合することをさらに包含する実施形態である。本発明の他の実施形態は、中空チューブ（ニードル、カテーテル、その他など）に折り返しベース構造を載置することを含む。
【００４８】
本発明の実施形態は、折り返しの前後のいずれかに、ベースに載置された電極の表面に複数の材料を追加する方法（およびこの方法から製作されるセンサ）を含む。本発明のこのような一実施形態は、ベース基板を用意するステップと、ベース基板に導電層を形成して、導電層が電極（概して作用電極と参照電極と対向電極）を含むステップと、導電層に分析物検知層を形成して、分析物検知層が、分析物の存在時に導電層の電極の電流を変化させられる組成物（グルコースオキシダーゼなど）を含むステップと、任意であるが、分析物検知層の上方にタンパク質層を形成するステップと、分析物検知層または任意のタンパク質層に接着促進層を形成するステップと、接着促進層に載置される分析物調整層を形成して、分析物調整層が、中での分析物の拡散を調整する組成物を含むステップと、分析物調整層の少なくとも一部分に載置されるカバー層を形成して、カバー層がさらに分析物調整層の少なくとも一部分に開口部を含むステップとを包含する、哺乳類への埋め込みのためのセンサ装置（グルコースセンサなど）を製作する方法である。本発明の異なる実施形態では、特定材料、例えば分析物調整層、カバー層などの塗着の後でベース材料が折り返される。参照により内容が取り入れられる米国特許公開番号第２０１０／００２５２３８号など参照。
【００４９】
本発明のいくつかの実施形態において、ベース構造体は、フォトリソグラフィックマスクおよびエッチングプロセスでの使用に適した折り返し可能であるが剛性で平坦な構造体を包含する。これに関して、ベース構造体は概して、高度に均一な平坦度を有する少なくとも一つの表面を含む。ベース構造体材料は、例えば、ステンレス鋼、アルミニウムおよびニッケルチタン記憶合金（ＮＩＴＩＮＯＬなど）のような金属とともに、デルリンなどのポリマー／プラスチック材料を含みうる。ベース構造体材料は、誘電材料から製作されるか誘電材料で被覆されうる。いくつかの実施形態では、ベース構造体は非剛性であり、電気要素（電極、トレース、その他など）をパターン形成するための基板として使用されるフィルム層または絶縁体、例えばポリイミドその他などのプラスチックでありうる。本発明の方法の初期ステップは概して、センサのベース基板の形成を含む。任意であるが、センサ生産中にガラスまたはセラミックプレートなどの支持体に平面材料シートが形成および／載置される（図２Ａなど参照）。ベース構造体は、所望の手段により、例えば被制御スピンコーティングにより、支持体（ガラスプレートなど）に載置されうる。任意であるが、概してベース基板材料を液状で支持体に塗着した後で支持体をスピニング加工して、薄く実質上は均一な厚さのベース基板構造体を設けることにより、絶縁材料のベース基板層が支持体に形成される。これらのステップが反復されて、ベース基板構造体を所望の厚さまで構築することができる。その後で、一連のフォトリソグラフィおよび／または化学マスクおよびエッチングステップが行われて導電性コンポーネントを形成する。例示的な形状では、ベース基板は、電気要素をパターン形成するのに使用されるポリイミド基板などの絶縁材料の薄膜シートを包含する。ベース基板構造体は、炭素、窒素、酸素、ケイ素、サファイア、ダイヤモンド、アルミニウム、銅、ガリウム、ヒ素、ランタン、ネオジム、ストロンチウム、チタン、イットリウム、または以上の組み合わせを限定的ではなく含む様々な要素のうち一つ以上を包含しうる。
【００５０】
本発明の方法はさらに、一つ以上の検知要素として機能する導電層をベース基板に生成することを含む。概してこれらの検知要素は、活性電極の幾何学形状を規定するようにフォトリソグラフィ、エッチング、および水洗など様々な周知の方法の一つにより形成される電極と電線管（トレースその他など）と接触パッドその他を含む。それから、例えば作用および対向電極については白金ブラックの電着、参照電極では塩化銀の後で銀が塗着されることにより、電極は電気化学的な活性を与えられる。それから、電気化学析出、またはスピンコーティングなど電気化学析出以外の方法の後で、例えばジアルデヒド（グルタルアルデヒド）またはカルボジイミドによる蒸気架橋結合より、分析物検知酵素層などのセンサ層が検知層に載置される。
【００５１】
本発明の例示的実施形態では、電着、表面スパッタリング、または他の適当なパターン形成や他のプロセスステップにより、ベース基板が最初に薄膜導電層で被覆される。一実施形態では、ポリイミドベース基板への化学的接着に適した初期クロムベース層など複数の薄膜導電層としてこの導電層が用意され、続いて薄膜の金ベースおよびクロムベース層の形成が順に行われる。代替的実施形態では、他の電極層形態または材料が使用されうる。それから、選択されたフォトレジストコーティングを含む従来のフォトリソグラフィ技術にしたがって導電層が被覆され、適当なフォトイメージングのため接触マスクがフォトレジストコーティングの上に塗着されうる。接触マスクは概して、フォトレジストコーティングの適切な露出のための一つ以上の導体トレースパターンを含み、その後のエッチングステップにより複数の導電性センサトレースがベース基板に残る結果となる。皮下グルコースセンサとしての使用のために設計された例示的センサ構造では、各センサトレースは、作用電極と対向電極と参照電極など二つか三つの別々の電極に対応する二つか三つの平行センサ要素を含みうる。
【００５２】
それから、スプレー塗装、浸漬塗装等のような当業者に周知の多様な方法のいずれか一つにより、追加の機能的コーティングまたはカバー層が電極または他のセンサ要素に塗着されうる。本発明のいくつかの実施形態は、作用電極の上に載置される酵素含有層の上に載置される分析物調整層を含む。活性センサ表面と接触する分析物の量を調整する際の使用に加えて、分析物境界膜層を利用することにより、異物によるセンサ劣化の問題も回避される。当該技術では周知のように、分析物調整膜層の厚さは、活性酵素に到達する分析物の量に影響しうる。結果的に、塗着は概して規定の処理条件で実行され、その寸法厚さは細かく制御される。下位層の微細加工は、分析物調整膜層に対する寸法制御とともに分析物境界膜層材料自体の正確な組成に影響する要因でありうる。これに関して、いくつかのタイプのコポリマー、例えばシロキサンと非シロキサン成分によるコポリマーが特に有益であることが判明している。これらの材料は、被制御厚さまで微細塗布またはスピンコーティングされる。ここで説明される他の個別構造体と適合するパターン形成およびフォトリソグラフィ技術により、最終的なアーキテクチャも設計されうる。
【００５３】
本発明のいくつかの実施形態では、センサ層の酵素と接触できる分析物の量を調整できる親水性膜コーティングを包含する分析物調整層を塗着する方法により、センサが製作される。例えば、本発明のグルコース検知要素に追加されるカバー層は、電極のグルコースオキシダーゼ酵素層と接触するグルコースの量を調整するグルコース境界膜を包含しうる。このようなグルコース境界膜は、このような目的に適していることが知られている多様な材料、例えば、ポリジメチルシロキサンその他などのシリコーン、ポリウレタン、セルロースアセテート、Ｎａｆｉｏｎ、ポリエステルスルホン酸（Ｋｏｄａｋ  ＡＱなど）、ヒドロゲル、またはこのような目的に適していることが当業者に周知である他の膜から製作されうる。本発明のある実施形態では、分析物調整層は親水性ポリマーを包含する。本発明のいくつかの実施形態では、分析物調整層は、線状ポリウレタン／ポリ尿素ポリマーおよび／または分枝状アクリレートポリマー、および／またはこのようなポリマーの混合物を包含する。
【００５４】
本発明のいくつかの実施形態では、接着促進層が、接触を容易にするためカバー層（分析物調整膜層など）と分析物検知層との間に載置され、センサ装置の安定性を高める能力のために選択される。ここに記されるように、接着促進層の組成は、センサ安定性を付与する能力に加えていくつかの所望の特性を付与するように選択される。例えば、接着促進層で使用するためのいくつかの組成物は、干渉除去に役割を果たすばかりでなく所望の分析物の物質移動を制御するように選択される。接着促進層は、これらの層の間の接合を促進するため当該技術で周知の多様な材料の一つから製作され、当該技術で周知の多様な方法のいずれか一つにより塗着されうる。
【００５５】
このようなプロセスにより生産されるセンサ完成品は概して、例えば支持構造体（使用される場合に）で各センサを囲繞するラインに沿って切断することにより、支持構造体から即座かつ容易に除去される。切断ステップは、充分に相互接続されたベースおよびカバー層材料がセンサ完成品の側縁部を密封したままであるように、概して導電要素からの少なくとも若干の外方離間関係で各センサを囲繞または包囲するラインに沿ってベースとカバー層と機能的コーティング層とを切断するのに使用されるレーザ切断機器を含むものなど、当該技術で概して使用される方法を使用できる。このようなベース基板は概して、下位の支持体に物理的に装着されないか最小限のみ直接接着されるので、別の重要な処理ステップを必要とせずに、または装着されたセンサを支持構造体から物理的に引っ張るか剥離することで生じる応力による潜在的なダメージを伴わずに、センサは支持構造体から迅速かつ容易に持ち上げられうる。支持構造体はその後、洗浄および再利用されるか、他の方法で処分される。機能的コーティング層は、他のセンサコンポーネントが支持構造体から（切断などにより）除去される前か後に、塗着されうる。
【００５６】
本発明の実施形態は、哺乳類（糖尿病患者など）の身体の中の分析物（グルコースなど）を検知する方法を含み、この方法は、分析物が検知されるように、ここに開示される折り返し分析物センサ実施形態を生体内環境に埋め込み、それから作用電極の電流の変化など一つ以上の電気的変動を検知し、そして電流の変化を分析物の存在と関連付けることを包含する。概してこの方法は、折り返しアーキテクチャを有するグルコースセンサを糖尿病患者の間質空間に埋め込むことと、グルコースの存在による作用電極での電流変化を検知することと、それからグルコースが検知されるように、電流の変化をグルコースの存在と関連付けることとを包含する。本発明の典型的な実施形態はグルコースセンサに属するが、ここに開示される折り返しセンサ設計は、当該技術で周知の多様な機器との使用に適応しうる。
【００５７】
以下で詳しく記されるように、本発明の実施形態は、分析物の検知を容易にするように設計された追加要素を包含するセンサシステムを含む。例えば、本発明のある実施形態では、センサ電極を包含するベース材料は、ハウジング（カテーテルの内腔など）に載置される、および／または分析物（グルコースなど）検知を容易にする他の構成要素と関連付けられる。図６Ａは、ベース構造を収容する中空チューブ（カテーテルなど）を包含する本発明の実施形態を示す。図９は、生体内グルコースセンサシステム実施形態で有益な他のコンポーネントと組み合わされる折り返しセンサの別の実施形態を示す。一つの例示的な折り返しセンサシステムは、プロセッサと、第１長手部材と第２長手部材とを包含して第１および第２長手部材の各々が電気化学反応面を有する少なくとも一つの電極を包含し、分析物の存在時にプロセッサにより評価される電気化学信号を電気化学反応面が発生させる、ベースと、実行されると電極から入手された電気化学信号をプロセッサに評価させる命令を有するコンピュータ読取可能プログラムコードとを包含し、電極から入手された電気化学信号データに基づいて分析物の存在または濃度を計算する。このシステムでは、第１長手部材が第２長手部材と実質上は重ね合わされるようにセンサのベースが長手方向に折り返される。ここで説明される本発明の実施形態は、例えば米国特許出願公開第２００７０２２７９０７号、第２０４０００２５２３８号、第２０１１０３１９７３４号、および第２０１１０１５２６５４号に開示されているような、電流測定式センサ構造体により改変されるか具現され、各々の内容は参照により取り入れられる。
【００５８】
本発明の実施形態の例示的な特性
ここに開示される３６０°センサ設計は、ある従来センサ設計で発生しうるいくつかの問題点に対処するように設計されている。例えば、ある種の継続的グルコース監視システムは、一定間隔で参照値に対して校正されなければならない単一センサの使用を伴う。このような実施形態では、システム精度はこの個別センサの出力に左右され、一時的なセンサ不安定期間により影響されうる。このようなセンサシステムの信頼性は、多数の検知電極の出力が利用される場合に向上しうる。しかし、多数の検知電極を内含する従来のセンサ設計は概して、費用のかかる追加の製造ステップを必要とする。下記のように、本発明の実施形態はこの技術のこれらの問題を克服する。
【００５９】
本発明の実施形態により提供される単純な冗長性、すなわち多数の作用電極（材料層の同一層を有するものなど）を含むものは、ある従来センサ設計で発生しうるいくつかの問題点に対処するのに使用されうる。例えば、本発明のある実施形態では、センサ信頼性を高めるため、多数の作用電極から入手されるデータがリアルタイムで、または後処理中に組み合わされる。この状況では、二つ以上の冗長センサからの未処理の出力を組み合わせるため、いくつかの方法が使用されうる。一つの例示的実施形態では、最終的なセンサグルコース値を算出する前に、冗長電極からの未処理の値が平均化されて信号出力を生成する。別の例示的実施形態では、故障条件（電気化学インピーダンス点検、ノイズ、ドリフト等）を特定するため、個別および多数の作用電極からの未処理データを分析するセンサアルゴリズムが採用されうる。このような実施形態では、それから最終的な分析物判断のため無傷の電極からの未処理データのみが使用される。
【００６０】
本発明の実施形態は、グルコース診断検知の用途でも有益である。例えば、多電極グルコースセンサシステムは、検知環境についての追加情報を提供することにより機器アルゴリズムにより行われる判断（ゆえに信頼性）を向上させるのにも使用される。このような実施形態では、異なる電極層化学物質が析出される、および／または、例えばグルコース検知に使用されるものと異なる電位など、異なる電極電位が異なる電極に印加され、背景ノイズを含むグルコースセンサ信頼性、干渉物の存在または濃度、酸素濃度、またはグルコースセンサが置かれる環境のｐHと関連する要因を特性評価するため、このような作用電極は（グルコース検知のみに使用されうる）５３５ｍVと対照的な−６５０ｍVで機能する。
【００６１】
本発明の実施形態は、糖尿病患者の高血糖性および／または低血糖性の血中グルコース濃度範囲でのグルコースセンサ測定値の信頼性を高めるのにも有益である。例えば、本発明のある実施形態では、特定の高血糖および／または低血糖領域で高い精度を得るのに個々の電極が使用されうる。この状況で、多数作用電極のセンサは、特定の高血糖および／または低血糖範囲で高信頼性データを提供できる特定設計のための帯域も提供できる。これは、例えば電極の寸法または設計を最適化することにより達成されうる。具体的には、小型の作用電極は一般的にドリフトの減少、線形性の向上、そして低いバックグラウンドを示す。しかし、このような小型電極による信号振幅の制限は、ある高血糖範囲（高グルコースレベル）でのセンサ精度を制限することがある。同様に、大型の作用電極は概して、低血糖範囲（低グルコースレベル）で多くのノイズと高いバックグラウンドとを示す。しかし、このような大型電極は高血糖の感度に高いダイナミックレンジを与える。多数作用電極システムを包含する本発明の実施形態では、最適な低血糖および高血糖範囲情報を異なる寸法の各作用電極から入手するため、これら二つ以上の電極が単一のセンサに組み合わされる。
【００６２】
本発明の実施形態は、グルコースが検知されるセンサ埋め込み後の時間量に固有の要因に基づいてグルコースセンサ性能を最適化するのにも有益である。例えば、本発明の実施形態は、初期（つまり最初の２４時間または第１日）装着性能または後期（例えば第７〜１０日）装着性能のために考えられた選択的な化学物質が載置される作用電極を有するセンサを使用することにより、初期着用性能と後期装着性能で使用されるセンサの性能評価および／または信頼性向上のために使用されうる。例えば、薄い材料層（グルコースオキシダーゼ、グルコース境界膜等）が析出される作用電極を有するグルコースセンサは、初期装着ではより正確な読取値を生成することが観察されるが、第２日以降は感度を失う傾向がある。薄いか高透過性の化学物質は第１日精度の向上のため即座に水和されるが、長期間の装着には理想的ではない。対照的に、厚い材料層（分析物検知層、分析物調整層等）が析出される作用電極を有するグルコースセンサは、後期装着中には安定性および信頼性を示すが、始動（初期装着）時にはそうではないことが観察される。例えば、厚いか低透過性の化学物質は妥協の第１日の精度ではゆっくりと水和するが、長期間の感度（後期装着精度の向上）を提供しうる。結果的に、作用電極に載置される材料の特性（反応剤の濃度、厚さ、透過性など）を選択的に制御することにより、埋め込み後の時間に基づいてセンサ性能を最適化することができる。この状況で、ここに開示される多電極システムは、初期および／または後期装着センサ精度を最適化するように設計される特殊な材料層を専用の電極が有することを可能にする。
【００６３】
Ｂ．本発明の実施形態で使用される例示的な分析物センサ構成要素
以下の開示は、本発明のセンサ実施形態で使用される典型的な要素／構成要素の例を提供する。これらの要素は別々のユニット（層など）として説明されうるが、下記の要素／構成要素の材料特性および／または機能のいくつかまたはすべての組み合わせを有する要素（支持ベース構成要素および／または導電性構成要素および／または分析物検知構成要素のマトリックスとして機能するとともにセンサの電極としてもさらに機能する要素など）を含有するようにセンサが設計されうることを当業者は理解する。これらの薄膜分析物センサは下に説明されるようないくつかのセンサシステムでの使用に適応しうることを当業者は理解する。
【００６４】
ベース構成要素
本発明のセンサは、概してベース構成要素を含む（図１２の要素４０２など参照）。「ベース構成要素」の語はここでは当該技術で受容されている専門用語にしたがって使用され、概して上下に積層され、機能センサを含有する複数の構成要素のための支持マトリックスを提供する、装置の構成要素を指す。一形状において、ベース構成要素は、絶縁性（例えば電気絶縁性および／または非透水性）材料の薄膜シートを包含する。このベース構成要素は、誘電性、非透水性、および気密性など所望の質を有する多様な材料で製作されるか被覆されうる。いくつかの材料は、金属、および／またはセラミック、および／またはポリマー基板その他を含む。本発明の実施形態は、ベース基板が折り返されて固定ベンドを形成する時に第１構成から第２構成へ移行する能力のために選択される可撓性材料から形成されるベース基板を利用する。このような材料は、折り返された時に屈曲するが破損しないのに充分な可撓性を持たなければならない。同時に、このような材料は、折り返された時に固定（永久）ベンドを形成するのに充分なほど剛直／剛性でなければならない。
【００６５】
導電性構成要素
本発明の電気化学センサは概して、分析対象である分析物またはその副生成物（酸素および／または過酸化水素など）と接触するための少なくとも一つの電極（図１２の要素４０４など参照）を含む、ベース構成要素に載置される導電性構成要素を含む。「導電性構成要素」の語は、当該技術で受容されている専門用語にしたがってここでは使用され、電極、接触パッド、トレース、その他などの導電性センサ要素を指す。その例示的な例は、分析物の濃度変化に影響されない参照電極と比較して分析物またはその副生成物の濃度変化などの刺激への露出に応じた電流の増減を測定できる作用電極を形成する導電性構成要素、分析物検知構成要素４１０に存在する組成物（酵素グルコースオキシダーゼなど）と分析物が相互作用する時に使用される同時反応物（酵素など)、そしてこの相互作用の反応副生成物（過酸化水素など）である。このような要素の例示的な例は、過酸化水素または酸素などの分子の濃度変化の存在時に可変検出信号を発することが可能な電極を含む。
【００６６】
作用電極に加えて、本発明の分析物センサは概して、参照電極または参照電極と対向電極の組み合わせ（疑似参照電極または対向／参照電極とも称される）を含む。センサが対向／参照電極を有していない場合には、作用電極と同じか異なる材料で製作されうる別の対向電極を含みうる。本件発明の一般的なセンサは、一つ以上の作用電極と一つ以上の対向、参照、および／または対向／参照電極とを有する。本発明のセンサの一実施形態は、２，３，４個またはそれ以上の作用電極を有する。センサのこれら作用電極は一体的に接続されるか別々に保持されうる。任意であるが、電極はセンサ構造体の単一の表面または側に載置されうる。代替的に、電極はセンサ構造体の多数の表面または側に載置されうる。本発明のある実施形態では、電極の反応表面は異なる相対エリア／寸法のものであり、例えば参照電極の１倍、作用電極の２．６倍、そして対向電極の３．６倍である。
【００６７】
干渉除去構成要素
本発明の電気化学センサは、電極の表面と分析対象の環境との間に載置される干渉除去構成要素を任意で含む。具体的には、あるセンサ実施形態は、印加される一定の電位での作用電極の表面の酵素反応により発生される過酸化水素の酸化および／または還元に依存している。過酸化水素の直接酸化に基づく電流測定式検出は比較的高い酸化電位を必要とするため、この検出方式を採用するセンサは、アスコルビン酸、尿酸、およびアセトアミノフェンなどの体液に存在する酸化可能な種類からの干渉を受けうる。この状況において、「干渉除去構成要素」は当該技術で受容されている専門用語に従って使用され、検知対象の分析物により発生される信号の検出を干渉するこのような酸化可能な種類により発生される疑似信号を阻止するように機能するセンサのコーティングまたは膜を指す。ある干渉除去構成要素は、（特定サイズの干渉種を除外することなどによる）サイズ排除を介して機能する。干渉除去構成要素の例は、親水性ポリウレタン、（ポリ（エチルグリコール）などの作用物質を内含するセルロースアセテートを含む）セルロースアセテート、ポリエーテルスルホン、ポリテトラ‐フルオロエチレン、ペルフロルオロイオノマーＮａｆｉｏｎTM、ポリフェニレンジアミン、エポキシ、その他を含むセルロースアセテートなどの化合物による一つ以上の層またはコーティングを含む。
【００６８】
分析物検知構成要素
本発明の電気化学センサは、センサの電極に載置される分析物検知構成要素を含む（図１２の要素４１０など参照）。「分析物検知構成要素」の語は、当該技術で受容されている専門用語にしたがってここでは使用され、分析物センサ装置により存在が検出される分析物を認識するかこれと反応することのできる材料を包含する構成要素を指す。概して分析物検知構成要素のこの材料は、概して導電性構成要素の電極を介した検知対象の分析物との相互作用の後に検出可能信号を発生させる。これに関して、分析物検知構成要素と導電性構成要素の電極とは組み合わせで作用して、分析物センサと関連する装置により読み取られる電気信号を発する。概して、分析物検知構成要素は、導電性構成要素（酸素および／または過酸化水素など）、例えば酵素グルコースオキシダーゼの電極での電流変化を測定することにより濃度変化が測定されうる分子と反応する、および／またはこれを発生させる酸化還元酵素を包含する。過酸化水素などの分子を発生させることのできる酵素は、当該技術で周知のいくつかのプロセスにしたがって電極に載置されうる。分析物検知構成要素は、センサの様々な電極のすべてまたは一部分を被覆できる。この状況で、分析物検知構成要素は電極を同等の程度まで被覆しうる。代替的に、分析物検知構成要素は異なる電極を異なる程度まで被覆し、例えば作用電極の被覆表面は対向および／または参照電極の被覆表面より広い。
【００６９】
本発明のこの要素の典型的なセンサ実施形態は、第２タンパク質（アルブミンなど）と一定の比（概してグルコースオキシダーゼ安定化特性のために最適化されるものなど）で組み合わされてから、電極の表面に塗着されて薄い酵素構成要素を形成する酵素（グルコースオキシダーゼなど）を利用する。典型的な実施形態では、分析物検知構成要素はＧＯｘとＨＳＡの混合物を包含する。ＧＯｘを有する分析物検知構成要素の典型的な実施形態では、ＧＯｘは検知環境（哺乳類の身体など）に存在するグルコースと反応して過酸化水素を発生させる。
【００７０】
上記のように、酵素と第２タンパク質（アルブミンなど）とは概して、（架橋結合剤をタンパク質混合物に添加することなどにより）架橋結合マトリックスを形成するように処理される。当該技術で周知のように、架橋結合条件は、保持されている酵素の生物活性、その機械的および／または動作上の安定性などの要因を調整するように操作されうる。例示的な架橋結合手順は、参照により取り入れられる米国特許出願第１０／３３５，５０６号およびＰＣＴ公報第ＷＯ０３／０３５８９１号に記載されている。例えば、限定的ではないがグルタルアルデヒドなどのアミン架橋結合反応剤がタンパク質混合物に添加されうる。タンパク質混合物への架橋結合反応剤の添加は、タンパク質ペーストを生成する。添加される架橋結合反応剤の濃度は、タンパク質混合物の濃度に従って変化しうる。グルタルアルデヒドは例示的な架橋結合反応剤であるが、他の架橋結合反応剤が使用されてもよく、またはグルタルアルデヒドの代わりに使用されうる。当業者には明白であるように、他の適当な架橋結合剤も使用されうる。
【００７１】
上記のように、本発明のいくつかの実施形態において、分析物検知構成要素は、導電性要素（酸素および／または過酸化水素の濃度変化を検知する電極など）により検知されうる信号（酸素および／または過酸化水素の濃度変化）を発することのできる作用物質（グルコースオキシダーゼなど）を含む。しかし、他の有益な分析物検知構成要素は、存在が検出される目標分析物との相互作用の後に導電性要素により検知されうる検出可能信号を発することのできる組成物から形成されうる。いくつかの実施形態では、検知対象の分析物との反応時に過酸化水素濃度を調整する酵素を組成物が包含する。代替的に、組成物は、検知対象の分析物との反応時に酸素濃度を調整する酵素を包含する。この状況において、生理学的分析物との反応で過酸化水素および／または酸素を使用するか発生させる多様な酵素が当該技術で知られており、これらの酵素は分析物検知構成要素組成物に容易に内含されうる。当該技術で周知の他の様々な酵素は、ここで説明されるセンサ設計に内含される電極などの導電性要素により変調が検出される化合物を生成および／または利用できる。このような酵素は、例えば、１９９１年１月７日にＭａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒから出版されたＲｉｃｈａｒｄ  Ｆ．Ｔａｙｌｏｒ編の「タンパク質の不動化：基礎と応用（バイオプロセス技術  第１４巻）」表１、１５〜２９頁、表１８、１１１〜１１２頁に明記された酵素を含み、その内容全体が参照により取り入れられる。
【００７２】
タンパク質構成要素
本発明の電気化学センサは、任意であるが、分析物検知構成要素と分析物調整構成要素との間に載置されるタンパク質構成要素（図１２の要素４１６など参照）を含む。「タンパク質構成要素」の語は当該技術で受容された専門技術に従ってここでは使用され、分析物検知構成要素および／または分析物調整構成要素との適合性のために選択される担体タンパク質その他を含有する構成要素を指す。典型的な実施形態では、タンパク質構成要素はヒト血清アルブミンなどのある部品を包含する。ＨＳＡ濃度は、約０．５％〜３０％（ｗ／ｖ）の間で変動しうる。概してＨＳＡ濃度は約１〜１０％ｗ／ｖであり、最も典型的なのは５％ｗ／ｖである。本発明の代替的実施形態では、コラーゲンまたはＢＳＡまたはこれらの状況で使用される他の構造タンパク質が、ＨＳＡの代わりにまたはこれに加えて使用されうる。この構成要素は概して、当該技術で受容されたプロトコルに従って分析物検知構成要素に架橋結合される。
【００７３】
接着促進構成要素
本発明の電気化学センサは、一つ以上の接着促進（ＡＰ）構成要素（図１２の要素４１４など参照）を含みうる。「接着促進構成要素」の語はここでは当該技術で容認された技術に従って使用され、センサの隣接構成要素の間の接着を促進する能力のために選択される材料を含む構成要素を指す。概して、接着促進構成要素は分析物検知構成要素と分析物調整構成要素との間に載置される。概して、接着促進構成要素は任意のタンパク質構成要素と分析物調整構成要素との間に載置される。接着促進構成要素は、このような構成要素の間の接合を容易にする当該技術で周知の多様な材料のいずれか一つから製作され、当該技術で周知の多様な方法のいずれか一つにより塗着される。概して、接着促進構成要素は、γ‐アミノプロピルトリメトキシシランなどのシラン化合物を包含する。
【００７４】
分析物調整構成要素
本発明の電気化学センサは、センサに載置される分析物調整構成要素（図１２の要素４１２など参照）を含む。「分析物調整構成要素」の語は、ここでは当該技術で容認された専門用語に従って使用され、概してグルコースなど一つ以上の分析物の構成要素での拡散を調整するように作動する膜をセンサに形成する構成要素を指す。本発明のある実施形態では、分析物調整構成要素は、構成要素におけるグルコースなどの一つ以上の分析物の拡散を防止または制限するように作動する分析物境界膜である。本発明の他の実施形態では、分析物調整構成要素は、構成要素における一つ以上の分析物の拡散を容易にするように作用する。任意であるが、このような分析物調整構成要素は構成要素における一つの分子タイプの拡散を防止または制限するように形成されうるが、同時に構成要素における他のタイプの分子（Ｏ2など）の拡散を許容または促進する。
【００７５】
グルコースセンサに関して、周知の酵素電極では、血液からのグルコースおよび酸素とともに、アスコルビン酸および尿酸などの干渉物がセンサの一次膜を通って拡散する。グルコース、酸素、および干渉物が分析物検知構成要素に到達すると、グルコースオキシダーゼなどの酵素は、過酸化水素およびグルコノラクトンへのグルコースの転化に触媒作用を及ぼす。過酸化水素は、分析物調整構成要素の中で拡散するか、電極へ拡散してここで反応を受けて酸素および陽子を形成し、グルコース濃度に比例する電流を発生させる。分析物調整センサ膜アセンブリは、グルコースの通過を選択的に許容することを含めたいくつかの機能を行う（米国特許出願第２０１１‐０１５２６５４号など参照）。
【００７６】
カバー構成要素
本発明の電気化学センサは、概して電気絶縁保護構成要素である一つ以上のカバー構成要素（図１２の要素４０６など参照）を含む。概して、このようなカバー構成要素は、コーティング、シース、またはチューブの形状であり、分析物調整構成要素の少なくとも一部分に載置される。絶縁保護カバー構成要素としての使用について受容可能なポリマーコーティングは、シリコーン化合物、ポリイミド、生体適合性はんだマスク、エポキシアクリレートコポリマー、その他などの非毒性の生体適合性ポリマーを限定的でなく含みうる。さらに、これらのコーティングは、導電性構成要素までの開口部のフォトリソグラフィ形成を容易にするようにフォトイメージングが可能である。一般的なカバー構成要素は、スピンオン法によるシリコーンを包含する。当該技術で周知のように、この構成要素は、市販のＲＴＶ（室温加硫）シリコーン組成物でありうる。この状況での典型的な化学物質は、ポリジメチルシロキサン（アセトキシベース）である。
【００７７】
多層センサスタック
構成要素の積層スタックを有する本発明の実施形態が、図１２に示されている。図１２は、上記の構成要素を含む本発明の典型的なセンサ実施形態４００の断面を図示するものである。このセンサ実施形態は、概して、当該技術で受容された方法および／またはここに開示される本発明の特定方法にしたがって相互に載置される様々な導電性および非導電性の構成要素の層の形である複数のコンポーネントから形成される。センサのコンポーネントは概して、図１２に示されたセンサ構造体の特徴を実現可能にするため、ここでは層としての特徴を持つ。しかし、本発明のある実施形態では、多数の構成要素が一つ以上の異質層を形成するようにセンサ構成要素が組み合わされることを熟練者は理解するだろう。この状況において、本発明の様々な実施形態で積層構成要素の順序が変更されうることを当業者は理解するだろう。
【００７８】
図１２に示された実施形態は、センサ４００を支持するベース基板層４０２を含む。ベース基板層４０２は、当該技術で周知のように自己支持型であるか別の材料によりさらに支持される金属および／またはセラミックおよび／またはポリマー基板などの材料で製作されうる。本発明の実施形態は、ベース基板層４０２に載置される、および／またはこれと組み合わされる導電層４０４を含む。概して導電層４０４は、電極として機能する一つ以上の導電性要素を包含する。作動センサ４００は概して、作用電極と対向電極と参照電極などの複数の電極を含む。他の実施形態は、複数の作用および／または対向および／または参照電極、および／または多数の機能を実施する一つ以上の電極、例えば参照および対向電極の両方として機能するものも含みうる。
【００７９】
以下で詳細に記されるように、ベース層４０２および／または導電層４０４は多くの周知の技術および材料を使用して生成されうる。本発明のある実施形態では、センサの電気回路は、載置された導電層４０４を所望の導電経路パターンにエッチングすることによって規定される。センサ４００のための典型的な電気回路は、接触パッドを形成する基端部の領域と、センサ電極を形成する末端部の領域とを備える二つ以上の隣接導電経路を包含する。ポリマーコーティングなどの電気絶縁カバー層４０６がセンサ４００の部分に載置されうる。絶縁保護カバー層４０６としての使用について受容されているポリマーコーティングは、シリコーン化合物、ポリイミド、生体適合性はんだマスク、エポキシアクリレートコポリマー、その他など、非毒性の生体適合性ポリマーを限定的ではなく含みうる。本発明のセンサでは、一つ以上の露出領域または開口部４０８がカバー層４０６に形成されて、導電層４０４を外部環境に開放するとともに、例えばグルコースなどの分析物がセンサの層に浸透して検知要素に検知される。開口部４０８は、レーザアブレーション、テープマスキング、化学的ミリングまたはエッチング、またはフォトリソグラフィ現像その他を含むいくつかの技術により形成されうる。本発明のある実施形態では、製造中に、二次フォトレジストも保護層４０６に塗着されて、除去される保護層の領域を規定し、開口部４０８を形成する。露出した電極および／または接触パッドも、表面の準備および／または導電性領域の強化のため追加メッキ処理などの二次処理を（開口部４０８などを通して）受ける。
【００８０】
図１２に示されたセンサ構成では、導電層４０４の露出電極の一つ以上に分析物検知層４１０が載置される。概して、分析物検知層４１０は酵素層である。概して、分析物検知層４１０は、酸素および／または過酸化水素を発生および／または利用することのできる酵素、例えば酵素グルコースオキシダーゼを包含する。任意であるが、分析物検知層の酵素は、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、その他などの第２担体タンパク質と組み合わされる。例示的実施形態では、分析物検知層４１０のグルコースオキシダーゼなどの酸化還元酵素がグルコースと反応して過酸化水素を発生し、それからその化合物が電極の電流を変調する。この電流の変調は過酸化水素の濃度に左右され、過酸化水素の濃度はグルコースの濃度と相関するので、この電流の変調を監視することによりグルコースの濃度が監視されうる。本発明の特定実施形態では、アノード（アノード作用電極とも称される）である作用電極で過酸化水素が酸化され、結果的に生じる電流は過酸化水素濃度に比例する。過酸化水素濃度を変化させることにより生じるこのような電流の変調は、汎用センサ、電流測定式生体センサ検出器などの様々なセンサ検出装置のいずれか一つ、あるいはＭｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ製のグルコース監視機器など当該技術で周知の他の様々な類似機器の一つにより監視されうる。
【００８１】
本発明の実施形態では、分析物検知層４１０は導電層の部分の上に、または導電層の領域全体の上に塗着されうる。概して分析物検知層４１０は、アノードまたはカソードでありうる作用電極に載置される。任意であるが、分析物検知層４１０は対向および／または参照電極にも載置される。薄い分析物検知層４１０を生成する方法は、基板（白金ブラック電極の反応表面など）への層のブラッシングとともに、スピンコーティングプロセス、浸漬および乾式プロセス、低せん断スプレープロセス、インクジェット印刷プロセス、シルクスクリーンプロセス、その他を含む。本発明のある実施形態では、ブラッシングは、（１）層の正確な位置特定を可能にし、（２）電極の反応表面（電着プロセスにより生産される白金ブラックなど）のアーキテクチャへ層を深く押し込むのに使用される。
【００８２】
概して、分析物検知層４１０は一つ以上の追加層の隣に被覆または載置される。任意であるが、一つ以上の追加層は、分析物検知層４１０に載置されるタンパク質層４１６を含む。概して、タンパク質層４１６は、ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、その他などのタンパク質を包含する。概して、タンパク質層４１６はヒト血清アルブミンを包含する。本発明のいくつかの実施形態において、追加層は、分析物検知層４１０の上方に載置されて分析物検知層４１０との分析物の接触を調整する分析物調整層４１２を含む。例えば、分析物調整膜層４１２は、分析物検知層に存在するグルコースオキシダーゼなどの酵素と接触するグルコースの量を調整するグルコース境界膜を包含しうる。このようなグルコース境界膜は、ポリジメチルシロキサン、ポリウレタン、ポリ尿素セルロースアセテート、Ｎａｆｉｏｎ、ポリエステルスルホン酸（Ｋｏｄａｋ  ＡＱなど）、ヒドロゲル、または当業者に周知の他の適当な親水性膜などのシリコーン化合物など、このような目的に適していることが知られている多様な材料から製作されうる。
【００８３】
本発明のある実施形態では、接触および／または接着を容易にするため、図１２に示されているように分析物調整層４１２と分析物検知層４１０との間に接着促進層４１４が載置される。本発明の特定実施形態では、接触および／または接着を容易にするため、図１２に示されているように分析物調整層４１２とタンパク質層４１６との間に接着促進層４１４が載置される。接着促進層４１４はこのような層の間の接合を容易にすることが当該技術で知られている多様な材料のいずれか一つから製作されうる。概して、接着促進層４１４はシラン化合物を包含する。代替的実施形態では、分析物検知層４１０のタンパク質または同様の分子は、接着促進層４１４が存在しないと分析物調整膜層４１２が分析物検知層４１０と直接接触状態に載置されるようにするため、充分に架橋結合されるか他の方法で準備される。
【００８４】
Ｃ．本発明の典型的システム実施形態
特定の例示的システム実施形態は、ここに開示される折り返しベースアーキテクチャを包含するグルコースセンサと、送信器と、記録器および受信器と、グルコース計とで構成される。このシステムでは、送信器から無線信号が一定の時間周期（５分毎など）でポンプ受信器へ送られて実時間センサグルコース（ＳＧ）値を提供する。ユーザが血中グルコースを自分で監視して、自身のインシュリンポンプを使用してインシュリンを送達するように、値／グラフがポンプ受信器のモニタに表示されうる。概してここに開示されるセンサシステムは、有線または無線接続を介して他の医療機器／システムと通信できる。無線通信は例えば、ＲＦ遠隔測定法を介した信号の伝送、赤外線伝送、光伝送、音波および超音波伝送、その他とともに発生する、発せられた放射信号の受信を含みうる。任意であるが、機器は薬物注入ポンプ（インシュリンポンプなど）の一体的な一部である。概してこのような機器では、生理学的特徴値は血中グルコースの複数の測定値を含む。
【００８５】
図１０は、ここに開示される折り返しセンサ構造とともに使用するために改変されうる皮下センサ挿入システムについての一般化的な実施形態の斜視図と、本発明の例示的な一実施形態によるセンサ電子機器のブロック線図とを提供する。概してこのようなセンサシステム実施形態とともに使用される追加要素は、例えば米国特許出願第２００７０１６３８９４号に開示されており、その内容は参照により取り入れられる。図１０は、ユーザの身体の被選択部位への可撓性センサ１２その他の活性部分の皮下配置のために用意される皮下センサセット１０を含む、遠隔測定式特徴的モニタシステム１の斜視図を提供する。センサセット１０の皮下または経皮部分は、尖鋭端４４を有する中空スロット挿入ニードル１４とカニューレ１６とを含む。カニューレ１６の内側には、カニューレ１６に形成された窓部２２を通して一つ以上のセンサ電極２０をユーザの体液に露出させるセンサ１２の検知部分１８が設けられる。絶縁層の一つを通してやはり露出する導電性接触パッドその他を終端とする接続部分２４に検知部分１８が結合されるように、折り返しベースアーキテクチャは設計される。接続部分２４と接触パッドとは一般的に、センサ電極２０に由来する信号に応じてユーザの状態を監視するためディスプレイ２１４に結合された適当なモニタ２００への直接有線電気接続に適応している。参照により取り入れられる「フレックス回路コネクタ」の名称の米国特許第５，４８２，４７３号に図示および記載されているように、接続部分２４はコネクタブロック２８（その他）によりモニタ２００または特徴的モニタ送信器２００に電気接続されると好都合である。
【００８６】
図１０に示されているように、本件発明の実施形態によれば、皮下センサセット１０は、有線または無線の特徴的モニタシステムを備える構成であるか、これとともに機能するように形成されうる。センサ１２の基端部は、ユーザの皮膚に配置されるのに適応した装着ベース３０に装着される。装着ベース３０は、適当な感圧接着層３２で被覆された下側面を有するパッドであり、センサセット１０が使用準備状態となるまで、通常は剥離紙片３４が設けられて接着層３２を被覆してこれを保護する。装着ベース３０は上下の層３６，３８を含み、可撓性センサ１２の接続部分２４は層３６，３８の間に挟持されている。接続部分２４は、下方ベース層３８に形成されるボア４０を通って下方に延在するように角度を持って折り曲げられたセンサ１２の能動的検知部分１８に結合される前方区分を有する。任意であるが、接着層３２（または生体内組織と接触する装置の別の部分）は、炎症反応を抑える抗炎症剤および／または感染の機会を減少させる抗菌剤を含む。挿入ニードル１４は、上方ベース層１４に形成されるニードルポート４２ととともに下方ベース層３８の下方ボア４０における滑り嵌め収容に適応している。挿入後、挿入ニードル１４が引き抜かれて、検知部分１８とセンサ電極２０とが選択された挿入部位の定位置にある状態でカニューレ１６が残される。この実施形態では、遠隔測定式特徴モニタ送信器２００が、センサセット１０の接続部分２４のコネクタブロック２８に電気結合されているコネクタ１０４を通って、ケーブル４０２によりセンサセット１０に結合される。
【００８７】
図１０の実施形態では、遠隔測定式特徴モニタ４００は、プリント回路基板１０８と、バッテリ１１０と、アンテナ１１２と、コネクタ１０４を備えるケーブル２０２とを支持するハウジング１０６を含む。いくつかの実施形態では、超音波溶接で密封されて防水（または耐水）シールを形成し、水、クリーナ、アルコール、その他の浸漬（または塗布）による洗浄を可能にする上方ケース１１４および下方ケース１１６からハウジング１０６が形成される。いくつかの実施形態では、上方および下方ケース１１４，１１６は医療用プラスチックから形成される。しかし、代替的実施形態では、上方ケース１１４と下方ケース１１６とは、スナップ嵌め、密封リング、ＲＴＶ（シリコーンシーラント）など他の方法により一緒に接続されて接合その他が行われるか、金属、複合材、セラミック、その他など他の材料から形成される。他の実施形態では、別々のケースを使用せずに、電子機器に対する適合性を有して妥当な耐水性を持つエポキシまたは他の成形材料にアセンブリが入れられるだけでもよい。図のように、下方ケース１１６は適当な感圧接着層１１８で被覆された下側面を有し、センサセットの遠隔測定式特徴モニタ送信器２００が使用準備状態となるまでは接着層１１８を被覆および保護するため、通常は剥離紙片１２０が用意される。
【００８８】
図１０に示された例示的実施形態では、皮下センサセット１０は、ユーザの状態を表す特定の血液パラメータを監視するのに使用されるタイプの可撓性薄膜電気化学センサ１２の正確な配置を容易にする。センサ１２は体内のグルコースレベルを監視し、米国特許第４，５６２，７５１号、第４，６７８，４０８号、第４，６８５，９０３号、または第４，５７３，９９４号に記載されているような外部または埋め込みタイプである自動または半自動の薬品注入ポンプとともに使用されて、糖尿病患者へのインシュリンの投与を制御する。
【００８９】
図１０に示された例示的実施形態において、センサ電極１０は様々な検知用途に使用され、折り返しベース構造体の様々な位置に構成され、さらに、多様な機能を可能にする材料を含むように形成されうる。例えば、センサ電極１０は、いくつかのタイプの生体分子が触媒として使用される生理学的パラメータ検知用途に使用されうる。例えば、センサ電極１０との反応に触媒作用を及ぼすグルコースオキシダーゼ酵素を有するグルコース酸素センサにセンサ電極１０が使用されうる。センサ電極１０は、生体分子またはいくつかの他の触媒とともに、脈管または非脈管環境で人体に設けられうる。例えば、センサ電極２０と生体分子とが静脈に置かれて血流に影響されるか、人体の皮下または腹膜領域に置かれてもよい。
【００９０】
図１０に示された本発明の実施形態では、センサ信号２００のモニタは、センサ電子機器２００とも称されうる。モニタ２００は、電源と、センサインタフェースと、処理用電子機器（つまりプロセッサ）と、データフォーマット用電子機器を含みうる。モニタ２００は、接続部分２４のコネクタブロック２８に電気結合されるコネクタを通して、ケーブル４０２によりセンサセット１０に結合されうる。代替的実施形態では、ケーブルが省略されうる。本発明のこの実施形態では、モニタ２００は、センサセット１０の接続部分１０４への直接接続のための適切なコネクタを含みうる。センサセットの上など異なる箇所に配置されて、センサセットへのモニタ２００の配置を容易にするコネクタ部分１０４を有するようにセンタセット１０が変形されてもよい。
【００９１】
上記のように、センサ要素およびセンサの実施形態は、例えば様々な状況（哺乳類への埋め込みなど）での使用に適応させるため、概して分析物センサに使用される他の様々なシステム要素（穿孔部材、挿入セット、その他などの構造要素とともに、プロセッサ、モニタ、薬品注入ポンプ、その他などの電子コンポーネント）に動作結合されうる。本発明の一実施形態は、検知されたユーザの生理学的特徴値に基づくセンサからの信号を受信できる入力要素と、受信した信号を分析するためのプロセッサとを含む本発明の実施形態を使用して、ユーザの生理学的特徴を監視する方法を含む。本発明の典型的実施形態では、プロセッサは生理学的特徴値の動的挙動を決定し、こうして決定された生理学的特徴値の動的挙動に基づいて観察可能なインジケータを提供する。いくつかの実施形態では、生理学的特徴値はユーザの血中グルコースの濃度の測定値である。他の実施形態では、受信信号を分析して動的挙動を決定するプロセスは、センサ機能、分析物濃度測定値、干渉物の存在、その他についての確認情報を提供するように考えられた手法で比較冗長をセンサ装置に取り入れるため、生理学的特徴値を反復的に測定して一連の生理学的特徴値を入手することを含む。
【００９２】
図１１は、本件発明の実施形態で電流を測定するのに使用されうるポテンショスタットの概略図を示す。図１１に示されているように、ポテンショスタット３００は、二つの入力ＶｓｅｔおよびＶｍｅａｓｕｒｅｄを有するように電気回路に接続される演算増幅器３１０を含みうる。図のように、Ｖｍｅａｓｕｒｅｄは参照電極と作用電極との間の電圧の測定値である。他方、Ｖｓｅｔは作用および参照電極での所望の最適電圧である。対向および参照電極の間の電流が測定され、ポテンショスタットから出力される電流測定値（Ｉｓｉｇ）を生成する。
【００９３】
本発明の実施形態は、検知された生理学的特徴（血中グルコース濃度など）の測定値からの表示データを、機器のユーザがこの特徴の生理学的ステータスを監視して必要ならばこれを調整できる（インシュリン投与を介した血中グルコース濃度の調整など）ように工夫された手法および形式で処理する機器を含む。本発明の例示的実施形態は、検知されたユーザの生理学的特徴に基づく信号をセンサから受信することのできるセンサ入力と、センサからの受信信号から検知されたユーザの生理学的特徴値の複数の測定値を記憶するためのメモリと、検知された生理学的特徴値の複数の測定値についての文章および／または図形表示（文章、線グラフその他、棒グラフその他、格子パターンその他、またはこれらの組み合わせ）を提示するディスプレイとを包含する機器である。概して、グラフ表示は、検知された生理学的特徴値の実時間測定値を表示する。このような機器は様々な状況で、例えば他の医療装置との組合せで使用されうる。本発明のいくつかの実施形態では、少なくとも一つの他の医療機器（グルコースセンサなど）との組合せで機器が使用される。
【００９４】
例示的なシステム実施形態は、グルコースセンサと送信器とポンプ受信器とグルコース計とで構成される。このシステムでは、送信器からの無線信号が５分毎にポンプ受信器へ送られて実時間センサグルコース（ＳＧ）値を提供する。ユーザが血中グルコースを自分で監視して自身のインシュリンポンプを使用してインスリンを送達できるように、値／グラフがポンプ受信器のモニタに表示される。概してここに開示される機器の実施形態は、有線または無線接続を介して第２医療機器と通信する。無線通信は、例えばＲＦ遠隔測定法を介した信号の伝送、赤外線伝送、光伝送、音波および超音波伝送、その他とともに発生する、発せられた放出信号の受信を例えば含む。任意であるが、機器は薬品注入ポンプ（インシュリンポンプなど）の一体的な一部である。概してこのような機器では、生理学的特徴値は血中グルコースについての複数の測定値を含む。
【００９５】
ここに開示される分析物センサおよびセンサシステムは概して、哺乳類の身体へ埋め込み可能であるように設計されるが、ここに開示される発明は、特定の環境に限定されるものではなく、むしろ多様な状況、例えば、間質流体、全血、リンパ液、血漿、血清、唾液、尿、便、汗、粘液、涙、髄液、鼻汁、子宮頸管または膣分泌物、精液、肋膜腔内液、羊水、腹腔液、中耳液、関節液、胃吸引物、その他などの体液を含めて、ほとんどの生体内および試験管内の液体試料の分析に使用されうる。加えて、固体または乾燥試料が適切な溶液に溶解されて、分析に適した液体混合物とされてもよい。本発明は記載された特定の実施形態に限定されず、当然変更されうることが理解されるはずである。本発明の範囲は添付の請求項のみにより制限されるので、ここで使用される専門用語は特定の実施形態を説明する目的のためのものにすぎず、限定の意図はないことも理解されるはずである。好適な実施形態の説明では、その一部を形成して、本発明が実践される特定実施形態が例として示される添付図面が参照される。他の実施形態が利用されてもよく、本件発明の範囲を逸脱せずに構造的な変更が行われるうることが理解されるはずである。
【００９６】
説明および特定の例は、本件発明のいくつかの実施形態を指し示すものであるが、限定ではなく例として挙げられている。本件発明の範囲内の多くの変更および変形は、発明の趣旨を逸脱せずに行われてもよく、本発明はこれらの変形をすべて含む。
【図１】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４（ａ）】
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【図４（ｂ）】
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【図７（ａ）】
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【図７（ｂ）】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１３Ｄ】
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【図２】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図５】
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【図６】
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【図８Ｃ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３】
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【図１３Ｃ】
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