(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１４-ヒドロキシコデインの転位を引き起こしてオキシコドン遊離塩基を形成するのに十分な条件下で、１４-ヒドロキシコデインを配位子錯体金属触媒と接触させることを含んでなるオキシコドンを調製する方法であって、１４-ヒドロキシコデインが１４-ヒドロキシコデイノンの還元によって形成され、還元が水素化物試薬の使用を含み、配位子がホスフィンであり、金属がロジウム又はルテニウムである方法。
【請求項２】
１４-ヒドロキシコデイノンがテバインの酸化によって形成される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
オキシコドン遊離塩基を精製することを更に含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項４】
オキシコドン遊離塩基をオキシコドン塩に転換することを更に含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項５】
１４-ヒドロキシコデイノンが８,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンの少なくとも一つの異性体を不純物として含み、１４-ヒドロキシコデインを形成するための１４-ヒドロキシコデイノンの還元の間、８,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンが８,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイン-６-オールの少なくとも一つの異性体に還元される請求項２に記載の方法。
【請求項６】
８,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンの少なくとも一つの異性体が、テバインの酸化中に形成される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
８,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンの少なくとも一つの異性体が、アルファ-異性体、ベータ-異性体、又はＣ-８ヒドロキシル基でのアルファ-異性体及びベータ-異性体双方である請求項５に記載の方法。
【請求項８】
水素化物試薬がＬ-ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ、Ｎ-ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ及び水素化ホウ素ナトリウムから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項９】
還元が、溶媒又は溶媒の混合物中において実施される請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
溶媒の混合物が、少なくとも一つのアルコール及び少なくとも一つの非プロトン性有機溶媒を含む請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ-プロパノール、イソブタノール、ｎ-ブタノール及び２-ブタノールから成る群から選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
非プロトン性有機溶媒が、塩化メチレン、１,２-ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン及びメチルｔｅｒｔ-ブチルエーテルから成る群から選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
還元後に、１００ｐｐｍ未満の１４-ヒドロキシコデイノンが存在する請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
還元後に、５０ｐｐｍ未満の１４-ヒドロキシコデイノンが存在する請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
１４-ヒドロキシコデイノンが還元された後、８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンがＬＣ／ＭＳによって検出不能である請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
触媒が
0005988272.tif 000024
である請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
接触が、溶媒又は溶媒の混合物中において実施される請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
接触が前記溶媒の混合物中において実施され、溶媒の混合物が、少なくとも一つのアルコール及び少なくとも一つの非プロトン性有機溶媒を含む請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ-プロパノール、イソブタノール、ｎ-ブタノール及び２-ブタノールから成る群から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
非プロトン性有機溶媒が、塩化メチレン、１,２-ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン及びメチルｔｅｒｔ-ブチルエーテルから成る群から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
接触が、２５℃〜１００℃の範囲の温度で実施される請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
精製が、オキシコドン遊離塩基をメタ重亜硫酸ナトリウムを含んでなる溶液と接触させることを含む請求項３に記載の方法。
【請求項２３】
溶液がＮａ２Ｓ２Ｏ５／Ｎａ２ＳＯ３緩衝化液である請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
オキシコドン塩がオキシコドンハイドロクロライドである請求項４に記載の方法。
【請求項２５】
精製が、オキシコドン遊離塩基を、アルコール、パラジウム炭素触媒、及び水素を含んでなる混合物と接触させることを含む請求項３に記載の方法。
【請求項２６】
精製が、オキシコドン遊離塩基を、アルコール、パラジウム炭素触媒、水素、及び塩素化溶媒を含んでなる混合物と接触させることを含む請求項３に記載の方法。
【請求項２７】
アルコールが、メタノール、イソプロパノール、エタノール、及びブタノールの内少なくとも一つを含む請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項２８】
塩素化溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、又はクロロベンゼンである請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
パラジウム炭素触媒が、パラジウム炭素の５重量％又は１０重量％である請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項３０】
水素が１５ｐｓｉ〜５０ｐｓｉに加圧される請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項３１】
接触が、１８℃〜３５℃の温度で実施される請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項３２】
オキシコドン遊離塩基が固体として単離される請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項３３】
固体が１０ｐｐｍ未満の８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンを含有する請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンがＬＣ／ＭＳによって検出不能である請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
固体が１０ｐｐｍ未満の１４-ヒドロキシコデイノンを含有する請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
固体が２ｐｐｍ未満の１４-ヒドロキシコデイノンを含有する請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
オキシコドン遊離塩基がオキシコドン塩酸塩に転換され、塩が固体として単離される請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項３８】
オキシコドン遊離塩基が、前記転換より前に、固体として単離されない請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
オキシコドン塩酸塩が５ｐｐｍ未満の１４-ヒドロキシコデイノンを含有する請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
固体オキシコドン遊離塩基をエタノールと接触させる請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
接触が１８℃超で実施される請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
接触が５０℃で実施される請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
オキシコドン遊離塩基が、エタノールとの接触後、再単離される請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
再単離されたオキシコドン遊離塩基が、５ｐｐｍ未満の８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンを含有する請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンがＬＣ／ＭＳによって検出不能である請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
再単離されたオキシコドン遊離塩基が５ｐｐｍ未満の１４-ヒドロキシコデイノンを含有する請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
様々な報告が、１４-ヒドロキシコデイノン-α,β-不飽和ケトン（「ＡＢＵＫ」）の形成における８,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンの２つの異性体の役割と、オキシコドンハイドロクロライドにおける推定遺伝毒性不純物を同定している。例えば、Chapman等の米国特許第７，６８３，０７２号は、「当分野で知られている塩形成反応中、８,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン成分は、 酸触媒脱水によって14-ヒドロキシコデイノンに転換される。Weiss, J. Org. Chem., 22(11): 1505-08 (1957)も参照のこと。よって、最終産物において14-ヒドロキシコデイノンが増加される。」と記述している(欄8, 行7-12)。同様に、Cox(ＷＯ２００８／０７０６５６及びＷＯ２００８／０７０６５８)は、「ＤＨＤＨＣ［８,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン］は容易に１４-ヒドロキシコデイノンに転換される。この転換はオキシコドンハイドロクロライドへのオキシコドン塩基（オキシコドン遊離塩基としても知られる）の転換中に生じ、よって、１４-ヒドロキシコデイノンが、最終オキシコドンハイドロクロライド中に存在する」と記述している(頁3, 行5-7)。このように、異性体８,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンジオールは不安定であり、オキシコドンハイドロクロライドへのオキシコドン遊離塩基の転換の間、それらは酸触媒脱水を受け、１４-ヒドロキシコデイノンＡＢＵＫ不純物を形成することが理解される。Weissは、処理が急速である場合、８,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンは高温の２ＮのＨＣｌから再結晶化され得ることを教示し、また、「２０分間の沸騰水浴における希酸（１：１）」中における処理が、ジヒドロキシ種を１４-ヒドロキシコデイノンに転換することも報告している。Ｗｅｉｓｓは、２Ｎの再結晶化中に扱われるジヒドロキシ異性体の混合物と、その後の１４-ヒドロキシコデイノンへの加水分解について述べていないが、８,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンの双方の異性体が脱水され、１４-ヒドロキシコデイノンを形成するであろうことを意味する。Chapmanの‘０７２の特許及び Baldwin (米国特許出願第１１／７２９，７４１号に加えてBaldwin Declarationを参照のこと)を含む最近の報告は、アルファ異性体を、８,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンの明らかなより加水分解的に不安定なジオールとして指摘する。Baldwinは、脱水が７５℃で０．２Ｎ程の低い水性ＨＣｌの条件下で生じることを示すとしてChapmanの米国特許第７，６７４，８００号の実施例３を引用する。Baldwinは、これをWeissの報告と比較し、２つの異性体の内一つが、より酸触媒脱水になり易いことを主張する。
【０００２】
本発明者は、８β,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンを調製し特徴付け、２ｐｐｍの検出限界までＬＣ／ＭＳによってアルファ及びベータ異性体を測定するための分析的方法論を開発するためにこれを使用した。ＬＣ／ＭＳ分析によって、オキシコドンに対する相対滞留時間（ＲＲＴ）０．８２及び０．９１での２つのＨＰＬＣピークを、８,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンに対応する質量を有するとして観察した。ＲＲＴ０．９１でのピークを、８βジオールとして同定した。酸への２種の混合物の曝露は、ＲＲＴ０．８２ピークの損失と、２０時間にわたる１４-ヒドロキシコデイノンの増加との相関を示した。ＲＲＴ０．９１でのピークは、２０時間にわたる同じ条件下で少し低下した。この研究に基づき、またBaldwinの主張を考慮し、ＲＲＴ０．８２でのピークを、発明の開発の目的に関して、８αジオールとして割り当てた。
【０００３】
低レベルの１４-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンハイドロクロライドを生産する様々なアプローチが公開されている。例えばChapman の‘072の特許、並びに、Chapman のパテントファミリーにおける他の特許、及びShafer等の米国特許出願公開第２００７／０１４９５５９号は、オキシコドンにおける混入物としてのジオールを有機溶媒中において水性酸又は有機酸を使用して脱水し、１４-ヒドロキシコデイノンを形成する方法を報告する。Chapmanは、 脱水が生じる際に、水素化によって１４-ヒドロキシコデイノンをオキシコドンに転換することを記載する。これは、７,８二重結合の再水和による反転を防ぎ、最終のオキシコドンハイドロクロライド産物において、ＡＢＵＫ前駆物質として８,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンを有する可能性を最小化する。Shafer は、チオール求核剤で１４-ヒドロキシコデイノンを捕捉し、オキシコドンから容易に分離できる水抽出可能付加物を形成する。
【０００４】
Buehler等の国際特許出願公開番号ＷＯ２００７／１０３１０５は同様に、ジオールをある程度まで脱水しうる条件を記載し、Shaferと類似な方法において、１４-ヒドロキシコデイノンを硫黄求核剤又は硫黄含有無機酸又はその塩で処理し、水溶性付加物を形成する。Buehler 手順は、メタ重亜硫酸に類似の種を使用し、これはオキシコドンと１,２様式において、１４-ヒドロキシコデイノンと１,４及び１,２様式において反応して、各々の水溶性付加物を形成する。およそｐＨ９へのｐＨ調整により、１,２亜硫酸付加物はケトンに加水分解される；しかしながら、１４-ヒドロキシコデイノンから得られる１,４付加物は未変化なままであり、水溶性を与える。ｐＨ９で、オキシコドンは沈殿するか、又は選択的に有機溶媒中に抽出され得、付加化１４-ヒドロキシコデイノンは水性混合物中に残る。Shaferのアプローチは、１４-ヒドロキシコデイノンの１,４付加物の形成を強調することにおいて異なり、水溶性１,４付加物からオキシコドンを回収し分離することに、選択的１,２加水分解に明示的に頼らない。
【０００５】
遊離種又は樹脂結合としての、硫黄ベースの試薬を用いた１４-ヒドロキシコデイノンの誘導体化は、Shafer、Cox及びBuehlerに共通である。少なくともChapman及びShaferは：（１）オキシコドンの存在中においてジオールの脱水を強制すること；及び（２）その後、オキシコドンとして、又はオキシコドンから分離可能な誘導体として、得られた１４-ヒドロキシコデイノンを消費又は除去することにおいて共通点を有する。
【発明の概要】
【０００６】
発明者は、８,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンのアルファジオールがオキシコドン塩基中に最高で１，０００ｐｐｍまで存在し得、ベータジオールは更に高いレベルで存在しうることを発見した。本質的には、上に概略のアプローチは、１，０００ｐｐｍを超える所望しない、推定遺伝毒性の不純物と共に、オキシコドンハイドロクロライドを積極的に生産し汚染する潜在性を有し、厳密に不純物を除去する手段を必要とする。また、ジオール前駆物質を破壊する手段が、例えばChapman等の米国特許第７，１２９，２４８号の実施例３に記載のように、徹底的には進行し得ない可能性もあり、そこでは、精製されたオキシコドン塩は、残りのジオールを脱水し、１４-ヒドロキシコデイノンを再形成して産物を汚染することを避けるために、注意を持って扱われなければならないという注意書がある。
【０００７】
上記のアプローチは、オキシコドン遊離塩基の存在中における１４-ヒドロキシコデイノンへのジオールの転換を含む。様々な化学的アプローチが、特にオキシコドンハイドロクロライドへのオキシコドン遊離塩基の転換の間、１４-ヒドロキシコデイノンを除去するために使用される。このように、上記のアプローチは、オキシコドン、また幾つかの場合ではオキシコドンハイドロクロライドの形成中及びその存在中において、除去を試みている実際のＡＢＵＫ不純物である１４-ヒドロキシコデイノンの形成を含む。従って、ＡＢＵＫを含む低レベルの不純物で、オキシコドン及びその塩を生産する新規な方法が有益であろう。
【０００８】
ＡＢＵＫを含む低レベルの不純物で、オキシコドン及びその塩、特にオキシコドンハイドロクロライドを生産するための新規な方法が今開示され、これは上記のアプローチと異なる。本開示に引用されている全ての特許、公開特許出願、学術論文、及び他の参考文献は、全ての有用な目的に対して出典明記によりその全体をここに援用する。
【０００９】
簡潔には、発明者は中でも、１４-ヒドロキシコデインを得るための１４-ヒドロキシコデイノンのケトン基の還元はまた、８,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンのケトン基を還元し、それによってジオールを８,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイン-６-オールに転換することを発見した。本発明の好ましい実施態様による例示的な一連の工程をスキーム１及び２に示す。示すように、酸化及び還元工程の後、オキシコドン遊離塩基を生産するための転位工程が、オキシコドン遊離塩基をその塩に転換するより前に、特にＡＢＵＫを含む不純物を著しく低減又は除去するために使用される。また記載されるのは、幾つかの任意の精製工程、及び塩形成工程である。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
商業的に入手可能な様々なテバインの酸化反応が、１４-ヒドロキシコデイノンを生産するだろうことが知られている。これは、例えばChapman 及び Cox並びにCasnerの米国特許第７，１５３，９６６号に記載されている。酸化の間、特に水性酸性条件下で、８,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンの２つの異性体がまた、不純物として形成される。例えば、Proska, Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 332, 369-70 (1999)を参照のこと。次に、１４-ヒドロキシコデイノンのケトンが還元され、１４-ヒドロキシコデインを形成し、還元の結果として、８,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンの２つの異性体のケトンも還元され、関連する８,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイン-６-オール異性体、又はトリオールを生成する。ジオールの２つの異性体が微量だけ残り、塩形成より前にオキシコドン塩基が形成される時にこれらは一掃される。
【００１１】
新規な金属触媒プロセスでは、反応において１４-ヒドロキシコデインがオキシコドンに転位され、それによって、６-ヒドロキシル基が酸化され、７,８二重結合が還元される。８,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイン-６-オールの２つの異性体は、１４-ヒドロキシコデインに含まれるアリルＣ６、Ｃ７、Ｃ８トポグラフィーを持たず、それらは転位に関与しない。トリオールが、得られたオキシコドンに観察される。また、トリオールは干渉しないようであり、よって１４-ヒドロキシコデイノンに転換されない。この場合、それらは、１４-ヒドロキシコデイノン又はオキシコドンへの転換に関して不活性である。さらに、トリオールはオキシコドンよりはるかに極性であり、極性溶媒又は溶媒混合物からオキシコドンを沈殿させることによって、又は適切な有機溶媒にオキシコドンを抽出することによって、オキシコドンから潜在的に分離できる。にもかかわらず、いくらかのトリオールがオキシコドンと共に残存したとしても、これらの種は、推定遺伝毒性のアルファ、ベータ不飽和ケトンを欠き、それを生成できず、ＦＤＡ警告化合物ステータス下に入らない。得られたオキシコドン塩基が塩酸塩に転換される時、活性のアルファジオールは存在せず、何れかの微量のトリオールは１４-ヒドロキシコデイノンを生成できず、よって塩はその不純物を再生成する危険性なく生産できる。
0005988272.tif 000002
0005988272.tif 000003
【００１２】
１４-ヒドロキシコデイノンへのテバインの酸化は、例えばCasner等の米国特許出願公開２００６／０１１１３８３に記載のような、当業者に知られている任意の手段によって実施されうる。１４-ヒドロキシコデインへの１４-ヒドロキシコデイノンの還元は、アルファ、ベータ不飽和ケトンのケトン基還元する当分野で知られている任意の方法を含み得、下記のように水素化ホウ素ナトリウムが一例である。
【００１３】
スキーム１の工程３に適切な触媒は、任意の様々な配位子錯体金属触媒を含み、配位子がホスフィンであり、金属がロジウム又はルテニウムであるような触媒を含む。ウィルキンソン触媒及びその類似体が一般的に適切である。適切な触媒の具体的な例が、Wang等の米国特許第７，３２３，５６５号及び同第７，３２１，０３８号に開示されている。一つの適切な触媒を下に示し、その調製及び使用をここの実施例に詳細に記載する。
0005988272.tif 000004
【００１４】
オキシコドンへの新規の経路は、Chapman、Shafer、Buehler、及びCoxの前述の経路と比較し、幾つかの利点を有する。プロセスは、推定遺伝毒性14-ヒドロキシコデイノンの既知の前駆物質を、この不純物を生成できないトリオール種に転換する。この転換は、14-ヒドロキシコデインへの１４-ヒドロキシコデイノンの転換と同時に実施されうる（すなわち、オキシコドンへの１４-ヒドロキシコデインの転換前）。１４-ヒドロキシコデインは、固体として単離されるか、又は適切な有機溶媒中に抽出され得、どちらのアプローチも、これらのトリオールを一掃する機会を与え、オキシコドンが形成される完全化学段階。幾つかの例では微量レベルの８β,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンが単離された１４-ヒドロキシコデイン中にＬＣ／ＭＳによって観察さる；しかしながら、８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンはプロセスのこの段階では検出できない。発明の更なる実施態様では、１４-ヒドロキシコデインは、何れかの残存する微量の１４-ヒドロキシコデイノン又はケトン含有ジオールを除去するための手段として、Rappoport等,  J. Amer. Chem. Soc. 89:8, 1967, 1942-1947,1のようにメタ重亜硫酸ナトリウムで、又は類似な種で処理されうる。また更なる実施態様では、１４-ヒドロキシコデインは、何れかの微量の１４-ヒドロキシコデイノンを除去するために、樹脂担持の水素化ホウ素で処理されうる。発明の更なる別の実施態様では、残留１４-ヒドロキシコデインは、何れかの残留１４-ヒドロキシコデイノンの水溶性又は樹脂結合誘導体を選択的に形成するために、有機チオール種で処理され得、１４-ヒドロキシコデインは、１４-ヒドロキシコデイノン無しに生産されうる。還元工程、及び場合によっては、メタ重亜硫酸関連又はチオールタイプ種を使用する処理の組入れによって、残留１４-ヒドロキシコデイノン及び２つのジオールを実質的に含まない１４-ヒドロキシコデインが生成できる。他の実施態様では、１４-ヒドロキシコデイン中における何れかの微量の１４-ヒドロキシコデイノンは、転位工程を受け、有機溶媒中における触媒的水素化によってオキシコドン塩基から除去される。
【００１５】
上記の説明から理解されるように、１４-ヒドロキシコデイノンへの潜在前駆物質であるジオールはその化合物に転換されないが、代わりに、１４-ヒドロキシコデイノンを生成できない種に転換される。このようにして、薬剤実体は、除去しようとする推定遺伝毒性不純物で積極的に汚染されない。
【００１６】
１４-ヒドロキシコデイノンが、所望さない推定遺伝毒性の種であり、またオキシコドンのほとんどの従来型の合成に一般的な最後から２番目の中間体であることは注目すべきである。一般的な合成経路はオキシコドンの形成のために１４-ヒドロキシコデイノンの水素化に頼り、水素化はしばしば不完全なままとなり得、大量の１４-ヒドロキシコデイノン−１，０００−５，０００ｐｐｍ−が、単離されたオキシコドンに直接持ち越される。例えば米国特許第７，６７４，８００号、実施例２及び３を参照のこと。よって上述のアプローチは、ジオールの強制脱水によって形成されるものと共に持ち越される１４-ヒドロキシコデイノンこの蓄積を解消する必要性を抱えうる。対照的に、新規なプロセスは、１４-ヒドロキシコデイノンを新規な非ケトン中間体（すなわち、１４-ヒドロキシコデイン）に、ゼロ又は低１桁ｐｐｍレベルの残留１４-ヒドロキシコデイノンで転換する。非ゼロレベルの１４-ヒドロキシコデイノンが残る場合、これらは、メタ重亜硫酸又は有機チオール剤を使用して上記のように除去できる。あるいは、１４-ヒドロキシコデイノンは、有機溶媒又は溶媒の混合中において触媒的水素化によってオキシコドン塩基から除去できる。
【００１７】
新規な経路は、オキシコドンへのＣ-１４酸化コデイン様実体の新規な転位であると信じられているものを用いる。例えばヒドロコドンを形成するコデインに見られるような、6-ヒドロキシ7,8二重結合アリルシステムの転位についての多くの公開報告がある。しかしながら、発明者は、１４-ヒドロキシ基を持つ関連種の類似な転位の何れかの報告を知らない。実際、ここに開示の新規な経路における中間体である１４-ヒドロキシコデインは、７,８二重結合及び１４-ヒドロキシル部分が第二アリル機能を構成する範囲において、「ビスアリル」実体である。６-ケトン機能を形成するコデインのＣ-１４ヒドロキシル類似体の金属触媒転位の報告の欠如は、当業者がこれを、特別に生産的であるか、又は推定反応でさえ予期しなかったからだろう。
【００１８】
１４-ヒドロキシコデインへの１４-ヒドロキシコデイノンの還元は、ジオールをトリオールに完全に転換すると期待される。およそ０−５０ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノンを有する１４-ヒドロキシコデインは、金属触媒転位を受け、約４５−３５０ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドン塩基を形成する。ＬＣ／ＭＳ分析は、推定活性ジオール、８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンは最高で１６ｐｐｍまで存在し得、８β,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンは、トリオールと適合する分子量を有する２つの他の種と共に、最高で約１１０ｐｐｍまで存在しうる。１４-ヒドロキシコデイノンにおける微量増加は、金属転位触媒によるオキシコドンの非常に緩徐な酸化から生じると考えられる。これは、検出不能（又は、多くても、一桁ｐｐｍ）レベルの８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンのどちらかの異性体を伴うオキシコドンが、転位の条件下での金属転位触媒への曝露によって、多量のジオールの存在から得られるレベルよりずっと高い、６０ｐｐｍを超すレベルまで１４-ヒドロキシコデイノンを生じるだろうということを、発明者が実証した事実によって支持される。しかしながら、本発明によって形成されるオキシコドンに観察される非常に低レベルの１４-ヒドロキシコデイノンは、上記の、前述のプロセスによって生成されるオキシコドンに見られる高レベルと顕著に対照的であり、それは、１，０００−５，０００ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノン、また、１０００ｐｐｍ以上の、１４-ヒドロキシコデイノンへの各々のジオール前駆物質、すなわち８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン及び８β,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンにより、それ以上を含有しうる。ロジウム触媒転位後に観察される微量の８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン及び８β,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンは、次の段階のプロセスにおいて、オキシコドン塩基を精製する間に一掃される。
【００１９】
およそ０−３５０ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノンを含む、新規なプロセスによって調製されるオキシコドン塩基は、Rappoport等, J. Amer. Chem. Soc. 89:8, 1967, 1942-1947に記載されるメタ重亜硫酸ナトリウム手順などの精製プロセスに従うことによって、実質的にこの不純物を含まないようにできる。これにより、検出不能（又は、多くても、非常に低い）レベルの１４-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドン遊離塩基が得られる。あるいは、有機溶媒又は溶媒混合物中においてパラジウム炭素触媒する触媒水素化によって、５ｐｐｍ未満のレベルまで、残留１４-ヒドロキシコデイノンが低減されうる。水素化は、約１３−５０ｐｓｉ、及び約室温（例えば、１８℃）〜約４０℃の温度で実施されうる。適切な触媒は、限定するものではないが、５％及び１０％パラジウム炭素を含む。適切な溶媒は、アルコール、塩素化溶媒、又はその混合物を含む。固体としての水素化オキシコドンの単離は、何れかの残留する微量の８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン及び８β,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンのほとんどを一掃する。
【００２０】
水素化条件へのオキシコドンの曝露は、低レベルの６-ヒドロキシオキシコドールを生成することが分かった。これは、エタノールスラリーを使用して、好ましくは上昇温度で除去され、非スラリーオキシコドン塩基中における何れかの更なる微量の１４-ヒドロキシコデイノン、８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン、及び８β,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンも除去する付加利益を有する。１４-ヒドロキシコデインのロジウム触媒による転位反応と、その後の水素化及びエタノールスラリーによって生産される精製オキシコドン塩基は、検出不能な量の８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン、およそ１０ｐｐｍの８β,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン、及び１−５ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノンを含む。
【００２１】
更なる実施態様では、微量の１４-ヒドロキシコデインを含む粗オキシコドン塩基は、上記のように水素化によって精製され得、触媒濾過後に溶液として使用され、５ｐｐｍ未満の残留１４-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドンＨＣｌ塩を形成し単離する。
【００２２】
重要なことには、Buehler、Cox、Chapman、又はShaferプロセスと異なり、新規なプロセスは、オキシコドンの存在中において、１４-ヒドロキシコデイノンを形成するために、ジオール前駆物質を破壊することを必要としない。また、非変換８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンがオキシコドン産物に持ち越され、塩形成、安定性試験、又は保管の間、１４-ヒドロキシコデイノンを再生成する危険性がもたらされる脅威がない。再び、これは前述のプロセスと対照的である。例えば、Chapmanの実施例３に記載されるように、非転換ジオール前駆物質の存在の可能性により、そこに記載の経路において塩基からＨＣｌ塩を扱う場合には注意が必要である。これらの前駆物質は、塩形成中、又は保管又は安定性試験において、１４-ヒドロキシコデイノンに転換されうる。新規なプロセスによって調製されるオキシコドン塩基において、８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンが非検出であるため、ＨＣｌ塩の生成中、それから１４-ヒドロキシコデイノンが再生成される可能性はない。上記のプロセスによって生産され、５ｐｐｍ未満の１４-ヒドロキシコデイノン及び検出不能な８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンを含むオキシコドン塩基の転換は、単離されたオキシコドンＨＣｌ塩中における１４-ヒドロキシコデイノンレベルのレベルにおける変化を示さなかった。更に、上記プロセスによって生成されるオキシコドン塩基又はオキシコドンＨＣｌ塩の、ｐＨ＜１の６５℃の水性ハイドロクロライド酸における処理は、２４時間後に、１４-ヒドロキシコデイノンの増加を生じなかったか、又は最小限であった。上記プロセスによって生成されたオキシコドン塩基及びオキシコドンＨＣｌ塩の、乾熱（６０℃より高）の条件への曝露は、１４日後に１４-ヒドロキシコデイノンの増加をもたらさなかった。弱酸（すなわち０．２Ｎ；米国特許第７，６７４，８００号，実施例３）における８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンの脱水の容易性に関するBaldwinによる上記の主張を考慮すると、高温の酸において観察される緩徐な微量増加は、Weissによる微量レベルの残留８β,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンに、又は１４-ヒドロキシコデイノンへの他の未知の前駆物質に起因する。この安定性は、産業規模でのオキシコドン塩形成中の広範なプロセス許容度を提供し、１４-ヒドロキシコデイノンの増加に関して高安定性な固体産物を提案する。
【００２３】
実施例
実施例１−１４-ヒドロキシコデインへの１４-ヒドロキシコデイノンの還元
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一部の１４-ヒドロキシコデイノン（２６．０ｇ湿、１６．９ｇ乾燥重量、５４．０ｍｍｏｌ）を、温度計を具備する丸底フラスコにおいて、窒素下で、１３５ｍｌの塩化メチレン及び１５ｍｌのメタノールと組み合わせた。スラリーを氷浴において０−５℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２．５４ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）をスラリーに一度に加えた。過剰の水素をバブラーを通して放出させ、反応混合物を周囲温度まで温めさせ、４８時間攪拌した。
【００２４】
出発物質が消費された後、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを７０ｍｌの１０ｗｔ％の塩酸でクエンチした。水層はｐＨ＝１であった。二相混合物を１時間、撹拌した。層を分離させ、上部の水層を下部の有機層から分離させた。有機層を蒸留水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。水層を組み合せ、４５ｍｌの５Ｍの水酸化ナトリウム溶液の添加によってｐＨを９に調整した。油性沈殿物が形成され、水性スラリーをジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせたジクロロメタン相を２０％の塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、１５．１ｇ（８９％）の褐色油を得て、これを静置によって凝固させた。冷却２-プロパノールによる凝固油の粉末化から、１２．５ｇ（７４％）の白色結晶性１４-ヒドロキシコデインを得た。
【００２５】
実施例２−オキシコドンへの１４-ヒドロキシコデインの転位
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冷却器及びガススパージング管、ガス出口及び温度計を具備する１００ｍｌの四ツ口丸底フラスコを窒素で流し、メタノール（４０ｍｌ）を入れた。一部の１４-ヒドロキシコデイン（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、均一な溶液が形成されるまで混合物を攪拌した。溶液を、攪拌しながら窒素ガスをスパージングすることによって脱酸素化した。
【００２６】
ガススパージング管及びガス出口を具備する２０ｍｌのシュレンクフラスコを窒素で流し、メタノール（１０ｍｌ）を入れた。溶媒を、攪拌しながら窒素ガスでスパージングすることによって脱酸素化した。ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び１,４-ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、オレンジ色溶液を３０分間室温で攪拌した。次いで、溶液を３０分間、水素ガスでスパージした。溶液の色がオレンジから暗赤色オレンジに変化した。過剰の水素を、１０分間窒素で溶液をスパージングすることによって除去した。触媒の溶液を、カニューレによって１４-ヒドロキシコデインの溶液に移した。組み合わせた溶液を５０℃で９０分間加熱した。産物のオキシコドン遊離塩基が反応混合物から沈殿し、濃厚スラリーが形成された。少量のサンプルを、反応の完了を確認するために工程内試験のために採った。反応混合物を２時間０−５℃に冷却し、産物を濾過オフし、１０ｍｌの冷却２-プロパノールで洗浄した。
【００２７】
産物のオキシコドン遊離塩基を、真空オーブンにおいて５０℃で乾燥させた。収量：４．１ｇ、７１．９％。
【００２８】
実施例３−１４-ヒドロキシコデインからの１４-ヒドロキシコデイノンの除去
ガス出口及び温度計を具備する１００ｍｌの丸底フラスコを窒素で流し、メタノール（４０ｍｌ）を入れた。不純物として少量の１４-ヒドロキシコデイノンを含有する１４-ヒドロキシコデイン（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、均一な溶液が形成されるまで混合物を攪拌した。
【００２９】
樹脂担持水素化ホウ素（０．１５ｇ）を溶液に加え、５５℃で２４時間攪拌した。１４-ヒドロキシコデイノンの除去を確認するために工程内試験の試験のために少量のサンプルを採った。次いで、混合物を窒素ブランケット下で４５μｍフィルターを通して濾過し、冷却器及びガススパージング管、ガス出口、及び温度計を具備する１００ｍｌの四ツ口丸底フラスコに入れた。実施例４での使用のために、溶液を、攪拌しながらそれに窒素ガスをスパージングすることによって脱酸素化した。
【００３０】
実施例４−オキシコドンへの１４-ヒドロキシコデインの転位
ガススパージング管及びガス出口を具備する２０ｍｌのシュレンクフラスコを窒素で流し、メタノール（１０ｍｌ）を入れた。溶媒を、撹拌しながらそれに窒素ガスをスパージングすることによって脱酸素化した。ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び１,４-ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、オレンジ溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、溶液を３０分間、水素ガスでスパージした。溶液の色がオレンジから暗赤色オレンジに変化した。過剰の水素を、１０分間、窒素で溶液をスパージングすることによって除去した。触媒の溶液を、カニューレによって、実施例３からの１４-ヒドロキシコデインの溶液に移した。組み合わせた溶液を５０℃で９０分間、加熱した。オキシコドン遊離塩基が反応混合物から沈殿し、濃厚スラリーが形成された。少量のサンプルを、反応の完了を確認するために工程内試験のために採った。反応混合物を２時間０−５℃に冷却し、産物を濾過オフし、１０ｍｌの冷却２-プロパノールで洗浄した。
【００３１】
産物のオキシコドン遊離塩基を、真空オーブンにおいて５０℃で乾燥させた。収量：３．４３ｇ、６８．６％。
【００３２】
実施例５−１４-ヒドロキシコデインへの１４-ヒドロキシコデイノンの還元
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１４-ヒドロキシコデイノン（２５．０ｇ湿、２２．２２５ｇ乾燥重量、７０．９３ｍｍｏｌ）を、温度計を具備する丸底フラスコにおいて窒素下で、１７８ｍＬの塩化メチレン及び１３ｍＬのメタノールと組み合わせ、溶液を得た。バッチを氷浴において０−５℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（３．４４ｇ、９０．９３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を７時間０−５℃で攪拌し、次いで、周囲温度まで温めさせ、１７時間撹拌した。出発物質が消費された後、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを、０−５℃で１１０ｍＬの２．４Ｎの塩酸でクエンチした。水層はｐＨ＝１であった。二相混合物を０−５℃で３０分間攪拌した。層を静置し、分離させた。上部の水層を下部の有機層から分離させた。有機層を１５ｍＬの２．４Ｎ塩酸で洗浄した。水層を組み合わせ、＜１０℃で３０ｍＬの２５％の水酸化ナトリウム溶液の添加によって、ｐＨを９．５に調整した。初めに、１０℃では沈殿は形成されなかった。次いで、氷／水浴を外し、バッチを周囲温度で攪拌した。一晩の攪拌で固体が沈殿した。バッチを０−５℃に冷却し、１．５時間攪拌した。産物を濾過し、冷却水（２５ｍＬ×２）ですすぎ、乾燥させた。８．９９ｇ（４０．２％）のオフホワイト固体をＬｏｔ２３７７−０８５（４ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノン）として得た。
【００３３】
実施例６−オキシコドン塩基への１４-ヒドロキシコデインの転位
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オーブン乾燥させた１００ｍＬの丸底フラスコに、５ｇの１４-ヒドロキシコデイン（１５．９ｍｍｏｌ、Ｌｏｔ２３７７-０８５）及び４０ｍＬの脱酸素化メタノールを入れた。混合物を、均一な溶液が形成されるまで窒素下で撹拌した。
【００３４】
オーブン乾燥させた２５ｍＬの丸底フラスコに、１０ｍＬの脱酸素化メタノールを入れ、窒素下に置いた。７５ｍｇのビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（０．２ｍｍｏｌ）及び８６ｍｇの１,４-ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（０．２ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、オレンジ色溶液をＲＴで１０分間撹拌した。次いで、溶液を水素ガスで４５分間スパージした。溶液の色がオレンジから赤色オレンジに変化した。過剰の水素を、１０分間、窒素で溶液をスパージングすることによって除去した。触媒の溶液を、カニューレによって１４-ヒドロキシコデインの溶液に移した。組み合わせた溶液を５０℃で９時間加熱した。産物のオキシコドン遊離塩基が反応混合物から沈殿し、濃厚スラリーが形成された。上澄みの少量のサンプルを、反応の完了を確認するために工程内試験のために採った。
【００３５】
反応混合物を２時間０−５℃に冷却し、産物を濾過オフし、濾過ケーキを冷却エタノール（１０ｍＬ×２）で洗浄した。
【００３６】
産物を、真空オーブンにおいて５５℃で乾燥させた。１．７１ｇ（３４．２％収率、Ｌｏｔ２３７７-０９５として）のオキシコドン塩基を得た。（４５ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノン、ＬＣ／ＭＳにより非検出の８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン及びＬＣ／ＭＳにより５ｐｐｍの８β,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン；ＨＰＬＣにより９９．４１Ａ％純粋）。
【００３７】
実施例７−メタ重亜硫酸ナトリウムによるオキシコドン塩基の精製
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２５ｍＬのフラスコにに、１．５ｇ（４．７５６ｍｍｏｌ、Ｌｏｔ２３７７-０９５、Ｒｈ触媒転位によって調製）のオキシコドン塩基及び７．５ｍＬの水を入れる。混合物を室温で（ＲＴ、２０±５℃）撹拌させる。ｐＨは８．４５であり、次いでそれを０．０５６ｇの濃縮ＨＣｌの添加によって、ＲＴで７．０２に調整する。
【００３８】
ｐＨ７のＮａ２Ｓ２Ｏ５／Ｎａ２ＳＯ３緩衝化液調製：小さいフラスコに、０．３６２ｇのメタ重亜硫酸ナトリウム（１．９０４ｍｍｏｌ、０．４当量）及び１ｍＬの水を入れる。ＲＴでの攪拌によって、透明な溶液が４分内（ｐＨ〜４−５）に生じた。他の小さいフラスコに、１．４３ｇ（１１．３５ｍｍｏｌ）の亜硫酸ナトリウム及び６ｍＬの水を入れる。混合物をＲＴで攪拌すると、透明な溶液が４分内（ｐＨ〜９−１０）で生じた。メタ重亜硫酸ナトリウム溶液をＲＴで亜硫酸ナトリウム溶液に移し、攪拌した。ｐＨは６．９０であり、次いで１．４３ｇの飽和亜硫酸ナトリウム溶液の添加によってＲＴで６．９７に調整される。
【００３９】
上記で調製のメタ重亜硫酸ナトリウム／亜硫酸ナトリウムのｐＨ７緩衝化液を、ＲＴでバッチに移す。ｐＨは７．９８に上昇し、次いで、それを０．７７７ｇの濃縮ＨＣｌの添加によってＲＴで７．０１に調整する。溶液が得られる。混合物を、３−２４時間、又は反応が完了するまでＲＴで攪拌する。（ＬＣ／ＭＳによる反応完了についての工程内試験：≦１ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノン）。ｐＨを、０．９５ｇ（１．１ｍＬ）の濃縮水酸化アンモニウムの添加によって９．１８に調整する。混合物（白色スラリー）をＲＴで２時間攪拌し、濾過し、水（６ｍＬ×２）で洗浄し、移動可能まで乾燥させる。
【００４０】
ウェットケーキを２５ｍＬのフラスコに移し、１２ｍＬの水において２時間スラリーにし、濾過し、水（６ｍＬ×２）で洗浄し、重さが一定になるまで乾燥させた。１．３４ｇ（８９．３％収率）の低ＡＢＵＫオキシコドン塩基を、Ｌｏｔ２３７７-１０３として得る（ＬＣ／ＭＳにより〜１ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノン、ＬＣ／ＭＳにより非検出の８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン及びＬＣ／ＭＳにより４ｐｐｍの８β,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン；ＨＰＬＣにより９９．４８Ａ％純粋）。
【００４１】
実施例８Ａ−水素化によるオキシコドン塩基の精製
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２５０ｍＬの水素化ボトルに、４．０５ｇ（１２．８４ｍｍｏｌ、Ｒｈ-触媒転位により調製、２６７ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノン；１６ｐｐｍの８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン、１１１ｐｐｍの８β,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン）のオキシコドン塩基、３６ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）及び４ｍＬのメタノールを入れた。混合物を透明な溶液が形成されるまで攪拌し、０．４ｇの５％Ｐｄ／Ｃを加えた。混合物を２１−２２℃（室温）、１３−１７ｐｓｉのＨ２での攪拌により水素化し、水素化の１及び２日後、単離オキシコドン塩基にわけて処理した。
【００４２】
水素化条件下で１日の後、約１６ｍＬの混合物を水素化ボトルから採り、触媒を濾過して濾過によって除去し、濾過した溶液をＤＣＭ／メタノールを蒸留オフすることによって濃縮した。ほとんどのＤＣＭ／メタノールが除去された後、イソプロパノール（ＩＰＡ）を加え、混合物を１０分間６５−７０℃で蒸留した。混合物を室温、次いで０−５℃に冷却した。産物を濾過によって単離し、すすぎ、乾燥させた。１．３５９ｇの低ＡＢＵＫオキシコドン塩基を得た。（ＬＣ／ＭＳにより２．４ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノン；ＬＣ／ＭＳにより非検出の８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン、ＬＣ／ＭＳにより２８ｐｐｍの８β,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン；ＨＰＬＣにより９７．６１Ａ％純粋）。
【００４３】
水素化条件下で二日目の後、混合物の残りを濾過して触媒を除去し、ＤＣＭ／メタノールを蒸留によって除去した。ほとんどのＤＣＭ／メタノールが除去された後、ＩＰＡ及び存続する混合物を７５−７６℃で１０分間蒸留した。混合物を室温、次いで０−５℃に冷却した。産物を濾過によって単離し、すすぎ、乾燥させた。２．４４２ｇの低ＡＢＵＫオキシコドン塩基を得た（ＬＣ／ＭＳにより２．７ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノン、ＬＣ／ＭＳにより３ｐｐｍの８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン、ＬＣ／ＭＳにより４１ｐｐｍの８β,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン；ＨＰＬＣにより９７．６７Ａ％純粋）。
【００４４】
実施例８Ｂ−３５℃での水素化による粗オキシコドン塩基の精製
２５０ｍＬの水素化ボトルに、５．０ｇ（１５．８５ｍｍｏｌ、Ｒｈ-触媒転位によって調製、２６７ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノン；１６ｐｐｍの８アルファ、１１ｐｐｍの８ベータ）のオキシコドン塩基、３０ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）及び１０ｍＬのイソプロパノール（ＩＰＡ）を入れた。混合物を、透明な溶液が形成されるまで攪拌し、０．５ｇの５％Ｐｄ／Ｃを加えた。混合物を、３５℃、およそ２５ｐｓｉのＨ２での一日の攪拌により水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾過された溶液を、ＤＣＭ／ＩＰＡを蒸留オフすることによって濃縮した。ほとんどのＤＣＭ／ＩＰＡが除去された後、３ｍＬのイソプロパノール（ＩＰＡ）を加え、混合物を６５−７０℃で５分間蒸留した。混合物を室温、次いで０−５℃に冷却した。産物を濾過によって単離し、冷却ＩＰＡですすぎ、乾燥させた。得られた低ＡＢＵＫオキシコドン塩基は、ＬＣ／ＭＳにより１．５ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノン；ＬＣ／ＭＳにより非検出の８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン、ＬＣ／ＭＳにより２７ｐｐｍの８β,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン；０．８６ＨＰＬＣＡ％６-オキシコドールＨＰＬＣにより９８．８７Ａ％純粋を示した。
【００４５】
実施例９−エタノールスラリーによる低ＡＢＵＫオキシコドン塩基の精製
５０ｍＬのフラスコに、実施例８及び８Ａ（水素化によって精製）（組成：２ｐｐｍの８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン、３５ｐｐｍの８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン、１．０６Ａ％６-オキシコドール、ＨＰＬＣにより９８．４２Ａ％純粋）からのサンプルを組み合わせることによって調製される３．９８６ｇ（１２．６４ｍｍｏｌｅ）の低ＡＢＵＫオキシコドン塩基と、２４ｍＬの変性エタノール（ＳＤＡ３Ａ）とを入れた。混合物（スラリー）を１．５時間還流に加熱し、ＲＴ、次いで０−５℃に冷却した。固体を濾過によって単離し、すすぎ、乾燥させた。３．３０７ｇの精製された低ＡＢＵＫオキシコドン塩基を得た（２．７ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノン、ＬＣ／ＭＳにより非検出の８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン、ＬＣ／ＭＳにより１１ｐｐｍの８β,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン、０．２１ＨＰＬＣＡ％６-オキシコドール；ＨＰＬＣにより９９．７１Ａ％純粋）。
【００４６】
実施例１０−オキシコドン塩酸塩への精製された低ＡＢＵＫオキシコドン塩基の転換
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１０ｍＬのフラスコに、１．０ｇ（３．１７ｍｍｏｌ、Ｌｏｔ２３７７-１０３）のオキシコドン塩基（実施例７から）３．２ｍＬのエタノール及び０．６３ｍＬの水を入れる。混合物を室温で（ＲＴ、２０±５℃）撹拌する。スラリーが得られる。バッチを４５℃に加熱し、０．３２６ｇ（３．３１ｍｍｏｌ、１．０４４モル当量）の３７％塩酸を加え、溶液を得る。混合物を５５℃に加熱し、５５℃で１０時間攪拌する。ＲＴ、次いで０−５℃に冷却する。混合物を、０−５℃で１．５時間攪拌し、濾過し、冷却エタノール（２ｍＬ×２）ですすぎ、乾燥させる。１．０２１ｇのオキシコドンＨＣｌ（９１．４％の収率、Ｌｏｔ２３７７-１０７として）が得られる。（３ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノン、ＬＣ／ＭＳにより非検出の８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン、及びＬＣ／ＭＳにより８β,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン；ＨＰＬＣにより９９．８４Ａ％純粋）。
【００４７】
実施例１１−オキシコドン塩酸塩への精製された低ＡＢＵＫオキシコドン塩基の転換
２５ｍＬのフラスコに、２．０ｇ（６．３４ｍｍｏｌ、実施例９から）の低ＡＢＵＫオキシコドン塩基、６．４ｍＬのエタノール及び１．３ｍＬの水を入れた。混合物をＲＴで撹拌した。バッチを４１−４６℃に加熱し、０．６４３ｇ（６．５２７ｍｍｏｌ、１．０３モル当量）の３７％塩酸を加え、溶液を得た。混合物を５５℃に加熱し、生産塩形成時間枠をシミュレートするために５５℃で１０時間攪拌した。混合物を、室温、次いで０−５℃に冷却した。混合物を、０−５℃で１．５時間攪拌し、濾過し、フィルター上の産物を冷却エタノール（２．５ｍＬ×２）ですすぎ、乾燥させた。１．８９９ｇのオキシコドンＨＣｌ（８５．１２％収率、Ｌｏｔ２４１８-１２３として）を得た（ＬＣ／ＭＳにより２．５ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノン、ＬＣ／ＭＳにより非検出の８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン及びＬＣ／ＭＳにより８β,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン；０．０１ＨＰＬＣＡ％６-オキシコドール；９９．９３ＨＰＬＣＡ％オキシコドンＨＣｌ）。
【００４８】
実施例１２−低ＡＢＵＫオキシコドンＨＣｌ塩への粗オキシコドン塩基のテレスコープ転換
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２５０ｍＬの水素化ボトルに、１．５ｇ（４．７５ｍｍｏｌ、Ｒｈ触媒転位によって調製、４２４ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノン）のオキシコドン塩基、６ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）及び２ｍＬのイソプロパノール（ＩＰＡ）を入れた。混合物を、溶液が得られるまで攪拌し、次いで０．１５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。混合物を３５℃、２５ｐｓｉのＨ２での攪拌により水素化し、水素化の１及び２日後、単離オキシコドンＨＣｌにわけて処理した。
【００４９】
水素化の一日後、約１．５ｍＬの混合物を水素化ボトルから採り、濾過して触媒を除去した。濾過された混合物を蒸留して、溶媒（ＤＣＭ／ＩＰＡ）を最小限にした。バッチを１．２ｍＬのＩＰＡ、０．４ｍＬの水及び０．１０５ｇの３７％塩酸（１．０６６ｍｍｏｌ）で希釈し、周囲温度で攪拌した。次いで、混合物を５５−６０℃に加熱し、５５−６０℃で１０分間攪拌した。バッチを室温、次いで０−５℃に冷却した。混合物を０−５℃で１．５時間攪拌し、濾過し、固体産物を冷却ＩＰＡ（１ｍＬ）ですすぎ、乾燥させた。０．３６９ｇのオキシコドンＨＣｌ（Ｌｏｔ２４１８-０４７として）を得た（ＬＣ／ＭＳにより３ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノン；ＨＰＬＣにより９９．０８Ａ％純粋）。
【００５０】
水素化の２日後、残りの混合物を濾過して触媒を除去した。濾過された混合物を蒸留して、溶媒（ＤＣＭ／ＩＰＡ）を最小限にした。混合物を１．５ｍＬのＩＰＡ、０．５ｍＬの水及び０．１３ｇの３７％塩酸（１．３２ｍｍｏｌ）で希釈し、周囲温度で攪拌した。次いで、混合物を５５−６０℃に加熱し、５５−６０℃で１０分間攪拌した。混合物を室温、次いで０−５℃に冷却した。混合物を０−５℃で１．５時間攪拌し、濾過し、固体産物を冷却ＩＰＡ（１．５ｍＬ×２）ですすぎ、乾燥させた。０．４６１ｇのオキシコドンＨＣｌ（Ｌｏｔ２４１８-０５１として）を得た（ＬＣ／ＭＳにより２ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノン；ＨＰＬＣにより９８．６６Ａ％純粋）。
【００５１】
実施例１３−実施例１１からのオキシコドンハイドロクロライドの高温酸ストレス試験
１０ｍＬのフラスコに、０．２３２ｇ（０．６５９）の低ＡＢＵＫオキシコドンＨＣｌ（Ｔ-ゼロ：２．５ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノン）及び５ｍＬの水を入れる。混合物を室温で撹拌し、溶液を形成する。次いで、０．２６ｇの３Ｎの水性ＨＣｌ（０．６５９ｍｍｏｌｅ、１モル当量）を加える。バッチを６５℃に加熱し、ＬＣ／ＭＳ分析で２４時間にわたってモニタする。ＬＣ／ＭＳ分析は、５時間後に４．２ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノン、２４時間後に６．１ｐｐｍを示した。２４にわたるゆっくりした増加は、８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン以外の未知種の変性に起因した。
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【００５２】
実施例１４−実施例１１からのオキシコドンハイドロクロライドの乾熱ストレス試験
０．０２２５ｇ（０．５９７サンプルの低ＡＢＵＫオキシコドンＨＣｌ（Ｔ-ゼロ：３．９ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノン）を６２℃で空気下で標準的なラボ乾燥オーブンに置き、１４-ヒドロキシコデイノンのレベルをＬＣ／ＭＳによって１４日間モニターした。１４-ヒドロキシコデイノンのレベルにおける増加は観察されなかった。
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【００５３】
実施例１５：実施例９からのオキシコドン塩基の高温酸ストレス試験
１０ｍＬのフラスコに、０．２０ｇ（０．６３４）の低ＡＢＵＫオキシコドン塩基（Ｔ-ゼロ：ＬＣ／ＭＳにより２．５ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノン）及び５ｍＬの水を入れる。混合物を室温で攪拌し、溶液を形成させる。次いで、０．２６ｇの３Ｎの水性ＨＣｌ（０．６５９ｍｍｏｌｅ）を加える。バッチを６５℃に加熱し、ＬＣ／ＭＳ分析で２４時間にわたりモニターする。ＬＣ／ＭＳ分析は、５時間後に３．３ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノン、２４時間後に６．４ｐｐｍを示した。２４時間後のゆっくりした増加は、８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン以外の未知種の変性に起因した。
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【００５４】
実施例１６−実施例９からのオキシコドン塩基の乾熱ストレス試験
０．０２２５ｇ（０．５９７サンプルの低ＡＢＵＫオキシコドン（Ｔゼロ：ＬＣ／ＭＳにより３．３ｐｐｍの１４-ヒドロキシコデイノンを６２℃で空気下で標準的なラボ乾燥オーブンに置き、１４-ヒドロキシコデイノンのレベルをＬＣ／ＭＳによって１４日間モニターした。１４-ヒドロキシコデイノンのレベルの増加は観察されなかった。
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【００５５】
ＰＰＭレベルの１４-ヒドロキシコデイノン、及び８α,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノン及び８β,１４-ジヒドロキシ-７,８-ジヒドロコデイノンに関する分析方法（ＨＰＬＣ／ＭＳ-ＳＩＭ）
１．１試薬及び材料：（均等な試薬及び材料が変わりに使用されてもよい）
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【００５６】
１．２器具：（均等な器具が使用されてもよい）
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【００５７】
１．３移動相調製：（各々１Ｌ）
移動相Ａ：〜０．７７（±０．０３）ｇの酢酸アンモニウムを適切な移動相ボトルに計量し、９５０ｍＬの脱イオン化水で溶かし、２５ｍＬのアセトニトリル及び２５ｍＬのＭｅＯＨを容器に入れる。よく混合し脱気する。
移動相Ｂ：〜０．７７（±０．０３）ｇの酢酸アンモニウムを適切な移動相ボトルに計量し、１００ｍＬの脱イオン化水で溶かし、４５０ｍＬのアセトニトリル及び４５０ｍＬのＭｅＯＨを容器に入れる。よく混合し脱気する。
希釈液：ＭｅＯＨ（遊離塩基）又は０．２％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（ＨＣｌ塩）。
【００５８】
１．４操作条件：
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【００５９】
１．５既知の分析物のおよその滞留時間：
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【００６０】
不純物ワーキング標準溶液（Impurity Working Standard Solution）の調製
・各々１５ｍｇ（±２０％、小数点以下第二桁まで正確）の１４-ヒドロキシコデイノン参照標準及びβ-ジオールを１００ｍＬのメスフラスコに量る。溶解させ、次いでＭｅＯＨで容積まで希釈する。３０秒超音波処理し、よく混合させる。これが不純物保存液である。
・２．０ｍＬの不純物保存液を１００ｍＬのメスフラスコに移し、０．２％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏで容積まで希釈し、よく混合させる。これが不純物保存液-２である。
・５．０ｍＬの不純物保存液-２を１００ｍＬのメスフラスコに移し、０．２％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏで容積まで希釈し、よく混合させる。これが不純物ワーキング標準溶液である。
【００６１】
分解溶液の調製：
可能最低レベルのβ-ジオールを有する１５０ｍｇ（±１０ｍｇ）のオキシコドン物質を、１０ｍＬのメスフラスコに正確に量る。溶解させ、不純物保存液-２で容積まで希釈させる（超音波処理が必要でありうる）。
【００６２】
サンプル溶液調製:
二つ組において、１０ｍＬのメスフラスコに、１５０ｍｇ（±１０ｍｇ）のサンプルを性格に計量する。サンプルを溶解させ、希釈剤を用いて容積まで希釈する（超音波処理が必要でありうる）。
【００６３】
システム平衡化及び条件づけ
少なくとも２０分間、カラムに移動相Ａをポンプで注入し、その後、０．８ｍＬ／分の流量で少なくとも更に２０分間移動相をポンプで注入する。開始アッセイ条件に変え、少なくとも２０分間ポンプ注入する。
【００６４】
手順：
ブランクとして希釈剤を分けて注入する。
分解溶液を１回注入する。
不純物ワーキング標準を３回注入する。
完全勾配下でサンプル溶液を注入する。
希釈剤を最後に注入する。
標準溶液の平均対応ピーク特異的反応（ＳＲ）と比較することによって、サンプル中における１４-ヒドロキシコデイノンのレベルを定量化する。
サンプル中における１４-ヒドロキシコデイノンのレベルを０．０００１％までの概数で報告する。
ジオールのピーク面積を情報のためだけに報告する。
【００６５】
１．１１システム適合性：
飽和オキシコドン（ＵＶシグナル）に関する不活性ジオール（ＭＳシグナル）のＲＲＴはＮＭＴ０．９５である。
【００６６】
計算:
１．１２．１ＡＢＵＫ％ｗ／ｗ（遊離塩基形態）：
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【図面の簡単な説明】
【００６７】
（典型的なクロマトグラム：）
【図１】図１はブランクとして０．２％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを使用する典型的なクロマトグラムを示す：
【図２】図２は分解溶液を使用する典型的なクロマトグラムを示す（１０ＰＰＭのＡＢＵＫスパイク）
【図３】図３は分解溶液を使用する典型的なクロマトグラムを示す（１０ＰＰＭのβ-Ｄｉｏｌスパイク）：
【図４】図４はサンプル溶液を使用する典型的なクロマトグラムを示す（〜３ＰＰＭの１４-ヒドロキシコデイノンを含有）
【図５】図５はサンプル溶液を使用する典型的なクロマトグラムを示す（〜３０ＰＰＭのβ-ジオールを含有）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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