(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
蒸発装置であって、
少なくとも１つの噴霧ノズル装置であって、
それぞれが少なくとも１つの入口オリフィスおよび少なくとも１つの出口オリフィスを有する第１の流体管、第２の流体管および第３の流体管と、
少なくとも１つの入口オリフィスを備える頂部を有し、少なくとも１つの出口オリフィスを備える底部を有し、前記第１の流体管の前記少なくとも１つの出口オリフィスに接続する流体接触チャンバーと、
円筒状チップと
を備え、
前記第３の流体管が、前記流体接触チャンバーの一部を輪状に取り囲み、
前記流体接触チャンバーが、前記第２の流体管の少なくとも１つの出口オリフィスから前記円筒状チップへと円錐状にテーパーが付けられ、そして
前記流体接触チャンバーの前記出口オリフィスが、前記第３の流体管の前記出口オリフィスを通って出る、噴霧ノズル装置；
頂部、底部、および環状壁を有する溶媒除去容器であって、前記噴霧ノズルが、前記溶媒除去容器の前記頂部に取り付けられ、前記溶媒除去容器の前記頂部を通じて延在している、溶媒除去容器；
前記環状壁に対して接線方向の担体気体入口オリフィス；
前記頂部に中心で接続された溶媒除去気体出口オリフィス；および
前記容器の前記底部に接続された生成物出口オリフィス；
を備え、
前記環状壁が中心軸を有し、前記溶媒除去気体出口オリフィスが、前記中心軸に沿って存在する前記溶媒除去容器中に延在するチューブをさらに備え、
前記チューブが狭小化する円錐部に嵌合される、
蒸発装置。
【請求項２】
前記流体接触チャンバーが、前記第２の流体管の前記少なくとも１つの出口オリフィスに接続する、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記流体接触チャンバーの前記少なくとも１つの出口オリフィス、および前記第３の流体管の前記少なくとも１つの出口オリフィスが同一平面上にある、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記流体接触チャンバーの前記少なくとも１つの出口オリフィスが、前記第３の流体管の前記少なくとも１つの出口オリフィス内に引っ込んでいる、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記流体接触チャンバーの前記少なくとも１つの出口オリフィスが、前記第３の流体管の前記少なくとも１つの出口オリフィスを越えて延在する、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記第１の流体管および前記第２の流体管が、前記第１の流体管の長さの第１の部分に対して同軸である、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記第２の流体管が、前記第１の流体管の第２の部分を輪状に取り囲む、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記流体接触チャンバーの直径が、前記第１の流体管の直径より大きい、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記流体接触チャンバーの直径が、前記流体接触チャンバーの前記頂部から前記流体接触チャンバーの前記底部まで円錐状に小さくなる、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記流体接触チャンバーの直径が、前記流体接触チャンバーの前記頂部の下の箇所から前記流体接触チャンバーの前記底部まで円錐状に小さくなることをさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
少なくとも２つの担体気体入口オリフィスをさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
前記溶媒除去容器の少なくとも一部がジャケットで覆われている、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
前記溶媒除去容器の前記頂部が蓋を備える、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
前記溶媒除去容器の前記頂部に取り付けられ、前記溶媒除去容器の前記頂部を通じて延在する濯ぎノズルをさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項１５】
前記チューブがさらに輪状環に嵌合される、請求項１に記載の装置。
【請求項１６】
前記チューブが、前記溶媒除去容器への進路の約１／３から約４／５まで延在する、請求項１に記載の装置。
【請求項１７】
前記チューブが、前記溶媒除去容器への進路の約２／３まで延在する、請求項１に記載の装置。
【請求項１８】
前記狭小化する円錐部の底部端の直径が、前記溶媒除去容器の内部の直径の約１／１０００〜約１／５である、請求項１に記載の装置。
【請求項１９】
前記溶媒除去気体出口オリフィスの直径が、前記溶媒除去容器の内部の直径の１／１０未満である、請求項１に記載の装置。
【請求項２０】
前記溶媒除去容器の前記内径と、前記溶媒除去気体出口オリフィスの前記狭小化する円錐部の前記直径との比が、約５：１〜１００：１の間である、請求項１に記載の装置。
【請求項２１】
前記溶媒除去容器の前記内径と、前記溶媒除去気体出口オリフィスの前記狭小化する円錐部の前記直径との比が、約２０：１〜６０：１の間である、請求項１に記載の装置。
【請求項２２】
請求項１に記載の蒸発装置を使用して大直径合成膜小胞を調製するためのプロセスであって、
第１の成分コアおよび水相シェルを含む大直径合成膜小胞プレ液滴を前記噴霧ノズルから前記溶媒除去容器に導入するステップと、
前記担体気体入口オリフィスを通じて前記環状壁の接線方向に担体気体を注ぐステップと、
前記溶媒除去気体出口オリフィスを通じて溶媒除去気体を除去することによって、前記大直径合成膜小胞懸濁液を提供するステップと
を含むプロセス。
【請求項２３】
前記第１の成分コアが、第１の水相および第１の有機相を含む、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記第１の有機相が第１の連続有機溶媒を含む、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記第１の連続有機溶媒がクロロホルムまたは塩化メチレンである、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記第１の有機相が、少なくとも１つの両親媒性脂質および少なくとも１つの中性脂質をさらに含む、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記第１の成分コアが、第１の有機相中の懸濁液としての第１の水相液滴である、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記第１の水相液滴が、約１０ｎｍ〜約１０μｍ、約１００ｎｍ〜約５μｍ、または約５００ｎｍ〜約２μｍの平均直径を有する、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記第１の水相液滴が、約１μｍの平均直径を有する、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記担体気体が窒素を含む、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記溶媒除去気体が窒素および有機溶媒を含む、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記担体気体および前記溶媒除去気体が、前記溶媒除去容器内で、渦の中を移動する、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記大直径合成膜小胞が、複数の非同心の房を含む構造を有し、少なくとも１つの両親媒性脂質および少なくとも１つの中性脂質を含む多小胞リポソームである、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記少なくとも１つの両親媒性脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ダイズレシチン（ｓｏｙｂｅａｎ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ）（ダイズレシチン（ｓｏｙａ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ））、卵レシチン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、カルジオリピン、アシルトリメチルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパン、ステアリルアミン、およびエチルホスファチジルコリンからなる群から選択される、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記少なくとも１つの両親媒性脂質が、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジアラキドイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジベヘノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエイコセノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセリン、および１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセリンからなる群から選択される、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記少なくとも１つの中性脂質が、グリセロールエステル、グリコールエステル、トコフェロールエステル、ステロールエステル、炭化水素、およびスクアレンからなる群から選択される、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記少なくとも１つの中性脂質が、トリオレイン、トリパルミトレイン、トリミリストレイン、トリリノレイン、トリブチリン、トリカプリリン、トリカプロイン、およびトリカプリンからなる群から選択される、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記多小胞リポソームが治療剤をさらに含む、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記治療剤がブピバカインである、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４０】
請求項１に記載の蒸発装置を使用して多小胞リポソームを作製するためのプロセスであって、
前記第１の流体管に有機溶媒を含む第１の液体を注ぐステップと、
前記第２の流体管に第２の液体を注ぐステップと、
前記第３の流体管に加圧ガスを注ぐことによって、噴霧液滴を提供するステップであって、前記第３の流体管の出口オリフィスを出る前記加圧ガスは、前記円筒状チップの出口オリフィスを出る前記液体と衝突するステップと、
前記噴霧液滴から前記有機溶媒を除去するステップであって、４０００ｐｐｍ未満の前記有機溶媒が前記噴霧液滴中に残っているステップと
を含み、
前記除去するステップが、
噴霧液滴を前記蒸発装置に導入するステップと、
前記担体気体入口オリフィスを通じて前記溶媒除去容器内に、前記環状壁の接線方向に加圧された担体気体を導入するステップと、
溶媒除去気体を除去するステップと
を含むプロセス。
【請求項４１】
前記第１の液体が、
不連続水相と、
前記有機溶媒を含む連続有機相と
から構成されるエマルジョンである、請求項４０に記載のプロセス。
【請求項４２】
前記有機溶媒が塩化メチレンである、請求項４１に記載のプロセス。
【請求項４３】
前記不連続水相が治療剤をさらに含む、請求項４１に記載のプロセス。
【請求項４４】
前記連続有機相が治療剤をさらに含む、請求項４１に記載のプロセス。
【請求項４５】
前記治療剤がブピバカインまたはその塩である、請求項４３または４４に記載のプロセス。
【請求項４６】
前記第２の流体管に注がれる前記第２の液体が水溶液である、請求項４０に記載のプロセス。
【請求項４７】
前記水溶液が、デキストロースおよびリジンをさらに含む、請求項４６に記載のプロセス。
【請求項４８】
前記気体が滅菌気体である、請求項４０に記載のプロセス。
【請求項４９】
前記気体が窒素である、請求項４８に記載のプロセス。
【請求項５０】
前記溶媒除去気体は、前記噴霧液滴中の前記有機溶媒の９０％超を除去し、多小胞リポソームの形成をもたらす、請求項４０に記載のプロセス。
【請求項５１】
前記担体気体が加熱および加湿されている、請求項５０に記載のプロセス。
【請求項５２】
濯ぎノズルを使用して前記溶媒除去容器内に壁濯ぎ溶液をスプレーするステップであって、前記壁濯ぎ溶液は、前記蒸発装置の内部での粒子の蓄積を防止するステップをさらに含む、請求項５０に記載のプロセス。
【請求項５３】
溶媒除去後の前記噴霧液滴が、約４００ｐｐｍ〜約３５００ｐｐｍの範囲内で有機溶媒を含有する、請求項４０に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１０年４月９日に出願された米国仮特許出願第６１／３２２，８１４号の利益を主張し、この出願の開示は本明細書においてその全体が参照として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は一般に、薬剤科学の分野に関する。より具体的には、本発明は、多小胞リポソーム（ＭＶＬ）などの大直径合成膜小胞を含有する医薬製剤、そのような製剤を調製するための方法、および治療処置を必要とする被験体の治療処置のための特定の製剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
以下のことは、本実施形態を理解するのに有用となり得る情報を含む。本明細書に提供される情報のいずれも、ほどなく記載もしくは主張される実施形態に対する先行技術もしくはこれらに関連すること、または具体的もしくは暗黙的に参照される任意の刊行物もしくは文献が先行技術であることを認めるものではない。
【０００４】
多小胞リポソームなどの大直径合成膜小胞を製造する大規模方法は、滅菌条件下で、大量の溶媒、時間的制約のあるステップ、および最終生成物の濃度調整を必要とすることが多い。さらに、商業規模で多小胞リポソームなどの大直径合成膜小胞を製造する現在の方法には、製造空間、費用、および時間においてかなりの義務が要求される。したがって、費用効果的で適時な様式で治療剤を含有する安定な多小胞リポソーム製剤を開発することは、進行中の課題のままである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
いくつかの実施形態は、それぞれが少なくとも１つの入口オリフィスおよび少なくとも１つの出口オリフィスを有する第１の流体管および第２の流体管と、少なくとも１つの入口オリフィスを備える頂部を有し、少なくとも１つの出口オリフィスを備える底部を有し、第１の流体管の少なくとも１つの出口オリフィスに接続する流体接触チャンバー（ｆｌｕｉｄ  ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ  ｃｈａｍｂｅｒ）と、第３の流体管が流体接触チャンバーの一部を輪状に取り囲む第３の液体チャネルとを備える噴霧ノズル装置を提供する。いくつかの実施形態では、流体接触チャンバーは、第２の流体管の少なくとも１つの出口オリフィスに接続する。いくつかの実施形態では、流体接触チャンバーの少なくとも１つの出口オリフィス、および第３の流体管の少なくとも１つの出口オリフィスは、同一平面上にある。いくつかの実施形態では、流体接触チャンバーの少なくとも１つの出口オリフィスは、第３の流体管の少なくとも１つの出口オリフィス内に引っ込んでいる。いくつかの実施形態では、流体接触チャンバーの少なくとも１つの出口オリフィスは、第３の流体管の少なくとも１つの出口オリフィスを越えて延在する。いくつかの実施形態では、第１の流体管および第２の流体管は、第１の流体管の長さの第１の部分に対して同軸である。いくつかの実施形態では、第２の流体管は、第１の流体管の第２の部分を輪状に取り囲む。いくつかの実施形態では、流体接触チャンバーの直径は、第１の流体管の直径より大きい。いくつかの実施形態では、流体接触チャンバーの直径は、流体接触チャンバーの頂部から流体接触チャンバーの出口オリフィス（ｏｒｆｉｃｅ）まで円錐状に小さくなる。いくつかの実施形態では、流体接触チャンバーの直径は、流体接触チャンバーの頂部の下の箇所から流体接触チャンバーの出口オリフィスまで円錐状に小さくなる。
【０００６】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示される噴霧ノズルを使用して液滴を調製するためのプロセスであって、第１の流体管に第１の液体を注ぐステップと、第２の流体管に第２の液体を注ぐステップと、第３の流体管に気体を注ぐステップとを含み、第３の流体管の出口オリフィスを出る気体は、流体接触チャンバーの少なくとも１つの出口オリフィスを出る液体と衝突し、噴霧液滴をもたらし、この液滴は、約１００ｎｍ〜約３００μＭの平均直径を有するプロセスを提供する。いくつかの実施形態では、第１の液体は、第１の水相と、第１の有機溶媒を含む第１の有機相とから構成されるエマルジョンである。いくつかの実施形態では、第１の有機溶媒は、クロロホルムまたは塩化メチレンである。いくつかの実施形態では、第１の有機相は、少なくとも１つの両親媒性脂質および少なくとも１つの中性脂質をさらに含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの両親媒性脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ダイズレシチン（ｓｏｙｂｅａｎ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ）（ダイズレシチン（ｓｏｙａ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ））、卵レシチン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、カルジオリピン、アシルトリメチルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパン、ステアリルアミン、およびエチルホスファチジルコリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの両親媒性脂質は、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジアラキドイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジベヘノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエイコセノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセリン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの中性脂質は、グリセロールエステル、グリコールエステル、トコフェロールエステル、ステロールエステル、炭化水素、およびスクアレンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの中性脂質は、トリオレイン、トリパルミトレイン、トリミリストレイン、トリリノレイン、トリブチリン、トリカプリリン、トリカプロイン、およびトリカプリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１の水相は、治療剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、治療剤はブピバカインである。いくつかの実施形態では、第２の流体管に注がれる第２の液体は、第２の水相である。いくつかの実施形態では、液滴は、第１の成分コアおよび第２の水相シェルを含む。いくつかの実施形態では、気体は窒素である。いくつかの実施形態では、液滴は、約２０μＭ〜約６０μＭの平均直径を有する。いくつかの実施形態では、液滴は、約３５μＭ〜約４５μＭの平均直径を有する。
【０００７】
いくつかの実施形態は、ｉ）第１の水相、およびｉｉ）第１の有機溶媒を含む第１の有機相を含むエマルジョンコアと、水相シェルとを含む噴霧液滴であって、前記噴霧液滴は、本明細書に開示および記載される噴霧ノズルを使用して、第１の成分、水相、および気体を合わせるステップを含むプロセスによって作製され、前記プロセスは、第１の流体管に第１の成分を注ぐステップと、第２の流体管に水相を注ぐステップと、第３の流体管に気体を注ぐステップとを含み、第３の流体管の出口オリフィスを出る気体は、流体接触チャンバーの少なくとも１つの出口オリフィスを出る液体と衝突し、噴霧液滴をもたらし、液滴は、約１００ｎｍ〜約３００μＭの平均直径を有する液滴を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態は、それぞれが少なくとも１つの入口オリフィスおよび少なくとも１つの出口オリフィスを有する第１の流体管、第２の流体管、および第３の流体管と、少なくとも１つの入口オリフィスを備える頂部を有し、少なくとも１つの出口オリフィスを備える底部を有し、第１の流体管の少なくとも１つの出口オリフィスに接続する第１の流体接触チャンバーであって、第２の流体管が第１の流体接触チャンバーの一部を輪状に取り囲むチャンバーと、少なくとも１つの入口オリフィスを備える頂部を有し、少なくとも１つの出口オリフィスを備える底部を有し、第１の流体接触チャンバーの少なくとも１つの出口オリフィスに接続する第２の流体接触チャンバーであって、第３の流体管が第２の流体接触チャンバーの一部を輪状に取り囲むチャンバーと、第２の流体接触チャンバーの一部を輪状に取り囲む第４の流体管とを備える噴霧ノズル装置を提供する。いくつかの実施形態では、第１の流体接触チャンバーは、第２の流体管の少なくとも１つの出口オリフィスに接続する。いくつかの実施形態では、第２の流体接触チャンバーの少なくとも１つの出口オリフィス、および第４の流体管の少なくとも１つの出口オリフィスは同一平面上にある。いくつかの実施形態では、第２の流体接触チャンバーの少なくとも１つの出口オリフィスは、第４の流体管の少なくとも１つの出口オリフィス内に引っ込んでいる。いくつかの実施形態では、第２の流体接触チャンバーの少なくとも１つの出口オリフィスは、第４の流体管の少なくとも１つの出口オリフィスを越えて延在する。いくつかの実施形態では、第１の流体管および第２の流体管は、第１の流体管の長さの第１の部分に対して同軸である。いくつかの実施形態では、第２の流体管は、第１の流体管の第２の部分を輪状に取り囲む。いくつかの実施形態では、第１の流体接触チャンバーの直径は、流体接触チャンバーの頂部から流体接触チャンバーの出口オリフィスまで円錐状に小さくなる。いくつかの実施形態では、第２の流体管および第３の流体管は、第２の流体管の長さの第１の部分に対して同軸である。いくつかの実施形態では、第３の流体管は、第２の流体管の第２の部分を輪状に取り囲む。いくつかの実施形態では、第１の流体接触チャンバーの直径は、流体接触チャンバーの頂部から流体接触チャンバーの出口オリフィスまで円錐状に小さくなる。
【０００９】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示および記載される噴霧ノズル装置を使用して液滴を調製するためのプロセスであって、第１の流体管に第１の液体を注ぐステップと、第２の流体管に第２の液体を注ぐステップと、第３の流体管に第３の液体を注ぐステップと、第４の流体管に気体を注ぐステップとを含み、第４の流体管の出口オリフィスを出る気体は、第２の流体接触チャンバーの少なくとも１つの出口オリフィスを出る液体と衝突し、噴霧液滴をもたらし、液滴は、約１００ｎｍ〜約３００μＭの平均直径を有するプロセスを提供する。いくつかの実施形態では、第１の液体は、ｉ）第１の水相と、ｉｉ）第１の有機溶媒を含む第１の有機相とから構成されるエマルジョンであり、第２の液体は、第２の水相であり、第３の液体は、第２の有機相である。いくつかの実施形態では、第１の有機溶媒はクロロホルムまたは塩化メチレンである。いくつかの実施形態では、第１の有機相は、少なくとも１つの両親媒性脂質および少なくとも１つの中性脂質をさらに含む。
【００１０】
いくつかの実施形態は、請求項１に記載の少なくとも１つの噴霧ノズル装置と、有機溶媒を蒸発させるための手段とを含む蒸発装置を提供する。
【００１１】
いくつかの実施形態は、頂部、底部、および環状壁を有する溶媒除去容器と、環状壁に接続された少なくとも１つの噴霧ノズルと、環状壁に接続された担体気体入口オリフィスと、頂部に一元に接続された溶媒除去気体（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｒｅｍｏｖａｌ  ｇａｓ）出口オリフィスと、容器の底部に接続された生成物出口オリフィスとを備える蒸発装置を提供する。いくつかの実施形態では、溶媒除去容器の少なくとも一部はジャケットで覆われている。いくつかの実施形態では、噴霧ノズルは、溶媒除去容器の頂部に取り付けられ、溶媒除去容器の頂部を通じて延在している。いくつかの実施形態では、溶媒除去容器の頂部は蓋を備える。いくつかの実施形態では、この装置は、溶媒除去容器の頂部に取り付けられ、溶媒除去容器の頂部を通じて延在する濯ぎノズルをさらに備える。いくつかの実施形態では、環状壁は、中心軸を有し、溶媒除去気体出口オリフィスは、中心軸に沿って存在する溶媒除去容器中に延在するチューブをさらに備える。いくつかの実施形態では、噴霧ノズルは、壁の中心軸から測定して少なくとも５度の角度に置かれており、噴霧ノズルに最も近い壁に平行な面内にある。いくつかの実施形態では、担体気体入口オリフィスは、噴霧ノズルと組み合わされている。いくつかの実施形態では、溶媒除去気体出口オリフィスは、溶媒除去容器中へと延在するチューブをさらに備え、このチューブは、狭小化する円錐部および輪状環（ａｎｎｕｌａｒ  ｒｉｎｇ）に嵌合される。いくつかの実施形態では、チューブは、溶媒除去容器への進路の約１／３から約４／５まで延在する。いくつかの実施形態では、チューブは、溶媒除去容器への進路の約２／３まで延在する。いくつかの実施形態では、溶媒除去気体出口オリフィスの直径の狭小化する円錐部の底部端は、溶媒除去容器の内部の直径の約１／１０００〜約１／５である。いくつかの実施形態では、溶媒除去気体出口オリフィスの直径は、溶媒除去容器の内部の直径の１／１０未満である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの噴霧ノズルは、本明細書に開示および記載される噴霧ノズル装置である。いくつかの実施形態では、溶媒除去容器の内径と、溶媒除去気体出口オリフィスの狭小化する円錐部の底部端の直径との比は、約５：１〜１００：１の間である。いくつかの実施形態では、溶媒除去容器の内径と、溶媒除去気体出口オリフィスの狭小化する円錐部の底部端の直径との比は約２０：１〜６０：１の間である。
【００１２】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示および記載される蒸発装置を使用して大直径合成膜小胞を調製するためのプロセスであって、第１の成分コアおよび水相シェルを含む大直径合成膜小胞プレ液滴（ｐｒｅ−ｄｒｏｐｌｅｔ）を溶媒除去容器に導入するステップと、担体気体入口オリフィスを通じて環状壁の接線方向に担体気体を注ぐステップと、溶媒除去気体出口オリフィスを通じて溶媒除去気体を除去することによって、大直径合成膜小胞を提供するステップとを含むプロセスを提供する。いくつかの実施形態では、第１の成分コアは、第１の水相および第１の有機相を含む。いくつかの実施形態では、第１の有機相は、第１の連続有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、第１の有機溶媒は、クロロホルムまたは塩化メチレンである。いくつかの実施形態では、第１の有機相は、少なくとも１つの両親媒性脂質および少なくとも１つの中性脂質をさらに含む。いくつかの実施形態では、第１の成分コアは、第１の有機相中の懸濁液としての第１の水性液滴である。いくつかの実施形態では、第１の水相液滴は、約１０ｎｍ〜約１０μｍ、約１００ｎｍ〜約５μｍ、または約５００ｎｍ〜約２μｍの平均直径を有する。いくつかの実施形態では、第１の水相液滴は、約１μｍの平均直径を有する。いくつかの実施形態では、担体気体は、窒素を含む。いくつかの実施形態では、担体気体は、窒素および水蒸気を含む。いくつかの実施形態では、溶媒除去気体は、窒素および有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、担体気体および溶媒除去気体は、溶媒除去容器内で、渦の中を移動する。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞は、複数の非同心の房を含む構造を有し、少なくとも１つの両親媒性脂質および少なくとも１つの中性脂質を含む多小胞リポソームである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの両親媒性脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ダイズレシチン（ｓｏｙｂｅａｎ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ）（ダイズレシチン（ｓｏｙａ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ））、卵レシチン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、カルジオリピン、アシルトリメチルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパン、ステアリルアミン、およびエチルホスファチジルコリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの両親媒性脂質は、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジアラキドイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジベヘノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエイコセノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセリン、および１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの中性脂質は、グリセロールエステル、グリコールエステル、トコフェロールエステル、ステロールエステル、炭化水素、およびスクアレンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの中性脂質は、トリオレイン、トリパルミトレイン、トリミリストレイン、トリリノレイン、トリブチリン、トリカプリリン、トリカプロイン、およびトリカプリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームは、治療剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、治療剤はブピバカインである。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームは、組成が内部構造の組成と異なる外側表面層を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示および記載される少なくとも１つの噴霧ノズル装置と、液滴から有機溶媒を除去するための手段とを備える蒸発装置を提供する。
【００１４】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示および記載される蒸発装置を使用して大直径合成膜小胞を調製するためのプロセスであって、第１の成分コアおよび水相シェルを含む大直径合成膜小胞プレ液滴を溶媒除去容器に導入するステップと、担体気体入口オリフィスを通じて環状壁の接線方向に担体気体を注ぐステップと、溶媒除去気体出口オリフィスを通じて溶媒除去気体を除去することによって、温度処理前の大直径合成膜小胞を提供するステップと、温度処理前の大直径合成膜小胞を排出口ラインに導入するステップと、温度処理前の大直径合成膜小胞を、排出口ライン内で、約３０℃〜約１００℃の範囲の温度を有する熱溶液と接触させることによって、温度処理後の大直径合成膜小胞を提供するステップと、温度処理後の大直径合成膜小胞を、連続流粒子濃縮システム（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ−ｆｌｏｗ  ｐａｒｔｉｃｌｅ−ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）または連続相交換システム（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｐｈａｓｅ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｓｙｓｔｅｍ）に移すステップと、温度処理後の大直径合成膜小胞を第２の温度に冷却することによって、大直径合成膜小胞を提供するステップと、大直径合成膜小胞を単離するステップとを含むプロセスを提供する。いくつかの実施形態では、第１の成分コアは、第１の水相および第１の有機相を含む。いくつかの実施形態では、第１の有機相は、第１の連続有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、第１の有機溶媒は、クロロホルムまたは塩化メチレンである。いくつかの実施形態では、第１の有機相は、少なくとも１つの両親媒性脂質および少なくとも１つの中性脂質をさらに含む。いくつかの実施形態では、第１の成分コアは、第１の有機相中の第１の水相液滴の懸濁液である。いくつかの実施形態では、第１の水相液滴は、約１０ｎｍ〜約１０μｍ、約１００ｎｍ〜約５μｍ、または約５００ｎｍ〜約２μｍの平均直径を有する。いくつかの実施形態では、第１の水相液滴は、約１μｍの平均直径を有する。いくつかの実施形態では、担体気体は窒素を含む。いくつかの実施形態では、溶媒除去気体は、窒素および有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、担体気体および溶媒除去気体は、溶媒除去容器内で、渦の中を移動する。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞は、複数の非同心の房を含む構造を有し、少なくとも１つの両親媒性脂質および少なくとも１つの中性脂質を含む多小胞リポソームである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの両親媒性脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ダイズレシチン（ｓｏｙｂｅａｎ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ）（ダイズレシチン（ｓｏｙａ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ））、卵レシチン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、カルジオリピン、アシルトリメチルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパン、ステアリルアミン、およびエチルホスファチジルコリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの両親媒性脂��は、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジアラキドイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジベヘノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエイコセノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセリン、および１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの中性脂質は、グリセロールエステル、グリコールエステル、トコフェロールエステル、ステロールエステル、炭化水素、およびスクアレンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの中性脂質は、トリオレイン、トリパルミトレイン、トリミリストレイン、トリリノレイン、トリブチリン、トリカプリリン、トリカプロイン、およびトリカプリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームは、治療剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、治療剤はブピバカインである。
【００１５】
いくつかの実施形態は、複数の非同心の房を含む構造を有し、少なくとも１つの両親媒性脂質および少なくとも１つの中性脂質を含む多小胞リポソームを含む組成物であって、前記多小胞リポソームは、本明細書に開示および記載される蒸発装置を使用して、多小胞リポソームプレ液滴から有機溶媒を除去するステップを含むプロセスによって作製され、前記プロセスは、多小胞リポソームプレ液滴を溶媒除去容器に導入するステップであって、大直径合成膜小胞プレ液滴は、第１の成分コアおよび水相シェルを含むステップと、担体気体入口オリフィスを通じて環状壁の接線方向に担体気体を注ぐステップと、溶媒除去気体出口オリフィスを通じて溶媒除去気体を除去することによって、大直径合成膜小胞を提供するステップとを含む組成物を提供する。
【００１６】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示および記載されるプロセスによって作製される大直径合成膜小胞を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞は、複数の非同心の房を含む構造を有し、少なくとも１つの両親媒性脂質および少なくとも１つの中性脂質を含む多小胞リポソームである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの両親媒性脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ダイズレシチン（ｓｏｙｂｅａｎ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ）（ダイズレシチン（ｓｏｙａ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ））、卵レシチン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、カルジオリピン、アシルトリメチルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパン、ステアリルアミン、およびエチルホスファチジルコリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの両親媒性脂質は、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジアラキドイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジベヘノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエイコセノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセリン、および１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの中性脂質は、グリセロールエステル、グリコールエステル、トコフェロールエステル、ステロールエステル、炭化水素、およびスクアレンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの中性脂質は、トリオレイン、トリパルミトレイン、トリミリストレイン、トリリノレイン、トリブチリン、トリカプリリン、トリカプロイン、およびトリカプリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームは、治療剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、治療剤はブピバカインである。
【００１７】
いくつかの実施形態は、回転子および固定子から構成されるミキサーと、１つまたは複数の再循環ラインから構成される再循環ループと、熱交換器と、１つまたは複数の排出口ラインと、１つまたは複数の連続相注入口ラインと、不連続相注入口ラインとを備える連続流乳化システムであって、熱交換器およびミキサーは、１つまたは複数の再循環ラインによって再循環ループ内で一緒に接続されており、さらに、１つまたは複数の排出口ラインおよび１つまたは複数の連続相注入口ラインは、再循環ループに接続されており、さらに、不連続相注入口ラインの終端部は、回転子から回転子直径の約１／３、および回転子の回転軸の回転子直径の約１／３以内に位置し、回転子と流体連結状態にあるシステムを提供する。いくつかの実施形態では、連続相入口ラインは、ミキサーの上流および熱交換器の下流の再循環ループに接続されており、排出口ラインは、ミキサーの下流および熱交換器の上流の再循環ループに接続されている。いくつかの実施形態では、連続流乳化システムは、エマルジョンをさらに含み、このエマルジョンは、平均少なくとも５倍以上で、再循環ラインを通じてミキサーに戻って再循環する。いくつかの実施形態では、連続流乳化システムは、平均で直径が１０ミクロン未満である、ミキサー内で生成されるエマルジョン液滴をさらに含む。
【００１８】
いくつかの実施形態は、それぞれのユニットが、保持液容器（ｒｅｔｅｎｔａｔｅ  ｖｅｓｓｅｌ）、保持液容器に接続された粒子懸濁液注入口ライン、保持液容器と粒子濃縮デバイスを接続する第１の排出口ライン、保持液容器と粒子濃縮デバイスの間で、第１の排出口ラインに沿って位置したポンプ、および別の濃縮器ユニットまたは最終生成物収集容器に至る第２の排出口ラインを備える１つまたは複数の濃縮器ユニットと、溶媒を除去または交換するための手段とを備える連続処理システムを提供する。いくつかの実施形態では、溶媒を除去または交換するための手段は、それぞれ独立に、接線流濾過ユニット、ハイドロサイクロンユニット、および遠心分離機からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、連続処理システムは、保持液容器に接続された新懸濁化媒質注入口ラインをさらに備える。いくつかの実施形態では、溶媒を除去または交換するための手段は、それぞれ接線流濾過ユニットである。いくつかの実施形態では、溶媒を除去または交換するための手段は、それぞれ遠心分離機である。いくつかの実施形態では、このシステムは、少なくとも１つの接線流濾過ユニットおよび少なくとも１つの遠心分離機を備える。いくつかの実施形態では、連続処理システムは、連続流粒子濃縮システムまたは連続相交換システムである。
【００１９】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示および記載される噴霧ノズル装置を使用して多小胞リポソームを作製するためのプロセスであって、第１の流体管に有機溶媒を含む第１の液体を注ぐステップと、第２の流体管に第２の液体を注ぐステップと、第３の流体管に加圧ガスを注ぐことによって、噴霧液滴を提供するステップであって、第３の流体管の出口オリフィスを出る加圧ガスは、流体接触チャンバーの出口オリフィスを出る液体と衝突するステップと、噴霧液滴から有機溶媒を除去するステップであって、４０００ｐｐｍ未満の有機溶媒が噴霧液滴中に残っているステップとを含むプロセスを提供する。いくつかの実施形態では、第１の液体は、不連続水相と、有機溶媒を含む連続有機相とから構成されるエマルジョンである。いくつかの実施形態では、有機溶媒は塩化メチレンである。いくつかの実施形態では、連続有機相は、治療剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、治療剤は、ブピバカインまたはその塩である。いくつかの実施形態では、第２の流体管に注がれる第２の液体は水溶液である。いくつかの実施形態では、水溶液は、デキストロースおよびリジンをさらに含む。いくつかの実施形態では、気体は、滅菌気体である。いくつかの実施形態では、気体は窒素である。いくつかの実施形態では、このプロセスは、噴霧液滴を本明細書に開示および記載される蒸発装置に導入するステップと、担体気体入口オリフィスを通じて溶媒除去容器内に、環状壁の接線方向に加圧された担体気体を導入するステップと、溶媒除去気体を除去するステップであって、溶媒除去気体は、噴霧液滴中の有機溶媒の９０％超を除去し、多小胞リポソームの形成をもたらすステップとをさらに含む。いくつかの実施形態では、担体気体は、加熱および加湿されている。いくつかの実施形態では、このプロセスは、濯ぎノズルを使用して溶媒除去容器内に壁濯ぎ溶液をスプレーするステップであって、壁濯ぎ溶液は、蒸発装置内での粒子の蓄積を防止するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、噴霧液滴は、約４００ｐｐｍ〜約３５００ｐｐｍの範囲内で有機溶媒を含有する。
【００２０】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示および記載される乳化システムを使用してエマルジョンを作製するためのプロセスであって、不連続相注入口ラインを通じて、乳化システム内に有機不連続相を供給するステップと、１つまたは複数の連続相注入口ラインを通じて、乳化システム内に水性連続相を供給するステップとを含むプロセスを提供する。
【００２１】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示および記載される乳化システムを使用してエマルジョンを作製するためのプロセスであって、不連続相注入口ラインを通じて、乳化システム内に水性不連続相を供給するステップと、１つまたは複数の連続相注入口ラインを通じて、乳化システム内に供給される有機連続相を供給するステップとを含むプロセスを提供する。いくつかの実施形態では、有機連続相は、有機溶媒および中性脂質から構成される。いくつかの実施形態では、有機溶媒は塩化メチレンである。いくつかの実施形態では、水性不連続相は、酸および治療剤から構成される。いくつかの実施形態では、酸はリン酸である。いくつかの実施形態では、治療剤はブピバカインである。いくつかの実施形態では、エマルジョンの一部は、１つまたは複数の排出口ラインを通じて、本明細書に開示および記載される噴霧ノズルの内側流体管に供給される。いくつかの実施形態では、エマルジョンの一部は、１つまたは複数の排出口ラインを通じて、本明細書に開示および記載される蒸発装置に供給される。
【００２２】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示および記載される蒸発装置を使用して大直径合成膜小胞を調製するためのプロセスを提供する。
【００２３】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示および記載されるプロセスによって作製される大直径合成膜小胞を提供する。
【００２４】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示される噴霧ノズルを利用するプロセスを使用することによって作製される複数のＭＶＬ粒子を生成する。
【００２５】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示される乳化システムおよび噴霧ノズルを利用するプロセスを使用することによって作製される複数のＭＶＬ粒子を生成する。
【００２６】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示される蒸発装置および噴霧ノズルを利用するプロセスを使用することによって作製される複数のＭＶＬ粒子を生成する。
【００２７】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示される乳化システム、蒸発装置、および噴霧ノズルを利用するプロセスを使用することによって作製される複数のＭＶＬ粒子を生成する。
【００２８】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示される蒸発装置、噴霧ノズル、および粒子濃縮システムを利用するプロセスを使用することによって作製される複数のＭＶＬ粒子を生成する。
【００２９】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示される乳化システム、蒸発装置、噴霧ノズル、および粒子濃縮システムを利用するプロセスを使用することによって作製される複数のＭＶＬ粒子を生成する。
【００３０】
いくつかの実施形態は、上記プロダクトバイプロセス実施形態のいずれかによって作製される複数のＭＶＬ粒子を生成し、ＭＶＬは、ブピバカインまたは薬学的に許容されるその塩を含有する。
【００３１】
本発明の実施形態の、これらおよびその他の目的および特徴は、同様の参照番号が同一のまたは機能的に類似する要素を示している以下の図面と併せて、以下の記述および添付される特許請求の範囲から、より十分に明らかにされることになる。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
それぞれが少なくとも１つの入口オリフィスおよび少なくとも１つの出口オリフィスを有する第１の流体管および第２の流体管と、
少なくとも１つの入口オリフィスを備える頂部を有し、少なくとも１つの出口オリフィスを備える底部を有し、前記第１の流体管の前記少なくとも１つの出口オリフィスに接続する流体接触チャンバーと、
前記流体接触チャンバーの一部を輪状に取り囲む第３の流体管と
を備える噴霧ノズル装置。
（項目２）
前記流体接触チャンバーが、前記第２の流体管の前記少なくとも１つの出口オリフィスに接続する、項目１に記載の噴霧ノズル。
（項目３）
前記流体接触チャンバーの前記少なくとも１つの出口オリフィス、および前記第３の流体管の前記少なくとも１つの出口オリフィスが同一平面上にある、項目１に記載の噴霧ノズル。
（項目４）
前記流体接触チャンバーの前記少なくとも１つの出口オリフィスが、前記第３の流体管の前記少なくとも１つの出口オリフィス内に引っ込んでいる、項目１に記載の噴霧ノズル。
（項目５）
前記流体接触チャンバーの前記少なくとも１つの出口オリフィスが、前記第３の流体管の前記少なくとも１つの出口オリフィスを越えて延在する、項目１に記載の噴霧ノズル。
（項目６）
前記第１の流体管および前記第２の流体管が、前記第１の流体管の長さの第１の部分に対して同軸である、項目１に記載の噴霧ノズル。
（項目７）
前記第２の流体管が、前記第１の流体管の第２の部分を輪状に取り囲む、項目１に記載の噴霧ノズル。
（項目８）
前記流体接触チャンバーの直径が、前記第１の流体管の直径より大きい、項目１に記載の噴霧ノズル。
（項目９）
前記流体接触チャンバーの直径が、前記流体接触チャンバーの前記頂部から前記流体接触チャンバーの前記底部まで円錐状に小さくなる、項目１に記載の噴霧ノズル。
（項目１０）
前記流体接触チャンバーの直径が、前記流体接触チャンバーの前記頂部の下の箇所から前記流体接触チャンバーの前記底部まで円錐状に小さくなることをさらに含む、項目１に記載の噴霧ノズル。
（項目１１）
項目１に記載の噴霧ノズル装置を使用して液滴を調製するためのプロセスであって、
前記第１の流体管に第１の成分を注ぐステップと
前記第２の流体管に第２の液体を注ぐステップと、
前記第３の流体管に気体を注ぐステップと
を含み、
前記第３の流体管の出口オリフィスを出る前記気体は、前記流体接触チャンバーの前記少なくとも１つの出口オリフィスを出る前記液体と衝突し、噴霧液滴をもたらし、前記液滴は、約１００ｎｍ〜約１００μＭの平均直径を有するプロセス。
（項目１２）
前記第１の液体が、
第１の水相と、
第１の有機溶媒を含む第１の有機相と
から構成されるエマルジョンである、項目１１に記載のプロセス。
（項目１３）
前記第１の有機溶媒がクロロホルムまたは塩化メチレンである、項目１２に記載のプロセス。
（項目１４）
前記第１の有機相が、少なくとも１つの両親媒性脂質および少なくとも１つの中性脂質をさらに含む、項目１２に記載のプロセス。
（項目１５）
前記少なくとも１つの両親媒性脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ダイズレシチン（ｓｏｙｂｅａｎ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ）（ダイズレシチン（ｓｏｙａ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ））、卵レシチン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、カルジオリピン、アシルトリメチルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパン、ステアリルアミン、およびエチルホスファチジルコリンからなる群から選択される、項目１４に記載のプロセス。
（項目１６）
前記少なくとも１つの両親媒性脂質が、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジアラキドイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジベヘノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエイコセノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセリン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセリンからなる群から選択される、項目１４に記載のプロセス。
（項目１７）
前記少なくとも１つの中性脂質が、グリセロールエステル、グリコールエステル、トコフェロールエステル、ステロールエステル、炭化水素、およびスクアレンからなる群から選択される、項目１４に記載のプロセス。
（項目１８）
前記少なくとも１つの中性脂質が、トリオレイン、トリパルミトレイン、トリミリストレイン、トリリノレイン、トリブチリン、トリカプリリン、トリカプロイン、およびトリカプリンからなる群から選択される、項目１４に記載のプロセス。
（項目１９）
前記第１の水相が治療剤をさらに含む、項目１２に記載のプロセス。
（項目２０）
前記治療剤がブピバカインである、項目１９に記載のプロセス。
（項目２１）
前記第２の流体管に注がれる前記第２の液体が第２の水相である、項目１１に記載のプロセス。
（項目２２）
前記第２の水相が、デキストロースおよびリジン、またはこれらの混合物の群からの少なくとも１つをさらに含む、項目２１に記載のプロセス。
（項目２３）
前記液滴が、第１の成分コアおよび第２の水相シェルを含む、項目１１に記載のプロセス。
（項目２４）
前記気体が窒素である、項目１１に記載のプロセス。
（項目２５）
前記液滴が、約１０μＭ〜約８０μＭの平均直径を有する、項目１１に記載のプロセス。
（項目２６）
前記液滴が、約２０μＭ〜約６０μＭの平均直径を有する、項目１１に記載のプロセス。
（項目２７）
前記液滴が、約３５μＭ〜約４５μＭの平均直径を有する、項目１１に記載のプロセス。
（項目２８）
ｉ）第１の水相、およびｉｉ）第１の有機溶媒を含む第１の有機相を含むエマルジョンコアと、
水相シェルと
を含む噴霧液滴であって、
前記噴霧液滴は、項目１に記載の噴霧ノズル装置を使用して、第１の成分、水相、および気体を合わせるステップを含むプロセスによって作製され、前記プロセスは、
第１の流体管に第１の成分を注ぐステップと、
第２の流体管に水相を注ぐステップと、
第３の流体管に気体を注ぐステップと
を含み、
前記第３の流体管の出口オリフィスを出る前記気体は、前記流体接触チャンバーの前記少なくとも１つの出口オリフィスを出る前記液体と衝突し、噴霧液滴をもたらし、前記液滴は、約１００ｎｍ〜約１００μＭの平均直径を有する液滴。
（項目２９）
それぞれが少なくとも１つの入口オリフィスおよび少なくとも１つの出口オリフィスを有する第１の流体管、第２の流体管、および第３の流体管と、
少なくとも１つの入口オリフィスを備える頂部を有し、少なくとも１つの出口オリフィスを備える底部を有し、前記第１の流体管の前記少なくとも１つの出口オリフィスに接続する第１の流体接触チャンバーであって、前記第２の流体管が前記第１の流体接触チャンバーの一部を輪状に取り囲む、第１の流体接触チャンバーと、
少なくとも１つの入口オリフィスを備える頂部を有し、少なくとも１つの出口オリフィスを備える底部を有し、前記第１の流体接触チャンバーの前記少なくとも１つの出口オリフィスに接続する第２の流体接触チャンバーであって、前記第３の流体管が前記第２の流体接触チャンバーの一部を輪状に取り囲む、第２の流体接触チャンバーと、
前記第２の流体接触チャンバーの一部を輪状に取り囲む第４の流体管と
を備える噴霧ノズル装置。
（項目３０）
前記第１の流体接触チャンバーが、前記第２の流体管の前記少なくとも１つの出口オリフィスに接続する、項目２９に記載の噴霧ノズル。
（項目３１）
前記第２の流体接触チャンバーの前記少なくとも１つの出口オリフィス、および前記第４の流体管の前記少なくとも１つの出口オリフィスが同一平面上にある、項目２９に記載の噴霧ノズル。
（項目３２）
前記第２の流体接触チャンバーの前記少なくとも１つの出口オリフィスが、前記第４の流体管の前記少なくとも１つの出口オリフィス内に引っ込んでいる、項目２９に記載の噴霧ノズル。
（項目３３）
前記第２の流体接触チャンバーの前記少なくとも１つの出口オリフィスが、前記第４の流体管の前記少なくとも１つの出口オリフィスを越えて延在する、項目２９に記載の噴霧ノズル。
（項目３４）
前記第１の流体管および前記第２の流体管が、前記第１の流体管の長さの第１の部分に対して同軸である、項目２９に記載の噴霧ノズル。
（項目３５）
前記第２の流体管が、前記第１の流体管の第２の部分を輪状に取り囲む、項目２９に記載の噴霧ノズル。
（項目３６）
前記流体接触チャンバーの直径が、前記第１の流体管の直径より大きい、項目２９に記載の噴霧ノズル。
（項目３７）
前記第１の流体接触チャンバーの直径が、前記第１の流体接触チャンバーの前記頂部から前記第１の流体接触チャンバーの前記底部まで円錐状に小さくなる、項目２９に記載の噴霧ノズル。
（項目３８）
前記第２の流体管および前記第３の流体管が、前記第２の流体管の長さの第１の部分に対して同軸である、項目２９に記載の噴霧ノズル。
（項目３９）
前記第３の流体管が、前記第２の流体管の第２の部分を輪状に取り囲む、項目２９に記載の噴霧ノズル。
（項目４０）
前記第２の流体接触チャンバーの直径が、前記第２の流体接触チャンバーの前記出口オリフィスの直径より大きい、項目２９に記載の噴霧ノズル。
（項目４１）
前記第２の流体接触チャンバーの直径が、前記第２の流体接触チャンバーの前記頂部から前記第２の流体接触チャンバーの前記底部まで円錐状に小さくなる、項目２９に記載の噴霧ノズル。
（項目４２）
項目２９に記載の噴霧ノズル装置を使用して液滴を調製するためのプロセスであって、
前記第１の流体管に第１の液体を注ぐステップと、
前記第２の流体管に第２の液体を注ぐステップと、
前記第３の流体管に第３の液体を注ぐステップと、
前記第４の流体管に気体を注ぐステップと
を含み、
前記第４の流体管の出口オリフィスを出る前記気体は、前記第２の流体接触チャンバーの前記少なくとも１つの出口オリフィスを出る前記液体と衝突し、噴霧液滴をもたらし、前記液滴は、約１００ｎｍ〜約１００μＭの平均直径を有するプロセス。
（項目４３）
前記第１の液体が、
ｉ）第１の水相と、
ｉｉ）第１の有機溶媒を含む第１の有機相と
から構成されるエマルジョンであり、
前記第２の液体が第２の有機相であり、
前記第３の液体が第２の水相である
項目４２に記載のプロセス。
（項目４４）
前記第１の液体が、
ｉ）第１の水相と、
ｉｉ）第１の有機溶媒を含む第１の有機相と
から構成されるエマルジョンであり、
前記第２の液体が第２の水相であり、
前記第３の液体が第２の有機相である
項目４２に記載のプロセス。
（項目４５）
前記第１の有機溶媒がクロロホルムまたは塩化メチレンである、項目４３に記載のプロセス。
（項目４６）
前記第１の有機相が、少なくとも１つの両親媒性脂質および少なくとも１つの中性脂質をさらに含む、項目４３に記載のプロセス。
（項目４７）
項目１に記載の少なくとも１つの噴霧ノズル装置と、有機溶媒を蒸発させるための手段とを含む蒸発装置。
（項目４８）
頂部、底部、および環状壁を有する溶媒除去容器と、
少なくとも１つの噴霧ノズルと、
担体気体入口オリフィスと、
前記頂部に一元に接続された溶媒除去気体出口オリフィスと、
前記容器の前記底部に接続された生成物出口オリフィスと
を備える蒸発装置。
（項目４９）
少なくとも２つの担体気体入口オリフィスをさらに備える、項目４８に記載の装置。
（項目５０）
前記溶媒除去容器の少なくとも一部がジャケットで覆われている、項目４８に記載の装置。
（項目５１）
前記噴霧ノズルが、前記溶媒除去容器の前記頂部に取り付けられ、前記溶媒除去容器の前記頂部を通じて延在している、項目４８に記載の装置。
（項目５２）
前記溶媒除去容器の前記頂部が蓋を備える、項目４８に記載の装置。
（項目５３）
前記溶媒除去容器の前記頂部に取り付けられ、前記溶媒除去容器の前記頂部を通じて延在する濯ぎノズルをさらに備える、項目４８に記載の装置。
（項目５４）
前記環状壁が中心軸を有し、前記溶媒除去気体出口オリフィスが、前記中心軸に沿って存在する前記溶媒除去容器中に延在するチューブをさらに備える、項目４８に記載の装置。
（項目５５）
前記噴霧ノズルが、前記壁の前記中心軸から測定して少なくとも５度の角度に置かれており、前記噴霧ノズルに最も近い前記壁に平行な面内にある、項目５４に記載の装置。
（項目５６）
前記担体気体入口オリフィスが、前記噴霧ノズルと組み合わされている、項目５５に記載の装置。
（項目５７）
前記溶媒除去気体出口オリフィスが、前記溶媒除去容器中へと延在するチューブをさらに備え、前記チューブが狭小化する円錐部に嵌合される、項目４８に記載の装置。
（項目５８）
前記溶媒除去気体出口オリフィスが、前記溶媒除去容器中へと延在するチューブをさらに備え、前記チューブが狭小化する円錐部および輪状環に嵌合される、項目４８に記載の装置。
（項目５９）
前記チューブが、前記溶媒除去容器への進路の約１／３から約４／５まで延在する、項目５７に記載の装置。
（項目６０）
前記チューブが、前記溶媒除去容器への進路の約２／３まで延在する、項目５７に記載の装置。
（項目６１）
前記狭小化する円錐部の底部端の直径が、前記溶媒除去容器の内部の直径の約１／１０００〜約１／５である、項目５７に記載の装置。
（項目６２）
前記溶媒除去気体出口オリフィスの直径が、前記溶媒除去容器の内部の直径の１／１０未満である、項目４８に記載の装置。
（項目６３）
前記少なくとも１つの噴霧ノズルが、項目１に記載の噴霧ノズル装置である、項目４８に記載の装置。
（項目６４）
前記少なくとも１つの噴霧ノズルが、項目２９に記載の噴霧ノズル装置である、項目４８に記載の装置。
（項目６５）
前記溶媒除去容器の前記内径と、前記溶媒除去気体出口オリフィスの前記狭小化する円錐部の前記直径との比が、約５：１〜１００：１の間である、項目４８に記載の装置。
（項目６６）
前記溶媒除去容器の前記内径と、前記溶媒除去気体出口オリフィスの前記狭小化する円錐部の前記直径との比が、約２０：１〜６０：１の間である、項目４８に記載の装置。
（項目６７）
項目４８に記載の蒸発装置を使用して大直径合成膜小胞を調製するためのプロセスであって、
第１の成分コアおよび水相シェルを含む大直径合成膜小胞プレ液滴を前記溶媒除去容器に導入するステップと、
前記担体気体入口オリフィスを通じて前記環状壁の接線方向に担体気体を注ぐステップと、
前記溶媒除去気体出口オリフィスを通じて溶媒除去気体を除去することによって、前記大直径合成膜小胞懸濁液を提供するステップと
を含むプロセス。
（項目６８）
前記第１の成分コアが、第１の水相および第１の有機相を含む、項目６７に記載のプロセス。
（項目６９）
前記第１の有機相が第１の連続有機溶媒を含む、項目６８に記載のプロセス。
（項目７０）
前記第１の有機溶媒がクロロホルムまたは塩化メチレンである、項目６９に記載のプロセス。
（項目７１）
前記第１の有機相が、少なくとも１つの両親媒性脂質および少なくとも１つの中性脂質をさらに含む、項目６８に記載のプロセス。
（項目７２）
前記第１の成分コアが、第１の有機相中の懸濁液としての第１の水相液滴である、項目６７に記載のプロセス。
（項目７３）
前記第１の水相液滴が、約１０ｎｍ〜約１０μｍ、約１００ｎｍ〜約５μｍ、または約５００ｎｍ〜約２μｍの平均直径を有する、項目６７に記載のプロセス。
（項目７４）
前記第１の水相液滴が、約１μｍの平均直径を有する、項目６９に記載のプロセス。
（項目７５）
前記担体気体が窒素を含む、項目６７に記載のプロセス。
（項目７６）
前記溶媒除去気体が窒素および有機溶媒を含む、項目６９に記載のプロセス。
（項目７７）
前記担体気体および前記溶媒除去気体が、前記溶媒除去容器内で、渦の中を移動する、項目６７に記載のプロセス。
（項目７８）
前記大直径合成膜小胞が、複数の非同心の房を含む構造を有し、少なくとも１つの両親媒性脂質および少なくとも１つの中性脂質を含む多小胞リポソームである、項目６７に記載のプロセス。
（項目７９）
前記少なくとも１つの両親媒性脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ダイズレシチン（ｓｏｙｂｅａｎ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ）（ダイズレシチン（ｓｏｙａ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ））、卵レシチン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、カルジオリピン、アシルトリメチルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパン、ステアリルアミン、およびエチルホスファチジルコリンからなる群から選択される、項目７８に記載のプロセス。
（項目８０）
前記少なくとも１つの両親媒性脂質が、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジアラキドイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジベヘノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエイコセノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセリン、および１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセリンからなる群から選択される、項目７８に記載のプロセス。
（項目８１）
前記少なくとも１つの中性脂質が、グリセロールエステル、グリコールエステル、トコフェロールエステル、ステロールエステル、炭化水素、およびスクアレンからなる群から選択される、項目７８に記載のプロセス。
（項目８２）
前記少なくとも１つの中性脂質が、トリオレイン、トリパルミトレイン、トリミリストレイン、トリリノレイン、トリブチリン、トリカプリリン、トリカプロイン、およびトリカプリンからなる群から選択される、項目７８に記載のプロセス。
（項目８３）
前記多小胞リポソームが治療剤をさらに含む、項目７８に記載のプロセス。
（項目８４）
前記治療剤がブピバカインである、項目８３に記載のプロセス。
（項目８５）
項目１に記載の少なくとも１つの噴霧ノズル装置と、液滴から有機溶媒を除去するための手段とを含む蒸発装置。
（項目８６）
項目４８に記載の蒸発装置を使用して大直径合成膜小胞を調製するためのプロセスであって、
第１の成分コアおよび水相シェルを含む大直径合成膜小胞プレ液滴を前記溶媒除去容器に導入するステップと、
前記担体気体入口オリフィスを通じて前記環状壁の接線方向に担体気体を注ぐステップと、
前記溶媒除去気体出口オリフィスを通じて溶媒除去気体を除去することによって、温度処理前の大直径合成膜小胞を提供するステップと、
前記温度処理前の大直径合成膜小胞を排出口ラインに導入するステップと、
前記温度処理前の大直径合成膜小胞を、前記排出口ライン内で、約３０℃〜約１００℃の範囲の温度を有する熱溶液と接触させることによって、温度処理後の大直径合成膜小胞を提供するステップと、
前記温度処理後の大直径合成膜小胞を、連続流粒子濃縮システムまたは連続相交換システムに移すステップと、
前記温度処理後の大直径合成膜小胞を第２の温度に冷却することによって、前記大直径合成膜小胞を提供するステップと、
前記大直径合成膜小胞懸濁液を単離するステップと
を含むプロセス。
（項目８７）
前記第１の成分コアが、第１の水相および第１の有機相を含む、項目８６に記載のプロセス。
（項目８８）
前記第１の有機相が第１の連続有機溶媒を含む、項目８７に記載のプロセス。
（項目８９）
前記第１の有機溶媒がクロロホルムまたは塩化メチレンである、項目８８に記載のプロセス。
（項目９０）
前記第１の有機相が、少なくとも１つの両親媒性脂質および少なくとも１つの中性脂質をさらに含む、項目８８に記載のプロセス。
（項目９１）
前記第１の成分コアが、第１の有機相中の第１の水相液滴の懸濁液である、項目８６に記載のプロセス。
（項目９２）
前記第１の水相液滴が、約１０ｎｍ〜約１０μｍ、約１００ｎｍ〜約５μｍ、または約５００ｎｍ〜約２μｍの平均直径を有する、項目８６に記載のプロセス。
（項目９３）
前記第１の水相液滴が、約１μｍの平均直径を有する、項目９２に記載のプロセス。
（項目９４）
前記担体気体が窒素を含む、項目８６に記載のプロセス。
（項目９５）
前記溶媒除去気体が窒素および有機溶媒を含む、項目８８に記載のプロセス。
（項目９６）
前記担体気体が窒素および水蒸気を含む、項目８６に記載のプロセス。
（項目９７）
前記担体気体および前記溶媒除去気体が、前記溶媒除去容器内で、渦の中を移動する、項目８６に記載のプロセス。
（項目９８）
前記大直径合成膜小胞が、複数の非同心の房を含む構造を有し、少なくとも１つの両親媒性脂質および少なくとも１つの中性脂質を含む多小胞リポソームである、項目８６に記載のプロセス。
（項目９９）
前記少なくとも１つの両親媒性脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ダイズレシチン（ｓｏｙｂｅａｎ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ）（ダイズレシチン（ｓｏｙａ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ））、卵レシチン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、カルジオリピン、アシルトリメチルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパン、ステアリルアミン、およびエチルホスファチジルコリンからなる群から選択される、項目９８に記載のプロセス。
（項目１００）
前記少なくとも１つの両親媒性脂質が、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジアラキドイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジベヘノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエイコセノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセリン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセリンからなる群から選択される、項目９８に記載のプロセス。
（項目１０１）
前記少なくとも１つの中性脂質が、グリセロールエステル、グリコールエステル、トコフェロールエステル、ステロールエステル、炭化水素、およびスクアレンからなる群から選択される、項目９８に記載のプロセス。
（項目１０２）
前記少なくとも１つの中性脂質が、トリオレイン、トリパルミトレイン、トリミリストレイン、トリリノレイン、トリブチリン、トリカプリリン、トリカプロイン、およびトリカプリンからなる群から選択される、項目９８に記載のプロセス。
（項目１０３）
前記多小胞リポソームが治療剤をさらに含む、項目９８に記載のプロセス。
（項目１０４）
前記治療剤がブピバカインである、項目１０３に記載のプロセス。
（項目１０５）
複数の非同心の房を含む構造を有し、少なくとも１つの両親媒性脂質および少なくとも１つの中性脂質を含む多小胞リポソームを含む組成物であって、
前記多小胞リポソームは、項目４８に記載の蒸発装置を使用して、多小胞リポソームプレ液滴から有機溶媒を除去するステップを含むプロセスによって作製され、前記プロセスは、
多小胞リポソームプレ液滴を前記溶媒除去容器に導入するステップであって、大直径合成膜小胞プレ液滴は、第１の成分コアおよび水相シェルを含むステップと、
前記担体気体入口オリフィスを通じて前記環状壁の接線方向に担体気体を注ぐステップと、
前記溶媒除去気体出口オリフィスを通じて溶媒除去気体を除去することによって、前記大直径合成膜小胞を提供するステップと
を含む組成物。
（項目１０６）
項目６７または項目８６に記載のプロセスによって作製される大直径合成膜小胞を含む組成物。
（項目１０７）
前記大直径合成膜小胞が、複数の非同心の房を含む構造を有し、少なくとも１つの両親媒性脂質および少なくとも１つの中性脂質を含む多小胞リポソームである、項目１０６に記載の組成物。
（項目１０８）
前記少なくとも１つの両親媒性脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ダイズレシチン（ｓｏｙｂｅａｎ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ）（ダイズレシチン（ｓｏｙａ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ））、卵レシチン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、カルジオリピン、アシルトリメチルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパン、ステアリルアミン、およびエチルホスファチジルコリンからなる群から選択される、項目１０７に記載のプロセス。
（項目１０９）
前記少なくとも１つの両親媒性脂質が、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジアラキドイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジベヘノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエイコセノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセリン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセリンからなる群から選択される、項目１０７に記載のプロセス。
（項目１１０）
前記少なくとも１つの中性脂質が、グリセロールエステル、グリコールエステル、トコフェロールエステル、ステロールエステル、炭化水素、およびスクアレンからなる群から選択される、項目１０７に記載のプロセス。
（項目１１１）
前記少なくとも１つの中性脂質が、トリオレイン、トリパルミトレイン、トリミリストレイン、トリリノレイン、トリブチリン、トリカプリリン、トリカプロイン、およびトリカプリンからなる群から選択される、項目１０７に記載のプロセス。
（項目１１２）
前記多小胞リポソームが治療剤をさらに含む、項目１０７に記載のプロセス。
（項目１１３）
前記治療剤がブピバカインである、項目１１２に記載のプロセス。
（項目１１４）
回転子および固定子から構成されるミキサーと、
１つまたは複数の再循環ラインから構成される再循環ループと、
熱交換器と、
１つまたは複数の排出口ラインと、
１つまたは複数の連続相注入口ラインと、
不連続相注入口ラインと
を備える連続流乳化システムであって、
前記熱交換器および前記ミキサーは、１つまたは複数の再循環ラインによって前記再循環ループ内で一緒に接続されており、
さらに、前記１つまたは複数の排出口ラインおよび１つまたは複数の連続相注入口ラインは、前記再循環ループに接続されており、
さらに、前記不連続相注入口ラインの終端部は、前記回転子から回転子直径の約１／３、および前記回転子の回転軸の回転子直径の約１／３以内に位置し、前記回転子と流体連結状態にあるシステム。
（項目１１５）
連続相入口ラインが、前記ミキサーの上流および前記熱交換器の下流の前記再循環ループに接続されており、排出口ラインが、前記ミキサーの下流および前記熱交換器の上流の前記再循環ループに接続されている、項目１１４に記載の乳化システム。
（項目１１６）
エマルジョンをさらに含み、前記エマルジョンは、平均少なくとも５倍以上で、前記再循環ラインを通じて前記ミキサーに戻って再循環する、項目１１４に記載の乳化システム。
（項目１１７）
平均で直径が１０ミクロン未満である、前記ミキサー内で生成されるエマルジョン液滴をさらに含む、項目１１４に記載の乳化システム。
（項目１１８）
それぞれのユニットが、
保持液容器、
前記保持液容器に接続された粒子懸濁液注入口ライン、
前記保持液容器と粒子濃縮デバイスを接続する第１の排出口ライン、
前記保持液容器と前記粒子濃縮デバイスの間で、前記第１の排出口ラインに沿って位置したポンプ、および
別の濃縮器ユニットまたは最終生成物収集容器に至る第２の排出口ライン
を備える１つまたは複数の濃縮器ユニットと、
溶媒を除去または交換するための手段と
を備える連続処理システム。
（項目１１９）
溶媒を除去または交換するための前記手段が、それぞれ独立に、接線流濾過ユニット、ハイドロサイクロンユニット、および遠心分離機からなる群から選択される、項目１１８に記載のシステム。
（項目１２０）
前記保持液容器に接続された新懸濁化媒質注入口ラインをさらに備える、項目１１８に記載のシステム。
（項目１２１）
溶媒を除去または交換するための前記手段が、それぞれ接線流濾過ユニットである、項目１１８に記載のシステム。
（項目１２２）
溶媒を除去または交換するための前記手段が、それぞれ遠心分離機である、項目１１８に記載のシステム。
（項目１２３）
少なくとも１つの接線流濾過ユニット、および少なくとも１つの遠心分離機を備える、項目１１８に記載のシステム。
（項目１２４）
連続流粒子濃縮システムまたは連続相交換システムである、項目１１８に記載のシステム。
（項目１２５）
項目１に記載の噴霧ノズル装置を使用して多小胞リポソームを作製するためのプロセスであって、
前記第１の流体管に有機溶媒を含む第１の液体を注ぐステップと、
前記第２の流体管に第２の液体を注ぐステップと、
前記第３の流体管に加圧ガスを注ぐことによって、噴霧液滴を提供するステップであって、前記第３の流体管の出口オリフィスを出る前記加圧ガスは、前記流体接触チャンバーの出口オリフィスを出る前記液体と衝突するステップと、
前記噴霧液滴から前記有機溶媒を除去するステップであって、４０００ｐｐｍ未満の前記有機溶媒が前記噴霧液滴中に残っているステップと
を含むプロセス。
（項目１２６）
前記第１の液体が、
不連続水相と、
前記有機溶媒を含む連続有機相と
から構成されるエマルジョンである、項目１２５に記載のプロセス。
（項目１２７）
前記有機溶媒が塩化メチレンである、項目１２６に記載のプロセス。
（項目１２８）
前記不連続水相が治療剤をさらに含む、項目１２６に記載のプロセス。
（項目１２９）
前記連続有機相が治療剤をさらに含む、項目１２６に記載のプロセス。
（項目１３０）
前記治療剤がブピバカインまたはその塩である、項目１２７または１２８に記載のプロセス。
（項目１３１）
前記第２の流体管に注がれる前記第２の液体が水溶液である、項目１２５に記載のプロセス。
（項目１３２）
前記水溶液が、デキストロースおよびリジンをさらに含む、項目１３１に記載のプロセス。
（項目１３３）
前記気体が滅菌気体である、項目１２５に記載のプロセス。
（項目１３４）
前記気体が窒素である、項目１３３に記載のプロセス。
（項目１３５）
噴霧液滴を項目４６に記載の蒸発装置に導入するステップと、
前記担体気体入口オリフィスを通じて前記溶媒除去容器内に、前記環状壁の接線方向に加圧された担体気体を導入するステップと、
溶媒除去気体を除去するステップであって、前記溶媒除去気体は、前記噴霧液滴中の前記有機溶媒の９０％超を除去し、多小胞リポソームの形成をもたらすステップと
をさらに含む、項目１２５に記載のプロセス。
（項目１３６）
前記担体気体が加熱および加湿されている、項目１３５に記載のプロセス。
（項目１３７）
濯ぎノズルを使用して前記溶媒除去容器内に壁濯ぎ溶液をスプレーするステップであって、前記壁濯ぎ溶液は、前記蒸発装置の前記頂部での粒子の蓄積を防止するステップをさらに含む、項目１３５に記載のプロセス。
（項目１３８）
前記噴霧液滴が、約４００ｐｐｍ〜約３５００ｐｐｍの範囲内で有機溶媒を含有する、項目１２５に記載のプロセス。
（項目１３９）
項目１１４に記載の乳化システムを使用してエマルジョンを作製するためのプロセスであって、前記不連続相注入口ラインを通じて、前記乳化システム内に有機不連続相を供給するステップと、１つまたは複数の連続相注入口ラインを通じて、前記乳化システム内に水性連続相を供給するステップとを含むプロセス。
（項目１４０）
項目１１４に記載の乳化システムを使用してエマルジョンを作製するためのプロセスであって、前記不連続相注入口ラインを通じて、前記乳化システム内に水性不連続相を供給するステップと、前記１つまたは複数の連続相注入口ラインを通じて、前記乳化システム内に供給される有機連続相を供給するステップとを含むプロセス。
（項目１４１）
前記有機連続相が、有機溶媒および中性脂質から構成される、項目１４０に記載のプロセス。
（項目１４２）
前記有機溶媒が塩化メチレンである、項目１４１に記載のプロセス。
（項目１４３）
前記水性不連続相が、酸および治療剤から構成される、項目１４０に記載のプロセス。
（項目１４４）
前記酸がリン酸である、項目１４３に記載のプロセス。
（項目１４５）
前記治療剤がブピバカインである、項目１４３に記載のプロセス。
（項目１４６）
前記エマルジョンの一部が、１つまたは複数の排出口ラインを通じて、項目１に記載の噴霧ノズルの内側の流体管に供給される、項目１４０に記載のプロセス。
（項目１４７）
前記エマルジョンの一部が、１つまたは複数の排出口ラインを通じて、項目４８に記載の蒸発装置に供給される、項目１４０に記載のプロセス。
（項目１４８）
本明細書に開示および記載される蒸発装置を使用して大直径合成膜小胞を調製するためのプロセス。
（項目１４９）
本明細書に開示および記載されるプロセスによって作製される大直径合成膜小胞。
（項目１５０）
組成が内部構造の組成と異なる外側表面層を含む多小胞リポソームを含む組成物。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１Ａ】図１Ａは、合成膜小胞を製造するための本発明のシステムの１つに使用される、重要な構成要素の概略図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、合成膜小胞を製造するための別のシステムで使用される、重要な構成要素の概略図である。
【図１Ｃ】図１Ｃは、図１Ａまたは図１Ｂの製造システムなどの製造システムで使用される温度制御タンクおよび保持コイル管材を含む、連続熱処理システムの一実施形態の概略図である。
【図２】図２は、図１Ａまたは図１Ｂの製造システムで使用される乳化システムの、一実施形態の概略図である。
【図３Ａ】図３Ａは、図１Ａまたは図１Ｂの製造システムなどの製造システムで使用される、３チャネル噴霧ノズルの一実施形態の概略図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、図３Ａの線Ｂに沿って得られた図３Ａの噴霧ノズルの断面図である。
【図３Ｃ】図３Ｃは、図３Ａの位置Ｃに示される図３Ａの噴霧ノズルの円筒状チップの拡大図である。
【図３Ｄ】図３Ｄは、図３Ａの位置Ｄに示される図３Ａの噴霧ノズルにより生成された噴霧液滴の拡大図である。
【図３Ｅ】図３Ｅは、図１Ａまたは図１Ｂの製造システムなどの製造システムで使用される、４チャネル噴霧ノズルの一実施形態の概略図である。
【図３Ｆ】図３Ｆは、図３Ｅの線Ｆに沿って得られた図３Ｅの噴霧ノズルの断面図である。
【図３Ｇ】図３Ｇは、図３Ｅの位置Ｇに示される図３Ｅの噴霧ノズルの円筒状チップの拡大図である。
【図３Ｈ】図３Ｈは、図３Ｅの位置Ｈに示される、図３Ｅの噴霧ノズルにより生成された噴霧液滴の拡大図である。
【図３Ｉ】図３Ｉは、図１Ａまたは図１Ｂの製造システムなどの製造システムで使用される、４チャネル噴霧ノズルの別の実施形態の概略図である。
【図３Ｊ】図３Ｊは、図３Ｉの線Ｊに沿って得られた図３Ｉの噴霧ノズルの断面図である。
【図３Ｋ】図３Ｋは、図３Ｉの位置Ｋに示される図３Ｉの噴霧ノズルの円筒状チップの拡大図である。
【図３Ｌ】図３Ｌは、図３Ｉの位置Ｌに示される、図３Ｉの噴霧ノズルにより生成された噴霧液滴の拡大図である。
【図４Ａ】図４Ａは、図１Ａまたは図１Ｂの製造システムなどの製造システムで使用される、噴霧ノズルの一実施形態の概略図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、図４Ａの線Ｂに沿って得られた図４Ａの噴霧ノズルの断面図である。
【図４Ｃ】図４Ｃは、図４Ａの位置Ｃに示される図４Ａの噴霧ノズルの円筒状チップの拡大図である。
【図４Ｄ】図４Ｄは、図４Ａの位置Ｄに示される、図４Ａの噴霧ノズルにより生成された噴霧液滴の拡大図である。
【図５】図５は、図１Ａまたは図１Ｂの製造システムなどの製造システムで使用される、噴霧ノズルの一実施形態の詳細な図である。
【図６】図６は、図５の噴霧ノズルの個々の構成要素の分解組立図である。
【図７】図７は、図１Ａまたは図１Ｂの製造システムなどの製造システムにおける、噴霧粒子から溶媒を蒸発させるのに使用される溶媒除去容器の一実施形態の概略図である。
【図８】図８は、図１Ａまたは図１Ｂの製造システムなどの製造システムで使用される、粒子濃縮システムの一実施形態の概略図である。
【図９Ａ】図９Ａおよび９Ｂは、液滴、液滴のより詳細な図、および大直径合成膜小胞粒子の断面図を提供する。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞粒子は、ＭＶＬ粒子とすることができる。大直径合成膜小胞粒子は、エマルジョン液滴から有機溶媒を除去することによって形成することができる。
【図９Ｂ】図９Ａおよび９Ｂは、液滴、液滴のより詳細な図、および大直径合成膜小胞粒子の断面図を提供する。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞粒子は、ＭＶＬ粒子とすることができる。大直径合成膜小胞粒子は、エマルジョン液滴から有機溶媒を除去することによって形成することができる。
【図１０】図１０は、図１Ａまたは図１Ｂの製造システムなどの製造システムで使用される、複数の濾過ユニットおよび少なくとも１つの遠心分離ユニットを含む、粒子濃縮システムの一実施形態の概略図である。
【図１１】図１１は、図１Ａまたは図１Ｂの製造システムなどの製造システムで使用される、複数の遠心分離ユニットを含む粒子濃縮システムの一実施形態の概略図である。
【図１２】図１２は、多小胞リポソーム製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出研究のグラフである。
【図１３】図１３は、多小胞リポソーム製剤のｉｎ  ｖｉｖｏ  ＰＫ研究のグラフである。
【図１４】図１４は、熱処理を伴う、および熱処理を伴わない、本発明の製造システムで作製された多小胞製剤の、加速安定性プロファイル研究のグラフである。低い浸透圧重量モル濃度は、熱処理なしのサンプルよりも安定であり、熱処理されたサンプルは最も安定である。
【図１５】図１５は、熱処理を伴って、および熱処理を伴わずに作製された、多小胞製剤のｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイル研究のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
多小胞リポソームなど、大直径合成膜小胞を製造する大規模な方法は、例えばＷＯ９９／２５３１９に記載されるように、大量の溶媒、時間依存のステップ、および滅菌条件下での最終生成物の濃度調節をしばしば必要とする。さらに、商業的規模で多小胞リポソームなどの大直径合成膜小胞を製造する現行の方法は、製造する場所、費用、および時間に著しく関与する必要がある。したがって、費用効果があり時機を得た手法で治療薬を含有する安定な多小胞リポソーム製剤を開発することは、依然として課題であり続けている。
【００３４】
大直径合成膜小胞の大規模な製造では、本発明の実施形態は、前述の大規模製造条件下よりも、大直径合成膜小胞を等量生成するのに少しの注射用蒸留水（ＷＦＩ）、場所、時間、およびエネルギーしか必要としない。その結果、廃棄物処理が減少し、全体的な費用が削減される。例えば、本発明の実施形態は、前述のシステムが平屋のスペース（例えば、５×５メートルの空間）に収容できるシステムを提供し、前述のシステムは、スペースの面積が少なくとも１０倍増加した多層空間を必要とする可能性がある。さらに本発明の実施形態は、大直径合成膜小胞をより迅速に生成するための連続処理に特に十分適合されたシステムを提供し、定置洗浄（ＣＩＰ）および定置滅菌（ＳＩＰ）プロトコルのより効率的な実現を可能にする。ＣＩＰおよびＳＩＰプロトコルを実現するための、大幅に削減された有用性要件が可能になる。
【００３５】
図１Ａおよび１Ｂに示されるデバイスは、多小胞リポソーム（ＭＶＬ）を作製するのに特に十分適している。Ｋｉｍら（Ｂｉｏｃｈｉｍ，  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ、７２８巻：３３９〜３４８頁、１９８３年）により最初に報告された多小胞リポソーム（ＭＶＬ）は、単層（Ｈｕａｎｇ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、８巻：３３４〜３５２頁、１９６９年；Ｋｉｍら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ、６４６巻：１〜１０頁、１９８１年）および多層（Ｂａｎｇｈａｍら、Ｊ  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏ．、１３巻：２３８〜２５２頁、１９６５年）リポソームなどのその他の脂質ベースの薬物送達系とは一意的に異なる。例えば、本明細書に記述されるプロセスによって作製された多小胞リポソームは、典型的には、約１０から１００μｍに及ぶ、より典型的には約２０から５５μｍに及ぶ直径を有することができる。対照的に、多層リポソームは、通常０．２から５μｍの直径を有し、単層リポソームは通常０．０２から０．５μｍの直径を有する。
【００３６】
さらに、多小胞リポソーム（ＭＶＬ）は、粒子当たり多数の水性の房を含有し、多数の水性の房は、非同心である。対照的に、単層リポソーム（単層小胞としても公知である。）および多層リポソーム（多層小胞としても公知である。）は、粒子当たり単一の房を含有する。さらに、中性脂質は、多小胞リポソーム（ＭＶＬ）を形成するのに必要である。対照的に、単層リポソーム（単層小胞としても公知である。）および多層リポソーム（多層小胞としても公知である。）は、形成するのに中性脂質の包含を必要としない。
【００３７】
多小胞リポソーム（ＭＶＬ）は、単層リポソームおよび多層リポソームとは完全に区別される。多小胞リポソームの構造的および機能的特徴は、単層リポソームおよび多層リポソームの現在の知識から直接予測できない。Ｊｅａｎ  Ｒ．  ＰｈｉｌｉｐｐｏｔおよびＦｒａｎｃｉｓ  Ｓｃｈｕｂｅｒにより編集された書物（Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ａｓ  Ｔｏｏｌｓ  ｉｎ  Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．、１９９５年、１９頁）に記載されるように、多小胞リポソーム（ＭＶＬ）は外側２分子膜シェルによって結合されるが、製造に用いられる特別な方法の結果として生じ得る、非常に特色ある内部形態を有する。位相的に多小胞リポソーム（ＭＶＬ）は、「フォーム様」マトリックスに似た、各リポソーム粒子内に多数の非同心の房を含有するリポソームと定義され；それに対して多層小胞は、「タマネギの皮」に似た、各リポソーム粒子内に多数の同心の房を含有する。
【００３８】
多小胞リポソーム（ＭＶＬ）の全体に網状構造として分布された内膜の存在は、多層小胞と比較して高い体積：脂質の比を依然維持しながら、高い機械的強度を小胞に与えるのに役立てることができる。多小胞リポソーム（ＭＶＬ）の多小胞の性質は、単層リポソームとは異なって、多小胞リポソーム（ＭＶＬ）の外膜の単一の裂け目により内部の水性含有物の全体放出をもたらさないことも示す。このように、構造的にも機能的にも多小胞リポソーム（ＭＶＬ）は普通ではなく、新規であり、全てのその他のタイプのリポソームと区別される。その結果、多小胞リポソーム（ＭＶＬ）の機能的性質は、単層リポソームおよび多層リポソームなどの従来のリポソームに関連した従来技術に基づいて予測できない。
【００３９】
いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞は多小胞リポソームである。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカイン（ｂｕｐｉｖａｃｉａｎｅ）、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、およびトリカプリリンを含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカインホスフェート、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、およびトリカプリリンを含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカイン、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、トリカプリリン、およびコレステロールを含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカインホスフェート、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、トリカプリリン、およびコレステロールを含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカイン、デキストロース、Ｌ−リジン、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、およびトリカプリリンを含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカインホスフェート、デキストロース、Ｌ−リジン、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、およびトリカプリリンを含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカイン、デキストロース、Ｌ−リジン、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、トリカプリリン、およびコレステロールを含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカインホスフェート、デキストロース、Ｌ−リジン、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、トリカプリリン、およびコレステロールを含む。
【００４１】
いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカイン、デキストロース、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、およびトリカプリリンを含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカインホスフェート、デキストロース、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、およびトリカプリリンを含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカイン、デキストロース、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、トリカプリリン、およびコレステロールを含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカインホスフェート、デキストロース、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、トリカプリリン、およびコレステロールを含む。
【００４２】
いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカイン、Ｌ−リジン、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、およびトリカプリリンを含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカインホスフェート、Ｌ−リジン、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、およびトリカプリリンを含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカイン、Ｌ−リジン、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、トリカプリリン、およびコレステロールを含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカインホスフェート、Ｌ−リジン、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、トリカプリリン、およびコレステロールを含む。
【００４３】
いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカイン、モルヒネ、シタラビン、または薬学的に許容されるそれらの塩を治療薬として含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカインホスフェート、硫酸モルヒネ、またはシタラビンＨＣｌを含む。
【００４４】
別の実施形態では、上述の実施形態のいずれか１つを単独で、または上述の実施形態のいずれか１つまたは複数と組み合わせて使用することができる。例えば、任意の上述の噴霧ノズル、蒸発装置、連続流乳化システム、連続流ダイアフィルトレーションシステム、１つまたは複数の遠心分離機をさらに含む連続流ダイアフィルトレーション、連続流遠心分離システム、または連続処理システムを、単独でまたは組み合わせて使用することができる。したがって蒸発装置は、３流体噴霧ノズルと併せて使用することができる。この蒸発システム／噴霧ノズルは、図１Ａ、１Ｂ、および１Ｃに示されるように、連続流乳化システムと共に使用することができる。３流体噴霧ノズル／蒸発装置の組合せは、図８、１０、および１１に示されるように、連続流システムと併せて使用することができる。これらの組合せのいずれかは、多小胞リポソームを作製するのに使用することができる。特に、組合せのいずれかは、治療薬としてブピバカインまたはその塩を含有する多小胞リポソームを作製するのに使用することができる。
【００４５】
好ましい実施形態の詳細な説明
本開示の特徴は、添付の図面と合わせて、以下の説明および添付の特許請求の範囲からより完全に明らかとなる。これらの図面は、本開示によるある特定の実施形態のみを表し、したがって、その範囲を限定するものとみなされるべきではないことが理解されよう。本開示は、添付の図面を使用して、さらなる具体性を伴って詳細に説明される。記載される実施形態のいくつかによる装置、システム、または方法は、いくつかの態様を有することができ、これらのどの１つも、必ずしもこの装置、システム、または方法の望ましい特質にもっぱら関与するとは限らない。この考察を考慮した後、特に「好ましい実施形態の詳細な説明」という表題のセクションを読んだ後、例示される特徴が、本開示のある特定の原理を説明するのにどのように役割を果たすかが理解されるであろう。
【００４６】
以下の詳細な説明では、ある特定の例示的な実施形態のみが、単に例として示され、記載されている。当業者が認識するように、記載される実施形態は、全て本開示の精神または範囲から逸脱することなく、様々な異なる様式で改変することができる。したがって、図面および説明は、本質的に例示的であり、限定的でないとみなされるべきである。さらに、１つのエレメントが、別のエレメントの「上」にあると言及される場合、これは、直接別のエレメント上にあっても、別のエレメント上に、これらの間に介在した１つまたは複数の介在エレメントを伴って間接的にあってもよい。また、１つのエレメントが、別のエレメントに「接続」されていると言及される場合、これは、別のエレメントに直接接続されていても、別のエレメントに、これらの間に介在した１つまたは複数の介在エレメントを伴って間接的に接続されていてもよい。以下、同様の参照数字は、同様のエレメントを指す。本開示は、様々な様式で改変することができ、様々な実施形態を有することができるので、本開示を、図面を参照して詳細に説明する。しかし、本開示は、特定の実施形態に限定されず、本開示の精神および範囲内に含まれる、全ての変更、ならびに等価な配置および置換を含むことが理解されるべきである。以下の説明において、既に公知の構造および操作の詳細な説明が本開示の要旨を混乱させ得る場合、その詳細な説明は、除外されるものとする。
【００４７】
「第１の」、「第２の」などの用語は、様々なコンポーネントを説明するのに使用することができる一方で、そのようなコンポーネントは、上記用語に限定されてはならない。上記用語は、１つのコンポーネントを別のコンポーネントと区別するためだけに使用される。以下の説明で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためであり、本開示を限定することは意図されていない。単一の表現は、単一の発現が脈絡において明確に異ならなければ、複数の意味を含む。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含有する」は、特徴、数、ステップ、操作、エレメント、部分および／または組合せを示すためのものであるが、１つまたは複数の特徴、数、ステップ、操作、エレメント、部分および／もしくは組合せ、またはさらなる可能性を除外するためのものではないことが理解されるべきである。
【００４８】
いくつかの実施形態は、多小胞リポソームを作製するための連続プロセスを提供する。多小胞リポソームを作製する以前のプロセスは、バッチ処理を必要とした。このバッチ処理は、水相を通じて気体をスパージング（バブリング）し、または連続水相を含有するフラスコの上に気体を吹きかけることにより、連続水相中の第１のエマルジョン液滴の懸濁液を不連続気相と接触させることによって、第２の水相に取り囲まれた第１のエマルジョンの液滴から溶媒を除去することを必要とした。このバッチ処理では、溶媒を除去するのに数十分かかる。
【００４９】
液滴の形態で水性シェルに取り囲まれた第１のエマルジョンを形成し、これを連続気相と接触させることにより、有機溶媒を除去するのに必要とされる時間が数秒、おそらく数分の１秒に低減されることが意外にも発見された。（バッチ処理について上述した数十分よりはるかに短い）。
【００５０】
これは、噴霧液滴の気体接触表面積が極めて大きいこと、および水に対して気体中での溶媒の拡散がはるかに速いこと、および溶媒が気体に到達するのに水相を通って拡散しなければならない距離が非常に短いこと（この場合スパージング気泡同士間の距離の代わりに僅か数ミクロン）による。
【００５１】
この極めて速い溶媒除去により、連続処理が可能になる。溶媒は、噴霧液滴が溶媒除去容器の底部に到達するのにかかる時間未満で除去される（せいぜい数秒）。
【００５２】
定義
本明細書において、以下のように略語を定義する。
【００５３】
ａｑ．  水性
ＣＩＰ  定置洗浄処理
℃  セ氏温度での温度
ｄ１０  μｍで、粒子の１０質量％（体積％）（粒子の）がより小さい相当径を有し、他の９０質量％（体積％）がより大きい相当径を有する場合の直径
ｄ５０  μｍで、粒子の５０質量％（体積％）（粒子の）がより小さい相当径を有し、他の５０質量％（体積％）がより大きい相当径を有する場合の直径
ｄ９０  μｍで、粒子の９０質量％（体積％）（粒子の）がより小さい相当径を有し、他の１００質量％（体積％）がより大きい相当径を有する場合の直径
ＤＣＭ  塩化メチレン
ｇ  グラム
ｈ  時間
ｍＬ  ミリリットル
ｍｇ  ミリグラム
ｍＯｓｍ／ｋｇ  １キログラム当たりのオスモル濃度
ｐＨ  ｐＨメーターまたはｐＨインジケータを使用した液体の酸性度またはアルカリ度の測定値
ＰＰＶ  充填粒子体積（ｐａｃｋｅｄ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｖｏｌｕｍｅ）
ＰＳＤ  粒径分布
ＲＴ、ｒｔ  室温
ＳＩＰ  定置滅菌（ｓｔｅｒｉｌｅ−ｉｎ−ｐｌａｃｅ）処理
Ｔｅｒｔ、ｔ  ３級の
μＬ  マイクロリットル
μｇ  マイクログラム
ＷＦＩ  注射用水。
【００５４】
いくつかの実施形態は、大直径合成膜小胞組成物を調製するためのプロセスであって、第１の水相と、有機溶媒、少なくとも１つの両親媒性脂質、および少なくとも１つの中性脂質を含む有機相とを混合することによって、第１の成分を調製するステップと、前記第１の成分と第２の水相を混合することによって、１つの水相を含む液滴（複数可）を調製するステップと、液滴（複数可）から有機溶媒を除去することによって大直径合成膜小胞を調製するステップであって、除去することは液滴（複数可）を気体と接触させることを含むステップと、大直径合成膜小胞粒子を収集するステップであって、大直径合成膜小胞は、連続水相中に懸濁されているステップとを含むプロセスに関する。
【００５５】
いくつかの実施形態は、多小胞リポソーム組成物を調製するためのプロセスであって、第１の水相と、有機溶媒、少なくとも１つの両親媒性脂質、および少なくとも１つの中性脂質を含む有機相とを混合することによって、治療剤を含む第１の成分を調製するステップと、前記第１の成分と第２の水相を混合することによって液滴（複数可）を調製するステップであって、前記エマルジョン液滴（複数可）は、１つの水相を含むステップと、エマルジョン液滴から有機溶媒を除去することによって多小胞リポソーム粒子を調製するステップであって、除去することは、エマルジョン液滴を気体と接触させることを含むステップと、多小胞リポソーム粒子を収集することによって、連続水相中に懸濁された多小胞リポソーム組成物を調製するステップとを含むプロセスに関する。
【００５６】
いくつかの実施形態は、多小胞リポソーム組成物を調製するためのプロセスであって、第１の水相と、有機溶媒、少なくとも１つの両親媒性脂質、および少なくとも１つの中性脂質を含む有機相とを混合することによって、治療剤を含む第１の成分を調製するステップと、前記第１の成分と第２の水相とを混合することによって、第１の成分液滴のエマルジョン、第２の成分液滴を調製するステップであって、前記第２の成分液滴は水相を含み、本明細書に記載されるデバイスを使用して調製されるステップと、第２の成分液滴から有機溶媒を除去することによって多小胞リポソーム粒子を調製するステップであって、除去することは、第２の成分液滴を気体と接触させることを含むステップと、多小胞リポソーム粒子を収集することによって、連続水相中に懸濁された多小胞リポソーム組成物を調製するステップとを含むプロセスに関する。
【００５７】
本明細書において、用語「両親媒性脂質」は、リン脂質などの、親水性領域および疎水性領域を含む物質を指す。両親媒性脂質は、双性イオンリン脂質、双性イオン脂質、正味の負電荷を有する脂質、および正味の正電荷を有する脂質とすることができる。例えば、両親媒性（ａｍｐｈｉｐａｔｈｅｔｉｃ）脂質として、それだけには限定されないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ダイズレシチン（ｓｏｙｂｅａｎ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ）（ダイズレシチン（ｓｏｙａ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ））、卵レシチン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、カルジオリピン、アシルトリメチルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパン、ステアリルアミン、エチルホスファチジルコリンなどが挙げられる。本明細書に記載される方法で使用されるリン脂質は、単一クラスのもの、またはクラスの混合物のものとすることができる。いくつかの実施形態は、ダイズレシチン（ｓｏｙｂｅａｎ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ）（ダイズレシチン（ｓｏｙａ  ｌｅｃｉｔｈｉｎ））、および卵レシチンなどのリン脂質の粗製配合物を含む。ダイズレシチンは、大部分は、天然に存在するリン脂質、即ち、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、およびホスファチジルイノシトール（ＰＩ）の組合せである。ホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロールの例として、それだけには限定されないが、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジアラキドイル−ｓｎ−グリセロ−３〜ホスホコリン、１，２−ジベヘノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエイコセノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール、およびこれらの混合物が挙げられる。
【００５８】
本明細書において、用語「中性脂質」は、帯電した、または親水性の頭基を欠いている油、ワックス、または脂肪酸エステルを指す。中性脂質には、それだけには限定されないが、グリセロールエステル、グリコールエステル、トコフェロールエステル、ステロールエステル、炭化水素、およびスクアレンが含まれる。
【００５９】
本明細書において、用語「グリセロールエステル」、「トリグリセリド」、および「トリアシルグリセロール」は、グリセロールおよび脂肪酸から形成されるトリエステルを指す。グリセロールエステルには、それだけには限定されないが、トリオレイン、トリパルミトレイン、トリミリストレイン、トリリノレイン、トリブチリン、トリカプリリン、トリカプロイン、およびトリカプリンが含まれる。
【００６０】
本明細書において、用語「有機溶媒」は、エーテル、エステル、ハロゲン化エーテル、芳香族炭化水素もしくは脂肪族炭化水素、芳香族ハロ炭化水素もしくは脂肪族ハロ炭化水素、またはフレオンを指す。有機溶媒として、それだけには限定されないが、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、セボフルラン、デスフルラン、イソフルラン、エンフルラン、ハロタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、ヘキサン類、シクロヘキサン、ペンタン、シクロペンタン、石油エーテル、トルエン、およびこれらの任意の組合せが挙げられる。
【００６１】
本明細書において、用語「水相」は、主要な成分として水を有する任意の溶液または混合物を指す。水相は、ｐＨ緩衝剤、塩、浸透圧剤、単糖、アミノ酸、電解質、保存剤、他の水溶性賦形剤などの構成物質を含むことができる。水相構成物質として、それだけには限定されないが、塩化ナトリウム、塩酸、リン酸、リジン、デキストロース、グルコースなどを挙げることができる。
【００６２】
本明細書において、用語「流体」は、流れる能力を有する物質を指す。流体は、気体、液体、液体全体にわたって懸濁された物質（複数可）を含む液体、エマルジョン、蒸気、または気体／蒸気混合物である場合がある。
【００６３】
本明細書において、用語「治療剤」および「薬物」は、治療特性を有することができる化学化合物、化学化合物の混合物、または生体分子、例えば生物学的巨大分子もしくはペプチドなどを指す。治療剤は、精製し、実質的に精製し、または部分的に精製することができる。いくつかの実施形態では、治療剤は、抗アンギナ薬（ａｎｔｉａｎｇｉｎａ）、抗不整脈薬、抗喘息剤、抗生物質、抗糖尿病薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧薬、駆虫薬、抗新生物薬、抗腫瘍薬、抗ウイルス剤、強心配糖体、ホルモン、免疫調節剤、モノクローナル抗体、神経伝達物質、核酸、タンパク質、放射性造影剤、放射性核種、鎮静薬、鎮痛薬、ステロイド、精神安定薬、ワクチン、昇圧剤、麻酔薬、ペプチドなどを含む群から選択することができる。特定の治療剤の任意の薬学的に許容される塩も、本実施形態において有用であると想定される。いくつかの実施形態では、治療剤は、水相または溶媒相中に、これらの相中の治療剤の溶解度に応じて導入することができる。典型的な実施形態では、治療剤は、アミカシンなどの半合成アミノグリコシド抗生物質；抗糖尿病薬；インスリンなどのペプチド；パクリタキセルなどの抗腫瘍薬；シタラビン、５−フルオロウラシル、およびフロクスウリジンを含めた抗新生物薬；モルヒネおよびヒドロモルヒネを含めたアルカロイドオピエート鎮痛薬；ブピバカインを含めた局所麻酔薬；デキサメタゾンを含めた合成抗炎症性（ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｎｉａｔｏｒｙ）副腎皮質ステロイド；メトトレキセートを含めた代謝拮抗剤；ブレオマイシンを含めた糖ペプチド抗生物質；ビンクリスチンおよびビンブラスチンを含めたビンカロイコブラスチンおよび分裂運動停止性腫瘍縮退性剤（ｓｔａｔｈｍｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｏｎｃｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）；ホルモン、血漿タンパク質、サイトカイン、成長因子、様々な生物に由来するＤＮＡおよびＲＮＡ、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む群から選択することができる。いくつかの実施形態では、治療剤は、アミド麻酔薬とすることができる。アミド麻酔薬には、それだけには限定されないが、ブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイン、リドカイン、ピロカイン、プリロカイン、これらの立体異性体、およびこれらの組合せ、およびこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００６４】
本明細書において、用語「薬学的に許容される塩」は、これが投与される生物に著しい刺激を引き起こさず、化合物の生物活性および特性を阻止しない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。医薬用塩は、化合物を無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸などと反応させることによって得ることができる。医薬用塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族または芳香族のカルボン酸またはスルホン酸など、例えば、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、またはナフタレンスルホン酸などと反応させることによって得ることができる。医薬用塩は、化合物を塩基と反応させて塩、例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなど有機塩基の塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸を含む塩などを形成することによって得ることもできる。いくつかの実施形態では、治療剤は、中性形態で低水溶解度を有する場合がある。いくつかの実施形態では、治療剤の薬学的に許容される塩は、中性形態での治療剤と比較して、より高い水溶解度を有する場合がある。
【００６５】
多くの様々な治療剤を、カプセル化によって合成膜小胞内に組み込むことができる。治療剤クラスの限定されないリストとして、それだけには限定されないが、抗アンギナ薬、抗不整脈薬、抗喘息剤、抗生物質、抗糖尿病薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧薬、駆虫薬、抗新生物薬、抗肥満剤、抗ウイルス剤、耳鼻科用薬（ｏｔｏｌｏｇｉｃａｌ）、強心配糖体、ホルモン、免疫調節剤、モノクローナル抗体、神経伝達物質、鎮静薬、ワクチン、昇圧剤、麻酔薬、アミド麻酔薬、コルチコステロイド、三環系抗うつ剤、四環系抗うつ剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、ステロイド受容体モジュレーター、抗精神病薬、抗原虫薬、オピオイド、抗増殖剤、サリチルアニリド、抗寄生虫薬（ａｎｔｉｈｅｌｍｉｎｔｈｉｃ  ｄｒｕｇ）、ビンカアルカロイド、抗炎症剤、抗うつ剤、プロスタグランジン、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤；レチノイド、ステロイド、β−アドレナリン作用薬受容体リガンド、有糸分裂阻害剤、微小管阻害剤、微小管安定化剤、セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤、非ステロイド性イムノフィリン依存性免疫抑制剤エンハンサー；抗マラリア剤、鎮痛薬、免疫抑制剤、去痰薬、スルファ薬、心血管薬、中枢神経系（ＣＮＳ）抑制剤、Ｈ２−遮断薬、抗血小板薬、抗痙攣薬、α遮断薬、β−遮断薬、コリンエステラーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、Ｈ１−受容体アンタゴニスト、およびタンパク性物質などが挙げられる。本明細書に列挙される治療剤は、その治療剤が効果的であると当業者に公知である疾患を治療するための薬物の調製に使用することができる。治療剤、およびその治療剤が効果的である疾患は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＴｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅを参照することによって特定することができる。
【００６６】
合成膜小胞中に組み込むことができるタンパク質性物質の例として、それだけには限定されないが、ＤＮＡ、ＲＮＡ、様々なタイプのタンパク質、ヒトにおいて効果的な組換えＤＮＡ技術によって生成されるタンパク質ホルモン、造血成長因子、モノカイン、リンホカイン、腫瘍壊死因子、インヒビン、腫瘍増殖因子αおよびβ、ミュラー管抑制物質（Ｍｕｌｌｅｒｉａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）、神経成長因子、線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、ＬＨおよび他の放出ホルモンを含めた下垂体（ｐｉｔｕｉｔａｒｙ）ホルモンおよび下垂体（ｈｙｐｏｐｈｙｓｅａｌ）ホルモンが挙げられる。
【００６７】
抗不整脈薬の例として、それだけには限定されないが、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、トカイニド、メキシレチン、フレカイニド、プロパフェノン、モリシジン、プロプラノロール、エスモロール、チモロール、メトプロロール、アテノロール、アミオダロン、ソタロール、イブチリド、ドフェチリド、ベラパミル、ジルチアゼム、およびジゴキシンが挙げられる。
【００６８】
抗喘息剤の例には、それだけには限定されないが、サルブタモール、レバルブテロール、テルブタリン、ビトルテロール、エピネフリン、臭化イプラトロピウム、サルメテロール、フォルモテロール、バンブテロール、およびアルブテロールが含まれる。
【００６９】
抗生物質の例として、それだけには限定されないが、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ゲルダナマイシン、ヘルビマイシン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンｂ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、マフェニド、プロントシル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン、リファンピン、チアンフェニコール、およびチニダゾールが挙げられる。
【００７０】
抗糖尿病薬の例として、それだけには限定されないが、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、レパグリニド、ナテグリニド、メトホルミン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ミグリトール、アカルボース、エキセナチド、リラグルチド、タスポグラチド（ｔａｓｐｏｇｌａｔｉｄｅ）、ビルダグリプチン、シタグリプチン、ＧＬＰ−１、およびＧＬＰ−１の類似体が挙げられる。
【００７１】
抗真菌薬の例として、それだけには限定されないが、ナタマイシン、リモシジン、フィリピン、ナイスタチン、アンホテリシンＢ、カンジシン、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾール、アバファンギン（ａｂａｆｕｎｇｉｎ）、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、シクロピロクス、トルナフタート、ウンデシレン酸、５−フルオロシトシン、およびグリセオフルビンが挙げられる。
【００７２】
抗ヒスタミン剤の例として、それだけには限定されないが、アセプロメタジン、アリメマジン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ベナドリル、ベポタスチン、ビスレピン（ｂｉｓｕｌｅｐｉｎｅ）、ブロムフェニラミン、クロルシクリジン、クロロピラミン、クロロテン、クロルフェナミン、シンナリジン、クレマスチン、クレミゾール、クロベンゼパム、クロベンズトロピン、クロシニジン、シクリジン、シプロヘプタジン、ダセマジン、デキスブロムフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ドリキソラール（ｄｒｉｘｏｒａｌ）、エバスチン、エンブラミン、エメダスチン、エピナスチン、エチメマジン、フェキソフェナジン、ホモクロルシクリジン、ヒドロキシジン、イプロヘプチン、イソプロメタジン、ケトチフェン、レボカバスチン、メブヒドロリン、メピラミン、メタフリレン、メタピリレン、メトジラジン、モキサスチン、ｐ−メチルジフェンヒドラミン、ペミロラスト、フェニラミン、フェニルトロキサミン、レスポラール（ｒｅｓｐｏｒａｌ）、ロンデク（ｒｏｎｄｅｃ）、セムプレクス（ｓｅｍｐｒｅｘ）−ｄ、セタスチン、ソミネックス、タラスチン、テルフェナジン、テニルジアミン、チアジナミウム、およびトリプロリジンが挙げられる。
【００７３】
抗高血圧薬の例として、それだけには限定されないが、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミデト（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅｔ）、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、インダパミド、クロルタリドン、メトラゾン、アミロリド、トリアムテレン、スピロノラクトン、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ドキサゾシン、フェントラミン、インドラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、テラゾシン、トラゾリン、ブシンドロール、カルベジロール、ラベタロール、クロニジン、メチルドパ、グアンファシン、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、ベナゼプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、エプレレノン、スピロノラクトン、ニトロプルシドナトリウム、クロニジン、グアナベンズ、メチルドパ、モキソニジン、グアネチジン、およびレセルピンが挙げられる。
【００７４】
駆虫薬の例には、それだけには限定されないが、メベンダゾール、パモ酸ピランテル、チアベンダゾール、ジエチカルバジン（ｄｉｅｔｈｙｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ニクロサミド、プラジカンテル、リファンピン、アンホテリシンＢ、およびメラルソプロールが含まれる。
【００７５】
抗新生物薬の例として、それだけには限定されないが、アクラルビシン、アルトレタミン、アミノプテリン、アムルビシン、アザシチジン、アザチオプリン、ベロテカン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、クロランブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、デシタビン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトキサントロン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プロカルバジン、ピリメタミン、ラルチトレキセド、ルビテカン、サトラプラチン、ストレプトゾシン、チオグアニン、トリプラチンテトラニトレート、テニポシド、トポテカン、テガフール、トリメトプリム、ウラムスチン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、およびゾルビシンが挙げられる。
【００７６】
抗ウイルス剤の例として、それだけには限定されないが、アバカビル、アシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、エドクスジン、エファビレンズ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホサンプレナビル、フォスカーネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル（ｉｍｕｎｏｖｉｒ）、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサビル（ｎｅｘａｖｉｒ）、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、およびジドブジンが挙げられる。
【００７７】
耳鼻科用薬の例には、それだけには限定されないが、ベタメタゾン、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、クリオキノール、デキサメタゾン、ゲンタマイシン、ヒドロコルチゾン、リドカイン、ミコナゾール、ネオマイシン、ニトロフラール、ポリミキシンｂ、プレドニゾロン、リファマイシン、およびテトラサイクリンが含まれる。
【００７８】
強心配糖体の例には、それだけには限定されないが、ジギトキシン、ジゴキシン、およびデスラノシドが含まれる。
【００７９】
ホルモンの例として、それだけには限定されないが、アディポネクチン、副腎皮質刺激ホルモン、アルドステロン、アンドロステンジオン、アンギオテンシノーゲン、アンギオテンシン、抗利尿ホルモン、抗ミュラー管ホルモン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、脳性ナトリウム利尿ペプチド、２５−ヒドロキシビタミンＤ３、カルシトニン、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、コレシストキニン、コルチコトロピン−放出ホルモン、コルチゾール、デヒドロエピアンドロステロン、ジヒドロテストステロン、ドーパミン、エンドセリン、エンケファリン、エピネフリン、エリスロポエチン、エストラジオール、エストリオール、エストロン、卵胞刺激ホルモン、ガストリン、グレリン、グルカゴン、ゴナドトロピン−放出ホルモン、成長ホルモン、成長ホルモン−放出ホルモン、ヒスタミン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、インヒビン、インスリン、インスリン様成長因子、レプチン、ロイコトリエン、リポトロピン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、メラトニン、神経ペプチドｙ、ノルエピネフリン、オレキシン、オキシトシン、膵臓ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、プロゲステロン、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、プロスタサイクリン、プロスタグランジン、リラキシン、レニン、セクレチン、セロトニン、ソマトスタチン、テストステロン、トロンボポエチン、トロンボキサン、甲状腺刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、チロキシン、およびトリヨードチロニンが挙げられる。
【００８０】
免疫調節剤の例として、それだけには限定されないが、アバタセプト、アベチムス、アダリムマブ、アフェリモマブ、アフリベルセプト、アフツズマブ、アレファセプト、アナキンラ、アセリズマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、アザチオプリン、バシリキシマブ、ベラタセプト、ベリムマブ、ベルチリムマブ、セデリズマブ、クレノリキシマブ、セルトリズマブペゴル、シクロスポリン、ダクリズマブ、デフォロリムス、ドルリモマブ（ｄｏｒｌｉｍｏｍａｂ）アリトキス、ドルリキシズマブ、エファリズマブ、エルリズマブ、エルシリモマブ、エタネルセプト、エベロリムス、ファラリモマブ、フォントリズマブ、ガリキシマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、グスペリムス、インフリキシマブ、イノリモマブ、イピリムマブ、ケリキシマブ、レブリリズマブ、レフルノミド、レナリドミド、レルデリムマブ、ルミリキシマブ、マスリモマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、メトトレキセート、モロリムマブ、ムロモナブ−ｃｄ３、ミコフェノール酸、ナタリズマブ、ネレリモマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オマリズマブ、オテリキシズマブ、パスコリズマブ、ペキセリズマブ、ピメクロリムス、レスリズマブ、リロナセプト、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シプリズマブ、シロリムス、タクロリムス、タリズマブ、テリモマブ（ｔｅｌｉｍｏｍａｂ）アリトキス、テムシロリムス、テネリキシマブ、テプリズマブ、テリフルノミド、サリドマイド、トシリズマブ、トラリズマブ、トレメリムマブ、ウステキヌマブ、バパリキシマブ、ベパリモマブ、ビシリズマブ、ザノリムマブ、ジラリムマブ、ゾリモマブアリトキス、ゾタロリムス、およびテトラクロロデカオキシドが挙げられる。
【００８１】
モノクローナル抗体の例として、それだけには限定されないが、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アバタセプト、アブシキシマブ、アダリムマブ、アデカツムマブ、アフリベルセプト、アフツズマブ、アラシズマブ（ａｌａｃｉｚｕｍａｂ）ペゴル、アレムツズマブ、アルツモマブ、アフェリモマブ、アナツモマブマフェナトキス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ  ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アンルキンズマブ（ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ）、アポリズマブ、アルシツモマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、バピノイズマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベラタセプト、ベリムマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ビシロマブ、ブラロバルビタール、ビバツズマブメルタンシン、ブリナツモマブ、ブリアキヌマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カプロマブペンデチド、カツマキソマブ、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ、シタツズマブボガトキス（ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ  ｂｏｇａｔｏｘ）、シクスツムマブ、クレノリキシマブ、ゴリムマブ、ウステキヌマブ、コナツムマブ、ダセツズマブ、ダクリキシマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、デツモマブ（ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）、ドルリモマブアリトキス、ドルリキシズマブ、エクロメキシマブ（ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ）、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ（ｅｆｕｎｇｕｍａｂ）、エルシリモマブ、エンリモマブペゴル、エピツモマブシツキセタン（ｅｐｉｔｕｍｏｍａｂ  ｃｉｔｕｘｅｔａｎ）、エプラツズマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタネルセプト、エタラシズマブ、エクスビビルマブ（ｅｘｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、ファノレソマブ、ファラリモマブ、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィギツムマブ、フォントリズマブ、フォラビルマブ（ｆｏｒａｖｉｒｕｍａｂ）、ガリキシマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、イバリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、イムシロマブ、インフリキシマブ、インテツムマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イバリズマブ、イピリムマブ、イラツムマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、レマレソマブ（ｌｅｍａｌｅｓｏｍａｂ）、レブリリズマブ、レルデリムマブ、レキサツムマブ、リビビルマブ（ｌｉｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、リンツズマブ、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツムマブ、マスリモマブ、マツズマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ（ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ）、ミツモマブ、モロリムマブ、モタビズマブ、ムロモナブ、スタムルマブ、ナコロマブ（ｎａｃｏｌｏｍａｂ）タフェナトキス、ナプツモマブエスタフェナトキス、ナタリズマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネレリモマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オクレリズマブ、オデュリモマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、オポルツズマブモナトキス（ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ  ｍｏｎａｔｏｘ）、オレゴボマブ、オテリキシズマブ、パギバキシマブ���パリビズマブ、パニツムマブ、パノバクマブ（ｐａｎｏｂａｃｕｍａｂ）、パスコリズマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ピンツモマブ（ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）、プリリキシマブ、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラフィビルマブ（ｒａｆｉｖｉｒｕｍａｂ）、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リロナセプト、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロベリズマブ、ロズロリムパブ、ルプリズマブ、サツモマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、シルツキシマブ、シプリズマブ、ソラネズマブ、ソネプシズマブ（ｓｏｎｅｐｃｉｚｕｍａｂ）、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、タカツズマブ（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ）テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タプリツモマブ（ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ）パプトキス、テフィバズマブ、テリモマブアリトキス、テナツモマブ（ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）、テネリキシマブ、テプリズマブ、チシリムマブ、チガツズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）セルモロイキン、ツビルマブ（ｔｕｖｉｒｕｍａｂ）、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、バパリキシマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ビシリズマブ、ボロシキシマブ、ボツムマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ジラリムマブ、およびゾリモマブアリトキスが挙げられる。
【００８２】
神経伝達物質の例には、それだけには限定されないが、アセチルコリン、アデノシン、アデノシン−５’−トリホスフェート、アスパルテート、ノルエピネフリン、ドーパミン、グリシン、セロトニン、メラトニン、ヒスタミン、グルタメート、γアミノ酪酸、およびグアノシン−５’−トリホスフェートが含まれる。
【００８３】
鎮静薬の例として、それだけには限定されないが、アルプラゾラム、アモバルビタール、カリソプロドール、クロルジアゼポキシド、クロメチアゾール、クロナゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エトクロルビノール、フルニトラゼパム、γ−ヒドロキシブチレート、グルテチミド、ケタミン、ロラゼパム、メタカロン、メチプリロン、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ペントバルビタール、フェノバルビトール、トリアゾラム、ラメルテオン、セコバルビタール、テマゼパム、サリドマイド、ザレプロン、ゾルピデム、およびゾピクロンが挙げられる。
【００８４】
ワクチンの例には、それだけには限定されないが、麻疹ワクチン、流行性耳下腺炎ワクチン、風疹ワクチン、水痘ワクチン、不活化ポリオワクチン、不活化インフルエンザワクチン、インフルエンザａウイルスサブタイプＨ１Ｎ１ワクチン、ジフテリアトキソイドワクチン、破傷風トキソイドワクチン、ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅＢ型ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、Ａ型肝炎ワクチン、および肺炎球菌（ｐｎｅｕｍｏｃｃｏｃａｌ）共役ワクチンが含まれる。
【００８５】
昇圧剤の例として、それだけには限定されないが、エピネフリン、フェニレフリン、ドブタミン、イソプロテレノール、ノルエピネフリン、アセプロメタジン、アリメマジン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ベナドリル、ベポタスチン、ビスレピン、ブロムフェニラミン、クロルシクリジン、クロロピラミン、クロロテン、クロルフェナミン、シンナリジン、クレマスチン、クレミゾール、クロベンゼパム、クロベンズトロピン、クロシニジン、シクリジン、シプロヘプタジン、ダセマジン、デキスブロムフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ドリキソラール、エバスチン、エンブラミン、エメダスチン、エピナスチン、エチメマジン、フェキソフェナジン、ホモクロルシクリジン、ヒドロキシジン、イプロヘプチン、イソプロメタジン、ケトチフェン、レボカバスチン、メブヒドロリン、メピラミン、メタフリレン、メタピリレン、メトジラジン、モキサスチン、ｐ−メチルジフェンヒドラミン、ペミロラスト、フェニラミン、フェニルトロキサミン、レスポラール、ロンデク、セムプレクス−ｄ、セタスチン、ソミネックス、タラスチン、テルフェナジン、テニルジアミン、チアジナミウム、およびトリプロリジンが挙げられる。
【００８６】
麻酔薬の例として、それだけには限定されないが、プロポフォール、エトミデート、メトヘキシタール、およびチオペンタールナトリウム、ミダゾラム、ジアゼパム、およびケタミン、ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン、プロポキシカイン、プロカイン、プロパラカイン、テトラカイン、アルチカイン、ブピバカイン、カルチカイン、ジブカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、ピペロカイン、プリロカイン、ロピバカイン、トリメカイン、サキシトキシン、およびテトロドトキシンが挙げられる。
【００８７】
アミド麻酔薬の例には、それだけには限定されないが、アルチカイン、ブピバカイン、カルチカイン、ジブカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、ピペロカイン、プリロカイン、ロピバカイン、およびトリメカインが含まれる。
【００８８】
コルチコステロイドの例には、それだけには限定されないが、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、二プロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタソン−１７−ブチレート、クロベタソール−１７−プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン、および酢酸フルプレドニデンが挙げられる。
【００８９】
三環系抗うつ剤の例には、それだけには限定されないが、アミトリプチリン、ブトリプチリン、クロミプラミン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、ロフェプラミン、トリミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、およびプロトリプチリンが含まれる。
【００９０】
四環系抗うつ剤の例には、それだけには限定されないが、アモキサピン、マプロチリン、ミアンセリン、ミルタザピン、およびセチプチリンが含まれる。
【００９１】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤の例には、それだけには限定されないが、シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、ビラゾドン、およびジメリジンが含まれる。
【００９２】
抗精神病薬の例として、それだけには限定されないが、ハロペリドール、ドロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、ピモジド、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アセナピン、パリペリドン、アリピプラゾール、およびビフェプルノックスが挙げられる。
【００９３】
抗原虫薬の例には、それだけには限定されないが、エフロールニチン、フラゾリドン、メラルソプロール、メトロニダゾール、オルニダゾール、硫酸パロモマイシン、ペンタミジン、ピリメタミン、およびチニダゾールが含まれる。
【００９４】
オピオイドの例として、それだけには限定されないが、エンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィン、エンドモルフィン、コデイン、モルヒネ、テバイン、オリパビン、ジアセチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ニコモルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、フェンタニル、アルファメチルフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カルフェンタニル、オーメフェンタニル、ペチジン、ケトベミドン、アリルプロジン、プロジン、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、デキストロモルアミド、ベジトラミド、ピリトラミド、メタドン、ジピパノン、酢酸レボメタジル、ロペラミド、ジフェノキシレート、デゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン、ブプレノルフィン、ジヒドロエトルフィン、エトルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、レボルファノール、レボメトルファン、レフェタミン、メプタジノール、チリジン、トラマドール、タペンタドール、ナルメフェン、ナロキソン、およびナルトレキソンが挙げられる。
【００９５】
抗増殖剤の例として、それだけには限定されないが、アクラルビシン、アルトレタミン、アミノプテリン、アムルビシン、アザシチジン、アザチオプリン、ベロテカン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、クロランブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、デシタビン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトキサントロン、ネダプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プロカルバジン、ピリメタミン、ラルチトレキセド、ルビテカン、サトラプラチン、シロリムス、ストレプトゾシン、チオグアニン、トリプラチンテトラニトレート、テニポシド、トポテカン、テガフール、トリメトプリム、ウラムスチン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、およびゾルビシンが挙げられる。
【００９６】
サリチルアニリドの例には、それだけには限定されないが、ニクロサミド、オキシクロザニド、およびラフォキサニドが含まれる。
【００９７】
抗寄生虫薬の例には、それだけには限定されないが、アバメクチン、アルベンダゾール、ジエチルカルバマジン、メベンダゾール、ニクロサミド、イベルメクチン、スラミン、チアベンダゾール、パモ酸ピランテル、レバミソール、プラジカンテル、トリクラベンダゾール、フルベンダゾール、フェンベンダゾール、エモデプシド、およびモネパンテルが含まれる。
【００９８】
ビンカアルカロイドの例には、それだけには限定されないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンが含まれる。
【００９９】
抗炎症剤の例として、それだけには限定されないが、フェニルブタゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェゾン、ケブゾン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、アルクロフェナク、ブマジゾン、エトドラク、ロナゾラク、フェンチアザク、アセメタシン、ジフェンピラミド、オキサメタシン、プログルメタシン、ケトロラック、アセクロフェナク、ブフェキサマク、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ベノキサプロフェン、スプロフェン、ピルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、チアプロフェン酸、オキサプロジン、イブプロキサム、デキシブプロフェン、フルノキサプロフェン、アルミノプロフェン、デキスケトプロフェン、メフェナム酸、トルフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ナブメトン、ニフルム酸、アザプロパゾン、グルコサミン、ベンジダミン、グルコサミノグリカンポリサルフェート、プロクアゾン、オルゴテイン、ニメスリド、フェプラゾン、ジアセレイン、モルニフルマート、テニダップ、オキサセプロール、およびコンドロイチン硫酸が含まれる。
【０１００】
抗がん剤を用いて治療することができるがんの例として、それだけには限定されないが、頭頸部がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、肝がん、膀胱がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、肺がん（非小細胞）、卵巣がん、膵がん、前立腺がん；絨毛癌（肺がん）；有毛細胞白血病、慢性リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、急性リンパ球性白血病（乳房＆膀胱）、急性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（骨原性肉腫、成人軟部組織肉腫）、髄膜白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、赤白血病、およびＴ細胞リンパ腫が挙げられる。
【０１０１】
抗炎症剤（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を用いて治療することができる炎症疾患ならびに自己免疫疾患（ａｕｔｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）の例として、それだけには限定されないが、Ｂ細胞障害、Ｔ細胞障害、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症（ＭＧ）、グレーブス病、乾癬、橋本病、免疫性血小板減少性紫斑病、強皮症、ならびに炎症性腸疾患（ｉｎｆｌａｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）が挙げられる。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、治療剤は、医薬組成物中の生理活性物質の量が、生物における望まれない状態の診断、予防、または治療を可能にするのに十分であるという制限を伴って、単独で、または組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、任意の所望の経路、例えば、筋肉内、関節内、硬膜外、腹腔内、皮下、リンパ管内、口腔、粘膜下、経皮、直腸、膣、鼻腔内、眼内によって、ならびに気管支上皮、胃腸上皮、泌尿生殖器上皮を含めた様々な種類の上皮、および体の様々な粘膜の下への移植によって、生物に投与することができる。一般に、投与量は、年齢、状態、性別、および患者における望まれない状態の程度とともに変化し、当業者によって決定することができる。いくつかの実施形態では、ヒトが使用するのに適切な投与量範囲は、表面積１平方メートル当たり０．１〜６，０００ｍｇの治療剤の範囲を含む。代替の投与量範囲は、表面積の代わりに重量に基づく場合がある。一実施形態では、ブピバカインのヒト投与量は、５０〜１，０００ｍｇ、１００〜６００ｍｇ、１００〜３５０ｍｇとすることができる。例えば、ブピバカインのヒト投与量は、約３００ｍｇとすることができる。
【０１０３】
調製方法
いくつかの実施形態は、大直径合成膜小胞（複数可）組成物を調製するためのプロセスであって、第１の水相と、有機溶媒、少なくとも１つの両親媒性脂質、および少なくとも１つの中性脂質を含む有機相とを混合することによって第１の成分を形成するステップと、本明細書に開示および記載される噴霧ノズルを使用して、第２の水相中で前記第１の成分をカプセル化することによって、１つの水相を含む第２の成分を提供するステップと、第２の成分から有機溶媒を除去することによって、大直径合成膜小胞粒子の組成物を形成するステップであって、除去することは、第２の成分を気体と接触させ、任意選択により加熱し、任意選択により、粒子濃縮により組成物を濾過することによって達成することができるステップとを含むプロセスに関する。このようなステップは、他のステップと組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、脂質相は、コレステロールを含むことができる。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、揮発性の水不混和性または難混和性の溶媒とすることができる。いくつかの実施形態では、第１の成分は、第１のエマルジョンとすることができる。いくつかの実施形態では、第２の成分は、第２のエマルジョンとすることができる。いくつかの実施形態では、第２の成分は、液滴とすることができる。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞（複数可）は、多小胞リポソームとすることができる。
【０１０４】
いくつかの実施形態は、大直径合成膜小胞（複数可）組成物を調製するためのプロセスであって、第１の水相と、有機溶媒、少なくとも１つの両親媒性脂質、および少なくとも１つの中性脂質を含む有機相とを混合することによって第１の成分を形成するステップと、第２の水相中で前記第１の成分をカプセル化することによって、１つの水相を含む第２の成分を提供するステップと、第２の成分から有機溶媒を除去することによって、大直径合成膜小胞粒子の組成物を形成するステップであって、除去することは、本明細書に開示および記載される溶媒除去チャンバーを使用し、任意選択により粒子濃縮によって組成物を濾過することによって達成することができるステップとを含むプロセスに関する。このようなステップは、他のステップと組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、脂質相は、コレステロールを含むことができる。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、揮発性の水不混和性または難混和性の溶媒とすることができる。いくつかの実施形態では、第１の成分は、第１のエマルジョンとすることができる。いくつかの実施形態では、第２の成分は、第２のエマルジョンとすることができる。いくつかの実施形態では、第２の成分は、液滴とすることができる。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞（複数可）は、多小胞リポソームとすることができる。
【０１０５】
いくつかの実施形態は、大直径合成膜小胞（複数可）組成物を調製するためのプロセスであって、第１の水相と、有機溶媒、少なくとも１つの両親媒性脂質、および少なくとも１つの中性脂質を含む有機相とを混合することによって第１の成分を形成するステップと、本明細書に開示および記載される噴霧ノズルを使用して、第２の水相中で前記第１の成分をカプセル化することによって、１つの水相を含む第２の成分を提供するステップと、第２の成分から有機溶媒を除去することによって、大直径合成膜小胞粒子の組成物を形成するステップであって、除去することは、本明細書に開示および記載される溶媒除去チャンバーを使用し、任意選択により粒子濃縮によって組成物を濾過することによって達成することができるステップとを含むプロセスに関する。このようなステップは、他のステップと組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、脂質相は、コレステロールを含むことができる。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、揮発性の水不混和性または難混和性の溶媒とすることができる。いくつかの実施形態では、第１の成分は、第１のエマルジョンとすることができる。いくつかの実施形態では、第２の成分は、第２のエマルジョンとすることができる。いくつかの実施形態では、第２の成分は、液滴とすることができる。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞（複数可）は、多小胞リポソームとすることができる。
【０１０６】
いくつかの実施形態は、多小胞リポソーム組成物を調製するためのプロセスであって、第１の水相と、揮発性の水不混和性または難混和性の溶媒、少なくとも１つの両親媒性脂質、および少なくとも１つの中性脂質を含む有機相とを混合することによって第１の成分を形成するステップと、第２の水相中で前記第１の成分をカプセル化することによって、１つの水相を含む第２の成分を提供するステップと、第２の成分から揮発性の水不混和性または難混和性の溶媒を除去することによって、ＭＶＬ粒子の組成物を形成するステップであって、除去することは、第２の成分を気体と接触させ、任意選択により粒子濃縮によって多小胞リポソーム組成物を濾過することによって達成することができるステップとを含むプロセスに関する。このようなステップは、他のステップと組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、脂質相は、コレステロールを含むことができる。
第１の成分
第１の成分を含む実施形態では、第１の成分は、有機相および第１の水相などの２つの相を混合することによって形成することができる。いくつかの実施形態では、治療剤を有機相に添加することができる。いくつかの実施形態では、治療剤を第１の水相に添加することができる。いくつかの実施形態では、治療剤を有機相および第１の水相の両方に添加することができる。いくつかの実施形態では、有機相は、少なくとも１つの両親媒性脂質、少なくとも１つの中性脂質、および有機溶媒を含む場合がある。いくつかの実施形態では、治療剤は、薬学的に許容される塩の形態である場合がある。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、２つの相の混合は、超音波を使用して達成することができる。いくつかの実施形態では、２つの相の混合は、高圧乳化を使用して達成することができる。そのような乳化は、本明細書に開示および記載される噴霧ノズルを利用する。いくつかの実施形態では、２つの相の混合は、高剪断力型デバイス、回転子／固定子およびホモジナイザー、剪断力型ミキサー、静的ミキサー、インペラ、多孔パイプの使用を含めた機械的プロセス、任意選択により熱交換器と組み合わせた、開示された機械的プロセスのいずれか、または油中水型エマルジョンを生成することが公知である他のプロセスを使用して達成することができる。いくつかの実施形態では、２つの相の混合は、超音波および高圧乳化の組合せを使用して達成することができる。いくつかの実施形態では、２つの相の混合は、高剪断力型デバイス、回転子／固定子ミキサーおよびホモジナイザー、剪断力型ミキサー、静的ミキサー、インペラ、多孔パイプ、高エネルギー振動、アスピレーターなどの高速液体ストリームへの注入などからなる群から選択されるデバイスによって実施される機械的プロセスの組合せを使用して達成することができる。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、第１の成分は、約０．１μｍ〜約１００μｍの範囲の平均直径を有する粒子を含むことができる。例えば、粒子は、少なくとも約０．１μｍ、１μｍ、５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、５０μｍ、もしくは１００μｍの平均直径、または前述の値の任意の２つによって定義される範囲内の直径を有することができる。いくつかの実施形態では、粒子は、約０．２μｍ〜約１００μｍ、約０．２μｍ〜約５０μｍ、約０．５μｍ〜約３０μｍ、約０．５μｍ〜約１０μｍ、約１０μｍ〜約５０μｍ、約１５μｍ〜約４５μｍ、または約２０μｍ〜約４０μｍの範囲の平均直径を有することができる。典型的な実施形態では、粒子は、約０．５μｍ〜約３μｍの範囲の平均直径を有することができる。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、第１の成分は、約−５℃〜約９９℃、約０℃〜約６０℃、約２℃〜約４０℃、約４℃〜約２０℃、約５℃〜約５０℃、約１０℃〜約４０℃、または約１５℃〜約３５℃、または約１０℃〜約２０℃の範囲の温度で形成することができる。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、有機溶媒は、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、セボフルラン、デスフルラン、イソフルラン、およびエンフルランからなる群から選択することができる。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、ハロタン、クロロホルム、およびジクロロメタンからなる群から選択することができる。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、酢酸エチル、ヘキサン、ヘキサン類、シクロヘキサン、ペンタン、シクロペンタン、石油エーテル、およびトルエンからなる群から選択することができる。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、１５℃超の沸点を有するフレオン、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、およびヒドロクロロフルオロカーボン（ＨＣＦＣ）からなる群から選択することができる。典型的な実施形態では、有機溶媒は、クロロホルム、およびジクロロメタンからなる群から選択することができる。例えば、有機溶媒は、ジクロロメタンとすることができる。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、第１の水相は、治療剤、デキストロース、リジン、デキストロース／リジン、塩化ナトリウム、塩酸、リン酸、浸透圧調整剤、例えば、糖、デキストロース、スクロース、トレハロース、フルクトース、ソルビタン、グリセロール、またはマンニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）など、治療剤溶解度エンハンサー、およびｐＨ改変剤、例えば、水酸化ナトリウム、アルギニン、ヒスチジン、ホウ酸ナトリウム、酸、塩基、（ヒドロキシメチル）アミノメタン、またはＧｏｏｄ緩衝液などからなる群から選択される１つまたは複数の成分を含む水溶液からなる群から選択することができる。いくつかの実施形態では、治療剤以外の、水相中の任意の１つの成分の濃度は、約１μＭ〜約１Ｍ、約１ｍＭ〜約５００ｍＭ、約１０ｍＭ〜約４００ｍＭ、約１００ｍＭ〜約３００ｍＭの範囲内とすることができる。典型的な実施形態では、任意の１つの治療剤成分は、第１の水相中で使用される場合、約１ｍＭ〜約１Ｍの範囲内とすることができる。例えば、治療剤成分は、約２００ｍＭである場合がある。典型的な実施形態では、第１の水相中の任意の１つの成分の濃度は、約１００ｍＭ〜約３００ｍＭの範囲内とすることができる。例えば、濃度は２００ｍＭである場合がある。いくつかの実施形態では、第１の水相は、成分としてリン酸を含む場合がある。いくつかの実施形態では、リン酸の濃度は、約１μＭ〜約１Ｍ、約１０μＭ〜約７５０ｍＭ、約１ｍＭ〜約５００ｍＭ、または約１０ｍＭ〜約２５０ｍＭの範囲内とすることができる。典型的な実施形態では、リン酸の濃度は、約１００ｍＭ〜約３００ｍＭの範囲内である場合がある。例えば、リン酸の濃度は、２００ｍＭである場合がある。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、有機相は、両親媒性脂質を含むことができる。いくつかの実施形態では、両親媒性脂質は、ダイズレシチン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジアラキドイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジベヘノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエイコセノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセリン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセリン、およびこれらの混合物からなる群から選択することができる。典型的な実施形態では、両親媒性脂質は、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＥＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（ＤＰＰＧ）、およびこれらの混合物からなる群から選択することができる。例えば、両親媒性脂質は、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＥＰＣ）と１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（ＤＰＰＧ）の混合物である場合がある。いくつかの実施形態では、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＥＰＣ）と１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（ＤＰＰＧ）の比は、約１００：１〜約１：１０、約５０：１〜約１：１、約２５：１〜約２：１、約１５：１〜約１０：１、約１０：１〜約３０：１、または約１５：１〜約２０：１の範囲内とすることができる。例えば、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＥＰＣ）と１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（ＤＰＰＧ）の比は、約１６．８：１である場合がある。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、有機相は、中性脂質を含むことができる。いくつかの実施形態では、中性脂質は、トリオレイン、トリパルミトレイン、トリミリストレイントリリノレイン、トリブチリン、トリカプリリン、トリカプロイン、およびトリカプリン、ならびにこれらの混合物からなる群から選択することができる。典型的な実施形態では、中性脂質は、トリカプリリン、トリカプロイン、およびトリカプリン、ならびにこれらの混合物から選択することができる。例えば、中性脂質は、トリカプリリンである場合がある。いくつかの実施形態では、両親媒性脂質と中性脂質の比は、約５０：１〜約１：５、約２５：１〜約１：２、約１５：１〜約１：１、約１０：１〜約２：１、または約６：１〜約３：１の範囲内とすることができる。例えば、両親媒性脂質と中性脂質の比は、約４．４：１である場合がある。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、有機相は、コレステロールを含むことができる。いくつかの実施形態では、両親媒性脂質とコレステロールの比は、約５０：１〜約１：１０、約２５：１〜約１：５、約１０：１〜約１：２、約５：１〜約１：１、または約３：１〜約１．５：１の範囲内とすることができる。例えば、両親媒性脂質とコレステロールの比は、約１．８：１である場合がある。いくつかの実施形態では、コレステロールと中性脂質の比は、約５０：１〜約１：１０、約２５：１〜約１：５、約１０：１〜約１：２、約５：１〜約１：１、または約３：１〜約２：１の範囲内とすることができる。例えば、コレステロールと中性脂質の比は、約２．４：１である場合がある。典型的な実施形態では、任意の１つの治療剤成分は、有機相中で使用される場合、約１ｍＭ〜約１Ｍの範囲内とすることができる。例えば、治療剤成分は、約２００ｍＭである場合がある。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、水相または有機相は、治療剤を含むことができる。典型的な実施形態では、治療剤は、アミカシンなどの半合成アミノグリコシド抗生物質；抗糖尿病薬；インスリンなどのペプチド；パクリタキセルなどの抗腫瘍薬；シタラビン、５−フルオロウラシル、およびフロクスウリジンを含めた抗新生物薬；モルヒネおよびヒドロモルヒネを含めたアルカロイドオピエート鎮痛薬；ブピバカインを含めた局所麻酔薬；デキサメタゾンを含めた合成抗炎症性副腎皮質ステロイド；メトトレキセートを含めた代謝拮抗剤；ブレオマイシンを含めた糖ペプチド抗生物質；ビンクリスチンおよびビンブラスチンを含めたビンカロイコブラスチンおよび分裂運動停止性腫瘍縮退性剤；ホルモン、血漿タンパク質、サイトカイン、成長因子、様々な生物に由来するＤＮＡおよびＲＮＡ、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む群から選択することができる。いくつかの実施形態では、治療剤は、アミド麻酔薬とすることができる。いくつかの実施形態では、治療剤は、ブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイン、リドカイン、ピロカイン、プリロカイン、これらの立体異性体、およびこれらの組合せからなる群から選択することができる。典型的な実施形態では、治療剤は、ブピバカイン、またはその治療上許容可能な塩とすることができる。例えば、ブピバカインは、遊離塩基である場合がある。いくつかの実施形態では、水相は、第１の水相中でブピバカイン、または治療上もしくは薬学的に許容されるその塩を維持するのに十分な量で酸を含むことができる。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、第１の成分は、２つの相を混合することによって形成することができる。いくつかの実施形態では、第１の成分は、エマルジョンとすることができる。いくつかの実施形態では、第１の成分は、液滴の形態である場合がある。いくつかの実施形態では、第１の成分液滴は、有機相および第１の水相などの２つの相を混合することによって形成することができ、この場合、混合速度により、第１の成分液滴のサイズを制御することができる。いくつかの実施形態では、第１の成分液滴のサイズは、少なくとも約０．１μｍ、１μｍ、５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、５０μｍ、もしくは１０００μｍの平均直径、または前述の値の任意の２つによって定義される範囲内の直径を有することができる。いくつかの実施形態では、第１の成分液滴の平均サイズは、好ましくは、０．５μｍ〜２μｍの間とすることができる。例えば、第１の成分液滴のサイズは、約１μｍである場合がある。いくつかの実施形態では、第１の成分液滴は、エマルジョン液滴である場合がある。
第２の成分液滴
いくつかの実施形態では、第１の成分は、次いで第２の水相と組み合わせることによって、第２の成分液滴を提供することができる。第２の成分液滴は、３流体ノズルを使用して第１の成分を第２の水相と組み合わせることによって形成されて、第１の成分／第２の水相混合物を形成することができる。いくつかの実施形態では、ノズルに注がれる第１の流体は、第１の成分から構成される第１の液体であり、ノズルに注がれる第２の流体は、第２の水相から構成される第２の液体であり、第３の流体は、気体（もしくは気体／蒸気混合物）、例えば、窒素ガス（もしくは窒素ガス／水蒸気混合物）、またはＣＯ２がスクラビングされた空気、またはＣＯ２を含まない、もしくは実質的に含まない空気などとみなすことができる。いくつかの実施形態では、第１の成分／第２の水相混合物を第３の流体と接触させると、気体が、第１のエマルジョン（ｅｍｕｌｓｔｉｏｎ）／第２の水相混合物を剪断して液滴にするように作用するので、第２の成分液滴が作り出される。いくつかの実施形態では、第１の成分と第２の水相の体積：体積比は、約１：１０００〜約１０００：１の範囲内、約１：５００〜約５００：１の範囲内、約１：５０〜約５０：１の範囲内、約１：１０〜約５：１の範囲内、または約１：５〜約５：１の範囲内とすることができる。典型的な実施形態では、第１の成分と第２の水相の体積：体積比は、約１：３〜約３：１の範囲内である場合がある。あるいは、第１の成分と第２の水相の体積：体積比は、約２：１〜１：２の範囲内である場合がある。例えば、第１の成分と第２の水相の体積：体積比は、約１：１である場合がある。いくつかの実施形態では、第１の成分は、エマルジョンとすることができる。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、第２の水相は、治療剤、または薬学的に許容されるその塩、デキストロース、リジン、デキストロース／リジン、塩化ナトリウム、塩酸、リン酸、浸透圧調整剤、例えば、糖、デキストロース、スクロース、トレハロース、フルクトース、ソルビタン、グリセロール、またはマンニトールなど、治療剤溶解度エンハンサー、ｐＨ改変剤、例えば、水酸化ナトリウム、アルギニン、ヒスチジン、ホウ酸ナトリウム、酸、塩基、（ヒドロキシメチル）アミノメタン、またはＧｏｏｄ緩衝液など、およびこれらの混合物の水溶液からなる群から選択することができる。いくつかの実施形態では、第２の水相中の任意の１つの成分の濃度は、約１μＭ〜約１Ｍ、約１０μＭ〜約７５０ｍＭ、約１００μＭ〜約５００ｍＭ、１ｍＭ〜約２５０ｍＭ、約１０ｍＭ〜約１５０ｍＭ、約５０ｍＭ〜約１２５ｍＭ、約１００ｍＭ〜約２００ｍＭ、約１００ｍＭ〜約５００ｍＭ、または約２００ｍＭ〜約４００ｍＭの範囲内とすることができる。典型的な実施形態では、第２の水相中の任意の１つの成分の濃度は、約５０ｍＭ〜約２７０ｍＭの範囲内である場合がある。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、第２の水相は、デキストロース／リジン水溶液とすることができる。いくつかの実施形態では、デキストロースの濃度は、約１ｍＭ〜約５００ｍＭ、約１０ｍＭ〜約３００ｍＭ、約２５ｍＭ〜約２００ｍＭ、または約５０ｍＭ〜約１５０ｍＭの範囲内とすることができる。典型的な実施形態では、デキストロースの濃度は、約６０ｍＭ〜約９０ｍＭの範囲内とすることができる。例えば、デキストロースの濃度は、約８０ｍＭである場合がある。いくつかの実施形態では、リジンの濃度は、約１ｍＭ〜約７５０ｍＭ、約１０ｍＭ〜約５００ｍＭ、約５０ｍＭ〜約４００ｍＭ、または約１００ｍＭ〜約２００ｍＭの範囲内とすることができる。典型的な実施形態では、リジンの濃度は、約１５０ｍＭ〜約２５０ｍＭの範囲内とすることができる。例えば、リジンの濃度は、約２００ｍＭである場合がある。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、第１の成分を、第２の成分を提供するために第２の水相と組み合わせる前に、１つまたは複数の第２の両親媒性脂質を含む第２の有機相と混合することができる。いくつかの実施形態では、第２の成分は、液滴の形態とすることができる。例えば、第２の有機相は、第１の成分中と同じまたは異なる両親媒性脂質を含むことができる。第２の成分液滴は、第２の有機相のためのさらなる注入口を有する３流体ノズルを使用して、第１の成分を第２の水相と組み合わせることによって形成することができる。第２の有機相は、代わりに、第２の有機相の添加箇所と３流体ノズルとの間の導管内に任意選択の静的ミキサーを伴って、第１の成分を３流体ノズルに供給する導管へとポンプで送ることができる。いくつかの活性剤は、脂質と相互作用する場合がある（例えば、ペプチドまたはタンパク質、特に帯電した脂質様ＰＧ、例えば、ＤＰＰＧでは、既にこのことが見られている）。この理由、および他の理由、例えば、生体適合性、貯蔵安定性、振動安定性、または放出速度改変のために、内側の房壁の組成と異なるリン脂質組成の外側相を有することが望ましい場合がある（例えば、ＭＶＬに電荷安定性を与えるが、第１の水性の活性剤との高剪断混合の間に存在しない外側上のみにＰＧ）。いくつかの実施形態では、リン脂質の外側層が、ノズル内部で第１の成分が第２の水相と接触するとき、粒子に塗布され、引き続いて噴霧され、これは、第１のエマルジョンが作製された後、溶媒中に溶解したままリン脂質から出てくる。溶媒中に溶解した所望の外側組成を有するリン脂質は、これらの脂質が、第１の成分の溶媒相中に存在し、溶解しているように、３流体ノズルの直前、かつ任意選択の静的ミキサーまたは他のミキサーの直前に、第１の流体管中に注入することができる。これらのリン脂質は、第１の成分液滴を含有する活性剤（ａｃｔｉｖｅ）と穏やかな剪断状態下で数秒間のみ接触し、したがって、外側層脂質と認め得るほどに相互作用しない。これらの添加された脂質の一部を形成中のＭＶＬの房同士間に組み込むことができ、これにより４流体ノズルが回避される。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、第２の有機相中の１つまたは複数の第２の両親媒性脂質は、ダイズレシチン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジアラキドイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジベヘノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエイコセノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセリン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセリン、およびこれらの混合物からなる群から選択することができる。典型的な実施形態では、両親媒性脂質は、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＥＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（ＤＰＰＧ）、およびこれらの混合物からなる群から選択することができる。
溶媒除去
いくつかの実施形態では、塩化メチレンなどの有機溶媒は、溶媒除去チャンバー内で、気体（またはある程度の水相蒸気を含む気体）、例えば、窒素ガス、またはＣＯ２がスクラビングされた空気、またはＣＯ２を含まない、もしくは実質的に含まない空気などと液滴をさらに接触させることによって、液滴からほぼ、または完全に除去することができる。以下に説明するように、いくつかの実施形態では、気体は、５０％〜１００％の相対湿度を有する場合がある。例えば、湿度は１００％である場合がある。いくつかの実施形態では、液滴は、有機溶媒のほとんど全てが除去され、それによって大直径合成膜小胞粒子が作り出されるまで、溶媒除去チャンバー内で気体中に懸濁されたままである場合がある。いくつかの実施形態では、溶媒除去は、本明細書に論じられる溶媒除去チャンバー内で行うことができる。次いで大直径合成膜小胞粒子を、複数の他の大直径合成膜小胞粒子とともに収集することができ、連続水相中に懸濁された大直径合成膜小胞を形成する。いくつかの実施形態では、連続水相中に懸濁された大直径合成膜小胞は、さらなる処理を受ける場合がある。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞は、多小胞リポソームとすることができる。
【０１２１】
粒子濃度
任意選択により、連続水溶液中に懸濁された大直径合成膜小胞を処理することによって、粒子濃度システムを介して連続水溶液を改変／交換することができる。本文書において、用語の濃縮ユニット、濃縮装置、濃縮システム、粒子濃縮システム、粒子濃縮デバイス、ならびに粒子濃縮器は、１ステップで、または付加的に実施される、粒子懸濁液の粒子懸濁化媒質の一部を除去し、したがって粒子濃度を濃縮し、ならびに懸濁化媒質の新しい懸濁化媒質との交換を包含するユニットならびにプロセスを意味する。懸濁化媒質の交換は、懸濁液を濃縮し、新しい懸濁化媒質を添加することによって達成することができるので、これらの２つのプロセスは密接に関係づけられる。これらの用語は、別個に、または同時に行われる粒子懸濁液の濃縮および懸濁化媒質の交換に関する。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞は、多小胞リポソームとすることができる。
【０１２２】
一実施形態では、連続水溶液は、ダイアフィルトレーションまたはクロスフロー濾過によって改変／交換することができる。ダイアフィルトレーションは、等張液による水溶液の交換、大直径合成膜小胞粒子の濃縮、カプセル化されていない薬物の除去、および残留有機溶媒の除去を含めたいくつかの目的を実現することができる。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞は、多小胞リポソームとすることができる。
【０１２３】
ダイアフィルトレーションなどを通じた粒子濃縮は、大直径合成膜小胞粒子の物理的特性によって、複雑な混合物から大直径合成膜小胞粒子を濾過、精製、および分離するために使用される方法となり得る。例えば、使用される最も一般的な物理的特性はサイズである。この濾過は、デッドエンド濾過とは対照的に、クロスフロー濾過を伴うことができる。クロスフロー濾過では、懸濁液は、圧力下で、フィルターと接触させて循環させることができ、その結果、透過液（フィルターを通過する材料）は、システムを出、保持液（フィルターを通過しない材料）は残され、透過液と異なるポートを通じてフィルター筐体を出て、フィルターを通って再循環することができる。その時懸濁液は、フィルターを通過しない材料中で濃縮される。第１の溶液が第２の溶液と交換されるプロセスでは、第２の溶液が、透過液が徐々に第２の溶液からなるようになるまで、フィルターの保持液側に導入される。この時までに、第１の溶液は、懸濁液から排出されている。懸濁化媒質交換のさらなる成り行きは、塩化メチレンなどのあらゆる残留有機溶媒をさらに除去することであり、この残留有機溶媒は、小さいが感知できる水溶性を有し、したがって、透過液ストリーム中で除去される。同様に、大直径合成膜小胞形成の間に放出される治療剤も、透過液中で除去され得る。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞は、多小胞リポソームとすることができる。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、無菌方法を、記載される方法、および本明細書に記載される装置のいずれにも含めることができる。
【０１２５】
剤形として最終的な、満たされたコンテナの滅菌は、ロット内の微小生物汚染のリスクが最小であることを保証するために、薬剤製造において好適なプロセスであることが多いが、本プロセスで製造される大直径合成膜小胞は、高圧蒸気殺菌法およびγ照射などのいくつかの最終滅菌技法にかけられるとき、容認できない損傷の影響を受けやすくなり得る。有効な、損傷を与えない最終滅菌が存在しない中で、本発明のいくつかの実施形態は、生成物が慎重に設計された一連の無菌ステップに従って調製される無菌法を利用する。これらは、滅菌状態の場合、または中間プロセスにより、バルク生成物もしくはその成分が生存可能な微生物を含まないようになった後、成分中に生存可能な微生物が導入されるのを防止するように設計されている。無菌的に処理されたと定義される生成物は、無菌手段によって滅菌された成分からなり得る。例えば、濾過できる液体であるバルク生成物は、濾過によって滅菌することができる。最終的な空のコンテナコンポーネントは、熱によって、即ち、ガラスバイアルについて乾熱、およびゴムシールコンポーネントについて高圧蒸気殺菌法によって滅菌することができる。適切に設計され、有効で、維持された充填施設および処理施設についての要求事項は、生存可能な微生物を含まず、空気供給ユニットの効果的な維持を可能にするように設計された空気環境、適切に装備され、室内着を着た人員の訓練に向けられている。管理された作業区域についての利用可能な公開された基準には、連邦規格第２０９Ｂ号、Ｃｌｅａｎ  Ｒｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｏｒｋ  Ｓｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ａ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ、１９７３年４月２４日；ＮＡＳＡ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ｆｏｒ  Ｃｌｅａｎ  Ｒｏｏｍ  ａｎｄ  Ｗｏｒｋ  Ｓｔａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｍｉｃｒｏｂｉａｌｌｙ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ、発行ＮＨＢ５３４０．２、１９６７年８月；およびＣｏｎｔａｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ａｅｒｏｓｐａｃｅ  Ｆａｃｉｌｉｔｉｅｓ、米国空軍、Ｔ．Ｏ．００−２５−２０３、１９７２年１２月１日、変更１、１９７４年１０月１日が含まれる。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞は、多小胞リポソームとすることができる。
【０１２６】
無菌処理において、最も重要な実験室管理の１つは、環境モニタリングプログラムの確立である。試料は、混合室および成分調製区域を含めて、成分および生成物が環境に曝される区域から収集することができる。無菌処理区域の微生物学的な質がモニターされることによって、充填作業および閉鎖作業の間に無菌状態が維持されているかどうかが判定される。室内空気、床、壁、および装置表面の定期的な試料採取および検査が実施される。このプログラムは、装置および生成物の接触表面の洗浄および消毒の有効性を確立し、潜在的な混入物が許容可能なレベルに抑えられていることを保証する。消毒薬は、通常の微生物叢に対するその効力が維持されていることを保証するために点検される。試料採取の位置および頻度を含む試料採取スケジュールが維持される。沈降プレート（ｓｅｔｔｌｉｎｇ  ｐｌａｔｅ）（ペトリ皿）などの受動的な空気サンプラーも同様に使用される。
【０１２７】
無菌アセンブリー操作（ａｓｅｐｔｉｃ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）は、「滅菌培地充填」として公知の滅菌生成物充填操作をシミュレートするのに、微生物増殖栄養培地を使用することによってバリデートすることができる。栄養培地を操作し、オペレーター、装置、表面、および環境条件に曝すことによって、生成物自体が受ける同じ曝露を密接にシミュレートすることができる。次いで、培地を満たした密閉された薬物製品コンテナをインキュベートすることによって微生物増殖を検出することができ、結果が評価されることによって、薬物製品の任意の所与のユニットが、実際の充填操作および閉鎖操作の間に汚染された状態になり得る確率が求められる。培地充填は、包括的な環境モニタリングとともに、滅菌した溶液、懸濁液、および粉末の無菌処理をバリデートすることにおいて特に有益となり得る。粉末の処理をバリデートすることの一部としての液体培地の充填は、他では通常の粉末操作に付帯的でない装置および／または処理ステップの使用を必要とする場合がある。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、定置洗浄（ＣＩＰ）手順および定置滅菌（ＳＩＰ）手順を、当技術分野で一般に公知の方法によって利用することができる。いくつかの実施形態は、蒸気トラップにおける温度のモニタリングを含む。この手順によれば、滅菌を行うために蒸気が容器および充填ラインに入れられ、殺菌が確実になるまで、出口箇所での温度がモニターされる。この時点で、シールを閉じることができ、システムをさらに使用するために滅菌することができる。引き続いて、滅菌されていないルーム環境内で、装置を無菌的に使用することができる。本明細書に記載されるシステムは、定置蒸気滅菌（ｓｔｅａｍｉｎｇ−ｉｎ−ｐｌａｃｅ）によって滅菌を促進するためのさらなるコンポーネント（例えば、バルブ、蒸気ライン、凝縮物ドレイン）を備えることもできる。
【０１２９】
生成物ロットの滅菌性試験を、最終生成物の品質管理試験として、ロットが製造された直後に実施することができる。試験は、米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）およびＦＤＡ規定に見出される様々な手順に従って行うことができる。
【０１３０】
製造システムに入る全ての流体の滅菌濾過は、本願のある特定の実施形態において想定されるように、無菌プロセスにとって必須である。フィルター膜の孔サイズの格付けは、平均孔サイズの決定およびサイズの分布の提示によるものではなく、膜が指定されたひとつながりによって表されるサイズの微生物を保持する能力を反映する公称定格によるものである。滅菌フィルター膜には、３０ｐｓｉ以上の圧力下で、膜表面１平方ｃｍ当たり、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｄｉｍｉｎｕａ（ＡＴＴＣ１９１４６）の株の１０７個の生物の培養物を１００％保持することができるものが含まれる。そのようなフィルター膜は、製造者に応じて０．２２μｍまたは０．２μｍと名目上格付けされ得る。より大きい微生物（Ｓｅｒｒａｔｉａ  Ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ（ＡＴＴＣ１４７５６）を含む）のみを保持することができる細菌フィルター膜は、０．４５μｍの公称定格で標識される。本プロセスにおいて使用されるフィルター膜は、０．２μｍタイプのものとすることができ、溶液貯蔵タンクおよび気体貯蔵タンクから容器へ送る全てのライン、ならびに本明細書に開示される方法において使用される移送ラインにおいて使用することができる。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、プロセスの装置は使用前に滅菌され、装置が滅菌された生成物容器を含む、全ての装置の入力部および出力部上に滅菌フィルターを使用することによって、環境から隔離される。この実施形態では、滅菌した生成物を、滅菌されていない環境下で、無菌様式で生成することができる。
【０１３２】
（本発明のデバイスおよびその使用方法に関する説明）
次に本実施形態を、添付図面を参照しながら特徴および動作に関してより詳細に記述する。
【０１３３】
（図１Ａ）
本出願の実施形態は、医薬品製剤を製造するための連続流システムである。そのような連続流システムの例を図１Ａに示す。図１Ａは、医薬品製剤を製造するためのシステムに使用される、重要な構成要素およびサブシステムの概略図である。構成要素およびサブシステムのそれぞれは、より大きい製造システムの一部に含めることができかつこのシステムの一部として動作することができ、または代替例として、本明細書に記述される各サブシステムの目的を達成するために連続的に自立的に運転されてもよい。さらに各サブシステムは、バッチ入力を使用しかつバッチ出力を生成する連続流により運転されてもよい。
【０１３４】
一実施形態では、製造システム１００は、第１の流体を保持することができるタンク５を含み、第１の流体は、容積式ポンプ２によって、親水性滅菌フィルター１５を通して高剪断ミキサー２５にポンプ送出される。いくつかの実施形態では、第１の流体は、水溶液とすることができる。いくつかの実施形態では、第１の流体は第１の液体とすることができる。いくつかの実施形態では、第１の液体は水溶液とすることができる。同様にタンク１０は、容積式ポンプ１２を介し、疎水性滅菌フィルター２０を通して高剪断ミキサー２５に第２の流体を供給することができる。いくつかの実施形態では、第２の流体は第２の液体とすることができる。いくつかの実施形態では、第２の液体は有機溶媒とすることができる。高剪断ミキサー２５、熱交換器３０、ならびに関連付けられた注入口ライン９６および排出口ライン９７は、第１のサブシステムの一実施形態を構成する。いくつかの実施形態では、第１のサブシステムは、第１の乳化サブシステムとすることができる。いくつかの実施形態では、高剪断ミキサー２５は、有機連続相に懸濁した水性粒子の第１の分散体（「不連続相」）を生成することができる。いくつかの実施形態では、第１の分散体を第１の構成成分とすることができる。いくつかの実施形態では、第１の構成成分の大部分を、その後高剪断ミキサー２５から熱交換器３０に供給することができ、冷却された第１の構成成分は、元の高剪断ミキサー２５に流すことができる。しかし一実施形態では、高剪断ミキサー２５から離れたエマルジョンの一部分を、例えば追加の有機溶媒および水溶液を第１の乳化サブシスムに添加することにより、強制的にノズル７５に向けることができる。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、高剪断ミキサー２５から離れたエマルジョンを、蒸発装置または蒸発サブシステムに移送することができる。一実施形態では、蒸発装置または蒸発サブシステムは、溶媒除去容器５０、噴霧ノズル７５、ガス注入口１１５、およびガス排出口８０から構成される。いくつかの実施形態では、ノズル７５は、第１の構成成分の噴霧液滴を溶媒除去容器５０にスプレーするよう作用する。いくつかの実施形態では、ノズル７５は、第１の構成成分とタンク６０からの流体とを組み合わせ、第１の構成成分／液体混合物を噴霧液滴として溶媒除去容器５０にスプレーすることができる。いくつかの実施形態では、タンク６０からの流体が液体である。いくつかの実施形態では、タンク６０からの液体が緩衝溶液である。いくつかの実施形態では、緩衝溶液を、容積式ポンプ２２によりタンク６０から親水性滅菌フィルター６５を通してノズル７５に供給することができる。ガス供給からのガスは、ノズル７５に進入する前に、圧力調整機１１および滅菌ガス濾過システム３５を通過することができる。いくつかの実施形態では、ガスは、ノズル７５から出て溶媒除去容器５０に入るときに、第１の構成成分／液体混合物を噴霧するように作用する。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、キャリアガスを、ガス供給から溶媒除去容器５０に供給し、ガス注入口１１５を通して溶媒除去容器に進入させることができる。キャリアガスは例えば、窒素ガス（または、窒素ガス／水蒸気の混合物）、またはＣＯ２がスクラビングされた空気とすることができる。キャリアガスの圧力は、圧力調整機３１を使用して調整することができる。いくつかの実施形態では、キャリアガスは、最初に加熱機／加湿機９０を通過し、次いでガス濾過システム４５を経た後に、ガス注入口１１５を通して溶媒除去容器５０に進入する。いくつかの実施形態では、キャリアガスは溶媒除去容器５０内を循環し、激しいガスの渦を生成することにより、ノズル７５から溶媒除去容器５０にスプレーされるときに、噴霧液滴からの溶媒蒸発を容易にすることができる。ガスの渦は、噴霧液滴が、ガス排出口８０を通してキャリアガスと共に溶媒除去チャンバーから出て行くのを実質的に防止することができる。溶媒の蒸発により、噴霧液滴は、水相内でより大直径合成膜小胞の液滴になる。いくつかの実施形態では、噴霧液滴を、第１の構成成分／液体混合物とすることができる。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞を、水相内に存在させることができる。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞を、多小胞リポソームとすることができる。いくつかの実施形態では、その後キャリアガスおよび蒸発した溶媒は、ガス排出口８０を通して溶媒除去容器５０から除去することができ、その後引き続き、プレフィルターおよび滅菌バリアフィルターから構成される濾過システム５５を通過することができ、その後、廃棄物９５として除去される。いくつかの実施形態では、プレフィルター（図示せず。）は、高効率サイクロン分離機とすることができる。
【０１３７】
一実施形態では、蒸発サブシステムは、噴霧液滴から溶媒を蒸発させるように並行して使用される、それぞれが１つまたは複数の噴霧ノズルを備える、複数の溶媒除去容器から構成される。いくつかの実施形態では、蒸発サブシステムは、噴霧液滴から溶媒を蒸発させるように並行して使用される、それぞれが噴霧ノズル７５などの１つまたは複数の噴霧ノズルを備えた、溶媒除去容器５０などの複数の溶媒除去容器から構成することができる。いくつかの実施形態では、溶媒除去容器は、７５などの追加の多数の噴霧ノズル（図示せず。）を有することができる。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、加熱機／加湿機９０を通過したガスの一部分は、溶媒除去容器５０の蓋に位置付けられたガス注入口１１０に向けて方向を定めることができる。いくつかの実施形態では、ガス注入口１１０により、ガスが溶媒除去容器５０に進入して容器の上部で循環することができるようになり、粒子が蓋に蓄積するのを防止するよう作用する。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、２流体濯ぎノズル１０５を、溶媒除去容器５０の蓋内部に通して配置することができる。いくつかの実施形態では、濯ぎノズル１０５は、溶媒除去容器５０の壁面にスプレーすることができる。緩衝溶液タンク６６からポンプ６４および滅菌フィルター６２を通して緩衝溶液を受容する濯ぎノズル１０５は、噴霧タンク壁面濯ぎ溶液粒子を溶媒除去容器５０内にスプレーすることができる。緩衝溶液は、圧力調整機２１および滅菌ガス濾過システム８５を通してノズル１０５内に移動するガスによって、噴霧することができる。噴霧壁面濯ぎ溶液粒子を溶媒除去容器５０内にスプレーするステップは、容器５０の内面から容器５０の底面の排出ポート１３０の外へと粒子を濯ぎ出しまたはフラッシングすることによって、大直径合成膜小胞液滴（図７、構成成分７３８０）が溶媒除去容器５０の壁面に固着しないように作用することができる。
【０１４０】
噴霧液滴からの溶媒の除去により、液滴として、緩衝溶液シェルで被覆された大直径合成膜小胞を有することができるようになる。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞を、多小胞リポソームとすることができる。次いでこれらの液滴を、溶媒除去容器５０の底面に収集して、緩衝溶液中に懸濁させた大直径合成膜小胞の懸濁液を形成することができる。この大直径合成膜小胞懸濁液を、引き続き、ポンプ１２５により溶媒除去容器排出口ライン１２０を通して任意選択のサブシステム７０へとポンプ送出することができる。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞懸濁液を、任意選択のサブシステム７０に進入させる前に、ポンプ１２５により連続熱処理システム１５０にポンプ送出することができる。いくつかの実施形態では、緩衝溶液を、例えば生理食塩液に交換することができる。いくつかの実施形態では、サブシステム７０は、バッチまたは連続モードで運転される単一のまたは一連の濃縮ユニットとすることができる。典型的な実施形態では、濃縮ユニットを連続モードで運転することができる。典型的な実施形態では、大直径合成膜小胞を濃縮し、得られる懸濁液をプロセスにより収集することができる。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞は、多小胞リポソームとすることができる。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、製造システム１００の１つまたは複数の構成要素を、システムから省略することができる。
【０１４２】
（図１Ｂ）
いくつかの実施形態では、製造システム１００はさらに、図１Ｂに示されるように質量流制御機１３、質量流制御機２３、質量流制御機３３、ロトメーター流れ指示機５７、加熱機９３、水蒸気発生機４０、および定量ポンプ６を含む。構成要素およびサブシステムのそれぞれは、より大きい製造システムの一部に含めることができかつこのシステムの一部として動作することができ、または代替例として、本明細書に記述される各サブシステムの目的を達成するために連続的に自立的に運転されてもよい。さらに、各サブシステムは、バッチ入力を使用しかつバッチ出力を生成する連続流により運転されてもよい。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、質量流制御機１３、２３、および３３は、それらに関連付けられた装置へのガス流供給を測定し、指示し、制御する。いくつかの実施形態では、ロトメーター流れ指示機５７は、蓋保護ノズル（図１Ａ  １１０  ７４３０へのガス流を測定し指示する。いくつかの実施形態では、水蒸気発生機４０により、キャリアガスの正確な加湿が可能になる。いくつかの実施形態では、定量ポンプ６により、水蒸気発生機４０によって発生させた水蒸気の正確な制御が可能になる。
【０１４４】
（図１Ｃ）
本出願の一実施形態は、連続熱処理システムを含む。図１Ｃは、連続熱処理システム１５０の一例の概略図を示す。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞懸濁液を、溶媒除去容器（図１Ａ、構成要素５０）から、供給ライン１２０（図１Ａ、構成要素１２０にも見られる。）内に流動させて、連続熱処理システム１５０にポンプ送出し、その後、サブシステム（図１Ａ、構成要素７０）に進入させることができる。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、連続熱処理システムは、図１Ｃに示されるように、被温度制御タンク１５１、任意選択で温度制御ジャケット（図示せず。）、加圧タンク１６０、保持コイル管材１５６、および窒素源１５７を含む。構成要素およびサブシステムのそれぞれは、より大きい製造システムの一部に含めることができかつこのシステムの一部として動作することができ、または代替例として、本明細書に記述される各サブシステムの目的を達成するために連続的に自立的に運転されてもよい。さらに、各サブシステムは、バッチ入力を使用しかつバッチ出力を生成する連続流により運転されてもよい。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞懸濁液の一部分を、ポンプ（図１Ａ、構成要素１２５）によって、供給ライン１２０を通して混合容器１８０、例えばインライン静止ミキサーにポンプ送出することができる。いくつかの実施形態では、ライン１２０内を流れる大直径合成膜小胞懸濁液は、ライン１５５内を流れて混合容器１８０に入る前に、タンク１５１からの溶液と接触することができる。一実施形態では、ライン１２０を通して混合容器１８０に供給される懸濁液が１６５ｍｌ／分で流れ、ライン１５５を通る溶液は２４７．５ｍｌ／分で流れる。いくつかの実施形態では、溶液は、ポンプ１５３によりライン１５２を通して供給することができ、溶液は最初に、混合容器１８０に添加される大直径合成膜小胞懸濁液１Ｌ当たり１．５Ｌの速度で親水性滅菌フィルター１５４を通過する。いくつかの実施形態では、タンク１５１は温度制御される。いくつかの実施形態では、タンク１５１からの溶液がデキストロース溶液である。いくつかの実施形態では、デキストロース溶液を、被温度制御タンク１５１内で約９８℃に加熱する。いくつかの実施形態では、懸濁液／デキストロース混合物が、保持コイル管材１５６内を流れる。いくつかの実施形態では、保持コイル管材１５６が、指定された処理時間にわたり懸濁液／デキストロース混合物を保持する。いくつかの実施形態では、処理時間は１０秒から３０秒の間である。いくつかの実施形態では、懸濁液／デキストロース混合物は、６０℃以上の温度まで３０秒間連続して加熱される。いくつかの実施形態では、保持コイル管材１５６は、２０６ｍｌの体積を有する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、懸濁液／デキストロース混合物は、保持コイル管材１５６を離れて保持液容器１６８に進入することができる。いくつかの実施形態では、溶液は、タンク１６０からライン１６４を通して保持液容器１６８に供給することができ、この溶液はまず、保持液容器１６８に添加される懸濁液／デキストロース混合物１Ｌ当たり１．４Ｌの速度で手動弁１６２および滅菌親水性フィルター１６３を通過する。いくつかの実施形態では、溶液は、５７８ｍｌ／分の速度でライン１６４内を流れる。いくつかの実施形態では、タンク１６０は、温度制御される。いくつかの実施形態では、被温度制御タンクが加圧される。いくつかの実施形態では、タンク１６０は、窒素源１５７によりライン１５８および手動弁１５９を通して加圧される。いくつかの実施形態では、溶液が生理食塩液である。いくつかの実施形態では、生理食塩液が冷生理食塩液である。いくつかの実施形態では、保持液容器１６８が温度制御されまたは冷却される。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、保持液容器１６８内の懸濁液／デキストロース混合物の一部分を、ポンプ１７１によって、直交流（接線流）濾過モジュール１６７内にポンプ送出することができる。いくつかの実施形態では、透過液を、透過液ライン１７３（滅菌親水性フィルター１７２および手動弁１７４を通過する）を通して引き抜くことができ、保持液容器１６８に添加される懸濁液／デキストロース混合物の各体積に関しては、ある体積を除去し廃棄することができる。いくつかの実施形態では、濾過モジュール１６７からの保持液を、保持液ライン１６６を介して元の保持液容器１６８内に循環させることができる。いくつかの実施形態では、保持液容器１６８に添加される懸濁液／デキストロース混合物の各体積に関し、ある体積の液体を、保持液容器１６８から供給ライン１６９および定量ポンプ１７０を通して除去し、サブシステム（図１Ａに見られる構成要素７０；図８、図１０、および図１１のシステム）によってさらに処理することができる。いくつかの実施形態では、懸濁液は、４９０ｍｌ／分の速度でポンプ１７０内を流れることができる。
【０１４９】
フィルター１５４、１６３、および１７２は、滅菌親水性フィルターである。フィルター１６１および１７６は、容器内で使用されガスライン１６５および１７５によりそれぞれ供給される滅菌疎水性ガスベントフィルターである。
【０１５０】
（図２）
本出願の一実施形態は、乳化システム、システムを使用するプロセス、およびこのプロセスにより作製された大直径合成膜小胞生成物を含む。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞は、多小胞リポソームとすることができる。図２は、連続流乳化システム２１０の一例の概略図を示す。乳化システム２１０は、高剪断ミキサー２１３０および熱交換器２１７０を含む。いくつかの実施形態では、高剪断ミキサー２１３０を、第１の構成成分の調製に使用することができる。一実施形態で使用される高剪断ミキサー２１３０は、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｏｓｓ  ＆  Ｓｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ、ＮＹ）製のＲｏｓｓ  ＨＳＭ−７０３ＸＳ−２０  Ｓａｎｉｔａｒｙ  Ｉｎｌｉｎｅ  Ｈｉｇｈ  Ｓｈｅａｒ  Ｍｉｘｅｒである。いくつかの実施形態では、高剪断ミキサー２１３０のヘッドを、水性注入口ライン２１２０に接続することができる。いくつかの実施形態では、高剪断ミキサー２１３０のヘッドは、水性注入口ライン２１２０を通して水溶液を供給することができる。いくつかの実施形態では、高剪断ミキサー２１３０のヘッドは、再循環ライン２１２５に接続することができる。いくつかの実施形態では、高剪断ミキサー２１３０は、再循環ライン２１２５を通して再循環エマルジョンを供給することができる。再循環エマルジョンは、連続有機溶液中に分散された、既に剪断された水滴を含有する。いくつかの実施形態では、水溶液は、タンク（図１Ａ、構成要素１０）に貯蔵し、様々な体積流量で、高剪断ミキサー２１３０に進入する前に水性注入口ライン２１２０に取着された液体滅菌フィルター（図１Ａ、構成要素２０）を通過することができる。高剪断ミキサーは、１ｍＬ／分から４，０００ｍＬ／分の間、１０ｍＬ／分から１，０００ｍＬ／分の間、１０ｍＬ／分から１００ｍＬ／分の間、好ましくは１５ｍＬ／分から５０ｍＬ／分の間の体積流量を送達するのに利用可能である。いくつかの実施形態では、水性注入口ライン２１２０は、再循環ライン２１２５の一部分の内部を同軸方向に走るように構成することができる。上記体積流量の範囲は、１つまたは任意選択で多数の噴霧ノズルの使用が企図される場合に適切である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、水溶液を、高剪断ミキサー２１３０のヘッドの内側の固定子の中心を通して、やはり高剪断ミキサーヘッド２１３０の内側のスピニング回転子（図示せず。）の中心へと射出することができる。水相が、高剪断ミキサーヘッド２１３０内の回転子と固定子との間を通るにつれ、水相は、回転子の歯および固定子の歯により水滴へと剪断される。剪断された水滴は、それ自体が再循環ライン２１２５を通して元の高剪断ミキサー内に供給される、再循環エマルジョンの流動流の一部になる。合わせた水溶液および再循環エマルジョンは、回転子の中心から外側に移動するときに、高剪断ミキサーヘッド２１３０内のブレード剪断ギャップ（図示せず。）を通過することができる。一実施形態では、平均して、水滴が乳化システム２１０を通って約１００回再循環し、そのプロセスにより、水滴はブレード剪断ギャップ（図示せず。）によって大体１，３００回剪断される。
【０１５２】
出口ライン２１５０を通って高剪断ミキサーヘッド２１３０から出ると、水滴が有機連続相に分散されたエマルジョンが得られ、１Ｌ／分から５００Ｌ／分の間、５Ｌ／分から１００Ｌ／分の間、好ましくは１０Ｌ／分から５０Ｌ／分の間の体積流量で移動する。高剪断ミキサー２１３０から出て行くエマルジョンの大部分、即ちほぼ５０％から９９．９９％の間、７０％から９９．９％の間、好ましくは８０％から９９．９％の間のエマルジョンは、熱交換器２１７０を通過して、高剪断ミキサー２１３０の機械式剪断プロセスによって加熱されたエマルジョンは冷却される。さらに、より少ない量の再循環エマルジョン、即ちほぼ１ｍＬ／分から８，０００ｍＬ／分の間、１０ｍＬ／分から２，０００ｍＬ／分の間、２０ｍＬ／分から２００ｍＬ／分の間、好ましくは４０ｍＬ／分から１００ｍＬ／分の間のエマルジョンは、高剪断ミキサー２１３０からノズル供給ライン２１８０を通って、第１の構成成分／緩衝噴霧液滴を作製するのに使用されるノズルに移動する。上記体積流量の範囲は、１つまたは任意選択で多数の噴霧ノズルの使用が企図される場合に適切である。いくつかの実施形態では、熱交換器２１７０は、循環溶液によって取り囲まれた一連のコイルで構成することができる。いくつかの実施形態では、循環溶液は、約−５℃から約３０℃に及ぶ温度にすることができる。いくつかの実施形態では、循環溶液は、グリコール／水の溶液とすることができる。いくつかの実施形態では、グリコール／水の溶液は、約０℃から約１０℃に及ぶ温度にすることができる。いくつかの実施形態では、熱交換器２１７０は、循環する５℃のグリコール／水の溶液により取り囲まれた、一連のコイルで構成される。いくつかの実施形態では、循環するグリコール／水の溶液は、注入口ライン２１１０および排出口ライン２１０５を通って熱交換器２１７０に供給することができる。いくつかの実施形態では、エマルジョンは、グリコール／水の溶液によって冷却されている熱交換器コイル内を移動し、熱交換器排出口２１７５を通って熱交換器から出て行く。いくつかの実施形態では、熱交換器排出口２１７５は、冷却されたエマルジョンを元の再循環ライン２１２５内に運び、添加される水相および添加される有機溶液とさらに混合することができる。いくつかの実施形態では、高剪断ミキサー２１３０は、高体積流量を熱交換器に通しかつ再循環ループ内を廻らせて元の高剪断ミキサーヘッド２１３０に戻す、高容量遠心分離ポンプとして作用することができる。
【０１５３】
再循環ライン２１２５には、有機溶液注入口ライン２１６０が取着されており、このラインは、ノズル供給ライン２１８０への第１の構成成分に供給される有機溶液の体積量に応じて、乳化システム２１０に有機溶液を補充するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有機溶液は、タンク（図示せず。）に貯蔵し、１ｍＬ／分から４，０００ｍＬ／分の間、１０ｍＬ／分から１，０００ｍＬ／分の間、１０ｍＬ／分から１００ｍＬ／分の間、好ましくは２０ｍＬ／分から５０ｍＬ／分の間の体積流量で流すことができる。上記体積流量の範囲は、１つまたは任意選択で多数の噴霧ノズルの使用が企図される場合に適切である。いくつかの実施形態では、有機溶液は、再循環ライン２１２５および高剪断ミキサー２１３０に進入する前に、有機注入口ライン２１６０に取着された液体滅菌フィルター（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素１５に示される。）内を流れる。一実施形態では、注入口ライン２１６０を通して添加された有機溶液の体積流量は、水性注入口ライン２１２０を通して高剪断ミキサー２１３０に添加された水溶液の体積流量に等しくすることができる。即ち、一実施形態では、添加された液体の体積流量は、１：１の比である。定常状態では、これらの液体は非圧縮性流体であり、本明細書に記述される配管は非膨張性配管であるので、ノズル供給ライン２１８０を通ってノズルに移動する第１の構成成分の流量は、有機相注入口ライン２１６０を通して乳化システム２１０に補充される有機溶液の流量と、水性注入口ライン２１２０を通して乳化システム２１０に補充される水溶液の流量との合計に等しい。
【０１５４】
一実施形態では、乳化システムは、ＭＶＬを作製するために自立的に使用され、第１の構成成分が容器に収集され、第２のエマルジョンが作製されるようにさらに処理される。次いで第２のエマルジョンは、参照により本明細書に組み込まれるＳ．  ＫｉｍらのＰＣＴ特許公開番号ＷＯ９９／１３８６５に記載されるように、バッチモードで散布され濾過される。
【０１５５】
一実施形態では、乳化システムは、トリグリセリド（植物油）および界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ−２０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６６、卵レシチン）および水と、一般的な添加剤（芳香剤、香料）との一般的なエマルジョンが生成されるように、自立的に用いられる。追加の実施形態では、化粧品用ローションを、不連続相（水中油エマルジョン）としてトリグリセリドを用いて作製する。さらにその他の実施形態では、乳化システムは、連続相としてトリグリセリドを用いることにより、軟膏、クリーム、および膏薬を生成する。さらに、界面活性剤として卵黄を用いて水に乳化させたトリグリセリドエマルジョンは、あるタイプの食用マヨネーズを生成するのに乳化システムで使用される。
【０１５６】
（図３Ａ〜６）
本出願の一実施形態は、噴霧ノズル、ノズルを使用するプロセス、およびこのプロセスにより作製された大直径合成膜小胞を含む。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞は、多小胞リポソームとすることができる。本発明の噴霧ノズル、噴霧ノズルを使用するためのプロセス、ならびにＭＶＬ生成物の例を、図３Ａ〜６に示し、本明細書に記述する。
【０１５７】
（図３Ａ）
図３Ａは、噴霧ノズル３１０の概略部分図であり、流体接触チャンバー３１２５を含む噴霧ノズルの下部の断面図を示す。流体接触チャンバー３１２５は、内側流体コンジット３１６５の底部から円筒状チップ３１４５まで、円錐状にテーパーが付けられている。流体接触チャンバー３１２５は、狭められて輪状ガスオリフィス３１５０を形成する輪状ガスチャンバー（第３の流体コンジット）３１３５により輪状に取り囲まれている。円筒状チップ３１４５の底部は、輪状ガスオリフィス３１５０によって輪状かつ同心状に取り囲まれている。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、第１の流体３１１５は、内側流体コンジット（中心針）３１６５を通って、２ｍＬ／分から１，０００ｍＬ／分の間、１０ｍＬ／分から５００ｍＬ／分の間、２０ｍＬ／分から１００ｍＬ／分の間、好ましくは５０ｍＬ／分から１００ｍＬ／分の間の体積流量で移動することができる。典型的な実施形態では、第１の流体３１１５がエマルジョンである。いくつかの実施形態では、第１の流体は、内側流体コンジット３１６５の底面３１６３から出て流体接触チャンバー３１２５に進入し、その後、第１の流体３１１５は、第２の流体３１２０と物理的に連絡するようになる。典型的な実施形態では、第２の流体３１２０が緩衝溶液である。いくつかの実施形態では、第２の流体３１２０は、流体接触チャンバー３１２５に到達するように、内側流体コンジット３１６５を輪状に取り囲む（下向き斜視図Ｂからわかるように、および図３Ｂに表示されるように）外側流体コンジット３１２３を通って、２ｍＬ／分から１，０００ｍＬ／分の間、１０ｍＬ／分から５００ｍＬ／分の間、２０ｍＬ／分から１００ｍＬ／分の間、好ましくは５０ｍＬ／分から１００ｍＬ／分の間の体積流量で移動する。上記噴霧ノズルの流量は、単一の噴霧ノズルに関するものである。いくつかの実施形態では、第１の流体３１１５は、流体接触チャンバー３１２５内を移動する円筒状のコアを形成し、そこでは第２の流体３１２０と物理的に連絡しておりかつこの第２の流体３１２０により輪状に取り囲まれている。いくつかの実施形態では、第１の流体および第２の流体は、非混和性である。いくつかの実施形態では、第１の流体および第２の流体は、やや混和性である。いくつかの実施形態では、第２の流体３１２０と第１の流体３１１５との間での非混和性と、第２の流体３１２０および第１の流体３１１５の速度とによって、第２の流体３１２０は、第１の流体３１１５のコアの周りにシースの形成を引き起こす。典型的な実施形態では、第１の流体３１１５がエマルジョンであり、第２の流体３１２０が緩衝溶液である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、流体接触チャンバー３１２５の直径は、円筒状チップ３１４５と一緒になるときに、円錐状に狭めることができる。第１の流体３１１５が、狭い流体接触チャンバー３１２５内を移動して円筒状チップ３１４５に入るにつれ、この第１の流体３１１５のコアの直径はそれに応じて減少する。同様に、第２の流体３１２０は、第１の流体３１１５のコアの周りに、より薄い同心状の輪状シースが生成されるように絞ることができる。流体接触チャンバー３１２５の直径が減少しかつ円筒状チップ３１４５に流体を通す結果、第１の流体３１１５および第２の流体３１２０の速度が増大する。典型的な実施形態では、第１の流体３１１５がエマルジョンであり、第２の流体３１２０が緩衝溶液である。
【０１６０】
図３Ｃは、円筒状チップ３１４５内の、第１の流体および第２の流体の拡大断面図を示す。いくつかの実施形態では、ノズルチップでの第１の流体と第２の流体の直径の比は、内側流体コンジット３１６５内の第１の流体と外側流体コンジット３１２３内の第２の流体との直径の比と同じにすることができる。いくつかの実施形態では、ノズルチップでの第１の流体と第２の流体との直径の比は、内側流体コンジット３１６５内の第１の流体と外側流体コンジット３１２３内の第２の流体との直径の比よりも大きくすることができる。いくつかの実施形態では、ノズルチップでの第１の流体と第２の流体との直径の比は、内側流体コンジット３１６５内の第１の流体と外側流体コンジット３１２３内の第２の流体との直径の比よりも小さくすることができる。
【０１６１】
図３Ｄは、液滴３１５５での第１の流体および第２の流体の拡大断面図を示す。いくつかの実施形態では、液滴３１５５での第１の流体と第２の流体の直径の比は、内側流体コンジット３１６５内の第１の流体と外側流体コンジット３１２３内の第２の流体との直径の比と同じにすることができる。いくつかの実施形態では、液滴３１５５での第１の流体と第２の流体の直径の比は、内側流体コンジット３１６５内の第１の流体と外側流体コンジット３１２３内の第２の流体との直径の比よりも大きくすることができる。いくつかの実施形態では、液滴３１５５での第１の流体と第２の流体の直径の比は、内側流体コンジット３１６５内の第１の流体と外側流体コンジット３１２３内の第２の流体との直径の比よりも小さくすることができる。
【０１６２】
ノズル３１０は、ガス３１４０を供給するガス入力チャネル３１３０を含む。いくつかの実施形態では、ガスの体積流量は、３０Ｌ／分から１，０００Ｌ／分の間、３０Ｌ／分から５００Ｌ／分の間、２０Ｌ／分から２００Ｌ／分の間、好ましくは２５Ｌ／分から１００Ｌ／分の間に、かつ輪状ガスチャンバー３１３５に対して５ｐｓｉｇから１，０００ｐｓｉｇの間、１０ｐｓｉｇから２５０ｐｓｉｇの間、２０ｐｓｉｇから１５０ｐｓｉｇの間、好ましくは４０ｐｓｉｇから１２０ｐｓｉｇの間の圧力にすることができる。上記噴霧ノズルの流量は、単一の噴霧ノズルに関するものである。ノズル３１０に到達する前に、ガス３１４０は、疎水性ガス滅菌機（図１Ａおよび図１ｂ、構成要素３５に見られるように）を含むガス濾過システム（図示せず。）を通過することができる。流体接触チャンバー３１２５の壁面は、流体接触チャンバー３１２５内の流体と輪状ガスチャンバー３１３５内のガス３１４０との間に物理的接触がないように、輪状ガスチャンバー３１３５と流体接触チャンバー３１２５との間にバリアを提供する。いくつかの実施形態では、円筒状チップ３１４５の排出口および輪状ガスオリフィス３１５０の排出口は、ガス３１４０が噴霧ノズル３１０から出て行く前に第２の流体３１２０がガス３１４０に接触しないように、互いに同一平面になるようにすることができる。その他の実施形態では、円筒状チップ３１４５は、輪状ガスオリフィス３１５０よりも下方に延びる。さらにその他の実施形態では、円筒状チップ３１４５は、第２の流体がノズル３１０から完全に出て行く前にガス３１４０が第２の流体３１２０と物理的に連絡するように、輪状ガスオリフィス３１５０内に僅かに押し込まれる。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、ガス３１４０が輪状ガスオリフィス３１５０を通過しかつ噴霧ノズル３１０から出て行くにつれ、第２の流体３１２０と物理的に連絡するようになり、第２の流体３１２０および第１の流体３１１５の流れを剪断して、第１の流体３１１５コアおよび第２の流体３１２０シェルで作製された多数の噴霧液滴３１５５になるように作用する。３流体ノズルのこの構成は、第１の流体３１１５および第２の流体３１２０の速度が内側コンジットの出口３１６３でほぼ等しくなるように、内側流体コンジット３１６５と流体接触チャンバー３１２５内の第２の流体通路の断面積が選択された場合、最も良く実現させることができる。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、噴霧ノズル３１０は、非常に高い収率の大直径合成膜小胞（即ち、多量の治療薬を包封する小胞）を生成するように構成することができる。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞は、単層小胞または多層小胞、または治療薬を含む液体を収容するポリマー球とすることができる。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞を多小胞リポソームとすることができる。いくつかの実施形態では、第１の流体３１１５は、治療薬を含有する水（または類似の親水性液体）相とすることができ、第２の流体３１２０は、リン脂質またはその他の収容材料、例えばポリマーまたはＰＬＧＡ（ポリ（乳−ｃｏ−グリコール酸）、生体適合性およびｉｎ−ｖｉｖｏ分解性ポリマー）またはワックスを含む有機相とすることができる。いくつかの実施形態では、ガス３１４０は水相および有機相と一緒になって、有機相の液滴内に水相の液滴を設け、この液滴は例えば、単層小胞または多層小胞を形成するのに使用できるものである。いくつかの実施形態では、内側水相液滴のサイズは、少なくとも約０．５μｍ、１μｍ、５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、もしくは５０μｍの平均直径を、または前述の値の２つのいずれかにより画定された範囲内の直径を有することができる。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、通常のスプレー乾燥システムを使用することにより除去することができる。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、図７に示されるもののような溶媒除去チャンバーを使用することによって、除去することができる。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、ノズル３１０は、図３Ｅ〜３Ｌに示される４流体噴霧ノズルを提供するために、内側コンジット３１６５を輪状に取り囲む追加の外側流体コンジット（図示せず。）を含むことができる。いくつかの実施形態では、内側コンジット３１６５を輪状に取り囲むコンジットは、懸濁媒体として適切な水相を含むことができる。いくつかの実施形態では、水性薬物コアを、例えば単層小胞または多層小胞を形成するのに使用することができる、別の水相により取り囲まれた揮発性溶媒中のリン脂質により取り囲むことができる、エマルジョンが生成されるように、ノズルを動作することができる。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞は、当初は疎水性外面を有することになる。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、ノズル３１０は、２流体ノズル（図示せず。）を提供するためにコンジット３１２３を省略することができる。いくつかの実施形態では、２種の流体が液体およびガスである。いくつかの実施形態では、２流体ノズル（図示せず。）は、第１の構成成分を、図７に示されるものなどの本発明の溶媒除去チャンバーにスプレーするのに使用することができる。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、ＭＶＬを生成するために第１の構成成分と不活性ガスとを接触させることにより除去することができる。いくつかの実施形態では、過剰なリン脂質を第１の構成成分で使用することができ、その結果、当初は親水性表面を有しておりかつ親水性表面を有するＭＶＬが得られるように部分的に脱落させることができるリン脂質のコーティングを有するＭＶＬが、生成される。
【０１６７】
（図３Ｅから図３Ｌまで）
高い組込みパーセンテージ（高価な活性剤に特に重要である。）を有するリポソームは、図３Ｅから図３Ｌまでに示される４流体噴霧ノズル３２０で作製することができる。いくつかの実施形態では、第１の流体３１１５は、水性活性剤を含む流体とすることができ、一方、第２の流体３１７０は、脂質溶液を含む揮発性溶媒とすることができ、この第２の流体３１７０は、第３の流体３１２０を懸濁緩衝液とすることができる場合に膜を形成する。懸濁緩衝外層がないと、脂質は、その疎水性領域が外の疎水性ガスに向かう状態になる。この４流体ノズルは、凝集を防止するように外膜を組み立てる。そのような実施形態では、活性剤流体を脂質層形成溶媒３１７０で取り囲むことができるので、活性剤の組込みは多量である。３１７０中の脂質の濃度が低いと、少なくとも１つの２重層を提供することができる。いくつかの実施形態では、第２の流体中の脂質濃度がより高いと、厚い多数の２重層を含むリポソームを提供することができる。いくつかの実施形態では、構造的に強力で安定したリポソームを、高い遷移温度で密充填飽和リン脂質を使用して作製することができるが、それはリポソームが、蒸発する溶媒溶液から堆積されるからでありかつ従来のリポソームプロセスに従って水溶液中で形成する必要がないからである。
【０１６８】
第１のコア流体３１１５が、活性剤と相互に作用する可能性のあるいかなる脂質（例えば、ＤＰＰＧのような荷電脂質）にも欠けている第１の構成成分であり、３１７０が揮発性溶媒（第１の構成成分で使用されるものと同じでも異なっていてもよい。）であり、３１２０が懸濁緩衝液である場合；ＭＶＬは外側に異なる脂質を有する。これらの外側脂質（３１７０から）は、安定性のために多量に荷電することができまたは機械的強度のために長鎖飽和させることができる。脂質は、ＭＶＬの安定性を増大させるためおよびより長くよりゆっくりとした活性剤放出をもたらすために、１層または２層の２重層としてＭＶＬ上に置くことができ、または３１７０中の脂質濃度が高い場合には厚くて機械的に強力な多くの多数の２重層（以前はなされなかった。）として置くことができる。ポリマー（例えば、ＰＬＧＡ）を３１２０（ｗ／ｗｏ脂質）にも添加した場合、ポリマー骨格はＭＶＬを取り囲んで形成することができ、ＭＶＬを物理的および化学的にさらに安定化させる。ポリマー層が十分強力である場合、ＭＶＬを凍結乾燥させることができかつ非常に長い時間にわたり室温で安定にすることができる。
【０１６９】
図３Ｅは、第１の内側流体コンジット（中心針）３１６５、第２の内側コンジット３１７５、外側コンジット３１２３、ガス入力チャネル３１３０、輪状ガスチャンバー（第４の流体コンジット）３１３５、第１の流体接触チャンバー３１２５、第２の流体接触チャンバー３１３７、および輪状ガスオリフィス３１５０を含む、４流体噴霧ノズル３２０の概略部分断面図である。第１の流体接触チャンバー３１３７は、第１の内側流体コンジット３１６５の底面から第２の内側流体コンジット３１７５の出口オリフィス（ｏｒｆｉｃｅ）３１４７まで円錐状にテーパーが付けられている。第２の流体接触チャンバー３１３７は、第２の内側流体コンジット３１７５の出口オリフィス３１４７から円筒状チップ３１４５まで、円錐状にテーパーが付けられている。いくつかの実施形態では、第２の内側流体コンジット３１７５の出口オリフィス３１４７は、第１の内側流体コンジット３１６３の出口オリフィスと円筒状チップ３１４５との間にすることができる。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、第２の流体接触チャンバーは、図３Ｉに示されるノズルよりも短い持続時間で、第１および第２の流体を第３の流体３１２０に接触させることが可能である。いくつかの実施形態では、図３Ｅに示される４流体噴霧ノズル３２０は、流れの不安定性がより低いので、図３Ｉから図３Ｌまでに示される１流体接触チャンバーノズルよりも高い流量を取り扱うことができる。いくつかの実施形態では、第１および第２の流体接触チャンバーは、水圧式押出しコーンである。
【０１７１】
第２の流体接触チャンバー３１３７は、輪状ガスオリフィス３１５０が形成されるように狭められた、輪状ガスチャンバー３１３５によって輪状に取り囲まれる。円筒状チップ３１４５の出口オリフィス部分は、輪状ガスオリフィス３１５０によって輪状にかつ同心状に取り囲まれる。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、第１の流体３１１５は、２ｍＬ／分から１，０００ｍＬ／分の間、１０ｍＬ／分から５００ｍＬ／分の間、１０ｍＬ／分から１００ｍＬ／分の間、好ましくは５０ｍＬ／分から１００ｍＬ／分の間の体積流量で、第１の内側流体コンジット３１６５内を移動することができる。いくつかの実施形態では、第１の流体は、第１の内側流体コンジット３１６５の出口オリフィス３１６３から出て第１の流体接触チャンバー３１２５に進入し、その結果、第１の流体３１１５は第２の流体３１７０と物理的に連絡するようになる。いくつかの実施形態では、第２の流体３１７０は、２ｍＬ／分から１，０００ｍＬ／分の間、１０ｍＬ／分から５００ｍＬ／分の間、１０ｍＬ／分から１００ｍＬ／分の間、好ましくは５０ｍＬ／分から１００ｍＬ／分の間の体積流量で、第２の内側流体コンジット３１７５内を移動することができる。典型的な実施形態では、第１の流体３１１５は、活性剤と相互に作用するいかなる脂質も含まない（例えば、ＤＰＰＧなどの荷電脂質を含まない）エマルジョンである。別の実施形態では、第２の流体３１７０は、脂質溶液を含む揮発性溶媒（第１の構成成分で使用されたものと同じでも異なっていてもよい。）である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、第１の流体３１１５は、第２の流体３１７０により取り囲まれた第１の流体接触チャンバー３１２５内を移動する。いくつかの実施形態では、第１の流体３１１５および第２の流体３１７０は、第１の流体接触チャンバー３１２５内から第２の流体接触チャンバー３１３７に続く。いくつかの実施形態では、第２の流体３１７０は、第１の流体３１１５のコアの周りにシースを形成する。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、第１および第２の流体は、２ｍＬ／分から１，０００ｍＬ／分の間、１０ｍＬ／分から５００ｍＬ／分の間、１０ｍＬ／分から１００ｍＬ／分の間、好ましくは５０ｍＬ／分から１００ｍＬ／分の間の体積流量で、第２の内側コンジット３１７５内を移動することができる。いくつかの実施形態では、第１および第２の流体は、第２の内側コンジット３１７５の出口オリフィス３１４７から出て第２の流体接触チャンバー３１３７に入り、その結果、第１および第２の流体は第３の流体３１２０と物理的に連絡するようになる。典型的な実施形態では、第３の流体３１２０が緩衝溶液である。いくつかの実施形態では、第３の流体３１２０は、２ｍＬ／分から１，０００ｍＬ／分の間、１０ｍＬ／分から５００ｍＬ／分の間、１０ｍＬ／分から１００ｍＬ／分の間、好ましくは５０ｍＬ／分から１００ｍＬ／分の間の体積流量で、第１の内側流体コンジット３１６５および第２の内側コンジット３１７５を輪状に取り囲む（下向きの斜視図Ｆからわかるように、かつ図３Ｆに示されるように）外側流体コンジット３１２３内を移動する。いくつかの実施形態では、第１、第２、および第３の流体は、第２の流体接触チャンバー３１３７の出口オリフィス３１４５から出て行く。いくつかの実施形態では、第３の流体３１２０は、第１および第２の流体の周りにシースを形成する。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、第１の流体接触チャンバー３１２５の直径を、第１の内側流体コンジット３１６５の出口オリフィス３１６３に近づくにつれ円錐状に狭めることができる。第１の流体３１１５は、狭められた第１の流体接触チャンバー３１２５内を第２の流体コンジット３１７５の出口オリフィス３１４７に向かって移動するので、第１の流体３１１５のコアの直径はそれに応じて減少する。同様に、第２の流体３１７０は、第１の流体３１１５のコアの周りに、より薄い同心状の輪状シースが生成されるように、絞られる。第１の流体接触チャンバー３１２５の直径を減少させ、かつ流体を第２の流体コンジット３１７５の出口オリフィス３１４７内に通した結果、第１の流体３１１５および第２の流体３１７０の速度は増大する。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、第２の流体接触チャンバー３１２５の直径は、円筒状チップ３１４５と一緒になるときに円錐状に狭めることができる。第１の流体３１１５のコアおよび第２の流体３１２０が、狭い第２の流体接触チャンバー３１２５内を移動して円筒状チップ３１４５に入るにつれ、第１の流体３１１５のコア、第２の流体３１２０、第３の流体３１７０の直径はそれに応じてさらに減少させることができる。同様に、第３の流体３１７０は、第１の流体３１１５のコアの周りのより薄い同心状の輪状シースと第２の流体３１２０のシースとが生成されるように絞られる。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームは、内側の脂質とは異なる外側の脂質で被覆された脂質である。いくつかの実施形態では、図３Ｅおよび図３Ｉに示される４流体ノズルは、ポリマーＰＬＧＡの追加の層でまたは内膜のリン脂質とは異なる高度に荷電したリン脂質で被覆された、多小胞リポソームを製造するのに使用することができる。ポリマーまたはリン脂質またはこれらの組合せによる余分な層で被覆されたこれら多小胞リポソームは、本明細書に開示されるさらなる実施形態を構成する。
【０１７７】
４流体噴霧ノズル３２０は、ガス３１４０を供給するガス入力チャネル３１３０を含む。いくつかの実施形態では、ガスの体積流量は、３０Ｌ／分から１，０００Ｌ／分の間、３０Ｌ／分から５００Ｌ／分の間、２０Ｌ／分から２００Ｌ／分の間、好ましくは２５Ｌ／分から１００Ｌ／分の間に、かつ輪状ガスチャンバー３１３５に対して５ｐｓｉｇから１，０００ｐｓｉｇの間、１０ｐｓｉｇから２５０ｐｓｉｇの間、２０ｐｓｉｇから１５０ｐｓｉｇの間、好ましくは５０ｐｓｉｇから１２０ｐｓｉｇの間の圧力にすることができる。上記噴霧ノズルの流量は、単一の噴霧ノズルに関するものである。ノズル３２０に到達する前に、ガス３１４０は、疎水性ガス滅菌機（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素３５に見られるように）を含むガス濾過システム（図示せず。）を通過することができる。いくつかの実施形態では、円筒状チップ３１４５の排出口および最初の第２の接触チャンバー３１３７の出口オリフィス３１４７の排出口は、同じ直径を有する。いくつかの実施形態では、円筒状チップ３１４５の排出口の直径は、第２の流体接触チャンバー３１３７の出口オリフィス３１４７の排出口の直径よりも大きい。いくつかの実施形態では、円筒状チップ３１４５の排出口の直径は、第２の流体接触チャンバー３１３７の出口オリフィス３１４７の直径よりも小さい。
【０１７８】
図３Ｇは、円筒状チップ３１４５内の第１の流体、第２の流体、および第３の流体の拡大断面図を示す。
【０１７９】
図３Ｈは、液滴３２５５内の第１の流体、第２の流体、および第３の流体の拡大断面図を示す。
【０１８０】
（図３Ｉ）
図３Ｉは、第１の内側流体コンジット３１６５、第２の内側コンジット３１７５、外側コンジット３１２３、流体接触チャンバー３１２５、ガス入力チャネル３１３０、輪状ガスチャンバー（第４の流体コンジット）３１３５、および輪状ガスオリフィス３１５０を含む、４流体噴霧ノズル３２０の概略部分断面図である。いくつかの実施形態では、流体接触チャンバー３１２５は、外側流体コンジット３１２３の出口オリフィス３１７３から円筒状チップ３１４５まで、円錐状にテーパーが付けられている。
【０１８１】
流体接触チャンバー３１２５は、輪状ガスオリフィス３１５０が形成されるように狭くなった輪状ガスチャンバー３１３５によって、輪状に取り囲まれている。円筒状チップ３１４５の底部は、輪状ガスオリフィス３１５０によって輪状にかつ同心状に取り囲まれている。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、第１の流体３１１５は、２ｍＬ／分から１，０００ｍＬ／分の間、１０ｍＬ／分から５００ｍＬ／分の間、１０ｍＬ／分から１００ｍＬ／分の間、好ましくは５０ｍＬ／分から１００ｍＬ／分の間の体積流量で、第１の内側流体コンジット３１６５内を移動することができる。典型的な実施形態では、第１の流体３１１５がエマルジョンである。いくつかの実施形態では、第１の流体は、第１の内側流体コンジット３１６５の底面３１６３から出て流体接触チャンバー３１２５に進入し、その結果、第１の流体３１１５は、第２の流体３１７０と物理的に連絡するようになる。いくつかの実施形態では、第２の流体３１７０は、第２の内側コンジット３１７５の底面３１７３から出て流体接触チャンバー３１２５に進入し、その結果、第２の流体３１７０は第１の流体３１１５および第３の流体３１７０に物理的に連絡するようになる。典型的な実施形態では、第１の内側流体コンジット３１６５内の第１の流体３１１５は、外側コンジット３１２３内の第３の流体３１２０によって輪状に取り囲まれた第２の内側コンジット３１７５内の第２の流体３１７０によって、輪状に取り囲まれている（下向きの斜視図Ｊからわかるように、かつ図３Ｊに示されるように）。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、第１の流体３１１５は、第３の流体３１２０により取り囲まれた第２の流体３１７０によって取り囲まれている、第１の流体接触チャンバー３１２５内を移動する。いくつかの実施形態では、第２の流体３１７０が、第１の流体３１１５の周りにシースを形成し、第３の流体３１２０が、第１および第２の流体の周りにシースを形成する。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、流体接触チャンバー３１２５の直径は、円筒状チップ３１４５と一緒になるにつれて円錐状に狭めることができる。いくつかの実施形態では、第１の流体３１１５が、狭い第１の流体接触チャンバー３１２５内を円筒状チップ３１４５に向かって移動するにつれ、第１の流体３１１５のコアの直径はそれに応じて減少する。いくつかの実施形態では、第２の流体３１７０は、第１の流体３１１５のコアの周りに、より薄い同心状の輪状シースが生成されるように絞ることができる。いくつかの実施形態では、第３の流体３１２０は、第１の流体３１１５のコアおよび同心状で輪状の第２の流体３１７０の周りに、より薄い同心状の輪状シースが生成されるように絞ることができる。第１の流体接触チャンバー３１２５の直径が減少しかつ円筒状チップ３１４５に流体を通す結果、第１の流体３１１５、第２の流体３１７０、および第３の流体３１２０の速度を増大させることができる。
【０１８５】
４流体噴霧ノズル３２０は、ガス３１４０を供給するガス入力チャネル３１３０を含む。いくつかの実施形態では、ガスの体積流量は、３０Ｌ／分から１，０００Ｌ／分の間、３０Ｌ／分から５００Ｌ／分の間、２０Ｌ／分から２００Ｌ／分の間、好ましくは２５Ｌ／分から１００Ｌ／分の間に、かつ輪状ガスチャンバー３１３５に対して５ｐｓｉｇから１，０００ｐｓｉｇの間、１０ｐｓｉｇから２５０ｐｓｉｇの間、２０ｐｓｉｇから１５０ｐｓｉｇの間、好ましくは４０ｐｓｉｇから１２０ｐｓｉｇの間の圧力にすることができる。上記噴霧ノズルの流量は、単一の噴霧ノズルに関するものである。ノズル３２０に到達する前に、ガス３１４０は、疎水性ガス滅菌機（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素３５に見られるように）を含むガス濾過システム（図示せず。）を通過することができる。
【０１８６】
図３Ｋは、円筒状チップ３１４５内の第１の流体、第２の流体、および第３の流体の拡大断面図を示す。
【０１８７】
図３Ｌは、液滴３２５５内の第１の流体、第２の流体、および第３の流体の拡大断面積を示す。
【０１８８】
（図４Ａ）
図４Ａは、第１の流体４１１５を、円筒状チップ４１４５に到達する前に流体接触チャンバー４１２５内で大きな液滴に分解することができる、噴霧ノズル４１０を示す。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、第１の流体４１１５は、内側流体コンジット４１６５から出て内側流体コンジット４１６５の出口オリフィス４１６３を通り、流体接触チャンバー４１２５に進入し、その結果、第１の流体４１１５は第２の流体４１２０と物理的に連絡するようになる。第２の流体４１２０は、内側流体コンジット４１６５を輪状に取り囲む外側流体コンジット４１２３内を移動して（下向きの斜視図Ｂからわかるように、かつ図４Ｂに示されるように）、流体接触チャンバー４１２５に到達する。第１の流体４１１５は、流体接触チャンバー４１２５内を移動する複数の第１の流体液滴４１５７を形成し、そこで第２の流体４１２０と物理的に連絡しかつこの流体に取り囲まれる。いくつかの実施形態では第１および第２の流体は非混和性である。典型的な実施形態では、第１の流体４１１５がエマルジョンであり、第２の流体４１２０が緩衝溶液である。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、流体接触チャンバー４１２５の直径は、円筒状チップ４１４５と一緒になるにつれ円錐状に狭められる。第１の流体４１１５が、狭い流体接触チャンバー４１２５内を移動して円筒状チップ４１４５に入るにつれ、第１の流体液滴４１５７は押し潰され、それに応じてその直径は、移動軸に沿って減少する。同様に、第２の流体４１２０は、第１の流体液滴４１５７の周りに、より薄いシェルが生成されるように絞られる。流体接触チャンバー４１２５の直径が減少しかつ溶液を円筒状チップ４１４５に通す結果、第１の流体液滴４１５７および第２の流体４１２０の速度は増大する。典型的な実施形態では、第１の流体４１１５がエマルジョンであり、第２の流体４１２０が緩衝溶液である。
【０１９１】
図４Ｃは、円筒状チップ４１４５内の、第１の流体液滴４１５７および第２の流体４１２０の拡大断面図を示す。
【０１９２】
図４Ｄは、液滴４１５５内の、第１の流体および第２の流体の拡大断面図を示す。いくつかの実施形態では、液滴４１５５における第１の流体と第２の流体の直径の比は、内側流体コンジット４１６５内の第１の流体の直径と外側流体コンジット４１２３内の第２の流体の直径との比と同じにすることができる。いくつかの実施形態では、液滴４１５５における第１の流体と第２の流体の直径の比は、内側流体コンジット４１６５内の第１の流体の直径と外側流体コンジット４１２３内の第２の流体の直径との比よりも大きくすることができる。いくつかの実施形態では、液滴４１５５における第１の流体と第２の流体の直径の比は、内側流体コンジット４１６５内の第１の流体の直径と外側流体コンジット４１２３内の第２の流体の直径との比よりも小さくすることができる。
【０１９３】
ノズル４１０は、輪状ガスチャンバー（第３の流体コンジット）４１３５にガス４１４０を供給するガス入力チャネル４１３０を含む。ノズル４１０に到達する前に、ガス４１４０は、疎水性ガス滅菌機（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素３５）を含むガス濾過システム（図示せず。）を通過することができる。流体接触チャンバー４１２５の壁面は、流体接触チャンバー４１２５内の流体と輪状ガスチャンバー４１３５内のガス４１４０との間に物理的接触がないように、輪状ガスチャンバー４１３５と流体接触チャンバー４１２５との間にバリアを提供する。いくつかの実施形態では、円筒状チップ４１４５の排出口および輪状ガスオリフィス４１５０の排出口は、ガス４１４０が噴霧ノズル４１０から出て行く前に第２の流体４１２０がガス４１４０に接触しないように、互いに同一平面になるようにすることができる。その他の実施形態では、円筒状チップ４１４５は、輪状ガスオリフィス４１５０の端部よりも下に延びてもよい。さらにその他の実施形態では、円筒状チップ４１４５は、第２の流体がノズル４１０から完全に出て行く前にガス４１４０が第２の流体４１２０と物理的に連絡するように、輪状ガスオリフィス４１５０内に僅かに押し込まれている。典型的な実施形態では、第１の流体４１１５がエマルジョンであり、第２の流体４１２０が緩衝溶液である。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、ガス４１４０が輪状ガスオリフィス４１５０を通過して噴霧ノズル４１０から出るときに、ガスは第２の流体４１２０と物理的に連絡するようになり、第２の流体４１２０と第１の流体４１１５の液滴との流れを、第１の流体４１１５のコアおよび第２の流体４１２０のシェルで作製された噴霧液滴４１５５へと剪断するように作用する。この実施形態では、第１の流体のコアの流れは、内側流体コンジット４１６５の出口オリフィス４１６３での第１の流体４１１５と第２の流体４１２０の速度の不一致により、分解される。典型的な実施形態では、第１の流体４１１５がエマルジョンであり、第２の流体４１２０が緩衝溶液である。
【０１９５】
（図５）
図５は、噴霧ノズル５０５の一実施形態の、より詳細な図である。図５に示されるノズルは、図５で修正されるようにかつ本明細書に記述されるように、Ｓｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏ．（Ｗｈｅａｔｏｎ、ＩＬ）により製造された部品番号１／８ＪＪＮ−ＳＳ＋ＳＵＪ１Ａ−ＳＳから導き出される。図５の噴霧ノズル下方セクション５１０は、３種の流体をノズル５０５に導入するための３流体入力チャネルを提供する。第１の流体入力チャネルは、噴霧ノズル下方セクション５１０内を実質的に下向きに延びかつ流体接触チャンバー５１２５内に延びる、中心長手方向チャネル５１１４である。いくつかの実施形態では、第２の流体入力チャネルが緩衝入力チャネル５１２８であり、第３の流体入力チャネルがガス入力チャネル５１３０である。
【０１９６】
中心長手方向チャネル５１１４は、円形の断面であってもよいチャネルである。中心長手方向チャネル５１１４は、ライン結合機５１１３のアパーチャー５１１１として開始してもよい。ライン結合機５１１３は、第１の流体５１１５をノズル下方セクション５１０に導入するために供給ラインをノズル５０５に取着するための手段である。ポリマー封止座金５１１２は、ライン結合機５１１３に接触した状態で保持され、かつライン結合機５１１３の結合機ナット５１１６と内側流体コンジット５１６５のヘッド（図示せず。）との間に介在する。
【０１９７】
内側流体コンジット５１６５は、中心長手方向チャネル５１１４の継続部を提供することができ、狭くなった中心ボア５１６４が取外し可能なハウジング部材５１７０内を通って水平チャネルケーシング５１７５内を延び、液体流体キャップ５１８０に入って、液体流体キャップ５１８０の流体接触チャンバー５１２５で終了する。いくつかの実施形態では、ハウジング部材５１７０にねじを切ることができる。ハウジング部材５１７０はその最上部に、確実な取付けおよび流体封止を得るためにハウジングキャップ５１７２およびハウジングガスケット部材５１７１を嵌合することができる。ハウジング部材５１７０は、水平チャネルケーシング５１７５の最上部へと下向きに延び、そこで、例えば内部スクリューねじ切りを使用して水平チャネルケーシング５１７５との確実な接続が形成されるように締め付けることができる。
【０１９８】
中心長手方向チャネル５１１４に加え、水平チャネルケーシング５１７５は、ガス入力チャネル５１３０および緩衝入力チャネル５１２８で構成することができる。ガス入力チャネル５１３０は、ガス供給ライン（図示せず。）を取着することができる外部アパーチャー５１３１を有することができる。ガス入力チャネル５１３０は、輪状ガスチャンバー（第３の流体コンジット）５１３５に至る内部アパーチャー５１３２を有することができ、輪状ガスチャンバー５１３５は、液体流体キャップ５１８０を輪状に取り囲むように据えられている。液体流体キャップ５１８０は、液体流体キャップ５１８０および流体接触チャンバー５１２５内の流体含有物がノズル内の輪状ガスチャンバー５１３５の流体含有物に物理的に連絡できないように、水平チャネルケーシング５１７５に対して取外し可能および確実に嵌合することができる。緩衝入力チャネル５１２８は、流体供給ライン（図示せず。）を取着することができる外部アパーチャー５１２７を有することができる。緩衝入力チャネル５１２８は、液体流体キャップ５１８０の上部開口に至る内部アパーチャー５１２６を有することができる。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、液体流体キャップ５１８０は、最上部を円筒状に成形することができ、出口オリフィス部分には円錐状にテーパーを付けることができる。いくつかの実施形態では、液体流体キャップ５１８０は、最上部および底部の両方を円筒状にテーパーを付けることができる。いくつかの実施形態では、流体接触チャンバー５１２５および外側流体コンジット５１２３が液体流体キャップ５１８０の内壁を形成する。流体接触チャンバー５１２５は、輪状外側流体コンジット５１２３の出口オリフィスから円筒状チップ５１４５まで、円錐状にテーパーが付けられている。円筒状チップ５１４５の出口オリフィス部分は、輪状ガスオリフィス５１５０によって輪状にかつ同心状に取り囲むことができる。輪状ガスオリフィス５１５０は、円筒状チップ５１４５を、ガスキャップ５１６０の円筒状開口の中心に配置することによって、生成することができる。液体流体キャップ５１８０は、液体流体キャップ５１８０の外側に取着されたガス絞り機５１８２を有することができ、このガス絞り機５１８２には、液体流体キャップ５１８０を輪状に取り囲むいくつかの円形の穴が在る。ガス絞り機５１８２の存在によって、ガス絞り機５１８２とガスキャップ５１６０との間に下方輪状ガスチャンバー５１３６が生成される。ガス絞り機５１８２は、ガスが輪状ガスチャンバー５１３５内を輪状ガスオリフィス５１５０まで移動するときに生成される、乱流を最小限に抑えることができる。ノズル下方セクション５１０は、ガスキャップ５１６０および液体流体キャップ５１８０を水平チャネルケーシング５１７５に確実に嵌合した状態で保つように働くオリフィスハウジング５１８５に嵌合することができる。いくつかの実施形態では、オリフィスハウジング５１８５にねじを切ることができる。
【０２００】
いくつかの実施形態では、第１の流体５１１５は、ライン結合機５１１３に取着された供給ライン（図示せず。）から、ノズル下方セクション５１０の長手方向チャネル５１１４に進入することができる。第１の流体は、流体接触チャンバー５１２５に達するまで長手方向チャネル５１１４内を移動し、その結果、流体接触チャンバー５１２５内の第２の流体５１２０に物理的に接触するようになる。典型的な実施形態では、第１の流体５１１５がエマルジョンであり、第２の流体５１２０が緩衝溶液である。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、第２の流体５１２０は、入力アパーチャー５１２７を通ってノズル下方セクション５１０に進入し、入力チャネル５１２８内を移動する。いくつかの実施形態では、第２の流体５１２０はその後、内部アパーチャー５１２６内を通過して液体流体キャップ５１８０の最上部に至り、輪状外側流体コンジット５１２３内を移動し、内側流体コンジット５１６５の下方セクションの周りを移動しかつ取り囲み、流体接触チャンバー５１２５に到達する。いくつかの実施形態では、内側流体コンジット５１６５の出口オリフィス５１６３または中心長手方向チャネル５１１４から出て流体接触チャンバー５１２５に進入すると、第１の流体５１１５は、流体接触チャンバー５１２５内を移動する円筒状コアを形成することができる。いくつかの実施形態では、第１の流体５１１５の円筒状コアは、第２の流体５１２０により輪状に取り囲むことができる。いくつかの実施形態では、第２の流体５１２０と第１の流体５１１５とが非混和性であることにより、また第２の流体５１２０および第１の流体５１１５の移動が高速であることにより、第２の流体５１２０は第１の流体５１１５のコアの周りにシースの形成を引き起こす。第１の流体５１１５および第２の流体５１２０は、流体接触チャンバー５１２５内を、外側コンジット５１２３の円筒状チップ５１４５へと移動することができる。典型的な実施形態では、第１の流体５１１５がエマルジョンであり、第２の流体５１２０が緩衝溶液である。
【０２０２】
流体接触チャンバー５１２５の断面直径は、円筒状チップ５１４５と一緒になるように円錐状に狭められるにつれ、減少する。第１の流体５１１５が、狭くなった流体接触チャンバー５１２５内を円筒状チップ５１４５へと移動するにつれ、第１の流体５１１５のコアの直径は減少する。同様に、第２の流体５１２０は、より薄い同心状の輪状シースが第１の構成成分５１１５のコアの周りに生成されるように、絞ることができる。いくつかの実施形態では、溶液が狭い円筒状チップを通過するときに、第１の流体５１１５および第２の流体５１２０の速度を増大させることができる。いくつかの実施形態では、内側流体コンジット５１６５およびハウジング部材５１７０に在るねじ山によって、内側流体コンジット５１６５の排出口チップを、液体流体キャップ５１８０内の流体接触チャンバー５１２５の円錐部分内で垂直に調節することが可能になる。いくつかの実施形態では、ハウジング部材５１７０は、第１の流体５１１５が内側流体コンジット５１６５から出て行くポイントで第２の流体５１２０および第１の流体５１１５の速度をほぼ等しくすることができるように、調節することができる。これにより、図３Ａに示されるような最適な動作が可能になる。いくつかの実施形態では、ハウジング部材５１７０は、第１の流体５１１５が内側流体コンジット５１６５から出て行くポイントで第２の流体５１２０および第１の流体５１１５の速度を等しくすることができないように、調節することができる。これにより、図４Ａに示されるような最適な動作が可能になる。典型的な実施形態では、第１の流体５１１５がエマルジョンであり、第２の流体５１２０が緩衝溶液である。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、ガス５１４０を、疎水性ガス滅菌機（図示せず。）を含むガス濾過システム（図示せず。）内に最初に通すことができる。いくつかの実施形態では、ガス５１４０は、外部ガス入力アパーチャー５１３１を通してガス入力チャネル５１３０に進入し、次いで内部ガスチャンバーアパーチャー５１３２を通過して、輪状ガスチャンバー５１３５に到達することができる。いくつかの実施形態では、液体流体キャップ５１８０は、ガス５１４０がノズル下方セクション５１０内の第１の流体５１１５または第２の流体５１２０と物理的に連絡できないように、水平チャネルケーシング５１７５に取外し可能および確実に嵌合することができる。ガス５１４０は、ガス絞り機５１８２の穴を通って移動して、下方輪状ガスチャンバー５１３６に到達する。
【０２０４】
ガス５１４０が輪状ガスオリフィス５１５０を通過し、噴霧ノズル下方セクション５１０から出て行くとき、このガスは、第２の流体５１２０と物理的に連絡するようになり、第２の流体５１２０および第１の流体５１１５の流れを、第１の流体５１１５のコアおよび第２の流体５１２０のシェルで作製された噴霧液滴５１５５へと剪断するように作用する。典型的な実施形態では、第１の流体５１１５がエマルジョンであり、第２の流体５１２０が緩衝溶液である。典型的な実施形態では、第１の流体５１１５のコアがエマルジョンであり、第２の流体５１２０のシェルが緩衝溶液である。
【０２０５】
いくつかの実施形態は、それぞれが少なくとも１つの入口オリフィスおよび１つの出口オリフィスを有する３つのチャネルを含み、これらのチャネルは内側流体コンジットおよび外側流体コンジットから構成されるものである、噴霧ノズル装置を提供し、内側流体コンジットに関する出口オリフィスは、外側流体コンジットよりも小さい直径のものでありかつこの外側流体コンジットの中心に位置付けられ、外側流体コンジットの出口オリフィス、ガスチャネルに向かって方向が定められており、ガスチャネルの出口オリフィスから出て行く加圧ガスは、外側流体コンジットの出口オリフィスから出て行く液体に衝突する。追加の実施形態は、そのようなデバイスを使用するためのプロセスと、それによって作製されたＭＶＬ生成物とを含む。いくつかの実施形態では、ガスチャネルの出口オリフィスは、外側流体コンジットの出口オリフィスを輪状に取り囲むことができる。いくつかの実施形態では、ガスチャネルの出口オリフィスおよび外側流体コンジットの出口オリフィスを同一平面上にすることができる。いくつかの実施形態では、外側流体コンジットの出口オリフィスを、ガスチャネルの出口オリフィス内に押し込むことができる。いくつかの実施形態では、外側流体コンジットの出口オリフィスを、ガスチャネルの出口オリフィスを越えて延ばすことができる。いくつかの実施形態では、３つ全てのチャネルの出口オリフィスを同軸状にすることができる。いくつかの実施形態では、内側流体コンジットの出口オリフィスは、外側流体コンジットの出口オリフィスから離れて３つ以上の外側流体コンジットの出口オリフィスの直径にすることができる。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、図３〜６の噴霧ノズルにより生成された多小胞リポソーム生成物は、直接収集し精製することができる。あるいは、多小胞リポソーム生成物は、処理する前に、図７の蒸発塔または蒸発装置（または図１Ａ〜１Ｃの一部として）により処理することができる。
【０２０７】
（図６）
図６は、図５のデバイスの個々の構成要素の、分解組立概略図６０５である。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、構成要素５１１３はライン結合機であり；構成要素５１６５は内側流体コンジットであり；構成要素５１７２はハウジングキャップであり；構成要素５１７０はハウジング部材であり；構成要素５１７１はハウジングガスケット部材であり；構成要素５１８０は液体流体キャップであり；構成要素５１４５は円筒状チップであり；構成要素５１６０はガスキャップであり；構成要素５１８２はガス絞り機であり；構成要素５１８５はオリフィスハウジングである。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、位置５１３０をガス入力チャネルとすることができ；位置５１３２を内部ガスチャンバーアパーチャーとすることができ；位置５１２８を流体チャネルとすることができ；位置５１２６を内部流体キャップアパーチャーとすることができ；位置５１５０を輪状ガスオリフィスとすることができる。
【０２１０】
（図７）
本出願の実施形態は、蒸発装置または蒸発サブシステムを含む、製剤を製造するためのシステム、このシステムを使用するプロセス、およびこのプロセスによって作製された大直径合成膜小胞生成物である。蒸発装置の例は、図７に示され本明細書に記述される、溶媒除去容器である。図７は、溶媒除去容器７１０の概略図を示す。いくつかの実施形態では、噴霧液滴７１５５を、この噴霧液滴７１５５から溶媒を除去するために溶媒除去容器７１０内にスプレーすることができる。いくつかの実施形態では、溶媒除去容器７１０は、溶媒除去容器７１０の蓋７２２０に取着されかつ蓋７２２０内を延びる、上述の３流体噴霧ノズル７５１０を含むことができる。いくつかの実施形態では、噴霧ノズル７５１０の円筒状チップおよび輪状ガスオリフィスは、蓋７２２０の内縁と実質的に同一平面になるように構成することができる。いくつかの実施形態では、噴霧ノズル７５１０の円筒状チップおよび輪状ガスオリフィスは、蓋７２２０の内縁を越えて延びるように構成することができる。
【０２１１】
あるいは、いくつかの実施形態では、溶媒除去容器７１０は、溶媒除去容器７１０の壁面７３５０に取着され、この壁面７３５０内を延びる、上述の３流体噴霧ノズル７５１０を含むことができる。いくつかの実施形態では、噴霧ノズル７５１０の円筒状チップおよび輪状ガスオリフィスは、壁面７３５０の内縁と実質的に同一平面になるように構成することができる。いくつかの実施形態では、噴霧ノズル７５１０の円筒状チップおよび輪状ガスオリフィスは、壁面７３５０の内縁を越えて延びるように構成することができる。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、容器７１０は、蓋７２２０の中心を通過することができかつ溶媒除去チャンバー７２３０内に延びることができる、ガス排出口チューブ７３４０も含む。いくつかの実施形態では、ガス排出口チューブ７３４０は、蓋から下に約１５から１９インチ延びることができ、直径は約１インチにすることができる。いくつかの実施形態では、ガス排出口チューブ７３４０は、蓋から下に約２０ｃｍから約６０ｃｍ延びることができ、直径を約１ｃｍから約４ｃｍにすることができる。いくつかの実施形態では、円錐継手７３００をガス排出口チューブ７３４０の端部に取着することができる。いくつかの実施形態では、円錐継手７３００を使用して、ガス排出口チューブ７３４０の直径をガス排出口７３１０で狭めることができる。いくつかの実施形態では、ガス排出口７３１０の直径を約０．５インチにすることができる。いくつかの実施形態では、ガス排出口７３１０の直径を約０．５ｃｍから約３ｃｍにすることができる。いくつかの実施形態では、渦安定機のディスクまたはリング７３６０を、円錐継手７３００に取着することができる。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、ガス注入口パイプ７２９０は、溶媒除去容器７１０の壁面７３５０に接続することができ、ガス注入口７２８０を生成することができる。いくつかの実施形態では、溶媒除去容器７１０は、生成物出口オリフィス７２６０を含むことができる底面７２５０を有する。いくつかの実施形態では、出口オリフィス７２６０は、ドーム状の底面７２５０の中心に置くことができる。いくつかの実施形態では、生成物排出口パイプ７２７０を、出口オリフィス７２６０に取着することができる。いくつかの実施形態では、溶媒除去容器７１０は、温度制御ジャケット（図示せず。）を含む。いくつかの実施形態では、温度制御流体を、溶媒除去容器７１０の温度制御ジャケット（図示せず。）内で循環させることができ、この温度制御ジャケットは、溶媒除去チャンバー７２３０の温度調節のために、溶媒除去容器７１０の壁面７３５０および底面７２５０を取り囲むことができるものである。いくつかの実施形態では、溶媒除去容器７１０の底面７２５０は、ドーム、コーン、または角度の付いた平らな底面などの形状にすることができる。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、キャリアガス７３７０をまず加熱し、加湿し、次いで疎水性ガス滅菌機（図示せず。）を含むガス濾過システム（図示せず。）内に通すことができる。いくつかの実施形態では、キャリアガス７３７０は、ガス注入口パイプ７２９０を通して溶媒除去容器７１０に供給することができる。いくつかの実施形態では、キャリアガス７３７０は、ガス注入口７２８０を通過し、ガス回転噴流７２８５に進入することができる。いくつかの実施形態では、ガス回転噴流７２８５は、流動するキャリアガス７３７０を溶媒除去チャンバー７２３０内に向けて、キャリアガス７３７０が、水平にかつ溶媒除去容器の壁面５３５０に対して接線方向にガス回転噴流７２８５から出て行くように（かつ溶媒除去チャンバー７２３０に進入するように）する。いくつかの実施形態では、ガス回転噴流７２８５を通して溶媒除去チャンバー７２３０に進入する実質的に全てのキャリアガス７３７０は、ガス排出口７３１０およびガス排出口パイプ７３４０を通して溶媒除去チャンバー７２３０から出て行くことができる。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、溶媒除去チャンバー７２３０に供給されたキャリアガス７３７０は、壁面７３５０に対して接線方向に射出することができ、キャリアガス７３７０は最初に壁面７３５０付近の溶媒除去容器７１０の周りを時計回りに（上方から見て）ゆっくりと移動して、低速ガス回転７２４０の形成を引き起こす。いくつかの実施形態では、溶媒除去チャンバー７２３０を約１ｐｓｉｇに加圧して、溶媒除去チャンバー７２３０とガス排出口パイプ７３４０との間に圧力差を生成することができる。いくつかの実施形態では、溶媒除去チャンバー７２３０内を移動するキャリアガス７３７０を、循環する際に内向きに、ガス排出口７３１０に向かって引っ張ることができる。いくつかの実施形態では、キャリアガス７３７０の角運動量の変化によって、キャリアガス７３７０は、ガス排出口７３１０により近づいて動くにつれ加速される。いくつかの実施形態では、ガス排出口７３１０付近のキャリアガス７３７０の加速は、渦安定機７３６０およびガス排出口７３１０の下で強力なガスの渦７２４５を生成するのに十分強力なものにすることができる。いくつかの実施形態では、キャリアガス７３７０は、ガスの渦７２４５によるスピン運動の後に処分するために、溶媒除去チャンバー７２３０からガス排出口７３１０を通してガス排出口パイプ７３４０内に押し出すことができる。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、３流体噴霧ノズル７５１０には、上述のように第１の流体７１１５、第２の流体７１２０、および第３の流体７１４０を供給することができる。典型的な実施形態では、第１の流体を第１の構成成分とすることができ、第２の流体を緩衝溶液とすることができ、第３の流体をガスとすることができる。いくつかの実施形態では、第１の流体のコアおよび第２の流体のシェルから構成される、得られる噴霧液滴７１５５は、溶媒除去チャンバー７２３０にスプレーすることができる。いくつかの実施形態では、噴霧液滴７１５５は、この噴霧液滴７１５５が溶媒除去チャンバー７２３０内を下に移動することができるとき、低速ガス回転７２４０で循環しているキャリアガス７３７０に接触するようになる。いくつかの実施形態では、噴霧液滴７１５５は、低速ガス回転７２４０により拾い上げかつ組み込むことができ、溶媒除去チャンバー７２３０内を循環し始め、ドーム状の底面７２５０に向かって沈降し始める。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、溶媒は、噴霧液滴７１５５が低速ガス回転７２４０内でキャリアガス７３７０と共に循環するにつれ、噴霧液滴７１５５のコアから実質的に蒸発させることができる。いくつかの実施形態では、蒸発した溶媒は、処分するために、溶媒除去チャンバー７２３０から循環キャリアガス７３７０と共にガス排出口７３１０を通してガス排出口パイプ７３４０へと除去することができる。いくつかの実施形態では、ガス排出口パイプ７３４０には、溶媒除去容器７１０の外側に滅菌バリア濾過システム（図示せず。）を備えることができる。一実施形態における濾過システムは、フィルター（例えば、コースフィルターまたは従来のサイクロン分離機）およびＨＥＰＡフィルターまたはその他の滅菌ガスフィルターで構成することができる。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、低速ガス回転７２４０内を移動する噴霧液滴７１５５の一部分は、強力なガスの渦７２４５に到達する可能性があり、この液滴は強力なガスの渦７２４５内での強力な遠心力によって再び外向きに跳ね飛ばされる可能性があり、したがってガス排出口７３１０を通して除去されない。例えば、ガスの渦７２４５によって外向きに跳ね飛ばされた噴霧液滴７１５５の一部は、低速ガス回転７２４０内を再び移動する可能性があり、噴霧液滴の一部は、ドーム状の底面７２５０に向かって落下し始める。一実施形態では、ガス排出口７３１０を通してキャリアガス７３７０と共に逃げる噴霧液滴７１５５はごく僅かしかない。いくつかの実施形態では、噴霧液滴７１５５からの実質的に全ての溶媒の除去によって、流体シェルで被覆されたままの大直径合成膜小胞液滴７３８０を得ることができる。いくつかの実施形態では、液滴７３８０は、溶媒除去容器７１０のドーム状の底面７２５０に、主にガスの渦から出て永久的に落下する。いくつかの実施形態では、複数の大直径合成膜小胞液滴７３８０は、大直径合成膜小胞粒子を溶液に懸濁した懸濁液７３９０を、ドーム状の底面７２５０で形成する。典型的な実施形態では、大直径合成膜小胞が多小胞リポソームである。
【０２１９】
溶媒除去容器７１０は、溶媒除去容器７１０の蓋７２２０に、２流体濯ぎノズル７４００を任意選択で備えることができる。いくつかの実施形態では、２流体濯ぎノズル７４００は、噴霧ノズル７５１０から時計回りに９０度の角度で、蓋７２２０に位置決めすることができる。いくつかの実施形態では、２流体濯ぎノズル７４００は、噴霧ノズル７５１０から時計回りに１８０度の角度で、蓋７２２０に位置決めすることができる。濯ぎノズル７４００には、あらゆる不規則な噴霧エマルジョン液滴を壁面７３５０から濯ぎかつ大直径合成膜小胞懸濁液７３９０を生成物出口オリフィス７２６０へと濯ぐことを目的に、噴霧された壁面濯ぎ溶液液滴７４１５を溶媒除去容器７１０にスプレーするために、壁面濯ぎ溶液７４１０および濾過済みガス７４２０を供給することができる。典型的な実施形態では、大直径合成膜小胞が多小胞リポソームである。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、溶媒除去容器７１０は、蓋７２２０に蓋保護ガス注入口７４３０を任意選択で備えることができる。いくつかの実施形態では、溶媒除去容器７１０は、噴霧ノズル７５１０の反対側の蓋７２２０に、蓋保護ガス注入口７４３０を任意選択で備えることができる。いくつかの実施形態では、加湿され、滅菌され、濾過されたガス７４４０は、溶媒除去チャンバー７２３０の最上部付近で、蓋保護ガス注入口７４３０を通して溶媒除去容器の壁面７３５０に対して接線方向に、溶媒除去チャンバー７２３０に流すことができる。いくつかの実施形態では、ガス７４４０は、蓋保護噴流として溶媒除去チャンバー７２３０の最上部付近を環状に移動することができ、本質的に、ガスの渦７２４５および低速ガス回転７２４０の上方でガス緩衝材として作用して、液滴が蓋７２２０に蓄積されるのを防止する。いくつかの実施形態では、蓋保護ガス注入口内を流れるガスは、例えば窒素ガス（または窒素ガス／水蒸気の混合物）、またはＣＯ２がスクラビングされた空気とすることができる。いくつかの実施形態では、キャリアガスを窒素ガス（または窒素ガス／水蒸気の混合物）、またはＣＯ２がスクラビングされた空気とすることができる。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、渦安定機７３６０は、円錐継手７３００から外向きに放射状に延びる金属のディスクまたはリングとすることができ、円錐継手７３００の端部でガス排出口７３１０と同一平面になるよう嵌合することができる。いくつかの実施形態では、渦安定機７３６０の直径は、ガス排出口７３１０の直径の２倍から６倍である。いくつかの実施形態では、渦安定機７３６０は、噴霧ノズル７５１０から生じたスプレーによって引き起こされた乱流から、強力なガスの渦７２４５の先端を保護することによって、らせん状の安定性および強力なガスの渦７２４５の完全性が確実になるように作用する。いくつかの実施形態では、ガスの渦７２４５の安定性は、壁面７３５０から蓋の半径の１／４の距離と、ガス排出口パイプ７３４０から蓋の半径の１／４の距離との間に噴霧ノズル７５１０を配置することによって、維持することができる。いくつかの実施形態では、噴霧ノズル７５１０は、ガス排出口パイプ７３４０から蓋７２２０の半径の７／１１の距離に位置決めすることができる。噴霧ノズル７５１０の戦略的配置によって、溶媒除去チャンバー７２３０内に噴霧液滴７１５５をスプレーするという強力なガスの渦７２４５に対する衝撃が最小限に抑えられ、壁面７３５０に衝突する噴霧液滴７１５５の数も最小限に抑えられる。いくつかの実施形態では、濯ぎノズル７４００の配置は、かなりの量の濯ぎ溶液液滴７４１５が溶媒除去容器７２４０内の低速ガス回転７２４０に進入し、容器の壁面７３５０および底面７２５０に堆積する限り、重要ではない。いくつかの実施形態では、濯ぎノズル７４００は、加圧された濯ぎ溶液によって供給された１つの流体（液体）設計のものにすることもできる。いくつかの実施形態では、ノズルは、非接触ガス回転を抑制するために、３流体ノズルから１８０度にすることができる。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、溶媒除去容器７１０のドーム状の底面７２５０で収集された懸濁液７３９０は、ドーム状の底面７２５０から生成物出口オリフィス７２６０を通って生成物排出口パイプ７２７０へと排出され、任意選択でポンプ（図示せず。）によりポンプ送出されて、任意選択でさらに処理することができる。いくつかの実施形態では、懸濁液７３９０は、一連のダイアフィルターにより緩衝液交換機によってさらに処理することができる。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、図７の溶媒除去容器を、図１ＡおよびＢの構成要素（構成要素５０）とすることができる。いくつかの実施形態では、噴霧ノズル７５１０は、図２のライン２１８０から流体を受け取ることができる。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞懸濁液７３９０は、生成物出口オリフィス７２６０を通って図７の溶媒除去容器から出て行くことができ、図１Ｃのシステムに（ライン１２０を通って）、図８のシステムに（ライン８１２０を通って）、図１０のシステムに（ライン０１２０を通って）、かつ／または図１１のシステムに（ライン１１２０を通って）進入することができる。あるいは、大直径合成膜小胞懸濁液７３９０は、生成物出口オリフィス７２６０から直接収集することができる。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、チャンバー内でチャンバーの軸の周りにガスを回転させるようにガス注入口をチャンバー内に据えることができ、タンクの直径に関連付けて同じ軸上に据えられかつ小さな直径が形成されるように適合された小さな直径のガス出口オリフィスを据えることができる装置が構成され、強力で素早い回転のガスの渦によって、噴霧液滴がガス出口を通って出て行くのを実質的に防止することが可能になる。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、噴霧液滴を壁面に押し遣るのではなく循環ガス流中に保持するように、ガス注入口、タンクの直径、およびガス出口の直径および位置をまとめて適合させた装置が構成される。いくつかの実施形態では、噴霧液滴は、液体出口への沈降速度が噴霧ノズルによる発生速度に等しくなるまで、循環ガス流中に蓄積される可能性がある。
【０２２６】
いくつかの実施形態は、蓋、底面、および円形壁面から構成される密封溶媒除去容器、円形壁面の中心軸に位置付けられていない少なくとも１つの噴霧ノズル、円形壁面の接線方向にあるキャリアガス入口オリフィス、円形壁面の中心軸上に位置付けられかつ円形壁面の直径の１／５未満の直径を有して中心軸に沿って方向が定められたキャリアガス出口オリフィス、および容器の底面にある生成物出口オリフィスを含む、蒸発装置を提供する。追加の実施形態は、そのようなデバイスを使用するためのプロセスと、それによって作製されたＭＶＬ生成物とを含む。いくつかの実施形態では、容器の少なくとも一部をジャケットで覆うことができる。いくつかの実施形態では、噴霧ノズルを溶媒除去容器の蓋に取り付けて、この蓋の内部に延ばすことができる。いくつかの実施形態では、装置は、溶媒除去容器の蓋に取り付けられかつこの蓋の内部に延びる、濯ぎノズルをさらに含む。いくつかの実施形態では、噴霧ノズルは、容器内のガスを回転させるのに使用することができる。いくつかの実施形態では、噴霧ノズルは、壁面の中心軸から外れて測定された少なくとも５度の角度を付けて、かつそこに最も近い壁面に平行な平面内に存在させることができる。いくつかの実施形態では、ガス入口オリフィスは、噴霧ノズルと組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、キャリアガス出口オリフィスは、溶媒除去容器内に向かう距離の約２／３だけ延びるチューブを含むことができる。いくつかの実施形態では、チューブには、狭いコーンおよび任意選択の輪状環を嵌合することができる。いくつかの実施形態では、ガス出口オリフィスの直径を、タンクの内側の直径の１／１０未満の直径にすることができる。いくつかの実施形態では、噴霧ノズルは、本明細書に開示されるノズルにすることができる。いくつかの実施形態では、溶媒除去容器の内径とキャリアガス出口オリフィスの直径との比は、約５：１から１００：１の間にすることができる。いくつかの実施形態では、溶媒除去容器の内径とキャリアガス出口オリフィスの直径との比を、約２０：１から６０：１の間にすることができる。いくつかの実施形態では、溶媒除去容器は、噴霧液滴を溶媒除去容器内にスプレーするのに使用される、２、３、または４つの噴霧ノズルから構成される。
【０２２７】
（図８）
いくつかの実施形態では、スプレー蒸発プロセスから得られる大直径合成膜小胞懸濁液には、大直径合成膜小胞を濃縮し緩衝溶液を除去するために、連続流粒子濃縮システム内で濾過および／または濃縮プロセスを任意選択で行ってもよい。一実施形態は、連続流粒子濃縮ユニット、ならびにそのように生成された大直径合成膜小胞粒子を濃縮および／または濾過するプロセスである。典型的な実施形態では、大直径合成膜小胞が多小胞リポソームである。粒子濃縮システムのその他の実施形態は、１つもしくは複数の液体サイクロンまたは１つもしくは複数の遠心分離機の使用を含む。液体サイクロンの例は、ＣｈｅｍＩｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、Ｃｅｄａｒｂｕｒｇ、ＷＩから入手可能なＭｉｎｉｃｙｃｌｏｎｅまたはＭｉｎｉｃｙｃｌｏｎｅ  Ａｒｒａｙである。分離板型遠心分離機の例は、ＧＥＡ  Ｗｅｓｔｆａｌｉａ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ、Ｏｅｌｄｅ、ドイツにより製造されたモデル番号Ｐａｔｈｆｉｎｄｅｒ  ＳＣ１−０６−１７７である。
【０２２８】
この文書において、濃縮ユニット、濃縮装置、濃縮システム、粒子濃縮システム、粒子濃縮デバイス、および粒子濃縮機という用語は、粒子懸濁液の粒子懸濁媒体の一部または全てを除去し、したがって粒子を濃縮する、ユニットおよびプロセスを包含することを意味する。さらに、これらの用語の定義は、１ステップでまたは漸進的に行われる懸濁媒体と新しい懸濁媒体との交換を包含する。これら２つのプロセスは、懸濁媒体の交換を懸濁液の濃縮と新しい懸濁媒体の添加によって実現することができるので、密接に関係している。これらの用語は、個別にまたは同時に行われる粒子懸濁液の濃縮および懸濁媒体の交換に関する。
【０２２９】
本出願の実施形態は、連続流ダイアフィルトレーションシステムを含む、製剤を製造するためのシステム、このシステムを使用するプロセス、このプロセスにより作製された大直径合成膜小胞である。連続流ダイアフィルトレーションシステムの例を、図８に示し、本明細書に記述する。図８は、連続流ダイアフィルトレーションシステム８１０の一例の概略図である。いくつかの実施形態において、本明細書に記述されるステップで廃棄された透過液は、大直径合成膜小胞懸濁液が溶媒除去容器から出て行くときに大直径合成膜小胞を懸濁させることができる、緩衝溶液を含有する。典型的な実施形態では、大直径合成膜小胞が多小胞リポソームである。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞懸濁液を、図７に示されかつ上述の例の容器などの溶媒除去容器から、粒子懸濁液注入口ライン８１２０（図１Ａ、構成要素１２０、および図７、構成要素７２７０にも見られる。）を通してダイアフィルトレーションシステム８１０にポンプ送出し、第１の濃縮液容器８１００に到達させることができる。いくつかの実施形態では、第１の濃縮液容器８１００に供給される大直径合成膜小胞懸濁液の各１Ｌごとに、２Ｌの溶液を、ライン８１３０に通して第１の濃縮液容器８１００に供給することができ、この溶液は、手動弁８２１２および滅菌親水性フィルター８１７０を最初に通過するものである。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞が多小胞リポソームであり、溶液が生理食塩液である。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、第１の濃縮液容器８１００内の大直径合成膜小胞懸濁液の一部分を、ポンプ８１１０によって、交差流（接線方向流）濾過モジュール８１５０に通してポンプ送出することができる。例えば、このモジュールを中空糸型モジュールとすることができる。一実施形態では、使用される中空糸フィルターは、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡにより製造されたモデル番号ＣＦＰ−２−Ｅ−８Ａ（０．２ミクロン）である。いくつかの実施形態では、交差流（接線方向流）濾過モジュール８１５０、８１５２、および８１５４の細孔径は、懸濁媒体を透過液としてフィルター膜に通過させながら大直径合成膜小胞を保持するように、選択することができる。ダイアフィルトレーションシステムで使用されるポンプは、蠕動または回転ローブ容積式ポンプなどの様々なタイプのものにすることができる。いくつかの実施形態では、交差流再循環ポンプ８１１０、８１１２、および８１１４は、それらに付随する交差流フィルターモジュールの透過液流量の少なくとも２倍、好ましくは透過液流量の３倍、５倍、または１０倍で動作する。いくつかの実施形態では、透過液は、透過液ライン８１６０（滅菌親水性フィルター８１９０および手動弁８２０２を通過する。）を通して引き出すことができ、第１の濃縮液容器８１００に添加される大直径合成膜小胞懸濁液の各１Ｌごとに、２．２５Ｌの透過液を除去し廃棄することができる。いくつかの実施形態では、濾過モジュール８１５０からの濃縮液を、濃縮液ライン８１４０を介して元の第１の濃縮液容器８１００に循環させることができる。いくつかの実施形態では、第１の濃縮液容器８１００に添加される大直径合成膜小胞懸濁液の各１Ｌごとに、０．７５Ｌの濃縮された大直径合成膜小胞懸濁液の流れを、供給ライン８１２２および定量ポンプ８１２３を通して第１の濃縮液容器８１００から除去し、これをさらに第２の濃縮液容器８２００で濾過することができる。いくつかの実施形態では、第１の濃縮液容器８１００から出て行く大直径合成膜小胞懸濁液を、１．３３倍濃縮することができる（大直径合成膜小胞の濃度は３３％上昇する。）。典型的な実施形態では、大直径合成膜小胞が多小胞リポソームである。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、第１の濃縮液容器８１００に関して既に述べたように、第２の濃縮液容器８２００で同様の濾過を行うことができる。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞懸濁液は、第１の濃縮液容器８１００に添加される１Ｌ当たり０．７５Ｌの速度で第２の濃縮液容器８２００に進入することができる。いくつかの実施形態では、溶液は、ライン８１３２を通して第２の濃縮液容器８２００に供給することができ、この溶液は、第２の濃縮液容器８２００に添加される濃縮された大直径合成膜小胞懸濁液０．７５Ｌ当たり２Ｌの速度で、手動弁８２０４および滅菌親水性フィルター８１７２を最初に通過するものである。いくつかの実施形態では、第２の濃縮液容器８２００内の大直径合成膜小胞懸濁液の一部分を、ポンプ８１１２によって、交差流（接線方向流）濾過モジュール８１５２に通してポンプ送出することができる。いくつかの実施形態では、透過液は、透過液ライン８１６２（滅菌親水性フィルター８１９２および手動弁８２０６を通過する。）から引き出すことができ、第２の濃縮液容器８２００に添加された大直径合成膜小胞懸濁液の各０．７５Ｌごとに、２．２５Ｌの透過液を除去し廃棄することができる。いくつかの実施形態では、濾過モジュール８１５２からの濃縮液は、濃縮液ライン８１４２を介して元の第２の濃縮液容器８２００に循環させることができる。いくつかの実施形態では、第２の濃縮液容器８２００に添加される大直径合成膜小胞懸濁液の各０．７５Ｌごとに、０．５０Ｌの濃縮された大直径合成膜小胞懸濁液の流れを、供給ライン８１２４および定量ポンプ８１２５を通して第２の濃縮液容器８２００から除去し、これをさらに、最終濃縮液容器８３００で濾過することができる。いくつかの実施形態では、第２の濃縮液容器８２００から出て行く大直径合成膜小胞懸濁液は、ここで２００％に濃縮することができ、それに対して大直径合成膜小胞懸濁液中の緩衝溶液の濃度は、注入口ライン８１２０内の大直径合成膜小胞懸濁液に対して大体９．１％にすることができる。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、第１の濃縮液容器８１００および第２の濃縮液容器８２００に関して既に述べたように、最終濃縮液容器８３００で同様の濾過を行うことができる。いくつかの実施形態では、供給ライン８１２４内を移動する、濃縮された大直径合成膜小胞懸濁液は、最終生成物容器８３００に進入することができ、この最終生成物容器８３００では、注入口ライン８１２０を通して進入する全ての大直径合成膜小胞が含有されるようにさらに濾過され濃縮される。いくつかの実施形態では、溶液は、ライン８１３２を通して最終濃縮液容器８３００に供給することができ、この溶液は、最終濃縮液容器８３００に添加される濃縮された大直径合成膜小胞懸濁液０．５０Ｌ当たり１．７５Ｌの速度で、手動弁８２０８および滅菌親水性フィルター８１７４を通過するものである。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞懸濁液を、ポンプ８１１４により交差流濾過モジュール８１５４にポンプ送出することができ、透過液は、最終生成物容器８３００に供給される大直径合成膜小胞懸濁液０．５Ｌ当たり２．２５Ｌの速度で、透過液ライン８１６４（滅菌親水性フィルター８１９４および手動弁８２１０を通過する。）を通して引き出し、これを廃棄することができる。いくつかの実施形態では、最終生成物容器８３００において、大直径合成膜小胞懸濁液は、ある緩衝液濃度を含有することができる。いくつかの実施形態では、緩衝液濃度を２％程度に低くすることができる。
【０２３４】
フィルター８１７０、８１９０、８１７２、８１９２、８１７４、および８１９４は、滅菌親水性フィルターである。フィルター８１８０、８１８２、および８１８４は、濃縮液容器で使用されかつガスライン８１３１、８１３３、および８１３５によってそれぞれ提供される、滅菌疎水性ガスベントフィルターである。いくつかの実施形態では、図１Ａから図８までに示されるシステムは、滅菌（無菌）状態で動作することができる。例えば、適切な水蒸気ライン、凝縮物排出ライン、および弁の付加によって、このシステムを滅菌状態にすることが可能になる。いくつかの実施形態では、全ての入力および出力は、滅菌バリアフィルターを備える。典型的な実施形態では、大直径合成膜小胞が多小胞リポソームである。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、一組のカスケード粒子懸濁液濃縮機を、直列に一まとめにして連続的に粒子懸濁液の懸濁媒体を除去および／または置換するよう適合させることができる、連続流粒子濃縮システムを構成することができる。いくつかの実施形態では、カスケード粒子懸濁液濃縮機は、交差流フィルター（図８、構成要素８１５０、８１５２、８１５４）にすることができ、懸濁媒体は、ダイアフィルトレーションによって置換することができる。いくつかの実施形態では、カスケード粒子懸濁液濃縮機は、液体サイクロンまたは分離板型遠心分離機ユニットにすることができる。
【０２３６】
（図９）
図９Ａは、噴霧液滴９０２および大直径合成膜小胞粒子９１２の断面図を示す。典型的な実施形態では、大直径合成膜小胞粒子９１２を、噴霧液滴９０２から有機溶媒を除去することによって形成することができる。典型的な実施形態では、噴霧液滴９０２は、第１の構成成分のコアと緩衝溶液シェル９０４とを含むことができる。いくつかの実施形態では、第１の構成成分のコアは、連続相９０８と、この連続相９０８に懸濁した液滴９０６の懸濁液とを含むことができる。いくつかの実施形態では、液滴９０６は、水相液滴とすることができ、有機溶媒とすることができる連続相９０８により取り囲むことができる。いくつかの実施形態では、水相液滴は、その直径を約１０ｎｍから約１０μにすることができる。いくつかの実施形態では、水相液滴は、その直径を約５００ｎｍから約５μにすることができる。典型的な実施形態では、水相液滴は、その直径を約１００ｎｍから約２μにすることができる。例えば、水相液滴の平均直径は、約１μの直径とすることができる。いくつかの実施形態では、有機溶媒を溶媒除去チャンバーで除去して、デキストロース／リジン９１４のシェル内にある大直径合成膜小胞９１２の液滴を提供することができる。典型的な実施形態では、大直径合成膜小胞液滴９１２が多小胞リポソーム液滴である。多小胞リポソーム（ＭＶＬ）は、その他の脂質ベースの薬物送達系とは一意的に異なる。位相的に、ＭＶＬは、各液滴９１２内にある、リポソームを含有する多重の非同心の房９１６と定義され、「フォーム様」マトリックスに似ている。ＭＶＬの房９１６は、図９Ａに示されるように、第１の構成成分の粒子（例えば、１μ）と同じ体積を有することができる。ＭＶＬ全体にわたり網状構造として分布された内膜が存在することにより、体積：脂質の高い比を維持したままの状態で、高い機械的強度を小胞に与えるよう働くことができる。このように、構造的にも機能的にも、ＭＶＬは普通ではなく、新規であり、その他全てのタイプのリポソームと区別される。
【０２３７】
一実施形態では、本発明のプロセスにより作製された大直径合成膜小胞液滴９３０は、図９Ｂに示されるように、例えば、等体積のデキストロース／リジン９２４および第１の構成成分を含有する噴霧液滴９２２とすることができ、この噴霧液滴の直径は約３９．７μｍである。典型的な実施形態では、大直径合成膜小胞液滴９３０を多小胞リポソーム液滴とすることができる。したがってこの実施形態では、第１の構成成分のコアが約３１．５μｍであり、デキストロース／リジンのシェル９２４を約４．１μｍの厚さにすることができる。有機溶媒をこの噴霧液滴９２２から除去したとき、得られるＭＶＬ  ９３０はその直径が２５μｍである（デキストロース／リジンのシェル９２４は、明確にするために省略する。）。いくつかの実施形態では、ＭＶＬ  ９３０の房９３６は、第１の構成成分の連続相に懸濁した液滴の懸濁液と同じ体積を有することができる。
【０２３８】
図１０は、連続流遠心分離機を含む連続流ダイアフィルトレーションシステム１０１０の一例の、概略図である。大直径合成膜小胞懸濁液を、溶媒除去容器から連続流ダイアフィルトレーションシステム１０１０にポンプ送出することができる。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、連続流ダイアフィルトレーションシステム１０１０は、図７に示されるように、かつ図１Ａおよび図１Ｂの構成要素７０のように、溶媒除去容器を含むことができる。大直径合成膜小胞懸濁液は、粒子懸濁液注入口ライン１０１２０（図７、構成要素７２７０にも見られる。）を通ってダイアフィルトレーションシステム１０１０に移動し、第１の濃縮液容器１０１００に到達することができる。いくつかの実施形態では、第１の濃縮液容器１０１００に供給される大直径合成膜小胞懸濁液の各１Ｌごとに、２Ｌの溶液を、ライン１０１３０を通して第１の濃縮液容器１０１００に供給することができ、この溶液は最初に手動弁１０６００および滅菌親水性フィルター１０１７０を通過する。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞が多小胞リポソームであり、溶液が生理食塩液である。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、第１の濃縮液容器１０１００内の大直径合成膜小胞懸濁液の一部分を、ポンプ１０１１０により交差流（接線方向流）濾過モジュール１０１５０内にポンプ送出することができる。例えばこのモジュールは、中空糸型モジュールとすることができる。一実施形態では、使用される中空糸フィルターは、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡにより製造されたモデル番号ＣＦＰ−２−Ｅ−１０Ａ（０．２ミクロン）である。いくつかの実施形態では、交差流（接線方向流）濾過モジュール１０１５０、１０１５２、および１０１５４の細孔径は、懸濁媒体を透過液としてフィルター膜に通過させながら大直径合成膜小胞を保持するように、選択することができる。ダイアフィルトレーションシステムで使用されるポンプは、蠕動または回転ローブ容積式ポンプなどの様々なタイプのものにすることができる。いくつかの実施形態では、交差流再循環ポンプ１０１１０、１０１１２、および１０１１４は、それらに付随する交差流フィルターモジュールの透過液流量の少なくとも２倍、好ましくは透過液流量の３倍、５倍、または１０倍で動作する。いくつかの実施形態では、透過液は、透過液ライン１０１６０（滅菌親水性フィルター１０１９０および手動弁１０６０２を通過する。）を通して引き出すことができ、第１の濃縮液容器１０１００に添加される大直径合成膜小胞懸濁液の各１Ｌごとに、２．２５Ｌの透過液を除去し廃棄することができる。いくつかの実施形態では、濾過モジュール１０１５０からの濃縮液を、濃縮液ライン１０１４０を介して元の第１の濃縮液容器１０１００に循環させることができる。いくつかの実施形態では、第１の濃縮液容器１０１００に添加される大直径合成膜小胞懸濁液の各１Ｌごとに、０．７５Ｌの濃縮された大直径合成膜小胞懸濁液の流れを、供給ライン１０１２２および定量ポンプ１０１２３を通して第１の濃縮液容器１０１００から除去し、これをさらに第２の濃縮液容器１０２００で濾過することができる。いくつかの実施形態では、第１の濃縮液容器１０１００から出て行く大直径合成膜小胞懸濁液を、１．３３倍濃縮することができる（大直径合成膜小胞の濃度は３３％上昇する。）。典型的な実施形態では、大直径合成膜小胞が多小胞リポソームである。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、第１の濃縮液容器１０１００に関して既に述べたように、第２の濃縮液容器１０２００で同様の濾過を行うことができる。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞懸濁液は、第１の濃縮液容器１０１００に添加される１Ｌ当たり０．７５Ｌの速度で第２の濃縮液容器１０２００に進入することができる。いくつかの実施形態では、溶液は、ライン１０１３２を通して第２の濃縮液容器１０２００に供給することができ、この溶液は、第２の濃縮液容器１０２００に添加される濃縮された大直径合成膜小胞懸濁液０．７５Ｌ当たり２Ｌの速度で、手動弁１０２０４および滅菌親水性フィルター１０１７２を最初に通過するものである。いくつかの実施形態では、第２の濃縮液容器１０２００内の大直径合成膜小胞懸濁液の一部分を、ポンプ１０１１２によって、交差流（接線方向流）濾過モジュール１０１５２に通してポンプ送出することができる。いくつかの実施形態では、透過液は、透過液ライン１０１６２（滅菌親水性フィルター１０１９２および手動弁１０６０６を通過する。）から引き出すことができ、第２の濃縮液容器１０２００に添加される大直径合成膜小胞懸濁液の各０．７５Ｌごとに、２．２５Ｌの透過液を除去し廃棄することができる。いくつかの実施形態では、濾過モジュール１０１５２からの濃縮液は、濃縮液ライン１０１４２を介して元の第２の濃縮液容器１０２００に循環させることができる。いくつかの実施形態では、第２の濃縮液容器１０２００に添加される大直径合成膜小胞懸濁液の各０．７５Ｌごとに、０．５０Ｌの濃縮された大直径合成膜小胞懸濁液の流れを、供給ライン１０１２４および定量ポンプ１０１２５を通して第２の濃縮液容器１０２００から除去し、これをさらに第３の濃縮液容器１０３００で濾過することができる。いくつかの実施形態では、第２の濃縮液容器１０２００から出て行く大直径合成膜小胞懸濁液は、ここで２００％に濃縮することができ、それに対して大直径合成膜小胞懸濁液中の緩衝溶液の濃度は、注入口ライン１０１２０内の大直径合成膜小胞懸濁液に対して大体９．１％にすることができる。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、第１の濃縮液容器１０１００および第２の濃縮液容器１０２００に関して既に述べたように、第３の濃縮液容器１０３００で同様の濾過を行うことができる。いくつかの実施形態では、供給ライン１０１２４内を移動する、濃縮された大直径合成膜小胞懸濁液は、第３の生成物容器１０３００に進入することができ、この第３の生成物容器１０３００では、注入口ライン１０１２０を通して進入する全ての大直径合成膜小胞が含有されるようにさらに濾過され濃縮される。いくつかの実施形態では、溶液は、ライン１０１３２を通して第３の濃縮液容器１０３００に供給することができ、この溶液は、第３の濃縮液容器１０３００に添加される濃縮された大直径合成膜小胞懸濁液０．５０Ｌ当たり１．７５Ｌの速度で、手動弁１０２０１０および滅菌親水性フィルター１０１７４を最初に通過するものである。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞懸濁液を、ポンプ１０１１４により交差流濾過モジュール１０１５４にポンプ送出することができ、透過液は、第３の生成物容器１０３００に供給される大直径合成膜小胞懸濁液０．５Ｌ当たり２．２５Ｌの速度で、透過液ライン１０１６４（滅菌親水性フィルター１０１９４および手動弁１０６１０を通過する。）を通して引き出し、これを廃棄することができる。いくつかの実施形態では、第３の生成物容器１０３００において、大直径合成膜小胞懸濁液は、ある緩衝液濃度を含有することができる。いくつかの実施形態では、緩衝液濃度を２％程度に低くすることができる。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、供給ライン１０１２６内を移動する大直径合成膜小胞懸濁液をポンプ１０１２７により計量することができ、連続流遠心分離モジュール１０４００に進入させることができ、そこで上澄み（ｓｕｐｅｒｎａｎｔａｎｔ）を、ポンプ１０１１６に通し透過液ライン１０１６６（滅菌親水性フィルター１０１９６を通過する。）に通して廃棄されるようにポンプ送出することができる。典型的な実施形態では、大直径合成膜小胞が多小胞リポソームである。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、供給ライン１０１２８内を移動する大直径合成膜小胞懸濁液は、ポンプ１０１２９により計量することができ、最終濃縮液容器１０５００に進入することができる。典型的な実施形態では、大直径合成膜小胞が多小胞リポソームである。
【０２４５】
フィルター１０１７０、１０１９０、１０１７２、１０１９２、１０１７４、１０１９４、および１０１９６は、滅菌親水性フィルターである。フィルター１０１８０、１０１８２、１０１８４、および１０１８６は、濃縮液容器で使用されかつガスライン１０１３１、１０１３３、１０１３５、および１０１３７によってそれぞれ提供される、滅菌疎水性ガスベントフィルターである。
【０２４６】
図１１は、複数の連続流遠心分離機を含む連続流遠心分離システム１１１０の一例の、概略図である。大直径合成膜小胞懸濁液を、溶媒除去容器から連続流遠心分離システム１１１０にポンプ送出することができる。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、連続流遠心分離システム１１１０は、図７に示されるように溶媒除去容器を含むことができる。大直径合成膜小胞懸濁液は、粒子懸濁液注入口ライン１１１２０（図７、構成要素７２７０にも見られ、図１ａおよび図１Ｂの構成要素７０によって表される。）を通って遠心分離システム１１１０に移動し、第１の濃縮液容器１１１００に到達することができる。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞懸濁液を第１の濃縮液容器１１１００に供給することができ、溶液を、ライン１１１３０を通して第１の濃縮液容器１１１００内に供給することができ、この溶液は最初に手動弁１１６００および滅菌親水性フィルター１１１７０を通過する。第１の濃縮液容器１１１００内の大直径合成膜小胞懸濁液は、ポンプ１１２２０によって第１の遠心分離モジュール１１１５０にポンプ送出することができる。いくつかの実施形態では、透過液は、透過液ライン１１１６０（ポンプ１１１１０によりポンプ送出されて滅菌親水性フィルター１１１９０を通過する。）を通して第１の遠心分離機１１１５０から引き出すことができ、廃棄することができる。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞懸濁液は、ポンプ１１１２３により計量されて供給ライン１１１２２を通って第１の遠心分離モジュール１１１５０から出て行き、これをさらに第２の濃縮液容器１１２００で処理することができる。いくつかの実施形態では、供給ライン１１１２２内を流れる大直径合成膜小胞懸濁液を、少なくとも３３％濃縮することができる。典型的な実施形態では大直径合成膜小胞が多小胞リポソームであり、溶液が生理食塩液である。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、濃縮された大直径合成膜小胞懸濁液は、さらに処理するために第２の濃縮液容器１１２００に進入することができ、溶液は、ライン１１１３２を通して供給することができ、この溶液は、最初に手動弁１１６０４および滅菌親水性フィルター１１１７２を通過する。第２の濃縮液容器１１２００からの大直径合成膜小胞懸濁液は、ポンプ１１２４０によって第２の遠心分離モジュール１１１５２にポンプ送出することができる。いくつかの実施形態では、透過液は、透過液ライン１１１６２（ポンプ１１１２０によりポンプ送出されて滅菌親水性フィルター１１１９２を通過する。）を通して第２の遠心分離機１１１５２から引き出すことができ、廃棄することができる。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞懸濁液は、ポンプ１１１２５により計量されて供給ライン１１１２４を通って第２の遠心分離モジュール１１１５２から出て行き、これをさらに第３の濃縮液容器１１３００で処理することができる。いくつかの実施形態では、供給ライン１１１２５内を流れる大直径合成膜小胞懸濁液を、少なくとも３３％濃縮することができる。典型的な実施形態では大直径合成膜小胞が多小胞リポソームであり、溶液が生理食塩液である。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、供給ライン１１１２４内を移動する大直径合成膜小胞懸濁液を、ポンプ１１１２５により計量することができ、第３の濃縮液容器１１３００に進入させることができ、この懸濁液をさらに処理することができる。いくつかの実施形態では、溶液を、ライン１１１３４に通して第３の濃縮液容器１１３００に供給することができ、この溶液は、最初に手動弁１１６０８および滅菌親水性フィルター１１１７４を通過する。いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞懸濁液を、ポンプ１１２６０によって、第３の遠心分離モジュール１１１５４にポンプ送出することができる。いくつかの実施形態では、透過液を、透過液ライン１１１６４（ポンプ１１１３０によりポンプ送出されて、滅菌親水性フィルター１１１９４を通過する。）を通して遠心分離機から引き出し、廃棄することができる。典型的な実施形態では、大直径合成膜小胞が多小胞リポソームである。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、供給ライン１１１６６内を移動する濃縮された大直径合成膜小胞懸濁液は、ポンプ１１１２７により計量することができ、最終濃縮液容器１１４００に進入することができる。典型的な実施形態では、大直径合成膜小胞が多小胞リポソームである。
【０２５１】
フィルター１１１７０、１１１９０、１１１７２、１１１９２、１１１７４、および１１１９４は、滅菌親水性フィルターである。フィルター１１１８０、１１１８２、１１１８４、および１１１８６は、濃縮液容器で使用されかつガスライン１１１３１、１１１３３、１１１３５、および１１１３７によりそれぞれ供給される、滅菌疎水性ガスベントフィルターである。典型的な実施形態では、大直径合成膜小胞が多小胞リポソームである。
【０２５２】
図１Ａから図１１までに示されるシステムは、滅菌（無菌）状態で動作することができる。適切な水蒸気ライン、凝縮物排出ライン、および弁を付加することにより、システムを滅菌することができる。全ての入力および出力は、滅菌バリアフィルターを備える。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、大直径合成膜小胞が多小胞リポソームである。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカイン、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、およびトリカプリリンを含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカインホスフェート、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、およびトリカプリリンを含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカイン、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、トリカプリリン、およびコレステロールを含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカインホスフェート、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、トリカプリリン、およびコレステロールを含む。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカイン、デキストロース、Ｌ−リジン、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、およびトリカプリリンを含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカインホスフェート、デキストロース、Ｌ−リジン、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、およびトリカプリリンを含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカイン、デキストロース、Ｌ−リジン、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、トリカプリリン、およびコレステロールを含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカインホスフェート、デキストロース、Ｌ−リジン、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、トリカプリリン、およびコレステロールを含む。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカイン、デキストロース、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、およびトリカプリリンを含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカインホスフェート、デキストロース、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、およびトリカプリリンを含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカイン、デキストロース、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、トリカプリリン、およびコレステロールを含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカインホスフェート、デキストロース、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、トリカプリリン、およびコレステロールを含む。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカイン、Ｌ−リジン、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、およびトリカプリリンを含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカインホスフェート、Ｌ−リジン、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、およびトリカプリリンを含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカイン、Ｌ−リジン、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、トリカプリリン、およびコレステロールを含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカインホスフェート、Ｌ−リジン、ＤＥＰＣ、ＤＰＰＧ、トリカプリリン、およびコレステロールを含む。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカイン、モルヒネ、シタラビン、または薬学的に許容されるそれらの塩を治療薬として含む。いくつかの実施形態では、多小胞リポソームはさらに、ブピバカインホスフェート、硫酸モルヒネ、またはシタラビンＨＣｌを含む。
【０２５８】
別の実施形態では、上述の実施形態のいずれか１つを単独で、または上述の実施形態のいずれか１つまたは複数と組み合わせて使用することができる。例えば、任意の上述の噴霧ノズル、蒸発装置、連続流乳化システム、連続流ダイアフィルトレーションシステム、１つまたは複数の遠心分離機をさらに含む連続流ダイアフィルトレーション、連続流遠心分離システム、または連続処理システムを、単独でまたは組み合わせて使用することができる。したがって蒸発装置は、３流体噴霧ノズルと併せて使用することができる。この蒸発システム／噴霧ノズルは、図１Ａ、１Ｂ、および１Ｃに示されるように、連続流乳化システムと共に使用することができる。３流体噴霧ノズル／蒸発装置の組合せは、図８、１０、および１１に示されるように、連続流システムと併せて使用することができる。これらの組合せのいずれかは、多小胞リポソームを作製するのに使用することができる。特に、組合せのいずれかは、治療薬としてブピバカインまたはその塩を含有する多小胞リポソームを作製するのに使用することができる。
【０２５９】
以下の実施例は、実施形態をさらに示すものとし、これらはいかなる方法によっても限定しようとするものではない。
【実施例】
【０２６０】
（実施例１）
以下の内容は、図に示されるデバイスのプロセスパラメーターおよびステップを利用する実施例である。多小胞リポソームを形成するプロセスの一部として噴霧ノズル（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素７５；図３Ａ、構成要素３１０；図７、構成要素７５１０）に適用された３種の流体は、リットル当たり下記の組成を有する。
【０２６１】
第１の流体（図３Ａ〜３Ｌ、構成成分３１１５；図５、構成成分５１１５；図７、構成成分７１１５）は、第１の構成成分で構成された第１の液体であり、この第１の構成成分は、２種の構成成分：等体積で乳化される有機相および第１の水相を有する。有機相は、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１７．７８ｇ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール（１．０５６ｇ）、コレステロール（１０．３４ｇ）、トリカプリリン（４．３２ｇ）、水（０．７０ｇ）、および塩化メチレン（有機相を全体で１Ｌの体積にするのに十分な量）で構成した。第１の水相は、０．２モル（２００ｍＭ）のリン酸およびブピバカイン（４０ｇ）および水（第１の水相を全体で１Ｌの体積にするのに十分な量）で構成した。
【０２６２】
第２の流体（図３Ａ〜３Ｌ、構成成分３１２０；図５、構成成分５１２０；図７、構成成分７１２０）は、Ｌ−リジン（一水和物）（１６．８ｇ）、デキストロース（１３．２５ｇ）、および水（第２の流体を全体で１Ｌの体積にするのに十分な量）で構成された第２の水相で構成される第２の液体であった。
【０２６３】
第３の流体（図３Ａ〜３Ｌ、構成成分３１４０；図５、構成成分５１４０；図７、構成成分７１４０）は、水蒸気を含有する窒素ガス（４２℃および２５ｐｓｉｇで相対湿度１００％）であった。
【０２６４】
（溶媒蒸発チャンバーの作製）
窒素を、２つの溶媒除去容器ガス注入口ライン（図１Ａ、構成要素１１５および１１０；図７、構成要素７２８０および７４３０）に通して溶媒除去容器（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素５０；図７、構成要素７１０）に供給し、主キャリアガス注入口ライン（図１Ａおよび図１Ｂの構成要素１１５；図７の構成要素７２８０）または主回転噴流は、容器壁面に対して接線方向を向きかつ容器底面から約４０％上方にあり、上方から見ると時計回りの回転を引き起こし；蓋保護ガス注入口（図１Ａおよび図１Ｂの構成要素１１０；図７の構成要素７４３０）または蓋保護噴流は、蓋（図７の構成要素７２２０）および容器壁面（図７の構成要素７３５０）の隅にあり、壁面に対して接線方向を向き、同じ回転方向（図７の構成要素７２４０）に移動した。これら注入口ラインに進入する窒素を、４２℃および２５ｐｓｉｇ（平方インチゲージ当たりのポンド数）で１００％の相対湿度まで加湿した。主回転噴流は、加湿された窒素を４２℃で３３５Ｌ／分供給し、一方、蓋保護噴流の流量は、加湿された窒素が４２℃で２５Ｌ／分であった（蓋保護噴流は、蓋に堆積物が蓄積されないようにする。）。窒素を、水（加湿水）で被覆された加熱済みチューブインシェル（ｔｕｂｅ−ｉｎ−ｓｈｅｌｌ）熱交換器（構成要素９０、図１Ａおよび図１Ｂ）に通し、その後、過剰な液体水の除去チャンバー（構成要素４５、図１Ａおよび図１Ｂ）に通して液体を出すことにより、溶媒除去容器に進入する前に窒素を加湿した。窒素は、懸濁緩衝液の浸透圧重量モル濃度を上昇させる、懸濁緩衝液のスプレーからの水の蒸発を減少させるため、加湿した。
【０２６５】
この実施例では、溶媒除去容器が約１３８リットルの容積を有し、内径は５６ｃｍであり、壁面は高さ５２ｃｍであり、底面のドームは深さ１０ｃｍであった。したがって溶媒除去容器の内側の高さは、蓋からドーム状の底部の底面まで６２ｃｍであった。ガス排出口チューブ（構成要素８０、図１Ａおよび図１Ｂ；構成要素７３４０、図７）（円錐継手  図７、構成要素３００、および渦安定機  図７、構成要素７３６０を含む。）は、蓋から下の溶媒除去容器内に４２．５ｃｍ延びる。ガス排出口チューブの直径は２．３ｃｍ（内径）であり、円錐継手は、ガス排出口オリフィス（図７、構成要素７３１０）に関して１．５ｃｍの内径になるよう２０度のテーパーが付けられた。円錐継手の端部に取着された渦安定機は、２．５ｃｍの直径を有していた。主回転（キャリア）ガス注入口は、壁面に対して接線方向を向いており、蓋から下に３７ｃｍであり、１．９ｃｍの内径を有していた。
【０２６６】
３流体噴霧ノズル（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素７５；図３Ａ、構成要素３１０；図７、構成要素７５１０）、濯ぎノズル（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素１０５；図７、構成要素７４００）、および蓋保護ガス注入口（図１Ａ、構成要素１１０；図７、構成要素７３４０）は全て、溶媒除去容器（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素５０；図７、構成要素７１０）の蓋の中を延び、それぞれ容器の壁面（図７、構成要素７３５０）から１０．２ｃｍを中心とした。蓋保護ガス注入口（図７、構成要素７４３０）は、０．９５ｃｍの内径を有し、容器の蓋（図７、構成要素７２２０）の中を延び、ガスの時計回り（上方から下向きに見て）の回転が得られる方向で蓋の内側と平行に対面していた。３流体噴霧ノズル（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素７５；図３Ａ、構成要素３１０；図７、構成要素７５１０）からゼロ度で始まって、主キャリアガス注入口ラインは時計回りに５２度に位置付けられ、濯ぎノズルは時計回りに９０度、蓋保護ガス注入口は時計回りに１３５度に位置付けられ、その排出口は時計回りに約１８０度であった。
【０２６７】
溶媒除去容器の側面（図７、構成要素７３５０）および底面（図７、構成要素７２５０）は、循環浴に接続することによって２４．１℃になるようジャケットで覆った。ジャケット内の温度は、定常状態のガス出口温度にほぼ一致するよう調節した。そのような一致によって、壁面の多小胞リポソームの蒸発および乾燥、または容器内に形成される多小胞リポソームを浸透圧衝撃により破壊する可能性のある水の凝縮が、防止された。
【０２６８】
（第１の構成成分の調製）
高剪断ミキサー（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素２５、図２、構成要素２１３０）（ギャップリング＃３の、１４，４００ｒｐｍ動作用の３”直径Ｘ−５シリーズ回転子／固定子（１１，３００フィート／分、チップ速度）を備えたＲｏｓｓ型ＨＳＭ−７０３ＸＳ−２０  Ｓａｎｉｔａｒｙ  Ｉｎｌｉｎｅ  Ｈｉｇｈ  Ｓｈｅａｒ  Ｍｉｘｅｒ）に接続された再循環ループ（図２、構成要素２１２５）に対し、塩化メチレンでプライム処理を行って、全ての空気が高剪断ミキサーから確実に除去されるようにした。熱交換器（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素３０；図２、構成要素２１７０）のジャケットに、５℃の冷却剤（水＋５０％エチレングリコール）（図１Ａ、構成要素９６および９７；図２、構成要素２１１０および２１０５）を供給した。水を充填したミキサー密封潤滑剤タンク（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素１０）も、５℃の冷却剤（水＋５０％エチレングリコール）で冷却した。ミキサーを３０Ｈｚ（約７，２００ｒｐｍ）で始動させることにより、２１，０００ｍＬ／分および内容積２８０ｍＬと推定された、ミキサーループを廻る流れが生じた。したがってループ内の流体は、平均して０．８秒ごとに、ミキサーブレードおよび熱交換器を通り抜けた。
【０２６９】
高剪断ミキサーに塩化メチレンでプライム処理を行った後、有機相および第１の水相の蠕動ポンプ（それぞれ、図１Ａおよび図１Ｂの構成要素１２および２）を同時に始動させた。有機相を３３ｍＬ／分でポンプ送出し、第１の水相も３３ｍＬ／分でポンプ送出した。有機相および第１の水相は高剪断ミキサーに進入し、第１の構成成分の形成を開始した。高剪断ミキサーの再循環ループを廻って第１の成分が循環するにつれ、その流れのごく一部が、６６ｍＬ／分（２つの流量の合計）で第１の構成成分の出口ライン（図２、構成要素２１８０；図５、構成要素５１１４）内を通って３流体噴霧ノズル（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素７５；図３Ａ〜３Ｌ、構成要素３１０；図５、構成要素５０５；図７、構成要素７５１０）へと押し遣られた。その結果、この流れによって、プライム処理用塩化メチレンがすぐにミキサーループからフラッシングされた（フラッシングのループ体積当たり４．２分）。
【０２７０】
有機相および第１の水相の蠕動ポンプの始動と同時に、第２の水相（３流体噴霧ノズルに接続された）および壁面濯ぎ液（濯ぎノズル（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素１０５；図７、構成要素７４００）に接続）の蠕動ポンプ（それぞれ図１Ａおよび図１Ｂの構成要素２２および６４）を始動させ、そのそれぞれの構成成分を６６ｍＬ／分でそれぞれポンプ送出した。壁面濯ぎ溶液は、水１リットル当たりデキストロース３３．５ｇであった。６０ｐｓｉｇの窒素（室温、加湿せず。）をこれら２つのノズル（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素７５および１０５；図７、構成要素７５１０および７４００）に供給した。第２の水相は、６６ｍＬ／分で３流体ノズル内を流れた。３流体噴霧ノズルは、１気圧で５１Ｌ／分の窒素流量を有しており、壁面濯ぎノズル（ＧＥＡ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＤ製）は１気圧で６６Ｌ／分の流量を有していた。
【０２７１】
３流体噴霧ノズルから出た後、形成された噴霧エマルジョン液滴は、溶媒除去容器（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素５０；図７、構成要素７１０）の溶媒除去チャンバー（図７、構成要素７２３０）内でキャリアガス（窒素）と接触するようになった。キャリアガスは、出口オリフィス（図７、構成要素７３１０）で形成された小さく素早い回転の強力なガスの渦（図７、構成成分７２４５）として、チャンバー内で回転した（図７、構成成分７２４０）。これにより液滴は、塩化メチレンの蒸発および除去を達成するために、長時間ガスに接触することが可能になった。塩化メチレンの除去後、形成された多小胞リポソーム懸濁液滴（図７、構成成分７３８０）を、蒸発容器の底面（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素５０；図７、構成要素７２５０）で、多小胞リポソームの懸濁液（図７、構成成分７３９０）として収集した。多小胞リポソームを溶媒除去容器に収集し、次いで排出ポート（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素１３０；図７、構成要素７２７０）から、底面から排出される懸濁液（約１６５ｍＬ／分）よりも僅かに速く（約２００ｍＬ／分）ポンプ送出するよう設定された蠕動容積式ポンプ（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素１２５）を通して排出し、したがって多小胞リポソーム懸濁液の出口の流れは、チャンバーガスの小さなセグメントにより周期的に中断された。このポンプ速度は、室内への溶媒蒸気の相当な浸出を全て防止し、多小胞リポソーム懸濁液が高速ガス流または起泡に曝されないようにする。
【０２７２】
システムの平衡時、ガス排出口（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素８０；図７、構成要素７３１０）を通って溶媒除去容器から出て行く窒素は、約２１．５℃の温度であった。溶媒除去容器のジャケットは約２４．１℃に冷却した。熱交換器を離れる第１の構成成分（その一部は３流体噴霧ノズルに移動する。）の温度は１５．３℃であった。熱交換器内を移動した後、および再循環ラインを通して元の高剪断ミキサーに移動する間、第１の構成成分の温度は約１４．３℃であった。
【０２７３】
平衡時、システムは次いで連続して運転され、供給溶液および窒素が供給される限り、多小胞リポソームを作製した。多小胞リポソーム懸濁液の５００ｍＬサンプルを、溶媒除去容器の懸濁液排出口（図７、構成要素７２６０）から採取し、小規模バッチ式ダイアフィルトレーションシステム（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素７０）で４体積分の通常生理食塩液を用いてダイアフィルトレーションを行った（中空糸フィルター、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ製のモデル番号ＣＦＰ−２−Ｅ−８Ａを使用）。任意選択で、多小胞リポソームおよび過剰な液体の沈降物をデカンテーションすることにより、最終多小胞リポソームが、選択された水溶液中に選択されたＭＶＬ濃度で得ることができた。完全連続動作は、溶媒除去容器排出口ポンプを図８の装置に接続することによって得ることができる。
【０２７４】
（実施例２）
（第１の構成成分の調製）
高剪断ミキサー（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素２５；図２、構成要素２１３０）（ギャップリング＃３の、１４，４００ｒｐｍ動作用の３”直径Ｘ−５シリーズ回転子／固定子（１１，３００フィート／分、チップ速度）を備えたＲｏｓｓ型ＨＳＭ−７０３ＸＳ−２０  Ｓａｎｉｔａｒｙ  Ｉｎｌｉｎｅ  Ｈｉｇｈ  Ｓｈｅａｒ  Ｍｉｘｅｒ）に接続された再循環ループに対し、塩化メチレンでプライム処理を行って、全ての空気が高剪断ミキサーから確実に除去されるようにした。熱交換器（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素３０；図２、構成要素２１７０）のジャケットに、５℃の冷却剤（水＋５０％エチレングリコール）を供給した。水を充填したミキサー密封潤滑剤タンクも、５℃の冷却剤（水＋５０％エチレングリコール）で冷却した。高剪断ミキサーを、２５Ｈｚ（６，０００ｒｐｍ）、約３０Ｈｚ（７，２００ｒｐｍ）、または３５Ｈｚ（８，４００ｒｐｍ）の設定で始動させた。
【０２７５】
高剪断ミキサーに塩化メチレンでプライム処理を行った後、有機相および第１の水相の蠕動ポンプ（それぞれ、図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素１２および２）を同時に始動させた。有機相を３３ｍＬ／分でポンプ送出し、第１の水相も３３ｍＬ／分でポンプ送出した。有機相および第１の水相の進入によって、第１の構成成分の形成が開始される。高剪断ミキサーの再循環ループを廻って第１の構成成分が循環するにつれ（図２、構成要素２１２５）、その流れのごく一部が、６６ｍＬ／分（２つの流量の合計）で第１の構成成分の出口ライン（図２、構成要素２１８０）内を通って３流体噴霧ノズル（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素７５；図３Ａ；図４Ａ；図７  ７５１０）へと押し遣られ、第１の構成成分の出口ライン（図２、構成要素２１８０）内に押し遣られるエマルジョンの温度は、１６．５から２１．１℃であった。有機相および第１の水相の流れによって、ミキサーループからプライム処理用の塩化メチレンが素早くフラッシングされた（フラッシングのループ体積当たり４．２分）。
【０２７６】
【表１】
0006043278.tif 000002
有機相の構成成分を表１に示す。
【０２７７】
【表２】
0006043278.tif 000003
第１の水相の構成成分を表２に示す。
【０２７８】
【表３】
0006043278.tif 000004
エマルジョンサンプルを希釈し、光散乱デバイス（Ｈｏｒｉｂａ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌａ−９１０）を使用して分析し、その結果を表１に示す。
【０２７９】
第２の水相（３流体噴霧ノズルに接続された）および壁面濯ぎ液（濯ぎノズル（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素１０５；図７、構成要素７４００）に接続）の蠕動ポンプ（それぞれ図１Ａおよび図１Ｂの構成要素２２および６４）を、有機相および第１の水相の蠕動ポンプが始動したときに始動させた。水１リットル当たりデキストロース３３．５ｇを有する壁面濯ぎ溶液を、６６ｍＬ／分の流量で蒸発チャンバーに導入した。６０ｐｓｉｇの窒素（室温、加湿せず。）を噴霧ノズルに供給した。第２の水相を、６６ｍＬ／分の流量で３流体ノズルに導入した。３流体噴霧ノズルは、１気圧で５１Ｌ／分の窒素流量を有しており、壁面濯ぎノズル（ＧＥＡ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＤ製）は１気圧で６６Ｌ／分の流量を有していた。エマルジョン、第２の水相、および窒素ガスを、３流体ノズルを使用して合わせることにより、塩化メチレンの大部分が噴霧液滴から除去されるまで蒸発チャンバー内を移動する噴霧液滴（図３、構成成分３１５５；図７、構成成分７１５５）が得られた。塩化メチレンの除去によって、蒸発チャンバー（図７、構成要素７２５０）の底面に懸濁液（図７、構成成分７３９０）を形成する多小胞リポソーム（図７、構成成分７３８０）が生成された。
【０２８０】
【表４】
0006043278.tif 000005
第２の水相の構成成分を表４に示す。
【０２８１】
システムが平衡になった後（１０分）、多小胞リポソーム懸濁液の５００ｍＬサンプルを収集した。次いでＲｏｓｓ  ＲＰＭを変更し、１０分間平衡にした後、次の５００ｍＬサンプルを収集した。これを最後のＲＰＭまで繰り返した。各５００ｍＬバッチを、小規模バッチ式ダイアフィルトレーションシステム（図１、構成要素７０）で４体積分の通常生理食塩液を用いて、バッチモードでダイアフィルトレーションを行った（中空糸フィルター、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ製のモデル番号ＣＦＰ−６−Ｄ−９Ａを使用）。再循環ポンプを５，７００ｍｌ／分に設定し、一方、生理食塩液添加ポンプは４１０ｍＬ／分に設定した。透過液弁は、このシステムの最小使用体積が約５５０ｍＬであるので、ダイアフィルトレーションシステム内の液体体積が１，０００で一定に保持されるように調節し、したがって４１０ｍｌ／分でもあった。本実施例では、処理された多小胞リポソーム懸濁液を５℃で沈降させ、次いで上澄みのデカンテーションを行って、最終多小胞リポソーム懸濁液中１ｍＬ当たり約１５ｍｇのブピバカインを実現した。
【０２８２】
【表５】
0006043278.tif 000006
図１２に見られるように、ＭＶＬ粒子からのブピバカインの制御された放出について、５０ｍＭリン酸緩衝生理食塩液（ｐＨ７）に溶解した０．５％ヒツジ血清アルブミン中３７℃で、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験をし、特許ＷＯ９９／２５３１９に開示されたプロセスにより作製されたバッチロットＡおよびＢにおける場合に類似した、ブピバカインの放出を示した。
【０２８３】
図１３に見られるように、連続プロセスサンプルのラットにおけるＰＫプロファイルは、特許ＷＯ９９／２５３１９に開示されたバッチプロセスにより作製されたバッチロットＣにおける場合に類似した、ブピバカインの持続放出プロファイルを示す。
【０２８４】
【表６Ａ】
0006043278.tif 000007
【０２８５】
【表６Ｂ】
0006043278.tif 000008
ｉ）ブピバカイン；  ｉｉ）充填粒子体積；  ｉｉｉ）質量による粒度分布；  ｉｖ）コレステロール；
ｖ）１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン；
ｖｉ）１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロール；  ｖｉｉ）トリカプリリン。
【０２８６】
（実施例３）
（ＭＶＬ懸濁液の熱処理）
図１Ｂのシステムを、図１Ａ、構成要素９０に関して記述された電気加熱機およびチューブインシェル熱交換器の組合せにより供給された、加湿回転ガス（Ｎ２）を用いて使用した。システムを１０分間平衡にし、溶媒除去容器５０の排出ポート（図１Ｂ、構成要素１３０）から出て行くＭＶＬ懸濁液の１，０００ｍｌサンプルを収集した。ＭＶＬサンプルを、それぞれ５００ｍｌの２つのサンプルに分けた。第１の５００ｍｌ  ＭＶＬサンプルを、下記の通り熱処理した。熱処理は、１００℃のデキストロース溶液７５０ｍｌを第１のサンプルに素早く添加して混合物温度を約６３℃まで上昇させることによって行った。３０秒後、＋５℃の生理食塩液１，７５０ｍｌを素早く添加して、混合物の温度を室温付近（３５℃以下）まで低下させた。サンプル体積はこのとき３，０００ｍｌであった。第２の５００ｍｌの多小胞リポソームサンプルは、熱処理しなかった。第２のサンプルを、第１のサンプルと同体積のデキストロース溶液（７５０ｍｌ）および生理食塩液（１，７５０ｍｌ）で希釈したが、溶液は室温であった。
【０２８７】
各サンプルに、４体積分の生理食塩液を用いてバッチ方式でダイアフィルトレーションを行った。これら３，０００ｍｌサンプルをそれぞれ１リットルに濃縮し、次いで小規模バッチダイアフィルトレーションシステム（図１Ｂ、構成要素７０）で通常生理食塩液を４体積分用いて、バッチモードでダイアフィルトレーションを行った（中空糸フィルター、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ製のモデル番号ＣＦＰ−６−Ｄ−９Ａを使用）。再循環ポンプ（図８、構成要素８１１０、８１１２、および８１１４）を５，７００ｍｌ／分に設定し、一方、生理食塩液添加ポンプ（図８、構成要素８１７０、８１７２、および８１７４）は４１０ｍｌ／分に設定した。透過液弁（図８、構成要素８２０２、８２０６、および８２１０）は、システム内の液体体積が１，０００ｍｌで一定に保持されるように４１０ｍｌ／分に調節した。このシステムの最小使用体積は約５５０ｍｌであり、これら少量のサンプルを目標のブピバカイン濃度１５ｍｇ／ｍｌに濃縮するには大き過ぎたので、サンプルを＋５℃で沈降させ、上澄みのデカンテーションを行って、最終ＭＶＬ懸濁液中１ｍｌ当たり約１５ｍｇのブピバカインを実現した。
【０２８８】
サンプルの分析結果は下記の通りであった：
【０２８９】
【表７】
0006043278.tif 000009
【０２９０】
【表８】
0006043278.tif 000010
上記表７および８からわかるように、熱処理は、ＭＶＬの粒度分布を有意にもたらさず、粒子のブピバカイン（活性剤）含量および脂質組成に対してごく僅かな効果しか発揮しなかった。
【０２９１】
熱処理は、図１４からわかるように、これらＭＶＬ懸濁液の加速安定性（３０℃安定性）に対して驚くべき効果を発揮した。３０℃での加速安定性は、熱処理によって大きく改善された。より低い勾配は、少ないブピバカイン放出およびより長い安定性を意味する。両方のサンプルは、＋５℃で保存したときに使用可能な生成物であったが、熱処理されたサンプルは、さらにより長い保存寿命を有することが予測された。
【０２９２】
図１５からわかるように、ラットにおけるＰＫプロファイル（実質的に特許番号ＷＯ０２／０９６３６８の通り測定された。）も、熱処理による改善を示す。両方のサンプルは、許容可能なＰＫプロファイルを有する。熱処理されたサンプルは、４８および７２時間で、より高い血清値でより長く続く持続放出をもたらす。熱処理されていないサンプルは、７２時間で本質的にゼロであった。熱処理は、ＭＶＬの加速安定性を著しく改善し、それらのｉｎ−ｖｉｖｏ放出プロファイルも改善した。
【０２９３】
（実施例４）
（低下した第１の水性浸透圧重量モル濃度の作用）
先の実施例における第１の水溶液の浸透圧重量モル濃度は、３００ｍＯｓｍ／ｋｇよりも著しく高かった。ＭＶＬ生成プロセス中に形成リン脂質膜を横断するブピバカインまたはリン酸または水の移送に、明らかにわかる損失がなかった場合、結果的に得られるＭＶＬの内部の房には、その浸透圧重量モル濃度が最終生理食塩液（３００ｍＯｓｍ／ｋｇ）保存懸濁媒体と同じかこの値付近にある水溶液が充填されることになる。一方、第１の水溶液および結果的に得られるＭＶＬの浸透圧重量モル濃度が生理食塩液の場合よりも低い場合、ＭＶＬは、生理食塩液が内部の房から外に水を引き出すときに僅かに収縮することになる。これは、ＭＶＬ膜を構成するリン脂質を圧縮することになり、より安定になって、ブピバカインの透過を少なくする。
【０２９４】
脂質−溶媒（ＬＣ）およびブピバカイン−酸（第１の水溶液）は共に、通常の濃度の１／２で構成された（調合に関しては下記参照）。これは、浸透圧重量モル濃度が１８９ｍＯｓｍ／ｋｇである第１の水溶液をもたらし、３００ｍＯｓｍ／ｋｇの通常生理食塩液中にダイアフィルトレーションを行った場合にＭＶＬの収縮を引き起こしてその膜を圧縮することが予測された。
【０２９５】
【表９】
0006043278.tif 000011
脂質の１／２および先の実施例のブピバカインの１／２のみを１分当たりで処理したが、デキストロースリジン（第２の水溶液）およびデキストロースのみ（壁面濯ぎ）の溶液を通常速度でポンプ送出したので、スプレーチャンバー（図１、構成要素５０）から出て行くブピバカインＭＶＬの濃度は、先の実施例で見られる値の１／２になる。したがって、より大量の１，０００ｍｌサンプルを、先の実施例の場合のように濃縮およびダイアフィルトレーションのために採取した。このサンプルは、熱処理しなかった。
【０２９６】
【表１０】
0006043278.tif 000012
この低浸透圧重量モル濃度のサンプルに関する加速安定性（３０℃）のプロットを、図１４に見ることができる。低浸透圧重量モル濃度サンプルは、熱処理されていないサンプルよりもさらに著しく安定であったが、熱処理されたサンプルよりは不安定であった。
【０２９７】
図１５に見られるように、低浸透圧重量モル濃度サンプルのラットのｉｎ−ｖｉｖｏ放出プロファイルは、最も低い初期ピークおよび最も長い持続時間を有し；７２および９６時間で最高血液濃度を示すので、最も望ましいものとすることができる。このプロセスにおいて、最終ＭＶＬ懸濁溶液よりも低い浸透圧重量モル濃度を有する第１の水溶液から始めることは、ＭＶＬ保存安定性を増大させ、初期ｉｎ−ｖｉｖｏ放出ピークを低下させ、かつブピバカイン送達の持続時間を長くすることが、いずれも予期せず見出された。
【０２９８】
表１０からわかるように、この実施例は、先の実施例よりも小さな粒度ｄ５０を生成した。図１４からわかるように、熱処理されていない低浸透圧重量モル濃度サンプルは、先の実施例の熱処理されていないサンプルよりもさらに良好な加速安定性を有する。
【０２９９】
（実施例５）
（溶媒交換／濃縮）
図８、１０、および１１は、溶媒ライン（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素１２０に見られる。）によって溶媒除去容器（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素５０に見られる。）からＭＶＬ懸濁液が供給される、例示的な連続緩衝液交換およびＭＶＬ濃縮システム（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素７０に見られる。）を示す。
【０３００】
これらのシステムは、溶媒除去容器（図１Ａおよび図１Ｂ、構成要素５０に見られる。）で生成されたＭＶＬ懸濁液の連続流を得て、懸濁緩衝液を別の懸濁媒体（例えば、通常生理食塩液）と交換し、同時に任意選択でＭＶＬ懸濁液を濃縮する。ほとんどの場合、僅かに過剰に濃縮されたＭＶＬ懸濁液を、濃縮液容器（図８、構成要素８３００；図１０、構成要素１０５００；および図１１、構成要素１１４００）内に生成することが望まれる。ロットを分析し、滅菌状態で希釈して正確な濃度にした後に、無菌状態でバイアルに充填する。ＭＶＬの最終濃度は、直列に接続された２つ以上のステージでの処理によって得られる。さらに、処理は、当初の懸濁緩衝液の除去を任意のパーセントでもたらす。
【０３０１】
これらのシステムは、タンクなどの媒体供給源と粒子濃縮デバイスとを含む。粒子濃縮デバイスは、中空糸接線方向流フィルター（例えば、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ、ＭＡ製のモデル番号ＣＦＰ−６−Ｄ−９Ａ）または連続もしくは半連続遠心分離機（Ｐｎｅｕｍａｔｉｃ  Ｓｃａｌｅ  Ａｎｇｅｌｕｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｃｌｅａｒｗａｔｅｒ、ＦＬ製Ｃｅｎｔｒｉｔｅｃｈ  Ｌａｂ  ＩＩＩまたはＣＡＲＲ  ＶｉａＦｕｇｅ  Ｐｉｌｏｔ）またはＭＶＬを懸濁媒体から分離する任意のその他のデバイスである。
【０３０２】
下記の制約は、連続緩衝液交換およびＭＶＬ濃縮システムの全ての定常状態ステージの類似する構成要素に適用される：
連続的な手法では、構成要素８１２０、８１００、８１２２、８１２３、８１１０、８１９０、８２０２、８１６０、８１５０、８１４０、８１８０、８１３１、８１３０、８２１２、および８１７０からなる図８の第１のステージは、初期の懸濁緩衝液を通常生理食塩液と交換することになる。
【０３０３】
図８を参照すると、一定体積がタンク内にある定常状態で入力体積が流れ；８１２０内のＭＶＬ懸濁液および８１３０内の生理食塩液は、流出体積と等しくなければならず；透過液８１６０およびＭＶＬ懸濁液は定量ポンプ８１２３によって次のステージに移送される。これは、タンク内の体積を一定に保つために、上記４つの流量のいずれか、例えば生理食塩液微調節弁８２１２を制御／微調節することによって行われる。
【０３０４】
ＭＶＬの質量または数は保存され、したがってＭＶＬの数の入力速度が保存される定常状態では、パイプ８１２０からの濃度×流量は、８１２２からのＭＶＬ流出量に、この場合やはり個数濃度×流量に等しくなければならない。これは、８１２２での体積流出速度が８１２０での入力体積流量よりも低い場合、タンク８１００およびパイプ８１２２でのＭＶＬの濃度は、流入するＭＶＬが流出するＭＶＬに一致するまで上昇することを意味する。これは、ＭＶＬ濃縮係数を与え、出力ＭＶＬ濃度を入力ＭＶＬ濃度で割った値は、ＭＶＬ入力パイプ８１２０における体積流量を出力パイプ８１２２における体積流量で割った値に等しい。
【０３０５】
当初の緩衝液を、各ステージで生理食塩液により希釈する。この希釈係数は、タンク８１００内への緩衝液の流量を、パイプ８１２０内の緩衝液の体積流量とパイプ８２１２内の生理食塩液の体積流量との合計で割った値である。ＭＶＬはかなりの体積を吸収し、したがってタンク８１００への緩衝液の流量は、パイプ８１２０内の体積流量×（１−懸濁液、即ちＭＶＬの体積パーセンテージ）である（ＰＰＶ％、充填粒子体積パーセンテージ）。
【０３０６】
これらの制約に従えば、タンク８１００および８２００を含有する図８の最初の２ステージは定常状態に達することになる。タンクが小さいほど、平衡時間はより速くなり、システム内の全滞留量が少なくなる。実施例２および３で記述されたシステムの場合、０．２５リットルから１０リットル、好ましくは０．７５リットルのタンク体積が適切である。
【０３０７】
図８の第３のステージは、最終濃縮液容器８３００を含有し、生成物の１ロット、例えば４０リットルを保持するのに十分大きい。図示されるように、最終濃縮液容器８３００の体積は一定のままであるが、流出するＭＶＬがないので、ＭＶＬの所望の最終濃度に達するまで、濃度は連続的に上昇している。パイプ８１２４、８２０８、および８１６４での適切な流量を選択することによって、このステージは代替として一定のＭＶＬ濃度および濯ぎ体積で運転される。
【０３０８】
これらのシステムを開始する場合、システムは、各タンクを生理食塩液で適切な体積まで満たしてから開始され、またはタンクを空にして、ＭＶＬ懸濁液の入力および生理食塩液の入力によって満たしてから開始され、しかし出力ポンプ、例えば８１２３のみ始動させ、そのステージのタンクをその所望の体積まで充填する場合には中空糸再循環ポンプ、例えば８１１０を始動させる。同様に、ロットの終わりに、ＭＶＬ入力ラインを生理食塩液に切り換えて全てのＭＶＬを生成物タンクに移動させ、または生理食塩液およびＭＶＬの入力、および中空糸再循環ポンプを停止させて、ロットが再び全て生成物容器に入るまで、各タンクから次のタンクへと空にしていく。
【０３０９】
中空糸カートリッジと、実施例１の２５Ｈｚプロセス、３０Ｈｚプロセス、または３５Ｈｚプロセスの濾過速度およびＭＶＬ出力速度を使用する、図８のシステムに関する流量および追加のパラメーターを、以下に示す：
【０３１０】
【表１１】
0006043278.tif 000013
表１１の流量は、緩衝液の交換のみもたらす。ＭＶＬ  ＰＰＶは２０％のままであるが、当初の緩衝液濃度は９９．７％低下し、生成物におけるその濃度は当初の２．１％である。比較のため、実施例で使用された４体積分のバッチダイアフィルトレーション交換は、緩衝液濃度を１．８％まで低下させ、または９８．２％が交換された。
【０３１１】
【表１２】
0006043278.tif 000014
表１２の流量は、当初の濃度の０．９％までの低下した、９９．１％が交換された緩衝液をもたらす。
【０３１２】
【表１３】
0006043278.tif 000015
表１３の流量は、表１１および１２で使用されたものと同じ入力条件で、３００％の濃縮係数をもたらす。
【０３１３】
システムは、中空糸カートリッジと遠心分離機との任意の組合せで組み立てることができる。システムは、２または３またはそれ以上のステージを有することができる。より多くのステージでは、緩衝液は少ない生理食塩液と交換されるが、無菌に保つべきより多くの設備がある。
【０３１４】
上記半連続遠心分離機、Ｃｅｎｔｒｉｔｅｃｈ  Ｌａｂ  ＩＩＩまたはＣＡＲＲ  ＶｉａＦｕｇｅ  Ｐｉｌｏｔを、無菌状態で動作させる。半連続遠心分離機は、非常に高い粒子濃縮係数、例えば１００から１にすることが可能であり、８０％のＰＰＶ％までＭＶＬ濃縮物を放出することもできる。Ｃｅｎｔｒｉｔｅｃｈ  Ｌａｂ  ＩＩＩは、１０秒から２分ごとの断続的な濃縮物放出を伴う一定の供給を有するので、半連続的である。ＶｉａＦｕｇｅ  Ｐｉｌｏｔは、高速放出サイクルにより２から１０分ごとに中断される、一定の供給を有する。
【０３１５】
図１０は、連続緩衝液交換およびＭＶＬ濃縮システムであって、中空糸フィルターがより低い粒子濃度で動作し、より高い透過液速度を有する条件で動作するシステムを示す。遠心分離機（図１０、構成要素１０４００に見られる。）、例えばＣＡＲＲ  ＶｉａＦｕｇｅ  Ｐｉｌｏｔを使用して、最終生成物容器（図１０、構成要素１０５００に見られる。）への最終濃縮を行う。このシステムにおいて、タンク（図１０、構成要素１０１００、１０２００、および１０３００に見られる。）を含む３ステージ全ては、一定の体積およびＭＶＬ濃度の両方で運転され、一方、最終タンク（図１０、構成要素１０５００に見られる。）は、濃縮された緩衝液交換ＭＶＬ懸濁液を収集する。
【０３１６】
図１１は、遠心分離機のみ含む、連続緩衝液交換およびＭＶＬ濃縮のためのシステムを示す。ＶｉａＦｕｇｅ  Ｐｉｌｏｔに典型的なプロセス速度、および中空糸システムと同じ供給条件を使用することにより、表１３のパラメーターを使用したときにＭＶＬ懸濁液を３倍濃縮しながら緩衝液の９９．９％を交換するシステムが提供される。生理食塩液の入力は、入力されたＭＶＬ流が流れるときのみ流れるべきである。
【０３１７】
これらの遠心分離機に接続された任意のタンクは、遠心分離機の入力および出力の断続的な性質に適応するよう十分大きくなければならない。
【０３１８】
本発明について、その特定の実施形態を参照しながら述べてきたが、当業者なら、様々な変更を行ってもよく、均等物を本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく置換してもよいことを理解すべきである。さらに、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセスステップ、またはステップを、本発明の目的、精神、および範囲に適合させるため、多くの修正を行ってもよい。そのような全ての修正例は、本明細書に添付される特許請求の範囲内にあるものとする。
【図１Ａ】
0006043278.tif 000016
【図１Ｂ】
0006043278.tif 000017
【図１Ｃ】
0006043278.tif 000018
【図２】
0006043278.tif 000019
【図３Ａ】
0006043278.tif 000020
【図３Ｂ】
0006043278.tif 000021
【図３Ｃ】
0006043278.tif 000022
【図３Ｄ】
0006043278.tif 000023
【図３Ｅ】
0006043278.tif 000024
【図３Ｆ】
0006043278.tif 000025
【図３Ｇ】
0006043278.tif 000026
【図３Ｈ】
0006043278.tif 000027
【図３Ｉ】
0006043278.tif 000028
【図３Ｊ】
0006043278.tif 000029
【図３Ｋ】
0006043278.tif 000030
【図３Ｌ】
0006043278.tif 000031
【図４Ａ】
0006043278.tif 000032
【図４Ｂ】
0006043278.tif 000033
【図４Ｃ】
0006043278.tif 000034
【図４Ｄ】
0006043278.tif 000035
【図５】
0006043278.tif 000036
【図６】
0006043278.tif 000037
【図７】
0006043278.tif 000038
【図８】
0006043278.tif 000039
【図９Ａ】
0006043278.tif 000040
【図９Ｂ】
0006043278.tif 000041
【図１０】
0006043278.tif 000042
【図１１】
0006043278.tif 000043
【図１２】
0006043278.tif 000044
【図１３】
0006043278.tif 000045
【図１４】
0006043278.tif 000046
【図１５】
0006043278.tif 000047