(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
第三級アミド溶媒を含む液体からカルボン酸を除去する方法であって、
除去される前記カルボン酸は、ギ酸、酢酸及びＣ３〜Ｃ７モノカルボン酸の群から選ばれる１種以上であり、
Ａ）酸抽出スズ種と、前記第三級アミド溶媒に非混和性の抽出溶媒とを含む抽出媒体を形成する工程と、
Ｂ）引き続き前記第三級アミド溶媒を含む前記液体を前記抽出媒体に接触させ、それにより脱酸された第三級アミド溶媒を含む相及び前記抽出溶媒を含む相を形成する工程と、
Ｃ）前記抽出溶媒を含む前記相を除去し、脱酸された前記第三級アミド溶媒を含む液体を得る工程と、
を含み、前記酸抽出スズ種が、ジ（ヒドロカルビル）スズオキシドと１当量未満のカルボン酸との反応によって得られるスズ種、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタノキサンと塩基水溶液との反応によって得られるスズ種及びそれらの組合せからなる群から選択される、方法。
【請求項２】
前記抽出媒体を形成する工程が、前記抽出溶媒中に前記１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタノキサンを含む溶液を塩基水溶液に接触させ、それにより水相及び前記抽出媒体の分離相を形成するとともに、該水相を除去することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抽出溶媒中に１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタノキサンを含む前記溶液が、工程Ｃで除去される前記抽出溶媒を含む前記相を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタノキサンを含む前記溶液を前記塩基水溶液に接触させる工程の前に、該１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタノキサンを含む該溶液を水洗する工程を更に含む、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
前記第三級アミド溶媒を含む前記液体を前記抽出媒体に接触させる工程の前に、該抽出媒体を水洗する工程を更に含む、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記酸抽出スズ種が、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタノキサンと塩基水溶液との反応によって得られる前記種であり、該ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタノキサン上のアシルオキシ基１つにつき１当量未満の塩基水溶液を使用する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記酸抽出スズ種がジ（ヒドロカルビル）スズオキシドである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記酸抽出スズ種が、ジ（ヒドロカルビル）スズオキシドと１当量未満のカルボン酸との反応によって得られる前記種である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタノキサンが１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサンである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタノキサンが１，３−ジベンゾイルオキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサンである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記第三級アミド溶媒がジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド及びジブチルホルムアミドからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記第三級アミド溶媒を蒸留又は蒸発凝縮する工程を更に含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
工程Ｂの前に、前記第三級アミド溶媒を含む液体を追加分の前記抽出溶媒で洗浄する工程を更に含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
工程Ｃにより得られる脱酸された前記第三級アミド溶媒を追加分の前記抽出溶媒で洗浄して、残留スズ化合物を除去する工程を更に含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記抽出溶媒がシクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン及びイソオクタン（２，２，４−トリメチルペンタン）からなる群から選択される１つ又は複数の溶媒を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
除去される前記カルボン酸が酢酸を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記第三級アミド溶媒が、第三級アミド溶媒を含む前記液体の３０ｗｔ％〜１００ｗｔ％を占める、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
初めに存在する前記カルボン酸の５０％超が除去される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
工程Ｂ及び工程Ｃを繰り返す、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
初めに存在する前記カルボン酸の８５％超が除去される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
得られる第三級アミド溶媒中のスクロースの溶液を形成し、引き続き該スクロースをスクラロースへと変換することを更に含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記変換が、前記スクロースをスクロース−６−アシレートへと変換し、引き続き該スクロース−６−アシレートをスクラロースへと変換することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記スクロース−６−アシレートがスクロース−６−アセテートである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記第三級アミド溶媒を含む前記液体及び脱酸された第三級アミド溶媒を含む前記液体の両方が、スクロース−６−アシレートを更に含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記スクロース−６−アシレートをスクラロースへと変換することを更に含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記スクロース−６−アシレートがスクロース−６−アセテートである、請求項２４又は２５に記載の方法。
【請求項２７】
スクロース−６−アシレートを調製する方法であって、
（ｉ）スクロースと、第三級アミド溶媒と、有機スズベースのアシル化促進剤とを含む第１の反応混合物を準備する工程と、
（ｉｉ）前記第１の反応混合物から水を除去し、実質的に水を含まない第２の反応混合物を得る工程と、
（ｉｉｉ）無水カルボン酸を前記第２の反応混合物に添加して、第３の反応混合物を得ることにより、スクロース−６−アシレートを生じさせる工程と、
（ｉｖ）請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法によって前記第３の反応混合物からカルボン酸を除去する工程と、
を順に含み、
除去される前記カルボン酸は、ギ酸、酢酸及びＣ３〜Ｃ７モノカルボン酸の群から選ばれる１種以上である、方法。
【請求項２８】
前記スクロース−６−アシレートをスクラロースへと変換することを更に含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記スクロース−６−アシレートがスクロース−６−アセテートである、請求項２７又は２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
様々な工業化学プロセスで第三級アミドが溶媒として使用されており、それらのプロセスにおいて第三級アミドを再利用のために再循環させることには大きな商業的価値がある。第三級アミドで起こる反応のタイプによっては、かかる再循環には、容易に分離されない反応副生成物を費用効率の良い方法で除去する必要があり得る。かかる副生成物の一例としてはカルボン酸が挙げられる。副生成物を再循環の一環として使用済みの溶媒から除去しなければならない場合もあれば、プロセス中間体の溶解に使用途中の溶媒から除去しなければならない場合もある。後者の状況では、影響を受ける可能性のある中間体が存在し得るため、酸除去の難しさが増すことが多い。スクラロースの商業的調製は、カルボン酸を単独で、また影響を受けやすいプロセス中間体の存在下で第三級アミド溶媒から除去する必要があるプロセスの一例である。
【０００２】
スクロースから作られる高甘味度甘味料であるスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）は、多くの食品用途及び飲料用途で使用することができる。
【化１】
0006033284.tif 000002
【０００３】
スクラロース調製のための多数の異なる合成経路が開発されているが、これらの経路では、６位の反応性ヒドロキシルが初めにアシル基でブロックされ、スクロース−６−エステルが形成される。アシル基は、通常アセチル基又はベンゾイル基であるが、他のものを使用してもよい。その後スクロース−６−エステルは塩素化され、４位、１’位、及び６’位のヒドロキシルが置換されて、４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース−６−エステル（本明細書中ではスクラロース−６−エステルと称する）が生じ、続いて加水分解によってアシル置換基が除去され、それによりスクラロースが生じる。スクロース−６−エステル形成の幾つかの合成経路は、スズ媒介アシル化反応を伴い、その具体例は特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、及び特許文献５（これらの全ての文献が、引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に開示されている。
【０００４】
様々な塩素化剤をスクロース−６−エステルを塩素化するのに使用することができるが、最も一般的にはアーノルド試薬等のビルスマイヤー型の塩が使用される。好適な塩素化プロセスの一つがWalkup et al.（特許文献６（引用することにより本明細書の一部をなすものとする））によって開示されている。このプロセスでは第三級ホルムアミド、通常はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）が塩素化反応溶媒として使用される。塩素化が完了した後、基礎となるスクロース部分上のアーノルド試薬の付加体、及び過剰の塩素化試薬が塩基水溶液で中和（「クエンチ」）され、塩素化試薬の反応により得られる第三級アミド溶媒及び塩とともに、水溶液中にスクラロース−６−エステルが生じる。次いで、スクラロース−６−エステルが脱アシル化され、スクラロースが生じる。好適な脱アシル化プロセスの一つは、Navia et al.（特許文献７（引用することにより本明細書の一部をなす））によって教示されている。
【０００５】
かかるプロセスでは、カルボン酸をプロセスの様々な時点で除去する必要がある。したがって、カルボン酸を除去する容易な手段には商業的価値がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第４，９５０，７４６号
【特許文献２】米国特許第５，０２３，３２９号
【特許文献３】米国特許第５，０８９，６０８号
【特許文献４】米国特許第５，０３４，５５１号
【特許文献５】米国特許第５，４７０，９６９号
【特許文献６】米国特許第４，９８０，４６３号
【特許文献７】米国特許第５，４９８，７０９号
【発明の概要】
【０００７】
一態様では、本発明は、第三級アミド溶媒を含む液体からカルボン酸を除去する方法を提供する。該方法は、
Ｂ）第三級アミド溶媒を含む液体を、酸抽出スズ種と第三級アミド溶媒に非混和性の抽出溶媒とを含む抽出媒体に接触させ、それにより脱酸された第三級アミド溶媒を含む相及び抽出溶媒を含む相を形成する工程と、
Ｃ）抽出溶媒を含む相を除去する工程であって、脱酸された第三級アミド溶媒を含む液体を得る工程と、
を含み、酸抽出スズ種は、ジ（ヒドロカルビル）スズオキシドと１当量未満のカルボン酸との反応によって得ることができるスズ種、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタノキサンと塩基水溶液との反応によって得ることができるスズ種及びそれらの組合せからなる群から選択される。
【０００８】
特に、上記方法は、
Ａ）酸抽出スズ種と、第三級アミド溶媒に非混和性の抽出溶媒とを含む抽出媒体を形成する工程と、
Ｂ）引き続き第三級アミド溶媒を含む液体を上記抽出媒体に接触させ、それにより脱酸された第三級アミド溶媒を含む相及び抽出溶媒を含む相を形成する工程と、
Ｃ）抽出溶媒を含む相を除去する工程であって、脱酸された第三級アミド溶媒を含む液体を得る工程と、
を含み、酸抽出スズ種が、ジ（ヒドロカルビル）スズオキシドと１当量未満のカルボン酸との反応によって得ることができるスズ種、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタノキサンと塩基水溶液との反応によって得ることができるスズ種及びそれらの組合せからなる群から選択される。
【０００９】
本発明は、スクロース−６−アシレートを調製する方法であって、
（ｉ）スクロースと、第三級アミド溶媒と、有機スズベースのアシル化促進剤とを含む第１の反応混合物を準備する工程と、
（ｉｉ）第１の反応混合物から水を除去し、実質的に水を含まない第２の反応混合物を得る工程と、
（ｉｉｉ）無水カルボン酸を第２の反応混合物に添加して、第３の反応混合物を得ることにより、スクロース−６−アシレートを生じさせる工程と、
（ｉｖ）本発明による方法によって第３の反応混合物からカルボン酸を除去する工程と、
を順に含む、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明によるスクロース−６−アセテートを含むプロセス流から酢酸を除去するプロセスの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、或る特定のスズ化合物を用いたカルボン酸の反応抽出によって第三級アミド流からカルボン酸を除去する方法を提供する。該方法は、カルボン酸の除去を必要とする様々な状況に適用可能である。本開示では例示として、本発明の方法をスクラロース製造の補助としてどのように用いるかを説明するが、本発明はこの狭い意味での酸除去に限定されない。実際に、この方法は、第三級アミド溶媒からのカルボン酸の除去を必要とする任意のプロセスに適用可能である。
【００１２】
酸を除去することのできる第三級アミド溶媒の非限定的な例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチル−２−ピロリドンが挙げられる。便宜上、本発明を、スクラロース合成に使用する溶媒及び反応抽出によってカルボン酸が除去される溶媒としてＤＭＦの使用に関して説明する。しかしながら、スクラロースプロセス中間体の存在下又は非存在下での任意の第三級アミド溶媒からの酸の除去も本発明の範囲内である。
【００１３】
本発明者らは、スクラロースの製造時に、相当量の低級カルボン酸が合成手順の様々な段階で副産物又は副生成物として生じ得ることを見出した。低級カルボン酸としては、典型的には、スクロース−６−アセテートをプロセスの中間体として用いる場合の酢酸が挙げられる。便宜上、以下の考察では酢酸の除去に言及する。しかしながら、スクラロースの作製に用いる具体的な合成経路に応じて、付加的又は代替的に他の酸が存在する場合がある。例えば、ＤＭＦをプロセスに使用する場合、その加水分解によってギ酸が形成し、例えばビルスマイヤー型の塩が形成し得る。他の例示的な酸としては、Ｃ３〜Ｃ７モノカルボン酸、例えば安息香酸が挙げられる。任意の第三級アミド溶媒からの任意のカルボン酸の除去が本発明により企図される。
【００１４】
残念なことに、カルボン酸は製造機器の腐食の一因となり得るため、その存在は問題となる場合がある。特に、プロセスに使用され、引き続き回収、精製、再循環される第三級アミド溶媒中には相当量のカルボン酸が残ることとなる。このため、これらの酸を第三級アミド溶媒から除去するのが望ましい。
【００１５】
また、酢酸がプロセスの次の工程で相当量の塩素化剤（ビルスマイヤー試薬）と反応し、これを消費するため、炭水化物（スクロース−６−アセテート）を含有するプロセス流から酢酸を除去する必要がある。加えて、酢酸が塩素化工程でビルスマイヤー試薬と反応すると、所望の炭水化物生成物の収率を減少させ、ＤＭＦ回収プロセスの効率を低下させる望ましくない反応生成物が生じる。
【００１６】
しかしながら、酢酸はＤＭＦと高沸点共沸混合物を形成する。この共沸混合物は、（大気圧で）溶媒ＤＭＦよりも数度高い温度で沸騰する。その結果、蒸留による（ＤＭＦ中の）酢酸の除去には、初めに溶媒ＤＭＦの大部分を除去し、続いて連続蒸留を行い、より高沸点の酢酸−ＤＭＦ共沸混合物を除去する必要がある。結果的に、酢酸の大部分の除去には、高沸点共沸混合物を形成しない溶液からの酢酸の除去に必要とされるよりも顕著に高い温度及び低い圧力が必要とされる。この蒸留により、全溶媒の大半が系から効率的に除去され、著しく熱応力を受けた非常に粘稠な炭水化物生成物が生じる。この熱応力は、所望の炭水化物の著しい分解及びそれに応じた収率の低下を引き起こす。本発明者らは、はるかに温和な蒸留条件下で水を除去し、ＤＭＦの大部分をスクロース−６−アセテートとともに残すことができるように、蒸留供給物中の酸の量を最小限に抑えることで、これらの問題を緩和することができることを見出した。
【００１７】
本発明は、第三級アミド溶媒と非混和性の溶媒に溶解したスズ化合物（本明細書中では「酸抽出」スズ化合物と称する）でカルボン酸を抽出することによって、第三級アミド溶媒を含む液体からカルボン酸を除去する方法を提供する。本明細書中で使用する場合、「非混和性」という用語は、混和性でないこと、すなわちあらゆる割合で混合することが可能ではないことを意味する。酸抽出スズ化合物を生じさせる容易な方法の一つは、アシル化スズ化合物を脱アシル化することである。「アシル化スズ化合物」という用語は、スズ上にアシルオキシ置換基を含む化合物、すなわち少なくとも１つのＳｎ−Ｏ−アシル部分を有する化合物を意味する。脱アシル化は、水非混和性溶媒中のアシル化スズ化合物を塩基水溶液で処理することによって達成することができる。脱アシル化は、所与のスズ原子上のＯ−アシル基の数及び脱アシル化されたスズ化合物のモル分率に関して部分的であっても、又は完全であってもよく、好ましくは得られる酸抽出スズ化合物が溶媒に実質的に可溶性の状態で残存するような条件下で行われる。溶解したアシル化スズ化合物として溶液中に初めに存在するスズの少なくとも５０％が、脱アシル化後も溶液中に残存することが好ましい。
【００１８】
取扱いの容易さから、典型的には少なくとも９５％又は好ましくは９８％のスズが溶液中に残存するが、このプロセスは、大部分又は本質的に全てのスズが不溶性形態であっても効率的に行われる。例えば、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタノキサンと十分な塩基水溶液との反応によって、不溶性のジ（ヒドロカルビル）スズオキシドを形成することができ、これを酸抽出スズ化合物として使用することができる。更なる好適な酸抽出スズ種を、ジ（ヒドロカルビル）スズオキシドと、全てのジ（ヒドロカルビル）スズオキシドを１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタノキサンへと変換すると化学量論的に算出される量未満の量のカルボン酸との反応によって生じさせることができるが、これは本発明による酸抽出スズ化合物ではない。典型的には、このことはジ（ヒドロカルビル）スズオキシド１ｍｏｌ当たり１当量未満のカルボン酸の使用を意味し、より典型的にはこの量は０．７５当量未満又は０．６当量未満である。この量は、典型的には１ｍｏｌ当たり少なくとも０．１当量、より典型的には少なくとも０．２５当量又は少なくとも０．４当量である。
【００１９】
典型的には少なくとも５０ｍｏｌ％のアシル化スズ化合物が、酸抽出スズ化合物へと変換される。より典型的には少なくとも７５％又は少なくとも９０％が変換される。当然ながら比較的高い変換レベルは効率性を高めるが、一部の実施形態では、酸抽出スズ化合物への変換レベルが非常に低くてもプロセスは完全に実施可能である。使用に好適な典型的な水非混和性溶媒としては、炭化水素、例えば脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素及び芳香族炭化水素が挙げられる。好適な具体例としては、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン及びイソオクタン（２，２，４−トリメチルペンタン）が挙げられるが、他のものを使用してもよい。アシル化スズ化合物上のアシル基が、抽出されるカルボン酸のアシル基と同じである必要はないことに留意されたい。
【００２０】
以下は、例示的なアシル化スズ化合物である１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン（ジスタノキサンジアセテートすなわちＤＳＤＡ）の酸抽出スズ化合物（引き続きＤＭＦからの酢酸の除去に使用される）への変換を説明する一例である。本発明の実際的な一実施形態をより明確かつ完全に示すために、スクラロース製造に関する更なる工程が含まれる。
【００２１】
任意の予備工程では、希薄ＤＳＤＡ（シクロヘキサン中１２％のＤＳＤＡ）を水で洗浄し、先の処理のために存在し得るＤＭＦを抽出する。水とＤＳＤＡ溶液との比率は、例えばＤＳＤＡ溶液１容量部当たり水が０．０５容量部〜０．２容量部という範囲内であり得る。水洗は、液液抽出に好適な任意の機器（液液遠心抽出機、ミキサーセトラー、撹拌槽及びデカント槽等）を用いて、除去する必要のあるＤＭＦの量に応じて１回又は複数回の段階で行うことができる。水及びＤＭＦを含有する重相は、ＤＳＤＡ／シクロヘキサン相から容易に分離される。
【００２２】
ＤＳＤＡは、典型的にはスズ種が溶液中に維持されるように４０℃〜７５℃での希薄塩基水溶液を用いたＤＳＤＡ／シクロヘキサン相の塩基処理によって、酸抽出スズ化合物へと変換される。しかしながら、この反応が適切に進行するのにスズ種を溶液中に残存させる必要はない。任意の特定の理論又は解釈に束縛されることを望むものではないが、本発明者らは、塩基とＤＳＤＡとの反応によってＤＳＤＡ上の１つのアセテート基がヒドロキシル基に置き換わると考える。例えば、得られる種は１−ヒドロキシ−３−アセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサンであり得る。しかしながら、正確な種にかかわらず、酸抽出スズ化合物が含有するＯ−アシル基はＤＳＤＡよりも少ないが、酸抽出スズ化合物はシクロヘキサンに実質的に可溶性の状態で残存する。
【００２３】
炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムは好適な塩基の例であるが、他のものを代わりに使用してもよい。典型的には、塩基は約１質量％〜８質量％の濃度の水溶液として準備される。塩基の量は、典型的には５０％〜９５％のＤＳＤＡ上の１つのアセテート基を置き換えるのに必要とされると化学量論的に算出される量である。例えば、１ｍｏｌのＤＳＤＡは０．５０ｍｏｌ〜０．９５ｍｏｌのＮａＯＨで処理することができる。０．９５％化学量論量よりも多くの塩基を添加すると、ＤＳＤＡの一部がシクロヘキサン、ＤＭＦ及び水に不溶性のジブチルスズオキシド（ＤＢＴＯ）へと変換される場合がある。このことは、使用する特定の機器での不溶性物質の取扱いが困難である場合に、状況によっては望ましくない可能性があるが、ＤＢＴＯ等のジ（ヒドロカルビル）スズオキシドは本発明によるカルボン酸を反応的に抽出することが可能である。塩基処理は液液抽出を行うのに好適な任意の機器（液液遠心抽出機、ミキサーセトラー、撹拌槽及びデカント槽等）で行うことができる。水及び塩基処理による塩（この例では酢酸ナトリウム）を含有する重相は、酸抽出スズ化合物／シクロヘキサン相から容易に分離される。
【００２４】
任意で、酸抽出スズ化合物／シクロヘキサン相を水で洗浄し、残留ナトリウム塩（複数の場合もあり）を除去する。これは４５℃〜７５℃の温度で好都合に行うことができるが、他の温度を用いてもよい。水とＤＳＤＡ／シクロヘキサン相との典型的な比率は、容量で０．５〜０．２であり得る。水抽出は、液液抽出を行うのに好適な任意の機器（液液遠心抽出機、ミキサーセトラー、撹拌槽及びデカント槽等）で行うことができる。水及びナトリウム塩（複数の場合もあり）を含有する重相は、シクロヘキサン中の酸抽出スズ化合物から容易に分離される。
【００２５】
次いで、酸抽出スズ化合物を使用して、ＤＭＦを含む液体、例えばスクラロース調製プロセスの中間体として調製されるスクロース−６−アセテートを含有する液体から酢酸を反応的に抽出する。抽出は、スズ種の大部分が可溶性の状態で残存する温度である４０℃〜７５℃で好都合に行われる。しかしながら、スズ種はより低い温度であっても良好に反応して可溶性の種を形成するため、大量のスズ種が不溶性となるより低い温度も本発明では用いることができる。典型的には、１ｍｏｌの酸抽出スズ化合物が１ｍｏｌの酢酸と反応して１ｍｏｌのＤＳＤＡが生じるという仮定に基づき、酸抽出スズ化合物はスクロース−６−アセテート／ＤＭＦ溶液中に存在する酢酸の８０％〜１１０％に化学量論的に等しい量で使用される。反応抽出は、液液抽出を行うのに好適な任意の機器（液液遠心抽出機、ミキサーセトラー、撹拌槽及びデカント槽等）で行うことができる。ＤＭＦ及びスクロース−６−アセテートを含有する重相（この時点で酢酸を本質的に含まない）は、シクロヘキサン相（この時点でＤＳＤＡを含有する）から容易に分離することができる。ＤＳＤＡ／シクロヘキサン相は、先の工程（水抽出、塩基処理、２回目の水抽出）を繰り返し、酸抽出スズ化合物を再度形成することによって再利用することができる。典型的には、酸抽出によって１回の抽出で５０％超、複数回の抽出で８５％超の酸が除去される。
【００２６】
酸を含まないスクロース−６−アセテートのＤＭＦ溶液は残留ＤＳＤＡ及び水を含有し、これらはスクラロースの前駆体であるスクラロース−６−アセテートを形成する塩素化工程前に除去するのが好ましい。残留ＤＳＤＡはシクロヘキサンを用いた液液抽出によって容易に除去することができる。水は任意の様々なタイプの機器、例えばワイプトフィルム（wiped film）蒸発器、流下膜式蒸発器、バッチ式蒸発器等での単蒸留／蒸発によって除去することができる。次いで、スクロース−６−アセテートを塩素化し、更に処理して、本明細書の他の部分に記載されるスクラロースを得ることができる。また上述のアプローチを用いて、プロセス中間体を含有しないＤＭＦ流からカルボン酸を除去した後に、このようにして精製されたＤＭＦをプロセスに使用することができる。
【００２７】
上記のプロセスの重要な利点は、酢酸の大部分がＤＭＦから除去されているため、水及びシクロヘキサンしか除去する必要がなく、これを酢酸とＤＭＦとの高沸点共沸混合物も揮発させる必要がある場合に必要とされ得るよりも顕著に低い温度で行うことができることである。この例のようにＤＭＦがスクラロース中間体を含有する場合、温度が低いことは炭水化物の分解を低減し、生成物の収率を増大させる。同様の利点を、他のプロセスの化学中間体を含有する第三級アミド溶媒の処理に期待することができる。
【００２８】
酸抽出スズ化合物によるカルボン酸の反応抽出は、カルボン酸を除去する従来の方法に優る重要な利点をもたらす。このような伝統的方法は典型的には比較的高い温度での揮発を含み、これが問題となり得る。例えば、従来の典型的な方法では、カルボン酸をストリッピングするために７５℃を超えるプロセス流温度で薄膜蒸発器が使用され、スクラロース製造の場合、このように高い温度は炭水化物の分解のために５％を超える収率損失を引き起こし得る。さらに、カルボン酸が酢酸である場合、水／ＤＭＦ／酢酸共沸混合物の形成のために、８０％の酢酸を除去するのにスクロース−６−アセテートを蒸発器の底部で乾燥分８０％超まで濃縮する必要がある。高い濃度は、高粘度により閉塞を引き起こすことが多い。これらの問題は、顕著により温和な条件下でカルボン酸の除去及び水のストリッピングを可能にする本発明の反応抽出方法を用いることによって大幅に回避される。スクロース−６−アセテートを４０％ＤＳ未満まで濃縮することによって、十分な水及びシクロヘキサンが除去される。水を低レベルとする一方で、ＤＭＦの大部分をスクロース−６−アセテート流とともに残すことができる。
【００２９】
本発明の抽出を行うのに好適な機器としては、化学工業技術において既知の任意のものが挙げられる。例えば、向流ミキサーセトラーユニットを使用することができる。他の好適な抽出技法としては、単段遠心分離機又は多段遠心分離機一式、例えばRobatelのＢＸＰシリーズ、Ｐｏｄｂｉｅｌｎｉａｋ遠心抽出機が挙げられる。Ｓｃｈｅｉｂｅｌ抽出カラム及びＫａｒｒ抽出カラム等の向流カラム技術も好適である。一部の実施形態では、単純バッチ抽出後のデカンテーションを使用することができる。充填／シーブトレイカラムを使用することもできる。
【００３０】
図１は、スクロース−６−アセテートを含むプロセス流、より具体的にはスクロースをアセチル化してスクロース−６−アセテートを形成した後のクエンチされたプロセス流から酢酸を除去する例示的なプロセスの概略図である。この例によると、クエンチされたプロセス流は、有機スズベースのアシル化促進剤としてＤＳＤＡを用いたスクロースのアセチル化反応によって生じ、アセチル化反応を行うのに好適な手順は以下に説明する。クエンチされたプロセス流は、スクロース−６−アセテート、ＤＭＦ、ＤＳＤＡ及び酢酸を含む。
【００３１】
第１の工程では、クエンチされたアセチル化プロセス流（図１では「アセチル化クエンチ」と称する）を洗浄して、有機スズベースのアシル化促進剤（この場合はＤＳＤＡ）を除去する。本発明の抽出溶媒をこの洗浄工程に好適に使用することができ、図１の例示的なプロセスではシクロヘキサンが使用される。
【００３２】
洗浄工程の後、プロセス流を本発明による抽出媒体（図１では「活性化ＤＳＤＡ」と称する）に接触させる。この例によると、ＤＳＤＡを水酸化ナトリウム水溶液と反応させて酸抽出スズ種を形成し、抽出媒体は抽出溶媒、例えばシクロヘキサン中にこの酸抽出スズ種を含む。抽出媒体をプロセス流に接触させる前に水で洗浄して、例えばナトリウム塩を除去する。
【００３３】
プロセス流を抽出媒体に接触させる工程は、例えば液液遠心抽出機、ミキサーセトラー、撹拌槽、デカント槽又は液液抽出を行うのに好適な任意の他の装置で行われる。
【００３４】
プロセス流を抽出媒体に接触させる工程では、脱酸されたプロセス流を含む（ＤＭＦ及びスクロース−６−アセテートを含む）相と、抽出溶媒を含む（シクロヘキサン及びＤＳＤＡを含む）相とが形成される。抽出溶媒を含む相（図１では「使用済みＤＳＤＡ」と称する）を除去し、脱酸されたプロセス流を洗浄して残留ＤＳＤＡを除去する。本発明の抽出溶媒をこの洗浄工程に好適に使用することができ、図１の例示的なプロセスではシクロヘキサンが使用される。その後、得られるスクロース−６−アセテートを含む脱酸されたプロセス流を必要に応じて使用してもよい。例えば、スクロース−６−アセテートをスクラロースへと変換することができる。この変換を行うのに好適な手順を以下に説明する。
【００３５】
上記の工程で除去された抽出溶媒を含む相（図１では「使用済みＤＳＤＡ」と称する）を水で洗浄し、ＤＭＦを除去する。次いで、得られるＤＳＤＡのシクロヘキサン溶液を水酸化ナトリウム水溶液で処理して、既述の抽出媒体を形成した後、この抽出媒体を洗浄し、既述のプロセス流に接触させる。このようにして、図１の例示的なプロセスによると、抽出媒体が連続ループで再生され、再利用される。
【００３６】
図１では具体的な試薬及び溶媒に言及して本発明によるプロセスを説明するが、当然ながら、本明細書中で挙げられる他の試薬及び溶媒を用いて例示のプロセスを行ってもよいことを認識されたい。
【００３７】
本発明による酸抽出方法を含むスクラロースを生じさせる例示的な全プロセスは、以下のとおりである。
【００３８】
まず、スクロースの６位のヒドロキシルを、反応溶媒としてＤＭＦを用いてアセテート又はベンゾエート等のエステル基によってブロックする。ブロック反応中に形成される酢酸を本発明による酸抽出スズ化合物を用いた反応抽出によって除去し、水を揮発によって混合物から除去する。次いで、得られるスクロース−６−エステルの４位、１’位及び６’位のヒドロキシルをクロロ基へと変換し、４位の立体化学的配置を反転させる。４位の立体化学的配置の反転を伴う、このエステルの４位、１’位及び６’位のヒドロキシルのクロロ基への変換は、Walkupの特許文献６、Jaiの米国特許出願公開第２００６／０２０５９３６号及びFryの米国特許出願公開第２００７／０１００１３９号（これらの開示は全て引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に開示されている。次いで、得られるスクラロース−６−エステルの６位のエステル基を除去し、得られる生成物であるスクラロースを精製して単離する。このプロセス又はその個々の工程は、バッチプロセス又は連続プロセスのいずれであってもよい。以下はプロセスの一部の実施形態を行うことができる方法の詳細である。
【００３９】
スクロース−６−エステルの調製
スクロース−６−エステルの調製は例えば、O'Brienの米国特許第４，７８３，５２６号、Naviaの特許文献１、Simpsonの米国特許第４，８８９，９２８号、Neiditchの特許文献２、Walkupの特許文献３、Vernonの特許文献４、Sankeyの特許文献５、Kahnの米国特許第５，４４０，０２６号、Clarkの米国特許第６，９３９，９６２号及びLiの米国特許出願公開第２００７／０２２７８９７号（これらの開示は全て引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に開示されている。
【００４０】
スクロース−６−エステルの典型的な調製は、２工程プロセスを利用する。まず、スクロースを、溶媒中で有機スズベースのアシル化促進剤（ＤＳＤＡ等）に接触させ、反応物の水を除去して、スズスクロース付加物を形成する。
【００４１】
有機スズベースのアシル化促進剤はアシル化スズ化合物、例えば１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタノキサンである。「ヒドロカルビル」という用語は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を指す。１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタノキサンのヒドロカルビル基は、好ましくはアルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキル基、最も好ましくはブチル基であり、１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサンが特に好ましい。アシルオキシ基が、使用される無水カルボン酸のアシルオキシ基と一致していると好都合であり、したがって例えば、スクロース−６−アセテートを調製する場合、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン（ジスタノキサンジアセテートすなわちＤＳＤＡ）が最も好ましい。
【００４２】
スクロース１モル当たり、好ましくは０．５モル当量〜２．５モル当量、より好ましくは０．７５モル当量〜１．２モル当量、更に好ましくは０．９モル当量〜１．１モル当量、最も好ましくは１．０モル当量のアシル化促進剤が反応混合物中に存在する。
【００４３】
水の除去は任意の好都合な方法によって達成することができる。例えばSankeyの特許文献５、Whiteの欧州特許第０７７６９０３号及びVernonの欧州特許第０４７５６１９号（それらの開示が引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に記載されているような、共蒸留によって水を除去することが可能な非極性共溶媒の添加を用いて、反応物の水の効率的な除去を促進することができる。かかる溶媒は典型的には、第三級アミド溶媒、有機スズベースのアシル化促進剤又はスクロースと反応しないもの、第三級アミド溶媒、有機スズベースのアシル化促進剤及びスクロースとの混合物を生じるもの、約７５℃〜約１５３℃の範囲内、好ましくは１００℃未満の内部反応温度で還流するもの、水と共蒸留するもの、並びにスクロースを不溶性にしないものである。かかる溶媒は典型的には、飽和炭化水素、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、ケトン及びエーテル等といった、水と非混和性であり、水と一定組成の最低沸点共沸混合物を形成するものである。かかる溶媒の例としては、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン及びイソオクタン（２，２，４−トリメチルペンタン）が挙げられる。米国特許出願公開第１２／９０１，８０８号及び同第１２／９０１，８２０号（どちらも２０１０年１０月１１日付で出願された）に記載されているように、共溶媒を添加せずに水の除去を達成することもできる。
【００４４】
次いで、スズスクロース付加物を含有する反応混合物を無水カルボン酸、通常はスクロースに対して僅かに化学量論過剰量の無水カルボン酸に接触させ、それによりスクロース−６−エステル及び副生成物であるカルボン酸を形成する。典型的には、混合物を続いて水に接触させ、過剰の無水カルボン酸を酸へと変換する。次いで、有機スズアシル化促進剤及び／又はその反応生成物を、典型的にはシクロヘキサン等の炭化水素溶媒を用いた抽出によって反応混合物から除去することができるが、残りのスクロース−６−エステルのＤＭＦ溶液は幾らかの水及びカルボン酸を含有し、これらを次工程、すなわち４位、１’位及び６’位のヒドロキシルのクロロ基への変換に使用する前に除去しなければならない。これは、上記の酸抽出スズ化合物による酢酸抽出方法、続く揮発による水の除去を用いて達成することができる。
【００４５】
スクラロース−６−エステルの調製
スクロース−６−エステルをスクラロース−６−エステルへと変換するために、スクロース−６−エステルの４位、１’位及び６’位のヒドロキシルをクロロ基へと変換し、４位の立体化学的配置を反転させる。４位の立体化学的配置の反転を伴う、このエステルの４位、１’位及び６’位のヒドロキシルのクロロ基への変換は、Walkupの特許文献６、Jaiの米国特許出願公開第２００６／０２０５９３６号及びFryの米国特許出願公開第２００７／０１００１３９号（これらの開示は全て引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に開示されている。
【００４６】
この塩素化プロセスは以下の工程を含む。スクロース−６−エステル、第三級アミド及び少なくとも７モル当量の塩素化剤を含む反応混合物を調製する。例えば、一プロセスでは、スクロース−６−エステルは、約２０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％のスクロース−６−エステルを含む供給流中に添加することができる。第三級アミドと反応混合物中の全炭水化物との質量比は、約５：１〜約１２：１であり得る。代替的には、予め形成したクロロホルムイミニウム塩、例えば（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド（アーノルド試薬）を使用することができる。（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリドは、例えばホスゲンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの反応によって調製することができる。典型的には、（クロロメチレン）ジメチルアンモニウム塩とスクロース−６−エステルとのモル比は約７：１〜約１１：１である。
【００４７】
続いて、スクロース−６−エステルの２位、３位、４位、１’位、３’位、４’位及び６’位のヒドロキシル基を、Ｏ−アルキルホルムイミニウム基へと変換する。得られる反応混合物を、残りのヒドロキシル基がＯ−アルキルホルムイミニウム基として残存するスクラロース−６−エステルの誘導体を含有する生成物を生じさせるのに十分な温度（単数又は複数）で十分な期間（単数又は複数）にわたって加熱する。例えば、Walkupの特許文献６（その開示が引用することにより本明細書の一部をなすものとする）及びFryの米国特許出願公開第２００７／０１００１３９号（その開示が引用することにより本明細書の一部をなすものとする）は、かかるプロセスを開示している。
【００４８】
クロロホルムイミニウム塩又はビルスマイヤー試薬の形成は塩素化反応に必須ではないため、「塩素化剤」という用語は、クロロホルムイミニウム塩若しくはビルスマイヤー試薬を形成するために使用することができるか、又はスクロース−６−エステルのヒドロキシル基をクロロ基へと変換することができる任意の化合物を指す。第三級アミドと反応し、クロロホルムイミニウム塩を形成することができる幾つかの塩素化剤としては、例えばホスゲン、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、塩化オキサリル、クロロギ酸トリクロロメチル（「ジホスゲン」）、炭酸ビス（トリクロロメチル）（「トリホスゲン」）及びメタンスルホニルクロリドが挙げられる。使用することができる第三級アミドとしては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−ホルミルモルホリン及びＮ，Ｎ−ジエチルホルムアミドが挙げられる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは、第三級アミドとして使用する場合、反応溶媒としても使用することができる。反応媒体の液相の最大で約８０ｖｏｌ％、又はそれ以上の共溶媒を使用することができる。有用な共溶媒は、化学的に不活性であり、反応が一塩素化段階で本質的に均一となることを可能とする十分な溶媒力をもたらす溶媒、例えばトルエン、ｏ−キシレン、１，１，２−トリクロロエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルである。
【００４９】
塩基水溶液による反応混合物のクエンチによって、２位、３位、３’位及び４’位のヒドロキシル基が元に戻り、スクラロース−６−エステルが形成される。反応混合物は、反応に使用される塩素化剤の量に対して約０．５モル当量〜約２．０モル当量、典型的には約１．０モル当量〜約１．５モル当量のアルカリを添加することによってクエンチすることができる。水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の水溶液、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物の水性スラリー、又は水酸化アンモニウム水溶液を反応のクエンチに使用することができる。例えば、約５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％、典型的には約８ｗｔ％〜約２０ｗｔ％、好ましくは約１０ｗｔ％〜約１２ｗｔ％の水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ金属水酸化物の水溶液を使用することができる。
【００５０】
下記に記載されるように、二重流プロセス又は循環プロセスを用いて反応混合物にアルカリを添加することでクエンチを行うことができる。いずれの場合も、アルカリの添加の間、ｐＨ及び温度を制御する。クエンチは典型的には、約８．５〜約１０．５のｐＨ及び約０℃〜約６０℃の温度で行われる。好ましくは、脱アシル化を別の工程で行う場合、ｐＨがクエンチ反応の経過中に約１０．５を上回らないものとする。しかしながら、クエンチ及び脱アシル化を一工程で行う場合、ｐＨはより高くてもよい（典型的には約１２．０未満）。
【００５１】
二重流プロセスにおいては、クエンチは、反応容器にアルカリ水溶液をゆっくりと添加すると同時に、塩素化反応材料をゆっくりと添加することによって行われる。塩素化反応混合物及びアルカリ水溶液は、所望の量の塩素化反応混合物が添加されるまで同時にゆっくりと添加される。更なるアルカリ水溶液を所望のｐＨに達するまで添加する。次いで、反応の残りの期間中、温度及びｐＨを所望のレベルに維持する。このプロセスはバッチプロセスであっても、又は連続プロセスであってもよい。
【００５２】
循環プロセスにおいては、クエンチは塩素化反応混合物を容器から循環ループを通して循環させることによって行われる。塩素化反応混合物及びアルカリ水溶液を、この循環ループ内にゆっくりと添加する。所望のｐＨに達するまで、十分なアルカリ水溶液を添加する。次いで、反応の残りの期間中、温度及びｐＨを所望のレベルに維持する。このプロセスはバッチプロセスであっても、又は連続プロセスであってもよい。クエンチの後、酸水溶液、例えば塩酸水溶液を添加することによって反応混合物を任意に中和してもよい。
【００５３】
得られる混合物は、主要な溶媒が水である水性溶媒中に、スクラロース−６−エステル、塩素化炭水化物不純物を含む他の炭水化物、未反応の第三級アミド、及び塩を含むものである。
【００５４】
スクラロース−６−エステルのスクラロースへの変換
スクラロース−６−エステルを含有する水性供給流は、典型的にはスクラロース及びスクラロース−６−エステルの両方を含む。スクラロース−６−エステルを加水分解する方法は、例えばCataniの米国特許第５，９７７，３４９号、同第６，９４３，２４８号、同第６，９９８，４８０号及び同第７，０４９，４３５号、Vernonの米国特許第６，８９０，５８１号、El Kabbaniの米国特許第６，８０９，１９８号及び同第６，６４６，１２１号、Naviaの米国特許第５，２９８，６１１号及び特許文献７、並びに米国特許出願公開第２００４／００３０１２４号、Liesenの米国特許出願公開第２００６／０１８８６２９号、Fryの米国特許出願公開第２００６／０２７６６３９号、El Kabbaniの米国特許出願公開第２００７／００１５９１６号、Deshpandeの米国特許出願公開第２００７／０１６０７３２号、並びにRatnamの米国特許出願公開第２００７／０２７０５８３号（これらの開示は全て引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に開示されている。
【００５５】
例えば、（ａ）スクラロース−６−エステルを、保護基の除去をもたらすのに十分な温度で十分な期間にわたって、反応混合物のｐＨを約１１±１まで上昇させることによってスクラロースへと加水分解することができ、（ｂ）第三級アミドを例えば水蒸気ストリッピングによって除去する。工程（ａ）又は工程（ｂ）のいずれを最初に行ってもよい。代替的には、スクラロース−６−エステルのスクラロースへの変換は、ナトリウムメトキシドを含有するメタノール中で行うことができる。スクラロース及び酸のメチルエステル、例えばスクラロース−６−エステルがスクラロース−６−アセテートである場合には酢酸メチルを形成するエステル交換反応が起こる。酸のメチルエステルを蒸留によって除去し、得られるスクラロース含有生成物を水に溶解することができる。スクラロースを最終的に精製し、単離する。
【００５６】
本発明のプロセスはスクラロースの調製に有用である。
【００５７】
スクラロースは、多くの食品用途及び飲料用途、並びに他の用途で使用することができる高甘味度甘味料である。かかる用途としては、例えば飲料、複合甘味料（combination sweeteners）、消費者製品、甘味料製品、錠剤コア（tablet cores）（Luberの米国特許第６，２７７，４０９号）、医薬組成物（Luberの米国特許第６，２５８，３８１号、Rocheの米国特許第５，８１７，３４０号及びMcNallyの米国特許第５，５９３，６９６号）、速吸収性液体組成物（Gelotteの米国特許第６，２１１，２４６号）、安定な発泡組成物（Gowan, Jr.の米国特許第６，０９０，４０１号）、デンタルフロス（Ochsの米国特許第６，０８０，４８１号）、速崩壊性医薬品剤形（Gowan, Jr.の米国特許第５，８７６，７５９号）、薬用飲料濃縮物（Shahの米国特許第５，６７４，５２２号）、医薬水性懸濁液（Ratnarajの米国特許第５，６５８，９１９号、Gowan, Jr.の米国特許第５，６２１，００５号及び同第５，３７４，６５９号、並びにBlaseの米国特許第５，４０９，９０７号及び同第５，２７２，１３７号）、フルーツスプレッド（Antenucciの米国特許第５，３９７，５８８号及びSharpの米国特許第５，２７０，０７１号）、液体濃縮組成物（Antenucciの米国特許第５，３８４，３１１号）及び安定化ソルビン酸溶液（Merciadezの米国特許第５，３５４，９０２号）が挙げられる。許容甘味度（acceptable sweetness）の決定は、当業者に良く知られている当該技術分野で既知の様々な標準「味覚テスト」プロトコル、例えばMerkelの米国特許第６，９９８，１４４号及びShamilの米国特許第６，２６５，０１２号において言及されるプロトコル等によって達成することができる。
【００５８】
本発明の有利な特性は、本発明を説明するが、限定するものではない以下の実施例を参照することによって認めることができる。
【実施例】
【００５９】
以下の実施例では、スクラロース調製プロセスの一環としてのスクロース−６−アセテートを含有するＤＭＦ溶液からの酢酸の除去を説明する。
【００６０】
実施例１
ＤＳＤＡ溶液（９０．０７ｇ／アッセイの８５％ＤＳＤＡ及び１５％シクロヘキサン）をシクロヘキサン（５０６．０６ｇ）で希釈して、５９６ｇの１２．８％ＤＳＤＡ溶液を得た。この混合物は約１２７．６ｍｍｏｌのＤＳＤＡを含有していた。この混合物を１２１．０２ｇの１Ｎ  ＮａＯＨ（約１２１ｍｍｏｌ又はＤＳＤＡに対して約０．９５当量）で処理した。さらに水を混合物に添加し（１３３ｇ）、混合物をかき混ぜながら約６０℃に加熱した。残存する固体の大半がこの温度で溶解し、溶解しなかった固体の量は僅かであった。得られたシクロヘキサン相は酸抽出スズ化合物を含有していた。
【００６１】
３．８２％酢酸（６３．２ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ中のスクロース−６−アセテート（９９．２０ｇ）のサンプルをフラスコに添加した。次に、１５３．７２ｇの酸抽出スズ化合物溶液をかき混ぜながら６０℃でフラスコに添加した。この溶液は、３１．２ｍｍｏｌの塩基（１２１ｍｍｏｌ×１５３．７２／５９６）を用いた脱アシル化により得られるスズ種を含有していたことから、約３１．２ｍｍｏｌの酢酸抽出能が得られた。混合物を加熱せずに約５分間かき混ぜた。相を分離すると、スクロース−６−アセテート相は２．３１％酢酸を含有すると決定され、これは４０％の減少に相当していた。この工程を６０℃以上で行うことで、スズ化合物が本質的に完全に溶解した状態で維持されることに留意されたい。このことは好都合であるが、反応を進行させるのにスズ化合物を溶解した状態で維持する必要はなく、反応温度にかかわらず、反応後にはどちらの相も本質的に固体を含まなかった。
【００６２】
スクロース−６−アセテート相を、１５９．７ｇのスズ／シクロヘキサンを用いて類似の物質中で２回目に処理した。この溶液は、３２．３ｍｍｏｌの塩基を用いた脱アシル化により得られるスズ種を含有していた。この処理の後、スクロース−６−アセテート相は０．６７９％の酢酸を含有しており、元の３．８２％に対して８２％の減少となった。
【００６３】
スクロース−６−アセテート相を、１６１.１ｇのスズ／シクロヘキサンを用いて類似の物質中で３回目に処理した。この溶液は、３２．７ｍｍｏｌの塩基を用いた脱アシル化により得られるスズ種を含有していた。この処理の後、スクロース−６−アセテート相は僅か０．０８５３％の酢酸を含有しており、元の３．８２％に対して９７．８％の減少となった。
【００６４】
出発物質及び最終生成物のアッセイは以下のとおりであった。
【００６５】
【表１】
0006033284.tif 000003
【００６６】
実施例２
ＤＳＤＡのシクロヘキサン溶液（６３．６８ｇ／アッセイ、７６．２％）をシクロヘキサン（４３６．７２ｇ）で希釈し、ＤＳＤＡの１０％溶液を得た。この混合物は約８０．９ｍｍｏｌのＤＳＤＡを含有していた。混合物を７６．３４ｇの１Ｎ  ＮａＯＨ（約７６．３ｍｍｏｌ又はＤＳＤＡに対して約０．９４当量）で処理した。さらに水を混合物に添加し（１００ｇ）、混合物をかき混ぜながら約６０℃に加熱した。この時点で、シクロヘキサン相は酸抽出スズ化合物を含有していた。
【００６７】
２．７５％酢酸（２３．０ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ中のスクロース−６−アセテート（５０．２４ｇ）のサンプルをフラスコに添加した。次に、１２４．９６ｇの酸抽出スズ化合物溶液をかき混ぜながら６２℃でフラスコに添加した。この溶液は、２０．２ｍｍｏｌの塩基を用いた脱アシル化により得られるスズ種を含有していた。混合物を加熱せずに約５分間かき混ぜた。相を分離すると、スクロース−６−アセテート相は０．６３６％酢酸を含有すると決定され、これは７７％の減少に相当していた。
【００６８】
スクロース−６−アセテート相を、１０４.２２ｇのスズ／シクロヘキサンを用いて類似の物質中で２回目に処理した。この溶液は、１６．８ｍｍｏｌの塩基を用いた脱アシル化により得られるスズ種を含有していた。この処理の後、スクロース−６−アセテート相は０．０７３％の酢酸を含有しており、元の２．７５％に対して９７．３％の減少となった。
【００６９】
出発物質及び最終生成物のアッセイは以下のとおりであった。
【００７０】
【表２】
0006033284.tif 000004
【００７１】
実施例３
ジメチルホルムアミド中のスクロースを、水を除去しながらＤＳＤＡと反応させ、得られる混合物を無水酢酸に接触させて、スクロース−６−アセテートを形成した。続く水の添加の後、ＤＳＤＡをシクロヘキサンによる２段階抽出によって混合物から回収し、１５．６％ＤＳＤＡ溶液を得て、これを続いて以下のように処理した。
１．  １１６２ｇ分のＤＳＤＡ溶液を３３８ｇのシクロヘキサンで希釈して、１５００ｇの１２．８％ＤＳＤＡ溶液を得た。
２．  ２Ｌ容のフラスコに、１５００ｇの工程１の希釈ＤＳＤＡ／シクロヘキサン及び３００．０ｇの水を充填した。混合物を常温で５分間撹拌した。水層を除去した後、更に３００ｇの水を用いて水洗を再度繰り返すと、９０％超のＤＭＦの除去及び実質的に完全な炭水化物の除去がもたらされた。
３．  工程２のシクロヘキサン層を、希薄水酸化ナトリウムで以下のとおりに処理した。１Ｌ容のフラスコに、６００ｇのＤＳＤＡ／シクロヘキサン層（０．１２８ｍｏｌのＤＳＤＡ）及び１０７ｇの４％水酸化ナトリウム（０．１０７ｍｏｌ）を充填し、６０℃で２０分間撹拌した。２０分間の沈降期間の後、使用済み水酸化ナトリウム層を除去した。シクロヘキサン層（この時点で酸抽出スズ化合物を含有する）をスズの％（モノ脱アシル化されたＤＳＤＡ分子の８３％当量として算出される）について分析した。
４．  １Ｌ容のフラスコに、６００ｇの工程３のシクロヘキサン生成物層及び１２０ｇの脱イオン水を充填した。混合物を６０℃で２０分間撹拌してナトリウム塩を抽出すると、得られる水層は１７０ｐｐｍのナトリウムイオンを含有することが分かった。更に６００ｇの工程３の生成物及び１２０ｇの水を用いて工程４を繰り返した。
５．  １Ｌ容のフラスコに、３６２ｇの工程４の生成物（洗浄した酸抽出スズ化合物）及び１４５ｇのスクロース−６−アセテート／ＤＭＦ溶液（２．２２％の酢酸及び１１．９％の全炭水化物を含有する）を充填した。混合物を６０℃で２０分間撹拌し、沈降させ、層を分離した。上層の「使用済みの」酸抽出スズ化合物層を工程１へと再循環させるために保存し、１３６．２ｇの下層の水／ＤＭＦ／炭水化物層を同じフラスコに再充填し、更に３６２ｇの工程４の生成物で再抽出した。
抽出前：
全炭水化物                  １１．９％
スクロース−６−アセテート  １０．３７％
ＤＳＤＡ                    １９１０ｐｐｍ
酢酸                        ２．２２％
１回目の抽出後：
全炭水化物                  １２．１％
スクロース−６−アセテート  １０．４７％
ＤＳＤＡ                    ８９５ｐｐｍ
酢酸                        ０．６１％
２回目の抽出後：
全炭水化物                  １３．６％
スクロース−６−アセテート  １１．７６％
ＤＳＤＡ                    ９２２ｐｐｍ
酢酸                        ０．３３％
１回の抽出で酢酸の含有量は７３％減少した。２回の抽出では、酢酸の含有量は８５％減少した。
６．  ２５０ｍＬ容の分液漏斗に、９４ｇの工程５の下層の炭水化物含有層及び７５ｇのシクロヘキサンを充填した。常温で５分間振盪した後、最下層の生成物層は１２３ｐｐｍのＤＳＤＡを含有すると分析された。
【００７２】
実施例４
本実施例では、炭水化物を含有しないＤＭＦから酢酸を抽出した。
１．  ６２５ｇ分のシクロヘキサン中の１２％ＤＳＤＡ（１２５ｍｍｏｌ）を６０℃に加熱し、１１２．５ｇの４％水酸化ナトリウム（１１２．５ｍｍｏｌ）と混合した。水酸化ナトリウムとＤＳＤＡとのモル比は０．９であった。混合物を１５分間撹拌し、分離し、最下層の水層を捨てた。
２．  １９５ｇ分の工程１の生成物（上層、酸抽出スズ化合物を含有する）及び１００ｇの１５％水／８３％ＤＭＦ／２％酢酸を混合し、６０℃で１５分間撹拌した、層を分離し、９２ｇの最下層の水性ＤＭＦ層を２回目の抽出用に取り出した。酸抽出スズ化合物と酢酸とのモル比は１．１であった。
３．  １９５ｇ分の工程１の生成物（酸抽出スズ化合物層）及び８６ｇの工程２の最下層を混合し、６０℃で１５分間撹拌した。層を分離し、７４ｇの最下層を除去した。
酢酸の％
最初の水性ＤＭＦ／酢酸  １．９５
１回の抽出後            ０．８２
２回の抽出後            ０．３１
【００７３】
分析から、１回の抽出で５８％の酢酸が除去されることが示された。２回目の抽出では残りの酸の６２％が除去され、全２工程の抽出で８４％の除去となった。
【００７４】
実施例５
本実施例では、ジブチルスズオキシド（ＤＢＴＯ）と１当量未満の酢酸との反応によって酸抽出スズ種を得た。この酸抽出スズ種を使用して、実施例４と同様に炭水化物を含有しないＤＭＦから酢酸を抽出した。
１．  シクロヘキサン（２３４．５０ｇ）及び氷酢酸（１９．３０ｇ、０．３２１ｍｏｌ）を初めに６０℃で２０分間混合し、続いてＤＢＴＯ（１００．００ｇ、０．４０２ｍｏｌ）を添加した。したがって、酢酸とＤＢＴＯとのモル比は０．８０であった。混合物を２時間撹拌した。その後、２５ｍｌの水を添加し、混合物を１５分間かき混ぜた。次いで、混合物を３０分間沈降させ、２層を分離させた。次いで、最上層の有機層を採取し、最下層の水層をラグ層（rag layer）とともに捨てた。
２．  最上層の有機層（酸抽出スズ化合物及びＤＳＤＡを含有する）を、およそ１２％のＤＳＤＡ濃度まで希釈した後、酢酸抽出を行った。
３．  １５％水、８３％ＤＭＦ及び２％酢酸の水溶液を調製した。次いで、酢酸抽出を実施例４の手順に従って行った。
４．  １回目の抽出については、１９５ｇの上記工程２の希釈有機層を、１００ｇの上記工程３の水溶液と６０℃で１５分間混合した。２層をしばらく沈降させた。次いで、９２ｇの最下層の水層を２回目の抽出用に採取し、最上層の有機層を捨てた。
５．  ２回目の抽出については、１９５ｇの上記工程２の希釈有機層を、上記工程２の１回目の抽出で採取した８６ｇの最下層の水層と６０℃で１５分間混合した。２層をしばらく沈降させた。次いで、７４ｇの最下層の水層を採取し、最上層の有機層を捨てた。
【００７５】
１回目及び２回目の抽出の両方の後の水層、並びに上記工程３の最初の水溶液を酢酸の％について分析した。結果を下記表に示す。
【００７６】
【表３】
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【００７７】
上記の表に酢酸の残存量及び各水層間の抽出効率を示す。水層中の酢酸の量は各抽出で減少することが示される。また、各抽出後に抽出効率はより高くなった。１回目の抽出では、最初の酢酸量の約２９．５９％を除去することが可能であり、２回目の抽出では残りの酢酸の約４３．５３％が除去された。全体として、２回の抽出を行うと約６０．２４％の酢酸が除去された。
【００７８】
本明細書中で具体的な実施形態を参照して本発明を説明及び記載しているが、示される詳細な記載に本発明が限定されることを意図するものではない。むしろ、特許請求の範囲の均等物の範囲内で、本発明を逸脱することなく、様々な修正を詳細に行うことができる。
【図１】
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