(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化２２４−１】
0006043338.tif 000271
【化２２４−２】
0006043338.tif 000272
【化２２４−３】
0006043338.tif 000273
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項３】
インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、シクロフィリン阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶの他のヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを治療するための他の薬物からなる群から選択される、少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
少なくとも１つのウイルスノイラミニダーゼ阻害剤またはウイルスＭ２チャネル阻害剤をさらに含む、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記ウイルスノイラミニダーゼ阻害剤またはウイルスＭ２チャネル阻害剤は、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビル、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選択される、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
プレコナリル、ＢＴＡ−７９８、またはプレコナリルおよびＢＴＡ−７９８の両方をさらに含む、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
ＨＣＶポリメラーゼを阻害するための組成物であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む、組成物。
【請求項８】
フラビウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染を治療するための組成物であって、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む、組成物。
【請求項９】
前記ウイルスは、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、ジカウイルス、およびＣ型肝炎ウイルスからなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ウイルス感染は、Ｃ型肝炎ウイルスによって引き起こされる、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、シクロフィリン阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶの他のヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを治療するための他の薬剤からなる群から選択される、少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
ＨＣＶポリメラーゼを阻害するための請求項３〜６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
フラビウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染を治療するための請求項３〜６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記ウイルスは、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、ジカウイルス、およびＣ型肝炎ウイルスからなる群から選択される、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記ウイルス感染は、Ｃ型肝炎ウイルスによって引き起こされる、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、シクロフィリン阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶの他のヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを治療するための他の薬剤からなる群から選択される、少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、抗ウイルス活性を有する化合物に関し、より具体的には、フラビウイルス科、パラミクソウイルス科、オルソミクソウイルス科、およびピコルナウイルス科のウイルス感染に対して活性なヌクレオシドに関する。
【背景技術】
【０００２】
フラビウイルス科を含むウイルスは、ペスチウイルス、フラビウイルス、およびヘパシウイルスを含む、少なくとも３つの異なる属を含む（非特許文献１）。ペスチウイルスは、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、ブタコレラウイルス（ＣＳＦＶ、ブタコレラ）、およびヒツジボーダー病（ＢＤＶ）等の多くの経済的に重要な動物疾患を引き起こすが、ヒト疾患におけるそれらの重要性は、それほど特徴付けられていない（非特許文献２）。フラビウイルスが、デング熱および黄熱等の重要なヒト疾患に関与する一方で、ヘパシウイルスは、ヒトにおけるＣ型肝炎ウイルス感染を引き起こす。フラビウイルス科によって引き起こされる他の重要なウイルス感染には、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス（Ｊｕｎｊｉｎ  ｖｉｒｕｓ）、マレー渓谷脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血熱ウイルス、およびジカウイルスが挙げられる。総合すると、フラビウイルス科のウイルス科による感染は、世界中で顕著な死亡率、罹患率、および経済的損失をもたらす。したがって、フラビウイルス科のウイルス感染に対する効果的な治療法を開発する必要性が存在する。
【０００３】
フラビウイルス科の一般的なメンバーの１つに、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）がある。ＨＣＶは、世界的に見て、慢性肝疾患の主要な原因であるため（非特許文献３）、現在の抗ウイルス研究の重要な焦点は、ヒトにおける慢性ＨＣＶ感染の改善された治療方法の開発に向けられている（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６）。多くのＨＣＶ治療が、Ｂｙｍｏｃｋらによって、非特許文献７において検証されている。
【０００４】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）は、新規のＨＣＶ治療剤の開発について最もよく研究されている標的の１つである。ＮＳ５Ｂポリメラーゼは、ヒト早期臨床試験における阻害剤の標的である（Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ，Ｊ．、特許文献１、特許文献２）。これらの酵素は、選択的な阻害剤を識別するためのスクリーニングアッセイを用いて、生化学的および構造的なレベルで、広く特徴付けられている（非特許文献８、非特許文献９）。ＨＣＶが研究室では複製されず、細胞に基づくアッセイおよび前臨床動物系の開発が困難であるため、ＮＳ５Ｂ等の生化学的標的は、ＨＣＶ療法の開発に重要である。
【０００５】
現在、主に２つの抗ウイルス化合物、リバビリン、ヌクレオシド類似体、およびインターフェロン−α（ＩＦＮ）があり、これらはヒトにおける慢性ＨＣＶ感染の治療に使用されている。リバビリンは単独でウイルスＲＮＡレベルを低下させるには有効でなく、著しい毒性を有し、貧血を誘発することが知られている。ＩＦＮとリバビリンの組み合わせは、慢性Ｃ型肝炎の管理に有効であることが報告されているが（非特許文献１０）、この治療を受けた患者の半数未満のみ持続的な有益性を示す。Ｃ型肝炎ウイルスを治療するためのヌクレオシド類似体の使用を開示する他の特許出願には、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、および特許文献１１が挙げられるが、ＨＣＶ感染のさらなる治療法は、依然として患者に使用可能ではない。
【０００６】
慢性ＨＣＶ感染を有する患者のウイルス学的治癒は、慢性的に感染した患者において膨大な量のウイルスが１日に産生され、かつＨＣＶウイルスの自然変異性が高いため、達成が困難である（非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４）。実験的な抗ウイルスヌクレオシド類似体は、生体内および生体外の両方で、ＨＣＶウイルスにおいて生存変異を誘導することが示されている（非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７）。したがって、改善された抗ウイルス特性、具体的には、強化されたウイルスの耐性株に対する活性、改善された経口生物学的利用能、より少ない望ましくない副作用、および延長した有効な生体内半減期を有する薬物（非特許文献１８）が、緊急必要とされている。
【０００７】
抗ＨＣＶ２’−デオキシ−２’−フルオロ−ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、Ｓｏｆｉａ（特許文献１２）、Ａｔｔｅｎｎｉ（特許文献１３）、Ｎａｒｊｅｓ（特許文献１４）、Ｗａｎｇ（特許文献１５）、Ｃｌａｒｋ（特許文献１６）、およびＳｏｍｍａｄｏｓｓｉ（特許文献１７）によって開示されているが、これらの化合物はいずれも患者に使用可能ではない。
【０００８】
ＡおよびＢ属に属するオルソミクソウイルス科のインフルエンザウイルスは、毎年、急性接触伝染性呼吸器感染を引き起こす季節性インフルエンザの流行に関与している。子供、高齢者、および慢性疾患を有する人々は、高い罹患率および死亡率につながる重度の合併症を発症する危険性が高い（非特許文献１９）。３つのインフルエンザ属のうち、Ａ型ウイルスは、最も重度の疾患を引き起こす最も伝染力の強いヒト病原体であり、他の種に伝染して、ヒトインフルエンザの流行を引き起こし得る。２００９年の近年の侵攻性ブタＡ／Ｈ１Ｎ１株からのヒトインフルエンザの発生は、新規の抗ウイルス治療薬の必要性を強調している。毎年のワクチン接種計画は、人々をインフルエンザ感染から保護するために現在使用されているが、これらの計画が有効であるためには、流行シーズン中に蔓延するであろうウイルス株を予測しなければならず、突然の予期せぬインフルエンザの大流行に対処するものではない。２００９年の近年の侵攻性ブタＡ／Ｈ１Ｎ１株からのヒトインフルエンザの発生は、この問題の一例である。したがって、新規の抗インフルエンザ治療薬の必要性が未だ存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第０１／９０１２１  Ａ２号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４／０００６００２  Ａ１号明細書
【特許文献３】国際公開第０１／３２１５３号
【特許文献４】国際公開第０１／６０３１５号
【特許文献５】国際公開第０２／０５７４２５号
【特許文献６】国際公開第０２／０５７２８７号
【特許文献７】国際公開第０２／０３２９２０号
【特許文献８】国際公開第０２／１８４０４号
【特許文献９】国際公開第０４／０４６３３１号
【特許文献１０】国際公開第２００８／０８９１０５号
【特許文献１１】国際公開第２００８／１４１０７９号
【特許文献１２】国際公開第２００８／１２１６３４号
【特許文献１３】国際公開第２００８／１４２０５５号
【特許文献１４】国際公開第２００８／０８５５０８号
【特許文献１５】国際公開第２００６／０１２４４０号
【特許文献１６】国際公開第２００５／００３１４７号
【特許文献１７】国際公開第２００４／００２９９９号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｃａｌｉｓｈｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，７０，３７−４３
【非特許文献２】Ｍｏｅｎｎｉｇ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９２，４８，５３−９８
【非特許文献３】Ｂｏｙｅｒ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．３２：９８−１１２，２０００
【非特許文献４】Ｄｉ  Ｂｅｓｃｅｇｌｉｅ，Ａ．Ｍ．ａｎｄ  Ｂａｃｏｎ，Ｂ．Ｒ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ，Ｏｃｔ．：８０−８５，（１９９９）
【非特許文献５】Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１−２０
【非特許文献６】Ｍａｒａｄｐｏｕｒ，Ｄ．；ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏ．２００７，５（６），４５３−４６３
【非特許文献７】Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１１：２；７９−９５（２０００）
【非特許文献８】Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（２００１）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９７：１−１０
【非特許文献９】Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（２００１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｖｉｒｏｌ．２２：７３−８９
【非特許文献１０】Ｓｃｏｔｔ，Ｌ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇｓ  ２００２，６２，５０７−５５６
【非特許文献１１】Ｎｅｕｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８，２８２，１０３−７
【非特許文献１２】Ｆｕｋｉｍｏｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９６，２４，１３５１−４
【非特許文献１３】Ｄｏｍｉｎｇｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ，１９８５，４０，１−８
【非特許文献１４】Ｍａｒｔｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９２，６６，３２２５−９
【非特許文献１５】Ｍｉｇｌｉａｃｃｉｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，９２６
【非特許文献１６】Ｃａｒｒｏｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ２００９，９２６
【非特許文献１７】Ｂｒｏｗｎ，Ａ．Ｂ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ２００９，１８，７０９−７２５
【非特許文献１８】Ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５８：１−１６
【非特許文献１９】Ｍｅｍｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００８，１３，５９０−５９５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
フラビウイルス科のウイルスを阻害する化合物を提供する。本発明は、細胞性核酸ポリメラーゼではなく、ウイルス性核酸ポリメラーゼ、具体的には、ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性RNAポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）を阻害する式Ｉの化合物も含む。理論によって束縛されることを望むものではないが、本発明の化合物は、ウイルス性ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害し、したがって、該ウイルスの複製を阻害することができる。本発明の化合物は、ヒトおよび他の動物におけるＣ型肝炎を含む、フラビウイルス科感染の治療に有用である。驚くべきことに、Ｒ６が水素以外、例えば、シアノ、アルケニル、またはアルキニル等であるとき、化合物は、改善された細胞選択性を有することが発見された。これは、以下の実施例においてさらに説明される。
【００１２】
一実施形態において、式Ｉの化合物：
【化１】
0006043338.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
塩基は、天然に存在するか、または修飾されたピリミジン塩基であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニル、またはＳ（Ｏ）ｎＲａであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、または（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニルであるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になって、３〜６員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の１〜３個の炭素原子は、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎによって任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、または（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニルであるか、
あるいは、隣接する炭素原子上のＲ３、Ｒ４、またはＲ５のうちのいずれか２つは、一緒になると、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、またはそれらが結合する環炭素原子と一緒になると、二重結合を形成し、
Ｒ６は、ＣＮ、エテニル、２−ハロエテン−１−イル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキン−１−イルであり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、または−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、または式Ｉａの基であり、
【化２】
0006043338.tif 000003
式中、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、
Ｗ１およびＷ２は、一緒になると、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか、
あるいは、Ｗ１またはＷ２のうちの一方は、Ｒ３またはＲ４のいずれかと一緒になって、−Ｙ３−であり、Ｗ１またはＷ２のもう一方は、式Ｉｂであるか、
あるいは、Ｗ１およびＷ２は、それぞれ、独立して、式Ｉｂの基であり、
【化３】
0006043338.tif 000004
式中、
各Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、
各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
Ｍ２は、０、１、または２であり、
各Ｒｘは、式Ｉｃの基であり、
【化４】
0006043338.tif 000005
式中、
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり、
Ｍ１ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｒ）２−Ｏ−Ｃ（Ｒ）３、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
各（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、１〜３個のＲ２０基で任意に置換されるか、
あるいは、同一炭素原子上の２つのＲｙは、一緒になると、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し、
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはアリールアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルであり、
各Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちいずれか１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよく、
各Ｒ１３は、独立して、１〜３個のＲもしくはＲ２０基で任意に置換されたシクロアルキルまたは複素環であり、
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、またはＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１、またはＲ１２のそれぞれの各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、またはＯＲａで任意に置換され、各前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの非末端炭素原子のうち１〜３個は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよいが、
但し、
ａ）      Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５が水素であり、Ｒ２およびＲ４がヒドロキシであり、Ｒ６がシアノであり、Ｒ７およびＲ８が水素であるとき、塩基は、ウラシルまたはチミンでないことと、
ｂ）      Ｒ１およびＲ４がヒドロキシであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が水素であり、Ｒ６がシアノであり、Ｒ７およびＲ８が水素であるとき、塩基は、ウラシルまたはシトシンでないことと、
ｃ）      Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が水素であり、Ｒ４がヒドロキシであり、Ｒ６がシアノであり、Ｒ７およびＲ８が水素であるとき、塩基は、ウラシル、シトシン、チミン、または５−ヨード−ウラシルではないことと、
ｄ）      Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５が水素であり、Ｒ２およびＲ４がヒドロキシであり、Ｒ６がエテニルであり、Ｒ７およびＲ８が水素であるとき、塩基は、ウラシルまたはシトシンでないことと、
ｅ）      Ｒ５がＨ以外であるとき、Ｒ８は、Ｈであることと、
ｆ）      Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８が水素であり、Ｒ６がシアノであり、Ｒ４が水素またはベンゾイルであり、Ｒ７が水素またはベンゾイルであるとき、塩基は、シトシンでないことと、
ｇ）      Ｒ１がアセチルまたはヒドロキシであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８が水素であり、Ｒ４がヒドロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）フェニルであるとき、塩基は、２−オキソ−４−ヒドロキシピリミジニルでないことと、
ｈ）      Ｒ１がアセトキシであり、Ｒ４がベンゾイルオキシであり、Ｒ６がシアノであり、Ｒ７がベンゾイルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８が水素であるとき、塩基は、ウラシルではないこととと、
ｉ）      Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの少なくとも1つは、水素でないことと、を条件とする、
化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１３】
別の実施形態において、式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩またはエステル、ならびにそれらのすべてのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、偽多形、および非結晶質形態が提供される。
【００１４】
別の実施形態において、有効量の上述の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物が提供される。
【００１５】
別の実施形態において、薬学的に許容される希釈剤または担体、および有効量の式Ｉの化合物：
【化５】
0006043338.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩を含み、
式中、
塩基は、天然に存在するか、または修飾されたピリミジン塩基であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニル、またはＳ（Ｏ）ｎＲａであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、または（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニルであるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になって、３〜６員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の１〜３個の炭素原子は、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎによって任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、または（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニルであるか、
あるいは、隣接する炭素原子上のＲ３、Ｒ４、またはＲ５のうちのいずれか２つは、一緒になると、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、またはそれらが結合する環炭素原子と一緒になると、二重結合を形成し、
Ｒ６は、ＣＮ、エテニル、２−ハロエテン−１−イル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキン−１−イルであり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、または−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、または式Ｉａの基であり、
【化６】
0006043338.tif 000007
式Ｉａ
式中、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、
Ｗ１およびＷ２は、一緒になると、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか、
あるいは、Ｗ１またはＷ２のうちの一方は、Ｒ３またはＲ４のいずれかと一緒になって、−Ｙ３−であり、Ｗ１またはＷ２のもう一方は、式Ｉｂであるか、
あるいは、Ｗ１およびＷ２は、それぞれ、独立して、式Ｉｂの基であり、
【化７】
0006043338.tif 000008
式中、
各Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、
各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
Ｍ２は、０、１、または２であり、
各Ｒｘは、式Ｉｃの基であり、
【化８】
0006043338.tif 000009
式中、
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり、
Ｍ１ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｒ）２−Ｏ−Ｃ（Ｒ）３、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１３，−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
各（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、１〜３個のＲ２０基で任意に置換されるか、
あるいは、同一炭素原子上の２つのＲｙは、一緒になると、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し、
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはアリールアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルであり、
各Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちいずれか１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよく、
各Ｒ１３は、独立して、１〜３個のＲもしくはＲ２０基で任意に置換されたシクロアルキルまたは複素環であり、
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、またはＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１、またはＲ１２のそれぞれの各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、またはＯＲａで任意に置換され、各前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの非末端炭素原子のうち１〜３個は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよいが、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの少なくとも1つは、水素でないことを条件とする、
薬学的組成物が提供される。
【００１６】
本発明の別の実施形態において、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法が提供され、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、本明細書を通じて記載される本発明の化合物を投与することを含む。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物：
【化９】
0006043338.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
式中、
塩基は、天然に存在するか、または修飾されたピリミジン塩基であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニル、またはＳ（Ｏ）ｎＲａであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、または（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニルであり、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になって、３〜６員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の１〜３個の炭素原子は、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎによって任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、または（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニルであるか、
あるいは、隣接する炭素原子上のＲ３、Ｒ４、またはＲ５のうちのいずれか２つは、一緒になると、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、またはそれらが結合する環炭素原子と一緒になると、二重結合を形成し、
Ｒ６は、ＣＮ、エテニル、２−ハロエテン−１−イル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキン−１−イルであり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、または−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、または式Ｉａの基であり、
【化１０】
0006043338.tif 000011
式中、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、
Ｗ１およびＷ２は、一緒になると、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか、
あるいは、Ｗ１またはＷ２のうちの一方は、Ｒ３またはＲ４のいずれかと一緒になって、−Ｙ３−であり、Ｗ１またはＷ２のもう一方は、式Ｉｂであるか、
あるいは、Ｗ１およびＷ２は、それぞれ、独立して、式Ｉｂの基であり、
【化１１】
0006043338.tif 000012
式中、
各Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、
各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
Ｍ２は、０、１、または２であり、
各Ｒｘは、式Ｉｃの基であり、
【化１２】
0006043338.tif 000013
式中、
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり、
Ｍ１ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｒ）２−Ｏ−Ｃ（Ｒ）３、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１３，−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
各（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、１〜３個のＲ２０基で任意に置換されるか、
あるいは、同一炭素原子上の２つのＲｙは、一緒になると、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し、
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはアリールアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルであり、
各Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちいずれか１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよく、
各Ｒ１３は、独立して、１〜３個のＲもしくはＲ２０基で任意に置換されたシクロアルキルまたは複素環であり、
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、またはＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１、またはＲ１２のそれぞれの各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、またはＯＲａで任意に置換され、各前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの非末端炭素原子のうち１〜３個は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよいが、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの少なくとも1つは、水素でないことを条件とする、
方法を対象とする。
【００１８】
一実施形態において、本発明は、フラビウイルス科ウイルスによって引き起こされるウイルス感染を治療する方法を対象とし、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述の治療有効量の化合物または薬学的組成物を投与することを含む。一実施形態において、ウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルスによって引き起こされる。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、パラミクソウイルス科ウイルスによって引き起こされるウイルス感染を治療する方法を対象とし、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述の治療有効量の化合物または薬学的組成物を投与することを含む。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、オルソミクソウイルス科ウイルスによって引き起こされるウイルス感染を治療する方法を対象とし、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述の治療有効量の化合物または薬学的組成物を投与することを含む。
【００２１】
さらに他の実施形態において、本発明は、ピコルナウイルス科によって引き起こされるウイルス感染を治療する方法を対象とし、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述の治療有効量の化合物または薬学的組成物を投与することを含む。
一実施形態において、たとえば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物
【化２１１】
0006043338.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
塩基は、天然に存在するか、または修飾されたピリミジン塩基であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニル、またはＳ（Ｏ）ｎＲａであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、または（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニルであるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になって、３〜６員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の１〜３個の炭素原子は、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎによって任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、または（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニルであるか、
あるいは、隣接する炭素原子上のＲ３、Ｒ４、またはＲ５のうちのいずれか２つは、一緒になると、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、またはそれらが結合する環炭素原子と一緒になると、二重結合を形成し、
Ｒ６は、ＣＮ、エテニル、２−ハロエテン−１−イル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキン−１−イルであり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、または−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、または式Ｉａの基であり、
【化２１２】
0006043338.tif 000015
式中、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、
Ｗ１およびＷ２は、一緒になると、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか、
あるいは、Ｗ１またはＷ２のうちの一方は、Ｒ３またはＲ４のいずれかと一緒になって、−Ｙ３−であり、Ｗ１またはＷ２のもう一方は、式Ｉｂであるか、
あるいは、Ｗ１およびＷ２は、それぞれ、独立して、式Ｉｂの基であり、
【化２１３】
0006043338.tif 000016
式中、
各Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、
各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
Ｍ２は、０、１、または２であり、
各Ｒｘは、式Ｉｃの基であり、
【化２１４】
0006043338.tif 000017
式中、
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり、
Ｍ１ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｒ）２−Ｏ−Ｃ（Ｒ）３、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
各（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、１〜３個のＲ２０基で任意に置換されるか、
あるいは、同一炭素原子上の２個のＲｙ基は、一緒になると、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し、
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはアリールアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルであり、
各Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちいずれか１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよく、
各Ｒ１３は、独立して、１〜３個のＲもしくはＲ２０基で任意に置換されたシクロアルキルまたは複素環であり、
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、またはＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１、またはＲ１２のそれぞれの各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、またはＯＲａで任意に置換され、各前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの非末端炭素原子のうち１〜３個は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよいが、
但し、
ａ）      Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５が水素であり、Ｒ２およびＲ４がヒドロキシであり、Ｒ６がシアノであり、Ｒ７およびＲ８が水素であるとき、塩基は、ウラシルまたはチミンでないことと、
ｂ）      Ｒ１およびＲ４がヒドロキシであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が水素であり、Ｒ６がシアノであり、Ｒ７およびＲ８が水素であるとき、塩基は、ウラシルまたはシトシンでないことと、
ｃ）      Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が水素であり、Ｒ４がヒドロキシであり、Ｒ６がシアノであり、Ｒ７およびＲ８が水素であるとき、塩基は、ウラシル、シトシン、チミン、または５−ヨード−ウラシルでないことと、
ｄ）      Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５が水素であり、Ｒ２およびＲ４がヒドロキシであり、Ｒ６がエテニルであり、Ｒ７およびＲ８が水素であるとき、塩基は、ウラシルまたはシトシンでないことと、
ｅ）      Ｒ５がＨ以外であるとき、Ｒ８は、Ｈであることと、
ｆ）      Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８が水素であり、Ｒ６がシアノであり、Ｒ４が水素またはベンゾイルであり、Ｒ７が水素またはベンゾイルであるとき、塩基は、シトシンでないことと、
ｇ）      Ｒ１がアセチルまたはヒドロキシであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８が水素であり、Ｒ４がヒドロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）フェニルであるとき、塩基は、２−オキソ−４−ヒドロキシピリミジニルでないことと、
ｈ）      Ｒ１がアセトキシであり、Ｒ４がベンゾイルオキシであり、Ｒ６がシアノであり、Ｒ７がベンゾイルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８が水素であるとき、塩基は、ウラシルではないことと、
ｉ）      Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの少なくとも１つは、水素でないことと、を条件とする、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
式ＩＩによって表され、
【化２１５】
0006043338.tif 000018
式中、各ＹおよびＹ１は、Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式ＩＩＩによって表され、
【化２１６】
0006043338.tif 000019
式中、各ＹおよびＹ１は、Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
式ＩＶによって表され、
【化２１７】
0006043338.tif 000020
式中、各ＹおよびＹ１は、Ｏである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
式Ｖによって表され、
【化２１８】
0006043338.tif 000021
各ＹおよびＹ１はＯであり、Ｘはハロゲンである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、またはヨードである、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルである、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１は、水素、メチル、またはヒドロキシである、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２は、ＨまたはＯＲａである、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２は、水素、メトキシ、またはヒドロキシである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になって、４員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の１個の炭素原子は、任意でＯによって置換される、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルである、項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｎ３、または−ＯＣ（Ｏ）−イソプロピルである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
塩基は、ハロゲンで任意に置換されたウラシルである、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
塩基は、ハロゲンで任意に置換されたシトシンである、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
塩基は、式ＶＩまたはＶＩＩ
【化２１９】
0006043338.tif 000022
によって表されるピリミジン、
またはその互変異性体であり、
式中、
各Ｘ１またはＸ２は、独立して、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つがＣ−Ｒ１０であるという条件で、Ｃ−Ｒ１０またはＮであり、
各Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＯＲ１１、またはＳＲ１１であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１、またはＳＲ１１であり、
各Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよく、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、または（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキルである、
項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ６は、ＣＮ、エテニル、またはエチニルである、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ７は、Ｈまたは
【化２２０】
0006043338.tif 000023
である、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ７は、Ｈまたは
【化２２１】
0006043338.tif 000024
であり、
式中、Ｗ１およびＷ２は、それぞれ、独立して、前記式Ｉｂの基である、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、またはＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になって、３〜６員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の１つの炭素原子は、Ｏによって任意に置換され、Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、Ｎ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、
Ｒ６は、ＣＮ、エテニル、２−ハロエテン−１−イル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキン−１−イルであり、
Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、
項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、またはＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になって、４員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の１つの炭素原子は、Ｏによって任意に置換され、
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｎ３、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ６は、ＣＮ、エテニル、またはエチニルであり、
Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ７は、Ｈ、または
【化２２２】
0006043338.tif 000025
である、項目１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
基−Ｒ７−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−は、以下の式  
【化２２３】
0006043338.tif 000026
のものである、項目１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち少なくとも１つは、ヒドロキシである、項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうち少なくとも２つは、ヒドロキシである、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
【化２２４−１】
0006043338.tif 000027
【化２２４−２】
0006043338.tif 000028
【化２２４−３】
0006043338.tif 000029
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２７）
項目１〜２６のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
（項目２８）
薬学的に許容される担体と、式Ｉの化合物
【化２２５】
0006043338.tif 000030
またはその薬学的に許容される塩と、を含み、
式中、
塩基は、天然に存在するか、または修飾されたピリミジン塩基であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニル、またはＳ（Ｏ）ｎＲａであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、または（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニルであるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になって、３〜６員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の１〜３個の炭素原子は、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎによって任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、または（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニルであるか、
あるいは、隣接する炭素原子上のＲ３、Ｒ４、またはＲ５のいずれか２つは、一緒になると、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、またはそれらが結合する環炭素原子と一緒になると、二重結合を形成し、
Ｒ６は、ＣＮ、エテニル、２−ハロエテン−１−イル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキン−１−イルであり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、または−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、または式Ｉａの基であり、
【化２２６】
0006043338.tif 000031
式中、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、
Ｗ１およびＷ２は、一緒になると、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか、
あるいは、Ｗ１またはＷ２のうちの一方は、Ｒ３またはＲ４のいずれかと一緒になって、−Ｙ３−であり、Ｗ１またはＷ２のもう一方は、式Ｉｂであるか、
あるいは、Ｗ１およびＷ２は、それぞれ、独立して、式Ｉｂの基であり、
【化２２７】
0006043338.tif 000032
式中、
各Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、
各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
Ｍ２は、０、１、または２であり、
各Ｒｘは、式Ｉｃの基であり、
【化２２８】
0006043338.tif 000033
式中、
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり、
Ｍ１ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｒ）２−Ｏ−Ｃ（Ｒ）３、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
各（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、１〜３個のＲ２０基で任意に置換されるか、
あるいは、同一炭素原子上の２つのＲｙは、一緒になると、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し、
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはアリールアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルであり、
各Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちいずれか１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよく、
各Ｒ１３は、独立して、１〜３個のＲもしくはＲ２０基で任意に置換されたシクロアルキルまたは複素環であり、
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、またはＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１、またはＲ１２のそれぞれの各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、またはＯＲａで任意に置換され、各前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの非末端炭素原子のうち１〜３個は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよいが、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの少なくとも1つは、水素でな
いことを条件とする、
薬学的組成物。
（項目２９）
インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、シクロフィリン阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶの他のヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを治療するための他の薬物からなる群から選択される、少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、項目２８に記載の薬学的組成物。
（項目３０）
少なくとも１つのウイルスノイラミニダーゼ阻害剤またはウイルスＭ２チャネル阻害剤をさらに含む、項目２８に記載の薬学的組成物。
（項目３１）
前記ウイルスノイラミニダーゼ阻害剤またはウイルスＭ２チャネル阻害剤は、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビル、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選択される、項目３０に記載の薬学的組成物。
（項目３２）
プレコナリル、ＢＴＡ−７９８、またはプレコナリルおよびＢＴＡ−７９８の両方をさらに含む、項目３０に記載の薬学的組成物。
（項目３３）
ＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
（項目３４）
ＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物
【化２２９】
0006043338.tif 000034
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
式中、
塩基は、天然に存在するか、または修飾されたピリミジン塩基であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニル、またはＳ（Ｏ）ｎＲａであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、または（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニルであるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になって、３〜６員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の１〜３個の炭素原子は、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎによって任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、または（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニルであるか、
あるいは、隣接する炭素原子上のＲ３、Ｒ４、またはＲ５のうちのいずれか２つは、一緒になると、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、またはそれらが結合する環炭素原子と一緒になると、二重結合を形成し、
Ｒ６は、ＣＮ、エテニル、２−ハロエテン−１−イル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキン−１−イルであり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、または−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、または式Ｉａの基であり、
【化２３０】
0006043338.tif 000035
式中、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、
Ｗ１およびＷ２は、一緒になると、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか、
あるいは、Ｗ１またはＷ２のうちの一方は、Ｒ３またはＲ４のいずれかと一緒になって、−Ｙ３−であり、Ｗ１またはＷ２のもう一方は、式Ｉｂであるか、
あるいは、Ｗ１およびＷ２は、それぞれ、独立して、式Ｉｂの基であり、
【化２３１】
0006043338.tif 000036
式中、
各Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、
各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
Ｍ２は、０、１、または２であり、
各Ｒｘは、式Ｉｃの基であり、
【化２３２】
0006043338.tif 000037
式中、
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり、
Ｍ１ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｒ）２−Ｏ−Ｃ（Ｒ）３、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
各（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、１〜３個のＲ２０基で任意に置換されるか、
あるいは、同一炭素原子上の２つのＲｙは、一緒になると、３〜７炭素原子のシクロアルキル環を形成し、各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはアリールアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルであり、
各Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちいずれか１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよく、
各Ｒ１３は、独立して、１〜３個のＲもしくはＲ２０基で任意に置換されたシクロアルキルまたは複素環であり、
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、またはＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１、またはＲ１２のそれぞれの各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、またはＯＲａで任意に置換され、各前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの非末端炭素原子のうち１〜３個は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよいが、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの少なくとも1つは、水素でな
いことを条件とする、
方法。
（項目３５）
フラビウイルス科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
（項目３６）
前記ウイルスは、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、ジカウイルス、およびＣ型肝炎ウイルスからなる群から選択される、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記ウイルス感染は、Ｃ型肝炎ウイルスによって引き起こされる、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、シクロフィリン阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶの他のヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを治療するための他の薬剤からなる群から選択される、少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む、項目３４〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明のある特定の実施形態について言及しており、それらの実施例は、添付の記述、構造、および式において説明されている。本発明は列挙される実施形態と併せて説明されるが、それらは、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図されていないことを理解されたい。それとは逆に、本発明は、本発明の範囲内に包含され得るすべての代替物、修正、および等価物を包含するよう意図されている。
化合物
【００２３】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１３】
0006043338.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
塩基は、天然に存在するか、または修飾されたピリミジン塩基であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニル、またはＳ（Ｏ）ｎＲａであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、または（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニルであるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になって、３〜６員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の１〜３個の炭素原子は、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎによって任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、または（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニルであるか、
あるいは、隣接する炭素原子上のＲ３、Ｒ４、またはＲ５のうちのいずれか２つは、一緒になると、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、またはそれらが結合する環炭素原子と一緒になると、二重結合を形成し、
Ｒ６は、ＣＮ、エテニル、２−ハロエテン−１−イル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキン−１−イルであり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、または−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、または式Ｉａの基であり、
【化１４】
0006043338.tif 000039
式中、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、
Ｗ１およびＷ２は、一緒になると、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか、
あるいは、Ｗ１またはＷ２のうちの一方は、Ｒ３またはＲ４のいずれかと一緒になって、−Ｙ３−であり、Ｗ１またはＷ２のもう一方は、式Ｉｂであるか、
あるいは、Ｗ１およびＷ２は、それぞれ、独立して、式Ｉｂの基であり、
【化１５】
0006043338.tif 000040
式中、
各Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、
各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
Ｍ２は、０、１、または２であり、
各Ｒｘは、式Ｉｃの基であり、
【化１６】
0006043338.tif 000041
式中、
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり、
Ｍ１ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｒ）２−Ｏ−Ｃ（Ｒ）３、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１３，−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
各（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、１〜３個のＲ２０基で任意に置換されるか、
あるいは、同一炭素原子上の２個のＲｙは、一緒になると、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し、
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはアリールアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルであり、
各Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちいずれか１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよく、
各Ｒ１３は、独立して、１〜３個のＲもしくはＲ２０基で任意に置換されたシクロアルキルまたは複素環であり、
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、またはＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１、またはＲ１２のそれぞれの各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールは、独立して、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、またはＯＲａで任意に置換され、各前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの非末端炭素原子のうちの１〜３個は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよいが、
但し、
ａ）      Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５が水素であり、Ｒ２およびＲ４がヒドロキシであり、Ｒ６がシアノであり、Ｒ７およびＲ８が水素であるとき、塩基は、ウラシルまたはチミンでないことと、
ｂ）      Ｒ１およびＲ４がヒドロキシであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が水素であり、Ｒ６がシアノであり、Ｒ７およびＲ８が水素であるとき、塩基は、ウラシルまたはシトシンでないことと、
ｃ）      Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が水素であり、Ｒ４がヒドロキシであり、Ｒ６がシアノであり、Ｒ７およびＲ８が水素であるとき、塩基は、ウラシル、シトシン、チミンまたは５−ｉｏｄｏ−ウラシルでないことと、
ｄ）      Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５が水素であり、Ｒ２およびＲ４がヒドロキシであり、Ｒ６がエテニルであり、Ｒ７およびＲ８が水素であるとき、塩基は、ウラシルまたはシトシンでないことと、
ｅ）      Ｒ５がＨ以外であるとき、Ｒ８は、Ｈであることと、
ｆ）      Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８が水素であり、Ｒ６がシアノであり、Ｒ４が水素またはベンゾイルであり、Ｒ７が水素またはベンゾイルであるとき、塩基は、シトシンではないことと、
ｇ）      Ｒ１がアセチルまたはヒドロキシであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８が水素であり、Ｒ４がヒドロキシまたは−ＯＣ（Ｏ）フェニルであるとき、塩基は、２−オキソ−４−ヒドロキシピリミジニルではないことと、
ｈ）      Ｒ１がアセトキシであり、Ｒ４がベンゾイルオキシであり、Ｒ６がシアノであり、Ｒ７がベンゾイルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８が水素であるとき、塩基は、ウラシルではないことと、
ｉ）      Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの少なくとも１つは、水素ではないことと、
を条件とする。
【００２４】
本明細書を通して論じられる条件において、ウラシルまたはチミン等の塩基が置換されていると具体的に述べることなく塩基に言及するとき、この条件は、置換されていない塩基のみを指すことに留意されたい。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、またはヒドロキシである。
【００２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＨまたはＯＲａである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、メトキシ、またはヒドロキシである。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になって、４員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の１〜３個の炭素原子は、Ｏによって任意に置換される。
【００２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｎ３、または−ＯＣ（Ｏ）−イソプロピルである。
【００２９】
いくつかの実施形態において、塩基は、ほんの一例として、フルオロ等のハロゲンで任意に置換されたウラシルである。他の実施形態では、塩基は、ほんの一例として、フルオロ等のハロゲンで任意に置換されたシトシンである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、塩基は、式ＶＩまたはＶＩＩで表されるピリミジン
【化１７】
0006043338.tif 000042
式ＶＩ                            式ＶＩＩ
またはその互変異性体であり、
式中、
各Ｘ１またはＸ２は、独立して、Ｃ−Ｒ１０またはＮであるが、但し、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つがＣ−Ｒ１０であることを条件とし、
各Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＯＲ１１、またはＳＲ１１であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１、またはＳＲ１１であり、
各Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちいずれか１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよく、
Ｒ１４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、または（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキルである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ＣＮ、エテニル、またはエチニルである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈまたは以下の式である。
【化１８】
0006043338.tif 000043
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈまたは以下の式であり、
【化１９】
0006043338.tif 000044
式中、Ｗ１およびＷ２は、それぞれ、独立して、式Ｉｂの基である。
【００３４】
Ｒ７のさらなる実施形態が以下に記載される。
【００３５】
いくつかの実施形態において、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨまたはＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になって、３〜６員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の１〜３個の炭素原子は、Ｏによって任意に置換され、
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、Ｎ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、
Ｒ６は、ＣＮ、エテニル、２−ハロエテン−１−イル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキン−１−イルであり、
Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、またはＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になって、４員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環１個の炭素原子は、Ｏによって任意に置換され、
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｎ３、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ６は、ＣＮ、エテニル、またはエチニルであり、
Ｒ８は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、
塩基は、天然に存在するか、または修飾されたピリミジン塩基であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、またはＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になって、３〜６員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の１〜３個の炭素原子は、Ｏによって任意に置換され、
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、Ｎ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルであり、
Ｒ６は、ＣＮ、エテニル、２−ハロエテン−１−イル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキン−１−イルであり、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、または式Ｉａであり、
【化２０】
0006043338.tif 000045
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、
Ｗ１およびＷ２は、一緒になると、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか、
あるいは、Ｗ１またはＷ２のうちの一方は、Ｒ３またはＲ４のいずれかと一緒になって、−Ｙ３−であり、Ｗ１またはＷ２のもう一方は、式Ｉｂであるか、
あるいは、Ｗ１およびＷ２は、それぞれ、独立して、式Ｉｂの基であり、
【化２１】
0006043338.tif 000046
式中、
各Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、
各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
Ｍ２は、０、１、または２であり、
各Ｒｘは、独立して、Ｒｙまたは以下の式であり、
【化２２】
0006043338.tif 000047
式中、
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり、
Ｍ１ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（Ｒ）２−Ｏ−Ｃ（Ｒ）３、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１３，−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
各（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、１〜３個のＲ２０基で任意に置換されるか、
あるいは、同一炭素原子上の２個のＲｙは、一緒になると、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し、
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはアリールアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルであり、
各Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちいずれか１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよく、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１、またはＲ１２の各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールは、独立して、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、またはＯＲａで任意に置換され、各前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの非末端炭素原子のうちの１〜３個は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよいが、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つが、ヒドロキシであることを条件とする。
【００３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈまたは以下の式である。
【化２３】
0006043338.tif 000048
【００３９】
いくつかの実施形態において、基−Ｒ７−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−は、以下の式のものである：
【化２４】
0006043338.tif 000049
【００４０】
いくつかの実施形態において、基−Ｒ７−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−は、以下の式のものである：
【化２５】
0006043338.tif 000050
【００４１】
いくつかの実施形態において、該化合物は、以下の式のものである：
【化２６】
0006043338.tif 000051
【００４２】
いくつかの実施形態において、該化合物は、以下の式のものである：
【化２７】
0006043338.tif 000052
【００４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも２つは、ヒドロキシである。
【００４４】
いくつかの実施形態において、該化合物は、式ＩＩで表され、
【化２８】
0006043338.tif 000053
式中、各ＹおよびＹ１は、Ｏであり、塩基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、上述の通りである
【００４５】
いくつかの実施形態において、該化合物は、式ＩＩＩで表され、
【化２９】
0006043338.tif 000054
式中、各ＹおよびＹ１は、Ｏであり、塩基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、上述の通りである
【００４６】
いくつかの実施形態において、該化合物は、式ＩＶで表され、
【化３０】
0006043338.tif 000055
式中、各ＹおよびＹ１は、Ｏであり、塩基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、上述の通りである
【００４７】
いくつかの実施形態において、該化合物は、式Ｖで表され、
【化３１】
0006043338.tif 000056
式中、各ＹおよびＹ１は、Ｏであり、Ｘは、ハロゲンであり、塩基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ、上述の通りである。いくつかの実施形態において、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、またはヨードである。いくつかの実施形態において、ブロモビニル基は、Ｒ６位に含まれない。
【００４８】
別の実施形態において、式Ｉ〜Ｖの化合物は、以下からなる群から選択される化合物：
【化３２−１】
0006043338.tif 000057
【化３２−２】
0006043338.tif 000058
【化３２−３】
0006043338.tif 000059
またはその薬学的に許容される塩である。
【００４９】
別の実施形態において、式Ｉ〜Ｖの化合物は、以下からなる群から選択される化合物：
【化３３−１】
0006043338.tif 000060
【化３３−２】
0006043338.tif 000061
またはその薬学的に許容される塩である。
【００５０】
いくつかの実施形態において、以下の化合物は、該化合物に含まれないが、本発明の方法に有用であり得る。
【化３４】
0006043338.tif 000062
薬学的組成物
【００５１】
別の実施形態において、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、有効量の式Ｉ〜Ｖの化合物もしくは本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物が提供される。
【００５２】
別の実施形態において、有効量の式Ｉの化合物
【化３５】
0006043338.tif 000063
またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物が提供され、
式中、
塩基は、天然に存在するか、または修飾されたピリミジン塩基であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニル、またはＳ（Ｏ）ｎＲａであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、または（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニルであるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になって、３〜６員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の１〜３個の炭素原子は、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎによって任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、または（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニルであるか、
あるいは、隣接する炭素原子上のＲ３、Ｒ４またはＲ５のうちのいずれか２つは、一緒になると、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、またはそれらが結合する環炭素原子と一緒になると、二重結合を形成し、
Ｒ６は、ＣＮ、エテニル、２−ハロエテン−１−イル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキン−１−イルであり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、または−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、または式Ｉａの基であり、
【化３６】
0006043338.tif 000064
式中、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、
Ｗ１およびＷ２は、一緒になると、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であり、
あるいは、Ｗ１またはＷ２のうちの一方は、Ｒ３またはＲ４のいずれかと一緒になって、−Ｙ３−であり、Ｗ１またはＷ２のもう一方は、式Ｉｂであるか、
あるいは、Ｗ１およびＷ２は、それぞれ、独立して、式Ｉｂの基であり、
【化３７】
0006043338.tif 000065
式中、
各Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、
各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
Ｍ２は、０、１、または２であり、
各Ｒｘは、式Ｉｃの基であり、
【化３８】
0006043338.tif 000066
式中、
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり、
Ｍ１ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｒ）２−Ｏ−Ｃ（Ｒ）３、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１３，−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
各（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、１〜３個のＲ２０基で任意に置換されるか、
あるいは、同一炭素原子上の２個のＲｙは、一緒になると、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し、
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはアリールアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルであり、
各Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちいずれか１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよく、
各Ｒ１３は、独立して、１〜３個のＲもしくはＲ２０基で任意に置換されたシクロアルキルまたは複素環であり、
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、またはＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１２のそれぞれの各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールは、独立して、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、またはＯＲａで任意に置換され、各前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの非末端炭素原子のうちの１〜３個は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよいが、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも１つが、水素ではないことを条件とする。
【００５３】
別の実施形態において、薬学的組成物は、インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、シクロフィリン阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶの他のヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを治療する他の薬物からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む。
【００５４】
さらに他の実施形態において、薬学的組成物は、ほんの一例として、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビル、アマンタジン、およびリマンタジン等の少なくとも１つのウイルスノイラミニダーゼ阻害剤またはウイルスＭ２チャネル阻害剤をさらに含む。
【００５５】
さらなる併用療法が以下に提供される。
方法
【００５６】
別の実施形態において、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法が提供され、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、本発明の化合物を投与することを含む。
【００５７】
別の実施形態において、本発明は、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法を対象とし、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物：
【化３９】
0006043338.tif 000067
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
式中、
塩基は、天然に存在するか、または修飾されたピリミジン塩基であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＮ、ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニル、またはＳ（Ｏ）ｎＲａであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、または（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニルであるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素と一緒になって、３〜６員シクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル環の１〜３個の炭素原子は、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎによって任意に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、または（Ｃ２−Ｃ４）置換アルキニルであるか、
あるいは、隣接する炭素原子上のＲ３、Ｒ４、またはＲ５のうちのいずれか２つは、一緒になると、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、またはそれらが結合する環炭素原子と一緒になると、二重結合を形成し、
Ｒ６は、ＣＮ、エテニル、２−ハロエテン−１−イル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキン−１−イルであり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、または−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり、
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、または式Ｉａの基であり、
【化４０】
0006043338.tif 000068
式中、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、
Ｗ１およびＷ２は、一緒になると、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか、
あるいは、Ｗ１またはＷ２のうちの一方は、Ｒ３またはＲ４のいずれかと一緒になって、−Ｙ３−であり、Ｗ１またはＷ２のもう一方は、式Ｉｂであるか、
あるいは、Ｗ１およびＷ２は、それぞれ、独立して、式Ｉｂの基であり、
【化４１】
0006043338.tif 000069
式中、
各Ｙ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、
各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
Ｍ２は、０、１、または２であり、
各Ｒｘは、式Ｉｃの基であり、
【化４２】
0006043338.tif 000070
式中、
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり、
Ｍ１ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、−Ｃ（Ｒ）２−Ｏ−Ｃ（Ｒ）３、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ１３，−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３，−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ２０複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
各（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、１〜３個のＲ２０基で任意に置換されるか、
あるいは、同一炭素原子上の２個のＲｙは、一緒になると、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し、
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ２０複素環式環、またはアリールアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）置換アルキルであり、
各Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ２０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、あるいは、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが共に結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちいずれか１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよく、
各Ｒ１３は、独立して、１〜３個のＲもしくはＲ２０基で任意に置換されたシクロアルキルまたは複素環であり、
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、またはＣ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１、またはＲ１２のそれぞれの各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールは、独立して、１〜３個のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、またはＯＲａで任意に置換され、各前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの非末端炭素原子のうちの１〜３個は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよいが、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの少なくとも１つが、水素ではないことを条件とする。
【００５８】
一実施形態において、本発明は、フラビウイルス科ウイルスによって引き起こされるウイルス感染を治療する方法を対象とし、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述の治療有効量の化合物または薬学的組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、該ウイルスは、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、クンジンウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、ジカウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスからなる群から選択される。一実施形態において、ウイルス感染は、Ｃ型肝炎ウイルスによって引き起こされる。
【００５９】
本発明の方法において、該方法は、インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、シクロフィリン阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶの他のヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを治療するための他の薬物からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。
【００６０】
別の実施形態において、本発明は、パラミクソウイルス科ウイルスによって引き起こされるウイルス感染を治療する方法を対象とし、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述の治療有効量の化合物または薬学的組成物を投与することを含む。一実施形態において、ウイルスは、呼吸器合胞体ウイルスである。
【００６１】
別の実施形態において、本発明は、オルソミクソウイルス科ウイルスによって引き起こされるウイルス感染を治療する方法を対象とし、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述の治療有効量の化合物または薬学的組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、該ウイルスは、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、またはＣ型インフルエンザウイルスである。いくつかの実施形態において、該方法は、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビル、アマンタジンおよびリマンタジンからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することをさらに含む。
【００６２】
さらに他の実施形態において、本発明は、ピコルナウイルス科ウイルスによって引き起こされるウイルス感染を治療する方法を対象とし、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、上述の治療有効量の化合物または薬学的組成物を投与することを含む。いくつかの方法において、該ウイルスは、エンテロウイルスである。いくつかの方法において、プレコナリルおよび／またはＢＴＡ−７９８等のさらなる作用物質が投与される。
定義
【００６３】
別途提示されない限り、本明細書に使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有することが意図される。
【００６４】
本明細書において商標名が使用される場合、出願者らは、商標名の製品および商標名の製品の活性薬学的成分（複数可）を、独立して含むことを意図する。
【００６５】
本明細書に使用されるとき、「化合物」、「本発明の化合物」、または「式Ｉの化合物」は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を意味する。同様に、単離可能な中間体に関して、「式（数）の化合物」という語句は、その式の化合物およびその薬学的に許容される塩を意味する。
【００６６】
「アルキル」は、ノルマル、第２級、第３級、または環状の炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ８アルキル）、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ４アルキル）を有し得る。好適なアルキル基の例には、限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられる。
【００６７】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルを有する基を意味し、そこで、上に定義されるアルキル基が、酸素原子を介して親分子に結合される。アルコキシ基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）を有し得る。好適なアルコキシ基の例には、限定されないが、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３または−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＯｔＢｕ）等が挙げられる。
【００６８】
「ハロアルキル」は、上に定義されるように、アルキル基であり、アルキル基の１つ以上の水素原子が、ハロゲン原子で置換される。ハロアルキル基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル）を有し得る。好適なハロアルキル基の例には、限定されないが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３等が挙げられる。
【００６９】
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有するノルマル、第２級、第３級、または環状の炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ８アルケニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ４アルケニル）を有し得る。好適なアルケニル基の例には、限定されないが、エテニルまたはビニル（いずれも、構造−ＣＨ＝ＣＨ２を有する）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられる。
【００７０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する、ノルマル、第２級、第３級、または環状炭素原子を含有する、炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ８アルキン）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ６アルキニル）、または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ４アルキニル）を有し得る。好適なアルキニル基の例には、限定されないが、
【化４３】
0006043338.tif 000071
等が挙げられる。
【００７１】
「アルキレン」は、２つの水素原子を親アルカンの同一または２つの異なる炭素原子から除去することにより誘導される２つの一価ラジカル中心を有する飽和、分岐もしくは直鎖、または環状炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有し得る。典型的なアルキレンラジカルには、限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等が挙げられる。
【００７２】
「アルケニレン」は、２つの水素原子を親アルケンの同一または２つの異なる炭素原子から除去することにより誘導される、２つの一価ラジカル中心を有する、飽和、分岐もしくは直鎖、または環状炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルケニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有し得る。典型的なアルケニレンラジカルには、限定されないが、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられる。
【００７３】
「アルキニレン」は、２つの水素原子を親アルキンの同一または２つの異なる炭素原子から除去することより誘導される、２つの一価ラジカル中心を有する、飽和、分岐もしくは直鎖、または環状炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルキニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有し得る。典型的なアルキニレンラジカルには、限定されないが、
【化４４】
0006043338.tif 000072
が挙げられる。
【００７４】
「アミノ」は、概して、式−Ｎ（Ｘ）２を有する、アンモニアの誘導体であると見なされ得る窒素ラジカルを指し、各「Ｘ」は、独立して、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換炭素環式環、置換または非置換複素環式環等である。窒素のハイブリダイゼーションは、おおよそｓｐ３である。アミノの非限定的な種類には、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（炭素環式環）２、−ＮＨ（炭素環式環）、−Ｎ（複素環式環）２、−ＮＨ（複素環式環）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アルキル）（複素環式環）、−Ｎ（炭素環式環）（複素環式環）、−Ｎ（アリール）（ヘテロアリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）等が挙げられる。「アルキルアミノ」という用語は、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。アミノ基の非限定的な例には、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ（ベンジル）、−Ｎ（ベンジル）２等が挙げられる。置換アルキルアミノは、概して、上で定義されるアルキルアミノ基を指し、そこで、本明細書で定義される少なくとも１つの置換アルキルがアミノ窒素原子に結合する。置換アルキルアミノの非限定的な例には、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）２、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）２等が挙げられる。
【００７５】
「炭素環」または「炭素環式環」は、単環として３〜７個の炭素原子、二環として７〜１２個の炭素原子、多環として最大約２０個の炭素原子を有する、飽和（すなわち、「シクロアルキル」）、部分不飽和（例えば、「シクロアルケニル」、シクロアルカジエニル等）、または芳香族の環を指す。単環式炭素環は、３〜７個の環原子、さらにより典型的には、５または６個の環原子を有する。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子、または５個もしくは６個の炭素原子を有し得る。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、もしくは［６，６］系として配置される、７〜１２個の環原子、またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配置される９もしくは１０個の環原子、またはスピロ縮合環を有する。単環式炭素環の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、およびフェニルが挙げられる。二環式炭素環の非限定的な例には、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、およびデカリンが挙げられる。
【００７６】
「シクロアルキルアルキル」または「炭素環式アルキル」または「シクロアルキルアルキレン」は、炭素原子に結合する水素原子のうちの１つが、本明細書に記載のシクロアルキルまたは炭素環式ラジカルで置換される非環式アルキルラジカルを指す。シクロアルキルアルキル基の典型的であるが非限定的な例には、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルが挙げられる。シクロアルキル−アルキレン基中には、典型的には、４〜２０個の（すなわち、Ｃ４〜Ｃ２０）炭素原子が含まれ、例えば、この基のアルキル部分は、１〜６個の（すなわちＣ１〜Ｃ６）炭素原子であり、シクロアルキル部分は、３〜１４個の炭素原子である。
【００７７】
「アリール」は、１つの水素原子を親芳香族環系の単一炭素原子から除去することにより誘導される芳香族炭化水素ラジカルを意味する。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１０個の炭素原子を有し得る。典型的なアリール基には、限定されないが、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル等に由来するラジカルが挙げられる。
【００７８】
「アリールアルキル」は、非環式アルキルラジカルを指し、そこで、炭素原子、典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子に結合する水素原子のうちの１つがアリールラジカルで置換される。典型的なアリールアルキル基には、限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が挙げられる。アリールアルキル基は、７〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【００７９】
アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、複素環式環、ヘテロアリール、炭素環式環等、例えば、「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」、「置換複素環式環」、および「置換炭素環式環」に関して「置換」という用語は、それぞれ、アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、複素環式環、炭素環式環を意味し、そこで、１つ以上の水素原子が、それぞれ独立して、非水素置換基で置換される。典型的な置換基には、限定されないが、−Ｘ１、−Ｒｂ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｂ２、−Ｎ＋Ｒｂ３、＝ＮＲｂ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ２、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂ２が挙げられ、各Ｘ１は、独立して、ハロゲン、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分である。アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基も同様に置換され得る。別途示されない限り、「置換」という用語が、２つ以上の置換可能な部分を有するアリールアルキル等の基と共に用いられる場合、置換基は、アリール部分、アルキル部分、またはそれら両方に結合することができる。
【００８０】
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、生物学系に投与されると、自然の化学反応（複数可）、酵素触媒化化学反応（複数可）、光分解、および／または代謝化学反応（複数可）の結果として、製剤原料、すなわち、活性成分を生成する任意の化合物を指す。したがって、プロドラッグは、治療活性化合物の共有結合的に修飾された類似体または潜在形態である。
【００８１】
本明細書で使用される「複素環」または「複素環式環」は、一例であって限定するものではないが、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、具体的には、第１、３、４、６、７、および９章、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０年〜現在）、具体的には、第１３、１４、１６、１９、および２８巻、ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載される複素環を含む。本発明の１つの特定の実施形態において、「複素環」は、本明細書で定義される「炭素環」を含み、１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置換されている。「複素環」または「複素環式環」という用語は、飽和環、部分不飽和環、および芳香族環（すなわち、ヘテロ芳香族環）を含む。置換複素環式環には、例えば、カルボニル基を含む本明細書に開示される置換基のうちのいずれかで置換される複素環式環が含まれる。カルボニル置換複素環式環の非限定的な例は、
【化４５】
0006043338.tif 000073
である。
【００８２】
複素環の例には、一例であって限定するものではないが、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキシアチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル、
【化４６】
0006043338.tif 000074
が挙げられる。
【００８３】
一例であって限定するものではないが、炭素結合した複素環は、ピリジンの２、３、４、５、もしくは６位、ピリダジンの３、４、５、もしくは６位、ピリミジンの２、４、５、もしくは６位、ピラジンの２、３、５、もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、またはテトラヒドロピロールの２、３、４、もしくは５位、オキサゾール、イミダゾール、またはチアゾールの２、４、もしくは５位、イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３、４、もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３、もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、もしくは８位、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、もしくは８位で結合する。なおもさらに典型的には、炭素結合した複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが挙げられる。
【００８４】
一例であって限定するものではないが、窒素結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、カルバゾール、またはβ−カルボリンの９位で結合する。なおもさらに典型的には、窒素結合した複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが挙げられる。
【００８５】
「複素環式環アルキル」または「複素環式環アルキレン」は、非環式アルキルラジカルを指し、そこで、炭素原子、典型的には、末端またはｓｐ３炭素原子に結合する水素原子のうちの１つが、複素環式環ラジカル（すなわち、複素環式環−アルキレン部分）で置換される。典型的な複素環式環アルキル基には、限定されないが、複素環式−ＣＨ２−、２−（複素環式）エタン−１−イル等が挙げられ、「複素環式」部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されるものを含む、上述の複素環式基のいずれかを含む。当業者であれば、結果として得られる基が化学的に安定しているという条件で、複素環式基が、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって、複素環式アルキルのアルキル部分に結合し得ることも理解するであろう。複素環式アルキル基は、３〜２０個（すなわち、Ｃ３〜Ｃ２０）の炭素原子を含み、例えば、その基のアルキル部分は、１〜６個（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６）の炭素原子であり、複素環式部分は、２〜１４個の炭素原子である。複素環式アルキルの例には、一例であって限定するものではないが、チアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチル等、硫黄、酸素、および／または窒素を含有する５員の複素環、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチル等、硫黄、酸素、および／または窒素を含有する６員の複素環が挙げられる。
【００８６】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子を環に有する芳香族複素環式環を指す。芳香族環に含まれ得る好適なヘテロ原子の非限定的な例には、酸素、硫黄、および窒素が挙げられる。ヘテロアリール環の非限定的な例には、「複素環式環」の定義において列挙される芳香族環のすべてが挙げられ、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル等を含む。
【００８７】
「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書で定義されるアルキル基を指し、そこで、水素原子が本明細書で定義されるヘテロアリール基で置換される。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例には、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−イソインドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ２−カルバゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−キノリル、−ＣＨ２−イソキノリル、−ＣＨ２−ピリダジル、−ＣＨ２−ピリミジル、−ＣＨ２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−インドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリダジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラジル等が挙げられる。
【００８８】
式Ｉ〜Ｖの化合物の特定の部分に関する「任意に置換された」という用語（例えば、任意に置換されたアリール基）は、すべての置換基が水素であるか、またはその部分の水素のうちの１つ以上が「置換」という定義の下で列挙された置換基等の置換基によって置換され得る部分を指す。
【００８９】
式Ｉ〜Ｖの化合物の特定の部分に関して「任意に置換された」（例えば、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−によって任意に置換され得る）という用語は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルのメチレン基のうちの１つ以上が、指定された基（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−）の０、１、２、またはそれ以上で置換され得ることを意味する。
【００９０】
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン部分に関する「非末端炭素原子（複数可）」という用語は、その部分の最初の炭素原子とその部分の最後の炭素原子の間に介在する部分における炭素原子を指す。したがって、一例であって限定するものではないが、アルキル部分−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（Ｃ＊）Ｈ２ＣＨ３またはアルキレン部分−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（Ｃ＊）Ｈ２ＣＨ２−において、Ｃ＊原子は、非末端炭素原子であると考えられる。
【００９１】
ある特定のＹおよびＹ１の代替物は、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）または＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）等の酸化窒素である。本明細書において炭素元素に結合するように示されるこれらの酸化窒素は、それぞれ、
【化４７】
0006043338.tif 000075
または
【化４８】
0006043338.tif 000076
等の電荷分離基で表すこともでき、本発明を説明する目的で、前述の表示と同等であることが意図される。
【００９２】
「ピリミジン」塩基という用語は、限定されないが、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザシトシンを含む６−アザピリミジン、２−および／もしくは４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−フルオロウラシルを含む５−ハロウラシル、Ｃ５−アルキルピリミジン、Ｃ５−ベンジルピリミジン、Ｃ５−ハロピリミジン、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレンピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−アミドピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−５−ヨードピリミジン、Ｃ６−ヨード−ピリミジン、Ｃ５−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ６−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノ−ピリミジン、５−アザシチジニル、ならびに５−アザウラシリル等、天然に存在するか、または修飾されたピリミジン塩基を含む。これらの塩基の互変異性体も本発明の範囲内に含まれる。例えば、ウラシル互変異性体は、以下の構造を有する。
【化４９】
0006043338.tif 000077
【００９３】
式Ｉ〜Ｖのピリミジン塩基は、塩基の窒素原子を介してリボース糖またはその類似体に結合する。塩基上の官能性酸素基および窒素基を、必要に応じて、または所望される場合、保護することができる。好適な保護基は、当業者に周知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、ならびにアセチルおよびプロピオニル等のアシル基、メタンスルホニル、ならびにｐ−トルエンスルホニルが挙げられる。
【００９４】
別途示されない限り、式Ｉ〜Ｖの化合物の炭素原子は、４価を有することが意図される。炭素原子が結合して４価を生成するのに十分な数の変数を有しないいくつかの化学構造図において、４価をもたらすために必要とされる残りの炭素置換基は、水素であると想定されるはずである。例えば、
【化５０】
0006043338.tif 000078
は、と同一の意味を有する。
【００９５】
「保護基」は、官能基の特性または化合物全体の特性をマスクするか、または変更する化合物の部分を指す。保護基の化学構造は、広範に異なる。保護基の１つの機能は、親製剤原料の合成において、中間体として機能することである。化学保護基および保護／脱保護のための戦略は、当該技術分野において周知である。“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。保護基は、多くの場合、ある官能基の反応性をマスクし、所望される化学反応の効率を支援する、例えば、化学反応を規則的かつ計画的に作製および切断するために利用される。化合物の官能基の保護は、極性、脂溶性（疎水性）、および一般的な分析ツールで測定可能な他の特性等の保護官能基の反応性以外の物理特性を変化させる。化学的に保護された中間体は、それ自体が生物学的に活性であるか、または不活性であってもよい。
【００９６】
保護された化合物は、変更された特性、場合によっては最適化された特性、例えば、細胞膜の浸透および酵素分解または隔離に対する耐性を、生体外および生体内で呈する場合もある。この役割において、意図される治療効果を有する保護された化合物は、プロドラッグと称され得る。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに変換することであり、それによって、親薬物は、プロドラッグの変換時に生体内で放出される。活性プロドラッグは、親薬物よりも効率的に吸収され得るため、プロドラッグは、親薬物よりも生体内で優れた能力を有し得る。保護基は、化学中間体の場合には生体外、またはプロドラッグの場合には生体内のいずれかで除去される。化学中間体を用いる場合、脱保護後に得られる生成物、例えば、アルコールが、生理学的に許容されることは特に重要ではないが、一般に、生成物が薬理学的に無害であることがより望ましい。
【００９７】
「プロドラッグ部分」は、代謝中、全身的に、細胞内で、加水分解、酵素切断、または何らかの他のプロセスによって、活性な阻害化合物から分離する不安定な官能基を意味する（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｉｎ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．  Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のホスホン酸塩プロドラッグ化合物による酵素活性機序が可能な酵素には、限定されないが、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファーゼが挙げられる。プロドラッグ部分は、薬物送達、生物学的利用能、および有用性を最適化するように、溶解性、吸収、および脂溶性を強化する機能を果たし得る。
【００９８】
プロドラッグ部分は、活性代謝物または薬物自体を含んでもよい。
【００９９】
例示的なプロドラッグ部分は、加水分解に敏感または不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０およびアシルオキシメチル炭酸塩−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３０を含み、Ｒ３０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、またはＣ６−Ｃ２０置換アリールである。アシルオキシアルキルエステルを、カルボン酸のプロドラッグ戦略として使用し、次いで、Ｆａｒｑｕｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４、さらに米国特許第４８１６５７０号、同第４９６８７８８号、同第５６６３１５９号、および同第５７９２７５６号に従って、リン酸塩およびホスホン酸塩に適用した。本発明のある特定の化合物において、プロドラッグ部分は、リン酸基の一部である。アシルオキシアルキルエステルを使用して、リン酸を細胞膜全体に送達し、経口生物学的利用能を強化してもよい。アシルオキシアルキルエステルの近似変異型であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（炭酸塩）は、本発明の組み合わせの化合物において、プロドラッグ部分として経口生物学的利用能も強化し得る。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。例示的なアシルオキシメチル炭酸塩プロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチル炭酸塩（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１００】
リン酸基は、リン酸プロドラッグ部分であり得る。ピバロイルオキシメチル炭酸塩（ＰＯＣ）またはＰＯＭ基を含むプロドラッグ部分等であるが、これらに限定されないプロドラッグ部分は、加水分解に敏感であり得る。あるいは、プロドラッグ部分は、乳酸エステルまたはホスホンアミダート−エステル基等の酵素強化切断に敏感であり得る。
【０１０１】
リン酸基のアリールエステル、特にフェニルエステルは、経口生物学的利用能を強化することが報告されている（ＤｅＬａｍｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。リン酸塩に対してオルトであるカルボキシルエステルを含有するフェニルエステルについても記載されている（Ｋｈａｍｎｅｉ  ａｎｄ  Ｔｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、親ホスホン酸を生成することが報告されている。いくつかの事例において、オルトまたはパラ位の置換基は、加水分解を加速させ得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジル類似体は、例えば、エステラーゼ、オキシダーゼ等の酵素の作用を介して、フェノール化合物を生成し得、次いで、ベンジルＣ−Ｏ結合の切断を受けて、ホスホン酸およびキノンメチド中間体を生成する。この分類のプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  ２３４５、Ｂｒｏｏｋらの国際公開第９１／１９７２１号によって説明されている。さらに他のベンジルプロドラッグは、ベンジルメチレンに結合するカルボキシルエステル含有基を含有すると説明されている（Ｇｌａｚｉｅｒらの国際公開第９１／１９７２１号）。チオ含有プロドラッグは、リン酸塩薬物の細胞内送達に有用であると報告されている。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含有し、そこで、チオール基は、アシル基でのエステル化または別のチオール基との組み合わせのいずれかを経て、ジスルフィドを形成する。ジスルフィドの脱エステル化または還元は、後にリン酸およびエピスルフィドに分解される遊離チオ中間体を生成する（Ｐｕｅｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４、Ｂｅｎｚａｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８）。環式リン酸エステルは、リン酸含有化合物のプロドラッグとしても記載されている（Ｅｒｉｏｎらの米国特許第６３１２６６２号）。
【０１０２】
式Ｉ〜Ｖの範囲内にある化合物およびその薬学的に許容される塩の、すべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびにラセミ混合物、互変異性体、多形体、偽多形体が、本発明に包含されることに留意されたい。そのようなエナンチオマーおよびジアステレオマーのすべての混合物が本発明の範囲内である。
【０１０３】
式Ｉ〜Ｖの化合物およびその薬学的に許容される塩は、異なる多形体または偽多形体として存在してもよい。本明細書で使用されるとき、結晶性多形性は、結晶性化合物が異なる結晶構造で存在することができる能力を意味する。結晶性多形性は、結晶充填（充填多形性）の差または同一の分子の異なる配座異性体間の充填（立体配座多形性）の差に起因し得る。本明細書で使用されるとき、結晶性偽多形性は、化合物の水和物または溶媒和物が、異なる結晶構造で存在することができる能力を意味する。本発明の偽多形は、結晶充填（充填偽多形性）の差のため、または同一の分子の異なる配座異性体間の充填（立体配座偽多形性）の差のため存在し得る。本発明は、式Ｉ〜Ｖの化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩のすべての多形および偽多形を含む。
【０１０４】
式Ｉ〜Ｖの化合物およびその薬学的に許容される塩は、非晶質固体として存在する場合もある。本明細書で使用されるとき、非晶質固体は、固体中に原子位置の長距離秩序が存在しない固体である。この定義は、結晶寸法が２ナノメートル以下である場合も同様に適用される。溶媒を含む添加剤を用いて、本発明の非晶質形態を作製することができる。本発明は、式Ｉ〜Ｖの化合物およびその薬学的に許容される塩のすべての非晶質形態を含む。
【０１０５】
式Ｉ〜Ｖの化合物を含む選択された置換基は、再帰的程度まで存在する。この文脈において、「再帰的置換基」は、置換基がそれ自体の別の例を列挙し得ることを意味する。そのような置換基の再帰的性質のため、理論上、多くの化合物が、任意の所与の実施形態に存在し得る。例えば、Ｒｘは、Ｒｙ置換基を含む。Ｒｙは、Ｒであり得る。Ｒは、Ｗ３であり得る。Ｗ３は、Ｗ４であり得、Ｗ４は、Ｒであるか、またはＲｙを含む置換基を含み得る。医薬品化学分野の当業者であれば、そのような置換基の総数が、意図される化合物の所望される特性によって合理的に制限されることを理解するであろう。そのような特性には、一例であって限定するものではないが、分子量、溶解性、またはｌｏｇＰ等の物理特性、意図される標的に対する活性等の適用特性、ならびに合成の容易さ等の実践的特性が挙げられる。
【０１０６】
一例であって限定するものではないが、Ｗ３およびＲｙは、ある特定の実施形態において、再帰的置換基である。典型的には、各再帰的置換基は、独立して、所与の実施形態において、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、または０回発生じ得る。より典型的には、各再帰的置換基は、独立して、所与の実施形態において、１２回以下生じ得る。さらにより典型的には、各再帰的置換基は、独立して、所与の実施形態において３回以下生じ得る。例えば、所与の実施形態において、Ｗ３は、０〜８回生じ、Ｒｙは、０〜６回生じる。なおもさらに典型的には、所与の実施形態において、Ｗ３は、０〜６回生じ、Ｒｙは、０〜４回生じる。
【０１０７】
再帰的置換基は、本発明の意図される態様である。医薬品化学の当業者であれば、そのような置換基の多様性を理解する。再帰的置換基が本発明の実施形態に存在する程度まで、総数は上述のように決定される。
【０１０８】
量に関連して使用される修飾詞「約」は、提示された値を含み、文脈によって示される意味を有する（例えば、特定の量の測定値と関連する誤差の程度を含む）。
【０１０９】
式Ｉ〜Ｖの化合物は、リン酸基をＲ７として含んでもよく、それは、プロドラッグ部分
【化５１】
0006043338.tif 000079
であり得、各ＹまたはＹ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、Ｗ１およびＷ２は、一緒になって−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか、またはＷ１もしくはＷ２の一方が、Ｒ３もしくはＲ４と一緒になって、−Ｙ３−であり、Ｗ１もしくはＷ２のもう一方が、式Ｉｂであるか、またはＷ１およびＷ２は、それぞれ、独立して、式Ｉｂの基であり、
【化５２】
0006043338.tif 000080
式中、
各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２であり、
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、
Ｍ２は、０、１または２であり、
各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、保護基、またはＷ３であるか、あるいは、同一炭素原子上の２個のＲｙは、一緒になると、３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し、
各Ｒｘは、独立して、Ｒｙ、保護基または以下の式であり、
【化５３】
0006043338.tif 000081
式中、
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは、独立して、０または１であり、
Ｍ１ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
各Ｒは、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環、（Ｃ２−Ｃ２０）置換複素環式環、アリールアルキル、置換アリールアルキル、または保護基であり、
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり、Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、または−ＳＯ２Ｗ５であり、Ｗ５は、炭素環または複素環であり、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲｙ基で置換される。
【０１１０】
Ｗ５炭素環およびＷ５複素環は、独立して、０〜３個のＲｙ基で置換されてもよい。Ｗ５は、単環式もしくは二環式炭素環または複素環を含む、飽和環、不飽和環、または芳香環であってもよい。Ｗ５は、３〜１０個の環原子、例えば、３〜７個の環原子を有してもよい。該Ｗ５環は、３個の環原子を含有する場合に飽和であり、４個の環原子を含有する場合に飽和または単不飽和であり、５個の環原子を含有する場合に飽和、単不飽和、または二不飽和であり、６個の環原子を含有する場合に飽和、単不飽和、または二不飽和、または芳香族である。
【０１１１】
Ｗ５複素環は、３〜７個の環員を有する単環（Ｎ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される２〜６個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子）または７〜１０個の環員を有する二環（Ｎ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される４〜９個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子）であってもよい。Ｗ５複素環単環は、３〜６個の環原子（Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される２〜５個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子）、または５個もしくは６個の環原子（ＮおよびＳから選択される３〜５個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子）を有してもよい。Ｗ５複素環二環は、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系として配列される７〜１０個の環原子（Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される６〜９個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子）またはビシクロ［５，６］または［６，６］系として配列される９〜１０個の環原子（ＮおよびＳから選択される８〜９個の炭素原子および１〜２個のヘテロ原子）を有する。Ｗ５複素環は、炭素、窒素、硫黄、または他の原子を介して安定した共有結合によってＹ２に結合されてもよい。
【０１１２】
Ｗ５複素環には、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニル、およびピロリルが含まれる。Ｗ５には、以下の例等も含まれるが、これらに限定されない：
【化５４】
0006043338.tif 000082
【０１１３】
Ｗ５炭素環および複素環は、上で定義されるように、独立して、０〜３個のＲ基で置換されてもよい。例えば、置換Ｗ５炭素環には、以下のものが挙げられる：
【化５５−１】
0006043338.tif 000083
【化５５−２】
0006043338.tif 000084
【０１１４】
置換フェニル炭素環の例には、以下のものが挙げられる：
【化５６】
0006043338.tif 000085
【０１１５】
式Ｉ〜Ｖの化合物の
【化５７】
0006043338.tif 000086
の実施形態は、
【化５８】
0006043338.tif 000087
等の部分構造を含み、式中、各Ｙ２ｂは、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）である。本実施形態の別の態様において、各Ｙ２ｂは、Ｏであり、各Ｒｘは、独立して、
【化５９】
0006043338.tif 000088
であり、式中、Ｍ１ｂは、１、２、または３であり、各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、またはＳである。本実施形態の別の態様において、一方のＹ２ｂ−Ｒｘは、ＮＨ（Ｒ）であり、もう一方のＹ２ｂ−Ｒｘは、Ｏ−Ｒｘであり、Ｒｘは、
【化６０】
0006043338.tif 000089
であり、式中、Ｍ１ｂは、２である。本実施形態の別の態様において、各Ｙ２ｂは、Ｏであり、各Ｒｘは、独立して、
【化６１】
0006043338.tif 000090
であり、式中、Ｍ１ｂは、２である。本実施形態の別の態様において、各Ｙ２ｂは、Ｏであり、各Ｒｘは、独立して、
【化６２】
0006043338.tif 000091
であり、式中、Ｍ１ｂは、１であり、Ｙ２は、結合、Ｏ、またはＣＲ２である。
式Ｉ〜Ｖの化合物の
【化６３】
0006043338.tif 000092
の他の実施形態は、
【化６４】
0006043338.tif 000093
等の部分構造を含み、式中、各Ｙ３は、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）である。本実施形態の別の態様において、各Ｙ３は、Ｏである。本実施形態の別の態様において、部分構造は、
【化６５】
0006043338.tif 000094
であり、式中、Ｒｙは、本明細書で定義されるＷ５である。．
【０１１６】
式Ｉ〜Ｖの
【化６６】
0006043338.tif 000095
の別の実施形態は、以下の部分構造を含み、
【化６７】
0006043338.tif 000096
式中、各Ｙ２ｃは、独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０１１７】
式Ｉ〜Ｖ化合物の
【化６８】
0006043338.tif 000097
の別の実施形態は、この部分構造を含み、Ｗ１またはＷ２のうちの一方は、Ｒ３またはＲ４のいずれかと一緒になって、−Ｙ３−であり、Ｗ１またはＷ２のもう一方は、式Ｉｂである。そのような実施形態は、以下から選択される式Ｉｃの化合物で表される：
【化６９】
0006043338.tif 000098
【０１１８】
式Ｉｄの実施形態の別の態様では、各ＹおよびＹ３は、Ｏである。式Ｉｄの実施形態の別の態様において、Ｗ１またはＷ２は、Ｙ２ｂ−Ｒｘであり、各Ｙ、Ｙ３、およびＹ２ｂは、Ｏであり、Ｒｘは、
【化７０】
0006043338.tif 000099
であり、式中、Ｍ１ｂは、１、２、または３であり、各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、またはＳである。式Ｉｄの実施形態の別の態様では、Ｗ１またはＷ２は、Ｙ２ｂ−Ｒｘであり、各Ｙ、Ｙ３、およびＹ２ｂは、Ｏであり、Ｒｘは、
【化７１】
0006043338.tif 000100
Ｍ１b
であり、式中、Ｍ１ｂは、２である。式Ｉｄの実施形態の別の態様では、Ｗ１またはＷ２は、Ｙ２ｂ−Ｒｘであり、各Ｙ、Ｙ３、およびＹ２ｂは、Ｏであり、Ｒｘは、
【化７２】
0006043338.tif 000101
であり、式中、Ｍ１ｂは、１であり、Ｙ２は、結合、Ｏ、またはＣＲ２である。
【０１１９】
式Ｉ〜Ｖの化合物の
【化７３】
0006043338.tif 000102
の別の実施形態は、以下の部分構造を含み、
【化７４】
0006043338.tif 000103
式中、Ｗ５は、フェニルまたは置換フェニル等の炭素環である。本実施形態の別の態様において、この部分構造は、
【化７５】
0006043338.tif 000104
であり、式中、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ）であり、フェニル炭素環は、０〜３個のＲ基で置換される。この部分構造の実施形態の別の態様では、Ｒｘは、
【化７６】
0006043338.tif 000105
であり、式中、Ｍ１ｂは、１、２、または３であり、各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、またはＳである。
式Ｉ〜Ｖの
【化７７】
0006043338.tif 000106
の別の実施形態は、以下の部分構造を含む：
【化７８】
0006043338.tif 000107
【０１２０】
アミノ酸および乳酸部分のキラル炭素は、ＲもしくはＳ構造またはラセミ混合物のいずれかであり得る。
【０１２１】
式Ｉ〜Ｖの
【化７９】
0006043338.tif 000108
の別の実施形態は、以下の部分構造であり、
【化８０】
0006043338.tif 000109
式中、各Ｙ２は、独立して、−Ｏ−または−ＮＨ−である。本実施形態の別の態様において、Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルであり、Ｒは、ＣＨ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルであり、Ｒは、ＣＨ３であり、各Ｙ２は、−ＮＨ−である。本実施形態の態様において、Ｗ１およびＷ２は、独立して、窒素結合型の天然に存在するアミノ酸または天然に存在するアミノ酸エステルである。本実施形態の別の態様において、Ｗ１およびＷ２は、独立して、天然に存在する２−ヒドロキシカルボン酸または天然に存在する２−ヒドロキシカルボン酸エステルであり、その酸またはエステルは、２−ヒドロキシ基を介してＰに結合される。
【０１２２】
式Ｉ〜Ｖの
【化８１】
0006043338.tif 000110
の別の実施形態は、以下の部分構造である：
【化８２】
0006043338.tif 000111
【０１２３】
本実施形態の一態様において、各Ｒｘは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、各Ｒｘは、独立して、Ｃ６−Ｃ２０アリールまたはＣ６−Ｃ２０置換アリールである。
【０１２４】
一実施形態において、
【化８３】
0006043338.tif 000112
は、以下から選択される：
【化８４】
0006043338.tif 000113
【０１２５】
いくつかの実施形態において、基−Ｒ７−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−は、以下の式のものである：
【化８５】
0006043338.tif 000114
【０１２６】
式Ｉ〜Ｖの
【化８６】
0006043338.tif 000115
の別の実施形態は、以下の部分構造であり、
【化８７】
0006043338.tif 000116
式中、Ｗ１およびＷ２は、独立して、以下の表１．１〜１．３７および表２．１の式のうちの１つから選択される。表１．１〜１．３７で使用される変形（例えば、Ｗ２３、Ｒ２１等）は、別途示されない限り、表１．１〜１．３７にのみ関連する。
【０１２７】
表１．１〜１．３７で使用される変形は、以下の定義を有する：
各Ｒ２１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、
各Ｒ２２は、独立して、Ｈ、Ｒ２１、Ｒ２３、またはＲ２４であり、式中、各Ｒ２４は、独立して、０〜３個のＲ２３で置換され、
各Ｒ２３は、独立して、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃ、またはＲ２３ｄであるが、但し、Ｒ２３がヘテロ原子に結合される場合、Ｒ２３は、Ｒ２３ｃまたはＲ２３ｄであることを条件とし、
各Ｒ２３ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、または−ＮＯ２であり、
各Ｒ２３ｂは、独立して、Ｙ２１であり、
各Ｒ２３ｃは、独立して、−Ｒ２ｘ、−Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ）、−ＳＲ２ｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２ｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２ｘ）、−ＯＣ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−ＯＣ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘ、−ＯＣ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））、−ＳＣ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−ＳＣ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘ、−ＳＣ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））、−Ｎ（Ｒ２ｘ）Ｃ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−Ｎ（Ｒ２ｘ）Ｃ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘ、または−Ｎ（Ｒ２ｘ）Ｃ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））であり、
各Ｒ２３ｄは、独立して、−Ｃ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−Ｃ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘ、または−Ｃ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））であり、
各Ｒ２ｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール、ヘテロアリールであるか、または２個のＲ２ｘは、それらが共に結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちいずれか１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ２１−で任意に置換されてもよく、各前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの非末端炭素原子のうちの１個以上は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ２１−で任意に置換されてもよく、
各Ｒ２４は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり、
各Ｒ２５は、独立して、Ｒ２４であり、式中、各Ｒ２４は、０〜３個のＲ２３基で置換され、
各Ｒ２５ａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレン、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニレンであり、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレン、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニレンのうちのいずれか１つは、０〜３個のＲ２３基で置換され、
各Ｗ２３は、独立して、Ｗ２４またはＷ２５であり、
各Ｗ２４は、独立して、Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｙ２１）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｙ２１）Ｗ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、または−ＳＯ２Ｗ２５であり、
各Ｗ２５は、独立して、炭素環または複素環式環であり、Ｗ２５は、独立して、０〜３個のＲ２２基で置換され、
各Ｙ２１は、独立して、ＯまたはＳである。
【０１２８】
【化８８】
0006043338.tif 000117
【化８９】
0006043338.tif 000118
【化９０】
0006043338.tif 000119
【化９１】
0006043338.tif 000120
【化９２】
0006043338.tif 000121
【化９３】
0006043338.tif 000122
【化９４】
0006043338.tif 000123
【化９５】
0006043338.tif 000124
【化９６】
0006043338.tif 000125
【化９７】
0006043338.tif 000126
【化９８】
0006043338.tif 000127
【化９９】
0006043338.tif 000128
【化１００】
0006043338.tif 000129
【化１０１−１】
0006043338.tif 000130
【化１０１−２】
0006043338.tif 000131
【化１０２】
0006043338.tif 000132
【化１０３】
0006043338.tif 000133
【化１０４】
0006043338.tif 000134
【化１０５】
0006043338.tif 000135
【化１０６】
0006043338.tif 000136
【化１０７】
0006043338.tif 000137
【化１０８】
0006043338.tif 000138
【化１０９】
0006043338.tif 000139
【化１１０】
0006043338.tif 000140
【化１１１】
0006043338.tif 000141
【化１１２】
0006043338.tif 000142
【化１１３】
0006043338.tif 000143
【化１１４】
0006043338.tif 000144
【化１１５】
0006043338.tif 000145
【化１１６】
0006043338.tif 000146
【化１１７】
0006043338.tif 000147
【化１１８】
0006043338.tif 000148
【化１１９】
0006043338.tif 000149
【化１２０】
0006043338.tif 000150
【化１２１】
0006043338.tif 000151
【化１２２】
0006043338.tif 000152
【化１２３】
0006043338.tif 000153
【化１２４】
0006043338.tif 000154
0006043338.tif 000155
。
【０１２９】
Ｒｘの実施形態は、エステル、カルバミン酸塩、炭素塩、チオエステル、アミド、チオアミド、および尿素基を含む：
【化１２５】
0006043338.tif 000156
。
【０１３０】
本明細書に記載される本発明の化合物に関する任意の参照は、その生理学的に許容される塩に関する参照も含む。本発明の化合物の生理学的に許容される塩の例には、適切な塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２、およびＭｇ＋２）、アンモニウム、およびＮＲ４＋（Ｒは、本明細書で定義される）に由来する塩が挙げられる。窒素原子またはアミノ基の生理学的に許容される塩には、（ａ）例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸で形成される酸付加塩、（ｂ）例えば、酢酸、オキサル酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギニン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリシル酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸、パモ酸、サリシル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リシン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシン等の有機酸で形成される塩、および（ｃ）例えば、塩素、臭素、およびヨウ素等の必須アニオンから形成される塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に許容される塩は、Ｎａ＋およびＮＲ４＋等の好適なカチオンと組み合わせて、前記化合物のアニオンを含む。
【０１３１】
治療用途の場合、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に許容されるものであり、すなわち、それらは、生理学的に許容される酸または塩基に由来する塩である。しかしながら、生理学的に許容されない酸または塩基の塩は、例えば、生理学的に許容される化合物の調製または精製における使用を見出すこともできる。すべての塩は、生理学的に許容される酸または塩基に由来するか否かにかかわらず、本発明の範囲内である。
【０１３２】
最後に、本明細書の組成物は、非イオン化ならびに双性イオン形態の本発明の化合物、および加水分解において見られるような化学量論量の水との組み合わせを含むことを理解されたい。
【０１３３】
式Ｉ〜Ｖに例示される本発明の化合物は、キラル中心、例えば、キラル炭素またはリン原子を有してもよい。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびアトロピソマーを含むすべての立体異性体のラセミ混合物を含む。加えて、本発明の化合物は、任意またはすべての非対称キラル原子において、濃縮または分解された光学異性体を含む。つまり、図から明らかなキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに単離または合成された、実質的にそれらのエナンチオマーまたはジアステレオマーのパートナーを含まない個別の光学異性体は、すべて本発明の範囲内である。ラセミ混合物は、周知の技法、例えば、光学的に活性な付加物、例えば、光学的に活性な物質に変換した後の酸または塩基で形成されるジアステレオマー塩の分離等によって、それらの個別の実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。ほとんどの場合、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適切な立体異性体から始まる立体特異的反応によって合成される。
【０１３４】
「キラル」という用語が、鏡像パートナーを重ね合わせることができないという特性を有する分子を指す一方で、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーを重ね合わせることができる分子を指す。
【０１３５】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
【０１３６】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラリティーの中心を有する立体異性体を指し、それらの分子は、相互に鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、溶解点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィー等の高解像度分析手順下で分離することができる。
【０１３７】
「エナンチオマー」は、相互に重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【０１３８】
本明細書で使用される立体化学的定義および慣例は、概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を説明する際に、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳを使用して、そのキラル中心（複数可）の周囲の分子の絶対構成を示す。前置詞ｄおよびｌ、ＤおよびＬ、または（＋）および（−）を用いて、化合物による平面偏光の回転の記号を指定し、Ｓ、（−）、または１のついた化合物が左旋性である一方で、前置詞Ｒ（＋）またはｄのついた化合物は、右旋性であることを意味する。所与の化学構造の場合、これらの立体異性体は、それらが相互に鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーと称される場合もあり、そのような異性体の混合物は、多くの場合、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と称され、化学反応または過程において立体選択または立体特異性がなかった場合に起こり得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」という用語は、光学活性を欠いた２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【０１３９】
本明細書に記載の化合物が、同一の指定基のうちの２個以上、例えば、「Ｒ」または「Ｒ１」で置換される場合は常に、基が同一または異なり得る、すなわち、各基が独立して選択されることを理解されたい。波線
【化１２６】
0006043338.tif 000157
は、隣接する部分構造、基、部分、または原子に対する共有結合付着部位を示す。
【０１４０】
本発明の化合物は、ある特定の場合において、互変異性体として存在することもできる。１つのみの非局在化共鳴構造が示され得るが、そのような形態はすべて、本発明の範囲内であると企図される。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、およびテトラゾール系に対して存在し、それらの可能性のある互変異性体はすべて、本発明の範囲内である。
ＨＣＶポリメラーゼの阻害方法
【０１４１】
本発明の別の態様は、ＨＣＶポリメラーゼの活性を阻害する方法に関し、該方法は、ＨＣＶを含有する疑いのある試料を本発明の組成物で処理するステップを含む。
【０１４２】
本発明の組成物は、そのような阻害剤の中間体として、ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤の機能を果たし得るか、または以下に記載される他の実用性を有し得る。該阻害剤は、ＨＣＶポリメラーゼに特有の形状を有するＨＣＶポリメラーゼの表面上または空洞内の位置に結合する。ＨＣＶポリメラーゼに結合する組成物は、様々な可逆度で結合し得る。実質的に不可逆的に結合する化合物は、本発明の方法における使用に理想的な候補である。標識化されると、実質的に不可逆的な結合組成物は、ＨＣＶポリメラーゼの検出のためのプローブとして有用である。したがって、本発明は、ＨＣＶポリメラーゼを含有する疑いのある試料中のＨＣＶポリメラーゼを検出する方法に関し、該方法は、ＨＣＶポリメラーゼを含有する疑いのある試料を、標識に結合した本発明の化合物を含む組成物で処理するステップ、および標識の活性に対する試料の作用を観察するステップを含む。好適な標識は、診断の分野において周知であり、安定した遊離基、フルオロフォア、放射性同位体、酵素、化学発光基、およびクロモゲンを含む。本明細書に記載の化合物は、ヒドロキシル、カルボキシル、スルフヒドリル、またはアミノ等の官能基を用いる従来の様式で標識化される。
【０１４３】
本発明の文脈内で、ＨＣＶポリメラーゼを含有する疑いのある試料には、生命有機体；組織または細胞培養物；生体試料等の生物学的試料（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙液、痰、唾液、組織試料等）；実験室試料；食物、水、または空気試料；細胞抽出物、特に所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞等の生物学的生成物試料等の天然または人工物質が含まれる。典型的には、該試料は、ＨＣＶポリメラーゼを産生する有機体、多くの場合、ＨＣＶ等の病原体を含有する疑いがある。試料は、水および有機溶媒／水混合物を含む任意の媒体中に含有されてもよい。試料には、ヒト等の生命有機体、および細胞培養物等の人工物質が含まれる。
【０１４４】
本発明の処理ステップは、本発明の組成物を試料に添加することを含むか、または組成物の前駆体を試料に添加することを含む。追加のステップは、上述の任意の投与方法を含む。
【０１４５】
所望の場合、組成物適用後のＨＣＶポリメラーゼの活性を、ＨＣＶポリメラーゼ活性を検出する直接的および間接的方法を含む任意の方法によって観察することができる。ＨＣＶポリメラーゼ活性を決定する定量的、定質的、および半定量的方法がすべて企図される。典型的には、上述のスクリーニング方法のうちの１つが適用されるが、生命有機体の生理学的特性の観察等の任意の他の方法も適用可能である。
【０１４６】
ＨＣＶポリメラーゼを含有する有機体は、ＨＣＶウイルスを含む。本発明の化合物は、動物またはヒトにおけるＨＣＶ感染の治療または予防において有用である。
【０１４７】
しかしながら、ヒト免疫不全ウイルスを阻害することができる化合物のスクリーニングにおいて、酵素アッセイの結果が細胞培養アッセイと相関しない場合があることに留意すべきである。したがって、細胞に基づくアッセイは、一次スクリーニングツールであるべきである。
ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤のスクリーニング
【０１４８】
本発明の組成物は、酵素活性を評価するための従来技法のうちのいずれかを用いて、ＨＣＶポリメラーゼに対する阻害活性についてスクリーニングされる。本発明の文脈内で、典型的には、組成物は、最初に生体外でＨＣＶポリメラーゼの阻害についてスクリーニングされ、次に、阻害活性を示す組成物が、生体内で活性についてスクリーニングされる。生体外で約５×１０−６Ｍ未満、好ましくは、約１×１０−７Ｍ未満のＫｉ（阻害定数）を有する組成物が、生体内使用に好ましい。
【０１４９】
有用な生体外スクリーニングが詳細に説明されているため、ここでは詳述しない。しかしながら、実施例では、好適な生体外アッセイを説明する。
薬学的製剤
【０１５０】
本発明の化合物は、通常の実践に従って選択される従来の担体および賦形剤と共に製剤化される。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤等を含有する。水性製剤は、滅菌形態で調製され、経口投与以外の送達が意図される場合は、概して、等張性である。すべての製剤は、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”（１９８６）に記載される賦形剤等の賦形剤を任意に含有する。賦形剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、ＥＤＴＡ等のキレート剤、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等の炭水化物が挙げられる。製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常は約７〜１０である。
【０１５１】
活性成分を単独で投与することは可能である一方で、それらを薬学的製剤として提示することが好ましくあり得る。動物およびヒトの両方で用いる本発明の製剤は、１つ以上の許容される担体および任意で他の治療成分と共に、上で定義される少なくとも１つの活性成分を含む。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で「許容」されなければならない。
【０１５２】
製剤は、前述の投与経路に好適なものを含む。製剤は、単位剤形で好都合に提示されてもよく、薬学の技術分野において周知の方法のうちのいずれかによって調製されてもよい。技法および製剤は、概して、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で見出される。そのような方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。概して、製剤は、活性成分を、液体担体もしくは微粉化した固体担体またはそれら両方と均一かつ密接に会合させ、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
【０１５３】
経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれ既定量の活性成分を含有する、カプセル、カシェ、もしくは錠剤等の個別の単位；粉末もしくは顆粒；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液として提示され得る。活性成分を、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与することもできる。
【０１５４】
錠剤は、任意で１つ以上の副成分と共に、圧縮または成形によって作製される。圧縮錠剤は、好適な機械において、任意で結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤、または分散剤と混合される粉末または顆粒等の自由流動形態の活性成分を圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、好適な機械において、不活性希釈液で湿らせた粉末活性成分の混合物を成形することによって作製され得る。錠剤は、任意にコーティングされるか、または切れ目をつけられてもよく、そこから活性成分の持続放出または制御放出を提供するように任意に製剤化される。
【０１５５】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の感染の場合、製剤は、好ましくは、例えば、０．０７５〜２０ｗ／ｗ％（０．１％〜２０％の範囲で、０．１ｗ／ｗ％、例えば、０．６ｗ／ｗ％、０．７ｗ／ｗ％等の増分で活性成分を含む）、好ましくは０．２〜１５ｗ／ｗ％、最も好ましくは０．５〜１０ｗ／ｗ％の量の活性成分を含有する局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に製剤化される場合、活性成分は、パラフィンまたは水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いられてもよい。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリームに製剤化されてもよい。
【０１５６】
所望の場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０ｗ／ｗ％の多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）等の２個以上のヒドロキシル基を有するアルコールおよびその混合物を含み得る。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の罹患領域を介する活性成分の吸収または浸透を強化する化合物を含み得る。そのような皮膚浸透エンハンサーの例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。
【０１５７】
本発明のエマルジョンの油相は、既知の方法で既知の成分から構成されてもよい。該相は、単に乳化剤（さもなければエマルジェントとして既知）を含んでもよいが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と脂質もしくは油または脂質および油の両方の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤の機能を果たす脂溶性乳化剤と共に含まれる。油および脂質の両方を含むことも好ましい。乳化剤（複数可）は、安定剤（複数可）の有無にかかわらず、いわゆる乳化ろうを構成し、該ろうは、油および脂質と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
【０１５８】
本発明の製剤における使用に好適なエマルジェントおよび乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１５９】
製剤に好適な油または脂質の選択は、所望の美容特性の達成に基づいている。クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を防ぐのに好適な粘稠度を有する、ベタベタしない非染色性の水溶性製品でなければならない。直鎖または分岐鎖の一塩基または二塩基アルキルエステル、例えば、ジイソアジピン酸塩、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリステアリン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、２−パルミチン酸エチルヘキシル、またはクロダモールＣＡＰとして既知の分岐鎖エステルの混合物を使用してもよく、最後の３つは好ましいエステルである。これらは、要求される特性に応じて、単独で、または組み合わせて使用されてもよい。あるいは、白色軟パラフィンおよび／もしくは液体パラフィン、または他の鉱物油等の融点の高い脂質が使用される。
【０１６０】
本発明に従う薬学的製剤は、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤および任意に他の治療剤との本発明に従う組み合わせを含む。活性成分を含有する薬学的製剤は、意図される投与方法に好適な任意の形態であり得る。経口用途に使用されるとき、例えば、錠剤、トローチ、ドロップ、水性もしくは油懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセル、シロップ、またはエリキシル剤が調製され得る。経口用途を目的とした組成物は、薬学的組成物の製造に関する技術分野において既知の任意の方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤を含む１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤が混ぜられた活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギニン酸等の造粒剤および崩壊剤、デンプン、ゼラチン、またはアカシアゴム等の結合剤、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク等の潤滑剤であり得る。錠剤は、コーティングされなくてもよいか、または消化管内での崩壊および吸着を遅延させ、それによって、長期間にわたって持続的な作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む既知の技法によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を、単独で、またはろうと共に用いることができる。
【０１６１】
経口用途のための製剤を、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が水または油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルとして提示することもできる。
【０１６２】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤が混ぜられた活性物質を含有する。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギニン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム等の懸濁化剤、ならびに天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレン祖ルビ痰モノオレイン酸塩）等の分散剤または湿潤剤が挙げられる。また、水性懸濁液は、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−安息香酸等の１つ以上の保存剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、およびスクロースまたはサッカリン等の１つ以上の甘味剤を含有してもよい。
【０１６３】
油懸濁液は、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナツ油等の植物油、または液体パラフィン等の鉱物油に活性成分を懸濁することによって製剤化されてもよい。経口懸濁液は、蜜ろう、硬質パラフィン、またはセチルアルコール等の増粘剤を含有してもよい。上述の甘味剤等の甘味剤、および香味剤を添加して、口当たりの良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。
【０１６４】
水の添加による水性懸濁剤の調製に好適な本発明の分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１つ以上の保存剤が混ぜられた活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に開示されるものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、および着色剤が存在する場合もある。
【０１６５】
本発明の薬学的組成物は、水中油型エマルジョンの形態でもあり得る。油性相は、オリーブ油もしくはラッカセイ油等の植物油、液体パラフィン等の鉱物油、またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤には、例えば、アカシアゴムおよびトラガカントゴム等の天然のゴム、大豆レチシン等の天然のホスファチド、ソルビタンモノオレイン酸塩等の脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸塩等のこれらの部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物が挙げられる。エマルジョンは、甘味剤および香味剤も含有し得る。シロップおよびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトール、またはスクロース等の甘味剤で製剤化されてもよい。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤、または着色剤も含有し得る。
【０１６６】
本発明の薬学的組成物は、水性または油性の滅菌注入懸濁液等の滅菌注入製剤の形態であってもよい。この懸濁液は、既知の技術分野に従って、上述の好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化されてもよい。滅菌注入製剤は、１，３−ブタン−ジオール溶液等の非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注入溶液もしくは懸濁液でもあり得るか、あるいは凍結乾燥した粉末として調製されてもよい。使用することのできる許容される媒体および溶媒は、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油を、溶媒または懸濁媒体として、従来方式で用いてもよい。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いてもよい。加えて、オレイン酸等の脂肪酸も同様に、注入剤の調製において使用することができる。
【０１６７】
担体物質と合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、治療を受ける宿主および特定の投与形態に応じて異なる。例えば、ヒトへの経口投与が意図される持続放出製剤は、組成物全体の約５〜約９５％（重量：重量）に及び得る適切かつ便利な量の担体物質と配合される約１〜１０００ｍｇの活性物質を含有してもよい。薬学的組成物を、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入を目的とする水溶液は、好適な量の注入が約３０ｍＬ／時間の速度で起こり得るように、溶液１ｍＬ当たり約３〜５００μｇの活性成分を含有してもよい。
【０１６８】
眼への局所投与に好適な製剤には、点眼薬も含まれ、その中で、該活性成分が、好適な担体、特に活性成分の水性溶媒中に溶解または懸濁される。該活性成分は、好ましくは、０．５〜２０ｗ／ｗ％、有利には、０．５〜１０ｗ／ｗ％、具体的には、約１．５ｗ／ｗ％の濃度でそのような製剤中に存在する。
【０１６９】
口内の局所投与に好適な製剤には、香味付けした基質、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むトローチ、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア等の不活性基質に活性成分を含むトローチ、ならびに好適な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュが挙げられる。
【０１７０】
肛門投与のための製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩を含む好適な基質を伴う坐薬として提示され得る。
【０１７１】
肺内または経鼻投与に好適な製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲、例えば、０．５、１、３０、３５等の粒径を有し、肺胞嚢に到達するように、鼻腔からの急速な吸入、または口からの吸入によって投与される。好適な製剤は、活性成分の水溶液または油性溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に好適な製剤は、従来の方法に従って調製されてもよく、以下に記載されるように、ＨＣＶ感染の治療または予防に使用される従来の化合物等の他の治療剤と共に送達されてもよい。
【０１７２】
膣投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野において適切であることで知られる担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、または噴霧製剤として提示され得る。
【０１７３】
非経口投与に好適な製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注入液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。
【０１７４】
製剤は、単位用量または多用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提示されてもよく、使用直前に、滅菌液担体、例えば、注入用の水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管されてもよい。即時注入溶液および懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、本明細書において上述されるように、日用量または単位日副用量の活性成分、またはその適切な画分を含有するものである。
【０１７５】
上で具体的に言及された成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤の種類を考慮して、当該技術分野において常用の他の薬剤を含んでもよいこと、例えば、経口投与に好適な製剤は、香味剤を含んでもよいことを理解されたい。
【０１７６】
本発明は、上に定義される少なくとも１つの活性成分をその獣医学的担体と共に含む獣医学的組成物をさらに提供する。
【０１７７】
獣医学的担体は、組成物を投与する目的で有用な物質であり、それ以外では不活性であるか、または獣医学の分野において許容され、活性成分と適合する、固体、液体、または気体物質であってもよい。これらの獣医学的組成物は、経口、非経口、または任意の他の所望の経路によって投与されてもよい。
【０１７８】
本発明の化合物を使用して、活性成分の放出が制御および調節され、投与頻度の減少または所与の活性成分の薬物動態または毒性プロファイルの改善を可能にする、活性成分として本発明の１つ以上の化合物を含有する制御放出薬学的製剤（「制御放出製剤」）を提供する。
【０１７９】
有効用量の活性成分は、少なくとも処置される状態の性質、毒性、化合物が予防的に（低用量で）使用されるか否か、または活発なウイルス感染に対して使用されるか否か、送達方法、および薬学的製剤に依存し、従来の用量増加研究を用いて、医師によって決定される。それは、１日当たり約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、典型的には、１日当たり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、さらに典型的には、１日当たり約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ（体重）、最も典型的には、１日当たり約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）であることが予想され得る。例えば、体重約７０ｋｇの成人に対する候補日用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇであり、単回または複数回投与の形態を取ってもよい。
投与の経路
【０１８０】
本発明の１つ以上の化合物（本明細書では活性成分と称される）は、処置される状態に適切な任意の経路によって投与される。適切な経路には、経口、肛門、鼻腔、局所（口腔および舌下を含む）、膣、ならびに非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む）等が挙げられる。好ましい経路が、例えば、レシピエントの状態によって異なり得ることが理解される。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物学的に利用可能であり、経口投与できることである。
併用療法
【０１８１】
本発明の組成物は、他の活性成分と併せても使用される。ＨＣＶ感染の治療について、他の活性治療成分または薬剤は、インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、シクロフィリン阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶの他のヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを治療するための他の薬物である。
【０１８２】
式Ｉ〜Ｖの化合物の組み合わせは、典型的には、治療される状態、成分の交差反応性、およびその組み合わせの薬理学的特性に基づいて選択される。例えば、感染（例えば、ＨＣＶ）を治療する場合、本発明の組成物は、他の活性治療剤（本明細書に記載のもの等）と組み合わせられる。
【０１８３】
式Ｉ〜Ｖの化合物と組み合わせることができる好適な活性治療剤または成分には、インターフェロン、例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮα−２ｂ  ＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インフェルゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インフェルゲン、ペグ化ＩＦＮ−β、経口インターフェロンα、フェロン、レアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インフェルゲン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳを伴うＩＦＮ−Ω、およびアルブフェロン；リバビリン類似体、例えば、レベトール、コペグス、ＶＸ−４９７、およびビラミジン（タリバビリン）；ＮＳ５ａ阻害剤、例えば、Ａ−８３１、Ａ−６８９、およびＢＭＳ−７９００５２；ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＩＤＸ１８４、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ  １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、およびＸＴＬ−２１２５；ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、およびＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５；α−グルコシダーゼ１阻害剤、例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）、およびＵＴ−２３１Ｂ；肝臓保護剤、例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ  ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１；ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体；ならびにＨＣＶを治療するための他の薬物、例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１が含まれ得る。
【０１８４】
さらに別の実施形態において、本出願は、少なくとも１つの追加治療剤、ならびに薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒、および／もしくはエステルを含む、薬学的組成物を開示する。
【０１８５】
本発明に従って、本発明の化合物と組み合わせられる治療剤は、本発明の化合物と組み合わせられる場合に治療効果を有する任意の薬剤であり得る。例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用される治療剤は、インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、シクロフィリン阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶの他のヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを治療するための他の薬剤であり得る。
【０１８６】
別の実施形態において、本出願は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／またはエステルと、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮα−２ｂ  ＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インフェルゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インフェルゲン、ペグ化ＩＦＮ−β、経口インターフェロンα、フェロン、レアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インフェルゲン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳを伴うＩＦＮ−Ω、アルブフェロン、レベトール、コペグス、ＶＸ−４９７、ビラミジン（タリバビリン）、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＮＭ−２８３、バロピシタビンＲ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＩＤＸ１８４、ＰＳＩ−７８５１、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ  １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）、ＵＴ−２３１Ｂ、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ  ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体、ザタキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１、ならびに薬学的に許容される担体または賦形剤からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤との組み合わせを含む薬学的組成物を提供する。
【０１８７】
さらに別の実施形態において、本出願は、以下を含む複合医薬品を提供する：
ａ）      本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む、第１の薬学的組成物、ならびに
ｂ）      ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、シクロフィリン阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶの他のヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを治療するための他の薬物、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも１つの治療剤を含む、第２の薬学的組成物。
【０１８８】
式Ｉ〜Ｖの化合物と追加の活性治療剤との組み合わせは、ＨＣＶ、およびＨＩＶ感染等の他の状態に感染した患者を治療するために選択され得る。したがって、式Ｉ〜Ｖの化合物は、ＨＩＶの治療に有用な１つ以上の化合物、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、シクロフィリン阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶの他のヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを治療するための他の薬物と組み合わせられてもよい。
【０１８９】
より具体的には、本発明の１つ以上の化合物は、１）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル＋リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、ＡＧ１８５９、ＤＧ３５、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、およびＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、例えば、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンズ、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、エファビレンズ、ＢＩＬＲ  ３５５  ＢＳ、ＶＲＸ  ８４０７７３、ＵＫ−４５３，０６１、ＲＤＥＡ８０６、３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、例えば、ジドブジン、エントリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アンドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エントリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、ホサルブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アンドキソビル、ＫＰ−１４６１、アバカビル＋ラミブジン、アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン、４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、例えば、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸＋エントリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸＋エントリシタビン＋エファビレンズ、５）ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、例えば、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキニン酸、３，５−ジカフェオイルキニン酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、クエルセチン、クエルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ−０１１、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、６）ｇｐ４１阻害剤、例えば、エンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＳＰＣ３、ＤＥＳ６、Ｌｏｃｕｓ  ｇｐ４１、ＣｏｖＸ、およびＲＥＰ  ９、７）ＣＸＣＲ４阻害剤、例えば、ＡＭＤ−０７０、８）侵入阻害剤、例えば、ＳＰ０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、９）ｇｐ１２０阻害剤、例えば、ＢＭＳ−４８８０４３およびＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ、１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、例えば、イムニチン、１０）ＣＣＲ５阻害剤、例えば、アプラビロク、ビクリビロク、ＩＮＣＢ９４７１、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、およびマラビロク、１１）インターフェロン、例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−α２���、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮα−２ｂ  ＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インフェルゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インフェルゲン、ペグ化ＩＦＮ−β、経口インターフェロンα、フェロン、レアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インフェルゲン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳを伴うＩＦＮ−Ω、およびアルブフェロン、１２）リバビリン類似体、例えば、レベトールコペグス、ＶＸ−４９７、およびビラミジン（タリバビリン）、１３）ＮＳ５ａ阻害剤、例えば、Ａ−８３１、Ａ−６８９、およびＢＭＳ−７９００５２、１４）ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＩＤＸ１８４、ＰＳＩ−７８５１、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ  １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、およびＸＴＬ−２１２５、１５）ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５、１６）α−グルコシダーゼ１阻害剤、例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）、およびＵＴ−２３１Ｂ、１７）肝臓保護剤、例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ  ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１、１８）ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体、１９）ＨＣＶを治療するための他の薬物、例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１、１９）薬物動態エンハンサー、例えば、ＢＡＳ−１００およびＳＰＩ４５２、２０）ＲＮＡｓｅ  Ｈ阻害剤、例えば、ＯＤＮ−９３およびＯＤＮ−１１２、２１）他の抗ＨＩＶ剤、例えば、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマト）、アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、シトリン、ポリムン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ２４７、ＡＭＺ  ００２６、ＣＹＴ  ９９００７、Ａ−２２１  ＨＩＶ、ＢＡＹ  ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０からなる群から選択される、１つ以上の化合物と合わされてもよい。
【０１９０】
パラミクソウイルス科のウイルス感染の治療の場合、好ましくは、他の活性治療剤は、パラミクソウイルス科のウイルス感染、具体的には、呼吸器合胞体ウイルス感染および／またはパラインフルエンザウイルス感染に対して活性である。これらの他の活性治療剤の非限定的な例には、リバビリンおよび／またはパリビズマブが挙げられる。
【０１９１】
オルソミクソウイルス科のウイルス感染の治療の場合、好ましくは、他の活性治療剤は、オルソミクソウイルス科のウイルス感染、具体的には、インフルエンザウイルス感染に対して活性である。これらの他の活性治療剤の非限定的な例として、ウイルスノイラミニダーゼ阻害剤および／またはウイルスＭ２チャネル阻害剤がある。ノイラミニダーゼ阻害剤の非限定的な例には、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、およびペラミビルが挙げられる。ウイルスＭ２チャネル阻害剤の非限定的な例には、アマンタジンおよびリマンタジンが挙げられる。
【０１９２】
ピコルナウイルス科のウイルス感染の治療の場合、好ましくは、他の活性治療剤は、ピコルナウイルス科のウイルス感染、具体的には、エンテロウイルス感染に対して活性である。これらの他の活性治療剤の非限定的な例として、プレコナリル、ＢＴＡ−７９８、ならびにＷｕら（米国第７，０７８，４０３号）およびＷａｔｓｏｎ（米国第７，１６６，６０４号）によって開示される他の化合物等のカプシド結合阻害剤がある。
【０１９３】
パラミクソウイルス科、オルソミクソウイルス科、およびピコルナウイルス科のウイルスの感染の多くは、呼吸器感染である。したがって、呼吸器症状および感染の続発症を治療するために使用される追加の活性治療剤は、式Ｉ〜Ｖの化合物と組み合わせて使用されてもよい。例えば、ウイルス呼吸器感染の治療のために式Ｉ〜Ｖの化合物と組み合わせられる他の好ましいさらなる治療剤には、限定されないが、気管支拡張剤およびコルチコステロイドが挙げられる。１９５０年に、喘息の治療として初めて導入されたグルココルチコイドは（Ｃａｒｒｙｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ，２１，２８２−２８７，１９５０）、依然として、この疾患に対してもっとも強力で確実に効果がある治療であるが、それらの作用機構は、依然として完全に理解されていない（Ｍｏｒｒｉｓ，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，７５（１Ｐｔ）１−１３，１９８５）。残念なことに、経口グルココルチコイド療法は、体幹の肥満、高血圧、緑内障、耐糖能障害、白内障形成の加速、骨塩量減少、および精神的影響等の深刻な望ましくない副作用と関連し、これらはすべて、長期間の治療剤としてのそれらの使用を制限する（Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ、１０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）。全身性副作用の解決策は、炎症部位に直接ステロイド薬を送達することである。吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）は、経口ステロイドの重大な副作用を軽減するために開発された。式Ｉ〜Ｖの化合物との組み合わせで使用可能なコルチコステロイドの非限定的な例として、デキサメタゾン、リン酸ナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、エタボン酸ロテプレドノール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン−２１−ブチレート、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタゾール、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１９４】
抗炎症カスケードを通して機能する他の抗炎症剤も、ウイルス呼吸器感染の治療のために式Ｉ〜Ｖの化合物と組み合わせたさらなる治療剤として有用である。ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＥ−４、ＰＤＥ−５、またはＰＤＥ−７特異的）、転写因子阻害剤（例えば、ＩＫＫ阻害を通じてＮＦκＢを妨害する）、またはキナーゼ阻害剤（例えば、Ｐ３８  ＭＡＰ、ＪＮＫ、ＰＩ３Ｋ、ＥＧＦＲ、もしくはＳｙｋを妨害する）等の「抗炎症シグナル形質導入調節因子」（本文脈ではＡＩＳＴＭと称される）を適用することは、これらの小分子が、わずかな数の通常の細胞内経路、すなわち、抗炎症治療的介入に重要な点であるシグナル伝達経路を標的とするため、炎症を打ち消す論理的なアプローチである（Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ，２００６による概説を参照のこと）。これらの非限定的な追加的治療剤には、５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（Ｐ３８  Ｍａｐキナーゼ阻害剤ＡＲＲＹ−７９７）、３−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−ベンズアミド（ＰＤＥ−４阻害剤ロフルミラスト）、４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−エチル］−ピリジン（ＰＤＥ−４阻害剤ＣＤＰ−８４０）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−（ジフルオロメトキシ）−８−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−ジベンゾフランカルボキサミド（ＰＤＥ−４阻害剤オグレミラスト）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド（ＰＤＥ−４阻害剤ＡＷＤ１２−２８１）、８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−アミド（ＰＤＥ−４阻害剤Ｓｃｈ  ３５１５９１）、４−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（Ｐ３８阻害剤ＳＢ−２０３８５０）、４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−フェニル−プロピル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ブト−３−イン−１−オール（Ｐ３８阻害剤ＲＷＪ−６７６５７）、４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル（２−ジエチル−エチルエステル（シロミラストのプロドラッグ、ＰＤＥ−４阻害剤）、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）、および４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（イマチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）が挙げられる。
【０１９５】
式Ｉ〜Ｖの化合物と、フォルモテロール、アルブテロール、またはサルメテロール等の吸入されるβ２−アドレナリン受容体作動薬気管支拡張剤を含む組み合わせは、呼吸器ウイルス感染の治療に有用な、好適であるが非限定的な組み合わせでもある。
【０１９６】
フォルモテロールまたはサルメテロール等の吸入されるβ２−アドレナリン受容体作動薬気管支拡張剤とＩＣＳとの組み合わせは、気管支収縮および炎症の両方の治療にも使用される（それぞれ、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）およびＡｄｖａｉｒ（登録商標））。式Ｉ〜Ｖの化合物に加えて、これらのＩＣＳおよびβ２−アドレナリン受容体作動薬の組み合わせを含む組み合わせは、呼吸器ウイルス感染の治療に有用な、好適であるが非限定的な組み合わせでもある。
【０１９７】
肺気管支収縮の治療または予防の場合、抗コリン作用薬が実用的であり、したがって、ウイルス性呼吸器感染の治療のための式Ｉ〜Ｖの化合物と組み合わせたさらなる治療剤として有用である。これらの抗コリン作用薬には、限定されないが、ヒトにおいて、ＣＯＰＤにおけるコリン作動性状態の制御に治療効果を示している（Ｗｉｔｅｋ，１９９９）ムスカリン受容体の拮抗薬（特に、Ｍ３サブタイプのもの）；１−｛４−ヒドロキシ−１−［３，３，３−トリス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド；３−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−８−イソプロピル−８−メチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン（イプラトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル（ソフィフェナシン）；２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルフィニル−２−フェニル−酪酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル（レバトロペート（Ｒｅｖａｔｒｏｐａｔｅ））；２−｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニル−アセトアミド（ダリフェナシン）；４−アゼパン−１−イル−２，２−ジフェニル−ブチルアミド（ブゼピド）；７−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−９−エチル−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（オキシトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；７−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イル−アセトキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（チオトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；ジメチルアミノ−酢酸２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェニルエステル（トルテロジン−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート）；３−［４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；１−シクロオクチル−３−（３−メトキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１−フェニル−プロプ−２−イン−１−オール；３−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジチオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン（アクリジニウム（Ａｃｌｉｄｉｎｉｕｍ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；または（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−ジチオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルエステルが挙げられる。
【０１９８】
式Ｉ〜Ｖの化合物は、呼吸器感染症の感染および症状の両方を治療するために、粘液溶解剤と組み合わせることもできる。粘液溶解剤の非限定的な例には、アンブロキソールがある。同様に、式Ｉ〜Ｖの化合物は、呼吸器感染症の感染および症状の両方を治療するために、去痰薬と組み合わせてもよい。去痰薬の非限定的な例には、グアイフェネシンがある。
【０１９９】
患者に同時または連続投与するために、単位剤形で本発明の任意の化合物を１つ以上の他の活性治療剤と組み合わせることも可能である。併用療法は、同時または連続レジメンとして投与してもよい。連続的に投与する場合、併用薬は、２回以上の投与で投与されてもよい。
【０２００】
本発明の化合物を１つ以上の他の活性治療剤と同時投与することは、概して、治療有効量の本発明の化合物および１つ以上の他の活性治療剤の両方が、患者の体内に存在するように、本発明の化合物および１つ以上の他の活性治療剤を同時または連続投与することを指す。
【０２０１】
同時投与は、１つ以上の他の活性治療剤の単位用量の投与前または後に本発明の化合物の単位用量を投与すること、例えば、１つ以上の他の活性治療剤の投与の数秒、数分、または数時間以内に、本発明の化合物を投与することを含む。例えば、本発明の化合物の単位用量を最初に投与し、数秒または数分以内に、１つ以上の他の活性治療剤の単位用量を投与してもよい。あるいは、１つ以上の他の治療剤の単位用量を最初に投与し、数秒または数分以内に、本発明の化合物の単位用量を投与してもよい。ある場合には、本発明の化合物の単位用量を最初に投与し、数時間（例えば、１〜１２時間）後に、１つ以上の他の活性治療剤の単位用量を投与することが望ましくあり得る。他の場合において、１つ以上の他の活性治療剤の単位用量を最初に投与し、数時間（例えば、１〜１２時間）後、本発明の化合物の単位用量を投与することが望ましくあり得る。
【０２０２】
併用療法は、「相乗効果」および「相乗性」を提供することができ、すなわち、活性成分が一緒に使用されるときに達成される効果は、化合物を別々に使用することによって得られる効果の合計を上回る。相乗効果は、活性成分が、（１）複合製剤で同時製剤化され、かつ投与もしくは送達される場合、（２）別個の製剤として交互にもしくは並行して送達される場合、または（３）他の何らかのレジメンによって得られ得る。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば、別個の錠剤、丸剤、もしくはカプセルで、または別個のシリンジでの別々の注入によって、連続的に投与または送達される場合に得られ得る。概して、交互療法中、各活性成分の有効用量は、連続的、すなわち、逐次的に投与されるが、併用療法の場合、２つ以上の活性成分の有効用量は、同時に投与される。相乗的な抗ウイルス効果とは、併用薬中の個別の化合物の予測される純粋な相加効果を上回る抗ウイルス効果を意味する。
【０２０３】
なおもさらに別の実施形態において、本出願は、細胞中のＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法を提供し、該方法は、ＨＣＶに感染した細胞を、式Ｉ〜Ｖの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／またはエステルの有効量と接触させ、それによって、ＨＣＶポリメラーゼが阻害されることを含む。
【０２０４】
なおもさらに別の実施形態において、本出願は、細胞中のＨＣＶを阻害する方法を提供し、該方法は、ＨＣＶに感染した細胞を、式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルの有効量、ならびに少なくとも１つの追加の活性治療剤と接触させ、それによって、ＨＣＶポリメラーゼが阻害されることを含む。
【０２０５】
なおもさらに別の実施形態において、本出願は、細胞中のＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法を提供し、該方法は、ＨＣＶに感染した細胞を、式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルの有効量、ならびにインターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、シクロフィリン阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶの他のヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを治療するための他の薬物からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる活性治療剤と接触させることを含む。
【０２０６】
なおもさらに別の実施形態において、本出願は、患者におけるＨＣＶを治療する方法を提供し、該方法は、患者に、治療有効量の式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを投与することを含む。
【０２０７】
なおもさらに別の実施形態において、本出願は、患者におけるＨＣＶを治療する方法を提供し、該方法は、患者に、治療有効量の式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１つのさらなる活性治療剤を投与し、それによって、ＨＣＶポリメラーゼが阻害されることを含む。
【０２０８】
なおもさらに別の実施形態において、本出願は、患者におけるＨＣＶを治療する方法を提供し、該方法は、患者に、治療有効量の式Ｉ〜Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステル、ならびにインターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、シクロフィリン阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶの他のヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを治療するための他の薬物からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる活性治療剤を投与することを含む。
【０２０９】
なおもさらに別の実施形態において、本出願は、患者におけるＨＣＶ感染を治療するための薬剤の調製のために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルの使用を提供する。
本発明の化合物の代謝物
【０２１０】
本明細書に記載の化合物の生体内代謝産物も、そのような産物が先行技術において新規かつ非自明である範囲で、本発明の範囲内に入る。そのような産物は、主に酵素プロセスに起因して、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等の結果、生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を産出するのに十分な期間、哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって産生される新規かつ非自明の化合物を含む。そのような産物は、典型的には、本発明の放射標識された（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）化合物を調製し、ラット、マウス、テンジクネズミ、サル、またはヒト等の動物に、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより大きい用量）で非経口投与し、代謝が起こるのに十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）を割り当て、尿、血液、または他の生体試料由来の変換産物を単離することによって識別される。これらの産物が標識化されているため、それらは容易に単離される（その他のものは、代謝物内に生存するエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、従来の様式で、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。概して、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同一の方法で行われる。変換産物は、それらが別途生体内で見出されない限り、それらが自らＨＣＶポリメラーゼ阻害活性を有しない場合であっても、診断アッセイにおいて本発明の化合物の治療的投与に有用である。
【０２１１】
代理消化管分泌物における化合物の安定性を決定する製法および方法が知られている。化合物は、３７℃で１時間インキュベートした時点で、保護基の約５０モルパーセント未満が代理腸液または胃液中で脱保護される消化管内で安定していると本明細書で定義される。化合物が消化管に対して安定しているというだけで、それらが生体内で加水分解することができないわけではない。本発明のプロドラッグは、典型的には、消化器系で安定しているが、消化管腔、肝臓、もしくは他の代謝臓器内で、または一般に細胞内で実質的に加水分解されて、親薬物になり得る。
実施例
【０２１２】
ある特定の略語および頭字語が、実験の詳細を説明する際に使用される。それらの大半は当業者によって理解されるが、表３は、これらの略語および頭字語の多くの一覧を含有する。
表３  略語および頭字語の一覧
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【０２１３】
１’−ＣＮ置換ヌクレオシド（化合物Ｇ−Ｃ）を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９３，８５７９に記載される方法に類似した方法に従って調製することができる。したがって、対応する１’−シアノヘキソース（化合物Ｇ−Ａ）とＮＢＳ等の臭素化剤との反応から得られる適切に保護された１’−ブロモ−１’−シアノヘキソース（化合物Ｇ−Ｂ）を、四塩化スズ、シアン水銀、または銀トリフラート等のルイス酸を用いて、または用いることなく、シリル化ピリミジン塩基にカップリングする。その後、カップリングされた生成物を脱保護して、１’−ＣＮ置換ヌクレオシド（化合物Ｇ−Ｃ、スキーム１）を得る。個々の化合物Ｇ−Ａの調製についての参照は、以下の実施例の項に引用される。
スキーム１
【化１２７】
0006043338.tif 000161
１’−アルケニル、１’−ハロエテニルまたは１’−アルキニル置換ヌクレオシドの調製の一般方法
【０２１４】
１’−アルケニル、１’−ハロエテニル、または１’−アルキニル置換ヌクレオシドを、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，１８３１に記載される方法に類似した方法に従って調製することができる。したがって、適切に保護された１’，２’−不飽和ウリジンヌクレオシド（化合物Ｇ−Ｄ）を、１’，２’−エポキシド（化合物Ｇ−Ｅ）に変換し、適切なトリ（アルケニル）、トリ（ハロエテニル）またはトリ（アルキニル）アルミニウムと反応させて、１’−アルケニル、１’−ハロエテニル、またはアルキニル置換ウリジンヌクレオシド（化合物Ｇ−Ｆ）（スキーム２Ａ）を得る。ウリジン類似体を、ヌクレオシド化学の実践において確立された一般方法に従って、対応するシチジン類似体（化合物Ｇ−Ｇ）に変換することができ、それらの詳細な手順うちのいくつかは、以下の実施例の項に記載される（スキーム２Ｂ）。
スキーム２Ａ
【化１２８】
0006043338.tif 000162
スキーム２Ｂ
【化１２９】
0006043338.tif 000163
例示的な化合物の調製
化合物１
【化１３０】
0006043338.tif 000164
【０２１５】
化合物１ａ（Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６８，２４９０に従って調製されたもの）を、国際公開第ＷＯ２００５１２３０８号に記載される反応条件に類似した反応条件に供し、化合物１ｂ（収率７４％）を得た。融点：１０１〜１０３℃。
【化１３１】
0006043338.tif 000165
【０２１６】
化合物１ｂを、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９３，８５７９に記載される反応条件に類似した反応条件に供し、化合物１ｃを得た。融点：４４〜４９℃。
【化１３２】
0006043338.tif 000166
【０２１７】
化合物１ｃ（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をアルゴン下でマイクロ波バイアル内に設置し、無水ジクロロエタンおよびアセトニトリルの１：１混合物（１２ｍＬ）で溶解した。２，６−ルチジン（０．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、続いて０．３ｍＬのビス−ＴＭＳウラシルを添加した。その後、３００ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のＡｇ（ＯＴｆ）を添加し、その混合物を密封し、マイクロ波反応器の使用を介して１５０℃になるまで３０分間加熱した。この時間後、ＬＣ／ＭＳ分析により反応が完了したと判断した。反応物を濾過し、濾液を３００ｍＬのＤＣＭで希釈した。有機層を、３００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで、２倍の３００ｍＬのＨ２Ｏ、その後、３００ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。有機相を疎水性膜フィルタに通過させて乾燥させ、揮発物を除去して、３３０ｍｇの粗生成物を得た。４０ｇのシリカカラムおよび７：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配を用いたクロマトグラフィーにより、単一の異性体として９０ｍｇの１ｄ（２８％収率）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）：
0006043338.tif 000167
δ９．３０（ｂｓ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ＝５９６（Ｍ＋Ｈ＋）。３．５分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．４８分間。
【化１３３】
0006043338.tif 000168
【０２１８】
室温のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物１ｄ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬの濃縮アンモニア水溶液を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応物を濃縮して残渣にし、４０ｍｇの粗生成物を水中に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分の濃縮により、１４ｍｇ（７４％収率）のトリス脱ベンジル化生成物、化合物１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：□δ７．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ＝２８２（Ｍ−Ｈ＋）。３．５分間のＬＣ／ＭＳ方法におけるＬＣ／ＭＳ保持時間（極性ＲＰカラム）＝０．５２分間。
化合物２
【化１３４】
0006043338.tif 000169
【０２１９】
０ｏＣのピリジン（８ｍＬ）中の化合物１ｃ（２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５ｇ（２ｍｍｏｌ、５当量）の４−Ｃｌ−フェニルホスホロジクロリダート、その後、３５０ｍｇ（５ｍｍｏｌ、１２．５当量）の１，２，４−トリアゾールを添加した。反応物を室温になるまで加温させ、さらに３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応物を濃縮して残渣にし、１００ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、２×５０ｍＬの水、５０ｍＬの５０％飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、その後、乾燥させ、濃縮して、３４０ｍｇの粗中間生成物を得た。
【０２２０】
１７５ｍｇの粗残渣を１０ｍＬの１：３の濃縮ＮＨ４ＯＨ水溶液およびジオキサン混合物中に取り込んだ。反応物を５時間撹拌し、その時点で、溶媒を除去し、残渣をトルエンと共沸させて、１６０ｍｇの中間生成物を得た。この時点で、メタノール中の１０ｍＬの７Ｎ  ＮＨ３を添加し、結果として得られた溶液を１８時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示し、結果として得られた物質を逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分の濃縮により、２３ｍｇ（２８％全収率）のトリス脱ベンジル化生成物、化合物２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：
0006043338.tif 000170
δ７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ＝２８１（Ｍ−Ｈ＋）。３．５分間のＬＣ／ＭＳ方法におけるＬＣ／ＭＳ保持時間（極性ＲＰカラム）＝０．３７分間。
化合物３
【化１３５】
0006043338.tif 000171
【０２２１】
化合物３ａ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９３，８５７９に従って調製されたもの、１６．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、４００ｍＬの高圧容器内で、それぞれ７５ｍＬのＤＣＥおよびＡＣＮ中に溶解した。これに、固体のビス（ＴＭＳ）ウラシル（１２ｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加し、最後にＡｇ（ＯＴｆ）（１１ｇ、４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、１３５℃で９０分間加熱した。その後、反応混合物を室温になるまで冷却し、ＡｇＢｒを迅速に濾去した。その後、溶媒を真空下で除去し、結果として得られた残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３水溶液中に再溶解した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、その後、有機物を水（１回）、重炭酸ナトリウム水溶液（２回）、水（２回）、およびブライン（１回）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その後、溶液を濾過し、蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、３ｂ（１２．８ｇ、７４％収率）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５８１．９．１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ、ｄ）、４．２６（１Ｈ、ｍ）、４．０６（１Ｈ、ｄｄ）、３．９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．８、２．０Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．８、２．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ−Ｈ＋］＝２６８．０。
【化１３６】
0006043338.tif 000172
【０２２２】
化合物３ｂを、化合物１の調製に類似した方法で、化合物３に変換した。
化合物４
【化１３７】
0006043338.tif 000173
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物３ｂ（２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．９６ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）、その後、２，４，６トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（２．０８ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を添加した。最後に、ＤＭＡＰ（８４０ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温で一晩、アルゴン下で撹拌させた。翌日、ＬＣＭＳにより反応が完了したと判断し、溶媒を減圧下で除去した。その後、粗製物をアミノ化し、その後、化合物２の調製に記載される手順に従って脱ベンゾイル化した。結果として得られた粗生成物を水中に溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物４（３３０ｍｇ、３６％収率）を得た。ＭＳ［Ｍ−Ｈ＋］＝２６７．０。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ、ｄ）、４．２６（１Ｈ、ｍ）、３．９６（１Ｈ、ｄｄ）、３．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．８、２．０Ｈｚ）、３．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．８、２．０Ｈｚ）。ＭＳ［Ｍ−Ｈ＋］＝２６７．０。
化合物５
【化１３８】
0006043338.tif 000174
【０２２３】
化合物５を、ビス（ＴＭＳ）５−非置換ウラシルの代わりにビス（ＴＭＳ）５−Ｆウラシルを用いて、化合物３の調製に類似した方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ、ｍ）、３．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．８、２．４Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．８、２．４Ｈｚ）、３．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、１．１９（３Ｈ、ｓ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−１６５．４ｐｐｍ。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−＝３００、保持時間＝３．５分間のＣ１８  ＨＰＬＣ方法において０．６７分間。
化合物６
【化１３９】
0006043338.tif 000175
【０２２４】
化合物６を、化合物４の調製に類似した方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄｔ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ＝３０１（Ｍ＋Ｈ＋）。３．５分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．５０分間。
化合物７
【化１４０】
0006043338.tif 000176
【０２２５】
濃縮した硫酸（０．７ｍＬ）を、アセトン（７０ｍＬ）中の化合物３（２．５７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の（濁った）溶液に添加した。結果として得られた溶液（透明）を室温で３時間撹拌した。反応物をトリエチルアミン（３．５ｍＬ）で中和し、溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた黄色の油を、０〜１００％の勾配で（ジクロロメタン中２０％のメタノール）およびジクロロメタンの溶離液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、化合物７ａ（２．１３ｇ、７２％）を得た。
【化１４１】
0006043338.tif 000177
【０２２６】
２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）（３ｇ、４．８ｍｍｏｌ、４５重量％）を、滑らかな混合物が生じるまで酢酸エチル（１５ｍＬ）を用いて１５分間撹拌した。固体を吸引濾過により単離し、その後、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の化合物７ａ（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、母液を吸引濾過により単離した。溶媒を減圧下で除去し、白色の固体をトルエンと共沸させた。この物質、化合物７ｂを即座に使用し、収率は、１００％であると推定された。
【化１４２】
0006043338.tif 000178
【０２２７】
臭化メチルマグネシウム（２．６９ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の化合物７ｂ（４９５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に−２０℃で添加した。５分後、混合物を室温になるまで加温させた。４５分後、混合物を０℃になるまで冷却し、反応物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で反応停止処理した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、水相を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた残渣を、水およびアセトニトリルの溶離液を用いて逆相ＨＰＬＣに供した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を凍結乾燥により除去して、化合物（Ｒ）−７ｃ（３５ｍｇ、７％）および化合物（Ｓ）−７ｃ（１５ｍｇ、３％）を得た。
【化１４３】
0006043338.tif 000179
【０２２８】
水（１ｍＬ）中の化合物（Ｓ）−７ｃ（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の溶液を室温で５．５時間撹拌した。溶液を水（５ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）で希釈し、溶媒を凍結乾燥により除去した。結果として得られた残渣を、水およびアセトニトリルの溶離液を用いて逆相ＨＰＬＣに供した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を凍結乾燥により除去して、化合物７（４．２ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：□δ８．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚｍ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ１＝２．８Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ１＝４．０Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ＝２８１．８（Ｍ−Ｈ＋）。６．０分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．３３分間。
化合物８
【化１４４】
0006043338.tif 000180
【０２２９】
化合物８ａ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，４３，２５６６で報告された方法によって調製されたもの、１．０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を、室温でニトロメタン（２０ｍＬ）中に溶解した。ＴＭＳ−シアン化物（２９６ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、その後、ＢＦ３エーテラート（０．２４６ｍＬ）を添加した。室温で撹拌し続けた。４５分後、揮発物を真空内で除去した。粗物質をＤＣＭに取り込み、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の濾過および蒸発により、粗物質である化合物８ｂ（９２３ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次にステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：□δ８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｍ、４Ｈ）、７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．４３〜７．３５（ｍ、６Ｈ）、６．００〜５．９３（ｍ、２Ｈ）、５．５１（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。６．０分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝４．８７分間。
【化１４５】
0006043338.tif 000181
【０２３０】
化合物８ｂ（９２３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９３，８５７９に記載される反応条件に類似した反応条件に供して、化合物８ｃ（７６８．０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を得た。化合物８ｃを２個の異性体の混合物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：□δ８．１０〜７．８８（ｍ、６Ｈ）、７．６２〜７．３４（ｍ、９Ｈ）、６．３３〜６．２６（ｍ、１Ｈ）、６．１０＆５．９０（ｍ、１Ｈ）、５．５８（ｍ、１Ｈ）、４．８１〜４．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５６＆１．５２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。６．０分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝５．１４分間。
【化１４６】
0006043338.tif 000182
【０２３１】
化合物８ｃ（７０３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ビス−ＴＭＳウラシル（６３０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、および銀（Ｉ）トリフラート（６３０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でマイクロ波バイアル内に設置し、無水ジクロロエタン（５ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器の使用を介して１３５℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温になるまで冷却し、濾過し、揮発物を真空内で除去した。粗物質を、シリカゲル（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上でのクロマトグラフィーにより精製して、単一の異性体として化合物８ｄ（５０４ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：□δ８．０８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３〜８．００（ｍ、４Ｈ）、７．６２〜７．３７（ｍ、１０Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｍ、１Ｈ）、５．６６（ｄｑ、Ｊ＝７．２／２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．４／２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ＝５９６（Ｍ＋Ｈ＋）。６分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝４．４３分間。
【化１４７】
0006043338.tif 000183
【０２３２】
室温のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物８ｄ（６５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬの濃縮アンモニア水溶液を添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、ほぼすべての出発物質が消費されたことを示した。反応物を真空内で濃縮した。粗反応生成物を水中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）により精製した。
生成物を含有する画分を合わせ、凍結させ、凍結乾燥させて、化合物８（２２．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：□δ７．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ＝２８２（Ｍ−Ｈ＋）。６分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．９７分間。
化合物９
【化１４８】
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【０２３３】
２，４，６−トリイソプロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．５８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中の化合物８ｄ（１．５６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６４０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．７３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で３０分間撹拌した。濃縮した水酸化アンモニウム水溶液（６ｍＬ）を添加し、１５分後、アセトニトリルを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）中に取り込み、水（２０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）、その後、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、メタノールおよびジクロロメタンの溶離液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を圧力下で除去して、化合物９ａ（９２０ｍｇ、６０％）を得た。
【化１４９】
0006043338.tif 000185
【０２３４】
濃縮した水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物９ａ（４６０ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を密封容器内で５０℃で撹拌した。９時間後、溶液を冷却し、溶媒を１０ｍＬになるまで濃縮した。混合物を０℃で５分間冷却し、濾過した。濾液を、水およびアセトニトリルの溶離液を用いて逆相ＨＰＬＣに供した。生成物を含有する画分を合わせた。溶媒を凍結乾燥により除去して、化合物９（１４８ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：□δ７．８８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ＝２８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。６．０分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．２８分間。
化合物１０
【化１５０】
0006043338.tif 000186
【０２３５】
室温のピリジン／氷酢酸（５５ｍＬ／１３．５ｍＬ）中の化合物８ｄ（４．３２ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（５９８ｍｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４０時間撹拌した。アセトン（４ｍＬ）を添加し、室温で撹拌し続けた。さらに２時間後、溶媒の体積を、真空内で、最初の体積の約１／３に減らした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液／ブライン（１／１）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の濾過および蒸発により、粗化合物１０ａ（３．３３ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を得た。この物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
0006043338.tif 000187
δ８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１〜７．４１（ｍ、７Ｈ）、６．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．２／１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、１Ｈ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ＝４８９（Ｍ−Ｈ＋）。６分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝３．５３分間。
【化１５１】
0006043338.tif 000188
【０２３６】
室温のピリジン（４０ｍＬ）中の化合物１０ａ（３．２５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（１．５１ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、さらにメチルスルホニルクロリド（０．７５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌し続けた。５時間後、揮発物を真空内で除去した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液／ブライン（１／１）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の濾過および蒸発により、粗物質を得て、これをシリカゲル（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でのクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０ｂ（２．５３ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
0006043338.tif 000189
δ９．２２（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４７〜７．３９（ｍ、５Ｈ）、５．８１〜５．７２（ｍ、３Ｈ）、５．２９（ｄ、ｄ、Ｊ＝８．４／１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄｄ、Ｊ＝９．２／３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ＝５７０（Ｍ＋Ｈ＋）。６分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝３．８４分間。
【化１５２】
0006043338.tif 000190
【０２３７】
室温のアセトニトリル（４０ｍＬ）中の化合物１０ｂ（２．４５ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．４５ｇ、２４．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で加熱した（油浴）。２時間後、反応物を室温になるまで冷却し、揮発物を真空内で除去した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液／ブライン（１／１）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の濾過および蒸発により、生成物、化合物１０ｃ（１．７８ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
0006043338.tif 000191
δ８．０７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９〜７．３７（ｍ、７Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｍ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ＝４７２（Ｍ−Ｈ＋）。６分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝４．０９分間。
【化１５３】
0006043338.tif 000192
【０２３８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１０ｃ（１．７０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）を室温で添加した。結果として得られた懸濁液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）をさらに添加した。反応混合物を４０℃で加熱した（油浴）。３０分後、反応物を室温になるまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン、ＬｉＣｌ水溶液（５％）、および飽和重炭酸ナトリウム水溶液／ブライン（１／１）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の濾過および蒸発により、粗反応混合物を得て、これをシリカゲル（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でのクロマトグラフィーにより精製して、生成物、化合物１０ｄ（１．６５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
0006043338.tif 000193
δ１０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７〜７．３７（ｍ、７Ｈ）、５．７７（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｄ，ｄ、Ｊ＝８．４／１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ＝４９２（Ｍ−Ｈ＋）。６分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝３．７１分間。
【化１５４】
0006043338.tif 000194
【０２３９】
室温のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物１０ｄ（６５．２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬの濃縮アンモニア水溶液を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮した。粗反応生成物を水中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結させ、凍結乾燥させて、化合物１０（１０．３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：
0006043338.tif 000195
δ７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ＝２８４（Ｍ＋Ｈ＋）。６分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝１．３７分間。
化合物１１
【化１５５】
0006043338.tif 000196
【０２４０】
室温のピリジン（２ｍＬ）中の化合物１０ｄ（１８９．２ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（４７．５ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、揮発物を真空内で除去した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液／ブライン（１／１）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の濾過および蒸発により、粗物質を得て、これをシリカゲル（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でのクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１ａ（１８５．５ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
0006043338.tif 000197
δ８．１５（ｍ、３Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５〜７．４４（ｍ、７Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、５．８１〜５．７３（ｍ、３Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５７〜１．５４（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ＝５３３（Ｍ＋Ｈ＋）。６分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝３．８９分間。
【化１５６】
0006043338.tif 000198
【０２４１】
室温のアセトニトリル（８ｍＬ）中の化合物１１ａ（１８０．０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８２．４ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６８．２ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリイソプロピルフェニルスルホニルクロリド（２０４ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で撹拌し続けた。３０分後、反応物を０℃になるまで冷却した。濃縮したＮＨ３水溶液（２ｍＬ）を添加し、反応物を室温になるまで加温させた。さらに３０分後、反応混合物の体積を真空内で減らした。粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液／ブライン（１／１）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の濾過および蒸発により、粗物質を得て、これをシリカゲル（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でのクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１ｂおよびその２Ｏ’デス−アセチル誘導体（合わせて１２８．５ｍｇ）の混合物を得た。この混合物を次の反応で使用した。６分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝３．５９分間（化合物１１ｂ）および３．４２分間（デス−アセチル誘導体）。
【化１５７】
0006043338.tif 000199
【０２４２】
室温のジオキサン（１ｍＬ）中の化合物１１ｂおよびそのデス−アセチル誘導体（１１．０ｍｇ、約０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬの濃縮アンモニア水溶液を添加した。反応混合物を室温で１．５時間、および５０℃で６時間撹拌した。反応物を室温になるまで冷却し、真空内で濃縮した。粗反応生成物を水中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結させ、凍結乾燥させて、化合物１１（２２．７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：
0006043338.tif 000200
δ７．６８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ＝２８３（Ｍ＋Ｈ＋）。６分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．６２分間。
化合物１２
【化１５８】
0006043338.tif 000201
【０２４３】
化合物３（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（２４ｍＬ）中に溶解した。この混合物に、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（２ｍＬ、１．３当量）を滴加した。溶液を室温で１６時間撹拌した。その後、溶媒を真空下で除去し、結果として得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２ａ（２．１ｇ、５５％収率）を得た。ＭＳ＝５１０（Ｍ−Ｈ＋）。３．５分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．４９分間。
【化１５９】
0006043338.tif 000202
【０２４４】
トリエチルアミン（０．０８９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の化合物１２ａ（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（１９２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。エタノール（２５ｍＬ）をさらなるトリエチルアミン（０．３４ｍＬ）とともに混合物に添加した。溶液を室温で５時間撹拌した。その後、溶媒を真空下で除去し、結果として得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、濃縮ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２ｂ（２５０ｇ、９５％収率）を得た。ＭＳ＝５４０（Ｍ＋Ｈ＋）。３．５分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．６９分間。
【化１６０】
0006043338.tif 000203
【０２４５】
化合物１２ｂ（９００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を乾燥アセトン（２０ｍＬ）中に溶解した。酸化銀（Ｉ）（３．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、その後、ヨウ化メチル（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過して浮遊した酸化物を除去し、真空下で濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２ｃ（２５０ｇ、２６％収率）を得た。ＭＳ＝５５４（Ｍ＋Ｈ＋）。３．５分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．７５分間。
【化１６１】
0006043338.tif 000204
【０２４６】
化合物１２ｃ（２２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）中に溶解し、結果として得られた溶液を０℃になるまで氷浴内で冷却した。塩酸（０．６ｍＬ、Ｈ２Ｏ中１Ｍ）を滴加した。添加が完了した後、混合物を、室温になるまで加温させ、１２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をＤＣＭで２回洗浄して、シリル不純物を除去した。粗製物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２（８０ｍｇ、７０％収率）を得た。ＭＳ＝２８４（Ｍ＋Ｈ＋）。３．５分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．９０分間。
化合物１３
【化１６２】
0006043338.tif 000205
【０２４７】
化合物１２（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（２ｍＬ）中に溶解した。この混合物に、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（０．１０ｍＬ、１．３当量）を滴加した。溶液を室温で２時間撹拌した。その後、溶媒を真空下で除去し、結果として得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１３ａ（１２０ｍｇ、５５％収率）を得た。ＭＳ＝５２６（Ｍ＋Ｈ＋）。３．５分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．５７分間。
【化１６３】
0006043338.tif 000206
【０２４８】
トリエチルアミン（６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の化合物１３ａ（１５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（１７９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７２ｍｇ、０．０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発乾燥させた。残渣をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ３（２８％の水溶液、６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、溶媒を真空下でを除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル／メタノール３：１を用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１３ｂ（８０ｍｇ、５２％収率）を得た。ＭＳ＝５５６（Ｍ＋Ｈ＋）。３．５分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．４５分間。
【化１６４】
0006043338.tif 000207
【０２４９】
化合物１３ｂ（２４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解した。テトラブチルアンモニウムジフルオロジフェニルシリケート（ＴＢＡＴ）を添加し（５４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、結果として得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。酢酸（０．０６ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濃縮し、残渣を水中に溶解した。不溶性の物質を濾過により除去した。濾液をＨＰＬＣ（中立モード、ＲＰ極性カラム）により精製して、化合物１３（３０ｍｇ、２４％収率）を得た。ＭＳ＝２８３（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）。３．５分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４８分間。
化合物１４
【化１６５】
0006043338.tif 000208
【０２５０】
アルゴンでパージした乾燥した丸底フラスコ（２５ｍＬ）に、化合物１および無水ピリジン（４ｍＬ）を添加した。１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（１．３３ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を０℃で２時間撹拌した。その後、氷浴を除去し、混合物を室温になるまで加温し、出発物質が完全に見えなくなるまで撹拌し続けた。加温してから１０分後、反応物を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、所望の物質を真空濾過して回収した。物質をさらに乾燥させるために、一晩高真空下に置いた。１．９０ｇ（９６％収率）の所望の物質、化合物１４ａを回収した。ＭＳ＝５２６．４（Ｍ−Ｈ＋）。６．０分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝５．０９分間。
【化１６６】
0006043338.tif 000209
【０２５１】
アルゴンでパージした乾燥した丸底フラスコ（５０ｍＬ）に、化合物１４ａ（１．７ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）、および無水アセトニトリル（１０ｍＬ）を添加した。その後、ジメチルアミノピリジン（１．１９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を分割して添加し、その後、クロロオキソ酢酸メチル（０．８９ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を滴加した。出発物質が完全に見えなくなるまで、反応物を室温で撹拌させた。１．５時間後、粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、その後、ＮａＨＣＯ３（飽和）、水、およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。混合物をトルエンを用いて共沸乾燥させ、完全な状態にするために、高真空下に一晩置いた。１．７２ｇ（８７％収率）の所望の物質、化合物１４ｂを回収した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：
0006043338.tif 000210
δ７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｍ、２８Ｈ）。ＭＳ＝６０９．８（Ｍ−Ｈ＋）。６．０分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝５．３５分間。
【化１６７】
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【０２５２】
アルゴンでパージした乾燥した丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、化合物１４ｂ（１．７５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および無水トルエン（１２０ｍＬ）を添加した。その後、ＡＩＢＮ（１１８．８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＢｕ３ＳｎＨ（２．３ｍＬ、８．７８ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを加熱ブロック内に設置し、１００℃に設定した。３時間後、溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製した。所望の物質、化合物１４ｃを、α異性体（９００ｍｇ、６２％、７８：２２β／α）に加えて回収した。カラム分離後のβ異性体：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：
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δ７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｍ、３１Ｈ）。ＭＳ＝５０７．９（Ｍ−Ｈ−）。６．０分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝５．１８分間。
【化１６８】
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【０２５３】
アルゴンでパージした乾燥した丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、化合物１４ｃ（５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（１３ｍＬ）を添加した。その後、ジメチルアミノピリジン（２４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）をフラスコに添加した。最後に、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、溶液が黄色になった。出発物質が完全に見えなくなるまで、反応物を室温で撹拌し続けた。４５分後、水酸化アンモニウム（２．６ｍＬ、２０体積％）を０℃で添加し、反応物を室温になるまで緩徐に加温させた。さらに２０分後、溶媒を減圧下で除去した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、その後、ＮａＨＣＯ３（飽和）、水、およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。その後、粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を用いて精製した。３８０ｍｇ（７５％収率）の所望の物質、化合物１４ｄを回収した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：
0006043338.tif 000214
δ７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｍ、２７Ｈ）、０．９６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ＝５０９．１（Ｍ−Ｈ＋）。６．０分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝４．８３分間。
【化１６９】
0006043338.tif 000215
【０２５４】
アルゴンでパージした乾燥した丸底フラスコ（５０ｍＬ）に、化合物１４ｄ（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（９ｍＬ）を添加した。その後、ＴＢＡＦ（０．２３ｍＬ、０．７７８ｍｍｏｌ）を添加し、出発物質が完全に見えなくなるまで、反応物を室温で撹拌させた。１０分後、酢酸を添加して溶液を中和し、その後、溶媒を減圧下で除去した。粗反応混合物を水中に溶解し、不溶物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣを用いて精製した。８０ｍｇ（８６％）の所望の物質、化合物１４を回収した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：
0006043338.tif 000216
δ７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、０．６６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ＝２６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。３．０分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．４０分間。
化合物１５
【化１７０】
0006043338.tif 000217
【０２５５】
化合物１４ｄから化合物１４への変換において記載される条件に類似した条件下で、化合物１５を化合物１４ｃから調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：
0006043338.tif 000218
δ７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、１Ｈ）、３．７１（ｄｄ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、０．７６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ＝２６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。３．０分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝０．７９分間。
化合物１６
【化１７１】
0006043338.tif 000219
【０２５６】
化合物１６を上述の合成順序に従って化合物３から得ることができ、その手順は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８１，４６，３６０３に記載される。簡潔に、ピリジン中の化合物３および塩化トリチル（約１．１当量）の溶液を室温で撹拌する。必要に応じて、塩化トリチルを約２４時間および約４８時間時点でさらに添加する。反応が完了した後、溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンと水との間に分配する。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。その後、トリチル化された中間体を、ＤＭＦ中の（チオカルボニル）ジイミダゾール（約１．４当量）で約１〜２４時間処理して、通常の後処理後、２’，３’−Ｏ−チオカーボネートを得る。トルエン中のチオカーボネートの溶液を、約８０〜約１２０℃で約３０分〜５時間、トルエン中のトリ−ｎ−ブチルスズ水素化物（３〜４当量）およびＡＩＢＮの触媒量の溶液で処理する。通常の後処理および精製により、２’−デオキシ生成物に加えて、３’−デオキシ生成物を得る。その後、所望の３’−デオキシ中間体を８０〜９５％のギ酸で処理して、化合物１６を得る。
化合物１７
【化１７２】
0006043338.tif 000220
【０２５７】
化合物１７を、化合物４の調製の手順に類似した手順に従って、化合物１６から得る。
化合物１８
【化１７３】
0006043338.tif 000221
【０２５８】
化合物１８を、化合物８の合成順序に類似した合成順序に従って、化合物８ａの代わりに化合物１８ａを用いて調製する。
１８ａの調製
【化１７４】
0006043338.tif 000222
【０２５９】
化合物１８ａを上述の反応順序によって得ることができる。オキセタン環の詳細な作成手順は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，１，３５１３に記載されている。この調製における保護および脱保護は、ヌクレオシド化学の実践において確立された一般方法によって達成される。
化合物１９
【化１７５】
0006043338.tif 000223
【０２６０】
化合物１９を、化合物４の調製の手順に類似した手順に従って、化合物１８から得る。
１’−ＣＮ−４’−アジド置換ヌクレオシドの調製の一般方法
【０２６１】
１’−ＣＮ置換ヌクレオシドの４’位でのアジド基の組み込みは、化合物Ｇ−Ｈから化合物Ｇ−Ｉへの脱水、その後、Ｇ−Ｊへのアジドヒドロキシル化から成る（スキーム３）。化合物Ｇ−Ｊを、当該技術分野で確立された方法に従って調製する。関連参考文献には、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１９９５，３６４、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２００９，９９、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，２５７０、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，１４４０、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，５４６３、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，２９７１、Ｓｙｎｌｅｔｔ，２０１１，５７、欧州特許第３７１３６６号，１９９０が挙げられる。
スキーム３
【化１７６】
0006043338.tif 000224
化合物２０
【化１７７】
0006043338.tif 000225
化合物２０
【０２６２】
化合物２０を、化合物３から出発して、一般方法に従って調製する。
化合物２１
【化１７８】
0006043338.tif 000226
【０２６３】
化合物２１を、化合物１５から出発して、一般方法に従って調製する。
化合物２２
【化１７９】
0006043338.tif 000227
【０２６４】
化合物２２を、化合物２０から出発して調製する。２’−α−ＯＨの立体化学は、化合物１０の調製に類似した方法で、２’−β−ＯＨに切り替えられる。
化合物２３
【化１８０】
0006043338.tif 000228
【０２６５】
化合物２３ｂを、ジ−ｔ−ブチル−ジクロロシランおよび硝酸銀を用いて、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９５，１６８３に記載される方法に類似した方法により、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，５３６３に従って調製された）化合物２３ａから得る。
【化１８１】
0006043338.tif 000229
【０２６６】
化合物２３ｃを、ジメチルジオキシランおよびトリエチニルアルミニウムを用いて、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，１８３１に記載される方法に類似した方法により、化合物２３ｂから得る。
【化１８２】
0006043338.tif 000230
【０２６７】
化合物２３を、ピリジニウムポリ（フッ化水素）を用いて、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９５，１６８３に記載される方法に類似した方法により、化合物２３ｃから得る。
化合物２４
【化１８３】
0006043338.tif 000231
化合物２４
【０２６８】
化合物２４を、化合物４の調製の手順に類似した手順に従って、化合物２３から得る。
化合物２５
【化１８４】
0006043338.tif 000232
【０２６９】
化合物２５を、トリエチニルアルミニウムの代わりにトリビニルアルミニウムを用いることを除いて、化合物２３の調製に類似した方法により得る。
化合物２６
【化１８５】
0006043338.tif 000233
【０２７０】
化合物２６を、化合物４の調製の手順に類似した手順に従って、化合物２５から得る。
三リン酸ヌクレオチドの調製の一般手順：
【０２７１】
西洋ナシ形のフラスコ（５〜１５ｍＬ）にヌクレオシド（約２０ｍｇ）を充填する。リン酸トリメチル（０．５〜１．０ｍＬ）を添加する。溶液を氷水浴で冷却する。ＰＯＣｌ３（４０〜４５ｍｇ）を添加し、反応が完了するまで０℃で撹拌する（１〜４時間、反応の進行をイオン交換ＨＰＬＣにより監視し、分析試料を、約３μＬの反応混合物を取って、これを１．０ＭのＥｔ３ＮＨ２ＣＯ３（３０〜５０μＬ）と希釈することによって調製する）。その後、アセトニトリルまたはＤＭＦ（１〜１．５ｍＬ）中のピロリン酸塩−Ｂｕ３Ｎ（２５０ｍｇ）およびＢｕ３Ｎ（９０〜１０５ｍｇ）の溶液を添加する。混合物を０℃で０．３〜２．５時間撹拌し、その後、反応物を１．０ＭのＥｔ３ＮＨ２ＣＯ３（約５ｍＬ）で反応停止処理する。結果として得られる混合物を、室温になるまで加温しながら、さらに０．５〜１時間撹拌する。混合物を濃縮乾燥させ、水（４ｍＬ）中に再溶解し、イオン交換ＨＰＬＣにより精製する。所望の生成物を含有する画分を濃縮乾燥させ、水（約５ｍＬ）中に溶解し、濃縮乾燥させ、水（約５ｍＬ）中に再溶解する。ＮａＨＣＯ３（３０〜５０ｍｇ）を添加し、濃縮乾燥させる。残渣を水中に溶解し、再度濃縮乾燥させる。このプロセスを２〜５回繰り返す。その後、残渣を、Ｃ−１８  ＨＰＬＣ精製に供して、ナトリウム塩として所望の生成物を得る。あるいは、粗反応混合物を最初にＣ−１８  ＨＰＬＣに、その後、イオン交換ＨＰＬＣ精製に供して、トリエチルアンモニウム塩として所望の生成物を得る。
化合物２７
【化１８６】
0006043338.tif 000234
【０２７２】
化合物２７を、出発物質として化合物１を用いて、一般方法によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．８２（ｄ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、１Ｈ）、４．１〜４．３（ｍ、３Ｈ）、３．９５（ｄ、１Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ−５．５（ｄ）、−１０．９（ｄ）、−２１．３（ｔ）。ＭＳ＝５２２．０（Ｍ−Ｈ＋）。
化合物２８
【化１８７】
0006043338.tif 000235
【０２７３】
化合物２８を、出発物質として化合物２を用いて、一般方法によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．９５（ｄ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、１Ｈ）、４．１〜４．４（ｍ、３Ｈ）、３．８７（ｄ、１Ｈ）、３．１０（ＮＣＨ２ＣＨ３）、１．１０（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ２ＣＨ３と重複）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ−１０．７（ｄ）、−１１．５（ｄ）、−２３．２（ｔ）。ＭＳ＝５２１．０（Ｍ−Ｈ＋）。
ヌクレオシドプロドラッグＰＤ−Ａ型の調製の一般手順：
【０２７４】
本発明を含むモノホスホラミデートプロドラッグの非限定的な例を、一般スキーム４に従って調製することができる。
スキーム４
【化１８８】
0006043338.tif 000236
【０２７５】
この一般手順は、約２〜１０当量の好適な塩基の存在下での、アミノ酸エステル塩化合物１００ｂ、例えば、ＨＣｌ塩と、アリールジクロロホスフェート化合物１００ａとの反応を含み、ホスホラミデート化合物１００ｃをもたらす。好適な塩基には、イミダゾール、ルチジンおよびＤＭＡＰ等のピリジン、トリエチルアミンおよびＤＡＢＣＯ等の第３級アミン、ならびにＤＢＮおよびＤＢＵ等の置換アミジンが含まれるが、これらに限定されない。第３級アミンが特に好ましい。好ましくは、それぞれのステップの生成物を、再結晶またはクロマトグラフィーを行うことなく、その後のステップで直接使用する。化合物１００ａ、化合物１００ｂ、および化合物１００ｃの具体的であるが、非限定的な例を、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２００６／１２１８２０号で見出すことができる。ヌクレオシドは、好適な塩基の存在下で、塩化リン化合物１００ｃと反応する。好適な塩基には、イミダゾール、ルチジンおよびＤＭＡＰ等のピリジン、トリエチルアミンおよびＤＡＢＣＯ等の第３級アミン、ならびにＤＢＮおよびＤＢＵ等の置換アミジンが含まれるが、これらに限定されない。生成物化合物ＰＤ−Ａを、再結晶および／またはクロマトグラフィーにより単離することができる。
ＰＤ−Ａの代替一般手順
【０２７６】
塩化リン化合物１００ｃは、好適な塩基の存在下で、４−ニトロフェノール、２−ニトロフェノール、および２，４−ジニトロフェノール等の活性化フェノールと反応し、リンフェノラート化合物１００ｄをもたらし、これは、さらなる精製に安定したものである。その後、化合物１００ｄをヌクレオシドとカップリングし、ＮＭＰ（約３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のヌクレオシドの溶液を、氷浴を用いて０℃になるまで冷却する。この混合物に、ＴＨＦ（１．０Ｍ、ヌクレオシドに対して１．５〜２．５当量）中のｔ−ＢｕＭｇＣｌの溶液を滴加する。その後、ＴＨＦ（約１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の化合物１００ｄ（ヌクレオシドに対して約１．５当量）の溶液を反応混合物に滴加する。結果として得られる混合物を室温になるまで加温させ、１６時間撹拌する。その後、溶液をＨ２Ｏ（約３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で反応停止処理し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中３０〜６０％のＣＨ３ＣＮ）により精製する。生成物画分を合わせ、真空下で濃縮し、その後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３５％のＭｅＯＨ）を用いてさらに精製して、一リン酸塩プロドラッグ化合物ＰＤ−Ａを得る。化合物１００ｄのジアステレオマー混合物を、ヌクレオシドとのカップリングの前に、結晶化またはクロマトグラフィーにより、２個の単一の立体異性体化合物（Ｓ）−１００ｄおよび化合物（Ｒ）−１００ｄに任意に分けて、単一の立体異性体化合物（Ｓ）−ＰＤ−Ａまたは化合物（Ｒ）−ＰＤ−Ａを得る。
化合物２９
【化１８９】
0006043338.tif 000237
【０２７７】
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の化合物１（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴を用いて０℃になるまで冷却した。この混合物に、ＴＨＦ（０．４６ｍＬ、１．０Ｍ）中のｔ−ＢｕＭｇＣｌの溶液を滴加した。その後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物１００ｄ−１（８２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴加した。結果として得られた混合物を室温になるまで加温させ、１６時間撹拌した。その後、溶液をＨ２Ｏ（４ｍＬ）で反応停止処理し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中３０〜６０％のＣＨ３ＣＮ）により精製した。生成物画分を合わせ、真空下で濃縮し、その後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２〜３５％のＭｅＯＨ）を用いてさらに精製して、ジアステレオマー混合物として化合物２９（８ｍｇ、１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１〜７．１４（ｍ、３Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄｔ、Ｊ＝１２．５、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．２、６．３、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５〜４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．１、０．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７〜１．１７（ｍ、９Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ−４．１６、−４．０２。ＭＳ＝５５１（Ｍ−Ｈ＋）。３．５分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝１．８９分間。
化合物３０
【化１９０】
0006043338.tif 000238
【０２７８】
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の化合物２（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴を用いて０℃になるまで冷却した。この混合物に、ＴＨＦ（０．４９ｍＬ、１．０Ｍ）中のｔ−ＢｕＭｇＣｌの溶液を滴加した。その後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物（Ｓ）−１００ｄ−１（８６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴加する。結果として得られた反応混合物を室温になるまで加温させ、１６時間撹拌した。その後、この溶液をＨ２Ｏ（４ｍＬ）で反応停止処理し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中３０〜６０％のＣＨ３ＣＮ）により精製した。生成物画分を合わせ、真空下で濃縮し、その後、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２〜４０％のＭｅＯＨ）を用いてさらに精製して、化合物（Ｓ）−３０（１６ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８３（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８〜７．１２（ｍ、３Ｈ）、５．８７（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄｔ、Ｊ＝１２．６、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４〜４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．７、６．４、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｄｑ、Ｊ＝１４．１、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄｄ、Ｊ＝６．２、２．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ−４．００。ＭＳ＝５５２（Ｍ＋Ｈ＋）。３．５分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝１．８０分間。
化合物（Ｓ）−１００ｄ−１の調製
【化１９１】
0006043338.tif 000239
【０２７９】
アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（７．９５ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に懸濁した。化合物１００ａ（１０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、トリエチルアミン（１３．２ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴加した（内部反応温度：−１０℃〜−３℃）。反応がほぼ完了した時点で（リンＮＭＲにより）、ｐ−ニトロフェノール（６．２９ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を固体として一度に添加した。結果として得られたスラリーに、トリエチルアミン（６．２８ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって添加した。その後、混合物を室温になるまで加温した。反応が完了した時点で、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を添加した。白色の沈殿物を濾過により除去した。濾過ケーキをＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液および洗浄物を合わせ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１：１のジアステレオマー混合物（１４．１ｇ、７７％）として化合物１００ｄ−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（２ｄ、２Ｈ）、７．２−７．４（ｍ、７Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、１．３９（２ｄ、３Ｈ）、１．２２（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ＝４０９．０（Ｍ＋Ｈ＋）、４０７．２（Ｍ−Ｈ＋）。
化合物１００ｄ−１の２個のジアステレオマーの分離
【化１９２】
0006043338.tif 000240
【０２８０】
２個のジアステレオマーを、以下の条件下で、キラルカラムクロマトグラフィーにより分離した：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ
溶媒系：７０％ヘプタンおよび３０％イソプロパノール（ＩＰＡ）
流速：６ｍＬ／分
１回当たりの装填容量：１．０ｍＬ
装填試料の濃度：７０％ヘプタンおよび３０％ＩＰＡ中１５０ｍｇ／ｍＬ
【０２８１】
化合物（Ｓ）−１００ｄ−１：保持時間：４３分間。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２．１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ−２．９９（ｓ）。化合物（Ｒ）−１００ｄ−１：保持時間：６２分間。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２．１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ−３．０２（ｓ）。
【０２８２】
あるいは、２個のジアステレオマーを、以下の手順で、結晶化によって分離した。
【０２８３】
化合物１００ｄ−１をジエチルエーテル（約１０ｍＬ／ｇ）中に溶解した。その後、撹拌しながら、溶液が不透明になるまでヘキサンを添加した。種晶（化合物（Ｓ）−１００ｄ−１の約１０ｍｇ／ｇ）を添加して、結晶化を促進した。結果として得られた懸濁液を１６時間緩やかに撹拌し、約０℃になるまで冷却し、さらに２時間撹拌し、濾過して、結晶性物質（結晶性物質の回収率：３５％〜３５％）を回収した。この結晶性物質は、約９５％の化合物（Ｓ）−１００ｄ−１および約５％の化合物（Ｒ）−１００ｄ−１を含有する。再結晶化により、９９％のジアステレオマー的に純粋な（Ｓ）−異性体を得た。
化合物３１
【化１９３】
0006043338.tif 000241
【０２８４】
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の化合物４（５０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で０℃になるまで冷却した。これに、３．５当量のｔ−ＢｕＭｇＣｌを滴加した。結果として得られた懸濁液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中に予め溶解した化合物（Ｓ）−１００ｄ−１（２１８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を滴加した。その後、反応物を即座に５０℃まで加熱し、反応進行をＬＣＭＳにより完了について監視した（４５〜６０分間）。反応が完了したと判断した時点で、反応物を冷却し、それぞれ０．５ｍＬの水およびＭｅＯＨを反応物に添加し、反応物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物（Ｓ）−３１（４３ｍｇ、４３％収率）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３８．９
化合物３２
【化１９４】
0006043338.tif 000242
【０２８５】
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の化合物９（１４８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびトリメチルオルトギ酸塩（６ｍＬ）の溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応物をトリエチルアミン（０．０６ｍＬ）で中和し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール（８ｍＬ）に取り込み、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン中のメタノールおよび１％トリエチルアミンの溶離液を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を圧力下で除去して、化合物ＰＤ−９ａ（１４３ｍｇ、８４％）を得た。
【化１９５】
0006043338.tif 000243
【０２８６】
テトラヒドロフラン中のｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（０．２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）の溶液を、アルゴン下で、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の化合物ＰＤ−９ａ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液に添加した。白色の固体が生じた。３０分後、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の化合物（Ｓ）−１００ｄ−１（１２６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その混合物を５０℃になるまで加熱した。２０分後、その固体が溶解し、溶液は黄色であった。反応物を０℃になるまで冷却し、メタノール（１ｍＬ）で反応停止処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン中のメタノールの溶離液を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を圧力下で除去して、化合物（Ｓ）−ＰＤ−９ｂ（７６．８ｍｇ、８３％）を得た。
【化１９６】
0006043338.tif 000244
【０２８７】
ギ酸（５ｍＬ、９５％）および水（１ｍＬ）中の化合物（Ｓ）−ＰＤ−９ｂ（７６．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと共沸させた。結果として得られた残渣を、アセトニトリルおよび水の溶離液を用いて、逆相クロマトグラフィーに供した。生成物を含有する画分を合わせた。溶媒を凍結乾燥により除去して、化合物（Ｓ）−３２（８．３ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：
0006043338.tif 000245
δ７．９２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｄｄ、Ｊ１＝１０．０Ｈｚ、Ｊ２＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝７．２ＨＺ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｍ、６Ｈ）。３１Ｐ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：
0006043338.tif 000246
δ３．２２（ｓ）。ＭＳ＝５５２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。６．０分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．５２分間。
化合物３３
【化１９７】
0006043338.tif 000247
【０２８８】
化合物（Ｓ）−３３を、出発物質として化合物８を用いたことを除いて、化合物（Ｓ）−３２の調製手順に従って調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：
0006043338.tif 000248
δ１１．５３（ｄ、１８Ｈｚ）、７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝６．０ＨＺ、１Ｈ）、５．９７（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｍ、３Ｈ）、１．０７（ｍ、６Ｈ）。３１Ｐ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：
0006043338.tif 000249
δ３．５２（ｓ）。ＭＳ＝５５３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。６．０分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．７６分間。
化合物３４
【化１９８】
0006043338.tif 000250
【０２８９】
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の化合物１２（１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴を用いて０℃になるまで冷却した。この混合物に、ＴＨＦ（０．１２ｍＬ、１．０Ｍ）中のｔ−ＢｕＭｇＣｌの溶液を滴加した。その後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物（Ｓ）−１００ｄ−１（２２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴加した。結果として得られた混合物を、室温になるまで加温させ、１６時間撹拌した。その後、この溶液をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で反応停止処理し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中３０〜６０％のＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物（Ｓ）−３４（１ｍｇ、１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８〜７．１１（ｍ、３Ｈ）、５．５９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄｔ、Ｊ＝１２．５、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２〜４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．７、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｔ、Ｊ＝１７．４、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、１．４１〜１．１２（ｍ、１０Ｈ）。ＭＳ＝５５３（Ｍ＋Ｈ＋）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２．１ＭＨｚ、ＣＤＯＤ）：δ４．０３（ｓ）。３．５分間のＬＣ／ＭＳ方法（極性ＲＰカラム）におけるＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．０４分間。
ヌクレオシドプロドラッグＰＤ−Ｂ型の調製の一般手順：
【０２９０】
本発明を含む３’−Ｏ−アシル化モノホスホラミデートプロドラッグの非限定的な例を、一般スキーム５に従って調製することができ、
スキーム５
【化１９９】
0006043338.tif 000251
式中、Ｒｚは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。
【０２９１】
一般手順は、化合物ＰＤ−Ａ（Ｒ４＝ＯＨ）と、塩化アシルもしくは酸無水物等のカルボン酸または活性化カルボキシレートとの反応を含み、これは、当業者に一般に知られている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，４９，６６１４およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３，６，８０７）。Ｒ８がＮＨ２であるとき、アミノ基の保護が必要であり得る。簡潔に、アセトニトリル（２ｍＬ）中の化合物ＰＤ−Ａの溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（約１．１当量）を添加し、室温で１時間撹拌する。６−アミノ基の保護が完了した時点で、混合物を濃縮乾燥させる。残渣に、ＤＣＣ（約４当量）、アセトニトリル、およびカルボン酸（約２当量）等の脱水剤を添加する。混合物を室温で２４〜４８時間撹拌する。水（０．２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を０℃で添加し、室温で６４時間撹拌する。重炭酸ナトリウムを０℃で添加する。混合物を室温で０．５時間撹拌し、濾過する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物ＰＤ−Ｂを得た。塩化アシルまたは酸無水物を使用する場合、脱水剤の代わりにトリエチルアミン等の好適な塩基を添加する。
化合物３５
【化２００】
0006043338.tif 000252
【０２９２】
アルゴン雰囲気下の室温のＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の化合物（Ｓ）−３０（３４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（８．２μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。８時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（１０μＬ）をさらに添加し、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。反応物をＤＣＭに取り込み、濃縮した。このプロセスを２回繰り返した。結果として得られた残渣をＴＨＦ（０．８ｍＬ）に取り込み、アルゴン雰囲気下で０℃になるまで冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（１１μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、塩化イソブチリル（７．４μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物を室温になるまで加温させ、３時間撹拌した。混合物を０℃になるまで冷却し、水中の５％のＴＦＡ溶液で反応停止処理し、その後、室温で４時間撹拌させた。結果として得られた混合物を固体重炭酸ナトリウムで中和し、水で希釈し、酢酸エチル（３倍）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、化合物（Ｓ）−３５（３２ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．１３〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、１Ｈ）、５．００（ｍ、２Ｈ）、４．４８〜４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８８〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、３Ｈ）、１．２２（１２Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．２０（ｓ）。
ＬＣ／ＭＳ＝６２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ヌクレオシドプロドラッグＰＤ−Ｃ型の調製の一般手順：
【０２９３】
本発明を含む３’，５’−環状モノホスホラミデートプロドラッグの非限定的な例を、一般スキーム６に従って調製することができる。
スキーム６
【化２０１】
0006043338.tif 000253
【０２９４】
スキーム６は、化合物ＰＤ−Ｃの調製に有用であり得る化学プロセスを図解する。したがって、Ａｒが電子求引性のｐ−ニトロまたはｐ−クロロ基で置換されるときに、化合物ＰＤ−Ａを塩基の存在下で化合物ＰＤ−Ｃに変換する（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，４４，３７６９）。あるいは、ヌクレオシドを、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，１７，２４５２に従って、環状ホスフェート化合物７１に変換し、その後、アミノ酸エステル塩とカップリングして、化合物ＰＤ−Ｃを形成する。
化合物３６
【化２０２】
0006043338.tif 000254
【０２９５】
ＤＭＳＯ中の化合物３６ａの溶液を、室温で、ｔ−ブトキシドカリウム（約１当量）で処理し、結果として得られる混合物を約１０分間〜約２時間撹拌する。その後、混合物を０℃になるまで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで中和して、約ｐＨ６にする。混合物をＨＰＬＣにより精製して、化合物３６を得る。中間化合物３６ａを、化合物１００ａ（ＡｒＯ＝４−クロロフェノール）、化合物１００ｂ（アラニン塩酸塩の２’−エチルブチルエステル）、および化合物２から出発して、プロドラッグ型化合物ＰＤ−Ａの調製の一般方法により得る。
化合物３７
【化２０３】
0006043338.tif 000255
【０２９６】
化合物２をＰＯ（ＯＭｅ）３（０．１〜０．５Ｍの溶液）中に溶解し、アルゴン下で０℃になるまで冷却する。この撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（１．０〜５．０当量）を滴加し、反応混合物を室温になるまで約２〜１６時間加温する。結果として得られる溶液を、アセトニトリルおよび０．０５〜０．５ＭのＫＯＨ水溶液の急速撹拌溶液に滴加する。滴加が完了した時点で、溶媒を減圧下で除去する。結果として得られる残渣を水中に溶解し、ＨＰＬＣにより精製して、化合物７１−２を得る。
【化２０４】
0006043338.tif 000256
【０２９７】
ＤＣＭおよびＰＯ（ＯＭｅ）３中の化合物７１−２の溶液を調製し、０℃になるまで冷却する。この溶液に、塩化オキサリル（１．０〜５．０当量）、その後、ＤＭＦの触媒量を添加する。混合物を約１０分間〜約１時間撹拌させる。活性化が完了した時点で、大量の２−プロパノールを反応混合物に添加し、撹拌させ、室温になるまで加温させる。溶媒を減圧下で除去し、結果として得られる粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物３７を得る。
化合物３８
【化２０５】
0006043338.tif 000257
【０２９８】
化合物３８を、２−プロパノールの代わりに２−アミノプロパンを用いて、化合物３７の調製に類似した方法で、化合物７１−２から調製する。
化合物３９
【化２０６】
0006043338.tif 000258
【０２９９】
約１．２５ｍｍｏｌの化合物１および約１．９ｍｍｏｌのトリエチルアンモニウム２−（２，２−ジメチル−３−（トリチルオキシ）プロパノイルチオ）ホスフィン酸エチル（国際公開第ＷＯ２００８０８２６０１号）の混合物を、無水ピリジン（約１９ｍＬ）中に溶解する。塩化ピバロイル（約２．５ｍｍｏｌ）を約−３０〜約０℃で滴加し、溶液を約３０分間〜約２４時間撹拌する。反応物を塩化メチレンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液（約０．５Ｍ）で中和する。ジクロロメタン相を蒸発させ、残渣を乾燥させ、クロマトグラフィーにより精製して、化合物３９を得る。
化合物４０
【化２０７】
0006043338.tif 000259
【０３００】
無水四塩化炭素（約５ｍＬ）中の約０．４９ｍｍｏｌの化合物３９の溶液に、ベンジルアミン（約２．４５ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物を約１〜約２４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、化合物４０を得る。
化合物４１
【化２０８】
0006043338.tif 000260
【０３０１】
ジクロロメタン（約１０ｍＬ）中の約２ｍｍｏｌの化合物４０の溶液を、トリフルオロ酢酸水溶液（９０％、約１０ｍＬ）で処理する。反応混合物を約２５〜約６０℃で約１〜約２４時間撹拌する。反応混合物をエタノールで希釈し、揮発物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、化合物４１を得る。
化合物４２
【化２０９】
0006043338.tif 000261
【０３０２】
ＴＨＦ中の約９０ｍＭの化合物１を約−７８℃になるまで冷却し、約２．２〜約５当量のｔ−ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中約１Ｍ）を添加する。混合物を約０℃になるまで約３０分間加温し、約−７８℃になるまで再度冷却した。２−｛［クロロ（１−フェノキシ）ホスホリル］アミノ｝イソ酪酸エチル（国際公開第ＷＯ２００８０８５５０８号）（ＴＨＦ中１Ｍ、約２当量）の溶液を滴加する。冷却を除去し、反応物を約１〜約２４時間撹拌する。反応物を水で反応停止処理し、混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥させ、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、化合物４２を得る。
抗ウイルス活性
【０３０３】
本発明の別の態様は、ウイルス感染を阻害する方法に関し、該方法は、そのような阻害の必要性の疑いのある試料または対象を本発明の組成物で治療するステップを含む。
【０３０４】
本発明の文脈内で、ウイルスを含有する疑いのある試料には、生命有機体；組織または細胞培養物；生物学的物質試料等の生体試料（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙液、痰、唾液、組織試料等）；実験室試料；食物、水、または空気試料；細胞の抽出物、特に所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞等の生物学的生成物試料等の天然または人工物質が含まれる。典型的には、該試料は、ウイルス感染、多くの場合、腫瘍ウイルス等の病原体を誘導する有機体を含有する疑いがある。試料は、水および有機溶媒水混合物を含む任意の媒体内に含有されてもよい。試料には、ヒト等の生命有機体、および細胞培養物等の人工物質が含まれる。
【０３０５】
所望の場合、組成物適用後の本発明の化合物の抗ウイルス活性を、そのような活性を検出する直接および間接的方法を含む任意の方法によって観察することができる。そのような活性を決定する定量的、定質的、および半定量的方法がすべて企図される。典型的には、上述のスクリーニング方法のうちの１つが適用されるが、生命有機体の生理学的特性の観察等の任意の他の方法も適用可能である。
【０３０６】
本発明の化合物の抗ウイルス活性を、既知の標準のスクリーニングプロトコルを用いて測定することができる。例えば、化合物の抗ウイルス活性を、以下の一般的なプロトコルを用いて測定することができる。
細胞に基づくフラビウイルス免疫検出アッセイ
【０３０７】
ＢＨＫ２１またはＡ５４９細胞をトリプシン処理し、計数し、２％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）および１％のペニシリン／ストレプトマイシンが補充されたＨａｍｓ  Ｆ−１２培地（Ａ５４９細胞）またはＲＰＭＩ−１６４０培地（ＢＨＫ２１細胞）で２×１０５細胞／ｍＬに希釈する。２×１０４細胞／ウェルを透明な９６ウェル組織培養物プレート中に分注し、３７℃で５％ＣＯ２に一晩置く。翌日、細胞を、様々な濃度の試験化合物の存在下において、３７℃で１時間、５％ＣＯ２でさらに４８時間、０．３の感染多重度（ＭＯＩ）でウイルスに感染させる。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、冷メタノールで１０分間固定する。ＰＢＳで２回洗浄した後、固定した細胞を、１％のＦＢＳおよび０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳで、室温で１時間ブロッキングする。その後、一次抗体溶液（４Ｇ２）を、１％のＦＢＳおよび０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０を含有するＰＢＳ中１：２０〜１：１００の濃度で３時間添加する。その後、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、続いて、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）共役抗マウスＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ、１：２０００の希釈）で１時間インキュベートする。ＰＢＳで３回洗浄した後、５０マイクロリットルの３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質溶液（Ｓｉｇｍａ）を、各ウェルに２分間添加する。０．５Ｍの硫酸を添加して、反応を停止する。ウイルス量定量化のために、プレートを４５０ｎｍの吸光度で読み取る。測定後、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、その後、ヨウ化プロピジウムで５分間インキュベートする。細胞数の定量化のために、プレートをＴｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ（商標）リーダー（励起５３７ｎｍ、発光６１７ｎｍ）で読み取る。用量応答曲線を、試験化合物の濃度の平均吸光度対ログからプロットする。ＥＣ５０を非線形回帰分析により計算する。Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシン等の陽性対照を用いてもよい。
細胞に基づくフラビウイルス細胞変性効果アッセイ
【０３０８】
西ナイルウイルスまたは日本脳炎ウイルスに対する効果を試験するために、ＢＨＫ２１細胞をトリプシン処理し、２％のＦＢＳおよび１％のペニシリン／ストレプトマイシンが補充されたＲＰＭＩ−１６４０培地で４×１０５細胞／ｍＬの濃度に希釈する。デング熱ウイルスに対する効果を試験するために、Ｈｕｈ７細胞をトリプシン処理し、５％のＦＢＳおよび１％のペニシリン／ストレプトマイシンが補充されたＤＭＥＭ培地で４×１０５細胞／ｍＬの濃度に希釈する。１ウェル当たり５０マイクロリットルの細胞懸濁液（２×１０４個の細胞）を、９６ウェルオプティカルボトムＰＩＴポリマーベースのプレート（Ｎｕｎｃ）に分注する。細胞を、３７℃および５％ＣＯ２の培養培地で一晩増殖させ、その後、異なる濃度の試験化合物の存在下で、西ナイルウイルス（例えば、Ｂ９５６株）もしくは日本脳炎ウイルス（例えば、中山株）にＭＯＩ＝０．３で、またはデング熱ウイルス（例えば、ＤＥＮ−２  ＮＧＣ株）にＭＯＩ＝１で感染させる。ウイルス化合物を含有するプレートを３７℃および５％ＣＯ２で７２時間、さらにインキュベートする。インキュベーションの最後に、１００マイクロリットルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬を各ウェルに添加する。内容物を軌道振盪機上で２分間混合して、細胞溶解を誘導する。プレートを室温で１０分間インキュベートして、発光シグナルを安定化する。発光測定値をプレートリーダーを用いて記録する。Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシン等の陽性対照を用いてもよい。
デング熱感染のマウスモデルにおける抗ウイルス活性
【０３０９】
化合物を、デング熱ウイルス感染のマウスモデルにおいて生体内で試験する（Ｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓ．２００７；１９５：６６５−７４）。６〜１０週齢のＡＧ１２９マウス（Ｂ＆Ｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｌｔｄ，Ｈｌｌ，ＵＫ）を、個別に換気されたケージ内に収容する。マウスに０．４ｍＬのＴＳＶ０１デング熱ウイルス２懸濁液を腹腔内注入する。血液試料を、イソフルラン麻酔下での逆軌道穿刺により採取する。血液試料をクエン酸ナトリウムを含有する管内に回収して０．４％の最終濃度にし、即座に６０００ｇで３分間遠心分離して、血漿を得る。血漿（２０マイクロリットル）を７８０マイクロリットルのＲＰＭＩ−１６４０培地で希釈し、プラークアッセイ分析のために液体窒素内でスナップ凍結させた。残りの血漿をサイトカインおよびＮＳ１タンパク質のレベル決定のために取っておく。マウスは、デング熱ウイルス血症を発現し、数日間にわたって上昇し、感染後３日目にピークに達した。
【０３１０】
抗ウイルス活性を試験するために、本発明の化合物を、ビヒクル流体、例えば、１０％のエタノール、３０％のＰＥＧ３００、および６０％のＤ５Ｗ（水中５％のデキストロース、または６ＮのＨＣｌ（１．５当量）：１ＮのＮａＯＨ（ｐＨを３．５に調整）：１００ｍＭのクエン酸塩緩衝剤ｐＨ３．５（０．９ｖ／ｖ％：２．５ｖ／ｖ％：９６．６ｖ／ｖ％）中に溶解する。３６匹の６〜１０週齢のＡＧ１２９マウスを、６匹のマウスずつ６つの群に分ける。すべてのマウスを上述のデング熱ウイルスに感染させる（０日目）。第１群に、２００ｍＬ／マウスの経口栄養補給により、０．２ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を１日２回（１回目は早朝、２回目は午後遅くに）、０日目から開始して３日連続で投与する（最初の投与は、デング熱感染の直前）。第２群、第３群、および第４群に、同一の方法で、それぞれ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、および２５ｍｇ／ｋｇの化合物を投与する。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオール等の陽性対照を用いてもよく、先の群と同一の方法で２００マイクロリットル／マウスの経口栄養補給により投与される。さらなる群をビヒクル流体のみで処理する。
【０３１１】
感染後３日目に、約１００マイクロリットルの（クエン酸ナトリウムで抗凝固した）血液試料を、イソフルラン麻酔下での逆軌道穿刺により、マウスから採取する。血漿を各血液試料から遠心分離で得て、プラークアッセイ分析のために、液体窒素内でスナップ凍結する。回収した血漿試料を、Ｓｃｈｕｌらが説明するように、プラークアッセイにより分析する。サイトカイもＳｃｈｕｌが説明するように分析する。ＮＳ１タンパク質レベルをＰｌａｔｅｌｉａ（商標）キット（ＢｉｏＲａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて分析する。抗ウイルス効果は、サイトカインレベルおよび／またはＮＳ１タンパク質レベルの減少により示される。
【０３１２】
典型的には、約５〜１００倍、より典型的には、１０〜６０倍、最も典型的には、２０〜３０倍のウイルス血症の減少は、５〜５０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を１日２回投与することで得られる。
ＨＣＶ  ＩＣ５０決定
【０３１３】
アッセイプロトコル：野生型またはＳ２８２Ｔ（Ｍｉｇｌｉａｃｃｉｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３，４９１６４−４９１７０、Ｋｌｕｍｐｐ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６，３７９３−３７９９）変異体ポリメラーゼ酵素のいずれかを本アッセイで用いた。ＮＳ５ｂポリメラーゼアッセイ（４０μＬ）を、２８μＬのポリメラーゼ混合物（最終濃度：ｐＨ７．５の５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＥＤＴＡ、４ｎｇ／μＬのＲＮＡ鋳型、および７５ｎＭのＨＣＶ  Δ２１  ＮＳ５ｂポリメラーゼ）を添加して組み立てて、プレートをアッセイし、その後、４μＬに化合物を希釈した。ポリメラーゼおよび化合物を３５℃で１０分間再インキュベートした後、８μＬのヌクレオチド基質混合物（ＫＭでの３３Ｐ−γ−標識化競合ヌクレオチドおよび０．５ｍＭの残りの３個のヌクレオチド）を添加した。アッセイプレートを覆い、３５℃で９０分間インキュベートした。その後、反応物を、真空下で９６ウェルＤＥＡＥ−８１フィルタプレートを通して濾過した。その後、フィルタプレートを、真空下で、複数の量の０．１２５ＭのＮａＨＰＯ４、水、およびエタノールで洗浄して、組み込まれていない標識を除去した。その後、プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ上で計数して、バックグラウンド対照に対して生成物合成のレベルを評価する。ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ当てはめプログラムを用いて決定する。
【０３１４】
好ましくは、本明細書に記載の化合物は、１０００μＭ未満、より好ましくは１００μＭ未満、最も好ましくは１０μＭ未満のＩＣ５０を有するＮＳ５ｂポリメラーゼを阻害した。代表的な化合物のデータは、以下の表で見出される。
【表２−１】
0006043338.tif 000262
【表２−２】
0006043338.tif 000263
【０３１５】
レプリコン細胞を、ジェネテシンを除いて、１００μＬの培養培地において８×１０３細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種した。化合物を１００％のＤＭＳＯ中で連続希釈し、その後、１：２００の希釈比で細胞に添加し、ＤＭＳＯの最終濃度０．５％および全容積２００μＬを得た。プレートを３７℃で３日間インキュベートし、その後、培養培地を除去し、細胞を、Ｐｒｏｍｅｇａのルシフェラーゼアッセイシステムによって提供される溶解緩衝液中で溶解した。製造業者の指示に従って、１００μＬのルシフェラーゼ基質を溶解した細胞に添加し、ルシフェラーゼ活性をＴｏｐＣｏｕｎｔ照度計で測定した。好ましくは、本明細書に記載の化合物は、１０００μＭ未満、より好ましくは１００μＭ未満、および最も好ましくは１０μＭ未満のＥＣ５０を有する。
代表的な化合物のデータは、以下の表に示される。
【表３−１】
0006043338.tif 000264
【０３１６】
３倍に連続希釈した化合物を、５日間の処理後のこの化合物のＣＣ５０値に近い濃度から始めて、９６ウェルプレートに二重に調製した。１００μＭ以上のＣＣ５０を有する化合物について、開始濃度は１００μＭであった。ＰＣ−３細胞を、０．５％に等しい一定量のＤＭＳＯを有する１ウェル当たり１００μＬの最終アッセイ容量において、２．５×１０３細胞／ウェルの密度でプレーティングした。５日間のインキュベーション後、細胞を、培養細胞中の複合体ＩＩおよびＩＶのタンパク質レベルを測定するために定量的免疫細胞化学を用いるＭｉｔｏＳｃｉｅｎｃｅｓ  ＭｉｔｏＢｉｏｇｅｎｅｓｉｓ（商標）Ｉｎ−Ｃｅｌｌ  ＥＬＩＳＡキット（カタログ番号ＭＳ６４２）を用いて分析した。細胞を９６ウェルプレート内に固定し、標的タンパク質を、高度に特異的な特徴のはっきりしたモノクローナル抗体を用いて検出した。ＩＲＤｙｅ（登録商標）標識化二次抗体を用いて、タンパク質レベルを定量化した。ＬＩ−ＣＯＲ（登録商標）Ｏｄｙｓｓｅｙ機器を用いて、ＩＲ画像化および定量化を行った。すべての比率を、０．５％のＤＭＳＯ対照の割合として表した。細胞生存率が深刻な影響を受けた場合、低シグナルに関連した重大なエラーのため、ミトコンドリア発生のデータを分析に含まなかった。クロラムフェニコールを本アッセイの陽性対照として用いた。
【０３１７】
本発明の化合物の細胞毒性を、以下の一般的なプロトコルを用いて決定することができる。
細胞毒性細胞培養アッセイ（ＣＣ５０の決定）
【０３１８】
本アッセイは、代謝基質を用いた試験化合物の細胞毒性効果の評価に基づく。
ＣＣ５０の決定のためのアッセイプロトコル：
１．  ５％のウシ胎児血清および抗生物質が補充されたＲＰＭＩ−１６４０培地にＭＴ−２細胞を維持する。
２．  この細胞を９６ウェルプレート（１ウェル当たり１００μＬの培地において２０，０００個の細胞）に分配し、様々な濃度の試験化合物を三重に添加する（１００μＬ／ウェル）。未処理の対照を含む。
３．  細胞を３７℃で５日間インキュベートする。
４．  ＸＴＴ溶液（１アッセイプレート当たり６ｍＬ）を、２ｍｇ／ｍＬの濃度で、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中で、暗所で調製する。溶液を、５５℃で５分間、水浴内で加熱する。６ｍＬのＸＴＴ溶液当たり５０μＬのＮ−メチルメチルフェナゾニウムメタサルフェート（５μｇ／ｍＬ）を添加する。
５．  １００μＬの培地をアッセイプレート上の各ウェルから除去し、１ウェル当たり１００μＬのＸＴＴ基質溶液を添加する。ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃で４５〜６０分間インキュベートする。
６．  １ウェル当たり２０μＬの２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を添加して、ＸＴＴの代謝変換を停止する。
７．  吸光度を４５０ｎｍで読み取り、６５０ｎｍでバックグラウンドを差し引く。
８．  未処理の対照に対する吸光度の割合をプロットし、薬物濃度としてＣＣ５０値を推定し、細胞増殖の５０％の阻害をもたらす。吸光度が細胞増殖に正比例すると見なす。
【０３１９】
今回特許請求するＲ６を有するヌクレオシド類似体が、Ｒ６＝Ｈの対照物よりも強化された細胞選択性を有し得ることが観察されている。以下の表に示されるように、構造的に密接に関連した化合物化合物Ａ（Ｒ６＝Ｈ）および化合物３０（Ｒ６＝ＣＮ）は、同一のレベルの抗ウイルス活性を有し、化合物Ａは２．５μＭのＥＣ５０を示し、化合物３０は２．６μＭのＥＣ５０を示した。しかしながら、これらの２個の化合物のミトコンドリア毒性は、相互間で驚くほどに異なった。化合物Ａが、４３μＭでミトコンドリアタンパク質レベルの５０％の阻害を示した一方で、化合物３０は、ミトコンドリア発生アッセイにおいて試験する最大濃度である１００μＭでさえも阻害作用を示さなかった。
【表３−２】
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【０３２０】
ＭＤＣＫ細胞（Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ−Ｌｏｅｆｆｌｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｒｉｅｍｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を、１０％のウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、および１００Ｕ／ｍＬのストレプトマイシンが補充されたイーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）で増殖させる。プラーク減少アッセイで適用される培地に、約２μｇ／ｍＬのトリプシンおよび約１．２ｍＭの重炭酸塩を配合し、この培地は、血清を含有しない。
【０３２１】
Ａ／Ｈｏｒｎｅｂｕｒｇ／ＩＤＴ７４８９／０８およびＢｒｅｓｔ／ＩＤＴ４９０／０８を、孵化鶏卵内で、かつ臨床症状を有するブタから得た鼻腔スワブから単離する。
【０３２２】
Ｈ１Ｎ１  Ａ型インフルエンザウイルス／ＰＲ／８／３４（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｐｈｉｌｉｐｐｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｍａｒｂｕｒｇ）のストック、オセルタミビル耐性ヒトＨ１Ｎ１分離株（Ａ／３４２／０９（Ｒｏｂｅｒｔ  Ｋｏｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））ならびに
ブタＨ１Ｎ１分離株（Ａ／ベルチヒ／２／０１、Ａ／ポツダム／１５／８１（Ｄｒ．Ｓｃｈｒａｄｅｒ，Ｂｕｎｄｅｓｉｎｓｔｉｔｕｔ  ｆ
【数１】
0006043338.tif 000266
ｒ  Ｒｉｓｉｋｏｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
、Ａ／ホルネブルク／ＩＤＴ７４８９／０８、およびブレスト／ＩＤＴ４９０／０８）をＭＤＣＫ細胞中で繁殖させ、一定分量に分け、使用するまで−８０℃で保存する。
【０３２３】
使用直前に、化合物ストックを水中で調製し、４℃で保存する。化合物のストック溶液をＤＭＳＯ中で調製する。
試験化合物の細胞毒性ならびに抗ウイルス活性を、Ｓｃｈｍｉｄｔｋｅ（Ａｎｔｉｖｉｒ．Ｒｅｓ．２００２，５５，１１７−１２７）によって以前に説明されたように、３日齢のＭＤＣＫ細胞単層上で決定する。簡潔に、ＣＣ５０を決定するために、９６ウェルプレートで増殖させたコンフルエントな細胞単層を、化合物、試験化合物、またはオセルタミビル等の標準物の２倍の連続希釈（それぞれ三重に）で、７２時間（３７℃、５％のＣＯ２）インキュベートする。その後、細胞を固定し、クリスタルバイオレットホルマリン溶液で染色する。染料抽出後、個々のウェルの光学密度を、マイクロプレートリーダーを用いて、５５０／６３０ｎｍで分光光度的に定量化する。個々の化合物で処理されたウェルの細胞生存率を、１００％に設定した６個の偽処理された細胞対照から生じる光学密度の平均値の割合として評価する。ＣＣ５０を、未処理の細胞培養物の生存率を５０％減少させる化合物濃度と定義する。これを、２個の独立したアッセイの平均用量−応答曲線から計算する。
【０３２４】
プラーク減少アッセイを、ＭＤＣＫ細胞上でのＡ型インフルエンザウイルス／プエルトリコ／８／３４での抗ウイルス試験に用いる。細胞単層をウイルスの約７０個のプラーク形成単位（ｐｆｕ）で接種し、２倍の連続化合物濃度で補充された０．４％の寒天で覆い、それぞれ二重に試験する。１個の感染していない未処理の細胞対照ならびに３個の感染した未処理のウイルス対照をすべてのアッセイに含める。３７℃で４８時間のインキュベーション後、プレートを固定し、クリスタルバイオレットホルマリン溶液で染色し、ウイルスによって誘導されるプラークの数を計数し、化合物によって誘導されたプラーク減少を計算する。プラークの数を５０％減少させるのに必要とされる濃度を、少なくとも２つの独立したアッセイの平均用量−応答曲線から計算する。
抗エンテロウイルスアッセイ
【０３２５】
臨床ウイルス分離株を、それらの最初の単離に使用する細胞株で１回継代して、作業ウイルスストックを確立し、その後、一定分量として−８０℃でガラス製アンプル中に保存する。エンテロウイルス（ＥＶ）を、１０％の加熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）が補充された最小必須培地（ＭＥＭ）で増殖させたヒト胎児性横紋筋肉腫（ＲＤ）細胞中で繁殖させる。ＣＶＡ９およびＣＶＢ分離株を、５％ＦＢＳを有するＭＥＭで増殖させたＬＬＣ−ＭＫ２Ｄ細胞で継代する。ＣＶＡ９分離株を除いて、それらの最初の単離に使用する細胞株における薬物感受性についてウイルスをアッセイし、ＣＶＡ９分離株をＨｅＬａ細胞でアッセイする。
ウイルス細胞変性効果アッセイ
【０３２６】
エンテロウイルスの式Ｉの化合物への感受性を、感染した細胞単層の薬物によるウイルスの細胞変性効果からの保護を測定する細胞培養アッセイで決定することができる。１５個の最も一般に単離されるエンテロウイルス（Ｓｔｒｉｋａｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１９８６，１５３，３４６−３５１）の原型株の例が表ＩＩに示されている。９６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ３５９８）を、ＨｅＬａ細胞（５％ＦＢＳを有するＭＥＭ中）では２．８×１０４細胞／ウェル、ＬＬＣ−ＭＫ２Ｄ細胞（５％ＦＢＳを有するＭＥＭ中）では３．６×１０４細胞／ウェル、またはＲＤ細胞（１０％ＦＢＳを有するＭＥＭ中）では６×１０４細胞／ウェルの密度で播種する。これらの細胞をアッセイで使用する前に、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下で、３７℃で２４時間インキュベートする。
【０３２７】
アッセイにおいてウイルス接種を決定するために、個々のウイルスの０．５ｌｏｇ１０連続希釈物を、１ｍＬ当たり３０ｍＭのＭｇＣｌ２および１５μｇのＤＥＡＥデキストランが補充された５％ＦＢＳを有する培地１９９（Ｍ１９９）（完全Ｍ１９９培地）中のそれぞれの細胞株上に八重にプレーティングする。プレートを３日間インキュベートし、その後、５％のグルタルアルデヒドで固定し、０．１％のクリスタルバイオレットで染色する。すすぎおよび乾燥後、５７０ｎｍ（ＯＤ５７０）の波長でのウェルの光学密度をＢｉｏ−Ｔｅｋ３００プレートリーダー上で読み取る。１５％以下の細胞培養対照値のＯＤ５７０読み取りを引き起こすウイルスの最高希釈物を、薬物感受性試験に使用する。
【０３２８】
薬物感受性を試験するために、９６ウェルプレート中の細胞を、３７℃の１５０μＬの完全Ｍ１９９培地で適切なウイルス希釈物に感染させる。１時間のウイルス付着期間中、式Ｉの化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で可溶化して、本アッセイで試験する４００倍の最高濃度にし、その後、Ｕ字底の９６ウェルポリプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ３７９０）中のＤＭＳＯで２倍に連続希釈して、１０個の化合物希釈物を得る。その後、ＤＭＳＯ化合物希釈物の２マイクロリットルを１９８μＬの完全Ｍ１９９培地内で希釈し、１００倍の化合物希釈物を得る。ウイルス付着後、この薬物希釈物の５０μＬを１５０μＬのウイルス接種に添加して、０．２５％のＤＭＳＯ中４００倍の最終化合物希釈物を得る。各化合物濃度を四重に実行する。感染していない細胞および化合物の不在下でウイルスを受容した細胞を各プレートに含む。その後、プレートを、固定および染色前に、２．５％ＣＯ２の加湿雰囲気下で、３７℃で３日間インキュベートする。５０％の阻害濃縮（ＩＣ５０）を、細胞単層の５０％をウイルスによって誘導される細胞変性効果から保護する化合物の濃度と定義する。
表４：一般に単離されるエンテロウイルス
【表４−１】
0006043338.tif 000267
【表４−２】
0006043338.tif 000268
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の抗ウイルス活性および細胞毒性アッセイ
抗ＲＳＶ活性
【０３２９】
ＲＳＶに対する抗ウイルス活性を、Ｈｅｐ２細胞における生体外細胞保護アッセイを用いて決定する。本アッセイにおいて、ウイルス複製を阻害する化合物は、ウイルスによって引き起こされる細胞殺滅に対する細胞保護効果を呈し、それを細胞生存率試薬を用いて定量化することができる。使用する方法は、既刊文献（Ｃｈａｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００７，５１（９）：３３４６−５３）で以前に説明された方法に類似する。
【０３３０】
Ｈｅｐ２細胞をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＩ）から得て、１０％のウシ胎児血清およびペニシリン／ストレプトマイシンが補充されたＭＥＭ培地中で維持する。細胞を週に２回継代し、サブコンフルエントな段階で保つ。市販のストックＲＳＶ株Ａ２（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）を滴定した後、化合物を試験して、Ｈｅｐ２細胞において望ましい細胞変性効果を生み出すウイルスストックの適切な希釈を決定する。
【０３３１】
抗ウイルス試験について、アッセイの２４時間前に、Ｈｅｐ２細胞を３，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレート中に播種する。別個の９６ウェルプレート上で、試験する化合物を細胞培養培地で連続希釈する。３倍の連続希釈で増分する８個の濃縮物を各試験化合物毎に調製し、１００μＬ／ウェルの各希釈物を、播種されたＨｅｐ２細胞を有するプレートに二重に移す。その後、滴定によって先に決定されたウイルスストックの適切な希釈物を細胞培養培地内で調製し、細胞および連続希釈した化合物を含有する試験プレートに１００μＬ／ウェルを添加する。各プレートは、それぞれ、０％および１００％のウイルス阻害対照の機能を果たす、３個の感染した未処理の細胞のウェルおよび３個の感染していない細胞のウェルを含む。ＲＳＶでの感染後、試験プレートを組織培養インキュベーター内で４日間インキュベートする。インキュベーション後、ＲＳＶによって誘導される細胞変性効果を、Ｃｅｌｌ  ＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いて決定し、その後、発光を読み取る。阻害の割合を、０％および１００％の阻害対照に対して各試験濃度毎に計算し、各化合物のＥＣ５０値を、ＲＳＶによって誘導される細胞変性効果を５０％阻害する濃度として、非線形回帰によって決定する。リバビリン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから購入）を抗ウイルス活性の陽性対照として用いる。
【０３３２】
３８４ウェルフォーマットを用いて、化合物を、Ｈｅｐ２細胞におけるＲＳＶに対する抗ウイルス活性についても試験した。３倍増分の１０段階の連続希釈を用いて、それぞれ４個の隣接複製物における自動化によって、化合物をＤＭＳＯ中で希釈した。８個の化合物を各希釈プレート毎に試験した。次に、０．４ｕＬの希釈化合物を、Ｂｉｏｍｅｋを用いて、２０μＬの培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．、グルタミン、１０％のＦＢＳ、およびＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐが補充されたＭＥＭ）を含有する３８４ウェルプレート（Ｎｕｎｃ１４２７６１または１６４７３０  ｗ／ｌｉｄ  ２６４６１６）に刻印した。ＤＭＳＯおよび８０μＭのＧＳ−３２９４６７または１０μＭの４２７３４６等の好適な陽性対照化合物を、それぞれ、１００％および０％の細胞殺滅対照に用いた。
【０３３３】
Ｈｅｐ２細胞（１．０×１０５細胞／ｍＬ）を上述のようにバッチ調製して、少なくとも４０ｍＬの過度の試料プレート（１プレート当たり８ｍＬの細胞混合物）の数にし、ベンダー供給の（ＡＢＩ）ＲＳＶ株Ａ２に感染させて、１：１０００（ウイルス数：細胞数）または１：３０００（ウイルス体積：細胞体積）のＭＯＩに達した。ウイルスの添加直後、ＲＳＶ感染したＨｅｐ２細胞懸濁液を、ｕＦｌｏｗディスペンサーを用いて、１ウェル当たり２０μＬで各刻印された３８４ウェルプレートに添加し、４０μＬ／ウェルの最終体積を得て、それぞれ２０００個の感染した細胞を有した。その後、プレートを３７℃および５％のＣＯ２で５日間インキュベートした。インキュベーション後、プレートをバイオセーフティーキャビネットフード内で１．５時間、室温に平衡化し、４０μＬのＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ生存率試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、ｕＦｌｏｗを用いて、各ウェルに添加した。１０〜２０分間のインキュベーション後、ＥｎＶｉｓｉｏｎまたはＶｉｃｔｏｒ発光プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を用いてプレートを読み取った。その後、データをアップロードし、ＲＳＶ細胞感染性および８−プレートＥＣ５０−Ｈｅｐ２−３８４または８−プレートＥＣ５０−Ｈｅｐ２−想定プロトコル下で、生物情報学ポータル上で分析した。
【０３３４】
３８４ウェル方法を用いたＲＳＶによって誘導される細胞変性効果に対する本発明の化合物の代表的な活性は、以下の表に示される。
【表５−１】
0006043338.tif 000269
【表５−２】
0006043338.tif 000270
【０３３５】
抗ウイルス活性と並行して、感染していないＨｅｐ２細胞における試験化合物の細胞毒性を、他の細胞型（Ｃｉｈｌａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００８，５２（２）：６５５−６５）について以前に説明された方法と同様の方法で、細胞生存率試薬を用いて決定する。細胞がＲＳＶに感染していないことを除いて、抗ウイルス活性決定プロトコルと同一のプロトコルを、化合物細胞毒性の測定に用いる。代わりに、該ウイルスを有しない新鮮な細胞培養培地（１００μＬ／ウェル）を、細胞および予め希釈された化合物を有する試験プレートに添加する。その後、細胞を４日間インキュベートし、続いて、細胞滴定Ｇｌｏ試薬を用いた細胞生存率試験および発光読み取りを行う。未処理の細胞および５０ｕｇ／ｍＬのピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で処理した細胞を、それぞれ、１００％および０％の細胞生存率対照として用いる。細胞生存の割合を、０％および１００％の対照に対して、各試験化合物濃度毎に計算し、ＣＣ５０値を、細胞生存率を５０％減少させる化合物濃度として、非線形回帰によって決定する。
【０３３６】
上の本明細書で引用されるすべての出版物、特許、および特許文献は、参照により個別に組み込まれるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、様々な特定かつ好ましい実施形態および教示を参照して説明されている。しかしながら、当業者であれば、本発明の精神および範囲内に留まる限り、多くの変形および修正が行われてもよいことを理解する。