(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（塩を形成する場合を除く。）を含む医薬組成物であって、塩基性アミンを医薬組成物全体に対して０．５重量％以上の範囲で含む固形の医薬組成物。
【請求項２】
塩基性アミンを医薬組成物全体に対して５〜７０重量％の範囲で含み、（Ｓ）−６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸と塩基性アミンの重量比が１：０．５〜１：１．３５であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
塩基性アミンがトロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、グルコサミン、ガラクトサミン、フルクトサミンメグルミンまたはＮ−エチルグルカミンである請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
塩基性アミンがトロメタミン、またはメグルミンである請求項１から請求項３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
請求項１から請求項４のいずれかに記載の医薬組成物の調製方法であって、
（Ｓ）−６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸に、塩基性アミンを配合する工程を含んでなる医薬組成物の調製方法。
【請求項６】
請求項１から請求項４のいずれかに記載の医薬組成物の調製方法であって、
（Ｓ）−６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
塩基性アミン；および
少なくとも１つの担体と混合し、該混合物を粉砕もしくは製粉、または造粒することを含んでなる医薬組成物の調製方法。
【請求項７】
更に、前記医薬組成物を固体投与形態に圧縮することを含んでなる請求項５または請求項６に記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項８】
シクロオキシゲナーゼ−２が媒介する疾病を患う患者を治療および／または予防する薬剤の製造における、請求項１から請求項４のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項９】
前記疾病が、発熱、骨関節症、リウマチ性関節炎、偏頭痛、神経変性疾患、心臓血管疾患、骨粗鬆症、喘息、狼瘡および乾癬、月経困難症、早産、緑内障、痛風、強直性脊椎炎、滑液嚢炎、熱傷、捻挫および挫傷からなる群より選択される１または２以上の疾病である請求項８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）【０００２】
【化１】
0006051466.tif 000002
（式中の記述子は後述）
に代表されるシクロオキシゲナーゼ−２が媒介する疾患を治療するための化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物、当該組成物を調製する方法ならびにその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロスタグランジン類は炎症過程において重要な役割を担い、プロスタグランジン、具体的にはＰＧＧ２、ＰＧＨ２およびＰＧＥ２の生産の阻害は、抗炎症薬発見の共通のターゲットとなっている。しかしながら、プロスタグランジンが誘導する痛みや炎症過程と関連する腫れを軽減する一般の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、炎症過程と関連しない他のプロスタグランジン調節過程にも影響を与えるものである。したがって、多くの一般ＮＳＡＩＤは、高投与量の使用により、生命を脅かす潰瘍を含む、治療の可能性を制限する重篤な副作用が生じる。ＮＳＡＩＤの代替えとしては、長期間の治療が行われる際に特に悪影響も及ぼすコルチコステロイドの使用がある。【０００４】
ＮＳＡＩＤは、酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を含み、ヒトアラキドン酸／プロスタグランジン経路での酵素を阻害することによって、プロスタグランジンの生産を妨げている。この中で、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）は、特に炎症、疼痛、癌等の病態時に特異的に発現が誘導され、これらの病態の発生・維持に関与する。この線に沿って、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、およびエトリコキシブなどのコキシブ系と呼ばれる一連の薬剤が開発されている。【０００５】
本願で言及する式（Ｉ）で表わされるベンゾピラン、ジヒドロキノリン、ベンゾチオピランおよびジヒドロナフタレン誘導体は、特許文献１に開示され、シクロオキシゲナーゼ−１に対して、より選択的にシクロオキシゲナーゼ−２を阻害する。この内、たとえば、ベンゾピラン誘導体は、既存の第一選択薬であるイブプロフェンより強い鎮痛作用かつ速やかな効果発現を示す。さらに、ベンゾピラン誘導体は、前臨床試験において既存のＣＯＸ−２阻害薬およびＮＳＡＩＤｓで懸念とされる腎障害性が低いことが確認されている。【０００６】
コキシブ系薬剤は、シクロオキシゲナーゼ−２が媒介する疾患、たとえば炎症、疼痛、癌、発熱、骨関節症、リウマチ性関節炎、偏頭痛、神経変性疾患、心臓血管疾患、骨粗鬆症、喘息、狼瘡および乾癬、月経困難症、早産、緑内障、痛風および強直性脊椎炎、滑液嚢炎、熱傷、捻挫および挫傷の治療においても有用である。【０００７】
コキシブ系薬剤に含まれる活性医薬成分は一般に、その化学構造内にスルホンアミド基を有するのに対し、式（Ｉ）の化合物は、スルホンアミド基やアルキルスルホニル基を含まず、カルボン酸を有するユニークな構造を持つ（以下、本明細書では、スルホンアミド基やアルキルスルホニル基を含まず、カルボン酸のような酸性基を有するコキシブ系薬剤または化合物を第３世代のコキシブ系薬剤または化合物という）。式（Ｉ）の化合物は、その化学構造内にカルボン酸基を有するため、中性から塩基性での溶解性に比べ、低いｐＨでは溶解性が劣る。したがって、薬物の胃内滞留時間によっては、溶解性の問題で、化合物の析出などが起こり、十分な吸収が起こらず、血中濃度の低下や、生物学的利用率の低下を招く可能性がある。この不利益な事象は、本明細書で定義した第３世代のコキシブ系薬剤または化合物に共通である。【０００８】
事実、化合物Ａ（下記に定義する）を基準処方錠剤で投与すると溶液（ＯＰＣ（Ｏｒａｌ Ｐｏｗｄｅｒ Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ: 活性成分を単純に溶かしたもの)）で投与した場合に比べ、投与直後の血中濃度が低いという臨床結果が得られている。【０００９】
この背景から、これまでにシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬の安定性や溶解性を改善する医薬組成物を提供する方法が検討されてきた。すなわち、特許文献２では、「少なくとも１つのＣＯＸ−２阻害薬またはＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ／ＬＯＸ阻害薬またはその互変異性体、またはそのアナログ、アイソマー、結晶多型相、溶媒和物、プロドラッグ、または、それらの塩を活性医薬成分として製剤全体に対して０．１ｗ／ｖ％から８０ｗ／ｖ％の分量で、および、グリコール類の混合物を含む溶媒系を１ｖ／ｖ％から８０ｖ／ｖ％の分量で含み、さらに所望により他の薬学的に許容できる医薬品添加剤をともに含むことができる、新規の注射可能な医薬品組成物」を開示し、また「前記組成物が少なくとも１つのアルカリ化剤を０．２ｖ／ｖ％から６０ｖ／ｖ％の分量でさらに含む、請求項１に記載の組成物」を開示している。しかし、これは、注射剤としての製剤処方であり、経口製剤で本課題を解決する有効な処方が望まれていた。【００１０】
第３世代のコキシブ系薬剤の製剤が塩基性を保つ方法として、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、またはアルミン酸マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩（塩基性）を添加剤として加える方法も試されたが、化合物Ａに、そのようなアルカリ土類金属塩（塩基性）を加えても良好な結果は得られなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特許４５７７５３４号公報
【特許文献２】特表２００８−５４２２６０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、前述した不利益を回避しつつ、優れた安定性を与えるコキシブ系薬剤を活性物質として含む医薬組成物を提供することである。また、当該組成物を調製する方法、ならびにその使用を提供することも本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記のような事情に鑑み、化合物Ａ（下記に定義する）に代表される式（Ｉ）で表わされるコキシブ系薬剤の血中暴露量の低下防止を図るべく種々検討を重ねた結果、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物に塩基性アミンもしくは塩基性アミノ酸を配合する、または式（Ｉ）の化合物とシクロデキストリンとの包接錯体を形成させると、血中暴露量の低下を防止できる医薬組成物が得られることを見出した。本発明の医薬組成物は、安定性にも優れ、医薬品としての有用性を有する。本発明の医薬組成物中には、安定性に悪い影響を与えない成分を配合することができる。背景で述べたように従来技術では、アルカリ化剤を用いた注射剤の技術はあるものの、経口投与可能な製剤で前記課題を有効に解決した例はない。本発明者らは、コキシブ系薬剤に塩基性アミンもしくは塩基性アミノ酸を添加する、またはシクロデキストリンと包接錯体を形成させることにより、血中濃度の低下、血中濃度下面積、および生物学的利用率の低下を抑制することができるという技術思想を確立し、本発明を完成した。【００１４】
すなわち、本発明は、
［１］  第３世代のコキシブ系化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、さらに、少なくとも１つの塩基性アミンもしくは塩基性アミノ酸、または少なくとも１つのシクロデキストリンを医薬組成物全体に対して０．５重量％以上の範囲で含む医薬組成物；【００１５】
［２］  少なくとも１つの塩基性アミンもしくは塩基性アミノ酸、または少なくとも１つのシクロデキストリンが医薬組成物全体に対して５〜７０重量％の範囲で含む［１］に記載の医薬組成物；【００１６】
［３］  第３世代のコキシブ系化合物が、以下の式（Ｉ）で表される化合物またはその異性体である［１］または［２］に記載の医薬組成物；
【化２】
0006051466.tif 000003
［式（Ｉ）中、ＸはＯ、ＳおよびＮＲaから選ばれ、
Ｒaはヒドリド、Ｃ1−Ｃ3のアルキル、（フェニル）−メチル、並びにフェニル環がＣ1−Ｃ6のアルキル、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6のハロアルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6のアルコキシ、およびＣ1−Ｃ6のアルキルアミノから選ばれた１個〜３個の置換基で置換されたフェニルメチルから選ばれ、
Ｒはカルボキシルであり、
Ｒ”はヒドリドおよびＣ2−Ｃ6のアルケニルから選ばれ、
Ｒ1はＣ1−Ｃ3のパーフルオロアルキル、クロロ、Ｃ1−Ｃ６のアルキルチオ、ニトロ、シアノ、およびＣ1−Ｃ3のシアノアルキルから選ばれ、
Ｒ2はヒドリド；ハロ；Ｃ1−Ｃ6のアルキル；Ｃ2−Ｃ6のアルケニル；Ｃ2−Ｃ6のアルキニル；ハロ−Ｃ2−Ｃ6のアルキニル；フェニル−Ｃ1−Ｃ6のアルキル；フェニル−Ｃ2−Ｃ6のアルキニル；フェニル−Ｃ2−Ｃ6のアルケニル；Ｃ1−Ｃ3のアルコキシ；メチレンジオキシ；Ｃ1−Ｃ3のアルコキシ−Ｃ1−Ｃ3のアルキル；Ｃ1−Ｃ3のアルキルチオ；Ｃ1−Ｃ3のアルキルスルフィニル；フェニロキシ；フェニルチオ；フェニルスルフィニル；Ｃ1−Ｃ3のハロアルキル−Ｃ1−Ｃ3のヒドロキシアルキル；フェニル−Ｃ1−Ｃ3のアルコキシ−Ｃ1−Ｃ3のアルキル；Ｃ1−Ｃ3のハロアルキル；Ｃ1−Ｃ3のハロアルコキシ；Ｃ1−Ｃ3のハロアルキルチオ；Ｃ1−Ｃ3のヒドロキシアルキル；ヒドロキシイミノ−Ｃ1−Ｃ3のアルキル；Ｃ1−Ｃ6のアルキルアミノ；ニトロ；シアノ；アミノ；アミノスルホニル；Ｎ−（Ｃ1−Ｃ6のアルキル）アミノスルホニル；Ｎ−アリールアミノスルホニル；Ｎ−ヘテロアリールアミノスルホニル；Ｎ−（フェニル−Ｃ1−Ｃ6のアルキル）アミノスルホニル；Ｎ−（ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6のアルキル）アミノスルホニル；フェニル−Ｃ1−Ｃ3のアルキルスルホニル；５〜８員環のヘテロシクリルスルホニル；Ｃ1−Ｃ6のアルキルスルホニル；フェニル；クロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、メチルチオ、およびメチルスルホニルから選ばれた一つまたはそれ以上の基で置換されたフェニル；５〜９環ヘテロアリール；クロロで置換されたチエニル；フェニル−Ｃ1−Ｃ6のアルキルカルボニル；フェニルカルボニル；４−クロロフェニルカルボニル；４−ヒドロキシフェニルカルボニル；４−トリフルオロメチルフェニルカルボニル；４−メトキシフェニルカルボニル；アミノカルボニル；ホルミル；並びにＣ1−Ｃ6のアルキルカルボニルから独立に選ばれた一つまたはそれ以上の基であり、
Ａ環原子であるＡ1、Ａ2、Ａ3は炭素であり、Ａ4は炭素または窒素であり、またはＲ2は環Ａとともにナフチル、ベンゾフリルフェニル、あるいはキノリルを形成してもよい。］【００１７】
［４］  式（Ｉ）の化合物が、
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフトピラン−３−カルボン酸；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；および
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
から成る群から選ばれる化合物またはそれらの異性体である［１］から［３］に記載の医薬組成物；【００１８】
［５］  式（Ｉ）の化合物が、
６−ニトロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（この化合物を、本明細書全体を通じて化合物Ａとも称する）；
２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ナフト［２，３−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（４−ニトロフェノキシ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−４−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
２−（トリフルオロメチル）−６−［（トリフルオロメチル）チオ］−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
６−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
６，７−ジフルオロ−１，２−ジヒドロ−２−トリフルオロメチル−３−キノリンカルボン酸；
６−クロロ−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−トリフルオロメチル−３−キノリンカルボン酸；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸；および
（Ｓ）−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−トリフルオロメチル−３−キノリンカルボン酸
から成る群から選ばれる化合物またはそれらの異性体である［１］から［３］に記載の医薬組成物；【００１９】
［６］  塩基性アミンもしくは塩基性アミノ酸がトロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、グルコサミン、ガラクトサミン、フルクトサミン、メグルミン、Ｎ−エチルグルカミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、トリプトファンまたはオルニチンであり；
シクロデキストリンがβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム（ＳＢＥＣＤ）である［１］から［５］のいずれかに記載の医薬組成物；【００２０】
［７］塩基性アミンもしくは塩基性アミノ酸がトロメタミン、メグルミン、リジン、またはアルギニンであり；
シクロデキストリンがβ−シクロデキストリン、またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである［１］から［６］のいずれかに記載の医薬組成物。【００２１】
［８］  ［１］から［７］のいずれかに記載の医薬組成物の調製方法であって、
式（Ｉ）の化合物もしくはその異性体、またはその薬学的に許容される塩に、塩基性アミンもしくは塩基性アミノ酸、またはシクロデキストリンを配合する工程を含んでなる医薬組成物の調製方法；【００２２】
［９］  ［１］から［７］のいずれかに記載の医薬組成物の調製方法であって、
式（Ｉ）の化合物もしくはその異性体、またはその薬学的に許容される塩；
塩基性アミンもしくは塩基性アミノ酸、またはシクロデキストリン；および
少なくとも１つの担体と混合し、該混合物を粉砕もしくは製粉、または造粒することを含んでなる医薬組成物の調製方法；【００２３】
［１０］  更に、前記医薬組成物を固体投与形態に圧縮することを含んでなる［８］または［９］に記載の医薬組成物の調製方法；【００２４】
［１１］  シクロオキシゲナーゼ−２が媒介する疾病を患う患者を治療および／または予防する薬剤の製造における、［１］から［７］のいずれかに記載の医薬組成物の使用；および【００２５】
［１２］  前記疾病が、発熱、骨関節症、リウマチ性関節炎、偏頭痛、神経変性疾患、心臓血管疾患、骨粗鬆症、喘息、狼瘡および乾癬、月経困難症、早産、緑内障、痛風、強直性脊椎炎、滑液嚢炎、熱傷、捻挫および挫傷からなる群より選択される１または２以上の疾病である［１１］に記載の使用；
を開示するものである。【００２６】
なお、式（Ｉ）に代表される第３世代のコキシブ系化合物の薬理学的に許容されうる塩は、薬理学的に許容ならば、塩の種類は重要ではない。式（Ｉ）に代表される第３世代のコキシブ系化合物の適当な薬理学的に許容されうる酸付加塩は、適当な無機酸からまたは適当な有機酸から調製される。かかる無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸とリン酸がある。かかる有機酸は、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピリビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシリック（mesylic）酸、サリチル酸、サリチル酸、４-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック（embonic）パモイック（pamoic）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２-ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタール酸とガラクツロン酸等で例示される脂肪族、環式脂肪族、芳香族、アラリファティック（araliphatic）、ヘテロ環式のカルボン酸類並びにスルホン酸類の有機酸から選ばれる。式（Ｉ）に代表される第３世代のコキシブ系化合物の適当な薬理学的に許容されうる塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムと亜鉛から作られる金属塩、若しくは第一、第二及び第三アミンを含む有機塩基から、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ-エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ-エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンのような環状アミンを含む置換アミン類から作られる有機塩がある。全ての上記塩は、式（Ｉ）に代表される第３世代のコキシブ系化合物と適当な酸または塩基から、従来の手段を用いて調整される。
【発明の効果】
【００２７】
本発明によれば、シクロオキシゲナーゼ−２阻害作用を有するコキシブ系化合物を活性医薬成分とし、これに塩基性アミンもしくは塩基性アミノ酸、またはシクロデキストリンを配合することにより、血中濃度の低下、血中濃度下面積の低下、および生物学的利用率の低下を抑制した安定な製剤が得られるという効果を奏する医薬組成物を得ることができる。当該医薬組成物は、安定性にも優れ、医薬品としての有用性を有する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】化合物Ａにトロメタミンを配合した錠剤（実施例１の製法３により製造される）、および基準処方錠剤（比較例２の製法２により製造される）の溶出量の時間的推移を示した図である。基準処方錠剤は表１０ならびに表１１に示すとおり、通常よく使用される添加剤を用いた錠剤処方を有する。
【００２９】
【図２】化合物Ａにトロメタミンを配合した錠剤（実施例１の製法３により製造される）、化合物Ａにメグルミンを配合した錠剤（実施例３により製造される）、化合物Ａにリジンを配合した錠剤（実施例４の製法２により製造される）、化合物Ａにアルギニンを配合した錠剤（実施例５により製造される）、化合物Ａにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを配合した錠剤（実施例６の製法２により製造される）、および基準処方錠剤（比較例２の製法２により製造される）の溶出量の時間的推移を示した図である。
【００３０】
【図３】化合物Ａにアルカリ土類金属塩である水酸化カルシウム（比較例３の製法２により製造される）、炭酸カルシウム（比較例４により製造される）、または酸化マグネシウム（比較例５により製造される）を配合した錠剤、および基準処方錠剤（比較例２の製法２により製造される）の溶出量の時間的推移を示した図である。
【００３１】
【図４】化合物Ａにトロメタミンを配合した錠剤（実施例１の製法３により製造される）、および化合物Ａの基準処方錠剤（比較例２で製造される）のそれぞれの血中濃度推移を、化合物ＡのＯＰＣ溶液（比較例１で製造される）の血中濃度に対する百分率で示した図である。
【００３２】
【図５】化合物Ａにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを配合した錠剤（実施例６の製法１により製造される）および化合物Ａの基準処方錠剤（比較例２で製造される）のそれぞれの血中濃度推移を、化合物ＡのＯＰＣ溶液（比較例１で製造される）の血中濃度に対する百分率で示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
（第３世代のコキシブ系薬剤）
本願の第３世代のコキシブ系薬剤は、その薬学上許容される塩、光学異性体およびそれらの異性体の混合物、溶媒和物、結晶多型などを含有するものである。
【００３４】
第３世代のコキシブ系化合物は、市販されているか、または、公知の方法で製造可能である。
【００３５】
式（Ｉ）で表される化合物において、たとえば、アルコキシやヒドロキシアルキルのような基または基の一部としての「アルキル」は、あらゆる異性体形態の直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。
【００３６】
式（Ｉ）で表される化合物において、「Ｃ１−Ｃ６のアルキル」は、少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル基を指す。このようなアルキル基としては、たとえばメチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
【００３７】
式（Ｉ）で表される化合物において、「Ｃ２−Ｃ６のアルケニル」は、少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含有するアルケニル基を指す。このようなアルケニル基としては、たとえばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
【００３８】
式（Ｉ）で表される化合物において、「Ｃ２−Ｃ６のアルキニル」は、少なくとも１個、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキニル基を指す。このようなアルキニル基としては、たとえばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
【００３９】
式（Ｉ）で表される化合物において、「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を指し、「ハロ」は、上記ハロゲン、すなわち、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）およびヨード（−Ｉ）を指す。
【００４０】
式（Ｉ）の定義中のヘテロアリール、５〜８員環のヘテロシクリルおよび５〜９員環のヘテロアリールにおけるヘテロ環基としてはたとえばフリル、チエニル、ピリジル、チアゾリル等のＯ、ＮおよびＳから選ばれる１〜３を含有する５〜６員環のヘテロ環基が好ましい。これらの基はたとえばＣ1−Ｃ６の低級アルキル基、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲンなどの通常の置換基で置換されていてもよい。
【００４１】
たとえば、式（Ｉ）で表わされる第３世代のコキシブ系化合物は、特許文献１（特許４５７７５３４号公報）等に記載されている。
【００４２】
本発明に係る第３世代のコキシブ系化合物の量は特に限定されないが、シクロオキシゲナーゼ−２が媒介する疾病に伴う症状を治療、改善、または回復させるのに十分な用量とするのが好ましい。本発明の医薬組成物の投与量は、使用方法や患者の年齢、性別、状態等に応じて異なる。通常は、たとえば、一投与形態中に約１ｍｇから１０００ｍｇのコキシブ系化合物が含まれるようにする。好ましくは、約５ｍｇから５００ｍｇのコキシブ系化合物が含まれるようにする。
【００４３】
（医薬組成物を調製するための方法）
本発明の医薬組成物は、限定されるものではないが、湿式または乾式造粒、および直接圧縮等の任意の従来手段によって調製され得る。
【００４４】
本発明の医薬組成物を調製するための方法は、塩基性アミンもしくは塩基性アミノ酸、またはシクロデキストリンを活性医薬成分に配合する工程を含むことを特徴とする。
【００４５】
直接圧縮法では、調製するための方法は、塩基性アミンもしくは塩基性アミノ酸、またはシクロデキストリン、および少なくとも１つの担体を活性医薬成分と混合することを含んでなり、当該担体は塩基性アミンもしくは塩基性アミノ酸、またはシクロデキストリンと十分混合される。任意に１以上の他の活性医薬成分を医薬組成物に添加してもよい。得られた混合物は、錠剤、丸薬、顆粒等の固体医薬組成物に圧縮される。好適には固体医薬組成物は、錠剤に圧縮される。
【００４６】
湿式造粒法では、直接圧縮法と同様に処方される医薬組成物に適量の水分を添加して練合し、適当な工程を経て造粒する。造粒した医薬組成物を適当な条件で乾燥し、さらに整粒操作を加えた後に錠剤等に圧縮成形する方法である。
【００４７】
また、乾式造粒法は直接圧縮法と同様に処方される医薬組成物を適当な圧縮機で板状に圧縮し、これを適当な粉砕機で粉砕後、整粒操作を行い、錠剤等に圧縮成形する方法である。
【００４８】
本発明に用いられる塩基性アミン、塩基性アミノ酸、シクロデキストリンは、市販のものが利用できる。
【００４９】
また、これらの塩基性アミン（たとえば、トロメタミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン等のアミン、またはグルコサミン、ガラクトサミン、フルクトサミン、メグルミン、Ｎ−エチルグルカミン等のアミノ糖）、または塩基性アミノ酸（たとえば、リジン、アルギニン、ヒスチジン、トリプトファン、オルニチン等）は単独で用いてもまたは二種以上を併用してもよい。シクロデキストリン（たとえば、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム（ＳＢＥＣＤ）等）も同様に単独で用いてもまたは二種以上を併用してもよい。場合によっては、塩基性アミンもしくは塩基性アミノ酸とシクロデキストリンを併用してもよい。これらの塩基性アミンもしくは塩基性アミノ酸、またはシクロデキストリンは、液体状、固体状、または懸濁状で活性医薬成分に添加される。
【００５０】
活性医薬成分に塩基性アミンもしくは塩基性アミノ酸、またはシクロデキストリンを配合して得られる本発明の経口用医薬組成物において、コキシブ系化合物は、該組成物中、通例約１〜６０重量％である。より好ましくは、１０〜５０重量％の範囲である。塩基性アミンもしくは塩基性アミノ酸、またはシクロデキストリンは、製剤に支障の出ない限り、限定されるものではないが、該組成物中０．５重量％以上である。好ましくは該組成物中０．５〜７０重量％の範囲である。塩基性アミンもしくは塩基性アミノ酸、またはシクロデキストリンの量は、より好ましくは、１０〜５０重量％の範囲である。
【００５１】
本発明の医薬組成物は、任意の形態を採り得るが、好適には固体組成物である。より好適には本発明の医薬組成物は、成型（造粒、加圧成型など）により固体組成物に圧縮される。適切な固体投与形態としては、限定されるものではないが、錠剤、丸薬、顆粒剤、カプセル、粉末、および小袋が挙げられる。特に錠剤が好ましい。
【００５２】
本発明の医薬組成物が固体組成物である場合、その製造にあたっては、通常上記のような塩基性アミンもしくは塩基性アミノ酸、またはシクロデキストリンを活性医薬成分に配合した後、成型することにより行なわれる。これらの配合方法としては一般に製剤において用いられる配合方法、たとえば混合、練合、捏和、篩過、撹拌などにより行なわれる。たとえば塩基性アミンもしくは塩基性アミノ酸、またはシクロデキストリンを直接活性医薬成分に添加して混合（粉末添加）してもよく、また溶媒を加えて混和し、常法により練合、造粒、乾燥することもできる。また塩基性アミンもしくは塩基性アミノ酸、またはシクロデキストリンを適当な溶媒に懸濁、または溶解した後、活性医薬成分と均一に混和して常法により練合、造粒、乾燥する（液添加）などにより配合することもできる。液添加の場合の適当な溶媒としては、たとえば水、ジメチルホルムアミド、アセトン、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチレンクロライド、トリクロルエタンなどの活性医薬成分に悪影響を及ぼさない溶媒が用いられる。配合終了後、公知の加圧成型手段を用いることにより活性医薬成分を含有する錠剤を製造することができる。但し、加圧成型とは、加圧下に圧縮して所望する形態となすことであり、最も一般的には、たとえば打錠などをいう。
【００５３】
本願組成物の製造法においては、固体組成物（たとえば固形剤）に用いられる種々の担体を適当な工程で添加することもできる。例としては、限定されるものではないが、充填剤、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、賦形剤、結合剤、潤滑剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、湿潤剤等が挙げられる。
【００５４】
適切な充填剤および希釈剤としては、限定されるものではないが、粉末セルロース、微結晶性セルロース（たとえばアビセル（登録商標））、マイクロファインセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロシキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩および他の置換および非置換セルロース等のセルロース由来物質；デンプン；プレゼラチン化デンプン；ラクトース；タルク；ワックス；糖；マンニトールおよびソルビトール等の糖アルコール；アクリレートポリマーおよびコポリマー；デキストレート；デキストリン；デキストロース；マルトデキストリン；ペクチン；ゼラチン；炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物、第三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、塩化ナトリウム、および医薬産業において公知の他の希釈剤等の無機希釈剤が挙げられる。
【００５５】
適切な崩壊剤としては、限定されるものではないが、クロスカルメロールナトリウム（たとえばAc Di Sol（登録商標）、Primellose（登録商標））、クロスポピドン（たとえばKollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標））、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、プレゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム（たとえばExplotab（登録商標）、Primoljel（登録商標））およびデンプン等が挙げられる。
【００５６】
圧縮前の固体組成物の流動能を改善し、特に圧縮およびカプセル充填時の薬品注入精度を改善するために、流動促進剤を添加してもよい。流動促進剤として機能し得る賦形剤としては、限定されるものではないが、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、およびタルク等が挙げられる。
【００５７】
適切な賦形剤としては、限定されるものではないが、たとえば、微結晶セルロース（たとえば、アビセルＰＨ１０１、ＰＨ１０２（旭化成製））、カルボキシメチルセルロースカルシウム、コーンスターチ、小麦でんぷん、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。また防腐剤、界面活性剤、抗酸化剤、または他の医薬産業で一般に使用される任意の賦形剤が挙げられる。
【００５８】
適切な結合剤としては、限定されるものではないが、たとえば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、シェラック（shellac）、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと略称することがある。）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。また、湿式もしくは乾式造粒において、または直接圧縮錠剤化方法において使用される他の結合剤が挙げられる。
【００５９】
適切な滑沢剤としては、限定されるものではないが、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、合成ケイ酸アルミニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ホウ酸、酸化マグネシウム、パラフィン等が挙げられる。また、着色剤、矯味剤、矯臭剤、湿潤剤等を添加してもよい。
【００６０】
なお、比重が比較的軽い結晶性物質を活性医薬成分として用いる場合には、ＨＰＣなどの結合剤と水とを含有する濃厚な液に、あらかじめ該物質を分散させておくのが望ましい。さらに、本発明の組成物はコーティング錠とすることもできる。
【００６１】
コーティングは公知の方法で行うことができ、コーティング剤としては通常用いられるコーティング剤（たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）が用いられ、コーティング補助剤としては、ポリエチレングリコール６０００、ポリソルベート（たとえば、ツィーン８０など）、酸化チタン、ベンガラ等の色素などが用いられる。
【００６２】
本発明の医薬組成物を動物（たとえば、ヒト、イヌ、ウサギ、ラットなど）のシクロオキシゲナーゼ−２が媒介する疾患の治療に用いる場合は、錠剤等にして経口的に投与することができる。それらの投与量は、好ましくは、活性医薬成分として１日投与量０．００７５〜１５ ｍｇＡ／ｋｇ、好ましくは０．０７〜７．２ｍｇＡ／ｋｇ（ここでｍｇＡは、遊離酸を基準とした活性薬物のミリグラムを示す）である。病状や状態に依存して増減することができる。
【００６３】
医薬組成物がカプセルの投与形態にある場合は、カプセルは、本発明の医薬組成物を圧縮されない形態、または圧縮された顆粒または粉末の混合等の形態で含み得る。カプセルの被覆は、ハードシェルでもソフトシェルでもよい。シェルは、限定されるものではないが、ゼラチン製でもよく、グリセリンおよびソルビトール等の可塑剤、並びに乳白剤または着色剤を含んでいてもよい。
【００６４】
本発明のシクロオキシゲナーゼ−２が媒介する疾病を治療するための医薬組成物の投与方法は、特に限定されず、また年齢、性別、および患者の状態に応じて多様な調合において投与され得る。適切な医薬組成物の投与経路としては、限定されるものではないが、経口、口腔、および直腸投与を含み得る。本発明の最適な投与経路は、治療される状態の性質および重篤性に応じて異なるが、経口である。投与量は単位投与形態とすることが便宜上好ましく、また、医薬業界で一般に公知の任意の方法で調合することができる。
【００６５】
特定の好適な態様に関連して本発明を説明したが、他の態様は、本明細書の記載から当業者には明白である。以下に実施例をあげて本発明を説明するが、これらは単なる例示であるから本発明を限定するものではない。当業者には明白なように、本発明の範囲から逸脱することなく、材料および方法の両面で多々の改変が可能である。
【実施例】
【００６６】
以下に、比較例、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではなく、代表例である。【００６７】
化合物Ａは、本技術分野で公知の方法（たとえば、特許文献１、特許４５７７５３４号公報）を用いて調製することができる。【００６８】
［実施例１］塩基性アミンであるトロメタミンを含有する化合物Ａの錠剤
処方
トロメタミンを含有する化合物Ａ６０ｍｇ錠は、表１、表２、および表３に示す処方で製造する。他の用量の錠剤は、それぞれの成分の重量％に応じて比例して製造する。トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミンなど、他の塩基性アミンもトロメタミンの処方と同様にして製造する。すなわち、表１、表２、および表３のトロメタミンのかわりに他の塩基性アミンにかえて製造する。【００６９】
製法１
毎分１８００回転で０．００６インチの篩にかけた化合物Ａ、毎分１８００回転で０．０１８インチの篩にかけたトロメタミンおよびマンニトールをそれぞれ評量する。微結晶セルロースＰＨ１０２をＰＫブレンダーに加え、１分間表面を被覆する。化合物Ａ、篩にかけたトロメタミン、クロスカルメロースナトリウム、篩にかけたマンニトールの順に加える。１０分間混合し、ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）を２分間混合する。毎分９００回転で０．０６２インチの篩にかけ、ステアリン酸マグネシウムをＶ−ブレンダーに加え２分間混合する。回転式打錠機により打錠し、トロメタミンを含有する化合物Ａの６０ｍｇ錠を製造する。【００７０】
【表１】
0006051466.tif 000004
【００７１】
製法２
製法１と同様な方法で製造する。すなわち、表２に示す成分を用いて、トロメタミンを含有する化合物Ａの６０ｍｇ錠を製造する。【００７２】
【表２】
0006051466.tif 000005
【００７３】
製法３
毎分１８００回転で０．００６インチの篩にかけた化合物Ａ、０．０３９インチの篩にかけたトロメタミン、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびポビドンをそれぞれ評量する。化合物Ａ、トロメタミン、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびポビドンを造粒機に移し、1分間混合撹拌して均一にする。混合物を攪拌し、精製水を加えながら造粒する。この顆粒を５０〜５５度の乾燥機で乾燥する。乾燥した顆粒を０．０３９インチの篩にかけて整粒する。０．０１０インチの篩にかけたクロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを秤量する。乾燥した顆粒とクロスカルメロースナトリウムを混合機に加え、毎分４９回転で１０分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを加え、同回転数でさらに２分間混合する。単発式打錠機により混合物を打錠し、トロメタミンを含有する化合物Ａの６０ｍｇ錠を製造する。【００７４】
【表３】
0006051466.tif 000006
【００７５】
［実施例２］塩基性アミンであるトロメタミンを含有する化合物Ａのカプセル剤
処方
トロメタミンを含有する化合物Ａ６０ｍｇカプセル剤は、表４に示す処方で製造する。他の用量のカプセル剤は、それぞれの成分の重量％に応じて比例して製造する。トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミンなど、他の塩基性アミンもトロメタミンの処方と同様にして製造する。すなわち、表４のトロメタミンのかわりに他の塩基性アミンにかえて製造する。【００７６】
製法
＃１２０メッシュで篩にかけた化合物Ａ、トロメタミン、ラクトース・一水和物、微結晶セルロース ＰＨ１０２ 、ヒプロメロースおよびクロスカルメロースナトリウムを湿式高せん断造粒機（high-shear granulator）で混合する。ポリソルベート８０を精製水に溶かした溶液を当該造粒機に加える。造粒物を０．２５インチの篩にかけ、トレイ上で乾燥する。造粒物を０．０３９インチの篩にかける。ステアリン酸マグネシウムを加え、Ｖ−ブレンダーで混合する。粉末状の混合物をカプセルに詰める。【００７７】
【表４】
0006051466.tif 000007
【００７８】
［実施例３］塩基性アミンであるメグルミンを含有する化合物Ａの錠剤
処方
表３のトロメタミンのかわりにメグルミンを用いて製造する。【００７９】
製法
実施例１の製法３と同様な方法で製造する。すなわち、製法３のトロメタミンのかわりにメグルミンを用いて、メグルミンを含有する化合物Ａの６０ｍｇ錠を製造する。【００８０】
［実施例４］塩基性アミノ酸であるリジンを含有する化合物Ａの錠剤
処方
リジンを含有する化合物Ａ６０ｍｇ錠は、表５、および表６に示す処方で製造する。他の用量の錠剤は、それぞれの成分の重量％に応じて比例して製造する。アルギニン、ヒスチジン、トリプトファン、オルニチンなど、他の塩基性アミノ酸もリジンの処方と同様にして製造する。すなわち、表５、および表６のリジンのかわりに他の塩基性アミノ酸にかえて製造する。【００８１】
製法１
実施例１の製法２と同様な方法で製造する。すなわち、表５に示す成分を用いて、リジンを含有する化合物Ａの６０ｍｇ錠を製造する。【００８２】
【表５】
0006051466.tif 000008
【００８３】
製法２
実施例１の製法３と同様な方法で製造する。すなわち、製法３のトロメタミンのかわりにリジンを用いて、リジンを含有する化合物Ａの６０ｍｇ錠を製造する。【００８４】
【表６】
0006051466.tif 000009
【００８５】
［実施例５］塩基性アミノ酸であるアルギニンを含有する化合物Ａの錠剤
処方
表６のリジンのかわりにアルギニンを用いて製造する。【００８６】
製法
実施例１の製法３と同様な方法で製造する。すなわち、製法３のトロメタミンのかわりにアルギニンを用いて、アルギニンを含有する化合物Ａの６０ｍｇ錠を製造する。【００８７】
［実施例６］包接化合物であるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する化合物Ａの錠剤
処方
包接化合物を含有する化合物Ａ６０ｍｇ錠は、表７および表８に示す処方で製造する。他の用量の錠剤は、それぞれの成分の重量％に応じて比例して製造する。β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンナトリウム（ＳＢＥＣＤ）など、他の包接化合物もヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの処方と同様にして製造する。すなわち、表７、表８のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのかわりに他の包接化合物にかえて製造する。【００８８】
製法１
毎分１８００回転で０．００６インチの篩にかけた化合物Ａおよびそれぞれの成分を評量する。微結晶セルロースＰＨ１０２をＶブレンダーに加え、１分間混合する。化合物Ａ、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、クロスカルメロースナトリウム、ラクトースの順に加える。１０分間混合する。＃２０メッシュで篩にかけたステアリン酸マグネシウムをＶ−ブレンダーに加え２分間混合する。回転式打錠機により打錠し、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する化合物Ａの６０ｍｇ錠を製造する。【００８９】
【表７】
0006051466.tif 000010
【００９０】
製法２
実施例１の製法３と同様な方法で製造する。すなわち、製法３のトロメタミンのかわりにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いて、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する化合物Ａの６０ｍｇ錠を製造する。【００９１】
【表８】
0006051466.tif 000011
【００９２】
［比較例１］化合物Ａの溶液製剤
処方
化合物Ａ３６０ｍｇ／６０ｍＬ溶液（ＯＰＣ（Ｏｒａｌ Ｐｏｗｄｅｒ Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ: 活性成分を単純に溶かしたもの)）は、表９に示す処方で製造した。他の濃度のＯＰＣ溶液も同様に製造する。【００９３】
製法
注射針つきの注射器で２０ｍＬのトロメタミンを測りとり、３６０ｍｇの化合物Ａの入ったＯＰＣ容器に加える。バイアルを振って化合物Ａを溶解する。滅菌水１０ｍＬを注射針つきの注射器に測りとり、ＯＰＣバイアルに入れる。よく振る。蓋をあけ、褐色の投与用の１２０ｍＬの瓶に入れる。さらに滅菌水３０ｍＬでＯＰＣバイアルを洗い、洗液を当該投与用瓶に入れる。【００９４】
【表９】
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【００９５】
［比較例２］基準処方錠剤（塩基性アミン、塩基性アミノ酸、またはシクロデキストリンを含有しない通常処方の錠剤）
処方
基準処方錠剤は、表１０および表１１に示す処方で製造する。他の用量の錠剤は、それぞれの成分の重量％に応じて比例して製造する。【００９６】
製法１
毎分１８００回転で０．０１８インチの篩にかけた化合物Ａおよびそれぞれの成分を評量する。微結晶セルロースＰＨ１０２をＶブレンダーに加え、１分間混合する。化合物Ａ、クロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素、ラクトース・一水和物の順に加える。１０分間混合する。＃２０メッシュで篩にかけたステアリン酸マグネシウムをＶ−ブレンダーに加え２分間混合する。回転式打錠機により打錠し、基準処方錠剤を製造する。【００９７】
【表１０】
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【００９８】
製法２
毎分１８００回転で０．００６インチの篩にかけた化合物Ａ、０．０３９インチの篩にかけたラクトース、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをそれぞれ評量する。化合物Ａ、ラクトース、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを混合機に移し、毎分４９回転で５分間混合する。０．０１０インチの篩にかけたステアリン酸マグネシウムを秤量し、上記混合物に加えて毎分４９回転で２分間混合する。単発式打錠機により混合物を打錠し、化合物Ａの基準処方製剤６０ｍｇ錠を製造する。【００９９】
【表１１】
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【０１００】
［比較例３］塩基性のアルカリ土類金属塩を含有する化合物Ａの錠剤
処方
塩基性のアルカリ土類金属塩である水酸化カルシウムを含有する化合物Ａの錠剤は、表１２および表１３に示す処方で製造する。他の用量の錠剤は、それぞれの成分の重量％に応じて比例して製造する。炭酸カルシウムなど、他の塩基性アルカリ土類金属塩も水酸化カルシウムの処方と同様にして製造する。すなわち、表１２、表１３の水酸化カルシウムのかわりに他の塩基性アルカリ土類金属塩にかえて製造する。【０１０１】
製法１
表１２の成分を用い、実施例１の製法２と同様な方法で各塩基性の無機塩を含有する化合物Ａ６０ｍｇ錠を製造する。すなわち、表１２に示す成分を用いて、水酸化カルシウムを含有する化合物Ａの６０ｍｇ錠を製造する。【０１０２】
【表１２】
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【０１０３】
製法２
実施例１の製法３と同様な方法で製造する。すなわち、製法３のトロメタミンのかわりに水酸化カルシウムを用いて、水酸化カルシウムを含有する化合物Ａの６０ｍｇ錠を製造する。【０１０４】
【表１３】
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【０１０５】
［比較例４］塩基性アルカリ土類金属塩である炭酸カルシウムを含有する化合物Ａの錠剤
処方
表１３の水酸化カルシウムのかわりに炭酸カルシウムを用いて製造する。【０１０６】
製法
実施例１の製法３と同様な方法で製造する。すなわち、製法３のトロメタミンのかわりに炭酸カルシウムを用いて、炭酸カルシウムを含有する化合物Ａの６０ｍｇ錠を製造する。【０１０７】
［比較例５］塩基性アルカリ土類金属塩である酸化マグネシウムを含有する化合物Ａの錠剤
処方
塩基性アルカリ土類金属塩である酸化マグネシウムを含有する化合物Ａの錠剤は、表１４に示す処方で製造する。他の用量の錠剤は、それぞれの成分の重量％に応じて比例して製造する。炭酸カルシウムなど、他の塩基性無機塩も水酸化カルシウムの処方と同様にして製造する。すなわち、表１３の水酸化カルシウムのかわりに他の塩基性アルカリ土類金属塩にかえて製造する。【０１０８】
製法
比較例４の製法と同様な方法で製造する。すなわち、水酸化カルシウムのかわりに酸化マグネシウムを用いて、酸化マグネシウムを含有する化合物Ａの６０ｍｇ錠を製造する。【０１０９】
【表１４】
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【０１１０】
［比較例６］化合物Ａのカプセル剤
処方
化合物Ａ１ｍｇ、および１０ｍｇを含有するカプセル剤は、表１５に示す処方で製造した。他の用量のカプセル剤は、化合物Ａの重量に応じてラクトース・一水和物の重量を調整することによって製造する。【０１１１】
製法
＃１２０メッシュで篩にかけた化合物Ａ、ラクトース・一水和物、微結晶セルロース ＰＨ１０２ 、ヒプロメロースおよびクロスカルメロースナトリウムを湿式高せん断造粒機（high-shear granulator）で混合する。ポリソルベート８０を精製水に溶かした溶液を当該造粒機に加える。造粒物を０．２５インチの篩にかけ、トレイ上で乾燥する。造粒物を０．０３９インチの篩にかける。ステアリン酸マグネシウムを加え、Ｖ−ブレンダーで混合する。粉末状の混合物をカプセルに詰める。【０１１２】
【表１５】
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【０１１３】
［溶出試験］
上記のように調製した製剤の溶出試験（パドル法）を実施する。測定方法は、ＨＰＬＣ法を用いる。【０１１４】
結果
化合物Ａにトロメタミンを配合した錠剤、および、基準処方錠剤の溶出率の時間的推移を図１に示す。トロメタミンを配合した錠剤が基準処方製剤に比べ化合物Ａの溶出が速やかであることがわかる。
化合物Ａにメグルミン、リジン、アルギニン、またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを配合した錠剤、および、基準処方製剤の溶出率の時間的推移を図２に示す。いずれの錠剤も、基準処方製剤に比べ、トロメタミンを配合した化合物Ａの錠剤と同様速やかに溶出することがわかる。
したがって、化合物Ａに塩基性アミンもしくは塩基性アミノ酸、またはシクロデキストリンを配合する錠剤は、基準処方錠剤に比べ良好な溶出性を示す。
これに対して、図３に示すように、アルカリ土類金属塩である水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、または酸化マグネシウムを含有する化合物Ａの錠剤は、60分の時点においても溶出率は５０％に満たず、本発明の錠剤と比べ、溶出性が劣っている。【０１１５】
［安定性試験］
上記のように調製した製剤の保存安定性試験を実施する。測定方法は、ＨＰＬＣ法を用いる。【０１１６】
結果
安定性試験の結果、本発明の錠剤は、良好な安定性を示す。【０１１７】
［薬物動態試験］
上記のように調製した医薬組成物をヒトに投与し、血液を採取し、血漿中濃度を測定する。化合物Ａの血中濃度は、ＨＰＬＣ−ＭＳで測定する。【０１１８】
結果
化合物Ａにトロメタミンを配合した錠剤（実施例１の製法２により製造される）、化合物Ａにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを配合した錠剤（実施例６の製法１により製造される）、および比較例２の製法１により製造される基準処方錠剤をヒトに投与した場合の血中濃度推移をＯＰＣ溶液（比較例１で製造される）の血中濃度に対する百分率として図４、図５に示す。【０１１９】
図４でトロメタミンを配合した錠剤は１５分で基準処方錠剤の４倍の血中濃度が得られ、投与後３０分後にはＯＰＣ溶液と同等の血中濃度が得られることがわかる。さらに、表１６で示されるように、トロメタミンを配合した錠剤は、カプセルで投与した場合より血中濃度が上昇し、血中濃度下面積（ＡＵＣ）も約３倍に上昇している。【０１２０】
本発明のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを配合した錠剤を用いた場合の結果を図５および表１６に示す。
図５で基準処方錠剤を投与した場合、投与後１５分、３０分の血中濃度がＯＰＣ溶液と比較して１０〜２０％にとどまるが、シクロデキストリンを配合した錠剤は１５分、３０分で基準処方錠剤の２倍の血中濃度が得られ、投与後１時間後にはＯＰＣ溶液と同等の血中濃度が得られることがわかる。さらに、表１６で示されるように、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを配合した錠剤は、カプセルで投与した場合より血中濃度が上昇し、血中濃度下面積（ＡＵＣ）も約２倍に上昇している。【０１２１】
【表１６】
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【０１２２】
本発明で開示される、リジン、アルギニン、ヒスチジン、トリプトファンまたはオルニチンなどの塩基性アミノ酸を含む錠剤を使用した場合も同様に良好な結果を与える。【０１２３】
しかしながら、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどの塩基性の無機塩を含有する錠剤を使用した場合は、本発明の錠剤に比べて吸収を改善する効果は低い。【０１２４】
以上、本実施例、比較例のデータから、第３世代のコキシブ系化合物である化合物Ａに塩基性アミンもしくは塩基性アミノ酸、またはシクロデキストリンを添加した本発明の医薬組成物である錠剤は、血中濃度の低下、血中濃度下面積の低下、および生物学的利用率の低下を防止することができると結論付けられる。
【産業上の利用可能性】
【０１２５】
本発明によれば、シクロオキシゲナーゼ−２阻害作用を有するコキシブ系化合物を活性医薬成分とし、これに塩基性アミンもしくは塩基性アミノ酸、またはシクロデキストリンを配合することにより、血中濃度の低下、血中濃度下面積の低下、および生物学的利用率の低下を抑制した安定な製剤が得られるという効果を奏する医薬組成物を得ることができた。当該医薬組成物は、安定性にも優れるため、本発明は産業上有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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