(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006033319.tif 000128
［式中：
環Ａは、Ｃ３−６炭素環であり；
環Ｂは、炭素原子およびＮ、ＮＲ６、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する４員ないし７員の複素環であり；所望により、環Ｂは、炭素原子およびＮＲ６、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ないし７員の複素環を有する縮合環またはスピロ環を形成してもよく；縮合環またはスピロ環を含む、環Ｂは、１〜３個のＲ５で置換され；
Ｌは、−ＣＨＲ１０ＣＨＲ１０−、−ＣＲ１０＝ＣＲ１０−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ１０ＮＨ−、−ＮＨＣＨＲ１０−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨＳ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＮＨＣＨ２−および−ＣＨ２ＮＨ−からなる群から選択され；
Ｒ１は、各場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＣ１−４アルキル、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＨ２ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲｃ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員ないし７員の複素環からなる群から選択され、ここで、前記複素環は、０〜２個のＲ２ａで置換され；
Ｒ２ａは、各場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２−、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択され；
Ｒ３は、１〜３個のＲ３ａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されている−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−５〜１０員の複素環（炭素原子およびＮ、ＮＲ７、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する）からなる群から選択され；ここで、前記複素環は、０〜３個のＲ３ａで置換され；
Ｒ３ａは、各場合において、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＨＣＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｒｆ、ＣＯＮＨＲｆおよび−ＣＯ２Ｒｆからなる群から選択され；
Ｒ４は、各場合において、Ｈ、ハロおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、各場合において、Ｈ、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＯ２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲ９（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲ９ＣＯＣ１−４アルキル、−ＮＲ９ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲ９ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｒ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ８、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８および−ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＲ９（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｒ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ８および−ＣＯＮＲ９Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ７は、各場合において、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＯＣ１−４アルキル、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｂｎ、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、フェニル、ベンジルおよび−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキレン−アリールからなる群から選択され；
Ｒ８は、各場合において、０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−５〜１０員の複素環（炭素原子およびＮ、ＮＲｄ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択さる１〜４個のヘテロ原子を含有する）からなる群から選択され；ここで、前記炭素環および複素環は、＝Ｏで置換されていてもよく；
Ｒ９は、各場合において、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、各場合において、Ｈ、ハロ、ＯＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒｃは、各場合において独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＯＣ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４アルキルおよびＣＯ２Ｂｎからなる群から選択され；
Ｒｄは、各場合において独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｂｎ、ＲｆおよびＣＯＮＨＲｆからなる群から選択され；
Ｒｅは、各場合において独立して、＝Ｏ，ハロ，Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＰｈ、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｆ、ＣＯＲｆ、ＣＯ２ＲｆおよびＣＯＮＨＲｆからなる群から選択され；
Ｒｆは、各場合において独立して、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニルおよび−（ＣＨ２）ｎ−５員ないし６員の複素環（炭素原子およびＮ、ＮＲｃ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する）からなる群から選択され；ここで、各環部分は、０〜２個のＲｇで置換され；
Ｒｇは、各場合において独立して、＝Ｏ、ハロ，Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシおよびＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、ただし、Ｒｆが−（ＣＨ２）ｎ−フェニルである場合、Ｒｇは＝Ｏではなく；
ｎは、各場合において、０、１、２、３または４から選択され；および
ｐは、各場合において、０、１または２から選択される］
で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａが、Ｃ３−６炭素環であり；
環Ｂが、炭素原子およびＮ、ＮＲ６、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する４員ないし７員の複素環であり；所望により、環Ｂは、炭素原子およびＮＲ６、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ないし７員の複素環を有する縮合環またはスピロ環を形成してもよく；縮合環またはスピロ環を含む、環Ｂは、１〜３個のＲ５で置換され；
Ｌが、−ＣＨＲ１０ＣＨＲ１０−、−ＣＲ１０＝ＣＲ１０−および−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択され；
Ｒ１が、各場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−２アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）ならびに炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員ないし７員の複素環から選択され、ここで、前記複素環は、１〜２個のＲ２ａで置換され；
Ｒ２ａが、各場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ３が、１〜３個のＲ３ａで置換されているＣ１−６アルキル、１〜３個のＲ３ａで置換されているＣ３−１０炭素環ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲ７、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環からなる群から選択され；ここで、前記複素環は、１〜３個のＲ３ａで置換され；
Ｒ３ａが、各場合において、ハロ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｆ、−ＣＯＮＨＲｆおよび−ＣＯ２Ｒｆからなる群から選択され；
Ｒ４が、各場合において、Ｈ、ハロおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５が、各場合において、Ｈ、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＯ２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲ９（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲ９ＣＯＣ１−４アルキル、−ＮＲ９ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲ９ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｒ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ８、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８および−ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＲ９（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｒ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ８および−ＣＯＮＲ９Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ７が、各場合において、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）および−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキレン−アリールからなる群から選択され；
Ｒ８が、各場合において、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−５〜１０員の複素環（炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する）からなる群から選択され；ここで、前記炭素環および複素環は、＝Ｏで置換されていてもよく；
Ｒ９が、各場合において、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０が、各場合において、ＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒｆが、各場合において、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニルおよび−（ＣＨ２）ｎ−５員ないし６員の複素環からなる群から選択され；ここで、各環部分は、０〜２個のＲｇで置換され；
Ｒｇが、各場合において独立して、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシおよびＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され、ただし、Ｒｆが−（ＣＨ２）ｎ−フェニルである場合、Ｒｇは＝Ｏではなく；
ｎが、各場合において独立して、０、１、２、３または４から選択され；および
ｐが、各場合において、０、１または２から選択される、請求項１記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化２】
0006033319.tif 000129
［式中：
Ｗは、ＣＲ５ｂＲ５ｃ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐおよびＮＲ６からなる群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、独立して、Ｈ、ＦおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５ａは、Ｈおよび＝Ｏからなる群から選択され；
Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＯ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲ９（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｒ８、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８および−ＣＯ２Ｒ８からなる群から選択され；
所望により、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素原子およびＮＲ６、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員の複素環を形成してもよく；ここで、前記複素環は、置換されていないかまたは＝Ｏで置換され；
ｑは、各場合において、０、１または２から選択され；および
ｒは、各場合において、０、１または２から選択される］
を有する請求項２記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006033319.tif 000130
［式中：
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−２アルキルおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｒ１ｂは、Ｈおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、Ｒ２ａで置換されているトリアゾールおよびＲ２ａで置換されているテトラゾールからなる群から選択され；
Ｒ３は、１〜２個のＲ３ａで置換されているフェニル、１〜２個のＲ３ａで置換されているＣ３−６シクロアルキル、および１〜２個のＲ３ａで置換されている複素環からなる群から選択され；ここで、前記複素環は、ピペリジニル、ピリジル、インドリルおよびインダゾリルからなる群から選択され；
ただし、Ｒ３がフェニル、ピリジル、インドリルおよびインダゾリルである場合、Ｒ３ａは＝Ｏではない］
を有する請求項３記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項５】
式（ＩＶ）：
【化４】
0006033319.tif 000131
［式中：
【化５】
0006033319.tif 000132
は、
【化６】
0006033319.tif 000133
からなる群から選択され；
Ｒ３は、１〜２個のＲ３ａで置換されているフェニル、１〜２個のＲ３ａで置換されているピリジル、１〜２個のＲ３ａで置換されているＣ３−６シクロアルキル、
【化７】
0006033319.tif 000134
からなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキルであり；
ただし、Ｒ３がフェニルおよびピリジルである場合、Ｒ３ａは＝Ｏではない］
を有する請求項４記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式（Ｖ）：
【化８】
0006033319.tif 000135
［式中：
Ｒ３は、１〜２個のＲ３ａで置換されているフェニルおよび１〜２個のＲ３ａで置換されているピリジルからなる群から選択され；
【化９】
0006033319.tif 000136
は、
【化１０】
0006033319.tif 000137
からなる群から選択され；
Ｒ３ａは、各場合において、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｆ、−ＣＯＮＨＲｆおよび−ＣＯ２Ｒｆからなる群から選択され；
Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＯ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲ９（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｒ８、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８および−ＣＯ２Ｒ８からなる群から選択され；
所望により、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、それらが両方とも結合する炭素原子と一緒になって、炭素原子およびＮＲ６、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環を形成してもよく；ここで、前記複素環は、置換されていないかまたは＝Ｏで置換され；および
Ｒ６は、Ｈ，Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｒ８、−ＣＯＲ８および−ＣＯ２Ｒ８からなる群から選択される］
を有する請求項５記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項７】
式（ＶＩ）：
【化１１】
0006033319.tif 000138
［式中：
Ｒ１ｂは、独立して、ＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ３ａは、ハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＯ２（ＣＨ２）１−２Ｐｈおよび−ＣＯ２（ＣＨ２）１−２トリアゾールからなる群から選択される］
を有する請求項６記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項８】
【化１２】
0006033319.tif 000139
が、
【化１３】
0006033319.tif 000140
からなる群から選択され；
Ｒ３ａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ｎ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ｉ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＯ２（Ｃ３−６シクロアルキル）および−ＣＯ２（ＣＨ２）２−トリアゾールからなる群から選択され；および
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２Ｐｈおよび−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキレン−Ｐｈからなる群から選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式（ＶＩＩ）：
【化１４】
0006033319.tif 000141
［式中：
Ｒ１ｂは、ＨおよびＦからなる群から選択され；
【化１５】
0006033319.tif 000142
は、
【化１６】
0006033319.tif 000143
からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびテトラゾールからなる群から選択され；
Ｒ３は、１〜２個のＲ３ａで置換されているフェニル、シクロヘキシル、
【化１７】
0006033319.tif 000144
からなる群から選択され；
Ｒ３ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ｎ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ｉ−Ｂｕ）、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２（ＣＨ２）２−トリアゾールおよび−ＣＯ２（シクロペンチル）からなる群から選択され；
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、独立して、ＨおよびＭｅからなる群から選択され；
Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−プロピル、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯＮ（Ｍｅ）２、ＮＨ２、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＭｅ、
【化１８】
0006033319.tif 000145
からなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｍｅ）２および−ＣＨ２Ｐｈからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｍｅであり；
ｑは、各場合において、０、１または２から選択され；および
ｒは、各場合において、０、１または２から選択される］
を有する請求項３記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１９】
0006033319.tif 000146
［式中：
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびテトラゾールからなる群から選択され；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ｎ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ｉ−Ｂｕ）および−ＮＨＣＯ２Ｍｅからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＣＯＭｅおよび−ＣＯＮＨＭｅからなる群から選択され；
ｑは、１または２であり；および
ｒは、１または２である］
を有する請求項９記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
式（ＩＸ）：
【化２０】
0006033319.tif 000147
［式中：
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１−２アルキルおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｒ１ｂは、ＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）および−ＣＯ（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択され；および
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｅｔおよび−ＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）からなる群から選択される］
を有する請求項１記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
環Ｂが、ヘテロアリールまたは架橋複素環であり、各々、炭素原子およびＮ、ＮＨ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有し、そして、１〜３個のＲ５で置換され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、トリアゾールおよびテトラゾールからなる群から選択され、ここで、前記トリアゾールおよびテトラゾールは、０〜２個のＲ２ａで置換され；および
Ｒ５は、各場合において、Ｈ、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２，Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲ９（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｒ８および−ＣＯＲ８からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
【化２１】
0006033319.tif 000148
［式中：Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、
【表１】
0006033319.tif 000149
から選択される］，
【化２２】
0006033319.tif 000150
［式中：ＲおよびＲ’は、
【表２】
0006033319.tif 000151
から選択される］，
【化２３】
0006033319.tif 000152
［式中：Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、
【表３】
0006033319.tif 000153
から選択される］，
【化２４】
0006033319.tif 000154
［式中：Ｒ’は、
【表４】
0006033319.tif 000155
から選択される］，
【化２５】
0006033319.tif 000156
［式中：Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、
【表５】
0006033319.tif 000157
から選択される］，
【化２６】
0006033319.tif 000158
［式中：ＲおよびＲ’は、
【表６】
0006033319.tif 000159
【表７】
0006033319.tif 000160
から選択される］，
【化２７】
0006033319.tif 000161
［式中：Ｒは、
【表８】
0006033319.tif 000162
から選択される］，
【化２８】
0006033319.tif 000163
［式中：ＲおよびＲ’は、
【表９】
0006033319.tif 000164
【表１０】
0006033319.tif 000165
【表１１】
0006033319.tif 000166
【表１２】
0006033319.tif 000167
【表１３】
0006033319.tif 000168
【表１４】
0006033319.tif 000169
【表１５】
0006033319.tif 000170
【表１６】
0006033319.tif 000171
から選択される］，
【化２９】
0006033319.tif 000172
［式中：ＲおよびＲ’は、
【表１７】
0006033319.tif 000173
【表１８】
0006033319.tif 000174
【表１９】
0006033319.tif 000175
【表２０】
0006033319.tif 000176
から選択される］，
【化３０】
0006033319.tif 000177
［式中：ＲおよびＲ’は、
【表２１】
0006033319.tif 000178
から選択される］，
【化３１】
0006033319.tif 000179
［式中：ＲおよびＲ’は、
【表２２】
0006033319.tif 000180
から選択される］，
【化３２】
0006033319.tif 000181
［式中：ＲおよびＲ’は、
【表２３】
0006033319.tif 000182
から選択される］，
【化３３】
0006033319.tif 000183
［式中：Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、
【表２４】
0006033319.tif 000184
【表２５】
0006033319.tif 000185
から選択される］，
【化３４】
0006033319.tif 000186
［式中：Ｒは、
【表２６】
0006033319.tif 000187
から選択される］，
【化３５】
0006033319.tif 000188
［式中：Ｒは、
【表２７】
0006033319.tif 000189
から選択される］，
【化３６】
0006033319.tif 000190
［式中：ＲおよびＲ’は、
【表２８】
0006033319.tif 000191
から選択される］，
【化３７】
0006033319.tif 000192
［式中：ＲおよびＲ’は、
【表２９】
0006033319.tif 000193
から選択される］，
【化３８】
0006033319.tif 000194
［式中：ＲおよびＲ’は、
【表３０】
0006033319.tif 000195
から選択される］，
（Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸；
（Ｅ）−４−（２−（３−（２−（アミノメチル）−５−クロロフェニル）アクリロイル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸；
（Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（２−オキソピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸；
（Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸；
（Ｅ）−Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−２−（３−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド；
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−３，３−ジメチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸；
（Ｅ）−４−（２−（３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリロイル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸；
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸；
（Ｒ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸；
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸；
（Ｒ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸エチル；
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸エチル；
（Ｒ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−３，３−ジメチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸；
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−３，３−ジメチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸；
４−（（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸；
４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸；
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（３−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸；または
（Ｅ）−１−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
から選択される請求項１記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
化合物が、
【化３９】
0006033319.tif 000196
である、請求項１３記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
式：
【化４０】
0006033319.tif 000197
［式中：ＲおよびＲ’は、
0006033319.tif 000198
から選択される］
から選択される、化合物。
【請求項１６】
医薬的に許容される担体および治療上の有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
療法に用いるための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
血栓塞栓性障害または炎症性障害の治療に用いるための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
前記血栓塞栓性障害が、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害および心室における血栓塞栓性障害からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
前記血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初回心筋梗塞，再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、または（ａ）人工弁もしくは他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血液が血栓症を促進する人工表面に暴露される他の方法から生じる血栓症から選択される、請求項１８に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第ＸＩａ因子または血漿カリクレインの阻害剤である、新規の置換テトラヒドロイソキノリン（ＴＨＱ）化合物およびそれらの類似体、それらを含有する組成物、およびそれらの使用方法、例えば、血栓塞栓性障害の治療または予防方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
血栓塞栓性疾患は、抗凝血剤、例えばワルファリン（ＣＯＵＭＡＤＩＮ（登録商標））、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）および合成五糖類ならびに抗血小板剤、例えばアスピリンおよびクロピドグレル（ＰＬＡＶＩＸ（登録商標））が利用可能であるにも関わらず、先進国においていまだ主要な死因である。経口抗凝血剤であるワルファリンは、血液凝固第ＶＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子およびプロトロンビンの翻訳後成熟を阻害し、そして、静脈および動脈血栓症の両方に有効であることが判明した。しかしながら、その利用は、その低い治療指数、治療効果の遅い発現、大量の食事および薬物相互作用ならびにモニタリングおよび投与量調整の必要性によって制限されている。したがって、種々の血栓塞栓性障害の予防および治療のための安全かつ有効な経口抗凝血剤を発見および開発することは、ますます重要になってきている。
【０００３】
１つのアプローチは、血液凝固第ＸＩａ因子（ＦＸＩａ）の阻害を標的とすることによってトロンビン生成を阻害することである。第ＸＩａ因子は、第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）を生成するために組織因子（ＴＦ）が第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）に結合することによってインビボで開始される、血液凝固の調節に関与する血漿セリンプロテアーゼである。得られたＴＦ：ＦＶＩＩａ複合体は、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）および第Ｘａ因子（ＦＸａ）をもたらす第Ｘ因子（ＦＸ）を活性化する。生成されたＦＸａは、少量のトロンビンへのプロトロンビンの変換が組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）により遮断される前に、該経路を触媒する。次いで、血液凝固のプロセスは、触媒量のトロンビンによって第Ｖ因子、第ＶＩＩＩ因子および第ＸＩ因子のフィードバック活性化によりさらに伝搬される（Ｇａｉｌａｎｉ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２７：２５０７−２５１３（２００７））。得られたトロンビンのバーストは、フィブリノーゲンを重合して血栓の構造的枠組みを形成するフィブリンに変換し、血液凝固の重要な細胞内成分である、血小板を活性化する（Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｍ．，Ｂｌｏｏｄ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１７：Ｓ１−Ｓ５（２００３））。そのため、第ＸＩａ因子は、該増殖ループの伝搬において重要な役割を果たすことから、抗血栓療法の注目すべき標的となる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｇａｉｌａｎｉ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２７：２５０７−２５１３（２００７）
【非特許文献２】Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｍ．，Ｂｌｏｏｄ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１７：Ｓ１−Ｓ５（２００３）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、セリンプロテアーゼ酵素、特に第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの選択的阻害剤として有用である、新規の置換テトラヒドロイソキノリン化合物およびそれらの類似体（その立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む）を提供する。
【０００６】
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
【０００７】
本発明はまた、医薬的に許容される担体および少なくとも１種の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００８】
本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防に用いられうる。
【０００９】
本発明の化合物は、療法において用いられうる。
【００１０】
本発明の化合物は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための医薬の製造のために用いられる。
【００１１】
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または１種もしくはそれ以上、好ましくは１種ないし２種の他の薬剤（複数可）と組み合わせて用いられうる。
【００１２】
本発明のこれらの特徴および他の特徴は、その開示が続いていく中で拡大した形式で示されていく。
【００１３】
（図面の簡単な説明）
本発明は、添付の図面を参照して下記にて説明される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の結晶のＨＣｌ：ＳＡ−１形態の観測および計算された（室温）粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を示す。
【図２】図２は、（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の結晶のＨ．５−１形態の観測および計算された（室温）粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を示す。
【図３】図３は、（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の結晶のＰ１３形態の観測された粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）を示す。
【図４】図４は、（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の結晶のＨＣｌ：ＳＡ−１形態の示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図５】図５は、（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の結晶のＰ１３形態の示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図６】図６は、（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の結晶のＨ．５−１形態の示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図７】図７は、（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の結晶のＨＣｌ：ＳＡ−１形態の熱重量分析サーモグラムである。
【図８】図８は、（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の結晶のＰ１３形態の熱重量分析サーモグラムである。
【図９】図９は、（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の結晶のＨ．５−１形態の熱重量分析サーモグラムである。
【図１０】図１０は、（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の結晶のＰ１３形態のＣ−１３  ＣＰＭＡＳＡスペクトル略図である。スピニングサイドバンドは「ｓｓｂ」で標識される。
【図１１】図１１は、（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸の結晶のＰ１３形態のＦ−１９  ＣＰＭＡＳスペクトル（プロトンのデカップリングを有する）略図である。スピニングサイドバンドは標識され、回転速度の変化によって確認された。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
１．本発明の化合物
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006033319.tif 000002
［式中：
環Ａは、Ｃ３−６炭素環であり；
環Ｂは、炭素原子およびＮ、ＮＲ６、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する４員ないし７員の複素環であり；所望により、環Ｂは、炭素原子およびＮＲ６、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ないし７員の複素環を有する縮合環またはスピロ環であってもよく；縮合環またはスピロ環を含む、環Ｂは、１〜３個のＲ５で置換され；
Ｌは、−ＣＨＲ１０ＣＨＲ１０−、−ＣＲ１０＝ＣＲ１０−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨＲ１０ＮＨ−、−ＮＨＣＨＲ１０−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＮＨＣＨ２−および−ＣＨ２ＮＨ−からなる群から選択され；
Ｒ１は、各場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＣ１−４アルキル、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＨ２ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲｃ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員ないし７員の複素環からなる群から選択され、ここで、前記複素環は、０〜２個のＲ２ａで置換され；
Ｒ２ａは、各場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、−ＣＨ２ＮＨ２−、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択され；
Ｒ３は、１〜３個のＲ３ａで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されている−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環または−（ＣＨ２）ｎ−炭素原子およびＮ、ＮＲ７、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環からなる群から選択され；ここで、前記複素環は、０〜３個のＲ３ａで置換され；
Ｒ３ａは、各場合において、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＨＣＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｒｆ、ＣＯＮＨＲｆおよび−ＣＯ２Ｒｆからなる群から選択され；
Ｒ４は、各場合において、Ｈ、ハロおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、各場合において、Ｈ、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＯ２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲ９（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲ９ＣＯＣ１−４アルキル、−ＮＲ９ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲ９ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｒ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ８、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８および−ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＲ９（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｒ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ８および−ＣＯＮＲ９Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ７は、各場合において、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＯＣ１−４アルキル、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｂｎ、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、フェニル、ベンジルおよび−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキレン−アリールからなる群から選択され；
Ｒ８は、各場合において、０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−炭素原子およびＮ、ＮＲｄ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環からなる群から選択され；ここで、前記炭素環および複素環は、＝Ｏで所望により置換されていてもよく；
Ｒ９は、各場合において、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、各場合において、Ｈ、ハロ、ＯＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒｃは、各場合において独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＯＣ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４アルキルおよびＣＯ２Ｂｎからなる群から選択され；
Ｒｄは、各場合において独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｂｎ、ＲｆおよびＣＯＮＨＲｆからなる群から選択され；
Ｒｅは、各場合において独立して、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＰｈ、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｆ、ＣＯＲｆ、ＣＯ２ＲｆおよびＣＯＮＨＲｆからなる群から選択され；
Ｒｆは、各場合において独立して、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニルおよび−（ＣＨ２）ｎ−炭素原子およびＮ、ＮＲｃ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員ないし６員の複素環からなる群から選択され；ここで、各環部分は、０〜２個のＲｇで置換され；
Ｒｇは、各場合において独立して、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシおよびＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）からなる群から選択され；
ｎは、各場合において、０、１、２、３または４から選択され；および
ｐは、各場合において、０、１または２から選択される］
で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
第２の態様において、本発明は、第１の態様の範囲内にある、式（Ｉ）で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩を提供する、ここで、
環Ａは、Ｃ３−６炭素環であり；
環Ｂは、炭素原子およびＮ、ＮＲ６、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を含有する４員ないし７員の複素環であり；所望により、環Ｂは、炭素原子およびＮＲ６、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４員ないし７員の複素環を有する縮合環またはスピロ環を形成してもよく；縮合環またはスピロ環を含む、環Ｂは、１〜３個のＲ５で置換され；
Ｌは、結合、−ＣＨＲ１０ＣＨＲ１０−、−ＣＲ１０＝ＣＲ１０−および−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択され；
Ｒ１は、各場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−２アルキル、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈならびに炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐを含む５員ないし７員の複素環からなる群から選択され、ここで、前記複素環は、１〜２個のＲ２ａで置換され；
Ｒ２ａは、各場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ１−４アルキルおよび−ＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ３は、１〜３個のＲ３ａで置換されているＣ１−６アルキル、１〜３個のＲ３ａで置換されているＣ３−１０炭素環ならびに炭素原子およびＮ、ＮＲ７、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環からなる群から選択され；ここで、前記複素環は、１〜３個のＲ３ａで置換され；
Ｒ３ａは、各場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒ８、−ＣＯＮＨＲ８および−ＣＯ２Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ４は、各場合において、Ｈ、ハロおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、各場合において、Ｈ、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＮＯ２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲ９（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲ９ＣＯＣ１−４アルキル、−ＮＲ９ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＲ９ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｒ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９ＣＯＲ８、−ＮＲ９ＣＯ２Ｒ８および−ＮＲ９ＣＯＮＲ９Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＲ９（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＲ９−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｒ８、−ＣＯＲ８、−ＣＯ２Ｒ８および−ＣＯＮＲ９Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ７は、各場合において、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）および−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキレン−アリールからなる群から選択され；
Ｒ８は、各場合において、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−炭素原子およびＮ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の複素環からなる群から選択され；ここで、前記炭素環および複素環は、＝Ｏで置換され；
Ｒ９は、各場合において、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０は、各場合において、ＨおよびＦからなる群から選択され；
ｎは、各場合において、０、１、２、３または４から選択され；および
ｐは、各場合において、０、１または２から選択される。
【００１７】
第３の態様において、本発明は、第２の態様の範囲内にある、式（ＩＩ）：
【化２】
0006033319.tif 000003
［式中：
Ｗは、ＣＲ５ｂＲ５ｃ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐおよびＮＲ６からなる群から選択され；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、独立して、Ｈ、ＦおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５ａは、Ｈおよび＝Ｏからなる群から選択され；
Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＯ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲ９（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｒ８、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８および−ＣＯ２Ｒ８からなる群から選択され；
所望により、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、炭素原子およびＮ、ＮＲ６、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜７員の複素環を形成してもよく；ここで、前記複素環は、置換されていないかまたは＝Ｏで置換され；
ｑは、各場合において、０、１または２から選択され；および
ｒは、各場合において、０、１または２から選択される］
で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００１８】
第４の態様において、本発明は、第３の態様の範囲内にある、式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006033319.tif 000004
［式中：
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−２アルキルおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｒ１ｂは、Ｈおよびハロかららなる群から選択され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、Ｒ２ａで置換されているトリアゾールおよびＲ２ａで置換されているテトラゾールからなる群から選択され；
Ｒ３は、１〜２個のＲ３ａで置換されているフェニル、１〜２個のＲ３ａで置換されているＣ３−６シクロアルキル、１〜２個のＲ３ａで置換されている複素環からなる群から選択され；ここで、前記複素環は、ピペリジニル、ピリジル、インドリルおよびインダゾリルからなる群から選択される］
で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００１９】
第５の態様において、本発明は、第４の態様の範囲内にある、式（ＩＶ）：
【化４】
0006033319.tif 000005
［式中：
【化５】
0006033319.tif 000006
は、
【化６】
0006033319.tif 000007
からなる群から選択され；
Ｒ３は、１〜２個のＲ３ａで置換されているフェニル、１〜２個のＲ３ａで置換されているピリジル、１〜２個のＲ３ａで置換されているＣ３−６シクロアルキル、
【化７】
0006033319.tif 000008
からなる群から選択され；
Ｒ７は、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択される］
で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００２０】
第６の態様において、本発明は、第５の態様の範囲内にある、式（Ｖ）：
【化８】
0006033319.tif 000009
［式中：
Ｒ３は、１〜２個のＲ３ａで置換されているフェニルおよび１〜２個のＲ３ａで置換されているピリジルからなる群から選択され；
【化９】
0006033319.tif 000010
は、
【化１０】
0006033319.tif 000011
からなる群から選択され；
Ｒ３ａは、各場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（ＣＨ２）１−２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（ＣＨ２）１−２ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒ８、−ＣＯＮＨＲ８および−ＣＯ２Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＯ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲ９（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｒ８、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８および−ＣＯ２Ｒ８からなる群から選択され；
所望により、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、それら両方が結合する炭素原子と一緒になって、炭素原子およびＮ、ＮＲ６、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の複素環を形成してもよく；ここで、前記複素環は、置換されていないかまたは＝Ｏで置換され；および
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｒ８、−ＣＯＲ８および−ＣＯ２Ｒ８からなる群から選択される］
で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００２１】
第７の態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
【化１１】
0006033319.tif 000012
で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩を含む、ここで、
【００２２】
Ｒ１ｂは、独立して、ＨおよびＦからなる群から選択され；
【００２３】
Ｒ３ａは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（ＣＨ２）１−２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（ＣＨ２）１−２ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＯ２（ＣＨ２）１−２Ｐｈおよび−ＣＯ２（ＣＨ２）１−２トリアゾールからなる群から選択される。
【００２４】
第８の態様において、本発明は、第７の態様の範囲内にある、式（ＶＩ）で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、ここで、
【化１２】
0006033319.tif 000013
は、
【化１３】
0006033319.tif 000014
からなる群から選択され；
【００２５】
Ｒ３ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ｎ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ｉ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＭｅ、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＯＮ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２ＣＨ２（フェニル）、−ＣＯ２（Ｃ３−６シクロアルキル）および−ＣＯ２（ＣＨ２）２−トリアゾールからなる群から選択され；および
【００２６】
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）１−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２Ｐｈおよび−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキレン−Ｐｈからなる群から選択される。
【００２７】
第８の態様において、本発明は、第２の態様の範囲内にある、式（ＶＩＩ）：
【化１４】
0006033319.tif 000015
［式中：
Ｒ１ｂは、ＨおよびＦからなる群から選択され；
【化１５】
0006033319.tif 000016
は、
【化１６】
0006033319.tif 000017
からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびテトラゾールからなる群から選択され；
Ｒ３は、１〜２個のＲ３ａで置換されているフェニル、シクロヘキシル、
【化１７】
0006033319.tif 000018
からなる群から選択され；
Ｒ３ａは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ｎ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ｉ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＭｅ、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＯＮ（Ｍｅ）２、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２（ＣＨ２）２−トリアゾールおよび−ＣＯ２（シクロペンチル）からなる群から選択され；
Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、独立して、ＨおよびＭｅからなる群から選択され；
Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−プロピル、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＯＭｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯＮ（Ｍｅ）２、ＮＨ２、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｏ（ＣＨ２）ＯＭｅ、
【化１８】
0006033319.tif 000019
からなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＣＯＭｅ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｍｅ）２および−ＣＨ２Ｐｈからなる群から選択され；および
Ｒ７は、ＨおよびＭｅからなる群から選択され；
ｑは、各場合において、０、１または２から選択され；および
ｒは、各場合において、０、１または２から選択される］
で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
【００２８】
第１０の態様において、本発明は、第９の態様の範囲内にある、式（ＶＩＩＩ）：
【化１９】
0006033319.tif 000020
［式中：
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびテトラゾールからなる群から選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ｎ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ｉ−Ｂｕ）および−ＮＨＣＯ２Ｍｅからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２（ｔ−ブチル）、−ＣＯＭｅおよび-ＣＯＮＨＭｅからなる群から選択され；
ｑは、１または２である；および
ｒは、１または２である］
で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩を含む。
【００２９】
第１１の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：
【化２０】
0006033319.tif 000021
［式中：
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１−２アルキルおよびメトキシからなる群から選択され；
Ｒ１ｂは、ＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ（ＣＨ２）０−２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）および−ＣＯ（ＣＨ２）０−２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２からなる群から選択され；
Ｒ３ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｅｔおよび−ＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）からなる群から選択される］
で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩を含む。
【００３０】
第１２の態様において、本発明は、第１の態様の範囲内にある、式（Ｉ）で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩を含む、ここで、
環Ｂは、ヘテロアリールまたは架橋複素環であり、各々、炭素原子およびＮ、ＮＨ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含有し、そして、１〜３個のＲ５で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、トリアゾールおよびテトラゾールからなる群から選択され、ここで、前記トリアゾールおよびテトラゾールは、０〜２個のＲ２ａで置換され；および
Ｒ５は、各場合において、Ｈ、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＲ９（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｒ８および−ＣＯＲ８からなる群から選択される。
【００３１】
別の実施態様において、環Ａはフェニルである。
【００３２】
別の実施態様において、環Ａはシクロヘキシルである。
別の態様において、環Ａは、
【化２１】
0006033319.tif 000022
［式中：Ｒ１は、各場合において独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２および−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ、ＮＲｃ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員ないし７員の複素環からなる群から選択され、ここで、前記複素環は、０〜２個のＲ２ａで置換されている］
である。
【００３３】
別の態様において、環Ａは、
【化２２】
0006033319.tif 000023
であり、
【化２３】
0006033319.tif 000024
からなる群から独立して選択される。
【００３４】
別の実施態様において、Ｌは、独立して、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−および−ＣＨ２ＮＨ−からなる群から選択される。
【００３５】
別の実施態様において、Ｌは、独立して、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨからなる群から選択される。
【００３６】
別の実施態様において、Ｌは、独立して、結合、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群から選択される。
【００３７】
別の実施態様において、Ｌは、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００３８】
別の実施態様において、環Ｂは、
【化２４】
0006033319.tif 000025
［式中：Ｒ６は、メチルまたはエチルであり；ｑおよびｒは、独立して、０、１または２から選択される］
である。
【００３９】
別の実施態様において、環Ｂは、
【化２５】
0006033319.tif 000026
である。
【００４０】
別の実施態様において、環Ｂは、置換ピラゾールである。
【００４１】
別の実施態様において、環Ｂは、
【化２６】
0006033319.tif 000027
である。
【００４２】
別の実施態様において、Ｒ３は、Ｒ３ａで置換されているＣ１−４アルキルである。
【００４３】
別の実施態様において、Ｒ３は、Ｒ３ａで置換されているフェニルである。
【００４４】
別の実施態様において、Ｒ３は、Ｒ３ａで置換されているシクロヘキシルである。
【００４５】
別の実施態様において、Ｒ３は、Ｒ３ａで置換されている複素環であり、
【化２７】
0006033319.tif 000028
から選択される。
【００４６】
別の実施態様において、Ｒ３は、Ｒ３ａで置換されている
【化２８】
0006033319.tif 000029
である。
【００４７】
別の実施態様において、環Ｂは、
【化２９】
0006033319.tif 000030
［式中：Ｒ６は、メチルまたはエチルであり、ｑおよびｒは、独立して、１または２から選択される整数であり；Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびテトラゾールからなる群から選択され；Ｒ３は、Ｒ３ａで置換されているフェニルであり、ここで、Ｒ３ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＯ２（ｉ−Ｐｒ）、−ＣＯ２（ｔ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ｎ−Ｂｕ）、−ＣＯ２（ｉ−Ｂｕ）および−ＮＨＣＯ２Ｍｅからなる群から選択される］
である。
【００４８】
別の態様において、本発明は、例示された実施例から選択される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００４９】
別の態様において、本発明は、例示された実施例の範囲内の化合物の任意のサブセットリストから選択される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５０】
別の実施態様において、本発明の化合物は、第ＸＩａ因子  Ｋｉ値≦１０μＭを有する。
【００５１】
別の実施態様において、本発明の化合物は、第ＸＩａ因子  Ｋｉ値≦１μＭを有する。
【００５２】
別の実施態様において、本発明の化合物は、第ＸＩａ因子  Ｋｉ値≦０．５μＭを有する。
【００５３】
別の実施態様において、本発明の化合物は、第ＸＩａ因子  Ｋｉ値≦０．１μＭを有する。
【００５４】
ＩＩ．本発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００５５】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体および本発明の少なくとも１つの化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５６】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体および治療上の有効量の本発明の少なくとも１つの化合物または立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００５７】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００５８】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
【００５９】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤（複数可）をさらに含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、さらなる治療剤（複数可）が抗血小板剤またはその組み合わせである、医薬組成物を提供する。好ましくは、抗血小板剤（複数可）は、クロピドグレルおよび／もしくはアスピリンまたはその組み合わせである。
【００６０】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療方法および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
【００６１】
別の実施態様において、本発明は、療法に用いるための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６２】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療方法および／または予防方法に用いるための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６３】
別の実施態様において、本発明はまた、血栓塞栓性障害の治療および／または予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００６４】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療方法および／または予防方法であって、それを必要とする患者に治療上の有効量の第１および第２の治療剤（ここで、該第１の治療剤は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、該第２の治療剤は、第２の第ＸＩａ因子阻害剤、抗凝血剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤または線維素溶解剤から選択される少なくとも１つの剤である）を投与することを含む、方法を提供する。好ましくは、第２の治療剤は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート(mefenamate)、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、デスルファトヒルジン(desulfatohirudin)、組織プラスミノーゲン活性化因子、改変型組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼまたはストレプトキナーゼから選択される少なくとも１つの剤である。好ましくは、第２の治療剤は、少なくとも１つの抗血小板剤である。好ましくは、抗血小板剤（複数可）は、クロピドグレルおよび／もしくはアスピリンまたはその組み合わせである。
【００６５】
血栓塞栓性障害には、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害、動脈脳血管血栓塞栓性障害および静脈脳血管血栓塞栓性障害が含まれる。血栓塞栓性障害の例として、限定されるものではないが、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動，初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症および医療インプラント、デバイスまたは血液が血栓症を促進する人工表面に暴露される他の方法から生じる血栓症が挙げられる。
【００６６】
別の実施態様において、本発明は、炎症性障害の治療方法および／または予防方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。炎症性障害の例として、限定されるものではないが、敗血症、急性呼吸窮迫症候群および全身性炎症反応症候群が挙げられる。
【００６７】
別の実施態様において、本発明は、療法において同時に、別々にまたは連続して用いるための、本発明の化合物およびさらなる治療剤（複数可）の組み合わせ製剤を提供する。
【００６８】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療および／または予防において同時に、別々にまたは連続して用いるための、本発明の化合物およびさらなる治療剤（複数可）の組み合わせ製剤を提供する。
【００６９】
本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載の発明の好ましい態様の全ての組み合わせを包含する。本発明の任意のおよび全ての実施態様は、さらなる多くの実施態様を記載するためにその他の実施態様または複数の実施態様と組み合わせられてもよいと理解されている。実施態様の個々の要素は、各々、それ自体独立した実施態様であることも理解されるべきである。さらに、実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を記載するために任意の実施態様からの任意のおよび他の全ての要素と組み合わせられるものである。
【００７０】
ＩＩＩ．化学
明細書および添付の特許請求の範囲では、所定の化学式または名称は、かかる異性体が存在する場合、全てのその立体異性体および光学異性体ならびにラセミ体を包含する。明記しない限り、全てのキラル型（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ型は、本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多数の幾何異性体はまた、化合物に含まれており、全てのかかる安定な異性体は、本発明に含まれる。本発明の化合物のシス−およびトランス−（またはＥ−およびＺ−）幾何異性体は、記載されており、異性体の混合物としてまたは別々の異性体として単離されうる。本願化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離されうる。光学活性体は、ラセミ体の分割によりまたは光学活性な出発物質からの合成により調製されうる。本発明の化合物を製造するために用いられる全ての方法およびその中で製造される中間体は、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマー生成物またはジアステレオマー生成物を調製する場合、それらは、従来の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されうる。方法条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）型または塩型のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離型および塩の両方とも、本発明の範囲内にある。必要に応じて、化合物の１つの形態は、別の形態に変換されうる。遊離塩基または酸は、塩に変換されうる；塩は遊離化合物または別の塩に変換されうる；本発明の異性化合物の混合物は個々の異性体に分離されうる。本発明の化合物、その遊離型および塩は、水素原子が分子の他の部分に置き換えられ、その結果、分子の原子間の化学結合が転位する、複数の互変異性体として存在していてもよい。全ての互変異性体が存在する限り、それらは、本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。
【００７１】
用語「立体異性体」は、空間中の原子の配置が異なる同一構造の異性体を示す。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、立体異性体の例である。用語「エナンチオマー」は、互いに鏡のように左右対称であり、重ね合わせることができない一組の分子種の１つを示す。用語「ジアステレオマー」は、左右対称の像ではない立体異性体を示す。用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、光学活性を有していない、等モル量の２つのエナンチオマー種からなる組成物を示す。
【００７２】
記号「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル炭素原子（複数可）周辺の置換基の配置を示す。異性体記述子「Ｒ」および「Ｓ」は、本明細書に記載されるように、核分子に対する原子配置（複数可）を示すのに用いられ、文献にて定義されるように用いられることを意図している（ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  １９９６，Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６８，２１９３−２２２２（１９９６））。
【００７３】
用語「キラル」は、分子がその鏡像に重ね合わないようにする分子の構造的特徴を示す。用語「ホモキラル」は、エナンチオマー純粋な状態を示す。用語「光学活性」は、キラル分子のホモキラル分子または非ラセミ混合物が偏光面を回転する程度を示す。
【００７４】
本明細書に用いられる、用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むことを意図している。さらに、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、置換されていないかまたは別の化学基で置き換えられている少なくとも１個の水素が置換されうる。アルキル基の例として、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、それは、直接結合を示すことを意図している。
【００７５】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定数の炭素原子および鎖の間の任意の安定な点において１個もしくはそれ以上、好ましくは１〜２個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことを意図している。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を含むことを意図している。アルケニルの例として、限定されるものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニルおよび４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。
【００７６】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖間の任意の安定な点で生じうる１個またはそれ以上、好ましくは１個〜３個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖のいずれかの炭化水素鎖を含むことを意図している。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルを含むことを意図している。
【００７７】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基を示す。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むことを意図している。アルコキシ基の例として、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、架橋硫黄を介して結合する所定数の炭素原子を有する上記のアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を示す。
【００７８】
「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。「ハロアルキル」は、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されている、特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。ハロアルキルの例として、限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例として、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されている、特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している「フルオロアルキル」も挙げられる。
【００７９】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、架橋酸素を介して結合する所定数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基を示す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むことを意図している。ハロアルコキシの例として、限定されるものではないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシ(pentafluorothoxy)が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、架橋硫黄を介して結合する所定数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を示す。
【００８０】
用語「シクロアルキル」は、単環系、二環系または多環系を含む、環化アルキル基を示す。「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロアルキル基を含むことを意図している。シクロアルキル基の例として、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。分枝シクロアルキル基、例えば、１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルは、「シクロアルキル」の定義に含まれる。
【００８１】
本明細書に用いられる、「炭素環」または「炭素環残基」は、任意の安定な３員、４員、５員、６員、７員または８員の単環式または二環式あるいは７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員または１３員の二環式または三環式炭化水素環を示すことを意図しており、そのいずれかは、飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族でありうる。該炭素環の例として、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環はまた、炭素環の定義に含まれる（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。特に明記しない限り、好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。用語「炭素環」が用いられる場合、それは、「アリール」を含むことを意図している。架橋環は、１個またはそれ以上の炭素原子が２個の隣接していない炭素原子と結合する場合に生じる。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意すべきである。環が架橋される場合、環について列挙された置換基はまた、架橋上に存在しうる。
【００８２】
本明細書に用いられる、用語「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる、安定な９員または１０員の炭素環系を示すことを意図している。２個の縮合環のうち、１個の環は、第２の環と縮合するベンゾ環であり；そして、第２の環は、飽和、部分不飽和または不飽和である、５員または６員の炭素環である。二環式炭素環基は、安定構造をもたらす任意の炭素原子でそのペンダント基と結合しうる。得られた化合物が安定である場合には、本明細書に記載の二環式炭素環基は、任意の炭素上で置換されうる。二環式炭素環基の例として、限定されるものではないが、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
【００８３】
「アリール」基は、単環式または多環式芳香族炭化水素（例えば、フェニル、ナフチル、およびフェナントレニル(phenanthranyl)を含む）を示す。アリール部分は、周知であり、例えば、Ｈａｗｌｅｙ’ｓ  Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（第１３版），Ｌｅｗｉｓ，Ｒ．Ｊ．，ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９７）に記載されている。「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」は、フェニルおよびナフチルを示す。特に明記しない限り、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」または「芳香族残基」は、置換されいなくてもよくまたは１〜５個の基、好ましくは１〜３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
【００８４】
本明細書に用いられる、用語「ベンジル」は、メチル基の水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているものを示し、ここで、前記フェニル基は、所望により１〜５個の基、好ましくは１〜３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
【００８５】
本明細書に用いられる、用語「複素環」または「複素環基」は、飽和、部分不飽和または完全不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定な３員、４員、５員、６員または７員の単環式または二環式あるいは７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員または１４員の多環式複素環（上記の複素環のいずれかがベンゼン環と縮合する任意の多環式基を含む）を示すことを意図している。窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここで、ｐは０、１または２である）。窒素原子は、置換されていてもよくまたは置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、定義される場合、ＲはＨまたは別の置換基である）。複素環は、安定構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基と結合しうる。得られた化合物が安定である場合、本明細書に記載の複素環は、炭素原子または窒素原子上で置換されうる。複素環中の窒素は、所望により四級化されてもよい。複素環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。複素環中のＳおよびＯ原子の総数は最大１であることが好ましい。用語「複素環」が用いられる場合、それはヘテロアリールを含むことを意図している。
【００８６】
複素環の例として、限定されるものではないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル(azocinyl)、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル(isatinoyl)、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニル、ペリミジニル(perimidinyl)、オキシインドリル(oxindolyl)、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。例えば、上記の複素環を含有する縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００８７】
５員ないし１０員の複素環の例として、限定されるものではないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。
【００８８】
５員ないし６員の複素環の例として、限定されるものではないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。例えば、上記の複素環を含有する縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【００８９】
本明細書に用いられる、用語「二環式複素環」または「二環式複素環基」は、２個の縮合環を含有し、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子からなる、安定な９員または１０員の複素環系を意味することを意図している。２個の縮合環のうち、１個の環は、各々が第２の環に縮合する、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５員もしくは６員の単環芳香族環である。第２の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員の複素環、６員の複素環または炭素環を含む５員もしくは６員の単環式環である（ただし、第２の環が炭素環である場合には、第１の環はベンゾ環ではない）。
【００９０】
二環式複素環基は、安定構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合しうる。得られた化合物が安定である場合には、本明細書に記載の二環式複素環基は、炭素または窒素原子上で置換されうる。複素環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合には、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。複素環中のＳおよびＯ原子の総数は最大１であることが好ましい。
【００９１】
二環式複素環基の例として、限定されるものではないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニルが挙げられる。
【００９２】
本明細書に用いられる、用語「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子環員、例えば、硫黄、酸素または窒素を含む安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味することを意図している。ヘテロアリール基には、限定されるものではないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンが含まれる。ヘテロアリール基は、置換されているかまたは置換されていない。窒素原子は、置換されているかまたは置換されていない（すなわち、定義される場合、ＮまたはＮＲ（ここで、ＲはＨまたは別の置換基である））。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ（ここで、ｐは０、１または２である））。
【００９３】
架橋環はまた、複素環の定義に含まれる。架橋環は、１個または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接していない炭素原子または窒素原子と結合する場合に生じる。架橋環の例として、限定されるものではないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子および炭素−窒素基が挙げられる。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意すべきである。環が架橋される場合、環について挙げられた置換基はまた、架橋上に存在しうる。
【００９４】
用語「対イオン」は、負の電荷を持つ種、例えば、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸および硫酸を示すために用いられる。
【００９５】
点線の環が環構造内で用いられる場合、これは、環構造が飽和、部分飽和または不飽和であってもよいことを示す。
【００９６】
本明細書にて言及される、用語「置換された」は、少なくとも１個の水素原子が非水素基で置き換えられていることを意味する、ただし、通常の原子価は保持され、置換は安定な化合物をもたらす。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族部分に存在していない。環系（例えば、炭素環または複素環）がカルボニル基または二重結合で置換されていると考えられる場合、カルボニル基または二重結合は、環の一部（すなわち、環内）にあることを意図とする。本明細書に用いられる、環二重結合は、２個の隣接した環原子の間に形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）。
【００９７】
本発明の化合物上に窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合、これらは、本発明の他の化合物を得るために酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理してＮ−オキシドに変換されうる。したがって、表示および強調された窒素原子は、表示された窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含すると考えられる。
【００９８】
任意の変数が化合物の任意の構成または式において１回以上現れる場合、各場合におけるその定義は、他の全ての場合におけるその定義から独立している。したがって、基が０〜３個のＲ基で置換されていると示される場合、前記基は、所望により最大３個のＲ基で置換されていてもよく、各場合において、Ｒは、独立して、Ｒの定義から選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００９９】
置換基との結合が環における２個の原子を連結する結合を交差するように示される場合、かかる置換基は環上の任意の原子と結合しうる。置換基が、かかる置換基が所定の式で示される化合物の残り部分と結合する原子を示すことなく列挙される場合、かかる置換基は、かかる置換基における任意の原子を介して結合されうる。置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【０１００】
語句「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な効果／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適している、化合物、物質、組成物および／または剤形を示すために本明細書にて用いられる。
【０１０１】
本明細書に用いられる、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸性または塩基性塩を生成することによって修飾される、開示化合物の誘導体を示す。医薬的に許容される塩の例として、限定されるものではないが、塩基性残基、例えばアミンの鉱酸塩または有機酸塩；および酸性残基、例えばカルボン酸のアルカリ塩または有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩には、例えば、無毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の通常の無毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる通常の無毒性塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸から得られるもの；ならびに、有機酸、例えば，酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸から調製される塩が含まれる。
【０１０２】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来からの化学方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成されうる。一般的には、かかる塩は、水もしくは有機溶媒またはその２種の混合液中でこれらの化合物の遊離酸または塩基形態を化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって調製されうる；一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）で見出され、その開示は本明細書によって引用される。
【０１０３】
さらに、式Ｉで示される化合物は、プロドラッグ形態を有しうる。生物活性物質（すなわち、式Ｉで示される化合物）を提供するためにインビボで変換される任意の化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内のプロドラッグである。プロドラッグの種々の形態は、当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例については、
ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５），およびＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１１２：３０９−３９６，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；
ｂ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，」  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｐｐ．１１３−１９１，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９１）；
ｃ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，８：１−３８（１９９２）；
ｄ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７７：２８５（１９８８）；および
ｅ）Ｋａｋｅｙａ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）
を参照のこと。
【０１０４】
カルボキシ基を含有する化合物は、式Ｉの化合物その物を得るために体内で加水分解されることによってプロドラッグとして機能する生理学上の加水分解性エステルを形成しうる。多くの場合、加水分解は消化酵素の影響を受けて主に起こるので、かかるプロドラッグは、好ましくは経口投与される。非経口投与は、エステル自体が活性である場合または加水分解が血液中で起こる場合に用いられうる。式Ｉで示される化合物の生理学上の加水分解性エステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン分野にて用いられる生理学上の加水分解性エステルが挙げられる。かかるエステルは、当該分野にて周知の従来からの技法によって調製されうる。
【０１０５】
プロドラッグの調製は、当該分野にて周知であり、例えば、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｋｉｎｇ，Ｆ．Ｄ．，ｅｄ．Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ（１９９４）；Ｔｅｓｔａ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ＶＣＨＡ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ（２００３）；Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９９）に記載されている。
【０１０６】
本発明は、本願化合物において存在する原子の全ての同位体を含むことを意図している。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般例として、限定されるものではないが、水素の同位体には、ジュウテリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。本発明の同位体で標識した化合物は、一般に、当業者に周知の従来からの技法によってまたは本明細書に記載されたものに類似の方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適当な同位体で標識した試薬を用いて、調製されうる。本発明の同位体で標識した化合物は、一般に、当業者に周知の従来からの技法によってまたは本明細書に記載されたものに類似の方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適当な同位体で標識した試薬を用いて、調製されうる。かかる化合物は、例えば、潜在的な医薬化合物の標的タンパク質もしくは受容体と結合する能力の決定における基準および試薬としての、または、インビボもしくはインビトロにおける生物学的受容体に結合している本発明の化合物を撮影するための、種々の潜在的用途を有する。
【０１０７】
「安定な化合物」および「安定構造」は、反応混合物からの有益な純度への単離に耐え、かつ有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分強力な化合物を示すものである。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２ＨまたはＳ（Ｏ）Ｈ基を含有しないことが好ましい。
【０１０８】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種またはそれ以上の、有機または無機のいずれかの溶媒分子との物理的結合を意味する。該物質的結合には、水素結合が含まれる。ある場合において、溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合に単離可能である。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配列および／または不規則配列で存在しうる。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は、液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例として、限定されるものではないが、水和物、エタノレート、メタノレートおよびイソプロパノレートが挙げられる。溶媒和の方法は、一般に、当該分野にて周知である。
【０１０９】
本明細書に用いられる略語は、以下のように定義される：１倍は「１ｘ」、２倍は「２ｘ」、３倍は「３ｘ」、セ氏温度は「℃」、当量または当量（複数）は「ｅｑ」、グラムまたはグラム（複数）は「ｇ」、ミリグラムまたはミリグラム（複数）は「ｍｇ」、リットルまたはリットル（複数）は「Ｌ」、ミリリットルまたはミリリットル（複数）は「ｍＬ」、マイクロリットルまたはマイクロリットル（複数）は「μＬ」、規定度は「Ｎ」、モルは「Ｍ」、ミリモルまたはミリモル（複数）は「ｍｍｏｌ」、分または分（複数）は「ｍｉｎ」、時間または時間（複数）は「ｈ」、室温は「ｒｔ」、保持時間は「ＲＴ」、気圧は「ａｔｍ」、ポンド／平方インチは「ｐｓｉ」、濃縮は「ｃｏｎｃ．」、飽和したは「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」、分子量は「ＭＷ」、融点は「ｍｐ」、鏡像体過剰率は「ｅｅ」、質量分析は「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」、エレクトロスプレーイオン化質量分析は「ＥＳＩ」、高分解能は「ＨＲ」、高分解能質量分析は「ＨＲＭＳ」、液体クロマトグラフィー質量分析は「ＬＣＭＳ」、高速液体クロマトグラフィーは「ＨＰＬＣ」、逆相ＨＰＬＣは「ＲＰ  ＨＰＬＣ」、薄層クロマトグラフィーは「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」、核磁気共鳴分光法は「ＮＭＲ」、核オーバーハウザー効果分光法は「ｎＯｅ」、プロトンは「１Ｈ」、デルタは「δ」、一重項は「ｓ」、二重項は「ｄ」、三重項は「ｔ」、四重項は「ｑ」、多重項は「ｍ」、ブロードは「ｂｒ」、ヘルツは「Ｈｚ」、そして、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学表示である。
【０１１０】
【表１−１】
0006033319.tif 000031
【０１１１】
【表１−２】
0006033319.tif 000032
【０１１２】
【表１−３】
0006033319.tif 000033
【０１１３】
本発明の化合物は、有機合成分野の技術者に周知の多数の方法で調製されうる。本発明の化合物は、合成有機化学の分野にて周知の合成法と一緒に、下記の方法を用いてまたは当業者によって理解されるそれらの改良法によって合成されうる。好ましい方法には、限定されるものではないが、下記のものが含まれる。利用される試薬および物質に適合し、そして、生じる変換に適している溶媒または溶媒混合物中で反応が行われる。分子上に存在する官能基が、提示された変換と一致すべきであることは有機合成分野の技術者によって理解されるであろう。これは、本発明の所望の化合物を得るために合成工程の順序を変更するかまたは別のものより一の特定の方法スキームを選択する判断力を必要とするときもあるだろう。
【０１１４】
該分野における任意の合成経路の計画における別の重要な検討とは、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いられる保護基を慎重に選択することでもあると分かるであろう。熟練した技術者に代わって多くのものを記載している信頼すべき記述は、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９））である。
【０１１５】
ＩＶ．生物学
血液凝固は生物の止血の制御に不可欠であるが、それはまた、多数の病態にも関与している。血栓症では、血塊または血栓が形成され、局所的に血液循環を妨げて、虚血および臓器障害を引き起こしうる。あるいは、塞栓症として知られるプロセスでは、該塊が虚血および臓器障害を再び引き起こす場合には、塊が取り除かれ、次いで、遠位部血管に取り込まれうる。病理学的血栓形成から生じる疾患は、まとめて血栓塞栓性障害と称され、それは、急性冠不全症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心腔内血栓症、虚血性発作、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈疾患、一過性脳虚血発作および肺塞栓症を含む。さらに、カテーテル、ステント、人工心臓弁および血液透析膜を含む、血液と接している人工表面上に血栓が生じる。
【０１１６】
いくつかの条件、例えば、血管壁の変化、血流量の変化および血管部分の構成の変化が、血栓症を発症するリスクに寄与している。これらの危険因子は、まとめてウィルヒョウの三徴(Virchow's triad)として知られている（Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，第５版，ｐ．８５３，Ｃｏｌｍａｎ，Ｒ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００６））。
【０１１７】
抗血栓剤は、閉塞性血栓の形成を阻止するウィルヒョウの三徴からの１またはそれ以上の素因的危険因子の存在のために、血栓塞栓性疾患を発症するリスクのある患者に頻繁に投与される（一次予防）。例えば、整形外科セッティング（例えば、人工股関節および膝の置換術）では、抗血栓剤は外科手術前に頻繁に投与される。抗血栓剤は、血流変化（血行停止）、潜在的な手術による血管壁損傷、ならびに手術と関連する急性期応答による血液成分の変化によってもたらされる血栓形成促進性刺激を相殺する。一次予防のための抗血栓剤の使用の別例は、血栓循環器疾患を発症するリスクのある患者においてアスピリン、血小板活性化阻害剤を投与することである。該セッティングにおけるよく知られている危険因子には、年齢、男性の性別、高血圧症、糖尿病、脂質変化および肥満が含まれる。
【０１１８】
抗血栓剤はまた、初期の血栓症エピソード後の二次予防にも用いられる。例えば、第Ｖ因子（第Ｖ因子ライデンとしても既知）の突然変異およびさらなる危険因子（例えば、妊娠）を有する患者は、静脈血栓症の再発を阻止するために抗凝血剤が投与される。別例は、急性心筋梗塞または急性冠不全症候群の既往歴のある患者における心血管イベントの二次予防を伴う。臨床背景では、アスピリンおよびクロピドグレル（または他のチエノピリジン）の組み合わせは、第２の血栓事象を阻止するために用いられうる。
【０１１９】
抗血栓剤はまた、すでに開始している後に、病状を治療するために（すなわち、その発症を阻止することによって）投与される。例えば、深部静脈血栓症患者は、静脈閉塞のさらなる成長を抑制するために抗凝血剤（すなわち、ヘパリン、ワルファリンまたはＬＭＷＨ）で治療される。血栓形成促進因子と抗凝固／線維素溶解促進経路の間のバランスが後者を選択すると変化するので、時間と共に、これらの物質はまた病状の退縮を引き起こす。動脈血管床に関する例として、血管閉塞のさらなる成長を抑制し、最終的に血栓性閉塞の退縮をもたらす、アスピリンおよびクロピドグレルでの急性心筋梗塞または急性冠不全症候群の患者の治療が含まれる。
【０１２０】
したがって、抗血栓剤は、血栓塞栓性障害の一次および二次予防（すなわち、予防またはリスク軽減）、ならびにすでに存在している血栓プロセスの治療に広く用いられる。血液凝固を阻害する薬剤または抗凝血剤は、「血栓塞栓性障害の予防および治療のための重要な物質」である（Ｈｉｒｓｈ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０５：４５３−４６３（２００５））。
【０１２１】
血液凝固が始まる別法は、血液が、細胞表面、細胞受容体、細胞残屑、ＤＮＡ，ＲＮＡおよび細胞外マトリックス上の人工表面に暴露される時（例えば、血液透析、「オンポンプ」心血管外科手術、血管移植、細菌性敗血症の間）に効果を発揮する。該方法は、接触活性化とも称される。第ＸＩＩ因子の表面吸収は、第ＸＩＩ因子分子の構造変化をもたらすので、タンパク質分解活性化第ＸＩＩ因子分子（第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）への活性化を促進する。第ＸＩＩａ因子（または第ＸＩＩｆ因子）は、多数の標的タンパク質（血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含む）を有する。活性な血漿カリクレインは、第ＸＩＩ因子をさらに活性化し、接触活性化の増幅をもたらす。あるいは、セリンプロテアーゼプロリルカルボキシペプチダーゼは、細胞およびマトリックスの表面上に形成される多タンパク質複合体中の高分子量キニノーゲンと複合体を形成する血漿カリクレインを活性化しうる（Ｓｈａｒｉａｔ−Ｍａｄａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０８：１９２−１９９（２００６））。接触活性化は、血栓症および炎症の制御に一部関与する表面媒介方法であり、線維素溶解経路、補体経路、キニノーゲン／キニン経路ならびに他のホルモン経路および細胞経路によって少なくとも一部は媒介される（レビューについては、Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．，「Ｃｏｎｔａｃｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｐａｔｈｗａｙ」，Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ｐｐ．１０３−１２２，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００１）；Ｓｃｈｍａｉｅｒ，Ａ．Ｈ．，「Ｃｏｎｔａｃｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，ｐｐ．１０５−１２８（１９９８））。血栓塞栓性疾患の接触活性化系の生物学的関連性は、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型によって支持されている。より具体的には、第ＸＩＩ因子欠損マウスは、いくつかの血栓症モデルならびに脳卒中モデルにおいて血栓性血管閉塞から保護され、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型は第ＸＩ因子欠損マウスと同一であった（Ｒｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０２：２７１−２８１（２００５）；Ｋｌｅｉｎｓｃｈｍｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０３：５１３−５１８（２００６））。第ＸＩ因子が第ＸＩＩａ因子から下流にあるという事実は、第ＸＩＩ因子および第ＸＩ因子欠損マウスの同一表現型と組み合わせて、接触活性化系がインビボにおける第ＸＩ因子活性化の主な役割を果たしうるということを示唆している。
【０１２２】
第ＸＩ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、比較的低濃度で血漿中に存在する。内部Ｒ３６９−Ｉ３７０結合でのタンパク質分解活性化は、重鎖（３６９個のアミノ酸）および軽鎖（２３８個のアミノ酸）を生成する。後者は、典型的なトリプシン様触媒三残基（Ｈ４１３、Ｄ４６４およびＳ５５７）を含有する。トロンビンによる第ＸＩ因子の活性化は、負に帯電した表面、最も可能性が高いのは活性化血小板の表面で起こると考えられている。血小板は、活性化第ＸＩ因子の高親和性（０．８ｎＭ）特異的部位（１３０〜５００／血小板）を含有する。活性化後、第ＸＩａ因子は、表面に結合したままであり、その標準的高分子基質として第ＩＸ因子を認識する（Ｇａｌｉａｎｉ，Ｄ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．，１０：１９８−２０４（２０００））。
【０１２３】
上記のフィードバック活性化メカニズムに加えて、トロンビンは、組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）依存性プラスミノーゲン活性化を促進するフィブリンの能力を低下させる、トロンビン活性化線維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）、フィブリン上のＣ末端リジンおよびアルギニン残基を開裂する血漿カルボキシペプチダーゼを活性化する。ＦＸＩａに対する抗体の存在下において、血塊溶解は、血漿ＴＡＦＩ濃度と無関係により急速に起こる（Ｂｏｕｍａ，Ｂ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，１０１：３２９−３５４（２００１））。したがって、第ＸＩａ因子の阻害剤は、抗凝血剤および線維素溶解促進剤になると期待されている。
【０１２４】
標的第ＸＩ因子の抗血栓塞栓効果のさらなる根拠は、第ＸＩ因子欠損マウスから得られる。ｆＸＩ完全欠損が塩化第二鉄（ＦｅＣｌ３）誘発性頸動脈血栓症からマウスを保護することは立証されている（Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．，８７：７７４−７７７（２００２）；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．，３：６９５−７０２（２００５））。また、第ＸＩ因子欠損は、プロテインＣ完全欠損の周産期致死性表現型をレスキューする（Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１５８：４６９−４７９（２００１））。さらに、ヒヒの交差反応性のヒト第ＸＩ因子に対する機能阻害抗体は、ヒヒ動脈−静脈シャント血栓症に対して保護する（Ｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０２：９５３−９５５（２００３））。第ＸＩａ因子の低分子阻害剤の抗血栓効果の根拠はまた、公開された米国特許出願第２００４／０１８０８５５Ａ１号に開示されている。総合すると、これらの試験は、標的第ＸＩ因子が血栓症および血栓塞栓性疾患になる傾向を低下させることを示唆している。
【０１２５】
遺伝的根拠は、第ＸＩ因子が正常恒常状態に必要ではないことを示し、それは、競合する抗血栓メカニズムに比べて第ＸＩ因子メカニズムの安全性プロフィールが優れていることを意味する。血友病Ａ（第ＶＩＩＩ因子欠損）または血友病Ｂ（第ＩＸ因子欠損）とは対照的に、第ＸＩ因子欠損（血友病Ｃ）を引き起こす第ＸＩ因子遺伝子の突然変異は、主に術後または外傷後出血であるが、まれに突発性出血を特徴とする軽度から中程度の出血性素因のみをもたらす。術後出血は、高濃度の内因性線維素溶解活性を有する組織（例えば、口腔および泌尿生殖器系）で発症することが多い。大多数の場合は、出血の既往歴がなく、術前のａＰＴＴ（内在系）の延長によって偶然に特定される。
【０１２６】
抗凝固療法として第ＸＩａ因子阻害の安全性の増大は、検出可能な第ＸＩ因子タンパク質を有しない、第ＸＩ因子ノックアウトマウスが、正常な発達を経て、正常な寿命を享受するという事実によってさらに支持されている。突発性出血の根拠が存在しないことが指摘されてきた。ａＰＴＴ（内在系）は、遺伝子量依存的な方法で延長される。興味深いことには、血液凝固系の強い刺激（尾切断）後でさえ、出血時間は、野生型およびヘテロ接合同腹子と比べて有意に延長されない（Ｇａｉｌａｎｉ，Ｄ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，６：２０１−２７（２００１）；Ｇａｉｌａｎｉ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ，８：１３４−１４４（１９９７））。総合すると、これらの観察は、高レベルの第ＸＩａ因子阻害が良好な耐容性を示すはずであることを示唆している。これは、第ＸＩＩ因子を除く、他の血液凝固因子との遺伝子標的実験と対照的である。
【０１２７】
第ＸＩ因子のインビボ活性化は、Ｃ１阻害剤またはα１アンチトリプシンのいずれかとの複合体形成によって決定されうる。急性心筋梗塞（ＡＭＩ）を患う５０人の患者の試験において、約２５％の患者は、複合体ＥＬＩＳＡの正常範囲の上限を超える値を有していた。該試験は、少なくともＡＭＩを患う患者の部分母集団では、第ＸＩ因子活性化がトロンビン形成に寄与しているとの証拠として考えられうる（Ｍｉｎｎｅｍａ，Ｍ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２０：２４８９−２４９３（２０００））。第２の試験は、冠動脈硬化症の程度とα１アンチトリプシンとの複合体における第ＸＩａ因子の間の正の相関関係を確立する（Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，１５：１１０７−１１１３（１９９５））。別の試験では、患者における９０パーセンタイルを超える第ＸＩ因子レベルが、静脈血栓症のリスクを２．２倍増加させた（Ｍｅｉｊｅｒｓ，Ｊ．Ｃ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４２：６９６−７０１（２０００））。
【０１２８】
血漿カリクレインは、トリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、３５〜５０μｇ／ｍＬで血漿中に存在する。遺伝子構造は、第ＸＩ因子のものと同様である。全体としては、血漿カリクレインのアミノ酸配列は第ＸＩ因子と５８％相同性を有する。内部Ｉ３８９−Ｒ３９０結合で第ＸＩＩａ因子でのタンパク質分解活性化は、重鎖（３７１個のアミノ酸）および軽鎖（２４８個のアミノ酸）を生成する。血漿カリクレインの活性部位は、軽鎖に含まれている。血漿カリクレインの軽鎖は、α２マクログロブリンおよびＣ１阻害剤を含む、プロテアーゼ阻害剤と反応する。興味深いことには、ヘパリンは、高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）の存在下において、抗トロンビンＩＩＩによる血漿カリクレインの阻害を有意に促進する。血液中では、大多数の血漿カリクレインは、ＨＭＷＫと複合体を形成して循環する。血漿カリクレインはＨＭＷＫを開裂して、ブラジキニンを放出する。ブラジキニン放出は、血管透過性および血管拡張の増大をもたらす（レビューについては、Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．，「Ｃｏｎｔａｃｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｐａｔｈｗａｙ」，Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ｐｐ．１０３−１２２，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００１）；Ｓｃｈｍａｉｅｒ  Ａ．Ｈ．，「Ｃｏｎｔａｃｔ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，ｐｐ．１０５−１２８（１９９８））。
【０１２９】
また、インビトロ凝固アッセイ、例えば、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）またはプロトロンビン時間（ＰＴ）アッセイにおいて、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて改善された活性を有する新規化合物を見出すことが好ましい（ａＰＴＴおよびＰＴアッセイの記載については、Ｇｏｏｄｎｉｇｈｔ，Ｓ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｔｅｓｔｓ  ｏｆ  Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ」，Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ：Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ，第２版，ｐｐ．４１−５１，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００１）を参照）。
【０１３０】
例として挙げられ、限定することを意図とするものではない、以下のカテゴリーの１つまたはそれ以上において、既知のセリンプロテアーゼ阻害剤に比べて有利かつ改善された特性を有する化合物を見出すこともまた望ましく、そして、好ましい：（ａ）経口バイオアベイラビリティ、半減期およびクリアランスを含む薬物動態学的特性；（ｂ）薬剤学的特性；（ｃ）必要用量；（ｄ）血中濃度の最高最低間特性を低減する因子；（ｅ）酵素で活性薬剤の濃度を増大させる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤間相互作用の障害を低減する因子；（ｇ）有害な副作用になる可能性を低減する因子（他の生物学的標的に対する選択性を含む）；および（ｈ）製造のコストまたは実現可能性を改善する因子、（ｉ）非経口剤として用いるのに最適である因子、例えば、溶解度および薬物動態。
【０１３１】
前臨床試験は、止血が維持されるような用量で、動脈血栓症のウサギおよびラットモデルにおいて低分子第ＸＩａ因子阻害剤の有意な抗血栓効果を立証した（Ｗｏｎｇ  Ｐ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｅｓｓｉｏｎｓ，Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｏ．６１１８，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １２−１５，２００６；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，Ｖｏｌ．３（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｐ１２２８（２００５）；Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ，Ｗ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｐｐ．１６７−１７４（２００７））。さらに、インビトロにおける特異的な第ＸＩａ因子阻害剤によるａＰＴＴの延長は、本発明者らの血栓症モデルにおける効果の優れた予測因子となる。したがって、インビトロａＰＴＴ試験は、インビボにおける効果の代用物として用いられうる。
【０１３２】
本明細書に用いられる、用語「患者」は、全ての哺乳類種を包含する。
【０１３３】
本明細書に用いられる、「治療すること」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける病状の治療を包含し、（ａ）病状を抑制すること、すなわち、その発症を阻止すること；および／または（ｂ）病状を軽減すること、すなわち、病状の退縮を引き起こすことを含む。
【０１３４】
本明細書に用いられる、「予防(prophylaxis）」または「予防(preventation)」は、臨床的病状の出現可能性を低減することを目的とした、哺乳類、特にヒトにおける無症候性病状の予防的治療を包含する。一般的な集団に比べて臨床的病状を罹患するリスクを増大することが知られている因子に基づき、予防的治療のための患者が選択される。「予防」的治療は、（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分類されうる。一次予防は、臨床的病状をまだ呈していない対象における治療として定義されるのに対し、二次予防は、同一または類似の臨床的病状の２回目の出現を予防するものとして定義される。
【０１３５】
本明細書に用いられる、「リスク軽減」は、臨床的病状の発症率を低下させる治療を包含する。したがって、一次および二次予防の治療は、リスク軽減の例である。
【０１３６】
「治療上の有効量」は、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを阻害し、および／または、本明細書に記載の障害を予防もしくは治療するために単独でまたは組み合わせて投与された場合に有効である本発明の化合物の量を含むことを意図している。組み合わせて適用される場合、該用語は、組み合わせて、連続してまたは同時に投与した場合に予防または治療効果をもたらす活性成分の組み合わせ量を意味する。
【０１３７】
本明細書で用いられる、用語「血栓症」は、血栓（複数の血栓）の形成または存在；血管によって供給される組織の虚血または梗塞をもたらしうる血管内で凝固することを意味する。本明細書に用いられる、用語「塞栓症」は、血流によってその堆積部位に運搬された血塊または異物による突然の動脈閉塞を意味する。本明細書に用いられる、用語「血栓塞栓症」は、別の血管を塞ぐために出現部位から血流によって運搬された血栓物質での血管の閉塞を意味する。用語「血栓塞栓性障害」は、（上記の）「血栓性」および「塞栓性」障害の両方を伴う。
【０１３８】
本明細書に用いられる、用語「血栓塞栓性障害」には、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害または脳血管血栓塞栓性障害および心室または末梢循環における血栓塞栓性障害が含まれる。本明細書に用いられる、用語「血栓塞栓性障害」には、限定されるものではないが、不安定狭心症または他の急性冠症候群、心房細動、初回または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症および医療インプラント、デバイスまたは血液が血栓症を促進する人工表面に暴露される方法から生じる血栓症から選択される特異的疾患も含まれる。医療インプラントまたはデバイスには、限定されるものではないが、人工弁（prosthetic valve）、人工弁（artificial valve）、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、血管アクセスポート、心室補助装置および人工心臓または心腔および血管移植片が含まれる。方法には、限定されるものではないが、心肺バイパス法、経皮冠動脈インターベンションおよび血液透析が含まれる。別の実施態様において、用語「血栓塞栓性障害」には、急性冠不全症候群、脳卒中、深部静脈血栓症、および肺塞栓症が含まれる。
【０１３９】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療方法であって、該血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠不全症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症および医療インプラント、デバイスまたは血液が血栓症を促進する人工表面に暴露される方法から生じる血栓症から選択される、方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療方法であって、該血栓塞栓性障害が、急性冠不全症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動ならびに医療インプラントおよびデバイスから生じる血栓症から選択される、方法を提供する。
【０１４０】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の一次予防方法であって、該血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠不全症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症および医療インプラント、デバイスまたは血液が血栓症を促進する人工表面に暴露される方法から生じる血栓症から選択される、方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の一次予防方法であって、該血栓塞栓性障害が、急性冠不全症候群、脳卒中、静脈血栓症ならびに医療インプラントおよびデバイスから生じる血栓症から選択される、方法を提供する。
【０１４１】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の二次予防方法であって、該血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠不全症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症および医療インプラント、デバイスまたは血液が血栓症を促進する人工表面に暴露される方法から生じる血栓症から選択される、方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の二次予防方法であって、該血栓塞栓性障害が、急性冠不全症候群、脳卒中、心房細動および静脈血栓症から選択される、方法を提供する。
【０１４２】
本明細書に用いられる、用語「脳卒中」は、総頸動脈、内頸動脈または脳内動脈における閉塞性血栓による塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中を示す。
【０１４３】
血栓症には、血管の閉塞（例えば、バイパス手術後）および再狭窄（例えば、経皮的冠動脈形成術中または後）が含まれることに留意すべきである。血栓塞栓性障害は、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、外科手術または外科合併症、長期にわたる安静、心房細動、先天性血栓性素因、癌、糖尿病、薬物またはホルモンの作用および妊娠合併症を含む、病態によって生じうる。
【０１４４】
血栓塞栓性障害は、高い頻度でアテローム性動脈硬化症の患者と関係がある。アテローム性動脈硬化症の危険因子には、限定されるものではないが、男性の性別、年齢、高血圧症、脂質障害および糖尿病が含まれる。アテローム性動脈硬化症の危険因子は、同時に、アテローム性動脈硬化症の合併症、すなわち、血栓塞栓性障害の危険因子である。
【０１４５】
同様に、心房細動は、高い頻度で血栓塞栓性障害と関係がある。心房細動およびそれに続く血栓塞栓性障害の危険因子は、循環器疾患、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性循環器疾患、慢性肺疾患および種々の多岐にわたる心臓異常ならびに甲状腺機能亢進症が含まれる。
【０１４６】
糖尿病は、高い頻度でアテローム性動脈硬化症および血栓塞栓性障害と関係がある。より一般的な２型糖尿病の危険因子は、限定されるものではないが、家族歴、肥満、運動不足、人種／民族性、空腹時血糖またはブドウ糖負荷試験の異常歴、妊娠糖尿病の病歴または「大きな赤ん坊」の出産歴、高血圧症、低ＨＤＬコレステロールおよび多嚢胞性卵巣症候群である。
【０１４７】
先天性血栓性素因の危険因子には、血液凝固因子における機能変異の獲得または抗凝血経路もしくは線維素溶解経路における機能変異の喪失が含まれる。
【０１４８】
血栓症は、種々の腫瘍タイプ、例えば、膵臓癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃腸悪性腫瘍およびホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫と関連している。近年の研究は、血栓症の患者における癌の発症頻度が、一般集団における特定の癌型の発症頻度を反映することを示唆している（Ｌｅｖｉｔａｎ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ），７８（５）：２８５−２９１（１９９９）；Ｌｅｖｉｎｅ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３４（１１）：６７７−６８１（１９９６）；Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＭＡ，２９３（６）：７１５−７２２（２００５））。したがって、男性における血栓症に関連する最も一般的な癌は、前立腺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍および肺癌であり、女性では、乳癌、卵巣癌および肺癌である。癌患者において観測される静脈血栓塞栓形成（ＶＴＥ）速度は重要である。異なる腫瘍タイプ間の種々のＶＴＥ速度は、患者集団の選択に関連している可能性が最も高い。血栓症のリスクのある癌患者は、以下の危険因子のいずれかまたは全てを有しうる：（ｉ）癌の病期（すなわち、転移の存在）、（ｉｉ）中心静脈カテーテル法の存在、（ｉｉｉ）外科手術および化学療法を含む抗癌療法、および（ｉｖ）ホルモンおよび抗血管新生剤。したがって、血栓塞栓性障害を予防するためにヘパリンまたは低分子ヘパリンを進行した癌がある患者に投与することは一般的な臨床診療である。多数の低分子ヘパリン製剤は、これらに適用するためにＦＤＡによって承認されている。
【０１４９】
内科の癌患者においてＶＴＥの予防を検討する場合には、３つの主な臨床的状況が存在する：（ｉ）患者が長期間寝たきりである；（ｉｉ）外来患者が化学療法または放射線療法を受けている；および（ｉｉｉ）患者が中心静脈カテーテルを留置している。未分画ヘパリン（ＵＦＨ）および低分子ヘパリン（ＬＭＷＨ）は、外科手術を受ける癌患者において有効な抗血栓剤である（Ｍｉｓｍｅｔｔｉ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，８８：９１３−９３０（２００１））。
【０１５０】
Ａ．インビトロアッセイ
血液凝固第ＸＩａ因子、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩＩａ因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、それぞれの関連する精製セリンプロテアーゼおよび適当な合成基質を用いて測定されうる。関連するセリンプロテアーゼによる化学発光基質または蛍光基質の加水分解速度は、本発明の化合物の非存在下および存在下の両方において測定された。基質の加水分解は、４０５ｎｍでの吸光度の増加を測定することにより分光測定でモニターされた、ｐＮＡ（パラニトロアニリン）の放出、または、３８０ｎｍで励起している４６０ｎｍでの発光の増加を測定することにより分光蛍光分析でモニターされた、ＡＭＣ（アミノメチルクマリン）の放出をもたらした。阻害剤の存在下における、吸光度または蛍光の変化率の低下は、酵素阻害作用の指標となる。かかる方法は、当業者に周知である。該アッセイの結果は、阻害定数Ｋｉとして表される。
【０１５１】
第ＸＩａ因子の測定は、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌおよび０．１％ ＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール；ＪＴ  ＢａｋｅｒまたはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４）中で行われた。最終濃度７５〜２００ｐＭの精製ヒト第ＸＩａ因子（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および０．０００２〜０．００１Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２３６６（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；ＣＨＲＯＭＯＧＥＮＩＸ（登録商標）またはＡｎａＳｐｅｃ）を用いて測定を行った。
【０１５２】
第ＶＩＩａ因子の測定は、０．００５Ｍ 塩化カルシウム、０．１５Ｍ 塩化ナトリウム、０．１％ ＰＥＧ８０００を含有する０．０５Ｍ ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．５）中で行われた。最終アッセイ濃度１〜５ｎＭの、精製ヒト第ＶＩＩａ因子（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）または組換えヒト第ＶＩＩａ因子（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、１０〜４０ｎＭの濃度の組換え可溶性組織因子および０．００１〜０．００７５Ｍの濃度の合成基質Ｈ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（Ｓ−２２８８；ＣＨＲＯＭＯＧＥＮＩＸ（登録商標）またはＢＭＰＭ−２；ＡｎａＳｐｅｃ）を用いて測定を行った。
【０１５３】
第ＩＸａ因子の測定は、０．００５Ｍ 塩化カルシウム、０．１Ｍ 塩化ナトリウム、０．０００１Ｍ レフルダン（Ｂｅｒｌｅｘ）、０．０５Ｍ ＴＲＩＳ塩基および０．５％ ＰＥＧ８０００（ｐＨ７．４）中で行われた。レフルダンを加えて、ヒト第ＩＸａ因子の市販製剤における少量のトロンビンを抑制した。最終アッセイ濃度２０〜１００ｎＭの精製ヒト第ＩＸａ因子（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および濃度０．０００４〜０．０００５Ｍの合成基質ＰＣＩＸＡ２１００−Ｂ（ＣｅｎｔｅｒＣｈｅｍ）またはＰｅｆａｆｌｕｏｒ  ＩＸａ  ３６８８（Ｈ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｐｈ′Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ；ＣｅｎｔｅｒＣｈｅｍ）を用いて測定を行った。
【０１５４】
第Ｘａ因子の測定は、０．２Ｍ 塩化ナトリウムおよび０．５％ ＰＥＧ８０００を含有する０．１Ｍ リン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．５）中で行われた。最終アッセイ濃度１５０〜１０００ｐＭの精製ヒト第Ｘａ因子（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および濃度０．０００２〜０．０００３５Ｍの合成基質Ｓ−２２２２（Ｂｚ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（ガンマ−ＯＭｅ，５０％）−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；ＣＨＲＯＭＯＧＥＮＩＸ（登録商標））を用いて測定を行った。
【０１５５】
第ＸＩＩａ因子の測定は、１４５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌおよび０．１％ ＰＥＧ８０００を含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４）中で行われた。最終濃度４ｎＭの精製ヒト第ＸＩＩａ因子（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）および濃度０．０００１５Ｍの合成基質ＳＰＥＣＴＲＯＺＹＭＥ（登録商標）＃３１２（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）を用いて測定を行った。
【０１５６】
血漿カリクレインの測定は、０．１〜０．２Ｍ 塩化ナトリウムおよび０．５％ ＰＥＧ８０００を含有する０．１Ｍ リン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．５）中で行われた。最終アッセイ濃度２００ｐＭの精製ヒトカリクレイン（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）および０．００００８−０．０００４Ｍの濃度の合成基質Ｓ−２３０２（Ｈ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；ＣＨＲＯＭＯＧＥＮＩＸ（登録商標））を用いて測定を行った。Ｋｉの算出に用いられるＫｍ値は、０．００００５〜０．００００７Ｍであった。
【０１５７】
トロンビンの測定は、０．２Ｍ 塩化ナトリウムおよび０．５％ ＰＥＧ８０００を含有する０．１Ｍ リン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．５）中で行われた。最終アッセイ濃度２００〜２５０ｐＭの精製ヒトアルファトロンビン（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓまたはＥｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）および濃度０．０００２〜０．０００２６Ｍの合成基質Ｓ−２３６６（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；ＣＨＲＯＭＯＧＥＮＩＸ（登録商標））を用いて測定を行った。
【０１５８】
各プロテアーゼによる基質の加水分解のミカエリス定数Ｋｍは、２５℃においてラインウィーバー・バーク法を用いて決定された。Ｋｉ値は、阻害剤の存在下においてプロテアーゼを基質と反応させることによって決定された。反応は、（プロテアーゼにより）２０〜１８０分間行われ、速度（時間に対する吸光度または蛍光の変化率）を測定した。以下の関係は、Ｋｉ値を算出するために用いられた：
１個の結合部位を有する競合阻害剤については、（ｖｏ−ｖｓ）／ｖｓ＝Ｉ／（Ｋｉ（１＋Ｓ／Ｋｍ））；または
ｖｓ／ｖｏ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（ＩＣ５０／（Ｉ）ｎ）））；および
競合阻害剤については、Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）
ここで、
ｖｏは、阻害剤の非存在下における対照の速度であり；
ｖｓは、阻害剤の存在下における速度であり；
Ｉは、阻害剤の濃度であり；
Ａは、残存最小活性（通常は０に固定）であり；
Ｂは、残存最大活性（通常は１．０に固定）であり；
ｎは、ヒル係数（潜在的な阻害剤結合部位の数および共同性の尺度）であり；
ＩＣ５０は、アッセイ条件下で５０％阻害をもたらす阻害剤の濃度であり；
Ｋｉは、酵素：阻害剤複合体の解離定数であり；
Ｓは、基質の濃度であり；および
Ｋｍは、基質のミカエリス定数である。
【０１５９】
化合物の選択性は、所定のプロテアーゼのＫｉ値と対象プロテアーゼのＫｉ値の比を取ること（すなわち、プロテアーゼＰに対するＦＸＩａの選択性＝プロテアーゼＰのＫｉ／ＦＸＩａのＫｉ）により評価されうる。選択性の比が＞２０である化合物は、選択的であると見なされる。好ましくは、選択性の比が＞１００である化合物であり、より好ましくは、選択性の比が＞５００である化合物である。
【０１６０】
血液凝固の阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、標準的または改良された凝固アッセイを用いて決定されうる。阻害剤の存在下における血漿凝固時間の増大は、抗凝固作用の指標となる。相対的凝固時間は、阻害剤の存在下における凝固時間を阻害剤の非存在下における凝固時間で割ったものである。該アッセイの結果は、凝固時間をそれぞれ５０または１００パーセント増大するのに必要な阻害剤濃度である、ＩＣ１．５ｘまたはＩＣ２ｘとして表してもよい。ＩＣ１．５ｘまたはＩＣ２ｘは、ＩＣ１．５ｘまたはＩＣ２ｘの範囲に及ぶ阻害剤濃度を用いて相対的凝固時間と阻害剤濃度のプロットの線形補間によって見出される。
【０１６１】
凝固時間は、クエン酸塩添加正常ヒト血漿ならびに多数の実験動物種（例えば、ラットまたはウサギ）から得られた血漿を用いて決定される。化合物は、１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液から始めて血漿に希釈される。ＤＭＳＯの最終濃度は、２％未満である。血漿凝固アッセイは、自動血液凝固分析装置（Ｓｙｓｍｅｘ，Ｄａｄｅ−Ｂｅｈｒｉｎｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）で行われる。同様に、凝固時間は、本発明の化合物が投与された実験動物種またはヒトで測定されうる。
【０１６２】
活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）は、添付文書の使用方法にしたがってＡＬＥＸＩＮ（登録商標）（Ｔｒｉｎｉｔｙ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｒｅｌａｎｄ）またはＡＣＴＩＮ（登録商標）（Ｄａｄｅ−Ｂｅｈｒｉｎｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）を用いて測定される。血漿（０．０５ｍＬ）を、１分間３７℃まで昇温する。ＡＬＥＸＩＮ（登録商標）またはＡＣＴＩＮ（登録商標）（０．０５ｍＬ）を血漿に加え、さらに２〜５分間インキュベートする。塩化カルシウム（２５ｍＭ，０．０５ｍＬ）を反応物に加え、凝固し始める。凝固時間は、塩化カルシウムを血塊が検出されるまで加えるときからの数秒の時間である。
【０１６３】
プロトロンビン時間（ＰＴ）は、添付文書の使用方法にしたがってトロンボプラスチン（Ｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ  Ｃ  Ｐｌｕｓ，Ｄａｄｅ−Ｂｅｈｒｉｎｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）を用いて測定される。血漿（０．０５ｍＬ）を１分間３７℃まで昇温する。トロンボプラスチン（０．１ｍＬ）を血漿に加え、凝固し始める。凝固時間は、トロンボプラスチンを血塊が検出されるまで加えるときからの数秒の時間である。
【０１６４】
下記の実施例は、上記の第ＸＩａ因子アッセイにて試験され、第ＸＩａ因子阻害活性を有することが見出された。≦１０μＭ（１００００ｎＭ）の第ＸＩａ因子阻害活性（Ｋｉ値）の範囲が観測された。結果は、表１およびＡに示される。表Ａにおける活性範囲は、Ａが５００〜５０００ナノモーラー（ｎＭ）；Ｂが１００〜５００ｎＭ；Ｃが５〜１０ｎＭ；Ｄが＜５ｎＭである。留意すべきことは、本明細書では、表中の実施例番号を用いることによって、化合物の構造が見出されうることである。
【０１６５】
【表２】
0006033319.tif 000034
【０１６６】
【表３−１】
0006033319.tif 000035
【０１６７】
【表３−２】
0006033319.tif 000036
【０１６８】
【表３−３】
0006033319.tif 000037
【０１６９】
【表３−４】
0006033319.tif 000038
【０１７０】
【表３−５】
0006033319.tif 000039
【０１７１】
Ｂ．インビボアッセイ
抗血栓剤としての本発明の化合物の有効性は、関連するインビボ血栓症モデル（インビボの電気的に誘発された頸動脈血栓症モデルおよびインビボのウサギ動脈−静脈シャント血栓症モデルを含む）を用いて決定されうる。
【０１７２】
ａ．インビボの電気的に誘導された頸動脈血栓症（ＥＣＡＴ）モデル
Ｗｏｎｇら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２９５：２１２−２１８（２０００））によって記載された、ウサギＥＣＡＴモデルは、該試験において用いられうる。雄のニュージーランドホワイトウサギを、ケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ  ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ  ＩＭ）を用いて麻酔する。必要に応じて、これらの麻酔剤を追加する。電磁流量プローブは、血流をモニターするために単離された頸動脈のセグメントに置かれる。試験物質またはビヒクルは、血栓症の発症の前または後に（経静脈(i.v.)、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c.)または経口）投与されるであろう。血栓症の発症前の薬物治療は、血栓形成のリスクを回避および減少させる試験物質の能力をモデル化するために用いられるのに対し、発症後の投薬は、存在する血栓症を治療する能力をモデル化するために用いられる。血栓形成は、外部ステンレス−スチール双極電極を用いて４ｍＡで３分間、頸動脈の電気的刺激により誘導される。頸動脈の血流量を、血栓による閉塞をモニターするために９０分にわたって継続的に測定する。９０分にわたる頸動脈の全血流量を、台形則により算出する。次いで、９０分にわたる頸動脈の平均流量を、９０分にわたる頸動脈の血流量を対照血流量が９０分間継続的に維持された場合に生じる頸動脈の全対照血流量の百分率に変換することによって決定する。化合物のＥＤ５０（９０分にわたる頸動脈の平均血流量を対照の５０％まで増大した投与量）を、ヒルシグモイドＥｍａｘ方程式を用いて非線形最小二乗回帰プログラムにより推定する（ＤｅｌｔａＧｒａｐｈ；ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）。
【０１７３】
ｂ．インビボのウサギ動脈−静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデル
Ｗｏｎｇら（Ｗｏｎｇ，Ｐ．Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９２：３５１−３５７（２０００））によって記載された、ウサギＡＶシャントモデルは、該試験において用いられうる。雄のニュージーランドホワイトウサギを、ケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｈ  ＩＭ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ＋１０ｍｇ／ｋｇ／ｈ  ＩＭ）を用いて麻酔する。必要に応じて、これらの麻酔剤を追加する。大腿動脈、頸静脈および大腿静脈を単離し、カテーテルを挿入する。生理食塩水充填ＡＶシャントデバイスを、大腿動脈と大腿静脈カニューレの間につなぐ。ＡＶシャントデバイスは、外側部分のタイゴンチューブ（長さ＝８ｃｍ；内径＝７．９ｍｍ）および内側部分のチューブ（長さ＝２．５ｃｍ；内径＝４．８ｍｍ）からなる。ＡＶシャントはまた、８ｃｍの２−０絹糸（Ｅｔｈｉｃｏｎ，Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ）を含有する。血液は、ＡＶシャントを介して大腿動脈から大腿静脈へ流れる。血流が絹糸に接触すると、大きな血栓の形成を誘発する。４０分後、シャントを切断し、血栓で覆われた絹糸の重さを量る。試験物質またはビヒクルは、ＡＶシャントの開口前に（経静脈、腹腔内、皮下または経口）投与される。血栓形成の阻害率は、治療群ごとに決定される。ＩＤ５０値（血栓形成の５０％阻害をもたらす投与量）を、ヒルシグモイドＥｍａｘ方程式を用いて非線形最小二乗回帰プログラムにより推定する（ＤｅｌｔａＧｒａｐｈ；ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）。
【０１７４】
これらの化合物の抗炎症作用は、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤欠損マウスを用いてエバンスブルー色素溢出アッセイにて立証されうる。該モデルにおいて、マウスは本発明の化合物が投与され、エバンスブルー色素は尾静脈を介して注射され、ブルー色素の溢出は組織抽出物から分光光度法により測定される。
【０１７５】
例えば、オンポンプ心臓血管手術中に観察される、全身性炎症反応症候群を軽減または予防する本発明の化合物の能力は、インビトロ灌流システムにおいてまたは大型哺乳類（イヌおよびヒヒを含む）におけるオンポンプ外科手術によって試験されうる。本発明の化合物の効果を評価する読み取り情報は、血小板消失の減少、血小板／白血球複合体の減少、血漿中好中球エラスターゼレベルの低下、補体因子の活性化の低下および接触活性化タンパク質（血漿カリクレイン、第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、高分子量キニノーゲン、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤）の活性化および／または消費の低下が含まれる。
【０１７６】
本発明の化合物はまた、さらなるセリンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンの阻害剤として有用でありうる。それらの阻害作用により、これらの化合物は、血液凝固、線維素溶解、血圧調節および炎症ならびに前記酵素群によって触媒される創傷治療を含む、生理的反応の予防または治療に使用される。具体的には、化合物は、前記セリンプロテアーゼのトロンビン活性の上昇から生じる疾患、例えば、心筋梗塞の治療剤として、そして、診断および他の商業目的のための血漿への血液の処理における抗凝血剤として用いられる試薬としての有用性を有する。
【０１７７】
Ｖ．医薬組成物、処方物および組合せ剤
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、持続放出型または時限放出型製剤を含む）、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび乳濁液として該経口剤形中に投与されうる。それらはまた、医薬分野の当業者に周知の投与剤形を全て用いて、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下または筋肉内剤形で投与されうる。それらは、単独で投与されうるが、一般には、選択された投与経路および標準的製剤業務に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。
【０１７８】
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を少なくとも１種のさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与方法および剤形の性質に応じて、動物、特に哺乳類に生物学的活性剤を輸送するために当該分野にて一般的に許容される媒体、すなわち、アジュバント、賦形剤またはビヒクル（例えば、希釈剤、保存剤、充填剤、流量調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤を含む）を意味する。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の多数の因子にしたがって製剤化される。これらのものには、限定されるものではないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤含有組成物が投与される対象；該組成物の所望の投与経路；および目的とする治療指標が含まれる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性の液体媒体、ならびに種々の固形および半固形剤形が含まれる。かかる担体には、活性薬剤に加えて多数の異なる成分および添加剤であって、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などのために製剤中に含まれているかかる追加成分が含まれうる。適当な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子の記載は、すぐに入手できる様々な情報源、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（１９９０）にて見出される。
【０１７９】
本発明の化合物の投薬計画は、当然のことながら、周知の因子、例えば、特定の薬剤の薬物動態特性ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態および体重；症状の性質および程度；併用治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望の効果によって異なる。医師または獣医師は、血栓塞栓性障害を予防、対抗またはその進行を阻止するのに必要な薬剤の有効量を決定および処方しうる。
【０１８０】
一般的指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、所定の効果に用いられる場合、１日当たり約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、そして、最も好ましくは約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。静脈内投与の場合、最も好ましい用量は、定速注入の間に約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にある。本発明の化合物は、１日当たり単回投与であってもよく、または、１日当たりの総用量を１日２回、３回もしくは４回の分割量で投与してもよい。
【０１８１】
本発明の化合物はまた、非経口投与（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内または皮下）で投与されうる。静脈内または動脈内投与される場合、用量は、連続的または断続的に投与されうる。さらに、活性医薬成分の徐放を確実にする筋肉内または皮下輸送用製剤が開発されうる。
【０１８２】
本発明の化合物は、経皮吸収型パッチ剤(transdermal skin patches)を用いて、適当な鼻腔内ビヒクルの局所的使用によりまたは経皮経路を介して鼻腔内形態で投与されうる。経皮デリバリーシステムの形態で投与される場合、投与量は、当然のことながら、投薬計画において断続的よりもむしろ連続的なものである。
【０１８３】
化合物は、典型的には、目的とする投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤およびシロップ剤に関して適当に選択される、適当な医薬希釈剤、賦形剤または担体（本明細書ではまとめて医薬担体と称される）と混合し、そして、通常の製剤業務と一致するように、投与される。
【０１８４】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態における経口投与については、活性薬剤成分は、経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせられうる；液体形態における経口投与については、経口薬剤成分は、任意の経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせられうる。さらに、望ましいまたは必要な場合、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤はまた、混合物の一部となりうる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えば、グルコースまたはβ−ラクトース、、コーンシロップ、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、トラガントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。
【０１８５】
本発明の化合物は、リポソームデリバリーシステム、例えば小単層ビヒクル、大単層ビヒクルおよび多層ビヒクルの形態で投与されうる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成されうる。
【０１８６】
本発明の化合物はまた、標的となる薬物担体として可溶性ポリマーと組み合わせてもよい。かかるポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれうる。さらに、本発明の化合物は、薬物の放出制御を達成するのに有用な一群の生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と組み合わせてもよい。
【０１８７】
投与に適当な剤形（医薬組成物）は、剤形単位当たり約１ミリグラム〜約１０００ミリグラムの活性成分を含有しうる。これらの医薬組成物では、活性成分は通常、組成物の全量に対して約０．１〜９５重量％の量で存在する。
【０１８８】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分および粉末担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有しうる。同様の希釈剤は、圧縮錠を製造するために用いられうる。錠剤およびカプセル剤は共に、数時間かけて薬剤の連続的放出をもたらすために徐放性製品として製造されうる。圧縮錠は、任意の不快な味を消し、大気から錠剤を保護するために糖コーティングまたはフィルムコーティングされうるか、あるいは胃腸管における選択的崩壊のために腸溶性コーティングされうる。
【０１８９】
経口投与のための液体剤形は、患者の受容を高めるために着色剤および香料を含有しうる。
【０１９０】
一般的には、水、適当な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）ならびに関連する糖溶液およびグリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、非経口溶液の適当な担体である。非経口投与用溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適当な安定化剤、および必要に応じて、緩衝物質を含有する。抗酸化剤、例えば、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸は、単独でまたは組み合わせても、適当な安定化剤である。クエン酸およびその塩ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口溶液は、保存剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベンおよびクロロブタノールを含有しうる。
【０１９１】
適当な医薬担体は、当該分野における標準参考テキストである、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙに記載されている。
【０１９２】
本発明の化合物が他の抗凝血剤と組み合わせられる場合、例えば、１日投与量は、患者の体重１キログラム当たり約０．１〜約１００ミリグラムの本発明の化合物および約０．１〜約１００ミリグラムの他の抗凝血剤でありうる。錠剤の剤形について、本発明の化合物は、一般的に、剤形単位当たり約５〜約１００ミリグラムの量で存在し、そして、第２の抗凝血剤は、剤形単位当たり約１〜約５０ミリグラムの量で存在しうる。
【０１９３】
本発明の化合物が抗血小板剤と組み合わせて投与される場合、一般的指標として、典型的な１日投与量は、患者の体重１キログラム当たり、約０．０１〜約２５ミリグラムの本発明の化合物および約５０〜約１５０ミリグラムの抗血小板剤、好ましくは、約０．１〜約１ミリグラムの本発明の化合物および約１〜約３ミリグラムの抗血小板剤でありうる。
【０１９４】
本発明の化合物が血栓溶解剤と組み合わせて投与される場合、典型的な１日投与量は、患者の体重１キログラム当たり約０．１〜約１ミリグラムの本発明の化合物であってもよく、血栓溶解剤の場合には、単独投与の場合の血栓溶解剤の常用量は、本発明の化合物と投与される場合に、約５０〜８０％減少しうる。
【０１９５】
特に単回投与単位として提供される場合、組み合わせた活性成分間の化学的相互作用が存在する可能性がある。このため、本発明の化合物および第２の治療剤が単回投与単位中に組み合わせられる場合、それらは、活性成分が単回投与単位中に組み合わせられるが、活性成分間の物理的接触を最小限に抑える（すなわち、軽減する）ように、製剤化される。例えば、１種の活性成分は、腸溶性コーティングされうる。活性成分の１つを腸溶性コーティングすることにより、組み合わせた活性成分間の接触を最小限に抑えることが可能なだけではなく、これらの成分の１つが、胃で放出されるものではなく腸で放出されるように、胃腸管におけるこれらの成分の１つの放出を制御することも可能である。活性成分の１つはまた、胃腸管を通じて持続放出に影響を及ぼす物質でコーティングされてもよく、組み合わせた活性成分間の物理的接触を最小限に抑えるのにも有用である。さらに、持続放出成分は、該成分の放出が腸のみで起こるように、さらに腸溶性コーティングされうる。また別のアプローチは、活性成分をさらに分離するために、１つの成分が、持続および／または腸溶放出ポリマーでコーティングされ、他の成分も、低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または当業者に周知の他の適当な物質でコーティングされる、組み合わせ製品の形成に関与する。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなる障壁を形成するのに有用である。
【０１９６】
本発明の組み合わせ製品の成分間の接触を最小限に抑えるこれらの方法ならびに他の方法は、単一剤形で投与されるかまたは別々の形態だが同一方法によって同時に投与されるかにかかわらず、本開示が提供されると、当業者は容易に理解するであろう。
【０１９７】
別の実施態様において、本発明は、カリウムチャネル開口薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ナトリウム−水素交換阻害剤、抗不整脈薬、抗アテローム硬化症剤、抗凝血剤、抗血栓剤、血栓溶解促進剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、利尿薬、降圧剤、ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症剤、抗酸化剤、血管新生モジュレーター、抗骨粗鬆症剤、ホルモン補充療法、ホルモン受容体モジュレーター、経口避妊薬、抗肥満剤、抗うつ剤、抗不安剤、抗精神病剤、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍剤および胃食道逆流症剤、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進物質、甲状腺模倣薬、抗感染症剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、コレステロール／脂質低下剤および脂質プロフィール療法、ならびに虚血性プレコンディショニングおよび／または心筋収縮不全を模倣する剤、あるいはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療剤（複数可）をさらに含む医薬組成物を提供する。
【０１９８】
別の実施態様において、本発明は、抗不整脈薬、降圧剤、抗凝血剤、抗血小板剤、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、線維素溶解剤、カルシウムチャンネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール／脂質低下剤、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療剤（複数可）をさらに含む医薬組成物を提供する。
【０１９９】
別の実施態様において、本発明は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン(disulfatohirudin)、組織プラスミノーゲン活性化因子、改変型組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼ、またはそれらの組み合わせから選択される、さらなる治療剤（複数可）をさらに含む医薬組成物を提供する。
【０２００】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が、ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、β−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、ＥＴＡ受容体アンタゴニスト、デュアルＥＴＡ／ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤（アリスキレン）またはバソペプチダーゼ阻害剤から選択される降圧剤、ＩＫｕｒ阻害剤から選択される抗不整脈剤、トロンビン阻害剤、抗トロンビン−ＩＩＩ活性剤、ヘパリンコファクターＩＩ活性剤、他の第ＸＩａ因子阻害剤、他のカリクレイン阻害剤、プラスミノーゲン活性化抑制因子（ＰＡＩ−１）アンタゴニスト、トロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、および第Ｘａ因子阻害剤から選択される抗凝血剤、またはＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、ＧＰＩｂ／ＩＸ阻害剤、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト、プロテアーゼ活性化受容体４（ＰＡＲ−４）アンタゴニスト、プロスタグランジンＥ２受容体ＥＰ３アンタゴニスト、コラーゲン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ阻害剤、Ｐ２Ｙ１受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ−１阻害剤およびアスピリンから選択される抗血小板剤、またはそれらの組み合わせである、医薬組成物を提供する。
【０２０１】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤（複数可）が抗血小板剤またはその組み合わせである、医薬組成物を提供する。
【０２０２】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤が抗血小板剤クロピドグレルである、医薬組成物を提供する。
【０２０３】
本発明の化合物は、単独でまたは１種もしくはそれ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与されうる。「組み合わせ投与」または「組み合わせ療法」とは、本発明の化合物および１種またはそれ以上のさらなる治療剤を、治療を受けている哺乳類に同時に投与することを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時に投与されるかまたは異なる時点で任意の順序で連続して投与されうる。したがって、各成分は、別々であるが所望の治療効果をもたらすように十分に隣接した時点において投与されうる。
【０２０４】
本発明の化合物と組み合わせて投与されうる化合物には、限定されるものではないが、抗凝血剤、抗トロンビン剤、抗血小板剤、線維素溶解剤、脂質低下剤、降圧剤および抗虚血剤が含まれる。
【０２０５】
本発明の化合物と組み合わせて用いられうる他の抗凝血剤（または血液凝固阻害剤）には、ワルファリン、ヘパリン（未分画ヘパリンまたは任意の商業的に入手可能な低分子量ヘパリン、例えば、ＬＯＶＥＮＯＸ（登録商標））、合成五糖類、直接作用型トロンビン阻害剤（ヒルジンおよびアルガトロバンを含む）、および他の第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤（例えば、ＡＲＩＸＴＲＡ（登録商標）、アピキサバン、リバロキサバン、ＬＹ−５１７７１７、ＤＵ−１７６ｂ、ＤＸ−９０６５ａ、ならびにＷＯ９８／５７９５１、ＷＯ０３／０２６６５２、ＷＯ０１／０４７９１９およびＷＯ００／０７６９７０に開示されるもの）、第ＸＩａ因子阻害剤、ならびに当該分野において周知の活性化ＴＡＦＩおよびＰＡＩ−１の阻害剤が含まれる。
【０２０６】
本明細書に用いられる、用語「抗血小板剤（または血小板阻害剤）」は、例えば、血小板の凝集、接着または顆粒内容物分泌を阻害することにより血小板機能を阻害する薬剤を意味する。かかる薬剤には、限定されるものではないが、種々の既知の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メフェナメート、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スルフィンピラゾン、スリンダクおよびそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。ＮＳＡＩＤのうち、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。他の適当な血小板阻害剤には、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト（例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブおよびインテグレリン），トロンボキサン−Ａ２−受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサン−Ａ−シンターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）阻害剤（例えば、ジピリダモール、シロスタゾール）およびＰＤＥ−Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル）、プロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト（例えば、Ｅ−５５５５、ＳＣＨ−５３０３４８、ＳＣＨ−２０３０９９、ＳＣＨ−５２９１５３およびＳＣＨ−２０５８３１）ならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。
【０２０７】
アスピリンの有無に関わらず、本発明の化合物と組み合わせて用いるための適当な抗血小板剤の他の例は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体アンタゴニスト、好ましくは、プリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２のアンタゴニストであり、さらにより好ましくはＰ２Ｙ１２である。好ましいＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニストには、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、チカグレロールおよびカングレロールならびにそれらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。チクロピジンおよびクロピドグレルはまた、使用中アスピリンよりも胃腸管に対する作用が強くないことが知られているので、好ましい化合物である。クロピドグレルは、さらにより好ましい薬剤である。
【０２０８】
好ましい例は、本発明の化合物、アスピリンおよび別の抗血小板剤の３種組み合わせである。好ましくは、抗血小板剤は、クロピドグレルまたはプラスグレルであり、より好ましくはクロピドグレルである。
【０２０９】
本明細書に用いられる、用語「トロンビン阻害剤（または抗トロンビン剤）」は、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することにより、種々のトロンビン介在プロセス、例えば、トロンビン介在血小板活性化（すなわち、例えば、血小板の凝集および／または血小板顆粒内容物（セロトニンを含む）の分泌）および／またはフィブリン形成が阻止される。多数のトロンビン阻害剤は当業者に周知であり、これらの阻害剤は、本願化合物と組み合わせて用いられると考えられる。かかる阻害剤には、限定されるものではないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、ならびにＷＯ９８／３７０７５およびＷＯ０２／０４４１４５に開示されるもの、ならびにそれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグが含まれる。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドには、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体、例えば、リジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびそれらの対応イソチオウロニウムアナログのＣ末端のα−アミノボロン酸誘導体が含まれる。本明細書に用いられる、用語「ヒルジン」には、ヒルジンの適当な誘導体またはアナログ（本明細書では、ヒルログと称される）、例えば、ジスルファトヒルジンが含まれる。
【０２１０】
本明細書に用いられる、用語「血栓溶解（または線維素溶解）剤（または血栓溶解薬もしくは線維素溶解薬）」は、血塊（血栓）を溶解する薬剤を意味する。かかる薬剤には、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ、天然型または組換え型）およびそれらの改変型、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子および第ＸＩａ因子の阻害剤、ＰＡＩ−Ｉ阻害剤（すなわち、組織プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の不活化剤）、活性化ＴＡＦＩの阻害剤、α２−抗プラスチン阻害剤および抗アニソール化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体（それらの医薬的に許容される塩またはプロドラッグを含む）が含まれる。本明細書に用いられる、用語「アニストレプラーゼ」は、例えば、欧州特許出願第０２８，４８９号（その開示は、本明細書によって引用される）に記載される、アニソール化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を意味する。本明細書に用いられる、用語「ウロキナーゼ」は、二本鎖および一本鎖ウロキナーゼの両方を意味するものと意図され、その後者は、本明細書ではプロウロキナーゼとも称される。
【０２１１】
本発明の化合物と組み合わせて用いるための適当なコレステロール／脂質低下剤および脂質プロフィール療法の例として、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン系）、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性モジュレーター（例えば、ＨＯＥ−４０２、ＰＣＳＫ９阻害剤）、胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸またはその誘導体（例えば、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標））、ＧＰＲ１０９Ｂ（ニコチン酸受容体）モジュレーター、フェノフィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラート）および他のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）αモジュレーター、ＰＰＡＲδモジュレーター（例えば、ＧＷ−５０１５１６）、ＰＰＡＲγモジュレーター（例えば、ロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの種々の組み合わせの活性を調節する多機能性を有する化合物、プロブコールまたはその誘導体（例えば、ＡＧＩ−１０６７）、コレステロール吸収阻害剤および／またはニーマン・ピックＣ１様トランスポーター阻害剤（例えば、エゼチミベ）、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）、スクアレンシンターゼ阻害剤および／またはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはそれらの混合物、アシル補酵素Ａ：コレステリルアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）１阻害剤、ＡＣＡＴ２阻害剤、デュアルＡＣＡＴ１／２阻害剤、回腸胆汁酸輸送阻害剤（または頂端側ナトリウム共依存性胆汁酸輸送阻害剤）、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質阻害剤、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）αモジュレーター、ＬＸＲβモジュレーター、ＬＸＲα／βデュアルモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ω３脂肪酸（例えば、３−ＰＵＦＡ），植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル（例えば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンに用いられるシトスタノールエステル）、内皮リパーゼ阻害剤、およびコレステロールの逆輸送を活性化するＨＤＬ機能性模倣薬（例えば、ａｐｏＡＩ誘導体またはａｐｏＡＩペプチド模倣薬）が挙げられる。
【０２１２】
本発明の化合物はまた、トロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの阻害に関する試験またはアッセイにおいて、標準または対照化合物として、例えば、品質基準またはコントロールとして有用である。かかる化合物は、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインに関する薬学研究に用いるための市販キットにおいて提供されうる。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するアッセイにおいて対照として用いられうる。このことは、アッセイが正しく実施されていたことを実験者が確認し、特に試験化合物が対照化合物の誘導体である場合に、比較の基準となる。新たなアッセイまたはプロトコールを開発する場合、本発明の化合物は、それらの有効性を試験するために用いられうる。
【０２１３】
本発明の化合物はまた、トロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインに関する診断アッセイにおいて用いられうる。例えば、未知のサンプルにおけるトロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子、および／または血漿カリクレインの存在は、関連する発色基質、例えば、第ＸＩａ因子についてのＳ２３６６を試験サンプルおよび所望により本発明の化合物の１つを含有する一連の溶液に加えることにより測定されうる。ｐＮＡの産生が試験サンプルを含有する溶液では観察されるが、本発明の化合物の存在下では観察されない場合、第ＸＩａ因子が存在していたと結論付けられるであろう。
【０２１４】
標的プロテアーゼに対し０．００１μＭ以下であって、他のプロテアーゼに対し０．１μＭ以上であるＫｉ値を有する、本発明の非常に強力かつ選択的な化合物はまた、血清サンプル中のトロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの定量化に関する診断アッセイにおいて用いられうる。例えば、血清サンプル中の第ＸＩａ因子の量は、本発明の強力かつ選択的な第ＸＩａ因子阻害剤を用いて、関連する発色基質、Ｓ２３６６の存在下におけるプロテアーゼ活性の慎重な滴定により測定されうる。
【０２１５】
本発明はまた、製品も包含する。本明細書に用いられる、製品は、限定されるものではないが、キットおよびパッケージを含むことを意図とする。本発明の製品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内にある医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、第１の治療剤を含む）；および（ｃ）（前述した）血栓塞栓性障害および／または炎症性障害の治療のために用いられうることを記載しているパッケージ挿入物を含む。別の実施態様において、パッケージ挿入物は、医薬組成物が、血栓塞栓性障害および／または炎症性障害を治療するための第２の治療剤と（前述したように）組み合わせて用いられうることを記載している。製品は、第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器内にあり、構成要素（ｃ）は第２の容器内または外側にある）をさらに含みうる。第１および第２の容器内にあることは、各容器が該要素をその領域内に保持することを意味する。
【０２１６】
第１の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる容器である。該容器は、製造、貯蔵、輸送および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用）または医薬品を製造、保持、貯蔵もしくは流通するために用いられるその他の容器を包含することを意図とする。
【０２１７】
第２の容器は、第１の容器および所望により、パッケージ挿入物を保持するために用いられるものである。第２の容器の例として、限定されるものではないが、箱（例えば、段ボールまたはプラスチック製）、木箱、カートン箱(carton)、袋（例えば、紙袋またはビニール袋）、ポーチおよびずだ袋が挙げられる。パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ステープルまたは別の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着されうるか、または、第１の容器と物理的に付着する手段を用いることなく第２の容器内にありうる。あるいは、パッケージ挿入物は第２の容器の外側にある。第２の容器の外側にある場合、パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ステープルまたは別の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいは、物理的に付着することなく第２の容器に近接または接触した状態でありうる。
【０２１８】
パッケージ挿入物は、第１の容器内にある医薬組成物に関する情報を記載するラベル、タグ、マーカーなどである。記載された情報は、通常、製品が販売されている地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定される。好ましくは、パッケージ挿入物は、医薬組成物が認可されている表示を具体的に記載している。パッケージ挿入物は、ヒトがその中またはその表面に含まれる情報を読むことができる任意の材料で作られていてもよい。好ましくは、パッケージ挿入物は、所望の情報が形成されている（例えば、印刷または貼り付けられている）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスティック、段ボール、アルミホイル、片面粘着紙またはプラスティックなど）である。
【０２１９】
本発明の他の特徴は、本発明を説明するためのものであり、それを限定することを意図とするものでない、以下の例示的な実施態様の記載において明らかになるであろう。以下の実施例は、本明細書に記載の方法を用いて、製造、単離および特徴付けがされている。
【０２２０】
ＶＩ．スキームを含む一般的合成
本発明の化合物は、有機化学分野における当業者が利用できる多数の方法によって合成されうる（Ｍａｆｆｒａｎｄ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１６（１）：３５−７（１９８１））。本発明の化合物を製造するための一般的合成スキームは、以下に記載されている。これらのスキームは、説明するためのものであり、当業者が本明細書に記載の化合物を製造するために用いうる実行可能な技法に限定することを意図とするものではない。異なる本発明の化合物の製造方法は、当業者には明らかであろう。さらに、合成における種々の工程は、本発明の所望の化合物を得るために別の順序で実施されうる。
【０２２１】
一般的スキームに記載の方法によって製造される本発明の化合物の例は、下記の中間体および実施例セクションにて挙げられる。実施例化合物は、典型的には、ラセミ混合物として製造される。ホモキラル実施例の製造は、当業者に周知の技法によって実施されうる。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相プレパラティブＨＰＬＣによるラセミ生成物の分離によって製造されうる。あるいは、実施例化合物は、鏡像異性的に豊富な生成物をもたらすことが知られている方法によって製造されうる。これらには、限定されるものではないが、変換のジオステレオ面選択性を制御するのに有用である、ラセミ中間体へのキラル補助官能基の取り込みが含まれ、キラル補助基が開裂されるとエナンチオ富化生成物をもたらす。
【０２２２】
スキーム１は、式（Ｉ）で示される化合物の合成へのアプローチをすこし説明する。アミド１ｃは、文献にて一般的に用いられる方法、例えば、Ｔ３Ｐ／塩基、ＨＯＡｔ／ＥＤＣ／塩基および／またはＰＯＣｌ３、ピリジンを用いて、商業的に入手可能なまたは容易に入手可能な酸１ａおよび容易に入手可能なアニリン１ｂのアミドカップリングにより製造されうる。有機合成分野の当業者に周知の適当な条件を用いて保護基ＰＧ１を脱保護し、次いで、酸１ｅとカップリングすると、式１ｇで示される化合物を得ることができる。あるいは、アミン１ｄと酸１ｅをカップリングし、次いで、脱保護すると、酸１ｆを得ることができる。標準的ペプチドカップリング製法を用いて、酸１ｆとアミン１ｂをカップリングすると、式１ｇで示される化合物を得ることができる。式１ｇで示される化合物を製造するための本発明において用いられる中間体の適当な官能基化は、鈴木反応、ブッフバルト反応、ウルマン反応または光延反応または当業者に周知の単純反応により達成されうる。
【化３０】
0006033319.tif 000040
【０２２３】
スキーム２は、本発明の化合物を得るための別法について記載している。酸１ｅ、イソシアニド２ａおよびイミン２ｂの反応は、ウギ生成物２ｄを得ることができる（Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｔｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４（２）：１０２−１０８（２００７））。既知の方法、例えば、ＭｎＯ２を用いるテトラヒドロイソキノリン２ｃの選択的酸化（Ａｏｙａｍａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ，１：３５−３６（１９９８））は、イミン２ｂをもたらし、次いで、それは上記の３成分のウギカップリング製法を介して用いられうる。ウギカップリング製法は、本発明中に含まれる他のイミノ由来中間体と共に広く用いられうる。ウギ反応由来生成物のさらなる処理は、本発明の化合物をもたらしうる。
【化３１】
0006033319.tif 000041
【０２２４】
スキーム３は、テトラヒドロイソキノリン中間体３ｃおよび３ｅの製造方法について記載している。方法Ａは、ビシュラー・ナピエラルスキー環化を用いて、化合物、例えば、中間体３ｃ（Ａｌ−Ｈｉａｒｉ，Ｙ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２（４）：６４７−６５９（２００５））または３ｅ（Ｚａｌａｎ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６２（１２）：２８８３−２８９１（２００６））をもたらす。方法Ｂは、フリーデル・クラフツアルキル化反応を用いて、化合物、例えば、中間体３ｃをもたらす（Ｔｏｐｓｏｍ，Ｒ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ［Ｓｅｃｔｉｏｎ］  Ｄ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１５：７９９（１９７１））。あるいは、方法Ｃに記載されるように、中間体３ｈおよび３−アミノプロパノール（３ｉ）の環化は、３ｊをもたらしうる。ＮａＢＨ４で還元し、次いで、ＰＣＣ酸化に付し、β−アミノアルデヒドを得、塩基性条件下で３ｃに変換されうる（Ｕｍｅｔｓｕ，Ｋ．；Ａｓａｏ，Ｎ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４９（１７）：２７２２−２７２５（２００８））。方法Ｄにおいて、ラクタム３ｌは、ベックマン転位によりケトン３ｋから合成されうる。３ｌを還元して、中間体、例えば、３ｃを得ることができる（Ｖｅｒｎｉｅｒ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ２００８０２４３９８（２００８））。方法Ｅにおいて、ジヒドロイソキノリンカルバルデヒド（３ｍ）は、塩基性条件下で３ｃに変換された（Ｍａｒｔｉｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ２００６１３４１４３（２００６））。方法Ｆにおいて、ジヒドロイソキノリンチオンは、チオン３ｏをブロモプロペンで処理し、次いで、過塩素酸および水素化ホウ素ナトリウムで処理して、３ｃに変換された（Ｍｏｈｉｎｄｅｒ，Ｂ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８Ｂ（４）；３１２−１５（１９７９））。
【化３２】
0006033319.tif 000042
【０２２５】
置換されたＴＨＱ類似体の製造は、スキーム４に示されている。臭化物４ａは、リチオ化条件下でニトリル４ｂに変換されうる。塩基性条件下の加水分解は酸４ｃをもたらし、クルチウス転位によりカルバメート４ｅに変換されうる。次いで、ＴＨＱ中間体４ｆの形成は、酢酸および硫酸の混合物中にてパラホルムアルデヒドで処理して達成されうる（Ｂｉｇｇｅ，Ｃ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３（１）：３９−４２（１９９３））。カルバメート４ｆを脱保護し、次いで、Ｂｏｃ２Ｏで保護して、中間体４ｈを得、それを適当なボロン酸塩もしくはボロン酸との鈴木クロスカップリングまたは当業者に周知のスティルカップリング法に供することができる。
【化３３】
0006033319.tif 000043
【０２２６】
中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかにより実施された。順相クロマトグラフィーは、特に指定のない限り、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃまたはＤＣＭおよびＭｅＯＨのグラジエントのいずれかで溶出するプレパックＳｉＯ２カートリッジを用いて実施された。逆相プレパラティブＨＰＬＣは、溶媒Ａ（９０％ 水，１０％ ＭｅＯＨ，０．１％ ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％ 水，９０％ ＭｅＯＨ，０．１％ ＴＦＡ，ＵＶ ２２０ｎｍ）のグラジエントまたは溶媒Ａ（９０％ 水，１０％ ＡＣＮ，０．１％ ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％ 水，９０％ ＡＣＮ，０．１％ ＴＦＡ，ＵＶ ２２０ｎｍ）のグラジエントまたは溶媒Ａ（９８％ 水，２％ ＡＣＮ，０．０５％ ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９８％ ＡＣＮ，２％ 水，０．０５％ ＴＦＡ，ＵＶ ２２０ｎｍ）のグラジエントで溶出するＣ１８カラムを用いて実施された。
【０２２７】
特に明記しない限り、最終生成物の分析は、逆相分析ＨＰＬＣにより実施された。
【０２２８】
方法Ａ：ほとんどの分析ＨＰＬＣは、ＳｕｎＦｉｒｅ（４．６ｘ１５０ｍｍ）（１５分グラジエント−９５：５ Ｈ２Ｏ／ＡＣＮないし９５：５ ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ−０．０５％ ＴＦＡ）で実施された。
【０２２９】
方法Ｂ：ほとんどの分析ＨＰＬＣは、Ｚｏｒｂａｘ（４．６ｘ７５ｍｍ）（８分グラジエント−１０：９０ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏないし９０：１０ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．２％ Ｈ３ＰＯ４）で実施された。
【０２３０】
ほとんどのマススペクトルは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２ｘ３０ｍｍ）（２分グラジエント  ９０％ Ｈ２Ｏ／１０％ ＭｅＯＨ／０．１％ ＴＦＡないし９０％ ＭｅＯＨ／１０％ Ｈ２Ｏ／０．１％ ＴＦＡ）を用いて実施された。
【０２３１】
中間体１：（Ｅ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  ３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリレート
【化３４】
0006033319.tif 000044
合成は、ＰＣＴ国際出願、ＷＯ２００９／１１４６７７（２００９年９月１７日公開）において中間体１として記載されていた。
【０２３２】
中間体２：（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリル酸
【化３５】
0006033319.tif 000045
合成は、ＰＣＴ国際出願、ＷＯ２００９／１１４６７７（２００９年９月１７日公開）において中間体１Ｂとして記載されていた。
【０２３３】
中間体３：（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−テトラゾール−１−イル−フェニル）−アクリル酸  ２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イル  エステル
【化３６】
0006033319.tif 000046
中間体３Ａ：（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸：中間体３Ａの合成は、ＰＣＴ国際出願、ＷＯ２００９／１１４６７７（２００９年９月１７日公開）において中間体７として記載されていた。
【０２３４】
中間体３：わずかに混濁した中間体３Ａ（１．０ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８．７０ｍＬ）およびＤＭＦ（１．８７０ｍＬ）中混合物に、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン（０．４７１ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（０．６３８ｍＬ，４．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、白色の沈殿物が経時的に形成された。固形物を吸引濾過により収集し、ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏで洗浄した。次いで、粗生成物を空気乾燥し、最終的に真空下で乾燥し、白色の固形物として中間体３を得た（０．９８ｇ，７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１６．２３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１６．５１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，４Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３５】
中間体４：（Ｅ）−３−（２−アセチル−５−クロロフェニル）アクリル酸
【化３７】
0006033319.tif 000047
中間体４Ａ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−アセチル−５−クロロフェニル）アクリレート：１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エタノン（１．０ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）、トリブチルアミン（２．０４１ｍＬ，８．５７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  アクリレート（１．２５５ｍＬ，８．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中脱気溶液に、パラジウム炭素（０．４５６ｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０９６ｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃まで昇温した。１６時間後、反応物を室温まで冷却し、濾過した。固形物をＤＭＦでリンスし、濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（２ｘ）、続けて、食塩水で洗浄した。次いで、粗生成物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーに供して精製し、褐色の油状物として中間体４Ａを得た（０．７６０ｇ，６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５．０（Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ）＋．
【０２３６】
中間体４：中間体４Ａ（０．０４８ｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）の５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。１時間後、反応物を濃縮し、黄色の固形物として中間体４を得た（０．０３８ｇ，１００％）。該物質をさらに精製することなく次の工程に移した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３７】
中間体５：（Ｅ）−３−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸
【化３８】
0006033319.tif 000048
中間体５Ａ：４−クロロ−５−フルオロ−２−ヨードアニリン：２５０ｍＬのＨ２Ｏ中の４−クロロ−３−フルオロアニリン（２５ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）に、ＮａＨＣＯ３（２１．６ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃まで冷却した後、ヨウ素（４３．５ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間後、追加の１０．８ｇのヨウ素を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物をＤＣＭ（４ｘ２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をチオ硫酸ナトリウム溶液（２ｘ２５０ｍＬ）および食塩水（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーに供して精製し、４７ｇの中間体５Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３８】
中間体５Ｂ：１−（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヨードフェニル）−１Ｈ−テトラゾール：ＡｃＯＨ（４７０ｍＬ）中の中間体５Ａ（４７ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）に、ＮａＮ３（３３．７６ｇ，５１．９ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（５６．８ｍＬ，５１．９ｍｍｏｌ）を加えた。３０時間後、反応物を氷Ｈ２Ｏに注ぎ、固形物を濾去し、石油エーテルで洗浄し、４９ｇの中間体５Ｂを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３９】
中間体５Ｃ：（Ｅ）−メチル  ３−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリレート：中間体５Ｂ（１００ｇ，３２４．４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０００ｍＬ）中溶液を、Ｎ２で脱気した。ＴＥＡ（６４ｍＬ）およびメチル  アクリレート（６０ｍＬ）を加え、反応物をさらに脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間８５℃まで加熱した。反応物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィーに供して精製し、２５ｇの中間体５Ｃを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４０】
中間体５：（Ｅ）−３−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリル酸：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）中の中間体５Ｃ（５ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）に、１０％ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）を加えた。２時間後、反応物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏで希釈した。ｐＨを１．５Ｎ  ＨＣｌで２〜３に調整し、得られた固形物を濾過し、石油エーテルで洗浄し、２ｇの中間体５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４１】
中間体６：４−イソシアノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３９】
0006033319.tif 000049
中間体６Ａ：４−ホルムアミド安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル：４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．３ｇ，７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．９３５ｇ，１５．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１５．６７ｍＬ，１４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）中で合わせて、０℃まで冷却した後、ギ酸（９．１１ｍＬ，２３８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。１８時間撹拌した後、反応物を濃縮し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を用いて分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥した。黄色のシロップとして所望の生成物を収集した（１６ｇ）。
【０２４２】
中間体６：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の中間体６Ａに、ＴＥＡ（３３ｍＬ，２３８ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却した後、ＰＯＣｌ３（７．３ｍＬ，７９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応物を室温で撹拌した。２４時間後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の間に分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥した。順相クロマトグラフィーに供して精製し、緑色の固形物として１０．４ｇ（６４．６％）の中間体６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２４３】
中間体７：４−イソシアノベンゾニトリル
【化４０】
0006033319.tif 000050
中間体７を、４−イソシアノアニリンから中間体６と同様の方法で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８−７．８４（ｍ，２Ｈ）  ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２４４】
中間体８：６−イソシアノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４１】
0006033319.tif 000051
中間体８を、６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから中間体６と同様の方法で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ），７．２８−７．４０（１Ｈ，ｍ），１．７４（９Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４４（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋．
【０２４５】
中間体９：４−イソシアノ安息香酸エチル
【化４２】
0006033319.tif 000052
中間体９を、中間体６と同様の方法で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）  ４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）  ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）  ８．００−８．１７（ｍ，２Ｈ）  ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４６】
中間体１０：メチル  ４−イソシアノフェニルカルバメート
【化４３】
0006033319.tif 000053
中間体１０Ａ：１−Ｂｏｃ−メチル  ４−アミノフェニルカルバメート：ＤＣＭ（７５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を含む分液漏斗中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノフェニルカルバメート（２．１ｇ，１０．０８ｍｍｏｌ）に、クロロギ酸メチル（０．９３７ｍＬ，１２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間振盪した後、濃桃色のゲルが形成された。固形物を濾去し、乾燥した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、（ＭｇＳＯ４）乾燥した。収集された全ての固形物を合わせて、２．６ｇの中間体１０Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．３２（４Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），１．５３（９Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ．
【０２４７】
中間体１０Ｂ：メチル  ４−アミノフェニルカルバメート：中間体１０Ａ（２．６ｇ，９．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中３０％ ＴＦＡ（４０ｍＬ）で脱保護した。２時間後、反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を用いて分配した。有機層を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥した。粗中間体１０Ｂを次の工程に移した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８６（１Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ．
【０２４８】
中間体１０Ｃ：メチル  ４−ホルムアミドフェニルカルバメート：粗中間体１０Ｂを、ギ酸エチル中で数日間加熱還流した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供して精製し、褐色の油状物として２．９ｇの中間体１０Ｃを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４９】
中間体１０を、中間体６と同様の方法で製造し、０．３１ｇ（１７．８％）の黄褐色の固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３−７．４１（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．８２（３Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ．
【０２５０】
中間体１１：６−イソシアノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ベンジル：
【化４４】
0006033319.tif 000054
中間体１１を、６−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ベンジルから始めて中間体６および中間体８と同様の方法で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ），７．３０−７．４７（４Ｈ，ｍ），５．５６（２Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋Ｈ−ＣＯ２）＋．
【０２５１】
中間体１２：（Ｅ）−３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリル酸：
【化４５】
0006033319.tif 000055
中間体１２Ａ：２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロ安息香酸：ＤＩＥＡ（４．９ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１３２ｍＬ，２．３ｅｑ，２．５Ｍ）を滴下した。混合物を−３０℃で３０分間撹拌した。再度、反応混合物を−７８℃まで冷却し、４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（２５ｇ，１４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を１時間かけて加えた。反応物を−７８℃で終夜撹拌した。翌日、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（８７ｇ，２６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を加え、反応物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、続けて室温で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで洗浄した。水層を１．５Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）中に抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体１２Ａを得た（３０ｇ，８３．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２．６（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２５２】
中間体１２Ｂ：２−（（２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチレン）マロン酸ジエチル：中間体１２Ａ（１４．６ｇ，５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中懸濁液に、塩化チオニル（６．６ｍＬ，８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流温度で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を真空中で乾燥し、淡褐色の固形物として酸塩化物を得た。水素化ナトリウム（３．６６ｇ（６０％），９１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中冷却（０℃）懸濁液に、マロン酸ジエチル（０．６１２ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加えた。１０分後、酸塩化物（１６．４ｇ，６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中溶液を徐々に加えた。加えた後、反応物を室温まで昇温した。３０分後、溶媒を除去し、残渣を冷却（０℃）１．２Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、固形物として中間体１２Ｂを得た（２０ｇ，８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５３】
中間体１２Ｃ：１−（２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン：中間体１２Ｂ（１８．６ｇ，４７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（２．０ｍＬ）中溶液を、１１０℃で４時間撹拌した。大部分の溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５ｘ２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３、１Ｎ ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄した。溶媒を除去し、低融点の固形物として中間体１２Ｃを得た（１０ｇ，収率８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４２（ｑ，Ｊ＝６．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｑ，Ｊ＝６．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０２５４】
中間体１２Ｄ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリレート：中間体１２Ｃ（５０ｇ，１９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  アクリレート（５０．９ｇ，３９７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５５ｍＬ，３９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．９ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィーに供して精製し、淡黄色の固形物として中間体１２Ｄを得た（３０ｇ，５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５５】
中間体１２：中間体１２Ｄ（２５ｇ，８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３３０ｍＬ）およびＴＦＡ（３３０ｍＬ）中溶液を室温で撹拌した。１．５時間後、溶媒を濃縮し、白色の固形物として中間体１２を得た（１９．５ｇ，９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ−Ｈ）＋．
【０２５６】
中間体１３：（Ｅ）−３−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）アクリル酸：
【化４６】
0006033319.tif 000056
中間体１３：２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロベンズアミド：２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（２０ｇ，０．０７８ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（１４．７ｇ，０．１２５ｍｏｌ）、続けてＤＭＦ（２９．５ｇ，０．５モル）を加え、反応物を４時間加熱還流した。次いで、反応物を０℃まで冷却し、ｐＨが塩基性になるまでＮＨ３ガスを発泡した。３０分後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。最終的に、粗生成物を石油エーテルに懸濁し、濾過して、１６．５ｇの中間体１３Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５７】
中間体１３Ｂ：２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル：中間体１３Ａ（１０ｇ，３９ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）およびＮａＯＨ（５ｇ，８７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間１１０℃まで加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を１０％ ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、８．５ｇの１３Ｂを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５８】
中間体１３Ｃ：（Ｅ）−メチル  ３−（３−クロロ−６−シアノ−２−フルオロフェニル）アクリレート：中間体１３Ｂ（７ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（９．６ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（６．２ｇ，７４．８ｍｍｏｌ）、メチル  アクリレート（５．２ｇ，５９．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中で合わせた。室温で１８時間撹拌した後、反応物を４時間９０℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。順相クロマトグラフィーに供して精製し、３．５ｇの中間体１３Ｃを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋．
【０２５９】
中間体１３：ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１３Ｃ（０．５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）に、１Ｎ ＬｉＯＨ（５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、揮発溶媒を除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、０．３ｇの中間体１３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２６．２（Ｍ＋２＋Ｈ）＋．
【０２６０】
中間体１４：（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル）アクリル酸
【化４７】
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中間体１４Ａ：０℃にて、２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）ベンゼン：２−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド（１ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０．９０３ｍＬ，６．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、透明の油状物として中間体１４Ａを得た（０．８８ｇ．８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０２６１】
中間体１４Ｂ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル）アクリレート：中間体１４Ａ（０．８８ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル  アクリレート（１．４０１ｇ，１０．９３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．２７０ｍＬ，９．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０８２ｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃まで昇温した。５時間後、反応物を室温まで冷却し、次いで、固形物を濾去した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーに供して精製し、黄褐色の油状物として中間体１４Ｂを得た（２３２ｍｇ，２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３．１（Ｍ−ｔＢｕ）＋．
【０２６２】
中間体１４：中間体１４Ｂ（２３２ｍｇ，０．８０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴン下室温で撹拌した。１時間後、溶媒を除去し、残渣を乾燥し、黄褐色の固形物として中間体１４を得た（１９１ｍｇ，１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．９９（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ−１１１．６７（ｓ，２Ｆ）  ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６３】
中間体１５：（Ｅ）−３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アクリル酸：
【化４８】
0006033319.tif 000058
中間体１５Ａ  （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アクリレート：０℃にて、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４０７ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、２−（ジメトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５２８ｍＬ，２．６６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．５０ｇ，２．４２０ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーに供して精製し、白色の固形物として中間体１５Ａを得た（５５０ｍｇ，７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−８１．１１（１Ｆ，ｓ）  ｐｐｍ．
【０２６４】
中間体１５：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）アクリレート（４５８ｍｇ，１．５０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶媒を除去し、白色の固形物として中間体１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６５】
中間体１６：（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸
【化４９】
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中間体１６を、５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの代わりに３−クロロ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用いて、中間体１５と同様の方法で製造し、次いで、ＴＦＡ脱保護した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９２（Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１７，２．０２Ｈｚ），７．４９−７．６２（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３０，１．３９Ｈｚ）  ｐｐｍ．
【０２６６】
中間体１７：１−シクロペンチル−３−（３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）ウレア：
【化５０】
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中間体１７Ａ：１−シクロペンチル−３−（イソキノリン−５−イル）ウレア：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のイソキノリン−５−アミン（０．２３ｇ，１．５９５ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．５５７ｍＬ，３．１９ｍｍｏｌ）およびイソシアナトシクロペンタン（０．１８０ｍＬ，１．５９５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥した。不純な黄色の固形物を収集し、次の工程に移した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６７】
中間体１７Ｂ：１−シクロペンチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ウレア：１７Ａを、ＰｔＯ２（３０ｍｇ）の存在下において、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中で５５ｐｓｉにて水素化した。２４時間後、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を濃縮し、白色の油状固形物として０．３８９ｇの中間体１７Ｂを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６８】
中間体１７：中間体１７Ｂを、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＭｎＯ２（２．４９６ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）で酸化した。２４時間後、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、０．３４ｇ（８３％）の褐色の固形物に濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６９】
中間体１８：４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン鎖ｔｅｒｔ−ブチル
【化５１】
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中間体１８Ａ：４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：氷浴中で冷却された、ジオキサン（６ｍＬ）中の５−（ピペラジン−１−イル）イソキノリン、ＨＣｌ（０．５８ｇ，２．３２２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（５．１１ｍＬ，５．１１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（６ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（０．５３９ｍＬ，２．３２２ｍｍｏｌ）を加えた。有機物を揮散させ、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて分配した。有機層を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥した。黄色の油状物としてＢｏｃ保護化合物を収集し（０．８６ｇ）、次いで、ＥｔＯＨ中のＰｔＯ２を用いて５５ｐｓｉで水素化した。次いで、粗生成物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、オフホワイト色の固形物として０．７３ｇ（９９％）の所望の生成物を収集した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７０】
中間体１８：中間体１７に記載の方法と同様の方法で、中間体１８Ａを還元し、次いで、酸化した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７１】
中間体１９：５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン：
【化５２】
0006033319.tif 000062
中間体１９Ａ：５−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５−（ピペラジン−１−イル）イソキノリン、ＨＣｌ（０．２８ｇ，１．１２１ｍｍｏｌ）に、ナトリウムメトキシド（１．０２６ｍＬ，４．４８ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．０４０ｇ，１．３３２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、水素化ホウ素ナトリウム（０．４２４ｇ，１１．２１ｍｍｏｌ）を、上記の混合物に加えた。反応物を、１Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、黄色の油状物として０．２６７ｇの中間体１９Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７２】
中間体１９：中間体１７に記載の方法と同様の方法で、中間体１９Ａを還元し、次いで、酸化した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７３】
中間体２０：３−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）プロパン酸エチル：
【化５３】
0006033319.tif 000063
２０Ａ：３−（４−（イソキノリン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド）プロパン酸エチル：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（ピペラジン−１−イル）イソキノリン、ＨＣｌ（０．２１６ｇ，０．８６５ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．３０２ｍＬ，１．７３０ｍｍｏｌ）および３−イソシアナトプロパン酸エチル（０．１２４ｇ，０．８６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、白色の固形物として中間体２０Ａを得た（０．３９ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７４】
中間体２０：中間体１８の記載の方法と同様の方法で、中間体２０Ａを還元し、次いで、酸化した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７５】
中間体２１：４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化５４】
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中間体２１Ａ：４−（イソキノリン−５−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：５−ブロモイソキノリン（０．３ｇ，１．４４２ｍｍｏｌ）および３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８９ｇ，１．４４２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）、１，１０−フェナントロリン（０．０２６ｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４９８ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１０分間脱気し、次いで、ＣｕＩ（０．０５５ｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、密封されたチューブ中で１３０℃の油浴にて加熱した。２４時間後、反応は不十分であった。冷却し、アルゴンで脱気した後、多量のＣｕＩを加え、加熱し続けた。２４時間後、反応物を希ＮＨ４ＯＨ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥した。粗生成物を、順相クロマトグラフィー、次いで、ＨＰＬＣに供して精製した。飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて分配した後、有機層を食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、白色の固形物として０．１５７ｇ（５４％）の中間体２１Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７６】
中間体２１を、中間体１８について記載されるように中間体２１Ａから製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７７】
中間体２２：１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−４−メチルピペラジン−２−オン：
【化５５】
0006033319.tif 000065
中間体２２を、３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−メチルピペラジン−２−オンを用いて、中間体２１と同様の方法で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７８】
中間体２３：４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）モルホリン−３−オン：
【化５６】
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中間体２３を、３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにモルホリン−３−オンを用いて、中間体２２と同一の方法で製造した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７９】
中間体２４：５−ブロモ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン：
【化５７】
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中間体２４Ａ：０℃にて、３−（２−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル：イソブチロニトリル（３．５８ｇ，５２ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（８０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌し、該溶液に乾ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼン（１０ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、赤ワイン色の液状物として９．５ｇ（９９％）の中間体２４Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｓ），１．４（６Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ．
【０２８０】
中間体２４Ｂ：３−（２−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸：２４Ａ（１９ｇ，７９．８３ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（１００ｍＬ）中溶液に、水酸化カリウムペレット（２０ｇ，３５９．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５０℃で４８時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で洗浄した。水層を１．５Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製し、白色の固形物として１８．０ｇ（８７．８％）の中間体２４Ｂを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８１】
中間体２４Ｃ：１−ブロモ−２−（２−イソシアナト−２−メチルプロピル）ベンゼン：０℃にて、中間体２４Ｂ（９．０ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（４．７ｍＬ，３３．２ｍｍｏｌ）を加え、ジフェニルホスホリルアジド（９．１７ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。０℃で４５分後、反応物を４時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、無色の液状物として８．０ｇの中間体２４Ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｓ），１．４１（６Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ．
【０２８２】
中間体２４Ｄ：メチル  １−（２−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルカルバメート：０℃にて、中間体２４Ｃ（８．０ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ，１５７．５ｍｍｏｌ）を加え、ＮａＨ（油中６０％）（３．８ｇ，９４．５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。室温で３時間後、反応物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、白色の固形物として中間体２４Ｄを得た（８．５ｇ，９４．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８３】
中間体２４Ｅ：５−ブロモ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸メチル：０℃にて、２４Ｄ（５．０ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ／Ｈ２ＳＯ４（３：１；１５＋５ｍＬ）中溶液に、パラホルムアルデヒド（０．５２４ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。室温で４８時間後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の液状物として４．６ｇの中間体２４Ｅを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８４】
中間体２４：５−ブロモ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン：中間体２４Ｅ（４．６ｇ）のエチレングリコール（５０ｍＬ）中溶液に５０％水性ＫＯＨ溶液（２３ｍＬ）を加え、反応物を３日間１５０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液で抽出し、水層を１０％ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の液状物として中間体２４を得た（１．５ｇ，３９．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例】
【０２８５】
実施例１：（Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ
【化５８】
0006033319.tif 000068
中間体１８（０．１ｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）、中間体６（０．０６４ｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）および中間体２（０．０７９ｇ，０．３１７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中で２４時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、次いで、ＴＦＡ／ＤＣＭで処理し、黄色の固形物として所望の生成物を得た（０．０１８ｇ，７．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１０．６８（１Ｈ，ｓ），９．７９（１Ｈ，ｓ），８．６０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ），７．７５−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４１Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４１Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．２１（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．８５−３．１１（６Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．５４分．
【０２８６】
以下の表２における実施例を、中間体１、中間体２または中間体３Ａ；商業的に入手可能なピペラジンおよび５−ブロモイソキノリンからの、中間体１８と同様の方法で製造された、対応するイミン中間体；および適当なイソシアノ安息香酸中間体を用いて、実施例１に記載のウギ反応によって製造した。
【表４】
0006033319.tif 000069
【０２８７】
以下の表３における実施例を、表２における、対応する実施例またはそれらの中間体のＨＰＬＣキラル分離、次いで、脱保護から得た。
【表５】
0006033319.tif 000070
【０２８８】
以下の表４における実施例を、３−イソシアナトプロパン酸エチルの代わりにクロロギ酸メチルを用いることによって対応するイミン中間体、例えば、中間体１８、１９もしくは２０または中間体２０と同様の方法で製造されたイミンを用いて、実施例１に示されるように、ウギ反応によって製造した。必要に応じて、酸、中間体１、２または３Ａおよびイソニトリル中間体６、７、８、９、１０、１１または商業的に入手可能な１−フルオロ−４−イソシアノベンゼンを用いた。ＴＦＡ／ＤＣＭでｔ−ブチルエステルまたはカルバメートを最終的に脱保護して、前述の所望の最終生成物を得た。
【表６】
0006033319.tif 000071
【０２８９】
表５における実施例を、実施例１８（表４）と同様の方法で製造し、キラルＨＰＬＣにより分離した。
【表７】
0006033319.tif 000072
【０２９０】
実施例３２：
（Ｅ）−４−（２−（３−（２−（アミノメチル）−５−クロロフェニル）アクリロイル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，３ＴＦＡ塩：
【化５９】
0006033319.tif 000073
実施例３２を、ウギ反応における中間体（Ｅ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−５−クロロフェニル）アクリル酸を用いて、実施例１と同様の方法で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４１Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ），７．４８−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｓ），４．３８−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｓ），３．６６−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．５２（４Ｈ，ｍ），３．２３−３．２９（４Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７７Ｈｚ）  ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３．５５分．
【０２９１】
実施例３３：
（Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（２−オキソピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
【化６０】
0006033319.tif 000074
３３Ａ：１−（イソキノリン−５−イル）ピペリジン−２−オン：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のイソキノリン−５−アミン（０．２４ｇ，１．６６５ｍｍｏｌ）に、塩化５−ブロモペンタノイル（０．２２３ｍＬ，１．６６５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＴＨＦ（３ｍＬ）を加えた。反応物を氷浴を用いて冷却し、前記溶液にＴＨＦ中の１Ｍ ＫＯｔＢｕ（３．６６ｍＬ，３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、暗色の固形物として０．４ｇの３３Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９２】
３３Ｂ：１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ピペリジン−２−オン：３３Ａを、ＰｔＯ２（３０ｍｇ）の存在下において、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中で５５ｐｓｉにて水素化した。２４時間後、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮し、所望の生成物として０．４ｇの暗色の油状物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９３】
３３Ｃ：１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）ピペリジン−２−オン：３３Ｂ（０．３８ｇ，１．６５０ｍｍｏｌ）をＭｎＯ２で酸化し、暗色の油状物として０．３６ｇの３３Ｃを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９４】
実施例３３を、前述の実施例１のように、３３Ｃと中間体２および６を組み合わせてウギ反応に供し、次いで、ＴＦＡ脱保護し、製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ９．５４（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ），７．９０−８．０３（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．５６−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．２９−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２７（２Ｈ，ｍ），５．８７−５．９４（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．３２（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．９８（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５４（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．１１（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．０２（４Ｈ，ｂｒ．ｓ）  ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝７．４６分．
【０２９５】
以下の表６における実施例を、必要に応じて、中間体３３Ｃおよび中間体１、２、３、５および１２を用いて実施例１に記載のウギ反応によって製造した。必要に応じて、ＴＦＡ／ＤＣＭで脱保護した。単一エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣにより単離した。
【表８】
0006033319.tif 000075
【０２９６】
以下の表７における実施例を、必要に応じて、イミン中間体１９、２１、２２または２３および中間体６、７、８、９、１０または１１を用いて、実施例１に記載のウギ反応により製造した。必要に応じて、ＴＦＡ／ＤＣＭで脱保護した。単一エナンチオマーを、保護された後期中間体のキラルＨＰＬＣにより単離し、次いで、必要に応じて脱保護した。
【表９−１】
0006033319.tif 000076
【表９−２】
0006033319.tif 000077
【０２９７】
実施例６５：
（Ｅ）−４−（２−（３−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩
【化６１】
0006033319.tif 000078
実施例６５を、中間体２の代わりに中間体５を用いて、実施例１と同様の方法で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１０．２２−１０．４８（１Ｈ，ｍ），９．３７−９．５１（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．２８（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．９６（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．３４（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．１８（３Ｈ，ｍ），５．６３−５．７５（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．３２（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．４３（４Ｈ，ｍ），２．９７−３．１９（４Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３１（Ｍ＋Ｈ）＋．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．５５分．
【０２９８】
実施例６６：
（Ｅ）−Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−２−（３−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド，２ＴＦＡ塩：
【化６２】
0006033319.tif 000079
６６Ａ：（Ｅ）−４−（１−（４−カルバモイルフェニルカルバモイル）−２−（３−（５−クロロ−４−フルオロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＢｏｃ保護された化合物６５（Ｂｏｃ保護されたピペラジン）（０．２ｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）に、塩化アンモニウム（０．０２２ｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．１４２ｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０７２ｍＬ，０．４１０ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を用いて分配した。有機層を、Ｈ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）、１０％ ＬｉＣｌ（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９９】
実施例６６：６６Ａを、３０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）で脱保護した。２時間後、反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣに供して精製し、凍結乾燥し、黄褐色の固形物として４．６ｍｇ（１．８％）の実施例６６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ９．４６（１Ｈ，ｓ），８．１４−８．２６（１Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ），７．４９−７．６３（４Ｈ，ｍ），７．１７−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１４（２Ｈ，ｍ），５．６９（１Ｈ，ｓ），４．１４−４．２８（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．４２（４Ｈ，ｍ），２．９９−３．１７（６Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．２６分．
【０３００】
表８における実施例を、塩化アンモニウムの代わりに適当なアミンを用いて、実施例６６と同様の方法で製造した。
【表１０】
0006033319.tif 000080
【０３０１】
実施例７８：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−３，３−ジメチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩：
【化６３】
0006033319.tif 000081
７８Ａ：５−ブロモ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル：０℃にて、乾ＴＨＦ（９ｍＬ）中の中間体２４（９００ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）に、１０％ 水性ＮａＯＨ（５．４ｍＬ）を加え、次いで、クロロギ酸ベンジル（０．６ｍＬ，４．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。４８時間後、反応物を氷冷Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィーに供して精製し、白色の液状物として７８Ａを得た（０．６ｇ，４２．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０２】
７８Ｂ：５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ベンジル：トルエン（５ｍＬ）中の７８Ａ（６００ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）に、ＮａＯｔＢｕ（２１５ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５８ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．６ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（７．４ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密封されたチューブ中で１００℃にて加熱した。１８時間後、反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムのクロマトグラフィーに供して精製し、緑色の液状物として７８Ｂを得た（５００ｍｇ，６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０３】
７８Ｃ：４−（３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の７８Ｂ（３４０ｍｇ）に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（６８ｍｇ，２０ｖｏｌ）を加え、反応物を１４ｐｓｉのＨ２下で水素化した。３時間後、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＭｅＯＨで２回洗浄した。合わせた有機物を蒸発させて、白色の固形物として７８Ｃを得た（１７０ｍｇ，６９．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０４】
７８Ｄ：４−（３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：７８Ｃ（１７０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ヨウ素（２８１ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（６０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで加熱した。３時間後、溶媒を蒸発させて、残渣を１０％ チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄した。有機層を２ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌ溶液で抽出し、合わせた水層をアンモニア溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、７８Ｄを得た（９０ｍｇ，５３．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０５】
実施例７８を、７８Ｄ、中間体３および中間体６を用いて実施例１と同様の方法でウギ反応に供し、次いで、ＴＦＡ脱保護し、ＨＰＬＣ精製して、製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７７（１Ｈ，ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ），８．６３（２Ｈ，ｂｓ），７．８８−７．９７（３Ｈ，ｍ），７．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７−７．１１（３．０Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｂｓ），３．２０−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１０（２Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｂｓ），１．８１（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ．ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：６５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝７．６２分．
【０３０６】
実施例７９：
（Ｅ）−４−（２−（３−（６−アセチル−３−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリロイル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩
【化６４】
0006033319.tif 000082
実施例７９を、中間体１９、中間体６および中間体１２を用いて、実施例１と同様の方法で製造し、次いで、ＴＦＡ脱保護した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８３（１Ｈ，ｓ），９．５１−９．６５（１Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），７．７３−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ），７．０３−７．１２（２Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０４，５．１６，４．８１Ｈｚ），３．５９−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．３１（５Ｈ，ｍ），３．０９−３．１７（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９３（４Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１９（Ｍ＋Ｈ）＋．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．０分．
【０３０７】
実施例８０：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩
【化６５】
0006033319.tif 000083
８０Ａ：５−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）イソキノリン：５−ブロモイソキノリン（１ｇ，４．８１ｍｍｏｌ）、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（１．１１２ｇ，７．２１ｍｍｏｌ），およびナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６４７ｇ，６．７３ｍｍｏｌ）に、トルエン（１０ｍＬ）を加え、混合物をアルゴンで脱気した。ＢＩＮＡＰ（０．０９０ｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０４４ｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間マイクロ波で１３０℃まで加熱した。順相クロマトグラフィーに供して精製し、黄褐色の固形物として０．８４ｇ（６２．７％）の８０Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０８】
８０Ｂ：５−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン：８０ＡをＰｔＯ２の存在下において水素化し、次いで、ＭｎＯ２で酸化し、黄色の油状物として０．８５ｇ（６２．８％）の８０Ｂを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０９】
実施例８０を、８０Ｂならびに中間体３Ａおよび６を用いて実施例１に記載のウギ反応に供し、次いで、ＴＦＡ脱保護し、製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ９．５６（１Ｈ，ｓ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ），７．７２−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．３９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．３９Ｈｚ），７．２３−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），６．９１−７．０５（１Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｓ），４．１２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７５，４．６７，４．５５Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．４１−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．３２（７Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２４Ｈｚ），２．５７−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．３８（４Ｈ，ｍ），１．８３−２．１１（４Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９９．４（Ｍ＋Ｈ）＋．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．５１分．
【０３１０】
以下の表９における実施例を、適当な置換ピペリジンおよびイソニトリル（中間体６、７、８、９、１０もしくは１１または市販）から始めて実施例８０と同様の方法で製造した。後期の中間体をキラルＨＰＬＣによりキラル分離に供し、次いで、必要に応じて脱保護および精製した。
【表１１−１】
0006033319.tif 000084
【表１１−２】
0006033319.tif 000085
【表１１−３】
0006033319.tif 000086
【表１１−４】
0006033319.tif 000087
【表１１−５】
0006033319.tif 000088
【表１１−６】
0006033319.tif 000089
【表１１−７】
0006033319.tif 000090
【表１１−８】
0006033319.tif 000091
【０３１１】
以下の表１０における実施例を、列挙された適当なカルボン酸の代わりに中間体Ａを用いて、実施例８０と同様の方法で製造し、後期の中間体をキラルＨＰＬＣにより分離し、次いで、必要に応じて脱保護および精製した。
【表１２−１】
0006033319.tif 000092
【表１２−２】
0006033319.tif 000093
【表１２−３】
0006033319.tif 000094
【表１２−４】
0006033319.tif 000095
【０３１２】
実施例１８３：
（Ｒ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩
【化６６】
0006033319.tif 000096
実施例５７（表７）：（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル：バイアルにて、中間体３Ａ（０．３２０ｇ，１．１９２ｍｍｏｌ）および中間体２２（０．２９ｇ，１．１９２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で合わせて、１０分後、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の中間体６（０．３１５ｇ，１．５５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５５℃で２４時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー、次いで、逆相ＨＰＬＣに供して精製し、凍結乾燥し、白色の固形物として０．３３９ｇ（３２．６％）の実施例５７（表７）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：９．４４（１Ｈ，ｓ），７．７４−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．６４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８３，２．７８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ），６．９８−７．１１（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．９４（１Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｓ），３．９４−４．２０（３Ｈ，ｍ），３．８４−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．８０（３Ｈ，ｍ），３．５３−３．６４（１Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），２．９２−２．９６（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．７７（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ）  ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１５．３．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６．８２分．
【０３１３】
実施例１８３を、実施例５７（表７）から製造し、９０ｍＬ／分，１５０ｂａｒ ＢＰ，３５℃で６０／４０ ＣＯ２／１：１ ＥｔＯＨ−ＩＰＡ−０．１％ ＤＥＡを用いる、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，２５０Ｘ３０ｍｍ，５μｍによってキラルＨＰＬＣ分離後の第１の溶出ピークとして単離し、次いで、ＴＦＡ／ＤＣＭで脱保護し、そして、ＨＰＬＣ精製に供して、９６．８ｍｇ（２５．８％）の白色の固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：９．４４（１Ｈ，ｓ），７．７８−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０８，２．５３Ｈｚ），７．４４−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．１１（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．９８（１Ｈ，ｍ），５．７８−５．８８（１Ｈ，ｍ），３．８３−４．１９（４Ｈ，ｍ），３．６４−３．８０（３Ｈ，ｍ），３．５４−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），２．９３−３．００（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．７８（１Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．９０分．
【０３１４】
実施例１８４：
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，ＴＦＡ塩
【化６７】
0006033319.tif 000097
実施例１８４を、実施例５７（表７）からの第２の溶出エナンチオマーとして単離し、実施例１８３に記載されるように、脱保護および精製し、１０４ｍｇ（２７．７％）の白色の固形物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：９．４５（１Ｈ，ｓ），７．７９−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２４（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．１２（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．９０（１Ｈ，ｍ），５．７７−５．８８（１Ｈ，ｍ），３．８２−４．１７（４Ｈ，ｍ），３．５３−３．８２（４Ｈ，ｍ），２．９９−３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．７７（１Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．９４分．
【０３１５】
以下の表１１に列挙された化合物を、列挙された適当なラセミ体実施例のキラルＨＰＬＣ分離にしたがって単離した。
【表１３】
0006033319.tif 000098
【０３１６】
実施例１９１：
（Ｒ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸エチル，ＴＦＡ塩
【化６８】
0006033319.tif 000099
実施例１９１を、中間体２２、中間体９および中間体３Ａを用いて実施例１８９（表１１）に示されるように製造し、１００ｍＬ／分，１５０ｂａｒ ＢＰ，４０℃で６０／４０ ＣＯ２／１：１ ＥｔＯＨ−ＩＰＡ−０，１％ ＤＥＡを用いる、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ，２５０Ｘ３０ｍｍ，５μｍによってキラルＨＰＬＣ分離後の第１ピークとして８４．４ｍｇ（４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ９．５０（１Ｈ，ｓ），７．８５−７．９６（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７９，６．０５Ｈｚ），７．４８−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８３，３．０２Ｈｚ），７．１６−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１４（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．０５（１Ｈ，ｍ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ），４．２２−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｓ），３．５１−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．９４−３．０７（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ）  ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．９１分．
【０３１７】
実施例１９２：
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸エチル，ＴＦＡ塩
【化６９】
0006033319.tif 000100
実施例１９２を、中間体２２、中間体９および中間体３Ａを用いて実施例１９０（表１１）に示されるように製造し、１００ｍＬ／分，１５０ｂａｒ ＢＰ，４０℃で６０／４０ ＣＯ２／１：１ ＥｔＯＨ−ＩＰＡ−０，１％ ＤＥＡを用いる、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ，２５０Ｘ３０ｍｍ，５μｍによってキラルＨＰＬＣ分離後の第２ピークとして８４．４ｍｇ（４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：９．５４（１Ｈ，ｓ），７．９０−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．７４−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．２４，７．７０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７０，３．８５Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），６．９８−７．１６（２Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），４．２６−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．１６（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．８１（３Ｈ，ｍ），３．４７−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．１６（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ）  ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５．９０分．
【０３１８】
実施例１９３：
（Ｒ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−３，３−ジメチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩．
【化７０】
0006033319.tif 000101
実施例１９３を、１ｍＬ／分でヘキサン：ＥｔＯＨ（５０：５０）および０．２％ ＤＥＡで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０ｘ４．６）によってキラルＨＰＬＣ分離に供し、実施例７８のｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７７（１Ｈ，ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ），８．６７（２Ｈ，ｑ），７．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｂｓ），７．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７−７．１１（３．０Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｂｓ），３．２３（２Ｈ，ｑ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．９１−２．９５（３Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｓ）  ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．２６分．
【０３１９】
実施例１９４：
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−３，３−ジメチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩
【化７１】
0006033319.tif 000102
実施例１９４を、１ｍＬ／分でヘキサン：ＥｔＯＨ（５０：５０）および０．２％ ＤＥＡで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０ｘ４．６）によってキラルＨＰＬＣ分離に供し、実施例７８のｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７７（１Ｈ，ｓ），１０．５１（１Ｈ，ｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ），８．６８（２Ｈ，ｂｓ），７．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｂｓ），７．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｂｓ），５．７９（１Ｈ，ｂｓ），３．１５−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．１０−２．８０（５Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．２８分．
【０３２０】
以下の表１２に列挙された化合物を、列挙された適当なラセミ体実施例のキラルＨＰＬＣ分離にしたがって単離した。
【表１４−１】
0006033319.tif 000103
【表１４−２】
0006033319.tif 000104
【０３２１】
実施例２０６：
４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩
【化７２】
0006033319.tif 000105
２０６Ａ：（Ｓ）−１−（３，４−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン：５−ブロモイソキノリン（０．６０ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（０．４２８ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５３ｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０７２ｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）およびナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３９ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）に、脱気したトルエン（１０ｍＬ）を加え、混合物を終夜８５℃まで加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。該中間体を還元し、次いで、実施例１に記載されるように酸化して、２０６Ａを得た（５７７ｍｇ，８２％）。
【０３２２】
実施例２０６：２０６Ａ（０．２５ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、中間体３Ａ（０．２８ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）および中間体６（０．２３ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載されるようにウギ反応中に合わせて、次いで、ＴＦＡによって脱保護した。逆相ＨＰＬＣに供して精製し、２種のジアステレオマーの第１のものとして実施例２０６を得た。凍結乾燥した後、淡黄色の固形物として化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７８（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），７．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ），７．０３−７．０９（１Ｈ，ｍ），６．９３−７．０２（２Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｓ），３．９４−４．１０（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．５５（９Ｈ，ｍ），２．７９−３．０６（５Ｈ，ｍ），２．２７−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．２１（１Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．５３分．
実施例２０７：
４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル，２ＴＦＡ塩：
【化７３】
0006033319.tif 000106
実施例２０７：２０６Ａ（０．２５ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、中間体３Ａ（０．２８ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）および中間体６（０．２３ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を、実施例１に記載されるようにウギ反応中に合わせた。逆相ＨＰＬＣに供して精製し、実施例２０７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７７（１Ｈ，ｓ），９．８６（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），７．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ），７．１７−７．２５（１Ｈ，ｍ），６．８７−７．０８（３Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｓ），３．９２−４．０７（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．５４（４Ｈ，ｍ），２．８０−３．０５（９Ｈ，ｍ），２．２６−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．１９（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．５５（９Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１５．５（Ｍ＋Ｈ）＋．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８．６８分
【０３２３】
実施例２０８：
４−（（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩
【化７４】
0006033319.tif 000107
実施例２０８を、実施例２０６の合成および精製の間に第２の溶出ジアステレオマーとして得た。凍結乾燥した後、淡黄色の固形物として化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１０．７５（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），７．８１−７．９３（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ），７．０３−７．１２（１Ｈ，ｍ），６．９１−７．００（２Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｓ），４．０３−４．１９（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．９８（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４９（３Ｈ，ｍ），３．０７−３．３０（５Ｈ，ｍ），２．８１−２．９２（７Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．６４分．
【０３２４】
実施例２０９：
４−（（Ｒ）−２−（（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩
【化７５】
0006033319.tif 000108
実施例２０９を、ブッフバルト反応における（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンの代わりに（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを用いて、実施例２０６と同様の方法で製造した。該化合物は、逆相分取ＨＰＬＣによる精製中の第１の溶出ジアステレオマーであった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１０．７８（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ），７．０３−７．０９（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．０１（２Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｓ），３．９０−４．１８（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５６（３Ｈ，ｍ），３．１９−３．３３（５Ｈ，ｍ），２．８０−２．９８（７Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．５７分．
【０３２５】
実施例２１０：
４−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸，２ＴＦＡ塩
【化７６】
0006033319.tif 000109
実施例２１０を、ブッフバルト反応における（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンの代わりに（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを用いて、実施例２０６と同様の方法で製造した。該化合物は、逆相分取ＨＰＬＣによる精製中の第２の溶出ジアステレオマーであった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７４（１Ｈ，ｓ），９．８７（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），７．８３−７．８８（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．１０（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．０１（２Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｓ），４．０７−４．２０（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．９８（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４４（３Ｈ，ｍ），３．０９−３．２９（５Ｈ，ｍ），２．７９−２．９２（７Ｈ，ｍ）  ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．６４分．
【０３２６】
以下の表１３における実施例を、適当なイミン中間体およびカルボン酸（中間体３Ａ、１２または１６）を用いて、実施例１に記載されるようにウギ反応によって製造した。必要に応じて、ＴＦＡ／ＤＣＭで脱保護した。単一エナンチオマーを、保護された後期の中間体のキラルＨＰＬＣにより単離し、次いで、必要に応じて脱保護した。
【表１５】
0006033319.tif 000110
【０３２７】
以下の表１４における実施例を、適当なイミン中間体を用いて実施例１８に記載されるようにウギ反応によって製造した。必要に応じて、ＴＦＡ／ＤＣＭで脱保護した。単一エナンチオマーを、保護された後期の中間体のキラルＨＰＬＣにより単離し、次いで、必要に応じて脱保護した。
【表１６−１】
0006033319.tif 000111
【表１６−２】
0006033319.tif 000112
【０３２８】
以下の表１５における実施例を、適当なニトリル中間体を用いて、実施例１に記載されるようにウギ反応によって製造した。必要に応じて、ＴＦＡ／ＤＣＭで脱保護した。単一エナンチオマーを、保護された後期の中間体のキラルＨＰＬＣにより単離し、次いで、必要に応じて脱保護した。
【表１７】
0006033319.tif 000113
【０３２９】
実施例２４１：
（Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（３−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸：
【化７７】
0006033319.tif 000114
２４１Ａ：０℃にて、濃ＨＣｌ（３．０ｍＬ，３６．５ｍｍｏｌ）を含有するイソキノリン−５−アミン（１．４４２ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を、亜硝酸ナトリウム（０．７５９ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液で滴下処理した。０℃でさらに１時間撹拌した後、含有物を滴下漏斗に移し、勢いよく撹拌された、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５．６４ｇ，２５．００ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）中溶液に０℃にて滴下した。１時間撹拌した後、氷浴中で冷却しながら１０Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨを７〜８に調整した。混合物をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、淡褐色の固形物を得た。２，４−ジオキソ吉草酸エチル（１．５８２ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）を、ヒドラジンのＥｔＯＨ中溶液に加え、８０℃で加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィーに供して精製した。褐色の固形物として所望の生成物を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３０】
２４１Ｂ：アダムス触媒（０．０６１ｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）を、２４１Ａ（１．５ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に加え、水素雰囲気下（５５ｐｓｉ）で終夜撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）栓に通して濾過し、濾過ケークをＥｔＯＨでリンスし、合わせた濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＭｎＯ２（８．３４ｇ，９６ｍｍｏｌ）で処理し、終夜撹拌し続けた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）栓に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）でリンスした。合わせた濾液を濃縮し、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３１】
２４１Ｃ：２４１Ｂ（０．１５０ｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、中間体３Ａ（０．１４２ｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）および中間体６（０．１０８ｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、１．５Ｍ Ｋ３ＰＯ４溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ｔ−ブチルエステルを、５０％ ＴＦＡ／ＤＣＭで２時間処理して、対応するカルボン酸に変換した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣに供して精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），８．００−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．７５−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）  ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋  分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．１０分．
【０３３２】
実施例２４２：
（Ｅ）−１−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル：
【化７８】
0006033319.tif 000115
２４１Ｂ（０．１５０ｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、中間体３Ａ（０．１４２ｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−４−イソシアノベンゼン（０．０６４ｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、１．５Ｍ Ｋ３ＰＯ４溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣに供して精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６３（１Ｈ，ｓ），９．８５（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．５６−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．３５−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．２２（３Ｈ，ｍ），６．９１−７．０２（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），４．００−４．１１（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７５（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ）  ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋  分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．５４分．
【０３３３】
以下の表１６における実施例を、適当な中間体を用いて、実施例１に記載されるようにウギ反応によって製造した。必要に応じて、ＴＦＡ／ＤＣＭで脱保護した。単一エナンチオマーを、保護された後期の中間体のキラルＨＰＬＣにより単離し、次いで、必要に応じて脱保護した。
【表１８】
0006033319.tif 000116
【０３３４】
以下の表１７における実施例を、適当な中間体を用いて、実施例１に記載されるようにウギ反応によって製造した。必要に応じて、ＴＦＡ／ＤＣＭで脱保護した。単一エナンチオマーを、保護された後期の中間体のキラルＨＰＬＣにより単離し、次いで、必要に応じて脱保護した。
【表１９】
0006033319.tif 000117
【０３３５】
ａ：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｃｏａｔ，２５０ｘ４．６ｍｍ ＩＤ，４５ｍＬ／分で４０％（ＭｅＯＨ−０．１％ ＤＥＡ）／６０％ ＣＯ２，１００ｂａｒ，４０℃．
【０３３６】
以下の表１８における実施例を、適当な中間体を用いて、実施例１に記載されるようにウギ反応によって製造した。必要に応じて、ＴＦＡ／ＤＣＭで脱保護した。単一エナンチオマーを、保護された後期の中間体のキラルＨＰＬＣにより単離し、次いで、必要に応じて脱保護した。
【表２０】
0006033319.tif 000118
【０３３７】
以下の表１９における実施例を、適当な中間体を用いて、実施理恵２０６に記載されるようにウギ反応によって製造した。必要に応じて、ＴＦＡ／ＤＣＭで脱保護した。単一エナンチオマーを、保護された後期の中間体のキラルＨＰＬＣにより単離し、次いで、必要に応じて脱保護した。
【表２１】
0006033319.tif 000119
【０３３８】
ＶＩＩ．多形
本発明の化合物は、多形として存在しうる。本明細書に用いられる「多形」は、化学組成は同一であるが、結晶を形成する分子および／またはイオンの空間的配置が異なる結晶形を示す。本発明は、医薬的に許容される形態として結晶形を提供する。本明細書に用いられる、用語「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な効果／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題となる合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させるのに適している、化合物、物質、組成物および／または剤形を示す。
【０３３９】
一つの実施態様において、本発明の化合物は、実質的に純粋な形態である。本明細書に用いられる、用語「実質的に純粋」は、化合物の重量に対して、約９０％以上（化合物の９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８および９９重量％以上を含み、また、ほぼ１００重量％を含む）の純度を有する化合物を意味する。残存物質は、該化合物の他の形態（複数可）、および／またはその製造から生じる反応不純物および／または処理不純物を含む。例えば、化合物の結晶形は、残りの１０重量％未満の物質が、化合物の他の形態（複数可）および／または反応不純物および／または処理不純物を含む場合、現時点で当該分野にて周知かつ一般的に認められている方法によって測定されるように、９０重量％以上の純度を有する点で実質的に純粋であると見なされうる。
【０３４０】
結晶形のサンプルは、多量の単結晶形および所望により、少量の１種またはそれ以上の他の結晶形の存在を示す、実質的に純粋な相均一性で提供されうる。サンプル中の１種以上の結晶形の存在は、技法、例えば、粉末Ｘ線回折法（ＰＸＲＤ）または固体核磁気共鳴分光法（ＳＳＮＭＲ）によって測定されうる。例えば、実験で測定されたＰＸＲＤパターンとシミュレートされたＰＸＲＤパターンとの比較における過剰なピークの存在は、サンプル中の１種以上の結晶形を示しうる。シミュレートされたＰＸＲＤは、単結晶Ｘ線データから算出されうる。Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｋ．，「Ａ  ＦＯＲＴＲＡＮ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｎｇ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐａｔｔｅｒｎｓ」，Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＣＲＬ−７１９６，Ａｐｒｉｌ  １９６３を参照のこと。好ましくは、結晶形は、シミュレートされたＰＸＲＤパターンにない過剰なピークから生じる実験で測定されたＰＸＲＤにおける総ピーク領域の１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは２％未満で示される、実質的に純粋な相均一性を有する。シミュレートされたＰＸＲＤパターンにない過剰なピークから生じる実験で測定されたＰＸＲＤにおける総ピーク領域の１％未満の実質的に純粋な相均一性を有する結晶形が最も好ましい。
【０３４１】
結晶形は、種々の方法（例えば、適当な溶媒からの結晶化または再結晶、昇華、融液からの成長、別相からの固相変態、超臨界流体からの結晶化およびジェット噴霧を含む）によって調製されうる。溶媒混合物からの結晶形の結晶化または再結晶の技法には、例えば、溶媒を蒸発させること、溶媒混合物の温度を低下させること、分子および／または塩の過飽和溶媒混合物を結晶シードすること、溶媒混合物を凍結乾燥することおよび溶媒混合物への逆溶媒（カウンター溶媒（countersolvent））を添加することが含まれる。ハイスループット結晶化法は、多形を含む結晶形を調製するために用いられうる。
【０３４２】
薬物の結晶（多形を含む）、調製方法および薬物結晶の特徴付けは、Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，Ｓ．Ｒ．Ｂｙｒｎ，Ｒ．Ｒ．Ｐｆｅｉｆｆｅｒ，およびＪ．Ｇ．Ｓｔｏｗｅｌｌ，第２版，ＳＳＣＩ，Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，Ｉｎｄｉａｎａ，１９９９に記述されている。
【０３４３】
溶媒を用いる結晶化法について、溶媒または複数の溶媒の選択は、典型的には、１種またはそれ以上の因子、例えば、化合物の溶解度、結晶化法および溶媒の蒸気圧によって決まる。溶媒の組み合わせが用いられてもよく、例えば、化合物を第１溶媒に可溶化し、溶液を得、次いで、逆溶媒を加えて、溶液中の化合物の溶解度を低下させ、結晶を形成しうる。逆溶媒は、溶解度が低い化合物の溶媒である。結晶を製造するための適当な溶媒には、極性および非極性溶媒が含まれる。
【０３４４】
一つの結晶の調製方法では、本発明の化合物を、適当な溶媒中で懸濁および／または撹拌して、スラリーを得、溶解を促進するためにそれを加熱しうる。本明細書に用いられる、用語「スラリー」は、所定の温度での化合物および溶媒の飽和溶液を意味する。この際の適当な溶媒には、例えば、極性非プロトン性溶媒、極性プロトン性溶媒、無極性溶媒、およびこれらの２種またはそれ以上の混合物が含まれる。
【０３４５】
適当な極性非プロトン性溶媒には、例えば、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル（ＡＣＮまたはＭｅＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル（ＩｐＯＡｃ）、酢酸ブチル（ＢｕＯＡｃ）、酢酸ｔ−ブチル、ヘキサクロロアセトン、ジオキサン、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、ニトロメタン、ニトロベンゼンおよびヘキサメチルホスホルアミドが含まれる。
【０３４６】
適当な極性プロトン性溶媒には、例えば、アルコールおよびグリコール、例えば、Ｈ２Ｏ、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、１−ブタノール（１−ＢｕＯＨ）、２−ブタノール（２−ＢｕＯＨ）、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−もしくは３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル，ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、グリセロールおよびメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）が含まれる。
【０３４７】
好ましい溶媒には、例えば、アセトン、Ｈ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、メタノール、エタノール、ＭＥＫ、ＩＰＡおよびＥｔＯＡｃが含まれる。
【０３４８】
上記に例示されたものに加えて、スラリーの調製に適している他の溶媒は、本開示に基づくと、当業者には明らかであろう。
【０３４９】
シード結晶は、結晶化を促進するために任意の結晶化混合物に加えられうる。当業者に明らかなように、シーディングは、特定の結晶形の成長を制御する方法としてまたは結晶生成物の粒径分布を制御する方法として用いられる。したがって、種晶の必要量の算出は、例えば、「Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｏｏｌｉｎｇ  ｏｆ  ｂａｔｃｈ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒｓ」，Ｊ．Ｗ．ＭｕｌｌｉｎおよびＪ．Ｎｙｖｌｔ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７１，２６，３６９−３７７に記載されるように、得られる種晶の大きさおよび生成物の所望の平均粒径によって決まる。一般的に、小さな種晶は、１回で結晶の成長を効率的に制御するために必要とされている。小さな種晶は、より大きな結晶の篩過、磨砕もしくは微粒子化によりまたは溶液の微結晶化により生成されうる。結晶の磨砕または微粒子化は、所望の結晶形の結晶度の変化または形態変換（すなわち、アモルファスまたは別の多形への変化）をもたらさないということに注意すべきである。
【０３５０】
冷却された混合物を真空下で濾過してもよく、単離された固形物を適当な溶媒、例えば冷却再結晶溶媒で洗浄し、窒素でパージしながら乾燥して、所望の結晶形が得られうる。単離された固形物は、生成物の好ましい結晶形を形成するために、適当な分光法または分析法、例えば、ＳＳＮＭＲ、ＤＳＣ、ＰＸＲＤなどにより分析されうる。得られた結晶形は、典型的には、結晶化法において最初に用いられる化合物の重量に対して、約７０重量％の単離収率を超えるが、好ましくは９０重量％を超える量で生成される。生成物は、必要に応じて、生成物が塊にならないように一緒に粉砕されうる（comilled）かまたは網目スクリーンに通しうる。
【０３５１】
結晶形は、本発明の化合物を製造するための最終プロセス段階の反応媒体から直接調製されうる。これは、例えば、化合物が結晶化されうる溶媒または溶媒の混合物を最終プロセス段階で用いることによって達成されうる。あるいは、結晶形は、蒸留法または溶媒付加法によって得られうる。該目的のための適当な溶媒には、本明細書に記載の溶媒（プロトン性極性溶媒、例えばアルコールおよび非プロトン性極性溶媒、例えばケトンを含む）のいずれかが含まれる。
【０３５２】
一般的指標として、反応混合物を濾過し、任意の望ましくない不純物、無機塩などを除去し、次いで、反応または結晶化溶媒で洗浄しうる。得られた溶液を濃縮し、過剰溶媒または気体成分を除去しうる。蒸留を利用する場合、収集された蒸留物の最終的な量は、プロセス因子（例えば、容器サイズ、撹拌能力など）に応じて変化してもよく、一般的指標として、反応溶液は、溶媒置換が行われる前の最初の容量の大体｛ごく少量（１／１０）｝まで蒸留されうる。反応物は、標準的プロセス方法にしたがって反応物の含量および生成物の重量％を決定するために、サンプリングおよびアッセイされうる。必要に応じて、追加の反応溶媒は、反応濃度を最適化するために加えられうるかまたは除去されうる。好ましくは、最終濃度は、典型的にスラリーになる時点で約５０重量％に調整される。
【０３５３】
反応混合物を蒸留することなく溶媒を反応容器に直接加えることが好ましいかもしれない。該目的のための好ましい溶媒は、溶媒交換に関連して上述の結晶格子に最終的に寄与しうるものである。最終濃度は、所望の純度、回復(recovery)などによって変化しうるけれども、溶液中の最終濃度は、好ましくは、約４％ないし約７％である。反応混合物は、溶媒添加後に撹拌され、同時に昇温されうる。例として、反応混合物は、約７０℃まで昇温しながら約１時間撹拌されうる。反応物は、好ましくは、熱濾過され、反応溶媒、加えられた溶媒またはそれらの組み合わせのいずれかで洗浄される。種晶は、結晶化を始めるために任意の結晶化溶液に加えられうる。
【０３５４】
本明細書に記載の種々の形態は、当業者に周知の種々の分析法を利用して相互に識別しうる。かかる技法には、限定されるものではないが、固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）分光法、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および／または熱重量分析（ＴＧＡ）が含まれる。
【０３５５】
Ｘ線回折パターンは、用いられる測定条件による測定誤差を伴って得られうることが当業者は分かるであろう。特に、Ｘ線回折パターンの強度が、用いられる測定条件により変動しうることは一般的に知られている。相対強度はまた、実験条件によって変化しうるので、厳密な強度を考慮すべきでないということをさらに理解すべきである。さらに、通常のＸ線回折パターンの回折角度の測定誤差は、典型的には、約５％以下であり、かかる測定誤差の程度は前述の回折角に関連するので、考慮すべきである。結果的に、本発明の結晶形は、本明細書に記載の添付の図面に示されるＸ線回折パターンと完全に同一であるＸ線回折パターンを提供する結晶系に限定されないことを理解すべきである。添付の図面に記載のものと実質的に同一であるＸ線回折パターンを提供する任意の結晶形は、本発明の範囲に含まれる。Ｘ線回折パターンの実質的同一性を確認する能力は、当業者の技術範囲内である。
【０３５６】
本発明の化合物の結晶形は、医薬組成物に処方され、および／または、治療方法および／または予防方法にて用いられうる。これらの方法には、限定されるものではないが、結晶性化合物の単独投与または本明細書に記載の障害の治療に有用でありうる薬剤を含む、１種またはそれ以上の他の医薬的に活性な薬剤との組み合わせ投与が含まれる。
【０３５７】
本発明の化合物の結晶形およびその医薬組成物は、第ＸＩａ因子を阻害するのに有用でありうる。したがって、本発明は、哺乳類における血栓塞栓性障害（すなわち、第ＸＩａ因子関連障害）の治療方法および／または予防方法を提供する。一般に、血栓塞栓性障害は、血塊が原因で起こる循環器疾患（すなわち、フィブリン形成、血小板活性化、および／または血小板凝集に関する疾患）である。本明細書に用いられる、用語「血栓塞栓性障害」には、動脈心血管血栓塞栓性障害、静脈心血管血栓塞栓性障害および心室における血栓塞栓性障害が含まれる。本明細書に用いられる、用語「血栓塞栓性障害」には、限定されるものではないが、不安定狭心症または他の急性冠不全症候群、心房細動、初回または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、または（ａ）人工弁もしくは他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血液が血栓症を促進する人工表面に暴露される他の方法から生じる血栓症から選択される特定の障害も含まれる。血栓症には、血管の閉塞（例えば、バイパス手術後）および再狭窄（例えば、経皮的冠動脈形成術中または後）が含まれることに留意すべきである。血栓塞栓性障害は、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、外科手術または外科合併症、長期にわたる安静、心房細動、先天性血栓性素因、癌、糖尿病、薬物またはホルモンの作用および妊娠合併症を含む、病態によって生じうる。本発明の化合物の抗凝固作用は、第ＸＩａ因子またはトロンビンの阻害によるものであると考えられる。
【０３５８】
好ましくは、該方法は、医薬的に有効量の本発明の新規結晶を、好ましくは、１種またはそれ以上の医薬的に許容される担体および／または賦形剤と組み合わせて、患者に投与することを含む。活性成分ならびに担体および／または賦形剤の組成比は、例えば、物質の溶解度および化学的性質、選択された投与経路ならびに標準的製剤業務によって決定されうる。
【０３５９】
化合物の結晶形は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、持続放出型または時限放出型製剤を含む）、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび乳濁液のような経口剤形として患者に投与されうる。それらはまた、医薬分野の当業者に周知の投与剤形を全て用いて、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下または筋肉内剤形で投与されうる。それらは、単独で投与されうるが、一般的には、選択された投与経路および標準的製剤業務に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。
【０３６０】
化合物の結晶形の投薬計画は、当然のことながら、既知の因子、例えば、特定の薬剤の薬力学的特性ならびにその投与方法および経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康、病状および体重；症状の性質および程度；併用治療の種類；治療の頻度；投与経路；患者の腎機能および肝機能、ならびに所望の効果に応じて変化するであろう。医師または獣医師は、血栓塞栓性障害を予防、対抗またはその進行を阻止するのに必要な薬剤の有効量を決定および処方しうる。明らかに、複数の単位剤形は、ほぼ同時に投与されうる。予防または治療に最も適している化合物の結晶形の用量は、投与形態、選択される化合物の特定の結晶形および治療中の特定の患者の生理的特徴によって変化しうる。概して、最初は少量から用いて、必要に応じて、その条件で所望の効果がもたらされるまで少量ずつ増加しうる。
【０３６１】
一般的指標として、成人では、適当な用量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／Ｋｇ体重の範囲であってもよく、ならびにその中の範囲および特定の量の全ての組み合わせおよび部分的組み合わせであってもよい。好ましい用量は、吸入によって１日当たり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、経口投与によって１日当たり０．１〜７０、より好ましくは０．５〜２０ｍｇ／Ｋｇ体重、そして、静脈内投与によって１日当たり約０．０１〜約５０、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／Ｋｇ体重であってもよい。各具体的事例において、用量は、治療を受ける対象に特有の因子、例えば、年齢、体重、一般的健康状態および医薬品の効果に影響を及ぼしうる他の特性にしたがって決定されうる。化合物の結晶形は、１日当たり単回投与であってもよく、または、１日当たりの総用量を１日２回、３回または４回の分割量で投与してもよい。
【０３６２】
固体形態、例えば、錠剤またはカプセル剤における経口投与について、化合物の結晶形は、無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせられうる。
【０３６３】
好ましくは、活性成分に加えて、固体剤形は、本明細書において「賦形剤」と称される多数のさらなる成分を含有しうる。これらの賦形剤には、特に、希釈剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤および崩壊剤が含まれる。着色剤もまた組み入れられてもよい。本明細書に用いられる、「希釈剤」は、製剤にかさ(bulk)を与えて、錠剤を圧縮するのに実用的な大きさにする薬剤である。希釈剤の例は、ラクトースおよびセルロースである。本明細書に用いられる、「結合剤」は、粉末状物質に粘着特性を与えて、圧縮後に錠剤が損なわれていないようにし、ならびに粉末の自由流動性を改善するのに用いられる薬剤である。典型的な結合剤の例は、ラクトース、デンプンおよび種々の糖類である。本明細書に用いられる、「滑沢剤」は、圧縮装置への錠剤の付着を防止することおよび圧縮またはカプセル封入前の造粒の流れ(flow)を改善することを含む、いくつかの機能を有する。滑沢剤は、ほとんどの場合、疎水性物質である。しかしながら、滑沢剤の過剰使用は、分解の低下および／または薬物の溶解の遅延を伴う製剤をもたらしうるので、望ましくない。本明細書に用いられる、「流動促進剤」は、造粒物質の流動特性を改善しうる物質を示す。流動促進剤の例として、タルクおよびコロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。本明細書に用いられる、「崩壊剤」は、投与後の固体剤形の分解または崩壊を促進するために処方物に加えられる物質または物質の混合物である。崩壊剤として機能しうる物質には、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、ゴムおよび架橋ポリマーが含まれる。「超崩壊剤(superdisintegrant)」と称される一群の崩壊剤は、一般的に、固体剤形で低濃度にて、典型的には、投与単位の総重量に対して１重量％〜１０重量％にて用いられる。クロスカルメロース、クロスポビドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムは、それぞれ、架橋セルロース、架橋ポリマーおよび架橋デンプンの例を示す。デンプングリコール酸ナトリウムは、３０秒未満で７倍〜１２倍に膨れて、それを含む造粒物を効率よく崩壊させる。
【０３６４】
本発明において用いられる好ましい崩壊剤は、加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびクロスポビドンからなる群から選択される。本発明におけるより好ましい崩壊剤は、加工デンプン、例えば、デンプングリコール酸ナトリウムである。
【０３６５】
好ましい担体には、本明細書に記載の固体の医薬剤形を含有するカプセル剤または圧縮錠が含まれる。好ましいカプセル剤または圧縮錠の剤形は、一般的に、治療上の有効量の化合物の結晶形およびカプセル剤の含有物の総重量または錠剤の総重量に対して約１０重量％を超える量の１種またはそれ以上の崩壊剤を含む。
【０３６６】
好ましいカプセル剤処方物は、１カプセル当たり約５ないし約１０００ｍｇの量で化合物の結晶形を含有しうる。好ましい圧縮錠処方物は、１錠当たり約５ｍｇないし約８００ｍｇの量で化合物の結晶形を含有する。より好ましい処方物は、１カプセルまたは圧縮錠当たり約５０ないし約２００ｍｇを含有する。好ましくは、カプセル剤または圧縮錠の医薬剤形は、治療上の有効量の結晶形；界面活性剤；崩壊剤；結合剤；滑沢剤；および所望により、さらなる医薬的に許容される賦形剤、例えば、希釈剤、流動促進剤などを含み、ここで、該崩壊剤は、加工デンプン；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムまたはクロスポビドンから選択される。
【０３６７】
液体形態の経口投与について、化合物の結晶形は、任意の経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせられうる。液体組成物は、該組成物の口当たりをより良くするために甘味剤を含有しうる。甘味剤は、糖類、例えば、スクロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクトースなどまたは糖類の代用品、例えばチクロ、サッカリン、アスパルテームなどから選択されうる。糖類の代用品が甘味剤として選択される場合、本発明の組成物中の使用量は、糖類を用いる場合よりも実質的に少ない。これを考慮すると、甘味剤の量は、約０．１〜約５０重量％の範囲であってもよく、ならびにその中の範囲および特定の量の全ての組み合わせおよび部分的組み合わせであってもよい。好ましい量は、約０．５〜約３０重量％の範囲である。
【０３６８】
より好ましい甘味剤は、糖類、特にスクロースである。用いられる粉末スクロースの粒径は、最終組成物の外観および味についてのその最終的な容認に重大な影響を及ぼすことが見出されている。用いられる場合、スクロース成分の好ましい粒径は、２００〜３２５メッシュ（米国標準篩(US Standard Screen)）未満の範囲であり、ならびにその中の範囲および特定の粒径の全ての組み合わせおよび部分的組み合わせである。
【０３６９】
滅菌注射液は、必要に応じて、本明細書で列挙される種々の他の成分と共に、適当な溶媒中に化合物の結晶形の必要量を組み入れ，次いで、濾過滅菌することにより調製されうる。一般的に、分散液は、滅菌した活性成分を分散媒体およびその他の必要な成分を含有する滅菌ビヒクルに組み入れることにより調製されうる。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合において、好ましい調製方法は、活性成分に加えて、その予め滅菌濾過した溶液からの任意のさらなる所望の成分の粉末を生じうる減圧乾燥法および凍結乾燥法を含んでいてもよい。
【０３７０】
当業者であれば分かるように、本開示の教示が提供されると、溶解された場合、結晶化合物はその結晶構造を失い、その結果、該化合物の溶液になると考えられる。しかしながら、本発明の全ての形態は、化合物が、例えば、溶解または懸濁されうる液体処方物の調製のために用いられうる。さらに、化合物の結晶形は、固体処方物に組み入れられうる。
【０３７１】
液体組成物はまた、医薬組成物を製剤化するのに通常利用される他の成分を含有しうる。かかる成分の一例は、レシチンである。それは、０．０５〜１重量％の範囲にあり、ならびにその中の範囲および特定の量の全ての組み合わせおよび部分的組み合わせである乳化剤として、本発明の組成物に用いられる。より好ましくは、乳化剤は、約０．１〜約０．５重量％の量で用いられうる。用いられうる成分の他の例は、抗菌性保存剤、例えば安息香酸またはパラベン；懸濁化剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；抗酸化剤；局所的経口麻酔；香料；および着色剤である。
【０３７２】
本発明の組成物におけるかかる所望の成分およびそれらの使用量の選択は、当該分野における技術範囲であり、そして、下記の実施例からさらに一層明らかになるであろう。
【０３７３】
化合物の結晶形はまた、標的となる薬物担体として可溶性ポリマーと組み合わせてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリジン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを含みうる。さらに、結晶性化合物は、薬物の放出制御を達成するのに有用な一群の生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と組み合わせてもよい。
【０３７４】
化合物の結晶形のゼラチンカプセル剤は、結晶性化合物および本明細書に記載の液体または固体組成物を含有しうる。ゼラチンカプセル剤はまた、粉末担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有しうる。同様の希釈剤は、圧縮錠を製造するために用いられうる。錠剤およびカプセル剤の両方とも、数時間かけて医薬の持続放出をもたらす持続放出型製品として製造されうる。錠剤は、任意の不快な味を消し、そして、空気から錠剤を保護するために糖コーティングもしくはフィルムコーティングされうるかまたは胃腸管中の選択的分解のために腸溶性コーティングされうる。
【０３７５】
一般的に、水、適当な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）ならびに関連する糖溶液およびグリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、非経口溶液の適当な担体である。非経口投与用溶液は、結晶性化合物を担体に溶解し、必要に応じて、緩衝物質を加えることによって調製される。抗酸化剤、例えば、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸は、単独でまたは組み合わせても、適当な安定化剤である。クエン酸およびその塩ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。非経口溶液はまた、保存剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベンおよびクロロブタノールを含有しうる。
【０３７６】
適当な医薬担体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．に記載されており、その開示は、その全体を本明細書によって引用される。本発明の化合物の投与のための有用な医薬剤形は、以下の通り説明されうる：
【０３７７】
カプセル剤
多数の単位カプセル剤は、１００ｍｇの粉末活性成分（すなわち、第ＸＩａ因子阻害剤）、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇ ステアリン酸マグネシウムを標準的ツーピース硬ゼラチンカプセルそれぞれに充填することによって調製されうる。
【０３７８】
軟ゼラチンカプセル剤
活性成分の可消化油(digestible oil)、例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油中混合物を調製し、容積型ポンプを用いてゼラチンに注入し、１００ｍｇの活性成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を形成しうる。次いで、カプセル剤を洗浄かつ乾燥すべきである。
【０３７９】
錠剤
多数の錠剤は、投与単位が１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶セルロース、１１ｍｇのデンプンおよび９８．８ｍｇのラクトースからなるように従来の製法によって調製されうる。適当なコーティングは、味を良くするかまたは吸収を遅らせるために適用されうる。
【０３８０】
懸濁液
水性懸濁液は、５ｍＬ中に２５ｍｇの微粉化活性成分、２００ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および０．０２５ｍｇのバニリンを含有するように、経口投与用として調製されうる。
【０３８１】
注射剤
注射による投与に適している非経口組成物は、１．５重量％の活性成分を１０容量％ プロピレングリコールおよび水中で撹拌することによって調製されうる。該溶液は、一般的な技法によって滅菌される。
【０３８２】
鼻腔用スプレー
水性溶液は、１ｍＬ中に１０ｍｇの活性成分、１．８ｍｇ メチルパラベン、０．２ｍｇ プロピルパラベンおよび１０ｍｇ メチルセルロースを含有するように調製される。該溶液は、１ｍＬバイアルに分注される。
【０３８３】
肺吸入剤
活性成分のポリソルベート８０中均一混合物は、活性成分の最終濃度が１容器当たり１０ｍｇとなり、容器中のポリソルベート８０の最終濃度が１重量％になるように調製される。混合物を缶ごとに分注し、バルブを缶上に圧着させ、加圧下で必要量のジクロロテトラフルオロエタンを加える。
【０３８４】
化合物の好ましい結晶形は、本発明の成分（ａ）として機能してもよく、独立して、任意の剤形、例えば、上記のものであってもよく、また、上記されるように、種々の組み合わせで投与されてもよい。以下の記載において、成分（ｂ）は、組み合わせ療法に適している本明細書に記載の１種またはそれ以上の薬剤を示すものと理解すべきである。
【０３８５】
したがって、化合物の結晶形は、単独であるいは他の診断薬、抗凝血剤、抗血小板剤、線維素溶解剤、抗血栓剤および／または線維素溶解促進剤と組み合わせて用いられうる。例えば、第ＸＩａ因子阻害剤と標準ヘパリン、低分子量ヘパリン、直接トロンビン阻害剤（すなわち、ヒルジン）、アスピリン、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼおよび／または組織プラスミノーゲン活性化因子との補助投与は、抗血栓または血栓溶解作用または効果の改善をもたらしうる。本明細書に記載の結晶は、種々の動物、例えば、霊長類（ヒトを含む）、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ラットおよびマウスにおける血栓合併症を治療するために投与されうる。第ＸＩａ因子の阻害は、血栓症状がある個体の抗凝固療法のみならず、血液凝固の阻害が、例えば、保存全血液の血液凝固を阻止し、試験または保存用の他の生物試料において血液凝固を阻止するために必要とされうる場合もまた有用でありうる。したがって、任意の第ＸＩａ因子阻害剤（本明細書に記載の化合物の結晶形を含む）は、第ＸＩａ因子を含有するかまたは含有する可能性があり、そして、血液凝固を阻害するのに望ましいかもしれない任意の培地に加えられうるかまたはそれと接触させられうる。
【０３８６】
本発明の結晶形は、任意の降圧剤またはコレステロールもしくは脂質調節剤と組み合わせて、あるいは狭窄症、アテローム性動脈硬化症または高血圧の治療において同時に用いられうる。高血圧の治療において本発明に記載の化合物の新規剤形と組み合わせて有用でありうる薬剤のいくつかの例には、例えば、以下のクラスの化合物が含まれる：β遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネルアンタゴニストおよびα受容体アンタゴニスト。コレステロールレベルの上昇または無制御な脂質レベルの治療において本発明に記載の化合物と組み合わせて有用でありうる薬剤のいくつかの例には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤として既知の化合物またはフィブラート系化合物が含まれる。
【０３８７】
したがって、本発明の化合物（ａ）および（ｂ）は、組み合わせ製品として単回投与単位で一緒に製剤化されうる（すなわち、１つのカプセル剤、錠剤、散剤または液剤などで一緒に組み合わせられうる）。成分（ａ）および（ｂ）が単回投与単位で一緒に製剤化されない場合、成分（ａ）は、成分（ｂ）と同時にまたは任意の順序で投与されうる；例えば、本発明の成分（ａ）が最初に投与され、次いで、成分（ｂ）が投与されうるか、またはそれらが逆の順序で投与されうる。成分（ｂ）が１以上の薬剤を含有する場合、これらの薬剤は、一緒にまたは任意の順序で投与されうる。同時に投与されない場合、好ましくは、成分（ａ）および（ｂ）の投与は約１時間もずらすことなく行う。好ましくは、成分（ａ）および（ｂ）の投与経路は経口である。成分（ａ）および成分（ｂ）は両方とも、同一の経路（すなわち、例えば、両方とも経口投与）または剤形によって投与されることが好ましいかもしれないが、所望により、それらは、異なる経路（すなわち、例えば、組み合わせ製品の１成分が経口投与され、別の成分が静脈内投与されうる）または剤形によって各々投与されうる。
【０３８８】
種々の障害の治療に有用であってもよく、１種またはそれ以上の滅菌容器中に化合物の新規剤形を含む医薬組成物の治療上の有効量を含む、医薬キットはまた、本発明の範囲内にある。本開示が提供されると、該キットは、当業者が容易に理解する通常の医薬キット成分をさらに含んでいてもよい。容器の滅菌は、当業者に周知の通常の滅菌法を用いて行われうる。
【０３８９】
実施例２７１：
単結晶形Ｈ．５−１およびＨＣｌ：ＳＡ−１の調製
２７１Ａ：形態Ｈ．５−１およびＨＣｌ：ＳＡ−１の単結晶Ｘ線測定
【０３９０】
単結晶Ｘ線データを、Ｃｕ  Ｋα放射線（λ＝１．５４１８Å）を用いて、ＭｉｃｒｏＳｔａｒＨ発電機を備えたＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  ＡＰＥＸ  ＩＩ回折計で収集した。測定されたＸ線強度データの索引操作および処理を、ＡＰＥＸ２ソフトウェア一式（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）を用いて実施した。構造を直接法によって解き、ＳＨＥＬＸＴＬ結晶学的パッケージ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）を用いて有効反射に基づいて精密化した。得られた原子パラメータ（座標および温度因子）を、フルマトリックス最小二乗法により精密化した。精密化において最小化された関数は、Σｗ（｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜）２であった。Ｒは、Σ｜｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜｜／Σ｜Ｆｏ｜と定義され、一方、Ｒｗ＝［Σｗ（｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜）２／Σｗ｜Ｆｏ｜２］１／２（ここで、ｗは観測強度の誤差に基づく適当な重み関数である）である。差フーリエ図(Difference Fourier map)を、精密化の全段階で分析した。全ての非水素原子を、異方性熱変位パラメータを用いて精密化した。水素原子を、標準的結合距離および角度を有する理想配置から算出し、ライディングモデル(riding model)を用いて精密化した。
【０３９１】
２７１Ｂ：単結晶形Ｈ．５−１の調製
【０３９２】
結晶形Ｈ．５−１（半水和物）を、３ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸を０．７ｍＬの酢酸エチルおよびメタノール溶液（１：１）に加えて調製した。室温で溶液をゆっくり蒸発させ、１日後に、黄色のプリズム型結晶を得た。
結晶構造データ：
単位格子定数：
ａ＝１３．６５４７（３）Å
ｂ＝１８．７５９０（３）Å
ｃ＝２４．７３７０（５）Å
α＝９０°
β＝９０°
γ＝９０°
体積＝６３３６．３（２）Å３
結晶形：斜方晶
空間群：Ｉ２（１）２（１）２（１）
分子／非対称ユニット：１
密度（計算値）＝１．４０１Ｍｇ／ｍ３
結晶形の測定は約２３℃の温度である。
【表２２−１】
0006033319.tif 000120
【表２２−２】
0006033319.tif 000121
【０３９３】
２７１Ｃ：単結晶形ＨＣｌ：ＳＡ−１の調製
【０３９４】
結晶形ＨＣｌ：ＳＡ−１（溶媒和一ＨＣｌ塩）を、２ｍｇの化合物（Ｉ）を０．７ｍＬのメタノール、２−ブタノンおよび酢酸ブチル溶液（２：１：１）に加えることによって調製した。室温で溶液をゆっくり蒸発させ、１日後に、黄色のプリズム型結晶を得た。
結晶構造データ：
結晶格子定数：
ａ＝８．３７４６（２）Å
ｂ＝２０．２２３６（５）Å
ｃ＝２１．３０９９（６）Å
α＝９０°
β＝９０°
γ＝９０°
体積＝３６０９．１４（１６）Å３
結晶形：斜方晶
空間群：Ｐ２（１）２（１）２（１）
分子／非対称ユニット：１
密度（計算値）＝１．３６８Ｍｇ／ｍ３
結晶形の測定は約２３℃の温度である。
【表２３−１】
0006033319.tif 000122
【表２３−２】
0006033319.tif 000123
【０３９５】
実施例２７２：
２７２Ａ：形態ＨＣｌ：ＳＡ−１の調製
【０３９６】
反応器中にて、４１５ｇの乾燥粗化合物（Ｉ）を、９．０ｋｇの２００プルーフエタノールおよび精製水（７０：３０）の溶液に溶解した。バッチを６６℃に加熱し、別の反応器に研磨濾過した。７０８ｇのエタノール／水溶液を用いて、第１の容器をリンスし、溶液混合物を含有する反応器にフィルターで移した。バッチの温度を５０℃まで低下させ、２．２４ｇの化合物（Ｉ）を１回で加えた。３０分後、バッチを４時間かけて０℃まで冷却し、該温度で６０分間寝かせた。次いで、バッチの温度を２時間かけて５０℃まで昇温し、さらに３０分間維持した。次いで、再度、バッチ温度を４時間かけて０℃まで低下させ、２．９Ｌの２００プルーフエタノールをバッチに加えた。スラリーを０℃で濾過し、湿潤ケークを０．９Ｌの２００プルーフエタノールで２回洗浄した。湿潤ケークを最低１２時間、エタノール含量が＜６．６重量％になるまで、４０℃にて真空オーブン中で乾燥した。得られた結晶を、ＰＸＲＤ（ＧＡＤＤＳ−ＮＢ）、ハイブリッドＰＸＲＤ（同形の類似体から）、ＤＳＣおよびＴＧＡ分析に供した、そして、その結果を図１、４および７に示す。
【０３９７】
Ｂｒｕｋｅｒ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳを用いて、ＰＸＲＤデータを得た。放射線は、Ｃｕ  Ｋα（４０ＫＶ，４０ｍＡ）であった。サンプル−検出器距離は、１５ｃｍであった。粉末サンプルを、直径１ｍｍ以下の密封されたガラス製キャピラリー中に加えた；データ収集中、該キャピラリーを回転させた。少なくとも１０００秒のサンプル暴露時間でおおよそ２≦２θ≦３５°について、データを収集した。得られた二次元回折円弧を積分し、２〜３５°２θの適当な範囲にて０．０５°２θの刻み幅で従来の１次元ＰＸＲＤパターンを得た。
【０３９８】
文献（Ｙｉｎ．Ｓ．；Ｓｃａｒｉｎｇｅ，Ｒ．Ｐ．；ＤｉＭａｒｃｏ，Ｊ．；Ｇａｌｅｌｌａ，Ｍ．およびＧｏｕｇｏｕｔａｓ，Ｊ．Ｚ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，２００３，６，２，８０）に記載されるように、「ハイブリッド」のシミュレートされた粉末Ｘ線パターンを得た。ＣｅｌｌＲｅｆｉｎｅ．ｘｌｓプログラムを用いて格子の精密化を行うことにより、室温の格子パラメータを得た。該プログラムへの入力には、実験の室温粉末パターンから得られた、約１０の反射の２θ位置が含まれる；対応するミラー指数、ｈｋｌを、同形の類似体について収集された単結晶データに基づいて帰属した。対象分子の結晶構造は、２段階の工程において得られた：（１）実験の類似結晶構造における類似体分子を対象分子と置き換える工程（該工程は、類似体化合物の単位格子において分子の配向および位置を固定する）；（２）上記の対象分子の実験ＰＸＲＤから得られた対象分子を室温格子に挿入する工程（該工程では、格子の原点に関する分子の大きさおよび形状ならびに分子の位置を保持する方法で分子を挿入するが、格子と共に分子間距離を広げる／縮める）による。上記のように得られた結晶構造に基づいて、新たな（ハイブリッド）ＰＸＲＤを（ソフトウェアプログラム、ＡｌｅｘまたはＬａｔｔｉｃｅＶｉｅｗのいずれかによって）算出した。
【０３９９】
ＤＳＣ（オープン皿）
ＤＳＣ実験を、ＴＡ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）モデルＱ２０００、Ｑ１０００ｍたは２９２０において実施した。サンプル（約２〜１０ｍｇ）をアルミニウム皿において秤量し、１００分の１ミリグラムまで正確に記録し、ＤＳＣに移した。装置を、５０ｍＬ／分で窒素ガスを用いてパージした。１０℃／分の加熱速度で、室温と３００℃の間のデータを収集した。下向きの吸熱ピークでプロットを作成した。
【０４００】
ＴＧＡ（オープン皿）
ＴＧＡ実験を、ＴＡ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）モデルＱ５０００、Ｑ５００または２９５０において実施した。サンプル（約４〜３０ｍｇ）を、予め重量を量った白金皿に置いた。サンプルの重量を正確に測定し、装置によって１０００分の１ミリグラムまで記録した。加熱炉(furnace)を、１００ｍＬ／分にて窒素ガスでパージした。加熱速度１０℃／分で、室温と３００℃の間のデータを収集した。
【０４０１】
実施例２７３：
２７３Ａ：形態Ｈ．５−１の調製
【０４０２】
６０ｇの乾燥させた粗化合物（Ｉ）を、室温で２４０ｍＬの２００プルーフエタノール（４ｍＬ／ｇ）に溶解した。１回で１３．２５ｍＬのトリエチルアミン（１．１当量）を加え、反応混合物を最低３時間寝かせた。溶液を０℃まで冷却し、最低３０分間該温度で保持した。スラリーを濾過し、固体を３０ｍＬの２００プルーフエタノール（０．５ｍＬ／ｇ）で洗浄した。湿潤ケークを、６００ｍＬの精製水（１０ｍＬ／ｇ）に溶解し、室温で最低３０分間撹拌した。スラリーを濾過し、固体を１２０ｍＬの精製水（２ｍＬ／ｇ）で、次いで、１８０ｍＬの精製水（３ｍＬ／ｇ）で洗浄した。湿潤ケークを、真空下４５℃で最低１２時間乾燥した。得られた結晶をさらに分析した、そして、その結果を図２、６および９に示す。
【０４０３】
実施例２７４：
２７４Ａ：形態Ｐ１３の調製
【０４０４】
６．８ｇの実施例２７１の３３ｍＬのメタノール（４．９ｍＬ／ｇ）および１０２ｍＬのジクロロメタン（１５ｍＬ／ｇ）中スラリーを４０℃まで加熱し、均一溶液になった。ジクロロメタン（１３６ｍＬ）を一定量加えて、常圧蒸留を、４０℃で維持されたバッチ温度でこれから１時間実施した。該バッチを１５℃まで冷却し、ジクロロメタン／メタノール溶液から一定量の酢酸エチルへの溶媒交換を、減圧（１５０ｍｍＨｇ）下で開始した。バッチ温度を３７℃まで昇温し、４００ｍＬの酢酸エチルを用いて、反応器中の残り１３６ｍＬの酢酸エチルを用いて溶媒交換を終了させた。該バッチを２０℃まで冷却し、１２時間寝かせた。スラリーを濾過し、得られた湿潤ケークを減圧下５０℃で６時間乾燥した。乾燥物質を、ＰＸＲＤ、固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）に供した、そして、その結果を図３、５、８、１０および１１に示す。
【０４０５】
炭素交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）固体ＮＭＲ実験を、４００．１ＭＨｚのプロトン数で稼働するＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ  ＩＩＩ装置で実施した。固体サンプルを、４ｍｍ ＺｒＯ２ローターにて１３ＫＨｚで回転させた。接触時間は、３ミリ秒であり、５０から１００％にプロトンチャネルでランプした（Ａ．Ｅ．Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．，１９９５，１０３，６９５１）、（Ｇ．Ｍｅｔｚ，Ｘ．ＷｕおよびＳ．Ｏ．Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ａ，．１９９４，１１０，２１９−２２７）。緩和遅延時間は２０秒維持された。プロトンのデカップリングは、４マイクロ秒パルス（６２．５ＫＨｚ公称帯域幅）でＴＰＰＭシークエンスを用いて適用された。スペクトル掃引幅は３００ｐｐｍであり、１００ｐｐｍが中心であった。４０９６のデータ点を得、２０Ｈｚラインを広げてアポダイゼーションの前に８１９２になるまでゼロ充填した。典型的には、２０９６の自由誘導減衰は共付加された。該スペクトルは、３−メチルグルタル酸を用いてＴＭＳを間接的基準とした（Ｄ．Ｂａｒｉｃｈ，Ｅ．Ｇｏｒｍａｎ，Ｍ．Ｚｅｌｌ，およびＥ．Ｍｕｎｓｏｎ，Ｓｏｌｉｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｎｕｃ．Ｍａｇ．Ｒｅｓ．，２００６，３０，１２５−１２９）。実験ごとに、約７０ｍｇのサンプルを用いた。
【０４０６】
フッ素マジック角回転（ＭＡＳ）固体および交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）固体ＮＭＲ実験を、４００．１ＭＨｚのプロトン数で稼働するＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ  ＩＩＩ装置で実施した。固体サンプルを、４ｍｍ ＺｒＯ２ローターにて１１、１２および１３ＫＨｚで回転させた。１３ＫＨｚで収集されたデータを記録する。緩和遅延時間は、ＭＡＳ実験では３０秒維持され、ＣＰＭＡＳ実験では５秒維持された。プロトンのデカップリングは、４マイクロ秒パルス（６２．５ＫＨｚ公称帯域幅）でＴＰＰＭシークエンスを用いて適用された。スペクトル掃引幅は５００ｐｐｍであり、−１００ｐｐｍが中心であった。４０９６のデータ点を得、２０Ｈｚラインを広げてアポダイゼーションの前に８１９２になるまでゼロ充填した。典型的には、２５６の自由誘導減衰は共付加された。該スペクトルは、（−１２２ｐｐｍで）ＰＴＦＥを用いてＣＣｌ３Ｆを間接基準とした。
【０４０７】
（Ｓ，Ｅ）−４−（２−（３−（３−クロロ−２−フルオロ−６−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アクリロイル）−５−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボキサミド）安息香酸およびその溶媒和物の種々の結晶形を調製し、それらの特徴的ピーク位置を表２２に示す。これらの実施例の単位格子データおよび他の特性を表２３〜２５に示す。単位格子パラメータを、単結晶Ｘ線結晶解析から得た。単位格子の詳細な説明は、Ｓｔｏｕｔ＆Ｊｅｎｓｅｎ，「Ｘ−Ｒａｙ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ」，（ＭａｃＭｉｌｌｉａｎ，１９６８）の第３章において見出されうる。
【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【０４０８】
上記の教示を考慮すると、本発明の様々な修飾および変更が可能である。したがって、添付の特許請求の範囲内では、本発明は、本明細書に明確に記載のものとは別の方法で実施してもよいことを理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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