(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0006048406.tif 000331
の化合物又はその塩。
［式中、
Ar1 はアリール又はヘテロアリールであり、その全てが必要により１個以上の置換基RAで置換されていてもよく、Ar1 の隣接Ｃ原子に結合された２個の置換基RAが互いに連結されて、一緒にC3-5-アルキレンブリッジ（その中の１個、２個又は３個の-CH2- 基はＯ、C(=O) 、Ｓ、S(=O) 、S(=O)2、NH又はN(C1-4-アルキル)-により置き換えられていてもよい）を形成してもよく、そのアルキレンブリッジは必要により１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ
RAはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、OH、-NO2、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-10-炭素環、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-アルケニル-O- 、C3-6-アルキニル-O- 、C3-10-炭素環-O- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-O- 、C1-6-アルキル-S- 、C1-6-アルキル-S(=O)- 、C1-6-アルキル-S(=O)2-、C3-10-炭素環-S- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-S- 、C1-4-アルキル-C(=O)- 、C3-10-炭素環-C(=O)- 、RN1RN2N-、RN1RN2N-C2-3-アルキル-O- 、RN1RN2N-C(=O)-、 RN1RN2N-S(=O)2-、C1-6-アルキル-C(=O)-NRN1- 、C1-6-アルキル-S(=O)2-NRN1-、C1-6-アルキル-C(=O)-NRN1-C1-3-アルキル-、HO-C(=O)- 、C1-6-アルキル-O-C(=O)- 、複素環、複素環-O- 、複素環-C1-3-アルキル、複素環-C1-3-アルキル-O- 、複素環-C(=O)- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル、アリール-O- 、アリール-C1-3-アルキル-O- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-O- 及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-O- からなる群から選ばれ、
夫々の炭素環及び複素環中で、-CH2- 基は必要により-C(=O)- 又は-C(=CRAlk2)-により置き換えられていてもよく、かつ
夫々の炭素環及び複素環は非芳香族であり、必要により１個以上のC1-4-アルキル（これは必要により１個以上の置換基RCで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環は必要により１個以上の置換基RCで置換されていてもよく、かつ
夫々の複素環は必要によりアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、かつ  夫々のアリール基及びヘテロアリール基は必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、
RCはＦ、Cl、Br、CN、OH、C1-4-アルキル-O-, C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C-1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N- 、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2- 、HO-C(=O)- 又はC1-4-アルキル-O-C(=O)- であり、夫々のアルキル又はシクロアルキルは必要によりＦ及びOHから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
RN1 はＨ、C1-6-アルキル、C3-10-炭素環、C3-10-炭素環-C1-3-アルキル、C3-6-アルケニル、C3-6-アルキニル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルからなる群から選ばれ、
夫々の炭素環及び複素環は非芳香族であり、必要により１個以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、かつ
夫々の炭素環及び複素環中で、-CH2- 基が必要により-C(=O)- により置き換えられていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環は必要により１個以上の置換基RCで置換されていてもよく、かつ
夫々のアリール基及びヘテロアリール基は必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、
RN2 はＨ又はC1-6-アルキルであり、かつ
RAlkはＨ又はC1-6-アルキル（これは１個以上のＦ原子で置換されていてもよい）であり、かつ
Ar2 は、
0006048406.tif 000332
であり、かつ
ＬはＦ、Cl、Br、CN、OH、C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O- 、C1-4-アルキル-S- 、C1-4-アルキル-S(=O)2-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH- 、(C1-4-アルキル)2N- 及び非芳香族の複素環からなる群から選ばれ、夫々のアルキルは必要により１個以上のＦ原子及び／又はOH、C1-3-アルキル-O- 及びCNから選ばれた置換基で置換されていてもよく、かつアリール基又はヘテロアリール基に結合された２個の置換基Ｌは互いに結合され、C2-5-アルキレンブリッジ（その中で、１個又は２個の-CH2- 基が互いに独立にＯ、Ｓ、NH及びN(C1-4-アルキル)- から選ばれた基により置き換えられていてもよい）を形成してもよく、そのC2-5-アルキレンブリッジは必要により１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ
Ｘは直鎖C1-3-アルキレン基（これは必要によりC1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-C1-3-アルキルから選ばれた１個、２個又は３個の基で置換されていてもよい）であり、かつ
Ｙは-C(=O)-であり、かつ
RNはＨ又はC1-3-アルキルであり、
ＴはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C-1-3-アルキル、H3C-O-、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C-1-3-アルキル-O- 、C1-6-アルキル-S- 、C3-7-シクロアルキル-S- 、C3-7-シクロアルキル-C-1-3-アルキル-S-、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、RT1RT2-N- 、RT1RT2-N-C1-3-アルキル- 、RT1RT2-N-CO- 、C1-4-アルキル-C(=O)-RT2N-C1-3-アルキル、複素環、フェニル及びヘテロアリール（キノリンを除く）からなる群から選ばれ、
夫々のシクロアルキル及び複素環中で、-CH2- 基が必要により-C(=O)-により置き換えられていてもよく、かつ
夫々のシクロアルキル及び複素環が必要により１個以上のC1-4-アルキル（これは必要により１個以上の置換基RCで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、シクロアルキル及び複素環が必要により１個以上の置換基RCで置換されていてもよく、かつ
RT1はＨ、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル及びピリジルからなる群から選ばれ、
夫々のシクロアルキルが必要により１個以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要により１個以上のＦ原子で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要によりOH、C1-3-アルキル-O- 、C1-3-アルキル-C(=O)- 、HO-C(=O)- 及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選ばれた置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のフェニル基及びピリジル基が必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、
RT2はＨ又はC1-4-アルキルであり、
複素環がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり、かつ
ヘテロアリールがピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びチアゾリルからなる群から選ばれ、かつ
夫々のフェニル及びヘテロアリール基が必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよい。
ただし以下の化合物は除かれる
0006048406.tif 000333
【請求項２】
Ar1 がフェニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル及び５員もしくは６員単環式環系又は９員もしくは10員二環式環系（Ｎ、Ｏ、Ｓ、又はS(O)r （式中、r = 1 又は2 ）から選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含み、そのヘテロ原子の少なくとも一つが芳香族環の一部である）からなる群から選ばれ、かつ前記基の全てが必要により１個以上の置換基RAで置換されていてもよく、またAr1 の隣接Ｃ原子に結合された２個の置換基RAが互いに連結され、一緒にC3-5-アルキレンブリッジ（その中で、１個、２個又は３個の-CH2-基がＯ、C(=O) 、Ｓ、S(=O) 、S(=O)2、NH又はN(C1-4-アルキル) により置き換えられていてもよい）を形成してもよく、そのアルキレンブリッジが必要により１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつRA が請求項１に定義されたとおりである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ar1 が以下の基: 
0006048406.tif 000334
0006048406.tif 000335
からなる群から選ばれ、夫々の環式基の右側のアステリスクは式 (I)のコアー構造の-C≡C- 基に連結される結合を示し、また夫々の環式基の左側のアステリスク（存在する場合）は置換基RA又はＨに連結される結合を示し、加えて前記環式基の夫々が必要により１個以上の更なる置換基RAで置換されていてもよく、基RA及びRN は請求項１において定義される通りである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
RAがＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、OH、NO2 、C1-6-アルキル、C3-10-炭素環、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-アルケニル-O- 、C3-6-アルキニル-O- 、C3-10-炭素環-O- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-O- 、C1-6-アルキル-S- 、C3-10-炭素環-S- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-S- 、C1-4-アルキル-C(=O)- 、RN1RN2N-、RN1RN2N-C2-3-アルキル-O- 、RN1RN2N-C(=O)-、 HO-C(=O)- 、C1-6-アルキル-O-C(=O)- 、複素環、複素環-O- 、複素環-C1-3-アルキル、複素環-C1-3-アルキル-O- 、複素環-C(=O)- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル、アリール-O- 、アリール-C1-3-アルキル-O- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-O- 及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-O- からなる群から選ばれ、
複素環がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル、N-C1-4-アルキルスルホニル-ピペラジン-1-イル、モルホリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群又は下記の基からなる群から選ばれ、
【化２】
0006048406.tif 000336
かつ、炭素環がC3-7-シクロアルキル、インダニル及びテトラヒドロナフチルから選ばれ、かつ
ヘテロアリールがピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル及びインダゾリルからなる群から選ばれ、かつ
夫々の複素環基及び／又は炭素環基中で、-CH2- 基が必要により-C(=O)- 又は-C(=CRAlk2)-により置き換えられていてもよく、かつ
夫々の炭素環基及び／又は複素環基が必要により１個以上のC1-3-アルキルで置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環が必要により１個以上のＦ原子で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環が必要により１個、２個又は３個の置換基RCで置換されていてもよく、かつ
夫々の炭素環又は複素環が必要によりアリール基又はヘテロアリール基で置換されていてもよく、かつ
夫々のアリール基及びヘテロアリール基が必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、
夫々のＬ、RC、RN1 、RN2 が請求項１に定義されたとおりである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
RAがＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2 、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C1-5-アルキル-O- 、C3-5-アルケニル-O- 、C3-5-アルキニル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、RN1RN2N-、RN1RN2N-C(=O)-、複素環、複素環-C1-3-アルキル、複素環-O- 、複素環-C1-3-アルキル-O- 、複素環-C(=O)- 、フェニル、フェニル-O- 、フェニル-C1-3-アルキル- 、フェニル-C1-3-アルキル-O- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-O- 及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-O- からなる群から選ばれ
夫々の複素環がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル、N-C1-4-アルキルスルホニル-ピペラジン-1-イル、モルホリニル、ジヒドロイソインドリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から、又は下記の基からなる群から選ばれ、
0006048406.tif 000337
かつ、夫々のシクロアルキル及び複素環中で、CH2-基が必要により-C(=O)- 又は-C(=CRAlk2)-により置換されていてもよく、かつ
夫々のヘテロアリールがピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、及びキノリニルからなる群から選ばれ、かつ
夫々のシクロアルキル及び複素環が必要により１個以上のC1-3-アルキル（これは以下に定義されるように置換されていてもよい）で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、シクロアルキル及び複素環が必要によりＦから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、シクロアルキル及び複素環が必要により１個又は２個の置換基RCで置換されていてもよく、RCがCl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O-、HO-C1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH- 、(C1-3-アルキル)2N- 、HO-C(=O)- 及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選ばれ、かつ
夫々のRN1 がＨ、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-CH2- 、複素環、複素環-CH2- 、フェニル、フェニル-CH2- 、ピリジル、ピリジル-CH2- 及びオキサゾリル-CH2- からなる群から選ばれ
夫々の複素環がテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選ばれ、かつ、
夫々のシクロアルキル及び複素環が必要により１個以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、シクロアルキル及び複素環が必要によりＦから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、シクロアルキル及び複素環が必要によりOH、C1-3-アルキル-O- 、H2N-、HO-C(=O)- 及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選ばれた置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のフェニル及びヘテロアリールが、１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、かつ
夫々の基RN2 がＨ及びC1-4-アルキルから選ばれ、かつ
夫々のシクロアルキル及び複素環が必要によりフェニル又はピリジルで置換されていても良く、かつ
夫々のフェニル及びヘテロアリールが必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、Lは請求項１において定義される通りである、
請求項１〜4の何れか1項に記載の化合物。
【請求項６】
ＴがH3C-、H2FC- 、HF2C- 、NC-CH2- 、F3C-CH2-、(H3C)2CF-、H5C2- 、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、H3C-(H3CO)CH- 、H3C-(HO)CH- 、NC-CH2- 、NC-CH2-CH2- 、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-CH2- 、
0006048406.tif 000338
からなる群から選ばれる、
請求項１〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
Ar1 がフェニル、ナフチル、ピリジル、2H-ピリジン-2-オンイル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル及び3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニルからなる群から選ばれ、
前記二環式基が二環式基の芳香族環又はヘテロ芳香族環を介して式 (I)のコアー構造の-C≡C- 基に結合され、かつ
前記単環式基又は二環式基の全てが必要により置換基RAそして必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、
RAがＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、C1-5-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-5-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、RN1RN2N-、フェニル、フェニル-O- 、フェニル-CH2-O- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-O- 及びヘテロアリール-CH2-O- からなる群から選ばれ、かつ
夫々のシクロアルキルが必要により１個以上のC1-3-アルキル（これは以下に定義されるように置換されていてもよい）で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要によりＦから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のシクロアルキル基中で、CH2-基が必要により-O- により置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要により１個又は２個の置換基RCで置換されていてもよく、RCがCl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-、HO-C(=O)- 及びC1-3-アルキル-O-C(=O)-からなる群から選ばれ、かつ
夫々のRN1 がＨ、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-CH2-及びフェニル-CH2- からなる群から選ばれ、夫々のシクロアルキルが必要により１個以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、また夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要によりＦから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、また夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要によりOH、C1-3-アルキル-O- 及びH2N-から選ばれた置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のRN2 がＨ及びC1-4-アルキルからなる基RN2-G2から選ばれ、かつ
ヘテロアリールがピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル及びキノリニルからなる群から選ばれ、かつ
夫々のフェニル基及びヘテロアリール基が必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、
ＬがＦ、Cl、CN、OH、C1-3-アルキル- 、C1-3-アルキル-O-、C1-3-アルキル-S- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N- 及び複素環からなる群から選ばれ、
夫々のアルキルが必要により１個以上のＦ原子及び／又はOH、CH3-O-及びCNから選ばれた置換基で置換されていてもよく、かつ
複素環がC3-6-シクロアルキル環（その中で、１個又は２個の-CH2- 基が-O- 、-NH-、-N(C1-3-アルキル)-から選ばれた基により置換されている）を表し、かつ
アリール基又はヘテロアリール基の隣接Ｃ原子に結合された２個の置換基Ｌが互いに結合され、-CH2-CH2-O- 、-O-CH2-CH2-O- 又は-O-CH2-O- 橋かけ基（これは必要により１個又は２個のCH3-基により置換されていてもよい）を形成してもよく
Ar2 は
0006048406.tif 000339
であり、
Xは下記の基からなる群から選ばれ、
0006048406.tif 000340
Yは-C(=O)-であり、
RNはH、メチル又はエチルであり、かつ
ＴがH3C-、H2FC- 、HF2C- 、NC-CH2- 、F3C-CH2-、(H3C)2CF-、H5C2- 、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、H3C-(H3CO)CH- 、H3C-(HO)CH- 、NC-CH2- 、NC-CH2-CH2- 、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-CH2- 、
0006048406.tif 000341
H2C=CH- 、H3C-CH=CH-、(H3C)2C=CH- 、H2C=CH-CH2- 、HO-CH2- 、HO-CH2-CH2- 、(CH3)2CH-(HO)CH-、H3C-(HO)CH-、H3C-O-CH2-、H3C-O-CH2-CH2-、H3C-O-、H3C-CH2-CO- 、H3C-SO2-CH2-、
0006048406.tif 000342
から選ばれる、
請求項1に記載の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項８】
基Ar1 が
0006048406.tif 000343
からなる群から選ばれ、
その環式基の右側のアステリスクは式 (I)のコアー構造の-C≡C- 基に連結される結合を示し、またその環式基の左側のアステリスクは置換基RA又はＨに連結される結合を示し、加えて前記環式基が必要により１個以上の更なる置換基RAで置換されていてよく、
基RAは
0006048406.tif 000344
からなる群から選ばれ、
夫々のアルキル基又はシクロアルキル基が必要により１個以上のＦ原子で置換されていてもよく
基Ar2 が
0006048406.tif 000345
であり、
基Xが
0006048406.tif 000346
からなる群から選ばれ
基Yが-C(=O)-であり、
基RN がHであり、かつ
基ＴがH3C-、H2FC- 、HF2C- 、NC-CH2- 、F3C-CH2-、(H3C)2CF-、H5C2- 、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、H3C-(H3CO)CH- 、H3C-(HO)CH- 、NC-CH2- 、NC-CH2-CH2- 、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-CH2- 、
0006048406.tif 000347
からなる群から選ばれる、
請求項1に記載の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項９】
TがH3C-、H3C-O-、(H3C)2N-、
0006048406.tif 000348
からなる群から選ばれる、請求項8に記載の化合物又はその医薬上許される塩。
【請求項１０】
以下から選ばれる請求項1に記載の化合物、その鏡像体又は医薬上許される塩:
0006048406.tif 000349
0006048406.tif 000350
0006048406.tif 000351
0006048406.tif 000352
0006048406.tif 000353
0006048406.tif 000354
0006048406.tif 000355
0006048406.tif 000356
0006048406.tif 000357
0006048406.tif 000358
0006048406.tif 000359
0006048406.tif 000360
0006048406.tif 000361
0006048406.tif 000362
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか1項に記載の化合物の医薬上許される塩。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれか1項に記載の一種以上の化合物又はこれらの一種以上の医薬上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
治療を要する患者の一種以上のアセチル-CoAカルボキシラーゼ酵素の活性を抑制することにより媒介される疾患又は症状を治療する為の請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
糖尿病又は肥満の治療の為の請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１から１０のいずれか1項に記載の一種以上の化合物又はこれらの一種以上の医薬上許される塩及び一種以上の付加的な治療薬を含むことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規化合物、特にエチン誘導体、このような化合物の調製方法、アセチル-CoAカルボキシラーゼのインヒビターとしてのそれらの使用、それらの治療上の使用方法（特に一種以上のアセチル-CoAカルボキシラーゼ酵素の抑制により媒介される疾患及び症状における）、及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満はEU、米国、日本だけでなく、世界全般にとって重大な公衆の健康上の問題である。それは糖尿病、脂質異常、高血圧、心血管疾患及び脳血管疾患を含む幾つかの重度の疾患と関連している。その基礎となるメカニズムは未だ充分に理解されていないが、過剰の脂質の蓄積による標的組織中のインスリン作用の悪化が一般に肥満を二次的な病気に関連させる主要なメカニズムと見なされている (G. Wolf著, Nutrition Reviews Vol. 66(10):597-600; DB Savage, KF Petersen, GI Shulman著, Physiol Rev. 2007;87:507-520)。それ故、インスリン標的組織中の細胞の脂質代謝の理解が肥満と関連する疾患の発生を解明するために重要である。
脂質代謝における重要な事象は２種の哺乳類ACC イソ型ACC1 (ACC-アルファ、またACCAと称される) 及びACC2 (ACC-ベータ、またACCBと称される) によるアセチル-CoAのカルボキシル化によるマロニル-CoAの生成である(D Saggerson著, Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72) 。生成されたマロニル-CoAはde novo 脂肪酸合成に使用され、CPT-1 のインヒビターとして作用し、それによりミトコンドリアの脂肪酸酸化を調節する。更に、マロニル-CoAはまた食物摂取を調節するのに中心的に作用すると記載されており、膵臓からのインスリン分泌を調節するのに重要な役割を果たし (GD Lopaschuk, JR Ussher, JS Jaswal著. Pharmacol Rev. 2010;62(2):237-64; D Saggerson 著Annu Rev Nutr. 2008;28:253-72)、更に中間期代謝の調節を調整し得る。
【０００３】
それ故、ACC1及びACC2は脂肪酸代謝の主要なレギュレーターであると示されており、肥満、糖尿病及び心血管疾患のヒト疾患を調節するのに魅力的な標的と現在考えられている(SJ Wakil 及びLA Abu-Elheiga著, J. Lipid Res. 2009. 50: S138-S143; L. Tong, HJ Harwood Jr. 著, Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006) 。
中間期代謝におけるその特有の立場の結果として、ACC の抑制は脂肪生成組織（肝臓及び脂肪組織）中のde novo 脂肪酸生成を抑制することができると同時に酸化性組織（肝臓、心臓、及び骨格筋）中の脂肪酸酸化を刺激することができることを与え、それ故、肥満、糖尿病、インスリン耐性、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)及びメタボリック症候群と関連する多くの心血管リスク因子を、協力様式で、有利に影響するのに魅力的な方法を与える (L. Tong, HJ Harwood Jr. 著, Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006; JW Corbett, JH Jr. Harwood著, Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2007 Nov;2(3):162-80)。
更に、最近のデータは脂質により媒介される細胞毒性（脂質毒性）が糖尿病関連腎障害への罹病性に関係することを示している (総説について、M Murea, BI Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma 著; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:2373-9 を参照のこと) 。日本人患者における大規模のゲノムワイドの関連研究が９の独立のコホート中で複製された糖尿病性腎障害リスクと関連するACC2遺伝子 (ACACB)中の単一ヌクレオチド多形を同定した。腎臓中で、増大された脂肪酸レベルをもたらす脂肪酸代謝の脱調節が糸球体及び管の機能不全をもたらすと考えられている (M Murea, BI Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SC Elbein, LM Ma 著; Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5:2373-9)。それ故、ACC を脂質酸化に関係する主要分子として標的とするインヒビターが糖尿病性腎障害に有利に影響するのに有益であるという潜在性を有する。
【０００４】
更に、インスリン耐性、脱調節された脂質代謝、脂肪毒性及び増大された筋肉内脂質がまた１型糖尿病に役割を果たすと記載されていた (IE Schauer, JK Snell-Bergeon, BC Bergman, DM Maahs, A Kretowski, RH Eckel, M Rewers 著Diabetes 2011;60:306-14; P Ebeling, B Essen-Gustavsson, JA Tuominen 及びVA Koivisto 著Diabetologia 41: 111-115; KJ Nadeau, JG Regensteiner, TA Bauer, MS Brown,JL Dorosz, A Hull, P Zeitler, B Draznin, JEB. Reusch 著J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95:513-521)。それ故、ACCインヒビターはまた１型糖尿病の治療に重要な薬物と考えられる。
加えて、ACC インヒビターはまた悪性細胞又は侵食生物（それらはそれらの増殖を持続するために内在性脂質合成に依存する）の迅速な成長から生じる疾患の進行に介入するという潜在性を有する。De novo 脂肪生成は多くの腫瘍細胞の増殖に必要とされると知られており、ACC アップレギュレーションが迅速な成長及び増殖のための癌細胞の必要を満たすために脂肪生成を促進する、多くのヒトの癌で認められていた (C Wang, S Rajput, K Watabe, DF Liao, D Cao著 Front Biosci 2010; 2:515-26) 。これが癌細胞で成長停止及び選択的細胞傷害を誘発するACC インヒビターを使用する研究で、また異なる型の癌細胞で成長を抑制し、アポトーシスを誘発するACC のRNA 干渉媒介ノックダウンにより更に実証されている。更に、ACC1は乳癌罹患性遺伝子1 (BRCA1) と関連し、それにより調節される。普通に生じるBRCA1 突然変異がACC1活性化及び乳癌罹患性をもたらす (C Wang, S Rajput, K Watabe, DF Liao, D Cao著 Front Biosci 2010; 2:515-26) 。
【０００５】
更に、アルツハイマー病、パーキンソン病及び癲癇を含むが、これらに限定されない中枢神経系障害では、ニューロンのエネルギー代謝の障害が記載されていた (Ogawa M, Fukuyama H, Ouchi Y, Yamauchi H, Kimura J著, J Neurol Sci. 1996;139(1):78-82)。この代謝欠陥を標的とする介入が患者に恩恵を与え得る。それ故、一つの有望な介入はグルコース悪化神経大脳ニューロンにケトン体を別の基質として与えることである (ST Henderson著 Neurotherapeutics,  2008, 5:470-480; LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson 著BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16; KW Baranano, AL Hartman著. Curr Treat Options Neurol. 2008;10:410-9) 。増大された脂肪酸酸化をもたらすACC 抑制がそれによりケトン体の血液レベルの増大をもたらし、それにより脳に別のエネルギー基質を与え得る。
予備臨床及び臨床の証拠はケトン体がパーキンソン病、AD、低酸素、虚血、筋萎縮性側索硬化症及びグリオーマのモデルで神経保護効果を与えることができ (LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson著 BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16) 、またアルツハイマー病患者で改善された認知スコアを与えることができる (MA Reger, ST Henderson, C Hale, B Cholerton, LD Baker, GS Watson, K Hydea, D Chapmana, S Craft著 Neurobiology of Aging 25 (2004) 311-314)。増大されたケトンレベルの最終結果はミトコンドリアの効率の改善及び反応性酸素種の生成の減少である（総説について、LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, ST Henderson著 BMC Neurosci. 2008, 9 Suppl 2:S16; KW Baranano, AL Hartman 著. Curr Treat Options Neurol. 2008;10:410-9を参照のこと）。
更に、坑真菌性物質及び坑菌性物質としてのACC インヒビターの潜在性が良く照明されている(L. Tong, HJ Harwood Jr 著. Journal of Cellular Biochemistry 99:1476-1488, 2006) 。加えて、ACC インヒビターはウイルス感染症と闘うのに使用し得る。ウイルスはウイルス複製のためにエネルギー及びビルディングブロックを与えるためにそれらの細胞ホストの代謝ネットワークに頼ることが最近発見された (Munger J, BD Bennett, A Parikh, XJ Feng, J McArdle, HA Rabitz, T Shenk, JD Rabinowitz. Nat Biotechnol. 2008;26:1179-86) 。ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)により誘発される代謝活性の変化を定量するためのフラックス測定アプローチはHCMVによる感染が解糖、トリカルボン酸サイクル及び脂肪酸生合成を含む、重要な炭素代謝の多くによりフラックスを著しく変化することを解明した。脂肪酸生合成の薬理学的抑制が２種の分岐エンベロープウイルス（HCMV及びインフルエンザＡ）の複製を抑制し、脂肪酸合成がその複製に必須であることを示した。これらの例はアセチル-CoAフラックス及びde novo 脂肪酸生合成がウイルス生存及び増殖に重要であることを示す。何とならば、新たに合成された脂肪酸及びリン脂質がウイルスのエンベロープの生成に重要であるからである。代謝フラックスの変化は利用できるリン脂質の絶対量に影響し、エンベロープの化学組成及び物理的性質がウイルスの増殖及び複製に悪影響する。それ故、脂肪酸代謝に重要な酵素に作用するACC インヒビターは、坑ウイルス薬である潜在性を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は新規化合物、特に新規エチン誘導体を提供することであり、これらは一種以上のアセチル-CoAカルボキシラーゼ酵素に対して活性である。
本発明の別の目的は新規化合物、特に新規エチン誘導体を提供することであり、これらはACC2に対して活性である。
本発明の更なる目的は新規化合物、特に新規エチン誘導体を提供することであり、これらはin vitro及び／又はin vivo で一種以上のアセチル-CoAカルボキシラーゼ酵素について抑制効果を有し、かつそれらを薬物として使用するのに適した薬理学的性質及び薬物動態学的性質を有する。
本発明の更なる目的は新規化合物、特に新規エチン誘導体を提供することであり、これらはin vitro及び／又はin vivo で酵素ACC2について抑制効果を有し、かつそれらを薬物として使用するのに適した薬理学的性質及び薬物動態学的性質を有する。
本発明の更なる目的は、特に代謝障害、例えば、肥満及び／又は糖尿病の治療のための、有効なACC インヒビターを提供することである。
本発明の更なる目的は患者における一種以上のアセチル-CoAカルボキシラーゼ酵素の抑制により媒介される疾患又は症状の治療方法を提供することである。
本発明の更なる目的は本発明の少なくとも一種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の更なる目的は本発明の少なくとも一種の化合物と一種以上の付加的な治療薬の組み合わせを提供することである。
本発明の更なる目的は新規化合物、特にエチン誘導体の合成方法を提供することである。
本発明の更なる目的は新規化合物の合成方法に適した出発化合物及び／又は中間体化合物を提供することである。
本発明の更なる目的は先の記載及び以下の記載並びに実施例により当業者に明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の範囲内で、以下に記載される一般式 (I)の新規化合物はアセチル-CoAカルボキシラーゼの一種以上の酵素に対して抑制活性を示すことが今驚くべきことにわかった。
本発明の別の局面によれば、以下に記載される一般式 (I)の新規化合物はACC2に対して抑制活性を示すことがわかった。
それ故、本発明の第一の局面において、本発明は一般式 (I)の化合物（その互変異性体及び立体異性体を含む）、又はその塩或いはその溶媒和物もしくは水和物を提供する。
【０００８】
【化１】
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【０００９】
式中、
Ar1 はアリール及びヘテロアリールからなる基Ar1-G1から選ばれ、その全てが必要により１個以上の置換基RAで置換されていてもよく、Ar1 の隣接Ｃ原子に結合された２個の置換基RAが互いに連結されて、一緒にC3-5-アルキレン橋かけ基（その中の１個、２個又は３個の-CH2- 基はＯ、C(=O) 、Ｓ、S(=O) 、S(=O)2、NH又はN(C1-4-アルキル)-により置換されていてもよい）を形成してもよく、そのアルキレンブリッジは必要により１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ
RAはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、OH、-NO2、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-10-炭素環、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-アルケニル-O- 、C3-6-アルキニル-O- 、C3-10-炭素環-O- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-O- 、C1-6-アルキル-S- 、C1-6-アルキル-S(=O)- 、C1-6-アルキル-S(=O)2-、C3-10-炭素環-S- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-S- 、C1-4-アルキル-C(=O)- 、C3-10-炭素環-C(=O)- 、RN1RN2N-、RN1RN2N-C2-3-アルキル-O- 、RN1RN2N-C(=O)-、 RN1RN2N-S(=O)2-、C1-6-アルキル-C(=O)-NRN1- 、C1-6-アルキル-S(=O)2-NRN1-、C1-6-アルキル-C(=O)-NRN1-C1-3-アルキル-、HO-C(=O)- 、C1-6-アルキル-O-C(=O)- 、複素環、複素環-O- 、複素環-C1-3-アルキル、複素環-C1-3-アルキル-O- 、複素環-C(=O)- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル、アリール-O- 、アリール-C1-3-アルキル-O- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-O- 及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-O- からなる基RA-G1 から選ばれ、
【００１０】
夫々の炭素環及び複素環中で、-CH2- 基は必要により-C(=O)- 又は-C(=CRAlk2)-により置換されていてもよく、かつ
夫々の炭素環及び複素環は必要により１個以上のC1-4-アルキル（これは必要により１個以上の置換基RCで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環は必要により１個以上の置換基RCで置換されていてもよく、かつ
夫々の複素環は必要によりアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよく、かつ
夫々のアリール基及びヘテロアリール基は必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、
RCはＦ、Cl、Br、CN、OH、C1-4-アルキル-O-, C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C-1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N- 、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2- 、HO-C(=O)- 及びC1-4-アルキル-O-C(=O)- からなる基RC-G1 から選ばれ、夫々のアルキル又はシクロアルキルは必要によりＦ及びOHから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
【００１１】
RN1 はＨ、C1-6-アルキル、C3-10-炭素環、C3-10-炭素環-C1-3-アルキル、C3-6-アルケニル、C3-6-アルキニル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルからなる基RN1-G1から選ばれ、
夫々の炭素環及び複素環は必要により１個以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、かつ
夫々の炭素環及び複素環中で、-CH2- 基が必要により-C(=O)- により置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環は必要により１個以上の置換基RCで置換されていてもよく、かつ
夫々のアリール基及びヘテロアリール基は必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、
RN2 はＨ及びC1-6-アルキルからなる基RN2-G1から選ばれ、かつ
RAlkはＨ及びC1-6-アルキル（これは１個以上のＦ原子で置換されていてもよい）からなる基RAlk-G1 から選ばれ、かつ
Ar2 はフェニル及び５員又は６員単環式芳香族炭素環系（Ｎ、Ｏ、又はＳから選ばれた１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む）からなる基Ar2-G1から選ばれ、前記基の全てが必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、かつ
【００１２】
ＬはＦ、Cl、Br、CN、OH、C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O- 、C1-4-アルキル-S- 、C1-4-アルキル-S(=O)2-、H2N-、(C1-4-アルキル)NH- 、(C1-4-アルキル)2N- 及び複素環からなる基L-G1から選ばれ、夫々のアルキルは必要により１個以上のＦ原子及び／又はOH、C1-3-アルキル-O- 及びCNから選ばれた置換基で置換されていてもよく、かつアリール基又はヘテロアリール基に結合された２個の置換基Ｌは互いに結合され、C2-5-アルキレン橋かけ基（その中で、１個又は２個の-CH2- 基が互いに独立にＯ、Ｓ、NH及びN(C1-4-アルキル)- から選ばれた基により置換されていてもよい）を形成してもよく、そのC2-5-アルキレン橋かけ基は必要により１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ
Ｘは直鎖C1-3-アルキレン基（これは必要によりC1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-C1-3-アルキルから選ばれた１個以上の基で置換されていてもよい）からなる基X-G1から選ばれ、かつ２個のアルキル置換基は互いに結合され、一緒にC1-5-アルキレン橋かけ基（その中で、１個又は２個の-CH2- 基は互いに独立にＯ、Ｓ、NH又はN(C1-4-アルキル)- から選ばれた基により置換されていてもよい）を形成してもよく、そのC2-5-アルキレン橋かけ基は必要により１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよく、かつ
Ｙは-C(=O)- 及び-S(=O)2-からなる基Y-G1から選ばれ、
RNはＨ及びC1-3-アルキルからなる基RN-G1 から選ばれ、
ＴはC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-10-炭素環、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル、C1-6-アルキル-O- 、C3-10-炭素環-O- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-O- 、C1-6-アルキル-S- 、C3-10-炭素環-S- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-S- 、C1-4-アルキル-C(=O)- 、C1-4-アルキル-S(=O)2-、RN1RN2-N-、RN1RN2-N-C1-3-アルキル-、RN1RN2-N-CO- 、C1-4-アルキル-C(=O)-RN2N-C1-3-アルキル、複素環、アリール及びヘテロアリールからなる基T-G1から選ばれ、
夫々の炭素環及び複素環中で、-CH2- 基が必要により-C(=O)-により置換されていてもよく、かつ
夫々の炭素環及び複素環が必要により１個以上のC1-4-アルキル（これは必要により１個以上の置換基RCで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環が必要により１個以上の置換基RCで置換されていてもよく、かつ
夫々のアリール基及びヘテロアリール基が必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、又は
基Ｔ及びRN は互いに連結され、C2-5-アルキレン（これは必要によりＦ、Cl、Br、OH、CN、C1-4-アルキル、C3-10-炭素環、C3-10-炭素環-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N- 、C1-4-アルキル-C(=O)- 、C1-4-アルキル-S(=O)2- 、HO-C(=O)-及びC1-4-アルキル-O-C(=O)- から選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよい）からなる基T-RN-G1 から選ばれる基を形成してもよく、夫々のアルキル又は炭素環が必要によりRCから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１３】
更なる局面において、本発明は一般式 (I)の化合物の調製方法及びこれらの方法における新規中間体化合物に関する。
本発明の更なる局面は本発明の一般式 (I)の化合物の塩、特にその医薬上許される塩に関する。
更なる局面において、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、本発明の一般式 (I)の一種以上の化合物又はその一種以上の医薬上許される塩を含む、医薬組成物に関する。
更なる局面において、本発明は一般式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩を患者に投与することを特徴とするそれを要する患者の一種以上のアセチル-CoAカルボキシラーゼ酵素の活性を抑制することにより媒介される疾患又は症状の治療方法に関する。
【００１４】
本発明の別の局面によれば、一般式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩を患者に投与することを特徴とするそれを要する患者の代謝疾患又は障害の治療方法が提供される。
本発明の別の局面によれば、一般式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩を患者に投与することを特徴とするそれを要する患者の心血管疾患又は障害の治療方法が提供される。
本発明の別の局面によれば、一般式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩を患者に投与することを特徴とするそれを要する患者の神経変性疾患もしくは障害又は中枢神経系の疾患もしくは障害の治療方法が提供される。
本発明の別の局面によれば、一般式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩を患者に投与することを特徴とするそれを要する患者の癌、悪性疾患又は腫瘍形成の治療方法が提供される。
本発明の別の局面によれば、先に、また後に記載される治療方法のための薬物の製造のための一般式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩の使用が提供される。
本発明の別の局面によれば、先に、また後に記載される治療方法のための一般式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩が提供される。
更なる局面において、本発明はこのような治療を要する患者に治療有効量の一種以上の付加的な治療薬と組み合わせて治療有効量の一般式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩を投与する工程を含む患者における一種以上のアセチル-CoAカルボキシラーゼ酵素の抑制により媒介される疾患又は症状の治療方法に関する。
更なる局面において、本発明は一種以上の酵素アセチル-CoAカルボキシラーゼの抑制により媒介される疾患又は症状の治療又は予防のための一種以上の付加的な治療薬と組み合わせての一般式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩の使用に関する。
更なる局面において、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、一般式 (I)の化合物又はその医薬上許される塩及び一種以上の付加的な治療薬を含む医薬組成物に関する。
本発明のその他の局面は先に、また後に記載される明細書及び実験部分から当業者に明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
特にことわらない限り、基、残基、及び置換基、特にAr1 、Ar2 、Ｘ、Ｙ、RN、Ｔ、RA、RC、RN1 、RN2 、RAlk、Ｌ、Ｔは、先に、また以下に定義される。残基、置換基、又は基、例えば、RC 、RN1 、RN2 又はＬが化合物中に数回現れる場合、それらは同じ又は異なる意味を有してもよい。本発明の化合物の個々の基及び置換基の幾つかの好ましい意味が以下に示されるであろう。これらの定義のいずれか及び夫々が互いに組み合わされてもよい。
Ar1:
Ar1-G1:
基Ar1 は先に、また後に定義される基Ar1-G1から選ばれることが好ましい。
Ar1-G2:
一実施態様において、基Ar1 がフェニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル及び５員もしくは６員単環式環系又は９員もしくは10員二環式環系（Ｎ、Ｏ、Ｓ、又はS(O)r （式中、r = 1 又は2 ）から選ばれた１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含み、そのヘテロ原子の少なくとも一つが芳香族環の一部である）からなる基Ar1-G2から選ばれ、前記基の全てが必要により１個以上の置換基RAで置換されていてもよく、特に前記基の全てが必要により置換基RAそして必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、またAr1 の隣接Ｃ原子に結合された２個の置換基RAが互いに連結され、一緒にC3-5-アルキレン橋かけ基（その中で、１個、２個又は３個のCH2-基がＯ、C(=O) 、Ｓ、S(=O) 、S(=O)2、NH又はN(C1-4-アルキル)-により置換されていてもよい）を形成してもよく、そのアルキレン橋かけ基が必要により１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい。
【００１６】
Ar1-G3:
別の実施態様において、基Ar1 がフェニル、ナフチル、ピリジル、2H-ピリジン-2-オンイル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル及び3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニルからなる基Ar1-G3から選ばれ、前記二環式基が二環式基の芳香族環又はヘテロ芳香族環を介して式 (I)のコアー構造の-C≡C- 基に結合されることが好ましく、また前記単環式基及び二環式基の全てが必要により１個以上の置換基RAで置換されていてもよく、特に前記単環式基又は二環式基の全てが必要により置換基RAそして必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよい。
Ar1-G4:
別の実施態様において、基Ar1 がフェニル、ナフチル、ピリジル、2H-ピリジン-2-オンイル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、キノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル及び3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニルからなる基Ar1-G4から選ばれ、前記二環式基が二環式基の芳香族環又はヘテロ芳香族環を介して式 (I)のコアー構造の-C≡C- 基に結合されることが好ましく、また前記単環式基及び二環式基の全てが必要により１個以上の置換基RAで置換されていてもよく、特に前記単環式基又は二環式基の全てが必要により置換基RAそして必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよい。
Ar1-G5: 
別の実施態様において、基Ar1 が下記の基からなるAr1-G5から選ばれ、
【００１７】
【化２】
0006048406.tif 000003
【００１８】
【化３】
0006048406.tif 000004
【００１９】
夫々の環式基の右側のアステリスクは式 (I)のコアー構造の-C≡C- 基に連結される結合を示し、また夫々の環式基の左側のアステリスク（存在する場合）は置換基RA又はＨに連結される結合を示し、加えて前記環式基の夫々が必要により１個以上の更なる置換基RA、特に１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、置換基RNが先に、また後に定義される。
Ar1-G6: 
別の実施態様において、基Ar1 が下記の基からなる基Ar1-G6から選ばれ、
【００２０】
【化４】
0006048406.tif 000005
【００２１】
その環式基の右側のアステリスクは式 (I)のコアー構造の-C≡C- 基に連結される結合を示し、またその環式基の左側のアステリスクは置換基RA又はＨに連結される結合を示し、加えて前記環式基が必要により１個以上の更なる置換基RA、特に１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよい。
基Ar1-G6の員の例は以下のとおりであるが、それに限定されない。
【００２２】
【化５】
0006048406.tif 000006
【００２３】
Ar1-G7: 
別の実施態様において、基Ar1 が１個又は２個のＮ原子を含む６員芳香族環からなる基Ar1-G7から選ばれ、前記環が必要により１個以上の置換基RAで置換されていてもよく、特に前記環が必要により置換基RAそして必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよい。基Ar1-G7の員の例は下記の基であり、
【化６】
0006048406.tif 000007
【００２４】
夫々の環式基の右側のアステリスクは式 (I)のコアー構造の-C≡C- 基に連結される結合を示し、また夫々の環式基の左側のアステリスクは置換基RAに連結される結合を示し、加えて前記環式基の夫々が必要により１個以上の更なる置換基RA、特に１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよい。
基Ar1-G7の員の好ましい例は下記の基であり、それに限定されない。
【００２５】
【化７】
0006048406.tif 000008
【００２６】
RA:
RA-G1:
基RAは先に、また後に定義される基RA-G1 から選ばれることが好ましい。
RA-G2:
別の実施態様において、基RAがＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CN、OH、NO2 、C1-6-アルキル、C3-10-炭素環、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-アルケニル-O- 、C3-6-アルキニル-O- 、C3-10-炭素環-O- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-O- 、C1-6-アルキル-S- 、C3-10-炭素環-S- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-S- 、C1-4-アルキル-C(=O)- 、RN1RN2N-、RN1RN2N-C2-3-アルキル-O- 、RN1RN2N-C(=O)-、 HO-C(=O)- 、C1-6-アルキル-O-C(=O)- 、複素環, 複素環-O- 、複素環-C1-3-アルキル、複素環-C1-3-アルキル-O- 、複素環-C(=O)- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル、アリール-O- 、アリール-C1-3-アルキル-O- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-O- 及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-O- からなる基RA-G2 から選ばれ、
複素環が先に、また後に定義され、又は夫々の複素環がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル、N-C1-4-アルキルスルホニル-ピペラジン-1-イル、モルホリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選ばれ、又は下記の基からなる群から選ばれ、
【００２７】
【化８】
0006048406.tif 000009
【００２８】
かつ、炭素環が先に、また後に定義され、又は夫々の炭素環がC3-7-シクロアルキル、インダニル及びテトラヒドロナフチルから選ばれることが好ましく、かつ
ヘテロアリールが先に、また後に定義され、又は夫々のヘテロアリールがピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル及びインダゾリルからなる群から選ばれることが好ましく、かつ
夫々の複素環及び炭素環中で、-CH2- 基が必要により-C(=O)- 又は-C(=CRAlk2)-により置換されていてもよく、かつ
夫々の炭素環及び複素環が必要により１個以上のC1-3-アルキル（これは以下に定義されるように置換されていてもよい）で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環が必要により１個以上のＦで置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環が必要により１個、２個又は３個の置換基RC（これらは互いに独立に先に、また後に定義される基RC-G1 、RC-G2 又はRC-G3 から選ばれる）で置換されていてもよく、更に好ましくはRCがCl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-及び(C1-3-アルキル)2N- 、HO-C(=O)-並びにC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選ばれ、かつ
夫々のRN1 が先に、また後に定義される基RN1-G1、RN1-G2又はRN1-G3から選ばれ、かつ夫々のRN2 が先に、また後に定義される基RN2-G1又はRN2-G2から選ばれ、かつ
夫々の炭素環又は複素環が必要によりアリール基又はヘテロアリール基、特にフェニル又はピリジルで置換されていてもよく、かつ
夫々のアリール基及びヘテロアリール基が必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、Ｌが先に、また後に定義される基L-G1、L-G2又はL-G3から選ばれる。
【００２９】
RA-G2a:
別の実施態様において、基RAがC1-6-アルキル-O- 、C3-6-アルケニル-O- 、C3-6-アルキニル-O- 、C3-10-炭素環-O- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-O- 、C1-6-アルキル-S- 、C3-10-炭素環-S- 、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル-S- 、複素環-O- 及び複素環-C1-3-アルキル-O- からなる基RA-G2aから選ばれ、
複素環が先に、また後に定義され、又は夫々の複素環がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル、N-C1-4-アルキルスルホニル-ピペラジン-1-イル、モルホリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から、もしくは下記の基からなる群から選ばれることが好ましく、
【００３０】
【化９】
0006048406.tif 000010
【００３１】
かつ、炭素環が先に、また後に定義され、又は夫々の炭素環がC3-7-シクロアルキル、インダニル及びテトラヒドロナフチルから選ばれることが好ましく、かつ
夫々の複素環及び炭素環中で、CH2-基が必要により-C(=O)- 又は-C(=CRAlk2)- により置換されていてもよく、かつ
夫々の炭素環及び複素環が１個以上のC1-3-アルキル（これは先に定義されたように置換されていてもよい）で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環が必要によりＦから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環が必要により１個、２個又は３個の置換基RC（これらは先に、また後に定義される基RC-G1 、RC-G2 又はRC-G3 から選ばれる）で置換されていてもよく、更に好ましくはRCがCl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH- 及び(C1-3-アルキル)2N-、HO-C(=O)-並びにC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選ばれる。
【００３２】
RA-G2b:
別の実施態様において、基RAがC1-6-アルキル、C3-10-炭素環、C3-10-炭素環-C-1-3-アルキル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、アリール、アリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルからなる基RA-G2bから選ばれ、
複素環が先に、また後に定義され、又は夫々の複素環がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル、N-C1-4-アルキルスルホニル-ピペラジン-1-イル、モルホリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から、もしくは下記の基からなる群から選ばれることが好ましく、
【００３３】
【化１０】
0006048406.tif 000011
【００３４】
かつ、炭素環が先に、また後に定義され、又は夫々の炭素環がC3-7-シクロアルキル、インダニル及びテトラヒドロナフチルから選ばれることが好ましく、かつ
ヘテロアリールが先に、また後に定義され、又は夫々のヘテロアリールがピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル及びインダゾリルからなる群から選ばれることが好ましく、かつ
夫々の複素環及び炭素環中で、CH2-基が必要により-C(=O)- 又は-C(=CRAlk2)-により置換されていてもよく、かつ
【００３５】
夫々の炭素環及び複素環が必要により１個以上のC1-3-アルキル（これは以下に定義されるように置換されていてもよい）で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環が必要によりＦから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環が必要により１個、２個又は３個の置換基RC（これらは先に、また後に定義される基RC-G1 、RC-G2 又はRC-G3 から選ばれる）で置換されていてもよく、更に好ましくはRCがCl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH- 及び(C1-3-アルキル)2N- 、HO-C(=O)- 並びにC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選ばれ、かつ
夫々の炭素環又は複素環が必要によりアリール基又はヘテロアリール基、特にフェニル又はピリジルで置換されていてもよく、かつ
夫々のアリール基及びヘテロアリール基が必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、Ｌが先に、また後に定義される基L-G1、L-G2又はL-G3から選ばれる。
【００３６】
RA-G3:
別の実施態様において、基RAがＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2 、C1-6-アルキル、C3-10-炭素環- 、C3-10-炭素環-C1-3-アルキル、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-アルケニル-O- 、C3-6-アルキニル-O- 、C1-4-アルキル-S- 、C3-10-炭素環-O- 、C3-10-炭素環-C1-3-アルキル-O- 、C1-4-アルキル-C(=O)- 、RN1RN2N-、RN1RN2N-C2-3-アルキル-O- 、RN1RN2N-C(=O)-、HO-C(=O)-、C1-4-アルキル-O-C(=O)-、複素環、複素環-C1-3-アルキル、複素環-O- 、複素環-C1-3-アルキル-O- 、複素環-C(=O)-、フェニル、フェニル-O- 、フェニル-C1-3-アルキル- 、フェニル-C1-3-アルキル-O- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-O- 及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-O- からなる基 RA-G3から選ばれ、
夫々の複素環がアゼチジニル, ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル、N-C1-4-アルキルスルホニル-ピペラジン-1-イル、モルホリニル、ジヒドロイソインドリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から、又は下記の基からなる群から選ばれ、
【００３７】
【化１１】
0006048406.tif 000012
【００３８】
かつ、炭素環が先に、また後に定義され、又は夫々の炭素環がC3-6-シクロアルキル、インダニル及びテトラヒドロナフチルから選ばれることが好ましく、炭素環がC3-6-シクロアルキルを表すことが最も好ましく、かつ
夫々の炭素環、ピロリジニル及びピペリジニル中で、CH2-基が必要により-C(=O)-又は-C(=CRAlk2)- により置換されていてもよく、かつ
夫々のヘテロアリールがピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル及びキノリニルからなる群から選ばれ、かつ
夫々の炭素環又は複素環が必要により１個以上のC1-3-アルキル（これは以下に定義されるように置換されていてもよい）で置換されていてもよく、かつ
【００３９】
夫々のアルキル、炭素環及び複素環が必要によりＦから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環が必要により１個又は２個の置換基RC（これらは先に、また後に定義される基RC-G1 、RC-G2 又はRC-G3 から選ばれる）で置換されていてもよく、更に好ましくはRCがCl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O-、HO-C1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH- 、(C1-3-アルキル)2N- 、HO-C(=O)- 及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選ばれ、かつ
夫々のRN1 が基RN1-G1、RN1-G2又はRN1-G3から選ばれ、かつ夫々のRN2 が先に、また後に定義される基RN2-G1又はRN2-G2から選ばれ、かつ
夫々の炭素環及び複素環が必要によりアリール基又はヘテロアリール基、特にフェニル又はピリジルで置換されていてもよく、かつ
夫々のフェニル基及びヘテロアリール基が必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、Ｌが先に、また後に定義される基L-G1、L-G2又はL-G3から選ばれる。
【００４０】
RA-G4: 
別の実施態様において、基RAがＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、NO2 、C1-6-アルキル、C3-10-炭素環- 、C3-10-炭素環-C1-3-アルキル、C1-5-アルキル-O- 、C3-5-アルケニル-O- 、C3-5-アルキニル-O- 、C3-10-炭素環-O- 、C3-10-炭素環-C1-3-アルキル-O- 、RN1RN2N-、RN1RN2N-C(=O)-、複素環、複素環-C1-3-アルキル、複素環-O- 、複素環-C1-3-アルキル-O- 、複素環-C(=O)- 、フェニル、フェニル-O- 、フェニル-C1-3-アルキル- 、フェニル-C1-3-アルキル-O- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル、ヘテロアリール-O- 及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-O- からなる基 RA-G4から選ばれ、
炭素環が先に、また後に定義され、又は夫々の炭素環がC3-6-シクロアルキル、インダニル及びテトラヒドロナフチルから選ばれることが好ましく、炭素環がC3-6-シクロアルキルを表すことが最も好ましく、かつ
夫々の複素環がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-C1-4-アルキル-ピペラジン-1-イル、N-C1-4-アルキルスルホニル-ピペラジン-1-イル、モルホリニル、ジヒドロイソインドリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から、又は下記の基からなる群から選ばれ、
【００４１】
【化１２】
0006048406.tif 000013
【００４２】
かつ、夫々の炭素環及び複素環中で、CH2-基が必要により-C(=O)- 又は-C(=CRAlk2)-により置換されていてもよく、かつ
夫々のヘテロアリールがピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、及びキノリニルからなる群から選ばれ、かつ
夫々の炭素環及び複素環が必要により１個以上のC1-3-アルキル（これは以下に定義されるように置換されていてもよい）で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環が必要によりＦから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環及び複素環が必要により１個又は２個の置換基RC（これらは先に、また後に定義される基RC-G1 、RC-G2 又はRC-G3 から選ばれる）で置換されていてもよく、更に好ましくはRCがCl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O-、HO-C1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH- 、(C1-3-アルキル)2N- 、HO-C(=O)- 及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選ばれ、かつ
夫々のRN1 が基RN1-G1、RN1-G2又はRN1-G3から選ばれ、かつ夫々のRN2 が先に、また後に定義される基RN2-G1又はRN2-G2から選ばれ、かつ
夫々の炭素環及び複素環が必要によりアリール基又はヘテロアリール基、特にフェニル又はピリジルで置換されていてもよく、かつ
夫々のフェニル基及びヘテロアリール基が必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、Ｌが先に、また後に定義される基L-G1、L-G2又はL-G3から選ばれる。
【００４３】
RA-G5: 
別の実施態様において、基RAがＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、C1-5-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-5-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、RN1RN2N-、フェニル、フェニル-O- 、フェニル-CH2-O- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-O- 及びヘテロアリール-CH2-O- からなる基 RA-G5 から選ばれ、かつ
夫々のシクロアルキルが必要により１個以上のC1-3-アルキル（これは以下に定義されるように置換されていてもよい）で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要によりＦから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のシクロアルキル基中で、CH2-基が必要により-O- により置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要により１個又は２個の置換基RC（RCが先に、また後に定義される）で置換されていてもよく、好ましくはRCがCl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-、HO-C(=O)- 及びC1-3-アルキル-O-C(=O)-からなる群から選ばれ、かつ
夫々のRN1 が先に、また後に定義される基RN1-G1、RN1-G2又はRN1-G3から選ばれ、好ましくはRN1 がＨ、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-CH2-及びフェニル-CH2- からなる群から選ばれ、夫々のシクロアルキルが必要により１個以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、また夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要によりＦから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、また夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要によりOH、C1-3-アルキル-O- 及びH2N-から選ばれた置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のRN2 が先に、また後に定義される基RN2-G1又はRN2-G2から選ばれ、かつ
ヘテロアリールが先に、また後に定義され、好ましくはヘテロアリールがピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル及びキノリニルからなる群から選ばれ、かつ
夫々のフェニル基及びヘテロアリール基が必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、Ｌが先に、また後に定義される基L-G1、L-G2又はL-G3から選ばれる。
【００４４】
RA-G5a: 
別の実施態様において、基RAがC1-5-アルキル-O- 、C3-5-アルケニル-O- 、C3-5-アルキニル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 及びC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- からなる基RA-G5aから選ばれ、
夫々のシクロアルキルが必要により１個以上のC1-3-アルキル（これは以下に定義されるように置換されていてもよい）で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要によりＦから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のシクロアルキル基中で、CH2-基が必要により-O- により置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要により１個又は２個の置換基RC（RCが先に、また後に定義される）で置換されていてもよく、好ましくはRCがCl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N- 、HO-C(=O)-及びC1-3-アルキル-O-C(=O)-からなる群から選ばれる。
【００４５】
RA-G5b: 
別の実施態様において、基RAがC1-5-アルキル、C3-6-シクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる基RA-G5bから選ばれ、
夫々のシクロアルキルが必要により１個以上のC1-3-アルキル（これは以下に定義されるように置換されていてもよい）で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要によりＦから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のシクロアルキル基中で、CH2-基が必要により-O- により置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要により１個又は２個の置換基RC（RCが先に、また後に定義される）で置換されていてもよく、好ましくはRCがCl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N- 、HO-C(=O)-及びC1-3-アルキル-O-C(=O)-からなる群から選ばれ、かつ
ヘテロアリールが先に、また後に定義され、好ましくはヘテロアリールがピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル及びキノリニルからなる群から選ばれ、かつ
夫々のフェニル基及びヘテロアリール基が必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよく、Ｌが先に、また後に定義される基L-G1、L-G2又はL-G3から選ばれる。
先に、また後に定義されるRAに関する実施態様において、基C3-n-アルケニル-O- 及びC3-n-アルキニル-O- （ｎは整数である）中の二重結合又は三重結合はその基のＯ原子と共役しないことが好ましいことが理解されるべきである。
【００４６】
RA-G6:
別の実施態様において、基RAがＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、F3C-、HO-CH2CH2- 、下記の基からなる基RA-G6 から選ばれ、
【化１３】
0006048406.tif 000014
【００４７】
【化１４】
0006048406.tif 000015
【００４８】
【化１５】
0006048406.tif 000016
【００４９】
【化１６】
0006048406.tif 000017
【００５０】
【化１７】
0006048406.tif 000018
【００５１】
【化１８】
0006048406.tif 000019
【００５２】
【化１９】
0006048406.tif 000020
【００５３】
夫々のアルキル基並びに夫々のシクロアルキル環及び複素環が必要により１個以上のＦで置換されていてもよく、かつ
夫々のフェニル環及びヘテロアリール環が必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよい。
RA-G7:
別の好ましい実施態様において、基RAが下記の基からなる基RA-G7 から選ばれ、
【化２０】
0006048406.tif 000021
【００５４】
夫々のアルキル基又はシクロアルキル基が必要により１個以上のＦ原子で置換されていてもよい。
RC
RC-G1:
基RCが先に、また後に定義される基RC-G1 から選ばれることが好ましい。
RC-G2:
別の実施態様において、基RCがＦ、Cl、Br、CN、OH、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-CH2-O-、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-、C1-3-アルキル-C(=O)-、C1-3-アルキル-S(=O)2- 、HO-C(=O)- 及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-からなる基RC-G2 から選ばれ、夫々のアルキル又はシクロアルキルが必要によりＦ及びOHから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよい。
RC-G3:
別の実施態様において、基RCがＦ、Cl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N- 、C1-3-アルキル-C(=O)-、C1-3-アルキル-S(=O)2- 、HO-C(=O)- 及びC1-3-アルキル-O-C(=O)-からなる基RC-G3 から選ばれ、夫々のアルキルが必要により１個以上のＦ原子で置換されていてもよく、かつ／又はOHで置換されていてもよい。
【００５５】
RN1
RN1-G1:
基RN1 が先に、また後に定義される基RN1-G1 から選ばれることが好ましい。
RN1-G2:
別の実施態様において、基RN1 がＨ、C1-6-アルキル、C3-10-炭素環、C3-10-炭素環-C1-3-アルキル、C3-6-アルキニル、複素環、複素環-C1-3-アルキル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキルからなる基RN1-G2から選ばれ、
炭素環が先に、また後に定義され、又は夫々の炭素環がC3-7-シクロアルキル、インダニル及びテトラヒドロフラニルから選ばれることが好ましく、かつ
複素環が先に、また後に定義され、又は夫々の複素環がテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選ばれることが好ましく、かつ
ヘテロアリールが先に、また後に定義され、又はヘテロアリールがピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル及びオキサゾリルを表すことが好ましく、かつ
夫々の炭素環及び複素環が必要により１個以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環、複素環（ピペラジニル及びモルホリニルを含む）が、必要によりＦから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、炭素環、複素環（ピペラジニル及びモルホリニルを含む）が、必要によりOH、C1-3-アルキル-O- 、H2N-、HO-C(=O)-及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選ばれた置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のフェニル及びヘテロアリールが必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよい。
アルケニル基又はアルキニル基、例えば、アミノ基のＮ原子に結合された、RN1 に関して、二重結合又は三重結合がそのＮ原子と共役しないことが好ましいことが理解されるべきである。
【００５６】
RN1-G3:
別の実施態様において、基RN1 がＨ、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-CH2- 、複素環、複素環-CH2- 、フェニル、フェニル-CH2- 、ピリジル、ピリジル-CH2- 及びオキサゾリル-CH2- からなる基 RN1-G3から選ばれ、
複素環が先に、また後に定義され、又は夫々の複素環がテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選ばれることが好ましく、かつ
夫々のシクロアルキル及び複素環が必要により１個以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、シクロアルキル及び複素環が必要によりＦから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、シクロアルキル及び複素環が必要によりOH、C1-3-アルキル-O- 、H2N-、HO-C(=O)- 及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選ばれた置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のフェニル及びヘテロアリール（ピリジル、ピラゾリル及びオキサゾリルを含む）が、１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよい。
アルケニル基又はアルキニル基、例えば、アミノ基のＮ原子に結合された、RN1 に関して、二重結合又は三重結合がそのＮ原子と共役しないことが好ましいことが理解されるべきである。
【００５７】
RN2
RN2-G1:
基RN2 が先に、また後に定義される基RN2-G1から選ばれることが好ましい。
RN2-G2:
別の実施態様において、基RN2 がＨ及びC1-4-アルキルからなる基RN2-G2から選ばれる。
RAlk:
RAlk-G1:
基RAlkが先に、また後に定義される基RAlk-G1 から選ばれることが好ましい。
RAlk-G2:
別の実施態様において、基RAlkがＨ及びC1-3-アルキル（これは１個以上のＦ原子で置換されていてもよい）からなる基RAlk-G2 から選ばれる。
【００５８】
Ar2:
Ar2-G1:
基Ar2 が先に、また後に定義される基Ar2-G1から選ばれることが好ましい。
Ar2-G2:
別の実施態様において、基Ar2 がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル及びチアゾリルからなる基Ar2-G2から選ばれ、前記基の全てが必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよい。
Ar2-G3:
別の実施態様において、基Ar2 がフェニル及びピリジルからなる基Ar2-G3から選ばれ、前記基の全てが必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよい。
Ar2-G4: 
別の実施態様において、基Ar2 が下記の基からなる基Ar2-G4から選ばれ、
【００５９】
【化２１】
0006048406.tif 000022
【００６０】
前記基が必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよい。
L:
L-G1:
基Ｌが先に、また後に定義される基L-G1から選ばれることが好ましい。
L-G2: 
別の実施態様において、基ＬがＦ、Cl、Br、CN、OH、C1-3-アルキル- 、C1-3-アルキル-O- 、C1-3-アルキル-S- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N-及び複素環からなる基L-G2から選ばれ、
夫々のアルキルが必要により１個以上のＦ原子及び／又はOH、C1-3-アルキル-O- 及びCNから選ばれた置換基で置換されていてもよく、かつ 
複素環が先に、また後に定義され、又は複素環がC3-6-シクロアルキル環（１個又は２個の-CH2- 基が-O- 、-NH-、-N(C1-3-アルキル)-から選ばれた基により置換されている）を表すことが好ましく、かつ
アリール基又はヘテロアリール基に結合された２個の置換基Ｌが互いに結合され、C2-5-アルキレン橋かけ基（その中の１個又は２個の-CH2- 基が互いに独立にＯ、NH及びN(C1-4-アルキル)-から選ばれた基により置換されていてもよい）を形成してもよく、そのC2-5-アルキレン橋かけ基が必要により１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい。
【００６１】
L-G3: 
別の実施態様において、基ＬがＦ、Cl、CN、OH、C1-3-アルキル- 、C1-3-アルキル-O- 、C1-3-アルキル-S- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH-、(C1-3-アルキル)2N- 及び複素環からなる基L-G3から選ばれ、
夫々のアルキルが必要により１個以上のＦ原子及び／又はOH、CH3-O-及びCNから選ばれた置換基で置換されていてもよく、かつ
複素環が先に、また後に定義され、又は複素環がC3-6-シクロアルキル環（その中で、１個又は２個の-CH2- 基が-O- 、-NH-、-N(C1-3-アルキル)-から選ばれた基により置換されている）を表すことが好ましく、かつ
アリール基又はヘテロアリール基の隣接Ｃ原子に結合された２個の置換基Ｌが互いに結合され、-CH2-CH2-O- 、-O-CH2-CH2-O- 又は-O-CH2-O- 橋かけ基（これは必要により１個又は２個のCH3-基により置換されていてもよい）を形成してもよい。
X:
X-G1:
基Ｘが先に、また後に定義される基X-G1、特に直鎖C1-3-アルキレン基（これは必要によりC1-3-アルキル及びC1-3-アルキル-O-C1-3-アルキルから選ばれた１個、２個又は３個の基で置換されていてもよく、更に好ましくは必要により独立にメチル、エチル又はメトキシメチルから選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい）からなる基から選ばれることが好ましく、また２個のアルキル置換基が互いに連結され、一緒にC1-5-アルキレン橋かけ基（その中で、１個又は２個の-CH2- 基がＯ、Ｓ、NH又はN(C1-4-アルキル)-により置換されていてもよい）を形成してもよく、そのC1-5-アルキレン橋かけ基が必要により１個又は２個のC1-3-アルキル 基により置換されていてもよい。
X-G2:
別の実施態様において、基Ｘが下記の基からなる基X-G2から選ばれ、
【００６２】
【化２２】
0006048406.tif 000023
【００６３】
更に好ましくは下記の基からなる基X-G3から選ばれる。
【化２３】
0006048406.tif 000024
【００６４】
X-GC1:
実施態様X-GC1 によれば、基Ｘが-CH2- （これは必要により１個又は２個のC1-3-アルキル基、好ましくは独立にメチル及びエチルから選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい）であり、また２個のアルキル置換基が互いに連結され、一緒にC2-5-アルキレン橋かけ基（その中で、１個又は２個の-CH2- 基がＯ、Ｓ、NH又はN(C1-4-アルキル)-により置換されていてもよい）を形成してもよく、そのC1-5-アルキレン橋かけ基が必要により１個又は２個のC1-3-アルキル 基により置換されていてもよい。
この実施態様の例は下記の基である。
【００６５】
【化２４】
0006048406.tif 000025
【００６６】
X-GC1a:
実施態様X-GC1aによれば、基Ｘが下記の基であり、
【化２５】
0006048406.tif 000026
【００６７】
下記の基
【化２６】
0006048406.tif 000027
【００６８】
及び下記の基を含む。
【化２７】
0006048406.tif 000028
【００６９】
基X-GC1aの好ましい例は下記の基である。
【化２８】
0006048406.tif 000029
【００７０】
X-GC2:
別の実施態様X-GC2 によれば、基Ｘが-CH2-CH2- （これは必要により１個以上のC1-3-アルキル基、好ましくは独立にメチル及びエチルから選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい）であり、また２個のアルキル置換基が互いに連結され、一緒にC1-5-アルキレン橋かけ基（その中で、１個又は２個の-CH2- 基がＯ、Ｓ、NH又はN(C1-4-アルキル)-により置換されていてもよい）を形成してもよく、そのC1-5-アルキレン橋かけ基が必要により１個又は２個のC1-3-アルキル 基により置換されていてもよい。
この実施態様の例は下記の基である。
【００７１】
【化２９】
0006048406.tif 000030
【００７２】
好ましい例は下記の基である。
【化３０】
0006048406.tif 000031
【００７３】
X-GC2a:
実施態様X-GC2aによれば、基Ｘが下記の基であり、
【化３１】
0006048406.tif 000032
【００７４】
下記の基を含む。
【化３２】
0006048406.tif 000033
【００７５】
及び
【化３３】
0006048406.tif 000034
【００７６】
基X-GC2aの好ましい例は下記の基である。
【化３４】
0006048406.tif 000035
【００７７】
X-GC3:
別の実施態様X-GC3 によれば、基Ｘが-CH2-CH2-CH2- （これは必要により１個以上のC1-3-アルキル基、好ましくは独立にメチル及びエチルから選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい）であり、また２個のアルキル置換基が互いに連結され、一緒にC1-5-アルキレン橋かけ基（その中で、１個又は２個の-CH2- 基がＯ、Ｓ、NH又はN(C1-4-アルキル)-により置換されていてもよい）を形成してもよく、そのC1-5-アルキレン橋かけ基が必要により１個又は２個のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい。
この実施態様の例は下記の基である。
【００７８】
【化３５】
0006048406.tif 000036
【００７９】
Y:
Y-G1:
基Ｙが先に、また後に定義される基Y-G1から選ばれることが好ましい。
Y-G2:
別の実施態様において、基Ｙが-C(=O)- からなる基Y-G2から選ばれる。
Y-G3:
別の実施態様において、基Ｙが-S(=O)2-からなる基Y-G3から選ばれる。
RN:
RN-G1:
基RNが先に、また後に定義される基RN-G1 から選ばれることが好ましい。
RN-G2:
別の実施態様において、基RNがＨ、メチル及びエチルからなる基RN-G2 から選ばれる。
T:
T-G1:
基Ｔが先に、また後に定義される基T-G1から選ばれることが好ましい。
T-G2:
別の実施態様において、基ＴがC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C-1-3-アルキル、C1-6-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C-1-3-アルキル-O- 、C1-6-アルキル-S- 、C3-7-シクロアルキル-S- 、C3-7-シクロアルキル-C-1-3-アルキル-S- 、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、RT1RT2-N- 、RT1RT2-N-C1-3-アルキル- 、RT1RT2-N-CO- 、C1-4-アルキル-C(=O)-RT2N-C1-3-アルキル、複素環、フェニル及びヘテロアリールからなる基T-G2から選ばれ、
【００８０】
夫々のシクロアルキル及び複素環中で、-CH2- 基が必要により-C(=O)- により置換されていてもよく、かつ
夫々のシクロアルキル及び複素環が必要により１個以上のC1-4-アルキル（これは必要により１個以上の置換基RCで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、シクロアルキル及び複素環が必要により１個以上の置換基RCで置換されていてもよく、かつ
RCが先に、また後に定義されるRC-G1 、RC-G2 又はRC-G3 からなる群から選ばれ、
RT1 が先に、また後に定義される基RT1-G1又はRT1-G2から選ばれ、かつ
RT2 が先に、また後に定義される基RT2-G1又はRT2-G2から選ばれ、かつ
複素環が先に、また後に定義され、好ましくは複素環がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり、かつ
ヘテロアリールがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びチアゾリルからなる群から選ばれ、かつ
夫々のアリール基及びヘテロアリール基が必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよい。
【００８１】
T-G3:
別の実施態様において、基ＴがC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキル-O-、RT1RT2-N- 、複素環、フェニル及びヘテロアリールからなる基T-G3から選ばれ、
夫々のシクロアルキル及び複素環中で、CH2-基が必要により-C(=O)- により置換されていてもよく、かつ
夫々のシクロアルキル及び複素環が必要により１個以上のC1-4-アルキル（これは必要により１個以上の置換基RCで置換されていてもよい）で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル、シクロアルキル及び複素環が１個以上の置換基RCで置換されていてもよく、かつ
RCが先に、また後に定義されるRC-G1 、RC-G2 又はRC-G3 からなる群から選ばれ、かつ
RT1 が先に、また後に定義される基RT1-G1又はRT1-G2から選ばれ、好ましくはRT1 がＨ、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル又はC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキルを表し、かつ
RT2 が先に、また後に定義される基RT2-G1又はRT2-G2から選ばれ、好ましくはRT2 がＨ又はC1-4-アルキルを表し、かつ
複素環が先に、また後に定義され、好ましくは複素環が下記の基からなる群から選ばれ、
【００８２】
【化３６】
0006048406.tif 000037
【００８３】
かつ、ヘテロアリールがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びチアゾリルからなる群から選ばれ、かつ
夫々のヘテロアリール基が必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよい。
T-G4:
別の実施態様において、基ＴがC1-3-アルキル、C3-5-シクロアルキル、C1-3-アルキル-O-及びRT1RT2-N- からなる基T-G4から選ばれ、
夫々のシクロアルキルが必要により１個以上のC1-3-アルキルで置換されていてもよく、かつ
RT1 及びRT2 が互いに独立にＨ及びC1-3-アルキルから選ばれる。
基T-G4の好ましい例はH3C-、H3C-O-、(H3C)2N- 、下記の基である。
【００８４】
【化３７】
0006048406.tif 000038
及び
0006048406.tif 000039
【００８５】
T-G5:
別の実施態様において、基ＴがH3C-、H2FC- 、HF2C- 、NC-CH2- 、F3C-CH2-、(H3C)2CF-、H5C2- 、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、H3C-(H3CO)CH- 、H3C-(HO)CH- 、NC-CH2- 、NC-CH2-CH2- 、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-CH2- 、下記の基からなる基T-G5から選ばれる。
【化３８】
0006048406.tif 000040
【００８６】
H2C=CH- 、H3C-CH=CH-、(H3C)2C=CH- 、H2C=CH-CH2- 、HO-CH2- 、HO-CH2-CH2- 、(CH3)2CH-(HO)CH-、H3C-(HO)CH-、
H3C-O-CH2-、H3C-O-CH2-CH2-、
H3C-O-、
H3C-CH2-CO- 、H3C-SO2-CH2-、
【化３９】
0006048406.tif 000041
【００８７】
【化４０】
0006048406.tif 000042
【００８８】
T-G6:
別の好ましい実施態様において、基ＴがH3C-、H2FC- 、HF2C- 、NC-CH2- 、F3C-CH2-、(H3C)2CF-、H5C2- 、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、H3C-(H3CO)CH- 、H3C-(HO)CH- 、NC-CH2- 、NC-CH2-CH2- 、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル-CH2- 、下記の基からなる基T-G6から選ばれることが好ましい。
【００８９】
【化４１】
0006048406.tif 000043
【００９０】
T-RN:
T- RN-G1:
別の実施態様において、基Ｔ及びRNが互いに連結され、先に、また後に定義される基T-RN-G1 から選ばれることが好ましい基を形成する。
T-RN-G2:
別の実施態様において、基Ｔ及びRNが互いに連結され、その結果、基
【化４２】
0006048406.tif 000044
が下記の基からなる基T-RN-G2 から選ばれ、
【化４３】
0006048406.tif 000045
【００９１】
これらの全てが必要によりＦ、Cl、Br、OH、CN、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-C-1-3-アルキル-O- 、H2N- 、(C1-4-アルキル)NH-、(C1-4-アルキル)2N-、C1-4-アルキル-C(=O)-、C1-4-アルキル-S(=O)2-、HO-C(=O)- 及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、夫々のアルキル又はシクロアルキルが必要によりＦから選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、また夫々のアルキル又はシクロアルキルが必要によりCl、Br、OH、CN、C1-3-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-C-1-3-アルキル-O- 、H2N-、(C1-3-アルキル)NH- 、(C1-3-アルキル)2N- 、C1-4-アルキル-C(=O)- 、C1-4-アルキル-S(=O)2-、HO-C(=O)- 及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選ばれた置換基で置換されていてもよい。
T-RN-G3:
別の実施態様において、基Ｔ及びRNが互いに連結され、その結果、基
【化４４】
0006048406.tif 000046
が下記の基からなる基T-RN-G3 から選ばれ、
【００９２】
【化４５】
0006048406.tif 000047
【００９３】
これらの全てが１個以上のＦ原子及び／又はC1-3-アルキルで置換されていてもよい。
RT1
RT1-G1:
基RT1 がＨ、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル、フェニル及びピリジルからなる基RT1-G1から選ばれることが好ましく、
夫々のシクロアルキルが必要により１個以上のC1-4-アルキルで置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要により１個以上のＦ原子で置換されていてもよく、かつ
夫々のアルキル及びシクロアルキルが必要によりOH、C1-3-アルキル-O- 、C1-3-アルキル-C(=O)- 、HO-C(=O)- 及びC1-4-アルキル-O-C(=O)-から選ばれた置換基で置換されていてもよく、かつ
夫々のフェニル基及びピリジル基が必要により１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよい。
RT1-G2:
別の実施態様において、基RT1 がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、HOOC-CH2- 、H3C-CO- 、フェニル及びピリジニルからなる基RT1-G2から選ばれ、そのフェニル基及びピリジル基が１個以上の置換基Ｌで置換されていてもよい。
【００９４】
RT2
RT2-G1:
基RT2 がＨ及びC1-4-アルキルからなる基RT2-G1から選ばれることが好ましい。
RT2-G2:
別の実施態様において、基 RT2 がＨ、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルからなる基RT2-G2から選ばれる。
本発明の好ましい下位概念の実施態様の例が下記の表に示され、夫々の実施態様の夫々の置換基が先に示された定義に従って定義され、また式 (I)の全てのその他の置換基が先に示された定義に従って定義される。
【００９５】
【表１】
0006048406.tif 000048
0006048406.tif 000049
【００９６】
式 (I)の化合物の下記の好ましい実施態様が一般式(I.1a)〜(I.1f)及び(I.1) 〜(I.5) を使用して記載され、これらのあらゆる互変異性体及び立体異性体、溶媒和物、水和物並びに塩、特にこれらの医薬上許される塩が含まれる。
【００９７】
【化４６】
0006048406.tif 000050
0006048406.tif 000051
【００９８】
上記式(I.1a)〜(I.1f)及び(I.1) 〜(I.5) の夫々中で、基RA、Ｌ、Ｘ及びＴは先に、また後に定義されるとおりであり、かつ
ＰはＮ又はCHであり、CHが定義されたＬにより必要により置換されていてもよく、かつ
ＱはＮ又はCHであり、CHが定義されたＬにより必要により置換されていてもよく、かつ
ｒは０、１又は２であり、かつ
ｓは０、１又は２である。
本発明の上記式(I.1a)〜(I.1f)及び(I.1) 〜(I.5) の好ましい実施態様が下記の表に示され、夫々の実施態様の夫々の基RA、Ｘ、Ｔ、Ｌが先に示された定義に従って定義され、また式 (I)の全てのその他の置換基が先に示された定義に従って定義され、またＰ、Ｑ、ｒ及びｓが先に定義される。
【００９９】
【表２】
0006048406.tif 000052
【０１００】
これらのあらゆる互変異性体及び立体異性体、溶媒和物、水和物並びに塩、特にこれらの医薬上許される塩が含まれる。
特に好ましい化合物（それらの互変異性体及び立体異性体、これらの塩、又はこれらのあらゆる溶媒和物もしくは水和物を含む）が、以下の実験の節に記載される。
本発明の化合物は当業者に知られており、また有機合成の文献に記載されている合成の方法を使用して得られてもよい。化合物は以下に更に充分に説明され、特に実験の節に記載される調製の方法と同様にして得られることが好ましい。
一般式 (I)の化合物は下記の方法により調製し得る。
【０１０１】
【化４７】
0006048406.tif 000053
【０１０２】
一般式 (I)の化合物はハロゲン化アリール又はアリールトリフレート (III)によるアルキン(II)のパラジウム触媒ソノガシラ反応により調製されてもよく、Ｚは、例えば、Cl、Br、Ｉ又はOTf (トリフレート) を表す脱離基である。
【化４８】
0006048406.tif 000054
【０１０３】
別のアプローチにおいて、一般式 (I)の化合物がハロゲン化アリール又はアリールトリフレート (III)によるプロピン酸(IV)のパラジウム触媒脱カルボニル化ソノガシラ反応により調製されてもよく、Ｚは、例えば、Cl、Br、Ｉ又はOTf (トリフレート) を表す脱離基である。
【化４９】
0006048406.tif 000055
【０１０４】
一般式 (I)の化合物はハロゲン化アリール又はアリールトリフレート (V)によるアルキン(VI)のパラジウム触媒ソノガシラ反応により調製されてもよく、Ｚは、例えば、Cl、Br、Ｉ又はOTf (トリフレート) を表す脱離基である。
【化５０】
0006048406.tif 000056
【０１０５】
一般式(Ia)の化合物はカップリング試薬、例えば、TBTU、HOBt又はHATUにより媒介されるアミン (VII)とカルボン酸 (VIIIa) 又はカルボン酸クロリド(VIIIb) のアミドカップリング反応により調製されてもよい。
【化５１】
0006048406.tif 000057
【０１０６】
一般式(Ib)の化合物はスルホニルクロリド(IX)によるアミン (VII)のスルホニル化により調製されてもよい。
【化５２】
0006048406.tif 000058
【０１０７】
一般式(Ic)の化合物は尿素生成反応、例えば、アミン (VII)とカルバモイルクロリド (X) 又はイソシアネート(XI)の反応により調製されてもよい。
【化５３】
0006048406.tif 000059
【０１０８】
一般式(Id)の化合物はウレタン生成反応、例えば、アミン (VII) とクロロホルメート (XII) との反応により調製されてもよい。
【化５４】
0006048406.tif 000060
【０１０９】
一般式(If)の化合物はアルキル化試薬(XIII)による二級アミド(Ie)のアルキル化反応により調製されてもよく、Ｚは脱離基、例えば、Cl、Br、Ｉ、OTf (トリフレート) 、スルホネート又はスルフェートを表す。
【化５５】
0006048406.tif 000061
【０１１０】
一般式(Ig)の化合物はワンポット反応でアシル化及びアルキル化工程を組み合わせる二重求電子試薬 (XIV)によるアミン (VII)の閉環反応により調製されてもよい。Z1は脱離基、例えば、Cl、Br又はＩを表し、Z2は脱離基、例えば、Cl、Br、Ｉ、OTf (トリフレート) 、スルホネート又はスルフェートを表す。
【化５６】
0006048406.tif 000062
【０１１１】
一般式(XV)の化合物はカップリング試薬、例えば、TBTU、HOBt又はHATUにより媒介されるカルボン酸 (XVI)とアミン(XVII)のアミドカップリング反応により調製されてもよい。
【化５７】
0006048406.tif 000063
【０１１２】
一般式(XVIII) の化合物はカップリング試薬、例えば、アゾジカルボキシレート（例えば、DEAD、DIAD等）及びホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）により媒介される芳香族アルコール(XIX) とアルコール(XXa) のミツノブ反応又は塩基、例えば、K2CO3 もしくはNaH の存在下のフェノール (XIX)と求電子試薬 (XXb)の求核置換反応により調製されてもよく、Ｚは脱離基、例えば、Cl、Br、メシレート、トシレート又はトリフレートである。
【化５８】
0006048406.tif 000064
【０１１３】
一般式 (XXI)の化合物は求核試薬R (XXIII) によるピリミジン(XXII)の求核芳香族置換反応(SNAr)により調製されてもよく、Ｚは、例えば、Cl、Br、Ｉ、S(=O)CH3 又はトリフレートを表す脱離基であり、かつＲは求核試薬、例えば、アルコール又はアミンであり、またその反応はピリミジンのその他の位置異性体又はその他のヘテロアリールを用いて行なわれてもよい。
用語及び定義
本明細書で詳しく定義されない用語は開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、明細書に使用されるように、以下の用語は、その逆に明記されない限り、示された意味を有し、下記の通例に従われる。
“この発明の一種以上の化合物”、“式 (I)の化合物”、“本発明の一種以上の化合物”等という用語はそれらの互変異性体、立体異性体及びこれらの混合物並びにこれらの塩、特にこれらの医薬上許される塩、並びにこのような互変異性体、立体異性体及びこれらの塩の溶媒和物及び水和物を含む、このような化合物の溶媒和物及び水和物を含む本発明の式 (I)の化合物を表す。
“措置”及び“措置すること”という用語は予防措置、又は治療、即ち、治癒及び／又は一時的軽減措置の両方を含む。こうして“措置”及び“措置すること”という用語は前記症状を、特に顕著な形態で、既に発生していた患者の治療措置を含む。治療措置は特別な指示の症候を軽減するための対症措置又は指示の症状を反転し、もしくは部分的に反転し、もしくはその疾患の進行を停止もしくは遅延するための原因措置であってもよい。こうして本発明の組成物及び方法は、例えば、時間の或る期間にわたる治療措置としてだけでなく、慢性治療に使用されてもよい。加えて、“措置”及び“措置すること”という用語は予防措置、即ち、前記症状を発生するリスクのある患者の措置を含み、こうして前記リスクを軽減する。
【０１１４】
本発明が治療を要する患者に関する場合、それは主として哺乳類、特にヒトの措置に関する。
“治療有効量”という用語は (i)特別な疾患又は症状を治療又は予防し、(ii)特別な疾患又は症状の一種以上の症候を軽減、回復、又は排除し、或いは (iii)本明細書に記載された特別な疾患又は症状の一種以上の症候の発生を予防又は遅延する本発明の化合物の量を意味する。
本明細書に使用される、“変調される”もしくは“変調している”、又は“変調する”という用語は、特に示されない限り、本発明の一種以上の化合物による一種以上のアセチル-CoAカルボキシラーゼ (ACC)酵素の抑制を表す。
本明細書に使用される、“媒介される”もしくは“媒介している”、又は“媒介する”という用語は、特に示されない限り、 (i)特別な疾患又は症状の措置（予防を含む）、(ii)特別な疾患又は症状の一種以上の症候の軽減、回復、又は排除、或いは (iii)本明細書に記載された特別な疾患又は症状の一種以上の症候の発生の予防又は遅延を表す。
本明細書に使用される“置換される”という用語は指定された原子、基又は部分のいずれか一つ以上の水素が示された基からの選択で置換されることを意味するが、但し、その原子の通常の原子価が超えられないこと、及びその置換が許容し得る程に安定な化合物をもたらすことを条件とする。
以下に定義される基、又は部分中で、炭素原子の数が基に先行してしばしば明記され、例えば、C1-6-アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、二つ以上のサブグループを含む基について、最後に挙げられるサブグループが基結合位置であり、例えば、置換基“アリール-C1-3-アルキル- ”はC1-3-アルキル- 基（これはコアー又はその置換基が結合される基に結合される）に結合されるアリール基を意味する。
本発明の化合物が化学名の形態で、また式として示される場合には、不一致の場合、式が優先すべきである。
アステリスクは特定されたコアー分子に連結される結合を示すために下位の式中に使用されてもよい。
置換基の原子の数え方はコアー又は置換基が結合されている基に最も近い原子で始まる。
例えば、“3-カルボキシプロピル-基”は下記の置換基を表す。
【０１１５】
【化５９】
0006048406.tif 000065
【０１１６】
そのカルボキシ基はプロピル基の３番目の炭素原子に結合される。“1-メチルプロピル-”、“2,2-ジメチルプロピル-”又は“シクロプロピルメチル-”基は下記の基を表す。
【化６０】
0006048406.tif 000066
【０１１７】
アステリスクは特定されたコアー分子に連結される結合を示すために下位の式中に使用されてもよい。
基の定義において、“夫々のＸ基、Ｙ基及びＺ基が必要により置換されていてもよい”等という用語は夫々別々の基として、又は夫々構成される基の部分としての夫々の基Ｘ、夫々の基Ｙ及び夫々の基Ｚが定義されたように置換されてもよいことを表す。例えば、“Rex がＨ、C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O- を表し、夫々のアルキル基が必要により１個以上のLex で置換されていてもよい”等という定義は、用語アルキルを含む前記基の夫々中で、即ち、基C1-3-アルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル 及びC1-3-アルキル-O- の夫々中で、そのアルキル部分が定義されたようにLex で置換されていてもよいことを意味する。
以下、二環式という用語はスピロ環式を含む。
特別に示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称は互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等）並びにこれらのラセミ体だけでなく、別々の鏡像体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物（このような異性体及び鏡像体が存在する場合）だけでなく、これらの医薬上許される塩を含む、塩並びにこれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物又はその化合物の塩の溶媒和物を含む水和物を含むべきである。
“医薬上許される”という表現は、理にかなった医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症を生じないでヒト及び動物の組織と接触しての使用に適し、かつ妥当な利益／リスク比と相応するこれらの化合物、物質、組成物、及び／又は投薬形態を表すのに本明細書に使用される。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”は親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性されている開示された化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸塩又は有機酸塩、酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、このような塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシレート、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸Ca／エデト酸塩、カンシラート、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシラート、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシレート、メチルブロミド、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム塩、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。更なる医薬上許される塩がアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンで生成し得る（またPharmaceutical salts, Birge, S.M. ら著, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと）。
【０１１８】
本発明の医薬上許される塩は塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸形態又は塩基形態を水又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルのような有機希釈剤、或いはこれらの混合物中で充分な量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有益である上記酸以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）がまた本発明の一部を構成する。
ハロゲンという用語は一般にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
“C1-n-アルキル”という用語（ｎは１からｎまでの整数である）は、単独で、又は別の基と組み合わせて、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐又は線状炭化水素基を表す。例えば、用語C1-C5-アルキルは基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を含む。
“C1-n-アルキレン”という用語（ｎは１〜ｎの整数である）は、単独で、又は別の基と組み合わせて、１個からｎ個までの炭素原子を含む非環式、直鎖又は分岐鎖の２価のアルキル基を表す。例えば、C1-4-アルキレンという用語は-(CH2)- 、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)- 、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))- 、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)- 及び-C(CH3)(CH2CH3)-を含む。
【０１１９】
“C2-n-アルケニル”という用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも２個が二重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する“C1-n-アルキル”の定義に定義される基について使用される。例えば、C2-3-アルケニルという用語は-CH=CH2 、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2 を含む。
“C2-n-アルケニレン”という用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも２個が二重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する“C1-n-アルキレン”の定義に定義される基について使用される。例えば、C2-3-アルケニレンという用語は-CH=CH- 、-CH=CH-CH2- 、-CH2-CH=CH- を含む。
“C2-n-アルキニル”という用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも２個が三重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する“C1-n-アルキル”の定義に定義される基について使用される。例えば、C2-3-アルキニルという用語は-C≡CH 、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH を含む。
“C2-n-アルキニレン”という用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも２個が三重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する“C1-n-アルキレン”の定義に定義される基について使用される。例えば、C2-3-アルキニレンという用語は-C≡C- 、-C≡C-CH2- 、-CH2-C≡C- を含む。
【０１２０】
単独で、又は別の基と組み合わせて使用される“C3-n-炭素環”という用語は、３〜ｎ個のＣ原子を有する単環式、二環式又は三環式の飽和又は不飽和炭化水素基を表す。炭化水素基が非芳香族であることが好ましい。３〜ｎ個のＣ原子が１個又は２個の環を形成することが好ましい。二環式又は三環式環系の場合、環が単結合を介して互いに結合されてもよく、もしくは縮合されてもよく、又はスピロ環式もしくは橋かけ環系を形成してもよい。例えばC3-10-炭素環という用語はC3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルを含む。C3-n-炭素環という用語がC3-n-シクロアルキル、特にC3-7-シクロアルキルを表すことが最も好ましい。
単独で、又は別の基と組み合わせて使用される“C3-n-シクロアルキル”という用語（ｎは４〜ｎの整数である）は３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分岐炭化水素基を表す。その環式基は単環式、二環式、三環式又はスピロ環式、最も好ましくは単環式であってもよい。このようなシクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3.2.1.]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。
単独で、又は別の基と組み合わせて使用される“C3-n-シクロアルケニル”という用語（ｎは３〜ｎの整数である）は、３〜ｎ個のＣ原子（その少なくとも２個が二重結合により互いに結合されている）を有する環式、不飽和だが非芳香族の非分岐炭化水素基を表す。例えば、C3-7-シクロアルケニルという用語はシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル及びシクロペンタトリエニルを含む。
【０１２１】
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“アリール”という用語は、６個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環基（これは第二の５員又は６員炭素環式基（これは芳香族、飽和又は不飽和であってもよい）に更に縮合されてもよい）を表す。アリールとして、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“アリール”という用語は、フェニル又はナフチル、最も好ましくはフェニルを表すことが更に好ましい。
“複素環”という用語はＮ、Ｏ又はS(O)r （r=0, 1 又は2）から選ばれた飽和又は不飽和、単環式、二環式、三環式又はスピロ環式、好ましくは単環式、二環式又はスピロ環式環系（これは更にカルボニル基を有してもよい）を意味する。単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“複素環”という用語は、Ｎ、Ｏ又はS(O)r (r=0, 1 又は2)から選ばれた１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和、更に好ましくは飽和、単環式、二環式又はスピロ環式環系（これは更にカルボニル基を有してもよい）を意味することが更に好ましい。“複素環”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。このような基の例として、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノニルが挙げられる。
こうして、“複素環”という用語は下記の例示の構造（これらは適当な原子価が維持される限り、夫々の形態がいずれかの原子に共有結合を介して結合されてもよいというような基として示されていない）を含む。
【０１２２】
【化６１】
0006048406.tif 000067
【０１２３】
【化６２】
0006048406.tif 000068
【０１２４】
【化６３】
0006048406.tif 000069
【０１２５】
【化６４】
0006048406.tif 000070
【０１２６】
“ヘテロアリール”という用語はＮ、Ｏ又はS(O)r (r=0, 1 又は2)から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含む単環式又は多環式、好ましくは単環式又は二環式環刑を意味し、そのヘテロ原子の少なくとも１個が芳香族環の一部であり、かつ前記環系がカルボニル基を有してもよい。単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“ヘテロアリール”という用語は、Ｎ、Ｏ又S(O)r (r=0, 1 又は2)から選ばれた１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式環系を意味することが更に好ましく、そのヘテロ原子の少なくとも１個が芳香族環の一部であり、かつ前記環系がカルボニル基を有してもよい。“ヘテロアリール”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。
こうして、“ヘテロアリール”という用語は下記の例示の構造（これらは適当な原子価が維持される限り、夫々の形態がいずれかの原子に共有結合を介して結合されてもよいというような基として示されていない）を含む。
【０１２７】
【化６５】
0006048406.tif 000071
【０１２８】
先に示された用語の多くが式又は基の定義に繰り返し使用されてもよく、夫々の場合に互いに独立に、先に示された意味の一つを有してもよい。
薬理学的活性
本発明の化合物の活性が下記のACC2アッセイを使用して実証し得る。
分光光度384 ウェルアッセイ
アセチルCoA カルボキシラーゼによるマロニルCoA 生成はATP の消費に化学量論的に関連している。ACC2活性を対にされた乳酸塩デヒドロゲナーゼ／ピルビン酸塩キナーゼ反応を使用するACC 反応中に生成されるADP を測定するNADH連結型動力学的方法で測定する。
生物学的試験につき、増大された溶解性のためにＮ末端で128 アミノ酸を欠いているヒトACC2構築物 (GenbankエントリーAJ575592におけるnt 385-6966) をクローニングする。次いでバキュロウイルス発現系を使用してそのタンパク質を昆虫細胞中で発現する。タンパク質精製をアニオン交換により行なう。
【０１２９】
全ての化合物を10 mM の濃度までジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解する。
次いで適当な希釈液中のhACC2 を用いて、アッセイ反応を100 mM Tris (pH 7.5)、10 mM クエン酸三ナトリウム、25 mM KHCO3 、10 mM MgCl2 、0.5 mg/mL BSA、3.75 mM 還元L-グルタチオン、15 U/mL 乳酸塩デヒドロゲナーゼ、0.5 mM ホスホエノールピルベート、15 U/mL ピルビン酸塩キナーゼ、１％の最終DMSO濃度での異なる濃度の化合物の最終アッセイ濃度(f.c.)で行なう。
次いでその酵素反応をNADH、アセチルコエンザイムA (両方とも200μM f.c.) 及びATP (500 uM f.c.)の混合物の添加により開始する。次いで光学密度の減少 (傾斜S)を分光光度リーダー中で15分間にわたって25℃で340 nmの波長で測定する。
夫々のアッセイミクロタイタプレートが非抑制酵素についての対照として化合物に代えてビヒクルを含むウェル (100% CTL; 'HIGH') 及び非特異的NADH分解についての対照としてのアセチル-CoAを含まないウェル (0% CTL; ’LOW’) を含む。
その傾斜Ｓを%CTL= (S(化合物)-S(‘LOW’))/(S(‘HIGH’)-S(‘LOW’))*100 の計算に使用する。化合物は100%CTL (非抑制) と0%CTL (完全抑制) の間の値を示すであろう。
IC50値測定につき、低対照の引算後の試験化合物の存在下のサンプル傾斜 (S(化合物)-S(‘LOW‘)) を使用する。
IC50値を非線形回帰曲線フィッティング(式y = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))) により低対照の引算後の異なる用量における化合物傾斜 (S(化合物)-S(‘LOW’)) から誘導する。
例えば、本発明の一般式 (I)の化合物は30000 nM 未満、特に1000 nM未満、好ましくは300 nM未満のIC50値を有する。
下記の表中に、本発明の化合物のIC50 (μM) として表される活性が提示され、そのIC50値は前記ACC2アッセイで測定される。“Ex.”という用語は下記の実験の節の実施例番号を表す。
【０１３０】
【表３】
0006048406.tif 000072
0006048406.tif 000073
0006048406.tif 000074
0006048406.tif 000075
0006048406.tif 000076
【０１３１】
一種以上の酵素アセチル-CoA カルボキシラーゼを抑制するそれらの能力に鑑みて、本発明の一般式 (I)の化合物及びこれらの相当する塩は一種以上の酵素アセチル-CoA カルボキシラーゼ、特にACC2、活性の抑制により影響され、又は媒介される全てのこれらの疾患の予防措置を含む、措置に理論的に適している。
それ故、本発明は薬物としての一般式 (I)の化合物に関する。
更に、本発明は患者、好ましくはヒトにおける一種以上のアセチル-CoA カルボキシラーゼ酵素、特にACC2の抑制により媒介される疾患又は症状の治療及び／又は予防のための一般式 (I)の化合物の使用に関する。
更に別の局面において、本発明はこのような治療を要する患者、好ましくはヒトに治療有効量の本発明の化合物、又はその医薬組成物を投与する工程を含む哺乳類における一種以上のアセチル-CoA カルボキシラーゼ酵素の抑制により媒介される疾患又は症状の予防を含む、治療方法に関する。
アセチル-CoA カルボキシラーゼのインヒビターにより媒介される疾患及び症状は代謝及び／又は心血管及び／又は神経変性の疾患又は症状を含む。
一局面によれば、本発明の化合物は真性糖尿病、特に２型糖尿病、１型糖尿病、及び糖尿病関連疾患、例えば、高血糖、メタボリック症候群、耐糖能異常、糖尿病性神経障害、糖尿病性ネフロパシー、糖尿病性網膜症、脂質異常症、高血圧、高インスリン血、及びインスリン耐性症候群、肝臓インスリン耐性（血栓症を含む、大血管障害及び微小血管障害を含む、合併症を含む）、高凝固性かつ血栓促進性の状態（動脈及び静脈の）、高血圧、冠状動脈疾患及び心不全、増大された腹部回り、高凝固性、尿酸過剰血、微量アルブミン尿を治療するのに特に適している。
別の局面によれば、本発明の化合物は過剰体重、肥満（臓器（腹部）肥満を含む）、非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD)及び肥満関連疾患、例えば、体重獲得又は体重維持を治療するのに特に適している。
肥満及び過剰体重は一般に体格指数 (BMI)により特定され、これは全体脂肪と相関関係があり、疾患の相対的リスクを推定する。BMI は自乗された身長（ｍ）により割られた体重（キログラム）により計算される（kg/m2）。過剰体重は典型的には25-29.9 kg/m2のBMI と定義され、また肥満は典型的には30 kg/m2 以上のBMI と定義される。 
【０１３２】
別の局面によれば、本発明の化合物は１型糖尿病（インスリン依存性真性糖尿病、また“IDDM”と称される）及び２型糖尿病（インスリン非依存性真性糖尿病、また“NIDDM”と称される）、耐糖能異常、インスリン耐性、高血糖、膵臓ベータ細胞変性及び糖尿病の合併症（例えば、大血管障害及び微小血管障害、アテローム硬化症、冠状心臓疾患、卒中、末梢血管疾患、腎症、高血圧、神経障害、及び網膜症）を含む糖尿病又は糖尿病関連疾患の進行又は発生を措置（予防を含む）、又は遅延するのに特に適している。
加えて、本発明の化合物はアテローム硬化症、冠状心臓疾患、脳血管障害、真性糖尿病、メタボリック症候群、肥満、インスリン耐性及び／又は心血管疾患を含む、一般に脂質異常症及び更に詳しくは血液及び組織中の上昇された脂質濃度、LDL 、HDL 及びVLDLの脱調節、特に高い血漿トリグリセリド濃度、食後の高い血漿トリグリセリド濃度、低いHDL コレステロール濃度、低いapoAリポタンパク質濃度、高いLDL コレステロール濃度、高いapoBリポタンパク質濃度を治療するのに適している。
ACC 抑制は食物摂取時の中枢刺激効果をもたらし得る。それ故、本発明の化合物は食事障害、例えば、神経性食欲不振を治療するのに適しているかもしれない。
【０１３３】
加えて、本発明の化合物はパーキンソン病、アルツハイマー病、低酸素症、虚血、筋萎縮性側索硬化症又はグリオーマを有する患者で神経保護効果を与え、またアルツハイマー病患者の認知スコアを改善し得る。
アセチル-CoA カルボキシラーゼのインヒビターにより媒介される更なる疾患及び症状は下記のものを含むが、これらに限定されない。
A.  脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害；インスリン耐性が関係する障害;
B.  脂肪肝、肝臓脂肪症、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠の脂肪肝、薬物誘発肝炎、鉄貯蔵疾患、肝臓繊維症、肝硬変、肝癌、ウイルス性肝炎を含む、肝臓疾患及びそれに関連する症状;
C.  皮膚疾患及び症状並びにポリ不飽和脂肪酸と関連する疾患及び症状、例えば、
- 湿疹、アクネ、脂腺疾患、乾癬、ケロイド瘢痕形成又は予防、粘膜脂肪酸組成に関連するその他の疾患;
D.  家族性組織球細網症、リポタンパク質リパーゼ欠乏、高リポタンパク質血、アポリポタンパク質欠乏（例えば、apoCll又はapoE欠乏）後の一次高トリグリセリド血又は二次高トリグリセリド血;
E.  腫瘍形成細胞増殖に関連する疾患又は症状、例えば、良性又は悪性の腫瘍、癌、腫瘍形成、転移、発癌;
F.  神経、精神又は免疫の疾患又は症状に関連する疾患又は症状;
【０１３４】
G.  炎症反応、細胞分化及び／又はその他のACC-媒介局面が関係し得るその他の疾患又は症状は、例えば、
- アテローム硬化症、例えば、狭心症又は心筋梗塞を含む冠状動脈硬化症、卒中、虚血性卒中及び一時的虚血性発作 (TIA)、
- 末梢閉塞性疾患、
- 血管の再狭窄又は再閉塞、
- 慢性炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎、
- 膵臓炎、
- 副鼻腔炎、
- 網膜症、虚血性網膜症、
- 脂肪細胞腫瘍、
- 脂肪腫性癌腫、例えば、脂肪肉腫、
- 充実性腫瘍及び腫瘍形成、例えば、胃腸道、肝臓、胆管及び膵臓の癌腫、内分泌腺腫瘍、肺、腎臓及び尿管、生殖管の癌腫、前立腺癌、乳癌（特にBRCA1 転移を伴なう乳癌）等（これらに限定されない）、
- ACC がアップレギュレーションされる腫瘍、
- 急性及び慢性の骨髄増殖性疾患及びリンパ腫、血管形成、
- アルツハイマー病、多発性硬化症、パーキンソン病、癲癇を含む神経変性疾患、
- 紅斑扁平皮膚炎、例えば、乾癬、
- 尋常性座そう、
- PPARにより変調されるその他の皮膚疾患及び皮膚の症状、
- 湿疹及び神経皮膚炎、
- 皮膚炎、例えば、脂漏性皮膚炎又は光接触性皮膚炎、
- 角膜炎及び角化症、例えば、脂漏性角化症、老人性角化症、紫外線角化症、光誘発角化症又は毛包角化症、
- ケロイド及びケロイド予防、
- 細菌感染症、
- 真菌感染症、
- コンジローム又は尖形コンジロームを含む、いぼ
【０１３５】
- ウイルス感染症、例えば、ヒトＢ型肝炎ウイルス (HBV)、Ｃ型肝炎ウイルス (HCV)、西ナイルウイルス (WNV)又はデングウイルス、ヒト免疫不全ウイルス (HIV)、ポックスウイルス及びワクシニアウイルス(VV)、HCMV、インフルエンザＡ、ヒトパピローマウイルス (HPV)、性病パピローマ、ウイルス性いぼ、例えば、伝染性軟属腫、白斑症、
- 丘疹性皮膚炎、例えば、扁平苔せん、
- 皮膚癌、例えば、基底細胞癌、メラノーマ又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫、
- 局所良性表皮腫瘍、例えば、角皮症、表皮系母斑、
- しもやけ、
- 高血圧、
- 多のう胞性卵巣症候群(PCOS)、
- 喘息、
- 膵のう胞性繊維症、
- 骨関節炎、
- エリテマトーデス(LE)又は炎症性リウマチ疾患、例えば、慢性関節リウマチ、
- 脈管炎、
- 消耗病（悪液質）、
- 痛風、
- 虚血／再潅流症候群、
- 急性呼吸困難症候群(ARDS)、
- ウイルス性疾患及び感染症、
- リポジストロフィー及びリポジストロフィー症状（また薬物副作用を治療するため）;
- 筋障害及び脂質筋障害（例えば、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩ又はII欠乏）である;
H.  筋肉の形成及びやせた生体又は筋肉塊形成
を含むが、これらに限定されない。
【０１３６】
毎日適用可能な一般式 (I)の用量範囲は通常患者の体重１kg当り0.001〜10mg、例えば、0.01〜8 mgである。夫々の投薬単位は都合良くは0.1 〜1000mg、例えば、0.5 〜500 mgを含む。
実際の治療有効量又は治療用量は、勿論、当業者により知られている因子、例えば、患者の年齢及び体重、投与の経路並びに疾患の重度に依存するであろう。いずれの場合にも、組み合わせは治療有効量が患者の特有の症状に基づいて送出されることを可能にする用量及び様式で投与されるであろう。
医薬組成物
式 (I)の化合物を投与するのに適した製剤は当業者に明らかであり、例えば、錠剤、ピル、カプセル、座薬、ロゼンジ、トローチ、溶液、シロップ、エリキシル剤、サッシェ、注射液、吸入剤及び粉末等を含む。一種以上の医薬活性化合物の含量は有利には全体としての組成物の0.1 〜90質量％、例えば、１〜70質量％の範囲である。
好適な錠剤は、例えば、式 (I)の一種以上の化合物を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、表面活性剤、バインダー及び／又は滑剤と混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層からなってもよい。
組み合わせ治療
本発明の化合物は更に一種以上、好ましくは一種の付加的な治療薬と組み合わされてもよい。一実施態様によれば、付加的な治療薬がメタボリック疾患又は症状と関連する疾患又は症状、例えば、真性糖尿病、肥満、糖尿病合併症、高血圧、高脂血症の治療に有益な治療薬の群から選ばれる。
それ故、本発明の化合物は坑肥満薬（食欲抑制薬を含む）、血糖を下げる薬剤、坑糖尿病薬、脂質異常症を治療するための薬剤、例えば、脂質低下薬、坑高血圧薬、坑アテローム硬化症薬、坑炎症活性成分、悪性腫瘍の治療のための薬剤、坑血栓薬、心不全の治療のための薬剤及び糖尿病により生じられ、又は糖尿病と関連する合併症の治療のための薬剤からなる群から選ばれた一種以上の付加的な治療薬と組み合わされてもよい。
【０１３７】
好適な坑肥満薬として、11ベータ-ヒドロキシステロイドデキドロゲナーゼ -1(11ベータ -HSD 型1)インヒビター、ステアロイル-CoA デサチュラーゼ-1 (SCD-1)インヒビター、MCR-4 アゴニスト、コレシストキニン-A (CCK-A) アゴニスト、モノアミン再摂取インヒビター、シンパトミメチック薬、ベータ３アドレナリン作用アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、メラノサイト刺激ホルモン類似体、5HT2c アゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン (OBタンパク質) 、レプチン類似体、レプチンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼインヒビター、食欲抑制薬、ニューロペプチド-Yアンタゴニスト（例えば、NPY Y5アンタゴニスト）、PYY3-36(これらの類似体を含む) 、チロミメチック薬、デヒドロエピアンドロステロン又はその類似体、グルココルチコイドアゴニスト又はアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーティ関連タンパク質(AGRP)インヒビター、グレリンアンタゴニスト、GOAT (グレリンO-アシルトランスフェラーゼ) インヒビター、ヒスタミン３アンタゴニスト又は逆アゴニスト、ニューロメジンU アゴニスト、MTP/ApoBインヒビター（例えば、腸選択的MTP インヒビター）、エピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト等が挙げられる。
本発明の組み合わせ局面における使用に好ましい坑肥満薬として、腸選択的MTP インヒビター、CCKaアゴニスト、5HT2c アゴニスト、MCR4アゴニスト、リパーゼインヒビター、オピオイドアンタゴニスト、オレオイル-エストロン、オビネピチド、プラムリンチド(シムリン（登録商標）)、テソフェンシン (NS2330) 、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エキセナチド (Byetta（登録商標）)、AOD-9604 (CAS No. 221231-10-3)及びシブトラミンが挙げられる。
【０１３８】
好適な坑糖尿病薬として、ナトリウム-グルコース共輸送体(SGLT)インヒビター、11ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1 (11ベータ-HSD 型1) インヒビター、ホスホジエステラーゼ(PDE) 10 インヒビター、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT) 1又は2 インヒビター、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、チオルプロパミド、ジアビネーゼ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、及びトルブタミド）、メグリチニド、アルファ-アミラーゼインヒビター（例えば、テンダミスタット、トレスタチン及びAL-3688）、アルファ-グルコシドヒドロラーゼインヒビター（例えば、アカルボース）、アルファ-グルコシダーゼインヒビター（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジマイシン-Q、及びサルボスタチン）、PPARガンマアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びトログリタゾン）、PPARアルファ／ガンマアゴニスト（例えば、CLX-0940、GW-1536 、GW-20 1929 、GW-2433 、KRP-297 、L-796449、LR-90 、MK-0767 及びSB-219994 ）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、GLP-1 誘導体、グルカゴン様ペプチド1 (GLP-1) アゴニスト（例えば、ByettaTM、エキセンジン-3及びエキセンジン-4）、GLP-1 受容体及びグルカゴン受容体コアゴニスト、グルカゴン受容体アンタゴニスト、GIP 受容体アンタゴニスト、タンパク質チロシンホスファターゼ-1 B (PTP-1 B)インヒビター（例えば、トロダスケミン、ヒルチオサールエキス）、SIRT-1アクチベーター（例えば、レセルバトロール）、ジペプチジルペプチダーゼIV (DPP-IV) インヒビター（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン及びサキサグリプチン）、インスリン分泌促進薬、GPR119アゴニスト、GPR40 アゴニスト、TGR5アゴニスト、MNK2インヒビター、GOAT (グレリンO-アシルトランスフェラーゼ) インヒビター、脂肪酸酸化インヒビター、A2アンタゴニスト、c-jun アミノ-末端キナーゼ(JNK) インヒビター、インスリン、インスリン誘導体、迅速作用インスリン、吸入性インスリン、経口インスリン、インスリンミメチックス、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、VPAC2 受容体アゴニスト及びグルコキナーゼアクチベーターが挙げられる。
好ましい坑糖尿病薬はメトホルミン、グルカゴン様ペプチド1 (GLP-1) アゴニスト（例えば、ByettaTM）、GLP-1 受容体及びグルカゴン受容体コアゴニスト、ナトリウム-グルコース共輸送体(SGLT)インヒビター、11ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ-1 (11ベータ-HSD 型1)インヒビター及びDPP-IVインヒビター（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン及びサキサグリプチン）である。
【０１３９】
本発明の化合物及び／又は必要により一種以上の付加的な治療薬と組み合わせて本発明の化合物を含む医薬組成物は運動及び／又はダイエットと連係して投与されることが好ましい。
それ故、別の局面において、本発明は一種以上の酵素アセチル-CoA カルボキシラーゼ、特にACC2の抑制により影響され、又は媒介される疾患又は症状、特に先に、また後に記載される疾患又は症状の治療又は予防のための先に、また後に記載される一種以上の付加的な治療薬と組み合わせての本発明の化合物の使用に関する。
更に別の局面において、本発明はこのような措置を要する患者、好ましくはヒトに治療有効量の先に、また後に記載される一種以上の付加的な治療薬と組み合わせて治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む患者の一種以上のアセチル-CoA カルボキシラーゼ酵素の抑制により媒介される疾患又は症状の措置（予防を含む）方法に関する。
付加的な治療薬と組み合わせての本発明の化合物の使用は同時又はずれた時間に起こってもよい。
本発明の化合物及び一種以上の付加的な治療薬は一つの製剤、例えば、錠剤もしくはカプセル中に一緒に存在してもよく、又は二つの同じもしくは異なる製剤、例えば、所謂パーツのキット中に別々に存在してもよい。
従って、別の局面において、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、本発明の化合物及び先に、また後に記載される一種以上の付加的な治療薬を含む医薬組成物に関する。
本発明の更なる局面は真菌加害と闘い、かつ／又は予防し、又は穀物に有害であるその他の有害生物、例えば、雑草、昆虫、もしくはダニを防除するための穀物保護剤としての本発明の化合物又はその塩の使用を含む。本発明の別の局面は植物病原性微生物、例えば、植物病原性真菌を防除し、かつ／又は予防するための本発明の化合物又はその塩の使用に関する。それ故、本発明の一局面は殺真菌剤、殺虫剤、殺ダニ剤及び／又は除草剤としての使用のための式 (I)の化合物又はその塩である。本発明の別の局面は一種以上の好適な担体と一緒に本発明の化合物を含む農業用組成物に関する。本発明の別の局面は一種以上の好適な担体と一緒に少なくとも一種の付加的な殺真菌剤及び／又は系統的に獲得される耐性誘発剤と組み合わせて本発明の化合物を含む農業用組成物に関する。
【実施例】
【０１４０】
以下の実施例は本発明を説明することを目的とするが、それを限定するものではない。“周囲温度”及び“室温”という用語は互換可能に使用され、約20℃の温度を示す。
備考
原則として、1H-NMR 及び／又は質量スペクトルを調製された化合物について得た。Rf 値を、メルクシリカゲル60 F254プレート及び254 nmにおける紫外線を使用して測定する。
実験パート
下記の略号を先に、また後に使用する。
【０１４１】
【表４】
0006048406.tif 000077
【０１４２】
分析方法
1.HPLC
【表５】
0006048406.tif 000078
【０１４３】
分析カラム: サンファイアー C18 (ウォーターズ); 2.5 μm; 2.1 x 50 mm; カラム温度: 60℃;  流量: 1.5 mL/分; 検出 210-500 nm.
【表６】
0006048406.tif 000079
【０１４４】
分析カラム: X-terraTM MS C18 (ウォーターズ); 2.5 μm; 4.6 x 30 mm; カラム温度: 室温; 流量: 1.0 mL/分; 検出 210-420 nm.
【表７】
0006048406.tif 000080
【０１４５】
分析カラム: XBridge C18 (ウォーターズ); 1.7 μm; 2.1 x 50 mm; カラム温度: 60℃;  流量: 1.3 mL/分; 検出 210-500 nm.
【表８】
0006048406.tif 000081
【０１４６】
分析カラム: XBridge C18 (ウォーターズ); 3.5 μm; 4.6 x 50 mm; カラム温度: 40℃;  流量: 1.5 mL/分; 検出 210-500 nm.
【表９】
0006048406.tif 000082
【０１４７】
分析カラム: XBridge C18 (ウォーターズ); 2.5 μm; 3.0 x 30 mm; カラム温度: 40℃;  流量: 1.3 mL/分;
【表１０】
0006048406.tif 000083
【０１４８】
分析カラム: ステーブルボンド C18 (アギレント); 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; カラム温度: 室温; 流量: 1.6 mL/分; 検出 230-254 nm.
【表１１】
0006048406.tif 000084
【０１４９】
分析カラム: ゾルバックス ステーブルボンド C18 (アギレント); 3.5 μm; 4.6 x 75 mm;
カラム温度: 室温; 流量: 1.6 mL/分; 検出 230-254 nm.
【表１２】
0006048406.tif 000085
【０１５０】
分析カラム: ミクロソーブ 100-3 C18 (バリアン); 3.0 μm; 4.6 x 30 mm; カラム温度: 室温; 流量: 3.5 mL/分; 検出 210-380 nm.
【表１３】
0006048406.tif 000086
【０１５１】
分析カラム: ゾルバックス ステーブルボンド C18 (アギレント); 3.5 μm; 4.6 x 75 mm;カラム温度: 室温; 流量: 0.8 mL/分; 検出 230-254 nm.
【表１４】
0006048406.tif 000087
【０１５２】
分析カラム: XTerra C18 (ウォーターズ); 4.6x50mm; 3.5μm; カラム温度: 40℃;流量: 1.0 mL/分; 検出 230-254 nm.
【表１５】
0006048406.tif 000088
【０１５３】
分析カラム: サンファイアー C18 (ウォーターズ); 3.5 μm; 4.6 x 50 mm; カラム温度: 40℃;  流量: 1.5 mL/分; 検出 210-500 nm.
【表１６】
0006048406.tif 000089
【０１５４】
分析カラム: XBridge C18 (ウォーターズ); 1.7 μm; 2.1 x 50 mm; カラム温度: 60℃;  流量: 1.0 mL/分; 検出 210-500 nm.
【表１７】
0006048406.tif 000090
【０１５５】
分析カラム: サンファイアー C18 (ウォーターズ); 3.5 μm; 4.6 x 50 mm; カラム温度: 40℃;  流量: 1.5 mL/分; 検出 210-500 nm.
【表１８】
0006048406.tif 000091
【０１５６】
分析カラム: サンファイアー C18 (ウォーターズ); 3.5 μm; 4.6 x 50 mm; カラム温度: 40℃; 流量: 1.5 mL/分; 検出 210-500 nm.
【表１９】
0006048406.tif 000092
【０１５７】
分析カラム: XBridge C18 (ウォーターズ); 2.5 μm; 3.0 x 30 mm; カラム温度: 40℃; 流量: 1.3 mL/分;
【表２０】
0006048406.tif 000093
【０１５８】
分析カラム: サンファイアー C18 (ウォーターズ); 3.5 μm; 4.6 x 50 mm; カラム温度: 40℃;  流量: 1.5 mL/分; 検出 210-500 nm.
【表２１】
0006048406.tif 000094
【０１５９】
分析カラム: XBridge C18 (ウォーターズ); 3.5 μm; 2.1 x 50 mm; カラム温度: 35℃;  流量: 0.8 mL/分; 検出 220-320 nm.
【表２２】
0006048406.tif 000095
【０１６０】
分析カラム: XBridge C18 (ウォーターズ); 3.5 μm; 2.1 x 50 mm; カラム温度: 25℃;  流量: 1.0 mL/分; 検出 220-320 nm.
【表２３】
0006048406.tif 000096
【０１６１】
分析カラム: XBridge C18 (ウォーターズ); 3.5 μm; 2.1 x 30 mm; カラム温度: 35℃;流量: 1.0 mL/分; 検出 220-320 nm.
【表２４】
0006048406.tif 000097
【０１６２】
分析カラム: サンファイアー C18 (ウォーターズ); 3.5 μm; 4.6 x 50 mm; カラム温度: 40℃;流量: 1.5 mL/分; 検出 210-500 nm.
【表２５】
0006048406.tif 000098
【０１６３】
分析カラム: ゾルバックス ステーブルボンド C18 (アギレント); 1.8 μm; 3.0 x 30 mm;カラム温度: 40℃; 流量: 1.3 mL/分;
【表２６】
0006048406.tif 000099
【０１６４】
分析カラム: サンファイアー C18 (ウォーターズ); 3.5 μm; 4.6 x 50 mm; カラム温度: 40℃; 流量: 1.5 mL/分; 検出 210-500 nm.
【表２７】
0006048406.tif 000100
【０１６５】
分析カラム: サンファイアー C18 (ウォーターズ); 3.5 μm; 4.6 x 50 mm; カラム温度: 40℃; 流量: 1.5 mL/分; 検出 210-500 nm.
【表２８】
0006048406.tif 000101
【０１６６】
分析カラム: ゾルバックス ステーブルボンド C18 (アギレント); 1.8 μm; 3.0 x 30 mm;カラム温度: 40℃; 流量: 1.3 mL/分;
【表２９】
0006048406.tif 000102
【０１６７】
分析カラム: XTerra C18 (ウォーターズ); 4.6x50mm; 3.5μm; カラム温度: 室温; 流量: 1.0 mL/分; 検出 210-420 nm.
【表３０】
0006048406.tif 000103
【０１６８】
分析カラム: ゾルバックス ステーブルボンド C18 (アギレント); 1.8 μm; 3.0 x 30 mm;カラム温度: 室温; 流量: 1.6 mL/分;
【表３１】
0006048406.tif 000104
【０１６９】
分析カラム: サンファイアー C18 (ウォーターズ); 3.5 μm; 4.6 x 50 mm; カラム温度: 60℃; 流量: 2 mL/分;
【表３２】
0006048406.tif 000105
【０１７０】
分析カラム: ジェミニC18 (フェノメネックス); 2.5 μm; 3.0 x 30 mm;カラム温度: 40℃; 流量: 1.3 mL/分
【表３３】
0006048406.tif 000106
【０１７１】
分析カラム: XBridge C18 (ウォーターズ); 3.0 μm; 4.6 x 20 mm;カラム温度: 室温; 流量: 3.5 mL/分;
【表３４】
0006048406.tif 000107
【０１７２】
分析カラム: XBridge C18 (ウォーターズ); 2.5 μm; 3.0 x 30 mm; カラム温度: 60℃; 流量: 1.3 mL/分;
【表３５】
0006048406.tif 000108
【０１７３】
分析カラム: ゾルバックス 300SB-C8 (アギレント); 3.5 μm; 4.6 x 150 mm; カラム温度: 35℃; 流量: 1.0 mL/分;
【表３６】
0006048406.tif 000109
【０１７４】
分析カラム: XBridge C18 (ウォーターズ) 2.5 μm; 3.0 x 30 mm; カラム温度: 室温; 流量: 1.6 ml/分
2.GC
方法 A
分析カラム: SLB-5MS 15 m, ID 100 μM, df 0.10 μM.
平均速度45 cm/s, キャリヤーガス: He, スプリット比: 300 :1, インジェクター温度: 250℃, 注入容積: 1μL.
開始温度: 60℃, 開始時間: 1.0分, 溶媒遅れ: 0.6 分, 速度: 50℃/分, 最終温度: 250 ℃, 最終時間: 1.0 分
出発化合物の調製
中間体 1
4-ヨード-1H-ピリジン-2-オン
【０１７５】
【化６６】
0006048406.tif 000110
【０１７６】
AcOH 100 mL 中の2-クロロ-4-ヨードピリジン10.0 g (41.8 ミリモル) にNaOAc 17.1 g (208 ミリモル) を添加し、その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で180 ℃で２時間加熱する。DCM 及び水をその反応混合物に添加し、層を分離する。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をTBMEですり砕く。
C5H4INO(M= 221.0 g/モル), 
ESI-MS: 222 [M+H]+
Rf (TLC):0.3 (シリカゲル DCM/MeOH 9/1)
中間体 2
実施例 I2.1 (一般経路)
4-ヨード-N-プロピル-2-ピリドン
【０１７７】
【化６７】
0006048406.tif 000111
【０１７８】
DMF 10 mL 中の4-ヨード-2-ピリドン2.0 g (9.05 ミリモル) に1-ブロモプロパン1.00 mL (10.9 ミリモル) 及びK2CO3 3.13 g (22.6 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。その反応を水の添加により停止する。得られる混合物をEtOAc で抽出する。有機層をNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘプタン/EtOAc . 70/30 → 50/50)により精製する。
C8H10INO(M= 263.1 g/モル)
ESI-MS: 264 [M+H]+
Rt (HPLC):1.51 分(方法 E)
下記の化合物を実施例I2.1と同様にして調製する。
【０１７９】
【化６８】
0006048406.tif 000112
【０１８０】
中間体 3
5-イソプロポキシピコリンアルデヒド
【化６９】
0006048406.tif 000113
【０１８１】
I3a メチル 5-イソプロポキシピコリネート
ACN 20 mL 及びDMF 5 mL 中のメチル 5-ヒドロキシピコリネート2.7 g (17.6 ミリモル) にK2CO3 6.09 g (44.1 ミリモル) 及び2-ブロモプロパン5.0 mL (52.9 ミリモル) を添加する。その反応混合物を５時間にわたって還流して撹拌し、室温で一夜撹拌する。その混合物を濾過し、溶媒を真空で除去する。残渣をEtOAc と水の間に分配する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。
C10H13NO3 (M= 195.2 g/モル)
ESI-MS: 196 [M+H]+
Rt (HPLC):3.34 分(方法 F)
I3b 5-イソプロポキシピコリンアルデヒド
メチル 5-イソプロポキシピコリネート1.3 g (6.56 ミリモル) をトルエン10 mL に添加し、-70 ℃に冷却する。次いでDIBAlH (トルエン中1モル/l) 9.84 mL (9.84 ミリモル)を添加し、撹拌を-70 ℃で１時間続ける。その反応をpH7 の緩衝液の添加により停止し、TBMEで抽出する。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。
C9H11NO2 (M= 165.2 g/モル)
ESI-MS: 166 [M+H]+
Rf (TLC):0.79 (シリカゲル; PE/EtOAc = 1/1)
中間体 4
実施例 I4.1 (一般経路)
2-エチニル-5-イソプロポキシピリジン
【０１８２】
【化７０】
0006048406.tif 000114
【０１８３】
メタノール20 mL 中の5-イソプロポキシピコリンアルデヒド1.00 g (6.05 ミリモル) にK2CO3 1.67 g (12.1 ミリモル) 続いてジメチル 1-ジアゾ-2-オキソプロピルホスホネート1.4 g (7.26 ミリモル) を添加する。室温で週末にわたって撹拌した後、その反応混合物をEtOAc で希釈し、NaHCO3 溶液及び水で連続して洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。
C10H11NO (M= 161.2 g/モル)
ESI-MS: 162 [M+H]+ 
Rf (TLC):0.28 (シリカゲル, PE/EtOAc 8/2)
下記の化合物を実施例I4.1と同様にして調製する。
実施例I4.2につき、反応条件は室温で４時間である。
実施例I4.3及びI4.4につき、反応条件は室温で16時間である。
【０１８４】
【化７１】
0006048406.tif 000115
【０１８５】
中間体 5 
実施例 I5.1 (一般経路)
5-tert-ブチル-2-ヨードベンゾニトリル
【化７２】
0006048406.tif 000116
【０１８６】
０℃の4 m HCl水溶液7.5 mL中の2-アミノ-5-tert-ブチルベンゾニトリル1.0 g (5.74 ミリモル) に水2 mL中の亜硝酸ナトリウム0.4 g (5.80 ミリモル) 続いて水2 mL中のKI 1.60 g (9.64 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温に温め、EtOAc で抽出する。有機層を10% Na2S2O5 水溶液及び飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, CyH/EtOAc 100/0 →90/10)により精製する。
C11H12IN (M= 285.1 g/モル)
ESI-MS: 286 [M+H]+
Rt (HPLC):1.77分 (方法 H)
下記の化合物を実施例I5.1と同様にして調製する。
【０１８７】
【化７３】
0006048406.tif 000117
【０１８８】
中間体 6
実施例 I6.1 (一般経路)
2-エトキシ-4-ヨードピリジン
【化７４】
0006048406.tif 000118
【０１８９】
2-クロロ-4-ヨードピリジン2.0 g (8.35 ミリモル) 及びナトリウムエトキシド3.4 mL (9.19 ミリモル) をエタノール15 mL に添加し、一夜にわたって還流して撹拌する。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水とDCM の間に分配する。有機層を乾燥させ (Na2SO4) 、溶媒を真空で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, DCM/MeOH 100/0 → 96/4) により精製する。
C7H8INO(M= 249.1 g/モル)
ESI-MS: 250 [M+H]+
Rt (HPLC):3.43 (方法 B)
下記の化合物を実施例I6.1と同様にして調製する。
実施例I6.3につき、反応混合物を室温で一夜撹拌する。
実施例I6.4につき、tBuOH を溶媒として使用し、またKOtBu をベンジルアルコールの脱プロトン化に使用する。反応条件は50℃で16時間である。
【０１９０】
【化７５】
0006048406.tif 000119
【０１９１】
中間体 7
4-ヨード-2-プロポキシ-ピリジン
【化７６】
0006048406.tif 000120
【０１９２】
ナトリウム0.58 g (25.06 ミリモル) を幾つかに分けてn-プロパノール40 mL に慎重に添加する。その金属が完全に溶解されるまで（約45分）、その混合物を撹拌する。次いで2-クロロ-4-ヨード-ピリジン6.00 g (25.1 ミリモル) をその混合物に徐々に添加する。その混合物を３時間にわたって還流して撹拌する。その反応を若干の水の添加により停止する。溶媒を真空で除去し、残渣にDMF/MeOH 20 mLを添加する。その混合物を濾過し、濾液をHPLC (MeOH/H2O/NH3) により精製する。
C8H10INO(M= 263.1 g/モル)
ESI-MS: 264 [M+H]+
Rt (HPLC):2.15分 (方法 E)
中間体 8
4-ヨード-2-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン
【０１９３】
【化７７】
0006048406.tif 000121
【０１９４】
3-ヨード-1-クロロピリジン2.00 g (8.35 ミリモル) を無水2-メトキシエタノール 5.00 mL (63.3 ミリモル) に添加する。次いで水素化ナトリウム316 mg (12.5 ミリモル) を慎重に添加する。その反応混合物を一夜にわたって還流して撹拌する。その混合物を室温に冷却し、水で反応停止し、DCM で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル; DCM /MeOH 100/0 →90/10)により精製する。
C8H10INO2(M= 279.1 g/モル)
ESI-MS: 280 [M+H]+
Rf (TLC):0.9 (シリカゲル, DCM/MeOH 9/1) 
中間体 9
実施例 I9.1 (一般経路)
5-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン
【０１９５】
【化７８】
0006048406.tif 000122
【０１９６】
2-メトキシエタノール0.25 mL (3.17 ミリモル) をTHF 5 mL中の水素化ナトリウム80 mg (3.17 ミリモル) の混合物に添加する。その反応混合物を室温で10分間撹拌し、その後に2,5-ジブロモピリジン500 mg (2.11 ミリモル) を添加する。75℃で５時間後にその反応混合物を半飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAc で抽出する。有機層をMgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, PE/EtOAc 85/15) により精製する。
C8H10BrNO2(M= 232.1 g/モル)
ESI-MS: 232 [M+H]+
Rt (HPLC):1.72分 (方法 E)
下記の化合物を実施例I9.1と同様にして調製する。
実施例I9.2-5につき、その反応混合物を50℃で一夜撹拌する。
実施例I9.4及びI9.5につき、DMF を溶媒として使用する。
【０１９７】
【化７９】
0006048406.tif 000123
【０１９８】
中間体 10
4-ヨード-2-イソプロポキシ-ピリジン
【化８０】
0006048406.tif 000124
【０１９９】
DCM 130 mL中の4-ヨード-1H-ピリジン-2-オン 2.30 g (10.4 ミリモル) に2-プロパノール0.88 mL (11.4 ミリモル) 及びトリフェニルホスフィン3.00 (11.4 ミリモル) を添加する。０℃に冷却した後、DIAD 2.23 mL (11.4 ミリモル) を滴下して添加する。５分後、冷却を除き、その混合物を室温で２時間撹拌する。その反応混合物を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘプタン/EtOAc 90/10) により精製する。
C8H10INO(M= 263.1 g/モル)
ESI-MS: 264 [M+H]+
Rt(HPLC):3.72 (方法 Q) 
中間体 11
実施例 I11.1 (一般経路)
2-ブロモ-5-エトキシ-ピリジン
【０２００】
【化８１】
0006048406.tif 000125
【０２０１】
1-ブロモエタン2.51 g (22.99 ミリモル) 及びK2CO3 1.99 g (14.37 ミリモル) をACN 100 mL中の2-ブロモ-5-ヒドロキシピリジン1.0 g (5.75 ミリモル) の混合物に添加する。その混合物を一夜にわたって還流して撹拌する。次いでその反応混合物を水に注ぎ、TBMEで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, PE/EtOAC 1/1) により精製する。
C7H8BrNO (M= 202.1 g/モル)
ESI-MS: 202 [M+H]+
Rt (HPLC):1.7 分(方法 AB)
下記の化合物を実施例 I11.1と同様にして調製する。
実施例 I11.4につき、DMF を溶媒として使用し、反応混合物を140 ℃で16時間撹拌する。
【０２０２】
【化８２】
0006048406.tif 000126
【０２０３】
中間体 12
5-ヒドロキシ-ピリミジン
【化８３】
0006048406.tif 000127
【０２０４】
a)
5-ブロモピリジン10.0 g (63.0 ミリモル) 、ナトリウムメトキシド6.80 g (125 ミリモル) 及びMeOH 200 mL をシールした管中で110 ℃で一夜撹拌する。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣を水に溶解し、DCM で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧で除去する。粗生成物を更に精製しないで使用する。
C5H6N2O (M= 110.1 g/モル)
ESI-MS: 111 [M+H]+
Rt (HPLC):0.32分 (方法 AC)
b)
オートクレーブに5-メトキシ-ピリミジン13.1 g (119 ミリモル) 及びメタノール250mlを仕込む。KOH 66.8 g (1.19 モル) を添加し、その混合物を125 ℃で一夜撹拌する。この後、その混合物をAcOHでpH 6-7に中和し、次いで真空で濃縮する。残渣を熱MeCNで４回すり砕き、合わせた抽出液を真空で濃縮する。得られる粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (EtOAc 100%) により精製する。
C4H4N2O (M= 96.09 g/モル)
ESI-MS:95 [M-H]-
中間体 13
5-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-ピリミジン
【０２０５】
【化８４】
0006048406.tif 000128
【０２０６】
a)
DMF 5 mL中の4-(ベンジルオキシ)フェノール1.00 g (4.99 ミリモル) 及び5-ブロモ-ピリミジン794 mg (4.99 ミリモル) にCs2CO3 3.25 g (9.99 ミリモル) を添加し、その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で120 ℃で６時間撹拌する。次いでその反応混合物を水で希釈し、EtOAc で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をHPLC (MeOH/H2O/NH3) により精製する。
C17H14N2O2 (M= 278.3 g/モル)
ESI-MS: 279 [M+H]+
Rt (HPLC):2.02分 (方法 E)
b)
5-(4-ベンジルオキシ-フェノキシ)-ピリミジン250 mg (0.898 ミリモル) 及びTHF 20 mL の混合物にPd/C 20 mgを仕込み、水素の雰囲気 (5 バール) 下で25℃で5.5 時間撹拌する。次いでその反応混合物を濾過し、溶媒を真空で除去する。粗生成物を更に精製しないで使用する。
C10H8N2O2(M= 188.2 g/モル)
ESI-MS: 189 [M+H]+
Rt (HPLC):1.16分 (方法 E)
中間体 14
実施例 I14.1 (一般経路)
5-ブロモ-2-シクロペンチルオキシ-ピリミジン
【０２０７】
【化８５】
0006048406.tif 000129
【０２０８】
シクロペンタノール36.3 μL (0.40 ミリモル) 及び5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン38.7 mg (0.20 ミリモル) をジオキサン1.5 mLに添加し、０℃に冷却する。次いでその反応混合物にNaH 24.0 mg を仕込む。冷却浴の除去後に、その反応混合物を室温で一夜撹拌する。その反応を水の添加により停止する。溶媒を真空で除去し、残渣をDCM に溶解し、水で洗浄し、MgSO4 で乾燥させる。溶媒を減圧で除去する。粗生成物を更に精製しないで使用する。 
C9H11BrN2O(M= 243.1 g/モル)
ESI-MS: 243 [M+H]+
Rf (TLC):2.07 (方法 AA)
下記の化合物を実施例 I14.1と同様にして調製する。
実施例 I14.3につき、粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, PE/EtOAc 9/1) により精製する。
実施例 I14.4-7につき、THF を溶媒として使用し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０２０９】
【化８６】
0006048406.tif 000130
【０２１０】
中間体 15
実施例 I15.1 (一般経路)
5-(5-ヨードピリジン-2-イルオキシ)ピリミジン
【化８７】
0006048406.tif 000131
【０２１１】
5-(5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)ピリミジン550 mg (2.18 ミリモル) 及び1,4-ジオキサン 2.5 mLの混合物にCuI 42 mg (0.22 ミリモル) 、NaI 650 mg (4.36 ミリモル) 及びN,N-ジメチルエチレンジアミン50μl (0.44 ミリモル) を仕込む。その反応混合物を110℃で一夜撹拌する。その混合物を室温に冷却し、EtOAc で希釈する。その混合物を5%アンモニア水溶液及び水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去して更に精製しないで所望の生成物を得る。
C9H6IN3O(M= 299.1 g/モル)
ESI-MS: 300 [M+H]+
Rt (HPLC):1.63分 (方法 E)
下記の化合物を実施例 I15.1と同様にして調製する。
【０２１２】
【化８８】
0006048406.tif 000132
【０２１３】
* 使用したアリール-ブロミドをUS 2006/0252931に従って合成し得る。
中間体 16
実施例 I16.1 (一般経路)
1-ヨード-4-イソブトキシベンゼン
【化８９】
0006048406.tif 000133
【０２１４】
4-ヨードフェノール3.0 g (13.64 ミリモル) 、1-ブロモ-2-メチルプロパン1.6 mL (15.00 ミリモル) 及びK2CO3 7.5 g (54.54 ミリモル) をDMF 30 mLに添加し、80℃で４時間撹拌する。その後、その反応混合物を水で希釈し、EtOAc で抽出する。有機層を希釈されたNaOH水溶液 (2x) 及び水 (2x) で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物を更に精製しないで使用する。
C10H13IO(M= 276.1 g/モル)
ESI-MS: 276 [M*]+
Rt (HPLC):1.39分 (方法 X)
下記の化合物を実施例 I16.1と同様にして調製する。
実施例 I16.2につき、反応条件は120 ℃で２日間である。
実施例 I16.9につき、反応時間は24時間である。
【０２１５】
【化９０】
0006048406.tif 000134
【０２１６】
中間体 17
4-(ピリミジン-5-イルオキシ)-フェニルトリフルオロメタンスルホネート
【化９１】
0006048406.tif 000135
【０２１７】
DCM 10 mL 中のフェノール620 mg (3.30 ミリモル) 及びN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド1.29 g (3.62 ミリモル) の混合物を０℃に冷却する。TEA 502μl (3.62 ミリモル) を滴下して添加し、撹拌を一定温度で１時間続ける。次いで冷却を除き、その反応混合物を室温で一夜撹拌する。その反応を水の添加により停止し、DCM で抽出する。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, CyH/EtOAc 70/30 → 60/40) により精製する。
C11H7F3N2O4S(M= 320.3 g/モル)
ESI-MS: 321 [M+H]+
Rt (HPLC):1.88分 (方法 E)
中間体 18
実施例 I18.1 (一般経路)
2-ヨード-5-(4-メトキシフェニル)ピラジン
【０２１８】
【化９２】
0006048406.tif 000136
【０２１９】
a)
ジオキサン150 mL及びMeOH 50 mL中の5-ブロモ-ピラジン-2-イルアミン5.00 g (28.7ミリモル) に4-メトキシフェニルボロン酸4.58 g (30.2 ミリモル) 、PdCl2(dppf)xCH2Cl2 0.13 g (0.17 ミリモル) 及び2n Na2CO3 水溶液28.7 mL (57.5 ミリモル) を添加し、その反応混合物を７時間にわたって還流下で撹拌する。溶媒の量を或る程度減少し、EtOAc 及び水を添加し、層を分離する。有機層をNaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をTBMEですり砕く。
b)
光保護されたフラスコ中で、5-(4-メトキシフェニル)-ピラジン-2-アミン4.10 g (20.4ミリモル) を四塩化炭素140 mLに添加する。０℃に冷却した後、亜硝酸tert-ブチル4.12 mL (34.6 ミリモル) 及びヨウ素6.72 g (26.5 ミリモル) を続いて添加する。次いで冷却を除き、その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌する。その反応混合物をDCM で希釈し、Na2S2O5 水溶液及び水で続いて洗浄する。有機層をMgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をTBMEですり砕き、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル, PE/EtOAc 6/4) により精製する。
C11H9IN2O (M= 312.1 g/モル)
ESI-MS: 313 [M+H]+
Rt (HPLC):3.10分 (方法 G)
下記の化合物を実施例 I18.1と同様にして調製する。
【０２２０】
【化９３】
0006048406.tif 000137
【０２２１】
中間体 19
実施例 I19.1 (一般経路)
1-ヨード-2-メチル-4-プロポキシベンゼン
【化９４】
0006048406.tif 000138
【０２２２】
1-プロパノール3.44 mL (45.8 ミリモル) をDMF 18 mL 中のKOtBu 3.42 g (30.5 ミリモル) の氷冷混合物に添加する。その混合物を10分間撹拌した後、4-フルオロ-1-ヨード-2-メチルベンゼン1.80 g (7.63 ミリモル) を添加し、その反応混合物を80℃で３時間撹拌する。その反応を飽和NH4Cl 水溶液の添加により停止し、EtOAc (2x) で抽出する。合わせた有機層を飽和NH4Cl 水溶液及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘプタン/ EtOAc 9/1)により精製する。
C10H13IO(M= 276.1 g/モル)
EI-MS: 276 [M]+
Rt (GC):4.31分 (方法 A)
下記の化合物を実施例 I19.1と同様にして調製する。
実施例 I16.2につき、その反応混合物を室温で３時間撹拌する。
【０２２３】
【化９５】
0006048406.tif 000139
【０２２４】
中間体 20
1-ヨード-2-メトキシ-4-プロポキシベンゼン
【化９６】
0006048406.tif 000140
【０２２５】
a)
DMF 10 mL 中の4-ブロモ-3-メトキシ-フェノール1.50 g (7.39 ミリモル) 及び1-ブロモ-プロパン1.36 g (11.1 ミリモル) にK2CO3 2.04 g (14.8 ミリモル) を添加し、その反応混合物を80℃で一夜撹拌する。その反応混合物を水で希釈し、DCM で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。
C10H13BrO (M= 245.1 g/モル)
ESI-MS: 245 [M+H]+.
Rt (HPLC):2.12 (方法 E)
b)
1-ブロモ-2-メトキシ-4-プロポキシベンゼン3.64 g (14.9 ミリモル) 及びTHF 100 mLの混合物を-78 ℃に冷却する。BuLi (ヘキサン中の1.6m 溶液) 11.1 mL (17.8 ミリモル) をシリンジにより添加する。その混合物を一定温度で５分間撹拌する。次いでTHF 10 mL 中のI2 5.65 g (22.3 ミリモル) の混合物を黄色が持続するまでシリンジにより添加する。その混合物を室温に到達させる。溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘプタン/EtOAc 1/1) により精製する。
C10H13IO2(M= 292.1 g/モル)
EI-MS: 292 [M]+.
Rt (GC):4.64 (方法 A)
中間体 21
2-ヨード-5-プロポキシ-ベンズアミド
【０２２６】
【化９７】
0006048406.tif 000141
【０２２７】
a)
1-ブロモプロパン2.97 mL (32.7 ミリモル) 及びKI 299 mg (1.80 ミリモル) をK2CO3 3.39 g (24.5 ミリモル) 及びアセトン200 mL の混合物に添加する。その混合物を30分間にわたって還流下で撹拌する。次いでメチル-5-ヒドロキシ-2-ヨードベンゾエート5.00 g (18.0 ミリモル) を添加し、得られる混合物を２時間還流する。もう１当量の1-ブロモプロパン及びK2CO3 を添加し、還流を一夜続ける。その反応を水の添加により停止し、EtOAc で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘプタン/EtOAc 100/0 → 60/40)により精製する。
生成物を更に特性決定しないで使用する。
b)
メチル-5-プロポキシ-2-ヨードベンゾエート 4.12 g (12.9 ミリモル) 及びMeOH 60 mLの混合物に2n NaOH水溶液129 mL (258 ミリモル) を仕込む。得られる混合物を50℃で３時間撹拌する。次いでその混合物を1m HCl 水溶液でpH5 に酸性にし、EtOAc (2x)で抽出する。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。
先のケン化からの粗生成物をTHF 30 mL に添加し、CDI 2.04 g (12.6 ミリモル) を仕込み、室温で１時間撹拌する。更に0.5 当量のCDI を添加し、撹拌を20分続ける。この混合物に水中35% のアンモニア20 mL を滴下して添加し、得られる反応混合物を室温で５分間撹拌する。白色の固体の沈澱が生じるまで溶媒を真空で部分的に除去する。生成物を濾過し、真空で40℃で乾燥させる。
C10H12NIO2(M= 305.1 g/モル)
ESI-MS: 306 [M+H]+
Rt (HPLC):2.98 (方法 Q)
中間体 22
1-ヨード-2-シアノ-4-プロポキシ-ベンゼン
【０２２８】
【化９８】
0006048406.tif 000142
【０２２９】
DMF 40 mL 中の2-ヨード-5-プロポキシ-ベンズアミド1.40 g (4.59 ミリモル) にSOCl2 1.67 mL (22.9 ミリモル) を添加し、その反応混合物を115 ℃で１時間撹拌する。その反応を水の添加により停止し、EtOAc (3x)で抽出する。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘプタン/EtOAc 100/0 → 60/40)により精製する。
C10H10INO(M= 287.1 g/モル)
EI-MS: 287 [M]+
Rt (GC):4.84 (方法 A)
中間体 23
実施例 I23.1 (一般経路)
2-(4-メトキシフェニル)-5-((トリメチルシリル)エチニル)ピラジン
【０２３０】
【化９９】
0006048406.tif 000143
【０２３１】
THF 30 mL 中の2-ヨード-5-(4-メトキシフェニル)ピラジン2.30 g (7.37 ミリモル) 及びエチニルトリメチルシラン1.56 mL (11.1 ミリモル) の混合物にビス (トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム0.12 g (0.15 ミリモル) 、CuI0.03 g (15.0 ミリモル) 及びTEA 3.01 mL (22.1 ミリモル) を仕込む。室温で４時間撹拌した後、その反応混合物をDCM で希釈し、5% アンモニア水溶液 (1x) 50 mL 及び水 (1x)50 mL で洗浄する。有機層をMgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をPE/EtOAc (8/2)で処理し、シリカゲルのプラグにより濾過し、溶媒を真空で再度除去する。生成物を更に精製しないで使用する。
C16H18N2OSi (M= 282.4 g/モル)
ESI-MS: 283 [M+H]+
Rf (TLC):0.6 (シリカゲル; PE/EtOAc 8/2)
下記の化合物を実施例 I23.1と同様にして調製する。
実施例 I23.2、I23.3 及びI23.7 につき、PdCl2(dppf)xCH2Cl2 を触媒として使用する。
実施例 I23.4 -6 及びI23.8 につき、シランを冷却下で添加する。
実施例 I23.5 及びI23.8 につき、フラッシュクロマトグラフィーによる精製が必要である。
【０２３２】
【化１００】
0006048406.tif 000144
【０２３３】
* 使用したアリール-ブロミドをWO2008/148867に従って合成し得る。
**使用したアリール-ヨージドをWO2004/039780に従って合成し得る。
中間体 24
実施例 I24.1 (一般経路)
2-((tert-ブチルジメチルシリル)エチニル)-5-p-トリルピリジン
【化１０１】
0006048406.tif 000145
【０２３４】
5-ブロモ-2-((tert-ブチルジメチルシリル)エチニル)ピリジン4.6 g (15.00 ミリモル)をメタノール12 mL 及び1,4-ジオキサン50 mL に添加する。次いでその混合物にp-トリル-ボロン酸2.40 g (17.3ミリモル) 、ビス (トリフェニルホスフィン)-ジクロロ-パラジウム0.1 g (0.15 ミリモル) 及び2n Na2CO3 水溶液16.5 mL (33.0 ミリモル) を仕込む。その反応混合物を２時間にわたって還流して撹拌する。次いで溶媒を真空で或る程度除去し、残渣をEtOAc 及び水で希釈する。有機層を半飽和Na2CO3溶液 (1x) 50 mL 及び水 (1x) 50 mL で続いて洗浄する。有機層をMgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をDIPE及びPEで処理して沈澱を受け取り、これを濾過し、乾燥させて所望の生成物を得る。
C20H25NSi (M= 307.5 g/モル)
ESI-MS: 308 [M+H]+
Rf (TLC):0.4 (シリカゲル, PE/DCM 1/1)
下記の化合物を実施例 I24.1と同様にして調製する。
実施例 I24.2及びI24.3 につき、Pd(dppf)Cl2 を触媒として使用する。
【０２３５】
【化１０２】
0006048406.tif 000146
【０２３６】
中間体 25
実施例 I25.1 (一般経路)
2-エチニル-5-(4-メトキシフェニル)ピラジン
【化１０３】
0006048406.tif 000147
【０２３７】
DCM 50 mL 中の2-(4-メトキシフェニル)-5-((トリメチルシリル)エチニル)-ピラジン2.00 g (7.08 ミリモル) にTBAF*H2O 2.08 g (7.44 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で30分間撹拌する。その混合物を水 (3x) 50 mLで洗浄し、有機層をMgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, PE/EtOAc 100/0 → 80/20)により精製する。
C13H10N2O (M= 210.2 g/モル)
ESI-MS: 211 [M+H]+
Rf (TLC):0.3 (シリカゲル, PE/EtOAc 8/2)
下記の化合物を実施例 I25.1と同様にして調製する。
実施例 I25.7につき、TBAF*3H20 を０℃で添加し、室温で１時間撹拌する。
実施例 I25.6及びI25.8 につき、THF を溶媒として使用する。
【０２３８】
【化１０４】
0006048406.tif 000148
【０２３９】
中間体 26
実施例 I26.1 (一般経路)
4-エチニル-安息香酸メチルエステル
【化１０５】
0006048406.tif 000149
【０２４０】
4-トリメチルシラニルエチニル-安息香酸メチルエステル18.1 g (77.9 ミリモル) をMeOH 400 mL に添加し、０℃に冷却し、K2CO3 3.24 g (23.4 ミリモル) を仕込む。その反応混合物を３時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去し、得られる残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘキサン/TBME 10/1) により精製する。
C10H8O2(M= 160.2 g/モル)
EI-MS: 160 [M]+
Rf (TLC):0.7 (シリカゲル, CyH/EtOAc 2/1)
下記の化合物を実施例 I26.1と同様にして調製する。
実施例 I26.2につき、K2CO3 に代えて2n NaOH 溶液を使用し、水処理をカラムクロマトグラフィーの前に行なう。
【０２４１】
【化１０６】
0006048406.tif 000150
【０２４２】
中間体 27
3-ビフェニル-4-イル-2,3-ジブロモ-プロピオン酸
【化１０７】
0006048406.tif 000151
【０２４３】
臭素0.81 mL (15.7 ミリモル) を3-ビフェニル-4-イル-アクリル酸 3.20 g (14.3 ミリモル) 及びテトラクロロ-メタン100 mL の混合物に滴下して添加する。添加を完了した後、その反応混合物を室温で更に３時間撹拌する。その後に溶媒を真空で除去し、粗生成物をPEから結晶化する。
C15H12Br2O2 (M= 384.1 g/モル) 
m.p.: 200-203 ℃
Rf (TLC):0.4 (シリカゲル, DCM/MeOH/AcOH 9/1/0.01)
中間体 28
ビフェニル-4-イル-プロピン酸
【０２４４】
【化１０８】
0006048406.tif 000152
【０２４５】
3-ビフェニル-4-イル-2,3-ジブロモ-プロピオン酸5.00 g (13.0 ミリモル) をtBuOH 40mLに添加する。25分の期間にわたって、KOtBu 5.80 g (52.1 ミリモル) を数回に分けて添加し、その間に温度を35℃以下に保つ。次いでその反応混合物を40℃で２時間撹拌する。再度、カリウムtert-ブトキシド 1.40 g (12.5 ミリモル) を添加し、その混合物を40℃で更に２時間撹拌する。次いでその混合物を室温に冷却し、氷水／濃HCl に注ぐ。沈澱を濾過し、EtOAc と水の間に分配する。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をPEですり砕き、濾過し、80℃で真空で乾燥させる。
C15H10O2(M= 222.2 g/モル)
ESI-MS: 223 [M+H]+
Rf (TLC):0.4 (シリカゲル, DCM/MeOH/AcOH 5/1/0.01)
中間体 29
実施例 I29.1 (一般経路)
1-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-アミン
【０２４６】
【化１０９】
0006048406.tif 000153
【０２４７】
4-ブロモフェニルアセトン25.0 g (0.12 モル) 及びMeOH中7Nのアンモニア400 mLの混合物にラネーニッケル1.20 gを仕込む。その混合物を水素雰囲気 (1.1kg/cm2(15 psi)) 下で室温で一夜撹拌する。再度、ラネーニッケル0.6 g を添加し、その混合物を再度3.5 時間撹拌する。完全反応後、その混合物を濾過する。残渣をMeOHで洗浄し、濾液の溶媒を真空で除去する。粗生成物を更に精製しないで使用する。
C9H12BrN(M= 214.1 g/モル)
ESI-MS: 214 [M+H]+
Rf (TLC):0.3 (シリカゲル, DCM/MeOH 9/1)
下記の化合物を実施例 I29.1と同様にして調製する。
【０２４８】
【化１１０】
0006048406.tif 000154
【０２４９】
中間体 30
2-(4-ブロモ-フェニル)-プロピオニトリル
【化１１１】
0006048406.tif 000155
【０２５０】
オートクレーブに4-ブロモベンジルシアニド25.0 g (128 ミリモル) 、ジメチルカーボネート190 mL及びK2CO3 0.900 g (6.51 ミリモル) を仕込み、180 ℃で16時間撹拌する。次いでその反応混合物を室温に冷却し、その混合物をEtOAc で希釈し、水 (1x) 、10% Na2S2O3 水溶液 (1x) 及び食塩水 (1x) で洗浄する。有機層をMgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣を蒸留 (浴温度204 ℃、ヘッド温度153 ℃) により精製する。
C9H8BrN(M= 210.1 g/モル)
Rf (TLC):0.25 (シリカゲル, CyH/EtOAc 9/1)
中間体 31
2-(4-ブロモ-フェニル)-プロピルアミン
【０２５１】
【化１１２】
0006048406.tif 000156
【０２５２】
2-(4-ブロモ-フェニル)-プロピオニトリル3.00 g (14.3 ミリモル) 及びアンモニア溶液 (メタノール中7n) 40mL の混合物にラネーニッケル0.30 gを仕込む。その混合物を水素の雰囲気(3.5kg/cm2(50 psi))下で室温で34時間撹拌する。その混合物を濾過し、溶媒を真空で除去する。粗生成物を更に精製しないで使用する。
C9H12BrN(M= 214.1 g/モル)
ESI-MS: 214 [M+H]+
Rt (HPLC):1.63分 (方法 E)
中間体 32
2-(6-クロロピリジン-3-イル)-アセトアミド
【０２５３】
【化１１３】
0006048406.tif 000157
【０２５４】
THF 150 mL中の(2-クロロピリジル)-5-酢酸10.0 g (58.3 ミリモル) にCDI 9.45g (58.3 ミリモル) を添加し、その混合物を45℃で１時間撹拌する。次いでNH4CO3 28.0 g (291ミリモル) を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌する。その反応混合物を水に注ぎ、EtOAc で抽出する。有機層をMgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をTBMEですり砕き、EtOHから再結晶する。
C7H7ClN2O(M= 170.6 g/モル)
ESI-MS: 171 M+H]+
Rf (TLC):0.45 (シリカゲル, DCM/MeOH 9/1)
中間体 33
2-(6-クロロピリジン-3-イル)-エタンアミン
【０２５５】
【化１１４】
0006048406.tif 000158
【０２５６】
０℃のTHF 50 mL 中の2-(6-クロロピリジン-3-イル)-アセトアミド2.00 g (11.7 ミリモル) にLAH (c=1モル/l 、THF中) 12.9 ml を滴下ロートにより添加する。冷却を除き、その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでLAH (c=1モル /l 、THF中) 8 ml を添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌する。その反応をNaHCO3水溶液 (10%)2 mLの添加により慎重に停止する。その混合物を濾過し、溶媒を減圧で除去する。粗生成物を更に精製しないで使用する。
C7H9ClN2(M= 156.6 g/モル)
ESI-MS: 157 [M+H]+
Rt (HPLC):1.12分 (方法 AB)
中間体 34
N-(1,1-ジメチル-2-フェニル-エチル)-ホルムアミド
【０２５７】
【化１１５】
0006048406.tif 000159
【０２５８】
NaCN 11.3 g (230 ミリモル) をAcOH 60 mLに添加する。AcOH 30 mLと濃硫酸60 mL の組み合わせをそのNaCN/AcOH 混合物に慎重に滴下し、その間に温度を20℃以下に維持する。次いで酢酸30 mL 中の2-メチル-1-フェニル-2-プロパノール30 mL (195 ミリモル) をその反応混合物に滴下して添加し、再度その温度を20℃以下に保つ。その添加を完了した後、その反応混合物を室温で更に１時間撹拌し、氷水に注ぎ、最後にNa2CO3水溶液で中和する。得られる混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機層をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で除去する。粗生成物を更に精製しないで使用する。
C11H15NO(M= 177.2 g/モル)
ESI-MS: 178 [M+H]+
Rf (TLC):0.62 (シリカゲル, DCM/MeOH 9/1)
中間体 35
N-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミド
【０２５９】
【化１１６】
0006048406.tif 000160
【０２６０】
N-(1,1-ジメチル-2-フェニル-エチル)-ホルムアミド (I34) 1.00 g (5.64 ミリモル) をDCM 8 mL に添加し、-5℃に冷却する。次いで塩化アルミニウム1.50 g (11.3 ミリモル) を数回に分けて添加し、５分間撹拌し、その後に臭素0.9 g (5.64ミリモル) を１分の期間にわたって添加する。その添加を完了した後、その混合物を０℃でもう２分撹拌し、氷水に注ぎ、DCM で抽出する。有機層をMgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。
C11H14BrNO(M= 256.1 g/モル)
ESI-MS: 256 [M+H]+
Rf (TLC):0.62 (シリカゲル, DCM/MeOH 9/1)
中間体 36
2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
【０２６１】
【化１１７】
0006048406.tif 000161
【０２６２】
N-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-ホルムアミド (I35) 28.0 g (109 ミリモル) を水102 mL 及び濃HCl 101 mL (1218 ミリモル) に添加し、８時間にわたって還流して撹拌する。次いで加熱を停止し、その混合物を室温で一夜撹拌する。沈澱を濾過し、TBMEで洗浄し、真空で乾燥させる。
C10H14BrN*HCl(M= 264.6 g/モル)
ESI-MS: 228/300 [M+H]+
Rf (TLC):0.30 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9/1/0.1)
中間体 37
4-(2-(1-フェニルエチルアミノ)-プロピル)フェノール
【０２６３】
【化１１８】
0006048406.tif 000162
【０２６４】
EtOH 400 mL中の4-ヒドロキシフェニルアセトン15.0 g (100 ミリモル) 及びS-(-)-アルファ-メチルベンジルアミン15.0 mL (120 ミリモル) の混合物にラネーニッケル3.00 gを仕込む。その混合物を水素雰囲気 (3.5kg/cm2(50 psi))中で室温で２日間撹拌する。次いでその混合物を濾過し、溶媒を真空で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9/1/0.01)により精製する。得られる生成物をPEから再結晶する。次いで生成物をEtOAc とジエチルエーテルの1/1 混合物に溶解し、０℃に冷却する。HCl (ジエチルエーテル中の溶液) を添加し、沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で70℃で乾燥させる。
C17H21NO*HCl(M= 291.8 g/モル)
ESI-MS: 256 [M+H]+
Rt (HPLC):1.83分 (方法 B)
中間体 38
4-(2-アミノ-プロピル)-フェノール
【０２６５】
【化１１９】
0006048406.tif 000163
【０２６６】
4-[2-(1-フェニル-エチルアミノ)-プロピル]-フェノール (I37) 5.80g (20.0 ミリモル) をMeOH 300 mL に添加し、0.60 gの水酸化パラジウム (20%)／活性炭を仕込む。その混合物を水素雰囲気 (3.5kg/cm2(50 psi))中で50℃で１時間15分撹拌する。次いでその混合物を濾過し、溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテルですり砕く。残渣を真空で80℃で乾燥させる。
C9H13NO*HCl(M= 187.7 g/モル)
ESI-MS: 152 [M+H]+
Rf (TLC):0.1 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9/1/0.01) 
中間体 39
1-(4-ヨードフェニル)-ブタン-2-オン
【０２６７】
【化１２０】
0006048406.tif 000164
【０２６８】
DMF 140 mL中の2-(4-ヨードフェニル)-酢酸15.1g (57.6 ミリモル) 、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン8.43 g (86.0 ミリモル) 、EDC 12.1 g (63.3 ミリモル) 及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール1.57 g (11.5 ミリモル) の混合物を０℃に冷却する。DIPEA 30.2 mL (173 ミリモル) を徐々に添加し、氷浴の除去後にその反応混合物を室温で一夜撹拌する。それを1n HCl水溶液に注ぎ、固体を濾過し、真空で乾燥させる。
上記生成物11.7 g (36 ミリモル) をTHF 180 mLに添加し、０℃に冷却する。エチルマグネシウムブロミド (1モル/l) 180 mL (180 ミリモル) を滴下して添加し、その反応液を０℃で１時間撹拌する。その反応を飽和NH4Cl 水溶液の添加により停止し、EtOAc で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を真空で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘプタン/EtOAc 100/0 → 95/5) により精製する。
C10H11IO(M= 274.1 g/モル)
EI-MS:274 [M]+
中間体 40
1-(4-ヨードベンジル)-プロピルアミン
【０２６９】
【化１２１】
0006048406.tif 000165
【０２７０】
1-(4-ヨードフェニル)-ブタン-2-オン (I39) 5.95g (21.7 ミリモル) を2-プロパノール150 mLに添加し、オートクレーブに移す。NH4OAc 25.1 g (326 ミリモル) 及びNaCNBH3 4.09 g (65.1 ミリモル) を添加し、その混合物を90℃で一夜撹拌する。その反応を飽和NaHCO3水溶液の添加により停止し、EtOAc (3x)で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。その化合物を更に精製しないで使用する。
C10H14IN(M= 275.1 g/モル)
ESI-MS:276 [M+H]+
中間体 41
2-アミノ-3-(4-ヨードフェニル)-プロパン-1-オール
【０２７１】
【化１２２】
0006048406.tif 000166
【０２７２】
エタノール300 mL及び水300 mL中の2-アミノ-3-(4-ヨードフェニル)プロパノエート塩酸塩28.5 g (75.0 ミリモル) の混合物をNaBH4 14.2 g (375 ミリモル) 及び水600 mLの混合物に添加し (ガス発生!) 、得られる混合物を２時間にわたって還流して撹拌する。エタノールを真空で蒸発させ、残っている水相をDCM (4x) で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。その化合物を更に精製しないで使用する。
C9H12INO(M= 277.1 g/モル)
ESI-MS:278 [M+H]+
Rt (HPLC):2.40 (方法 AD)
中間体 42
2-(4-ヨードフェニル)-1-メトキシメチル-エチルアミン
【０２７３】
【化１２３】
0006048406.tif 000167
【０２７４】
2-アミノ-3-(4-ヨードフェニル)-プロパン-1-オール (I41) 12.0 g (43.3 ミリモル) 及びTHF 350 mLの混合物を０℃に冷却する。NAH (鉱油中60%) 3.81g (95 ミリモル) を慎重に添加し、その混合物を０℃で30分間撹拌する。ヨードメタン3.25 mL (52.0 ミリモル) を添加し、冷却を除く。その反応混合物を室温で１時間撹拌する。その混合物を水に注ぎ、EtOAc (2x)で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。その化合物を更に精製しないで使用する。
C9H12INO(M= 291.1 g/モル)
ESI-MS:292 [M+H]+
中間体 43
1-(4-ヨードベンジル)ピロリジン-2-オン
【０２７５】
【化１２４】
0006048406.tif 000168
【０２７６】
DMF 5 mL中の2-ピロリドン140 μl (1.68 ミリモル) に水素化ナトリウム110 mg (2.53 ミリモル) を添加する。次いで4-ヨードベンジルブロミド500 mg (1.68 ミリモル) を数回に分けて添加し、得られる混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をDCM 及び水に再度溶解する。層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。粗生成物をHPLCにより精製する。
C11H12INO(M= 301.1 g/モル)
ESI-MS: 302 [M+H]+
Rf (TLC):0.6 (シリカゲル, DCM/MeOH 9/1)
中間体 44 
実施例 I44.1 (一般経路)
N-(1-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド
【０２７７】
【化１２５】
0006048406.tif 000169
【０２７８】
方法 I:
DCM 250 mL中の1-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-アミン24.7 g (115 ミリモル) 及びTEA 24.2 ml (174 ミリモル) の混合物を０℃に冷却する。塩化アセチル12.4 ml (174 ミリモル) を徐々に滴下し、その混合物を一定温度で15分間撹拌する。その反応混合物を室温に温め、更に2.5 時間撹拌する。その反応混合物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をジエチルエーテルですり砕き、濾過し、真空で45℃で乾燥させる。
C11H14BrNO(M= 256.1 g/モル)
ESI-MS: 256 [M+H]+
Rt (HPLC):2.60 分(方法 B)
【０２７９】
方法 II:
無水酢酸17.0 mL (179.7 ミリモル) を1-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-アミン24.2 g (113.03 ミリモル) 及びAcOH 20 mLの混合物に添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をTBMEと飽和NaHCO3水溶液の間に分配する。層を分離し、有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をDIPEですり砕く。
下記の化合物を実施例 I44.1と同様にして調製する。
実施例 I44.6及びI44.9 並びにI44.10につき、DIPEA を塩基として使用する。
実施例I44.11につき、ジメチルカルバミルクロリドをアシル化剤として使用する。
実施例I44.12及びI44.13につき、無水酢酸をアシル化剤として使用し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘプタン/EtOAc) により精製する。
実施例I44.14及びI44.15につき、アミン塩基を使用せず、その反応液を室温で一夜撹拌する。
【０２８０】
【化１２６】
0006048406.tif 000170
0006048406.tif 000171
【０２８１】
中間体 45
メチル 1-(4-ヨードフェニル)プロパン-2-イルカルバメート
【化１２７】
0006048406.tif 000172
【０２８２】
メチルクロロホルメート0.53 ml (6.89 ミリモル) を０℃のDCM 30 mL 中の1-(4-ヨードフェニル)プロパン-2-アミン1.50g (5.75 ミリモル) 及びピリジン1.16 ml (14.3 ミリモル) の混合物に添加し、その反応混合物を一定温度で１時間撹拌する。更にDCM を添加し、その有機溶液をHCl-水溶液 (0.5 モル/l) 及び水で連続して洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、溶媒を減圧で除去する。粗生成物を更に精製しないで使用する。
C11H14INO2(M= 319.1 g/モル)
ESI-MS: 320 [M+H]+
Rt (HPLC):1.96分 (方法 E)
中間体 46
3-[2-(4-ヨード-フェニル)-1-メチル-エチル]-1,1-ジメチル-尿素
【０２８３】
【化１２８】
0006048406.tif 000173
【０２８４】
2-(4-ヨード-フェニル)-1-メチル-エチルアミン2.70 g (10.3 ミリモル) 及びTEA 1.82mL (12.9 ミリモル) をDCM 40 mLに添加し、０℃に冷却する。その混合物にCDT 1.78 g (10.9 ミリモル) を仕込み、0-5 ℃で15分間撹拌する。ジメチル-アミン (ガスシリンダー) 1.40 g (31.0 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌する。その混合物をDCMで希釈し、1n KHSO4 水溶液(2x)及び水(1x)で洗浄する。有機層をMgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。
C12H17IN2O (M= 332.18 g/モル)
ESI-MS: 333 [M+H]+
Rt (HPLC):1.88分 (方法 E)
中間体 47
実施例 I47.1 (一般経路)
N-(4-ヨードフェネチル)アセトアミド
【０２８５】
【化１２９】
0006048406.tif 000174
【０２８６】
THF 50 mL 中の4-ヨードフェネチルアミン3.00 g (12.1 ミリモル) 及びDMAP 0.37 g (3.03 ミリモル) を０℃に冷却する。無水酢酸4.95 g (48.5 ミリモル) を添加し、冷却浴の除去後に、その反応混合物を室温で５時間撹拌する。その反応混合物を氷冷水中で反応停止し、EtOAc で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, DCM/MeOH 98.5/1.5)により精製する。
C10H12INO(M= 289.1 g/モル)
ESI-MS: 290 [M+H]+
Rt (HPLC):1.75分 (方法 E)
下記の化合物を実施例 I47.1と同様にして調製する。
【０２８７】
【化１３０】
0006048406.tif 000175
【０２８８】
中間体 48
実施例 I48.1 (一般経路)
N-[2-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-エチル]-アセトアミド
【化１３１】
0006048406.tif 000176
【０２８９】
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)エタンアミン200 mg (1.00 ミリモル) 、ピリジン86.6 μL (1.09 ミリモル) 及びDCM 2 mL の混合物に無水酢酸103 μL (1.09 ミリモル) を仕込み、室温で一夜撹拌する。その混合物を飽和NaHCO3 水溶液で処理し、DCM で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させる。
C9H11 BrN2O (M= 243.1 g/モル)
ESI-MS: 243 [M+H]+
Rt (HPLC):1.25分 (方法 E)
下記の化合物を実施例 I48.1と同様にして調製する。
実施例 I48.2につき、ピリジン及び無水酢酸を０℃で添加し、粗生成物をHPLC (MeOH/H2O/NH3) により精製する。
【０２９０】
【化１３２】
0006048406.tif 000177
【０２９１】
中間体 49
N-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド
【化１３３】
0006048406.tif 000178
【０２９２】
4-(2-アミノ-プロピル)-フェノール*HCl 1.88 g (10.0 ミリモル) 及びNaHCO3 1.80 g (21.0 ミリモル) を水50 mL 中で合わせ、０℃に冷却する。ACN 50 mL に溶解された、無水酢酸0.95 mL (10.0 ミリモル) を、1.5 時間の期間にわたってその混合物に滴下する。その反応混合物を室温で72時間撹拌する。ACN を真空で蒸発させ、水性残渣をHCl (1n)で酸性にする。その混合物をEtOAc で数回抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, DCM/MeOH 95/5)により精製する。
C11H15 NO 2 (M= 193.2 g/モル)
ESI-MS: 194 [M+H]+
Rt (HPLC):1.85分 (方法 B)
中間体 50
実施例 I50.1 (一般経路)
tert-ブチル 1-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イルカルバメート
【０２９３】
【化１３４】
0006048406.tif 000179
【０２９４】
DCM 500 mL中の1-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-アミン25.0 g (117 ミリモル) に2n Na2CO3水溶液73 mL 続いてジ-tert-ブチルジカーボネート26.9 g (123 ミリモル) (DCM 50 mL中) を添加し、得られる混合物を室温で２時間撹拌する。水250 mLを添加し、層を分離する。有機層を水 (2x) で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をDIPE及びPEですり砕く。
C14H20BrNO2 (M= 314.2 g/モル)
ESI-MS: 314 [M+H]+
Rt (HPLC):1.64分 (方法 O)
下記の化合物を実施例 I50.1と同様にして調製する。
実施例 I50.2及びI50.4 につき、TEA を塩基として使用する。
【０２９５】
【化１３５】
0006048406.tif 000180
【０２９６】
中間体 51
N-(1-(4-ブロモフェニル)-1-メチル-エチル)-アセトアミド
【化１３６】
0006048406.tif 000181
【０２９７】
a) 2-(4-ブロモフェニル)-プロパン-2-オール
4-ブロモアセトフェノン20.0 g (100 ミリモル) をジエチルエーテル300 mLに添加し、０℃に冷却する。MeMgBr (ジエチルエーテル中3m) 35.2 mL を滴下ロートにより添加する。冷却を除き、その混合物を室温で一夜撹拌する。その反応を飽和NH4Cl 水溶液150 mL及び水150 mLの慎重な添加により停止する。得られる混合物を20分間撹拌する。層を分離し、有機層を水 (2x) で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。
C9H11BrO (M= 215.1 g/モル)
EI-MS: 214 [M+H]+
Rf (TLC):0.5分 (シリカゲル, DCM)
b) N-(1-(4-ブロモフェニル)-1-メチル-エチル)-アセトアミド
ACN 1 L 中の2-(4-ブロモフェニル)-プロパン-2-オール21.0 g (97.6 ミリモル) に濃H2SO4 16.1 mLを滴下して添加し、その間に温度を20℃に保つ。得られる混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を水とジエチルエーテルの間に分配する。有機層を水 (2x) 、飽和NaHCO3水溶液 (2x) そして再度水 (1x) で洗浄する。その溶液をMgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をPEですり砕く。
C11H14BrNO (M= 256.1 g/モル)
EI-MS: 256 [M+H]+
Rt (HPLC):1.08分 (方法 O)
中間体 52
実施例 I52.1 (一般経路)
N-(1-(4-ヨードフェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド
【０２９８】
【化１３７】
0006048406.tif 000182
【０２９９】
ジオキサン65 mL 中のN-(1-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド (I44.1) 6.00 g (23.4 ミリモル) にCuI 0.45 g (2.34 ミリモル) 、N,N´-ジメチル-エチレンジアミン0.50 mL (4.70 ミリモル) 及びNaI 7.02 g (46.9 ミリモル) を添加する。その反応混合物を120 ℃で70時間撹拌する。その混合物を室温に冷却し、溶媒の半分を真空で除去する。EtOAc 及び希釈されたアンモニア水溶液を添加し、層を分離する。水層をもう一度EtOAc で抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をジエチルエーテルですり砕き、真空で50℃で乾燥させる。
C11H14INO(M= 303.1 g/モル)
ESI-MS: 304 [M+H]+
Rt (HPLC):2.69分 (方法 Y) 
下記の化合物を実施例 I52.1と同様にして調製する。
実施例 I52.5、I52.7 及びI52.9 につき、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。実施例 I52.5につき、反応時間は110 ℃で16時間である。
実施例 I52.10-11につき、反応時間は120 ℃で16時間である。
【０３００】
【化１３８】
0006048406.tif 000183
0006048406.tif 000184
【０３０１】
中間体 53
実施例 I53.1 (一般経路)
トリフルオロメタンスルホン酸4-(2-アセチルアミノ-プロピル)-フェニルエステル
【化１３９】
0006048406.tif 000185
【０３０２】
DCM 50 mL 中のN-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド (I49)1.00 g (5.18 ミリモル) 及びN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド1.88g (5.25ミリモル) にTEA 0.76 mL (5.50 ミリモル) を０℃で添加する。その反応混合物を０℃で１時間そして室温で６時間撹拌する。更にN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド0.1 g (0.280 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌する。その混合物を水及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, EtOAc 100%) により精製し、得られる生成物を更にPEから結晶化し、真空で45℃で乾燥させる。
C12H14 F3NO4S(M= 325.3 g/モル)
ESI-MS: 326 [M+H]+
Rt (HPLC):2.75分 (方法 B)
下記の化合物を実施例 I53.1と同様にして調製する。
【０３０３】
【化１４０】
0006048406.tif 000186
【０３０４】
中間体 54
2-(4-ヨード-フェニル)-1-メチル-エチルアミン
方法 I:
【化１４１】
0006048406.tif 000187
【０３０５】
N-[2-(4-ヨード-フェニル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド (I52.1) 9.00 g (29.69 ミリモル) をHCl (4N) 150 mLに添加し、その反応混合物を一夜にわたって還流して撹拌する。次いでその混合物をソーダ石灰液で希釈し、EtOAc で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。
C9H12IN(M= 261.1 g/モル)
ESI-MS: 262 [M+H]+
Rt (HPLC):1.44 (方法 AA)
方法 II:
【０３０６】
【化１４２】
0006048406.tif 000188
【０３０７】
DCM 40 ml 中の[2-(4-ヨード-フェニル)-1-メチル-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (I52.5) 6 g (16.6 ミリモル) にHCl (EtOH中1.25モル/l) 46.5 ml を添加し、その溶液を70℃で一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を水に再度溶解し、DCM で洗浄する。水層を4n NaOH 水溶液で塩基性にし、DCM で２回抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。
中間体 55
2-(4-ヨード-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
【０３０８】
【化１４３】
0006048406.tif 000189
【０３０９】
メタノール8 ml中の[2-(4-ヨードフェニル)-1,1-ジメチル-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (I52.9) 1.10 g (2.93 ミリモル) にHCl (MeOH中1.25モル/l) 7.04 mlを添加し、その溶液を50℃で３時間撹拌する。溶媒を減圧で除去し、得られる粗生成物をHPLC (H2O/MeOH/NH3) により精製する。
C10H14IN(M= 275.1 g/モル)
ESI-MS: 276 [M+H]+
Rt (HPLC):1.77 (方法 E) 
中間体 56
実施例 I56.1 (一般経路)
N-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)エチニル)フェネチル)アセトアミド
【０３１０】
【化１４４】
0006048406.tif 000190
【０３１１】
THF 50 ml 中のヨージドI47.1 2.40 g (8.30 ミリモル) にエチニル-tert-ブチルジメチルシラン1.28 g (9.15 ミリモル) 及びジイソプロピルアミン2.33 ml (16.6 ミリモル)を添加する。０℃に冷却した後、ビス (トリフェニル-ホスフィン)-ジクロロ-パラジウム0.58 g (0.83 ミリモル) 及びCuI 158 mg (0.83 ミリモル) を添加し、その溶液を室温で一夜撹拌する。その反応混合物を濾過し、溶媒を真空で除去する。残渣をEtOAc に溶解し、水で洗浄する。有機層をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, DCM/MeOH 10/0 → 20/1)により精製する。
C18H27NOSi(M= 301.5 g/モル)
ESI-MS: 302 [M+H]+
Rt (HPLC):2.32分 (方法 E) 
下記の化合物を実施例 I56.1と同様にして調製する。
実施例 I56.8につき、アセチレンを最後の段階で添加し、反応時間は室温で１時間である。実施例 I56.5につき、反応時間は０℃で１時間である。
【０３１２】
【化１４５】
0006048406.tif 000191
【０３１３】
中間体 57
N-(2-{4-[(tert-ブチルジメチルシラニル)-エチニル]-フェニル}-1-メチル-エチル)-アセトアミド
【化１４６】
0006048406.tif 000192
【０３１４】
ACN 25 mL 中のトリフルオロメタンスルホン酸4-(2-アセチルアミノ-プロピル)-フェニルエステル (I53.1) 2.40 g (7.38 ミリモル) 、(tert-ブチルジメチルシリル)アセチレン1.52 mL (8.12 ミリモル) 及びジイソプロピルアミン2.56 mL (18.4 ミリモル) にジクロロメタンとの[1,1´ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体72.3 mg (0.089 ミリモル) 及びCuI 17.2 mg (0.09 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で24時間撹拌する。再度(tert-ブチルジメチル-シリル)アセチレン0.69 mL (3.69 ミリモル) を添加し、撹拌を更に24時間続ける。その混合物をアンモニア水溶液 (5%) に注ぎ、EtOAc で希釈し、有機層を分離する。有機層を希釈されたアンモニア水溶液 (1x) 及び水 (1x) で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル; PE/EtOAc 2/8) により精製する。
C19H29NOSi(M= 315.5 g/モル)
ESI-MS: 316 [M+H]+
Rf (TLC):0.4 (シリカゲル, PE/EtOAc 2/8)
中間体 58
実施例 I58.1 (一般経路)
N-(4-エチニルフェネチル)アセトアミド
【０３１５】
【化１４７】
0006048406.tif 000193
【０３１６】
DCM 30 mL 中のN-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)エチニル)フェネチル)アセトアミド (I56.1) 2.20 g (7.30 ミリモル) にTBAF*H2O 2.24 g (8.03 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌する。その混合物を水 (2x) で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, DCM/MeOH 10/0 → 20/1)により精製する。
C12H13NO(M= 187.2 g/モル)
ESI-MS: 188 [M+H]+
Rt (HPLC):1.48分 (方法 E)
下記の化合物を実施例 I58.1と同様にして調製する。
実施例 I58.4-9につき、TBAF*3H2O を０℃で添加する。反応時間は室温で１時間である。
実施例I58.10及びI58.11につき、脱シリル化をMeOH中でK2CO3 (0.1当量) で行なう。反応条件は室温で３時間である。
【０３１７】
【化１４８】
0006048406.tif 000194
【０３１８】
中間体 59
実施例 I59.1 (一般経路)
N-(1-(4-エチニルフェニル)プロパン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド
【化１４９】
0006048406.tif 000195
【０３１９】
０℃のTHF 5 mL中のN-(1-(4-ヨードフェニル)プロパン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド (I52.3) 900 mg (2.73 ミリモル) 及び(tert-ブチルジメチルシリル) アセチレン0.56 mL (3.01 ミリモル) にDIPEA 0.77 mL (5.48 ミリモル) 、ビス (トリフェニル-ホスフィン)-ジクロロパラジウム96.1 mg (0.14 ミリモル) 及びCuI 53.1 mg (0.28 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌する。その混合物を水で希釈し、DCM (2x)で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, DCM/MeOH 98/2)により精製してシリル化化合物を得る。DCM 中のこの物質にTBAF*3H2O 949 mg (3.01 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌する。その混合物を水で希釈し、DCM で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, DCM/MeOH 98/2)により精製する。
C15H17NO (M= 227.3 g/モル)
ESI-MS: 228 [M+H]+
Rt (HPLC):3.41分 (方法 B)
下記の化合物を実施例 I59.1と同様にして調製する。
【０３２０】
【化１５０】
0006048406.tif 000196
【０３２１】
中間体 60
{2-[4-(4-エトキシ-フェニルエチニル)-フェニル]-1-メチル-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化１５１】
0006048406.tif 000197
【０３２２】
ACN 80 mL 中の[2-(4-ヨード-フェニル)-1-メチル-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (I52.5) 5.00 g (13.8 ミリモル) 及び4-エトキシフェニルアセチレン2.02 g (13.8 ミリモル) にTEA 4.46 mL (32.2 ミリモル) 、ジクロロメタンとの [1,1´-ビス (ジフェニル-ホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体135.6 mg (0.17 ミリモル) 及びCuI 32.3 mg (0.17 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌する。沈澱を濾過し、ACN で洗浄する。得られる粗生成物をカラムクロマトグラフィー (CyH/EtOAc 100/0 → 90/10) により精製する。
C24H29NO3(M= 379.5 g/モル)
ESI-MS: 380 [M+H]+
Rt (HPLC):1.47分 (方法 E)
中間体 61
実施例 I61.1 (一般経路)
{2-[4-(4-プロポキシ-フェニルエチニル)-フェニル]-プロピル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【０３２３】
【化１５２】
0006048406.tif 000198
【０３２４】
THF 25 mL 中の[2-(4-ヨード-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (I52.8) 1.00 g (2.77 ミリモル) 及び1-エチニル-4-プロポキシベンゼン0.44 g (2.77 ミリモル) にDIPEA 0.78 mL (5.54 ミリモル) 、[1,1´-ビス (ジフェニル-ホスフィノ)フェロセン] ジクロロパラジウム(II) 40.5 mg (0.06 ミリモル) 及びCuI 10.6 mg (0.055 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で３時間撹拌する。EtOAc を添加し、その混合物を希釈されたアンモニア水溶液 (1x)及び水 (1x) で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, PE/EtOAc 9/1) により精製する。
C25H31NO3(M= 393.5 g/モル)
ESI-MS: 394 [M+H]+
Rt (HPLC):2.40分 (方法 E)
下記の化合物を実施例 I61.1と同様にして調製する。
実施例 I61.2につき、ジイソプロピルアミンを塩基として使用する。
【０３２５】
【化１５３】
0006048406.tif 000199
【０３２６】
中間体 62
{1-[4-(4-エトキシ-フェニルエチニル)-フェニル]-エチル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
【化１５４】
0006048406.tif 000200
【０３２７】
1-エトキシ-4-エチニル-ベンゼン24.6 g (168 ミリモル) 、[1-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (50.2) 52.8 g (176 ミリモル)及びTEA 42.6 mL (307 ミリモル) をACN 400 mL に添加する。その混合物を65℃に温める。Pd(PPh3)4 8.84 g (7.65 ミリモル) 及びCuI 2.91 g (15.3 ミリモル) を添加し、その反応混合物を２時間にわたって還流して撹拌する。その混合物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/EtOAC 9:1 → 3:1)により精製する。
C23H27NO3(M= 365.5 g/モル)
ESI-MS: 388 [M+Na]+
Rt (HPLC):2.30分 (方法 S)
中間体 63
1-(4-((4-エトキシフェニル)エチニル)フェニル)エタンアミン
【０３２８】
【化１５５】
0006048406.tif 000201
【０３２９】
EtOAc 375 mL中のtert-ブチル 1-(4-((4-エトキシフェニル)エチニル)フェニル)エチル-カルバメート (I62) 25.0 g (62.90 ミリモル) にHCl (ジオキサン中4M) 79 mL (315 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌し、濾過し、得られた沈澱を乾燥させる。粗生成物をDCM 中で懸濁させ、透明な溶液が得られるまで飽和NaHCO3を添加する。層を分離し、水層をDCM でもう２回抽出する。有機層を合わせ、食塩水 (1x) で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, ヘプタン/EtOAc/TEA 75/25/1 → 0/100/1)により精製する。
C18H19NO(M= 265.4 g/モル)
ESI-MS: 249 [M+H-NH3]+
Rt (HPLC):3.14分 (方法 Q)
中間体 64
1-(4-((4-エトキシフェニル)エチニル)フェニル)プロパン-2-アミン塩酸塩
【０３３０】
【化１５６】
0006048406.tif 000202
【０３３１】
MeOH 40 mL中のtert-ブチル 1-(4-((4-エトキシフェニル)エチニル)フェニル)プロパン-2-イル-カルバメート (I60) 3.30 g (8.70 ミリモル) にHCl (MeOH中1.25M) 20 mL (25 ミリモル) を添加する。その混合物を70℃で７時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をDIPEですり砕き、通常の雰囲気中で乾燥させる。
C18H19NO*HCl(M= 315.9 g/モル)
ESI-MS: 280 [M+H]+
Rt (HPLC):2.00分 (方法 M)
中間体 65
2-(4-((4-プロポキシフェニル)エチニル)フェニル)プロパン-1-アミン
【０３３２】
【化１５７】
0006048406.tif 000203
【０３３３】
MeOH 5 mL 中のtert-ブチル 2-(4-((4-プロポキシフェニル)エチニル)フェニル)プロピル-カルバメート (I61.1) 0.70 g (1.78 ミリモル) にHCl (MeOH中1.25m) 4.27 mL(5.34 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗生成物をNaHCO3水溶液で処理する。沈澱を濾過し、水で洗浄し、真空で50℃で乾燥させる。
C18H19NO*HCl(M= 293.4 g/モル)
ESI-MS: 294 [M+H]+
Rt (HPLC):2.26分 (方法 E)
中間体 66
2-(4-((2-シクロブトキシ-ピリミジン-5-イルエチニル)-フェニル)-プロピルアミン
【０３３４】
【化１５８】
0006048406.tif 000204
【０３３５】
ジオキサン5 mL中の2-(4-((2-シクロブトキシ-ピリミジン-5-イルエチニル)-フェニル)-プロピルカルバミン酸 tert-ブチルエステル (I61.2) 0.90 g (2.21 ミリモル) にHCl (ジオキサン中1.25m) 5.30 mL (6.63 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で２時間撹拌する。その混合物を1m NaOH 水溶液で塩基性にし、DCM (2x) で抽出する。有機層を合わせ、水 (1x) で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。
C19H21N3O(M= 307.4 g/モル)
ESI-MS: 308 [M+H]+
Rt (HPLC):2.15分 (方法 E)
中間体 67
2-(4-((2-メトキシ-ピリミジン-5-イルエチニル)-フェニル)-プロピルアミン
【０３３６】
【化１５９】
0006048406.tif 000205
【０３３７】
MeOH 1 mL 中の2-(4-((2-シクロブトキシ-ピリミジン-5-イル-エチニル)-フェニル)-プロピルカルバミン酸tert-ブチルエステル (I61.2) 0.14 g (0.34 ミリモル) にHCl (MeOH中1.25M) 0.82 mL (1.03 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で一夜そして40℃で２時間撹拌する。次いで追加のHCl (MeOH中1.25M) 0.82 mL (1.03 ミリモル) を添加し、その反応混合物を再度40℃で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をHPLC (MeOH/H2O/NH3) により精製する。
C16H17N3O(M= 267.3 g/モル)
ESI-MS: 268 [M+H]+
Rt (HPLC):1.06分 (方法 O)
中間体 68
2-(4-ヨードフェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミン
【０３３８】
【化１６０】
0006048406.tif 000206
【０３３９】
MeOH 10 mL中の2-(4-ヨードフェニル)-1,1-ジメチル-エチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (I52.9) 1.10 g (2.93 ミリモル) にHCl (MeOH中1.25M) 7.04 mL (8.80 ミリモル) を添加する。その混合物を50℃で３時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をHPLC (MeOH/H2O/NH3) により精製する。
C9H12IN(M= 275.1 g/モル)
ESI-MS: 276 [M+H]+
Rt (HPLC):1.77分 (方法 E)
中間体 69
実施例 I69.1 (一般経路)
N-(1-(4-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド
【０３４０】
【化１６１】
0006048406.tif 000207
【０３４１】
THF 10 mL 中のN-(1-(4-エチニルフェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド(I58.3) 1.20 g (5.96 ミリモル) に2-クロロ-5-ヨードピリミジン1.43 g (5.96 ミリモル) 、ビス (トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム418 mg (0.60 ミリモル) 、CuI 56.8 mg (0.30 ミリモル) 及びDIPEA 2.03 mL (11.9 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で４時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, DCM/MeOH 98/2)により精製する。
C17H16ClN3O(M= 313.8 g/モル)
ESI-MS: 314 [M+H]+
Rt (HPLC):2.12分 (方法 AA)
下記の化合物を実施例 I69.1と同様にして調製する。
実施例 I69.3及びI69.4 につき、分取HPLCによる追加の精製が必要である。
実施例 I69.5及びI69.6 につき、反応混合物を室温で一夜撹拌する。
【０３４２】
【化１６２】
0006048406.tif 000208
【０３４３】
中間体 70
N-(1-(4-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド
【化１６３】
0006048406.tif 000209
【０３４４】
THF 40 mL 中のN-(1-(4-エチニルフェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド (I58.3) 3.30 g (16.4 ミリモル) に2,4-ジクロロピリミジン2.44 g (16.4 ミリモル) 、ビス-(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム57.5 mg (82.0 μモル) 及びTEA 9.10 mL (65.7 ミリモル) を添加する。その反応混合物を４時間にわたって還流下で撹拌し、室温で一夜撹拌する。その反応混合物を濾過し、溶媒を真空で除去する。残渣を水その後にジエチルエーテルですり砕く。
C17H16ClN3O(M= 313.8 g/モル)
ESI-MS: 314 [M+H]+
Rt (HPLC):2.11分 (方法 M)
中間体 71
実施例 I71.1 (一般経路)
メチル 3-((4-(2-アセトアミドプロピル)フェニル)エチニル)ベンゾエート
【０３４５】
【化１６４】
0006048406.tif 000210
【０３４６】
DMF 80 mL 中のメチル 3-エチニルベンゾエート (J. Org. Chem 1981, 46, 2280-6) 10.0 g (63.4 ミリモル) 及びN-(1-(4-ヨード-フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド (I52.1) 7.00 g (23.1ミリモル) にTEA 100 mL 、CuI 250 mg (1.31 ミリモル) 及びビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム (II) クロリド1.20 g (1.71 ミリモル)を添加する。室温で一夜撹拌した後、溶媒を減圧で除去する。残渣をEtOAc と希釈されたNH4Cl 水溶液の間に分配する。有機層を分離し、水層をEtOAc (2x)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, EtOAc 100%) により精製する。
C17H16ClN3OM= 313.8 g/モル)
Rt (HPLC):8.75分(方法 AE)
下記の化合物を実施例 I71.1と同様にして調製する。
【０３４７】
【化１６５】
0006048406.tif 000211
【０３４８】
中間体 72
実施例 I72.1 (一般経路)
3-((4-(2-アセトアミドプロピル)フェニル)エチニル)安息香酸
【化１６６】
0006048406.tif 000212
【０３４９】
MeOH 150 mL 中のメチル 3-((4-(2-アセトアミド-プロピル)フェニル)エチニル)-ベンゾエート (I71.1) 6.00 g (17.9 ミリモル) の混合物に０℃でLiOH 溶液 (水中3 m) 18 mL を添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。MeOHを真空で除去し、所望の生成物を2n HCl水溶液による酸性化により沈澱させる。得られる固体を濾過し、ペンタンで洗浄し、真空で乾燥させる。
C17H16ClN3OM= 313.8 g/モル
ESI-MS: 322 [M+H]+
Rt (HPLC):7.01分 (方法 AE)
下記の化合物を実施例 I72.1と同様にして調製する。
【０３５０】
【化１６７】
0006048406.tif 000213
【０３５１】
中間体 73
N-{2-[4-(2-メタンスルフィニル-ピリミジン-4-イルエチニル)-フェニル]-1-メチル-エチル}-アセトアミド
【化１６８】
0006048406.tif 000214
【０３５２】
DCM 9 mL中のN-{1-メチル-2-[4-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イルエチニル)-フェニル]-エチル}-アセトアミド (実施例 14.1) 0.30 g (0.922 ミリモル) の混合物を０℃に冷却し、3-クロロペルオキシ安息香酸0.27 g (1.10 ミリモル; 純度70%) を仕込む。その混合物を一定温度で30分間撹拌する。その混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぐ。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過する。得られる混合物を下記の反応に直接使用し得る。
C18H19N3O2 S(M= 341.4 g/モル)
ESI-MS: 342 [M+H]+
Rt (HPLC):2.20分 (方法 B)
中間体 74
実施例 I74.1 (一般経路)
N-(1-(4-((4-ヒドロキシフェニル)エチニル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド
【０３５３】
【化１６９】
0006048406.tif 000215
【０３５４】
N-(1-(4-エチニルフェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド (I58.3) 4.00 g (19.9 ミリモル) 及び4-ヨードフェノール5.25 g (23.9 ミリモル) をDMF とTEA の1:1 混合物125mlに添加する。０℃に冷却した後、CuI 189mg (0.99 ミリモル) 及びPd(PPh3)4 976 mg (1.39 ミリモル) を添加する。室温で一夜撹拌した後、その混合物をEtOAc 及び飽和NH4Cl溶液で処理する。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, EtOAc) により精製する。
C19H19NO2(M= 293.4 g/モル)
ESI-MS: 294 [M+H]+
Rt (HPLC):1.27分 (方法 U)
下記の化合物を実施例 I74.1と同様にして調製する。
【０３５５】
【化１７０】
0006048406.tif 000216
【０３５６】
中間体 75
2-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸
【化１７１】
0006048406.tif 000217
【０３５７】
EtOH 10 mL中の2-オキソ-ピロリジン-カルボン酸エチルエステル0.50 g (3.18 ミリモル) にNaOH (1m) 水溶液5 mLを添加する。その反応混合物を室温で３時間撹拌する。EtOHを真空で除去し、残渣を水で希釈し、HCl (2m)水溶液で酸性にする。得られる沈澱を濾過し、乾燥させる。
C5H7NO3(M= 129.1 g/モル)
ESI-MS: 130 [M+H]+
中間体 76
チアゾール-5-カルボン酸 (2-(4-ヨードフェニル)-1-メチルエチル)-アミド
【０３５８】
【化１７２】
0006048406.tif 000218
【０３５９】
DMF 10 mL 中のチアゾール-5-カルボン酸 (I54) 109 mg (0.84 ミリモル) にDIPEA 267μL (1.53 ミリモル) 及びTBTU 246 mg (0.77 ミリモル) を添加する。室温で10分間撹拌した後、中間体 54 200 mg (0.77ミリモル) を添加し、撹拌を５時間続ける。その反応混合物をHPLC (MeOH/H2O/TFA)により直接精製する。
C13H13IN2O3S(M= 372.2 g/モル)
ESI-MS: 373 [M+H]+
Rt (HPLC):2.14 分(方法 AA)
中間体 77
実施例 I77.1 (一般経路)
(4-エチニルフェニル)-モルホリン-4-イル-メタノン
【０３６０】
【化１７３】
0006048406.tif 000219
【０３６１】
THF 20 mL 中の4-エチニルフェニル安息香酸3.50 g (23.9 ミリモル) にCDI 3.88 g (23.9 ミリモル) を添加する。その混合物を60℃で30分間撹拌し、次いでモルホリン2,11 mL (23.9 ミリモル) を仕込む。その全混合物を５時間にわたって還流下で撹拌し、室温で24時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, EtOAc 100%) により精製する。
C13H13NO2(M= 215.2 g/モル)
ESI-MS: 216 [M+H]+
下記の化合物を実施例 I77.1と同様にして調製する。
実施例 I77.4につき、粗生成物をHPLCにより精製し、得られる生成物をTFA 塩として単離する。
【０３６２】
【化１７４】
0006048406.tif 000220
【０３６３】
最終化合物の調製
実施例 1
実施例 1.1 (一般経路)
N-(1-(4-((4-クロロフェニル)エチニル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド
【化１７５】
0006048406.tif 000221
【０３６４】
sec-ブチルアミン750 μl中のN-(1-(4-ヨードフェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド (I52.1) 45.5 mg (0.15 ミリモル) 及び1-クロロ-4-エチニルベンゼン27.3 mg (0.20 ミリモル) にビス (トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム (sec-ブチルアミン400 μl中) 14.3 (0.02 ミリモル) 続いて水1.0 mLを添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をHPLC (ACN/H2O/TFA) により精製する。
C16H18ClNO (M= 311.1 g/モル)
ESI-MS: 312 [M+H]+
Rt (HPLC):1.35分 (方法 B)
下記の化合物を実施例 1.1と同様にして調製する。
【０３６５】
【化１７６】
0006048406.tif 000222
0006048406.tif 000223
0006048406.tif 000224
【０３６６】
実施例 2
実施例 2.1 (一般経路)
N-(1-(4-((4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル)エチニル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド
【化１７７】
0006048406.tif 000225
【０３６７】
sec-ブチル-アミン750 μl中の1-(4-ヨードフェニル)-H-ピロール40.4 mg (0.15 ミリモル) 及びN-(1-(4-エチニルフェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド (I58.3) 40.3 mg (0.20 ミリモル) にビス (トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム 14.3 mg (0.02 ミリモル) (sec-ブチル-アミン400 μl中) 続いて水1.0 mL を添加する。その反応混合物を室温で72時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をHPLC (ACN/H2O/TFA) により精製する。
C23H22N2O(M= 342.1 g/モル)
ESI-MS: 343 [M+H]+
Rt (HPLC):1.35分 (方法 C)
下記の化合物を実施例 2.1と同様にして調製する。
実施例2.32につき、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル, DCM/MeOH 10/0 → 8/2) による追加の精製が必要である。
実施例2.43-100につき、アルキンを使用前にTHF に溶解する。反応条件80℃で５時間 (アルキン/アリールヨージド-比= 1/1) 
【０３６８】
【化１７８】
0006048406.tif 000226
0006048406.tif 000227
0006048406.tif 000228
0006048406.tif 000229
0006048406.tif 000230
0006048406.tif 000231
0006048406.tif 000232
0006048406.tif 000233
0006048406.tif 000234
0006048406.tif 000235
【０３６９】
* 使用したアリール-ヨージドをWO2005/103032に従って合成し得る。
**これらの実施例につき、適当なアリール-ブロミドを使用する。
実施例 3
実施例 3.1 (一般経路)
N-(1-(4-((2,4-ジメトキシフェニル)エチニル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド
【化１７９】
0006048406.tif 000236
【０３７０】
N-(1-(4-エチニルフェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド (I58.3) 36.2 mg (0.18 ミリモル) 及びアセトン300 μlの混合物を1-ブロモ-2,4-ジメトキシ-ベンゼン50.6 mg (0.15 ミリモル) 続いてアセトン300 μl及び水600 μl中のビス(トリフェニルホスフィン)-ジクロロパラジウム14.3 mg(0.02 ミリモル) の懸濁液に添加する。ピペリジン22.4 mg (0.20 ミリモル) の添加後に、その混合物をシールした管中で60℃で1.5 時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をHPLC (ACN/H2O/TFA)により精製する。
C21H23NO3(M= 337.4 g/モル)
ESI-MS: 338 [M+H]+
Rt (HPLC):2.56分 (方法 D)
下記の化合物を実施例 3.1と同様にして調製する。
【０３７１】
【化１８０】
0006048406.tif 000237
0006048406.tif 000238
【０３７２】
実施例 4
実施例 4.1 (一般経路)
N-(1-(4-((4-エトキシフェニル)エチニル)フェニル)プロパン-2-イル)ブチルアミド
【化１８１】
0006048406.tif 000239
【０３７３】
ブタン酸8.41 mg (0.10 ミリモル) をTBTU 32.1 mg (0.10 ミリモル) 及びDIPEA 50.0 μL (0.30 ミリモル) DIPEA と一緒にDMF 300 μLに溶解し、その混合物を室温で５分間撹拌する。1-(4-((4-エトキシフェニル)エチニル)フェニル)プロパン-2-アミン (I64) 27.9mg (0.10 ミリモル) を添加し、その反応混合物を40℃で一夜撹拌する。その混合物をアロックスのプラグにより濾過し、DMF/MeOH (9/1) で溶離し、溶媒を真空で除去する。残渣をHPLCにより精製する。
C23H27NO2(M= 349.5 g/モル)
ESI-MS: 350 [M+H]+
Rt (HPLC):1.43分 (方法 C)
下記の化合物を実施例 4.1と同様にして調製する。
実施例4.27、4.29、4.34及び4.74につき、BOC 保護アミノ酸をカップリングに使用し、その後にその化合物を室温で30分間にわたってHCl (MeOH中1.25 m) 中で撹拌し(4.27、4.29及び4.34) 、又は室温で２時間にわたってTFA/DCM の1/1 混合物中で撹拌する(4.74)ことによりPGを除去する。
実施例4.76-80 につき、反応混合物を室温で撹拌する。
【０３７４】
【化１８２】
0006048406.tif 000240
0006048406.tif 000241
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【０３７５】
実施例 5
実施例 5.1 (一般経路)
N-(1-(4-((4-エトキシフェネチニル)フェニル)プロパン-2-イル)シクロプロパンスルホンアミド
【化１８３】
0006048406.tif 000247
【０３７６】
DCM 2 mL中の1-(4-(4-エトキシフェネチニル)フェニル)プロパン-2-アミン (I64) 27.9 mg (0.10 ミリモル) にTEA 67.0 μL (0.48 ミリモル) 続いてシクロプロパンスルホニルクロリド16.9 mg (0.12 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。追加のスルホニルクロリド8.50 mg (0.06 ミリモル) 及びTEA 34 μL (0.24 ミリモル) を添加し、撹拌を４時間続ける。溶媒を真空で除去し、残渣をHPLC (MeOH/H2O/TFA) により精製する。
C22H29NO3S(M= 387.5 g/モル)
ESI-MS: 388 [M+H]+
Rt (HPLC):2.44分 (方法 N)
下記の化合物を実施例 5.1と同様にして調製する。
【０３７７】
【化１８４】
0006048406.tif 000248
【０３７８】
実施例 6
実施例 6.1 (一般経路)
1-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-3-(1-(4-((4-エトキシフェニル)エチニル)フェニル)エチル)尿素
【化１８５】
0006048406.tif 000249
【０３７９】
DMF 2 mL中の1-(4-((4-エトキシフェニル)エチニル)フェニル)エタンアミン (I63) 26.5 mg (0.10 ミリモル) にDIPEA 65.0 μL (0.40 ミリモル) 及び4-(ジメチルアミノ)フェニルイソシアネート24.3 mg (0.15 ミリモル) を連続して添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、HPLCにより精製する。
C27H29N3O2(M= 427.5 g/モル)
ESI-MS: 428 [M+H]+
Rt (HPLC):1.89分 (方法 N)
下記の化合物を実施例 6.1と同様にして調製する。
実施例 6.4につき、エチル保護カルボン酸を使用する。ケン化のために、化合物をエタノール1.5 mLに溶解し、1 m NaOHを仕込み、室温で３時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、残渣をDMF で洗浄する。
【０３８０】
【化１８６】
0006048406.tif 000250
【０３８１】
実施例 7
実施例 7.1 (一般経路)
3-(1-(4-((4-エトキシフェニル)エチニル)フェニル)エチル)-1,1-ジメチル尿素
【化１８７】
0006048406.tif 000251
【０３８２】
DCM 1.5 mL中の1-(4-((4-エトキシフェニル)エチニル)フェニル)エタンアミン (I63) 26.5 mg (0.10 ミリモル) 及びTEA 27.7 μL (0.20 ミリモル) に０℃でジメチル-カルバミルクロリド11.0 μl (0.12 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、HPLC (MeOH/H2O/NH3)により直接精製する。
C21H24N2O2(M= 336.4 g/モル)
ESI-MS: 337 [M+H]+
Rt (HPLC):2.37 分(方法 N)
下記の化合物を実施例 7.1と同様にして調製する。
【０３８３】
【化１８８】
0006048406.tif 000252
【０３８４】
実施例 8
実施例 8.1 (一般経路)
N-(1-(4-((4-(ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)エチニル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド
【化１８９】
0006048406.tif 000253
【０３８５】
DMF 1 mL中の4-((4-(2-アセトアミドプロピル)フェニル)エチニル)安息香酸(I72.2) 30 mg (0.10 ミリモル) にTEA 20.0 μl (0.10 ミリモル) 及びTBTU 50 mg (0.15 ミリモル)を添加する。その混合物を室温で５分間撹拌し、その後にそれをDMF 500 μl中のピペリジン10 mg (0.12 ミリモル) に添加する。室温で72時間撹拌した後、その混合物をHPLC (MeOH/H2O/NH3) により精製する。
C25H28N2O2(M= 388.5 g/モル)
ESI-MS: 389 [M+H]+
Rt (HPLC):1.91分 (方法 L)
下記の化合物を実施例 8.1と同様にして調製する。
実施例8.43-8.48 につき、TEA を塩基として使用し、反応混合物を精製の前にアロックスのプラグにより濾過する。
【０３８６】
【化１９０】
0006048406.tif 000254
0006048406.tif 000255
0006048406.tif 000256
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【０３８７】
実施例 9
実施例 9.1 (一般経路)
N-(1-(4-((4-(ペンタン-3-イルオキシ)フェニル)エチニル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド
【化１９１】
0006048406.tif 000260
【０３８８】
3-ペンタノール14.7 μl (0.14 ミリモル) 、N-(1-(4-((4-ヒドロキシフェニル)-エチニル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド (I74.1) 40 mg (0.14 ミリモル) 及びポリマー結合トリフェニルホスフィン (約3ミリモル/g) 69.8 mg (0.21 ミリモル) 、続いてDBAD 31.4 mg (0.14 ミリモル) をTHF 1 mLに添加する。その混合物を室温で２時間撹拌した後、更に3-ペンタノール7.5μl (0.07 ミリモル) 及びDBAD 16 mg (0.07 ミリモル) を添加し、撹拌を72時間続ける。その反応混合物を濾過し、濾液をHPLC (MeOH/H2O/TFA)により精製する。
C24H29NO2(M= 363.5 g/モル)
ESI-MS: 364 [M+H]+
Rt (HPLC):2.46分 (方法 M)
下記の化合物を実施例 9.1と同様にして調製する。
実施例9.10につき、boc-保護アゼチジンをミツノブ反応に使用する。脱保護のために、化合物をMeOHとHCl (MeOH中1.25 モル/l) の2/1 混合物に溶解し、70℃で２時間撹拌する。HPLCにより精製する。
実施例9.13-42 につき、1.5 当量のアルコール、tpp 及びDBADを使用し、16時間後にもう１当量のDBADを添加し、撹拌を更に24時間続ける。
【０３８９】
【化１９２】
0006048406.tif 000261
0006048406.tif 000262
0006048406.tif 000263
0006048406.tif 000264
【０３９０】
実施例 10
実施例 10.1 (一般経路)
N-(1-(4-((4-(ピリミジン-5-イルオキシ)フェニル)エチニル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド
【化１９３】
0006048406.tif 000265
【０３９１】
5-ヨードピリミジン28.1 mg (0.14 ミリモル) 、N-(1-(4-((4-ヒドロキシ-フェニル)エチニル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド (I76.1) 40.0 mg (0.14 ミリモル) 、CuI 1.30 mg (0.07 ミリモル) 、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩1.9 mg (0.14 ミリモル) 及び Cs2CO3 58.7 mg (0.18 ミリモル) をジオキサン1 mLに添加する。その反応混合物を90℃で２時間撹拌し、次いでシリカゲルのプラグにより濾過し、DMF で洗浄する。濾液をHPLC(MeOH/H2O/TFA)により精製する。
C23H21N3O2(M= 371.4 g/モル)
ESI-MS: 372 [M+H]+
Rt (HPLC):2.22分 (方法 M)
下記の化合物を実施例10.1と同様にして調製する。
10.3の場合、反応混合物を120 ℃で一夜撹拌する。
【０３９２】
【化１９４】
0006048406.tif 000266
【０３９３】
実施例 11
実施例 11.1 (一般経路)
N-(1-(4-((2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)エチニル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド
【化１９５】
0006048406.tif 000267
【０３９４】
NMP 1 mL中のN-(1-(4-((2-クロロピリミジン-4-イル)エチニル)フェニル)プロパン-2-イル)-アセトアミド (I70) 31.4 mg (0.10 ミリモル) 及びDIPEA 25.8 μl (0.15 ミリモル) にN-(2-メトキシエチル)メチルアミン26.7 mg (0.30 ミリモル) を添加する。その反応混合物をシールした管中で120 ℃で一夜撹拌し、HPLC (MeOH/H2O/TFA) により精製する。
C21H26N4O2(M= 366.5 g/モル)
ESI-MS: 367 [M+H]+
Rt (HPLC):2.19分 (方法 K)
下記の化合物を実施例11.1と同様にして調製する。
実施例 11.49につき、４当量のアミンを使用し、その反応条件は100 ℃で３時間である。
【０３９５】
【化１９６】
0006048406.tif 000268
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【０３９６】
実施例 12
実施例 12.1 (一般経路)
N-(1-(4-((2-エトキシピリミジン-4-イル)エチニル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド
【化１９７】
0006048406.tif 000274
【０３９７】
ジオキサン1.0 mL中のN-(1-(4-((2-クロロピリミジン-4-イル)エチニル)-フェニル)-プロパン-2-イル)アセトアミド (I70) 25 mg (0.08 ミリモル) をジオキサン0.5 ml中のエタノール9.3 μl (0.16 ミリモル) に添加し、０℃に冷却する。NaH 10 mg (0.24 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌する。その反応を水で停止し、溶媒を真空で蒸発させる。残渣をHPLC (MeOH/H2O/TFA) により精製する。
C19H21N3O2(M= 351.5 g/モル)
ESI-MS: 353 [M+H]+
Rt (HPLC):1.99分 (方法 K)
下記の化合物を実施例12.1と同様にして調製する。
実施例 12.19につき、反応混合物を80℃で５時間撹拌する。
実施例12.58-68につき、反応混合物を室温で３時間撹拌する。
実施例 12.66につき、市販のナトリウムアルコキシドを使用する。
【０３９８】
【化１９８】
0006048406.tif 000275
0006048406.tif 000276
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0006048406.tif 000279
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0006048406.tif 000281
【０３９９】
実施例 13
実施例 13.1 (一般経路)
N-(1-(4-((2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド
【化１９９】
0006048406.tif 000282
【０４００】
DMSO 1.5 mL 中のN-(1-(4-((2-クロロピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)プロパン-2-イル)-アセトアミド (I69.1) 28.2 mg (0.09 ミリモル) をN-(2-メトキシ-エチル)-メチルアミン12.0 mg (0.14 ミリモル) 続いてDIPEA 21.8 μl (0.14 ミリモル) に添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、HPLC (MeOH/H2O/TFA)により直接精製する。
C21H26N4O2(M= 366.5 g/モル)
ESI-MS: 367 [M+H]+
Rt (HPLC):2.06分 (方法 K)
下記の化合物を実施例13.1と同様にして調製する。
実施例13.88-91につき、DMF を溶媒として使用し、その反応時間は室温で３時間であ
【０４０１】
【化２００】
0006048406.tif 000283
0006048406.tif 000284
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0006048406.tif 000290
0006048406.tif 000291
【０４０２】
実施例 14
実施例 14.1 (一般経路)
N-{1-メチル-2-[4-(2-メチルスルファニル-ピリミジン-4-イルエチニル)-フェニル]-エチル}アセトアミド
【化２０１】
0006048406.tif 000292
【０４０３】
sec-ブチルアミン3 mL及び水3 mL中のN-[2-(4-エチニル-フェニル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド (I58.3) 0.52 g (2.58 ミリモル) 及び4-ヨード-2-(メチルチオ)ピリミジン0.50 g (1.98 ミリモル) にビス (トリフェニルホスフィン)-ジクロロ-パラジウム0.14g (0.20 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌する。その反応混合物を水で希釈し、DCM で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, DCM/MeOH 96/4)により精製する。得られる生成物をジエチルエーテルですり砕く。
C18H19N3OS (M= 325.4 g/モル)
ESI-MS: 651 [2M+H]+
Rt (HPLC):2.80分 (方法 B)
下記の化合物を実施例14.1と同様にして調製する。
【０４０４】
【化２０２】
0006048406.tif 000293
0006048406.tif 000294
0006048406.tif 000295
0006048406.tif 000296
0006048406.tif 000297
【０４０５】
* 適当なアリール-ブロミドを使用する。
実施例 15
N-(1-(4-((2-(sec-ブチルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド
【化２０３】
0006048406.tif 000298
【０４０６】
水10 mL 及びsec-ブチルアミン10 mL 中のN-(1-(4-エチニルフェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド (I58.3) 2.50 g (12.4 ミリモル) 、2-クロロ-5-ヨードピリミジン3.0 g (12.42 ミリモル) 及びビス (トリフェニルホスフィン)-ジクロロパラジウム872 mg (1.24 ミリモル) を室温で一夜撹拌する。その反応混合物を水で希釈し、DCM で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, DCM/MeOH 98/2)により精製する。
C21H26N4O(M= 350.5 g/モル)
ESI-MS: 351 [M+H]+
Rt (HPLC):2.07 (方法 E)
実施例 16
実施例 16.1 (一般経路)
N-(4-((4-エトキシフェニル)エチニル)フェネチル)プロピオンアミド
【０４０７】
【化２０４】
0006048406.tif 000299
【０４０８】
水2.0 mL及びsec-ブチルアミン1.5 mL中の1-エトキシ-4-エチニルベンゼン150 mg (1.03 ミリモル) 、N-(4-ヨードフェネチル)プロピオンアミド (I47.2) 327 mg (1.08 ミリモル) 及びビス (トリフェニルホスフィン)ジクロロ-パラジウム36 mg (0.05 ミリモル) を室温で一夜撹拌し、更に30℃で４時間撹拌する。その反応混合物をDCM と水の間に分配する。有機層の溶媒を真空で蒸発させ、残渣をHPLC (MeOH/H2O/NH3) により精製する。
C21H23NO2(M= 321.4 g/モル)
ESI-MS: 322 [M+H]+
Rt (HPLC):2.16分 (方法 E)
下記の化合物を実施例16.1と同様にして調製する。
【０４０９】
【化２０５】
0006048406.tif 000300
【０４１０】
実施例 17
N-(1-(4-((6-エトキシピリミジン-4-イル)エチニル)フェニル)プロパン-2-イル)アセトアミド
【化２０６】
0006048406.tif 000301
【０４１１】
THF 8 mL中の(N-{2-[4-(6-エトキシ-ピリミジン-4-イルエチニル)-フェニル]-1-メチル-エチル}-アセトアミド (I58.3) 290 mg (1.44 ミリモル) 、4-エトキシ-6-ヨード-ピリミジン (I6.3) 370 mg (1.46 ミリモル) 及びトリエチルアミン0.60 ml にビス-(トリフェニル-ホスフィン)-パラジウム(II)-クロリド0.05 g (0.07 ミリモル) 及びCuI 0.03 g (0.16 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で１時間撹拌する。その反応液を氷水及びEtOAC に注ぎ、その後にクエン酸 (水中10%)で中和する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, DCM/MeOH 91/9)により精製する。得られる生成物をジエチルエーテルですり砕き、真空で80℃で乾燥させる。
C19H21N3O2(M = 323.4 g/モル)
ESI-MS: 324 [M+H]+
Rt (HPLC):3.00分 (方法 B)
実施例 18
実施例 18.1 (一般経路) 
N-{2-[4-(4-エトキシ-フェニルエチニル)-フェニル]-1-メチル-エチル}-N-メチル-アセトアミド
【０４１２】
【化２０７】
0006048406.tif 000302
【０４１３】
N-{2-[4-(4-エトキシ-フェニルエチニル)-フェニル]-1-メチル-エチル}-アセトアミド 32.1 mg (100 μモル) をNaH 40.0 mg (1.00 ミリモル) 及びTHF 2.50 mLの氷冷混合物に添加する。その反応混合物を０℃で10分間撹拌する。次いでヨウ化メチル25.0 μL (0.40 ミリモル) を滴下して添加し、その混合物を室温で２時間撹拌する。その反応を水及び飽和NH4Cl 溶液の添加により停止し、DCM で抽出する。有機層を分離し、溶媒を真空で除去する。残渣をACN/水から凍結乾燥する。
C22H25NO2(M = 335.4 g/モル)
ESI-MS: 336 [M+H]+
Rt (HPLC):2.34分 (方法 M)
下記の化合物を実施例18.1と同様にして調製する。
実施例18.2につき、粗生成物をHPLCにより精製した。
【０４１４】
【化２０８】
0006048406.tif 000303
【０４１５】
実施例 19
1-{2-[4-(4-エトキシ-フェニルエチニル)-フェニル]-1-メチル-エチル}-3,3-ジメチル-アゼチジン-2-オン
【化２０９】
0006048406.tif 000304
【０４１６】
ACN 2.0 mL中の2-[4-(4-エトキシ-フェニルエチニル)-フェニル]-1-メチル-エチルアミン (I64) 33.5 mg (120 μモル) にK2CO3 166 mg (1.20 ミリモル) 、二三の結晶DMAPそして最後に3-クロロピバロイルクロリド (ACN 1.0 mL中) 23.5 μL (0.18 ミリモル) を添加する。その反応混合物を６時間にわたって還流して撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をEtOAc に再度溶解し、水 (1x) 、飽和NaHCO3水溶液(2x)そして再度水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させる。残渣をHPLC (MeOH/H2O/TFA) により精製する。
C24H27NO2(M = 361.5 g/モル)
ESI-MS: 362 [M+H]+
Rt (HPLC):2.41分 (方法 M)
実施例 20
実施例 20.1 (一般経路)
N-(2-{4-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-4-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-エチル)-アセトアミド; トリフルオロ酢酸との化合物
【０４１７】
【化２１０】
0006048406.tif 000305
【０４１８】
DMF 5.0 mL及びTEA 0.66 mL (4.68 ミリモル) 中の2-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン (I8) 435 mg (1.56 ミリモル) 及びN-[2-(4-エチニル-フェニル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド (I58.3) 0.45 g (1.56 ミリモル) にジクロロメタンとの [1,1´-ビス (ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II) 錯体(1:1) 6.87 mg (0.01 ミリモル)及びCuI 14.8 mg (0.08 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で３時間撹拌する。その反応を水の添加により停止し、DCM で抽出する。有機層をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去する。残渣をHPLC (ACN/MeOH/TFA) により精製する。
C21H24N2O3 x C2HF3O2(M= 466.5 g/モル)
ESI-MS: 353 [M+H]+
Rt (HPLC):2.80分 (方法 B)
下記の化合物を実施例20.1と同様にして調製する。
【０４１９】
【化２１１】
0006048406.tif 000306
【０４２０】
実施例 21
N-[2-(4-ビフェニル-4-イルエチニル-フェニル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド
【化２１２】
0006048406.tif 000307
【０４２１】
NMP 3.00 mL 中のビフェニル-4-イル-プロピン酸 (I28) 0.22 g (1.00 ミリモル) 及びN-[2-(4-ブロモ-フェニル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド (I44.1) 0.26 g (1.00 ミリモル) に1,1´-ビス (ジフェニルホスホニノ)フェロセン0.06 g (0.10 ミリモル) 、TBAF*H2O 1.68 g (6.00 ミリモル) 及びトリス (ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0) 0.05 g (0.05 ミリモル) を添加する。その反応混合物を90℃で３時間撹拌する。その混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液に注ぐ。沈澱を濾過し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル; DCM/MeOH 9/1)により精製する。得られる生成物をイソプロパノールですり砕き、真空で60℃で乾燥させる。
C25H23NO(M= 353.5 g/モル)
ESI-MS: 354 [M+H]+
Rt (HPLC):3.57分 (方法 B)
実施例 22
N-{2-[4-(3,4-ジメトキシ-フェニルエチニル)-フェニル]-1-メチル-エチル}-アセトアミド
【０４２２】
【化２１３】
0006048406.tif 000308
【０４２３】
THF 5 mL中のN-[2-(4-ヨード-フェニル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド (I52.1) 0.40 g (1.32 ミリモル) 及び3,4-ジメトキシフェニルアセチレン0.21 g (1.32 ミリモル) にビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)-クロリド0.10 g (0.13 ミリモル) 、CuI 26.0 mg (0.14 ミリモル) 及びCs2CO3 0.56 g (1.72 ミリモル) を添加する。その混合物をシールした管中で室温で一夜撹拌する。その反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAc (2x)で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をHPLC (ACN/MeOH/TFA) により精製する。
C21H23NO3(M= 337.4 g/モル)
ESI-MS: 338 [M+H]+
Rt (HPLC):2.85分 (方法 B)
実施例 23
実施例 23.1 (一般経路)
N-{2-[4-(2-エトキシ-ピリジン-4-イルエチニル)-フェニル]-1-メチル-エチル}-アセトアミド
【０４２４】
【化２１４】
0006048406.tif 000309
【０４２５】
ACN 5.00 mL 中のN-[2-(4-エチニル-フェニル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド (I58.2) 100 mg (0.50 ミリモル) 及び2-エトキシ-4-ヨード-ピリジン (I6.1) 124 mg (0.50 ミリモル) に1,1´-ビス [ジフェニルホスフィノ]フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体 (1:1) 20.3 mg (0.03 ミリモル) 、CuI 4.83 mg (0.03 ミリモル) 及びTEA 0.16 mL (1.16 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌し、次いで水に注ぎ、DCM で抽出する。有機層をMgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル; PE/EtOAc 1/1 → EtOAc 100% )により精製する。
C20H22N2O2(M= 332.4 g/モル)
ESI-MS: 323 [M+H]+
Rt (HPLC):2.10分 (方法 E)
下記の化合物を実施例23.1と同様にして調製する。
実施例23.11 、23.14 及び23.15 につき、TEA 及びACN をジイソプロピルアミン及びTHF により置換する。
【０４２６】
【化２１５】
0006048406.tif 000310
0006048406.tif 000311
【０４２７】
実施例 24
実施例 24.1 (一般経路)
N-{1-メチル-2-[4-(4-プロポキシ-フェニルエチニル)-フェニル]-エチル}-アセトアミド
【化２１６】
0006048406.tif 000312
【０４２８】
DMF 3 mL及びTEA 0.60 mL (4.50 ミリモル) 中のトリフルオロメタンスルホン酸4-(2-アセチルアミノ-プロピル)-フェニルエステル (I53.2) 0.33 g (1.00 ミリモル) 及び1-エチニル-4-プロポキシベンゼン0.18 g (1.10 ミリモル) にビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウムジクロリド0.04g (0.06 ミリモル) を添加する。その混合物をシールした管中で80℃で24時間撹拌する。その反応混合物をEtOAc と水の間に分配し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, DCM/EtOAc 1/1)により精製する。得られる生成物をジエチルエーテルですり砕き、真空で80℃で乾燥させる。
C22H25NO2(M= 335.4 g/モル)
ESI-MS: 336 [M+H]+
Rt (HPLC):3.32分 (方法 B)
下記の化合物を実施例24.1と同様にして調製する。
実施例24.2及び24.3につき、反応液を90℃で３時間撹拌する。
【０４２９】
【化２１７】
0006048406.tif 000313
【０４３０】
実施例 25
N-{2-[4-(4-tert-ブチルフェニルエチニル)-フェニル]-1-メチル-エチル}-アセトアミド
【化２１８】
0006048406.tif 000314
【０４３１】
水3.0 mL及びsec-ブチルアミン3.0 mL中のトリフルオロ-メタンスルホン酸4-(2-アセチルアミノ-プロピル)-フェニルエステル (I53.2) 0.50 g (1.54 ミリモル) 及び4-tert.ブチルフェニルアセチレン0.32 g (2.00 ミリモル) にビス (トリフェニルホスフィン)ジクロロ-パラジウム0.10 g (0.14 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で４時間そして80℃で１時間撹拌する。その反応混合物を室温に冷却し、次いでEtOAc とクエン酸 (水中10%)の間に分配する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル; DCM/MeOH 9/1 及び酸化アルミニウムDCM/EtOAc 4/1)により２回精製する。得られる生成物をMeOHですり砕く。
C23H27NO(M= 333.5 g/モル)
ESI-MS: 334 [M+H]+
Rt (HPLC):3.53分 (方法 B)
実施例 26 
N-{2-[5-(4-エトキシ-フェニルエチニル)-ピリジン-2-イル]-エチル}-アセトアミド
【０４３２】
【化２１９】
0006048406.tif 000315
【０４３３】
DIPEA 0.55 mL (3.91 ミリモル) をN-[2-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-エチル]-アセトアミド (I48.1) 190 mg (0.78 ミリモル) 、CuI 3.72 mg (0.02 ミリモル) 及びビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム-(II)-クロリド13.7 mg (0.02 ミリモル) に添加する。4-エトキシフェニル-アセチレン171 mg (1.17 ミリモル) を添加し、その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で80℃で10分間加熱する。その混合物をEtOAc で希釈し、水 (1x) で洗浄し、アンモニア水溶液で希釈する。有機層をMgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をHPLC (MeOH/H2O/NH3) により精製する。
C19H20N2O2(M= 308.4 g/モル)
ESI-MS: 309 [M+H]+
Rt (HPLC):1.97 (E)
実施例 27
実施例 27.1 (一般経路)
N-{2-[4-(2-シクロペンチルオキシ -ピリミジン-5-イルエチニル)-フェニル]-1-メチル-エチル}-アセトアミド
【０４３４】
【化２２０】
0006048406.tif 000316
【０４３５】
THF 2.0 mL中のN-[2-(4-エチニル-フェニル)-1-メチル-エチル]-アセトアミド (I58.3)33.1 mg (0.17 ミリモル) 及び5-ブロモ-2-シクロペンチルオキシピリミジン (I14.1) 40.0 mg (0.17 ミリモル) にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド11.6 mg (0.02 ミリモル) 、CuI 1.57 mg (8.00 μモル) 及びDIPEA 56.0 μL (0.33 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をHPLC (MeOH/H2O/TFA) により精製する。
C22H25N3O2(M= 363.5 g/モル)
ESI-MS: 364 [M+H]+
Rt (HPLC):2.27分 (方法 T)
下記の化合物を実施例27.1と同様にして調製する。
実施例27.2及び27.3につき、Pd(dppf)Cl2 を触媒として使用する。
【０４３６】
【化２２１】
0006048406.tif 000317
【０４３７】
実施例 28
(S)-N-(1-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エチニル)フェニル)エチル)シクロプロパン-カルボキサミド
【化２２２】
0006048406.tif 000318
【０４３８】
MeOH 1.00 mL中の1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボアルデヒド100 mg (0.91 ミリモル) にK2CO3 289 mg (2.09 ミリモル) を添加し、最後にジメチルジアゾ-2-オキソプロピル-ホスホネート (MeOH 2.0 mL 中) 349 mg (1.82 ミリモル) を滴下して添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。その反応を水及びEtOAc の添加により停止する。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣にシクロプロパンカルボン酸 [1-(4-ヨード-フェニル)-エチル]-アミド (I52.2) 286 mg (0.91 ミリモル) 、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウムジクロリド63.7 mg (0.09 ミリモル) 、2-ブチルアミン2.00 mL及び水2.00 mL を添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。その混合物を水で希釈し、DCM で抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, DCM/MeOH 98:2)及びHPLC (MeOH/H2O/NH3) により連続して精製する。
C18H19N3O(M= 293.4 g/モル)
ESI-MS: 294 [M+H]+
Rt (HPLC):1.65 (方法 E)
実施例 29
実施例 29.1 一般経路
{1-[4-(4-エトキシ-フェニルエチニル)-フェニル]-エチル}-カルバミン酸メチルエステル
【０４３９】
【化２２３】
0006048406.tif 000319
【０４４０】
アセトン2.00 mL 中の1-[4-(4-エトキシ-フェニルエチニル)-フェニル]-エチルアミン(I63) 26.5 mg (0.10 ミリモル) にNa2CO3 47.7 mg (0.45 ミリモル) 及びメチルクロロホルメート10.2μLを添加する。その反応混合物を40℃で３時間撹拌する。室温に冷却した後、その反応混合物を濾過し、溶媒を真空で除去する。残渣をHPLC (MeOH/H2O/TFA) により精製する。
C20H21NO3(M= 323.4 g/モル)
ESI-MS: 324 [M+H]+
Rt (HPLC):2.33分 (方法 T)
下記の化合物を実施例29.1と同様にして調製する。
【０４４１】
【化２２４】
0006048406.tif 000320
【０４４２】
実施例 30
N-(2-{4-[2-(シクロペンチル-メチル-アミノ)-ピリミジン-4-イルエチニル]-フェニル}-1-メチル-エチル)-アセトアミド
【化２２５】
0006048406.tif 000321
【０４４３】
中間体73からの混合物を更にDCM 11mLで希釈する。N-メチルシクロペンチルアミン0.50 mL (4.44 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で２日間そして50℃で１日撹拌する。その混合物を水で洗浄し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, DCM/MeOH 92/8)及びHPLC (MeOH/H2O/TEA) により連続して精製する。
C23H28N4O(M= 376.5 g/モル)
ESI-MS: 377 [M+H]+
Rt (HPLC):3.26分 (方法 B)
実施例 31
実施例 31.1 一般経路
N-(1-メチル-2-(4-(4-(チアゾール-2-イルメトキシ)-フェニルエチニル)-フェニル)-エチル)-アセトアミド
【０４４４】
【化２２６】
0006048406.tif 000322
【０４４５】
DCM 2 mL中の1,3-チアゾール-2-イル-メタノール11.2 mg (0.10 ミリモル) にTEA 20.8 μL (0.15 ミリモル) を添加し、０℃に冷却した後、MsCl 7.79 μL (0.10 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で1.5 時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をDMF 2 mLに添加する。次いでフェノールI74.1 29.3 mg (0.10 ミリモル) 及びCs2CO3 65.1 mg (0.20 ミリモル) を添加し、その反応混合物を75℃で４時間撹拌する。その反応混合物をアロックスのプラグで濾過し、溶媒を真空で除去し、残渣をHPLC (MeOH/H2O/TFA)により精製する。 
C23H22N2O2S (M= 390.5 g/モル)
ESI-MS: 391 [M+H]+
Rt (HPLC):2.23分 (方法 AA)
下記の化合物を実施例31.1と同様にして調製する。
実施例31.2につき、反応の第二の部分を100 ℃で一夜にわたって進行させる。
【０４４６】
【化２２７】
0006048406.tif 000323
【０４４７】
実施例 32
実施例 32.1 一般経路
N-{2-[4-(4-プロポキシ-フェニルエチニル)-フェニル]-プロピル}-アセトアミド
【化２２８】
0006048406.tif 000324
【０４４８】
DCM 5.0 mL中の2-[4-(4-プロポキシ-フェニルエチニル)-フェニル]-プロピルアミン (I65) 0.12 g (0.41 ミリモル) にTEA 0.14 mL (1.02 ミリモル) 及び塩化アセチル34.9 μL (0.49 ミリモル) を連続して添加する。その反応混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をHPLC (MeOH/H2O/NH3)により精製する。
C22H25NO2 (M= 335.4 g/モル)
ESI-MS: 336 [M+H]+
Rt (HPLC):2.23分 (方法 E)
下記の化合物を実施例32.1と同様にして調製する。
【０４４９】
【化２２９】
0006048406.tif 000325
【０４５０】
実施例 33
実施例 33.1 一般経路
1,1-ジメチル-3-{2-[4-(4-プロポキシ-フェニルエチニル)-フェニル]-プロピル}-尿素
【化２３０】
0006048406.tif 000326
【０４５１】
DCM 5.0 mL中の2-[4-(4-プロポキシ-フェニルエチニル)-フェニル]-プロピルアミン (I65) 0.14 g (0.48 ミリモル) 及びTEA 0.10 mL (0.72 ミリモル) を０℃に冷却し、CDT 82.2 mg (0.50 ミリモル) を仕込む。その混合物を0-5 ℃で15分間撹拌する。追加のCDT 20.0 mg (0.12 ミリモル) を添加し、撹拌を15分間続ける。次いでジメチルアミン0.06 g (1.43 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をHPLC (MeOH/H2O/FA)により精製する。
C23H28N2O2 (M= 364.5 g/モル)
ESI-MS: 365 [M+H]+
Rt (HPLC):2.28分 (方法 E)
下記の化合物を実施例33.1と同様にして調製する。
実施例33.4につき、アミンの代わりに、MeOHに溶解されたNaOMe を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌する。
【０４５２】
【化２３１】
0006048406.tif 000327
【０４５３】
実施例 34
チアゾール-5-カルボン酸 (2-(4-(2-シクロブトキシ-ピリミジン-5-イルエチニル)-フェニル)-1-メチル-エチル)-アミド
【化２３２】
0006048406.tif 000328
【０４５４】
チアゾール-5-カルボン酸 (2-(4-ヨードフェニル)-1-メチルエチル)-アミド (I76) 100mg (0.27 ミリモル) をTHF 2.0 mLに添加し、０℃に冷却する。ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウムジクロリド2.87 mg (4.00 μモル) 、CuI 1.02 mg (5.00 μモル) 、ジイソプロピルアミン90.6 μL (0.65 ミリモル) そして最後に2-シクロブトキシ-5-エチニル-ピリミジン (I25.7) 51.5 mg を添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をEtOAc に溶解し、希釈されたアンモニア溶液(1x)及び水(2x)で洗浄する。有機層をMgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をHPLC (MeOH/H2O/TFA) により精製する。
C23H22N4O2S(M= 418.5 g/モル)
ESI-MS: 419 [M+H]+
Rt (HPLC):2.30分 (方法 AA)
実施例 35
実施例 35.1 一般経路
N-(1,1-ジメチル-2-(4-(4-プロポキシフェニルエチニル)-フェニル)-エチル)-アセトアミド
【０４５５】
【化２３３】
0006048406.tif 000329
【０４５６】
THF 4 mL中の中間体I44.9 350 mg (1.10 ミリモル) 及び1-エチニル-4-プロポキシ-ベンゼン180 mg (1.10 ミリモル) にジクロロメタンとの [1,1´ビス(ジフェニル-ホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体18.0 mg (20.2 μモル) 、CuI 4.20 mg (20.2 μモル) 及びジイソプロピルアミン0.31 mL (2.21 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で３時間撹拌する。EtOAc を添加し、得られる混合物を希釈されたアンモニア水溶液(1x)及び水(1x)で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。粗生成物をHPLC (MeOH/H2O/NH3) により精製する。
C23H22N4O2S(M= 349.5 g/モル)
ESI-MS: 350 [M+H]+
Rt (HPLC):2.33分 (方法 E)
下記の化合物を実施例35.1と同様にして調製する。
実施例35.3につき、THF 及びジイソプロピルアミンに代えてACN 及びTEA を使用し、反応条件は100 ℃で10時間である。
【０４５７】
【化２３４】
0006048406.tif 000330
【０４５８】
製剤の実施例
製剤（これらは当業界で知られている方法と同様にして得られてもよい）の下記の実施例が、本発明をこれらの実施例の内容に限定しないで本発明を更に充分に説明するのに利用できる。“活性物質”という用語は本発明の一種以上の化合物（これらの塩を含む）を表す。
実施例１: 活性物質50mgを含む錠剤
組成:
(1) 活性物質                 50.0 mg
(2) ラクトース               98.0 mg
(3) トウモロコシ澱粉         50.0 mg
(4) ポリビニルピロリドン     15.0 mg
(5) ステアリン酸マグネシウム  2.0 mg
215.0 mg
調製:
(1)、(2) 及び(3) を一緒に混合し、(4) の水溶液で造粒する。(5) を乾燥造粒物質に添加する。この混合物から錠剤をプレスする。両面で刻まれ、一面に分割ノッチを有する２層(biplanar)。
錠剤の直径: 9 mm.
【０４５９】
実施例２: 活性物質350mgを含む錠剤
組成:
(1) 活性物質                350.0 mg
(2) ラクトース              136.0 mg
(3) トウモロコシ澱粉         80.0 mg
(4) ポリビニルピロリドン     30.0 mg
(5) ステアリン酸マグネシウム  4.0 mg
600.0 mg
調製:
(1)、(2) 及び(3) を一緒に混合し、(4) の水溶液で造粒する。(5) を乾燥造粒物質に添加する。この混合物から錠剤をプレスする。両面で刻まれ、一面に分割ノッチを有する２層。
錠剤の直径: 12mm
実施例３: 活性物質50mgを含むカプセル
組成:
(1) 活性物質                  50.0 mg
(2) 乾燥トウモロコシ澱粉      58.0 mg
(3) 粉末ラクトース            50.0 mg
(4) ステアリン酸マグネシウム   2.0 mg
160.0 mg
調製:
(1) を(3) ですり砕く。このすり砕いたものを(2) と(4) の混合物に激しく混合しながら添加する。この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ３硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【０４６０】
実施例４: 活性物質350mgを含むカプセル
組成:
(1) 活性物質                 350.0 mg
(2) 乾燥トウモロコシ澱粉      46.0 mg
(3) 粉末ラクトース            30.0 mg
(4) ステアリン酸マグネシウム   4.0 mg
430.0 mg
調製:
(1) を(3) ですり砕く。このすり砕いたものを(2) と(4) の混合物に激しく混合しながら添加する。この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ０硬質ゼラチンカプセルに詰める。
実施例５: 2 ml当り活性物質35mgを含む乾燥アンプル
組成:
活性物質                     35.0 mg
マンニトール                100.0 mg
注射用の水                    2.0 ml添加
調製:
活性物質及びマンニトールを水に溶解する。包装後に、その溶液を凍結乾燥する。すぐに使用できる溶液を生成するために、その生成物を注射用の水に溶解する。