(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−ＨＴ３受容体拮抗剤およびコルチコステロイドを含み、ｐＨを３．０又は３．０超６．０未満に調節した、悪心または嘔吐防止用組成物であって、ここで、該５−ＨＴ３受容体拮抗剤は、ラモセトロン（ｒａｍｏｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、パロノセトロン（ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）、アロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）、ルロセトロン（ｌｕｒｏｓｅｔｒｏｎ）、およびそれらの薬理学的に許容可能な塩からなる群より選択された一つ以上を含み、コルチコステロイドは、デキサメタゾン、およびその薬理学的に許容可能な塩からなる群より選択された一つ以上を含む、前記悪心または嘔吐防止用組成物。
【請求項２】
ｐＨを３．０〜４．５に調節した、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ｐＨ調節剤または緩衝剤をさらに含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ｐＨ調節剤は、有機酸、塩酸、リン酸、炭酸およびシアン酸からなる群より選択された一つ以上を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記緩衝剤は、有機酸緩衝液、リン酸緩衝液および炭酸緩衝液からなる群より選択された一つ以上を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
組成物は、液体組成物である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
５−ＨＴ３受容体拮抗剤およびコルチコステロイドを混合するステップ；および
前記ステップで混合した混合物のｐＨを３．０又は３．０超６．０未満に調節するステップを含む、悪心または嘔吐防止用組成物の製造方法であって、ここで、該５−ＨＴ３受容体拮抗剤は、ラモセトロン（ｒａｍｏｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、パロノセトロン（ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）、アロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）、ルロセトロン（ｌｕｒｏｓｅｔｒｏｎ）、およびそれらの薬理学的に許容可能な塩からなる群より選択された一つ以上を含み、コルチコステロイドは、デキサメタゾン、およびその薬理学的に許容可能な塩からなる群より選択された一つ以上を含む、前記製造方法。
【請求項８】
混合物のｐＨを３．０〜４．５に調節する、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
ｐＨを調節するステップは、ｐＨ調節剤または緩衝剤を使用してｐＨを調節する、請求項７または８に記載の製造方法。
【請求項１０】
ｐＨ調節剤は、有機酸、塩酸、リン酸、炭酸およびシアン酸からなる群より選択された一つ以上を含み、または緩衝剤は、有機酸緩衝液、リン酸緩衝液および炭酸緩衝液からなる群より選択された一つ以上を含む、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
組成物は、液体組成物である、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、悪心または嘔吐防止用組成物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
悪心（ｎａｕｓｅａ）は、嘔逆とも表現されることがあり、嘔吐が差し迫った感覚を言う。嘔吐は、消化管の内容物を口から強く排出することである。一般的に、食べ過ぎ、飲み過ぎ、消化器系疾患、様々な感染性疾患、薬物または化学物質に対する副作用等により、悪心または嘔吐の症状が発生する。特に、抗癌化学療法、放射線治療等により引き起こされる悪心および嘔吐の症状は、癌患者に対する効果的な治療を難しくする主要な副作用の一つである。手術後、麻酔から回復した際に発生する悪心および嘔吐の症状も、患者の生活の質を著しく低下させる原因の一つである。したがって、悪心および嘔吐の予防、抑制または治療のための効果的な方法または薬物に関する研究が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、悪心または嘔吐防止用組成物を提供しようとするものである。また、本発明は、悪心または嘔吐防止用組成物の製造方法を提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の一側面において、５−ＨＴ３受容体拮抗剤およびコルチコステロイドを含み、ｐＨを３．０〜６．０に調節した、悪心または嘔吐防止用組成物を提供する。
【０００５】
本発明の別の一般的な側面において、５−ＨＴ３受容体拮抗剤およびコルチコステロイドを混合するステップ；および、前記ステップで混合した混合物のｐＨを３．０〜６．０に調節するステップを含む、悪心または嘔吐防止用組成物の製造方法を提供する。
【０００６】
なお別の一般的な側面において、前記製造方法により製造した、悪心または嘔吐防止用組成物を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の一実施形態による組成物は、悪心または嘔吐の予防、抑制または治療に優れた効果を有する。可溶化剤等を含んでいないにもかかわらず、室温において水溶液の状態で保管しても有効成分の析出および分解が起こらずに安定して存在する。さらに、希釈しなくても直接対象に投与することができる。特に、注射組成物として利用する場合、１回の投与で５−ＨＴ３受容体拮抗剤およびコルチコステロイドをともに投与することができる。結果として、頻繁な注射による患者の不便を解消して便宜性を向上させることができ、薬剤費も節約することができるという長所がある。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下では、本開示の実施形態を詳細に説明する。
【０００９】
抗癌化学療法または放射線治療後に現れる悪心および嘔吐の症状は、治療後に発生する時間に応じて、２４時間以内に発生する急性型と２４時間以降に発生する遅延型に区分される。悪心および嘔吐の予防剤または抑制剤として開発され、広く使用されている５−ＨＴ３受容体拮抗剤は、急性型悪心および嘔吐の予防または抑制に非常に効果的である。しかしながら、このような５−ＨＴ３受容体拮抗剤は、遅延型悪心および嘔吐の予防または抑制にはその効果が大きくないものと知られている。一方、デキサメタゾン等のコルチコステロイドは、遅延型悪心および嘔吐の予防または抑制に効果があるものと知られている。
【００１０】
このような理由から、抗癌化学療法、放射線療法または手術後、麻酔から回復する際に発生する嘔吐および悪心を効果的に防止するために勧奨される薬物療法は、次のとおりである。まず、急性型悪心および嘔吐の発生率が非常に高い薬物の投与を受けた患者に対し、５−ＨＴ３受容体拮抗剤とコルチコステロイドを投与する。その後、遅延型悪心および嘔吐を予防するためにデキサメタゾンを例に挙げられるコルチコステロイドを２〜４日間投与するというものである。
【００１１】
既存において商品化されているオンダンセトロン注射剤（例えば、ゾフラン（Ｚｏｆｒａｎ）（登録商標））は、一般的に、オンダンセトロン塩酸塩の形態で、ｐＨ３〜４の範囲の水溶液に可溶化されている。既存において商品化されているデキサメタゾン注射剤は、一般的に、デキサメタゾンリン酸二ナトリウム誘導体の水溶液で、ｐＨ７．５〜９．０の範囲の組成物である。
【００１２】
５−ＨＴ３受容体拮抗剤であるオンダンセトロンとコルチコステロイドであるデキサメタゾンをともに投与して悪心および嘔吐を予防または治療する方法と関連して、オンダンセトロンとデキサメタゾンをともに含む組成物として、錠剤およびカプセルの組成物等といった経口組成物は知られている。しかしながら、オンダンセトロンとデキサメタゾンは、ｐＨ６〜７．５の間で水に溶けないため、適切な可溶化剤なしに単に２種類を混合する場合、結晶形態で析出される。したがって、これらがいずれも可溶化された注射剤組成物を製造することは、ほぼ不可能であった。
【００１３】
５−ＨＴ３受容体拮抗剤とコルチコステロイドが混合されても、安定した注射剤組成物を製造して投与することができるならば、悪心または嘔吐の予防または治療効果を向上させることができるのはもちろん、頻繁な注射による患者の不便を解消して便宜性を向上させることができ、薬剤費も節約することができるであろう。
【００１４】
このような状況下で、本発明者らは、オンダンセトロン等といった５−ＨＴ３受容体拮抗剤とデキサメタゾン等といったコルチコステロイド剤を同時に投与することができる混合水溶液組成物を提供することを目的に研究を行った結果、本発明を完成した。
【００１５】
一側面において、５−ＨＴ３受容体拮抗剤およびコルチコステロイドを含み、ｐＨを３．０〜６．０に調節した、悪心または嘔吐防止用組成物を提供する。本発明による悪心または嘔吐防止用組成物は、室温において水溶液の状態で保管しても有効成分の析出および分解が起こらずに安定して存在し、希釈しなくても直接対象に投与することができる。
【００１６】
別の側面において、５−ＨＴ３受容体拮抗剤およびコルチコステロイドを混合するステップ；および、前記ステップで混合した混合物のｐＨを３．０〜６．０に調節するステップを含む、悪心または嘔吐防止用組成物の製造方法を提供する。
【００１７】
一実施形態によれば、５−ＨＴ３受容体拮抗剤は、５−ＨＴ３受容体に拮抗作用をするあらゆる物質を含む。別の実施形態によれば、５−ＨＴ３受容体拮抗剤は、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、ラモセトロン（ｒａｍｏｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、パロノセトロン（ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）、アロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）、ルロセトロン（ｌｕｒｏｓｅｔｒｏｎ）、それらの誘導体およびそれらの薬理学的に許容可能な塩からなる群より選択された一つ以上を含む。
【００１８】
一実施形態による組成物は、５−ＨＴ３受容体拮抗剤を０．０１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度で含んでよい。別の実施形態によれば、組成物は、５−ＨＴ３受容体拮抗剤を０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．３ｍｇ／ｍＬまたは１ｍｇ／ｍＬ〜４ｍｇ／ｍＬの濃度で含んでよい。この濃度は、含まれる有効成分の種類または製剤化される形態に応じて多様であってよい。
【００１９】
本明細書で使用するとき、「コルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ）」なる用語は、一般的にステロイドと呼ばれるあらゆる化学物質を含む。一実施形態よれば、コルチコステロイドは、悪心または嘔吐抑制効果があるものを含む。別の実施形態によれば、コルチコステロイドは、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、その誘導体およびその薬理学的に許容可能な塩からなる群より選択された一つ以上を含む。なお別の実施形態によれば、デキサメタゾン、その誘導体およびその薬理学的に許容可能な塩からなる群は、デキサメタゾンアセテートまたはデキサメタゾンジナトリウムホスフェートを含む。
【００２０】
一実施形態による組成物は、コルチコステロイドを０．０１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度で含んでよい。別の実施形態によれば、組成物は、コルチコステロイドを０．０５ｍｇ／ｍＬ〜０．３ｍｇ／ｍＬまたは１ｍｇ／ｍＬ〜４ｍｇ／ｍＬの濃度で含んでよい。この濃度は、含まれる有効成分の種類または製剤化される形態に応じて多様であってよい。
【００２１】
本明細書で使用するとき、５−ＨＴ３受容体拮抗剤もしくはコルチコステロイド、またはそれらの誘導体は、それらの遊離形態（遊離酸または塩基形態）、プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）、溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）または立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）等をすべて含む概念である。さらに、薬理学的に許容可能な塩には、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、グルタミン酸、メシル酸およびアスパラギン酸からなる群より選択された一つ以上の酸の塩が挙げられる。
【００２２】
一実施形態によれば、ｐＨを３．０〜４．５に調節してよい。別の実施形態によれば、ｐＨを３．５〜４．５に調節してよい。ｐＨを上述される範囲に調節した場合、有効成分が析出および分解されずに安定して存在する組成物を得ることができる。
【００２３】
一実施形態による組成物は、ｐＨ調節剤または緩衝剤をさらに含んでよい。別の実施形態によれば、ｐＨ調節のためにｐＨ調節剤または緩衝剤を使用してよく、ｐＨ調節剤または緩衝剤は、関連する当該技術分野において現在使用されているものを含む。本発明において使用可能なｐＨ調節剤の非制限的な例には、酢酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、アジピン酸、酒石酸、安息香酸等を例に挙げられる有機酸、塩酸、リン酸、炭酸およびシアン酸からなる群より選択された一つ以上が含まれる。本発明において使用可能な緩衝剤の非制限的な例には、酢酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、アジピン酸、酒石酸、安息香酸などの有機酸緩衝液、リン酸緩衝液および炭酸緩衝液からなる群より選択された一つ以上が含まれる。
【００２４】
なお別の実施形態によれば、５−ＨＴ３受容体拮抗剤とコルチコステロイドの混合比率に応じて、適量のｐＨ調節剤や緩衝剤を使用してｐＨを調節してよい。
【００２５】
なお別の側面において、５−ＨＴ３受容体拮抗剤およびコルチコステロイドを含み、ｐＨを３．０〜６．０に調節した悪心または嘔吐防止用薬学組成物を提供する。前記薬学組成物は、ヒトを含む動物に適用可能である。
【００２６】
本明細書に開示されている組成物を薬品に適用する場合、有効成分を含む組成物に現在使用されている無機担体または有機担体を加えて、固体、半固体または液体の形態で、経口投与または非経口投与用に該組成物を製剤化してよい。特に、本発明の組成物は、液体組成物であってよい。水溶液の形態で組成物を製剤化する場合、室温でも結晶析出が起こらずに安定して存在するため、その有用性に優れる。本明細書に開示されている組成物は、当業者に一般的に知られている方法によって容易に製剤化することができる。必要に応じて、界面活性剤、賦形剤、着色剤、香辛料、安定化剤、防腐剤、保存剤、水和剤、乳化促進剤、懸濁剤、浸透圧調節のための塩および／または他の緩衝剤若しくは他の慣用的な補助剤を用いてもよい。
【００２７】
経口投与用としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、軟質および硬質カプセル剤、散剤、細粒剤、粉剤、液剤、乳濁剤、シロップ剤、ペレット剤等を用いてもよく、液体製剤を頻繁に用いてもよい。このような製剤は、有効成分以外に、希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースまたはグリシン）または滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウムもしくはカルシウム塩またはポリエチレングリコール）をさらに含有してよい。錠剤は、マグネシウムアルミニウムシリケート、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカンス、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリジンといった結合剤を含有してよい。必要に応じて、澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩といった崩解剤、吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤等の薬剤学的添加剤を含有してよい。このような錠剤は、慣用的な混合、顆粒化またはコーティング方法により製造されてよい。
【００２８】
また、非経口投与のための製剤としては、注射剤、点滴剤、坐剤、パッチ、フィルム、ストリップまたはスプレー等の剤形を挙げることができるが、これらに制限されるものではない。特に、本明細書に開示されている組成物は、注射用または点滴剤組成物であってよい。
【００２９】
本明細書に開示されている医薬組成物は、経口、非経口、直腸、局所、経皮、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下等により投与されてよい。
【００３０】
また、有効成分の投与量は、治療を受ける対象の年齢、性別、体重、治療する特定の疾患または病理状態、疾患または病理状態の深刻度、投与経路および処方者の判断により変わってよい。これらの因子に基づいた有効な投与量の決定は、当業者によって行われてもよい。一般的には、有効な投与量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜２０００ｍｇ／ｋｇ／日、具体的には、０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、より具体的には、０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日または５．０ｍｇ／ｋｇ／日〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００３１】
なお別の側面において、悪心または嘔吐の防止、阻害または治療用の組成物を製造する上述の方法によって得られる、製造した悪心または嘔吐の防止、阻害または治療用の組成物を提供する。このような方法によって得られた組成物は、室温において水溶液の状態で保管しても、有効成分の析出および分解が起こらずに非常な安定性を示す。さらに、組成物を希釈しなくても直接対象に投与することができる。
【００３２】
以下、実施例および比較例を挙げる。以下の実施例および比較例は、本発明についての理解を助けるために例示の目的としてのみ提供されたものであるだけであって、本発明の範囲はそれらによって制限されるものではない。
【００３３】
比較例１：オンダンセトロン塩酸塩とデキサメタゾンリン酸二ナトリウムの混合物の製造
比較例１は、オンダンセトロン塩酸塩の慣用的な注射剤組成物５ｍＬとデキサメタゾンジナトリウムリン酸二ナトリウムの慣用的な水溶液組成物５ｍＬを単純に混合することによって提供される。各組成物は、悪心または嘔吐防止効果を有する。
１）オンダンセトロン塩酸塩の慣用的な注射剤組成物
−オンダンセトロン塩酸塩：２ｍｇ／ｍＬ
−塩化ナトリウム：９ｍｇ／ｍＬ
−クエン酸一水和物：０．５ｍｇ／ｍＬ
−クエン酸ナトリウム無水物：０．２５ｍｇ／ｍＬ
−水溶液ｐＨ：３．５
２）デキサメタゾンリン酸ジナトリウムの慣用的な注射剤組成物
−デキサメタゾンジナトリウムホスフェート：２ｍｇ／ｍＬ
−水溶液ｐＨ：８．５。
【００３４】
混合して即時に白色の結晶が析出され、混合水溶液のｐＨは６．４である。上記結果から、２種類の注射剤組成物を単に混合するのでは、安定した組成物を製造することができないことを確認することができる。
【００３５】
実施例１〜４および比較例２：オンダンセトロン塩酸塩とデキサメタゾンリン酸二ナトリウムの混合物の製造
下記表１に示される組成および含量を用いて、実施例１〜４および比較例２を製造する。より具体的には、オンダンセトロン塩酸塩無水物を、０．９％注射用生理食塩水４５ｍＬに加えて溶かす。次に、これにデキサメタゾンリン酸二ナトリウムを加え、かき混ぜる。白色の結晶析出が発生したら、クエン酸一水和物を加えて澄んだ溶液となるようにする。クエン酸ナトリウムを加えて、水溶液のｐＨが３．０〜４．５の範囲となるように調節する。水溶液全体の体積が２５または５０ｍＬとなるように注射用蒸留水を水溶液に加える。孔サイズ０．２２μｍの滅菌フィルターで滅菌してから、１０ｍｌ注射用バイアルに５ｍＬずつ分注し、密封する。このようにして実施例１〜４を製造する。比較例２は、クエン酸に代えて０．１Ｎ  ＨＣｌを加えて、ｐＨ２．５に調節したものである。試料調製後、結晶析出について各試料を観察する。
【００３６】
【表１】
0005922676.tif 000002
【００３７】
前記結果から見られるように、実施例１〜４においては、結晶がまったく析出されない。換言すると、オンダンセトロンとデキサメタゾンを混合し、その後クエン酸を例に挙げられる酸でｐＨを調節する場合、安定した悪心または嘔吐防止用組成物を製造することができる。対照的に、ｐＨ２．５に調節した場合には、薬物が結晶として析出される。
【００３８】
比較例３：ラモセトロン塩酸塩とデキサメタゾンリン酸二ナトリウムの混合物の製造
比較例３は、ラモセトロン塩酸塩の慣用的な注射剤組成物２ｍＬとデキサメタゾンジナトリウムリン酸二ナトリウムの慣用的な水溶液組成物２ｍＬを単純に混合することによって提供される。各組成物は、悪心または嘔吐防止効果を有する。
１）ラモセトロン塩酸塩の慣用的な注射剤組成物
−ラモセトロン塩酸塩：０．１５ｍｇ／ｍＬ
−等張化剤：９．０ｍｇ／ｍＬ
−乳酸：１．１３ｍｇ／ｍＬ
−ｐＨ調節剤：適量
−水溶液ｐＨ：４．５
２）デキサメタゾンリン酸二ナトリウムの慣用的な注射剤組成物
−デキサメタゾンリン酸二ナトリウム：５ｍｇ／ｍＬ
−水溶液ｐＨ：７．７
【００３９】
混合して即時に白色の結晶が析出され、混合水溶液のｐＨは６．７である。上記結果から、２種類の注射剤組成物を単に混合するのでは、安定した組成物を製造することができないことを確認することができる。
【００４０】
実施例５〜８および比較例４：ラモセトロン塩酸塩とデキサメタゾンリン酸二ナトリウムの混合物の製造
下記表２に示される組成および含量を用いて、実施例５〜８および比較例４を製造する。より具体的に、ラモセトロン塩酸塩を、０．９％注射用生理食塩水４０ｍＬに加えて溶かす。次に、これにデキサメタゾンジリン酸二ナトリウムを加え、かき混ぜる。白色の結晶析出が発生したら、クエン酸一水和物適量を加えて澄んだ溶液となるようにする。クエン酸ナトリウム塩を加えて水溶液のｐＨが３．０〜４．５の範囲となるように調節する。水溶液全体の体積が２５または５０ｍＬとなるように注射用蒸留水を水溶液に加える。孔サイズ０．２２μｍの滅菌フィルターで滅菌してから、１０ｍＬ注射用バイアルに５ｍＬずつ分注し、密封する。このようにして実施例５〜８を製造する。比較例４は、クエン酸に代えて０．１Ｎ  ＨＣｌを加えて、ｐＨ２．５に調節したものである。試料調製後、結晶析出について各試料を観察する。
【００４１】
【表２】
0005922676.tif 000003
【００４２】
前記結果から見られるように、実施例５〜８においては、結晶がまったく析出されない。換言すると、ラモセトロンとデキサメタゾンを混合し、その後クエン酸を例に挙げられる酸でｐＨを調節する場合、安定した悪心または嘔吐防止用組成物を製造することができる。対照的に、ｐＨ２．５に調節した場合には、薬物が結晶として析出される。
【００４３】
本出願は、２０１０年１２月２７日付で出願された韓国特許出願第１０−２０１０−０１３５７６１号を根拠として優先権を主張し、前記文献の内容は、本明細書全体に援用として統合される。
【００４４】
当業者は、上記説明に開示されている概念および特定の実施形態が、本開示と同じ目的を実施するために、他の実施形態を修飾または設計するための基礎として容易に利用し得ることを承認する。また、当業者は、このような均等な実施形態が、添付された特許請求の範囲に記載の開示の精神および範囲から逸脱しないことを承認する。