(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）である、リネゾリドの中間体を調製する方法であって、
【化１】
0005938109.tif 000016
以下の工程を含んでいる方法：
【化２】
0005938109.tif 000017
３−フルオロ−４−モルホリノフェニルイソシアナート（ＩＩ）とエポキシ化合物（ＩＩＩ）との環化反応が行われ、式（Ｉ）の化合物が得られ、
ここで、Ｒは、
【化３】
0005938109.tif 000018
で示される保護されたアミノ基である。
【請求項２】
上記環化反応が、触媒の存在下にて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記触媒がルイス酸またはその混合物である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
上記触媒が、臭化リチウム、臭化マグネシウム、塩化リチウム、塩化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化リチウム、塩化リチウム、塩化亜鉛、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリドまたはそれらの混合物のいずれかから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
上記触媒が、臭化リチウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウムまたはそれらの混合物のいずれかから選択される、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
上記環化反応が、溶媒中にて行われる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
上記溶媒が、非プロトン性溶媒またはその混合物である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
上記非プロトン性溶媒は、石油エーテル、酢酸エチル、酢酸イソアミル、酢酸ブチル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｃ６〜Ｃ８のアルカン、アセトン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの混合物のいずれかを含んでいる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
上記環化反応における温度が、６０℃〜１５０℃の範囲内である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
上記環化反応における温度が、１００℃〜１４０℃の範囲内である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
上記環化反応における温度が、１１５℃〜１２５℃での範囲内である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
リネゾリドを調製する方法であって、
リネゾリドは、式（Ｉ）の中間体から調製され、
【化４】
0005938109.tif 000019
ここでＲ基の定義は、請求項１において定義されたものと同じであり、
式（Ｉ）の上記の中間体は、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法によって調製される方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、医薬品の中間体を調製するための新たな方法に関する。特に、抗生物質（すなわち、リネゾリド）を合成する方法に関係する重要な中間体、（Ｓ）−２−（３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリン）（Ｉ）、の新たな合成方法に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
（Ｓ）−Ｎ−｛［３−（３−フルオロ−４−（４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリン）］メチル｝−アセトアミドとの化学名を有する、リネゾリドは、式（ＩＶ）にて示される通りの構造を有する。
【０００３】
【化１】
0005938109.tif 000002
【０００４】
リネゾリドは、ファルマシア＆アップジョン社（Ｐ＆Ｕ）によって開発された新たなオキサゾリジノン型の抗生物質である。リネゾリドは細菌のリボソーム上にて効力を発揮し、細菌のタンパク質の合成を阻害する。リネゾリドは、主として、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）によって引き起こされる菌血症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）によって引き起こされる肺炎および複雑な皮膚感染症、並びに、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（ＰＲＳＰ）によって引き起こされる菌血症の治療に用いられる。
【０００５】
（Ｓ）−２−（３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリン）のメチル置換体は、リネゾリドの合成において重要な中間体であり、その構造は、式（Ｉ）にて示される。リネゾリドは、脱保護剤を用いて、上記中間体を処理した後に、アセチル化させることによって得られ得る。
【０００６】
現在、以下のとおりの、リネゾリドを調製するための複数の方法が、報告されている。
【０００７】
１．国際公開第９５７２７１号には、以下のとおりの合成経路が報告されている。
【０００８】
【化２】
0005938109.tif 000003
【０００９】
この経路は、比較的長く、ブチルリチウム、アジ化ナトリウムなどといった危険な薬剤を利用することを必要としている。加えて、その環化反応は、−７８℃といった低い温度を必要とする。その後の水素化は、高圧力を必要とし、上記の合成経路にて用いられる装置には、高度な条件が要求される。従って、この経路は、工業生産には適していない。
【００１０】
２．中国特許第１７７２７５０号明細書には、以下のとおりの合成経路が報告されている。
【００１１】
【化３】
0005938109.tif 000004
【００１２】
この経路において、高い毒性のホスゲンが用いられ、その後の反応にてアジ化ナトリウムおよび高圧触媒水素化処理が用いられる。この経路は、その装置に高度な条件を必要とし、潜在的な安全上の問題をいくつか有しており、それゆえに、工業生産には適していない。
【００１３】
３．国際公開第２００７１１６２８４号には、以下のとおりの合成経路が報告されている。
【００１４】
【化４】
0005938109.tif 000005
【００１５】
この方法における最初の３工程の収率は、比較的低い。従って、この方法は、結果としてかなり高いコストが生じる。
【００１６】
４．米国特許出願公報第２００７０３２４７２号明細書には、以下のとおりの合成経路が報告されている。
【００１７】
【化５】
0005938109.tif 000006
【００１８】
この経路の第一の工程の収率が比較的低く、立体配置の反転が容易に起こり得る。異性体に対する生成物の比率は、約８５：約１５であり、その異性体は、分離することが困難であり、最終生成物（すなわち、リネゾリド）に至るまで後の反応の中に組み込まれるだろう。従って、上記異性体が、上記生成物の質に影響を与えるだろう。
【発明の概要】
【００１９】
本発明によって解決されるべき技術的課題は、リネゾリドを調製するための現在の方法における上記の欠点（例えば、厳しい条件、装置について高度な条件を必要とすること、潜在的な安全上の問題、低い収率、副生成物を分離することの困難性、高いコスト、複雑な工程および工業生産に適さないこと、等）を克服することである。
【００２０】
本発明は、工業生産に適した、重要な中間体（Ｉ）を調製するための新たな方法を提供する。
【００２１】
【化６】
0005938109.tif 000007
【００２２】
この方法は、以下の工程を含んでいる。：
【００２３】
【化７】
0005938109.tif 000008
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、反応溶媒および触媒の存在下にて、３−フルオロ−４−モルホリノフェニルイソシアナート（ＩＩ）とエポキシ化合物との環化反応によって得られる。
【００２５】
ここで、式（ＩＩ）の化合物は、文献：Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８７〜２８９頁、２０（４）、２０１０、に記載された方法を用いて調製され得る。
【００２６】
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ基は、保護されたアミノ基である。本明細書中において、その「保護された」という語句は、本発明の属する分野において知られた通常の意味を有する。つまり、反応によって破壊されることから基を保護するために、上記の基は、最初に保護され、続いて反応完了後に脱保護される。
【００２７】
Ｒ基は、好ましくは、以下の群から選択される：
【００２８】
【化８】
0005938109.tif 000009
【００２９】
ここで、Ｒ１は、水素、またはＣ１−６アルキルであり、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表し、Ｂｎは、ベンジル基を表し、Ｃｂｚは、ベンジルオキシカルボニル基を表す。
【００３０】
最も好ましくは、ここでＲが、フタルイミジルであり、全体の構造が以下に示すとおり（Ｉ−１）のものである。
【００３１】
【化９】
0005938109.tif 000010
【００３２】
式（Ｉ）によって示される構造を有する、（Ｓ）−２−（３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリン）のメチル置換体は、リネゾリドを合成する方法において、重要な中間体である。上記中間体は、米国特許出願公報第２００７０３２４７２号明細書に記載された方法、および、本発明の属する分野の当業者に知られている上記保護基を除去する従来の方法に従って、脱保護され得、その後にリネゾリドを得るためにアセチル化され得る。
【００３３】
【化１０】
0005938109.tif 000011
【００３４】
例えば、Ｒが、フタルイミジルである場合、リネゾリドは、その後に続く以下のとおりの反応によって調製され得る。
【００３５】
【化１１】
0005938109.tif 000012
【００３６】
一実施形態において、本発明における環化反応に用いられる触媒は、ルイス酸またはそれらの混合物である。ここで、上記ルイス酸は、臭化リチウム、臭化マグネシウム、塩化リチウム、塩化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化リチウム、塩化リチウム、塩化亜鉛、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリドまたはそれらの混合物、好ましくは、臭化リチウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウムなど、または、それらの混合物のいずれかを含んでいるが、それに限定されない。
【００３７】
一実施形態において、本発明における環化反応に用いられる溶媒は、非プロトン性溶媒またはそれらの混合物である。ここで、上記非プロトン性溶媒は、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソアミル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｃ６〜Ｃ８のアルカン、アセトン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、またはそれらの混合物、好ましくは、酢酸ブチル、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど、または、それらの混合物のいずれかを含んでいるが、それに限定されない。
【００３８】
一実施形態において、本発明における環化反応の温度は、６０℃〜１５０℃、好ましくは、１００℃〜１４０℃、特に好ましくは、１１５℃〜１２５℃である。
【００３９】
従来の技術と比較すると、本発明は以下の利点を有する：その改善された方法は、単純であること、その反応は、穏やかであること、その全収率は、高いこと、その生成物は、高純度であること、厳しい条件（例えば超低温、等）を必要としないことに加えて、有害な薬剤（例えば、ブチルリチウム、アジ化ナトリウム）の利用を必要としないこと。それゆえに、本発明の方法は、工業生産に適している。
【００４０】
〔詳細な実施形態〕
本発明は、以下の実施例によってさらに説明されるが、当該実施例に限定されない。ここで、化合物（ＩＩ）：３−フルオロ−４−モルホリノフェニルイソシアナートは、文献：Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８７〜２８９頁、２０（４）、２０１０、に記載された方法を用いて調製され得る。化合物（ＩＩＩ）およびそれに類似した構造の化合物は、欧州特許第１４０３２６７号明細書に記載された方法を用いて調製され得る。
【００４１】
［実施例１］
（Ｓ）−２−（（３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリン）メチル）イソインドール−１，３−ジオン（Ｉ−１）の調製
【００４２】
【化１２】
0005938109.tif 000013
【００４３】
無水の臭化リチウム（０．９ｇ）および（Ｓ）−２−（オキシラン−２−イルメチレン）イソインドール−１，３−ジオン（３．６６ｇ）が、それぞれ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）に溶解され、３−フルオロ−４−モルホリノフェニルイソシアナートのＤＭＦ溶液（４．０ｇ、２０ｍＬ）が添加され、反応が６０℃にて４時間かけて行われた。その反応溶液に対して、６０ｍＬの水が添加され、ろ過された。そのろ過ケーキが、冷たい石油エーテル（１０ｍＬ×２）を用いて洗浄され、乾燥されることによって、白色固体６．９０ｇ（収率９０．１１％）が得られた。
【００４４】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）、４４８（Ｍ＋Ｎａ）；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）。
【００４５】
［実施例２］
（Ｓ）−２−（（３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリン）メチル）イソインドール−１，３−ジオンの調製
無水の臭化リチウム（０．９ｇ）および（Ｓ）−２−（オキシラン−２−イルメチレン）イソインドール−１，３−ジオン（３．６６ｇ）が、それぞれ、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解され、３−フルオロ−４−モルホリノフェニルイソシアナートのＤＭＦ溶液（４．０ｇ、２０ｍＬ）が添加された。その反応は、１００℃にて４時間かけて行われた。その反応溶液に対して、６０ｍＬの水が添加され、ろ過された。そのろ過ケーキが、冷たい石油エーテル（１０ｍＬ×２）を用いて洗浄され、乾燥されることによって、白色固体７．１０ｇ（収率９２．７２％）が得られた。
【００４６】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）、４４８（Ｍ＋Ｎａ）；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）。
【００４７】
［実施例３］
（Ｓ）−２−（（３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリン）メチル）イソインドール−１，３−ジオンの調製
無水の臭化リチウム（０．９ｇ）および（Ｓ）−２−（オキシラン−２−イルメチレン）イソインドール−１，３−ジオン（３．６６ｇ）が、それぞれ、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解され、３−フルオロ−４−モルホリノフェニルイソシアナートのＤＭＦ溶液（４．０ｇ、２０ｍＬ）が添加された。その反応は、１１５℃にて４時間かけて行われた。その反応溶液に対して、６０ｍＬの水が添加され、ろ過された。そのろ過ケーキが、冷たい石油エーテル（１０ｍＬ×２）を用いて洗浄され、乾燥されることによって、白色固体７．２９ｇ（収率９５．１６％）が得られた。
【００４８】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）、４４８（Ｍ＋Ｎａ）；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）。
【００４９】
［実施例４］
（Ｓ）−２−（（３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリン）メチル）イソインドール−１，３−ジオンの調製
無水の臭化リチウム（０．９ｇ）および（Ｓ）−２−（オキシラン−２−イルメチレン）イソインドール−１，３−ジオン（３．６６ｇ）が、それぞれ、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解され、３−フルオロ−４−モルホリノフェニルイソシアナートのＤＭＦ溶液（４．０ｇ、２０ｍＬ）が添加された。その反応は、１２０℃にて４時間かけて行われた。その反応溶液に対して、６０ｍＬの水が添加され、ろ過された。そのろ過ケーキが、冷たい石油エーテル（１０ｍＬ×２）を用いて洗浄され、乾燥されることによって、白色固体７．３２ｇ（収率９５．５９％）が得られた。
【００５０】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）、４４８（Ｍ＋Ｎａ）；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）。
【００５１】
［実施例５］
（Ｓ）−２−（（３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリン）メチル）イソインドール−１，３−ジオンの調製
無水の臭化リチウム（０．９ｇ）および（Ｓ）−２−（オキシラン−２−イルメチレン）イソインドール−１，３−ジオン（３．６６ｇ）が、それぞれ、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解され、３−フルオロ−４−モルホリノフェニルイソシアナートのＤＭＦ溶液（４．０ｇ、２０ｍＬ）が添加された。その反応は、１２５℃にて４時間かけて行われた。その反応溶液に対して、６０ｍＬの水が添加され、ろ過された。そのろ過ケーキが、冷たい石油エーテル（１０ｍＬ×２）を用いて洗浄され、乾燥されることによって、白色固体７．３０ｇ（収率９５．３０％）が得られた。
【００５２】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）、４４８（Ｍ＋Ｎａ）；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）。
【００５３】
［実施例６］
（Ｓ）−２−（（３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリン）メチル）イソインドール−１，３−ジオンの調製
無水の臭化リチウム（０．９ｇ）および（Ｓ）−２−（オキシラン−２−イルメチレン）イソインドール−１，３−ジオン（３．６６ｇ）が、それぞれ、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解され、３−フルオロ−４−モルホリノフェニルイソシアナートのＤＭＦ溶液（４．０ｇ、２０ｍＬ）が添加された。その反応は、１４０℃にて４時間かけて行われた。その反応溶液に対して、６０ｍＬの水が添加され、ろ過された。そのろ過ケーキが、冷たい石油エーテル（１０ｍＬ×２）を用いて洗浄され、乾燥されることによって、白色固体７．１９ｇ（収率９３．８９％）が得られた。
【００５４】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）、４４８（Ｍ＋Ｎａ）；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）。
【００５５】
［実施例７］
（Ｓ）−２−（（３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリン）メチル）イソインドール−１，３−ジオンの調製
無水の臭化リチウム（０．９ｇ）および（Ｓ）−２−（オキシラン−２−イルメチレン）イソインドール−１，３−ジオン（３．６６ｇ）が、それぞれ、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解され、３−フルオロ−４−モルホリノフェニルイソシアナートのＤＭＦ溶液（４．０ｇ、２０ｍＬ）が添加された。その反応は、１５０℃にて４時間かけて行われた。その反応溶液に対して、６０ｍＬの水が添加され、ろ過された。そのろ過ケーキが、冷たい石油エーテル（１０ｍＬ×２）を用いて洗浄され、乾燥されることによって、白色固体７．０５ｇ（収率９２．０７％）が得られた。
【００５６】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）、４４８（Ｍ＋Ｎａ）；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）。
【００５７】
［実施例８］
（Ｓ）−２−（（３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリン）メチル）イソインドール−１，３−ジオンの調製
無水の臭化リチウム（０．９ｇ）および（Ｓ）−２−（オキシラン−２−イルメチレン）イソインドール−１，３−ジオン（３．６６ｇ）が、それぞれ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）に溶解され、３−フルオロ−４−モルホリノフェニルイソシアナートのＴＨＦ溶液（４．０ｇ、２０ｍＬ）が添加された。その反応は、還流下にて、４時間かけて行われた。その反応溶液は、乾燥するまで濃縮され、その後、６０ｍＬの水が添加され、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ×２）を用いて抽出された。その有機層が、無水の硫酸ナトリウム上にて乾燥され、白色固体６．９０ｇ（収率９０．１１％）が得られた。
【００５８】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）、４４８（Ｍ＋Ｎａ）；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）。
【００５９】
［実施例９］
（Ｓ）−２−（（３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリン）メチル）イソインドール−１，３−ジオンの調製
無水の臭化リチウム（０．９ｇ）および（Ｓ）−２−（オキシラン−２−イルメチレン）イソインドール−１，３−ジオン（３．６６ｇ）が、それぞれ、ジメチルベンゼン（３０ｍＬ）に溶解され、３−フルオロ−４−モルホリノフェニルイソシアナートのジメチルベンゼン溶液（４．０ｇ、２０ｍＬ）が添加された。その反応は、１２０℃にて４時間かけて行われた。その反応溶液に対して、６０ｍＬの水が添加され、ろ過された。そのろ過ケーキが、冷たい石油エーテル（１０ｍＬ×２）を用いて洗浄され、乾燥されることによって、白色固体７．２８ｇ（収率９５．０７％）が得られた。
【００６０】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）、４４８（Ｍ＋Ｎａ）；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）。
【００６１】
［実施例１０］
（Ｓ）−２−（（３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリン）メチル）イソインドール−１，３−ジオンの調製
無水のｎ−ブチルアンモニウムブロミド（０．４ｇ）および（Ｓ）−２−（オキシラン−２−イルメチレン）イソインドール−１，３−ジオン（３．６６ｇ）が、それぞれ、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解され、３−フルオロ−４−モルホリノフェニルイソシアナートのＤＭＦ溶液（４．０ｇ、２０ｍＬ）が添加された。その反応は、１２０℃にて４時間かけて行われた。その反応溶液に対して、６０ｍＬの水が添加され、ろ過された。そのろ過ケーキが、冷たい石油エーテル（１０ｍＬ×２）を用いて洗浄され、乾燥されることによって、白色固体７．２１ｇ（収率９４．１５％）が得られた。
【００６２】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）、４４８（Ｍ＋Ｎａ）；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）。
【００６３】
［実施例１１］
（Ｓ）−２−（（３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリン）メチル）イソインドール−１，３−ジオンの調製
無水の臭化リチウム（０．９ｇ）および（Ｓ）−２−（オキシラン−２−イルメチレン）イソインドール−１，３−ジオン（３．６６ｇ）が、それぞれ、酢酸イソアミル（３０ｍＬ）に溶解され、３−フルオロ−４−モルホリノフェニルイソシアナートのジメチルベンゼン溶液（４．０ｇ、２０ｍＬ）が添加された。その反応は、１２０℃にて４時間かけて行われた。その反応溶液に対して、６０ｍＬの水が添加され、ろ過された。そのろ過ケーキが、冷たい石油エーテル（１０ｍＬ×２）を用いて洗浄され、乾燥されることによって、白色固体７．３９ｇ（収率９６．５１％）が得られた。
【００６４】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）、４４８（Ｍ＋Ｎａ）；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）。
【００６５】
［実施例１２］
（Ｓ）−２−（（３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリン）メチル）イソインドール−１，３−ジオンの調製
無水の臭化リチウム（０．９ｇ）および（Ｓ）−２−（オキシラン−２−イルメチレン）イソインドール−１，３−ジオン（３．６６ｇ）が、それぞれ、酢酸ブチル（３０ｍＬ）に溶解され、３−フルオロ−４−モルホリノフェニルイソシアナートのジメチルベンゼン溶液（４．０ｇ、２０ｍＬ）が添加された。その反応は、１２０℃にて４時間かけて行われた。その反応溶液に対して、６０ｍＬの水が添加され、ろ過された。そのろ過ケーキが、冷たい石油エーテル（１０ｍＬ×２）を用いて洗浄され、乾燥されることによって、白色固体７．３０ｇ（収率９５．３３％）が得られた。
【００６６】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）、４４８（Ｍ＋Ｎａ）；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）。
【００６７】
［実施例１３］
（Ｓ）−２−（（３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリン）メチル）イソインドール−１，３−ジオンの調製
無水の臭化マグネシウム（１．０ｇ）および（Ｓ）−２−（オキシラン−２−イルメチレン）イソインドール−１，３−ジオン（３．６６ｇ）が、それぞれ、酢酸イソアミル（３０ｍＬ）に溶解され、３−フルオロ−４−モルホリノフェニルイソシアナートのＤＭＦ溶液（４．０ｇ、２０ｍＬ）が添加された。その反応は、１２０℃にて４時間かけて行われた。その反応溶液に対して、６０ｍＬの水が添加され、ろ過された。そのろ過ケーキが、冷たい石油エーテル（１０ｍＬ×２）を用いて洗浄され、乾燥されることによって、白色固体７．３６ｇ（収率９６．１１％）が得られた。
【００６８】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）、４４８（Ｍ＋Ｎａ）；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）。
【００６９】
［実施例１４］
（Ｓ）−５−（（ジベンジルアミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−イソオキサゾル−２−オン（Ｉ−２）の調製
【００７０】
【化１３】
0005938109.tif 000014
【００７１】
実施例１に記載の方法と同様にして、３−フルオロ−４−モルホリノフェニルイソシアナートと、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノエポキシプロピルアミンとの反応によって、（Ｓ）−５−（（ジベンジルアミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−イソオキサゾル−２−オンが、収率７５％にて調製された。
【００７２】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ＋Ｈ）；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ：２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｔ、４Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｔ、４Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、７．２２〜７．３４（ｍ、１１Ｈ）。
【００７３】
［実施例１５］
（Ｓ）−５−（（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−イソオキサゾル−２−オン（Ｉ−３）の調製
【００７４】
【化１４】
0005938109.tif 000015
【００７５】
実施例１に記載の方法と同様にして、３−フルオロ−４−モルホリノフェニルイソシアナートと、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエポキシプロピルアミンとの反応によって、（Ｓ）−５−（（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）−３−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−イソオキサゾル−２−オンが、収率６５％にて調製された。
【００７６】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６（Ｍ＋Ｈ）；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ：１．４０（ｓ、１８Ｈ）、３．０８〜３．３５（ｍ、６Ｈ）、３．６０〜３．８５（ｍ、６Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）。