(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）抗原、および
（ｉｉｉ）アルミニウム含有アジュバント
を含む免疫原性組成物であって、該アルミニウム含有アジュバントは、水酸化アルミニウム、アルミニウムオキシヒドロキシド、およびアルミニウムヒドロキシホスファートから選択され、該式（Ｉ）の化合物は、ＴＬＲ７アゴニスト：
【化５６】
0005988492.tif 000066
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−であり、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２の該Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよび該Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンは、１〜４個のフルオロ基で任意選択的に置換され、
各Ｌ３は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され、Ｌ３の該Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、１〜４個のフルオロ基で任意選択的に置換され、
Ｌ４は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、お
よび−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨから選択され、
各Ｒ４は、独立してＨおよびフルオロから選択され、
Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、
Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
Ｒ７は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ９は、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｐは、独立して１、２、３、４、５、および６から選択され、
ｑは、１、２、３、または４であり、
Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＯＲ８である場合、Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２である）
であり、該組成物は、
【化５６Ａ】
0005988492.tif 000067
を含む組成物を除く、免疫原性組成物。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ７が−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｌ３がＣ１〜Ｃ６アルキレンである、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ７が−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｌ３が−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｒ４がＨであり、
ｑが１または２であり、
ｐが２である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｌ２Ｒ６であり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ７が−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｌ２がＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｌ３がＣ１〜Ｃ６アルキレンである、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｌ２Ｒ６であり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ７が−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｌ２がＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｌ３が−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｒ４がＨであり、
ｑが１または２であり、
ｐが２である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項６】
Ｒ１が−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ２Ｒ５、または−Ｌ１Ｒ６であり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−ＯＲ８であり、
Ｒ８がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ６が−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｌ２が、１〜４個のフルオロ基でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ２〜Ｃ６アルケニレンである、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、または−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７であり、Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ７が−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
各Ｌ３が独立してＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｌ４がフェニレンである、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項８】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨまたは−Ｌ１Ｒ５であり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−である、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項９】
Ｒ８がメチルである、請求項１または請求項６に記載の免疫原性組成物。
【請求項１０】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜３または７〜９のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項１１】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロブチルホスホン酸；
３−（５−アミノ−２−（４−（４，４−ジフルオロ−４−ホスホノブトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル二水素ホスファート；
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチルホスホン酸；
５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロペンチルホスホン酸；
３−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピルホスホン酸；
２−（４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニル）−１，１−ジフルオロエチルホスホン酸；
２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチルホスホン酸；
（Ｅ）−２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）ビニルホスホン酸；
２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エチルホスホン酸；
（Ｅ）−２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１−フルオロビニルホスホン酸；
３−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニルホスホン酸；
５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボニルホスホン酸；
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（３−ホスホノプロポキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチレンジホスホン酸；
３−（５−アミノ−２−（４−（２−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチレンジホスホン酸；
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エチルホスホン酸；
６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−
イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ヘキシルホスホン酸；
６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロヘキシルホスホン酸；
４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）ベンジルホスホン酸；
２−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチルホスホン酸；
３−［５−アミノ−２−（２−｛４−［２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝エチル）ベンゾ［ｆ］１，７−ナフチリジン−８−イル］プロパン酸；
｛５−［４−（２−｛５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］１，７−ナフチリジン−２−イル｝エチル）−３−メチルフェノキシ］ペンチル｝ホスホン酸；および
｛４−［４−（２−｛５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］１，７−ナフチリジン−２−イル｝エチル）−３−メチルフェノキシ］ブチル｝ホスホン酸から選択される、請求項１に記載の免疫原性組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、投与された場合に免疫刺激効果をもたらすのに十分な量で存在する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の免疫原性組成物であって、前記化合物が、該組成物が投与される被験体における前記抗原に対する免疫応答を増強するのに有効な量で存在する、免疫原性組成物。
【請求項１５】
前記抗原が細菌性抗原である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項１６】
前記細菌性抗原がＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ由来の抗原である、請求項１５に記載の免疫原性組成物。
【請求項１７】
前記抗原がサッカリドである、請求項１６に記載の免疫原性組成物。
【請求項１８】
前記サッカリドが、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清群Ａ、Ｗ１３５、Ｙ、またはＣに由来する、請求項１７に記載の免疫原性組成物。
【請求項１９】
前記抗原がポリペプチドである、請求項１６に記載の免疫原性組成物。
【請求項２０】
前記ポリペプチドが、配列番号１〜６からなる群より選択される配列と少なくとも８５％同一である、請求項１９に記載の免疫原性組成物。
【請求項２１】
前記抗原がウイルス性抗原である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項２２】
前記ウイルス性抗原がＲＳウイルス（ＲＳＶ）由来の抗原である、請求項２１に記載の免疫原性組成物。
【請求項２３】
前記抗原が、Ｆ、Ｇ、Ｍ、およびその融合タンパク質からなる群より選択される、請求項２２に記載の免疫原性組成物。
【請求項２４】
追加のアジュバントをさらに含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項２５】
前記化合物が、治療有効量で存在し、かつ前記アルミニウム含有アジュバントに結合している、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項２６】
前記アルミニウム含有アジュバントが、アルミニウムオキシヒドロキシドまたは水酸化アルミニウムである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項２７】
固体である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
【請求項２８】
凍結乾燥固体である、請求項２７に記載の免疫原性組成物。
【請求項２９】
免疫原性組成物の有効性を増強するための組成物であって、該組成物は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含み、該免疫原性組成物は、アルミニウム含有アジュバントおよび抗原を含み、該アルミニウム含有アジュバントは、水酸化アルミニウム、アルミニウムオキシヒドロキシド、およびアルミニウムヒドロキシホスファートから選択され、該式（Ｉ）の化合物は、ＴＬＲ７アゴニスト：
【化５７】
0005988492.tif 000068
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−であり、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２の該Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよび該Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンは、１〜４個のフルオロ基で任意選択的に置換され、
各Ｌ３は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され、Ｌ３の該Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、１〜４個のフルオロ基で任意選択的に置換され、
Ｌ４は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、および−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨから選択され、
各Ｒ４は、独立してＨおよびフルオロから選択され、
Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、
Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
Ｒ７は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ９は、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｐは、独立して１、２、３、４、５、および６から選択され、
ｑは、１、２、３、または４であり、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＯＲ８である場合、Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２である）
であり、該組成物は、
【化５７Ａ】
0005988492.tif 000069
を含む組成物を除く、組成物。
【請求項３０】
患者の免疫応答を惹起するための医薬の製造における、
（ｉ）請求項１〜２９のいずれか１項で定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）抗原、および
（ｉｉｉ）水酸化アルミニウム、アルミニウムオキシヒドロキシド、およびアルミニウムヒドロキシホスファートから選択される、アルミニウム含有アジュバント
の使用であって、ただし、該式（Ｉ）の化合物は：
【化５７Ｂ】
0005988492.tif 000070
からなる群から選択される化合物を除く、使用。
【請求項３１】
患者の免疫応答を惹起するための方法で用いるための、
（ｉ）請求項１〜２９のいずれか１項で定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）抗原、および
（ｉｉｉ）水酸化アルミニウム、アルミニウムオキシヒドロキシド、およびアルミニウムヒドロキシホスファートから選択される、アルミニウム含有アジュバント
の組み合わせ医薬であって、ただし、該組み合わせ医薬は：
【化５７Ｃ】
0005988492.tif 000071
を含む組み合わせ医薬を除く、組み合わせ医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年９月２日に出願された、米国仮出願６１／２３９，１５６の利益を主張し、上記米国仮出願の全容は、本明細書によって、全ての目的について、参考として本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のモジュレーター、およびかかる化合物の使用方法（例えば、抗原およびアルミニウム含有アジュバント（ａｄｊｕｃａｎｔ）を共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）した場合）に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
特定の病原体クラスの早期検出は、パターン認識受容体（ＰＲＲ）の助けを伴って先天性免疫系によって達成される。検出される病原体には、ウイルス、細菌、原生動物、および真菌が含まれ、それぞれ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）と呼ばれる一連のクラス特異的変異耐性分子を構成的に発現する。これらの分子マーカーは、タンパク質、炭水化物、脂質、核酸、またはその組み合わせから構成され得、内部または外部に存在し得る。ＰＡＭＰの例には、細菌炭水化物（リポ多糖（すなわちＬＰＳ）、マンノース）、核酸（細菌またはウイルスのＤＮＡまたはＲＮＡ）、ペプチドグリカン、およびリポタイコ酸（ｌｉｐｏｔｅｃｈｏｉｃ  ａｃｉｄ）（グラム陽性細菌由来）、Ｎ−ホルミルメチオニン、リポタンパク質、および真菌グルカンが含まれる。
【０００４】
パターン認識受容体は、３つのＰＡＭＰの性質を利用するように進化している。第１に、構成的発現により、宿主が生活環ステージと無関係に病原体を検出することが可能である。第２に、ＰＡＭＰはクラス特異的であり、したがって、宿主が病原体間を区別し、それにより、応答を調整する（ｔａｉｌｏｒ）ことが可能である。第３に、変異耐性により、宿主が病原体の特定の株とは無関係に、病原体を認識することが可能である。
【０００５】
パターン認識受容体が関与するのは、ＰＡＭＰを介した病原体の認識のみに留まらない。一旦結合すると、パターン認識受容体は、集合し、他の細胞外タンパク質および細胞内タンパク質をリクルートして複合体を形成し、シグナル伝達カスケードを開始し、最終的に転写に影響を及ぼす傾向がある。さらに、パターン認識受容体は、病原体検出に応答した補体の活性化、凝固、食作用、炎症、およびアポトーシス機能に関与する。
【０００６】
パターン認識受容体（ＰＲＲ）を、エンドサイトーシスＰＲＲまたはシグナル伝達ＰＲＲに分類することができる。シグナル伝達ＰＲＲには、膜結合Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）および細胞質ＮＯＤ様受容体の巨大なファミリーが含まれる一方で、エンドサイトーシスＰＲＲは、細胞内シグナルを中継することなく食細胞による微生物への付着、貪食、および破壊を促進し、全食細胞上で見出され、アポトーシス細胞の除去を媒介する。さらに、エンドサイトーシスＰＲＲは炭水化物を認識し、これには、マクロファージのマンノース受容体、全食細胞上に存在するグルカン受容体、および荷電リガンドを認識するスカベンジャー受容体が含まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニスト、アルミニウム含有アジュバント、および抗原を含む免疫原性組成物を本明細書中に提供する。かかるＴＬＲ７アゴニストは、アルミニウム含有アジュバント（ほんの一例として、水酸化アルミニウム、アルミニウムオキシヒドロキシド、およびアルミニウムヒドロキシホスファートなど）に結合する免疫増強物質である。好ましい実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは下記の式（Ｉ）の化合物である。したがって、式（Ｉ）の化合物（下記）、アルミニウム含有アジュバント、および抗原を含む免疫原性組成物も本明細書中に提供する。一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、組成物を投与される被験体において、抗原に対する免疫応答を誘発、誘導、または増強するのに有効な量で存在する。かかる免疫原性組成物では、式（Ｉ）の化合物は、投与された場合に免疫刺激効果を得るのに十分な量で存在する。かかる免疫原性組成物では、アルミニウム含有アジュバントは、水酸化アルミニウム、アルミニウムオキシヒドロキシド、およびアルミニウムヒドロキシホスファートから選択される。かかる免疫原性組成物の一定の実施形態では、アルミニウム含有アジュバントはアルミニウムオキシヒドロキシドまたは水酸化アルミニウムである。かかる免疫原性組成物の一定の実施形態では、抗原は細菌性抗原（ＭｅｎＢ抗原、ＭｅｎＡサッカリド、ＭｅｎＹサッカリド、ＭｅｎＷ１３５サッカリド、ＭｅｎＣサッカリドなど）である。かかる免疫原性組成物の他の実施形態では、抗原はウイルス性抗原（ＲＳＶ抗原、インフルエンザ抗原など）である。かかる免疫原性組成物の一定の実施形態では、抗原はポリペプチドである。かかる免疫原性組成物の一定の実施形態では、抗原はサッカリドである。一定の実施形態では、かかる免疫原性組成物は、追加のアジュバントをさらに含む。一定の実施形態では、かかる免疫原性組成物はドライダウン（ｄｒｉｅｄ  ｄｏｗｎ）固体である。一定の実施形態では、かかる免疫原性組成物は凍結乾燥固体である。
【０００８】
本明細書中に提供した１つの態様では、式（Ｉ）の化合物には、その薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、各異性体、および異性体の混合物が含まれ、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
0005988492.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、
Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−であり、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２のＣ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ２〜Ｃ６アルケニレンは１〜４個のフルオロ基で任意選択的に置換され、
各Ｌ３は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され、Ｌ３のＣ１〜Ｃ６アルキレンは、１〜４個のフルオロ基で任意選択的に置換され、
Ｌ４はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、および−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨから選択され、
各Ｒ４は独立してＨおよびフルオロから選択され、
Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、
Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ９は独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１０はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｐは独立して１、２、３、４、５、および６から選択され、
ｑは１、２、３、または４であり、
Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＯＲ８である場合、Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２である）の構造を有する。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他の実施形態では、Ｒ１はメチルである。一定の実施形態では、Ｒ１はＨである。他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６である。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１が−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６である場合、Ｒ３は−ＯＲ８またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一定の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、Ｒ３は−ＯＭｅである。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一定の実施形態では、Ｒ２はメチルである。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、および−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５から選択される。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、および−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨから選択される。一定の実施形態では、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５であり、−ＯＬ３Ｒ５は式−Ｏ（ＣＨ２）１〜５Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２の基である。他の実施形態では、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５であり、−ＯＬ３Ｒ５は式−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２の基である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、および−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５から選択される。
【００１５】
１つを超えるＲ９が存在する場合（−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２部分を含む化合物などの場合）、Ｒ９基は同一かまたは異なる。かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ９は各出現においてＨである。他の実施形態では、少なくとも１つのＲ９はＨであり、他のＲ９はＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、少なくとも１つのＲ９はＨであり、他のＲ９はメチルである。他の実施形態では、少なくとも１つのＲ９はＨであり、他のＲ９はエチルである。かかる式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、各Ｒ９はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、一定の実施形態では、Ｒ９はメチル、エチル、またはその組み合わせである。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｌ２および／またはＬ３は式−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−の基であり、一定の実施形態では、この基は式−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜３（ＣＨ２）１〜３−の基である。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｌ２はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、一方で、他の実施形態では、Ｌ２は１〜４個のフルオロ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンである。かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｌ２は式（ＣＨ２）０〜５ＣＦ２の基であり、フルオロ置換炭素は式Ｉのフェニル環に直接結合していない。式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｌ２はＣ２〜Ｃ６アルケニレンであり、一方で、他の実施形態では、Ｌ２は１〜４個のフルオロ基で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンである。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｌ３はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、一方で、他の実施形態では、Ｌ３は１〜４個のフルオロ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンである。かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｌ３は式（ＣＨ２）０〜５ＣＦ２の基であり、フルオロ置換炭素は式Ｉのフェニル環に直接結合していない。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｌ２はアリーレンまたはヘテロアリーレンである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｌ２はフェニレン（１，３−二置換フェニレンまたは１，４−二置換フェニレンなど）である。
【００２０】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｌ３はＣ１〜Ｃ６アルキレンである。
【００２１】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｌ３は−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ４はＨであり、ｑは１または２であり、ｐは２である。
【００２２】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１は−Ｌ２Ｒ６であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｌ２はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３はＣ１〜Ｃ６アルキレンである。
【００２３】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１は−Ｌ２Ｒ６であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｌ２はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ４はＨであり、ｑは１または２であり、ｐは２である。
【００２４】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ２Ｒ５、または−Ｌ１Ｒ６であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ２は、１〜４個のフルオロ基でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ２〜Ｃ６アルケニレンである。
【００２５】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、または−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７であり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、各Ｌ３は独立してＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｌ４はフェニレンである。
【００２６】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨまたは−Ｌ１Ｒ５であり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−である。
【００２７】
一定の実施形態における、かかる式（Ｉ）：
【００２８】
【化２】
0005988492.tif 000003
（Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、
Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−であり、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２のＣ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ２〜Ｃ６アルケニレンは１〜４個のフルオロ基で任意選択的に置換され、
各Ｌ３は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され、Ｌ３のＣ１〜Ｃ６アルキレンは、１〜４個のフルオロ基で任意選択的に置換され、
Ｌ４はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、および−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨから選択され、
各Ｒ４は独立してＨおよびフルオロから選択され、
Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｐは独立して１、２、３、４、５、および６から選択され、
ｑは１、２、３、または４であり、
Ｒ３が−ＯＲ８である場合、Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である）の化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、各異性体、および異性体の混合物。
【００２９】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｌ３はＣ１〜Ｃ６アルキレンである。
【００３０】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｌ３は−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ４はＨであり、ｑは１または２であり、ｐは２である。
【００３１】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１は−Ｌ２Ｒ６であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｌ２はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３はＣ１〜Ｃ６アルキレンである。
【００３２】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１は−Ｌ２Ｒ６であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｌ２はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ４はＨであり、ｑは１または２であり、ｐは２である。
【００３３】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ２Ｒ５、または−Ｌ１Ｒ６であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ２は、１〜４個のフルオロ基でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ２〜Ｃ６アルケニレンである。
【００３４】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、または−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７であり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、各Ｌ３は独立してＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｌ４はフェニレンである。
【００３５】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨまたは−Ｌ１Ｒ５であり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−である。
【００３６】
上記式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ８はメチルである。上記式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１はメチルである。上記式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ２はメチルである。
【００３７】
一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される：４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロブチルホスホン酸；３−（５−アミノ−２−（４−（４，４−ジフルオロ−４−ホスホノブトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル二水素ホスファート；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチルホスホン酸；５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロペンチルホスホン酸；４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロブチルホスホン酸；３−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピル−ホスホン酸；２−（４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニル）−１，１−ジフルオロエチルホスホン酸；２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチルホスホン酸；（Ｅ）−２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）ビニルホスホン酸；２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エチルホスホン酸；（Ｅ）−２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１−フルオロビニル−ホスホン酸；３−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニルホスホン酸；５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボニルホスホン酸；３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（３−ホスホノプロポキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチレンジホスホン酸；３−（５−アミノ−２−（４−（２−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチレンジホスホン酸；３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エチルホスホン酸；６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ヘキシルホスホン酸；６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロ−ヘキシルホスホン酸；４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）ベンジルホスホン酸、および２−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチルホスホン酸。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される：３−［５−アミノ−２−（２−｛４−［２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝エチル）ベンゾ［ｆ］１，７−ナフチリジン−８−イル］プロパン酸；｛５−［４−（２−｛５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］１，７−ナフチリジン−２−イル｝エチル）−３−メチルフェノキシ］ペンチル｝ホスホン酸、および｛４−［４−（２−｛５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］１，７−ナフチリジン−２−イル｝エチル）−３−メチルフェノキシ］ブチル｝ホスホン酸。これらの化合物のそれぞれは、本明細書中に記載の化合物、組成物、および方法の好ましい実施形態を個別に含む。
【００３８】
一定の実施形態では、本発明の化合物はビスホスホネートではない。
【００３９】
本明細書中に提供した別の態様は、免疫原性組成物の有効性を増強する方法であって、免疫原性組成物がアルミニウム含有アジュバントを含み、方法が、有効量の式（Ｉ）の化合物を免疫原性組成物に添加する工程を含む、方法である。かかる方法では、アルミニウム含有アジュバントは、水酸化アルミニウム、アルミニウムオキシヒドロキシド、およびアルミニウムヒドロキシホスファートから選択される。かかる方法の一定の実施形態では、アルミニウム含有アジュバントはアルミニウムオキシヒドロキシドまたは水酸化アルミニウムである。
【００４０】
本明細書中に提供した別の態様は、脊椎動物被験体に有効量の本発明の免疫原性組成物を投与する工程を含む、脊椎動物被験体における免疫応答を誘発または誘導する方法である。いくつかの実施形態では、本発明は、脊椎動物被験体に有効量の本発明の免疫原性組成物を投与する工程を含む、脊椎動物被験体における細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）応答を誘発または誘導する方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、脊椎動物被験体に有効量の本発明の免疫原性組成物を投与する工程を含む、脊椎動物被験体における抗体媒介免疫応答を誘発または誘導する方法を提供する。
【００４１】
本明細書中に提供した別の態様は、本明細書中に記載の免疫原性組成物の作製方法である。
【００４２】
本明細書中に提供した別の態様は、本発明の免疫原性組成物を含むワクチン組成物である。
【００４３】
アルミニウム含有アジュバントに結合する式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、各異性体、および異性体の混合物も本明細書中に提供する。一定の態様では、かかる式（Ｉ）の化合物はＴＬＲ７アゴニストおよび免疫増強物質である。
【００４４】
本明細書中に提供した別の態様は、式（Ｉ）の化合物およびかかる化合物を含む薬学的組成物の使用方法である。
【００４５】
本明細書中に提供した別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物である。かかる薬学的組成物の一定の実施形態では、薬学的組成物を、静脈内投与、硝子体内投与（ｉｎｔｒａｖｉｔｒｉａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、筋肉内投与、経口投与、直腸投与、吸入、鼻腔投与、局所投与、眼投与、または耳投与のために処方する。他の実施形態では、薬学的組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、液体、吸入剤、鼻内噴霧液、坐剤、溶液、エマルジョン、軟膏、点眼薬、または点耳薬の形態である。他の実施形態では、かかる薬学的組成物は、１つ以上のさらなる治療薬をさらに含む。
【００４６】
本明細書中に提供した別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、アルミニウム含有アジュバント、抗原、および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物である。かかる薬学的組成物では、式（Ｉ）の化合物は、投与された場合に免疫刺激効果をもたらすのに十分な量で存在する。かかる薬学的組成物の一定の実施形態では、薬学的組成物を、静脈内投与、硝子体内投与、または筋肉内投与のために処方する。かかる組成物では、アルミニウム含有アジュバントは、水酸化アルミニウム、アルミニウムオキシヒドロキシド、およびアルミニウムヒドロキシホスファートから選択される。かかる組成物の一定の実施形態では、アルミニウム含有アジュバントはアルミニウムオキシヒドロキシドまたは水酸化アルミニウムである。
【００４７】
本明細書中に提供した別の態様は、アルミニウム含有アジュバントに結合した治療有効量の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物である。一定の実施形態では、かかる組成物はドライダウン固体である。一定の実施形態では、かかる組成物は凍結乾燥固体である。かかる組成物では、アルミニウム含有アジュバントは、水酸化アルミニウム、アルミニウムオキシヒドロキシド、およびアルミニウムヒドロキシホスファートから選択される。かかる組成物の一定の実施形態では、アルミニウム含有アジュバントはアルミニウムオキシヒドロキシドまたは水酸化アルミニウムである。
【００４８】
本明細書中に提供した別の態様は、ＴＬＲ７受容体活性に関連する疾患または障害を有する患者の処置のための医薬であって、かかる医薬は治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含み、式（Ｉ）の化合物はＴＬＲ７受容体アゴニストである、医薬である。
【００４９】
本明細書中に提供した別の態様は、ＴＬＲ７受容体の調節が関与する患者における疾患または障害を処置するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用である。本明細書中に提供した別の態様は、患者を免疫化するための医薬（例えば、医薬はワクチンである）の製造における式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００５０】
本明細書中に提供した別の態様は、ＴＬＲ７受容体の活性化方法であって、この方法は、それを必要とする系または被験体に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは薬学的組成物を投与し、それにより、ＴＬＲ受容体を活性化する工程を含む、方法を含む。かかる方法では、式（Ｉ）の化合物はＴＬＲ７受容体アゴニストである。かかる方法の一定の実施形態では、本方法は、化合物を細胞もしくは組織系またはヒト被験体もしくは動物被験体に投与する工程を含む。
【００５１】
本明細書中に提供した別の態様は、ＴＬＲ７受容体の調節が関与する疾患または障害の処置方法であって、この方法が、かかる処置を必要とする系または被験体に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは薬学的組成物を投与し、それにより、疾患または障害を処置する工程を含む、方法を含む。かかる方法では、式（Ｉ）の化合物はＴＬＲ７受容体アゴニストである。かかる方法の一定の実施形態では、本方法は、化合物を細胞もしくは組織系またはヒト被験体もしくは動物被験体に投与する工程を含む。
【００５２】
かかる方法の一定の実施形態では、疾患または状態は、感染性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、皮膚疾患、または自己免疫疾患である。かかる方法の一定の実施形態では、疾患または状態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、光線性角化症、基底細胞がん腫、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、がん、乳がん、ＨＩＶ、または狼瘡である。
【００５３】
本明細書中に提供した別の態様は、細胞増殖性疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする系または被験体に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは薬学的組成物を投与する工程を含み、細胞増殖性疾患が、リンパ腫、骨肉腫、黒色腫、または乳房の腫瘍、腎腫瘍、前立腺腫瘍、結腸直腸腫瘍、甲状腺腫瘍、卵巣腫瘍、膵腫瘍、ニューロンの腫瘍、肺腫瘍、子宮腫瘍、または胃腸腫瘍である、方法を含む。
【００５４】
本明細書中に提供した別の態様は、式（Ｉ）の化合物、抗原、および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物であって、かかる薬学的組成物が免疫原性組成物であり、化合物が免疫増強物質であり、組成物を投与される被験体において、抗原に対する免疫応答を増強するのに有効な量で存在する、薬学的組成物である。一定の実施形態では、かかる薬学的組成物は、１つ以上の免疫調節薬をさらに含む。一定の実施形態では、１つ以上の免疫調節薬は、１つ以上のアジュバントを含む。一定の実施形態では、かかるアジュバントは、無機質含有組成物、油エマルジョン、サポニン処方物、ビロソーム、ウイルス様粒子、細菌誘導体、微生物誘導体、ヒト免疫モジュレーター、生体接着剤（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）、粘膜付着剤（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ）、微粒子、リポソーム、ポリオキシエチレンエーテル処方物、ポリオキシエチレンエステル処方物、ポリホスファゼン、ムラミルペプチド、またはイミダゾキノロン化合物であるアジュバントから選択される。一定の実施形態では、アジュバントは油エマルジョンである。一定の実施形態では、免疫原性組成物はワクチンとして有用であり、化合物は、投与の際に免疫刺激効果をもたらすのに十分な量で存在する。
【００５５】
本明細書中に提供した別の態様は、医学的処置方法で用いる化合物であって、上記医学的処置方法がＴＬＲ７受容体活性に関連する疾患の処置のための方法であり、疾患が、感染性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、皮膚疾患、または自己免疫疾患から選択され、化合物が請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である、化合物である。かかる方法の一定の実施形態では、疾患または状態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、光線性角化症、基底細胞がん腫、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、がん、乳がん、ＨＩＶ、または狼瘡である。
したがって本発明は以下の項目を提供する：
（項目１）
（ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）抗原、および
（ｉｉｉ）アルミニウム含有アジュバント
を含む免疫原性組成物であって、該式（Ｉ）の化合物は、ＴＬＲ７アゴニスト：
【化５６】
0005988492.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−であり、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２の該Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよび該Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンは、１〜４個のフルオロ基で任意選択的に置換され、
各Ｌ３は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され、Ｌ３の該Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、１〜４個のフルオロ基で任意選択的に置換され、
Ｌ４は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、および−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨから選択され、
各Ｒ４は、独立してＨおよびフルオロから選択され、
Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、
Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
Ｒ７は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ９は、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｐは、独立して１、２、３、４、５、および６から選択され、
ｑは、１、２、３、または４であり、
Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＯＲ８である場合、Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｒ７は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２である）
である、免疫原性組成物。
（項目２）
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ７が−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｌ３がＣ１〜Ｃ６アルキレンである、項目１に記載の免疫原性組成物。
（項目３）
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ７が−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｌ３が−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｒ４がＨであり、
ｑが１または２であり、
ｐが２である、項目１に記載の免疫原性組成物。
（項目４）
Ｒ１が−Ｌ２Ｒ６であり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ７が−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｌ２がＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｌ３がＣ１〜Ｃ６アルキレンである、項目１に記載の免疫原性組成物。
（項目５）
Ｒ１が−Ｌ２Ｒ６であり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ７が−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｌ２がＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｌ３が−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｒ４がＨであり、
ｑが１または２であり、
ｐが２である、項目１に記載の免疫原性組成物。
（項目６）
Ｒ１が−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ２Ｒ５、または−Ｌ１Ｒ６であり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−ＯＲ８であり、
Ｒ８がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ６が−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｌ２が、１〜４個のフルオロ基でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ２〜Ｃ６アルケニレンである、項目１に記載の免疫原性組成物。
（項目７）
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、または−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７であり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ７が−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
各Ｌ３が独立してＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｌ４がフェニレンである、項目１に記載の免疫原性組成物。
（項目８）
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨまたは−Ｌ１Ｒ５であり、
Ｒ５が−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−である、項目１に記載の免疫原性組成物。
（項目９）
Ｒ８がメチルである、項目１または項目６に記載の免疫原性組成物。
（項目１０）
Ｒ１がメチルである、項目１〜３または７〜９のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
（項目１１）
Ｒ２がメチルである、項目１〜１０のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
（項目１２）
上記化合物が、
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロブチルホスホン酸；
３−（５−アミノ−２−（４−（４，４−ジフルオロ−４−ホスホノブトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル二水素ホスファート；
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチルホスホン酸；
５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロペンチルホスホン酸；
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロブチルホスホン酸；
３−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピルホスホン酸；
２−（４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニル）−１，１−ジフルオロエチルホスホン酸；
２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチルホスホン酸；
（Ｅ）−２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）ビニルホスホン酸；
２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エチルホスホン酸；
（Ｅ）−２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１−フルオロビニルホスホン酸；
３−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニルホスホン酸；
５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボニルホスホン酸；
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（３−ホスホノプロポキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチレンジホスホン酸；
３−（５−アミノ−２−（４−（２−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）（ヒドロキシ）メチレンジホスホン酸；
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸；
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エチルホスホン酸；
６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ヘキシルホスホン酸；
６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロヘキシルホスホン酸；
４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）ベンジルホスホン酸；
２−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチルホスホン酸；
３−［５−アミノ−２−（２−｛４−［２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝エチル）ベンゾ［ｆ］１，７−ナフチリジン−８−イル］プロパン酸；
｛５−［４−（２−｛５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］１，７−ナフチリジン−２−イル｝エチル）−３−メチルフェノキシ］ペンチル｝ホスホン酸；および
｛４−［４−（２−｛５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］１，７−ナフチリジン−２−イル｝エチル）−３−メチルフェノキシ］ブチル｝ホスホン酸
から選択される、項目１に記載の免疫原性組成物。
（項目１３）
上記化合物が、投与された場合に免疫刺激効果をもたらすのに十分な量で存在する、項目１〜１２のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
（項目１４）
項目１〜１２のいずれか１項に記載の免疫原性組成物であって、上記化合物が、該組成物が投与される被験体における上記抗原に対する免疫応答を増強するのに有効な量で存在する、免疫原性組成物。
（項目１５）
上記抗原が細菌性抗原である、項目１〜１４のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
（項目１６）
上記細菌性抗原がＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ由来の抗原である、項目１５に記載の免疫原性組成物。
（項目１７）
上記抗原がサッカリドである、項目１６に記載の免疫原性組成物。
（項目１８）
上記サッカリドが、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清群Ａ、Ｗ１３５、Ｙ、またはＣに由来する、項目１７に記載の免疫原性組成物。
（項目１９）
上記抗原がポリペプチドである、項目１６に記載の免疫原性組成物。
（項目２０）
上記ポリペプチドが、配列番号１〜６からなる群より選択される配列と少なくとも８５％同一である、項目１９に記載の免疫原性組成物。
（項目２１）
上記抗原がウイルス性抗原である、項目１〜１４のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
（項目２２）
上記ウイルス性抗原がＲＳウイルス（ＲＳＶ）由来の抗原である、項目２１に記載の免疫原性組成物。
（項目２３）
上記抗原が、Ｆ、Ｇ、Ｍ、およびその融合タンパク質からなる群より選択される、項目２２に記載の免疫原性組成物。
（項目２４）
追加のアジュバントをさらに含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
（項目２５）
上記化合物が、治療有効量で存在し、かつ上記アルミニウム含有アジュバントに結合している、項目１〜２４のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
（項目２６）
上記アルミニウム含有アジュバントが、水酸化アルミニウム、アルミニウムオキシヒドロキシド、およびアルミニウムヒドロキシホスファートから選択される、項目１〜２４のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
（項目２７）
上記アルミニウム含有アジュバントが、アルミニウムオキシヒドロキシドまたは水酸化アルミニウムである、項目１〜２４のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
（項目２８）
固体である、項目１〜２７のいずれか１項に記載の免疫原性組成物。
（項目２９）
凍結乾燥固体である、項目２８に記載の免疫原性組成物。
（項目３０）
免疫原性組成物の有効性を増強するための方法であって、該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を添加する工程を含み、該免疫原性組成物は、アルミニウム含有アジュバントおよび抗原を含み、該式（Ｉ）の化合物は、ＴＬＲ７アゴニスト：
【化５７】
0005988492.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−であり、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２の該Ｃ１〜Ｃ６アルキレンおよび該Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンは、１〜４個のフルオロ基で任意選択的に置換され、
各Ｌ３は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され、Ｌ３の該Ｃ１〜Ｃ６アルキレンは、１〜４個のフルオロ基で任意選択的に置換され、
Ｌ４は、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、および−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨから選択され、
各Ｒ４は、独立してＨおよびフルオロから選択され、
Ｒ５は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、
Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
Ｒ７は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ９は、独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｐは、独立して１、２、３、４、５、および６から選択され、
ｑは、１、２、３、または４であり、
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＯＲ８である場合、Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、Ｒ６は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｒ７は、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２である）
である、方法。
（項目３１）
患者の免疫応答を惹起するための医薬の製造における、
（ｉ）前述の項目のいずれかで定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）抗原、および
（ｉｉｉ）アルミニウム含有アジュバント
の使用。
（項目３２）
患者の免疫応答を惹起するための方法で用いるための、
（ｉ）前述の項目のいずれかで定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、
（ｉｉ）抗原、および
（ｉｉｉ）アルミニウム含有アジュバント
の組み合わせ。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図１は、水酸化アルミニウムを添加した上清および無添加の上清中の化合物１の濃度を示す。ＨＰＬＣ分析によって濃度を得た。
【図２】図２は、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ（ＭｅｎＢ）抗原の水酸化アルミニウムアジュバントへの結合に及ぼす、化合物１の水酸化アルミニウムアジュバントへの結合の影響を示す。
【図３】図３は、注射後２４時間の化合物１６の血清濃度を示す。菱形は遊離化合物についてのデータを示し、四角は吸着した化合物についてのデータを示す。
【図４】図４および図５は、化合物６または化合物２０の投与から２４時間後の表示のサイトカインレベルの増加を示す。
【図５】図４および図５は、化合物６または化合物２０の投与から２４時間後の表示のサイトカインレベルの増加を示す。
【図６】図６は、（ａ）水酸化アルミニウムアジュバントのみ、（ｂ）水酸化アルミニウムアジュバント＋２５μｇ化合物６、（ｃ）水酸化アルミニウムアジュバント＋１００μｇ化合物６、（ｄ）化合物６のみ、または（ｅ）水酸化アルミニウムアジュバントおよびＭｅｎＢ  外膜小胞と組み合わせた５ＣＶＭＢでの免疫化後に得た血清のＮＺ９８株に対する殺菌力価を示す。
【図７】図７は、（ａ）アジュバントなし、（ｂ）水酸化アルミニウムアジュバント＋ＯＭＶ、（ｃ）１００μｇ化合物２０、（ｄ）２５μｇ化合物２０＋水酸化アルミニウムアジュバント、または（ｅ）１００μｇ化合物２０＋水酸化アルミニウムアジュバントを使用して処方した５ＣＶＭＢを使用した殺菌力価を示す。
【図８】図８は、（ａ）アジュバントなし、（ｂ）水酸化アルミニウムアジュバントおよび小胞、（ｃ）１００μｇ化合物１９、（ｄ）２５μｇ化合物１９（ｅ）１００μｇ化合物１９＋水酸化アルミニウムアジュバント、または（ｆ）２５μｇ化合物１９＋水酸化アルミニウムアジュバントを使用して処方した５ＣＶＭＢを使用した殺菌力価を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
発明の詳細な説明
定義
用語「アルケニル」または「アルケン」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する部分的に不飽和の分枝鎖または直鎖の炭化水素をいう。二重結合に対する原子の方向によって、シス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）立体配座のいずれかをとる。一定の実施形態では、かかるアルケニルまたはアルケン基は、任意選択的に置換されている。本明細書中で使用する場合、用語「Ｃ２〜Ｃ３アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ５アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ７アルケニル」、および「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」は、少なくとも２個、最大３、４、５、６、７、または８個の炭素原子をそれぞれ含むアルケニル基をいう。特に指定されない限り、アルケニル基は、一般に、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。アルケニル基の非限定的な例には、本明細書中で使用する場合、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、およびデセニルなどが含まれる。
【００５８】
用語「アルケニレン」は、本明細書中で使用する場合、アルケニル基由来の部分的に不飽和の分枝鎖または直鎖の２価の炭化水素ラジカルをいう。一定の実施形態では、かかるアルケニレン基は、任意選択的に置換されている。本明細書中で使用する場合、用語「Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン」、「Ｃ２〜Ｃ４アルケニレン」、「Ｃ２〜Ｃ５アルケニレン」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン」、「Ｃ２〜Ｃ７アルケニレン」、および「Ｃ２〜Ｃ８アルケニレン」は、少なくとも２個、最大３、４、５、６、７、または８個の炭素原子をそれぞれ含むアルケニレン基をいう。特に指定されない限り、アルケニレン基は、一般に、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンである。アルケニレン基の非限定的な例には、本明細書中で使用する場合、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン、およびデセニレンなどが含まれる。
【００５９】
用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、飽和の分枝鎖または直鎖の炭化水素をいう。一定の実施形態では、かかるアルキル基は、任意選択的に置換されている。本明細書中で使用する場合、用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ７アルキル」、および「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」は、少なくとも１個、最大３、４、５、６、７、または８個の炭素原子をそれぞれ含むアルキル基をいう。特に指定されない限り、アルキル基は、一般に、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。アルキル基の非限定的な例には、本明細書中で使用する場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルなどが含まれる。
【００６０】
用語「アルキレン」は、本明細書中で使用する場合、アルキル基由来の飽和の分枝鎖または直鎖の２価炭化水素ラジカルをいう。一定の実施形態では、かかるアルキレン基は、任意選択的に置換されている。本明細書中で使用する場合、用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキレン」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキレン」、「Ｃ１〜Ｃ５アルキレン」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」、「Ｃ１〜Ｃ７アルキレン」、および「Ｃ１〜Ｃ８アルキレン」は、少なくとも１個、最大３、４、５、６、７、または８個の炭素原子をそれぞれ含むアルキレン基をいう。特に指定されない限り、アルキレン基は、一般に、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである。アルキレン基の非限定的な例には、本明細書中で使用する場合、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、およびヘキシレンなどが含まれる。
【００６１】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用する場合、−ＯＲａ基（式中、Ｒａは本明細書中で定義のアルキル基である）をいう。アルコキシ基は、任意選択的に置換され得る。本明細書中で使用する場合、用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ」、および「Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ」は、アルキル部分が少なくとも１個、最大３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を含むアルコキシ基をいう。アルコキシ基の非限定的な例には、本明細書中で使用する場合、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、およびデシルオキシなどが含まれる。
【００６２】
用語「アリール」は、本明細書中で使用する場合、系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ系中の各環が３〜７個の環員を含む、全部で５〜１４個の環員を有する単環系、二環系、および三環系をいう。一定の実施形態では、かかるアリール基は、任意選択的に置換されている。アリール基の非限定的な例には、本明細書中で使用する場合、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびアントラセニルなどが含まれる。任意選択的な代替として、用語「アリール」は、代わりに、１つ以上の置換基で任意選択的に置換された全部で６、１０、または１４個の炭素原子環員を有する単環系または縮合二環系をいうことができる。かかるアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００６３】
用語「アリーレン」は、本明細書中で使用する場合、アリール基由来の２価のラジカルを意味する。一定の実施形態では、かかるアリーレン基は、任意選択的に置換されている。
【００６４】
用語「ハロゲン」は、本明細書中で使用する場合、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）をいう。
【００６５】
用語「ハロ」は、本明細書中で使用する場合、以下のハロゲンラジカルをいう：フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、およびヨード（−Ｉ）。
【００６６】
用語「ハロアルキル」または「ハロ置換アルキル」は、本明細書中で使用する場合、１つ以上のハロゲン基で置換されており、上記ハロゲン基が同一かまたは異なる本明細書中で定義のアルキル基をいう。ハロアルキル基は、任意選択的に置換され得る。かかる分枝鎖または直鎖のハロアルキル基の非限定的な例には、本明細書中で使用する場合、１つ以上のハロゲン基で置換されており、上記ハロゲン基が同一かまたは異なるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、およびｎ−ブチルが含まれる（トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルなどが含まれるが、これらに限定されない）。
【００６７】
用語「ハロアルケニル」または「ハロ置換アルケニル」は、本明細書中で使用する場合、１つ以上のハロゲン基で置換されており、上記ハロゲン基が同一かまたは異なる本明細書中で定義のアルケニル基をいう。ハロアルケニル基は、任意選択的に置換され得る。かかる分枝鎖または直鎖のハロアルケニル基の非限定的な例には、本明細書中で使用する場合、１つ以上のハロゲン基で置換されており、上記ハロゲン基が同一かまたは異なるエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、およびデセニルなどが含まれる。
【００６８】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用する場合、系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、系中の少なくとも１つの環が窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ系中の各環が３〜７個の環員を含む、全部で５〜１４個の環員を有する単環系、二環系、および三環系をいう。一定の実施形態では、かかるヘテロアリール基は、任意選択的に置換されている。ヘテロアリール基の非限定的な例には、本明細書中で使用する場合、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズアゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、フロピリジニル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インドリン−２−オン、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，８−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、４Ｈ−キノリジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル，トリアゾリル、およびテトラゾリルが含まれる。任意選択的な代替として、用語「ヘテロアリール」は、代わりに、少なくとも１つの環員が窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、１つ以上の置換基で任意選択的に置換された全部で５、６、９、または１０個の環員を有する単環系または縮合二環系をいうことができる（例えば、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンズチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズアゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、シンノリニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，８−ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、およびテトラゾリル）。
【００６９】
用語「ヘテロアリーレン」は、本明細書中で使用する場合、ヘテロアリール基由来の２価のラジカルを意味する。一定の実施形態では、かかるヘテロアリーレン基は、任意選択的に置換されている。
【００７０】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書中で使用する場合、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素をいう。
【００７１】
用語「ヒドロキシル」は、本明細書中で使用する場合、−ＯＨ基をいう。
【００７２】
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書中で使用する場合、１つ以上のヒドロキシル基で置換された本明細書中で定義のアルキル基をいう。分枝鎖または直鎖の「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基」の非限定的な例には、本明細書中で使用する場合、１つ以上のヒドロキシル基で置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、およびｎ−ブチル基が含まれる。
【００７３】
用語「任意選択的に置換された」は、本明細書中で使用する場合、言及した基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプチル、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、およびアミノ、例えば、一置換および二置換のアミノ基、およびその保護誘導体から個別かつ独立して選択される１つ以上のさらなる基で置換されても置換されなくても良いことを意味する。任意選択的な置換基の非限定的な例には、ハロ、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｎ−Ｒ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＳＲ−、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびハロ置換Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ（式中、各Ｒは、独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびハロ置換Ｃ１〜Ｃ８アルコキシから選択される）が含まれる。かかる置換基の位置および数は、十分に理解されている各基の価数の制限に従う。例えば、＝Ｏはアルキル基の適切な置換基であるが、アリール基の適切な置換基ではない。
【００７４】
用語「溶媒和物」は、本明細書中で使用する場合、溶質（例として、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩）および溶媒によって形成された可変性の化学量論の複合体をいう。溶媒の非限定的な例は、水、アセトン、メタノール、エタノール、および酢酸である。
【００７５】
処方物、組成物、または成分に関する用語「許容され得る」は、本明細書中で使用する場合、処置される被験体の全体的な健康に、継続的に有害な影響を及ぼさないことを意味する。
【００７６】
本化合物の用語「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」または「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物、またはプロドラッグを、処置を必要とする被験体に提供することを意味する。
【００７７】
用語「抗原」は、免疫学的応答を誘発する１つ以上のエピトープ（例えば、直鎖、立体配座、または両方）を含む分子をいう。この用語を、用語「免疫原」と交換可能に使用することができる。「誘発する」は、免疫応答または免疫反応を誘導、促進、増強、または調節することを意味する。場合によっては、免疫応答または免疫反応は、体液性反応および／または細胞性反応である。抗原は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞中、および／またはｉｎ  ｖｉｖｏでの被験体中、および／またはｅｘ  ｖｉｖｏでの被験体の細胞または組織中で、免疫応答または免疫反応を誘導、促進、増強、または調節することができる。かかる免疫応答または免疫反応には、被験体中での抗体形成の誘発または抗原と反応性を示す特定のリンパ球集団の生成が含まれ得るが、これらに限定されない。抗原は、典型的には、宿主に対して外来の高分子（例えば、タンパク質、ポリサッカリド、ポリヌクレオチド）である。
【００７８】
用語「抗原」はまた、本明細書中で使用する場合、サブユニット抗原（すなわち、その抗原が本質的に関連する生物全体から分離された別個の抗原）、および死滅、弱毒化、または不活化された細菌、ウイルス、寄生虫、寄生虫、または他の病原体、または腫瘍細胞（細胞表面受容体の細胞外ドメインおよびＴ細胞エピトープを含む細胞内部分が含まれる）を示す。抗イディオタイプ抗体などの抗体またはそのフラグメント、および抗原または抗原決定基を模倣することができる合成ペプチドミモトープも、本明細書中に記載の抗原の定義に含まれる。同様に、遺伝子療法または核酸免疫化適用などにおいて、免疫原性タンパク質、抗原、または抗原決定基をｉｎ  ｖｉｖｏで発現するオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドも、本明細書中の抗原の定義に含まれる。
【００７９】
用語「エピトープ」は、免疫学的特異性を決定する所与の種（例えば、抗原分子または抗原複合体）の一部をいう。エピトープは、本発明の抗原の定義の範囲内に含まれる。一般に、エピトープは、天然に存在する抗原中のポリペプチドまたはポリサッカリドである。人工抗原では、エピトープは、アルサニル酸誘導体などの低分子量物質であり得る。通常、Ｂ細胞エピトープは少なくとも約５個のアミノ酸を含むが、３〜４個のアミノ酸ほどの少なさでもあり得る。Ｔ細胞エピトープ（ＣＴＬエピトープなど）は、典型的には、少なくとも約７〜９個のアミノ酸を含み、ヘルパーＴ細胞エピトープは、典型的には、少なくとも約１２〜２０個のアミノ酸を含む。
【００８０】
用語「がん」は、本明細書中で使用する場合、無制御様式で増殖し、いくつかの症例において、転移（拡大）する傾向がある細胞の異常な成長をいう。がん型には、固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、または他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫）の腫瘍など）、または血液系腫瘍（白血病など）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
用語「キャリア」は、本明細書中で使用する場合、本明細書中に記載の化合物の細胞または組織への組み込みを容易にする化合物または作用因子をいう。
【００８２】
用語「共投与」または「組み合わせ投与」などは、本明細書中で使用する場合、選択した治療薬の単一の患者への投与を含むことを意味し、薬剤を必ずしも同一の投与経路で投与しない、または同時に投与しない処置レジメンが含まれることを意図する。
【００８３】
用語「皮膚科（ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ）障害」は、本明細書中で使用する場合、皮膚（ｓｋｉｎ）障害をいう。かかる皮膚科障害には、皮膚の増殖性障害または炎症性障害（アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、接触皮膚炎、湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ−Ｌａｒｓｓｏ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、光線性角化症、基底細胞がん腫、およびじんま疹など）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
用語「希釈剤」は、本明細書中で使用する場合、送達前に本明細書中に記載の化合物を希釈するために使用される化合物をいう。希釈剤を使用して、本明細書中に記載の化合物を安定化することもできる。
【００８５】
用語「有効量」または「治療有効量」は、本明細書中で使用する場合、処置される疾患または状態の１つ以上の症状を、ある程度に緩和するのに十分な本明細書中に記載の化合物の投与量をいう。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因の軽減および／または緩和、または生物学的系の任意の他の所望の変化であり得る。例えば、治療用途のための「有効量」は、疾患の徴候の臨床的に有意な減少を得るのに必要な、本明細書中に開示の化合物を含む組成物の量である。任意の個別の症例における適切な「有効」量を、用量漸増研究などの技術を使用して決定することができる。
【００８６】
用語「増強する」または「増強」は、本明細書中で使用する場合、所望の効果の効力または持続時間のいずれかを増加または延長させることを意味する。したがって、治療薬の効果の増強に関して、用語「増強する」は、系に及ぼす他の治療薬の効果の効力または持続時間に関して増加または延長する能力をいう。「増強有効量」は、本明細書中で使用する場合、所望の系における別の治療薬の効果を増強するのに適切な量をいう。
【００８７】
用語「賦形剤」は、完成した投薬形態中に存在し得る任意の本質的に付属的な物質をいう。例えば、用語「賦形剤」には、ビヒクル、結合剤、崩壊剤（ｄｉｓｏｎｔｅｇｒａｎｔ）、充填剤（希釈剤）、潤滑剤、および懸濁化剤／分散剤などが含まれる。
【００８８】
用語「線維症」または「線維化障害」は、本明細書中で使用する場合、急性または慢性の炎症に続く状態であって、細胞および／またはコラーゲンの異常な蓄積に関連する状態をいい、各器官または組織（心臓、腎臓、関節、肺、または皮膚など）の線維症が含まれるが、これらに限定されず、特発性肺線維症および特発性線維化肺胞炎などの障害が含まれる。
【００８９】
用語「医原性」は、本明細書中で使用する場合、医学的または外科的治療によって生じたか悪化した状態、障害、または疾患を意味する。
【００９０】
用語「免疫学的有効量」は、本明細書中で使用する場合、免疫学的疾患または障害の処置または防止に有効な単回用量または一連の用量の一部のいずれかでの、個体への十分な量の投与を意味する。この量は、処置すべき個体の健康および身体の状態、処置すべき個体（例えば、非ヒト霊長類、霊長類など）の年齢、分類群、個体の免疫系が抗体を合成する能力、所望の防御の程度、ワクチンの処方、担当医による医学的状況の評価、および他の関連する要因に応じて変化する。この量の範囲は比較的広く、日常的試験によって決定することができると期待される。
【００９１】
抗原または組成物に対する「免疫学的応答」または「免疫応答」は、本明細書中で使用する場合、被験体における抗原または組成物に対する体液性および／または細胞性免疫応答の発生をいう。
【００９２】
免疫応答には、先天性免疫応答および適応性免疫応答が含まれる。先天性免疫応答は、免疫系の第一線の防御を提供する、迅速に作用する応答である。対照的に、適応免疫は、所与の病原体または障害（例えば、腫瘍）由来の抗原を認識する、体細胞的に再配列された受容体遺伝子（例えば、Ｔ細胞受容体およびＢ細胞受容体）を有する免疫細胞の選択およびクローン性増殖を使用し、このことは、特異性および免疫学的記憶を提供する。先天性免疫応答は、その多数の効果のうちで、炎症性サイトカインの迅速な生成（ｂｕｒｓｔ）および抗原提示細胞（ＡＰＣ）（マクロファージおよび樹状細胞など）の活性化を導く。病原体と自己成分とを区別するために、先天性免疫系は、病原体由来のサイン（病原体関連分子パターン（すなわち、ＰＡＭＰ）として公知）を検出する種々の比較的不変の受容体を使用する。実験的ワクチンへの微生物成分の添加は、堅調かつ持続的な適応性免疫応答を発生させることが公知である。免疫応答のこの増強の裏にある機構は、種々の免疫細胞（好中球、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｂ細胞が含まれる）およびいくつかの非免疫細胞（上皮細胞および内皮細胞など）上で異なって発現するパターン認識受容体（ＰＲＲ）を含むことが報告されている。ＰＲＲの関与により、これらの細胞のいくつかの活性化およびそのサイトカインおよびケモカインの分泌ならびに他の細胞の成熟および移動が起こる。協力して、これが炎症環境を生じ、それにより、適応性免疫応答が確立される。ＰＲＲには、非食作用受容体（Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）およびヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン（ＮＯＤ）タンパク質など）および食作用を誘導する受容体（スカベンジャー受容体、マンノース受容体、およびβ−グルカン受容体など）が含まれる。樹状細胞は、ナイーブＣＤ４＋ヘルパーＴ（ＴＨ）細胞のプライミングの開始およびＣＤ８＋Ｔ細胞のキラー細胞への分化の誘導のための最も重要な細胞型のいくつかとして認識されている。ＴＬＲシグナル伝達は、例えば、観察されているＴＨ応答の特定の型（例えば、ＴＨ１応答対ＴＨ２応答）を決定するＴＬＲシグナルの性質によって、これらのヘルパーＴ細胞応答の質の決定に、重要な役割を果たすと報告されている。抗体（体液性）と細胞性免疫との組み合わせはＴＨ１型応答の一部として生じるのに対して、ＴＨ２型応答は主に抗体応答である。
【００９３】
「体液性免疫応答」は抗体分子によって媒介される免疫応答をいい、「細胞性免疫応答」は、Ｔリンパ球および／または他の白血球によって媒介される免疫応答をいう。細胞性免疫の１つの重要な態様は、細胞傷害性Ｔ細胞（「ＣＴＬ」）による抗原特異的応答を含む。ＣＴＬは、主要組織適合性遺伝子複合体（ＭＨＣ）によってコードされ、細胞表面上に発現するタンパク質と関連して提示されるペプチド抗原に特異性を有する。ＣＴＬは、細胞内微生物の細胞内破壊、またはかかる微生物に感染した細胞の溶解の誘導および促進を補助する。細胞性免疫の別の態様は、ヘルパーＴ細胞による抗原特異的応答を含む。ヘルパーＴ細胞は、その表面上のＭＨＣ分子と関連してペプチド抗原を提示する細胞に対する非特異的エフェクター細胞の機能の刺激および活性の集中を補助するように作用する。「細胞性免疫応答」はまた、サイトカイン、ケモカイン、および活性化されたＴ細胞および／または他の白血球によって産生された他のかかる分子（ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞由来の分子が含まれる）の産生をいう。
【００９４】
したがって、細胞性免疫応答を誘発する免疫原性組成物などの組成物またはワクチンは、細胞表面でのＭＨＣ分子と関連した抗原の提示によって、脊椎動物被験体を感作するように働くことができる。細胞媒介性免疫応答は、その表面に抗原を提示する細胞またはその周囲に向けられる。さらに、免疫化された宿主がさらに防御されるように抗原特異的Ｔリンパ球を生成することができる。特定の抗原または組成物が細胞媒介性免疫学的応答を刺激する能力を、当該分野で公知の多数のアッセイ（リンパ球増殖（リンパ球活性化）アッセイ、ＣＴＬ細胞傷害性細胞アッセイ、感作した被験体における抗原に特異的なＴリンパ球についてのアッセイ、または抗原での再刺激に応答したＴ細胞によるサイトカイン産生の測定など）によって決定することができる。かかるアッセイは当該分野で周知である。例えば、Ｅｒｉｃｋｓｏｎら、（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：４１８９−４１９９；Ｄｏｅら、（１９９４）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２３６９−２３７６を参照のこと。したがって、本明細書中で使用される免疫学的応答は、ＣＴＬ産生および／またはヘルパーＴ細胞の産生もしくは活性化を刺激する免疫学的応答であり得る。目的の抗原は、抗体媒介免疫応答を誘発することもできる。それ故、免疫学的応答には、例えば、特に、１つ以上の以下の効果が含まれ得る：例えば、Ｂ細胞による抗体の産生；ならびに／または目的の組成物またはワクチン中に存在する抗原に特異的に向けられたサプレッサーＴ細胞および／もしくはγδＴ細胞の活性化。これらの応答は、感染性を中和し、そして／または免疫化した宿主に防御を提供するための抗体−補体または抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を媒介するのに役立ち得る。かかる応答を、当該分野で周知の標準的な免疫アッセイおよび中和アッセイを使用して決定することができる。
【００９５】
本発明の免疫原性組成物は、異なる組成物中の等量の抗原（例えば、可溶性タンパク質として抗原を投与する）によって誘発された免疫応答よりも高い免疫応答の誘発能力を有する場合、所与の抗原について「増強された免疫原性」を示す。したがって、組成物は、例えば、組成物がより強力な免疫応答を生じるか、投与される被験体において免疫応答を達成するために抗原のより少ない用量または投与回数しか必要としないという理由で、「増強された免疫原性」を示し得る。かかる増強された免疫原性を、例えば、本発明の組成物および抗原コントロールの動物への投与、およびこれら２つの結果の比較アッセイによって決定することができる。
【００９６】
用語「炎症性障害」は、本明細書中で使用する場合、疼痛（有害物質の生成および神経の刺激由来の疼痛）、発熱（血管拡張由来の熱）、発赤（血管拡張および血流増加由来の潮紅）、腫脹（体液の過剰な流入または制限された流出由来の腫瘍）、および機能喪失（機能喪失（ｆｕｎｃｔｉｏ  ｌａｅｓａ）（部分的または完全、一過性または永続的であり得る））のうちの１つ以上の徴候によって特徴づけられる疾患または状態をいう。炎症は多数の形態を取り、１つ以上の以下である炎症が含まれるが、これらに限定されない：急性、癒着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬変性、散在性、播種性、滲出性、線維素性、線維化性、限局性、肉芽腫性、過形成性、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、形成性、増殖的、増殖性、偽膜性、化膿性、硬化性、漿液形成性（ｓｅｒｏｐｌａｓｔｉｃ）、漿液性、単純性、特異性、亜急性、膿性、毒性、外傷性、および／または潰瘍性。炎症性障害には、以下に影響を及ぼすものがさらに含まれるが、これらに限定されない：血管（多発性動脈炎、一過性関節炎（ｔｅｍｐｏｒａｌ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ））；関節（関節炎：結晶性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ、ライター関節炎）；胃腸管（疾患）；皮膚（皮膚炎）；または多臓器および多組織（全身性エリテマトーデス）。
【００９７】
用語「調節する」は、本明細書中で使用する場合、直接または間接的に標的と相互作用して標的の活性を変化させること（ほんの一例として、標的の活性の増強、標的の活性の阻害、標的の活性の制限、または標的の活性の延長が含まれる）を意味する。
【００９８】
用語「モジュレーター」は、本明細書中で使用する場合、直接または間接的に標的と相互作用する分子をいう。相互作用には、アゴニストまたはアンタゴニストの相互作用が含まれるが、これらに限定されない。
【００９９】
用語「眼疾患」または「眼科疾患」は、本明細書中で使用する場合、眼に影響を及ぼし、潜在的に周辺組織にも影響を及ぼす疾患をいう。眼疾患または眼科疾患には、結膜炎、網膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、乳頭状結膜炎、およびサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）網膜炎が含まれるが、これらに限定されない。
【０１００】
用語「オリゴヌクレオチド」は、本明細書中で使用する場合、５〜１００ヌクレオチド、典型的には５〜３０ヌクレオチドのサイズ範囲を有するポリヌクレオチドをいう。
【０１０１】
用語「薬学的に許容され得る」は、本明細書中で使用する場合、本明細書中に記載の化合物の生物学的な活性または性質を阻害しない材料（キャリアまたは希釈剤など）をいう。かかる材料を、望ましくない生物学的影響を引き起こさずに、この材料が含まれる組成物のいかなる成分とも有害様式でこの材料が相互作用することなく、個体に投与する。
【０１０２】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書中で使用する場合、投与される生物に有意な刺激を生じず、かつ本明細書中に記載の化合物の生物学的な活性および性質を阻害しない化合物の処方物をいう。
【０１０３】
用語「組み合わせ」または「薬学的組み合わせ」は、本明細書中で使用する場合、１つを超える有効成分の混合または組み合わせに起因する生成物を意味し、有効成分の固定された組み合わせおよび固定されていない組み合わせの両方が含まれる。用語「固定された組み合わせ」は、有効成分（例として、式（Ｉ）の化合物）およびさらなる治療薬の両方を単一の実体または投薬形態で同時に患者に投与することを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、有効成分（例として、式（Ｉ）の化合物）およびさらなる治療薬の両方を個別の実体として、特定の時間的制限を設けることなく、同時、共に、または逐次患者に投与することを意味し、かかる投与により、治療有効レベルの２つの化合物が患者の体内に提供される。後者はまた、カクテル療法（例えば、３つ以上の有効成分の投与）に適用される。
【０１０４】
用語「組成物」または「薬学的組成物」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１つの化合物（本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物など）の、少なくとも１つおよび任意選択的に１つを超える他の薬学的に許容され得る化学成分（キャリア、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤など）との混合物をいう。
【０１０５】
「生理学的ｐＨ」または「生理学的範囲のｐＨ」は、およそ７．２〜８．０の範囲、より典型的にはおよそ７．２〜７．６の範囲のｐＨを意味する。
【０１０６】
用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用する場合、ｉｎ  ｖｉｖｏで親薬物に変換される薬剤をいう。本明細書中に記載の化合物のプロドラッグの非限定的な例は、エステルとして投与し、その後に一旦細胞内に入るとカルボン酸（活性な実体）に代謝的に加水分解される本明細書中に記載の化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合した短鎖ペプチド（ペプチドが代謝されて活性部分が現れる）である。
【０１０７】
用語「ポリヌクレオチド」および「核酸」は交換可能に使用され、デオキシリボヌクレオチド塩基またはリボヌクレオチド塩基の一本鎖または二本鎖のポリマーをいう。一本鎖ポリヌクレオチドには、コーディング鎖およびアンチセンス鎖が含まれる。ポリヌクレオチドにはＲＮＡおよびＤＮＡが含まれ、天然供給源から単離することができるか、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで合成することができるか、天然分子と合成分子との組み合わせから調製することができる。ポリヌクレオチドの例には、遺伝子、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、自己複製ＲＮＡ分子、自己複製ＤＮＡ分子、ゲノムＤＮＡ配列、ゲノムＲＮＡ配列、オリゴヌクレオチドが含まれるが、これらに限定されない。自己複製ＲＮＡ分子および自己複製ＤＮＡ分子は、宿主細胞に導入された場合に自己増幅することができる。
【０１０８】
ポリヌクレオチドは、線状または非線状（例えば、環状エレメント、分枝エレメントなどを含む）であり得る。用語「ポリヌクレオチド」および「核酸」は、修飾されたバリアント（例えば、欠失、付加、および／または置換された配列）を含む。修飾されたバリアントは、意図的であり得るか（部位特異的変異誘発などによる）、偶発的であり得る（天然の変異などによる）。
【０１０９】
ポリヌクレオチドは、天然に存在するヌクレオチド（ＤＮＡおよびＲＮＡなど）もしくは天然に存在するヌクレオチドのアナログである単量体、またはこれらの組み合わせから構成され得る。修飾されたヌクレオチドは、糖部分および／またはピリミジン塩基部分もしくはプリン塩基部分が変化し得る。糖修飾には、例えば、１つ以上のヒドロキシル基のハロゲン、アルキル基、アミン基、およびアジド基への置換が含まれるか、糖をエーテルまたはエステルとして官能化することができる。さらに、糖部分全体を、立体的および電子工学的に類似の構造（アザ糖および炭素環式糖アナログなど）に置換することができる。塩基部分の修飾の例には、アルキル化プリンおよびピリミジン、アシル化プリンまたはピリミジン、または他の周知の複素環置換物が含まれる。ポリヌクレオチド単量体を、ホスホジエステル結合またはかかる結合のアナログによって連結することができる。ホスホジエステル結合のアナログには、ホスホロチオアート、ホスホロジチオアート、ホスホロセレノアート、ホスホロジセレノアート、ホスホロアニロチオアート、ホスホラニリダート、およびホスホロアミダートなどが含まれる。用語「ポリヌクレオチド」および「核酸」には、いわゆる「ペプチド核酸」（ポリアミド骨格に結合した天然または修飾された核酸塩基を含む）も含まれる。
【０１１０】
用語「ポリヌクレオチド含有種」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも一部がポリヌクレオチドである分子をいう。
【０１１１】
用語「ポリペプチド」、「タンパク質」および「ペプチド」は、本明細書中で使用する場合、長さや翻訳後修飾（例えば、リン酸化またはグリコシル化）と無関係に、少なくとも一部が共有結合によって結合した複数のアミノ酸から形成された任意のポリマーをいう（例えば、「タンパク質」は、本明細書中で使用する場合、ペプチド結合によって会合したアミノ酸の線状ポリマー（鎖）、ならびに二次構造、三次構造、または四次構造を示すタンパク質（分子内結合および分子間結合の他の形態（ペプチド鎖内またはペプチド鎖間の水素結合およびファンデルワールス結合など）が含まれ得る）の両方をいう）。ポリペプチドの例には、タンパク質、ペプチド、オリゴペプチド、二量体、多量体、およびバリアントなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、修飾（リン酸化およびグリコシル化など）を欠くように未修飾であり得る。ポリペプチドは、単一の天然に存在するポリペプチドの一部または全部を含むことができ、または、２つ以上の天然に存在するポリペプチド由来のアミノ酸配列を含む融合ポリペプチドまたはキメラポリペプチドであり得る。
【０１１２】
用語「ポリペプチド含有種」は、少なくとも一部がポリペプチドである分子をいう。例には、ポリペプチド、糖タンパク質、金属タンパク質、リポタンパク質、およびキャリアタンパク質に結合体化したサッカリド抗原などが含まれる。
【０１１３】
用語「呼吸器疾患」は、本明細書中で使用する場合、呼吸に関連する器官（鼻、喉、喉頭、気管、気管支、および肺など）に影響を及ぼす疾患をいう。呼吸器疾患には、喘息、成人呼吸促進症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間性喘息、アレルゲン誘導性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭素ガス性過換気、小児発症性喘息、成人発症性喘息、咳嗽異型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎または気腫が含まれる）、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症および嚢胞性線維症および低酸素症が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１４】
用語「被験体」または「患者」は、本明細書中で使用する場合、哺乳動物および非哺乳動物を含む。哺乳動物の例には、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、およびモルモットなどが含まれるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例には、鳥類および魚類などが含まれるが、これらに限定されない。頻繁には、被験体はヒトであり、本明細書中に開示の疾患または障害の処置を必要とすると診断されているヒトであり得る。
【０１１５】
用語「ＴＬＲ７モジュレーター」は、本明細書中で使用する場合、ＴＬＲ７受容体を調節する化合物をいう。
【０１１６】
用語「ＴＬＲ７疾患」または「ＴＬＲ７活性に関連する疾患または障害」は、本明細書中で使用する場合、Ｔｏｌｌ様受容体に関連する任意の疾患状況をいう。かかる疾患または障害には、感染性疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、および自己免疫疾患（ほんの一例として、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤ）、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、がん、ＨＩＶ、および狼瘡など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１７】
用語「治療有効量」は、本明細書中で使用する場合、化合物の任意の量であって、かかる量を投与していない対応する被験体と比較して、疾患、障害、または副作用の処置、治癒、防止、または改善が向上されるか、疾患または障害の進行速度が減少する、化合物の任意の量をいう。本用語は、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量もその範囲内に含む。
【０１１８】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書中で使用する場合、疾患または状態の症状を緩和、減少、または改善するか、さらなる症状を防止するか、症状の根底にある代謝上の原因を改善または防止するか、疾患または状態を阻害するか、疾患または状態の発症を停止させるか、疾患または状態を取り除くか、疾患または状態を後退させるか、疾患または状態に起因する状態を取り除くか、疾患または状態の症状を予防的および／または治療的に停止させる方法をいう。
【０１１９】
用語「ベクター構築物」は、一般に、目的の核酸配列または遺伝子の発現を指示することができる任意のアセンブリをいう。「ＤＮＡベクター構築物」は、目的の核酸配列または遺伝子の発現を指示することができるＤＮＡ分子をいう。ＤＮＡベクター構築物の１つの特定の型はプラスミドである。プラスミドは、宿主細胞内で自律複製することができる環状エピソームＤＮＡ分子である。典型的には、プラスミドは、さらなるＤＮＡセグメントをライゲーションすることができる環状の二本鎖ＤＮＡループである。ｐＣＭＶは、当該分野で周知の１つの特異的プラスミドである。ＲＮＡウイルスに基づく他のＤＮＡベクター構築物が公知である。これらのＤＮＡベクター構築物は、典型的には、真核細胞で機能するプロモーター、転写産物がＲＮＡベクター構築物（例えば、アルファウイルスＲＮＡベクターレプリコン）であるｃＤＮＡ配列の５’、および３’末端領域を含む。ベクター構築物の他の例には、ＲＮＡベクター構築物（例えば、アルファウイルスベクター構築物）などが含まれる。本明細書中で使用する場合、「ＲＮＡベクター構築物」、「ＲＮＡベクターレプリコン」および「レプリコン」は、典型的には標的細胞内でｉｎ  ｖｉｖｏにてその増幅または自己複製を指示することができるＲＮＡ分子をいう。ＲＮＡベクター構築物を、ＤＮＡの細胞内への導入および転写が起こる核への輸送を必要とすることなく、直接使用する。宿主細胞の細胞質への直接送達のためのＲＮＡベクターの使用により、異種核酸配列の自己複製および翻訳が効率的に起こる。
【０１２０】
本明細書中に提供した化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １０．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔＴＭ）またはＪＣｈｅｍバージョン５．０．３（ＣｈｅｍＡｘｏｎ）を使用して得た。
【０１２１】
本明細書中に記載の方法、組成物、および組み合わせの他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。しかし、特定の実施形態を示す一方で、例示のみを目的として詳細な説明および具体例を示すと理解すべきである。
【０１２２】
好ましい実施形態の説明
Ｔｏｌｌ様受容体−７（ＴＬＲ７）のアゴニストである化合物およびその薬学的組成物を本明細書中に提供する。ＴＬＲ７活性に関連する疾患および／または障害の処置のための化合物、薬学的組成物、および方法も本明細書中に提供する。
【０１２３】
本明細書中に提供したＴＬＲ７アゴニストは、式（Ｉ）：
【０１２４】
【化３】
0005988492.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、
Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−であり、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２のＣ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ２〜Ｃ６アルケニレンは１〜４個のフルオロ基で任意選択的に置換され、
各Ｌ３は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され、Ｌ３のＣ１〜Ｃ６アルキレンは、１〜４個のフルオロ基で任意選択的に置換され、
Ｌ４はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、および−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨから選択され、
各Ｒ４は独立してＨおよびフルオロから選択され、
Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、
Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ９は独立してＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１０はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｐは独立して１、２、３、４、５、および６から選択され、
ｑは１、２、３、または４であり、
Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＯＲ８である場合、Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２である）の構造を有する化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、各異性体、および異性体の混合物である。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他の実施形態では、Ｒ１はメチルである。一定の実施形態では、Ｒ１はＨである。他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６である。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１が−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６である場合、Ｒ３は−ＯＲ８またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一定の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、Ｒ３は−ＯＭｅである。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルである。一定の実施形態では、Ｒ２はメチルである。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、および−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５から選択される。別の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、および−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨから選択される。一定の実施形態では、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５であり、−ＯＬ３Ｒ５は式−Ｏ（ＣＨ２）１〜５Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２の基である。他の実施形態では、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５であり、−ＯＬ３Ｒ５は式−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２の基である。
【０１２９】
１つを超えるＲ９が存在する場合（−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２部分を含む化合物などの場合）、Ｒ９基は同一かまたは異なる。かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ９は各出現においてＨである。他の実施形態では、少なくとも１つのＲ９はＨであり、他のＲ９はＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、少なくとも１つのＲ９はＨであり、他のＲ９はメチルである。他の実施形態では、少なくとも１つのＲ９はＨであり、他のＲ９はエチルである。かかる式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、各Ｒ９はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、一定の実施形態では、Ｒ９はメチル、エチル、またはその組み合わせである。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｌ２および／またはＬ３は式−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−の基であり、一定の実施形態では、この基は式−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜３（ＣＨ２）１〜３−の基である。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｌ２はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、一方で、他の実施形態では、Ｌ２は１〜４個のフルオロ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンである。かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｌ２は式（ＣＨ２）０〜５ＣＦ２の基であり、フルオロ置換炭素は式Ｉのフェニル環に直接結合していない。式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｌ２はＣ２〜Ｃ６アルケニレンであり、一方で、他の実施形態では、Ｌ２は１〜４個のフルオロ基で置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニレンである。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｌ３はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、一方で、他の実施形態では、Ｌ３は１〜４個のフルオロ基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンである。かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｌ３は式（ＣＨ２）０〜５ＣＦ２の基であり、フルオロ置換炭素は式Ｉのフェニル環に直接結合していない。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｌ２はアリーレンまたはヘテロアリーレンである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、Ｌ２はフェニレン（１，３−二置換フェニレンまたは１，４−二置換フェニレンなど）である。
【０１３４】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｌ３はＣ１〜Ｃ６アルキレンである。
【０１３５】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｌ３は−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ４はＨであり、ｑは１または２であり、ｐは２である。
【０１３６】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１は−Ｌ２Ｒ６であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｌ２はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３はＣ１〜Ｃ６アルキレンである。
【０１３７】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１は−Ｌ２Ｒ６であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｌ２はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ４はＨであり、ｑは１または２であり、ｐは２である。
【０１３８】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ２Ｒ５、または−Ｌ１Ｒ６であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ２は、１〜４個のフルオロ基でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ２〜Ｃ６アルケニレンである。
【０１３９】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、または−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７であり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、各Ｌ３は独立してＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｌ４はフェニレンである。
【０１４０】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨまたは−Ｌ１Ｒ５であり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）２であり、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−である。
【０１４１】
一定の実施形態における、かかる式（Ｉ）：
【０１４２】
【化４】
0005988492.tif 000007
（Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、
Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−であり、
Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、または−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｌ２のＣ１〜Ｃ６アルキレンおよびＣ２〜Ｃ６アルケニレンは１〜４個のフルオロ基で任意選択的に置換され、
各Ｌ３は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキレンおよび−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−から選択され、Ｌ３のＣ１〜Ｃ６アルキレンは、１〜４個のフルオロ基で任意選択的に置換され、
Ｌ４はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、−Ｌ３Ｒ５、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−Ｌ３Ｌ４Ｒ５、−Ｌ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ５、−ＯＬ３Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ７、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７、−ＯＲ８、−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、および−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨから選択され、
各Ｒ４は独立してＨおよびフルオロから選択され、
Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各ｐは独立して１、２、３、４、５、および６から選択され、
ｑは１、２、３、または４であり、
Ｒ３が−ＯＲ８である場合、Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ１Ｒ６、−Ｌ２Ｒ５、−Ｌ２Ｒ６、−ＯＬ２Ｒ５、または−ＯＬ２Ｒ６であり、Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である）の化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得る溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、各異性体、および異性体の混合物。
【０１４３】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｌ３はＣ１〜Ｃ６アルキレンである。
【０１４４】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｌ３は−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ４はＨであり、ｑは１または２であり、ｐは２である。
【０１４５】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１は−Ｌ２Ｒ６であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｌ２はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３はＣ１〜Ｃ６アルキレンである。
【０１４６】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１は−Ｌ２Ｒ６であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−ＯＬ３Ｒ５または−ＯＬ３Ｒ７であり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｌ２はＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は−（（ＣＲ４Ｒ４）ｐＯ）ｑ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ４はＨであり、ｑは１または２であり、ｐは２である。
【０１４７】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨ、−Ｌ１Ｒ５、−Ｌ２Ｒ５、または−Ｌ１Ｒ６であり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ２は、１〜４個のフルオロ基でそれぞれ任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ２〜Ｃ６アルケニレンである。
【０１４８】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−ＯＬ３Ｌ４Ｒ５、−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ５、または−ＯＬ３Ｌ４Ｌ３Ｒ７であり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、各Ｌ３は独立してＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｌ４はフェニレンである。
【０１４９】
かかる式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｒ５）２ＯＨまたは−Ｌ１Ｒ５であり、Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−である。
【０１５０】
上記式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ８はメチルである。上記式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ１はメチルである。上記式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、Ｒ２はメチルである。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、
Ｒ５は−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｘ＋）２または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２Ｘ２＋であり、
Ｒ６は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｘ＋）２、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２Ｘ２＋または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ＋であり、
Ｒ７は−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（Ｏ−Ｘ＋）２、−ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２Ｘ２＋、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｘ＋であり、
ここで、Ｘ＋およびＸ２＋は薬学的に許容され得るカチオンである。一定の実施形態では、かかる薬学的に許容され得るカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウムから選択される。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物の一定の実施形態では、
Ｒ５は−ＰＯ３−Ｘ３＋であり、
Ｒ６は−ＣＦ２ＰＯ３−Ｘ３＋であり、
Ｒ７は−ＣＦ２ＰＯ３−Ｘ３＋であり、
ここで、Ｘ３＋はＡｌ３＋である。
【０１５３】
アルミニウム含有アジュバント（水酸化アルミニウム、アルミニウムオキシヒドロキシド、およびアルミニウムヒドロキシホスファートなど）をワクチン中で使用して、抗原に結合させる。アルミニウム含有アジュバントおよびワクチン中でのその使用については、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ｖａｃｃｉｎｅｓ、４６（５）、２００７、６８５−６９８およびＶａｃｃｉｎｅｓ、２５、２００７、６６１８−６６２４（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）中で考察されている。
【０１５４】
本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物は、アルミニウム含有アジュバント（ほんの一例として、水酸化アルミニウム、アルミニウムオキシヒドロキシド、およびアルミニウムヒドロキシホスファートなど）に結合するＴＬＲ７アゴニストである。一定の実施形態では、かかる式（Ｉ）の化合物は、ホスファート基、ホスホン酸基、ホスホナート基、フッ素化ホスホン酸基、またはフッ素化ホスホナート基を有する。一方で、他の実施形態では、かかる式（Ｉ）の化合物は、ホスファート基、ホスホン酸基、ホスホナート基、フッ素化ホスホン酸基、またはフッ素化ホスホナート基、およびカルボン酸およびスルファートから選択される１つ以上のさらなるイオン性基を有する。
【０１５５】
一定の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物を、抗原、アルミニウム含有アジュバント、および任意選択的なキャリア、薬学的に許容され得る賦形剤と組み合わせて免疫原性組成物を得る。他の実施形態では、かかる免疫原性組成物は、式（Ｉ）の化合物および抗原を含み、抗原には、細菌性抗原、ウイルス性抗原、真菌抗原、腫瘍抗原、またはＳＴＤ、アルツハイマー病、呼吸器障害、自己免疫障害（ほんの一例として、関節リウマチまたは狼瘡）、小児科障害、および肥満に関連する抗原が含まれるが、これらに限定されず、化合物の量は、組成物が投与される被験体における抗原に対する免疫応答を増強するのに有効な量である。かかる免疫原性組成物での使用に適切な抗原を、本明細書中に記載している。
【０１５６】
一定の実施形態では、かかる免疫原性組成物には、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ株の細菌性抗原（血清群Ａ、Ｃ、Ｗ１３５、Ｙ、および／またはＢなど）が含まれる。これらの組成物で用いる特異的抗原を、本明細書中に記載している。他の実施形態では、本明細書中に提供したかかる免疫原性組成物などをワクチンとして使用し、組成物中に含まれる抗原に関連する障害の処置でのその使用を、本明細書中に記載している。
【０１５７】
本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、および異性体、ならびに薬学的組成物には、かかる化合物、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、および異性体ならびに薬学的組成物のすべての適切な同位体バリエーションも含まれる。本明細書中に提供した化合物またはその薬学的に許容され得る塩の同位体バリエーションを、少なくとも１つの原子が、同一の原子番号を有するが、天然で通常見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子で置換されたものと定義する。本明細書中に提供した化合物およびその薬学的に許容され得る塩に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、および酸素の同位体（２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、および１２３Ｉなど）が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に提供した化合物およびその薬学的に許容され得る塩の一定の同位体バリエーション（例えば、放射性同位体（３Ｈまたは１４Ｃなど）が組み込まれたもの）は、薬物および／または基質の組織分布研究で有用である。特定の例では、３Ｈおよび１４Ｃ同位体を、調製および検出性を容易にするために使用することができる。他の例では、２Ｈなどの同位体との置換により、より高い代謝安定性に起因する一定の治療上の利点（ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または必要な投薬量の減少など）を得ることができる。本明細書中に提供した化合物、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、および異性体ならびに薬学的組成物の同位体バリエーションを、適切な試薬の適切な同位体バリエーションを使用した従来の手順によって調製する。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物の作製過程
式（Ｉ）の化合物の一般的な調製手順を以下の実施例に記載する。記載の反応では、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基、またはカルボキシ基（最終生成物中に存在することが望ましい））を保護して、反応中のその望ましくない関与を回避することができる。従来の保護基を、標準的な習慣に従って使用することができる（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照のこと）。
【０１５９】
一定の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基形態の、薬学的に許容され得る有機酸または無機酸との反応によって薬学的に許容され得る酸付加塩として調製する。他の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩基付加塩を、式（Ｉ）の化合物の遊離酸形態の、薬学的に許容され得る有機塩基または無機塩基との反応によって調製する。あるいは、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物の塩形態を、出発物質または中間体の塩を使用して調製する。一定の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物は、他の塩の形態（シュウ酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれるが、これらに限定されない）である。一定の実施形態では、酸および塩基のヘミ塩が形成される（例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩）。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物のかかる薬学的に許容され得る酸付加塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、ベシル酸塩（ｂｅｓｙｌａｔｙｅ）、重炭酸塩／炭酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）、ヘキサン酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシラート、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチラート、２−ナプシラート、ニコチン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、リン酸塩／水素、リン酸塩／二水素ホスファート、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、トシラート、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノフォアート塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物の一定の薬学的に許容され得る酸付加塩を形成するために使用される有機酸または無機酸には、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（２−ナフタレンスルホン酸など）、またはヘキサン酸が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物のかかる薬学的に許容され得る塩基付加塩には、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６３】
一定の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、対応する塩基付加塩形態または酸付加塩形態からそれぞれ調製する。例えば、酸付加塩形態の式（Ｉ）の化合物を、適切な塩基（ほんの一例として、水酸化アンモニウム溶液および水酸化ナトリウムなど）での処理によって対応する遊離塩基に変換する。例えば、塩基付加塩形態の式（Ｉ）の化合物を、適切な酸（ほんの一例として、塩酸）での処理によって対応する遊離酸に変換する。
【０１６４】
一定の実施形態では、非酸化形態の式（Ｉ）の化合物を、０〜８０℃の適切な不活性有機溶媒（ほんの一例として、アセトニトリル、エタノール、またはジオキサン水溶液など）中での還元剤（ほんの一例として、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、またはトリブロミドなど）での処理によって式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドから調製する。
【０１６５】
一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ誘導体を、当業者に公知の方法を使用して調製する（例えば、さらなる詳細については、Ｓａｕｌｎｉｅｒら、（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５参照のこと）。例えば、適切なプロドラッグを、式（Ｉ）の非誘導体化化合物の適切なカルバミル化剤（ほんの一例として、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリダート（ｃａｒｂａｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）またはパラ−ニトロフェニルカルボナートなど）との反応によって調製する。
【０１６６】
一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、当業者に公知の方法を使用して保護誘導体として調製する。保護基の作製およびその除去に適用可能な技術の詳細な説明を、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９９中に見出すことができる。
【０１６７】
一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、溶媒和物（例えば、水和物）として調製または形成する。一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の水和物を、有機溶媒（ジオキサン（ｄｉｏｘｉｎ）、テトラヒドロフラン、またはメタノールなど）を使用した水性溶媒／有機溶媒混合物からの再結晶によって調製する。
【０１６８】
一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、その各立体異性体として調製する。他の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物を、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させてジアステレオ異性体化合物対を形成させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することによってその各立体異性体として調製する。一定の実施形態では、鏡像異性体の分割を、式（Ｉ）の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用するか、易解離性複合体（例えば、結晶ジアステレオマー塩）の使用によって行う。ジアステレオマーは、異なる物理的性質（例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など）を有し、これらの相違点を活用することによって容易に分離される。一定の実施形態では、ジアステレオマーを、クロマトグラフィまたは溶解性の相違に基づいた分離／分割技術によって分離する。次いで、光学的に純粋な鏡像異性体を、分割剤を使用し、ラセミ化しないと考えられる任意の実用的手段によって回収する。ラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能な技術のより詳細な説明を、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１中に見出すことができる。
【０１６９】
式（Ｉ）の化合物を、本明細書中に記載の過程および実施例に例示の過程によって作製する。一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を以下によって作製する。
（ａ）式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩への任意選択的な変換、
（ｂ）式（Ｉ）の化合物の塩形態の非塩形態への任意選択的な変換、
（ｃ）式（Ｉ）の化合物の非酸化形態の薬学的に許容され得るＮ−オキシドへの任意選択的な変換、
（ｄ）式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態のその非酸化形態への任意選択的な変換、
（ｅ）式（Ｉ）の化合物の各異性体の異性体混合物からの任意選択的な分割、
（ｆ）式（Ｉ）の非誘導体化化合物の薬学的に許容され得るプロドラッグ誘導体への任意選択的な変換、および
（ｇ）式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ誘導体のその非誘導体化形態への任意選択的な変換。
【０１７０】
本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物の作製のために使用した合成スキームの非限定的な例を、反応スキーム（Ｉ）〜（ＸＩ）に図示する。
【０１７１】
スキーム（Ｉ）は、パラジウム触媒の存在下での２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノ）フェニルボロン酸（Ｉ−１）の３−ハロピコリノニトリル誘導体（Ｉ−２）とのカップリングによるベンゾナフチリジン（Ｉ−３）の合成を図示する。ほんの一例として、３−ハロピコリノニトリル誘導体のハロ部分はブロモまたはクロロである。ベンゾナフチリジン（Ｉ−３）上のＲＡ基およびＲＢ基は、各位置において式（Ｉ）の置換基についての本明細書中の記載の通りであるか、ＲＡおよびＲＢは、本明細書中に記載のように、式（Ｉ）の各置換基を得るためにさらに修飾される基である。
【０１７２】
スキーム（Ｉ）
【０１７３】
【化５】
0005988492.tif 000008
一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の合成で使用したフェニルボロン酸をスキーム（ＩＩ）にしたがって合成した。スキーム（ＩＩ）では、アニリン（ＩＩ−１）を塩基性条件下でＢｏｃ保護して（ＩＩ−２）を得、次いで、オルソリチオ化およびホウ酸トリメチルとの反応およびその後の水性の仕上げによってボロン酸（Ｉ−１）に変換する。
【０１７４】
スキーム（ＩＩ）
【０１７５】
【化６】
0005988492.tif 000009
ホウ酸（Ｉ−１）をスキーム（Ｉ）のように使用してシアノピリジン（Ｉ−２）と反応させて、ベンゾナフチリジン（Ｉ−３）を得る。
【０１７６】
一定の実施形態では、ボロン酸等価物（ボロン酸エステルが含まれるが、これらに限定されない）を、式（Ｉ）の化合物の合成で使用した。スキーム（ＩＩＩ）は、ベンゾナフチリジン（Ｉ−３）の合成においてボロン酸等価物として使用したかかるボロン酸エステル（ＩＩＩ−３）の合成を図示している。スキーム（ＩＩＩ）では、２−ハロアニリン（ＩＩＩ−１）を塩基性条件下でＢｏｃ保護して（ＩＩＩ−２）を得、次いで、パラジウム媒介触媒作用を使用してボロン酸エステル（ＩＩＩ−３）に変換した。これらのボロン酸エステル（ＩＩＩ−３）をスキーム（Ｉ）のように使用してシアノピリジン（Ｉ−２）と反応させて、置換または非置換のベンゾナフチリジン（Ｉ−３）を得た。
【０１７７】
スキーム（ＩＩＩ）
【０１７８】
【化７】
0005988492.tif 000010
一定の実施形態では、以下に図示するように、スキーム（ＩＩＩ）のように使用した２−ブロモアニリンを、その対応するニトロベンゼン化合物から合成した。
【０１７９】
【化８】
0005988492.tif 000011
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、スキーム（ＩＶ）に記載の方法論を使用して合成した。
【０１８０】
スキーム（ＩＶ）
【０１８１】
【化９】
0005988492.tif 000012
スキーム（ＩＶ）では、３−クロロベンズアルデヒド（ＩＶ−１）を最初に対応するヒドロキシルアミン（ＩＶ−２）に変換し、次いで、これを使用して対応するニトリル（ＩＶ−３）を作製する。スキーム（Ｉ）のようにパラジウム媒介条件を使用して、ニトリル（ＩＶ−３）の誘導体をボロン酸（Ｉ１）（またはボロン酸エステル（ＩＩＩ−３））とカップリングしてベンゾナフチリジン（Ｉ−３）を得る。
【０１８２】
他の実施形態では、炭素連結置換基（２位に種々の炭素連結置換基を有するベンゾナフチリジンが含まれる）を有する一定の式（Ｉ）の化合物を、スキーム（Ｖ）に示す合成経路を使用して調製した。
【０１８３】
スキーム（Ｖ）
【０１８４】
【化１０】
0005988492.tif 000013
スキーム（Ｖ）では、３，５−ジハロピコリノニトリル（ほんの一例として、３，５−ジクロロピコリノニトリル（Ｖ−１）など）を、最初に１当量のボロン酸／エステルを使用して一置換し、それにより、対応するピコリノニトリル（Ｖ−２）を得る。スキーム（Ｉ）のようにより強いパラジウム媒介条件を使用して、ニトリルの誘導体（Ｖ−２）をボロン酸（Ｉ−１）（またはボロン酸エステル（ＩＩＩ−３））とカップリングして、２位に炭素連結置換基を有するベンゾナフチリジン（Ｖ−３）を得る。一定の実施形態では、炭素連結置換基はアルケンであり、一方で、他の実施形態では、かかるアルケンを水素化によってさらに修飾して２位にアルキル基を有するベンゾナフチリジンを得る。
【０１８５】
他の実施形態では、種々の置換基を有する一定の式（Ｉ）の化合物（２位に種々の置換基を有するベンゾナフチリジンが含まれる）を、スキーム（ＶＩ）に記載の方法論を使用して合成した。
【０１８６】
スキーム（ＶＩ）
【０１８７】
【化１１】
0005988492.tif 000014
スキーム（ＶＩ）では、５位で置換された２，３−ジハロピリジン（ＶＩ−１）（ほんの一例として、（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノールなど）を、最初に対応するニトリル（ＶＩ−２）に変換する。スキーム（Ｉ）のようなパラジウム媒介条件を使用して、ニトリルの誘導体（ＶＩ−２）をボロン酸（Ｉ−１）（またはボロン酸エステル（ＩＩＩ−３））とカップリングしてベンゾナフチリジン（Ｉ−３）を得る。
【０１８８】
他の実施形態では、一定の式（Ｉ）の化合物を、スキーム（ＶＩＩ）に記載の方法論を使用して合成した。
【０１８９】
スキーム（ＶＩＩ）
【０１９０】
【化１２】
0005988492.tif 000015
スキーム（ＶＩＩ）では、アリールブロミドまたはアリールヨージド（ＶＩＩ−１）を、パラジウム媒介条件を使用してトリエチル（エチニル）シラン（またはその等価物）とカップリングして（ＶＩＩ−２）を得る。シリル保護基の脱保護後、アセチレン誘導体（ＶＩＩ−３）を、パラジウム媒介条件を使用して３，５−ジクロロピコリノニトリル（ＶＩＩ−４）とカップリングして３−クロロ−２−シアノピリジン（ＶＩＩ−５）を得る。（ＶＩＩ−５）の誘導体（ほんの一例として、３−クロロ−５−（フェニルエチニル）ピコリノニトリルなど）をボロン酸（Ｉ−１）（またはボロン酸エステル（ＩＩＩ−３））とカップリングして、ベンゾナフチリジン（ＶＩＩ−６）を得る。次いで、化合物（ＶＩＩ−６）を水素化条件に供してベンゾナフチリジン（ＶＩＩ−７）を得る。Ｒ２は本明細書中に記載の通りであり、ベンゾナフチリジン（ＶＩＩ−７）上のＲＡ基およびＲＢ基は、各位置において式（Ｉ）の置換基についての本明細書中の記載の通りであるか、ＲＡおよびＲＢは、本明細書中に記載のように、式（Ｉ）の各置換基を得るためにさらに修飾される基である。
【０１９１】
他の実施形態では、一定の式（Ｉ）の化合物を、スキーム（ＶＩＩＩ）に記載の方法論を使用して合成した。
【０１９２】
スキーム（ＶＩＩＩ）
【０１９３】
【化１３】
0005988492.tif 000016
スキーム（ＶＩＩＩ）では、アリールブロミドまたはアリールヨージド（ＶＩＩＩ−１）を、パラジウム媒介条件を使用してトリエチル（エチニル）シラン（またはその等価物）とカップリングして（ＶＩＩＩ−２）を得る。シリル保護基の脱保護後、パラジウム媒介条件を使用してアセチレン誘導体（ＶＩＩＩ−３）を、３，５−ジクロロピコリノニトリル（ＶＩＩＩ−４）とカップリングして３−クロロ−２−シアノピリジン（ＶＩＩＩ−５）を得る。（ＶＩＩＩ−５）の誘導体（ほんの一例として、３−クロロ−５−（フェニルエチニル）ピコリノニトリルなど）を、水素化条件下で対応する３−クロロ−５−フェネチルピコリノニトリル（ＶＩＩＩ−６）に還元する。化合物（ＶＩＩＩ−６）をボロン酸（Ｉ−１）（またはボロン酸エステル（ＩＩＩ−３））とカップリングしてベンゾナフチリジン（ＶＩＩＩ−７）を得る。Ｒ２は本明細書中に記載の通りであり、ベンゾナフチリジン（ＶＩＩ−７）上のＲＡ基およびＲＢ基は、各位置において式（Ｉ）の置換基についての本明細書中の記載の通りであるか、ＲＡおよびＲＢは、本明細書中に記載のように、式（Ｉ）の各置換基を得るためにさらに修飾される基である。
【０１９４】
他の実施形態では、一定の式（Ｉ）の化合物を、スキーム（ＩＸ）に記載の方法論を使用して合成した。
【０１９５】
スキーム（ＩＸ）
【０１９６】
【化１４】
0005988492.tif 000017
スキーム（ＩＸ）では、フェノール基を保有する化合物（ＩＸ−１）を、種々の求電子剤（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ５、およびＲ７は本明細書中に定義の通りである）を使用してアルキル化する。一定の例では、フェノール位にアルコキシ付属基を含むアナログを、スキーム１に例示のように調製し、ここで、フェノール基を保有する化合物をホスホナート含有求電子剤を使用してアルキル化して保護されたホスホナートを得、これを適切な脱保護剤で処理してホスホン酸を得た。
【０１９７】
本明細書中に提供した例は、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物およびかかる化合物の調製（これらに限定されない）を例示するために示している。ほんの一例として、Ｃ−８位にカルボン酸付属基を含む一定の式（Ｉ）の化合物を、スキーム２に例示のように調製した。
【０１９８】
ほんの一例として、Ｃ−８位にα，α’−ジフルオロホスホン酸付属基を有する一定の式（Ｉ）の化合物をスキーム３に例示のように調製し、ここで、第一級アルコールをアルデヒドに酸化し、適切なホスホン酸試薬を使用したこのアルデヒドのアルキル化により、ホスホナートを得た。さらに、ベンジル型アルコールの酸化によってケト部分を得、最後に加水分解して最終ホスホン酸誘導体を得た。
【０１９９】
ほんの一例として、Ｃ−８位にホスホン酸付属基を含む一定の式（Ｉ）の化合物をスキーム４に示すように調製し、ここで、アルデヒドをウィッティヒ試薬で処理してビニルホスホナートを得た。ホスホナートのトリメチルシリルブロミド（ほんの一例として）での加水分解によってホスホン酸が得られる。あるいは、ビニル部分の水素化によってアルキル連結ホスホナートが得られ、これを加水分解してアルキル連結ホスホン酸を得た。
【０２００】
ほんの一例として、アリールリン酸基を含む一定の式（Ｉ）の化合物を、スキーム５にしたがって調製し、ここで、フェノール基を保有する化合物を１−（ブロモメチル）−３−ヨードベンゼンおよび炭酸セシウムで処理して中間体を得、これをパラジウムを触媒としてトリエチルホスホアート（ｔｒｉｅｔｈｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏａｔｅ）とクロスカップリングし、その後にトリメチルシリルブロミドで加水分解してホスホン酸を保有する化合物を得た。
【０２０１】
ほんの一例として、Ｃ−８位にα−ケトホスホン酸付属基を含む一定の式（Ｉ）の化合物を、スキーム６に例示のように調製し、ここで、アルデヒドの亜リン酸トリス（トリメチルシリル）での処理およびその後のＩＢＸでの酸化によってホスホン酸を得た。
【０２０２】
薬理学および有用性
外来抗原が免疫系をチャレンジする場合、免疫系は、先天性免疫系および獲得免疫系の両方の協調的相互作用によって特徴づけられる防御応答の開始によって応答する。これら２つの独立した系は、以下の２つの相互排他的要件を満たす：速度（先天性免疫系が寄与）および特異性（適応免疫系が寄与）。
【０２０３】
先天性免疫系は、病原体の侵入に対する第一線の防御としての機能を果たし、適応応答が成熟する間、病原体を抑制する。先天性免疫系は、病原体の広範に保存されたパターンに応答して抗原非依存様式で感染から数分以内に誘発される（にもかかわらず、これは非特異的ではなく、自己と病原体とを区別することができる）。重要なことに、先天性免疫系はまた、適応免疫系を増強する炎症および共刺激環境（時折、危険シグナルと呼ばれる）を生じ、感染性因子との戦いに最も適切な細胞性応答または体液性応答を導く（またはそれらに偏向させる（ｐｏｌａｒｉｚｅ））。先天性免疫の治療的標的化のためのＴＬＲモジュレーターの開発について概説されている（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００７，１３，５５２−５５９；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔａｔｅｇｉｅｓ，２００６，３，３４３−３５２、およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００５，１７４，１２５９−１２６８を参照のこと）。
【０２０４】
適応応答は、数日または数週間かけて有効になるが、最終的には、病原体の完全な排除および免疫記憶の発生に必要な十分な抗原特異性が得られる。適応応答は、主に、生殖系列遺伝子の再配列を受けたＴ細胞およびＢ細胞によって媒介され、特異的かつ永続的な記憶によって特徴づけられる。しかし、適応応答はまた、先天性免疫系のエレメント（専門の食細胞（マクロファージ、好中球など）ならびに細菌およびさらに比較的大きな原生動物の寄生虫を貪食する顆粒球（好塩基球、好酸球など）が含まれる）の動員も含む。一旦適応性免疫応答が成熟すると、病原体へのその後の曝露は、病原体の迅速な排除をもたらす。これは、その同族抗原へのその後の曝露の際に迅速に活性化される高度に特異的な記憶細胞が生成されていることに起因する。
【０２０５】
自己免疫疾患は、（ｉ）自己抗原に対する体液性応答または自己抗体応答（ほんの一例として、ＴＳＨ受容体に対する抗体を伴うグレーブス原発性甲状腺機能亢進症）または（ｉｉ）免疫細胞が非免疫細胞（自己抗原はこれに由来する）を破壊する細胞性応答（ほんの一例として、甲状腺細胞（橋本甲状腺炎）または膵臓β−島細胞（１型糖尿病））によって定義される。多数の自己免疫疾患は両方の現象の組み合わせであり、例えば、橋本甲状腺炎および１型糖尿病はまた、自己抗体、抗甲状腺ペルオキシダーゼ（ＴＰＯ）、または抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）／島細胞を有する。自己免疫疾患は、しばしば、炎症性要素（接着分子（ほんの一例として、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１））の増加および脈管構造への白血球接着の変化（ほんの一例として、結腸炎、全身性狼瘡、全身性硬化症、および糖尿病の血管合併症など）が含まれるが、これらに限定されない）を有する。
【０２０６】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、細胞外Ｎ末端ロイシンリッチ反復（ＬＲＲ）ドメイン、その後のシステインリッチ領域、ＴＭドメイン、およびＴｏｌｌ／ＩＬ−１受容体（ＴＩＲ）ドメインと呼ばれる保存された領域を含む細胞内（細胞質）テールによって特徴づけられるＩ型膜貫通タンパク質である。ＴＬＲは、免疫細胞（樹状細胞、Ｔリンパ球、マクロファージ、単球、およびナチュラルキラー細胞が含まれるが、これらに限定されない）上に主に発現されるパターン認識受容体（ＰＲＲ）である。ＬＬＲドメインは、リガンド結合および関連するシグナル伝達に重要であり、ＰＲＲの一般的特徴である。ＴＩＲドメインは、タンパク質−タンパク質相互作用で重要であり、先天性免疫に関連する。ＴＩＲドメインはまた、３つの亜群から構成されるより大きなＩＬ−１  Ｒ／ＴＬＲスーパーファミリーを結び付けている。第１群のメンバーは、その細胞外領域中に免疫グロブリンドメインを保有し、ＩＬ−１受容体およびＩＬ−１８受容体およびアクセサリータンパク質ならびにＳＴ２を含む。第２の群はＴＬＲを含む。第３の群は、シグナル伝達に重要な細胞内アダプタータンパク質を含む。
【０２０７】
ＴＬＲは、細菌、真菌、原生動物、およびウイルス由来の病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰＳ）に結合するパターン認識受容体群であり、病原体侵入に対する第一線の防御として作用する。ＴＬＲは炎症反応に関与する遺伝子の発現を誘導するのに不可欠であり、ＴＬＲおよび先天性免疫系は、抗原特異的獲得免疫の発生で重要な工程である。
【０２０８】
適応（体液性または細胞媒介性）免疫は、先天性免疫のＴＬＲシグナル機構に関連する。先天性免疫は、環境傷害（細菌性因子またはウイルス性因子が含まれるが、これらに限定されない）と迅速に戦うために機能する防御免疫細胞応答である。適応免疫はより遅い応答であり、ナイーブＴリンパ球のＴヘルパー１（Ｔｈ１）またはＴヘルパー２（Ｔｈ２）細胞型への分化および活性化を含む。Ｔｈ１細胞は主に細胞性免疫を促進するのに対して、Ｔｈ２細胞は主に体液性免疫を促進する。主に宿主防御系であるにもかかわらず、ＴＬＲ経路から生じる先天性免疫シグナルの病理学的発現は、自己免疫性−炎症性疾患の開始に関与する。
【０２０９】
全てのＴＬＲは、病原性生物上に存在する特異的または一連の特異的な分子決定基（細菌細胞−表面リポ多糖、リポタンパク質、細菌フラジェリン、細菌およびウイルス由来のＤＮＡ、ならびにウイルスＲＮＡが含まれる）の認識においてホモ二量体またはヘテロ二量体のいずれかとして機能するようである。ＴＬＲ活性化に対する細胞性応答は、病原体の死滅および病原体侵入のクリアランスに寄与するサイトカインおよび共刺激分子（インターフェロン、ＴＮＦ−、インターロイキン、ＭＩＰ−１、およびＭＣＰ−１など）の産生および分泌を誘導する１つ以上の転写因子の活性化を含む。
【０２１０】
ＴＬＲの空間的発現は、宿主の環境界面と一致する。ほんの数種の他のＴｏｌｌ様タンパク質がショウジョウバエでクローン化されている一方で、ヒトＴＬＲファミリーは、少なくとも１１メンバー（ＴＬＲ１〜ＴＬＲ１１）から構成され、これらは、細胞発現および上記メンバーが開始するシグナル伝達経路の相違に起因する、重複するが異なる生物学的応答を誘発する。各ＴＬＲは白血球の異なるサブセット上に発現し、各ＴＬＲはその発現パターンおよびＰＡＭＰ感受性が特異的であり、かつ病原体の異なるサブセットを検出して、これらのサブセットを免疫系によって油断なく監視する。
【０２１１】
Ｔｏｌｌ様受容体１（ＴＬＲ１）
ＴＬＲ１は染色体４ｐ１４に位置し、その配列は１８個のＮ末端ＬＲＲを有する推定７８６アミノ酸（ａａ）タンパク質をコードし、分子量は８４ｋＤａと計算されている。ＴＬＲ１はＴＬＲ６およびＴＬＲ１０と最も密接に関連し、それぞれ、全（ａａ）配列の６８％および４８％が同一である。
【０２１２】
ＴＬＲ１  ｍＲＮＡは遍在的に発現され、他のＴＬＲよりも高いレベルで見出される。主な白血球集団のうち、ＴＬＲ１は単球によって最も高く発現されるが、マクロファージ、樹状細胞、多形核白血球、Ｂ細胞、Ｔ細胞、およびＮＫ細胞によっても発現される。ｉｎ  ｖｉｖｏで、２つの異なるサイズのＴＬＲ１の転写物が認められており、ｍＲＮＡが選択的にスプライシングされて２つの異なるタンパク質型を生成することが示唆される。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ＴＬＲ１  ｍＲＮＡおよびタンパク質発現は、ＰＭＡ誘導性分化の際に単球性白血病（ＴＨＰ−１）細胞で上方制御される。ＴＬＲ１発現はオートクラインＩＬ−６によって上方制御され、ＩＦＮ−γβ、ＩＬ−１０、およびＴＮＦ−αによっても上昇する。しかし、ＴＬＲ１レベルは、グラム陽性菌およびグラム陰性菌いずれかへの曝露による影響を受けない。ｅｘ  ｖｉｖｏで、単球および顆粒球のＴＬＲ１発現はグラム陰性菌への曝露後に下方制御される。ＴＬＲ１は、ＴＬＲ２とヘテロ二量体を形成する。ＴＬＲ１はまた、ＴＬＲ４とヘテロ二量体化してＴＬＲ４活性を阻害する。
【０２１３】
Ｔｏｌｌ様受容体２（ＴＬＲ２）
ＴＬＲ２は染色体４ｑ３１−３２に位置し、１９個のＮ末端ＬＬＲを有する推定７８４（ａａ）タンパク質をコードし、分子量は８４ｋＤａと計算されている。ＴＬＲ２はＴＬＲ６と最も密接に関連し、全（ａａ）配列の３１％が同一である。
【０２１４】
ＴＬＲ２  ｍＲＮＡ発現は、脳、心臓、肺、および脾臓の組織で認められ、ＰＢＬ、特に骨髄単球起源のＰＢＬで最も高い。ｉｎ  ｖｉｖｏで、２つの異なるサイズのＴＬＲ２の転写物が認められており、ｍＲＮＡが選択的にスプライシングされることが示唆される。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ＴＬＲ２  ｍＲＮＡおよびタンパク質の発現はＰＭＡ誘導性分化の際に単球性白血病（ＴＨＰ−１）細胞で上方制御される。ＴＬＲ２は、オートクラインＩＬ−６およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、およびＩＬ−１０によって上方制御される。ＴＬＲ２  ｍＲＮＡ発現は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌いずれかへの曝露後に上昇する。ＴＬＲ２は、ＴＬＲ１、ＴＬＲ６、およびおそらくＴＬＲ１０とヘテロ二量体を形成し、各複合体はＴＬＲ２関連ＰＡＭＰのサブセットに対して特に感受性を示す。ＴＬＲ２複合体は、大部分が細菌由来の広範な種々のＰＡＭＰを認識する。これらには、リポアラビノマンナン（ＬＡＭ）、リポ多糖（ＬＰＳ）、リポテイコ酸（ＬＴＡ）、ペプチドグリカン（ＰＧＮ）、および他の糖脂質、糖タンパク質、およびリポタンパク質が含まれるが、これらに限定されない。ＴＬＲ２複合体はまた、ウイルス（麻疹ウイルス（ＭＶ）、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が含まれるが、これらに限定されない）および真菌ＰＡＭＰ（ザイモサンが含まれるが、これに限定されない）を検出することができる。ＴＬＲ２は、種々の病原体（ほんの一例として、グラム陽性菌、マイコバクテリア、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ、真菌、およびトレポネーマなど）由来の種々のリポタンパク質／リポペプチドを認識する。さらに、ＴＬＲ２は、非腸内細菌（ほんの一例として、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、およびＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉなど）由来のＬＰＳ調製物を認識する。ＴＬＲ２複合体は、非自己パターンの検出および変化した自己パターン（壊死細胞によって示されるものなど）の検出の両方が可能である。ＴＬＲ２はファゴソームに動員され、細胞による微生物産物の内在化に関与する。
【０２１５】
Ｔｏｌｌ様受容体３（ＴＬＲ３）
ＴＬＲ３は染色体４ｑ３５に位置し、その配列は２４個のＮ末端ＬＲＲを有する推定９０４（ａａ）タンパク質をコードし、分子量は９７ｋＤａと計算されている。ＴＬＲ３は、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７、およびＴＬＲ８と最も密接に関連し、それぞれ、全（ａａ）配列の２６％が同一である。
【０２１６】
ＴＬＲ３  ｍＲＮＡは、胎盤および膵臓にて最高レベルで発現される。ＴＬＲ３は樹状細胞、Ｔ細胞、およびＮＫ細胞によって発現される。ｉｎ  ｖｉｖｏで、２つの異なるサイズのＴＬＲ３の転写物が認められており、ｍＲＮＡが選択的にスプライシングされて２つの異なるタンパク質型を生成することが示唆される。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ＰＭＡ分化ＴＨＰ−１  ＴＬＲ３は、オートクラインＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＴＮＦ−αによって中程度に上方制御される。ＴＬＲ３  ｍＲＮＡは、グラム陰性菌への曝露後に上昇し、グラム陽性菌に応答してさらにより高い程度に上昇する。ｅｘ  ｖｉｖｏで、ＴＬＲ３発現は、グラム陰性菌への曝露の際に単球および顆粒球の両方で上昇する。ＴＬＲ３はホモ二量体を形成し、ウイルス二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）を認識する。ＴＬＲは細胞表面上に発現すると一般に推測されるが、内部ＰＡＭＰ（ＴＬＲ３の場合、ｄｓＲＮＡなど）に感受性を示すＴＬＲは、リソソーム区画において、細胞内局在する。
【０２１７】
Ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）
ＴＬＲ４は染色体９ｑ３２−３３に位置し、（ａａ）配列全体にわたってｄＴｏｌｌに高い類似度を示す。ＴＬＲ４配列は、２２個のＮ末端ＬＲＲ領域を有する８３９個の（ａａ）タンパク質をコードし、分子量は９０ｋＤａと計算されている。ＴＬＲ４はＴＬＲ１およびＴＬＲ６と最も密接に関連し、それぞれ、全（ａａ）配列の２５％が同一である。
【０２１８】
ｉｎ  ｖｉｖｏで、ＴＬＲ４  ｍＲＮＡは単一の転写物として発現され、脾臓およびＰＢＬ中で最高レベルで見出される。ＰＢＬ集団のうち、ＴＬＲ４はＢ細胞、樹状細胞、単球、マクロファージ、顆粒球、およびＴ細胞によって発現される。ＴＬＲ４は骨髄単核細胞でも発現され、単核球で最も高い。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ＴＬＲ４  ｍＲＮＡおよびタンパク質の発現は、ＰＭＡ誘導性分化の際にＴＨＰ−１細胞中で上方制御される。ＴＬＲ４はオートクラインＩＦＮ−γ、ＩＬ−１βによって中程度に上方制御される。ＴＨＰ−１細胞中でのＴＬＲ４  ｍＲＮＡ発現は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌いずれかの曝露による影響を受けない。ｅｘ  ｖｉｖｏで、顆粒球および単球のＴＬＲ４発現は、グラム陰性菌への曝露の際に上方制御される。
【０２１９】
ＴＬＲ４はホモ二量体を形成し、さらなる成分ＭＤ−２の細胞外結合を必要とする。ＴＬＲ２複合体はリポ多糖（ＬＰＳ）を認識することができるが、ＴＬＲ４は、一般に、ＬＰＳ受容体と見なされている。しかし、ＭＤ−２関連ＴＬＲ４ホモ二量体はＬＰＳに直接結合しない。ＬＰＳは、最初に可溶性ＬＰＳ結合タンパク質（ＬＢＰ）が結合しなければならない。次いで、ＬＢＰには、可溶性ＣＤ１４またはＧＰＩ連結ＣＤ１４のいずれかが結合する。ＴＬＲ４によるＬＰＳ検出に必要なさらなる細胞型依存性成分には、ＣＸＣＲ４、ＧＤＦ−５、ＣＤ５５、種々の熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）、および補体受容体（ＣＲ）が含まれる。ＴＬＲ４複合体はまた、少数の他の細菌ＰＡＭＰ（ＬＴＡが含まれる）を認識する。さらに、ＴＬＲ４複合体は、ウイルス（ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、およびマウス乳腺がんウイルス（ＭＭＴＶ）が含まれる）を認識する。ＴＬＲ４複合体はまた、内因性リガンド、例えば、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ６０およびＨＳＰ７０）、フィブリノゲン、フィブロネクチンのドメインＡ、ヒアルロン酸のオリゴサッカリド、ヘパラン硫酸、サーファクタントタンパク質Ａ（ＳＰ−Ａ）、およびβ−ディフェンシンを認識することができる。ＴＬＲ４は、ＴＬＲ５ともヘテロ二量体を形成し（その活性を増強する）、ＴＬＲ１ともヘテロ二量体を形成する（その活性を阻害する）。
【０２２０】
Ｔｏｌｌ様受容体５（ＴＬＲ５）
ＴＬＲ５は染色体１ｑ４１−４２に位置し、その遺伝子は推定８５８（ａａ）タンパク質をコードし、分子量は９１ｋＤａと計算されている。これは、ＴＬＲ３と最も密接に関連し、全（ａａ）配列の２６％が同一である。
【０２２１】
ｉｎ  ｖｉｖｏで、ＴＬＲ５  ｍＲＮＡは、卵巣、前立腺、およびＰＢＬ中で単一の転写物として発現される。ＴＬＲ５はいくつかのＰＢＬ集団によって発現され、単球中で最高の発現が見出される。ＴＬＲ５はまた、腸上皮細胞の基底面側および上皮下区画の腸内皮細胞に発現される。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ＴＬＲ５は、オートクラインＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＴＮＦ−αによってＰＭＡ分化ＴＨＰ−１細胞中で上方制御されるが、ＩＦＮ−γβによっても上昇する。ＴＬＲ５  ｍＲＮＡ発現は、グラム陽性菌およびグラム陰性いずれかへの曝露後に上昇する。ｅｘ  ｖｉｖｏで、顆粒球および単球のＴＬＲ５発現は、グラム陰性菌への曝露の際に下方制御される。ＴＬＲ５はホモ二量体を形成し、同様にＴＬＲ４とヘテロ二量体を形成する。両複合体は、有鞭毛細菌のフラジェリンタンパク質を認識するように機能する。ＣＨＯ細胞中のヒトＴＬＲ５発現により、フラジェリン（細菌鞭毛の単量体構成要素）に応答する。フラジェリンは、肺上皮細胞を活性化して炎症性サイトカイン産生を誘導する。ＴＬＲ５における終止コドン多型性は、有鞭毛細菌Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａに起因する肺炎に対する感受性に関連している。
【０２２２】
Ｔｏｌｌ様受容体６（ＴＬＲ６）
ＴＬＲ６は染色体４ｐ１４に位置し、ＴＬＲ６配列は２０個のＮ末端ＬＲＲモチーフを含む７９６（ａａ）タンパク質をコードし、分子量は９１ｋＤａと計算されている。ＴＬＲ６は、ＴＬＲ１、ＴＬＲ１０、およびＴＬＲ２と最も密接に関連し、それぞれ、全（ａａ）配列の６８％、４６％、および３１％が同一である。
【０２２３】
ｉｎ  ｖｉｖｏで、ＴＬＲ６転写物は、胸腺、脾臓、および肺で認められる。ＴＬＲ６  ｍＲＮＡ発現は、Ｂ細胞および単球で最も高い。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ＴＬＲ６  ｍＲＮＡ発現は、ＰＭＡ誘導性分化の際にＴＨＰ−１細胞中で上方制御される。ＴＬＲ６はオートクラインＩＦＮ−γ、ＩＬ−１βによって中程度に上方制御される。しかし、ＴＨＰ−１細胞中でのＴＬＲ６  ｍＲＮＡ発現は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌いずれかの曝露による影響を受けない。ｅｘ  ｖｉｖｏで、単球および顆粒球のＴＬＲ６発現は、グラム陰性菌への曝露の際に下方制御される。ＴＬＲ６はＴＬＲ２とヘテロ二量体を形成する。ＴＬＲ１と同様に、ＴＬＲ６は、ＴＬＲ２のＰＡＭＰ感受性を特定または増強し、ヘテロ二量体化を介してそのシグナル伝達能力に寄与すると考えられる。
【０２２４】
Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ７）
ＴＬＲ７はヒト染色体Ｘｐ２２に位置し、ＴＬＲ７配列は２７個のＮ末端ＬＲＲを有する１０４９（ａａ）タンパク質をコードし、分子量は１２１ｋＤａと計算されている。ＴＬＲ７はＴＬＲ８およびＴＬＲ９と最も密接に関連し、それぞれ、全（ａａ）配列の４３％および３６％が同一である。
【０２２５】
ｉｎ  ｖｉｖｏで、ＴＬＲ７  ｍＲＮＡは、肺、胎盤、脾臓、リンパ節、および扁桃中で発現される。ＴＬＲ７  ｍＲＮＡ発現は、単球、Ｂ細胞、および形質細胞様（ｐｌａｓｍｏｃｙｔｏｉｄ）樹状細胞で最も高い。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ＴＬＲ７  ｍＲＮＡ発現は、ＰＭＡ誘導性分化の際にＴＨＰ−１細胞中で上方制御される。ＴＬＲ７は、ＩＬ−６への曝露によって高度に上方制御され、オートクラインＩＦＮ−γ、ＩＬ−１βによってわずかに低い程度に上方制御される。ＴＨＰ−１細胞中のＴＬＲ７  ｍＲＮＡ発現は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌いずれかへの曝露後に上昇する。ｅｘ  ｖｉｖｏで、ＴＬＲ７発現は、単球中でグラム陽性菌およびグラム陰性菌いずれかへの曝露後に上昇し、顆粒球中でより高い程度に上昇する。ＴＬＲ７は、エンドソーム中で発現される。ＴＬＲ７の役割は、ウイルス侵入に応答するための手段として、細胞内の「外来」一本鎖ＲＮＡの存在を検出することである。ＴＬＲ７は、ウイルス（ヒト免疫不全ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、およびインフルエンザウイルスなど）由来のグアノシンリッチまたはウリジンリッチな一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）を認識する構造的に高度に保存されたタンパク質である。
【０２２６】
Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）
ＴＬＲ８は染色体Ｘｐ２２に位置し、ＴＬＲ８配列は２６個のＮ末端ＬＲＲを含む１０４１（ａａ）タンパク質をコードし、分子量は１２０ｋＤａと計算されている。ＴＬＲ８はＴＬＲ７およびＴＬＲ９と最も密接に関連し、それぞれ、全（ａａ）配列の４３％および３５％が同一である。
【０２２７】
ｉｎ  ｖｉｖｏで、ＴＬＲ８  ｍＲＮＡは、肺、胎盤、脾臓、リンパ節、骨髄、およびＰＢＬ中で発現し、骨髄起源の細胞（単球、顆粒球、および骨髄樹状細胞など）中で最高の発現が見出される。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ＴＬＲ８  ｍＲＮＡ発現は、ＰＭＡ誘導性分化の際にＴＨＰ−１細胞中で上方制御される。ＴＬＲ８は、オートクラインＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＴＮＦ−αによって高度に上方制御され、ＩＦＮ−γへの曝露によってさらにより増強される。ＴＨＰ−１細胞中のＴＬＲ８  ｍＲＮＡ発現は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌いずれかへの曝露後に上昇する。ｅｘ  ｖｉｖｏで、グラム陰性菌への曝露の際に、単球ＴＬＲ８発現が増加する一方で、顆粒球発現は減少する。ＴＬＲ８は、エンドソーム中で発現される。ＴＬＲ８の役割は、ウイルス侵入に応答するための手段として、細胞内の「外来」一本鎖ＲＮＡの存在を検出することである。ＴＬＲ８は、ウイルス（ヒト免疫不全ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、およびインフルエンザウイルスなど）由来のグアノシンリッチまたはウリジンリッチな一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）を認識する構造的に高度に保存されたタンパク質である。
【０２２８】
Ｔｏｌｌ様受容体９（ＴＬＲ９）
ＴＬＲ９は染色体３ｐ２１に位置し、ＴＬＲ９配列は、２７個のＮ末端ＬＲＲを含む１０３２（ａａ）タンパク質をコードし、分子量は１１６ｋＤａと計算されている。ＴＬＲ９はＴＬＲ７およびＴＬＲ８と最も密接に関連し、それぞれ、全（ａａ）配列の３６％および３５％が同一である。
【０２２９】
ｉｎ  ｖｉｖｏで、ＴＬＲ９  ｍＲＮＡは、脾臓、リンパ節、骨髄、およびＰＢＬ中で発現する。具体的には、ＴＬＲ９  ｍＲＮＡは、Ｂ細胞および樹状細胞中で最高レベルで発現する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ＴＬＲ９は、ＰＭＡ分化ＴＨＰ−１細胞中でオートクラインＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＴＮＦ−αによって中程度に上方制御される。ＴＨＰ−１細胞中でのＴＬＲ９  ｍＲＮＡ発現は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌いずれかの曝露による影響を受けない。ｅｘ  ｖｉｖｏで、単球および特に顆粒球中のＴＬＲ９発現は、グラム陰性菌に応答して下方制御される。ＴＬＲ９は、ホモ二量体を形成して非メチル化細菌ＤＮＡを認識する。ＴＬＲ９は、非メチル化ＣｐＧ  ＤＮＡ配列を含む細菌のＤＮＡおよびオリゴヌクレオチドに対する炎症反応に関与する。ＴＬＲ９は、おそらく、非メチル化ＣｐＧ  ＤＮＡ配列を含むＰＡＭＰに遭遇する可能性がより高いと考えられるリソソーム区画または細胞内区画中に内部局在化する。
【０２３０】
ＴＬＲ９はＣｐＧ  ＤＮＡの受容体であり、細菌およびウイルスのＣｐＧ  ＤＮＡを認識する。細菌およびウイルスのＤＮＡは、免疫刺激活性を付与する非メチル化ＣｐＧモチーフを含む。脊椎動物では、ＣｐＧモチーフの頻度は激しく減少し、ＣｐＧモチーフのシトシン残基は高度にメチル化されて、免疫刺激活性の抑制が導かれる。構造的に、以下の少なくとも２つのＣｐＧ  ＤＮＡ型が存在する：Ｂ／Ｋ型ＣｐＧ  ＤＮＡは炎症性サイトカイン（ＩＬ−１２およびＴＮＦ−αなど）の強力な誘導因子であり、Ａ／Ｄ型ＣｐＧ  ＤＮＡは形質細胞様樹状細胞（ＰＤＣ）由来のＩＦＮ−α産生を誘導する能力がより高い。ＴＬＲ９は自己免疫障害の病因にも関与し、グレーブス自己免疫甲状腺機能亢進症および自己反応性Ｂ細胞によるリウマチ因子の産生で重要であり得る。同様に、Ｆｃ受容体による内在化は、ＩｇＧおよびクロマチンを含む免疫複合体によるＩＦＮ−αのＴＬＲ９媒介性ＰＤＣ誘導を引き起こし得、これは、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の病因に関与する。ＴＬＲ９は、クロマチン構造の認識によるいくつかの自己免疫疾患の病因に関与する。
【０２３１】
Ｔｏｌｌ様受容体１０（ＴＬＲ１０）
ＴＬＲ１０配列は推定８１１（ａａ）タンパク質をコードし、分子量は９５ｋＤａである。ＴＬＲ１０はＴＬＲ１およびＴＬＲ６と最も密接に関連し、それぞれ、全（ａａ）配列の４８％および４６％が同一である。
【０２３２】
ｉｎ  ｖｉｖｏで、ＴＬＲ１０  ｍＲＮＡ発現は、免疫系関連組織（脾臓、リンパ節、胸腺、および扁桃が含まれる）で最高である。ＴＬＲ１０  ｍＲＮＡは、Ｂ細胞および形質細胞様樹状細胞（ＰＤＣ）において最高に発現される。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ＴＬＲ１０は、ＰＭＡ分化ＴＨＰ−１細胞中でオートクラインＩＦＮ−γ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、およびＴＮＦ−αによって中程度に上方制御される。ＴＨＰ−１細胞中のＴＬＲ１０  ｍＲＮＡ発現は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌いずれかへの曝露後に上昇する。ｅｘ  ｖｉｖｏで、グラム陰性菌への曝露の際に単球ＴＬＲ１０発現が増加する一方で、顆粒球発現は減少する。
【０２３３】
Ｔｏｌｌ様受容体１１（ＴＬＲ１１）
ＴＬＲ１１は膀胱上皮細胞中に発現し、マウスにおける尿路病原性細菌による感染に対する抵抗性を媒介する。
【０２３４】
上記のように、ＴＬＲ２およびＴＬＲ４はグラム陽性菌およびグラム陰性菌の細胞壁産物をそれぞれ認識し、ＴＬＲ５は細菌フラジェリンの構造エピトープを認識し、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９は異なる形態の微生物由来の核酸を認識する。
【０２３５】
ＴＩＲドメインは、いくつかのＴＩＲドメイン含有アダプター分子（ＭｙＤ８８）、ＴＩＲドメイン含有アダプタータンパク質（ＴＩＲＡＰ）、ＴＩＲドメイン含有アダプター誘導性ＩＦＮ−β（ＴＲＩＦ）、およびＴＲＩＦ関連アダプター分子（ＴＲＡＭ）（転写因子誘導を起こす事象のカスケードを活性化する）と相互作用する。
【０２３６】
ＴＬＲシグナル伝達経路
ＴＬＲは細胞全体に分布する。ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、およびＴＬＲ４は細胞表面上に発現するのに対して、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９は細胞内区画（エンドソームなど）中に発現する。そのリガンドのＴＬＲ３、ＴＬＲ７、またはＴＬＲ９媒介性の認識には、エンドソーム成熟およびプロセシングが必要である。抗原提示細胞になるマクロファージ、単球、樹状細胞、または非免疫細胞が食作用によって細菌を貪食する場合、細菌が分解されてＣｐＧ  ＤＮＡがファゴソーム−リソソームまたはエンドソーム−リソソーム中に放出され、ここで、ＣｐＧ  ＤＮＡの非特異的取り込みの際に小胞体から動員されたＴＬＲ９と相互作用することができる。さらに、ウイルスが受容体媒介性エンドサイトーシスによって細胞に侵入する場合、ウイルスの内容物は、ウイルス膜のエンドソーム膜との融合によって細胞質に曝露される。これにより、ＴＬＲリガンド（ｄｓＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ、およびＣｐＧ  ＤＮＡなど）がファゴソーム／リソソーム区画またはエンドソーム／リソソーム区画中のＴＬＲ９に曝露される。
【０２３７】
ＴＩＲドメインの下流のシグナル伝達経路では、ＴＩＲドメイン含有アダプターＭｙＤ８８が、全てのＴＬＲを介した炎症性サイトカイン（ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１２など）の誘導に不可欠である。ＴＩＲドメイン含有アダプター分子（ＭｙＤ８８）が全ＴＬＲに共通しているにもかかわらず、各ＴＬＲシグナル伝達経路は多岐にわたり、特異的ＴＬＲの活性化により、わずかに異なる遺伝子発現プロフィールのパターンを生じる。ほんの一例として、ＴＬＲ３およびＴＬＲ４シグナル伝達経路の活性化によってＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）が誘導される一方で、ＴＬＲ２およびＴＬＲ５媒介性経路の活性化では誘導されない。しかし、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９シグナル伝達経路の活性化によってもＩ型ＩＦＮが誘導され、それにもかかわらず、これはＴＬＲ３／４媒介性誘導と異なる機構によって起こる。
【０２３８】
一旦関与すると、ＴＬＲは、アダプタータンパク質ミエロイド分化一次応答遺伝子８８（ＭｙＤ８８）を介したＮＦκＢの活性化およびＩＬ−１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）の動員を導くシグナル伝達カスケードを開始する。ＭｙＤ８８依存性経路はＩＬ−１受容体によるシグナル伝達と類似し、Ｃ末端ＴＩＲドメインおよびＮ末端デスドメインを保有するＭｙＤ８８がＴＬＲのＴＩＲドメインと会合すると見なされている。刺激の際、ＭｙＤ８８は、両分子のデスドメインの相互作用を介してＩＲＡＫ−４をＴＬＲに動員し、ＩＲＡＫ−１のＩＲＡＫ−４媒介性リン酸化を容易にする。次いで、ＩＲＡＫ−１のリン酸化によってＴＮＦ−受容体関連因子６（ＴＲＡＦ６）が動員され、２つの異なるシグナル伝達経路が活性化される。一方の経路は、ＭＡＰキナーゼの活性化を介してＡＰ−１転写因子を活性化する。別の経路は、ＴＡＫ１／ＴＡＢ複合体を活性化し、ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）複合体の活性を増強する。一旦活性化されると、ＩＫＫ複合体はＮＦκＢインヒビターＩκＢのリン酸化およびその後の分解を誘導し、それにより、転写因子ＮＦκＢが核に移動し、遺伝子（そのプロモーターはＮＦκＢ結合部位を含む）、例えばサイトカインの転写が開始される。ＭｙＤ８８依存性経路は、重大な役割を果たし、全てのＴＬＲを介した炎症性サイトカイン産生に不可欠である。
【０２３９】
ＴＬＲ８発現細胞（ＰＢＭＣなど）の刺激により、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、および他の炎症性サイトカインが高レベルで産生される。同様に、ＴＬＲ７発現細胞（形質細胞様樹状細胞など）の刺激により、高レベルのインターフェロン−α（ＩＦＮα）および低レベルの炎症性サイトカインが産生される。したがって、樹状細胞および他の抗原提示細胞の活性化により、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９の関与およびサイトカイン産生は、多様な先天性および獲得免疫応答機構を活性化し、それにより、病原体、感染細胞、または腫瘍細胞を破壊すると予想される。
【０２４０】
本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、および異性体、薬学的組成物、および／または組み合わせは、Ｔｏｌｌ様受容体７活性のアゴニストであり、かかるＴＬＲ７受容体に関連する疾患および／または障害の処置で使用される。
【０２４１】
一定の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、および異性体、薬学的組成物、および／または組み合わせを、呼吸器疾患および／または呼吸器障害（喘息、気管支喘息、アレルギー喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘導性喘息（アスピリン誘導性およびＮＳＡＩＤ誘導性が含まれる）、および粉塵誘導性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；気管支炎（感染性および好酸球性の気管支炎が含まれる）；気腫；気管支拡張；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏症肺臓炎；肺線維症（特発性線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療を複雑にする線維症が含まれる）および慢性感染症（結核およびアスペルギルス症、および他の真菌感染が含まれる）；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性障害および血栓障害、および肺高血圧症；鎮咳作用（気道の炎症性および分泌性の状態に関連する慢性咳および医原性咳の処置が含まれる）；急性および慢性の鼻炎（薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎が含まれる）；通年性および季節性アレルギー性鼻炎（神経性鼻炎（枯草熱）が含まれる）；鼻ポリープ；急性ウイルス感染（感冒が含まれる）、ならびにＲＳウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳが含まれる）、およびアデノウイルスに起因する感染症が含まれるが、これらに限定されない）の処置で使用する。
【０２４２】
一定の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、および異性体、薬学的組成物、および／または組み合わせを、皮膚科障害（乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎または他の湿疹性皮膚症、および遅延型過敏反応；植物性皮膚炎および光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疸性膿皮症、皮膚サルコイド、基底細胞がん腫、光線性角化症、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚性好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；蜂巣炎（感染性および非感染性の両方）；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚がん、および他の異形成病変；薬物誘導性障害（固定薬疹が含まれる）が含まれるが、これらに限定されない）の処置で使用する。
【０２４３】
一定の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、および異性体、薬学的組成物、および／または組み合わせを、眼疾患および／または眼障害（眼瞼炎；結膜炎（通年性および春季アレルギー性結膜炎が含まれる）；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を及ぼす自己免疫障害、変性障害、または炎症性障害；眼炎（交感性眼炎が含まれる）；サルコイドーシス；感染（ウイルス、真菌、および細菌の感染が含まれる）が含まれるが、これらに限定されない）の処置で使用する。
【０２４４】
一定の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、および異性体、薬学的組成物、および／または組み合わせを、泌尿生殖器疾患および／または障害（腎炎（間質性腎炎および糸球体腎炎が含まれる）；ネフローゼ症候群；膀胱炎（急性および慢性（間質性）の膀胱炎およびハンナー潰瘍が含まれる）；急性および慢性の尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎、および卵管炎；外陰部膣炎；ペーロニ病；勃起障害（男性および女性の両方）が含まれるが、これらに限定されない）の処置で使用する。
【０２４５】
一定の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、および異性体、薬学的組成物、および／または組み合わせを、同種移植片拒絶（急性および慢性）（例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、もしくは角膜の移植後、または輸血後；または慢性移植片対宿主疾患が含まれるが、これらに限定されない）の処置で使用する。
【０２４６】
一定の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、および異性体、薬学的組成物、および／または組み合わせを、他の自己免疫障害およびアレルギー性障害（関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群、およびサザリー症候群が含まれるが、これらに限定されない）の処置で使用する。
【０２４７】
一定の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、および異性体、ならびに薬学的組成物を、がん（前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚、および脳の腫瘍、ならびに骨髄（白血病が含まれる）およびリンパ増殖系（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫など）に影響を及ぼす悪性疾患が含まれるが、これらに限定されない）の処置（転移性疾患および腫瘍再発、ならびに新生物随伴症候群の防止および処置が含まれる）で使用する。一定の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、および異性体、ならびに薬学的組成物はＴｏｌｌ様受容体活性のモジュレーターとして有用であり、新形成（基底細胞がん腫、扁平上皮がん腫、光線性角化症、黒色腫、がん腫、肉腫、白血病、腎細胞がん腫、カポジ肉腫、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性リンパ球性白血病、および多発性骨髄腫が含まれるが、これらに限定されない）の処置で使用する。
【０２４８】
一定の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、および異性体、薬学的組成物、および／または組み合わせを、感染性疾患（ウイルス性疾患（生殖器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、デングウイルス、単純ヘルペスウイルス（ほんの一例として、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、またはＶＺＶ）、伝染性軟属腫ウイルス、ワクシニア、痘瘡ウイルス、レンチウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、エンテロウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、インフルエンザ、パラインフルエンザ、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、パポーバウイルス、ヘパドナウイルス、フラビウイルス、レトロウイルス、アレナウイルス（ほんの一例として、ＬＣＭ、フニンウイルス、マチュポウイルス、グアナリトウイルス、およびラッサ熱ウイルス）、およびフィロウイルス（ほんの一例として、エボラウイルスまたはマーブルグウイルス（ｍａｒｂｕｇ  ｖｉｒｕｓ）など））が含まれるが、これらに限定されない）の処置で使用する。
【０２４９】
一定の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、および異性体、薬学的組成物、および／または組み合わせを、細菌、真菌、および原生動物の感染症（結核およびトリ型結核、癩病；ニューモシスチス・カリニ感染症（ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｎｉｉ）、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパソーマ感染症、リーシュマニア症、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ属、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ属、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ属、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ属、Ｐｒｏｔｅｕｓ属、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、およびＣｈｌａｍｙｄｉａ属の細菌に起因する感染症、ならびに真菌感染症（カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコッカス髄膜炎など）が含まれるが、これらに限定されない）の処置で使用する。
【０２５０】
一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、および異性体を、免疫増強物質として使用する。一定の実施形態では、本明細書中に提供した化合物を、免疫原性組成物中に含めるか、免疫原性組成物と組み合わせて使用する。一定の実施形態では、免疫原性組成物はワクチンとして有用であり、化合物は、ワクチンまたは化合物と混合した抗原に対する免疫応答を増強するのに十分な量で存在する。ワクチンは、少なくとも１つの抗原（細菌性抗原、がん関連抗原、またはウイルス性抗原であり得る）を含む。一定の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、および異性体、ならびに薬学的組成物を、治療ワクチン中に含めるか、治療ワクチンと組み合わせて使用する。一定の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、および異性体、ならびに薬学的組成物を、予防ワクチン中に含めるか、予防ワクチンと組み合わせて使用する。一定の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、および異性体、ならびに薬学的組成物を、治療ウイルスワクチン中に含めるか、これと組み合わせて使用する。一定の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、および異性体、ならびに薬学的組成物を、がんワクチン中に含めるか、これと組み合わせて使用する。
【０２５１】
他の実施形態では、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物は、損傷した皮膚または老化した皮膚（瘢痕および皺など）の処置に有用である。
【０２５２】
投与および薬学的組成物
本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、および異性体の治療上の使用のために、かかる化合物を、単独で、または薬学的組成物の一部として治療有効量で投与する。したがって、少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩、および／または溶媒和物、ならびに１つ以上の薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む薬学的組成物を本明細書中に提供する。さらに、かかる化合物および組成物を、単独で、または１つ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与する。かかる化合物および組成物の投与方法には、経口投与、直腸投与、非経口、静脈内投与、硝子体内投与、筋肉内投与、吸入、鼻腔内投与、局所投与、眼投与、または耳投与が含まれるが、これらに限定されない。
【０２５３】
治療有効量は、とりわけ、示された疾患、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的健康、投与する化合物の効力、投与様式、および所望の処置に応じて変化するであろう。一定の実施形態（式（Ｉ）の化合物の１日投薬量）では、約０．０３〜２．５ｍｇ／ｋｇ／体重の１日投薬量で全身に満足な結果が得られることが示される。一定の実施形態では、吸入によって投与される式（Ｉ）の化合物の１日投薬量は、０．０５マイクログラム／キログラム体重（μｇ／ｋｇ）〜１００マイクログラム／キログラム体重（μｇ／ｋｇ）の範囲である。他の実施形態では、経口投与される式（Ｉ）の化合物の１日投薬量は、０．０１マイクログラム／キログラム体重（μｇ／ｋｇ）〜１００ミリグラム／キログラム体重（ｍｇ／ｋｇ）の範囲である。より巨大な哺乳動物（例えば、ヒト）において示される１日投薬量は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の範囲であり、例えば、１日あたり４回までの分割用量または制御放出形態で都合良く投与する。一定の実施形態では、経口投与用の単位投薬形態は、約１〜５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む。
【０２５４】
本明細書中に提供した他の態様は、少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および／または溶媒和物を含む薬学的組成物の調製過程である。一定の実施形態では、かかる過程は、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を１つ以上の薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤と混合する工程を含む。一定の実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤と関連させた遊離形態または薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の形態の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、混合方法、顆粒化方法、および／またはコーティング方法によって製造する。他の実施形態では、かかる組成物は、任意選択的に、賦形剤（保存剤、安定剤、湿潤剤、または乳化剤、溶解促進剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ）、浸透圧調節のための塩、および／または緩衝液など）を含む。他の実施形態では、かかる組成物を滅菌する。
【０２５５】
経口投薬形態
一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、個別の投薬形態として経口投与し、かかる投薬形態には、カプセル、ゼラチンカプセル、カプレット、錠剤、チュアブル錠、粉末、顆粒、シロップ、矯味矯臭シロップ、水性または非水性の液体の溶液または懸濁物、食用フォームまたはホイップ、および水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンが含まれるが、これらに限定されない。
【０２５６】
少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の経口投与のために使用されるカプセル、ゼラチンカプセル、カプレット、錠剤、チュアブル錠、粉末、または顆粒を、従来の薬学的調合技術を使用して、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物（有効成分）の少なくとも１つの賦形剤との混合によって調製する。本明細書中に記載の経口投薬形態で使用される賦形剤の非限定的な例には、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、吸収剤、着色剤、矯味矯臭薬、防腐剤、および甘味料が含まれるが、これらに限定されない。
【０２５７】
かかる結合剤の非限定的な例には、コーンデンプン、ポテトデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプン、または他のデンプン、糖、ゼラチン、天然ゴムおよび合成ゴム（アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガカント、グアールガムなど）、セルロースおよびその誘導体（ほんの一例として、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および微結晶性セルロース）、マグネシウムケイ酸アルミニウム、ポリビニルピロリドン、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０２５８】
かかる充填剤の非限定的な例には、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、デキストラート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、本明細書中に提供した薬学的組成物中の結合剤または充填剤は、薬学的組成物または投薬形態の約５０〜約９９重量％で存在する。
【０２５９】
かかる崩壊剤の非限定的な例には、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ポテトまたはタピオカのデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、本明細書中に提供した薬学的組成物中で使用される崩壊剤の量は、約０．５〜約１５重量％であり、一方で、他の実施形態では、量は約１〜約５重量％である。
【０２６０】
かかる潤滑剤の非限定的な例には、ステアリン酸ナトリム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（ほんの一例として、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天、シリカ、ｓｙｌｏｉｄシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．製）、合成シリカの凝固エアロゾル（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｐｌａｎｏ、Ｔｅｘ．から販売）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓ．が販売している発熱性二酸化ケイ素生成物）、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、本明細書中に提供した薬学的組成物中で使用される潤滑剤の量は、薬学的組成物または投薬形態の約１重量％未満の量である。
【０２６１】
かかる希釈剤の非限定的な例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、またはその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０２６２】
一定の実施形態では、錠剤およびカプセルを、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物（有効成分）の、液体キャリア、微粉化（ｆｉｎｅｌｙ  ｄｉｖｉｄｅｄ）固体キャリア、またはその両方との均一な混合およびその後の必要に応じた生成物の所望の体裁への成形によって調製する。一定の実施形態では、錠剤を圧縮によって調製する。他の実施形態では、錠剤を型に入れて作製することによって調製する。
【０２６３】
一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、制御放出投薬形態として経口投与する。かかる投薬形態を使用して、１つ以上の式（Ｉ）の化合物を遅延放出または制御放出させる。制御放出を、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフィア、またはその組み合わせを使用して得る。一定の実施形態では、制御放出投薬形態を使用して、式（Ｉ）の化合物の活性を延長し、投薬頻度を減少させ、患者のコンプライアンスを増大させる。
【０２６４】
口腔液（溶液、シロップ、およびエリキシルなど）としての式（Ｉ）の化合物の投与物を、所与の量の溶液、シロップ、またはエリキシルが所定量の式（Ｉ）の化合物を含むように単位投薬形態中に調製する。シロップを適切な矯味矯臭水溶液への化合物の溶解によって調製する一方で、エリキシルを非毒性アルコールビヒクルの使用によって調製する。懸濁物を、非毒性ビヒクルへの化合物の分散によって処方する。経口投与用の口腔液などで使用される賦形剤の非限定的な例には、可溶化剤、乳化剤、矯味矯臭物質、防腐剤、および着色剤が含まれるが、これらに限定されない。可溶化剤および乳化剤の非限定的な例には、水、グリコール、油、アルコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、およびポリオキシエチレンソルビトールエーテルが含まれるが、これらに限定されない。防腐剤の非限定的な例には、安息香酸ナトリウムが含まれるが、これに限定されない。矯味矯臭物質の非限定的な例には、ペパーミントオイルまたは天然甘味料、サッカリン、または他の人工甘味料が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６５】
非経口投薬形態
一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、種々の経路（皮下、静脈内（ボーラス注射が含まれる）、筋肉内、および動脈内が含まれるが、これらに限定されない）によって非経口投与する。
【０２６６】
かかる非経口投薬形態物を、滅菌または滅菌可能な注射用の溶液、懸濁物、注射のための薬学的に許容され得るビヒクルに溶解または懸濁される準備がされている乾燥および／または凍結乾燥された生成物（再構成可能な粉末）、およびエマルジョンの形態で与える。かかる投薬形態で使用されるビヒクルには、注射用蒸留水ＵＳＰ；水性ビヒクル（塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、乳酸加リンゲル注射液などであるが、これらに限定されない）；水混和性ビヒクル（エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどであるが、これらに限定されない）；および非水性ビヒクル（コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジルなどであるが、これらに限定されない）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６７】
経皮投薬形態
一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、経皮投与する。かかる経皮投薬形態には、「リザーバ型」または「マトリックス型」のパッチが含まれ、これらは、皮膚に適用され、所望の量の式（Ｉ）の化合物を浸透させるために特定の期間、つけておく。ほんの一例として、かかる経皮デバイスは、裏打ち部材、任意選択的にキャリアを有する化合物を含むリザーバ、任意選択的に長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリア、および皮膚にデバイスを固定するための手段を含む帯具の形態である。他の実施形態では、マトリックス型経皮処方物を使用する。
【０２６８】
式（Ｉ）の化合物の経皮送達のための処方物は、有効量の式（Ｉ）の化合物、キャリア、および任意選択的な希釈剤を含む。キャリアには、宿主の皮膚を介した透過を補助するための吸収性の薬理学的に許容され得る溶媒（水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびその組み合わせなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６９】
一定の実施形態では、かかる経皮送達系は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物の組織への送達を補助するための浸透促進剤を含む。かかる浸透促進剤には、アセトン；種々のアルコール（エタノール、オレイル、およびテトラヒドロフリルなど）；アルキルスルホキシド（ジメチルスルホキシドなど）；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン（ポリビニルピロリドンなど）；コリドングレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；および種々の水溶性または水不溶性の糖エステル（Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）およびＳｐａｎ６０（モノステアリン酸ソルビタン）など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２７０】
他の実施形態では、かかる経皮薬学的組成物もしくは投薬形態のｐＨまたは薬学的組成物もしくは投薬形態を適用する組織のｐＨを、１つ以上の式（Ｉ）の化合物の送達を改善するために調整する。他の実施形態では、溶媒キャリアの極性、そのイオン強度、または張性を、送達が改善されるように調整する。他の実施形態では、ステアリン酸塩などの化合物を添加して、１つ以上の式（Ｉ）の化合物の親水性または親油性を有利に変化させて送達を改善する。一定の実施形態では、かかるステアリン酸塩は、処方用の脂質ビヒクルとしてか、乳化剤またはサーファクタントとしてか、送達増強剤または浸透増強剤としての機能を果たす。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の異なる塩、水和物、または溶媒和物を使用して、得られた組成物の性質をさらに調整する。
【０２７１】
局所投薬形態
一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、ローション、ゲル、軟膏、溶液、エマルジョン、懸濁物、またはクリームの形態の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物の局所適用によって投与する。皮膚への局所適用に適切な処方物は水溶液、軟膏、クリーム、またはゲルである一方で、眼投与のための処方物は水溶液である。かかる処方物は、任意選択的に、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液、および防腐剤を含む。
【０２７２】
かかる局所処方物は、少なくとも１つのキャリアおよび任意選択的な少なくとも１つの希釈剤を含む。かかるキャリアおよび希釈剤には、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０２７３】
一定の実施形態では、かかる局所処方物は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物の組織への送達を補助するための浸透促進剤を含む。かかる浸透促進剤には、アセトン；種々のアルコール（エタノール、オレイル、およびテトラヒドロフリルなど）；アルキルスルホキシド（ジメチルスルホキシドなど）；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ピロリドン（ポリビニルピロリドンなど）；コリドングレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；および種々の水溶性または水不溶性糖エステル（Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）およびＳｐａｎ６０（モノステアリン酸ソルビタン）など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２７４】
一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、吸入によって投与する。吸入投与のための投薬形態を、エアロゾルまたは乾燥粉末として処方する。吸入投与のためのエアロゾル処方物は、薬学的に許容され得る水性溶媒または非水性溶媒中の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の溶液または微粒子懸濁物（ｆｉｎｅ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）を含む。さらに、かかる薬学的組成物は、任意選択的に、粉末基剤（ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトール、またはデンプンなど）および任意選択的に性能調節剤（Ｌ−ロイシンまたは別のアミノ酸など）、および／またはステアリン酸の金属塩（ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムなど）を含む。
【０２７５】
一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、適切な低沸点噴射体（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガス）を含むキャニスターを使用する定量吸入器（「ＭＤＩ」）、または容器の内側に乾燥粉末の濁りを作製するためのガスのバースト（その後に患者が吸入する）を使用するドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）デバイスを使用した吸入によって、肺に直接投与する。一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物と粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）との粉末混合物を含む吸入器または注入器で用いるゼラチンのカプセルおよびカートリッジを処方する。一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、液体スプレーデバイスを使用して肺に送達させる。ここで、かかるデバイスは、液体薬物処方物をエアロゾル化する（その後、肺へ直接吸入され得る）非常に小さなノズル孔を使用する。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、噴霧デバイスを使用して肺に送達させる。ここで、噴霧器は、容易に吸入することができる微粒子を形成するための超音波エネルギーの使用によって液体薬物処方物のエアロゾルを作製する。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、電気流体力学的（「ＥＨＤ」）エアロゾルデバイスを使用して肺に送達させる。ここで、かかるＥＨＤエアロゾルデバイスは、液体薬物の溶液または懸濁物をエアロゾル化するために電気エネルギーを使用する。
【０２７６】
一定の実施形態では、本明細書中に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、またその薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を含む薬学的組成物はまた、１つ以上の吸収促進剤を含む。一定の実施形態では、かかる吸収促進剤には、グリコール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ＥＤＴＡ、および混合ミセルが含まれるが、これらに限定されない。
【０２７７】
一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、鼻腔内投与する。鼻腔投与のための投薬形態を、エアロゾル、溶液、滴剤、ゲル、または乾燥粉末として処方する。
【０２７８】
一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、坐剤、注腸剤、軟膏、クリーム直腸フォーム、または直腸ゲルの形態で直腸投与する。一定の実施形態では、かかる坐剤を、脂肪性のエマルジョンまたは懸濁物、カカオバター、または他のグリセリドから調製する。
【０２７９】
一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、点眼薬として眼に投与する。かかる処方物は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液、および防腐剤を任意選択的に含む水溶液である。
【０２８０】
一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、点耳薬として耳に投与する。かかる処方物は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液、および防腐剤を任意選択的に含む水溶液である。
【０２８１】
一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、デポー調製物として処方する。かかる処方物を、植込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与する。一定の実施形態では、かかる処方物は、ポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容され得る油のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を含み、または難溶性（ｓｐａｒｉｎｇｌｙ  ｓｏｌｕｂｌｅ）誘導体（例えば、難溶性塩として）を含む。
【０２８２】
さらなる実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、ＴＬＲ７活性に関連するウイルス性疾患および／または障害の処置のための経口投与に適合させる。
【０２８３】
さらなる実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、ＴＬＲ７に関連する感染性疾患および／または障害の処置のための経口投与に適合させる。
【０２８４】
さらなる実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、ＴＬＲ７に関連する細菌性疾患および／または障害の処置のための経口投与に適合させる。
【０２８５】
さらなる実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、ＴＬＲ７に関連する真菌性疾患および／または障害の処置のための経口投与に適合させる。
【０２８６】
さらなる実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、ＴＬＲ７に関連するがんの処置のための経口投与に適合させる。
【０２８７】
さらなる実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、ＴＬＲ７に関連するがんの処置のための静脈内投与に適合させる。
【０２８８】
さらなる実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、ＴＬＲ７に関連する同種移植片拒絶疾患および／または障害の処置のための経口投与に適合させる。
【０２８９】
さらなる実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、ＴＬＲ７に関連する尿生殖器疾患および／または障害の処置のための経口投与に適合させる。
【０２９０】
さらなる実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、ＴＬＲ７に関連する眼科疾患および／または障害の処置のための点眼薬としての投与に適合させる。
【０２９１】
さらなる実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、ＴＬＲ７に関連する皮膚疾患および／または障害の処置のための局所投与に適合させる。
【０２９２】
さらなる実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、光線性角化症の処置のための局所投与に適合させる。さらなる実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、光線性角化症の処置のためのクリームとしての局所投与に適合させる。
【０２９３】
さらなる実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、基底細胞がん腫の処置のための局所投与に適合させる。さらなる実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、基底細胞がん腫の処置のためのクリームとしての局所投与に適合させる。
【０２９４】
さらなる実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、ＴＬＲ７に関連する呼吸器疾患および／または障害の処置のための吸入による投与に適合させる。一定の実施形態では、呼吸器疾患はアレルギー喘息である。
【０２９５】
ＴＬＲ７活性の活性化で使用するための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩および溶媒和物、ならびに少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を含む薬学的組成物を本明細書中に提供する。それにより、これらは、ＴＬＲ７活性に関連する疾患および／または障害の防止または処置で使用される。かかる式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容され得る塩および溶媒和物、ならびに薬学的組成物は、ＴＬＲ７のアゴニストである。
【０２９６】
有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容され得る塩、溶媒和物を単独で、または本明細書中に記載の薬学的組成物の一部として、被験体に投与する工程を含む、ＴＬＲ７活性に関連する疾患および／または障害に罹患した被験体の処置方法も本明細書中に提供する。
【０２９７】
ＴＬＲ７活性に関連する疾患または障害の処置のための医薬の調製における式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用を本明細書中に提供する。
【０２９８】
組み合わせ処置
一定の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、または少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、本明細書中に記載のＴＬＲ活性に関連する１つ以上の疾患および／または障害の処置のために単独で（さらなる治療薬を使用しない）投与する。
【０２９９】
他の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、または少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、本明細書中に記載のＴＬＲ７活性に関連する１つ以上の疾患および／または障害の処置のために１つ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与する。
【０３００】
他の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、または少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、１つ以上のさらなる治療薬と組み合わせて処方し、本明細書中に記載のＴＬＲ７活性に関連する１つ以上の疾患および／または障害の処置のために投与する。
【０３０１】
本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、または少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、本明細書中に記載のＴＬＲ７活性に関連する１つ以上の疾患および／または障害の処置のために１つ以上のさらなる治療薬を使用して逐次投与する。
【０３０２】
他の実施形態では、本明細書中に提供した組み合わせ処置は、本明細書中に記載のＴＬＲ７活性に関連する１つ以上の疾患および／または障害の処置のための１つ以上のさらなる治療薬の投与前の、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物の投与を含む。
【０３０３】
他の実施形態では、本明細書中に提供した組み合わせ処置は、本明細書中に記載のＴＬＲ７活性に関連する１つ以上の疾患および／または障害の処置のための１つ以上のさらなる治療薬の投与の後の、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物の投与を含む。
【０３０４】
一定の実施形態では、本明細書中に提供した組み合わせ処置は、本明細書中に記載のＴＬＲ７活性に関連する１つ以上の疾患および／または障害の処置のための１つ以上のさらなる治療薬と共に、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む。
【０３０５】
一定の実施形態では、本明細書中に提供した組み合わせ処置は、本明細書中に記載のＴＬＲ７活性に関連する１つ以上の疾患および／または障害の処置のための１つ以上のさらなる治療薬を使用して処方した、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物の投与を含む。
【０３０６】
本明細書中に記載の組み合わせ処置の一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物は、ＴＬＲ７活性のアゴニストである。
【０３０７】
本明細書中に記載の組み合わせ療法の一定の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療薬は、付加的に作用する。本明細書中に記載の組み合わせ療法の一定の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療薬は、相乗的に作用する。
【０３０８】
他の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、または式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、別の治療薬を使用した処置を以前受けていないか現在受けていない患者に投与する。
【０３０９】
少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と組み合わせて使用されるさらなる治療薬には、抗生物質または抗菌薬、制吐剤、抗真菌薬、抗炎症薬、抗ウイルス薬、免疫調節薬、サイトカイン、抗鬱薬、ホルモン、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、抗有糸分裂薬、トポイソメラーゼインヒビター、細胞増殖抑制薬、抗侵入薬、抗脈管形成薬、ウイルス複製の成長因子機能インヒビターのインヒビター、ウイルス酵素インヒビター、抗がん剤、α−インターフェロン、β−インターフェロン、リバビリン、ホルモン、サイトカイン、および他のＴｏｌｌ様受容体モジュレーターが含まれるが、これらに限定されない。
【０３１０】
少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と組み合わせて使用される抗生物質または抗菌薬には、塩酸バルガンシクロビル、メトロニダゾール、β−ラクタム、マクロライド（ほんの一例として、アジスロマイシン、トブラマイシン（ＴＯＢＩＴＭ）など）、セファロスポリン（ほんの一例として、セファクロール、セファドロキシル、セファレキシン、セフラジン、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セフィキシム、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフロキシム、セフプラミド、セフプロジル、セフピロム、ケフレックスＴＭ、ベロセフＴＭ、セフチンＴＭ、セフジルＴＭ、セクロルＴＭ、スプラックスＴＭ、およびデュリセフＴＭなど）、クラリスロマイシン（ほんの一例として、クラリスロマイシンおよびビアキシンＴＭなど）、エリスロマイシン（ほんの一例として、エリスロマイシンおよびエミシンＴＭなど）、シプロフロキサシン、シプロＴＭ、ノルフロキサシン（ほんの一例として、ノロキシンＴＭなど）、アミノグリコシド抗生物質（ほんの一例として、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ネオマイシン、ネオマイシン、ウンデシレナート、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、およびスペクチノマイシンなど）、アムフェニコール抗生物質（ほんの一例として、アジダンフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、およびチアンフェニコールなど）、アンサマイシン抗生物質（ほんの一例として、リファミドおよびリファンピンなど）、カルバセフェム（ほんの一例として、ロラカルベフなど）、カルバペネム（ほんの一例として、ビアペネムおよびイミペネムなど）、セファマイシン（ほんの一例として、セフブペラゾン、セフメタゾール、およびセフミノクスなど）、モノバクタム（ほんの一例として、アズトレオナム、カルモナム、およびチゲモナムなど）、オキサセフェム（ほんの一例として、フロモキセフ、およびモキサラクタムなど）、ペニシリン（ほんの一例として、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ペナムシリン、ペネタマートヨウ化水素酸塩、ペニシリンｏ−ベネタミン、ペニシリン０、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ヒドラバミンペニシリンＶ、ペニメピサイクリン、フェンシヒシリンカリウム、Ｖ−シリンＫＴＭ、およびペン−ビーＫＴＭなど）、リンコサミド（ほんの一例として、クリンダマイシンおよびリンコマイシンなど）、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンズラシジン、エンビオマイシン、テトラサイクリン（ほんの一例として、アピシクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、およびデメクロサイクリンなど）、２，４−ジアミノピリミジン（ほんの一例として、ブロジモプリムなど）、ニトロフラン（ほんの一例として、フラルタドンおよびフラゾリウムクロリドなど）、キノロンおよびそのアナログ（ほんの一例として、フルオロキノロン、オフロキサシン、シノキ���シン、クリナフロキサシン、フルメキン、グレパグロキサシン、およびフロキシンＴＭなど）、スルホンアミド（ほんの一例として、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、スルファクリソイジン、およびスルファシチンなど）、スルホン（ほんの一例として、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、およびソラスルホンなど）、シクロセリン、ムピロシン、ツベリン、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０３１１】
少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と組み合わせて使用される制吐剤には、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０３１２】
少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と組み合わせて使用される抗真菌薬には、アンホテリシンＢ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、イントラセカル、フルシトシン、ミコナゾール、ブトコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、ナイスタチン、テルコナゾール、チオコナゾール、ボリコナゾール、シクロピロックス、エコナゾール、ハロプログリン、ナフチフィン、テルビナフィン、ウンデシレナート、およびグリセオフルビンが含まれるが、これらに限定されない。
【０３１３】
少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と組み合わせて使用される抗炎症薬には、非ステロイド性抗炎症薬（サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、ナブメトーム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、およびニメスリドなど）、ロイコトリエンアンタゴニスト（ジレウトン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、およびオーラノフィンが含まれるが、これらに限定されない）、ステロイド（アルクロメタゾンジプロプリオナート、アムシノニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン（ｂｅｔａｍｅｔａｓｏｎｅ）、ベタメタゾンベンゾアート、ベタメタゾンジプロプリオナート、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベタメタゾンバレラート、クロベタゾールプロプリオナート、クロコルトロンピバラート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン誘導体、デソニド、デソキシマタゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、フルコキシノリド、フルランドレノリド、ハルシノシド、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸メタプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モメタゾンフロアート、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾロンテブアタート、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンジアセタート、およびトリアムシノロンヘキサアセトニドが含まれるが、これらに限定されない）、および他の抗炎症薬（メトトレキサート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、サリドマイドまたはその誘導体、５−アミノサリチル酸、レチノイド、ジスラノールまたはカルシポトリオール、スルフィンピラゾン、およびベンズブロマロンが含まれるが、これらに限定されない）が含まれるが、これらに限定されない。
【０３１４】
少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と組み合わせて使用される抗ウイルス薬には、プロテアーゼインヒビター、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素インヒビター（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（ＮＮＲＴＩ）、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＣＣＲ５アンタゴニスト、およびヌクレオシドアナログが含まれるが、これらに限定されない。抗ウイルス薬には、ホミビルセン、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、ガングシクロビル、シドフォビル、ザナミビル、オセルタマビル、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン、レボビリン、ビラミジンおよびリバビリン、ならびにホスカルネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、リトナビル、α−インターフェロン；β−インターフェロン；アデホビル、クレバジン、エンテカビル、プレコナリル、ＨＣＶ−０８６、ＥＭＺ７０２、エムトリシタビン、セルゴシビル、バロピシタビン、ＨＣＶプロテアーゼのインヒビター（ＢＩＬＮ  ２０６１、ＳＣＨ−５０３０３４、ＩＴＭＮ−１９１、またはＶＸ−９５０など）、ＮＳ５Ｂポリメラーゼのインヒビター、例えば、ＮＭ１０７（およびそのプロドラッグＮＭ２８３）、Ｒ１６２６、Ｒ７０７８、ＢＩＬＮ１９４１、ＧＳＫ６２５４３３、ＧＩＬＤ９１２８、またはＨＣＶ−７９６、エファビレンツ、ＨＢＹ−０９７、ネビラピン、ＴＭＣ−１２０（ダピビリン）、ＴＭＣ−１２５、ＢＸ−４７１、エトラビリン、デラビルジン、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、カプラビリン、リルピビリン、５−｛［３，５−ジエチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］オキシ｝イソフタロニトリル、ＧＷ−６７８２４８、ＧＷ−６９５６３４、ＭＩＶ−１５０、カラノリド、ＴＡＫ−７７９、ＳＣ−３５１１２５、アンクリビロック、ビクリビロック、マラビロック、ＰＲＯ−１４０、アプラビロック４０、Ｏｎｏ−４１２８、ＡＫ−６０２、ＡＭＤ−８８７  ＣＭＰＤ−１６７、メチル１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．−２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート、メチル３−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセトアミド）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．−  １］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート、エチル１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．−  ２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート、およびＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，−  ５−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル｝アセトアミド、ＢＭＳ−８０６、ＢＭＳ−４８８０４３、５−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミドおよび４−｛（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−ベンゾイル−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エトキシ｝−３−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、エンフビルチド（Ｔ−２０）、シフビルチドＳＰ−０１Ａ、Ｔ１２４９、ＰＲＯ５４２、ＡＭＤ−３１００、可溶性ＣＤ４、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター、アトルバスタチン、３−Ｏ−（３’３’−ジメチルスクシニル）ベツリン酸（ＰＡ−４５７としても公知）、およびαＨＧＡが含まれるが、これらに限定されない。
【０３１５】
少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と組み合わせて使用される免疫調節薬には、アザチオプリン、タクロリムス、シクロスポリンメトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｈｒｅｘａｔｅ）、レフルノミド、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ミコフェノール酸モフェチル、アスコマイシン、ラパマイシン（シロリムス）、ＦＫ−５０６、ミゾリビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナル、ミコフェノール酸、マロノニトリロアミド（ほんの一例として、レフルンアミドなど）、Ｔ細胞受容体モジュレーター、およびサイトカイン受容体モジュレーター、ペプチド模倣物、および抗体（ほんの一例として、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Ｆｖｓ、ＳｃＦｖｓ、ＦａｂもしくはＦ（ａｂ）２フラグメント、またはエピトープ結合フラグメントなど）、核酸分子（ほんの一例として、アンチセンス核酸分子および三重らせんなど）、小分子、有機化合物、および無機化合物が含まれるが、これらに限定されない。Ｔ細胞受容体モジュレーターの例には、抗Ｔ細胞受容体抗体、例えば、ほんの一例として、抗ＣＤ４抗体（ほんの一例として、ｃＭ−Ｔ４１２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）、ＩＤＥＣ−ＣＥ９．１ＴＭ（ＩＤＥＣおよびＳＫＢ）、ｍＡＢ  ４１６２Ｗ９４、オルソクローンおよびＯＫＴｃｄｒ４ａ（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ）など）、抗ＣＤ３抗体（ほんの一例として、ヌビオン（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）、ＯＫＴ３（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）、またはリツキサン（ＩＤＥＣ）など）、抗ＣＤ５抗体（ほんの一例として、抗ＣＤ５リシン連結免疫結合体など）、抗ＣＤ７抗体（ほんの一例として、ＣＨＨ−３８０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）、抗ＣＤ８抗体、抗ＣＤ４０リガンドモノクローナル抗体（ほんの一例として、ＩＤＥＣ−１３１（ＩＤＥＣ）など）、抗ＣＤ５２抗体（ほんの一例として、キャンパス１Ｈ（Ｉｌｅｘ）など）、抗ＣＤ２抗体、抗ＣＤ１１ａ抗体（ほんの一例として、ザネリン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）など）、抗Ｂ７抗体（ほんの一例として、ＩＤＥＣ−１１４（ＩＤＥＣ）など）、ＣＴＬＡ４−免疫グロブリン、および他のｔｏｌｌ受容体様（ＴＬＲ）モジュレーターが含まれるが、これらに限定されない。サイトカイン受容体モジュレーターの例には、可溶性サイトカイン受容体（ほんの一例として、ＴＮＦ−α受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメント、ＩＬ−１β受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメント、およびＩＬ−６受容体の細胞外ドメインまたはそのフラグメントなど）、サイトカインまたはそのフラグメント（ほんの一例として、インターロイキン（ＩＬ）−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、およびＧＭ−ＣＳＦなど）、抗サイトカイン受容体抗体（ほんの一例として、抗ＩＦＮ受容体抗体、抗ＩＬ−２受容体抗体（ほんの一例として、Ｚｅｎａｐａｘ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）など）、抗ＩＬ���４受容体抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、抗ＩＬ−１０受容体抗体、および抗ＩＬ−１２受容体抗体など）、抗サイトカイン抗体（ほんの一例として、抗ＩＦＮ抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−１β抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−８抗体（ほんの一例として、ＡＢＸ−ＩＬ−８（Ａｂｇｅｎｉｘ）など）、および抗ＩＬ−１２抗体など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０３１６】
少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と組み合わせて使用されるサイトカインまたはサイトカイン機能のモジュレーターには、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−５（ＩＬ−５）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−７（ＩＬ−７）、インターロイキン−９（ＩＬ−９）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン１５（ＩＬ−１５）、インターロイキン１８（ＩＬ−１８）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、エリスロポエチン（Ｅｐｏ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、顆粒球マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、プロラクチン、α−、β−、およびγ−インターフェロン、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンα−１、インターフェロンα−２ａ（ロフェロン）、インターフェロンα−２ｂ、ペグ化インターフェロン（ほんの一例として、ペグインターフェロンα−２ａおよびペグインターフェロンα−２ｂ）、イントロン、ペグ−イントロン、ペガシス、コンセンサスインターフェロン（インフェルゲン）、アルブミン−インターフェロンα、およびアルブフェロンが含まれるが、これらに限定されない。
【０３１７】
少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と組み合わせて使用される抗鬱薬には、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネホパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、エキノプシジンヨージド、エトリプタミン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、メバナジン、メトフェンドラジン、ニアラミド、パーギリン、オクタモキシン、フェネルジン、フェニプラジン、フェノキシプロパジン、ピブヒドラジン、サフラジン、セレギリン、ｌ−デプレニル、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミトラゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバマート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、およびジメルジンが含まれるが、これらに限定されない。
【０３１８】
一定の実施形態では、少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と組み合わせて使用される抗鬱薬は、ＭＡＯ−インヒビター（ベンモキシン、エキノプシジンヨージド、エトリプタミン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、メバナジン、メトフェンドラジン、モクロバミド、ニアラミド、パーギリン、フェネルジン、フェニプラジン、フェノキシプロパジン、ピブヒドラジン、サフラジン、セレギリン、ｌ−デプレニル、トロキサトン、およびトラニルシプロミンが含まれるが、これらに限定されない）である。
【０３１９】
少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と組み合わせて使用されるホルモンには、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、成長ホルモン（ＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン、ＡＣＴＨ、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ソマトメジン、副甲状腺ホルモン、視床下部放出因子、インスリン、グルカゴン、エンケファリン、バソプレシン、カルシトニン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、サイモスティムリン、合成および天然のオピオイド、インスリン甲状腺刺激ホルモン、およびエンドルフィンが含まれるが、これらに限定されない。
【０３２０】
少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と組み合わせて使用されるアルキル化剤には、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン、メチルメラミン、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、カルムスチン、ロムスチン、トリアゼン、メルファラン、メクロレタミン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメライン、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミドが含まれるが、これらに限定されない。
【０３２１】
少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と組み合わせて使用される代謝拮抗物質には、シタラバイル、ゲムシタビンおよび抗葉酸剤、例えば、ほんの一例として、フルオロピリミジン（ほんの一例として、５−フルオロウラシルおよびテガフール）、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素が含まれるが、これらに限定されない。
【０３２２】
少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と組み合わせた抗腫瘍性抗生物質には、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシンが含まれるが、これらに限定されない。
【０３２３】
少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と組み合わせて使用される抗有糸分裂薬には、ビンカアルカロイド（ほんの一例として、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン）、タキソイド（ほんの一例として、タキソール、パクリタキセル、およびタキソテール）、およびポロキナーゼインヒビターが含まれるが、これらに限定されない。
【０３２４】
少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と組み合わせて使用されるトポイソメラーゼインヒビターには、エピポドフィロトキシン（ほんの一例として、エトポシドおよびテニポシド）、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、およびカンプトセシンが含まれるが、これらに限定されない。
【０３２５】
少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と組み合わせて使用される細胞増殖抑制薬には、抗エストロゲン（ほんの一例として、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびヨードキシフェンなど）、抗アンドロゲン（ほんの一例として、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロンなど）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（ほんの一例として、ゴセレリン、リュープロレリン、ロイプロリド、およびブセレリンなど）、プロゲストゲン（ほんの一例として、酢酸メゲストロールなど）、アロマターゼインヒビター（ほんの一例として、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、およびエキセメスタンなど）、および５α−レダクターゼのインヒビター（ほんの一例として、フィナステリドなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【０３２６】
少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と組み合わせて使用される抗侵入薬には、ｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリーインヒビター、例えば、ほんの一例として、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０）およびＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−ｌ−イル］−２−メチルピリミジン−４−ｙｌアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５）、およびメタロプロテイナーゼインヒビター（ほんの一例として、マリマスタット、ヘパラナーゼに対するウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能抗体のインヒビターなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【０３２７】
少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と組み合わせて使用される抗脈管形成薬には、血管内皮成長因子の影響を阻害するもの、例えば、ほんの一例として、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ（アバスチンＴＭ）およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼインヒビター、例えば、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ｌ−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、およびＳＵｌ  １２４８（スニチニブ）、リノミド、およびインテグリンαｖβ３機能のインヒビターおよびアンギオスタチンが含まれるが、これらに限定されない。
【０３２８】
少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と組み合わせて使用される成長因子機能のインヒビターには、成長因子抗体および成長因子受容体抗体、例えば、ほんの一例として、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ（ハーセプチンＴＭ）、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢｌ抗体セツキシマブ（エルビタックス、Ｃ２２５）、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、ほんの一例として、上皮成長因子ファミリーのインヒビター、例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼインヒビター、例えば、ほんの一例として、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノ（ｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）プロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤｌ  ８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼインヒビター（ほんの一例として、ラパチニブなど）、肝細胞成長因子ファミリーのインヒビター、血小板由来成長因子ファミリーのインヒビター（イマチニブ、グリベックＴＭなど）、セリン／トレオニンキナーゼのインヒビター、例えば、ほんの一例として、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達インヒビター、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６））、ＭＥＫキナーゼおよび／またはＡＫＴキナーゼによる細胞シグナル伝達のインヒビター、肝細胞成長因子ファミリーのインヒビター、ｃ−ｋｉｔインヒビター、ａｂｌキナーゼインヒビター、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼインヒビター；オーロラキナーゼインヒビター（例えば、ＡＺＤｌ  １５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬν８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８  ＡＮＤ  ＡＸ３９４５９）、およびサイクリン依存性キナーゼインヒビター（ＣＤＫ２インヒビターおよび／またはＣＤＫ４インヒビターなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【０３２９】
他の実施形態では、少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、血管損傷薬（ほんの一例として、コンブレタスタチンＡ４など）と組み合わせて使用する。
【０３３０】
他の実施形態では、少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、アンチセンス療法（ほんの一例として、ＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなど）と組み合わせて使用する。
【０３３１】
他の実施形態では、少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、遺伝子療法アプローチ（例えば、異常な遺伝子（異常なｐ５３、または異常なＢＲＣＡｌまたはＢＲＣＡ２など）を置換するアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ（シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用したアプローチなど）、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させるアプローチ（多剤耐性遺伝子療法など）が含まれる）と組み合わせて使用する。
【０３３２】
他の実施形態では、少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、免疫療法アプローチ（例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ（サイトカイン（インターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子など）のトランスフェクションなど）、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクションした免疫細胞（サイトカイントランスフェクション樹状細胞など）を使用したアプローチ、サイトカイントランスフェクション腫瘍細胞株を使用したアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチが含まれる）と組み合わせて使用する。
【０３３３】
他の実施形態では、少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、他の処置方法（手術および放射線療法（γ−放射、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線治療、近接照射療法、および全身放射性同位体）が含まれるが、これらに限定されない）と組み合わせて使用する。
【０３３４】
一定の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を、吸収促進剤（グリコール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−Ｄ−マルトピラノシド、ＥＤＴＡ、および混合ミセルが含まれるが、これらに限定されない）と組み合わせて投与または処方する。一定の実施形態では、かかる吸収促進剤は、リンパ系を標的とする。
【０３３５】
一定の実施形態では、本明細書中に記載の組み合わせ療法で使用されるさらなる治療薬には、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）インヒビター（抗ＴＮＦモノクローナル抗体（ほんの一例として、レミケード、ＣＤＰ−８７０、およびアダリムマブ）およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（ほんの一例として、エンブレル）など）；非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−ｌ／ＣＯＸ−２インヒビター（ほんの一例として、ピロキシカム、ジクロフェナック、プロピオン酸（ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェンなど）、フェナマート（メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾンなど）、ピラゾロン（フェニルブタゾンなど）、サリチラート（アスピリンなど））、ＣＯＸ−２インヒビター（ほんの一例として、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ、パレコキシブ、およびエトリコキシブ）；糖質コルチコステロイド；メトトレキサート、レフノミド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、または他の非経口もしくは経口金調製物などの薬剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０３３６】
他の実施形態では、本明細書中に記載の組み合わせには、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、ロイコトリエン生合成インヒビター、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）インヒビター、または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト（ジレウトン；ＡＢＴ−７６１；フェンロイトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン（Ｚｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８など）；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物（Ｌ−７３９，０１０など）；２−シアノキノリン化合物（Ｌ−７４６，５３０など）；またはインドール化合物もしくはキノリン化合物（ＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹｘ１００５など）など）との組み合わせが含まれる。
【０３３７】
他の実施形態では、本明細書中に記載の組み合わせには、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、フェノチアジン−３−ｌ（Ｌ−６５１，３９２など）；アミジノ化合物（ＣＧＳ−２５０１９ｃなど）；ベンゾキサラミン（オンタゾラストなど）；ベンゼンカルボキシイミドアミド（ＢＩＩＬ  ２８４／２６０など）；および化合物（ザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、シングライルＴＭ、プランルカスト、ベルルカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ  ４５７１５Ａ）、およびＢＡＹｘ７１９５など）からなる群より選択されるロイコトリエン（ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４）の受容体アンタゴニストとの組み合わせが含まれる。
【０３３８】
他の実施形態では、本明細書中に記載の組み合わせには、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター、例えば、メチルキサンタニン、例えば、テオフィリンおよびアミノフィリン；選択性ＰＤＥイソ酵素インヒビター、例えば、ＰＤＥ４インヒビター（シロミラストまたはロフルミラストが含まれるが、これらに限定されない）、イソ型ＰＤＥ４Ｄのインヒビター、またはＰＤＥ５のインヒビターとの組み合わせが含まれる。
【０３３９】
他の実施形態では、本明細書中に記載の組み合わせには、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト（セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンなど）との組み合わせが含まれる。
【０３４０】
他の実施形態では、本明細書中に記載の組み合わせには、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、胃保護ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組み合わせが含まれる。他の実施形態では、本明細書中に記載の組み合わせには、本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストとの組み合わせが含まれる。
【０３４１】
他の実施形態では、本明細書中に記載の組み合わせには、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、α−１／α−２アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経作動薬（プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファドリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリン、またはエチルノルエピネフリン塩酸塩など）との組み合わせが含まれる。
【０３４２】
他の実施形態では、本明細書中に記載の組み合わせには、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、抗コリン性剤（ムスカリン受容体（Ｍｌ、Ｍ２、およびＭ３）アンタゴニスト（アトロピン、ヒヨスチン、グリコピロラート（ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｒｏｌａｔｅ）、臭化イプラトロピウム、チオトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、ピレンゼピン、またはテレンゼピンなど）が含まれる）との組み合わせが含まれる。
【０３４３】
他の実施形態では、本明細書中に記載の組み合わせには、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、β−アドレノセプターアゴニスト（β受容体亜型１〜４が含まれる）（イソプレナリン、サルブタモール、アルブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、およびピルブテロールなど）との組み合わせが含まれる。
【０３４４】
他の実施形態では、本明細書中に記載の組み合わせには、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、クロモン（クロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムなど）との組み合わせが含まれる。
【０３４５】
他の実施形態では、本明細書中に記載の組み合わせには、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−Ｉ）模倣物との組み合わせが含まれる。
【０３４６】
他の実施形態では、本明細書中に記載の組み合わせには、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、糖質コルチコイド（フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、またはモメタゾンフロアートなど）との組み合わせが含まれる。
【０３４７】
他の実施形態では、本明細書中に記載の組み合わせには、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）（すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグレカナーゼ）（具体的には、コラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−Ｉ）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−１０）、およびストロメライシン−３（ＭＭＰ−１１）、ＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２）のインヒビターとの組み合わせが含まれる。
【０３４８】
他の実施形態では、本明細書中に記載の組み合わせには、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター（ＣＣＲｌ、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリーについて）；ＣＸＣＲｌ、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて）、およびＣＸ３ＣＲ１（Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーについて）のアンタゴニストなど）との組み合わせが含まれる。
【０３４９】
他の実施形態では、本明細書中に記載の組み合わせには、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と、免疫グロブリン（Ｉｇ）、γグロブリン、Ｉｇ調製物、アンタゴニスト、またはＩｇ機能調節抗体（抗ＩｇＥなど）（オマリズマブ）との組み合わせが含まれる。
【０３５０】
免疫増強物質としての式（Ｉ）の化合物
一定の実施形態では、少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物は、免疫原性組成物である。一定の実施形態では、かかる免疫原性組成物は、ワクチンとして有用である。一定の実施形態では、かかるワクチンは予防用であり（すなわち、感染を防止するため）、一方で、他の実施形態では、かかるワクチン治療用である（すなわち、感染を処置するため）。
【０３５１】
他の実施形態では、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物は、免疫増強物質であり、式（Ｉ）の化合物を含まない免疫原性処方物と比較した場合に、投与の際に免疫刺激効果を付与する。一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の免疫調節薬を有する免疫原性組成物中に含まれる場合に、投与の際に免疫刺激効果を付与する一方で、他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、他の免疫調節薬の非存在下で免疫原性組成物中に含まれる場合に、投与の際に免疫刺激効果を付与する。
【０３５２】
本明細書中で言及した免疫刺激効果は、しばしば、免疫原性組成物の効果の増強である。一定の実施形態では、免疫原性組成物の有効性の増強は、免疫増強物質の非存在下での免疫原性組成物の効果と比較して少なくとも１０％である。一定の実施形態では、免疫原性組成物の有効性の増強は、免疫増強物質の非存在下での免疫原性組成物の効果と比較して少なくとも２０％である。一定の実施形態では、免疫原性組成物の有効性の増強は、免疫増強物質の非存在下での免疫原性組成物の効果と比較して少なくとも３０％である。一定の実施形態では、免疫原性組成物の有効性の増強は、免疫増強物質の非存在下での免疫原性組成物の効果と比較して少なくとも４０％である。一定の実施形態では、免疫原性組成物の有効性の増強は、免疫増強物質の非存在下での免疫原性組成物の効果と比較して少なくとも５０％である。一定の実施形態では、免疫原性組成物の有効性の増強は、免疫増強物質の非存在下での免疫原性組成物の効果と比較して少なくとも６０％である。一定の実施形態では、免疫原性組成物の有効性の増強は、免疫増強物質の非存在下での免疫原性組成物の効果と比較して少なくとも７０％である。一定の実施形態では、免疫原性組成物の有効性の増強は、免疫増強物質の非存在下での免疫原性組成物の効果と比較して少なくとも８０％である。一定の実施形態では、免疫原性組成物の有効性の増強は、免疫増強物質の非存在下での免疫原性組成物の効果と比較して少なくとも９０％である。一定の実施形態では、免疫原性組成物の有効性の増強は、免疫増強物質の非存在下での免疫原性組成物の効果と比較して少なくとも１００％である。
【０３５３】
一定の実施形態では、免疫原性組成物の効果の増強を、防御効果を達成するための免疫原性組成物の有効性の増加によって測定する。一定の実施形態では、この有効性の増加を、免疫原性組成物を投与された被験体が、免疫原性組成物が防御性を示すと考えられる状態を経験する可能性の減少、またはかかる状態の影響の持続時間もしくは重症度の減少として測定する。他の実施形態では、この有効性の増加を、処置した被験体において免疫原性組成物によって誘発された抗体力価の増加として測定する。
【０３５４】
１つ以上の本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物と共に、かかる免疫原性組成物は、有効量の１つ以上の抗原および薬学的に許容され得るキャリアを含む。かかるキャリアには、タンパク質、ポリサッカリド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーのアミノ酸、アミノ酸コポリマー、スクロース、トレハロース、ラクトース、脂質凝集物（油滴またはリポソームなど）、および不活性ウイルス粒子が含まれるが、これらに限定されない。免疫原性組成物は、典型的には、希釈剤（水、生理食塩水、およびグリセロールなど）も含み、任意選択的に、他の賦形剤、例えば、湿潤剤または乳化剤およびｐＨ緩衝化物質を含む。
【０３５５】
一定の実施形態では、免疫原性組成物は、任意選択的に、１つ以上の免疫調節薬を含む。一定の実施形態では、１つ以上の免疫調節薬には、１つ以上のアジュバントが含まれる。かかるアジュバントには、ＴＨ１アジュバントおよび／またはＴＨ２アジュバントが含まれるが、これらに限定されない。これらについては以下でさらに考察している。一定の実施形態では、本明細書中に提供する免疫原性組成物中で使用されるアジュバントには、以下が含まれるが、これらに限定されない：
Ａ．無機質含有組成物；
Ｂ．油エマルジョン；
Ｃ．サポニン処方物；
Ｄ．ビロソームおよびウイルス様粒子；
Ｅ．細菌または微生物の誘導体；
Ｆ．ヒト免疫モジュレーター；
Ｇ．生体接着剤および粘膜付着剤；
Ｈ．微粒子；
Ｉ．リポソーム；
Ｊ．ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステル処方物；
Ｋ．ポリホスファゼン（ＰＣＰＰ）；
Ｌ．ムラミルペプチド、および
Ｍ．イミダゾキノロン化合物。
【０３５６】
アジュバントとしての使用に適切な無機質含有組成物には、無機塩（アルミニウム塩およびカルシウム塩など）が含まれるが、これらに限定されない。ほんの一例として、かかる無機塩には、水酸化物（例えば、オキシヒドロキシド（水酸化アルミニウムおよびアルミニウムオキシヒドロキシドが含まれる））、リン酸塩（例えば、ヒドロキシホスファートおよびオルトリン酸塩（リン酸アルミニウム、アルミニウムヒドロキシホスファート、オルトリン酸アルミニウム、およびリン酸カルシウムが含まれる））、硫酸塩（例えば、硫酸アルミニウム）、または異なる無機化合物の混合物が含まれる。かかる無機塩は、任意の適切な形態（ほんの一例として、ゲル、結晶、および非晶質形態など）である。一定の実施形態では、かかる無機質含有組成物を、金属塩粒子として処方する。一定の実施形態では、本明細書中に記載の免疫原性組成物の成分を、かかる無機塩に吸着させる。一定の実施形態では、水酸化アルミニウムおよび／またはリン酸アルミニウムアジュバントを、本明細書中に記載の免疫原性組成物中で使用する。他の実施形態では、本明細書中に記載の免疫原性組成物中で使用される抗原を、かかる水酸化アルミニウムおよび／またはリン酸アルミニウムアジュバントに吸着させる。一定の実施形態では、リン酸カルシウムアジュバントを、本明細書中に記載の免疫原性組成物中で使用する。他の実施形態では、本明細書中に記載の免疫原性組成物中で使用される抗原を、かかるリン酸カルシウムアジュバントに吸着させる。
【０３５７】
一定の実施形態では、リン酸アルミニウムを、本明細書中に記載の免疫原性組成物中のアジュバントとして使用する。他の実施形態では、リン酸アルミニウムを本明細書中に記載の免疫原性組成物中のアジュバントとして使用し、ここで、かかる組成物は、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅサッカリド抗原を含む。一定の実施形態では、アジュバントは、非晶質のアルミニウムヒドロキシホスファート（０．８４〜０．９２のＰＯ４／Ａｌモル比）（０．６ｍｇ  Ａｌ３＋／ｍｌで含まれる）である。他の実施形態では、低用量のリン酸アルミニウム吸着を使用する（ほんの一例として、５０μｇ〜１００μｇのＡｌ３＋／結合体／用量）。組成物中に１つを超える結合体が存在する場合、全ての結合体が吸着される必要はない。
【０３５８】
アジュバントとしての使用に適切な油エマルジョンには、スクアレン−水エマルジョン（ＭＦ５９（５％スクアレン、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０、および０．５％Ｓｐａｎ８５（マイクロフルイダイザーを使用してサブミクロン粒子に処方））など）、フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）、およびフロイント不完全アジュバント（ＩＦＡ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０３５９】
サポニンは、広範な植物種の樹皮、葉、幹、根、およびさらに花で見出される異種のステロールグリコシドおよびトリテルペノイドグリコシドの群である。アジュバントとしての使用に適切なサポニン処方物には、Ｑｕｉｌｌａｉａ  ｓａｐｏｎａｒｉａモリナツリーの樹皮由来、Ｓｍｉｌａｘ  ｏｒｎａｔａ（サルサパリラ）、Ｇｙｐｓｏｐｈｉｌｌａ  ｐａｎｉｃｕｌａｔａ（ブライズベール）、およびＳａｐｏｎａｒｉａ  ｏｆｆｉｃｉａｎａｌｉｓ（ソープルート）由来のサポニンが含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、アジュバントとしての使用に適切なサポニン処方物には、精製処方物（ＱＳ７、ＱＳ１７、ＱＳ１８、ＱＳ２１、ＱＨ−Ａ、ＱＨ−Ｂ、およびＱＨ−Ｃが含まれるが、これらに限定されない）が含まれるが、これらに限定されない。ＱＳ２１は、スチムロムＴＭという商品名で販売されている。他の実施形態では、サポニン処方物には、ステロール、コレステロール、および脂質処方物（サポニンとコレステロールとの組み合わせによって形成された独特の粒子など（免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭ）と呼ばれる））が含まれる。一定の実施形態では、ＩＳＣＯＭには、リン脂質（ホスファチジルエタノールアミンまたはホスファチジルコリンなど）も含まれる。任意の公知のサポニンをＩＳＣＯＭ中で使用することができる。一定の実施形態では、ＩＳＣＯＭには、１つ以上のＱｕｉｌＡ、ＱＨＡ、およびＱＨＣが含まれる。他の実施形態では、ＩＳＣＯＭＳは、任意選択的に、さらなる界面活性剤を欠く。
【０３６０】
アジュバントとしての使用に適切なビロソームおよびウイルス様粒子（ＶＬＰ）には、任意選択的にリン脂質と組み合わされているか処方されているウイルス由来の１つ以上のタンパク質が含まれるが、これらに限定されない。かかるビロソームおよびＶＬＰは、一般に、非病原性、非複製性であり、一般に、いかなる天然のウイルスゲノムも含まない。一定の実施形態では、ウイルスタンパク質を組換え的に産生する一方で、他の実施形態では、ウイルスタンパク質をウイルス全体から単離する。
【０３６１】
ビロソームまたはＶＬＰにおける使用に適切なウイルスタンパク質には、インフルエンザウイルス（ＨＡまたはＮＡなど）、Ｂ型肝炎ウイルス（コアタンパク質またはキャプシドタンパク質など）、Ｅ型肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、シンドビス・ウイルス、ロタウイルス、口蹄疫ウイルス、レトロウイルス、ノーウォークウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、ＨＩＶ、ＲＮＡ−ファージ、Ｑβ−ファージ（コートタンパク質など）、ＧＡ−ファージ、ｆｒ−ファージ、ＡＰ２０５ファージ、およびＴｙ（レトロトランスポゾンＴｙタンパク質ｐ１など）由来のタンパク質が含まれるが、これらに限定されない。
【０３６２】
アジュバントとしての使用に適切な細菌または微生物の誘導体には、腸内細菌リポ多糖（ＬＰＳ）の非毒性誘導体、脂質Ａ誘導体、免疫刺激オリゴヌクレオチド、ならびにＡＤＰ−リボシル化毒素およびその解毒誘導体などの細菌または微生物の誘導体が含まれるが、これらに限定されない。かかるＬＰＳの非毒性誘導体には、モノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）および３−Ｏ−脱アシル化ＭＰＬ（３ｄＭＰＬ）が含まれるが、これらに限定されない。３ｄＭＰＬは、３−Ｏ−脱アシル化モノホスホリル脂質Ａの４、５、または６つのアシル化鎖の混合物である。他の非毒性ＬＰＳ誘導体には、モノホスホリル脂質Ａ模倣物（アミノアルキルグルコサミニドホスファート誘導体（例えば、ＲＣ−５２９）など）が含まれる。脂質Ａ誘導体には、大腸菌（例えば、ＯＭ−１７４）由来の脂質Ａの誘導体が含まれるが、これに限定されない。
【０３６３】
アジュバントとして使用される免疫刺激性オリゴヌクレオチドには、ＣｐＧモチーフ（グアノシンへのリン酸結合によって連結された非メチル化シトシンを含むジヌクレオチド配列）を含むヌクレオチド配列が含まれるが、これに限定されない。かかるＣｐＧ配列は、二本鎖または一本鎖であり得る。一定の実施形態では、かかるヌクレオチド配列は、回文配列またはポリ（ｄＧ）配列を含む二本鎖ＲＮＡまたはオリゴヌクレオチドである。他の実施形態では、ＣｐＧには、ヌクレオチド修飾物／アナログ（ホスホロチオアート修飾物など）が含まれる。
【０３６４】
一定の実施形態では、ＣｐＧ配列はＴＬＲ９に向けられ、一定の実施形態では、モチーフはＧＴＣＧＴＴまたはＴＴＣＧＴＴである。一定の実施形態では、ＣｐＧ配列はＴｈ１免疫応答の誘導に特異的であるか（ほんの一例として、ＣｐＧ−Ａ  ＯＤＮなど）、他の実施形態では、ＣｐＧ配列はＢ細胞応答の誘導により特異的である（ほんの一例として、ＣｐＧ−Ｂ  ＯＤＮなど）。一定の実施形態では、ＣｐＧはＣｐＧ−Ａ  ＯＤＮである。
【０３６５】
一定の実施形態では、ＣｐＧオリゴヌクレオチドを、５’末端が受容体認識に利用できるように構築する。他の実施形態では、２つのＣｐＧオリゴヌクレオチド配列を任意選択的にその３’末端で結合させて「イムノマー」を形成する。
【０３６６】
免疫刺激性オリゴヌクレオチドに基づく特に有用なアジュバントは、ＩＣ３１ＴＭとして公知である。一定の実施形態では、本明細書中に記載の免疫原性組成物と共に使用されるアジュバントには、（ｉ）少なくとも１つの（好ましくは複数の）ＣｐＩモチーフ（ほんの一例として、ジヌクレオチドを形成するためのシトシンとイノシンとの連結など）を含むオリゴヌクレオチド（ほんの一例として、１５〜４０ヌクレオチドなど）と、（ｉｉ）ポリカチオン性ポリマー（ほんの一例として、少なくとも１つの（好ましくは複数の）Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓトリペプチド配列を含むオリゴペプチド（ほんの一例として、５〜２０アミノ酸など）など）との混合物が含まれる。一定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２６マー配列５’−（ＩＣ）１３−３’（配列番号７）を含むデオキシヌクレオチドである。他の実施形態では、ポリカチオン性ポリマーは、１１マーアミノ酸配列ＫＬＫＬＬＬＬＬＫＬＫ（配列番号８）を含むペプチドである。
【０３６７】
一定の実施形態では、細菌ＡＤＰ−リボシル化毒素およびその解毒誘導体を、本明細書中に記載の免疫原性組成物中のアジュバントとして使用する。一定の実施形態では、かかるタンパク質は大腸菌（大腸菌熱不安定性エンテロトキシン「ＬＴ」）、コレラ（「ＣＴ」）、または百日咳（「ＰＴ」）に由来する。他の実施形態では、毒素または類毒素はホロ毒素の形態であり、ＡサブユニットおよびＢサブユニットの両方を含む。他の実施形態では、Ａサブユニットは解毒変異を含むのに対して、Ｂサブユニットは変異していない。他の実施形態では、アジュバントは、解毒ＬＴ変異体（ＬＴ−Ｋ６３、ＬＴ−Ｒ７２、およびＬＴ−Ｇ１９２など）である。
【０３６８】
アジュバントとしての使用に適切なヒト免疫モジュレーターには、サイトカイン（ほんの一例として、インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２）、インターフェロン（ほんの一例として、インターフェロン−γなど）、マクロファージコロニー刺激因子、および腫瘍壊死因子など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０３６９】
本明細書中に記載の免疫原性組成物中のアジュバントとして使用される生体接着剤および粘膜付着剤には、エステル化ヒアルロン酸ミクロスフィア、ならびにポリ（アクリル酸）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリサッカリド、およびカルボキシメチルセルロースの架橋誘導体が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、キトサンおよびその誘導体を、本明細書中に記載のワクチン組成物中でアジュバントとして使用する。
【０３７０】
アジュバントとしての使用に適切な微粒子には、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）と共に、生分解性かつ非毒性の材料（例えば、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリ酸無水物、ポリカプロラクトンなど）から形成された微粒子が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、かかる微粒子を、負電荷表面（例えば、ＳＤＳを使用）または正電荷表面（例えば、陽イオン性界面活性剤（ＣＴＡＢなど）を使用）を有するように処理する。アジュバントとしての使用に適切な微粒子の粒径は、約１００ｎｍ〜約１５０μｍである。一定の実施形態では、粒径は約２００ｎｍ〜約３０μｍであり、他の実施形態では、粒径は約５００ｎｍ〜１０μｍである。
【０３７１】
アジュバントとしての使用に適切なポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステルの処方物には、オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステルサーファクタント、および少なくとも１つのさらなる非イオン性サーファクタント（オクトキシノールなど）と組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはエステルサーファクタントが含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、ポリオキシエチレンエーテルは、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル（ラウレス９）、ポリオキシエチレン−９−ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｔｈｅｙｌｅｎｅ）−８−ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン−４−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−３５−ラウリルエーテル、およびポリオキシエチレン−２３−ラウリルエーテルから選択される。
【０３７２】
アジュバントとしての使用に適切なムラミルペプチドには、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン（ｔｈｒ−ＭＤＰ）、Ｎ−アセチル−ノルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ノル−ＭＤＰ）、およびＮ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミニル−Ｌ−アラニン−２−（１’−２’−ジパルミトイル−ｓ−ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミンＭＴＰ−ＰＥ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０３７３】
一定の実施形態では、免疫増強物質として使用される１つ以上の式（Ｉ）の化合物を、上記で同定した１つ以上のアジュバントの組み合わせを有する組成物中に含める。かかる組み合わせには、以下が含まれるが、これらに限定されない。
（１）サポニンおよび水中油型エマルジョン；
（２）サポニン（例えば、ＱＳ２１）＋非毒性ＬＰＳ誘導体（例えば、３ｄＭＰＬ）；
（３）サポニン（例えば、ＱＳ２１）＋非毒性ＬＰＳ誘導体（例えば、３ｄＭＰＬ）＋コレステロール；
（４）サポニン（例えば、ＱＳ２１）＋３ｄＭＰＴＬ＋ＩＬ−１２（任意選択的にステロールを含む）；
（５）３ｄＭＰＬと、例えば、ＱＳ２１および／または水中油型エマルジョンとの組み合わせ；
（６）１０％スクアラン、０．４％Ｔｗｅｅｎ８０ＴＭ、５％プルロニック−ブロックポリマーＬ１２１、およびｔｈｒ−ＭＤＰを含むＳＡＦ（サブミクロンエマルジョンにマイクロフルイダイズするか、ボルテックスしてより大きな粒径のエマルジョンを生成する）。
（７）２％スクアレン、０．２％Ｔｗｅｅｎ８０、ならびにモノホスホリル脂質Ａ（ＭＰＬ）、トレハロースジミコラート（ＴＤＭ）、および細胞壁骨格（ＣＷＳ）からなる群由来の１つ以上の細菌細胞壁成分（好ましくはＭＰＬ＋ＣＷＳ（ＤｅｔｏｘＴＭ））を含むＲＩＢＩＴＭアジュバント系（ＲＡＳ）（Ｒｉｂｉ  Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍ）；および
（８）１つ以上の無機塩（アルミニウム塩など）＋ＬＰＳの非毒性誘導体（３ｄＭＰＬなど）。
【０３７４】
他の実施形態では、本明細書中に提供する免疫原性組み合わせで使用されるアジュバント組み合わせには、Ｔｈ１アジュバントとＴｈ２アジュバントとの組み合わせ（ほんの一例として、ＣｐＧおよびアラム（ａｌｕｍ）またはレシキモドおよびアラムなど）が含まれる。
【０３７５】
一定の実施形態では、本明細書中に提供した免疫原性組成物は、細胞媒介性免疫応答および体液性免疫応答の両方を誘発する。他の実施形態では、免疫応答は、持続性の（例えば、中和）抗体および感染性因子への曝露の際に迅速に応答する細胞媒介性免疫を誘導する。
【０３７６】
２つのＴ細胞型（ＣＤ４細胞およびＣＤ８細胞）は、一般に、細胞媒介性免疫および体液性免疫を開始および／または増強するのに必要であると考えられている。ＣＤ８Ｔ細胞はＣＤ８共受容体を発現することができ、一般に、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）という。ＣＤ８Ｔ細胞は、ＭＨＣクラスＩ分子上に提示された抗原を認識するか抗原と相互作用することができる。
【０３７７】
ＣＤ４Ｔ細胞は、ＣＤ４共受容体を発現することができ、一般に、Ｔヘルパー細胞という。ＣＤ４Ｔ細胞は、ＭＨＣクラスＩＩ分子に結合した抗原ペプチドを認識することができる。ＭＨＣクラスＩＩ分子との相互作用の際、ＣＤ４細胞は、サイトカインなどの因子を分泌することができる。これらの分泌されたサイトカインは、Ｂ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、マクロファージ、および免疫応答に関与する他の細胞を活性化することができる。ヘルパーＴ細胞またはＣＤ４＋細胞を、以下２つの機能的に異なるサブセットにさらに分けることができる：そのサイトカインおよびエフェクター機能が異なるＴＨ１表現型およびＴＨ２表現型。
【０３７８】
活性化されたＴＨ１細胞は、細胞性免疫を増強する（抗原特異的ＣＴＬ産生の増大が含まれる）。したがって、細胞内感染への応答で特に有益である。活性化ＴＨ１細胞は、１つ以上のＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−βを分泌することができる。ＴＨ１免疫応答により、マクロファージ、ＮＫ（ナチュラルキラー）細胞、およびＣＤ８細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）の活性化によって局所炎症反応を生じ得る。ＴＨ１免疫応答はまた、ＩＬ−１２でのＢ細胞およびＴ細胞の成長の刺激によって免疫応答を拡大するように作用することができる。ＴＨ１刺激されたＢ細胞はＩｇＧ２ａを分泌することができる。
【０３７９】
活性化されたＴＨ２細胞は抗体産生を増強する。したがって、細胞外感染への応答で有益である。活性化されたＴＨ２細胞は、１つ以上のＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、およびＩＬ−１０を分泌することができる。ＴＨ２免疫応答により、ＩｇＧ１、ＩｇＥ、ＩｇＡ、および記憶Ｂ細胞（将来の防御のため）を産生することができる。
【０３８０】
増強された免疫応答は、１つ以上の増強されたＴＨ１免疫応答およびＴＨ２免疫応答を含むことができる。
【０３８１】
ＴＨ１免疫応答は、ＣＴＬの増加、ＴＨ１免疫応答に関連する１つ以上のサイトカイン（ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−βなど）の増加、活性化されたマクロファージの増加、ＮＫ活性の増加、またはＩｇＧ２ａ産生の増加のうちの１つ以上を含むことができる。好ましくは、増強されたＴＨ１免疫応答は、ＩｇＧ２ａ産生の増加を含むであろう。
【０３８２】
ＴＨ１アジュバントを使用して、ＴＨ１免疫応答を誘発することができる。ＴＨ１アジュバントは、一般に、アジュバントを使用しない抗原の免疫化と比較して、増加したレベルのＩｇＧ２ａの産生を誘発するであろう。本明細書中に提供した免疫原性組成物での使用に適切なＴＨ１アジュバントには、サポニン処方物、ビロソームおよびウイルス様粒子、腸内細菌リポ多糖（ＬＰＳ）の非毒性誘導体、免疫刺激性オリゴヌクレオチドが含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、本明細書中に提供した免疫原性組成物中でＴＨ１アジュバントとして使用される免疫刺激性オリゴヌクレオチドは、ＣｐＧモチーフを含む。
【０３８３】
ＴＨ２免疫応答は、ＴＨ２免疫応答に関連する１つ以上のサイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、およびＩＬ−１０など）の増加、またはＩｇＧ１、ＩｇＥ、ＩｇＡ、および記憶Ｂ細胞の産生の増加のうちの１つ以上を含むことができる。好ましくは、増強されたＴＨ２免疫応答は、ＩｇＧ１産生の増加を含むであろう。
【０３８４】
ＴＨ２アジュバントを使用して、ＴＨ２免疫応答を誘発することができる。ＴＨ２アジュバントは、一般に、アジュバントを使用しない抗原の免疫化と比較して、増加したレベルのＩｇＧ１の産生を誘発するであろう。本明細書中に提供した免疫原性組成物での使用に適切なＴＨ２アジュバントには、無機質含有組成物、油エマルジョン、ならびにＡＤＰ−リボシル化毒素およびその解毒誘導体が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、本明細書中に提供した免疫原性組成物中でＴＨ２アジュバントとして使用される無機質含有組成物は、アルミニウム塩である。
【０３８５】
一定の実施形態では、本明細書中に提供した免疫原性組成物は、ＴＨ１アジュバントおよびＴＨ２アジュバントを含む。他の実施形態では、かかる組成物は、増強されたＴＨ１応答および増強されたＴＨ２応答（アジュバントを使用しない免疫化と比較した、ＩｇＧ１産生およびＩｇＧ２ａ産生の両方の増加など）を誘発する。さらに他の実施形態では、ＴＨ１アジュバントとＴＨ２アジュバントとの組み合わせを含むかかる組成物は、単一のアジュバントでの免疫化と比較して（すなわち、ＴＨ１アジュバントのみでの免疫化またはＴＨ２アジュバントのみでの免疫化と比較して）、増加したＴＨ１免疫応答および／または増加したＴＨ２免疫応答を誘発する。
【０３８６】
一定の実施形態では、免疫応答は、ＴＨ１免疫応答およびＴＨ２応答の一方または両方である。他の実施形態では、免疫応答により、増強されたＴＨ１応答および増強されたＴＨ２応答の一方または両方が得られる。
【０３８７】
一定の実施形態では、増強された免疫応答は、全身免疫応答または粘膜免疫応答の一方または両方である。他の実施形態では、免疫応答により、増強された全身免疫応答および増強された粘膜免疫応答の一方または両方が得られる。一定の実施形態では、粘膜免疫応答はＴＨ２免疫応答である。一定の実施形態では、粘膜免疫応答は、ＩｇＡ産生の増加を含む。
【０３８８】
一定の実施形態では、本明細書中に提供した免疫原性組成物をワクチンとして使用する。ここで、かかる組成物は、免疫学的有効量の１つ以上の抗原を含む。
【０３８９】
本明細書中に提供した免疫原性組成物で用いる抗原を、有効量（例えば、治療方法、予防方法、または診断方法での使用に有効な量）で提供することができる。例えば、本発明の免疫原性組成物を使用して、以下に列挙した病原体のいずれかに起因する感染を処置または防止することができる。
【０３９０】
本明細書中に提供した免疫原性組成物で用いる抗原は、典型的には、宿主の外来物である高分子（例えば、ポリペプチド、ポリサッカリド、ポリヌクレオチド）であり、１つ以上の下記の抗原または下記の１つ以上の病原体由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。
【０３９１】
細菌性抗原
本明細書中に提供した免疫原性組成物での使用に適切な細菌性抗原には、細菌から単離されたか、精製されたか、細菌に由来する、タンパク質、ポリサッカリド、リポ多糖、ポリヌクレオチド、および外膜小胞が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、細菌性抗原には、細菌溶解物および不活化細菌処方物が含まれる。一定の実施形態では、細菌性抗原を組換え発現によって産生する。一定の実施形態では、細菌性抗原には、生活環の少なくとも１つの段階の間に細菌表面上に露出するエピトープが含まれる。細菌性抗原は、好ましくは、複数の血清型にわたって保存されている。一定の実施形態では、細菌性抗原には、１つ以上の下記の細菌由来の抗原および以下に同定した特異的抗原の例が含まれる。
【０３９２】
Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ：  Ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ抗原には、Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ血清群（Ａ、Ｃ、Ｗ１３５、Ｙ、Ｘ、および／またはＢなど）から精製したかこれに由来するタンパク質、サッカリド（ポリサッカリド、オリゴサッカリド、リポオリゴサッカリド、またはリポ多糖が含まれる）、または外膜小胞が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、髄膜炎タンパク質抗原は、接着物、オートトランスポーター、毒素、Ｆｅ獲得タンパク質、および膜結合タンパク質（好ましくは、内在性外膜タンパク質）から選択される。
【０３９３】
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原には、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ由来のサッカリド（ポリサッカリドまたはオリゴサッカリドが含まれる）および／またはタンパク質が含まれるが、これらに限定されない。サッカリドは、細菌からのサッカリドの精製中に生じるサイズを有するポリサッカリドであり得るか、かかるポリサッカリドの断片化によって得られるオリゴサッカリドであり得る。７価のプレブナーＴＭ製品では、例えば、６つのサッカリドがインタクトなポリサッカリドとして存在する一方で、１つ（１８Ｃ血清型）がオリゴサッカリドとして存在する。一定の実施形態では、サッカリド抗原は、以下の肺炎球菌血清型のうちの１つ以上から選択される：１、２、３、４、５、６Ａ、６Ｂ、７Ｆ、８、９Ｎ、９Ｖ、１０Ａ、１１Ａ、１２Ｆ、１４、１５Ｂ、１７Ｆ、１８Ｃ、１９Ａ、１９Ｆ、２０、２２Ｆ、２３Ｆ、および／または３３Ｆ。免疫原性組成物は、複数の血清型（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、またはそれを超える血清型）を含むことができる。２３価の非結合組み合わせと同様に、７価、９価、１０価、１１価、および１３価の結合体化組み合わせが当該分野で既に知られている。例えば、１０価組み合わせは、血清型１、４、５、６Ｂ、７Ｆ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、および２３Ｆ由来のサッカリドを含むことができる。１１価組み合わせは、血清型３由来のサッカリドをさらに含むことができる。１２価組み合わせは、１０価混合物に以下を添加することができる：血清型６Ａおよび１９Ａ；６Ａおよび２２Ｆ；１９Ａおよび２２Ｆ；６Ａおよび１５Ｂ；１９Ａおよび１５Ｂ；ｒ２２Ｆおよび１５Ｂ。１３価組み合わせは、１１価混合物に以下を添加することができる：血清型１９Ａおよび２２Ｆ；８および１２Ｆ；８および１５Ｂ；８および１９Ａ；８および２２Ｆ；１２Ｆおよび１５Ｂ；１２Ｆおよび１９Ａ；１２Ｆおよび２２Ｆ；１５Ｂおよび１９Ａ；１５Ｂおよび２２Ｆなど。一定の実施形態では、タンパク質抗原を、ＷＯ９８／１８９３１号、ＷＯ９８／１８９３０号、米国特許第６，６９９，７０３号、米国特許第６，８００，７４４号、ＷＯ９７／４３３０３号、ＷＯ９７／３７０２６号、ＷＯ０２／０７９２４１号、ＷＯ０２／３４７７３号、ＷＯ００／０６７３７号、ＷＯ００／０６７３８号、ＷＯ００／５８４７５号、ＷＯ２００３／０８２１８３号、ＷＯ００／３７１０５号、ＷＯ０２／２２１６７号、ＷＯ０２／２２１６８号、ＷＯ２００３／１０４２７２号、ＷＯ０２／０８４２６号、ＷＯ０１／１２２１９号、ＷＯ９９／５３９４０号、ＷＯ０１／８１３８０号、ＷＯ２００４／０９２２０９号、ＷＯ００／７６５４０号、ＷＯ２００７／１１６３２２号、ＬｅＭｉｅｕｘら、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍ．（２００６）７４：２４５３−２４５６、Ｈｏｓｋｉｎｓら、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．（２００１）１８３：５７０９−５７１７、Ａｄａｍｏｕら、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．（２００１）６９（２）：９４９−９５８、Ｂｒｉｌｅｓら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．（２０００）１８２：１６９４−１７０１、Ｔａｌｋｉｎｇｔｏｎら、Ｍｉｃｒｏｂ．Ｐａｔｈｏｇ．（１９９６）２１（１）：１７−２２、Ｂｅｔｈｅら、ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．（２００１）２０５（１）：９９−１０４、Ｂｒｏｗｎら、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．（２００１）６９：６７０２−６７０６、Ｗｈａｌｅｎら、ＦＥＭＳ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．（２００５）４３：７３−８０、Ｊｏｍａａら、Ｖａｃｃｉｎｅ（２００６）２４（２４）：５１３３−５１３９で同定されたタンパク質から選択することができる。他の実施形態では、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅタンパク質を、ポリヒスチジントライアドファミリー（ＰｈｔＸ）、コリン結合タンパク質ファミリー（ＣｂｐＸ）、ＣｂｐＸ短縮物、ＬｙｔＸファミリー、ＬｙｔＸ短縮物、ＣｂｐＸ短縮物−ＬｙｔＸ短縮物キメラタンパク質、ニューモリシン（Ｐｌｙ）、ＰｓｐＡ、ＰｓａＡ、Ｓｐｌ２８、ＳｐＩＯｌ、Ｓｐｌ３０、Ｓｐｌ２５、Ｓｐｌ３３、肺炎球菌線毛サブユニットから選択することができる。
【０３９４】
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ（Ａ群連鎖球菌）：Ａ群連鎖球菌抗原には、ＷＯ０２／３４７７１号またはＷＯ２００５／０３２５８２号で同定されたタンパク質（ＧＡＳ  ４０が含まれる）、ＧＡＳ  Ｍタンパク質のフラグメントの融合物（ＷＯ０２／０９４８５１号およびＤａｌｅ，Ｖａｃｃｉｎｅ（１９９９）１７：１９３−２００およびＤａｌｅ，Ｖａｃｃｉｎｅ  １４（１０）：９４４−９４８に記載のものが含まれる）、フィブロネクチン結合タンパク質（Ｓｆｂ１）、連鎖球菌ヘム結合タンパク質（Ｓｈｐ）、およびストレプトリシンＳ（ＳａｇＡ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０３９５】
Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ：モラクセラ抗原には、ＷＯ０２／１８５９５およびＷＯ９９／５８５６２で同定された抗原、外膜タンパク質抗原（ＨＭＷ−ＯＭＰ）、Ｃ−抗原、および／またはＬＰＳが含まれるが、これらに限定されない。
【０３９６】
Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ：百日咳抗原には、Ｂ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ由来の百日咳ホロ毒素（ＰＴ）および線維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）（任意選択的に、パータクチンおよび／または凝集原２および３との組み合わせも）が含まれるが、これらに限定されない。
【０３９７】
Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ：バークホルデリア抗原には、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、およびＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａが含まれるが、これらに限定されない。
【０３９８】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ：黄色ブドウ球菌抗原には、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ由来のポリサッカリドおよび／またはタンパク質が含まれるが、これらに限定されない。Ｓ．ａｕｒｅｕｓポリサッカリドには、非毒性組換えＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ外毒素Ａに任意選択的に結合体化した５型および８型の莢膜ポリサッカリド（ＣＰ５およびＣＰ８）（ＳｔａｐｈＶＡＸＴＭなど）、３３６型ポリサッカリド（３３６ＰＳ）、ポリサッカリド細胞間接着物（ＰＩＡ、ＰＮＡＧとしても公知）が含まれるが、これらに限定されない。Ｓ．ａｕｒｅｕｓタンパク質には、表面タンパク質、インベイシン（ロイコシジン、キナーゼ、ヒアルロニダーゼ）、食細胞貪食を阻害する表面因子（莢膜、プロテインＡ）、カロテノイド、カタラーゼ産生、プロテインＡ、コアグラーゼ、凝固因子、および／または真核細胞膜を溶解する膜損傷毒素（任意選択的に解毒する）由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない（ヘモリシン、ロイコトキシン、ロイコシジン）。一定の実施形態では、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ抗原を、ＷＯ０２／０９４８６８号、ＷＯ２００８／０１９１６２号、ＷＯ０２／０５９１４８号、ＷＯ０２／１０２８２９号、ＷＯ０３／０１１８９９号、ＷＯ２００５／０７９３１５号、ＷＯ０２／０７７１８３号、ＷＯ９９／２７１０９号、ＷＯ０１／７０９５５号、ＷＯ００／１２６８９号、ＷＯ００／１２１３１号、ＷＯ２００６／０３２４７５号、ＷＯ２００６／０３２４７２号、ＷＯ２００６／０３２５００号、ＷＯ２００７／１１３２２２号、ＷＯ２００７／１１３２２３号、ＷＯ２００７／１１３２２４号で同定されたタンパク質から選択することができる。他の実施形態では、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ抗原を、ＩｓｄＡ、ＩｓｄＢ、ＩｓｄＣ、ＳｄｒＣ、ＳｄｒＤ、ＳｄｒＥ、ＣｌｆＡ、ＣｌｆＢ、ＳａｓＦ、ＳａｓＤ、ＳａｓＨ（ＡｄｓＡ）、Ｓｐａ、ＥｓａＣ、ＥｓｘＡ、ＥｓｘＢ、Ｅｍｐ、ＨｌａＨ３５Ｌ、ＣＰ５、ＣＰ８、ＰＮＡＧ、３３６ＰＳから選択することができる。
【０３９９】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ：Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ抗原には、粘液結合抗原（ＳＡＡ）が含まれるが、これに限定されない。
【０４００】
Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ（破傷風）：破傷風抗原には、破傷風類毒素（ＴＴ）が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、かかる抗原を、本明細書中に提供した免疫原性組成物との連結／結合体化において、キャリアタンパク質として使用する。
【０４０１】
Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ：抗原には、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎ由来のイプシロン毒素が含まれるが、これらに限定されない。
【０４０２】
Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍｓ（ボツリヌス中毒）：ボツリヌス中毒抗原には、Ｃ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。
【０４０３】
Ｃｏｒｎｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ（ジフテリア）：ジフテリア抗原には、ジフテリア毒素（好ましくは、解毒された）（ＣＲＭ１９７など）が含まれるが、これらに限定されない。さらに、ＡＤＰリボシル化を調節すること、阻害すること、またはこれと関連することができる抗原は、本明細書中に提供した免疫原性組成物との組み合わせ／共投与／結合体化が意図される。一定の実施形態では、ジフテリア類毒素をキャリアタンパク質として使用する。
【０４０４】
Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  Ｂ（Ｈｉｂ）：Ｈｉｂ抗原にはＨｉｂサッカリド抗原が含まれるが、これらに限定されない。
【０４０５】
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ：シュードモナス抗原には、内毒素Ａ、Ｗｚｚタンパク質、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのＬＰＳ、ＰＡＯ１から単離されたＬＰＳ（Ｏ５  血清型）、および／または外膜タンパク質（外膜タンパク質Ｆ（ＯｐｒＦ）が含まれる）が含まれるが、これらに限定されない。
【０４０６】
Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ。Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ由来の細菌性抗原。
【０４０７】
Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ。Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ由来の細菌性抗原。
【０４０８】
Ｂｒｕｃｅｌｌａ。Ｂｒｕｃｅｌｌａ（Ｂ．ａｂｏｒｔｕｓ、Ｂ．ｃａｎｉｓ、Ｂ．ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ、Ｂ．ｎｅｏｔｏｍａｅ、Ｂ．ｏｖｉｓ、Ｂ．ｓｕｉｓ、およびＢ．ｐｉｎｎｉｐｅｄｉａｅが含まれるが、これらに限定されない）由来の細菌性抗原。
【０４０９】
Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ。Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ（Ｆ．ｎｏｖｉｃｉｄａ、Ｆ．ｐｈｉｌｏｍｉｒａｇｉａ、およびＦ．ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓが含まれるが、これらに限定されない）由来の細菌性抗原。
【０４１０】
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ（Ｂ群連鎖球菌）：Ｂ群連鎖球菌抗原には、ＷＯ０２／３４７７１号、ＷＯ０３／０９３３０６号、ＷＯ０４／０４１１５７号、またはＷＯ２００５／００２６１９号で同定されたタンパク質またはサッカリド抗原（タンパク質ＧＢＳ  ８０、ＧＢＳ  １０４、ＧＢＳ  ２７６、およびＧＢＳ  ３２２が含まれ、血清型Ｉａ、Ｉｂ、Ｉａ／ｃ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩ由来のサッカリド抗原が含まれる）が含まれるが、これらに限定されない。
【０４１１】
Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ：淋病抗原には、Ｐｏｒ（またはポーリン）タンパク質（ＰｏｒＢなど）（Ｚｈｕら、Ｖａｃｃｉｎｅ（２００４）２２：６６０−６６９を参照のこと）、トランスフェリン結合タンパク質（ＴｂｐＡおよびＴｂｐＢなど）（Ｐｒｉｃｅら、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００４）７１（１）：２７７−２８３を参照のこと）、オパシティ（ｏｐａｃｉｔｙ）タンパク質（Ｏｐａなど）、還元修飾性タンパク質（Ｒｍｐ）、および外膜小胞（ＯＭＶ）調製物（Ｐｌａｎｔｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２０００）１８２：８４８−８５５を参照のこと）（例えば、ＷＯ９９／２４５７８号、ＷＯ９９／３６５４４号、ＷＯ９９／５７２８０号、ＷＯ０２／０７９２４３号も参照のこと）が含まれるが、これらに限定されない。
【０４１２】
Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ：Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ抗原には、血清型Ａ、Ｂ、Ｂａ、およびＣ由来の抗原（トラコーマの作用因子、失明の原因）、血清型Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３由来の抗原（Ｌｙｍｐｈｏｇｒａｎｕｌｏｍａ  ｖｅｎｅｒｅｕｍに関連する）、および血清型Ｄ〜Ｋ由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｓ抗原には、ＷＯ００／３７４９４号、ＷＯ０３／０４９７６２号、ＷＯ０３／０６８８１１号、またはＷＯ０５／００２６１９号で同定された抗原（ＰｅｐＡ（ＣＴ０４５）、ＬｃｒＥ（ＣＴ０８９）、ＡｒｔＪ（ＣＴ３８１）、ＤｎａＫ（ＣＴ３９６）、ＣＴ３９８、ＯｍｐＨ様（ＣＴ２４２）、Ｌ７／Ｌ１２（ＣＴ３１６）、ＯｍｃＡ（ＣＴ４４４）、ＡｔｏｓＳ（ＣＴ４６７）、ＣＴ５４７、Ｅｎｏ（ＣＴ５８７）、ＨｒｔＡ（ＣＴ８２３）、およびＭｕｒＧ（ＣＴ７６１）が含まれる）が含まれるが、これらに限定されない。
【０４１３】
Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ（梅毒）：梅毒抗原には、ＴｍｐＡ抗原が含まれるが、これに限定されない。
【０４１４】
Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ（軟性下疳の原因）：Ｄｕｃｒｅｙｉ抗原には、外膜タンパク質（ＤｓｒＡ）が含まれるが、これに限定されない。
【０４１５】
Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓまたはＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ：抗原には、トリサッカリド反復抗原または他の腸球菌由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。
【０４１６】
Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ：Ｈ  ｐｙｌｏｒｉ抗原には、Ｃａｇ、Ｖａｃ、Ｎａｐ、ＨｏｐＸ、ＨｏｐＹ、および／またはウレアーゼ抗原が含まれるが、これらに限定されない。
【０４１７】
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ：抗原には、Ｓ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ抗原の１６０ｋＤａ赤血球凝集素が含まれるが、これらに限定されない。
【０４１８】
Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ抗原には、ＬＰＳが含まれるが、これに限定されない。
【０４１９】
大腸菌：大腸菌抗原は、腸毒素産生性大腸菌（ＥＴＥＣ）、腸管凝集性大腸菌（ＥＡｇｇＥＣ）、分散接着性大腸菌（ＤＡＥＣ）、腸管病原性大腸菌（ＥＰＥＣ）、腸外病原性大腸菌（ＥｘＰＥＣ）、および／または腸管出血性大腸菌（ＥＨＥＣ）に由来し得る。ＥｘＰＥＣ抗原には、副コロニー形成因子（ｏｒｆ３５２６）、ｏｒｆ３５３、細菌Ｉｇ様ドメイン（群１）タンパク質（ｏｒｆ４０５）、ｏｒｆ１３６４、ＮｏｄＴファミリー外膜因子リポタンパク質流出輸送体（ｏｒｆ１７６７）、ｇｓｐＫ（ｏｒｆ３５１５）、ｇｓｐＪ（ｏｒｆ３５１６）、ｔｏｎＢ依存性ヘモジデリン貪食細胞受容体（ｏｒｆ３５９７）、線毛タンパク質（ｏｒｆ３６１３）、ｕｐｅｃ−９４８、ｕｐｅｃ−１２３２、１型線毛タンパク質のＡ鎖前駆体（ｕｐｅｃ−１８７５）、ｙａｐ  Ｈホモログ（ｕｐｅｃ−２８２０）、およびヘモリシンＡ（ｒｅｃｐ−３７６８）が含まれるが、これらに限定されない。
【０４２０】
Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ（炭疽病）：Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ抗原には、成分Ａ（致死因子（ＬＦ）および浮腫因子（ＥＦ））（その両方が、防御抗原（ＰＡ）として公知の共通の成分Ｂを共有することができる）が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ抗原を、任意選択的に解毒する。
【０４２１】
Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ（ペスト）：ペスト抗原には、Ｆ１莢膜抗原、ＬＰＳ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓのＶ抗原が含まれるが、これらに限定されない。
【０４２２】
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ：結核抗原には、リポタンパク質、ＬＰＳ、ＢＣＧ抗原、抗原８５Ｂの融合タンパク質（Ａｇ８５Ｂ）、任意選択的に陽イオン性脂質小胞中に処方されたＥＳＡＴ−６、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｍｔｂ）イソクエン酸デヒドロゲナーゼ関連抗原、およびＭＰＴ５１抗原が含まれるが、これらに限定されない。
【０４２３】
Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ：抗原には、外膜タンパク質（外膜タンパク質Ａおよび／またはＢ（ＯｍｐＢ）が含まれる）、ＬＰＳ、および表面タンパク質抗原（ＳＰＡ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０４２４】
Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ：細菌性抗原には、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。
【０４２５】
Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ：抗原には、ＷＯ０２／０２６０６号で同定された抗原が含まれるが、これらに限定されない。
【０４２６】
Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ：抗原には、プロテイナーゼ抗原、ＬＰＳ、特に、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ  ＩＩのリポ多糖、Ｏ１イナバＯ特異的ポリサッカリド、Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａ  Ｏ１３９、ＩＥＭ１０８ワクチンの抗原、および閉鎖帯毒素（Ｚｏｔ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０４２７】
Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ（腸チフス）：抗原には、莢膜ポリサッカリド（好ましくは、結合体（Ｖｉ、すなわち、ｖａｘ−ＴｙＶｉ））が含まれるが、これらに限定されない。
【０４２８】
Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ（ライム病）：抗原には、リポタンパク質（ＯｓｐＡ、ＯｓｐＢ、ＯｓｐＣ、およびＯｓｐＤなど）、他の表面タンパク質、例えば、ＯｓｐＥ関連タンパク質（Ｅｒｐｓ）、デコリン結合タンパク質（ＤｂｐＡなど）、および抗原的可変性ＶＩタンパク質、例えば、Ｐ３９およびＰ１３（膜内在性タンパク質）に関連する抗原、ＶｌｓＥ抗原バリエーションタンパク質が含まれるが、これらに限定されない。
【０４２９】
Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ：抗原には、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ外膜タンパク質（ＯＭＰ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０４３０】
Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ：抗原には、ＯＭＰ（ＯＭＰ  Ａが含まれる）または破傷風類毒素に任意選択的に結合体化したポリサッカリドが含まれるが、これらに限定されない。
【０４３１】
本明細書中に提供した免疫原性組成物中で使用される他の細菌性抗原には、上記のいずれかの莢膜抗原、ポリサッカリド抗原、タンパク質抗原、またはポリヌクレオチド抗原が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に提供した免疫原性組成物中で使用される他の細菌性抗原には、外膜小胞（ＯＭＶ）調製物が含まれるが、これらに限定されない。さらに、本明細書中に提供した免疫原性組成物中で使用される他の細菌性抗原には、上記細菌のいずれかの生のバージョン、弱毒化バージョン、および／または精製されたバージョンが含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、本明細書中に提供した免疫原性組成物で使用される細菌性抗原はグラム陰性菌に由来する一方で、他の実施形態では、グラム陽性菌に由来する。一定の実施形態では、本明細書中に提供した免疫原性組成物中で使用される細菌性抗原は、好気性菌に由来する一方で、他の実施形態では、嫌気性菌に由来する。
【０４３２】
一定の実施形態では、上記の細菌由来サッカリド（ポリサッカリド、ＬＰＳ、ＬＯＳ、またはオリゴサッカリド）のいずれかを、別の作用因子または抗原（キャリアタンパク質（例えば、ＣＲＭ１９７）など）に結合体化する。一定の実施形態では、かかる結合体化は、サッカリド上のカルボニル部分の、タンパク質上のアミノ基への還元的アミノ化による直接的な結合体化である。他の実施形態では、サッカリドを、リンカーによって結合体化する（例えば、スクシンアミドまたはＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１９９６およびＣＲＣ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｉｎｇ，１９９３に記載の他の結合を用いる）。
【０４３３】
Ｎｅｉｓｓｅｒｉａの感染ならびに関連する疾患および障害の処置または防止に有用な一定の実施形態では、本明細書中に提供した免疫原性組成物で用いるＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ由来の組換えタンパク質を、ＷＯ９９／２４５７８号、ＷＯ９９／３６５４４号、ＷＯ９９／５７２８０号、ＷＯ００／２２４３０号、ＷＯ９６／２９４１２号、ＷＯ０１／６４９２０号、ＷＯ０３／０２０７５６号、ＷＯ２００４／０４８４０４号、およびＷＯ２００４／０３２９５８号で見出すことができる。かかる抗原を、単独で、または組み合わせて使用することができる。複数の精製タンパク質を組み合わせる場合、１０以下（例えば、９、８、７、６、５、４、３、２）の精製抗原の混合物の使用に役立つ。
【０４３４】
本明細書中に提供した免疫原性組成物での使用に特に有用な抗原の組み合わせは、Ｇｉｕｌｉａｎｉら、（２００６）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０３（２９）：１０８３４−９およびＷＯ２００４／０３２９５８号に開示されており、従って、免疫原性組成物は、（１）「ＮａｄＡ」タンパク質（ａｋａ  ＧＮＡ１９９４およびＮＭＢ１９９４）；（２）「ｆＨＢＰ」タンパク質（ａｋａ  「７４１」、ＬＰ２０８６、ＧＮＡ１８７０、およびＮＭＢ１８７０）；（３）「９３６」タンパク質（ａｋａ  ＧＮＡ２０９１およびＮＭＢ２０９１）；（４）「９５３」タンパク質（ａｋａ  ＧＮＡ１０３０およびＮＭＢ１０３０）；および（５）「２８７」タンパク質（ａｋａ  ＧＮＡ２１３２およびＮＭＢ２１３２）のうちの１、２、３、４、または５つを含むことができる。他の可能な抗原組み合わせは、トランスフェリン結合タンパク質（例えば、ＴｂｐＡおよび／またはＴｂｐＢ）およびＨｓｆ抗原を含むことができる。本明細書中に提供した免疫原性組成物での使用が可能な他の精製抗原には、以下のアミノ酸配列のうちの１つを含むタンパク質：ＷＯ９９／２４５７８号の配列番号６５０；ＷＯ９９／２４５７８号の配列番号８７８；ＷＯ９９／２４５７８号の配列番号８８４；ＷＯ９９／３６５４４号の配列番号４；ＷＯ９９／５７２８０号の配列番号５９８；ＷＯ９９／５７２８０号の配列番号８１８；ＷＯ９９／５７２８０号の配列番号８６４；ＷＯ９９／５７２８０号の配列番号８６６；ＷＯ９９／５７２８０号の配列番号１１９６；ＷＯ９９／５７２８０号の配列番号１２７２；ＷＯ９９／５７２８０号の配列番号１２７４；ＷＯ９９／５７２８０号の配列番号１６４０；ＷＯ９９／５７２８０号の配列番号１７８８；ＷＯ９９／５７２８０号の配列番号２２８８；ＷＯ９９／５７２８０号の配列番号２４６６；ＷＯ９９／５７２８０号の配列番号２５５４；ＷＯ９９／５７２８０号の配列番号２５７６；ＷＯ９９／５７２８０号の配列番号２６０６；ＷＯ９９／５７２８０号の配列番号２６０８；ＷＯ９９／５７２８０号の配列番号２６１６；ＷＯ９９／５７２８０号の配列番号２６６８；ＷＯ９９／５７２８０号の配列番号２７８０；ＷＯ９９／５７２８０号の配列番号２９３２；ＷＯ９９／５７２８０号の配列番号２９５８；ＷＯ９９／５７２８０号の配列番号２９７０；ＷＯ９９／５７２８０号の配列番号２９８８（前述の各アミノ酸配列は、引用文献から本明細書中で参考として援用される）、または（ａ）前述の配列と５０％以上同一であり（例えば、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、またはそれを超える）、そして／または（ｂ）少なくともｎ個連続した前述の配列由来のアミノ酸のフラグメント（ｎは７以上（例えば、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、またはそれを超える））を含むアミノ酸配列を含むポリペプチドが含まれる。（ｂ）の好ましいフラグメントは、関連配列由来のエピトープを含む。１つを超える（例えば、２、３、４、５、６）これらのポリペプチドを、免疫原性組成物中に含めることができる。
【０４３５】
ｆＨＢＰ抗原は、３つの異なるバリアントに分類される（ＷＯ２００４／０４８４０４号）。本明細書中に開示の化合物のうちの１つを使用する本明細書中に開示の免疫原性組成物に基づいたＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清群ワクチンは、単一のｆＨＢＰバリアントを含むことができるが、通常、２つまたは３つ全てのバリアントのそれぞれ由来のｆＨＢＰを含む。したがって、免疫原性組成物は、（ａ）第１のタンパク質（配列番号１と少なくともａ％配列が同一のアミノ酸配列および／または配列番号１由来の少なくともｘ個連続したアミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を含む）；（ｂ）第２のタンパク質（配列番号２と少なくともｂ％配列が同一のアミノ酸配列および／または配列番号２由来の少なくともｙ個連続したアミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を含む）；および／または（ｃ）第３のタンパク質（配列番号３と少なくともｃ％配列が同一のアミノ酸配列および／または配列番号３由来の少なくともｚ個連続したアミノ酸のフラグメントからなるアミノ酸配列を含む）から選択される２つまたは３つの異なる精製ｆＨＢＰの組み合わせを含むことができる。
【０４３６】
【化１５】
0005988492.tif 000018
値ａは、少なくとも８５（例えば、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．５、またはそれを超える）である。値ｂは、少なくとも８５（例えば、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．５、またはそれを超える）である。値ｃは、少なくとも８５（例えば、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．５、またはそれを超える）である。値ａ、ｂ、およびｃは、本質的に相互に関連しない。
【０４３７】
値ｘは、少なくとも７（例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２５、２５０）である。値ｙは、少なくとも７（例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２５、２５０）である。値ｚは、少なくとも７（例えば、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２５、２５０）である。値ｘ、ｙ、およびｚは、本質的に相互に関連しない。
【０４３８】
いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の免疫原性組成物は、例えば、Ｎ末端システインで脂質付加されたｆＨＢＰタンパク質を含む。他の実施形態では、これらは脂質付加されない。
【０４３９】
有用な本明細書中に開示の免疫原性組成物は、以下の混合物を含む精製タンパク質を含む：（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を有する第１のポリペプチド；（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を有する第２のポリペプチド；および（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を有する第３のポリペプチド。Ｇｉｕｌｉａｎｉら、（２００６）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０３（２９）：１０８３４−９およびＷＯ２００４／０３２９５８号を参照のこと。本明細書中に開示の有用な免疫原性組成物は、（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列と少なくともａ％配列が同一の第１のポリペプチド；（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列と少なくともｂ％配列が同一の第２のポリペプチド；および（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列と少なくともａ％配列が同一の第３のポリペプチドの混合物を含む精製タンパク質を含む。
【０４４０】
【化１６】
0005988492.tif 000019
細菌小胞抗原
本明細書中に開示の免疫原性組成物は、外膜小胞を含むことができる。かかる外膜小胞を多様な病原性細菌から得、本明細書中に開示の免疫原性組成物の抗原成分として使用することができる。かかる免疫原性組成物の抗原成分として使用するための小胞には、細菌外膜を破壊して細菌外膜から外膜のタンパク質成分を含む小胞を形成することによって得られる任意のプロテオリポソーム小胞が含まれる。したがって、本用語には、ＯＭＶ（時折、「ブレブ」という）、微小胞（ＭＶ、例えば、ＷＯ０２／０９６４３号を参照のこと）、および「天然ＯＭＶ」（「ＮＯＭＶ」、例えば、Ｋａｔｉａｌら、（２００２）Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．７０：７０２−７０７を参照のこと）が含まれる。１つ以上の病原性細菌由来の小胞を含む本明細書中に開示の免疫原性組成物を、かかる病原性細菌による感染ならびに関連する疾患および障害の処置または防止で使用することができる。
【０４４１】
ＭＶおよびＮＯＭＶは、細菌増殖中に自発的に形成され、培養培地に放出される天然に存在する膜小胞である。ＭＶを、ブロス培養培地中でＮｅｉｓｓｅｒｉａなどの細菌を培養し、ブロス培養培地中のより小さなＭＶから細胞全体を分離し（例えば、濾過、または細胞のみをペレット化し、より小さな小胞をペレット化しない低速遠心分離による）、次いで、細胞枯渇培地からＭＶを収集する（例えば、濾過、ＭＶの示差沈殿または凝集、ＭＶをペレット化するための高速遠心分離による）ことによって得ることができる。ＭＶ産生で用いる菌株を、一般に、培養物中に産生されたＭＶ量に基づいて選択することができる（例えば、高ＭＶ産生のＮｅｉｓｓｅｒｉａを説明した米国特許第６，１８０，１１１号およびＷＯ０１／３４６４２号を参照のこと）。
【０４４２】
ＯＭＶを細菌から人為的に調製すること、界面活性剤処理（例えば、デオキシコール酸塩を使用）を使用するか、非界面活性剤手段（例えば、ＷＯ０４／０１９９７７を参照のこと）によって調製することができる。適切なＯＭＶ調製物を得る方法は当該分野で周知である。ＯＭＶの形成技術は、細菌を、界面活性剤が沈殿しないように十分に高いｐＨで（例えば、ＷＯ０１／９１７８８号を参照のこと）、胆汁酸塩界面活性剤（例えば、リトコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、デオキシコール酸、コール酸、ウルソコール酸の塩など）で処理する工程を含む（デオキシコール酸ナトリウム（ＥＰ００１１２４３号およびＦｒｅｄｒｉｋｓｅｎら、（１９９１）ＮＩＰＨ  Ａｎｎ．１４（２）：６７−８０）がＮｅｉｓｓｅｒｉａ処理に好ましい）。他の技術を、界面活性剤の非存在下で（例えば、ＷＯ０４／０１９９７７号を参照のこと）、超音波処理、均質化、マイクロフルイダイゼーション、キャビテーション、浸透圧ショック、粉砕、フレンチプレス、ブレンドなどの技術を使用して実質的に行うことができる。界面活性剤を使用しないか低濃度で使用する方法は、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｌ  ＯＭＶ中のＮｓｐＡなどの有用な抗原を保持することができる。したがって、本方法は、デオキシコール酸塩が約０．５％またはそれ未満（例えば、約０．２％、約０．１％、０．０５％未満、または０）のＯＭＶ抽出緩衝液を使用することができる。
【０４４３】
有用なＯＭＶ調製過程は、ＷＯ０５／００４９０８号に記載されており、高速遠心分離ではなく、その代わりに粗製ＯＭＶの限外濾過を含む。この過程は、限外濾過実施後の超遠心分離工程を含むことができる。
【０４４４】
本発明で使用する小胞を、任意の病原性株（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｉｎｉｇｔｉｄｉｓなど）から調製することができる。Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｌ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清群Ｂ由来の小胞は、任意の血清型（例えば、１、２ａ、２ｂ、４、１４、１５、１６など）、任意の血清亜型、および任意の免疫型（例えば、Ｌ１；Ｌ２；Ｌ３；Ｌ３，３，７；Ｌ１０；など）の小胞であり得る。髄膜炎菌は、任意の適切な系統（高侵入型および高毒性の系統が含まれる）（例えば、以下の７つの高毒性系統のいずれか：亜群Ｉ；亜群ＩＩＩ；亜群ＩＶ１；ＥＴ５複合体；ＥＴ３７複合体；Ａ４クラスター；系統３）に由来し得る。これらの系統は多座位酵素電気泳動（ＭＬＥＥ）によって定義されているが、多座位配列タイピング（ＭＬＳＴ）も使用して髄膜炎菌が分類されている（例えば、ＭＬＳＴによってＥＴ３７複合体はＳＴ１１複合体であり、ＥＴ５複合体はＳＴ−３２（ＥＴ−５）であり、系統３はＳＴ４１／４４であるなど）。小胞を、以下の亜型のうちの１つを有する菌株から調製することができる：Ｐ１．２；Ｐ１．２，５；Ｐ１．４；Ｐ１．５；Ｐ１．５，２；Ｐ１．５，ｃ；Ｐ１．５ｃ，１０；Ｐ１．７，１６；Ｐ１．７，１６ｂ；Ｐ１．７ｈ，４；Ｐ１．９；Ｐ１．１５；Ｐ１．９，１５；Ｐ１．１２，１３；Ｐ１．１３；Ｐ１．１４；Ｐ１．２１，１６；Ｐ１．２２，１４。
【０４４５】
本明細書中に開示の免疫原性組成物中に含まれる小胞を、野生型病原性株（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ株など）または変異株から調製することができる。例として、ＷＯ９８／５６９０１号は、改変されたｆｕｒ遺伝子を有するＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓから得た小胞の調製物を開示している。ＷＯ０２／０９７４６号は、ｎｓｐＡ発現がｐｏｒＡおよびｃｐｓの同時ノックアウトによって上方制御されるであろうということを教示している。ＯＭＶ産生のためのＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓのさらなるノックアウト変異体は、ＷＯ０２／０９７４号、ＷＯ０２／０６２３７８号、およびＷＯ０４／０１４４１７号に開示されている。ＷＯ０６／０８１２５９号は、ｆＨＢＰが上方制御された小胞を開示している。Ｃｌａａｓｓｅｎら、（１９９６）１４（１０）：１００１−８は、６つの異なるＰｏｒＡ亜型を発現するように改変された菌株からの小胞の構築を開示している。ＬＰＳ生合成に関与する酵素のノックアウトによって達成される内毒素レベルの低い変異体Ｎｅｉｓｓｅｒｉａも使用することができる（例えば、ＷＯ９９／１０４９７号およびＳｔｅｅｇｈｓら、（２００１）ｉ２０：６９３７−６９４５を参照のこと）。これらまたは他の変異体は全て、本発明と共に使用することができる。
【０４４６】
したがって、本明細書中に開示の免疫原性組成物中に含まれるＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清群Ｂ株は、いくつかの実施形態では、１つを超えるＰｏｒＡ亜型を発現することができる。６価および９価のＰｏｒＡ菌株が以前に構築されている。菌株は、以下の２、３、４、５、６、７、８、または９つのＰｏｒＡ亜型を発現することができる：Ｐ１．７，１６；Ｐ１．５−１，２−２；Ｐ１．１９，１５−１；Ｐ１．５−２，１０；Ｐ１．１２１，１３；Ｐ１．７−２，４；Ｐ１．２２，１４；Ｐ１．７−１，１、および／またはＰ１．１８−１，３，６。他の実施形態では、菌株は、ＰｏｒＡ発現が下方制御され得る（例えば、野生型レベルと比較して（例えば、ＷＯ０３／１０５８９０号に開示のＨ４４／７６株と比較して）、ＰｏｒＡ量が少なくとも２０％（例えば、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、９５％超など）減少しているか、さらにはノックアウトされている）。
【０４４７】
いくつかの実施形態では、Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清群Ｂ株は、（対応する野生型菌株と比較して）一定のタンパク質を過剰発現することができる。例えば、菌株は、ＮｓｐＡ、タンパク質２８７（ＷＯ０１／５２８８５号−ＮＭＢ２１３２およびＧＮＡ２１３２ともいう）、１つ以上のｆＨＢＰ（ＷＯ０６／０８１２５９号および米国特許出願公開第２００８／０２４８０６５号−タンパク質７４１、ＮＭＢ１８７０およびＧＮＡ１８７０ともいう）、ＴｂｐＡおよび／またはＴｂｐＢ（ＷＯ００／２５８１１号）、Ｃｕ，Ｚｎ−スーパーオキシドジスムターゼ（ＷＯ００／２５８１１号）などを過剰発現することができる。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清群Ｂ株は、１つ以上のノックアウト変異および／または過剰発現変異を含むことができる。下方制御および／またはノックアウトに好ましい遺伝子には、以下が含まれる：（ａ）Ｃｐｓ、ＣｔｒＡ、ＣｔｒＢ、ＣｔｒＣ、ＣｔｒＤ、ＦｒｐＢ、ＧａｌＥ、ＨｔｒＢ／ＭｓｂＢ、ＬｂｐＡ、ＬｂｐＢ、ＬｐｘＫ、Ｏｐａ、Ｏｐｃ、ＰｉｌＣ、ＰｏｒＢ、ＳｉａＡ、ＳｉａＢ、ＳｉａＣ、ＳｉａＤ、ＴｂｐＡ、および／またはＴｂｐＢ（ＷＯ０１／０９３５０号）；（ｂ）ＣｔｒＡ、ＣｔｒＢ、ＣｔｒＣ、ＣｔｒＤ、ＦｒｐＢ、ＧａｌＥ、ＨｔｒＢ／ＭｓｂＢ、ＬｂｐＡ、ＬｂｐＢ、ＬｐｘＫ、Ｏｐａ、Ｏｐｃ、ＰｈｏＰ、ＰｉｌＣ、ＰｍｒＥ、ＰｍｒＦ、ＳｉａＡ、ＳｉａＢ、ＳｉａＣ、ＳｉａＤ、ＴｂｐＡ、および／またはＴｂｐＢ（ＷＯ０２／０９７４６号）；（ｃ）ＥｘｂＢ、ＥｘｂＤ、ｒｍｐＭ、ＣｔｒＡ、ＣｔｒＢ、ＣｔｒＤ、ＧａｌＥ、ＬｂｐＡ、ＬｐｂＢ、Ｏｐａ、Ｏｐｃ、ＰｉｌＣ、ＰｏｒＢ、ＳｉａＡ、ＳｉａＢ、ＳｉａＣ、ＳｉａＤ、ＴｂｐＡ、および／またはＴｂｐＢ（ＷＯ０２／０６２３７８号）；および（ｄ）ＣｔｒＡ、ＣｔｒＢ、ＣｔｒＤ、ＦｒｐＢ、ＯｐＡ、ＯｐＣ、ＰｉｌＣ、ＰｏｒＢ、ＳｉａＤ、ＳｙｎＡ、ＳｙｎＢ、および／またはＳｙｎＣ（ＷＯ０４／０１４４１７号）。
【０４４９】
変異株を使用する場合、いくつかの実施形態では、以下の特徴の１つ以上または全てを有し得る：（ｉ）髄膜炎菌ＬＯＳを短縮するための下方制御またはノックアウトされたＬｇｔＢおよび／またはＧａｌＥ；（ｉｉ）上方制御されたＴｂｐＡ；（ｉｉｉ）上方制御されたＨｓｆ；（ｉｖ）上方制御されたＯｍｐ８５；（ｖ）上方制御されたＬｂｐＡ；（ｖｉ）上方制御されたＮｓｐＡ；（ｖｉｉ）ノックアウトされたＰｏｒＡ；（ｖｉｉｉ）下方制御またはノックアウトされたＦｒｐＢ；（ｉｘ）下方制御またはノックアウトされたＯｐａ；（ｘ）下方制御またはノックアウトされたＯｐｃ；（ｘｉｉ）ｃｐｓ遺伝子複合体の欠失。短縮されたＬＯＳは、シアリル−ラクト−Ｎ−ネオテトラオースエピトープを含まないＬＯＳであり得る（例えば、ＬＯＳはガラクトース欠損ＬＯＳであり得る）。ＬＯＳはα鎖を持たなくてよい。
【０４５０】
ＬＯＳが小胞中に存在する場合、そのＬＯＳおよびタンパク質成分を連結するように小胞を処理することが可能である（「ブレブ内」結合体（ＷＯ０４／０１４４１７号））。
【０４５１】
本明細書中に開示の免疫原性組成物は、異なる菌株由来の小胞の混合物を含むことができる。例として、ＷＯ０３／１０５８９０号は、使用国で流行している血清亜型を有する髄膜炎菌株に由来する第１の小胞、および使用国で流行している（ｐｒｅｖｅｎｔ）血清亜型を必ずしも有していない菌株由来の第２の小胞を含む、多価髄膜炎菌小胞組成物を含むワクチンを開示している。ＷＯ０６／０２４９４６号は、有用な異なる小胞の組み合わせを開示している。Ｌ２免疫型およびＬ３免疫型のそれぞれにおける菌株由来の小胞の組み合わせを、いくつかの実施形態で使用することができる。
【０４５２】
小胞ベースの抗原を、血清群Ｂ以外のＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清群（例えば、ＷＯ０１／９１７８８号は血清群Ａの過程を開示している）から調製することができる。したがって、本明細書中に開示の免疫原性組成物は、Ｂ以外の血清群（例えば、Ａ、Ｃ、Ｗ１３５、および／またはＹ）およびＮｅｉｓｓｅｒｉａ以外の細菌病原体から調製した小胞を含むことができる。
【０４５３】
ウイルス性抗原
本明細書中に提供した免疫原性組成物での使用に適切なウイルス性抗原には、不活化（または死滅）ウイルス、弱毒化ウイルス、スプリットウイルス処方物、精製サブユニット処方物、ウイルスから単離または精製することができるか、ウイルスに由来し得るウイルスタンパク質、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）、およびウイルスから単離または精製することができるか、ウイルスに由来し得るか、組換え的に合成することができるポリヌクレオチド抗原が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、ウイルス性抗原は、細胞培養物または他の培養基上で増殖したウイルスに由来する。他の実施形態では、ウイルス性抗原を、組換え的に発現させる。一定の実施形態では、ウイルス性抗原には、好ましくは、生活環の少なくとも１つの段階の間にウイルス表面上に露出するエピトープが含まれる。ウイルス性抗原は、好ましくは、複数の血清型または分離菌にわたって保存されている。本明細書中に提供した免疫原性組成物での使用に適切なウイルス性抗原には、１つ以上の下記のウイルス由来の抗原、および以下に同定した特異的抗原の例が含まれるが、これらに限定されない。
【０４５４】
オルソミクソウイルス：ウイルス性抗原には、オルソミクソウイルス（インフルエンザＡ、Ｂ、およびＣなど）由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、オルソミクソウイルス抗原は、１つ以上のウイルスタンパク質（赤血球凝集素（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、マトリックスタンパク質（Ｍ１）、膜タンパク質（Ｍ２）、１つ以上の転写酵素成分（ＰＢ１、ＰＢ２、およびＰＡ）が含まれる）から選択される。一定の実施形態では、ウイルス性抗原には、ＨＡおよびＮＡが含まれる。一定の実施形態では、インフルエンザ抗原は大流行間期の（例年）ｆｌｕ株に由来する一方で、他の実施形態では、インフルエンザ抗原は世界的大流行を引き起こす可能性がある菌株（すなわち、現在循環中の菌株中の赤血球凝集素と比較して新規の赤血球凝集素を有するインフルエンザ株、またはトリ被験体における病原体であり、かつヒト集団中で水平伝播する可能性があるインフルエンザ株、またはヒトに対して病原性を示すインフルエンザ株）に由来する。
【０４５５】
パラミクソウイルス科ウイルス：ウイルス性抗原には、パラミクソウイルス科ウイルス（ニューモウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶ）、メタニューモウイルス、およびモルビリウイルス（麻疹）など）由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。
【０４５６】
ニューモウイルス：ウイルス性抗原には、ニューモウイルス（ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、ウシＲＳウイルス、マウス肺炎ウイルス、およびシチメンチョウ鼻気管炎ウイルスなど）由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、ニューモウイルスはＲＳＶである。一定の実施形態では、ニューモウイルス抗原は、１つ以上の以下のタンパク質（表面タンパク質融合物（Ｆ）、糖タンパク質（Ｇ）、および小疎水性タンパク質（ＳＨ）、マトリックスタンパク質ＭおよびＭ２、ヌクレオカプシドタンパク質Ｎ、Ｐ、およびＬ、ならびに非構造タンパク質ＮＳ１およびＮＳ２が含まれる）から選択される。他の実施形態では、ニューモウイルス抗原には、Ｆ、Ｇ、およびＭが含まれる。一定の実施形態では、ニューモウイルス抗原はまた、キメラウイルス（ほんの一例として、ＲＳＶおよびＰＩＶの両方の成分を含むキメラＲＳＶ／ＰＩＶウイルスなど）において処方されるか、これに由来する。
【０４５７】
パラミクソウイルス：ウイルス性抗原には、パラミクソウイルス（パラインフルエンザウイルス１〜４型（ＰＩＶ）、ムンプス、センダイウイルス、シミアンウイルス５、ウシパラインフルエンザウイルス、ニパウイルス、ヘニパウイルス、およびニューカッスル病ウイルスなど）由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、パラミクソウイルスはＰＩＶまたはムンプスである。一定の実施形態では、パラミクソウイルス抗原は、１つ以上の以下のタンパク質から選択される：赤血球凝集素−ノイラミニダーゼ（ＨＮ）、融合タンパク質Ｆ１およびＦ２、核タンパク質（ＮＰ）、リンタンパク質（Ｐ）、巨大タンパク質（Ｌ）、およびマトリックスタンパク質（Ｍ）。他の実施形態では、パラミクソウイルスタンパク質には、ＨＮ、Ｆ１、およびＦ２が含まれる。一定の実施形態では、パラミクソウイルス抗原はまた、キメラウイルス（ほんの一例として、ＲＳＶおよびＰＩＶの両方の成分を含むキメラＲＳＶ／ＰＩＶウイルスなど）において処方されるか、これに由来する。市販のムンプスワクチンには、弱毒化生ムンプスウイルス（１価の形態または麻疹ワクチンと風疹ワクチンとの組み合わせ（ＭＭＲ）のいずれか）が含まれる。他の実施形態では、パラミクソウイルスはニパウイルスまたはヘニパウイルスであり、抗原は、１つ以上の以下のタンパク質から選択される：融合（Ｆ）タンパク質、糖タンパク質（Ｇ）タンパク質、マトリックス（Ｍ）タンパク質、ヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質、巨大（Ｌ）タンパク質、およびリンタンパク質（Ｐ）。
【０４５８】
ポックスウイルス科：ウイルス性抗原には、オルトポックスウイルス（Ｖａｒｉｏｌａ  ｖｅｒａなど）（大痘瘡および小痘瘡が含まれるが、これらに限定されない）由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。
【０４５９】
メタニューモウイルス：ウイルス性抗原には、メタニューモウイルス（ヒトメタニューモウイルス（ｈＭＰＶ）およびトリメタニューモウイルス（ａＭＰＶ）など）が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、メタニューモウイルス抗原は、１つ以上の以下のタンパク質（表面タンパク質融合物（Ｆ）、糖タンパク質（Ｇ）、および小疎水性タンパク質（ＳＨ）、マトリックスタンパク質ＭおよびＭ２、ヌクレオカプシドタンパク質Ｎ、Ｐ、およびＬが含まれる）から選択される。他の実施形態では、メタニューモウイルス抗原には、Ｆ、Ｇ、およびＭが含まれる。一定の実施形態では、メタニューモウイルス抗原はまた、キメラウイルスにおいて処方されるか、これに由来する。
【０４６０】
モルビリウイルス：ウイルス性抗原には、モルビリウイルス（麻疹など）由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、モルビリウイルス抗原は、１つ以上の以下のタンパク質から選択される：赤血球凝集素（Ｈ）、糖タンパク質（Ｇ）、融合因子（Ｆ）、巨大タンパク質（Ｌ）、核タンパク質（ＮＰ）、ポリメラーゼリンタンパク質（Ｐ）、およびマトリックス（Ｍ）。市販の麻疹ワクチンには、弱毒化生麻疹ウイルス（典型的には、ムンプスおよび風疹との組み合わせ（ＭＭＲ））が含まれる。
【０４６１】
ピコルナウイルス：ウイルス性抗原には、ピコルナウイルス（エンテロウイルス、ライノウイルス、ヘパルナウイルス、カルジオウイルス、およびアフトウイルスなど）由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、抗原はエンテロウイルスに由来する一方で、他の実施形態では、エンテロウイルスはポリオウイルスである。さらに他の実施形態では、抗原は、ライノウイルスに由来する。一定の実施形態では、抗原を、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方する。
【０４６２】
エンテロウイルス：ウイルス性抗原には、エンテロウイルス（ポリオウイルス１、２、または３型、コクサッキーＡウイルス１〜２２および２４型、コクサッキーＢウイルス１〜６型、エコーウイルス（ＥＣＨＯ）ウイルス１〜９、１１〜２７、および２９〜３４型、ならびにエンテロウイルス６８〜７１など）に由来する抗原が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、抗原はエンテロウイルスに由来する一方で、他の実施形態では、エンテロウイルスはポリオウイルスである。一定の実施形態では、エンテロウイルス抗原は、１つ以上の以下のキャプシドタンパク質から選択される：ＶＰ０、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３、およびＶＰ４。市販のポリオワクチンには、不活化ポリオワクチン（ＩＰＶ）および経口ポリオウイルスワクチン（ＯＰＶ）が含まれる。一定の実施形態では、抗原をウイルス様粒子に処方する。
【０４６３】
ブニヤウイルス：ウイルス性抗原には、オルソブニヤウイルス（カリフォルニア脳炎ウイルスなど）、フレボウイルス（リフトバレー熱ウイルスなど）、またはナイロウイルス（クリミア・コンゴ出血熱ウイルスなど）由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。
【０４６４】
ライノウイルス：ウイルス性抗原には、ライノウイルス由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、ライノウイルス抗原は、１つ以上の以下のキャプシドタンパク質から選択される：ＶＰ０、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ２、およびＶＰ４。一定の実施形態では、抗原をウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方する。
【０４６５】
ヘパルナウイルス：ウイルス性抗原には、ヘパルナウイルス（ほんの一例として、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）など）由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。市販のＨＡＶワクチンには、不活化ＨＡＶワクチンが含まれる。
【０４６６】
トガウイルス：ウイルス性抗原には、トガウイルス（ルビウイルス、アルファウイルス、またはアルテリウイルスなど）由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、抗原は、ルビウイルス（ほんの一例として、風疹ウイルスなど）に由来する。一定の実施形態では、トガウイルス抗原は、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｃ、ＮＳＰ−１、ＮＳＰＯ−２、ＮＳＰ−３、またはＮＳＰ−４から選択される。一定の実施形態では、トガウイルス抗原は、Ｅ１、Ｅ２、またはＥ３から選択される。市販の風疹ワクチンには、低温適応生ウイルス（典型的には、ムンプスおよび麻疹ワクチンとの組み合わせ（ＭＭＲ））が含まれる。
【０４６７】
フラビウイルス：ウイルス性抗原には、フラビウイルス（ダニ媒介性脳炎（ＴＢＥ）ウイルス、デング（１、２、３、または４型）ウイルス、黄熱病ウイルス、日本脳炎ウイルス、キャサヌール森林ウイルス、ウエストナイル脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ロシア春夏脳炎ウイルス、ポワッサン脳炎ウイルスなど）由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、フラビウイルス抗原は、ＰｒＭ、Ｍ、Ｃ、Ｅ、ＮＳ−１、ＮＳ−２ａ、ＮＳ２ｂ、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ４ｂ、およびＮＳ５から選択される。一定の実施形態では、フラビウイルス抗原は、ＰｒＭ、Ｍ、およびＥから選択される。市販のＴＢＥワクチンには、不活化ウイルスワクチンが含まれる。一定の実施形態では、抗原をウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方する。
【０４６８】
ペスチウイルス：ウイルス性抗原には、ペスチウイルス（ウシウイルス性下痢（ＢＶＤＶ）、古典的ブタコレラ（ＣＳＦＶ）、またはボーダー病（ＢＤＶ）など）由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。
【０４６９】
ヘパドナウイルス：ウイルス性抗原には、ヘパドナウイルス（Ｂ型肝炎ウイルスなど）由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、ヘパドナウイルス抗原は、表面抗原（Ｌ、Ｍ、およびＳ）、コア抗原（ＨＢｃ、ＨＢｅ）から選択される。市販のＨＢＶワクチンには、表面抗原Ｓタンパク質を含むサブユニットワクチンが含まれる。
【０４７０】
Ｃ型肝炎ウイルス：ウイルス性抗原には、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、ＨＣＶ抗原は、１つ以上のＥ１、Ｅ２、Ｅ１／Ｅ２、ＮＳ３４５ポリタンパク質、ＮＳ３４５−コアポリタンパク質、コア、および／または非構造領域由来のペプチドから選択される。一定の実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルス抗原には、１つ以上の以下が含まれる：ＨＣＶ  Ｅ１および／またはＥ２タンパク質、Ｅ１／Ｅ２ヘテロ二量体複合体、コアタンパク質、および非構造タンパク質、またはこれらの抗原のフラグメント（ここで、非構造タンパク質を、酵素活性は除去されるが、免疫原性を保持するように任意選択的に修飾することができる）。一定の実施形態では、抗原をウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方する。
【０４７１】
ラブドウイルス：ウイルス性抗原には、ラブドウイルス（リッサウイルス（狂犬病ウイルス）およびベシクロウイルス（ＶＳＶ）など）由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。ラブドウイルス抗原を、糖タンパク質（Ｇ）、核タンパク質（Ｎ）、巨大タンパク質（Ｌ）、非構造タンパク質（ＮＳ）から選択することができる。市販の狂犬病ウイルスワクチンは、ヒト二倍体細胞または胎仔アカゲザル肺細胞上で増殖させた死滅ウイルスを含む。
【０４７２】
カリシウイルス科；ウイルス性抗原には、カリシウイルス科、例えば、ノーウォークウイルス、およびノーウォーク様ウイルス、例えば、ハワイウイルスおよびスノーマウンテンウイルス由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、抗原をウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方する。
【０４７３】
コロナウイルス：ウイルス性抗原には、コロナウイルス、ＳＡＲＳ、ヒト呼吸器コロナウイルス、トリ伝染性気管支炎ウイルス（ＩＢＶ）、マウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）、およびブタ伝染性胃腸炎ウイルス（ＴＧＥＶ）由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、コロナウイルス抗原は、スパイク（Ｓ）、エンベロープ（Ｅ）、マトリックス（Ｍ）、ヌクレオカプシド（Ｎ）、および赤血球凝集素−エステラーゼ糖タンパク質（ＨＥ）から選択される。一定の実施形態では、コロナウイルス抗原はＳＡＲＳウイルスに由来する。一定の実施形態では、コロナウイルスは、ＷＯ０４／９２３６０号に記載のようにＳＡＲＳウイルス性抗原に由来する。
【０４７４】
レトロウイルス：ウイルス性抗原には、レトロウイルス（オンコウイルス、レンチウイルス、またはスプーマウイルスなど）由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、オンコウイルス抗原は、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２、またはＨＴＬＶ−５に由来する。一定の実施形態では、レンチウイルス抗原は、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２に由来する。一定の実施形態では、抗原は、ＨＩＶ−１亜型（またはクレード）（ＨＩＶ−１亜型（またはクレード）Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ．Ｋ、Ｏが含まれるが、これらに限定されない）に由来する。他の実施形態では、抗原は、ＨＩＶ−１循環組換え型（ＣＲＦ）（Ａ／Ｂ、Ａ／Ｅ、Ａ／Ｇ、Ａ／Ｇ／Ｉなどが含まれるが、これらに限定されない）に由来する。一定の実施形態では、レトロウイルス抗原は、ｇａｇ、ｐｏｌ、ｅｎｖ、ｔａｘ、ｔａｔ、ｒｅｘ、ｒｅｖ、ｎｅｆ、ｖｉｆ、ｖｐｕ、およびｖｐｒから選択される。一定の実施形態では、ＨＩＶ抗原は、ｇａｇ（ｐ２４ｇａｇおよびｐ５５ｇａｇ）、ｅｎｖ（ｇｐ１６０およびｇｐ４１）、ｐｏｌ、ｔａｔ、ｎｅｆ、ｒｅｖ  ｖｐｕ、ミニタンパク質、（好ましくは、ｐ５５ｇａｇおよびｇｐ１４０ｖ欠失）から選択される。一定の実施形態では、ＨＩＶ抗原は、１つ以上の以下の菌株に由来する：ＨＩＶＩＩＩｂ、ＨＩＶＳＦ２、ＨＩＶＬＡＶ、ＨＩＶＬＡＩ、ＨＩＶＭＮ、ＨＩＶ−１ＣＭ２３５、ＨＩＶ−１ＵＳ４、ＨＩＶ−１ＳＦ１６２、ＨＩＶ−１ＴＶ１、ＨＩＶ−１ＭＪ４。一定の実施形態では、抗原は、内因性ヒトレトロウイルス（ＨＥＲＶ−Ｋ（「古い」ＨＥＲＶ−Ｋおよび「新規の」ＨＥＲＶ−Ｋ）が含まれるが、これらに限定されない）に由来する。
【０４７５】
レオウイルス：ウイルス性抗原には、レオウイルス（オルトレオウイルス、ロタウイルス、オルビウイルス、またはコルチウイルスなど）由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、レオウイルス抗原は、構造タンパク質λ１、λ２、λ３、μ１、μ２、σ１、σ２、もしくはσ３、または非構造タンパク質σＮＳ、μＮＳ、もしくはσ１ｓから選択される。一定の実施形態では、レオウイルス抗原は、ロタウイルスに由来する。一定の実施形態では、ロタウイルス抗原は、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３、ＶＰ４（または切断産物ＶＰ５およびＶＰ８）、ＮＳＰ１、ＶＰ６、ＮＳＰ３、ＮＳＰ２、ＶＰ７、ＮＳＰ４、またはＮＳＰ５から選択される。一定の実施形態では、ロタウイルス抗原には、ＶＰ４（または切断産物ＶＰ５およびＶＰ８）およびＶＰ７が含まれる。
【０４７６】
パルボウイルス：ウイルス性抗原には、パルボウイルス（パルボウイルスＢ１９など）由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、パルボウイルス抗原は、ＶＰ−１、ＶＰ−２、ＶＰ−３、ＮＳ−１、およびＮＳ−２から選択される。一定の実施形態では、パルボウイルス抗原はキャプシドタンパク質ＶＰ１またはＶＰ−２である。一定の実施形態では、抗原をウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方する。
【０４７７】
デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）：ウイルス性抗原には、ＨＤＶ由来の抗原（特にＨＤＶ由来のδ−抗原）が含まれるが、これらに限定されない。
【０４７８】
Ｅ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ）：ウイルス性抗原には、ＨＥＶ由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。
【０４７９】
Ｇ型肝炎ウイルス（ＨＧＶ）：ウイルス性抗原には、ＨＧＶ由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。
【０４８０】
ヒトヘルペスウイルス：ウイルス性抗原には、ヒトヘルペスウイルス（ほんの一例として、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ６）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ７）、およびヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ８）など）由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、ヒトヘルペスウイルス抗原は、前初期タンパク質（α）、初期タンパク質（β）、および後期タンパク質（γ）から選択される。一定の実施形態では、ＨＳＶ抗原は、ＨＳＶ−１株またはＨＳＶ−２株に由来する。一定の実施形態では、ＨＳＶ抗原は、糖タンパク質ｇＢ、ｇＣ、ｇＤ、およびｇＨ、融合タンパク質（ｇＢ）、または免疫エスケープタンパク質（ｇＣ、ｇＥ、またはｇＩ）から選択される。一定の実施形態では、ＶＺＶ抗原は、コア、ヌクレオカプシド、テグメント、またはエンベロープタンパク質から選択される。弱毒化生ＶＺＶワクチンは市販されている。一定の実施形態では、ＥＢＶ抗原は、初期抗原（ＥＡ）タンパク質、ウイルスキャプシド抗原（ＶＣＡ）、および膜抗原（ＭＡ）の糖タンパク質から選択される。一定の実施形態では、ＣＭＶ抗原は、キャプシドタンパク質、エンベロープ糖タンパク質（ｇＢおよびｇＨなど）、およびテグメントタンパク質から選択される。他の実施形態では、ＣＭＶ抗原を、１つ以上の以下のタンパク質から選択することができる：ｐｐ６５、ＩＥ１、ｇＢ、ｇＤ、ｇＨ、ｇＬ、ｇＭ、ｇＮ、ｇＯ、ＵＬ１２８、ＵＬ１２９、ｇＵＬ１３０、ＵＬ１５０、ＵＬ１３１、ＵＬ３３、ＵＬ７８、ＵＳ２７、ＵＳ２８、ＲＬ５Ａ、ＲＬ６、ＲＬ１０、ＲＬ１１、ＲＬ１２、ＲＬ１３、ＵＬ１、ＵＬ２、ＵＬ４、ＵＬ５、ＵＬ６、ＵＬ７、ＵＬ８、ＵＬ９、ＵＬ１０、ＵＬ１１、ＵＬ１４、ＵＬ１５Ａ、ＵＬ１６、ＵＬ１７、ＵＬ１８、ＵＬ２２Ａ、ＵＬ３８、ＵＬ４０、ＵＬ４１Ａ、ＵＬ４２、ＵＬ１１６、ＵＬ１１９、ＵＬ１２０、ＵＬ１２１、ＵＬ１２４、ＵＬ１３２、ＵＬ１４７Ａ、ＵＬ１４８、ＵＬ１４２、ＵＬ１４４、ＵＬ１４１、ＵＬ１４０、ＵＬ１３５、ＵＬ１３６、ＵＬ１３８、ＵＬ１３９、ＵＬ１３３、ＵＬ１３５、ＵＬ１４８Ａ、ＵＬ１４８Ｂ、ＵＬ１４８Ｃ、ＵＬ１４８Ｄ、ＵＳ２、ＵＳ３、ＵＳ６、ＵＳ７、ＵＳ８、ＵＳ９、ＵＳ１０、ＵＳ１１、ＵＳ１２、ＵＳ１３、ＵＳ１４、ＵＳ１５、ＵＳ１６、ＵＳ１７、ＵＳ１８、ＵＳ１９、ＵＳ２０、ＵＳ２１、ＵＳ２９、ＵＳ３０、およびＵＳ３４Ａ。ＣＭＶ抗原はまた、１つ以上のＣＭＶタンパク質の融合物（ほんの一例として、ｐｐ６５／ＩＥ１（Ｒｅａｐら、Ｖａｃｃｉｎｅ（２００７）２５：７４４１−７４４９）など）であり得る。一定の実施形態では、抗原をウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方する。
【０４８１】
パポーバウイルス：抗原には、パポーバウイルス（パピローマウイルスおよびポリオーマウイルスなど）由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、パピローマウイルスには、ＨＰＶ血清型１、２、４、５、６、８、１１、１３、１６、１８、３１、３３、３５、３９、４１、４２、４７、５１、５７、５８、６３、および６５が含まれる。一定の実施形態では、ＨＰＶ抗原は、血清型６、１１、１６、または１８に由来する。一定の実施形態では、ＨＰＶ抗原は、キャプシドタンパク質（Ｌ１）および（Ｌ２）またはＥ１〜Ｅ７、またはその融合物から選択される。一定の実施形態では、ＨＰＶ抗原をウイルス様粒子（ＶＬＰ）に処方する。一定の実施形態では、ポリオーマウイルス（Ｐｏｌｙｏｍｙａｖｉｒｕｓ）には、ＢＫウイルスおよびＪＫウイルスが含まれる。一定の実施形態では、ポリオーマウイルス抗原は、ＶＰ１、ＶＰ２、またはＶＰ３から選択される。
【０４８２】
アデノウイルス：抗原には、アデノウイルス由来の抗原が含まれる。一定の実施形態では、アデノウイルス抗原は、アデノウイルス血清型３６（Ａｄ−３６）に由来する。一定の実施形態では、抗原は、Ａｄ−３６コートタンパク質をコードするタンパク質配列またはペプチド配列またはそのフラグメントに由来する（ＷＯ２００７／１２０３６２号）。
【０４８３】
Ｖａｃｃｉｎｅｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｌｏｔｋｉｎ  ａｎｄ  Ｏｒｅｎｓｔｅｉｎ  ｅｄ．２００４）；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍｕｒｒａｙら、ｅｄ．２００２）；Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗ．Ｋ．Ｊｏｋｌｉｋ  ｅｄ．１９８８）；Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｂ．Ｎ．Ｆｉｅｌｄｓ  ａｎｄ  Ｄ．Ｍ．Ｋｎｉｐｅ，ｅｄｓ．１９９１）に含まれる抗原、組成物、方法、および微生物をさらに提供する（本明細書中に提供した免疫原性組成物との関連において意図される）。
【０４８４】
真菌抗原
本明細書中に提供した免疫原性組成物で用いる真菌抗原には、下記の１つ以上の真菌由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。
【０４８５】
真菌抗原は、皮膚糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｕｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ａｕｄｏｕｉｎｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｄｉｓｔｏｒｔｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｎａｎｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｇａｌｌｉｎａｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｇｎｉｎｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｑｕｉｎｃｋｅａｎｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、Ｔ．ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ  ｖａｒ．ａｌｂｕｍ、ｖａｒ．ｄｉｓｃｏｉｄｅｓ、ｖａｒ．ｏｃｈｒａｃｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ、および／またはＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｆａｖｉｆｏｒｍｅが含まれる）に由来し、
真菌病原体は、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｙｄｏｗｉ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｇｌａｕｃｕｓ、Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ  ｃａｐｉｔａｔｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｅｎｏｌａｓｅ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｋｗｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉ、Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｃａｒｒｉｏｎｉｉ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｄｉｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃｌａｖａｔｕｍ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉａ、Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｏｚｏｏｎ  ｓｐｐ．、Ｓｅｐｔａｔａ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ、およびＥｎｔｅｒｏｃｙｔｏｚｏｏｎ  ｂｉｅｎｅｕｓｉに由来し、あまり一般的でないものは、Ｂｒａｃｈｉｏｌａ  ｓｐｐ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．、Ｎｏｓｅｍａ  ｓｐｐ．、Ｐｌｅｉｓｔｏｐｈｏｒａ  ｓｐｐ．、Ｔｒａｃｈｉｐｌｅｉｓｔｏｐｈｏｒａ  ｓｐｐ．、Ｖｉｔｔａｆｏｒｍａ  ｓｐｐ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｙｔｈｉｕｍｎ  ｉｎｓｉｄｉｏｓｕｍ、Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｏｖａｌｅ、Ｓａｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓａｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｐｏｍｂｅ、Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｕｍ、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｂｅｉｇｅｌｉｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｍａｒｎｅｆｆｅｉ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｓｐｐ．、Ｆｏｎｓｅｃａｅａ  ｓｐｐ．、Ｗａｎｇｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｐｐ．、Ｂａｓｉｄｉｏｂｏｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ｃｏｎｉｄｉｏｂｏｌｕｓ  ｓｐｐ．、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｓｐｐ、Ｍｕｃｏｒ  ｓｐｐ、Ａｂｓｉｄｉａ  ｓｐｐ、Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ  ｓｐｐ、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ  ｓｐｐ、Ｓａｋｓｅｎａｅａ  ｓｐｐ．、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ  ｓｐｐ、Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ  ｓｐｐ、Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｓｐｐ、Ｍｏｎｏｌｉｎｉａ  ｓｐｐ、Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ  ｓｐｐ、Ｐａｅｃｉｌｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ、Ｐｉｔｈｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ、およびＣｌ��ｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．である。
【０４８６】
一定の実施形態では、真菌抗原の産生過程は、細胞壁が実質的に除去されたか少なくとも部分的に除去された真菌細胞から得ることができる不溶性画分から可溶化画分を抽出および分離する方法であって、この過程が、生きている真菌細胞を得る工程、細胞壁が実質的に除去されたか少なくとも部分的に除去された真菌細胞を得る工程、細胞壁が実質的に除去されたか少なくとも部分的に除去された真菌細胞をバーストする工程、不溶性画分を得る工程、および不溶性画分から可溶化画分を抽出および分離する工程を含むことを特徴とする、方法を含む。
【０４８７】
原生動物（Ｐｒｏｔａｚｏａｎ）抗原／病原体
本明細書中に提供した免疫原性組成物で用いる原生動物抗原／病原体には、１つ以上の以下の原生動物由来の原生動物抗原／病原体が含まれるが、これらに限定されない：Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒａ  ｃａｙａｔａｎｅｎｓｉｓ、およびＴｏｘｏｐｌａｓｍａ。
【０４８８】
植物抗原／病原体
本明細書中に提供した免疫原性組成物で用いる植物抗原／病原体には、Ｒｉｃｉｎｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ由来の植物抗原／病原体が含まれるが、これらに限定されない。
【０４８９】
ＳＴＤ抗原
一定の実施形態では、本明細書中に提供した免疫原性組成物には、性感染疾患（ＳＴＤ）由来の１つ以上の抗原が含まれる。一定の実施形態では、かかる抗原により、ＳＴＤ（クラミジア、生殖器ヘルペス、肝炎（ＨＣＶなど）、生殖器疣贅、淋病、梅毒、および／または軟性下疳など）が予防される。他の実施形態では、かかる抗原により、ＳＴＤ（クラミジア、生殖器ヘルペス、肝炎（ＨＣＶなど）、生殖器疣贅、淋病、梅毒、および／または軟性下疳など）が治療される。かかる抗原は、１つ以上のウイルスまたは細菌のＳＴＤに由来する。一定の実施形態では、ウイルスＳＴＤ抗原は、ＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、および肝炎（ＨＣＶ）に由来する。一定の実施形態では、細菌ＳＴＤ抗原は、Ｎｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、大腸菌、およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅに由来する。これらの病原体由来の特異的抗原の例を上に記載している。
【０４９０】
呼吸器抗原
一定の実施形態では、本明細書中に提供した免疫原性組成物には、呼吸器疾患を引き起こす病原体由来の１つ以上の抗原が含まれる。ほんの一例として、かかる呼吸器抗原は、呼吸器ウイルス（オルソミクソウイルス（インフルエンザ）、ニューモウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶ）、モルビリウイルス（麻疹）、トガウイルス（風疹）、ＶＺＶ、およびコロナウイルス（ＳＡＲＳ）など）に由来する。一定の実施形態では、呼吸器抗原は、呼吸器疾患を引き起こす細菌（ほんの一例として、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、およびＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓなど）に由来する。これらの病原体由来の特異的抗原の例を上に記載している。
【０４９１】
小児用ワクチン抗原
一定の実施形態では、本明細書中に提供した免疫原性組成物は、小児被験体での使用に適切な１つ以上の抗原を含む。小児被験体は、典型的には、約３歳未満、約２歳未満、または約１歳未満である。小児用抗原を、６ヶ月、１、２、または３年にわたって複数回投与する。小児用抗原は、小児集団を標的にし得るウイルスおよび／または小児集団が感染しやすいウイルスに由来する。小児用ウイルス性抗原には、１つ以上のオルソミクソウイルス（インフルエンザ）、ニューモウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶおよびムンプス）、モルビリウイルス（麻疹）、トガウイルス（風疹）、エンテロウイルス（ポリオ）、ＨＢＶ、コロナウイルス（ＳＡＲＳ）、および水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）由来の抗原が含まれるが、これらに限定されない。小児用細菌性抗原には、１つ以上のＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ（Ａ群連鎖球菌）、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ（破傷風）、Ｃｏｒｎｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ（ジフテリア）、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  Ｂ（Ｈｉｂ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ（Ｂ群連鎖球菌）、および大腸菌由来の抗原が含まれる。これらの病原体由来の特異的抗原の例を上に記載している。
【０４９２】
高齢者または免疫無防備状態の個体での使用に適切な抗原
一定の実施形態では、本明細書中に提供した免疫原性組成物は、高齢者または免疫無防備状態の個体での使用に適切な１つ以上の抗原を含む。かかる個体には、標的化された抗原に対するその免疫応答を改善するために、より高い用量でより頻繁にワクチン接種するか、アジュバント添加処方物を使用してワクチン接種する必要があり得る。高齢者または免疫無防備状態の個体での使用に関して標的となる抗原には、１つ以上の以下の病原体：  Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ（Ａ群連鎖球菌）、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ（破傷風）、Ｃｏｒｎｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ（ジフテリア）、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  Ｂ（Ｈｉｂ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ（Ｂ群連鎖球菌）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、オルソミクソウイルス（インフルエンザ）、ニューモウイルス（ＲＳＶ）、パラミクソウイルス（ＰＩＶおよびムンプス）、モルビリウイルス（麻疹）、トガウイルス（風疹）、エンテロウイルス（ポリオ）、ＨＢＶ、コロナウイルス（ＳＡＲＳ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）由来の抗原が含まれる。これらの病原体由来の特異的抗原の例を上に記載している。
【０４９３】
青年期ワクチンでの使用に適切な抗原
一定の実施形態では、本明細書中に提供した免疫原性組成物は、青年期被験体での使用に適切な１つ以上の抗原を含む。青年は、以前に投与された小児用抗原の追加免疫が必要である。青年での使用に適切な小児用抗原を上に記載している。さらに、青年を、性的活動の開始前に防御免疫または治療免疫が確実となるように、ＳＴＤ病原体由来の抗原が投与されるように標的化する。青年での使用に適切なＳＴＤ抗原を上に記載している。
【０４９４】
腫瘍抗原
一定の実施形態では、腫瘍抗原またはがん抗原を、本明細書中に提供した免疫原性組成物との関連において使用する。一定の実施形態では、腫瘍抗原は、ペプチド含有腫瘍抗原（ポリペプチド腫瘍抗原または糖タンパク質腫瘍抗原など）である。一定の実施形態では、腫瘍抗原は、サッカリド含有腫瘍抗原（糖脂質腫瘍抗原またはガングリオシド腫瘍抗原など）である。一定の実施形態では、腫瘍抗原は、ポリペプチド含有腫瘍抗原を発現するポリヌクレオチド含有腫瘍抗原（例えば、ＲＮＡベクター構築物またはＤＮＡベクター構築物（プラスミドＤＮＡなど））である。
【０４９５】
本明細書中に提供した免疫原性組成物との関連において使用するのに適切な腫瘍抗原は、広範な分子（（ａ）ポリペプチド（例えば、８〜２０アミノ酸長であり得るが、この範囲外の長さも一般的である）、リポポリペプチド、および糖タンパク質を含むポリペプチド含有腫瘍抗原、（ｂ）ポリサッカリド、ムチン、ガングリオシド、糖脂質、および糖タンパク質を含むサッカリド含有腫瘍抗原、および（ｃ）抗原ポリペプチドを発現するポリヌクレオチドなど）を含む。
【０４９６】
一定の実施形態では、腫瘍抗原は、例えば、（ａ）がん細胞に関連する全長分子、（ｂ）そのホモログおよび修飾形態（欠失部分、付加部分、および／または置換部分を有する分子が含まれる）、および（ｃ）そのフラグメントである。一定の実施形態では、腫瘍抗原を、組換え形態で提供する。一定の実施形態では、腫瘍抗原には、例えば、ＣＤ８＋リンパ球によって認識されるクラスＩ拘束性抗原またはＣＤ４＋リンパ球によって認識されるクラスＩＩ拘束性抗原が含まれる。
【０４９７】
一定の実施形態では、腫瘍抗原には、以下が含まれるが、これらに限定されない：（ａ）精巣がん抗原（ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＳＳＸ２、ＳＣＰ１、ならびにＲＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、およびＭＡＧＥファミリーポリペプチド（例えば、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−４、ＭＡＧＥ−５、ＭＡＧＥ−６、およびＭＡＧＥ−１２）（例えば、黒色腫、肺、頭頸部、ＮＳＣＬＣ、乳房、胃腸、および膀胱の腫瘍に取り組むために使用することができる）など）、（ｂ）変異抗原（例えば、ｐ５３（種々の固形腫瘍（例えば、結腸直腸がん、肺がん、頭頸部がん）に関連する）、ｐ２１／Ｒａｓ（例えば、黒色腫、膵臓がん、および結腸直腸がんに関連する）、ＣＤＫ４（例えば、黒色腫に関連する）、ＭＵＭ１（例えば、黒色腫に関連する）、カスパーゼ−８（例えば、頭頸部がんに関連する）、ＣＩＡ  ０２０５（例えば、膀胱がんに関連する）、ＨＬＡ−Ａ２−Ｒ１７０１、βカテニン（例えば、黒色腫に関連する）、ＴＣＲ（例えば、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫に関連する）、ＢＣＲ−ａｂｌ（例えば、慢性骨髄性白血病に関連する）、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＫＩＡ  ０２０５、ＣＤＣ−２７、およびＬＤＬＲ−ＦＵＴ）、（ｃ）過剰発現した抗原（例えば、ガレクチン４（例えば、結腸直腸がんに関連する）、ガレクチン９（例えば、ホジキン病に関連する）、プロテイナーゼ３（例えば、慢性骨髄性白血病に関連する）、ＷＴ１（例えば、種々の白血病に関連する）、炭酸脱水酵素（例えば、腎がんに関連する）、アルドラーゼＡ（例えば、肺がんに関連する）、ＰＲＡＭＥ（例えば、黒色腫に関連する）、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ（例えば、乳がん、結腸がん、肺がん、および卵巣がんに関連する）、α−フェトプロテイン（例えば、肝細胞がんに関連する）、ＫＳＡ（例えば、結腸直腸がんに関連する）、ガストリン（例えば、膵臓がんおよび胃がんに関連する）、テロメラーゼ触媒タンパク質、ＭＵＣ−１（例えば、乳がんおよび卵巣がんに関連する）、Ｇ−２５０（例えば、腎細胞がん腫に関連する）、ｐ５３（例えば、乳がん、結腸がんに関連する）、およびがん胎児性抗原（例えば、乳がん、肺がん、および胃腸管のがん（結腸直腸がんなど）に関連する））、（ｄ）共通抗原、例えば、黒色腫−メラノサイト分化抗原、例えば、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ  Ａ、ｇｐ１００、ＭＣ１Ｒ、メラノサイト−刺激ホルモン受容体、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質−１／ＴＲＰ１、およびチロシナーゼ関連タンパク質−２／ＴＲＰ２（例えば、黒色腫に関連する）、（ｅ）前立腺関連抗原（ＰＡＰ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＳＨ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ１、ＰＳＭ−Ｐ２など）（例えば、前立腺がんに関連する）、（ｆ）免疫グロブリンイディオタイプ（例えば、骨髄腫およびＢ細胞リンパ腫に関連する）、および（ｇ）他の腫瘍抗原、例えば、ポリペプチド含有抗原およびサッカリド含有抗原、例えば、（ｉ）糖タンパク質、例えば、シアリルＴｎおよびシアリルＬｅｘ（例えば、乳がんおよび結腸直腸がんに関連する）および種々のムチン；糖タンパク質はキャリアタンパク質と結合する（例えば、ＭＵＣ−１はＫＬＨと結合する）；（ｉｉ）��ポポリペプチド（例えば、脂質部分と連結したＭＵＣ−１）；（ｉｉｉ）キャリアタンパク質（例えば、ＫＬＨ）と結合したポリサッカリド（例えば、グロボＨ合成ヘキササッカリド）、（ｉｖ）ガングリオシド（ＧＭ２、ＧＭ１２、ＧＤ２、ＧＤ３など）（例えば、脳腫瘍、肺がん、黒色腫に関連する）（さらに、キャリアタンパク質（例えば、ＫＬＨ）と結合する）。
【０４９８】
一定の実施形態では、腫瘍抗原には、ｐ１５、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ−４０、Ｈ−Ｒａｓ、Ｅ２Ａ−ＰＲＬ、Ｈ４−ＲＥＴ、ＩＧＨ−ＩＧＫ、ＭＹＬ−ＲＡＲ、エプスタイン・バーウイルス抗原、ＥＢＮＡ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原（Ｅ６およびＥ７が含まれる）、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎ウイルス抗原、ヒトＴ細胞リンパ向性ウイルス抗原、ＴＳＰ−１８０、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｍｅｔ、ｍｎ−２３Ｈ１、ＴＡＧ−７２−４、ＣＡ１９−９、ＣＡ７２−４、ＣＡＭ  １７．１、ＮｕＭａ、Ｋ−ｒａｓ、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＣＡ、ＣＴ７、４３−９Ｆ、５Ｔ４、７９１  Ｔｇｐ７２、β−ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＡ１２５、ＣＡ１５−３（ＣＡ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ−５０、ＣＡＭ４３、ＣＤ６８＼ＫＰ１、ＣＯ−０２９、ＦＧＦ−５、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ−１７５、Ｍ３４４、ＭＡ−５０、ＭＧ７−Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ／７０Ｋ、ＮＹ−ＣＯ−１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ−９０（Ｍａｃ−２結合タンパク質＼シクロフィリンＣ結合タンパク質）、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、およびＴＰＳなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０４９９】
本明細書中に提供した免疫原性組成物との関連において使用されるポリヌクレオチド含有抗原には、ポリペプチドがん抗原（上記列挙の抗原など）をコードするポリヌクレオチドが含まれる。一定の実施形態では、ポリヌクレオチド含有抗原には、ｉｎ  ｖｉｖｏでポリペプチドがん抗原を発現することができるＤＮＡまたはＲＮＡベクター構築物（プラスミドベクター（例えば、ｐＣＭＶ）など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０５００】
一定の実施形態では、腫瘍抗原は、変異または変化した細胞成分に由来する。変化後、細胞成分は、もはやその調節機能を果たさない。それ故、細胞は、無制御の成長を経験し得る。変化した細胞成分の代表例には、ｒａｓ、ｐ５３、Ｒｂ、ウィルムス腫瘍遺伝子によってコードされる変化したタンパク質、ユビキチン、ムチン、ＤＣＣ遺伝子、ＡＰＣ遺伝子、およびＭＣＣ遺伝子によってコードされるタンパク質、ならびに受容体または受容体様構造（ｎｅｕ、甲状腺ホルモン受容体、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体、インスリン受容体、上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体、およびコロニー刺激因子（ＣＳＦ）受容体など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０５０１】
さらに、細菌性抗原およびウイルス性抗原を、がん処置用の本明細書中に提供した免疫原性組成物との関連において使用する。一定の実施形態では、キャリアタンパク質（ＣＲＭ１９７、破傷風類毒素、またはＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ抗原など）を、本明細書中に提供するがん処置用化合物と連結／結合体化して使用する。がん抗原組み合わせ療法は、既存の治療と比較して有効性および生物学的利用能が増大する。
【０５０２】
一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む免疫原性組成物は、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓの血清群Ａ、Ｃ、Ｗ１３５、およびＹのうちの少なくとも２つ由来の莢膜サッカリドを含む。他の実施形態では、かかるワクチンは、１つ以上の以下由来の抗原をさらに含む：（ａ）Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓの血清群Ｂ；（ｂ）Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  Ｂ型；および／または（ｃ）Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ。
【０５０３】
一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む免疫原性組成物は、Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓの血清群Ｃ、Ｗ１３５、およびＹを含む。一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む免疫原性組成物は、Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓの血清群Ａ、Ｃ、Ｗ１３５、およびＹを含む。一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む免疫原性組成物は、Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓの血清群Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５、およびＹを含む。一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む免疫原性組成物は、Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓの血清群Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５、およびＹを含む。一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む免疫原性組成物は、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅのＢ型ならびにＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓの血清群Ｃ、Ｗ１３５、およびＹを含む。一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む免疫原性組成物は、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅのＢ型ならびにＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓの血清群Ａ、Ｃ、Ｗ１３５、およびＹを含む。一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む免疫原性組成物は、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅのＢ型ならびにＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓの血清群Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５、およびＹを含む。一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む免疫原性組成物は、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅのＢ型ならびにＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓの血清群Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５、およびＹを含む。一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む免疫原性組成物は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅならびにＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓの血清群Ｃ、Ｗ１３５、およびＹを含む。一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む免疫原性組成物は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅならびにＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓの血清群Ａ、Ｃ、Ｗ１３５、およびＹを含む。一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む免疫原性組成物は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅならびにＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓの血清群Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５、およびＹを含む。一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む免疫原性組成物は、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅならびにＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓの血清群Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５、およびＹを含む。一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む免疫原性組成物は、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅのＢ型、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、ならびにＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓの血清群Ｃ、Ｗ１３５、およびＹを含む。一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む免疫原性組成物は、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅのＢ型、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、ならびにＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓの血清群Ａ、Ｃ、Ｗ１３５、およびＹを含む。一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む免疫原性組成物は、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅのＢ型、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、ならびにＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓの血清群Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５、およびＹを含む。一定の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む免疫原性組成物は、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅのＢ型、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、ならびにＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓの血清群Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｗ１３５、およびＹを含む。
【０５０４】
キット
Ｔｏｌｌ様受容体に関連する疾患または障害の処置または防止に有用な式（Ｉ）の化合物を含む１つ以上の容器を含む薬学的パックまたはキットも本明細書中に提供する。他の実施形態では、かかる薬学的パックまたはキットは、Ｔｏｌｌ様受容体に関連する疾患または障害の処置または防止に有用な式（Ｉ）の化合物を含む１つ以上の容器、およびさらなる治療薬（上記列挙の治療薬が含まれるが、これらに限定されない）を含む１つ以上の容器を含む。一定の実施形態では、かかる薬学的パックまたはキットは、任意選択的に、本明細書中に開示の式（Ｉ）の化合物のその投与についての説明書を含む。かかるキットのいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、本明細書中に記載のワクチン組成物の形態で提供し、キットは、任意選択的に、被験体へのワクチン組成物の注射のためのシリンジを含む。
【０５０５】
本発明はまた、（ｉ）第１のキット成分がアルミニウム含有アジュバントおよび抗原を含み、（ｉｉ）第２のキット成分が式（Ｉ）の化合物を含む、第１および第２のキット成分を含むキットを提供する。第２の成分は、理想的には、アルミニウム含有アジュバントを含まず、そして／または抗原を含まない。第１および第２の成分を組み合わせて、被験体への投与に適切な組成物を得ることができる。
【０５０６】
本発明はまた、（ｉ）第１のキット成分がアルミニウム含有アジュバントおよび式（Ｉ）の化合物を含み、（ｉｉ）第２のキット成分が抗原を含む、第１および第２のキット成分を含むキットを提供する。第２の成分は、理想的には、アルミニウム含有アジュバントおよび／または式（Ｉ）の化合物を含まない。いくつかの実施形態では、第２の成分は凍結乾燥されている。第１および第２の成分を組み合わせて、被験体への投与に適切な薬学的組成物を得ることができる。
【０５０７】
本発明はまた、（ｉ）第１のキット成分が抗原および式（Ｉ）の化合物を含み、（ｉｉ）第２のキット成分がアルミニウム含有アジュバントを含む、第１および第２のキット成分を含むキットを提供する。第２の成分は、理想的には、抗原および／または式（Ｉ）の化合物を含まない。第１および第２の成分を組み合わせて、被験体への投与に適切な薬学的組成物を得ることができる。
【０５０８】
いくつかの実施形態では、これらのキットは、２つのバイアルを含む。他の実施形態では、これらは１つの予め充填されたシリンジおよび１つのバイアルを含み、シリンジの内容物を注射前にバイアルの内容物と混合する。バイアルの内容物が凍結乾燥されているシリンジ／バイアル準備が有用である。しかし、通常、第１および第２のキット成分は、共に水性の液体の形態である。
【０５０９】
処置、防止の方法、およびワクチン投与
本明細書中に開示の免疫原性組成物を、ワクチンの免疫原性を改善するためにワクチンとの関連において使用することができ、または、免疫原性組成物が１つ以上の抗原を含む場合、免疫原性組成物をワクチンとして使用することができる。したがって、一定の実施形態では、本明細書中に開示の免疫原性組成物を、有効量の本明細書中に開示の免疫原性組成物を投与する工程を含む、哺乳動物における免疫応答を惹起または増強する方法で使用することができる。免疫応答は、好ましくは、防御的であり、好ましくは、抗体および／または細胞媒介性免疫を含む。本方法は、追加免疫応答を惹起することができる。
【０５１０】
一定の実施形態では、本明細書中に開示の免疫原性組成物を、例えば、哺乳動物における免疫応答の惹起または増強で用いる医薬として使用することができる。
【０５１１】
一定の実施形態では、本明細書中に開示の免疫原性組成物を、哺乳動物における免疫応答の惹起のための医薬の製造で使用することができる。
【０５１２】
本発明はまた、本明細書中に開示の免疫原性組成物を予め充填した送達デバイスを提供する。本発明はまた、本発明の免疫原性組成物を含む（例えば、単位用量を含む）滅菌容器（例えば、バイアル）を提供する。本発明はまた、本発明の薬学的組成物を含む密封容器を提供する。適切な容器には、例えば、バイアルが含まれる。
【０５１３】
これらの使用および方法による哺乳動物における免疫応答の惹起により、哺乳動物は、免疫原性組成物中に含まれるか、免疫原性組成物との関連において投与される抗原を含む病原体による感染を軽減またはさらに防止することができる。哺乳動物は、好ましくは、ヒトであるが、本明細書中で対象とされる病原体が広範な種にわたって問題となり得る場合、例えば、ウシ、ブタ、ニワトリ、ネコ、またはイヌであり得る。ワクチンが予防用である場合、ヒトは、好ましくは、小児（例えば、幼児または乳児）またはティーンエイジャーであり、ワクチンが治療用である場合、ヒトは、好ましくは、ティーンエイジャーまたは成人である。小児用ワクチンを、例えば、安全性、投薬量、免疫原性などを評価するために成人に投与することもできる。
【０５１４】
治療的処置の有効性の１つのチェック方法は、本明細書中に開示の免疫原性組成物の投与後に、病原体感染をモニタリングする工程を含む。予防的処置の有効性の１つのチェック方法は、免疫原性組成物（および抗原（個別に投与した場合））の投与後に、本明細書中に開示の免疫原性組成物中に含まれるか、それとの関連において投与した抗原に対する免疫応答を全身（ＩｇＧ１およびＩｇＧ２ａの産生レベルのモニタリングなど）および／または粘膜（ＩｇＡ産生レベルのモニタリングなど）的にモニタリングする工程を含む。典型的には、抗原特異的血清抗体応答を免疫化後であるがチャレンジ前に決定するのに対して、抗原特異的粘膜抗体応答を免疫化後かつチャレンジ後に決定する。
【０５１５】
抗原がタンパク質である本明細書中に開示の免疫原性組成物の免疫原性の別の評価方法は、免疫ブロットおよび／またはマイクロアレイによる患者の血清または粘膜分泌物のスクリーニングのためにタンパク質を組換え的に発現することである。タンパク質と患者サンプルとの間の陽性反応は、患者が問題のタンパク質に対する免疫応答を開始したことを示す。この方法を使用して、免疫優性抗原および／またはタンパク質抗原内のエピトープを同定することもできる。
【０５１６】
免疫原性組成物の有効性を、目的の病原体の感染の適切な動物モデルのチャレンジによってｉｎ  ｖｉｖｏで決定することもできる。
【０５１７】
本明細書中に開示の免疫原性組成物を、一般に、被験体に直接投与する。直接送達を、非経口注射（例えば、皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、または組織の間質腔）、または粘膜投与（直腸、経口（例えば、錠剤、噴霧）、膣、局所、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、または経皮（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、鼻腔内、眼、耳、肺、または他の粘膜投与などによる）によって行うことができる。
【０５１８】
免疫原性組成物を使用して、全身免疫および／または粘膜免疫を誘発することができ、好ましくは、増強された全身免疫および／または粘膜免疫を誘発することができる。
【０５１９】
好ましくは、増強された全身免疫および／または粘膜免疫は、増強されたＴＨ１および／またはＴＨ２免疫応答に反映される。好ましくは、増強された免疫応答は、ＩｇＧ１および／またはＩｇＧ２ａおよび／またはＩｇＡの産生の増加を含む。
【０５２０】
投薬は、単回用量スケジュールまたは複数回用量スケジュールにより得る。複数回用量を、一次免疫化スケジュールおよび／または追加免疫化スケジュールで使用することができる。複数回用量スケジュールでは、種々の用量を、同一かまたは異なる経路（例えば、非経口の一次および粘膜の追加、粘膜の一次および非経口の追加など）によって投与することができる。複数回用量を、典型的には、少なくとも１週間隔てて（例えば、約２週間、約３週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約１６週間など）で投与する。
【０５２１】
１つ以上の抗原を含むか１つ以上の抗原との関連において使用される本明細書中に開示の免疫原性組成物を使用して、小児および成人の両方を処置することができる。したがって、ヒト被験体は、１歳未満、１〜５歳、５〜１５歳、１５〜５５歳、または少なくとも５５歳であり得る。かかる免疫原性組成物の投与のための好ましい被験体は、高齢者（例えば、５０歳超、６０歳超、好ましくは６５歳超）、幼若者（例えば、５歳未満）、入院患者、医療従事者、軍人または兵士、妊婦、慢性疾患患者、または免疫不全患者である。しかし、免疫原性組成物は、これらの群にのみ適切であるのではなく、より一般的に、集団中で使用することができる。
【０５２２】
１つ以上の抗原を含むか１つ以上の抗原との関連において使用される本明細書中に開示の免疫原性組成物を、他のワクチンと実質的に同時に（例えば、同一の診療中または医療専門家もしくはワクチン接種センターへの訪問中）（例えば、麻疹ワクチン、ムンプスワクチン、風疹ワクチン、ＭＭＲワクチン、水痘ワクチン、ＭＭＲＶワクチン、ジフテリアワクチン、破傷風ワクチン、百日咳ワクチン、ＤＴＰワクチン、結合体化Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｂ型ワクチン、不活化ポリオウイルスワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスワクチン、髄膜炎菌結合体ワクチン（４価Ａ  Ｃ  Ｗ１３５  Ｙワクチンなど）、ＲＳウイルスワクチンなどと実質的に同時に）患者に投与することができる。
【０５２３】
アルミニウム含有アジュバントを使用して処方した式（Ｉ）の化合物
一定の実施形態では、少なくとも１つの本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物をアルミニウム含有アジュバントおよび有効量の１つ以上の抗原と組み合わせて、免疫原性組成物を得る。かかる免疫原性組成物では、式（Ｉ）の化合物をアルミニウム含有アジュバントに結合させる。かかる免疫原性組成物では、抗原は、本明細書中に提供する任意の抗原である。かかる免疫原性組成物では、抗原および式（Ｉ）の化合物（ＴＬＲ７アゴニスト）を、所望の部位に共に送達させる。
【０５２４】
かかる免疫原性組成物では、式（Ｉ）の化合物のアルミニウム含有アジュバントへの結合は、抗原のアルミニウム含有アジュバントへの結合を干渉しない。ほんの一例として、図２は、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ抗原の水酸化アルミニウムへの吸着が式（Ｉ）の化合物の水酸化アルミニウムアジュバントへの結合に影響されないことを証明している。
【０５２５】
一定の実施形態では、かかる免疫原性組成物はワクチンとして有用である。一定の実施形態では、かかるワクチンは予防用であり（すなわち、感染を防止するため）、一方で、他の実施形態では、かかるワクチンは治療用である（すなわち、感染を処置するため）。
【０５２６】
本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物はＴＬＲ７アゴニストであり、かつ、式（Ｉ）の化合物を含まない免疫原性処方物と比較した場合に、投与の際に免疫刺激効果に影響を及ぼす免疫増強物質である。一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の免疫調節薬を有する免疫原性組成物中に含まれる場合に、投与の際に免疫刺激効果に影響を及ぼす一方で、他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、他の免疫調節薬の非存在下で免疫原性組成物中に含まれる場合に、投与の際に免疫刺激効果に影響を及ぼす。
【０５２７】
一定の実施形態では、かかる免疫原性組成物は、注射部位での式（Ｉ）の化合物の保持によって免疫応答を増強する。
【０５２８】
ＴＬＲアゴニストのアラムへの結合ではない、注射部位でのＴＬＲアゴニストの滞留時間の増加のための別のストラテジーは、ＴＬＲアゴニストの親水性、疎水性、および／または溶解性の性質を改変することである。非極性（ｎｏｎｏｎｐｏｌａｒ）（疎水性または不溶性）化合物は、筋肉内に投与した場合に注射部位での滞留時間を増大させ、それにより、類似の効力を有する（より早い注射部位からのクリアランス、およびより高い全身曝露を示す）極性（親水性または可溶性）化合物と比較して、全身曝露レベルを減少させることができる。同様に、非極性の式（Ｉ）の化合物は、これらの有用な性質を示すことができる。
【０５２９】
一定の実施形態では、かかる免疫原性組成物は、薬学的に許容され得るキャリア（タンパク質、ポリサッカリド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーのアミノ酸、アミノ酸コポリマー、スクロース、トレハロース、ラクトース、脂質凝集体（油滴またはリポソームなど）、および不活性ウイルス粒子などであるが、これらに限定されない）を含む。免疫原性組成物はまた、典型的には、希釈剤（水、生理食塩水、およびグリセロールなど）を含み、任意選択的に、他の賦形剤（湿潤剤または乳化剤およびｐＨ緩衝化物質など）を含む。一定の実施形態では、かかる免疫原性組成物は、１つ以上の本明細書中に提供する追加のアジュバントを含む。
【実施例】
【０５３０】
以下の実施例を、本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物およびかかる化合物の調製を例証するために示した（しかし限定するためではない）。
【０５３１】
出発化合物の合成
ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバマート（Ａ−１）の調製
【０５３２】
【化１７】
0005988492.tif 000020
スキームＡ
【０５３３】
【化１８】
0005988492.tif 000021
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−５−メチルフェニルカルバマート
０℃でＮ２雰囲気下の２−ブロモ−５−メチルアニリン（１．０当量）を含むテトラヒドロフラン（０．２Ｍ）溶液に、１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートを含むテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応物を室温に一晩加温した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチングした。水性懸濁物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料を、０−５％酢酸エチルを含むヘキサンを使用したコンビフラッシュ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−５−メチルフェニルカルバマートを淡黄色オイルとして得た。
【０５３４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−５−メチルフェニルカルバマート（前の工程由来）（１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．５当量）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５％）、および酢酸ナトリウム（４．５当量）を、Ｎ２雰囲気下にてジオキサン（０．２Ｍ）中で混合した。反応物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトによって濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗材料を０−８％エーテルを含むヘキサンを使用したコンビフラッシュ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバマート（Ａ−１）を得た。
【０５３５】
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノール（Ｂ−４）の調製
【０５３６】
【化１９】
0005988492.tif 000022
スキームＢ
【０５３７】
【化２０】
0005988492.tif 000023
工程Ｂ−１：３−クロロ−５−（（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチニル）ピコリノニトリル（Ｂ−１）
セプタムをとりつけた丸底フラスコに、１−エチニル−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（１．１当量）、３，５−ジクロロピコリノニトリル（１当量）、トリエチルアミン（５当量）、および無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）を添加した。混合物を脱気し（バキューム）、窒素を３回フラッシングした。ＣｕＩ（０．０５当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）を添加し、セプタムを還流コンデンサーと交換し、フラスコを窒素雰囲気下にて６０℃で一晩加熱した。ＴＬＣによるモニタリングで反応完了が示された際に、フラスコの内容物をヘキサンで前処理した巨大なシリカゲルカラムにロードした。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：４％））により、生成物３−クロロ−５−（（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチニル）ピコリノニトリル（Ｂ−１）を得た。
【０５３８】
工程Ｂ−２：２−（（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（Ｂ−２）
還流コンデンサーを備えた丸底フラスコに、３−クロロ−５−（（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチニル）ピコリノニトリル（Ｂ−１）（１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバマート（Ａ−１）（１．２５当量）、Ｋ３ＰＯ４（２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５当量）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓｐｈｏｓ）（０．１当量）を添加した。ｎ−ブタノールおよび水（５：２、０．２Ｍ）を添加し、内容物を３回脱気した（バキューム後の窒素フラッシング）。反応混合物を、油浴中にて１００℃の窒素下で一晩強く撹拌した。内容物を冷却し、２００ｍＬの水に取り、その後に塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、０−５０％ＥｔＯＡｃを含むＣＨ２Ｃｌ２）により、生成物２−（（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（Ｂ−２）を得た。
【０５３９】
工程Ｂ−３：２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（Ｂ−３）
２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを、２−（（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（前工程由来）から調製した。丸底フラスコに、撹拌子と共に２−（（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチニル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（１当量）を添加した。エタノールおよび塩化メチレン（１：２、０．２Ｍ）を添加し、その後にパラジウム炭素（活性化粉末、湿式、炭素に１０％担持、０．１当量）を添加した。内容物を脱気し（バキューム）、その後に水素フラッシング（３回）行った。反応混合物を、水素バルーン下にて室温で一晩強く撹拌した。その後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、その後に、濾液がＵＶ吸収を示さなくなるまでセライトパッドを塩化メチレンおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機洗浄物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、０−５０％ＥｔＯＡｃを含むＣＨ２Ｃｌ２）により、生成物２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５３（ｄ，  １Ｈ），  ８．２９（ｄ，  １Ｈ），  ８．０１（ｄ，  １Ｈ），  ７．４４（ｓ，  １Ｈ），  ７．１２（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９３（ｄ，  １Ｈ），  ６．６７（ｄ，  １Ｈ），  ６．６０（ｄｄ，  １Ｈ），  ５．９３（ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．７０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０５  −  ３．００（ｄｄ，  ２Ｈ），  ２．９３  −  ２．８８（ｄｄ，  ２Ｈ），  ２．４４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９（ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ３５８．２。
【０５４０】
工程Ｂ−４：４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノール（Ｂ−４）
氷水浴中の２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（前工程由来）を含む塩化メチレン（０．２Ｍ）の撹拌溶液に、１ＮのＢＢｒ３（２当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下した。３０分後、メタノールで反応をクエンチングし、真空下で（ｅｎ  ｖａｃｃｕｏ）濃縮して粗残渣を得た。粗材料を、０−２０％メタノールを含むジクロロメタンを使用したコンビフラッシュ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノール（Ｂ−４）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９９（ｓ，  １Ｈ），  ８．７５（ｄ，  １Ｈ），  ８．６０（ｄ，  １Ｈ），  ８．２７（ｄ，  １Ｈ），  ７．２８（ｓ，  １Ｈ），  ７．０９（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９９（ｂｓ，  ２Ｈ），  ６．８８（ｄ，  １Ｈ），  ６．４９（ｄ，  １Ｈ），  ６．４２（ｄｄ，  １Ｈ），  ３．０２  −  ２．９６（ｄｄ，  ２Ｈ），  ２．８６  −  ２．８１（ｄｄ，  ２Ｈ），  ２．３８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３（ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ３４４．２。
【０５４１】
（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノールの調製（２−１：スキーム２を参照のこと）
【０５４２】
【化２１】
0005988492.tif 000024
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−クロロフェニルカルバマート
Ｎ２雰囲気下で０℃の５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−クロロアニリン（市販品）（１．０当量）のＴＨＦ（０．２Ｍ）溶液に、１Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（２．５当量）を滴下する。反応物を１５℃で０分間撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートのＴＨＦ溶液を添加する。反応物を周囲温度に一晩加温する。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチングする。水性懸濁物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。粗材料を、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したコンビフラッシュ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−クロロフェニルカルバマートを無色オイルとして得る。
【０５４３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−クロロフェニルカルバマート（工程１由来）（１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．０当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２．５％）、ＸＰｈｏｓ（１０％）、およびＫＯＡｃ（３当量）を、Ｎ２雰囲気下にてジオキサン（０．２Ｍ）中で混合する。反応物を１１０℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた懸濁物を周囲温度に冷却し、エーテルで希釈し、セライトによって濾過し、濾液を真空下で濃縮する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。粗材料を、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したコンビフラッシュ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバマートを白色フォームとして得る。
【０５４４】
工程３：３−クロロ−５−（（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチニル）ピコリノニトリル
セプタムをとりつけた丸底フラスコに、１−エチニル−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（市販品、１．１当量）、３，５−ジクロロピコリノニトリル（市販品、１当量）、トリエチルアミン（５当量）、および無水ＤＭＦ（０．２Ｍ）を添加した。バキュームおよび窒素での３回のフラッシングを行った。ＣｕＩ（０．０５当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）を添加した。セプタムを還流コンデンサーと交換し、フラスコを窒素雰囲気下にて６０℃で一晩加熱した。ＴＬＣによるモニタリングで反応完了が示された際に、フラスコの内容物をヘキサンで前処理した巨大なシリカゲルカラムにロードした。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：４％））により、３−クロロ−５−（（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチニル）ピコリノニトリルを得た。
【０５４５】
工程４：８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
還流コンデンサーを備えた丸底フラスコに、３−クロロ−５−（（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチニル）ピコリノニトリル（工程３由来）（１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバマート（工程２由来）（１．２５当量）、Ｋ３ＰＯ４（２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５当量）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．１当量）を添加した。ｎ−ブタノールおよび水（５：２、０．２Ｍ）を添加し、内容物を３回脱気した（バキューム後の窒素フラッシング）。反応混合物を、油浴中にて１００℃の窒素下で一晩強く撹拌した。内容物を冷却し、水に取り、その後に塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、０−５０％ＥｔＯＡｃを含むＣＨ２Ｃｌ２）により、８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを固体として得た。
【０５４６】
工程５：８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン
丸底フラスコに、撹拌子と共に８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（（４−メトキシ−２−メチルフェニル）エチニル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（工程４由来）（１当量）を添加した。エタノールおよび塩化メチレン（１：２、０．２Ｍ）を添加し、その後にパラジウム炭素（活性化粉末、湿式、炭素に１０％担持、０．１当量）を添加した。内容物をバキュームし、その後に水素フラッシングを行った（３回）。反応混合物を、水素バルーン下にて室温で一晩強く撹拌した。その後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、その後に、濾液がＵＶ吸収を示さなくなるまでセライトパッドを塩化メチレンおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機洗浄物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、０−５０％ＥｔＯＡｃを含むＣＨ２Ｃｌ２）により、８−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミンを黄色固体として得た。
【０５４７】
工程６：５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール（２−１）
８−（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（工程５由来）（１．０当量）およびＴＢＡＦ（１．１当量）を含むＴＨＦを、周囲温度で一晩撹拌する。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチングする。２相を分離し、水層をＥｔ２Ｏで２回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。粗材料を、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用したコンビフラッシュ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール（２−１）を白色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：δ  ８．７９（ｓ，  １Ｈ），  ８．７３（ｓ，  １Ｈ），  ８．３５（ｄ，  １Ｈ），  ７．６１（ｓ，  １Ｈ），  ７．３３（ｄ，  １Ｈ），  ７．０９（ｄ，  １Ｈ），  ６．７５（ｄ，  １Ｈ），  ６．６８（ｄｄ，  １Ｈ），  ６．５７（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．４７（ｄ，  ２Ｈ），  ４．３２（ｔ，  １Ｈ），  ３．５８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７（ｔ，  ２Ｈ），  ３．０４（ｔ，  ２Ｈ），  ２．３０（ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ３７４．２。
【０５４８】
例示化合物の合成
実施例１（表１：化合物６）：３−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピルホスホン酸（６）の合成
【０５４９】
【化２２】
0005988492.tif 000025
スキーム１
【０５５０】
【化２３】
0005988492.tif 000026
工程１：ジエチル１，１−ジフルオロ−３−（２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ）プロピルホスホナート（１−１）
−７８℃のジエチルジフルオロメチルホスホナート（１．０当量）を含むＴＨＦ（０．８Ｍ）溶液に、ＬＤＡ（２Ｍ、１．１当量）を含むヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液をゆっくり添加し、混合物を３０分間強く撹拌した。個別の反応フラスコ中で、１，２−ビス（２−ヨードエトキシ）エタン（１．０当量）を含むＴＨＦ（０．８Ｍ）溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に、カニューレにて、新たに調製したアルキルリチウム溶液を移し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この時点で、冷却浴を除去し、反応混合物を室温に加温した。次いで、反応混合物を、１ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチングした。得られた混合物を分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発物質を真空下で除去した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２を使用したコンビフラッシュ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）によって精製して、ジエチル１，１−ジフルオロ−３−（２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ）プロピルホスホナート（１−１）を黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ４．２３−４．３１（ｍ，  ４Ｈ），  ３．７５−３．８０（ｍ，  ４Ｈ），  ３．６０−３．６７（ｍ，  ４Ｈ），  ３．２６（ｔ，  ２Ｈ），  ２．３３−２．５０（ｍ，  ２Ｈ），  １．３８（ｔ，  ６Ｈ）。
【０５５１】
工程２：ジエチル２−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロエチルホスホナート（１−２）の合成
２２℃の４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノール（Ｂ−４）（１．０当量）を含むジメチルホルムアミド（０．１０Ｍ）溶液に、水素化ナトリウムを含む鉱油（１．５当量）の６０％分散物を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。この時点で、ジエチル１，１−ジフルオロ−３−（２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ）プロピルホスホナート（１．２当量）をこの混合物に添加した。次いで、反応混合物を１８時間撹拌し、その後に酢酸エチルおよび水で希釈した。二相性の層を分離し、有機層を水で２回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発物を真空下で除去した。得られた残渣を、０−５０％酢酸エチルを含むヘキサンの勾配を使用したコンビフラッシュ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）によって精製して、ジエチル３−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピルホスホナート（１−２）を固体として得た。
【０５５２】
工程３：３−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロエチルホスホン酸（６）の合成
０℃のジエチル３−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピルホスホナート（１−２）（１．０当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（０．１０Ｍ）の溶液に、トリメチルシリルブロミド（１０当量）をゆっくり添加した。１時間後、氷浴を除去し、反応混合物を２２℃で１８時間撹拌した。この時点で、揮発物を真空下で除去し、得られた残渣を、２０−９０％の０．５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ＭｅＣＮ中溶液）（１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（水溶液）に対して）勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製して、３−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピルホスホン酸（６）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）：δ  ８．８３（ｓ，  １Ｈ），  ８．６８（ｓ，  １Ｈ），  ８．３２（ｓ，  １Ｈ），  ７．３４（ｓ，  １Ｈ），  ７．１４（ｄ，  １Ｈ），  ７．０９（ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．０８（ｄ，  １Ｈ），  ６．７４（ｓ，  １Ｈ），  ６．６８（ｄ，  １Ｈ），  ４．０１（ｔ，  ２Ｈ），  ３．７０（ｔ，  ２Ｈ），  ３．６１（ｔ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８−３．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７（ｔ，  ２Ｈ），  ２．９４（ｔ，  ２Ｈ），  ２．４３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６−２．２１（ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ５９０．２。
【０５５３】
実施例２（表１：化合物１）：３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホスホン酸（１）の合成
【０５５４】
【化２４】
0005988492.tif 000027
工程１：ジエチル３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホスホナート
ジエチル３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホスホナートを、実施例１−工程２に記載の手順に従うが、試薬として市販のジエチル３−ブロモプロピルホスホナートを使用して調製した。
【０５５５】
工程２：３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホスホン酸
３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホスホン酸（１）を、実施例１−工程３に記載の手順に従うが、前工程由来のジエチル３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホスホナートを使用して調製した。ＴＦＡを１Ｈ  ＮＭＲサンプルに添加して、分析のために化合物を可溶化した。３−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）プロピルホスホン酸（１）について得た１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）は以下であった：δ  ９．７２（ｂｒ，  １Ｈ），  ９．０１（ｓ，  １Ｈ），  ８．９６（ｂｒ，  １Ｈ），  ８．８５（ｓ，  １Ｈ），  ８．５４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５４（ｓ，  １Ｈ），  ７．４２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．０８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．７４（ｓ，  １Ｈ），  ６．６６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ３．９５（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．１４（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ２．９７（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ２．５０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７（ｓ，  ３Ｈ），  １．９１−１．８１（ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．５６（ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ４６６．２。
【０５５６】
実施例３（表１：化合物２）：４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル二水素ホスファート（２）の合成
【０５５７】
【化２５】
0005988492.tif 000028
工程１：４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニルジベンジルホスファート
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニルジベンジルホスファートを、実施例１−工程２に記載の手順に従うが、試薬として市販のジベンジルホスホロクロリダートを使用して調製した。
【０５５８】
工程２：４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル二水素ホスファート
４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニルジベンジルホスファート（１．０当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０重量％当量）を含むＭｅＯＨ（０．６６Ｍ）を、Ｈ２バルーン下で１８時間撹拌した。この時点で、反応混合物をセライトパッドに通し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨの２：１混合物で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発物を真空下で除去した。得られた残渣を、２０−９０％の０．５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ＭｅＣＮ溶液）（１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（水溶液）に対して）勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェニル二水素ホスファート（２）を固体として得た。ＴＦＡを１Ｈ  ＮＭＲサンプルに添加して、分析のために化合物を可溶化した。１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）：δ  ９．６９（ｂｒ，  １Ｈ），  ９．３３（ｓ，  １Ｈ），  ９．０３（ｓ，  １Ｈ），  ８．８７（ｓ，  １Ｈ），  ８．５４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５１（ｓ，  １Ｈ），  ７．４２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ），  ７．２２（ｓ，  １Ｈ），  ７．１７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．１０（ｓ，  １Ｈ），  ６．９７（ｓ，  １Ｈ），  ６．９２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），  ３．１５（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ３．００（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ２．５０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９（ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ４２４．１。
【０５５９】
実施例４（表１：化合物３）：（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチルホスホン酸（３）の合成
【０５６０】
【化２６】
0005988492.tif 000029
工程１：ジエチル（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチルホスホナート
ジエチル（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチルホスホナートを、実施例１−工程２に記載の手順に従うが、試薬として市販の（ジエトキシホスホリル）メチル４−メチルベンゼンスルホナートを使用して調製した。
【０５６１】
工程２：（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチルホスホン酸
（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル−ホスホン酸（３）を、実施例１−工程３に記載の手順に従うが、前工程由来のジエチル（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチルホスホナートを使用して調製した。（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチルホスホン酸（３）について得た１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）は以下であった：δ  ８．８６（ｂｒ，  １Ｈ），  ８．６７（ｂｒ，  １Ｈ），  ８．３４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ），  ７．３７（ｓ，  １Ｈ），  ７．３５（ｓ，  １Ｈ），  ７．１４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．０５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ６．７３（ｓ，  １Ｈ），  ６．６９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），  ６．６０（ｓ，  １Ｈ），  ３．７０−３．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ２．９４（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ２．４５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５（ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ４３８．２。
【０５６２】
実施例５（表１：化合物４）：５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロペンチルホスホン酸（４）の合成
【０５６３】
【化２７】
0005988492.tif 000030
工程１：ジエチル５−ブロモ−１，１−ジフルオロペンチルホスホナート
ジエチル５−ブロモ−１，１−ジフルオロペンチルホスホナートを、実施例１−工程１に記載の手順に従うが、試薬として市販の１，４−ジブロモブタンを使用して調製した。
【０５６４】
工程２：ジエチル５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロペンチルホスホナート
ジエチル５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロペンチルホスホナートを、実施例１−工程２に記載の手順に従うが、試薬として前工程由来のジエチル５−ブロモ−１，１−ジフルオロペンチルホスホナートを使用して調製した。
【０５６５】
工程３：５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロペンチルホスホン酸（４）
５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロペンチルホスホン酸（４）を、実施例１−工程３に記載の手順に従うが、工程２由来のジエチル５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロペンチルホスホナートを使用して調製した。ＴＦＡを１Ｈ  ＮＭＲサンプルに添加して、分析のために化合物を可溶化した。５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロペンチル−ホスホン酸（４）について得た１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）は以下であった：δ  ９．７０（ｂｒ，  １Ｈ），  ９．３３（ｂｒ，  １Ｈ），  ８．９８（ｓ，  １Ｈ），  ８．８４（ｓ，  １Ｈ），  ８．５０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５２（ｓ，  １Ｈ），  ７．４０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．０６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．７４（ｓ，  １Ｈ），  ６．６８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ），  ３．９１（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ３．１４（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ２．９７（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ２．５０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３−１．９４（ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−１．７０（ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．５９（ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ５３０．２。
【０５６６】
実施例６（表１：化合物５）：４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロブチルホスホン酸（５）の合成
【０５６７】
【化２８】
0005988492.tif 000031
工程１：ジエチル４−ブロモ−１，１−ジフルオロブチルホスホナート
ジエチル４−ブロモ−１，１−ジフルオロブチルホスホナートを、実施例１−工程１に記載の手順に従うが、試薬として市販の１，３−ジブロモプロパンを使用して調製した。
【０５６８】
工程２：ジエチル４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロブチルホスホナート
ジエチル４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロブチルホスホナートを、実施例１−工程２に記載の手順に従うが、試薬として前工程由来のジエチル４−ブロモ−１，１−ジフルオロブチルホスホナートを使用して調製した。
【０５６９】
工程３：４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロブチルホスホン酸（５）
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロブチルホスホン酸（５）を、実施例１−工程３に記載の手順に従うが、工程２由来のジエチル４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロブチルホスホナートを使用して調製した。ＴＦＡを１Ｈ  ＮＭＲサンプルに添加して、分析のために化合物を可溶化した。４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロブチルホスホン酸（５）について得た１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）は以下であった：δ  ９．７１（ｂｒ，  １Ｈ），  ９．３３（ｂｒ，  １Ｈ），  ９．００（ｓ，  １Ｈ），  ８．８５（ｓ，  １Ｈ），  ８．５４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５３（ｓ，  １Ｈ），  ７．４２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．０８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．７６（ｓ，  １Ｈ），  ６．７０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ３．９７（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ），  ３．１５（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ２．９８（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ２．５０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１−２．０６（ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．８７（ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ５１６．２。
【０５７０】
実施例７（表１：化合物７）：３−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピルホスホン酸（７）の合成
【０５７１】
【化２９】
0005988492.tif 000032
工程１：ジエチル３−（２−ブロモエトキシ）−１，１−ジフルオロプロピルホスホナート
炉乾燥した丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ（１．０７Ｍ）およびジイソプロピルアミン（２．０当量）を入れた。フラスコをアセトン−ドライアイス浴中で冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６当量）溶液（シクロヘキサン中）（１．５２Ｍ）をシリンジで滴下して処理した。添加完了の際にフラスコを氷水浴に移し、３０分間撹拌した。次いで、フラスコをドライアイス−アセトン浴に戻して冷却し、シリンジによってジエチルジフルオロメチルホスホナート（１．０当量）を含むＨＭＰＡ（１：１  ｖ／ｖ）の溶液で処理した。１時間撹拌し続けた。上記反応混合物に、シリンジによって１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（３．０当量）を含むＴＨＦ（３Ｍ）の冷却溶液を迅速に添加し、反応物をさらに３時間撹拌し、その後に１Ｎ  ＨＣｌでクエンチングした。フラスコを室温に加温し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４未満に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料を、０−７５％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンを使用したコンビフラッシュおよびその後のＲＰ−ＨＰＬＣ（０．０３５％ＴＦＡを含むＡＣＮ：０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ、Ｃ１８カラム）によって精製して、ジエチル３−（２−ブロモエトキシ）−１，１−ジフルオロプロピルホスホナートを淡黄色オイルとして得た。
【０５７２】
工程２：ジエチル３−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピルホスホナート
ジエチル３−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピルホスホナートを、実施例１−工程２に記載の手順に従うが、試薬として前工程由来のジエチル３−（２−ブロモエトキシ）−１，１−ジフルオロプロピルホスホナートを使用して調製した。
【０５７３】
工程３：３−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピルホスホン酸
３−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピルホスホン酸（７）を、実施例１−工程３に記載の手順に従うが、前工程２由来のジエチル３−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピルホスホナートを使用して調製した。３−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）−１，１−ジフルオロプロピルホスホン酸（７）について得た１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）は以下であった：δ  ８．８３（ｓ，  １Ｈ），  ８．６９（ｓ，  １Ｈ），  ８．３５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．３６（ｓ，  １Ｈ），  ７．２６（ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．１６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．０７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．７５（ｓ，  １Ｈ），  ６．６６（ｄ，  １Ｈ，  ８．３  Ｊ  ＝  Ｈｚ），  ４．００（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ），  ３．６７（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ），  ３．０８（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ２．９４（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ２．４４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２−２．０９（ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ５４６．２。
【０５７４】
実施例８（表１：化合物８）：２−（４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニル）−１，１−ジフルオロエチルホスホン酸（８）の合成
【０５７５】
【化３０】
0005988492.tif 000033
工程１：ジエチル２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１−ジフルオロエチルホスホナート
ジエチル２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１−ジフルオロエチルホスホナートを、実施例１−工程１に記載の手順に従うが、試薬として市販の１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼンを使用して調製した。
【０５７６】
工程２：ジエチル２−（４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニル）−１，１−ジフルオロエチルホスホナート
ジエチル２−（４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニル）−１，１−ジフルオロエチルホスホナートを、実施例１−工程２に記載の手順に従うが、試薬として前工程由来のジエチル２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，１−ジフルオロエチルホスホナートを使用して調製した。
【０５７７】
工程３：２−（４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニル）−１，１−ジフルオロエチルホスホン酸
２−（４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニル）−１，１−ジフルオロエチルホスホン酸（８）を、実施例１−工程３に記載の手順に従うが、前工程３由来のジエチル２−（４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニル）−１，１−ジフルオロエチルホスホナートを使用して調製した。ＴＦＡを１Ｈ  ＮＭＲサンプルに添加して、分析のために化合物を可溶化した。２−（４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニル）−１，１−ジフルオロエチルホスホン酸（８）について得た１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）は以下であった：δ  ９．７１（ｂｒ，  １Ｈ），  ９．３５（ｂｒ，  １Ｈ），  ９．０１（ｓ，  １Ｈ），  ８．８６（ｓ，  １Ｈ），  ８．５４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５３（ｓ，  １Ｈ），  ７．４４（ｄ，  １Ｈ），  ７．４０（ｓ，  １Ｈ），  ７．３８（ｓ，  １Ｈ），  ７．２９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．２４（ｓ，  １Ｈ），  ７．１１（ｓ，  １Ｈ），  ７．０９（ｓ，  １Ｈ），  ６．９９（ｓ，  １Ｈ），  ６．８５（ｓ，  １Ｈ），  ６．７６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ５．０４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８４−３．７３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ２．９９（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ２．５０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９（ｓ，  ３Ｈ）．ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ５７８．２。
【０５７８】
実施例９（表１：化合物９）：２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチルホスホン酸（９）の合成
【０５７９】
【化３１】
0005988492.tif 000034
スキーム２
【０５８０】
【化３２】
0005988492.tif 000035
工程１：５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボアルデヒド（２−２）
室温の（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）メタノール（２−１）（１．０当量）を含むＤＭＳＯ（０．１５Ｍ）溶液に、ＩＢＸ（１．５当量）を添加した。反応物を２．５時間撹拌し、次いで、水で希釈した。水層を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を使用したコンビフラッシュ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）によって精製して、５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボアルデヒド（２−２）を固体として得た。
【０５８１】
工程２：ジエチル２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチルホスホナート（２−３）
窒素雰囲気下で−７８℃のジエチルジフルオロメチルホスホナート（３．０当量）を含むＴＨＦ（０．３Ｍ）溶液に、２Ｍ  ＬＤＡ（３．０当量、商用グレード）を滴下した。反応物を−７８℃で２５分間撹拌し、５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボアルデヒド（２−２）（１．０当量）を含むＴＨＦ（０．１Ｍ）溶液をゆっくり添加した。反応物を、−７８℃で１時間、０℃で１時間撹拌し、次いで、３０分間にわたって室温に加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を使用したコンビフラッシュ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）によって精製して、ジエチル２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチルホスホナート（２−３）を固体として得た。
【０５８２】
工程３：ジエチル２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチルホスホナート（２−４）
ジエチル２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン（ｎａｐｈｔｈａ−ｙｒｉｄｉｎ）−８−イル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチルホスホナート（２−３）（１．０当量）を含む１：１のＤＭＳＯ／酢酸エチル（０．０７Ｍ）溶液に、ＩＢＸ（１．５当量）を添加した。反応物を８０℃に１時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水（２×）、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を使用したコンビフラッシュ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）によって精製して、ジエチル２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチルホスホナート（２−４）を固体として得た。
【０５８３】
工程４：２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチルホスホン酸（９）
０℃のジエチル２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチルホスホナート（２−４）（１．０当量）を含むＤＣＭ（０．０５Ｍ）溶液に、ＴＭＳＩ（５．０当量）を添加した。反応物を２時間にわたって室温に加温し、さらなるＴＭＳＩを添加した（２．５当量）。反応物をさらに３０分間撹拌し、次いで、少量の水でクエンチングした。ＤＣＭを蒸発によって除去し、次いで、ＤＭＳＯ／水を添加した。混合物をｐＨ９に調整し、１０−４０％の９５：５（ＭｅＣＮ／５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）（１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ９）中）の勾配で溶離するＣ１８カラムを使用したＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチルホスホン酸（９）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）：δ  ８．８２（ｓ，  １Ｈ），  ８．５（ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４４（ｓ，  １Ｈ），  ８．２（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．９８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），  ７．２（ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．０５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ６．７３（ｓ，  １Ｈ），  ６．６７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ３．７０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９−２．８７（ｍ，  ４Ｈ），  ２．２５（ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ５０２．２。
【０５８４】
実施例１０（表１：化合物１０）：（Ｅ）−２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）ビニルホスホン酸（１０）の合成
【０５８５】
【化３３】
0005988492.tif 000036
スキーム３
【０５８６】
【化３４】
0005988492.tif 000037
工程１：（Ｅ）−ジエチル２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）ビニルホスホナート（３−１）
０℃に冷却したＮａＨ（１．２当量）を含むＴＨＦ（０．１Ｍ）の撹拌懸濁物に、テトラエチルメチレンジホスホナート（１．３当量）を含むＴＨＦ（０．２１Ｍ）溶液を添加した。得られた反応混合物に、５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボアルデヒド（２−２）（実施例９−工程１）（１．０当量）を含むＴＨＦ（０．０８Ｍ）溶液を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を使用したコンビフラッシュ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）によって精製して、（Ｅ）−ジエチル２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）ビニルホスホナート（３−１）を無色固体として得た。
【０５８７】
工程２：（Ｅ）−２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）ビニルホスホン酸（１０）
０℃の（Ｅ）−ジエチル２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）ビニルホスホナート（３−１）（１．０当量）を含むＤＣＭ（０．０９５Ｍ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（１０当量）を添加した。反応物を２時間にわたって室温に加温し、次いで、少量のＭｅＯＨでクエンチングした。ＤＣＭを蒸発によって除去し、次いで、ＤＭＳＯ／水を添加した。混合物をｐＨ９に調整し、１０−４０％の９５：５（ＭｅＣＮ／５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）（１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ９）中）の勾配で溶離するＣ１８カラムを使用したＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して、（Ｅ）−２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）ビニルホスホン酸（１０）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）：δ  ９．７６（ｓ，  １Ｈ），  ９．３３（ｓ，  １Ｈ），  ９．０３（ｓ，  １Ｈ），  ８．８２（ｓ，  １Ｈ），  ８．６０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．８７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．７８（ｓ，  １Ｈ），  ７．３１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １７．６，  ２１．６  Ｈｚ），  ７．０３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．６９（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８，  ８．４  Ｈｚ），  ３．６４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４−  ３．０６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７−２．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３（ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ４５０．２。
【０５８８】
実施例１１（表１：化合物１１）：２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エチルホスホン酸（１１）の合成
【０５８９】
【化３５】
0005988492.tif 000038
工程１：ジエチル２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エチルホスホナート（３−３）
（Ｅ）−ジエチル２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）ビニルホスホナート（３−１）（実施例１０−工程１）（１．０当量）を含むＤＣＭ（０．０５Ｍ）およびＥｔＯＨ（０．０８Ｍ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（０．０９当量）を添加した。反応容器に水素バルーンを装着し、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによるモニタリングで反応完了が示された後、溶媒を除去し、得られた残渣を、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を使用したコンビフラッシュ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）によって精製して、ジエチル２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エチルホスホナート（３−３）を得た。
【０５９０】
工程２：２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エチルホスホン酸（１１）
０℃のジエチル２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エチルホスホナート（３−３）（１．０当量）を含むＤＣＭ（０．０２Ｍ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（１０当量）を添加した。反応物を２時間にわたって室温に加温し、次いで、少量のＭｅＯＨでクエンチングした。ＤＣＭを蒸発によって除去し、次いで、ＤＭＳＯ／水を添加した。混合物をｐＨ９に調整し、１０−４０％の９５：５（ＭｅＣＮ／５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）（１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ９）中）の勾配で溶離するＣ１８カラムを使用したＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）エチルホスホン酸（１１）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）：δ  ９．６６（ｓ，  １Ｈ），  ９．３０（ｓ，  １Ｈ），  ８．９５（ｓ，  １Ｈ），  ８．７８（ｓ，  １Ｈ），  ８．５０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５４（ｓ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．０２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．６９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  ６．６１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８，  ８．４  Ｈｚ），  ３．６４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４−３．０６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．００−２．９０（ｍ，  ４Ｈ），  ２．２２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２−１．９２（ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ４５２．２。
【０５９１】
実施例１２（表１：化合物１２）：（Ｅ）−２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１−フルオロビニルホスホン酸（１２）の合成
【０５９２】
【化３６】
0005988492.tif 000039
工程１：（Ｅ）−ジエチル２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１−フルオロビニルホスホナート（３−２）
−７８℃に冷却したテトラエチルフルオロメチレンジホスホナート（２．５当量）を含むＴＨＦ（０．２７Ｍ）の撹拌溶液に、ＬＤＡ溶液（１．８Ｍのエチルベンゼン／ペンタン／ヘキサン、２．０当量）を添加した。得られた反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌し、その後に−７８℃に再度冷却した。５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボアルデヒド（２−２）（実施例９−工程１）（１．０当量）を含むＴＨＦ（０．１８Ｍ）溶液を添加し、反応混合物を室温にゆっくり加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチングした。水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、０−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配を使用したコンビフラッシュ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）によって精製して、（Ｅ）−ジエチル２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１−フルオロビニルホスホナート（３−２）を無色固体として得た。
【０５９３】
工程２：（Ｅ）−２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１−フルオロビニルホスホン酸（１２）
０℃の（Ｅ）−ジエチル２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１−フルオロビニルホスホナート（３−２）（１．０当量）を含むＤＣＭ（０．０５Ｍ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（１０当量）を添加した。反応物を２時間にわたって室温に加温し、次いで、少量のＭｅＯＨでクエンチングした。ＤＣＭを蒸発によって除去し、次いで、ＤＭＳＯ／水を添加した。混合物をｐＨ９に調整し、１０−４０％の９５：５（ＭｅＣＮ／５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）（１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ９）中）の勾配で溶離するＣ１８カラムを使用したＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して、（Ｅ）−２−（５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）−１−フルオロビニル−ホスホン酸（１２）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）：δ  ９．８０（ｓ，  １Ｈ），  ９．４１（ｓ，  １Ｈ），  ９．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．８７（ｓ，  １Ｈ），  ８．６５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ８．０８（ｓ，  １Ｈ），  ７．７６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．０８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．０２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．８３−６．６５（ｍ，  ２Ｈ），    ３．６９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２−２．９６（ｍ，  ４Ｈ），  ２．２８（ｓ，  ３Ｈ）．    ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ４６８．１。
【０５９４】
実施例１３（表１：化合物１３）：３−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニルホスホン酸（１３）の合成
【０５９５】
【化３７】
0005988492.tif 000040
スキーム４
【０５９６】
【化３８】
0005988492.tif 000041
工程１：２−（４−（３−ヨードベンジルオキシ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（４−１）
２２℃の４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノール（Ｂ−４）（１．０当量）を含むジメチルホルムアミド（０．１０Ｍ）の溶液に炭酸セシウム（１．５当量）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。この時点で、１−（ブロモメチル）−３−ヨードベンゼン（１．５当量）をこの混合物に添加した。反応混合物を５５℃で１８時間撹拌し、その後に酢酸エチルおよび水で希釈した。二相性の層を分離し、有機層を水で２回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、揮発物を真空下で除去した。得られた残渣を、０−５０％酢酸エチル（ヘキサン中）の勾配を使用したコンビフラッシュ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）によって精製して、２−（４−（３−ヨードベンジルオキシ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（４−１）を固体として得た。
【０５９７】
工程２：３−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニルホスホン酸（１３）
２−（４−（３−ヨードベンジルオキシ）−２−メチルフェネチル）−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−５−アミン（１．０当量）を含むトリエチルホスファート（１．０５当量）の撹拌溶液に、酢酸パラジウム（０．０８当量）を添加した。得られた反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却した後、残渣を０℃のＤＣＭ（０．２７Ｍ）中に取り、ＴＭＳＢｒ（１１当量）で処理した。反応物を２時間にわたって室温に加温し、次いで、少量のＭｅＯＨでクエンチングした。ＤＣＭを蒸発によって除去し、次いで、ＤＭＳＯ／水を添加した。混合物をｐＨ９に調整し、１０−４０％の９５：５（ＭｅＣＮ／５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）（１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ９）中）の勾配で溶離するＣ１８カラムを使用したＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して、３−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニルホスホン酸（１３）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）：δ  ８．８４（ｓ，  １Ｈ），  ８．７２（ｓ，  １Ｈ），  ８．３５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．６７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ），  ７．６０−７．５４（ｍ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．１１（ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．０４（ｓ，  １Ｈ），  ６．８４（ｓ，  １Ｈ），  ６．７７（ｍ，  １Ｈ），  ４．９９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．１２−２．９２（ｍ，  ４Ｈ），  ２．４４（ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２７（ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ５１４．２。
【０５９８】
実施例１４（表１：化合物１４）：５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボニルホスホン酸（１４）の合成
【０５９９】
【化３９】
0005988492.tif 000042
スキーム５
【０６００】
【化４０】
0005988492.tif 000043
５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボアルデヒド（２−２）（実施例９−工程１）（１．０当量）を含むトルエン（０．２７Ｍ）の撹拌懸濁物に、亜リン酸トリス（トリメチルシリル）（１．０当量）を添加した。反応物を８０℃で６０分間撹拌し、次いで、溶媒を除去し、得られた残渣をＤＭＳＯ（０．２７Ｍ）中に取り、ＩＢＸ（１．５当量）を添加した。反応物を室温で２．５時間撹拌し、濾過し、１０−４０％の９５：５（ＭｅＣＮ／５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）（１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ９）中）の勾配で溶離するＣ１８カラムを使用したＲＰ−ＨＰＬＣによって直接精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して、５−アミノ−２−（４−メトキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−カルボニルホスホン酸（１４）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）：δ  ９．８４（ｓ，  １Ｈ），  ９．３５（ｓ，  １Ｈ），  ９．０９（ｓ，  １  Ｈ），  ８．８９（ｓ，  １  Ｈ），  ８．７６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．６０（ｓ，  １Ｈ），  ８．１９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．０４（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  ６．６２（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８，  ８．４  Ｈｚ），  ３．６４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５−３．０９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７−２．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３（ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ４５２．１。
【０６０１】
実施例１５（表１：化合物１５）：３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（３−ホスホノプロポキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（１５）の合成
【０６０２】
【化４１】
0005988492.tif 000044
工程１：３−（５−アミノ−２−（４−（３−（ジエトキシホスホリル）プロポキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸
３−（５−アミノ−２−（４−（３−（ジエトキシホスホリル）プロポキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸を、実施例１９−工程１１に記載の手順に従うが、試薬として市販のジエチル３−ブロモプロピルホスホナートを使用して調製した。
【０６０３】
工程２：３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（３−ホスホノプロポキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（１５）
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（３−ホスホノプロポキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（１５）を、実施例１９−工程１２に記載の手順に従うが、前工程由来の３−（５−アミノ−２−（４−（３−（ジエトキシホスホリル）プロポキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸を使用して調製した。３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（３−ホスホノプロポキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（１５）について得た１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）は以下であった：δ  ８．６０（ｓ，  １Ｈ），  ８．２７（ｓ，  １Ｈ），  ８．０７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５２（ｓ，  １Ｈ），  ７．３０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．８７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．６７（ｓ，  １Ｈ），  ６．６０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ３．９３（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４９−３．４７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．０９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９−２．９５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２−２．００（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−  ．６６（ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ５２４．２。
【０６０４】
実施例１６（表１：化合物１６）：３−（５−アミノ−２−（４−（４，４−ジフルオロ−４−ホスホノブトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（１６）の合成
【０６０５】
【化４２】
0005988492.tif 000045
工程１：ジエチル４−ブロモ−１，１−ジフルオロブチルホスホナート
ジエチル４−ブロモ−１，１−ジフルオロブチルホスホナートを、実施例１−工程１に記載の手順に従うが、試薬として市販の１，３−ジブロモプロパンを使用して調製した。
【０６０６】
工程２：３−（５−アミノ−２−（４−（４−（ジエトキシホスホリル）−４，４−ジフルオロブトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸
３−（５−アミノ−２−（４−（４−（ジエトキシホスホリル）−４，４−ジフルオロブトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン（ｎａｐｈｔｈａｙｒｉｄｉｎ）−８−イル）プロパン酸を、実施例１９−工程１１に記載の手順に従うが、試薬として前工程１由来のジエチル４−ブロモ−１，１−ジフルオロブチルホスホナートを使用して調製した。
【０６０７】
工程３：３−（５−アミノ−２−（４−（４，４−ジフルオロ−４−ホスホノブトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（１６）
３−（５−アミノ−２−（４−（４，４−ジフルオロ−４−ホスホノブトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン（ｎａｐｈｔｈ−ｙｒｉｄｉｎ）−８−イル）プロパン酸（１６）を、実施例１９−工程１２に記載の手順に従うが、前工程２由来の３−（５−アミノ−２−（４−（４−（ジエトキシホスホリル）−４，４−ジフルオロブトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸を使用して調製した。３−（５−アミノ−２−（４−（４，４−ジフルオロ−４−ホスホノブトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（１６）について得た１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）は以下であった：δ  ８．６９（ｓ，  １Ｈ），  ８．４５（ｓ，  １Ｈ），  ８．２２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５３（ｓ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．８９（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９（ｓ，  １Ｈ），  ６．６０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ３．９５（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ３．９２−３．９０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９−３．４７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３−  ２．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．７０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２（ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ５７４．２。
【０６０８】
実施例１７（表１：化合物１７）：３−（５−アミノ−２−（４−（２−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（１７）の合成
【０６０９】
【化４３】
0005988492.tif 000046
工程１：エチル３−（５−アミノ−２−｛２−［４−（２−｛２−［３−（ジエトキシホスホリル）−３，３−ジフルオロプロポキシ］エトキシ｝エトキシ）−２−メチルフェニル］エチル｝ベンゾ［ｆ］１，７−ナフチリジン−８−イル）プロパノアート
エチル３−（５−アミノ−２−｛２−［４−（２−｛２−［３−（ジエトキシホスホリル）−３，３−ジフルオロプロポキシ］エトキシ｝エトキシ）−２−メチルフェニル］エチル｝ベンゾ［ｆ］１，７−ナフチリジン−８−イル）プロパノアートを、実施例１９−工程１１に記載の手順に従うが、試薬としてジエチル１，１−ジフルオロ−３−（２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ）プロピルホスホナート（１−１）（実施例１−工程１に記載）を使用して調製した。
【０６１０】
工程２：３−（５−アミノ−２−（４−（２−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（１７）
３−（５−アミノ−２−（４−（２−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（１７）を、実施例１９−工程１２に記載の手順に従うが、前工程由来のエチル３−（５−アミノ−２−｛２−［４−（２−｛２−［３−（ジエトキシホスホリル）−３，３−ジフルオロプロポキシ］エトキシ｝エトキシ）−２−メチルフェニル］エチル｝ベンゾ［ｆ］１，７−ナフチリジン−８−イル）プロパノアートを使用して調製した。３−（５−アミノ−２−（４−（２−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（１７）について得た１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は以下であった：δ  ９．０２（ｓ，  １Ｈ），  ８．８２（ｓ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５８（ｓ，  １  Ｈ），  ７．４９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．０７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．７５（ｓ，  １Ｈ），  ６．６８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ４．０３−４．００（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２−３．７０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．５６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３−２．９６（ｍ，  ４Ｈ），  ２．６８−２．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７（ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ６４８．２。
【０６１１】
実施例１８（表１：化合物１８）：３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（１８）の合成
【０６１２】
【化４４】
0005988492.tif 000047
工程１：ジエチル２−（２−（２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルホスホナート
ジエチル２−（２−（２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルホスホナートを、実施例２２−工程１に記載の手順に従うが、試薬として市販の１−ヨード−２−（２−（２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタンを使用して調製した。
【０６１３】
工程２：エチル３−［５−アミノ−２−（２−｛４−［２−（２−｛２−［２−（ジエトキシホスホリル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝エチル）ベンゾ［ｆ］１，７−ナフチリジン−８−イル］プロパノアート
エチル３−［５−アミノ−２−（２−｛４−［２−（２−｛２−［２−（ジエトキシホスホリル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝エチル）ベンゾ［ｆ］１，７−ナフチリジン−８−イル］プロパノアートを、実施例１９−工程１１に記載の手順に従うが、試薬として前工程１由来のジエチル２−（２−（２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルホスホナートを使用して調製した。
【０６１４】
工程３：３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（１８）
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（１８）を、実施例１９−工程１２に記載の手順に従うが、前工程２由来のエチル３−［５−アミノ−２−（２−｛４−［２−（２−｛２−［２−（ジエトキシホスホリル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］−２−メチルフェニル｝エチル）ベンゾ［ｆ］１，７−ナフチリジン−８−イル］プロパノアートを使用して調製した。３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（１８）について得た１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）は以下であった：δ  ９．０２（ｓ，  １Ｈ），  ８．８２（ｓ，  １Ｈ），  ８．５６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５７（ｓ，  １  Ｈ），  ７．４９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．０７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．７６（ｓ，  １  Ｈ），  ６．６８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ４．０３−４．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２−３．６９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．４７（ｍ，  １０Ｈ），  ３．１６−３．１３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３−２．９６（ｍ，  ４Ｈ），  ２．６８−２．６４（ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７（ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ６４２．３。
【０６１５】
実施例１９（表１：化合物１９）：３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（１９）の合成
【０６１６】
【化４５】
0005988492.tif 000048
スキーム６
【０６１７】
【化４６】
0005988492.tif 000049
工程１：（Ｅ）−エチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−クロロフェニル）アクリラート（６−３）
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−クロロフェニルカルバマート（６−１）（１．０当量）を含むアセトニトリル（０．３Ｍ）およびＥｔＯＨ（０．５Ｍ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．０当量）を添加した。反応物を脱気し、Ｎ２でフラッシングし、次いで、（Ｅ）−エチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アクリラート（６−２）（１．２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）を添加した。反応物をＮ２で再度フラッシングし、１００℃で一晩撹拌した。室温への冷却後、ヘキサンを添加し、混合物をシリカパッドで濾過し、生成物が完全に溶離されるまでＥＡ／Ｈｅｘ（１：１）で溶離した。濾液を濃縮し、０−１５％ＥＡを含むＨｅｘで溶離するコンビフラッシュにて精製して、（Ｅ）−エチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−クロロフェニル）アクリラート（６−３）を白色固体として得た。
【０６１８】
工程２：エチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−クロロフェニル）プロパノアート（６−４）
（Ｅ）−エチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−クロロフェニル）アクリラート（６−３）（１．０当量）を含む酢酸エチル／エタノール（１：１、０．３Ｍ）の溶液に、ウィルキンソン触媒（０．１０当量）を添加した。バルーンを介して水素ガスを導入し、反応物を室温で２４時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、０−１０％酢酸エチルを含むヘキサンを使用したコンビフラッシュによって精製して、エチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−クロロフェニル）プロパノアート（６−４）を固体として得た。
【０６１９】
工程３：エチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノアート（６−５）
エチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−クロロフェニル）プロパノアート（６−４）（１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．０当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．２０当量）、および酢酸カリウム（２．０当量）を含む１，４−ジオキサン（０．２Ｍ）溶液を脱気し、１００℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を真空下で濃縮した。粗材料を、０−５０％酢酸エチルを含むヘキサンを使用したコンビフラッシュによって精製して、エチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノアート（６−５）を褐色オイルとして得た。生成物を−２０℃で保存し、合成から１ヶ月以内に使用した。
【０６２０】
工程４：１−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）−２−メチルベンゼン（６−７）
０℃の４−ブロモ−３−メチルフェノール（６−６）（１．０当量）を含むＤＭＦ（０．５Ｍ）の溶液に、６０重量％ＮａＨ（１．５当量）を少しずつ添加した。内部反応温度が決して１０℃を超えないように、添加を制御した。反応物を室温で４５分間撹拌し、次いで、クロロ（メトキシ）メタン（１．２当量）を含むＤＭＦ（３Ｍ）溶液を、滴下漏斗にて滴下した。反応物を室温で３．５時間撹拌し、次いで、氷に注ぐことによってクエンチングした。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。エーテルを添加し、２層を分離した。水層をエーテルで抽出した（１×）。合わせた有機層を水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）−２−メチルベンゼン（６−７）を無色オイルとして得た。粗材料をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０６２１】
工程５：トリエチル（（４−（メトキシメトキシ）−２−メチルフェニル）エチニル）シラン
１−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）−２−メチルベンゼン（１．０当量）、トリエチルアミン（５．０当量）を含むＤＭＦ（０．５Ｍ）溶液を脱気し、窒素でフラッシングした。反応物に、ＴＥＳ−アセチレン（１．０５当量）、ＣｕＩ（０．０９８当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０９８当量）を添加した。反応物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。室温への冷却後、水およびエーテルを添加した。層を分離し、有機層を水（２×）で洗浄した。有機層を分離し、シリカパッド（ヘキサンと共にパック）を通過させた。シリカを、１０％ＥＡを含むヘキサンで溶離した。画分を合わせ、濃縮して、トリエチル（（４−（メトキシメトキシ）−２−メチルフェニル）エチニル）シランを黒色オイルとして得た。粗材料をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０６２２】
工程６：１−エチニル−４−（メトキシメトキシ）−２−メチルベンゼン（６−８）
０℃のトリエチル（（４−（メトキシメトキシ）−２−メチルフェニル）エチニル）シラン（１．０当量）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ＭのＴＨＦ中溶液、０．２０当量）をゆっくり添加した。この時点で、氷浴を除去し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物をシリカパッド（ヘキサンと共にパック）通過させ、２０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離して、不溶性の塩を除去した。次いで、粗生成物を、０−１０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンを使用したコンビフラッシュによって精製して、１−エチニル−４−（メトキシメトキシ）−２−メチルベンゼン（６−８）を淡褐色液体として得た。
【０６２３】
工程７：３−クロロ−５−（（４−（メトキシメトキシ）−２−メチルフェニル）エチニル）ピコリノニトリル（６−１０）
１−エチニル−４−（メトキシメトキシ）−２−メチルベンゼン（６−８）（１．０当量）、３，５−ジクロロピコリノニトリル（６−９）（０．９０当量）、ＣｕＩ（０．１０当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１０当量）、およびトリエチルアミン（５．０当量）を含むＤＭＦ（０．２５Ｍ）溶液を脱気し、窒素でフラッシングした。次いで、反応混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。室温への冷却後、水を添加した。混合物をＥＡ（２×）で抽出した。合わせた有機層を、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２×）、ブラインで洗浄し、濃縮した。粗材料をシリカパッド（ヘキサンで湿らせた）で濾過した。シリカを、１０％ＥＡを含むヘキサンで溶離した。画分を合わせ、濃縮した。得られた固体を加熱エーテルで洗浄し、濾過して黄色固体を得た。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。濾液を濃縮し、０−１０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンを使用したコンビフラッシュによって精製して、３−クロロ−５−（（４−（メトキシメトキシ）−２−メチルフェニル）エチニル）ピコリノニトリル（６−１０）を黄色固体として得た。
【０６２４】
工程８：エチル３−（５−アミノ−２−（（４−（メトキシメトキシ）−２−メチルフェニル）エチニル）−ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパノアート（６−１１）
３−クロロ−５−（（４−（メトキシメトキシ）−２−メチルフェニル）エチニル）ピコリノニトリル（６−１０）（１．０当量）、エチル３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノアート（６−５）（１．２５当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１０当量）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．２０当量）、および重炭酸ナトリウム（３．０当量）を含むｎ−ブタノール／Ｈ２Ｏ（５：１、０．２Ｍ）溶液を脱気し、１００℃で一晩撹拌した。周囲温度への冷却後、反応内容物を酢酸エチルおよび水で希釈した。２相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料を、不純物を除去するために０−４０％酢酸エチルを含むＤＣＭを最初に使用し、次いで、０−４％ＭｅＯＨを含むＤＣＭを使用するコンビフラッシュ（登録商標）システム（ＩＳＣＯ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル３−（５−アミノ−２−（（４−（メトキシメトキシ）−２−メチルフェニル）エチニル）−ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパノアート（６−１１）を得た。沈殿および加熱エーテルでの洗浄によってさらに精製した。
【０６２５】
工程９：エチル３−（５−アミノ−２−（４−（メトキシメトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパノアート（６−１２）
エチル３−（５−アミノ−２−（（４−（メトキシメトキシ）−２−メチルフェニル）エチニル）−ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパノアート（６−１１）（１．０当量）を含むＥｔＯＨ／ＴＨＦ（３：１、０．１６Ｍ）溶液を窒素でフラッシングした。次いで、１０重量％Ｐｄ／Ｃ（重量について、０．２０当量）を添加した。反応物を水素（２×）でフラッシングし、水素バルーン下で撹拌した。２４時間後、反応物をセライトパッドで濾過し、５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで洗浄した。濾液を、ＬＣＭＳを使用して出発物質の存在についてチェックした。アルキン出発物質やアルケン中間体がもはや検出されなくなるまで、水素化反応を繰り返した。粗生成物を、０−４％ＭｅＯＨを含むＤＣＭを使用したコンビフラッシュによって精製して、エチル３−（５−アミノ−２−（４−（メトキシメトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパノアート（６−１２）を白色固体として得た。
【０６２６】
工程１０：エチル３−（５−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパノアート（６−１３）
エチル３−（５−アミノ−２−（４−（メトキシメトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパノアート（６−１２）（１．０当量）をＥｔＯＨ（０．２Ｍ）に溶解し、次いで、４Ｍ  ＨＣｌを含むジオキサン（０．２Ｍ）溶液を添加した。黄色塩として生成物が沈殿した。３時間の撹拌後、反応物をエーテルの撹拌溶液に注いだ。混合物を１０分間撹拌し、次いで、濾過し、エーテルで洗浄した。エチル３−（５−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパノアート（６−１３）を黄色固体として得た。これを、真空下で一晩乾燥させた（ビス−ＨＣｌ塩）。あるいは、粗生成物を、０−５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭを使用したコンビフラッシュによって精製して、遊離塩基を得た。
【０６２７】
工程１１：エチル３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３−（ジエトキシホスホリル）−３，３−ジフルオロプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパノアート（６−１５）
ＤＭＦ（０．１４Ｍ）に溶解したエチル３−（５−アミノ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパノアート（６−１３）（１．０当量）溶液に、ジエチル３−（２−ブロモエトキシ）−１，１−ジフルオロプロピルホスホナート（６−１４：実施例７−工程１に記載）（１．３当量）を含むＤＭＦ（０．７Ｍ）溶液および炭酸セシウム（４当量）を添加した。反応物を６０℃で撹拌した。１．５時間後（またはＬＣＭＳによって反応が完了するまで）、ＤＣＭ（２当量容積）を反応物に添加した。固体（無機物）を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、０−５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭを使用したコンビフラッシュによって精製して、エチル３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３−（ジエトキシホスホリル）−３，３−ジフルオロプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパノアート（６−１５）をオイルとして得た。これを静置すると白色固体となった。
【０６２８】
工程１２：３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（１９）
０℃のエチル３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３−（ジエトキシホスホリル）−３，３−ジフルオロプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパノアート（６−１５）（１．０当量）を含むＤＣＭ（０．１６Ｍ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（１０当量）をゆっくり添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。さらなるＴＭＳＢｒ（５．０当量）を０℃で添加し、反応物を室温で一晩再度撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、粗橙固体を高真空下で短時間乾燥させた。固体をＥｔＯＨ（０．５Ｍ）に懸濁し、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（１０．０当量）を添加した。反応物を８０℃で３時間撹拌した。室温への冷却後、混合物をｐＨ９〜１０に調整し、１０−４０％の９５：５（ＭｅＣＮ／５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）（１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ９）中）の勾配で溶離するＣ１８カラムを使用したＲＰ−ＨＰＬＣにて直接精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮した。得られた白色ゲルを、数滴の水酸化アンモニウムを添加して、還流下で１：１のＥｔＯＨ／水（０．０４Ｍ）に溶解した。混合物を、熱いうちに５０℃に予熱したアセトンの加熱撹拌溶液（０．００９Ｍ）にゆっくり注いだ。アセトン懸濁物を、撹拌しながら１５分間室温にゆっくり冷却し、次いで、氷浴中に１０分間静置した。固体を濾過し、アセトン（２×）およびエーテル（２×）で連続的に洗浄した。固体を高真空下で一晩乾燥させて３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（１９）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）：δ  ９．０２（ｓ，  １Ｈ），  ８．８２（ｓ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５８（ｓ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．０７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．７５（ｓ，  １  Ｈ），  ６．６８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ４．０３−４．００（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２−３．６８（ｍ，  ４Ｈ），  ３．１６−３．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３−２．９６（ｍ，  ４Ｈ），  ２．６７−２．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３−２．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６（ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ６０４．２。
【０６２９】
実施例２０（表１：化合物２０）：３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（２０）の合成
【０６３０】
【化４７】
0005988492.tif 000050
工程１：ジエチル２−（２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ）エチルホスホナート
マイクロ波管に、撹拌子、市販の１，２−ビス（２−ヨードエトキシ）エタン（１．０当量）、および亜リン酸トリエチル（１．０当量）を入れた。マイクロ波管に蓋をし、次いで、撹拌しながら１６０℃で４０分間照射した。反応混合物を室温に冷却し、０−７５％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンを使用したコンビフラッシュまたはＲＰ−ＨＰＬＣ（０．０３５％ＴＦＡを含むＡＣＮ：０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ、Ｃ１８カラム）によって精製して、ジエチル２−（２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ）エチルホスホナートを淡黄色オイルとして得た。
【０６３１】
工程２：エチル３−（５−アミノ−２−｛２−［４−（２−｛２−［２−（ジエトキシホスホリル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）−２−メチルフェニル］エチル｝ベンゾ［ｆ］１，７−ナフチリジン−８−イル）プロパノアート
エチル３−（５−アミノ−２−｛２−［４−（２−｛２−［２−（ジエトキシホスホリル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）−２−メチルフェニル］エチル｝ベンゾ［ｆ］１，７−ナフチリジン−８−イル）プロパノアートを、実施例１９−工程１１に記載の手順に従うが、試薬として前工程１由来のジエチル２−（２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ）エチルホスホナートを使用して調製した。
【０６３２】
工程３：３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（２０）
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（２０）を、実施例１９−工程１２に記載の手順に従うが、前工程２由来のエチル３−（５−アミノ−２−｛２−［４−（２−｛２−［２−（ジエトキシホスホリル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）−２−メチルフェニル］エチル｝ベンゾ［ｆ］１，７−ナフチリジン−８−イル）プロパノアートを使用して調製した。３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（２０）について得た１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）は以下であった：δ  ９．０２（ｓ，  １Ｈ），  ８．８２（ｓ，  １Ｈ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５８（ｓ，  １  Ｈ），  ７．４９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．０６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．７６（ｓ，  １  Ｈ），  ６．６８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ４．０３−４．００（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１−３．６９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．５４（ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１−３．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６−３．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３−２．９６（ｍ，  ４Ｈ），  ２．６７−２．６６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３−２．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６（ｓ，  ３Ｈ）．ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ５９８．２。
【０６３３】
実施例２１（表１：化合物２１）：３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（２１）の合成
【０６３４】
【化４８】
0005988492.tif 000051
工程１：ジエチル２−（２−ブロモエトキシ）エチルホスホナート
ジエチル２−（２−ブロモエトキシ）エチルホスホナートを、実施例２２−工程１に記載の手順に従うが、試薬として市販の１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタンを使用して調製した。
【０６３５】
工程２：３−（５−アミノ−２−（４−（２−（２−（ジエトキシホスホリル）エトキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸
３−（５−アミノ−２−（４−（２−（２−（ジエトキシホスホリル）エトキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸を、実施例１９−工程１１に記載の手順に従うが、試薬として前工程１由来のジエチル２−（２−ブロモエトキシ）エチルホスホナートを使用して調製した。
【０６３６】
工程３：３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（２１）
３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（２１）を、実施例１９−工程１２に記載の手順に従うが、前工程２由来の３−（５−アミノ−２−（４−（２−（２−（ジエトキシホスホリル）エトキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸を使用して調製した。３−（５−アミノ−２−（２−メチル−４−（２−（２−ホスホノエトキシ）エトキシ）フェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸（２１）について得た１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）は以下であった：δ  ８．５９（ｓ，  １Ｈ），  ８．４５（ｓ，  １Ｈ），  ８．１８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５２（ｓ，  １  Ｈ），  ７．３１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．９３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．７２（ｓ，  １  Ｈ），  ６．６５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ４．０６−４．０３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４−３．７６（ｍ，  ４Ｈ），  ３．１５−３．０７（ｍ，  ４Ｈ），  ３．０１−２．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８−２．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３−１．９９（ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ５５４．２。
【０６３７】
実施例２２（表１：化合物２２）：２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エチルホスホン酸（２２）の合成
【０６３８】
【化４９】
0005988492.tif 000052
工程１：ジエチル２−ブロモエチルホスホナート
市販の１，２−ジブロモエタン（１．０当量）および亜リン酸トリエチル（１．０当量）を、マイクロ波照射を使用して１６０℃で２０分間加熱した。得られた残渣を、逆相高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）（０．０３５％ＴＦＡを含むＡＣＮ：０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ、Ｃ１８カラム）によって精製して、ジエチル２−ブロモエチルホスホナートを無色液体として得た。
【０６３９】
工程２：ジエチル２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エチルホスホナート
ジエチル２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エチルホスホナートを、実施例１−工程２に記載の手順に従うが、試薬として前工程１由来のジエチル２−ブロモエチルホスホナートを使用して調製した。
【０６４０】
工程３：２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エチルホスホン酸（２２）
２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エチルホスホン酸（２２）を、実施例１−工程３に記載の手順に従うが、前工程２由来のジエチル２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エチルホスホナートを使用して調製した。ＴＦＡを１Ｈ  ＮＭＲサンプルに添加して、分析のために化合物を可溶化した。２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エチル−ホスホン酸（２２）について得た１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド）は以下であった：δ  ８．８３（ｓ，  １Ｈ），  ８．７１（ｓ，  １Ｈ），  ８．３５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．３５（ｓ，  １Ｈ），  ７．１５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ７．０８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．０６−７．０３（ｂｒ，  ２Ｈ）６．７１（ｓ，  １Ｈ），  ６．６４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ４．０９−３．９９（ｍ，  ２Ｈ），    ３．０７（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．９），  ２．９３（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．７），  ２．４４（ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２６（ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．６２（ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ４５２．２。
【０６４１】
実施例２３（表１：化合物２３）：６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ヘキシルホスホン酸（２３）の合成
【０６４２】
【化５０】
0005988492.tif 000053
工程１：ジエチル６−ブロモヘキシルホスホナート
ジエチル６−ブロモヘキシルホスホナートを、実施例２２−工程１に記載の手順に従うが、試薬として市販の１，６−ジブロモヘキサンを使用して調製した。
【０６４３】
工程２：ジエチル６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ヘキシルホスホナート
ジエチル６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ヘキシルホスホナートを、実施例１−工程２に記載の手順に従うが、試薬として前工程１由来のジエチル６−ブロモヘキシルホスホナートを使用して調製した。
【０６４４】
工程３：６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ヘキシルホスホン酸（２３）
６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ヘキシルホスホン酸（２３）を、実施例１−工程３に記載の手順に従うが、ジエチル６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ヘキシルホスホナートを使用して調製した。ＴＦＡを１Ｈ  ＮＭＲサンプルに添加して、分析のために化合物を可溶化した。６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ヘキシルホスホン酸（２３）について得た１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）は以下であった：δ  ８．９５（ｓ，  １Ｈ），  ８．８１（ｓ，  １Ｈ），  ８．５０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５２（ｓ，  １Ｈ），  ７．４０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．０１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．７１（ｓ，  １Ｈ），  ６．６４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ），  ３．８７（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．３４  Ｈｚ），  ３．１３（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ），  ２．９６（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ２．６９−２．６６（ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．３２（ｍ，  １Ｈ），  ２．２５（ｓ，  ２Ｈ），  １．７２−１．６２（ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．５１（ｍ，  ２Ｈ），  １．５１−１．４０（ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ５０８．２。
【０６４５】
実施例２４（表１：化合物２４）：６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロヘキシルホスホン酸（２４）の合成
【０６４６】
【化５１】
0005988492.tif 000054
工程１：ジエチル６−ブロモ−１，１−ジフルオロヘキシルホスホナート
ジエチル６−ブロモ−１，１−ジフルオロヘキシルホスホナートを、実施例１−工程１に記載の手順に従うが、試薬として市販の１，５−ジブロモペンタンを使用して調製した。
【０６４７】
工程２：ジエチル６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロヘキシルホスホナート
ジエチル６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロヘキシルホスホナートを、実施例１−工程２に記載の手順に従うが、試薬として前工程１由来のジエチル６−ブロモ−１，１−ジフルオロヘキシルホスホナートを使用して調製した。
【０６４８】
工程３：６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロヘキシルホスホン酸（２４）
６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロヘキシルホスホン酸（２４）を、実施例１−工程３に記載の手順に従うが、前工程２由来のジエチル６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロヘキシルホスホナートを使用して調製した。ＴＦＡを１Ｈ  ＮＭＲサンプルに添加して、分析のために化合物を可溶化した。６−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）−１，１−ジフルオロヘキシルホスホン酸（２４）について得た１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）は以下であった：δ  ８．７３（ｓ，  １Ｈ），  ８．６０（ｓ，  １Ｈ），  ８．３１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．４８（ｓ，  １Ｈ），  ７．４３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ６．９１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．７０（ｓ，  １Ｈ），  ６．６１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ），  ３．９０（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ３．２０（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），  ３．０３（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ２．５４（ｓ，  ２Ｈ），  ２．２２（ｓ，  ３Ｈ），  １．７９−１．７１（ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．５９（ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．４７（ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ５４４．２。
【０６４９】
実施例２５（表１：化合物２５）：４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）ベンジルホスホン酸（２５）の合成
【０６５０】
【化５２】
0005988492.tif 000055
工程１：ジエチル４−（ブロモメチル）ベンジルホスホナート
ジエチル４−（ブロモメチル）ベンジルホスホナートを、実施例２２−工程１に記載の手順に従うが、試薬として市販の１，４−ビス（ブロモメチル）ベンゼンを使用して調製した。
【０６５１】
工程２：ジエチル４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）ベンジルホスホナート
ジエチル４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）ベンジルホスホナートを、実施例１−工程２に記載の手順に従うが、試薬として前工程１由来のジエチル４−（ブロモメチル）ベンジルホスホナートを使用して調製した。
【０６５２】
工程３：４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）ベンジルホスホン酸（２５）
４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）ベンジルホスホン酸（２５）を、実施例１−工程３に記載の手順に従うが、前工程２由来のジエチル４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）ベンジルホスホナートを使用して調製した。４−（（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）メチル）ベンジルホスホン酸（２５）について得た１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）は以下であった：δ  ８．７２（ｓ，  １Ｈ），  ８．５８（ｓ，  １Ｈ），  ８．３０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．４８（ｓ，  １Ｈ），  ７．４２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ），  ７．３６−７．３０（ｍ，  ４Ｈ），  ６．９３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．７８（ｓ，  １Ｈ），  ６．６７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ４．９８（ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６（ｓ，  ２Ｈ），  ３．２０（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ３．０４（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．５４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３（ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ５２８．２。
【０６５３】
実施例２６（表１：化合物２６）：２−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチルホスホン酸（２６）の合成
【０６５４】
【化５３】
0005988492.tif 000056
工程１：ジエチル２−（２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ）エチルホスホナート
ジエチル２−（２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ）エチルホスホナートを、実施例２０−工程１に記載の手順に従って調製した。
【０６５５】
工程２：ジエチル２−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチルホスホナート
ジエチル２−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチルホスホナートを、実施例１−工程２に記載の手順に従うが、試薬として前工程１由来のジエチル２−（２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ）エチルホスホナートを使用して調製した。
【０６５６】
工程３：２−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチルホスホン酸（２６）
２−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチルホスホン酸（２６）を、実施例１−工程３に記載の手順に従うが、前工程２由来のジエチル２−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチルホスホナートを使用して調製した。２−（２−（２−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチルホスホン酸（２６）について得た１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４）は以下であった：δ  ８．７３（ｓ，  １Ｈ），  ８．６６（ｓ，  １Ｈ），  ８．３８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５２（ｓ，  １Ｈ），  ７．４７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．３６（ｓ，  １Ｈ），  ６．９３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．７５（ｓ，  ２Ｈ），  ６．６４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ），  ４．０９−４．０６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．７６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９−３．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４３．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ３．０９（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ２．５８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３−２．０１（ｍ，  ２Ｈ）．ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ５４０．２。
【０６５７】
実施例２７（表１：化合物２７）：５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンチルホスホン酸（２７）の合成
【０６５８】
【化５４】
0005988492.tif 000057
工程１：ジエチル５−ブロモペンチルホスホナート
ジエチル５−ブロモペンチルホスホナートを、実施例２２−工程１に記載の手順に従うが、試薬として市販の１，５−ジブロモペンタンを使用して調製した。
【０６５９】
工程２：ジエチル５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンチルホスホナート
ジエチル５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンチルホスホナートを、実施例１−工程２に記載の手順に従うが、試薬として前工程１由来のジエチル５−ブロモペンチルホスホナートを使用して調製した。
【０６６０】
工程３：５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンチルホスホン酸（２７）
５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンチルホスホン酸（２７）を、実施例１−工程３に記載の手順に従うが、前工程２由来のジエチル５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンチルホスホナートを使用して調製した。５−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ペンチルホスホン酸（２７）について得た１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）は以下であった：δ  ８．９９（ｓ，  １Ｈ），  ８．８３（ｓ，  １Ｈ），  ８．５３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．５１（ｓ，  １Ｈ），  ７．３９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．０６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．７１（ｓ，  １Ｈ），  ６．６５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ３．８７（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ），  ３．１２（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），  ２．９６（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），    ２．５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６（ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．６４（ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．５８（ｍ，  ２Ｈ），  １．５８−１．５１（ｍ，  ２Ｈ），  １．５１−１．４１（ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ４９４．２。
【０６６１】
実施例２８（表１：化合物２８）：４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ブチルホスホン酸（２８）の合成
【０６６２】
【化５５】
0005988492.tif 000058
工程１：ジエチル４−ブロモブチルホスホナート
ジエチル４−ブロモブチルホスホナートを、実施例２２−工程１に記載の手順に従うが、試薬として市販の１，４−ジブロモブタンを使用して調製した。
【０６６３】
工程２：ジエチル４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ブチルホスホナート
ジエチル４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ブチルホスホナートを、実施例１−工程２に記載の手順に従うが、試薬として前工程１由来のジエチル４−ブロモブチルホスホナートを使用して調製した。
【０６６４】
工程３：４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ブチルホスホン酸（２８）
４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ブチルホスホン酸（２８）を、実施例１−工程３に記載の手順に従うが、前工程２由来のジエチル４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ブチルホスホナートを使用して調製した。４−（４−（２−（５−アミノ−８−メチルベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−２−イル）エチル）−３−メチルフェノキシ）ブチルホスホン酸（２８）について得た１Ｈ  ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）は以下であった：δ  ８．９３（ｓ，  １Ｈ），  ８．７９（ｓ，  １Ｈ），  ８．４８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ７．５１（ｓ，  １Ｈ），  ７．３７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），  ７．０４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．７１（ｓ，  １Ｈ），  ６．６３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ），  ３．８９（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０９  Ｈｚ），  ３．１２（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ２．９６（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），    ２．４７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４−２．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４（ｓ，  ３Ｈ），  １．８０−１．６７（ｍ，  ４Ｈ），  １．６７−１．６１（ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ４８０．２。
【０６６５】
上記手順に従って調製した式（Ｉ）の化合物を、［Ｍ＋Ｈ］データおよびヒトＴＬＲ７  ＥＣ５０（ｎＭ）データと共に表１に示す。
【０６６６】
表１
【０６６７】
【表１−１】
0005988492.tif 000059
【０６６８】
【表１−２】
0005988492.tif 000060
【０６６９】
【表１−３】
0005988492.tif 000061
【０６７０】
【表１−４】
0005988492.tif 000062
アッセイ
本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物をアッセイして、Ｔｏｌｌ様受容体７を調節する能力を測定した。
【０６７１】
ヒト末梢血単核球アッセイ
本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物の生物活性を、施設の審査委員会によって承認されたガイドラインに従って、独立した正常なヒトドナーのパネルを使用してヒト末梢血アッセイ（ヒトＰＢＭＣ）で試験した。ヒトＰＢＭＣを、Ｆｉｃｏｌｌ密度勾配（ＧＥ  ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  １７−１４４０−０３）を使用して新鮮な末梢血から単離した。３０〜３５ｍＬのヒト末梢血を、５０ｍｌコニカルチューブ中の１５ｍＬのＦｉｃｏｌｌに重層し、その後に加速したりブレーキをかけたりすることなく１８００ｒｐｍ（チューブバケット上にバイオハザードキャップを備えたＥｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  ５８１０Ｒ）にて室温で３０分間遠心分離した。次いで、バフィー層を収集し、新規の５０ｍｌコニカルチューブに移し、１０％熱不活化ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ  １００９９−１４１）、１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ♯１５１４０−１２２）、１ｍＭ非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ♯１１１４０−０５０）、１ｍＭピルビン酸ナトリム（Ｇｉｂｃｏ♯１１３６０−０７０）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ♯２５０３０−０８１）、および１ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ♯１５６３０−０８０）を補充したＲＰＭＩ  １６４０（１１８７５０８５、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）からなる完全培地で２回洗浄した。次いで、生細胞を、トリパンブルー染色を使用して計数し、９６ウェル平底プレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ♯３５３０７０）中に、（全容積が２００μｌの完全培地中）２×１０５細胞／ウェルで入れた。次いで、化合物を、３倍希釈で、１００μＭから開始する１０点用量応答形式にて添加した。ネガティブコントロールウェルに、等濃度のＤＭＳＯを添加した。３７℃の５％ＣＯ２下での１８〜２４時間のインキュベーション後に培養上清を回収し、さらなる使用まで−２０℃で保存した。
【０６７２】
培養上清中のＩＬ−６レベルを、Ｌｕｍｉｎｅｘキット（Ｂｉｏｒａｄ）を使用して測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）のＰｒｉｓｍソフトウェアを使用してデータ分析を行う。各化合物について用量応答曲線を作製し、ＥＣ５０値を、最大シグナルの５０％が得られる濃度として決定した。
【０６７３】
レポーター遺伝子アッセイ
ヒト胚腎臓２９３（ＨＥＫ２９３）細胞を、ヒトＴＬＲ７およびＮＦ−ｋＢ駆動ルシフェラーゼレポーターベクター（ｐＮｉｆｔｙ−ルシフェラーゼ）で安定にトランスフェクションした。コントロールアッセイとして、ｐＮｉｆｔｙ−Ｌｕｃでトランスフェクションした正常なＨｅｋ２９３を使用した。細胞を、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％熱不活化ＦＢＳ、１％ペニシリンおよびストレプトマイシン、２μｇ／ｍｌピューロマイシン（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ  ♯ａｎｔ−ｐｒ−５）、および５μｇ／ｍｌのブラストサイジン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ♯４６−１１２０）を補充したＤＭＥＭ中で培養した。Ｂｒｉｇｈｔ−ＧｌｏＴＭルシフェラーゼアッセイの緩衝液および基質は、Ｐｒｏｍｅｇａから♯Ｅ２６３Ｂおよび♯Ｅ２６４Ｂ（それぞれ、アッセイ基質および緩衝液）として供給されていた。３８４ウェルの透明底プレートは、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｂｉｏ−ｏｎｅ（♯７８９１６３−Ｇ）から供給されており、カスタムバーコードプレートであった。
【０６７４】
細胞を、培地の最終容積５０μｌにて３８４ウェルプレート中に２５，０００細胞／ウェルで入れた。３７℃および５％ＣＯ２での一晩（１８時間）の培養後に、細胞をプレートに付着させた。次いで、連続希釈した実験化合物およびポジティブコントロール化合物を、各ウェルに分注し、３７℃および５％ＣＯ２で７時間インキュベートした。ＤＭＳＯのみで刺激した細胞もネガティブコントロールとしての役割を果たす。インキュベーション後、３０μｌのプレミックスアッセイ緩衝液および基質緩衝液を、製造者の説明書にしたがって各ウェルに添加した。発光シグナルを、プレートあたりの積分時間２０秒でＣＬＩＰＲ装置にて読み取った。
【０６７５】
各化合物について用量応答曲線を作製し、ＥＣ５０値を、最大シグナルの５０％が得られる濃度として決定した。
【０６７６】
一定のアッセイ結果
遊離形態または薬学的に許容され得る塩の形態の種々の式（Ｉ）の化合物は、例えば、本出願に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験によって示されるように、薬理学的性質を示す。これらの実験におけるＥＣ５０値を、ベースライン応答と最大応答との間の中間の応答を誘発する問題の試験化合物の濃度として示す。一定の例では、式（Ｉ）の化合物のＥＣ５０値は１ｎＭ〜１００μＭの範囲である。他の例では、式（Ｉ）の化合物のＥＣ５０値は１ｎＭ〜５０μＭの範囲である。他の例では、式（Ｉ）の化合物のＥＣ５０値は１ｎＭ〜２５μＭの範囲である。他の例では、式（Ｉ）の化合物のＥＣ５０値は１ｎＭ〜２０μＭの範囲である。他の例では、式（Ｉ）の化合物のＥＣ５０値は１ｎＭ〜１５μＭの範囲である。他の例では、式（Ｉ）の化合物のＥＣ５０値は１ｎＭ〜１０μＭの範囲である。他の例では、式（Ｉ）の化合物のＥＣ５０値は１ｎＭ〜５μＭの範囲である。他の例では、式（Ｉ）の化合物のＥＣ５０値は１ｎＭ〜２μＭの範囲である。他の例では、式（Ｉ）の化合物のＥＣ５０値は１ｎＭ〜１μＭの範囲である。他の例では、式（Ｉ）の化合物のＥＣ５０値は１ｎＭ〜５００ｎＭの範囲である。他の例では、式（Ｉ）の化合物のＥＣ５０値は１ｎＭ〜２５０ｎＭの範囲である。他の例では、式（Ｉ）の化合物のＥＣ５０値は１ｎＭ〜１００ｎＭの範囲である。他の例では、式（Ｉ）の化合物のＥＣ５０値は１ｎＭ〜５０ｎＭの範囲である。他の例では、式（Ｉ）の化合物のＥＣ５０値は１ｎＭ〜２５ｎＭの範囲である。他の例では、式（Ｉ）の化合物のＥＣ５０値は１ｎＭ〜１０ｎＭの範囲である。かかかるＥＣ５０値を、１００％に設定したレシキモドの活性と比較して得る。
【０６７７】
ほんの一例として、一定の式（Ｉ）の化合物によるＴＬＲ−７刺激についてのＥＣ５０を表１に列挙する。
【０６７８】
アルミニウム含有アジュバントを有する処方物
ｐＨ９およびｐＨ６．５での本明細書中に提供した式（Ｉ）の化合物のアルミニウム含有アジュバントへの結合を、上清中の式（Ｉ）の化合物の存在をモニタリングするためにＨＰＬＣを使用して評価した。
【０６７９】
ｐＨ９での結合の評価
化合物１（０．５ｍｇ／ｍＬ）を１０ｍＭ  ＮａＯＨに溶解し、水酸化アルミニウムアジュバント（２ｍｇ／ｍＬ）に添加して１００μｇ／用量の処方物を得た。上清を、４５℃でバリスティック勾配（１０％ＣＨ３ＣＮ−０．１％ＴＦＡから１００％ＣＨ３ＣＮ−０．１％ＴＦＡ、２．５分間）を使用したＣ１８（５０ｃｍ×４．６ｍｍ）ＡＣＥカラムでのＨＰＬＣを使用して評価した。結合に及ぼす上清温度およびインキュベーション時間の影響を評価するために、上清を、１時間後、５時間後、および２４時間後の室温および３７℃の上清温度で評価した。水酸化アルミニウムを使用しないコントロールも評価した。温度またはインキュベーション時間での、水酸化アルミニウムを含むか含まない化合物１処方物のＨＰＬＣクロマトグラムは、水酸化アルミニウムを処方物中に含めた場合に化合物１が上清中に存在しなかったことを示した。図１は、室温および３７℃でアラムを使用した化合物１、および化合物１のみ（コントロール）についてのＨＰＬＣで測定した場合の上清中の化合物１の濃度を示す。
【０６８０】
化合物５（１ｍｇ／ｍＬ）を１０ｍＭ  ＮａＯＨに溶解し、水酸化アルミニウムアジュバント（２ｍｇ／ｍＬ）に添加して１００μｇ／用量の処方物を得た。上清を、４５℃でバリスティック勾配（１０％ＣＨ３ＣＮ−０．１％ＴＦＡから１００％ＣＨ３ＣＮ−０．１％ＴＦＡ、２．５分間）を使用したＣ１８（５０ｃｍ×４．６ｍｍ）ＡＣＥカラムでのＨＰＬＣを使用して評価した。結合に及ぼす上清温度およびインキュベーション時間の影響を評価するために、上清を、１時間後、５時間後、および２４時間後の室温および３７℃の上清温度で評価した。水酸化アルミニウムを使用しないコントロールも評価した。温度またはインキュベーション時間での、水酸化アルミニウムを含むか含まない化合物５処方物のＨＰＬＣクロマトグラムは、水酸化アルミニウムを処方物中に含めた場合に化合物５が上清中に存在しなかったことを示した。
【０６８１】
ｐＨ６．５での結合の評価
化合物１（０．５ｍｇ／ｍＬ）を１０ｍＭ  ＮａＯＨに溶解し、水酸化アルミニウムアジュバント（２ｍｇ／ｍＬ）に添加して１００μｇ／用量の処方物を得た。溶液のｐＨを、ＨＣｌを使用してｐＨ６．５に調整した。上清を、４５℃でバリスティック勾配（１０％ＣＨ３ＣＮ−０．１％ＴＦＡから１００％ＣＨ３ＣＮ−０．１％ＴＦＡ、２．５分間）を使用したＣ１８（５０ｃｍ×４．６ｍｍ）ＡＣＥカラムでのＨＰＬＣを使用して評価した。結合に及ぼす上清温度およびインキュベーション時間の影響を評価するために、上清を、１時間後、５時間後、および２４時間後の室温および３７℃の上清温度で評価した。水酸化アルミニウムを使用しないコントロールも評価した。温度またはインキュベーション時間での、水酸化アルミニウムを含むか含まない化合物１処方物のＨＰＬＣクロマトグラムは、水酸化アルミニウムを処方物中に含めた場合に化合物１が上清中に存在しなかったことを示した。
【０６８２】
ｐＨ６．７での結合の評価
化合物５（１ｍｇ／ｍＬ）を１０ｍＭヒスチジン緩衝液（１ｍｇ／ｍＬ）に溶解し、水酸化アルミニウムアジュバント（２ｍｇ／ｍＬ）に添加して１００μｇ／用量の処方物を得た。上清を、４５℃でバリスティック勾配（１０％ＣＨ３ＣＮ−０．１％ＴＦＡから１００％ＣＨ３ＣＮ−０．１％ＴＦＡ、２．５分間）を使用したＣ１８（５０ｃｍ×４．６ｍｍ）ＡＣＥカラムでのＨＰＬＣを使用して評価した。結合に及ぼす上清温度およびインキュベーション時間の影響を評価するために、上清を、１時間後、５時間後、および２４時間後の室温および３７℃の上清温度で評価した。水酸化アルミニウムを使用しないコントロールも評価した。温度またはインキュベーション時間での、水酸化アルミニウムを含むか含まない化合物５処方物のＨＰＬＣクロマトグラムは、水酸化アルミニウムを処方物中に含めた場合に化合物５が上清中に存在しなかったことを示した。
【０６８３】
ｐＨ９（ｐＨ９に調整したヒスチジン緩衝液）での結合の評価
有機溶媒抽出法を使用して、化合物１が水酸化アルミニウムに共有結合するかどうかを評価した。処方物を以下のように調製し（２ｍｇ／ｍｌ水酸化アルミニウム、１００μｇ／用量の化合物１、１０ｍＭヒスチジン緩衝液）、ｐＨ９に調整した。水酸化アルミニウムを用いないコントロール処方物も調製した。
【０６８４】
１ｍｌのアラムを含む処方物を１ｍｌのＫＨ２ＰＯ４（１Ｍ、ｐＨ９）（最終濃度０．５Ｍ、ｐＨ９）と混合し、穏やかに撹拌しながら３７℃で一晩置いておき、リン酸アニオンとのリガンド交換によって水酸化アルミニウムから化合物１（化合物５）を脱着させた。次いで、有機抽出を行った：１ｍｌの各サンプルを１ｍｌのｎ−ブタノールと混合し、ボルテックスした。２相の形成後、上相（ブタノール）を収集し、Ｎ２で乾燥させ、ＭｅＯＨ／１０ｍＭ  ＮａＯＨに再懸濁した。ＨＰＬＣ分析を処方物上清およびブタノール抽出サンプルの両方について行った（Ｃ１８カラム；０−１００％Ｂで２分間；Ａ＝０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；Ｂ＝０．１％ＴＦＡを含むＡＣＮ）。ＫＨ２ＰＯ４で処理した処方物の上清中の化合物１量の増加が認められ、これは、リン酸アニオンによる化合物１の脱着を示した。抽出サンプルを使用して同一の傾向が認められた。得られたデータを、以下の表２に示す。
【０６８５】
【表２】
0005988492.tif 000063
化合物６、１６、１７、１９、および２０の水酸化アルミニウムへの吸着を、以下のように評価した：３当量容積の水酸化アルミニウム水溶液（２ｍｇ／ｍＬ）に、１当量容積の化合物を含む１０ｍＭヒスチジン緩衝液（４ｍｇ／ｍＬ）（ｐＨ６．８）を添加した。得られた溶液を、ブランクヒスチジン緩衝液を使用して最終化合物濃度０．１ｍｇ／ｍＬに１０倍希釈した。希釈した溶液を、３７℃で５時間インキュベートした。サンプルを、１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、不溶物をペレット化した。次いで、上清（内部標準と共に）を、０．００５〜５０μＭの範囲の既知濃度の化合物で準備した検量線に対して、室温のバリスティック勾配（５％ＣＨ３ＣＮ−０．５％ギ酸から９５％ＣＨ３ＣＮ−１．０％ギ酸、３．５分間）を使用したＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ）カラムでのＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって評価した。上清中の濃度を、コントロールと比較したアラムへの非結合％として計算し、アラムへの結合％を、１００％−非結合％として計算した。表３は、試験した各化合物の結合％を列挙している。
【０６８６】
【表３】
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化合物１は本質的に蛍光性を示す。化合物１（０．２５ｍｇ／ｍｌ）との混合前および混合後の水酸化アルミニウムアジュバント（３ｍｇ／ｍｌ）の共焦点顕微鏡法は、ホスホ化合物が不溶性金属塩の粒子と会合することを視覚的に示す。
【０６８７】
脱着プロトコールを使用して、化合物の水酸化アルミニウムアジュバントへの結合をさらに確認する。化合物／アジュバント処方物（蛍光性）を０．５Ｍリン酸緩衝液で処理し、次いで、水（水溶液化合物用）またはブタノール（難水溶性化合物用）のいずれかで洗浄した。次いで、洗浄したアジュバントを分析する。洗浄したアジュバントは、化合物と混合前の水酸化アルミニウムアジュバントと同様に、蛍光を示さない。
【０６８８】
安定性研究は、吸着した化合物が、化合物の安定性および吸着の両方に関して数週間安定していることを示す。化合物１、６、１６、１７、１９、および２０の全てが、少なくとも３週間にわたって少なくとも９５％吸着を示す。化合物１９および２０の継続的研究は、これらの化合物が６週間以上安定であることを示す。
【０６８９】
ｉｎ  ｖｉｖｏ送達後の全身曝露
化合物６、１６、１９、および２０を、緩衝液のみまたは水酸化アルミニウムアジュバントへの吸着後に筋肉内注射によって１００μｇ（４ｍｇ／ｋｇ）をＢａｌｂ／Ｃマウスに投与する。化合物の全身血清曝露を、２４時間追跡する。化合物１６について図３に示すように、非吸着化合物が、迅速に減少する高い初期血清濃度を示すのに対して、吸着した化合物は、長期間持続する非常に平坦な応答を示す。
【０６９０】
同様に、化合物１、６、１６、１７、１９、および２０の筋肉レベルを、水酸化アルミニウムアジュバントを使用するか使用せずに、タンパク質抗原と組み合わせて、Ｂａｌｂ／Ｃマウス（３／群）への筋肉内注射（１００μｇ）の２４時間後に測定する。化合物１を除いて、化合物は、アジュバントを使用しないで注射した場合に検出できないが、アジュバントを使用して注射した場合に容易に検出される。化合物１はヒスチジン緩衝液中での溶解性が低く、これによりその異なる挙動が説明される。したがって、アジュバントへの吸着により、局所注射部位で高レベルの可溶性ホスホン酸塩が保持される。
【０６９１】
水酸化アルミニウムアジュバントを使用するか使用せずに、または緩衝液のみを使用して、化合物６で免疫化の２４時間後に血清サイトカインを測定した。ＩＬ−６およびｍＫＣのレベルは共に、アジュバントを使用しない化合物６の投与後に約４倍であり、ＭＣＰ−１レベルは２０倍である（ビヒクルのみと比較した場合）。対照的に、アジュバントと組み合わせて投与した場合、レベルは２倍未満である（図４を参照のこと。化合物２０を用いた結果については図５も参照のこと）。同様に、水酸化アルミニウムアジュバントへの吸着により、ＣＤ６９＋でもあるＣＤ４＋Ｔ細胞の比率およびＣＤ８６＋でもあるＣＤ１９＋Ｂ細胞の比率の両方が減少し、この影響は、脾臓および流入領域リンパ節の両方で認められる。例えば、吸着は、ＣＤ８６＋Ｂ細胞の比率を約７５％から約１５％に減少させる。
【０６９２】
ＭｅｎＢ抗原の水酸化アルミニウムへの結合に及ぼす影響
ＳＤＳ−ＰＡＧＥを使用して、ＭｅｎＢ抗原が水酸化アルミニウムアジュバントに結合する能力に及ぼす、化合物１の水酸化アルミニウムアジュバントへの結合の影響を評価した。化合物１を１０ｍＭ  ＮａＯＨに溶解した（最終濃度０．５ｍｇ／ｍｌ）。アラムおよび化合物１を、最終濃度１０ｍＭのヒスチジンの存在下で重量比１：６（化合物１：アラム）で合わせた。ｐＨ９．２に調整し、混合物を室温で３時間穏やかに撹拌して反応させた。混合物を５０００×ｇで１０分間遠心分離し、上清を破棄した。ペレット（すなわち、化合物１で修飾したアラム）を最初のアラム緩衝液に再懸濁して、出発アラム濃度を得た。ｐＨ６．５に調整した。次いで、修飾アラムを、ＭｅｎＢ抗原を使用した処方のために使用した。
【０６９３】
水酸化アルミニウムアジュバントのみ（アラム）または化合物１と共に水酸化アルミニウムアジュバントを使用して処方したＭｅｎＢ抗原の上清のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析を、図２に示す。評価したＭｅｎＢ抗原は、２８７−９５３、９３６−７４１、および９６１ｃであった。これらの抗原は、ＷＯ２００４／０３２９５８号およびＧｉｕｌｉａｎｉら、（２００６）ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  １０３：１０８３４−９に記載されている。「Ｓｎ」および「ＴＣＡ」とラベリングしたレーンは、水酸化アルミニウムアジュバントをペレット化するための遠心分離後の処方物の上清の分析を示す。「Ｄｅｓ」とラベリングしたレーンは、０．５Ｍリン酸緩衝液を使用した水酸化アルミニウムからの脱着後に回収した抗原の分析を示す。図２は、化合物１の使用時と化合物１の不使用時とで、同様の有効性でＭｅｎＢ抗原が水酸化アルミニウムに結合することを示す。
【０６９４】
化合物１のために上に記載のアラム処方物を使用して、化合物１６および化合物１７の水酸化アルミニウムへの吸着も評価した。ＨＰＬＣ分析は、両化合物について、水酸化アルミニウムの添加後に上清中に化合物が認められなかったことを示した。しかし、化合物１６および化合物１７は、０．５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４での脱着後に回収された。２つの化合物の水溶性のために、有機溶媒抽出は必要なかったことに留意のこと。さらに、化合物１６または化合物１７の存在下での抗原結合のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析を、上記のように行った。両化合物について、３つ全てのＭｅｎＢ抗原が化合物１６修飾されたアラムおよび化合物１７修飾されたアラムに完全に吸着した。
【０６９５】
ＭｅｎＢ抗原を、血清殺菌抗体（ＳＢＡ）アッセイを使用してｉｎ  ｖｉｖｏ免疫原性効力について試験する。図６は、（ａ）水酸化アルミニウムアジュバントのみ、（ｂ）水酸化アルミニウムアジュバント＋２５μｇ化合物６、（ｃ）水酸化アルミニウムアジュバント＋１００μｇ化合物６、（ｄ）化合物６のみ、または（ｅ）水酸化アルミニウムアジュバントおよびＭｅｎＢ外膜小胞と合わせた５ＣＶＭＢでの免疫化後に得た血清のＮＺ９８株に対する殺菌力価を示す。化合物６の水酸化アルミニウムアジュバントへの事前吸着により、ＳＢＡ力価が非常に増加し、化合物６のみで認められる結果に基づいて、非常に大きな増加が予想される。
【０６９６】
本発明の他のＴＬＲ７アゴニストを使用して類似の効果が認められる。例えば、図７は、（ａ）アジュバントなし、（ｂ）水酸化アルミニウムアジュバント＋ＯＭＶ、（ｃ）１００μｇ化合物２０、（ｄ）２５μｇ化合物２０＋水酸化アルミニウムアジュバント、または（ｅ）１００μｇ化合物２０＋水酸化アルミニウムアジュバントで処方した５ＣＶＭＢを使用した、化合物２０についての結果を示す。図８は、（ａ）アジュバントなし、（ｂ）水酸化アルミニウムアジュバントおよび小胞、（ｃ）１００μｇ化合物１９、（ｄ）２５μｇ化合物１９（ｅ）１００μｇ化合物１９＋水酸化アルミニウムアジュバント、または（ｆ）２５μｇ化合物１９＋水酸化アルミニウムアジュバントで処方した５ＣＶＭＢを使用した、化合物１９についての結果を示す。
【０６９７】
化合物２０を水酸化アルミニウムに事前吸着させて、ＧＮＡ２０９１／１８７０融合タンパク質をＵＳＳＮ６１／２３７，５７６号からの優先権を主張している２０１０年８月２７日出願の国際特許出願に開示の「９３６−１０Ａ−１０Ａ」融合タンパク質（明細書中の配列番号１２６）と置換した修飾５ＣＶＭＢでの免疫化後に得た血清の菌株範囲を調査する。以下の表は、（ａ）水酸化アルミニウムアジュバントのみ、（ｂ）水酸化アルミニウムアジュバント＋２５μｇ外膜小胞、（ｃ）水酸化アルミニウムアジュバントおよび１００μｇの化合物２０、（ｄ）水酸化アルミニウムアジュバントおよび２５μｇの化合物２０、（ｅ）水酸化アルミニウムアジュバントおよび５μｇの化合物２０、または（ｆ）水酸化アルミニウムアジュバント＋ＩＣ３１ＴＭを使用した３つのポリペプチドの処方後の５つの異なる菌株に対する力価を示す。
【０６９８】
【表４】
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したがって、化合物２０は、水酸化アルミニウムのみと比較して菌株範囲を改善する。
【０６９９】
本明細書中に記載の実施例および実施形態は例示のみを目的としており、これらを考慮して種々の修正形態または変更形態が当業者に示唆され、この修正形態または変更形態が本出願の精神および範囲内ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれると理解される。本明細書中に引用された全ての刊行物、特許、および特許出願は、全ての目的のために本明細書中で参考として援用される。
【図１】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図２】
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【配列表】
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