(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンである化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンである化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項３】
アミロイド−βタンパク質の産生を阻害するための、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
β部位アミロイド−β前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ）を阻害するための、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
神経変性疾患を治療するための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病である、請求項５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β部位アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の低分子阻害剤およびその薬学的に許容できる塩に関する。本発明は、ヒトを含めた哺乳動物において、アミロイドタンパク質の神経沈着物の形成の一因となり得るＡ−βペプチド産生の阻害に関する。本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物におけるアルツハイマー病（ＡＤ）ならびに他の神経変性障害および／または神経障害の治療に関する。より特定すると、本発明は、Ａ−βペプチドの産生に関連する神経変性障害および／または神経障害、例えば、ＡＤおよびダウン症候群の治療に有用なチオアミジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、多種多様な特有の病理学的経過の結果として生じる。認知症を引き起こす最も一般的な病理学的経過は、ＡＤ、脳アミロイド血管障害（ＣＭ）およびプリオン媒介疾患である（例えば、Ｈａａｎら、Ｃｌｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  １９９０、９２（４）：３０５〜３１０；Ｇｌｅｎｎｅｒら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｓｃｉ．  １９８９、９４：１〜２８を参照されたい）。ＡＤは、記憶障害および認知機能障害によって特徴付けられる進行性の神経変性障害である。ＡＤは、米国人口の最も急速に増加している部分である８５歳を超える人全ての半数近くが罹患する。したがって、米国におけるＡＤ患者の数は、２０５０年までに約４００万人から約１４００万人に増加することが予想される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
アミノジヒドロチアジンまたはチオアミジン化合物は、β−セクレターゼ酵素の有用な阻害剤としてＷＯ２０１０／０３８６８６に記載されている。そこに記載されているのはまた、アミノジヒドロチアジン化合物への中間体である特定の化合物である。驚いたことに、これらの中間体の少なくともいくつかが脳浸透性ＢＡＣＥ阻害剤であり、したがってＡＤおよび他の神経変性疾患の治療のためのＢＡＣＥ阻害剤およびモジュレーターであることが予想されることを、出願人らは決定した（Ｏｌｓｅｎら、Ａｎｎ．  Ｒｅｐ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００７、４２：２７〜４７を参照されたい）。したがって、本発明は、ＡＤを含めた神経変性疾患の治療におけるこれらの化合物の使用を対象とする。本発明はまた、新規なチオアミジン化合物、およびＡＤを含めた神経変性疾患の治療におけるそれらの使用を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式Ｉの構造を有する、薬学的に許容できるその塩を含めた化合物
【０００５】
【化１】
0006043355.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたは−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ２は、ハロゲン、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたは−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ３ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８または−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｎ−Ｎ（Ｒ８）２であり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール部分は、独立に、１〜５個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ３ｂは、水素、Ｃ１〜３アルキル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ３〜５シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（４〜５員ヘテロシクロアルキル）または−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−ＯＲ７であり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ４ａおよびＲ４ｅは、独立に、ハロゲン、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮまたは−ＯＲ９であり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ４ｂおよびＲ４ｄは、独立に、フルオロ、クロロ、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮまたは−ＯＲ１２であり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、またはＲ４ｃおよびＲ４ｄは、これらが結合している炭素と一緒になって、５〜６員シクロアルキルまたは６員アリールを形成し、前記シクロアルキルまたはアリールは、１〜３個の−ＣＦ３、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ４ｃは、ハロゲン、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮまたは−ＯＲ１２であり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、またはＲ４ｂおよびＲ４ｃは、これらが結合している炭素と一緒になって、５〜６員シクロアルキルまたは６員アリールを形成し、前記シクロアルキルまたはアリールは、１〜３個の−ＣＦ３、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、フルオロ、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６は、独立に、フルオロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルまたはＯＲ９であり、
Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）または−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ９は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６アルケニル（１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）であり、
Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＣ１〜６アルキルであり、前記アルキル基は、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１１は、独立に、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ１２は、水素またはＣ１〜６アルキル（１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）であり、
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、またはＲ１３ａおよびＲ１３ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは１個の酸素を含んでモルホリン部分を形成してもよく、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
ｔは、０または１であり、
ただし、
（ｉ）Ｒ４ａまたはＲ４ｅの一方がフルオロであるのに対して他方が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄが水素であり、Ｒ３ａまたはＲ３ｂの一方が水素、メチル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２ＯＨである場合、他方（Ｒ３ａまたはＲ３ｂ）は、水素であり得ず、
（ｉｉ）Ｒ４ａまたはＲ４ｅの一方がフルオロであるのに対して他方が水素であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄが水素であり、Ｒ２がフルオロ、−ＣＨ３または−ＯＣＨ３である場合、Ｒ１は、水素であり得ず、
（ｉｉｉ）Ｒ４ａまたはＲ４ｅの一方がフルオロであるのに対して他方が水素であり、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄが水素である場合、Ｒ１は、メチルであり得ず、
（ｉｖ）Ｒ４ａまたはＲ４ｅの一方が−ＯＲ９（Ｒ９は、−ＣＦ３である）であるのに対して他方が水素であり、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄが水素である場合、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３ａ、Ｒ３ｂの少なくとも１つは、水素であり得ない］、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【０００６】
別の態様において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物
【０００７】
【化２】
0006043355.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたは−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ２は、ハロゲン、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたは−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ３ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８または−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｎ−Ｎ（Ｒ８）２であり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール部分は、独立に、１〜５個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ３ｂは、水素、Ｃ１〜３アルキル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ３〜５シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（４〜５員ヘテロシクロアルキル）または−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−ＯＲ７であり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、フルオロ、水素、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ６は、独立に、フルオロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルまたはＯＲ９であり、
Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）または−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ９は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６アルケニル（１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）であり、
Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＣ１〜６アルキルであり、前記アルキル基は、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１１は、独立に、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ１２は、水素またはＣ１〜６アルキル（１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）であり、
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、またはＲ１３ａおよびＲ１３ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは１個の酸素を含んでモルホリン部分を形成してもよく、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
ｔは、０または１である］、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物によって表される。
【０００８】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ−ｂ）の化合物
【０００９】
【化３】
0006043355.tif 000004
［式中、
Ｒ３ａは、メチル（少なくとも１個のハロゲンで置換されている）、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＯＲ７ａ、−ＣＨ２−ＯＲ７ｂ、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｑ−ＯＲ７ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８または−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｎ−Ｎ（Ｒ８）２であり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール部分は、独立に、１〜５個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ３ｂは、水素、Ｃ１〜３アルキル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ３〜５シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（４〜５員ヘテロシクロアルキル）または−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−ＯＲ７であり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、フルオロ、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６は、独立に、フルオロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルまたはＯＲ９であり、
Ｒ７ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）または−Ｃ（Ｏ）であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ７ｂは、Ｃ２〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｑ−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ７ｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）または−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ９は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＣ１〜６アルキルであり、前記アルキル基は、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１１は、独立に、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ１２は、水素またはＣ１〜６アルキル（１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）であり、
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、またはＲ１３ａおよびＲ１３ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは１個の酸素を含んでモルホリン部分を形成してもよく、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１、２または３であり、
ｑは、２または３であり、
ｔは、０または１である］、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物によって表される。
【００１０】
好ましい実施形態において、Ｒ３ａは、メチル（１〜３個のフルオロで置換されている）または−ＣＨ２−ＯＲ７ｂであり、Ｒ７ｂは、Ｃ２〜６アルキル、−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、Ｒ３ｂは、水素である（またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物）。
【００１１】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ−ｃ）の化合物
【００１２】
【化４】
0006043355.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたは−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ２は、ハロゲン、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたは−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ３ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８または−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｎ−Ｎ（Ｒ８）２であり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール部分は、独立に、１〜５個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ３ｂは、水素、Ｃ１〜３アルキル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ３〜５シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（４〜５員ヘテロシクロアルキル）または−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−ＯＲ７であり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ４ｃは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮまたは−ＯＲ９であり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ４ｄは、ハロゲン、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮまたは−ＯＲ１２であり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、またはＲ４ｃおよびＲ４ｄは、これらが結合している炭素と一緒になって、５〜６員シクロアルキルまたは６員アリールを形成し、前記シクロアルキルまたはアリールは、１〜３個の−ＣＦ３、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、フルオロ、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６は、独立に、フルオロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルまたはＯＲ９であり、
Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）または−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ９は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６アルケニル（１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）であり、
Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１１は、独立に、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ１２は、水素またはＣ１〜６アルキル（１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）であり、
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、またはＲ１３ａおよびＲ１３ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは１個の酸素を含んでモルホリン部分を形成してもよく、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
ｔは、０または１である］、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物によって表される。
【００１３】
別の実施形態において、Ｒ４ｃは、フルオロ、クロロ、メチルまたは−ＯＲ９であり、Ｒ９は、水素またはＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４ｄは、水素である（またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物）。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素またはメチルであり、Ｒ３ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）または−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−ＯＲ７であり、前記アルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、アリール部分は、独立に、１〜５個のＲ１０で置換されていてもよく、Ｒ３ｂは、水素であり、Ｒ４ｃは、クロロ、フルオロ、ヒドロキシルまたはメチルである。
【００１４】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ−ｄ）の化合物
【００１５】
【化５】
0006043355.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたは−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ２は、ハロゲン、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたは−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ３ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８または−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｎ−Ｎ（Ｒ８）２であり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール部分は、独立に、１〜５個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ３ｂは、水素、Ｃ１〜３アルキル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ３〜５シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（４〜５員ヘテロシクロアルキル）または−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−ＯＲ７であり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ４ｄは、ハロゲン、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮまたは−ＯＲ１２であり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、またはＲ４ｃおよびＲ４ｄは、これらが結合している炭素と一緒になって、５〜６員シクロアルキルまたは６員アリールを形成し、前記シクロアルキルまたはアリールは、１〜３個の−ＣＦ３、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、フルオロ、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６は、独立に、フルオロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルまたはＯＲ９であり、
Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）または−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ９は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６アルケニル（１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）であり、
Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１１は、独立に、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ１２は、水素またはＣ１〜６アルキル（１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）であり、
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、またはＲ１３ａおよびＲ１３ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは１個の酸素を含んでモルホリン部分を形成してもよく、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
ｔは、０または１である］、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【００１６】
別の実施形態において、Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、別の実施形態において、Ｒ３ａは、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−ＯＲ７である。
【００１７】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ−ｅ）の化合物
【００１８】
【化６】
0006043355.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたは−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ２は、ハロゲン、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたは−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、ただし、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素であるわけではなく、
Ｒ３ａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８または−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｎ−Ｎ（Ｒ８）２であり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール部分は、独立に、１〜５個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ３ｂは、水素、Ｃ１〜３アルキル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ３〜５シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（４〜５員ヘテロシクロアルキル）または−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−ＯＲ７であり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立に、フルオロ、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６は、フルオロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルまたはＯＲ９であり、
Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）または−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ９は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６アルケニル（１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）であり、
Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１１は、独立に、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ１２は、水素またはＣ１〜６アルキル（１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）であり、
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、またはＲ１３ａおよびＲ１３ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは１個の酸素を含んでモルホリン部分を形成してもよく、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
ｔは、０または１である］、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【００１９】
式１−ｅの化合物の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【００２０】
好ましい実施形態において、本発明は、
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
４−［（４ａＲ，８ａＳ）−２−アミノ−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル］−３−フルオロフェノール；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］メタノール；
（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−（２−メトキシフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−（フェノキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−［（ピリジン−２−イルオキシ）メチル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（エトキシメチル）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］メチルベンゾエート；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（フルオロメチル）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；および
（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−フェニル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【００２１】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００２２】
【化７】
0006043355.tif 000008
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、ハロゲン、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたは−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）であり、前記アルキル、アルケニルまたはシクロアルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ６で置換されていてもよく、
Ｒ３ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８または−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｎ−Ｎ（Ｒ８）２であり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール部分は、独立に、１〜５個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ３ｂは、水素、Ｃ１〜３アルキル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（Ｃ３〜５シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−（４〜５員ヘテロシクロアルキル）または−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｍ−ＯＲ７であり、前記アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、独立に、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ４ａは、ハロゲン、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮまたは−ＯＲ９であり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立に、ハロゲン、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮまたは−ＯＲ１２であり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、またはＲ４ｂおよびＲ４ｃは、これらが結合している炭素と一緒になって、５〜６員シクロアルキルまたは６員アリールを形成し、前記シクロアルキルまたはアリールは、１〜３個の−ＣＦ３、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ４ｄは、ハロゲン、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２または−ＯＲ１２であり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、またはＲ４ｂおよびＲ４ｃ、またはＲ４ｃおよびＲ４ｄは、これらが結合している炭素と一緒になって、５〜６員シクロアルキルまたは６員アリールを形成し、前記シクロアルキルまたはアリールは、１〜３個の−ＣＦ３、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ４ｅは、ハロゲン、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＮまたは−ＯＲ９であり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立に、フルオロ、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６は、フルオロ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキルまたはＯＲ９であり、
Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ８は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（Ｃ６〜１０アリール）または−（Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ））ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ９は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜６アルケニル（１〜２個のフルオロで置換されていてもよい）であり、
Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ１１は、独立に、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキルまたは−ＮＲ１３ａＲ１３ｂであり、
Ｒ１２は、水素またはＣ１〜６アルキル（１〜３個のフルオロで置換されていてもよい）であり、
Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、またはＲ１３ａおよびＲ１３ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、これは１個の酸素を含んでモルホリン部分を形成してもよく、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
ｔは、０または１である］、またはその医薬塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容できるビヒクル、賦形剤または担体の医薬組成物を対象とする。
【００２３】
好ましい態様において、医薬組成物は、
ｒｅｌ−（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−６−（メトキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−６−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＳ，５Ｓ，８ａＳ）−５−フルオロ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−［５−ニトロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＳ，５Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−５−メトキシ−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］メタノール；
（４Ｒ，４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；および
［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］メタノール
から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含有する。
【００２４】
別の態様において、前述の式Ｉの化合物およびこれらの組成物のいずれかは、アミロイド−βタンパク質の産生の阻害に有用である。別の実施形態において、化合物または組成物は、β部位アミロイド−β前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ）の阻害に有用である。好ましい実施形態において、化合物または組成物は、神経変性疾患の治療のために有用である。好ましい実施形態において、神経変性疾患は、アルツハイマー病である。
【００２５】
したがって、本発明はまた、治療有効量の式ＩおよびＩ−ａ〜１−ｅの実施形態のいずれかのチオアミジン化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を投与することによって、β−セクレターゼ酵素が関与する疾患、例えば、アルツハイマー病の患者（好ましくはヒト）を治療する方法を対象とする。
【００２６】
本発明はまた、治療有効量の式ＩおよびＩ−ａ〜１−ｅの実施形態のいずれかのチオアミジン化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を、それを必要としている哺乳動物または患者に投与することによって、ＢＡＣＥ１酵素活性を阻害する方法を対象とする。別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式ＩおよびＩ−ａ〜１−ｅの実施形態のいずれかのチオアミジン化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を、それを必要としている哺乳動物または患者に投与することによって、ＢＡＣＥ２酵素活性を阻害する方法を対象とする。
【００２７】
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、β−セクレターゼ酵素が関与する中枢神経系および神経障害の状態または疾患（例えば、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；パーキンソン病；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、および脳低酸素虚血を含めた）；認知障害（健忘症、老人性認知症、ＨＩＶ関連認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、薬物が関係する認知症、晩発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニア、せん妄、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ疾患、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋痙縮、筋痙直または筋力低下と関連する障害（振戦を含めた）、および軽度認知障害を含めた）；精神遅滞（痙縮、ダウン症候群および脆弱Ｘ症候群を含めた）；睡眠障害（過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠、睡眠時異常行動、および睡眠遮断を含めた）、ならびに精神障害、例えば、不安（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および強迫性障害を含めた）；虚偽性障害（急性幻覚性躁病を含めた）；衝動制御障害（強迫性賭博および間欠性爆発性障害を含めた）；気分障害（双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、躁病、混合感情状態、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、季節性うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不機嫌性障害（ＰＤＤ）、および産後うつ病を含めた）；精神運動障害；精神病性障害（統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様、および妄想性障害を含めた）；薬物依存（麻薬依存、アルコール依存、アンフェタミン依存、コカイン嗜癖、ニコチン依存、および薬物離脱症候群を含めた）；摂食障害（食欲不振症、過食症、過食障害、食欲過剰、肥満症、強迫性摂食障害および氷食症を含めた）；性的機能障害；尿失禁；ニューロン損傷障害（目の損傷、目の網膜症または黄斑変性症、耳鳴、聴覚障害および聴覚損失、ならびに脳浮腫を含めた）、ならびに小児精神障害（注意欠陥障害、注意欠陥／機能亢進障害、行為障害、および自閉症を含めた）を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物および式Ｉ−ａ〜１−ｅの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を対象とする。式Ｉの化合物および式Ｉ−ａ〜１−ｅの化合物はまた、記憶（短期および長期の両方）ならびに学習能力の改善のために有用であり得る。
【００２８】
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  （ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）  （２０００、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．）の第４版のテキスト改訂版は、本明細書に記載されている障害の多くを同定するための診断手段を提供する。ＤＭＳ−ＩＶ−ＴＲに記載されているものを含めて、本明細書に記載されている障害についての代わりの命名法、疾病分類、および分類体系が存在し、用語法および分類体系は医科学の進展と共に進化することを当業者は認識する。
【００２９】
哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、神経障害（例えば、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；パーキンソン病；ニーマンピックＣ型；脳傷害；脳卒中；脳血管疾患；認知障害；睡眠障害）または精神障害（例えば、不安；虚偽性障害；衝動制御障害；気分障害；精神運動障害；精神病性障害；薬物依存；摂食障害；および小児精神障害）を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の式ＩおよびＩ−ａ〜１−ｅの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法が好ましい。
【００３０】
薬学的有効量の本明細書に記載されている化合物、および薬学的に許容できるビヒクル、担体または添加剤の１つまたは複数を含む組成物もまた、本発明において提供される。
【００３１】
本発明はまた、化合物式Ｉ、およびＩ−ａ〜１−ｅにおいて提供するようなＢＡＣＥ阻害剤化合物、ならびに１種または複数のさらなる医薬活性剤の組合せの使用を対象とする。
【００３２】
本明細書において言及する全ての特許、特許出願および参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。
【００３３】
本発明の他の特徴および利点は、本発明を記載するこの明細書および添付の特許請求の範囲から明らかである。
【００３４】
定義
用語「アルキル」とは、一実施形態では１個〜１２個の炭素原子、別の実施形態では１個〜１０個の炭素原子、別の実施形態では１個〜６個の炭素原子、別の実施形態では１個〜４個の炭素原子を含んでいる、直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、水素の除去によって炭化水素から得られる置換基）を指す。そのような置換基の例として、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含めた）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含めた）、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００３５】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分岐鎖または環式基を含めた、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を意味する。好ましくは、これは、２〜６個の炭素原子を有する中型のアルケニルである。例えば、本明細書において使用する場合、「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、これらに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含めた、上記定義の１〜５個の適切な置換基（フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど）で置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の不飽和基を意味する。本発明の化合物がＣ２〜６アルケニル基を含有するとき、化合物は、純粋なＥ（逆の）形態、純粋なＺ（一緒の）形態、または任意のその混合物として存在し得る。
【００３６】
「アルキリデン」とは、同じ炭素原子からの２個の水素原子の除去によってアルカンから形成される二価基を意味し、その自由原子価は、二重結合の一部である。
【００３７】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分岐鎖または環式基を含めた、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を意味する。好ましくは、これは、２〜６個の炭素原子を有する低級アルキニルである。例えば、本明細書において使用する場合、「Ｃ２〜６アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子および１つの三重結合を有する上記定義の直鎖状または分岐状の炭化水素鎖アルキニル基を意味するために本明細書において使用される。
【００３８】
用語「アリール」とは、１個の環または２個もしくは３個の縮合した環を含んでいる芳香族置換基を指す。アリール置換基は、６個〜１８個の炭素原子を有するものでよい。例として、アリール置換基は、６個〜１４個の炭素原子を有するものでよい。用語「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの置換基を指すといえる。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの置換基が、Ｃ５もしくはＣ６炭素環などのＣ４〜Ｃ１０炭素環、または４〜１０員複素環に縮合したものも包含し、そのような縮合アリール基を置換基として有する基は、アリール基の芳香族炭素に結合している。このような縮合アリール基が、１個または複数の置換基で置換されているとき、その１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、それぞれがその縮合アリール基の芳香族炭素に結合している。縮合しているＣ４〜Ｃ１０炭素環または４〜１０員複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル、およびフルオレニルが挙げられる。
【００３９】
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環式分子から水素を除去することによって得られ、３〜１４個の炭素原子を有する炭素環式置換基を指す。一実施形態において、シクロアルキル置換基は、３〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００４０】
「シクロアルキル」という用語はまた、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族環または５〜１０員ヘテロ芳香族環に縮合している置換基を含み、置換基としてこのような縮合シクロアルキル基を有する基は、シクロアルキル基の炭素原子に結合している。このような縮合シクロアルキル基が、１個または複数の置換基で置換されているとき、１個または複数の置換基は、他に特定しない限り、シクロアルキル基の炭素原子にそれぞれ結合している。縮合Ｃ６〜Ｃ１０芳香族環または５〜１０員ヘテロ芳香族環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００４１】
「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環、ならびに架橋および縮合環炭素環、ならびにスピロ縮合環系を含む。縮合環系の例には、ビシクロデカニルおよびデカリニルが含まれる。
【００４２】
場合によっては、ヒドロカルビル置換基（すなわち、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールなど）における炭素原子の数は、接頭語「Ｃｘ〜Ｃｙ−」または「Ｃｘ〜ｙ」によって示され、ｘは、置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは、最大数である。このように、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」または「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。さらに例示すると、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルは、３〜６個の炭素環原子を含有する飽和シクロアルキルを指す。
【００４３】
場合によっては、１個または複数のヘテロ原子を含有する環状置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）における原子の数は、接頭語「ｘ〜ｙ員」によって示され、ｘは、置換基の環状部分を形成する原子の最小数であり、ｙは、最大数である。このように、例えば、「５〜８員ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルの環状部分において、１個または複数のヘテロ原子を含めた５〜８個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。
【００４４】
「水素」という用語は、水素置換基を指し、−Ｈとして示してもよい。
【００４５】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。別の用語（複数可）と組み合わせて使用するとき、接頭語「ヒドロキシ」は、接頭語が付着している置換基が、１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシ置換基が付着している炭素を担持する化合物には、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールが含まれる。
【００４６】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも１個のヒドロキシ置換基で置換されているアルキルを指す。ヒドロキシアルキルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチルが含まれる。
【００４７】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（−Ｆとして示し得る）、塩素（−Ｃｌとして示し得る）、臭素（−Ｂｒとして示し得る）、またはヨウ素（−Ｉとして示し得る）を指す。
【００４８】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、全部で３〜１４個の環原子を含有する飽和または部分飽和の環構造から水素を除去することによって得られる置換基を指し、環原子の少なくとも１個は、ヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される。ヘテロシクロアルキルは一方、互いに縮合した２個または３個の環を含むものでもよく、少なくとも１個のその環は、ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素、または硫黄）を環原子として含んでいる。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基において、その基に結合している、ヘテロシクロアルキル置換基環原子は、その少なくとも１個のヘテロ原子でもよいし、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。同様に、今度はヘテロシクロアルキル置換基が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、その少なくとも１個のヘテロ原子に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。
【００４９】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｃ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香環に縮合した置換基も包含し、そのような縮合ヘテロシクロアルキル基を置換基として有する基は、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合している。このような縮合ヘテロシクロアルキル基が１個または複数の置換基で置換されているとき、その１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、それぞれがそのヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはそのヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合している。縮合しているＣ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００５０】
用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４個の環原子を含んでおり、その環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群からそれぞれ独立に選択されたものである芳香環構造を指す。ヘテロアリールは、単環でも、２個または３個の縮合した環でもよい。ヘテロアリール置換基の例として、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルなどの６員環置換基；トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリルなどの５員環置換基；ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、アントラニリルなどの６／５員縮合環置換基；およびキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、１，４−ベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環が挙げられる。ヘテロアリール置換基を有する基において、その基に結合しているヘテロアリール置換基環原子は、その少なくとも１個のヘテロ原子でもよいし、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。同様に、今度はヘテロアリール置換基が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、その少なくとも１個のヘテロ原子に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。用語「ヘテロアリール」は、ピリジルＮ−オキシド、およびピリジンＮ−オキシド環を含んでいる基も包含する。
【００５１】
単環ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラジドロフラニル、チオフェニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアオキサジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、または１，３，４−オキサジアゾリルを含めた）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルまたは１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含めた）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、または１，３，４−ジオキサゾリルを含めた）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを含めた）、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニルを含めた、トリアジニル（ｓ−トリアジニル、ａｓ−トリアジニルおよびｖ−トリアジニルを含めた）、オキサジニル（１，２，３−オキサジニル、１，３，２−オキサジニル、１，３，６−オキサジニル、１，２，６−オキサジニル、または１，４−オキサジニルを含めた）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニルまたはｐ−イソオキサジニルを含めた）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含めた）、オキサジアジニル（１，４，２−オキサジアジニルまたは１，３，５，２−オキサジアジニルを含めた）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニルが挙げられる。
【００５２】
２縮合環ヘテロアリールの例としては、インドリジニル、ピリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル、またはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含めた）、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソキサジニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【００５３】
３縮合環ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの例としては、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリニル、４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｈｉ］インドリル、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピニル、およびジベンゾフラニルが挙げられる。
【００５４】
縮合環ヘテロアリールの他の例として、ベンゾ縮合ヘテロアリール、例えば、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル（キノリニルまたはイソキノリニルを含めた）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニルまたはキナゾリニルを含めた）が挙げられる。
【００５５】
用語「ヘテロアリール」は、置換基がＣ５もしくはＣ６炭素環などのＣ４〜Ｃ１０炭素環、または４〜１０員複素環に縮合したものも包含し、そのような縮合ヘテロアリール基を置換基として有する基は、ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している。このような縮合ヘテロアリール基が１個または複数の置換基で置換されているとき、その１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、それぞれがそのヘテロアリール基の芳香族炭素またはそのヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している。縮合しているＣ４〜Ｃ１０炭素環または４〜１０員複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００５６】
ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのさらなる例として、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾ［１，３］ジオキシン、ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾール［１，５−ａ］ピリジン、ベンゾチアニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。前述の基は、上で列挙した基から派生するものであるので、可能である場合、Ｃ結合型でもＮ結合型でもよい。例えば、ピロール由来の基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）でもピロール−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。さらに、イミダゾール由来の基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合型）でもイミダゾール−２−イル（Ｃ結合型）でもよい。
【００５７】
置換基について、群から「それぞれ独立に選択される」と記載する場合、置換基の各例は、他の置換基とは無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一または異なり得る。
【００５８】
本明細書において使用する場合、「式Ｉ」という用語、式Ｉ、Ｉ−ａ〜１−ｅの化合物は、以下「本発明の化合物（複数可）」と称し得る。このような用語にはまた、水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形体、多形、ならびにその代謝物を含めて、式Ｉの化合物、Ｉ−ａ〜Ｉ−ｅの化合物の全ての形態が含まれると定義される。例えば、本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が強固に結合しているとき、錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論を有する。しかし、溶媒または水が、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物中のように弱く結合しているとき、水／溶媒含量は、湿度および乾燥条件によって決まる。このような場合、非化学量論が標準である。
【００５９】
本発明の化合物は、クラスレートまたは他の錯体として存在し得る。本発明の範囲内に含まれるのは、錯体（クラスレート、薬物−ホスト包接錯体など）であり、上記の溶媒和物と対照的に、薬物およびホストは、化学量論量または非化学量論量で存在する。また含まれるのは、２種以上の有機および／または無機成分を含有する本発明の化合物の錯体であり、これは化学量論量または非化学量論量でよい。このように得られた錯体は、イオン化、部分的にイオン化、または非イオン化し得る。このような錯体の概説については、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）を参照されたい。
【００６０】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、実線
【００６１】
【化８】
0006043355.tif 000009
、実線のくさび
【００６２】
【化９】
0006043355.tif 000010
、または点線のくさび
【００６３】
【化１０】
0006043355.tif 000011
を使用して本明細書において示し得る。不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、この炭素原子における全ての可能性のある立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を示す実線のくさびまたは点線のくさびの使用は、示される立体異性体のみが含まれることを意味することを示すことを意味する。式Ｉの化合物が複数の不斉炭素原子を含有し得ることは可能である。これらの化合物において、不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、全ての可能性がある立体異性体が含まれることを意味することを示すことを意味する。例えば、特に断りのない限り、式Ｉの化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーとして、またはラセミ化合物およびこれらの混合物として存在することができることを意図する。式Ｉの化合物において１個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用、および同じ化合物における他の不斉炭素原子への結合を示すための実線のくさびまたは点線のくさびの使用は、ジアステレオマーの混合物が存在すること示すことを意味する。
【００６４】
式Ｉの立体異性体には、複数のタイプの異性を示す化合物を含めた、本発明の化合物のシスおよびトランス異性体、光学異性体（ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマーなど）、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、ならびに互変異性体、ならびにこれらの混合物（ラセミ化合物およびジアステレオマー対など）が含まれる。また含まれるのは、対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基付加塩（例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン、またはラセミ、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニン）である。
【００６５】
任意のラセミ化合物が結晶化するとき、２つの異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、上記のラセミ化合物（真のラセミ化合物）であり、等モル量の両方のエナンチオマーを含有する１つの均一な形態の結晶が生成される。第２のタイプは、ラセミ混合物または集合体であり、各々が単一のエナンチオマーを含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される。
【００６６】
本発明は、本発明の化合物の互変体形態を含む。低いエネルギー障壁によって構造異性体が相互転換できる場合、互変体異性（「互変異性」）が起こり得る。これは、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有する本発明の化合物において、プロトン互変異性の形態を、または芳香族部分を含有する化合物において、いわゆる原子価互変異性の形態を取ることができる。その結果として、単一の化合物が複数のタイプの異性を示し得ることになる。固体および液体形態の様々な比の互変異性体は、分子上の様々な置換基、および化合物を単離するために使用する特定の結晶化技術によって決まる。
【００６７】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から得られる塩の形で使用することもできる。特定の化合物によりけりであるが、化合物の塩は、塩の１つまたは複数の物理的性質、例えば、異なる温度および湿度における薬学的安定性が向上していることや、水または油への望ましい溶解性のために有利な場合がある。ある例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割の補助手段として使用する場合もある。
【００６８】
塩を（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用するのとは対照的に）患者に投与しようとする場合、その塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語「薬学的に許容できる塩」とは、式Ｉの化合物を、ヒトが摂取するのに適すると一般にみなされるアニオンまたはカチオンを有する酸または塩基と化合させることにより調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、水への溶解度が親化合物より高いので、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬への使用では、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。用語「薬学的に許容できる塩」の範囲内にある塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることにより一般に調製される、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
【００６９】
本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩としては、可能である場合、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸、ならびに有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸から得られる塩が挙げられる。適切な有機酸としては、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環、炭素環、およびスルホン酸クラスの有機酸が一般に挙げられる。
【００７０】
適切な有機酸の詳細な例として、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【００７１】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合では、適切な薬学的に許容できるその塩として、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機配位子と共に形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施形態では、塩基の塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を含めて、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。
【００７２】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインなどの、第二級、第三級、または第四級アミンから生成されるものでもよい。塩基性窒素を含んでいる基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（すなわち、ジメチル、ジエチル、ジブチル（ｄｉｂｕｙｔｌ）、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）他などの物質で四級化することができる。
【００７３】
一実施形態において、酸および塩基のヘミ塩（例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩）をまた形成し得る。
【００７４】
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた本発明の範囲内である。よって、これら自体が薬理活性を殆ど有さなくてもよく、または有さなくてもよい本発明の化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与されるとき、例えば、加水分解によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換されることができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．  １４、ＡＣＳシンポジウムシリーズ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（編Ｅ．  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出し得る。本発明によるプロドラッグは、例えば、式Ｉのいずれかの化合物において存在する適当な官能基を、例えば、Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄの「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているような「プロ部分」として当業者には公知の特定の部分で置き換えることによって生成することができる。
【００７５】
本発明はまた、１個または複数の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、式Ｉにおいて記載されているものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体的に標識された化合物、例えば、放射性同位体、例えば、３Ｈおよび１４Ｃが組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ、同位体は、それらの調製および検出性の容易さのために特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボの半減期の増加または投与必要量の減少に由来する特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、ある状況においては好ましくてもよい。本発明の式Ｉの同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、スキームにおいて、ならびに／または下記の実施例および調製において開示されている手順を行うことによって、同位体的に標識されていない試薬を、容易に利用可能な同位体的に標識されている試薬で置換することによって調製することができる。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
通常、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態の治療に有効な量で投与する。本発明の化合物は、適切な経路によって、その経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与する。医学的状態の進行に対する処置に必要となる、化合物の治療上有効な用量は、医学分野でよく知られている前臨床および臨床の手法を使用して、当業者の手で容易に突き止められる。
【００７７】
「治療する」という用語は、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、このような用語が適用する障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を逆行、軽減、進行を阻害、または予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、治療する行為を意味する（「治療する」は直前に定義する）。「治療する」という用語にはまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療が含まれる。
【００７８】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、または化合物が口から血流に直接入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【００７９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適するデバイスとして、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【００８０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸投与または経膣投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与することもできる。
【００８１】
化合物および／または化合物を含有する組成物の投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態；医学的状態の重症度；投与経路；ならびに用いる特定の化合物の活性を含めた様々な要素に基づくものである。したがって、投与計画は多種多様となり得る。体重１キログラムあたり１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の投与量レベルが、上で示した状態の治療では有用である。一実施形態では、（１回量または分割した用量で投与される）本発明の化合物の合計１日量は通常、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計１日量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投薬量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投薬量は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投与量単位組成物は、そのような量または１日量を構成するその約数を含有するものでよい。多くの事例では、化合物の投与は、１日に複数回（通常は４回以下）繰り返される。所望なら、通常は、１日あたり複数回の用量を使用して、合計１日量を増やすこともできる。
【００８２】
経口投与では、組成物は、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態では、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形で提供することができる。静脈内について、定速注入の際の用量は、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲をとり得る。
【００８３】
本発明による適切な対象として、哺乳動物対象が挙げられる。本発明による哺乳動物には、限定はしないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ、霊長類などが含まれ、子宮内の哺乳動物も包含される。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、どちらの性の者でも、どの発育段階にある者でもよい。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態を治療する医薬を調製するための、１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【００８５】
上で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。一方、薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも水への溶解性が高いので、医学的な適用に適する。
【００８６】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体でも、液体でも、または両方でもよく、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有し得る単位用量組成物、例えば錠剤としての化合物に配合することができる。本発明の化合物は、ターゲット指向性薬物担体としての適切なポリマーと結合させることもできる。他の薬理活性物質が存在してもよい。
【００８７】
本発明の化合物は、適切な任意の経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与することができる。活性化合物および組成物は、例えば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。
【００８８】
固体投与形態の経口投与は、例えば、少なくとも１種の予め決められた量の本発明の化合物をそれぞれが含有する別個の単位、例えば、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤の体裁にすることができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態にしてもよい。別の実施形態では、経口投与形態は、例えばロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、式Ｉの化合物に、１種または複数の佐剤が配合されているのが普通である。そうしたカプセル剤または錠剤は、徐放製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤も含んでよく、または腸溶コーティングを施して調製することもできる。
【００８９】
別の実施形態では、経口投与は、液体投与形態にすることができる。経口投与用の液体剤形としては、例えば、当業界で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含有する薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味剤）、および／または着香剤などの佐剤も含んでよい。
【００９０】
別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用製剤（例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用し、知られている技術に従って製剤することができる。
【００９１】
別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」は、例えば、経皮パッチやイオン導入デバイスを介してなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与用の組成物として、例えば、局所用のゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所用製剤は、皮膚または他の患部を通しての活性成分の吸収または通過を強化する化合物を含有してもよい。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与されるとき、投与は、貯蔵部および多孔膜型または固体基材型のいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用することができる。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【００９２】
眼への局所投与に適する製剤としては、例えば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させてある点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の超微粒子化懸濁液または溶液からなる滴剤の形でよい。眼および耳への投与に適する他の製剤として、軟膏、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【００９３】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者によって圧搾もしくはポンプによる汲み出しがなされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧容器もしくはネブライザーから適切な噴射剤を使用しながらエアロゾルスプレー体裁として送達することが好都合である。鼻腔内投与に適する製剤は通常、（単独、または例えばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずにエアロゾルスプレーとして投与する。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【００９４】
別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、例えば、坐剤の形でよい。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用してよい。
【００９５】
製薬の分野で知られている他の担体材料および投与方式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤手順や投与手順などの、よく知られた薬学の技術のいずれかによって準備することができる。有効な製剤手順および投与手順に関する上記の考慮事項は、当業界でよく知られており、標準の教本に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントン、１９９９で論述されている。
【００９６】
本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の（１種または複数の）化合物および他の（１種または複数の）治療薬は、（同じ剤形または別々の剤形のいずれかで）同時に、または順次投与することができる。
【００９７】
２種以上の化合物は、同時に、並行して、または順次投与することができる。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合して実施することもでき、または同時点であるが、異なる解剖学的部位で、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより実施することもできる。
【００９８】
語句「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与」とは、化合物を組み合わせて投与することを意味する。
【００９９】
本発明は、式Ｉおよび式Ｉ−ａ〜１−ｅの化合物において提供されているようなＢＡＣＥ阻害剤化合物、および１種または複数のさらなる医薬活性剤の組合せの使用を含む。活性剤の組合せが投与される場合、これらは別々の剤形で、または単一の剤形において合わせて、逐次的または同時に投与し得る。したがって、本発明はまた、ある量の（ａ）式Ｉの化合物または化合物の薬学的に許容できる塩を含む第１の薬剤；（ｂ）第２の医薬活性剤；および（ｃ）薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【０１００】
様々な医薬活性剤を、治療する疾患、障害、または状態に応じて、式Ｉの化合物および式Ｉ−ａ〜１−ｅの化合物と併せて使用するために選択し得る。本発明の組成物と組み合わせて使用し得る医薬活性剤には、これらに限定されないが、以下が含まれる。
（ｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル塩酸塩（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）、ＭＥＭＡＣ）、サリチル酸フィゾスチグミン（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ（登録商標））、硫酸フィゾスチグミン（ＥＳＥＲＩＮＥ）、メトリフォネート、ネオスチグミン、ガンスチグミン、ピリドスチグミン（ＭＥＳＴＩＮＯＮ）、アンベノニウム（ＭＹＴＥＬＡＳＥ（登録商標））、デメカリウム、ＤＥＢＩＯ（登録商標）（ＺＴ−１；ＤＥＢＩＯＰＨＡＲＭ（登録商標）としてもまた公知である）、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標））、ラドスチギル、ＮＰ−０３６１、ガランタミン臭化水素酸塩（ＲＡＺＡＤＹＮＥ（登録商標）、ＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標）、ＮＩＶＡＬＩＮ（登録商標））、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標））、トルセリン、マレイン酸ベルナクリン、メモキン、ヒューペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ；Ｎｅｕｒｏ−Ｈｉｔｅｃｈ）、フェンセリン、エドロホニウム（ＥＮＬＯＮ（登録商標）、ＴＥＮＳＩＬＯＮ（登録商標））、およびＩＮＭ−１７６；
（ｉｉ）アミロイド−β（またはその断片）、例えば、汎ＨＬＡ  ＤＲ−結合エピトープにコンジュゲートしているＡβ１−１５（ＰＡＤＲＥ（登録商標））、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）、ＡＣＩ−０１、ＡＣＩ−２４、ＡＮ−１７９２、Ａｆｆｉｔｏｐｅ  ＡＤ−０１、ＣＡＤ１０６、およびＶ−９５０；
（ｉｉｉ）アミロイド−βへの抗体（またはその断片）、例えば、ポネズマブ、ソラネズマブ、バピヌズマブ（ＡＡＢ−００１としてもまた公知である）、ＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、ＡＣＩ−０１−Ａｂ７、ＢＡＮ−２４０１、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ（登録商標））、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６；Ｌｉｌｌｙ）、Ｒ１４５０（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＣＵ−５Ａ５、ｈｕＣ０９１、ならびに国際公開第ＷＯ０４／０３２８６８号、同第ＷＯ０５／０２５６１６号、同第ＷＯ０６／０３６２９１号、同第ＷＯ０６／０６９０８１号、同第ＷＯ０６／１１８９５９号、米国特許出願公開第ＵＳ２００３／００７３６５５号、同第ＵＳ２００４／０１９２８９８号、同第ＵＳ２００５／００４８０４９号、同第ＵＳ２００５／００１９３２８号、欧州特許出願公開第ＥＰ０９９４７２８号および同第１２５７５８４号、および米国特許第５，７５０，３４９号に開示されているもの；
（ｉｖ）アミロイド低下剤または阻害剤（アミロイドの産生、蓄積および線維化を低減させるものを含めた）、例えば、ディメボン、ダブネチド、エプロジセート、ロイプロリド、ＳＫ−ＰＣ−Ｂ７０Ｍ、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、オキシラセタム、プラミラセタム、バレニクリン、ニセルゴリン、コロストリニン、ビスノルシムセリン（ＢＮＣとしてもまた公知である）、ＮＩＣ５−１５（Ｈｕｍａｎｅｔｉｃｓ）、Ｅ−２０１２（エーザイ）、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としてもまた公知である）、ＰＢＴ２（Ｐｒａｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標）、ＦＲＯＢＥＮ（登録商標））およびそのＲ−エナンチオマーであるタレンフルルビル（ＦＬＵＲＩＺＡＮ（登録商標））、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）、ＮＵＲＯＦＥＮ（登録商標））、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、スリンダク硫化物、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標））、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、ＡＲＣ０３１（Ａｒｃｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＡＤ−１０６（Ｃｙｔｏｓ）、ＬＹ４５０１３９（Ｌｉｌｌｙ）、インスリン分解酵素（インスリジンとしてもまた公知である）、イチョウ（ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）抽出物ＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ（登録商標）、ＴＥＢＯＮＩＮ（登録商標））、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ（登録商標）、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（登録商標））、エプロジセート（ＦＩＢＲＩＬＬＥＸ（登録商標）、ＫＩＡＣＴＡ（登録商標））、化合物Ｗ（３，５−ビス（４−ニトロフェノキシ）安息香酸）、ＮＧＸ−９６９９２、ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としてもまた公知である）、シロ−イノシトール（シリトールとしてもまた公知である）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））、ＫＬＶＦＦ−（ＥＥＸ）３、ＳＫＦ−７４６５２、メシル酸イブタモレン、ＢＡＣＥ阻害剤、例えば、ＡＳＰ−１７０２、ＳＣＨ−７４５９６６、ＪＮＪ−７１５７５４、ＡＭＧ−０６８３、ＡＺ−１２３０４１４６、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９、ＮＢ−５３３、Ｅ２６０９およびＴＴＰ−８５４；γセクレターゼモジュレーター、例えば、ＥＬＮＤ−００７；およびＲＡＧＥ（糖化最終産物についての受容体）阻害剤、例えば、ＴＴＰ４８８（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）およびＴＴＰ４０００（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、ならびに米国特許第７，２８５，２９３号に開示されているもの（ＰＴＩ−７７７を含めた）；
（ｖ）α−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、例えば、グアンファシン（ＩＮＴＵＮＩＶ、ＴＥＮＥＸ）、クロニジン（ＣＡＴＡＰＲＥＳ）、メタラミノール（ＡＲＡＭＩＮＥ）、メチルドパ（ＡＬＤＯＭＥＴ、ＤＯＰＡＭＥＴ、ＮＯＶＯＭＥＤＯＰＡ）、チザニジン（ＺＡＮＡＦＬＥＸ）、フェニレフリン（ｎｅｏｓｙｎｅｐｈｒｉｎｅとしてもまた公知である）、メトキサミン、シラゾリン、グアンファシン（ＩＮＴＵＮＩＶ）、ロフェキシジン、キシラジン、モダフィニル（ＰＲＯＶＩＧＩＬ）、アドラフィニル、およびアルモダフィニル（ＮＵＶＩＧＩＬ）；
（ｖｉ）β−アドレナリン作動性受容体遮断剤（β遮断薬）、例えば、カルテオロール、エスモロール（ＢＲＥＶＩＢＬＯＣ）、ラベタロール（ＮＯＲＭＯＤＹＮＥ、ＴＲＡＮＤＡＴＥ）、オクスプレノロール（ＬＡＲＡＣＯＲ、ＴＲＡＳＡＣＯＲ）、ピンドロール（ＶＩＳＫＥＮ）、プロパノロール（ＩＮＤＥＲＡＬ）、ソタロール（ＢＥＴＡＰＡＣＥ、ＳＯＴＡＬＥＸ、ＳＯＴＡＣＯＲ）、チモロール（ＢＬＯＣＡＤＲＥＮ、ＴＩＭＯＰＴＩＣ）、アセブトロール（ＳＥＣＴＲＡＬ、ＰＲＥＮＴ）、ナドロール（ＣＯＲＧＡＲＤ）、メトプロロール酒石酸塩（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ）、コハク酸メトプロロール（ＴＯＰＲＯＬ−ＸＬ）、アテノロール（ＴＥＮＯＲＭＩＮ）、ブトキサミン、およびＳＲ５９２３０Ａ（Ｓａｎｏｆｉ）；
（ｖｉｉ）抗コリン作用薬、例えば、アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン（ＣＯＧＥＮＴＩＮ）、トリヘキシフェニジル（ＡＲＴＡＮＥ）、ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ）、オルフェナドリン（ＮＯＲＦＬＥＸ）、ヒヨスチアミン、アトロピン（ＡＴＲＯＰＥＮ）、スコポラミン（ＴＲＡＮＳＤＥＲＭ−ＳＣＯＰ）、臭化メチルスコポラミン（ＰＡＲＭＩＮＥ）、ジシクロベリン（ＢＥＮＴＹＬ、ＢＹＣＬＯＭＩＮＥ、ＤＩＢＥＮＴ、ＤＩＬＯＭＩＮＥ）、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ）、オキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ、ＬＹＲＩＮＥＬ  ＸＬ、ＯＸＹＴＲＯＬ）、臭化ペンチエネート、プロパンテリン（ＰＲＯ−ＢＡＮＴＨＩＮＥ）、シクリジン、イミプラミン塩酸塩（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、マレイン酸イミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、およびグリコピロレート（ＲＯＢＩＮＵＬ）；
（ｖｉｉｉ）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン（ＴＥＧＲＥＴＯＬ、ＣＡＲＢＡＴＲＯＬ）、オクスカルバゼピン（ＴＲＩＬＥＰＴＡＬ）、フェニトインナトリウム（ＰＨＥＮＹＴＥＫ）、ホスフェニトイン（ＣＥＲＥＢＹＸ、ＰＲＯＤＩＬＡＮＴＩＮ）、ジバルプロックスナトリウム（ＤＥＰＡＫＯＴＥ）、ガバペンチン（ニューロンティン）、プレガバリン（ＬＹＲＩＣＡ）、トピリメート（ＴＯＰＡＭＡＸ）、バルプロ酸（ＤＥＰＡＫＥＮＥ）、バルプロ酸ナトリウム（ＤＥＰＡＣＯＮ）、１−ベンジル−５−ブロモウラシル、プロガビド、ベクラミド、ゾニサミド（ＴＲＥＲＩＥＦ、ＥＸＣＥＧＲＡＮ）、ＣＰ−４６５０２２、レチガビン、タランパネル、およびプリミドン（ＭＹＳＯＬＩＮＥ）；
（ｉｘ）抗精神病剤、例えば、ルラシドン（ＬＡＴＵＤＡ、ＳＭ−１３４９６としてもまた公知である、大日本住友製薬）、アリピプラゾール（ＡＢＩＬＩＦＹ）、クロルプロマジン（ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ）、ハロペリドール（ＨＡＬＤＯＬ）、イロペリドン（ＦＡＮＡＰＴＡ）、デカン酸フルペンチキソール（ＤＥＰＩＸＯＬ、ＦＬＵＡＮＸＯＬ）、レセルピン（ＳＥＲＰＬＡＮ）、ピモジド（ＯＲＡＰ）、デカン酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＲＯ）、アセナピン（ＳＡＰＨＲＩＳ）、ロキサピン（ＬＯＸＩＴＡＮＥ）、モリンドン（ＭＯＢＡＮ）、ペルフェナジン、チオリダジン、チオチキシン、トリフルオペラジン（ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ）、ラメルテオン、クロザピン（ＣＬＯＺＡＲＩＬ）、ノルクロザピン（ＡＣＰ−１０４）、リスペリドン（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ）、パリペリドン（ＩＮＶＥＧＡ）、メルペロン、オランザピン（ＺＹＰＲＥＸＡ）、クエチアピン（ＳＥＲＯＱＵＥＬ）、タルネタント、アミスルプリド、ジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮ）、ブロナンセリン（ＬＯＮＡＳＥＮ）、およびＡＣＰ−１０３（Ａｃａｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；
（ｘ）カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ロメリジン、ジコノチド、ニルバジピン（ＥＳＣＯＲ、ＮＩＶＡＤＩＬ）、ジペルジピン、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ、ＩＳＴＩＮ、ＡＭＬＯＤＩＮ）、フェロジピン（ＰＬＥＮＤＩＬ）、ニカルジピン（ＣＡＲＤＥＮＥ）、ニフェジピン（ＡＤＡＬＡＴ、ＰＲＯＣＡＲＤＩＡ）、ＭＥＭ１００３およびその親化合物であるニモジピン（ＮＩＭＯＴＯＰ）、ニソルジピン（ＳＵＬＡＲ）、ニトレンジピン、ラシジピン（ＬＡＣＩＰＩＬ、ＭＯＴＥＮＳ）、レルカニジピン（ＺＡＮＩＤＩＰ）、リファリジン、ジルチアゼム（ＣＡＲＤＩＺＥＭ）、ベラパミル（ＣＡＬＡＮ、ＶＥＲＥＬＡＮ）、ＡＲ−Ｒ１８５６５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ならびにエネカジン；
（ｘｉ）カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、例えば、ニテカポン、トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ）、およびトロポロン；
（ｘｉｉ）中枢神経系刺激物質、例えば、アトモキセチン、レボキセチン、ヨヒンビン、カフェイン、フェンメトラジン、フェンジメトラジン、ペモリン、フェンカンファミン（ＧＬＵＣＯＥＮＥＲＧＡＮ、ＲＥＡＣＴＩＶＡＮ）、フェネチリン（ＣＡＰＴＡＧＯＮ）、ピプラドール（ＭＥＲＥＴＲＡＮ）、デアノール（ジメチルアミノエタノールとしてもまた公知である）、メチルフェニデート（ＤＡＹＴＲＡＮＡ）、メチルフェニデート塩酸塩（ＲＩＴＡＬＩＮ）、デクスメチルフェニデート（ＦＯＣＡＬＩＮ）、アンフェタミン（単独で、または他のＣＮＳ刺激物質、例えば、ＡＤＤＥＲＡＬＬ（アスパラギン酸アンフェタミン、硫酸アンフェタミン、サッカリン酸デキストロアンフェタミン、および硫酸デキストロアンフェタミンと組み合わせて））、硫酸デキストロアンフェタミン（ＤＥＸＥＤＲＩＮＥ、ＤＥＸＴＲＯＳＴＡＴ）、メタンフェタミン（ＤＥＳＯＸＹＮ）、リスデキサンフェタミン（ＶＹＶＡＮＳＥ）、ならびにベンズフェタミン（ＤＩＤＲＥＸ）；
（ｘｉｉｉ）コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン（ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ）、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ）、酢酸プレドニゾロン（ＯＭＮＩＰＲＥＤ、ＰＲＥＤ  ＭＩＬＤ、ＰＲＥＤ  ＦＯＲＴＥ）、リン酸プレドニゾロンナトリウム（ＯＲＡＰＲＥＤ  ＯＤＴ）、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ）；酢酸メチルプレドニゾロン（ＤＥＰＯ−ＭＥＤＲＯＬ）、およびコハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（Ａ−ＭＥＴＨＡＰＲＥＤ、ＳＯＬＵ−ＭＥＤＲＯＬ）；
（ｘｉｖ）ドパミン受容体アゴニスト、例えば、アポモルヒネ（ＡＰＯＫＹＮ）、ブロモクリプチン（ＰＡＲＬＯＤＥＬ）、カベルゴリン（ＤＯＳＴＩＮＥＸ）、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、フェノールドパム（ＣＯＲＬＯＰＡＭ）、リスリド（ＤＯＰＥＲＧＩＮ）、テルグリド  スペルゴリド（ｓｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）（ＰＥＲＭＡＸ）、ピリベジル（ＴＲＩＶＡＳＴＡＬ、ＴＲＡＳＴＡＬ）、プラミペキソール（ＭＩＲＡＰＥＸ）、キンピロール、ロピニロール（ＲＥＱＵＩＰ）、ロチゴチン（ＮＥＵＰＲＯ）、ＳＫＦ−８２９５８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カリプラジン、パルドプルノキスおよびサリゾタン；
（ｘｖ）ドパミン受容体アンタゴニスト、例えば、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、リスペリドン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、テトラベナジン（ＮＩＴＯＭＡＮ、ＸＥＮＡＺＩＮＥ）、７−ヒドロキシアモキサピン、ドロペリドール（ＩＮＡＰＳＩＮＥ、ＤＲＩＤＯＬ、ＤＲＯＰＬＥＴＡＮ）、ドンペリドン（ＭＯＴＩＬＩＵＭ）、Ｌ−７４１７４２、Ｌ−７４５８７０、ラクロプリド、ＳＢ−２７７０１１Ａ、ＳＣＨ−２３３９０、エコピパム、ＳＫＦ−８３５６６、およびメトクロプラミド（ＲＥＧＬＡＮ）；
（ｘｖｉ）ドパミン再取込み阻害剤、例えば、ブプロピオン、サフィナミド、マレイン酸ノミフェンシン（ＭＥＲＩＴＡＬ）、バノキセリン（ＧＢＲ−１２９０９としてもまた公知である）およびそのデカン酸エステルであるＤＢＬ−５８３、ならびにアミネプチン；
（ｘｖｉｉ）γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体アゴニスト、例えば、バクロフェン（ＬＩＯＲＥＳＡＬ、ＫＥＭＳＴＲＯ）、シクロフェン、ペントバルビタール（ＮＥＭＢＵＴＡＬ）、プロガビド（ＧＡＢＲＥＮＥ）、およびクロメチアゾール；
（ｘｖｉｉｉ）ヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト、例えば、シプロキシファン、チプロリサント、Ｓ−３８０９３、イルダビサント、ピトリサント、ＧＳＫ−２３９５１２、ＧＳＫ−２０７０４０、ＪＮＪ−５２０７８５２、ＪＮＪ−１７２１６４９８、ＨＰＰ−４０４、ＳＡＲ−１１０８９４、ｔｒａｎｓ−Ｎ−エチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］シクロブタンカルボキサミド（ＰＦ−３６５４７４６）、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００５−００４３３５４号、同第ＵＳ２００５−０２６７０９５号、同第ＵＳ２００５−０２５６１３５号、同第ＵＳ２００８−００９６９５５号、同第ＵＳ２００７−１０７９１７５号、および同第ＵＳ２００８−０１７６９２５号；国際公開第ＷＯ２００６／１３６９２４号、同第ＷＯ２００７／０６３３８５号、同第ＷＯ２００７／０６９０５３号、同第ＷＯ２００７／０８８４５０号、同第ＷＯ２００７／０９９４２３号、同第ＷＯ２００７／１０５０５３号、同第ＷＯ２００７／１３８４３１号、および同第ＷＯ２００７／０８８４６２号；および米国特許第７，１１５，６００号）に開示されているもの；
（ｘｉｘ）免疫調節剤、例えば、酢酸グラチラマー（コポリマー−１；ＣＯＰＡＸＯＮＥとしてまた公知である）、ＭＢＰ−８２９８（合成ミエリン塩基性タンパク質ペプチド）、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０としてもまた公知である）、ロキニメクス（リノマイド）、ラキニモド（ＡＢＲ−２１５０６２およびＳＡＩＫ−ＭＳとしてもまた公知である）、ＡＢＴ−８７４（ヒト抗−ＩＬ−１２抗体；Ａｂｂｏｔｔ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ）、ならびにナタリズマブ（ＴＹＳＡＢＲＩ）；
（ｘｘ）免疫抑制剤、例えば、メソトレキセート（ＴＲＥＸＡＬＬ、ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、ミトキサントロン（ノバントロン）、ミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ）、ミコフェノール酸ナトリウム（ＭＹＦＯＲＴＩＣ）、アザチオプリン（ＡＺＡＳＡＮ、ＩＭＵＲＡＮ）、メルカプトプリン（ＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ）、シクロホスファミド（ＮＥＯＳＡＲ、ＣＹＴＯＸＡＮ）、クロランブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ、ＭＹＬＩＮＡＸ）、α−フェトプロテイン、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、および４−（ベンジルオキシ）−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−１Ｈ，１’Ｈ−２，２’−ビピロール（ＰＮＵ−１５６８０４としてもまた公知である）；
（ｘｘｉ）インターフェロン（インターフェロンベータ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ、ＲＥＢＩＦ）およびインターフェロンベータ−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ、ＢＥＴＡＦＥＲＯＮ）を含めた）；
（ｘｘｉｉ）レボドパ（またはそのメチルもしくはエチルエステル）（単独で、またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤と組み合わせて）（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ）、ベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ）、α−メチルドパ、モノフルオロメチルドパ、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシン、またはｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン）；
（ｘｘｉｉｉ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロサート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲ）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン、イダンタドール、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（Ｍｅｒｃｋ）、ランシセミン、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、ＬＹ−２３３５３６およびＬＹ−２３５９５９（両方ともＬｉｌｌｙ）、メサドン、（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としてもまた公知である）、ＥＡＢ−３１８（Ｗｙｅｔｈ）、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳＴＡＴ）、ガベスチネル、ならびにレマシミド（ｒｅｍａｃｉｍｉｄｅ）；
（ｘｘｉｖ）モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、例えば、セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、セレギリン塩酸塩（ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、ＣＨＦ−３３８１（Ｃｈｉｅｓｉ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デスオキシペガニン、ハルミン（テレパチンまたはバナステリンとしてもまた公知である）、ハルマリン、リネゾリド（ザイボックス、ＺＹＶＯＸＩＤ）、ならびにパルギリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）；
（ｘｘｖ）ムスカリン受容体（特に、Ｍ１サブタイプ）アゴニスト、例えば、セビメリン、レベチラセタム、ベタネコール塩化物（ＤＵＶＯＩＤ、ＵＲＥＣＨＯＬＩＮＥ）、イタメリン、ピロカルピン（ＳＡＬＡＧＥＮ）、ＮＧＸ２６７、アレコリン、Ｌ−６８７３０６（Ｍｅｒｃｋ）、Ｌ−６８９６６０（Ｍｅｒｃｋ）、ヨウ化フルトレトニウム（ＦＵＲＡＭＯＮ、ＦＵＲＡＮＯＬ）、ベンゼンスルホン酸フルトレトニウム、フルトレトニウムｐ−トルエンスルホネート、ＭｃＮ−Ａ−３４３、オキソトレモリン、サブコメリン、ＡＣ−９０２２２（Ａｃａｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ならびにカルバコール（ＣＡＲＢＡＳＴＡＴ、ＭＩＯＳＴＡＴ、ＣＡＲＢＯＰＴＩＣ）；
（ｘｘｖｉ）神経保護薬、例えば、ボスチニブ、コンドリアーゼ、アイルモクロモール（ａｉｒｍｏｃｌｏｍｏｌ）、ラモトリギン、ペランパネル、アニラセタム、ミナプリム、リルゾール２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−オンオキシム、デスモテプラーゼ、アナチバント、アスタキサンチン、ニューロペプチドＮＡＰ（例えば、ＡＬ−１０８およびＡＬ−２０８；両方ともＡｌｌｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ニューロストロール、ペランペネル（ｐｅｒａｍｐｅｎｅｌ）、イスプロニクリン、ビス（４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンジル）−２−β−Ｄ−グルコピラノシル−２−イソブチルタルトレート（ダクチロルヒンＢまたはＤＨＢとしてもまた公知である）、ホルモバクチン、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ）、ラクタシスチン、ジメボリン塩酸塩（ディメボン）、ジスフェントン（ＣＥＲＯＶＩＶＥ）、アルンド酸（ＯＮＯ−２５０６、ＰＲＯＧＬＩＡ、ＣＥＲＥＡＣＴ）、シチコリン（シチジン５’−ジホスホコリンとしてもまた公知である）、エダラボン（ＲＡＤＩＣＵＴ）、ＡＥＯＬ−１０１１３およびＡＥＯＬ−１０１５０（両方ともＡｅｏｌｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＧＹ−９４８０６（ＳＡ−４５０およびＭｓｃ−１としてもまた公知である）、顆粒球−コロニー刺激因子（ＡＸ−２００としてもまた公知である）、ＢＡＹ−３８−７２７１（ＫＮ−３８７２７１としてもまた公知である、Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、アンクロド（ＶＩＰＲＩＮＥＸ、ＡＲＷＩＮ）、ＤＰ−ｂ９９（Ｄ−Ｐｈａｒｍ  Ｌｔｄ）、ＨＦ−０２２０（１７−β−ヒドロキシエピアンドロステロン；Ｎｅｗｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＦ−０４２０（オリゴトロピンとしてもまた公知である）、ピリドキサール５’−ホスフェート（ＭＣ−１としてもまた公知である）、マイクロプラスミン、Ｓ−１８９８６、ピクロゾタン、ＮＰ０３１１１２、タクロリムス、Ｌ−セリル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−リシル−Ｌ−グルタミル−グリシル−Ｌ−バリン、ＡＣ−１８４８９７（Ａｃａｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＤＮＦ−１４（米国国立衛生研究所）、スチルバズレニルニトロン、ＳＵＮ−Ｎ８０７５（第一サントリー生物医学研究所）、ならびにゾナンパネル；
（ｘｘｖｉｉ）ニコチン性受容体アゴニスト、例えば、エピバチジン、ブプロピオン、ＣＰ−６０１９２７、バレニクリン、ＡＢＴ−０８９（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−５９４、ＡＺＤ−０３２８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＥＶＰ−６１２４、Ｒ３４８７（ＭＥＭ３４５４としてもまた公知である、Ｒｏｃｈｅ／Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｒ４９９６（ＭＥＭ６３９０８としてもまた公知である、Ｒｏｃｈｅ／Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＣ−４９５９およびＴＣ−５６１９（両方ともＴａｒｇａｃｅｐｔ）、ならびにＲＪＲ−２４０３；
（ｘｘｖｉｉｉ）ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取込み阻害剤、例えば、アトモキセチン（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ）、ドキセピン（ＡＰＯＮＡＬ、ＡＤＡＰＩＮ、ＳＩＮＥＱＵＡＮ）、ノルトリプチリン（ＡＶＥＮＴＹＬ、ＰＡＭＥＬＯＲ、ＮＯＲＴＲＩＬＥＮ）、アモキサピン（ＡＳＥＮＤＩＮ、ＤＥＭＯＬＯＸ、ＭＯＸＩＤＩＬ）、レボキセチン（ＥＤＲＯＮＡＸ、ＶＥＳＴＲＡ）、ビロキサジン（ＶＩＶＡＬＡＮ）、マプロチリン（ＤＥＰＲＩＬＥＰＴ、ＬＵＤＩＯＭＩＬ、ＰＳＹＭＩＯＮ）、ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ）、ならびにラダファキシン；
（ｘｘｉｘ）下記を含めたホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。（ａ）ＰＤＥ１阻害剤（例えば、ビンポセチン（ＣＡＶＩＮＴＯＮ、ＣＥＲＡＣＴＩＮ、ＩＮＴＥＬＥＣＴＯＬ）および米国特許第６，２３５，７４２号に開示されているもの、（ｂ）ＰＤＥ２阻害剤（例えば、エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ）、ＢＡＹ６０−７５５０、および米国特許第６，１７４，８８４号に記載されているもの）、（ｃ）ＰＤＥ３阻害剤（例えば、アナグレリド、シロスタゾール、ミルリノン、オルプリノン、パログレリル、およびピモベンダン）、（ｄ）ＰＤＥ４阻害剤（例えば、アプレミラスト、ロフルミラスト、ロリプラム、Ｒｏ２０−１７２４、イブジラスト（ＫＥＴＡＳ）、ピクラミラスト（ＲＰ７３４０１としてもまた公知である）、ＣＤＰ８４０、シロミラスト（ＡＲＩＦＬＯ）、トフィミラスト、オグレミラスト（ＧＲＣ３８８６としてもまた公知である）、テトミラスト（ＯＰＣ−６５３５としてもまた公知である）、リリミファスト、テオフィリン（ＵＮＩＰＨＹＬ、ＴＨＥＯＬＡＩＲ）、アロフィリン（ＬＡＳ−３１０２５としてもまた公知である）、ドキソフィリン、ＲＰＲ−１２２８１８、またはメセンブリン）、および（ｅ）ＰＤＥ５阻害剤（例えば、シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ（登録商標）、ＲＥＶＡＴＩＯ（登録商標））、タダラフィル（ＣＩＡＬＩＳ（登録商標））、バルデナフィル（ＬＥＶＩＴＲＡ（登録商標）、ＶＩＶＡＮＺＡ（登録商標））、ウデナフィル、アバナフィル、ジピリダモール（ＰＥＲＳＡＮＴＩＮＥ）、Ｅ−４０１０、Ｅ−４０２１、Ｅ−８０１０、ザプリナスト、イオデナフィル（ｉｏｄｅｎａｆｉｌ）、ミロデナフィル、ＤＡ−８１５９、ならびに国際出願第ＷＯ２００２／０２０５２１号、同第ＷＯ２００５／０４９６１６号、同第ＷＯ２００６／１２０５５２号、同第ＷＯ２００６／１２６０８１号、同第ＷＯ２００６／１２６０８２号、同第ＷＯ２００６／１２６０８３号、および同第ＷＯ２００７／１２２４６６号に開示されているもの）、（ｆ）ＰＤＥ９阻害剤（例えば、ＢＡＹ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、ならびに米国特許出願公開第ＵＳ２００３／０１９５２０５号、同第ＵＳ２００４／０２２０１８６号、同第ＵＳ２００６／０１１１３７２号、同第ＵＳ２００６／０１０６０３５号、およびＵＳＳＮ１２／１１８，０６２（２００８年５月９日に出願）に開示されているもの）、ならびに（ｇ）ＰＤＥ１０阻害剤、例えば、２−（｛４−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシ｝メチル）キノリン（ＰＦ−２５４５９２０）、およびＳＣＨ−１５１８２９１；
（ｘｘｘ）キノリン、例えば、キニーネ（その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩およびグルコン酸塩を含めた）、クロロキン、ソントキン、ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ）、メフロキン（ＬＡＲＩＡＭ）、ならびにアモジアキン（ＣＡＭＯＱＵＩＮ、ＦＬＡＶＯＱＵＩＮＥ）；
（ｘｘｘｉ）β−セクレターゼ阻害剤、例えば、ＡＳＰ−１７０２、ＳＣＨ−７４５９６６、ＪＮＪ−７１５７５４、ＡＭＧ−０６８３、ＡＺ−１２３０４１４６、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９、ＮＢ−５３３、ＬＹ−２８８６７２１、Ｅ−２６０９、ＨＰＰ−８５４、（＋）−フェンセリンタルトレート（ＰＯＳＩＰＨＥＮ）、ＬＳＮ−２４３４０７４（ＬＹ−２４３４０７４としてもまた公知である）、ＫＭＩ−５７４、ＳＣＨ−７４５９６６、Ａｃ−ｒＥＲ（Ｎ２−アセチル−Ｄ−アルギニル−Ｌ−アルギニン）、ロキシスタチン（Ｅ６４ｄとしてもまた公知である）、ならびにＣＡ０７４Ｍｅ；
（ｘｘｘｉｉ）γ−セクレターゼ阻害剤およびモジュレーター、例えば、ＢＭＳ−７０８１６３（Ａｖａｇａｃｅｓｔａｔ）、ＷＯ２００６０４３００６４（Ｍｅｒｃｋ）、ＤＳＰ８６５８（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）、ＩＴＩ−００９、Ｌ−６８５４５８（Ｍｅｒｃｋ）、ＥＬＡＮ−Ｇ、ＥＬＡＮ−Ｚ、４−クロロ−Ｎ−［２−エチル−１（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド；
（ｘｘｘｉｉｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体アンタゴニスト、例えば、スピペロン、レボ−ピンドロール、ＢＭＹ７３７８、ＮＡＤ−２９９、Ｓ（−）−ＵＨ−３０１、ＮＡＮ１９０、レコゾタン；
（ｘｘｘｉｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ（５−ＨＴ２ｃ）受容体アゴニスト、例えば、バビカセリン、およびジクロナピン；
（ｘｘｘｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト、例えば、ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）；
（ｘｘｘｖｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体アンタゴニスト、例えば、Ａ−９６４３２４、ＡＶＩ−１０１、ＡＶＮ−２１１、ミアンセリン（ＴＯＬＶＯＮ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしてもまた公知である）、リタンセリン、ＡＬＸ−１１６１、ＡＬＸ−１１７５、ＭＳ−２４５、ＬＹ−４８３５１８（ＳＧＳ５１８としてもまた公知である、Ｌｉｌｌｙ）、ＭＳ−２４５、Ｒｏ０４−６７９０、Ｒｏ４３−６８５４４、Ｒｏ６３−０５６３、Ｒｏ６５−７１９９、Ｒｏ６５−７６７４、ＳＢ−３９９８８５、ＳＢ−２１４１１１、ＳＢ−２５８５１０、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−３５７１３４、ＳＢ−６９９９２９、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｌｕ  ＡＥ５８０５４（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ）、ならびにＰＲＸ−０７０３４（Ｅｐｉｘ）；
（ｘｘｘｖｉｉ）セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害剤、例えば、アラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファクシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジンならびにテソフェンシン；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）栄養因子、例えば、神経増殖因子（ＮＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ；ＥＲＳＯＦＥＲＭＩＮ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、カルジオトロフィン−１、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ノイブラスチン、メテオリン、グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ならびに栄養因子の産生を刺激する薬剤、例えば、プロペントフィリン、イデベノン、ＰＹＭ５００２８（ＣＯＧＡＮＥ；Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）、およびＡＩＴ−０８２（ＮＥＯＴＲＯＦＩＮ）；
（ｘｘｘｉｘ）グリシン輸送体−１阻害剤、例えば、パリフルチン、ＯＲＧ−２５９３５、ＪＮＪ−１７３０５６００、およびＯＲＧ−２６０４１；
（ｘｌ）ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、ペランパネル、ミバンパトル、セルランパネル、ＧＳＫ−７２９３２７、およびＮ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
（ｘｌｉ）Ｐ４５０阻害剤、例えば、リトナビル
など。
【０１０１】
本発明は、上述の治療方法を実施する際に使用するのに適するキットもさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の１種または複数を含む第一の剤形と、その剤形の容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で含んでいる。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
【０１０３】
一般合成スキーム
式Ｉ、Ｉ−ａ、１−ｂ、１−ｃ、１−ｄおよび１−ｅの化合物（総称的に式Ｉの化合物と記載される）は、以下に記載の方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者によく知られている変更形態および変換形態によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されているか、または当業界で知られているごく普通の方法［例えば、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」、第Ｉ巻〜第ＶＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊）などの標準の参考書に記載の方法］によって調製することができる。好ましい方法として、限定はしないが、以下に記載の方法が挙げられる。
【０１０４】
以下の合成順序のいずれかの際、問題のいずれかの分子上の高感度または反応性の基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい場合もある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に記載のものなどの従来の保護基によって実現することができ、これらの文献を参照により本明細書に援用する。
【０１０５】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、以下本明細書で論述する反応スキームに従って調製することができる。別段表記しない限り、スキーム中の置換基は、上で定義したとおりである。生成物の単離および精製は、通常の化学者に知られている標準の手順によって実現される。
【０１０６】
多くの場合、スキーム１〜８における化合物は、ジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの混合物として生じることを当業者は認識する。これらは、従来の技術、またはこのような技術の組合せ（これらに限定されないが、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィーおよびキラルクロマトグラフィーなど）を使用して合成スキームの様々な段階において分離し、本発明の単一のエナンチオマーを得てもよい。
【０１０７】
当業者には、スキーム、方法、および実施例で使用する様々な記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の都合上、かつ／またはこれらがスキームに導入される順序を反映させるために使用しており、付属の請求項における記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応するものではないことを理解されたい。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法を代表するものである。スキームは、本発明の範囲に決して制約を課さない。
【０１０８】
スキーム１は、式Ｉの化合物の調製を指す。スキーム１に関して、式Ｉの化合物は、保護基Ｐ１の環化および除去によって式ＩＩの化合物から調製することができる。Ｐ１は、この場合は、アミン保護のための当業者には周知の基を指す。例えば、Ｐ１は、酸性条件によって、またはメタノール中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）による処理によって切断することができるベンゾイル基（Ｂｚ）でよい。代わりに、Ｐ１は、塩基条件下にて切断することができる９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）でよい。式ＩＩの化合物の環化は、酸性条件下にて、例えば、メタノール性塩酸中で加熱することによって、または適切な活性化基、例えば、メタンスルホニル（Ｍｓ）によるアルコールの活性化によってもたらすことができる。
【０１０９】
【化１１】
0006043355.tif 000012
【０１１０】
スキーム２は、化合物ＩＩの調製を指し、Ｐ１は、ＢｚまたはＦｍｏｃである。イソオキサゾリジンＩＩＩを、Ｎ−Ｏ結合の還元的切断によって、例えば、酢酸中の亜鉛末の作用によって、アミノアルコールＩＶに変換する。次いで、試薬、例えば、Ｂｚ−保護されたイソチオシアネートまたはＦｍｏｃ−保護されたイソチオシアネートを使用したＩＶのチオアシル化によって、二置換されたチオ尿素ＩＩを生じさせる。化合物ＩＩは、スキーム１の方法によって、式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１１１】
【化１２】
0006043355.tif 000013
【０１１２】
スキーム３は、化合物ＩＩＩの調製を指す。ホモアリル型アルコールＶを、塩基条件（例えば、水素化カリウムによる処理）下にて２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタンでアルキル化し、相当するエーテルＶＩを得る。アセタールを酸性条件（一例としてＨＣｌ水溶液）下にて切断し、アルデヒドＶＩＩを得る。ヒドロキシルアミン塩、例えば、重硫酸ヒドロキシルアンモニウムとの縮合によって、相当するオキシムＩＸの幾何混合物が得られる。イソオキサゾリンＸを形成する環化付加は、酸化剤、例えば、次亜塩素酸ナトリウムによるオキシムＩＸの処理によって行い得る。低温、例えば、−７８℃でのイソオキサゾリンＸと適当なアリール金属試薬（例えば、アリールリチウム、例えば、２，４−ジフルオロフェニルリチウム、またはアリールグリニャール試薬）との反応によって、式ＩＩＩの化合物が得られる。アリール金属試薬の添加の立体化学は、隣接するメチン中心の立体化学によって決定され、ｃｉｓ−縮合ジアステレオマーのラセミ混合物が生じ、これはスキーム１および２の方法によって式Ｉの化合物に変換することができることを当業者は認識する。
【０１１３】
【化１３】
0006043355.tif 000014
【０１１４】
代わりに、式ＩＩＩの化合物は、スキーム４に記載されているように調製することができる。ホモアリル型アルコールＶは、塩基条件（例えば、水素化ナトリウムによる処理）下にて、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートでアルキル化することができる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルＸＩは、酸性条件下、例えば、塩酸による処理によって、相当するカルボン酸ＸＩＩに加水分解することができる。次いで、例えば、塩化チオニルでの処理による酸塩化物の生成によってカルボン酸ＸＩＩは適切に活性化され、それに続く好ましいアミン、例えば、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンによる処理によって、相当するアミドＸＩＩＩが得られる（モルホリンは、別の好ましいアミンである）。低温、例えば、−７８℃でのアミドＸＩＩＩと適当なアリール金属試薬（例えば、アリールリチウム、例えば、２，４−ジフルオロフェニルリチウム、またはアリールグリニャール試薬）との反応によって、相当するケトンＸＩＶが得られる。ヒドロキシルアミン塩、例えば、重硫酸ヒドロキシルアンモニウムとの縮合によって、相当するオキシムＸＶの幾何混合物が得られる。次いで、適当な溶媒、例えば、キシレン中でオキシムＸＶを加熱することによって環化付加が直接もたらされ、イソオキサゾリジンＩＩＩを生じさせることができる。イソオキサゾリジンＩＩＩは、スキーム１および２によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１１５】
【化１４】
0006043355.tif 000015
【０１１６】
式ＶＩＩの化合物はまた、スキーム５に示されたように調製することができる。例えば、ブロミドまたはＭｓ基（ＬＶとして示す）へのアルコールの変換による適当に置換されたホモアリル型アルコールＶの活性化によって、化合物Ｖａが得られる。ホモアリル型アルコール、例えば、化合物Ｖは一般に、不斉アリル化反応によって調製し得る［Ｓ．  Ｅ．  ＤｅｎｍａｒｋおよびＮ．  Ｇ．  Ａｌｍｓｔｅａｄ、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｏｔｅｒａ，  Ｊ．編；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２０００、２９９〜４０１頁］。適当な塩基、例えば、水素化ナトリウムによる、適切な保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）で一置換されているグリコールＸＶＩの処理、それに続く試薬Ｖａとの反応によって、保護されたアルコールＸＶＩＩが得られ、これは標準的な方法、例えば、フッ化テトラ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）による処理を用いて脱保護することができ、アルコールＸＶＩＩＩが得られる。例えば、デス−マーチンペルヨージナンとの反応によるそれに続く酸化によって、相当するアルデヒドＶＩＩが得られる。適当な場合、エチレングリコールを、一保護されたジオールＸＶＩの代わりに使用することができる。これによって、脱保護ステップの必要性が除かれる。次いで、アルデヒドＶＩＩは、スキーム１、２および３によって、式Ｉの化合物にさらに変換することができる。
【０１１７】
【化１５】
0006043355.tif 000016
【０１１８】
スキーム６は、Ｒ１基の代わりの導入を指す。アミノアルコールＩＶ（Ｒ１＝Ｈである）のアミンを、適当な保護基Ｐ２、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）で保護し、式ＸＩＸの化合物を得ることができる。ＸＩＸの第一級アルコールは、スワーンまたはデス−マーチン条件下で相当するアルデヒドＸＸに酸化することができる。次いで、グリニャール試薬Ｒ１ＭｇＸの添加によって、第二級アルコールＸＸＩが得られる。強酸、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用したＢｏｃ基の脱保護によって、アミノアルコールＩＶ（Ｒ１≠Ｈである）が得られ、これはスキーム１および２によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１１９】
【化１６】
0006043355.tif 000017
【０１２０】
スキーム７は、式Ｉの化合物の代替の調製を指す。適当な塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、それに続くトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）によるβ−ケトエステルＸＸＩＩの処理によって、ビニルトリフレートＸＸＩＩＩが得られる。標準的鈴木反応条件下での適当なアリールボロン酸によるビニルトリフレートＸＸＩＩＩの反応［Ａ．  Ｓｕｚｕｋｉ、Ｊ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９、５７６、１４７〜１６８；Ｎ．  ＭｉｙａｕｒａおよびＡ．  Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １９９５、９５、２４５７〜２４８３］によって、式ＸＸＩＶの化合物が得られる。標準条件を使用したメチルエステルの還元、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムによる還元によって、第一級アルコールＸＸＶが得られる。適切な脱離基ＬＶへの活性化、例えば、トリフルオロ酢酸無水物による処理によって、式ＸＸＶＩの化合物が得られる。チオ尿素によるそれに続く置換えによって第一級アミジンＸＸＶＩＩが得られ、これは適切な酸、例えば、ＴＦＡによる処理によって閉環することができ、チオアミジンＸＸＶＩＩＩが得られる。この転換の生成物は、これらに限定されないが、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィーおよびキラルクロマトグラフィーなどの従来の技術を使用して分離して式Ｉの化合物（Ｒ１は、Ｈである）を得てもよい、ジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物であることを当業者は認識する。
【０１２１】
【化１７】
0006043355.tif 000018
【０１２２】
スキーム８は、化合物ＸＸＶＩの代替の調製を示す。ビニルトリフレートＸＸＩＸを適当なアリールボロン酸による標準的鈴木反応条件に供することによって、式ＸＸＶＩの化合物が得られ、これはスキーム７によって式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１２３】
【化１８】
0006043355.tif 000019
【０１２４】
実験手順および作業例
下記は、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内のさらなる化合物は、単独で、または当技術分野において一般に知られている技術と組合せて、これらの実施例において例示した方法を使用して調製し得る。
【０１２５】
特に、酸素または湿気に感受性の試薬または中間体が用いられた場合、実験は一般に不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。適切な場合には無水溶媒（一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎからのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）を含めて市販の溶媒および試薬を一般にそれ以上精製することなく使用した。さらなる反応に進め、または動物実験に供する前に、生成物を一般に真空下で乾燥させた。質量分析法データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣＭＳ）計器類から報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データについての化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを参照して百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。
【０１２６】
他の実施例または方法における手順を参照した合成について、反応条件（反応の長さおよび温度）は変化し得る。一般に、反応に続いて薄層クロマトグラフィーまたは質量分析を行い、適切な場合後処理に供した。精製は、実験の間で変化し得る。一般に、溶離液／勾配のために使用される溶媒および溶媒比は、適当なＲｆまたは保持時間を実現するために選択した。
【０１２７】
調製１：（３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｐ１）
【０１２８】
【化１９】
0006043355.tif 000020
ステップ１、（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−オール（Ｃ１）の合成。
ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキシラン（９．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（６４８ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、−７８℃に冷却した。ビニルマグネシウムクロライド（テトラヒドロフラン中の１．６Ｍ溶液；４１．０ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を室温にゆっくり温め、１８時間撹拌した。氷および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この材料を、それ以上精製することなくそれに続くステップにおいて使用した。1H NMR(400MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 2.25-2.31(m, 2H), 3.39(dd, J=9.4, 7.4Hz,
1H), 3.53(dd, J=9.5, 3.4Hz, 1H), 3.87-3.93(m, 1H), 4.57(s, 2H), 5.09-5.16(m,
2H), 5.78-5.89(m, 1H), 7.3-7.4(m, 5H).
【０１２９】
ステップ２、（｛［（２Ｒ）−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペンタ−４−エン−１−イル］オキシ｝メチル）ベンゼン（Ｃ２）の合成。
（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−オール（Ｃ１）（前のステップの材料、≦６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１１．０ｇ、２７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液に０℃にて滴下で添加した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した後、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（９７％、１３．３ｍＬ、８５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を０℃で加え、反応混合物を１８時間加熱還流させた。さらなる２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１１ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を加え、さらに２４時間加熱を続けた。反応混合物を０℃に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜１５％酢酸エチル）によって、生成物を無色の油として得た。収量：１１．０４ｇ、３５．８０ｍｍｏｌ、２ステップに亘り６０％。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.21(t, J=7.1Hz, 3H), 1.22(t, J=7.0Hz, 3H), 2.31-2.36(m, 2H),
3.49-3.74(m, 9H), 4.55(s, 2H), 4.61(t, J=5.3Hz, 1H), 5.02-5.12(m, 2H),
5.78-5.90(m, 1H), 7.27-7.38(m, 5H).
【０１３０】
ステップ３、｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−イル］オキシ｝アセトアルデヒド（Ｃ３）の合成。
（｛［（２Ｒ）−２−（２，２−ジエトキシエトキシ）ペンタ−４−エン−１−イル］オキシ｝メチル）ベンゼン（Ｃ２）（１０．１４ｇ、３２．８８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）に溶解した。塩酸水溶液（２Ｍ、１９．５ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で１時間加熱した。反応物を最初の容量の概ね半分に濃縮し、次いで、酢酸エチルおよび水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を無色の油として得て、これを下記のステップにおいて直接使用した。収量：７．７６ｇ。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.28-2.42(m, 2H), 3.54-3.57(m, 2H), 3.62-3.68(m, 1H), 4.18-4.28(m,
2H), 4.53(br s, 2H), 5.06-5.15(m, 2H), 5.78-5.89(m, 1H), 7.27-7.39(m, 5H),
9.72(t, J=1.0Hz, 1H).
【０１３１】
ステップ４、２−｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ４）の合成。
｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−イル］オキシ｝アセトアルデヒド（Ｃ３）（７．７６ｇ、≦３２．８８ｍｍｏｌ）を、エタノールおよび水の２：１混合物（１２７ｍＬ）に溶解した。酢酸ナトリウム（１３．６ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９８％、７．０５ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃に１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜３０％酢酸エチル）によって、生成物を無色の油として得た（１Ｈ  ＮＭＲスペクトルからＥおよびＺオキシムの混合物であると推定される）。収量：７．１２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、２ステップに亘り８７％。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.30-2.37(m, 2H), 3.47-3.65(m, 3H), {[4.20(dd, ABXパターンの半分, J=12.9, 5.8Hz)および4.25(dd, ABXパターンの半分, J=12.9, 5.6Hz)]および4.45-4.49(br m), 計2H}, 4.55および4.56(2 s, 計2H), 5.05-5.14(m, 2H), 5.75-5.87(m, 1H), 6.93-7.01および7.47-7.55(2 br m, 計1H), 7.27-7.39(m, 5H).
【０１３２】
ステップ５、（３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｐ１）の合成。
２−｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−イル］オキシ｝−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ４）（７．１２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６８ｍＬ）溶液を、室温の水浴中に入れた。トリエチルアミン（０．２９９ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて内部反応温度を２２℃〜２５．５℃に維持するのに十分なゆっくりとした速度で漂白剤（次亜塩素酸ナトリウム水溶液、６．１５％、７１ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了すると、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜３５％酢酸エチル）による精製によって、生成物を黄色の油として得た。化合物Ｐ１の示された相対立体化学を、核オーバーハウザー増強研究に基づいて割り当て、これによって炭素３ａおよび５上のメチンプロトン間の相互作用が明らかとなった。収量：５．６５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、８０％。LCMS m/z 248.1(M+1).1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.51-1.63(m, 1H), 2.17-2.24(m, 1H), 3.40-3.52(m, 1H), 3.49(dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 4.2Hz, 1H), 3.57(dd, ABXパターンの半分,
J=10.2, 5.8Hz, 1H), 3.68-3.77(m, 1H), 3.79(dd, J=11.8, 8.1Hz, 1H), 4.23(dd, J=13.5,
1.2Hz, 1H), 4.54-4.65(m, 3H), 4.77(d, J=13.5Hz, 1H), 7.27-7.39(m, 5H).
【実施例】
【０１３３】
（実施例１）
（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１）
【０１３４】
【化２０】
0006043355.tif 000021
ステップ１、４−（２，２−ジエトキシエトキシ）ブタ−１−エン（Ｃ５）の合成。
ブタ−３−エン−１−オール（９６％、２８．０ｍＬ、３１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５９．９ｇ、１．５０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）懸濁液に０℃にて加えた。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した後、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（９７％、７２．６ｍＬ、４６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を０℃で加え、反応混合物を６８℃に６６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水（１５０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、真空中で濃縮し、テトラヒドロフランを除去した。酢酸エチルによる３回の抽出の後、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、生成物を油として得て、これを下記のステップに直接供した。収量：７７ｇ。1H NMR(400MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 1.23(t, J=7.0Hz, 6H), 2.32-2.38(m, 2H),
3.50(d, J=5.3Hz, 2H), 3.53-3.62(m, 4H), 3.67-3.75(m, 2H), 4.63(t, J=5.3Hz, 1H),
5.02-5.06(m, 1H), 5.07-5.13(m, 1H), 5.77-5.88(m, 1H).
【０１３５】
ステップ２、（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）アセトアルデヒド（Ｃ６）の合成。
４−（２，２−ジエトキシエトキシ）ブタ−１−エン（Ｃ５）（前述のステップの７７ｇ、≦３１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５１５ｍＬ）溶液を、塩酸水溶液（２Ｍ、１０５ｍＬ）で処理した。次いで、反応混合物を７０℃にし、その温度で３０分間維持した。室温に冷却した後に、真空中での溶媒の除去によって、生成物を琥珀色の油として得て、これを下記のステップに直接かけた。収量：４０ｇ。
【０１３６】
ステップ３、２−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ７）の合成。
（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）アセトアルデヒド（Ｃ６）（前述のステップから４０ｇ、≦３１２ｍｍｏｌ）を、エタノールおよび水の２：１混合物（７００ｍＬ）に溶解した。酢酸ナトリウム（１２８ｇ、１５６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９８％、６６．４ｇ、９３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃に１８時間加熱し、この時点でこれを室温に冷却し、減圧下で濃縮し、エタノールを除去した。水性残渣を水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜４０％酢酸エチル）によって、生成物を油として得た（１Ｈ  ＮＭＲスペクトルからＥおよびＺオキシムの混合物と推定される）。収量：２４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、３ステップに亘り６０％。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.33-2.41(m, 2H), 3.51-3.57(m, 2H), [4.11(d, J=5.7Hz)および4.36(d, J=3.7Hz), 計2H], 5.04-5.16(m, 2H),
5.76-5.89(m, 1H), [6.92(t, J=3.7Hz)および7.51(t, J=5.6Hz),
計1H].
【０１３７】
ステップ４、３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ８）の合成。
化合物Ｃ８を、調製１における（３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｐ１）の合成のための一般手順によって、２−（ブタ−３−エン−１−イルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミン（Ｃ７）から調製した。生成物を、黄色の油として得た。収量：４．１ｇ、３２ｍｍｏｌ、７７％；回収した出発材料に基づいて８５％収率。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.73-1.84(m, 1H), 2.13-2.20(m, 1H), 3.34-3.45(m, 1H), 3.50(ddd,
J=12.3, 12.1, 2.0Hz, 1H), 3.79(dd, J=11.6, 8.1Hz, 1H), 4.03-4.09(m, 1H),
4.12(dd, J=13.5, 1.2Hz, 1H), 4.62(dd, J=10.2, 8.0Hz, 1H), 4.70(br d, J=13Hz,
1H).
【０１３８】
ステップ５、（３ａＲ）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ９）の単離。
３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ８）のエナンチオマー（４．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、５μｍ；溶離液：９５：５ＣＯ２／２−プロパノール）を使用して分離した。油として得られた第２の溶出エナンチオマーは、所望の絶対立体化学のエナンチオマーであった（Ｃ９）。収量：１．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ、３０％。LCMS m/z 128.0(M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.63-1.75 (m, 1H), 2.15-2.22 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 1H), 3.54 (ddd,
J=12.3, 12.3, 1.9 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=11.5, 8.0 Hz, 1H), 3.96-4.02 (m, 1H),
4.16 (dd, J=13.3, 1.2 Hz, 1H), 4.52-4.61 (m, 2H).実施例１へのＣ９の変換、および実施例２０へのＣ９のエナンチオマー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋカラムからの第１の溶出エナンチオマー）の変換によって、Ｃ９の示した絶対立体化学を解明した。表７に示すように、実施例１は、ＢＡＣＥ１酵素に対する活性を示すが、一方、実施例２０は示さない。したがって、Ｃ９の絶対立体化学（ならびにその延長上で、実施例１およびＣ９に由来する他の化合物の絶対立体化学）は、化合物Ｃ１７（生物活性のある実施例２の前駆体）の絶対立体化学と相関するように割り当てた（これは、単結晶Ｘ線分析によって決定した）（下記参照）。Ｃ９のエナンチオマーが最初にカラムから溶出し、油として得た。収量：１．１ｇ、８．６ｍｍｏｌ、２７％。LCMS m/z 128.0(M+1).1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.63-1.75(m, 1H), 2.15-2.22(m, 1H), 3.44-3.55(m, 1H), 3.54(ddd,
J=12.3, 12.3, 1.8Hz, 1H), 3.73(dd, J=11.5, 8.0Hz, 1H), 3.97-4.02(m, 1H),
4.16(dd, J=13.2, 1.3Hz, 1H), 4.52-4.61(m, 2H).
【０１３９】
ステップ６、（３ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１０）の合成。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、３．９５ｍＬ、９．８８ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．５５８ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよびトルエン（１：３混合物）（２５ｍＬ）溶液に−７８℃にて加え、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。別々のフラスコ中で、（３ａＲ）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ９）（６２８ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．２２ｍＬ、９．８８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をまた−７８℃で１時間撹拌し、次いで、カニューレによってアリールリチウム溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。酢酸エチルによる希釈の後、層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜４０％酢酸エチル）によって、生成物を得た。収量：６１０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、５１％。ｃｉｓ環融合は、その立体化学が単結晶Ｘ線分析によって確認された化合物Ｃ１７との類推に基づいて割り当てた（下記参照）。LCMS m/z 242.0(M+1). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.75-1.93(m, 2H), 3.03-3.10(m, 1H), 3.53-3.76(m, 4H), 3.95-4.02(br
m, 1H), 4.03(dd, J=12.5, 1.8Hz, 1H), 6.93-7.00(m, 2H), 7.84-7.92(m, 1H).
【０１４０】
ステップ７、［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ１１）の合成。
（３ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１０）（１．０６ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍＬ）と混合した。亜鉛末（３．７４ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１８時間撹拌した。不溶性材料を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。このように得られたペーストを酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下での濾過および溶媒の除去によって、生成物を得た。収量：９００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、８４％。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.71-1.78(m, 1H), 2.00-2.12(m, 1H), 2.40-2.48(m, 1H), 3.37-3.40(m,
2H), 3.50(d, J=11.5Hz, 1H), 3.62(ddd, J=12.7, 11.5, 2.7Hz, 1H), 4.01(dd,
J=11.3, 2.0Hz, 1H), 4.09-4.15(m, 1H), 6.96-7.05(m, 2H), 7.64-7.71(m, 1H).
【０１４１】
ステップ８、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝カルバメート（Ｃ１２）の合成。
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルカルボンイソチオシアナチデート（Ｆｍｏｃ−イソチオシアネート）（８２７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ１１）（６５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。真空中での溶媒の除去によってペーストが得られたが、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜５％メタノール）によって精製し、生成物を得た。収量：１．１７ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 525.2(M+1).
【０１４２】
ステップ９、（４ａＲ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１）の合成。
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝カルバメート（Ｃ１２）（１．４１７ｇ、２．７０１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）懸濁液を、濃塩酸（１２Ｍ、０．６７５ｍＬ、８．１０ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（２ｍＬ）で処理した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜７％メタノール）による精製によって、生成物を白色の固体として得た。収量：２８１ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ、３７％。LCMS m/z 285.0(M+1). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.45-1.52(m, 1H), 1.99-2.12(m, 1H), 2.67-2.73(m, 1H), 2.82-2.90(m,
2H), 3.62-3.70(m, 1H), 3.63(br d, J=10.9Hz, 1H), 3.99-4.05(m, 2H), 6.92-7.00(m,
2H), 7.35(ddd, J=9.5, 8.7, 6.7Hz, 1H).
【０１４３】
（実施例２）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、トリフルオロ酢酸塩（２）
【０１４４】
【化２１】
0006043355.tif 000022
ステップ１、（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−７ａ−（２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１３）の合成。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、１１．３ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を、１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（３．３０ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）およびトルエン（１１６ｍＬ）混合物溶液に−７８℃にて滴下の様式で添加し、反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。別々のフラスコにおいて、（３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｐ１）（３．５０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１１６ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３．４９ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をまた−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、カニューレによって３〜４分に亘りアリールリチウム溶液に加えた。反応混合物を−７８℃で概ね３０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜２０％酢酸エチル）によって、生成物を黄色の油として得た。収量：４．３９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、９０％。この反応（ｃｉｓ環融合）の立体化学的結果を、中間体Ｃ１７の単結晶Ｘ線分析によって確立した（下記のデータを参照されたい）。LCMS m/z 344.5(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.50-1.61(m, 1H), 1.82-1.90(m, 1H), 3.10-3.18(m, 1H), 3.50(dd, ABXパターンの半分, J=10.3, 4.1Hz, 1H), 3.55-3.60(m, 2H), 3.72(br d, J=7.2Hz, 1H),
3.85-3.93(m, 2H), 4.20(dd, J=12.7, 1.8Hz, 1H), 4.61(AB四重線, JAB=12.1Hz, ΔνAB=22.5Hz, 2H), 7.04(ddd, J=12.1, 8.2, 1.2Hz, 1H), 7.17(ddd, J=7.8,
7.4, 1.4Hz, 1H), 7.26-7.40(m, 6H), 7.95(ddd, J=8.1, 8.0, 1.8Hz, 1H).
【０１４５】
ステップ２、｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタノール（Ｃ１４）の合成。
化合物Ｃ１４を、実施例１における［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ１１）の合成のための一般手順によって（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−７ａ−（２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ１３）から調製した。生成物を下記のステップにおいて直接使用した。LCMS m/z 346.2(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.65(ddd, J=14.0, 4.3, 2.5Hz, 1H), 2.01-2.14(m, 1H), 2.32-2.41(m,
1H), 3.35(dd, J=11.5, 2.9Hz, 1H), 3.47-3.61(m, 3H), 3.66(dd, J=10.2, 6.6Hz,
1H), 3.84-3.92(m, 1H), 4.27(dd, J=11.5, 2.0Hz, 1H), 4.61(AB四重線, JAB=12.1Hz, ΔνAB=25.1Hz, 2H), 7.06(ddd, J=13.0, 8.1, 1.3Hz, 1H), 7.20-7.26(m, 1H),
7.28-7.41(m, 6H), 7.64-7.72(m, 1H).
【０１４６】
ステップ３、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル｛（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバモチオイルカルバメート（Ｃ１５）の合成。
｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタノール（Ｃ１４）を、実施例１における９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝カルバメート（Ｃ１２）の合成のための一般法によって生成物に変換した。収量：１．６５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、２ステップに亘り８９％。LCMS m/z 627.4(M+1).
【０１４７】
ステップ４、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート（Ｃ１６）の合成。
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル｛（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバモチオイルカルバメート（Ｃ１５）（１．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を３つのポーションに分割し、各ポーションをメタノール（８ｍＬ）に溶解した。濃塩酸（１２Ｍ、２１２μＬ、２．５４ｍｍｏｌ）をそれぞれのポーションに加え、３つの反応混合物を７０℃で２時間加熱した。反応物を合わせ、真空中で濃縮し、生成物をオフホワイトの固体として得て、これをさらなる精製をせずに使用した。収量：１．４ｇ、２．３ｍｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 609.4(M+1).
【０１４８】
ステップ５、［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］メタノール（Ｃ１７）の合成
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート（Ｃ１６）（１．４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を２つのポーションに分割し、それぞれを濃塩酸（１２Ｍ、６ｍＬ）と混合し、１２０℃に３時間加熱した。反応混合物を合わせ、真空中で濃縮した。このように得られた白色の固体をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で４２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（勾配：ジクロロメタン中の０％〜４％メタノール）上でクロマトグラフにかけ、生成物を固体として得た。収量：６０１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 297.1(M+1). 1H NMR(400MHz, CD3OD), 特徴的ピーク: δ 2.86(dd, ABXパターンの半分, J=12.7, 2.7Hz, 1H), 2.98(dd, ABXパターンの半分,
J=12.9, 4.1Hz, 1H), 3.17-3.24(m, 1H), 3.59(d, J=5.1Hz, 2H), 3.72-3.79(m, 1H),
3.84(d, J=11.9Hz, 1H), 4.14(dd, J=11.9, 1.4Hz, 1H), 7.19(ddd, J=13.1, 8.2,
1.2Hz, 1H), 7.23-7.28(m, 1H), 7.33(ddd, J=8.0, 7.9, 1.9Hz, 1H), 7.39-7.45(m,
1H).表題化合物の絶対および相対配置を、Ｘ線結晶構造解析によって確認した。
【０１４９】
単結晶Ｘ線分析
データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ回折計で室温にて行った。データ収集は、低角度での３回のωスキャンおよび高角度での３回のスキャンからなった（各々、０．５ステップを有する）。さらに、２φスキャンを集め、吸収補正の質を改善した。
【０１５０】
構造を、空間群Ｐ２（１）においてＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用して直接的方法によって解析した。構造を、フルマトリックス最小二乗法によってそれに続いて精密化した。異方性変位パラメーターを使用して、全ての非水素原子を見出し、精密化した。
【０１５１】
ジクロロメタンの分子が、最初の精密化の間に差マップから明らかとなり、このようにモデル化した。
【０１５２】
窒素上に位置する水素原子は差フーリエマップから見出され、自由に精密化し、一方、酸素に結合した水素原子は、距離を制限して精密化した。残りの水素原子を計算した位置に配置し、それらのキャリア原子上に載せることを可能とした。最終精密化は、全ての水素原子について等方性変位パラメーターを含んだ。
【０１５３】
Ｆｌａｃｋパラメーターの検査によって、絶対配置を確認した。この場合は、成功した絶対配置の決定のための範囲内でパラメーター＝０．０１（０．０３のＥＳＤを伴う）である。
【０１５４】
最終Ｒインデックスは、４．８％であった。最終差フーリエは、欠損したまたは置き違えた電子密度を明らかにしなかった。
【０１５５】
関連する結晶、データ収集および精密化を、表１に要約する。原子座標、結合距離、結合角、ねじれ角および変位パラメーターを、表２〜５に列挙する。
【０１５６】
ソフトウェアおよび参考文献：
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
36, 7-13
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P.
McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. TowlerおよびJ. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457
R. W. W. Hooftら, J.
Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881
【０１５７】
【表１】
0006043355.tif 000023
【０１５８】
【表２】
0006043355.tif 000024
【０１５９】
【表３】
0006043355.tif 000025
【０１６０】
【表４】
0006043355.tif 000026
【０１６１】
【表５】
0006043355.tif 000027
【０１６２】
ステップ６、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート（Ｃ１８）の合成。
トリエチルアミン（０．４５５ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を、［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］メタノール（Ｃ１７）（６０１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）混合物溶液に加えた。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５７５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この時点で、出発材料が薄層クロマトグラフィーによって観察され、そのため、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に２４時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜４％メタノール）によって精製し、生成物を白色の固体として得た。収量：３５０ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ、４３％。LCMS m/z 397.2(M+1). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.51(s, 9H), 1.62-1.69(m, 1H), 1.73-1.85(m, 1H), 2.68-2.74(m, 1H),
2.87-2.94(m, 1H), 3.12-3.21(m, 1H), 3.59(d, J=5.1Hz, 2H), 3.71-3.78(m, 1H),
3.81(d, J=11.9Hz, 1H), 4.15(dd, J=12.0, 1.3Hz, 1H), 7.14-7.21(m, 1H),
7.22-7.28(m, 1H), 7.33(ddd, J=8.1, 8.0, 1.9Hz, 1H), 7.37-7.44(m, 1H).
【０１６３】
ステップ７、［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］メタンスルホン酸メチル（Ｃ１９）の合成。
メタンスルホニルクロリド（３６．２μＬ、０．４７４ｍｍｏｌ）を、０℃のｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート（Ｃ１８）（９４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９８ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に滴下で添加した。反応物を室温に温め、１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜５０％酢酸エチル）によって、生成物を白色の固体として得た。収量：８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、７５％。LCMS m/z 475.4(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.53(s, 9H), 1.60-1.68(br m, 1H), 1.92-2.07(br m, 1H), 2.56(dd,
J=12.9, 2.9Hz, 1H), 2.93(dd, J=12.7, 3.9Hz, 1H), 3.07-3.19(br m, 1H), 3.09(s,
3H), 3.79(d, J=12.1Hz, 1H), 3.96-4.04(m, 1H), 4.21(dd, J=12.0, 1.5Hz, 1H),
4.27(dd, ABXパターンの半分, J=11.3, 6.2Hz, 1H), 4.32-4.38(br
m, 1H), 7.06-7.13(m, 1H), 7.18-7.24(m, 1H), 7.30-7.39(br m, 2H).
【０１６４】
ステップ８、ｔｅｒｔ−ブチル｛（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝カルバメート（Ｃ２０）の合成。
２−プロパノールのナトリウム塩（３４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１．５ｍＬ）に溶解し、これを［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］メタンスルホン酸メチル（Ｃ１９）（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（０．５ｍＬ）溶液に加えた。１８時間後、さらなるナトリウム塩（３４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を６６時間続けた。塩化アンモニウム水溶液を添加した後、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。精製をシリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１酢酸エチル／ヘプタン）によって行い、生成物を白色の泡として得た。収量：１１．２ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、３０％。LCMS m/z 439.4(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.19(br d, J=6.2Hz, 6H), 1.54(s, 9H), 1.63-1.71(br m, 1H),
1.83-1.97(br m, 1H), 2.50-2.59(m, 1H), 2.93(dd, J=13, 4Hz, 1H), 3.07-3.18(br m,
1H), 3.41(dd, J=9.9, 4.8Hz, 1H), 3.58-3.68(m, 2H), 3.72-3.89(m, 2H), 4.20(br d,
J=12Hz, 1H), 7.05-7.12(m, 1H), 7.17-7.23(m, 1H), 7.30-7.40(m, 2H).
【０１６５】
ステップ９、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、トリフルオロ酢酸塩（２）の合成。
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、０℃のｔｅｒｔ−ブチル｛（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝カルバメート（Ｃ２０）（１１．２ｍｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：２０％〜１００％Ｂ）によって精製し、生成物を油として得た。収量：１１．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、定量的。LCMS m/z 339.3(M+1). 1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ 1.09(d, J=5.7Hz, 3H), 1.09(d, J=6.1Hz, 3H), 1.52-1.60(m, 1H),
1.70-1.75(m, 1H), 2.84(dd, J=12.7, 4.0Hz, 1H), 3.04(dd, J=13.2, 2.6Hz, 1H), 3.17-3.23(m,
1H), 3.42(dd, ABXパターンの半分, J=10.3, 4.2Hz, 1H), 3.46(dd,
ABXパターンの半分, J=10.5, 5.7Hz, 1H), 3.58(七重線, J=6.1Hz, 1H), 3.76-3.81(m, 1H), 3.91(AB四重線,
JAB=12Hz, ΔνAB=32Hz, 2H), 7.23-7.28(m, 1H), 7.29-7.36(m, 2H), 7.46-7.51(m, 1H)
【０１６６】
（実施例３）
［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］メタノール（３）
【０１６７】
【化２２】
0006043355.tif 000028
ステップ１、（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ２１）の合成。
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．６０３ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を、（３ａＲ，５Ｒ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｐ１）（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のトルエンおよびジプロパン−２−イルエーテル（２０ｍＬ）（３：１混合物）溶液に−７８℃にて加えた。反応物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、２，４−ジフルオロ−１−ヨードベンゼン（０．２７１ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応温度を−７８〜−７３℃に維持する一方で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、０．８５５ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液および水でクエンチした。酢酸エチルによる３回の抽出の後、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜２０％酢酸エチル）によって、生成物を無色の油として得た。ヘプタン中の３０％酢酸エチルへと勾配を増加させることによって、回収した出発材料を得た（２４１ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）。収量：３９９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、５４％（回収した出発材料に基づいた定量的収率）。LCMS m/z 362.2(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.48-1.60(m, 1H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.82-1.90(m, 1H), 3.04-3.12(m, 1H), 3.50(dd, ABXパターンの半分, J=10.2, 4.1Hz, 1H), 3.53-3.59(m, 2H), 3.72(br d, J=7Hz, 1H),
3.82-3.90(m, 2H), 4.14(dd, J=12.7, 1.8Hz, 1H), 4.60(AB四重線, JAB=12.1Hz, ΔνAB=21.4Hz, 2H), 6.80(ddd, J=11.9, 8.6, 2.5Hz, 1H), 6.87-6.93(m, 1H),
7.28-7.40(m, 5H), 7.93(ddd, J=9.1, 9.0, 6.8Hz, 1H).
【０１６８】
ステップ２、［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ２２）の合成。
（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］［１，２］オキサゾール（Ｃ２１）（７４２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、酢酸（６．８ｍＬ）と混合した。亜鉛末（１．７５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１８時間撹拌した。不溶性材料を濾過によって除去し、固体を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、生成物を不透明の油として得て、これを下記の反応においてさらなる精製をせずに使用した。収量：７４８ｍｇ、定量的。LCMS m/z 364.4(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.65(ddd, J=14.0, 4.3, 2.6Hz, 1H), 1.98-2.16(br m, 1H),
2.24-2.41(br m, 1H), 3.32-3.41(m, 1H), 3.42-3.60(m, 3H), 3.60-3.73(br m, 1H),
3.82-3.92(br m, 1H), 4.22(dd, J=11.5, 2.3Hz, 1H), 4.61(AB四重線, 高磁場シグナルが広幅化している, JAB=12.1Hz, ΔνAB=29Hz, 2H), 6.83(ddd, J=12.6, 8.6,
2.6Hz, 1H), 6.92-7.05(br m, 1H), 7.27-7.40(m, 5H), 7.62-7.79(br m, 1H).
【０１６９】
ステップ３、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝カルバメート（Ｃ２３）の合成。
生成物への［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メタノール（Ｃ２２）の変換を、実施例１における９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝カルバメート（Ｃ１２）の合成のための一般手順によって行った。生成物を、白色の固体として得た。収量：９９５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、７５％。LCMS m/z 645.6(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 3.52(dd, J=10.3, 4.1Hz, 1H), 3.64(dd,
J=10.2, 6.0Hz, 1H), 4.46(dd, ABXパターンの半分, J=10.6, 6.9Hz,
1H), 4.60(AB四重線, JAB=12.0Hz, ΔνAB=11.1Hz, 2H), 6.73-6.81(m, 1H),
6.86-6.92(m, 1H), 7.20-7.25(m, 1H), 7.42-7.48(m, 2H), 7.54-7.59(m, 2H).
【０１７０】
ステップ４、［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］メタノール（３）の合成。
濃塩酸（１２Ｍ、１７．６ｍＬ）を、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛［（３Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバモチオイル｝カルバメート（Ｃ２３）（９９５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に加え、反応混合物を７０℃に２時間加熱した。この時点で、ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消費されたことを示した。メタノールを蒸留し、水性残渣を１２０℃に３時間加熱した。反応混合物を水および酢酸エチルに分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。これらの有機層は、クロマトグラフィー分離、それに続く１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳ分析によって、フルオレニルメトキシカルボニル保護基をまだ保持する環化材料を含有することを示した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。これらの抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで粉砕し、生成物を白色の固体として得た。粉砕からの濾液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで粉砕し、また白色の固体としてさらなる生成物を得た。収量：２３５ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ、４９％。LCMS m/z 315.3(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.41-1.47(m, 1H), 1.84-1.96(m, 1H), 2.61-2.68(m, 1H), 2.92-3.01(m,
2H), 3.65(dd, ABXパターンの半分, J=11.7, 6.7Hz, 1H), 3.70(dd,
ABXパターンの半分, J=11.7, 3.2Hz, 1H), 3.73-3.81(m, 1H),
3.85(d, J=11.3Hz, 1H), 4.11(dd, J=11.2, 2.2Hz, 1H), 6.82(ddd, J=12.4, 8.5,
2.6Hz, 1H), 6.86-6.92(m, 1H), 7.34(ddd, J=9.1, 9.0, 6.7Hz, 1H).
【０１７１】
単結晶Ｘ線分析
データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ回折計で室温にて行った。データ収集は、低角度での３回のωスキャンおよび高角度での３回のスキャンからなった（各々、０．５ステップを有する）。さらに、２φスキャンを集め、吸収補正の質を改善した。
【０１７２】
構造を、空間群Ｐ２（１）においてＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用して直接的方法によって解析した。構造を、フルマトリックス最小二乗法によってそれに続いて精密化した。異方性変位パラメーターを使用して、全ての非水素原子を見出し、精密化した。
【０１７３】
窒素および酸素上に位置する水素原子は差フーリエマップから見出され、Ｈ９９ａおよびＨ９９ｂの場合は自由に精密化し、Ｈ９８ａの場合は制限した。残りの水素原子を計算した位置に配置し、それらのキャリア原子上に載せることを可能とした。最終精密化は、全ての水素原子について等方性変位パラメーターを含んだ。
【０１７４】
Ｆｌａｃｋパラメーターの検査によって絶対配置を確立した。この場合は、エナンチオピュアな試料という仮定の下で、絶対配置決定のための範囲内でパラメーター＝０．０８６７（０．０５０７のＥＳＤを伴う）である。
【０１７５】
最終Ｒインデックスは７．２％であった。最終差フーリエは、欠損したまたは置き違えた電子密度を明らかにしなかった。これは、おそらく溶媒和物のために、この式を有する化合物についての予想されるＲ値より高い。
【０１７６】
関連する結晶、データ収集および精密化を、表６に要約する。原子座標、結合距離、結合角、ねじれ角および変位パラメーターを、表７〜１０に列挙する。
【０１７７】
【表６】
0006043355.tif 000029
【０１７８】
【表７】
0006043355.tif 000030
【０１７９】
【表８】
0006043355.tif 000031
【０１８０】
【表９】
0006043355.tif 000032
【０１８１】
【表１０】
0006043355.tif 000033
【０１８２】
（実施例４）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（４）
【０１８３】
【化２３】
0006043355.tif 000034
ステップ１、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート（Ｃ２４）の合成。
トリエチルアミン（０．１６８ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を、［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］メタノール（３）（２３５ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）混合物溶液に加えた。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２１２ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１０％メタノール）による精製によって、生成物を白色の泡として得た。収量：２５７ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、８３％。LCMS m/z 415.3(M+1). 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.50(s, 9H), 1.60-1.68(m, 1H), 1.71-1.83(m, 1H), 2.71(dd, J=12.8,
2.6Hz, 1H), 2.91(dd, J=13.2, 4.0Hz, 1H), 3.05-3.15(br m, 1H), 3.58(d, J=5.1Hz,
2H), 3.69-3.76(m, 1H), 3.80(d, J=11.7Hz, 1H), 4.07-4.12(m, 1H), 7.00-7.09(m,
2H), 7.32-7.40(m, 1H).
【０１８４】
ステップ２、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート（Ｃ２５）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート（Ｃ２４）（８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（０．８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）の混合物に溶解した。１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（７１．１μＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（６４．４μＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（０．１６６ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中の５％メタノール）による精製によって、生成物を淡黄色の泡として得た。収量：２２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、２７％。LCMS m/z 415.4(M-1). 1H NMR(400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 1.53(s, 9H), 1.87-1.99(m, 1H), 2.57(dd,
J=12.9, 2.8Hz, 1H), 2.93(dd, J=12.9, 3.8Hz, 1H), 3.01-3.10(br m, 1H), 3.79(br
d, J=12Hz, 1H), 3.91-4.03(m, 1H), 4.15(dd, J=11.9, 1.9Hz, 1H), 4.42(ddd, ABXYパターンの半分, J=46.7, 9.9, 3.6Hz, 1H), 4.50(ddd, ABXYパターンの半分, J=47.7, 9.9, 6.4Hz, 1H), 6.85(ddd, J=12.4, 8.4, 2.4Hz, 1H),
6.89-6.96(m, 1H), 7.28-7.36(m, 1H).
【０１８５】
ステップ３、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（４）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート（Ｃ２５）を、実施例２における（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、トリフルオロ酢酸塩（２）の合成のための一般手順によって生成物に変換した。この場合は、逆相ＨＰＬＣ精製を、異なる系（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配：５％〜１００％Ｂ）を使用して行い、生成物を油として得た。収量：１７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、定量的。LCMS m/z 317.2(M+1). 1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.64(m, 1H), 1.66-1.72(m, 1H), 2.88(dd, J=13.2, 3.5Hz, 1H),
3.02(br d, J=13Hz, 1H), 3.14-3.21(m, 1H), 3.88(d, AB四重線の半分, J=12.3Hz, 1H), 3.92-4.01(m, 2H), 4.38-4.57(m, 2H), 7.21-7.26(m,
1H), 7.28-7.34(m, 1H), 7.36-7.41(m, 1H).
【０１８６】
（実施例５）
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（フルオロメチル）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（５）。
【０１８７】
【化２４】
0006043355.tif 000035
ステップ１、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（フルオロメチル）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート（Ｃ２６）の合成。
化合物Ｃ２６は、粗生成物にはクロマトグラフィーを行わなかったことを除いては、実施例４におけるｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート（Ｃ２５）の合成のための一般手順によってｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート（Ｃ１８）から調製した。収量：４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１００％。LCMS m/z 397.4(M-1).
【０１８８】
ステップ２、（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（フルオロメチル）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（５）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（フルオロメチル）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート（Ｃ２６）を、実施例２における（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２−フルオロフェニル）−６−［（プロパン−２−イルオキシ）メチル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、トリフルオロ酢酸塩（２）の合成のための一般手順によって生成物に変換した。この場合は、異なる系（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０３％水酸化アンモニウム（ｖ／ｖ）；勾配：２５％〜１００％Ｂ）を使用して逆相ＨＰＬＣ精製を行った。収量：３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１０％。LCMS m/z 299.1(M+1). 1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.48(m, 1H), 1.63-1.72(m, 1H), 2.64-2.72(m, 2H), 2.75-2.80(m,
1H), 3.60(d, J=11.0Hz, 1H), 3.76-3.85(m, 1H), 3.96(dd, J=10.8, 1.5Hz, 1H),
4.30-4.48(m, 2H), 6.13(br s, 2H), 7.14-7.22(m, 2H), 7.30-7.36(m, 2H).
【０１８９】
【表１１−１】
0006043355.tif 000036
【０１９０】
【表１１−２】
0006043355.tif 000037
【０１９１】
【表１１−３】
0006043355.tif 000038
【０１９２】
【表１１−４】
0006043355.tif 000039
【０１９３】
生物学的アッセイ
無細胞アッセイ：β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）は、アルツハイマー病患者のアミロイド斑において見出されるアミロイドβペプチドの産生に関与する酵素の１つである。β−セクレターゼ酵素は非天然ペプチドを切断するため、このアッセイはβ−セクレターゼ酵素の阻害を測定する。
【０１９４】
β−セクレターゼによって切断することができ、Ｎ−末端ビオチンを有し、かつＣｙｓ残基におけるオレゴングリーンの共有結合によって蛍光性とされた合成ＡＰＰ基質を使用して、阻害性化合物の存在下または非存在下でβ−セクレターゼ活性をアッセイする。基質は、ビオチン−ＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ＾ＥＶＥＦＲ−Ｃ［オレゴングリーン］ＫＫ−ＯＨである。ＢＡＣＥ１酵素は、可溶性ＢＡＣＥコンストラクト（ＢＡＣＥ１δＴＭ９６Ｈｉｓ）をトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞の条件培地からアフィニティー精製された材料である。化合物を、３８４ウェルブラックプレートにおいてＢＡＣＥ１酵素およびビオチン化蛍光性ペプチドと共に、１００μＭの最も高い濃度から半対数用量反応曲線においてインキュベートする（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＃４３１８）。３０μＬのアッセイ緩衝液（１００ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５（酢酸によってｐＨとする）、および０．００１％Ｔｗｅｅｎ−２０）の反応容量中で、ＢＡＣＥ１は０．１ｎＭの最終濃度であり、ペプチド基質の最終濃度は１５０ｎＭである。プレートを覆い、３７℃で３時間インキュベートする。３０μＬのストレプトアビジン（１．５μＭ）（Ｐｉｅｒｃｅ、＃２１１２５）を添加することによって反応を停止させる。室温にて１０分のインキュベーション後に、プレートを、蛍光偏光についてＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ上で読み取る（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）。β−セクレターゼ酵素の活性を、基質が酵素によって切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下でのインキュベーションは、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素的切断の特異的阻害を示す。
【０１９５】
全無細胞アッセイ（インビトロのｓＡＰＰｂアッセイ）：野生型ヒトＡＰＰ６９５を過剰発現しているＨ４ヒト神経膠腫細胞を、最終濃度１％ＤＭＳＯ中の化合物で１８時間処理する。ｓＡＰＰβレベルを、捕獲ＡＰＰ  Ｎ−末端抗体（Ａｆｆｉｎｉｔｙ  ＢｉｏＲｅａｇｅｎｔｓ、ＯＭＡ１−０３１３２）、野生型ｓＡＰＰβ特異的レポーターｐ１９２（Ｅｌａｎ）、および三次抗ウサギ−ＨＲＰ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を伴うＴＭＢ−ＥＬＩＳＡを使用して測定する。
【０１９６】
【表１２−１】
0006043355.tif 000040
【０１９７】
【表１２−２】
0006043355.tif 000041
【０１９８】
表１３において示された化合物は、上記の一般スキームに記載されているように、またはＷＯ２０１０／０３８６８６に記載されているように調製し得る。この参考文献は、その全体が全ての目的のために本明細書に組み込まれている。これらの化合物は、アルツハイマー病を含めた神経変性疾患の治療において有用である。
【０１９９】
【表１３−１】
0006043355.tif 000042
【０２００】
【表１３−２】
0006043355.tif 000043