(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）：
【化１】
0005969505.tif 000154
｛式中、
Ｒ1はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ａｒはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
ＺはＨ、ハロゲン、−ＣＲ”Ｏ、−Ｎ（Ｒ”）2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ”、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＣＯ2Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＯＮ（Ｒ”）2、-ＣＯＳＲ”、−ＣＳＮＨＲ”、−ＣＳＮ（Ｒ”）2、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＳＯ2ＮＨＲ”、−ＳＯ2（ＮＲ”）2、アミノ又は−ＳＯ2Ｒ”であり、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル又はアルキルエステルであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ｒ’は独立に、Ｈ、-ＣＯ2Ｒ”、-ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ”）2、-ＳＯ2ＮＨＲ”、−ＮＲ”−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ”−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＮＲ”−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、-ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ヘテロサイクリル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ”は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＲ’Ｏ、−ＣＯ2Ｒ’、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル又はアミノアルキルを表し、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
ここで、Ｒ1、Ａｒ、Ｚ及びＹの各側鎖において許容される最長の鎖はＲ’及び／又はＲ”の３つの連結置換基である｝
で表される化合物、又はその医薬上許容されうる塩又は溶媒和物（但し、下記の化合物を除く：
【化２】
0005969505.tif 000155
｛式中、
ＲaがＨである場合に、Ｒｂは、メチル又は以下の式：
【化３】
0005969505.tif 000156
で表される基であるか、又は
Ｒaがメチルである場合に、Ｒbは、以下の式：
【化４】
0005969505.tif 000157
で表される基である｝）。
【請求項２】
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ｒ1、Ｚ、Ｙ、Ｒ’及びＲ”は請求項１に定義されるとおりである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1はアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ｚ、Ｙ、Ｒ’及びＲ”は請求項１に定義されるとおりである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1はアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
ＺはＨ、ハロゲン、−ＣＲ”Ｏ、−Ｎ（Ｒ”）2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ”、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＣＯ2Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＯＮ（Ｒ”）2、−ＣＯＳＲ”、−ＣＳＮＨＲ”、−ＣＳＮ（Ｒ”）2、アミノであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ｙ、Ｒ’及びＲ”は請求項１に定義されるとおりである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1はアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
ＺはＨ、ハロゲン、−ＣＲ”Ｏ、−Ｎ（Ｒ”）2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ”、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＣＯ2Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＯＮ（Ｒ”）2、−ＣＯＳＲ”、−ＣＳＮＨＲ”、−ＣＳＮ（Ｒ”）2、アミノを表し、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ｒ’は独立に、Ｈ、-ＣＯ2Ｒ”、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ”）2、-ＳＯ2ＮＨＲ”、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ヘテロサイクリル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、
Ｙ及びＲ”は請求項１に定義されるとおりである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1はアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
ＺはＨ、ハロゲン、−ＣＲ”Ｏ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＯＮ（Ｒ”）2、−ＣＯＳＲ”、−ＣＳＮＨＲ”、−ＣＳＮ（Ｒ”）2であり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ｒ’は独立に、Ｈ、-ＣＯ2Ｒ”、-ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ”）2、−ＳＯ2ＮＨＲ”、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、ハロアルキル又はハロアルコキシを表し、
Ｒ”は独立に、Ｈ、ハロアルキル又はアルキルを表し、それは、１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1はアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ａｒはアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
ＺはＨ、−ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＣＯＮ（Ｒ”）2、−ＣＯＳＲ”であり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ｒ’は独立に、Ｈ、-ＣＯ2Ｒ”、-ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、ハロアルキル又はハロアルコキシを表し、
Ｒ”は独立に、Ｈ、ハロアルキル又はアルキルを表し、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよい、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1は、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、メトキシ、Ｃ1-4−アルキル、−ＳＯ2ＮＨ2又は−ＳＯ2ＮＨ−Ｃ1-4-アルキルから個々に選ばれる１個以上の置換基により場合により置換されていてよいフェニル、フェニルについて上述した１個以上の置換基により場合により置換されていてよいピリジル、フェニルについて上述した１個以上の置換基により場合により置換されていてよいピリミジル、１個の置換基−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキルにより場合により置換されていてよいチエニル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれ、
Ａｒはフェニル及びピリジルを含む群より選ばれ、それはフッ素、メトキシ又は塩素から独立に選ばれる１個以上の置換基により置換されていてよく、
Ｚはハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ヘテロサイクリル、Ｃ（Ｓ）ヘテロサイクリル、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル)2、−Ｎ＝Ｃ（−Ｏ−Ｃ1-4アルキル）−Ｃ1-4ハロアルキル、−Ｎ＝Ｃ（−Ｏ−Ｃ1-4アルキル)−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＮＨ−アリールアルキル、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル)−Ｏ−Ｃ1-4アルキル及び−ＣＯＳ−Ｃ1-4アルキルを含む群より選ばれ、
ＹはＨ、トリフルオロメチル及びメトキシカルボニルを含む群より選ばれる、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1はフッ素、塩素、臭素、ニトロ、ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、メトキシ、ｔ−ブチル、−ＳＯ2ＮＨ2又は−ＳＯ2ＮＨ−イソプロピルから個々に選ばれる１個以上の置換基により場合により置換されていてよいフェニル、ピリジル、メチル又はトリフルオロメチルから選ばれる１個以上の置換基により場合により置換されていてよいピリミジル、１個の置換基−ＣＯＯ−メチルにより場合により置換されていてよいチエニル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれ、
Ａｒはフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジクロロピリジン−４−イル及び３，５−ジフルオロピリジン−４−イルを含む群より選ばれ、
Ｚは塩素、臭素、−Ｃ（Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ−Ｃ1-4アルキル-ピペラジニル)、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ−アリールアルキル-ピペラジニル)、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）−イソオキサゾリジニル、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ1-4アルキル、−Ｎ＝Ｃ（−Ｏ−Ｃ1-4アルキル）−Ｃ1-4ハロアルキル、−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＮＨ−（トリフルオロメチル-置換ベンジル)、−ＣＯＮＨ−Ｃ5-7シクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＯＮ（Ｃ1-4 アルキル)−Ｏ−Ｃ1-4 アルキル及び−ＣＯＳ−Ｃ1-4アルキルを含む群より選ばれ、
ＹはＨ、トリフルオロメチル及びメトキシカルボニルを含む群より選ばれる、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1はフェニル、２−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ニトロフェニル、２−アミノフェニル、４−フルオロフェニル、４−tert-ブチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、３−アセトアミド-フェニル、２−アセトアミド-フェニル、３−アミノスルホニル-フェニル、３−(イソプロピルアミノ)スルホニル-フェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−トリフルオロメチル-ピリミド−２−イル、２，６−ジメチル-ピリミド−４−イル、２−メトキシカルボニル-チエン−３−イル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−（モルホリン−４−イル）−エチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれ、
Ａｒはフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−フルオロピリジン−４−イル及び３，５−ジフルオロピリジン−４−イルを含む群より選ばれ、
Ｚは臭素、−Ｃ（Ｏ）−モルホリン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ−メチル-ピペラジン−４−イル)、−Ｃ（Ｏ）−（４−[クロロベンジル]-ピペラジン−１−イル)、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）−イソオキサゾリジニル、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＯＯ−メチル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−メチル、−Ｎ＝Ｃ（−Ｏ−メチル)-トリフルオロメチル、−ＣＯ2−Ｃ1-3アルキル、−ＣＯＮＨ−メチル、−ＣＯＮＨ−（トリフルオロメチル-置換ベンジル)、−ＣＯＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＯＮ（メチル)2、−ＣＯＮ（メチル)−Ｏ−メチル及び−ＣＯＳ−メチルを含む群より選ばれ、
ＹはＨ、トリフルオロメチル及びメトキシカルボニルを含む群より選ばれる、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１１】
本発明の例であるメチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-イソオキサゾール-4-カルボキレート、
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-イソオキサゾール-4-カルボキレート、
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-4-イル)-イソオキサゾール-4-カルボキレート、
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-イソオキサゾール-4-カルボキレート、
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-シアノフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-イソオキサゾール-4-カルボキレート、
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-(メトキシカルボニル)チオフェン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-イソオキサゾール-4-カルボキレート、
(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-イソオキサゾール-4-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン、
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-イソブチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-カルボキシレート、
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド、
エチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
イソプロピル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-フェニル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド、
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-メトキシ-N-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド、
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2,2,2-フルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
エチル3-(2-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
メチル3-(2-クロロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
メチル3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド、
エチル3-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-イル)(イソオキサゾリジン-2-イル)メタノン、
S-メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボチオエート、
S-メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボチオエート、
S-メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボチオエート、
(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-イル)(イソオキサゾリジン-2-イル)メタノン、
(Z)-メチルN-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトイミデート、
4-ブロモ-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール、
4-ブロモ-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール、
4-ブロモ-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-フェニル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール、
エチル3-(3-フルオロピリジン-4-イル)-5-(1-(ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
エチル5-(1-(3-アセトアミドフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
エチル3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
エチル5-(1-(3-アセトアミドフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
エチル3-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-5-(1-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
エチル5-(1-(2-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(3-フルオロピリジン-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
イソプロピル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
エチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-シアノフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
エチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
エチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
エチル3-(2-クロロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
エチル5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
エチル5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
イソプロピル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
(3-(2-クロロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-イル)(イソオキサゾリジン-2-イル)メタノン、
3-(2-クロロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-メトキシ-N-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド、
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
S-メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボチオエート、
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
エチル5-(1-(3-アセトアミドフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
メチル3-(2-クロロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
メチル5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2,6-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
メチル5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
メチル5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
イソプロピル5-(1-(3-アセトアミドフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
イソプロピル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
エチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ピリジン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
メチル5-(1-(3-アセトアミドフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボキレート、
エチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-ニトロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
メチル5-(1-(3-アミノフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボシレート、
エチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-ニトロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
エチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート、
エチル5-(1-(2-アミノフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボシレート、
の化合物を含む群より選ばれる、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１３】
乾癬、乾癬性関節炎、自己免疫性甲状腺炎、グレーブス病、関節リウマチ、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、糖尿病タイプＩ、多発性硬化症、セリアック病、全身性エリテマトーデス、ブドウ膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、シェーグレン症候群、脊椎椎間板ヘルニア、にきび、移植片対宿主反応、宿主対移植片反応及び変形性関節症からなる群より選ばれる疾患又は適用症の治療用である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
乾癬、乾癬性関節炎、自己免疫性甲状腺炎、グレーブス病、関節リウマチ、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、糖尿病タイプＩ、多発性硬化症、セリアック病、全身性エリテマトーデス、ブドウ膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、シェーグレン症候群、脊椎椎間板ヘルニア、にきび、移植片対宿主反応、宿主対移植片反応及び変形性関節症からなる群より選ばれる疾患又は適用症の治療用の医薬組成物であって、以下の一般式（Ｉ）：
【化５】
0005969505.tif 000158
｛式中、
Ｒ1はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ａｒはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
ＺはＨ、ハロゲン、−ＣＲ”Ｏ、−Ｎ（Ｒ”）2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ”、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＣＯ2Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＯＮ（Ｒ”）2、-ＣＯＳＲ”、−ＣＳＮＨＲ”、−ＣＳＮ（Ｒ”）2、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＳＯ2ＮＨＲ”、−ＳＯ2（ＮＲ”）2、アミノ又は−ＳＯ2Ｒ”であり、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル又はアルキルエステルであり、それは１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよく、
Ｒ’は独立に、Ｈ、-ＣＯ2Ｒ”、-ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ”）2、-ＳＯ2ＮＨＲ”、−ＮＲ”−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ”−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＮＲ”−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、-ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ヘテロサイクリル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ”は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＲ’Ｏ、−ＣＯ2Ｒ’、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル又はアミノアルキルを表し、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ’により置換されていてよい｝
で表される化合物、又はその医薬上許容されうる塩又は溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
インターロイキン１７（ＩＬ−１７）及び／又はインターフェロン-γ（ＩＮＦ−γ）の阻害が有益である疾患又は治療適応症の治療における使用のための医薬の製造における
請求項１〜１１のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物、及び、その薬理学的に許容されうる塩の使用。
【請求項１６】
前記疾患又は適用症は乾癬、乾癬性関節炎、自己免疫性甲状腺炎、グレーブス病、関節リウマチ、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、糖尿病タイプＩ、多発性硬化症、セリアック病、全身性エリテマトーデス、ブドウ膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、シェーグレン症候群、脊椎椎間板ヘルニア、にきび、移植片対宿主反応、宿主対移植片反応及び変形性関節症からなる群より選ばれる、請求項１５記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
サイトカインのＩＬ−１７ファミリーは自己免疫疾患の病因と関連があり、一般的に自己免疫性炎症の発症症状の原因とされている。ＩＬ−１７の過剰発現は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症及び乾癬などの自己免疫疾患の顕著な特徴である(Yao Zら, J. Immunol, 155(12), 1995, 5483-6. Chang S Hら, Cytokine, 46, 2009, 7-11 ; Hisakata Yamadaら, Journal of Inflamm. Res., 3, 2010, 33-44))。
【０００２】
ＩＬ−１７サイトカインファミリーは６つのメンバーを含み、そのうち、ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆが最も良好に特徴化されている。ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆはホモ及びヘテロダイマー（ＩＬ−１７ＡＡ、ＩＬ−１７ＡＦ及びＩＬ−１７ＦＦ）として存在する。ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−１７Ｆは明らかに炎症と関連がある(Gaffen S H, Cytokine, 43, 2008, 402-407; Torchinsky M Bら, Cell. Mol. Life Sci., 67, 2010, 1407-1421)。
【０００３】
ＩＬ−１７の分泌は、ＴＨ−１７細胞と呼ばれるヘルパーＴ細胞の特異的サブタイプによって主に引き起こされる。Ｌ−２３、ＴＧＦ及びＩＬ−６はナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞のＴＨ１７細胞への転化をもたらす重要な要因であることが示された。また、ＴＧＦβ及びＩＬ−６は相乗的なＴＨ１７分化を強力に誘導することが報告された。ＴＨ１７細胞からのＩＬ−１７の分泌のために重要な転写因子はＲＯＲγｔ及びＳＴＡＴ３である（Ivanov,Iら Cell 126, 2006, 1121-1133）。ＩＬ−１７は炎症誘発性サイトカイン（ＩＬ−６、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１ｂ）及びケモカイン（ＣＸＣＬ１、ＧＣＰ−２、ＣＸＣＬ８又はＩＬ−８、ＣＩＮＣ、ＭＣＰ−１）を誘導する。これにより、一酸化窒素、プロスタグランジンＥ２及びマトリックスメタロプロテイナーゼの産生が増加する。これらの事象の結果として、好中球の浸潤、組織の損傷及び慢性炎症が起こる(PECK Aら, Clin Immunol., 132(3), 2009, 295-304)。
【０００４】
自己免疫性炎症におけるＩＬ−１７の重要性が認識される前には、ＴＨ１細胞由来のＩＦＮ−γが自己免疫疾患を引き起こす重要なサイトカインであると信じられていた（Takayanagi Hら Nature, 408, 2000, 600-605、Huang W.ら Arthritis Res. Ther., 5, 2002, R49-R59）。ＩＦＮ−γの分泌はＴＨ１エフェクター細胞系譜の重要な特徴であり、分泌は転写因子Ｔ−ｂｅｔ及びＳＴＡＴ４によって調節されている（Bluestone JAら Nat Rev Immunol, 11, 2009, 811-6）。活性化Ｔ細胞の浸潤及びＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１０及びＴＮＦの亢進はこの概念を支持する(Yamanda Hら Ann. Rheu. Dis., 67, 2008, 1299-1304; Kotake Sら Eur. J. Immunol, 35, 2005, 3353-3363)。
【０００５】
最近では、ＩＬ−１と協同的にＩＬ−２３及びＩＬ−６により誘導されるハイブリッドＴＨ１７／ＴＨ１細胞はＩＬ−１７及びＩＦＮ−γを分泌するという、より複雑な状況が提案されている。これらの細胞は転写因子ＲＯＲγｔ及びＴ−ｂｅｔの制御下にあり、これらがＴＨ１細胞とＴＨ１７細胞との真のハイブリッドであるという概念を確認している。また、これらの二重産生細胞はＩＢＤ及びＥＡＥにおける病原性種であることも実証された(Buonocore Sら Nature, 464, 2010, 1371-5; Ghoreshi K.ら Nature, 467, 2010, 967-971)。
【０００６】
ＩＬ−１７及びＩＦＮ-γの両方を標的としそして抑制する化合物は自己免疫疾患の治療のための素養がある。
【０００７】
自己免疫疾患における治療としてＩＬ−１７シグナル伝達のブロッキングの有効性は、例えば、ＩＬ−１７Ａに対するモノクローナル抗体(AIN457, secukinumab; Ly2439821, ixekizumab; RG4934)及び／又はＩＬ−１７レセプターであるＩＬ−１７ＲＡに対するモノクローナル抗体（AMG827, brodalumab）によって、既に臨床試験で実証されている。実証的な結果は関節リウマチ、乾癬及びブドウ膜炎（Hueber W ら, Sci. Transl. Med., 2, 2010, 52ra725 DOI: 10.1126/scitranslmed.3001107; van den Berg W Bら, Nat. Rev. Rheumatol, 5, 2009, 549-553）、強直性脊椎炎及び脊椎関節炎(Song I-Hら, Curr. Opin. Rheumatol., 23, 2011, 346-351) の治療のために報告されている。Secukinumabは、乾癬性関節炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、多発性硬化症のための臨床試験で現在調査中である(Kopf Mら, Nat. Rev. Drug Disc, 9, 2010, 703-718; Song I-Hら, Curr. Opin. Rheumatol., 23, 2011, 346-351)。Brodalumab、Ixekizumab及びRG4934は、現在、関節リウマチ、乾癬及び／又は乾癬性関節炎の治療のための臨床試験中である(Kopf Mら, Nat. Rev. Drug Disc, 9, 2010, 703-718; clinicaltrials.gov; Medicines in development for skin diseases, 2011,PhRMAにより出版, www.phrma. com)。
【０００８】
自己免疫疾患における治療としてＩＦＮ−γシグナル伝達のブロッキングに関して、現在、ＩＦＮ−γ特異的なモノクローナル抗体AMG811は全身性エリテマトーデスの治療のための臨床調査中である(Kopf Mら, Nat. Rev. Drug Disc, 9, 2010, 703-718)。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関する。
【００１０】
【化１】
0005969505.tif 000002
【００１１】
（上式中、Ｒ1はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ａｒはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＺはＨ、ハロゲン、−ＣＲ”Ｏ、−Ｎ（Ｒ”）2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ"、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＣＯ2Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＯＮ（Ｒ”）2、-ＣＯＳＲ”、−ＣＳＮＨＲ”、−ＣＳＮ（Ｒ”）2、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＳＯ2ＮＨＲ”、−ＳＯ2（ＮＲ”）2、アミノ又は−ＳＯ2Ｒ”であり、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル又はアルキルエステルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｒ'は独立に、Ｈ、-ＣＯ2Ｒ"、-ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ”）2、-ＳＯ2ＮＨＲ”、−ＮＲ”−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ”−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＮＲ”−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、-ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ヘテロサイクリル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ"は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＲ’Ｏ、−ＣＯ2Ｒ’、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル又はアミノアルキルであり、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい）。
【００１２】
本発明はさらに式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関する。
【化２】
0005969505.tif 000003
【００１３】
（上式中、Ｒ1はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ａｒはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＺはＨ、ハロゲン、−ＣＲ”Ｏ、−Ｎ（Ｒ”）2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ”、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＣＯ2Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＯＮ（Ｒ”）2、−ＣＯＳＲ”、−ＣＳＮＨＲ”、−ＣＳＮ（Ｒ”）2、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＳＯ2ＮＨＲ”、−ＳＯ2（ＮＲ”）2、アミノ又は−ＳＯ2Ｒ"であり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｒ'は独立に、Ｈ、−ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ”）2、−ＳＯ2ＮＨＲ”、−ＮＲ”−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ”−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＮＲ”−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ヘテロサイクリル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ"は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＲ’Ｏ、−ＣＯ2Ｒ’、アルキル, シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル又はアミノアルキルを表し、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい）。
【００１４】
好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）（式中、Ｒ1はアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関する。
【００１５】
より好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）（式中、Ｒ1はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関する。
【００１６】
より好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）（式中、Ａｒはアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関する。
【００１７】
より好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）（式中、Ａｒはヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関する。
【００１８】
より好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）（式中、Ｚは−ＣＲ”Ｏであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関する。
【００１９】
より好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）（式中、Ｚは−ＣＯ2Ｒ”であり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関する。
【００２０】
より好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）（式中、Ｚは−ＣＯＮ（Ｒ”）2であり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関する。
【００２１】
より好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）（式中、Ｙはハロゲンであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関する。
【００２２】
より好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）（式中、Ｙはハロアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関する。
【００２３】
より好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）（式中、Ｙはアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関する。
【００２４】
別の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関し、ここで、
式中、Ｒ1はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＺはＨ、ハロゲン、−ＣＲ”Ｏ、−Ｎ（Ｒ”）2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ"、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＣＯ2Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＯＮ（Ｒ”）2、−ＣＯＳＲ”、−ＣＳＮＨＲ”、−ＣＳＮ（Ｒ”）2、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＳＯ2ＮＨＲ”、−ＳＯ2（ＮＲ”）2、アミノ又は−ＳＯ2Ｒ”であり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｒ'は独立に、Ｈ、-ＣＯ2Ｒ"、-ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ”）2、-ＳＯ2ＮＨＲ”、−ＮＲ”−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ”−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＮＲ”−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ヘテロサイクリル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ"は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＲ’Ｏ、−ＣＯ2Ｒ’、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル又はアミノアルキルであり、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい。
【００２５】
別の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関し、ここで、
式中、Ｒ1はアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＺはＨ、ハロゲン、−ＣＲ”Ｏ、−Ｎ（Ｒ”）2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ"、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＣＯ2Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＯＮ（Ｒ”）2、−ＣＯＳＲ”、−ＣＳＮＨＲ”、−ＣＳＮ（Ｒ”）2、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＳＯ2ＮＨＲ”、−ＳＯ2（ＮＲ”）2、アミノ又は−ＳＯ2Ｒ”であり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｒ'は独立に、Ｈ、-ＣＯ2Ｒ"、-ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ”）2、−ＳＯ2ＮＨＲ”、−ＮＲ”−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ”−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＮＲ”−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ヘテロサイクリル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ"は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＲ’Ｏ、−ＣＯ2Ｒ’、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル又はアミノアルキルであり、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい。
【００２６】
別の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関し、ここで、
式中、Ｒ1はアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＺはＨ、ハロゲン、−ＣＲ”Ｏ、−Ｎ（Ｒ”）2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ"、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＣＯ2Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＯＮ（Ｒ”）2、−ＣＯＳＲ”、−ＣＳＮＨＲ”、−ＣＳＮ（Ｒ”）2又はアミノであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｒ'は独立に、Ｈ、-ＣＯ2Ｒ"、-ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ”）2、−ＳＯ2ＮＨＲ”、−ＮＲ”−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ”−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＮＲ”−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ヘテロサイクリル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ"は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＲ’Ｏ、−ＣＯ2Ｒ’、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル又はアミノアルキルを表し、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい。
【００２７】
別の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関し、ここで、
式中、Ｒ1はアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＺはＨ、ハロゲン、−ＣＲ”Ｏ、−Ｎ（Ｒ”）2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ"、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＣＯ2Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＯＮ（Ｒ”）2、−ＣＯＳＲ”、−ＣＳＮＨＲ”、−ＣＳＮ（Ｒ”）2、アミノであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｒ'は独立に、Ｈ、-ＣＯ2Ｒ"、-ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ”）2、−ＳＯ2ＮＨＲ”、−ＮＲ”−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ”−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＮＲ”−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ヘテロサイクリル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ"は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＲ’Ｏ、−ＣＯ2Ｒ’、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル又はアミノアルキルであり、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい。
【００２８】
別の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関し、ここで、
式中、Ｒ1はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＺはＨ、ハロゲン、−ＣＲ”Ｏ、−Ｎ（Ｒ”）2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ"、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＣＯ2Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＯＮ（Ｒ”）2、−ＣＯＳＲ”、−ＣＳＮＨＲ”、−ＣＳＮ（Ｒ”）2、アミノであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｒ'は独立に、Ｈ、-ＣＯ2Ｒ"、-ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ”）2、−ＳＯ2ＮＨＲ”、−ＮＲ”−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＮＲ”−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＮＲ”−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、−ＮＲ”−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ヘテロサイクリル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ"は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＲ’Ｏ、−ＣＯ2Ｒ’、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル又はアミノアルキルであり、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい。
【００２９】
別の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関し、ここで、
式中、Ｒ1はアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＺはＨ、ハロゲン、−ＣＲ”Ｏ、−Ｎ（Ｒ”）2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ"、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＣＯ2Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＯＮ（Ｒ”）2、−ＣＯＳＲ”、−ＣＳＮＨＲ”、−ＣＳＮ（Ｒ”）2、アミノであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｒ'は独立に、Ｈ、-ＣＯ2Ｒ"、-ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ”）2、−ＳＯ2ＮＨＲ”、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、ヘテロサイクリル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ"は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＲ’Ｏ、−ＣＯ2Ｒ’、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル又はアミノアルキルであり、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい。
【００３０】
別の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関し、ここで、
式中、Ｒ1はアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＺはＨ、ハロゲン、−ＣＲ”Ｏ、−Ｎ（Ｒ”）2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ"、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＣＯ2Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＯＮ（Ｒ”）2、−ＣＯＳＲ”、−ＣＳＮＨＲ”、−ＣＳＮ（Ｒ”）2、アミノであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｒ'は独立に、Ｈ、-ＣＯ2Ｒ"、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ”）2、−ＳＯ2ＮＨＲ”、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ"は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＲ’Ｏ、−ＣＯ2Ｒ’、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル又はアミノアルキルであり、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい。
【００３１】
別の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関し、ここで、
式中、Ｒ1はアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＺはＨ、ハロゲン、−ＣＲ”Ｏ、−Ｃ（Ｓ）’、−ＣＯ2Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＯＮ（Ｒ”）2、−ＣＯＳＲ”、−ＣＳＮＨＲ”、−ＣＳＮ（Ｒ”）2であり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｒ'は独立に、Ｈ、-ＣＯ2Ｒ"、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ”）2、−ＳＯ2ＮＨＲ”、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロサイクリル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールを表し、
Ｒ"は独立に、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルコキシ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｒ’、−ＣＲ’Ｏ、−ＣＯ2Ｒ’、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル又はアミノアルキルであり、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい。
【００３２】
別の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関し、ここで、
式中、Ｒ1はアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＺはＨ、ハロゲン、−ＣＲ”Ｏ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ'、−ＣＯ2Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＯＮ（Ｒ”）2、−ＣＯＳＲ”、−ＣＳＮＨＲ”、−ＣＳＮ（Ｒ”）2であり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｒ'は独立に、Ｈ、-ＣＯ2Ｒ"、-ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ”）2、−ＳＯ2ＮＨＲ”、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、ハロアルキル又はハロアルコキシを表し、
Ｒ"は独立に、Ｈ、ハロアルキル又はアルキルであり、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい。
【００３３】
別の好ましい実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその医薬上許容されうる塩又はその溶媒和物に関し、ここで、
式中、Ｒ1はアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ａｒはアリールであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＺはＨ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＣＯＮ（Ｒ”）2、−ＣＯＳＲ”であり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
ＹはＨ、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルであり、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
Ｒ'は独立に、Ｈ、-ＣＯ2Ｒ"、-ＣＯＮＨＲ”、−ＣＲ”Ｏ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、ハロアルキル又はハロアルコキシを表し、
Ｒ"は独立に、Ｈ、ハロアルキル又はアルキルを表し、それは、場合により、１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、
【００３４】
アリール基は５〜１５個の炭素原子を有する芳香族基を表し、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、そして別の芳香環に縮合していてよく、アリール基は好ましくはフェニル基、−ｏ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ'、−ｍ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ'-、−ｐ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ'、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニル又は２−アントラセニルであり、
【００３５】
ヘテロアリール基はＯ、Ｎ、Ｓなどのヘテロ原子を少なくとも１個含む５−員もしくは６−員複素環式基を表す。この複素環式基は別の芳香環に縮合していてよい。例えば、この基はチアジアゾール、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−４−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル、ベンゾイソオキサゾール−３−イル、ベンゾイソオキサゾール−４−イル、ベンゾイソオキサゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、ベンゾイソチアゾール−３−イル、ベンゾイソチアゾール−４−イル、ベンゾイソチアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、 １−イミダゾリル、２−イミダゾリル、 １，２，５−チアジアゾール−４−イル、４−イミダゾリル、ベンゾイミダゾール−４−イル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラニル、３−ピラニル、４−ピラニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリド−５−イル、ピリド−６−イル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−３−イル、テトラゾリル、アクリジル、フェナジニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、インドリジン、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル、１−イソインドリル、３−イソインドリル、４−イソインドリル、５−イソインドリル、６−イソインドリル、７−イソインドリル、２−インドリニル、３−インドリニル、４−インドリニル、５−インドリニル、６−インドリニル、７−インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾフラザン、 ベンゾチオフラザン、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−４−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾトリアゾール−６−イル、ベンゾトリアゾール−７−イル、ベンゾトリアジン、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、シンノリン、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル又はテトラヒドロイソキノリニル、プリン、フタラジン、プテリジン、チアテトラアザインデン、チアトリアザインデン、イソチアゾロピラジン、６−ピリミジニル、２，４−ジメトキシ−６−ピリミジニル、ベンズイミダゾール−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、ベンゾイミダゾール−４−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−６−イル、ベンゾイミダゾール−７−イル、テトラゾール、テトラヒドロ-チエノ[3,4-d]イミダゾール−２−オン、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン、イソチアゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾロトリアジン、 トリアゾロトリアジン、トリアゾロピリジン、トリアゾロピラジン、トリアゾロピリミジン又はトリアゾロピリダジン基から選ぶことができる。この複素環式基は１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、ここでＲ'は上記で定義したとおりである。
【００３６】
ヘテロサイクリル基はＯ、Ｎ及びＳから選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜８員複素環式非芳香族基を表し、ヘテロサイクリル基は別の非芳香環に縮合していてよく、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、ここでＲ'は上記で定義したとおりであり、Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロサイクリル残基はモルホリン−４−イル、ピペラジニル、イソオキサゾリジン−２−イル、１−アルキルピペラジン−４−イル、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、 モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラニル、イソオキサゾリジンからなる群より選ぶことができる。
【００３７】
定義をできるかぎり短くするために、以下のパラグラフにおいて、「アルキル」はアルキル、アルケニル及びアルキニルを包含することが理解されるべきである。
【００３８】
本発明の関係で、アルキル基は、もし特に断らないならば、直鎖もしくは枝分かれＣ1〜Ｃ6−アルキルを表し、好ましくは、１〜５個の炭素原子の直鎖もしくは枝分かれ鎖であり、アルケニル基は、もし特に断らないならば、直鎖もしくは枝分かれＣ2〜Ｃ6−アルケニルを表し、そして、アルキニル基は、もし特に断らないならば、直鎖もしくは枝分かれＣ2〜Ｃ6−アルキニル基を表し、それらは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい。
【００３９】
Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル及びＣ2〜Ｃ6−アルキニル残基は−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ4Ｈ9、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ5Ｈ11、−Ｃ6Ｈ13、−Ｃ（Ｒ’）3、−Ｃ2（Ｒ’)5、−ＣＨ2−Ｃ(Ｒ')3、−Ｃ3（Ｒ’)7、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ’）3、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ−ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ3Ｈ6−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ3Ｈ6−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ3Ｈ6−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ4Ｈ9、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ2Ｈ4−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ（ＣＨ3）3、−Ｃ4Ｈ8−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ4Ｈ9、−Ｃ3Ｈ6−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ3Ｈ7、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ2Ｈ4−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ4Ｈ8−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ4Ｈ9、−Ｃ3Ｈ6−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−Ｃ3Ｈ7及び−Ｃ2Ｈ4−Ｃ≡Ｃ−Ｃ2Ｈ5からなる群より選ばれることができる。
【００４０】
アリールアルキル基は本明細書中に定義したとおりの少なくとも１個のアリール基により置換された直鎖もしくは枝分かれＣ1〜Ｃ6−アルキルを表す。例示のアリールアルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、４−ヒドロキシベンジル、３−フルオロベンジル、２−フルオロフェニルエチルなどが挙げられる。このアリールアルキル基は１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、Ｒ'は上記に定義されるとおりである。
【００４１】
シクロアルキル基は３〜８個の炭素原子を含み、好ましくは４〜８個の炭素原子を含む非芳香族環系を表し、ここで、環中の１個以上の炭素原子は基Ｅにより置換されていてよく、ＥはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ又はＮＲ"であり、Ｒ"は上記に定義されるとおりであり、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル残基は−シクロ−Ｃ3Ｈ5、−シクロ−Ｃ4Ｈ7、−シクロ−Ｃ5Ｈ9、−シクロ−Ｃ6Ｈ11、−シクロ−Ｃ7Ｈ13、−シクロ-Ｃ8Ｈ15、モルホリン−４−イル、ピペラジニル及び１−アルキルピペラジン−４−イルからなる群より選ばれることができる。このシクロアルキル基は１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、Ｒ'は上記に定義されるとおりである。
【００４２】
使用されるときに、用語「カルボシクロアルキル」は３〜８個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子、より好ましくは５〜７個の炭素原子を含む非芳香族環系であって、最も好ましくは６個の炭素原子を含む非芳香族環系（すなわち、シクロヘキシル環）を指す。カルボシクロアルキル基は環中にヘテロ原子を含まない。このカルボシクロアルキル基は１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、Ｒ'は上記に定義されるとおりである。使用されるときに、用語「ヘテロシクロアルキル」は環中の１個以上の炭素原子がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ又はＮＲ"により置換された上記に定義されるとおりのシクロアルキル基を指し、ここで、Ｒ"は上記に定義されるとおりである。好ましいヘテロシクロアルキル又はヘテロサイクリルはモルホリン−４−イル、ピペラジニル及び１−アルキルピペラジン−４−イルである。
【００４３】
アルコキシ基はＯ−アルキル基を表し、アルキル基は上記に定義されるとおりである。アルコキシ基は、好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ-ブトキシ又はペントキシ基である。
【００４４】
アルキルチオ基はＳ−アルキル基を表し、アルキル基は上記に定義されるとおりである。ハロアルキル基は１個以上のハロゲン原子により置換されており、好ましくは１〜５個のハロゲン原子により置換されている、上記に定義されるとおりのアルキル基を表し、ハロアルキル基は、好ましくは、−Ｃ（Ｒ10）3、−ＣＲ10（Ｒ10'）2、−ＣＲ10（Ｒ10'）Ｒ10"、−Ｃ2（Ｒ10）5、−ＣＨ2−（Ｒ10）3、−Ｃ（Ｒ10'）2−ＣＨ（Ｒ10')2、−ＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10')2、−ＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10'）Ｒ10"、−Ｃ3（Ｒ10）7又は−Ｃ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ10）3であり、ここで、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ10"はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表し、好ましくはＦであり、より好ましくは、ハロアルキルはＣＦ3である。
【００４５】
ハロアリール基は１個以上のハロゲン原子により置換され、好ましくは１〜５個のハロゲン原子により置換された、上記に定義されるとおりのアリール基を表す。
【００４６】
ハロアリールアルキル基は本明細書中に定義されるとおりの少なくとも１個のハロアリール基により置換された直鎖もしくは枝分かれＣ1〜Ｃ6−アルキルを表す。
【００４７】
ヒドロキシアルキル基はＨＯ−アルキル基を表し、アルキル基は上記に定義されるとおりである。
【００４８】
ハロアルコキシ基は１個以上のハロゲン原子により置換され、好ましくは１〜５個のハロゲン原子により置換された、上記に定義されるとおりのアルコキシ基を表し、ハロアルコキシ基は、好ましくは、−ＯＣ（Ｒ10）3、−ＯＣＲ10（Ｒ10'）2、−ＯＣＲ10（Ｒ10'）Ｒ10"、−ＯＣ2（Ｒ10）5、−ＯＣＨ2−（Ｒ10）3、−ＯＣＨ2−ＣＲ10'（Ｒ10')2、−ＯＣＨ2−ＣＲ10（Ｒ10'）Ｒ10"、−ＯＣ3（Ｒ10）7又は−ＯＣ2Ｈ4−Ｃ（Ｒ10）3であり、ここで、Ｒ10、Ｒ10'、Ｒ10"はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表し、好ましくはＦである。
【００４９】
ヒドロキシアルキルアミノ基は（ＨＯ−アルキル)2−Ｎ−基又はＨＯ−アルキル−ＮＨ−基を表し、アルキル基は上記に定義されるとおりである。
【００５０】
アルキルアミノ基はＨＮ−アルキル又はＮ−ジアルキル基を表し、、アルキル基は上記に定義されるとおりである。
【００５１】
ハロ又はハロゲン基はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表し、好ましくは塩素又はフッ素である。
【００５２】
例えば、繰り返しＲ'及びＲ"単位などからなる無限鎖を有する化合物は本発明に包含されない。このため、本発明に係る化合物の各側鎖Ｒ1、Ａｒ、Ｚ及びＹにおいて許容されうる最長の鎖はＲ'及び／又はＲ"の３つの連結置換基であり、例えば、Ｒ'がＲ"により置換され、さらにＲ'により置換されたものなどである。
【００５３】
上記に示したとおりの、より多くの繰り返しＲ'及び／又はＲ"単位を含むオリゴマー又はポリマー側鎖は本発明の範囲に入らないものと理解されるべきである。
【００５４】
本明細書中に記載されるとおりに、場合により置換されてよい構成要素は、特に断りのない限り、化学的に可能ないかなる位置で置換されていてもよい。
【００５５】
本発明の実施形態において、Ａｒは好ましくは以下の化合物でない。
【化３】
0005969505.tif 000004
（場合により置換されていてよく、式中、ＸはＮ又はＣであり、ｑ及びｒは独立に０又は１であることができる）。さらに、本発明の実施形態において、Ａｒは好ましくは、場合により置換されていてよいカルボシクロアルキル以外であり、より好ましくは、場合により置換されていてよいシクロブチル以外である。このように、好ましくは、上記の基はＡｒの定義から放棄することにより排除される。
【００５６】
本発明の実施形態において、Ｒ'は好ましくはＣＯＮＨＲ"でなく、及び／又は、Ｒ"は好ましくはヘテロアリールでない。このように、好ましくは、上記の基はＡｒの定義から放棄することにより排除される。
【００５７】
本発明の好ましい実施形態において、Ｚはハロゲン、−ＣＲ”Ｏ、−Ｎ（Ｒ”）2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ"、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ’）2、−ＣＯ2Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”、−ＣＯＮ（Ｒ”）2、-ＣＯＳＲ”、−ＣＳＮＨＲ”、−ＣＳＮ（Ｒ”）2、−ＳＯ2−アルキル、−ＳＯ2−ハロアルキル、−ＳＯ2ＮＨＲ”、−ＳＯ2（ＮＲ”）2、アミノ及び−ＳＯ2Ｒ”を含む群から選ばれ、より好ましくは、Ｚは、水素、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'−置換アリールアルキル、Ｃ（Ｓ）ヘテロサイクリル、−ＮＨ2、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-4アルキル、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-4ハロアルキル、−ＮＨＣＯ−ＮＨＮＨ−ＣＯ−Ｃ1-4アルキル、−ＮＨＣＯ−ＮＨＮ＝Ｃ1-4アルキル、−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル)2、−Ｎ＝Ｃ（−Ｏ−Ｃ1-4アルキル）−Ｃ1-4ハロアルキル、−Ｎ＝Ｃ（−Ｏ−Ｃ1-4アルキル）−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＮＨ−アリールアルキル、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル)−Ｏ−Ｃ1-4アルキル及び−ＣＯＳ−Ｃ1-4アルキルを含む群より選ばれる。
【００５８】
より好ましくは、Ｚは、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ヘテロサイクリル、Ｃ（Ｓ）ヘテロサイクリル、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル)2、−Ｎ＝Ｃ（−Ｏ−Ｃ1-4アルキル）−Ｃ1-4ハロアルキル、−Ｎ＝Ｃ（−Ｏ−Ｃ1-4アルキル)−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＮＨ−アリールアルキル、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル)−Ｏ−Ｃ1-4アルキル及び−ＣＯＳ−Ｃ1-4アルキルを含む群より選ばれる。
【００５９】
さらにより好ましくは、Ｚは塩素、臭素、−Ｃ（Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ−Ｃ1-4アルキル-ピペラジニル)、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ−アリールアルキル-ピペラジニル)、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）−イソオキサゾリジニル、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ1-4アルキル、−Ｎ＝Ｃ（−Ｏ−Ｃ1-4アルキル)−Ｃ1-4ハロアルキル、−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＮＨ−（トリフルオロメチル置換ベンジル)、−ＣＯＮＨ−Ｃ5-7シクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル）−Ｏ−Ｃ1-4アルキル及び−ＣＯＳ−Ｃ1-4アルキルを含む群より選ばれる。
【００６０】
さらにより好ましくは、Ｚは水素、塩素、臭素、−Ｃ（Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（Ｓ）ピペリジニル、−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ−Ｃ1-4アルキル-ピペラジニル)、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ−アリールアルキル-ピペラジニル)、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、 −Ｃ（Ｏ）−ＮＨＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）−イソオキサゾリジニル、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ1-4アルキル、−Ｎ＝Ｃ（−Ｏ−Ｃ1-4アルキル）−Ｃ1-4ハロアルキル、−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｒ' -置換ベンジル、−ＣＯＮＨ−（トリフルオロメチル-置換ベンジル)、−ＣＯＮＨ−Ｃ5-7シクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＯＮ（Ｃ1-4 アルキル)−Ｏ−Ｃ1-4 アルキル及び−ＣＯＳ−Ｃ1-4アルキル、−ＮＨＣＯ−トリフルオロメチル、−ＮＨＣＯ−メチル、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ−ＮＨＮＨ−ＣＯ−メチル、−ＮＨＣＯ−ＮＨＮ＝イソプロピルを含む群より選ばれる。
【００６１】
さらに好ましくは、Ｚは塩素、臭素、−Ｃ（Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ−Ｃ1-4アルキル-ピペラジニル)、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ−アリールアルキル-ピペラジニル)、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）−イソオキサゾリジニル、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ1-4アルキル、−Ｎ＝Ｃ（−Ｏ−Ｃ1-4アルキル）−Ｃ1-4ハロアルキル、−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＮＨ−（トリフルオロメチル-置換ベンジル)、−ＣＯＮＨ−Ｃ5-7シクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＯＮ（Ｃ1-4 アルキル)−Ｏ−Ｃ1-4 アルキル及び−ＣＯＳ−Ｃ1-4アルキルを含む群より選ばれる。
【００６２】
さらにより好ましくは、Ｚは水素、臭素、−Ｃ（Ｏ）−モルホリン−４−イル、−Ｃ（Ｓ）−モルホリン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−４−イル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＮＨ2、−ＣＯＮＨＮＨ−ＣＯ−メチル、−ＣＯＮＨ−（２，４，６−トリメトキシフェニル)メチル、−ＣＯＮＨＮ＝イソプロピル、−ＮＨ−ＣＯ−メチル、−ＮＨ−ＣＯ−トリフルオロメチル、−ＮＨ−ＣＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ−メチル-ピペラジン−４−イル)、−Ｃ（Ｏ）−（４−［クロロベンジル]-ピペラジン−１−イル)、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）−イソオキサゾリジニル、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＯＯ−メチル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−メチル、−Ｎ＝Ｃ（−Ｏ−メチル)-トリフルオロメチル、−ＣＯ2−Ｃ1-3アルキル、−ＣＯＮＨ−メチル、−ＣＯＮＨ−（トリフルオロメチル-置換ベンジル)、−ＣＯＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＯＮ(メチル)2、−ＣＯＮ（メチル)−Ｏ−メチル及び−ＣＯＳ−メチルを含む群より選ばれる。
【００６３】
さらにより好ましくは、Ｚは臭素、−Ｃ（Ｏ）−モルホリン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ−メチル-ピペラジン−４−イル)、−Ｃ（Ｏ）−（４−[クロロベンジル]-ピペラジン−１−イル)、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）−イソオキサゾリジニル、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＯＯ−メチル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−メチル、−Ｎ＝Ｃ（−Ｏ−メチル)-トリフルオロメチル、−ＣＯ2−Ｃ1-3アルキル、−ＣＯＮＨ−メチル、−ＣＯＮＨ−（トリフルオロメチル-置換ベンジル)、−ＣＯＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＯＮ（メチル)2、−ＣＯＮ（メチル)−Ｏ−メチル及び−ＣＯＳ−メチルを含む群より選ばれる。
【００６４】
なおもさらにより好ましくは、Ｚは臭素、−Ｃ（Ｏ）−イソオキサゾリジニル、−Ｎ＝Ｃ（−Ｏ−メチル)-トリフルオロメチル、−ＣＯ2−メチル、−ＣＯ2−エチル、−ＣＯ2−イソプロピル、−ＣＯＮＨ−メチル、−ＣＯＮ(メチル)2、−ＣＯＮ(メチル)−Ｏ−メチル及び−ＣＯＳ−メチルを含む群より選ばれる。
【００６５】
最も好ましくは、Ｚは臭素、−ＣＯ2−メチル、−ＣＯ2−エチル、−ＣＯ2−イソプロピル及び−ＣＯＳ−メチルを含む群より選ばれる。
【００６６】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ1は１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいアリール、１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいヘテロアリール、１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいシクロアルキル、及び、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピリジル、ピリジニル、フルオロフェニル及びテトラヒドロフラニルを含む群より選ばれる基により場合により置換されていてよいＣ1-4アルキルを含む群より選ばれる。
【００６７】
本発明の他の好ましい実施形態において、Ｒ1は１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいアリール、１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいヘテロアリール、１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいシクロアルキル、及び、トリフルオロメチル、メトキシ、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピリジル及びテトラヒドロフラニルを含む群より選ばれる基により場合により置換されていてよいＣ1-4アルキルを含む群より選ばれる。
【００６８】
より好ましくは、Ｒ1は１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいフェニル、１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいピリジル、１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいピリミジル、１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいチエニル、１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいチアゾリル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル、２−フルオロフェニルメチル、６−エトキシピリミジン−４−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれる。
【００６９】
より好ましくは、Ｒ1は１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいフェニル、１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいピリジル、１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいピリミジル、１個以上の置換基Ｒ'により場合により置換されていてよいチエニル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれる。
【００７０】
さらにより好ましくは、Ｒ1は、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、メトキシ、Ｃ1-4−アルキル、−ＳＯ2ＮＨ2又は−ＳＯ2ＮＨ−Ｃ1-4-アルキルから個々に選ばれる１個以上の置換基により場合により置換されていてよいフェニル、フェニルについて上述した１個以上の置換基により場合により置換されていてよいピリジル、フェニルについて上述した１個以上の置換基により場合により置換されていてよいピリミジル、１個の置換基−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキルにより場合により置換されていてよいチエニル、−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキル又はフルオロフェニルから選ばれる１個の置換基により場合により置換されていてよいチアゾリル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル、２−フルオロフェニルメチル、６−エトキシピリミジン−４−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれる。
【００７１】
さらにより好ましくは、Ｒ1はトリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、メトキシ、Ｃ1-4−アルキル、−ＳＯ2ＮＨ2又は−ＳＯ2ＮＨ−Ｃ1-4-アルキルから個々に選ばれる１個以上の置換基により場合により置換されていてよいフェニル、フェニルについて上述した１個以上の置換基により場合により置換されていてよいピリジル、フェニルについて上述した１個以上の置換基により場合により置換されていてよいピリミジル、１個の置換基−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキルにより場合により置換されていてよいチエニル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれる。
【００７２】
さらにより好ましくは、Ｒ1はトリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、メトキシ、Ｃ1-4−アルキル、−ＳＯ2ＮＨ2又は−ＳＯ2ＮＨ−Ｃ1-4-アルキルから個々に選ばれる１個以上の置換基により場合により置換されていてよいフェニル、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルから選ばれる１個以上の置換基により場合により置換されていてよいピリミジル、１個の置換基−ＣＯＯ−メチルにより場合により置換されていてよいチエニル、−ＣＯＯ−エチル又は４−フルオロフェニルから選ばれる１個の置換基により場合により置換されていてよいチアゾリル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル、２−フルオロフェニルメチル、６−エトキシピリミジン−４−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれる。
【００７３】
さらにより好ましくは、Ｒ1はフッ素、塩素、臭素、ニトロ、ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、メトキシ、ｔ−ブチル、−ＳＯ2ＮＨ2又は−ＳＯ2ＮＨ−イソプロピルから個々に選ばれる１個以上の置換基により場合により置換されていてよいフェニル、ピリジル、メチル又はトリフルオロメチルから選ばれる１個以上の置換基により場合により置換されていてよいピリミジル、１個の置換基−ＣＯＯ−メチルにより場合により置換されていてよいチエニル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれる。
【００７４】
なおもさらにより好ましくは、Ｒ1はフェニル、２−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、２−ニトロフェニル、２−シアノフェニル、２−アミノフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−tert-ブチルフェニル、４−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、４−アセトアミド-フェニル、３−アセトアミド-フェニル、２−アセトアミド-フェニル、３−アミノスルホニル-フェニル、３−(イソプロピルアミノ)スルホニル-フェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−トリフルオロメチル-ピリミド−２−イル、６−エトキシル-ピリミド−４−イル、２，６−ジメチル-ピリミド−４−イル、２−メトキシカルボニル-チエン−３−イル、４−エトキシカルボニル-チアゾール−２−イル、４−（４−フルオロフェニル)チアゾール−２−イル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−ピペリジン−４−イルエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル、２−フルオロフェニルメチル、６−エトキシピリミジン−４−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれる。
【００７５】
なおもさらにより好ましくは、Ｒ1はフェニル、２−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ニトロフェニル、２−アミノフェニル、４−フルオロフェニル、４−tert-ブチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、３−アセトアミド-フェニル、２−アセトアミド-フェニル、３−アミノスルホニル-フェニル、３−(イソプロピルアミノ)スルホニル-フェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−トリフルオロメチル-ピリミド−２−イル、２，６−ジメチル-ピリミド−４−イル、２−メトキシカルボニル-チエン−３−イル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−（モルホリン−４−イル）−エチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれる。
【００７６】
なおもさらにより好ましくは、Ｒ1はフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、２−アミノフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、３−アセトアミド-フェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−メトキシカルボニル-チエン−３−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソブチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれる。
【００７７】
なおもさらにより好ましくは、Ｒ1はフェニル、２−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、２−アミノフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、３−アセトアミド-フェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−メトキシカルボニル-チエン−３−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソブチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれる。
【００７８】
本発明の好ましい実施形態において、Ａｒはフェニル及びピリジルを含む群より選ばれ、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよい。
【００７９】
より好ましくは、Ａｒはフェニル及びピリジルを含む群より選ばれ、それはフッ素、メトキシ又は塩素から独立に選ばれる１個以上の置換基により置換されていてよい。
【００８０】
より好ましくは、Ａｒはフェニル及びピリジルを含む群より選ばれ、それはフッ素又は塩素から独立に選ばれる１個以上の置換基により置換されていてよい。
【００８１】
また、より好ましくは、Ａｒはフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジクロロピリジン−４−イル及び３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イルを含む群より選ばれる。
【００８２】
さらにより好ましくは、Ａｒはフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジクロロピリジン−４−イル及び３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イルを含む群より選ばれる。
【００８３】
さらにより好ましくは、Ａｒはフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジクロロピリジン-４−イル及び３−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イルを含む群より選ばれる。
【００８４】
本発明の好ましい実施形態において、ＹはＨ、ハロアルキル及びアルキルエステルを含む群より選ばれ、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、より好ましくは、ＹはＨ及びハロアルキルを含む群より選ばれ、それは１個以上の置換基Ｒ'により置換されていてよく、より好ましくは、ＹはＨ、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメチル及びメトキシカルボニルを含む群より選ばれる。
【００８５】
さらにより好ましくは、ＹはＨ、トリフルオロメチル及びメトキシカルボニルを含む群より選ばれる。
【００８６】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ'は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、tert-ブチル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロへキシル、ピロリジニル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、テトラヒドロピラニル、イソオキサゾリジニル、ニトロ、−ＮＨ2、アセトアミド、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨｉＰｒ及び−ＣＯＯ−メチルを含む群より独立に選ばれる。
【００８７】
より好ましくは、Ｒ'は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、tert-ブチル、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、テトラヒドロピラニル、イソオキサゾリジニル、ニトロ、−ＮＨ2及び−ＣＯＯ−メチルを含む群より独立に選ばれる。
【００８８】
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ"は、Ｈ、トリフルオロメチル、メトキシ、ＮＨ2及びメチルを含む群より独立に選ばれる。
【００８９】
本発明の特に好ましい化合物は、本発明の下記の実施例の化合物であり、より好ましくは、下記の例１、３、５、１０、１１、１２、１４、２１、２８、３２、４２、４３、４８、５０、６２、６３、６５、６８、８４、８９、９０、９５、１０９、１１０、１１２、１１８、１２６、１２８、１３０、１３２、１３６、１３７、１４０、１４５、Ｂ−３、Ｂ−６、Ｂ−９、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−３１、Ｂ−３２、Ｂ−３７、Ｂ−３８、Ｂ−４１、Ｂ−４５、Ｂ−４７、Ｂ−６１、Ｂ−６２、Ｂ−６４、Ｂ−６７、Ｂ−６８、Ｂ−６９、Ｂ−７０、Ｂ−７１、Ｂ−７５、Ｂ−７６、Ｂ−７７、Ｂ−７８、Ｂ−８２、Ｂ−８４、Ｂ−８９、Ｂ−９０、Ｂ−９２、Ｂ−９５、Ｂ−９６及びＢ−９８の化合物であり、最も好ましくは、下記の例１、３、５、１１、４２、５０、８４、９５、１０９、１２６、１２８、１３０、１３２、１４０、１４５、Ｂ−６、Ｂ−３１、Ｂ−３２、Ｂ−３７、Ｂ−３８、Ｂ−４１、Ｂ−４５、Ｂ−６１、Ｂ−６８、Ｂ−７１、Ｂ−７５及びＢ−８４の化合物である。
【００９０】
残基Ｘ、Ｙ、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ'及びＲ"に関する上記の好ましい実施形態は組み合わされて、さらにより好ましい実施形態となることが明らかである。このような組み合わせの幾つかの例は、本発明をこれらの特定の組み合わせ限定することなく、以下のとおりである。
Ｒ1はトリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、メトキシ、Ｃ1-4−アルキル、−ＳＯ2ＮＨ2又は−ＳＯ2ＮＨ−Ｃ1-4-アルキルから個々に選ばれる１個以上の置換基により場合により置換されていてよいフェニル、フェニルについて上述した１個以上の置換基により場合により置換されていてよいピリジル、フェニルについて上述した１個以上の置換基により場合により置換されていてよいピリミジル、１個の置換基−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキルにより場合により置換されていてよいチエニル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれ、
Ａｒはフェニル及びピリジルを含む群より選ばれ、それはフッ素又は塩素から独立に選ばれる１個以上の置換基により置換されていてよく、
Ｚはハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ヘテロサイクリル、Ｃ（Ｓ）ヘテロサイクリル、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ1-4アルキル、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル)2、−Ｎ＝Ｃ（−Ｏ−Ｃ1-4アルキル）−Ｃ1-4ハロアルキル、−Ｎ＝Ｃ（−Ｏ−Ｃ1-4アルキル)−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＮＨ−アリールアルキル、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル)−Ｏ−Ｃ1-4アルキル及び−ＣＯＳ−Ｃ1-4アルキルを含む群より選ばれ、
ＹはＨ、トリフルオロメチル及びメトキシカルボニルを含む群より選ばれる、本発明に係る化合物。
【００９１】
Ｒ1はフッ素、塩素、臭素、ニトロ、ＮＨ2、−ＣＮ、−ＮＨＣＯ−Ｃ1-4−アルキル、メトキシ、ｔ−ブチル、−ＳＯ2ＮＨ2又は−ＳＯ2ＮＨ−イソプロピルから個々に選ばれる１個以上の置換基により場合により置換されていてよいフェニル、ピリジル、メチル又はトリフルオロメチルから選ばれる１個以上の置換基により場合により置換されていてよいピリミジル、１個の置換基−ＣＯＯ−メチルにより場合により置換されていてよいチエニル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、ピリジン−２−イルメチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれ、
Ａｒはフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジクロロピリジン−４−イル及び３，５−ジフルオロピリジン−４−イルを含む群より選ばれ、
Ｚは塩素、臭素、−Ｃ（Ｏ）モルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ−Ｃ1-4アルキル-ピペラジニル)、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ−アリールアルキル-ピペラジニル)、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）−イソオキサゾリジニル、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ1-4アルキル、−Ｎ＝Ｃ（−Ｏ−Ｃ1-4アルキル）−Ｃ1-4ハロアルキル、−ＣＯ2−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ1-4アルキル、−ＣＯＮＨ−（トリフルオロメチル-置換ベンジル)、−ＣＯＮＨ−Ｃ5-7シクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＯＮ（Ｃ1-4 アルキル)−Ｏ−Ｃ1-4 アルキル及び−ＣＯＳ−Ｃ1-4アルキルを含む群より選ばれ、
ＹはＨ、トリフルオロメチル及びメトキシカルボニルを含む群より選ばれる、本発明に係る化合物。
【００９２】
Ｒ1はフェニル、２−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ニトロフェニル、２−アミノフェニル、４−フルオロフェニル、４−tert-ブチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、３−アセトアミド-フェニル、２−アセトアミド-フェニル、３−アミノスルホニル-フェニル、３−(イソプロピルアミノ)スルホニル-フェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−トリフルオロメチル-ピリミド−２−イル、２，６−ジメチル-ピリミド−４−イル、２−メトキシカルボニル-チエン−３−イル、１，１−ジオキソ-テトラヒドロチエニル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソブチル、２−メトキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、２−（モルホリン−４−イル）−エチル及びテトラヒドロフラン−２−イルメチルを含む群より選ばれ、
Ａｒはフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−フルオロピリジン−４−イル、３，５−ジクロロピリジン-４−イル及び３，５−ジフルオロピリジン−４−イルを含む群より選ばれ、
Ｚは臭素、−Ｃ（Ｏ）−モルホリン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｎ−メチル-ピペラジン−４−イル)、−Ｃ（Ｏ）−（４−[クロロベンジル]-ピペラジン−１−イル)、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）−イソオキサゾリジニル、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＯＯ−メチル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−メチル、−Ｎ＝Ｃ（−Ｏ−メチル)-トリフルオロメチル、−ＣＯ2−Ｃ1-3アルキル、−ＣＯＮＨ−メチル、−ＣＯＮＨ−（トリフルオロメチル-置換ベンジル)、−ＣＯＮＨ−シクロヘキシル、−ＣＯＮ（メチル)2、−ＣＯＮ（メチル)−Ｏ−メチル及び−ＣＯＳ−メチルを含む群より選ばれ、
ＹはＨ、トリフルオロメチル及びメトキシカルボニルを含む群より選ばれる、本発明に係る化合物。
【００９３】
専門家の知識によれば、本発明の化合物ならびにその塩は、例えば、結晶形態で分離されたときに、様々な量の溶媒を含むことができる。それゆえ、式（Ｉ）の化合物のすべての溶媒和物、特に、すべての水和物、ならびに、式（Ｉ）の化合物の塩のすべての溶媒和物、特に、すべての水和物は本発明の範囲内に含まれる。
【００９４】
本明細書中で使用するときに、用語「疾患、病状（治療適用症）及び医学的状態」とは相互互換的に使用される。
【００９５】
本発明は、さらに、インターロイキン１７（ＩＬ−１７）及び／又はインターフェロン-γ（ＩＮＦ−γ）の阻害が有益である疾患又は治療適応症、又は、乾癬、乾癬性関節炎、自己免疫性甲状腺炎、グレーブス病、関節リウマチ、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、糖尿病タイプＩ、多発性硬化症、セリアック病、全身性エリテマトーデス、ブドウ膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、シェーグレン症候群、脊椎椎間板ヘルニア、にきび、移植片対宿主反応、宿主対移植片反応及び変形性関節症からなる群より選ばれる疾患又は治療適用症の治療方法であって、それを必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。同様に、本発明は、上記のとおりの方法であって、本明細書中に記載されるさらなる実施形態、特に、好ましい化合物を包含する方法、及び、本明細書中に記載されるとおりの医療における使用のための医療用途及び化合物に関する。
【００９６】
本発明は、本発明に係る化合物を含む医薬組成物、キット及びキットオブパーツにさらに関する。
【００９７】
本発明はさらに、本明細書中に記載されるとおりの疾患、障害、疾病及び／又は状態の治療及び／又は予防のために使用される医薬組成物の製造のための本発明に係る化合物の使用に関する。
【００９８】
本発明はさらに、本明細書中に記載されるとおりの医薬組成物を包含する、本明細書中に記載される方法及び医療用途に関する。
【００９９】
本明細書中に記載されるとおりの医薬組成物は１種以上の本発明に係る化合物及び医薬上許容されうるキャリア又は希釈剤を含む。
【０１００】
さらに、本発明は、パッケージ材料及び該パッケージ材料中に含まれる医薬剤を含む、製造物品に関し、該医薬剤は本明細書中に記載されるとおりの医学的状態に対して治療上有効であり、上記パッケージ材料は上記医薬剤が上記医学的状態を予防又は治療するのにに有用であることを示すラベル又はパッケージインサートを含み、上記医薬剤は本発明に係る式（Ｉ）の1種以上の化合物を含む。それ以外は、パッケージ材料、ラベル及びパッケージインサートは、一般的に、関連する用途を持つ医薬品のための標準的なパッケージ材料、ラベル及びパッケージインサートと考えられているものと対等であり又は類似している。
【０１０１】
本発明に係る医薬組成物は、本質的に公知でありかつ当業者によく知られている方法によって調製される。医薬組成物として、本発明の化合物（＝活性化合物）は、そのまま、又は、好ましくは、適切な医薬助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル又は溶液の形態で使用され、活性化合物含量は有利には０．１〜９５％であり、助剤及び／又は賦形剤の適切に選択により、活性化合物に正確に適し及び／又は所望の作用の開始に正確に適した医薬の投与に適した形態（例えば、遅延放出形態又は腸溶性形態）とすることができる。
【０１０２】
当業者は、その専門知識のために、所望の医薬製剤、調製物又は組成物に適した助剤、ビヒクル、賦形剤、希釈剤、キャリア又はアジュバントに精通している。溶媒、ゲル形成剤、軟膏基剤及び他の活性化合物、賦形剤に加えて、例えば、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、防腐剤、可溶化剤、着色剤、錯化剤又は浸透促進剤を使用することができる。
【０１０３】
治療又は予防される特定の疾患に応じて、その疾患を治療又は予防するために通常に投与される追加の治療活性剤を、場合により、本発明に係る化合物とともに共投与してもよい。本明細書中で使用する場合、特定の疾患を治療又は予防するために通常に投与される追加の治療剤は治療される疾患に適していることが知られているものである。
【０１０４】
本発明のさらなる態様において、本発明に係る化合物又は式（Ｉ）の化合物の塩は本明細書中に記載される医学的状態の治療のために一般に使用される標準的な治療剤と組み合わせてもよい。
【０１０５】
当業者は専門的な知識に基づいて、１日あたりの合計投与量及び共投与される追加の治療剤の投与形態を認識している。１日あたりの合計投与量は広い範囲で変えることができる。本発明を実施する際に、上記の使用の詳細、特性又は目的に応じて、本発明に係る化合物は、１種以上の標準的な治療剤、特に、上記のような当該技術分野で知られた化学療法又は標的特異的抗癌剤とともに併用療法において、別途に、順次に、同時に又は時系列的に互い違いに投与してもよい（例えば、混合単位剤形として、別個の単位剤形として、又は、隣接個別単位剤形として、固定もしくは非固定の組み合わせ物、キットオブパーツとして、又は、混合物として）。
【０１０６】
従って、本発明のさらなる態様は、本発明に係る化合物又はその塩である第一活性成分、本明細書中に記載されるとおりの医学的状態のための当該技術分野で知られている標準的な治療剤である第二活性成分、及び、場合により、薬理学的に許容されうるキャリア、希釈剤及び／又は賦形剤を含む組み合わせ物又は医薬組成物であって、本明細書中に記載されるとおりの医学的状態の患者を治療し、予防し又は回復させるなどのために、任意の順序での治療において、別途に、順次に、同時に又は時系列的に互い違いに使用するためのものである。
【０１０７】
この関係において、本発明はさらに、本発明に係る少なくとも1つの化合物である第一活性成分、及び、本明細書中に記載されるとおりの医学的状態のための少なくとも１つの当該技術分野で知られている標準的な治療剤である第二活性成分を含む組み合わせ物であって、本明細書中に記載されるとおりの疾患の治療などの治療において、別途に、順次に、同時に又は時系列的に互い違いに使用するための組み合わせ物に関する。
【０１０８】
本発明に係る用語「組み合わせ物」は、固定組み合わせ物、非固定組み合わせ物又はキットオブパーツとして存在してもよい。「固定組み合わせ物」は第一活性成分及び第二活性成分が一つの単位剤形で、又は、単一の物体中に一緒に存在する組み合わせ物として定義される。「固定組み合わせ物」の１つの例は、上記第一活性成分及び上記第二の活性成分が、例えば製剤中で、同時投与のために混合物中に存在している医薬組成物である。「固定組み合わせ物」の別の例は、上記第一活性成分及び上記第二活性成分が混合されずに１つの単位中に存在する上記前記医薬組み合わせ物である。
【０１０９】
「キットオブパーツ」は第一活性成分及び第二活性成分が１つより多くの単位中に存在する組み合わせ物として定義される。「キットオブパーツ」の１つの例は上記第一活性成分及び上記第二活性成分が別々に存在している組み合わせ物である。キットオブパーツの構成成分は、別途に、順次に、同時に又は時系列的に互い違いに投与されうる。
【０１１０】
本発明に係る組み合わせ物又はキットオブパーツの第一活性成分及び第二活性成分は、併用治療において、順次に、別途に、同時に又は時系列的に互い違いに使用するように次いで一緒にされる別個の製剤として（即ち、互いに独立して）提供されてよく、又は、併用治療において、同時、順次に、別途に又は時系列に互い違いに使用するように組み合わせパックの別々の構成成分としてパッケージされそして一緒に提示されてもよい。
【０１１１】
本発明に係る組み合わせ物又はキットオブパーツの第一活性成分及び第二活性成分の医薬製剤のタイプは同様とすることができ、すなわち、両方の成分は別々の錠剤又はカプセル剤に製剤化され、又は、異なっていてもよく、すなわち、異なる投与形態に適したタイプとすることができ、例えば、一つの活性成分が錠剤又はカプセルとして製剤化され、他方が静脈内投与などのために製剤化される。
【０１１２】
本発明に係る組み合わせ物、組成物又はキットの第一活性成分及び第二活性成分の量は、一緒になって、本明細書中に記載されるとおりの医学的状態を治療、予防又は回復するために治療有効な量を含むことができる。
【０１１３】
本発明のさらなる態様は、本明細書中に記載されるとおりの医学的状態の治療を必要とする患者において、そのような医学的状態を共治療的に治療するための方法であって、別途に、順次に、同時に、固定又は非固定的に、薬理学的に活性かつ治療上有効かつ許容される量の本発明に係る１種以上の化合物、及び、薬理学的に活性かつ治療上有効かつ許容される量の本明細書中に記載されるとおりの医学的状態のための１種以上の当該技術分野で既知の治療剤を上記の患者に投与することを含む方法である。
【０１１４】
医薬組成物の製造のために、本発明の化合物（＝活性化合物）は、好ましくは、適切な医薬助剤と混合し、さらに適切な医薬製剤を与えるように処理される。適切な医薬製剤は、例えば、粉末、乳剤、懸濁液、スプレー、オイル、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、ペースト、ゲル又は溶液である。本発明に係る医薬組成物は、本質的に既知の方法によって調製される。
【０１１５】
活性化合物の投与は慣用される大きさの量で行われる。局所適用形態（例えば、軟膏）は、従って、例えば、０．１〜９９％の濃度で活性化合物を含む。全身療法の場合の慣用量（p.o.）は、通常、一日あたり０．３〜３０ｍｇ／ｋｇであり、（i.v.）は０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／ｈである。最適な投与計画及び投薬持続時間、特に、各場合において必要な活性化合物の最適投与量及び投与様式の選択は、専門知識に基づいて当業者によって決定されうる。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物の合成方法はニトリルオキシドをアセトアセテート、ハロアルケン又はメチルクロトネートと反応させて、メチル−イソオキサゾール誘導体を得る工程を含む (Hanson JCら J Chem Soc 1965, 5976-5979, Lasri Jら J Heterocyclic Chem, 45,2008, 1385-1389)。ニトリルオキシドはオキシムを得るためのヒドロキシルアミン（ＩＩ）の反応によりアルデヒドから得ることができる(Cheng Fら Bioorg Med Chem Lett 2006, 16, 3376）。オキシムはｎ−クロロスクシンイミドと反応して、対応するｎ−クロロオキシム（ＩＩＩ）を得る(Balachandran Sら Bioorg Med Chen Lett. 19, 2009, 4773-4776)。
【０１１７】
【化４】
0005969505.tif 000005
【０１１８】
クロロオキシム（ＩＩＩ）を現場で使用して、ニトリルオキシド（ＩＶ）を生成し、そして適切な親双極性への環状付加により、適切な３−フェニル−５−メチルイソオキサゾール（ＶＩ）を生成する。
【０１１９】
【化５】
0005969505.tif 000006
【０１２０】
イソオキサゾール生成物（ＶＩ）は還流トルエン中でブレデレック試薬（ＶＩＩ）により適切なエナミン（ＶＩＩＩ）へと転化されうる(Bredereck Hら Chem Ber 101, 1968, 41 -50)。このエナミン化合物（ＶＩＩＩ）は酸無水物又は適切な活性化酸（ＩＸ）により処理されて、重要な中間体フェニル-ジメチルアミノ-トリフルオロ-オキソブテニル-イソオキサゾール（Ｘ）とする。この中間体を置換ヒドラジン（ＸＩ）とともに加熱し、最終生成物としてピラゾールを得る(ここで、化合物３)。
【０１２１】
この方法は４−フェニル−５−トリフルオロメチル−ｌＨ−ピラゾールイル異性体をもたらし、このことはスキーム（３）中に記載されるとおりであり、トリフルオロメチル基に隣接しているフェニル基を含むピラゾールである。
【０１２２】
【化６】
0005969505.tif 000007
【０１２３】
本発明の化合物群は、免疫調節及び抗炎症医薬の開発のために、又は、より一般的には、インターロイキン１７（ＩＬ−１７）及び／又はインターフェロン-γ（ＩＮＦ−γ）の阻害が有益である疾患の治療のために有用である。
【０１２４】
本発明の化合物は、また、乾癬、乾癬性関節炎、自己免疫性甲状腺炎、グレーブス病、関節リウマチ、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、糖尿病タイプＩ、多発性硬化症、セリアック病、全身性エリテマトーデス、ブドウ膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、シェーグレン症候群、脊椎椎間板ヘルニア、にきび、移植片対宿主反応、宿主対移植片反応及び変形性関節症などの炎症性サイトカインに関連する又はそれにより仲介される疾患の治療に有用である。
【実施例】
【０１２５】
例
以下の化合物を購入した:
1. tert-ブトキシ-ビス(ジメチルアミノ)メタン(Apollo Scientific Ltd, UK) 
2. メチル３−（２−クロロ-6-フルオロフェニル)−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレート(Apollo Scientific Ltd, UK) 
3. ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボニトリル(Fisher Scientific GmbH, UK)
4. メチルアミンヒドロクロリド(Sigma Aldrich Chemie GmbH, Germany) 
5. ２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドオキシム(Fisher Scientific GmbH, UK) 
6. Ｎ−クロロシクシンイミド、ＮＣＳ  (Acros Organics BVBA, Belgium) 
7. エチルアセトアセテート、メチルアセトアセテート(Sigma Aldrich Chemie GmbH, Germany)
8. トリフルオロ酢酸無水物(Sigma Aldrich Chemie GmbH, Germany) 
9. ２−（ｌＨ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＢＴＵ  (Iris Biotech GmbH, Germany) 
10. ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＯＢＴ  (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Germany)
11. メチル３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）−１-（２−エトキシ−２−オキソアセチル）ビニル］−４−イソオキサゾールカルボキシレート(Key Organics Ltd, UK) 
12. １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、ＥＤＣ (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Germany) 
13. ヒドラジン(ABCR GmbH & Co. KG, Germany) 
14. 溶媒一般(Sigma Aldrich Chemie GmbH, Germany) 
15. Ν,Ν-ジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＰＥＡ  (ACROS Organics, Belgium)
16. 塩化アンモニウムp.a. (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Germany)
17. ２，４−ビス（４−メトキシフェニル)−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド、ローソン試薬(Sigma Aldrich Chemie GmbH, Germany) 
18. １，２−ジクロロエチルエチルエーテル(ABCR GmbH & Co. KG, Germany)
19. Natriumazid (ACROS Organics, Belgium) 
20. Ν,Ο-ジメチルヒドロキシルアミン(ChemPur GmbH, Germany) 
21. 水素化アルミニウムリチウム(Sigma Aldrich Chemie GmbH, Germany)
22. トシルメチルイソシアニド、ＴｏｓＭＩＣ (ACROS Organics, Belgium)
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物の合成
式（Ｉ）の化合物はスキーム（１）中に記載される合成経路により得た。メチル３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレートはApollo Scientific Ltd, Whitefield Rd, Bredbury, Stockport, Cheshire, SK6 2QRから購入した。ブレデレック試薬(tert-ブトキシ-ビス(ジメチルアミノ)メタン)はApollo Scientific Ltd, Whitefield Rd, Bredbury, Stockport, Cheshire, SK6 2QRから購入した。トリフルオロ酢酸無水物はAcros Organics BVBA, Janssen Pharmaceutical aan 3a, 2440 Geel, Belgiumから購入した。３−クロロフェニルヒドラジンヒドロクロリドはAlfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USAから購入した。
【０１２７】
例示的に２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドオキシムについて示しているベンズアルドキシム誘導体の合成
【化７】
0005969505.tif 000008
【０１２８】
2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒド(5 g, 31.5 mmol)、エタノール (10 mL)、氷及び水(30 mL)ならびにヒドロキシルアミンヒドロクロリド(2.8 g, 40.3 mmol)の攪拌されている混合物に、NaOHの水溶液(3.6 g, 90 mmol、5 mLの水中)を添加した。混合物を１時間攪拌し、そして40 mLのエーテルで抽出して不純物を除去した。水性層をＨＣｌにて中和し、そしてエーテルで抽出した(2x50mL)。抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥しそして蒸発させて、5.19 gのアルドキシムを提供した(収率 93%)。
【０１２９】
エチル３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキシレートの合成
【化８】
0005969505.tif 000009
【０１３０】
（Ｅ）−２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドオキシム(2 g)の10 mLのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の溶液に、室温にて、0.23 gのＮ−クロロスクシンイミド(NCS)を添加した。ＤＭＦ溶液中に反応温度が３５℃まで上がるまで乾燥塩化水素をバブリングした。その後、1.21 gのＮ−クロロ-スクシンイミドを小分けにして添加し、温度を３５℃〜４５℃に維持した。反応混合物を室温に冷却し、そしてそれを30 mLの氷中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し、そして蒸発させて、2.5 gの2-クロロ-6-フルオロ-N-ヒドロキシベンズイミドイルクロリドを黄色オイルとして提供した。
【０１３１】
エチルナトリウムアセトアセテートの溶液 [ナトリウム(0.33 g)、乾燥エタノール(10 mL)及びエチルアセトアセテート (1.75 g)から]を、塩化ヒドロキサモイル(2.5 g)の20 mLのエーテル中の攪拌されている溶液に、 ０〜３℃でゆっくりと添加した。混合物を室温に一晩温め、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を水及びエーテルとともに振とうし、エーテル抽出物を蒸発させ、そして生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製し、2.2 gのエチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボキシレートを無色オイルとして提供した。LC/MS [M+H]+の結果: 283.95; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 0.98-.1.03 (3H, t, CH3), 2.77 (3H, s, CH3), 4.05-4.12 (2H, q, CH2), 7.39-7.67 (3H, m, CH-芳香族)。
【０１３２】
メチル３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール-4-カルボキシレートの合成
【化９】
0005969505.tif 000010
【０１３３】
0.1 g (0.4455 mmol)のα-クロロ-2,6-ジクロロベンズアルドキシムの5 mLのメチル3-オキソブタノエート中の溶液に、0.11 mL (1.5 eq)のジイソプロピルエチルアミンを添加した。混合物を24時間攪拌し、その後、酢酸エチルを真空中で除去した。残留物を高真空下で乾燥し、そして粗生成物を固形分となるまで水中で研和した。固形分をろ過し、水−メタノール混合物から再結晶させることによりさらに精製した。結晶をろ過し、水で洗浄しそして減圧下で乾燥して、248 mg (87%)のメチル3-(2,6-ジクロロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボキシレートを提供した。LC/MS [M+H]+の結果: 286.12; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 2.77 (3H, s, CH3-イソオキサゾール), 3.28 (3H, s, CH3-メトキシ), 7.54-7.65 (3H, m, 芳香族)。
【０１３４】
未置換ベンズアルデヒド、4-クロロベンズアルデヒド、2-フルオロベンズアルデヒド、2-クロロベンズアルデヒド、2,4-ジクロロベンズアルデヒド、4-メトキシベンズアルデヒド、3-フルオロベンズアルデヒド、2,6-ジクロロベンズアルデヒド、2,4-ジクロロベンズアルデヒド、3-フルオロイソニコチンアルデヒド又は3,5-ジクロロイソニコチンアルデヒドのいずれかから出発して、そしてメチルもしくはエチル3-オキソブタノエートを用いて、上記の合成経路を用いて、本発明のそれぞれの実施例の調製に要求される、すべて異なって置換されたメチルもしくはエチル5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキシレート構築ブロックを合成した。例えば:
エチル3-(2,4-ジクロロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボキシレート、オイル、収率82%
1H NMR (DMSO-D6, CCl4): 1.10 (3H, t, CH3), 2.74 (3H, s, CH3), 4.10 (2H, q, CH2), 7.42 (1H, d, CH-芳香族), 7.47 (1H dd, CH-芳香族), 7.59 (1H, d, CH-芳香族)。
【０１３５】
メチル3-(4-メトキシフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボキシレート、収率65%
1H NMR (DCCl3): 2.71 (3H, s, CH3), 3.79 (3H, s, OCH3), 3.85 (3H, s, OCH3), 6.97 (2H, AB-syst., CH-芳香族), 7.60 (2H AB-syst., CH-芳香族)。
【０１３６】
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレートの合成
【化１０】
0005969505.tif 000011
【０１３７】
0.1 g (0.3708 mmol)のメチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボキシレートの10 mLの乾燥トルエン中の溶液に、0.15 mL (0.7417 mmol)のtert-ブトキシ-ビス(ジメチルアミノ)メタンを添加した。反応混合物を還流下で６時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、そして高真空中で乾燥した。石油エーテルを油状残留物に添加し、そして結晶生成物を生じた。生成物をろ過により回収し、そして0.070 g (理論収率: 58%)のきれいな生成物を得た。LC/MS [M+H]+の結果: 325.0; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 3.02 (6H, s, N-CH3), 3.53 (3H, s, CH3), 5.54-5.58 (1H, d, CH), 7.72-7.76 (1H, d, CH), 7.32-7.38 (1H, dd, CH-芳香族), 7.44-7.47 (1H, d, CH-芳香族), 7.56-7.58 (1H, d, CH-芳香族)。
【０１３８】
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタ−1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレートの合成
【化１１】
0005969505.tif 000012
【０１３９】
0.5 g (1.5397 mmol)のメチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[2-(ジメチルアミノ)ビニル]イソオキサゾール-4-カルボキシレートの20 mLの乾燥ジクロロメタン中の溶液に、アイスバス冷却下で、0.32 mL (2.309 mmol)のトリフルオロ酢酸無水物を添加した。反応混合物を室温にて３時間攪拌した。その後、混合物を真空中で濃縮し、そして高真空中で乾燥した。油状残留物を石油エーテルとともに結晶化し、そして生成物をろ過により回収し、0.604 g (理論収率: 94%)のきれいな生成物を得た。LC/MS [M+H]+の結果: 420.9; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 2.63 (3H, s, N-CH3), 3.40 (3H, s, N-CH3), 3,59 (3H, s, CH3), 7.40-7.46 (1H, dd, CH-芳香族), 7.51-7.55 (1H, d, CH-芳香族), 7.64-7.66 (1H, d, CH-芳香族), 8.12 (1H, s, CH)。
【０１４０】
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル）-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート(例１１）の合成
【化１２】
0005969505.tif 000013
【０１４１】
0.5047 g (1.1994 mmol)のメチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタ−1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレートの乾燥エタノール中に溶液に、0.1790 g (0.9995 mmol)の3-クロロフェニルヒドラジン及び0.17 mL (0.9995 mmol)のΝ,Ν-ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA)を添加した。反応混合物を還流下で２時間加熱した。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル:ジエチルエーテル80:20）を用いて、生成物を分離し、そして0.305 g (理論収率: 61%)のきれいな生成物(例１１)を得た。LC/MS [M+H]+の結果: 499.8; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 3.66 (3H, s, CH3), 7.45-7.50 (1H, dd, CH-芳香族), 7.55-7.58 (1H, d, CH-芳香族), 7.65-7.77 (1H, d, CH-芳香族), 7.65-7.77 (1H, dd, CH-芳香族 フェニルヒドラジン), 7.65-7.77 (1H, d, CH-芳香族 フェニルヒドラジン), 7.85 (1H, s, CH-芳香族 フェニルヒドラジン), 8,56 (1H, s, 1-ピラゾール)。
【０１４２】
例1, 3, 4, 5, 7, 12, 14, 33, 46, 47, 48, 50, 51, 52, 53, 54, 61, 67, 68, 69, 70, 73, 74, 79, 80, 81, 82, 84, 85, 86, 87, 88, 92, 95, 96, 97, 106, 107, 109, 111, 116, 119, B-20及びB-30のメチルエステル化合物の合成を、適切に置換されたメチル5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタ−1-エン-2-イル)-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキシレート構築ブロックを用いて、そして適切に置換されたアリールヒドラジン誘導体を用いて、例１１の化合物の上記合成と類似して行った。
【０１４３】
以下の実施例を、イソブチルヒドラジン、(2,2,2-トリフルオロエチル)ヒドラジン、イソプロピルヒドラジン、(2-メトキシエチル)ヒドラジン及び3-ヒドラジニルテトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド及び1-(2-ヒドラジニルエチル)ピペリジンをそれぞれ取り込んで、非アリールヒドラジンを用いて同様に合成した: 例28, 65, 66, 102, 103及び104。
【０１４４】
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-5-(トリフルオロメチル)-lH-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例８３) の合成
【化１３】
0005969505.tif 000014
【０１４５】
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-メトキシエチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート(例 102) (27 mg, 0.06 mmol)のCH2Cl2 (1 mL)中の溶液に、三臭化ホウ素（Bortribromide） (0.06 mmol)を添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を氷水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。得られたオイルをpTLC (PE:EE 1:1)により精製し、例８３をオイルとして提供した(10 mg, 34%)。
【０１４６】
エチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート(例 B-33)の合成
【化１４】
0005969505.tif 000015
【０１４７】
反応を例１１の上記反応に同様に行ったが、それぞれのメチルエステルをエチルエステル構築ブロックにより置き換え、そして3-クロロフェニルヒドラジンを2-クロロフェニルヒドラジンにより置き換えた。
【０１４８】
例42, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, B 14, B-15, B-16, B-17, B-32, B-37, B-38, B-40, B-41, B-43, B-44, B-45, B-46, B-47, B-70, B-72, B-84, B-90, B-94, B-95, B-99及びB-103のエチルエステル化合物の合成を、適切に置換されたエチル5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタ−1-エン-2-イル)-3-フェニルイソオキサゾール-4-カルボキシレート構築ブロック及び適切に置換されたアリールヒドラジン誘導体を用いて、例B-33の化合物の上記合成と同様に行った。
【０１４９】
例B-2及びB-81を、アリールヒドラジンの代わりに、それぞれ(2-メトキシエチル)ヒドラジン及び((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ヒドラジンを用いて、同様に合成した。
【０１５０】
エチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート(例 B-80)の合成
【化１５】
0005969505.tif 000016
【０１５１】
tert-ブチルカルバゼート(ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル) (0.3g 2.3 mmol)及び2-フルオロベンジルブロミド(0.4g, 2.3 mmol)中のジクロロメタン(4 mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.3 mL, 2.3 mmol)を添加した。混合物を７０℃で４時間攪拌した。その後、混合物を酢酸エチル中で希釈し、そして水(3 x)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮し、380 mgを白色固形分として提供した(収率 76 %)。1H NMR (CDCl3): 1,45 (s, 9H), 4,052 (s, 2H), 7,00-7,40 (m, 4H)。
【０１５２】
ジクロロメタン(4 mL)中に溶解したtert-ブチル2-(2-フルオロベンジル)ヒドラジンカルボキシレート (0.5g, 2.27 mmol)を、HCl 4M(ジオキサン中）(0.8 mL, 22.7 mmol)により処理した。混合物を室温にて１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。生成物を凍結乾燥し、保護されていないベンジルヒドラジンを白色固形分として提供した(200 mg, 収率 66%)。最後の工程 (N-置換ピラゾール単位の生成)を例１１に記載されたとおりに行い、そして489 mgの生成物を淡黄色固形分として提供した(収率 81 %)。LC/MS [M+H]+の結果: 512,04; 1H NMR (CDCl3): 1,03 (t, 3H), 4,12 (q, 2H); 5,61 (s, 2H), 7,10 (m, 4H), 7,38-7,48 (m, 3H), 8,04 (s, 1H)。
【０１５３】
例101, B-85, B-96, B-97及びB-104の化合物の合成を、例B-80の化合物の上記合成と同様に行った。
【０１５４】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-メトキシ-N-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド (例 63)の合成
【化１６】
0005969505.tif 000017
【０１５５】
Ν,Ο-ジメチルヒドロキシルアミン(1.780 g, 18.243 mmol)を乾燥THF (100 mL)中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、そしてDIPEA (3.0 ml, 18.2427 mmol)を添加した。3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボニルクロリドを、その後、小分けして添加し、そして混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた。水を添加し、そしてフラスコを冷蔵庫に２日間入れた。得られた白色固形分をろ過し、NaHCO3の5%水溶液で洗浄し、そして乾燥して、5.2 gのワインレブアミド (Weinreb amide)を白色固形分として提供した (収率 95 %)。
【０１５６】
【化１７】
0005969505.tif 000018
【０１５７】
ワインレブアミド(Weinreb amide)である3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-N-メトキシ-N,5-ジメチルイソオキサゾール-4-カルボキサミドを3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)- 4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタ−1-エン-2-イル)-N-メトキシ-N-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミドに転化させ、そして、次いで、例６３の最終生成物に転化させることは、例１１の上記合成と同様に行った。
【０１５８】
例135の化合物の合成を、例63の化合物の上記合成と同様に行った。
【０１５９】
鹸化、エステル化およびアミド化手順
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド (例 19)の合成
【化１８】
0005969505.tif 000019
【０１６０】
鹸化: 
100 mg (0.27 mmol)の例１の化合物を、10 mLエタノール／水の1:1の混合物中に溶解し、そして100 mg NaOH (2.5 mmol)の5 mLの水中の溶液を添加した。混合物を30分間還流下で加熱した。エタノールを真空中で蒸発させ、そして水を添加して、体積を10 mLに調節した。混合物をろ過して、不溶性材料を除去し、そして溶液をpH 1に濃HClにて調節した。生じた沈殿物をろ過により回収し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥し、91 mg (93%)の3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸を生じた。
【０１６１】
アミド化:
91 mgの3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-lH-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸 (0.197 mmol)の5 mLのSO2Cl2中の溶液を還流下で２時間加熱した。溶液を真空中に濃縮し、そして高真空中で乾燥した。残留物3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボニルクロリドを、さらに精製することなく、3 mLの乾燥ジオキサン中に溶解させた。この溶液に、60 mg (0.88 mmol)のメチルアミンヒドロクロリド及び1.96 mLのトリエチルアミンを添加した。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残留物をヘキサンとともに研和した。沈殿物をろ過により回収し、そして30 mg (31%)の例19を得た。LC/MS [M+H]+の結果: 482.9; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 2.609-2.619 (3H, s, CH3), 7.419-7.737 (7H, m, 芳香族), 8.161 (1H, s, NH), 8.472 (CH-ピラゾール)。
【０１６２】
例 32, 37, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 62, 75, 93, 96, 98, 105, 110及び113のN-メチルカルボキサミドの合成を、例19の化合物の上記合成と同様に行った。
【０１６３】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸の製造のために上述した鹸化手順を用いて以下の酸化合物を得た:例 91, 108, 114, B-18, B-19, B-42及びB-86。
【０１６４】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキサミド(例 121)の合成
【化１９】
0005969505.tif 000020
【０１６５】
例11のエステルの鹸化を例19の説明に従って達成し、第一の工程で、3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸を89%収率で提供した。6.0 g (12.34 mmol)の3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H- ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸及び1.98 g (37.021 mmol) の塩化アンモニウムの20 mLの乾燥DMA中の溶液に、9.36 g (24.681 mmol)のHBTU及び6.45 mL (37.021 mmol)のDIPEAを添加した。混合物を室温にて3時間攪拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、そしてそれを炭酸水素ナトリウム (5%水溶液)及びクエン酸(5%水溶液)で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。油状残留物は真空中での乾燥により固形分になった。固形分を石油エーテルにより洗浄し、ろ過しそして真空中で乾燥し、5.37 g (90%)の例121を提供した。LC MS MH+の結果: 484,83; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 7.39-7.78 (7H, m, CH-芳香族/2H NH2), 8.43 (1H, s, CH-ピラゾール)。
【０１６６】
例124のカルボキサミドの合成を、例121の化合物の上記合成と同様に行った。
【０１６７】
さらに、以下の異なってN-置換されたカルボキサミドの合成を、各場合に適切なアミンを用いて例121の化合物の上記合成と同様に行った:例 2, 16, 17, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 118, 127及び132。
【０１６８】
(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-lH-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-イル)(モルホリノ)メタノン(例 B-35)の合成
【化２０】
0005969505.tif 000021
【０１６９】
(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸 (50 mg, 0.0001 mmol)、モルホリン(9 mg, 0.0001 mmol)、HOBt (14 mg, 0.0001 mmol)及びEDCI (19 mg 0.00012 mmol)を1 mLの乾燥DMF中に溶解させた。N-メチルモルホリン(100μL, 0.001 mmol)を添加し、そして反応混合物を室温にて一晩攪拌した。モルホリン、HOBt、EDCI及びN-メチルモルホリンを上記に比率で再び添加した。混合物を室温にて24時間攪拌した。DMFを蒸発により除去した。5%クエン酸の水溶液を添加した。沈殿物をろ過し、そして乾燥した。生成物(例 B-35)をpTLC (PE/EE 5/5)により精製し、26 mgの黄色オイルを提供した (収率45 %)。LC/MS MH+の結果: 554,7; 1H NMR (CDCl3): 8.15 (IH, s, CH-ピラゾール), 7,35-7,6 (6H, m, CH-芳香族), 7,15 (1H, t, CH-芳香族), 3,6 (4H, m, CH2-モルホリン), 3,18 (4H, m, CH2-モルホリン)。
【０１７０】
各場合に適切なアミンを用いて化合物B-35について上述したとおりにさらなるアミド化合物を得た: 例 B-34, B-49, B-50, B-51, B-52, B-53, B-54, B-55, B-56, B-57, B-58, B-59, B-62, B-63, B-64, B-65, B-66, B-74, B-87, B-88, B-91, B-93及びB-100 (後者の場合、アミド生成はN-アリール-ピラゾール部分のアリール単位での置換基に行われた)。
【０１７１】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-メトキシ-N-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド (例 63)の合成
【化２１】
0005969505.tif 000022
【０１７２】
10.8 g (22.2 mmol)の3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸、2.17 g (1 eq)のΝ,Ο-ジメチルヒドロキシルアミン及び8.42 g (1 eq)の HBTUのジメチルヒドロキシルアミン中の溶液に、3.68 mLのDIPEAを添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル中に再溶解し、そして炭酸水素ナトリウム(5%水溶液)及びクエン酸(5%水溶液)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去した。TLC (6:4 石油エーテル：酢酸エチル) は残留抽出物を示した。生成物をカラムクロマトグラフィー(6:4 石油エーテル：酢酸エチル)により分離した。生成物 (例 63)を真空下で乾燥し、2.28g (19%)を生じた。LC/MS MH+の結果: 528.8; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 3.08 (3H, s, CH3), 3.36 (3H, s, CH3), 7.40-7.81 (7H, m, CH-芳香族), 8.39 (1H, s, CH-ピラゾール)。
例94の化合物を化合物63の手順と同様に得た。
【０１７３】
エステル化:
エチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例 42)の合成
【化２２】
0005969505.tif 000023
【０１７４】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボニルクロリド(0.1 g)及びエタノール(0.04 mL)のCH2Cl2 (1 mL)中の懸濁液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBT) (50 mg)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC) (45 mg)を添加し、反応混合物を透明な溶液が形成されるまで時折攪拌し、そして一晩放置した。溶液を水で希釈し、そして分離した有機層をカラムクロマトグラフィー（CHCl3）により精製し、例42のエステル化合物を提供した(収率 75%)。LC/MS [M+H]+の結果: 497.8; 1NMR (DMSO-d6, CCl4): 1.03 (3H, t, CH3), 4.10 (2H, q, CH2), 7.32 (1H, t, CH-芳香族), 7.42-7.71 (6H m, CH-芳香族), 8.43 (1H, s, CH-ピラゾール)。
【０１７５】
例77, 78, 90, 99, 100及び112の化合物の合成を、例42の化合物の上記合成と同様に行った。
【０１７６】
i-プロピル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例43)の合成
【化２３】
0005969505.tif 000024
【０１７７】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸(30 mg, 0,064 mmol)、フッ化セシウム(12 mg, 0,077 mmol)及び2-ヨードプロパン(0,008 mL, 0,077 mmol)を、乾燥したアセトニトリル (1 mL)中に溶解し、そして混合物を20時間還流した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして溶媒を減圧下で除去した。生成物をpTLC (PE/EE 9/1)により精製し、26mgの黄色オイルを提供した(収率 79 %)。LC/MS [M+H]+の結果: 511.8; 1H NMR (CDCl3): 1.02 (6H, d, 2 x CH3), 5,02 (1H, m, CH-プロピル), 7.18 (1H, t, CH-芳香族), 7.28-7.61 (6H m, CH-芳香族), 8.31 (1H, s, CH-ピラゾール)。
【０１７８】
例B-31, B-60, B-61, B-73, B-78, B-79及びB-82の化合物の合成を、例43の化合物の上記合成と同様に行った。
【０１７９】
5-(1-(3-アセトアミドフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例 B-89)の合成
【化２４】
0005969505.tif 000025
【０１８０】
例43について上述したのと同一のエステル化手順を2-ヨードプロパンをヨードメタンにより置き換えて行い、例B-89のメチルエステルを黄色オイルとして提供した(収率15%)。
【０１８１】
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例 B-67)の合成
【化２５】
0005969505.tif 000026
【０１８２】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸(30 mg, 0.1 mmol)のメタノール (1.5 mL)中の混合物に、塩化チオニル (5μL, 0.1 mmol)を添加した。混合物を室温にて60時間攪拌し、還流下で5時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄し(3 x)、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。生成物 (例 B-67)を、pTLC (1:1 EE/PE)により精製し、3 mgの白色固形分を提供した(収率9%)。LC/MS MH+の結果: 466,76; 1H NMR (CDCl3): 3,19 (s, 3H), 7, 15 (t, 1H), 7,33-7,55 (m, 6H), 8,25 (s, 1H)。
【０１８３】
例B-69, B-71, B-75, B-76, B-77, B-92の化合物の合成を例B-67の化合物の上記合成と同様に行った。
【０１８４】
S-メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボチオエート(例 B-68)の合成
【化２６】
0005969505.tif 000027
【０１８５】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸(30 mg, 0.066 mmol)を塩化チオニル(1.5 mL)により処理し、そして還流下で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。中間体をベンゼン(3x)で処理し、そしてベンゼンを蒸発させて水を除去した。その後、得られた混合物をベンゼン (l,5mL) 中に溶解し、そしてナトリウムメタンチオレート (32.5 mg, 0.46 mmol)を添加した。反応混合物を還流下で５時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水(3 x)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。生成物(例 B-68)をpTLC (1:1 EE/PE)により精製し、3 mgの白色固形分を提供した(収率9 %)。LC/MS MH+の結果: 482,76; 1H NMR (CDCl3): 2,33 (t, 3H), 7,19 (t, 1H), 7,33-7,55 (m, 6H), 8,23 (s, 1H)。
【０１８６】
S-メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボチオエート(例 126)の合成
【化２７】
0005969505.tif 000028
【０１８７】
カルボン酸である3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸(60 mg, 0.123 mmol)をSOCl2 (5 mL)中で２時間攪拌し、そして過剰の塩化チオニルを蒸発させた。残留物を乾燥ジオキサン(5 mL)中に溶解し、ナトリウムチオメトキシド (60 mg, 0.86 mmol)を添加し、そして混合物を1日間攪拌した。溶媒の蒸発後に、水(5 mL)を残留物に添加した。混合物を室温にて30分間攪拌し、そして上澄み液を得られた樹脂から注ぎだした。この樹脂から生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル0.040〜0.100 mm, 溶離液-クロロホルム : ヘキサン =1:1)により分離した。例126の収量: 45 mg (71%)の若干グレー系樹脂。LC/MS MH+の結果： 515.9; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 2.30 (s, 3H) 7.37 (t, J=8.66 Hz, 1H) 7.49 (d, J=8.03 Hz, 1H) 7.53-7.61 (m, 1H) 7.61-7.73 (m, 4H) 8.36 (s, 1H)。
【０１８８】
例128及び130の化合物の合成を、例126の化合物の上記合成と同様に行った。
【０１８９】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-メチルイソオキサゾール-4-カルボチオアミド(例 72)の合成
【化２８】
0005969505.tif 000029
【０１９０】
例19の化合物 0.37 g, 0.74 mmol、ローソンン試薬 (0.30 g, 0.74 mmol)及び乾燥ジオキサン (10 mL)の混合物を1.5時間還流した。 溶媒を真空中で乾燥まで蒸発させ、そして残留物をエタノール(20 mL)から結晶化させた。
化合物72の収率: 0.28 g (73%)、黄色系結晶。LC/MS MH+の結果: 516.3; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 3.03 (d, J=4.52 Hz, 3H) 7.25 (t, J=8.53 Hz, 1H) 7.38 (d, J=8.03 Hz, 1H) 7.48-7.57 (m, 2H) 7.58-7.67 (m, 3H) 8.05 (s, 1H) 10.31 (d, J=4.52 Hz, 1H)。
【０１９１】
例76, 122, 123, vl25, 129, B-101及びB-102の化合物の合成を、例72の化合物の上記合成と同様に行った。LC/MS MH+の結果: 502.3。
【０１９２】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール (例 25)の合成
【化２９】
0005969505.tif 000030
【０１９３】
エチル1-(4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート: 
エチル4,4,4-トリフルオロアセトアセテート (18.5g, 77.34 mmol)及びΝ,Ν-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(9.21g, 77.34 mmol)をベンゼン(10 mL)中に溶解させた。混合物を還流下で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そしてクーゲルロール（Kugelrohr）装置を用いて蒸留し、12 gのエチル2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタノエートを提供した (収率 65 %)。フェニルヒドラジン (2.62g, 20.82 mmol)を無水THF (100 mL)中に溶解しそしてトリエチルアミン(2.9 mL, 20.82 mmol)を添加した。溶液を−１０℃に冷却した。エチル2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタノエート(5 g, 20.82 mmol)の20 mLのTHF中の溶液を１時間で滴下して加えた。その後、混合物を−１０℃にて30分間攪拌し、その後、室温にて16時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。得られたオイルを酢酸エチル中に溶解し、そして炭酸水素ナトリウム及びクエン酸の溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィー(80:20 PE:EE)により精製し、2.8 gのエチル1-(4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを提供した (収率 44 %)。
【０１９４】
【化３０】
0005969505.tif 000031
【０１９５】
1.9243 g (10.2571 mmol)の(E)-1-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)エタノンオキシムの30 mLの乾燥THF中の溶液に、8 mL (2 eq.)のn-ブチルリチウムをアルゴン及びアイスバス冷却下で滴下して加えた。1.55 g (0.5 eq.)のエチル1-(4-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを5 mLの乾燥THF中に溶解し、また、5分以内に添加した。溶液を０℃で15分間攪拌した。
【０１９６】
この反応混合物に、40 mLの塩酸 (水中の10%溶液)を添加した。混合物を還流下で１時間加熱した。この水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空中で除去し、TLC (4:1のヘキサン:酢酸エチル)は幾つかの不純物スポットを示した。生成物をシリカゲル上でヘキサン:酢酸エチル 4:1を用いて フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして355 mg (理論収率48%)の化合物25を得た。LC/MS MH+:426.0; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 7.17 (1H, s, イソオキサゾール); 7.42-7.71 (7H, m, 芳香族); 8.48 (1H, s, ピラゾール)。
【０１９７】
(E)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)イソオキサゾール-4-カルボニトリルの合成
【化３１】
0005969505.tif 000032
【０１９８】
1.5 g (6,3389 mmol)の3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボニトリルの100 mLの乾燥トルエン中の溶液に、2.10 g (12.6779 mmol)のtert-ブトキシ-ビス(ジメチルアミノ)メタンを添加した。反応混合物を還流下で12時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、そして高真空中で乾燥した。石油エーテルを結晶化した残留物に添加した。生成物をろ過により回収し、そして1.791 g (理論収率: 95.9%) のきれいな生成物を得た。LC/MS MH+の結果: 292.0; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 2.93 (3H, s, N-CH3), 3.17 (3H, s, N-CH3), 5.15-5.20 (1H, d, C2H2), 7.74-7.78 (1H, d, C2H2), 7.45-7.52 (1H, dd, CH-芳香族), 7.57-7.59 (1H, d, CH-芳香族), 7.65-7.71 (1H, d, CH-芳香族)。
【０１９９】
(Z)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタ−1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボニトリルの合成
【化３２】
0005969505.tif 000033
【０２００】
0.5 g (1.7140 mmol)の(E)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)イソオキサゾール-4-カルボニトリルの20 mLの乾燥ジクロロメタン中の溶液に、アイスバス冷却下で0.36 mL (2.5710 mmol)のトリフルオロ酢酸無水物を滴下して加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。その後、混合物を真空中で濃縮し、そして高真空中で乾燥し、石油エーテルを結晶化した生成物に添加し、そしてろ過により回収し、0.625 g (理論収率: 94%)のきれいな生成物を得た。LC/MS MH+の結果: 388.0; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 2,75 (3H, s, N-CH3), 3.46 (3H, s, N-CH3), 7.53-7.59 (1H, dd, CH-芳香族), 7-64-7.67 (1H, d, CH-芳香族), 7.73-7.81 (1H, d, CH-芳香族), 8.23 (1H, s, CH)。
【０２０１】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボニトリル (例 49)の合成
【化３３】
0005969505.tif 000034
【０２０２】
0.1 g (0.2579 mmol)の(Z)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタ−1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボニトリルの乾燥エタノール中の溶液に、0.0462 g (0.2579 mmol)の3-クロロフェニルヒドラジン及び0.78 mL (0.2579 mmol)の DIPEAを添加した。反応混合物を３時間還流下で加熱した。混合物を真空中で濃縮しそして高真空中で乾燥した。分取薄層クロマトグラフィーを用いて上部スポットを分離し、そして0.0037 g (理論収率: 3.0%)のきれいな生成物である化合物49を得た。LC/MS MH+の結果: 466.9; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 7.73-7.97 (6H, m, CH-芳香族), 8.04 (1H, s, CH-芳香族), 8.81 (1H, s, CH-ピラゾール)。
【０２０３】
例120の化合物の合成を、例49の化合物の上記合成と同様に行った。
【０２０４】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-メチルイソオキサゾール-4-カルボチオアミド(例 64)の合成
【化３４】
0005969505.tif 000035
【０２０５】
(E)-メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (85 mg, 0.26 mmol)の冷却（冷凍）した溶液に、純粋なジオキサン(2.3 g)及びヒューニッヒ塩基 (156 mg, 1.20 mmol)、2,2,3,3-テトラフルオロプロパノイルクロリド(129 mg, 0.76 mmol)の混合物を添加した。反応混合物(溶液)を溶融させ、室温にて1.5時間維持した。EtOAc/C7H16 9/1中のTLCは出発材料を示さず、単一の生成物を示した。溶媒を乾燥まで蒸発させ、油状残留物を沸騰ヘキサンにより処理し、それを濃縮して、純粋な(E)-メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,5,5-テトラフルオロ-3-オキソペント-1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレートを提供した。残留油状(E)-メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,5,5-テトラフルオロ-3-オキソペント-1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレートを追加の精製を行うことなくさらなる反応のために用いた。生(E)-メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,5,5-テトラフルオロ-3-オキソペント-1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (116 mg)をエタノール中の3-フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロリド(42 mg)により標準手順によって処理し、96 mg (73%)の純粋な化合物64を提供した。LC/MS MH+の結果: 516.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.55-3.78 (m, 13H) 6.55-6.95 (m, 5H) 7.24-7.53 (m, 20H) 7.55-7.73 (m, 8H) 8.33 (s, 4H)。
【０２０６】
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソチアゾール-4-カルボキシレート (例 137)の合成
【化３５】
0005969505.tif 000036
【０２０７】
0.32 gの3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸(0.70 mmol)をNaOH水溶液(20 mLの水+0.115 gのNaOH)中に溶解した。臭素(0.34 g, 2.1 mmol)をゆっくりとそして滴下して、攪拌及び冷却下(0〜5℃)に、この溶液に加えた。攪拌を0〜5℃で２時間続け、そして室温で２日間続けた。沈殿物をろ過し、そして5%の NaOH水溶液 (10 mL)中に懸濁させた。２時間の攪拌後に、固形分をろ過し、水で洗浄し、そして空気上で乾燥し、0.15 g (0.30 mmol, 42%)の化合物137を白色結晶として生じた。LC/MS MH+の結果: 505.7; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 7.35-7.48 (m, 4H) 7.52 (d, J=8.28 Hz, 1H) 7.61-7.74 (m, 2H) 8.4 (s, 1H)。
【０２０８】
例137の手順と同様に得たさらなる例は以下のとおりである: 140, 144, 145, B-23, B-24, B-25, B-26, B-27, B-28及びB-83。
【０２０９】
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル)イソチアゾール-4-カルボキシレート(例133)の合成
【化３６】
0005969505.tif 000037
【０２１０】
102 mg (0.217 mmol)の3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸の8 mLのSOCl2中の溶液を３時間還流した。揮発分を真空中で徹底的に蒸発させた。残留物を8 mLの純粋ジオキサン中に溶解し、そして攪拌下で、825 mgのN2H4・H2O及び6 mL の純粋ジオキサンの混合物に滴下して加えた。反応混合物のTLCはＲf がEtOAc/ヘプタン1/1中で出発酸より低く、そしてEtOAc/Et3N中でより大きい新たな生成物を示した。揮発分を蒸発させ、水を残留物に添加し、油状ピンク色固形分を沈殿させた。水を除去し、残留物を水で洗浄し、その後、5 mLの水と10滴のAcOHで処理し、そして最終的に水で洗浄した。生成物を沸騰ヘプタン(38 mg)により部分的に抽出し、そしてヘプタン(39 mg)によるエーテル溶液のさらなる処理を行いながらエーテルにより部分的に抽出した。合計収率: 77 mg (73%)の化合物133。LC/MS MH+の結果: 484.8; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 4.49 (2H, s, NH2), 7.44-7.79 (7H, m, CH-芳香族), 8.44 (1H, s, CH-ピラゾール), 9.54 (1H, s, NH)。
【０２１１】
例134を例133について記載した手順により合成した。
【０２１２】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-アミン(例 117)の合成
【化３７】
0005969505.tif 000038
【０２１３】
化合物133 (0.60 g, 1.24 mmol)を、ジオキサン (20 mL)、H2O (5 mL)、濃HCl (1 mL)の混合物中に溶解した。水(10 mL)中のNaNO2 (0.532 g)の溶液を攪拌及び冷却下(0〜５℃）で滴下して加えた。この温度で30分の攪拌の後に、混合物を氷（約50g）上に注いだ。粗アジドの樹脂残留物が形成した。冷蔵庫に一晩置いた後に、上澄み液をデカントした。残留物を、ジオキサン (20 mL)及び水 (6 mL)の混合物中に溶解し、そして30分間還流した。溶媒を真空中で乾燥まで蒸発させた。残留物を最少量のクロロホルム中に溶解し、そして純粋生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル0.040-0.100 mm、溶離液- クロロホルム, Rf≒0.3)により分離した。化合物117の収率: 0.324 g (0.73 mmol, 59%)の黄色系固形分。LC/MS MH+の結果: 440.94の結果; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 4.56 (2H, s, NH2), 7.36-7.68 (7H, m, CH-芳香族), 8.36 (1H, s, CH-ピラゾール)。
【０２１４】
例B-36を例117について記載した手順により合成した。
【０２１５】
N-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-イル)アセトアミド (例 139)の合成
【化３８】
0005969505.tif 000039
【０２１６】
化合物117 (0.167 g, 0.38 mmol)及び無水酢酸 (3 mL)の混合物を２時間還流した (TLCにより出発アミンが存在しなくなるまで)。冷却後に、水 (15 mL)を添加し、そして反応混合物を１時間攪拌した。上澄み液を粗生成物の油状沈殿物から除去した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル0.040-0.100 mm、溶離液- クロロホルム、Rf≒0.25)による精製により、オイルを提供し、それはヘキサンでの処理後に固形化した。化合物139の収率: 0.112 g (0.23 mmol, 61%)の黄色系固形分。LC/MS MH+の結果: 483.8; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 1.90 (s, 3H) 7.28 (t, J=8.66 Hz, 1H) 7.33-7.46 (m, 4H) 7.50-7.59 (m, 1H) 7.59-7.68 (m, 1H) 8.22 (s, 1H) 9.55 (s, 1H)。
【０２１７】
例 B-39を例139について記載した手順により合成した。
【０２１８】
N-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-イル)ホルムアミド (例 B-48)の合成
【化３９】
0005969505.tif 000040
【０２１９】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-アミン (例 B-36) (40mg, 0,1 mmol)をギ酸 (3 mL)中に溶解した。混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を添加した。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄しそして真空下で乾燥した。生成物をpTLC (EE/PE 2:1)により精製し、32 mgの所望の生成物を提供した (例 B-48) (収率 75%)。LC/MS MH+の結果: 484,82; 1H NMR (CDCl3): 6,63 (t, 1H), 7,22 (m, 1H), 7.38-7.59 (m, 6H), 8,02 (s, 1H) 8.22 (s, 1H)。
【０２２０】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[1-(3-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イソオキサゾール-4-イルホルムアミド(例 141)の合成
【化４０】
0005969505.tif 000041
【０２２１】
130 mg (0.295 mmol)の3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[1-(3-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イソオキサゾール-4-アミン (例117)の、1847 mg (17.4 mmol)のトリメチルオルトエーテル及び1660 mg (27.7 mmol)の酢酸の混合物中の溶液を室温にて１時間攪拌した。懸濁液をろ過し、そして得られた白色固形分の塩をヘキサンによりフィルター上で洗浄した。ろ液を合わせ、そして乾燥まで蒸発させた。残留物をヘキサンで処理し、そして抽出物をCCによりシリカゲル上で(溶離液 EtOAc/ヘキサン1/1)精製した。純粋生成物(例 141)の得られた一部を蒸発させ、50 mgの薄緑系オイルを提供した (収率 36%)。LC/MS MH+の結果: 469,04; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): 7.29-7.35 (m, 1H) 7.44 (s, 3H) 7.46-7.50 (m, 1H) 7.57-7.67 (m, 2H) 7.72 (s, 1H) 8.26 (s, 1H)。
【０２２２】
N-｛3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,2-オキサゾール-4-イル｝-2,2,2-トリフルオロアセトアミド (例 B-22)
【化４１】
0005969505.tif 000042
【０２２３】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-アミン (例117) (70 mg, 0.159 mmol)、ジオキサン (5 ml)及びトリフルオロ酢酸無水物(50 mg)の混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして水 (5 ml)を残留物に添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして乾燥して、77 mgの例B-22を提供した (収率 90.2%)。 1H NMR (DMSO-D6, CCl4): 7,37 (m, 4H), 7,57 (m 2H), 8,26 (s, 1H), 11,29 (s, 1H)。
【０２２４】
(Z)-メチルN-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトイミデート (例 136)の合成
【化４２】
0005969505.tif 000043
【０２２５】
例B-22 (30 mg, 0.056 mmol)、アセトン (5 ml)、無水K2CO3 (100 mg)及びCH3I (100 mg)の混合物を室温にて一晩攪拌した。無機塩をろ過しそしてアセトンで洗浄した。ろ液及びリンスを合わせ、そして溶媒を真空中で蒸発させ、Z及びE 異性体の混合物として(1H NMRデータにより)例136を粘性樹脂として提供した (27 mg, 0.049 mmol, 87.5%)。1H NMR (DMSO-D6, CCl4): 3.24-3.36 (m, 3H), 7.31-7.57 (m, 6H), 7.58-7.75 (m 2H), 8.23 (s, 1H)。
【０２２６】
N'-アセチル-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボヒドラジド (例 142)の合成
【化４３】
0005969505.tif 000044
【０２２７】
190 mg (0.393 mmol)の3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボヒドラジド (これは例133について記載した手順と同様に合成した)の5.8 mlの純粋ジオキサン中の溶液に、148 mg (1.885 mmol)の塩化アセチルを添加した。転化は数分以内に完了した。揮発分を蒸発させ、残留物をエタノールとともに再度蒸発させた。残留物をEtOAc-ヘプタンから結晶化させ、175 mg (85%)の化合物142を淡黄色粉末として提供した。LC/MS MH+の結果: 526.06; 1H-NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm: 1.98 (3H, s, CH3), 7.25-7.32 (1H, m, CH-芳香族), 7.41-7.48 (3H, m, CH-芳香族), 7.54-7.61 (1H, m, CH-芳香族), 7.64-7.74 (1H, m, CH-芳香族), 8.63 (1H, s, CH-ピラゾール)。
【０２２８】
5-(1-(2-アミノフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例 B-98)の合成
【化４４】
0005969505.tif 000045
【０２２９】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-ニトロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例 B-95) (100 mg, 0.19 mmol)をテトラヒドロフラン(2 mL)中で酢酸 (1.5 mL)の存在下でバイアル中に入れた。溶液を攪拌し、そして濃塩酸(0.03 mL, 0.19 mmol)及び亜鉛 (80.9 mg, 1.24 mmol)を氷冷下で連続して添加した。混合物を室温にて12時間攪拌した。アンモニアの水溶液 (25%)を反応混合物に添加して、アルカリ化した。その後、混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして溶媒を減圧下で除去した。生成物 (例 B-98)をpTLC (CH2Cl2/MeOH 100/5)により精製し、25 mgを褐色／黄色オイルとして提供した (収率 27%)。LC/MS MH+の結果: 494,70; 1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H), 3,80 (s, 2H), 4,18 (q, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,11-7,45 (m, 5H), 8,23 (s, 1H)。
【０２３０】
5-(1-(2-アセトアミドフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-クロロ-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例 B-l)の合成
【化４５】
0005969505.tif 000046
【０２３１】
エチル5-(1-(2-アミノフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例B-98) (21 mg, 0.04 mmol)の酢酸 (1 mL)中の溶液に、無水酢酸(4 μL, 0.04 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄し(3 x)、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。得られたオイルをTLC (DCM:MeOH 100:5)により精製し、3 mgの例B-1を黄色系オイルとして提供した(収率 13 %)。LC/MS MH+の結果; 536,10; 1H NMR (CDCl3): 1.05 (t, 3H), 2,11 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 7,11-7,60 (m, 7H), 8,33 (s, 1H)。
【０２３２】
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イソオキサゾール-4-イルカルバメート (例 138)の合成
【化４６】
0005969505.tif 000047
【０２３３】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イソオキサゾール-4-カルボン酸 (103 mg, 0.219 mmol)を塩化チオニル (6 mL)中に溶解し、そして３時間還流した。揮発分を真空中で蒸発させ、残留物を純粋なベンゼン(約5 mL)中に溶解し、そしてアジ化ナトリウム (281 mg, 4.322) 及び10滴のトリエチルアミンを溶液に添加した (pH < 7)。懸濁液を3時間攪拌した。揮発分を真空中で蒸発させ、そして残留物を2 x 10 mLのエーテルで処理した。エーテル系抽出物を蒸発させ、粘性褐色オイルを提供した。メタノール(約5 mL)をオイルに添加し、そして溶液を室温に１日間維持した。揮発分を真空中で蒸発させ、そして残留物を2 x 10 mLの沸騰ヘプタンで処理し、次いで、溶媒を蒸発させ、55 mgの粗生成物を提供した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：EtOAc/ヘプタン, 1/1 v/v)により、純粋なメチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イソオキサゾール-4-イルカルバメート(例 138)を提供した(45 mg, 41%)。LC/MS MH+の結果: 498。
【０２３４】
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例 89)
A)メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート
【化４７】
0005969505.tif 000048
【０２３５】
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロプ-1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレートを、メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレートから、ビルスメイアー(Vilsmeier)配合物を用いて、Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2339と同様に合成した。
【０２３６】
【化４８】
0005969505.tif 000049
【０２３７】
未精製メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[2-(ジメチルアミノ)-1-ホルミルビニル]イソオキサゾール-4-カルボキシレート (36 mg, 0.102 mmol)のエタノール (460 mg)中の溶液に、2-フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロリド(16 mg, 0.100 mmol)を添加した。TLCサンプルが出発エナミンを示さなくなるまで混合物を55〜60℃まで温めた。溶液を真空中で乾燥まで蒸発させ、残留物を3 x 10 mlの沸騰ヘキサンで抽出し、そしてヘキサン抽出物を合わせ、そして濃縮し、そして室温に冷却した。結晶化により、25 mgの所望の生成物 (例 89) (収率 60%)を提供した。LC/MS MH+の結果: 416,05; 1H NMR (CDCl3): 3,67 (s, 3H), 7,30 (t, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,57 (m, 1H), 7,93 (t, 1H), 8,50 (s, 1H), 9,13 (s, 1H)。
【０２３８】
例89の手順と同様に得られたさらなる例は以下のとおりである: 115及びB-21。
【０２３９】
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-｛[1-(4-メトキシカルボニル-3-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル]｝-イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例 131)の合成
【化４９】
0005969505.tif 000050
【０２４０】
A) メチル5-クロロ-3-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート
メチル3-(4-クロロフェニル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-4-カルボキシレート (518mg, 2.04mmol; 構築ブロックは市販されている)のPOCl3 (3mL)中の懸濁液を０〜５℃に冷却し、そして攪拌時にEt3N (0.3mL)を滴下して加えた。得られた混合物を100〜110℃に加熱し、そしてこの温度で２〜２．５時間攪拌し、室温に冷却し、氷水中に注ぎ、そして水性NaOH (10%)により中和した。生成物をエーテルで抽出して、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 25:2)により精製し、320mgの黄色固形分を提供した。収率57%。1H NMR（DMSO-D6， CCl4）: 3.79 （3H, s, OCH3）, 7.50 (2H, AB-syst, CH-芳香族), 7.65 (2H, AB-syst, CH-芳香族)。
【０２４１】
B) メチル3-(4-クロロフェニル)-5-ヒドラジノイソオキサゾール-4-カルボキシレート
ヒドラジン水和物のMeOH中の氷冷された溶液(5mL中0.3mL)に、メチル5-クロロ-3-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (0.3g, 1.1mmol)をCH2Cl2(2mL)中に溶解したものを滴下して加えた。反応混合物を２時間攪拌し、溶媒の半分を蒸発させた。生成物をろ過し、冷メタノールで洗浄し、そして乾燥して、227mg (77%)の5-ヒドラジノイソオキサゾールを提供した。1H NMR (DMSO-D6, CCl4): 3.1 (3H, bs, NH+H20), 3.64 (3H, s, OCH3), 4.65 (2H, bs, NH2), 7.43 (2H, AB-syst., CH-芳香族), 7.60 (2H, AB-syst, CH-芳香族)。
【０２４２】
C) メチル 3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-｛[1-(4-メトキシカルボニル-3-(4-クロロフェニル)イソオキサゾール-5-イル)-5-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル]｝-イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例 131)
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタ−1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (157 mg, 0.37 mmol)及びメチル3-(4-クロロフェニル)-5-ヒドラジノイソオキサゾール-4-カルボキシレート (0.1 g, 0.37 mmol)のエタノール (1 mL)中の混合物を60℃で５時間加熱し、溶液を蒸発させ、そして生成物をメタノールから結晶化させ、86mg (37%)の例131を提供した。1H NMR (DMSO-D6, CCl4): 3.69 (3H, s, OCH3), 3.71 (3H, s, OCH3), 7.35 (1H, dd, CH-芳香族), 7.47 (1H, d, CH-芳香族), 7.57 (2H, AB-sys , CH-芳香族), 7.63 (1H, m, CH-芳香族), 7.84 (2H, AB-syst, CH-芳香族), 8.74 (1H, s, CH ピラゾール)。
【０２４３】
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(5-(エトキシカルボニル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート誘導体: 例6, 8, 9, 10, 13, 15, 26, 29, 34, 35, 38, 39, 40, 41及び45の合成
【化５０】
0005969505.tif 000051
【０２４４】
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-4-エトキシ-3,4-ジオキソブタ−1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート(Bionet Research Intermediatesから市販）から出発して、異なって置換されたアリールヒドラジンを用いて例11に記載されるとおりにピラゾール環を構築した。
【０２４５】
例示の実施例の化合物の合成を下記に説明する。
エチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボキシレートについて例示的に示す5-メチルイソオキサゾール-4-カルボキシレートの調製のための一般手順
【化５１】
0005969505.tif 000052
【０２４６】
アルデヒドA (5 g, 31,5 mmol)、エタノール (10 mL)、氷及び水(30 mL)ならびにヒドロキシルアミンヒドロクロリド(2.8 g, 40.3 mmol)の攪拌されている混合物に、NaOH水溶液 (3.6 g, 90 mmol、5 mLの水中 )を添加した。混合物を１時間攪拌し、40 mLのエーテルで抽出し、不純物を除去した。水性層をHClで中和し、そしてエーテルで抽出した(2x50mL)。抽出物をNa2SO4上で乾燥し、そして蒸発させ、5.19gのオキシムBを提供した (収率 93%)。
【０２４７】
アルドキシムB (2 g, 11.5 mmol)の10 mLのDMF中の溶液に、0.23 g (1.72 mmol)のN-クロロスクシンイミド(NCS)を室温にて添加した。反応温度が35℃まで上がるまで、乾燥塩化水素をDMF溶液中にバブリングした。その後、1.31 g (9.8 mmol)のNCSを小分けして添加し、温度を35〜45℃に維持した。反応混合物を室温に冷却し、30 mLの氷に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥しそして蒸発させ、2.5 gのヒドロキサモイルクロリドCを黄色オイルとして提供した。
【０２４８】
エチルナトリウムアセトアセテート [ナトリウム (0.3 g, 13 mmol)、乾燥エタノール (10 mL)及びエチルアセトアセテート (1.7 g, 13 mmol)から]の溶液を、ヒドロキサモイルクロリド C (2.5 g, 12 mmol)の20 mLのエーテル中の攪拌されている溶液に0〜3℃でゆっくりと添加した。混合物を一晩室温に温め、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を水及びエーテルで吸収し、エーテル抽出物を蒸発させ、そして生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製し、2.2 gのイソオキサゾール誘導体Dを無色オイルとして提供した。
【０２４９】
エチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボキシレート、オイル、収率67%。
LC/MS [M+H]+の結果: 283.95
1H NMR (DMSO-D6, CCl4): 1.06 (3H, t, CH3), 2.78 (3H, s, CH3), 4.09 (2H, q, CH2), 7.26 (1H, t, CH-芳香族), 7.39 (1H d, CH-芳香族), 7.55 (1H, m, CH-芳香族)。
【０２５０】
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)イソオキサゾール-4-カルボキシレートの合成
【化５２】
0005969505.tif 000053
【０２５１】
0.1 g (0.3708 mmol)のメチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボキシレートの10 mLの乾燥トルエン中の溶液に、0.15 mL (0.7417 mmol)のtert-ブトキシ-ビス(ジメチルアミノ)メタン(ブレデレック試薬)を添加した。反応混合物を還流下で6時間加熱した。
【０２５２】
混合物を真空中で濃縮し、そして高真空中で乾燥した。石油エーテルを油状残留物に添加し、そして結晶性生成物が生じた。生成物をろ過により回収し、そして0.070 g (理論収率: 58%)のビニルイソオキサゾール誘導体を得た。LC/MS [M+H]+の結果: 325.0; 1HNMR (DMSO-d6; CCl4): 3.02 (6H, s, N-CH3), 3.53 (3H, s, CH3), 5.54-5.58 (1H, d, CH), 7.72-7.76 (1H, d, CH), 7.32-7.38 (1H, dd, CH-芳香族), 7.44-7.47 (1H, d, CH-芳香族), 7.56-7.58 (1H, d, CH-芳香族)。
【０２５３】
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタ−1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレートの合成
【化５３】
0005969505.tif 000054
【０２５４】
0.5 g (1.5397 mmol)のメチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[2-(ジメチルアミノ)ビニル]イソオキサゾール-4-カルボキシレートの20 mLの乾燥ジクロロメタン中の溶液に、0.32 mL (2.309 mmol)のトリフルオロ酢酸無水物をアイスバス冷却下で滴下して加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。その後、混合物を真空中で濃縮し、そして高真空中で乾燥した。油状残留物を石油エーテルから結晶化させ、そして生成物をろ過により回収し、0.604 g (理論収率: 94%)の5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタ−1-エン-2-イル)イソオキサゾール誘導体を生じた。LC/MS [M+H]+の結果: 420.9; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 2.63 (3H, s, N-CH3), 3.40 (3H, s, N-CH3), 3,59 (3H, s, CH3), 7.40-7.46 (1H, dd, CH-芳香族), 7.51-7.55 (1H, d, CH-芳香族), 7.64-7.66 (1H, d, CH-芳香族), 8.12 (1H, s, CH)。
【０２５５】
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレートの合成
【化５４】
0005969505.tif 000055
【０２５６】
0.5047 g (1.1994 mmol)のメチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタ−1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレートの乾燥エタノール中の溶液に、0.1790 g (0.9995 mmol)の3-クロロフェニルヒドラジン及び0.17 mL (0.9995 mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を添加した。反応混合物を還流下で２時間加熱した。生成物をカラムクロマトグラフィー (石油エーテル:ジエチルエーテル 80:20)を用いて分離し、0.305 g (理論収率: 61%)のピラゾリル-イソオキサゾール誘導体を得た。LC/MS [M+H]+の結果: 499.9; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 3.66 (3H, s, CH3), 7.45-7.50 (1H, dd, CH-芳香族), 7.55-7.58 (1H, d, CH-芳香族), 7.65-7.77 (1H, d, CH-芳香族), 7.65-7.77 (1H, dd, CH-芳香族 フェニルヒドラジン), 7.65-7.77 (1H, d, CH-芳香族 フェニルヒドラジン), 7.85 (1H, s, CH-芳香族 フェニルヒドラジン), 8,56 (1H, s, 1-ピラゾール)。
【０２５７】
(E)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)イソオキサゾール-4-カルボニトリルの合成
【化５５】
0005969505.tif 000056
【０２５８】
1.5 g (6,3389 mmol)の3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボニトリルの100 mLの乾燥トルエン中の溶液に、2.10 g (12.6779 mmol)のtert-ブトキシ-ビス(ジメチルアミノ)メタン(ブレデレック試薬)を添加した。反応混合物を還流下で12時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、そして高真空中で乾燥した。石油エーテルを粗材料に添加し、生成物の結晶化を引き起こさせた。生成物をろ過により回収し、そして1.791 g (理論収率: 95.9%)のビニルイソオキサゾール誘導体を得た。LC/MS MH+の結果: 292.0; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 2.93 (3H, s, N-CH3), 3.17 (3H, s, N-CH3), 5.15-5.20 (1H, d, C2H2), 7.74-7.78 (1H, d , C2H2), 7.45-7.52 (1H, dd, CH-芳香族), 7.57-7.59 (1H, d, CH-芳香族), 7.65-7.71 (1H, d, CH-芳香族)。
【０２５９】
(Z)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタ−1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボニトリルの合成
【化５６】
0005969505.tif 000057
【０２６０】
0.5 g (1.714 mmol)の(E)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(2-(ジメチルアミノ)ビニル)イソオキサゾール-4-カルボニトリルの20 mLの乾燥ジクロロメタン中の溶液に、0.36 mL (2.571 mmol)のトリフルオロ酢酸無水物をアイスバス冷却下で滴下して加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。その後、混合物を真空中で濃縮し、そして高真空中で乾燥した。石油エーテルを粗材料に添加し、生成物の結晶化を引き起こさせ、それをろ過により回収し、0.625 g (理論収率: 94%)の5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタ−1-エン-2-イル)イソオキサゾール誘導体を生じた。LC/MS MH+の結果: 388.0; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4) : 2,75 (3H, s, N-CH3), 3.46 (3H, s, N-CH3), 7.53-7.59 (1H, dd, CH-芳香族), 7-64-7.67 (1H, d, CH-芳香族), 7.73-7.81 (1H, d, CH-芳香族), 8.23 (1H, s, CH)。
【０２６１】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボニトリルの合成
【化５７】
0005969505.tif 000058
【０２６２】
0.1 g (0.2579 mmol)の(Z)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ジメチルアミノ)-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタ−1-エン-2-イル)イソオキサゾール-4-カルボニトリルの乾燥エタノール中の溶液に、0.0462 g (0.2579 mmol)の3-クロロフェニルヒドラジン及び0.78 mL (0.2579 mmol)のDIPEAを添加した。反応混合物を還流下で３時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、そして高真空中で乾燥した。pTLCを用いて精製を行い、そして0.0037 g (理論収率: 3.0%)のピラゾリル-イソオキサゾール誘導体を得た。LC/MS MH+の結果: 466.9; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 7.73-7.97 (6H, m, CH-芳香族), 8.04 (1H, s, CH-芳香族), 8.81 (1H, s, CH-ピラゾール)。
【０２６３】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)イソオキサゾール (例 I-3)の合成
【化５８】
0005969505.tif 000059
【０２６４】
0.115 g (0.246 mmol)のシアノ-イソオキサゾールの10 mLの乾燥DMF中の溶液に、0.080 g (1.231 mmol)のアジ化ナトリウム及び0,065 g (1.231 mmol)の塩化アンモニウムを添加した。混合物を90℃で４時間攪拌した。混合物をろ過し、そしてフィルターケークをアセトニトリルで洗浄した。ろ液を真空中で蒸発させた。褐色の油状残留物をpTLC (石油エーテル:酢酸エチル 80:20 + 5 % 酢酸)により精製し、そして真空中で乾燥し、49 mg (61%)の例I-3を生じた。LC/MS MH+の結果: 509,71 ; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 7.42-7.48 (1H, t, CH-芳香族), 7.51-7.534 (1H, d, CH-芳香族), 7.63-7.55 (4H, m, CH-芳香族), 7.81 (1H, s, CH-芳香族), 8.58 (1H, s CH-ピラゾール)。
【０２６５】
例I-1及びI-2を同様に合成した。
【０２６６】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(チアゾール-2-イル)イソオキサゾール (例I-5)の合成
【化５９】
0005969505.tif 000060
【０２６７】
7.13g (13.86 mmol)のエチルエステルを150 mLのエタノール中に溶解し、そして10 mLのNaOH (2.0 mmol)を添加した。混合物を還流下で１時間加熱した。エタノールを真空中で蒸発させ、塩基性溶液を塩酸 (10%水溶液)によりpH２に調節した。酸性溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物を真空中で乾燥し、6.0 g (89%)の対応するカルボン酸を生じた。
【０２６８】
6.0 g (12.34 mmol)のカルボン酸及び1.98 g (37.021 mmol)の塩化アンモニウムの20 mLの乾燥DMA中の溶液に、9.36 g (24.681 mmol)のHBTU及び6.45 mL (37.021 mmol) のDIPEAを添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、そして炭酸水素ナトリウム(5%水溶液)及びクエン酸 (5%水溶液)で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。油状残留物は真空中での乾燥により固形分となった。固形分を石油エーテルで洗浄し、ろ過しそして真空中で乾燥し、5.37 g (90%)の対応するカルボキサミドを生じた。
【０２６９】
5.355 g (11.036 mmol)のカルボキサミドの20 mLの乾燥ジオキサン中の溶液に、4.463 g (11.036 mmol)のローソン試薬を添加した。混合物を還流下で4時間攪拌した。その後、溶媒を真空中で除去した。油状残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル 80:20)により精製し、1.716 g (31%)のそれぞれのカルボチオアミドを生じた。
【０２７０】
1.022 g (2.039 mmol)のカルボチオアミドの20 mLの乾燥DMF中の溶液に、0.5 mL (4.077 mmol)の1,2-ジクロロエチルエチルエーテルを添加した。混合物を90℃で2時間攪拌し、その後、130℃で2時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、そして油状残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル 80:20)により精製し、180 mg (17%)の例I-5を生じた。LC/MS MH+の結果: 524,9; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): δ 7.47-7.53 (1H, t, CH-芳香族), 7.58-7.60 (1H, d CH-芳香族),7.65-7.66 (1H, d, CH-芳香族) 7.65-7.67 (1H, d, CH-芳香族), 7.71-7.73 (1H, t, CH-芳香族), 7.74-7.75 (1H, d CH-芳香族), 7.74-7.75 (1H, s, CH-チアゾール), 7.83 (1H, s, CH-芳香族), 7.84-7.85 (1H, s,CH-チアゾール)5 7.59 (1H, s, CH-ピラゾール)。
【０２７１】
例IB-29及びIB-30について、代わりの経路を実現し、例示的にIB-29について示した。
【化６０】
0005969505.tif 000061
【０２７２】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(l-(2-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-lH-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸(100 mg, 0.21 mmol)、塩化アンモニウム(10 mg, 0.21 mmol)、HOBt (27.8 mg, 0.21 mmol)及びEDCI (38.3 mg, 0.25 mmol)を2 mLの乾燥DMF中に溶解した。N-メチルモルホリン(104.2 μL, 2.1 mmol)を添加し、そして反応物を室温にて72時間攪拌した。DMFを蒸発により除去した。水性5% クエン酸水溶液を添加した。沈殿物をろ過しそして乾燥した。混合物をpTLC (CH2Cl2/MeOH 95/5)により精製し、50 mg (収率 50 %)のそれぞれのカルボキサミドを提供した。
ローソン試薬工程を例I-5の合成で記載されるとおりに行った。3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボチオアミド(15 mg, 0.03 mmol)の0.5 mLのエタノール中の溶液に、2-クロロアセトアルデヒド(0.046 mL, 0.4 mmol)を添加した。混合物を85℃で48時間攪拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、そして水 (3 x)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。得られたオイルをpTLC (DCM:MeOH 100:5)により精製し、10.4 mgの例IB-29を黄色オイルとして提供した(収率66%)。LC/MS MH+の結果: 524,57; 1H NMR (CDCl3): δ 7,11 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,33-7,42 (m, 6H), 7,52 (m , 1H), 8,37 (s, 1H)。
【０２７３】
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボキシレート (例I-4)の合成
【化６１】
0005969505.tif 000062
【０２７４】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボチオアミド(50.0 mg, 0.100 mmol)及びクロロアセトン(0.04 mL 0.5 mmol)を10 mLの乾燥エタノール中に溶解した。混合物を室温にて４時間攪拌した。生成物を精製をpTLC (石油エーテル：酢酸エチル 80:20)により行った。高真空中の乾燥により、20 mg (37%)の例I-4を無色オイルとして生じた。LC/MS MH+の結果: 538,76 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 2.32 (s, 1H, CH3), 6.72 (s, 1H, CH-チアゾール), 7.04-7.52 (m,7H, 芳香族), 8.33 (s, 1H, CH-ピラゾール)。
【０２７５】
4-ブロモ-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾールの合成
【化６２】
0005969505.tif 000063
【０２７６】
0.32 g (0.70 mmol)のカルボン酸をNaOH水溶液 (20 mLの水+0.115 gのNaOH)中に溶解した。臭素(0.34 g, 2.1 mmol)を、攪拌下及び冷却下（０〜５℃）に、この溶液にゆっくりと滴下して加えた。攪拌を０〜５℃で２時間、そして室温で２日間続けた。沈殿物をろ過し、そして5%NaOH水溶液(10 mL)中に懸濁させた。２時間の攪拌後に、固形分をろ過し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥し、0.15 g (0.30 mmol, 42%)の臭素化イソオキサゾールを白色結晶として提供した。LC/MS MH+の結果: 505.7; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 7.35-7.48 (m, 4H) 7.52 (d, J=8.28 Hz, 1H) 7.61-7.74 (m, 2H) 8.4 (s, 1H)。
【０２７７】
メチル3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソチアゾール-4-カルボキシレート (例I-7)の合成
【化６３】
0005969505.tif 000064
【０２７８】
102 mg (0.217 mmol)のカルボン酸の8 mLのSOCl2中の溶液を３時間還流した。揮発分を真空中で徹底的に蒸発させた。残留物を8 mLの純粋ジオキサン中に溶解し、そして825 mgのN2H4*H2O及び6 mLの純粋ジオキサンの攪拌された混合物に、滴下して加えた。揮発分を蒸発させ、ある量の水を添加して、油状ピンク色固形分を沈殿させた。水を除去し、残留物を水で洗浄し、その後、１０滴のAcOHとともに5 mLの水で処理し、そして水で最終的に洗浄した。生成物を、沸騰ヘプタン(38 mg)により部分的に抽出し、そしてエーテルにより部分的に抽出し、さらにヘプタン(39 mg)によりエーテル系溶液を処理した。ヒドラジドを合計収量77 mg (73%)で得た。ヒドラジド (125 mg, 0.258 mmol)の2.0 mLのメチルオルトエーテル中の溶液を沸騰温度まで加熱し、そして室温へと急速に冷却した。さらに、追加の2 mLのメチルオルトエーテルを添加し、そして溶液を１．５日間還流した。過剰のオルトエーテルを蒸発させ、残留物を沸騰ヘプタンで処理し、そして蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー (溶離液EtOAc/ヘプタン 1/3〜1/1)によりシリカゲル上で精製し、純粋生成物の一部分を合わせ、そして蒸発させて、47 mg (37%) の例I-7を提供した。LC/MS MH+の結果: 494.8; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 7.20 (td, J=8.53, 0.75 Hz, 1H) 7.24-7.44 (m, 5H) 7.47-7.59 (m, 2H) 8.35 (s, 1H) 8.40 (s, 1H)。
【０２７９】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(オキサゾール-5-イル)イソオキサゾール (例I-8)の合成
【化６４】
0005969505.tif 000065
【０２８０】
10.8 g (22.2 mmol)のカルボン酸、2.17 g (1eq)のΝ,Ο-ジメチルヒドロキシルアミン及び8.42 g (1eq)のHBTUのDMF中の溶液に、3.68 mLのDIPEAを添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル中で溶解し、そして炭酸水素ナトリウム (5%水溶液)及びクエン酸 (5%水溶液)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィー (6:4 石油エーテル:酢酸エチル)により分離した。得られた生成物であるワインレブアミド (Weinreb amide)を真空下で乾燥し、2.28g (19%)を生じた。
【０２８１】
1.0 g (1,8895 mmol)のワインレブアミド (Weinreb amide)の乾燥 THF中の氷冷溶液に、0.95 mL (0.5 eq = 2 eq H)の水素化アルミニウムリチウムを添加した。30分間の攪拌の後に、TLC (4:1 石油エーテル: 酢酸エチル)は析出物を示さない。残りの水酸化アルミニウムリチウムをクエンチするために、氷を混合物に注意深く添加した。さらなる精製のために、溶液を酢酸エチルで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム(5%水溶液)及びクエン酸(5%水溶液)で３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。得られたアルデヒドを真空中で乾燥し、520 mg (58%)を生じた。
【０２８２】
0.5 g (1.0634 mmol)のアルデヒドの乾燥メタノール(10 mL)中の溶液に、5 mLのナトリウムメタノレート (5 mLの乾燥メタノール中の83 mgのナトリウムから)をアルゴン下で注意深く添加した。室温で５分間攪拌した後に、0.25 g (1.2eq)のTosMICを段階的に添加した。混合物を還流下で2時間攪拌した。例I-8の生成物を分取HPLC/MSにより精製し、128mg (24%)を生じた。LC/MS MH+の結果: 508.78
1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 6.92 (1H, s, CH-オキサゾール), 7.49-7.78 (6H, m, CH-芳香族), 7.87 (1H, s, CH-芳香族), 8.41 (1H, s, CH-オキサゾール), 8.50 (1H, s, CH-ピラゾール)。
【０２８３】
例IB-28, IB-32及びIB-33について、代わりの経路を実現し、例示的にIB-28について示した。
【化６５】
0005969505.tif 000066
【０２８４】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸 (0.3g, 0.64 mmol)、Ν,Ο-ジメチルヒドロキシルアミン (0.062 g, 0.64 mmol)、HOBt (0.082g, 0.064 mmol)及びEDCI (0.118g, 0.76 mmol)を3 mLの乾燥DMF中に溶解した。N-メチルモルホリン (104 μL, 6.4 mmol)を添加し、そして反応物を室温で一晩攪拌した。DMFを蒸発により除去した。5%クエン酸水溶液を添加した。沈殿物をろ過し、そして乾燥した。生成物をpTLC (PE/EE 7/3)により精製し、ワインレブアミド (Weinreb amide)をオレンジ色固形分として提供した (149 mg, 収率45%)。次の工程を例I-8の合成に関して記載されたとおりに行った。同様の転化率でのこの合成経路の最終工程では、副生成物の生成が幾つかの場合に観測され、このことは芳香族フルオロ置換基をメタノレートにより置換したことから生じ、例IB-31及びIB-34を生じた。
【０２８５】
2-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-イル)チアゾール-4-オール (例I-9)の合成
【化６６】
0005969505.tif 000067
【０２８６】
0.145g (0.03mmol)の上記のチオアミド、0.60g (0.42mmol)のブロモ酢酸及び5mLのトルエンの混合物を還流下で２時間加熱した。その後、反応混合物を真空中で蒸発させた。濃いオイルを水で洗浄し、そしてシリカゲル上で、溶離液として、CCl4、その後、CHCl3/CCl4(1:1, v/v)を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。例I-9のガラス状物質の収量は0.063g (40%)である。LC/MS MH+の結果: 525.01; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 7.60-7.94 (7H, m, CH-芳香族), 8.62 (1H, s, CH-ピラゾール), 8.84 (1H, s, CH-チアゾール), 10.81 (1H, s, OH)。
【０２８７】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-メトキシチアゾール-2-イル)イソオキサゾール (例I-10)の合成
【化６７】
0005969505.tif 000068
【０２８８】
52 mg (0.1 mmol)のヒドロキシルチアゾール (例I-9)の5 mlのジオキサン中の攪拌された溶液に、交互に、少量の0.140 g (1.0 mmol)のCH3I及び40 mg (1.0 mmol)のNaOHの1 mLの水中の溶液を添加した。pHを８〜９、そして温度を40〜50℃に維持しなければならない。その後、反応混合物を40〜50℃で１時間攪拌し、15 mLの水で希釈し、HClでpH 6〜7に中和した。濃いオイルをCCl4で抽出し、MgS04上で乾燥し、そしてカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で、CCl4、その後、CHC13/CCl4 (1:1, v/v)を溶離液として用いて精製した。例I-10のガラス状物質の収量は20 mg (37%)である。LC/MS MH+の結果: 539.03; 1H NMR (DMSO-d6; CCl4): 3.73 (3H, s, CH3), 6.59 (1H, s, CH-チアゾール), 7.52-7.78 (7H, m, CH-芳香族), 8.62 (1H, s, CH-ピラゾール)。
【０２８９】
2-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-イル)-5-メチル-l,3,4-オキサジアゾール (例I-11)の合成
【化６８】
0005969505.tif 000069
【０２９０】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イソオキサゾール-4-カルボヒドラジド (66 mg, 0.137 mmol) の無水酢酸 (3.5 g)中の溶液をシールされたチューブ内で140℃に18時間維持した。溶媒を真空中で除去した。残留物をエタノールとともに再蒸発させ、そして沸騰ヘプタンで処理した。ヘプタン抽出物の濃縮及び冷却により、固形分を提供した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー (溶離液EtOH/ヘプタン, 1/1)により、40 mg (58%)の例I-11の無色の粉末を提供した。LC/MS MH+の結果: 508.05 1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ ppm 2.44 (s, 3H) 7.28-7.35 (m, 1H) 7.41-7.49 (m, 3H) 7.69 (s, 3H) 8.48 (d, J=0.50 Hz, 1H)。
【０２９１】
別の方法として、反応は例IB-4, IB-10, IB-18, IB-19及びIB-26について実現されるようにマイクロ波照射下で行うことができ、IB-4に関して例示する。
【化６９】
0005969505.tif 000070
【０２９２】
無水酢酸中のヒドラジドからなる、例I-11の合成で発生されるものと同様の混合物をマイクロ波照射下で140℃で6時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。生成物をpTLC (EE/PE 1:1)により精製した。
【０２９３】
N-(3-(4-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソオキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)アセトアミド(例IB-11)の合成
【化７０】
0005969505.tif 000071
【０２９４】
5-(1-(3-アセトアミドフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)イソオキサゾール-4-カルボン酸(100 mg, 0.196 mmol)、アセトヒドラジド(16.0 mg, 0.216 mmol)及びHATU (97.1 mg, 0.255 mmol)をTHF (2.00 mL)中に溶解した。DIPEA (268 μL, 0.589 mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温で3.5時間攪拌した。追加のアセトヒドラジド(160 mg)及びHATU (100 mg)を添加し、そして攪拌を室温にて19時間続けた。反応混合物をCH2Cl2 (40 mL)で希釈し、そして1N水性HCl(1x20 mL)及び水(2 x 20 mL)で洗浄した。合わせた水性層をCH2Cl2 (20 mL)で再抽出し、そして合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をpTLC (EtOAc/MeOH = 9:1)により精製し、34 mgの中間体を褐色オイルとして提供した(収率31 %)。
【０２９５】
中間体であるN-(3-(4-(4-(2-アセチルヒドラジンカルボニル)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)アセトアミド(25.0 mg, 0.044 mmol)を酢酸(1.50 mL)中に溶解した。無水酢酸(104 μL, 1.1 mmol)を添加し、そして反応混合物をマイクロ波器内で140℃に８時間加熱した。反応混合物を水(40 mL)で希釈し、そしてCH2Cl2 (3 x 20 mL)により抽出した。合わせた有機層を水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をpTLC (CH2Cl2/MeOH = 9:1)により精製し、2.6 mgの例IB-11を黄色固形分として提供した(収率8%)。LC/MS MH+の結果: 546,87; 1H NMR (MeOD): δ ppm: 2,05 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,33-7,61 (m, 4H), 7,93 (s, 1H), 8,39 (s, 1H)。
【０２９６】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-(5-メチル-1,3,4-チアジゾール-2-イル)-5-(1-(ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール (例 IB-22)の合成
【化７１】
0005969505.tif 000072
【０２９７】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボヒドラジド(0.03 g, 0.06 mmol)の酢酸(0.03 mL)中の溶液に、無水酢酸(0.01 mL, 0.06 mmol)を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮し、29 mgの中間体を褐色オイルとして提供した。
【０２９８】
N'-アセチル-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(ピリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボヒドラジド (0.029 mg, 0.01 mmol)のジオキサン(1.5 mL)中の溶液に、ローソンン試薬(23.1 mg, 0.01 mmol)を添加した。混合物を還流下で30分間攪拌した。その後、混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水(3 x)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。
【０２９９】
生成物をpTLC (CH2Cl2:MeOH 100:5)により精製し、7.7 mgの例IB-22をオイルとして提供した(収率26%)。LC/MS MH+の結果: 506,69; 1H NMR (CDCl3): δ ppm: 2,27 (s, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,58 (d, 1H)。
【０３００】
例IB-20, IB-21, IB-23, IB-27及びIB-3を例IB-22と同様に合成した。
【０３０１】
N-(3-(4-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソオキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)アセトアミド (例IB-12)の合成
【化７２】
0005969505.tif 000073
【０３０２】
例IB-22に記載される手順に従ってN-(3-(4-(4-(2-アセチルヒドラジンカルボニル)-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)イソオキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)アセトアミドのローソン試薬による処理により、チアジアゾールが生成したが、同時に、ピラゾール環でのアリール置換基でチオアミドも生成した。アセチルアミノ置換基の再発生のために、N-(3-(4-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソオキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)エタンチオアミド(19.0 mg, 0.032 mmol)をCH2Cl2 (2.0 mL)中に溶解した。3-クロロペルオキシ安息香酸(70%, 16.2 mg, 0.065 mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物を飽和Na2SO3 (10 mL)により希釈し、そして激しく10分間攪拌した。その後、飽和NaHCO3 (10 mL)を添加し、そして混合物をCH2Cl2 (3x15 mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3 (10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして真空中で濃縮した。
【０３０３】
残留物をpTLC (CH2Cl2/MeOH = 95:5)により精製し、10.2 mgの黄色固形分を提供した (収率37 %)。LC/MS MH+の結果: 562,75; 1H NMR (CDCl3): δ ppm: 2,10 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 7,11 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,35-7,48 (m, 2H), 7,65 (m, 3H), 8,21 (s, 1H)。
【０３０４】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)イソオキサゾール(例I-12)の合成
【化７３】
0005969505.tif 000074
【０３０５】
3.44 g (7.3 mmol)の3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボン酸を19 mlのDMF中に溶解した。2.92 g (7.7 mmol)のHBTU及び6.06 ml (36.65 mmol)のDIPEAを室温にて添加した。室温で20分の攪拌後に、1.63 g (22 mmol)のアセトヒドラジンを添加し、そして混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル (60 ml)で希釈し、そして60 mlの水で洗浄した。水性層をEEで再抽出し、そして合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして溶媒を減圧下で除去した。残留物をpTLC (CH2Cl2/MeOH 95/5)により精製し、1.3 gの中間体をオレンジ色固形分として提供した(収率 34%)。中間体からのチアジアゾール生成は例IB-22について記載した手順に従ってローソン試薬を用いて達成した。
【０３０６】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(l-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル）イソオキサゾール（例IB-8）の合成
【化７４】
0005969505.tif 000075
【０３０７】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボヒドラジド(85 mg, 0.2 mmol)をギ酸(6.4 μL, 0.2 mmol)で処理した。混合物を室温にて72時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥し、61 mgの中間体を無色固形分として提供した。中間体である3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-クロロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N'-ホルミルイソオキサゾール-4-カルボヒドラジド (20 mg, 0.038 mmol) のジオキサン (2 mL)中の溶液に、ローソンン試薬(0.033 mL, 0.1 mmol)を添加した。混合物を還流下で3時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水 (3 x)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。生成物をpTLC (EE:PE 1:1)により精製し、6 mgの例IB-8を無色固形分として提供した(収率 31 %)。LC/MS MH+の結果: 525,72; 1H NMR (MeOD): δ 7,35 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,59-7,71 (m, 5H), 8,37 (s, 1H), 9,38 (s, 1H)。
【０３０８】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-トリフルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(フラン-3-イル)イソオキサゾール (例I-13)の合成
【化７５】
0005969505.tif 000076
【０３０９】
チューブに、4-ブロモ-3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール (30 mg, 0.06 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.010 g)、1.5 mLの1,2-ジメトキシエタンを装填し、そしてアルゴンでパージした。その後、フラン-3-イルボロン酸ボロン酸(0.012 g, 0.1 mmol)及び炭酸セシウムの水溶液 (0.05 g、0.2 mL中)を添加した。反応混合物を2時間マイクロ波照射下で100℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、そして生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル 25:1)により分離し、5 mg (17%)の例I-13の黄色系固形分を提供した。主な副反応として、水素化脱臭素化を観測した。LC/MS MH+の結果: 492.05; 1H NMR (CDCl3; CCl4): 6.18 (1H, m, CH-フリル), 7.12- 7.53 (9H, m, CH-芳香族+ CH-フリル), 7.91 (1H, s, CH-ピラゾール)
【０３１０】
例I-17を例I-13と同様に調製した。
【０３１１】
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0)をジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムで置き換えるのみ(例えば、I-14)、及び、例IB-6, IB-7, IB-9及びIB-24については、さらに、炭酸セシウムの水溶液を炭酸ナトリウムの水溶液で置き換えることにより、同様の手順を例I-14, IB-6, IB-7, IB-9及びIB- 24の合成に応用した。
【０３１２】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H- ピラゾール-4-イル)-4-(チオフェン-3-イル)イソオキサゾール (例 I-16)の合成
【化７６】
0005969505.tif 000077
【０３１３】
マイクロ波チューブを4-ブロモイソオキサゾール (0.03 g, 0.06 mmol)、Pd(PPh3)Cl2 (0.003 g)、DME (1.5 mL)で装填し、アルゴンでパージした。その後、3-チエニルボロン酸 (0.014 g, 0.1 mmol)及びCs2CO3水溶液(0.05 g、0.2 mL中)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下で100℃に1.5時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして得られた混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、ヘキサン:EtOAc 50:1、ヘキサン:EtOAc 25:1)により分離し、0.010 gの所望の生成物を提供した(収率33%); 1H NMR (CDCl3): 6,85 (1H, m, CH-チエニル), 7,04 (1H, m, CH-チエニル), 7,11 (1H, m, CH-芳香族), 7,24-,54 (7H, m, CH-芳香族+CH-チエニル), 7,80 (1H, s, CH-ピラゾール)。
【０３１４】
2-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール (例I-15)の合成
【化７７】
0005969505.tif 000078
【０３１５】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-(1-(2-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソオキサゾール-4-カルボヒドラジド (0.076 g, 0.157 mmol)の4 gのトリメチルオルトホルメート中の溶液を、シールされたチューブ内に125℃で３日間維持した。溶液を乾燥まで蒸発させ、そして残留物をヘプタンから結晶化させ、36 mg (46%)の例I-15の黄色系固形分を提供した。LC/MS MH+の結果: 493.75; 1H NMR (メタノール-d4; 400 MHz) δ ppm: 7.30-7.35 (1H, m, CH-芳香族), 7.42-7.48 (3H, m, CH-芳香族), 7.60-7.70 (3H, m, CH-芳香族), 8.51 (1H, s, CH-オキサジアゾール), 8.93 (1H, s, CH-ピラゾール)。
【０３１６】
この手順の変形を例IB-5, IB-13, IB-14, IB-15, IB-16, IB-17及びIB-25の合成に用い、IB-5について例示的に示す。
【化７８】
0005969505.tif 000079
【０３１７】
ヒドラジド及びトリメチルオルトホルメートの上記の混合物(例I-15の合成を参照) をマイクロ波照射下で125℃に８時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄し(3 x)、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして減圧下で濃縮した。生成物をpTLC EE/PE 1:1により精製し、6 mgの例IB-5を白色固形分として提供した(収率24 %)。
【０３１８】
メチル及びエチル2-｛3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[1-(3-フルオロフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イソオキサゾール-4-イル｝-1,3-チアゾール-4-カルボキシレート(例 IB-1及びIB -2)の合成
【化７９】
0005969505.tif 000080
【０３１９】
カルボチオアミド(0.242 g, 0.5 mmol)及びエチルブロモピルベート (0.118 g, 0.6 mmol)の混合物を2 mlの乾燥ジオキサン中で還流下で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして20 mlの水で希釈した。得られたオイルをデカントにより分離し、CCl4中に溶解し、MgSO4で乾燥した。化合物をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル及び溶離液としてCCl4、その後、CHCl3を用いて精製し、0.17 gの例IB-1をオイルとして提供した(収率59%)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.76 (1H, s, Hチアゾール), 8.50 (1H, s, Hピラゾール), 7.80...7.53 (7H, m, H芳香族), 4.28 (2H, q, J=7.3 Hz, CH2), 1.27 (3H, t, J=7.3 Hz, Me)。
【０３２０】
例IB-lの例IB-2へのトランスエステル化を以下のとおりに行った。
0.118 g (0.2 mmol)のエチルエステルの5 mlのエタノール中の沸騰溶液に、0.08 g (2 mmol)のNaOHの0.5 mlの水中の溶液を添加した。反応混合物を還流下で10分間加熱し、その後、室温に冷却し、pH3〜4に酸性化された水で希釈し、そして1 mlの体積に濃縮した。酸を10 mlのCH2Cl2で抽出し、そしてMgSO4上で乾燥した。溶液に、0.1 ml (1.4 mmol)のSOCl2を添加し、そして混合物を還流下で1時間加熱した。混合物を真空中で蒸発させた。残留物を2 mlの乾燥メタノール中に吸収させ、そして還流下で20分間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮し、そして10 mlの水で希釈した。生成物を10 mlのCH2Cl2で抽出し、そしてMgSO4上で乾燥した。溶液を真空中で蒸発させ、例IB-2をガラス状固形分として提供した(0.063 g, 56 %)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.72 (1H, s, Hチアゾール), 8.52 (1H, s, Hピラゾール), 7.82-7.53 (7H, m, H芳香族), 3.82 (3H, s, OMe)。
【０３２１】
2-｛3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[1-(3-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イソオキサゾール-4-イル｝-5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール (例I-6)の合成
【化８０】
0005969505.tif 000081
【０３２２】
3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-5-[1-(3-フルオロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イソオキサゾール-4-カルボヒドラジド(158 mg, 0.327 mmol)及びトリフルオロ酢酸無水物(342 mg, 1.628 mmol)の9 gの純粋ジオキサン中の溶液を還流下で加熱した。TLCは中間体生成物を示し、それは所望の1,3,4-オキサジアゾールへと徐々に転化した。３日間の加熱後に、混合物を乾燥まで蒸発させた。油状残留物を沸騰ヘプタンで抽出し、ヘプタン抽出物を合わせ、そして乾燥まで蒸発させた。油状残留物をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で、溶離液EtOAc/ヘプタン, 1/2を用いて精製し、18 mgの純粋な例I-6を粘性オイルとして生じた (収率10%)。1H NMR (CDCl3; CCl4): δ 7,24 (t, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,41 (m 2H), 7,55 (m, 2H), 8,38 (s, 1H)。
【０３２３】
分析:
略語： min, 分; h, 時; r.t., 室温; Rt, 保持時間; Ψ, 擬; s, 一重項; t, 三重項, quint, 五重項; br., 広い; J, 結合定数; pTLC, 分取薄層クロマトグラフィー; DMAP, 4-ジメチルアミノピリジン。
分析TLC: Merck アルミニウム, シリカゲゲル 60 F254
分取TLC: Merck PLCプレート, シリカゲル 60 F254, 0.5 mm, 1.0 mm又は2.0 mm。
フラッシュクロマトグラフィー: Acrosシリカゲル 60 A, 0.035-0.070 mm。Flash Master Personal又はFlash Master II, Jones Chromatography, UK. 。
NMRスペクトル: Bruker Avance 300 MHz。1H NMRスペクトルは300 MHz; 濃度 1〜5 mg/mL; 温度 305 Kで記録した。13C NMRスペクトルは75.5 MHz; 濃度5〜20 mg/mL; 温度305 K。残留溶媒ピークを内部標準として用いた(DMSO-d6: δH 2.49, δC 39.5; CDCl3: δH 7.24, δc 77.0; CD3OD: δH 3.30, δc 49.0)。又は、TMSを標準として用いた (TMSを付して示した)。
分析LC/ESI-MS: Waters 2700オートサンプラー。2 x Waters 600 マルチソルベントデリバリーシステム, Waters 600コントローラ。50μLサンプルループ。カラム, クロモリススピード(Chromolith Speed) ROD RP18e (Merck, Darmstadt), 50 x 4.6 mm, 2 μmプレフィルター(Merck)。溶離液A, H2O+0.1% HCO2H; 溶離液B, MeCN。勾配, ４分以内に2 % B〜100 % B、その後、0.90分間均一濃度、その後、0.15分以内に2 % Bに戻し、その後、0.50分間均一濃度; 流速, 3 mL/min。Waters LCZ シングル四重極質量分析計（エレクトロスプレイ源付き）。MS法, MS8minPM-80-800-20V; 陽イオン／陰イオンモードスキャニング, m/z 80-800又は80-900、１秒; キャピラリー, 3.5 kV; コーン電圧, 20 V;倍増器電圧, 400 V; プローブ及び脱溶媒和ガス温度, それぞれ120℃及び350℃。 Waters 2487 デュアルλ吸光検出器（Dual λ Absorbance Detector）, 254 nmに設定。ソフトウエア, Waters Masslynx V 4.0。表１及び２に示す [M+H]+の値はプロトン化時の特定の化合物に対しての計算精密質量値であり、対応するLC/MSクロマトグラム内に観測された値はすべて+/-0.3の許容マージン内にあった。
【０３２４】
分取 HPLC-MS: Waters 2700 オートサンプラー, Waters 600マルチソルベントデリバリーシステム（分取ポンプヘッド付き）, Waters 600 コントローラ, 5000 μL サンプルループ。カラムでの希釈: Waters 600 マルチソルベントデリバリーシステム（分析ポンプヘッド付き）; Waters 600 コントローラ; 溶媒, MeCN - MeOH 80:20 (v/v); 流速, 0.20又は1 mL/min。カラム, Waters X-Terra RP 18, 7 μm, 19 x 150 mm, X-Terra RP 18 ガードカートリッジ7 μm, 19 x 10 mm付き、20 mL/minの流速で使用。溶離液A, 0.1 % (v/v) HCO2Hを含むH2O又は0.1 % (v/v) NEt3を含むH2O;溶離液B, MeCN。種々の線形勾配, サンプルに個々に適合。注入体積, サンプルに応じて0.5 mL〜5 mL。補充溶媒, MeOH -MeCN - H2O - HCO2H 80:15:4.95:0.05 (v/v/v/v)。補充ポンプ, Waters 試薬マネージャー, 流速0.5 mL/min。Waters ZQシングル四重極質量分析計（エレクトロスプレイ源付き）。陽イオン又は陰イオンモードスキャニング, m/z 105-950、１秒; キャピラリー, 4 kV; コーン電圧, 20 V;倍増器電圧, 600 V; プローブ及び脱溶媒和ガス温度, それぞれ120℃及び250℃。Waters フラクションコレクターII（質量感応式（mass triggered）フラクションコレクター付き）。Waters 2487 デュアルλ吸光検出器（Dual λ Absorbance Detector）, 254 nmに設定。ソフトウエア, Waters Masslynx V 4.0。
【０３２５】
PHAにより刺激されるヒトPBMCによるサイトカイン産生及びヒトPBMCの増殖の分析
健康なヒトドナーからの末梢血単核球(PBMC)を、Accuspin（商標）System-Histopaque-1077 (Sigma)を用いて製造者により推奨される手順に従って精製した。精製されたPBMCを、その後、リン酸緩衝塩類溶液（PBS)で２回洗浄し、そしてRPMI1640培地に懸濁させ、その培地は10% 透析熱失活ウシ胎児血清、1.5 mMのL-グルタミン、100 U ペニシリン/ml及び100 mgストレプトマイシン/ml(すべてPAN Biotech, Aidenbach, Germanyより)を補充していた。刺激のために、PBMCを1×105 細胞/ウェルを播種し、2 μg/mlの植物性血球凝集素 (PHA, Sigma)で活性化し、そして試験化合物とともに48時間インキュベートした。IL-17A, IL-17F及びINF-γを、その後、培養上清で、Luminex BioPlex システムを用いて製造者(BioRad, Munich, Germany)の指示に従って測定した。スクリーニングのために、化合物を10、１、0.1及び0.01 μΜで用いた。IC50を決定するために、化合物を片対数的に滴定した。
【０３２６】
細胞増殖をRoche (Mannheim, Germany) のBrdU をベースとする細胞増殖ELISAを用いて製造者の指示に従って分析した。
【０３２７】
下記の方法を用いて上記の培養上清中でサイトカインを測定した。IL-17AA/AFをLuminex BioPlexシステム (BioRad, Munich, Germany)を用いて、IL-17AAをeBioscience (Frankfurt, Germany)のヒトホモ二量体IL-17A ELISA レディーセットゴーキットを用いて、IL-17FFをHolzel DiagnosticaGmBH (Koln, Germany)のヒトIL-17F ELI-ペアを用いて、そしてIFN-γをBD Bioscience (Heidelberg, Germany)のOptEIAヒトIFN-g ELISAを用いて、すべて製造者の指示に従って測定した。
【０３２８】
T細胞増殖アッセイ
健康なヒトドナーからの末梢血単核球(PBMC)を、Ficoll-Hypaque (Sigma-Aldrich, Germany)上で製造者の指示に従って遠心分離により分離した。精製したPBMCをPBSで２回洗浄し、そしてRPMI1640培地中に再懸濁させ、その培地は10% 透析熱失活ウシ胎児血清、1.5 mMのL-グルタミン、100 U ペニシリン/ml及び100 mgストレプトマイシン/ml(すべてPAN Biotech, Aidenbach, Germanyより)を補充していた。刺激のために、PBMCを1×105 細胞/ウェルを播種し、2 μg/mlの植物性血球凝集素 (PHA, Sigma)で活性化し、そして試験化合物とともにインキュベートした。48時間後に、増殖をマニュアルに従ってRoche (Mannheim, Germany)のBrdUをベースとする細胞増殖ELISAを用いて測定した。
【０３２９】
【表１】
0005969505.tif 000082
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【０３３０】
【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【０３３１】
【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【０３３２】
【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
0005969505.tif 000120
【表４０】
0005969505.tif 000121
【０３３３】
【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
0005969505.tif 000129
【表４９】
0005969505.tif 000130
【表５０】
0005969505.tif 000131
【０３３４】
【表５１】
0005969505.tif 000132
【表５２】
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【表５３】
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【表５４】
0005969505.tif 000135
【表５５】
0005969505.tif 000136
【表５６】
0005969505.tif 000137
【表５７】
0005969505.tif 000138
【表５８】
0005969505.tif 000139
【表５９】
0005969505.tif 000140
【表６０】
0005969505.tif 000141
【０３３５】
【表６１】
0005969505.tif 000142
【表６２】
0005969505.tif 000143
【表６３】
0005969505.tif 000144
【表６４】
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【表６５】
0005969505.tif 000146
【表６６】
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【表６７】
0005969505.tif 000148
【表６８】
0005969505.tif 000149
【表６９】
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【表７０】
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【表７１】
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【表７２】
0005969505.tif 000153