(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのある種の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化１】
0006043362.tif 000093
［式中、Ｒは、フェニルであり、前記フェニルは、ハロゲン原子またはニトロによって、環上の任意の位置で置換されており；
Ｘは、−Ｏ−であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素であり；
Ｙは、置換Ｃ２〜Ｃ８アルキレンから選択され、前記置換Ｃ２〜Ｃ８アルキレン上の任意の位置は、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキルのうちの１つまたは２つ以上によって置換されている］。 
【請求項２】
Ｒが、フェニルであり、前記フェニルは、ハロゲン原子またはニトロによって、環上の任意の位置で置換されており；
Ｘが、−Ｏ−であり；
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ２が、Ｃ１アルキルから選択され；
Ｒ３が、水素であり；
Ｙが、置換Ｃ４アルキレンから選択され、前記置換Ｃ４アルキレン上の任意の位置は、メチル、エチルおよびプロピルのうちの２つによって置換されている、
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 
【請求項３】
【化２】
0006043362.tif 000094
化合物１：Ｓ１によって示される、５−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−２，７，７−トリメチル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル； 
【化３】
0006043362.tif 000095
化合物３：Ｓ３によって示される、５−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−２，７，７−トリメチル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸イソプロピルエステル； 
【化４】
0006043362.tif 000096
化合物６：Ｓ６によって示される、５−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−２，７，７−トリメチル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル； 
【化５】
0006043362.tif 000097
化合物８：Ｓ８によって示される、５−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２，７，７−トリメチル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸イソプロピルエステル； 
【化６】
0006043362.tif 000098
化合物１０：Ｓ１０によって示される、５−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−２，７，７−トリメチル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メトキシルエチルエステル； 
【化７】
0006043362.tif 000099
化合物１５：Ｓ１５によって示される、５−アミノ−４−（３−ニトロフェニル）−２，９−ジメチル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル； 
【化８】
0006043362.tif 000100
化合物２０：Ｓ２０によって示される、５−アミノ−７，７−ジクロロ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル； 
【化９】
0006043362.tif 000101
化合物２７：Ｓ２７によって示される、５−アミノ−４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，７−ジメチル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル； 
【化１０】
0006043362.tif 000102
化合物３２：Ｓ３２によって示される、５−アミノ−２，７，７−トリメチル−４−（２−クロロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸イソプロピルエステル；
からなる群から選択されることを特徴とする、化合物または薬学的に許容されるその塩。 
【請求項４】
カルシウムチャネル阻害剤として使用される医薬の調製における、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項５】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤として使用される医薬の調製における、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項６】
カルシウムホメオスタシスの調節；心血管疾患、もしくは脳血管疾患の治療；または認知症の治療をするための医薬の調製における、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項７】
認知症が、アルツハイマー病または血管性認知症であることを特徴とする、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含むことによって特徴付けられる、医薬組成物。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医化学の分野に関し、特に、１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびにこの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物に関し、この化合物または薬学的に許容されるその塩、およびこの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物のＬ型カルシウムチャネル遮断剤または／およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としての使用、特に、心血管疾患、脳血管疾患または認知症を治療するための医薬を調製するための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病はヒト中枢神経系の変性疾患であり、慢性の進行性の認知機能障害および記憶力低下によって主に特徴付けられる。アルツハイマー病は老人斑、神経原線維変化およびニューロン損失によって兆候が現れ、患者の認知機能、記憶力、言語機能および生活能力、感情および性格に大きな影響を及ぼす。現在、アルツハイマー病の病因に対して、「コリン作動性枯渇理論(cholinergic depletion theory)」が世界中で広く受け入れられている。この理論によれば、神経伝達物質であるアセチルコリンの枯渇がアルツハイマー病の主要な要因と考えられる。
【０００３】
コリンエステラーゼは、生物の神経伝達において極めて重要な酵素であり、コリン作動性シナプスにおいて、アセチルコリンを分解して、シナプス後膜上における神経伝達の興奮効果を終結して、生物体内における神経シグナルの正常な伝達を確実なものとすることが可能である。しかし、アセチルコリンエステラーゼは、アセチルコリンの開裂反応を触媒するその能力によって、アセチルコリンの枯渇をもたらし、シグナル伝達の不全および認知機能、記憶力などの生物体の機能に影響を与えることにさらにつながる可能性がある。現在、アルツハイマー病を治療する目的で、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤によってコリンエステラーゼの活性を阻害し、アセチルコリンの加水分解速度を遅くして、シナプス間隙におけるアセチルコリンレベルを上昇させることが通常行われている。
【０００４】
血管性認知症は、様々な脳血管疾患によって引き起こされる、知能低下の後天性症候群であり、記憶力、計算、注意力および遂行力などにおける知能退行を含む臨床症状を伴い、現在、アルツハイマー病に続いて認知症で最も一般的な原因である。研究者によれば、脳梗塞、虚血性および低酸素性低灌流(hypoxic hypoperfusion)ならびに出血性病理が損傷メカニズムの一つであり、これらが脳組織体積の減少、遅発性神経細胞死をもたらし、さらに、脳内のアセチルコリン作動性神経の損傷、アセチルコリン放出の減少につながり、記憶障害、認知機能障害ならびに社会生活機能および日常生活機能の減退が徐々に現れてくると考えられている。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与により、患者の認知機能、遂行力および日常生活の活動力は改善する。
【０００５】
血管性認知症の患者における大脳皮質ニューロンに対する損傷の別のメカニズムは、カルシウムの脳への流入の増加であり、この増加は、学習機能および記憶機能の減退をもたらす。ニモジピンなどのカルシウムチャネルアンタゴニストが脳組織に入りカルシウムチャネル関連受容体と可逆的に結合して、カルシウムイオンの神経細胞への流入を抑制すれば、虚血への耐性の改善、脳血管の拡張、脳血液供給の改善、ニューロンの保護および血管性認知症の患者の認知機能の効率的な改善などの、利益を達成することができる。
【０００６】
しかし、現在では、アセチルコリンエステラーゼの活性を阻害できるだけでなく、カルシウムチャネルを通じた細胞への細胞外カルシウムイオンの流入を遮断することもできる化合物は存在せず、よって、そのような種類の化合物を開発することが非常に重要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、第５版、第１巻、１７２〜１７８頁、９４９〜９８２頁（１９９５年）
【非特許文献２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９年、５２巻、２７２４〜２７３２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、アセチルコリンエステラーゼの活性を阻害できるだけでなく、カルシウムチャネルを通じた細胞への細胞外カルシウムイオンの流入を遮断することもできるある種の化合物、それを含む医薬組成物、ならびにＬ型カルシウムチャネル遮断剤または／およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としての、この化合物および医薬組成物の使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上述した技術的課題を解決するために、本明細書において以下で技術的な提案がなされる：
式Ｉのある種の化合物または薬学的に許容されるその塩
【００１０】
【化１】
0006043362.tif 000002
【００１１】
［式中、Ｒは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アミノ、ニトロ、シアノ、トリハロアルキル、カルボキシル、アシル、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルによって環上で任意選択で置換されていてもよく、２つの任意選択の位置の置換基は、合わせて、脂肪族環、複素環式環、芳香族環または複素芳香族環を形成していてよく、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニル上の任意選択の−ＣＨ２−は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−または／および−ＮＲ６−のうちの１つまたは２つ以上によって置き換えられていてよく、前記Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルは、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、複素脂環式基、アミノ、ヒドロキシおよび−ＮＲ４Ｒ５のうちの１つまたは２つ以上によって任意選択で置換されていてよく；
Ｘは、−Ｏ−および−ＮＲ７−からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルおよびＣ２〜Ｃ８アルキニルからなる群から独立して選択されるか、または、Ｒ４およびＲ５は、合わせて、複素脂環式基を形成しており；
Ｒ６およびＲ７は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルおよびＣ２〜Ｃ８アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニル上の任意選択の−ＣＨ２−は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−または／および−ＮＲ６−のうちの１つまたは２つ以上によって置き換えられていてよく、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニル上の任意の位置は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、アミノおよび−ＮＲ４Ｒ５のうちの１つまたは２つ以上によって置換されていてよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン原子、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、トリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルおよびＣ２〜Ｃ８アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニル上の任意選択の−ＣＨ２−は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−または／および−ＮＲ６−のうちの１つまたは２つ以上によって置き換えられていてよく、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニル上の任意の位置は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、アミノおよび−ＮＲ４Ｒ５のうちの１つまたは２つ以上によって置換されていてよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル上の任意選択の−ＣＨ２−は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−または／および−ＮＲ６−のうちの１つまたは２つ以上によって置き換えられていてよく、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル上の任意の位置は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、アミノおよび−ＮＲ４Ｒ５のうちの１つまたは２つ以上によって置換されていてよく；
Ｙは、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ８アルキニレンおよび非水素置換Ｃ２〜Ｃ８アルキレンからなる群から選択され、前記Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ８アルキニレンまたは非水素置換Ｃ２〜Ｃ８アルキレン上の任意選択の−ＣＨ２−は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−または／および−ＮＲ６−のうちの１つまたは２つ以上によって置き換えられていてよく、前記置き換えられているまたは置き換えられていないＣ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ８アルキニレンまたは非水素置換Ｃ２〜Ｃ８アルキレン上の任意の位置は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アミノ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式基、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルおよびＣ２〜Ｃ８アルキニルのうちの１つまたは２つ以上によって置換されていてよく、２つの隣接する位置の置換基は、合わせて、脂肪族環、複素環式環、芳香族環または複素芳香族環を形成していてよい］。
【００１２】
好ましくは、上記の化合物において、
Ｒは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン原子、アミノ、ニトロ、シアノ、トリハロアルキル、アシル、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルによって、環上の任意選択の位置で置換されており、２つの任意選択の位置の置換基は、合わせて、脂肪族環、複素環式環、芳香族環または複素芳香族環を形成していてよく、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニル上の任意選択の−ＣＨ２−は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−または／および−ＮＲ６−のうちの１つまたは２つ以上によって置き換えられていてよく、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルは、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、ヒドロキシおよび−ＮＲ４Ｒ５のうちの１つまたは２つ以上によって任意選択の位置で置換されていてよく；
Ｘは、−Ｏ−および−ＮＲ７−からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または、Ｒ４およびＲ５が、合わせて、複素脂環式基を形成しており；
Ｒ６は、水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルおよびＣ２〜Ｃ８アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニル上の任意選択の−ＣＨ２−は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−または／および−ＮＲ６−のうちの１つまたは２つ以上によって置き換えられていてよく、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニル上の任意の位置は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、アミノおよび−ＮＲ４Ｒ５のうちの１つまたは２つ以上によって置換されていてよく；
Ｒ２は、ハロゲン原子、トリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルおよびＣ２〜Ｃ８アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニル上の任意選択の−ＣＨ２−は、−Ｏ−、−Ｓ−または／および−ＮＲ６−のうちの１つまたは２つ以上によって置き換えられていてよく、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニル上の任意の位置は、ハロゲン原子、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アミノおよび−ＮＲ４Ｒ５のうちの１つまたは２つ以上によって置換されていてよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル上の任意選択の−ＣＨ２−は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−または／および−ＮＲ６−のうちの１つまたは２つ以上によって置き換えられていてよく、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル上の任意の位置は、ハロゲン原子のうちの１つまたは２つ以上によって置換されていてよく；
Ｙは、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ８アルキニレンおよび非水素置換Ｃ２〜Ｃ８アルキレンからなる群から選択され、前記Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ８アルキニレンまたは非水素置換Ｃ２〜Ｃ８アルキレン上の任意選択の−ＣＨ２−は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−または／および−ＮＲ６−のうちの１つまたは２つ以上によって置き換えられていてよく、前記置き換えられているまたは置き換えられていないＣ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ８アルキニレンまたは非水素置換Ｃ２〜Ｃ８アルキレン上の任意の位置は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アミノ、シアノ、ニトロ、複素脂環式基、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ８アルケニルのうちの１つまたは２つ以上によって置換されていてよく、２つの隣接する位置の置換基は、合わせて、脂肪族環、複素環式環、芳香族環または複素芳香族環を形成していてよい。
【００１３】
より好ましくは、上記の化合物において、
Ｒは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、トリハロアルキル、アシル、アルコキシル、複素脂環式基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルによって環上の任意選択の位置で置換されており、２つの任意選択の位置の置換基は、合わせて、脂肪族環、複素環式環、芳香族環、または複素芳香族環を形成していてよく、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニル上の任意選択の−ＣＨ２−は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−または／および−ＮＲ６−のうちの１つまたは２つ以上によって置き換えられていてよく、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルは、ハロゲン原子、シアノ、アミノおよび−ＮＲ４Ｒ５のうちの１つまたは２つ以上によって任意選択の位置で置換されていてよく；
Ｘは、−Ｏ−および−ＮＲ７−からなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または、Ｒ４およびＲ５は、合わせて、複素脂環式基を形成しており；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルおよびＣ２〜Ｃ８アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニル上の任意選択の−ＣＨ２−は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−または／および−ＮＲ６−のうちの１つまたは２つ以上によって置き換えられていてよく、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニル上の任意の位置は、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、アミノおよび−ＮＲ４Ｒ５のうちの１つまたは２つ以上によって置換されていてよく；
Ｒ２は、トリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル上の任意選択の−ＣＨ２−は、−Ｏ−、−Ｓ−または／および−ＮＲ６−のうちの１つまたは２つ以上によって置き換えられていてよく、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル上の任意の位置は、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、および−ＮＲ４Ｒ５のうちの１つまたは２つ以上によって置換されていてよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
Ｙは、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ８アルキニレンおよび非水素置換Ｃ２〜Ｃ８アルキレンからなる群から選択され、前記Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ８アルキニレンまたは非水素置換Ｃ２〜Ｃ８アルキレン上の任意選択の−ＣＨ２−は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−または／および−ＮＲ６−のうちの１つまたは２つ以上によって置き換えられていてよく、前記置き換えられているまたは置き換えられていないＣ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ８アルキニレンまたは非水素置換Ｃ２〜Ｃ８アルキレン上の任意の位置は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、複素脂環式基、−ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ８アルケニルのうちの１つまたは２つ以上によって置換されていてよく、２つの隣接する位置の置換基は、合わせて、脂肪族環、複素環式環、芳香族環または複素芳香族環を形成していてよい。
【００１４】
より好ましくは、上記の化合物において、
Ｒは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、トリハロアルキル、アシル、アルコキシル、複素脂環式基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルによって環上の任意選択の位置で置換されており、２つの隣接する置換基は、合わせて、脂肪族環、複素環式環、芳香族環または複素芳香族環を形成していてよく、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニル上の任意選択の−ＣＨ２−は、−Ｏ−、−Ｓ−または／および−ＮＲ６−のうちの１つまたは２つ以上によって置き換えられていてよく；
Ｘは、−Ｏ−であり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルおよびＣ２〜Ｃ８アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニル上の任意選択の−ＣＨ２−は、−Ｏ−、−Ｓ−または／および−ＮＲ６−のうちの１つまたは２つ以上によって置き換えられていてよく、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニル上の任意の位置は、ハロゲン原子および−ＮＲ４Ｒ５のうちの１つまたは２つ以上によって置換されていてよく；
Ｒ２は、トリハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され； 
Ｒ３は、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｙは、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ８アルキニレンおよび非水素置換Ｃ２〜Ｃ８アルキレンからなる群から選択され、前記Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ８アルキニレンまたは非水素置換Ｃ２〜Ｃ８アルキレン上の任意選択の−ＣＨ２−は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−または／および−ＮＲ６−のうちの１つまたは２つ以上によって置き換えられていてよく、前記置き換えられているまたは置き換えられていないＣ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ８アルキニレンまたは非水素置換Ｃ２〜Ｃ８アルキレン上の任意の位置は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルのうちの１つまたは２つ以上によって置換されていてよく、２つの隣接する位置の置換基は、合わせて、脂肪族環、複素環式環、芳香族環または複素芳香族環を形成していてよい。
【００１５】
より好ましくは、上記の化合物において、
Ｒは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記フェニルまたはヘテロアリールは、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、トリハロアルキル、アシル、アルコキシル、複素脂環式基、Ｃ１〜Ｃ８アルキルによって環上の任意の位置で置換されており、２つの隣接する置換基は、合わせて、脂肪族環、複素環式環、芳香族環または複素芳香族環を形成していてよく、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル上の任意選択の−ＣＨ２−は、−Ｏ−、−Ｓ−または／および−ＮＲ６−のうちの１つまたは２つ以上によって置き換えられていてよく；
Ｘは、−Ｏ−であり；
Ｒ４およびＲ５は、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルおよびＣ２〜Ｃ８アルキニルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニル上の任意選択の−ＣＨ２−は、−Ｏ−、−Ｓ−、または／および−ＮＲ６−のうちの１つまたは２つ以上によって置き換えられていてよく、前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニル上の任意の位置は、１つまたは２つ以上の−ＮＲ４Ｒ５によって置換されていてよく；
Ｒ２は、トリハロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｙは、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ８アルキニレンおよび非水素置換Ｃ２〜Ｃ８アルキレンからなる群から選択され、前記Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ８アルキニレンまたは非水素置換Ｃ２〜Ｃ８アルキレン上の任意選択の−ＣＨ２−は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−または／および−ＮＲ６−のうちの１つまたは２つ以上によって置き換えられていてよく、前記置き換えられているまたは置き換えられていないＣ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ８アルキニレンまたは非水素置換Ｃ２〜Ｃ８アルキレン上の任意の位置は、ハロゲン原子、メチル、エチルおよびプロピルのうちの１つまたは２つ以上によって置換されていてよく、２つの隣接する位置の置換基は、合わせて、脂肪族環、複素環式環、芳香族環または複素芳香族環を形成していてよい。
【００１６】
別段の指摘がない限り、本特許請求の範囲および本明細書中で使用される以下の用語は、以下で説明される意味を有する。
【００１７】
本明細書中で言及される基の炭素原子数の表現法、たとえば、Ｃ１〜Ｃ１０は、その基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子および最大で１０個の炭素原子を含有してよいことを意味する。
【００１８】
アルキルとは、直鎖および分枝鎖ヒドロカルボニルが含まれる、飽和脂肪族基を指し、これには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１９】
アルキレンとは、二価のアルキルを指す。
【００２０】
アルケニルとは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む不飽和の直鎖または分枝鎖ヒドロカルボニルを指し、これには、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、ｎ−ペンテン、イソペンテン、ｎ−ヘキシレン基等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
アルケニレンとは、二価のアルケニルを指す。
【００２２】
アルキニルとは、１つまたは２つ以上の炭素−炭素三重結合を含む不飽和の直鎖または分枝鎖ヒドロカルボニルを指し、これには、アセテニル、アリレン、イソアリレン、ブチン、イソブチン、t-ブチン、ペンチンおよびヘキシン基が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
アルキニレンとは、二価のアルキニルを指す。
【００２４】
シクロアルキルとは、炭素原子のみからなる単環式環または縮合環であって（縮合環とは、系内の各環が、系内の他の環と、炭素原子の隣接するペアを共有していることを意味する）、環のうちの１つまたは複数は完全に共役したπ電子系を含有していなくてよい単環式環または縮合環を指し、シクロアルキルの例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、アダマンタン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロヘプタジエン、シクロヘプタトリエン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
アルコキシルとは、酸素結合を介して連結された、アルキルまたはシクロアルキルを指す。
【００２６】
アリールオキシとは、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリールを指し、これには、フェノキシ、ピリジルオキシ、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシおよびこれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
置換されているフェニルとは、１つまたは２つ以上の置換基によって置換されているフェニルを指し、置換基には、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシル、ヒドロペルオキシル、ウレイド、カルバモイル、カルバミノ、カルボニル、アミノ、ヒドロキシアミノ、ホルムアミド、ホルミル、グアニル、シアノ、シアノアミノ、イソシアノ、イソシアナト、ジアゾ、アジド、ジアザニル、トリアザノ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、イソニトロソ、ニトロソアミノ、イミド、ニトロソイミノ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、スルホアミノ、スルファモイル、スルフェニル、スルフヒドリル、スルフィニル、スルホ、スルホニル、チオアルコキシル、チオシアノ、イソチオシアノ、チオホルムアミド、ハロ−、ハロアルキル、クロロシル、クロリル、ペルクロリル、トリフルオロメチル、ヨードシル、ヨージル、ホスフィノ、ホスフィニル、ホスホ、ホスホノ、アルシノ、セラニル、ジシラニル、シロキシ、シリル、シリレンならびに炭素環式部分および複素環式部分が含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
アリールとは、１つまたは２つ以上の閉環を有する環式芳香族炭化水素部分を指す。非限定的な例には、フェニル、ベンジル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラセニル、ビフェニル等が含まれる。アリールは置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、トリハロアルキル、アシル、複素脂環式基、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、モノアルキル−またはジアルキル−アミノ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルコキシル、アルキルチオ等からなる（しかしこれらに限定されない）群から独立して選択される、好ましくは１つまたは複数の、より好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。
【００２９】
「ヘテロアリール」とは、５〜１２個の環原子を有する単環式環または縮合環であって、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子が、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され、残りがＣ原子であり、環が、完全に共役したπ電子系をさらに含有する単環式環または縮合環を指す。置換されていないヘテロアリールには、ピロール、フラン、チオフラン、イミダゾール、ピリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジル、ピラゾール、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、カルバゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾジアゾール等が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、トリハロアルキル、アシル、複素脂環式基、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、モノアルキル−またはジアルキル−アミノ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルコキシル、アルキルチオ等からなる（しかしこれらに限定されない）群から独立して選択される、好ましくは１つまたは複数の、より好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。
【００３０】
複素脂環式基とは、環中に５〜９個の環原子を有する単環式環または縮合環であって、１個、２個または３個の環原子が、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択されるヘテロ原子であり（ここでｍは０〜２の整数である）、残りがＣ原子である、単環式環または縮合環を指す。これらの環は、完全に共役したπ電子系を有さない、０、１つまたはそれを超える二重結合を有していてよい。置換されていない複素脂環式基には、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジノ等が含まれるが、これらに限定されない。複素脂環式基は、置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は、好ましくは１つまたは２つ以上であり、より好ましくは１つまたは２つまたは３つであり、より好ましくは１つまたは２つであり、置換基には、低級アルキル、トリハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、アシル、チオアシル、Ｏ−カルバモイル、Ｎ−カルバモイル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、ニトロ、Ｎ−スルホンアミド、Ｓ−スルホンアミドが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、複素脂環式基は、１つまたは２つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、置換基には、ハロゲン、低級アルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、Ｎ−アミド、モノアルキル−もしくはジアルキル−アミノ、カルボキシルまたはＮ−スルホンアミドが含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素基を指す。
【００３２】
トリハロアルキルとは、−ＣＸ３基を指し、ここで、Ｘは上記で定義されたハロゲン原子である。
【００３３】
脂肪族環とは、３〜９個の炭素原子を有する環基であって、これらの環は０、１つまたはそれを超える二重結合を有していてよいが、完全に共役したπ電子系を有さない環基を指す。脂肪族環は、置換されていても置換されていなくてもよく、置換基は、好ましくは１つまたは２つ以上であり、より好ましくは１つ、２つまたは３つであり、より好ましくは１つまたは２つであり、置換基は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、トリハロアルキル、アシル、複素脂環式基、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、モノアルキル−またはジアルキル−アミノ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルコキシル、アルキルチオ等からなる（しかしこれらに限定されない）群から独立して選択される。
【００３４】
複素環式環とは、５〜９個の環原子を有する環であって、１個、２個または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｍからなる群から選択されるヘテロ原子であり（ここでｍは０〜２の整数である）、残りがＣ原子である環を指す。これらの環は、０、１つまたはそれを超える二重結合を有していてよいが、完全に共役したπ電子系を有さない。置換されていない複素環式環には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペラジン等が含まれるが、これらに限定されない。複素環式環は、置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、置換基は、好ましくは１つまたは２つ以上であり、より好ましくは１つまたは２つまたは３つであり、より好ましくは１つまたは２つであり、置換基には、低級アルキル、トリハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシル、スルフヒドリル、アルキルチオ、シアノ、アシル、チオアシル、Ｏ−カルバモイル、Ｎ−カルバモイル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、ニトロ、Ｎ−スルホンアミド、Ｓ−スルホンアミドが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、複素環式基は、１つまたは２つの置換基によって任意選択で置換されていてもよく、置換基には、ハロゲン、低級アルキル、トリハロアルキル、ヒドロキシ、スルフヒドリル、シアノ、Ｎ−アミド、モノアルキル−もしくはジアルキル−アミノ、カルボキシルまたはＮ−スルホンアミドが含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
芳香族環とは、１つまたは２つ以上の閉環を有する環式芳香族炭化水素部分を指す。例には、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等が含まれるが、これらに限定されない。芳香族環は、置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、トリハロアルキル、アシル、複素脂環式基、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、モノアルキル−またはジアルキル−アミノ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルコキシル、アルキルチオ等からなる（しかしこれらに限定されない）群から独立して選択される、好ましくは１つまたは複数の、より好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。
【００３６】
複素芳香族環とは、５〜１２個の環原子を有する単環式環または縮合環であって、１個、２個、３個または４個の環原子が、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子で、残りがＣ原子であり、環が完全に共役したπ電子系をさらに含有する、単環式環または縮合環を指す。置換されていない複素芳香族環には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアジル、ピラゾール、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、カルバゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾジアゾール等が含まれるが、これらに限定されない。複素芳香族環は、置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、トリハロアルキル、アシル、複素脂環式基、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、モノアルキル−またはジアルキル−アミノ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルコキシル、アルキルチオ等からなる（しかしこれらに限定されない）群から独立して選択される、好ましくは１つまたは複数の、より好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。
【００３７】
本発明で提供される化合物は、本化合物の薬学的に許容される等価物またはその混合物をさらに含む。
【００３８】
好ましくは、本発明で提供される化合物の薬学的に許容される等価物には、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、代謝産物、プロドラッグおよび等価体(isostere)のうちの１つ、またはこれらの混合物が含まれ得る。
【００３９】
好ましくは、本発明で提供される化合物の薬学的に許容される等価物のうち、薬学的に許容される塩は、本発明で提供される化合物の酸性塩または塩基性塩を含む。薬学的に許容される塩は、本化合物の薬学的活性を有し、生物学的用途および実用用途の両方における需要に応える。
【００４０】
本発明で提供される化合物の薬学的に許容される等価物のうち、薬学的に許容される酸性塩には、酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、アジピン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩  臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
好ましくは、本発明で提供される化合物の薬学的に許容される等価物のうち、薬学的に許容される塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩ならびにアルギニンおよびリシンなどのアミノ酸との塩が含まれ得る。好ましくは、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピルおよび塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピルおよび臭化ブチルならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルおよびヨウ化ブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチルおよび臭化ステアリルならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；ならび臭化フェニルなどのハロゲン化アラルキルが含まれるが、これらに限定されない薬剤を用いて、塩基性窒素含有基を四級化することができる。
【００４２】
好ましくは、本発明で提供される化合物の薬学的に許容される等価物のうち、プロドラッグとは、その薬理学的効果を示す前に代謝などの生体内変化を受ける、本発明による化合物の誘導体を指す。プロドラッグは、改善された化学的安定性、改善された患者の受容およびコンプライアンス、改善された生物学的利用能、延長された作用期間、改善された器官選択性、改善された配合（たとえば、増加した水溶性）または減少した副作用（たとえば、毒性）を有する材料と共に配合される。プロドラッグは、従来の手段を使用して、本発明による化合物から容易に調製できる。たとえば、ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、第５版、第１巻、１７２〜１７８頁、９４９〜９８２頁（１９９５年）を参照されたい。
【００４３】
本発明において、等価体とは、異なる分子式を有するが類似または同一の物理的特性を示す、構成部分、官能基、置換基、分子またはイオンを指す。たとえば、テトラゾールとカルボン酸は異なる分子式を有しているものの、テトラゾールはカルボン酸と特性が似ているため、テトラゾールはカルボン酸の等価体である。典型的には、２つの等価体分子は、類似または同一のサイズおよび形状を有する。理想的には、等価体分子は、同形で共結晶化が可能でなければならない。等価体分子が通常共有する他の物理的特性には、沸点、密度、粘度および熱伝導率が含まれる。しかし、外部軌道が異なって混成している可能性があるので、いくつかの特性（双極子モーメント、極性、偏光、サイズおよび形状）は異なっている可能性がある。等価体は、生物学的等価体(bioisostere)を包含する。生物学的等価体とは、それらの物理的類似性に加え、いくつかの共通する生物学的特性を共有する等価体である。典型的には、生物学的等価体は同じ認識部位と相互作用するか、または広く類似した生物学的効果をもたらす。
【００４４】
本発明において、有効量とは、所望の効果、たとえば、カルシウムホメオスタシスの調節、カルシウムホメオスタシスの調節異常が関与する疾患の治療、心血管疾患、卒中もしくは認知症の治療、またはアセチルコリンエステラーゼもしくはＬ型カルシウムチャネルの阻害をもたらすのに必要とされる量を指す。
【００４５】
本発明において、代謝産物とは、代謝によって、または代謝的なプロセスによって生成される物質を指す。
【００４６】
本発明は、カルシウムチャネル阻害剤およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤としての医薬の調製における、１，４−ジヒドロ−ナフチリジン誘導体の使用を提供する。
【００４７】
本発明はまた、カルシウムホメオスタシスを調節するための、心血管疾患、脳血管疾患を治療するための、または認知症を治療するための医薬の調製における、１，４−ジヒドロ−ナフチリジン誘導体の使用を提供する。
【００４８】
中でも、認知症は、好ましくはアルツハイマー病または血管性認知症である。
【００４９】
本発明の実施例において、本発明者らは、パッチクランプ技法およびハイコンテントスクリーニング分析を使用して、１，４−ジヒドロ−ナフチリジン誘導体によるＬ型Ｃａ２＋チャネルの遮断活性を検出した。その結果は、Ｌ型Ｃａ２＋チャネルの強力な遮断活性は１，４−ジヒドロ−ナフチリジン誘導体に共通しており、陽性対照であるニフェジピンおよびニモジピンの活性よりも高いことを示した。
【００５０】
本発明の実施例において、本発明者は、１，４−ジヒドロ−ナフチリジン誘導体によるアセチルコリンエステラーゼの阻害活性を検出した。その結果は、１，４−ジヒドロ−ナフチリジン誘導体はアセチルコリンエステラーゼの活性を阻害することが可能であることを示した。
【００５１】
上記の実験結果に基づくと、本発明による化合物は、アセチルコリンエステラーゼの活性を阻害することができるだけでなく、カルシウムチャネルを通じた細胞への細胞外カルシウムイオンの流入を遮断することもでき、すなわち、二重活性を有する。
【００５２】
当技術分野における知識と共に調製および効果の実施例に基づくと、本発明の一般式における置換基Ｒがアリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールの任意の位置が、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル等で置換されているか、または環を形成している場合、得られる化合物は同一または類似の効果を有し、簡便かつ容易に調製することができると推測することができる。中でも、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルの任意の位置は、置換基によって置換されていてよく、その任意の−ＣＨ２−は置き換えられていてもよい。
【００５３】
当技術分野における知識と共に調製および効果の実施例に基づくと、本発明の一般式における置換基Ｒ１が水素、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニル上の任意の位置が、置換基によって置換されているか、またはその任意の−ＣＨ２−が置き換えられている場合、得られる化合物は同一または類似の効果を有し、簡便かつ容易に調製することができると推測することができる。
【００５４】
当技術分野における知識と共に調製および効果の実施例に基づくと、本発明の一般式における置換基Ｒ２が水素、ハロゲン原子、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、トリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニル上の任意の位置が、置換基によって置換されているか、またはその任意の−ＣＨ２−が置き換えられている場合、得られる化合物は同一または類似の効果を有し、簡便かつ容易に調製することができると推測することができる。
【００５５】
当技術分野における知識と共に調製および効果の実施例に基づくと、本発明の一般式における置換基Ｒ３が水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル上の任意の位置が、置換基によって置換されているか、またはその任意の−ＣＨ２−が置き換えられている場合、得られる化合物は同一または類似の効果を有し、簡便かつ容易に調製することができると推測することができる。
【００５６】
当技術分野における知識と共に調製および効果の実施例に基づくと、本発明の一般式における置換基ＹがＣ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ８アルキニレンまたは非水素置換Ｃ２〜Ｃ８アルキレンであり、Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ８アルキニレンまたは非水素置換Ｃ２〜Ｃ８アルキレン上の任意の位置が、置換基によって置換されているか、もしくはその任意の−ＣＨ２−が置き換えられているか、または任意の２つの位置が環を形成している場合、得られる化合物は同一または類似の効果を有し、簡便かつ容易に調製することができると推測することができる。
【００５７】
当技術分野における知識と共に調製および効果の実施例に基づくと、本発明の一般式における置換基Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ７−である場合、得られる化合物は同一または類似の効果を有し、簡便かつ容易に調製することができると推測することができる。中でも、Ｒ７は水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルである。
【００５８】
本発明はまた、１，４−ジヒドロ−ナフチリジン誘導体、薬学的に許容されるその等価物またはその混合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００５９】
本発明による一般式の化合物は、以下の経路に基づいて合成することができる：
【００６０】
【化２】
0006043362.tif 000003
【発明を実施するための形態】
【００６１】
本発明において、１，４−ジヒドロ−ナフチリジン誘導体およびその医薬組成物ならびにそれらの使用が開示され、これらは、当業者が本明細書の内容を参照してプロセスパラメータについて適切な改善を施すことによって達成することができる。特に、類似した置き換えおよび改変はいずれも当業者には明らかであり、そのすべてが本発明に含まれるとみなされる点には留意されたい。本発明の方法およびその適用を、好ましい実施例によって記述する。本発明に開示された技法を実現および適用するために、改変または適切な変更およびこれらの組合せが、本発明の内容、趣旨および範囲から逸脱せずに、当業者によって行われてよいことは明らかである。
【００６２】
本発明を、当業者が本発明の技術的解決法をよりよく理解できるようにするために、以下の具体的な実施例を参照してさらに記述する。
【００６３】
本実施例において調製される化合物は、以下の通りである：
【００６４】
【化３】
0006043362.tif 000004
【００６５】
化合物１：Ｓ１によって示される、５−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−２，７，７−トリメチル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【００６６】
【化４】
0006043362.tif 000005
【００６７】
化合物２：Ｓ２によって示される、５−アミノ−２，７−ジメチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【００６８】
【化５】
0006043362.tif 000006
【００６９】
化合物３：Ｓ３によって示される、５−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−２，７，７−トリメチル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸イソプロピルエステル
【００７０】
【化６】
0006043362.tif 000007
【００７１】
化合物４：Ｓ４によって示される、５−アミノ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２，７，７−トリメチル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【００７２】
【化７】
0006043362.tif 000008
【００７３】
化合物５：Ｓ５によって示される、５−アミノ−４−（３−ニトロフェニル）−２，７，７−トリアリル１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸アリルエステル
【００７４】
【化８】
0006043362.tif 000009
【００７５】
化合物６：Ｓ６によって示される、５−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−２，７，７−トリメチル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［６，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【００７６】
【化９】
0006043362.tif 000010
【００７７】
化合物７：Ｓ７によって示される、５−アミノ−４−フェニル−２，７，７−トリメチル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【００７８】
【化１０】
0006043362.tif 000011
【００７９】
化合物８：Ｓ８によって示される、５−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２，７，７−トリメチル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸イソプロピルエステル
【００８０】
【化１１】
0006043362.tif 000012
【００８１】
化合物９：Ｓ９によって示される、５−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２，７，７−トリメチル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸シクロブチルエステル
【００８２】
【化１２】
0006043362.tif 000013
【００８３】
化合物１０：Ｓ１０によって示される、５−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−２，７，７−トリメチル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メトキシルエチルエステル
【００８４】
【化１３】
0006043362.tif 000014
【００８５】
化合物１１：Ｓ１１によって示される、５−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−２，７，７−トリメチル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
【００８６】
【化１４】
0006043362.tif 000015
【００８７】
化合物１２：Ｓ１２によって示される、５−アミノ−２，７−ジメチル−４−フェニル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【００８８】
【化１５】
0006043362.tif 000016
【００８９】
化合物１３：Ｓ１３によって示される、５−アミノ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−７−エチル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【００９０】
【化１６】
0006043362.tif 000017
【００９１】
化合物１４：Ｓ１４によって示される、５−アミノ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−７−プロピル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【００９２】
【化１７】
0006043362.tif 000018
【００９３】
化合物１５：Ｓ１５によって示される、５−アミノ−４−（３−ニトロフェニル）−２，９−ジメチル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【００９４】
【化１８】
0006043362.tif 000019
【００９５】
化合物１６：Ｓ１６によって示される、５−アミノ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４，６，８−テトラヒドロチエノ［３，４−ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【００９６】
【化１９】
0006043362.tif 000020
【００９７】
化合物１７：Ｓ１７によって示される、１２−アミノ−９−メチル−１１−（３−ニトロフェニル）−５，６，８，１１−テトラヒドロナフト［２，１−ｂ］［１，８］ナフチリジン−１０−カルボン酸メチルエステル
【００９８】
【化２０】
0006043362.tif 000021
【００９９】
化合物１８：Ｓ１８によって示される、５−アミノ−２，８−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【０１００】
【化２１】
0006043362.tif 000022
【０１０１】
化合物１９：Ｓ１９によって示される、５−アミノ−７，７−ジフルオロ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０１０２】
【化２２】
0006043362.tif 000023
【０１０３】
化合物２０：Ｓ２０によって示される、５−アミノ−７，７−ジクロロ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０１０４】
【化２３】
0006043362.tif 000024
【０１０５】
化合物２１：Ｓ２１によって示される、５−アミノ−９−クロロ−２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【０１０６】
【化２４】
0006043362.tif 000025
【０１０７】
化合物２２：Ｓ２２によって示される、５−アミノ−２，８−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【０１０８】
【化２５】
0006043362.tif 000026
【０１０９】
化合物２３：Ｓ２３によって示される、５−アミノ−２−メチル−４−フェニル−４，６，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【０１１０】
【化２６】
0006043362.tif 000027
【０１１１】
化合物２４：Ｓ２４によって示される、５−アミノ−７，７−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−トリフルオロメチル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０１１２】
【化２７】
0006043362.tif 000028
【０１１３】
化合物２５：Ｓ２５によって示される、５−アミノ−７，７−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−２−エチル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【０１１４】
【化２８】
0006043362.tif 000029
【０１１５】
化合物２６：Ｓ２６によって示される、５−アミノ−２，７，７−トリメチル−４−（ピリミジン−５−イル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸イソプロピルエステル
【０１１６】
【化２９】
0006043362.tif 000030
【０１１７】
化合物２７：Ｓ２７によって示される、５−アミノ−４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，７−ジメチル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【０１１８】
【化３０】
0006043362.tif 000031
【０１１９】
化合物２８：Ｓ２８によって示される、５−アミノ−４−（２−メトキシフェニル）−２，７−ジメチル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０１２０】
【化３１】
0006043362.tif 000032
【０１２１】
化合物２９：Ｓ２９によって示される、５−アミノ−７，７−ジフルオロ−２−メチル−４−フェニル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸２−（ジメチルアミノ）エチルエステル
【０１２２】
【化３２】
0006043362.tif 000033
【０１２３】
化合物３０：Ｓ３０によって示される、５−アミノ−２，７，７−トリメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【０１２４】
【化３３】
0006043362.tif 000034
【０１２５】
化合物３１：Ｓ３１によって示される、５−アミノ−２，７，７−トリメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０１２６】
【化３４】
0006043362.tif 000035
【０１２７】
化合物３２：Ｓ３２によって示される、５−アミノ−２，７，７−トリメチル−４−（２−クロロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸イソプロピルエステル
【０１２８】
【化３５】
0006043362.tif 000036
【０１２９】
化合物３３：Ｓ３３によって示される、５−アミノ−２，７，７−トリメチル−４−（３−クロロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸イソプロピルエステル
【０１３０】
【化３６】
0006043362.tif 000037
【０１３１】
化合物３４：Ｓ３４によって示される、５−アミノ−２，７，７−トリメチル−４−（３−フルオロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０１３２】
【化３７】
0006043362.tif 000038
【０１３３】
化合物３５：Ｓ３５によって示される、５−アミノ−４−（３−フルオロフェニル）−２，７，７−トリメチル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸アリルエステル
【０１３４】
【化３８】
0006043362.tif 000039
【０１３５】
化合物３６：Ｓ３６によって示される、５−アミノ−２，７，７−トリメチル−４−（３−フルオロフェニル）−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸プロパルギルエステル
【０１３６】
【化３９】
0006043362.tif 000040
【０１３７】
化合物３７：Ｓ３７によって示される、５−アミノ−４−（３−ニトロフェニル）−２，７，７−トリメチル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸プロパルギルエステル
【０１３８】
【化４０】
0006043362.tif 000041
【０１３９】
化合物３８：Ｓ３８によって示される、５−アミノ−４−（２−クロロフェニル）−１，２，７，７−テトラメチル−１，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【実施例１】
【０１４０】
化合物Ｓ１の合成
合成経路：
【０１４１】
【化４１】
0006043362.tif 000042
【０１４２】
ステップ１  原材料Ａの合成
６．６４ｇのマロノニトリル（１０．０６ｍｍｏｌ）および４．６３ｇの無水アルコール（１０．０６ｍｍｏｌ）を混合し、反応ボトル中で室温で均一に撹拌し、続いて、氷浴中に置いたエチルエーテル（１０．３９ｍｍｏｌ）中の塩酸溶液を添加した。混合物を室温に加温して３時間撹拌すると、大量の沈殿固体が生じた。次に、混合物を冷蔵庫内に終夜維持し、濾過し、洗浄し、乾燥して、Ａ（１２．１ｇ）を、収率８０．４％で得た。
【０１４３】
ＥＳＩ−ＭＳ：１１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
ステップ２  化合物Ｃの合成
アセト酢酸エチル（１３．０ｇ、０．１ｍｏｌ）および無水酢酸（７．５ｇ、０．０７３ｍｏｌ）を混合し、次に、氷浴中で撹拌しながら硫酸（０．８ｍＬ）を添加した。次いで、２−クロロベンズアルデヒド（１４．１ｇ、０．１１ｍｏｌ）を添加し、ゆっくりと溶解させた。１時間の撹拌後、反応の終結をＴＬＣによって観察した。次いで、５ｍＬの水を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）によって抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄した。次に、これを無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮した。得られたものを、シリカゲルカラムを使用したクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって分離して、淡黄色の油状生成物Ｃ１を、収率５０．４％で得た。
【０１４４】
ステップ３  中間体Ｄの合成
Ａ（２．２ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３．３ｇ、０．０４３ｍｏｌ）および１０ｍｌのメタノールを反応ボトルに添加し、撹拌し、３０分間還流した。次に、Ｃ１（３．６ｇ、０．０１４ｍｏｌ）を添加し、混合物を続けてさらに３０分間還流した。反応の終了をＴＬＣによって検出した。得られた生成物を真空下で濃縮し、粗生成物を、シリカゲルカラムを使用したクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって分離して、黄色の粉末Ｄ１（１．４ｇ）を、収率３１％で得た。
【０１４５】
ステップ４
中間体Ｄ１（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中に溶解し、これに４，４−ジメチルシクロヘキサノン（８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（８５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気保護下で終夜、加熱によって還流した。原材料が完全に消費されたことをＴＬＣによって確認した後、反応物の加熱を停止し、室温に冷却させた。次に、反応混合物をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝１：１（１５ｍＬ）の溶液中に注ぎ、撹拌しながら、ｐＨ＞７になるまで１０％のＮａＯＨ水溶液を滴加した。混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ×３）によって抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄した。次に、これを無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮した。得られた生成物を、シリカゲルカラムを使用したクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって分離して、５８．６ｍｇの黄色の油状生成物Ｓ１を、収率４０％で得た。
【０１４６】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.49（1H，td，J=1.2 , 8.0)，7.27（1H , td，J=1.2，8.0), 7.18（1H, dd, J=1.6, 8.0), 7.10（1H, dd，J=1.6, 8.0), 5.44 (1H, s), 4.62 (2H, s), 4.12 (2H, q，J=7.2), 2.72(2H, m), 2.46(3H, s), 2.07(2H, m), 1.57 (2H, m), 1.22(3H, t, J=7.2), 1.00 (6H, s).
【実施例２】
【０１４７】
化合物Ｓ２の合成
合成経路：
【０１４８】
【化４２】
0006043362.tif 000043
【０１４９】
ステップ１  中間体Ｄ２の合成
ｐ−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、中間体Ａ（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチル（１６９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を精確に秤量して５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、１０ｍＬのメタノールを添加することによって溶解した。撹拌しながら５時間加熱によって還流した後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた生成物を、シリカゲルカラムを使用したクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって分離して、４０ｍｇの黄色の固体生成物Ｃ２を、収率１１％で得た。
【０１５０】
ＥＳＩ−ＭＳ：３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
ステップ２
中間体Ｄ２（３５．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を３ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解し、これに４−メチルシクロヘキサノン（２４．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（２６．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で終夜、加熱によって還流した。原材料が完全に消費されたことをＴＬＣによって確認した後、反応物の加熱を停止し、室温に冷却させた。次に、反応混合物をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝１：１（１０ｍＬ）の溶液中に注ぎ、撹拌しながら、ｐＨ＞７になるまで１０％のＮａＯＨ水溶液を滴加した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）によって抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄した。次に、これを無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮した。得られた生成物を、シリカゲルカラムを使用したクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって分離して、４０ｍｇの黄色の油状生成物Ｓ２を、収率９０％で得た。
【０１５２】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.48 (4H, m), 5.09 (1H, s), 4.12 (4H, m), 2.72 (2H, m), 2.39 (3H, s), 1.89 (2H, m), 1.62 (3H, m), 1.27 (3H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.4 Hz).
【実施例３】
【０１５３】
化合物Ｓ３の合成
合成経路：
【０１５４】
【化４３】
0006043362.tif 000044
【０１５５】
ステップ１
実施例２におけるＤ２の合成法を参照することによって、３−フルオロベンズアルデヒド（１．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、アセト酢酸イソプロピル（２．２６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、中間体Ａ（１．８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を反応させて、２００ｍｇの黄色の固体（標的中間体Ｄ３）を、収率６％で得た。
【０１５６】
ステップ２（マイクロ波補助反応）
中間体Ｄ３（８０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、３ｍＬの１，２−ジクロロエタン中に溶解し、これに、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（６４ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（６７．５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、温度Ｔ＝１２０℃のマイクロ波反応装置内で時間ｔ＝１時間の間反応させた。原材料が完全に消費されたことをＴＬＣによって確認した後、反応を停止し、室温に冷却させた。次に、反応混合物をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝１：１（１０ｍＬ）の溶液中に注ぎ、撹拌しながら、ｐＨ＞７になるまで１０％のＮａＯＨ水溶液を滴加した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）によって抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄した。次に、これを無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮した。得られた生成物を、シリカゲルカラムを使用したクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって分離して、３２ｍｇの黄色の油状生成物Ｓ３を、収率３０％で得た。
【０１５７】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.17 (1H, s), 7.18 (2H, m), 7.10 (1H, m), 6.89 (1H, m), 5.38 (2H, br s), 5.01 (1H, s), 4.81 (1H, m), 2.56 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.14 (1H, d, J = 16 Hz), 2.02 (1H, d, J = 16 Hz), 1.48 (2H, t, J = 6.6 Hz),1.21 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.95 (6H, s).
【実施例４】
【０１５８】
化合物Ｓ４の合成
合成経路：
【０１５９】
【化４４】
0006043362.tif 000045
【０１６０】
ステップ１
実施例１の合成経路を使用して、アセト酢酸エチル（１．９５ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を精確に秤量して３０ｍｌのトルエン中に溶解し、これに、ｍ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２．６１ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を添加した。撹拌しながら、３滴のピペリジンをゆっくりと滴加し、さらに２分間撹拌した。次に、３滴の酢酸を滴加し、系を続けて撹拌したところ、大量の白煙が発生した。反応が定常状態になった後、上記の反応系を９５℃の油浴に入れ、加熱下で還流した。ＴＬＣによって反応を検出した。４時間後、反応を停止させ、冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムを使用したクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって分離して、３．４ｇの淡黄色の油状生成物Ｃ４を、収率８０％で得た。
【０１６１】
ステップ２
実施例１における中間体Ｄ１の合成を参照することによって、中間体Ｃ４（３．４ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、Ａ（１．７８ｇ、０．０１２ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２．７７ｇ、０．０３６ｍｏｌ）の間で反応を行って、１．３９ｇの中間体Ｄ４を、収率３３％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
ステップ３
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ４（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（２１５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（７５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を反応させて、６０ｍｇの白色の固体化合物Ｓ４を、収率４２％で得た。
【０１６３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.33〜7.61 (4H, m)，5.00 (1H, s)，4.12 (2H, m)，4.00 (2H, s)，2.71 (2H, m)，2.38 (3H, s)，2.05 (2H, m)，1.58 (2H, t, J=6.8), 1.26 (3H, m), 0.99 (6H, d, J=3.2).
【実施例５】
【０１６４】
化合物Ｓ５の合成
合成経路：
【０１６５】
【化４５】
0006043362.tif 000046
【０１６６】
ステップ１
実施例４における化合物Ｄ４の合成を参照することによって、実施例１の経路を使用して、アセト酢酸アリル（０．０３ｍｏｌ）、３−ニトロベンズアルデヒド（０．０３ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．０７２ｍｏｌ）ならびに原材料Ａ（０．０２６ｍｏｌ）を使用することによって二段階反応を実施して、２．８５ｇの黄色の固体中間体Ｄ５を、全体の収率２８％で得た。
【０１６７】
ステップ２
実施例３におけるＳ３の合成を参照することによって、中間体Ｄ５（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（３７０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１９５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を使用することによってマイクロ波補助反応を実施して、１００ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ５を、収率３８％で得た。
【０１６８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：４４７．２［Ｍ−Ｈ］−；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.02 (1H, m), 8.06 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.43 (1H, t, J=8.0), 5.94 (1H, m), 5.24 (2H, m), 5.16 (1H, s), 4.60 (2H, m), 4.14 (2H, s), 2.75 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.02-2.13（2H，m），1.60 (2H, t, J=7.2), 1.02 (6H, d, J=2.0).
【実施例６】
【０１６９】
化合物Ｓ６の合成
合成経路：
【０１７０】
【化４６】
0006043362.tif 000047
【０１７１】
ステップ１
実施例１におけるＤ１の合成方法を参照することによって、実施例１の経路を使用して、アセト酢酸エチル（０．０３ｍｏｌ）、３−クロロベンズアルデヒド（０．０３ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．０７５ｍｏｌ）ならびに原材料Ａ（０．０２５ｍｏｌ）を使用することによって二段階反応を実施して、２．８５ｇの黄色の固体中間体Ｄ６を、全体の収率３０％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：３１６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７２】
ステップ２
実施例３におけるＳ３の合成を参照することによって、中間体Ｄ６（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（３００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１２５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を使用することによってマイクロ波補助反応を実施して、７３．３ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ６を、収率４０％で得た。
【０１７３】
ＥＳＩ−ＭＳ：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.34 (1H, t, J=1.6), 7.25 (1H, dt, J=1.6, 7.2), 7.18 (1H, m), 7.15 (1H,m), 6.70(1H, s), 5.01(1H, s), 4.51 (2H, m), 4.02 (2H, s), 2.73 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.07 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.01 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.30 (3H, m).
【実施例７】
【０１７４】
化合物Ｓ７の合成
合成経路：
【０１７５】
【化４７】
0006043362.tif 000048
【０１７６】
ステップ１
実施例１におけるＤ１の合成方法を参照することによって、実施例１の経路を使用して、アセト酢酸メチル（０．０３ｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．０３ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．０６９ｍｏｌ）ならびに原材料Ａ（０．０２３ｍｏｌ）を使用することによって二段階反応を実施して、３．０６ｇの黄色の固体中間体Ｄ７を、全体の収率３８％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：２６８．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７７】
ステップ２
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ７（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（４２７ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１３６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を反応させて、９５．０ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ７を、収率４５％で得た。
【０１７８】
ＥＳＩ−ＭＳ：３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.67 (1H, s), 7.25-7.34 (5H, m), 5.00 (1H, s), 4.73 (2H, s), 3.69 (3H,s), 2.85-2.92 (2H, m), 2.46(3H, s), 2.09 (1H, d, J = 15.6 Hz), 1.99 (1H, d, J = 15.6 Hz), 1.59-1.64 (2H, m), 1.03 (6H, s).
【実施例８】
【０１７９】
化合物Ｓ８の合成
合成経路：
【０１８０】
【化４８】
0006043362.tif 000049
【０１８１】
ステップ１
実施例４における中間体Ｄ４の合成を参照することによって、実施例１の経路を使用して、アセト酢酸イソプロピル（０．０３ｍｏｌ）、２−フルオロベンズアルデヒド（０．０３ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．０６ｍｏｌ）ならびに原材料Ａ（０．０２ｍｏｌ）を使用することによって二段階反応を実施して、３．４０ｇの黄色の固体中間体Ｄ８を、全体の収率３６％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：３１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：３１３．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８２】
ステップ２
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ８（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（３６３ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１２７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を反応させて、１７８ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ８を、収率８８％で得た。
【０１８３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.27 (1H, s), 7.01-7.36 (4H, m), 5.16 (1H, s), 5.04 (2H, s), 4.74-4.77 (1H, m), 2.50-2.52(2H, m), 2.33 (3H, s)，1.98-2.18 (2H, m)，1.48-1.51 (2H, m), 1.18 (3H, m), 0.94 (9H, m).
【実施例９】
【０１８４】
化合物Ｓ９の合成
合成経路：
【０１８５】
【化４９】
0006043362.tif 000050
【０１８６】
ステップ１  中間体Ｂ９の合成
２，２，６−トリメチル−１，３−ダイオキシン−４−オン（１．９７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびシクロブタノール（１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をジメチルベンゼン（３０ｍＬ）中に溶解し、１２５℃に加熱して終夜撹拌した。反応が完了した後、得られた生成物を真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムを使用したクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）によって分離して、１．５ｇの無色の液体生成物Ｂ９を、収率６９％で得た。
【０１８７】
ステップ２
実施例４における中間体Ｄ４の合成を参照することによって、実施例１の経路を使用して、アセト酢酸シクロブチル（０．０３ｍｏｌ）、２−フルオロベンズアルデヒド（０．０３ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．０６ｍｏｌ）ならびに原材料Ａ（０．０２ｍｏｌ）を使用することによって二段階反応を実施して、３．４０ｇの黄色の固体中間体Ｄ９を、全体の収率３６％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：３２５．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８８】
ステップ３
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ９（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（１１６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１２２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を反応させて、１６８ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ９を、収率８８％で得た。
【０１８９】
ＥＳＩ−ＭＳ：４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.32 (1H, s), 7.01-7.37 (4H, m), 5.19 (1H, s), 5.07 (2H, s), 4.79-4.83 (1H, m), 2.50-2.56(2H, m), 2.32 (3H, s)，2.00-2.28 (4H, m), 1.62-1.72 (2H,m), 1.44-1.55 (4H, m), 0.94 (6H, m).
【実施例１０】
【０１９０】
化合物Ｓ１０の合成
合成経路：
【０１９１】
【化５０】
0006043362.tif 000051
【０１９２】
ステップ１
実施例４における中間体Ｄ４の合成を参照することによって、実施例１の経路を使用して、アセト酢酸メトキシルエチル（０．０３ｍｏｌ）、２−クロロベンズアルデヒド（０．０３ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．０７８ｍｏｌ）ならびに原材料Ａ（０．０２６ｍｏｌ）を使用することによって二段階反応を実施して、５．５１ｇの黄色の固体中間体Ｄ１０を、全体の収率５３％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：３４６．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９３】
ステップ２
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ１０（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（１６４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１１４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を反応させて、１４７ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ１０を、収率７５％で得た。
【０１９４】
ＥＳＩ−ＭＳ：４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.07-7.51 (4H, m), 6.92 (1H, s), 5.45 (1H, s), 4.52 (2H, s), 4.17-4.23 (2H, m), 3.56-3.61 (2H, m), 3.33 (3H, s), 2.61-2.78 (2H, m), 2.44 (3H, s)，1.92-2.18 (2H, m)，1.50-1.51 (2H, m), 0.99 (6H, m).
【実施例１１】
【０１９５】
化合物Ｓ１１の合成
合成経路：
【０１９６】
【化５１】
0006043362.tif 000052
【０１９７】
ステップ１
実施例４における中間体Ｄ４の合成を参照することによって、実施例１の経路を使用して、アセト酢酸シクロプロピルメチル（０．０３ｍｏｌ）、２−クロロベンズアルデヒド（０．０３ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．０６９ｍｏｌ）ならびに原材料Ａ（０．０２３ｍｏｌ）を使用することによって二段階反応を実施して、２．７８ｇの黄色の固体中間体Ｄ１１を、全体の収率２７％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：３４２．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９８】
ステップ２
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ１１（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（１６８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１１６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を反応させて、１０９ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ１１を、収率５５％で得た。
【０１９９】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４５２．３；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ10.74 (1H, s), 7.43-7.18 (4H, m), 5.45-5.41 (2H, m), 3.91-3.86 (1H, m), 2.89-2.87 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.10-1.95 (2H, m), 1.62-1.60 (8H, m), 1.03 (6H, m), 0.52-0.49 (1H, m).
【実施例１２】
【０２００】
化合物Ｓ１２の合成
合成経路：
【０２０１】
【化５２】
0006043362.tif 000053
【０２０２】
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ７（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン（１２６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１４９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を反応させて、８８ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ１２を、収率４３％で得た。
【０２０３】
ＥＳＩ−ＭＳ：３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.15-7.35 (5H, m), 6.82 (1H, s), 5.05 (1H, s), 3.99 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.31 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.14 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.70-2.89 (4H, m), 2.49(3H, s), 2.39 (3H, s).
【実施例１３】
【０２０４】
化合物Ｓ１３の合成
合成経路：
【０２０５】
【化５３】
0006043362.tif 000054
【０２０６】
ステップ１
実施例１における中間体Ｄ１の合成を参照することによって、実施例１の経路を使用して、アセト酢酸メチル（０．０３ｍｏｌ）、３−ニトロベンズアルデヒド（０．０３ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．０４５ｍｏｌ）ならびに原材料Ａ（０．０１５ｍｏｌ）を使用することによって二段階反応を実施して、１．０３ｇの黄色の固体中間体Ｄ１３を、全体の収率１１％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：３１３．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０７】
ステップ２
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ１３（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−４−ピペリドン（１２２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１２７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を反応させて、５２．７ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ１３を、収率２６％で得た。
【０２０８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.19 (1H, t, J = 1.6), 8.04 (1H, dt, J=1.6, 8.0), 7.64(1H, t, J=8.0), 7.41(1H, d, J=8.0), 5.16 (1H, s), 4.13 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.15 (2H, m), 2.85 (2H, m), 2.72 (2H, m), 2.39(3H, s), 1.26(2H, m), 1.17(3H, m).
【実施例１４】
【０２０９】
化合物Ｓ１４の合成
合成経路：
【０２１０】
【化５４】
0006043362.tif 000055
【０２１１】
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ１３（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−プロピル−４−ピペリドン（１３５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１２７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を反応させて、２１ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ１４を、収率１０％で得た。
【０２１２】
ＥＳＩ−ＭＳ：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.19 (1H, t, J=1.6), 8.04 (1H , dt, J=1.6,8.0), 7.64 (1H, t, J=8.0), 7.41(1H, d, J=8.0), 5.16 (1H, s), 4.13 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.30 (2H, m), 2.78 (4H, m), 2.53 (2H, m), 2.36 (3H, s), 1.61 (2H, m), 0.92 (3H, m).
【実施例１５】
【０２１３】
化合物Ｓ１５の合成
合成経路：
【０２１４】
【化５５】
0006043362.tif 000056
【０２１５】
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ１３（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−メチル−シクロヘキサノン（１０７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１２７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を反応させて、４１ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ１５を、収率２１％で得た。
【０２１６】
ＥＳＩ−ＭＳ：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.20 (1H, t, J=2.0), 8.04 (1H, dt, J=1.2,7.4), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.42(1H, t, J=8.0), 7.13 (1H, s), 5.15 (1H, s), 4.09 (2H, s), 3.68 (3H, s), 2.79(1H, m), 2.41(3H, s), 2.33(1H, m), 2.25(1H, m), 1.92(2H, m), 1.76(1H,m), 1.58(1H, m), 0.89(3H, s).
【実施例１６】
【０２１７】
化合物Ｓ１６の合成
合成経路：
【０２１８】
【化５６】
0006043362.tif 000057
【０２１９】
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ１３（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロチオフェン−３−オン（９８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１２７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を反応させて、２３ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ１６を、収率１２％で得た。
【０２２０】
ＥＳＩ−ＭＳ：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.18 (1H, d, J =1.4), 8.06(1H , dd, J=1.4, 8.0), 7.67(1H, d, J=8.0), 7.44(1H, t, J=8.0), 7.10 (1H, s), 5.18 (1H, s), 4.04 (2H, s), 3.70(3H, s), 3.41(2H, m), 3.27(2H, m), 2.42(3H, s).
【実施例１７】
【０２２１】
化合物Ｓ１７の合成
合成経路：
【０２２２】
【化５７】
0006043362.tif 000058
【０２２３】
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ１３（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−テトラロン（１４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１２７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を反応させて、４６．７ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ１７を、収率２２％で得た。
【０２２４】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.29 (1H, t, J=1.0), 8.00 (1H , dt, J=1.0, 8.0), 7.78(1H, d, J=8.0), 7.69(1H, d, J=8.0), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.27(1H , d, J=6.8), 7.21(1H, t, J=7.6), 7.11(1H, d, J=7.6), 5.86 (2H, s), 5.42 (1H, s), 3.58 (3H, s), 2.72 (2H,m), 2.62 (2H, m), 2.35 (3H, s).
【実施例１８】
【０２２５】
化合物Ｓ１８の合成
合成経路：
【０２２６】
【化５８】
0006043362.tif 000059
【０２２７】
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ１３（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−シクロヘキセノン（１０６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１２７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を反応させて、７６．０ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ１８を、収率３９％で得た。
【０２２８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.22(1H, s), 8.04(1H, d, J=7.6), 7.68 (1H, d, J=7.2), 7.42(1H , t, J=7.6), 7.25(1H, s), 6.15(1H, s), 5.18 (1H, s), 4.05 (2H, s), 3.70 (3H, s), 2.56(2H, m), 2.39 (3H, s), 2.32(2H, m), 1.94(3H, s).
【実施例１９】
【０２２９】
化合物Ｓ１９の合成
合成経路：
【０２３０】
【化５９】
0006043362.tif 000060
【０２３１】
ステップ１
実施例２における中間体Ｄ２の合成を参照することによって、実施例２の経路を使用して、ベンズアルデヒド（０．０３ｍｏｌ）、原材料Ａ（０．０３ｍｏｌ）、アセト酢酸メチル（０．０３９ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．０３９ｍｏｌ）を反応させて、２．７５ｇの黄色の固体中間体Ｄ１９を、全体の収率２８％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：３２７．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３２】
ステップ２
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ１９（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（１２３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１４９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を反応させて、１２７ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ１９を、収率６２％で得た。
【０２３３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.21(1H, t, J=2.0), 8.08(1H , dt, J=2.0, 8.0), 7.67(1H, dt, J=1.2, 8.0), 7.44(1H, t, J=8.0), 5.16 (1H, s), 4.15 (2H,m), 4.07 (2H, s), 2.97 (2H, m), 2.78 (2H, m), 2.43(3H, s), 2.27 (2H, m), 1.31 (3H,m).
【実施例２０】
【０２３４】
化合物Ｓ２０の合成
合成経路：
【０２３５】
【化６０】
0006043362.tif 000061
【０２３６】
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ１９（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４，４−ジクロロシクロヘキサノン（１５３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１４９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を反応させて、１１４ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ２０を、収率５２％で得た。
【０２３７】
ＥＳＩ−ＭＳ：４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.21(1H, t, J=2.0), 8.04(1H , dt, J=1.2, 8.0), 7.67(1H, dt, J=1.2, 8.0), 7.42(1H, t, J=8.0), 7.08(1H, s), 5.16 (1H, s), 4.13 (2H,m), 4.08 (2H, s), 3.30 (2H, m), 3.00 (2H, m), 2.63 (2H, m), 2.39(3H, s), 1.28 (3H, m).
【実施例２１】
【０２３８】
化合物Ｓ２１の合成
合成経路：
【０２３９】
【化６１】
0006043362.tif 000062
【０２４０】
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ１３（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−クロロシクロヘキサノン（１２７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１２７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を反応させて、８１．６ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ２１を、収率３９％で得た。
【０２４１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.22(1H, t, J=1.6), 8.03(1H, d, J=8.0), 7.68(1H, d, J=8.0), 7.43(1H, t, J=8.0), 5.15 (1H, s), 4.31 (2H, s), 3.67(3H, s), 3.30 (2H, m), 3.01 (2H,m), 1.74 (2H, m), 2.42(3H, s), 1.46(2H, m).
【実施例２２】
【０２４２】
化合物Ｓ２２の合成
合成経路：
【０２４３】
【化６２】
0006043362.tif 000063
【０２４４】
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ１３（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、３−メチルシクロヘキサノン（１０７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１２７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を反応させて、１５２．７ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ２２を、収率７８％で得た。
【０２４５】
ＥＳＩ−ＭＳ：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.20 (1H, d , J=1.6), 8.05(1H, dt, J=1.6, 8.0), 7.67(1H, dd, J=1.6, J=8.0), 7.43(1H, t, J=8.0), 5.15 (1H, s), 4.18 (2H, s), 3.70 (3H, s), 2.74(1H, m), 2.42(3H, s), 2.38(4H, m), 1.37(2H, m), 1.09(3H, s).
【実施例２３】
【０２４６】
化合物Ｓ２３の合成
合成経路：
【０２４７】
【化６３】
0006043362.tif 000064
【０２４８】
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ７（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロチオピラン−４−オン（１３０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１４９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を反応させて、１０８．９ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ２３を、収率５３％で得た。
【０２４９】
ＥＳＩ−ＭＳ：３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.17-7.36 (5H, m), 6.88 (1H, s), 5.03 (1H, s), 4.15 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.45 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.36 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.04 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.89 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.40(3H, s).
【実施例２４】
【０２５０】
化合物Ｓ２４の合成
合成経路：
【０２５１】
【化６４】
0006043362.tif 000065
【０２５２】
ステップ１
実施例２におけるＤ２の合成法を参照することによって、実施例２の経路を使用して、３−ニトロベンズアルデヒド（１．５１ｇ、０．０１ｍｏｌ）、トリフルオロアセト酢酸エチル（２．４ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、中間体Ａ（１．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．９２ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を反応させて、７６０ｍｇの黄色の固体標的中間体Ｄ２４を、収率２０％で得た。
【０２５３】
ステップ２
中間体Ｄ２４（１２０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、３ｍＬの１，２−ジクロロエタン中に溶解し、これに、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（２３７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（８４ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、温度Ｔ＝１２０℃のマイクロ波反応装置内で時間ｔ＝１時間の間反応させた。原材料が完全に消費されたことをＴＬＣによって確認した後、反応を停止させ、室温に冷却させた。次に、反応混合物をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝１：１（１０ｍＬ）の溶液中に注ぎ、撹拌しながら、ｐＨ＞７になるまで１０％のＮａＯＨ水溶液を滴加した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）によって抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄した。次に、これを無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮した。得られた生成物を、シリカゲルカラムを使用したクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって分離して、６０ｍｇの黄色の油状生成物Ｓ２４を、収率４０％で得た。
【０２５４】
ＥＳＩ−ＭＳ：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.32 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.0 Hz), 5.99 (2H, br s), 5.32 (1H, s), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.62-2.58 (2H, m), 2.18 (1H, d, J = 16.4 Hz), 1.97 (1H, d, J = 16.0 Hz), 1.51-1.48 (2H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.95-0.94 (6H, m).
【実施例２５】
【０２５５】
化合物Ｓ２５の合成
合成経路：
【０２５６】
【化６５】
0006043362.tif 000066
【０２５７】
ステップ１
実施例２におけるＤ２の合成法を参照することによって、実施例２の経路を使用して、３−ニトロベンズアルデヒド（１．５１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、プロピオニル酢酸メチル（１．６９ｇ、１３ｍｍｏｌ）、中間体Ａ（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．９２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を反応させて、７６０ｍｇの黄色の固体標的中間体Ｄ２５を、収率２３％で得た。
【０２５８】
ステップ２
実施例３におけるＳ３の合成法を参照することによって、中間体Ｃ８（１２０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（２７７ｍｇ、２．１９６ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（９７ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を使用することによってマイクロ波補助反応を実施して、３０ｍｇの黄色の固体標的生成物Ｓ２５を、収率１９％で得た。
【０２５９】
ＥＳＩ−ＭＳ：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.37 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.50 (1H, t, J = 8.0 Hz), 5.59 (2H, br s), 5.25 (1H, s), 3.54 (3H, s), 2.82-2.70 (2H, m), 2.61-2.55 (2H, m), 2.20-1.95 (2H, m), 1.50-1.47 (2H, m), 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.95-0.94 (6H, m).
【実施例２６】
【０２６０】
化合物Ｓ２６の合成
合成経路：
【０２６１】
【化６６】
0006043362.tif 000067
【０２６２】
ステップ１
実施例１における中間体Ｄ１の合成を参照することによって、実施例１の経路を使用して、アセト酢酸イソプロピル（０．０３ｍｏｌ）、５−ピリミジンホルムアルデヒド（０．０３ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．０４５ｍｏｌ）ならびに原材料Ａ（０．０２ｍｏｌ）を使用することによって二段階反応を実施して、２．８７ｇの黄色の固体中間体Ｄ２６を、全体の収率３２％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：２９７．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６３】
ステップ２
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ２６（１２５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（５３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（８４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を反応させて、３４ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ２６を、収率２９．４％で得た。
【０２６４】
ＥＳＩ−ＭＳ：４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.36 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.71 (2H, s), 5.61 (2H, s), 5.06 (1H, s), 4.82 (1H, m), 2.57 (2H, m), 2.32 (3H, s), 1.49 (2H, t, J = 6.4 Hz), 1.22 (3H,d, J = 6.0 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.95 (6H, s), 0.88 (2H, m).
【実施例２７】
【０２６５】
化合物Ｓ２７の合成
合成経路：
【０２６６】
【化６７】
0006043362.tif 000068
【０２６７】
ステップ１
実施例１における中間体Ｄ１の合成を参照することによって、実施例１の経路を使用して、アセト酢酸メチル（０．０３ｍｏｌ）、２，３−ジクロロベンズアルデヒド（０．０３ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．０４５ｍｏｌ）ならびに原材料Ａ（０．０２ｍｏｌ）を使用することによって二段階反応を実施して、３．０４ｇの黄色の固体中間体Ｄ２７を、全体の収率３０％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：３３７．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６８】
ステップ２
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ２７（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−メチルシクロヘキサノン（９８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（１１７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を反応させて、１５２ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ２６を、収率８０％で得た。
【０２６９】
ＥＳＩ−ＭＳ：４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.41-7.30 (2H, m), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, s), 5.48 (1H, s), 4.58 (2H, br s), 3.65 (3H, s), 2.74-2.69 (2H, m), 2.45 (3H, s), 1.82-1.60(5H, m), 1.11-1.05 (3H, m).
【実施例２８】
【０２７０】
化合物Ｓ２８の合成
合成経路：
【０２７１】
【化６８】
0006043362.tif 000069
【０２７２】
ステップ１
実施例１における中間体Ｄ１の合成を参照することによって、実施例１の経路を使用して、アセト酢酸エチル（０．０３ｍｏｌ）、２−メトキシベンズアルデヒド（０．０３ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．０６ｍｏｌ）ならびに原材料Ａ（０．０２ｍｏｌ）を使用することによって二段階反応を実施して、３．７４ｇの黄色の固体中間体Ｄ２８を、全体の収率３９％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：３１２．０［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７３】
ステップ２
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ２８（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４−メチルシクロヘキサノン（９８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（１１７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を反応させて、１２７ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ２８を、収率６５％で得た。
【０２７４】
ＥＳＩ−ＭＳ：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.21(1H, dd, J=1.6, 8.0), 7.16 (1H , t, J=8.0), 7.10(1H, d, J= 8.0), 6.88 (1H, d, J=8.0), 5.30 (1H, s), 3.88 (3H, s), 3.86 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.36 (3H, s), 1.98(1H, m), 1.78(2H, m), 1.32 (2H, m), 1.03(6H, m).
【実施例２９】
【０２７５】
化合物Ｓ２９の合成
合成経路：
【０２７６】
【化６９】
0006043362.tif 000070
【０２７７】
ステップ１
２，２，６−トリメチル−１，３−ダイオキシン−４−オン（１．９７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエタノール（１．２３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をキシレン（３０ｍＬ）中に溶解し、１２５℃に加熱して終夜撹拌した。反応が完了した後、得られた生成物を真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムを使用したクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）によって分離して、１．９９ｇの無色の液体生成物Ｂ２９を、収率８３％で得た。
【０２７８】
ステップ２
実施例１における中間体Ｄ１の合成を参照することによって、Ｂ２９（０．０３ｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．０３ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．０６ｍｏｌ）ならびに原材料Ａ（０．０２ｍｏｌ）を使用することによって二段階反応を実施して、６．３ｇの黄色の固体中間体Ｄ２９を、全体の収率６５％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：３２５．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７９】
ステップ３
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ２９（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（９８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（１１７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を反応させて、１０４ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ２９を、収率５１％で得た。
【０２８０】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.16-7.39 (5H, m), 6.93 (1H, s), 5.10 (1H, s), 4.19-4.25 (4H, m), 2.57-2.96 (6H, m), 2.43(3H, s), 2.31(6H, s), 2.17-2.33 (2H, m).
【実施例３０】
【０２８１】
化合物Ｓ３０の合成
合成経路：
【０２８２】
【化７０】
0006043362.tif 000071
【０２８３】
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ１３（３１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（２５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（２６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を反応させて、２２３．６ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ３０を、収率５３％で得た。
【０２８４】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.04(1H, s), 8.20(1H, s), 8.03(1H, d, J=7.6), 7.67 (1H, d, J=7.6), 7.42(1H, t, J=7.6), 5.15(1H, s), 4.38 (2H, s), 3.68 (3H, s), 2.62-2.75(2H, m), 2.42 (3H, s), 1.94-2.13(2H, m), 1.55-1.62 (2H, m)，0.99(6H, s).
【実施例３１】
【０２８５】
化合物Ｓ３１の合成
合成経路：
【０２８６】
【化７１】
0006043362.tif 000072
【０２８７】
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ１９（１７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（１３６．１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１４３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を反応させて、１０８．３ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ３１を、収率４６％で得た。
【０２８８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.23(1H, m), 8.05(1H, d, J=7.6), 7.68 (1H, d, J=7.6), 7.43(1H , t, J=7.6), 6.78(1H, s), 5.15(1H, s), 4.15(2H, m), 4.04 (2H, s), 2.71-2.78(2H, m), 2.42 (3H, s), 2.01-2.13(2H, m), 1.59-1.62 (2H, m)，1.31(1H , t, J=7.1), 1.02(6H, s).
【実施例３２】
【０２８９】
化合物Ｓ３２の合成
合成経路：
【０２９０】
【化７２】
0006043362.tif 000073
【０２９１】
ステップ１
実施例４における中間体Ｄ４の合成を参照することによって、実施例１の経路を使用して、アセト酢酸イソプロピル（０．０５ｍｏｌ）、２−クロロベンズアルデヒド（０．０５ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．１０ｍｏｌ）ならびに原材料Ａ（０．０３ｍｏｌ）を使用することによって二段階反応を実施して、３．０９ｇの黄色の固体中間体Ｄ３０を、全体の収率２８％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：３３０．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０２９２】
ステップ２
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ３０（３３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（２５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（２６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を反応させて、２７６．６ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ３２を、収率６３％で得た。
【０２９３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.65 (1H, s), 7.15-7.36 (4H, m), 5.18 (1H, s), 5.01 (2H, s), 4.79-4.84 (1H, m), 2.50-2.52(2H, m), 2.30 (3H, s)，1.96-2.17 (2H, m)，1.49-1.52 (2H, m), 1.20 (3H, m), 0.94 (9H, m).
【実施例３３】
【０２９４】
化合物Ｓ３３の合成
合成経路：
【０２９５】
【化７３】
0006043362.tif 000074
【０２９６】
ステップ１
実施例４における中間体Ｄ４の合成を参照することによって、実施例１の経路を使用して、アセト酢酸イソプロピル（０．０３ｍｏｌ）、３−クロロベンズアルデヒド（０．０３ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．０６ｍｏｌ）ならびに原材料Ａ（０．０２ｍｏｌ）を使用することによって二段階反応を実施して、２．１２ｇの黄色の固体中間体Ｄ３０を、全体の収率３２％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：３３０．９［Ｍ−Ｈ］−。
【０２９７】
ステップ２
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ３１（３３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（２５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（２６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を反応させて、２５８．０ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ３３を、収率６１％で得た。
【０２９８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.74 (1H, s), 7.47（1H, s），7.11-7.22 (3H, m), 5.40(2H, s), 5.01 (1H, s), 4.79-4.84 (1H, m), 2.55-2.58 (2H, m), 2.28 (3H, s)，2.16（1H, d，16.4），1.98（1H, d，16.4），1.46-1.50 (2H, m), 1.22 (3H, d，6.4), 1.09（3H, d，6.0），0.94 (6H, m).
【実施例３４】
【０２９９】
化合物Ｓ３４の合成
合成経路：
【０３００】
【化７４】
0006043362.tif 000075
【０３０１】
ステップ１
実施例４における中間体Ｄ４の合成を参照することによって、実施例１の経路を使用して、アセト酢酸エチル（０．０３ｍｏｌ）、３−フルオロベンズアルデヒド（０．０３ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．０６ｍｏｌ）ならびに原材料Ａ（０．０２ｍｏｌ）を使用することによって二段階反応を実施して、２．１７ｇの黄色の固体中間体Ｄ３２を、全体の収率３６％で得た。ＥＳＩ−ＭＳ：３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：３００．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０２】
ステップ２
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ３２（１５０．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（１２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を反応させて、１４７．２ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ３４を、収率７２％で得た。
【０３０３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.22-7.31 (1H, m), 7.14（1H, d，6.0），7.09 (1H, m), 6.88 (1H, m), 5.05(1H, s), 4.10-4.23 (2H, m), 4.05 (2H, s), 2.68-2.73 (2H, m), 2.40 (3H, s)，2.01-2.15（2H, m），1.61 (2H, t，6.8), 1.28 (3H, t，7.2), 1.03（3H, 6，7.2）.
【実施例３５】
【０３０４】
化合物Ｓ３５の合成
合成経路：
【０３０５】
【化７５】
0006043362.tif 000076
【０３０６】
ステップ１
実施例４における化合物Ｄ４の合成を参照することによって、実施例１の経路を使用して、アセト酢酸アリル（０．０３ｍｏｌ）、３−フルオロベンズアルデヒド（０．０３ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．０７２ｍｏｌ）ならびに原材料Ａ（０．０２６ｍｏｌ）を使用することによって二段階反応を実施して、１．８７ｇの黄色の固体中間体Ｄ３３を、全体の収率２３％で得た。
【０３０７】
ステップ２
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ３３（３１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（２５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（２６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を反応させて、１３８．９ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ３５を、収率３３％で得た。
【０３０８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：４２０．２［Ｍ−Ｈ］−；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.18-7.29 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=10.0), 6.95 (1H, s), 6.87 (1H, t, J=8.0), 5.90-6.01 (1H, m), 5.22-5.29 (2H, m), 5.07 (1H, s), 4.61 (2H, m), 4.05 (2H, s), 2.71-2.76 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.01-2.14（2H, m），1.61 (2H, t, J=6.4), 1.03 (6H, d, J=6.8).
【実施例３６】
【０３０９】
化合物Ｓ３６の合成
合成経路：
【０３１０】
【化７６】
0006043362.tif 000077
【０３１１】
ステップ１
実施例２９における化合物Ｄ２９の合成を参照することによって、実施例２９の経路を使用して、２，２，６−トリメチル−１，３−ダイオキシン−４−オン（０．０５ｍｏｌ）、プロパルギルアルコール（０．０５ｍｏｌ）、３−フルオロベンズアルデヒド（０．０４５ｍｏｌ）、および酢酸アンモニウム（０．０８ｍｏｌ）ならびに原材料Ａ（０．０３５ｍｏｌ）を使用することによって二段階反応を実施して、２．２９ｇの黄色の固体中間体Ｄ３４を、全体の収率２１％で得た。
【０３１２】
ステップ２
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ３４（３１１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（２５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（２６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を反応させて、１０８．９ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ３６を、収率２６％で得た。
【０３１３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.16-7.28 (2H, m), 7.09 (1H, d, J=10.0), 6.93 (1H, s), 6.89 (1H, t,J=10.0), 5.06 (1H, s), 4.69-4.72（2H, m），4.04 (2H, s), 2.71-2.74 (2H, m), 2.40-2.43（1H，m），2.42 (3H, s), 2.01-2.14（2H, m），1.61 (2H, t, J=6.4), 1.03 (6H, d, J=6.4).
【実施例３７】
【０３１４】
化合物Ｓ３７の合成
合成経路：
【０３１５】
【化７７】
0006043362.tif 000078
【０３１６】
ステップ１
実施例２９における化合物Ｄ２９の合成を参照することによって、実施例２９の経路を使用して、２，２，６−トリメチル−１，３−ダイオキシン−４−オン（０．０５ｍｏｌ）、プロパルギルアルコール（０．０５ｍｏｌ）、３−ニトロベンズアルデヒド（０．０４５ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．０８ｍｏｌ）ならびに原材料Ａ（０．０３５ｍｏｌ）を使用することによって二段階反応を実施して、２．２５ｇの黄色の固体中間体Ｄ３５を、全体の収率１９％で得た。
【０３１７】
ステップ２
実施例１におけるＳ１の合成を参照することによって、中間体Ｄ３５（３３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（２５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（２６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を反応させて、１３８．３ｍｇの黄色の固体化合物Ｓ３７を、収率３１％で得た。
【０３１８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.23（1H, s），8.04-8.07 (1H, m), 7.71 (1H, d, J=10.0), 7.43 (1H, t, J=10.0), 7.02 (1H, s), 5.16 (1H, s), 4.73-4.77（2H, m），4.06 (2H, s), 2.72-2.77 (2H, m), 2.14-2.48（1H，m），2.47 (3H, s), 2.00-2.15（2H, m），1.61 (2H, t, J=6.4), 1.03 (6H, d, J=1.6).
【実施例３８】
【０３１９】
化合物Ｓ３８の合成
合成経路：
【０３２０】
【化７８】
0006043362.tif 000079
【０３２１】
Ｓ１（４２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を精確に秤量して１０ｍｌのジクロロメタン／アセトニトリル（２：１）に溶解した。次に、ヨードメタン（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加し、室温で終夜撹拌した。反応の終了をＴＬＣによって観察した。次いで、５ｍＬの水を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）によって抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水溶液で洗浄した。次に、これを無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、濃縮した。得られた生成物を、シリカゲルカラムを使用したクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）によって分離して、１２２．９ｍｇの淡黄色の油状生成物Ｓ３８を、収率２８％で得た。
【０３２２】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.36（1H，dd，J=1.6 , 7.6)，7.31（1H , dd，J=1.6，8.0), 7.14-7.21（2H, m), 5.29 (1H, s), 5.18 (2H, s), 3.98-4.02 (2H, m), 3.49（3H, s），2.57-2.63(2H, m), 2.58(3H, s), 1.99-2.15(2H, m), 1.49 (2H, t，6.4), 1.14(3H, t, J=6.8), 0.93 (6H, s).
【実施例３９】
【０３２３】
パッチクランプ技法によって検出された本化合物のＬ型Ｃａ２＋チャネル遮断活性
パッチクランプ技法に基づいて、ラットの後根神経節細胞におけるカルシウム電流を以下の方法に従って測定し、これにより、本発明の実施例１〜３８中の一部の化合物のＬ型カルシウムチャネルに対する阻害活性を測定した。
【０３２４】
実験方法：
後根神経節細胞の培養
試薬：Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ−１２培地、Ｇｉｂｃｏ；ウシ胎児血清（すなわち、ＦＢＳ）、Ｇｉｂｃｏ；コラゲナーゼ、Ｓｉｇｍａ：ポリＬ−リシン、Ｓｉｇｍａ；トリプシン、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；トリプシン阻害剤、Ｓｉｇｍａ；後根神経節細胞の培養液：９０％Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ−１２、１０％ＦＢＳ、Ｐ／Ｓ１００Ｕ／Ｍｌ；消化溶液、実験前に新たに調製した：５ＭｌのＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２、５ｍｇのコラゲナーゼ、２．５ｍｇのトリプシン。
【０３２５】
機器：マルチクランプ７００Ｂ増幅器、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、米国；ＤｉｇｉＤａｔａ１４４０Ａ／Ｄ  Ｄ／Ａ変換器、ＭＤＣ、米国；Ｐｃｌａｍｐ１０ソフトウェア、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、米国；倒立顕微鏡、Ｎｉｋｏｎ  Ｔｉ−Ｓ、日本；プログラム制御式マイクロピペットメーカーＤＭＺ−Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｐｕｌｌｅｒ、ドイツ；プログラム制御式マイクロピペットメーカーＤＭＺ−Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｐｕｌｌｅｒ、ドイツ。
【０３２６】
ラット後根神経節細胞を調製する方法：２匹のウィスターラット（体重１４０ｇ）をペントバルビタール麻酔下で断首した。腰椎のＬ４〜Ｌ６後根神経節を脊椎から速やかに分離し、ＰＢＳ解剖溶液中に入れた。結合組織および隔膜を神経節から除去し、次に、神経節を数個の小片に切断した。神経節の小片を消化溶液中で３７℃、５％ＣＯ２で２５〜３０分間処理し、その後、トリプシン阻害剤を添加して消化を停止させた。消化後、細胞懸濁液を１０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。上清を除去し、培養液を添加した。均一に混合することによって処理した後、混合物を１０００ｒｐｍで２分間再び遠心分離した。上清を除去し、培養液を添加した。次いで、細胞を２５μｇ／ＭｌのポリＬ−リシンでコーティングされた３５ｍｍ培養皿に移した。２時間のインキュベーションの後、パッチクランプ実験のための後根神経節細胞が調製された。
【０３２７】
１０ｍｍｏｌおよび１００ｍｍｏｌのＳ１、Ｓ１９、Ｓ２７、Ｓ２９をそれぞれ秤量することによって、１００ｍｍｏｌ／Ｌおよび１０００ｍｍｏｌ／Ｌの溶液を調製し、次いで、１００％の濃度でＤＭＳＯに溶解した。上記のＤＭＳＯ溶液を１：１０００の比で希釈することによって、最終的な試験溶液を得た。
【０３２８】
パッチクランプ実験のための試験溶液を細胞外溶液とピペット溶液とに分割した。それらの組成は表１および表２に見ることができる。
【０３２９】
【表１】
0006043362.tif 000080
【０３３０】
【表２】
0006043362.tif 000081
【０３３１】
パッチクランプ試験：Ｐｃｌａｍｐ１０ソフトウェアの制御下でマルチクランプ７００Ｂ増幅器、ＤｉｇｉＤａｔａ１４４０Ａ／Ｄ  Ｄ／Ａ変換器および１ｋＨｚフィルタを使用して、全細胞パッチクランプ技法によって、室温で試験を実施した。試験細胞は灌流系（高速生物溶液変換器、ＲＳＣ−１６０、１〜２Ｍｌ洗浄溶液／分の灌流速度）中を連続的に移動した。このプロセスは倒立顕微鏡下で実施され、灌流部は手作業で挿入した。ホウケイ酸ガラスキャピラリ（ＢＦ１５０−８６−１０、Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．）をプログラム制御式マイクロピペットメーカーを使用して引き出した。ピペットの先端における抵抗は、２〜４ＭΩの範囲であった。電圧制御手順は以下のようであった：３００ミリ秒以内で−６０Ｍｖ〜０Ｍｖの保持電位から、次いで、６０ミリ秒以内に−６０Ｍｖに戻した。試験プロセスの間、電圧制御手順を１０秒ごとに繰り返した。最初の記録中、５〜１０個の記録点でピーク電流が安定したとき（すなわち、５％未満の変化）、再び５個の記録点でピーク電流が安定するまで、試験する化合物を低濃度で添加した。ピーク電流に変化が生じなかった場合、５分間待つ。必要な場合、試験する化合物を高濃度で添加した。各化合物を２個の細胞について試験した。
【０３３２】
Ｃｌａｍｐｆｉｔ（Ｖ１０．２、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）、Ｅｘｃｅｌ２００３（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）およびＳｉｇｍａＰｌｏｔを使用して、データの分析およびフィッティングを行った。化合物について阻害率を試験し、以下の式に基づいて計算した：
［（対照の電流−化合物添加後の残留電流）／対照の電流］×１００％
１００ｎｍｏｌ／Ｌおよび１μｍｏｌ／Ｌの化合物の阻害効果を、表３に列挙した：
【０３３３】
【表３】
0006043362.tif 000082
【０３３４】
結果は、本発明で提供される化合物のＬ型Ｃａ２＋チャネルを阻害する顕著な活性を示した。活性の一部は陽性対照であるニフェジピンの活性よりも良好である。
【実施例４０】
【０３３５】
ハイコンテントスクリーニングアナライザーによって検出された本化合物のＬ型Ｃａ２＋チャネル遮断活性
ハイコンテントスクリーニングアナライザー（ＨＳＣ）プラットフォーム上でリアルタイム蛍光法によって検出される、ＫＣｌによって誘導されるＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞電位開口型カルシウムイオン流入に対する化合物（＠１０Ｍｍ、＠５０Ｍｍ）の阻害活性によって、本発明の実施例１〜３８で調製された一部の化合物のカルシウムチャネルに対する阻害活性を評価した。
【０３３６】
実験では、Ｆｌｕｏ−４−ＡＭカルシウムイオンプローブを生理的条件下でＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞に添加した。その後、ＫＣｌによって誘導された電位開口型カルシウムチャネルの開口後に細胞膜カルシウムチャネルを通じて細胞に流入したカルシウムイオンと蛍光プローブとの間の結合によって、蛍光シグナルが発生した。これと同時に、カルシウムイオン流入の強度を反映するリアルタイム細胞内蛍光シグナルの、ハイコンテントレコーディングを行った。Ｆｌｕｏ−４−ＡＭ自体が励起後に蛍光を発生することはできない。しかし、Ｆｌｕｏ−４−ＡＭが細胞に入ると、細胞質内でエステラーゼによって切断されてＦｌｕｏ−４となり、これがカルシウムイオンとの結合後、４８８ｎｍでの励起後に強い緑色蛍光を発する。電位開口型カルシウムチャネルに対するアゴニストとして、ＫＣｌが使用される：Ｋ＋がある濃度に達したとき、電位開口型カルシウムチャネルが開口し、よって、カルシウムイオンが細胞に流入し、色素と結合して蛍光を発する。カルシウムチャネルが化合物によって阻害される場合、細胞に流入するカルシウムイオンの数は減少し、これにより、蛍光強度は低減する。低減の程度は、化合物によるカルシウムチャネルの阻害と相関する。Ｌ型カルシウムチャネルは、電位開口型カルシウムチャネルに属する。この実験では、細胞膜の表面の電位開口型カルシウムチャネルが主にＬ型である、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を使用した。よって、ＫＣｌによって誘導されるカルシウムフラックスシグナルの大半は、Ｌ型カルシウムチャネルシグナルである。
【０３３７】
材料および機器：
１６４０＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｐ／Ｓ培養液およびトリプシンは、すべてＧｉｂｉｃｏから購入した。
【０３３８】
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞は、南京医科大学の細胞生物学研究室から得た。
【０３３９】
Ｆｌｕｏ−４Ｄｉｒｅｃｔ（商標）カルシウムアッセイキット：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｆ１０４７１。
【０３４０】
ハイコンテントスクリーニングアナライザー（ＨＣＳ）：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、モデル：Ｉｍａｇｅｘｐｒｅｓｓ。
【０３４１】
９６ウェル黒色プレート：Ｃｏｒｎｉｎｇ３６０３。
【０３４２】
無機薬剤ＫＣｌ（分析用）をＳｉｇｍａから購入し、これを１Ｍの原液として調製し、適用のために２５０Ｍｍに希釈した。
【０３４３】
実験手順
色素の調製：
Ｆｌｕｏ−４Ｄｉｒｅｃｔ（商標）カルシウムアッセイキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｆ１０４７１）の取扱説明書に完全に従い、色素溶液を調製した。構成品（Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）Ａ（固体色素）１ボトルを１０Ｍｌの構成品Ｃ（緩衝溶液）に手早く溶解し、構成品Ｂ（プロベネシド）１チューブを１Ｍｌの構成品Ｃ（緩衝溶液）に添加した。次に、溶解した構成品Ａの溶液に２００μＬの構成品Ｂを添加し、２×Ｆｌｕｏ−４−ＡＭ適用溶液を得た。次いで、１００μＬの色素溶液を細胞ウェルに対応する新しい９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３５９９）の各ウェルに添加し、９６ウェルプレートをさらなる検出のためにＨＣＳ内に置いた。
【０３４４】
２×化合物溶液の配合：
この実験では、すべての化合物のカルシウムチャネルに対する阻害率を、５０μＭの高濃度と１０μＭの低濃度の両方で検出した。両溶液の具体的な調製法は、以下の通りであった：最初に、すべての化合物をＤＭＳＯ中の０．０１Ｍ原液として調製し、次いで、各化合物の原液を、ＤＭＳＯを使用して５０００μＭおよび１０００μＭに希釈した。各濃度に対し、１６４０完全培養液を使用して５０倍に希釈することによって、２×化合物溶液を得た（ＤＭＳＯを純水溶媒対照として使用した）。
【０３４５】
細胞操作手順：
およそ９０％の集密度に達したＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、トリプシンによって消化した。１ウェルあたり２００００個の細胞を９６ウェル黒色プレートに入れた。２４時間の培養後、培養液を除去して、４５μＬの上記した２×化合物溶液（ＤＭＳＯを純水溶媒対照として使用した）をさまざまな濃度で添加した。各濃度に対して、実験を４連で行った。９６ウェルプレート内のウェルの具体的な配置を表４に示した：
【０３４６】
【表４】
0006043362.tif 000083
【０３４７】
ＨＣＳによる自動試料添加のためのプログラムセットに基づいて、取扱説明書に従って調製された４５μＬの２×Ｆｌｕｏ−４−ＡＭ溶液を、各ウェルに自動で逐次的に添加した。パラメータ設定によって、各ウェルについて、色素添加の時間および検出に要する時間を同一に維持した。一方、色素添加の完了に要する時間および色素インキュベーションの時間もまた、すべてのウェルについて同一に維持した（実験では、色素インキュベーションに要する時間は３０分であった）。
【０３４８】
ＨＣＳプログラムを設定した。２５０ＭｍのＫＣｌ溶液３０μＬを、色素添加の順序に基づいて、各ウェルに逐次的に添加した（各ウェルのインキュベーション時間は同じであったことを確認されたい）。蛍光強度の変化を、各ウェルについてリアルタイムでスキャンした。ＫＣｌ添加前に、１０時点での蛍光強度、Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、・・・、Ｆ１０をスキャンした。ＫＣｌ添加後に、４０時点での蛍光強度、Ｆ１１、Ｆ１２、Ｆ１３、・・・、Ｆ５０もスキャンした。
【０３４９】
結果を表５に列挙した。
【０３５０】
Ｆ１、Ｆ２、・・・、Ｆ１０の平均Ｆ０を計算し、Ｆ１１、Ｆ１２、Ｆ１３、・・・、Ｆ５０の最大値を選択した。Δ＝Ｆｍａｘ−Ｆ０を記録した。
【０３５１】
阻害率＝１００％＊（Δ対照群−Δ投与群）／Δ対照群
【０３５２】
【表５】
0006043362.tif 000084
【０３５３】
結果は、本発明で提供される化合物のＬ型Ｃａ２＋チャネルを阻害する顕著な活性の存在を示した。活性の一部は陽性対照であるニモジピンの活性よりも良好である。
【実施例４１】
【０３５４】
本化合物のアセチルコリンエステラーゼ阻害活性の検出
試料：実施例１〜３８で調製された一部の化合物
材料および機器：ＡｍｐｌｅｘＲ  Ｒｅｄアセチルコリン／アセチルコリンエステラーゼアッセイキット、Ａ１２２１７、ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；９６ウェル黒色プレート、Ｃｏｓｔａｒ＃３９２５；Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００プレートリーダー、Ｔｅｃａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ。
【０３５５】
キット用の原液の配合：
Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬１チューブ（構成品Ａ）を２００ＭｌのＤＭＳＯ（構成品Ｂ）に添加し、−２０℃で保存して、光から保護した。所望の体積に従って、脱イオン水を使用して５×緩衝液（構成品Ｅ）を１×（すなわち、１×反応緩衝液）に希釈した。ｈｒｐ１チューブ（構成品Ｃ）を１Ｍｌの１×反応緩衝液に添加して、アリコートに分割し、−２０℃で保存した。５Ｍｌの３．３％Ｈ２Ｏ２（構成品Ｄ）を２３４．１Ｍｌの脱イオン水に添加して、２０ｍｍｏｌ／ＬのＨ２Ｏ２希釈標準溶液を得、これを使用前に新たに調製した。コリンオキシダーゼ１チューブを６００Ｍｌの１×反応緩衝液に添加して、アリコートに分割し、−２０℃で保存した。５ｍｇのＡｃｈ−ｃｌ（構成品Ｇ）を２７５Ｍｌの脱イオン水に添加して、１００ｍｍｏｌ／ＬのＡｃｈ適用溶液を得、これを使用前に新たに調製した。ＡｃｈＥ１チューブを６００Ｍｌの１×反応緩衝液に添加して、アリコートに分割し、−２０℃で保存した。
【０３５６】
化合物の配合：化合物の質および分子量に基づいて、ＤＭＳＯを使用して０．０１ｍｏｌ／Ｌの化合物の原液を調製した。１００×化合物の調製：ＤＭＳＯを使用して、化合物の原液を、１０００μｍｏｌ／Ｌ、２００μｍｏｌ／Ｌ、４０μｍｏｌ／Ｌ、８μｍｏｌ／Ｌ、１．６μｍｏｌ／Ｌ、０．３２μｍｏｌ／Ｌおよび０．０６４μｍｏｌ／Ｌを含む濃度勾配に希釈した。
【０３５７】
４×ＡｃｈＥ適用溶液の配合：所望に従って、ある体積のＡｃｈＥ原液を、１×反応緩衝液で１：２５０の比で希釈した。
【０３５８】
２×希釈標準溶液の配合：所望に従って、各原液を、２００μＬのＡｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬：１００Μｌのセイヨウワサビペルオキシダーゼ：１００Μｌのコリンオキシダーゼ：１０ΜｌのＡｃｈ：９５９０Μｌの１×反応緩衝液の比で混合することによって、２×希釈標準溶液を調製した。
【０３５９】
手順：最初に、４８Ｍｌの１×反応緩衝液を配列された９６ウェル黒色プレート中の各化合物試験ウェルに添加し、続いて、２Ｍｌの１００×化合物溶液を添加した。各濃度に対する試験を２連で行った。陽性対照ウェルに、２ＭｌのＤＭＳＯと４８Ｍｌの１×反応緩衝液を添加した。一方、陽性検証ウェルに、１００Ｍｌの２０Ｍｍ  Ｈ２Ｏ２希釈標準溶液を直接添加した。陰性対照ウェルに、２ＭｌのＤＭＳＯと９８Ｍｌの１×反応緩衝液を添加し、各試験を２連で行った。５０Ｍｌの４×ＡｃｈＥ適用溶液を各化合物試験ウェルおよび陽性対照ウェルの各々に添加した。１００Ｍｌの２×希釈標準溶液をすべてのウェルの各々に添加し、均一になるまで混合した。酵素反応を開始して全体の反応系の体積が２００Ｍｌに到達し、これにより、１０μｍｏｌ／Ｌ、２μｍｏｌ／Ｌ、０．４μｍｏｌ／Ｌ、０．０８μｍｏｌ／Ｌ、０．０１６μｍｏｌ／Ｌ、０．００３２μｍｏｌ／Ｌおよび０．０００６４μｍｏｌ／ｌの化合物溶液の最終濃度を得た。系を室温で３０〜４５分間インキュベートした。
【０３６０】
蛍光の検出：ゲイン値を最適に設定したＩｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００プレートリーダーによって、各ウェルの蛍光値を５４０ｎｍの励起波長および５９０ｎｍの放出波長で検出した。
【０３６１】
データ分析：すべての投与群および対照群について平均値を計算し、以下の式に従って阻害率を計算した：
【０３６２】
【数１】
0006043362.tif 000085
【０３６３】
投与濃度のＬｏｇ１０値を計算してＸ軸に設定し、阻害率をＹ軸に設定した。データを原点を６．０としてプロットし、薬理学的用量−効果関係のＳ曲線にフィッティングして、これによって、５０％阻害率に対応する濃度、すなわち、これらの化合物のアセチルコリンエステラーゼ阻害活性についてのＩＣ５０値を計算した。化合物によるアセチルコリンエステラーゼ阻害活性の結果を、表６に列挙した。
【０３６４】
【表６−１】
0006043362.tif 000086
【０３６５】
【表６−２】
0006043362.tif 000087
【０３６６】
結果は、１，４−ジヒドロ−ナフチリジン誘導体がアセチルコリンエステラーゼの活性を阻害することが可能であることを示した。
【実施例４２】
【０３６７】
一次ニューロン毒性、ニューロンの形態およびタウタンパク質リン酸化に対する本化合物の効果
実験試薬：
完全ニューロン培地：Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地＋Ｂ２７（２％）＋Ｌ−グルタミン（０．５ｍＭ）＋Ｐ／Ｓ（１％）
【０３６８】
【表７】
0006043362.tif 000088
【０３６９】
機器：
ゲル撮影装置（Ｆｌｕｏｒ  Ｃｈｅｍ（商標））：Ａｌｐｈａ  Ｉｎｎｏｔｅｃｈ
プレートリーダー（ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳ）：ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ
プレート：１２ウェルプレート、Ｃｏｓｔａ＃３５１３
顕微鏡：Ｏｌｍｐｕｓ  ＩＸ７０
【０３７０】
実験方法：
一次皮質神経細胞の調製
１８日齢の妊娠したＳＤラットを頸椎脱臼によって屠殺した。大脳皮質をＥ１８胎児ラットから分離し、１ｍｍ３未満の粒子に切断し、あらかじめ冷却しておいたＤＭＥＭで洗浄した。混合物を１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を廃棄した。ペレットをあらかじめ３７℃に加温しておいたトリプシンによって消化した。消化を２０％ＦＢＳによって停止させた。消化懸濁液を１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を廃棄した。ペレットを完全ニューロン培地に再懸濁し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を廃棄した。ペレットを完全ニューロン培地に再懸濁し、２００メッシュ細胞ストレーナーに通した。細胞ストレーナーを通過した細胞懸濁液を、完全ニューロン培地で２×１０５細胞／ｍＬに希釈した。１ｍＬの細胞懸濁液をＰＤＬであらかじめコーティングされた１２ウェルプレートに播種した。次の日、培地の半分を交換し、その後１日おきにこれを繰り返した。分化して成熟ニューロンになるまでインビトロ培養を７日間維持し、この材料について実験のための準備が整った。
【０３７１】
比較化合物：
公知の化合物Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の合成法は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９年、５２巻、２７２４〜２７３２頁に見出すことができる。
【０３７２】
【化７９】
0006043362.tif 000089
【０３７３】
化合物の配合
化合物をＤＭＳＯ中に溶解して０．０１Ｍの濃度の原液を調製し、次いで、これを−２０℃で保存した。使用前に、まずＤＭＳＯを使用して原液を適切な濃度に希釈し、その後、完全ニューロン培地によって０．０１、０．１および１μＭの各濃度に希釈した（ＤＭＳＯ含有量：０．１％）。
【０３７４】
ニューロンの形態に対する化合物の効果
７日間のニューロンのインビトロ培養の後、培養液を廃棄し、上述のように調製された１ｍＬ／ウェルの化合物溶液を添加した（１２ウェルプレート）。次いで、プレートを２４時間インキュベートした（ＤＭＳＯ対照群も同時に行った）。ニューロンの形態を顕微鏡下で観察して撮影した。
【０３７５】
ニューロン毒性試験
化合物と共に２４時間インキュベーションした後、ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏの取扱説明書に従って１００μＬ試薬／ウェルを添加した。次に、プレートを１０分間振とうし、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳプレートリーダーによって化合物の化学発光値を読み取った。以下の式に基づいて、相対ニューロン活性を計算した：
相対ニューロン活性（％）＝（投与群の活性−バックグラウンド群の活性）／（ＤＭＳＯ群の活性−バックグラウンド群の活性）×１００％
【０３７６】
ウェスタンブロット用の試料の調製および検出
化合物と共に２４時間インキュベーションした後、培養培地を廃棄した。次に、これをあらかじめ冷却しておいたＰＢＳによって１回洗浄し、続いて、細胞溶解した。ＳＤＳローディングバッファーを添加した後、これを水中で１０分間煮沸し、後の使用のために遠心分離した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動を上記の集めた試料に対して行い、次に、試料をＮＣ膜に転写し、室温で１時間、５％の脱脂乳によってブロッキングした。膜をＴＢＳＴによって、それぞれ５分間、３度洗浄した。次いで、膜を一次抗体（１：１０００）と共に終夜インキュベートし、ＴＢＳＴによって、それぞれ５分間、３度洗浄した。次に、膜を二次抗体（１：５０００）と共に終夜インキュベートし、ＴＢＳＴによって、それぞれ５分間、３度洗浄した。最後に、ゲルをＡｌｐｈａゲル撮影システム（Ｆｌｕｏｒ  Ｃｈｅｍ（商標））によってＥＣＬで撮影した。
【０３７７】
結果：
ニューロンに対する化合物の毒性
表７より、化合物Ｓ１５が一次ニューロンに対してわずかな毒性を有していたが、これは１μＭで細胞毒性を示しただけであり、Ｓ１、Ｓ３、Ｓ６、Ｓ８およびＳ３２については、試験した濃度において顕著な毒性は観察されなかったこと、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４はより強い毒性を有しており、その中でＡ２、Ａ３およびＡ４は、０．０１μＭという濃度においてでさえ既に非常に強いニューロン毒性を示したことがわかる。
【０３７８】
【表８】
0006043362.tif 000090
【０３７９】
ニューロンの形態に対する化合物の効果
図１より、ニューロン細胞毒性を持たない化合物（Ｓ１など）は、０．０１〜１μＭの範囲の濃度ではニューロンの形態に対する効果を有さなかったこと、一方、より強い細胞毒性を持つ化合物（Ａ２など）については、０．１および１μＭの濃度で、ニューロンの軸索／樹状突起が分解され、投与の２４時間後には細胞が収縮したこと、および１μＭの濃度ではニューロンの形態が観察されなかったことがわかる。
【０３８０】
【表９】
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【０３８１】
ニューロンの細胞内タウリン酸化に対する本化合物の効果
ウェスタンブロットの結果により、Ｓ１、Ｓ３、Ｓ６、Ｓ８、Ｓ１５（１μＭの濃度でわずかな毒性を示したことは例外とする。表１を参照）およびＳ３２などの、ニューロン細胞毒性を持たない化合物によって、ニューロンの細胞内タウタンパク質リン酸化を低減することができることが示唆された（図２、Ｓ１およびＳ１５を参照）。Ａ２、Ａ３およびＡ４などの非常に強い毒性を持つ化合物については、１μＭの濃度では、ニューロンに対する非常に強い毒性に起因して、大半の細胞が死滅して、細胞内タンパク質が急激に減少した（図２−Ａ１を参照）。
【０３８２】
【表１０】
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【０３８３】
結論：上記の実験結果に基づくと、本発明の化合物は、アセチルコリンエステラーゼの活性を阻害できるだけでなく、カルシウムチャネルを通じた細胞への細胞外カルシウムイオンの流入を遮断することもでき、すなわち、二重活性を有する。本発明の化合物は、一次ニューロン毒性の面において、既に公知の化合物に対して顕著な利点を有し、老人性認知症の重要なバイオマーカーであるタウタンパク質リン酸化を著しく下方制御する。よって、本発明の化合物は、潜在的な治療薬として大きな価値を有する。
【０３８４】
上述の内容は本発明の好ましい実施形態にすぎず、いくつかの改善および改変が、本発明の原理から逸脱せずに、当業者によって行われ得ることに留意されたい。これらの改善および改変もまた、本発明の範囲内であるとみなされるべきである。