(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料捕集ホルダと、１つ以上の試料コレクタであって、選択的に閉じた前方と後方部への流体開口通路とを有する試料コレクタと、試料コレクタの後方部に接続された導管と、導管の下流部に接続された少なくとも１つの試料保存器具と、試料保存器具に関するデータの保存のために試料保存器具に取り付けられた第１のワイヤレスメモリ／通信装置であって、自身にデータを書き込ませることができる読み取り／書き込み装置である第１のワイヤレスメモリ／通信装置と、試料捕集ホルダに関するデータの保存のために試料捕集ホルダに取り付けられた第２のワイヤレスメモリ／通信装置とを備え、第２のワイヤレスメモリ／通信装置上の試料捕集ホルダに関するデータの一部または全部が、第１のワイヤレスメモリ／通信装置に提供される、試料捕集装置。
【請求項２】
第２のワイヤレスメモリ／通信装置が、自身に滅菌データを含む試料捕集ホルダに関するデータを書き込ませることができる読み取り／書き込み装置である、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
内部に捕集される試料を含む容器と、容器内部へのアクセスを提供する容器のポートと、ポートに液密封止された試料捕集装置とを備える試料捕集システムであって、試料捕集装置が、試料捕集ホルダと、１つ以上の試料コレクタであって、選択的に閉じた前方と後方部への流体開口通路とを有する試料コレクタと、試料コレクタの後方部に接続された導管と、導管の下流部に接続された少なくとも１つの試料保存器具と、試料保存器具に関するデータの保存のために試料保存器具に取り付けられた第１のワイヤレスメモリ／通信装置であって、自身にデータを書き込ませることができる読み取り／書き込み装置である第１のワイヤレスメモリ／通信装置と、試料捕集ホルダに関するデータの保存のために試料捕集ホルダに取り付けられた第２のワイヤレスメモリ／通信装置とを形成し、試料捕集ホルダに関するデータが、第２のワイヤレスメモリ／通信装置から第１のワイヤレスメモリ／通信装置に提供される、試料捕集システム。
【請求項４】
第２のワイヤレスメモリ／通信装置が、自身に滅菌データを含む試料捕集ホルダに関するデータを書き込ませることができる読み取り／書き込み装置である、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
試料保存器具に関するデータが試料保存器具の識別を含み、試料捕集ホルダに関するデータが試料捕集ホルダの識別を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
サンプリングされる液体を含むための内部を有する容器を配設するステップと、試料捕集ホルダと、１つ以上の試料コレクタであって、選択的に閉じた前方と後方部への流体開口通路とを有する試料コレクタと、試料コレクタの後方部に接続された導管と、導管の下流部に接続された少なくとも１つの試料保存器具と、試料保存器具に関するデータの保存のために試料保存器具に取り付けられた第１のワイヤレスメモリ／通信装置であって、自身にデータを書き込ませることができる読み取り／書き込み装置である第１のワイヤレスメモリ／通信装置と、試料捕集ホルダに関するデータの保存のために試料捕集ホルダに取り付けられた第２のワイヤレスメモリ／通信装置とを有する試料捕集装置を液密密封の状態で取り付けるステップと、容器内部と試料捕集装置とを滅菌するステップと、容器をサンプリングされる液体で充填するステップと、第２のワイヤレスメモリ／通信装置をスキャンして、試料捕集ホルダに関するデータを読み取るステップと、試料捕集ホルダに関するデータの一部または全部を第１のワイヤレスメモリ／通信装置にロードするステップとを含む、試料追跡のプロセス。
【請求項７】
スキャンするステップの間に試料捕集ホルダに関する滅菌データが少なくとも第１のワイヤレスメモリ／通信装置にロードされることをさらに含む、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
第２のワイヤレスメモリ／通信装置が読み取り／書き込み装置であることと、スキャンするステップの間に試料捕集ホルダに関する滅菌データが第１および第２のワイヤレスメモリ／通信装置にロードされることをさらに含む、請求項６に記載のプロセス。
【請求項９】
試料保存器具が、バッグ、シリンジ、ボトルからなる群から選択される、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１０】
試料保存器具が、バッグ、シリンジ、ボトルからなる群から選択される、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
試料保存器具が、バッグ、シリンジ、ボトルからなる群から選択される、請求項３に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年８月２日出願の米国特許仮出願第６０／９６３，０１６号の優先権を主張するものであり、当該出願の内容全体は参照により本明細書内に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、サンプリングシステムに関する。より詳細には、本発明は、ポートと、無線で位置および／または他の情報を追跡可能な１つ以上の試料容器とを有するサンプリングシステムに関する。
【背景技術】
【０００３】
薬剤または生物薬剤の処理の従来のサンプリングシステムは、使用の合間に少なくとも無菌状態で洗浄するために蒸気トラップなどを含む大型のステンレス製のシステムを使用している。
【０００４】
米国特許第６，０３２，５４３号明細書は、１つ以上のセプタムを含む試料捕集装置が取り付けられたカルーセルまたはホルダからなる使い捨て無菌サンプリングシステムを紹介している。これは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）からＮｏｖａＳｅｐｔｕｍ（Ｒ）サンプリング装置として市販されている。これらの装置は、試料採取器具を有するが、この場合、先端部でニードルを取り囲むセプタムである。このセプタムは、ニードルの後方部がチューブまたはホースなどの可とう性導管に取り付けられ、可とう性導管は、本出願で示されるようなバッグまたは米国特許出願公開第２００６／０２１１９９５Ａ１号明細書内で記載されているシリンジなどの試料保存器具に取り付けられる。このセプタムは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）によりＮｏｖａＳｅｐｔｕｍ（Ｒ）ＡＶシステムとして市販されている。セプタムと試料保存器具つまり最初に挙げたバッグとの間の内面積、およびシリンジの場合ではその内部容積は、ホルダに組み立てる前に環境から隔離され、（γ放射線またはβ放射線、ＥＴＯなどにより）滅菌される。ホルダはバイオリアクタのポートまたは貯蔵容器や混合容器などの他の器具に液密に取り付けられ、セプタムをベースにした試料採取器具がホルダに装着され、その後、システム（ホルダおよび試料採取器具のセプタム）の表面は器具の内部の残りと一緒に滅菌される。次に、容器は充填されて、処理の間必要に応じて試料が採取される。試料に関する情報、つまり、いつ、どこで、誰に採取されたかの情報が後に試料保存器具に貼付される紙ラベルかノートかのいずれかに手書きで記録される。
【０００５】
米国特許出願公開第２００５／０１３２８２１Ａ１号明細書および米国特許出願公開第２００６／０２０１２６３Ａ１号明細書は、セプタムの必要性をなくすことでこの概念を拡張し、さらに無菌接続の試料捕集システムを提供するものである。チューブを使用してホルダに取り付けられるシャフトを使用するものである。チューブは、シャフトの後方部に接続され、シャフトはバッグなどの試料保存器具に接続される。シャフトはホルダまたは本体に取り付けられて、環境から隔離され、その後、γもしくはβなどの放射線、蒸気、ＥＴＯなどにより滅菌される。
【０００６】
また、米国特許出願公開第２００６／０２７２４３２Ａ１号明細書は、セプタムを使用しないシステムを提供する。このシステムは、容器から導管、次に試料保存器具への経路を選択的に開閉するための摺動可能なゲートを使用するものである。
【０００７】
次に、これらのシステムの全てはポートに取り付けられ、試料のための無菌経路にするためにポートの表面は容器内部と共に滅菌される。試料を採取するためにシャフトが線形または回転移動されて位置合わせされるか、または液体試料用の経路を開放するためにゲートが線形移動される。上述のＮｏｖａＳｅｐｔｕｍ設計と同じように、情報は別途記録されて試料ホルダに貼付されるか、ノートに記入される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，０３２，５４３号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０２１１９９５号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／０１３２８２１号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００６／０２０１２６３号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００６／０２７２４３２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
必要とされるのは、確実な方法でこのような情報を追跡するためのより良い方法および装置である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、バッグ、ボトル、またはシリンジなどの少なくとも１つ以上の試料保存器具、好ましくは、１つ以上の試料保存器具および試料ホルダの両方のワイヤレスメモリ／通信装置を使用し、任意で機器のポートも使用する。
【００１１】
ＲＦＩＤ、Ｚｉｇｂｅｅ（Ｒ）、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（Ｒ）、および他のワイヤレスシステムが使用可能である。
【００１２】
一実施形態では、１つ以上の試料保存器具上でリードオンリＲＦＩＤタグなどのリードオンリタグが使用される。タグは、試料保存器具用の識別コードを含む。次に、このタグはスキャナ（ハンドヘルドまたは固定）と共に使用されて、この試料保存器具の設置日や試料ホルダ内への設置などの使用法、試料採取の日付などを追跡する。
【００１３】
好ましくは試料保存器具は、ＲＦＩＤ、Ｚｉｇｂｅｅ（Ｒ）、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（Ｒ）、および他のワイヤレス読み取り／書き込みタグなどの読み取り／書き込みメモリ装置を利用する。容器、容器上のポートの位置、設置日、滅菌および／または試料の採取と共に装置を設置しおよび／または試料を採取した人などに関するデータは、これらの事象がスキャナ／リーダ／ライタ装置（固定またはハンドヘルド）を通して出現するように試料保存器具のタグに追加可能である。また、その後、研究室の試料保存器具は、試料保存器具の耐用期間を追跡するために読み取られ記録されることが可能である。
【００１４】
より好ましくは、ホルダなどのシステム自体もメモリ／通信装置を有し、その情報を試料保存器具上にある装置に、直接または媒介となるリーダ／ライタを使用して転送することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明の第１の実施形態の横断面図である。
【図２】本発明の第２の実施形態の横断面図である。
【図３】本発明の第３の実施形態の横断面図である。
【図４】本発明に有用なワイヤレス装置の下から見た平面図である。
【図５】本発明の別の実施形態の平面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
図１は、本発明の第１の実施形態の横断面図である。バイオリアクタ、保存容器、混合容器などの容器２は、Ｉｎｇｏｌｄ（Ｒ）ポートまたはサンプリングシステム６が取り付けられるＮｏｖａＳｅｐｔｉｃ（Ｒ）ポートなどの１つ以上のポート４（１つのみ図示）を含む。容器２は、その時々にサンプリングされる必要のある液体３を含む。この例では、米国特許第６，０３２，５４３号明細書に記載のＮｏｖａＳｅｐｔｕｍ（Ｒ）サンプリングシステムが示されている。システム６は、容器２のポート４に取り付けられたホルダ８を有する。１つ以上の試料無菌コレクタ１０がホルダ８に装着される。
【００１７】
コレクタ１０は、容器２内に挿入された時にコレクタ１０の残りの部分に向かって開口した試料採取器具１４を含むセプタム（図示せず）を有する。この場合、セプタム（図示せず）を貫通して容器２に入り、液体３から試料を捕集するのはニードルである。採取器具１４の後方部１６は捕集チューブ１８に接続され、捕集チューブ１８は１つ以上の試料保存器具２０に接続される。この実施形態では、試料保存器具２０はバッグで示されているが、ボトル、シリンジ、または試料を捕集し保存するのに使用される他の容器としてもよい。
【００１８】
試料保存器具２０は各々、ＲＦＩＤタグ、Ｚｉｇｂｅｅ（Ｒ）装置、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（Ｒ）装置などのワイヤレスメモリ／通信装置２２を含む。ワイヤレス装置は、プラスチックで覆われたディスクとして試料保存器具に取り付けられる場合があり、ワイヤレス装置を覆って損傷されるのを防ぐ。あるいは、ワイヤレス装置は、試料保存器具に直接ラミネート加工されるか、試料保存器具に貼付されるラベルにラミネート加工される場合がある。このような印刷ラベル／ワイヤレス装置は知られており、ＰｒｉｎｔＴｅｃｈやＺｅｂｒａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓなどの多数の製造会社から購入可能である。あるいは、ワイヤレス装置は、試料保存器具または試料保存器具に接続されるチューブに取り付けられることが可能であるストラップを有するプラスチックタグの形に形成される場合がある。別の実施形態では、ワイヤレス装置は、ラミネート加工されて試料保存器具自体のフィルムにされる場合もある。
【００１９】
ワイヤレス装置は、原則的に、図４に示された２つのコンポーネント、マイクロチップ１００とアンテナ１０２とを備える。一般に、これはプラスチック面もしくはシート１０４に取り付けられるか、あるいはエポキシ樹脂を使用して封止される（図示せず）。ワイヤレス装置は、任意の周波数とすることができるが、高周波（ＨＦ）や極超短波（ＵＨＦ）が最も一般的である。必要に応じて、バッテリまたはコンデンサなどの追加の要素が追加されて、自身の電源を有する装置を提供する場合もある。しかしながら、ほとんどのシステムはパッシブであり、随時装置の電源を入れるためにリーダ／ライタからの信号に依存する。
【００２０】
この実施形態では、装置２２は、英数字のシリアルナンバーなどの少なくともその試料保存器具に一意の識別子を含むリードオンリ装置である。
【００２１】
使用する時、試料保存器具２０がホルダ８内に設置される前、設置されている間または設置された後、試料保存器具２０はスキャナ（図示せず）によって読み取られる。このスキャナは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）から市販されているＡｃｃｕＳｍａｒｔ（ＴＭ）リーダのようなデスクトップリーダなどの固定ステーションまたはＡｄｖａｎｔａｐｕｒｅ（Ｓｏｕｔｈ  Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）から市販されているＨｏｓｅ  Ｔｒａｃｋｅｒ（ＴＭ）リーダなどのハンドヘルド装置とすることができる。
【００２２】
試料保存器具の識別に関するこの情報、および任意で、試料保存器具の位置、設置日、設置者など少なくとも１つの追跡可能な事象がスキャナに入力可能である。情報はスキャナで記憶されるか、または必要に応じてコンピュータもしくはネットワーク接続もしくはインターネットにダウンロードされる場合がある。
【００２３】
サンプリングの時またはその直後に、装置２２は再び使用日、時間、位置などを記録するためにリーダによってスキャン可能である。
【００２４】
試料保存器具２０が研究室に到着すると、装置２２はその到着および／または分析を記録するためにスキャンされることが可能である。任意で、試験者の氏名、実行される試験、保存室、試験までの期間などもスキャナまたは他の記憶アイテム、コンピュータもしくはネットワーク接続もしくはインターネットに研究室で追加されてそのワークロードを追跡し、レポートを作成する場合もある。
【００２５】
以降の図面は、図１に関して上述された同じ要素を示す場合に同じ符号が使用される。
【００２６】
図２に示される別の実施形態では、ＮｏｖａＳｅｐｔｕｍ（Ｒ）システムまたは任意の他のサンプリング装置も使用可能であるが、ここでは米国特許出願公開第２００５／０１３２８２１Ａ１号明細書に記載のサンプリングシステムで使用されるワイヤレス装置２２は、識別、位置、設置、使用、試験日および時間などの１つ以上の追跡可能な事象に関するデータが装置２２自体に記録できるような読み取り／書き込み装置である。任意で、データは上述の実施形態で説明されたように、コンピュータ、ネットワークまたはインターネットサイトにダウンロードされる場合がある。この実施形態では、ホルダ８は、図示されているナット９などの手段またはクランプなどの他の手段によりポートに対して保持され得る。採取器具１４は、この場合、ニードルでなく、中央穴１１と、キャップ１３で覆われた容器２の内部容積に隣接する端部とを有するシャフトである。通路１５は、シャフトが液体３から試料を採取するために容器２の内部容積の中へ伸ばされると、キャップ１３の裏側で容器２の内部容積と採取器具１４の中央穴との間の流体経路を作る。次に、試料はチューブ１８および試料保存器具２０に流れ込む。
【００２７】
米国特許出願公開第２００５／０１３２８２１Ａ１号明細書に記載の代替のサンプリング装置（図示せず）は、シャフトおよびホルダを互いにおよび／またはポートを回転させて選択的にシャフトを露出させ、シャフトを容器２の内部容積へ入り込ませるものであるあるが、必要に応じてこの代替サンプリングシステムが使用される場合もある。このサンプリング装置は同じように機能する。
【００２８】
使用する時に、ワイヤレス装置２２は、製造業者および滅菌のデータなどがすでに読み込まれた、またはワイヤレス装置に含まれる識別番号をウェブサイトに提供することでアクセス可能な製造業者の安全なウェブサイトに含まれた、使用者の施設で設置される。容器２に取り付けられると、位置、設置日、設置者などの種々データが装置２２に記録される。必要に応じて、容器２の定位置のシステム６の滅菌の日付／時間も記録可能である。
【００２９】
試料が採取されると、日／時間／使用者および他の関連する追跡可能なデータが装置２２に記録され、次に、例えば米国特許第６，７７９，５７５号に記載のクリンプ／クリンパ切断具を使用して装置２２が無菌状態でシステムから外され、試験のために研究室に運ばれ、リテインとして保存される。
【００３０】
必要に応じて、試料が受け取られると、研究室または保存設備に受け取られた日付／時間が記録可能である。さらに、装置２２および／またはコンピュータ、ネットワークもしくはインターネットのデータもダウンロードおよび／または更新可能である。同様に、行われた試験、試験者の識別などに関する情報もタグに追加可能である。
【００３１】
保存アプリケーションでは、装置２２またはコンピュータネットワークまたはインターネットサイトは、維持される温度、保存期間などの特定の保存指示を含む場合がある。
【００３２】
図３に示された第３の実施形態では、システム６は、例えば、試料コレクタ１０を保持するホルダ８が自身のワイヤレスメモリ／通信装置２４を含む。
【００３３】
このように、製造情報、設置データ、滅菌データ、（コレクタ１０の）装着データ、容器２および／または機器における位置などのシステム６に関する情報が、第２のワイヤレス装置２４に読み込まれることが可能である。
【００３４】
次に、試料コレクタ１０を追加または使用する時に第２の装置２４をスキャンして、コレクタ１０の第１のワイヤレス装置２２にシステム６のデータの一部または全てを提供することができる。これは、第２の装置２４から第１の装置２２に直接行われてもよいし、またはハンドヘルドスキャン装置などの中間スキャナ（図示せず）を介して行われてもよい。
【００３５】
図５は、プラスチックバッグまたは硬質プラスチック容器２００のような使い捨て容器で使用される本発明のサンプリング装置を示す図である。サンプリングシステム２０２は、図１から図３に関して上述されたシステムと同様であり、容器２００の開口部（図示せず）に取り付けられたポート２０４などにより使い捨て容器２００に取り付けられる。この取り付けは、開口部または開口部周囲にポートをヒートシールする、または溶接する（溶剤または超音波エネルギによる）ことによって行われる。あるいは、容器内部から開口部を通って伸びるネジ式継ぎ手と、ネジと一致する外側のナットとを使用して、液密嵌合させることができる。同様に、開口部を通って容器２００の外側まで伸びる開口首部を有する容器２００内部のプラスチック継ぎ手と、首部の外面に対して封止されて液密状態で開口部の定位置に継ぎ手を保持することのできる第２のプラスチック片とを使用することができる。ワイヤレス装置２０８、つまり少なくとも読み取り装置、好ましくは上述したような読み取り／書き込み装置が、少なくとも試料保存器具２１０の各々で使用される。任意で、必要に応じて第２の装置（図示せず）が容器またはポート２０４に取り付けられてもよい。容器２００およびサンプリングシステム２０２は、外部環境から離されて封止され、次に放射線（γ線またはβ線）、エチレンオキシドなどにより滅菌される。γ放射線が使用される場合、γ線に対して安定なワイヤレス装置が、例えば、２００６年８月９日出願の米国特許出願番号第１１／５０１，４４６号明細書により教示されている。この教示は参照により、本明細書内に組み込まれる。
【００３６】
液体試料２０６は、図１から図３で上述したのと同じ方法で採取される。
【００３７】
本発明を使用するためのプロセスは、ホルダとホルダ内に取り付けられた１つ以上の捕集装置とを有するＮｏｖａＳｅｐｔｕｍ（Ｒ）装置などの捕集システムを配設するステップを含む。各捕集装置は、セプタムで覆われたニードル、硬質チューブまたは中空シャフトなどの一部のタイプの採取器具１４と、採取器具１４の後方部に取り付けられたプラスチックチューブなどの導管１８と、導管の後方部に取り付けられるバッグ、シリンジまたはボトルなどの試料保存器具２０とから形成される。捕集装置は、容器に取り付けられる前にその内部は無菌状態にされる。少なくとも１つ以上の捕集装置２０は、本明細書内で上述したワイヤレス通信情報記憶装置２２を含む。任意で、ホルダ８も、本明細書内で上述した第２のワイヤレス通信情報記憶装置２４を含む。システムは、液密状態でポート４または開口部を介して容器２に取り付けられる。次に、環境にさらされたシステムの一部、通常はホルダ８の表面およびそこに取り付けられたコレクタ１０が、定位置で滅菌される。第１のワイヤレス装置２２、もしあれば第２のワイヤレス装置２４にある情報および、必要に応じて少なくとも１つの追跡可能な事象が取り出される。この情報は、識別、位置、設置日、サンプリング、設置者、設置日などとすることができるが、これらに限定されるわけではない。容器２は充填されて、試料が採取され、情報および必要に応じて少なくとも１つの他の追跡可能な事象が第１のワイヤレス装置２２、もしあれば第２のワイヤレス装置２４に取り出される。この情報および／または追跡可能な事象は、第１および／または第２のワイヤレス装置２２／２４で記憶され、任意でＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）から市販されているＡｃｃｕＳｍａｒｔ（ＴＭ）のようなデスクトップリーダなどの固定ステーションまたはＡｄｖａｎｔａｐｕｒｅ（Ｓｏｕｔｈ  Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）から市販されているＨｏｓｅ  Ｔｒａｃｋｅｒ（ＴＭ）などのハンドヘルド装置とすることができるスキャナで記憶される。代替としてまたは追加として、情報はコンピュータ、制御システム、ネットワークまたはインターネットアドレスにアップロードされる場合がある。
【００３８】
実施形態のいずれかによるシステムにより、サンプリングシステム、その設置、使用、実施された場合は試験結果に関するデータなどの１つ以上の追跡可能な事象を電子機器によって収集し、および／または記憶することができる。
【００３９】
無菌使い捨てサンプリングシステムを使用することにより、無菌の試料が採取されるように、システムと容器内部との間を液密かつ気密封止することができる。
【００４０】
ワイヤレス装置により、本発明のシステムは位置、日付、時間、使用者などについてのエラーをなくすことができ、使用者はサンプリングシステムの適正製造基準（ＧＭＰ）および試験実施適正基準（ＧＬＰ）を使用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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