(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005922115.tif 000121
［ここで
Ｒ１は、
（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル若しくは（１−４Ｃ）アルキル基であって、それぞれ、ＣＮまたは１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されていてもよい基、
（３−６Ｃ）シクロアルキル、（４−６Ｃ）シクロアルケニル若しくは（８−１０Ｃ）二環基であって、それぞれ、ハロゲン若しくは（１−４Ｃ）アルキルで場合によっては置換されていてもよい基、
フェニル、ビフェニル若しくはナフチル基であって、それぞれ、ハロゲン、シアノ、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、および、（１−４Ｃ）アルキル若しくはハロゲンで置換されていることができるフェニルで場合によっては置換されていてもよい（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていてもよい基、
フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル若しくは単環複素環で置換されているフェニル基であって、前記各置換基がそれぞれ、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルで場合によっては置換されていてもよいフェニル基、
単環複素環基であって、ハロゲン、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されていてもよい（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、または、（１−４Ｃ）アルキル若しくはハロゲンで場合によっては置換されていてもよいフェニルで場合によっては独立に置換されていてもよい基、
ならびに
二環複素環基であって、ハロゲン、または１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルで場合によっては置換されていてもよい基
から選択され；
−Ｙ−（Ｃn−アルキレン）−Ｘ−は結合基であり、ここで
ＹはＲ１に結合され、そして結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＦ3）＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−およびトランス−シクロプロピレンから選択され；
ｎは０から１０までの整数であるが、但しＸが結合でありかつ、Ｙが結合である場合にはｎは０でなく；ならびに
Ｘはフェニレン／ピリジル部分に結合され、そして結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−およびトランス−シクロプロピレンから選択され；
Ｒ２は、Ｈであるか、または、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、および１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキルから選択される１個若しくはそれ以上の置換基から独立に選択され；ならびに
Ｒ３は（１−４Ｃ）アルキレン−Ｒ４であり、ここでアルキレン基は１個若しくはそれ以上のハロゲン原子で若しくはシクロプロピル部分を形成するように（ＣＨ2）2で置換されていることができるか、または、Ｒ３は（３−６Ｃ）シクロアルキレン−Ｒ４、−ＣＨ2−（３−６Ｃ）シクロアルキレン−Ｒ４、（３−６Ｃ）シクロアルキレン−ＣＨ2−Ｒ４若しくは−ＣＯ−ＣＨ2−Ｒ４であり、ここでＲ４は−ＯＨ、−ＰＯ3Ｈ2、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル若しくはテトラゾル−５−イルであり；
Ｑは結合であり；
−Ｗ−Ｔ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＯ−Ｏ−から選択され；
Ｒ５はＨであるか、または１個若しくはそれ以上のハロゲンから独立に選択され；
ＺはＣＨ、ＣＲ２若しくはＮであり；ならびに
Ａはモルホリン環構造または５、６若しくは７員環状アミンを表す］
のスピロ環状アミン誘導体；
あるいは、その製薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物またはその１種若しくはそれ以上のＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ３が、−（ＣＨ2）2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨＣＨ3−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ3−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）2−ＰＯ3Ｈ2、−（ＣＨ2）3−ＰＯ3Ｈ2、−（ＣＨ2）2−ＯＰＯ3Ｈ2、−（ＣＨ2）3−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＣＨ2−テトラゾル−５−イル、−（ＣＨ2）2−テトラゾル−５−イルおよび−（ＣＨ2）3−テトラゾル−５−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨ、メチル、クロロ若しくはフルオロでありかつＺがＣＨ若しくはＣＲ２である、請求項１ないし２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４】
−Ｗ−Ｔ−が−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＯ−Ｏ−から選択され；およびＲ５がＨである、請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＦ3）＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−およびトランス−シクロプロピレンから選択され；ｎが０から６までの整数である、請求項１ないし４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、
ハロゲンで場合によっては置換されていてもよい（１−４Ｃ）アルキル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル若しくはビフェニル、
ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、およびフェニルで場合によっては置換されていてもよいシクロプロピルから独立に選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニル、
チエニル、ピリジル若しくはテトラヒドロピラニル基であって、それぞれ、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、若しくはハロゲンで場合によっては置換されていてもよいフェニルで場合によっては置換されていてもよい基、
ならびに、
インドリル、ジヒドロベンゾフラニル若しくはベンズジオキサニルであって、それぞれハロゲン若しくは（１−４Ｃ）アルキルで場合によっては置換されていてもよい基
から選択される、請求項１ないし５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されていてもよいフェニルから選択され；
基−Ｙ−（Ｃn-−アルキレン）−Ｘ−が−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｓ−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択され；
ならびに−Ｗ−Ｔ−が−Ｏ−ＣＨ2−である、
請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ａがピペリジン構造を表す、請求項１ないし７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
構造（ＩＩ）
【化２】
0005922115.tif 000122
を有する、請求項１ないし８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が２，６−ジクロロフェニルでありかつＲ３が−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨである、請求項１ないし９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
２−（６−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸、
２−（６−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
２−（６−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブタン酸、
２−（６−（ヘプチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸、
２−（６−（ヘプチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
２−（６−（ヘプチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブタン酸、
２−（６−（オクチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸、
２−（６−（オクチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
２−（６−（オクチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブタン酸、
２−（５−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸、
２−（５−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
２−（５−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブタン酸、
２−（５−（ヘプチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸、
２−（５−（ヘプチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
２−（５−（ヘプチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブタン酸、
２−（５−（オクチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸、
２−（５−（オクチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
２−（５−（オクチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブタン酸、
３−（５−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾ−フラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−［５−（シクロヘキシルメトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−（５−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛５−［（３，５−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛５−［（２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛５−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛５−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛５−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−［５−（フェニルアミノ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（４−フェニルペンチル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−［６−（シクロヘキシルメトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−［６−（オキサン−２イルメトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−｛６−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−（６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−（６−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−｛６−［（２，３−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−プロパン酸、
３−｛６−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−［６−（ベンジルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−プロパン酸、
３−｛６−［（２，４−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−（６−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−［６−（シクロヘキス−３−エン−１イルメトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−｛６−［（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［２−（２，６−ジクロルフェニル）エトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［２−（２−フルオロルフェニル）エトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２−クロロ−５−メチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２−クロロ−５−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２−クロロ−５−プロイルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［３−（２−フルオロフェニル）プロポキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［３−（２−クロロフェニル）プロポキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−［６−（３−フェニルプロポキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−｛６−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［２−（２−クロロフェニル）エトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−（６−｛［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、３−｛６−［（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−（６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−｛６−［３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロポキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［３−（２，６−ジクロロフェニル）プロポキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２，６−ジクロロ−４−シクロルプロピルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２−クロロ−５−シクロプロピルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−［６−（｛２−クロロ−５−［２−フェニルシクロプロピル］フェニル｝メトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−｛６−［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−（６−｛［２−クロロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−｛６−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−メトキシフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−（６−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−（６−｛［２−クロロ−６−（２−メチルプロピル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−｛６−［（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（１Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（１Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−（６−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−｛６−［（３−フェニル）プロプ−２−イン−１−イル］オキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−［６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−（６−｛［（２Ｅ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−（６−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−｛６−［（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、３−（６−｛［３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル］オキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、３−（６−｛［（２Ｅ）−３−（２−フルオロロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−｛６−［（４−ブロモチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（４−ブチルチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝-プロパン酸、
３−（６−｛［４−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２イル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−｛６−［（４−フェニルチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（４−シクロプロピルメチルチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンズフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（３−メチル−４−フェニルチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（４−ブチル−３−メチルチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸、
３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸、
３−｛６−［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸、
２−メチル−３−｛６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸、
３−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−メトキシフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸、
３−｛６−［（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸、
３−（６−｛［２−クロロ−６−（２−メチルプロピル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−メチルプロパン酸、
３−（６−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−メチルプロパン酸、
３−｛６−［（２−クロロ−５−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸、
３−｛６−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸、
２−｛６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝酢酸、
２−｛６−［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝酢酸、
２−｛６−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝酢酸、
２−｛６−［（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝酢酸、
２−｛６−［（２−クロロ−５−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝酢酸、
２−（６−｛［２−クロロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸、
２−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝酢酸、
２−（６−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ-［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸、
２−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝酢酸、
４−｛６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタン酸、
４−｛６−［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタン酸、
４−｛６−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタン酸、
４−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタン酸、
４−｛６−［（２−クロロ−５−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタン酸、
４−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−メトキシフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタン酸、
４−｛６−［（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタン酸、
４−（６−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブタン酸、
４−（６−｛［２−クロロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブタン酸、
４−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタン酸、
３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−７−メチル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−７−フルオル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）メトキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛７−フルオロ−６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−メトキシフェニル）メトキシ］−７−フルオル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、３−｛６−［（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−７−フルオル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２−クロロ−５−エチルフェニル）メトキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メトキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−（６−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ｝−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−（６−｛［（２，６−ジクロロ−３−メトキシ）フェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−（６−｛［（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−（６−｛［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−（６−｛［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、３−（６−｛［（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−（６−｛［（２，４，６−トリクロロフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−（６−｛［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−（６−｛［（２−クロロフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−（６−｛［（２−メチルフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−［６−（ベンジルスルファニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
２−メチル−３−（６−｛［（２，４，６−トリクロロフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−（６−｛［（２，６−ジクロロ−３−メトキシフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−メチルプロパン酸、
３−（６−｛［（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−メチルプロパン酸、
３−（６−｛［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−メチルプロパン酸、
３−［６−（｛［２−クロロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル｝スルファニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−２−メチルプロパン酸、
３−（６−｛［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−メチルプロパン酸、
３−（６−｛［（２−クロロフェニル）メタン］スルホニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−｛６−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）スルファニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２−メチルベンゼン）スルホニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２，６−ジクロロベンゼン）スルホニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−［６−（ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−プロパン酸、
３−｛６−［（Ｅ）−２−（４−フルオルフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−シクロプロピルフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（Ｅ）−２−（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（１Ｚ）−３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−１−エン−１−イル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−５−エチルフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，５−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（Ｅ）−２−（３−メチルフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
４−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタン酸、
２−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝酢酸、
３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸、
４−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタン酸、
２−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝酢酸、
３−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸、
３−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−［６−（２−フェニルシクロプロピル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］-プロパン酸、
３−｛６−［２−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［２−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［２−（２−クロロ−５−エチルフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［２−（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−ベンジル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−［６−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−｛６−［（２−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−［６−（フェノキシメチル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−［６−（フェニルアミノ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタン酸、
３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２，２−ジフルオロプロパン酸、
３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２，２−ジメチルプロパン酸、
２−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝エタン−１−オール、
（２−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝エトキシ）ホスホン酸、
（３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロピル）ホスホン酸、
３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−３−オキソプロパン酸、
３−｛５−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−［５−（２，６−ジメチルフェノキシ）−２Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｂ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛５−（シクロヘキシルメトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛５−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−（５−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛５−（オキサン−２−イルメトキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛５−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛５−［（２，３−ジクロロフェニル）メトキシ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−（５−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−｛５−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛５−［（３，５−ジクロロフェニル）メトキシ］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル）］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−［６−（ベンジルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−｛６−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（６−シアノヘキシル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−［６−（４−フェニルブトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−［６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−［６−（２−フェノキシエトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−［６−（２−フェノキシプロポキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−［６−（２−フェノキシブトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−［６−（２−，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−（６−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−（６−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−（６−｛［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−（６−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−｛６−［（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−［６−（｛６−メチルイミダゾル［１，２−ａ］ピリジン−２イル｝メトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−［６−（ヘキス−５−イン−１−イルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−｛６−［（５−オキソヘキシル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［２−（ナフタレン−２−イルオキシ）エトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−（６−｛３−［（２−プロピル−１，３−チアゾル−５−イル）オキシ］プロポキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−｛６−［（７−メトキシヘプチル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−プロパン酸、
３−｛６−［（フェニルカルバモイル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２−メチルフェニル）カルボニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−ベンゾイル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２−クロロフェニル）カルボニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エノイル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）プロプ−２−エノイル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２−フェニルシクロプロピル）カルボニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−［６−（３−フェニルプロパノイル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−［６−（２，６−ジクロロフェノキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−プロパン酸、
３−｛（６−フェノキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−［６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−プロパン酸、
３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝シクロブタン−１−カルボン酸、
３−（６−｛［２−フルオロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−｛６−［（２−シクロプロピル−６−フルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２−エチル−６−フルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−（６−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−｛６−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［１−（２，６−ジクロロフェニル）エトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２，６−ジエチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−（６−｛［２−（プロパン−２−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−（６−｛［２−エチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−（６−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−｛６−［（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２−エチル−６−フルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸、
３−｛６−［（２−シクロプロピル−６−フルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸、３−（６−｛［２−フルオロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−メチルプロパン酸、
２−メチル−３−（６−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
２−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−メトキシフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝酢酸、
１’−（３−カルボキシプロピル）−６−［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イウム−１’−オレート、
３−｛６−［（２−クロロ−６−エチロフェニル）メトキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２−クロロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル）メトキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メトキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、３−｛６−［（２−シクロプロピル−６−フルオロフェニル）メトキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−（７−フルオロ−６｛［２−フルオロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−［７−フルオロ−６−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−［７−フルオロ−６−（ヘプチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−［７−フルオロ−６−（オクチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−［７−フルオロ−６−（ヘキス−５−エン−１−イルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−［７−フルオロ−６−（オクト−７−エン−１−イルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−［７−フルオロ−６−（ヘプト−６−エン−１−イルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−｛７−フルオロ−６−［（５，６，６−トリフルオロヘキス−５−エン−１−イル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛７−フルオロ−６−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛７−フルオロ−６−［（５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−［７−フルオロ−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−［６−（シクロヘキシルエトキシ）−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−｛６−［（２−エチルヘキシル）オキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛７−フルオロ−６−［（３，５，５−トリメチルヘキシル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−［６−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−５−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メトキシ］−５−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛７−クロロ−６−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−（７−クロロ−６−｛［２−フルオロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−（６−｛［（２−シクロプロピル−６−フルオロフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−［６−（｛［２−フルオロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル｝スルファニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−［７−フルオロ−６−（ペンチルスルファニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−（６−｛［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−メチルプロパン酸、
３−（６−｛［（２，６−ジクロロフェニル）メタン］スルホニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−（６−｛［（２，６−ジクロロフェニル）メタン］スルフィニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−｛６−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピル−６−フルオロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、３−［６−（２−フェニルエチニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−｛６−［２−（２−クロロフェニル）エチニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
４−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−３−メチルブタン酸、
４−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ペンタン酸、
２−メチル−４−｛６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタン酸、
４−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルブタン酸、
４−｛６−［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルブタン酸、
４−｛６−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルブタン酸、
３−｛６−［（２，６−ジクロロベンゼン）アミド］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２，６−ジフルオロベンゼン）アミド］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
２−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝シクロペンタン−１−カルボン酸、
３−｛６−［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２−シクロプロピル−６−フルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−（６−｛［２−クロロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−｛６−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（３，５−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−（６−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−｛６−［１−（２，６−ジクロロフェニル）エトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−（６−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸、
３−［６−（オクト−７−エン−１−イルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−［６−（ヘプト−６−エン−１−イルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−［６−（ヘキス−５−エン−１−イルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸、
３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピロリジン］−１’−イル｝プロパン酸、
３−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−モルホリン］−４’−イル｝プロパン酸、
３−［５−（オクチルオキシ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−モルホリン］−４’−イル］プロパン酸、
３−｛５−（２，６−ジクロロフェノキシ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−モルホリン］−４’−イル｝プロパン酸、および
３−［５−フルオロ−６−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸
からなる群より選択される化合物、あるいはその製薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物またはその１種若しくはそれ以上のＮ−オキシド
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン、
６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−１’−メチル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン、および
３−｛６−［（４−メタンスルホニルフェニル）メオキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸
からなる群より選択される化合物、あるいはその製薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物またはその１種若しくはそれ以上のＮ−オキシド。
【請求項１３】
式
【化７】
0005922115.tif 000123
で表される請求項１に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
式
【化８】
0005922115.tif 000124
で表される請求項１に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
式
【化９】
0005922115.tif 000125
で表される請求項１に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
式  
【化１０】
0005922115.tif 000126
で表される請求項１に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
式
【化１１】
0005922115.tif 000127
で表される請求項１に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項１８】
式
【化１２】
0005922115.tif 000128
で表される請求項１に記載の化合物、あるいはその製薬学的に許容できる塩。
【請求項１９】
治療での使用のための請求項１ないし１８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｓ１Ｐ受容体が関与している、若しくは内因性Ｓ１Ｐシグナル伝達系のモジュレーションがＳ１Ｐ受容体を介して関与している疾患および状態の処置、軽減若しくは予防での使用のための、請求項１ないし１８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２１】
疾患がＣＮＳ障害である、該疾患の処置、軽減若しくは予防での使用のための、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＣＮＳ障害が、神経変性障害、認知障害、アルツハイマー病、（血管性）認知症、ニーマン・ピック病、ならびに、統合失調症、強迫性行動、大うつ病、自閉症、多発性硬化症および疼痛における失認からなる群より選択される、請求項２１の化合物。
【請求項２３】
認知障害が、加齢性認知低下である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１ないし１８のいずれか１つに記載の化合物および最低１種の製薬学的に許容できる補助物質を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２５】
Ｓ１Ｐ受容体が関与している、若しくはＳ１Ｐ受容体を介する内因性Ｓ１Ｐシグナル伝達系のモジュレーションが関与している疾患および状態の処置、軽減若しくは予防のための医薬品の製造のための、請求項１ないし１１のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項２６】
疾患が、ＣＮＳ障害である、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
疾患が、神経変性障害、認知障害、アルツハイマー病、（血管性）認知症、ニーマン・ピック病、ならびに、統合失調症、強迫性行動、大うつ病、自閉症、多発性硬化症および疼痛における失認からなる群より選択される、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
認知障害が、加齢性認知低下である、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
式（ＩＩＩ）
【化３】
0005922115.tif 000129
式中、Ｂｒは＊印で示される部位の１つに結合されている、の化合物。
【請求項３０】
式（ＩＶ）
【化４】
0005922115.tif 000130
式中、ＯＨは＃で示される部位の１つに結合されており、かつ、ＯＨが1で示される位置にある場合、該化合物は、2で示される一方若しくは双方の位置で（１−４Ｃ）アルキルまたはＦ若しくはＣｌから選択されるハロゲンで独立に置換されていることができ；および
Ｗ−Ｔは−Ｏ−ＣＨ2−若しくは−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；ならびに
Ａはモルホリン環構造または５、６若しくは７員環状アミンを表す、
但し、下記式
【化１３】
0005922115.tif 000131
で表される化合物ではない、
の化合物。
【請求項３１】
下記式（ＶＩ）で表される化合物の製造方法であって、
式（Ｖ）
【化５】
0005922115.tif 000132
〔式中、Ａ’は矢印で示された炭素原子に二重結合をもつ５、６若しくは７員環状アミンを表し、Ｐ1は−ＣＯ2−ベンジルおよび−ＣＯ2−（１−４Ｃ）アルキルから選択される保護基であり、ＢｎはベンジルでありかつＢｎＯ−基は＃で示される部位の１つに結合されていることができ、Ｒ２は水素またはフルオロ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから選択される１個若しくはそれ以上の置換基である〕の化合物が、炭酸銀およびヘルマン−ベーラー（Ｈｅｒｒｍａｎｎ−Ｂｅｌｌｅｒ）触媒の存在下に適する溶媒中高温で分子内ヘック（Ｈｅｃｋ）環化により式（ＶＩ）
【化６】
0005922115.tif 000133
〔式中、Ａ”は、環Ａ’に関して該環の窒素原子の位置に依存して１若しくは２の位置に移動された位置に二重結合をもつ５、６若しくは７員環状アミンを表し、Ｐ1、Ｒ２及びＢｎは式（Ｖ）について定義したとおりである〕
の化合物に転化される工程を含んでなる、製造方法。
【請求項３２】
式（ＶＩ）’
【化１４】
0005922115.tif 000134
〔式中、Ａ”は、矢印で示された炭素原子から１若しくは２の位置にある位置に二重結合をもつ５、６若しくは７員環状アミンを表し、Ｐ1、Ｒ２及びＢｎは請求項３１において定義したとおりである〕
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｓ１Ｐ受容体に対する親和性を有する新規スピロ環状アミン誘導体、前記化合物を含有する製薬学的組成物、ならびに、いずれかのＳ１Ｐ受容体が関与する若しくはいずれかのＳ１Ｐ受容体を介する内因性Ｓ１Ｐシグナル伝達系のモジュレーションが関与する疾患および状態を処置、軽減若しくは予防するための医薬品の製造のための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、増殖、細胞骨格の構成および移動、接着性および密着結合集成ならびに形態形成のような多様な細胞応答を媒介する生物活性スフィンゴ脂質である。Ｓ１Ｐは細胞膜に局在するＧタンパク質共役型受容体の内皮細胞分化遺伝子ファミリーのメンバー（ＥＤＧ受容体）と結合し得る。今日まで、このファミリーの５つのメンバーすなわちＳ１Ｐ１（ＥＤＧ−１）、Ｓ１Ｐ２（ＥＤＧ−５）、Ｓ１Ｐ３（ＥＤＧ−３）、Ｓ１Ｐ４（ＥＤＧ−６）およびＳ１Ｐ５（ＥＤＧ−８）が多様な細胞型でＳ１Ｐ受容体と同定されてきた。Ｓ１Ｐは、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢器官系における免疫細胞輸送、血管恒常性および細胞間情報伝達をモジュレーションするために多くの細胞型で細胞骨格再構成を生じ得る。
【０００３】
Ｓ１Ｐは血管内皮により分泌されそして血液中に２００〜９００ナノモルの濃度で存在しかつアルブミンおよび他の血漿タンパク質により結合されることが既知である。これは、細胞外液中の安定な貯蔵所および高親和性の細胞表面受容体への効果的送達の双方を提供する。Ｓ１Ｐは５種の受容体Ｓ１Ｐ１〜５に低ナノモルの親和性で結合する。加えて、血小板もまたＳ１Ｐを含有し、そして例えば血管収縮を引き起こすために局所で放出されうる。該受容体サブタイプＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２およびＳ１Ｐ３は広範に発現され、そして心血管系における優勢な受容体である。さらにＳ１Ｐ１はまたリンパ球上の受容体でもある。Ｓ１Ｐ４受容体はほぼ独占的に造血系およびリンパ系にある。Ｓ１Ｐ５は主として（とは言え独占的でない）中枢神経系で発現される。Ｓ１Ｐ５の発現は、マウスにおいて脳の有髄細胞である乏突起膠細胞に制限されるようである一方、ラットおよびヒトにおいては、星状細胞および内皮細胞のレベルでの発現が見出されたがしかし乏突起膠細胞ではされなかった。
【０００４】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターは１種若しくはそれ以上のＳ１Ｐ受容体でアゴニスト（アンタゴニスト）としてシグナルを発する化合物である。本発明は、不要な心血管系および／若しくは免疫モジュレーターの影響を考慮して、Ｓ１Ｐ５受容体のモジュレーター、具体的にはアゴニスト、ならびに好ましくはＳ１Ｐ１および／若しくはＳ１Ｐ３受容体を上回る選択性をもつアゴニストに関する。Ｓ１Ｐ５アゴニストが認知障害、具体的には加齢性認知低下の処置で使用され得ることが今や見出されている。
【０００５】
加齢性認知低下および認知症を処置するのに使用し得る治療薬を開発するための研究は進行中であるとは言え、これは多くの成功裏の候補を未だもたらしていない。従って所望の特性を持つ新たな治療薬に対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００６】
［発明の要約］
式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
0005922115.tif 000002
【０００８】
［ここで
Ｒ１は、
シアノ、
それぞれ、ＣＮまたは１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルキル、
それぞれ、ハロゲン若しくは（１−４Ｃ）アルキルで場合によっては置換されている（３−６Ｃ）シクロアルキル、（４−６Ｃ）シクロアルケニル若しくは（８−１０Ｃ）二環基、
それぞれ、ハロゲン、シアノ、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている（１−６Ｃ）アルキル、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、および、（１−４Ｃ）アルキル若しくはハロゲンで置換されていることができるフェニルで場合によっては置換されている（３−６Ｃ）シクロアルキルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニル、ビフェニル、ナフチル、
それぞれ、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている（１−４Ｃ）アルキルで場合によっては置換されているフェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル若しくは単環複素環で置換されているフェニル、
ハロゲン、１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、または（１−４Ｃ）アルキル若しくはハロゲンで場合によっては置換されているフェニルで場合によっては独立に置換されている単環複素環、
ならびに
ハロゲン、または１個若しくはそれ以上のフルオロ原子で場合によっては置換されている（１−４Ｃ）アルキルで場合によっては置換されている二環複素環
から選択され；
−Ｙ−（Ｃｎ−アルキレン）−Ｘ−は結合基であり、ここで
ＹはＲ１に結合され、そして結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＦ３）＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−およびトランス−シクロプロピレンから選択され；
ｎは０から１０までの整数であり；ならびに
Ｘはフェニレン／ピリジル部分に結合され、そして結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−およびトランス−シクロプロピレンから選択され；
Ｒ２は、Ｈであるか、または、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルコキシ、および１個若しくはそれ以上のフルオル原子で場合によっては置換されている（１−４Ｃ）アルキルから選択される１個若しくはそれ以上の置換基から独立に選択され；ならびに
Ｒ３は（１−４Ｃ）アルキルレン−Ｒ４であり、ここでアルキレン基は１個若しくはそれ以上のハロゲン原子で若しくはシクロプロピル部分を形成するように（ＣＨ２）２で置換されていることができるか、または、Ｒ３は（３−６Ｃ）シクロアルキレン−Ｒ４、−Ｃ
Ｈ２−（３−６Ｃ）シクロアルキレン−Ｒ４、（３−６Ｃ）シクロアルキレン−ＣＨ２−Ｒ４若しくは−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ４であり、ここでＲ４は−ＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（１−４Ｃ）アルキル若しくはテトラゾル−５−イルであり；
Ｑは結合若しくは−Ｏ−であり；
−Ｗ−Ｔ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＯ−Ｏ−から選択され；
Ｒ５はＨであるか、または１個若しくはそれ以上のハロゲンから独立に選択され；
ＺはＣＨ、ＣＲ２若しくはＮであり；ならびに
Ａはモルホリン環構造または５、６若しくは７員環状アミンを表す］
のスピロ環状アミン誘導体；
あるいは、それらの製薬学的に許容できる塩、溶媒和物若しくは水和物またはそれらの１種若しくはそれ以上のＮ−オキシドが、Ｓ１Ｐ受容体に対する親和性を表すことが今や見出された。具体的には、本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ１および／若しくはＳ１Ｐ３受容体（１種若しくは複数）を上回るＳ１Ｐ５受容体に対する選択的親和性を示す。
【０００９】
従来技術において、本発明の化合物の構造に対するいくつかの類似性を示すスピロインドリン誘導体の構造が例えば第ＷＯ  ２００５０６３７４５号明細書に開示されている。しかしながらそれらの化合物はＭａｓ受容体のモジュレーターである。第ＷＯ  ２００５０６３７４５号明細書のスピロインドリン化合物がＳ１Ｐ受容体に対する親和性を表しうるという示唆若しくは教示は存在しない。
【００１０】
［発明の詳細な記述］
本発明の化合物はＳ１Ｐ受容体、具体的にはＳ１Ｐ５受容体のモジュレーターである。より具体的には、本発明の化合物はＳ１Ｐ５受容体アゴニストである。本発明の化合物は、（いずれかの）Ｓ１Ｐ受容体（１種若しくは複数）、とりわけＳ１Ｐ５が関与している、またはいずれかのＳ１Ｐ受容体を介する内因性Ｓ１Ｐシグナル伝達系のモジュレーションが関与している疾患および状態を処置、軽減および予防するのに有用である。具体的には、本発明の化合物は、神経変性障害、具体的には限定されるものでないが認知障害（とりわけ加齢性認知低下）および関連状態、アルツハイマー病、（血管性）認知症、ニーマン・ピック病、ならびに、統合失調症、強迫性行動、大うつ病、自閉症、多発性硬化症および疼痛などにおける失認のようなＣＮＳ（中枢神経系）障害を処置、軽減若しくは予防するのに使用しうる。好ましくは、本発明の化合物は認知障害（とりわけ加齢性認知低下）および関連状態を処置、軽減若しくは予防するのに使用しうる。
【００１１】
本発明の一態様において、化合物は式（Ｉ）を有し、ここでＲ３は−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２−ＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）３−ＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）２−ＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）３−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２−テトラゾル−５−イル、−（ＣＨ２）２−テトラゾル−５−イルおよび−（ＣＨ２）３−テトラゾル−５−イルから選択される。好ましいＲ３基は、−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＯＨ、−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯＯＨおよび１，３−シクロブチレン−ＣＯＯＨから選択される。−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨが最も好ましい。
【００１２】
別の態様において、Ｑは結合である。
【００１３】
別の態様において、該化合物はＲ２がＨ、メチル、クロロ若しくはフルオロである式（
Ｉ）を有する。さらなる態様において、Ｒ２はＨである。
【００１４】
本発明のさらなる一態様において、ＺはＣＨ若しくはＣＲ２である。
【００１５】
別の態様において、該化合物は、−Ｗ−Ｔ−が−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＯ−Ｏ−から選択される式（Ｉ）を有する。好ましい態様において、−Ｗ−Ｔ−は−Ｏ−ＣＨ２−である。
【００１６】
さらに、本発明の態様において、基−Ｙ−（Ｃｎ-−アルキレン）−Ｘ−中で、Ｙは、結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＦ３）＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−およびトランス−シクロプロピレンから選択され；ｎは０から６までの整数である。好ましくは、Ｙは結合、−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−およびトランス−シクロプロピレンから選択される。さらなる態様において、Ｘは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−およびトランス−シクロプロピレンから選択される。好ましくは、Ｘは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−および−ＣＯ−から選択される。好ましい態様において、基−Ｙ−（Ｃｎ-−アルキレン）−Ｘ−は−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択され、ならびにとりわけ−ＣＨ２−Ｏ−である。
【００１７】
本発明のある態様において、Ｒ１は（１−４Ｃ）アルキルであり、およびＹは結合であり、ｎは１ないし６から選択される整数であり、ならびにＸは−Ｏ−若しくは結合である。さらなる態様において、Ｒ１および−（ＣＨ２）ｎ−は一緒になって直鎖状ヘキシル、ヘプチル若しくはオクチル基である。
【００１８】
本発明の他の態様において、Ｒ１は、ハロゲンで場合によっては置換されている（１−４Ｃ）アルキル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ビフェニル、
ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、および、フェニルで場合によっては置換されているシクロプロピルから独立に選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されているフェニル、それぞれ、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、若しくは、ハロゲンで場合によっては置換されているフェニルで場合によっては置換されているチエニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、ならびに、それぞれハロゲン若しくは（１−４Ｃ）アルキルで場合によっては置換されているインドリル、ジヒドロベンゾフラニルおよびベンズジオキサニルから選択される。本発明の好ましい態様において、Ｒ１は、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、シクロプロピルおよびトリフルオロメチルから独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているフェニルから選択される。さらに好ましいＲ１は２，６−ジクロロフェニルである。
【００１９】
本発明のさらなる態様においてＲ５はＨである。
【００２０】
本発明の好ましい態様において、Ａはピペリジン構造を表す。
【００２１】
別の態様において、本発明の化合物は構造（ＩＩ）
【００２２】
【化２】
0005922115.tif 000003
【００２３】
を有する。
【００２４】
本発明の化合物は、適しては、当該技術分野で利用可能な方法により、および本記述の実験の節に具体的に説明されるとおり製造しうる。いくつかの新規および有用な中間体が本発明の化合物の製造法について見出された。それらは本発明のさらなる態様である。
【００２５】
従って、本発明の別の態様は式（ＩＩＩ）の化合物
【００２６】
【化３】
0005922115.tif 000004
【００２７】
ここでＢｒは＊印で示される部位の１つに結合されている、
である。
【００２８】
また、本発明の一態様は、式（ＩＶ）の化合物
【００２９】
【化４】
0005922115.tif 000005
【００３０】
であり、ここで、ＯＨは＃で示される部位の１つに結合されており、また、ＯＨが１で示される位置にある場合、該化合物は、（１−４Ｃ）アルキルまたはＦ若しくはＣｌから選択されるハロゲンで、２で示される一方若しくは双方の位置で独立に置換されていることができ；および−Ｗ−Ｔ−は−Ｏ−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；ならびにＡはモルホリン環構造または５若しくは６員環状アミンを表す。式（ＩＩＩ）の化合物は、−Ｗ−Ｔ−が−Ｏ−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物の製造で、および式（ＩＶ）の化合物は−Ｗ−Ｔ−が−Ｏ−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物の製造で、有用である。
【００３１】
本発明のさらなる一態様により、Ｒ２がＨ、またはフルオロ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される１若しくは２置換基であり；−Ｗ−Ｔ−が−Ｏ−ＣＨ２−であり、ならびにＺがＣＨ若しくはＣＲ２である式（Ｉ）の化合物の製造の
ための非常に効率的な方法は、式（Ｖ）の化合物
【００３２】
【化５】
0005922115.tif 000006
【００３３】
ここでＡ’は矢印で示される炭素原子に二重結合をもつ５、６若しくは７員環状アミンを表し、Ｐ１は−ＣＯ２−ベンジルおよび−ＣＯ２−（１−４Ｃ）アルキルから選択される保護基であり（好ましくは−ＣＯ２−ベンジル）、Ｂｎはベンジルであり、ならびにＢｎＯ−基が＃で示される部位の１つで結合されていることができる、
を、適する溶媒中高温で（例えばＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中１４０℃で）炭酸銀（好ましくは化合物Ｖの量に関して１〜２モル量の）およびヘルマン−ベーラー（Ｈｅｒｒｍａｎｎ−Ｂｅｌｌｅｒ）触媒（１〜１０モル％、好ましくは３〜６モル％の）の存在下で、式（ＶＩ）の化合物
【００３４】
【化６】
0005922115.tif 000007
【００３５】
ここで、Ａ”は、環Ａ’に関して環中の窒素原子の位置に依存して１個若しくは（一時的に）２位置移動された位置に二重結合をもつ５、６若しくは７員環状アミンを表す、
に転化し、その後（最初に脱保護および式（ＩＶ）に従った化合物を生じるための還元のような）さらなる製造段階が後に続いて式（Ｉ）の化合物を製造する、分子内ヘック（Ｈｅｃｋ）環化段階を含んでなる方法である。
【００３６】
ハロゲンという用語はフルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨードを指す。好ましいハロゲンはフルオロおよびクロロ、ならびにとりわけクロロである。
【００３７】
（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルキルという用語は、それぞれ１〜６および１〜４個の炭素原子を有する分枝状若しくは非分枝状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルを意味している。好ましいアルキル基はメチルである。
【００３８】
（１−４Ｃ）アルコキシという用語は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味しており、ここでアルキル部分は上で定義されたとおりである。好ましいアルコキシ基はメトキシである。
【００３９】
（１−４Ｃ）アルキレンおよび（Ｃｎ−アルキレン）という用語は、それぞれ１〜４個若しくはｎ個の炭素原子を有する分枝状若しくは非分枝状アルキレン基、例えばメチレン、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−などを意味している。（１−４Ｃ）アルキレン−Ｒ４であるＲ３の定義において、アルキレン基中の１個若しくはそれ以上の炭素原子は、シクロプロピル部分を形成するように（ＣＨ２）２で（とりわけ）独立に置換されていることができ、
【００４０】
【化７】
0005922115.tif 000008
【００４１】
のようなＲ３基を形成することを意味している。
【００４２】
（２−４Ｃ）アルキニルという用語は、三重結合が該基の異なる位置に存在することができる２〜４個の炭素原子を有する分枝状若しくは非分枝状アルキニル基、例えばエチニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニルなどを意味している。
【００４３】
式（Ｉ）の定義で使用されるところの５、６若しくは７員環状アミンという用語は、それぞれ、ピロリジニル、ピペリジニルおよびヘキサメチレンイミニル構造を指す。
【００４４】
（３−６Ｃ）シクロアルキルという用語は３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基、従ってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルを意味している。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
【００４５】
（４−６Ｃ）シクロアルケニルという用語は、４〜６個の炭素原子を有しかつ１若しくは２個の二重結合を含んでなる環状アルケニル基、例えばシクロヘキセニルを意味している。
【００４６】
（３−６Ｃ）シクロアルキレンという用語は２個の結合点を有する環状アルキル基を意味している。構造
【００４７】
【化８】
0005922115.tif 000009
【００４８】
を有する１，３−シクロブチレンが好ましい。
【００４９】
（８−１０Ｃ）二環基という用語は、８〜１０個の炭素原子を一緒に有する芳香族および非芳香族環構造から選択される２個の基の縮合環系、例えば、そして具体的にはインダン基を意味している。
【００５０】
単環複素環という用語は、単環ヘテロアリール基および非芳香族複素単環基、例えばフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、モルホリニルなどを包含する。
【００５１】
二環複素環という用語は、二環ヘテロアリール基および非芳香族複素二環基、例えばインドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、ベンズフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンズジオキサニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを包含する。
【００５２】
置換基に関して、「独立に」という用語は、該置換基が同一分子中で相互に同一若しくは異なってよいことを意味している。
【００５３】
本発明の化合物は１個若しくはそれ以上の不斉中心を含有することができ、そして従ってラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物ならびに個々のジアステレオマーとして存在し得る。付加的な不斉中心が、該分子上の多様な置換基の性質に依存して存在しうる。各こうした不斉中心は独立に２種の光学異性体を生じることができ、そして、混合物中のおよび純粋な若しくは部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーの全部が本発明の範囲内に包含されることを意図している。本発明はこれらの化合物の全部のこうした異性体を包含することを意味している。これらのジアステレオマーの独立の合成若しくはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法論の適切な改変により当該技術分野で既知のとおり達成しうる。それらの絶対立体化学は、必要な場合は既知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化される結晶生成物若しくは結晶性中間体のＸ線結晶学により決定しうる。所望の場合は、該化合物のラセミ混合物を個々の鏡像異性体が単離されるように分離しうる。該分離は、ジアステレオマー混合物を形成するための鏡像異性的に純粋な化合物との化合物のラセミ混合物のカップリング、次いで分別結晶若しくはクロマトグラフィーのような標準的方法による個々のジアステレオマーの分離のような、当該技術分野で公知の方法により実施し得る。
【００５４】
化合物は多形として存在することができ、そしてそれ自体本発明に包含されることを意図している。加えて、化合物は水（すなわち水和物）若しくは普遍的有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そしてこうした溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００５５】
ＰＥＴ若しくはＳＰＥＣＴにより検出可能となるように同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する、式（Ｉ）の同位体標識化合物若しくはその製薬学的に許容できる塩もまた、本発明の範囲内にある。それが、受容体結合若しくは代謝研究に適する［１３Ｃ］−、［１４Ｃ］−、［３Ｈ］−、［１８Ｆ］−、［１２５Ｉ］−、若しくは他の同位体が濃縮された原子で標識された式（Ｉ）の化合物に当てはまる。
【００５６】
「製薬学的に許容できる塩」という用語は、十分な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触しての使用に適しておりかつ合理的なベネフィット／リスク比にふさわしい塩を指す。製薬学的に許容できる塩は当該技術分野で公知である。それらは、本発明の化合物を単離および精製する場合に現場で、または無機若しくは有機塩基および無機若しくは有機酸を包含する製薬学的に許容できる非毒性の塩基若しくは酸とそれらを反応させることにより個別に製造し得る。
【００５７】
本発明の化合物は経腸的に若しくは非経口で投与しうる。これらの化合物およびそれらの組成物の正確な用量および投与計画は、化合物それ自体の生物学的活性、患者の齢、重量および性、該医薬品が投与される個々の被験者の必要性、苦痛若しくは必要性の程度ならびに医学実務家の判断に依存することができる。一般に、非経口投与は、吸収により依存する他の投与方法より低い投薬量を必要とする。しかしながら、ヒトについての投薬量は体重１ｋｇあたり好ましくは０．００１〜１０ｍｇである。一般に、経腸および非経口
投薬量は１日あたり０．１ないし１，０００ｍｇの全有効成分の範囲にあることができる。
【００５８】
例えば標準的参照“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”（第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００５、とりわけＰａｒｔ  ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照されたい）に記述されるところの製薬学的に適する補助物質と混合され、該化合物は、丸剤若しくは錠剤のような固体投薬単位に圧縮しうるか、またはカプセル剤若しくは坐剤に加工しうる。製薬学的に適する液体によって、該化合物は溶液、懸濁剤若しくは乳剤の形態でもまた適用し得る。
【００５９】
投薬単位例えば錠剤を作成するため、増量剤、着色剤、ポリマー結合剤などのような慣習的添加物の使用を企図している。一般に、有効成分の機能を妨害しないいかなる製薬学的に適する添加物も使用し得る。
【００６０】
本発明の化合物をともに投与し得る適する担体は、適する量で使用される例えば乳糖、デンプン、セルロース誘導体など若しくはそれらの混合物を包含する。静脈内投与のための組成物は、例えば無菌の等張水性緩衝液中の本発明の化合物の溶液でありうる。必要な場合は、静脈内組成物は、例えば可溶化剤、安定化剤、および／若しくは注入の部位の疼痛を和らげるための局所麻酔薬を包含しうる。
【００６１】
本発明の製薬学的組成物はいかなる投与経路のためにも処方することができ、そしていずれかの製薬学的に適する成分、賦形剤、担体、補助剤若しくはベヒクルとともに本発明の最低１種の化合物およびその製薬学的に許容できる塩を含みうる。
【００６２】
「製薬学的に適する」により、担体、希釈剤若しくは賦形剤が製剤の他成分と適合性でなければならずかつその受領体に有害であってはならないことを意味している。
【００６３】
本発明の一態様において、本発明の１種若しくはそれ以上の製薬学的組成物を充填された１個若しくはそれ以上の容器を含んでなる製薬学的パック若しくはキットが提供される。こうした容器（１個若しくは複数）に、使用説明書、または製薬学的製品の製造、使用若しくは販売を規制する政府機関により規定された形態の通知のような多様な文書資材が付随し得、この通知は、ヒト若しくは獣医学の投与のための製造、使用若しくは販売の機関による承認を反映している。
【００６４】
別の方法で定義されない限り、本明細書で使用される全部の技術および科学用語は、本発明が関する技術分野の当業者により普遍的に理解されると同一の意味するところを有する。本明細書に記述されるものに類似若しくは同等の方法および物質を本発明の実務若しくは試験で使用し得るとはいえ、適する方法および物質を本文書に記述する。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】ベヒクル（対照群）若しくは本発明の化合物（ｍｇ／ｋｇでの用量；ｐ．ｏ．）いずれかを用いるＴ迷路中での若齢および高齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄性マウスの交替のパーセンテージ
【００６６】
以下の実施例は本発明をより詳細にさらに具体的に説明することを意図している。
【００６７】
本明細書に開示されるところのいかなる新規中間体も本発明のさらなる一態様である。
【実施例】
【００６８】
§１．（分析）方法
核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）は、別の方法で示されない限り、Ｚ勾配およびＡＴＭを伴うＢＢＩ逆（ｉｎｖｅｒｓｉｅ）広帯域プローブヘッドを装備された９．４Ｔ磁石を伴うＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−Ｉ  ４００（１Ｈ：４００ＭＨｚ、１３Ｃ：１００ＭＨｚ）、若しくは、Ｚ勾配およびＡＴＭを伴うＴＸＩ逆三重共鳴低温プローブヘッドを装備された１４．１Ｔ磁石を伴うＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−ＤＲＸ  ６００を使用して、示された溶媒中で３００Ｋで測定した。スペクトルは、９９．８原子％のＤを含む重水素クロロホルム（ＣＤＣｌ３）；若しくは０．０３ｖ／ｖ％テトラメチルシランを含有するジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）中で測定し；双方ともＡｌｄｒｉｃｈから得た。化学シフト（δ）はテトラメチルシランから低磁場側のｐｐｍで示す。カップリング定数ＪはＨｚで示す。ＮＭＲスペクトルのピーク形状は、記号「ｑ」（四重項）、「ｄｑ」（二重四重項）、「ｔ」（三重項）、「ｄｔ」（二重三重項）、「ｄ」（二重項）、「ｄｄ」（二重二重項）、「ｓ」（一重項）、「ｂｓ」（ブロード一重項）および「ｍ」（多重項）で示す。ＮＨおよびＯＨのシグナルはサンプルを一滴のＤ２Ｏと混合した後に同定した。
【００６９】
融点はＢｕｅｃｈｉ  Ｂ−５４５融点装置で記録した。
【００７０】
水分に感受性の化合物若しくは条件を伴う全部の反応は無水窒素雰囲気下で実施した。
【００７１】
反応は、示される溶出液を用いるシリカ被覆プラスチックシート（Ｍｅｒｃｋプレコートシリカゲル６０  Ｆ２５４）上での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用することにより監視した。スポットはＵＶ光（２５４ｎｍ）若しくはＩ２により可視化した。
【００７２】
液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）
系Ａ：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、１．７μｍ粒子を含む５０×２．１ｍｍ。カラムはカラムオーブン中４５℃で恒温にする。
検出：２１０と１６０ｎｍの間のダイオードアレイ。
【００７３】
段階      総時間（分）      流量（ｕｌ／ｍｉｎ）      Ａ（％）      Ｂ（％）
０        ０                ８００                    ９５          ５
１        ０．１            ８００                    ９５          ５
２        ４．５            ８００                    １０          ９０
３        ５                ８００                    １０          ９０
４        ５．０１          ８００                    ９５          ５
Ａ＝０．１％ＨＣＯＯＨを含む９９．９％水
Ｂ＝０．１％ＨＣＯＯＨを含む９９．９％ＣＨ３ＣＮ
【００７４】
系Ｂ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、２．５□ｍ粒子を含む３０×４．６ｍｍ。カラムはカラムオーブン中２３℃で恒温にする。
検出：２５４ｎｍに設定された波長を伴うＵＶ／ＶＩＳ計、加えて摂氏７０°および１．７ｂａｒのＮ２圧で作動する蒸発光散乱検出器。
【００７５】
段階      総時間（分）      流量（ｕｌ／ｍｉｎ）      Ａ（％）      Ｂ（％）
０      ０                １８００                  ９５          ５
１      １．８            １８００                  ０            １００
２      ２．６            １８００                  ０            １００
３      ２．８            １８００                  ９５          ５
４      ３．０            １８００                  ９５          ５
Ａ＝０．１％ＨＣＯＯＨを含む９９．９％水
Ｂ＝０．１％ＨＣＯＯＨを含む９９．９％ＣＨ３ＣＮ
【００７６】
報告される保持時間（Ｒｔ）は、計算された正確なＭＷの０．５ａｍｕの正確度内の［Ｍ＋Ｈ］＋の質量を示しかつ蒸発光散乱（ＥＬＳ）クロマトグラム中で８５％超の相対面積％（純度）をもつ関連ピークを有した、全イオン電流（ＴＩＣ）クロマトグラム中のピークについてである。
【００７７】
§２．合成の全般的局面
略語
ＡＣＥ−Ｃｌ      クロロギ酸１−クロロエチル
９−ＢＢＮ        ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン二量体
ＣＨＣｌ３        クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２      ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ        アセトニトリル
ＣｕＢｒ２        臭化銅（ＩＩ）
ＤＢＵ            １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン
ＤＩＡＤ          アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ          トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ          エタノール
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＨＣｌ            塩化水素
Ｋ２ＣＯ３        炭酸カリウム
ＫＨＣＯ３        重炭酸カリウム
ＫＩ              ヨウ化カリウム
ＫＯＨ            水酸化カリウム
ＫＯｔＢｕ        カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＭｅＯＨ          メタノール
ＮａＢＨ４        ホウ水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３      重炭酸ナトリウム
ＮａＩ            ヨウ化ナトリウム
ＮａＯＨ          水酸化ナトリウム
ＮａＯｔＢｕ      ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｎａ２ＳＯ４      硫酸ナトリウム
ＮＢＳ            Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｉＰｒ２Ｏ        ジイソプロピルエーテル
ＲＴ              室温
ＳｉＯ２          シリカゲル
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣｌ        クロロトリメチルシラン
ＴＭＳＯＴｆ      トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
【００７８】
スピロ−ピペリジン部分を含有する特許請求される化合物および中間体の適する合成は、下述されるところの経路に従う；スキーム１を参照されたい。
【００７９】
【化９】
0005922115.tif 000010
【００８０】
該合成は適して置換されている２−ブロモフェノールで開始する。適して置換されている２−ブロモフェノールは商業的に入手可能であるか、若しくは他の商業的に入手可能な２−ブロモフェノールから得ることができる。型１の化合物を、テトラヒドロフラン若しくはジクロロメタンのような溶媒中、トリフェニルホスフィン、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピルのような適するアゾ試薬の存在下での（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メタノールとの反応により３に転化し得る。３の４へのその後の転化は、還流条件および若しくはマイクロ波条件下でのＡＩＢＮの存在下およびベンゼン若しくはトルエンのような溶媒中のＢｕ３ＳｎＨに媒介される方法による。メ
トキシ置換誘導体（化合物４）の脱保護は還流条件下酢酸中でＨＢｒを用いて行うことができ、１’−ベンジル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オールおよび若しくはそれぞれの−５−オールアナログ（５）を提供する。その後のＯ−アルキル化は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、メタノール若しくはアセトニトリルのような溶媒中、水酸化カリウム若しくは炭酸カリウムのような塩基の存在下、０℃と６０℃の間の温度で１−ブロモオクタン若しくは臭化ベンジルのような適するアルキル化剤を用いて行うことができる。（例えば）１’−ベンジル−６−（オクチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（６）中のＮ−ベンジル基の除去は、１，２−ジクロロエタンのような溶媒中でのＡＣＥ−Ｃｌとの反応、次いでメタノールと中間体カルバメートの反応により行うことができる。
【００８１】
得られるスピロ−ピペリジン（７）は、アセトニトリル、メタノール若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温と８５℃の間の温度のいわゆるミカエル付加において（メタ）アクリル酸エステルと反応させることができ、そして最終的にはトリエチルアミン若しくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンのような何らかの塩基の付加を用いて、対応するｔｅｒｔ−ブチルスピロ−ピペリジンプロパノエート（８）およびー２−メチルプロパノエート（９）を提供する。該スピロ−ピペリジンはまた、アセトニトリルおよび／若しくはテトラヒドロフランのような溶媒中室温で炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのような塩基の存在下にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル若しくは４−ブロモ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのような適するアルキル化試薬と反応させて型１０および１１の化合物を提供し得る。型１２の化合物は、ジクロロエタン若しくはＴＨＦのような溶媒中トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下の３−オキソシクロブタン−１−カルボキシレートでの還元的アミノ化により得ることができる。
【００８２】
型７〜１２の化合物は、基Ｒ１の性質に依存してエステルの塩基若しくは酸加水分解により最終化合物（Ｉ）に転化し得る。一例として、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、室温でＣＨ２Ｃｌ２若しくは１，４−ジオキサンのような溶媒中でトリフルオロ酢酸若しくは塩化水素のような酸で処理し得る。さらなる一例として、これらのエステルは、エタノール、ＴＨＦおよび／若しくは水のような溶媒中室温と７０℃の間の温度で水酸化ナトリウム若しくは水酸化リチウムのような塩基で処理し得る。
【００８３】
別の例として、１’−ベンジル−６−（ベンジルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（４）（スキーム２）中の双方のベンジル基の除去は、エタノールのような溶媒および水酸化パラジウムのような触媒中での水素化により行うことができる。得られるスピロ−ピペリジン（１３）を（メタ）アクリル酸エステルと反応させてｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート１４Ａ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパノエート（１４Ｂ）を提供し得る。それらの化合物は以下の方法、すなわちアセトニトリルおよび／若しくはテトラヒドロフランのような溶媒中室温で炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのような塩基の存在下に臭化アルキル若しくは塩化アルキルのような適するアルキル化試薬との反応により改変して、型８および９の化合物を提供し得る。あるいは、１４Ａ／Ｂは、テトラヒドロフラン若しくはジクロロメタンのような溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルのような適するアゾ試薬の存在下の適するアルコールとの反応により、型８および９に転化し得る。さらに、３−｛６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエートを、ブロモベンゼン、ならびに酢酸パラジウム（ＩＩ）、第三リン酸カリウム一水和物、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルおよびフェニルボロン酸の混合物を１００℃で優先的には一夜使用して、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−（６−フェノキシ）−２Ｈ−スピロ［１
−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（型１５の化合物）に転化し得る。
【００８４】
別の例において、および例えば化合物１４Ａから、対応するｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（トリフルオロメタン）−スルホニルオキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート（１６）は、クロロホルムのような溶媒中でトリフルオロメタンスルホンイミドおよびトリエチルアミンのような塩基を使用して得ることができ、これを、チオ酢酸カリウムの存在下に（Ｒ）−１−［（１Ｓｐ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒ−ブチル−ホスフィン（ＣｙＰＦ−ｔ−Ｂｕ）およびトリス−（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（アセチルスルファニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート（２０、スキーム３）（ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｈｏｏｇｅｎｂａｎｄ  Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１０、５１、６８７７）に転化し得る。これはトルエンのような溶媒中高温で行われる。Ｓ−アセチル保護された誘導体（２０）は例えばエタノール中水酸化ナトリウムで加水分解し得、そしてその後ハロゲン化ベンジル、例えば１，３−ジクロロ−２−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼンでその場で処理して３−（６−｛［２，６−ジクロロ−３−メトキシ）−フェニル］メチルスルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（２１、スキーム３）を提供し得、これを加水分解して式（Ｉ）の化合物を提供し得る。あるいは、塩基性アミンがその塩酸塩として保護されている型２１の化合物は、水のような溶媒中室温でペルオキシ一硫酸カリウムを使用して対応するスルホンアナログ（２２）に転化し得る。型１６の化合物（スキーム２）は、１，４−ジオキサンのような溶媒中、塩化リチウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）の存在下高温でヘキサ−Ｎ−ブチル二スズを使用してそのスタンニル誘導体（１７）に転化し得る。このｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（トリブチルスタンニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエートは、ＴＨＦのような溶媒中、好ましくは、低温でＮ−ヨードスクシンイミドを使用してｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ヨード−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（１８）に転化し得る。Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用するブロモアナログ（１９、スキーム３）は相応して製造し得る。別の例において、型２３の化合物は、ジクロロメタンのような溶媒中高温でスタンニルアナログ１７および適切な酸塩化物を使用して得ることができる。
【００８５】
【化１０】
0005922115.tif 000011
【００８６】
【化１１】
0005922115.tif 000012
【００８７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ヨード−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（１８）は、１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中かつ炭酸カリウムの存在下高温での例えば２−メチル−１−ベンゼン−１−チオールとのヨウ化銅（Ｉ）に触媒される反応に使用して、型２６の化合物の一例（スキーム２）を提供し得、これを化合物型２１の２２への転化についての条件を使用して（型２７、スキーム３の例に）酸化し得る。ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ブロモ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（１９）はスズキ反応の適する前駆体である。特定の一例において、２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−エテニル］トリフルオロボロン酸カリウム、炭酸セシウムおよび１’，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体をトルエンおよび水の混合物中還流で一夜反応させて、化合物型２４の
一例（スキーム３）としてｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエートを提供する。別の例において、型２４の化合物を型１６の化合物（スキーム２）を使用して得ることができ、これを、１，４−ジオキサンのような溶媒中、塩化リチウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）の存在下高温でトリブチル（エテニル）スタンナンを使用してそのビニル誘導体に転化し得る。このｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−（エテニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエートは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中高温で適する置換フェニルボロン酸を使用して型２４の化合物に転化し得る（Ｋａｒｉｍｉ  Ｂ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０１０、１３９９）。本発明の別の態様において、型２８の化合物（スキーム３）は、ジメチルスルホキシドのような溶媒中、高温で酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリフェニルホスフィンの存在下に第三リン酸カリウム一水和物のような塩基を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛−｛６−［（トリフルオロ−メタン）スルホニルオキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート（化合物１６）および適する置換フェニルアセチレン誘導体から得ることができる。化合物型２４の例への化合物１９の転化について記述された方法論を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−プロパノエート（化合物型２５の一例として）を、１９および［２−（２，６−ジクロロフェニル）−シクロプロピル］−トリフルオロボロネートのカリウム塩から得ることができる。
【００８８】
本発明の別の態様において、型３５の化合物（スキーム４）を後に続くとおり得ることができる。すなわち、１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンゼン（２９）および４−ピリジンメタノール（３０）をＮＭＰのような溶媒中１００℃で０．５ｈｒ反応させ（Ｓｔｅｐｈａｎｅ  Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ
２００９、５０、３７７６）、次いで臭化ベンジルで四級化しかつ中間体臭化ピリジン−１−イウムをホウ水素化ナトリウムで還元して化合物３２を提供する。ベンゼン若しくはトルエンのような溶媒中での環化（ＡＩＢＮの存在下Ｂｕ３ＳｎＨ）を還流条件および若しくはマイクロ波条件下で行うことができる。１’−ベンジル−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（３３）の双方のベンジル基の除去を、エタノールのような溶媒および水酸化パラジウムのような触媒中での水素化により行うことができる。化合物３４は前述されたとおり化合物型３５に転化し、次いで加水分解して式（Ｉ）の化合物を提供し得る。
【００８９】
【化１２】
0005922115.tif 000013
【００９０】
この方法論（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００９）を使用して、適切な（保護された）フッ素化ベンゼン誘導体を型３８および４１の化合物に転化し得る。
【００９１】
６−ブロモ−２Ｈ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（４６、スキーム５）を類似の様式で製造し得る。Ｎ−ベンジルの除去は１，２−ジクロロエタンのような溶媒中のＡＣＥ−Ｃｌとの反応、次いでメタノールとの中間体カルバメートとの反応により行うことができる。化合物４６の化合物型４７、４８および４９への転化はスキーム１および２に記述されたと類似の様式で行う。
【００９２】
さらに、テトラヒドロフラン若しくはジエチルエーテルのような溶媒中−７５℃でのｎ−ブチルリチウムでの化合物４５の処理、次いで適するイソシアネートでの反応停止が対
応するアミドを提供し、これをＡＣＥ−Ｃｌで脱ベンジル化しそして型５０の化合物に転化し得る。加水分解が式（Ｉ）の化合物を提供することができる。
【００９３】
【化１３】
0005922115.tif 000014
【００９４】
化合物型５１（スキーム５）のアミドは、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールのような溶媒および第三リン酸カリウムのような塩基中、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピルビフェニルの存在下に高温で、適する置換ベンズアミド、例えば２，６−ジクロロベンズアミドおよびｔｅｒｔ−ブチル３−｛−｛６−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−プロパノエート（化合物１６）を使用して製造し得る。加水分解が式（Ｉ）の化合物を提供することができる。
【００９５】
別の例として、化合物１３（スキーム２）を、アセトニトリルのような溶媒中室温での二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応により、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯ
Ｃ）のような適する保護基（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２００６）で窒素で保護し得る（化合物５２、スキーム６）。その後、該フェノール基を、アセトニトリルのような溶媒中室温で炭酸カリウムのような塩基の存在下で、若しくはミツノブ条件および適切なアルコールを使用することにより、適するアルキル化試薬と反応させ得る。その後、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基をエタノールのような溶媒中室温と６０℃の間の温度で塩化水素のような酸での処理により除去して、型７の既に挙げられたスピロ−ピペリジンを（代替の一方法で）提供し得る。
【００９６】
型７の化合物は、段階の以下の連続（Ｃｈｅｇｕｉｌｌａｕｍｅ  Ａ．、Ｌａｃｒｏｉｘ  Ｓ．、Ｍａｒｃｈａｎｄ−Ｂｒｙｎａｅｒｔ  Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００３、４４、２３７５）、すなわち、エタノールのような溶媒中約５０℃の温度での１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−メタノールとの第一の反応；次いで、テトラヒドロフランのような溶媒中約７０℃の温度での亜鉛末、塩化トリメチリルシリルおよびブロモジフルオロアセテートから調製された亜鉛試薬との反応により、窒素上で２，２−ジフルオロ−プロピオン酸エステル基（５４）でもまた修飾し得る。
【００９７】
Ｒ３＝（ＣＨ２）２ＯＰＯ３Ｈ２の式（Ｉ）Ｉの化合物はスキーム６に示されるとおり合成し得る。従って、化合物７を、ＤＭＦのような溶媒中約１００℃の温度で炭酸カリウムのような塩基およびヨウ化ナトリウムの存在下に２−（２−クロロ−エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランと反応させる。（化合物５５中の）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン基をメタノールのような溶媒中室温でのｐ−トルエンスルホン酸のような酸での処理により除去する。形成されるアルコール（化合物５６）をその後、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＣＮのような溶媒の混合物中室温でテトラゾールの存在下にジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイトのようなホスホルアミダイト試薬で処理し、そしてその後、同一溶媒中室温で過酸化水素若しくはｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドのような酸化試薬で酸化して型５７の化合物を提供する。リン酸エステルの加水分解をＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中室温でのＴＦＡのような酸での処理により行うことができる。
【００９８】
【化１４】
0005922115.tif 000015
【００９９】
本発明の別の態様において、型６４の化合物（スキーム７）は後に続くとおり得ることができる。すなわち、４−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンおよび３−ピリジンメタノール（５９）をＮＭＰのような溶媒中１００℃で０．５ｈｒ反応させ、次いで臭化ベンジルで四級化しかつ中間体臭化ピリジン−１−イウムをホウ水素化ナトリウムで還元して、１−ベンジル−５−［５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェノキシメチル］−１，２，３，６−テトラ−ヒドロピリジンを提供する。これを、クロロギ酸ベンジルの存在下に周囲温度でジクロロメタン中で重炭酸カリウムのような塩基を使用してベンジル５−［５−ベンジルオキシ）−２−ブロモフェノキシメチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（６１）に転化し得る。化合物６１の環化は、ＮＭＰのような溶媒中かつ炭酸銀およびＨｅｒｒｍａｎｎ−Ｂｅｌｌｅｒパラダサイクル（Ｌａｕｒｅｎ  Ｒ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００８、６４、４４６８）の存在下で優先的に１４０℃で行うことができる。６−（ベンジルオキシ）−２’，６’−ジヒドロ−１’Ｈ，２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピリジン］（６２）中の双方の保護基の除去および二重結合の還元は、メタノールおよび酢酸エチルのような溶媒の混合物中の水酸化パラジウムのような触媒を使用する水素化により行うことができる。化合物６３は前述されたとおり型６４の化合物および他の構造アナログ（例えば２４および２８の化合物型アナログ）に転化し得る。加水分解が式（Ｉ）の化合物を提供することができる。
【０１００】
【化１５】
0005922115.tif 000016
【０１０１】
本発明の別の例において、型６９の化合物（スキーム８）を後に続くとおり得ることができる。すなわち、（１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−３−イル）メタノール（第ＵＳ２０１０−００６９３５１号明細書）および４−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−２−フルオロベンゼンをＮＭＰのような溶媒中１００℃で３０分間反応させて１−ベンジル−３−［５−ベンジルオキシ］−２−ブロモフェノキシ−メチル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（６６）を提供する。ベンゼン若しくはトルエンのような溶媒中での環化（ＡＩＢＮの存在下にＢｕ３ＳｎＨ）をマイクロ波条件下に（優先的には２００℃で）行うことができる。双方の保護基の除去を水酸化パラジウムのような触媒を使用してメタノールのような溶媒中でギ酸アンモニウムにより行うことができる。化合物６８は前述されたとおり型６９の化合物（およびアナログ）に転化し次いで加水分解して式（Ｉ）の化合物を提供し得る。
【０１０２】
【化１６】
0005922115.tif 000017
【０１０３】
本発明のなお別の例において、型７５の化合物（スキーム９）を後に続くとおり製造し得る。すなわち、アミノアルコール７１を、未希釈中（ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｅａｔ）室温でのヨウ化亜鉛のようなルイス酸の存在下での５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（７０）およびシアン化トリメチルシリルの反応により得ることができる。その後、次いで、テトラヒドロフランのような溶媒中水素化アルミニウムリチウムのような還元剤での中間体シアノヒドリンの還元。アミノアルコール（７１）は、トリエチルアミンのような塩基を含むジクロロメタンのような溶媒中で活性化クロロ酢酸若しくはブロモ酢酸と反応させ得、そしてその後２−プロパノールのような溶媒中水酸化カリウムのような塩基で環化して５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−モルホリン］−５’−オン（７２）を提供し得る。この生成物をテトラヒドロフランのような溶媒中０℃と室温の間の温度でボランのような還元剤で還元して５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−モルホリン］（７３）を提供し得る。この生成物をＭｅＯＨのような溶媒および水酸化パラジウムのような触媒中で水素化して化合物７４を提供し得る。化合物７４は前述されたとおり型７５の化合物（およびアナログ）に転化し次いで加水分解して式（Ｉ）の化合物を提供し得る。
【０１０４】
【化１７】
0005922115.tif 000018
【０１０５】
本発明の別の態様において、型８２の化合物（スキーム１０）は後に続くとおり得ることができる。すなわち、６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（７６）およびホウ水素化ナトリウムをＭｅＯＨのような溶媒中室温で反応させ、次いでトルエンのような溶媒中ヒドロキノンの存在下にｐ−トルエンスルホン酸水和物のような酸触媒を使用して脱水する。この生成物すなわち５−メトキシ−１Ｈ−インデン（７７）をテトラヒドロフランのような溶媒中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）で処理し得る（０℃）。該中間体を、テトラヒドロフラン若しくはジエチルエーテルのような溶媒中、優先的には０℃と室温の間で適するアルキル化試薬、例えばｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバメートと反応させ得る。この生成物（７８）をＭｅＯＨのような溶媒および水酸化パラジウムのような触媒中で水素化して化合物７９を提供し得、これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中１３０℃で６０時間ナトリウムエタンチオラートと反応させ得る。脱保護を、ジオキサンのような溶媒中例えば４Ｎ  ＨＣｌを使用して行って２，３−ジヒドロ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−５−オール（８１）のＨＣｌ塩を提供し得、これを前述されたとおり型８２の化合物（およびアナログ）に転化し得る。加水分解が式（Ｉ）の化合物を提供することができる。
【０１０６】
【化１８】
0005922115.tif 000019
【０１０７】
§３．中間体の合成
【０１０８】
【化１９】
0005922115.tif 000020
【０１０９】
（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メタノール。４−ヒドロキシメチルピリジン（２０ｇ、１８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解し、そして臭化ベンジル（２４．２ｍＬ；２０２ｍｍｏｌ）を添加しかつ該溶液を１００℃で２時間攪拌した。該溶液をＲＴに冷まさせ、そしてＥｔＯＨ（３００ｍＬ）で希釈しかつＮａＢＨ４（８．７ｇ；２３０ｍｍｏｌ）で一部分ずつ処理し、そして還流で３時間攪拌した。該溶液をＲＴに冷まさせかつ大部分濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮して３５ｇの粗油状物を生じた。該物質を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカの短い栓（１０ｃｍ）で精製して、油状物として単離された生成物（２３．９ｇ；６４％）を生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３９−７．２（ｍ、５Ｈ）、５．６９−５．６３（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１−２．１１（ｍ、２Ｈ）。
【０１１０】
【化２０】
0005922115.tif 000021
【０１１１】
１−ベンジル−４−（（２−ブロモ−５−メトキシフェノキシ）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン。（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メタノール（２０．７ｇ；１０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、そして２−ブロモ−５−メトキシフェノール（２０．７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、次いでＰＰｈ３（２９．４ｇ；１１２ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を氷上で冷却し、そしてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２２．２ｍＬ；１１２ｍｍｏｌ）をＴ＜１０℃に保って一滴ずつ添加し（約２時間の期間）そしてＲＴで一夜攪拌した。該混合物を濃縮しかつ残渣をヘプタン（２００〜３００ｍＬ）中で２０分間攪拌した。沈殿物を濾過分離しかつヘプタンですすいだ。濾液を濃縮して３６ｇの黄色油状物を生じた。ヘプタン（１５０ｍＬ）を添加し、そして該混合物を５分間攪拌しかつ２分間静置し（油状物が離れる（ｏｉｌｓ  ｏｕｔ））、ヘプタン層を油状物からデカンテーションしかつ濃縮して、黄色油状物として単離された生成物（２５ｇ；６３％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．４２−７．２（ｍ、６Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝９および２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５−５．８（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｓ、２Ｈ）３．０７−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１−２．２３（ｍ、２Ｈ）。
【０１１２】
【化２１】
0005922115.tif 000022
【０１１３】
１−ベンジル−４−（（２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン。（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メタノール（１８．９ｇ；９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、そして２−ブロモ−４−メトキシフェノール（１８．９ｇ；９３ｍｍｏｌ）次いでＰＰｈ３（２６．８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を氷上で冷却し、そしてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２０．３ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）をＴ＜１０℃に保って一滴ずつ添加し（約２時間の期間）そしてＲＴで２日間攪拌した。該混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３に溶解しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮して５０ｇの粗油状物を生じた。該物質をヘプタン（２００〜３００ｍＬ）中で２０分間攪拌した。沈殿物を濾過分離しかつヘプタンですすいだ。濾液を濃縮して２９ｇの黄色油状物を生じた。該物質を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ６／１で溶出するシリカの短い栓（１０ｃｍ）で精製して、黄色油状物として単離された生成物（１８．５ｇ；５１％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３８−７．２（ｍ、５Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、２Ｈ）、５．７８（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、２
Ｈ）３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３−２．２３（ｍ、２Ｈ）。
【０１１４】
【化２２】
0005922115.tif 000023
【０１１５】
１’−ベンジル−６−メトキシ−２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩。１−ベンジル−４−（（２−ブロモ−５−メトキシフェノキシ）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（２５ｇ；６４．４ｍｍｏｌ）をベンゼン（５００ｍＬ）に溶解しかつ該溶液を窒素で３０分間パージした。Ｂｕ３ＳｎＨ（２４．９７ｇ；８５．８ｍｍｏｌ）、次いでＡＩＢＮ（０．６ｇ）を添加しそして該溶液を還流で一夜攪拌した。該反応混合物を濃縮しかつＥｔＯＡｃおよびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３に溶解した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮して４６ｇの粗油状物を生じた。ｉ−ＰｒＯＨ中の５〜６Ｎ  ＨＣｌの溶液（４０ｍＬ）をｉ−ＰｒＯＨ（２００ｍＬ）で希釈しかつ該油状物に添加しそして１時間攪拌した。沈殿物を濾過分離しかつＴＢＭＥですすぎそして真空中で乾燥して、白色固形物として単離された生成物（１５．１ｇ；６８％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（遊離塩基、３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３８−７．２２（ｍ、５Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝９および２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．９４−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．１−１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．７４−１．６７（ｍ、２Ｈ）。
【０１１６】
【化２３】
0005922115.tif 000024
【０１１７】
１’−ベンジル−５−メトキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］。１−ベンジル−４−（（２−ブロモ−４−メトキシフェノキシ）メチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（２０ｇ；５１．５ｍｍｏｌ）をベンゼン（４００ｍＬ）に溶解しかつ該溶液を窒素で３０分間パージした。Ｂｕ３ＳｎＨ（２３．６ｍＬ；８７ｍｍｏｌ）次いでＡＩＢＮ（０．５ｇ）を添加し、そして該溶液を還流で一夜攪拌した。該反応混合物を濃縮しかつＥｔＯＡｃおよびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３に溶解した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮して４０ｇの粗油状物を生じた。該物質を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４／１で溶出するシリカの短い栓（１０ｃｍ）で精製して、淡黄色固形物として単離された生成物（１６．２ｇ；９１％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３８−７．２２（ｍ、５Ｈ）、６．７４−６．６３（ｍ、３Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．９３−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．１−１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．７６−１．６７（ｍ、２Ｈ）。
【０１１８】
【化２４】
0005922115.tif 000025
【０１１９】
１’−ベンジル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オール。１’−ベンジル−６−メトキシ−２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩（１５ｇ；０．５８ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（１６０ｍＬ）に懸濁し、そして４８％ＨＢｒ（２０ｍＬ）を添加しかつ該溶液を還流で２４時間攪拌した。該混合物を濃縮しかつ残渣をＥｔＯＡｃおよびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３に溶解した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮して生成物（１４ｇ）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３８−７．２３（ｍ、５Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７−６．２６（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．９４−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１１−１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．６５（ｍ、２Ｈ）。
【０１２０】
【化２５】
0005922115.tif 000026
【０１２１】
１’−ベンジル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−５−オール臭化水素酸塩。１’−ベンジル−５−メトキシ−２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（１６．２ｇ；４６．８ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（１６０ｍＬ）に懸濁しそして４８％ＨＢｒ（２０ｍＬ）を添加しかつ該溶液を還流で２０時間攪拌した。該混合物を冷まさせそして部分的に濃縮した。沈殿物を濾過により収集しかつ真空中で乾燥して生成物（１４．７ｇ；８４％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ
ｐｐｍ  ７．６−７．４６（ｍ、５Ｈ）、６．６４−６．５７（ｍ、３Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．２１−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．９２（ｍ、２Ｈ）。
【０１２２】
【化２６】
0005922115.tif 000027
【０１２３】
１’−ベンジル−５−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］。１’−ベンジル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−５−オール臭化水素酸塩（１７０ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＯＨ（４８ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）を添加しかつ該溶液を５分間攪拌した。１−ブロモヘキサン（０．１ｍＬ；０．７ｍｍｏｌ）を添加しかつ該溶液を還流で一夜攪拌した。該混合物をＲＴに冷まさせかつ濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮して１６０ｍｇの油状物を生じた。該物質を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４／１を用いるカラムクロマトグラフィ
ーにかけて、油状物として単離された生成物（１０２ｍｇ；６０％）を生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３８−７．２２（ｍ、５Ｈ）、６．７４−６．６６（ｍ、３Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．９５−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１１−１．９（ｍ、４Ｈ）、１．８−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５−１．４（ｍ、２Ｈ）、１．４−１．２２（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１２４】
以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち
１’−ベンジル−５−（ヘプチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］。
１’−ベンジル−５−（オクチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］。
【０１２５】
類似の様式でかつ１’−ベンジル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オール）で出発して以下の化合物を得た。すなわち
１’−ベンジル−６−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］。
１’−ベンジル−６−（ヘプチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］。
１’−ベンジル−６−（オクチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］。
【０１２６】
【化２７】
0005922115.tif 000028
【０１２７】
５−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩。１’−ベンジル−５−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（２．７ｇ；７．１ｍｍｏｌ）を１，２−ＤＣＥ（２０ｍＬ）に溶解し、そして該溶液を０℃で攪拌した。クロロギ酸１−クロロエチル（３．０７ｍＬ；２８．４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして該溶液を０℃で１０分間および還流で６ｈ攪拌した。該溶液をＲＴに一夜冷まさせ、そしてＤＣＭで希釈しかつ塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ徹底的に濃縮して粗油状物を生じた。
【０１２８】
該油状物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解しかつ還流で１．５時間攪拌した。該混合物を大部分濃縮しかつＴＢＭＥで処理した。物質が油状物が離れ（ｏｉｌｅｄ  ｏｕｔ）、そして該溶液をデカンテーション分離しかつ油状物を真空中で乾燥して０．５ｇの生成物を生じた。デカンテーションされた溶液を濃縮しかつ残渣を少量のＭｅＯＨに溶解した。ｉ−ＰｒＯＨ中１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加しかつ該溶液を３０分間攪拌した。該混合物を１／２容量に濃縮しかつ沈殿物を濾過分離しそして真空中で乾燥して別の１．２ｇを生じた。得られた画分の合同（ｐｏｏｌｉｎｇ）が、白色固形物として得られた生成物（１．７ｇ；７４％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．７８（ｓ、２Ｈ）、６．８１−６．６６（ｍ、３Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．１４−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０７−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．３（ｍ、６Ｈ）、０．９（ｔ、Ｊ  ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１２９】
以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち
５−（ヘプチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩。
５−（オクチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩。
６−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩。
６−（ヘプチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩。
６−（オクチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩。
【０１３０】
【化２８】
0005922115.tif 000029
【０１３１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）アセテート。６−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩（７００ｍｇ；２．１５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に懸濁し、そしてクロロ酢酸ｔ−ブチル（０．３７ｍＬ；２．５８ｍｍｏｌ）次いでＫ２ＣＯ３（７１４ｍｇ；４．３ｍｍｏｌ）を添加しかつ該溶液を５５℃で一夜攪拌した。該溶液をＲＴに冷まさせかつ濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮して生成物（８５０ｍｇ；９８％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、２．９９−２．９（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．２（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．３４−１．２６（ｍ、６Ｈ）、０．９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３２】
以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（ヘプチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）アセテート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（オクチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）アセテート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）アセテート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（ヘプチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）アセテート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（オクチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）アセテート。
【０１３３】
【化２９】
0005922115.tif 000030
【０１３４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。６−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩（６００ｍｇ；１．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に懸濁し、そしてアクリル酸ｔ−ブチル（０．３２ｍＬ；２．２ｍｍｏｌ）次いでＥｔ３Ｎ（０．３６ｍＬ；２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を７０℃で一夜攪拌した。該溶液をＲＴに冷まさせそしてＥｔＯＡｃおよびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３中に注いだ。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮して、油状物として得られた生成物（７７０ｍｇ；１００％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．７３−６．６６（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６−１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．８−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．５２−１．２９（ｍ、６Ｈ）、０．９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３５】
以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（ヘプチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（オクチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（ヘプチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（オクチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。
【０１３６】
【化３０】
0005922115.tif 000031
【０１３７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（ヘプチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブタノエート。６−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩（７００ｍｇ；２．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）に懸濁し、そして４−ブロモ酪酸ｔ−ブチル（５５１ｍｇ；２．４７ｍｍｏｌ）次いでＫ２ＣＯ３（６８４ｍｇ；４．１２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３４２ｍｇ；２．４７ｍｍｏｌ）を添加しかつ該溶液を７５℃で一夜攪拌した。該溶液をＲＴに冷まさせかつ濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮して生成物（８９０ｍｇ、９７％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ６．９６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、６
．４２（ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．４−２．３（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２−１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．８７−１．６３（ｍ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．５−１．２２（ｍ、８Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３８】
以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（ヘプチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブタノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（オクチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブタノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブタノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（ヘプチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブタノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（オクチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブタノエート。
【０１３９】
【化３１】
0005922115.tif 000032
【０１４０】
化合物１。２−（６−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）アセテート（８５０ｍｇ；２．１ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中で攪拌しかつ一夜攪拌した。沈殿物を濾過分離しかつＴＢＭＥですすいだ。固形物を真空中で乾燥して生成物（５９０ｍｇ；７３％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．４８−６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５−３．６（ｍ、２Ｈ）、３．４−３．１（ｂｓ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、２Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．３２（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。２５０℃にＤＳＣピーク
【０１４１】
以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち
化合物２。２−（６−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸塩酸塩  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．４８−６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚおよび２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３−３．１（ｂｓ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．３（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。２４５．４℃にＤＳＣピーク
化合物３。２−（６−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブタン酸塩酸塩  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｏ
Ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．４８−６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４−１．９６（ｍ、６Ｈ）、１．７６−１．７（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．３２（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。２３２．６℃にＤＳＣピーク
化合物４。２−（６−（ヘプチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸塩酸塩  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．４８−６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６−３．６（ｍ、２Ｈ）、３．４−３．１（ｂｓ、２Ｈ）、２．２２（ｔ、２Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．２７（ｍ、８Ｈ）、０．９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。２５１．６℃のＤＳＣピーク。
化合物５。２−（６−（ヘプチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸塩酸塩  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．４８−６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３−３．１（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．２８（ｍ、８Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。２４０．２℃にＤＳＣピーク
化合物６。２−（６−（ヘプチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブタン酸塩酸塩  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．４８−６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２−１．９４（ｍ、６Ｈ）、１．８−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．３２（ｍ、８Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。２２９．１℃のＤＳＣピーク
化合物７。２−（６−（オクチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸塩酸塩  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．４８−６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６−３．６（ｍ、２Ｈ）、３．４−３．１（ｂｓ、２Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．２６（ｍ、１０Ｈ）、０．９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。２４７．６℃のＤＳＣピーク
化合物８。２−（６−（オクチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸塩酸塩  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．４８−６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３−３．１（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．２８（ｍ、１０Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ  ３Ｈ）。２３５．９℃のＤＳＣピーク
化合物９。２−（６−（オクチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブタン酸塩酸塩  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｏ
Ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．４８−６．４４（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１−１．９４（ｍ、６Ｈ）、１．７９−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．２７（ｍ、１０Ｈ）、０．９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。２３２℃のＤＳＣピーク
化合物１０。２−（５−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ６．８２−６．６７（ｍ、３Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．３−３．１（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０７−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．３（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物１１。２−（５−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸塩酸塩  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ６．８２−６．６７（ｍ、３Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．０７−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．２７（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）化合物１２。２−（５−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブタン酸塩酸塩  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ６．８２−６．６７（ｍ、３Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｔ、７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８−１．９２（ｍ、６Ｈ）、１．８−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．２７（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。２３５．４℃のＤＳＣピーク
化合物１３。２−（５−（ヘプチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸塩酸塩  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ６．８２−６．６７（ｍ、３Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ  ２Ｈ）、３．７５−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．３−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０７−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．２７（ｍ、８Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物１４。２−（５−（ヘプチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸塩酸塩  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ６．８２−６．６７（ｍ、３Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３−３．１（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．０７−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．２７（ｍ、１０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物１５。２−（５−（ヘプチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブタン酸塩酸塩  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｍ  ６．８２−６．６７（ｍ、３Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４−３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５−１．９４（ｍ、６Ｈ）、１．７９−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．２７（ｍ、１０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。２４０℃のＤＳＣピーク
化合物１６。２−（５−（オクチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４
’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸塩酸塩  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ６．８２−６．６７（ｍ、３Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．３−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０７−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．２７（ｍ、１０Ｈ）、０．９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物１７。２−（５−（オクチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸塩酸塩  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ６．８２−６．６７（ｍ、３Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３−３．１（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．０７−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．２７（ｍ、１０Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物１８。２−（５−（オクチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブタン酸塩酸塩  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ  ６．８２−６．６７（ｍ、３Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．０３（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６−１．９６（ｍ、６Ｈ）、１．７９−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．２７（ｍ、１２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。２４１．１℃のＤＳＣピーク
【０１４２】
【化３２】
0005922115.tif 000033
【０１４３】
２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−５−オール。１２０ｍｌのＭｅＯＨ中の１’−ベンジル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−５−オール臭化水素酸塩（６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の混合物に０．６ｇの水酸化パラジウムを添加した。該混合物を常圧のＨ２で一夜処理した。粗反応混合物を約２０ｍＬまで濃縮し、そして、ＭｅＯＨで洗浄しかつ２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するトス酸固相抽出カートリッジを通して濾過した。生成物を濃縮して２．６ｇ（８０％）を白色固形物として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８（ｓ、１Ｈ）、６．５７−６．５１（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、２．９−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．４７（ｍ、２Ｈ）。
【０１４４】
【化３３】
0005922115.tif 000034
【０１４５】
２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オール。６０ｍｌのＭｅＯＨ（５ｍＬのＭｅＯＨ中４Ｎ  ＨＣｌを含有する）中の１’−ベンジル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オール（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）
の混合物に０．２ｇの水酸化パラジウムを添加した。該混合物を常圧のＨ２で４８時間処理した。粗反応混合物を約２０ｍＬまで濃縮し、そして、ＭｅＯＨで洗浄しかつ２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するトス酸固相抽出カートリッジを通して濾過した。生成物を濃縮して９５０ｍｇ（９０％）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ
９．３（ｂｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、２．９−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．４４（ｍ、２Ｈ）を生じた。
【０１４６】
【化３４】
0005922115.tif 000035
【０１４７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。ＭｅＯＨ（１７５ｍＬ）中の２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−５−オール（３．８５ｇ；１８．７６ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２８ｍｌ；２２．５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンの混合物を還流で一夜加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１次いでＥｔ２Ｏ）により精製して生成物（４ｇ）、Ｒｔ  １．０２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３４．２を生じた
【０１４８】
【化３５】
0005922115.tif 000036
【０１４９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（０．５１ｇ；１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に２−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（０．３ｍＬ；２．２９ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＡＤ（０．４３ｍＬ；２．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５８ｇ；２．２ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物をＲＴで３日間攪拌した。その後該反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  ２：１）により精製して生成物（０．３８ｇ）を提供した。Ｒｔ  １．４２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２．２
【０１５０】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち
ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（シクロヘキシルメトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート。Ｒｔ  １．４９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．３
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。Ｒｔ  １．４８ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２．１
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。Ｒｔ  １．４５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２．１
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（３，５−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。Ｒｔ  １．５０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２．１
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。Ｒｔ  １．５３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２８．０
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。Ｒｔ  １．５０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．１
【０１５１】
化合物１９。３−（５−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（０．２１ｇ；０．４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（３．２ｍＬ；１２．８２ｍｍｏｌ）に溶解しかつＲＴで一夜攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物（０．１７ｇ）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ／ＴＦＡ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．５（ｂｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９−６．８２（ｍ、３Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｂｓ、２Ｈ）、３．４５−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．３６ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．１
【０１５２】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち
化合物２０。３−［５−（シクロヘキシルメトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．４０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７４．２
化合物２１。３−（５−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。Ｒｔ  １．７７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．１
化合物２２。３−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．４９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．２
化合物２３。３−｛５−［（３，５−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１
−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．４２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．０
化合物２４。３−｛５−［（２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．２７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０４．１
化合物２５。３−｛５−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．３３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０２．１
化合物２６。３−｛５−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．６３（ｂｓ、１Ｈ）、１０．３６（ｂｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．２４−３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．９９−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、）２．１２−２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９４（ｍ、２Ｈ）。
Ｒｔ  １．４７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．０
化合物２７。３−｛５−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．７７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．１
【０１５３】
【化３６】
0005922115.tif 000037
【０１５４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート。１５ｍＬのジクロロメタンおよびピリジン（９０ｍｇ；１．１ｅｑ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（３３３ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃の５ｍｌのジクロロメタンに溶解した無水トリフルオロメタンスルホン酸（３１０ｍｇ；１．１ｅｑ）の溶液を一滴ずつ添加した。生じる反応混合物をＲＴに温まらせかつ一夜攪拌した。該反応を５％水性ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。生じる混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して生成物（３９０ｍｇ）を提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。Ｒｔ  １．３４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６６．１
【０１５５】
【化３７】
0005922115.tif 000038
【０１５６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（フェニルアミノ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート。トルエン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート（３８０ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）の脱気された溶液に、アニリン（９１．２３ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３９ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）および５ｍｇのフェニルボロン酸が加えられた。生じる混合物を１００℃に一夜加熱した。ＲＴに冷却した後に５％水性ＮａＨＣＯ３溶液を添加しそして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して生成物（２７０ｍｇ）を提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。
【０１５７】
化合物２８。３−［５−（フェニルアミノ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（フェニルアミノ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート（０．２７ｇ；０．６６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に溶解しかつＲＴで一夜攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しそして残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物（０．２ｇ）を提供した。Ｒｔ  １．２１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５３．１
【０１５８】
【化３８】
0005922115.tif 000039
【０１５９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オール（５．０９ｇ；１８．７６ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｍｌ；２７．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（５．３１ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）の混合物を還流下に一夜加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して生成物（７．５４ｇ）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−
ｄ）δ  ｐｐｍ  ６．９２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８−６．３５（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｂｓ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、２．８５−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。Ｒｔ  ０．９７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋
３３４．２
【０１６０】
【化３９】
0005922115.tif 000040
【０１６１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の（２，６−ジクロロフェニル）メタノール（０．７９ｇ；４．４５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（１．９５ｇ；７．４２ｍｍｏｌ）、次いで３０分後にＤＩＡＤ（１．４６ｍＬ；７．４２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、生じる混合物をＲＴで一夜攪拌しそして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／アセトン  ９５：５）により精製して粗生成物（２ｇ）を提供した。この生成物をＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）に溶解しかつ４ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ／エタノールを添加した。形成される白色固形物を濾過により単離しかつＥｔ２ＯおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、その後それを５％水性ＮａＨＣＯ３とジクロロメタンの間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して生成物（１．１０ｇ、７５％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．３６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、）７．２３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、２．８５−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｄｔ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。Ｒｔ  １．４５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２．１。
【０１６２】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（４−フェニルペンチル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（シクロヘキシルメトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（オキサン−２イルメトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル-］プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ
［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，３−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−クロロ−６−フルオルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（ベンジルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，４−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（シクロヘキシ−３−エン−１イルメトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。必要とされる（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３，５−ジクロロ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド（４．６８ｍＬ；２６．５９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１．０１ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）を０℃で小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をＲＴに温まらせかつ１時間攪拌した。その後該混合物を０℃に冷却し、水を添加しかつＭｅＯＨを真空中で蒸発させた。該水性溶液に５％水性ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して、生成物を無定形固形物（４．０４ｇ、８５％）として提供した。
【０１６３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。必要とされる（２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリジン（３．００ｍＬ；２７．８ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＬＤＡの溶液（１５．３ｍＬ；ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．００ｍｏｌ／ｌ；３０．６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。生じる混合物を−７８℃で１ｈ攪拌した。その後、−７８℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中のクロロギ酸エチル（３．２ｍＬ；３３．３３ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、そして該混合物を同一温度で別の１ｈ攪拌した。生じる混合物に５％水性ＮａＨＣＯ３溶液を−７８℃で一滴ずつ添加した。該混合物をＲＴに温まらせかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：３）により精製して２，４−ジクロロニコチン酸エチルエステル（２．４５ｇ）を提供した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロニコチン酸エチルエステル（２．３５ｇ；１０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に４℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（３２．０ｍＬ；ＴＨＦ中１．００ｍｏｌ／ｌ、３２．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。１５分後に氷浴を除去しかつ該反応混合物をＲＴで一夜攪拌した。その後、生じる混合物を真空中で濃縮し、そして５％水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して（２，４−
ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（０．４０ｇ）を提供した。
【０１６４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。必要とされる（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３，５−ジクロロヨードベンゼン（２．７２ｇ；９．９７ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（５．４８ｍＬ；２．００ｍｏｌ／ｌ；１０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を４．５時間攪拌し、そしてその後ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１６ｍＬ、１４．９５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で一滴ずつ添加した。生じる反応混合物を−４０℃で２時間攪拌した。その後該反応を−２０℃で５％水性ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。生じる混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：３）により精製して２，６−ジクロロ−４−ベンズアルデヒド（０．７ｇ、２３％）を提供した。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−ベンズアルデヒド（４５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＢＨ４（７２．１４ｍｇ；１．９１ｍｍｏｌ）を小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をＲＴに温まらせそして１時間攪拌した。その後該混合物を０℃に冷却し、水を添加しかつＭｅＯＨを真空中で蒸発させた。該水性溶液に５％水性ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン  ９５：５）により精製して（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）メタノール（０．４２ｇ）を提供し、これをそれ自体使用した。
【０１６５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［２−（２，６−ジクロルフェニル）エトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［２−（２−フルオロフェニル）エトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−クロロ−５−メチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。必要とされる（２−クロロ−５−メチルフェニル）メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−メチル安息香酸（２．０５ｇ；１２．２ｍｍｏｌ）の溶液にボラン−ＴＨＦ錯体（１Ｍ、２４．０３ｍＬ；２４．３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そしてその後６０℃で２時間攪拌した。該反応混合物に０℃で１Ｍ
ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、そして生じる混合物をＲＴで１０分間攪拌した。生じる混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して生成物（１．８ｇ、９５％）を提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。
【０１６６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−クロロ−５−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。必要とされる（２−クロロ−５−エチルフェニル）メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ安息香酸エチル（４．２６ｍＬ、２５．０５ｍｍｏｌ）の窒素パージされた溶液に塩化リチウム（２．１２ｇ、５０．０９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．８２ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。その後該混合物を−７８
℃に冷却し、そしてヘプタン中ジエチル亜鉛の溶液（３７．５７ｍＬ；１ｍｏｌ／ｌ；３７．５７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該反応混合物を一夜ＲＴに達せさせた。生じる反応混合物を−１０℃に冷却しかつ３００ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈した。その後１Ｍ  ＨＣｌ溶液（１５０ｍＬ）を慎重に添加した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  ５：９５）により精製して２−クロロ−５−エチル安息香酸エチル（４．６１ｇ、８６％）を提供した。−５℃に冷却されたＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２−クロロ５−エチル安息香酸エチル（１ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の窒素パージされた溶液にトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（１４．１１ｍＬ；１４．１１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴに達せさせかつ一夜攪拌した。生じる反応混合物を−１０℃に冷却しそして５％水性ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：３次いでＥｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して（２−クロロ−６−エチルフェニル）メタノール（０．５９ｇ、７５％）を提供しこれをそれ自体使用した。
【０１６７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−クロロ−５−プロイルフェニル（ｐｒｏｙｌｐｈｅｎｙｌ））メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。必要とされる（２−クロロ−５−プロピルフェニル）メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ安息香酸エチル（２ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）の窒素パージされた溶液にＴＨＦ中０．５Ｍ塩化リチウム（３０ｍＬ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。その後該混合物を−７８℃に冷却し、そしてＮ−プロピル亜鉛ブロミドの溶液（３０．３６ｍＬ；０．５ｍｏｌ／ｌ；１５．１８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該反応混合物を一夜ＲＴに達せさせた。生じる反応混合物を−１０℃に冷却しかつ３００ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈した。その後１Ｍ  ＨＣｌ溶液（１５０ｍＬ）を慎重に添加した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  ５：９５次いでＥｔ２Ｏ：ヘキサン  １：０）により精製して２−クロロ−５−プロピル安息香酸エチル（１．１ｇ、６３％）を提供した。−５℃に冷却された、ＴＨＦ（２８ｍＬ）中の２−クロロ−５−プロピル安息香酸エチル（１．１２ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の窒素パージされた溶液に、トルエン中水素化ジイソブチルアルミニウム（１４．８２ｍＬ；１４．８２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴに達せさせかつ一夜攪拌した。生じる反応混合物を−１０℃に冷却しかつ５％水性ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：３次いでＥｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して（２−クロロ−６−プロピルフェニル）メタノール（０．７６ｇ、８３％）を提供し、これをそれ自体使用した。
【０１６８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［３−（２−フルオロフェニル）プロポキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［３−（２−クロロフェニル）プロポキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。必要とされる５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５，７−ジフルオロ−１−インダノン（１．２０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＢＨ４（２８３．５ｍｇ；７．４９ｍｍｏｌ）を小部分で添加した。添加が完了
した後に該混合物をＲＴに温まらせかつ１時間攪拌した。その後該混合物を０℃に冷却し、水を添加しかつＭｅＯＨを真空中で蒸発させた。該水性溶液に５％水性ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。生成物すなわち５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１．２ｇ；９９％）をそれ自体使用した。
【０１６９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。必要とされる５，７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールは、５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールについて記述される条件を使用して５，７−ジクロロ−１−インダノンから製造した。
【０１７０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（１Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（１Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（３−フェノキシプロポキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］-プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［２−（２，４−ジクロルフェニル）エトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［２−（２−クロルフェニル）エトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。必要とされる［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．７３ｇ；２２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＮ−ブチルリチム（Ｎ−ｂｕｔｙｌｌｉｔｈｉｍ）（８ｍＬ；２．５０ｍｏｌ／ｌ；２０ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を１５分間攪拌しかつＴＨＦ中のドライアイスに添加した。該反応混合物を（５Ｍ  ＨＣｌ溶液で）ｐＨ＝３に酸性化しかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ８：２）により精製して２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．２ｇ）を提供した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のこの２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−安息香酸（１．７ｇ；６．５６ｍｍｏｌ）の溶液にボラン−ＴＨＦ錯体（１Ｍ、１３．１３ｍＬ；１３．３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そしてその後６０℃で一夜攪拌した。該反応混合物に０℃で１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、そして生じる混合物をＲＴで１０分間攪拌した。生じる混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：３次いでＥｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して、［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（１．３ｇ；８０％）を提供し、これをそれ自体次の段階で使用した。
【０１７１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。必要とされる（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）メタノールは後に続くとお
り製造した。すなわち、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中のエチル１−ブロモ−３，５−ジクロロベンゼン（２．５ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）の窒素パージされた溶液にＴＨＦ中０．５Ｍ塩化リチウム（４４．２７ｍＬ；２２．１３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。その後該混合物を−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ中のメチル亜鉛ブロミドの溶液（３０．３６ｍＬ；０．５ｍｏｌ／ｌ；１５．１８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該反応混合物をＲＴに達せさせそしてその後一夜（６０℃で）加熱した。生じる反応混合物を−１０℃に冷却しかつ３００ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈した。その後１Ｍ  ＨＣｌ溶液（１５０ｍＬ）を慎重に添加した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン次いでジクロロメタン／ヘキサン  １：９）により精製して１，３−ジクロロ−５−メチルベンゼン（１．０ｇ；５６％）を提供し、これをＴＨＦ中でＮ−ブチルリチウムと反応させ、次いで（１，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンについて記述されるとおり）ドライアイス中に添加した。これの生成物２，６−ジクロロ−４−メチル安息香酸を（２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイック（ｂｅｎｚｏｉｃ）について記述されるとおり）ボラン−ＴＨＦ錯体で還元して、２段階にわたり７１％で（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）メタノールを提供し、これをそれ自体使用した。
【０１７２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（５−ブロモ−２−クロロフェニルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−クロロ−５−フェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。３ｍＬの１，２−ジメトキシエタンおよび重炭酸ナトリウム（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンズフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（１００ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）の脱気された溶液にその後、フェニルボロン酸（８０ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を還流下に一夜加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物をＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：３次いで１：１）により精製して生成物（１８０ｍｇ；６０％）を提供した。
【０１７３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−クロロ−５−シクロプロピルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。９ｍＬのトルエンおよび３ｍｌのＨ２Ｏ中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（０．２８ｇ；０．５２ｍｍｏｌ）の脱気された混合物にその後、シクロプロピルトリフルオロボロン酸カリウム（０．９ｇ；０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５１ｇ；１．５６ｍｍｏｌ）および１’，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２０ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を一夜加熱（９０℃）した。ＲＴに冷却した後に該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過しかつ５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して生成物（０．２３ｇ；８８％）を生じた。
【０１７４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（｛２−クロロ−５−［２−フェニルシクロプロピル］フェ
ニル｝メトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート。９ｍＬのトルエンおよび３ｍｌのＨ２Ｏ中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（０．３ｇ；０．５６ｍｍｏｌ）の脱気された混合物にその後、トリフルオロ（２−フェニルシクロプロピル）ボロン酸カリウム（０．９ｇ；０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５５ｇ；１．６８ｍｍｏｌ）および１’，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２０ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を一夜加熱した（９０℃）。ＲＴに冷却した後に該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過しかつ５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して生成物（０．２３ｇ；７１％）を提供した。必要とされるトリフルオロ（２−フェニルシクロプロピル）ボロン酸カリウムは、シモンズ−スミス条件（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、２００４、６９、３２７およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、２００９、１３１、６５１６）を使用してトランス−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スチレンから製造して、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−フェニルシクロプロピル）−１，３，２−ジオキサボロランを提供し、これをブチルトリフルオロボロン酸カリウムの合成について記述される類似の条件を使用してトリフルオロ（２−フェニルシクロプロピル）ボロン酸カリウムに転化した（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、２００４、６９、３５７もまた参照されたい）
【０１７５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。必要とされる（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−オール（Ｊ．Ｏ．Ｃ．、２００６、７１、１９６９−７６）は後に続くとおり製造した。すなわち、−７８℃に冷却された、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エノエート（３．３２ｇ；１６．８８ｍｍｏｌ）の窒素パージされた溶液に、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（４９ｍＬ；４９ｍｍｏｌ）を３０分で一滴ずつ添加した。該反応混合物を（１時間で）０℃に達せさせた。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、気体発生の定常状態を維持して一滴ずつ添加した。生じる反応混合物をＲＴで別の３０分間攪拌し、その後次いで酒石酸カリウムナトリウムの飽和水性溶液を添加した。有機層を分離しかつ水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して生成物（２．５ｇ；８７．８％）を提供し、これをそれ自体使用した。
【０１７６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（３−フェニル）プロプ−２−イン−１−イル］オキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズフラン−３−イルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート。必要とされる２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−オールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の３−クマラノン（２．８２ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＢＨ４（２．３９ｇ；６３ｍｍｏｌ）を小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をＲＴに温まらせかつ１時間攪拌した。その後該混合物を０℃に冷却し、水を添加しかつＭｅＯＨを真空中で蒸発させた。該水性溶液に５％水性ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。生成物すなわち２，３−ジヒドロ−１−ベンズフラン
−３−オール（２．５９ｇ、９０％）をそれ自体使用した。
【０１７７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（２Ｅ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。必要とされる（２Ｅ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）プロプ−２−エン−１−オールは、（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−オールの製造について記述されるとおり（９１％で）製造した。
【０１７８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンズフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロポキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［３−（２，６−ジクロロフェニル）プロポキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（３−４−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル］オキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（２Ｅ）−３−（２−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。必要とされる（２Ｅ）−３−（２−フルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オールは（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−オールの製造について記述されるとおり（６６％で）製造した。
【０１７９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（４−ブロモチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。必要とされる（４−ブロモチオフェン−２−イル）メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−チオフェンカルボキシアルデヒド（２．５ｇ；１３．０９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＢＨ４（０．７４ｇ；１９．６３ｍｍｏｌ）を小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をＲＴに温まらせかつ１時間攪拌した。その後該混合物を０℃に冷却し、水を添加しかつＭｅＯＨを真空中で蒸発させた。該水性溶液に５％水性ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して生成物すなわち（２．１２ｇ、８３％）を提供し、これをそれ自体使用した。
【０１８０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（４−ブチルチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。Ｎ−ブチルボロン酸をＯｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００５、９４１からのプロトコルを使用してそのブチルトリフルオロボロン酸カリウムに転化した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）
中ｎ−ブチルボロン酸、水（１０ｍＬ）およびフッ化水素カリウム（４．６ｇ；５８．９ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで４時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去し、そして残渣をトルエンで処理しかつ真空中で濃縮した。後者の段階を３回反復して全部の水を除去した。得られた固形物を熱アセトン（２０ｍＬ）で処理しそしてアセトンをデカンテーションした。これを別の２０ｍＬのアセトンを用い反復した。合わせたアセトン層を真空中で濃縮しそして残渣をＥｔ２Ｏで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集しかつ真空中で乾燥してブチルトリフルオロボロン酸カリウム（１．４ｇ、８７％）を提供し、これをそれ自体使用した。
【０１８１】
２０ｍＬのトルエン中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（４−ブロモチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンズフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（１００ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）の脱気された混合物にその後、ブチルトリフルオロボロン酸カリウム（３５．２ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．２ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム一水和物（１５８．５ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１’，１’−ビフェニル（９．２ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を還流下に一夜加熱した（Ｐｙｒｅｘ瓶）。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮しかつＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して生成物（６５ｍｇ；６８％）を提供した。
【０１８２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（４−シクロプロピルメチルチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。２０ｍＬのトルエン中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（４−ブロモチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンズフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（３５０ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ）の脱気された混合物にその後、シクロプロピルトリフルオロボロン酸カリウム（１１２ｍｇ；０．７６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．８ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）、粉末第三リン酸カリウム一水和物（５５４．７ｍｇ；２．４１ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１’，１’−ビフェニル（３２ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を還流下に一夜加熱した（Ｐｙｒｅｘ瓶）。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮しかつＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して生成物（２３０ｍｇ；７４％）を提供した。
【０１８３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［４−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２イル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。２０ｍＬのトルエン中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（４−ブロモチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンズフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（１００ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）の脱気された混合物にその後、２−フルオロフェニルボロン酸（３０．２ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．２ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム一水和物（１５８．５ｍｇ；０６９ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１’，１’−ビフェニル（９．２ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を還流下に一夜加熱した（Ｐｙｒｅｘ瓶）。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮しかつＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  ２：１）により精製して生成物（９８ｍｇ；９５％）を提供
した。
【０１８４】
以下の化合物を類似の方法で得た。すなわち
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（４−フェニルチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。必要とされる（４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−イル）メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチルチオフェンカルボン酸（２ｇ；０．９５ｍｍｏｌ）の溶液にボラン−ＴＨＦ錯体（１Ｍ、１８．１９ｍＬ；１８．１９ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加した。その後該反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。この反応混合物に０℃で１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、そして生じる混合物をＲＴで１０分間攪拌した。生じる混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して生成物（２．２ｇ；１００％）を提供し、これをそれ自体使用した。
【０１８５】
上述された中間体すなわちｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエートを使用して、以下の２化合物を合成した。すなわち、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（３−メチル−４−フェニルチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。１０ｍＬのトルエン中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（２００ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）の脱気された混合物にその後、フェニルボロン酸（５６ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．３ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム一水和物（３０８．５ｍｇ；１．３４ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１’，１’−ビフェニル（１５．７ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を還流下に一夜加熱した（Ｐｙｒｅｘ瓶）。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  ２：１）により精製して生成物（２００ｍｇ；１００％）を提供した。
【０１８６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（４−ブチル−３−メチルチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。１０ｍＬのトルエン中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（２００ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）の脱気された混合物にその後、ブチルトリフルオロボロン酸カリウム（６８．６ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．３ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム一水和物（３０８．５ｍｇ；１．３４ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１’，１’−ビフェニル（１５．７ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を還流下に一夜加熱した（Ｐｙｒｅｘ瓶）。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮しそしてＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して生成物（１２６ｍｇ；６５％）を提供した。
【０１８７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。必要とされる（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）−メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、ジエチレングリコール（２０ｍＬ）に懸濁された２’，４’−ジクロロアセトフェノン（４．８５ｇ；２５．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化カリウム（２．３７ｇ；３５．９２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２．９３ｍＬ）を添加した。生じる混合物を１００℃で（１時間）およびその後（２００℃で）一夜加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物をＥｔ２ＯとＨ２Ｏの間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）により精製して生成物すなわち２，４−ジクロロ−１−エチルベンゼン（２．２４ｇ；５０％）を提供した。ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した溶液２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２．３６ｍＬ；１４ｍｍｏｌ）に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（５．６１ｍＬ；２．５０ｍｏｌ／ｌ；１４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を９０分間攪拌し、温度を０℃に達せさせた。その後、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した２，４−ジクロロ−１−エチルベンゼン（２．２３ｇ；１２．７４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で添加した。生じる混合物を２．５時間攪拌した。その後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶液（１．４８ｍＬ；１９．１１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加しかつ生じる反応混合物を３０分間攪拌した。該反応を−５０℃で飽和水性ＮａＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。生じる混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して粗２，６−ジクロロ−３−エチルベンズアルデヒドを提供し、これをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に再溶解した。その後ＮａＢＨ４（１．４５ｇ；３８．２２ｍｍｏｌ）を０℃で小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をＲＴに温まらせかつ１時間攪拌した。その後該混合物を０℃に冷却し、水を添加しかつＭｅＯＨを真空中で蒸発させた。該水性溶液に５％水性ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔ２Ｏを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：７次いで１：１）により精製して、生成物すなわち（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）メタノール（２．１１ｇ；８０％）を提供した。
【０１８８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。必要とされる（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、９０ｍＬのトルエンおよび３０ｍｌのＨ２Ｏ中の１−ブロモ−３，５−ジクロロ−ベンゼン（４．４２ｇ；１９．５７ｍｍｏｌ）の脱気された混合物にその後、ブチルトリフルオロボロン酸カリウム（４．０１ｇ；２４．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９．１３ｇ；５８．７ｍｍｏｌ）および１’、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン錯体（０．８ｇ；０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を４８時間加熱した（９０℃）。ＲＴに冷却した後に該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過しかつＨ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して１−ブチル−３，５−ジクロロベンゼン（３．３９ｇ；８５％）を提供した。この生成物を、２，４−ジクロロ−１−エチルベンゼンの（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）メタノールへの転化について記述される連続により（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）メタノール（全体収率：７１％）に転化した。
【０１８９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，６−ジクロロ−４−シクロプロピルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。必要とされる（２，６−ジクロロ−４−シクロプロピルフェニル）メタノールを後に続くとおり製造した。すなわち、ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した溶液２，２，６
，６−テトラメチルピペリジン（２．３６ｍＬ；１４ｍｍｏｌ）に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（５．６１ｍＬ；２．５０ｍｏｌ／ｌ；１４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を９０分間攪拌し、温度を０℃に達せさせた。その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した３，５−ジクロロヨードベンゼン（６．８２ｇ；２５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で添加した。生じる混合物を２．５時間攪拌した。その後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶液（２．９ｍＬ；３７．５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして生じる反応混合物を３０分間攪拌した。該反応を−５０℃での飽和水性ＮａＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。生じる混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：ヘキサン  １：１）により精製して生成物すなわち２，６−ジクロロ−４−ヨード−ベンズアルデヒド（５．１１ｇ；６４）を提供した。その後このアルデヒドの２．７ｇ；８．５２ｍｍｏｌをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に再溶解しかつＮａＢＨ４（０．４５ｇ；１２．７９ｍｍｏｌ）を０℃で小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をＲＴに温まらせかつ１時間攪拌した。その後該混合物を０℃に冷却し、水を添加しかつＭｅＯＨを真空中で蒸発させた。該水性溶液に５％水性ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔ２Ｏを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：アセトン  ９５：５）により精製して、生成物すなわち（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）メタノール（２．２ｇ；８１％）を提供した。９ｍＬのトルエンおよび３ｍｌのＨ２Ｏ中の（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）メタノール（３０３ｍｇ；１ｍｍｏｌ）の脱気された混合物にその後、ブチルトリフルオロボロン酸カリウム（１１７ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７７ｍｇ；３ｍｍｏｌ）および１’，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０３７ｇ；０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を７２時間加熱した（９０℃）。ＲＴに冷却した後に該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過しかつＨ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：アセトン  ９５：５）により精製して（２，６−ジクロロ−４−シクロプロピルフェニル）メタノール（１３０ｍｇ；５９％）を提供した。
【０１９０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。必要とされる（２−クロロ−６−エチルフェニル）メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の第ＵＳ２００７／１９７６２１号明細書（第ＷＯ２００７／８５５５６号および米国特許第ＵＳ６３８０３８７号明細書もまた参照されたい）に従って製造された２−クロロ−６−エチルベンズアルデヒド（１．８ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１．２１ｇ；３２．０２ｍｍｏｌ）を０℃で小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をＲＴに温まらせかつ１時間攪拌した。その後該混合物を０℃に冷却し、水を添加しかつＭｅＯＨを真空中で蒸発させた。該水性溶液に５％水性ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：７次いでＥｔ２Ｏ：ヘキサン  ３：１）により精製して（２−クロロ−６−エチルフェニル）メタノール（１．２ｇ；６６％）を生じた。
【０１９１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［２−クロロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。必要とされる［２−クロロ−６−（ポパン（ｐｏｐａｎ）−２−イル）フェニル］メタノールは、２−クロロ−６−エチルベンズアルデヒドと類似の様式で製造したＭｅＯＨ中の２−クロロ−６−（プロパン−２−イル）ベンズアルデヒドのＮａＢＨ４還元から得た。
【０１９２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−クロロ−６−シクロプロピル）フェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。必要とされる（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メタノールは、２−クロロ−６−エチルベンズアルデヒドと類似の様式で製造したＭｅＯＨ中の２−クロロ−６−シクロプロピルベンズアルデヒドのＮａＢＨ４還元から得た。
【０１９３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［２−クロロ−６−（２−メチルプロピル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。必要とされる［２−クロロ−６−（２−メチルプロピル）フェニル）メタノールは、２−クロロ−６−エチルベンズアルデヒドと類似の様式で製造したＭｅＯＨ中の２−クロロ−６−（２−メチルプロピル）ベンズアルデヒドのＮａＢＨ４還元から得た。
【０１９４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−メトキシフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。必要とされる（２，６−ジクロロ−３−メトキシ−フェニル）メタノールは後に続くとおり得た。すなわち、アセトン（７５ｍＬ）中の２，４−ジクロロフェノール（４．８ｇ；２９．４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．０９ｇ；３６．８ｍｍｏｌ）およびヨードメタンの混合物を還流下で３．５時間加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をＥｔ２ＯとＨ２Ｏの間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して２，４−ジクロロ−１−メトキシベンゼン（４．８８ｇ；９３％）を提供した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．７３ｍＬ；９．３２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（５．６１ｍＬ；２．５０ｍｏｌ／ｌ；１４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を９０分間攪拌し、温度を０℃に達せさせた。その後、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した２，４−ジクロロ−１−メトキシベンゼン（１．５ｇ；８．４７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で添加した。生じる混合物を２．５時間攪拌した。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶液（０．９９ｍＬ；１２．７１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加しかつ生じる反応混合物を３０分間攪拌した。該反応を−５０℃で飽和水性ＮａＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。生じる混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。粗２，６−ジクロロ−３−メトキシベンアルデヒド（ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎａｌｄｅｈｙｄｅ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解しかつＮａＢＨ４（０．９６ｇ；２５．４ｍｍｏｌ）を０℃で小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をＲＴに温まらせかつ１時間攪拌した。その後該混合物を０℃に冷却し、水を添加しかつＭｅＯＨを真空中で蒸発させた。該水性溶液に５％水性ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔ２Ｏを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して生成物すなわち（２，６−ジクロロ−３−メトキシフェニル）メタノール（１．３５ｇ；７７％）を提供した。
【０１９５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。必要とされる［２−クロロ−６−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］メタノールは、連続ＬｉＴＭＰ／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド次いでＮａＢＨ４／ＭｅＯＨを使用して１−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンから得た。全体収率７１％（（２，６−ジクロロ−３−メトキシフェニル）メタノール）に類似）。
【０１９６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［２−フルオロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。必要とされる［２−フルオロ−６−（プロパン−２−イル）−フェニル］メタノールは化合物２７３について記述される連続に類似に得た。
【０１９７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−シクロプロピル−６−フルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。必要とされる（２−シクロプロピル−６−フルオロフェニル）−メタノールは化合物２７３について記述されるとおり得た。
【０１９８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−エチル−６−フルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。必要とされる（２−エチル−６−フルオロフェニル）メタノールは化合物２７３について記述される連続に類似に得た。
【０１９９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［１−（２，６−ジクロロフェニル）エトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，６−ジエチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。必要とされる（２，６−ジエチルフェニル）メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解した、第ＵＳ２００７／１９７６２１号明細書（第ＷＯ２００７／８５５５６号および米国特許第ＵＳ６３８０３８７号明細書もまた参照されたい）に従って製造された（Ｅ）−ブチル［（２，６−ジフルオロフェニル）メチリデン］アミン（１．９７ｇ；９．９９ｍｍｏｌ）の冷却された溶液（０℃）に臭化エチルマグネシウム（３Ｍ、７．３２ｍＬ；２１．９７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その後該反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。この反応混合物に３ｍＬのＨ２Ｏを添加し、そして生じる混合物をＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：７）により精製して（Ｅ）−ブチル［（２，６−ジエチルフェニル）−メチリデン］アミン（１．１８ｇ；５４％）を提供した。この生成物（１．７０ｇ；７．８２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＨ２Ｏおよび硫酸（５ｍＬ；９３．９０ｍｍｏｌ）に溶解しかつ還流に２時間加熱した。ＲＴに冷却した後、生じる混合物をＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：７次いでＥｔ２Ｏ：ヘキサン  １：７）により精製して（２，６−ジエチルベンズアルデヒド（１．２７ｇ；９５％）を生じた。
【０２００】
この生成物をＮａＢＨ４（０．７１ｇ；１８．８ｍｍｏｌ）を用い０℃でＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で還元した。添加が完了した後に該混合物をＲＴに温まらせそして１時間攪拌した。その後該混合物を０℃に冷却し、水を添加しかつＭｅＯＨを真空中で蒸発させた。該水性溶液に５％水性ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して（２，６−ジエチルフェニル）−メタノール（０．６８ｇ；５５％）を生じた。
【０２０１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［２−（プロパン−２−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［２−エチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。必要とされる（２−エチル−６−（トリフルオロフェニル）−メタノールは、（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから出発して）化合物２７３について記述されるとおり得た。
【０２０２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。必要とされる（２−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−フェニル）メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の２−クロロ−６−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１．００ｇ；６．３９ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（７．１７ｇ；１２７．７ｍｍｏｌ）の溶液に−１５℃でブロモジフルオロメチルジエチルホスホネート（１．２５ｍｌ；７．０３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に該混合物をＲＴに温まらせ、別の３０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後１Ｍ水性ＨＣｌで処理しかつＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン
１：３）により精製して２−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（０．６８ｇ）を提供した。
【０２０３】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（０．６５ｇ；３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に−１５℃でＮａＢＨ４（３５７．１３ｍｇ；９．４４ｍｍｏｌ）を添加した。完全な添加後に該混合物をＲＴに温まらせかつ３０分間攪拌した。その後水（５ｍＬ）を添加しかつ揮発性物質を真空中で除去した。残渣をＥｔ２Ｏと５％水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して（２−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノール（０．５２ｇ）を提供し、これをそれ自体使用した。
【０２０４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
【０２０５】
【化４０】
0005922115.tif 000041
【０２０６】
化合物２９。３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，６−ジクロロ−フェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンズフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（１．１０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（２０ｍＬ；４ｍｏｌ／ｌ；８０ｍｍｏｌ）に溶解しそして５０℃で一夜攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物（１．０ｇ、８９％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  
ｐｐｍ  １２．９（ｂｓ、１Ｈ）、１０．５（ｂｓ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．０４−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｂｓ、２Ｈ）、３．４２−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．５７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．０
【０２０７】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち
化合物３０。３−｛６−［（４−フェニルペンチル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．４６ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２４．１
化合物３１。３−｛６−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．２０（ｂｓ、１Ｈ）１１．３０（ｂｓ、１Ｈ）７．３７−７．５１（ｍ、４Ｈ）、６．９４−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．５０−６．５８（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．２４−３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．９７−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．８９（ｍ、２Ｈ）。
化合物３２。３−［６−（シクロヘキシルメトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．４２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７４．２
化合物３３。３−［６−（オキサン−２イルメトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．１３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７６．２
化合物３４。３−｛６−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．４０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．１
化合物３５。３−（６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ／ＴＦＡ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．０（ｂｓ、１Ｈ）、７．６９−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９−６．５８（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｂｓ、２Ｈ）、３．４５−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９４（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．３８ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．１
化合物３６。３−（６−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。Ｒｔ  １．３７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．１
化合物３７。３−｛６−［（２，３−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．４０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．０
化合物３８。３−｛６−［（２−クロロ−６−フルオルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ／ＴＦＡ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．８０（ｂｓ、１Ｈ）、７．４０−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝．８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２−６．５８（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｂｓ、１Ｈ）、３．３５−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．０６−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ、２Ｈ）、２．１８−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９３（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ
１．３１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２０．１
化合物３９。３−［６−（ベンジルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．５７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６８．１
化合物４０。３−｛６−［（２，４−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．４２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．１
化合物４１。３−（６−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．３７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７０．１
化合物４２。３−［６−（シクロヘキス−３−エン−１イルメトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．３８ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７２．２
化合物４３。３−｛６−［（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。Ｒｔ  １．２３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３７．０
化合物４４。３−｛６−［（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。Ｒｔ  １．１９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３７．０
化合物４５。３−｛６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．６４（ｂｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｂｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｂｓ、１Ｈ）、６．５４−６．５９（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．２１−３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．９２−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．８９（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１．９
化合物４６。３−｛６−［（２，６−ジクロロ−４−ヨードフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８２（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１８（ｂｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｂｓ、１Ｈ）、６．５５−６．６０（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｂｓ、２Ｈ）、３．２６−３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．１０−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．９０（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ
１．４７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６１．８。
化合物４７。３−｛６−［（２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。Ｒｔ  １．２８ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０４．０。
化合物４８。３−｛６−［２−（２，６−ジクロルフェニル）エトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８０（ｂｓ、Ｈ）、１０．７０（ｂ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．８８−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．４１−６．５１（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．０８−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．４８（ｍ、６Ｈ）、３．０６（ｂｓ、２Ｈ）、２．８２−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．１−２．３（ｍ、２Ｈ）１．７８−１．８３（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．０
化合物４９。３−｛６−［２−（２−フルオロルフェニル（ｆｌｕｏｒｏｒｐｈｅｎｙｌ
））エトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．３２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４００．０
化合物５０。３−｛６−［（２−クロロ−５−メチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．４０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．１
化合物５１。３−｛６−［（２−クロロ−５−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７０（ｂｓ．、１Ｈ）１０．５５（ｂｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．２および２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．５１−６．６１（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｂｓ．、２Ｈ）、３．２２−３．５５（ｍ、４Ｈ）、２．９５−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．４５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．１。
化合物５２。３−｛６−［（２−クロロ−５−プロイルフェニル（ｐｒｏｙｌｐｈｅｎｙｌ））メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．５２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．１
化合物５３。３−｛６−［３−（２−フルオロフェニル）プロポキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．７０（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｂｓ．、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９−３．５２（ｍ、Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．８８（ｍ、２Ｈ）。
化合物５４。３−｛６−［３−（２−クロロフェニル）プロポキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．４４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．１
化合物５５。３−［６−（３−フェニルプロポキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．４５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９６．２
化合物５６。３−｛６−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンズフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．４７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．０
化合物５７。３−｛６−［２−（２−クロロフェニル）エトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．３９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．０
化合物５８。３−（６−｛［２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ-［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸塩酸塩。Ｒｔ  １．４９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０４．０
化合物５９。３−｛６−［（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．６４（ｂｓ、１Ｈ）、９．９０（ｂｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｂｓ、１Ｈ）、６．５
６−６．６１（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．３１−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．０１−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．０９−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９２（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．０
化合物６０。３−｛６−［（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．５２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８０．０
化合物６１。３−｛６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．４２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．１  
化合物６２。３−（６−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．４８ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６４．１
化合物６３。３−｛６−［３−（２，３−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．４２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３２．１
化合物６４。３−｛６−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）プロポキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．４２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３２．１
化合物６５。３−｛６−［３−（２，６−ジクロロフェニル）プロポキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７０（ｂｓ．、１Ｈ）、１０．７０（ｂｓ．、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．３および７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．０および２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｂｓ．、２Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．８８（ｍ、２  Ｈ）。Ｒｔ  １．４９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６４．０。
化合物６６。３−｛６−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．４６ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．１
化合物６７。３−｛６−［（２−クロロ−５−フェニルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．９０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．０
化合物６８。３−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８０（ｂｓ．、１Ｈ）、１０．３０（ｂｓ．、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）６．９５−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．５８−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｂｓ、２Ｈ）、３．２０−３．５２（ｍ、４Ｈ）、２．９５−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）２．７５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物６９。３−｛６−［（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．５５（ｂｓ、１Ｈ
）、１０．２７（ｂｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｂｓ、１Ｈ）、６．５１−６．５８（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｂｓ、２Ｈ）、３．２２−３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．９４−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．２１−１．３０（ｍ、２Ｈ）、０．８４−０．８９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．９２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２．０
化合物７０。３−｛６−［（２，６−ジクロロ−４−シクロルプロピルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．５５（ｂｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、７．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．５５−６．６０（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｂｓ、２Ｈ）、３．２６−３．５２（ｍ、４Ｈ）、２．９７−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．９７−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９１（ｍ、２Ｈ）、０．９９−１．０６（ｍ、２Ｈ）、０．７８−０．８２（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．６５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７６．０。
化合物７１。３−｛６−［（２−クロロ−５−シクロプロピルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．６８ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４２．１
化合物７２。３−［６−（｛２−クロロ−５−［２−フェニルシクロプロピル］フェニル｝メトキシ）−２Ｈ−スピロ-［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．７２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１８．０
化合物７３。３−｛６−［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  □ｐｐｍ  １２．８０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｂｓ、１Ｈ）、７．３５−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．９５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６３（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｂｓ、２Ｈ）３．２４−３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．９６−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．４０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．０
化合物７４。３−（６−｛［２−クロロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．９０（ｂｓ、１Ｈ）、７．３３−７．４１（ｍ、３Ｈ）、６．９４−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６３（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｂｓ、２Ｈ）、３．２４−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．１４−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．９５−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。Ｒｔ  １．４０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．０。
化合物７５。３−｛６−［（２−クロロ−６−シクロプロピル）フェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｂｓ、１Ｈ）、７．２９−７．３７（ｍ、２Ｈ）、６．９４−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．５６−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｂｓ、２Ｈ）、３．４２−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．４１（ｍ、２Ｈ）、
２．９６−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．００−２．２３（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ、２Ｈ）、０．８８−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．７３−０．６５（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋
４４２．０
化合物７６。３−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−メトキシフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．３５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６５．９
化合物７７。３−（６−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９０（ｂｓ、１Ｈ）１０．５０（ｂｓ、１Ｈ）７．５８−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．５１（ｍ、１Ｈ）、６．９５−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｂｓ、２Ｈ）、３．４２−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９１（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８６．０
化合物７８。３−（６−｛［２−クロロ−６−（２−メチルプロピル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸  塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１（ｂｓ、１Ｈ）、７．３１−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．９６−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｂｓ、２Ｈ）、３．４５−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．００−２．２３（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２０８】
【化４１】
0005922115.tif 000042
【０２０９】
化合物７９．３−｛６−［（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。３−｛６−［（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（０．２７ｇ；０．５２ｍｍｏｌ）、２Ｍ水性ＮａＯＨ（５ｍＬ；１０ｍｍｏｌ）およびエタノール（４０ｍＬ）の混合物を５０℃で３時間攪拌しそしてその後０℃に冷却した。この反応混合物に水性ＨＣｌ（１０ｍＬ；１ｍｏｌ／ｌ）を一滴ずつ添加し、その後それを真空中で濃縮した。残渣を飽和塩水およびジクロロメタンで処理した。水層をジクロロメタンで洗浄した（２回）。その後有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮し、次いでｉＰｒ２Ｏで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集し、ｉＰｒ２Ｏで洗浄しかつ真空中で乾燥して生成物（２０９ｍｇ；８１．８％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．２および２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．１４−３．２８（ｍ、３Ｈ）、２．８４−２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７−２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｂｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６２．０
【０２１０】
以下の化合物は類似の様式に従って得た。すなわち
化合物８０。３−｛６−［（５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。
Ｒｔ  １．３９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．１
化合物８１。３−｛６−［（１Ｒ）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。
Ｒｔ  １．３４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９４．１
化合物８２。３−｛６−［（１Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．４２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．２および２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄｄ、Ｊ＝６．５および４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．０８−３．１９（ｍ、３Ｈ）、２．８７−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０−２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．３０−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９３（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．３４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９４．１
化合物８３。３−（６−｛［（２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。
Ｒｔ  １．４８ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２８．０
化合物８４。３−｛６−［（３−フェニル）プロプ−２−イン−１−イル］オキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。
Ｒｔ  １．３７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９２．１
化合物８５。３−［６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンズフラン−３−イルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸。
Ｒｔ  １．９５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９６．１
化合物８６。３−（６−｛［（２Ｅ）−３−（２，６−ジクロロフェニル）プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ
７．４８−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．５３−６．４６（ｍ、２Ｈ）、６．３１−６．３９（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｄｄ、Ｊ＝５．１および２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、２．８７−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．７１（ｍ、２Ｈ）２．４０−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．６７（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．５１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６２．１
化合物８７。３−（６−｛［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパ
ン酸。
Ｒｔ  １．３７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９４．１
化合物８８。３−｛６−［（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。
Ｒｔ  １．３７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２８．０
化合物８９。３−（６−｛［（３−（４−クロロフェニル）プロプ−２−イン−１−イル］オキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸。
Ｒｔ  １．４３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２６．０
化合物９０。３−（６−｛［（２Ｅ）−３−（２−フルオロロフェニル（ｆｌｕｏｒｏｒｏｐｈｅｎｙｌ））プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸。
Ｒｔ  １．４１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１２．１
化合物９１。３−｛６−［（４−ブロモチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。
Ｒｔ  １．５７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５２．０
化合物９２。３−｛６−［（４−ブチルチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。
Ｒｔ  １．６７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．１
化合物９３。３−（６−｛［４−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２イル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。
Ｒｔ  １．６８ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６８．０
化合物９４。３−｛６−［（４−フェニルチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。
Ｒｔ  １．９９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．０
化合物９５。３−｛６−［（４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）□  δ  ｐｐｍ  １２．６０（ｂｓ．、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．４５−６．５１（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、２．８１−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．０２−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．６４（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．７２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６７．９
化合物９６。３−｛６−［（４−シクロプロピルメチルチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンズフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．０６−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４−６．４９（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、２．８９−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｄｔ、Ｊ＝８．４、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．６４（ｍ、２Ｈ）、０．８２−０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．５６−０．６１（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．６９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１４．１。
化合物９７。３−｛６−［（３−メチル−４−フェニルチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。
Ｒｔ  １．６９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６４．０
化合物９８。３−｛６−［（４−ブチル−３−メチルチオフェン−２イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。Ｒｔ  １．８２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．１
化合物２５２。３−（６−｛［２−フルオロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）□  δ  ｐｐｍ  ７．３７−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．４７−６．５４（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．１２−３．２２（ｄ、１Ｈ）、２．８２−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。Ｒｔ  １．４５  ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２９．３
化合物２５３。３−｛６−［（２−シクロプロピル−６−フルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）□  δ  ｐｐｍ  ７．２９−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０−６．５６（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、２．８６−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．００−２．１８（ｍ、３Ｈ）、１．７７−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９−０．９８（ｍ、２Ｈ）、０．６６−０．７２（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２６．２
化合物２５４。３−｛６−［（２−エチル−６−フルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）□  δ  ｐｐｍ  ７．３３−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．１７（ｍ、３Ｈ）、６．４８−６．５６（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、２．８７−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．７４（ｍ、５Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．４１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋
４１４．３
化合物２５５。３−（６−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）□  δ  ｐｐｍ  ７．６３−７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７−６．５３（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．５０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．２
化合物２５６。３−｛６−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）□  δ  ｐｐｍ  ７．４３−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、２．７３−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．７４−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．５８（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．３６ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３９．２
化合物２５７。３−｛６−［１−（２，６−ジクロロフェニル）エトキシ］−２Ｈ−スピ
ロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）□  δ  ７．４５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．１
化合物２５８。３−｛６−［（２，６−ジエチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）□  δ  ７．２２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．４９−６．５５（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１１．７  Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６−２．６９（ｍ、６Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）。Ｒｔ  １．４７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２４．２
化合物２５９。３−（６−｛［２−（プロパン−２−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）□  δ  ｐｐｍ  ７．３０−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７−６．５４（ｍ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．１０−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２−２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．８９−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６−１．２２（ｍ、６Ｈ）。Ｒｔ  １．４５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋
４１０．７
化合物２６０。３−（６−｛［２−エチル−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）□  δ  ｐｐｍ  ７．６１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８−６．５５（ｍ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５−２．５（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．１７−１．２３（ｍ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．４７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６４．２
化合物２６１。３−（６−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．４３−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．４９−６．５７（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、３Ｈ）、１．８９−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物２６２。３−｛６−［（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３７−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、
６．８５（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２−６．５２（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）１．８１（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．２７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．７
【０２１１】
【化４２】
0005922115.tif 000043
【０２１２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチル−プロパノエート。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）中の２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オール（５６５ｍｇ；２．７６ｍｍｏｌ）の溶液にメタクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９ｍＬ；５．５２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．２４ｍＬ；８．２８ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を封止フラスコ中１４０℃で一夜加熱した。ＲＴに冷却した後に該反応混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して生成物（０．４５ｇ、４７％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ６．９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９−６．３６（ｍ、２Ｈ）５．８０（ｂｓ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、２．８８−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．１３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４８．１
【０２１３】
【化４３】
0005922115.tif 000044
【０２１４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパノエート。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）メタノール（３２４ｍｇ；１．５８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝
−２−メチルプロパノエート（０．４４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（４１５ｍｇ；１．５８ｍｍｏｌ）、次いで３０分後にＤＩＡＤ（０．３１ｍＬ；１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。その後、生じる混合物をＲＴで一夜攪拌しかつ真空中で濃縮した。
【０２１５】
その後、該反応混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して生成物（６７０ｍｇ、９８％）を提供した。Ｒｔ  １．６２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３４．０。
【０２１６】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−｛６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−メトキシフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［２−クロロ−６−（２−メチルプロピル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［２−クロロ−６−（２−トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−クロロ−５−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−エチル−６−フルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパノエート。必要とされる［２−エチル−６−フルオロフェニル］−メタノールは化合物２７３について記述される連続に類似に得た。
【０２１７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−シクロプロピル−６−フルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［２−フルオロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−３−（６−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−メチルプロパノエート。
【０２１８】
【化４４】
0005922115.tif 000045
【０２１９】
化合物９９。３−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンズフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパノエート（０．６２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１０ｍＬ；４ｍｏｌ／ｌ；４０ｍｍｏｌ）に溶解しかつＲＴで４８時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物（０．４４ｇ、６６％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．００（ｂｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｂｓ、２Ｈ）、３．３０−３．５５（ｍ、４Ｈ）、２．９４−３．１８（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７−２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．６０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．０
【０２２０】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち
化合物１００。３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９０（ｂｓ、１Ｈ）、９．８０（ｂｓ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、２Ｈ）７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．１および６．２Ｈｚ、１Ｈ）７．１０（ｂｓ、１Ｈ）、６．５８−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｂｓ、２Ｈ）、３．４４−３．５３（ｍ、４Ｈ）２．９５−３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．１０−２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．４２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．０
化合物１０１。３−｛６−［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン
酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．０（ｂｓ、１Ｈ）、７．３２−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．９６−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｂｓ、２Ｈ）、３．３０−３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．９５−３．１７（ｍ、３Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７−２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．４９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．０。
化合物１０２。２−メチル−３−｛６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｂｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、６．９６−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｂｓ、２Ｈ）、２．９８−３．５５（ｍ、７Ｈ）、２．２０−２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．５５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．９
化合物１０３。３−｛６−［（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．５０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６３．９
化合物１０４。３−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−メトキシフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｂｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｂｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．３５−３．５４（ｍ、３Ｈ）、２．９４−３．１９（ｍ、４Ｈ）、２．１４−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．４１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８０．０。化合物１０５。３−｛６−［（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９０（ｂｓ、１Ｈ）、９．８０（ｂｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、２Ｈ）、６．９５−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｂｓ、２Ｈ）、３．３５−３．５４（ｍ、３Ｈ）、２．９８−３．１９（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２−２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．３５（ｍ、５Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．７６ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０６．０
化合物１０６。３−（６−｛［２−クロロ−６−（２−メチルプロピル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−メチルプロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ
１２．９０（ｂｓ、１Ｈ）、９．９０（ｂｓ、１Ｈ）、７．３１−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、１Ｈ）６．９７−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｂｓ、２Ｈ）、３．２４−３．５８（ｍ、３Ｈ）、２．８８−３．１８（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１−２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、６Ｈ）。Ｒｔ  １．６０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．１
化合物１０７。３−（６−｛［２−クロロ−６−（２−トリフルオロメトキシ）フェニル
］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−メチルプロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９（ｂｓ、１Ｈ）、９．８（ｂｓ、１Ｈ）、７．５８−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．０６−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｂｓ、２Ｈ）、３．２８−３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．９５−３．１８（ｍ、３Ｈ）、２．１１−２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物１０８。３−｛６−［（２−クロロ−５−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．５４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．１。
化合物２６３。３−｛６−［（２−エチル−６−フルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸塩酸塩。必要とされる［２−エチル−６−フルオロフェニル］−メタノールは化合物２７３について記述される連続に類似に得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．２９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３４−７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．９８−７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．５３−６．６０（ｍ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．２９−３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．９５−３．２２（ｍ、３Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４−２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．４４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２８．８．
化合物２６４。３−｛６−［（２−シクロプロピル−６−フルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．０７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３０−７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．９５−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．３９−３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．９８−３．１８（ｍ、３Ｈ）、２．１８−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０−０．９８（ｍ、２Ｈ）、０．６４−０．７３（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４０．７。
化合物２６５。３−（６−｛［２−フルオロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−メチルプロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．０３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３８−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．５３−６．６０（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．３１−３．４８（ｍ、４Ｈ）、２．９６−３．２３（ｍ、４Ｈ）、２．１８−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。Ｒｔ  １．４９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４２．７。
化合物２６６。２−メチル−３−（６−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．２３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．３
１−３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．９６−３．１７（ｍ、３Ｈ）、２．２１−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．４３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．６．
【０２２１】
【化４５】
0005922115.tif 000046
【０２２２】
化合物１０９。３−｛６−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸。ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパノエート（３５０ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ；２５．９ｍｍｏｌ）を添加しかつ該反応混合物をＲＴで１８時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物（０．１５ｇ、３５．８％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９０（ｂｓ、１Ｈ）、９．５０（ｂｓ、１Ｈ）、７．２９−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．５６−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｂｓ、２Ｈ）、３．２４−３．５４（ｍ、３Ｈ）、２．８８−３．１８（ｍ、４Ｈ）、２．０１−２．１８（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．７３−０．６５（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．５０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．０。
【０２２３】
【化４６】
0005922115.tif 000047
【０２２４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝アセテート。ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（２．１９ｍＬ）中の２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オール（１．０５ｇ；５．１２ｍｍｏｌ）の溶液にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７９ｍＬ；５．３７ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を６５℃で一夜加熱した。
【０２２５】
ＲＴに冷却した後に該反応混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮した。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）により精製して生成物（１．４５ｇ、８８．７％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ６．９４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、７．９および２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５−５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、２．９２−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．９７−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。Ｒｔ  ０．９５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２０．１。
【０２２６】
【化４７】
0005922115.tif 000048
【０２２７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’イルｌ｝アセテート。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２，４，６−トリクロロフェニル）メタノール（２４８ｍｇ；１．１７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝アセテート（３００ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（３０８ｍｇ；１．１７ｍｍｏｌ）、次いで３０分後にＤＩＡＤ（０．２３ｍＬ；１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。その後、生じる混合物をＲＴで一夜攪拌しかつ真空中で濃縮した。その後該反応混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して生成物（４１０ｍｇ、８５％）を提供した。Ｒｔ  １．６３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１４．０。
【０２２８】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち、
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛６−［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝アセテート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛６−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝アセテート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛６−［（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝アセテート。ｔｅｒｔ−ブチル２−｛６−［（２−クロロ−５−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝アセテート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−｛［２−クロロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）アセテート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝アセテート。ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）アセテート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝アセテート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−メトキシフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝アセテート。
【０２２９】
【化４８】
0005922115.tif 000049
【０２３０】
化合物１１０。２−｛６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝酢酸塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル２−｛６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メトキシ−］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝アセテート（０．４１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（２０ｍＬ；４ｍｏｌ／ｌ；８０ｍｍｏｌ）に溶解しかつＲＴで４８時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しそして残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物（０．２９ｇ、７０％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．９０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｂｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．０３−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｂｓ、２Ｈ）４．１７（ｂｓ、２Ｈ）、３．４６−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９１（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．７３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７．９
【０２３１】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち
化合物１１１。２−｛６−［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝酢酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．９（ｂｓ、１Ｈ）１０．９０（ｂｓ、１Ｈ）７．３４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｂｓ、２Ｈ）、４．１７（ｂｓ、２Ｈ）、３．４６−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．６５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．０
化合物１１２。２−｛６−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝酢酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）□  ｐｐｍ  １３．８０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｂｓ、１Ｈ）、７．２８−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．０８−７．２３（ｍ、１Ｈ）７．０４（ｄｄ、Ｊ＝７．０および２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｂｓ、２Ｈ）４．１３（ｂｓ、２Ｈ）、３．０６−３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．１３−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９１（ｍ、２Ｈ）、０．９５−０．８７（ｍ、２Ｈ）
、０．７３−０．６５（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．６７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２８．０。
化合物１１３。２−｛６−［（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝酢酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．９９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．０
化合物１１４。２−｛６−［（２−クロロ−５−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝酢酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．７１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．１
化合物１１５。２−（６−｛［２−クロロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １４．０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｂｓ、１Ｈ）、７．３１−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．１８−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｂｓ、２Ｈ）、４．１５（ｂｓ、２Ｈ）、３．４５−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．２７（ｍ、３Ｈ）、２．１５−２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。Ｒｔ  １．７２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．１
化合物１１６。２−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝酢酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．９（ｂｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｂｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｂｓ、２Ｈ）、４．１７（ｂｓ、２Ｈ）、３．０８−３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．７５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．１
化合物１１７。２−（６−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ-［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸塩酸塩。Ｒｔ  １．６４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．０。
化合物１１８。２−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝酢酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １４．１０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｂｓ、１Ｈ）、７．５４−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．１および６．２Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｂｓ、１Ｈ）、６．５８−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｂｓ、２Ｈ）、４．１８（ｂｓ、２Ｈ）、３．４８−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．９２（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  ２．０２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２２．０
化合物２６７。２−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−メトキシフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝酢酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．９０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．２０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．１７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．１２−３．６０（ｍ、６Ｈ）、２．１０−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．９３（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．５３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５２．１
【０２３２】
【化４９】
0005922115.tif 000050
【０２３３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタノエート。ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オール（２ｇ；９．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に炭酸カリウム（４．０４ｇ；２９．２３ｍｍｏｌ）次いで４−ブロモ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３９ｇ；１０．７２ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９２、４８（４２）、９２７７に従って製造した）を添加した。生じる混合物を６５℃で一夜加熱した。
【０２３４】
ＲＴに冷却した後に該反応混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）により精製して生成物（２．９５ｇ；７５％）を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ６．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｂｓ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、２．８９−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９−２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．７７−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。Ｒｔ  １．０８ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４８．１
【０２３５】
【化５０】
0005922115.tif 000051
【０２３６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタノエート。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２，４，６−トリクロロフェニル）メタノール（１６４．５ｍｇ；０．７８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタノエート（２５０ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２０４ｍｇ；０．７８ｍｍｏｌ）、次いで３０分後にＤＩＡＤ（０．１５ｍＬ；０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。その後、生じる混合物をＲＴで一夜攪拌しそして真空中で濃縮した。その後、該反応混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：２）により精製して生成物（１７４ｍｇ、５２％）を提供した。Ｒｔ  １．５９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４２．０。
【０２３７】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち、
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［（２−クロロ−５−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−メトキシフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）｝ブタノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−｛［２−クロロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブタノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタノエート。
【０２３８】
【化５１】
0005922115.tif 000052
【０２３９】
化合物１１９。４−｛６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタン酸塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メトキシ−］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタノエート（１７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１０ｍＬ；４ｍｏｌ／ｌ；４０ｍｍｏｌ）に溶解しかつＲＴで４８時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去し、そして残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物（１４４ｍｇ、８２％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １４．１０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｂｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−７．２５（ｍ、５Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｂｓ、２Ｈ）、３．５０−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．９５（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４６ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋
４８５．９。
【０２４０】
以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち
化合物１２０。４−｛６−［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタン酸塩酸塩。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．２０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｂｓ、１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．８１−２．００（ｍ、４Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．３８ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．０。
化合物２６８。１’−（３−カルボキシプロピル）−６−［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イウム−１’−オレート（ｏｌａｔｅ）。４−｛６−［（２−クロロ−６−エチル−フェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタン酸塩酸塩（２１０ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）を、ジオキサンで洗浄しかつ２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するトス酸固相抽出カートリッジを通して濾過した。生成物を濃縮しかつＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。その後ｍ−ＣＰＢＡ（９５ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物をＲＴで一夜攪拌した。残渣（溶媒の蒸発後）をカラムクロマトグラフィー（Ｉｎｓｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（２５×５）、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ  ４：６ないし純粋なＣＨ３ＣＮ）により精製して生成物（４０ｍｇ；２２％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５６−７．６５（ｍ、１Ｈ）７．４８（ｍ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）７．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）６．５１−６．６３（ｍ、２Ｈ）５．１０（ｓ、２Ｈ）４．４８（ｓ、２Ｈ）３．６３（ｓ、２Ｈ）３．３５−３．５６（ｍ、４Ｈ）２．７１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）２．３６−２．５６（ｍ、４Ｈ）１．９７−２．０９（ｍ、２Ｈ）１．７１（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）１．１６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．４１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．６。
化合物１２１。４−｛６−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．３０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｂｓ、１Ｈ）７．２９−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝７．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６４（ｍ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）４．４９（ｂｓ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｄｔ、Ｊ＝８．４、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ、２Ｈ）、０．８９−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．６６−０．７３（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．０。
化合物１２２。４−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタン酸塩酸塩。Ｒｔ  １．５７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．０。
化合物１２３。４−｛６−［（２−クロロ−５−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタン酸塩酸塩。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．３０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｂｓ、１Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．５１−６．６０（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｂｓ、２Ｈ）、３．４２−３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．６１（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．７９−２．００（ｍ、４Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．４５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．０。
化合物１２４。４−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−メトキシフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタン酸塩酸塩。Ｒｔ  １．３４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８０．０
化合物１２５。４−｛６−［（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタン酸塩酸塩。Ｒｔ  １．６２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０６．０
化合物１２６。４−（６−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ-［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブタン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．３０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．４５（ｂｓ、１Ｈ）、７．５７−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．４３−３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１−１．８９（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５００．０。
化合物１２７。４−（６−｛［２−クロロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）ブタン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．３０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．３３−７．４１（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５−６．６３（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｂｓ、２Ｈ）、３．４４−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．９５−３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．２３−２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
化合物１２８。４−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．１０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．５０（ｂｓ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．５１（ｍ、１Ｈ）、６．９７−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｂｓ、２Ｈ）、３．３８−３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．９４−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．９３（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．３７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．０。
【０２４１】
【化５２】
0005922115.tif 000053
【０２４２】
７−メチル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オール。１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オール（０．７８ｇ；５．２４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．２２ｇ；１０．４８ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（０．７６ｍＬ；７．４９ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで一夜攪拌した。その後該反応混合物をジクロロメタンで希釈しかつ５％水性ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ
４）、濾過し、真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン  １：１）により精製して１’−ベンジル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オール（１．０３ｇ；９３．１％）、Ｒｔ  １．００ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９６．１を提供した。５ｍＬのＴＨＦ中のＮａＨ（油中６０％）（１７９ｍｇ；４．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５ｍＬのＴＨＦに溶解した１’−ベンジル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オール（６６０ｍｇ；２．２３ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加した。生じる混合物を１５℃で（１５ｍｉｎ）攪拌しかつ再度冷却した。その後、クロロメチルメチルエーテル（０．２４ｍＬ；３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、５ｍＬのＴＨＦに溶解し、そして生じる混合物を一夜攪拌した。この反応混合物にＨ２ＯおよびＥｔ２Ｏを添加した。層を分離しかつ水層をＥｔ２Ｏでもう一度抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン  １：１）により精製して、１’−ベンジル−６−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン（０．５４ｇ；７１．２％）、Ｒｔ  １．１６ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４０．１を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２３−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１−６．５７（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、２．８５−２．９１（ｍ、２Ｈ）、１．９１−２．０７（ｍ、Ｈ）、１．６７−１．７３（ｍ、２Ｈ）。
【０２４３】
Ｅｔ２Ｏ（２５ｍｌ）中の１’−ベンジル−６−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン（０．６ｇ；１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でｎ−ブチルリチウム（１．５６ｍＬ；２．５０ｍｏｌ／ｌ；３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を９０分間還流した。その後該混合物を０℃に冷却しかつ１，２−ジブロモテトラ−クロロエタン（１．２７ｇ；３．８９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じる混合物を１５分間攪拌しかつＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離しかつ水層をＥｔＯＡｃでもう一度抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン  １：１）により精製して１’−ベンジル−７−ブロモ−６−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン（０．３６ｇ；４９．２％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２４−７．３６（ｍ、５Ｈ、）６．９７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．５０−３．５５（ｍ、５Ｈ）、２．８５−２．９２（ｍ、２Ｈ）、１．８９−２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．７７（ｍ、２Ｈ）。
【０２４４】
９ｍＬの無水１，４−ジオキサン中の１’−ベンジル−７−ブロモ−６−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン（０．３３ｇ；０．８１ｍｍｏｌ）の窒素パージされた混合物にその後、炭酸カリウム（３３６ｍｇ；２．４３ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．１１ｍＬ．；０．８１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９３ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を（ｐｙｒｅｘ瓶中）１１５℃で２８時間加熱した。ＲＴに冷却した後に該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過しかつ５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して１’−ベンジル−６−（メトキシメトキシ）−７−メチル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（０．２５ｇ；８７％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２４−７．３６（ｍ、５Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、２．８５−２．９１
（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．９０−２．０８（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．７３（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．２５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５４．１。この化合物をＥｔＯＨ中のＨＣｌの１Ｍ溶液に溶解しかつ５０℃で９０分間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をｉＰｒ２Ｏで処理した。沈殿物を濾過により収集しかつ一夜乾燥して１’−ベンジル−７−メチル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オール塩酸塩（２２０ｍｇ；９７％）Ｒｔ  １．０７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１０．１を提供した。
【０２４５】
１０ｍｌのＭｅＯＨ中の１’−ベンジル−７−メチル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オール塩酸塩（０．２２ｇ；０．６４ｍｍｏｌ）の混合物に水酸化パラジウム（４４ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＨ２で７２時間処理した。粗反応混合物を約５ｍＬまで濃縮し、そして、ＭｅＯＨで洗浄しかつ２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するトス酸固相抽出カートリッジを通して濾過した。生成物を濃縮して７−メチル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オール（１３７ｍｇ；９８％）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ
ｐｐｍ  ６．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．１１（ｄｔ、Ｊ＝１２．７、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．７８−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．７３（ｍ、２Ｈ）を生じた。Ｒｔ  ０．８８ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２０．１
【０２４６】
７−メチル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’ピペリジン］−６−オールを：
化合物２９について記述される類似の様式で、化合物１２９。３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−７−メチル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩に転化した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．６０（ｂｓ．、１Ｈ）、１０．７０（ｂｓ．、１Ｈ）、７．５４−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｂｓ．、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）４．４６（ｂｓ．、２Ｈ）、３．４０−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．０
【０２４７】
【化５３】
0005922115.tif 000054
【０２４８】
７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オール。４−ピリジンメタノール（１．７ｇ；１５．６２ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍＬ）に溶解しかつ水素化ナトリウム（鉱物油中６０％；０．６２ｇ；１５．６２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。その後、１−メチル−２−ピロリジノン（３０ｍＬ）に溶解した１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−ベンゼン（４．４５ｇ；１４．８８ｍｍｏｌ）を添加しかつ該反応
混合物を１００℃に加熱した。ＴＬＣは１５分以内に完全な転化を示した。ＲＴに冷却した後に該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈しかつ５％水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＨ２Ｏで数回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  ２：１ないし純粋なＥｔ２Ｏ）により精製して４−［３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２−フルオロフェノキシメチル］ピリジン（４．８１ｇ；８３％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．６２−８．６６（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．４８（ｍ、７Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）を提供し、これをアセトン（７２ｍＬ）に溶解した。この反応混合物に臭化ベンジル（１．８５ｍＬ；１５．４５ｍｍｏｌ）を添加しかつ４０℃で一夜攪拌した。その後該混合物を真空中で濃縮して臭化１−ベンジル−４−［３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２−フルオロフェノキシメチル］ピリジン−１−イウム（７．５５ｇ；９９％）を生じ、これをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した。この冷却された（−１０℃）反応混合物にホウ水素化ナトリウム（１．１６ｇ；３０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。該添加が完了した後に該混合物をＲＴに温まらせかつ４時間攪拌した。その後該混合物を０℃に冷却し、水を添加しかつＭｅＯＨを真空中で蒸発させた。該水性溶液に５％水性ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔ２Ｏを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して生成物すなわち１−ベンジル−４−［３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２−フルオロフェノキシメチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３．７３ｇ；６３％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２３−７．４４（ｍ、１０Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．３Ｈｚ、Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８−５．８２（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．００−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６−２．４２（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４８ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８３．９。
【０２４９】
４５ｍＬのベンゼン中の１−ベンジル−４−［３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２−フルオロフェノキシメチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３．７３ｇ；７．７３ｍｍｏｌ）の強く脱気された混合物にその後、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．０５ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）および水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（３．１３ｍＬ；１１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をマイクロ波条件下（炭化ケイ素を使用する）１７５℃で１時間加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、その間に生成物の沈殿が生じた。該沈殿物を濾過により収集しかつカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  ２：１）により精製して生成物すなわち１’−ベンジル−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（２．３４ｇ；７２％）、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２４−７．４６（ｍ、１０Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．８４−２．９２（ｍ、２Ｈ）、１．８８−２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．６９−１．７５（ｍ、２Ｈ）を提供し、これをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。その後、ギ酸アンモニウム（１．４４ｇ；２２．８ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（０．０４ｇ；０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を（６０℃で）一夜攪拌した。粗反応混合物を約５ｍＬまで濃縮し、そして、ＭｅＯＨで洗浄しかつ２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するトス酸固相抽出カートリッジを通して濾過した。生成物を濃縮して７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オール（１．２３ｇ；９６％）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９−６．４４（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、２．８７
（ｄｔ、Ｊ＝１２．６、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．５７（ｍ、２Ｈ）を生じた。Ｒｔ  ０．４０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２４．１
【０２５０】
類似の様式で、および化合物２９について記述されるとおり、７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オールを、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛７−フルオロ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）に転化し、その後次いでミツノブ化学および酸加水分解が以下の化合物を生じた。すなわち、
【０２５１】
【化５４】
0005922115.tif 000055
【０２５２】
化合物１３０。３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−７−フルオル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．５０（ｂｓ、１Ｈ）、７．５６−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．５２（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．９４（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｂｓ、２Ｈ）、３．４３−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．８９−２．９６（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．３７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．０
化合物１３１。３−｛６−［（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）メトキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ-［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  □ｐｐｍ  １２．５０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．９０（ｂｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、２Ｈ）、６．８５−６．９３（ｍ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．４１−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１６−２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．９６（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６８．１
化合物１３２。３−｛７−フルオロ−６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９０（ｂｓ．、１Ｈ）、１０．４０（ｂｓ．、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、６．８５−６．９３（ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｂｓ．、２Ｈ）、３．４０−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．１５（ｍ、２Ｈ）
、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２−２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．９７（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９０．０。化合物１３３。３−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−メトキシフェニル）メトキシ］−７−フルオル−２Ｈ−スピロ-［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．５０（ｂｓ．、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４−６．９４（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｂｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．４１−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．９７−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．３６ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８４．１
化合物１３４。３−｛６−［（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−７−フルオル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．７０（ｂｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、２Ｈ）、６．８１−６．９３（ｍ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｂｓ、Ｈ）、３．４２−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．１２、（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２４−１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．６７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１０．１。Ｒｔ  ０．９７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８．０
化合物１３５。３−｛６−［（２−クロロ−５−エチルフェニル）メトキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
化合物１３６。３−｛６−［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メトキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８０（ｂｓ、１Ｈ）、１１．８０（ｂｓ、１Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．９６（ｍ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｂｓ、２Ｈ）、３．４３−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．４７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８．１
化合物１３７。３−（６−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．４４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０４．０。
化合物２６９。３−｛６−［（２−クロロ−６−エチロフェニル（ｅｔｈｙｌｏｐｈｅｎｙｌ））メトキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．６０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３５−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）４．６０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．２５−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．００−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．４７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８．１。
化合物２７０。３−｛６−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］−７−フ
ルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（１７８ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）、２Ｍ水性ＮａＯＨ（５ｍＬ；１０ｍｍｏｌ）およびエタノール（４０ｍＬ）の混合物を５０℃で３時間攪拌しそしてその後０℃に冷却した。この反応混合物に水性ＨＣｌ（１０ｍＬ；１ｍｏｌ／ｌ）を一滴ずつ添加し、その後それを真空中で濃縮した。残渣を飽和塩水およびジクロロメタンで処理した。水層をジクロロメタンで洗浄した（２回）。その後有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮し、次いでｉＰｒ２Ｏで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集し、ｉＰｒ２Ｏで洗浄しかつ真空中で乾燥して生成物（１４２ｍｇ；８５．５％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．４９−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８−１．８８（ｍ、２Ｈ）１．６７（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．３４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３８．１。
【０２５３】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち、
化合物２７１。３−｛６−［（２−クロロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メトキシ｝−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３５−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．１６−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。Ｒｔ  １．４９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６２．２。
化合物２７２。３−｛６−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メトキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３０−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、２．８７−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４−２．１６（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．６６−０．７２（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．２。
化合物２７３。３−｛６−［（２−シクロプロピル−６−フルオロフェニル）メトキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３１−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０−６．９０（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−２．１２（ｍ、３Ｈ）、１．７８−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．９０−０．９８（ｍ、２Ｈ）、０．６６−０．７２（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．２。
【０２５４】
必要とされる（２−シクロプロピル−６−フルオロフェニル）メタノールは後に続くとおり製造した。すなわち、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した、第ＵＳ２００７／１９７６２１号明細書（第ＷＯ２００７／８５５５６号および米国特許第ＵＳ６３８０３８７号明細書もまた参照されたい）に従って製造された（Ｅ）−ブチル［（２，６−ジフルオロフェニル）メチリデン］アミン（４．４５ｇ；２２．５６ｍｍｏｌ）の冷却された溶液（０℃）に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、５１．９ｍＬ；２５．９５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。その後該反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。この反応混合物に３ｍＬのＨ２Ｏを添加し、そして生じる混合物をＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して（Ｅ）−ブチル［（２−シクロプロピル−６−フルオロフェニル）メチリデン］アミン（５．０７ｇ；１００％）を提供し、これを２４ｍＬのＨ２Ｏおよび硫酸（８ｍＬ）に溶解しかつ還流に２時間加熱した。ＲＴに冷却した後に、生じる混合物をＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：７次いでＥｔ２Ｏ：ヘキサン  １：７）により精製して、（２−シクロプロピル−６−フルオロベンズアルデヒド（２．３７ｇ；６６％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  １０．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．４５（ｍ、１Ｈ）、６．９２−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１−２．９０（ｍ、１Ｈ）、１．０４−１．１１（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．７７（ｍ、２Ｈ）。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（２−シクロプロピル−６−フルオロベンズアルデヒド（２．３７ｇ；１４．４４ｍｍｏｌ）に０℃でＮａＢＨ４（１．２１ｇ；３２．０２ｍｍｏｌ）を小部分で添加した。添加が完了した後に該混合物をＲＴに温まらせかつ１時間攪拌した。その後該混合物を０℃に冷却し、水を添加しかつＭｅＯＨを真空中で蒸発させた。該水性溶液に５％水性ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：７次いでＥｔ２Ｏ：ヘキサン  １；３）により精製して（２−シクロプロピル−６−フルオロフェニル）メタノール（２．０２ｇ；８４％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．１３−７．２２（ｍ、１Ｈ）６．８６−６．９４（ｍ、１Ｈ）６．７９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）４．９５（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、２Ｈ）２．１５（ｍ、１Ｈ）１．７４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）０．９７−１．０４（ｍ、２Ｈ）０．６８−０．７５（ｍ、２Ｈ）。
【０２５５】
化合物２７４。３−（７−フルオロ−６｛［２−フルオロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．１４−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。Ｒｔ  １．４６ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４６．３。
化合物２７５。３−［７−フルオロ−６−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸。ｔｅｒｔ−ブチル３−｛７−フルオロ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の混合物に、１−ブロモヘキサン（０．１２３ｍＬ；０．８８ｍｍｏｌ）次いでＫ２ＣＯ３（４００ｍｇ；２．９２
ｍｍｏｌ）を添加し、そして該溶液を７５℃で一夜攪拌した。該溶液をＲＴに冷まさせかつ濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−｛７−フルオロ−６−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート（１００ｍｇ；１００％）を生じ、これを２Ｍ水性ＮａＯＨ（２ｍＬ；４ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）に溶解した。該反応混合物を５０℃で３時間攪拌しかつその後０℃に冷却した。この反応混合物に水性ＨＣｌ（４ｍＬ；１ｍｏｌ／ｌ）を一滴ずつ添加し、その後それを真空中で濃縮した。残渣を飽和塩水およびジクロロメタンで処理した。水層をジクロロメタンで洗浄した（２回）。その後有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮し、次いでｉＰｒ２Ｏで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集し、ｉＰｒ２Ｏで洗浄しかつ真空中で乾燥して生成物（１５０ｍｇ；６７．１％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７−６．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．３５−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．３３（ｍ、４Ｈ）、０．８４−０．９０（ｍ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．４５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８０．３。
【０２５６】
以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち
化合物２７６。３−［７−フルオロ−６−（ヘプチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７−６．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１（ｔｄ、Ｊ＝１２．６、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．２０−１．４３（ｍ、８Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．５６ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９４．３。
化合物２７７。３−［７−フルオロ−６−（オクチルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５−６．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．００−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｔｄ、Ｊ＝１２．６、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．１８−１．４３（ｍ、１０Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ
１．６４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０８．３。
化合物２７８。３−［７−フルオロ−６−（ヘキス−５−エン−１−イルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７−６．６３（ｍ、１Ｈ）、５．８２（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．２、１０．２、６．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４−５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−２．１２（ｍ、４Ｈ）、１．８１（ｔｄ、Ｊ＝１２．６、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．４４−１．５４（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ
１．４５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７８．３。
化合物２７９。３−［７−フルオロ−６−（オクト−７−エン−１−イルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６−６．６２（ｍ、１Ｈ）、５．８０（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１、１０．３、６．７、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１−５．０４（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８−２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．７６−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．２７−１．４４（ｍ、６Ｈ）。Ｒｔ  １．５９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０６．３。
化合物２８０。３−［７−フルオロ−６−（ヘプト−６−エン−１−イルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７−６．６３（ｍ、１Ｈ）、５．７４−５．８６（ｍ、１Ｈ）、４．９２−５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．００−２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．７６−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｄｔ、Ｊ＝６．６、３．５Ｈｚ、４Ｈ）。Ｒｔ  １．２９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９２．３。
化合物２８１。３−｛７−フルオロ−６−［（５，６，６−トリフルオロヘキス−５−エン−１−イル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７−６．６３（ｍ、１Ｈ）、５．７４−５．８６（ｍ、１Ｈ）、４．９２−５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．００−２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．７６−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｄｔ、Ｊ＝６．６、３．５Ｈｚ、４Ｈ）。Ｒｔ  １．３９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３２．３。
化合物２８２。３−｛７−フルオロ−６−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ６．７９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−２．４１（ｍ、４Ｈ）、１．９９−２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．８５−１．９４（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．３８ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５６．２。
化合物２８３。３−｛７−フルオロ−６−［（５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．９４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９−６．６４（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１−２．４３（ｍ、４Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６−１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．７２（ｍ、４Ｈ）。Ｒｔ  １．４４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７０．２。
化合物２８４。３−［７−フルオロ−６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、
１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８−６．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４−２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．０５（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｔｄ、Ｊ＝１２．６、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．２８ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０６．２
化合物２８５。３−［６−（シクロヘキシルエトキシ）−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．９３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．９４（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５−１．８６（ｍ、１２Ｈ）、１．３８−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．０７−１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．８７−１．００（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．５１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０６．７
化合物２８６。３−｛６−［（２−エチルヘキシル）オキシ］−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．９３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８−６．６４（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．２２−１．４９（ｍ、８Ｈ）、０．８２−０．９２（ｍ、６Ｈ）。Ｒｔ  １．５７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０８．７
化合物２８７。３−｛７−フルオロ−６−［（３，５，５−トリメチルヘキシル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．９３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、１Ｈ）、１．２７（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．０２−１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）。Ｒｔ  １．５９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２２．８
化合物２８８。３−［６−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１（ｔｄ、Ｊ＝１２．５、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７−１．７５（ｍ、９Ｈ）、１．０５−１．３２（ｍ、６Ｈ）、０．８０−０．９３（ｍ、２Ｈ）。
【０２５７】
【化５５】
0005922115.tif 000056
【０２５８】
５−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オール。４−ピリジンメタノール（７．９ｇ；３２．３７ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（２００ｍＬ）に溶解しかつ水素化ナトリウム（鉱物油中６０％；２．８９ｇ；７２．３７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。その後、１−メチル−２−ピロリジノン（１５０ｍＬ）に溶解した１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−（メトキシ−メトキシ）ベンゼン（１７．４４ｇ；６８．９２ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を１００℃に加熱した。ＴＬＣが１５分以内に完全な転化を示した。ＲＴに冷却した後に該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈しかつ５％水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＨ２Ｏで数回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  ２：１ないし純粋なＥｔ２Ｏ）により精製して４−［２−ブロモ−４−フルオロ−５−（メトキシメトキシ）フェノキシメチル］−ピリジン（１０．２３ｇ；２９．８１ｍｍｏｌ；４３．３８％）、１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．６１−８．６６（ｍ、２Ｈ）７．３９−７．４３（ｍ、２Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）６．８４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）５．１６（ｓ、２Ｈ）５．１０（ｓ、２Ｈ）３．４９（ｓ、３Ｈ）を提供し、これをアセトン（１５３ｍＬ）に溶解した。この反応混合物に臭化ベンジル（４．４６ｍＬ；３７．２６ｍｍｏｌ）を添加しかつ該混合物を４０℃で一夜攪拌した。その後該混合物を真空中で濃縮して臭化１−ベンジル−４−［２−ブロモ−４−フルオロ−５−（メトキシメトキシ）フェノキシ）−メチル）ピリジン−１−イウム（１７．２９ｇ；９９％）を生じ、これをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した。この冷却された（−１０℃）反応混合物にホウ水素化ナトリウム（２．８ｇ；７４．１２ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後に該混合物をＲＴに温まらせかつ４時間攪拌した。その後該混合物を０℃に冷却し、水を添加しかつＭｅＯＨを真空中で蒸発させた。該水性溶液に５％水性ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔ２Ｏを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）により精製して生成物すなわち１−ベンジル−４−［２−ブロモ−４−フルオロ−５−（メトキシメトキシ）フェノキシメチル］−１，２，３，６−テトラ−ヒドロピリジン（８．４７ｇ；６７．８％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２３−７．３７（ｍ、６Ｈ）６．８３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）５．８０−５．８３（ｍ、１Ｈ）５．１８（ｓ、２Ｈ）４．４３（ｓ、２Ｈ）３．６０（ｓ、２Ｈ）３．５１（ｓ、３Ｈ）３．０３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．６３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）２．２４−２．２９（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３８．１。
【０２５９】
ベンゼン（７５ｍＬ）中の１−ベンジル−４−［２−ブロモ−４−フルオロ−５−（メトキシ−メトキシ）フェノキシメチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（５．７８ｇ；１３．２５ｍｍｏｌ）の強く脱気された混合物にその後、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．０９ｇ；０．５３ｍｍｏｌ）および水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（５．３６ｍＬ；１９．８７ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ）を添加した。該反応混合物（５バッチに分割された）をマイクロ波条件下（炭化ケイ素を使用する）１７５℃で１時間加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  ２：１）により精製した。残渣をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）に溶解しかつ２５ｍＬの１０％水性ＫＦで洗浄し、乾燥しかつ濃縮して生成物すなわち１’−ベンジル−５−フルオロ−６−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（３．８０ｇ；８０．２６％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２４−７．３６（ｍ、５Ｈ）６．８６（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）６．６６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）５．１４−５．１７（ｍ、２Ｈ）４．３５（ｓ、２Ｈ）３．５３（ｓ、２Ｈ）３．５１（ｓ、３Ｈ）２．８３−２．９１（ｍ、２Ｈ）１．９８−２．０７（ｍ、２Ｈ）１．９１（ｔｄ、Ｊ＝１２．６、３．８Ｈｚ、２Ｈ）１．６７−１．７３（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．１３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５８．２を提供し、これを０℃で１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解した。その後クロロギ酸１−クロロエチル（０．８２ｍＬ；７．５５ｍｍｏｌ）を添加しかつ該反応混合物を（ＲＴで）１時間攪拌した。メタノール（２０ｍＬ）を添加しかつ該反応混合物を一夜攪拌し、そして真空中で濃縮して５−フルオロ−６−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（０．８３ｇ；９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．２０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）９．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．０２（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）６．７５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）５．１９（ｓ、２Ｈ）４．４８（ｓ、２Ｈ）３．２２−３．４２（ｍ、５Ｈ）２．８９−３．０３（ｍ、２Ｈ）１．９９−２．１０（ｍ、２Ｈ）１．８０（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）を生じ、これを塩酸（２５ｍＬ、１Ｍ）および２５ｍＬのエタノールに懸濁した。該反応混合物を還流で１時間攪拌した。残渣を真空中で濃縮して５−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オールの塩酸塩（０．６８ｇ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．９０（ｓ．、１Ｈ）、９．０５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７−３．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、２Ｈ）を生じ、これを、ＭｅＯＨで洗浄しかつ２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するトス酸固相抽出カートリッジを通して濾過した。生成物を濃縮して５−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オール（０．５７ｇ；９７％）を生じた。Ｒｔ  ０．４１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２４．２
【０２６０】
類似の様式で、および化合物２９について記述されるとおり、５−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オールを、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−フルオロ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ６．７９（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）に転化した。その後、次いでミツノブ化学および加水分解（化合物２７０について記述されるところの）以下の化合物を提供した。すなわち
化合物２８９。３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−５−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５４−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｔｄ、Ｊ＝１２．７、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、
２Ｈ）。Ｒｔ  １．３６ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．１
化合物２９０。３−｛６−［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メトキシ］−５−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）７．２６−７．３１（ｍ、１Ｈ）７．１６（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）６．８９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）５．１６（ｓ、２Ｈ）４．３８（ｓ、２Ｈ）２．８５（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）２．７２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）２．５９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）２．３６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）２．０４（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）１．８３（ｔｄ、Ｊ＝１２．６、３．３Ｈｚ、２Ｈ）１．６１（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）１．１６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．３９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８．６
化合物３３６。３−［５−フルオロ−６−（ヘキシルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．７８−７．０３（ｍ、１Ｈ）６．６９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）４．４５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．９８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）３．２０−３．６１（ｍ、４Ｈ）２．９６−３．１９（ｍ、２Ｈ）２．８９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ｈ）２．２３（ｍ、２Ｈ）１．８６（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）１．６２−１．７４（ｍ、２Ｈ）１．２１−１．４６（ｍ、６Ｈ）０．８７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）
【０２６１】
【化５６】
0005922115.tif 000057
【０２６２】
７−クロロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オール。本化合物は、１−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−４−（メトキシ−メトキシ）ベンゼンから出発して、５−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オール（化合物２８９を参照されたい）の手順に従って、匹敵する若しくはより良好な収率で合成した。これを具体的に説明するためのいくつかの例は：
４−［６−ブロモ−２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）フェノキシメチル］ピリジン（７６％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．６２−８．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）。
【０２６３】
１−ベンジル−４−［６−ブロモ−２−クロロ−３−（メトキシメトキシ）フェノキシメチル］−１，２，３，６−テトラ−ヒドロピリジン（７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２３−７．３９（ｍ、６Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５−５．８８（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．０４−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２−２．４８（ｍ、２Ｈ）
７−クロロ−６−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ
９．２０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．００（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝
８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、２Ｈ）。
７−クロロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オール、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ６．８８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）６．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）４．４３（ｓ、２Ｈ）２．８６−２．９２（ｍ、２Ｈ）２．４８−２．５５（ｍ、２Ｈ）１．６６（ｄｔ、Ｊ＝１１．６、４．２Ｈｚ、２Ｈ）１．８４（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）。Ｒｔ  ０．６０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４０．１である。
【０２６４】
類似の様式で、および化合物２９について記述されるとおり、７−クロロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オールをｔｅｒｔ−ブチル３−｛７−クロロ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエートに転化した。その後、次いでミツノブ化学および加水分解（化合物２７０について記述されるところの）以下の化合物を提供した。すなわち
化合物２９１。３−｛７−クロロ−６−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３１−７．３８（ｍ、２Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）５．３４（ｓ、２Ｈ）４．４８（ｓ、２Ｈ）２．８４−２．９１（ｍ、２Ｈ）２．６２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）２．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）２．０３−２．１３（ｍ、３Ｈ）１．８５（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）１．６８（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）０．８８−０．９５（ｍ、２Ｈ）０．６７−０．７３（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４８ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７６．２
化合物２９２。３−（７−クロロ−６−｛［２−フルオロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．４３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８．２
【０２６５】
【化５７】
0005922115.tif 000058
【０２６６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（アセチルスルファニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン−１’−イル］プロパノエート。１５ｍＬのクロロホルム中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（７．９ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．９３ｍＬ；３５．５４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２９０ｍｇ；２．３７ｍｍｏｌ）、および５ｍｌのクロロホルムに溶解したトリフルオロメタンスルホンイミド（１０．１６ｇ、２８．４３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じる反応混合物を６０℃で加熱しかつ一夜攪拌した。その後該混合物を０℃に冷却し、水次いで５％ＮａＨＣＯ３溶液を添加しそして該混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：アセトン  ９：１）により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（９．５ｇ；８６％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．１１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．２および２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、２．８５−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０２６７】
トルエン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛−｛６−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（１．４ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の窒素パージされた溶液に、（Ｒ）−１−［（１Ｓｐ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒ−ブチルホスフィン（Ｓｔｒｅｍ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；カタログ番号８８７３３）、（ＣｙＰＦ−ｔ−Ｂｕ）（８３．４ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）、次いでトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（６８．８５ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５ｍｉｎ攪拌した。その後チオ酢酸カリウム（０．６９ｇ；６．０２ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を１１０℃で２４時間加熱した。その後該反応混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈しかつ濾過した。残存する有機層を乾燥しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：アセトン  ９：１）により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（アセチルスルファニル）−２
Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート（０．９５ｇ；８０％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ
ｐｐｍ  ７．１４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、２．８６−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．０２−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。Ｒｔ  １．５３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３８．０
【０２６８】
【化５８】
0005922115.tif 000059
【０２６９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（２，６−ジクロロ−３−メトキシ）フェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。氷浴冷却下に、５  ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（２２ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（アセチル−スルファニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート（０．１８ｇ；０．４６ｍｍｏｌ）に添加し、そして攪拌を３０分間継続し、そこでＬＣＭＳがＳ−アセチルの完全な脱保護を示した。この反応混合物に、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解した１，３−ジクロロ−２−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１６０ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、そして０℃で別の２０分間攪拌した。その後該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈しかつ塩水で洗浄した。残存する有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：アセトン  ９：１）により精製して、３−（６−｛［２，６−ジクロロ−３−メトキシ）フェニル］メチルスルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート  ２２０ｍｇ；８０％を提供した。
【０２７０】
必要とされる１，３−ジクロロ−２−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼンは、ベンゼン中の塩化チオニル（１４ｅｑ）を使用して（既に記述された）（２，６−ジクロロ−３−メトキシフェニル）メタノールから得た（７５％）。
【０２７１】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。対応するベンジル塩化物（ｂｅｎｚｙｌｉｃ
ｃｈｌｏｒｉｄｅ）は前述のベンジル型アルコール（ｂｅｎｚｙｌｉｃ  ａｌｃｏｈｏｌ）から得た。すなわち
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メチル］
スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（２，４，６−トリクロロフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（２−クロロフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（２−メチルフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（ベンジルスルファニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（２−シクロプロピル−６−フルオロフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（｛［２−フルオロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル｝スルファニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート。
【０２７２】
【化５９】
0005922115.tif 000060
【０２７３】
化合物１３８。３−（６−｛［（２，６−ジクロロ−３−メトキシ）フェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（２，６−ジクロロ−３−メトキシ）フェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（１９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１０ｍＬ；４ｍｏｌ／ｌ；４０ｍｍｏｌ）に溶解しかつＲＴで４８時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しそして残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物（１４４ｍｇ、８２％）を提供した。Ｒｔ  １．４５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８２．０
【０２７４】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち
化合物１３９。３−（６−｛［（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．７５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０８．０
化合物１４０。３−（６−｛［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７３（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｂｓ、１Ｈ）、７．１９−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｂｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｂｓ、２Ｈ）ｍ  ４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．２７−３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．９９−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物１４１。３−（６−｛［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８２（ｂｓ、１Ｈ）、９．９１（ｂｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｂｓ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｂｓ、４Ｈ）、３．３７−３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．１９−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．９９（ｍ、２Ｈ）、０．９６−１．１２（ｍ、２Ｈ）、０．６４−０．８０（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．５２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５８．０。
化合物１４２。３−（６−｛［（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．５７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８０．０
化合物１４３。３−（６−｛［（２，４，６−トリクロロフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８２（ｂｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｂｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｂｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｂｓ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、３．２６−３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．９９−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９２（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．５５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８７．９
化合物１４４。３−（６−｛［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．５５（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１８（ｂｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｂｓ、１Ｈ）、６．９５（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｂｓ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．２７−３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．９９−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９−２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９２（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５１．９
化合物１４５。３−（６−｛［（２−クロロフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８２（ｂｓ、１Ｈ）、１０．００（ｂｓ、１Ｈ）、７．４１−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｂｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｂｓ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、３．１８−３．５５（ｍ、４Ｈ）、２．９７−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．９１（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  ２．３１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１８．０。
化合物１４６。３−（６−｛［（２−メチルフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。Ｒｔ  １．７２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９８．１
化合物１４７。３−［６−（ベンジルスルファニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ………
Ｒｔ  １．３５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８４．１
化合物２９３。３−（６−｛［（２−シクロプロピル−６−フルオロフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９７−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．２５−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．０１−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、０．９１−０．９８（ｍ、２Ｈ）、０．６４−０．６８（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４２．２。
化合物２９４。３−［６−（｛［２−フルオロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル｝スルファニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．２７−７．４６（ｍ、１Ｈ）、６．９３−７．１４（ｍ、５Ｈ）、４．５０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．３２−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．１２−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．８６（ｍ、３Ｈ）、２．１３−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、６Ｈ）。Ｒｔ  １．４８ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．３。
【０２７５】
【化６０】
0005922115.tif 000061
【０２７６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛７−フルオロ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−プロパノエートをｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（アセチルスルファニル）−７−フルオロ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ６．８６−６．９４（ｍ、３Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、２．８８−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．７２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、５Ｈ）、２．０１−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）に転化し、そして（類似の様式でかつ化合物１３８について記述されるとおり）以下の化合物に転化した。すなわち、
化合物２９５。３−（６−｛［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．６４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．９１（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、３．３１−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．０３−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．９８（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７０．１。
化合物２９６。３−（６−｛［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ１２．６４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．００−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．８７−６．９４（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．２５−３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．９６−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８９−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．６７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６４．１。
化合物２９７。３−［７−フルオロ−６−（ペンチルスルファニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．６３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９４−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．８９−６．９２（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．２６−３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４−２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２３−１．４０（ｍ、６Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．４３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８２．７。
【０２７７】
【化６１】
0005922115.tif 000062
【０２７８】
以下の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチル−プロパノエートから出発して、化合物１３８について記述される手順に従って得た。
【０２７９】
対応するベンジル塩化物を既に記述されたベンジル型アルコールから得た。すなわち、
化合物１４８。２−メチル−３−（６−｛［（２，４，６−トリクロロフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ-［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ
１３．００（ｂｓ、１Ｈ）、９．６４（ｂｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｂｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｂｓ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．４１−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．１６−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．９５−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．６５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０２．０。
化合物１４９。３−（６−｛［（２，６−ジクロロ−３−メトキシフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９１（ｂｓ、１Ｈ）、９．８２（ｂｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｂｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｂｓ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．５５（ｍ、３Ｈ）、２．９８（ｍ、４Ｈ）、２．１８−２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物１５０。３−（６−｛［（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ-［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸塩酸塩。Ｒｔ  １．５５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８７．９
化合物１５１。３−（６−｛［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸塩酸塩。Ｒｔ  １．５７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．１
化合物１５２。３−［６−（｛［２−クロロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メチル｝スルファニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８２（ｂｓ、１Ｈ）、９．８２（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．０１−７．０９（ｂｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｂｓ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、３．３１−３．５２（ｍ、４Ｈ）、２．９９−３．２１（ｍ、４Ｈ）、２．１９−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、６Ｈ）。
化合物１５３。３−（６−｛［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸塩酸塩。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８２（ｂｓ、１Ｈ）、９．８２（ｂｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｂｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｂｓ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．３０−３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．９８−３．１７（ｍ、３Ｈ）、２．１８−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）。
化合物２９８。３−（６−｛［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、４Ｈ）、３．３０−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．００−３．１５（ｍ、３Ｈ）、２．２０−２．３
０（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１−０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．６６−０．７０（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．５８ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．１
【０２８０】
【化６２】
0005922115.tif 000063
【０２８１】
化合物１５４。３−（６−｛［（２−クロロフェニル）メタン］スルホニル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（２−クロロフェニル）メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（２３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１０ｍＬ；４ｍｏｌ／ｌ；４０ｍｍｏｌ）に溶解しかつＲＴで５分間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集した。０℃でＭｅＯＨ（７．５０ｍＬ）に溶解したこのＨＣｌ塩に、Ｈ２Ｏ（７．５０ｍＬ）中のペルオキシ一硫酸カリウム（９２２ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ）を添加しそして該反応混合物を２時間攪拌した。その後該反応混合物をジクロロメタンで希釈しかつ５％水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。残存する有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：アセトン  ９：１）により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（２−クロロフェニル）メタン］スルホニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（２２０ｍｇ；７２．５％）を提供し、これを１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１０ｍＬ；４ｍｏｌ／ｌ；４０ｍｍｏｌ）に溶解しかつＲＴで４８時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物（１５０ｍｇ、７０％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．５５（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｂｓ、１Ｈ）、７．２４−７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．２４−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．０１−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．８９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．９６（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．３６ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．０
【０２８２】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち
化合物２９９。３−（６−｛［（２，６−ジクロロフェニル）メタン］スルホニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．６４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．３９（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．２６−３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．０１−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．９９（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．２４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８４．１
【０２８３】
【化６３】
0005922115.tif 000064
【０２８４】
化合物３００。３−（６−｛［（２，６−ジクロロフェニル）メタン］スルフィニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。０℃でＭｅＯＨ（７．５０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（２，６−ジクロロフェニル）−メチル］スルファニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート塩酸塩（２１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に、Ｈ２Ｏ（７．５０ｍＬ）中のペルオキシ一硫酸カリウム（２５４ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を２時間攪拌した。その後該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈しかつ５％水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。残存する有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：アセトン  ９５：５）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［（２，６−ジクロロフェニル）メタン］スルフィニル｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（１３０ｍｇ）を提供し、これを２Ｍ水性ＮａＯＨ（１ｍＬ；２ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）に溶解した。該反応混合物を６０℃で３時間攪拌しかつその後０℃に冷却した。この反応混合物に水性ＨＣｌ（２ｍＬ；１ｍｏｌ／ｌ）を一滴ずつ添加し、その後それを真空中で濃縮した。残渣を飽和塩水およびジクロロメタンで処理した。水層をジクロロメタンで洗浄した（２回）。その後有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮し次いでｉＰｒ２Ｏで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集し、ｉＰｒ２Ｏで洗浄しかつ真空中で乾燥して生成物（１００ｍｇ；７０％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．０３−７．０９（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、３Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．７９（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．３５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６８．１
【０２８５】
【化６４】
0005922115.tif 000065
【０２８６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ヨード−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛−｛６−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート（５ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）およびヘキサ−Ｎ−ブチル二スズ（１２．４６ｇ；２１．４８ｍｍｏｌ）の窒素パージされた溶液に塩化リチウム（２．２８ｇ；５３．７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。この混合物を１０８℃で７２時間攪拌した。その後該反応混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈しかつＨ２Ｏ中のＫＦの溶液（５ｍｏｌ／ｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：３）により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（トリブチルスタンニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート（４．２９ｇ；６６％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．１１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、２．８５−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．９３−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．６８（ｍ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２６−１．３９（ｍ、６Ｈ）、０．９９−１．０４（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、９Ｈ）。ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（トリブチルスタンニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート（３ｇ；４．９５ｍｍｏｌ）の氷浴冷却された溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（１．６７ｇ；７．４２ｍｍｏｌ）を（一部分ずつ）添加した。生じる反応混合物を（０℃で）７５分間攪拌した。その後該反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａ２Ｓ２Ｏ３で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：アセトン  ９：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ヨード−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（１．５５ｇ：７０％）を提供した。Ｒｔ  １．３２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．０
【０２８７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ブロモ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエートは、３−［６−（トリブチルスタンニル）−２Ｈ
−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエートからＮ−ブロモスクシンイミドを使用して類似の様式で製造した（５７％）。
【０２８８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ヨード−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の窒素パージされた溶液に、２−メチルベンゼン−１−チオール（０．０５ｍＬ；０．４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１８ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）ならびに最後にヨウ化銅（Ｉ）（９ｍｇ；０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９３℃で２４時間攪拌した。追加の２−メチルベンゼン−１−チオール（０．０１ｍＬ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ）を添加しそして該反応混合物を別の４時間攪拌した。その後該反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈しかつ飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液および塩水で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：アセトン  ９：１）により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（０．１４ｇ；７４％）を提供した。Ｒｔ  １．４７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．１
【０２８９】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）スルファニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−メチルベンゼン）スルホニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。この化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエートから化合物１５４の方法論を使用して製造した。
【０２９０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，６−ジクロロベンゼン）スルホニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した溶液ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（トリブチルスタンニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート（４５０ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（０．４５ｍＬ；２．５０ｍｏｌ／ｌ；１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を３０分間攪拌した。その後、ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解したフッ化２，６−ジクロロベンゼン−１−スルホニル（０．２ｇ；０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で添加した。生じる混合物を一夜攪拌しかつＲＴに温まらせた。該反応を飽和水性ＮａＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。生じる混合物をＥｔ２Ｏで抽出しかつ１０ｍＬのＫＦ（Ｈ２Ｏ中１０％）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：アセトン  ９：１）により精製して生成物（７５ｍｇ；１９％）Ｒｔ  １．３５ｍｉｎ（系Ｂ）、Ｍ＋Ｈ］＋  ５２５．９を提供した。
【０２９１】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
【０２９２】
化合物１５５。３−｛６−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−メチルフェニル）スルファニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（１２０ｍｇ、０．２５
ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１０ｍＬ；４ｍｏｌ／ｌ；４０ｍｍｏｌ）に溶解しかつＲＴで４８時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物（９０ｍｇ、８２％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７３（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｂｓ、１Ｈ）、７．１８−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．０８（ｂｓ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｂｓ、２Ｈ）、３．２３−３．５５（ｍ、４Ｈ）、２．９５−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．０８−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９３（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８４．１
【０２９３】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち
化合物１５６。３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）スルファニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７３（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１８（ｂｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｂｓ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｂｓ、２Ｈ）、３．２５−３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．９６−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９２（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．３９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３７．９。
化合物１５７。３−｛６−［（２−メチルベンゼン）スルホニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．２１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．０
化合物１５８。３−｛６−［（２，６−ジクロロベンゼン）スルホニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．６３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６９．９
化合物１５９。３−［６−（ベンゼンスルホニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。Ｒｔ  １．４０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８４．１
【０２９４】
【化６５】
0005922115.tif 000066
【０２９５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解した溶液臭化（ブロモメチル）トリフェニルホスホニウム（２３．９２ｇ；５４．８５ｍｍｏｌ）に、−７８℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．１６ｇ；５４．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した（Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．、２００６、３４８、８５１）。該反応混合物を２時間攪拌した。その後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した２，６−ジクロロベンズアルデヒド（８ｇ；４５．７１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で一滴ずつ添加した。生じる混合物を一夜攪拌しかつＲＴに温まらせた。該反応を飽和水性ＮａＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。生じる混合物をＥｔ２Ｏで抽出しかつ塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）により精製して、２−［（Ｅ）−２−ブロモエテニル］−１，３−ジクロロベンゼン（７．２２ｇ；６２％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２−７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）を提供した。
【０２９６】
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の２−［（Ｅ）−２−ブロモエテニル］−１，３−ジクロロベンゼン（７．２２ｇ；２８．６６ｍｍｏｌ）の窒素パージされた混合物にその後、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．０１ｇ；３１．５２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８．４４ｇ；８５．９７ｍｍｏｌ）、１’，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．７ｇ；０．８６ｍｍｏｌ）および（追加の）１’，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（０．４８ｇ；０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を一夜加熱した（８５℃）。ＲＴに冷却した後に該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過しかつＨ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：７）により精製して２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）エテニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６．２４ｇ；７２％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．３９（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、Ｈ）、１．３３（ｓ、１２Ｈ）。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．５ｇ；８．３６ｍｍｏｌ）の混合物にフッ化水素カリウム（４．５７ｇ；５８．３ｍｍｏｌ）を添加したをＲＴで一夜攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しそして残渣をトルエンで処理しかつ真空中で濃縮した。後者の段階を３回反復して全部の水を除去した。得られた固形物を熱アセトニトリル（２０ｍＬ）で処理しかつアセトニトリルをデカンテーションした。これを３回反復した。合わせたアセトニトリル層を真空中で濃縮しかつ残渣をＥｔ２Ｏで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集しかつ真空中で乾燥して２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−トリフルオロボロン酸カリウム（２．３１ｇ、９９％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８−６．１７（ｍ、１Ｈ）。
【０２９７】
トルエン（４５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ブロモ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（１．２６ｇ；３．１８ｍｍｏｌ）および２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−ルトリフルオロボロン酸（ｌｔｒｉｆｌｕｏｒｏｂｏｒｏｎａｔｅ）カリウム（１．０６ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の脱気された混合物にその後、炭酸セシウム（３．５４ｇ；１０．８７ｍｍｏｌ）および１’，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．１３ｇ；０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を一夜加熱した（１００℃）。ＲＴに冷却した後に該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過しかつ５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１次いで２：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（１．０４ｇ；６７％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１−７．１５（ｍ、６Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、２．８８−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。Ｒｔ  １．５８ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８８．１
【０２９８】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。アルデヒドは商業的に入手可能でありかつ若しくは前述されている。すなわち、
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝-プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（Ｅ）−２−（４−フルオルフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−シクロプロピルフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（Ｅ）−２−（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（１Ｚ）−３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−１−エン−１−イル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。必要とされるトリフルオロ［（１Ｚ）−３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−１−エン−１イル］ボロン酸カリウムは後に続くとおり製造した。すなわち、２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタン−１−オンを、および２−［（Ｅ）−２−ブロモエテニル］−１，３−ジクロロベンゼンと類似の様式で、［（１Ｅ）−１−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル］ベンゼンおよび［（１Ｚ）−１−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エン−２−イル］ベンゼン（４：１）に転化した。この混合物をトリフルオロ［（１ＥおよびＺ）−３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−１−エン−１イル］ボロン酸カリウムの混合物に転化し、これをｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ブロモ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエートと反応させて混合物を提供し、これを精製して（ＨＰＬＣ）表題化合物を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．３７−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、２．８２−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。ＨＰＬＣ条件は：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ２０ｕｍ、６０ｍＬ／ｍｉｎ．溶出液  ヘプタン：ＥｔＯＨ（８：２）であった。
【０２９９】
【化６６】
0005922115.tif 000067
【０３００】
化合物１６０。３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（１．０４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（２０ｍＬ；４ｍｏｌ／ｌ；８０ｍｍｏｌ）に溶解しかつＲＴで４８時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去し、そして残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物（０．９３ｇ、８９．４％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｂｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０−７．３５（ｍ、１Ｈ）、６．９９−７．２５（ｍ、５Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．４１−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．０１−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３−２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．９５（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３２．１
【０３０１】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。
化合物１６１。３−｛６−［（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．４２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９８．０
化合物１６２。３−｛６−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．６４（ｂｓ、１Ｈ）、１０．５５（ｂｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、２Ｈ）、７．１０−７．１７（ｍ、３Ｈ）、４．５０（ｂｓ、２Ｈ）、３．２８−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．０１−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．９５（ｍ、２Ｈ）。
化合物１６３。３−｛６−［（Ｅ）−２−（４−フルオルフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｂｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４−７．２８（ｍ、７Ｈ）、４．４９（ｂｓ、２Ｈ）、３．４２−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．０１−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．９４（ｍ、２Ｈ）。
化合物１６４。３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．５４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．０
化合物１６５。３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロ−４−シクロプロピルフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．５６ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．０
化合物１６６。３−｛６−［（Ｅ）−２−（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．７０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８８．０
化合物１６７。３−｛６−［（１Ｚ）−３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロプ−１−エン−１−イル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  □ｐｐｍ  １２．７０（ｂｓ．、１Ｈ）、９．６０（ｂｓ．、１Ｈ）、７．４１−７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．４８−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．０２−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．０６−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｂｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．５５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋
４３２．０
【０３０２】
【化６７】
0005922115.tif 000068
【０３０３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−５−エチルフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解した臭化メチルトリフェニルホスホニウム（５．７７ｇ；１６．１５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８１ｇ；１６．１５ｍｍｏｌ）を添加した（Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．、２００６、３４８、８５１）。該反応混合物を１．５時間攪拌した。その後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した２−クロロ−５−エチルベンズアルデヒド（２．２７ｇ；１３．４５ｍｍｏｌ）（既に記述された２−クロロ−５−エチルベンズアルデヒドから酸化（アセトニトリル中二酸化マンガンにより得られる（６９％））の溶液を−７８℃で一滴ずつ添加した。生じる混合物を一夜攪拌しかつＲＴに温まらせた。該反応を飽和水性ＮａＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。生じる混合物をＥｔ２Ｏで抽出しかつ塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）により精製して１−クロロ−２−エテニル−４−エチルベンゼン（２．１１ｇ；９４％）を提供した。
【０３０４】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−クロロ−２−エテニル−４−エチルベンゼン（２．１ｇ；１２．６ｍｍｏｌ）の脱気された混合物にその後、ビニルボロン酸ピナコールエステル（１．９４ｍＬ；１１．４６ｍｍｏｌ）およびＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒の第二世代（０．３６ｇ；０．５７ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、（６５）、２００９、３１３０）を添加した。生じる混合物を一夜加熱した（４０℃）。ＲＴに冷却した後に該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈しかつＨ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン）により精製して２−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−５−エチルフェニル）エテニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．３２ｇ；６９％）のを提供し、これを、化合物１６０の前駆体について記述されたと類似の条件を使用するｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−５−エチルフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン−エート（ｐｒｏｐａｎｅ−ａｔｅ）への転化にそれ自体使用した。
【０３０５】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，５−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（Ｅ）−２−（３−メチルフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
【０３０６】
【化６８】
0005922115.tif 000069
【０３０７】
化合物１６８。３−｛６−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−５−エチルフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（１．０４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（２０ｍＬ；４ｍｏｌ／ｌ；８０ｍｍｏｌ）に溶解しかつＲＴで４８時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物（０．９３ｇ、８９．４％）を提供した。Ｒｔ  １．５３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２６．０。
【０３０８】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。
化合物１６９。３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，５−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２０（ｂｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．０９−７．２３（ｍ、３Ｈ）、４．５２（ｂｓ、２Ｈ）、３．４６−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．５０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３２．０。
化合物１７０。３−｛６−［（Ｅ）−２−（３−メチルフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。Ｒｔ  １．３７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７８．１
化合物１７１。３−｛６−［（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．５０（ｂｓ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−７．
４０（ｍ、８Ｈ）、４．５０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．４２−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９５（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．３４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８２．１。
【０３０９】
【化６９】
0005922115.tif 000070
【０３１０】
化合物３０１。３−｛６−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛−｛６−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート（６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびトリブチル−（エテニル）スタンナン（０．３７ｍＬ；１．２９ｍｍｏｌ）の窒素パージされた溶液に塩化リチウム（１６４ｍｇ；３．８７ｍｍｏｌ）次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４９ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）を添加した（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４８（２００７）、３２３−３２６）。この混合物を、予め加熱された油浴（１１０℃）中で７０ｍｉｎ攪拌した。その後該反応混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈しかつ濾過した。有機層を５％水性ＫＦで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：アセトン  ９：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−（エテニル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（３３０ｍｇ；７４．５％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ７．０７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝１０および１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、２．８６−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。酸化的ヘッククロスカップリング（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２０１０）、１３９９−１４２７）のため、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−（エテニル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（１００ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＡＮ（
ビス（アリール）アセナフテキノジイミン（ａｃｅｎａｐｈｔｈｅｑｕｉｎｏｄｉｉｍｉｎｅ））（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  投稿中（２０１１）（２４ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−フルオロフェニルボロン酸（７６ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。（開放容器）反応混合物を一夜攪拌した（９０℃）。追加の酢酸パラジウム（５ｍｇ）、ＢＩＡＮ（ビス（アリール）アセナフテキノジイミン（ａｃｅｎａｐｈｔｈｅ−ｑｕｉｎｏｄｉｉｍｉｎｅ）（１２ｍｇ）および２−クロロ−６−フルオロフェニルボロン酸（５０ｍｇ）を添加し、そして該反応混合物を別の２４時間攪拌した（９０℃）。その後該反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈しかつ５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：アセトン  ９：１）により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（７０ｍｇ；４３．３％）。Ｒｔ  １．５０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．２を提供し、これを３−｛６−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−プロパン酸塩酸塩に（化合物１６８について記述されたとおり）転化した（６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．４１（ｍ、８Ｈ）、４．５１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．２９−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．０２−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．９５（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．２
化合物３０２。３−｛６−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピル−６−フルオロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（Ｅ）−２−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−プロパノエート（化合物３０１の合成法に従って製造された）、Ｒｔ
１．４２ｍｉｎ（系Ｂ）、Ｍ＋Ｈ］＋  ５１８．５を、化合物７１について記述された条件を使用してシクロプロピルトリフルオロボロン酸カリウム（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００８、４１２２−４１２４）と反応させて（５３％）ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピル−６−フルオロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。Ｒｔ  １．５３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．７を提供し、これを３−｛６−［（Ｅ）−２−（２−シクロプロピル−６−フルオロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩に（化合物１６８について記述されたとおり）転化した（６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．７３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−７．２２（ｍ、６Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４８−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．０３−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９−２．２５（ｍ、５Ｈ）、１．８７−１．９５（ｍ、２Ｈ）、０．９７−１．０２（ｍ、２Ｈ）、０．７０−０．７４（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４６ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２２．７
【０３１１】
【化７０】
0005922115.tif 000071
【０３１２】
６−ブロモ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］。４−ピリジンメタノール（１７．５６ｇ；１６０．９ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（１５０ｍＬ）に溶解しかつ水素化ナトリウム（鉱物油中６０％；６．４４ｇ；１６０．９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。この混合物をその後、１−メチル−２−ピロリジノン（２５０ｍＬ）に溶解した１，４−ジブロモ−２−フルオロベンゼン（２０．４３ｇ；８０．４７ｍｍｏｌ）に添加した。生じる反応混合物を１００℃に加熱した。ＴＬＣは５分以内に完全な転化を示した。ＲＴに冷却した後に該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈しかつ５％水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＨ２Ｏで数回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  ２：１ないし純粋なＥｔ２Ｏ）により精製して４−（２，５−ジブロモフェノキシメチル）ピリジン（１７．４ｇ；６３％）を提供し、これをアセトン（２６０ｍＬ）に溶解した。この反応混合物に臭化ベンジル（６．３７ｍＬ；５３．２６ｍｍｏｌ）を添加しかつ該混合物を４０℃で一夜攪拌した。その後該混合物を真空中で濃縮して臭化１−ベンジル−４−（２，５−ジブロモフェノキシメチル）ピリジン−１−イウム（２４．９ｇ；９５％）を生じ、これをＭｅＯＨ（２２５ｍＬ）に溶解した。この冷却された（−１０℃）反応混合物にホウ水素化ナトリウム（４．５１ｇ；１１９．５０ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後に該混合物をＲＴに温まらせかつ４時間攪拌した。その後該混合物を０℃に冷却し、水を添加しかつＭｅＯＨを真空中で蒸発させた。該水性溶液に５％水性ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔ２Ｏを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して生成物すなわち１−ベンジル−４−（２，５−ジブロモフェノキシメチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１９．７８ｇ；９４％）を提供した。Ｒｔ  １．３７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３７．８。
【０３１３】
７５ｍＬのベンゼン中の１−ベンジル−４−（２，５−ジブロモフェノキシ−メチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（８ｇ；１８．３ｍｍｏｌ）の強く脱気された混合物にその後、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．１２ｇ；０．７３ｍｍｏｌ）および水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（７．４ｍＬ；２７．４５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を１１５℃で７２時間加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物をＥｔ２Ｏで希釈しかつ１０％水性ＫＦで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣を反復されるカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して生成物すなわち１’−ベンジル−６−ブロモ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（１．３ｇ；２０％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２４−７．３５（ｍ、５Ｈ）、６．９７−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９１−６．９４（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．８５−２．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．７４（ｍ、２Ｈ）を提供した。この生成物を０℃で１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解した。その後クロロギ酸１−クロロエチル（０．９８ｍＬ；９．０７ｍｍｏｌ）を添加しかつ該反応混合物を１５分間攪拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。トルエン（１００ｍＬ）を添加しかつ該混合物を濃縮した。この最後の段階を２回反復した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加しかつ該混合物を一夜
攪拌した。該反応混合物を真空中で濃縮して６−ブロモ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩（１．１ｇ；９９％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８０−９．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．１１（ｍ、３Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．２５−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．９２−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｄｔ、Ｊ＝１３．６、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８−１．８５（ｍ、２Ｈ）。該生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そして、ＭｅＯＨで洗浄しかつ２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するトス酸固相抽出カートリッジを通して濾過した。生成物を濃縮して６−ブロモ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（０．８ｇ）を生じた。Ｒｔ  １．０５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋
２７０．０
【０３１４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−ブロモ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタノエート。ＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）中の６−ブロモ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩（０．５５ｇ；１．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に炭酸カリウム（０．７５ｇ；５．４２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．３６ｇ；２．１７ｍｍｏｌ）、次いで４−ブロモ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４８ｇ；２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を６５℃で一夜加熱した。
【０３１５】
ＲＴに冷却した後に該反応混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  ２：１）により精製して生成物（０．５４ｇ、７２％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．００（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、２．８８−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９−２．０３（ｍ、４Ｈ）１．６９−１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。Ｒｔ  １．３０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１２．０。
【０３１６】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛６−ブロモ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝アセテート。ＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）中の６−ブロモ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩（０．５５ｇ；１．８１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７５ｇ；５．４２ｍｏｌ）の懸濁液にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２ｇ；２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を６５℃で一夜加熱した。
【０３１７】
ＲＴに冷却した後に該反応混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して生成物（０．４６ｇ、６６．７％）を提供した。Ｒｔ  ２．５９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８３．９
【０３１８】
【化７１】
0005922115.tif 000072
【０３１９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ブロモ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチル−プロパノエート。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の６−ブロモ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩（０．５３ｇ；１．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液にメタクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５７ｍＬ；３．４８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．７８ｍＬ；５．２２ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を封止フラスコ中１４０℃で一夜加熱した。
【０３２０】
ＲＴに冷却した後に該反応混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して生成物（４３６ｍｇ、６１％）を提供した。
Ｒｔ  １．３６ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１２．０。
【０３２１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタノエート。トルエン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ブロモ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタノエート（０．２６ｇ；０．６３ｍｍｏｌ）および２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−ルトリフルオロボロン酸（ｌｔｒｉｆｌｕｏｒｏｂｏｒｏｎａｔｅ）カリウム（０．２１ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の脱気された混合物にその後、炭酸セシウム（０．７１ｇ；２．１７ｍｍｏｌ）および１’，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２６ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を一夜加熱した（１００℃）。ＲＴに冷却した後に該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過しかつ５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１次いで３：１）により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタノエート（２５７ｍｇ；８０％）を提供した。Ｒｔ  １．５７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０２．２
【０３２２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝アセテート。トルエン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ブロモ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝アセテート（２４４ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）および２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−ルトリフルオロボロン酸（ｌｔｒｉｆｌｕｏｒｏｂｏｒｏｎａｔｅ）カリウム（１９６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の脱気された混合物にその後、炭酸セシウム（０．６５ｇ；２ｍｍｏｌ）および１’，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２４ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を一夜加熱した（１００℃）。ＲＴに冷却した後に該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過しかつ５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１次いで３：１）により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタノエート（１８７ｍｇ；６７％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ６．９６−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、２．９３−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｄｔ、Ｊ＝１２．５および２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３（ｄｔ、Ｊ＝１２．５、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。Ｒｔ  １．６２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７４．２。
【０３２３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパノエート。トルエン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ブロモ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパノエート（２１８ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）および２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−ルトリフルオロボロン酸（ｌｔｒｉｆｌｕｏｒｏｂｏｒｏｎａｔｅ）カリウム（１７８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の脱気された混合物にその後、炭酸セシウム（５２０ｍｇ；１．５９ｍｍｏｌ）および１’，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２２ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を一夜加熱した（１００℃）。ＲＴに冷却した後に該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過しかつ５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：２）により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチル−プロパノエート（１９７ｍｇ；３１．６％）を提供した。Ｒｔ  １．６３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０２．０。
【０３２４】
化合物１７２。４−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタン酸塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタノエート（２５７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１０ｍＬ；４ｍｏｌ／ｌ；４０ｍｍｏｌ）に溶解しかつＲＴで４８時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去し、そして残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物（２３３ｍｇ、８９．６％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８５（ｂｓ．、１Ｈ）、９．９０（ｂｓ．、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、
１Ｈ）、６．９９−７．１８（ｍ、５Ｈ）、４．５２（ｂｓ．、２Ｈ）、３．４１−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．１７（ｍ、４Ｈ）、２．２４−２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．８４−２．０１（ｍ、４Ｈ）。Ｒｔ  １．４４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４６．０。
【０３２５】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。
化合物１７３。２−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝酢酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １４．１０（ｂｓ．、１Ｈ）、１０．３０（ｂｓ．、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−７．２５（ｍ、５Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｂｓ．、２Ｈ）、３．５０−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．９５（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．６７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１８．０。
化合物１７４。３−｛６−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．５３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４６．０。
【０３２６】
【化７２】
0005922115.tif 000073
【０３２７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタノエート。必要とされる［２−（２，６−ジクロロフェニル）−シクロプロピル］−ルトリフルオロボロン酸（ｌｔｒｉｆｌｕｏｒｏｂｏｒｏｎａｔｅ）カリウムは後に続くとおり製造した。すなわち、新たに蒸留されたジクロロメタン（１０ｍＬ）に０℃でＥｔ２Ｚｎ（６．０２ｍＬ；ヘキサン中１ｍ／ｌ；６．０２ｍｍｏｌ）を添加した（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６９、（２）、２００４、３２７）。この溶液に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解したトリフルオロ酢酸（０．４６ｍＬ；６．０２ｍｍｏｌ）を（非常にゆっくりと）添加した。添加が完了した（７５分）後に該反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。その後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解したジオドメタン（ｄｉｏｄｏｍｅｔｈａｎｅ）（０．４８ｍＬ；６．０２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして生じる反応混合物を０℃で追加の２０分間攪拌した。この反応混合物にジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）エテニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン（０．９ｇ；３．０１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてＲＴに温まらせかつ一夜攪拌した。該反応混合物を飽和水性ＮＨ４ＣｌでクエンチしかつＥｔＯＡｃで希釈し、濾過しかつ５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：７）により精製して２−［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）シクロプロピル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン．カリウム（０．７ｇ；７４％）を提供し、これをＭｅＯＨ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解した。その後フッ化水素カリウム（１．１９ｇ；１５．２１ｍｍｏｌ）を添加しかつ該反応混合物をＲＴで一夜攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をトルエンで処理しそして真空中で濃縮した。後者の段階を３回反復して全部の水を除去した。得られた固形物を熱アセトニトリル（２０ｍＬ）で処理しかつアセトニトリルをデカンテーションした。これを３回反復した。合わせたアセトニトリル層を真空中で濃縮しかつ残渣をＥｔ２Ｏで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集しかつ真空中で乾燥して、［２−（２，６−ジクロロフェニル）シクロプロピル］−トリフルオロボロン酸カリウム（０．４１ｇ；６４％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７−１．４４（ｍ、１Ｈ）、０．６５−０．７１（ｍ、１Ｈ）、０．３６−０．４３（ｍ、１Ｈ）、−０．０９−０．０１（ｍ、１Ｈ）。トルエン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ブロモ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタノエート（０．２６ｇ；０．６３ｍｍｏｌ）および［２−（２，６−ジクロロフェニル）シクロプロピル］−ルトリフルオロボロン酸（ｌｔｒｉｆｌｕｏｒｏｂｏｒｏｎａｔｅ）カリウム（０．２２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の窒素パージされた混合物にその後、炭酸セシウム（０．７１ｇ；２．１７ｍｍｏｌ）および１’，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２６ｇ；０．０３ｍｍｏｌ）（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、Ｖｏｌ  ６、Ｎｏ
３、２００４、３５７）を添加した。生じる混合物を一夜加熱した（１００℃）。ＲＴに冷却した後に該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過しかつ５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタノエート（２６８ｍｇ；８２％）を提供した。Ｒｔ  １．６１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１６．０。
【０３２８】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝アセテート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
【０３２９】
以下の化合物について、［２−（置換フェニル）シクロプロピル］−トリフルオロボロネートの必要とされるカリウムアナログは、上述された連続によって、対応する２−［（Ｅ）−２−（置換フェニル）エテニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランアナログから得た；
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（２−フェニルシクロプロピル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［２−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−
スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［２−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．３０−７．２６（ｍ、２Ｈ）７．０４−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．７および１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、２．８７−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９−２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９２−２．１６（ｍ、５Ｈ）、１．７２−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３７−１．４１（ｍ、１Ｈ）。
【０３３０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［２−（２−クロロ−５−エチルフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
【０３３１】
【化７３】
0005922115.tif 000074
【０３３２】
一例として、ＮＭＲデータをＡおよびＢについて示す。すなわち
Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．７６（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、１２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  □ｐｐｍ  ７．２３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．１および２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｄｔ、Ｊ＝８．１および５．７Ｈｚ、１Ｈ）１．２６（ｓ、１２Ｈ）、１．１５−１．２３（ｍ、４Ｈ）、１．００−１．０６（ｍ、１Ｈ）、０．１５−０．２３（ｍ、１Ｈ）
【０３３３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［２−（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
化合物１７５。４−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタン酸塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタノエート（２６８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１０ｍＬ；４ｍｏｌ／ｌ；４０ｍｍｏｌ）に溶解しかつＲＴで４８時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去し、そして残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物（２３９ｍｇ、９２．７％）を提供した。Ｒｔ  １．４４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．０。
【０３３４】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち
化合物１７６。２−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝酢酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．７０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３１．９
化合物１７７。３−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルプロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．５３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．０。
化合物１７８。３−｛６−［２−（２，６−ジクロロフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２０（ｂｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１，１Ｈ）、６．６７−７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１，１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｂｓ、２Ｈ）、３．４２−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−２．２８（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．４１（ｍ、１Ｈ）。Ｒｔ  １．４５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４６．０。
化合物１７９。３−［６−（２−フェニルシクロプロピル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．３３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７８．２。
化合物１８０。３−｛６−［２−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．９０（ｂｓ、１Ｈ）、７．０９−７．２９（ｍ、４Ｈ）、６．９５−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｂｓ、２Ｈ）、３．３８−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２−２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．５５（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．３５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９６．０。
化合物１８１。３−｛６−［２−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．５０（ｂｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．３４（ｍ、３Ｈ）、６．９３−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｂｓ、２Ｈ）、３．４２−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）２．３２−２．４２（ｍ、１Ｈ）２．０８−２．３２（ｍ、３Ｈ）１．８１−１．９５（ｍ、２Ｈ）１．４９−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．４９（ｍ、１Ｈ）。Ｒｔ  １．４０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１２．０。
化合物１８２。３−｛６−［２−（２−クロロ−５−エチルフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７０（ｂｓ．、１Ｈ）、１０．７０（ｂｓ．、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．１および１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｂｓ．、２Ｈ）、３．４３−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、
２Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｄｔ、Ｊ＝８．８および５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｄｔ、Ｊ＝８．８および５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｄｔ、Ｊ＝８．８および５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｄｔ、Ｊ＝８．８および５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．４０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４０．１。
化合物１８３。３−｛６−［２−（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）シクロプロピル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．７７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０２．０。
【０３３５】
【化７４】
0005922115.tif 000075
【０３３６】
化合物３０３。３−［６−（２−フェニルエチニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸塩酸塩。ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛−｛６−［（トリフルオロ−メタン）スルホニルオキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（２３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチレン（０．０８ｍＬ；０．７６ｍｍｏｌ）の脱気された混合物に第三リン酸カリウム一水和物（１２８ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。その後酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６．５ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を油浴（８０℃）中１時間加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。該反応混合物をＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ  ９５：５ないし９：１）により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（２−フェニルエチニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート（１９０ｍｇ；９０％）を提供した。Ｒｔ  １．４４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１８．３。この生成物（１７０ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１０ｍＬ；４ｍｏｌ／ｌ；４０ｍｍｏｌ）に溶解しかつ油浴（５０℃）中１．５時間加熱した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下一夜乾燥して生成物（１２０ｍｇ、７０％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．１８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｓ、２Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．１４−３．４４（ｍ、４Ｈ）、２．８９−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．８４（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．３７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６３．２。
【０３３７】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち
化合物３０４。３−｛６−［２−（２−クロロフェニル）エチニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５２−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、２．８８−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．９１−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。Ｒｔ  １．３９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９６．２。
【０３３８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ベンジル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
Ｂ−ベンジル−９−ＢＢＮ（２７９．３ｍｇ；１．３２ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（１５ｍＬ）中０．５ｍ／ｌの脱気された混合物に第三リン酸カリウム一水和物（４２０ｍｇ；１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を１５分間攪拌した。その後ｔｅｒｔ−ブチル３−｛−｛６−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（３０７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１’，１’−ビフェニル（２２ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を還流下に１時間加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。該反応混合物をＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ  ９５：１）により精製して生成物（２００ｍｇ；７４．４％）を提供した。Ｒｔ  １．４０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０８．２。
【０３３９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート。トルエン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のフェネチルトリフルオロボロン酸カリウム（２０９ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ）の脱気された混合物に第三リン酸カリウム一水和物（６３０ｍｇ；３ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる反応混合物を１５分間攪拌した。その後ｔｅｒｔ−ブチル３−｛−｛６−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（３０７ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１’，１’−ビフェニル（３０ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を、予め加熱した油浴（１００℃）中で１時間加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。該反応混合物をＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣を反復されるカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して生成物（１９０ｍｇ；６８．４％）を提供した。Ｒｔ  １．４３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２２．２。
【０３４０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［２−（２，ジクロロフェニル）エチル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。トルエン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の［２−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］トリフルオロホウ酸カリウム（０．３ｇ；１．０７ｍｍｏｌ）の脱気された溶液におよび第三リン酸カリウム（０．６８ｇ；３．２ｍｍｏｌ）を添加しそして該反応混合物を１０分間攪拌した。その後ｔｅｒｔ−ブチル３−｛−｛６−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（３８２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．３ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１’，１’−ビフェニル（３０ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を還流下一夜加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮しかつＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して生成物（０．２１ｇ；５２．１％）を提供した。Ｒｔ  １．５２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９０．０
【０３４１】
必要とされる［２−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］トリフルオロホウ酸カリウムは後に続くとおり製造した。すなわち、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２，６−ジクロロスチレン（１．５８ｍＬ；１１．６ｍｍｏｌ）の溶液にクロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（３８．８ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（４６．１ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）およびピナコールボラン（１１．６ｍＬ；ＴＨＦ中１Ｍ；１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物をＲＴで一夜攪拌し、その後真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：３）により精製した。得られた生成物をＭｅＯＨ（５６ｍＬ）、水（１４ｍＬ）およびフッ化水素カリウム（３．４３ｇ；４３．９ｍｍｏｌ）で処理しそしてＲＴで一夜攪拌した。その後溶媒を真空中で除去し、そして残渣をトルエンで処理しかつ真空中で濃縮した。後者の段階を３回反復して全部の水を除去した。得られた固形物をＣＨ３ＣＮで処理しかつ５０℃で加熱した。沈殿物を濾過に除去しかつＣＨ３ＣＮで洗浄した。合わせたＣＨ３ＣＮ層を真空中で濃縮しかつ残渣をＥｔ２Ｏで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集しかつ真空中で乾燥して［２−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］トリフルオロホウ酸カリウム（１．１２ｇ）を提供し、これをそれ自体使用した。
【０３４２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。１０ｍｌのＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（Ｅ）−（２−（２−フルオロフェニル）エテニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート（化合物１７１）（８０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）に水酸化パラジウム（３ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をＨ２で一夜処理した。粗反応混合物をセライトで濾過して生成物（８０ｍｇ；９９％）を提供した。Ｒｔ  １．３９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４０．１。
【０３４３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（フェノキシメチル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート。トルエン（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のカリウムトリフルオロ（フェノキシメチル）］ボラン（０．３ｇ；１．０７ｍｍｏｌ）（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００８、Ｖｏｌ  １０、Ｎｏ  １１、２１３５）の脱気された溶液に第三リン酸カリウム（０．６４ｇ；３ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を１０分間攪拌した。その後ｔｅｒｔ−ブチル３−｛−｛６−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（３２５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５．６ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２
’，６’−ジイソプロポキシ−１’，１’−ビフェニル（６５ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を還流下に７０時間加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮しかつＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：アセトン  ９：１）により精製して生成物（０．２５ｇ；８４．１％）を提供した。Ｒｔ  １．２９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２４．４。
【０３４４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（フェニルアミノ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート。トルエン（１５ｍＬ）中のアニリン（８４ｍｇ；０．９ｍｍｏｌ）の脱気された溶液におよび炭酸セシウム（３４２ｍｇ；１．０５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛−｛６−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（３５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．４４ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４．５ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１’，１’−ビフェニル（３５ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を１００℃で一夜加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮しかつＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：アセトン  ９７：３）により精製して生成物（０．２７ｇ；８７．９％）を提供した。Ｒｔ  １．３３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０９．２。
【０３４５】
化合物１８４。３−｛６−ベンジル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ベンジル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１０ｍＬ；４ｍｏｌ／ｌ；４０ｍｍｏｌ）に溶解しかつＲＴで４８時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物（１２０ｍｇ、６６．５％）を提供した。Ｒｔ  １．２９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５２．２。
【０３４６】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち
化合物１８５。３−［６−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸塩酸塩、
Ｒｔ  １．３７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６６．２。
化合物１８６。３−｛６−［（２−（２，ジクロロフェニル）エチル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩、
Ｒｔ  １．３６ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８４．１。
化合物１８７。３−｛６−［（２−（２−フルオロフェニル）エチル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．９０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２０（ｂｓ、１Ｈ）、７．４２−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｂｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｂｓ、２Ｈ）、３．４２−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３３．９。
化合物１８８。３−［６−（フェノキシメチル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸塩酸塩、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．６４（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１８（ｂｓ、１Ｈ）、
７．２９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｂｓ、１Ｈ）、６．８８−７．０３（ｍ、５Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．２７−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．００−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２−２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９４（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．３２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６８．２
化合物１８９。３−［６−（フェニルアミノ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸塩酸塩、
Ｒｔ  １．２４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５３．２
【０３４７】
【化７５】
0005922115.tif 000076
【０３４８】
化合物１９０。６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オール（２．６ｇ；１２．７ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０４ｇ；１３．９ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで一夜攪拌した。その後、生じる混合物を真空中で濃縮しかつ残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ；ヘキサン）により精製してｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（２．５ｇ；８１％）を提供した。Ｒｔ  １．８９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０６．１。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２，６−ジクロロフェニル）メタノール（０．２４ｇ；１．３８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（０．２８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（０．３６ｇ；１．３８ｍｍｏｌ）、次いで３０分後にＤＩＡＤ（０．２７ｍＬ；１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。その後、生じる混合物をＲＴで一夜攪拌し、そしてジクロロメタンで希釈し、５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ濾過した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製してｔｅｒｔ−ブチル６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（４３０ｍｇ；１００％）を提供した。
【０３４９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（３．６８ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中のＨＣｌの１Ｍ溶液（３０ｍＬ）に溶解しかつ５０℃で２時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩（１．８９ｇ、５９％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５５−７．５８（ｍ、２Ｈ）７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．１および６．２Ｈｚ、１Ｈ）７．０５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）６．５７−６．６１（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｂｓ、２Ｈ）、３．２３−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．９１−３．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．８２（ｍ、２Ｈ）。
【０３５０】
化合物１９１。６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−１’−メチル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（２２０ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１９ｍＬ；１．１０ｍｍｏｌ）の溶液にホルムアルデヒド（０．０８ｍＬ；１．１ｍｍｏｌ；Ｈ２Ｏ中３７％）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２３２ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、生じる混合物をＲＴで一夜攪拌した。その後該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ濾過した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ）により精製して生成物（１６０ｍｇ；６７．５％）を提供した。Ｒｔ  １．３６ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７８．０。
【０３５１】
化合物１９２。３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタン酸塩酸塩。ジクロロエタン（１２ｍＬ）中の６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（０．６ｇ；１．５ｍｍｏｌ）の混合物にアセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｍＬ；６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２３２ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）および一滴の酢酸を添加した。その後、生じる混合物をＲＴで一夜攪拌した。その後該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ濾過した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：３）により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタノエート（０．７６ｇ；７２．５％）。Ｒｔ  １．７０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０６．０を提供し、これを１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液条件を使用して加水分解して生成物（９０％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．７０（ｂｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．１および６．２Ｈｚ、１、１Ｈ）７．０５（ｂｓ、１Ｈ）、６．５５−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｂｓ、２Ｈ）、３．６２−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．５２−２．６３（ｍ、１Ｈ）２．３０−２．４８（ｍ、２Ｈ）。１．８０−１．９０（ｍ、２Ｈ）１．３３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．７０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．０。
【０３５２】
化合物１９３。３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２，２−ジフルオロプロパノイック（ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐａｎｏｉｃ）。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンズフラン−３，４’−ピペリジン］（１ｇ；２．５ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−メタノール（０．３７ｇ；２．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を５０℃で２０分間加熱した。ＲＴに冷却した後に溶媒を真空中で除去して６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンズフラン−３，４’−ピペリジン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを提供し；これをそれ自体使用した。
【０３５３】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の亜鉛末（０．３３ｇ；４．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液にクロロトリメチルシラン（０．３２ｍＬ；２．５ｍｍｏｌ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（０．４８ｍｌ；３．７４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を還流下に１０ｍｉｎ．加熱しそしてその後ＲＴに冷却した。生じる混合物にＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−［（２，６−ジクロロフェニル）−メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンズフラン−３，４’−ピペリジン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾールの溶液を一滴ずつ添加した。添加が完了した後に、
生じる混合物を還流下２時間加熱した。ＲＴに冷却した後に該反応混合物をキーゼルグールで濾過し、そしてフィルターケーキをエタノールで洗浄した。溶媒を真空中で除去しかつ残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２，２−ジフルオロプロパノエート（０．２１ｇ；１６．８％）。Ｒｔ  ２．６１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５００．０を提供し、これをＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウムを添加し（３．０ｍＬ；２ｍｏｌ／ｌ；６ｍｍｏｌ；１４．３ｅｑ）そして該反応混合物を５０℃で３時間攪拌しかつその後０℃に冷却した。この反応混合物に水性ＨＣｌ（６ｍＬ；１ｍｏｌ／ｌ）を一滴ずつ添加し、その後それを真空中で濃縮した。残渣を飽和塩水およびジクロロメタンで処理した。水層をジクロロメタンで洗浄した（２回）。その後有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮し、次いでｉＰｒ２Ｏで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集し、ｉＰｒ２Ｏで洗浄しかつ真空中で乾燥して生成物（１００ｍｇ；５０．４％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５６−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．１および６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｂｓ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．０３−３．１８（ｍ、２Ｈ）２．０８−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．８５（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．７７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７２．０。
【０３５４】
化合物１９４。３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２，２−メチルプロパン酸。ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンズフラン−３，４’−ピペリジン］（０．４２ｇ；１．０５ｍｍｏｌ）の混合物に２，２−ジメチル−３−オキソプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５ｇ；２．１ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．６ｇ：３ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物をＲＴで７２時間攪拌した。その後該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ濾過した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル−２，２−メチルプロパノエート（０．５４ｇ）。Ｒｔ  １．７０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０６．０を提供し、これをＴＨＦ（１１ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に水酸化リチウム（８２ｍｇ；３．３９ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を５０℃で４８時間攪拌した。（ＲＴの）この混合物に３ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ、５０ｍＬのＨ２Ｏおよび２５ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７）を添加した。この混合物をジクロロメタンで洗浄した（３回）。その後有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮しそして生成物（４９０ｍｇ；９３％）を提供するために。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．３６−７．３９（ｍ、２Ｈ）７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．１および６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．２および２．３Ｈｚ、１Ｈ）６．５３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．０８−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．０１−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、６Ｈ）。Ｒｔ  １．６４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６４．０。
【０３５５】
化合物３０５。４−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−３−メチルブタン酸。ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンズフラン−３，４’−ピペリジン］（０．４５ｇ；１．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２
ＣＯ３（０．４７ｇ；３．３７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−メチルブタン酸メチルおよびヨウ化カリウム（０．２２ｇ；１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を７２時間還流した。ＲＴに冷却した後、該反応混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔ２Ｏの間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）により精製してｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−３−メチル−ブタノエート（０．１６ｇ；３０％）を提供した。Ｒｔ  １．３６ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．６。
【０３５６】
この生成物（１５０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）、２Ｍ水性ＮａＯＨ（２ｍＬ；４ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を５０℃で３時間攪拌しかつその後０℃に冷却した。この反応混合物に水性ＨＣｌ（４ｍＬ；１ｍｏｌ／ｌ）を一滴ずつ添加し、その後それを真空中で濃縮した。残渣を飽和塩水およびジクロロメタンで処理した。水層をジクロロメタンで洗浄した（２回）。その後有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮し、次いでｉＰｒ２Ｏで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集し、ｉＰｒ２Ｏで洗浄しかつ真空中で乾燥して４−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−３−メチル−ブタン酸（５０ｍｇ；３２．６％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５３−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１−６．５７（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、２．７６−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．３９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６４．６。
【０３５７】
化合物３０６。４−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ペンタン酸。ジクロロエタン（１２ｍＬ）中の６−［（２，６−ジクロロフェニル）−メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（０．６３ｇ；１．５７ｍｍｏｌ）の混合物にレブリン酸エチル（０．６７ｍＬ；４．７２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．９３ｇ；４．４ｍｍｏｌ）および数滴の酢酸を添加した。生じる混合物をＲＴで７２時間攪拌した。その後該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ濾過した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製してエチル４−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ペンタノエート（０．１４ｇ；１８．８％）。Ｒｔ  １．４０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２．６を提供し、これを化合物３０５について記述されたとおり酸に加水分解した（１００ｍｇ；７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５４−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３−６．６０（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．４１−４．４８（ｍ、２Ｈ）、２．９７−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．９１−２．１３（ｍ、４Ｈ）、１．７５（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ
１．３５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６４．６。
【０３５８】
化合物１９５。３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝エタン−１−オール塩酸塩。ＤＭＦ２１５ｍＬ）中の６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ
［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（１．６１ｇ；４．０２ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．７１ｍＬ；４．８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６７ｇ；１２．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．１２ｇ；０．８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一夜加熱した。ＲＴに冷却した後に該反応混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔ２Ｏの間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）により精製して６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−１’−［２−（オキサン−３−イルオキシ）エチル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（１ｇ；５０％）を提供し、これをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。この反応混合物にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３９ｇ；２ｍｍｏｌ）を添加しそして生じる混合物を５０℃で１時間攪拌した。該反応混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ）により精製して生成物（０．４６ｇ）を提供し、これを、ＥｔＯＨ中の１Ｍ  ＨＣｌ中での該生成物の処理次いで真空中での濃縮によりそのＨＣｌ塩（７０ｍｇ；７．７％）に転化した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７０（ｂｓ．、１Ｈ）、７．５４−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．３７（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．７４−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．００−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．８９（ｍ、２Ｈ）。
【０３５９】
化合物１９６。（２−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝エトキシ）ホスホン酸。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝エタン−１−オール（０．３６ｇ；０．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴでＣＨ３ＣＮ中のテトラゾール溶液（（７．８４ｍＬ；０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を３０分間攪拌し、そしてその後ジ−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト（０．５６ｍｌ；１．７６ｍｍｏｌ）を添加しかつ攪拌し、そして該反応混合物を１．５時間攪拌した。その後該混合物を０℃に冷却し、そしてノナン中のｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドの溶液（０．２４ｍｌ；約５．５ｍｏｌ／Ｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。その後該混合物をＲＴで別の３０ｍｉｎ攪拌した。該反応を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチしそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ次いでＭｅＯＨ）により精製してジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝エチル）ホスホネート（０．３０ｇ；６２．５％）。Ｒｔ  ２．０３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４４．０を提供し、これを塩酸（５ｍＬ；４ｍｏｌ／ｌ；２０ｍｍｏｌ）に溶解した。該反応をＲＴで一夜攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物（０．２３ｇ、８１％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．３０（ｂｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．１および６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｂｓ、１Ｈ）、６．５５−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｂｓ、２Ｈ）、４．１８−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．２（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９１（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  ２．０３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８７．９。
【０３６０】
化合物１９７。６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−１’−［２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾル−５−イル）エチル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンズフラン−３，４’−ピペリジン］（０．５１ｇ；１．２７ｍｍｏｌ）の混合物にＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．２７ｍＬ；１．５９ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル（０．１１ｍＬ；２．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を（閉鎖ｐｙｒｅｘ瓶中）８０℃で４時間攪拌した。その後該混合物を真空中で濃縮しそして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）により精製して、３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンズフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパンニトリル（０．３１ｇ；５８％）。Ｒｔ  １．８０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１７．０を提供し、これをトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。その後アジドトリメチルスズ（０．３９ｇ；１．８ｍｍｏｌ）を添加しかつ該反応混合物を１００℃で７２時間加熱した。その後該混合物を真空中で濃縮しかつ残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ９：１、次いでＭｅＯＨ）により精製して生成物（０．０９ｇ；２９．３％）を提供した。Ｒｔ  １．５４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６０．０。
【０３６１】
化合物１９８。（３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロピル）ホスホン酸。ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンズフラン−３，４’−ピペリジン］（０．５９ｇ；１．４７ｍｍｏｌ）、（３−ブロモプロピル）ホスホン酸ジエチル（０．３４ｍＬ；１．７７ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．０４ｇ；０．２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６１ｇ；４．４２ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２時間加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔ２Ｏの間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ９０：１０）により精製してジエチル（３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロピル）ホスホネート（０．８ｇ；８５．１％）を提供した。Ｒｔ  １．６２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４２．０。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のジエチル（３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロピル）ホスホネート（０．６８ｇ；１．２５ｍｍｏｌ）の溶液にブロモトリメチルシラン（１．３２ｍｌ；１０ｍｍｏｌ）を添加しかつ該反応混合物をＲＴで一夜攪拌した。その後該混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解しかつＲＴで２時間攪拌した。生じる混合物を真空中で濃縮しかつｉＰｒ２Ｏで処理した。沈殿物を濾過により収集しかつ真空下に乾燥して生成物（０．６５ｇ；８６．８％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１０−１１．１０（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．１および６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｂｓ、１Ｈ）、６．５５−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｂｓ、２Ｈ）、３．４０−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．９７−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．５９−１．７０（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．６１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８５．９。
【０３６２】
化合物１９９。３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−３−オキソプロパン酸。６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（０．６２ｇ；１．５５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．７９ｍＬ；４．６４ｍｍｏｌ）ジクロロメタン（１５ｍＬ）の懸濁液に０℃で塩化エチルマロニル（０．３ｍｌ；２．３２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。生じる混
合物をＲＴで一夜攪拌した。その後該反応混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液とジクロロメタンの間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）により精製してエチル３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−３−オキソプロパノエート（０．４６ｇ；６２．１％）。Ｒｔ  ２．４４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．０を提供し、これをＥｔＯＨ（１５ｍＬ）および水酸化ナトリウム（３ｍＬ；２ｍｏｌ／ｌ；６ｍｍｏｌ）に溶解し、そして該混合物を５０℃で一夜攪拌した。ＲＴに冷却した後、生じる混合物をＰＥ−ＡＸカラム［ＩＳＯＬＵＴＥ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）；０．５８ｍｍｏｌ／ｇ、１０ｇ］に負荷した。カラムをＣＨ３ＣＮで洗浄し、そしてその後、必要とされる化合物をＣＨ３ＣＮ中２０ｖ／ｖ％ＴＦＡで溶出した。化合物含有画分を真空中で濃縮して生成物（６０ｍｇ；１４．８％）を提供した。Ｒｔ  ２．６２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０．０。
【０３６３】
【化７６】
0005922115.tif 000077
【０３６４】
化合物３０７。２−メチル−４−｛６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタン酸。ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の２Ｈ−スピロ［１−ベンズフラン−３，４’−ピペリジン］−６−オール（１．０６ｇ；５．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２．６５ｍＬ；１５．４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．８６ｇ；５．１６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−メチル酪酸メチルエステルの混合物を７２時間還流した。ＲＴに冷却した後に該反応混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔ２Ｏの間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）により精製してｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルブタノエート（０．８２ｇ；５０％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ６．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８−６．３６（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８８−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．４１（ｍ、２Ｈ）、１．８６−２．０６（ｍ、５Ｈ）、１．５７−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２，４，６−トリクロロフェニル）メタノール（０．２４ｇ；１．１３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルブタノエート（０．２９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン
（０．３ｇ；１．１３ｍｍｏｌ）、次いで３０分後にＤＩＡＤ（０．２２ｍＬ；１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、生じる混合物をＲＴで一夜攪拌し、そしてジクロロメタンで希釈し、５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ濾過した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製してｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−｛６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝ブタノエート酸（ｂｕｔａｎｏａｔｅ  ａｃｉｄ）（２８０ｍｇ；６０％）を提供した。Ｒｔ
１．５１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１４．１。
【０３６５】
この生成物（２７０ｍｇ；０．５３ｍｍｏｌ）、２Ｍ水性ＮａＯＨ（２ｍＬ；４ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を５０℃で３時間攪拌しそしてその後０℃に冷却した。この反応混合物に水性ＨＣｌ（４ｍＬ；１ｍｏｌ／ｌ）を一滴ずつ添加し、その後それを真空中で濃縮した。残渣を飽和塩水およびジクロロメタンで処理した。水層をジクロロメタンで洗浄した（２回）。その後有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮し次いでｉＰｒ２Ｏで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集し、ｉＰｒ２Ｏで洗浄しかつ真空中で乾燥して生成物（１６０ｍｇ；６０％）を生じた。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７９（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９−６．５５（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、２．８０−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．４２（ｍ、３Ｈ）、１．９６−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．４９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５００．１。
【０３６６】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち
化合物３０８。４−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルブタン酸。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５４−７．５９（ｍ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ、１Ｈ）、６．９２−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．２５−３．５４（ｍ、３Ｈ）、２．９１−３．１９（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．９４−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．３４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６４．１。
化合物３０９。４−｛６−［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルブタン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３３−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０−６．５７（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、２．８８−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．３９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５８．２。
化合物３１０。４−｛６−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝−２−メチルブタン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．４７−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８−６．５６（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、２．７９−２．８９
（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．４３（ｍ、３Ｈ）、１．９６−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．３１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４８．２。
【０３６７】
【化７７】
0005922115.tif 000078
【０３６８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−ブロモ−２Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。テトラヒドロフラン（３７０ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１６．１ｍＬ；９５．５ｍｍｏｌ）の溶液（−７８℃）にｎ−ブチルリチウム（３８．１９ｍＬ、ヘキサン中２．５ｍｏｌ／ｌ、９５．５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を９０分間攪拌して温度を０℃に達せさせた。（−７０℃で）その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した２−フルオロピリジン（８．２ｍｌ；９５．５ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。添加の間に反応混合物の温度を−６０℃より下に保った。該反応混合物を−７０℃で１時間攪拌し、その後テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のヨウ素（２９ｇ；１１４．６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。生じる反応混合物を−７０℃で２時間攪拌した。該反応混合物を０℃に温まらせ、そしてその後飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液次いでＥｔ２Ｏの添加によりクエンチした。有機層を分離しかつ重亜硫酸ナトリウム溶液、次いで水性ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  ５：９５）により精製して２−フルオロ−３−ヨードピリジン（１５．５９ｇ；７３％）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  ８．２１−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ、１Ｈ）。Ｒｔ
１．５５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２４．０。
【０３６９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１４ｍＬ）中の（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メタノール（第ＷＯ２００７／０５７７７５号明細書）（１１．７３ｇ；５７．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に鉱物油中水素化ナトリウム分散系（２．３２ｇ）を（一部分ずつ）添加した。該反応混合物周囲温度で１時間およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解した２−フルオロ−３−ヨードピリジン（１１．３９ｇ；５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該反応混合物をＲＴで一夜攪拌した。該反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎかつジエチルエーテルで抽出した。有機層を水（３回）および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して２−［（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メトキシ］−３−ヨードピリジン（１７．５ｇ；８４．３１％）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ：８．０７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２３（ｍ、５Ｈ）、６．６３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７−５．８０（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、３．０７−３．００（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２−２．２４（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．１９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０７．１。
【０３７０】
トルエン（５００ｍＬ）中の２−［（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メトキシ］−３−ヨードピリジン（３．５ｇ；８．６２ｍｍｏｌ）の強く脱気された溶液にその後、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．２８ｇ；１．７２ｍｍｏｌ）および水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（６．９５ｍＬ；２８．８５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を１１０℃で２４時間加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物をＥｔ２Ｏで希釈しかつ１０％水性ＫＦで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）により精製して、１’−ベンジル−２Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］（２．４２ｇ；７０％）、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ：８．０１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．８１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、２．９１−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．７１（ｍ、２Ｈ）を提供した。Ｒｔ  ０．８９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８１．１。
【０３７１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（１．６４ｍＬ；１６．２６ｍｍｏｌ）の溶液を−５℃に冷却し、その後ｎ−ブチルリチウム（１３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ；３２．５２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９３、９３、２３１７）。生じる黄色混合物を０℃で３０分間攪拌した。その後該反応混合物を−７８℃に冷却しそしてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１’−ベンジル−２Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］（１．５２ｇ；５．４２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生じる反応混合物を１時間攪拌した。その後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した１，２−ジブロモテトラフルオロエタン（２．５８ｍＬ；２１．７ｍｍｏｌ）の溶液をこの反応混合物に添加した。添加後に該反応混合物をゆっくりと温まらせそしてＲＴで一夜攪拌した。該反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液次いでＥｔ２Ｏの添加によりクエンチした。有機層を分離しかつ水性ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン：トリエチルアミン  ３５：６０：５）により精製して、１’−ベンジル−５−ブロモ−２Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］（０．６５ｇ；３３．３％）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ：７．３６−７．２５（ｍ、６Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１
Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．９０−２．８２（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．０９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６１．１。
【０３７２】
０℃の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の１’−ベンジル−５−ブロモ−２Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］（０．９ｇ；２．５６ｍｍｏｌ）の溶液にクロロギ酸１−クロロエチル（０．３ｍＬ；２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。トルエン（１００ｍＬ）を添加しかつ該混合物を濃縮した。この最後の段階を２回反復した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加しかつ該混合物を一夜攪拌した。該反応混合物を真空中で濃縮して５−ブロモ−２Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩（０．８５ｇ；＞１００％）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ：９．１７−９．０３（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６５−３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．０７−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８４（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  ０．８５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６９．０
【０３７３】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩（０．８５ｇ；２．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液にメタクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８ｍＬ；３．３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ；５．８４ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を封止フラスコ中１４０℃で一夜加熱した。ＲＴに冷却した後に該反応混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−ブロモ−２Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（６３０ｍｇ；５７％）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ：７．２６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、２．９０−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。Ｒｔ  １．１５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９９．０
【０３７４】
【化７８】
0005922115.tif 000079
【０３７５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（２−クロロフェニル）メトキシ−２Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート。
トルエン（２．６７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−ブロモ−２Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および（２−クロロフェニル）メタノール（２１５．３２ｍ
ｇ；１．５１ｍｍｏｌ）の脱気された溶液に炭酸セシウム（０．３７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．３９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（７．２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を７０℃で一夜攪拌した。一夜後、追加の酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．３９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（７．２６ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）を該反応混合物に添加した。生じる混合物を別のおよび３時間攪拌した。ＲＴに冷却した後に該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過しかつ５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン：トリエチルアミン  ５０：４９：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（２−クロロフェニル）−メトキシ−２Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート（２２０ｍｇ；６３％）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ：７．５４−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、２．９０−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。Ｒｔ  １．３８ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５９．０。
【０３７６】
以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ−２Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ：７．２１−７．３７（ｍ、４Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、２．９０−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。Ｒｔ  １．４０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９３．０。
【０３７７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（２，６−ジメチルフェノキシ）−２Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート。キシレン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−ブロモ−２Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（２５０ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）の脱気された溶液にその後、２，６−ジメチルフェノール（７６．７８ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７３．９２ｍｇ；１．２６ｍｍｏｌ）、１−ブチルイミダゾール（０．５０ｍＬ；３．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２３．９７ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を１４０℃で加熱しかつ一夜攪拌した。ＲＴに冷却した後に該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過しかつ５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン：トリエチルアミン  ５０：４９：１）により精製して生成物（７０ｍｇ、２５％）を提供した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ：７．３３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、２．８９−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、６Ｈ）、２．１０−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。Ｒｔ  １．３５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９３．１。
【０３７８】
化合物２００。３−｛５−［（２−クロロフェニル）メトキシ−２Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（２−クロロフェニル）メトキシ−２Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１０ｍＬ；４ｍｏｌ／ｌ；４０ｍｍｏｌ）に溶解しかつＲＴで４８時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物（１７０ｍｇ、８８％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０８（ｂｓ、１Ｈ）、１０．９（ｂｓ、１Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、４．５６−４．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５−３．４（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．３０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０３．０
【０３７９】
類似の様式で：
化合物２０１。３−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ−２Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸塩酸塩。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ：１２．０８（ｂｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｂｓ、１Ｈ）、７．５８−７．４１（ｍ、４Ｈ）、６．４０−６．３６（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．５９−４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．４（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．１５−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．３２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．９
化合物２０２。３−［５−（２，６−ジメチルフェノキシ）−２Ｈ−スピロ［フロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸塩酸塩。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ：１２．０８（ｂｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｂｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．４０−６．３６（ｍ、２Ｈ）、４．５３−４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１３−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｓ、６Ｈ）、１．９７−１．８７（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．２４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋
３８３．１
を作成した。
【０３８０】
【化７９】
0005922115.tif 000080
【０３８１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−ヒドロキシ−４−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝ピペリジン−１−イル｝プロパノエート。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４０、１０、１９７５、１４２７に従って作成された５−（ベンジルオキシ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（５ｇ、ｍｐ  １３８−１４２℃）を、４−［４−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール（米国特許第ＵＳ３９６２２５９号明細書）（４．３ｇ、ｍｐ  １９８−２０２℃）に還元し、これを前述された条件（ＭｅＯＨ中アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン）を使用してｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝プロパノエート（２．３ｇ）に転化した。この中間体を以下の条件すなわち（Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｈ２／ＭｅＯＨ（ＲＴで一夜）を使用して脱ベンジル化して表題化合物（１．６ｇ、ｍｐ  ６８−７０℃）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１（ｂｓ、１Ｈ）、７．０９（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｂｓ、１Ｈ）、６．５４（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｂｓ、１Ｈ）、４．９９（ｂｓ、１Ｈ）、４．７４（ｂｓ、２Ｈ）、２．６６−２．３１（ｍ、８Ｈ）、１．９２−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
【０３８２】
【化８０】
0005922115.tif 000081
【０３８３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−３−Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。アセトン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−ヒドロキシ−４−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝ピペリジン−１−イル｝プロパノエート（０．４１ｇ；１．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６１ｇ；１１．６７ｍｍｏｌ）および２−（ブロモエチル）−１，３−ジクロロベンゼン（０．２８ｇ；１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を
３５℃で一夜加熱した。ＲＴに冷却した後に該反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３溶液とＤＣＭの間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ次いでＥｔＯＡｃ）により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛４−［（２，６−ジクロロフェニル）−メトキシ］−２−（ヒドロキシメチル）フェニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパノエート（０．４９ｇ；８４．８％）Ｒｔ  １．３２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１０．１を提供しこれをＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。その後トリエチルアミン（０．５４ｍＬ；４ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１６ｍＬ；２．０６ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物をＲＴで７２時間攪拌した。該反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３溶液とＤＣＭの間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ  ３：１次いで１：１）により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）−メトキシ］−３−Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（０．２６ｇ；５６．１％）を提供した。Ｒｔ  １．４５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２．１。
【０３８４】
以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち
ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（シクロヘキシルメトキシ）−３−Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−３−Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−３−Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（オキサン−２−イルメトキシ）−３−Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（２，３−ジクロロフェニル）メトキシ］−３−Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−３−Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］−３−Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（３，５−ジクロロフェニル）メトキシ］−３−Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
【０３８５】
化合物２０３。３−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−３−Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−３−Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（２６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（８ｍＬ；４ｍｏｌ／ｌ；３２ｍｍｏｌ）に溶解しかつＲＴで７２時間攪拌した。その後、溶媒を真空中で除去しかつ残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下で一夜乾燥して生成物（２２０ｍｇ；９５．５％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７０（ｂｓ．、１Ｈ）、１０．４０（ｂｓ、１Ｈ）、７．５６−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．１８（ｍ、３Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、３．４２−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔ
、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１−２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．８６（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．３５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．１。
【０３８６】
以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち
化合物２０４。３−［５−（シクロヘキシルメトキシ）−３−Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．４１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７４．２。
化合物２０５。３−｛５−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−３−Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．３５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０２．１。
化合物２０６。３−（５−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−３−Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．３６ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．１。
化合物２０７。３−［５−（オキサン−２−イルメトキシ）−３−Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．１７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７６．２。
化合物２０８。３−｛５−［（３−クロロフェニル）メトキシ］−３−Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．３４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０２．１。
化合物２０９。３−｛５−［（２，３−ジクロロフェニル）メトキシ］−３−Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｂｓ、１Ｈ）、７．６５−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−７．１３（ｍ、３Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）。２．２１−２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．８６（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．１。
化合物２１０。３−（５−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−３−Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．４０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．１。
化合物２１１。３−｛５−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］−３−Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
Ｒｔ  １．４３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．１。
化合物２１２。３−｛５−［（３，５−ジクロロフェニル）メトキシ］−３−Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．５０（ｂｓ、１Ｈ）、７．５８−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．５３（ｍ、２Ｈ）、６．９６−７．１０（ｍ、３Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、３．４４−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．１１−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１−２．３２（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．８５（ｍ、２Ｈ）。
【０３８７】
【化８１】
0005922115.tif 000082
【０３８８】
化合物２１３。３−｛６−［（（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩  テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１’−ベンジル−６−ブロモ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（０．５１ｇ；０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃に冷却しかつｎ−ブチルリチウム（０．３５ｍＬ、ヘキサン中２．５ｍｏｌ／ｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。（−７８℃で）その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した１，３−ジクロロ−２−イソシアナトベンゼン（０．１８ｇ；０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。該反応混合物を−７０℃で３０分間攪拌した。該反応混合物を０℃に温まらせ、そしてその後飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液次いでＥｔ２Ｏの添加によりクエンチした。有機層を分離しかつ水性ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：２）により精製して１’−ベンジル−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド（０．１７ｇ；４１．８％）を提供した。Ｒｔ  １．２２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋
４６７．１。
【０３８９】
０℃の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の１’−ベンジル−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド（０．１７ｇ；０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にクロロギ酸１−クロロエチル（０．０８ｍＬ；０．７６ｍｍｏｌ）および数滴のトリエチルアミンを添加した。該反応混合物をＲＴで３時間攪拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。トルエン（１００ｍＬ）を添加しかつ該混合物を濃縮した。この最後の段階を２回反復した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加しかつ該混合物を一夜攪拌した。該反応混合物を真空中で濃縮し、そして、ＭｅＯＨで洗浄しかつ２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するトス酸固相抽出カートリッジを通して濾過した。生成物を濃縮してＮ−（２，６−ジクロロフェニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−６−カルボキサミド（０．１４ｇ；１００％）
【０３９０】
Ｒｔ  １．０５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７７．１を提供し、これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。その後アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６ｍＬ；０．４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ；０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を封止フラスコ中１４０℃で一夜加熱した。ＲＴに冷却した後に該反応混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（１６０ｍｇ、７９％）。Ｒｔ  １．２５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０５．１を提供し、これを１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１０ｍＬ；４ｍｏｌ／ｌ；４０ｍｍｏｌ）に溶解しかつＲＴで４８時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過によ
り収集しかつ減圧下に一夜乾燥して表題化合物（１４０ｍｇ、８０．９％）を提供した。Ｒｔ  １．０９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４９．１。
【０３９１】
【化８２】
0005922115.tif 000083
【０３９２】
化合物３１１。３−｛６−［（（２，６−ジクロロベンゼン）アミド］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（７．５ｍＬ）中の２，６−ジクロロベンズアミド（１１３ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−｛−｛６−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］−プロパノエート（２３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の脱気された溶液に第三リン酸カリウム（０．１６ｇ；０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。その後トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（９．１ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピルビフェニル（２４ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を還流下一夜加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮しかつＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：アセトン  ９：１）により精製して生成物（０．１８ｇ；７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．５６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６−７．１０（ｍ、３Ｈ）、５．９０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、２．８７−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２，７０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、Ｒｔ  １．３１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０５．２を提供し、これを１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（２０ｍＬ；４ｍｏｌ／ｌ；８０ｍｍｏｌ）に溶解しかつ６５℃で３時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物（８０ｍｇ、４９％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ
１０．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．３０−３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．００−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．９２（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．２５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４９．２
【０３９３】
化合物３１２。３−｛６−［（（２，６−ジフルオロベンゼン）アミド］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．６４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．８２（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．２９（ｍ、５Ｈ）、４．５１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．２９−３．
５５（ｍ、４Ｈ）、３．０５−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９３（ｍ、２Ｈ）。
【０３９４】
【化８３】
0005922115.tif 000084
【０３９５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−クロロフェニル）メトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。Ｃｓ２ＣＯ３（２４０ｍｇ；０．７３５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（４ｍｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子を装備された１６ｘ１００ｍｍガラスチューブ反応器に固形物として入れる。ＣＨ３ＣＮ／ＴＨＦ／ＤＭＦ  １．５：１：１．５中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（８１ｍｇ；０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液（０．０６１Ｍ）を添加しかつ該混合物をＲＴで２時間攪拌する。この反応混合物に、０．５ｍＬのＤＭＦ中の１−（ブロモエチル）−２−クロロベンゼン（６１．７７ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）（０．６Ｍ）を添加し、そして生じる混合物を８０℃で２０時間加温する。該反応を冷却し、そして溶媒をＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ４を４０℃で１４時間（高真空）使用して除去する。処理（ｗｏｒｋｕｐ）は、２ｍＬの１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３および４ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５の添加次いで１５ｍｉｎの攪拌を必要とする。層を層分離カートリッジ１ＰＳで分離する。水層を２ｍＬのＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５で再度抽出しかつ有機層を合わせ、そして層分離カートリッジ１ＰＳを通して乾燥する。粗化合物をＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ４を高真空４０℃で１４ｈ使用する溶媒除去後に得、そしてそれ自体次の段階で使用する。
【０３９６】
以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（ベンジルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（４−クロロフェニル）メトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（６−シアノヘキシル）オキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（４−フェニルブトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］-プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（２−フェノキシエトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］-プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（２−フェノキシプロポキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］-プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（２−フェノキシブトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］-プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］−２Ｈ−スピロ［１
−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（２−，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（｛６−メチルイミダゾル［１，２−ａ］ピリジン−２イル｝メトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（ヘキス−５−イン−１−イルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］-プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（５−オキソヘキシル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝-プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［２−（ナフタレン−２−イルオキシ）エトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−｛３−［（２−プロピル−１，３−チアゾル−５−イル）オキシ］プロポキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（７−メトキシヘプチル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（フェニルカルバモイル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（４−メタンスルホニルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
【０３９７】
化合物２１４。３−｛６−［（２−クロロフェニル）メトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸トリフルオロ酢酸。粗ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−クロロフェニル）メトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエートをＴＦＡ／ＤＣＭ  ２：１の混合物で処理しかつＲＴで２ｈ攪拌した。その後、窒素流およびその後Ｇｅｎｅｖａｃ  ＨＴ４高真空を４０℃で１４時間使用して揮発性物質を除去した。粗生成物を調製的ＨＰＬＣにより精製して表題化合物；Ｒｔ＝１．３８ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］
＋  実測値：４０３．２１；計算値：４０２．１４を提供した。調製的ＬＣ−ＭＳの条件：６００□ＬのＤＭＳＯ／ＣＨ３ＣＮ  １：２に溶解した粗生成物の注入；カラム  ４５℃のＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ（５０×２．１ｍｍ×１．７μｍ）。移動相Ａ＝水＋０．１％ＣＨ３ＣＯＯＨおよびＢ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＣＨ３ＣＯＯＨ、５分で５％Ｎから９０％Ｂまで。Ｃ１８流速０．８ｍＬ／分、ＵＶ  ２１０−２６０ｎｍでの検出。
【０３９８】
以下の化合物を同様に得た。すなわち
化合物２１５。３−［６−（ベンジルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ＝１．２８ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値：３６８．２３；計算値：３６８．１８。
化合物２１６。３−｛６−［（４−クロロフェニル）メトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ＝１．４２ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値：４０３．２１；計算値：４０２．１４。
化合物２１７。３−｛６−［（６−シアノヘキシル）オキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ＝１．１８ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値：３８７．２８；計算値：３８７．２２。
化合物２１８。３−［６−（４−フェニルブトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ＝１．５４ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値：４１０．３０；計算値：４１０．２３。
化合物２１９。３−［６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イルメトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ＝１．３２ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値：４１０．２５；計算値：４１０．１９。
化合物２２０。３−［６−（２−フェノキシエトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ＝１．３８ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値：３９８．２７；計算値：３９８．１９。
化合物２２１。３−［６−（２−フェノキシプロポキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ＝１．４９ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値：４１２．２８；計算値：４１２．２１。化合物２２２。３−［６−（２−フェノキシブトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ＝１．６２ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値：４２６．３０；計算値：４２６．２２。
化合物２２３。ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ＝１．５１ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値：４２６．３１；計算値：４２６．２２。
化合物２２４。３−［６−（２−，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ＝１．４４ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値：４２６．２７；計算値：４２６．１９。
化合物２２５。３−（６−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ＝１．８９ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値：４９２．３２；計算値：４９２．２４。
化合物２２６。３−（６−｛［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ＝１．３３ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋
Ｈ］＋  実測値：４５０．２９；計算値：４５０．２０。
化合物２２７。３−（６−｛［４−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ＝１．３３ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋実測値：４３４．２８；計算値：４３４．２０。
化合物２２８。３−（６−｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ＝１．０９ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値：４３５．２９；計算値：４３５．２０。
化合物２２９。３−｛６−［（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値：３８９．２１；計算値：３８９．１５。
化合物２３０。３−｛６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ＝０．９２ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値：３７２．２５；計算値：３７２．１９。
化合物２３１。３−［６−（｛６−メチルイミダゾル［１，２−ａ］ピリジン−２イル｝メトキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ＝０．７７ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値：４２１．２８；計算値：４２２．２０。
化合物２３２。３−［６−（ヘキス−５−イン−１−イルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ＝１．３ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値：３５８．２６；計算値：３５８．２０。
化合物２３３。３−｛６−［（５−オキソヘキシル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ＝１．０６ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値：３７６．２７；計算値：３７６．２１。
化合物２３４。３−｛６−［２−（ナフタレン−２−イルオキシ）エトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ＝１．６５ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値：４４８．２９；計算値：４４８．２１。
化合物２３５。３−（６−｛３−［（２−プロピル−１，３−チアゾル−５−イル）オキシ］プロポキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ＝１．４８ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値：４６１．２９；計算値：４６１．２１。
化合物２３６。３−｛６−［（７−メトキシヘプチル）オキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ＝１．４９ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値：４０６．３３；計算値：４０６．２５。
化合物２３７。３−｛６−［（フェニルカルバモイル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ＝１．１２ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値：４１１．２７；計算値：４１１．１９。
化合物２３８。３−｛６−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ＝１．３８ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値：４１２．２８；計算値：４１２．２１。
化合物２３９。３−｛６−［（４−メタンスルホニルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピ
ロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ＝１．０６ｍｉｎ．（系Ａ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  実測値：４４６．２６；計算値：４４６．１６。
【０３９９】
【化８４】
0005922115.tif 000085
【０４００】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−メチルフェニル）カルボニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（トリブチルスタンニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート（０．３ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）の窒素パージされた溶液に塩化２−メチルベンゾイル（０．１ｍＬ；０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。生じる反応混合物を７０℃で７２時間攪拌した。その後該反応混合物を冷却しかつＥｔＯＡｃおよび塩水で希釈した。有機層をＫＦ  Ｈ２Ｏの溶液（５ｍｏｌ／ｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：アセトン  ９：１）により精製して生成物（１２０ｍｇ；５５．７％）を提供した。Ｒｔ  １．４７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．２。
【０４０１】
以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ベンゾイル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−クロロフェニル）カルボニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エノイル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）プロプ−２−エノイル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−フェニルシクロプロピル）カルボニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（３−フェニルプロパノイル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート。
【０４０２】
化合物２４０。３−｛６−［（２−メチルフェニル）カルボニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２−クロロフェニル）カルボニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（２０ｍＬ；４ｍｏｌ／ｌ；８０ｍｍｏｌ）に溶解しかつＲＴで４８時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物（０．７
ｇ、７３％）を提供した。Ｒｔ  １．３６ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８０．１。
【０４０３】
以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち
化合物２４１。３−｛６−ベンゾイル−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。Ｒｔ  １．４５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６６．２。
化合物２４２。３−｛６−［（２−クロロフェニル）カルボニル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７２（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２０（ｂｓ、１Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｂｓ、１Ｈ）、４．５９（ｂｓ、２Ｈ）、３．２９−３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．０４−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．０１（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．５５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４００．０
化合物２４３。３−｛６−［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エノイル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸トリフルオロ酢酸。ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（２Ｅ）−３−フェニルプロプ−２−エノイル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解しかつトリフルオロ酢酸を添加し（２ｍＬ；２５．９６ｍｍｏｌ）そしてＲＴで一夜攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物（０．２１ｇ；８８．３％）を提供した。Ｒｔ  １．３５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９２．１。
【０４０４】
以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち
化合物２４４。３−｛６−［（２Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）プロプ−２−エノイル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ  １．３８ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２６．０。
化合物２４５。３−｛６−［（１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ  １．２６ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０６．１。
化合物２４６。３−｛６−［（２−フェニルシクロプロピル）カルボニル］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ  １．３１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０６．１。
化合物２４７。３−［６−（３−フェニルプロパノイル）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸トリフルオロ酢酸。Ｒｔ  １．３０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９４．１
【０４０５】
【化８５】
0005922115.tif 000086
【０４０６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（２，６−ジクロロフェノキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベン
ゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート。ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した３−｛６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（２５０ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロフルオロベンゼン（１２３．７ｍｇ；．０７５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１５５ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）を添加した。生じる反応混合物を１００℃で４８時間分（４８  ｈｏｕｒ  ｍｉｎｕｔｅｓ）攪拌した。その後該反応混合物を冷却しかつＥｔＯＡｃおよび塩水で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３の水性溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９５：１）により精製して生成物（１３０ｍｇ；３６．２％）を提供した。Ｒｔ  １．４４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．１。
【０４０７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−（６−フェノキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。２０ｍＬのトルエン中の３−｛６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（２３７ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ）の窒素パージされた溶液にその後、ブロモベンゼン（１１１．６ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）、第三リン酸カリウム一水和物（３０２ｍｇ；１．４２ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２３ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（４．３ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を１００℃で一夜加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮しかつＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９７：３）により精製して生成物（１５０ｍｇ；５１％）を提供した。Ｒｔ  １．３８ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１０．２。
【０４０８】
以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち
ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート。
【０４０９】
化合物２４８。３−［６−（２，６−ジクロロフェノキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル３−［６−（２，６−ジクロロフェノキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパノエート（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１０ｍＬ；４ｍｏｌ／ｌ；４０ｍｍｏｌ）に溶解しかつ５０℃で２時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物（０．１ｇ、８６．９％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｂｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．２４−６．３３（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｂｓ、２Ｈ）、３．４３−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．９３（ｍ、２Ｈ）Ｒｔ  １．３３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２２．０。
【０４１０】
以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち
化合物２４９。３−｛６−（６−フェノキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。Ｒｔ  １．２７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５４．１。
化合物２５０。３−［６−（２，６−ジメチルフェノキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル］プロパン酸塩酸塩。Ｒｔ  １．３６ｍｉ
ｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８２．２
化合物２５１。３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝シクロブタン−１−カルボン酸塩酸塩。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンズフラン−３，４’−ピペリジン］（０．５ｇ；１．２５ｍｍｏｌ）の混合物に３−オキソシクロブタン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７６ｍｇ；１．６２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４２３ｍｇ；２ｍｍｏｌ）を添加しかつ生じる混合物をＲＴで一夜攪拌した。その後該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ濾過した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製してｔｅｒｔブチル３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝シクロブタン−１−カルボキシレート（０．４２ｇ；６５％）。Ｒｔ  １．５０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１８．０を提供し、これを１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液条件を使用して加水分解して生成物（３４０ｍｇ；８０％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．５（ｂｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｂｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．１および６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６２（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｂｓ、２Ｈ）、３．５７−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．３５−２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．７８−２．１８（ｍ、４Ｈ）。Ｒｔ  １．３３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６１．９。
化合物３１３。２−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝シクロペンタン−１−カルボン酸。エチル２−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル｝シクロペンタン−１−カルボキシレートを、６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］および２−オキソシクロペンタン−１−カルボン酸エチルから（化合物２５１に従って）製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．３３−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７−６．５９（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．３１−４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｑｄ、Ｊ＝７．１、１．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８−２．７２（ｍ、１Ｈ）、１．７６−２．１３（ｍ、９Ｈ）、１．５４−１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。この生成物を化合物７９について記述された条件を使用して化合物３１３に転化した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５３−７．５９（ｍ、２Ｈ）７．４４−７．５０（ｍ、１Ｈ）７．１５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）６．５０−６．５８（ｍ、２Ｈ）５．１７（ｓ、２Ｈ）４．４１（ｓ、２Ｈ）３．１４−３．５８（ｍ、３Ｈ）３．０３（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）２．８５−２．９５（ｍ、２Ｈ）２．３１−２．４９（ｍ、２Ｈ）２．００−２．１１（ｍ、１Ｈ）１．６３−１．９４（ｍ、７Ｈ）１．４７−１．６２（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．３３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７６．６。
【０４１１】
【化８６】
0005922115.tif 000087
【０４１２】
化合物３１４。３−｛６−［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。３−ピリジンメタノール（７．２２ｍＬ；７４．３４ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（２５ｍＬ）に溶解しかつ水素化ナトリウム（鉱物油中６０％；２．９７ｇ；７４．３４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。その後、１−メチル−２−ピロリジノン（２０ｍＬ）に溶解した４−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（１０．４５ｇ；３７．１７ｍｍｏｌ）を添加しかつ該反応混合物を１００℃に加熱した。ＴＬＣが３０分以内に完全な転化を示した。ＲＴに冷却した後に該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈しかつ５％水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＨ２Ｏで数回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して３−［５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェノキシメチル］ピリジン（１３．７１ｇ；９９％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．７０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．５９（ｄｄ、Ｊ＝４．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）７．８１−７．８７（ｍ、１Ｈ）７．３０−７．４６（ｍ、６Ｈ）６．６２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）６．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）５．１１（ｓ、２Ｈ）５．０３（ｓ、２Ｈ）を提供し、これをアセトン（２００ｍＬ）に溶解した。この反応混合物に臭化ベンジル（４．６４ｍＬ；３８．８２ｍｍｏｌ）を添加しかつ４０℃で一夜攪拌した。その後該混合物を真空中で濃縮して臭化１−ベンジル−３−［５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェノキシ）メチル）ピリジン−１−イウム（１９．７ｇ；９８％）を生じた。この生成物の１４．６８ｇ；（２７．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１；４００ｍＬ）に溶解した。この冷却された（−６０℃）反応混合物にホウ水素化ナトリウム（２
．５７ｇ；６７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後に該混合物をＲＴに温まらせかつ別の１時間攪拌した。その後該混合物を０℃に冷却し、水を添加しかつＭｅＯＨを真空中で蒸発させた。該水性溶液に５％水性ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔ２Ｏを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して生成物すなわち１−ベンジル−５−［５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェノキシメチル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（１０．５４ｇ；８３％）を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２３−７．４３（ｍ、１１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８−２．２５（ｍ、２Ｈ）。１０ｍＬのジクロロメタン中の１−ベンジル−５−［５−（ベンジルオキシ）−２−ブロモフェノキシメチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．４０ｇ；３．０１ｍｍｏｌ）および重炭酸カリウム（０．３０ｇ；３．０１ｍｍｏｌ）の混合物にクロロギ酸ベンジル（２．０４ｍＬ；１３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をＲＴで一夜攪拌した。その後氷水および５％水性ＮａＨＣＯ３溶液、次いでジクロロメタンを添加した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。沈殿物を濾過により収集しかつカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：３）により精製して、生成物すなわちベンジル５−［５−ベンジルオキシ）−２−ブロモフェノキシメチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（１．３３ｇ；８６．７８％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．３０−７．４３（ｍ、１１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４−５．９９（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６−２．２８（ｍ、２Ｈ）を提供した。１−メチル−２−ピロリジノン（６ｍＬ）中の前述の生成物（０．６６ｇ；１．３０ｍｍｏｌ）および炭酸銀（０．４５ｇ；１．６２ｍｍｏｌ）の強く脱気された混合物にＨｅｒｒｍａｎｎ−Ｂｅｌｌｅｒパラダサイクル（０．０６ｇ；０．０６ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６４（２００８）、４４６８）を添加した。該反応混合物を１４０℃で１８時間加熱した。ＲＴに冷却した後に該混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離しかつ有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮してベンジル６−（ベンジルオキシ）−２’，６’−ジヒドロ−１’Ｈ，２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピリジン］−１’−カルボキシレート（０．５０ｇ；９０％）を提供し、これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解した。水酸化パラジウム（２０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を添加しかつ該混合物を５０ｐｓｉのＨ２で一夜処理した。粗反応混合物を約５ｍＬまで濃縮し、そして、ＭｅＯＨで洗浄しかつ２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するトス酸固相抽出カートリッジを通して濾過した。生成物を濃縮して２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−６−オール（２２０ｍｇ；９１％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．２０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１−６．２６（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、��＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．６５（ｍ、３Ｈ）、１．４８−１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．２３−１．３９（ｍ、１Ｈ）。
【０４１３】
類似の様式でおよび化合物２９について記述されたとおり、２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−６−オールをｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート（５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ６．９０
−６．９６（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）６．２８−６．３４（ｍ、２Ｈ）４．６０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）４．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）２．７７−２．８６（ｍ、１Ｈ）２．６２−２．７１（ｍ、２Ｈ）２．５５−２．６１（ｍ、１Ｈ）２．３２−２．４０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）２．０５−２．１４（ｍ、２Ｈ）１．４６−１．７５（ｍ、４Ｈ）１．４４（ｓ、９Ｈ）に転化し、次いでミツノブ化学でｔｅｒ−ブチル３−｛６−［（２−クロロ−６−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエートを生じた。この生成物（３４０ｍｇ；０．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（２０ｍＬ；４ｍｏｌ／ｌ；４０ｍｍｏｌ）に溶解しかつ５０℃で２時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して生成物（０．２５ｇ、７２．８％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．５５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３３−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７−６．６４（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７−３．４７（ｍ、６Ｈ）、２．８３−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４−１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．４８ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３０．０。
【０４１４】
以下の化合物を類似の様式で得た。すなわち
化合物３１５。３−｛６−［（２−シクロプロピル−６−フルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．６０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３３（ｔｄ、Ｊ＝８．０、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８−６．６４（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５−３．５２（ｍ、６Ｈ）、２．８６−２．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．９０（ｍ、４Ｈ）、０．８９−０．９８（ｍ、２Ｈ）、０．６６−０．７４（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２６．２。
化合物３１６。３−（６−｛［２−クロロ−６−（プロパン−２−イル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．６０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３２−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６−６．６５（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１−３．４７（ｍ、６Ｈ）、２．８６−２．９９（ｍ、３Ｈ）、１．７４−１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。Ｒｔ  １．５３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．０。
化合物３１７。３−｛６−［（２−クロロ−６−シクロプロピルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．２０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．２８−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．５８−６．６６（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８−３．４６（ｍ、６Ｈ）、２．７９−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．９３（ｍ、４Ｈ）、０．８８−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．６４−０．７３（ｍ、２Ｈ）。Ｒｔ  １．４９ｍ
ｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４２．０。
化合物３１８。３−｛６−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７−６．６３（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６−３．４６（ｍ、６Ｈ）、２．８４−２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．９５（ｍ、４Ｈ）。Ｒｔ  １．３５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２０．２。
化合物３１９。３−｛６−［（２，６−ジクロロ−３−エチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７−６．６５（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６−３．４７（ｍ、６Ｈ）、２．８３−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５−１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。Ｒｔ  １．５５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６４．０。化合物３２０。３−｛６−［（４−ブチル−２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４２（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７−６．６４（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４−１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）Ｒｔ  １．７２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２．０
化合物３２１。３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８−６．６５（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．１８−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．８２−３．００（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．９２（ｍ、４Ｈ）。Ｒｔ  １．４１ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３５．９。
化合物３２２。３−｛６−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．３０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７−６．６４（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．１６−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．９４（ｍ、４Ｈ）。Ｒｔ  １．５４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１．９。
化合物３２３。３−｛６−［（３，５−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（３，５−ジクロロフェニル）−メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾ
フラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエート。（２７０ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）、２Ｍ水性ＮａＯＨ（２ｍＬ；１０ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）を５０℃で３時間攪拌し、そしてその後０℃に冷却した。この反応混合物に水性ＨＣｌ（１０ｍＬ；１ｍｏｌ／ｌ）を一滴ずつ添加し、その後それを真空中で濃縮した。残渣を飽和塩水およびジクロロメタンで処理した。水層をジクロロメタンで洗浄した（２回）。その後有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮し次いでｉＰｒ２Ｏで処理した。形成された沈殿物を濾過により収集し、ｉＰｒ２Ｏで洗浄しかつ真空中で乾燥して生成物（４０ｍｇ；１５．４％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３−６．５０（ｍ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．００−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．３６−１．５３（ｓ、１Ｈ）。
【０４１５】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち
化合物３２４。３−｛６−［（２，５−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３−６．５０（ｍ、２Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．００−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．３６−１．５１（ｍ、１Ｈ）。Ｒｔ  １．４６ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３６．１。
化合物３２５。３−｛６−［（２−クロロ−６−メチルフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．０６−７．３８（ｍ、４Ｈ）、６．４７−６．５４（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．３０−２．４４（ｍ、５Ｈ）、２．０２−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．３７−１．５３（ｍ、１Ｈ）。Ｒｔ  １．４２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．２
化合物３２６。３−（６−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．２９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．４８−６．５４（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．６６（ｍ、３Ｈ）、２．３１−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．４０−１．５１（ｍ、１Ｈ）。Ｒｔ  １．４２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．２
化合物３２７。３−｛６−［１−（２，６−ジクロロフェニル）エトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．１９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（
ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．２８−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．０９（ｍ、３Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８−１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．３４−１．４８（ｍ、１Ｈ）。Ｒｔ  １．４２ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．２
化合物３２８。３−（６−｛［２−フルオロ−６−（トリルオロメチル）フェニル］メトキシ｝−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．６２−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５−６．５３（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．６６（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．３７−１．５２（ｍ、１Ｈ）。Ｒｔ  １．４５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．２
化合物３２９。３−［６−（オクト−７−エン−１−イルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸は、化合物２７５について記述された方法を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル｝プロパノエートから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  １２．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２−６．４１（ｍ、２Ｈ）、５．７３−５．８４（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．３１−２．４０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７−２．１８（ｍ、３Ｈ）、１．５３−１．７１（ｍ、６Ｈ）、１．２６−１．５０（ｍ、７Ｈ）。Ｒｔ  １．３７ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８８．３
【０４１６】
以下の化合物は類似の様式に従って得た。すなわち
化合物３３０。３−［６−（ヘプト−６−エン−１−イルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  １２．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２−６．４０（ｍ、２Ｈ）、５．８０（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．０、１０．３、６．７、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０−５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．２９−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．１６（ｍ、４Ｈ）、１．５２−１．７３（ｍ、５Ｈ）、１．３３−１．４８（ｍ、５Ｈ）。Ｒｔ  １．５３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７４．３
化合物３３１。３−［６−（ヘキス−５−エン−１−イルオキシ）−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピペリジン］−１’−イル）プロパン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  １２．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９−６．４２（ｍ、２Ｈ）、５．６９−５．９１（ｍ、１Ｈ）、４．９０−５．１０（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４−３．９４（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．１８（ｍ、３Ｈ）、１．３３−１．７７（ｍ、９Ｈ）。Ｒｔ  １．５３ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６０．３
【０４１７】
【化８７】
0005922115.tif 000088
【０４１８】
化合物３３２。３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピロリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩。
（１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−３−イル）メタノール（第ＵＳ２０１０／００６９３５１号明細書）（０．４７ｇ；２．４９ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）に溶解しかつ水素化ナトリウム（鉱物油中６０％；０．１ｇ；２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。その後、１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍＬ）に溶解した４−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（０．３５ｇ；１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物を１００℃に３０分間加熱した。ＲＴに冷却した後に該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈しかつ５％水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＨ２Ｏで数回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１ないし純粋なＥｔ２Ｏ）により精製して１−ベンジル−３−［５−ベンジルオキシ−２−ブロモフェノキシメチル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（０．４８ｇ；８５％）を提供した。Ｒｔ  １．４５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５２．５。
【０４１９】
５ｍＬのベンゼン中の１−ベンジル−３−［５−ベンジルオキシ］−２−ブロモフェノキシ−メチル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（０．４６ｇ；７．７３ｍｍｏｌ）の強く脱気された混合物にその後、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（１７ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）および水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（０．４１ｍＬ；１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をマイクロ波条件下２００℃で２時間加熱した。ＲＴに冷却した後に該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈しかつ５％水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  １：１）により精製して１’−ベンジル−６−（ベンジルオキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン３，３’−ピロリジン］（０．２６ｇ；６８％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２０−７．４５（ｍ、１０Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄｔ、Ｊ＝８．７、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄｔ、Ｊ＝８．９、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、８．９、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５−２．０７（ｍ、１Ｈ）。Ｒｔ  １．３５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７２．６。メタノール（２５ｍｌ）中のこの生成物（２６０ｍｇ；０．７ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．１８ｇ；２．８ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（５ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を（６０℃で）一夜攪拌した。粗反応混合物を約５ｍＬまで濃縮し、そして、ＭｅＯＨで洗浄しかつ２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するトス酸固相抽出カートリッジを通して濾過した。生成物を濃縮して２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピロリジン］−６−オール（０．１３ｇ；９７％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．０８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４−３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５−２．１１（ｍ、２Ｈ）。
【０４２０】
類似の様式でおよび化合物２９について記述されたとおり、２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピロリジン］−６−オールをｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−ヒドロキシ−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピロリジン］−１’−イル］プロパノエート。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ６．９９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０−２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．９４−２．０５（ｍ、１Ｈ）１．４５（ｓ、９Ｈ）に転化し、その後次いでミツノブ化学および酸加水分解で生成物すなわち３−｛６−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，３’−ピロリジン］−１’−イル｝プロパン酸塩酸塩を生じた。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１１．５５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６−７．５２（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．２３−４．８１（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．９１（ｍ、６Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０−２．４０（ｍ、２Ｈ）。
【０４２１】
【化８８】
0005922115.tif 000089
【０４２２】
化合物３３３。３−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−モルホリン］−４’−イル｝プロパン酸塩酸塩。５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１３．１１ｇ；５５．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化亜鉛（０．３５ｇ；１．１ｍｍｏｌ）およびシアン化トリメチルシリル（２２．７１ｍＬ；１８１．５ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで一夜攪拌した。その後、過剰のシアン化トリメチルシリルを真空中で除去しそして残渣をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解した。生じる溶液をＴＨＦ（２００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（８．５６ｇ；２２５．５７ｍｍｏｌ）の混合物に一滴ずつ添加した。生じる混合物を還流下に２ｈ加熱した。次に該混合物を０℃に冷却しそして水（１０ｍＬ）、２Ｍ水性ＮａＯＨ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で順次処理した。その後該混合物を還流下で１５分間加熱し、ＲＴに再度冷却し、キーゼルグールで濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ）により精製して１−（アミノメチル）−５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１０．７ｇ；７２％）を提供した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１６ｍＬ）の混合物中の１−（アミノメチル）−５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１０．５０ｇ；４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６．５２ｍＬ；４６．７８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の塩化クロロアセチル（３．４２ｍＬ；４２．９ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。０℃で１時間後に該反応混合物を１Ｍ水性ＨＣｌ（２００ｍＬ）でクエンチした。層を分離しかつ有機層を５％水性Ｎ
ａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ濃縮してＮ−｛［５−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝−２−クロロアセトアミド（１０．５ｇ；７８％）を生じた。残渣を２−プロパノール（１００ｍＬ）に溶解しかつカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７１ｇ；３３ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物をＲＴで１時間攪拌しかつその後真空中で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃと０．５Ｍ水性ＨＣｌの間で分配した。層を分離しかつ有機層を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−モルホリン］−５’−オン（５．１ｇ；５４．８％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２９−７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．８３−６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、４．１５−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｄｔ、Ｊ＝１６．１、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４２３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の前述の生成物（０．７ｇ；２．２６ｍｍｏｌ）の溶液にボラン−ＴＨＦ錯体（１Ｍ、１１．３ｍＬ；１１．３ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加した。１時間後に該混合物をＲＴに温まらせかつ一夜攪拌した。該反応混合物に０℃でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、そして生じる混合物をＲＴで３０分間攪拌しかつその後真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ．）に懸濁しかつ１Ｍ水性ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を添加し、そして還流下に１時間加熱した。生じる混合物を真空中で濃縮しかつ残渣をＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ９：１ないし１：９）により精製して５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−モルホリン］（０．４７ｇ；７０．３％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２９−７．４５（ｍ、６Ｈ）、６．８２−６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．０、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．８６−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、８．４、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、８．４、７．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）。Ｒｔ  １．１９ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９６．１
【０４２４】
５−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−モルホリン］（０．４６ｇ；１．５６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。水酸化パラジウム（１１ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）を添加しかつ該混合物をＨ２で一夜処理した。該反応混合物を濃縮して２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−モルホリン］−５−オール（３１０ｍｇ；９７％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．３０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）６．５４−６．５９（ｍ、２Ｈ）３．５６（ｄｄ、Ｊ＝５．８、３．７Ｈｚ、２Ｈ）２．５５−２．８５（ｍ、６Ｈ）２．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．０、８．０、４．５Ｈｚ、１Ｈ）１．９１−２．００（ｍ、１Ｈ）。Ｒｔ  ０．３０ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ２０６．１
【０４２５】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−モルホリン］−５−オール（０．３ｇ；１．４６ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６４ｍｌ；４．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．７６ｍｌ、４．４６ｍｍｏｌ）の混合物を還流下一夜加熱した（閉鎖ｐｙｒｅｘ瓶）。ＲＴに冷却した後に該混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）により精製してｔｅｒ−ブチル３−｛５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−モルホリン］−４’−イル｝プロパノエート（０．３２ｇ；６５．５％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０−６．６８（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、３．６９−３．８１（ｍ、２Ｈ）、２．９３−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．７９（ｍ、１０Ｈ）、２．０８−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。Ｒｔ  １．０４ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３４．１
【０４２６】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−モルホリン］−４’−イル｝プロパノエート（３１５ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３９ｇ；２．８３ｍｍｏｌ）および臭化２，６−ジクロロベンジル（２５０ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を（ＲＴで）一夜攪拌した。該反応混合物を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔ２Ｏの間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン  ４：６）により精製してｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−モルホリン］−４’−イル｝プロパノエート（０．３８７ｇ；８３％）。Ｒｔ  １．６８ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２．０．を提供し、これを１，４−ジオキサン中のＨＣｌの１Ｍ溶液（１０ｍＬ）に溶解しかつ７０℃で２時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去しかつ残渣をｉＰｒ２Ｏで処理し、沈殿物を濾過により収集しかつ減圧下に一夜乾燥して、３−｛５−［（２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−モルホリン］−４’−イル｝プロパン酸塩酸塩（３００ｍｇ、８３％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ）δ  ｐｐｍ
１２．８０（ｂｓ、１Ｈ）、１１．２０（ｂｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８−３．５４（ｍ、１１Ｈ）、２．０８−２．１８（ｍ、１Ｈ）。Ｒｔ  １．４５ｍｉｎ（系Ｂ）、［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３５．９。
【０４２７】
以下の化合物を類似の様式に従って得た。すなわち
化合物３３４。３−［５−（オクチルオキシ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−モルホリン］−４’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １２．８０（ｂｓ、１Ｈ）、１１．２０（ｂｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８−６．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８５−４．０３（ｍ、４Ｈ）、３．２４−３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．０５−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．８０−３．０３（ｍ、５Ｈ）、２．０４−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．１８−１．４５（ｍ、１０Ｈ）、０．８５−０．９５（ｍ、３Ｈ）。
化合物３３５。３−［５−（２，６−ジクロロフェノキシ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，２’−モルホリン］−４’−イル｝プロパン酸塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ）δ  ｐｐｍ  １２．８０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９−６．７５（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．５３（ｍ、８Ｈ）、２．８２−２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．０８−２．１８（ｍ、１Ｈ）。
【０４２８】
【化８９】
0005922115.tif 000090
【０４２９】
２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−５−オール。ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２５ｇ；１５４ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴでＮａＢＨ４（７．０ｇ；１８５ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。該混合物をＲＴで１時間攪拌した。その後水（１００ｍＬ）次いで２Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）を添加した。該混合物をＲＴで１．５時間攪拌しかつその後ＭＴＢＥ（２−メトキシ−２−メチルプロパン）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）かつ真空中で濃縮して６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールを油状物、２５ｇ（９９％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．１５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２−４．７８（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、１Ｈ）。６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１８．５ｇ；１１３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．１ｇ；０．５ｍｍｏｌ）、ヒドロキノン（０．１ｇ；１ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５０ｍＬ）の混合物を１時間還流に加熱した。室温に冷却した後に該混合物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、その後塩水で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）かつ濃縮して５−メトキシ−１Ｈ−インデン（１５．５ｇ；純度７５％）、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．４３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）を生じた。ＴＨＦ（０℃で５０ｍＬ）中のこの粗５−メトキシ−１Ｈ−インデン（１５．０ｇ；７５％純粋、６０ｍｍｏｌ）の溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ／エチルベンゼン中１Ｍ溶液、２００ｍＬ；２００ｍｍｏｌ）を添加した。生じる褐色溶液をＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）カルバ
メート（２３ｇ；９５ｍｍｏｌ）の溶液に２０ｍｉｎで一滴ずつ添加した。該混合物を０℃で１時間およびその後周囲温度で１時間攪拌した。該混合物を真空中で濃縮しかつカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：９）により精製して油状物、２３ｇを提供した。ペンタンからの結晶化がｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（９．４ｇ；（５０％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．２２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、２Ｈ）、４．３０−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｄｔ、Ｊ＝１２、４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）。ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（３．１５ｇ；１０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ：０．６ｍｍｏｌ）およびエタノール（５０ｍＬ）の混合物を５ｂａｒで４時間水素化した。触媒をセライトでの濾過により除去し、そして濾液を真空中で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’カルボキシレート（２．８ｇ；８８％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．１３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０（ｄｔ、Ｊ＝１２、４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（３２０ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムエタンチオラート（３６０ｍｇ；４．０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１３０℃で６０時間加熱した。該混合物を室温に冷却しかつ飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を添加した。生じる混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）かつ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １：２）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１１０ｍｇ（３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．０７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−４．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｄｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ��を提供し、これをジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解した。（１時間後に形成された）沈殿物を濾過により収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄しかつ乾燥して２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−５−オール（６５ｍｇ；７５％）のＨＣｌ塩を提供した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ  ７．２０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２−６．７８（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｄｔ、Ｊ＝１２、４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４３０】
以下の表に、本発明の化合物１〜３３６の構造を描く。
【０４３１】
これらの構造中で構造要素
【０４３２】
【化９０】
0005922115.tif 000091
【０４３３】
はＣＯＯＨ基を表す。
【０４３４】
【表１−１】
0005922115.tif 000092
【０４３５】
【表１−２】
0005922115.tif 000093
【０４３６】
【表１−３】
0005922115.tif 000094
【０４３７】
【表１−４】
0005922115.tif 000095
【０４３８】
【表１−５】
0005922115.tif 000096
【０４３９】
【表１−６】
0005922115.tif 000097
【０４４０】
【表１−７】
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【０４４１】
【表１−８】
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【０４４２】
【表１−９】
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【０４４３】
【表１−１０】
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【０４４４】
【表１−１１】
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【０４４５】
【表１−１２】
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【０４４６】
【表１−１３】
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【０４４７】
【表１−１４】
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【０４４８】
【表１−１５】
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【０４４９】
【表１−１６】
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【０４５０】
【表１−１７】
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【０４５１】
【表１−１８】
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【０４５２】
【表１−１９】
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【０４５３】
【表１−２０】
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【０４５４】
【表１−２１】
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【０４５５】
【表１−２２】
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【０４５６】
【表１−２３】
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【０４５７】
【表１−２４】
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【０４５８】
【表１−２５】
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【０４５９】
【表１−２６】
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【０４６０】
【表１−２７】
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【０４６１】
【表１−２８】
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【０４６２】
§５．薬理学的試験およびデータ
ヒトＳ１Ｐ５受容体に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ機能活性（アゴニズム）
ＣＨＯ−ヒトＳ１Ｐ５エクオリンアッセイをＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、ブリュッセル（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、技術文書、ヒトリソホスホリド（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｄ）Ｓ１Ｐ５（Ｅｄｇ８）受容体、ＤＮＡクローンおよびＣＨＯ  ＡｅｑｕｏＳｃｒｅｅｎTM組換え細胞株、カタログ番号：ＥＳ−５９３−Ａ、２００６年９月）から買った。ヒトＳ１Ｐ５エクオリン細胞はミトコンドリアを標的とするアポエクオリンを発現する。細胞は活性のエクオリンを再構成するためにセランテラジン（ｃｏｅｌａｎｔｅｒａｚｉｎｅ）を負荷されなければならない。ヒトＳ１Ｐ５受容体へのアゴニストの結合後に細胞内カルシウム濃度が増加し、そしてアポエクオリン／セレンテラジン複合体へのカルシウムの結合がセレンテラジンの酸化反応につながり、アポエクオリン、セレンテラミド、ＣＯ2および光（λmax  ４６９ｎｍ）の産生をもたらす。この発光応答はアゴニスト濃度に依存する。発光をＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｊｅｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定する。化合物のアゴニスト効果をｐＥＣ50として表す。化合物を１０点の半対数濃度範囲で試験し、そして３回の独立の実験を単一点の測定で実施した。
【０４６３】
ヒトＳ１Ｐ３受容体に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ機能活性（アゴニズム）
ＣＨＯ−ヒトＳ１Ｐ３エクオリンアッセイ（ＣＨＯ／Ｇα１６／ＡＥＱ／ｈ−Ｓ１Ｐ３）はＳｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓで確立された。Ｓ１Ｐ３受容体をコードするプラスミドＤＮＡ（ＧｅｎＢａｎｋにおける受託番号  ＮＭ＿００５２２６をＵＭＲ  ｃＤＮＡリソースセンター（ミズーリ州ローラ）から購入した。ミトコンドリアに標的を定められたアポエクオリンおよびＧα１６タンパク質を運搬するｐｃＤＮＡ３．１／ｈＳ１Ｐ３構築物をＣＨＯ  Ｋ１細胞株にトランスフェクトした。
【０４６４】
ヒトＳ１Ｐ３エクオリン細胞はミトコンドリアを標的とするアポエクオリンを発現する。細胞は、活性のエクオリンを再構成するためにセランテラジン（ｃｏｅｌａｎｔｅｒａｚｉｎｅ）を負荷されなければならない。ヒトＳ１Ｐ３受容体へのアゴニストの結合後に細胞内カルシウム濃度が増加し、そしてアポエクオリン／セレンテラジン複合体へのカルシウムの結合がセレンテラジンの酸化反応につながり、アポエクオリン、セレンテラミド、ＣＯ2および光（λmax  ４６９ｎｍ）の産生をもたらす。この発光応答はアゴニスト濃度に依存する。発光をＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｊｅｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定する。化合物のアゴニスト効果をｐＥＣ50として表す。化合物を１０点の半対数濃度範囲で試験し、そして３回の独立の実験を単一点の測定で実施した。
【０４６５】
ヒトＳ１Ｐ１受容体に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ機能活性（アゴニズム）（方法Ａ）
ＣＨＯ−Ｋ１−ヒトＳ１Ｐ１−エクオリンアッセイをＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎ  Ｆａｓｔ、ブリュッセル（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、技術文書、ヒトＳ１Ｐ１（Ｅｄｇ１）受容体、ＤＮＡクローンおよびＣＨＯ−Ｋ１  ＡｅｑｕｏＳｃｒｅｅｎTM組換え細胞株、カタログ番号：ＦＡＳＴ−０１９７Ｌ、２０１０年２月）から買った。ヒトＳ１Ｐ１−エクオリン細胞はミトコンドリアを標的とするアポエクオリンを発現する。細胞は、活性のエクオリンを再構成するためにセランテラジン（ｃｏｅｌａｎｔｅｒａｚｉｎｅ）を負荷されなければならない。ヒトＳ１Ｐ１受容体へのアゴニストの結合後に細胞内カルシウム濃度が増加し、そしてアポエクオリン／セレンテラジン複合体へのカルシウムの結合がセレンテラジンの酸化反応につながり、アポエクオリン、セレンテラミド、ＣＯ2および光（λmax  ４６９ｎｍ）の産生をもたらす。この発光応答はアゴニスト濃度に依存する。発光をＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｊｅｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定する。化合物のアゴニスト効果をｐＥＣ50として表す。化合物を１０点の半対数濃度範囲で試験し、そして２回の独立の実験を単一点の測定で実施した。
【０４６６】
ヒトＳ１Ｐ１受容体に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ機能活性（アゴニズム）（方法Ｂ）
ＣＨＯ−Ｋ１−ヒトＳ１Ｐ１−ｃ−ＡＭＰアッセイをＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎｆａｓｔ、ブリュッセル（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ、ヒトＳ１Ｐ１共役型Ｇｉ／０（Ｅｄｇ１）受容体
、カタログ番号：ＦＡＳＴ−０１９７Ｃ、２００９年１２月）で実施した。
【０４６７】
抗生物質を含まない培地中で対数中期まで増殖され、剥離され、遠心分離かつ再懸濁されたヒトＳ１Ｐ１を発現する組換えＣＨＯ−Ｋ１細胞。アゴニスト試験のため、細胞を化合物およびフォルスコリンと混合しかつ室温でインキュベートした。細胞を溶解し、そしてＣＩＳ−ＢＩＯ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（カタログ番号６２ＡＭ２ＰＥＢ）からのＨＴＲＦキットを用いて、製造元の仕様書に従ってｃＡＭＰ濃度を推定した。
【０４６８】
化合物のアゴニスト効果はそのＥＣ１００濃度での参照化合物の活性のパーセンテージとして表し、ＥＣ５０を計算し、そして結果をｐＥＣ５０として報告する。化合物は、１回の実験で複製される１０点の半対数濃度範囲で試験した。
【０４６９】
【表２】
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【０４７０】
ｉｎ  ｖｉｖｏ治療モデル；Ｔ迷路
加齢性記憶欠損はヒトおよびげっ歯類で発生する。自発的交替は、一連の連続作業（ｒｕｎ）にわたるＴ迷路中の自由選択を交替するげっ歯類の生得的傾向である。この連続手順は作業記憶に頼り、また、記憶過程に影響を及ぼす多様な薬理学的操作に感受性である
（Ａｇｉｎｇ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｓｐａｔｉａｌ  ｍｅｍｏｒｙ．Ｂａｒｎｅｓ  Ｃ．Ａ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  １９８８：５６３−８；Ｄｅｍｂｅｒ  ＷＮ，Ｆｏｗｌｅｒ  Ｈ．Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ  ｂｅｈａｖｉｏｒ．Ｐｓｙｃｈｏｌ．Ｂｕｌｌ．１９５８，５５（６）：４１２-４２７；Ｇｅｒｌａｉ  Ｒ．Ａ  ｎｅｗ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ  ｔａｓｋ  ｉｎ  Ｔ−ｍａｚｅ  ｄｅｔｅｃｔｓ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ａ  ｓｔｒａｉｎ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  ｌｅｓｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ．Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １９９８  ９５（１）：９１−１０１）。
【０４７１】
この研究のため、２月齢若しくは１２月例の雄性Ｃ５７ＢＬ／６ＪマウスをＴ迷路での自発的交替課題で使用した。簡潔には、マウスに、１回の「強制選択」試行、次いで１４回の「自由選択」試行からなる１５試行を含有する１セッションを受けさせた。該動物は、全４肢がこのアーム内に置かれる場合に迷路のアームの１つに進入するとみなした。１セッションを終了し、そして、動物は、１４回の自由選択試行を実施するか若しくは１５ｍｉｎが経過するかいずれかの最初に起こる事象からすぐに迷路から取り出す。１４回の自由選択試行にわたる交替のパーセンテージを各マウスにつき決定し、そして作業記憶成績の指標として使用した。本発明の化合物を、Ｔ迷路アッセイ前２１日間およびＴ迷路の日のｔ＝−３０ｍｉｎにｐ．ｏ．投与した。０．０１〜１５ｍｇ／ｋｇ／日のからの範囲にわたる用量の本発明の化合物は、１２月齢のＣ５７ＢＬ６Ｊマウスにおける加齢性認知低下を１００％までで復帰することが見出された。従って、処置された１２月齢マウスはそれらの成績において２月齢のベヒクル処置されたマウスと同一であった。（図１を参照されたい）
【０４７２】
結論：本発明の化合物は加齢性認知低下に対する正の効果を有する。
【図１】
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