(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カプセルシェルとカプセル内容物からなり、軟カプセルのカプセル内容物は、カプセル内容物に基づいて、１％〜３０％の２，２’，６，６’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールと１〜２０％の抗酸化剤を含み、前記抗酸化剤は、ビタミンＥであり、前記のビタミンＥが酢酸トコフェロール、トコトリエノール、トコフェロール、及びトコトリエノールの誘導体の内の一種又は多種であることを特徴とする２，２’，６，６’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの軟カプセル製剤。
【請求項２】
カプセルシェルとカプセル内容物からなり、軟カプセルのカプセル内容物は、カプセル内容物に基づいて、
２，２’，６，６’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール１％〜３０％、
分散剤６０％〜９０％、
抗酸化剤１％〜２０％、
防腐剤０％〜０．３％を含み、
前記分散剤は、植物油、中鎖油脂及び構造油脂の内から選ばれる一種又は多種の混合物であり、前記植物油が、紫蘇油、綿実油、オリーブ油、リノレン酸、大豆油、落花生油、サフラワー油、トウモロコシ油から選ばれるものであることを特徴とする２，２’，６，６’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの軟カプセル製剤。
【請求項３】
前記カプセルシェルは、ガム料、可塑剤、溶剤からなり、そのうち、ガム料がアラビアゴム、カラギーナン、ゼラチンから選ばれるものであり；可塑剤がグリセリン、キシリトール、ソルビトール、ソルビン酸メチルの内から選ばれる一種又は多種であり；溶剤が水であり；カプセルシェルにおいて、各成分の重量比が、ガム料：可塑剤：水＝１：０．３〜０．６：１であることを特徴とする請求項１又は２に記載の軟カプセル製剤。
【請求項４】
前記の２，２’，６，６’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの化学構造式は
【化１】
0006043429.tif 000034
であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の軟カプセル製剤。
【請求項５】
軟カプセル１個当たりは、２，２’，６，６’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールを５〜１５０ｍｇ含有することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の軟カプセル製剤。
【請求項６】
全身性強直性痙攣発作、欠神発作、単純部分性発作、複雑部分性発作、及び植物神経性発作からなる群から選択される癲癇症状を治療対象とし、請求項１〜５のいずれかに記載の軟カプセル製剤である癲癇治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，２’，６，６’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの新型製剤に係るものであり、詳しくは、その軟カプセル製剤に係るものであり、薬物製剤分野に属するものである。
【背景技術】
【０００２】
目下の市場において、２，２’，６，６’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール（以下、ビフェノールと略称する）は、本社により新たに開発される癲癇発作に対抗できる化合物（特許文献１を参照、その発明名称：ビフェノール及びその誘導体の癲癇治療薬における用途）であり、それが全身性強直性痙攣発作（大発作）、欠神発作（小発作）、単純部分性発作、複雑部分性発作（精神運動性発作）、及び植物神経性発作（間代性発作）等の多種癲癇症状を治療することができる。
【０００３】
ビフェノールは、ＧＡＢＡ受容体に強い親和力を持ち、且つＧＡＢＡアゴニスト作用を有し、又ＮＭＤＡ受容体に拮抗でき、Ｃａ２＋チャネルのＣａ２＋流入を調節でき、更にカイニン酸（ｋａｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）による興奮性毒性に対して保護作用を有することが実験研究により判明した。
【０００４】
ビフェノールは、脂溶性が極めて強い化合物であるので、水に難溶解し、且つ酸化されやすいものである。発明者は、シクロデキストリン、ｔｗｅｅｎ８０、ＶＣ、ＤＭＳＯ等の界面活性剤を使用することで溶解を促進させ、又は可溶化させようと研究していたが、望ましい効果を達成しにくく、従って、ビフェノールの薬物効果の発揮が影響され、臨床応用が限れていた。
【０００５】
ビフェノールの治療作用をより良く発揮するため、それに適する特定製剤を選択することは、目下の研究の重点であり、目下の医薬臨床上の切実な需要でもある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】中国特許出願公開第２０１０１０１６００３４．９号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
長い創造的な研究の末、本発明者は、２，２’，６，６’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノール（全文において、ビフェノールと略称する）を採用して軟カプセルとすることで、その薬物水溶性差という欠点を克服するのみならず、容易に経口投与で生体利用効率が良いことを予想外に見出した。
【０００８】
本発明の目的の一つは、薬物の安定性、生体利用効率及び抗癲癇効果を向上できるのみならず、薬物の貯蔵と運送に有利なビフェノール軟カプセル製剤を提供することにある。
【０００９】
軟カプセル製剤が昔から薬物の水溶性不良を解決する通常手段の一つとなっているが、しかし、安全、安定、有効なビフェノール軟カプセル製剤を製造するため、如何にビフェノールの特別な理化学的性質に対して、製剤処方を合理的に設計するかということは、本発明が解決しようとする課題であり、それが本発明者の創造性な労働から得られ、自明ではないものである。
【００１０】
一般的には、軟カプセル製剤は、カプセルシェルとカプセル内容物から軟カプセル機で製造されるものである。薬物の安定性と薬物効果の向上は、カプセル内容物の組成だけではなくカプセルシェルの材質にも関係がある。
【００１１】
本発明の活性成分であるビフェノール中のフェノール性水酸基が酸化されやすいという性質により、出願人は、研究したところ、ビタミンＥ及びその誘導体は、ビフェノールへ酸化防止に特に適し、製剤の安定性を良く向上させるとともに、予想外にこのような抗酸化剤の添加により該製剤の薬物効果を向上させることを予想外に見出した。
【００１２】
特に、カプセル内容物の重量で５〜１０％の抗酸化剤を添加することは、薬物の製剤における安定性をより確保できる。
【００１３】
本発明の好ましい実施形態の一つとして、本発明は、前記軟カプセルのカプセル内容物が、カプセル内容物に基づいて、１％〜３０％のビフェノールと１〜２０％の抗酸化剤を含むことを特徴とするビフェノール軟カプセルを提供する。
【００１４】
前記の抗酸化剤は、ビタミンＥ及びその誘導体から選ばれるものであり、好ましくは、トコフェロール、酢酸トコフェロール、トコトリエノール及びトコトリエノールの一種又は多種であり；特に好ましくは、酢酸トコフェロールである。
【００１５】
本発明の目的は、簡単に製造でき、服用が便利で安全なビフェノール軟カプセルを提供することにある。本発明における好ましい分散剤は、ビフェノールを良く溶解できるのみならず、同時にビフェノールの安定性を向上できる。
【００１６】
本発明の好ましい実施形態の一つとして、本発明は、前記軟カプセルのカプセル内容物がビフェノール、分散剤、抗酸化剤を含み、カプセル内容物重量に基づいて、ビフェノールが１％〜３０％であり、分散剤が６０％〜９０％であり、抗酸化剤が１％〜２０％であることを特徴とするビフェノール軟カプセルを提供する。
【００１７】
前記の分散剤は、植物油、中鎖油脂又は構造油脂（本願に記載の構造油脂とは、中鎖脂肪酸と長鎖脂肪酸を高温と触媒の下で共に加水分解して更にエステル化して、同じグリセリン分子骨格上にランダムに構造を再構築してなるものを意味する）の内の一種又は多種が好ましい。
【００１８】
前記の植物油は、紫蘇油、綿実油、オリーブ油、大豆油、落花生油、サフラワー油及びトウモロコシ油の内の一種又は多種の組み合わせが好ましい。
【００１９】
本発明の軟カプセルを更に安定させるために、防腐剤を添加してもよい。前記防腐剤は、ソルビン酸、ソルビン酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル及びｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルの内から選ばれる一種又は多種である。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態の一つとして、本発明は、軟カプセルのカプセル内容物がビフェノール、分散剤、抗酸化剤及び防腐剤を含み、カプセル内容物重量に基づいて、ビフェノールが１％〜３０％であり、分散剤が６０％〜９０％であり、抗酸化剤が１％〜２０％であり、防腐剤が０〜０．３％である、ことを特徴とするビフェノール軟カプセルを提供する。
【００２１】
本発明の好ましい実施形態の一つとして、防腐剤は、カプセル内容物に添加されてもよいのみではなく、カプセルシェルに添加されてもよく、いずれも、軟カプセルの安定性を向上させる作用を良く実現できる。
【００２２】
本発明のもう一つの目的は、ビフェノール中軟カプセルに適するカプセルシェルを提供することにある。前記カプセルシェルは本分野の通常のカプセルシェル材料から選べばよい。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態の一つとして、本発明の前記のカプセルシェルは、ガム料、可塑剤及び溶剤からなり、そのうち、ガム料は、アラビアゴム、カラギーナン、ゼラチンから選ばれるものであり、好ましくはゼラチンであり；可塑剤は、グリセリン、キシリトール、ソルビトール、ソルビン酸メチルの内から選ばれる一種又は多種であり；溶剤は、水であり；且つ各成分の好ましい重量比（ガム料：可塑剤：水）は、１：０．３〜０．６：１である。
【００２４】
本発明の好ましい実施形態の一つとして、本発明の前記のカプセルシェルがガム料、可塑剤、防腐剤及び溶剤からなり、且つ各成分の好ましい重量比（ガム料：可塑剤：防腐剤：水）が１：０．３〜０．６：０．００５〜０．０５：１である。
【００２５】
本発明の目的の一つは、以下のステップを含むビフェノール軟カプセル製剤の製造方法を提供することにある。
（１）カプセルシェルの製造：ガム料と水を適量取り、均一に混合し；別途に可塑剤を取り、適量の水と均一に混合し、熔解加熱した後、調製しておいたガム料溶液を添加し、攪拌下で熔融状態に加熱し、均一に混合し、真空排気した後、保温下で蓄えておく；
（２）カプセル内容物の製造：ビフェノール、分散剤と抗酸化剤を取って混合し、防腐剤を添加し、窒素ガス保護で約５５〜８０℃に加熱し、溶解するまで均一に攪拌し、保温下で蓄えておく；
（３）軟カプセル製剤の製造：前記製造されたカプセル内容物及びカプセルシェル材料を軟カプセル機で軟カプセルに製造し、乾燥した後、ビフェノール軟カプセル製剤を得た。
【００２６】
本発明の目的の一つは、以下のステップを含むビフェノール軟カプセル製剤の製造方法を提供することにある。
（１）カプセルシェルの製造：適量のガム料と水を取って均一に混合し；別途に可塑剤を取り、適量の水と均一に混合し、熔解加熱した後、調製しておいたガム料溶液を添加し、攪拌下で防腐剤を添加し、熔融状態に加熱し、均一に混合し、真空排気した後、保温下で蓄えておいた。
（２）カプセル内容物の製造：ビフェノール、分散剤と抗酸化剤を取り、混合し、窒素ガス保護下で約５５〜８０℃に加熱し、溶解するまで均一に攪拌、保温下で蓄えておいた。
（３）軟カプセル製剤の製造：前記製造されたカプセル内容物及びカプセルシェル材料を軟カプセル機で軟カプセルに製造し、乾燥した後、ビフェノール軟カプセル製剤を得た。
【００２７】
尚、（２）における保温温度は、約６０〜７５℃が好ましい。
【００２８】
本発明における植物油分散剤は、ビフェノールを良く溶解できる。薬物を、消化されることができる油類に完全に溶解させることにより、安全性が極めて高い製剤が得られる。その生体適合性に起因して、遊離脂肪酸となるようにすぐに消化されることができ、従って、生体利用効率高を向上させ、良い抗癲癇効果を持つ。
【００２９】
本発明の軟カプセルのカプセル内容物に添加するビタミンＥ及びその誘導体は、構造上でビフェノールの安定性を良く向上できるのみならず、より重要なのは、植物油を添加した後、抗酸化剤ビタミンＥ等と組み合わせて、複合溶媒溶解ビフェノールとなることで、分子態ビフェノールの安定型液体が得られる。
【００３０】
本発明の目的の一つは、ビフェノール軟カプセルの各種様々な癲癇症状の治療及び対抗の用途を提供することにある。製造される製剤は、内服に用いられ、治療全身性強直性痙攣発作（大発作）、欠神発作（小発作）、単純部分性発作、複雑部分性発作（精神運動性発作）及び植物神経性発作（間代性発作）等多種癲癇症状の治療に用いることができる。本発明により製造される軟カプセル製剤の製造プロセスは、簡単で容易であり、得られる軟カプセル製剤は、安定性が良く、服用が便利であり、臨床用薬物の安全性上の要求に適する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
以下の実施例は、本発明を更に説明するものであるが、決して本発明の範囲を限定するものではない。以下、実施例を参照して、本発明を更に詳しく述べるが、本発明は、当業者であれば、これらの実施例及び使用の製造方法に限定されるものではないと理解すべきである。又、当業者は、本願の記載に基づいて、本発明を等しく取り替え、組み合わせ、改良又は修飾することができるが、それらは、いずれも本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００３２】
第一部分  異なるビフェノール濃度で製造された軟カプセル製剤
【００３３】
【表１】
0006043429.tif 000002
【００３４】
合計１０００個の軟カプセルを製造した。
【００３５】
製造プロセス：
１．カプセル内容物の製造：ビフェノール１００ｇ、大豆油３５０ｇ、及び酢酸トコフェロール５０ｇを取って混合し、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル１ｇを添加し、窒素ガス保護下で７０℃に加熱し、溶解するまで攪拌し、保温下で蓄えておいた。
２．カプセルシェルの製造：ゼラチン１００ｇ、適量の水を取り、均一に混合し；別途にグリセリン４０ｇを取り、水と均一に混合し、調製しておいたガム料溶液を添加し、攪拌下で熔融状態に加熱し、均一に混合し、真空排気した後、保温下で蓄えておいた。
３．軟カプセル製剤の製造：前記製造されたカプセル内容物及びカプセルシェル材料を軟カプセル機で軟カプセルに製造し、乾燥した後、ビフェノール軟カプセル製剤を得た。
【００３６】
【表２】
0006043429.tif 000003
【００３７】
合計１０００個の軟カプセルを製造した。
【００３８】
製造プロセス：
１．カプセル内容物の製造：ビフェノール５０ｇ、トウモロコシ油４００ｇ、及びトコトリエノール５０ｇを取り、混合し、窒素ガス保護下で７０℃に加熱し、溶解するまで攪拌し、保温下で蓄えておいた。
２．カプセルシェルの製造：ゼラチン１００ｇ、適量の水を取り、均一に混合し；別途にグリセリン４０ｇを取り、水と均一に混合し、調製しておいたガム料溶液を添加し、攪拌下でｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル１ｇを添加し、熔融状態に加熱して、均一に混合し、真空排気した後、保温下で蓄えておいた。
３．軟カプセル製剤の製造：前記製造されたカプセル内容物及びカプセルシェル材料を軟カプセル機で軟カプセルに製造し、乾燥した後、ビフェノール軟カプセル製剤を得た。
【００３９】
【表３】
0006043429.tif 000004
【００４０】
合計１０００個の軟カプセルを製造した。
【００４１】
製造プロセスは、実施例１と同じであった。
【００４２】
【表４】
0006043429.tif 000005
【００４３】
合計１０００個の軟カプセルを製造した。
【００４４】
製造プロセスは、実施例２と同じであった。
【００４５】
第二部分  異なる含有量の分散剤で製造された軟カプセル製剤
【００４６】
【表５】
0006043429.tif 000006
【００４７】
合計１０００個の軟カプセルを製造した。
【００４８】
製造プロセスは、実施例１と同じであった。
【００４９】
【表６】
0006043429.tif 000007
【００５０】
合計１０００個の軟カプセルを製造した。
【００５１】
製造プロセスは、実施例２と同じであった。
【００５２】
【表７】
0006043429.tif 000008
【００５３】
合計１０００個の軟カプセルを製造した。
【００５４】
製造プロセスは、実施例１と同じであった。
【００５５】
【表８】
0006043429.tif 000009
【００５６】
合計１０００個の軟カプセルを製造した。
【００５７】
製造プロセスは、実施例２と同じであった。
【００５８】
第三部分  異なる含有量の抗酸化剤で製造された軟カプセル製剤
【００５９】
【表９】
0006043429.tif 000010
【００６０】
合計１０００個の軟カプセルを製造した。
【００６１】
製造プロセスは、実施例１と同じであった。
【００６２】
【表１０】
0006043429.tif 000011
【００６３】
合計１０００個の軟カプセルを製造した。
【００６４】
製造プロセスは、実施例２と同じであった。
【００６５】
【表１１】
0006043429.tif 000012
【００６６】
合計１０００個の軟カプセルを製造した。
【００６７】
製造プロセスは、実施例１と同じであった。
【００６８】
第四部分  異なる含有量の防腐剤で製造された軟カプセル製剤
【００６９】
【表１２】
0006043429.tif 000013
【００７０】
合計１０００個の軟カプセルを製造した。
【００７１】
製造プロセスは、実施例１と同じであった。
【００７２】
【表１３】
0006043429.tif 000014
【００７３】
合計１０００個の軟カプセルを製造した。
【００７４】
製造プロセスは、実施例２と同じであった。
【００７５】
【表１４】
0006043429.tif 000015
【００７６】
合計１０００個の軟カプセルを製造した。
【００７７】
製造プロセスは、実施例１と同じであった。
【００７８】
【表１５】
0006043429.tif 000016
【００７９】
合計１０００個の軟カプセルを製造した。
【００８０】
製造プロセスは、実施例２と同じであった。
【００８１】
【表１６】
0006043429.tif 000017
【００８２】
合計１０００個の軟カプセルを製造した。
【００８３】
製造プロセスは、実施例１と同じであった。
【００８４】
試験例１  ビフェノールの中鎖油脂、構造油脂及び植物油における溶解度：
【００８５】
溶解度測定法により、中鎖油脂、構造油脂及び植物油それぞれにおけるビフェノールの溶解度を測定した結果は、以下の通りである：
【００８６】
【表１７】
0006043429.tif 000018
【００８７】
ビフェノールの上記の油における溶解度は、いずれも３００ｍｇビフェノール／ｇ油より大きく、そのうち、大豆油における溶解度は、４８０ｍｇビフェノール／ｇ大豆油と最も良かった。
【００８８】
試験例２  抗酸化剤作用試験：
【００８９】
ビフェノールは、フェノール性水酸基を含むので、酸化による破壊が起きやすい。処方には、抗酸化剤を添加すべきである。５％酢酸トコフェロールの大豆油への添加による抗酸化効果をそれぞれ考察した。１００ｍｇ／ｇビフェノール油溶液を調製し、８０℃で三日間加速破壊した結果は、以下の通りである：
【００９０】
【表１８】
0006043429.tif 000019
【００９１】
その結果より示されるように、５％抗酸化剤が添加されたビフェノール軟カプセルは、安定測定した後、含有量が降下することが殆どなく、抗酸化剤が添加されていないビフェノール軟カプセルは、含有量が３０％ぐらい降下した。
【００９２】
試験例３  抗酸化剤濃度の選別：
【００９３】
我々は、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール）の本発明製剤における抗酸化の作用に対して、深く研究し、酢酸トコフェロール濃度が０％、１％、５％、１０％、２０％及び３０％の場合をそれぞれ考察し、８０℃三日間破壊して、ＨＰＬＣ測定（サンプル溶液は、大豆油溶解１ｇ当たり１００ｍｇのビフェノールであった）した。その結果は、以下の通りである：
【００９４】
【表１９】
0006043429.tif 000020
【００９５】
その結果より示されるように、ビタミンＥ含有量が５％以上であるときに、その抗酸化効果は、より顕著であり、ビタミンＥ含有量が２０％以上であるときに、薬物の含有量が変わらなかった。ビタミンＥを抗酸化剤として使用する量は、多すぎない方が良いことを考えると、５％〜１０％の濃度を選択することを勧める。尚、ビタミンＥの濃度は、（ビタミンＥ／大豆油）×１００％に基づいて算出した。
【００９６】
試験例４  フェノール軟カプセル製剤安定性試験：
【００９７】
１．影響要因試験
ビフェノール軟カプセルを高温（４０℃）、高温（６０℃）、高湿（相対湿度９０％±５％）、強光（４５００  ｌｘ±５００  ｌｘ）のそれぞれの条件下で１０日間放置して、五日目及び十日目にサンプルして測定した。その結果を下記の表に示す：
【００９８】
【表２０】
0006043429.tif 000021
【００９９】
以上の結果より、ビフェノール軟カプセルは、性状、崩壊時間及び含有量がいずれも０日と対比すると基本的に一致したことが見られ、ビフェノール軟カプセルが高温、高湿及び強光条件下で質量安定であったことが証明された。
【０１００】
２．加速実験
実施例１、３、５、９、１１、１４で製造されたサンプルを温度４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％下で六ヶ月放置して、加速実験を行った。その結果を下記の表に示す：
【０１０１】
【表２１】
0006043429.tif 000022
【０１０２】
上記の結果より、ビフェノール軟カプセルは、性状、崩壊時間及び含有量がいずれも０月と対比すると基本的に一致したことが見られ、ビフェノール軟カプセルが質量安定であったことが証明された。
【０１０３】
３．長期試験
実施例１、３、５、９、１１、１４で製造されたサンプルを、温度２５℃±２℃、相対湿度６０％±１０％下で十二ヶ月放置して、長期試験を行った。その結果を下記の表に示す：
【０１０４】
【表２２】
0006043429.tif 000023
【０１０５】
以上の結果より、ビフェノール軟カプセルは、性状、崩壊時間及び含有量がいずれも０月と対比すると基本的に一致したことが見られ、ビフェノール軟カプセルが質量安定であったことが証明された。
【０１０６】
試験例５  薬力学実験：
【０１０７】
実験は、モデル組、対比組（ＣＭＣ−Ｎａ−ビフェノール組）、投与組１、投与組２及び投与組３（投与組は、いずれも実施例１で製造された軟カプセルから選ばれるものである）の５組に分けて、組ごとに各２０匹の昆明マウス（Ｋｕｎｍｉｎｇ  ｍｏｕｓｅ）であった。
【０１０８】
１．異なる濃度のビフェノール軟カプセル製剤のペンテトラゾール（ＰＴＺ）誘発癲癇マウスに対抗する薬力学の実験
【０１０９】
実験は、５組に分けた。投与方式、投与種類及び投与剤量は、下記の表の通りである。２時間投与した後、ＰＴＺ（７５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与してモデルを作製した。その結果を下記の表に示す。
【０１１０】
【表２３】
0006043429.tif 000024
【０１１１】
発作ステージの評価は、Ｒａｃｉｎｅ基準に準拠して、癲癇モデル動物を評価した（０級：無反応；Ｉ級：口嘴又は顔面の間代性痙攣；ＩＩ級：点頭又は尻尾振り；ＩＩＩ級：単肢の痙攣；ＩＶ級：多肢の痙攣又は強直；Ｖ級：全面性強直−間代性痙攣発作）。
【０１１２】
２．異なる濃度のビフェノール軟カプセル製剤のジセントリン誘発癲癇マウスに対抗する薬力学の実験
【０１１３】
実験は、５組に分けた。投与方式、投与種類及び投与剤量は、下記の表の通りである。２時間投与した後、Ｂｉｃ（２．７ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射してモデルを作製した。その結果を下記の表に示す：
【０１１４】
【表２４】
0006043429.tif 000025
【０１１５】
３．異なる濃度のビフェノール軟カプセル製剤の３−メルカプトプロピオン酸誘発癲癇マウスに対抗する薬力学の実験
【０１１６】
実験は、５組に分けた。投与方式、投与種類及び投与剤量は、下記の表の通りである。２時間投与した後、３−ＭＰ（６０ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射してモデルを作製した。その結果を下記の表に示す：
【０１１７】
【表２５】
0006043429.tif 000026
【０１１８】
４．異なる濃度のビフェノール軟カプセル製剤の電撃誘発癲癇マウスに対抗する薬力学の実験
【０１１９】
実験は、５組に分けた。投与方式、投与種類及び投与剤量は、下記の表の通りである。２時間投与した後、ＭＥＳモデルを作製した。その結果を下記の表に示す：
【０１２０】
【表２６】
0006043429.tif 000027
【０１２１】
５．異なる濃度のビフェノール軟カプセル製剤のペニシリン誘発癲癇マウスに対抗する薬力学の実験
【０１２２】
実験は、５組に分けた。投与方式、投与種類及び投与剤量は、下記の表の通りである。２時間投与した後、ペニシリン（６００万Ｕ／ｋｇ）を腹腔内投与してモデルを作製した。その結果を下記の表に示す：
【０１２３】
【表２７】
0006043429.tif 000028
【０１２４】
ペニシリン発作ステージの評価は、Ｒａｃｉｎｅ基準に準拠して、癲癇モデル動物を評価した（０級：無反応；Ｉ級：口嘴又は顔面の間代性痙攣；ＩＩ級：点頭又は尻尾振り；ＩＩＩ級：単肢の痙攣；ＩＶ級：多肢の痙攣又は強直；Ｖ級：全面性強直−間代性痙攣発作）。
【０１２５】
実験の結果により、ビフェノール軟カプセル製剤はＣＭＣ−Ｎａ−ビフェノールより、薬物効果が数倍に向上したことが示された。ビフェノールを本発明の処方における油類で溶解したことで、薬物の吸收が改善され、治療効果が著しく向上したことが証明された。
【０１２６】
【表２８】
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【０１２７】
尚、対比例１〜４の製造プロセスは、実施例１と同じであり；対比例５〜８の製造プロセスは、実施例２と同じであった。
【０１２８】
安定性試験での比較
【０１２９】
実施例１、２、５、６、９、１０、１２、１３と対比例１〜８で製造されたサンプルを選び、温度４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％下で六ヶ月放置して、加速実験を行った。その結果を下記の表に示す：
【０１３０】
【表２９−１】
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【０１３１】
【表２９−２】
0006043429.tif 000031
【０１３２】
以上の結果により、実施例のビフェノール軟カプセルは、性状、及び崩壊時間が対比例と基本的に一致したが、含有量の安定性が対比例より著しく良かったことが示され、本発明で採用された処方及びプロセスによりビフェノール軟カプセルの質量がより安定したことが証明された。
【０１３３】
薬力学試験での比較
【０１３４】
実施例１、２、５、６、９、１０、１２、１３と対比例１〜８で製造されたサンプルを選び、ＰＴＺ誘導癲癇マウスモデルの薬物効果に対して試験した。実験は、１７組に分けた。投与方式、投与種類及び投与剤量は、下記の表の通りである。２時間投与した後、ＰＴＺ（７５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与してモデルを作製した。その結果を下記の表に示す：
【０１３５】
【表３０−１】
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【０１３６】
【表３０−２】
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【０１３７】
発作ステージの評価は、Ｒａｃｉｎｅ基準に準拠して、癲癇モデル動物を評価した（０級：無反応；Ｉ級：口嘴又は顔面の間代性痙攣；ＩＩ級：点頭又は尻尾振り；ＩＩＩ級：単肢の痙攣；ＩＶ級：多肢の痙攣又は強直；Ｖ級：全面性強直−間代性痙攣発作）。
【０１３８】
試験の結果により、実施例で製造されたビフェノール軟カプセルは、いずれもの効果が対比例の薬物より良かったことが証明された。